(57)【要約】  本発明は、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであり、Ｍ１受容体が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害）の治療において有用な式（Ｉ）を有する縮合ピリドン化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のＭ１受容体が媒介する疾患の治療における使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011512357.tif 000039
［式中、
Ｑは
（１）−ＣＨ２−、または
（２）−ＣＨ２ＣＨ２−
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は各々
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ６−１０アリール、または
（６）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）
からなる群から選択され、Ｒ１またはＲ２アルキルまたはアリール部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されており、或いは
Ｒ１及びＲ２は一緒に基＝Ｏを形成し；
Ｒ３及びＲ４は各々
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、または
（４）−ＯＣ１−６アルキル
からなる群から選択され、或いは
Ｒ３及びＲ４は一緒に基＝Ｏを形成し；
Ｒ５は
（１）−ＣＨ２−Ｃ６−１０アリール、
（２）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ６−１０アリール、または
（３）−ＣＨ２−ピリジル
からなる群から選択され、Ｒ５アリールまたはピリジル部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（ｅ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｈ）５〜１２個の炭素、窒素、酸素または硫黄から選択される環原子を有する芳香族環状基であるヘテロアリール、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）
で置換されており、前記したアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｖ）−ＯＣ１−６アルキル
で置換されており；
Ｒ６は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリール
からなる群から選択され、Ｒ６アルキルまたはアリール部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のハロで置換されている）
で置換されており；
Ｒ７及びＲ８は各々
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ６−１０アリール
からなる群から選択され、Ｒ７及びＲ８アルキルまたはアリール部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されており、或いは
Ｒ７及びＲ８とこれらが結合している窒素原子は一緒に連結して５または６員環を形成し；
ｑは０または１である］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は水素である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ２は水素またはメチルである請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２は一緒にオキソを形成する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２は一緒にオキソを形成し、Ｒ３及びＲ４は一緒にオキソを形成する請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２は各々
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ６−１０アリール、または
（６）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）
からなる群から選択され、Ｒ１またはＲ２アルキルまたはアリール部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されており、或いは
Ｒ１及びＲ２は一緒に基＝Ｏを形成し；
Ｒ３及びＲ４は各々水素である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒ１は
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ６−１０アリール、または
（６）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）
からなる群から選択され、Ｒ１アルキルまたはアリール部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されており；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々水素である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒ５はベンジルまたは−ＣＨ２−ピリジルから選択され、前記したフェニルまたはピリジル部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（ｅ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｈ）５〜１２個の炭素、窒素、酸素または硫黄から選択される環原子を有する芳香族環状基であるヘテロアリール、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）
で置換されており、前記したアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｖ）−ＯＣ１−６アルキル
で置換されている請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ６は水素である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）を有する化合物は式（ＩＩ）：
【化２】
2011512357.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は請求項１に定義されている通りであり、Ｒ１０は場合によりフェニル環炭素原子の１個以上に存在し、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）シアノ、
（４）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（５）−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＯＣ１−６アルキル、
（８）５〜１２個の炭素、窒素、酸素または硫黄から選択される環原子を有する芳香族環状基であるヘテロアリール、
（９）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）
からなる群から選択され、前記したアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｅ）−ＯＣ１−６アルキル
で置換されている）
を有する化合物である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）を有する化合物は式（ＩＩＩ）：
【化３】
2011512357.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は請求項１に定義されている通りである）
を有する化合物である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）を有する化合物は式（ＩＶ）：
【化４】
2011512357.tif 000042
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は請求項１に定義されている通りである）
を有する化合物である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
１−［（２Ｅ）−３−（２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸、
１−［（２Ｚ）−３−（２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸、
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（±）−５−ヒドロキシ−１−［（２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（±）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−メトキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（±）−５−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−ナフチルメチル）−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（±）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（±）−５−ベンジル−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含むアルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンＭ１受容体が媒介する疾患または障害を治療するための医薬組成物。
【請求項１６】
アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンＭ１受容体が媒介する疾患または障害を治療するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンＭ１受容体が媒介する疾患または障害の治療用薬剤を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体の使用。
【請求項１８】
アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンＭ１受容体が媒介する疾患または障害の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を投与することを含む前記患者における前記疾患または障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合ピリドン化合物類、その塩類、前記化合物を含む医薬組成物及びヒト身体の治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであり、よってアルツハイマー病及びムスカリンＭ１受容体が媒介する他の疾患の治療において有用なヒドロキシシクロアルカン縮合ピリドン化合物類に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、段階的記憶障害、言語及び視空間スキルの喪失及び行動欠陥を生じさせる高齢者を襲う一般的な神経変性疾患である。この疾患の特徴は大脳皮質、海馬、基底前脳及び脳の他の領域におけるコリン作動性ニューロンの変性、神経原線維変化及びアミロイドβペプチド（Ａβ）の蓄積を含む。Ａβは、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）をβ−アミロイドタンパク質切断酵素（“β−セクレターゼ”または“ＢＡＣＥ”）及びγ−セクレターゼによりプロセシングすることにより脳において産生される３９−４３アミノ酸である。このプロセシングにより、脳中にＡβが蓄積する。
【０００３】
コリン作動性神経伝達は、アセチルコリンのニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）またはムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）のいずれかへの結合を含む。コリン作動性機能低下がアルツハイマー病を患っている患者の認知欠陥の原因となると仮定されている。従って、アセチルコリン加水分解を抑制するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は米国においてアルツハイマー病患者の認知障害の治療に使用するために承認されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はアルツハイマー病患者で多少の認知強化を与えるが、この治療が根底の病理を変化させることは分かっていない。
【０００４】
コリン作動性機能低下を相殺するための第２の可能性ある薬物療法の標的はムスカリン受容体の活性化である。ムスカリン受容体は身体全体に広く存在している。５つの異なるムスカリン受容体（Ｍ１〜Ｍ５）が哺乳動物において同定されている。中枢神経系ではムスカリン受容体が認知、挙動、感覚、運動及び自律神経機能に関与している。大脳皮脂、海馬及び線条体中に広く存在しているムスカリンＭ１受容体が認知プロセシングにおいて主要な役割を有していることは判明しており、アルツハイマー病の病態生理において役割を有していると考えられている。Ｅｇｌｅｎら，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２：８，４０９−４１４を参照されたい。加えて、対症治療しか与えないと知られているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは異なり、Ｍ１アゴニストはアルツハイマー病の根底にある疾患メカニズムを治療する可能性をも有している。アルツハイマー病のコリン作動性仮説はβ−アミロイド及び過リン酸化タウタンパク質の両方に結びついている。β−アミロイドが形成されると、ムスカリン受容体とＧタンパク質の共役が損なわれる恐れがある。Ｍ１ムスカリン受容体を刺激すると、神経保護性αＡＰＰ断片の形成が増加し、これによりＡβペプチドの形成が防止されることが判明している。よって、Ｍ１アゴニストはＡＰＰプロセシングを変更し、αＡＰＰ分泌を強化し得る。Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，８４：１０１−１１２を参照されたい。
【０００５】
しかしながら、アルツハイマー病のために開発、研究されているＭ１リガンドは他のムスカリン受容体リガンドに共通する副作用（例えば、発汗、嘔吐及び下痢）を生じる。Ｓｐａｌｄｉｎｇら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：６，１２９７−１３０２を参照されたい。
【０００６】
ムスカリン受容体が１つ以上のアロステリック部位を含むことは知られており、前記アロステリック部位は主要結合またはオルトステリック部位に結合するムスカリンリガンドとの親和性を変化させ得る。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５；Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，５８，１９４−２０７を参照されたい。
【０００７】
よって、ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである本発明の化合物はアルツハイマー病及びムスカリンＭ１受容体が媒介する他の疾患の治療において有用であると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｅｇｌｅｎら，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２：８，４０９−４１４
【非特許文献２】Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，８４：１０１−１１２
【非特許文献３】Ｓｐａｌｄｉｎｇら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：６，１２９７−１３０２
【非特許文献４】Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５
【非特許文献５】Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，５８，１９４−２０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして有用な一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2011512357.tif 000002
を有する新規な縮合ピリドン化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１１】
本発明は更に、患者（好ましくは、ヒト）に対して治療有効量の一般式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することによるＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害及び睡眠障害）の前記患者の治療方法に関する。本発明はまた、有効量の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物及び医薬組成物の前記疾患の治療における使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１つの実施形態で、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化２】
2011512357.tif 000003
［式中、
Ｑは
（１）−ＣＨ２−、または
（２）−ＣＨ２ＣＨ２−
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は各々
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ６−１０アリール、または
（６）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）
からなる群から選択され、Ｒ１またはＲ２アルキルまたはアリール部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されており、或いは
Ｒ１及びＲ２は一緒に基＝Ｏを形成し；
Ｒ３及びＲ４は各々
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、または
（４）−ＯＣ１−６アルキル
からなる群から選択され、或いは
Ｒ３及びＲ４は一緒に基＝Ｏを形成し；
Ｒ５は
（１）−ＣＨ２−Ｃ６−１０アリール、
（２）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ６−１０アリール、または
（３）−ＣＨ２−ピリジル
からなる群から選択され、Ｒ５アリールまたはピリジル部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（ｅ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｈ）５〜１２個の炭素、窒素、酸素または硫黄から選択される環原子を有する芳香族環状基であるヘテロアリール、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）
で置換されており、前記したアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｖ）−ＯＣ１−６アルキル
で置換されており；
Ｒ６は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリール
からなる群から選択され、Ｒ６アルキルまたはアリール部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のハロで置換されている）
で置換されており；
Ｒ７及びＲ８は各々
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ６−１０アリール
からなる群から選択され、Ｒ７またはＲ８アルキルまたはアリール部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されており、或いは
Ｒ７及びＲ８とこれらが結合している窒素原子は一緒に連結して５または６員環を形成し；
ｑは０または１である］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１４】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は水素である。
【００１５】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態において、Ｒ２は水素またはメチルである。
【００１６】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒にオキソを形成する。
【００１７】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒にオキソを形成し、Ｒ３及びＲ４は一緒にオキソを形成する。
【００１８】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態において、Ｒ１及びＲ２は各々
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ６−１０アリール、または
（６）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）
からなる群から選択され、Ｒ１またはＲ２アルキルまたはアリール部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されており、或いは
Ｒ１及びＲ２は一緒に基＝Ｏを形成し；
Ｒ３及びＲ４は各々水素である。
【００１９】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態において、Ｒ１は
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ６−１０アリール、または
（６）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）
からなる群から選択され、Ｒ１アルキルまたはアリール部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されており、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々水素である。
【００２０】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態において、Ｒ５はベンジルまたは−ＣＨ２−ピリジルから選択され、前記フェニルまたはピリジル部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（ｅ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｈ）５〜１２個の炭素、窒素、酸素または硫黄から選択される環原子を有している芳香族環状基であるヘテロアリール、
（ｍ）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）、
で置換されており、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｖ）−ＯＣ１−６アルキル
で置換されている。
【００２１】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態において、Ｒ６は水素である。
【００２２】
１つの実施形態において、本発明は、患者（好ましくは、ヒト）に対して治療有効量の一般式（Ｉ）を有する化合物を投与することによる前記患者のＭ１受容体が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）の治療方法にも関する。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物のＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための使用にも関する。
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含むＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための薬剤または医薬組成物にも関する。
【００２５】
本発明は、更に式（Ｉ）を有する化合物を１個以上の医薬的に許容され得る担体と混合することによるＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）の治療用薬剤または組成物の製造方法に関する。
【００２６】
式（Ｉ）を有する化合物の群の中には、式（ＩＩ）：
【００２７】
【化３】
2011512357.tif 000004
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は上に定義されている通りであり、
Ｒ１０は場合によりフェニル環炭素原子の１個以上に存在し、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）シアノ、
（４）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（５）−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＯＣ１−６アルキル、
（８）５〜１２個の炭素、窒素、酸素または硫黄から選択される環原子を有する芳香族環状基であるヘテロアリール、
（９）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）
からなる群から選択され、Ｒ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｅ）−ＯＣ１−６アルキル
で置換されている］
を有する化合物の部分群及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００２８】
式（Ｉ）を有する化合物の群の中には、式（ＩＩＩ）：
【００２９】
【化４】
2011512357.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は上に定義されている通りである）
を有する化合物の部分群及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００３０】
式（Ｉ）を有する化合物の群の中には、式（ＩＶ）：
【００３１】
【化５】
2011512357.tif 000006
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上に定義されている通りである）
を有する化合物の部分群及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００３２】
式（Ｉ）を有する具体的実施形態が実施例１〜７４として、例えば
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
１−［（２Ｅ）−３−（２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸、
１−［（２Ｚ）−３−（２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸、
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（±）−５−ヒドロキシ−１−［（２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（±）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−メトキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（±）−５−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−ナフチルメチル）−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（±）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（±）−５−ベンジル−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸、
またはその医薬的に許容され得る塩として本明細書中に記載されている。
【００３３】
本発明は、患者（好ましくは、ヒト）に対して治療有効量の式（ＩＩ）〜（ＩＶ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することによる前記患者のＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）の治療方法にも関する。
【００３４】
本発明は、患者に対して式（ＩＩ）〜（ＩＶ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することによるＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための式（ＩＩ）〜（ＩＶ）を有する化合物の使用にも関する。
【００３５】
本発明は、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む患者（好ましくは、ヒト）のＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための薬剤または医薬組成物にも関する。
【００３６】
本発明は、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る担体と混合することを含むＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための薬剤または医薬組成物の製造方法にも関する。
【００３７】
変数が式（Ｉ）〜（ＩＶ）またはその置換基中に２回以上現れる場合、別段の特定がない限り変数は各回相互に独立している。
【００３８】
本明細書中、特にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０の定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルキル」は、指定されている炭素原子数を有している飽和直鎖または分岐状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルキル基は１〜６個の原子を有するＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。Ｃ０アルキルは結合を意味する。
【００３９】
本明細書中、特にＲ５の定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルケニル」は、１つの炭素−炭素二重結合及び指定されている炭素原子数を有している直鎖または分岐状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルケニル基は２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例にはエテニル及びプロペニルが含まれる。
【００４０】
本明細書中、特にＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０の定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アリール」は芳香族環状炭化水素基を意味する。好ましいアリール基は６〜１０個の炭素原子を有する。用語「アリール」には多環系及び単環系が含まれる。本発明で使用するのに好ましいアリール基にはフェニル及びナフチルが含まれる。
【００４１】
用語「アリール」には、部分的に芳香族である（すなわち、縮合環の１つが芳香族であり、他が非芳香族である）縮合環状炭化水素環も含まれる。部分的に芳香族であるアリール基の例はインダニルである。
【００４２】
本明細書中で使用されている用語「ハロ」または「ハロゲン」にはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００４３】
本明細書中、特にＲ５の定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「ヘテロアリール」は、環炭素原子及び少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有し、構成環の少なくとも１つが芳香族である環式または多環式基を意味する。本発明で使用するためのヘテロアリール基の例にはカルバゾリル、カルボリニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、イソベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドラジニル、インジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチオエニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、トリアジニル及びトリアゾリル、並びにそのＮ−オキシドが含まれる。
【００４４】
好ましいＲ５ヘテロアリール基は５〜１２個、好ましくは５〜１０個の環原子を有している。１つの前記実施形態では、ヘテロアリール基は５または６個の環原子を有している。
【００４５】
例えば、Ｒ５ヘテロアリール基の１つの部分群は５または６個の環原子及び１個の窒素であるヘテロ原子を有している。この実施形態におけるヘテロアリール基の例はピリジル及びピロリルである。
【００４６】
Ｒ５ヘテロアリール基の別の部分群は５または６個の環原子及び１個の硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を有している。この実施形態におけるヘテロアリール基の例はチエニル及びフラニルである。
【００４７】
Ｒ５ヘテロアリール基の別の部分群は５または６個の環原子及び２または３個の酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を有している。この実施形態におけるヘテロアリール基の例はピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル及びトリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾリル）である。
【００４８】
Ｒ５ヘテロアリール基の別の部分群は９または１０個の環原子及び１または２個の酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を有している。この実施形態におけるヘテロアリール基の例はインドリル、ベンゾチアゾリル及びキノキサリニルである。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」は、部分的に芳香族（すなわち、縮合環の１つが芳香族であり、他が非芳香族である）である縮合環状ヘテロ環式環をも含む。部分的に芳香族であるヘテロアリール基の例はベンゾジオキソール（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌ）である。
【００５０】
本明細書中で定義されているヘテロアリール基が置換されている場合、置換基はヘテロアリール基の環炭素原子、または置換を可能とする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合され得る。好ましくは、置換基は環炭素原子に結合している。また、ヘテロアリール基が本明細書中に置換基として定義されている場合、結合点はヘテロアリール基の環炭素原子、または置換を可能とする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にあり得る。好ましくは、結合は環炭素原子にある。
【００５１】
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有し得る。不斉中心を有する化合物によりエナンチオマー（光学異性体）及び／またはジアステレオマー（立体配置異性体）が生じ、混合物の形態及び純粋なまたは部分的に精製されている化合物としての考えられるエナンチオマー及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明は式（Ｉ）〜（ＩＶ）を有する化合物のすべての異性体を包含すると意味する。
【００５２】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）は、特定位置での明確な立体化学なしに上に示されている。本発明は式（Ｉ）〜（ＶＩ）を有するすべての立体異性体及びその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００５３】
エナンチオマー的またはジアステレオマー的に富む化合物の独立合成またはそのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示されている方法を適当に修飾することにより当業界で公知のようになされ得る。その絶対立体化学は、所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体または結晶性生成物をＸ線結晶学にかけることにより決定され得る。
【００５４】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、標準方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーを分離する。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加したキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知である。
【００５５】
或いは、化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて当業界で公知の方法により立体選択的に合成することにより得られ得る。
【００５６】
本発明の化合物は、以下の反応スキーム（スキーム中の変数は先に定義されており、または誘導される）に従って容易に入手し得る出発物質を用いて試薬及び一般的合成手順から製造され得る。それ自体有機合成分野の当業者に公知であるが、詳細に記載されていないバリアントを使用することも可能である。
【００５７】
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１ａ）及び４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１ｂ）は公知化合物である（スキーム１）。アルキル化は溶媒（例えば、ＤＭＦ）中塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いて適切なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルで実施する。エチルエステルを溶媒（例えば、エタノール）中塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて加水分解すると、実施例１が得られる。
【００５８】
【化６】
2011512357.tif 000007
３及び４を適切な温度で加熱すると、５が形成される。５をスキーム１に従って２を用いてアルキル化すると、エステル６が生ずる。６をスキーム１に従って加水分解すると、実施例６が生ずる。或いは、６中に存在するケトンを溶媒（例えば、メタノール）中で試薬（例えば、ホウ水素化ナトリウム）を用いて還元した後、エステル加水分解すると、実施例１７が生じ得る。
【００５９】
【化７】
2011512357.tif 000008
エステル７はスキーム１に記載されているアルキル化手順を用いて製造され得る。エステル７は溶媒（例えば、アセトニトリル）中で金属（例えば、パラジウム（０））、ホスフィンリガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ））、塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いてボロン酸８とカップリングされ得る。その後、スキーム１に従って加水分解すると、実施例１５が生ずる。
【００６０】
【化８】
2011512357.tif 000009
エステル９はスキーム１及び２に記載されているように製造され得る。エステル９をスキーム３に記載されているように溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）を用いてボロン酸１０と交差カップリングにかけると、実施例２７が生じ得る（スキーム４）。
【００６１】
【化９】
2011512357.tif 000010
化合物１１は溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中で適当なハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル）及び塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いてアルキル化され得る。その後、スキーム１に従って加水分解すると、実施例６２が生ずる（スキーム５）。
【００６２】
【化１０】
2011512357.tif 000011
実施例６は溶媒（例えば、ジクロロメタン）中適当な温度で有機金属試薬（例えば、エチルマグネシウムブロミド）を用いて付加され得る。或いは、実施例６を溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、酢酸の存在下で還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）を用いてアミン（例えば、メチルアミン）で還元アミノ化すると、実施例７０が生ずる。
【００６３】
【化１１】
2011512357.tif 000012
本発明は、本発明の化合物の製造において中間体として有用な化合物の合成方法も提供する。
【００６４】
上記合成シーケンスの間、当該分子上の感受性または反応性基を保護することが必要であったり、または望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ／Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような慣用の保護基を用いてなされ得る。保護基は当業界で公知の方法により都合のよい後続段階で除去され得る。
【００６５】
本発明の化合物及びその製造方法の具体的実施態様は本明細書中の実施例に記載されている。
【００６６】
用語「実質的に純粋」は、単離物質が当業界で公知の分析技術により検定して少なくとも９０％の純度、好ましくは９５％の純度、より好ましくは９９％の純度を有していることを意味する。
【００６７】
本明細書中で使用されている用語「ムスカリンＭ１受容体」は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに由来するムスカリン性アセチルコリン受容体の５つのサブタイプの１つを指す。ムスカリン受容体のファミリーは、例えばＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，５８：３１９−３７９；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，２９５：９３−１０２；及びＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：１２９７−１３０２に記載されている。ムスカリン受容体が１つ以上のアロステリック部位を含んでいることは知られており、主要結合またはオルトステリック部位に結合するムスカリンリガンドとの親和性を変更し得る。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５を参照されたい。
【００６８】
本明細書中で使用されている用語「ポジティブアロステリックモジュレーター」及び「アロステリック増強剤」は互換可能に使用され、受容体のアロステリック部位と相互作用して主要結合部位を活性化させるリガンドを指す。本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体のポジティブアロステリックモジュレーターである。例えば、モジュレーターまたは増強剤は動物、特にヒトにおいてムスカリンＭ１受容体のオルトステリック部位で内因性リガンド（例えば、アセチルコリンまたはキサノメリン）により生ずる応答を直接または間接的に増大させ得る。
【００６９】
アロステリック受容体部位でのリガンドの作用は、当業者に公知の「アロステリック三元複合体モデル」に従っても理解され得る。アロステリック三元複合体モデルは、ムスカリン受容体のファミリーに関連してＢｉｒｄｓａｌｌら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，６８：２５１７−２５２４に記載されている。アロステリック結合部位の役割の一般的記載については、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００２，１：１９８−２１０を参照されたい。
【００７０】
本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体のオルトステリックアセチルコリン部位とは異なるアロステリック結合部位に結合して、Ｍ１受容体のオルトステリック部位での内因性リガンドアセチルコリンにより生ずる応答を増大させると考えられている。また、本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体のキサノメリン部位とは異なるアロステリック部位に結合して、Ｍ１受容体のオルトステリック部位での内因性リガンドキサノメリンにより生ずる応答を増大させるとも考えられている。
【００７１】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物中に存在する酸官能基の数に応じてモノ、ジまたはトリ塩であり得る。遊離塩基及び無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。
【００７２】
固体形態の塩は２つ以上の結晶形態で存在し得、水和物の形態もとり得る。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００７３】
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００７４】
本発明は、有効量の本明細書中に開示されている式（Ｉ）〜（ＩＶ）を有する化合物を投与することを含む前記活性を要する患者または被験者（例えば、哺乳動物）におけるＭ１アロステリックモジュレーターとしての前記化合物の使用に関する。ヒトに加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【００７５】
本発明の化合物はアルツハイマー病の治療または回復において有用である。本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体が媒介する他の疾患、例えば統合失調症、睡眠障害、（急性疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛を含めた）疼痛障害、及び（軽度認知障害を含めた）認知障害の治療または回復においても有用であり得る。本発明の化合物により治療され得る他の状態には、パーキンソン病、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイドアンギオパチー、退行性認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、自閉症及びアテローム性動脈硬化症が含まれる。
【００７６】
好ましい実施態様において、本発明の化合物はアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害の治療において有用である。例えば、本発明の化合物は、アルツハイマー型認知症を予防するため、並びにアルツハイマー型の早期、中期または後期認知症を治療するために有用であり得る。
【００７７】
本発明の化合物が有用であり得る潜在的統合失調症状態または障害には、１つ以上の下記状態または疾患：統合失調症及び精神病、例えば（偏執型、解体型、緊張型または鑑別不能型）統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神障害、一般的医学状態及び物質誘発性または薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、並びにコカイン）精神病及び精神障害に起因する精神障害、情動障害を伴う精神病、短期反応性精神病、統合失調感情精神病、「統合失調症スペクトル」障害、例えば統合失調症及び他の精神病の陽性及び陰性症状の両方を含めた統合失調質または統合失調型人格障害、或いは精神病（例えば、大鬱病、躁鬱病性（双極性）障害、アルツハイマー病及び外傷後ストレス症候群）に関連する病気；（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞、外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ疾患、パ−キンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的医学状態または物質乱用に関連する）認知症を含めた認知障害；せん妄、健忘性障害または加齢性認知機能低下が含まれる。
【００７８】
別の具体的実施形態で、本発明は、統合失調症または精神病の治療を要する患者に対して有効量の本発明の化合物を投与することを含む統合失調症または精神病の治療方法を提供する。具体的な統合失調症または精神病症状は偏執型、解体型、緊張型または鑑別不能型統合失調症及び物質誘発性精神障害である。現在、精神障害の診断及び統計の手引きの第４版の改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，米国精神医学会，ワシントンＤＣ）が偏執型、解体型、緊張型または鑑別不能型統合失調症及び物質誘発性精神障害を含む診断ツールを提供している。本明細書中で使用されている用語「統合失調症または精神病」はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害の別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること、並びに医学及び科学の進歩と共にこれらのシステムが発展することを認識している。よって、用語「統合失調症または精神病」は他の診断ソースに記載されている類似の障害を含むと意図される。
【００７９】
化合物の配合剤の例には、統合失調症の治療薬、例えば鎮静薬、催眠薬、不安緩解剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト等、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロロジアゼポキシド、クロレテート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せ等との配合剤が含まれる。或いは、本発明の化合物を物理的方法、例えば光線治療または電気刺激と併用して投与してもよい。
【００８０】
別の実施形態では、本発明の化合物はレボドパ（場合により、カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と一緒に）；抗コリン作動薬、例えばビペリデン（場合により、その塩酸塩または乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩；ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン；ＭＯＡ−Ｂ阻害剤；抗酸化剤；α−２ａアデノシン受容体アンタゴニスト；コリン作動性アゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；セロトニン受容体アンタゴニスト及びドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールと一緒に使用され得る。ドパーミンアゴニストは医薬的に許容され得る塩、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリドメシル酸塩の形態をとり得ると認められる。
【００８１】
別の実施形態では、本発明の化合物は神経遮断薬のフェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの化合物と一緒に使用され得る。フェノチアジンの適当な例にはクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適当な例にはクロルプロチキセン及びチオチキセンが含まれる。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドンである。他の神経遮断薬にはロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。本発明の化合物と併用するとき、神経遮断薬は医薬的に許容され得る塩、例えばクロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩及びモリンドン塩酸塩の形態をとり得ると認められる。ペルフェナジン、クロロプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは通常非塩形態で使用される。よって、本発明の化合物はアセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンゾヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパ＋ベンセラジド、レボドパ＋カルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと一緒に使用され得る。
【００８２】
本発明の化合物が有用であり得る潜在的睡眠状態または障害には、睡眠の質の強化；睡眠の質の向上；睡眠維持の増大；被験者が眠ろうと試みた時間で割った被験者が眠っている時間から計算される値の上昇；睡眠の潜伏または開始（寝入るのにかかる時間）の減少；寝入り難さの減少；睡眠連続性の増加；睡眠中に覚醒する回数の減少；夜間覚醒の減少；最初寝始めた後目覚めている時間の短縮；全睡眠量の増加；睡眠の断片化の減少；レム睡眠発作のタイミング、頻度または期間の変化；徐波（すなわち、ステージ３または４）睡眠発作のタイミング、頻度または期間の変化；ステージ２睡眠の量及び％の増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の強化；昼間機敏さの増加；昼間傾眠の減少；過度の昼間眠気の治療または減少；不眠；過眠症；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡眠時無呼吸；覚醒；夜間ミオクローヌス；レム睡眠中断；時差ぼけ；交替勤務者の睡眠障害；睡眠異常；夜鷹症；うつ病、情緒／気分障害、並びに夢遊病及び夜尿症に関連する不眠、並びに老化に伴う睡眠障害；アルツハイマーの日没症候群；日周期リズムに関連する状態、並びに時間帯を横切る旅行及び交替勤務のローテーションスケジュールに関連する精神的及び肉体的障害；副作用としてレム睡眠を減少させる薬物に起因する状態；非元気回復睡眠及び筋肉痛により発現される症候群、または睡眠中の呼吸異常に関連する睡眠時無呼吸；及び睡眠の質の低下により生ずる状態が含まれる。
【００８３】
本発明の化合物が有用であり得る疼痛障害には、神経障害性疼痛（例えば、帯状疱疹後神経痛、神経損傷、“ジニア”（例：外陰痛）、幻肢痛、根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性ニューロパシー、有痛性外傷モノニューロパシー、有痛性多発性ニューロパシー）；（可能性として大部分中枢神経系の任意のレベルの病巣に起因する）中枢痛症候群；術後痛症候群（例えば、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨及び関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）；術中痛（一般手術、婦人科手術）、慢性痛、月経困難症、並びに狭心症に関連する疼痛及びいろいろな起源（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎及び痛風）の炎症性疼痛、頭痛、偏頭痛及び群発頭痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、或いは中枢感作に起因する他の疼痛が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物はジスキネジアを治療または予防するためにも使用され得る。更に、本発明の化合物は疼痛のオピオイド治療に対する耐性及び／または依存性を減らすため、及び例えばアルコール、オピオイド及びコカインの禁断症状を治療するために使用され得る。
【００８５】
本発明の化合物が投与される被験者または患者は通常、Ｍ１アロステリックモジュレーションを望んでいる男性または女性のヒトであるが、上記した障害の治療が望まれている他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、家兎、サル、チンパンジーまたは他の類人猿、或いは霊長類も含まれ得る。
【００８６】
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療において１つ以上の他の薬物と併用され得、こうした薬物の併用はいずれかの薬物の単独よりもより安全であるかまたはより有効である。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療する、予防する、コントロールする、回復させるまたはそのリスクを軽減させる他の薬物の１つ以上と併用され得る。前記した他の薬物は、当該薬物について一般的に使用されているルート及び量で本発明の化合物と同時にまたは逐次投与され得る。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。配合剤は、単位投与形態の配合品の一部として、または１つ以上の追加薬物を治療レジメンの一部として別の投与形態で投与するキットまたは治療プロトコルとして投与され得る。
【００８７】
本発明の化合物の配合剤の例には、抗アルツハイマー病剤、例えばβ−セクレターゼ阻害剤；アルファ７ニコチンアゴニスト；ＡＤＡＭ１０リガンドまたはアクチベーター；γ−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼモジュレーター；タウリン酸化阻害剤；グリシン輸送阻害剤；ＬＸＲ  βアゴニスト；ＡｐｏＥ４立体配座モジュレーター；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；５−ＨＴ４アゴニスト；５−ＨＴ６アンタゴニスト；５−ＨＴ１ａアンタゴニスト；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；ＣＯＸ−２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；（抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含めた）抗アミロイド抗体；抗生物質、例えばドキシサイクリン及びリファンピン；抗炎症性化合物、例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン及びニトロフルルビプロフェン；ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンティン及びネラメキサン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン及びフェンセリン；成長ホルモン分泌促進物質、例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニストまたはＡＭＰＡモジュレーター；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＰＤＥ  １０阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡα５受容体リガンド；ＧＡＢＡＢ受容体リガンド；逆アゴニスト；グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）阻害剤；神経ニコチンアゴニスト；選択的Ｍ１アゴニスト；ＨＤＡＣ阻害剤；ＭＥＴキナーゼ阻害剤；ＬＣＡＴモジュレーター；トロンビン受容体アンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５モジュレーター；ｍＧｌｕＲ１モジュレーター；ｍＧｌｕＲ２アンタゴニスト；カリウムチャネルブロッカー；ＰＩ３ｋ阻害剤；オレキシン受容体アンタゴニスト；ＩＫＫβ阻害剤；マクロファージ遊走阻止因子阻害剤；並びに微小管アフィニティー調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；或いは、本発明の化合物の効果、安全性、便宜性を高めるかまたは本発明の化合物の望ましくない副作用または毒性を低下させる受容体または酵素に影響を与える他の薬物との配合剤が含まれる。
【００８８】
本発明の化合物の配合剤の例には、疼痛治療薬、例えば非ステロイド系抗炎症剤、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチン；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシ、バルデコキシブ、４０６３８１及び６４４７８４；ＣＢ−２アゴニスト、例えば８４２１６６及びＳＡＢ３７８；ＶＲ−１アンタゴニスト、例えばＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、Ｖ１１４３８０及びＡ４２５６１９；ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニスト、例えばＳＳＲ２４０６１２及びＮＶＰＳＡＡ１６４；ナトリウムチャネルブロッカー及びアンタゴニスト、例えばＶＸ４０９及びＳＰＩ８６０；（ｉＮＯＳ及びｎＮＯＳ阻害剤を含めた）一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤、例えばＳＤ６０１０及び２７４１５０；ラコサミドを含めたグリシン部位アンタゴニスト；神経ニコチンアゴニスト、例えばＡＢＴ  ８９４；ＮＭＤＡアンタゴニスト、例えばＡＺＤ４２８２；カリウムチャネルオープナー；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタゴニスト；カルシウムチャネルブロッカー、例えばジコノチド及びＮＭＥＤ１６０；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯモジュレーター（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体アゴニスト）；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；血栓溶解剤；オピオイド鎮痛剤、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン；好中球阻害因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン作動薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（“ＭＡＯ−Ｂ”）阻害剤；５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕ５アンタゴニスト、例えばＡＺＤ９２７２；アルファアゴニスト、例えばＡＧＮＸＸ／ＹＹ；神経ニコチンアゴニスト、例えばＡＢＴ８９４；ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、例えばＡＺＤ４２８２；ＮＫＩアンタゴニスト；選択的セロトニン再取込み阻害剤（“ＳＳＲＩ”）及び／または選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（“ＳＳＮＲＩ”）、例えばデュロキセチン；三環式抗うつ薬、ノルエピネフリンモジュレーター；リチウム；バルプロエート；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタン及びスマトリプタンとの配合剤が含まれる。
【００８９】
本発明の化合物は、睡眠の質を高めるため、睡眠障害や睡眠妨害を予防及び治療するために有用な化合物、例えば鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、オレキシンアンタゴニスト、アルファ−１アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含めた５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含めたヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３逆アゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン等と一緒に投与され得、前記薬物としてアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、クロナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せ等が例示される。或いは、本発明の化合物は物理的方法（例えば、光線治療または電気刺激）の使用と一緒に投与され得る。
【００９０】
別の実施態様では、本発明の化合物は、レボドパ（場合により、カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と一緒に）、抗コリン作動薬、例えばビペリドン（場合により、その塩酸塩または乳酸塩として）及び塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）、ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト及びドパーミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールと一緒に使用され得る。
【００９１】
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、特定成分を所定の量または比率で含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、１つ以上の活性成分及び不活性成分からなる任意の担体を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。
【００９２】
通常、医薬組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一及び均密に混合した後、必要ならば生成物を所望製剤に成形することにより製造される。式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）を有する化合物である活性成分は、疾患の進行または状態に対して所望の効果を生じさせるのに十分な量で医薬組成物中に含まれている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより製造される組成物を包含する。
【００９３】
担体は、投与、例えば経口または（静脈内を含めた）非経口のために所望する製剤の形態に応じて広範囲の各種形態をとり得る。よって、本発明の医薬組成物は経口投与に適したばらばらの単位、例えば各々が所定量の活性成分を含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供され得る。更に、組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、または水性液体中懸濁液剤、非水性液剤、水中油型エマルジョン剤または油中水型エマルジョン剤として提供され得る。上記した一般的な剤形に加えて、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩は制御放出手段及び／またはデリバリーデバイスによっても投与され得る。
【００９４】
経口用医薬組成物は医薬組成物を製造するために当業界で公知の方法に従って製造され得、医薬組成物は、医薬的に口にあう製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含み得る。賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングを被せていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたり持続作用を与えるためにコーティングを公知技術により被せてもよい。
【００９５】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つ以上の補助成分または佐剤と一緒に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠は、自由流動形態（例えば、粉末または顆粒状）の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と混合して適当な機械において圧縮することにより製造され得る。成形錠は、適当な機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより製造され得る。各錠剤が約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有していることが好ましく、各カシェ剤またはカプセル剤は約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有していることが好ましい。
【００９６】
経口用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されてなる硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されてなる軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００９７】
他の医薬組成物には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有している水性懸濁液剤が含まれる。加えて、油性懸濁液剤は、活性成分を植物油（例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液剤は各種賦形剤をも含み得る。本発明の医薬組成物は、甘味料及び着香料のような賦形剤をも含んでいてもよい水中油型エマルション剤の形態をもとり得る。
【００９８】
医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態、または前記した滅菌注射用溶液剤または分散液剤を即時調合するための滅菌粉末の形態であり得る。いずれの場合も、最終注射形態は滅菌されていなければならず、容易に注射し得るように十分に流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならない。好ましくは、医薬組成物は微生物（例えば、細菌及び真菌）の汚染作用から保護されていなければならない。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ダスティングパウダー等のような局所使用に適した形態であり得る。更に、組成物は経皮デバイスで使用するのに適した形態であり得る。これらの製剤は慣用の加工方法により製造され得る。例えば、クリーム剤または軟膏剤は、所望のコンシステンシーを有するクリーム剤または軟膏剤を作成すべく親水性材料及び水を約５〜約１０重量％の化合物と混合することにより製造される。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸内投与に適した形態でもあり得る。混合物が単位投与座剤を形成することが好ましい。適当な担体にはカカオ脂及び当業界で一般的に使用されている他の材料が含まれる。
【０１０１】
「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【０１０２】
用語化合物の「投与」または化合物を「投与する」は、治療を要する個人に対して本発明の化合物を個人の身体に導入され得る形態で治療上有用な形態及び治療上有用な量で与えることを意味すると理解すべきである。前記形態には経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤等；注入可能剤形、例えばＩＶ、ＩＭ、ＩＰ等；経皮剤形、例えばクリーム剤、ゼリー剤、散剤またはパッチ剤；口腔内剤形；吸入用散剤、スプレー剤、懸濁液剤等；及び直腸内座剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す当該化合物の量を意味する。
【０１０４】
本明細書中で使用されている用語「治療」または「治療する」は本発明の化合物の投与を意味し、（１）疾患の病理または総合的症状を患っているかまたは呈している動物における疾患の抑制（すなわち、病理及び／または総合的症状の更なる発生の停止）、または（２）疾患の病理または総合的症状を患っているかまたは呈している動物における疾患の回復（すなわち、病理及び／または総合的症状の逆転）が含まれる。
【０１０５】
本発明の化合物を含有する組成物は有利には単位投与形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。用語「単位投与形態」は、患者または患者に対して薬物を投与する人が全投与成分が収容されている１つの容器またはパッケージを開けるだけですみ、２つ以上の容器またはパッケージから成分を一緒に混合する必要がないようにすべての活性成分及び不活性成分が適当な系中で組み合わされている単一投与を意味する。単位投与形態の典型的な例は、経口投与用錠剤またはカプセル剤、注射用１回投与バイアルまたは直腸内投与用座剤である。この単位投与形態のリストは決して限定するものと意図されず、単位投与形態の典型例を表しているにすぎない。
【０１０６】
本発明の化合物を含有する組成物は有利には、患者または患者に対して薬物を投与する人が実際の投与形態を作成するための説明書と一緒に活性成分または不活性成分、担体、希釈剤等であり得る２つ以上の成分が備えられているキットとして提供され得る。前記キットには必要なすべての材料及び成分が用意されており、または患者または患者に対して薬物を投与する人が独立して入手しなければならない材料または成分を使用または作成するための説明書を含んでいてもよい。
【０１０７】
本発明の化合物が適応される障害または疾患を治療または回復させる場合、通常本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇの一日用量で投与するとき満足な結果が得られ、前記した１日用量を１日１回で、２〜６回／日に分割して、または持続放出形態で投与することが好ましい。全１日用量は約１．０〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。７０ｋｇの成人の場合、全１日用量は通常約７〜約１，４００ｍｇである。この投与レジメンを最適の治療応答を与えるように調節してもよい。化合物は１〜４回／日、好ましくは１〜２回／日のレジメンで投与され得る。
【０１０８】
１つの投与形態を生ずるように担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療対象の宿主及び具体的投与モードに応じて異なる。例えば、ヒトに対して経口投与しようとする製剤は有利には約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの活性物質を含有し、これは適切で一般的な量の担体材料とコンパウンドされている。単位投与形態は通常約０．００５〜約１０００ｍｇの活性成分、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有し、１日１〜３回で投与される。
【０１０９】
しかしながら、特定患者に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び時間、排泄率、薬物の組合せ、具体的状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存している。
【０１１０】
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法が本明細書中のスキーム及び実施例に示されている。出発物質は当業界で公知の手順に従って、または本明細書中に例示されているように製造される。本発明がより十分に理解されるように以下の実施例が提示されており、これら実施例は決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０１１１】
実施例１
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【０１１２】
【化１２】
2011512357.tif 000013
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（３０２ｍｇ，１．４６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解し、４−ブロモメチルビフェニル（４３２ｍｇ，１．７５ミリモル，１．２当量）及び炭酸カリウム（２４２ｍｇ，１．７５ミリモル，１．２当量）で処理した。混合物を窒素雰囲気下周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、（１−ビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１１３】
上記カルボン酸エチル（５４４ｍｇ，１．４６ミリモル）を無水エタノール（５ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（１．７５ｍＬ，１Ｎ水性，１．２当量）で処理した。混合物を周囲温度で２時間攪拌した後、塩酸（１Ｎ水性）で酸性化（≦ｐＨ４）した。形成した沈殿を集め、水及び無水エタノールで順次洗浄して、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），２．９９−２．９３（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．１５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。高分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４６．１４４２［（Ｍ＋Ｈ）＋；計算値（Ｃ２２Ｈ２ＯＮＯ３）：３４６．１４３８］。
【０１１４】
下記化合物は、実施例１に記載されている一般的手順に従って、ただし４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例２〜５）、４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例６〜１２）、または４，８−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例１３〜１４）に代えて製造した。出発物質は市販されているか、文献から公知であるか、または市販されている試薬から当業界で公知の一般的反応を用いて製造され得る。
【０１１５】
【化１３】
2011512357.tif 000014
【０１１６】
【表１】
2011512357.tif 000015
2011512357.tif 000016
【０１１７】
実施例１５
１−［（２Ｅ）−３−（２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１１８】
【化１４】
2011512357.tif 000017
４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（７１４ｍｇ，３．０４ミリモル）を脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に懸濁し、１，３−ジブロモ−１−プロペン（０．３６４ｍＬ，３．６４ミリモル，１．２当量）及び炭酸カリウム（５０３ｍｇ，３．６４ミリモル，１．２当量）で処理した。周囲温度で７時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、１−［３−ブロモプロパ−２−エン−１−イル］−４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルをＥ−及びＺ−異性体の混合物として得た。水性抽出物を真空中で濃縮し、生じた残渣を８０％  クロロホルムと２０％  メタノール（ｖ／ｖ）の混合物で抽出することにより追加の化合物を得た。
【０１１９】
上記ブロモプロペニルヘキサヒドロキノリンカルボン酸エステル（３１４ｍｇ，０．８８７ミリモル）をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解し、２−フルオロフェニルボロン酸（２４８ｍｇ，１．７７ミリモル，２．０当量）、炭酸カリウム（３０６ｍｇ，２．２２ミリモル，２．５当量）の水性溶液（０．２ｍＬ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（５１ｍｇ，０．１０６ミリモル，０．１２当量）で処理した。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ，０．０４ミリモル，０．０４５当量）で処理した。周囲温度で３時間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮し、生じた残渣を水と酢酸エチルに分配した。水性層を酢酸エチルで２回洗浄し、合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム中０〜５％  メタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−［３−（２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルをＥ−及びＺ−異性体の混合物として得た。
【０１２０】
上記したＥ−及びＺ−カルボン酸エチルの混合物（６０ｍｇ，０．１６ミリモル）を無水エタノール（２ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム（０．１９ｍＬ，１Ｎ水性、１．２当量）で処理した。周囲温度で１時間攪拌した後、混合物を塩酸（１Ｎ水性）で酸性（≦ｐＨ４）とした。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を極性の低い生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１７−７．０６（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）ｐｐｍ。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋；計算値（Ｃ１９Ｈ１７ＦＮＯ４）：３４２．３］。
【０１２１】
実施例１６
１−［（２Ｚ）−３−（２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１２２】
【化１５】
2011512357.tif 000018
実施例１５に記載されている手順を用いて、標記化合物を分取逆相ＨＰＬＣによりより極性の生成物として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．１４（３Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）ｐｐｍ。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋，計算値（Ｃ１９Ｈ１７ＦＮＯ４）：３４２．３］。
【０１２３】
実施例１７
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１２４】
【化１６】
2011512357.tif 000019
エトキシメチレンマロン酸ジエチル（６．４２ｇ，２９．７ミリモル）及び３−アミノシクロヘキサ−２−エン−１−オン（３ｇ，２７ミリモル）を合わせ、予め１３０℃に加熱した油浴中に１４時間置いた。混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中１５〜４０％  酢酸エチルで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、｛［３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イル）アミノ］メチレン）マロン酸ジエチルを得た。
【０１２５】
上記シクロヘキセニルアミノメチレンマロン酸エステル（３．００ｇ，１０．７ミリモル）をジフェニルエーテル（１８ｍＬ）中に溶解し、予め２２０℃に加熱した油浴中に２時間置いた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、２容量のヘキサンで希釈した。沈殿した固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルをオフホワイト色固体として得た。
【０１２６】
脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の上記カルボン酸エチル（３．１０ｇ，１３．２ミリモル）に４−ブロモメチルビフェニル（３．９１ｇ，１５．８ミリモル，１．２当量）及び炭酸カリウム（２．１９ｇ，１５．８ミリモル，１．２当量）を添加した。混合物を周囲温度で４時間攪拌した後、水及び酢酸エチルに注いだ。形成した固体を濾過により集め、水及び酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１２７】
先に製造したビフェニルメチルカルボン酸エチル（３５７ｍｇ，０．８８９ミリモル）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中に懸濁した。ホウ水素化ナトリウム（１６．８ｍｇ，０．４４５ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をクロロホルム中０〜６％  メタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１２８】
上記ラセミ体ビフェニルメチルヒドロキシヘキサヒドロキノリンカルボン酸エステル（１３８ｍｇ，０．３４２ミリモル）を無水エタノール中に溶解し、水酸化ナトリウム（０．４１０ｍＬ，１Ｎ水性，１．２当量）で処理した。周囲温度で２時間攪拌した後、混合物を塩酸（１Ｎ水性）で酸性（≦ｐＨ４）とした。形成した固体を濾過により集め、水及びエタノールで順次洗浄した後、真空下で乾燥して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９４（１Ｈ，ｓ），７．６７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１１．１Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７１（３Ｈ，ｍ），１．５３−１．４３（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７６．１［（Ｍ＋Ｈ）÷，計算値（Ｃ２３Ｈ２２ＮＯ４）：３７６．４］。
【０１２９】
下記化合物は、４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルまたは４，８−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを用いて実施例１７に記載されている一般的手順に従って製造した。出発物質は市販されているか、文献から公知であるか、または市販されている試薬から当業界で公知の一般的反応を用いて製造され得る。
【０１３０】
【化１７】
2011512357.tif 000020
【０１３１】
【表２】
2011512357.tif 000021
2011512357.tif 000022
【０１３２】
実施例２７
（±）−５−ヒドロキシ−４−［（２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１３３】
【化１８】
2011512357.tif 000023
４，５−ジオキソ−１，４，５，６，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１．５６ｇ，６．６３ミリモル）を脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、４−ブロモベンジルブロミド（１．９９ｇ，７．９６ミリモル）及び炭酸カリウム（１．１０ｇ，７．９６ミリモル）で処理した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した後、水と酢酸エチルに分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、１−（４−ブロモベンジル）−４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１３４】
上記カルボン酸エチル（２．３４ｇ，５．７９ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合物中に溶解し、０℃まで冷却した。ホウ水素化ナトリウム（１０９ｍｇ，２．８９ミリモル）を添加し、混合物を０℃で５分間攪拌した後、室温で３０分間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロロホルム中０〜５％  メタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１３５】
上記ヘキサヒドロキノリンカルボン酸エステル（６６８ｍｇ，１．６４ミリモル）を無水エタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の混合物中で水酸化ナトリウム（１．８１ｍＬ，１Ｎ水性）で処理した。５５℃で１時間攪拌した後、反応物を塩酸（１Ｎ水性）で酸性（≦ｐＨ４）とした。混合物を真空中で濃縮した後、残渣をトルエン（２５ｍＬ）から１回濃縮して、１−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸を得た。
【０１３６】
２ドラム式スクリューキャップバイアルに上記カルボン酸（５１ｍｇ，０．１３ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７．７ｍｇ，０．０１６ミリモル）、２−メトキシフェニルボロン酸（３２ｍｇ，０．２１ミリモル）及びジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を充填した。混合物を激しく攪拌し、水（０．２ｍＬ）中炭酸カリウム（４６ｍｇ，０．３３ミリモル）を酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．６ｍｇ，０．００５３ミリモル）と一緒に添加した。混合物を８０℃で９０分間加熱し、周囲温度まで冷却し、濾過した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９３（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。高分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０６．１６３１［（Ｍ＋Ｈ）＋；計算値（Ｃ２４Ｈ２４ＮＯ５）：４０６．１６４９］。
【０１３７】
下記化合物は、１−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸を用いて実施例２７に記載されている一般的手順に従って製造した。出発物質は市販されているか、文献から公知であるか、または市販されている試薬から当業界で公知の一般的反応を用いて製造され得る。
【０１３８】
【化１９】
2011512357.tif 000024
【０１３９】
【表３】
2011512357.tif 000025
2011512357.tif 000026
2011512357.tif 000027
2011512357.tif 000028
2011512357.tif 000029
【０１４０】
実施例６２
（±）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−メトキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１４１】
【化２０】
2011512357.tif 000030
ラセミ体１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例１７，１７４ｍｇ，０．４３１ミリモル）を脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１９ｍｇ，０．４７ミリモル，鉱油中６０％分散物，１．１当量）、次いでヨウ化メチル（０．０９６ｍＬ，１．５５ミリモル，３．６当量）で処理した。１５分間攪拌した後、混合物を周囲温度まで加温し、更に１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ラセミ体１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−メトキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１４２】
上記カルボン酸エチル（１７４ｍｇ，０．４１７ミリモル）を無水エタノール（３ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（０．４１７ｍＬ，１Ｎ水性，１．０当量）で処理した。混合物を周囲温度で２時間攪拌した後、塩酸（１Ｎ水性）で酸性（≦ｐＨ４）とした。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．６３（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）ｐｐｍ。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋；計算値（Ｃ２４Ｈ２４ＮＯ４）：３９０．４］。
【０１４３】
【化２１】
2011512357.tif 000031
【０１４４】
【表４】
2011512357.tif 000032
【０１４５】
実施例６７
（±）−５−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−ナフチルメチル）−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１４６】
【化２２】
2011512357.tif 000033
実施例１０（１６ｍｇ，０．０４６ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。メチルリチウム（０．０７２ｍＬ，テトラヒドロフラン中１．６Ｍ溶液，２．５当量）を１滴ずつ添加し、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物をメタノール（１ｍＬ）及び塩酸（９”ピペットから１滴，１２Ｎ水性）で処理した後、周囲温度まで加温した。混合物を真空中で濃縮し、生じた残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．５Ｈｚ），７．５８−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，５．０，２．３Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．９，６．３Ｈｚ），２．００−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。高分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６４．１５５４［（Ｍ＋Ｈ）＋；計算値（Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ４）：３６４．１５４４］。
【０１４７】
実施例６８
（±）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１４８】
【化２３】
2011512357.tif 000034
実施例６（５８ｍｇ，０．１５ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。エチルマグネシウムブロミド（０．１３ｍＬ，テトラヒドロフラン中３．０Ｍ溶液，２．６当量）を１滴ずつ添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）及び塩酸（９”ピペットから２滴，１２Ｎ水性）で処理した後、混合物を周囲温度まで加温し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９６（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２７−７．２２（２Ｈ，ｍ），５．５９（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７７−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．７４（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）ｐｐｍ。高分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０４．１８５２［（Ｍ＋Ｈ）＋；計算値（Ｃ２５Ｈ２６ＮＯ４）：４０４．１８５７］。
【０１４９】
実施例６９
（±）−５−ベンジル−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１５０】
【化２４】
2011512357.tif 000035
実施例６（５６ｍｇ，０．１５ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ベンジルマグネシウムクロリド（０．１９ｍＬ，テトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液，２．５当量）を１滴ずつ添加し、反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）及び塩酸（９”ピペットから２滴，１２Ｎ水性）で処理した後、混合物を周囲温度まで加温し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０１（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，６，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２２−７．１５（５Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．７３−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５４（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．５９（３Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）ｐｐｍ。高分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６６．２０３１［（Ｍ＋Ｈ）＋；計算値（Ｃ３０Ｈ２８ＮＯ４）：４６６．２０１３］。
【０１５１】
実施例７０〜７４を以下の代表的手順を用いて製造した。実施例６（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）及び４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ，２重量当量）をアセトニトリル（３ｍＬ）中に懸濁し、ここに酢酸（０．０２３ｍＬ，０．４０ミリモル，３当量）、メチルアミン（０．１３ｍＬ，テトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５１ｍｇ，０．２４ミリモル，１．８当量）を順次添加した。周囲温度で４５分間攪拌した後、メタノール（１ｍＬ）及び塩酸（９”ピペットから５滴，１２Ｎ水性）を添加し、混合物を周囲温度で更に４５分間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例７０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．１０（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），２．７６−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．６３（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７８（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１５２】
【化２５】
2011512357.tif 000036
【０１５３】
【表５】
2011512357.tif 000037
【０１５４】
化合物のＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての有用性は下記するアッセイを含めた当業界で公知の方法により立証され得る。このアッセイは、細胞内カルシウムをＦＬＩＰＲ３８４蛍光測定画像分析用プレートリーダーシステムを用いて測定することによりＣＨＯｎｆａｔ細胞において発現させたアセチルコリンムスカリンＭ１受容体または他のムスカリン受容体でモジュレーター活性を有する化合物を選択するように設計されている。このアッセイは、ＦＬＩＰＲを用いて基礎またはアセチルコリン刺激Ｃａ２＋レベルに対する１つまたは幾つかの濃度の試験化合物の効果を研究する。
【０１５５】
化合物を製造し、４分間プレインキュベートする。その後、１つのＥＣ２０濃度のアセチルコリンを各ウェルに添加する（最終３ｎＭ）。各サンプルの細胞内Ｃａ２＋レベルを測定し、アセチルコリン対照と比較して、モジュレーター活性を調べる。
【０１５６】
細胞：ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３またはｈＭ４細胞を３８４ウェルプレートにおいて１８，０００細胞／ウェル（１００μＬ）の密度でアッセイ前２４時間平板培養する。ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１及びＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ３増殖培地：９０％  ＤＭＥＭ（高グルコース）、１０％  ＨＩ  ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ及び１ｍｇ／ｍｌ  ジェネティシンを添加する。Ｍ２Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ及びＭ４Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ細胞の場合、追加の６００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンを添加する。
【０１５７】
装置：３８４ウェルプレート、１２０μＬ  添加プレート；９６ウェルのＷｈａｔｍａｎ  ２ｍｌ  Ｕｎｉｐｌａｔｅインキュベーター、３７℃、５％  ＣＯ２；Ｓｋａｔｒｏｎ  ＥＭＢＬＡ−３８４プレート洗浄機；Ｍｕｌｔｉｍｅｋピペッティングシステム；Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  ２００システム；Ｍｏｓｑｕｉｔｏシステム；Ｔｅｍｏ  Ｎａｎｏｌｉｔｒｅピペッティングシステム；及びＦＬＴＰＲ３８４蛍光測定画像解析用プレートリーダーシステムを使用する。
【０１５８】
バッファー：アッセイバッファー：２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１Ｎ  水性ＮａＯＨ中にまず溶解させた２．５ｍＭ  プロベネシド（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−８７６１）、１％  ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ  Ａ−９６４７）を含むハンクス平衡塩溶液。染料ローディングバッファー：アッセイバッファー＋１％  ウシ胎児血清及びＦｌｕｏ−４ＡＭ／プルロニック酸混合物。ＤＭＳＯ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｆ−１４２０２）中２ｍＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステルストック。アッセイ中１μＭの最終濃度に対してバッファー中２μＭの濃度。バッファー中０．０４％、アッセイ中０．０２％の濃度の２０％  プルロニック酸溶液ストック。
【０１５９】
２ｍＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（６５μＬ）を２０％  プルロニック酸（１３０μＬ）と混合する。６５ｍＬの全容量に対して生じた溶液及びＦＢＳ（６５０μＬ）をアッセイバッファーに添加する。ポジティブ対照：４−Ｂｒ−Ａ２３１８７：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ；最終濃度１０μＭ。アセチルコリン：水中１０ｍＭ、アッセイバッファー中２０μＭ及び３０μＭの作業ストック、１０μＭの最終濃度。これを使用して、ＣＨＯＫ１／ｈＭ１細胞の最大刺激をチェックする。アッセイのプレインキュベーション部において２０μＭ（２×）アセチルコリンを添加し、第２部において３０μＭ（３×）ストックを添加する。（ＥＣ２０）アセチルコリン：水中１０ｍＭ、９ｎＭ（３×）の作業ストック、アッセイ中の最終濃度は３ｎＭである。試験化合物でプレインキュベートした後これを使用する。試験化合物を含む各ウェルにＥＣ２０アセチルコリンを添加して、モジュレーター活性を確認する。２４ウェルは対照として３ｎＭ  アセチルコリンのみを含有している。
【０１６０】
推定上化合物の活性の測定：
スクリーニングプレート：化合物を９６ウェルプレート（カラム２〜１１）において１００％  ＤＭＳＯ、１５ｍＭの濃度（１５０×ストック濃度）で始め、３倍連続希釈してＧｅｎｅｓｉｓ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  ２００システムを用いて滴定する。連続希釈化合物（１μｌ）を各ウェルに移すことにより４つの９６ウェルプレートをＭｏｓｑｕｉｔｏ  Ｎａｎｏｌｉｔｒｅピペッティングシステムを用いて３８４ウェルプレートに組み合わせ、１ｍＭ  アセチルコリン（１００×ストック濃度）を対照として添加する。アッセイ直前に、Ｔｅｍｏを用いてアッセイバッファー（４９μｌ）を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加する。
【０１６１】
９６ウェルのＷｈａｔｍａｎ  ２ｍｌ  Ｕｎｉｐｌａｔｅにおいて、９ｎＭ  アセチルコリン（３×）をスクリーニング化合物に対応するウェル及び対照ウェルにピペットで入れる。３０μＭ  アセチルコリン対照（３×）を対照ウェルに添加し、３×アゴニストプレートを３８４ウェルプレートに移す。
【０１６２】
細胞をバッファー（１００μＬ）で３回洗浄して、各ウェルに３０μＬのバッファーを残す。Ｍｕｌｔｉｍｅｋを用いて、各ウェルに染料ローディングバッファー（３０μＬ）を添加し、３７℃、５％  ＣＯ２で最長１時間インキュベートする。
【０１６３】
６０分後、細胞をバッファー（１００μＬ）で３回洗浄して、各ウェルに３０μＬのバッファーを残す。細胞プレート、スクリーニングプレート及びアゴニスト添加プレートをＦＬＩＰＲのプラットフォーム上に載せ、ドアを閉じる。バッグランウンド蛍光及び基礎蛍光シグナルをチェックするためのシグナル試験を実施する。所要によりレーザー強度を調節する。
【０１６４】
試験化合物と４分間プレインキュベートすると、１ｍＭ  アセチルコリン対照と比較することによりＭ１受容体に対するアゴニスト活性が調べられる。プレインキュベートした後、ＥＣ２０値のアセチルコリン（最終３ｎＭ）を添加して、モジュレーター活性を調べる。
【０１６５】
ムスカリンＦＬＩＰＲアッセイの更なる記載は国際公開第２００４／０７３６３９号パンフレット中に見つけることができる。
【０１６６】
特に、以下の実施例の化合物は上記アッセイにおいて活性を有しており、通常ＩＰ（変曲点）は１０μＭ（１０，０００ｎＭ）以下であった。変曲点はＦＬＩＰＲ値から計算し、活性の目安である。この結果は、Ｍ１アロステリックモジュレーターとしての化合物の固有活性を示している。
【０１６７】
本発明の（本明細書中に記載されている）代表例化合物の上記アッセイからのＩＰ値を以下に示す。
2011512357.tif 000038
【０１６８】
明細書を通して以下の略語が使用されている：
Ｍｅ：メチル、
Ｅｔ：エチル、
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、
Ａｒ：アリール、
Ｐｈ：フェニル、
Ｂｎ：ベンジル、
Ａｃ：アセチル、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地（高グルコース）、
ＦＢＳ：ウシ胎児血清、
ｒｔ：室温、
ｈｒ：時間、
ｍｉｎ：分、
ａｑ：水性、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＭＳ：質量分析、
Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル。
【０１６９】
本発明を特定の具体的実施形態を参照して記載し、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種の改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識している。従って、本発明は以下の特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は合理的な限り広く解釈されると意図される。
【国際調査報告】
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