(57)【要約】  化学療法に曝露されてきた腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する方法、および化学療法に対する腫瘍の応答を予測する方法を開示する。該方法のいくつかは、化学療法遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されてきた腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って、そして該化学療法遺伝子発現データセットを分析して、腫瘍が曝露されてきた化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程を含む。
2011526783.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法に曝露されてきた腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する方法であって：
（ｉ）化学療法遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されてきた腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って；
（ｉｉ）前記化学療法遺伝子発現データセットを分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測して；
（ｉｉｉ）前記予測に基づいて、前記腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する
工程を含む、前記方法。
【請求項２】
前記化学療法遺伝子発現データセットを分析する工程が、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、対応する化学療法に曝露されてきており、そしてその遺伝子発現データが該化学療法に対する該腫瘍タイプの応答と関連づけられている、対応する腫瘍タイプに関して得られた遺伝子発現データを比較する工程を含む、請求項１の方法。
【請求項３】
前記化学療法遺伝子発現データセット由来の前記遺伝子発現データおよび対応する腫瘍タイプに関して得られた遺伝子発現データ間の遺伝子発現データの陽性関係が、存在する化学療法に対する治療中の腫瘍の応答の予測となる、請求項２の方法。
【請求項４】
前記化学療法遺伝子発現データセットを分析する工程が、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データを比較する工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項の方法。
【請求項５】
前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データの陽性関係が、該化学療法に対する該腫瘍の劣った応答の予測となる、請求項４の方法。
【請求項６】
前記化学療法遺伝子発現データセットを分析する工程が、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データを比較する工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項の方法。
【請求項７】
前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データの陽性関係が、該化学療法に対する腫瘍の優れた応答の予測となる、請求項６の方法。
【請求項８】
方法を１回以上反復する工程を含む、請求項１〜７のいずれか一項の方法であって、各反復において、同じまたは異なる化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に患者から得られたさらなるサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られた化学療法遺伝子発現データセットを用いる、前記方法。
【請求項９】
前記化学療法遺伝子発現データを分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程が、腫瘍の遺伝子発現における変化を決定するため、化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じまたは異なる化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に患者から得られたさらなるサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られたさらなる化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データを比較して、そして遺伝子発現における変化を分析して化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程を含む、請求項１〜７のいずれか一項の方法。
【請求項１０】
化学療法に曝露されてきた腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する方法であって：
（ａ）ベースライン腫瘍遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されていない腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って；
（ｂ）遺伝子発現における変化を決定するため、前記ベースライン腫瘍遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、化学療法に対する腫瘍の曝露後に患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られた化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データを比較して；
（ｃ）遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測し；
（ｄ）前記予測に基づいて、前記腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する
工程を含む、前記方法。
【請求項１１】
遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程が、（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、対応する化学療法に曝露されてきており、そしてその変化が該化学療法に対する該腫瘍タイプの応答と関連づけられている、対応する腫瘍タイプに関して得られたベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）を比較する工程を含む、請求項１０の方法。
【請求項１２】
（ｂ）由来の遺伝子発現における前記変化、ならびに対応する腫瘍タイプに関して得られたベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）間の変化（単数または複数）の陽性関係が、存在する化学療法に対する治療中の腫瘍の応答の予測となる、請求項１０または１１の方法。
【請求項１３】
遺伝子発現における変化を分析して化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程が、（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来のベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）を比較する工程を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項の方法。
【請求項１４】
（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来のベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）の陽性関係が、該化学療法に対する該腫瘍の劣った応答の予測となる、請求項１３の方法。
【請求項１５】
遺伝子発現における変化を分析して化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程が、（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来のベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）を比較する工程を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項の方法。
【請求項１６】
（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来のベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）の陽性関係が、該化学療法に対する該腫瘍の優れた応答の予測となる、請求項１５の方法。
【請求項１７】
ベースライン腫瘍遺伝子発現データと、同じまたは異なる化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に腫瘍を有する患者から得られたさらなるサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られたさらなる化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データとの比較に関して、方法を１回以上反復する工程を含む、請求項１０〜１６のいずれか一項の方法。
【請求項１８】
化学療法に曝露されてきた腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する方法であって：
Ｉ．第一の化学療法遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されてきた腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って；
ＩＩ．遺伝子発現における変化を決定するため、前記の第一の化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られた第二の化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データを比較して；
ＩＩＩ．遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測して；
ＩＶ．前記予測に基づいて、前記腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する
工程を含む、前記方法。
【請求項１９】
遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程が、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、対応する化学療法に曝露されてきており、そしてその変化が該化学療法に対する該腫瘍タイプの応答と関連づけられている、対応する腫瘍タイプに関して得られた第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）を比較する工程を含む、請求項１８の方法。
【請求項２０】
ＩＩ由来の遺伝子発現における前記変化、ならびに対応する腫瘍タイプに関して得られた第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）間の変化（単数または複数）の陽性関係が、存在する化学療法に対する治療中の腫瘍の応答の予測となる、請求項１８または１９の方法。
【請求項２１】
遺伝子発現における変化を分析して化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程が、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）を比較する工程を含む、請求項１８〜２０のいずれか一項の方法。
【請求項２２】
ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）の陽性関係が、該化学療法に対する該腫瘍の劣った応答の予測となる、請求項２１の方法。
【請求項２３】
遺伝子発現における変化を分析して化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程が、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）を比較する工程を含む、請求項１８〜２０のいずれか一項の方法。
【請求項２４】
ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）の陽性関係が、該化学療法に対する該腫瘍の優れた応答の予測となる、請求項２３の方法。
【請求項２５】
前記腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する工程が：
−存在する化学療法または治療措置を維持する；
−存在する化学療法または治療措置を中断する；
−新規化学療法または治療措置を開始する；
−存在する化学療法を維持するが、存在する治療措置を改変する
工程の１以上の選択を含む、請求項１〜２４のいずれか一項の方法。
【請求項２６】
化学療法に対する劣った応答の予測に基づいて、前記腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する工程が：
−存在する化学療法または治療措置を中断する；
−新規化学療法または治療措置を開始する；
−存在する化学療法を維持するが、存在する治療措置を改変する
工程の１以上を含む、請求項１〜２４のいずれか一項の方法。
【請求項２７】
化学療法に対する優れた応答の予測に基づいて、前記腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する工程が：
−存在する化学療法または治療措置を維持する；
−存在する化学療法を維持するが、存在する治療措置を改変する
工程の１以上を含む、請求項１〜２４のいずれか一項の方法。
【請求項２８】
遺伝子発現分析を行う１以上のサンプル（単数または複数）が、患者における腫瘍組織から採取される、請求項１〜２７のいずれか一項の方法。
【請求項２９】
遺伝子発現分析を行う１以上のサンプル（単数または複数）が、患者の体液から採取される、請求項１〜２７のいずれか一項の方法。
【請求項３０】
化学療法に対する腫瘍の応答を予測する方法であって：
（ｉ）化学療法遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されてきた腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って；
（ｉｉ）前記化学療法遺伝子発現データセットを分析して、腫瘍が曝露されてきた化学療法に対する腫瘍の応答を予測する
工程を含む、前記方法。
【請求項３１】
前記化学療法遺伝子発現データセットを分析して、腫瘍が曝露されてきた化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程が、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、対応する化学療法に曝露されてきており、そしてその遺伝子発現データが該化学療法に対する該腫瘍タイプの応答と関連づけられている、対応する腫瘍タイプに関して得られた遺伝子発現データを比較する工程を含む、請求項３０の方法。
【請求項３２】
化学療法に対する腫瘍の応答を予測する方法であって：
（ａ）ベースライン腫瘍遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されていない腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って；
（ｂ）遺伝子発現における変化を決定するため、前記ベースライン腫瘍遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、化学療法に対する腫瘍の曝露後に患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られた化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データを比較して；
（ｃ）遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する
工程を含む、前記方法。
【請求項３３】
遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程が、（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、対応する化学療法に曝露されてきており、そしてその変化が該化学療法に対する該腫瘍タイプの応答と関連づけられている、対応する腫瘍タイプに関して得られたベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）を比較する工程を含む、請求項３２の方法。
【請求項３４】
化学療法に対する腫瘍の応答を予測する方法であって：
Ｉ．第一の化学療法遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されてきた腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って；
ＩＩ．遺伝子発現における変化を決定するため、前記の第一の化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られた第二の化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データを比較して；
ＩＩＩ．遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する
工程を含む、前記方法。
【請求項３５】
遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程が、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、対応する化学療法に曝露されてきており、そしてその変化が該化学療法に対する該腫瘍タイプの応答と関連づけられている、対応する腫瘍タイプに関して得られた第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）を比較する工程を含む、請求項３４の方法。
【請求項３６】
遺伝子発現分析を行う１以上のサンプル（単数または複数）が、患者における腫瘍組織から採取される、請求項３０〜３５のいずれか一項の方法。
【請求項３７】
遺伝子発現分析を行う１以上のサンプル（単数または複数）が、患者の体液から採取される、請求項３０〜３５のいずれか一項の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学療法に対する腫瘍応答を予測するための方法、および化学療法に曝露されてきた腫瘍のさらなる治療のための治療選択に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、生物学において異種性である。治療応答および腫瘍遺伝子発現シグネチャーは、化学療法感受性を分類し１、予知し２〜５、そして予測する６〜１０のに用いられてきている。しかし、現在まで、すべての努力は、未処置のベースライン腫瘍に焦点を置いてきた。
【０００３】
大部分の癌患者は、全身化学療法を受けており、そして薬剤に対する曝露は、腫瘍の短期および長期転帰を修飾しうる。薬剤に誘導される腫瘍遺伝子シグネチャーは、薬剤に対する腫瘍の応答に関する情報を提供し、そして耐性機構１１への洞察を提供しうる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明者らは、化学療法中の腫瘍遺伝子発現における変化が、化学療法前の腫瘍から得られる遺伝子発現シグネチャーより、化学療法に対する腫瘍応答および無再発生存を予測するのに優れた遺伝子発現シグネチャー（化学療法に誘導される遺伝子発現シグネチャー）を提供することを発見した。
【０００５】
化学療法中の腫瘍の遺伝子発現シグネチャーを分析することによって、治療中に予後診断を形成しうる。これは、適用された化学療法に対する優れたまたは劣った応答の予測となりうる。劣った応答が予測される場合、化学療法治療を変化させるか、変更するか、または補って、治療転帰の改善を試みてもよい。治療中に化学療法に対する腫瘍応答を正確に予測することによって、特に劣った転帰が予測される場合に、早期介入が可能である。
【０００６】
したがって、腫瘍応答を予測し、そして代替治療戦略の選択を可能にするための、化学療法中に得られる遺伝子発現シグネチャーの使用を提供する。いくつかの側面および態様において、腫瘍のさらなる治療のための治療選択法を提供する。いくつかの側面および態様において、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する方法を提供する。本発明の側面および態様はまた、化学療法治療が腫瘍を治療する有効性および／または化学療法治療に対する腫瘍の応答性を監視する方法にも関する。
【０００７】
本発明に従う方法は、化学療法遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されてきた腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って、そして該化学療法遺伝子発現データを分析して、化学療法治療に対する腫瘍の応答を予測する工程を含む。
【０００８】
いくつかの態様において、化学療法遺伝子発現データを、化学療法曝露前の患者から得られた遺伝子発現データと比較する。この比較を用いて、未治療および化学療法治療腫瘍間の遺伝子発現データにおける変化を決定してもよく、この変化を用いて、腫瘍応答を予測し、そして／または代替もしくは補充治療を選択してもよい。
【０００９】
他の態様において、腫瘍のさらなる化学療法治療後の１以上のさらなる化学療法遺伝子発現データセットを得る。化学療法治療の異なる段階で得られた化学療法遺伝子発現データの比較を用いて、化学療法治療進行として、腫瘍遺伝子発現における変化を決定し、それによって腫瘍治療、予測される腫瘍応答および治療転帰の有効な監視を可能にしてもよい。これはまた、治療において、早期に介入し、そして代替または補充治療を選択する能力も提供する。
【００１０】
いくつかの態様において、化学療法前および／または療法中に腫瘍から得られた遺伝子発現データを、対応する化学療法で治療されてきており、そしてこれに関してその化学療法に対する腫瘍応答（例えば劣った、優れた）が知られている、対応するタイプの腫瘍（単数または複数）を有する他の患者から先に収集された遺伝子発現データと比較する。治療を受けている腫瘍由来の遺伝子発現データと、優れたまたは劣った応答者であることが知られる、対応するタイプの腫瘍を有する患者由来の遺伝子発現データを比較することによって、継続中の化学療法に曝露されている腫瘍の優れたまたは劣った応答を予測することも可能である。
【００１１】
他の態様において、ベースライン腫瘍（すなわち化学療法前）および化学療法中の腫瘍間の遺伝子発現データにおける変化を決定してもよい。これを同様に、ベースライン腫瘍、および対応する化学療法で治療されてきており、そしてその化学療法に対する腫瘍応答（例えば劣った、優れた）が知られている、対応するタイプの腫瘍（単数または複数）を有する他の患者から先に収集されてきている、化学療法中の腫瘍（好ましくは対応する段階、例えば治療サイクル数または化学療法における時点）間の遺伝子発現データにおける変化と比較してもよい。治療を受けている腫瘍由来の遺伝子発現データにおける変化と、優れたまたは劣った応答者であることが知られている、対応するタイプの腫瘍（単数または複数）を有する患者由来の遺伝子発現データにおける変化を比較することによって、継続中の化学療法に曝露されている腫瘍の優れたまたは劣った応答を予測することも可能である。
【００１２】
類似の態様において、化学療法の１つの段階または時点および化学療法のより後の１以上の段階または時点での腫瘍から得られた遺伝子発現データにおける変化を決定してもよい。これを同様に、対応する化学療法で治療されてきており、そしてその化学療法に対する腫瘍応答（例えば劣った、優れた）が知られている、対応するタイプの腫瘍（単数または複数）を有する他の患者から先に収集された、化学療法中の対応する段階または時点間の遺伝子発現データにおける変化と比較してもよい。治療を受けている腫瘍由来の遺伝子発現データにおける変化（単数または複数）と、優れたまたは劣った応答者であることが知られている、対応するタイプの腫瘍（単数または複数）を有する患者由来の遺伝子発現データにおける変化（単数または複数）を比較することによって、継続中の化学療法に曝露されている腫瘍の優れたまたは劣った応答を予測することも可能である。
【００１３】
本発明の１つの側面において、化学療法に曝露されてきた腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する方法であって：
（ｉ）化学療法遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されてきた腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って；
（ｉｉ）前記化学療法遺伝子発現データセットを分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測して；
（ｉｉｉ）前記予測に基づいて、前記腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する
工程を含む、前記方法を提供する。
【００１４】
いくつかの態様において、前記化学療法遺伝子発現データセットを分析する工程は、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、対応する化学療法に曝露されてきており、そしてその遺伝子発現データが該化学療法に対する該腫瘍タイプの応答と関連づけられている、対応する腫瘍タイプに関して得られた遺伝子発現データを比較する工程を含む。好ましい態様において、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の前記遺伝子発現データおよび対応する腫瘍タイプに関して得られた遺伝子発現データ間の遺伝子発現データの陽性関係は、存在する化学療法に対する治療中の腫瘍の応答の予測となる。
【００１５】
１つの態様において、前記化学療法遺伝子発現データセットを分析する工程は、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データを比較する工程を含む。好ましくは、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データの陽性関係が、該化学療法に対する該腫瘍の劣った応答の予測となる。
【００１６】
１つの態様において、前記化学療法遺伝子発現データセットを分析する工程は、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データを比較する工程を含む。好ましくは、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データの陽性関係は、該化学療法に対する該腫瘍の優れた応答の予測となる。
【００１７】
いくつかの態様において、該方法は、方法を１回以上反復する工程を含み、各反復において、同じまたは異なる化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に患者から得られたさらなるサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られた化学療法遺伝子発現データセットを用いる。
【００１８】
いくつかの態様において、前記化学療法遺伝子発現データを分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程は、腫瘍の遺伝子発現における変化を決定するため、化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じまたは異なる化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に患者から得られたさらなるサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られたさらなる化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データを比較して、そして遺伝子発現における変化を分析して化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程を含む。
【００１９】
本発明の別の側面において、化学療法に曝露されてきた腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する方法であって：
（ａ）ベースライン腫瘍遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されていない腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って；
（ｂ）遺伝子発現における変化を決定するため、前記ベースライン腫瘍遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、化学療法に対する腫瘍の曝露後に患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られた化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データを比較して；
（ｃ）遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測し；
（ｄ）前記予測に基づいて、前記腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する
工程を含む、前記方法を提供する。
【００２０】
いくつかの態様において、遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程は、（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、対応する化学療法に曝露されてきており、そしてその変化が該化学療法に対する該腫瘍タイプの応答と関連づけられている、対応する腫瘍タイプに関して得られたベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）を比較する工程を含む。好ましい態様において、（ｂ）由来の遺伝子発現における前記変化、ならびに対応する腫瘍タイプに関して得られたベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）間の変化（単数または複数）の陽性関係は、存在する化学療法に対する治療中の腫瘍の応答の予測となる。
【００２１】
１つの態様において、遺伝子発現における変化を分析して化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程は、（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来のベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）を比較する工程を含む。好ましくは、（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来のベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）の陽性関係は、該化学療法に対する該腫瘍の劣った応答の予測となる。
【００２２】
１つの態様において、遺伝子発現における変化を分析して化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程は、（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来のベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）を比較する工程を含む。好ましくは、（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来のベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）の陽性関係は、該化学療法に対する該腫瘍の優れた応答の予測となる。
【００２３】
いくつかの態様において、該方法は、方法を１回以上反復する工程を含み、各反復において、ベースライン腫瘍遺伝子発現データを、同じまたは異なる化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に患者から得られたさらなるサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られたさらなる化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと比較する。
【００２４】
本発明の別の側面において、化学療法に曝露されてきた腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する方法であって：
Ｉ．第一の化学療法遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されてきた腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って；
ＩＩ．遺伝子発現における変化を決定するため、前記の第一の化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られた第二の化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データを比較して；
ＩＩＩ．遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測して；
ＩＶ．前記予測に基づいて、前記腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する
工程を含む、前記方法を提供する。
【００２５】
いくつかの態様において、遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程は、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、対応する化学療法に曝露されてきており、そしてその変化が該化学療法に対する該腫瘍タイプの応答と関連づけられている、対応する腫瘍タイプに関して得られた第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）を比較する工程を含む。好ましい態様において、ＩＩ由来の遺伝子発現における前記変化、ならびに対応する腫瘍タイプに関して得られた第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）間の変化（単数または複数）の陽性関係は、存在する化学療法に対する治療中の腫瘍の応答の予測となる。
【００２６】
１つの態様において、遺伝子発現における変化を分析して化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程は、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）を比較する工程を含む。好ましくは、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）の陽性関係は、該化学療法に対する該腫瘍の劣った応答の予測となる。
【００２７】
１つの態様において、遺伝子発現における変化を分析して化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程は、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）を比較する工程を含む。好ましくは、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）の陽性関係は、該化学療法に対する該腫瘍の優れた応答の予測となる。
【００２８】
いくつかの態様において、前記腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する工程は：
−存在する化学療法または治療措置を維持する；
−存在する化学療法または治療措置を中断する；
−新規化学療法または治療措置を開始する；
−存在する化学療法を維持するが、存在する治療措置を改変する
工程の１以上の選択を含む。
【００２９】
いくつかの態様において、化学療法に対する劣った応答の予測に基づいて、前記腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する工程は：
−存在する化学療法または治療措置を中断する；
−新規化学療法または治療措置を開始する；
−存在する化学療法を維持するが、存在する治療措置を改変する
工程の１以上を含む。
【００３０】
いくつかの態様において、化学療法に対する優れた応答の予測に基づいて、前記腫瘍のさらなる治療のための治療を選択する工程は：
−存在する化学療法または治療措置を維持する；
−存在する化学療法を維持するが、存在する治療措置を改変する
工程の１以上を含む。
【００３１】
本発明のさらなる側面において、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する方法であって：
（ｉ）化学療法遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されてきた腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って；
（ｉｉ）前記化学療法遺伝子発現データセットを分析して、腫瘍が曝露されてきた化学療法に対する腫瘍の応答を予測する
工程を含む、前記方法を提供する。
【００３２】
いくつかの態様において、前記化学療法遺伝子発現データセットを分析して、腫瘍が曝露されてきた化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程は、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、対応する化学療法に曝露されてきており、そしてその遺伝子発現データが該化学療法に対する該腫瘍タイプの応答と関連づけられている、対応する腫瘍タイプに関して得られた遺伝子発現データを比較する工程を含む。好ましい態様において、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の前記遺伝子発現データおよび対応する腫瘍タイプに関して得られた遺伝子発現データ間の遺伝子発現データの陽性関係は、存在する化学療法に対する治療中の腫瘍の応答の予測となる。
【００３３】
１つの態様において、前記化学療法遺伝子発現データセットを分析する工程は、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データを比較する工程を含む。好ましくは、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データの陽性関係は、該化学療法に対する該腫瘍の劣った応答の予測となる。
【００３４】
１つの態様において、前記化学療法遺伝子発現データセットを分析する工程は、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データを比較する工程を含む。好ましくは、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データの陽性関係は、該化学療法に対する該腫瘍の優れた応答の予測となる。
【００３５】
いくつかの態様において、該方法は、方法を１回以上反復する工程を含み、各反復において、同じまたは異なる化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に患者から得られたさらなるサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られた化学療法遺伝子発現データセットを用いる。
【００３６】
いくつかの態様において、前記化学療法遺伝子発現データセットを分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程は、腫瘍の遺伝子発現における変化を決定するため、化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じまたは異なる化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に患者から得られたさらなるサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られたさらなる化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データを比較して、そして遺伝子発現における変化を分析して化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程を含む。
【００３７】
本発明のさらにさらなる側面において、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する方法であって：
（ａ）ベースライン腫瘍遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されていない腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って；
（ｂ）遺伝子発現における変化を決定するため、前記ベースライン腫瘍遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、化学療法に対する腫瘍の曝露後に患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られた化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データを比較して；
（ｃ）遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する
工程を含む、前記方法を提供する。
【００３８】
いくつかの態様において、遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程は、（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、対応する化学療法に曝露されてきており、そしてその変化が該化学療法に対する該腫瘍タイプの応答と関連づけられている、対応する腫瘍タイプに関して得られたベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）を比較する工程を含む。好ましい態様において、（ｂ）由来の遺伝子発現における前記変化、ならびに対応する腫瘍タイプに関して得られたベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）間の変化（単数または複数）の陽性関係は、存在する化学療法に対する治療中の腫瘍の応答の予測となる。
【００３９】
１つの態様において、遺伝子発現における変化を分析して化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程は、（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来のベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）を比較する工程を含む。好ましくは、（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来のベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）の陽性関係は、該化学療法に対する該腫瘍の劣った応答の予測となる。
【００４０】
１つの態様において、遺伝子発現における変化を分析して化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程が、（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来のベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）を比較する工程を含む。好ましくは、（ｂ）由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来のベースラインおよび化学療法遺伝子発現における変化（単数または複数）の陽性関係は、該化学療法に対する該腫瘍の優れた応答の予測となる。
【００４１】
いくつかの態様において、該方法は、方法を１回以上反復する工程を含み、各反復において、ベースライン腫瘍遺伝子発現データを、同じまたは異なる化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に患者から得られたさらなるサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られたさらなる化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと比較する。
【００４２】
本発明のさらにさらなる側面において、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する方法であって：
Ｉ．第一の化学療法遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されてきた腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って；
ＩＩ．遺伝子発現における変化を決定するため、前記の第一の化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られた第二の化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データを比較して；
ＩＩＩ．遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する
工程を含む、前記方法を提供する。
【００４３】
いくつかの態様において、遺伝子発現における変化を分析して、化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程は、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、対応する化学療法に曝露されてきており、そしてその変化が該化学療法に対する該腫瘍タイプの応答と関連づけられている、対応する腫瘍タイプに関して得られた第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）を比較する工程を含む。好ましい態様において、ＩＩ由来の遺伝子発現における前記変化、ならびに対応する腫瘍タイプに関して得られた第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）間の変化（単数または複数）の陽性関係は、存在する化学療法に対する治療中の腫瘍の応答の予測となる。
【００４４】
１つの態様において、遺伝子発現における変化を分析して化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程は、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）を比較する工程を含む。好ましくは、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）の陽性関係は、該化学療法に対する該腫瘍の劣った応答の予測となる。
【００４５】
１つの態様において、遺伝子発現における変化を分析して化学療法に対する腫瘍の応答を予測する工程は、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）を比較する工程を含む。好ましくは、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）の陽性関係は、該化学療法に対する該腫瘍の優れた応答の予測となる。
【００４６】
いくつかの態様において、第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットのいずれかまたは両方の代わりに、あるいはこれらに加えて、各々、化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後の患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られたさらなる化学療法遺伝子発現データセットを用いることによって、方法を反復する。
【００４７】
本発明の方法のいくつかの態様において、遺伝子発現分析を行う１以上の（またはすべての）サンプル（単数または複数）は、患者における腫瘍組織から採取される。
【００４８】
重要なことに、本発明者らは、腫瘍から離れて採取されたサンプル、例えば患者の血液から採取されたサンプルを用いてもまた、遺伝子発現シグネチャーを分析し、そして腫瘍応答を予測するのに成功しうることを発見した。したがって、本発明の方法の他の態様において、遺伝子発現分析を行う１以上の（またはすべての）サンプル（単数または複数）は、患者の体液、例えば血液から採取される。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
本発明の原理を例示する態様および実験は、ここで、付随する図に言及して論じられるであろう。
【図１】４７人の患者の元来のコホートへの、無進行生存に関する９０の超遺伝子パネルの適用。（ａ）Ｔ１、Ｔ２、およびＴΔに関する９０の超遺伝子パネルを用いた、サンプルの教師なし階層クラスタリング；各行は遺伝子に相当し、そして各列は患者サンプルに相当する；長期生存者を青で示し、短期生存者をオレンジで示す；発現が増加した遺伝子を赤で示し、一方、発現が減少した遺伝子を緑で示す。（ｂ）上位９０の超遺伝子を用いて、無進行生存に関して予測した際の、Ｔ１、Ｔ２およびＴΔ遺伝子シグネチャーに関する受信者操作特性曲線。（ｃ）Ｔ１、Ｔ２およびＴΔ遺伝子シグネチャーによって予測される群（短期または長期生存者）による、無進行生存に関するＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロット。Ｔ１、Ｔ２およびＴΔ遺伝子シグネチャーによって短期生存者であると予測された群に関する生存中央値は、それぞれ１７．３ヶ月、１２．０ヶ月、および１３．０ヶ月であり、一方、長期生存者であると予測された群に関しては、３つの遺伝子パネルすべてに関して、生存中央値に到達しなかった。
【図２】２つの独立の検証セットにおける、無進行生存および病理学的応答に関する９０の超遺伝子パネルの検証。（ａ）上位９０の超遺伝子を用いて、独立のアドリアマイシン検証セット（ＧＤＳ８４、ｎ＝２０）において、無再発生存に関して予測する際の、Ｔ１、Ｔ２およびＴΔ遺伝子シグネチャーに関する絶対ＳＶＭスコアを用いてプロットした受信者操作特性曲線。（ｂ）Ｔ１、Ｔ２、およびＴΔ遺伝子シグネチャーによって予測される群（短期または長期生存者）による無進行生存に関するＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロット。長期および短期生存者であると予測される群に関する生存中央値は、それぞれ、Ｔ１シグネチャーに関しては３３ヶ月および到達せず、Ｔ２シグネチャーに関しては３９ヶ月および１０ヶ月、そしてＴΔシグネチャーに関しては５９ヶ月および２３ヶ月であった。（ｃ）上位９０の超遺伝子を用いて、独立のドセタキセル検証セット（ｎ＝１８）において、病理学的応答に関して予測する際の、Ｔ１、Ｔ２およびＴΔ遺伝子シグネチャーに関する絶対ＳＶＭスコアを用いてプロットした受信者操作特性曲線。（ｄ）病理学的応答に関して、Ｔ１、Ｔ２、およびＴΔの９０の超遺伝子パネルを用いて得られるＳＶＭスコアに関する独立のドセタキセル検証セット（ｎ＝１８）におけるサンプルのスキャッタープロット。青およびピンクの点は、それぞれ、「劣った」および「優れた」病理学的応答者であるサンプルに相当する。サンプルは、ＳＶＭスコアが０より大きい場合、予測パネルによって、「優れた病理学的応答者」として分類され、そしてＳＶＭスコアが０以下の場合、「劣った病理学的応答者」として分類される。絶対ＳＶＭスコアは、試験サンプルが特定の群に属する確率に対応し、確率は、絶対値が増加するにつれて増加する。
【図３】（ａ）１００ブートストラップから出発し、各々１００の増分ブートストラップを伴う、無進行生存に関する上位２００の差別的遺伝子のリスト間の類似性の度合い。総数１０，０００のブートストラップを行ったが、最大３２００ブートストラップまでのデータのみ示し、これは、２２００〜３０００ブートストラップによって、予測パネルの３セットすべてに関してプラトーに到達したためであった。（ｂ）２０００のリサンプリングデータセットに基づき、参照として５０遺伝子のパネルに関するＡＵＣを用いて、対応する試験サンプルにおけるＰＦＳを予測する際の、５０〜２００の範囲の異なる数の遺伝子を含む、トレーニングセットに由来する予測遺伝子パネルのＲＯＣの平均ＡＵＣにおける相違。
【図４】表１−一次コホートにおける、無進行生存に関して予測する臨床的および遺伝的要因の単変量および多変量分析（ｎ＝４７）。
【図５】表２−独立のアドリアマイシン検証セットにおける、無再発生存に関して予測する臨床的および遺伝的要因の単変量および多変量分析（ｎ＝２０、ＧＤＳ８４）。
【図６Ａ−１】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）ＰＦＳに関するＴ１に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ａ−２】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）ＰＦＳに関するＴ１に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ａ−３】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）ＰＦＳに関するＴ１に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ａ−４】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）ＰＦＳに関するＴ１に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ａ−５】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）ＰＦＳに関するＴ１に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ａ−６】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）ＰＦＳに関するＴ１に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ａ−７】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）ＰＦＳに関するＴ１に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ａ−８】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）ＰＦＳに関するＴ１に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｂ−１】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）ＰＦＳに関するＴ２に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｂ−２】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）ＰＦＳに関するＴ２に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｂ−３】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）ＰＦＳに関するＴ２に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｂ−４】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）ＰＦＳに関するＴ２に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｂ−５】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）ＰＦＳに関するＴ２に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｂ−６】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）ＰＦＳに関するＴ２に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｂ−７】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）ＰＦＳに関するＴ２に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｂ−８】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）ＰＦＳに関するＴ２に関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｃ−１】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＰＦＳに関するＴΔに関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｃ−２】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＰＦＳに関するＴΔに関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｃ−３】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＰＦＳに関するＴΔに関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｃ−４】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＰＦＳに関するＴΔに関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｃ−５】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＰＦＳに関するＴΔに関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｃ−６】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＰＦＳに関するＴΔに関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｃ−７】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＰＦＳに関するＴΔに関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図６Ｃ−８】表３−無進行生存（ＰＦＳ）に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＰＦＳに関するＴΔに関する２００の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ａ−１】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）Ｔ１病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ａ−２】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）Ｔ１病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ａ−３】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）Ｔ１病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ａ−４】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）Ｔ１病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ａ−５】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）Ｔ１病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ａ−６】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）Ｔ１病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ａ−７】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）Ｔ１病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ａ−８】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ａ）Ｔ１病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｂ−１】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）Ｔ２病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｂ−２】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）Ｔ２病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｂ−３】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）Ｔ２病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｂ−４】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）Ｔ２病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｂ−５】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）Ｔ２病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｂ−６】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）Ｔ２病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｂ−７】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）Ｔ２病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｂ−８】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）Ｔ２病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｃ−１】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＴΔ病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｃ−２】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＴΔ病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｃ−３】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＴΔ病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｃ−４】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＴΔ病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｃ−５】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＴΔ病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｃ−６】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＴΔ病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｃ−７】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＴΔ病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図７Ｃ−８】表４−病理学的応答に関する２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＴΔ病理学的応答超遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図８Ａ】表５−超遺伝子の機能的カテゴリー。無進行生存超遺伝子パネル：（Ａ）ＰＦＳに関するＴ１の９０の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図８Ｂ】表５−超遺伝子の機能的カテゴリー。無進行生存超遺伝子パネル：（Ｂ）ＰＦＳに関するＴ２の９０の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図８Ｃ】表５−超遺伝子の機能的カテゴリー。無進行生存超遺伝子パネル：（Ｃ）ＰＦＳに関するＴΔの９０の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図８Ｄ−１】表５−超遺伝子の機能的カテゴリー。病理学的応答超遺伝子パネル：（Ｄ）病理学的応答に関するＴ１の９０の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図８Ｄ−２】表５−超遺伝子の機能的カテゴリー。病理学的応答超遺伝子パネル：（Ｄ）病理学的応答に関するＴ１の９０の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図８Ｅ】表５−超遺伝子の機能的カテゴリー。病理学的応答超遺伝子パネル：（Ｅ）病理学的応答に関するＴ２の９０の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図８Ｆ】表５−超遺伝子の機能的カテゴリー。病理学的応答超遺伝子パネル：（Ｆ）病理学的応答に関するＴΔの９０の超遺伝子パネル。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図９Ａ−１】表６−重複遺伝子。無進行生存（ＰＦＳ）の２００の超遺伝子パネル：（Ａ）ＰＦＳに関するＴ１およびＴ２間の共通遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図９Ａ−２】表６−重複遺伝子。無進行生存（ＰＦＳ）の２００の超遺伝子パネル：（Ａ）ＰＦＳに関するＴ１およびＴ２間の共通遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図９Ｂ】表６−重複遺伝子。無進行生存（ＰＦＳ）の２００の超遺伝子パネル：（Ｂ）ＰＦＳに関するＴ１およびＴΔ間の共通遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図９Ｃ】表６−重複遺伝子。無進行生存（ＰＦＳ）の２００の超遺伝子パネル：（Ｃ）ＰＦＳに関するＴ２およびＴΔ間の共通遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図９Ｄ】表６−重複遺伝子。（Ｄ）病理学的応答に関するＴ１およびＴ２間の共通遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図９Ｅ】表６−重複遺伝子。（Ｅ）病理学的応答に関するＴ１およびＴΔ間の共通遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図９Ｆ】表６−重複遺伝子。（Ｆ）病理学的応答に関するＴ２およびＴΔ間の共通遺伝子。寄託番号はＧｅｎＢａｎｋデータベース（ＮＣＢＩ）に関して与えられる。
【図１０】表７−一次コホートの特性。
【図１１】表８−アドリアマイシン検証コホートの特性。
【図１２】表９−ドセタキセル検証コホートの特性。
【図１３】腫瘍およびＰＢＭＣにおけるドキソルビシンおよびドセタキセルによって誘導された遺伝子発現変化の分布および度合いを示すチャート。
【図１４】発現レベルにおいて非常に一致するＰＢＭＣおよび腫瘍プローブセットを示す図（Ｐｅａｒｓｏｎ相関＞０．９）。
【図１５】表１０−ＰＢＭＣおよび腫瘍間で一致するプローブセットの機能的カテゴリー。
【図１６】表１１−ドセタキセル治療からドキソルビシンを区別するための腫瘍プローブセットと一致するＰＢＭＣプローブセット。
【図１７】表１１に関する遺伝子発現データ。赤：ドキソルビシン治療サンプル。青：ドセタキセル治療サンプル。
【図１８】表１２−ドキソルビシンに対して耐性である腫瘍から感受性であるものを区別するための腫瘍プローブセットと一致したＰＢＭＣプローブセット。
【図１９】表１２に関する遺伝子発現データ。赤：ドキソルビシンに対して感受性である腫瘍。青：ドキソルビシンに対して耐性である腫瘍。
【図２０】表１３−ドセタキセルに対して耐性である腫瘍から感受性であるものを区別するための腫瘍プローブセットと一致したＰＢＭＣプローブセット。
【図２１】表１３に関する遺伝子発現データ。赤：ドセタキセルに対して感受性である腫瘍。青：ドセタキセルに対して耐性である腫瘍。
【図２２】ドキソルビシンおよびドセタキセル治療間を区別したＰＢＭＣプローブセットを示すチャート。１８／２１（８６％）のサンプルが、ドセタキセル治療として、正しく分類された。
【図２３】ドセタキセルに対して耐性である腫瘍から、感受性であるものを区別するＰＢＭＣプローブセットを示すチャート。１０／１２（８３％）の感受性腫瘍が正しく分類された。６／９（６７％）の耐性腫瘍が正しく分類された。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明の方法は、化学療法に対する腫瘍の応答の予測、および化学療法に曝露されてきた腫瘍のためのさらなる治療の選択に関する。
【００５１】
腫瘍はいかなる種類であってもよい。腫瘍は、好ましくは、癌性状態の結果、すなわち任意の望ましくない細胞増殖（または望ましくない細胞増殖によって現れる任意の疾患）、または新生物、あるいは望ましくない細胞増殖または新生物のリスク増加またはこれらに対する素因の結果である。腫瘍は癌であってもよいし、そして良性または悪性癌であってもよいし、そして原発性または続発性（転移性）であってもよい。腫瘍は任意の異常な細胞成長または増殖であってもよいし、そして任意の組織に位置してもよい。組織の例には、結腸、膵臓、肺、乳房、子宮、胃、腎臓、精巣、中枢神経系（脳を含む）、末梢神経系、皮膚、血液またはリンパが含まれる。腫瘍は神経系または非神経系腫瘍であってもよい。１つの態様において、腫瘍は乳房腫瘍である。腫瘍は好ましくは固形腫瘍である。
【００５２】
非神経系腫瘍は、任意の非神経組織のものでもよく、または任意の非神経組織から生じてもよい。例には、黒色腫、中皮腫、リンパ腫、肝細胞腫、類表皮癌、前立腺癌、乳房腫瘍、肺腫瘍または結腸腫瘍が含まれる。腫瘍は癌腫、例えば扁平上皮癌であってもよい。これらは、肺、頭部、頸部、食道または子宮頸のものであってもよく、またはこれらから生じてもよい。本発明の範囲内の乳癌は：
（ｉ）侵襲性乳管癌（ＩＤＣ）；
（ｉｉ）非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）；
（ｉｉｉ）浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）；
（ｉｖ）浸潤性上皮内小葉癌（ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｌｏｂｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）（ＩＬＣＩＳ）
（ｖ）腺癌（ＡＣ）；
（ｖｉ）良性小葉過形成（ＬＢＨ）；
（ｖｉｉ）髄様癌（ＭＤ）
からなる群より選択されてもよい。
【００５３】
神経系腫瘍は、中枢または末梢神経系のいずれかから生じてもよく、例えば、神経膠腫、髄芽腫、髄膜腫、神経線維腫、上衣腫、シュワン腫、神経線維肉腫、星状細胞腫および乏突起神経膠腫であってもよい。
【００５４】
化学療法もまた任意の種類であってもよい。化学療法は、薬剤でのまたはイオン化放射（例えばＸ線またはγ線を用いた放射療法）での腫瘍の治療を指す。好ましい態様において、化学療法は、薬剤での治療を指す。薬剤は、化学実体、例えば小分子薬剤、抗生物質、ＤＮＡ挿入剤、タンパク質阻害剤（例えばキナーゼ阻害剤）、または生物学的剤、例えば抗体、抗体断片、核酸またはペプチドアプタマー、核酸（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ）、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質であってもよい。薬剤は、薬学的組成物または医薬品として配合されてもよい。配合物は、１以上の薬剤（例えば１以上の活性剤）を、１以上の薬学的に許容されうる希釈剤、賦形剤またはキャリアーとともに含んでもよい。
【００５５】
治療は、１より多い薬剤の投与を伴ってもよい。薬剤を、単独で、あるいは治療すべき状態に応じて同時にまたは連続してのいずれかで他の治療と組み合わせて、投与してもよい。例えば、化学療法は、２つの薬剤の投与を伴う同時療法であってもよく、このうち１以上が、腫瘍を治療するよう意図されてもよい。
【００５６】
１以上の投与経路、例えば非経口、静脈内注射、経口、または腫瘍内によって、化学療法を投与してもよい。投与は、好ましくは、個体に対する利益を示すのに十分である、「療法的有効量」である。投与する実際の量、ならびに投与速度および時間経過は、治療する疾患の性質および重症度に応じるであろう。治療の処方、例えば投薬量の決定等は、一般開業医および他の医師の責任の範囲内であり、そして典型的には、治療しようとする障害、個々の患者の状態、送達部位、投与法および開業医に知られる他の要因を考慮に入れる。上述の技術およびプロトコルの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  第２０版，  ２０００，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ刊行に見出されうる。
【００５７】
あるいは、ターゲティング療法を用いて、抗体または細胞特異的リガンドなどのターゲティング系を用いることによって、より特異的に、細胞の特定のタイプに、活性剤を送達してもよい。ターゲティングは、多様な理由のために望ましい可能性があり；例えば、剤が許容不能に毒性であるか、またはそうでなければ非常に高い投薬量を必要とするか、またはそうでなければターゲット細胞に進入不能である場合である。
【００５８】
治療措置にしたがって化学療法を投与してもよい。治療措置は、あらかじめ決定された化学療法投与の時間割、計画、スキームまたはスケジュールであってもよいし、それらは、医師または開業医によって用意されてもよく、そして治療を必要とする患者に合わせて、調整してもよい。
【００５９】
治療措置は：患者に投与する化学療法のタイプ；各薬剤または放射線の用量；投与間の時間間隔；各治療の長さ；あるとすれば任意の治療休止日の数および性質の１以上を示してもよい。同時療法のため、各薬剤をどのように投与するかを示す、単一治療措置を提供してもよい。
【００６０】
本発明の方法には、化学療法に曝露されてきた腫瘍のさらなる治療のための治療を選択するための方法が含まれる。選択される治療は、好ましくは、化学療法治療である。該治療は：存在する化学療法または治療措置を維持すること；存在する化学療法または治療措置を中断すること；新規化学療法または治療措置を開始すること；存在する化学療法を維持するが、存在する治療措置を改変することの１つまたは組み合わせを含んでもよい。
【００６１】
いくつかの態様において、さらなる治療は、存在する化学療法を続け、そしてその化学療法にさらなる化学療法、例えば新規薬剤の投与を補充する工程を伴う。
【００６２】
いくつかの態様において、さらなる治療は、例えば投与する薬剤を変化させるが、治療措置を維持するか、または存在する治療措置を修飾するが、投与する薬剤を維持することによって、存在する化学療法を修飾する工程を伴う。
【００６３】
いくつかの態様において、さらなる治療は、存在する化学療法を中断し、そしてそれを新規化学療法、例えば新規薬剤の投与と置き換える工程を伴う。
【００６４】
化学療法薬剤は：
（ｉ）シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドなどのアルキル化剤；
（ｉｉ）アザチオプリンまたはメルカプトプリンなどのプリンまたはピリミジン代謝拮抗剤；
（ｉｉｉ）ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン）、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル（タキソールＴＭ）、ドセタキセルなどのタキサンなどのアルカロイドおよびテンペノイド；
（ｉｖ）Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン、イリノテカンおよびトポテカン、またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；
（ｖ）ダクチノマイシン、ドキソルビシン（アドリアマイシンＴＭ）、エピルビシン、ブレオマイシン、ラパマイシンなどの抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン抗生物質）；
（ｖｉ）抗ＶＥＧＦ、抗ＴＮＦα、抗ＩＬ−２、抗ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ、抗ＣＤ−５２、抗ＣＤ２０、抗ＲＳＶ、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ｅｒｂＢ２）、抗ＴＮＦ受容体、抗ＥＧＦＲ抗体、モノクローナル抗体または抗体断片などの抗体に基づく剤、例には：セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、アブシキシマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ（マブセラ（登録商標））、パリビズマブ、トラスツズマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ニモツズマブが含まれる
より選択されてもよい。
【００６５】
さらなる化学療法薬剤は：１３−シス−レチノール酸、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン  ５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アブラキサン、アキュタン（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、アドリアマイシン（登録商標）、アドルシル（登録商標）、アフィニトール（登録商標）、アグリリン（登録商標）、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン、アルカバン−ＡＱ（登録商標）、アルケラン（登録商標）、オールトランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナンドロン（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、アラネスプ（登録商標）、アレディア（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、アロマシン（登録商標）、アラノン（登録商標）、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、アバスチン（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、ブレノキサン（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルフェックス（登録商標）、カルシウムロイコボリン、キャンパス（登録商標）、カンプトサール（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、ＣａｒａｃＴＭ、カルボプラチン、カルムスチン、カソデックス（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、セルビジン（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、コスメゲン（登録商標）、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、シタドレン（登録商標）、シタラビン、サイトサール−Ｕ（登録商標）、サイトキサン（登録商標）、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシンリポソーム、ダウノキソーム（登録商標）、デカドロン、デシタビン、デルタ−コーテフ（登録商標）、デルタゾン（登録商標）、デニロイキン、ディフティトックス、ＤｅｐｏＣｙｔＴＭ、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸ナトリウムデキサメタゾン、デキサゾン、デキスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ディオデックス、ドセタキセル、ドキシル（登録商標）、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ドロキシアＴＭ、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−ドーム（登録商標）、デュラロン（登録商標）、エリガードＴＭ、エレンスＴＭ、エロキサチンＴＭ、エルスパー（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビタックス、エルロチニブ、エルウィニア属（Ｅｒｗｉｎｉａ）Ｌ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチヨルエトポホス（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、エウレキシン（登録商標）、エベロリムス、エビスタ（登録商標）、エキセメスタン、ファスロデックス（登録商標）、フェマーラ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラ（登録商標）、フルダラビン、フルオロプレックス（登録商標）、フルオロウ���シル、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、グリベックＴＭ、グリアデル（登録商標）ウエハー、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ハーセプチン（登録商標）、ヘキサドロール、ヘキサレン（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、ハイカムチン（登録商標）、ハイドレア（登録商標）、酢酸ハイドロコート（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ナトリウムヒドロコルチゾン、クエン酸ナトリウムヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルトン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、イダマイシン（登録商標）、イダルビシン、イフレックス（登録商標）、ＩＦＮ−アルファ、イホスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、イントロンＡ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）、イレッサ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、イグゼンプラＴＭ、キドロラーゼ、ラナコート（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、リューケラン、リューキンＴＭ、リュープロリド、ロイロクリスチン、ロイスタチンＴＭ、リポソームＡｒａ−Ｃ、液体プレド（登録商標）、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、リュープロン（登録商標）、リュープロンデポ（登録商標）、マチュレーン（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸塩、メドラロン（登録商標）、メドロール（登録商標）、メゲース（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネックスＴＭ、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メチルプレドニゾロン、メチコルテン（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−プレドニゾール（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、ムスタルゲン（登録商標）、ムスチン、ムタマイシン（登録商標）、ミレラン（登録商標）、マイロセルＴＭ、マイロターグ（登録商標）、ナベルビン（登録商標）、ネララビン、ネオサール（登録商標）、ニューラスタＴＭ、ニューメガ（登録商標）、ニューポゲン（登録商標）、ネクサバール（登録商標）、ニランドロン（登録商標）、ニルタミド、ニペント（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、ノバルデックス（登録商標）、ノバントロン（登録商標）、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オンコスパール（登録商標）、オンコビン（登録商標）、オンタック（登録商標）、オンキサールＴＭ、オプレベルキン、オラプレド（登録商標）、オラゾン（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合、パミドロネート、パニツムマブ、パンレチン（登録商標）、パラプラチン（登録商標）、ペディアプレド（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペガスパルゲース、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮＴＭ���ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＥＭＥＴＲＥＸＥＤ、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、プラチノール（登録商標）、プラチノール−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、プロロイキン（登録商標）、カルムスチン・インプラント・プリネトールを伴うプロリフェプロスパン２０（登録商標）、ラロキシフェン、レブリミド（登録商標）、リューマトレックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ａ）、ルベックス（登録商標）、ルビドマイシン塩酸塩、サンドスタチン（登録商標）、サンドスタチンＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、ソルコーテフ（登録商標）、ソルメドロール（登録商標）、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬＴＭ、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、スーテント（登録商標）、タモキシフェン、タルセバ（登録商標）、タルグレチン（登録商標）、タキソール（登録商標）、タキソテール（登録商標）、テモダール（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、サロミド（登録商標）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、チオグアニン、チオグアニンタブロイド（登録商標）、チオホスホアミド、チオプレックス（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、トポサール（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、トリセル（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレンダ（登録商標）、トレチノイン、トレキソールＴＭ、トリセノックス（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＶＣＲ、ベクティビックスＴＭ、ベルバン（登録商標）、ベルケード（登録商標）、ベプシド（登録商標）、ベサノイド（登録商標）、ビアデュールＴＭ、ビダザ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンカサールＰｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、ＶＰ−１６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）、キセロダ（登録商標）、ザノサール（登録商標）、ゼバリンＴＭ、ジネカード（登録商標）、ゾラデックス（登録商標）、ゾレドロン酸、ゾリンザ、ゾメタ（登録商標）より選択されてもよい。
【００６６】
本発明のいくつかの態様は、ドキソルビシン（アドリアマイシンＴＭ）および／またはドセタキセルでの治療に関する。
【００６７】
ドキソルビシンは、天然産物ダウノマイシンに関連するアントラサイクリン抗生物質である。ドキソルビシンはＤＮＡに挿入される。ドキソルビシンは、典型的には、塩酸塩の形で静脈内投与される。
【００６８】
ドセタキセル（タキソテールＴＭ）は、タキサンであり、そして有糸分裂阻害剤であり、一般的に、アントラサイクリンに基づく化学療法、例えばドキソルビシンと組み合わせて用いられる。典型的な治療措置は、１時間注入として、３週間ごとに、１０コースのサイクルに渡る投与を含む。
【００６９】
本発明の方法は、化学療法またはベースライン遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されてきた（またはされてきていない）腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行う工程を含む。
【００７０】
いくつかの態様において、患者における腫瘍組織からサンプルを採取する。
【００７１】
他の態様において、体液、好ましくは体全体を循環するものからサンプルを採取する。したがって、サンプルは血液サンプルまたはリンパサンプルであってもよい。特に、サンプルは：ある量の血液；フィブリン塊および血球を除去した後に得られる血液の液体部分を含んでもよい、個体血液由来のある量の血清；または前記体液から単離された細胞を含んでもよいし、またはこれらに由来してもよい。血液由来サンプルは、患者血液の選択された分画、例えば選択される細胞含有分画あるいは血漿または血清分画であってもよい。選択される細胞含有分画は、白血球（ＷＢＣ）、特に末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）および／または顆粒球、および／または赤血球（ＲＢＣ）を含んでもよい、関心対象の細胞種を含有してもよい。
【００７２】
好ましい態様において、サンプルを得る工程は、本発明の一部を形成しない。サンプルは、組織生検によって、または外科的切除中に、または血液サンプルを採取することによって得られてもよい。サンプルは、組織サンプル、生検または前記個体からの単離細胞を含んでもよいし、またはこれらに由来してもよい。サンプルは、遺伝子発現分析前に保存、例えば凍結されてもよい。遺伝子発現分析のために、特定の構成要素、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質を抽出するため、サンプルをプロセシングしてもよい。
【００７３】
化学療法中、あらかじめ決定された時間間隔で、遺伝子発現分析のため、サンプルを得てもよい。例えば、化学療法のラウンド（サイクル）を伴う治療措置を含む態様において、１つのまたは各々の化学療法ラウンド後にサンプルを採取してもよい。他の態様において、化学療法中の１以上のあらかじめ決定された時点で、サンプルを採取してもよい。例えば、化学療法（または化学療法ラウンド）開始の２４、４８、７２、９６、１２０、１４４または１６８時間後にサンプルを採取してもよい。化学療法中、定期的間隔で、例えば１、２、３、４、５、６、または７日後、あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２週後、あるいは３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月後にサンプルを採取してもよい。血液サンプルおよび血液由来サンプルは、定期的な、さらには毎日のサンプル採取によく適している。
【００７４】
遺伝子発現分析は、好ましくはｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われる。いくつかの態様において、遺伝子発現分析は、サンプル中に含有される細胞によって発現されるｍＲＮＡを決定する工程を含む。これは、商業的に入手可能なマイクロアレイ技術（例えばＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｑｉａｇｅｎ、またはＲｏｃｈｅより入手可能）を用いて達成してもよく、この技術においては、サンプル中の相補的ｍＲＮＡおよびマイクロアレイチップに吸着したＤＮＡ間のハイブリダイゼーションを用いて、サンプル採取された組織／液体／細胞における遺伝子発現を示すシグナルを生じる。
【００７５】
ＤＮＡマイクロアレイを用いて、遺伝子発現レベルにおける変化を測定し、突然変異体ゲノムの遺伝子型決定または再配列決定において、一塩基多型（ＳＮＰ）を検出してもよい。これらは、典型的には、ＤＮＡオリゴヌクレオチドの一連の数千の微視的スポットからなり、各々は、高ストリンジェンシー条件下で、ｃＤＮＡまたはｍＲＮＡサンプルにハイブリダイズするプローブとして用いられる、遺伝子または他のＤＮＡ要素の短い部分であってもよい、特定のＤＮＡ配列をピコモル含有する。蛍光、銀、または化学発光標識ターゲットの検出によって、プローブ−ターゲットハイブリダイゼーションを検出して、そして定量化して、ターゲットにおける核酸配列の相対量を決定してもよい。
【００７６】
プローブは、典型的には、化学的マトリックスへの共有結合によって（例えばエポキシ−シラン、アミノ−シラン、リジン、またはポリアクリルアミドを介して）、固体表面に付着する。固体表面はガラスまたはシリコンチップであってもよい。
【００７７】
本発明のいくつかの態様にしたがって、腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して行われる遺伝子発現分析の結果を、対応する腫瘍タイプを有する患者から得られたものと比較する。
【００７８】
対応する腫瘍タイプは、好ましくは、同じ組織タイプ、より好ましくは、同じタイプの患者で生じたもの（すなわちヒトまたは動物）、さらにより好ましくは同じ性別の患者のものである。例えば、女性ヒト乳癌の治療に関しては、対応する腫瘍タイプは、別の女性ヒト患者由来の乳癌であろう。
【００７９】
本発明に必須ではないが、対応する腫瘍タイプを、治療中の腫瘍に可能な限り近いものとマッチさせることが好ましい。これには、腫瘍の組織学的分類および／または生化学的マーカーの発現、例えばヒト乳癌に関するＥＲ＋／ＥＲ−および／またはＥＧＦＲ＋／ＥＧＦＲ−に関するマッチングが含まれてもよい。
【００８０】
本発明のいくつかの態様にしたがって、対応する腫瘍タイプは、対応する化学療法に曝露されてきている。対応する化学療法は、好ましくは、同じ化学薬品または放射線クラスのものである。例えば、どちらの化学療法治療も、アルキル化剤での、または上に列挙する群（ｉ）〜（ｖｉ）の１つに由来する化学療法薬剤での治療を含んでもよい。対応する化学療法は、化学療法剤の同じ組み合わせでの治療、または同時療法で用いられる２以上の化学療法剤の１つでの治療を指してもよい。
【００８１】
より好ましくは、対応する腫瘍を治療するのに用いられる化学療法は、同じ活性剤（単数または複数）、例えば継続中の懸念である腫瘍を治療するのに用いられる化学療法剤と同じかまたはほぼ同じ構造および／または機能を有する化学実体または生物学的剤を含む。化学療法薬剤の薬学的塩、エステル、溶媒和物は、対応する化学療法の定義内にあると見なされる。
【００８２】
本発明の方法に必須ではないが、いくつかの態様において、対応する化学療法は、対応する治療措置にしたがって、対応する腫瘍に適用されてきているだろう。対応する治療措置は同一または同等の治療措置であり、治療中の患者における相違、例えば身長、体重、性別、疾患の重症度および病期の相違を考慮して、化学療法ラウンドに渡って、または化学療法の全コースに渡って、化学療法の同等の投薬量を投与するよう意図されてもよい。
【００８３】
本発明のいくつかの態様にしたがって、対応する腫瘍は、遺伝子発現データが、用いた化学療法に対するその腫瘍タイプの応答に関連づけられているものである。したがって、対応する腫瘍タイプは、好ましくは、遺伝子発現分析が他の患者における化学療法コース中に得られている腫瘍である。これは、同じまたは対応する化学療法を受けている、特定の腫瘍タイプを有する複数の患者に関する遺伝子発現データの収集（例えば臨床試験の一部として）を伴ってもよい。患者由来の遺伝子発現データは、化学療法前（ベースライン腫瘍遺伝子発現データを提供するため）および化学療法中、１回以上（化学療法中の１以上の段階または時点に由来する化学療法遺伝子発現データを提供するため）、収集されてもよい。各患者由来の遺伝子発現データを、化学療法の転帰と関連づけてもよく、これは、治療に対する劣ったまたは優れた応答ならびに／あるいは無進行生存（ＰＦＳ）または非無進行生存（非ＰＦＳ）に関して分類可能である。腫瘍応答と遺伝子発現データの関連づけは、好ましくは、遺伝子発現データおよび腫瘍応答間の関係、例えば一致または相関（例えば統計的関係、統計的一致、統計的適合接近（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｃｌｏｓｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｆｉｔ）またはＰｅａｒｓｏｎ相関などの統計的相関）の確立を伴う。
【００８４】
治療を受けている腫瘍に関する遺伝子発現データの生成にしたがって、対応する腫瘍タイプに関して、遺伝子発現データを収集し、そして得てもよい。例えば、上述のように、腫瘍からまたは患者体液からサンプルを採取して、そして遺伝子発現分析を行ってもよい。
【００８５】
収集したデータを分析し、そして統計的に精錬して（例えば個々の患者データからまたは患者群データから、平均または中央値データポイントを選択することによって）、化学療法の転帰と関連づけ可能な、対応する腫瘍タイプに関するベースラインおよび化学療法遺伝子発現データセットを提供してもよい。
【００８６】
継続中の懸念である腫瘍の治療中に収集された遺伝子発現データと、対応する腫瘍由来の遺伝子発現データを（好ましくは化学療法の同じまたは同等の段階で収集されてきているデータを）比較することによって、データの類似性を統計的に決定してもよい。こうした分析によって、優れたまたは劣った応答者であるか、あるいはＰＦＳまたは非ＰＦＳを示すことが見出された、対応する腫瘍タイプを有する患者との陽性の関係の存在または非存在の決定を可能にする。この比較は、それによって、継続中の化学療法に対する、現在治療中の腫瘍の応答を予測することを可能にする。特に、劣った応答または非ＰＦＳが予測される場合、これは、存在する化学療法の結論の前に、存在する化学療法を中断するか、修飾するか、または補充することによって、そして／あるいは新規化学療法であってもよい新規治療を開始することによって、介入する機会を提供する。
【００８７】
遺伝子発現分析は、サンプル採取された組織／液体／細胞における、特定の遺伝子の発現増加（上方制御）または発現減少（下方制御）を示しうる（例えば表３および４を参照されたい）。この上方制御または下方制御を、別の遺伝子発現データセット、例えば対応する腫瘍由来のものの中の同じかまたは対応する遺伝子の上方制御および下方制御に対して比較してもよい。
【００８８】
したがって、遺伝子発現データセット間の１以上の対応する遺伝子の上方制御または下方制御の比較を用いて、治療を受けている患者に関して腫瘍応答を予測することも可能である。比較は、腫瘍応答を予測する能力に関する、治療前（Ｔ１）、治療後または治療中（Ｔ２）の腫瘍、ならびに／あるいはＴ１およびＴ２間の相対的変化（ＴΔ）から得られた遺伝子発現シグネチャーで構成されてもよい。
【００８９】
いくつかの態様において、比較は以下を伴ってもよい：
１．化学療法に対する優れたおよび／または劣った応答者で差別的に発現される遺伝子を同定する。これを、対応する腫瘍に関して決定して、化学療法を受けている患者における遺伝子発現データと比較するために有用な遺伝子発現データを生じることも可能である；そして／または
２．遺伝子発現データ間の統計的比較を行う。例えば、治療を受けている患者由来の化学療法遺伝子発現データと、対応する腫瘍由来の遺伝子発現データ間の統計的比較を行う。
【００９０】
３．データ間の関係を決定し、そして前記関係を用いて腫瘍応答を予測する。例えば、これは、治療を受けている患者由来の化学療法遺伝子発現データと、対応する腫瘍由来の遺伝子発現データ間の応答の相関（例えばＰｅａｒｓｏｎ相関）、一致、あるいは類似性または適合接近の他の統計的測定値を決定する工程を伴ってもよい。治療を受けている患者における、対応する腫瘍に関して報告されるものと類似の腫瘍応答の予測因子として、陽性関係を用いてもよい。
【００９１】
比較は、統計分析の形を取ってもよい。統計分析は、独立のｔ検定の使用を伴い、優れたおよび劣った応答者によって差別的に発現される遺伝子を選択してもよい。ブートストラッピング法を用いて、腫瘍応答を予測する目的のため、遺伝子発現データ間の比較を行う際に使用するのに適した、示差的に発現される遺伝子の短いリストを提供してもよい。この短いリストは、遺伝子発現データセットを形成してもよい。
【００９２】
遺伝子発現データ間の統計的比較のため、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ概算を用いてもよい２１。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線は、最終転帰が観察される前のサンプルからの喪失（例えば臨床試験からの離脱または患者の死亡）を考慮に入れることも可能であるため、医学統計に特によく適している。これらはまた、患者が特定のカテゴリー、例えば特定の遺伝子発現プロフィールを持つものに分類されている場合にも、使用するのに適している。
【００９３】
ｌｏｇ  ｒａｎｋ検定（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ検定）をＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線に適用して、腫瘍応答予測を比較してもよい。単変量分析を行って、腫瘍応答の臨床的および遺伝的予測因子を同定してもよい。Ｃｏｘ回帰を伴う多変量分析もまた使用してもよい。
【００９４】
ＳＰＳＳソフトウェア、バージョン１３（ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．、米国シカゴ）などの商業的に入手可能なソフトウェアパッケージを用いて、統計分析を行ってもよい。
【００９５】
腫瘍応答は、一般的に、優れたまたは劣ったと分類可能である。劣った応答は、疾患の蔓延の制限に失敗（例えば腫瘍サイズの増加、または減少なし）、腫瘍に関連づけられる腋窩リンパ節が２以上、および／または疾患進行（例えば転移）を示す可能性もある。優れた応答は、腫瘍サイズの減少および／または腫瘍数の減少および／またはさらなる転移なしを示す可能性もある。
【００９６】
腫瘍応答を、「病理学的応答」および「生存」に関してさらに下位分類してもよい。劣ったおよび優れた病理学的応答者ならびに短期および長期生存者を同定してもよい。対応する腫瘍に関して、対応する化学療法を受けた、対応する腫瘍を有する患者群の背景で、これを行ってもよい。病理学的腫瘍サイズ、結節状態および／または無進行生存に基づく中央値近くで、群を分割することによって、劣ったおよび優れた病理学的応答者を得てもよい。治療後の生存に基づく中央値近くで、群を分割することによって、短期および長期生存者を同様に得てもよい。また、腫瘍応答を、化学療法に対する耐性に基づいて分類してもよい。「耐性」および「感受性」腫瘍を同定してもよい。
【００９７】
いくつかの態様において、患者が、化学療法開始からまたは化学療法完了から少なくとも１年、１８ヶ月、２年、３年、４年または５年の１つの期間、生存すると予測される場合、腫瘍応答が優れていると分類することも可能である。いくつかの態様において、化学療法開始からまたは化学療法完了から２年、１８ヶ月、１年、または６ヶ月未満の１つの期間、生存すると予測される場合、腫瘍応答が劣っていると分類することも可能である。
【００９８】
化学療法開始からまたは化学療法完了から１年、１８ヶ月、２年、３年、４年または５年の少なくとも１つの期間、無進行生存を示す患者は、優れた応答者および／または長期生存者と見なされうる。
【００９９】
化学療法開始からまたは化学療法完了から３年、４年、または５年の少なくとも１つの期間、非無進行生存を示す患者は、劣った応答者だが長期生存者と見なされうる。
【０１００】
したがって、いくつかの態様において、本発明記載の方法は、腫瘍治療に対する患者応答の予測を提供する工程を含んでもよい。これは、優れたまたは劣った応答ならびに／あるいは短期または長期生存の予測であってもよい。予測は、治療を受けている患者および先に治療された患者に関して収集されたデータ間の遺伝子発現の比較に基づく、比較上のものである。予測は、信頼または信頼区間（例えば９５％信頼区間（ＣＩ））の明記される統計的度合いを伴って作成されてもよい。
【０１０１】
本発明記載の方法は、好ましくはｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われる。用語「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」は、培養中の細胞を用いた実験を含むよう意図され、一方、用語「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、損なわれていない（ｉｎｔａｃｔ）多細胞生物を用いた実験を含むよう意図される。方法をｉｎ  ｖｉｔｒｏで行う場合、ハイスループット遺伝子発現分析アッセイを含んでもよい。
【０１０２】
本発明記載の方法は、場合によって、患者に、治療、例えば化学療法を投与する工程を含まなくてもよい。好ましい態様において、治療の選択は、その治療の投与を含まない。こうしたものとして、本発明記載の予測法または選択法は、手術または療法によるヒトまたは動物の体の治療法を含まない。
【０１０３】
治療される患者／被験体は、任意の動物またはヒトであってもよい。被験体は、好ましくは哺乳動物であり、そしてより好ましくはヒトである。被験体は、男性または女性であってもよい。
【０１０４】
いくつかの態様において、本発明記載の方法は、１以上の抗腫瘍抗生物質（例えばドキソルビシンなどのアントラサイクリン抗生物質）および／またはタキサン（例えばドセタキセル）の投与を含む化学療法治療を受けている乳房腫瘍を有する患者に関する。
【０１０５】
遺伝子発現データセットは：治療前の腫瘍（Ｔ１）、治療後または治療中の腫瘍（Ｔ２）、ならびに／あるいはＴ１およびＴ２間の遺伝子発現における相対的変化（ＴΔ）の少なくとも１つに関して生成される。病理学的応答および／または無進行生存に関するデータセットを生成する。例となるデータセットを図６および７（表３および４）に示す。より少ない遺伝子を含有する精錬されたデータセットの例を図８および９（表５および６）に示す。便宜上、図６および７に同定される遺伝子には、０〜１９９の番号を与える。
【０１０６】
したがって、いくつかの態様において、抗腫瘍抗生物質（例えばドキソルビシン）および／またはタキサン（例えばドセタキセル）治療に対する乳房腫瘍の応答の予測、ならびに／あるいはさらなる腫瘍治療の選択は、図６、７、８または９（表３、４、５、または６）由来の遺伝子０〜１９９の１以上を選択し、そしてその遺伝子の発現と、治療を受けている腫瘍に関して生成された、対応する化学療法遺伝子発現データセット由来の対応する遺伝子（好ましくは同じ遺伝子）の発現を比較する工程を含む。例えば、Ｔ１データセット由来の遺伝子を選択した場合、治療を受けている腫瘍に関して生成されたＴ１データセット由来の対応する遺伝子との比較を行う。Ｔ２データセット由来の遺伝子を選択した場合、治療を受けている腫瘍に関して生成されたＴ２データセット由来の対応する遺伝子との比較を行う。ＴΔデータセット由来の遺伝子を選択した場合、治療を受けている腫瘍に関して生成されたＴΔデータセット由来の対応する遺伝子との比較を行う。
【０１０７】
図６、７、８または９（表３、４、５、または６）中の遺伝子のすべてを選択してもよいが、多くの好ましい態様において、これらの遺伝子のサブセットを選択して比較を行う。このサブセットは、図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、７Ａ、７Ｂ、７Ｃの１つにおける遺伝子０〜１９９の、あるいは図８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、８Ｄ、８Ｅ、８Ｆ、または９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、９Ｄ、９Ｅ、９Ｆの１つにおける遺伝子の、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上の１つ、ならびに／あるいは９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下の１つを含んでもよい。
【０１０８】
いくつかの態様において、遺伝子群を選択して、比較を行ってもよい。例えば、図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、７Ａ、７Ｂ、７Ｃの１つから、１０以上、２０以上、３０以上、４０以上、５０以上、６０以上、７０以上、８０以上、９０以上、または１００以上の遺伝子を選択してもよい。いくつかの態様において、図８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、８Ｄ、８Ｅ、８Ｆ、または９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、９Ｄ、９Ｅ、９Ｆの１つから、１００未満、９０未満、７０未満、または５０未満の遺伝子を選択してもよい。
【０１０９】
いくつかの態様において、本発明記載の方法は、図１６、１８および２０（表１１、１２および１３）に列挙する遺伝子の１以上の（またはすべての）遺伝子発現を分析する工程を伴う。例えば、いくつかの態様において、遺伝子発現分析は、図１６（表１１）に列挙する１、２、３、４、５、６または７の遺伝子の発現を比較する工程を伴ってもよい。いくつかの態様において、遺伝子発現分析は、図１８（表１２）に列挙される遺伝子の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３の発現を比較する工程を伴ってもよい。いくつかの態様において、遺伝子発現分析は、図２０（表１３）に列挙する遺伝子の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の発現を比較する工程を伴ってもよい。
【０１１０】
本発明には、こうした組み合わせが、明らかに許容されえないか、または明らかに回避される場合を除いて、記載する側面および好ましい特徴の組み合わせが含まれる。
【０１１１】
本明細書で用いるセクション見出しは、構成上の目的のためのみのものであり、そして記載する主題を限定するとして見なされないものとする。
【０１１２】
ここで、例えば付随する図に関連して、本発明の側面および態様が例示される。さらなる側面および態様が当業者には明らかであろう。本テキストに言及されるすべての文書は、本明細書に援用される。
【実施例】
【０１１３】
本発明の１以上の態様の詳細は、例えば本発明を実施するため、本発明者らによって意図される最適な様式の特定の詳細を含めて、以下の付随する説明に示される。当業者には、本発明が、これらの特定の詳細に限定されることなく実施可能であることが明らかであろう。
【０１１４】
実施例１
４７人の乳癌患者セットを用いて、本発明者らは、ベースライン腫瘍（Ｔ１）、化学療法後腫瘍（Ｔ２）、および化学療法誘導性相対的変化シグネチャー（ＴΔ）の遺伝子パネルを発展させて、病理学的応答および無進行生存を予測した。各々、１８〜２０の患者を含む２つの独立の検証セットにおけるシグネチャーを検証すると、これらの転帰を予測する際、化学療法後シグネチャーがベースラインシグネチャーよりも優れていることが示され、薬剤誘導性腫瘍遺伝子シグネチャーが、非曝露シグネチャーよりもより有益でありうることが示唆された。これらの知見は重要な臨床的暗示を有し、そしてこれをさらに利用して、耐性腫瘍における療法ターゲットとしての経路を明らかにすることも可能である。
【０１１５】
本発明者らは、ベースラインおよび化学療法誘導性腫瘍遺伝子発現シグネチャーを発展させ、そして治療転帰を予測する能力を比較した。シグネチャーは、根治手術前に、サイクル１においてどちらかの薬剤で出発するようにランダム化された、６サイクルの交互に連続したドキソルビシン（Ａ）およびドセタキセル（Ｔ）を３週ごとに投与された（Ａ→Ｔ→Ａ→Ｔ→Ａ→Ｔ、ｎ＝２５；またはＴ→Ａ→Ｔ→Ａ→Ｔ→Ａ、ｎ＝２２）、測定可能な原発性乳房腫瘍の４７人の患者に由来した。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｕ１３３＋２マイクロアレイチップ上の遺伝子発現分析のため、最初の化学療法サイクル前およびそのおよそ３週間後に、腫瘍コア生検を得た。３セットの遺伝子発現シグネチャー、ベースライン腫瘍（Ｔ１）、化学療法後腫瘍（Ｔ２）、および化学療法後の相対的変化（［Ｔ２−Ｔ１］／Ｔ１またはＴΔ）を各被験体に関して得た。分析した治療転帰は、病理学的応答および無進行生存（ＰＦＳ）であった。予測遺伝子パネルを得るため、病理学的腫瘍サイズおよび結節状態およびＰＦＳに基づく中央値近くでコホートを分割して、それぞれ、２つの群、劣ったおよび優れた病理学的応答者、ならびに短期および長期生存者を得た。
【０１１６】
転移性疾患に関して階層化した後、データセットを、トレーニングおよび試験セットとして、ランダムにそれぞれ２／３および１／３に分け、そして１０，０００のリサンプリングデータセットを用いて、ブートストラッピングを行った。各ブートストラップで、Ｔ１、Ｔ２およびＴΔに関する病理学的応答およびＰＦＳに関する上位の差別的遺伝子をトレーニングセットから得て、ｐ値を用いて加重し、そして対応する試験セットにおいて試験した。累積加重に基づいて、１００の増分ブートストラップごとに、上位遺伝子を連続して精錬した。２６００〜３０００ブートストラップまでに、上位２００遺伝子に関する遺伝子組成のプラトーに到達し、増分ブートストラップ間で＜１％相違であった（図３ａ）。病理学的応答およびＰＦＳに関するＴ１、Ｔ２、およびＴΔに関する、３０００のブートストラップ後、上位２００遺伝子（超遺伝子と称する）の最終リストを生成した（表２〜５）。ＴΔに関する２遺伝子を除いて、病理学的応答およびＰＦＳ超遺伝子間に重複はなく；病理学的応答およびＰＦＳに関してＴ１、Ｔ２およびＴΔパネル間で、３〜３２遺伝子が共通であった（表６）。１０の増分において、上位５０〜２００遺伝子で構成される予測パネルが、類似のサンプル分類正確性を示すため（図３ｂ）、本発明者らは、すべての以下の分析に、９０の超遺伝子パネルを任意に選択した。
【０１１７】
教師なし階層クラスタリングを用いて、本発明者らは、ＰＦＳに関する９０の超遺伝子パネルの３セットを元来のコホートに適用し（ｎ＝４７、図１ａ）、そしてその成績を比較した。予期されるように、３つのパネルはすべて、高い正確さで２つの予後群を区別可能であった（ｐ＜０．００１、図１ｂ）が、どちらの化学療法後シグネチャーも、ベースラインシグネチャーより優れており、Ｔ１シグネチャーに関する０．８７１（９５％ＣＩ  ０．７５９〜０．９８３、ｐ＜０．００１；図１ｃ）に比較して、Ｔ２およびＴΔシグネチャーに関する受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線のＡＵＣは、それぞれ、０．８９３（９５％ＣＩ  ０．７９０〜０．９９６、ｐ＜０．００１）および１．０００（９０％ＣＩ  １．０００〜１．０００、ｐ＜０．００１）であった。転移性疾患の存在または非存在、エストロゲン受容体状態、ならびに化学療法に対する臨床的および病理学的応答を含む、既知の臨床的予後指標を伴う多変量Ｃｏｘ回帰分析において、Ｔ２およびＴΔシグネチャー、ならびに転移性疾患の存在または非存在のみが、有意なＰＦＳ予測因子のままであり、Ｔ１シグネチャーはそうではなかった（表１）。
【０１１８】
ＰＦＳ超遺伝子パネルをさらに検証するため、本発明者らは、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）を用いて、これらを、ネオアジュバント、単一剤アドリアマイシンで毎週治療し、そして治療の１２週後に治療後腫瘍生検を取った、２０人の患者の独立の検証セットに適用した。検証セットをＰＦＳ時間中央値で、短期および長期生存者に分けた。Ｔ２およびＴΔは再び、無再発生存（ＲＦＳ、図２ａ）に関して予測する際に、Ｔ１シグネチャーより優れており、Ｔ２に関するＲＯＣ曲線のＡＵＣは０．７７０（９５％ＣＩ  ０．５５８〜０．９８２、ｐ＝０．０４１）であった。Ｔ２およびＴΔシグネチャーは、コホートを別個のＲＦＳで２群に分けた（図２ｂ）。治療前腫瘍段階、臨床的結節状態、遺伝子発現形態学的サブタイプ、化学療法に対する臨床的応答、および腫瘍ＴＰ５３状態を含む、既知の臨床的予後指標を伴う多変量分析において、Ｔ２シグネチャーのみが、ＲＦＳを予測する際に統計的に有意であった（ｐ＝０．００９、表２）。
【０１１９】
次に、本発明者らは、教師なし階層クラスタリングを用いて、病理学的応答に関する９０の超遺伝子パネルを、元来のコホートに適用し、そして予期したとおり、予測因子が非常に正確であることを見出した；分割は、異なるＰＦＳを持つ群を生じたが、統計的に有意ではなかった（表１）。病理学的応答シグネチャーをさらに検証するため、本発明者らは、ＳＶＭを用いて、これらを、手術前にネオアジュバント、単一剤ドセタキセルの３週ごとに４サイクルの治療を受け、１回の化学療法サイクル前およびその３週間後に腫瘍生検を取られた１８人の患者の独立のセットにおいて適用した。病理学的応答定義は本発明者らの元来のコホートと類似であった。ＰＦＳ予測因子に関する知見と一致して、Ｔ２は、Ｔ１シグネチャーを凌ぎ、ＲＯＣのＡＵＣは、それぞれ、ＴΔおよびＴ１に関して０．４６２（９５％ＣＩ  ０．１９０〜０．７３３）および０．４４６（９５％ＣＩ  ０．１６１〜０．７３１）であるのに比較して、Ｔ２に関しては０．６３１（９５％ＣＩ  ０．３５０〜０．９１２）であった。Ｔ２シグネチャーは、Ｔ１およびＴΔ両方に関して５４％であったのに比較して、劣った病理学的応答者の７７％を正確に同定した（図２ｃ〜ｄ）。
【０１２０】
方法
研究集団（表７）
一次研究集団は、測定可能な原発性乳房腫瘍を有し、そして手術前に全身化学療法を受けている、組織学的または細胞学的に証明された局所進行性または転移性乳癌の４７人の女性患者で構成された。すべての被験体は書面によるインフォームドコンセントを提供し、そして研究プロトコルは、施設倫理委員会によって認証された。ドキソルビシン（Ａ）またはドセタキセル（Ｔ）の２つの交互の順序の一方を投与されるように被験体をランダム化して、３週間ごとに６サイクル、緩慢ボーラスとしてのドキソルビシン７５ｍｇ／ｍ２または１時間に渡って注入されるドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２のいずれかで開始して投与した（Ａ→Ｔ→Ａ→Ｔ→Ａ→Ｔ、ｎ＝２５；またはＴ→Ａ→Ｔ→Ａ→Ｔ→Ａ、ｎ＝２２）。腫瘍評価をサイクルごとに行い、ノギスで２次元腫瘍測定を行い、そして腫瘍応答に関するＷＨＯ基準を用いた。
【０１２１】
最初のサイクルの化学療法後、それぞれ、腫瘍寸法の≧２５％または＜２５％の減少を達成した場合、患者は、最初のサイクルで投与された薬剤に対して、本質的に感受性の腫瘍または本質的に耐性の腫瘍を有すると分類された。６サイクルの化学療法後、患者は、ＷＨＯ基準にしたがって、完全な応答（臨床的に測定可能な疾患がない）または部分的応答（腫瘍寸法の＞５０％減少）を達成した場合、応答者と分類され、そして最良応答として安定疾患または進行性疾患を達成した場合、非応答者と分類された。
【０１２２】
一次コホート中の４７人の患者のうち、３７人が乳腺腫瘍摘出術または腋窩リンパ節クリアランスを伴う乳房切除術を受け、そして病理学的応答に関して評価可能であった。これらの患者をその病理学的腫瘍サイズおよび結節状態にしたがってランク付けし、そして中央値近くで任意の分割を行って、匹敵するサイズの２群、優れたおよび劣った病理学的応答者を生じた。この分割で、患者は、５ｃｍを超えないと測定される残った腫瘍を有し、そして腫瘍に関与する１より多い腋窩リンパ節を持たない場合、優れた病理学的応答者と見なされた（１７／３７患者、４６％）。患者は、５ｃｍを超えると測定される残った腫瘍を有するかまたは腫瘍に関与する２以上の腋窩リンパ節を有する場合、劣った病理学的応答者と見なされた（２０／３７患者、５４％）。この定義を用いて、劣った病理学的応答者は、優れた病理学的応答者（ＰＦＳ中央値に達しない）よりも、より短い無進行生存（中央値４０．７ヶ月、範囲１９．５〜６２ヶ月）を有することが見出されたが、サンプルサイズが小さいため、相違は統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．２２４）。しかし、同じ病理学的応答定義を、同じプロトコルで治療された７３人の患者のより大きいコホートに適用すると、相違は統計的に有意であり（劣った病理学的応答者に関するＰＦＳ中央値３０．３ヶ月、範囲９．３〜５１．５ヶ月、優れた病理学的応答者はＰＦＳ中央値に達しない；ｐ＝０．００２）、分割が臨床的に適切であることが示唆された。
【０１２３】
無進行生存（ＰＦＳ）は、ランダム化、およびいずれであっても最初に生じる、最初に記録される再発、進行、または死亡の証拠の間の時間として定義された。分析時点でなお生存しており、そして疾患進行が記録されていない患者に関しては、ＰＦＳを、最後の追跡調査診察日で打ち切った。分析時点で、コホートの追跡調査中央値は３６ヶ月であり、そして２３／４７の患者が進行していた。転移性疾患の存在または非存在に関して階層化した後、トレーニングセットにおいて、ＰＦＳに関する予測遺伝子パネルを得る目的のため、サンプルをＰＦＳ時間中央値で短期および長期生存者に分けた。
【０１２４】
遺伝子発現分析
最初の化学療法サイクル前、および約３週間後であるが、第二の化学療法サイクルの前に、各被験体の原発性乳房腫瘍から、一連の腫瘍コア生検を採取した。腫瘍コアを液体窒素中で迅速凍結し、そして分析まで−８０℃で保存した。ＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ、オランダ・ベンロ）を用いて乳房腫瘍コア生検からメッセンジャーＲＮＡを抽出し、ビオチンによって標識し、そして製造者の説明書（米国カリフォルニア州サンタクララ）にしたがって、３８，５００遺伝子に対応する５４，６７５プローブセットを含む、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｕ１３３＋２マイクロアレイチップ（カリフォルニア州サンタクララ）上でハイブリダイズさせた。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐスキャナでスキャンを行い、そしてＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘマイクロアレイ分析パッケージソフト（ｖ５．０）を用いて、各遺伝子に関する発現値を計算し、ソフトウェアによって定義される任意の「シグナル」単位の発現強度を計算した。５００の任意のターゲット強度に基づいて、各ハイブリダイゼーションに関して倍率を決定した。倍率が３０倍を超えたらスキャンを拒否した。Ｒ統計プログラミング環境に対するＢｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ．ｏｒｇ）拡張機能に実装されるロバストマルチアレイ平均（ｒｏｂｕｓｔ  ｍｕｌｔｉ−ａｒｒａｙ  ａｖｅｒａｇｅ）（ＲＭＡ）アルゴリズムを用いて発現を計算した。ＲＭＡは、バックグラウンド補正および変位値規準化プローブレベル発現データに頑強に適合する線形モデルを用いて、発現のｌｏｇ２スケール測定値を生じる。
【０１２５】
統計分析
本発明者らは、最初の５４，６７５プローブセットから５回未満の実験で検出可能な１５，０１５プローブセットを除去した後、３９，６６０プローブに対して分析を行った。独立のｔ検定を行って、優れたおよび劣った病理学的応答者によって、そして長期および短期生存者によって示差的に発現された遺伝子を選択した。ベースライン腫瘍（Ｔ１）、化学療法後腫瘍（Ｔ２）および化学療法後の相対的変化（ＴΔ）の遺伝子発現シグネチャーを、病理学的応答および無進行生存に関して予測する能力に関して比較した。予測遺伝子パネルは、コホートをトレーニングおよび試験セットにランダムに分割して、上位の判別遺伝子を同定し、そしてデータセットを１０，０００回リサンプリングすることにより遺伝子パネルを精錬することによって得られた。各ブートストラップにおいて、独立のｔ検定をトレーニングセットに適用して、優れたおよび劣った応答または予後群を比較し、そして少なくとも５回の実験で検出可能な各プローブセットに関してｐ値を計算した。各累積ブートストラップで、累積ｐ値を各プローブセットに関して計算する。各プローブセットに関する最終加重を、行ったブートストラップの総数に関するｐ値の合計の逆数として定義し、より大きい加重を有するプローブセットをより高くランク付けした。３０００のブートストラップを完了した後、プローブセットの最終加重に基づいて、上位２００の超遺伝子の最終リストを得た。ｈｔｔｐ：／／ｄａｖｉｄ．ａｂｃｃ．ｎｃｉｆｃｒｆ．ｇｏｖ／上で入手可能なＤａｔａｂａｓｅ  ｆｏｒ  Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ，  Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＤＡＶＩＤ）  ２００７ツールパッケージソフトを用いて、遺伝子機能分類を行った。
【０１２６】
元来のコホートにおける９０の超遺伝子パネルの検証
遺伝子クラスターソフトウェア、バージョン３．０およびＴｒｅｅｖｉｅｗプログラム（スタンフォード大学）での教師なしクラスター分析を用いて、Ｔ１、Ｔ２およびＴΔに関する上位９０の超遺伝子で構成される予測パネルを、全一次コホート（ｎ＝４７）に適用した。予測遺伝子パネルの各セットに関してＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線をプロットし、そしてｌｏｇ  ｒａｎｋ検定を適用して、予測群を比較した。受信者操作特性曲線を構築して、３セットの遺伝子パネルの成績を比較した。単変量分析を行って、無進行生存の臨床的および遺伝的予測因子を同定した。単変量分析に対して≦０．１０のｐ値を有する因子を、無進行生存に関するＣｏｘ回帰分析を伴う多変量分析において適用した。ＳＰＳＳ統計ソフトウェア、バージョン１３を用いて、すべての統計分析を行った。
【０１２７】
無進行生存に関する検証データセット（表８）
単一剤ドキソルビシンで治療された２０人の局所進行性乳癌患者で構成される、ＮＣＢＩ遺伝子発現オムニバスウェブサイト上で入手可能な独立のデータセット（ＧＤＳ８４）を用いて、無進行生存に関して予測するシグネチャーを検証した１４。簡潔には、局所進行性乳癌患者を、１４ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンで１６週間、毎週治療し、そして遺伝子発現分析のため、化学療法前および１６週間の治療後に腫瘍生検を採取した。Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｆａｃｉｌｉｔｙで作製された９２１６プローブセットを含むｃＤＮＡアレイを用いて、遺伝子発現分析を行った。遺伝子記号マッピングを用いて、ｃＤＮＡアレイおよびＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｕ１３３＋２遺伝子チップアレイ間の３４４０の重複する遺伝子記号を同定し、そしてこれを分析に用いた。１２／２０の患者は再発し、そして無再発生存中央値は２５ヶ月であった。サポートベクターマシン（ＳＶＭ）を用いて、Ｔ１、Ｔ２、およびＴΔに関する上位９０の超遺伝子をこのデータセットに適用した。簡潔には、長期および短期生存者を、それぞれ、＋１および−１と示した。４７患者の元来のコホート中でトレーニングした後、ＳＶＭを試験セットに適用して、９０の超遺伝子の発現値に基づいて、各試験サンプルに関する予測値を割り当て、値の符号は予測クラスを示し、プラスはクラス＋１を示し、そしてマイナスはクラス−１を示す。絶対ＳＶＭ値は、試験サンプルが特定のクラスに属する確率に対応し、確率が増加するにつれて絶対値が増加する。Ｋａｐｌａｎ  Ｍｅｉｅｒ曲線をプロットし、そしてｌｏｇ  ｒａｎｋ検定を行って、予測遺伝子パネルの品質を決定した。
【０１２８】
病理学的応答に関する検証データセット（表９）
本発明者らの施設で、別の臨床プロトコルの一部として、術前化学療法後、手術で治療した１８人の乳癌患者で構成される独立のデータセットを用いて、病理学的応答に関して予測する遺伝子発現シグネチャーを検証した。ＳＶＭを用いて検証を行った。簡潔には、この独立のデータセット由来の患者はｃＴ３―Ｔ４乳房腫瘍を有し、そして４サイクルの術前単一剤ドセタキセルで３週間ごとに治療された。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｕ１３３＋２アレイ上の遺伝子発現分析のため、治療前生検および最初の化学療法サイクルのおよそ３週間後の治療後腫瘍生検を得た。患者は化学療法後、乳腺腫瘍摘出術または乳房切除術および腋窩クリアランスを受け、そして本発明者らの一次コホートに記載されるものと同じ基準を用いて、優れた（５／１８）および劣った（１３／１８）病理学的応答者と分類された。追跡中央値は１８．５ヶ月で短く、そして分析時点で５／１８のみが進行していたため、ＰＦＳシグネチャーを検証するのにはこのデータセットを用いなかった。
【０１２９】
考察
未治療腫瘍の遺伝子発現シグネチャーは、大きな展望および熱意を持って、化学療法感受性を分類し１、予知し２〜５、そして予測する６〜１０のに用いられてきている。対照的に、治療後腫瘍シグネチャーおよび治療転帰とのその関係には比較的少ない注意しか向けられてこなかった。本発明者らの研究は、治療後のシグネチャーと慣用的なベースライン腫瘍シグネチャーを比較する最初のものであり、治療後シグネチャーがさらなる予測および予後情報を提供することを示唆する。これらの発見は、薬剤に対する腫瘍曝露および生じた応答が転帰を形作ることを考慮すると論理的であり、そして乳癌の大部分が全身療法で治療されるため、臨床的に適切である。
【０１３０】
ハイスループット遺伝子アレイを使用すると、異なる遺伝子および経路間の相互作用を考慮に入れた、数千のマーカーの同時分析が可能であり、臨床的予測因子および予後因子を凌ぎうる混成予測パネルを得た１０、１２。本発明者らは、化学療法に対する臨床的または病理学的応答とは独立に、治療後シグネチャーおよび相対変化シグネチャーの両方が、ベースラインシグネチャーよりより予測性が高いことを見出し、これによって、これらが単に治療応答の代理ではないことが示唆された。曝露されていない腫瘍のシグネチャーが、攻撃性および生得的な薬剤感受性を含む生得的な腫瘍生物学に関する情報を提供する一方、治療誘導性シグネチャーは、獲得された耐性を含む、薬剤曝露によって修飾された腫瘍生物学に関する情報を提供し、そして耐性腫瘍をターゲットとする経路を明らかにする潜在能力を有する１３。
【０１３１】
治療後腫瘍シグネチャーが転帰を予測する際に究極の判断基準となるのであれば、サンプルを得る最適なタイミングはいつであろうか。興味深いことに、３週の時点で得られた本発明者らのシグネチャーは、１６週の時点で得られたシグネチャーに適用可能であった１４。ネオアジュバント内分泌療法の２週後および１２週後の乳房腫瘍バイオマーカーに関する研究によって、２週までに有意な変化が生じることが示唆された１５、１６。化学療法の１２〜１６週後まで治療後生検を遅延すると、大部分の腫瘍は生検には小さすぎ、そして／または遺伝子発現分析には壊死性でありすぎた１７。化学療法の２４〜４８時間後以内に生検を得ると、薬剤に対する即時腫瘍反応に関する情報が提供されうる１８、１９一方、２〜３週時点のより後での生検は、修復および免疫応答に関する亜急性変化に関する情報が提供され、これは、短期および中期治療関連転帰を予測する際に価値がある可能性もある。
【０１３２】
これらの結果は、実際にどのように現実的に適用されうるのであろうか。ネオアジュバント化学療法を受けている臨床Ｔ３−４腫瘍の患者においては、治療後生検が実行可能であるが、臨床Ｔ１−３乳癌患者の大部分は、化学療法前に根治手術を受ける。これらの結果が検証されるならば、治療後遺伝子発現データを用いて、ネオアジュバント措置に変化が必要であるか、または転帰を改善するためにさらなるアジュバント療法が必要である、リスクがより少ない患者を同定して、大部分の患者を手術前に化学療法で治療する、パラダイムシフトを考慮することも可能である。
【０１３３】
本発明者らの研究は、治療転帰を予測する際に、治療前および治療後遺伝子シグネチャーを比較する最初のものであり、そして対にしたサンプルを用いたこうした研究の最大のものである。本発明者らは、同じデータセットおよび方法論を用いて、バイアスを減少させ、そして有効性を改善して、３つのパネルのシグネチャー（Ｔ１、Ｔ２、ＴΔ）を得て、そして試験した。さらに、２つの独立のデータセットを用いて、データを検証した。薬剤誘導性変化は、単一薬剤のためであり、薬剤併用から発展されたシグネチャーからは得ることができない、価値ある薬剤特異的情報を提供した７、８。本発明者らの研究の限界は、サンプルサイズが小さいことである。結果には説得力があるが、より大きいコホートでの検証が明らかに望ましい。第二に、治療後シグネチャーは、各患者に関する単一薬剤に特異的であるが、治療転帰が両薬剤のためであるため、アドリアマイシンまたはドセタキセルのいずれかを投与された患者に関して、予測パネルを得た。にもかかわらず、本発明者らのシグネチャーは、それぞれ、単一剤アドリアマイシンまたはドセタキセルで治療された２つの独立のコホートに適用可能であり、化学療法に対する薬剤特異的な変化ではなく、一般的な細胞応答であることが示唆された。本発明者らのシグネチャーが、３４４０の重複された遺伝子のみを用いて、異なるプラットホーム上で行われた発現分析を伴う独立のデータセットにおいて、２つの予後群を成功裡に区別したことは特に注目に値する。薬剤または措置特異的シグネチャーが、さらにより有益であると予期され、そしてこうした研究が正当化される。第三に、本発明者らの病理学的応答定義は、長期転帰と関連する慣用的な病理学的完全応答率ではない２０が、本発明者らの分割は、より大きいコホートにおけるＰＦＳと有意に相関し、臨床的に適切であることが示唆される。
【０１３４】
薬剤誘導性遺伝子発現シグネチャーは、治療転帰を予測する際に、非曝露シグネチャーよりもより有益でありうる。これらの発見は重要な臨床的暗示を有し、そして耐性腫瘍における療法ターゲットとしての経路を明らかにするため、さらに利用されることも可能である。
【０１３５】
実施例２
その発現レベルが、乳房腫瘍ゲノムマーカーのものを反映する末梢血ゲノムマーカーは、薬剤治療および感受性を予測する
治療中の反復腫瘍サンプリングは、多くの患者にとって実行可能でない可能性もある。本発明者らはしたがって、薬剤治療および応答を予測するよりアクセスしやすい代理として働きうる、末梢血マーカーを同定することを試みて、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）遺伝子発現レベルを研究した。
【０１３６】
本発明者らの目的は（１）化学療法に応答した、ＰＢＭＣおよび腫瘍プローブセット間の発現レベル変化を比較し、そして（２）ドキソルビシンおよびドセタキセル治療、ならびにいずれかの薬剤に対する感受性および耐性腫瘍の間を区別する際、腫瘍プローブセットと一致するＰＢＭＣプローブセットを同定することであった。
【０１３７】
方法
ドキソルビシン（７５ｍｇ／ｍ２、３週ごと）およびドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２、３週ごと）の交互連続措置で化学療法未経験（ｃｈｅｍｏｎａｔｉｖｅ）の乳癌患者を治療し、且つ、ランダム化して、いずれかの薬剤で開始した。３週間前および３週間後の原発性腫瘍由来、ならびに各薬剤の最初のサイクルの前およびその２４時間後のＰＢＭＣ由来のＲＮＡを、５４，６７５プローブセットを含有するＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＨＧ−Ｕ１３３＋２アレイ上にハイブリダイズさせた。
【０１３８】
化学療法に応答した、腫瘍およびＰＢＭＣ間の中央値発現変化比を比較した。ドキソルビシンおよびドセタキセル治療間、ならびにいずれかの薬剤に対する感受性および耐性腫瘍間を区別する腫瘍プローブセットと一致するＰＢＭＣプローブセットを同定した。
【０１３９】
独立のデータセットに対して検証を行った。二項回帰モデルを用いて、元来のコホートにおいて、対形成ＰＢＭＣサンプルに対して、トレーニングを行った。
【０１４０】
結果
４７人の患者由来の治療前および治療後腫瘍を研究し、これには対形成したＰＢＭＣサンプルを伴う３５人が含まれた。２３０の治療前および８５の治療後ＰＢＭＣプローブセットは、対応する治療前および治療後腫瘍プローブセットと、発現レベルにおいて強い相関を示し（Ｐｅａｒｓｏｎ相関係数＞０．９）、そして転写制御および結合に関与する遺伝子が含まれた。
【０１４１】
その変化がドセタキセル治療からドキソルビシン治療を区別する９７５の腫瘍プローブセットのうち、２４時間での変化が、２つの治療を８９％の正確さで区別する、９つの対応するＰＢＭＣプローブセットが同定された（ｐ＜０．００１）。
【０１４２】
その変化が、ドキソルビシンおよびドセタキセルに対する治療応答を予測する、１０８１および１５２６の腫瘍プローブセットのうち、１９および１５の有益なＰＢＭＣプローブセットが、各薬剤に対する応答を、１００％および８０％の正確さで予測し、そしてこれには、ドキソルビシン応答に関するＴＮＦ受容体タンパク質１およびトレフォイル因子１、ならびにドセタキセル応答に関するダイニンが含まれた。ドセタキセルで治療された独立の試験セット（ｎ＝２１）において、ＰＢＭＣプローブセットを検証すると、８６％がドセタキセル治療として正しく分類され、一方、応答者の８３％が正しく分類された。
【０１４３】
結論として、末梢血は、その発現レベルが乳房腫瘍マーカーのものを緊密に反映するゲノムマーカーを含有し、そして薬剤治療および感受性を予測する代理として有望である。
【０１４４】
参考文献
【０１４５】
【化１−１】
2011526783.tif 000003
【０１４６】
【化１−２】
2011526783.tif 000004
【０１４７】
【化１−３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ−１】
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【図６Ａ−２】
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【図６Ａ−３】
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【図６Ａ−４】
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【図６Ａ−５】
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【図６Ａ−６】
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【図６Ａ−７】
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【図６Ａ−８】
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【図６Ｂ−１】
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【図６Ｂ−２】
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【図６Ｂ−３】
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【図６Ｂ−４】
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【図６Ｂ−５】
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【図６Ｂ−６】
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【図６Ｂ−７】
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【図６Ｂ−８】
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【図６Ｃ−１】
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【図６Ｃ−２】
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【図６Ｃ−３】
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【図６Ｃ−４】
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【図６Ｃ−５】
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【図６Ｃ−６】
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【図６Ｃ−７】
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【図６Ｃ−８】
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【図７Ａ−１】
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【図７Ａ−２】
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【図７Ａ−３】
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【図７Ａ−４】
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【図７Ａ−５】
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【図７Ａ−６】
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【図７Ａ−７】
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【図７Ａ−８】
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【図７Ｂ−１】
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【図７Ｂ−２】
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【図７Ｂ−３】
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【図７Ｂ−４】
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【図７Ｂ−５】
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【図７Ｂ−６】
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【図７Ｂ−７】
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【図７Ｂ−８】
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【図７Ｃ−１】
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【図７Ｃ−２】
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【図７Ｃ−３】
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【図７Ｃ−４】
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【図７Ｃ−５】
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【図７Ｃ−６】
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【図７Ｃ−７】
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【図７Ｃ−８】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ−１】
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【図８Ｄ−２】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図９Ａ−１】
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【図９Ａ−２】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図９Ｆ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年6月20日(2011.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法に曝露されてきた腫瘍のさらなる治療のための治療を選択するために化学療法遺伝子発現データセットを分析する方法であって：
（ｉ）化学療法遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されてきた腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って；
（ｉｉ）化学療法に対する腫瘍の応答を予測するために前記化学療法遺伝子発現データセットを分析し、ここで、前記分析は、腫瘍の遺伝子発現における変化を決定するため、化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じまたは異なる化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に患者から得られたさらなるサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られたさらなる化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データを比較して、そして化学療法に対する腫瘍の応答を予測するために遺伝子発現における変化を分析することを含む
工程を含む、前記方法。
【請求項２】
前記化学療法遺伝子発現データセットを分析する工程が、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、対応する化学療法に曝露されてきており、そしてその遺伝子発現データが該化学療法に対する該腫瘍タイプの応答と関連づけられている、対応する腫瘍タイプに関して得られた遺伝子発現データを比較する工程を含む、請求項１の方法。
【請求項３】
前記化学療法遺伝子発現データセット由来の前記遺伝子発現データおよび対応する腫瘍タイプに関して得られた遺伝子発現データ間の遺伝子発現データの陽性関係が、存在する化学療法に対する治療中の腫瘍の応答の予測となる、請求項２の方法。
【請求項４】
前記化学療法遺伝子発現データセットを分析する工程が、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データを比較する工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項の方法。
【請求項５】
前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データの陽性関係が、該化学療法に対する該腫瘍の劣った応答の予測となる、請求項４の方法。
【請求項６】
前記化学療法遺伝子発現データセットを分析する工程が、前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データを比較する工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項の方法。
【請求項７】
前記化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の遺伝子発現データの陽性関係が、該化学療法に対する腫瘍の優れた応答の予測となる、請求項６の方法。
【請求項８】
化学療法に曝露されてきた腫瘍のさらなる治療のための治療を選択するために遺伝子発現における変化を分析する方法であって：
Ｉ．第一の化学療法遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されてきた腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って；
ＩＩ．遺伝子発現における変化を決定するため、前記の第一の化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られた第二の化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データを比較して；
ＩＩＩ．化学療法に対する腫瘍の応答を予測するために遺伝子発現における変化を分析する
工程を含む、前記方法。
【請求項９】
化学療法に対する腫瘍の応答を予測するために遺伝子発現における変化を分析する工程が、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、対応する化学療法に曝露されてきており、そしてその変化が該化学療法に対する該腫瘍タイプの応答と関連づけられている、対応する腫瘍タイプに関して得られた第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）を比較する工程を含む、請求項８の方法。
【請求項１０】
ＩＩ由来の遺伝子発現における前記変化、ならびに対応する腫瘍タイプに関して得られた第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）間の変化（単数または複数）の陽性関係が、存在する化学療法に対する治療中の腫瘍の応答の予測となる、請求項８または９の方法。
【請求項１１】
化学療法に対する腫瘍の応答を予測するために遺伝子発現における変化を分析する工程が、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）を比較する工程を含む、請求項８〜１０のいずれか一項の方法。
【請求項１２】
ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する劣った応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）の陽性関係が、該化学療法に対する該腫瘍の劣った応答の予測となる、請求項１１の方法。
【請求項１３】
化学療法に対する腫瘍の応答を予測するために遺伝子発現における変化を分析する工程が、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）を比較する工程を含む、請求項８〜１０のいずれか一項の方法。
【請求項１４】
ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、同じ化学療法に対する優れた応答者であることが知られる対応する腫瘍タイプ由来の第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）の陽性関係が、該化学療法に対する該腫瘍の優れた応答の予測となる、請求項１３の方法。
【請求項１５】
前記腫瘍のさらなる治療のための治療の選択が：
−存在する化学療法または治療措置を維持する；
−存在する化学療法または治療措置を中断する；
−新規化学療法または治療措置を開始する；
−存在する化学療法を維持するが、存在する治療措置を改変する
の１以上の選択を含む、請求項１〜１４のいずれか一項の方法。
【請求項１６】
化学療法に対する劣った応答の予測に基づいて、前記腫瘍のさらなる治療のための治療の選択が：
−存在する化学療法または治療措置を中断する；
−新規化学療法または治療措置を開始する；
−存在する化学療法を維持するが、存在する治療措置を改変する
の１以上を含む、請求項１〜１４のいずれか一項の方法。
【請求項１７】
化学療法に対する優れた応答の予測に基づいて、前記腫瘍のさらなる治療のための治療の選択が：
−存在する化学療法または治療措置を維持する；
−存在する化学療法を維持するが、存在する治療措置を改変する
の１以上を含む、請求項１〜１４のいずれか一項の方法。
【請求項１８】
遺伝子発現分析を行う１以上のサンプル（単数または複数）が、患者における腫瘍組織から採取される、請求項１〜１７のいずれか一項の方法。
【請求項１９】
遺伝子発現分析を行う１以上のサンプル（単数または複数）が、患者の体液から採取される、請求項１〜１７のいずれか一項の方法。
【請求項２０】
化学療法に対する腫瘍の応答を予測するために遺伝子発現における変化を分析する方法であって：
Ｉ．第一の化学療法遺伝子発現データセットを得るため、化学療法に曝露されてきた腫瘍を有する患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行って；
ＩＩ．遺伝子発現における変化を決定するため、前記の第一の化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データと、化学療法に対する腫瘍のさらなる曝露後に患者から得られたサンプルに対して遺伝子発現分析を行うことによって得られた第二の化学療法遺伝子発現データセット由来の遺伝子発現データを比較して；
ＩＩＩ．化学療法に対する腫瘍の応答を予測するために遺伝子発現における変化を分析し、ここで、前記分析は、ＩＩ由来の遺伝子発現における変化（単数または複数）と、対応する化学療法に曝露されてきており、そしてその変化が該化学療法に対する該腫瘍タイプの応答と関連づけられている、対応する腫瘍タイプに関して得られた第一および第二の化学療法遺伝子発現データセットにおける変化（単数または複数）を比較することを含む
工程を含む、前記方法。
【請求項２１】
遺伝子発現分析を行う１以上のサンプル（単数または複数）が、患者における腫瘍組織から採取される、請求項２０のいずれか一項の方法。
【請求項２２】
遺伝子発現分析を行う１以上のサンプル（単数または複数）が、患者の体液から採取される、請求項２０のいずれか一項の方法。
【国際調査報告】
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