(57)【要約】  シクレソニドの製造のための立体選択的な濃縮方法について記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011513469.tif 000007
［式中、Ｒは、水素、アセチル、又はイソブチリルである］の化合物の製造のための立体選択的な方法であって、反応触媒及び溶媒としての水性臭化水素酸又はヨウ化水素酸の存在下でのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドとの反応による、１６α−ヒドロキシプレドニゾロン又はそのＣ２１でのアセチル若しくはイソブチリルエステルのケタール化を含んでなる、前記方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が９５／５以上の２２Ｒ／２２Ｓエピマー比で得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
実質的に純粋な２２Ｒ型のシクレソニドの製造のための請求項１に記載の方法であって：
（ｉ）反応触媒及び溶媒としての水性臭化水素酸又はヨウ化水素酸の存在下でのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドとの反応による、１６α−ヒドロキシプレドニゾロンのケタール化；及び
（ｉｉ）得られる式Ｉ−Ａ：
【化２】
2011513469.tif 000008
の化合物のＲ／Ｓエピマー混合物のメタノールでの処理に続く、式Ｉ−Ａの化合物の実質的に純粋なＲエピマー型での単離；
（ｉｉｉ）加水分解とイソ酪酸の反応性誘導体での後続のエステル化による、式Ｉ−Ａの化合物のシクレソニドへの変換を含んでなる、前記方法。
【請求項４】
水性臭化水素酸又はヨウ化水素酸を約２０重量％〜約７０重量％の濃度で使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
水性臭化水素酸を約４８重量％〜約６２重量％の濃度で使用する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
臭化水素酸の濃度が約４８重量％である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
水性ヨウ化水素酸を約５６重量％〜約６７重量％の濃度で使用する、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ヨウ化水素酸の濃度が約５５〜５７重量％である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該方法に使用する水性臭化水素酸又はヨウ化水素酸の量が出発の１６，１７−ジヒドロキシ化合物の１容量につき１〜２０容量である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
水性臭化水素酸又はヨウ化水素酸の量が出発の１６，１７−ジヒドロキシ化合物の１容量につき約１０容量である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
シクロヘキサンカルボキシアルデヒドの量が出発の１６，１７−ジヒドロキシ化合物の１モルにつき０．２〜１モルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ケタール化を−１０℃〜＋３０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
温度が約−２℃〜約＋２℃である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
シクレソニドの製造のための請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
１６α−ヒドロキシプレドニゾロンのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドでのケタール化に続く、得られるケタールのイソ酪酸の反応性誘導体でのエステル化を含んでなる、シクレソニドの製造のための方法。
【請求項１６】
イソ酪酸の反応性誘導体が無水イソ酪酸である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
メタノールでの処理が１５℃〜３５℃の温度での撹拌下に式Ｉ−Ａの化合物をメタノールに懸濁させることにある、請求項３に記載の方法。
【請求項１８】
処理を２０℃〜２５℃の温度で行う、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉ−Ａの固体化合物をメタノールで直接処理することによって懸濁液を調製する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉ−Ａの化合物が溶ける有機溶媒中の式Ｉ−Ａの化合物の濃縮溶液より懸濁液を調製する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
有機溶媒がハロゲン化炭化水素である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ハロゲン化炭化水素が塩化メチレンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉ−Ａの化合物の、シクレソニドの製造のための中間体としての使用。
【請求項２４】
式Ｉ−Ａの化合物のＲ／Ｓ混合物の、メタノールでの処理によるエピマー濃縮のための方法。
【請求項２５】
１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンのヘミメタノレート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プレグナン誘導体の１６，１７−アセタールの製造の方法に関して、より特別には、それは、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2011513469.tif 000002
【０００３】
［式中、Ｒは、水素、アセチル、又はイソブチリルである］の化合物の製造用の立体選択的な濃縮方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
Ｒがイソブチリルである式（Ｉ）の化合物は、シクレソニドという国際一般的名称で知られている、抗炎症活性のある薬物であり、喘息の吸入による治療に使用されている。シクレソニドは、２２Ｒエピマーであり、プロドラッグである。つまり、その医薬活性型は、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物である。
【０００５】
文献に記載されているシクレソニドの製造の方法は、Ｒ／Ｓエピマー混合物の入手をもたらすので、一般的には１％未満とされている、規制要件に準拠した２２Ｓエピマーの含有量に達するまで、分別結晶化又はクロマトグラフィー分離によって濃縮する。
【０００６】
ＵＳ５４８２９３４（Elmu SA）及びＵＳ５７３３９０１（Byk Gulden）は、シクレソニド又はその類似体のエピマーの分取用ＨＰＬＣによる分離を開示する。
ＵＳ５７２８８２６（Byk Gulden）は、Ｒ／Ｓ＞９９／１の比を得るまでの分別結晶化による、シクレソニドのシリル誘導体のＲ／Ｓ混合物のエピマー濃縮を含んでなる、シクレソニドの製造の方法を開示する。
【０００７】
ＷＯ９８／０９９８２（Byk Gulden）は、水と水混和性有機溶媒、特にエタノールの混合物からの分別結晶化によるシクレソニドのエピマー濃縮を開示する。エピマー混合物（Ｒ／Ｓ＝９０／１０）より出発して、Ｒ／Ｓ＞９９．５／０．５のエピマー比であるシクレソニドを４回の結晶化の後で入手する。
【０００８】
ＷＯ２００７／０５６１８１（Sicor 社）は、水と混和しない１以上の有機溶媒中のシクレソニドの溶液からの結晶化によってシクレソニドのエピマー比を高める方法を開示する。混合物（Ｒ／Ｓ＝９０／１０）から開始して９９．７５／０．２５のエピマー比を有するシクレソニドを得るには、４回の結晶化が必要とされる。
【０００９】
ＷＯ２００７／０９２５７４（Sicor 社）は、シクレソニドを還流下にアセトンに溶かして、その溶液を９０℃に保ちながらイソオクタンを加えてから、それを徐々に冷やすことにある、シクレソニドのＲ／Ｓエピマー比を高めるための方法を開示する。混合物（Ｒ／Ｓ＝９０／１０）より出発して、９９．７５／０．２５のＲ／Ｓエピマー比のシクレソニドを得るには、この手順を４回繰り返す。
【００１０】
ＷＯ２００８／０１５６９６（Cadila Healthcare 社）は、キラル定常相を使用するＲ／Ｓ混合物のクロマトグラフィー処理による、Ｓエピマーを実質的に含まないシクレソニドの製造の方法を開示する。
【００１１】
ＷＯ０２／３８５８４（Byk Gulden）は、テトラフルオロホウ酸又は過塩素酸のような鉱酸、又はメタンスルホン酸のようなスルホン酸の存在下のシクロヘキサンカルボキシアルデヒドでのトランスケタール化による、Ｒエピマーとして優勢な式（Ｉ）の化合物の製法を開示する。トランスケタール化は、溶媒無しで、又はエーテル、エステル、ハロゲン化炭化水素、又はニトロ炭化水素のような好適な有機溶媒の存在下で行う。同じ条件下で作用することによって、式（Ｉ）の対応化合物の１６，１７−ジヒドロキシ誘導体のケタール化は、エピマー混合物としての式（Ｉ）の化合物の入手をもたらす。
【００１２】
ＵＳ２００７／０１１７９７４（Zhejiang Xianju pharmaceutical Co.）は、６α−ヒドロキシプレドニゾロンより開始する、酸と極性有機溶媒の存在下での無水イソ酪酸及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒドとの反応による、シクレソニドの製造のワンポット方法を開示する。
【００１３】
ＥＰ  ０  ８７５  ５１６（Farmabios）は、反応触媒及び溶媒としての水性臭化水素酸又はヨウ化水素酸の存在下でのアセタール化による、ブデソニドのエピマー混合物の製法を開示する。
【００１４】
ＥＰ  ０  ９９４  １１９（Farmabios）は、反応触媒及び溶媒としての水性臭化水素酸又はヨウ化水素酸の存在下でのトランスケタール化による、２２Ｒエピマーの形態のブデソニドの製造の立体選択的な方法を開示する。
【００１５】
９９／１より高いＲ／Ｓエピマー比を有するシクレソニドの入手のための簡便な工業法については、まだ文献に開示されていない。
【発明の概要】
【００１６】
今回我々は、驚くべきことに、１６α−ヒドロキシプレドニゾロン又はそのＣ２１での対応アセチル若しくはイソブチリルエステルの、反応触媒及び溶媒としての水性臭化水素酸又はヨウ化水素酸の存在下でのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドとの反応による直接的なケタール化によって、式（Ｉ）の化合物を２２Ｒエピマー型優勢で入手し得て、任意選択的に、式：
【００１７】
【化２】
2011513469.tif 000003
【００１８】
の化合物のＲ／Ｓエピマー混合物の濃縮によって、実質的に純粋な２２Ｒエピマー型で入手し得ることを見出した。
故に、本発明の目的は、反応触媒及び溶媒としての水性臭化水素酸又はヨウ化水素酸の存在下でのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドとの反応による、１６α−ヒドロキシプレドニゾロン又はそのＣ２１でのアセチル若しくはイソブチリルエステルのケタール化を含んでなる、式（Ｉ）の化合物の製造のための立体選択的な方法である。
【００１９】
本発明の方法の目的は、式（Ｉ）の化合物を２２Ｒエピマーとして優勢に入手することを可能にする。
本文脈において、他に特定されなければ、「２２Ｒエピマーとして優勢」という表現は、式（Ｉ）の化合物が９０／１０より高い、好ましくは９５／５以上である２２Ｒ／２２Ｓエピマー比を有することを意味して、「実質的に純粋なＲエピマー型において」又は同様の表現は、Ｒ／Ｓエピマー比＞９９／１を有する化合物を意味する。
【００２０】
本発明の方法の目的では、水性臭化水素酸又はヨウ化水素酸を約２０重量％〜約７０重量％の濃度で使用する。主に実践的な理由のために、それらがすでに市販されているので、水性臭化水素酸は、約４８重量％〜約６２重量％、一般的には約４８％の濃度で、又は水性ヨウ化水素酸は、約５６重量％〜約６７重量％、一般的には約５５〜５７％の濃度で使用する。
【００２１】
本方法で使用する水性臭化水素酸又はヨウ化水素酸の量は、概して、出発の１６，１７−ジヒドロキシ化合物の１容量につき１〜２０容量、好ましくは約１０容量である。
シクロヘキサンカルボキシアルデヒドの量は、概して、出発の１６，１７−ジヒドロキシ化合物の１モルにつき０．２〜１モルである。
【００２２】
本発明の方法によるケタール化は、概して、−１０℃〜＋３０℃、好ましくは約−２℃〜約＋２℃の温度で行う。
反応時間は概して短く、好ましくは１０時間より短い。
【００２３】
実践的な好ましい態様において、本発明の立体選択的な方法は、シクレソニドを２２Ｒエピマーの形態が優勢で入手することを可能にする。
シクレソニドの製造のために、本発明によるケタール化反応は、１６α−ヒドロキシプレドニゾロンより出発するか又は対応エステルより出発して行うことができる。シクレソニドは、好ましくは、既知の方法に従って、１６α−ヒドロキシプレドニゾロンのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドでのケタール化に続く、得られるケタールのイソ酪酸の反応性誘導体、好ましくは無水イソ酪酸でのエステル化によって製造する。エステル化反応の最後で、出発のケタールのエピマー比は、得られるシクレソニドにおいて実質的に不変なままである。
【００２４】
９０：１０より高いエピマー比の式（Ｉ）の化合物は、慣用の結晶化技術に従って精製して、２２Ｒエピマーを実質的に純粋な形態で得ることができる。
より好ましい態様において、シクレソニドは、既知の方法に従って、１６α−ヒドロキシプレドニゾロンのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドでのケタール化に続く、得られるケタールの酢酸の反応性誘導体、好ましくは無水酢酸でのエステル化によって製造する。Ｒエピマー型が優勢である、得られる式Ｉ−Ａの化合物をメタノールで処理して、式Ｉ−Ａの化合物を実質的に純粋なＲエピマー型で得る。アセチル基の加水分解と、イソ酪酸の反応性誘導体、好ましくは無水イソ酪酸での後続のエステル化の後で、実質的に純粋なエピマー型のシクレソニドを入手する。
【００２５】
故に、本発明のさらに好ましい目的は：
（ｉ）反応触媒及び溶媒としての水性臭化水素酸又はヨウ化水素酸の存在下でのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドとの反応による、１６α−ヒドロキシプレドニゾロンのケタール化；及び
（ｉｉ）式Ｉ−Ａの化合物の得られるＲ／Ｓエピマー混合物のメタノールでの処理に続く、式Ｉ−Ａの化合物の実質的に純粋なＲエピマー型での単離；
（ｉｉｉ）加水分解とイソ酪酸の反応性誘導体での後続のエステル化による、式Ｉ−Ａの化合物のシクレソニドへの変換を含んでなる、実質的に純粋な２２Ｒ形態でのシクレソニドの製造のための方法である。
【００２６】
式Ｉ−Ａの化合物は既知であり、すでに引用したＵＳ５４８２９３４に記載された。シクレソニドの製造の中間体としてのその使用については、これまで文献に開示されたことがなく、本発明のさらなる目的である。
【００２７】
式Ｉ−Ａの化合物のＲ／Ｓ混合物のメタノールでの処理によるエピマー濃縮は、本発明のさらなる目的である。
本発明の方法の目的のより有利で特性付ける特徴は、式（Ｉ）の化合物、好ましくは化合物Ｉ−ＡのＲ／Ｓ混合物をＲ型優勢で入手する可能性である。式Ｉ−Ａの化合物が得られる場合、そのＲ／Ｓエピマー混合物は、メタノールでの簡便な処理によって濃縮して、式Ｉ−Ａの化合物を実質的に純粋なＲエピマー型で得ることができる。
【００２８】
メタノールでの処理は、１５℃〜３５℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度で０．５〜３時間の間撹拌下に式Ｉ−Ａの化合物をメタノールに懸濁させることにある。
この懸濁液は、式Ｉ−Ａの固体化合物をメタノールで直接処理することによって調製することができる：あるいは、この懸濁液は、化合物Ｉ−Ａが溶ける有機溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水素、なおより好ましくは塩化メチレン中の化合物Ｉ−Ａの濃縮溶液より出発して、メタノールを加えて、その有機溶媒を除去することによって調製することができる。さらに、そのＲエピマー含量を濃縮すべき、式Ｉ−Ａの化合物の懸濁液は、本発明による先の濃縮処理に由来するメタノール性の母液の濃縮によって入手することができる。
【００２９】
本発明の濃縮方法を用いれば、Ｒ／Ｓ（＝９０／１０）エピマー混合物より出発して、２回だけのメタノール処理の後で、化合物Ｉ−Ａを実質的に純粋なＲエピマー型で入手することができる。Ｒ／Ｓ（＝８５／１５）エピマー混合物より出発すれば、３回だけの処理の後で、同じ結果を得ることができる。本発明による濃縮方法の高い効率は、Ｒ／Ｓ≦１／１であるエピマー混合物、例えば、先の濃縮処理の母液に含まれるエピマー混合物も濃縮することを可能にする。
【００３０】
上記に述べたように、次いで、実質的に純粋なＲエピマー型である化合物Ｉ−Ａは、好ましくはアセトキシ基のアルカリ加水分解とイソ酪酸の反応性誘導体での後続の再エステル化によって、同じエピマー純度を有するシクレソニドへ変換される。
【００３１】
この加水分解及び再エステル化反応のきわめて高い収率は、エピマー純度の保存と相俟って、本発明の方法の目的を、工業上の観点から、既知の方法に比して特に有利にする。
我々の実験の観察事実によれば、メタノールでの処理によるエピマー濃縮フェーズは、本発明の目的であり、化合物Ｉ−Ａのヘミメタノラートの生成を介して進行する。
【００３２】
１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンのヘミメタノラートは、新しい化合物であり、本発明のさらなる目的である。
【００３３】
しかしながら、実践的な視点から言えば、本発明の方法の目的に従ってＲエピマーの所望の濃縮を得るのに、化合物Ｉ−Ａのヘミメタノラートの単離は、必要ではない。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＬＦ１９５／７）のヘミメタノラートと対応の非溶媒和化合物（ＬＫ１９５／２５）の回折プロフィール（ＸＲＤ）を示す。
【図２】図２ａ及び２ｂは、１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン・ヘミメタノラートと対応の非溶媒和化合物の熱重量測定（ＴＧＡ）及び熱量測定（ＤＳＣ）分析をそれぞれ示す。
【実施例】
【００３５】
本発明をよりよく例解するために、それを限定することなく、以下の実施例をこれから示す。
実施例１
１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの製造
シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０．４分量）を４８％臭化水素酸（１０分量）へ０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を再び０℃へ冷やして、瞬時に１６α−ヒドロキシプレドニゾロンを加えた。この混合物を０℃〜２℃に６０分間保ってから、さらなるシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０．６分量）を加えて、温度を２０℃へ高めた。
【００３６】
２時間後、この混合物を氷冷精製水（５０分量）へ注いで、撹拌下に、＋１０℃未満の温度に約１時間保った。得られる懸濁液を濾過して、固形物を精製水（４０分量）で中性になるまで洗浄した。得られる固形物のエピマー純度をＨＰＬＣによって定量して、２２Ｒ：２２Ｓ＝９４．６：５．４のエピマー比の値を得た。
【００３７】
実施例２
１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの製造
０℃／＋２℃に冷やした４８％臭化水素酸（１０分量）の溶液へ１６−ヒドロキシプレドニゾロンを初めに加えて、引き続き、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０．４２分量）をゆっくり加えた。この反応混合物を、完全な変換まで（１５時間）、撹拌下で０℃／＋２℃に保った。
【００３８】
この混合物を氷冷精製水（５０分量）へ注いだ。＋５℃／＋１０℃での撹拌下に約１時間後、固形物を濾過して、精製水で中性になるまで洗浄した。この湿った生成物を、メタノール（７．５分量）及び精製水（０．７５分量）の混合物を含有する反応器へ入れた。この混合物を還流下に約１時間加熱してから、室温まで冷やした。約＋５℃でさらに冷却後、固形物を濾過し、水／メタノール＝３／１（４分量）の混合物で洗浄して、真空下に＋６０℃で乾燥させた。
【００３９】
収率（ｗ／ｗ）＝１１２〜１２０％（理論量：１２５％）。
Ｒ／Ｓエピマー比＝９０．３／９．７。
実施例３
１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの製造
ピリジン（５分量）と実施例２に記載のように製造した１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを反応器へ入れた。０℃／＋２℃で冷却後、無水酢酸（５分量）をゆっくり加えた。この反応混合物を、完全な変換まで（１５時間）、撹拌下で０℃／＋２℃に保った。
【００４０】
この反応混合物へ氷を加えた。約１時間後、この反応混合物を氷水（４５分量）及び５０％硫酸（５分量）へ注いだ。この混合物を撹拌下で５℃／＋１０℃に約１時間保ってから、固形物を濾過し、精製水で中性になるまで洗浄して、粗製の１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンをＲ／Ｓエピマー比＝９０．４／９．６で得た。
【００４１】
２２Ｒエピマーの濃縮
先の記載のように入手した、湿った１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｒ／Ｓ＝９０．４／９．６）をジクロロメタン（５分量）に溶かした。層の分離後、水を分離させて、有機層をオイルになるまで真空で濃縮した。次いで、メタノール（約３０分量）を加えて、この混合物を、最終的にまだ存在しているジクロロメタンを蒸留除去することによって還流下に加熱した。室温へゆっくり冷却後、沈殿を濾過して、氷冷メタノールで洗浄した。
【００４２】
得られる生成物は、再び先に記載のように処理することができるか、又はより単純には、室温で、メタノール（１２分量）で処理することができる。いずれの場合（再結晶化又はアルコールからの簡略な摩砕）でも、以下の表に報告するように、式Ｉ−Ａの化合物を高い純度（ＨＰＬＣ＞＞９９％）及び２２Ｒ／２２Ｓエピマー比で入手した。
【００４３】
【表１】
2011513469.tif 000004
【００４４】
収率（ｗ／ｗ）＝８０〜８５％（理論量：１０９％）
実施例４
（２２Ｒ）−１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの製造
手順Ａ
実施例３に記載のように製造した（２２Ｒ）−１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、ジクロロメタン（５分量）、及びメタノール（７．５分量）を反応器へ入れた。この混合物を０℃／＋２℃で冷やしてから、３０％水酸化ナトリウム（０．１７５分量）と水（１．７５分量）をゆっくり加えた。この反応混合物を、完全な変換まで（１時間）、撹拌下で０℃／＋２℃に保った。
【００４５】
この反応混合物へ８０％酢酸（０．０９分量）を加えた。濾過による澄明化の後で、得られる混合物を、ジクロロメタンの完全な除去まで、真空で濃縮した。温めながら水（７分量）を加えて、メタノールを蒸留によって除去した。室温へ冷却後、沈殿を濾過によって単離して、水で洗浄した。生成物を７０℃の真空で１４時間乾燥させた。
【００４６】
【表２】
2011513469.tif 000005
【００４７】
収率（ｗ／ｗ）＝７５〜８０％（理論量：９１．８％）。
実施例５
シクレソニドの製造
実施例４に記載のように製造した（２２Ｒ）−１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを還流下に室温でピリジン（５分量）に溶かした。０〜２℃で冷却後、無水イソ酪酸（０．５分量）をゆっくり加えて、この反応混合物を室温に約１５時間保った。
【００４８】
この反応が完了したときに、氷（１分量）を加えた。この混合物を撹拌下に約３０分間保ってから、撹拌下に、氷冷精製水（４５分量）と５０％硫酸（５分量）へゆっくり注いだ。約２時間後、結晶した生成物を濾過して、中性になるまで水で洗浄した。得られる湿った生成物を再び反応器へ入れて、アセトン（４分量）を加えた。澄明化の後で、この溶液を、１０〜１５℃へ冷却した水へゆっくり注いだ。撹拌下に約１時間の後で、固形物を濾過し、水で洗浄して、真空でのオーブンにおいて約＋７０℃で１４時間乾燥させた。
【００４９】
収率（ｗ／ｗ）＝１１０％；ＨＰＬＣ純度＞９９．７（２２Ｒと２２Ｓの合計）。
【００５０】
【表３】
2011513469.tif 000006
【００５１】
実施例６
２２Ｒエピマーの濃縮
１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンのＲ／Ｓ（＝８３／１７）エピマー混合物（４．３ｇ）をメタノール（８６ｍｌ）とともにフラスコへ撹拌下で入れた。この懸濁液を５０℃で加熱して、この温度に１５分間保った。室温で冷却後、この懸濁液を撹拌下に約２．５時間保った。結晶性の固形物を濾過し、メタノール（８．６ｍｌ）で洗浄して、真空オーブンにおいて７０℃で約４時間、次いで約５５℃で４８時間乾燥させて、Ｒエピマー含量が９７．８％に等しいエピマー混合物（３．２ｇ；収率７４．４％）を得た。
【００５２】
実施例７
１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの製造
ピリジン（４５ｍｌ）と１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（９ｇ；Ｒ／Ｓ比＝８５．８／１４．２）を撹拌下に窒素下のフラスコへ入れた。０℃／＋２℃に冷却後、この溶液へ無水酢酸（４．５ｍｌ）を加えた。次いで、この反応混合物を、完全な変換まで（５時間）、撹拌下で室温に保った。
【００５３】
氷の添加後、この反応混合物を撹拌下に３０分間保ってから、氷水（４０５ｍｌ）と５０％硫酸（４５ｍｌ）へ注いだ。この混合物を撹拌下に約１．５時間保ってから、固形物を濾過し、中性になるまで精製水で洗浄して、Ｒエピマー含量が８５．３％に等しい、粗製の１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを得た。
【００５４】
この粗製物をジクロロメタン（９０ｍｌ）に溶かして、ｐＨ３〜４になるまで５０％硫酸を加えた。層の分離後、水を分離させて、有機相を１０％  ＮａＣｌ溶液へ入れて、撹拌下に室温で１５分間保った。相を再び分離させて、有機相へメタノールを加えてから、濾過によって、Ｒエピマー含量＝９５．８％である結晶性の固形物（８．２ｇ）を単離した。
【００５５】
得られる結晶性の生成物をメタノール（１３５ｍｌ）へ入れて、この懸濁液を穏和な撹拌下に約３０分間保った。１５℃で冷却後、固形物を濾過し、氷冷メタノール（１８ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて７０℃で乾燥させて、１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（７ｇ；収率７７．７％−Ｒ／Ｓ比＝９９／１）を得た。
【００５６】
Ｒ／Ｓエピマー比＝１／１の１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを含有するメタノール性の母液を約５０ｍｌの容量まで濃縮してから、撹拌下で室温に保った。約１５分後、結晶化が始まった。この懸濁液を撹拌下で室温に約９０分間保った。固形物を濾過し、氷冷メタノール（７ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて７０℃で乾燥させて、Ｒ／Ｓエピマー比＝８３／１７の１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（０．７７ｇ）を得た。
【００５７】
実施例８
１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン・ヘミメタノラートの単離
塩化メチレン（２２７．５ｍｌ）、メタノール（４５．５ｍｌ）、及び１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（４５．５ｇ；Ｒ／Ｓ比＝９６．８／３．２）をフラスコへ入れた。この懸濁液を穏和な還流下に加熱して溶液を得てから、これを大気圧下に９０〜１００ｍｌの容量まで濃縮した。メタノール（２２７．５ｍｌ）での希釈後、この混合物を大気圧下に６４〜６５℃の蒸気温度と約１２５〜１３５ｍｌの最終内部容量まで再び濃縮した。結晶性の生成物を２０℃に冷やして、その温度に約１時間保った。濾過と氷冷メタノール（９０ｍｌ）での洗浄の後で、固形物を真空オーブンにおいて７０℃で一晩乾燥させて、１６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシ−２１−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン・ヘミメタノラート（４４．１ｇ；収率９６．９％；Ｒ／Ｓ比＝９９．３／０．７）を得た。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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