(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
染色標本画像から診断支援情報を提供する病理診断支援装置であり、
染色標本画像を読み込む画像読み込み部と、
前記染色標本画像を処理する画像処理部と、を備え、該画像処理部は、
前記染色標本画像の画素値に基づいて、前記標本画像中の病変を検出するための指標となる少なくとも１種の特定物質を分類する画像分類部と、
前記標本画像に含まれる組織領域を抽出する組織領域抽出部と、
前記組織領域を複数の区画に分割する画像分割部と、
前記画像分類の結果に基づいて、前記複数の区画のそれぞれについて、前記少なくとも１種の特定物質の前記区画内での占有率を算出する特定物質占有率算出部と、
算出した前記複数の区画の占有率から、前記標本画像における前記特定物質占有率の中間値を決定し、当該中間値を診断支援情報として提供する診断支援情報提供部と、
を備えることを特徴とする病理診断支援装置。
【請求項２】
前記染色標本がＥＶＧ（Ｅｌａｓｔｉｃａ  Ｖａｎ  Ｇｉｅｓｏｎ）染色標本であることを特徴とする、請求項１記載の病理診断支援装置。
【請求項３】
前記少なくとも１種の特定物質は、膠原線維であることを特徴とする請求項１又は２に記載の病理診断支援装置。
【請求項４】
前記診断支援情報提供部は、前記中間値の決定に当たって、前記複数の区画のそれぞれにおける前記組織領域の面積占有率に基づく重み付けを行うことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の病理診断支援装置。
【請求項５】
染色標本画像から診断支援情報を提供する病理診断支援方法であり、
染色標本画像を読み込む画像読み込みステップと、
前記染色標本画像を処理する画像処理ステップと、を含み、該画像処理ステップは、
前記染色標本画像の画素値に基づいて、前記標本画像中の病変を検出するための指標となる少なくとも１種の特定物質を分類する画像分類ステップと、
前記標本画像に含まれる組織領域を抽出する組織領域抽出ステップと、
前記組織領域を複数の区画に分割する画像分割ステップと、
前記画像分類の結果に基づいて、前記複数の区画のそれぞれについて、前記少なくとも１種の特定物質の前記区画内での占有率を算出する特定物質占有率算出ステップと、
算出した前記複数の区画の占有率から、前記標本画像における前記特定物質占有率の中間値を決定し、当該中間値を診断支援情報として提供する診断支援情報提供ステップと、
を含むことを特徴とする病理診断支援方法。
【請求項６】
染色標本画像から診断支援情報を提供する病理診断支援装置として構成するコンピュータに、
染色標本画像を読み込む画像読み込みステップと、
前記染色標本画像の画素値に基づいて、前記標本画像中の病変を検出するための指標となる少なくとも１種の特定物質を分類する画像分類ステップと、
前記標本画像に含まれる組織領域を抽出する組織領域抽出ステップと、
前記組織領域を複数の区画に分割する画像分割ステップと、
前記画像分類の結果に基づいて、前記複数の区画のそれぞれについて、前記少なくとも１種の特定物質の前記区画内での占有率を算出する特定物質占有率算出ステップと、
算出した前記複数の区画の占有率から、前記標本画像における前記特定物質占有率の中間値を決定し、当該中間値を診断支援情報として提供する診断支援情報提供ステップと、
を実行させるためのプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病理診断支援装置、病理診断支援方法、及び病理診断支援プログラムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
幾つかの臓器において、慢性炎症による組織破壊の進行、線維化（fibrosis）が、発がんのリスクとなることが知られている。組織の線維化の程度を判定することが病変の進行段階を知る上で、更には、発がんのリスクを判断する上で重要である。
【０００３】
組織線維化の評価が重要な疾患として、慢性肝炎が知られている。組織の線維化の程度を判定するための手段に、病理組織学的診断がある。病理組織学的診断では、病理医が組織の線維化による構造的乱れを視覚的に診断する。肝臓の線維化の程度を判定する診断は、新犬山分類によることが一般的である。新犬山分類では、Ｆ１〜Ｆ４の４段階に線維化の程度を区分する。具体的には、線維化の程度が、線維化なし（Ｆ０）、門脈域の線維性拡大（Ｆ１）、線維性架橋形成（Ｆ２）、小葉のひずみを伴う線維性架橋形成（Ｆ３）、肝硬変（Ｆ４）といった各段階に分類される。しかし、分類は病理標本に基づいて病理医が知識及び経験に基づいて行う主観的なものであり、分類に基づく診断にはある程度の熟練を必要とする。
【０００４】
また、線維化の程度を判定するための手段に、シリウスレッド等の膠原線維を染め分ける色素を用いて染色された病理標本の画像に対して画像処理を行うことにより膠原線維の領域を特定し、膠原線維の面積占有率を算出する方法がある（例えば、非特許文献１参照）。膠原線維に着目するのは、組織の線維化の段階が進行するにつれて組織内の膠原線維の面積占有率が上昇することが知られてきたからである。非特許文献１における方法では、染色標本画像の各画素のＲＧＢ（Ｒｅｄ，Ｇｒｅｅｎ，Ｂｌｕｅ）成分の値やＨＳＶ（Ｈｕｅ，Ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ，ｖａｌｕｅ）成分の値のそれぞれについて、操作者が対話的に決定した閾値を用いて、膠原線維領域を抽出する。そして、抽出した膠原線維領域から、病変による線維化に関連する膠原線維とは無関係の、血管や被膜を構成する膠原線維を操作者が手動で除外する。このような手動の処理には手間がかかり、且つ操作者に応じて算出される膠原線維の面積占有率の精度がばらつく恐れがあった。
【０００５】
そこで、従来、血管領域を他の領域と適正に区別して特定することができる画像処理装置が提案されてきた（例えば、特許文献１参照）。特許文献１に記載の画像処理装置は、
標本画像から画像中の高輝度領域の近傍に存在する弾性線維の出現パターンを検出し、検出結果に基づいてこの高輝度領域を含む領域を血管領域として特定することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１０−１８５８５８号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Calvaruso V et al. Computer-Assisted Image Analysis of Liver Collagen: Relationship to Ishak Scoring and Hepatic Venous Pressure Gradien.  HEPATOLOGY 2009;49:1236-1244
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ところで、膠原線維は線維化した組織のみに存在するのではなく、血管や被膜のような組織の基本構造を構成するためにも存在するものである。したがって、組織の線維化に関連する医療診断支援情報を提供する場合に、既存の血管等を構成する膠原線維を除外して、組織内の膠原線維の面積占有率を算出する必要がある。
【０００９】
しかしながら、特許文献１による画像処理装置では、弾性線維の出現パターンに基づいて血管領域を検出し、血管領域を除外することで血管領域に存在する膠原線維領域を除外することができるが、例えば、被膜のような、血管以外の構造領域に存在する膠原線維を除外することはできない。よって、従来の技術では、膠原線維の面積を、例えば、教師つき分類、学習による分類、又はテクスチャに基づく分類によって自動で算出することができず、病理診断に有効な指標を提供するためには、操作者が手動で線維化に関連する膠原線維以外の膠原線維を除外することが依然として必要であった。
【００１０】
このように、例えば膠原線維のような、病変（組織線維化）を検出するための特定物質は病変以外の組織領域にも存在するため、病変に関連する特定物質量を取得するためには、病変に関連しない特定物質量を除外する必要があった。特定物質とは、病変を検出するための指標となる物質であり、例えば膠原線維のように、組織内における量や分布などに基づいて病理診断支援情報を提供することができる物質である。
【００１１】
そこで、かかる点に鑑みてなされた本発明は、病変を検出するための指標となる特定物質の占有率を自動で算出して診断支援情報として提供することができる病理診断支援装置、病理診断支援方法、及び病理診断支援プログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記目的を達成するため、本発明による病理診断支援装置は、
染色標本画像から診断支援情報を提供する病理診断支援装置であり、
染色標本画像を読み込む画像読み込み部と、
前記染色標本画像を処理する画像処理部と、を備え、該画像処理部は、
前記染色標本画像の画素値に基づいて、前記標本画像中の病変を検出するための指標となる少なくとも１種の特定物質を分類する画像分類部と、
前記標本画像に含まれる組織領域を抽出する組織領域抽出部と、
前記組織領域を複数の区画に分割する画像分割部と、
前記画像分類の結果に基づいて、前記複数の区画のそれぞれについて、前記少なくとも１種の特定物質の前記区画内での占有率を算出する特定物質占有率算出部と、
算出した前記複数の区画の占有率から、前記標本画像における前記特定物質占有率の中間値を決定し、当該中間値を診断支援情報として提供する診断支援情報提供部と、
を備えることを特徴とするものである。
【００１３】
さらに、本発明による病理診断支援装置は、前記染色標本がＥＶＧ（Ｅｌａｓｔｉｃａ  Ｖａｎ  Ｇｉｅｓｏｎ）染色標本であることが好ましい。
【００１４】
さらに、本発明による病理診断支援装置は、前記少なくとも１種の特定物質は、膠原線維であることが好ましい。
【００１５】
さらに、本発明による病理診断支援装置において、前記診断支援情報提供部は、前記中間値の決定に当たって、前記複数の区画のそれぞれにおける前記組織領域の面積占有率に基づく重み付けを行うことが好ましい。
【００１６】
上記目的を達成するため、本発明による病理診断支援方法は、
染色標本画像を読み込む画像読み込みステップと、
前記染色標本画像を処理する画像処理ステップと、を含み、該画像処理ステップは、
前記染色標本画像の画素値に基づいて、前記標本画像中の病変を検出するための指標となる少なくとも１種の特定物質を分類する画像分類ステップと、
前記標本画像に含まれる組織領域を抽出する組織領域抽出ステップと、
前記組織領域を複数の区画に分割する画像分割ステップと、
前記画像分類の結果に基づいて、前記複数の区画のそれぞれについて、前記少なくとも１種の特定物質の前記区画内での占有率を算出する特定物質占有率算出ステップと、
算出した前記複数の区画の占有率から、前記標本画像における前記特定物質占有率の中間値を決定し、当該中間値を診断支援情報として提供する診断支援情報提供ステップと、
を含むことを特徴とするものである。
【００１７】
上記目的を達成するため、本発明による病理診断支援プログラムは、
染色標本画像から診断支援情報を提供する病理診断支援装置として構成するコンピュータに、
染色標本画像を読み込む画像読み込みステップと、
前記染色標本画像の画素値に基づいて、前記標本画像中の病変を検出するための指標となる少なくとも１種の特定物質を分類する画像分類ステップと、
前記標本画像に含まれる組織領域を抽出する組織領域抽出ステップと、
前記組織領域を複数の区画に分割する画像分割ステップと、
前記画像分類の結果に基づいて、前記複数の区画のそれぞれについて、前記少なくとも１種の特定物質の前記区画内での占有率を算出する特定物質占有率算出ステップと、
算出した前記複数の区画の占有率から、前記標本画像における前記特定物質占有率の中間値を決定し、当該中間値を診断支援情報として提供する診断支援情報提供ステップと、
を実行させることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、病変を検出するための指標となる特定物質の面積占有率を自動で算出して、線維化段階の診断に客観的な指標を迅速に与えることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の一実施形態による病理診断支援装置の機能ブロック図である。
【図２】図１に示す病理診断支援装置における処理の流れを説明するフローチャートである。
【図３】本発明の一実施形態で解析した染色標本の一例を示す図である。
【図４】本発明の一実施形態における組織領域抽出結果の一例を示す図である。
【図５】本発明の一実施形態における画像分割の一例を示す図である。
【図６】本発明の一実施形態における中間値の決定を説明するための図である。
【図７】本発明の一実施形態における中間値の決定を説明するための図である。
【図８Ａ】新犬山分類と、対象とする区画の膠原細胞占有率の平均値との関係を示す図である。
【図８Ｂ】新犬山分類と、手動によるマスク処理を行った場合の、対象とする区画の線維占有率の平均値との関係を示す図である。
【図８Ｃ】新犬山分類と、本実施形態による対象とする区画（一辺０．５ｍｍの正方形）の線維占有率の中間値との関係を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明による一実施形態の病理診断支援装置について図面を参照しつつ説明する。また、本発明に係る病理診断支援方法、病理診断支援プログラムは、本発明による一実施形態の病理診断支援装置の説明から明らかになる。
【００２１】
本実施形態で使用する染色標本は、例えば、ＥＶＧ（Ｅｌａｓｔｉｃａ  Ｖａｎ  Ｇｉｅｓｏｎ）染色である。ＥＶＧ染色により組織中の膠原線維及び弾性線維を染色することができる。本染色方法を肝生検で得られた病理組織に適用することで、肝細胞中の膠原線維を識別することが可能となる。本実施形態ではＥＶＧ染色にあたって、ワイゲルトのレゾルシン・フクシン液により弾性線維を紫色（紫黒色）に染色し、ワイゲルトの鉄ヘマトキシリンにより核を黒褐色に染色し、ワン・ギーソン液（ピクリン酸、酸フクシン）により、（酸フクシンにより）膠原線維を赤色に、（ピクリン酸により）細胞質及び赤血球を黄色に染色した染色標本を使用するものとする。
【００２２】
染色標本画像は、例えば、染色標本に対して透過照明を照射しデジタルカメラや標本スキャナ等で撮影して得た透過光画像である。膠原線維が組織内の他の構成要素から区別可能であれば、偏光顕微鏡等を用いて取得した偏光画像を用いることももちろん可能である。さらに、染色標本画像はデジタルカメラや標本スキャナのようなＣＣＤ（Ｃｈａｒｇｅ  Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｄｅｖｉｃｅ）イメージセンサや、ＣＭＯＳ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｍｅｔａｌ  Ｏｘｉｄｅ  Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ）イメージセンサを用いた撮像装置により撮像された画像データだけでなく、銀塩カメラ等により取得したカラー写真を画像データ化したものであっても良い。
【００２３】
図１は、本発明の一実施形態による病理診断支援装置の機能ブロック図である。病理診断支援装置１００は、染色標本画像を読み込む画像読み込み部１０８と、染色標本画像を処理する画像処理部１０１と、病理診断支援装置の全体的な動作を司る制御部１０７と、操作者による対話的な操作を実現する操作部１０９と、染色標本画像等を表示する表示部１１０とを備える。画像処理部１０１は、画像分類部１０２と、組織領域抽出部１０３と、画像分割部１０４と、特定物質占有率算出部１０５と、診断支援情報提供部１０６とを備える。画像処理部１０１が備える各機能ブロックの詳細な機能については、図２に示すフローチャートを参照しながら後述する。
【００２４】
画像処理部１０１及び制御部１０７は、例えばＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）やＤＳＰ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）により構成される。画像読み込み部１０８は、例えば、インターフェース、ＣＤ−ＲＯＭ読取装置等により構成される。操作部１０９は、ユーザによる対話的な操作を可能にするための入力部として機能し、例えば、キーボードやタッチパネルにより構成される。表示部１１０は、例えば、画像読み込み部１０８から読み込んだ染色画像を表示するための液晶ディスプレイ、プラズマディスプレイ、ＣＲＴディスプレイとして構成される。尚、画像読み込み部１０８、操作部１０９、表示部１１０は必ずしも病理診断支援装置１００に内蔵される必要はなく、病理診断支援装置１００に対して着脱可能に設けることができる。
【００２５】
尚、画像処理部１０１の備える各機能ブロックは、必ずしも物理的に別個の機能ブロックとして存在することは要さない。すなわち、各機能ブロックの実現する機能は、単一のＣＰＵ又はＤＳＰによって実装することももちろん可能である。更には、後述するように、プログラムとして実装されることももちろん可能である。この場合、一連の機能を実現可能なプログラムを記憶したＣＤ−ＲＯＭのような記録媒体から読み込んだプログラムを図示しない記憶部に格納して制御部１０７によって適宜実行することができる。
【００２６】
図２は、図１に示す病理診断支援装置における処理の流れを説明するフローチャートである。制御部１０７は、画像読み込み部１０８を介して染色標本画像を読み込み、図示しない記憶部に読み込んだ染色標本画像情報を記憶する（ステップＳ０１）。本実施形態では染色標本画像は肝生検により取得した標本に対してＥＶＧ染色した標本について取得した画像であり、図３に一例を示す。図中、中央に逆「Ｃ」字型に延在する領域が染色標本画像における組織領域であり、その他の領域が染色標本を載せたガラス等である。組織領域中に複数点在する、白く表示される空腔領域は血管の内径等に該当する。この空腔領域を取り囲む比較的暗色に表示される領域は、弾性線維や膠原線維に対応する。
【００２７】
次に、画像分類部１０２は染色標本画像の画素値に基づいて標本画像中の少なくとも１種の特定物質を分類する（ステップＳ０２）。例えば、分類は事後確率最大化法を用いた教師付き分類により行う。具体的には、病変を検出するための指標となる特定物質である膠原線維と、核、細胞質等の組織を構成する細胞に含まれる要素と、組織領域以外の部分を占めるガラス等を分類クラスとして設定して、各クラスの教師データに基づいて分類を行う。尚、本実施形態において分類に使用する教師データは、必ずしも分類対象の染色標本画像自体について取得する必要は無く、他の染色標本画像について取得した教師データを利用することも可能である。また、教師付き分類にあたって最尤法や最短距離法を用いることももちろん可能である。さらに、分類は教師付き分類法ではなく、クラスタリングのような教師なし分類法で実施しても良い。
【００２８】
次に、組織領域抽出部１０３は、標本画像に含まれる組織領域を抽出する（ステップ０３）。図４に、組織領域抽出部１０３による組織領域抽出結果の一例を示す。ここでは、組織領域抽出部１０３は、ステップＳ０２で例えばガラス等の標本組織以外の領域として分類された領域についてマスキングする。なお、組織領域抽出部１０３は、必ずしもステップＳ０２の分類結果に基づいてマスキングを行う必要は無く、例えば、任意の閾値以上の画素値を有する画素全体に対してマスキングを行うこともできる。これは、染色病理標本では、組織領域は何らかの色に染色され、染色が無い部分については、透明なため透過光画像では画素値が高くなることによる。
【００２９】
次に、画像分割部１０４は、組織領域を複数の区画に分割する（ステップＳ０４）。区画には複数の画素が含まれる。図５に、画像分割部１０４による画像分割結果の一例を示す。分割された複数の区画は、例えば正方形であり、１辺の長さは、例えば０．１ｍｍ、０．２５ｍｍ、０．５ｍｍ、１ｍｍ、２ｍｍである。尚、区画の形状は必ずしも正方形に限られず、例えば長方形であっても良い。区画の大きさは、肝生検に用いた生検針のゲージ等に基づいて適宜調節することができる。
【００３０】
次に、特定物質占有率算出部１０５は、各区画についてステップＳ０２でガラス等の分類クラスに分類された画素の占有率を算出する（ステップＳ０５）。特定物質占有率算出部１０５は、各区画に含まれる全画素数に対するガラス等の分類クラスに分類された画素数の占有率を算出する。特定物質占有率算出部１０５は、算出した占有率が所定値以上の区画については以後のステップにおける処理を実施しない。所定値とは、例えば、８０〜９０％以上であるが、この限りではない。尚、ステップＳ０５は、ステップＳ０６の後に行うことも可能である。
【００３１】
次に、特定物資占有率算出部１０５は、ステップＳ０２における画像分類の結果に基づいて、複数の区画のそれぞれについて、少なくとも１種の特定物質の区画内での占有率を算出する（ステップＳ０６）。上述のように、本実施形態における特定物質とは膠原線維であり、各区画内での占有率は各区画に含まれる全画素数に対する膠原線維として分類された画素数の割合として算出する。尚、占有率は、画素数に依存せず、各区画の全面積と、膠原線維として分類された領域の面積とに基づいて算出することももちろん可能である。
【００３２】
次に、診断支援情報提供部１０６は、算出した区画の占有率から、標本画像における特定物質占有率の中間値を決定する（ステップＳ０７）。具体的には、診断支援情報提供部１０６は、ステップＳ０５にて算出されたガラス等に分類された領域の区画内における占有率が所定値未満の複数の区画（以下、「対象とする区画」と称する）について、ステップＳ０６にて算出された特定物質の占有率の統計処理を行う。染色標本画像に撮像されているガラス等の領域は医療診断には不要な領域である。「対象とする区画」については、図６を参照して後述する。
【００３３】
統計処理とは本画像における特定物質占有率の中間値を決定することであり、具体的には、対象とする全ての区画の特定物質占有率を昇順又は降順に並べ替えた場合に順番がちょうど中央になる特定物質占有率を中間値として決定する。また、対象とする区画の数が偶数である場合には、診断支援情報提供部１０６は、順番が中央に近い２つの値の平均値を算出し、中間値として決定する。なお、本明細書では中間値という語を用いたが、本発明にて中間値という語の意味する統計値は、他に、メディアン、メジアン、又は中央値と称されることもある。さらに、中間値の決定に当たって、診断支援情報提供部１０６は、複数の区画のそれぞれにおける組織領域の面積占有率に基づく重み付けを行うこともできる。この場合、診断支援情報提供部１０６は、例えば、中間値を決定するために度数分布を得る処理において、各階級に該当する区画の数（個）の和を求めるのではなく、各階級に該当する各区画内にて、組織領域が占める面積占有率（組織面積占有率）の和を算出する。診断支援情報提供部１０６における重み付けを伴う処理の詳細については後述する。
【００３４】
図６は、本実施形態における中間値決定を説明するための図である。黒く塗りつぶされた区画は、対象とする区画以外の区画であり、ガラス等の占有率が所定値以上である。「対象とする区画」とは、所定値未満のガラス等の占有率を有し、組織領域を十分な占有率で含んでいる区画である。ステップＳ０６における特定物質の占有率の算出は、黒く塗りつぶされていない区画、すなわち、対象とする区画について実施される。さらに、ステップＳ０７における特定物質占有率の中間値の決定も、対象とする区画全ての特定物質占有率に基づいて実施される。
【００３５】
次に、診断支援情報提供部１０６は、ステップＳ０７にて決定した中間値を診断支援情報として提供する（ステップＳ０８）。具体的には、診断支援情報提供部１０６は、ステップＳ０７にて決定した中間値を図示しない記憶部等に診断支援情報として記憶する。更に、診断支援情報提供部１０６は、表示部１１０に診断支援情報を表示することもできる。
【００３６】
このように、本実施形態による病理診断支援装置及び病理診断支援方法によれば、染色標本画像に対して画像分類を実施し、染色標本画像を複数の区画に分割すると共に染色画像内におけるガラス等の不要部分を所定値以上含む区画を除いた区画について統計処理を実施して特定物質占有率の中間値を医療診断支援情報として決定する。これにより、染色標本画像に基づいて自動で迅速に医療診断支援情報を取得することができる。特に、染色標本画像を複数の区画に分割して、対象とする区画の全ての特定物質占有率から中間値を医療診断支援情報として決定することで、従来であれば手動でマスク処理を行って除去していた、医療診断に悪影響を及ぼす、病変ではなく血管等を構成する既存の膠原線維の影響を軽減することができるという利点が生じる。かかる利点について、以下に図７を参照してさらに詳細に説明する。
【００３７】
図７は、本実施形態における中間値の決定を説明するための図である。染色標本画像内の対象とする区画全てについてステップＳ０６で特定物質占有率を算出した結果をヒストグラム（度数分布）として例示する。なお、説明のため例示したデータは簡略化し示し、実際のデータではない。横軸は各区画における膠原線維（特定物質）占有率を示し、縦軸は各占有率に対応する区画数を示す。対象とする区画は３９区画であり、２区画が突出して８０％の特定物質占有率を有していることを除き、大半の区画は３〜９％の膠原線維占有率を有する。上述のように、本実施形態ではステップＳ０７、Ｓ０８にて対象とする区画の膠原線維占有率の中間値を求めて、医療診断支援情報として決定する。このため、診断支援情報提供部１０６は、中央の２０番目の区画が有する膠原線維占有率を医療診断支援情報として決定する。具体的には２０番目の区画は膠原線維占有率６％を有するため、診断支援情報提供部１０６は６％を医療診断支援情報として決定する。
【００３８】
他方、中間値によらず、平均値を算出した場合には、突出した８０％の膠原線維占有率を有する２区画の影響により、平均値は約９．７９％となる。しかし、一般的に染色標本画像内で膠原線維が他の領域に比べて著しく集中する領域は病変による膠原線維ではなく、通常の血管を形成する膠原線維であると考えられている。したがって、従来、このような領域は、手動のマスク処理やデータ編集処理によって除外されてきた。しかし、手動のマスク処理やデータ編集処理は、診断精度の向上に有益である一方、非常に人為的であり、操作者に応じて精度にばらつきが生じる一因となっていた。しかし、上述のように、本実施形態による病理診断支援装置及び病理診断支援方法では、中間値を医療診断支援情報として提供するので、手動のマスク処理やデータ編集処理を行うことなく診断精度を向上させることができる。
【００３９】
以下、重み付けを伴う中間値の決定のための統計処理と、重み付けを伴わない中間値の決定のための統計処理とを比較しつつ説明する。上述したステップＳ０７において、染色標本画像に含まれる複数の区画の特定物質占有率の中央値を求める際には、図７に例示したような度数分布を作成する必要がある。例えば度数分布の階級数（ビン数）をＮ＝１００とした場合、特定物質占有率は０から１００％まであるので、一つの階級幅が１％の度数分布となる。また、各階級における度数ｈ（ｘ）は、それぞれの階級に対応する特定物質占有率を有する区画数となる。以下、度数ｈ（ｘ）を（１）式として示す。
h(x)  (x =1,2,..,100)  ・・・(1)
そして、各階級の度数ｈ（ｘ）は、以下の（２）式により更新される。
h(x) = h’(x) + 1  (x =1,2,..,100) ・・・(2)
ここで、h’(x)は更新される前の度数を示す。具体的には、複数の区画を含む染色標本画像について、区画番号iにおける膠原線維の特定物質占有率が３０％である場合、以下の（３）式に示すように、ｈ（３１）の階級に一つ度数が追加される。
h(31) = h’(31) + 1  ・・・(3)
【００４０】
しかし、（２）式では区画内の組織領域の面積占有率を考慮していないため、区画の大部分（例えば、９０％）が組織領域により占有される区画において、特定物質占有率が３０％の場合と、区画のごく一部分（例えば、１０％）が組織領域により占有される区画において、特定物質占有率が３０％の場合とが、同じ「度数１」として該当階級の度数に加算される。このようにして、組織領域の面積占有率が大きい区画と小さい区画とが度数分布作成時に同等に扱われると、中間値の決定の際に、組織領域の面積占有率が小さい区画の影響が若干強く出ることが考えられる。
【００４１】
そこで、（２）式に区画内の組織面積を考慮した項を加え、以下に示す（４）式により各階級の度数を算出する。
h(x) = h’(x) + α(Ti)  (x =1,2,..,100) ・・・(4)
ここで、Tiは区画番号iにおける組織の占有率、α(Ti)は組織面積に応じた関数を示す。例えば、α(Ti)は以下の（５）式により算出する。
α(Ti) = 100×Ti  ・・・(5)式
上記（５）式は、区画番号iにおける組織の占有率を百分率で表す値を算出する式である。例えば、上記（５）式以外の非線形の関数をα(Ti)として採用することももちろん可能である。
【００４２】
このようにして、組織領域の面積占有率が大きい区画における特定物質占有率と、同面積占有率が小さい区画における特定物質占有率とを、重み付けして扱って中間値を決定することで、より正確な診断支援情報を提供することが可能になる。
【００４３】
以下、表１及び図８Ａ〜Ｃを参照して、本実施形態による病理診断支援装置及び病理診断支援方法を用いて、膠原線維を特定物質として特定物質占有率を算出し医療診断支援情報として提供する場合を実際のデータに基づいて説明する。表１は、病理医による新犬山分類に基づく病理診断結果と、対象とする区画の、膠原線維占有率の平均値、手動によるマスク処理を行った場合の平均値、及び本実施形態による中間値との関係を示す。図８Ａは、新犬山分類と、対象とする区画の膠原線維占有率の平均値との関係を示す図である。図８Ｂは、新犬山分類と、手動によるマスク処理を行った場合の、対象とする区画の膠原線維占有率の平均値との関係を示す図である。図８Ｃは、新犬山分類と、本実施形態による対象とする区画（一辺０．５ｍｍの正方形）の膠原線維占有率の中間値との関係を示す図である。図８Ａ〜Ｃに示す各箱ヒゲ図において、横軸は新犬山分類による段階であり、縦軸は膠原線維占有率である。
【００４４】
病理医による新犬山分類は近年一般的に広く普及している病理診断方法であることから、診断支援情報と新犬山分類に基づく診断結果との相関関係を評価することは、本実施形態による病理診断支援装置の有用性を検討する上で重要である。評価に当たって使用した染色標本画像数はｎ＝３８であった。なお、３８枚の染色標本画像はそれぞれ別の検体に由来するものであった。染色標本作成に用いられた針のゲージは１８ゲージであった。
【００４５】
【表１】
0005771513.tif 000002
【００４６】
表１に示す相関係数は、スピアマンの順位相関係数である。また、表１には、相関を評価するための指標としてＲＯＣ（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）曲線下面積も示す。ＲＯＣ曲線下面積は、新犬山分類の結果Ｆ２以上、Ｆ３以上として分類された検体についてそれぞれ算出した値を示す。
【００４７】
さらに、表１には本実施形態による医療診断支援装置及び医療診断支援方法により膠原線維占有率の中間値を取得するにあたって、様々な大きさの区画について中間値を算出し、相関を評価した結果を示すが、相関件数、ＲＯＣ曲線下面積（＞Ｆ２）、及びＲＯＣ曲線下面積（＞Ｆ３）の全てについて、区画一辺の長さが０．２５〜１ｍｍである場合に、新犬山分類に基づく診断結果との相関が高くなるという傾向が認められた。特に、線維化程度の低い段階（＞Ｆ２）において比較的相関が高かった。
【００４８】
図８Ａ〜図８Ｃに示すような箱ヒゲ図では、全区画の平均値を昇順に並べた場合の上位２５％から７５％までの属する範囲が「箱」で示される。よって、縦軸に示す膠原線維占有率の値が診断支援指標として有効であるためには、段階Ｆ２〜Ｆ４における「箱」で示される膠原線維占有率の範囲が重複しないことが望ましい。また、段階Ｆ２〜Ｆ４のそれぞれについて算出した、膠原線維占有率の平均値は、各「箱」内の太線に対応する値である。
【００４９】
図８Ａに示すように、マスク処理することなく、全区画の平均値を取得した場合には、特に段階Ｆ２とＦ３の間で、「箱」で示される膠原線維占有率の範囲が重複してしまう。このように、「箱」が重複する範囲では、膠原線維占有率は有効な診断支援情報ではない。他方、図８Ｂに示すように、染色標本画像に対して手動でマスク処理を行って算出した区画の平均値を用いた場合には、段階Ｆ２〜Ｆ４についての「箱」は重複することがない。同様に、図８Ｃに示すように、中間値を用いた場合にも段階Ｆ２〜Ｆ４についての「箱」が重複することは無い。このように、手動のマスク処理を行った場合や本実施形態にしたがって中間値を用いた場合に、膠原線維占有率は有効な診断支援情報となりうる。さらに、上述のように、新犬山分類による診断結果との相関が高い結果が得られたことで、新犬山分類との相関が高いＭＥＴＡＶＩＲ法についても、相関が高い結果が得られることが示唆された。
【００５０】
次に、表２を参照して、本実施形態による病理診断支援装置を用いて、膠原線維を特定物質として算出した特定物質占有率と、手動のマスク処理を行って算出した特定物質占有率との相関関係について実際のデータに基づいて説明する。表２には、本実施形態による病理診断支援装置により、様々な大きさの区画を用いて算出した特定物質占有率のそれぞれについて、手動のマスク処理を行って算出した特定物質占有率との相関関係を示す。更に、比較のために、同じ染色標本画像について、手動のマスク処理を実施せずに算出した特定物質占有率と、手動のマスク処理を行って算出した特定物質占有率との相関関係も表２に示す。なお、使用した染色標本画像数はｎ＝３８である。なお、３８枚の染色標本画像はそれぞれ別の検体に由来するものである。染色標本作成に用いられた針のゲージは１８ゲージであった。
【００５１】
【表２】
0005771513.tif 000003
【００５２】
この表より、本実施形態による病理診断支援装置及び病理診断支援方法において１辺の長さが０．２５ｍｍ〜１ｍｍの区画を用いた場合に、手動のマスク処理を行って算出した特定物質占有率との相関関係が比較的高いことがわかる。これは、本実施形態による病理診断支援装置において所定の長さの辺を有する複数の区画について中間値を用いて特定物質占有率を算出することで、手動のマスク処理によって既存の線維領域や病理標本作成時に生じたアーティファクトを除去することと、同様の効果が得られたためであると考えられる。この効果の寄与により、新犬山分類法のような組織学的スコアリングと、本実施形態により求めた特定物質占有率との相関関係が向上したと考えられる。
【００５３】
次に、中間値の決定における重み付けの有効性について実際のデータを参照して説明する。ここでは、特定物質は膠原線維として説明する。表３は、本実施形態による病理診断支援装置及び病理診断支援方法を用いて、重み付けをせずに中間値を決定して得た特定物質占有率及び重み付けを行って中間値を決定して得た特定物質占有率と、組織学的スコアリングとの相関関係を示す。なお、特定物質占有率の算出に使用した染色標本画像数はｎ＝３８である。なお、３８枚の染色標本画像はそれぞれ別の検体に由来するものである。染色標本作成に用いられた針のゲージは１８ゲージであった。
【００５４】
【表３】
0005771513.tif 000004
【００５５】
表中、区画一辺の長さが２ｍｍ、１ｍｍ、及び０．２５ｍｍの場合は、重み付けを行った場合の相関係数のほうが、重み付けを行わない場合の相関係数よりも値が大きい。特に、区画一辺の長さが２ｍｍの場合、分画の態様に応じて各区画における組織面積の大小に差が生じるため、重み付けを行って度数分布を修正することで相関係数が向上していることが分かる。重み付けを実施することで、区画一辺の長さが０．１ｍｍの場合を除く全ての場合で、相関係数の値が重み付けを行わなかった場合と同等かそれ以上となった。したがって、中間値を用いて特定物質占有率を求める際に重み付けを実施することが効果的であることが示された。なお、表中の「*」は０．１％有意水準を示す。
【００５６】
本発明の一実施形態について説明してきたが、更に、本発明の一態様として、病理診断支援装置１００を、コンピュータとして構成させることができる。かかるコンピュータにおいて、画像処理部１０１の機能を実現させるためのプログラムは、コンピュータの内部又は外部に備えられる記憶部に記憶される。そのような記憶部は、外付けハードディスクなどの外部記憶装置、或いはＲＯＭ（read only memory）又はＲＡＭ（random access memory）などの内部記憶装置で実現することができる。上述の装置として機能するコンピュータは、ＣＰＵ（central processing unit）などの制御で実現することができる。即ち、ＣＰＵが、各構成要素の機能を実現するための処理内容が記述されたプログラムを、適宜、記憶部から読み込んで、各構成要素の機能をコンピュータ上で実現させることができる。ここで、各構成要素の機能をハードウェアの一部で実現しても良い。
【００５７】
また、この処理内容を記述したプログラムを、例えばＤＶＤ（Digital Versatile Disc）又はＣＤ−ＲＯＭなどの可搬型記録媒体の販売、譲渡、貸与等により流通させることができるほか、そのようなプログラムを、例えばネットワーク上にあるサーバの記憶部に記憶しておき、ネットワークを介してサーバから他のコンピュータにそのプログラムを転送することにより、流通させることができる。
【００５８】
また、そのようなプログラムを実行するコンピュータは、例えば、可搬型記録媒体に記録されたプログラム又はサーバから転送されたプログラムを、一旦、自己の記憶部に記憶することができる。また、このプログラムの別の実施態様として、コンピュータが可搬型記録媒体から直接プログラムを読み取り、そのプログラムに従った処理を実行することとしてもよく、更に、このコンピュータにサーバからプログラムが転送される度に、逐次、受け取ったプログラムに従った処理を実行することとしてもよい。
【００５９】
ここまで述べてきた本発明実施形態の他に、特許請求の範囲において種々の変更を加えることができる。例えば、上述の実施形態では病理診断のための特定物質として膠原線維を用いるものとして説明したが、膠原線維以外の物質で、組織内における量や分布などに基づいて病理診断支援情報を提供することができる物質を特定物質として使用することも可能である。例えば、膠原線維に基づく病理診断支援情報に加えて、膠原線維以外の特定物質に基づく病理診断支援情報を利用することで、病理診断の精度をより一層向上させることができる。
【００６０】
更には、例えば、上述の実施形態では、ＥＶＧ染色画像を用いたが、染色法はこの限りではなく、膠原線維が組織内の他の構成要素と区別可能な色彩に染色された染色標本であれば、本発明による病理診断支援装置、病理診断支援方法、及び病理診断支援プログラムにおいて用いることができる。
【００６１】
更には、上記実施形態では、肝生検にて得られた病理組織から作成した染色病理標本について本発明による病理診断支援装置を用いたが、本発明による病理診断支援装置は、肝生検にて得られた染色病理標本に限られず、他の臓器、例えば肺における線維化の病理診断支援情報を提供するために用いることもできる。
【符号の説明】
【００６２】
１００      病理診断支援装置
１０１      画像処理部
１０２      画像分類部
１０３      組織領域抽出部
１０４      画像分割部
１０５      特定物質占有率算出部
１０６      診断支援情報提供部
１０７      制御部
１０８      画像読み込み部
１０９      操作部
１１０      表示部
【図１】
0005771513.tif 000005
【図２】
0005771513.tif 000006
【図７】
0005771513.tif 000007
【図８Ａ】
0005771513.tif 000008
【図８Ｂ】
0005771513.tif 000009
【図８Ｃ】
0005771513.tif 000010
【図３】
0005771513.tif 000011
【図４】
0005771513.tif 000012
【図５】
0005771513.tif 000013
【図６】
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