(57)【要約】本発明は、ＰＢキナーゼなどの脂質キナーゼ、チロシンキナーゼ、およびｍＴＯＲなどのタンパク質キナーゼを調節することができる化学的実体または化合物およびその医薬組成物を提供する。本発明においては、特に治療への応用を目的としてこれらのキナーゼを調節するためにこれらの組成物を使用する方法も提供される。本発明の別の態様では、細胞を、有効量の式Ｉ、ＸＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの化合物と接触させるステップを含む、前記細胞内に存在するタンパク質キナーゼおよび／または脂質キナーゼの活性を阻害するための方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化６０】
2011514363.tif 000082
またはその薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｍ１は、５〜１０員環系であり、該環系は、単環式または二環式であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、−Ｌ−アルキル、−Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−アルキルシクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリール、−Ｌ−アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−アルケニル、−Ｌ−アルキニル、Ｌ−アルケニルシクロアルキル、−Ｌ−アルキニルシクロアルキル、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアルキニル部分は、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ３置換基によって置換されており、
Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−または−ＮＲ３１であり、
Ｘ１は、独立に、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２はＮＨであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＣである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＮである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＮである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣである、またはＸ２はＣ−Ｅ１であり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣである、またはＸ２はＣ−Ｅ１であり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＮであり、
Ｅ１は−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
ｊの各存在は、独立に、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ８置換基によって置換されており、
Ｒ８は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の各存在は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員環を形成する］。
【請求項２】
Ｌが場合によって−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｍ１が９または１０員環系である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、場合によって、アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、Ｍ１が９または１０員環系である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＸＩを有する、請求項１に記載の化合物。
【化６１】
2011514363.tif 000083
【請求項５】
Ｍ１が、
【化６２】
2011514363.tif 000084
である、請求項１に記載の化合物
［式中、Ｗ４は、Ｎ−Ｒ５、ＯまたはＳであり、Ｗ５はＣ−Ｒ５であり、Ｗ６は、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、
Ｗ１０は、Ｎ−Ｒ５、ＯまたはＳであり、Ｗ８は、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、
各Ｒ５は、独立に、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ５３は、水素、アリール、ヘタリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である］。
【請求項６】
Ｍ１が、
【化６３】
2011514363.tif 000085
である、請求項１に記載の化合物
［式中、Ｗ１１は、Ｎ−Ｒ５、ＯもしくはＳであり、Ｗ１６は、ＮもしくはＣ−Ｒ５である、または
Ｗ１８は、Ｎ−Ｒ５、ＯもしくはＳであり、Ｗ１７は、ＮもしくはＣ−Ｒ５であり、
各Ｒ５は、独立に、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ５３は、水素、アリール、ヘタリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である］。
【請求項７】
Ｍ１が、
【化６４】
2011514363.tif 000086
である、請求項１に記載の化合物
［式中、Ｘ１３およびＸ１４はＮであり、Ｘ１６はＣ−Ｒ５である、または
Ｘ１４およびＸ１６はＮであり、Ｘ１３はＣ−Ｒ５である、または
Ｘ１４はＮであり、Ｘ１３およびＸ１６はＣ−Ｒ５であり、
各Ｒ５は、独立に、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ５３は、水素、アリール、ヘタリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である］。
【請求項８】
式ＸＶＩＩＩまたは式ＸＩＸの、請求項５に記載の化合物。
【化６５】
2011514363.tif 000087
【請求項９】
Ｗ４が、Ｎ−Ｒ５、ＯもしくはＳであり、Ｗ６がＮである、またはＷ１０が、Ｎ−Ｒ５、ＯもしくはＳであり、Ｗ８がＮである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＸＸを有する、請求項７に記載の化合物。
【化６６】
2011514363.tif 000088
【請求項１１】
Ｘ１４およびＸ１６がＮであり、Ｘ１３がＣ−Ｒ５である、または
Ｘ１４がＮであり、Ｘ１３およびＸ１６がＣ−Ｒ５である、またはＸ１３およびＸ１４がＮであり、Ｘ１６がＣ−Ｒ５である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ５が、独立に、水素、アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である、請求項８、９、１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、水素、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、−ＮＨ２または水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルである、請求項１、８または１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキルまたはヘテロアリールである、請求項１、８または１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｍ１が、以下の部分の１つである、請求項１または８に記載の化合物
【化６７】
2011514363.tif 000089
［式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２または３である］。
【請求項１８】
Ｍ１が、以下の部分の１つである、請求項１または１０に記載の化合物
【化６８】
2011514363.tif 000090
［式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２または３である］。
【請求項１９】
タンパク質キナーゼを阻害する、請求項１、８または１０に記載の化合物。
【請求項２０】
脂質キナーゼを阻害する、請求項１、８または１０に記載の化合物。
【請求項２１】
タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼを阻害する、請求項１、８または１０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２を阻害する、請求項１、８または１０に記載の化合物。
【請求項２３】
前記請求項のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
細胞内に存在するタンパク質キナーゼおよび／または脂質キナーゼの活性を阻害する方法であって、該細胞を、有効量の請求項１、８または１０のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項２５】
前記阻害が、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患および心疾患からなる群から選択される障害に罹患している対象において行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
第２の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
細胞増殖を阻害するための方法であって、該方法は、細胞を、インビトロキナーゼアッセイによって確認された、１種または複数種のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性を選択的に阻害する請求項１、８または１０に記載の化合物と接触させるステップを含み、該１種または複数種のＩ型のＰＩ３−キナーゼは、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγおよびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される、。
【請求項２８】
ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２によって媒介される医学的状態を緩和する方法であって、該方法は、細胞系アッセイまたはインビトロキナーゼアッセイにおいて確認された通りの、１種または複数種のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性を選択的に阻害する治療有効量の請求項１、８または１０に記載の化合物を、該緩和を必要としている対象に投与するステップを含み、該１種または複数種のＩ型のＰＩ３−キナーゼは、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγおよびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される、。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００８年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／０６９，５７６号の利益を主張し、この出願は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは、ある種の重要なシグナル伝達分子である。キナーゼは、一般に、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼに分類することができ、幾つかのキナーゼは二重の特異性を示す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質および／またはそれら自体をリン酸化する（即ち自己リン酸化）酵素である。タンパク質キナーゼは、一般に、それらの基質利用に基づいて以下の主な３つの群：主にチロシン残基上の基質をリン酸化するチロシンキナーゼ（例えば、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ｓｒｃ、ａｂｌ）、主にセリンおよび／またはトレオニン残基上の基質をリン酸化するセリン／トレオニンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ）、ならびにチロシン、セリンおよび／またはトレオニン残基上の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼに分類することができる。
【０００３】
脂質キナーゼは、細胞内で脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素ならびに得られたリン酸化脂質および脂質由来の生物活性のある有機分子は、細胞の増殖、遊走、接着および分化を含む多くの異なる生理学的過程において役割を担っている。脂質キナーゼの特定のグループは、脂質キナーゼ（ずなわち、細胞膜に含有されているまたはそれに結合している脂質のリン酸化を触媒するキナーゼ）を含む。かかる酵素の例には、ホスホイノシチド（複数）キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ、ＰＩ４−キナーゼなど）、ジアシルグリセロールキナーゼおよびスフィンゴシンキナーゼが含まれる。
【０００４】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒトの癌において最も高度に突然変異した系の１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病性合併症に関連する障害および急性冠不全症候群などの心臓血管系の炎症性合併症を含む多くの他の病状に関与している。
【０００５】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトールまたはホスホイノシチド上の３’−ＯＨ基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの、独特かつ保存されたファミリーのメンバーである。ＰＩ３Ｋファミリーは、明確な基質特異性、発現パターンおよび制御方法（Ｋａｔｓｏら、２００１年）を伴う１５のキナーゼを含む。クラスＩのＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δおよびｐ１１０γ）は、一般に、チロシンキナーゼまたはＧタンパク質結合受容体によって活性化されてＰＩＰ３を産生するが、これはＡｋｔ／ＰＤＫ１経路、ｍＴＯＲ、ＴｅｃファミリーキナーゼおよびＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅにおけるエフェクターなどの下流エフェクターに関与する。クラスＩＩおよびＩＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩ（３）ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２の合成を介する細胞内輸送において非常に重要な役割を担っている
ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸の産生は、強力な成長および生存シグナルを引き起こす。幾つかの上皮癌では、ＰＩ３Ｋ経路は直接的な遺伝子の突然変異によって活性化される。さらに、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路は、広範囲の癌において重大な生存および成長シグナルであると考えられる。ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路は細胞の増殖および分化において中枢的な役割を担うため、この経路の阻害は過剰増殖性疾患において有益であると考えられている。
【０００６】
同様に、他の多くのキナーゼによって媒介されるシグナル伝達経路の調節異常は、ヒト疾患の発症における非常に重要な要素である。異常または過剰なタンパク質キナーゼの活性または発現は、良性および悪性の増殖性疾患、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症などの障害、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病性合併症に関連する障害、ならびに急性冠不全症候群などの心臓血管系の炎症性合併症を含む多くの病状において観測されている。
【０００７】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の下流メディエーターには、Ａｋｔおよびラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）が含まれる。Ａｋｔは、ＰＩＰ３と結合してＡｋｔキナーゼの活性化をもたらすプレクストリン（ｐｌｃｋｓｔｒｉｎ）相同（ＰＨ）ドメインを有する。Ａｋｔは、多くの基質をリン酸化し、多様な細胞反応のＰＩ３Ｋの中心的下流エファクターである。Ａｋｔの重要な一機能は、ＴＳＣ２のリン酸化および他の機構を介してｍＴＯＲの活性を増大させることである。ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン−トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、細胞成長、細胞増殖、細胞運動性および生存を含む多種多様な生理学的過程に関与するとされてきた。ｍＴＯＲ経路の調節異常は、様々な種類の癌において報告されている。ｍＴＯＲは、増殖因子および栄養シグナルを統合して、タンパク質翻訳、栄養摂取、自食作用およびミトコンドリア機能を制御する多機能キナーゼである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、キナーゼ、特にタンパク質キナーゼおよびＰＩ３Ｋなどの脂質キナーゼは、薬物開発の主要な標的となっている。本発明は、新しいクラスのキナーゼ阻害剤を提供することによって当該分野における要求に取り組む。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の最初の態様では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、式中、
【００１０】
【化１】
2011514363.tif 000002
Ｍ１は、５〜１０員環系であり、該環系は、単環式または二環式であり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、−Ｌ−アルキル、−Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−アルキルシクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリール、−Ｌ−アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−アルケニル、−Ｌ−アルキニル、Ｌ−アルケニルシクロアルキル、−Ｌ−アルキニルシクロアルキル、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアルキニル部分は、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ３置換基によって置換されており、Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−または−ＮＲ３１であり、Ｘ１は、独立に、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２はＮＨであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＣである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＮである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＮである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣである、またはＸ２はＣ−Ｅ１であり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣである、またはＸ２はＣ−Ｅ１であり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＮであり、
Ｅ１は−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ｊの各存在は、独立に、０または１であり、Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ８置換基によって置換されており、Ｒ８は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の各存在は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員環を形成する。
【００１１】
本発明の第２の態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されるその塩が提供され、式中、
【００１２】
【化２】
2011514363.tif 000003
Ｍ１は、５〜１０員環系であり、該環系は、単環式または二環式であり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、−Ｌ−アルキル、−Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−アルキルシクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリール、−Ｌ−アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−アルケニル、−Ｌ−アルキニル、Ｌ−アルケニルシクロアルキル、−Ｌ−アルキニルシクロアルキル、−またはＬ−ヘテロシクリルであり、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアルキニル部分は、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ３置換基によって置換されており、Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−または−ＮＲ３１であり、Ｘ１は、独立に、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２はＮＨであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＣである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＮである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＮである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣである、またはＸ２はＣ−Ｅ１であり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣである、またはＸ２はＣ−Ｅ１であり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＮであり、Ｅ１は−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ｊの各存在は、独立に、０または１であり、Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ８置換基によって置換されており、Ｒ８は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の各存在は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員環を形成する。
【００１３】
本発明の第３の態様では、式ＸＩの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、式中、
【００１４】
【化３】
2011514363.tif 000004
Ｍ１は、５〜１０員環系であり、該環系は、単環式または二環式であり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、−Ｌ−アルキル、−Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−アルキルシクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリール、−Ｌ−アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−アルケニル、−Ｌ−アルキニル、Ｌ−アルケニルシクロアルキル、−Ｌ−アルキニルシクロアルキル、−またはＬ−ヘテロシクリルであり、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアルキニル部分は、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ３置換基によって置換されており、Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−または−ＮＲ３１であり、Ｒ３の各存在は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ８置換基によって置換されており、Ｒ８は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の各存在は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員環を形成する。
【００１５】
幾つかの実施形態では、Ｌは、場合によって−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｍ１は９または１０員環系である。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、場合によって、アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、Ｍ１は９または１０員環系である。
式ＩまたはＸＩの化合物の幾つかの他の実施形態では、Ｍ１は、
【００１６】
【化４】
2011514363.tif 000005
であり、式中、Ｗ４は、Ｎ−Ｒ５、ＯまたはＳであり、Ｗ５はＣ−Ｒ５であり、Ｗ６は、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ１０は、Ｎ−Ｒ５、ＯまたはＳであり、Ｗ８は、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、各Ｒ５は、独立に、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、Ｒ５３は、水素、アリール、ヘタリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【００１７】
式ＩまたはＸＩの化合物の他の実施形態では、Ｍ１は、
【００１８】
【化５】
2011514363.tif 000006
であり、式中、Ｗ１１は、Ｎ−Ｒ５、ＯもしくはＳであり、Ｗ１６は、ＮもしくはＣ−Ｒ５である、またはＷ１８は、Ｎ−Ｒ５、ＯもしくはＳであり、Ｗ１７は、ＮもしくはＣ−Ｒ５であり、各Ｒ５は、独立に、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、Ｒ５３は、水素、アリール、ヘタリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【００１９】
式ＩまたはＸＩの化合物のさらなる実施形態では、Ｍ１は、
【００２０】
【化６】
2011514363.tif 000007
であり、式中、Ｘ１３およびＸ１４はＮであり、Ｘ１６はＣ−Ｒ５である、またはＸ１４およびＸ１６はＮであり、Ｘ１３はＣ−Ｒ５である、またはＸ１４はＮであり、Ｘ１３およびＸ１６はＣ−Ｒ５であり、各Ｒ５は、独立に、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、Ｒ５３は、水素、アリール、ヘタリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【００２１】
式ＩまたはＸＩの化合物のさらなる実施形態では、式ＸＶＩＩＩもしくは式ＸＩＸの化合物、またはその薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００２２】
【化７】
2011514363.tif 000008
式ＸＶＩＩＩまたは式ＸＩＸの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ４は、Ｎ−Ｒ５、ＯもしくはＳであり、Ｗ６はＮである、またはＷ１０は、Ｎ−Ｒ５、ＯもしくはＳであり、Ｗ８はＮである。
【００２３】
式ＩまたはＸＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｍ１は、以下の部分の１つであり、
【００２４】
【化８】
2011514363.tif 000009
【００２５】
【化９】
2011514363.tif 000010
式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２または３である。
【００２６】
式ＩまたはＸＩの化合物のさらなる実施形態では、式ＸＸの化合物、またはその薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００２７】
【化１０】
2011514363.tif 000011
式ＸＸの化合物の幾つかの実施形態では、Ｘ１４およびＸ１６はＮであり、Ｘ１３はＣ−Ｒ５である、またはＸ１４はＮであり、Ｘ１３およびＸ１６はＣ−Ｒ５である、またはＸ１３およびＸ１４はＮであり、Ｘ１６はＣ−Ｒ５である。
【００２８】
式ＸＸの化合物の幾つかの実施形態では、Ｍ１は、以下の部分の１つであり、
【００２９】
【化１１】
2011514363.tif 000012
式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２または３である。
【００３０】
式Ｉ、ＸＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの化合物の幾つかの実施形態では、各Ｒ５は、独立に、水素、アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【００３１】
式Ｉ、ＸＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの化合物の幾つかの実施形態では、各Ｒ５は、水素、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨ２または水素である。式Ｉ、ＸＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルである。式Ｉ、ＸＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ２は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキルまたはヘテロアリールである。
【００３２】
式Ｉ、ＸＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの化合物の幾つかの実施形態では、化合物はタンパク質キナーゼを阻害する。式Ｉ、ＸＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの化合物の幾つかの実施形態では、化合物は脂質キナーゼを阻害する。式Ｉ、ＸＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの化合物の幾つかの実施形態では、化合物はタンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼを阻害する。式Ｉ、ＸＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの化合物の幾つかの実施形態では、化合物はｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２を阻害する。
【００３３】
本発明の別の態様では、式Ｉ、ＸＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【００３４】
本発明の別の態様では、細胞を、有効量の式Ｉ、ＸＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの化合物と接触させるステップを含む、前記細胞内に存在するタンパク質キナーゼおよび／または脂質キナーゼの活性を阻害するための方法が提供される。幾つかの実施形態では、該阻害は、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患および心疾患からなる群から選択される障害に罹患している対象において行われる。幾つかの実施形態では、該方法は、第２の治療剤を投与するステップをさらに含む。
【００３５】
本発明のさらなる態様では、細胞増殖を阻害するための方法が提供され、この方法は、細胞を、インビトロキナーゼアッセイによって確認された、１種または複数種のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性を選択的に阻害する式Ｉ、ＸＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの化合物と接触させるステップを含み、該１種または複数種のＩ型のＰＩ３−キナーゼは、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγおよびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される。
【００３６】
本発明のさらに別の態様では、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２によって媒介される医学的状態を緩和するための方法が提供され、この方法は、細胞系アッセイまたはインビトロキナーゼアッセイにおいて確認された通りの、１種または複数種のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性を選択的に阻害する治療有効量の式Ｉ、ＸＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの化合物を、該緩和を必要としている対象に投与するステップを含み、該１種または複数種のＩ型のＰＩ３−キナーゼは、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγおよびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される。
【００３７】
参考としての援用
本明細書に列挙されているあらゆる刊行物、特許文書および特許出願文書は、あたかもそれぞれ個々の刊行物、特許文書および特許出願文書が、参考として具体的に個々に援用されることを示すのと同程度に、参考として本明細書に援用される。
【００３８】
本明細書に列挙されているあらゆる刊行物および特許出願文書は、あたかもそれぞれ個々の刊行物または特許出願文書が、具体的に個々に参照によって組み込まれることを示すのと同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３９】
（図面の簡単な説明）
本発明の新規な特徴を、添付の特許請求の範囲に詳細に示す。本発明の特徴および利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明および以下の添付の図を参照することによって得られよう。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
（発明の詳細な説明）
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載しているが、かかる実施形態は例示のみによって提供されることが、当業者には明らかとなろう。今回、数々の変動、変化および置換は、本発明から逸脱せずに当業者に明らかとなろう。本明細書に記載の本発明の実施形態の様々な代替が、本発明の実施において使用できることを理解されたい。添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲に含まれる方法および構造は、それによって包含されることを企図する。
【００４１】
別段定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及した全ての特許文書および刊行物は、参照によって組み込まれる。
【００４２】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって別段示されない限り、複数への言及を含む。
【００４３】
「有効量」または「治療有効量」という用語は本明細書中で、それに限定されるものではないが、以下に定義の疾患の治療を含む企図した適用を行うのに十分な、本明細書に記載の化合物の量を指す。治療有効量は、企図した適用（インビトロまたはインビボ）、または治療を受ける対象および病状、例えば対象の体重および年齢、病状の重症度、投与方式等に応じて変わり得るが、これは当業者によって容易に決定され得る。この用語は、標的細胞において特定の反応（例えば、特定のシグナル伝達経路の活性化（ＰＩ３Ｋ経路の活性化が挙げられるが、これに限定されない）、血小板粘着および／または細胞遊走の低減、病巣形成および他の腫瘍形成反応の低減）を誘発する用量にも適用する。具体的な用量は、選択される特定の化合物、それが他の化合物と組み合わせて投与されようとされまいと従うべき投与レジメン、投与のタイミング、化合物が投与される組織および化合物が運搬される身体送達系に応じて変わることになる。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療している」または「軽減している」または「緩和している」は、本明細書では交換可能に使用される。これらの用語は、それに限定されるものではないが、治療効果および／または予防効果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。治療効果とは、治療を受ける基礎疾患の根絶または緩和を意味する。また治療効果は、患者が依然として基礎障害に罹患しているにもかかわらず該患者において改善が観測されるように、基礎障害に関連する生理学的症候の１つまたは複数を根絶または緩和することによって達成される。予防効果のために、組成物を、特定の疾患を発症する危険性のある患者に、または疾患の生理学的症候の１つもしくは複数があると訴えている患者に、この疾患の診断が行われていない場合であっても投与することができる。
【００４５】
「治療効果」は、この用語が本明細書で使用される場合、前述の治療効果および／または予防効果を包含する。予防効果には、疾患または状態の発現の遅延または除去、疾患または状態の症候の発症の遅延または除去、疾患または状態の進行の減速、停止または逆行、あるいはそれらの任意の組合せが含まれる。
【００４６】
「併用投与」、「組み合わせて投与する」という用語およびそれらの文法的等価物は、本明細書で使用される場合、２つ以上の薬剤を動物に投与して、その結果両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に動物内に存在することを包含する。併用投与は、別個の組成物としての同時投与、別個の組成物としての異なる時間における投与、または両方の薬剤が存在する組成物としての投与を含む。
【００４７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書では、当該分野で周知の様々な有機および無機対イオンから得られる塩を指し、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等を含み、分子が塩基官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を含む。
【００４８】
「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、交換可能に使用され、本明細書では標的タンパク質の活性であろうが発現であろうがそれを阻害することによって、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈において定義される。本明細書の好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互反応（例えば結合）するが、標的タンパク質が一メンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互反応によって、標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も、特にこの定義に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発症、増殖または拡大に関連している。
【００４９】
「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書では、標的タンパク質の活性であろうが発現であろうがそれを阻害することによって、標的タンパク質の生物学的機能を引き起こすまたは増強する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書の好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互反応（例えば結合）するが、標的ポリペプチドが一メンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互反応によって、標的ポリペプチドの生物学的活性を引き起こすまたは増強する化合物も、特にこの定義に含まれる。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、本明細書では、生物学的、薬学的または化学的化合物または他の部分を指す。非限定的な例には、簡単なまたは複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素または化学療法化合物が含まれる。様々な化合物、例えば小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに様々なコア構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。さらに、植物または動物抽出物などの様々な天然供給源は、スクリーニングのための化合物を提供することができる。当業者には、本発明の薬剤の構造的性質に関して制限がないことが容易に理解され得る。
【００５１】
「シグナル伝達」は、刺激または阻害シグナルが、細胞内におよび細胞内で伝達されて、細胞内反応を誘発する過程である。シグナル伝達経路のモジュレーターとは、同じ特異的シグナル伝達経路にマップされた１つまたは複数の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増大（アゴニスト）または抑制（アンタゴニスト）することができる。
【００５２】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、本明細書では、腫瘍性状態の治療に有用な任意の薬剤を指す。あるクラスの抗癌剤は、化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、経頬もしくは吸入、または坐剤の形態を含む様々な方法によって、１つまたは複数の化学療法薬物および／または他の薬剤を、癌患者に投与することを意味する。
【００５３】
「細胞増殖」という用語は、本明細書では、細胞数が、分裂の結果として変化している現象を指す。この用語は、増殖シグナルと一致して細胞の形態が変化している（例えば大きさが増大している）細胞成長も包含する。
【００５４】
「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、生物活性のある薬剤のことを指す場合、標的との直接的または間接的相互反応を介して、オフターゲットのシグナル伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を優先的に低減する薬物の能力を指す。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性」は、生物学的に活性な薬剤に適用される場合、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２によって媒介されるシグナル伝達を調節する薬剤の能力を指す。例えば、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性の調節は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒ経路からのシグナル出力の変更によって明らかである。
【００５６】
「Ｂ−ＡＬＬ」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｂ細胞急性リンパ性白血病を指す。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「対象」とは、哺乳動物、例えばヒトなどの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および獣医適用の両方に有用となり得る。幾つかの実施形態では、患者は哺乳動物であり、幾つかの実施形態では、患者はヒトである。
【００５８】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、本明細書では、腫瘍性状態の治療に有用な任意の薬剤を指す。あるクラスの抗癌剤は、化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、経頬もしくは吸入、または坐剤の形態を含む様々な方法によって、１つまたは複数の化学療法薬物および／または他の薬剤を、癌患者に投与することを意味する。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」とは、生理条件下で、または加溶媒分解によって、本明細書に記載の生物活性のある化合物に変換できる化合物を指すことを意味する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物活性のある化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与したときには不活性であり得るが、インビボで、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物の生物内での可溶性、組織相溶性または遅延放出の利点をもたらすことが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）、７〜９頁、２１〜２４頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｔ．ら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、第１４巻およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、編集、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提示されており、この両方を、参照によって本明細書に完全に組み込む。「プロドラッグ」という用語は、かかるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合に活性化合物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体を含むことも意味する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書で記載の通り、修飾が通例の操作またはインビボのいずれかで親活性化合物に開裂するように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって、調製することができる。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する任意の基に、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が結合している化合物を含む。プロドラッグの例には、それに限定されるものではないが、アルコールの酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体、または活性化合物のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体等が含まれる。
【００６０】
「インビボ」という用語は、対象の体内で生じる事象を指す。
【００６１】
「インビトロ」という用語は、対象の体外で生じる事象を指す。例えばインビトロアッセイは、対象のアッセイの外側で実施される任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、細胞系アッセイを包含する。
【００６２】
別段の指定がない限り、化合物名部分の結合は、右端に記された部分にある。即ち、置換基名は末端部分から始まり、任意の架橋部分に続き、結合部分で終わる。例えば、ヘタリールチオＣ１〜４アルキルは、置換基を担持する化学種と結合しているＣ１〜４アルキル基に、チオ硫黄を介して結合しているヘテロアリール基を有する。この状態は、例えば「−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルなどの式が表されている場合には当てはまらない。そのような場合、末端基は架橋Ｃ１〜１０アルキル部分と結合しているＣ３〜８シクロアルキル基であり、架橋Ｃ１〜１０アルキル部分は要素Ｌと結合している。
【００６３】
別段の指定がない限り、本明細書に示した構造は、１つまたは複数の同位体に富んだ原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−に富んだ炭素による炭素の置換えを除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００６４】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する１つまたは複数の原子において、非天然の割合の原子の同位体を含有することもできる。例えば化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で標識化することができる。本発明の化合物のあらゆる同位体変化は、それが放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲に包含される。
【００６５】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、分岐または直鎖構造のいずれかの１〜１０個、即ち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個の炭素を指す。本明細書で使用される場合、例えば、「Ｃ１〜ｎアルキル」は、直鎖または分岐構造のいずれかの１〜ｎ個の炭素、即ち１またはｎ個の炭素を有するアルキルを意味するために使用され、ｎは１０以下の整数である。一般的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシル等である。アルキル基に適した置換基には、本明細書において具体的に開示されていない限り、ハロゲン、アリール、ヘタリール、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−ＯＨ、−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５置換基が含まれる。「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００６６】
「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のハロ基で置換されているアルキル基、例えばクロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、８−クロロノニル等を指す。
【００６７】
「アシル」という用語は、構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを指し、式中、Ｒは、例えば前述のＲ１などの一般的な置換基変数である。例には、それに限定されるものではないが、（ビ）（シクロ）アルキルケト、（シクロ）アルケニルケト、アルキニルケト、アリールケト、ヘタリールケト、ヘテロシクリルケト、ヘテロビシクロアルキルケトが含まれる。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの非置換または置換された３〜８炭素環式脂肪族環構造を指す。シクロアルキルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。適切な置換基は、本明細書において具体的に開示されていない限り、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル（ａｌｋｙｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基である。
【００６９】
「Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル」は、本明細書では、３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル基に結合している、分岐または直鎖であり１〜１０個の炭素原子を含有するアルキル基、例えば２−メチルシクロプロピルおよび４−（シクロプロプロピル）ブタ−１イルを指す。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、単独でまたは別の用語と組み合わせて、別段の指定がない限り、少なくとも１個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖または環式炭化水素基、またはそれらの組合せを意味し、窒素、リンおよび硫黄原子は場合によって酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によって四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残りと結合している位置に位置していてもよい。例には、それに限定されるものではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＮが含まれる。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい。前述の通り、ヘテロアルキル基は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’および／または−ＳＯ２Ｒ’などのヘテロ原子を介して分子の残りに結合している基を含む。−ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基の記述に続いて「ヘテロアルキル」と記される場合、ヘテロアルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’という用語は重複でも相互排他的でもないことが理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は明確さを加えるために記される。ヘテロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の置換基で置換されている。適切な置換基は、本明細書において具体的に開示されていない限り、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基である。
【００７２】
「ヘテロアルキルアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基に結合している先に定義のヘテロアルキル基を指し、該ヘテロアルキルの末端点で、または分岐部を介して結合していてもよく、例えばベンジルオキシメチル部分もしくは３−メトキシメチルフェニル部分である。
【００７３】
「ヘテロアルキルヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、同様に、ヘタリール部分に結合しているヘテロアルキル基、例えばエトキシメチルピリジル基を指す。
【００７４】
「ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）」という用語は、本明細書で使用される場合、複素環式基に結合している先に定義のヘテロアルキル基、例えば４（３−アミノプロピル）−Ｎ−ピペラジニルを指す。
【００７５】
「ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３〜８個の炭素を含有する環式アルキルに結合している先に定義のヘテロアルキル基、例えば１−アミノブチル−４−シクロヘキシルを指す。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、直鎖または分岐配置の２〜１０個の炭素原子を有するエチレン系不飽和炭化水素基、例えばビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソプロペニル、２−ペンテニル等を指す。「Ｃ２〜１０アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルケニルを指す。アルケニルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。適切な置換基は、本明細書において具体的に開示されていない限り、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基である。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル基に結合している、２〜１０個の炭素を含有し分岐または直鎖のアルケニル基を含有する基、例えば３−プロパ−３−エニル−シクロペンタ−１イル、３−（シクロペンチル）プロペン−１−イル等を指す。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜１０アルケニル−ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基に結合している、２〜１０個の炭素原子を含有し分岐または直鎖であるアルケニル部分を有する基、例えばアリルオキシ等を指す。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜１０アルキニル−ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基に結合している、２〜１０個の炭素原子を含有し分岐または直鎖であるアルキニル部分を有する基、例えば４−ブタ−１−イノキシ等を指す。
【００８０】
別段の指定がない限り、「シクロアルケニル」という用語は、１または２つのエチレン結合を有し、アルキル、ヒドロキシおよびハロで場合によって置換されている環式脂肪族３〜８員環構造、例えばメチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル等を指す。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアセチレン結合を有する、直鎖または分岐配置の２〜１０個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロパルギル等を指す。Ｃ２〜１０アルキニルという用語は、２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。アルキニルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい。適切な置換基は、本明細書において具体的に開示されていない限り、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基である。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキルという用語は、３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル基に結合している、２〜１０個の炭素を含有し分岐または直鎖のアルキニル基を含有する基、例えば３−プロパ−３−イニル−シクロペンタ−１イル等を指す。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、場合によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを指す。アリールの例には、それに限定されるものではないが、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル（ｍｅｔｈｙｐｈｅｎｙｌ）、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、ナフチル、２−クロロナフチル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよび２−ヨード−４−メチルフェニルが含まれる。本明細書で使用される場合、「単環式アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、１つの環を有するアリール部分、例えば場合によって置換されていてもよいフェニルを指す。単環式アリールの例には、それに限定されるものではないが、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよび２−ヨード−４−メチルフェニルが含まれる。本明細書で使用される場合、「二環式アリール」という用語は、２つの縮合環を有するアリール、例えば場合によって置換されていてもよいナフチルを指す。二環式アリールの例には、それに限定されるものではないが、２−クロロナフチル、１−ヨードナフチル、ナフトールおよび２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸が含まれる。アリールは、１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。適切な置換基は、本明細書において具体的に開示されていない限り、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基である。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」または「ヘタリール」または「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」または「ヘタル−（ｈｅｔａｒ−）」という用語は、１、２、３もしくは４個の独立に選択されるヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する置換または非置換の５または６員不飽和環、または酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む最大１０個の原子を含有する二環式不飽和環系を指す。ヘテロアリールの例には、それに限定されるものではないが、２−、３−または４−ピリジニル、ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルが含まれる。ヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。適切な置換基は、本明細書において具体的に開示されていない限り、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基である。ヘテロアリール環系は、単環式、二環式、三環式または多環式であってよい。ヘテロアリールの非限定的な例には、それに限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（例えばチエニル）が含まれる。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「アリール−アルキル」または「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル鎖が分岐または直鎖であってよく、先に定義のアリール部分に結合している基について記載するために使用される。アリール−アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｏｘｐｈｅｎｙｌ））ブチルおよび１０−フェニルデシルなどの場合によって置換されているベンジル、フェネチル、フェンプロピル（ｐｈｅｎｐｒｏｐｙｌ）およびフェンブチル（ｐｈｅｎｂｕｔｙｌ）が含まれる。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜１０アルキルアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基がアルキル基上の１つの水素を置き換えている、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐または非分岐の先に定義のアルキル基、例えば３−フェニルプロピルを指す。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜１０アルキルモノシクロアリール」という用語は、環を１つだけ有する架橋アリール基に結合している、分岐または直鎖であり、そして２〜１０個の原子を含有する末端アルキル基を含有する基、例えば２−フェニルエチルを指す。
【００８８】
本明細書で使用される場合、Ｃ１〜１０アルキルビシクロアリール」という用語は、二環式である架橋アリール基に結合している、分岐または直鎖であり、そして２〜１０個の原子を含有する末端アルキル基を含有する基、例えば２−（１−ナフチル）−エチルを指す。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「アリール−シクロアルキル」または「アリールシクロアルキル」という用語は、アリール基がシクロアルキル基に結合している基、例えばフェニルシクロペンチル、３−（シクロペンチル）フェニル等について記載するために使用される。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「ヘタリール−Ｃ３〜８シクロアルキル」または「ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル」という用語は、ヘタリール基が、３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル基に結合している基、例えばピリド−２−イル−シクロペンチル、３（シクロペンチル）ピリジン−１イル等を説明するために使用される。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「ヘタリール−ヘテロアルキル」という用語は、ヘタリール基がヘテロアルキル基に結合している基、例えばピリド−２−イルメチレンオキシ等を指す。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「アリール−アルケニル」または「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が分岐または直鎖であってよく、先に定義のアリール部に結合している基、例えばスチリル（２−フェニルビニル）、フェンプロペニル（ｐｈｅｎｐｒｏｐｅｎｙｌ）等を説明するために使用される。本明細書で使用される場合、「アリール−Ｃ２〜１０アルケニル」という用語は、アルケニル部分が２〜１０個の炭素原子を含有する前述のアリールアルケニル、例えばスチリル（２−フェニルビニル）等を指す。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜１０アルケニル−アリール」という用語は、２〜１０個の炭素原子を含有し分岐または直鎖であってよいアルケニル基が、アリールに結合している基、例えば３−プロペニル−ナフト−１−イル等について記載するために使用される。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「アリール−アルキニル」または「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が分岐または直鎖であってよく、先に定義のアリールに結合している基、例えば３−フェニル−１−プロピニル等について記載するために使用される。本明細書で使用される場合、「アリール−Ｃ２〜１０アルキニル」という用語は、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含有する前述のアリールアルキニル、例えば３−フェニル−１−プロピニル等を意味する。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜１０アルキニル−アリール」という用語は、先に定義のアリール基に結合している先に定義のアルキニル部分を含有し、該アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含有する基、例えば３−プロピニル−ナフト−１−イルを意味する。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「アリール−オキシ」または「アリールオキシ」または「アロキシ」という用語は、酸素原子に結合しているアリール基について記載するために使用される。一般的なアリール−オキシ基には、フェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ等が含まれる。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキル」という用語は、分岐または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐または直鎖のアルキル基に結合している基、例えばメトキシプロピル等を指す。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルケニル」という用語は、分岐または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐または直鎖のアルケニル基に結合している基、例えば３−メトキシブタ−２−エン−１−イル等を指す。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルキニル」という用語は、分岐または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐または直鎖のアルキニル基に結合している基、例えば３−メトキシブタ−２−イン−１−イル等を指す。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられているシクロアルケニル構造を指す。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「ヘタリール−オキシ」または「ヘテロアリール−オキシ」または「ヘタリールオキシ」または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘタロキシ（ｈｅｔａｒｏｘｙ）」または「ヘテロアロキシ」という用語は、酸素原子に結合しているヘタリール基について記載するために使用される。一般的なヘタリール−オキシ基には、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ等が含まれる。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「ヘタリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘタリール−アルキル」または「ヘテロアリール−アルキル」または「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」または「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル鎖が分岐または直鎖であってよく、先に定義のアリール部分に結合している基、例えば３−フリルメチル、チエニル、フルフリル等について記載するために使用される。本明細書で使用される場合、「ヘタリール−Ｃ１〜１０アルキル」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含有する前述のヘタリールアルキル基について記載するために使用される。本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜１０アルキル−ヘタリール」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含有する前述のヘタリール基に結合しているアルキルについて記載するために使用される。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「ヘタリールアルケニル」または「ヘテロアリールアルケニル」または「ヘタリール−アルケニル」または「ヘテロアリール−アルケニル」または「ヘタラルケニル（ｈｅｔａｒａｌｋｅｎｙｌ）」または「ヘテロアラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が分岐または直鎖であってよく、先に定義のアリール部分に結合しているヘタリールアルケニル基、例えば３−（４−ピリジル）−１−プロペニルについて記載するために使用される。本明細書で使用される場合、「ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル」基という用語は、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を含有する前述の基について記載するために使用される。本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜１０アルケニル−ヘタリール」という用語は、分岐または直鎖であり２〜１０個の炭素原子を含有するアルケニル基を含有し、ヘタリール基に結合している基、例えば２−スチリル−４−ピリジル等について記載するために使用される。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「ヘタリールアルキニル」または「ヘテロアリールアルキニル」または「ヘタリール−アルキニル」または「ヘテロアリール−アルキニル」または「ヘタラルキニル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｎｙｌ）」または「ヘテロアラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が分岐または直鎖であってよく、先に定義のヘテロアリールに結合している基、例えば４−（２−チエニル）−１−ブチニル等について記載するために使用される。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニル」という用語は、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有する前述のヘタリールアルキニル基について記載するために使用される。「Ｃ２〜１０アルキニル−ヘタリール」という用語は、本明細書では、ヘタリール基に結合している、２〜１０個の炭素原子を含有し分岐または直鎖であるアルキニル基を含有する基、例えば４（ブタ−１−イニル）チエン−２−イル等について記載するために使用される。
【０１０５】
「ヘテロシクリル」または「ヘトシクリル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌ）」という用語は、本明細書では、１、２または３個のヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する置換または非置換の３、４、５または６員の飽和または部分的に不飽和の環、あるいは酸素、窒素および硫黄から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む最大１０個の原子を含有し、該ヘテロ原子を含有する環は飽和である二環式環系を指す。ヘテロシクリルの例には、それに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、インドリニルおよび５−メチル−６−クロマニルが含まれる。ヘテロシクリルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の置換基で置換されている。適切な置換基は、本明細書において具体的に開示されていない限り、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基である。
【０１０６】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル−アルキル」または「ヘトシクリルアルキル」または「ヘトシクリル−アルキル」という用語は、本明細書では、アルキル鎖が分岐または直鎖であってよく、先に定義のヘテロシクリル部に結合している基、例えば３−ピペリジニルメチル等について記載するために使用される。「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、ヘテロシクロアルキルの二価誘導体を指す。「Ｃ１〜１０アルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）」という用語は、本明細書では、アルキル部分が１〜１０個の炭素原子を含有する先に定義の基を指す。「ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキル」という用語は、本明細書では、１〜１０個の炭素を含有し分岐または直鎖であるアルキル基に結合している複素環式基を含有する基、例えば４−モルホリニルエチル等を指す。
【０１０７】
「ヘテロシクリルアルケニル」または「ヘテロシクリル−アルケニル」または「ヘトシクリルアルケニル」または「ヘトシクリル−アルケニル」という用語は、本明細書では、アルケニル鎖が分岐または直鎖であってよく、先に定義のヘテロシクリル部に結合している基、例えば２−モルホリニル−１−プロペニル等について記載するために使用される。「ヘテロシクロアルケニレン」という用語は、ヘテロシクリルアルケニルの二価誘導体を指す。
【０１０８】
「ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル」という用語は、本明細書では、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を含有し分岐または直鎖である先に定義の基、例えば４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブタ−２−エン−１−イル等を指す。
【０１０９】
「ヘテロシクリルアルキニル」または「ヘテロシクリル−アルキニル」または「ヘトシクリルアルキニル」または「ヘトシクリル−アルキニル」という用語は、本明細書では、アルキニル鎖が分岐または直鎖であってよく、先に定義の末端ヘテロシクリル部を有するヘテロシクリルアルキニル部分に結合している基、例えば２−ピロリジニル−１−ブチニル等について記載するために使用される。
【０１１０】
「ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル」という用語は、本明細書では、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有し分岐または直鎖である先に定義の基、例えば４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブタ−２−イン−１−イル等を指す。
【０１１１】
「アリール−ヘテロシクリル」という用語は、本明細書では、複素環式基に結合しているアリール基を含有する基、例えばＮ４−（４−フェニル）−ピペラジニル等を指す。
【０１１２】
「ヘタリール−ヘテロシクリル」という用語は、本明細書では、複素環式基に結合しているヘタリール基を含有する基、例えばＮ４−（４−ピリジル）−ピペラジニル等を指す。
【０１１３】
「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合している先に定義のシクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル等を指す。
【０１１４】
「シクロアルキルアルケニル」または「シクロアルキル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合している先に定義のシクロアルキル基、例えばシクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリル等を指す。
【０１１５】
「シクロアルキルアルキニル」または「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合している先に定義のシクロアルキル基、例えばシクロプロピルプロパルギル、４−シクロペンチル−２−ブチニル等を指す。
【０１１６】
「シクロアルケニルアルキル」または「シクロアルケニル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合している先に定義のシクロアルケニル基、例えば２−（シクロペンテン−１−イル）エチル等を指す。
【０１１７】
「シクロアルケニルアルケニル」または「シクロアルケニル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合している先に定義のシクロアルケニル基、例えば１−（シクロヘキセン−３−イル）アリル等を指す。
【０１１８】
「シクロアルケニルアルキニル」または「シクロアルケニル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合している先に定義のシクロアルケニル基、例えば１−（シクロヘキセン−３−イル）プロパルギル等を指す。
【０１１９】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合している分岐および直鎖両方のアルキル基を含む。一般的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。
【０１２０】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書では、１つまたは複数のハロ基で置換されているアルコキシ基、例えばクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシ等を指す。
【０１２１】
「アルキルチオ」という用語は、架橋硫黄原子に結合している分岐および直鎖両方のアルキル基、例えばメチルチオ等を含む。
【０１２２】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書では、アルコキシ基で置換されているアルキル基、例えばイソプロポキシメチル等を指す。
【０１２３】
「アルコキシアルケニル」という用語は、本明細書では、アルコキシ基で置換されているアルケニル基、例えば３−メトキシアリル等を指す。
【０１２４】
「アルコキシアルキニル」という用語は、本明細書では、アルコキシ基で置換されているアルキニル基、例えば３−メトキシプロパルギル等を指す。
【０１２５】
「Ｃ２〜１０アルケニルＣ３〜８シクロアルキル」という用語は、本明細書では、３〜８員のシクロアルキル基で置換されている先に定義のアルケニル基、例えば４−（シクロプロピル）−２−ブテニル等を指す。
【０１２６】
「Ｃ２〜１０アルキニルＣ３〜８シクロアルキル」という用語は、本明細書では、３〜８員のシクロアルキル基で置換されている先に定義のアルキニル基、例えば４−（シクロプロピル）−２−ブチニル等を指す。
【０１２７】
「ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキル」という用語は、本明細書では、１〜１０個の炭素を有する先に定義のアルキル基で置換されている先に定義の複素環式基、例えば４−（Ｎ−メチル）−ピペラジニル等を指す。
【０１２８】
「ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル」という用語は、本明細書では、２〜１０個の炭素を有する先に定義のアルケニル基で置換されている先に定義の複素環式基、例えば４−（Ｎ−アリル）ピペラジニル等を指す。複素環式基が炭素原子上でアルケニル基によって置換されている部分も含まれる。
【０１２９】
「ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル」という用語は、本明細書では、２〜１０個の炭素を有する先に定義のアルキニル基で置換されている先に定義の複素環式基、例えば４−（Ｎ−プロパルギル）ピペラジニル等を指す。複素環式基が炭素原子上でアルケニル基によって置換されている部分も含まれる。
【０１３０】
「オキソ」という用語は、炭素原子と二重結合している酸素を指す。「オキソ」は、該オキソが結合している原子からの第２の結合を必要とすることが当業者には理解される。したがって、オキソは、互変異性体として芳香族系の一部を形成するのでない限り、アリールまたはヘテロアリール環上で置換できないことが理解される。
【０１３１】
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し得、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じることができる。本発明は、かかる全ての可能なジアステレオマーおよびそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。上記の式Ｉは、ある一定の位置における最終的な立体化学なしに示されている。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体および薬学的に許容されるその塩を含む。さらに、立体異性体の混合物および単離された特定の立体異性体も含まれる。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の経過中、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化手順を使用する際、かかる手順の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【０１３２】
本発明は、本発明の化合物のあらゆる種類の回転異性体および配座的に制限された状態を含む。
【０１３３】
それぞれ「溶媒」、「有機溶媒」および「不活性溶媒」という用語は、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジン等を含む、それに関して記載の反応条件下で不活性な溶媒を意味する。他に相反する記載がなければ、本明細書に記載の反応で使用される溶媒は、不活性な有機溶媒である。他に相反する記載がなければ、限定試薬の各グラムについて、溶媒１ｃｃ（またはｍＬ）は、体積当量を構成する。
【０１３４】
本明細書に記載の化学的実体および中間体の単離および精製は、所望により、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィー、あるいはこれらの手順の組合せなどの任意の適切な分離または精製手順によって行うことができる。適切な分離および単離手順の具体例は、以下の実施例を参照することによって得られる。しかし、他の同等の分離または単離手順を使用することもできる。
【０１３５】
所望に応じて、本発明の化合物の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、存在する場合には当業者に公知の方法によって、例えば分離できるジアステレオマー塩または錯体を形成することによって、例えば結晶化によって、分離できるジアステレオマー誘導体の形成を介して、例えば結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィー、あるエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化または還元、その後の修飾および非修飾エナンチオマーの分離、あるいはキラル環境、例えば結合キラルリガンドを用いるまたはキラル溶媒の存在下でのシリカなどのキラル支持体の下でのガス液体または液体クロマトグラフィーによって分解することができる。あるいは、特異的エナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によって、あるいは不斉転換によってあるエナンチオマーから他のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
【０１３６】
本明細書に記載の化合物は、場合によって、薬学的に許容される酸と接触させて、対応する酸付加塩を形成することができる。
【０１３７】
上述の通り、本発明は、１種または複数種の脂質キナーゼおよび／またはタンパク質キナーゼのアンタゴニストとして有用である様々な化合物を提供する。一態様では、対象化合物は、表Ａに列挙した以下のコア構造の１つを含有する。
【表Ａ】
2011514363.tif 000013
【０１３８】
本発明では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、式中、
【０１３９】
【化１２】
2011514363.tif 000014
Ｍ１は、５、６、７、８、９または１０員環系であり、該環系は、単環式または二環式であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、−Ｌ−アルキル、−Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−アルキル−シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリール、−Ｌ−アルキルヘテロシクリル（ａｌｋｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−アルケニル、−Ｌ−アルキニル、Ｌ−アルケニル−シクロアルキル、Ｌ−アルキニル−シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−シクロアルキル、−Ｌ−アリールアルキル、−Ｌ−ヘテロアリールアルキルまたは−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ３置換基によって置換されており、
Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ３１−であり、
Ｘ１は、独立に、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２はＮＨであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＣである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＮである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＮである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣである、またはＸ２はＣ−Ｅ１であり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣである、またはＸ２はＣ−Ｅ１であり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＮである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＳであり、Ｒ１は存在しない、またはＸ２はＣ−Ｅ１であり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＳであり、Ｒ１は存在しない、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＳであり、Ｒ１は存在しない、またはＸ２はＣ−Ｅ１であり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＳであり、Ｒ１は存在しない、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＯであり、Ｒ１は存在しない、またはＸ２はＣ−Ｅ１であり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＯであり、Ｒ１は存在しない、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＯであり、Ｒ１は存在しない、またはＸ２はＣ−Ｅ１であり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＯであり、Ｒ１は存在せず、
Ｅ１は−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
ｊの各存在は、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−アルキルヘテロシクリル、−アルケニル−、−アルキニル、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、−アルケニルヘテロアルキル、−アルケニルヘテロシクリル（ａｌｋｅｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、−アルキニルアリール、−アルキニルヘテロアリール、−アルキニルヘテロアルキル、−アルキニルヘテロシクリル、−アルキニルシクロアルキル、−アルキニルシクロアルケニル−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、−アルコキシアルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、前記アリールまたはヘテロアリール部分のそれぞれは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアルキル部分のそれぞれは、非置換であるか、または１つもしくは複数のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５置換基で置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、独立に、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、水素を除くそのそれぞれは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ８置換基によって置換されており、
Ｒ８は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか、あるいは
Ｒ８は、アリール−アルキル、アリール−アルケニル、アリール−アルキニル、ヘタリール−アルキル、ヘタリール−アルケニル、ヘタリール−アルキニルであり、そのそれぞれは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５置換基で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の各存在は、Ｈ、あるいは非置換または１つもしくは複数のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘタリール置換基で置換されているＣ１〜１０アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘタリール基のそれぞれは、非置換であるか、または１つもしくは複数のハロ、−ＯＨ、−アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２−アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５置換基で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９または１０員の飽和または不飽和環を形成し、前記環の各存在は、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、アルキルもしくはＯ−アリール置換基で置換されている。望ましい場合、前記３〜１０員の飽和または不飽和環の各存在は、０、１または２個以上の窒素以外のヘテロ原子を含む。
【０１４０】
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４およびＲ３５によって、Ｒ３４およびＲ３５が結合する窒素と一緒になって形成される環状部分の幾つかの非限定的な例には、以下が含まれる。
【０１４１】
【化１３】
2011514363.tif 000015
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１はＨまたは−Ｌ−（非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル）であり、アルキルは、それに限定されるものではないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルを含む。幾つかの態様では、Ｌ−は存在せず、Ｒ１は、それに限定されるものではないが、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたは２−（モルホリニル）エチルを含む。Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）アルキルである場合、非限定的な例示的Ｒ１には、アセチル、プロピオニルおよび３−（ピペラジニル）プロピオニルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ１は、それに限定されるものではないが、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６および−ＣＯＯ−ｔ−ブチルを含む−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである。Ｒ１は、それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（イソプロピル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（エチル）を含む−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−アルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−アルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（エチル）、−Ｓ（イソ−プロピル）、−Ｓ（イソ−ブチル）および−Ｓ（ｎ−ペンチル）を含む）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）エチルおよび−Ｓ（Ｏ）メチルを含む）、および−Ｓ（Ｏ）２アルキル（それに限定されるものではないが、メチルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含む）である。あるいは、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１（アルキル）であり、非限定的な例は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｍｅ）（ブチル）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（イソ−プロピル）（エチル）である。本発明は、Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）アルキル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（モルホリニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ピペリジン−１−イル）および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）を含む）、または−ＮＲ３１アルキル（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−メチル−ピペラジニル）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を含む）である化合物も提供する。
【０１４２】
Ｒ１が−Ｌ−（非置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）である他の化合物が提供され、それには、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イルおよび４−モルホリニルシクロヘキサ−１イルを含む。他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）シクロアルキルであり、それには、限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）シクロペンチルおよび−Ｃ（Ｏ）（４−ジエチルアミノ）シクロヘキシルが含まれる。Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏシクロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＣＯＯシクロプロピル、−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび−ＣＯＯシクロヘキシルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）シクロブチルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）（４−モルホリニル）シクロヘキシルを含む）であってもよい。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ−シクロブチル、−Ｓ（３−メチル）シクロペンチルおよび−Ｓ（４−（４’Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニル）シクロヘキシルを含む）、−Ｓ（Ｏ）シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）シクロブチルおよび−Ｓ（Ｏ）シクロペンチルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２（３−Ｃｌ）シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２（４−イミダゾリル）シクロヘキシルを含む）である。あるいは、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１シクロアルキルであり、非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨシクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｍｅ）（３−アゼチジニル）シクロブタ−１−イルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（２−メチル）シクロヘキサ−１イルが含まれる。本発明は、Ｒ１が、Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）シクロブチル、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）シクロペンチルおよびＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（４−メトキシシクロヘキサ−１−イルを含む）、または−ＮＲ３１シクロアルキル（例示的な非限定的−ＮＲ３１シクロアルキルには、−ＮＨシクロプロピル、Ｎ（Ｍｅ）シクロブチルおよびＮＨ（３−Ｃｌ−シクロペンタ−１−イルが含まれる）である化合物も提供する。
【０１４３】
さらに、Ｒ１は−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｃ１〜１０アルキルは、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキルである。アルキルには、それに限定されるものではないが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが含まれる。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルには、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜１０アルキル−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ１であるＣ１〜１０アルキル−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルの非限定的な例には、−ＣＨ２シクロプロピル、−（３−シクロペンチル）プロパ−１−イルおよび−（４−（３−Ｃｌ−シクロヘキサ−１−イル）ブチルが含まれる。Ｒ１はまた、−Ｃ（Ｏ）アルキルシクロアルキル（非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−メチルシクロブチル、−Ｃ（Ｏ）エチルシクロプロピルおよび−Ｃ（Ｏ）（３−（４−モルホリニル）シクロヘキサ−１イル）プロピルが含まれる）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）Ｏシクロブチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（３，５−ジメチル）シクロヘキシルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（３−Ｃｌ）−シクロペンチルを含む）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−アルキル−シクロアルキルであり、非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（２−（シクロペンタ−１−イル）エチル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（３−（４−ジエチルアミノシクロヘキサ−１−イル）プロピルが含まれる。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−アルキル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２シクロプロピル、−ＳＣＨ２ＣＨ２（３−モルホリニル）シクロブチルおよび−ＳＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）シクロヘキシルを含む）、−Ｓ（Ｏ）アルキル−シクロアルキル（非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−シクロブチルおよび−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２シクロヘキシルが含まれる）、または−Ｓ（Ｏ）２アルキル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２（４−（４’−ＮＭｅピペラジニルシクロヘキサ−１イル）を含む）である。あるいは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）アルキル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（３−ＣＮ）シクロペンタ−１−イルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（４−（４Ｎ−ピペリジニル）シクロヘキシル）を含む）、または−ＮＲ３１アルキル−シクロアルキル（非限定的な例には、ＮＨＣＨ２シクロプロピル、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２シクロペンチルおよびＮＨＣＨ２ＣＨ２（４−モルホリニルシクロヘキサ（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｃｙｃｌｈｅｘ）−１イル）が含まれるである。
【０１４４】
他の実施形態では、Ｒ１は、それに限定されるものではないが、単環式または二環式アリールを含む−Ｌ（非置換または置換アリール）である。Ｌが存在しない場合、Ｒ１は−アリールであり、非限定的な例には、−フェニル、３−メトキシフェニルおよび３−（４−Ｎ’−Ｍｅピペラジニル）フェニルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−アリール（ベンゾイル、３−（２−モルホリニルメチル）フェニルおよび４−ジエチルアミノメチルフェニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール（カルボキシフェニルを含む）である。Ｒ１はまた、それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−（４−Ｎ’−Ｍｅピペラジニル））フェニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ３，５−ジメトキシフェニルを含む−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−アリールである。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−アリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ−フェニルを含む）、−Ｓ（Ｏ）（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）−フェニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２−アリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２（（３−（４−Ｎ’−Ｍｅピペラジニル））フェニルおよび−Ｓ（Ｏ）２（４−クロロ）フェニルを含む）である。
【０１４５】
本発明は、Ｒ１が−Ｌ−（非置換または置換ヘテロアリール）である化合物も提供し、ヘテロアリールには、それに限定されるものではないが、単環式、二環式、三環式またはさらに多環式ヘテロアリールが含まれる。単環式ヘテロアリールであるＲ１には、それに限定されるものではないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが含まれる。二環式ヘテロアリールであるＲ１には、それに限定されるものではないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニルおよびプリニルが含まれる。幾つかの実施形態では、−Ｌは存在せず、Ｒ１は、ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリルおよび４−モルホリニルメチル−ピリジン−２−イルおよび３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジン−２−イルを含む）である。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）−チアゾリルおよび−Ｃ（Ｏ）３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジン−２−イルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−ＣＯＯ−ピリジニルを含む）である。Ｒ１はまた、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−ヘテロアリールであってもよく、非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−モルホリニルメチル）−ピリジン−２−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−チアゾリルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジン−２−イル）が含まれる。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ−ピリジニルを含む）、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）−ピリミジニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール（例示的なＲ１には、それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２−ピリジニル、−Ｓ（Ｏ）２イミダゾリルおよびＳ（Ｏ）２（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジン−２−イル））が含まれる）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨピリジニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｍｅ）チアゾリルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジン−２−イル））を含む）である。あるいは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ピリジニル、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ−）オキサゾリルおよび−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジン−２−イル））を含む）、または−ＮＲ３１−ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−ＮＨ−ピリジニル、−ＮＭｅ−チアゾリルおよび−ＮＨ−（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジン−２−イル））を含む）である。
【０１４６】
さらに他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリールまたは−Ｌ−アルキルヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載の通りである。アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、非置換であるか、または置換されている。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は、−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、ベンジル、エチルフェニルおよび（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）フェニル）を含む）、−アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−ＣＨ２ピリジン−２−イル、−ＣＨ２ピロリルおよび−ＣＨ２（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジニル）を含む）、または−アルキルヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニル、−ＣＨ２モルホリニルおよび−ＣＨ２ＣＨ２アゼチジニルを含む）である。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−アリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ベンジルおよび−Ｃ（Ｏ）−（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）フェニル）を含む）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ピリジン−２−イルおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピロリルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）−アルキルヘテロシクリル（ａｌｋｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙ）（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２アゼチジニルを含む）である。さらに、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、ＣＨ２ピリジン−２−イルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルを含む）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ピリジン−２−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ピロリルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジニル）を含む）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−アルキルヘテロシクリル（非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２モルホリニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２アゼチジニルが含まれる）である。Ｒ１はまた、−Ｓ−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ−アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ピリジン−２−イルを含む）、または−Ｓ−アルキルヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−ＳＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルおよび−ＳＣＨ２（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニルを含む）であってもよい。異なる実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−ピリジン−２−イルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）−ピペラジニルおよび−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニルを含む）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ６Ｈ６および−Ｓ（Ｏ）２（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニル）ＣＨ２）Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２−アルキルヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニルを含む）である。あるいは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ピリジン−２−イルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−アルキルヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニルを含む）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ６および−ＮＨＣ（Ｏ）−（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニル）ＣＨ２）Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ピリジン−２−イルを含む）、または−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロシクリル（非限定的な例には、−Ｎ（ＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−Ｎ（ＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルおよび−Ｎ（ＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニルが含まれる）である。さらに、本発明は、Ｒ１が、−ＮＲ３１−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、−ＮＭｅＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−ＮＲ３１アルキルヘテロアリール（非限定的な例には、−ＮＨＣＨ２ピリジン−２−イルが含まれる）、または−ＮＲ３１アルキルヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルおよび−ＮＨＣＨ２（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニルを含む）である化合物を提供する。
【０１４７】
Ｒ１はまた、−Ｌ−（非置換または置換アルケニル）または−Ｌ−（非置換または置換アルキニル）であってもよい。Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルには、それに限定されるものではないが、例えばビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルまたはペンテニルが含まれ、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルには、それに限定されるものではないが、アセチレニル、プロパルギル、ブチニルまたはペンチニル）が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は、アルケニル（それに限定されるものではないが、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルまたはペンテニルを含む）、またはアルキニル（それに限定されるものではないが、アセチレニル、３−シクロプロピルプロパルギ−１−イル、ブチニルまたはペンチニルを含む）である。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、または−Ｃ（Ｏ）−アルキニル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）である。Ｒ１はまた、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）であってもよい。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−アルケニル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３１−アルキニル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）である。さらに、Ｒ１は、−Ｓ−アルケニル（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、−Ｓ−アルキニル（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２−アルキニル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−アルケニル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−アルキニル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）である。Ｒ１はまた、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−アルケニル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、−ＮＲ３１−アルケニル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−アルキニル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）、または−ＮＲ３１−アルキニル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）であってもよい。
【０１４８】
Ｒ１はまた、Ｌ−アルケニル−シクロアルキルまたはＬ−アルキニル−シクロアルキルであってもよく、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、本明細書に記載の通りである。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は、−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、または−アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）である。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、またはＣ（Ｏ）−アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、またはＣ（Ｏ）Ｏ−アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−Ｃ（ＯＯ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）である。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、−Ｓ−アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−ＳＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−ＳＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−ＳＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）、または−Ｓ（Ｏ）２−アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−Ｓ（Ｏ）２ＭｅＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）である。あるいは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）である。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、−ＮＲ３１−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）、または−ＮＲ３１−アルキニル−シクロアルキルシクロアルキル（非限定的な例には、−ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−ＮＭｅＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）である。
【０１４９】
さらに、Ｒ１は、−Ｌ−（非置換または置換ヘテロアルキル）であってもよく、ヘテロアルキルには、それに限定されるものではないが、エトキシメチル、メトキシメチルおよびジエチルアミノメチルが含まれる。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、−Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、−Ｓ−ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、または−ＮＲ３１−ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）である。
【０１５０】
本発明はまた、Ｒ１が、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルまたは−Ｌ−ヘテロアルキル−シクロアルキルである化合物も提供し、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、本明細書に記載の通りである。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は、−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。あるいは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−Ｓ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−Ｓ−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニル）を含む）、−Ｓ（Ｏ）−２ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。さらに、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、またはＮ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ３１−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−ＮＲ３−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−ＮＲ３１−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、またはＮＲ３１−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。
【０１５１】
本発明はまた、Ｒ１が−Ｌ−アリールアルキルまたは−Ｌ−ヘテロアリールアルキルである化合物も提供し、アリール、アルキルおよびヘテロアリールは本明細書に記載の通りである。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は、−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−（３−メチル）フェン−１イルおよび−（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｌ−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｃ（Ｏ）（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｃ（Ｏ）（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。Ｒ１はまた、−Ｓ−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ−（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｓ−（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｓ−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ−（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｓ−（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）であってもよい。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）−（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｓ（Ｏ）−（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）−（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｓ（Ｏ）−（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２−（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｓ（Ｏ）２−（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２−（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｓ（Ｏ）２−（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。あるいは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェン−１イルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。さらに、Ｒ１は、−ＮＲ３１−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）−（３−メチル）フェン−１イルおよび−ＮＨ−（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｎ（Ｒ３１）ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−ＮＨ（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。
【０１５２】
Ｒ１はまた、−Ｌ−（非置換または置換ヘテロシクリル）であってもよく、ヘテロシクリルには、それに限定されるものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが含まれる。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は、ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルおよび４−ＮＭｅ−ピペラジニルを含む）である。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）チオモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）アゼチジニル、−Ｃ（Ｏ）ピロリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペラジン−１−イルおよび−Ｃ（Ｏ）（４−ＮＭｅ−ピペラジン−１−イル）を含む）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）Ｏアゼチジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ピロリジン−３−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ピペラジン−３−イルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（４−ＮＭｅ−ピペラジン−３−イル）を含む）である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アゼチジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピロリジン−３−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペラジン−３−イルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−ＮＭｅ−ピペラジン−３−イル）を含む）である。Ｒ１はまた、−Ｓ−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ−アゼチジニル、−Ｓ−ピロリジン−３−イル、Ｓ−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｓ−ピペラジン−３−イルおよび−Ｓ（４−ＮＭｅ−）ピペラジン−３−イルを含む）であってもよい。本発明はまた、Ｒ１が、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）−アゼチジニル、−Ｓ（Ｏ）−ピロリジン−３−イル、Ｓ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｓ（Ｏ）−ピペラジン−３−イルおよび−Ｓ（Ｏ）（４−ＮＭｅ−）ピペラジン−３−イルを含む）である化合物も提供する。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２−アゼチジニル、−Ｓ（Ｏ）２−ピロリジン−３−イル、Ｓ（Ｏ）２−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｓ（Ｏ）２−ピペラジン−３−イルおよび−Ｓ（Ｏ）２（４−ＮＭｅ−）ピペラジン−３−イルを含む）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−アゼチジニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ピロリジン−３−イル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ピペラジン−３−イルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（４−ＮＭｅ−）ピペラジン−３−イルを含む）である。あるいは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−アゼチジニル、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−ピロリジン−３−イル、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−ピペラジン−３−イルおよび−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−（４−ＮＭｅ−）ピペラジン−３−イルを含む）である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ３１−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）−アゼチジニル、−ＮＨ−ピロリジン−３−イル、−Ｎ（Ｍｅ）−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｎ（Ｍｅ）ピペラジン−３−イルおよび−ＮＨ−（４−ＮＭｅ−）ピペラジン−３−イルを含む）である。
【０１５３】
幾つかの実施形態では、Ｒ１の全てまたは一部を形成する各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルは、１つまたは複数のＲ３で置換されていてもよく、Ｒ３は、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−アルキルヘテロシクリル、−アルケニル−、−アルキニル、アルケニルアリール、アルケニルヘタリール、−アルケニルヘテロアルキル、−アルケニルヘテロシクリル、−アルキニルアリール、−アルキニルヘテロアリール、−アルキニルヘテロアルキル、−アルキニルヘテロシクリル、−アルキニルシクロアルキル、−アルキニルシクロアルケニル、−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、−アルコキシアルキニル、−ヘテロシクリル−アルキル、−ヘテロシクリルアルケニル、−ヘテロシクリルＣ２〜１０アルキニル、−アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリール−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−アルキル、−ヘテロアリール−アルケニル、−ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、−ヘテロアリール−ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ３の全てまたは一部を形成するアリールまたはヘテロアリール部分のそれぞれは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されており、
Ｒ３の全てまたは一部を形成するアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアルキル部分のそれぞれは、非置換であるか、または１つもしくは複数のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５置換基で置換されている。
【０１５４】
あるいは、Ｒ１の全てまたは一部を形成する各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルは、１つまたは複数のＲ３で置換されていてもよく、各Ｒ３は、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基である。
【０１５５】
非限定的な例示的Ｒ１の一覧を表１に記載する。
【０１５６】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたは−Ｌ−（非置換または置換Ｃ１〜１０アルキル）であり、アルキルには、それに限定されるものではないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが含まれる。幾つかの態様では、Ｌ−は存在せず、Ｒ２は、それに限定されるものではないが、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたは２−（モルホリニル）エチルを含む。Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）アルキルである場合、非限定的な例示的Ｒ２には、アセチル、プロピオニルおよび３−（ピペラジニル）プロピオニルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ２は、それに限定されるものではないが、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６および−ＣＯＯ−ｔ−ブチルを含む−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである。Ｒ２はまた、それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（イソプロピル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（エチル）を含む−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−アルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ−アルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（エチル）、−Ｓ（イソ−プロピル）、−Ｓ（イソ−ブチル）および−Ｓ（ｎ−ペンチル）を含む）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）エチルおよび−Ｓ（Ｏ）メチルを含む）、および−Ｓ（Ｏ）２アルキル（それに限定されるものではないが、メチルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含む）である。あるいは、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１（アルキル）であり、非限定的な例は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｍｅ）（ブチル）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（イソ−プロピル）（エチル）である。本発明はまた、Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）アルキル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（モルホリニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ピペリジン−１−イル）および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）を含む）、または−ＮＲ３１アルキル（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−メチル−ピペラジニル）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を含む）である化合物も提供する。
【０１５７】
Ｒ２が−Ｌ−（非置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）である他の化合物が提供され、それには、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ２は、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イルおよび４−モルホリニルシクロヘキサ−１イルを含む。他の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）シクロアルキルであり、それには、限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）シクロペンチルおよび−Ｃ（Ｏ）（４−ジエチルアミノ）シクロヘキシルが含まれる。Ｒ２はまた、−Ｃ（Ｏ）Ｏシクロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＣＯＯシクロプロピル、−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび−ＣＯＯシクロヘキシルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）シクロブチルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）（４−モルホリニル）シクロヘキシルを含む）であってもよい。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ−シクロブチル、−Ｓ（３−メチル）シクロペンチルおよび−Ｓ（４−（４’Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニル）シクロヘキシルを含む）、−Ｓ（Ｏ）シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）シクロブチルおよび−Ｓ（Ｏ）シクロペンチルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２（３−Ｃｌ）シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２（４−イミダゾリル）シクロヘキシルを含む）である。あるいは、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１シクロアルキルであり、非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨシクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｍｅ）（３−アゼチジニル）シクロブタ−１−イルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（２−メチル）シクロヘキサ−１イルが含まれる。本発明はまた、Ｒ２が、Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）シクロブチル、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）シクロペンチルおよびＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（４−メトキシシクロヘキサ−１−イルを含む）、または−ＮＲ３１シクロアルキル（例示的な非限定的−ＮＲ３１シクロアルキルには、−ＮＨシクロプロピル、Ｎ（Ｍｅ）シクロブチルおよびＮＨ（３−Ｃｌ−シクロペンタ−１−イルが含まれる）である化合物も提供する。
【０１５８】
さらに、Ｒ２は−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｃ１〜１０アルキルは、非置換または置換Ｃ１〜１０アルキルである。アルキルには、それに限定されるものではないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが含まれる。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルには、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒ２はＣ１〜１０アルキル−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ２であるＣ１〜１０アルキル−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルの非限定的な例には、−ＣＨ２シクロプロピル、−（３−シクロペンチル）プロパ−１−イルおよび−（４−（３−Ｃｌ−シクロヘキサ−１−イル）ブチルが含まれる。Ｒ２はまた、−Ｃ（Ｏ）アルキルシクロアルキル（非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）メチルシクロブチル、−Ｃ（Ｏ）エチルシクロプロピルおよび−Ｃ（Ｏ）（３−（４−モルホリニル）シクロヘキサ−１イル）プロピルが含まれる）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏシクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）Ｏシクロブチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（３，５−ジメチル）シクロヘキシルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（３−Ｃｌ）−シクロペンチルを含む）でもある。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１アルキル−シクロアルキルであり、非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−（シクロペンタ−１−イル）エチル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−（４−ジエチルアミノシクロヘキサ−１−イル）プロピルが含まれる。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ−アルキル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２シクロプロピル、−ＳＣＨ２ＣＨ２（３−モルホリニル）シクロブチルおよび−ＳＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）シクロヘキシルを含む）、−Ｓ（Ｏ）アルキル−シクロアルキル（非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２シクロブチルおよび−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２シクロヘキシルが含まれる）、または−Ｓ（Ｏ）２アルキル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２（４−（４’−ＮＭｅピペラジニルシクロヘキサ−１イルを含む）である。あるいは、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）アルキル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（３−ＣＮ）シクロペンタ−１−イルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（４−（４Ｎ−ピペリジニル）シクロヘキシル）を含む）、または−ＮＲ３１アルキル−シクロアルキル（非限定的な例には、ＮＨＣＨ２シクロプロピル、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２シクロペンチルおよびＮＨＣＨ２ＣＨ２（４−モルホリニルシクロヘキサ（ｃｙｃｌｈｅｘ）−１イルが含まれる）である。
【０１５９】
他の実施形態では、Ｒ２は、それに限定されるものではないが、単環式または二環式アリールを含む−Ｌ（非置換または置換アリール）である。Ｌが存在しない場合、Ｒ２は−アリールであり、非限定的な例には、−フェニル、３−メトキシフェニルおよび３−（４−Ｎ’−Ｍｅピペラジニル）フェニルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）アリール（ベンゾイル、３−（２−モルホリニルメチル）フェニルおよび４−ジエチルアミノメチルフェニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール（カルボキシフェニルを含む）である。Ｒ２はまた、それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−（４−Ｎ’−Ｍｅピペラジニル））フェニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ３，５−ジメトキシフェニルを含む−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１アリールでもある。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ−アリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ−フェニルを含む）、−Ｓ（Ｏ）（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）フェニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２アリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２フェニル、−Ｓ（Ｏ）２（（３−（４−Ｎ’−Ｍｅピペラジニル））フェニルおよび−Ｓ（Ｏ）２（４−クロロ）フェニルを含む）である。
【０１６０】
本発明はまた、Ｒ２が−Ｌ−（非置換または置換ヘテロアリール）である化合物も提供し、ヘテロアリールには、それに限定されるものではないが、単環式、二環式、三環式またはさらに多環式ヘテロアリールが含まれる。単環式ヘテロアリールであるＲ２には、それに限定されるものではないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが含まれる。二環式ヘテロアリールであるＲ２には、それに限定されるものではないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニルおよびプリニルが含まれる。幾つかの実施形態では、−Ｌは存在せず、Ｒ２は、ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリルおよび４−モルホリニルメチル−ピリジン−２−イルおよび３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジン−２−イルを含む）である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）チアゾリルおよび−Ｃ（Ｏ）３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジン−２−イルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−ＣＯＯピリジニルを含む）である。Ｒ２はまた、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１ヘテロアリールであってもよく、非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−モルホリニルメチル）−ピリジン−２−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）チアゾリルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジン−２−イル））が含まれる。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ−ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓピリジニルを含む）、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ピリミジニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール（例示的なＲ２には、それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ピリジニル、−Ｓ（Ｏ）２イミダゾリルおよびＳ（Ｏ）２（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジン−２−イル）が含まれる）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨピリジニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｍｅ）チアゾリルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジン−２−イル）を含む）である。あるいは、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ピリジニル、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）オキサゾリルおよび−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジン−２−イル）を含む）、または−ＮＲ３１ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−ＮＨピリジニル、−ＮＭｅチアゾリルおよび−ＮＨ（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジン−２−イル）を含む）である。
【０１６１】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリールまたは−Ｌ−アルキルヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載の通りである。アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、非置換であるか、または置換されている。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ２は、−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、ベンジル、エチルフェニルおよび（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）フェニルを含む）、−アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−ＣＨ２ピリジン−２−イル、−ＣＨ２ピロリルおよび−ＣＨ２（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジニルを含む）、または−アルキルヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニル、−ＣＨ２モルホリニルおよび−ＣＨ２ＣＨ２アゼチジニルを含む）である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）アリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ベンジルおよび−Ｃ（Ｏ）（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）フェニルを含む）、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ピリジン−２−イルおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ピロリルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２モルホリニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２アゼチジニルを含む）である。さらに、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、ＣＨ２ピリジン−２−イルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルを含む）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１アルキルアリール（それに限定されるものではないが、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ピリジン−２−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ピロリルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（３−（４Ｎ−Ｍｅピペラジニル）ピリジニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１アルキルヘテロシクリル（非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２モルホリニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２アゼチジニルが含まれる）である。Ｒ２はまた、−Ｓ−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ−アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ピリジン−２−イルを含む）、または−Ｓ−アルキルヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−ＳＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルおよび−ＳＣＨ２（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニルを含む）であってもよい。異なる実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ピリジン−２−イルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルおよび−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニルを含む）である。さらなる実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ６Ｈ６および−Ｓ（Ｏ）２（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニル）ＣＨ２）Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２−アルキルヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニルを含む）である。あるいは、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ピリジン−２−イルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１アルキルヘテロシクリル（ｌｋｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニルを含む）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ６および−ＮＨＣ（Ｏ）（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニル）ＣＨ２）Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ピリジン−２−イルを含む）、または−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロシクリル（非限定的な例には、−Ｎ（ＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−Ｎ（ＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルおよび−Ｎ（ＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニルが含まれる）である。さらに、本発明は、Ｒ２が、−ＮＲ３１−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、−ＮＭｅＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−ＮＲ３１アルキルヘテロアリール（非限定的な例には、−ＮＨＣＨ２ピリジン−２−イルが含まれる）、または−ＮＲ３１アルキルヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、−ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルおよび−ＮＨＣＨ２（４Ｎ−ＳＯ２Ｍｅ）ピペラジニルを含む）である化合物も提供する。
【０１６２】
Ｒ２はまた、−Ｌ−（非置換または置換アルケニル）または−Ｌ−（非置換または置換アルキニル）でもある。Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルには、それに限定されるものではないが、例えばビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルまたはペンテニルが含まれ、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルには、それに限定されるものではないが、アセチレニル、プロパルギル、ブチニルまたはペンチニル）が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ２は、アルケニル（それに限定されるものではないが、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルまたはペンテニルを含む）、またはアルキニル（それに限定されるものではないが、アセチレニル、３−シクロプロピルプロパルギ−１−イル、ブチニルまたはペンチニルを含む）である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）アルケニル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、または−Ｃ（Ｏ）アルキニル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）である。Ｒ２はまた、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルケニル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキニル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）であってもよい。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１アルケニル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３１アルキニル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）である。さらに、Ｒ２は、−Ｓ−アルケニル（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、−Ｓ（Ｏ）アルケニル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、−Ｓ−アルキニル（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２−アルキニル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）である。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−アルケニル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−アルキニル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）である。Ｒ２はまた、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−アルケニル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、−ＮＲ３１−アルケニル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含む）、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−アルキニル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）、または−ＮＲ３１−アルキニル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨを含む）であってもよい。
【０１６３】
Ｒ２はまた、Ｌ−アルケニル−シクロアルキルまたはＬ−アルキニル−シクロアルキルでもあり、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは本明細書に記載の通りである。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ２は、−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、または−アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、またはＣ（Ｏ）アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、またはＣ（Ｏ）Ｏアルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−Ｃ（ＯＯ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）である。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、−Ｓ−アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−ＳＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−ＳＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−ＳＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）、または−Ｓ（Ｏ）２−アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−Ｓ（Ｏ）２ＭｅＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）である。あるいは、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、−ＮＲ３１アルケニル−シクロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）を含む）、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）アルキニル−シクロアルキル（非限定的な例には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）、または−ＮＲ３１−アルキニル−シクロアルキルシクロアルキル（非限定的な例には、−ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−ＮＭｅＣＨ２Ｃ≡Ｃ（シクロブチル）および−ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｃ（３−（４Ｎ−Ｍｅ）ピペラジニルシクロブチル）が含まれる）である。
【０１６４】
さらに、Ｒ２は、−Ｌ−（非置換または置換ヘテロアルキル）であり、ヘテロアルキルには、それに限定されるものではないが、エトキシメチル、メトキシメチルおよびジエチルアミノメチルが含まれる。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、−Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、−Ｓ−ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、または−ＮＲ３１−ヘテロアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）である。
【０１６５】
本発明は、Ｒ２が、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルまたは−Ｌ−ヘテロアルキル−シクロアルキルである化合物も提供し、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは本明細書に記載の通りである。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ２は、−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。あるいは、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−Ｓ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−Ｓ−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−Ｓ（Ｏ）−２ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。さらに、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、またはＮ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１−ヘテロアルキルアリール（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６を含む）、−ＮＲ３−ヘテロアルキルヘテロアリール（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピリジニルを含む）、−ＮＲ３１−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ピペリジン−１イル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２モルホリニルおよび−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（４Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニルを含む）、またはＮＲ３１−ヘテロアルキル−シクロアルキル（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）を含む）である。
【０１６６】
本発明はまた、Ｒ２が−Ｌ−アリールアルキルまたは−Ｌ−ヘテロアリールアルキルである化合物も提供し、アリール、アルキルおよびヘテロアリールは本明細書に記載の通りである。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ２は、−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−（３−メチル）フェン−１イルおよび−（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｌ−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｃ（Ｏ）（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｃ（Ｏ）（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。Ｒ２はまた、−Ｓ−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ−（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｓ−（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｓ−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ−（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｓ−（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）であってもよい。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）−（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｓ（Ｏ）−（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）−（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｓ（Ｏ）−（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２−（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｓ（Ｏ）２−（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２−（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｓ（Ｏ）２−（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。あるいは、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（３−メチル）フェン−１イルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェン−１イルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。さらに、Ｒ２は、−ＮＲ３１−アリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）−（３−メチル）フェン−１イルおよび−ＮＨ−（４−エチル）フェニルを含む）、または−Ｎ（Ｒ３１）ヘテロアリールアルキル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）（４−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルおよび−ＮＨ（５−（２−モルホリニル）エチル）ピリジン−２−イルを含む）である。
【０１６７】
Ｒ２はまた、−Ｌ−（非置換または置換ヘテロシクリル）であってもよく、ヘテロシクリルには、それに限定されるものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが含まれる。幾つかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ２は、ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルおよび４−ＮＭｅ−ピペラジニルを含む）である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）チオモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）アゼチジニル、−Ｃ（Ｏ）ピロリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペラジン−１−イルおよび−Ｃ（Ｏ）（４−ＮＭｅ−ピペラジン−１−イル）を含む）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）Ｏアゼチジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ピロリジン−３−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ピペラジン−３−イルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（４−ＮＭｅ−ピペラジン−３−イル）を含む）である。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アゼチジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピロリジン−３−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペラジン−３−イルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−ＮＭｅ−ピペラジン−３−イル）を含む）である。Ｒ２はまた、−Ｓ−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ−アゼチジニル、−Ｓ−ピロリジン−３−イル、Ｓ−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｓ−ピペラジン−３−イルおよび−Ｓ（４−ＮＭｅ−）ピペラジン−３−イルを含む）であってもよい。本発明はまた、Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）−アゼチジニル、−Ｓ（Ｏ）−ピロリジン−３−イル、Ｓ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｓ（Ｏ）−ピペラジン−３−イルおよび−Ｓ（Ｏ）（４−ＮＭｅ−）ピペラジン−３−イルを含む）である化合物も提供する。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２−アゼチジニル、−Ｓ（Ｏ）２−ピロリジン−３−イル、Ｓ（Ｏ）２−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｓ（Ｏ）２−ピペラジン−３−イルおよび−Ｓ（Ｏ）２（４−ＮＭｅ−）ピペラジン−３−イルを含む）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−アゼチジニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ピロリジン−３−イル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ピペラジン−３−イルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（４−ＮＭｅ−）ピペラジン−３−イルを含む）である。あるいは、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−アゼチジニル、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−ピロリジン−３−イル、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−ピペラジン−３−イルおよび−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−（４−ＮＭｅ−）ピペラジン−３−イルを含む）である。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１−ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、−Ｎ（Ｍｅ）−アゼチジニル、−ＮＨ−ピロリジン−３−イル、−Ｎ（Ｍｅ）−テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｎ（Ｍｅ）ピペラジン−３−イルおよび−ＮＨ−（４−ＮＭｅ−）ピペラジン−３−イルを含む）である。
【０１６８】
Ｒ２の全てまたは一部を形成する各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルは、１つまたは複数のＲ３で置換されていてもよい。Ｒ３は、水素、またはクロロ、ブロモ、フルオロもしくはヨードなどのハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換アリール（それに限定されるものではないが、単環式または二環式アリールを含む）、またはそれに限定されるものではないが、単環式および二環式ヘテロアリールを含む非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールであるＲ３には、それに限定されるものではないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが含まれる。二環式ヘテロアリールであるＲ３には、それに限定されるものではないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニルおよびプリニルが含まれる。Ｒ３はまた、非置換もしくは置換Ｃ１〜１０アルキル（それに限定されるものではないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルを含む）、または非置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル（それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを含むでもある。他の実施形態では、Ｒ３は、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリールまたは−アルキルヘテロシクリルである。アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールは本明細書に記載の通りであり、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または置換されている（非限定的な例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが含まれる）。Ｒ３である−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリールまたは−アルキルヘテロシクリルについて、Ｒ２との結合は、該部分のアルキル部を介する。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換アルケニル（それに限定されるものではないが、例えばビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルまたはペンテニルなどの非置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルを含む）、または非置換もしくは置換アルキニル（それに限定されるものではないが、アセチレニル、プロパルギル、ブチニルまたはペンチニルなどの非置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルを含む）である。Ｒ３が、−アルケニルアリール、−アルケニルヘテロアリール、−アルケニルヘテロアルキルまたは−アルケニルヘテロシクリルである他の化合物が本発明によって提供され、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよびヘテロシクリルは本明細書に記載の通りである。Ｒ３である−アルケニルアリール、−アルケニルヘテロアリール、−アルケニルヘテロアルキルまたは−アルケニルヘテロシクリル部分は、該部分のアルケニル部を介してＲ２に結合している。他の実施形態では、Ｒ３は、−アルキニルアリール、−アルキニルヘテロアリール、−アルキニルヘテロアルキル、−アルキニルヘテロシクリル、−アルキニルシクロアルキルまたは−アルキニルシクロアルケニルであり、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルは本明細書に記載の通りである。Ｒ３である−シクロアルケニル部分は、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル（それに限定されるものではないが、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む）である。Ｒ３である−アルキニルアリール、−アルキニルヘテロアリール、−アルキニルヘテロアルキル、−アルキニルヘテロシクリル、−アルキニルシクロアルキルまたは−アルキニルシクロアルケニルは、該部分のアルキニル部を介してＲ２に結合している。幾つかの非限定的な例には、２−シクロプロピルアセチレニルおよび３−（モルホリニル）プロパルギ−１−イルが含まれる。幾つかの他の実施形態では、Ｒ３は、−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニルまたは−アルコキシアルキニルであり、アルコキシ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは本明細書に記載の通りである。Ｒ３である−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニルまたは−アルコキシアルキニルは、該部分のアルコキシ部を介してＲ１に結合している。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、−アリールアルケニル、−アリールアルキニルまたはアリール−ヘテロシクリルであり、アリール、アルケニル、アルキニルまたはヘテロシクリルは本明細書に記載の通りである。Ｒ３である−アリールアルケニル、−アリールアルキニルまたはアリール−ヘテロシクリルは、該部分のアリール部を介してＲ２に結合している。非限定的な例には、４−アリルフェン−１−イル、２（モルホリニル）フェニルおよび４−（ピペリジニル）フェニルが含まれる。あるいは、Ｒ３は、−ヘテロアリール−アルキル、−ヘテロアリール−アルケニル、−ヘテロアリール−アルキニル、−ヘテロアリール−シクロアルキル、−ヘテロアリール−ヘテロアルキルまたは−ヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロシクリルは本明細書に記載の通りである。Ｒ３であるヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクリルは、該部分のヘテロアリール部を介してＲ２に結合している。他の実施形態では、Ｒ３は（非置換または置換ヘテロシクリル）であり、非限定的な例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが含まれる。幾つかの他の実施形態では、Ｒ３は、−ヘテロシクリル−アルキル、−ヘテロシクリル−アルケニルまたはヘテロシクリル−アルキニルであり、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは本明細書に記載の通りである。Ｒ３である−ヘテロシクリル−アルキル、−ヘテロシクリル−アルケニルおよびヘテロシクリル−アルキニルは、ヘテロシクリル部分を介してＲ２に結合している。さらに、Ｒ３は（置換または置換アルコキシ）であり、非限定的な例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。
【０１６９】
Ｒ３の一部または全てを形成する各アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。
【０１７０】
Ｒ３の全てまたは一部を形成する各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５置換基で置換されている。
【０１７１】
あるいは、Ｒ２の全てまたは一部を形成する各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルは、１つまたは複数のＲ３で置換されていてもよく、各Ｒ３は、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基である。
【０１７２】
非限定的な例示的Ｒ２を表２に記載する。
【０１７３】
本発明は、式ＩＩ〜ＩＸのいずれか１つの構造を有する式Ｉの化合物を提供し、
【０１７４】
【化１４】
2011514363.tif 000016
式中、Ｅ１は−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ｊの各存在は、０または１である。
【０１７５】
Ｗ１は、Ｅ１および／またはＲ４の一部を形成することができる部分である。幾つかの実施形態では、Ｗ１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（それに限定されるものではないが、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−を含む）、−Ｃ（Ｏ）−または−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。他の実施形態では、Ｗ１は−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（それには、限定されるものではないが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが含まれる）、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（それに限定されるものではないが、例えばビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルまたはペンテニルなどのアルケニルを含む）である。さらに、Ｗ１が−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、非置換または置換アリール（フェニルおよびナフチル（ｎａｐｈｔｈｔｙｌ）を含む）である。さらに他の実施形態では、Ｗ１が−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、非置換であるか、または置換されている。Ｒ６およびＲ７であるヘテロアリールは単環式ヘテロアリールであり、それに限定されるものではないが、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびピリジニルを含む。幾つかの他の実施形態では、Ｗ１が−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、非置換もしくは置換ヘテロシクリル（それには、限定されるものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが含まれる）、または非置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル（（それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを含む）である。非限定的な例示的Ｗ１には、−ＮＨ−、−Ｎ（シクロプロピル）および−Ｎ（４−Ｎ−ピペリジニル）が含まれる。
【０１７６】
Ｗ１はまた、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−であってもよく、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（それには、限定されるものではないが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが含まれる）、または非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（それに限定されるものではないが、例えばビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルまたはペンテニルなどのアルケニルを含む）である。さらに、Ｗ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、非置換もしくは置換アリール（フェニルおよびナフチルを含む）である。さらに他の実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、非置換であるか、または置換されている。Ｒ６およびＲ７であるヘテロアリールは単環式ヘテロアリールであり、それに限定されるものではないが、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびピリジニルを含む。幾つかの他の実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、非置換もしくは置換ヘテロシクリル（それには、限定されるものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが含まれる）、または非置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル（（それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを含む）である。非限定的な例示的Ｗ１は、−Ｃ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｎ（Ｍｅ）Ｓ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｏフェニル）−、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）−、−ＣＨ２Ｎ（アリル）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨＳ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨＳ（Ｏ）２−である。
【０１７７】
Ｅ１が−Ｗ１−Ｒ４であり、Ｗ１が、Ｒ６および／またはＲ７であるアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを含む他の実施形態では、各Ｒ６および／またはＲ７であるアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ８置換基で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ６および／またはＲ７であるアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のハロ、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されている。他の実施形態では、Ｒ６および／またはＲ７であるアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数の−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。非限定的で例示的な置換されたＲ６および／またはＲ７であるアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルには、１−（３−ヒドロキシ）プロピル、３−ジエチルアミノフェニル、３−カルボキシメチルピリジニルおよび４−（カルボキサミド）ピペラジニルが含まれる。
【０１７８】
あるいは、Ｅ１が−Ｗ１−Ｒ４であり、Ｗ１が、Ｒ６および／またはＲ７であるアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを含み、Ｒ６および／またはＲ７であるアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ８置換基で置換されており、Ｒ８は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５であり、ＮＲ３１Ｒ３２のＲ３４およびＲ３５は、一緒になって、本明細書に記載の環状部分を形成する。非限定的で例示的な置換されたＲ６および／またはＲ７であるアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルには、−エチルＳＯ２（ピペラジニル）、イソ（−３−アゼチジニル）ブテン−１−イルおよび（４−モルホリニル）−ピペラジニルが含まれる。さらに他の実施形態では、Ｒ６および／またはＲ７であるアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数の−ＣＯ２アリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルで置換されており、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルケニルは本明細書に記載の通りである。非限定的で例示的な置換されたＲ６および／またはＲ７であるアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルには、（２−フェニルスルホニル）エチル、（４−メチルスルホニル）シクロヘキシルおよび（３−フェニルスルホニル）プロパルギルが含まれる。
【０１７９】
Ｅ１が−Ｗ１−Ｒ４であり、Ｗ１が、Ｒ６および／またはＲ７であるアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを含む他の実施形態では、Ｒ６および／またはＲ７であるアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ８で置換されており、Ｒ８は、−アリール−アルキル、−アリール−アルケニル、−アリール−アルキニル、−ヘテロアリール−アルキル、−ヘテロアリール−アルケニルまたは−ヘテロアリール−アルキニルである。Ｒ８が、−アリール−アルキル、−アリール−アルケニルまたは−アリール−アルキニルである場合、各アリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは本明細書に記載の通りであり、Ｒ６および／またはＲ７との結合は、各部分のアリール部を介して為される。各Ｒ８である−アリール−アルキル、−アリール−アルケニルおよび−アリール−アルキニルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５置換基で置換されている。あるいは、Ｒ８は、−ヘテロアリール−アルキル、−ヘテロアリール−アルケニルまたは−ヘテロアリール−アルキニルであり、ヘテロアリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは本明細書に記載の通りであり、Ｒ６および／またはＲ７との結合は、各部分のヘテロアリール部を介して為される。各Ｒ８である−ヘテロアリール−アルキル、−ヘテロアリール−アルケニルおよび−ヘテロアリール−アルキニルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５置換基で置換されている。
【０１８０】
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の一部を形成する部分である。Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の各存在は、Ｈ、または非置換もしくは置換Ｃ１〜１０アルキル（それには、限定されるものではないが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが含まれる）である。Ｒ３１、Ｒ３２および／またはＲ３３であるアルキルが置換されている場合、アルキルは、１つまたは複数のアリール（（それには、限定されるものではないが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが含まれる）、ヘテロアルキル（それには、限定されるものではないが、メトキシエトキシおよび３−ジエチルアミノプロピルが含まれる）、ヘテロシクリル（それに限定されるものではないが、アゼチジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを含む）、またはヘテロアリール（それに限定されるものではないが、イミダゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリルを含む）置換基で置換されており、前記アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、または１つもしくは複数のハロ、−ＯＨ、−アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２−アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５置換基で置換されている。
【０１８１】
Ｒ３４およびＲ３５はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の一部を形成することもできる。−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９または１０員の飽和または不飽和環を形成し、前記環の各存在はは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、アルキルもしくはＯ−アリール置換基で置換されており、各場合の前記３〜１０員の飽和または不飽和環は、０、１または２個以上の窒素以外のヘテロ原子を含む。
【０１８２】
本発明は、Ｅ１がＲ４であるまたはＥ１が−Ｗ１Ｒ４である化合物を提供する。Ｒ４は、水素、またはクロロ、ブロモ、フルオロもしくはヨードなどのハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アリール（それに限定されるものではないが、単環式または二環式アリールを含む）、またはそれに限定されるものではないが、単環式および二環式ヘテロアリールを含む非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールであるＲ４には、それに限定されるものではないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが含まれる。二環式ヘテロアリールであるＲ４には、それに限定されるものではないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニルおよびプリニルが含まれる。Ｒ４はまた、非置換もしくは置換Ｃ１〜１０アルキル（それに限定されるものではないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルを含む）、または非置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル（それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを含む）でもある。他の実施形態では、Ｒ４は、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリールまたは−アルキルヘテロシクリルである。アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールは本明細書に記載の通りであり、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または置換されている（非限定的な例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが含まれる）。Ｒ４であるアルキルシクロアルキル（ａｌｋｙｌｃｙｃｌｏａｌｋｙ）、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリールまたは−アルキルヘテロシクリルについて、Ｗ１または式Ｉの化合物との結合は、該部分のアルキル部を介する。さらに他の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アルケニル（それに限定されるものではないが、例えばビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルまたはペンテニルなどの非置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルを含む）、または非置換もしくは置換アルキニル（それに限定されるものではないが、アセチレニル、プロパルギル、ブチニルまたはペンチニルなどの非置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルを含む）である。Ｒ４が、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、−アルケニルヘテロアルキルまたは−アルケニルヘテロシクリルである他の化合物が本発明によって提供され、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよびヘテロシクリルは本明細書に記載の通りである。Ｒ４である−アルケニルアリール、−アルケニルヘテロアリール、−アルケニルヘテロアルキルまたは−アルケニルヘテロシクリル部分は、該部分のアルケニル部を介してＷ１または式Ｉの化合物に結合している。他の実施形態では、Ｒ４は、−アルキニルアリール、−アルキニルヘテロアリール、−アルキニルヘテロアルキル、−アルキニルヘテロシクリル、−アルキニルシクロアルキルまたは−アルキニルシクロアルケニルであり、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルは本明細書に記載の通りである。Ｒ４である−シクロアルケニル部分は、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル（それに限定されるものではないが、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む）である。Ｒ４である−アルキニルアリール、−アルキニルヘテロアリール、−アルキニルヘテロアルキル、−アルキニルヘテロシクリル、−アルキニルシクロアルキルまたは−アルキニルシクロアルケニルは、該部分のアルキニル部を介してＷ１または式Ｉの化合物に結合している。幾つかの非限定的な例には、２−シクロプロピルアセチレニルおよび３−（モルホリニル）プロパルギ−１−イルが含まれる。幾つかの他の実施形態では、Ｒ４は、−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニルまたは−アルコキシアルキニルであり、アルコキシ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは本明細書に記載の通りである。Ｒ４である−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニルまたは−アルコキシアルキニルは、該部分のアルコキシ部を介してＷ１または式Ｉの化合物に結合している。さらに他の実施形態では、Ｒ４は、−アリールアルケニル、−アリールアルキニルまたはアリール−ヘテロシクリルであり、アリール、アルケニル、アルキニルまたはヘテロシクリルは本明細書に記載の通りである。Ｒ４である−アリールアルケニル、−アリールアルキニルまたはアリール−ヘテロシクリルは、該部分のアリール部を介してＷ１または式Ｉの化合物に結合している。非限定的な例には、４−アリルフェン−１−イル、２（モルホリニル）フェニルおよび４−（ピペリジニル）フェニルが含まれる。あるいは、Ｒ４は、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロシクリルは本明細書に記載の通りである。Ｒ４であるヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクリルは、該部分のヘテロアリール部を介してＷ１または式Ｉの化合物に結合している。他の実施形態では、Ｒ４は（非置換または置換ヘテロシクリル）であり、非限定的な例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが含まれる。幾つかの他の実施形態では、Ｒ４は、−ヘテロシクリル−アルキル、−ヘテロシクリル−アルケニルまたはヘテロシクリル−アルキニルであり、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは本明細書に記載の通りである。Ｒ４である−ヘテロシクリル−アルキル、−ヘテロシクリル−アルケニルおよびヘテロシクリル−アルキニルは、ヘテロシクリル部分を介してＷ１または式Ｉの化合物に結合している。さらに、Ｒ４は（非置換または置換アルコキシ）であり、非限定的な例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。
【０１８３】
幾つかの実施形態では、Ｒ４の一部または全てを形成する各アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。
【０１８４】
他の実施形態では、Ｒ４の全てまたは一部を形成する各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。
【０１８５】
様々な実施形態では、Ｘ１はＣ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。幾つかの実施形態では、Ｘ１はＣ−Ｒ４である。幾つかの実施形態では、Ｘ１は−ＯＲ４である。他の実施形態では、Ｘ１は−ＮＲ７Ｒ４（それに限定されるものではないが、−ＮＨＲ４を含む）である。Ｘ１はまた、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４でもある。他の実施形態では、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。さらに、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ４である。幾つかの他の実施形態では、Ｘ１は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。さらに他の実施形態では、Ｘ１は−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｒ４である。様々な実施形態では、Ｘ１は−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である。幾つかの実施形態では、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。あるいは、Ｘ１はＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）Ｒ４である。幾つかの実施形態では、Ｘ１は−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｒ４である。他の実施形態では、Ｘ１は−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）Ｒ４である。Ｘ１はまた、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｒ４であってもよい。他の実施形態では、Ｘ１は−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ４である。さらに他の実施形態では、Ｘ１は−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。さらに、Ｘ１は−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｒ４である。幾つかの他の実施形態では、Ｘ１は−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である。
【０１８６】
一実施形態では、Ｘ１はＣＨである。
【０１８７】
様々な実施形態では、Ｘ２はＣ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。幾つかの実施形態では、Ｘ２は、Ｃ−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＲ７Ｒ４（それに限定されるものではないが、−ＮＨＲ４を含む）である。Ｘ２はまた、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４であってもよい。他の実施形態では、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ４または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。さらに他の実施形態では、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。あるいは、Ｘ２は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）Ｒ４または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｒ４である。他の実施形態では、Ｘ２は−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）Ｒ４である。Ｘ２はまた、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｒ４または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であってもよい。
【０１８８】
一実施形態では、Ｘ２はＣＨである。一実施形態では、Ｘ２はＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル（ｃｙｌｃｏａｌｋｙｌ）またはヘテロシクリルである。
【０１８９】
別の実施形態では、Ｘ１はＣ−ＮＨ２である。
【０１９０】
様々な実施形態では、Ｘ１はＣ−ＮＨ−Ｒ４であり、−ＮＨ−Ｒ４は、
【０１９１】
【化１５】
2011514363.tif 000017
である。
【０１９２】
Ｍ１は、５、６、７、８、９または１０員環系であり、該環系は、単環式または二環式である。単環式Ｍ１環は、非置換であるか、または１つもしくは複数のＲ５置換基（０、１、２、３、４または５つのＲ５置換基を含む）で置換されている。幾つかの実施形態では、単環式Ｍ１環は、芳香族（フェニルを含む）または複素環式芳香族（それに限定されるものではないが、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはピリミジニルを含む）である。単環式Ｍ１環は、５または６員環（それに限定されるものではないが、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはピリミジニルを含む）であってもよい。幾つかの実施形態では、Ｍ２は、１つのヘテロ原子を有する５員の複素環式芳香族基であり、ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯである。別の実施形態では、Ｍ２は、２つのヘテロ原子を有する５員の複素環式芳香族基であり、ヘテロ原子は、窒素および酸素、または窒素および硫黄である。
【０１９３】
二環式Ｍ１環は、非置換であるか、または１つもしくは複数のＲ５置換基（０、１、２、３、４、５、６または７つのＲ５置換基を含む）で置換されている。二環式Ｍ１環は、７、８、９または１０員の芳香族または複素環式芳香族である。芳香族二環式Ｍ１環の例には、ナフチルが含まれる。他の実施形態では、二環式Ｍ１環は複素環式芳香族であり、それに限定されるものではないが、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾイミダゾリルを含む。
【０１９４】
本発明は、Ｍ１が式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＶの構造を有する部分である化合物を提供し、
【０１９５】
【化１６】
2011514363.tif 000018
式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ７は、独立に、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ４およびＷ１０は、独立に、Ｎ−Ｒ５、ＯまたはＳであり、Ｗ５、Ｗ６、Ｗ８およびＷ９は、独立に、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ３はＣまたはＮであり、但し、２個を超えるＮおよび／またはＮ−Ｒ５が隣接しておらず、２個のＯもＳも隣接していない。
【０１９６】
本発明の幾つかの実施形態では、式ＸＩＩＩのＭ１部分は、式ＸＩＩＩ−Ａ、式ＸＩＩＩ−Ｂ、式ＸＩＩＩ−Ｃまたは式ＸＩＩＩ−Ｄの部分であり、
【０１９７】
【化１７】
2011514363.tif 000019
式中、Ｗ４は、Ｎ−Ｒ５、ＯまたはＳであり、Ｗ５およびＷ６は、独立に、ＮまたはＣ−Ｒ５である。
【０１９８】
式ＸＩＩＩのＭ１部分の幾つかの非限定的な例には、
【０１９９】
【化１８】
2011514363.tif 000020
が含まれ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は先に定義の通りである。
【０２００】
本発明の他の実施形態では、式ＸＩＶのＭ１部分は、式ＸＩＶ−Ａ、式ＸＩＶ−Ｂ、式ＸＩＶ−Ｃまたは式ＸＩＶ−Ｄの部分であり、
【０２０１】
【化１９】
2011514363.tif 000021
【０２０２】
【化２０】
2011514363.tif 000022
式中、Ｗ１０は、Ｎ−Ｒ５、ＯまたはＳであり、Ｗ５およびＷ８は、独立に、ＮまたはＣ−Ｒ５である。
【０２０３】
式ＩＩＩのＭ１部分の幾つかの非限定的な例には、
【０２０４】
【化２１】
2011514363.tif 000023
が含まれ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は先に定義の通りである。
【０２０５】
本発明は、Ｍ１が、式ＸＶまたは式ＸＶＩの構造を有する部分である化合物も提供し、
【０２０６】
【化２２】
2011514363.tif 000024
式中、Ｗ１２、Ｗ１３、Ｗ１４およびＷ１５は、独立に、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ１１およびＷ１８は、独立に、Ｎ−Ｒ５、ＯまたはＳであり、Ｗ１６およびＷ１７は、独立に、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、但し、２個を超えるＮが隣接していない。
【０２０７】
本発明の他の実施形態では、式ＸＶまたは式ＸＶＩのＭ１部分は、式ＸＶ−Ａまたは式ＸＶＩ−Ａの部分であり、
【０２０８】
【化２３】
2011514363.tif 000025
式中、Ｗ１１およびＷ１８は、Ｎ−Ｒ５、ＯまたはＳであり、Ｗ１６およびＷ１７は、ＮまたはＣ−Ｒ５である。
【０２０９】
式ＸＶおよび式ＸＶｉのＭ１部分の幾つかの非限定的な例には、
【０２１０】
【化２４】
2011514363.tif 000026
が含まれ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は先に定義の通りである。
【０２１１】
本発明はまた、Ｍ１が式ＸＶＩＩの構造を有する部分である化合物も提供し、
【０２１２】
【化２５】
2011514363.tif 000027
式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６およびＸ１７は、独立に、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、但し、２個を超えるＮが隣接していない。
【０２１３】
本発明の幾つかの実施形態では、式ＸＶＩＩの構造を有するＭ１部分は、式ＸＶＩＩ−Ａ、ＸＶＩＩ−Ｂ、ＸＶＩＩ−Ｃ、ＸＶＩＩ−Ｄ、ＸＶＩＩ−Ｅ、ＸＶＩＩ−Ｆ、ＸＶＩＩ−ＧまたはＸＶＩＩ−Ｈの構造を有する部分である。
【０２１４】
【化２６】
2011514363.tif 000028
本発明の幾つかの実施形態では、式ＸＶＩＩの構造を有するＭ１部分は、構造：
【０２１５】
【化２７】
2011514363.tif 000029
を有する部分である。
【０２１６】
式ＸＶＩＩのＭ１部分の幾つかの非限定的な例には、
【０２１７】
【化２８】
2011514363.tif 000030
が含まれ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５は先に定義の通りである。幾つかの実施形態では、ｋは０であり、Ｒ５はＲ５３である。
【０２１８】
幾つかの実施形態では、Ｒ５３は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（それには、限定されるものではないが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが含まれる）、または非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（それには、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる）である。他の実施形態では、Ｒ５３は、単環式または二環式アリールであり、Ｒ５３であるアリールは、非置換であるか、または置換されている。アリールの幾つかの例には、それに限定されるものではないが、フェニル、ナフチルまたはフルオレニルが含まれる。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５３は、それに限定されるものではないが、単環式および二環式ヘテロアリールを含む非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールであるＲ５３には、それに限定されるものではないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが含まれる。二環式ヘテロアリールであるＲ５３には、それに限定されるものではないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニルおよびプリニルが含まれる。さらに、Ｒ５３は、アルキルシクロアルキル（それに限定されるものではないが、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチルおよびシクロブチルプロピルを含む）、−アルキルアリール（それに限定されるものではないが、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルナフチルを含む）、−アルキルヘタリール（それに限定されるものではないが、ピリジニルメチル、ピロリルエチルおよびイミダゾリルプロピルを含む）、または−アルキルヘテロシクリル（非限定的な例は、モルホリニルメチル、１−ピペラジニルメチルおよびアゼチジニルプロピルである）であってもよい。アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘタリールまたは−アルキルヘテロシクリルのそれぞれについて、該部分は該部分のアルキル部を介してＭ１に結合している。他の実施形態では、Ｒ５３は、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（それに限定されるものではないが、例えばビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルまたはペンテニルなどのアルケニルを含む）、または非置換もしくは置換アルキニル（それに限定されるものではないが、アセチレニル、プロパルギル、ブチニルまたはペンチニルなどの非置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルを含む）である。
【０２１９】
さらなる実施形態は、Ｒ５３が、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルケニルヘテロアルキルまたはアルケニルヘテロシクリルであるＲ５３を提供し、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは本明細書に記載の通りであり、アルケニルアリール、アルケニルヘタリール、アルケニルヘテロアルキルまたはアルケニルヘテロシクリル部分は、アルケニルを介してＭ１に結合している。幾つかの非限定的な例には、スチリル、３−ピリジニルアリル、２−メトキシエトキシビニルおよび３−モルホリニルアリル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｌｙｌａｌｌｙｌ）が含まれる。他の実施形態では、Ｒ５３は、−アルキニルアリール、−アルキニルヘタリール、−アルキニルヘテロアルキル、−アルキニルヘテロシクリル、−アルキニルシクロアルキルまたは−アルキニルＣ３〜８シクロアルケニルであり、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは本明細書に記載の通りであり、アルキニルアリール、アルキニルヘタリール、アルキニルヘテロアルキルまたはアルキニルヘテロシクリル（ａｌｋｙｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）部分は、アルキニルを介してＭ１に結合している。あるいは、Ｒ５３は、−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニルまたは−アルコキシアルキニルであり、アルコキシ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルのそれぞれは本明細書に記載の通りであり、−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニルまたは−アルコキシアルキニル部分は、アルコキシを介してＭ１に結合している。さらに他の実施形態では、Ｒ５３は、−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニルまたは−ヘテロシクリルアルキニルであり、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは本明細書に記載の通りであり、−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニルまたは−ヘテロシクリルアルキニルは該部分のヘテロシクリル部を介してＭ１に結合している。さらに、Ｒ５３は、アリール−アルケニル、アリール−アルキニルまたはアリール−ヘテロシクリルであってもよく、アリール、アルケニル、アルキニルまたはヘテロシクリルは本明細書に記載の通りであり、アリール−アルケニル、アリール−アルキニルまたはアリール−ヘテロシクリル部分は、該部分のアリール部を介してＭ１に結合している。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５３は、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは本明細書に記載の通りであり、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクリル部分は、該部分のヘテロアリール部を介してＭ１に結合している。
【０２２０】
Ｒ５３の一部または全てを形成するアリールまたはヘテロアリール部分のそれぞれについて、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。さらに、Ｒ５３の一部または全てを形成するアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアルキル部分のそれぞれは、非置換であるか、または１つもしくは複数のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。
【０２２１】
他の実施形態では、Ｒ５は−Ｗ１−Ｒ５３である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、それに限定されるものではないが、Ｏアルキル（それに限定されるものではないが、メトキシまたはエトキシを含む）、−Ｏアリール（それに限定されるものではないが、フェノキシを含む）、−Ｏ−ヘテロアリール（それに限定されるものではないが、ピリジノキシを含む）、および−Ｏ−ヘテロシクロキシ（それに限定されるものではないが、４−Ｎ−ピペリジノキシを含む）を含む−ＯＲ５３である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、それに限定されるものではないが、アニリニル、ジエチルアミノおよび４−Ｎ−ピペリジニルアミノを含む−ＮＲ６Ｒ５３である。さらに他の実施形態では、Ｒ５は、それに限定されるものではないが、フェニルスルホニルおよびピリジニルスルホニルを含む−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５３である。本発明はまた、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）（それに限定されるものではないが、アセチル、ベンゾイルおよびピリジノイルを含む）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３（それに限定されるものではないが、カルボキシエチルおよびカルボキシベンジルを含む）である化合物も提供する。他の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ５３（それに限定されるものではないが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（フェニル）を含む）、または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３（それに限定されるものではないが、−ＣＨ２−ＮＨ−ピロリジニル、ＣＨ２−ＮＨシクロプロピルおよびＣＨ２−アニリニルを含む）である。あるいは、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３（それに限定されるものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロペンチルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ピペリジニルを含む）、または−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３（それに限定されるものではないが、−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ピペラジニルおよび−ＮＨＳ（Ｏ）２メチルを含む）である。さらに、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｒ５３または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３である。
【０２２２】
あるいは、Ｒ５はＲ５５である。Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−ＣＮである。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５５は、−Ｒ３１、−ＯＲ３１（それに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシおよびブトキシを含む）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１（非限定的な例には、アセチル、プロピオニルおよびペンタノイルが含まれる）、または−ＣＯ２Ｒ３１（それに限定されるものではないが、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルを含む）である。さらなる実施形態では、Ｒ５５は、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１である。他の実施形態では、Ｒ５５は−ＮＲ３４Ｒ３５または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５であり、Ｒ３４Ｒ３５は、Ｒ３４Ｒ３５が結合する窒素と一緒になって、環状部分を形成する。そのようにして形成された環状部分は、非置換であっても置換されていてもよく、置換基は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から選択される。例には、それに限定されるものではないが、モルホリニル、ピペラジニルまたは−ＳＯ２−（４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルが含まれる。さらに、Ｒ５５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。さらに別の実施形態では、Ｒ５５は、それに限定されるものではないが、フェノキシおよびナフチルオキシを含む−Ｏ−アリールである。
【０２２３】
本発明の化合物について非限定的な例示的Ｍ１を表３に開示する。
【０２２４】
幾つかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＸＩの構造を有する化合物である。
【０２２５】
【化２９】
2011514363.tif 000031
他の実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物である。
【０２２６】
【化３０】
2011514363.tif 000032
幾つかの実施形態では、式ＸＶＩＩＩまたは式ＸＩＸの化合物が提供され、
【０２２７】
【化３１】
2011514363.tif 000033
式中、Ｗ４は、Ｎ−Ｒ５、ＯもしくはＳであり、Ｗ６はＮである、またはＷ１０はＮ−Ｒ５、ＯもしくはＳであり、Ｗ８はＮである。
【０２２８】
他の実施形態では、式ＸＶＩＩＩ−Ａ、式ＸＶＩＩＩ−Ｂまたは式ＸＶＩＩＩ−Ｃの構造を有する式ＸＶＩＩの化合物が提供され、
【０２２９】
【化３２】
2011514363.tif 000034
式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は先に定義の通りである。式ＸＶＩＩＩ−Ａ、式ＸＶＩＩＩ−Ｂまたは式ＸＶＩＩＩ−Ｃの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２または−ＮＲ３４Ｒ３５である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は−ＮＨ２である。幾つかの実施形態では、ｎは０である。
【０２３０】
さらに他の実施形態では、式ＸＩＸ−Ａ、式ＸＩＸ−Ｂまたは式ＸＩＸ−Ｃの構造を有する式ＸＩＸの化合物が提供され、
【０２３１】
【化３３】
2011514363.tif 000035
式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は先に定義の通りである。式ＸＶＩＩＩ−Ａ、式ＸＶＩＩＩ−Ｂまたは式ＸＶＩＩＩ−Ｃの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２または−ＮＲ３４Ｒ３５である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は−ＮＨ２である。幾つかの実施形態では、ｎは０である。
【０２３２】
他の実施形態では、本発明は、式ＸＸの化合物を提供し、
【０２３３】
【化３４】
2011514363.tif 000036
式中、Ｘ１４およびＸ１６はＮであり、Ｘ１３はＣ−Ｒ５である、またはＸ１４はＮであり、Ｘ１３およびＸ１６はＣ−Ｒ５である、またはＸ１３およびＸ１４はＮであり、Ｘ１６はＣ−Ｒ５である。
【０２３４】
他の実施形態では、本発明は、式ＸＸ−Ａまたは式ＸＸ−Ｂの構造を有する式ＸＸの化合物を提供し、
【０２３５】
【化３５】
2011514363.tif 000037
式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は先に定義の通りである。式ＸＸ−Ａまたは式ＸＸ−Ｂの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２または−ＮＲ３４Ｒ３５である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は−ＮＨ２である。幾つかの実施形態では、ｎは０である。
【０２３６】
本発明の最初の態様では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、式中、
【０２３７】
【化３６】
2011514363.tif 000038
Ｍ１は、５〜１０員環系であり、該環系は、単環式または二環式であり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、−Ｌ−アルキル、−Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−アルキルシクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリール、−Ｌ−アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−アルケニル、−Ｌ−アルキニル、Ｌ−アルケニルシクロアルキル、−Ｌ−アルキニルシクロアルキル、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアルキニル部分は、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ３置換基によって置換されており、Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−または−ＮＲ３１であり、Ｘ１は、独立に、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２はＮＨであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＣである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＮである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＮである、またはＸ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣである、またはＸ２はＣ−Ｅ１であり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣである、またはＸ２はＣ−Ｅ１であり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＮであり、
Ｅ１は−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ｊの各存在は、独立に、０または１であり、Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ８置換基によって置換されており、Ｒ８は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の各存在は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員環を形成する。
【０２３８】
幾つかの実施形態では、Ｌは場合によって−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｍ１は９または１０員環系である。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、場合によって、アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、Ｍ１は９または１０員環系である。
【０２３９】
本発明の第２の態様では、式ＸＩの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、式中、
【０２４０】
【化３７】
2011514363.tif 000039
Ｍ１は、５〜１０員環系であり、該環系は、単環式または二環式であり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、−Ｌ−アルキル、−Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−アルキルシクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリール、−Ｌ−アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−アルケニル、−Ｌ−アルキニル、Ｌ−アルケニルシクロアルキル、−Ｌ−アルキニルシクロアルキル、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアルキニル部分は、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ３置換基によって置換されており、Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−または−ＮＲ３１であり、
Ｒ３の各存在は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ８置換基によって置換されており、Ｒ８は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の各存在は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員環を形成する。
【０２４１】
幾つかの実施形態では、Ｌは場合によって−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｍ１は９または１０員環系である。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、場合によって、アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、Ｍ１は９または１０員環系である。
【０２４２】
本発明の第３の態様では、式ＸＩの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、式中、
【０２４３】
【化３８】
2011514363.tif 000040
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、−Ｌ−アルキル、−Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−アルキルシクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリール、−Ｌ−アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−アルケニル、−Ｌ−アルキニル、Ｌ−アルケニルシクロアルキル、−Ｌ−アルキニルシクロアルキル、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアルキニル部分は、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ３置換基によって置換されており、Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−または−ＮＲ３１である。
【０２４４】
Ｒ３の各存在は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ８置換基によって置換されており、Ｒ８は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の各存在は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員環を形成し、
Ｍ１は、
【０２４５】
【化３９】
2011514363.tif 000041
であってもよく、Ｗ４は、Ｎ−Ｒ５、ＯまたはＳであり、Ｗ５はＣ−Ｒ５であり、Ｗ６はＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ１０は、Ｎ−Ｒ５、ＯまたはＳであり、Ｗ８はＮまたはＣ−Ｒ５であり、各Ｒ５は、独立に、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ５３は、水素、アリール、ヘタリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０２４６】
幾つかの実施形態では、Ｌは場合によって−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｒ３は、場合によって、アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０２４７】
本発明の第４の実施形態では、ＸＶＩＩＩもしくは式ＸＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、式中、
【０２４８】
【化４０】
2011514363.tif 000042
Ｗ４は、Ｎ−Ｒ５、ＯもしくはＳであり、Ｗ６はＮである、またはＷ１０は、Ｎ−Ｒ５、ＯもしくはＳであり、Ｗ８はＮであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、−Ｌ−アルキル、−Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−アルキルシクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリール、−Ｌ−アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−アルケニル、−Ｌ−アルキニル、Ｌ−アルケニルシクロアルキル、−Ｌ−アルキニルシクロアルキル、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアルキニル部分は、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ３置換基によって置換されており、Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−または−ＮＲ３１であり、
Ｒ３の各存在は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ８置換基によって置換されており、Ｒ８は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の各存在は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員環を形成し、
各Ｒ５は、独立に、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ５３は、水素、アリール、ヘタリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０２４９】
幾つかの実施形態では、Ｌは場合によって−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、場合によって、アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０２５０】
本発明の第５の態様では、式ＸＶＩＩＩ−Ａ、式ＸＶＩＩＩ−Ｂ、式ＸＶＩＩＩ−Ｃ、式ＸＩＸ−Ａ、式ＸＩＸＢもしくは式ＸＩＸ−Ｃの化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供され、式中、
【０２５１】
【化４１】
2011514363.tif 000043
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、−Ｌ−アルキル、−Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−アルキルシクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリール、−Ｌ−アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−アルケニル、−Ｌ−アルキニル、Ｌ−アルケニルシクロアルキル、−Ｌ−アルキニルシクロアルキル、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアルキニル部分は、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ３置換基によって置換されており、Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−または−ＮＲ３１である。
【０２５２】
Ｒ３の各存在は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ８置換基によって置換されており、Ｒ８は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の各存在は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員環を形成し、
各Ｒ５およびＲ’５は、独立に、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２または３であり、Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ５３は、水素、アリール、ヘタリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０２５３】
幾つかの実施形態では、Ｌは場合によって−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｒ３の各存在は、場合によって、アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０２５４】
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２または−ＮＲ３４Ｒ３５である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は−ＮＨ２である。幾つかの実施形態では、ｎは０である。
【０２５５】
本発明の第６の態様では、式ＸＩの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、式中、
【０２５６】
【化４２】
2011514363.tif 000044
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、−Ｌ−アルキル、−Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−アルキルシクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリール、−Ｌ−アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−アルケニル、−Ｌ−アルキニル、Ｌ−アルケニルシクロアルキル、−Ｌ−アルキニルシクロアルキル、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアルキニル部分は、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ３置換基によって置換されており、Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−または−ＮＲ３１である。
【０２５７】
Ｒ３の各存在は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ８置換基によって置換されており、Ｒ８は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の各存在は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員環を形成する。
【０２５８】
Ｍ１は、
【０２５９】
【化４３】
2011514363.tif 000045
であってもよく、式中、Ｘ１３およびＸ１４はＮであり、Ｘ１６はＣ−Ｒ５である、またはＸ１４およびＸ１６はＮであり、Ｘ１３はＣ−Ｒ５である、またはＸ１４はＮであり、Ｘ１３およびＸ１６はＣ−Ｒ５であり、各Ｒ５は、独立に、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ５３は、水素、アリール、ヘタリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０２６０】
幾つかの実施形態では、Ｌは場合によって−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、場合によって、アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０２６１】
本発明の第７の態様では、式ＸＸの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、式中、
【０２６２】
【化４４】
2011514363.tif 000046
Ｘ１４およびＸ１６はＮであり、Ｘ１３はＣ−Ｒ５である、またはＸ１４はＮであり、Ｘ１３およびＸ１６はＣ−Ｒ５である、またはＸ１３およびＸ１４はＮであり、Ｘ１６はＣ−Ｒ５であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、−Ｌ−アルキル、−Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−アルキルシクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリール、−Ｌ−アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−アルケニル、−Ｌ−アルキニル、Ｌ−アルケニルシクロアルキル、−Ｌ−アルキニルシクロアルキル、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアルキニル部分は、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ３置換基によって置換されており、Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−または−ＮＲ３１であり、
Ｒ３の各存在は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ８置換基によって置換されており、Ｒ８は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の各存在は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員環を形成し、
各Ｒ５は、独立に、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ５３は、水素、アリール、ヘタリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０２６３】
幾つかの実施形態では、Ｌは場合によって−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、場合によって、アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０２６４】
本発明の第８の態様では、式ＸＸの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、式中、
【０２６５】
【化４５】
2011514363.tif 000047
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、−Ｌ−アルキル、−Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−アルキルシクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリール、−Ｌ−アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−アルケニル、−Ｌ−アルキニル、Ｌ−アルケニルシクロアルキル、−Ｌ−アルキニルシクロアルキル、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアルキニル部分は、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ３置換基によって置換されており、Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−または−ＮＲ３１であり、
Ｒ３の各存在は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ８置換基によって置換されており、Ｒ８は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の各存在は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員環を形成し、
Ｒ５およびＲ’５は、独立に、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２または３であり、Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ５３は、水素、アリール、ヘタリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０２６６】
幾つかの実施形態では、Ｌは場合によって−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、場合によって、アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０２６７】
式ＸＸ−Ａまたは式ＸＸ−Ｂの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２または−ＮＲ３４Ｒ３５である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は−ＮＨ２である。幾つかの実施形態では、ｎは０である。
【０２６８】
本発明の第９の態様では、式ＸＩの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、式中、
【０２６９】
【化４６】
2011514363.tif 000048
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、−Ｌ−アルキル、−Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−アルキルシクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−アルキルアリール、−Ｌ−アルキルヘテロアリール、−Ｌ−アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−アルケニル、−Ｌ−アルキニル、Ｌ−アルケニルシクロアルキル、−Ｌ−アルキニルシクロアルキル、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアルキニル部分は、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ３置換基によって置換されており、Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−または−ＮＲ３１であり、
Ｒ３の各存在は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立のＲ８置換基によって置換されており、Ｒ８は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の各存在は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員環を形成し、
Ｍ１は、以下の部分の１つであり、
【０２７０】
【化４７】
2011514363.tif 000049
式中、Ｗ１１は、Ｎ−Ｒ５、ＯもしくはＳであり、Ｗ１６はＮもしくはＣ−Ｒ５である、またはＷ１８は、Ｎ−Ｒ５、ＯもしくはＳであり、Ｗ１７はＮもしくはＣ−Ｒ５であり、各Ｒ５は、独立に、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ５３は、水素、アリール、ヘタリール、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０２７１】
幾つかの実施形態では、Ｌは場合によって−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、場合によって、アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０２７２】
本発明の幾つかの例示的化合物を以下の表に記載する。本発明の化合物は、本明細書に例示される化合物に全く制限されない。
【０２７３】
【化４８】
2011514363.tif 000050
式ＸＩまたは式ＸＩＩの構造を有する本発明の幾つかの例示的な非限定的化合物には、Ｒ１が、表１に記載されている任意のＲ１部分から選択され、表２に記載されている任意のＲ２および表３に記載されている任意のＭ１と組み合わせたものが含まれる。式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物は、Ｒ３、ＢおよびＲ１２の任意の組合せを含む。式ＸＩまたは式ＸＩＩのさらなる例示的化合物を表４に示す。
【０２７４】
【表１−１】
2011514363.tif 000051
【０２７５】
【表１−２】
2011514363.tif 000052
【０２７６】
【表２−１】
2011514363.tif 000053
【０２７７】
【表２−２】
2011514363.tif 000054
【０２７８】
【表２−３】
2011514363.tif 000055
【０２７９】
【表２−４】
2011514363.tif 000056
【０２８０】
【表３−１】
2011514363.tif 000057
【０２８１】
【表３−２】
2011514363.tif 000058
【０２８２】
【表３−３】
2011514363.tif 000059
【０２８３】
【表３−４】
2011514363.tif 000060
【０２８４】
【表３−５】
2011514363.tif 000061
【０２８５】
【表３−６】
2011514363.tif 000062
【０２８６】
【表３−７】
2011514363.tif 000063
【０２８７】
【表３−８】
2011514363.tif 000064
【０２８８】
【表３−９】
2011514363.tif 000065
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸまたはＸＩのいずれかの構造を有する本発明の幾つかの非限定的な例示的化合物には、Ｒ１が、表１に記載されている任意のＲ１部分から選択され、表２に記載されている任意のＲ２および表３に記載されている任意のＭ１と組み合わせたものが含まれる。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸまたはＸＩの任意の化合物は、Ｒ３、ＢおよびＲ１２の任意の組合せを含む。
【０２８９】
幾つかの実施形態では、１つまたは複数の対象化合物は、ｍＴｏｒＣ１またはｍＴｏｒＣ２、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（Ｐｕｂｍｅｄタンパク質受入れ番号（ＰＰＡＮ）ＡＡＡ７９１８４）、Ａｂｌチロシンキナーゼ（ＣＡＡ５２３８７）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、造血細胞キナーゼ（ＰＰＡＮ  ＣＡＩ１９６９５）、Ｓｒｃ（ＰＰＡＮ  ＣＡＡ２４４９５）、血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＰＰＡＮ  ＡＢＢ８２６１９）、血管内皮細胞増殖因子受容体−２（ＰＰＡＮ  ＡＢＢ８２６１９）、上皮増殖因子受容体（ＰＰＡＮ  ＡＧ４３２４１）、ＥＰＨ受容体Ｂ４（ＰＰＡＮ  ＥＡＬ２３８２０）、幹細胞因子受容体（ＰＰＡＮ  ＡＡＦ２２１４１）、チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＴＩＥ−２（ＰＰＡＮ  Ｑ０２８５８）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＰＰＡＮ  ＮＰ＿００４１１０）、血小板由来増殖因子受容体α（ＰＰＡＮ  ＮＰ＿９９００８０）、ＲＥＴ（ＰＰＡＮ  ＣＡＡ７３１３１）ならびに添付の表および図に列挙した任意の他のタンパク質キナーゼ、ならびにそれらの任意の機能的突然変異からなる群から選択されるＰＩ３キナーゼまたはタンパク質キナーゼに特異的に結合する。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２に対する対象化合物のＩＣ５０は、約１ｕＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満またはさらに約０．５ｎＭ未満である。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒに対する対象化合物のＩＣ５０は、約１ｕＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満またはさらには約０．５ｎＭ未満である。幾つかの実施形態では、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γまたはｐ１１０δに対する対象化合物のＩＣ５０は、約１ｕＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満またはさらに約０．５ｎＭ未満である。幾つかの他の実施形態では、１つまたは複数の対象化合物は、二重の結合特異性を示し、ＰＩ３キナーゼ（例えばクラスＩのＰＩ３キナーゼ）ならびにタンパク質キナーゼ（例えばｍＴｏｒ）を、約１ｕＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭまたはさらには約０．５ｎＭ未満のＩＣ５０値で阻害することができる。１つまたは複数の対象化合物は、例えば、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（Ｐｕｂｍｅｄタンパク質受入れ番号（ＰＰＡＮ）ＡＡＡ７９１８４）、Ａｂｌチロシンキナーゼ（ＣＡＡ５２３８７）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、造血細胞キナーゼ（ＰＰＡＮ  ＣＡＩ１９６９５）、Ｓｒｃ（ＰＰＡＮ  ＣＡＡ２４４９５）、血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＰＰＡＮ  ＡＢＢ８２６１９）、血管内皮細胞増殖因子受容体−２（ＰＰＡＮ  ＡＢＢ８２６１９）、上皮増殖因子受容体（ＰＰＡＮ  ＡＧ４３２４１）、ＥＰＨ受容体Ｂ４（ＰＰＡＮ  ＥＡＬ２３８２０）、幹細胞因子受容体（ＰＰＡＮ  ＡＡＦ２２１４１）、チロシンタンパク質キナーゼ受容体ＴＩＥ−２（ＰＰＡＮ  Ｑ０２８５８）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＰＰＡＮ  ＮＰ＿００４１１０）、血小板由来増殖因子受容体α（ＰＰＡＮ  ＮＰ＿９９００８０）、ＲＥＴ（ＰＰＡＮ  ＣＡＡ７３１３１）およびそ���らの機能的突然変異を含むチロシンキナーゼを阻害することができる。
【０２９０】
幾つかの実施形態では、チロシンキナーゼは、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＥＧＦＲおよびＦｌｔ−３である。幾つかの実施形態では、対象化合物の１つまたは複数は、上流ＰＩ３Ｋに影響を及ぼすことなく、ｍＴｏｒ媒介性シグナル伝達の選択的阻害を生じる。他の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ラパマイシンよりも効果的にｍＴｏｒ媒介性活性を阻害することができ、それにより、ラパマイシン耐性状態の代替治療を提供することができる。さらに他の実施形態では、対象化合物の１つまたは複数は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγおよびＰＩ３−キナーゼδからなる１、２、３種または全てのＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比較して、ｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２活性の両方を選択的に阻害する。
【０２９１】
対象化合物の１つまたは複数は、インビトロキナーゼアッセイにおいて同等のモル濃度で試験した場合、ラパマイシンよりも効果的にＡｋｔ（Ｓ４７３）およびＡｋｔ（Ｔ３０８）のリン酸化を阻害することもできる。
【０２９２】
対象化合物の１つまたは複数は、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２上のＡＴＰ結合部位と結合するためにＡＴＰとさらに競合することができる。幾つかの実施形態では、対象化合物の１つまたは複数は、前記細胞のアポトーシスまたは細胞周期停止を生じる。
【０２９３】
本発明の化合物は、一般に周知の合成方法および本明細書で開示されている方法の適切な組合せによって一般的に合成することができる。これらの化学的実体の合成に有用な技術は、本開示に基づいて、関連技術の業者には容易に明らかとなり、利用できるものである。
【０２９４】
他に相反する記載がなければ、本明細書に記載の反応は、大気圧で、一般に−１０℃〜２００℃の温度範囲内で実施される。さらに、別段指定される場合を除き、反応時間および条件は概算であることを企図し、例えばおよそ大気圧において、約−１０℃〜約１１０℃の温度範囲内で約１〜約２４時間にわたって実施され、反応は、終夜平均約１６時間静置される。
【０２９５】
場合によって置換されている出発化合物および他の反応物の多くは、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から市販されており、または一般に使用されている合成方法を使用して、当業者によって容易に調製され得る。
【０２９６】
以下の議論は、本発明の化合物の製造における使用に利用できる様々な方法の幾つかを例示するために提供され、本発明の化合物の調製に使用できる反応の範囲または反応の順番を制限するものではない。
【０２９７】
反応スキーム１．ピラゾロピリジン化合物の一般合成
【０２９８】
【化４９】
2011514363.tif 000066
【０２９９】
【化５０】
2011514363.tif 000067
一実施形態では、官能化ピリジン１０１を、例えばヒドラジンと縮合してピラゾロピリジン１０２を得ることによって化合物を合成する。ピラゾロピリジン１０２を適切なヨウ素化試薬（Ｎ−ヨードコハク酸イミドがその一例である）で処理して、式１０３の化合物におけるように、ヨード置換基をピラゾール環に導入する。式Ｉの化合物のＲ１置換基は、例えば、適切な臭化アルキルを、炭酸カリウムの存在下でピラゾロピリジン１０３と反応させることによって導入して、式１０４の化合物を得る。式１０４の化合物のアンモニアでの処理により、ピラゾロピリジン１０５の４−アミノ置換基が得られる。式ＩのＭ１に対応するアリールまたはヘタリール置換基は、例えば、ボロン酸アリールまたはボロン酸ヘタリールを、ジメチルエーテルなどの溶媒中、パラジウムトリフェニルホスフィン触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下でピラゾロピリジン１０５とカップリングすることによって導入して、式１０６の化合物を得る。式１０６の化合物を、例えばＮ−ヨードコハク酸イミドで処理して、式１０７のヨード化合物を得る。式１０７の化合物を、パラジウムトリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒の存在下、塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下でボロン酸アリールまたはボロン酸ヘタリール試薬とカップリングして、式１０８の本発明の化合物を得る。
【０３００】
反応スキーム２．ピラゾロピリジン化合物の代替的な一般合成
【０３０１】
【化５１】
2011514363.tif 000068
あるいは、式１０７の化合物を、スキームＢのステップによって変形して、他の例示的化合物を得る。式１０７の化合物を、例えばシアン化銅で処理して、式２０１のシアノ含有化合物を得る。シアノ基を水酸化カリウムで加水分解して、式２０２のカルボン酸を得る。例えば２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）をカップリング試薬として使用して、多種多様なアミド置換基をＲ２置換基として式２０３の化合物中に導入する。
【０３０２】
反応スキームＦ〜Ｉは、Ｒ２およびＭ１置換基を導入するための上記反応スキーム１〜２で記載した通りの本発明の化合物の合成に使用する中間体の調製において有用なボラン試薬の合成方法を例示する。
【０３０３】
反応スキームＦ
【０３０４】
【化５２】
2011514363.tif 000069
式Ｆ−１の化合物を、例えば臭素で処理して、式Ｆ−２の化合物を得る。式Ｆ−２の化合物を塩化チオニルおよびメタノールで処理して、式Ｆ−３の化合物を得る。式Ｆ−３の化合物を、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元して、式Ｆ−４の化合物を得る。式Ｆ−４の化合物を、例えば二酸化マンガンで酸化して、式Ｆ−５の化合物を得る。式Ｆ−５の化合物を、ヒドラジンなどの試薬で処理して、式Ｆ−６の化合物を得る。式Ｆ−６の化合物の、酢酸パラジウムおよびｄｐｐｆとの反応により、式Ｆ−７の化合物を得る。
【０３０５】
反応スキームＧ
【０３０６】
【化５３】
2011514363.tif 000070
式Ｇ−１の化合物を、水素雰囲気下、例えばパラジウム炭素で処理して、式Ｇ−２の化合物を得る。式Ｇ−２の化合物を、例えばＮ−ブロモコハク酸イミドなどの臭素化剤で処理して、式Ｇ−３の化合物を得る。Ｇ−３の化合物を、例えば二酸化マンガンで酸化して、式Ｇ−４の化合物を得る。Ｇ−４の化合物を、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどの塩素化剤で処理して、式Ｇ−５の化合物を得る。Ｇ−の化合物を、酢酸パラジウムおよびｄｐｐｆと反応させて、式Ｇ−６の化合物を得る。
【０３０７】
反応スキームＨ
【０３０８】
【化５４】
2011514363.tif 000071
式Ｈ−１の化合物を、例えば硝酸で処理して、式Ｈ−２の化合物を得る。式Ｈ−２の化合物を、塩化第一スズなどの還元剤で処理して、式Ｈ−３の化合物を得る。Ｈ−３の化合物を、酸（ａｃｉｄｅ）中硝酸ナトリウムおよび臭化第二銅で処理して、式Ｈ−４の化合物を得る。Ｈ−４の化合物を、ブチルリチウムおよびボロントリス−イソプロポキシドなどの塩基で処理して、式Ｈ−５の化合物を得る。
【０３０９】
反応スキームＩ
【０３１０】
【化５５】
2011514363.tif 000072
式Ｉ−１の化合物を、例えばチオシアン酸カリウムおよび酢酸中臭素で処理して、式Ｉ−２の化合物を得る。式Ｉ−２の化合物を、塩化アセチルなどのアセチル化（ａｃｔｅｙｌａｔｉｎｇ）試薬で処理して、式Ｉ−３の化合物を得る。Ｉ−３の化合物を、酢酸パラジウムおよびｄｐｐｆと反応させて、式Ｉ−４の化合物を得る。
【０３１１】
反応スキームＪ
【０３１２】
【化５６】
2011514363.tif 000073
【０３１３】
【化５７】
2011514363.tif 000074
式Ｊ−１の化合物を、塩化アセチルなどのアセチル化試薬で処理して、式Ｊ−２の化合物を得る。式Ｊ−２の化合物を、臭素などの臭素化剤で処理して、式Ｊ−３の化合物を得る。式Ｊ−３の化合物を、酸、例えば塩酸で処理して、式Ｊ−４の化合物を得る。式Ｊ−４の化合物を、例えばギ酸で処理して、ホルムアミド中間体（ｉｎｔｅｒｎｅｄｉａｔｅ）を得、それを環化して、式Ｊ−５の化合物を得る。式Ｊ−５の化合物を、酢酸パラジウムおよびｄｐｐｆと反応させて、式Ｊ−６の化合物を得る。
【０３１４】
本発明は、本発明の一つ以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０３１５】
幾つかの実施形態では、本発明は、それに限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目、網膜芽細胞、眼球内黒色腫、口腔および口腔咽頭、膀胱、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、膵臓、膀胱、乳房、頸部、頭部、首、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘発性癌などの癌を含む、過剰増殖性障害などの障害の治療のための医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、前記医薬組成物は、皮膚（例えば乾癬）、再狭窄または前立腺の良性過形成（例えば前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の治療のためのものである。
【０３１６】
本発明は、本発明の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０３１７】
幾つかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における望ましくない、過剰活性の、有害なまたは危険な免疫反応に関連する疾患または状態を治療するための医薬組成物を提供する。かかる望ましくない免疫反応は、例えば喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー（ａｎａｐｈｙｌａｘｓｉｓ）、自己免疫疾患、関節リウマチ（ｒｈｕｅｍａｔｏｉｄ）、移植片対宿主病および紅斑性狼瘡に関連するまたはそれらをもたらすおそれがある。本発明の医薬組成物は、それに限定されるものではないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患を含む他の呼吸器疾患を治療するために使用することができる。
【０３１８】
本発明はまた、哺乳動物の肝臓疾患（糖尿病を含む）、膵炎または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎臓疾患を含む）または疼痛の治療のための組成物を提供する。
【０３１９】
本発明はさらに、哺乳動物における未分化胚芽細胞着床予防のための組成物を提供する。
【０３２０】
本発明はまた、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌として現れ得る哺乳動物の脈管形成または血管形成に関連する疾患の治療のための組成物に関する。
【０３２１】
対象医薬組成物は、一般に、活性成分としての治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を提供するために製剤化される。望ましい場合、医薬組成物は、薬学的に許容される塩および／またはその配位錯体、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、不活性な固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する。
【０３２２】
対象医薬組成物は、単独で、またはやはり一般に医薬組成物の形態で投与される１つもしくは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。望ましい場合、対象化合物および他の薬剤（複数）は、調製物に混合することができ、または両方の成分を別個の調製物に製剤化して、それらを組み合わせて別々にもしくは同時に使用することができる。
【０３２３】
幾つかの実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される化合物の１つまたは複数の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
【０３２４】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖを超える。
【０３２５】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の濃度は、約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ、ｖ／ｖの範囲である。
【０３２６】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の濃度は、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
【０３２７】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇ以下である。
【０３２８】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇまたは１０ｇを超える。
【０３２９】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇまたは１〜３ｇの範囲である。
【０３３０】
本発明の化合物は、広範な用量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの治療において、１日当たりの用量０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇおよび１日当たり５〜４０ｍｇが、使用できる用量の例である。例示的用量は、１日当たり１０〜３０ｍｇである。正確な用量は、投与経路、化合物の投与形態、治療を受ける対象、治療を受ける対象の体重、ならびに担当医の選好および経験に応じて変わることになる。
【０３３１】
本発明の医薬組成物は、一般に、活性成分（例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは配位錯体、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、それに限定されるものではないが、不活性な固体希釈剤および充填剤を含む担体、希釈剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する。
【０３３２】
非限定的な例示的医薬組成物およびその調製方法を、以下に記載する。
【０３３３】
経口投与のための医薬組成物
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経口投与に適した医薬賦形剤を含有する、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【０３３４】
幾つかの実施形態では、本発明は、（ｉ）有効量の本発明の化合物、場合によって（ｉｉ）有効量の第２の薬剤、および（ｉｉｉ）経口投与に適した医薬賦形剤を含有する、経口投与のための固体医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、組成物はさらに、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤を含有する。
【０３３５】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、経口消費に適した液体医薬組成物であってよい。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分を、散剤として、または顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤、水中油乳剤、または油中水液体乳剤中にそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤、または液剤もしくはエアロゾルスプレー剤などの別個の剤形として提供することができる。かかる剤形は、調剤法のいずれかによって調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、１つまたは複数の必須成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。一般に組成物は、活性成分を、液体担体と、または微粉砕した固体担体と、またはその両方と均質に、密接に混合し、次いで必要に応じてその生成物を所望の提示物に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、場合によって１つまたは複数の必須の成分と共に圧縮または成型することによって調製できる。圧縮錠剤は、適切な機械内で、場合によってそれに限定されるものではないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤もしくは分散化剤などの賦形剤と混合した粉剤または顆粒剤などの自由に流れる形態の活性成分を圧縮することによって調製できる。成型錠剤は、適切な機械内で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成型することによって製造できる。
【０３３６】
本発明はさらに、水が幾つかの化合物の分解を容易にし得ることから、活性成分を含む無水医薬組成物および剤形を包含する。例えば、有効期限または経時的な製剤の安定性などの特徴を決定するために長期保存をシミュレートする手段として、薬剤分野では水を添加することができる（例えば５％）。本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低含水成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有する本発明の医薬組成物および剤形は、製造、パッケージングおよび／または保存中に、水分および／または湿度との十分な接触が予想される場合に、無水で製造することができる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製し、保存することができる。したがって、無水組成物は、水への曝露を防止することが知られている材料を使用してパッケージして、それらが適切な製剤キットに含まれ得るようにすることができる。適切なパッケージの例には、それに限定されるものではないが、密封ホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパックおよびストリップパックが含まれる。
【０３３７】
活性成分は、従来の医薬配合技術に従って、密接な混合物として薬学的な担体と組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物の調製において、例えば経口液体調製物（懸濁剤、溶液剤およびエリキシル剤）またはエアロゾルの場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の薬学的媒体はいずれも担体として使用することができ、あるいは経口固体調製物の場合には、幾つかの実施形態ではラクトースを使用せずに、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの担体を使用することができる。例えば、適切な担体には、固体経口調製物の場合、散剤、カプセル剤および錠剤が含まれる。所望に応じて、錠剤は、標準の水性または非水性技術によってコーティングすることができる。
【０３３８】
医薬組成物および剤形における使用に適した結合剤には、それに限定されるものではないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）などの天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、事前に糊化したデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースならびにそれらの混合物が含まれる。
【０３３９】
本明細書に開示の医薬組成物および剤形における使用に適した充填剤の例には、それに限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒剤または散剤）、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、事前に糊化したデンプンおよびそれらの混合物が含まれる。
【０３４０】
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物において使用することができる。多過ぎる崩壊剤は、瓶内で崩壊し得る錠剤を生成するおそれがある。少な過ぎると、崩壊が生じるのに不十分であり、こうして剤形からの活性成分（複数可）の放出速度および度合いを変えることができる。したがって、活性成分（複数可）の放出を有害に変える程には少な過ぎず多過ぎない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示の化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類および投与方法に応じて変わり得、これは当業者に容易に認識され得る。崩壊剤約０．５〜約１５重量パーセントまたは崩壊剤約１〜約５重量パーセントを、医薬組成物に使用することができる。本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用できる崩壊剤には、それに限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、事前に糊化したデンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガムまたはそれらの混合物が含まれる。
【０３４１】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するための使用できる滑沢剤には、それに限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天またはそれらの混合物が含まれる。さらなる滑沢剤には、例えば、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾルまたはそれらの混合物が含まれる。場合によって、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量の滑沢剤を添加することができる。
【０３４２】
水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合、本明細書の必須の活性成分を、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または染料と混合することができ、また望ましい場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの様々な組合せなどの希釈剤と一緒に、乳化剤および／または懸濁化剤と混合することができる。
【０３４３】
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または消化管における崩壊および吸収を遅延するための公知の技術によってコーティングすることができ、それによってより長期にわたって持続作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用の製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提供することもでき、この場合、活性成分は不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、あるいは軟質ゼラチンカプセル剤として、活性成分は、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
【０３４４】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用できる界面活性剤には、それに限定されるものではないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびそれらの混合物が含まれる。即ち、親水性界面活性剤の混合物を使用することができ、親油性界面活性剤の混合物を使用することができ、または少なくとも１種の親水性界面活性剤および少なくとも１種の親油性界面活性剤の混合物を使用することができる。
【０３４５】
適切な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０以下のＨＬＢ値を有することができ、適切な親油性界面活性剤は、一般に約１０以下のＨＬＢ値を有することができる。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータは、親水性−親油性平衡（「ＨＬＢ」値）である。低ＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親油性または疎水性であり、油への可溶性がより高く、高ＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液への可溶性がより高い。親水性界面活性剤は一般に、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢ尺度が一般に適用できないアニオン性、カチオン性または双性化合物であるとみなされる。同様に、親油性（即ち疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかし界面活性剤のＨＬＢ値は、工業的、薬学的および化粧用乳剤の製剤化を可能にするために一般に使用される大まかな指針であるにすぎない。
【０３４６】
親水性界面活性剤は、イオン性また非イオン性のいずれかであってよい。適切なイオン性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０３４７】
前述の群の中で、イオン性界面活性剤には、例えばレシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０３４８】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸（ｌａｃｔｙｌｉｃ）エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン（ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であってよい。
【０３４９】
親水性非イオン性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルならびにポリオールと、トリグリセリド、植物油および水素化植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーの親水性エステル交換生成物が含まれ得る。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトールまたはサッカライドであってもよい。
【０３５０】
他の親水性非イオン性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ポリグリセリル−１０ラウリン酸、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリル酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリールエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリル酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールの一連、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールの一連およびポロキサマーが含まれる。
【０３５１】
適切な親油性界面活性剤には、ほんの一例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が含まれる。この群の中でも、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびそれらの混合物が含まれ、またはそれらは、ポリオールと、植物油、水素化植物油およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーの疎水性エステル交換生成物である。
【０３５２】
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶性および／または溶解性を確実にし、本発明の化合物の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含むことができる。これは特に、非経口使用のための組成物、例えば注射用組成物にとって重要となり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物および／または界面活性剤などの他の成分の可溶性を増大させ、あるいは組成物を安定なまたは均質な溶液剤または分散剤として維持するために添加することができる。
【０３５３】
適切な可溶化剤の例には、それに限定されるものではないが、以下の、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびそれらの異性体などのアルコールおよびポリオール、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧなどの約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；アミドならびに２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドンなどの他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体などのエステル；ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび水などの当該分野で公知の他の可溶化剤が含まれる。
【０３５４】
可溶化剤の混合物を使用することもできる。それらの例には、それに限定されるものではないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビドが含まれる。特に好ましい可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロールおよびプロピレングリコールが含まれる。
【０３５５】
含まれ得る可溶化剤の量は、特に制限されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許容される量に制限することができ、これは当業者によって容易に決定され得る。幾つかの場合、はるかに過剰の生物学的に許容される量の可溶化剤を入れて、例えば薬物濃度を最大限にし、患者に組成物を提供する前に、蒸留または蒸発などの従来の技術を使用して過剰の可溶化剤を除去することが有利になり得る。したがって存在する場合には、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤の組合せの重量に対して、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または最大約２００重量％の重量比であってよい。所望に応じて、５％、２％、１％またはさらに少量などの非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。一般に、可溶化剤は、約１％〜約１００％の量で、より一般的には約５重量％〜約２５重量％で存在することができる。
【０３５６】
組成物はさらに、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤および賦形剤を含むことができる。かかる添加剤および賦形剤には、それに限定されるものではないが、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤およびそれらの混合物が含まれる。
【０３５７】
さらに、処理を容易にし、安定性を増大させ、または他の目的のために、酸または塩基を組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例には、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）等が含まれる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容される酸の塩である塩基が適している。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の好都合な薬学的に許容されるカチオンであってよい。その例には、それに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが含まれ得る。
【０３５８】
適切な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が含まれる。適切な有機酸の例には、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が含まれる。
【０３５９】
注射のための医薬組成物
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および注射に適した医薬賦形剤を含有する、注射のための医薬組成物を提供する。組成物中の成分および薬剤の量は、本明細書に記載の通りである。
【０３６０】
本発明の新規な組成物が、注射による投与に組み込まれ得る形態は、水性またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油もしくはピーナッツ油を伴う油性懸濁剤または乳剤、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液および類似の医薬ビヒクルを含む。
【０３６１】
食塩水中水溶液も、従来注射に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（および適切なそれらの混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油を使用することもできる。適切な流動性は、例えば、分散剤の場合には必要な粒径を維持するために、レシチンなどのコーティングを使用することによって、また界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。
【０３６２】
滅菌注射溶液は、必要な量の本発明の化合物を、先に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、必要に応じてその後滅菌濾過することによって調製される。一般に、分散剤は、様々な滅菌活性成分を、塩基性分散媒および先に列挙したものから必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶液剤の調製のための滅菌散剤の場合、幾つかの望ましい調製方法が真空乾燥および冷凍乾燥技術であり、これは活性成分と、予め滅菌濾過したその溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末を生成するものである。
【０３６３】
局所（例えば経皮）送達のための医薬組成物
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経皮送達に適した医薬賦形剤を含有する、経皮送達のための医薬組成物を提供する。
【０３６４】
本発明の組成物は、ゲル剤、水溶性ゼリー剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、発泡剤、散剤、スラリー剤、軟膏、溶液剤、油剤、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、乳剤、生理食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液剤などの、局所（ｌｏｃａｌ）または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に適した固体、半固体または液体形態としての調製物に製剤化することができる。一般に、高密度の担体によって、領域に活性成分を長期曝露することができる。その一方、溶液製剤は、選択領域に対して活性成分をより即時的に曝露することができる。
【０３６５】
医薬組成物はまた、皮膚の角質層透過性障壁を通る治療分子の浸透を増大させ、またはその送達の一助となる化合物である、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含むことができる。局所製剤分野の業者に公知のこれらの浸透促進分子の多くが存在する。かかる担体および賦形剤の例には、それに限定されるものではないが、湿潤剤（例えば尿素）、グリコール（例えばプロピレングリコール）、アルコール（例えばエタノール）、脂肪酸（例えばオレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えばメンソール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【０３６６】
本発明の方法において使用するための別の例示的製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。かかる経皮パッチは、制御量の本発明の化合物を、別の薬剤を伴って、または伴わずに連続的または非連続的に注入するために使用することができる。
【０３６７】
医薬品の送達のための経皮パッチの構造および使用は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１３９号参照。かかるパッチは、医薬品の連続的、拍動的送達または要求に応じた送達に合わせて構成することができる。
【０３６８】
吸入のための医薬組成物
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液剤および懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物は、前述の適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。好ましくは、組成物は、局所性または全身性作用のために、経口または鼻による呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性なガスを使用することによってネブライザ投与することができる。ネブライザ投与される溶液剤は、ネブライザデバイスまたはフェイスマスクテントに取り付けることができるネブライザデバイス、または間欠的陽圧呼吸機から直接吸入することができる。溶液剤、懸濁剤または散剤組成物は、適切なやり方で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与することができる。
【０３６９】
他の医薬組成物
医薬組成物はまた、本明細書に記載の組成物および舌下、経頬、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外または髄腔内投与に適した１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤から調製することができる。かかる医薬組成物の調製は、当該分野で周知である。例えば、それらの全体が参照によって全て本明細書に組み込まれる、Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ、Ｊａｍｅｓ  Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ、Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ、編集、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ、Ｔｅｎｔｈ
Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００２年；ＰｒａｔｔおよびＴａｙｌｏｒ、編集、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９０年；Ｋａｔｚｕｎｇ、編集、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、２００３７ｙｂｇ；ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、編集、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、２００１年；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ  Ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ．、２０００年；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９９年）参照。
【０３７０】
本発明の化合物または医薬組成物の投与は、化合物を作用部位に送達できる任意の方法によって行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む）、局所（例えば経皮適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達による、または吸入によるものが含まれる。化合物は、脂肪内または髄腔内投与することもできる。
【０３７１】
投与される化合物の量は、治療を受ける哺乳動物、障害または状態の重症度、投与率、化合物の性質および処方医師の裁量に依存して決まることになる。しかし有効量は、単回用量または分割用量で、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量になろう。幾つかの場合、前述の範囲の下限未満の投与レベルで十分なことがあり、他の場合には、例えば１日を通して投与するために多用量を幾つかの少用量に分割することによって、任意の有害な副作用を生じることなく、かかるさらなる多用量を使用することもできる。
【０３７２】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、単回用量で投与される。一般に、かかる投与は、薬剤を急速に導入するために注射によって、例えば静脈内注射によって行われることになる。しかし、必要に応じて他の経路を使用することができる。本発明の化合物の単回用量は、急性状態の治療のために使用することもできる。
【０３７３】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、複数回用量で投与される。投与は、１日当たりおよそ１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回以上行うことができる。投与は、およそ１カ月１回、隔週に１回、週１回、または１日おきに１回行うことができる。別の実施形態では、本発明の化合物および他の薬剤は、１日当たりおよそ１回〜１日当たりおよそ６回、一緒に投与される。別の実施委形態では、本発明の化合物および薬剤の投与は、約７日未満継続する。さらに別の実施形態では、投与は、およそ６日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６カ月、または１年を超えて継続する。幾つかの場合、連続投与は、必要な限り実現し維持される。
【０３７４】
本発明の薬剤の投与は、必要な限り継続することができる。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日を超えて投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、例えば慢性作用の治療のために、継続的に慢性的に投与される。
【０３７５】
有効量の本発明の化合物は、単回または複数回用量で、直腸、経頬、鼻腔内および経皮経路を含む、類似の利用性を有する薬剤の許容される投与方法のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的に、または吸入剤として投与することができる。
【０３７６】
本発明の組成物はまた、例えばステントなどの含浸またはコーティング済みデバイス、または動脈挿入型円筒ポリマーによって送達することができる。かかる投与方法は、例えばバルーン血管形成術などの術後の再狭窄の予防または緩和の一助になり得る。理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走および増殖を遅延または阻害することができる。本発明の化合物は、例えばステントの支柱（ｓｔｒｕｔ）から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくは外筒からの局所送達によって投与することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、マトリックスと混合される。かかるマトリックスは、ポリマーマトリックスであってよく、これは化合物をステントに結合する働きをし得る。かかる使用に適したポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えばＰＥＯ−ＰＬＬＡ）などのラクトン系ポリエステルまたはコポリエステル；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー（例えばポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン）、ポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素化ポリマーおよびセルロースエステルが含まれる。適切なマトリックスは、非分解性であってよく、または経時的に分解して、１つまたは複数の化合物を放出することができる。本発明の化合物は、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および／またははけ塗りなどの様々な方法によって、ステントの表面に塗布することができる。化合物を溶媒に加えることができ、その溶媒を蒸発させることによって、化合物の層をステント上に形成することができる。あるいは、化合物を、ステントまたはグラフト本体内に、例えばマイクロチャネルまたは細孔内に置くこともできる。埋め込まれる場合、化合物は、ステント本体から拡散して動脈壁に接触する。かかるステントは、かかる細孔またはマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、適切な溶媒中、本発明の化合物の溶液に浸漬し、その後溶媒を蒸発することによって調製できる。ステント表面上の過剰薬物は、追加の簡単な溶媒洗浄によって除去することができる。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、ステントまたはグラフトに共有結合することができる。インビボで分解し、本発明の化合物を放出する共有結合のリンカーを使用することができる。かかる目的のために、エステル、アミドまたは無水結合などの生体内で不安定な任意の結合を使用することができる。本発明の化合物はさらに、血管形成術中に使用するバルーンから経脈管的に投与することができる。本発明の製剤の心膜または外膜（ａｄｖｅｎｔｉａｌ）適用を介する化合物の血管外投与も、再狭窄を低減するために実施することができる。
【０３７７】
記載の通りに使用できる様々なステントデバイスは、例えば、その全てが参照によって本明細書に組み込まれる以下の参考文献、米国特許第５４５１２３３号、米国特許第５０４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９６３４６号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３６５７７４４号、米国特許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国特許第６３４４０５３号に開示されている。
【０３７８】
本発明の化合物は、複数投与量で投与することができる。化合物の薬物動態の被験者間変動により、最適治療のためには投与レジメンの個別化が必要であることが、当該分野では公知である。本発明の化合物の投与は、本開示に照らして通例の実験によって見ることができる。
【０３７９】
本発明の化合物が、１つまたは複数の薬剤を含む組成物として投与され、その薬剤が、本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、該薬物および本発明の化合物の単位剤形は、それに応じて調節することができる。
【０３８０】
対象医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液剤、懸濁剤として経口投与に適した、滅菌溶液剤、懸濁剤または乳剤として非経口注射に適した、軟膏剤またはクリーム剤として局所投与に適した、あるいは坐剤として直腸投与に適した形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を単回投与するのに適した単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤および活性成分としての本発明の化合物を含むことになる。さらに医薬組成物は、他の医薬または医薬品、担体、アジュバント等を含むことができる。
【０３８１】
例示的非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液剤または懸濁剤が含まれる。かかる剤形は、所望に応じて、適切に緩衝することができる。
【０３８２】
本発明は、キットも提供する。キットは、適切なパッケージに入れた本明細書に記載の本発明の１つまたは複数の化合物、および使用のための指示、臨床研究の詳解、副作用の一覧等を含み得る資料を含む。かかるキットは、組成物の活性および／または利点を示し、または定め、ならびに／あるいは用量、投与、副作用、薬物相互作用または医療専門家にとって有用な他の情報を記載した、科学的参考文献、パッケージ装入物、臨床試験の結果および／またはこれらの概要などの情報を含むこともできる。かかる情報は、様々な研究、例えばインビボモデルを含む実験動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基付く研究の結果に基付くことができる。キットはさらに、別の薬剤を含有することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット内の別個の容器に入れた別個の組成物として提供される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット内の１つの容器に入れた単一組成物として提供される。適切なパッケージおよび使用のための追加品（例えば、液体調製物のための測定カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホイルラッピング等）は、当該分野で公知であり、キットに入れることができる。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局等を含む医療専門家に提供、市販および／または販促することができる。キットは、幾つかの実施形態では消費者に直接販売することもできる。
【０３８３】
本発明はまた、それに限定されるものではないが、１種または複数種のＰＩ３キナーゼの機能低下に関連する疾患を含む病状を治療するために、本発明の化合物または医薬組成物を使用する方法を提供する。ｐ１１０δキナーゼ活性によって媒介される状態および障害の詳説は、その全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれるＳａｄｕら、ＷＯ０１／８１３４６に提示されている。
【０３８４】
本発明はまた、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを含む、前記哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法にも関する。幾つかの実施形態では、前記方法は、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目、網膜芽細胞、眼球内黒色腫、口腔および口腔咽頭、膀胱、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、膵臓、膀胱、乳房、頸部、頭部、首、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘発性の癌などの癌の治療に関する。幾つかの実施形態では、前記方法は、皮膚（例えば乾癬）、再狭窄または前立腺の良性過形成（例えば前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。
【０３８５】
本明細書で提供される治療方法は、対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。一実施形態では、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患を含む炎症性障害の治療方法を提供する。該方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを含む。自己免疫疾患の例には、それに限定されるものではないが、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、天疱瘡（ｏｅｍｐｈｉｇｕｓ）、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても公知）、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑および外陰部痛が含まれる。他の障害には、骨吸収障害および血栓症（ｔｈｒｏｍｏｂｓｉｓ）が含まれる。
【０３８６】
幾つかの実施形態では、炎症性または自己免疫疾患の治療方法は、対象（例えば哺乳動物）に、全ての他のＩ型のＰＩ３キナーゼと比較してＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰＩ３Ｋ−γを選択的に阻害する、治療有効量の本発明の化合物の１つまたは複数を投与するステップを含む。ＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰＩ３Ｋ−γのかかる選択的な阻害は、本明細書に記載の疾患または状態のいずれかの治療に有利になり得る。例えば、ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、あるいはそれに限定されるものではないが、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡または移植片対宿主病を含む望ましくない免疫反応に関係する疾患に関連する炎症性反応を阻害することができる。ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、さらに、細菌、ウイルスおよび／または真菌感染を低減する能力を同時に（ｃｏｎｃｏｍｉｔｔａｎｔ）低減することなく、炎症性または望ましくない免疫反応の低減をもたらすことができる。ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γ両方の選択的阻害は、ＰＩ３Ｋ−δまたはＰＩ３Ｋ−γのみを選択的に阻害する阻害剤によってもたらされるよりも高い度合いで対象の炎症性反応を阻害するのに有利となり得る。一態様では、対象方法の１つまたは複数は、インビボでの抗原特異的な抗体産生を、約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍または約１０００倍以上低減するのに有効である。一態様では、対象方法の１つまたは複数は、インビボでの抗原特異的なＩｇＧ３および／またはＩｇＧＭ産生を、約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍または約１０００倍以上低減するのに有効である。
【０３８７】
一態様では、対象方法の１つまたは複数は、それに限定されるものではないが、関節の腫脹の低減、血清抗コラーゲンレベルの低減ならびに／あるいは骨吸収、軟骨損傷、パンヌスおよび／または炎症などの関節の病態の低減を含む関節リウマチに関連する症候を緩和するのに有効である。別の態様では、対象方法は、足首の炎症を少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％または約７５％〜９０％低減するのに有効である。別の態様では、対象方法は、膝の炎症を少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％または約７５％〜９０％以上低減するのに有効である。さらに別の態様では、対象方法は、血清抗Ｉ型Ｉコラーゲンレベルを少なくとも約１０％、１２％、１５％、２０％、２４％、２５％、３０％、３５％、５０％、６０％、約７５％、８０％、８６％、８７％または約９０％以上低減するのに有効である。別の態様では、対象方法は、足首の組織病理スコアを約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％以上低減するのに有効である。さらに別の態様では、対象方法は、膝の組織病理スコアを約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％以上低減するのに有効である。
【０３８８】
他の実施形態では、本発明は、それに限定されるものではないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患を含む呼吸器疾患を治療するために、化合物または医薬組成物を使用する方法を提供する。例えば、それらの方法は、閉塞性肺疾患を治療するために提供される。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気道閉塞または気流制限を特徴とする気道疾患の群の包括的用語である。この包括的用語に含まれる状態は、慢性気管支炎、肺気腫および気管支拡張症である。
【０３８９】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、喘息の治療に使用される。また、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、内毒血症および敗血症の治療に使用することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、関節リウマチ（ＲＡ）の治療に使用される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、接触性またはアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮膚炎には、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触じん麻疹、全身性接触性皮膚炎等が含まれる。刺激性皮膚炎は、特定物質に敏感になっている皮膚の上に、かなり多量の物質が使用される場合に生じ得る。時に湿疹と呼ばれるアトピー性皮膚炎は、皮膚炎の一種であるアトピー性皮膚疾患である。
【０３９０】
本発明はまた、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを含む、前記哺乳動物の脈管形成または血管形成に関する疾患を治療する方法に関する。幾つかの実施形態では、前記方法は、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌からなる群から選択される疾患の治療のための方法である。
【０３９１】
本発明の方法に従って、本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を用いて治療できる患者には、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；ＢＰＨ；乳腺の管組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状癌および炎症性乳房癌などの乳房癌；卵巣の腺癌および卵巣から腹腔に転位した腺癌などの上皮卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；扁平上皮細胞癌および腺癌を含む頸部上皮における線癌などの頸部癌；以下の腺癌または骨に転移した腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｉｎｏｍａ）から選択される前立腺癌などの前立腺癌；膵臓管組織の類上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｄ）癌および膵臓管の腺癌などの膵臓癌；膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌および小細胞癌などの膀胱癌；急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）などの白血病；骨癌；扁平上皮細胞癌、腺癌および未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ならびに小細胞肺癌などの肺癌；基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌および時に扁平上皮細胞癌に進展する皮膚状態である日光角化症などの皮膚癌；目網膜芽細胞；皮膚または眼内（目）黒色腫；原発性肝癌癌（肝臓から始まる癌）；腎臓癌；乳頭、濾胞、髄質および未分化などの甲状腺癌；びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫および小切れ込み核細胞型リンパ腫などのＡＩＤＳ関連リンパ腫；カポジ肉腫；肝炎Ｂウイルス（ＨＢＶ）、肝炎Ｃウイルス（ＨＣＶ）および幹細胞癌を含むウイルス誘発性癌；ヒト白血球ウイルス−タイプ１（ＨＴＬＶ−１）および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；ならびにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および頸部癌；神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫または多形神経膠芽腫）、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン腫および髄芽腫を含む、原発性脳腫瘍などの中枢神経系癌（ＣＮＳ）；聴神経腫瘍ならびに神経線維腫およびシュワン腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｃｙｔｏｍａ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ）、悪性髄膜腫、悪性中皮腫ならびに悪性ミューラー管混合腫瘍などの末梢神経系（ＰＮＳ）癌；下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌および口腔咽頭癌などの口腔および口腔咽頭癌；リンパ腫、胃の間質腫瘍およびカルチノイド腫瘍などの胃癌；精上皮腫および非セミノーマを含む胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）ならびにライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍などの精巣癌；胸腺腫、胸腺癌、ホジキン疾患、非ホジキンリンパ腫カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍などの胸腺癌；直腸癌；ならびに結腸癌を有すると診断された患者が含まれる。
【０３９２】
本発明はまた、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを含む、哺乳動物における糖尿病を治療する方法に関する。
【０３９３】
さらに、本明細書に記載の化合物は、座瘡を治療するために使用することができる。
【０３９４】
さらに、本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症の治療に使用することができる。動脈硬化症は、中動脈または大動脈の任意の硬化を説明する一般用語である。アテローム性動脈硬化症は、特に粥状斑による動脈の硬化である。
【０３９５】
さらに、本明細書に記載の化合物は、糸球体腎炎の治療に使用することができる。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする、原発性または続発性自己免疫腎臓疾患である。これは無症候性のことがあり、あるいは血尿および／またはタンパク尿を発症することがある。多くの認識されている種類があり、急性、亜急性または慢性糸球体腎炎に分割される。その原因は、感染性（細菌、ウイルスまたは寄生性病原体）、自己免疫性または腫瘍随伴性である。
【０３９６】
さらに、本明細書に記載の化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、ｏｒｄ甲状腺炎、変形性関節症（ｏｓｔｈｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎または外陰炎の治療に使用することができる。
【０３９７】
本発明はまた、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを含む、前記哺乳動物の心血管疾患を治療する方法に関する。心血管状態の例には、それに限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞および頸動脈閉塞性疾患が含まれる。
【０３９８】
別の態様では、本発明は、白血球の機能を破壊するまたは破骨細胞の機能を破壊する方法を提供する。該方法は、白血球または破骨細胞を、機能破壊量の本発明の化合物と接触させるステップを含む。
【０３９９】
本発明の別の態様では、方法は、対象の目に対象化合物または医薬組成物の１つまたは複数を投与するステップを含む、眼疾患の治療を提供する。
【０４００】
方法はさらに、点眼剤、眼内注射、硝子体内注射により局所的な、または薬物溶出デバイス、マイクロカプセル、埋込体もしくはマイクロ流体デバイスの使用による、本発明の化合物の投与を提供する。幾つかの場合、本発明の化合物は、界面膜によって取り囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を伴う油および水性乳剤などの、化合物の眼球内浸透度を増大させる担体または賦形剤と共に投与される。
【０４０１】
幾つかの場合、コロイド粒子は、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステルまたはステアリン酸ポリオキシルなどの少なくとも１つのカチオン性薬剤および少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含む。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、アルキルアミン、第３級アルキルアミン、第４級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン性化合物またはそれらの混合物である。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジンまたはそれらの混合物などのビグアニジン塩である。幾つかの場合、第４級アンモニウム化合物は、ベンザルコニウムハロゲン化物、ラウラコニウムハロゲン化物、セトリミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セトリモニウムハロゲン化物、ベンゼトニウムハロゲン化物、ベヘンアルコニウム（ｂｅｈｅｎａｌｋｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、セタルコニウムハロゲン化物、セテチルジモニウム（ｃｅｔｅｔｈｙｌｄｉｍｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、セチルピリジニウムハロゲン化物、ベンゾドデシニウムハロゲン化物、クロラリルメテンアミン（ｃｈｌｏｒａｌｌｙｌ  ｍｅｔｈｅｎａｍｉｎｅ）ハロゲン化物、ミリスチルアルコニウム（ｒｎｙｒｉｓｔｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、ステアラルコニウムハロゲン化物またはそれらの２つ以上の混合物である。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、ベンザルコニウムクロリド、ラウラコニウムクロリド、ベンゾドデシニウムブロミド、ベンゼテニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｅｎｉｕｍ）クロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミドまたはそれらの２つ以上の混合物である。幾つかの場合、油相は、鉱油および軽油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ヤシ油；水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油または水素化大豆油を含む水素化油；ポルオキシル（ｐｏｌｕｏｘｙｌ）−４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル−６０水素化ヒマシ油またはポリオキシル−１００水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
【０４０２】
本発明は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴｏｒキナーゼを、有効量の本発明の化合物と接触させることによって、該キナーゼの活性を調節する方法をさらに提供する。調節は、キナーゼ活性を阻害または活性化することであってよい。幾つかの実施形態では、本発明は、キナーゼを、溶液中の有効量の本発明の化合物と接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、対象のキナーゼを発現している細胞、組織、器官を接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、それに限定されるものではないが、げっ歯類および哺乳動物（例えばヒト）を含む対象に、有効量の本発明の化合物を投与することによって、該対象においてキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、阻害のパーセンテージは、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を超える。
【０４０３】
幾つかの実施形態では、キナーゼは、脂質キナーゼまたはタンパク質キナーゼである。幾つかの実施形態では、キナーゼは、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、ＰＩ３キナーゼδなどの様々なアイソフォーム（ｉｓｏｒｆｏｒｍ）を含むＰＩ３キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ；ｍＴｏｒ；Ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、Ｅｐｈｒｉｎ受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）；ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）；ＦＭＳ−ｒｅｌａｔｅｄ  チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；ＲＥＴ；ＡＴＭ；ＡＴＲ；ｈＳｍｇ−１；Ｈｃｋ；Ｓｒｃ；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；ＫＩＴ；インスリン（Ｉｎｕｌｓｉｎ）受容体（ＩＲ）およびＩＧＦＲからなる群から選択される。
【０４０４】
本発明はまた、他の経路、または同じ経路の他の成分、または重複している標的酵素の組を調節することが知られている薬剤を、本発明の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはその誘導体と組み合わせて使用する併用療法のための方法を提供する。一態様では、かかる療法は、相乗的または付加的治療効果を得るために、それに限定されるものではないが、対象化合物と化学療法剤、治療抗体および放射線治療の組合せを含む。
【０４０５】
一態様では、本発明の化合物または医薬組成物は、ＩｇＥの産生または活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与される場合、相乗的または付加的効果をもたらすことができる。かかる組合せは、１つまたは複数のＰＩ３Ｋδ阻害剤の使用に関連する高レベルのＩｇＥの望ましくない作用を、かかる作用が生じる場合には低減することができる。このことは特に、関節リウマチなどの自己免疫および炎症性障害（ＡＩＩＤ）の治療に有用となり得る。さらに、ｍＴＯＲの阻害剤と組み合わせた本発明のＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋδ／γ阻害剤の投与は、ＰＩ３Ｋ経路の阻害強化によって相乗効果を示すこともできる。
【０４０６】
別個の関連の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＩｇＥの産生または活性を阻害する薬剤を投与するステップを含む、ＰＩ３Ｋδに関連する疾患の併用治療を提供する。他の例示的ＰＩ３Ｋδ阻害剤も適用することができ、それらは、例えば米国特許第６，８００，６２０号に記載されている。かかる併用治療は、特に、それに限定されるものではないが関節リウマチを含む自己免疫および炎症性疾患（ＡＩＩＤ）の治療に有用である。
【０４０７】
ＩｇＥの産生を阻害する薬剤は、当該分野で公知であり、それには、限定されるものではないがＴＥＩ−９８７４、２−（４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ナフチルオキシ）フェニルアセトアミド）安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（即ちラパログ（ｒａｐａｌｏｇ））、ＴＯＲＣ１阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤、ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２を阻害する任意の他の化合物の１つまたは複数が含まれる。ＩｇＥの活性を阻害する薬剤には、例えばオマリズマブおよびＴＮＸ−９０１などの、例えば抗ＩｇＥ抗体が含まれる。
【０４０８】
自己免疫疾患の治療では、対象化合物または医薬組成物を、それに限定されるものではないがＥｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標）を含む一般に処方されている薬物と組み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の治療では、対象化合物または医薬組成物を、それに限定されるものではないがＸｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）およびＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）を含む一般に処方されている薬物と組み合わせて使用することができる。
【０４０９】
本発明の化合物は、脳脊髄炎、喘息および本明細書に記載の他の疾患などの炎症状態の症候を軽減する作用をする他の薬剤と組み合わせて製剤化または投与することができる。これらの薬剤には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、トルメチン等が含まれる。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するために使用される。この種類の最も一般的な処方薬は、プレドニゾンである。クロロキン（Ａｒａｌｅｎ）またはヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）も、狼瘡を有する幾つかの個体に非常に有用となり得る。これらは、狼瘡の皮膚および関節症候に対して処方されることが最も多い。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）は、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキサートおよびシクロスポリンは、狼瘡の症候を制御するために使用される。抗凝固剤は、血液が急速に凝固するのを防止するために使用される。これらは、血小板が粘着するのを防止する非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン／クマディンにわたる。
【０４１０】
別の一態様では、本発明はまた、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、ある量の抗癌剤（例えば化学療法剤）と組み合わせて含む、哺乳動物の異常細胞増殖を阻害するための方法および医薬組成物に関する。現在、多くの化学療法剤が当該分野で公知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。
【０４１１】
幾つかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害性薬物ならびにＧｌｅｅｖｅｃ（イマチニブメシル酸塩）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）およびアドリアマイシンなどの非ペプチド小分子、ならびに化学療法剤の宿主である。化学療法剤の非限定的な例には、チオテパおよびシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボクオン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスアミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メクロレスアミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎物質（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フロリン酸などの葉酸補充物質；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．Ｒ（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ならびに上記の任意の薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。適切な化学療法細胞調整剤として、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン薬；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）などの、腫瘍へのホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。望ましい場合、本発明の化合物または医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）およびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）などの一般に処方されている抗癌薬と組み合わせて使用することができる。
【０４１２】
本発明はさらに、化合物または医薬組成物を、哺乳動物の異常細胞増殖の阻害または過剰増殖性障害の治療において、放射線療法と組み合わせて使用する方法に関する。放射線療法の施用技術は、当該分野で公知であり、これらの技術は、本明細書に記載の併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載の通り決定することができる。
【０４１３】
放射線療法は、それに限定されるものではないが、体外照射療法、体内照射療法、内照射療法（ｉｍｐｌａｎｔ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ）、定位放射線照射、全身性放射線療法、放射線治療および恒久的または一時的組織内近接照射療法（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ）を含む幾つかの方法の１つまたはそれらの方法の組合せによって施用することができる。「近接照射療法」という用語は、本明細書で使用される場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織疾患部位またはその周りに挿入された、空間的に密閉された放射線材料によって送達される放射線療法を指す。この用語は、それに限定されるものではないが、放射線同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２およびＬｕの放射線同位体）への曝露を含むものである。本発明の細胞調整剤として使用するのに適した放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的な例では、放射線源は、固体供給源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体供給源としてのＩ−１２５などの放射性核種、または光子、β粒子、γ放射線もしくは他の放射線を放出する他の放射性核種であってよい。放射性材料はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液から生成した流体、例えばＩ−１２５またはＩ−１３１の溶液であってよく、あるいは放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体放射性核種の少粒子を含有する適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性マイクロスフィアに埋め込むことができる。
【０４１４】
いかなる理論にも拘泥するものではないが、本発明の化合物は、異常細胞を死滅させ、および／またはその増殖を阻害する目的で、かかる細胞を、放射線を用いる治療に対してより敏感にすることができる。したがって、本発明はさらに、放射線を用いる治療に対して異常細胞を感作するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与するステップを含む、放射線を用いる治療に対して哺乳動物の異常細胞を感作する方法に関する。この方法における化合物、塩または溶媒和物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確認する手段に従って決定することができる。
【０４１５】
本発明の化合物または医薬組成物は、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される、ある量の１つまたは複数の物質と組み合わせて使用することができる。
【０４１６】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロチエナーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｅｎａｓｅ）２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロチエナーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管形成剤は、本発明の化合物および本明細書に記載の医薬組成物と組み合わせて使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらの全体を、参考として全て本明細書に援用する。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性を殆どまたは全く持たない阻害剤である。より好ましいのは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）と比較して、ＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本発明において有用なＭＭＰ阻害剤の幾つかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５およびＲＳ１３−０８３０である。
【０４１７】
本発明はまた、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体、もしくはそれらの同位体標識化誘導体、および心血管疾患の治療のためのある量の１つまたは複数の治療剤の使用を含む、哺乳動物の心血管疾患を治療する方法および医薬組成物に関する。
【０４１８】
心血管疾患適用における使用のための例示的な薬剤は、抗血栓剤、例えばプロスタサイクリンおよびサリチル酸塩、血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ）およびアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼアクチベータ複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板薬、例えばアセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ）、血管拡張剤、例えば硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬、抗増殖剤、例えばコルヒチンおよびアルキル化剤、挿入剤、インターロイキン、増殖形質転換因子−βおよび血小板由来増殖因子の同属種などの増殖調節因子、増殖因子を対象にしたモノクローナル抗体、抗炎症剤、ステロイド剤および非ステロイド剤の両方、ならびに血管緊張、機能、動脈硬化および介入後の血管または器官損傷に対する治癒反応を調節することができる他の薬剤である。抗生物質を組み合わせて含むこともでき、または本発明に含まれるコーティングに含むことができる。さらにコーティングは、血管壁内で局所的に治療送達するために使用することができる。活性成分を膨潤性ポリマーに組み込むことによって、活性剤は、ポリマーの膨張時に放出されることになる。
【０４１９】
本明細書に記載の化合物は、潤滑剤としても公知の液体または固体組織障壁と組み合わせて製剤化または投与することができる。組織障壁の例には、それに限定されるものではないが、多糖、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸が含まれる。
【０４２０】
本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与できる医薬品には、吸入によって有効に送達される任意の適切な薬物、例えば鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ；狭心症用製剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えばクロモグリケイト、ケトチフェンまたはネドクロミル；抗感染薬、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンまたはペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン；抗炎症剤、例えばベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）、トリアムシノロンアセトニドまたはフルチカゾン；鎮咳薬、例えばノスカピン；気管支拡張剤、例えばエフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿薬、例えばアミロリド；抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン剤、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネート（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎａｔｅ）、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン；ならびに治療用タンパク質およびペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴンが含まれる。適切な場合、医薬品は、医薬品の活性および／または安定性を最適化するために、塩の形態で（例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）またはエステルとして（例えば、低級アルキルエステル）または溶媒和物として（例えば水和物）使用できることが、当業者には明らかとなろう。
【０４２１】
併用療法に有用な他の例示的治療剤には、それに限定されるものではないが、前述の薬剤、放射線療法、ホルモン拮抗薬、ホルモン剤およびそれらの放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似体；副腎皮質ホルモン、インスリン、経口血糖降下薬および膵島の薬理の合成および作用の阻害剤、石灰化および骨代謝に影響を及ぼす薬剤；カルシウム、ホスフェート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、ＫおよびＥなどのビタミン、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部および／または自律神経節において作用する薬剤；カテコラミン、交感神経刺激薬およびアドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。
【０４２２】
治療剤には、ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤、鎮痛解熱薬、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘発性シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘発性シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞免疫反応に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリン作動薬、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャンネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、膜安定化薬およびロイコトリエン阻害剤などの疼痛および炎症のための薬剤も含まれ得る。
【０４２３】
本明細書で企図されるさらなる治療剤には、利尿薬、バソプレシン、腎臓の水保持に影響を及ぼす薬剤、レニン、アンギオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、降圧薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療剤および脂質異常症の治療剤が含まれる。
【０４２４】
企図される他の治療剤には、胃酸性度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍の治療のための薬剤、胃食道逆流性疾患の治療のための薬剤、消化管運動促進剤、制吐薬、過敏性腸症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤が含まれる。原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ランブル鞭毛虫症、トリコモナス症、トリパノソーマ症および／またはリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、ならびに／あるいは蠕虫病の化学療法に使用される薬物。他の治療剤には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、ならびに尿路感染症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリンおよび他のもの、β−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウムアビウムコンプレックス病およびライ病の化学療法に使用される薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス性剤および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が含まれる。
【０４２５】
対象化合物と組み合わせることができる治療用抗体の例には、それに限定されるものではないが、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）ならびにアレムツズマブ、ベバシズマブおよびゲムツズマブなどの他の抗体が含まれる。
【０４２６】
さらに、免疫調節物質、免疫抑制剤、寛容原および免疫賦活薬などの免疫調節に使用される治療剤が、本明細書の方法によって企図される。さらに、血液および造血器官に作用する治療剤、造血剤、増殖因子、ミネラルおよびビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤ならびに抗血小板薬。
【０４２７】
対象化合物と組み合わせることができるさらなる治療剤は、Ｈａｒｄｍａｎ、ＬｉｍｂｉｒｄおよびＧｉｌｍａｎ編集のＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」Ｔｅｎｔｈ
ＥｄｉｔｉｏｎまたはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見ることができ、その全体は参考として共に本明細書に援用される。
【０４２８】
本明細書に記載の化合物は、治療を受ける状態に応じて、本明細書に開示の薬剤または他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、前述の他の薬剤と併用投与されることになる。併用療法において使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与することができる。この併用投与には、同じ剤形としての２種類の薬剤の同時投与、別個の剤形としての同時投与および個別投与が含まれ得る。即ち、本明細書に記載の化合物および前述の薬剤のいずれかは、同じ剤形として一緒に製剤化することができ、同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物および前述の薬剤のいずれかは、両方の薬剤が別個の製剤として存在する場合に同時に投与することができる。別の代替では、本発明の化合物は、前述の薬剤のいずれかの直後に投与することができ、またはその逆も同様である。別個の投与プロトコルでは、本発明の化合物および前述の薬剤のいずれかは、数分間隔で、または数時間間隔で、または数日間隔で投与することができる。
【０４２９】
本発明の化合物の投与は、化合物を作用部位に送達できる任意の方法によって行うことができる。有効量の本発明の化合物は、単回または複数回用量で、直腸、経頬、鼻腔内および経皮経路を含む、類似の利用性を有する薬剤の許容される投与方法のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的に、または吸入剤として、あるいは、例えばステントなどの含浸またはコーティング済み装置、または動脈挿入型円筒ポリマーによって投与することができる。
【０４３０】
投与される化合物の量は、治療を受ける哺乳動物、障害または状態の重症度、投与率、化合物の性質および処方医師の裁量に依存して決まることになる。しかし有効量は、単回用量または分割用量で、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量になろう。幾つかの場合、前述の範囲の下限未満の投与レベルで十分なことがあり、他の場合には、例えば１日を通して投与するために多用量を幾つかの少用量に分割することによって、任意の有害な副作用を生じることなく、かかるさらなる多用量を使用することもできる。
【０４３１】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、単回用量で投与される。一般に、かかる投与は、薬剤を急速に導入するために注射によって、例えば静脈内注射によって行われることになる。しかし、必要に応じて他の経路を使用することができる。本発明の化合物の単回用量は、急性状態の治療のために使用することもできる。
【０４３２】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、複数回用量で投与される。投与は、１日当たりおよそ１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回以上行うことができる。投与は、およそ１カ月１回、隔週に１回、週１回、または１日おきに１回行うことができる。別の実施形態では、本発明の化合物および別の薬剤は、１日当たりおよそ１回〜１日当たりおよそ６回、一緒に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与は、約７日未満継続する。さらに別の実施形態では、投与は、およそ６日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６カ月、または１年を超えて継続する。幾つかの場合、連続投与は、必要な限り実現し維持される。
【０４３３】
本発明の薬剤の投与は、必要な限り継続することができる。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日を超えて投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、例えば慢性作用の治療のために、継続的に慢性的に投与される。
【０４３４】
本発明の化合物が、１つまたは複数の薬剤を含む組成物として投与され、その薬剤が、本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、該薬剤および本発明の化合物の単位剤形は、それに応じて調節することができる。
【０４３５】
以下に提供する実施例および調製例は、本発明の化合物およびかかる化合物の調製方法をさらに示し、例示するものである。本発明の範囲は、以下の実施例および調製例の範囲によって全く制限されないことを理解されたい。以下の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別段示されない限りラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別段示されない限りジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって得ることができる。
【実施例】
【０４３６】
（実施例１）５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
反応スキーム３：５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンの合成
【０４３７】
【化５８】
2011514363.tif 000075
【０４３８】
【化５９】
2011514363.tif 000076
２−クロロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（１０１）（１．３３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２Ｈ４Ｈ２Ｏ（４８０ｕＬ、２当量、１０ｍｍｏｌ）を、０〜５℃でゆっくり添加した。溶液を１０℃で１時間撹拌した。次いで追加量のＮ２Ｈ４Ｈ２Ｏ（４８０ｕＬ、２当量、１０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物をＲＴで終夜撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、ブライン（２０ｍＬ）を添加し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１０２）（４００ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１５３．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１０２）（３０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（６６ｍｇ、１．５当量、０．２４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、８０℃に３時間加熱した。混合物を真空内で濃縮し、ブライン（１０ｍＬ）を添加し、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１０３）（３４ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７７．８５［Ｍ−Ｈ］−。得られた生成物を、精製なしに次のステップで直接使用した。
【０４４０】
４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１０３）（５０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却し、ＮａＨ（８．６ｍｇ、１．２当量、０．２１５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いで２−ブロモプロパンを滴下添加した。溶液を終夜室温で撹拌した。混合物を真空内で濃縮した。次いで粗生成物を、ヘキサン中ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３０１）（３０ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。
【０４４１】
４−クロロ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３０１）（７３ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（４ｍＬ）の１．４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液を、封止管中、１２０〜１５０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで真空内で濃縮して、所望の生成物である３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（３０２）（５０ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。得られた生成物を、さらなる精製なしに次のステップで直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（３０２）（５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（化合物３０３）（４０．９５ｍｇ、１．５当量、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．１当量、０．０１６５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｎ、１ｍＬ）のＤＭＥ（４ｍＬ）中混合物を、還流温度で３０分間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、次いで真空内で濃縮した。ブライン（１０ｍＬ）を残渣に添加し、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（３０４）（４９ｍｇ）を褐色固体として得た。得られた生成物を、精製なしに次のステップで直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９６．４０［Ｍ＋１］＋。
【０４４３】
５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（３０４）（４９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（化合物３０５）（１８．７ｍｇ、１．５当量、０．２４９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（２７．９ｍｇ、１．５当量、０．２４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、２５℃で終夜撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、ブライン（１０ｍＬ）を添加し、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、メタノールのジクロロメタン中混合物で溶離して精製して、所望の生成物である５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（７）（２８ｍｇ、収率５５％）（化合物３０６）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０９．３５［Ｍ＋１］＋。
【０４４４】
（実施例２）本発明の選択化合物のインビトロ活性
【０４４５】
【表４】
2011514363.tif 000077
上記表４では、＋＋は１０００ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋は１０００ｎＭ超のＩＣ５０を示す。
【０４４６】
（実施例３）ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５αおよびｐ１１０γの発現および阻害アッセイ
クラスＩのＰＩ３−Ｋは、購入することができ（ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５αはＵｐｓｔａｔｅから、ｐ１１０γはＳｉｇｍａから）、または過去に記載の通り発現させることができる（Ｋｎｉｇｈｔら、２００４年）。ＩＣ５０値は、脂質キナーゼ活性のための標準のＴＬＣアッセイ（以下に記載）またはハイスループット膜捕捉アッセイのいずれかを使用して測定される。キナーゼの反応は、キナーゼ、阻害剤（２％ＤＭＳＯ最終濃度）、バッファー（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）および新しく超音波処理したホスファチジルイノシトール（１００μｇ／ｍｌ）を含有する反応混合物を調製することによって実施される。反応は、１０μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰを含有するＡＴＰを添加して、最終濃度１０〜１００μＭにすることによって開始し、室温に５分間静置して進行させる。次いでＴＬＣ分析のために、１ＮのＨＣｌ１０５μｌに次いでＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１：１）１６０μｌを添加することによって、反応を完了させる。二相混合物をボルテックスし、手短に遠心分離にかけ、ＣＨＣｌ３で事前にコーティングしたゲル搭載ピペットチップを使用して、有機相を新しい管に移す。この抽出物を、ＴＬＣプレート上にスポットし、ｎ−プロパノール：１Ｍ酢酸の６５：３５溶液中で３〜４時間展開する。次いでＴＬＣプレートを乾燥させ、リン酸イメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）スクリーン（Ｓｔｏｒｍ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）に曝露させ、定量化する。各化合物について、キナーゼ活性を、試験した最高濃度（一般に２００μＭ）からの２倍希釈である１０〜１２の阻害剤濃度で測定する。著しい活性を示す化合物について、ＩＣ５０の決定を２〜４回反復し、報告値をこれらの独立な測定の平均値とする。
【０４４７】
ＰＩ３−Ｋ活性をアッセイするための他の市販のキットまたは系を利用することができる。市販のキットまたは系を使用して、それに限定されるものではないが、ＰＩ３−キナーゼα、β、δおよびγを含むＰＩ３−Ｋの阻害剤および／またはアゴニストをスクリーニングすることができる。例示的な系は、Ｕｐｓｔａｔｅ製のＰＩ３−キナーゼ（ヒト）ＨＴＲＦ（商標）アッセイである。このアッセイは、製造者によって提案されている手順に従って実施することができる。簡潔には、このアッセイは時間分解ＦＲＥＴアッセイであり、これはＰＩ３−Ｋの活性によって形成されたＰＩＰ３産物を間接的に測定するものである。キナーゼ反応は、マイクロタイタープレート（例えば、３８４ウェルマイクロタイタープレート）内で実施される。総反応体積は、１ウェル当たり約２０ｕｌである。第１ステップでは、各ウェルに２０％ジメチルスルホキシド中試験化合物を２ｕｌ入れ、最終濃度を２％ＤＭＳＯにする。次に、１ウェル当たりキナーゼ／ＰＩＰ２混合物約１４．５ｕｌ（１×反応バッファーで希釈）を添加して、最終濃度をキナーゼ０．２５〜０．３ｕｇ／ｍｌおよび１０ｕＭのＰＩＰ２にする。プレートを封止し、室温で１５分間インキュベートする。反応を開始するために、１ウェル当たりＡＴＰ３．５ｕｌ（１×反応バッファーで希釈）を添加して、最終濃度を１０ｕＭのＡＴＰにする。プレートを封止し、室温で１時間インキュベートする。１ウェル当たり停止溶液５ｕｌを添加することによって反応を停止し、次いで１ウェル当たり検出ミックス５ｕｌを添加する。プレートを封止し、室温で１時間インキュベートし、次いで適切なプレートリーダーで読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用してＩＣ５０を得る。
【０４４８】
（実施例４）Ａｂｌの発現および阻害アッセイ
本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換え完全長ＡｂｌまたはＡｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して３重にアッセイすることができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、ホスホアクセプター（ｐｈｏｓｐｈｏａｃｃｅｐｔｏｒ）（２００μＭ）として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０４４９】
（実施例５）Ｈｃｋの発現および阻害アッセイ
本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換え完全長Ｈｃｋに対して３重にアッセイすることができる。最適化Ｓｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０４５０】
（実施例６）インスリン受容体（ＩＲ）の発現および阻害アッセイ
本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えインスリン受容体キナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して３重にアッセイすることができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０４５１】
（実施例７）Ｓｒｃの発現および阻害アッセイ
本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換え完全長ＳｒｃまたはＳｒｃ（Ｔ３３８Ｉ）に対して３重にアッセイすることができる。最適化Ｓｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０４５２】
（実施例８）ＤＮＡ−ＰＫ（ＤＮＡＫ）の発現および阻害アッセイ
ＤＮＡ−ＰＫは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入することができ、ＤＮＡ−ＰＫアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、製造者の指示に従ってアッセイすることができる。
【０４５３】
（実施例９）ｍＴＯＲの発現および阻害アッセイ
本明細書に記載の化合物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えｍＴＯＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ラット組換えＰＨＡＳ−１／４ＥＢＰ１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０４５４】
ｍＴＯＲ活性をアッセイするための他のキットまたは系が市販されている。例えば、本明細書に開示のｍＴＯＲの阻害剤を試験するために、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ’ｓ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼアッセイを使用することができる。このアッセイは、時間分解ＦＲＥＴプラットフォームであり、これはｍＴＯＲキナーゼによって、ＧＦＰ標識化４ＥＢＰ１のリン酸化を測定するものである。キナーゼ反応は、白色３８４ウェルマイクロタイタープレートで実施する。総反応体積は、１ウェル当たり２０ｕｌであり、反応バッファーの組成は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ポリソルベート２０、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２および２ｍＭのＤＴＴである。第１ステップでは、２０％ジメチルスルホキシド中試験化合物２ｕｌを各ウェルに入れ、最終濃度を２％ＤＭＳＯにする。次に、１ウェル当たり、反応バッファーで希釈したｍＴＯＲ８ｕｌを添加して、最終濃度を６０ｎｇ／ｍｌにする。反応を開始するために、１ウェル当たりＡＴＰ／ＧＦＰ−４ＥＢＰ１混合物（反応バッファーで希釈する）１０ｕｌを添加して、最終濃度を１０ｕＭのＡＴＰおよび０．５ｕＭのＧＦＰ−４ＥＢＰ１にする。プレートを封止し、室温で１時間インキュベートする。１ウェル当たり、Ｔｂ−抗ｐＴ４６  ４ＥＢＰ１抗体／ＥＤＴＡ混合物（ＴＲ−ＦＲＥＴバッファーで希釈）１０ｕｌを添加して、最終濃度を１．３ｎＭ抗体および６．７ｍＭのＥＤＴＡにすることによって、反応を停止する。プレートを封止し、室温で１時間インキュベートし、次いでＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴに合わせて設定したプレートリーダーで読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用してＩＣ５０を得る。
【０４５５】
（実施例１０）血管内皮増殖受容体の発現および阻害アッセイ
本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＫＤＲ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０４５６】
（実施例１１）Ｅｐｈｒｉｎ受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）の発現および阻害アッセイ  本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＥｐｈｒｉｎ受容体Ｂ４キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０４５７】
（実施例１２）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＥＧＦ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０４５８】
（実施例１３）ＫＩＴアッセイの発現および阻害アッセイ
本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＫＩＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０４５９】
（実施例１４）ＲＥＴの発現および阻害アッセイ
本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＲＥＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０４６０】
（実施例１５）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＰＤＧ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０４６１】
（実施例１６）ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）の発現および阻害アッセイ
本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＦＬＴ−３キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０４６２】
（実施例１７）ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）の発現および阻害アッセイ
本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＴＩＥ２キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０４６３】
（実施例１８）Ｂ細胞活性化および増殖アッセイ
Ｂ細胞の活性化および増殖を阻害する１つまたは複数の対象化合物の能力を、当該分野で公知の標準の手順に従って決定する。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイを確立する。アッセイは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ還元を使用して、９６ウェルマイクロタイタープレートで実施する。Ｂａｌｂ／ｃ脾臓Ｂ細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（商標）ＰＬＵＳ勾配で精製し、その後ＭＡＣＳ  Ｂ細胞単離キット（Ｍｉｌｅｔｅｎｙｉ）を使用して磁気細胞を分離する。細胞を、Ｂ細胞培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ＋５０ｕＭのｂＭＥ＋５ｍＭのＨＥＰＥＳ）中、９０ｕｌとして細胞５０，０００個／ウェルで蒔く。本明細書に開示の化合物を、Ｂ細胞培地で希釈し、体積１０ｕｌで添加する。プレートを、３７Ｃおよび５％ＣＯ２（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）で３０分間インキュベートする。次いで、ＬＰＳ１０ｕｇ／ｍｌまたはＦ（ａｂ’）２Ｄｏｎｋｅｙ抗マウスＩｇＭ５ｕｇ／ｍｌのいずれかと、２ｎｇ／ｍｌの組換えマウスＩＬ４を含有するＢ細胞刺激カクテル５０ｕｌを、Ｂ細胞培地に添加する。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。体積１５ｕＬのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７Ｃおよび５％ＣＯ２で５時間インキュベートする。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ蛍光物質（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅ）を、５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用して算出する。
【０４６４】
（実施例１９）腫瘍細胞系増殖アッセイ
腫瘍細胞系の増殖を阻害する１つまたは複数の対象化合物の能力を、当該分野で公知の標準の手順に従って決定する。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するために、インビトロ細胞増殖アッセイを実施することができる。アッセイは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ還元を使用して、９６ウェルマイクロタイタープレートで実施する。ヒト腫瘍細胞系を、ＡＴＣＣ（例えば、ＭＣＦ７、Ｕ−８７ＭＧ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＣ−３）から得、Ｔ７５フラスコ中で増殖集密させ、０．２５％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で１回洗浄し、腫瘍細胞培地中、９０ｕｌとして細胞５，０００個／ウェルで蒔く。本明細書に開示の化合物を、腫瘍細胞培地で希釈し、体積１０ｕｌで添加する。プレートを、３７Ｃおよび５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。体積１０ｕＬのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７Ｃおよび５％ＣＯ２で３時間インキュベートする。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ蛍光物質を、５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用して算出する。
【０４６５】
（実施例２０）インビトロ抗腫瘍活性
本明細書に記載の化合物を、ヒトおよびマウス腫瘍モデルのパネルで評価することができる。
【０４６６】
パクリタキセル不応性腫瘍モデル
１．臨床から得る卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立する。腫瘍生検を、患者から取り出す。
【０４６７】
本明細書に記載の化合物を、２日毎×５回のスケジュールを使用して、段階的腫瘍を担持するヌードマウスに投与する。
【０４６８】
２．Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌異種移植（突然変異チューブリン）
Ａ２７８０Ｔａｘは、パクリタキセルに耐性のあるヒト卵巣癌モデルである。これは、細胞をパクリタキセルおよびベラパミル、ＭＤＲ拮抗薬（ｒｅｖｅｒｓａｌ  ａｇｅｎｔ）と共にインキュベートすることによって、感受性患者Ａ２７８０系から得る。その耐性機構は、非ＭＤＲ関連であることが示されており、βチューブリンタンパク質をコードする遺伝子における突然変異に起因するものである。
【０４６９】
本明細書に記載の化合物を、２日毎×５回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマウスに投与することができる。
【０４７０】
３．ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ヒト結腸癌異種移植（多剤耐性）
ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、感受性ＨＣＴ１１６親系から発症したＭＤＲ耐性結腸癌である。ヌードマウスでインビボ増殖したＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、パクリタキセルに対して一貫して高い耐性を示している。
【０４７１】
本明細書に記載の化合物を、２日毎×５回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマウスに投与することができる。
【０４７２】
４．Ｍ５０７６マウス肉腫モデル
Ｍ５０７６は、本質的にインビボでパクリタキセルに不応性であるマウス線維肉腫である。
【０４７３】
本明細書に記載の化合物を、２日毎×５回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマウスに投与することができる。
【０４７４】
本発明の１つまたは複数の化合物は、多剤耐性のヒト結腸癌異種移植ＨＣＴ／ＶＭ４６または本明細書に記載のモデルを含む当該分野で公知の任意の他のモデルにおいて、他の治療剤と組み合わせてインビボで使用することができる。
【０４７５】
（実施例２１）ミクロソーム安定性アッセイ
１つまたは複数の対象化合物の安定性を、当該分野で公知の標準手順に従って決定する。例えば、１つまたは複数の対象化合物の安定性は、インビトロアッセイによって確立される。特に、肝臓からのマウス、ラットまたはヒトミクロソームと反応する場合の、１つまたは複数の対象化合物の安定性を測定するインビトロミクロソーム安定性アッセイが確立される。ミクロソームと化合物の反応は、１．５ｍＬのエッペンドルフ管中で実施される。各管に、１０．０ｍｇ／ｍｌのＮＡＤＰＨ０．１μＬ；２０．０ｍｇ／ｍｌのマウス、ラットまたはヒト肝臓ミクロソーム７５μＬ；０．２Ｍリン酸緩衝液０．４μＬおよびｄｄＨ２Ｏ４２５μＬを入れる。陰性対照（ＮＡＤＰＨなし）の管に、２０．０ｍｇ／ｍｌのマウス、ラットまたはヒト肝臓ミクロソーム７５μＬ；０．２Ｍリン酸緩衝液０．４μＬおよびｄｄＨ２Ｏ５２５μＬを入れる。反応は、１０．０ｍＭの試験化合物１．０μＬを添加することによって開始する。反応管を、３７℃でインキュベートする。反応の０、５、１０、１５、３０および６０分において、冷却メタノール３００μＬを入れた新しいエッペンドルフ管に、サンプル１００μＬを収集する。サンプルを１５，０００ｒｐｍで遠心分離にかけて、タンパク質を除去する。遠心分離にかけたサンプルの上清を、新しい管に移す。ミクロソームと反応した後の安定な化合物の上清中濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって測定する。
【０４７６】
（実施例２２）血漿安定性アッセイ
血漿中の１つまたは複数の対象化合物の安定性を、当該分野で公知の標準手順に従って決定する。例えば、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．、１０巻：１０１９〜１０２６頁参照。以下の手順は、ヒトの血漿を使用するＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイであり、サル、イヌ、ラットおよびマウスを含む他の種も利用可能である。冷凍したヘパリン化ヒト血漿を冷却水浴中で解凍し、使用前に１０分間、４℃において２０００ｒｐｍでスピンする。原液４００μＭからの対象化合物を、事前に温めた一定分量の血漿に添加して、試験化合物５μＭおよび０．５％ＤＭＳＯを含有する最終アッセイ体積４００μＬ（または半減期の決定のために８００μＬ）を得る。反応物を、３７℃で０分および６０分間、または半減期の決定のために３７Ｃで０、１５、３０、４５および６０分間、振とうしながらインキュベートする。インキュベーション混合物５０μＬを氷冷アセトニトリル２００μＬに移すことによって反応を停止し、５分間振とうすることによって混合する。サンプルを６０００×ｇで１５分間、４℃において遠心分離にかけ、上清１２０μＬを取り出して清浄な管に入れる。次いでサンプルを蒸発乾固させ、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析のために提示する。
【０４７７】
所望の場合、１つまたは複数の対照または参照化合物（５μＭ）を、一方の化合物である低血漿安定性のプロポキシカインおよびもう一方の化合物である中程度の血漿安定性のプロパンテリン、これらの試験化合物と同時に試験する。
【０４７８】
サンプルを、アセトニトリル／メタノール／水（１／１／２、ｖ／ｖ／ｖ）で再構成し、（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、選択された反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用して分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを備えたバイナリＬＣポンプ、Ｃ１２、２×２０ｍｍのミックスモードカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク領域を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。６０分後に残っている親化合物対時間０における残量の比をパーセントで表し、血漿安定性として報告する。半減期の決定の場合、半減期は、残っている化合物（％）対時間の対数曲線の最初の線形範囲の傾斜から推定し、一次速度則を推測する。
【０４７９】
（実施例２３）化学安定性
１つまたは複数の対象化合物の化学安定性は、当該分野で公知の標準の手順に従って決定する。以下に、対象化合物の化学安定性を確定するための例示的手順を詳説する。化学安定性のアッセイに使用される初期（ｄｅｆａｕｌｔ）バッファーは、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）であるが、他の適切なバッファーを使用することができる。原液１００μＭからの対象化合物を、一定分量のＰＢＳに添加して（二重に）、試験化合物５μＭおよび１％ＤＭＳＯを含有する最終アッセイ体積４００μＬを得る（半減期の決定のためには、サンプル総体積７００μＬを調製する）。反応物を、３７℃で０分および２４時間、振とうしながらインキュベートし、半減期の決定のために、サンプルを０、２、４、６および２４時間インキュベートする。インキュベーション混合物１００μＬを氷冷アセトニトリル１００μＬにすぐに添加することによって反応を停止し、５分間ボルテックスする。次いでサンプルを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−２０℃で保存する。所望の場合、問題とする対象化合物は２４時間にわたってかなり加水分解されるので、対照化合物またはクロラムブシルなどの参照化合物（５μＭ）を、この化合物と同時に試験する。サンプルを、（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、選択された反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用して分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを備えたバイナリＬＣポンプ、Ｃ１２、２×２０ｍｍのミックスモードカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク領域を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。２４時間後に残っている親化合物対時間０における残量の比をパーセントで表し、化学安定性として報告する。半減期の決定の場合、半減期は、残っている化合物（％）対時間の対数曲線の最初の線形範囲の傾斜から推定し、一次速度則を推測する。
【０４８０】
（実施例２４）Ａｋｔキナーゼアッセイ
それに限定されるものではないが、Ｌ６筋芽細胞、Ｂ−ＡＬＬ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、白血病細胞、骨髄細胞、ｐ１９０形質導入細胞、ｐｈｉｌｌａｄｅｌｐｈｉａクロモソーム陽性細胞（Ｐｈ＋）およびマウス胎児線維芽細胞を含むＡｋｔ／ｍＴＯＲ経路の成分を含む細胞を、一般に、ウシ胎児血清および／または抗生物質を補充したＤＭＥＭなどの細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。
【０４８１】
Ａｋｔ活性化に対する本明細書に開示の１つまたは複数の化合物の効果を比較するために、前記細胞を終夜血清不足にし、本明細書に開示の１つまたは複数の化合物または約０．１％のＤＭＳＯで約１分間〜約１時間インキュベートした後、インスリン（例えば１００ｎＭ）で約１分間〜約１時間刺激を与える。細胞を、ドデシル硫酸ナトリウムなどの洗浄剤およびプロテアーゼ阻害剤（例えばＰＭＳＦ）を含有する氷冷溶解バッファーに入れることによって溶解する。細胞を溶解バッファーと接触させた後、溶液を手短に超音波分解し、遠心分離によって清浄にし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロースまたはＰＶＤＦに移し、ホスホ−Ａｋｔ  Ｓ４７３、ホスホ−Ａｋｔ  Ｔ３０８、Ａｋｔおよびβ−アクチンに対する抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、免疫ブロッティングする。
【０４８２】
これらの条件下で試験した場合、本開示の１つまたは複数の化合物が、Ｓ４７３においてＡｋｔのインスリン刺激性リン酸化を阻害することが予測される。あるいは、本明細書に開示の幾つかの化合物はさらに、Ｔ３０８においてＡｋｔのインスリン刺激性リン酸化を阻害する。このようなクラスの化合物は、ラパマイシンよりも効果的にＡｋｔを阻害し得る。
【０４８３】
（実施例２５）血中のキナーゼシグナル伝達
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒシグナル伝達は、ｐｈｏｓｆｌｏｗ法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００７年；４３４：１３１〜５４頁）を使用して血球中で測定する。この方法の利点は、それが生来単一細胞アッセイであり、したがって集団平均ではなく細胞の異種性を検出し得ることである。これによって、他のマーカーによって定義された様々な集団におけるシグナル伝達状態を同時に区別（ｄｉｎｓｔｉｎｃｔｉｏｎ）することができる。Ｐｈｏｓｆｌｏｗは、かなり定量的でもある。本明細書に開示の１つまたは複数の化合物の効果を試験するために、未分化脾細胞または末梢血単核細胞を抗ＣＤ３で刺激して、Ｔ細胞受容体シグナル伝達を開始する。次いで細胞を固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質のために染色する。本明細書に開示の阻害剤は、Ａｋｔ−Ｓ４７３およびＳ６の抗ＣＤ３媒介性リン酸化を阻害する一方、ラパマイシンはＳ６リン酸化を阻害し、試験条件下でＡｋｔリン酸化を強化すると予期される。
【０４８４】
同様に、一定分量の全血を、様々な濃度のビヒクル（例えば０．１％ＤＭＳＯ）またはキナーゼ阻害剤で１５分間インキュベートした後、抗κ軽鎖抗体（Ｆａｂ’２フラグメント）を使用して刺激を与えて、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）（抗ＣＤ３と２次抗体）またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を架橋する。約５分および１５分後、サンプルを固定し（例えば、冷却した４％パラホルムアルデヒド）、ｐｈｏｓｆｌｏｗのために使用する。表面染色を用いて、当該分野で公知の細胞表面マーカーを対象とした抗体を使用して、ＴおよびＢ細胞を区別する。次いで、ＡｋｔおよびＳ６などのキナーゼ基質のリン酸化レベルを、固定細胞をこれらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識化抗体でインキュベートすることによって測定する。次いで、細胞集団をフローサイトメトリーによって分析する。
【０４８５】
このアッセイを使用して、本発明の化合物の１つまたは複数が、効力があり、試験条件下で血球中におけるＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよび／またはＡｋｔシグナル伝達の１つまたは複数の、１つまたは複数のメンバーの選択的阻害剤であることを示すことができる。
【０４８６】
（実施例２６）コロニー形成アッセイ
ｐ１９０ＢＣＲ−Ａｂｌレトロウイルスで新しく形質転換したマウスの骨髄細胞（本明細書では、ｐ１９０形質導入細胞と呼ぶ）を、約７日間、約３０％血清中組換えヒトＩＬ−７を含むＭ３６３０メチルセルロース培地中、様々な薬物の組合せの存在下で蒔き、形成したコロニーの数を、顕微鏡下で目視検査によって計数する。
【０４８７】
あるいは、ヒト末梢血単核細胞を、初期診断または初期再発時のＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａクロモソーム陽性（Ｐｈ＋）および陰性（Ｐｈ−）の患者から得る。生存細胞を単離し、ＣＤ１９＋ＣＤ３４＋Ｂ細胞前駆体のために濃縮する。終夜液体培養した後、サイトカイン（ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＦ、Ｆｌｔ３リガンドおよびエリスロポエチン）および本開示のいずれかの化合物と組み合わせた様々な濃度の公知の化学療法剤を補充したｍｅｔｈｏｃｕｌｔ  ＧＦ＋Ｈ４４３５、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）に、細胞を蒔く。コロニーを、顕微鏡検査によって１２〜１４日後に計数する。この方法は、付加的または相乗的活性の証拠について試験するために使用することができる。
【０４８８】
本発明の化合物の１つまたは複数は、効力があり、試験条件下でｐ１９０形質導入細胞コロニー形成の選択的阻害剤であると予期される。
【０４８９】
（実施例２７）白血病細胞に対するキナーゼ阻害剤のインビボ効果
レシピエントである雌マウスに、γ源からそれぞれ約５Ｇｙで、約４時間離して２回の投与で致死的放射線を照射する。２回目の放射線投与の約１時間後、マウスに約１×１０６個の白血病細胞（例えば、Ｐｈ＋ヒトもしくはマウス細胞、またはｐ１９０形質導入骨髄細胞）を静脈注射する。これらの細胞を、３〜５週齢のドナーマウスからの放射線防護線量の約５×１０６個の正常な骨髄細胞と一緒に投与する。レシピエントに、水に入れた抗生物質を与え、毎日モニターする。約１４日後に罹患したマウスを安楽死させ、リンパ器官を分析のために回収する。キナーゼ阻害剤の処理は、白血病細胞注射の約１０日後に開始し、マウスが罹患するまでまたは移植後最大約３５日まで、毎日継続する。阻害剤は、経口洗浄によって与える。
【０４９０】
末梢血液細胞を、約１０日目（処理前）および安楽死時（処理後）に収集し、標識化抗ｈＣＤ４抗体と接触させ、フローサイトメトリーによって計数する。この方法を使用して、試験条件下で、公知の化学療法剤（例えばＧｌｅｅｖｅｃ）のみを用いた処理と比較して、公知の化学療法剤と組み合わせた本明細書に開示の１つまたは複数の化合物の相乗効果によって、白血病血球計数が著しく低減することを示すことができる。
【０４９１】
（実施例２８）狼瘡疾患のモデルマウスの処理
Ｂ細胞におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達に対抗する阻害性受容体ＦｃγＲＩＩｂをもたないマウスは、高い浸透度の狼瘡を発症する。ＦｃγＲＩＩｂノックアウトマウス（Ｒ２ＫＯ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）は、幾人かの狼瘡の患者がＦｃγＲＩＩｂの発現または機能の低下を示す場合、ヒト疾患の有効なモデルとみなされる（Ｓ．  ＢｏｌｌａｎｄおよびＪ．Ｖ．  Ｒａｖｔｅｃｈ  ２０００年、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １２巻：２７７〜２８５頁）。
【０４９２】
Ｒ２ＫＯマウスは、月齢約４〜６カ月以内に、抗核抗体、糸球体腎炎およびタンパク尿を伴って狼瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体ＲＡＤ００１（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから利用可能）をベンチマーク化合物として使用し、経口投与する。この化合物は、Ｂ６．Ｓｌｅ１ｚ．Ｓｌｅ３ｚモデルにおける狼瘡症候を緩和することが示されている（Ｔ．  Ｗｕら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１１７巻：２１８６〜２１９６頁）。
【０４９３】
Ｒ２ＫＯ、ＢＸＳＢまたはＭＬＲ／ｌｐｒなどの狼瘡疾患モデルマウスを、月齢約２カ月において約２カ月処理する。マウスに、ビヒクル、ＲＡＤ００１を約１０ｍｇ／ｋｇまたは本明細書に開示の化合物を約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。およそ試験期間の間中、血液および尿サンプルを得、抗核抗体（血清の希釈物中）またはタンパク質濃度（尿中）について試験する。血清を、ＥＬＩＳＡによって、抗ｓｓＤＮＡおよび抗ｄｓＤＮＡ抗体についても試験する。動物を６０日目に安楽死させ、脾臓重量および腎臓疾患を測定するために、組織を回収する。糸球体腎炎を、Ｈ＆Ｅで染色した腎臓切片で評価する。処理停止後約２カ月間、同じエンドポイントを使用して他の動物を試験する。
【０４９４】
このモデルを使用して、本明細書に開示のキナーゼ阻害剤が、狼瘡疾患モデルマウスにおける狼瘡症候の発症を抑制または遅延し得ることを示すことができる。
【０４９５】
（実施例２９）マウス骨髄移植アッセイ
雌のレシピエントマウスに、γ線源から致死的放射線を照射する。放射線投与の約１時間後、初期継代のｐ１９０形質導入培養物から約１×１０６個の白血病細胞をマウスに注射する（例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２００５年８月、１６１巻（１号）：５１〜６頁に記載の通り）。これらの細胞は、３〜５週齢のドナーマウスからの、放射線防護線量の約５×１０６個の正常な骨髄細胞と一緒に投与される。レシピエントに、抗体を水に入れて与え、毎日モニターする。約１４日後に罹患したマウスを安楽死させ、フローサイトメトリーおよび／または磁気濃縮（ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）のために、リンパ器官を回収する。処理は、およそ１０日目に開始し、マウスが罹患するまでまたは移植後最長約３５日後まで、毎日継続する。薬物を強制経口（ｐ．ｏ．）によって与える。パイロット実験では、治癒性はないが、白血病の発症を約１週間以下遅延する用量の化学治療剤を同定し、対照をビヒクル処理し、またはこのモデルにおける白血病誘発を遅延するが治癒しないことが既に示されている化学療法剤（例えば、イマチニブ約７０ｍｇ／ｋｇ毎日２回）で処理する。第１相では、ｅＧＦＰを発現するｐ１９０細胞を使用し、死後分析は、骨髄、脾臓およびリンパ節（ＬＮ）における白血病細胞のパーセンテージのフローサイトメトリーによる計数に限定される。第２相では、ヒトＣＤ４の無尾形態を発現するｐ１９０細胞を使用し、死後分析は、ｈＣＤ４＋脾臓からの細胞を磁気分類し、その後非常に重要なシグナル伝達エンドポイントであるｐＡｋｔ−Ｔ３０８およびＳ４７３；ｐＳ６およびｐ４ＥＢＰ−１の免疫ブロット分析を行うことを含む。免疫ブロット検出のための対照として、分類した細胞を、溶解前の本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在下、またはそれなしにインキュベートする。場合によって「ｐｈｏｓｆｌｏｗ」を使用して、事前の分類なしに、ｈＣＤ４依存性細胞におけるｐＡｋｔ−Ｓ４７３およびｐＳ６−Ｓ２３５／２３６を検出する。これらのシグナル伝達試験は、例えば薬物処理したマウスが３５日目の時点で臨床的白血病を発症していなかった場合に特に有用である。生存についてのカプラン−マイヤープロットを作成し、当該分野で公知の方法に従って統計的分析を実施する。ｐ１９０細胞からの結果を、別個に累積的に分析する。
【０４９６】
末梢血のサンプル（１００〜２００μｌ）を、処理開始の直前の１０日目に開始して毎週全てのマウスから得る。血漿を、薬物濃度測定のために使用し、細胞を白血病マーカー（ｅＧＦＰまたはｈＣＤ４）および本明細書に記載のシグナル伝達バイオマーカーについて分析する。
【０４９７】
この一般的アッセイを使用して、有効治療量の本明細書に開示の化合物が、白血病細胞の増殖を阻害するために使用し得ることを示すことができる。
【０４９８】
（実施例３０）ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ  Ｔ細胞独立性Ｂ細胞活性化アッセイ
Ｔ細胞独立性抗体産生を抑制する本発明の化合物の作用を試験するために、ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ  Ｂ細胞活性化アッセイを本明細書に記載の通り使用する。本発明の化合物を、適切なビヒクル（例えば、５％１−メチル−２−ピロリジノン、８５％ポリエチレングリコール４００、１０％ｓｏｌｕｔｏｒ）に溶解する。化合物は、４〜１０週齢のマウスにＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ処理する約１時間前に経口投与する。Ｂ細胞活性化に対する化合物の作用を研究するために、マウスの組を以下の表に従って群に分ける。
【０４９９】
【表５】
2011514363.tif 000078
群１の４匹の動物および群２〜７の８匹の動物を、７日目の最終化合物投与後に、ＣＯ２中に２時間置いて安楽死させる。血液を、心穿刺（ｃａｄｉｏ−ｐｕｎｃｔｕｒｅ）によってすぐに収集し、３７℃で１時間保持して凝固させ、その後４℃で終夜インキュベートして、凝固を縮小させる。翌日デカントし、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけることによって血清を収集する。次いで、収集した血清を、その後の分析のために−８０℃で冷凍する。
【０５００】
血清サンプルを、本明細書に記載の通り、ＥＬＩＳＡによって抗ＴＮＰ抗体価について分析する。ＴＮＰ−ＢＳＡを、Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｂマイクロタイタープレート上に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中１０μｇ／ｍｌの濃度において１００μｌ／ウェルでコーティングする。Ｍａｘｉｓｏｒｂプレートを室温で１．５時間インキュベートし、溶液を除去する。ブロッキングバッファー（例えば、ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）２００μｌ／ウェルを各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートする。プレートを、２００μｌ／ウェルのＰＢＳ０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（洗浄バッファー）で１回洗浄する。各マウスからの血清のブロッキングバッファー中１：２希釈物を、マイクロタイタープレートの第１カラム（１）の各ウェルに添加する。次いで、カラム１の各ウェルの血清を、ブロッキングバッファーで３倍希釈し、カラム２に添加する。カラム２の各ウェル中の血清を、ブロッキングバッファーで３倍希釈し、カラム３に添加する。この手順を、マイクロタイタープレートの１２のカラムで反復する。マイクロタイタープレートを室温で１時間インキュベートする。プレートから血清を除去し、プレートを洗浄バッファーで３回洗浄する。ブロッキングバッファーで１：２５０希釈したヤギ抗マウスＩｇＧ３−ＨＲＰ１００μｌ／ウェルを各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートする。抗マウスＩｇＧ３−ＨＲＰをマイクロタイタープレートから除去し、プレートを洗浄バッファーで６回洗浄する。ＨＲＰ基質（ＡＢＴＳ溶液２００μｌ＋３０％Ｈ２Ｏ２＋クエン酸バッファー１０ｍｌ）を、１００μｌ／ウェルで各ウェルに添加し、暗室で２〜２０分インキュベートし、抗ＴＮＰ  ＩｇＧ３の量を、分光光度法によって４０５ｎｍで決定する。同様に、抗ＴＮＰ  ＩｇＧおよび全ての抗ＴＮＰ  Ａｂを、それぞれ抗マウスＩｇＭ−ＨＲＰおよび抗マウスＩｇ−ＨＲＰを使用して決定する。
【０５０１】
このモデルを使用して、試験化合物が、ビヒクル対照マウスと比較して、試験した用量レベルでＩｇＧ３レベルを低減し得ることを示すことができる。
【０５０２】
（実施例３１）ラット発症型タイプＩＩコラーゲン誘発性関節炎アッセイ
自己免疫疾患である関節炎に対する本発明の化合物の作用を研究するために、コラーゲン誘発性発症型関節炎モデルを使用する。雌のＬｅｗｉｓラットに、０日目にコラーゲンを注射する。ウシタイプＩＩコラーゲンを、０．０１Ｎ酢酸中４ｍｇ／ｍｌ溶液として調製する。等体積のコラーゲンおよびフロイント不完全アジュバントを、乳化材料のビーズが水中でその形態を保持するまで手動で混合することによって、乳化させる。各げっ歯類に、それぞれの注射時間において混合物３００μｌを注射し、背部の３つの皮下部位にわたって展開する。
【０５０３】
経口化合物投与を０日目に開始し、ビヒクル（５％ＮＭＰ、８５％ＰＥＧ４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ）またはビヒクル中の本発明の化合物または対照（例えばメトトレキサート）を、毎日１２時間間隔で１６日にわたって継続する。ラットを、０、３、６、９〜１７日目に秤量し、足首のノギス測定を９〜１７日目に行う。最終体重を量り、次いで動物を１７日目に安楽死させる。安楽死させた後、血液を抜き、後脚および膝を取り出す。血液を、薬物動態実験ならびに抗タイプＩＩコラーゲン抗体ＥＬＩＳＡアッセイのためにさらに処理する。後足を秤量し、次いで膝を１０％ホルマリン中で保存する。続いて、足および膝を顕微鏡観察（ｍｉｃｒｏｃｏｐｙ）のために処理する。肝臓、脾臓および胸腺も秤量する。坐骨神経を、組織病理のために準備する。
【０５０４】
膝および足首関節を１〜２日間固定し、４〜５日間脱灰する。足首関節を縦半分に切断し、膝を前額面に沿って半分に切断する。次いで関節を処理し、包埋し、切片化し、トルイジンブルーで染色する。関節のスコア化を、以下の基準に従って行う。
【０５０５】
膝および足首の炎症
０＝正常
１＝滑膜／関節周囲組織における炎症細胞の最小限の浸潤
２＝軽度の浸潤
３＝中等度の浮腫を伴う中等度の浸潤
４＝顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
５＝重症の浮腫を伴う重症の浸潤
足首パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤
２＝軽度の浸潤（辺縁帯において脛骨または足根骨の＜１／４）
３＝中等度の浸潤（辺縁帯において脛骨または小足根骨の１／４〜１／３が罹患）
４＝顕著な浸潤（辺縁帯において脛骨または足根骨の１／２〜３／４が罹患）
５＝重症の浸潤（辺縁帯において脛骨または足根骨の＞３／４が罹患、全体構造の重症の捻挫）
膝パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤
２＝軽度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨領域の最大１／４にわたって拡大）３＝中等度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨領域の＞１／４かつ＜１／２にわたって拡大）
４＝顕著な浸潤（脛骨または大腿骨表面の１／２〜３／４にわたって拡大）
５＝重症の浸潤（表面の＞３／４に拡大）
軟骨損傷（足首、小足根骨重視）
０＝正常
１＝最小限＝明らかな軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊がない、トルイジンブルー染色の最小限から軽度の喪失
２＝軽度＝限局性の軽度（表在性）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の軽度喪失
３＝中等度＝多源性であり中等度の（中間帯域までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊があり、小足根骨が１／２〜３／４の深度まで罹患した、トルイジンブルー染色の中等度の喪失
４＝顕著＝多源性であり顕著な（深部帯域までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊があり、１つまたは複数の小足根骨が軟骨の全層喪失を有する、トルイジンブルー染色の顕著な喪失
５＝重症＝多源性であり重症の（タイドマークまでの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の重症のびまん性喪失。
【０５０６】
軟骨損傷（膝、大腿骨顆重視）
０＝正常
１＝最小限＝明らかな軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊がない、トルイジンブルー染色の最小限から軽度の喪失
２＝軽度＝限局性の軽度（表在性）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の軽度喪失
３＝中等度＝多源性からびまん性の中等度の（中間帯域までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の中等度の喪失
４＝顕著＝多源性からびまん性の顕著な（深部帯域までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊があり、あるいは一方の大腿骨表面が完全にまたはほぼ完全に喪失している、トルイジンブルー染色の顕著な喪失
５＝重症＝両方の大腿骨および／または脛骨に多源性であり重症の（タイドマークまでの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の重症のびまん性喪失。
【０５０７】
骨吸収（足首）
０＝正常
１＝最小限＝低倍率では容易に明らかにならない小領域の再吸収、まれに破骨細胞
２＝軽度＝低倍率では容易に明らかにならないより多数の領域の再吸収、より多数の破骨細胞、辺縁帯において再吸収された脛骨または足根骨＜１／４
３＝中等度＝皮質の全層欠陥のない髄質骨梁および皮質骨の明らかな再吸収、幾らかの髄質骨梁の喪失、低倍率で明らかな病変、より多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または足根骨の１／４〜１／３が罹患
４＝顕著＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残りの皮質表面のプロファイルの捻挫を伴う、髄様骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または足根骨の１／２〜３／４が罹患
５＝重症＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残りの皮質表面のプロファイルの捻挫を伴う、髄様骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または足根骨の＞３／４が罹患、全体構造の重症の捻挫。
【０５０８】
骨吸収（膝）
０＝正常
１＝最小限＝低倍率では容易に明らかにならない小領域の再吸収、まれに破骨細胞
２＝軽度＝より多数の領域の再吸収、脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／４に及ぶ軟骨下骨の明らかな喪失
３＝中等度＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の＞１／４かつ＜１／２に及ぶ軟骨下骨の明らかな再吸収
４＝顕著＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の≧１／２かつ＜３／４に及ぶ軟骨下骨の明らかな再吸収
５＝重症＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の＞３／４に及ぶ破壊による全体の関節の捻挫
身体／足の重量の統計的分析、足のＡＵＣパラメータおよび病理組織学的パラメータを、スチューデントのｔ試験または他の適切な試験（ＡＮＯＶＡと事後試験）を使用して、有意水準５％の有意性の組を用いて評価した。足の重量およびＡＵＣの阻害パーセントを、以下の式を使用して算出した。
％阻害＝Ａ−Ｂ／Ａ×１００
Ａ＝平均疾患対照−平均正常
Ｂ＝平均処理−平均正常。
【０５０９】
このモデルを使用して、本発明の１つまたは複数の化合物が、関節炎誘発性の足首直径増大を経時的に緩和し、前述の炎症、パンヌス、軟骨損傷および骨再吸収（ｒｅｓｐｏｒｐｔｉｏｎ）のカテゴリーの少なくとも１つまたは複数における足首の組織病理を低減し得ることを示すことができる。結果は、本発明の１つまたは複数の化合物が、関節炎病状の治療および低減に有用となり得ることを示すと予期される。このモデルを使用して、本発明の１つまたは複数の化合物が、関節炎病状を治療するために有用となり得るだけでなく、その自己免疫反応の阻害にも有用となり得ることを示すことができる。
【０５１０】
（実施例３２）ラットで確立されたタイプＩＩコラーゲン誘発性関節炎アッセイ
ラットにおいて１０日で確立されたタイプＩＩコラーゲン誘発性関節炎の炎症、軟骨破壊および骨再吸収を阻害する、本発明の化合物の用量反応性の有効性を調べるために、化合物を６日間毎日または毎日２回、経口投与する。
【０５１１】
雌のＬｅｗｉｓラットを麻酔し、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通り０日目に投与する。６日目に動物を麻酔し、第２のコラーゲン注射を与える。正常な（疾患前）右および左足首関節のノギス測定を、９日目に実施した。１０〜１１日目に関節炎が一般に生じ、ラットを処理群に無作為化する。無作為化は、足首関節腫脹が明らかに確立し、両側性疾患の十分な証拠が見られた後に実施する。
【０５１２】
動物を研究登録に選択した後、経口経路によって処理を開始する。動物に、毎日２回または毎日１回（それぞれＢＩＤまたはＱＤ）、ビヒクル、対照（Ｅｎｂｒｅｌ）または化合物を与える。投与は、経口溶剤に合わせて２．５ｍｌ／ｋｇ（ＢＩＤ）または５ｍｌ／ｋｇ（ＱＤ）の体積を使用して１〜６日目に行う。ラットを、関節炎の確立後１〜７日目に秤量し、足首のノギス測定を毎日行う。最終体重を７日目に量り、動物を安楽死させる。
【０５１３】
このモデルを使用して、本明細書で開示されているキナーゼ阻害剤が、試験条件下での毎日１回の投与または毎日２回の投与により、平均足首直径増大を経時的に低減し得ることを示すことができる。これによって、本発明の化合物が、関節炎などの自己免疫疾患の治療に有用となり得ることが示される。
【０５１４】
（実施例３３）アジュバント誘発性関節炎アッセイ
ラットの髄腔内カテーテル法
イソフルランで麻酔したＬｅｗｉｓラット（２００〜２５０ｇ）に、髄腔内（ＩＴ）カテーテルを移植する。６日の回復期間後、感覚障害または運動障害を有すると思われる動物（一般的に総数の５％未満）を除く全ての動物を実験に使用する。ＩＴ投与について、薬物または食塩水１０μｌに次いで等張食塩水１０μｌを、カテーテルを介して注射する。
【０５１５】
アジュバントによる関節炎および薬物処理
Ｌｅｗｉｓラットを、カテーテル移植の数日後０日目に、尾の付け根に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）０．１ｍｌで免疫を付与する（ｎ＝６／群）。薬物（例えば、本発明の１つもしくは複数の化合物またはビヒクル）処理を、一般に８日目に開始し、２０日目まで毎日継続する。関節炎の臨床徴候は、一般に１０日目に始まり、足の膨張を水置換性プレチスモメトリー（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｒｙ）によって１日置きに決定する。
【０５１６】
このモデルを使用して、選択された試験化合物（例えば本発明の１つまたは複数の化合物）が、このアジュバント誘発性関節炎モデル系において測定されたように、平均足体積増大において用量依存性の低減を示すことを示すことができる。これらの結果は、本発明の化合物の１つまたは複数が、本明細書に記載の疾患または状態の１つまたは複数の治療に有用となり得ることを示すであろう。
【０５１７】
結果は、減量がないことによって測定されたように、選択された試験化合物（本発明の１つまたは複数の化合物）が、試験条件下で毒性または他の副作用を示さないことも示すであろう。
【０５１８】
（実施例３４）げっ歯類薬物動態アッセイ
本発明の化合物の薬物動態を研究するために、４〜１０週齢のマウスの組を以下の表に従って群に分ける。
【０５１９】
【表６】
2011514363.tif 000079
本発明の化合物を、適切なビヒクル（例えば、５％１−メチル−２−ピロリジノン、８５％ポリエチレングリコール４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｒ）に溶解し、毎日１２時間間隔で経口投与する。全ての動物を、最終化合物の投与後に、ＣＯ２中に２時間置いて安楽死させる。血液をすぐに収集し、血漿単離のために氷上で維持する。血漿を、１０分間５０００ｒｐｍで遠心分離にかけることによって単離する。回収した血漿を、薬物動態検出のために冷凍する。
【０５２０】
上記アッセイは、本発明の化合物の吸収、分布、代謝、排出および毒性などの薬物動態パラメータを示すと予期される。
【０５２１】
（実施例３５）Ｂａｓｏｔｅｓｔアッセイ
ｂａｓｅｏｔｅｓｔアッセイは、Ｏｒｐｅｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｂａｓｏｔｅｓｔ試薬キットを使用して実施する。ヘパリン化全血を、試験化合物または溶媒で、３７Ｃにおいて２０分間事前インキュベートする。次いで血液を、アッセイキット刺激バッファー（反応のための一次細胞に対する）に次いでアレルゲン（イエダニ抽出物または草抽出物）で、２０分間インキュベートする。脱顆粒過程は、血液サンプルを氷上でインキュベートすることによって停止する。次いで、細胞を抗ＩｇＥ−ＰＥで標識化して、好塩基性顆粒球を検出し、抗ｇｐ５３−ＦＩＴＣで標識化して、ｇｐ５３（活性化した好塩基球上で発現する糖タンパク質）を検出する。染色後、溶解溶液を添加することによって赤血球を溶解する。細胞を洗浄し、フローサイトメトリーによって分析する。このアッセイを使用して、試験条件下で、本発明の化合物の幾つかが、好塩基球のアレルゲン誘発性活性化の有効な阻害剤であることを示すことができる。
【０５２２】
（実施例３６）ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＩｇＥ産生または活性を阻害する薬剤の併用
本発明の化合物は、ＩｇＥ産生または活性を阻害する薬剤と併用投与される場合、相乗的または付加的有効性を示すことができる。ＩｇＥ産生を阻害する薬剤には、例えば、ＴＥＩ−９８７４、２−（４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ナフチルオキシ）フェニルアセトアミド）安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（即ちラパログ）、ＴＯＲＣ１阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２を阻害する任意の他の化合物の１つまたは複数が含まれる。ＩｇＥ産生を阻害する薬剤には、例えば、オマリズマブおよびＴＮＸ−９０１などの抗ＩｇＥ抗体が含まれる。
【０５２３】
ＰＩ３Ｋδを阻害できる対象化合物の１つまたは複数は、自己免疫障害および炎症性障害（ＡＩＩＤ）、例えば関節リウマチの治療に有効である。化合物のいずれかが望ましくないレベルのＩｇＥ産生を生じる場合、該化合物とＩｇＥ産生またはＩｇＥ活性を阻害する薬剤の併用投与を選択することができる。さらに、本発明のＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋδ／γ阻害剤と、本発明で提供されるｍＴＯＲまたはｍＴＯＲ阻害剤との併用投与は、ＰＩ３Ｋ経路の阻害強化によって相乗効果を示すこともできる。それに限定されるものではないが、（ａ）インビトロＢ細胞抗体産生アッセイ、（ｂ）インビボＴＮＰアッセイおよび（ｃ）げっ歯類コラーゲン誘発性関節炎モデルを含む、様々なインビボおよびインビトロモデルを使用して、ＡＩＩＤに対するかかる併用治療の作用を確立することができる。
【０５２４】
（ａ）Ｂ細胞アッセイ
マウスを安楽死させ、脾臓を取り出し、ナイロンメッシュを介して分散させて、単一細胞懸濁液を生成する。脾細胞を洗浄し（浸透圧ショックによって赤血球を除去した後）、抗ＣＤ４３および抗Ｍａｃ−１抗体結合マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）でインキュベートする。ビーズに結合した細胞を、磁気細胞分類デバイスを使用して、未結合細胞から分離する。磁化カラムによって望ましくない細胞を保持し、静止Ｂ細胞を流水式で収集する。精製したＢ細胞に、リポ多糖または抗ＣＤ４０抗体およびインターロイキン４で刺激を与える。刺激を受けたＢ細胞を、ビヒクルのみで、または本発明のＰＩ３Ｋδ阻害剤で、ラパマイシン、ラパログまたはｍＴＯＲＣ１／Ｃ２阻害剤などの公知のｍＴＯＲ阻害剤を伴って、またはそれなしに処理する。結果は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばラパマイシン）のみの存在下で、ＩｇＧおよびＩｇＥ反応に対する実質的効果が殆どないか全くないことを示すと予期される。しかし、ＰＩ３ＫδおよびｍＴＯＲ阻害剤の存在下では、Ｂ細胞は、ビヒクルのみで処理したＢ細胞と比較してＩｇＧ反応の低減を示し、Ｂ細胞は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤のみで処理したＢ細胞と比較してＩｇＥ反応の低減を示すことが予期される。
【０５２５】
（ｂ）ＴＮＰアッセイ
マウスを、ＴＮＰ−ＦｉｃｏｌｌまたはＴＮＰ−ＫＨＬで免疫付与し、ビヒクル、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、またはラパマイシンなどのｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせたＰＩ３Ｋδ阻害剤で処理する。抗原特異的血清ＩｇＥを、ＥＬＩＳＡによって、ＴＮＰ−ＢＳＡでコーティングしたプレートおよびアイソタイプの特異的標識化抗体を使用して測定する。このアッセイを用いて、ｍＴＯＲ阻害剤のみで処理したマウスは、ビヒクル対照と比較して、抗原特異的ＩｇＧ３反応に対して殆どまたは全く実質的効果を示さず、ＩｇＥ反応の統計的に有意な増大を全く示さないことが示され得る。また、このアッセイを用いて、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の両方で処理したマウスは、ビヒクルのみで処理したマウスと比較して、抗原特異的ＩｇＧ３反応の低減を示すことが示され得る。さらに、このアッセイを用いて、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の両方で処理したマウスは、ＰＩ３Ｋδ阻害剤のみで処理したマウスと比較して、ＩｇＥ反応の低減を示すことが示され得る。
【０５２６】
（ｃ）ラットのコラーゲン誘発性関節炎モデル
雌のＬｅｗｉｓラットを麻酔し、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通り０日目に投与する。６日目に動物を麻酔し、第２のコラーゲン注射を与える。正常な（疾患前）右および左足首関節のノギス測定を、９日目に実施する。１０〜１１日目に関節炎が一般に生じ、ラットを処理群に無作為化する。無作為化は、足首関節腫脹が明らかに確立し、両側性疾患の十分な証拠が見られた後に実施する。
【０５２７】
動物を研究登録に選択した後、処理を開始する。動物に、ビヒクル、ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはラパマイシンと組み合わせたＰＩ３Ｋδ阻害剤を投与する。投与は、１〜６日目に施用する。ラットを、関節炎の確立後１〜７日目に秤量し、足首のノギス測定を毎日行う。最終体重を７日目に量り、動物を安楽死させる。
【０５２８】
上記アッセイを用いて、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびラパマイシンを使用する併用治療は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤のみを用いた治療よりもかなり有効であることが示され得る。
【０５２９】
（実施例３６）腫瘍増殖の阻害のための本発明の化合物の使用
細胞系。問題とする細胞系（Ａ５４９、Ｕ８７、ＺＲ−７５−１および７８６−Ｏ）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、バージニア州マナッサス）から得る。細胞を増殖させ、初期継代（例えば第３継代）で冷凍保存する。１アリコートを、（およそ第９継代で）１つのＴＧＩ研究に十分な細胞を得るためのさらなる増殖に使用する。
【０５３０】
動物。雌の無胸腺ヌードマウスは、Ｈａｒｌａｎによって供給される。マウスは４〜６週齢で受け取る。全てのマウスを、処置前におよそ１日〜２週間順化させる。マウスをマイクロアイソレーターケージに収容し、特定病原体未感染条件下に維持する。放射線を照射したマウス用食餌をマウスに与え、自由に利用できる加熱滅菌水を設ける。
【０５３１】
腫瘍異種移植片モデル。マウスには、０．０１〜０．５ｍｌの腫瘍細胞（約１．０×１０５〜１．０×１０８細胞／匹）を右脇腹の皮下に接種する。接種の５〜１０日後、ノギスを使用して腫瘍を測定し、例えばＳｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ  Ｖ．１．６．７０（Ｓｔｕｄｙ  Ｌｏｇ）などの動物研究管理ソフトウェアを使用して、腫瘍重量を算出する。腫瘍サイズが約１２０ｍｇのマウスは、Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒを使用して所望の群にペアマッチさせる（ｐａｉｒ−ｍａｔｃｈ）（１日目）。マウスをペアマッチさせるときに体重を記録する。腫瘍体積および体重の測定を毎週１〜４回行い、毎日少なくとも１回は総括的観測を行う。１日目に、本発明の化合物および参照化合物ならびにビヒクル対照を、示されたとおりに強制経口または静脈注射によって投与する。実験の最終日に、マウスを屠殺し、その腫瘍を最終用量の１〜４時間後に収集する。腫瘍を摘出し、２つの切片に切断する。腫瘍の３分の１をホルマリンで固定し、パラフィンブロックに包埋し、腫瘍の残りの３分の２を瞬間凍結（ｓｎａｐ  ｆｒｏｚｅｎ）し、−８０℃で保存する。
【０５３２】
データおよび統計的分析
平均腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、以下の式を利用して算出する。
【０５３３】
【数１】
2011514363.tif 000080
１日目の開始時の大きさから退縮している腫瘍を計算から除去する。１日目の腫瘍重量と比較して退縮を示す腫瘍については、以下の式を使用して個々の腫瘍縮小（ＴＳ）を算出する。各群の平均腫瘍縮小を算出し、報告する。
【０５３４】
【数２】
2011514363.tif 000081
このアッセイを使用して、本発明の１つまたは複数の化合物が、試験条件下で１日につき１回の投与時に、それに限定されるものではないが、腎癌（ｃａｒｃｉｎｏｍｏａ）細胞増殖、乳癌細胞増殖、肺癌細胞増殖または膠芽腫細胞増殖を含む腫瘍細胞増殖を、約１０〜約０．５ｍｇ／ｋｇ未満のＩＣ５０で阻害することを示すことができる。
【国際調査報告】
2011514363.tif 000091