(57)【要約】  本発明は、式Ｉ2011512331.tif 000842のスピロ環状アミド誘導体、その薬学的に許容される塩、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの治療に関する。
2011512331.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2011512331.tif 000828
〔式中、
〔式中、
Ａｒはβ−アドレナリン受容体結合基であり；
Ｌは、１５個までの炭素原子の直線状または分枝ヒドロカルビル鎖を含むリンカーであり；
ここで、該鎖中の３個までの炭素原子が所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５６、ＮＲ５７Ｒ５８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６３、ＮＲ６４Ｓ(Ｏ)２Ｒ６５、ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、ＮＲ６８Ｃ(Ｏ)ＯＲ６９、ＮＲ７０Ｃ(Ｏ)ＮＲ７１Ｒ７２、ＯＲ７３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される４個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
ここで、該鎖の５個までの炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４５、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、ＮＲ４６Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４７、ＮＲ４８Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４９、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１、ＮＲ５２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５３、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５４、ＮＲ５５Ｃ(Ｏ)Ｏから独立して選択される基に置き換えられていてよい；ただし、鎖中の全てのかかる基は少なくとも炭素原子２個分離れていなければならず；そして
ここで、該鎖の６個までの炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する単または二環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族性またはヘテロ芳香環の一部を形成してよく、該環は１０個までの環原子を含み、そしてここで該環は所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５６、ＮＲ５７Ｒ５８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６３、ＮＲ６４Ｓ(Ｏ)２Ｒ６５、ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、ＮＲ６８Ｃ(Ｏ)ＯＲ６９、ＮＲ７０Ｃ(Ｏ)ＮＲ７１Ｒ７２、ＯＲ７３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
そして、該鎖は各々独立して選択されるかかる環を３個まで含んでよく；
ここで、Ｒ５６、Ｒ６５およびＲ６９は、各々独立してＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２およびＲ７３は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；またはＲ５７とＲ５８、Ｒ５９とＲ６０、Ｒ６１とＲ６２またはＲ７１とＲ７２のいずれかは、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含んでよく、そして該環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そして
ここで、該鎖はさらに３個までの炭素−炭素二重結合を含んでよく；
ここで、該鎖はさらに３個までの炭素−炭素三重結合を含んでよく；
Ｌ１およびＬ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｌ３およびＬ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
さらにＬ１および／またはＬ３は、リンカーＬのヒドロカルビル鎖の炭素原子と結合し、６個までの環原子を含む脂肪族環を形成してよく、ここで、各環はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含んでよく；
Ｒ１はフェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環または５−６員ヘテロアリール環であり(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル(該Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２から独立して選択される６個までの置換基で置換されていてよい)、フェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、５−６員ヘテロアリール環(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、このフェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環または５−６員ヘテロアリール環の各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
またはＲ１は１０個までの原子およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する縮合脂肪族、縮合ヘテロ脂肪族、縮合芳香族性または縮合ヘテロアリール環であり、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
または、Ｒ１はさらにＣ１−６アルキル鎖であり、ここで、炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置き換えられていてよく、そして
ここで、Ｒ１は３個までのＣ１−３アルキル鎖で置換されていてよく、かかる鎖の２個が一緒になってＣ３−８シクロアルキル鎖を形成してよく、ここで、該Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−８シクロアルキル鎖は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そして
ここで、該Ｃ１−６アルキル鎖は、さらに、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、フェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環、５−６員ヘテロアリール環(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで各環は所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(該Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルは、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２から独立して選択される６個までの置換基で置換されていてよい)、フェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環、５−６員ヘテロアリール環(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、このフェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環、または５−６員ヘテロアリール環の各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
または、該Ｃ１−６アルキル鎖は、１０個までの原子およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する縮合脂肪族、縮合ヘテロ脂肪族、縮合芳香族性または縮合ヘテロアリール環で置換されていてよく、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
Ｒ５、Ｒ１４およびＲ１８は独立してＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ６とＲ７、Ｒ８とＲ９、Ｒ１０とＲ１１、またはＲ２０とＲ２１のいずれかが、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環は、所望よりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルコキシは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)ｏまたはＣＲ２５Ｒ２６であり；
ｍ＝０、１、２または３であり；
ｎ＝１、２、３または４である；ただしｍ＋ｎが２以上であり；
ｏ＝１、２であり；
ＷはＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０またはＣＲ３１Ｒ３２ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６であり；
ＶおよびＺは独立して結合、ＣＲ３７Ｒ３８またはＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２である；ただし、ＸがＯ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)ｏのいずれかであるならば、ｍ、ＶおよびＺは、環内の全てのヘテロ原子が少なくとも炭素原子２個分離れるように選択されなければならなく(例えばＶが結合であるならば、ｍは０ではなく、Ｚは結合ではない)；
ＹはＣＯ、ＣＯＮＲ４３、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ４４であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２は各々独立して水素、フッ素またはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そしてそれらが水素またはフッ素でないならば、Ｒ２５とＲ２６、Ｒ２７とＲ２８、Ｒ２９とＲ３０、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３３とＲ３４、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３７とＲ３８、Ｒ３９とＲ４０またはＲ４１とＲ４２は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、さらに３−６員脂肪族環を形成してよく；
Ｒ４３およびＲ４４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒが
【化２】
2011512331.tif 000829
〔式中、
Ｍ１がＳ、Ｃ(Ｏ)、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ｍ２がＳ、Ｃ(Ｏ)、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ａ３がまたＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＡ１５Ａ１６またはＮＨＳＯ２Ａ１７であってよく；
Ａ１５またはＡ１６が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａ１７がＣ１−６アルキルである。〕
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌが、１０個までの炭素原子のヒドロカルビル鎖を含むリンカーである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＷがＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０またはＣＲ３１Ｒ３２ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６であり、
ＶおよびＺが独立して結合、ＣＲ３７Ｒ３８またはＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２である；ただし、ＸがＯ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)ｏのいずれかであるならば、ｍ、ＶおよびＺは、環内の全てのヘテロ原子が少なくとも炭素原子２個分離れるように選択されなければならなく；
ｍ＝０、１、２または３であり、そしてｏ＝１または２であり；そして
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が各々独立して水素、メチルまたはフッ素である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＹがＣＯ、ＣＯＮＲ４３、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ４４であり；そしてＲ４３およびＲ４４が各々独立して水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、５−６員ヘテロアリール環または、１０個までの原子の、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する縮合芳香族性またはヘテロ芳香族性環であり、ここで、各環は、所望によりＲ１について請求項１に記載した３個までの置換基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ａ)  Ｌ１が水素であるとき、式(II)
【化３】
2011512331.tif 000830
〔式中、ＬＧ１は脱離基であり、そしてＬ、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその塩と、式(III)
【化４】
2011512331.tif 000831
〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＰ１は水素または保護基である。〕
の化合物、またはその塩を、塩基の存在下反応させ、その後保護基を除去するか；または
(ｂ)  Ｌ１が水素であるとき、式(IV)
【化５】
2011512331.tif 000832
〔式中、Ｌ、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその塩と、式(III)またはその塩を、還元剤の存在下で反応させるか；または
(ｃ)  式(Ｖ)
【化６】
2011512331.tif 000833
〔式中、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｐ３は水素または活性化基である。〕
の化合物、またはその塩と、式(VI)
【化７】
2011512331.tif 000834
〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りであり、ＬＧ２は脱離基であり、そしてＰ１は式(III)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその塩を、塩基の存在下で反応させ、その後保護基を除去するか；または
式(VII)
【化８】
2011512331.tif 000835
〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその塩と、塩基の存在下で反応させ、その後保護基を除去するか；または
式(VIII)
【化９】
2011512331.tif 000836
〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りであり、ＬＧ２は脱離基である。〕
の化合物、またはその塩と、塩基の存在下で反応させ、続いてケトンを還元し、その後保護基を除去するか；または
(ｄ)  Ｌ３およびＬ４が各々水素であるとき、式(IX)
【化１０】
2011512331.tif 000837
〔式中、Ａｒ、Ｌ、Ｌ１およびＬ２は式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｐ１は式(III)において定義した通りであり、Ｐ３は保護基である。〕
の化合物、またはその塩と、式(Ｘ)
【化１１】
2011512331.tif 000838
〔式中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその塩を、還元剤の存在下反応させ、その後保護基を除去するか；または
(ｅ)  Ｌ３およびＬ４の一方または両方が水素であるとき、式(XI)
【化１２】
2011512331.tif 000839
〔式中、Ａｒ、Ｌ、Ｌ１およびＬ２は式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｐ１は式(III)において定義した通りであり、Ｐ３は保護基であり、ＬＧ３は脱離基である。〕
の化合物、またはその塩と、式(Ｘ)の化合物、またはその塩を、塩基の存在下で反応させ、その後保護基を除去するか；または
(ｆ)  Ｌ１およびＬ２の各々が水素であるとき、式(XII)
【化１３】
2011512331.tif 000840
〔式中、Ａｒ、Ｌ、Ｌ３、Ｌ４、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りであるおよびＰ１は式(III)において定義した通りであり、そしてＰ４は、窒素保護基である。〕
の化合物、またはその塩と、適当な還元剤を反応させ、その後保護基を除去し、そして、式(XIII)
【化１４】
2011512331.tif 000841
〔式中、Ｒ１およびＹは式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＬＧ４はヒドロキシルまたは脱離基である。〕
の化合物、またはその塩と反応させ、その後保護基を除去し；そして
所望により(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)または(ｆ)の後、次の１個以上を行う：
得られた化合物を本発明の別の化合物に変換する
本化合物の薬学的に許容される塩を形成する。
工程を含む、方法
【請求項８】
請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
呼吸器疾患または状態の処置用医薬の製造における、請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第一成分、および；
・  ＰＤＥ４阻害剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・  ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤；
・  グルココルチコイド；および
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アンタゴニスト
から選択される第二活性成分を、組み合わせて含む、医薬品。
【請求項１３】
炎症性疾患または状態を処置するか、またはリスクを減らす方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スピロ環状アミド誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、かかる医薬組成物の製造方法、治療におけるそれらの使用、およびそれらの製造に使用する中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息を含む種々の肺障害の第一選択処置は、気管支拡張剤の使用による。ムスカリン受容体アンタゴニスト(抗コリン剤)は、ＣＯＰＤの気道収縮の主要な可逆性要素である迷走神経のコリン作動性緊張を和らげることにより効果を発揮する気管支拡張剤である。β−アドレナリン受容体アゴニストはまた、アセチルコリンを含む一定範囲のメディエーターに対する気管支収縮因子応答に機能的に拮抗する能力を有するので気管支拡張剤である。
【０００３】
肺機能改善に加えて、これらの薬剤は呼吸困難(息切れ)、クオリティ・オブ・ライフ、運動耐容能を改善し、そして増悪を抑制する。多くの臨床試験で、抗コリン剤とβ２受容体アゴニストの組み合わせ投与が、個々の成分のいずれかよりもはるかに有効であることが証明されている(van Noord, J.A., Aumann, J-L., Janssens, E., Smeets, J.J., Verhaert, J., Disse, B., Mueller, A. & Cornelissen, P.J.G., 2005. “Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD”, Eur. Respir. J., vol 26, pp 214-222.)。ムスカリンおよびβ２受容体(ＭＡＢＡ)での活性を有する一分子が、いずれかの単剤よりも、効果および副作用プロファイルを考慮すると、ＣＯＰＤ患者にさらなる利益を提供し得る。さらに、デュアル活性を有する分子もまた、一治療剤の共投与よりも使用の容易さおよび患者コンプライアンスの点で利益を提供し得る。一剤はまた、２個の別々の化合物よりも製剤の点で利益を提供し、また、もう１種の治療剤と組み合わせるならば、トリプル活性治療剤の可能性も提供する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の第一の局面によって、我々は、式Ｉ
【化１】
2011512331.tif 000003
〔式中、
Ａｒはβ−アドレナリン受容体結合基であり；
Ｌは、１５個までの炭素原子の直線状または分枝ヒドロカルビル鎖を含むリンカーであり；
ここで、該鎖中の３個までの炭素原子が所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５６、ＮＲ５７Ｒ５８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６３、ＮＲ６４Ｓ(Ｏ)２Ｒ６５、ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、ＮＲ６８Ｃ(Ｏ)ＯＲ６９、ＮＲ７０Ｃ(Ｏ)ＮＲ７１Ｒ７２、ＯＲ７３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される４個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
ここで、該鎖の５個までの炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４５、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、ＮＲ４６Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４７、ＮＲ４８Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４９、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１、ＮＲ５２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５３、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５４、ＮＲ５５Ｃ(Ｏ)Ｏから独立して選択される基に置き換えられていてよい；ただし、鎖中の全てのかかる基は少なくとも炭素原子２個分離れていなければならず；そして
ここで、該鎖の６個までの炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する単または二環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族性またはヘテロ芳香環の一部を形成してよく、該環は１０個までの環原子を含み、そしてここで該環は所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５６、ＮＲ５７Ｒ５８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６３、ＮＲ６４Ｓ(Ｏ)２Ｒ６５、ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、ＮＲ６８Ｃ(Ｏ)ＯＲ６９、ＮＲ７０Ｃ(Ｏ)ＮＲ７１Ｒ７２、ＯＲ７３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
そして、該鎖は各々独立して選択されるかかる環を３個まで含んでよく；
ここで、Ｒ５６、Ｒ６５およびＲ６９は、各々独立してＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２およびＲ７３は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；またはＲ５７とＲ５８、Ｒ５９とＲ６０、Ｒ６１とＲ６２またはＲ７１とＲ７２のいずれかは、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含んでよく、そして該環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そして
ここで、該鎖はさらに３個までの炭素−炭素二重結合を含んでよく；
ここで、該鎖はさらに３個までの炭素−炭素三重結合を含んでよく；
【０００５】
Ｌ１およびＬ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｌ３およびＬ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
さらにＬ１および／またはＬ３は、リンカーＬのヒドロカルビル鎖の炭素原子と結合し、６個までの環原子を含む脂肪族環を形成してよく、ここで、各環はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含んでよく；
【０００６】
Ｒ１はフェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環または５−６員ヘテロアリール環であり(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル(該Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２から独立して選択される６個までの置換基で置換されていてよい)、フェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、５−６員ヘテロアリール環(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、このフェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環または５−６員ヘテロアリール環の各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
またはＲ１は１０個までの原子およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する縮合脂肪族、縮合ヘテロ脂肪族、縮合芳香族性または縮合ヘテロアリール環であり、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく； 
または、Ｒ１はさらにＣ１−６アルキル鎖であり、ここで、炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置き換えられていてよく、そして
ここで、Ｒ１は３個までのＣ１−３アルキル鎖で置換されていてよく、かかる鎖の２個が一緒になってＣ３−８シクロアルキル鎖を形成してよく、ここで、該Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−８シクロアルキル鎖は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そして
ここで、該Ｃ１−６アルキル鎖は、さらに、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、フェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環、５−６員ヘテロアリール環(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで各環は所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(該Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルは、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２から独立して選択される６個までの置換基で置換されていてよい)、フェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環、５−６員ヘテロアリール環(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、このフェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環、または５−６員ヘテロアリール環の各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
または、該Ｃ１−６アルキル鎖は、１０個までの原子およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する縮合脂肪族、縮合ヘテロ脂肪族、縮合芳香族性または縮合ヘテロアリール環で置換されていてよく、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
【０００７】
Ｒ５、Ｒ１４およびＲ１８は独立してＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ６とＲ７、Ｒ８とＲ９、Ｒ１０とＲ１１、またはＲ２０とＲ２１のいずれかが、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環は、所望よりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルコキシは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)ｏまたはＣＲ２５Ｒ２６であり；
ｍ＝０、１、２または３であり；
ｎ＝１、２、３または４である；ただしｍ＋ｎが２以上であり；
ｏ＝１、２であり；
ＷはＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０またはＣＲ３１Ｒ３２ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６であり；
ＶおよびＺは独立して結合、ＣＲ３７Ｒ３８またはＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２である；ただし、ＸがＯ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)ｏのいずれかであるならば、ｍ、ＶおよびＺは、環内の全てのヘテロ原子が少なくとも炭素原子２個分離れるように選択されなければならなく(例えばＶが結合であるならば、ｍは０ではなく、Ｚは結合ではない)；
ＹはＣＯ、ＣＯＮＲ４３、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ４４であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２は各々独立して水素、フッ素またはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そしてそれらが水素またはフッ素でないならば、Ｒ２５とＲ２６、Ｒ２７とＲ２８、Ｒ２９とＲ３０、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３３とＲ３４、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３７とＲ３８、Ｒ３９とＲ４０またはＲ４１とＲ４２は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、さらに３−６員脂肪族環を形成してよく；
Ｒ４３およびＲ４４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
“β−アドレナリン受容体結合基”により、我々は、例えばレビュー文献“β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry, 1990, B.E. Main, p187 (Pergamon Press)に概説されているようなβ−アドレナリン受容体に結合できる基を意味する。かかる基は、例えばＷＯ／２００５０９２８４１、ＵＳ／２００５０２１５５４２、ＷＯ／２００５０７０８７２、ＷＯ／２００６０２３４６０、ＷＯ／２００６０５１３７３、ＷＯ／２００６０８７３１５、ＷＯ／２００６０３２６２７からの既知である。
【０００９】
簡便なβ−アドレナリン受容体結合基は、
【化２】
2011512331.tif 000004
〔式中、Ｍ１はＳ、Ｃ(Ｏ)、ＮＡ５、ＣＡ６Ａ７、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ｍ２はＳ、Ｃ(Ｏ)、ＮＡ５、ＣＡ６Ａ７、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)２Ａ８、ＮＡ９Ｓ(Ｏ)２Ａ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＡ１１Ａ１２、ＮＡ１３Ｃ(Ｏ)Ａ１４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)ＯＣ１−６アルキルであり；
Ａ３はまたＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＡ１５Ａ１６またはＮＨＳＯ２Ａ１７であってもよく；
Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ９、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５またはＡ１６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａ８、Ａ１０およびＡ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキルである。〕
を含む；
【００１０】
より簡便には、βアドレナリン受容体結合基Ａｒは
【化３】
2011512331.tif 000005
〔式中、
Ｍ１はＳ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ｍ２はＳ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ａ１、Ａ２、およびＡ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ａ３はまたＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＡ１５Ａ１６またはＮＨＳＯ２Ａ１７であってもよく；
Ａ１５またはＡ１６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ａ１７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。〕
から選択される；
【００１１】
Ｃ１−６アルキルの例は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−２アルキルを含む。
Ｃ３−６シクロアルキル(cyclolalkyl)の例は、Ｃ３−５シクロアルキル(cyclolalkyl)およびＣ３−４シクロアルキル(cyclolalkyl)を含む。
Ｃ１−６アルコキシの例は、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−２アルコキシを含む。
【００１２】
より簡便には、βアドレナリン受容体結合基Ａｒは：
【化４】
2011512331.tif 000006
〔式中、Ａ１、Ａ２およびＡ４は全て水素であり、Ａ３はＣＨ２ＯＨ、またはＮＨＣＨＯであり、Ｍ１はＳ、ＣＨ＝ＣＨ、またはＯＣＨ２であり；Ｍ２はＳ、ＣＨ＝ＣＨ、またはＯＣＨ２である。〕
から選択される
【００１３】
より簡便には、βアドレナリン受容体結合基Ａｒは：
【化５】
2011512331.tif 000007
から選択される。
【００１４】
簡便には、Ｌは１２個までの炭素原子または１０個までの炭素原子もしくは８個までの炭素原子の直線状または分枝ヒドロカルビル鎖を含むリンカーであり；
ここで、該鎖中の２個までの炭素原子は所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５６、ＮＲ５７Ｒ５８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６３、ＮＲ６４Ｓ(Ｏ)２Ｒ６５、ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、ＮＲ６８Ｃ(Ｏ)ＯＲ６９、ＮＲ７０Ｃ(Ｏ)ＮＲ７１Ｒ７２、ＯＲ７３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される４個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
【００１５】
簡便には、該鎖の２個までの炭素原子が、Ｏ、ＮＲ４５、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、ＮＲ４６Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４７、ＮＲ４８Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４９、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１、ＮＲ５２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５３から独立して選択される；または独立してＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、ＮＲ４６Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４７から選択される基に置き換えられていてよい；ただし、いずれの場合も、鎖中の全てのかかる基は少なくとも炭素原子２個分離れていなければならず；
【００１６】
簡便には、該鎖の４個までの炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する単または二環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族性またはヘテロ芳香環の一部を形成してよく、該環は１０個までの環原子を含み、そしてここで該環は所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５６、ＮＲ５７Ｒ５８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６３、ＮＲ６４Ｓ(Ｏ)２Ｒ６５、ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、ＮＲ６８Ｃ(Ｏ)ＯＲ６９、ＮＲ７０Ｃ(Ｏ)ＮＲ７１Ｒ７２、ＯＲ７３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
【００１７】
簡便には、該鎖は各々独立して選択される２個までのまたは１個のかかる環を含んでよく；
【００１８】
簡便には、Ｒ５６、Ｒ６５およびＲ６９は各々独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そして
【００１９】
簡便には、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２およびＲ７３は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいか；またはＲ５７とＲ５８、Ｒ５９とＲ６０、Ｒ６１とＲ６２またはＲ７１とＲ７２のいずれかが、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい；
【００２０】
ヒドロカルビルリンカーの一部として存在し得る簡便な環系の例は
【化６】
2011512331.tif 000008
〔式中、ヘテロシクリル環は置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル(所望によりＯＲ１２１、ＮＲ１２２Ｒ１２３またはＮＲ１２４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２５で置換されていてよい)、ＯＲ１２６、ＮＲ１２７Ｒ１２８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２９Ｒ１３０、ＮＲ１３１Ｃ(Ｏ)Ｒ１３２、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３３またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１３４Ｒ１３５から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ１３３はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ１２１、Ｒ１２２、Ｒ１２３、Ｒ１２４、Ｒ１２５、Ｒ１２６、Ｒ１２７、Ｒ１２８、Ｒ１２９、Ｒ１３０、Ｒ１３１、Ｒ１３２、Ｒ１３４、Ｒ１３５およびＲ１３６は、各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；またはＲ１２２とＲ１２３、Ｒ１２７とＲ１２８、Ｒ１２９とＲ１３０またはＲ１３４とＲ１３５のいずれかが、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい。〕
を含む；
【００２１】
簡便には、本鎖は２個までの炭素−炭素二重結合または１個の炭素−炭素二重結合をさらに含んでよく；
【００２２】
簡便には、本鎖は２個までの炭素−炭素三重結合または１個の炭素−炭素三重結合さらに含んでよい。
【００２３】
簡便には、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４の各々は、独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；さらにＬ１および／またはＬ３リンカーＬのヒドロカルビル鎖の炭素原子に結合して、６個までの環原子の脂肪族環を形成してよく、ここで、該環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含んでよい。
【００２４】
ここで、該鎖の４個の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する単または二環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族性またはヘテロ芳香環を形成し、該環は、脂肪族環系であるならば、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個または３個までの環原子を含んでよく；芳香環系であるならば、１０個、９個、６個または５個までの環原子を含んでよく；各々独立して選択され；
Ｒ１はフェニル環または５−６員ヘテロアリール環(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含む)であるか、またはＲ１は１０個までの原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する縮合脂肪族、縮合ヘテロ脂肪族、縮合芳香族性または縮合ヘテロアリール環であり、
ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル(ここで、該Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２から独立して選択される６個までの置換基で置換されていてよい)、フェニル環から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、これは、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
Ｒ５、Ｒ１４、およびＲ１８は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ２２は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいか；またはＲ８とＲ９、またはＲ１０とＲ１１のいずれかが、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、４−６員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
【００２５】
ＸはＯ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)２である。
ｍ＝０、１、２または３であり；
ｎ＝１、２または３；
ＷはＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０またはＣＲ３１Ｒ３２ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６である。
ＶおよびＺは独立して結合、ＣＲ３７Ｒ３８またはＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２であり；
ＸがＯ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)２のいずれかであるならば、ｍ、ＶおよびＺは、環内の全てのヘテロ原子が少なくとも炭素原子２個分離れるように選択されなければならなく(例えばＶが結合であるならば、ｍは０ではなく、Ｚは結合ではない)。
ＹはＣＯ、ＣＯＮＲ４３、ＳＯ２である。
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は各々独立して水素、フッ素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。
【００２６】
これらが水素またはフッ素でないならば、Ｒ２７およびＲ２８、Ｒ２９およびＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２、Ｒ３３およびＲ３４、Ｒ３５およびＲ３６、Ｒ３７およびＲ３８、Ｒ３９およびＲ４０またはＲ４１およびＲ４２は、それら両方ともが結合している炭素原子と一体となって、３−６員脂肪族環を形成してよく；そして
Ｒ４３は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
【００２７】
より簡便には：
Ｌは、８個までの炭素原子、例えば７個、６個、５個、または４個の炭素原子の直線状または分枝ヒドロカルビル鎖を含むリンカーである。かかる鎖の例は、４−７、４−６、４−５、５−７、６−７、および５−６炭素原子のものを含む。
【００２８】
Ｌは、所望により４個まで(例えば３個、２個または１個まで)のフッ素またはメチル基で置換されていてよいＣ４−８アルキル鎖であり；
簡便には、該鎖の２個までの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)２、ＮＲ４６Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４７、ＮＲ４８Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４９から独立して選択される基に置き換えられていてよく；ただし、いずれの場合も、鎖中の全てのかかる基は少なくとも炭素原子２個分離れていなければならず；
簡便には、該鎖中の４個までの炭素原子、例えば３個までまたは２個までの炭素原子が、３個までのＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子単または二環式芳香族性またはヘテロ芳香環の一部を形成してよく、該環は１０個までの環原子を含み、そしてここで該環は所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６１Ｒ６２、ＯＲ７３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
簡便には、該鎖は１個のかかる環を含んでよく；
簡便には、Ｒ５６はＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そして
【００２９】
簡便には、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ７３は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいか；またはＲ５９とＲ６０、またはＲ６１とＲ６２のいずれかが、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、４−６員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は独立して水素またはメチルであり；
【００３０】
Ｒ１はフェニルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５−６員ヘテロアリール環であり、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−３アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
またはＲ１は、１０個までの原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する縮合芳香族性または縮合ヘテロアリール環であり、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−３アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；Ｒ１２およびＲ２２は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−３アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてよく；
より簡便な環置換基はハロゲン、例えばフッ素および例えば塩素を含む。
【００３１】
より簡便には、基−Ｌ−は
【化７】
2011512331.tif 000009
〔式中、
環Ｄはフェニル、チオフェン、フランまたはチアゾール環であり；
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、およびＣＦ３から独立して選択される３個までの環置換基であり；ｔ＝０または１であり；Ｇ＝Ｏ、ＣＲ４３Ｒ４４またはＳであり；Ｇ＝ＯまたはＳであるならば、ｖ＝１または２であり；Ｇ＝Ｃであるならば、ｖ＝０、１または２であり、そしてここで基−Ｌ−は、いずれかの配向で隣接原子に結合している。〕
により示される。
【００３２】
より簡便には、基−Ｌ−は
−(フェン−１,４−イレン)ＯＣＨ２−(ここで、フェニルは、所望により３個、２個または１個のメチル基で置換されている)；
−(フェン−１,４−イレン)ＯＣＨ２ＣＨ２−；
−ＣＨ２(フェン−１,４−イレン)ＯＣＨ２−(ここで、フェニルは、所望により３個、２個または１個のＣｌまたはＦ(独立して選択)で置換されている)；
−ＣＨ２(フェン−１,４−イレン)−；
ＣＨ２(フェン−１,４−イレン)ＣＨ２−；
−(ＣＨ２)７−；
−ＣＨ２(フェン−１,３−イレン)−(ここで、フェニル環は、所望により３個までのＣ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３(独立して選択)で置換されている)；
−ＣＨ２(チエン−２,５−イレン)ＣＨ２−；
−ＣＨ２(チエン−２,５−イレン)−；
−ＣＨ２(チエン−３,５−イレン)−；
−ＣＨ２(チエン−２,４−イレン)−；
−ＣＨ２Ｏ(フェン−１,３−イレン)−；および
−ＣＨ２Ｓ(フェン−１,３−イレン)−
から選択される。
【００３３】
さらに簡便なリンカーは：
−(ナフト−１,５−イレン)−
−Ｃ(ＣＨ３)２−(フェニル−１,３−イレン)−
−(フェン−１,３−イレン)ＯＣＨ２ＣＨ２−
−(フェン−１,３−イレン)
−Ｃ(ＣＨ３)２−(ＣＨ２)４−
−Ｃ(ＣＨ３)２−(ＣＨ２)６−
−ＣＨ２(フェン−１,３−イレン)ＯＣＨ２−；
−ＣＨ２Ｓ(ＣＨ２)５−
を含み；
上記リンカーの各々は、単独で本発明の独立した局面を表す。
【００３４】
より簡便には、基−Ｌ−は：
−ＣＨ２(チエン−２,５−イレン)−；
−ＣＨ２(フェン−１,３−イレン)−(ここで、フェニルはＦで一置換されていてよい)；
−ＣＨ２(チエン−２,４−イレン)−；および
−ＣＨ２(チエン−３,５−イレン)−
から選択され；
より簡便には、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４＝Ｈである。
【００３５】
より簡便には、Ｒ１は、下記実施例に記載する個々の基のいずれか１個である。
【００３６】
ＸはＯまたはＳである。
ｍ＝１または２である；
ｎ＝１または２である；
ＷはＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０またはＣＲ３１Ｒ３２ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６である。
【００３７】
ＶおよびＺは独立して結合またはＣＲ３７Ｒ３８である。
ＶおよびＺは、環内の全てのヘテロ原子が少なくとも炭素原子２個分離れるように選択されなければならない(例えばＶが結合であるならば、ＺはＣＲ３７Ｒ３８である)。
【００３８】
ＹはＣＯ、ＣＯＮＲ４３、ＳＯ２；例えばＣＯまたはＳＯ２、例えばＣＯである。
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は各々独立して水素、フッ素またはＣ１−３アルキルまたはＣ３シクロアルキルである。
それらが水素またはフッ素でないならば、Ｒ２７およびＲ２８、Ｒ２９およびＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２、Ｒ３３およびＲ３４、Ｒ３５およびＲ３６、またはＲ３７およびＲ３８は、それら両方ともが結合している炭素原子と一体となって、３−６員脂肪族環を形成してよい。
Ｒ４３は各々独立して水素またはＣ１−３アルキルまたはＣ３シクロアルキルである。
【００３９】
より簡便には、−Ｎ−(＾)ｍ−Ｃ−Ｖ−Ｘ−Ｗ−Ｎ(Ｙ−Ｒ１)−Ｚ−(Ｃ)−(＾)ｎ−を含む二環式環系により包含されるスピロ環は：
(ｉ)  ｍおよびｎ＝２、ｖ＝結合、Ｚ＝ＣＨ２、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２
(ii)  ｍおよびｎ＝２、ｖ＝結合、Ｚ＝ＣＨ２、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＦ２ＣＨ２
(iii) ｍおよびｎ＝１、ｖ＝結合、Ｚ＝ＣＨ２、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２
(ic)  ｍおよびｎ＝２、ｖ＝結合、Ｚ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２である。
【００４０】
より簡便には、本スピロ環は上記(ｉ)および(ii)から選択される。
より簡便には、Ｒ１はチオフェンまたはチアゾールまたはベンゾフランから選択され、各々所望により１個または２個の置換基で置換されていてよい。該所望により存在する置換基の１個は、簡便には、Ｈ、Ｃｌ、ＦおよびＣ１−３アルキルから選択される。該所望により存在する置換基の他方は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２,ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される；
各例示した本発明の化合物は、本発明の特定のおよび独立した局面を示す。
【００４１】
簡便な本発明の化合物は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１１、１２、１４、１５、１９、２２、２３、２５、２６、２７、２８、２９、３６、３７、３８、４０、４２、４４、４５、４７、４８、５２、５６、５７、５８、６６、６７、７０、７１、７５、７６、８２、８３、８４、８６、８７、８８、９１、９３、９９、１０５、１０９、１１１、１１５、２６５、２６６、２７８および２８０の化合物を含む。
【００４２】
簡便な本発明の化合物は、実施例２２、２３、３６、４０、４２、４４、４７、４８、５７、６６、８２、８３、８４、８６、８７、９９、２６５および２６６の化合物を含む。
簡便な本発明の化合物は、実施例４０、４２、４７、４８、８２、８４、９９および２７８の化合物を含む。
【００４３】
ある本発明の化合物は、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形態で存在し得ることは当然である。本発明は、全ての係る溶媒和された形態を包含することは理解されるべきである。ある式(Ｉ)の化合物は、立体異性形態で存在できる。本発明が、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体およびラセミ体を含むその混合物を包含することは当然である。互変異性体およびその混合物はまた、本発明の一局面を形成する。
【００４４】
簡便には、β−アドレナリン受容体結合基に隣接したヒドロキシ置換された炭素原子でのキラル中心は、Ｒ−立体化学を有する。
本発明は、例えば“Silicon switches of Marketed Drugs: Mini-reviews in Med. Chem.”, 2006, 6, 1169-1177に記載の通り、任意の４級炭素、より具体的にスピロ環系に存在する４級炭素の、シリコン原子による置き換えを包含することも当然である。
【００４５】
本明細書の文脈で、用語‘ヘテロ芳香族性’は、所望により置換されていてよい、環原子の４個までが炭素以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄である、５〜１４環原子、好ましくは５〜１０環原子の芳香族性単環式または多環式有機部分を含む基または基の一部を意味する。かかる基の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドーリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基を含む。ヘテロアリール基は、１個以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリール基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子により、本発明の化合物の残りの部分に結合してよい。
【００４６】
用語‘脂肪族ヘテロ環式環’は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、非芳香環を意味する。本発明の４−８員脂肪族ヘテロ環式環の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルおよびアゼチジニルを含む。
【００４７】
特にことわらない限り、本明細書の文脈でアルキル基および部分は直鎖でも分枝鎖でもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを含む。シクロアルキル基は、単環式、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。ハロゲンは、例えば、フルオライド、クロライドまたはブロマイドである。
【００４８】
本明細書の文脈で、ある基が、所望により３個までの置換基で置換されていてよいことが記載されているとき、該基は置換されていなくても、置換されていてもよい；置換されているとき、該基は、一般に、１個、２個または３個の置換基で置換される。一般に、ヒドロキシル部分は、窒素原子、他の酸素原子または硫黄原子に隣接した炭素原子に結合しない。
【００４９】
本発明は、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記工程を含む、方法を提供する：
(ａ)  Ｌ１が水素であるとき、式(II)
【化８】
2011512331.tif 000010
〔式中、ＬＧ１は脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)であり、そしてＬ、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(III)
【化９】
2011512331.tif 000011
〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＰ１は水素または保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)である。〕
の化合物、またはその適当な塩(例えば臭化水素酸塩、酢酸塩または塩酸塩)を、塩基(例えば炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下反応させ、その後保護基を除去するか(例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体を使用)；または
【００５０】
(ｂ)  Ｌ１が水素であるとき、式(IV)
【化１０】
2011512331.tif 000012
〔式中、Ｌ、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(III)またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、または適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒存在下水素)の存在下で反応させるか；または
【００５１】
(ｃ)  式(Ｖ)
【化１１】
2011512331.tif 000013
〔式中、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｐ３は水素または活性化基(例えば３−ニトロフェニルスルホニル)である。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(VI)
【化１２】
2011512331.tif 000014
〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りであり、ＬＧ２は脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)であり、そしてＰ１は式(III)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩を、塩基(例えばＰ３が水素であるならば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであり、そしてＰ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるならば、水素化ナトリウムまたはリチウムジ−イソプロピルアミドである)の存在下で反応させ、その後保護基を除去するか(例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体、チオフェノール、チオ酢酸を使用)；または
式(VII)
【化１３】
2011512331.tif 000015
〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、塩基(例えばＰ３が水素であるならば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであり、そしてＰ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるならば、水素化ナトリウムまたはリチウムジ−イソプロピルアミドである)の存在下で反応させ、その後保護基を除去するか(例えばトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸)；または
式(VIII)
【化１４】
2011512331.tif 000016
〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りであり、ＬＧ２は脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)である。〕
の化合物、またはその適当な塩と、塩基(例えばＰ３が水素であるならば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであり、そしてＰ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるならば、水素化ナトリウムまたはリチウムジ−イソプロピルアミドである)の存在下で反応させ、続いてケトンを還元し(例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン／キラル触媒複合体を使用)、その後保護基を除去するか(例えばトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸)；または
【００５２】
(ｄ)  Ｌ３およびＬ４が各々水素であるとき、式(IX)
【化１５】
2011512331.tif 000017
〔式中、Ａｒ、Ｌ、Ｌ１およびＬ２は式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｐ１は式(III)において定義した通りであり、Ｐ３は保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメートまたは３−ニトロフェニルスルホニル)である。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(Ｘ)
【化１６】
2011512331.tif 000018
〔式中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、または適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下水素)の存在下反応させ、その後保護基を除去するか(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸チオフェノール、チオ酢酸での処理)；または
【００５３】
(ｅ)  Ｌ３およびＬ４の一方または両方が水素であるとき、式(XI)
【化１７】
2011512331.tif 000019
〔式中、Ａｒ、Ｌ、Ｌ１およびＬ２は式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｐ１は式(III)において定義した通りであり、Ｐ３は保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルカルボニルまたは３−ニトロフェニルスルホニル(sulfonoyl))であり、ＬＧ３は脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)である。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(Ｘ)の化合物、またはその適当な塩を、塩基(例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で反応させ、その後保護基を除去するか(例えばトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸)；または
【００５４】
(ｆ)  Ｌ１およびＬ２の各々が水素であるとき、式(XII)
【化１８】
2011512331.tif 000020
〔式中、Ａｒ、Ｌ、Ｌ３、Ｌ４、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りであるおよびＰ１は式(III)において定義した通りであり、そしてＰ４は、適当な窒素保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルカーボネート)である。〕
の化合物、またはその適当な塩と、適当な還元剤(例えばボランテトラヒドロフラン複合体)を反応させ、その後保護基を除去し(例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体を使用)、そして、式(XIII)
【化１９】
2011512331.tif 000021
〔式中、Ｒ１およびＹは式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＬＧ４はヒドロキシルまたは脱離基(例えばハライド、クロライド)である。〕
の化合物、またはその適当な塩と反応させ、その後保護基を除去する(例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体、塩酸またはトリフルオロ酢酸を使用)。
【００５５】
ＬＧ４がヒドロキシルであるとき、本反応は、簡便には、活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、所望により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行う、
【００５６】
ＬＧ４がハライド(例えばクロライド)であるとき、本反応は、簡便には、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で行い；そして
所望により(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)または(ｆ)の後、次の１個以上を行う：
得られた化合物を本発明の別の化合物に変換する
本化合物の薬学的に許容される塩を形成する。
【００５７】
工程(ａ)、(ｃ)および(ｅ)において、本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、ｎ−ブタノールまたはジメチルスルホキシド中、例えば、５０〜１４０℃の範囲の温度で行い得る。
【００５８】
工程(ｂ)および(ｄ)において、本反応は、簡便には、１０％ｗまでの水および酢酸を含む、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸Ｎ−メチルピロリジノン、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行い得る。
【００５９】
工程(ｆ)において、本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば、０〜８０℃の範囲の温度で行い得る。
【００６０】
あるいは、式(Ｉ)の化合物(下記スキーム中式Ａ、ＢおよびＣとして示す)は、次の通り製造できる：
【化２０】
2011512331.tif 000022
【００６１】
化合物Ａ製造の別法
ヘック反応
【化２１】
2011512331.tif 000023
【００６２】
化合物Ｂ製造の別法
【化２２】
2011512331.tif 000024
【００６３】
化合物Ｂ製造の別法
【化２３】
2011512331.tif 000025
【００６４】
ＬＧ９がＣｌまたはＢｒである化合物Ｃの製造法
【化２４】
2011512331.tif 000026
【００６５】
【化２５】
2011512331.tif 000027
【００６６】
【化２６】
2011512331.tif 000028
【００６７】
式(II)の化合物は、式(XIV)
【化２７】
2011512331.tif 000029
〔式中、Ｌ、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(II)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(XV)
【化２８】
2011512331.tif 000030
〔式中、Ｌ２は式(II)において定義した通りであり、そしてＭｔは金属、例えばリチウムまたはマグネシウム、またはアルミニウムまたはホウ素(例えばメチルリチウム、メチルマグネシウムブロマイド、リチウムアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム)である。〕
の化合物を、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはエーテル中、例えば０〜６０℃の範囲の温度で反応させ、続いて、得られたヒドロキシル基を適当な脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)に変換することにより製造し得る。
【００６８】
式(IV)の化合物は、式(XIV)の化合物と、式(XV)の化合物を、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはエーテル中、例えば−１０〜６０℃の範囲の温度で反応させ、続いて得られたヒドロキシル基を、適当な酸化剤(例えばスワーン試薬、デスマーチン試薬またはピリジニウムクロロクロメート)で、有機溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、例えば−７８〜６０℃の範囲の温度で酸化させることにより、製造し得る。
【００６９】
Ｌ１が水素であり、そしてＬ、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｐ３、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｖ)において定義した通りである、式(Ｖ)の化合物は、
ａ)  式(II)の化合物とナトリウムアジドを、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドと、例えば２５〜８５℃の範囲の温度で反応させ、続いて得られたアジド化合物を、適当な還元剤(例えばトリフェニルホスフィン)を使用して、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランおよび水中還元し、そして最後に得られたアミンを保護するか(例えば塩基、例えばピリジンの存在下３−ニトロフェニルスルホニルクロライドでの処理)；または、
ｂ)  式(IV)の化合物とアミン(例えばベンジルアミン、α−メチルベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミンまたは２,４−メトキシベンジルアミン)を反応させ、続いて得られたイミンを、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)を使用して、１０％ｗまでの水および酢酸を含む有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、Ｎ−メチルピロリジノンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で還元し、続いて得られたベンジル保護基を、適当な試薬(例えば水素および適当な触媒(パラジウム炭素または水酸化パラジウム)、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン(ＤＤＱ)、またはアンモニウムセリウムニトレート(ＣＡＮ))を使用して、有機溶媒、例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物中、２５〜８０℃の範囲の温度で還元し、最後に、得られたアミンを保護する(例えば塩基、例えばピリジンの存在下３−ニトロフェニルスルホニルクロライドで処理)ことにより製造し得る；
【００７０】
Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｐ３、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｖ)において定義した通りである式(Ｖ)の化合物は、式(XVI)
【化２９】
2011512331.tif 000031
〔式中、ＬＧ５は脱離基(例えばヒドロキシルまたは塩素)であり、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｖ)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、ＬＧ５がヒドロキシルであるとき、ジフェニルホスホンアジドのような試薬を、アミン(例えばトリエチルアミン)の存在下、有機溶媒、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水、またはそれらの混合物中、２５〜１００℃の温度で反応させるか、またはＬＧ５が塩素であるとき、ナトリウムアジドのような試薬を、有機溶媒、例えば、エーテル、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、水、またはそれらの混合物中、２５〜１００℃の範囲の温度で反応させ(Angewandte Chemie, 2005, 54, 5188)、最後に得られたアミンを保護する(例えば塩基、例えばピリジンの存在下３−ニトロフェニルスルホニルクロライドで処理)ことにより、製造し得る。
【００７１】
式(III)、(VI)、(VII)、(VIII)、(XIII)および(XV)の化合物は文献から既知であるか、または既知技術を使用して製造し得る。
【００７２】
式(IX)の化合物は、次の工程により製造し得る：
ａ)  式(XVII)
【化３０】
2011512331.tif 000032
〔式中、Ｐ５は水素または保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラン)であり、そしてＰ３、Ｌ、Ｌ１およびＬ２は式(IX)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(VI)、(VII)または(VIII)の化合物、またはその適当な塩を、塩基(例えばＰ３が水素であるとき炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、そしてＰ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるとき水素化ナトリウムまたはリチウムジ−イソプロピルアミ)の存在下、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、エタノール、ｎ−ブタノールまたはジメチルスルホキシド中、例えば、５０〜１４０℃の範囲の温度で反応させる。本反応を式(VIII)の化合物と行うとき、ケトン(例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン／キラル触媒複合体を使用)の還元を含む第二工程が必要である。保護基の適当な選択的除去(例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体、テトラブチルアンモニウム(amonium)フルオライド、希塩酸またはamberlyst-15樹脂のメタノール溶液)および得られたアルコールの対応するアルデヒドへの、適当な酸化剤(ピリジニウムクロロクロメート、デスマーチン試薬またはスワーン試薬)を用いた酸化により、式(IX)の化合物を得るか；または、
【００７３】
ｂ)  式(XVIII)
【化３１】
2011512331.tif 000033
〔式中、Ｐ６およびＰ７は非環状または環状カルボニル保護基(例えばジメトキシまたはジエトキシアセタール、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン)であり、そしてＬ、Ｌ１、Ｌ２、およびＰ３は式(IX)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(VI)、(VII)または(VIII)の化合物、またはその適当な塩を、塩基(例えばＰ３が水素であるとき炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、そしてＰ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるとき水素化ナトリウムまたはリチウムジ−イソプロピルアミド)の存在下、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、エタノール、ｎ−ブタノールまたはジメチルスルホキシド中、例えば、５０〜１４０℃の範囲の温度で反応させる。式(VIII)と反応させるとき、続いてケトンを還元する(例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン／キラル触媒複合体を使用)。保護基(例えば希塩酸またはamberlyst-15樹脂のメタノール溶液)により、式(IX)の化合物を得るか；または、
【００７４】
ｃ)  Ｌ１が水素であるとき、式(XIX)
【化３２】
2011512331.tif 000034
〔式中、Ｐ５は水素または保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラン)であり、そして、ＬおよびＬ２は式(IX)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(III)の化合物、またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、または適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下水素)の存在下、１０％ｗまでの水および酢酸を含む有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、Ｎ−メチルピロリジノンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させ、続いて保護基を適当な選択的除去し(例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体、テトラブチルアンモニウム(amonium)フルオライド、希塩酸またはamberlyst-15樹脂のメタノール溶液)および得られたアルコールの対応するアルデヒドへの、適当な酸化剤(ピリジニウムクロロクロメート、デスマーチン試薬またはスワーン試薬)を用いた還元をするか；または
【００７５】
ｄ)  Ｌ１が水素であるとき、式(XX)
【化３３】
2011512331.tif 000035
〔式中、Ｐ６およびＰ７は非環状または環状カルボニル保護基(例えばジメトキシまたはジエトキシアセタール、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン)であり、そして、ＬおよびＬ２は式(IX)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(III)の化合物、またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、または適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下水素)の存在下、１０％ｗまでの水および酢酸を含む有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、Ｎ−メチル(methy)ピロリジノンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させ、その後保護基を除去する(例えば希塩酸またはamberlyst-15樹脂のメタノール溶液)。
【００７６】
式(XI)の化合物は、上記の式(IX)の化合物、または式(IX)の化合物への前駆体から、適当な一連の反応を選択し、例えば、アルデヒドのアルコール(例えば水素化ホウ素ナトリウム)への還元、保護基の適当な選択的除去(例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体、テトラブチルアンモニウム(amonium)フルオライド、希塩酸またはamberlyst-15樹脂のメタノール溶液)およびアルコールの適当な脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)への変換により製造でき；または
【００７７】
式(XII)の化合物は、式(XXI)
【化３４】
2011512331.tif 000036
〔式中、Ｌ、Ｌ３、Ｌ４、Ｐ４、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは式(XII)において定義した通りであり、そしてＬＧ６はヒドロキシルまたは脱離基(例えば塩素)である。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(III)の化合物、またはその適当な塩を反応させることにより製造できる；
【００７８】
ＬＧ６がヒドロキシルであるとき、本反応は、簡便には、活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、所望により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行う。ＬＧ６が塩素であるとき、本反応は、簡便には、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で行う。
【００７９】
式(Ｖ)、(Ｘ)、(XIV)、(XVI)、および(XXI)の化合物は、ここで、Ｒ１、Ｙが式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＬＧ４がヒドロキシルまたは脱離基(例えばハライド、クロライド)である式(XIII)の化合物、またはその適当な塩の一般式(XXII)
【化３５】
2011512331.tif 000037
〔式中、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである〕
の化合物、またはその適当な塩との一般的カップリング反応により製造でき、
【００８０】
ＬＧ４がヒドロキシルであるとき、本反応は、簡便には、活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、所望により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行い、または
【００８１】
ＬＧ４がハライド(例えばクロライド)であるとき、本反応は、簡便には、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度ででき、そして
【００８２】
−  式(Ｖ)の化合物について、Ｐ９は
【化３６】
2011512331.tif 000038
〔式中、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＰ３は式(Ｖ)で定義した通りである〕
であり；
−  式(Ｘ)の化合物について、Ｐ９は適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、または
−  式(XIV)の化合物について、Ｐ９は
【化３７】
2011512331.tif 000039
〔式中、Ｌ、Ｌ３およびＬ４は式(XIV)において定義した通りであり、そしてＰ１１およびＰ１２は非環状または環状カルボニル保護基(例えばジメトキシまたはジエトキシアセタール、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン)である〕
であり、続いて適当な脱保護(例えば希塩酸またはamberlyst-15樹脂のメタノール溶液)
を行い；
【００８３】
−  式(XVI)の化合物について、Ｐ９は
【化３８】
2011512331.tif 000040
〔式中、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は式(XVI)において定義した通りであり、Ｐ１４は酸保護基(例えばメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)である。〕
であり、続いて適当な脱保護(例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム、トリフルオロ酢酸、塩酸)を行い；
−  式(XXI)の化合物について、Ｐ９は
【化３９】
2011512331.tif 000041
〔式中、Ｌ、Ｌ３およびＬ４は式(XXI)において定義した通りであり、Ｐ１４は酸保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチル)、続いて適当な脱保護(例えばトリフルオロ酢酸、塩酸)である。〕；
【００８４】
Ｖが結合であり、ＸがＯであり、ＷがＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０であり、ＺがＣＲ３７Ｒ３８であり、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３７、Ｒ３８の各々が水素であり、そしてＰ９が適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである一般式(XXII)の化合物は、式(XXIII)
【化４０】
2011512331.tif 000042
〔式中、Ｐ９、ｍおよびｎは式(XXII)の化合物において定義した通りである。〕
の化合物から、適当な還元剤例えばボラン−ＴＨＦ複合体での、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、３０−７０℃で処理し、得られたホウ素複合体を適当なアミン、例えばＮ１,Ｎ２−ジメチレンアミン−１,２−ジアミンで、メタノール中、６０−９０℃で分解することにより製造できる。
【００８５】
式(XXIII)の化合物は、式(XXIV)
【化４１】
2011512331.tif 000043
〔式中、ＬＧ７は適当な脱離基、例えばハロゲンまたはトシレートであり、そしてＰ９、ｍおよびｎは式(XXIII)の化合物において定義した通りである。〕
の化合物から、適当な塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、５０−９０℃で処理することにより製造できる。
【００８６】
式(XXIV)の化合物は、式(XXV)の化合物と式(XXVI)の化合物
【化４２】
2011512331.tif 000044
〔式中、ＬＧ８はヒドロキシルまたはハロゲン基、例えばクロライドであり、そしてＰ９、ｍ、ｎおよびＬＧ７は式(XXIV)において定義した通りである。〕
の反応により製造できる；
【００８７】
ＬＧ８がヒドロキシルであるとき、本反応は、簡便には、活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、所望により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行い；
ＬＧ８がクロライドであるとき、本反応は、簡便には、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で行い；
【００８８】
式(XXV)の化合物は、式(XXVII)
【化４３】
2011512331.tif 000045
〔式中、Ｐ９、ｍおよびｎは式(XXV)の化合物において定義した通りである。〕
の化合物と、アンモニアを、適当な溶媒、例えばメタノール中、２０−６０℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる；
【００８９】
式(XXVII)の化合物は、式(XXVIII)
【化４４】
2011512331.tif 000046
〔式中、Ｐ９、ｍおよびｎは式(XXVII)の化合物において定義した通りである。〕
の化合物と、トリメチルスルホキソニウムアイオダイドを、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、０−２０℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる；
【００９０】
また上記方法は、単純な酸化および還元工程に言及し、これらは、文献で十分に確立された標準条件下に行う(例えばデスマーチン、スワーン、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムサルファートリオキシド複合体酸化)。これらは、簡便には、有機溶媒、例えばジクロロメタン中、−７８〜５０℃の範囲の温度で行う(Annual Reports on the Progress of Chemistry, Section B: Organic Chemistry, 2004, 100, 51-70)。
【００９１】
Ｖが結合であり、ＸがＯであり、ＷがＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０であり、ＺがＣＲ３７Ｒ３８であり、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３７、Ｒ３８が各々水素であり、そしてＰ９が適当な窒素保護基である一般式(XXII)の化合物は、式(XXIX)
【化４５】
2011512331.tif 000047
の化合物から、強酸のような適当な反応条件下に製造できる。
一般式(XXIX)の化合物は、式(XXVII)の化合物とエタノールアミンの反応により、製造できる。
【００９２】
Ｖが結合であり、ＸがＯであり、ＷがＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０であり、ＺがＣＲ３７Ｒ３８であり、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３７、Ｒ３８の各々が水素であり、そしてＰ９が適当な窒素保護基である一般式(XXII)の化合物は、ＬＧ１１が適当な脱離基、例えばハロゲン、ＯＭｓまたはＯＴｓである式(XXX)
【化４６】
2011512331.tif 000048
の化合物から、製造できる。
一般式(XXX)の化合物は、式(XXIX)の化合物から、適当な条件下に製造できる。
【００９３】
式(XIV)の化合物は、ＣＨ２Ｌ５がＬであり、そしてＲ２００が、ジアルキルアミンで置換されたアルキルまたはアルキルである式(XXXI)の化合物から、酸性条件下、例えばギ酸で処理することにより製造できる。
【化４７】
2011512331.tif 000049
式(XXXI)の化合物は、式(XXXII)の化合物から、式(XXXIII)の化合物での処理により製造できる。
【化４８】
2011512331.tif 000050
【化４９】
2011512331.tif 000051
【００９４】
式(IV)または(XIV)の化合物は、式(XXXII)の化合物から、アルコールの、適当な条件、例えばデスマーチン試薬を適当な溶媒、例えばトリフルオロ酢酸含有ジクロロメタン中で使用する酸化により製造できる。
2011512331.tif 000052
【００９５】
式(XXXII)の化合物は、Ｐ１８が水素または適当な保護基であり、そしてＬＧ１２が脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)である式(XXXIII)の化合物と、式(Ｘ)の化合物、またはその適当な塩を、塩基(例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)存在下で反応させ、その後保護基を除去することにより製造できる(例えばトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸)；
【化５０】
2011512331.tif 000053
【００９６】
式(XXXII)の化合物は、Ｐ１８が水素または適当な保護基である式(XXXIV)の化合物と、式(Ｘ)の化合物、またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、または適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下水素)の存在下反応させ、その後保護基を除去することにより製造できる(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸チオフェノール、チオ酢酸での処理)；
【化５１】
2011512331.tif 000054
【００９７】
式(XXXI)の化合物は、ＣＨ２Ｌ５がＬであり、そしてＲ２００がジアルキルアミンで置換されたアルキルまたはアルキルであり、そしてＬＧ１３が脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)である式(XXXV)の化合物と、式(Ｘ)の化合物、またはその適当な塩を、塩基(例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で反応させ、その後保護基を除去することにより製造できる(例えばトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸)；
【化５２】
2011512331.tif 000055
【００９８】
式(XXXI)の化合物は、ＣＨ２Ｌ５がＬであり、そしてＲ２００がジアルキルアミンで置換されたアルキルまたはアルキルである式(XXXVI)の化合物と、式(Ｘ)の化合物、またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、または適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下水素)の存在下で反応させ、その後保護基を除去することにより製造できる(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸チオフェノール、チオ酢酸での処理)；
【化５３】
2011512331.tif 000056
【００９９】
簡便な式(IV)の化合物は、ｍおよびｎ＝２であり、Ｖ＝結合であり、Ｚ＝ＣＨ２であり、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙ＝ＣＯであり、Ｒ１が４−チアゾール(所望により該チアゾールの２位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるか；またはＲ１が３−チオフェン(所望により該チオフェンの５位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるものを含み；
(XXXVII)はＲ１＝４−チアゾールおよび３−チオフェンである
【化５４】
2011512331.tif 000057
【０１００】
簡便な式(Ｘ)の化合物および適切に窒素保護されたアナログは、ｍおよびｎ＝２であり、Ｖ＝結合であり、Ｚ＝ＣＨ２であり、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙ＝ＣＯであり、Ｒ１が４−チアゾール(所望により該チアゾールの２位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるか；またはＲ１が３−チオフェン(所望により該チオフェンの５位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるものを含み；
Ｒ１＝４−チアゾールおよび３−チオフェンは、式(XXXVII)で示される通りである。
【０１０１】
簡便な式(XIV)の化合物は、ｍおよびｎ＝２であり、Ｖ＝結合であり、Ｚ＝ＣＨ２でありであり、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙ＝ＣＯであり、Ｒ１が４−チアゾール(所望により該チアゾールの２位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換で置換されていてよい)であるか；またはＲ１が３−チオフェン(所望により該チオフェンの５位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるものを含み；
Ｒ１＝４−チアゾールおよび３−チオフェンは式(XXXVII)により示される通りである。
【０１０２】
簡便な式(XXXI)の化合物は、ｍおよびｎ＝２であり、Ｖ＝結合であり、Ｚ＝ＣＨ２であり、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙ＝ＣＯであり、Ｒ１が４−チアゾール(所望により該チアゾールの２位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるか；またはＲ１が３−チオフェン(所望により該チオフェンの５位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２,ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるものを含み；
Ｒ１＝４−チアゾールおよび３−チオフェンは式(XXXVII)で示される通りである。
【０１０３】
簡便な式(XXXII)の化合物は、ｍおよびｎ＝２であり、Ｖ＝結合であり、Ｚ＝ＣＨ２であり、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙ＝ＣＯであり、Ｒ１が４−チアゾール(所望により該チアゾールの２位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるか；またはＲ１が３−チオフェン(所望により該チオフェンの５位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されている)であるものを含み；
Ｒ１＝４−チアゾールおよび３−チオフェンは式(XXXVII)で示される通りである。
【０１０４】
式(VI)、(VII)、(VIII)、(XIII)、(XV)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXVI)および(XXVIII)の化合物は市販されているか、文献から既知であるか、または上記の方法の一つを使用してまたは既知技術を使用して、当業者が容易に製造できる。
【０１０５】
他の中間体化合物は新規であり、本発明の独立した局面を示す。特に、ここに記載の多くの新規中間体化合物は、Ｍ３ムスカリン受容体の遮断ができる化合物である。ムスカリンアンタゴニストとしての活性を有する本発明の中間体化合物は、次のものを含む：
(９−(２−(４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン；
(９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン；
(９−(２−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン；
(９−(２−(５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン；
(９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン；
９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン；
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン；
およびその薬学的に許容される塩。
【０１０６】
当業者には、本発明の方法において、反応体に存在するある種の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基を保護基により保護する必要があり得ることは当然である。故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階での、１個以上の保護基の付加および除去を含む。
【０１０７】
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【０１０８】
式(Ｉ)の化合物は、標準法を使用して式(Ｉ)の別の化合物に変換できる。
【０１０９】
式(Ｉ)の化合物は医薬として、特にムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、特にＭ３アンタゴニストを含む、デュアルアドレナリンβ受容体アゴニストおよび抗コリン作動剤としての活性を有する。式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩により処置し得る疾患および状態は次のものを含む：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息を含み、間欠性および永続性両方のおよび全ての重症度の、および他の気道過敏反応性が原因の喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む、気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症を含む慢性感染、および他の真菌感染に合併する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；感冒、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；または好酸球性食道炎；
【０１１０】
２. 骨および関節：原発性、または、例えば、先天的股関節異形成症に二次性両方の、骨関節症／骨関節症と関連する、またはそれを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；骨粗鬆症；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む、血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む、急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ、特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む、若年性関節炎および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【０１１１】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【０１１２】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【０１１３】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む、感染；
【０１１４】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【０１１５】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【０１１６】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【０１１７】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後または輸血後の急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；
【０１１８】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性の)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【０１１９】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【０１２０】
１２. 炎症性または免疫学的要因を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【０１２１】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
【０１２２】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【０１２３】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【０１２４】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記に定義した式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２５】
他の局面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記に定義した式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１２６】
本明細書の文脈において、用語“治療”は、これと異なる具体的指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的な”もこれに従い解釈すべきである。
【０１２７】
予防は、当該疾患または状態の以前のエピソードに罹患しているか、または他の方法で特にリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適すると期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクが高いヒトは、該疾患または状態の家族歴があるか、または、遺伝子試験またはスクリーニングにより該疾患または状態の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【０１２８】
本発明はまた炎症性疾患または状態(可逆性閉塞性気道疾患または状態を含む)を処置するか、またはリスクを減らす方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供する。
【０１２９】
特に、本発明の化合物は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息および鼻炎の処置に使用し得る。
【０１３０】
上記の治療的使用について、投与する投与量は、もちろん、用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により変わる。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入ならば、０.０５マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)の範囲であり得る。あるいは、化合物を経口投与するならば、本発明の化合物の１日投与量は０.０１マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００ミリグラム／体重キログラム(mg／kg)の範囲であり得る。
【０１３１】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用してよいが、一般には式(Ｉ)化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさった医薬組成物の形で投与される。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用法は、例えば、“Pharmaceuticals- The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【０１３２】
投与の方式によって、本医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、なお好ましくは０.１０〜７０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【０１３３】
本発明はまた、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物も提供する。
【０１３４】
本発明は、さらに、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造法を提供する。
【０１３５】
医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヒドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形で経口投与により；または溶液または懸濁液の形での非経腸投与により；または皮下投与により；または坐薬の形で直腸投与により；または経皮的に投与してよい。
【０１３６】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入用に、本化合物は望ましくは粉砕する。粉砕した化合物は、好ましくは１０μm未満の質量中央粒子径を有し、噴射剤混合物に、分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて分散し得る。
【０１３７】
本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与し得る。本吸入器は、単回または多回投与量吸入器であってよく、呼気駆動型乾燥粉末吸入器であってよい。
【０１３８】
一つの可能性は、粉砕した本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または多のポリオールの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは、粉砕した化合物を他の物質でコーティングしてよい。本粉末混合物はまた硬ゼラチンカプセルに分配してもよく、各々所望量の活性化合物を含む。
【０１３９】
他の可能性は、粉砕した粉末の、吸入過程中に破壊する球体への加工である。この球体化粉末を、多回投与量吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)(投与ユニットが所望量を定量し、次いでそれが患者により吸入される)として既知の吸入器の薬剤貯蔵部に充填してよい。このシステムで、活性成分は、担体物質を伴って、または伴わずに、患者に送達される。
【０１４０】
経口投与用に、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が必要であれば、上記の通りに製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性の有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコートしてよい。
【０１４１】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。硬ゼラチンカプセルは、上記の錠剤用賦形剤のいずれかを使用して、化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してよい。
【０１４２】
経口適用用液体製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、バランスが糖とエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である本発明の化合物を含む溶液の形であり得る。所望により、そのような液体製剤は、着色剤、風味剤、サッカリンおよび／または濃化剤としてカルボキシメチルセルロースまたは当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。
【０１４３】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を次の薬物と組み合わせてよい：局所的または全身的いずれに適用するものであれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤｓ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤｓ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療剤、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【０１４４】
本発明の化合物を、上記状態の処置に使用する他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
【０１４５】
それ故、本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、上記の状態の１種以上の処置のために、他の１種または複数種の治療剤と同時に、または連続的に、または組み合わせ製剤として投与する組み合わせ治療に関する。
【０１４６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン類；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路上に作用するもの、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組み合わせに関する。
【０１４７】
加えて本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6R)またはＴ−リンパ球(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。
【０１４８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１４９】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMＰｓ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(MMＰ−１)、コラゲナーゼ−２(MMＰ−８)、コラゲナーゼ−３(MMＰ−１３)、ストロメライシン−１(MMＰ−３)、ストロメライシン−２(MMＰ−１０)、およびストロメライシン−３(MMＰ−１１)およびMMＰ−９およびMMＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
【０１５０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
【０１５１】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−１類、例えばL-651,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から選択されるロイコトリエン類(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１５２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【０１５３】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、経口的、局所的または非経腸的に適用する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【０１５４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１５５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。
【０１５６】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、クロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
【０１５７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組み合わせに関する。
【０１５８】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ＰＰＡＲｓのような核ホルモン受容体を調節する薬剤の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
【０１５９】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【０１６０】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類の組み合わせに関する。
【０１６１】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入型アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
【０１６２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
【０１６３】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
【０１６４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、急性または慢性疼痛を処置する薬剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
【０１６５】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
【０１６６】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
【０１６７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えば、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えば、ＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の活性を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；(xxvii)転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳ；または(xxviii)グルココルチコイド受容体アゴニストの組み合わせに関する。
【０１６８】
さらなる局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および：
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；
・  アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；
・  ステロイド(例えばブデソニド)；および
・  ｐ３８キナーゼ機能阻害剤
から成る群から選択される１種以上の薬剤の、(例えばＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のための)組み合わせ剤を含む。
【０１６９】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた癌の処置に既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される、抗増殖性／抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１７０】
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能またはアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を高めるもの、例えば多剤耐性遺伝子治療；または
(ix)免疫治療アプローチに使用する薬剤、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０１７１】
上記式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩、塩例えば塩酸塩(例えば二塩酸塩)、臭化水素酸塩(例えば二臭化水素酸塩)、トリフルオロ酢酸塩(例えば二トリフルオロ酢酸塩)、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
【０１７２】
本発明を、ここで、下記一般法を使用する、下記実施例を参照して説明するが、限定しない：
一般法
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Varian Inova 400MHzまたはVarian Mercury-VX 300MHz装置を使用して記録した。クロロホルム−ｄ(δＨ  ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ  ２.５０ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ  １.９５ppm)またはメタノール−ｄ４(δＨ  ３.３１ppm)の中央ピークを内部標準として使用した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲルを使用して行った：Fisher Scientificシリカ60A、粒子径３５−７０ミクロン、Davisil(登録商標)または０.０４０−０.６３mm、予充填biotage KP-Silカートリッジ。断りのない限り、出発物質は市販されていた。全溶媒および市販試薬は研究室グレートであり、受け取ったまま使用した。
【０１７３】
ＬＣ／ＭＳ分析について、下記方法を使用した：
Instrument Agilent 1100；カラムWaters Symmetry C18, 2.1 x 50mm；マスＡＰＣＩまたはマルチモード(APCl+ESI；流速１mL／分；波長２２０nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配８分間にわたり５−９５％／Ｂ。
【０１７４】
逆相分取ＨＰＬＣによる精製を、アセトニトリルまたはメタノールの０.２％水性ＴＦＡ溶液または０.１％水性ギ酸の勾配を使用し、SunFireＴＭ prep C8 OBDTM ５μm 30 x 100mmカラム(Waters Corporation)のいずれかを、３５mL／分の流速で使用するか、またはアセトニトリルまたはメタノールの０.１％水性酢酸アンモニウム溶液または０.１％水性ギ酸中の勾配を、Xbridge(登録商標) 50 x 19mmカラム(Waters Corporation)を１８.５mL／分の流速で使用して、精製。
【０１７５】
実施例１０１−１１５および２７９−２８５の一般法
下記方法をＬＣ／ＭＳ分析に使用した：
最終化合物はＭＳ３を使用し、そして中間体はＭＳ４を使用して分析した
ＭＳ３：装置Hewlett Packard HP1100 LCシステムに連結させたWaters Micromass ZQ四重極質量分光計。サンプル注入をGilson 215オートサンプラーにより行う。分光計は、正および負イオンモードで操作する電子スプレー源を有する。さらなる検出を、Sedex 55エバポレイティブ光散乱ディテクターを使用して達成する。流速１ml／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；勾配２０分間にわたり５−９５％Ｂ
ＭＳ４：装置ＵＶダイオードアレイディテクターおよびオートサンプラーを伴うHewlett Packard 1050 LCシステムに連結させたFinnigan AQAシングル四重極質量分光計。分光計は正イオンモードで操作する電子スプレー源を有する。さらなる検出を、Sedex 65エバポレイティブ光散乱ディテクターを使用して達成する。流速１ml／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；勾配５分間にわたり５−９５％Ｂ。
【０１７６】
ＮＭＲスペクトルを３個の装置のうち１個で記録した：
9.4 Tesla Oxford装置超電導磁石により提供される磁場を伴う１Ｈ、１３Ｃ、３１Ｐでの検出のための５mm逆検出三重共鳴プローブを備えた１Ｈのために４００MHzで操作するVarian Unity Inova 400分光計およびホストとしてのSun Microsystems SunBlade 1000ワークステーション。
9.4 Tesla Oxford装置超電導磁石により提供される磁場を伴う１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎでの検出のための、５mm逆検出三重共鳴TXIプローブを備えた１Ｈのための４００MHzで操作するBruker Avance DRX 400分光計およびホストコンピューターとしてのWIN-NMRを備えたWindows XP下に操作するＨＰワークステーションwx5000。
7.05 Tesla Bruker超電導磁石により提供される磁場を伴うＨ１およびＣ１３での検出のための、５mm二重周波プローブを備えたＨ１のための３００MHzで操作するBruker Avance DPX 300分光計およびホストとしてBruker XWIN-NMRソフトウェアを備えたWindows 2000下に操作するＨＰワークステーション。
【０１７７】
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルを使用して行った：Flukaシリカゲル60、粒子径３５−７０ミクロン、予充填Teledyne Isco, Inc. RediSep(登録商標)Rfカートリッジまたは予充填Isolute Flash Si II SPEカートリッジ。全溶媒および市販試薬は研究室グレートであり、受け取ったまま使用した。
【０１７８】
逆相分取ＨＰＬＣによる精製は、アセトニトリルの０.１％水性ＴＦＡ溶液または０.１％水性ギ酸中の勾配を使用し、Phenomenex Gemini(登録商標)C18カラム(250 x 21.2mm、５ミクロン)を固定相として使用し、１８mL／分の流速で行った。
【実施例】
【０１７９】
実施例に使用する略語および用語は、次の意味を有する：
【表１】
2011512331.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシデート塩酸塩はWuXi Pharma Techから購入
７−［(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン酢酸塩またはＨＣｌ塩(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)は８６−９４％ｅｅ
(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)は９２−９６％ｅｅ
表題／副題化合物のネーミングパッケージ：
Struct=Name 9.0.7 from CambridgeSoft Corporation
【０１８０】
実施例１
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化５５】
2011512331.tif 000059
ａ)  ７−(２−クロロ−アセチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
【化５６】
2011512331.tif 000060
エタノール(１５００mL)を、７−アセチル−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１５０ｇ)(ＷＯ２００４／０１６５７８)およびベンジルトリメチルアンモニウムジクロロアイオデート(３７４ｇ)の混合物に、オーバーヘッド撹拌機を備えたフラスコ中、添加した。混合物を７８℃で１時間加熱し、室温で一夜冷却させた。混合物を水(２Ｌ)に注ぎ、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、ほぼ乾固するまで蒸発させ、酢酸エチルに懸濁させた。混合物を加熱還流し、撹拌しながら室温に冷却した。固体を濾過により回収し、冷酢酸エチル(２００mL)で洗浄し、次いでジエチルエーテル(１Ｌ)に再懸濁した。固体を回収し、再び濾過し、エーテル(２００mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、副題化合物を得た。収量１６４ｇ。
m/z 244 (M＋H)＋(APCI)
【０１８１】
ｂ)  ７−(２−アジド−アセチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
【化５７】
2011512331.tif 000061
７−(２−クロロ−アセチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(実施例１、工程ａ)(３３１ｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１８００mL)に溶解し、氷浴中で１０分間撹拌した。ナトリウムアジド(８８.３ｇ)を少しずつ１５分間にわたり添加した。反応を７２時間撹拌し、次いで反応混合物を三等分し、それぞれ別々に氷および水(２.５Ｌ)で急冷した。固体を濾取し、水(１Ｌ)で洗浄し、アセトニトリル(１.５Ｌ)に再懸濁した。溶媒を蒸発させ、さらにアセトニトリル(１Ｌ)を添加し、溶媒を再び蒸発させて、乾燥生成物を得た。ジエチルエーテル(１.５Ｌ)を添加し、混合物を撹拌して、均質懸濁液を得た。固体を回収し、真空で３５℃で２４時間で乾燥させて、副題化合物を得た。収量２８５ｇ。
m/z 251 (M＋H)＋(APCI)
【０１８２】
ｃ)  ７−[(１Ｒ)−２−アジド−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
【化５８】
2011512331.tif 000062
(１Ｒ,２Ｓ)−(＋)−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール(１４９ｇ)を、ボラン−テトラヒドロフラン複合体(テトラヒドロフラン中１Ｍ、２９９７mL)に、２５分間にわたり、２０−２５℃の温度を維持しながら少しずつ添加した。混合物を２０℃でさらに３０分間撹拌し、０℃に冷却し、７−(２−アジド−アセチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(実施例１、工程ｂ)(２５０ｇ)を、０−５℃の温度を維持しながら少しずつ添加した。反応混合物をさらに１時間、０℃で撹拌し、次いでメタノール(３５０ｇ、４４２mL)の滴下によりクエンチした(発泡注意！)。発熱反応により温度が１７℃となった。反応を蒸発させて褐色泡状物を得て、酢酸エチル(１.２Ｌ)に再溶解した。水性塩酸(１.２Ｌ  水中８７mL  濃ＨＣｌ)を添加し、混合物を３０分間激しく撹拌した。水性層を分離し、新鮮な酢酸エチル(２×６００mL)で洗浄した。合わせた有機溶液を水(１.２Ｌ)で洗浄した。水性層をセライトを通して濾過し、酢酸エチル(６００mL)で抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体を５％エタノール／ジクロロメタン(２Ｌ)に懸濁し、３時間撹拌し、濾過し、真空で乾燥させて、副題化合物を得た。収量２１３ｇ。
m/z 253 (M＋H)＋(APCI)
【０１８３】
ｄ)  ７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、酢酸塩
【化５９】
2011512331.tif 000063
５％パラジウム炭素タイプ８７Ｌペースト(２２ｇ)を、エタノール(３Ｌ)に溶解した７−[(１Ｒ)−２−アジド−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(実施例１、工程ｃ)(２２５ｇ)に添加した。反応を水素(３バール)下、４８時間撹拌した。さらに１０ｇの触媒を添加し、さらに５日間水素化を続けた。反応混合物を濾過し、固体(生成物＋触媒)をエタノール(２.５Ｌ)に懸濁し、次いで酢酸(１５０mL)を添加し、全体を一夜撹拌した。混合物を再び濾過して、パラジウム炭素触媒を除去した。溶液を蒸発乾固し、トルエン(２×１Ｌ)と共沸蒸留した。固体をテトラヒドロフラン(１Ｌ)中４時間スラリー化し、濾過し、４０℃で真空で乾燥させて、副題化合物を得た。収量５７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 6.85 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.54 (dd, 1H), 2.78-2.67 (m, 2H)＋５個の交換可能なプロトン
【０１８４】
ｅ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化６０】
2011512331.tif 000064
１−プロパンホスホン酸環状無水物(ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液、４.１８mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(１.９２ｇ)、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(０.９４ｇ)およびトリエチルアミン(５.４８mL)のＤＭＦ(７０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水(５００mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、副題化合物を透明油状物として得た。収量２.３０ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.95 (s, 1H), 3.80-3.45 (m, 8H), 3.18-2.96 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 11H)
【０１８５】
ｆ)  (２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノンヒドロクロライド
【化６１】
2011512331.tif 000065
トリフルオロ酢酸(１０mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例１、工程ｅ)(２.３ｇ)のＤＣＭ(５０mL)溶液に０℃添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。トルエン(５０mL)を添加し、混合物を真空で蒸発させた。残留物をメタノール(２０mL)に溶解し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(２５０mL)で洗浄し、３Ｍアンモニアのメタノール溶液(１５０mL)で溶出した。溶離剤を真空で蒸発させ、残留物をＭｅＣＮ(１００mL)に溶解した。ＨＣｌ(ジエチルエーテル中１Ｍ溶液、１０mL)を添加し、溶媒を真空蒸発させて、副題化合物を黄色固体として得た。収量１.９０ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.16 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.12-2.90 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H)。
【０１８６】
ｇ)  [４−(２,２−ジエトキシ−エトキシ)−フェニル]−メタノール
【化６２】
2011512331.tif 000066
炭酸セシウム(３９.４ｇ)を、４−ヒドロキシメチル−フェノール(１０ｇ)および２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン(１２.７３mL)のＤＭＦ(２００mL)溶液に添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応を水(５００mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×２５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２５０mL)および塩水(２５０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。イソヘキサンからジエチルエーテルへの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、副題化合物を黄色油状物として得た。収量９.５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.25 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), 4.83 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (d, J=5.2Hz, 2H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.0Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０１８７】
ｈ)  ２−(４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
【化６３】
2011512331.tif 000067
２Ｍ  ＨＣｌ(４mL)を、(４−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)メタノール(実施例１、工程ｇ)(０.９ｇ)のアセトン(２０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１６時間、室温で撹拌した。反応を真空で濃縮し、得られた水性溶液を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得て、それを次工程に直接使用した。収量０.５０ｇ。
【０１８８】
ｉ)  (９−(２−(４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化６４】
2011512331.tif 000068
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノンヒドロクロライド(実施例１、工程ｆ)(０.３８ｇ)を、２−(４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセトアルデヒド(実施例１、工程ｈ)(０.１７ｇ)のＮＭＰ(１０mL)および酢酸(０.０６mL)溶液に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３２ｇ)を次いで添加し、反応を室温に温め、１６時間撹拌した。反応をメタノール(３０mL)で希釈し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(２５０mL)で洗浄し、３Ｍアンモニアのメタノール溶液(１５０mL)で溶出した。溶離剤を真空で蒸発させ、残留物を、９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.３２ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.86 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.85 (dt, J=8.7, 1.1 Hz, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.66 (d, J=6.7 Hz, 4H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.71-2.64 (m, 5H), 2.47-2.42 (m, 4H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 2H)。
【０１８９】
ｊ)  ４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド
【化６５】
2011512331.tif 000069
二酸化マンガン(０.６５ｇ)を、(９−(２−(４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(０.３２ｇ)(実施例１、工程ｉ)のＤＣＭ(２０mL)溶液に添加し、得られた黒色懸濁液を１時間加熱還流した。冷却後反応混合物をセライトのパッドを通した。パッドをＤＣＭ(２×３０mL)で洗浄し、合わせた濾液および洗液を真空で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２５ｇ。
m/z 430 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.26-4.11 (m, 2H), 3.77-3.46 (m, 6H), 2.78- 2.65 (m, 5H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.76-1.36 (m, 4H)。
【０１９０】
ｋ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化６６】
2011512331.tif 000070
ＨＣｌ(エーテル中２Ｍ溶液、０.２９mL)を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンアセテート(実施例１、工程ｄ)(０.１７ｇ)のＮＭＰ(１mL)溶液に添加し、混合物を１０分間撹拌した。得られた溶液、４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド(実施例１、工程ｊ)(０.２５ｇ)のＮＭＰ(４mL)溶液に添加し、１時間撹拌した。反応を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１９ｇ)を少しずつ添加した。得られた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応をｐＨ７.２  リン酸緩衝液(５０mL)および酢酸エチル(５０mL)に分配した。層を分離し、水性酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。水性相を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を真空で蒸発させた。残留物をアセトニトリル(５０mL)に再溶解し、トリフルオロ酢酸(１mL)で酸性化した。トルエン(５０mL)を添加し、混合物を真空で蒸発させた。得られたガム状物をアセトニトリルと水の混合物(１：１、１０mL)に溶解し、濾過した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.３５ｇ。
m/z 640 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.26 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.93- 4.87 (m, 1H), 4.40- 4.35 (m, 2H), 4.19- 4.13 (m, 2H), 3.76- 3.63 (m, 6H), 3.58- 3.51 (m, 2H), 3.43- 3.35 (m, 2H), 3.30- 3.14 (m, 2H), 3.03- 2.96 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.11- 1.99 (m, 2H), 1.92- 1.78 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０１９１】
実施例２
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化６７】
2011512331.tif 000071
ａ)  (９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化６８】
2011512331.tif 000072
９−ブロモノナン−１−オール(０.２９ｇ)を、(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノンヒドロクロライド(実施例１、工程ｆ)(０.４ｇ)のトリエチルアミン(０.４１mL)およびアセトニトリル(１０mL)混合物を中の懸濁液に添加した。得られた混合物を１６時間、５０℃で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(３０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０mL)に分配した。層を分離し、水性酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(３０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(１０mL)に溶解し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(１０mL)で洗浄し、３Ｍアンモニアのメタノール溶液(１００mL)で溶出した。溶離剤を真空蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.３２ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 4.30 (t, J=5.1Hz, 1H), 3.78-3.44 (m, 8H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.35-2.14 (m, 8H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.55-1.19 (m, 12H)。
【０１９２】
ｂ)  ９−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノナナール
【化６９】
2011512331.tif 000073
ＤＭＳＯ(０.３２mL)およびトリエチルアミン(０.３２mL)を、(９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例２、工程ａ)(０.３２ｇ)のジクロロメタン(５mL)溶液に添加した。混合物を氷塩浴で冷却し、三酸化硫黄・ピリジン(０.３６ｇ)を添加した。反応を−１０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、さらに３時間撹拌した。反応をＤＣＭ(２０mL)で希釈し、次いで塩水(２０mL)に注いだ。層を分離し、有機層を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。４７.５：４７.５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.２５ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 9.66 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.72-3.46 (m, 8H), 3.31 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.44-2.18 (m, 8H), 1.73-1.14 (m, 12H)
【０１９３】
ｃ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化７０】
2011512331.tif 000074
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１７ｇ)を、９−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノナナール(実施例２、工程ｂ)(０.２３ｇ)および酢酸(０.０３mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１７ｇ)を次いで添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、残留物を水およびアセトニトリル混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。残留物をエーテルでトリチュレートし、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１５ｇ。
m/z 632 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.42 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 3.78-3.56 (m, 6H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.07-2.88 (m, 8H), 2.69 (s, 3H), 2.07-1.89 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.3-1.24 (m, 10H)＋１プロトン溶媒ピークにより不明確。
【０１９４】
実施例３
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジヒドロクロライド
【化７１】
2011512331.tif 000075
ａ)  ２−(４−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)エタノール
【化７２】
2011512331.tif 000076
炭酸セシウム(２８.３ｇ)を、４−(２−ヒドロキシエチル)フェノール(１０ｇ)および２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン(１１.７９mL)のＤＭＦ(１５０mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。反応を水(５００mL)に注いだ。水性相を酢酸エチル(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。イソヘキサンから１：１  酢酸エチル：イソヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量１０ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=6.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.83 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.87-3.70 (m, 4H), 3.70-3.56 (m, 2H), 2.81 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.25 (t, J=6.9 Hz, 6H)。ＯＨ観察されず。
【０１９５】
ｂ)  ２−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
【化７３】
2011512331.tif 000077
濃塩酸(５mL)を、２−(４−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)エタノール(実施例３、工程ａ)(０.７６ｇ)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を得て、それを直接使用した。収量０.３５ｇ。
【０１９６】
ｃ)  (９−(２−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化７４】
2011512331.tif 000078
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノンヒドロクロライド(実施例１、工程ｆ)(０.６３ｇ)を、２−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド(実施例３、工程ｂ)(０.５４１ｇ)のＮＭＰ(１０mL)および酢酸(０.１１mL)の混合物を溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.６４ｇ)を次いで添加し、反応を室温に温め、１６時間撹拌した。反応をメタノール(３０mL)で希釈し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(１００mL)で洗浄し、３Ｍアンモニアのメタノール溶液(１００mL)で溶出した。溶離剤を真空で蒸発させ、残留物を、９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を褐色油状物として得た。収量０.７４ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.86 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.84-6.77 (m, 2H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.68-3.54 (m, 8H), 3.00 (s, 2H), 2.71- 2.61 (m, 5H), 2.51-2.42 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 2H)。
【０１９７】
ｄ)  ２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェニル)アセトアルデヒド
【化７５】
2011512331.tif 000079
トリフルオロ酢酸(０.０４mL)を、９−(２−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４−アザ−９−アゾニアスピロ[５.５]ウンデカン(実施例３、工程ｃ)(０.２２ｇ)のＤＣＭ(３mL)溶液に添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.３１ｇ)を次いで添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(０.５mL)、重炭酸ナトリウム溶液(０.５mL)およびエーテル(５mL)の混合物を次いで添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム溶液(１mL)および水(１mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得て、それを直ぐに使用した。収量０.１９ｇ。
【０１９８】
ｅ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジヒドロクロライド
【化７６】
2011512331.tif 000080
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１０ｇ)を、２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェニル)アセトアルデヒド(実施例３、工程ｄ)(０.１４ｇ)および酢酸(０.０２mL)のメタノール(１mL)溶液に添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１０３ｇ)を次いで添加し、反応を１０分間撹拌し、真空で蒸発させた。残留物をアセトニトリルおよび水の混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。残留物をアセトニトリル(５mL)に溶解し、ＨＣｌのエーテル溶液(１Ｍ、２mL)を添加し、次いで溶媒を真空で蒸発させた。残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０７５ｇ。
m/z 654 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11.50-11.14 (m, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.98-6.92 (m, 3H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.0-4.96 (m, 1H), 4.42 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.83- 3.55 (m, 5H), 3.52-3.43 (m, 5H), 3.22-3.04 (m, 4H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 4H)＋２個のプロトン溶媒により不明瞭。
【０１９９】
実施例４
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化７７】
2011512331.tif 000081
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチルジメチル(２−(チオフェン−２−イル)エトキシ)シラン
【化７８】
2011512331.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(１２.６６ｇ)を、２−(２−チエニル)エタノール(９.０ｇ)およびイミダゾール(５.７ｇ)のＤＭＦ(３５mL)溶液に少しずつ添加した。得られた溶液を１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。９９：１から９６：４  酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量１６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, 1H), 6.92 (dd, J=5.0, 3.2 Hz, 1H), 6.83-6.82 (m, 1H), 3.82 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.03 (t, J=6.8 Hz, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
【０２００】
ｂ)  ５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド
【化７９】
2011512331.tif 000083
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、３０mL)を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル(２−(チオフェン−２−イル)エトキシ)シラン(実施例４、工程ａ)(１６ｇ)のテトラ(tera)ヒドロフラン(２５０mL)溶液に、−７８℃で滴下した。反応混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。次いで反応を−７８℃に冷却し、ＤＭＦ(３４mL)を１０分間にわたり添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。９３：７  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量１５.４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.86 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.06 (td, J=6.1, 0.1 Hz, 2H), 0.88 (t, J=2.9 Hz, 9H), 0.02 (s, 6H)。
【０２０１】
ｃ)  (５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メタノール
【化８０】
2011512331.tif 000084
水素化ホウ素ナトリウム(１.７４ｇ)を、５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(１２.４ｇ)(実施例４、工程ｂ)のエタノール(１２０mL)溶液に０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、副題化合物を得た。収量１２.１ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.99 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.65 (t, J=5.5 Hz, 1H), 0.89 (d, J=2.8 Hz, 9H), 0.03 (d, J=3.1 Hz, 6H)。
【０２０２】
ｄ)  ２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)アセトニトリル
【化８１】
2011512331.tif 000085
トリフェニルホスフィン(１３.０４ｇ)および四臭化炭素(１５.７１ｇ)を、一度に、(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メタノール(実施例４、工程ｃ)(１０.９４ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液に０℃で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、テトラエチルアンモニウムシアニド(８.９６ｇ)を添加した。混合物をジクロロメタン(１０mL)で希釈し、室温で４０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび塩水に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。９５：５から９４：６  イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量７.６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87-6.84 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 3.84 (d, J=0.8 Hz, 2H), 3.80 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.5 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
【０２０３】
ｅ)  ２−(５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)酢酸
【化８２】
2011512331.tif 000086
２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)アセトニトリル(実施例４、工程ｄ)(３ｇ)のエタノール(３０mL)溶液、撹拌している水酸化カリウム(１.２０ｇ)の水(３０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、得られた混合物を塩水および酢酸エチルに分配した。水性層を氷で冷却し、濃塩酸の滴下により酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、副題化合物を黄色固体として得た。収量１.７５ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.61- 3.55 (m, 2H), 2.86 (t, J=6.8 Hz, 2H)。
【０２０４】
ｆ)  ２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)エタノール
【化８３】
2011512331.tif 000087
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(６.６３ｇ)を、イミダゾール(２.９９ｇ)および２−(５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)酢酸(３.９ｇ)(実施例４、工程ｅ)のＤＭＦ(５０mL)溶液に２０分間にわたり少しずつ添加した。得られた溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ(５０mL)を次いで添加し、反応氷浴中で冷却した。炭酸カリウム(４.０５ｇ)の水(５０mL)溶液を次いで添加し、混合物を２０分間撹拌した。反応を酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を分離し、塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＴＨＦ(８０mL)に溶解し、ボランテトラヒドロフラン複合体(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６２.８mL)を滴下した。得られた溶液を２時間撹拌し、メタノール(３０mL)の滴下によりクエンチした。次いで溶媒を真空で蒸発させた。８３：１７  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色液体として得た。収量４.６ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.69-6.63 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)＋交換可能プロトン
【０２０５】
ｇ)  ２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)アセトアルデヒド
【化８４】
2011512331.tif 000088
デスマーチンペルヨージナン(０.３８ｇ)を、２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)エタノール(実施例４、工程ｆ)(０.２２ｇ)のジクロロメタン(５mL)溶液に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２５mL)の混合物を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得て、それを直ぐに使用した。収量０.２１ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 3.83-3.78 (m, 4H), 2.98 (t, J=6.7 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)
【０２０６】
ｈ)  (２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート
【化８５】
2011512331.tif 000089
１−プロパンホスホン酸環状無水物(ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液、２.４９mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(１ｇ)、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(０.５６ｇ)およびトリエチルアミン(３.２６mL)のＤＭＦ(３０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。反応を水(５００mL)および酢酸エチル(２００mL)に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(２×１５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をジクロロメタン(３０mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(３mL)を滴下した。次いでこれを１時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をトルエン(２０mL)と２回共沸蒸留した。得られたガム状物をエーテルでトリチュレートして、副題化合物を白色固体として得た。収量１.２０ｇ。
m/z 282 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 8.59-8.18 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 3.86-3.49 (m, 6H), 3.22-2.86 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H)。
【０２０７】
ｉ)  (９−(２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化８６】
2011512331.tif 000090
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.２５ｇ)を、２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)アセトアルデヒド(０.２ｇ)(実施例４、工程ｇ)のＮＭＰ(５mL)および酢酸(０.０４mL)の混合物を溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２２ｇ)を添加した。混合物を１時間撹拌し、ｐＨ７.２緩衝液(５０mL)に注いだ。水性相を酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機物をｐＨ７.２緩衝液(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。精４：１：０.０５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.２３ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.86 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 3.76 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.70-3.57 (m, 6H), 3.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.91-2.81 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.44-2.37 (m, 4H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 9H), 0.01-0.00 (m, 6H)。
【０２０８】
ｊ)  (９−(２−(５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化８７】
2011512331.tif 000091
濃塩酸(０.５mL)を、(９−(２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４、工程ｉ)(０.２３５ｇ)のメタノール(５mL)溶液に添加し、得られた溶液１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をトルエンと共沸蒸留し、メタノール(〜２mL)に再溶解した。残留物をメタノール(１０mL)に溶解し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(１００mL)で洗浄し、１Ｍアンモニアのメタノール溶液(１００mL)で溶出した。溶離剤を真空蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.１２ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.87 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.38 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.70-3.51 (m, 8H), 2.84 (t, J=6.7 Hz, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.4-2.38 (m, 4H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H)。
【０２０９】
ｋ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化８８】
2011512331.tif 000092
トリフルオロ酢酸(０.０２mL)を、(９−(２−(５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４、工程ｊ)(０.１２８ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に０℃で添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.１５ｇ)を次いで添加し、混合物を１０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２５mL)の混合物を添加し、混合物を１０分間撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ(１mL)に再溶解した。酢酸(０.０４mL)、続いて(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１９ｇ)を添加し、混合物を０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１５７ｇ)を添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をアセトニトリルおよび水の混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０４ｇ。
m/z 644 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.92 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.84-6.73 (m, 3H), 4.89 (dd, J=7.9, 5.4 Hz, 1H), 3.74-3.62 (m, 6H), 3.44-3.07 (m, 14H), 2.68 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２１０】
実施例５
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化８９】
2011512331.tif 000093
ａ)  ２,２’−(１,４−フェニレン)ジエタノール
【化９０】
2011512331.tif 000094
ボラン−メチルスルフィド複合体(テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、８０mL)を、２０分間にわたり、氷浴中で冷却した撹拌している２,２’−(１,４−フェニレン)二酢酸(１０.２０ｇ)のテトラヒドロフラン(１００mL)溶液に、添加した。１６時間後、反応混合物をメタノール(４０mL)で注意深くクエンチした。溶液を真空で蒸発させ、得られたガム状物を酢酸エチルおよび飽和水性塩化アンモニウムに分配した。酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量８.６４ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 4H), 3.86 (t, 4H), 2.85 (t, 4H)＋２個の交換可能なプロトン。
【０２１１】
ｂ)  ２−{４−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−フェニル}−エタノール
【化９１】
2011512331.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(９.６８mL)を、氷浴中で冷却した２,２’−(１,４−フェニレン)ジエタノール(実施例５、工程ａ)(８.６４ｇ)およびイミダゾール(１０.２１ｇ)の乾燥ＤＭＦ(１００mL)溶液に添加した。４５分間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、真空で蒸発させた。５：１  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量６.２０ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.13 (m, 4H), 3.92-3.76 (m, 4H), 2.92-2.76 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)
【０２１２】
ｃ)  ２−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)フェニル)アセトアルデヒド
【化９２】
2011512331.tif 000096
デスマーチンペルヨージナン(０.３８ｇ)を、２−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)フェニル)エタノール(実施例５、工程ｂ)(０.２１ｇ)のジクロロメタン(５mL)溶液に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２５mL)の混合物を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得て、それを直ぐに使用した。収量０.２０ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.74 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (d, J=2.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.1 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０２１３】
ｄ)  (９−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化９３】
2011512331.tif 000097
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.２６ｇ)を、２−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例５、工程ｃ)(０.２ｇ)および酢酸(０.０４mL)のＮＭＰ(５mL)溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２３ｇ)を添加した。混合物を１時間撹拌し、ｐＨ７.２緩衝液(５０mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液をｐＨ７.２緩衝液(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。８０：１５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.３０ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.90 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 3.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.71-3.60 (m, 6H), 2.77-2.67 (m, 7H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)＋４個のプロトン溶媒により不明瞭ピーク。
【０２１４】
ｅ)  (９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化９４】
2011512331.tif 000098
濃塩酸(０.５mL)を、(９−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例５、工程ｄ)(０.３ｇ)のメタノール(５mL)溶液に添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をトルエンと共沸蒸留し、メタノール(〜２mL)に再溶解した。残留物をメタノール(１０mL)で希釈し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(１００mL)で洗浄し、１Ｍアンモニアのメタノール溶液(１００mL)で溶出した。溶離剤を真空蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.86 (s, 1H), 7.09 (s, 4H), 4.24 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 8H), 2.68 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 4H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H)＋6個のプロトン溶媒により不明瞭ピーク。
【０２１５】
ｆ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化９５】
2011512331.tif 000099
トリフルオロ酢酸(０.０４mL)を、(９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例５、工程ｅ)(０.２１ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に０℃で添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.２５ｇ)を次いで添加し、混合物を１０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２５mL)の混合物を添加し、混合物を１０分間撹拌した。水性物を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ(１mL)に再溶解した。酢酸(０.０４mL)、続いて(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１９ｇ)を添加し、混合物を０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１５７ｇ)を添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をアセトニトリルおよび水の混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１７ｇ。
m/z 638 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.92 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.76-2.90 (m, 20H), 2.68 (s, 3H), 2.14-1.75 (m, 4H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２１６】
実施例６
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化９６】
2011512331.tif 000100
ａ)  ２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール
【化９７】
2011512331.tif 000101
ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ溶液、５.７８mL)を、２−(３−(ブロモメチル)フェニル)酢酸(１.０６ｇ)のＴＨＦ(１０mL)溶液に０℃で添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで反応を室温に温め、一夜撹拌した。メタノール(５mL)を次いで添加し、混合物を真空で濃縮した。イソヘキサンからジエチルエーテルへの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、副題化合物を白色固体として得た。収量１ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.24 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.5 Hz, 2H)、ＯＨ観察されず。
【０２１７】
ｂ)  ９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化９８】
2011512331.tif 000102
２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.１１ｇ)を、(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.２ｇ)およびトリエチルアミン(０.１７mL)のアセトニトリル(５mL)溶液に添加し、得られた混合物を一夜室温で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(２５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５mL)に分配した。水性層を分離し、酢酸エチル(２×２５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。８０：１５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.１５ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.85 (s, 1H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 4.24 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.71-3.54 (m, 8H), 3.42 (s, 2H), 2.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H)。
【０２１８】
ｃ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化９９】
2011512331.tif 000103
トリフルオロ酢酸(０.０３mL)を、(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６、工程ｂ)(０.１７ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.２１ｇ)を次いで添加し、混合物を１０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２５mL)の混合物を添加し、混合物を１０分間撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール(２５mL)に再溶解した。酢酸(０.０４mL)、続いて(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１６ｇ)を添加し、混合物を氷浴中で０℃に冷却し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１６ｇ)を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、濃縮した。残留物をアセトニトリルおよび水の混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１２５ｇ。
m/z 624 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=7.9, 5.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.74-3.58 (m, 6H), 3.29-2.97 (m, 10H), 2.67 (s, 3H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２１９】
実施例７
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１００】
2011512331.tif 000104
トリフルオロ酢酸(０.０２mL)を、(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６、工程ｂ)(０.１１ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に０℃で添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.１４ｇ)を次いで添加し、混合物を１０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２５mL)の混合物を添加し、混合物を１０分間撹拌した。水性層を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(２５mL)に再溶解した。酢酸(０.０２mL)を添加し、続いて(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.０９ｇ)、混合物を氷浴中で０℃に冷却し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０８ｇ)を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル(５０mL)およびｐＨ７.２緩衝液(５０mL)に分配した。水性物を分離し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。９５：５：０.５から９２：８：０.８  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、ＴＨＦ(１mL)に溶解した。トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０５mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をアセトニトリルおよび水の混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０６ｇ。
m/z 618 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.16 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47-7.30 (m, 4H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.74-3.57 (m, 4H), 3.32-2.98 (m, 12H), 2.67 (s, 3H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２２０】
実施例８
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(３−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１０１】
2011512331.tif 000105
ａ)  ４−(３−ブロモプロポキシ)ベンズアルデヒド
【化１０２】
2011512331.tif 000106
１,３−ジブロモプロパン(２０.０ｇ)を、撹拌している４−ヒドロキシベンズアルデヒド(４.０ｇ)および炭酸カリウム(７.０ｇ)のアセトン(８０mL)の懸濁液に添加した。１６時間後、混合物をさらに２時間加熱還流し、冷却し、濾過して無機物を除去し、溶液を真空で蒸発させた。イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して１,３−ジブロモプロパンを除去し、次いでジクロロメタン：イソヘキサン、２：１で溶出して、副題化合物を得た。収量３.４５ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.21 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.36 (quintet, J=6.1 Hz, 2H)
【０２２１】
ｂ)  ４−(３−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)ベンズアルデヒド
【化１０３】
2011512331.tif 000107
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.２４４ｇ)、４−(３−ブロモプロポキシ)ベンズアルデヒド(実施例８、工程ａ)(０.１５ｇ)およびトリエチルアミン(０.３４４mL)のＭｅＣＮ(２mL)中の混合物を６０℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を真空で蒸発させた。酢酸エチル：トリエチルアミン、１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を油状物として得た。収量０.２４ｇ。
m/z 444 (M＋H)＋(APCI)
【０２２２】
ｃ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(３−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１０４】
2011512331.tif 000108
塩化水素(ジエチルエーテル中１Ｍ溶液０.４mL)を、撹拌している４−(３−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)ベンズアルデヒド(実施例８、工程ｂ)(０.１５ｇ)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンアセテート(実施例１、工程ｄ)(０.１５ｇ)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５ｇ)を添加した。１６時間後、溶液を〜２mLに濃縮し、次いで酢酸エチルおよびｐＨ７.２  リン酸緩衝液(２０mL)に分配した。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をアセトニトリルおよび水の混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０４５ｇ。
m/z 654 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.92 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.91- 4.84 (m, 1H), 4.18- 4.04 (m, 4H), 3.78- 2.94 (m, 14H), 2.71 (s, 3H), 2.19- 2.00 (m, 4H), 1.85- 1.66 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２２３】
実施例９
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１０５】
2011512331.tif 000109
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化１０６】
2011512331.tif 000110
１−プロパンホスホン酸環状無水物(ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液、０.６４mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(０.２６ｇ)、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸(０.１４２ｇ)およびトリエチルアミン(０.８４mL)のＤＭＦ(８mL)溶液に添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水(１００mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン、１：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.３２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 3.78- 3.67 (m, 8H), 3.60- 3.51 (m, 2H), 3.19- 3.10 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.86- 1.79 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０２２４】
ｂ)  (５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート
【化１０７】
2011512331.tif 000111
ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例９、工程ａ)(０.３２ｇ)のＤＣＭ(３mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(１.０ｇ)で処理した。２時間後、反応混合物を真空で蒸発させ、トルエンと２回共沸蒸留し、副題化合物を得て、それを直接使用した。収量０.３２ｇ。
【０２２５】
ｃ)  (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
【化１０８】
2011512331.tif 000112
２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.１３６ｇ)を、撹拌している(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.２５０ｇ)およびトリエチルアミン(０.２７８mL)のＭｅＣＮ(５mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル：トリエチルアミン、９５：５で溶出するシリカゲルカラムに載せて、副題化合物を得た。収量０.２４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.24 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.70-6.67 (m, 1H), 3.86 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.86 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.55-2.48 (m, 5H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.70-1.50 (２Ｈ水ピーク下)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０２２６】
ｄ)  ２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
【化１０９】
2011512331.tif 000113
デスマーチンペルヨージナン(０.１６ｇ)を、撹拌している(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(０.１３ｇ)(実施例９、工程ｃ)およびトリフルオロ酢酸(０.０３６ｇ)のＤＣＭ(４mL)溶液に、窒素下添加した。０.５時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)を添加し、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.１３ｇ。直接使用。
【０２２７】
ｅ)  (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１１０】
2011512331.tif 000114
(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１７９ｇ)を、撹拌している２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例９、工程ｄ)(０.１３ｇ)および酢酸(０.０３１mL)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１１４ｇ)を添加した。さらに１５分間後、酢酸エチル(３０mL)を添加し、反応混合物をｐＨ７緩衝液(３０mL)で洗浄し、真空で蒸発させた。９２：７：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：‘８８０’水性アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、シリル化中間体を得た。この中間体をＴＨＦ(２mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０６２mL)を添加した。１６時間後、反応を真空で蒸発させ、トルエン(１５０mL)を添加し、混合物を真空で蒸発させた。残留物をアセトニトリルおよび水の混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０５ｇ。
m/z 617 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 10.55-10.45 (m, 2H), 9.95-9.84 (m, 0.2H), 9.68-9.57 (m, 0.8H)(rotormers), 8.97-8.74 (m, 2H), 8.16 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.49-7.33 (m, 4H), 7.29-7.26 (m, 0.2H), 7.25-7.21 (m, 0.8H))(rotormers), 7.15 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.58 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.27-6.18 (m, 1H), 5.37-5.30 (m, 2H), 4.44-4.40 (m, 0.5H), 4.35-4.29 (m, 1.5H), 3.73-3.63 (m, 4H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.31-2.94 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０２２８】
実施例１０
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１１１】
2011512331.tif 000115
ａ)  ２−(３−ホルミルフェノキシ)エチルメタンスルホネート
【化１１２】
2011512331.tif 000116
２−ブロモエタノール(１０.２３ｇ)および炭酸カリウム(１１.３２ｇ)を、３−ヒドロキシベンズアルデヒド(５ｇ)のアセトニトリル(１００mL)溶液に添加し、得られた混合物を７２時間還流下に撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび氷冷、希水性水酸化ナトリウムに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭ(３０mL)に溶解し、トリエチルアミン(３.４４mL)を添加した。溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(１.８９mL)の滴下により処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。混合物を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。６：４  酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを真空で蒸発させて、副題化合物を無色油状物として得た。収量３.５０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.10 (s, 3H)。
【０２２９】
ｂ)  ３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド
【化１１３】
2011512331.tif 000117
２−(３−ホルミルフェノキシ)エチルメタンスルホネート(実施例１０、工程ａ)(０.３８ｇ)を、(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.６２ｇ)およびトリエチルアミン(０.５５mL)のアセトニトリル(５mL)溶液に添加し、得られた混合物を１６時間、６５℃で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(２５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５mL)に分配した。水性相を分離し、酢酸エチル(２×２５mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水(２５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。４７.５：４７：５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン〜９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.４８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9.97 (s, 1H), 7.96 (s,1H), 7.56- 7.40 (m, 3H), 7.32- 7.25 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.75- 3.47 (m, 6H), 2.80- 2.62 (m, 5H), 2.55- 2.37 (m, 4H), 1.74- 1.40 (m, 4H)。
【０２３０】
ｃ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１１４】
2011512331.tif 000118
３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド(実施例１０、工程ｂ)(０.２４ｇ)を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１５ｇ)および酢酸(０.０３２mL)のメタノール(２mL)中の混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１８ｇ)を次いで添加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(５０mL)およびｐＨ７.２  リン酸緩衝液(５０mL)に分配した。水性相を分離し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.２１ｇ。
m/z 640 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.92 (t, J=6.5 Hz, 1H), 4.45-4.31 (m, 2H), 4.26-4.12 (m, 2H), 3.76-3.53 (m, 8H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.1-1.97 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２３１】
実施例１１
５−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート、異性体１
【化１１５】
2011512331.tif 000119
ａ)  １−(２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン
【化１１６】
2011512331.tif 000120
２−ニトロベンゼン−１,３−ジオール(２４.５ｇ)を、激しく撹拌しているアルミニウムクロライド(４６.３ｇ)のニトロベンゼン(３２５mL)溶液に少しずつ１５分間にわたり添加した。酢酸無水物(１５.７mL)を次いで混合物にさらに１５分間にわたり滴下し、混合物を、次いで１００℃で５時間加熱した。反応を環境温度に冷却し、氷冷２Ｍ  塩酸(３００mL)で注意深くクエンチした。混合物をジエチルエーテル(２×５００mL)で抽出し、合わせたジエチルエーテル抽出物を、次いで２Ｍ  水性水酸化ナトリウム(２×４００mL)で抽出した。合わせた塩基性抽出物をジエチルエーテル(４×５００mL)で洗浄し、次いで２Ｍ  塩酸(７００mL)でｐＨ１に酸性化した。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、副題化合物を黄色−褐色固体として得た。収量２９.５ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 13.32 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J=28.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H)。
【０２３２】
ｂ)  １−(４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン
【化１１７】
2011512331.tif 000121
リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド(４.０６ｇ)を、撹拌している１−(２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン(実施例１１、工程ａ)(１０ｇ)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、窒素下、内部温度を３０℃以下に維持しながら添加した。さらに１０分間、環境温度で撹拌後、臭化ベンジル(６.０３mL)を添加し、混合物をさらに２０時間撹拌した。さらに臭化ベンジル(３mL)を添加し、混合物を２４時間撹拌した。反応を水(３００mL)でクエンチし、１Ｍ  水性水酸化ナトリウム(５０mL)を添加し、混合物をジエチルエーテル(２×３００mL)で洗浄し、セライトを通して、分離を助けた。塩基性溶液を氷／水中で冷却し、氷冷２Ｍ  塩酸(２００mL)で酸性化し、得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、明褐色固体を得た。固体をエタノール(１００mL)で１時間スラリーかし、固体を濾取し、冷エタノール(２０mL)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た。収量６.８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 13.04 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.45- 7.32 (m, 5H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.64 (s, 3H)＋３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２３３】
ｃ)  １−(３−アミノ−４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシフェニル)エタノン
【化１１８】
2011512331.tif 000122
亜鉛末(５.５ｇ)を、１−(４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン(実施例１１、工程ｂ)(５.５ｇ)の酢酸(５５mL)懸濁液に１５分間にわたり、氷浴で内部温度を４０℃以下に維持しながら、少しずつ添加した。混合物を環境温度にし、２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し(注：熱くなる  −  乾燥させるな)、酢酸で洗浄し、濾液を氷／水(５００mL)に注いだ。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た。収量４.８ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.53 (m, 2H), 7.48- 7.33 (m, 3H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)。
【０２３４】
ｄ)  ８−アセチル−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
【化１１９】
2011512331.tif 000123
２−クロロアセチルクロライド(１.８mL)を、撹拌している１−(３−アミノ−４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシフェニル)エタノン(実施例１１、工程ｃ)(５.２ｇ)および炭酸水素ナトリウム(３.７４ｇ)のＤＭＦ(３０mL)中の混合物に滴下し、次いで２時間撹拌した。炭酸セシウム(７.９０ｇ)を添加し、混合物を１００℃で２０時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、水(５００mL)でクエンチし、酢酸エチル(２×２００mL)で抽出し、水(３×３００mL)および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下蒸発させた。固体残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、乾燥させて、副題化合物をベージュ色固体として得た。収量５.７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.32 (s, 3H)。
【０２３５】
ｅ)  ５−(ベンジルオキシ)−８−(２−クロロアセチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
【化１２０】
2011512331.tif 000124
ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロアイオデート(１４.１７ｇ)を、撹拌している８−アセチル−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(実施例１１、工程ｄ)(５.５ｇ)のジクロロメタン(１００mL)、酢酸(３３mL)および水(５.５mL)の混合物中の溶液に添加し、反応混合物を６５℃で２０時間撹拌した。反応を環境温度に冷却し、水性亜硫酸水素ナトリウム(１００mL中５.７８ｇ)を添加し、さらに３０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(２００mL)で希釈し、得られた固体を濾過により回収し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た。収量５.６ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.95 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.69 (s, 2H)。
【０２３６】
ｆ)  ８−(２−アジドアセチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
【化１２１】
2011512331.tif 000125
ナトリウムアジド(１.１７６ｇ)を、５−(ベンジルオキシ)−８−(２−クロロアセチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(実施例１１、工程ｅ)(４.８ｇ)のＤＭＦ(５０mL)の懸濁液に添加し、２時間撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た。収量４.６ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.43- 7.29 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.63 (s, 2H)。
【０２３７】
ｇ)  ８−(２−アジド−１−ヒドロキシエチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、異性体１
【化１２２】
2011512331.tif 000126
８−(２−アジドアセチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(実施例１１、工程ｆ)(２ｇ)のエタノール(８０mL)懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム(０.２２４ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１.５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗固体をアセトン(２０mL)でトリチュレートして、１.６ｇのラセミ生成物を得た。
【０２３８】
ラセミ混合物の分離：
ラセミ８−(２−アジド−１−ヒドロキシエチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(２.５ｇ)を、メタノールに１０mg／mLの濃度で溶解し、エタノールで溶出し、Chiralpak(登録商標)AS(２５０×５０mm  ＩＤ、２０μm粒子径)カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。最初に溶出する異性体を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、副題化合物を得た。収量０.６７ｇ。
m/z 339 (M-H)- (APCI)
【０２３９】
ｈ)  ８−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンアセテート、異性体１
【化１２３】
2011512331.tif 000127
８−(２−アジド−１−ヒドロキシエチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、異性体１(実施例１１、工程ｇ)(０.６７ｇ)のエタノール(３０mL)中の混合物を１０％パラジウム炭素触媒(０.２１０ｇ)と共に、４バール圧の水素下、１８時間激しく撹拌した。触媒を濾取し、溶媒を減圧下、留去した。残留物を酢酸(１５mL)およびエタノール(１５mL)に溶解し、混合物を１０％パラジウム炭素触媒(０.２１０ｇ)と、４バール圧の水素下、１８時間撹拌した。混合物を濾過し、新たな１０％パラジウム炭素触媒(０.２１０ｇ)を添加し、４バール圧の水素下の撹拌を１８時間続けた。混合物を濾過し、新たな１０％パラジウム炭素触媒(０.２１０ｇ)を添加し、４バール圧の水素下の撹拌を１８時間続けた。混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリル(３０mL)でトリチュレートして、副題化合物を得た。収量０.３３ｇ。
１H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 6.85 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.74- 4.69 (m, 1H), 4.52- 4.42 (m, 2H), 2.74- 2.50 (m, 2H), 1.83 (s, 3H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２４０】
ｉ)  ５−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート、異性体１
【化１２４】
2011512331.tif 000128
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６、工程ｂ)(０.１９８ｇ)のＤＣＭ(７mL)溶液を氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸(０.０３７mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(３０３mg)で処理した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。さらにデスマーチンペルヨージナン(３０３mg)を添加し、撹拌をさらに３０分間続けた。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(７mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(７mL)で処理し、全体を１０分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、０℃に冷却し、酢酸(０.０２２mL)、続いてＨＣｌ(エーテル中１Ｍ、０.３８７mL)、次いでナトリウムシアノボロハイドライド(３７mg)で処理した８−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンアセテート、異性体１(実施例１１、工程ｈ)(１１０mg)のメタノール(５mL)溶液に滴下した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発させて、３mLまで体積を減らし、酢酸エチル(３０mL)および水性リン酸緩衝液(ｐＨ＝７.２)(５０mL)に分配した。水性層を酢酸の添加により酸性化し、１０ｇ  ＳＣＸカートリッジを通した。カラムを水で洗浄し、次いで７Ｎアンモニアのメタノール溶液を流して、生成物を溶出させた。溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をメタノールに溶解し、酢酸(０.５mL)で処理し、溶媒を減圧下除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０５９ｇ。
m/z 622 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.46 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46- 7.30 (m, 4H), 6.93- 6.89 (m, 1H), 6.58- 6.55 (m, 1H), 5.13- 5.05 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.29- 2.98 (m, 10H), 2.68 (s, 3H), 2.09- 1.95 (m, 2H), 1.85- 1.70 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２４１】
実施例１２
(Ｒ)−５−(２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１２５】
2011512331.tif 000129
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化１２６】
2011512331.tif 000130
クロロアセチルクロライド(４.８８mL)を、激しく撹拌している炭酸カリウム(１７.４３ｇ)の水(７８mL)およびｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノメチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(１０.４ｇ)の酢酸エチル(９２mL)中の混合物に０℃で添加した。３０分間、０℃の後混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をＴＨＦ(２００mL)に溶解し、３時間にわたり、窒素下および加熱還流下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(ｔｅｒｔ−ブタノール中１Ｍ、７５mL)およびＴＨＦ(２５０mL)の撹拌している溶液に滴下した。混合物を室温に冷却し、１８時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、水性層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をエーテル(３０mL)およびイソヘキサン(２０mL)混合物でのトリチュレーションにより精製し、副題生成物を得た。収量８.２０ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.72- 3.62 (m, 2H), 3.10 (d, 2H), 3.05- 2.93 (m, 2H), 1.77- 1.69 (m, 2H), 1.53- 1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
【０２４２】
ｂ)  ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化１２７】
2011512331.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例１２、工程ａ)(８.２ｇ)のＴＨＦ(１００mL)溶液を、ボランＴＨＦ複合体(ＴＨＦ中１Ｍ、９１mL)の滴下により処理し、得られた混合物を５５℃で２時間加熱した。ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、１５.１７mL)を添加し、得られた混合物を５５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノールでクエンチし、次いで溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２５０mL)に溶解し、溶液をＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(１０ｇ)で処理し、得られた混合物を６時間加熱還流した。さらにＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(３ｇ)を添加し、加熱還流を６時間続けた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を１％トリエチルアミンおよび５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量７.４０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 2H), 3.68- 3.64 (m, 2H), 3.14 (t, J=20 Hz, 2H), 2.87- 2.81 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.97- 1.88 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44- 1.36 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０２４３】
ｃ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化１２８】
2011512331.tif 000132
ＤＣＭ(３mL)に溶解したトリフルオロ酢酸無水物(０.４９６mL)の溶液を、撹拌しているトリエチルアミン(０.５３８mL)およびｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例１２、工程ｂ)(０.９ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、０℃で、５分間にわたり、窒素下滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。水(２０mL)を添加し、混合物を１０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、４０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１ｇ。精製せずに直接使用。
【０２４４】
ｄ)  ２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート
【化１２９】
2011512331.tif 000133
トリフルオロ酢酸(１５mL)を、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例１２、工程ｃ)(１ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、２０℃で添加した。得られた溶液を２０℃で１０分間撹拌した。トルエン(５０mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量１.４ｇ。
m/z 253 (M＋H)＋(APCI)
【０２４５】
ｅ)  ２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン
【化１３０】
2011512331.tif 000134
アセトニトリル(１mL)に溶解した２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.２２３ｇ)の溶液を、撹拌しているトリエチルアミン(０.３１８mL)および２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート(実施例１２、工程ｄ)(０.３８ｇ)のアセトニトリル(２mL)溶液に、２０℃で、２分間にわたり滴下した。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび水に分配し、水性層を２回ＤＣＭで再抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、６％メタノールおよび１％トリエチルアミンのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.２６０ｇ。
m/z 387 (M＋H)＋(APCI)
【０２４６】
ｆ)  (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化１３１】
2011512331.tif 000135
トリフルオロ酢酸(０.０５２mL)を、２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例１２、工程ｅ)(０.２６ｇ)のジクロロメタン(７.０mL)溶液に、２０℃で添加した。混合物をデスマーチンペルヨージナン(０.４２８ｇ)で処理し、３０分間、２０℃で撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(７.０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(７.０mL)で処理し、混合物を１０分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(７.０mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.２２５ｇ)および酢酸(０.０３９mL)を、０℃に冷却した混合物に添加した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２１４ｇ)を添加し、得られた混合物を２０℃で９０分間撹拌した。ほとんどのメタノールを蒸発させ、残りを酢酸エチルおよび水性リン酸緩衝液(ｐＨ＝７.２)に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、１％濃水性アンモニアおよび１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１４４ｇ。
m/z 703 (M＋H)＋(APCI)
【０２４７】
ｇ)  (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル(３−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチル)カルバメート
【化１３２】
2011512331.tif 000136
メタノール(１mL)に溶解したトリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０４４mL)の溶液を、(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例１２、工程ｆ)(０.１４０ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液に２０℃で添加した。得られた溶液を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン(０.１１１mL)、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(０.０４８mL)のメタノール(１mL)溶液で処理した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下、留去した。残留物を１％“８８０”水性アンモニアおよび１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１００ｇ。
m/z 689 (M＋H)＋(APCI)
【０２４８】
ｈ)  (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)フェネチル(２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート
【化１３３】
2011512331.tif 000137
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル(３−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチル)カルバメート(実施例１２、工程ｇ)(０.１００ｇ)のメタノール(５.０mL)溶液を、炭酸カリウム(０.０３５ｇ)の水(５.０mL)溶液で処理し、得られた混合物を２０℃で５時間撹拌した。メタノールを窒素流下蒸発させ、さらに水(５.０mL)を添加した。溶液を酢酸の添加により酸性化し、次いでＣ１８シリカの１０ｇカートリッジを通した。カートリッジを水で洗浄し、次いでメタノールで流して、生成物を溶出した。溶媒を減圧下、留去して、０.０９０ｇの酢酸塩を得た。この固体をメタノール(２mL)に溶解し、０.７００ｇのVARIAN Bond Elut NH2樹脂および溶媒を減圧下、留去して、副題化合物を得た。収量０.０７４ｇ。
m/z 593 (M＋H)＋(APCI)
【０２４９】
ｉ)  (Ｒ)−５−(２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１３４】
2011512331.tif 000138
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)フェネチル(２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート(実施例１２、工程ｈ)(０.０６８ｇ)のＤＭＦ(２.０mL)溶液を、トリエチルアミン(０.０４８mL)、続いて５−エチルチオフェン−２−カルボン酸(０.０１８ｇ)、次いでＨＡＴＵ(０.０５７ｇ)で処理した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。“８８０”水性アンモニア(４滴)を添加し、撹拌を１時間続けた。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をジクロロメタン(１mL)に溶解し、溶液をトリフルオロ酢酸(１mL)で処理した。溶液を２０℃で１０分間静置させ、トルエン(２０mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０３９ｇ。
m/z 631 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.18 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.46- 7.33 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.39- 5.33 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.74- 3.63 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.21- 3.00 (m, 8H), 2.83 (q, 2H), 2.10- 1.96 (m, 2H), 1.84- 1.69 (m, 2H), 1.26 (td, 3H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２５０】
実施例１３
５−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート、異性体２
【化１３５】
2011512331.tif 000139
ａ)  ８−(２−アジド−１−ヒドロキシエチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、異性体２
【化１３６】
2011512331.tif 000140
異性体２を、実施例１１、工程ｇに詳述したキラルＨＰＬＣ分離から２番目に溶出する異性体として得た。２番目に溶出する異性体を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、副題化合物を得た。収量０.７２ｇ。
m/z 339 (M-H)- (APCI)
【０２５１】
ｂ)  (Ｓ)−８−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンアセテート、異性体２
【化１３７】
2011512331.tif 000141
８−(２−アジド−１−ヒドロキシエチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、異性体２(実施例１３、工程ａ)(０.７２ｇ)の酢酸(１０mL)およびエタノール(１０mL)の混合物中の溶液を、１０％パラジウム炭素触媒(０.２２５ｇ)と共に、４バール圧の水素下１８時間撹拌した。混合物を濾過し、新たな１０％パラジウム炭素触媒(０.２２５ｇ)を添加し、４バール圧の水素下の撹拌を１８時間続けた。混合物を濾過し、新たな１０％パラジウム炭素触媒(０.２２５ｇ)を添加し、４バール圧の水素下の撹拌を１８時間続けた。混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリル(３０mL)でトリチュレートして、副題化合物を得た。収量０.２８ｇ。
m/z 222 (M-H)- (APCI)
【０２５２】
ｃ)  ５−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート、異性体２
【化１３８】
2011512331.tif 000142
９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６、工程ｂ)(０.１６３ｇ)のＤＣＭ(７.０mL)溶液を氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸(０.０３０mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２４６ｇ)で処理した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、さらにデスマーチンペルヨージナン(０.２４６ｇ)で処理し、さらに３０分間、２０℃撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(７.０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(７.０mL)で処理し、１０分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２.０mL)に溶解し、０℃に冷却した８−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンアセテート、異性体２(実施例１３、工程ｂ)(０.０９０ｇ)のメタノール(５.０mL)の溶液に滴下し、酢酸(０.０１８mL)、続いてＨＣｌ(エーテル中１Ｍ、０.３２mL)、次いでナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３０ｇ)で処理した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発させて、３mLまで体積を減らし、酢酸エチル(３０mL)および水性リン酸緩衝液(ｐＨ＝７.２)(５０mL)に分配した。水性層を酢酸の添加により酸性化し、１０ｇ  ＳＣＸカートリッジを通した。カラムを水で洗浄し、次いで７Ｎアンモニアのメタノール溶液を流して、生成物を溶出させた。溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をメタノールに溶解し、酢酸(０.５mL)で処理し、溶媒を減圧下除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０５３ｇ。
m/z 622 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.45 (s, 1H), 7.90 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.45- 7.31 (m, 4H), 6.95- 6.88 (m, 1H), 6.60- 6.54 (m, 1H), 5.14- 5.07 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.28- 2.98 (m, 10H), 2.68 (s, 3H), 2.08- 1.97 (m, 2H), 1.88- 1.71 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２５３】
実施例１４
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−２−イル)エチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１３９】
2011512331.tif 000143
ａ)  ５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド
【化１４０】
2011512331.tif 000144
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(２.８２ｇ)を、撹拌している２−(チオフェン−２−イル)エタノール(２ｇ)およびイミダゾール(１.２７５ｇ)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、２０℃で２０分間にわたり少しずつ添加した。混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物を１−４％酢酸エチルのイソヘキサンの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。残留物(２.７ｇ)をＴＨＦ(５０mL)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、５.０６mL)を１０分間にわたり滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＤＭＦ(５.７mL)を５分間にわたり滴下した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、７％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量２.３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。
【０２５４】
ｂ)  (９−((５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１４１】
2011512331.tif 000145
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.２５ｇ)および５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(実施例１４、工程ａ)(０.１７１ｇ)のＮＭＰ(５mL)溶液を、酢酸(０.０３６mL)ｔ共に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２０１ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.３ｇ。
m/z 536 (M＋H)＋(APCI)
【０２５５】
ｃ)  (９−((５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１４２】
2011512331.tif 000146
(９−((５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例１４、工程ｂ)(０.３ｇ)のＴＨＦ(５mL)溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.６７２mL)溶液の滴下により処理した。混合物を２０℃で３０分間静置した。溶媒を窒素流を使用して蒸発させ、残留物を１％トリエチルアミンおよび２.５％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１８７ｇ。
m/z 422 (M＋H)＋(APCI)
【０２５６】
ｄ)  (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(２−(５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−２−イル)エチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化１４３】
2011512331.tif 000147
(９−((５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例１４、工程ｃ)(０.１８ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液を、２０℃で、トリフルオロ酢酸(０.０３３mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２５４ｇ)で処理し、混合物を２０℃で９０分間撹拌した。混合物を次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で処理し、１０分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１４３ｇ)および酢酸(０.０２４mL)のメタノール(７mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１３６ｇ)を添加した。氷浴を除き、混合物を室温で１時間撹拌した。ほとんどのメタノールを蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、９％メタノールおよび１％‘８８０’水性アンモニアのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.０７８ｇ。
m/z 738 (M＋H)＋(APCI)
【０２５７】
ｅ)  (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−２−イル)エチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１４４】
2011512331.tif 000148
(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(２−(５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−２−イル)エチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例１４、工程ｄ)(０.０７８ｇ)の混合物の、ＴＨＦ(４mL)およびメタノール(１mL)中の溶液をトリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０２２mL)で処理し、混合物を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をトルエンと共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０２１ｇ。
m/z 624 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 10.50 (s, 2H), 10.15- 9.84 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.16 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.26- 7.12 (m, 2H), 7.02- 6.94 (m, 2H), 6.58 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.36- 5.31 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.83- 3.48 (m, 6H), 3.33- 2.93 (m, 10H), 2.68 (s, 3H), 2.16- 2.04 (m, 2H), 1.79- 1.59 (m, 2H)。
【０２５８】
実施例１５
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オントリフルオロアセテート
【化１４５】
2011512331.tif 000149
塩化水素(ジエチルエーテル中２Ｍ、０.５０４mL)を、撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンアセテート(実施例１、工程ｄ)(０.２２２ｇ)および２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例９、工程ｄ)(０.３２０ｇ)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１００ｇ)を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。溶液を３mLまで濃縮し、ｐＨ７.２緩衝液(８０mL)および酢酸エチルに分配した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を水性層に添加し、それを、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：２５−６５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発乾固した。アセトニトリルを添加し、溶液を真空で蒸発させ、この工程を繰り返した。ジエチルエーテルを添加し、ガム状物をトリチュレートして、表題化合物を固体として得た。収量０.０１７ｇ。
m/z 623 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.73- 9.63 (m, 1H), 8.99- 8.89 (m, 1H), 8.85- 8.76 (m, 1H), 7.46- 7.32 (m, 3H), 7.30- 7.20 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.86- 6.81 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.53- 6.45 (m, 1H), 4.93- 4.86 (m, 1H), 4.45- 4.39 (m, 0.4H), 4.35- 4.28 (m, 1.6H), 3.74- 3.60 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.27- 3.14 (m, 4H), 3.13- 2.89 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.12- 2.03 (m, 2H), 1.70- 1.59 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０２５９】
実施例１６
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１４６】
2011512331.tif 000150
ａ)  ２−(４−(ブロモメチル)フェニル)エタノール
【化１４７】
2011512331.tif 000151
ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、４.３７mL)を、２−(４−(ブロモメチル)フェニル)酢酸(１.０ｇ)のＴＨＦ(２０mL)溶液に２０℃で滴下し、混合物を１時間撹拌した。メタノールを発泡が止むまで滴下し、溶媒を真空で蒸発させた。３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を白色結晶性固体として得た。収量０.８６ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.36- 7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.64 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.64- 3.55 (m, 2H), 2.75- 2.67 (m, 2H)。
【０２６０】
ｂ)  (９−(４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１４８】
2011512331.tif 000152
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.７９１ｇ)およびトリエチルアミン(０.６９７mL)のアセトニトリル(１０mL)溶液を、２−(４−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例１６、工程ａ)に添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(２５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５mL)に分配した。水性相を分離し、酢酸エチル(２×２５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.７６ｇ。
m/z 416 (M＋H)＋(APCI)
【０２６１】
ｃ)  ２−(４−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
【化１４９】
2011512331.tif 000153
ＴＦＡ(０.０３０mL)を、(９−(４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例１６、工程ｂ)(０.１６ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に０℃に添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.２４５ｇ)を添加し、混合物を室温に温め、４５分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸(bicabonate)ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)の混合物を次いで添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄した。ＡｃＯＨ(０.１mL)を次いで添加し、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得て、それを直ぐに使用した。収量０.１６ｇ。
【０２６２】
ｄ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１５０】
2011512331.tif 000154
２−(４−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例１６、工程ｃ)(０.０８ｇ)のメタノール(２mL)溶液を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.０７６ｇ)および酢酸(０.０１７mL)のメタノール(０.５mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０１２ｇ)を次いで添加し、混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カートリッジ(Varian  １０ｇ)に載せた。カートリッジを水(５０mL)で洗浄し、メタノール(５０mL)で溶出した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.６６ｇ。
m/z 624 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.28 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.99- 4.88 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.76- 3.55 (m, 6H), 3.32- 2.91 (m, 10H), 2.67 (s, 3H), 2.10- 1.67 (m, 4H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２６３】
実施例１７
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(４−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１５１】
2011512331.tif 000155
２−(４−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例１６、工程ｃ)(０.０８ｇ)のメタノール(２mL)溶液を、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ０２００４１０６３３３)(０.０９７ｇ)および酢酸(０.０１７mL)のメタノール(０.５mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０１８ｇ)を次いで添加し、混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カートリッジ(Varian  １０ｇ)に載せた。カートリッジを水(５０mL)で洗浄し、メタノール(５０mL)で溶出した。フラクションを合わせ、蒸発させ、９５：５：０.５〜８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’アンモニア溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。残留物をＴＨＦ(２mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０４７mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０７ｇ。
m/z 618 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.18 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J=8.6, 4.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.75- 3.58 (m, 6H), 3.33- 2.97 (m, 10H), 2.67 (s, 3H), 2.11- 1.67 (m, 4H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２６４】
実施例１８
(Ｒ)−７−(２−(２,５−ジメチル−４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１５２】
2011512331.tif 000156
ａ)  ４−ヒドロキシ−２,５−ジメチル安息香酸
【化１５３】
2011512331.tif 000157
三臭化ホウ素溶液(ＤＣＭ中１Ｍ、７.２１mL)を、４−メトキシ−２,５−ジメチル安息香酸(１ｇ)のＤＣＭ(５mL)懸濁液に−７８℃で滴下した。反応をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素溶液(ＤＣＭ中１Ｍ、７.２１mL)を添加した。反応をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を氷(〜５０mL)に注意深く注いだ。得られた水性溶液をＤＣＭ(５×５０mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄褐色固体として得た。収量０.７５ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
【０２６５】
ｂ)  メチル４−ヒドロキシ−２,５−ジメチルベンゾエート
【化１５４】
2011512331.tif 000158
アセチルクロライド(０.１０７mL)を、４−ヒドロキシ−２,５−ジメチル安息香酸(実施例１８、工程ａ)(０.２４９ｇ)のメタノール(１５mL)の溶液に滴下し、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。アセチルクロライド(０.１０７mL)を次いで添加し、反応を５０℃に加熱し、この温度で一夜撹拌した。反応を濃縮し、残留物を、１：１  イソヘキサン：酢酸エチルから１００％酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量０.２５ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
【０２６６】
ｃ)  メチル４−(２,２−ジエトキシエトキシ)−２,５−ジメチルベンゾエート
【化１５５】
2011512331.tif 000159
２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン(０.３１mL)を、メチル４−ヒドロキシ−２,５−ジメチルベンゾエート(実施例１８、工程ｂ)(０.２５ｇ)および炭酸セシウム(０.６８ｇ)のＤＭＦ(２０mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応を水(２００mL)および酢酸エチル(１００mL)に分配した。水性相を分離し、酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をイソヘキサンから１０：１  イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.２６ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.86 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.88-3.58 (m, 7H), 2.58 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 6H）。
【０２６７】
ｄ)  (４−(２,２−ジエトキシエトキシ)−２,５−ジメチルフェニル)メタノール
【化１５６】
2011512331.tif 000160
リチウムアルミニウムハイドライド溶液(ＴＨＦ中１Ｍ、１.１７mL)を、メチル４−(２,２−ジエトキシエトキシ)−２,５−ジメチルベンゾエート(実施例１８、工程ｃ)(０.２３１ｇ)のＴＨＦ(２０mL)溶液に０℃で添加した。得られた混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。エタノール(０.５mL)を注意深く添加し、反応濃縮した。残留物を１Ｍ  ＮａＯＨ  (５０mL)および酢酸エチル(１００mL)に分配した。水性物を分離し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.２０ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.08 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.85 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.00 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.84- 3.58 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０２６８】
ｅ)  (９−(２−(４−(ヒドロキシメチル)−２,５−ジメチルフェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１５７】
2011512331.tif 000161
(４−(２,２−ジエトキシエトキシ)−２,５−ジメチルフェニル)メタノール(実施例１８、工程ｄ)(０.２ｇ)の酢酸(５mL)および水(５mL)混合物中の溶液を６５℃で１時間加熱し、ＲＴに冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に再溶解し、酢酸(５mL)、続いて(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.３５ｇ)を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド(０.０７ｇ)を添加し、混合物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物酢酸エチル(５０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４７.５：４７.５：５  酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.１２ｇ。
m/z 460 (M＋H)＋(APCI)
【０２６９】
ｆ)  ２,５−ジメチル−４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド
【化１５８】
2011512331.tif 000162
二酸化マンガン(０.３２ｇ)を、(９−(２−(４−(ヒドロキシメチル)−２,５−ジメチルフェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例１８、工程ｅ)(０.１７ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を４時間加熱還流した。反応をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをＤＣＭ(２×５０mL)で洗浄した。母液および洗液を合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.１７ｇ。
m/z 458 (M＋H)＋(APCI)
【０２７０】
ｇ)  (Ｒ)−７−(２−(２,５−ジメチル−４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１５９】
2011512331.tif 000163
２,５−ジメチル−４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド(実施例１８、工程ｆ)(０.０８ｇ)を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.０７ｇ)および酢酸(０.０１０mL)のメタノール(２mL)の混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０１６ｇ)を次いで添加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(５０mL)およびｐＨ７.２  リン酸緩衝液(５０mL)に分配した。水性物を分離し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を９５：５：０.５から９２：８：０.８  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０６９ｇ。
m/z 668 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.34- 11.14 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.94 (t, J=6.5 Hz, 1H), 4.39- 4.31 (m, 2H), 4.23- 4.09 (m, 2H), 3.78- 3.63 (m, 6H), 3.61- 3.55 (m, 2H), 3.49- 3.20 (m, 4H), 3.13- 3.03 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.21- 2.01 (m, 5H), 1.94- 1.78 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２７１】
実施例１９
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１６０】
2011512331.tif 000164
ａ)  ２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)酢酸
【化１６１】
2011512331.tif 000165
過酸化ベンゾイル(０.０５ｇ)を、２−(３−フルオロ−５−メチルフェニル)酢酸(０.５１８ｇ)およびＮ−ブロモスクシンイミド(０.６ｇ)のＤＣＭ(１０mL)の混合物に添加した。反応を１時間加熱還流した。ＤＣＭ(１０mL)および水(２０mL)を添加し、有機相を分離した。有機層を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をトルエンでトリチュレートし、得られた白色固体を濾過により除去した。母液を真空で蒸発させて、副題化合物を白色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。収量０.３８ｇ。
【０２７２】
ｂ)  (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１６２】
2011512331.tif 000166
ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、３.８５mL)の溶液を、２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)酢酸(実施例１９、工程ａ)(０.３８ｇ)のＴＨＦ(１０mL)溶液に０℃で滴下した。得られた混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。反応を０℃に冷却し、メタノール(１mL)を発泡が止むまで滴下した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をＭｅＣＮ(１０mL)に再溶解した。(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.６１ｇ)を次いで添加し、続いてトリエチルアミン(０.５４mL)を添加し、得られた混合物を７０時間撹拌した。次いで溶媒を真空で蒸発させた。９９：１：０.１から９４.５：５：０.５  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色泡状物として得た。収量０.５７ｇ。
m/z 434 (M＋H)＋(APCI)
【０２７３】
ｃ)  ２−(３−フルオロ−５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
【化１６３】
2011512331.tif 000167
ＴＦＡ(０.０８mL)を、(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例１９、工程ｂ)(０.４６ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に０℃に添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.６８ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴで４５分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸(bicabonate)ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、混合物を１０分間撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、酢酸(０.１mL)で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.４ｇ。
m/z 432 (M＋H)＋(APCI)
【０２７４】
ｄ)  (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１６４】
2011512331.tif 000168
２−(３−フルオロ−５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例１９、工程ｃ)(０.２ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１８ｇ)および酢酸(０.０４mL)のメタノール(０.５mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、９５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０１８ｇ。
m/z 642 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.89 (s, 1H), 7.26- 7.12 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.94- 4.85 (m, 1H), 4.26- 4.13 (m, 2H), 3.74- 3.59 (m, 6H), 3.35- 2.94 (m, 10H), 2.67 (s, 3H), 2.06- 1.91 (m, 2H), 1.83- 1.68 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２７５】
実施例２０
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−(２−(４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１６５】
2011512331.tif 000169
ａ)  ２−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール
【化１６６】
2011512331.tif 000170
リチウムアルミニウムハイドライド(ジエチルエーテル中１Ｍ、５.５５mL)を５分間にわたり、氷浴中で冷却した撹拌しているメチル３−(２−ヒドロキシエチル)ベンゾエート(１.０ｇ)のテトラヒドロフラン(１５mL)溶液に滴下した。１時間後、反応混合物をメタノールでクエンチし、真空で蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン、２：１、次いで酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.５ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.26- 7.20 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.86 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.9 Hz, 2H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２７６】
ｂ)  ３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
【化１６７】
2011512331.tif 000171
二酸化マンガン(IV)(２.０ｇ)を、撹拌している２−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール(実施例２０、工程ａ)(０.５０ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液に室温で添加した。６時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで溶出した。溶液を真空蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。直接使用。収量０.４６ｇ。
【０２７７】
ｃ)  ２−(３−(ジエトキシメチル)フェニル)エタノール
【化１６８】
2011512331.tif 000172
塩化アンモニウム(０.０８ｇ)を、３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例２０、工程ｂ)(０.４５ｇ)およびトリエトキシメタン(０.５５ｇ)のＥｔＯＨ(８mL)溶液に添加し、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２４ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38- 7.25 (m, 3H), 7.22- 7.16 (m, 1H), 5.50- 5.47 (m, 1H), 3.93- 3.82 (m, 2H), 3.71- 3.47 (m, 4H), 2.94- 2.86 (m, 2H), 1.29- 1.21 (m, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０２７８】
ｄ)  ３−(ジエトキシメチル)フェネチルメタンスルホネート
【化１６９】
2011512331.tif 000173
メタンスルホニルクロライド(０.１８ｇ)のジクロロメタン(０.２mL)溶液を、氷浴中で冷却した撹拌している２−(３−(ジエトキシメチル)フェニル)エタノール(実施例２０、工程ｃ)(０.２３ｇ)およびトリエチルアミン(０.４２９mL)のジクロロメタン(２.５mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２８ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40- 7.29 (m, 3H), 7.19 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.42 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.67- 3.48 (m, 4H), 3.07 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.24 (t, J=6.8 Hz, 6H)。
【０２７９】
ｅ)  (９−(３−(ジエトキシメチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
【化１７０】
2011512331.tif 000174
３−(ジエトキシメチル)フェネチルメタンスルホネート(実施例２０、工程ｄ)(０.３０ｇ)のアセトニトリル(acetontrile)(１.５mL)溶液を、撹拌している(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.３９１ｇ)およびトリエチルアミン(０.４１５mL)のアセトニトリル(１.５mL)溶液に添加し、溶液を７０℃で４８時間で加熱した。冷却後、溶液を真空で蒸発させ、精製のために、酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミン、６０：４０：５で溶出するシリカゲルカラムに載せ副題化合物をガム状物として得た。収量０.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30- 7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=3.7 Hz, 1.1Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.78- 3.71 (m, 4H), 3.65- 3.49 (m, 6H), 2.82- 2.77 (m, 2H), 2.65- 2.57 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.48- 2.39 (m, 2H), 1.94- 1.86 (m, 2H), 1.67- 1.56 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 6H)。
【０２８０】
ｆ)  ３−(２−(４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)ベンズアルデヒド
【化１７１】
2011512331.tif 000175
ギ酸(２mL)を、氷浴中で冷却した撹拌している(９−(３−(ジエトキシメチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例２０、工程ｅ)(０.２０ｇ)のテトラヒドロフラン(３mL)および水(１mL)溶液に添加した。１０分間後、反応混合物を真空で蒸発させ、トルエンを添加し、反応混合物を真空で蒸発させた。残留物をアセトニトリルに溶解し、次いで真空で蒸発させ、この工程を繰り返して、副題化合物を油状物として得て、それを直接使用した。収量０.１６ｇ。
m/z 413 (M＋H)＋(APCI)
【０２８１】
ｇ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−(２−(４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１７２】
2011512331.tif 000176
酢酸(０.０３３mL)を、撹拌している３−(２−(４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)ベンズアルデヒド(実施例２０、工程ｆ)(０.１７ｇ)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１５ｇ)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。２分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１０ｇ)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。メタノール溶液を〜３mLに濃縮し、酢酸エチルで希釈した。ガム状沈殿物が形成された。酢酸エチルを傾捨し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ガム状物を少量のメタノールに溶解し、酢酸エチルに添加した。酢酸エチルを濾過し、真空で蒸発させて、白色固体を得た。固体をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１１ｇ。
m/z 623 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.67 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.85- 9.75および9.61- 9.50 (m, total 1H), 9.18- 8.98 (m, 2H), 7.45- 7.31 (m, 4H), 7.29- 7.24 (m, 1H), 6.89 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.86- 6.83 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.48- 6.44 (m, 1H), 4.93- 4.85 (m, 1H), 4.21- 4.14 (m, 2H), 3.74- 3.64 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.48- 3.40 (m, 2H), 3.36- 3.27 (m, 2H), 3.08- 2.92 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.16- 2.08 (m, 2H), 1.74- 1.61 (m, 2H)。
【０２８２】
実施例２１
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−((５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)メチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１７３】
2011512331.tif 000177
ａ)  ５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド
【化１７４】
2011512331.tif 000178
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(２.８２ｇ)を、撹拌している２−(チオフェン−２−イル)エタノール(２ｇ)およびイミダゾール(１.２７５ｇ)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、２０℃で２０分間にわたり少しずつ添加した。混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物を１−４％酢酸エチルのイソヘキサンの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。残留物(２.７ｇ)をＴＨＦ(５０mL)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチル(buyl)リチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、５.０６mL)を１０分間にわたり滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＤＭＦ(５.７mL)を５分間にわたり滴下した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、７％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量２.３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。
【０２８３】
ｂ)  ２−(５−(ジエトキシメチル)チオフェン−２−イル)エタノール
【化１７５】
2011512331.tif 000179
５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(実施例２１、工程ａ)(１.３７ｇ)および塩化アンモニウム(０.１３５ｇ)およびトリエチルオルトホルメート(０.９２８mL)のエタノール(１５mL)中の混合物を窒素下３時間加熱還流した。ほとんどのエタノールを減圧下除去し、残った混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をＴＨＦ(２０mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、５.０７mL)を１分間にわたり滴下した。混合物を室温で３０分間静置した。溶媒を減圧下除去し、残留物を２５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.９４０ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 6.85 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.79- 4.74 (m, 1H), 3.62- 3.43 (m, 6H), 2.87 (t, 2H), 1.13 (t, 6H)。
【０２８４】
ｃ)  ５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド
【化１７６】
2011512331.tif 000180
２−(５−(ジエトキシメチル)チオフェン−２−イル)エタノール(実施例２１、工程ｂ)(０.５４ｇ)のジクロロメタン(２０mL)溶液を、トリエチルアミン(０.３５９mL)で処理し、混合物を氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロライド(０.１８３mL)のジクロロメタン(３mL)溶液を次いで２分間にわたり滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をアセトニトリル(７mL)およびＤＭＦ(１mL)の混合物に溶解し、トリエチルアミン(０.６５４mL)、続いて(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.５ｇ)を添加し、７０℃で１０時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をＴＨＦ(５mL)に溶解し、氷浴で冷却し、ギ酸(４mL)、続いて水(１mL)を添加した。混合物を０℃で１０分間静置した。溶媒を減圧下除去し、残留物を２回トルエンとおよび２回アセトニトリルと共沸蒸留した。粗生成物を、溶媒として１％トリエチルアミンおよび２％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.５２ｇ。
m/z 420 (M＋H)＋(APCI)
【０２８５】
ｄ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−((５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)メチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１７７】
2011512331.tif 000181
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２２ｇ)のメタノール(８mL)溶液を、酢酸(０.０４１mL)、続いて５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(実施例２１、工程ｃ)(０.３ｇ)のメタノール(２mL)溶液で処理した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０６７ｇ)で処理した。混合物を次いで室温で１８時間撹拌した。ほとんどのメタノールを減圧下蒸発させ、残りをＴＨＦ(５０mL)、塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０８ｇ。
m/z 630 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.94- 6.88 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.91- 4.85 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.40- 3.30 (m, 4H), 3.26- 3.07 (m, 4H), 3.04- 3.02 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.09- 1.99 (m, 2H), 1.87- 1.73 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２８６】
実施例２２
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１７８】
2011512331.tif 000182
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化１７９】
2011512331.tif 000183
２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸(１ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(１.７１ｇ)のＤＭＦ(３０mL)溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン(２.４４２mL)、続いてＨＡＴＵ(２.８９ｇ)で処理した。氷浴を除き、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、溶媒として７０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 3.71- 3.63 (m, 6H), 3.51- 3.44 (m, 2H), 3.35- 3.26 (m, 1H), 3.18- 3.10 (m, 2H), 1.74- 1.67 (m, 2H), 1.49- 1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (d, J=7.6 Hz, 6H)。
【０２８７】
ｂ)  (２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート
【化１８０】
2011512331.tif 000184
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例２２、工程ａ)(２.３ｇ)のジクロロメタン(４０mL)およびトリフルオロ酢酸(１０mL)の混合物中の溶液を２０℃で３０分間静置した。トルエン(５０mL)を添加し、溶媒を蒸発させ、次いでこの工程をさらにトルエン(５０mL)を用いて繰り返した。残留物をエーテルでトリチュレートした。ガム状物を次いでアセトニトリルに溶解し、溶媒を蒸発させて、副題化合物を得た。収量１.６４ｇ。
m/z 310 (M＋H)＋(APCI)
【０２８８】
ｃ)  (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１８１】
2011512331.tif 000185
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.８５ｇ)および２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.４３２ｇ)のアセトニトリル(１０mL)中の混合物を、２０℃で、トリエチルアミン(０.６１６mL)で処理し、次いで２時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、１％トリエチルアミンおよび３％メタノールのジクロロメタン酔え右記の勾配を使用して溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.７１ｇ。
m/z 444 (M＋H)＋(APCI)
【０２８９】
ｄ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１８２】
2011512331.tif 000186
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例２２、工程ｃ)(０.３ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０５２mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.４０２ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)、酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０３９mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、０℃で、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２ｇ)および酢酸(０.０３９mL)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０６４ｇ)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ほとんどのメタノールを減圧下蒸発させ、残りをＴＨＦ(５０mL)、塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１７０ｇ。
m/z 652 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45- 7.31 (m, 4H), 6.93 (d, J=31.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=24.6 Hz, 1H), 4.96- 4.87 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.35- 2.97 (m, 11H), 2.08- 1.96 (m, 2H), 1.84- 1.67 (m, 2H), 1.35 (d, J=20.7 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２９０】
実施例２３
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−ジ(diri)フルオロアセテート
【化１８３】
2011512331.tif 000187
ａ)  (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化１８４】
2011512331.tif 000188
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例２２、工程ｃ)(０.１５９ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０２８mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２１３ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０３９mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１２ｇ)および酢酸(０.０２１mL)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１１４ｇ)で処理し、次いで混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、溶媒として１％‘８８０’水性アンモニアおよび８％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１２７ｇ。
m/z 760 (M＋H)＋(APCI)
【０２９１】
ｂ)  (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１８５】
2011512331.tif 000189
(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例２３、工程ａ)(０.１２７ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液を、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０３５mL)のメタノール(１mL)溶液で処理し、得られた混合物を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０８５ｇ。
m/z 646 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.16 (d, J=36.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45- 7.33 (m, 4H), 7.13 (d, J=26.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=24.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J=24.2 Hz, 1H), 5.38- 5.32 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.32- 3.24 (m, 3H), 3.21- 3.00 (m, 8H), 2.08- 1.97 (m, 2H), 1.82- 1.68 (m, 2H), 1.34 (d, J=25.7 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２９２】
実施例２４
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１８６】
2011512331.tif 000190
ａ)  ２−(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)エタノール
【化１８７】
2011512331.tif 000191
炭酸セシウム(８.８４ｇ)を、３−(２−ヒドロキシエチル)フェノール(２.５ｇ)および２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン(３.７４ｇ)のＤＭＦ(５０mL)溶液に添加し、得られた混合物を９０℃で一夜撹拌し、次いで冷却した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、させ、ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量３.０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21- 7.16 (m, 1H), 6.82- 6.72 (m, 3H), 4.80 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.81 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.78- 3.69 (m, 2H), 3.65- 3.56 (m, 2H), 2.80 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J=6.9 Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０２９３】
ｂ)  ２−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
【化１８８】
2011512331.tif 000192
濃塩酸(１.５mL)を、２−(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)エタノール(実施例２４  工程ａ)(０.２５６ｇ)の１,４−ジオキサン(３mL)溶液に添加し、得られた混合物を室温で１.５時間撹拌した。溶液を次いで水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量０.１５０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 7.28- 7.13 (m, 1H), 6.92- 6.66 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 3.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.5 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０２９４】
ｃ)  (９−(２−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１８９】
2011512331.tif 000193
２−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド(実施例２４、工程ｂ)(０.１４３ｇ)および(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.３１４ｇ)のメタノール(１０mL)懸濁液を、酢酸(０.０４５mL)で処理し、室温で３０分間撹拌した。混合物を氷水中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２５４ｇ)で処理し、氷浴の効果が無くすにまかせ、３日間撹拌した。得られた溶液を１：１５：８４  トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタンｔで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粗生成物(０.２４３ｇ)を得た。１：５：９４  トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタンで溶出する２回目のシリカフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、僅かに不純な副題化合物を、褐色ガム状物として得た。収量０.１２２ｇ。
m/z 446 (M＋H)＋(APCI)
【０２９５】
ｄ)  ２−(３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェニル)アセトアルデヒド
【化１９０】
2011512331.tif 000194
(９−(２−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例２４、工程ｃ)(０.１５２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液を、氷水中で冷却し、トリフルオロ酢酸(０.０３９mL)で処理し、５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.２２１ｇ)を添加し、混合物を冷却浴から離し、室温で２５分間撹拌した。反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(５mL)の添加によりクエンチし、得られた２相混合物を１０分間撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄した。酢酸(０.１mL)を添加し、次いで酸性化抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、副題化合物を、褐色ガム状物として得た。収量０.１１８ｇ。
m/z 444 (M＋H)＋(APCI)
【０２９６】
ｅ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１９１】
2011512331.tif 000195
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１０５ｇ)のメタノール(２mL)溶液を酢酸(０.０２３mL)で処理し、５分間撹拌した。２−(３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェニル)アセトアルデヒド(実施例２４、工程ｄ)(０.１１７ｇ)のメタノール(３mL)溶液を次いで添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後氷水中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０８５ｇ)で処理した。混合物を氷中で１時間撹拌し、次いでさらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０８６ｇ)を添加した。混合物を氷中で１時間撹拌し、次いでさらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１６９ｇ)を添加し、混合物を１時間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.５０６ｇ)を添加し、混合物を一夜撹拌し、室温までゆっくり温めた。翌日、混合物を再び氷水中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２５４ｇ)で処理し、氷水中で４５分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をアセトニトリル(３mL)および水(１.５mL)の混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、アセトニトリルと２回共蒸発させて、無色残留物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０１１ｇ。
m/z 654 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11.68 (br s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.96- 6.84 (m, 4H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 4.93- 4.85 (m, 1H), 4.36- 4.27 (m, 2H), 3.83- 3.61 (m, 6H), 3.60- 3.51 (m, 2H), 3.50- 3.42 (m, 2H), 3.24- 3.02 (m, 6H), 3.02- 2.84 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.15- 2.06 (m, 2H), 1.88- 1.67 (m, 2H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２９７】
実施例２５
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１９２】
2011512331.tif 000196
ａ)  １−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メタノントリフルオロアセテート
【化１９３】
2011512331.tif 000197
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(０.５９４ｇ)および２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボン酸(０.４ｇ)のＤＭＦ(１０mL)溶液をトリエチルアミン(０.８４８mL)で処理し、０℃に冷却した。ＨＡＴＵ(１.００３ｇ)を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、４０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、生成物を遊離塩基として得た。これをジクロロメタン(４０mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１０mL)で処理し、次いで混合物を２０℃で１時間静置した。トルエン(６０mL)を添加し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量０.７４０ｇ。
m/z 336 (M＋H)＋(APCI)
【０２９８】
ｂ)  (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メタノン
【化１９４】
2011512331.tif 000198
２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.３５４ｇ)を、１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２５、工程ａ)(０.７４ｇ)およびトリエチルアミン(０.６８９mL)のアセトニトリル(１５mL)溶液に添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、溶媒として１％トリエチルアミンおよび３％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.６４０ｇ。
m/z 470 (M＋H)＋(APCI)
【０２９９】
ｃ)  (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化１９５】
2011512331.tif 000199
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メタノン(実施例２５、工程ｂ)(０.２１１ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０３５mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２６６ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０２６mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１５０ｇ)および酢酸(０.０２６mL)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１４３ｇ)で処理し、次いで混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、溶媒として１％‘８８０’水性アンモニアおよび８％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１１ｇ。
m/z 786 (M＋H)＋(APCI)
【０３００】
ｄ)  (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１９６】
2011512331.tif 000200
トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０３０mL)のメタノール(１mL)溶液を、(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例２５、工程ｃ)(０.１１ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液に添加し、得られた溶液を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物０.０７５ｇを得た。
m/z 672 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (d, J=49.2 Hz, 1H), 7.45- 7.33 (m, 4H), 7.14 (d, J=21.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=19.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=21.9 Hz, 1H), 5.39- 5.33 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.75- 3.63 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.28 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.21- 3.00 (m, 8H), 2.10- 1.97 (m, 2H), 1.84- 1.67 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３０１】
実施例２６
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１９７】
2011512331.tif 000201
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メタノン(実施例２５、工程ｂ)(０.２６８ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０４４mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.３３９ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０３３mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、０℃で、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１５ｇ)および酢酸(０.０３３mL)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５４ｇ)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ほとんどのメタノールを減圧下蒸発させ、残りをＴＨＦ(５０mL)、塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１３ｇ。
m/z 678 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.45- 7.31 (m, 4H), 6.93 (d, J=41.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=36.9 Hz, 1H), 4.97- 4.87 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.74- 3.69 (m, 2H), 3.69- 3.64 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.25 (t, J=14.5 Hz, 2H), 3.19- 2.99 (m, 8H), 2.09- 1.97 (m, 2H), 1.84- 1.69 (m, 2H)。４個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３０２】
実施例２７
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化１９８】
2011512331.tif 000202
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチルジメチル(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)シラン
【化１９９】
2011512331.tif 000203
ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(３.８８ｇ)を、氷浴中で冷却した撹拌している２−(チオフェン−３−イル)エタノール(３.００ｇ)および１Ｈ−イミダゾール(４.７８ｇ)のＤＭＦ(３０mL)溶液に添加した。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し(３００mL)、水(３×１５０mL)で洗浄し、真空で蒸発させた。イソヘキサン、次いで１：５  酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を油状物として得た。収量５.２ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, J=2.9, 4.9 Hz, 1H), 7.01- 6.99 (m, 1H), 6.97 (dd, J=1.3, 4.9Hz, 1H), 3.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.8 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
【０３０３】
ｂ)  ４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドと３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドの混合物
【化２００】
2011512331.tif 000204
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、７mL)を、−７８℃に冷却し、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチルジメチル(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)シラン(実施例２７、工程ａ)(２.２１０ｇ)のテトラヒドロフラン(６０mL)溶液に添加した。添加後、反応混合物を氷浴中で１時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(９.００ｇ)を５分間にわたり滴下し、さらに１０分間後冷却浴を除いた。１時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、酢酸エチル溶液を２回水、１回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。１：２０  酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１Ｈ  ＮＭＲで４：１  混合物の４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドおよび３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドを油状物として得た。収量１.３ｇ。
４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.92- 3.84 (m, 2H), 2.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 7.69 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.92- 3.84 (m, 2H), 3.22 (t, J=6.5 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H),-0.01 (s, 6H)。
【０３０４】
ｃ)  (９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
【化２０１】
2011512331.tif 000205
(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.２３０ｇ)を、撹拌している４：１  混合物の４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドおよび３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(実施例２７、工程ｂ)(０.２０ｇ)およびＡｃＯＨ(０.０３３mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(３mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３５ｇ)を添加した。１６時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で３回洗浄し、真空で蒸発させた。２０：８０：５  酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２個の異性体生成物を分離し、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２１ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.69 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.76- 3.69 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.76 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.62- 2.54 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.41- 2.32 (m, 2H), 1.90- 1.82 (m, 2H), 1.63- 1.52 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
【０３０５】
ｄ)  (９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
【化２０２】
2011512331.tif 000206
テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中１Ｍ、２mL)を、(９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例２７、工程ｃ)(０.６５ｇ)のテトラヒドロフラン(７mL)の溶液に添加した。１時間後、溶液を真空で蒸発させた。２０：１  酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物をガム状物として得た。収量０.４５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (dd, J=1.0, 3.7 Hz, 1H), 3.83 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.76- 3.70 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.82 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.62- 2.55 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.43- 2.33 (m, 2H), 1.91- 1.82 (m, 2H), 1.65- 1.50 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０３０６】
ｅ)  ２−(５−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド
【化２０３】
2011512331.tif 000207
デスマーチンペルヨージナン(０.３５ｇ)を、撹拌している(９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例２７、工程ｄ)(０.１９ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.０５２mL)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。１時間後、酢酸エチル(３０mL)、続いて混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)を添加した。反応混合物をよく振盪し、分離した。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。酢酸(０.０７mL)を添加し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空(浴温度〜３０℃)で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.１９ｇ。直接使用。
【０３０７】
ｆ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２０４】
2011512331.tif 000208
酢酸(０.０３９ｇ)を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１７ｇ)および２−(５−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド(実施例２７、工程ｅ)(０.１９ｇ)のＭｅＯＨ(１０mL)撹拌している溶液に添加した。１分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１０ｇ)を添加した。３時間後、反応混合物を真空で〜２mLまで濃縮し、ＴＨＦ(２０mL)を添加し、溶液を混合物の塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。固体をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発乾固した。アセトニトリルを添加し、溶液を真空で蒸発させ、この工程を繰り返した。ジエチルエーテルを添加し、ガム状物をトリチュレートして、表題化合物を固体として得た。収量０.０９７ｇ。
m/z 629 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.82- 9.67 (m, 1H), 8.93- 8.67 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.25- 7.22 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.60- 6.46 (m, 1H), 6.51- 6.46 (m, 1H), 4.92- 4.86 (m, 1H), 4.68- 4.51 (m, 2H), 3.74- 2.88 (m, 16H), 2.46 (s, 3H), 2.15- 2.04 (m, 2H), 1.69- 1.56 (m, 2H)。
【０３０８】
実施例２８
(Ｒ)−５−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２０５】
2011512331.tif 000209
２−(３−フルオロ−５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例１９、工程ｃ)(０.２ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.２３ｇ)および酢酸(０.０２７mL)のメタノール(３mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４４ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、９５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。残留物をＴＨＦ(３mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.１１mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０２１ｇ。
m/z 636 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.15 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.29- 7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.37- 5.29 (m, 1H), 4.35- 4.19 (m, 2H), 3.75- 3.59 (m, 6H), 3.34- 2.98 (m, 10H), 2.67 (s, 3H), 2.06- 1.93 (m, 2H), 1.83- 1.69 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３０９】
実施例２９
(Ｒ)−７−(２−(４−フルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２０６】
2011512331.tif 000210
ａ)  ２−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)酢酸
【化２０７】
2011512331.tif 000211
２−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)アセトニトリル(１ｇ)および水酸化ナトリウム(０.８ｇ)を、混合物のメタノール(１０mL)および水(３mL)中で合わせた。得られた混合物を次いで一夜加熱還流した。反応を真空で濃縮し、残留物を水(２５mL)に溶解した。水性相をエーテル(２×２５mL)で洗浄し、濃塩酸で酸性化し、エーテル(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量１.１ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 7.20- 6.99 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)。
【０３１０】
ｂ)  (９−(２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
【化２０８】
2011512331.tif 000212
過酸化ベンゾイル(０.０５８ｇ)を、２−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)酢酸(０.６ｇ)(実施例２９、工程ａ)およびＮ−ブロモスクシンイミド(０.７ｇ)のＤＣＭ(１０mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を４時間加熱還流した。ＤＣＭ(１０mL)および水(２０mL)を添加し、有機相を分離した。有機相を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をＴＨＦ(１０mL)に再溶解し、氷浴中で冷却した。ボランジメチルスルフィド(ＴＨＦ中２Ｍ、４.４６mL)溶液を滴下し、混合物を１時間撹拌した。メタノール(２mL)を注意深く添加し、発泡が止んだら溶媒を真空で蒸発させた。残留物をアセトニトリル(１０mL)に再溶解し、(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.７ｇ)、続いてトリエチルアミン(１.４９mL)を添加した。得られた混合物を一夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。９９：１：０.１から９７：３：０.３  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物ａｓ泡状物を得た。収量０.４６ｇ。
m/z 433 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.22- 7.16 (m, 2H), 7.14- 7.07 (m, 1H), 6.97 (dd, J=10.0, 8.5 Hz, 1H), 6.80- 6.76 (m, 1H), 3.67- 3.57 (m, 6H), 3.50- 3.45 (m, 4H), 2.70 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41- 2.35 (m, 4H), 1.76- 1.67 (m, 2H), 1.55- 1.45 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０３１１】
ｃ)  (Ｒ)−７−(２−(４−フルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２０９】
2011512331.tif 000213
ＴＦＡ(０.０３２mL)を、(９−(２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例２９、工程ｂ)(０.１８ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２７ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２５mL)の混合物を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、数滴の酢酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０１２mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１７ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３９ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１１ｇ。
m/z 641 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.47- 7.35 (m, 2H), 7.29- 7.17 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82- 6.75 (m, 2H), 4.91 (dd, J=8.1, 5.3 Hz, 1H), 4.32- 4.20 (m, 2H), 3.74- 3.61 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.28- 2.93 (m, 10H), 2.46 (s, 3H), 2.05- 1.97 (m, 2H), 1.82- 1.74 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３１２】
実施例３０
(Ｒ)−メチル５−(９−(３−(２−(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレートジトリフルオロアセテート
【化２１０】
2011512331.tif 000214
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−(メトキシカルボニル)チオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化２１１】
2011512331.tif 000215
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(０.６ｇ)およびチオフェン−２,５−ジカルボン酸(１.７ｇ)のＤＭＦ(１０mL)をトリエチルアミン(２.７５mL)で処理し、０℃に冷却した。ＨＡＴＵ(１.０１３ｇ)を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび酢酸(２mL)含有塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物を溶媒として１％酢酸の酢酸エチル溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。この物質をＴＨＦ(３０mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(０.３３２ｇ)で処理し、混合物を４５℃で１時間静置した。メタノール(２０mL)を添加し、反応を５０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、溶媒として４０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.４５ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72- 3.68 (m, 2H), 3.63- 3.59 (m, 2H), 3.58- 3.51 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.12- 3.04 (m, 2H), 1.77- 1.70 (m, 2H), 1.46- 1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０３１３】
ｂ)  メチル５−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化２１２】
2011512331.tif 000216
トリフルオロ酢酸(１０mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−(メトキシカルボニル)チオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例３０、工程ａ)(０.４５ｇ)のジクロロメタン(４０mL)溶液に添加し、得られた混合物を２０℃で１時間静置した。トルエン(５０mL)を添加し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量０.４６ｇ。
m/z 325 (M＋H)＋(APCI)
【０３１４】
ｃ)  メチル５−(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレート
【化２１３】
2011512331.tif 000217
メチル５−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレートトリフルオロアセテート(実施例３０、工程ｂ)(０.４６ｇ)および２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.２２６ｇ)のアセトニトリル(１０mL)溶液をトリエチルアミン(０.４４mL)で処理し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、溶媒として１％トリエチルアミンおよび３％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.４１ｇ。
m/z 459 (M＋H)＋(APCI)
【０３１５】
ｄ)  (Ｒ)−メチル５−(９−(３−(２−(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレートジトリフルオロアセテート
【化２１４】
2011512331.tif 000218
メチル５−(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレート(実施例３０、工程ｃ)(０.２６２ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０４４mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.３３９ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０３３mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、０℃で、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１５ｇ)および酢酸(０.０３３mL)のメタノール(１０mL)溶液を添加した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５４ｇ)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ほとんどのメタノールを減圧下蒸発させ、残りをＴＨＦ(５０mL)、塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１７５ｇ。
m/z 667 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.44- 7.33 (m, 5H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.95- 4.89 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74- 3.69 (m, 2H), 3.66- 3.61 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.28- 2.98 (m, 10H), 2.09- 1.99 (m, 2H), 1.77 (s, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３１６】
実施例３１
(Ｒ)−メチル５−(９−(３−(２−(２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレートジトリフルオロアセテート
【化２１５】
2011512331.tif 000219
ａ)  (Ｒ)−メチル５−(９−(３−(２−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレート
【化２１６】
2011512331.tif 000220
メチル５−(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレート(実施例３０、工程ｃ)(０.１３７ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０２３mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１７８ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０１７mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させて、粗中間体アルデヒド(０.１３ｇ)を得た。アルデヒドをメタノール(２mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１０ｇ)および酢酸(０.０１７mL)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０９５ｇ)で処理し、次いで混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として１％‘８８０’水性アンモニアおよび９％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１０８ｇ。
m/z 775 (M＋H)＋(APCI)
【０３１７】
ｂ)  (Ｒ)−メチル５−(９−(３−(２−(２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレートジトリフルオロアセテート
【化２１７】
2011512331.tif 000221
(Ｒ)−メチル５−(９−(３−(２−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレート(実施例３１、工程ａ)(０.１０８ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液をトリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０２９mL)のメタノール(１mL)で処理し、溶液を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０５５ｇ。
m/z 661 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.18 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.45- 7.32 (m, 5H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.40- 5.34 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75- 3.70 (m, 2H), 3.66- 3.61 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.29 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.22- 3.01 (m, 8H), 2.10- 1.99 (m, 2H), 1.78 (s, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３１８】
実施例３２
(Ｒ)−７−(２−(３,４−ジフルオロ−５−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２１８】
2011512331.tif 000222
ａ)  ２−(３,４−ジフルオロフェニル)エタノール
【化２１９】
2011512331.tif 000223
ボランジメチルスルフィド(ＴＨＦ中２Ｍ、１８.３０mL)の溶液を、２−(３,４−ジフルオロフェニル)酢酸(２.１ｇ)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、０℃で注意深く添加した。得られた混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。反応を氷浴中で冷却し、メタノール(５mL)を滴下した。反応を発泡が止むまで撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。イソヘキサンから４：１  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量１.９２ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.14- 7.00 (m, 2H), 6.98- 6.90 (m, 1H), 3.85 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.4 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０３１９】
ｂ)  ２,３−ジフルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
【化２２０】
2011512331.tif 000224
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(６.１５mL)を、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(１.６Ｍ、２２.８mL)に、−７０℃で添加した。２−(３,４−ジフルオロフェニル)エタノール(実施例３２、工程ａ)(１.９２ｇ)のＴＨＦ(２５mL)溶液を滴下した。ＴＨＦ(２５mL)を添加し、混合物を−７０℃で６時間撹拌した。ＤＭＦ(４.７mL)を次いで添加し、混合物を１時間、−７０℃で撹拌した。混合物を次いでＲＴに温め、７０時間撹拌した。水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、１０mL)、続いて酢酸エチル(２０mL)を添加し層を分離した。水性相を酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。４：１から２：１  イソヘキサン：ジエチルエーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量１.９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.33 (s, 1H), 7.54- 7.47 (m, 1H), 7.39- 7.32 (m, 1H), 3.92- 3.86 (m, 2H), 2.88 (t, J=6.3 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０３２０】
ｃ)  (９−(２,３−ジフルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
【化２２１】
2011512331.tif 000225
(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.５３ｇ)を、２,３−ジフルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例３２、工程ｂ)(０.２５ｇ)および酢酸(０.０８mL)のメタノール(５mL)溶液に添加した。反応を３０分間撹拌し、氷浴中で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１３ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、１８時間撹拌した。反応を真空で濃縮した。９９：１：０.１から９７：３：０.３  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.０８ｇ。
m/z 451 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.18 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.14- 7.06 (m, 1H), 7.04- 6.99 (m, 1H), 6.80- 6.77 (m, 1H), 4.34- 4.29 (m, 1H), 3.68- 3.57 (m, 6H), 3.53- 3.46 (m, 4H), 2.70 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.47- 2.34 (m, 7H), 1.77- 1.67 (m, 2H), 1.55- 1.45 (m, 2H)。
【０３２１】
ｄ)  (Ｒ)−７−(２−(３,４−ジフルオロ−５−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２２２】
2011512331.tif 000226
ＴＦＡ(０.０１３mL)を、(９−(２,３−ジフルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例３２、工程ｃ)(０.０７７ｇ)のＤＣＭ(２mL)溶液に０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.１１ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)および酢酸エチル(５mL)の混合物を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、数滴の酢酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.００５mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.０４５ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０１６ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０５２ｇ。
m/z 659 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.46- 7.37 (m, 1H), 7.28- 7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.81- 6.74 (m, 2H), 4.91 (dd, J=8.1, 5.0 Hz, 1H), 4.28- 4.19 (m, 2H), 3.74- 3.62 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.25 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.15- 2.95 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 2.01- 1.93 (m, 2H), 1.80- 1.67 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３２２】
実施例３３
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((８−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２２３】
2011512331.tif 000227
ａ)  １−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン
【化２２４】
2011512331.tif 000228
トリエチルアミン(２４.７mL)を、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール(５ｇ)のＤＭＳＯ(２５mL)溶液に添加した。三酸化硫黄・ピリジン(１８ｇ)のＤＭＳＯ(６５mL)溶液を滴下し、混合物を２０℃で９０分間撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を塩水で３回洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として２％トリエチルアミンのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量２.９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50- 7.46 (m, 4H), 7.30 (t, J=11.4 Hz, 4H), 7.24- 7.19 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.00 (s, 4H)。
【０３２３】
ｂ)  １−ベンズヒドリル−３−(トリメチルシリルオキシ)アゼチジン−３−カルボニトリル
【化２２５】
2011512331.tif 000229
テトラブチル(buyl)アンモニウムシアニド(０.２８３ｇ)のジクロロメタン(５０mL)溶液を１５分間にわたり、撹拌している１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン(実施例３３、工程ａ)(２.５ｇ)およびトリメチルシリルシアニド(２.８２mL)のジクロロメタン(５０mL)溶液に、２０℃で窒素下滴下した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量３.５ｇ。精製せずに直接使用。
【０３２４】
ｃ)  ３−(アミノメチル)−１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール
【化２２６】
2011512331.tif 000230
１−ベンズヒドリル−３−(トリメチルシリルオキシ)アゼチジン−３−カルボニトリル(実施例３３、工程ｂ)(３.５ｇ)のＴＨＦ(５０mL)溶液をボランメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、２０.８mL)で処理し、得られた混合物を７０℃で１時間窒素下に加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノール(５０mL)で注意深くクエンチし、続いてエチレンジアミン(２.８１mL)で処理した。この混合物を２０℃で１時間、次いで５５℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、１５.６mL)で処理し、次いで室温で４０分間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、６から７％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配と１％トリエチルアミンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.９５ｇ。
m/z 269 (M＋H)＋(APCI)
【０３２５】
ｄ)  Ｎ−((１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル)メチル)−２−クロロアセトアミド
【化２２７】
2011512331.tif 000231
クロロアセチルクロライド(０.８４６mL)を、３０分間にわたり、激しく撹拌している３−(アミノメチル)−１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール(実施例３３、工程ｃ)(２.１ｇ)の酢酸エチル(１００mL)および炭酸カリウム(３.０３ｇ)の混合物の水(１００mL)溶液に０℃で滴下した。混合物をさらに３０分間撹拌し、０℃、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量２.６ｇ。
m/z 345 (M＋H)＋(APCI)
【０３２６】
ｅ)  ２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−７−オン
【化２２８】
2011512331.tif 000232
Ｎ−((１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル)メチル)−２−クロロアセトアミド(実施例３３、工程ｄ)(２.６ｇ)のＴＨＦ(５０mL)溶液を、９０分間にわたり、７５℃で激しく撹拌しているカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(ｔｅｒｔ−ブタノール中１Ｍ、１５.０８mL)およびＴＨＦ(１５０mL)に窒素下滴下した。添加完了後、混合物を７５℃で１０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量２.０５ｇ。
m/z 309 (M＋H)＋(APCI)
【０３２７】
ｆ)  ２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン
【化２２９】
2011512331.tif 000233
ボランメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、１０.７mL)を、２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−７−オン(実施例３３、工程ｅ)(２ｇ)の乾燥ＴＨＦ(４０mL)溶液に添加し、得られた溶液を７０℃で窒素下、５０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、メタノール(４０mL)、続いてＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(３.４３ｇ)の滴下により処理した。混合物を７０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、溶媒として１％トリエチルアミンおよび５％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.３５ｇ。
m/z 295 (M＋H)＋(APCI)
【０３２８】
ｇ)  (２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
【化２３０】
2011512331.tif 000234
ＨＡＴＵ(２.２６７ｇ)を、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸(０.６５２ｇ)および２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン(実施例３３、工程ｆ)(１.３５ｇ)およびトリエチルアミン(１.９１７mL)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、０℃で一度に添加する。冷却浴を除き、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、０.４から５％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.５ｇ。
m/z 419 (M＋H)＋(APCI)
【０３２９】
ｈ)  (５−メチルチオフェン−２−イル)(５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)メタノンヒドロクロライド
【化２３１】
2011512331.tif 000235
１−クロロエチルクロロホルメート(０.５０８mL)を、(２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例３３、工程ｇ)(１.５ｇ)のアセトニトリル(３０mL)に、０℃で滴下した。混合物を次いで１時間窒素下加熱還流した。溶媒を減圧下除去し、残留物をメタノール(５０mL)に溶解した。この溶液を窒素下、３０分間加熱還流した。溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチル(４０mL)、次いでアセトニトリル(７mL)でトリチュレートして、副題化合物を得た。収量０.２９ｇ。
m/z 253 (M＋H)＋(APCI)
【０３３０】
ｉ)  (２−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
【化２３２】
2011512331.tif 000236
２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.２８１ｇ)を、(５−メチルチオフェン−２−イル)(５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)メタノンヒドロクロライド(実施例３３、工程ｈ)(０.２９ｇ)およびトリエチルアミン(０.４２mL)のアセトニトリル(１５mL)に、２０℃で滴下し、得られた混合物を３時間、２０℃で撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として３％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.３２ｇ。
m/z 387 (M＋H)＋(APCI)
【０３３１】
ｊ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((８−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２３３】
2011512331.tif 000237
(２−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例３３、工程ｉ)(０.１６ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０３２mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２４６ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０２４mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、０℃で、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１５ｇ)および酢酸(０.０２４mL)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３９ｇ)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ほとんどのメタノールを減圧下蒸発させ、残りをＴＨＦ(５０mL)、塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１３ｇ。
m/z 595 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.26 (s, 1H), 7.42- 7.29 (m, 4H), 7.24 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.82- 6.75 (m, 2H), 4.95- 4.88 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.09- 3.97 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.73- 3.69 (m, 2H), 3.66- 3.62 (m, 2H), 3.24 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.15- 2.97 (m, 4H), 2.46 (s, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３３２】
実施例３４
(Ｒ)−７−(２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２３４】
2011512331.tif 000238
ａ)  (９−(２,４−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
【化２３５】
2011512331.tif 000239
過酸化ジベンゾイル(０.０３ｇ)を、ＮＢＳ(０.５３ｇ)および２−(２,６−ジフルオロ−３−メチルフェニル)酢酸(０.５ｇ)のＤＣＭ(１０mL)中の混合物に添加した。反応を４時間加熱還流した。ＤＣＭ(１０mL)および水(２０mL)を添加し、有機相を分離した。有機相を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ(１０mL)に再溶解し、氷浴中で冷却した。ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、４mL)の溶液を滴下し、混合物を１時間撹拌した。メタノール(２mL)を注意深く滴下し、発泡が止んだら溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル(１０mL)に再溶解し、(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.８ｇ)、続いてトリエチルアミン(１.１２mL)を添加した。得られた混合物を一夜撹拌し、蒸発させ、９９：１：０.１から９７：３：０.３  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明泡状物として得た。収量０.３７ｇ。
m/z 451(M＋H)＋(APCI)
【０３３３】
ｂ)  ２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
【化２３６】
2011512331.tif 000240
ＴＦＡ(０.０５mL)を、(９−(２,４−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例３４、工程ａ)(０.２７ｇ)のＤＣＭ(５mL)に、０℃で添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.３８ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴで４５分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸(bicabonate)ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.２７ｇ。
m/z 449 (M＋H)＋(APCI)
【０３３４】
ｃ)  (Ｒ)−７−(２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２３７】
2011512331.tif 000241
２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例３４、工程ｂ)(０.１３５ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１１ｇ)および酢酸(０.０１５mL)のメタノール(０.５mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２５ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。反応を濃縮し、９５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１ｇ。
m/z 659 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.64- 7.50 (m, 1H), 7.26- 7.12 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84- 6.69 (m, 2H), 4.91 (dd, J=8.5, 4.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.77- 3.47 (m, 6H), 3.29- 2.99 (m, 10H), 2.46 (s, 3H), 2.10- 1.90 (m, 2H), 1.88- 1.68 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３３５】
実施例３５
(Ｒ)−５−(２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２３８】
2011512331.tif 000242
２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例３４、工程ｂ)(０.１３５ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１２ｇ)および酢酸(０.０１７mL)のメタノール(３mL)の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２８ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。反応を濃縮し、残留物９５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をＴＨＦ(３mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０７４mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応を濃縮し、残留物分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１２ｇ。
m/z 653 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.18 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.64- 7.51 (m, 1H), 7.22- 7.10 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J=8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.76- 3.46 (m, 6H), 3.33- 3.03 (m, 10H), 2.46 (s, 3H), 2.09- 1.95 (m, 2H), 1.87- 1.66 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３３６】
実施例３６
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２３９】
2011512331.tif 000243
ａ)  (９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２４０】
2011512331.tif 000244
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.５０ｇ)を、撹拌している４：１  混合物の４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドおよび３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(実施例２７、工程ｂ)(０.４０ｇ)およびＡｃＯＨ(０.０８５mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(６mL)中の溶液に添加した。５分間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.４８ｇ)を添加した。１６時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で３回洗浄し、真空で蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミン、２０：８０：５で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２個の異性体生成物を分離し、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２７ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.99- 3.91 (m, 1H), 3.88- 3.82 (m, 1H), 3.81- 3.72 (m, 5H), 3.69- 3.58 (m, 3H), 3.37- 3.25 (m, 1H), 2.76 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.59- 2.44 (m, 3H), 2.41- 2.29 (m, 1H), 1.89- 1.81 (m, 2H), 1.78- 1.67 (m, 1H),1.56-1.50 (m, 1H) 1.46- 1.34 (m, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０３３７】
ｂ)  (９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２４１】
2011512331.tif 000245
テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中１Ｍ、２mL)を、(９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例３６、工程ａ)(０.２７ｇ)のテトラヒドロフラン(４mL)溶液に添加した。１時間後、溶液を真空で蒸発させた。酢酸エチル：トリエチルアミン、２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.１８ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.00- 3.90 (m, 1H), 3.87- 3.80 (m, 3H), 3.79- 3.72 (m, 3H), 3.71- 3.60 (m, 3H), 3.36- 3.25 (m, 1H), 2.82 (t, J=6.6 Hz, 3H), 2.61- 2.42 (m, 3H), 2.42- 2.30 (m, 1H), 1.90- 1.82 (m, 2H), 1.78- 1.67 (m, 1H), 1.67- 1.58 (m, 1H), 1.44- 1.36 (m, 6H)。
【０３３８】
ｃ)  ２−(５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド
【化２４２】
2011512331.tif 000246
デスマーチンペルヨージナン(０.２５ｇ)を、撹拌している(９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例３６、工程ｂ)(０.１７ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.０７mL)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。１時間後、酢酸エチル(３０mL)、続いて混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)を添加した。反応混合物をよく振盪し、分離した。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。酢酸(０.０７mL)を添加し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空(浴温度〜３０℃)で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.１９ｇ。直接使用
【０３３９】
ｄ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２４３】
2011512331.tif 000247
酢酸(０.０３７mL)を、撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１７０ｇ)および２−(５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド(実施例３６、工程ｃ)(０.１７０ｇ)のメタノール(８mL)溶液に添加した。１分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０８ｇ)を添加した。３時間後、反応混合物を真空で〜２mLまで濃縮し、ＴＨＦ(２０mL)を添加し、溶液を混合物の塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。固体をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０２６ｇ。
m/z 658 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.09- 9.78 (m, 1H), 8.91- 8.68 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.51- 6.46 (m, 1H), 4.93- 4.85 (m, 1H), 4.67- 4.51 (m, 2H), 3.85- 2.88 (m, 17H), 2.14- 2.05 (m, 2H), 1.82- 1.58 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
【０３４０】
実施例３７
(Ｒ)−５−(２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２４４】
2011512331.tif 000248
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−((２−ブロモ−２,２−ジフルオロアセトアミド)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４５】
2011512331.tif 000249
ｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノメチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(１.７０２ｇ)のＤＭＦ(２０mL)溶液を、２０℃で、エチル２−ブロモ−２,２−ジフルオロアセテート(１.５ｇ)で処理し、混合物を９０分間、２０℃で窒素下に撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量２.５ｇ。
m/z 385/387 (M-H)- (APCI)
【０３４１】
ｂ)  ｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−３−オキソ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化２４６】
2011512331.tif 000250
ｔｅｒｔ−ブチル４−((２−ブロモ−２,２−ジフルオロアセトアミド)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(実施例３７、工程ａ)(３.２ｇ)のＴＨＦ(４０mL)溶液を、１５分間にわたり、撹拌しているカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(ｔ−ブタノール中１Ｍ、１６.５３mL)およびＴＨＦ(６０mL)の溶液に、７０℃で窒素下に滴下した。添加終了時混合物をさらに１０分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、３０％イソヘキサンの酢酸エチル溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.５５ｇ。
m/z 305 (M-H)- (APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.98 (s, 1H), 3.74 (d, J=13.3 Hz, 2H), 3.43 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.81- 1.73 (m, 2H), 1.70- 1.61 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
【０３４２】
ｃ)  ｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化２４７】
2011512331.tif 000251
ボランメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、２.６９mL)をｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−３−オキソ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例３７、工程ｂ)(０.５５ｇ)のＴＨＦ(１５mL)の溶液に滴下した。反応混合物を５５℃で窒素下に２５分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をメタノール(５mL)の注意深い滴下によりクエンチした。Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.６３３ｇ)を次いで添加し、混合物を７０℃で４０分間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残留物を溶媒として４％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用したフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.３２ｇ。直接使用。
【０３４３】
ｄ)  ｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化２４８】
2011512331.tif 000252
ＨＡＴＵ(０.５４１ｇ)を、０℃で、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例３７、工程ｃ)(０.３２ｇ)および５−メチルチオフェン−２−カルボン酸(０.１７１ｇ)およびトリエチルアミン(０.４５８mL)のＤＭＦ(２０mL)溶液に一度に添加した。混合物を次いで２０℃で７時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、０.５から５％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.29 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=3.6, 1.0 Hz, 1H), 4.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.65- 3.58 (m, 2H), 3.21- 3.11 (m, 2H), 1.81- 1.73 (m, 2H), 1.66- 1.56 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)＋3H(メチル)観察されず(溶媒下)。
【０３４４】
ｅ)  (２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノントリフルオロアセテート
【化２４９】
2011512331.tif 000253
トリフルオロ酢酸(５mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例３７、工程ｄ)(０.４ｇ)のジクロロメタン(２０mL)溶液に２０℃で添加した。溶液を２０℃で２５分間静置した。トルエン(４０mL)を添加し、溶媒を減圧下除去した。残留物を２回アセトニトリルと共に蒸発させた。得られたガム状物をエーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た。収量０.３９ｇ。
m/z 317 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.53 (s, 2H), 7.31 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.88- 6.85 (m, 1H), 4.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.27- 3.21 (m, 2H), 3.13- 3.04 (m, 2H), 2.05- 1.98 (m, 2H), 1.91- 1.81 (m, 2H)。メチルプロトン観察されず(溶媒下)。
【０３４５】
ｆ)  (２,２−ジフルオロ−９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
【化２５０】
2011512331.tif 000254
２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.０９５ｇ)を、(２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例３７、工程ｅ)(０.１９ｇ)およびトリエチルアミン(０.１８５mL)のアセトニトリル(１０mL)溶液に添加し、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１８８ｇ。
m/z 451 (M＋H)＋(APCI)
【０３４６】
ｇ)  (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化２５１】
2011512331.tif 000255
(２,２−ジフルオロ−９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例３７、工程ｆ)(０.１８８ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０３２mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２４８ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０２４mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１４ｇ)および酢酸(０.０２４mL)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１３３ｇ)で処理し、室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を１％‘８８０’水性アンモニアおよび８％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１１４ｇ。
m/z 767 (M＋H)＋(APCI)
【０３４７】
ｈ)  (Ｒ)−５−(２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２５２】
2011512331.tif 000256
トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０３mL)のメタノール(１mL)を、(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例３７、工程ｇ)(０.１１４ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液に添加し、得られた溶液を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０８０ｇ。
m/z 653 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.16 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.46- 7.26 (m, 5H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.86- 6.83 (m, 1H), 6.57- 6.52 (m, 1H), 5.37- 5.31 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.30- 2.99 (m, 10H), 2.10- 1.88 (m, 4H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。メチルプロトン観察されず(溶媒下)。
【０３４８】
実施例３８
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２５３】
2011512331.tif 000257
ａ)  (３−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)メタノール
【化２５４】
2011512331.tif 000258
炭酸セシウム(７.８７ｇ)を、３−(ヒドロキシメチル)フェノール(２.５ｇ)および２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン(３.９７ｇ)のＤＭＦ(４０mL)溶液に添加し、得られた混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.９ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.21 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.91- 6.86 (m, 2H), 6.82- 6.78 (m, 1H), 5.14 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.79 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.93 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.71- 3.63 (m, 2H), 3.61- 3.52 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 6H)。
【０３４９】
ｂ)  (９−(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
【化２５５】
2011512331.tif 000259
メタンスルホニルクロライド(０.１mL)０℃で、撹拌している(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)メタノール(実施例３８、工程ａ)(０.３０７ｇ)およびトリエチルアミン(０.１７８mL)のジクロロメタン(３０mL)溶液に滴下した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をアセトニトリル(３０mL)に溶解し、トリエチルアミン(１mL)、続いて(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.４２ｇ)で処理した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として３％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.４５ｇ。
m/z 503 (M＋H)＋(APCI)
【０３５０】
ｃ)  ２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
【化２５６】
2011512331.tif 000260
(９−(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例３８、工程ｂ)(０.４５ｇ)の酢酸(２５mL)および水(２５mL)の混合物中の溶液を、６５℃で窒素下、１６時間加熱した。ほとんどの溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび過剰の飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０５１mL)を添加し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量０.３８ｇ。直接使用。
【０３５１】
ｄ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２５７】
2011512331.tif 000261
ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０８４ｇ)を、２０℃で撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.３０３ｇ)および２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)アセトアルデヒド(実施例３８、工程ｃ)(０.３８ｇ)および酢酸(０.０５１mL)のメタノール(１２mL)溶液に添加した。反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下３mLの体積まで蒸発させ、次いで酢酸エチル(２０mL)および水(２０mL)に分配した。水性層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(３mL)で処理した。水性混合物を次いで固体塩化ナトリウムで処理して、飽和溶液、それをＴＨＦ(２０mL)で抽出した。ＴＨＦ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１ｇ。
m/z 639 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.28 (s, 1H), 7.43- 7.36 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82- 6.76 (m, 2H), 5.00- 4.91 (m, 1H), 4.36- 4.28 (m, 4H), 3.73- 3.69 (m, 2H), 3.68- 3.63 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.25- 3.04 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.09- 1.98 (m, 2H), 1.87- 1.72 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３５２】
実施例３９
７−((１Ｒ)−２−(２−フルオロ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２５８】
2011512331.tif 000262
ａ)  エチル２−(３−ブロモフェニル)−２−フルオロアセテート
【化２５９】
2011512331.tif 000263
エチル２−(３−ブロモフェニル)アセテート(１.００ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(０.７４９ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液を窒素雰囲気下−７８℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中１Ｍ、４.６mL)で処理し、１０分間滴下した。溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴から離し、３０分間にわたり室温に温めた。溶液を真空で濃縮し、残留物をイソヘキサンに懸濁し、濾過して、沈殿した塩化リチウムを除去した。濾液を真空で濃縮して、油状物(１.４９ｇ)を得て、それをアセトニトリル(２mL)に溶解し、撹拌しているSelectfluorＴＭフッ素化試薬(１.９３ｇ)のアセトニトリル(１７mL)の懸濁液に室温で滴下し、アセトニトリル(３×１mL)で添加を完全にした。得られた混合物を１.５時間撹拌し、次いでシリカ上で濃縮し、１０％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、出発物質を含む副題化合物を無色油状物として得た。収量０.８８４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.73 (d, J=47.7 Hz, 1H), 4.33- 4.19 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０３５３】
ｂ)  ２−(３−ブロモフェニル)−２−フルオロエタノール
【化２６０】
2011512331.tif 000264
リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、１３.０mL)を、７分間にわたり、氷水中で予め冷却し、エチル２−(３−ブロモフェニル)−２−フルオロアセテート(実施例３９、工程ａ)(２.９４ｇ)のＴＨＦ(３５mL)溶液に少しずつ添加した。得られた混合物を氷水中で３０分間撹拌し、次いでメタノール(５mL)の注意深い添加によりクエンチし、３０分間にわたり少しずつ添加した。混合物を２モル濃度の水性ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、２５％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量１.３９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53- 7.46 (m, 2H), 7.30- 7.24 (m, 2H), 5.53 (ddd, J=48.2, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 3.97- 3.77 (m, 2H), 1.95 (dd, J=8.2, 5.1 Hz, 1H)。
【０３５４】
ｃ)  (２−(３−ブロモフェニル)−２−フルオロエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン
【化２６１】
2011512331.tif 000265
２−(３−ブロモフェニル)−２−フルオロエタノール(実施例３９、工程ｂ)(１.３８ｇ)およびイミダゾール(１.２９ｇ)のＤＭＦ(１４mL)溶液を、氷水中で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(１.０４９ｇ)で処理し、次いで冷却浴から離し、室温で一夜撹拌した。溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を２回水、１回塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、１０％ジクロロメタンのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量１.９４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51- 7.49 (m, 1H), 7.46 (dt, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.28- 7.21 (m, 2H), 5.43 (ddd, J=47.5, 6.5, 3.8 Hz, 1H), 3.95- 3.76 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (d, J=4.6 Hz, 6H)。
【０３５５】
ｄ)  ３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−フルオロエチル)ベンズアルデヒド
【化２６２】
2011512331.tif 000266
(２−(３−ブロモフェニル)−２−フルオロエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(実施例３９、工程ｃ)(１.８ｇ)のＴＨＦ(３６mL)溶液を、窒素雰囲気下−７８℃に冷却し、ブチルリチウム(ヘキサン中１.８Ｍ、３.３mL)で処理し、５分間にわたり滴下した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.６３mL)で処理し、−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで冷却浴から離し、１４０分間にわたり室温に温めた。溶液を１０％水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、得られた混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、５０％ジクロロメタンのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量１.２６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 7.88- 7.84 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J=47.3, 6.2, 4.0 Hz, 1H), 4.00- 3.83 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (d, J=3.9 Hz, 6H)。
【０３５６】
ｅ)  (９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−フルオロエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２６３】
2011512331.tif 000267
３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−フルオロエチル)ベンズアルデヒド(実施例３９、工程ｄ)(０.３２９ｇ)のＭｅＯＨ(４mL)溶液を、酢酸(０.０５５mL)、続いて(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.４０８ｇ)で処理し、室温で５分間撹拌した。溶液を氷水浴で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３０９ｇ)で処理し、氷水中で１３５分間撹拌し、次いで冷却浴から離し、室温でさらに６５分間撹拌した。溶液を氷水で再冷却し、さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３１０ｇ)で処理し、氷水中で７５分間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３１２ｇ)を添加し、混合物を７０分間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.６１９ｇ)を添加し、混合物を一夜撹拌し、冷却浴の効果がゆっくり無くなるにまかせた。翌日、さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３０７ｇ)を添加し、混合物を７０分間撹拌した。さらに酢酸(０.０５５mL)を添加し、混合物を８０分間撹拌した。混合物を４０℃に温め、その温度で２５分間撹拌し、次いでそれを真空でフラッシュシリカ上で濃縮した。残留物を５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を粘性白色固体として得た。収量０.３４４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 7.57- 7.11 (m, 4H), 5.64- 5.43 (m, 1H), 4.00- 3.81 (m, 2H), 3.77- 3.55 (m, 6H), 3.31 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.13- 2.88 (m, 2H), 2.57- 2.35 (m, 4H), 2.16- 1.94 (m, 2H), 1.74- 1.54 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
【０３５７】
ｆ)  (９−(３−(１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２６４】
2011512331.tif 000268
(９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−フルオロエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例３９、工程ｅ)(０.３３ｇ)のＴＨＦ(５mL)溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.６９mL)で処理し、室温で５０分間撹拌した。さらにテトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.６９mL)を添加し、混合物をさらに８０分間撹拌した。溶液を次いでフラッシュシリカ上で濃縮し、残留物を７.５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量０.２２１ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.36- 7.19 (m, 4H), 5.45 (ddd, J=48.5, 6.6, 3.7 Hz, 1H), 4.86- 4.76 (m, 1H), 3.80- 3.58 (m, 9H), 3.58- 3.44 (m, 1H), 3.31 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 2.46- 2.28 (m, 4H), 1.79- 1.67 (m, 2H), 1.66- 1.50 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
【０３５８】
ｇ)  ２−フルオロ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
【化２６５】
2011512331.tif 000269
(９−(３−(１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例３９、工程ｆ)(０.２１３ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液を、氷水中で冷却し、トリフルオロ酢酸(０.０５３mL)で処理し、５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.２９６ｇ)を添加し、混合物を冷却浴から離し、室温で２０分間撹拌した。さらにデスマーチンペルヨージナン(０.２９５ｇ)を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(５mL)の添加によりクエンチし、得られた２相混合物を１０分間撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄した。酢酸(０.１mL)を添加し、次いで酸性化抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗副題生成物を灰白色泡状物として得た。収量０.２４０ｇ。
M/Z 460 (M＋H)＋(APCI)
【０３５９】
Ｈ)  ７−((１Ｒ)−２−(２−フルオロ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[Ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２６６】
2011512331.tif 000270
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１  工程ｄ)(０.１８２ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、酢酸(０.０３９mL)で処理し、５分間撹拌した。２−フルオロ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例３９、工程ｇ)(０.２３９ｇ)のメタノール(４mL)溶液を次いで添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、その後氷水中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１４６ｇ)で処理した。混合物を氷中で２５分間撹拌し、次いでさらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.４４４ｇ)を添加した。混合物を次いで週末の間撹拌し、室温までゆっくり温めた。続いて月曜日混合物を真空で濃縮した。残留物をメタノール(３mL)および水(１.５mL)の混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、３回アセトニトリルから共蒸発させて、無色残留物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題生成物を白色固体として得た(０.０３ｇ)。
M/Z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHZ, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (S, 1H), 7.60- 7.45 (M, 4H), 6.93 (DD, J=8.2, 2.3 HZ, 1H), 6.77 (D, J=7.9 HZ, 1H), 5.97 (DT, J=49.2, 9.7 HZ, 1H), 4.99- 4.89 (M, 1H), 4.36- 4.17 (M, 2H), 3.75- 3.62 (M, 6H), 3.60- 2.90 (M, 9H), 2.08- 1.92 (M, 2H), 1.81- 1.64 (M, 2H), 1.35 (D, J=6.9 HZ, 6H)。６個の交換可能プロトン観察されず。
【０３６０】
実施例４０
(Ｒ)−７−(２−(４−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２６７】
2011512331.tif 000271
ａ)  ２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
【化２６８】
2011512331.tif 000272
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(３.０ｇ)を撹拌しているｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、１３mL)の乾燥テトラヒドロフラン(１２mL)溶液に−７８℃で滴下した。１０分間後、２−(４−フルオロフェニル)エタノール(１.００ｇ)を滴下した。反応混合物を−７８℃で５時間で撹拌し、次いで乾燥ＤＭＦ(３.１８mL)を５分間にわたり滴下した。冷却浴を除き、反応混合物を一夜室温に温めた。酢酸エチルおよび水性ＨＣｌ(２Ｍ)を添加し、溶液を分離した。酢酸エチル層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン、１：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を油状物として得た。収量０.４３ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 7.73 (dd, J=6.4 & 2.0 Hz, 1H), 7.52- 7.46 (m, 1H), 7.12 (dd, J=10.0 & 8.4 Hz, 1H), 3.88 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.90 (t, J=6.5 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０３６１】
ｂ)  (９−(２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２６９】
2011512331.tif 000273
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３３９ｇ)を、撹拌している２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例４０、工程ａ)(０.１３５ｇ)、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.３３９ｇ)および酢酸(０.０４６mL)のＮＭＰ(７mL)溶液に添加した。１６時間後、さらに２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例４０、工程ａ)(０.１３５ｇ)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３３９ｇ)を添加した。２時間後、反応混合物を酢酸エチル(６０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を真空で蒸発させた。酢酸エチル：トリエチルアミン、１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をガム状物として得て、それはＮＭＰを含んだ。ＮＭＰを、ガム状物を、最初にメタノール、次いで２０％‘８８０’水性アンモニアのメタノールで溶出する１０ｇ  ＳＣＸカートリッジに載せて、副題化合物を得た。溶液を蒸発乾固し、得られたガム状物を、酢酸エチル：トリエチルアミン、１０：１で溶出するシリカゲルカラムに載せて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.３１ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.90 (s, 1H), 7.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.13- 7.07 (m, 1H), 6.97 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.28- 4.24 (m, 1H), 3.71- 3.55 (m, 6H), 3.46 (s, 2H), 3.35- 3.26 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.70 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.45- 2.26 (m, 4H), 1.74- 1.65 (m, 2H), 1.59- 1.49 (m, 2H), 1.36 (d, J=7.0 Hz, 6H)。
【０３６２】
ｃ)  ２−(４−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
【化２７０】
2011512331.tif 000274
デスマーチンペルヨージナン(０.２８４ｇ)を、撹拌している(９−(２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４０、工程ｂ)(０.２１ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.０４６mL)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。１時間後、酢酸エチル(３０mL)、続いて混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)を添加した。反応混合物をよく振盪し、分離した。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。酢酸(０.０７mL)を添加し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空(浴温度〜３０℃)で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２ｇ。直接使用。
m/z 460 (M＋H)＋(APCI)
【０３６３】
ｄ)  (Ｒ)−７−(２−(４−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２７１】
2011512331.tif 000275
酢酸(０.０３７mL)を、撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１７ｇ)および２−(４−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例４０、工程ｃ)(０.２０ｇ)のメタノール(８mL)溶液に添加した。１分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１０ｇ)を添加した。３時間後、反応混合物を真空で〜２mLまで濃縮し、ＴＨＦ(２０mL)を添加し、溶液を混合物の塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。ＴＨＦおよび酢酸エチル溶液を合わせ、真空で蒸発させた。ガム状物をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１２６ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.33- 11.22 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46- 7.36 (m, 2H), 7.25 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.93- 4.88 (m, 1H), 4.30- 4.20 (m, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.35- 2.93 (m, 11H), 2.05- 1.95 (m, 2H), 1.83- 1.67 (m, 2H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３６４】
実施例４１
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−フェニルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[Ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２７２】
2011512331.tif 000276
ａ)  ２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)酢酸
【化２７３】
2011512331.tif 000277
過酸化ベンゾイル(０.５ｇ)を、撹拌している２−(３−フルオロ−５−メチルフェニル)酢酸(５.１９ｇ)およびＮＢＳ(６.０４ｇ)のジクロロメタン(１００mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで２回水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として１％酢酸および１７％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量４.３ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.22- 7.17 (m, 2H), 7.09- 7.05 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.61 (s, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０３６５】
ｂ)  ２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール
【化２７４】
2011512331.tif 000278
ボラン−メチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、１７.４mL)を、１０分間にわたり、２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)酢酸(実施例４１、工程ａ)(４.３ｇ)のＴＨＦ(６０mL)溶液に、０℃で滴下した。混合物を０℃で１０分間、次いで２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールの滴下によりクエンチし、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量３.７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.15 (s, 1H), 7.14- 7.09 (m, 1H), 7.05- 6.99 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.61 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J=6.7 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０３６６】
ｃ)  ２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン
【化２７５】
2011512331.tif 000279
２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール(実施例４１、工程ｂ)(３.６ｇ)および２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート(実施例１２、工程ｄ)(５.６６ｇ)のアセトニトリル(８０mL)溶液をトリエチルアミン(５.３８mL)で処理し、混合物を２０℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量４.９ｇ。
m/z 405 (M＋H)＋(APCI)
【０３６７】
ｄ)  (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−フェニルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２７６】
2011512331.tif 000280
２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例４１、工程ｃ)(０.２１ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、アンモニア(３５％水性溶液、１５mL)に添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固し、残留物を３回アセトニトリルと共沸蒸留した。残留物をＤＭＦ(７mL)に溶解し、２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸(０.１１７ｇ)、続いてトリエチルアミン(０.２９mL)、次いでＨＡＴＵ(０.２５７ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.２７ｇ。
m/z 496 (M＋H)＋(APCI)
【０３６８】
ｅ)  (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−フェニルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２７７】
2011512331.tif 000281
(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−フェニルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４１、工程ｄ)(０.２５ｇ)のジクロロメタン(２０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０３９mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２７８ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２９mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１９９ｇ)および酢酸(０.０２９mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０６３ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下３mLの体積まで蒸発させ、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１９ｇ。
m/z 704 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96- 7.91 (m, 2H), 7.54- 7.49 (m, 3H), 7.28- 7.18 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.94- 4.87 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.83- 3.66 (m, 6H), 3.26 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.21- 2.99 (m, 8H), 2.10- 2.00 (m, 2H), 1.84- 1.69 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３６９】
実施例４２
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２７８】
2011512331.tif 000282
ａ)  (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２７９】
2011512331.tif 000283
２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例４１、工程ｄ)(０.２１ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、アンモニア(３５％水性溶液、１５mL)に添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固し、残留物を３回アセトニトリルと共沸蒸留した。残留物をＤＭＦ(７mL)に溶解し、２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸(０.０９８ｇ)、続いてトリエチルアミン(０.２９０mL)、次いでＨＡＴＵ(０.２５７ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.２５ｇ。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
【０３７０】
ｂ)  (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２８０】
2011512331.tif 000284
(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４２、工程ａ)(０.２３ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液トリフルオロ酢酸(０.０３８mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２７５ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２９mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１９６ｇ)および酢酸(０.０２９mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０６３ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下３mLの体積まで蒸発させ、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１５ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.28- 7.16 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.94- 4.88 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.32- 3.23 (m, 3H), 3.17- 2.99 (m, 8H), 2.07- 1.96 (m, 2H), 1.81- 1.69 (m, 2H), 1.35 (d, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３７１】
実施例４３
(Ｒ)−７−(２−(２−(５−((４−(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２８１】
2011512331.tif 000285
ａ)  １−(９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化２８２】
2011512331.tif 000286
２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート(実施例１２、工程ｄ)(１.０８４ｇ)を、撹拌している４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドおよび３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(実施例２７、工程ｂ)(１.０ｇ)の４：１  混合物、ＡｃＯＨ(０.１６mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(１５mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.５７ｇ)を添加した。１６時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で３回洗浄し、真空で蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミン、１：２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２個の異性体生成物を分離し、副題化合物を油状物として得た。収量１.０４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 1H), 6.75 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.79- 3.72 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.59- 3.55 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.76 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.68- 2.61 (m, 1H), 2.57- 2.50 (m, 1H), 2.46- 2.38 (m, 1H), 2.31 (t, J=11.5 Hz, 1H), 1.89- 1.75 (m, 2H), 1.68- 1.52 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０３７２】
ｂ)  ９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
【化２８３】
2011512331.tif 000287
‘８８０’水性アンモニア(１.５mL)を、撹拌している１−(９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノン(実施例４３、工程ａ)(１.０ｇ)のメタノール(５mL)溶液に添加した。１６時間後、反応混合物を蒸発乾固した。アセトニトリルを添加し、溶液を真空で蒸発乾固し、この工程を３回繰り返して、副題化合物を白色固体として得た。収量０.７８ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.91- 3.85 (m, 2H), 3.78 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.72- 3.68 (m, 2H), 2.93- 2.82 (m, 4H), 2.80- 2.73 (m, 4H), 2.62- 2.53 (m, 2H), 2.11- 2.01 (m, 2H), 1.76- 1.64 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)＋１交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０３７３】
ｃ)  (９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２８４】
2011512331.tif 000288
ＨＡＴＵ(０.３０６ｇ)を、撹拌している２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボン酸(０.１６ｇ)、９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(実施例４３、工程ｂ)(０.３００ｇ)およびトリエチルアミン(０.４１mL)のＤＭＦ(３mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を２回水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミン、１２：９０：１０で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.３ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.01- 3.92 (m, 1H), 3.92- 3.84 (m, 1H), 3.82- 3.71 (m, 7H), 3.69- 3.58 (m, 3H), 2.79- 2.71 (m, 2H), 2.60- 2.28 (m, 4H), 1.93- 1.79 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.87 (s, 9H),-0.01 (s, 6H)。
【０３７４】
ｄ)  (２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)(９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
【化２８５】
2011512331.tif 000289
ＴＢＡＦ(１.５mLのＴＨＦ中１Ｍ溶液)を、撹拌している(９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４３、工程ｃ)(０.３００ｇ)のＴＨＦ(３mL)溶液に添加した。１時間後、反応を蒸発させて、ガム状物を得た。酢酸エチル：トリエチルアミン、２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84- 6.73 (m, 1H), 4.59 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.77- 3.48 (m, 10H), 2.64 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.54- 2.16 (m, 4H), 1.74- 1.63 (m, 2H), 1.58- 1.43 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
【０３７５】
ｅ)  ２−(５−((４−(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド
【化２８６】
2011512331.tif 000290
デスマーチンペルヨージナン(０.３１６ｇ)を、撹拌している(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)(９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例４３、工程ｄ)(０.２３ｇ)およびＴＦＡ(０.０５mL)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。４０分間後反応混合物を水性飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸(０.０８mL)を添加し、次いで溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空で蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.２３ｇ。直接使用。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
【０３７６】
ｆ)  (Ｒ)−７−(２−(２−(５−((４−(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２８７】
2011512331.tif 000291
酢酸(０.０３９mL)を、撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１８０ｇ)および２−(５−((４−(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド(実施例４３、工程ｅ)(０.２３０ｇ)のＭｅＯＨ(８mL)溶液に添加した。１分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１２５ｇ)を添加した。３時間後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１４ｇ。
m/z 672 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.91- 8.71 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.54- 6.44 (m, 1H), 4.93- 4.86 (m, 1H), 4.68- 4.51 (m, 2H), 3.82- 3.47 (m, 8H), 3.32- 3.15 (m, 4H), 3.12- 2.87 (m, 5H), 2.15- 2.07 (m, 2H), 1.83- 1.54 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０３７７】
実施例４４
(Ｒ)−５−(２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２８８】
2011512331.tif 000292
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化２８９】
2011512331.tif 000293
ＨＡＴＵ(１.１８４ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例３７、工程ｃ)(０.７ｇ)および２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸(０.４１ｇ)およびトリエチルアミン(１mL)のＤＭＦ(１２mL)溶液に、２０℃で添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.７８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.11 (s, 1H), 4.29- 4.20 (m, 2H), 4.03- 3.98 (m, 2H), 3.58- 3.51 (m, 2H), 3.37- 3.30 (m, 1H), 3.26- 3.17 (m, 2H), 1.81- 1.74 (m, 2H), 1.66- 1.57 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 6H)
【０３７８】
ｂ)  (２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノントリフルオロアセテート
【化２９０】
2011512331.tif 000294
ｔｅｒｔ−ブチル−２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例４４、工程ａ)(０.７８ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(５mL)で処理し、反応混合物を２０℃で３０分間静置した。トルエン(４０mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留して、副題化合物を得た。収量０.８ｇ。
m/z 346 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.57 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.39- 4.22 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.39- 3.28 (m, 1H), 3.27- 3.19 (m, 2H), 3.16- 3.04 (m, 2H), 2.07- 1.97 (m, 2H), 1.93- 1.80 (m, 2H), 1.37 (d, 6H)。
【０３７９】
ｃ)  (２,２−ジフルオロ−９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２９１】
2011512331.tif 000295
２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.２１ｇ)を、(２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４４、工程ｂ)(０.４０ｇ)およびトリエチルアミン(０.３７mL)のアセトニトリル(１５mL)の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.４０ｇ。
m/z 480 (M＋H)＋(APCI)
【０３８０】
ｄ)  (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化２９２】
2011512331.tif 000296
(２,２−ジフルオロ−９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４４、工程ｃ)(０.３８ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０６１mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.４３７ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０４５mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.３４５ｇ)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２５２ｇ)を一度に添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として１０％メタノールのジクロロメタン溶液と１％“８８０”水性アンモニアを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.３２ｇ。
m/z 796 (M＋H)＋(APCI)
【０３８１】
ｅ)  (Ｒ)−５−(２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２９３】
2011512331.tif 000297
トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０８２mL)のメタノール(２mL)を、(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例４４、工程ｄ)(０.３２ｇ)のＴＨＦ(８mL)溶液に添加し、反応混合物を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.２１ｇ。
m/z 682 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.18- 8.11 (m, 2H), 7.44- 7.31 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.37- 5.31 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.40- 2.98 (m, 11H), 2.08- 1.99 (m, 2H), 1.98- 1.88 (m, 2H), 1.36 (d, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３８２】
実施例４５
(Ｒ)−７−(２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２９４】
2011512331.tif 000298
ａ)  ２−(２,６−ジフルオロフェニル)エタノール
【化２９５】
2011512331.tif 000299
ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、２６mL)の溶液を、２−(２,６−ジフルオロフェニル)酢酸(３ｇ)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、０℃で注意深く添加した。次いで反応をＲＴに温め、３時間撹拌した。反応を氷浴中で冷却し、注意深くメタノール(１０mL)でクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物を９：１から４：１  イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量２.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.20- 7.13 (m, 1H), 6.94- 6.82 (m, 2H), 3.85 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.7 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０３８３】
ｂ)  ２,４−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
【化２９６】
2011512331.tif 000300
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(５mL)を、ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、１９mL)のＴＨＦ(２５mL)溶液に−７０℃で添加した。２−(２,６−ジフルオロフェニル)エタノール(実施例４５、工程ａ)(１.６ｇ)のＴＨＦ(２５mL)溶液を滴下し、得られた混合物を２時間撹拌した。ＤＭＦ(３.９mL)を次いで添加し、混合物を１時間、−７０℃で撹拌した。混合物を次いでＲＴに温め、７０時間撹拌した。反応をＨＣｌ溶液(２Ｍ、５０mL)でクエンチし、酢酸エチルで希釈し(１００mL)および層を分離した。水性相を酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４：１から２：１  イソヘキサン：エーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル(５０mL)に溶解し、ＨＣｌ溶液(２Ｍ、３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量１.１ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.28 (s, 1H), 7.84- 7.74 (m, 1H), 7.05- 6.95 (m, 1H), 3.89 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J=6.6 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０３８４】
ｃ)  (９−(２,４−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２９７】
2011512331.tif 000301
２,４−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例４５、工程ｂ)(０.３５ｇ)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.６７ｇ)および酢酸(０.０９mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(１mL)溶液に添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３３５ｇ)を５分間にわたり少しずつ添加してクエンチした。得られた混合物を一夜撹拌し、アセトニトリル(２０mL)で希釈し、ＳＣＸカートリッジ(１０ｇ  Varian、アセトニトリル(５０mL)で予め湿らせた)に載せた。カートリッジをアセトニトリル(５０mL)で洗浄し、１０％‘８８０’水性アンモニアのアセトニトリル溶液(５０mL)で溶出した。溶離剤を蒸発させ、トルエンと共沸蒸留し７７.５：１７.５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.７４ｇ。
m/z 480 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.32- 7.16 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.78- 3.38 (m, 11H), 2.77 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.46- 2.26 (m, 4H), 1.76- 1.40 (m, 4H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
【０３８５】
ｄ)  ２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
【化２９８】
2011512331.tif 000302
ＴＦＡ(０.１１mL)を、(９−(２,４−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４５、工程ｃ)(０.７ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.９３ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴで４５分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸(bicabonate)ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、混合物を１０分間撹拌した。水性層を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.６４ｇ。
m/z 478 (M＋H)＋(APCI)
【０３８６】
ｅ)  (Ｒ)−７−(２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化２９９】
2011512331.tif 000303
２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例４５、工程ｄ)(０.３２３ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２３ｇ)および酢酸(０.０３４mL)のメタノール(２mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５７ｇ)を添加し、混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物９５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.２１ｇ。
m/z 688 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62- 7.53 (m, 1H), 7.23- 7.14 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.75- 3.61 (m, 6H), 3.34- 3.02 (m, 11H), 2.10- 1.95 (m, 2H), 1.86- 1.71 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.7 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３８７】
実施例４６
(Ｒ)−５−(２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３００】
2011512331.tif 000304
２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例４５、工程ｄ)(０.２９ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.２０ｇ)および酢酸(０.０３４mL)のメタノール(３mL)の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５７ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物９５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をＴＨＦ(３mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.２９mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応を濃縮し、残留物分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.２３ｇ。
m/z 682 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.19 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65- 7.51 (m, 1H), 7.24- 7.10 (m, 2H), 7.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=8.6, 4.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.75- 3.59 (m, 6H), 3.34- 3.03 (m, 11H), 2.11- 1.95 (m, 2H), 1.88- 1.72 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３８８】
実施例４７
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３０１】
2011512331.tif 000305
ａ)  ２−(５−(ブロモメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール
【化３０２】
2011512331.tif 000306
過酸化ジベンゾイル(０.１４ｇ)を、ＮＢＳ(１.５３ｇ)および２−(２−フルオロ−５−メチルフェニル)酢酸(１.４５ｇ)のＤＣＭ(５０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、白色固体を酢酸エチル(１００mL)および１０％塩化ナトリウム溶液(５０mL)に分配した。層を分離し、有機相を１０％塩化ナトリウム溶液(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた白色固体をテトラヒドロフラン(２５mL)に再溶解し、氷浴中で冷却した。ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、１３mL)溶液を注意深く添加し、混合物を次いでＲＴに温め、２時間撹拌した。反応を氷浴中で冷却し、注意深くメタノールでクエンチした。発泡が止んだら溶媒を蒸発させ、残留物を９：１から４：１  酢酸エチル：イソヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量１.３５ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.32- 7.21 (m, 2H), 7.04- 6.97 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.93- 2.87 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０３８９】
ｂ)  (９−(４−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化３０３】
2011512331.tif 000307
２−(５−(ブロモメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例４７、工程ａ)(０.１６ｇ)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.３ｇ)およびトリエチルアミン(０.３mL)のアセトニトリル(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を一夜撹拌し、アセトニトリル(２０mL)で希釈し、ＳＣＸカートリッジ(１０ｇ  Varian、アセトニトリル(５０mL)で予め湿らせた)に載せた。カートリッジをアセトニトリル(５０mL)で洗浄し、１０％‘８８０’水性アンモニアのアセトニトリル溶液(５０mL)で溶出した。溶離剤を蒸発させ、トルエンと共沸蒸留し、７７.５：１７.５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.２２ｇ。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 7.22- 7.14 (m, 1H), 7.14- 7.06 (m, 1H), 7.00 (dd, J=10.0, 8.3 Hz, 1H), 4.40 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.72- 3.52 (m, 8H), 3.43- 3.23 (m, 3H), 2.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.42- 2.23 (m, 4H), 1.75- 1.65 (m, 2H), 1.59- 1.47 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
【０３９０】
ｃ)  (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３０４】
2011512331.tif 000308
トリフルオロ酢酸(０.０３３mL)を、(９−(４−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４７、工程ｂ)(０.２ｇ)のＤＣＭ(５mL)に溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２８ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)および酢酸エチル(５mL)の混合物を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し(５mL)、数滴の酢酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、酢酸(０.０２５mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１７ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１４ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52- 7.42 (m, 2H), 7.25 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.80- 3.58 (m, 6H), 3.34- 2.95 (m, 11H), 2.11- 1.95 (m, 2H), 1.87- 1.64 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.7 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３９１】
実施例４７Ａ
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン
ａ)  ２−(５−(ブロモメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール
【化３０５】
2011512331.tif 000309
過酸化ジベンゾイル(１ｇ)を、ＮＢＳ(１０.６ｇ)および２−(２−フルオロ−５−メチルフェニル)酢酸(１０ｇ)のＤＣＭ(２５０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、白色固体を酢酸エチル(２５０mL)および１０％塩化ナトリウム溶液(５００mL)に分配した。層を分離し、有機相を１０％塩化ナトリウム溶液(５００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた白色固体をテトラヒドロフラン(１５０mL)に再溶解し、氷浴中で冷却した。ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、８９mL)の溶液を注意深く添加し、混合物を次いでＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を氷浴中で冷却し、注意深くメタノールでクエンチした。発泡が止んだら溶媒を蒸発させ、残留物をイソヘキサンおよびエーテルの４：１  混合物でトリチュレートした。９：１から４：１  酢酸エチル：イソヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量６.５ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.32- 7.21 (m, 2H), 7.04- 6.97 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.93- 2.87 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０３９２】
ｂ)  (９−(４−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化３０６】
2011512331.tif 000310
２−(５−(ブロモメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例４７Ａ、工程ａ)(５.２ｇ)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(９.４ｇ)および炭酸カリウム(６.８ｇ)のエタノール(７５mL)懸濁液に添加した。得られた混合物を一夜撹拌し、濾過した。濾過ケーキをエタノール(５０mL)で洗浄し、合わせた濾液および洗液を蒸発させた。残留物を水(１００mL)および酢酸エチル(２５０mL)に分配し、層を分離し、有機塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量７.９ｇ。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 7.22- 7.14 (m, 1H), 7.14- 7.06 (m, 1H), 7.00 (dd, J=10.0, 8.3 Hz, 1H), 4.40 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.72- 3.52 (m, 8H), 3.43- 3.23 (m, 3H), 2.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.42- 2.23 (m, 4H), 1.75- 1.65 (m, 2H), 1.59- 1.47 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
【０３９３】
ｃ)  (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン
トリフルオロ酢酸(１.３２mL)を、(９−(４−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４７Ａ、工程ｂ)(７.９ｇ)のＤＣＭ(２００mL)に溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(１２.３ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１００mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)および酢酸エチル(５００mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、酢酸(２mL)で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(１４０mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(４.５ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(１.６ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＴＨＦ(１００mL)および塩水と飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０：１、１００mL)の混合物に分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をアセトニトリルと共沸蒸留した。９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量４.１  ｇ
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52- 7.42 (m, 2H), 7.25 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.80- 3.58 (m, 6H), 3.34- 2.95 (m, 11H), 2.11- 1.95 (m, 2H), 1.87- 1.64 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.7 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３９４】
実施例４７Ｂ
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジ(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸塩
１Ｓ−(＋)−カンファースルホン酸(４１mg)を、(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン(実施例４７Ａ)(５９mg)のエタノール(５mL)溶液に添加し、得られた透明溶液を蒸発乾固して、(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジカンファースルホン酸塩を無定形白色固体として得た。収量０.１ｇ
【０３９５】
イソプロパノール(１mL)を、(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジカンファースルホン酸塩(２０mg)に添加し、得られた透明溶液を２日間撹拌した。白色固体が形成し、懸濁液をさらに５日間撹拌した。固体を遠心濾過により単離し、高真空下で乾燥させて、(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジカンファースルホン酸塩を白色結晶性固体として得た。収量５mg。
【０３９６】
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン(４.３ｇ、６.４２mmol)(実施例４７Ａ)、(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸(２.９８ｇ、１２.８４mmol)およびイソプロパノール(３００mL)の混合物を、５０℃で透明溶液が形成されるまで加熱し、種晶添加し、ＲＴに冷却し、４日間撹拌した。固体を濾過により単離し、イソプロパノール(１００mL)、エーテル(２×２００mL)で洗浄し、吸引乾燥させて、表題化合物を白色結晶性固体として得た。収量５.１ｇ
【０３９７】
表題化合物の鏡像異性体過剰率は、実施例４７Ａで得られた化合物より高かった。(実施例４７Ａ＝８６％ｅｅ、表題化合物＞９６％ｅｅ)
分析的キラル法：Chiralcel OJ-H 4.6x250 mm、８０：２０  イソヘキサン：エタノール＋０.１％エチレンジアミン、１ml／分、３５Ｃ、３０分間にわたり２２５＋−１０nm。
Ｒ鏡像体の保持時間＝１５.９１分
Ｓ鏡像体の保持時間＝２２.８５分
1H NMR (300 MHz, DMSO, 90℃) δ 11.42 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.61- 7.54 (m, 1H), 7.53- 7.46 (m, 1H), 7.27 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.97- 4.90 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.74- 3.59 (m, 6H), 3.35- 3.02 (m, 9H), 2.93 (d, J=14.6 Hz, 2H), 2.76- 2.61 (m, 2H), 2.44 (d, J=14.6 Hz, 2H), 2.29- 2.23 (m, 2H), 2.22- 2.16 (m, 2H), 2.13- 2.00 (m, 2H), 1.96- 1.68 (m, 6H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.32- 1.20 (m, 4H), 1.06 (s, 6H), 0.76 (s, 6H)  ２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３９８】
ジ(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸塩修飾ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示す。
修飾Ａのいくつかの特徴的ピーク
【表２】
2011512331.tif 000311
【０３９９】
実施例４７Ｃ
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンフマレート修飾Ａ
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン(１３mg)(実施例４７Ｄ、工程ａ)およびフマル酸(２mg)のメタノール(０.７５mL)溶液を、ＲＴで７日間撹拌した。得られた形成した白色固体を濾過により単離し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量５mg。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
フマレート塩修飾ＡのＸＲＰＤパターンを図２に示す。
フマレート塩修飾Ａのいくつかの特徴的ピーク
【表３】
2011512331.tif 000312
【０４００】
実施例４７Ｄ
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンモノフマレート修飾Ｂ
ａ)  (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジ(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸塩(実施例４７Ｂ)(４.１ｇ)を新たに蒸留した２−メチル−ＴＨＦ(１００mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)に分配した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)で洗浄し、塩水(１００mL)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られたガラス状固体を３回エーテルでトリチュレートして、副題化合物を白色固体として得た。収量２.６ｇ。
【０４０１】
ｂ)  (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンモノフマレート修飾Ｂ
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン(２.４ｇ)を、エタノール(２４０mL)に５０℃で溶解した。フマル酸(０.４１６ｇ)を添加し、混合物を透明溶液が形成されるまで加熱還流した。得られた溶液を６０℃に冷却し、形態Ａ(実施例４７Ｃ)(５０mg)を種晶添加した。得られた混合物を一夜５０℃で撹拌し、次いでＲＴに３時間にわたり冷却した。得られた白色固体を濾過により単離し、エタノール(５０mL)、エーテル(２×２００mL)で洗浄し、吸引乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量２.３ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90oC) δ 7.89 (s, 1H), 7.19- 7.09 (m, 2H), 7.01 (dd, J=9.9, 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.65- 4.59 (m, 1H), 3.73- 3.56 (m, 6H), 3.41 (s, 2H), 3.30 (septet, J=3.3 Hz, 1H), 2.90- 2.71 (m, 6H), 2.42- 2.26 (m, 4H), 1.75- 1.64 (m, 2H), 1.59- 1.48 (m, 2H), 1.35 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 6H)＋６個の交換可能物観察されず
【０４０２】
フマレート塩修飾ＢのＸＲＰＤパターンを、図３に示す。
フマレート塩修飾Ｂのいくつかの特徴的ピーク
【表４】
2011512331.tif 000313
【０４０３】
ＸＲＰＤ  −PANalytical CubiX PRO
ＸＲＰＤデータを、PANalytical CubiX PROマシンで、０.０２°インクリメントあたり１００秒暴露での、走査範囲２°〜４０°  ２φにわたるφ−φ配置で回収した。Ｘ線を４５kVおよび４０mAで操作する銅の長−高精度焦点管で発生させた。銅Ｘ線の波長は１.５４１８Åであった。データを〜２mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーはシリコンの単結晶製であり、それは、非回折平面に沿って切断され、次いで光学的平面仕上げに磨いた。Ｘこの表面へのＸ線投射は、Bragg消光により打ち消された。
【０４０４】
実施例４７Ｅ
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化３０７】
2011512331.tif 000314
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(限定試薬(limiting reagent))および２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸(１.１モル当量)の混合物を、２−ＭｅＴＨＦ(１０体積)に懸濁し、１０−１５℃に冷却した。トリエチルアミン(７.２モル当量)を１０−１５℃で一度に添加した。濃厚懸濁液を５−１０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ(１.３モル等量のＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液)を５−１０℃で０.５時間にわたり滴下した。反応混合物を環境温度に温め(３５分間)、２.５時間撹拌した。混合物を水(１０体積、５℃発熱)に添加し、混合物を激しく撹拌した；水性(ｐＨ１０)物を分離し、２−ＭｅＴＨＦ(２×２体積)で抽出した。合わせた有機物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(２体積)および水(２×２体積)で洗浄した。有機相を蒸発させ、ＭｅＣＮ(２×２体積)と共沸蒸留して、褐色ガム状物を得て、それを３５℃で真空で２４時間乾燥させた。収率：理論値の８９％。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1H), 3.76- 3.44 (m, 8H), 3.37- 3.25 (m, 3H), 3.16- 3.00 (m, 2H), 1.76- 1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 6H)
【０４０５】
ｂ)  (２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【化３０８】
2011512331.tif 000315
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(限定試薬)(工程ａ)のＤＣＭ(５体積)酔え右記に、トリフルオロ酢酸(１３.４モル当量)を、少しずつ１０−１５℃で添加した。溶液を環境温度に温め、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル(１０体積)に溶解した。溶液を氷で冷却し、引っ掻いて沈殿を沈殿を誘発した；スラリーを０°−１０℃で０.５時間撹拌し、次いで冷却下に濾過した。ケーキをジエチルエーテル(５体積)で洗浄し、真空で３５℃で乾燥させて、ベージュ色粉末を得た。収率：理論値の９１％。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.70- 8.37 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 3.82- 3.52 (m, 6H), 3.42- 3.25 (m, 1H), 3.19- 3.07 (m, 2H), 3.05- 2.90 (m, 2H), 2.02- 1.91 (m, 2H), 1.74- 1.54 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 6H)
【０４０６】
ｃ)  ４−ブロモ−１−フルオロ−２−(２−メトキシビニル)ベンゼン(ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物)
【化３０９】
2011512331.tif 000316
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.２モル当量)を、３０分間にわたり、撹拌している(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライド(１.３モル当量)のＴＨＦ(２.５体積)懸濁液に、−３℃(＋または−２℃)で添加した。深赤色が発色した。温度を０.５時間にわたり１８℃に上げ、反応をさらに１.５時間撹拌した。ＴＨＦ(５体積)中溶液としての５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド(限定試薬)を次いで、反応の温度が２４℃を超えないように９０分間にわたり添加した。次いで反応を２時間室温で撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液(１０体積)に注ぎ、ｔ−ＢＭＥ(２×２.５体積)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(３×２体積)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。油状残留物をイソヘキサン(８×０.５体積)で抽出した。合わせたイソヘキサン抽出物を濾過し、次いで氷酢酸(２体積)および５０％氷酢酸の水溶液(２体積)で洗浄した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、薄オレンジ色油状物を得た。収量は理論値の９０％であった。
Ｃｉｓ異性体：1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 8.07 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.41- 7.39 (m, 1H), 7.13 (q, J=1.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)
Ｔｒａｎｓ異性体：1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.73- 7.68 (m, 1H), 7.44 (d, J=12.9 Hz, 1H), 7.41- 7.39 (m, 1H), 7.18- 7.09 (m, 1H), 5.79 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H)
【０４０７】
ｄ)  ４−フルオロ−３−(２−メトキシビニル)ベンズアルデヒド
【化３１０】
2011512331.tif 000317
４−ブロモ−１−フルオロ−２−(２−メトキシビニル)ベンゼン(限定試薬)(工程ｃ)を２−メチルテトラヒドロフラン(５体積)に溶解し、溶液を−１０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロライド(０.３７モル等量のＴＨＦ中２Ｍ溶液)を、温度を−７℃(＋または−２℃)に維持し、約３０分間にわたり滴下し、−６℃(＋または−２℃)の温度に維持し、約１時間にわたり、続いてブチルリチウム(０.７４モル等量のヘキサン中１.５Ｍ溶液)を添加した。４５分間撹拌し、次いで４−ホルミルモルホリン(２モル当量)の２−メチルテトラヒドロフラン(７体積)溶液に−５℃で添加した。この添加は約９０分間かかった。次いで反応を１時間撹拌し、その間に内部温度が５℃に上がった。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液(１０体積)に注ぎ、ｔ−ＢＭＥ(２×３体積)で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性塩化アンモニウム(洗液のｐＨが約６になるまで)(２×３体積)、水(５体積)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、変わりやすいオレンジ色油状物を得た。
油状物を溶離剤として５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用してシリカクロマトグラフィーに付した。収量は理論値の８０％であった。
Ｔｒａｎｓ異性体：1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 9.93 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.25 (d, J=13.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=10.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)
Ｃｉｓ異性体：1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 9.95 (s, 1H), 8.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.12 (d, J=11.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)
【０４０８】
ｅ)  (９−(４−フルオロ−３−(２−メトキシビニル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化３１１】
2011512331.tif 000318
４−フルオロ−３−(２−メトキシビニル)ベンズアルデヒド(限定試薬)(工程ｄ)および(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(１.０５モル当量)(工程ｂ)の２−メチルテトラヒドロフラン(２５体積)懸濁液に、トリエチルアミン(１.７３モル当量)を一度に添加した(４℃発熱)。混合物を０.５時間撹拌した；ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.５モル当量)を次いで一度に添加し(発熱なし)、得られた溶液を１６時間撹拌した。
飽和水性ＮａＨＣＯ３(２５体積)を添加し、混合物を激しく撹拌した。有機相を分離し、水性物(ｐＨ８)を２−ＭｅＴＨＦ(１００mL)で抽出した；合わせた有機物を水(２×５０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、暗色油状物を得た。収率：理論値の７８％。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO)  ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物：δ 7.97 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 0.5H), 7.34-7.20 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.41 (d, J=7.1 Hz, 0.5H), 5.82 (d, J=12.9 Hz, 0.5H), 5.32 (d, J=6.9 Hz, 0.5H), 3.77 (s, 0.5H), 3.66 (s, 2.5H), 3.42-3.19 (m, 7H), 2.41-2.26 (m, 4H), 1.76-1.63 (m, 3H), 1.59-1.45 (m, 3H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 6H)
【０４０９】
ｆ)  (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化３１２】
2011512331.tif 000319
(９−(４−フルオロ−３−(２−メトキシビニル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(限定試薬)(工程ｅ)のＴＨＦ(５体積)溶液を、水(２.５体積)、続いて濃塩酸(６モル当量)で処理した。溶液を５５−６０℃で１.５時間加熱した；溶液を環境温度に冷却し、水(２.５体積)で希釈した。ＴＨＦを蒸発により除去し、水性残留物を撹拌している重炭酸ナトリウム(７モル当量)、水(５体積)およびＤＣＭ(１０体積)の混合物に添加した。
有機物を分離し、水性物(ｐＨ８)をＤＣＭ(５体積)で抽出した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(５体積)、水(２×５体積)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過した。濾液をＭｅＯＨ(１０体積)で希釈し、ＤＣＭを３５℃／４０５mbarで蒸発させた。アルデヒドのメタノール溶液を酢酸(２モル当量)で処理し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(１モル当量)に一度に添加した；混合物を０−５℃に冷却し、５分間撹拌して、溶液を得た。これにナトリウムシアノボロハイドライド(１.５モル当量)を一度に添加し、混合物を５℃で０.５時間撹拌し、次いで環境温度に温め、０.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２−ＭｅＴＨＦ(１０体積)および飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５体積)に分配した；有機物を２０％塩水溶液(５体積)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。黄色泡状物を得て、それを酢酸エチル(１３体積)でスラリー化し、得られた固体を濾過により回収し、真空で乾燥させた。薄黄色固体を得て、それをシリカ(粗反応混合物の２０倍重量)、溶離剤ＤＣＭ／１０−１５％ＭｅＯＨ／１−１.５％アンモニアで精製した。
収率：理論値の２９％。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.23-7.02 (m, 3H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.58 (q, J=4.1 Hz, 1H), 3.75-3.24 (br m, 10H), 2.80-2.59 (m, 6H), 2.41-2.11 (m, 7H), 1.76-1.41 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 6H)
【０４１０】
実施例４８
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３１３】
2011512331.tif 000320
ａ)  ２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
【化３１４】
2011512331.tif 000321
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(１０.８mL)を、ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、４０.１mL)のＴＨＦ(４０mL)溶液にを−７０℃で添加した。２−(２−フルオロフェニル)エタノール(３ｇ)のＴＨＦ(４０mL)溶液を滴下し、得られた混合物を６時間、−７０℃撹拌した。ＤＭＦ(８.２９mL)を次いで添加し、混合物を１時間、−７０℃で撹拌した。混合物を次いでＲＴに温め、７０時間撹拌した。反応をＨＣｌ溶液(２Ｍ、５０mL)でクエンチし、酢酸エチルで希釈し(１００mL)および層を分離した。水性相を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液をＨＣｌ溶液(２Ｍ、５０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４：１から２：１  イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量１.２ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.37 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.54 (td, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.96-3.87 (m, 2H), 2.99 (td, J=6.5, 1.2 Hz, 2H), 1.53 (t, J=5.6 Hz, 1H)。
【０４１１】
ｂ)  (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化３１５】
2011512331.tif 000322
２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例４８、工程ａ)(０.１９ｇ)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.３２ｇ)および酢酸(０.０４３mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(５mL)溶液に添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２４ｇ)を、５分間にわたり少しずつ添加した。得られた混合物を一夜撹拌し、アセトニトリル(２０mL)で希釈し、ＳＣＸカートリッジ(１０ｇ  Varian、アセトニトリル(５０mL)で予め湿らせた)に載せた。カートリッジをアセトニトリル(５０mL)で洗浄し、１０％‘８８０’水性アンモニアのアセトニトリル溶液(５０mL)で溶出した。溶離剤を蒸発させ、トルエンと共沸蒸留し、７７.５：１７.５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.３３ｇ。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.03 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.72-3.56 (m, 9H), 3.48 (s, 2H), 2.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.46-2.26 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
【０４１２】
ｃ)  (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３１６】
2011512331.tif 000323
ＴＦＡ(０.０４４mL)を、(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４８、工程ｂ)(０.３ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.３７ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、酢酸(０.０３３mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２８ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５４ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１４ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.77-3.60 (m, 6H), 3.36-3.04 (m, 11H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４１３】
実施例４９
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３１７】
2011512331.tif 000324
ａ)  (９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)メタノン
【化３１８】
2011512331.tif 000325
ＨＡＴＵ(０.３３３ｇ)を、撹拌している２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−カルボン酸(０.１７ｇ)、９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(実施例４３、工程ｂ)(０.３ｇ)およびトリエチルアミン(０.４０７mL)のＤＭＦ(３mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を２回水、１回塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミン、２：８：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.３６ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.77 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.70 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.42-2.31 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０４１４】
ｂ)  (９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)メタノン
【化３１９】
2011512331.tif 000326
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１.５mL)を、撹拌している(９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)メタノン(実施例４９、工程ａ)(０.３６ｇ)のＴＨＦ(２mL)溶液に添加した。１時間後、反応を蒸発させて、ガム状物を得た。酢酸エチル：トリエチルアミン、２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 6H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 4H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H)。
【０４１５】
ｃ)  ２−(５−((４−(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド
【化３２０】
2011512331.tif 000327
デスマーチンペルヨージナン(０.２７ｇ)を、撹拌している(９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)メタノン(実施例４９、工程ｂ)(０.２０ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.０３３mL)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。４０分間後、反応混合物を水性飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸(０.０８mL)を添加し、次いで溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。収量０.２ｇ。次工程に直接使用。
m/z 470 (M＋H)＋(APCI)
【０４１６】
ｄ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３２１】
2011512331.tif 000328
酢酸(０.０３７mL)を、撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１６８ｇ)および２−(５−((４−(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド(実施例４９、工程ｃ)(０.２００ｇ)のＭｅＯＨ(８mL)溶液に添加した。１分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１０７ｇ)を添加した。３時間後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１５ｇ。
m/z 680 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.29 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.50-4.41 (m, 2H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.58-3.33 (m, 4H), 3.29-2.90 (m, 10H), 2.81 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H)。４個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４１７】
実施例５０
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３２２】
2011512331.tif 000329
ａ)  (２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
【化３２３】
2011512331.tif 000330
２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例４１、工程ｄ)(０.２１ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、アンモニア(３５％水性溶液、１５mL)に添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固し、残留物を３回アセトニトリルと共沸蒸留した。残留物をＤＭＦ(７mL)に溶解し、２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボン酸(０.０９６ｇ)、続いてトリエチルアミン(０.２９０mL)、次いでＨＡＴＵ(０.２５７ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.２２ｇ。
m/z 476 (M＋H)＋(APCI)
【０４１８】
ｂ)  (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３２４】
2011512331.tif 000331
(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例５０、工程ａ)(０.２２ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０３６mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２５５ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２６mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１８２ｇ)および酢酸(０.０２６mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５８ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１３５ｇ。
m/z 684 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.95 (s, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.15-2.98 (m, 8H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４１９】
実施例５１
(Ｒ)−５−(２−(２−(５−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３２５】
2011512331.tif 000332
ａ)  (９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化３２６】
2011512331.tif 000333
(２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４４、工程ｂ)(０.４０ｇ)を、撹拌している４：１  混合物の４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドおよび３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(実施例２７、工程ｂ)(０.３６ｇ)およびＡｃＯＨ(０.０５mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(５mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２８ｇ)を添加した。１６時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で３回洗浄し、真空で蒸発させた。２０：８０：５  酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し２個の異性体生成物を分離し、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.11 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.78 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H), 2.71 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.86 (s, 6H)、４プロトン溶媒下ピーク。
【０４２０】
ｂ)  (２,２−ジフルオロ−９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化３２７】
2011512331.tif 000334
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、１.５mL)を、撹拌している(９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例５１、工程ａ)(０.３０ｇ)のＴＨＦ(３mL)溶液に添加した。１時間後、反応を真空で蒸発させからガム状物を得た。酢酸エチル：トリエチルアミン、２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.60 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.54-4.39 (m, 1H), 4.20-3.98 (m, 3H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 5H), 2.65 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 6H)。２プロトン溶媒により不明瞭ピーク。
【０４２１】
ｃ)  ２−(５−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド
【化３２８】
2011512331.tif 000335
デスマーチンペルヨージナン(０.２０ｇ)を、撹拌している(２,２−ジフルオロ−９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例５１、工程ｂ)(０.１５ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.０３１mL)のＤＣＭ(４mL)溶液に添加した。４０分間後、反応混合物を水性飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸(０.０８mL)を添加し、次いで溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。収量０.１９ｇ。直接使用。
m/z 484 (M＋H)＋(APCI)
【０４２２】
ｄ)  (Ｒ)−５−(２−(２−(５−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３２９】
2011512331.tif 000336
(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１５６ｇ)を、撹拌している２−(５−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド(実施例５１、工程ｃ)(０.１５ｇ)および酢酸(０.０２７mL)のメタノール(８mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０７８ｇ)を添加した。３時間後、反応混合物を真空で蒸発させから〜３mLおよび酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られたガム状物をＴＨＦ(２mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０６４ｇ)を添加した。１６時間後、トルエンを添加し、溶液を真空で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発乾固し、ＭｅＣＮと共沸蒸留し、次いでジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を固体として得た。収量０.１４ｇ。
m/z 688 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 10.52-10.47 (m, 2H), 8.85-8.70 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.15 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J=10.6 Hz, 1H), 6.24-6.17 (m, 1H), 5.33 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.66-4.51 (m, 2H), 3.44-2.91 (m, 10H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。６プロトン溶媒により不明瞭ピーク。
【０４２３】
実施例５２
(Ｒ)−７−(２−(３−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[Ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３３０】
2011512331.tif 000337
ａ)  ２−(３−(ブロモメチル)−５−クロロフェニル)酢酸
【化３３１】
2011512331.tif 000338
過酸化ベンゾイル(０.１１２ｇ)を、２−(３−クロロ−５−メチルフェニル)酢酸(０.７５２ｇ)およびＮ−ブロモスクシンイミド(０.８０１ｇ)のＤＣＭ(１５mL)懸濁液に添加し、得られた混合物を５０℃で窒素下一夜加熱した。混合物を真空で濃縮してジクロロメタンを除去し、残留物を酢酸エチル(１０mL)に溶解した。溶液を８５℃で窒素下、４時間加熱し、次いで冷却した。溶液を水で３回、塩水で１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、１：２０：７９  酢酸：酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粗副題化合物を薄黄色固体として得た。収量０.７３５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.31 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.64 (s, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０４２４】
ｂ)  ２−(３−(ブロモメチル)−５−クロロフェニル)エタノール
【化３３２】
2011512331.tif 000339
ボラン−メチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、２.８mL)の溶液を、５分間にわたり、２−(３−(ブロモメチル)−５−クロロフェニル)酢酸(実施例５２、工程ａ)(０.７３ｇ)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に、室温で少しずつ添加した。得られた発泡性溶液を１時間撹拌し、次いで氷水中で冷却し、メタノール(３mL)を５分間にわたり少しずつ添加して、クエンチした。溶液を室温でさらに２０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を２５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粗副題化合物を白色固体として得た。収量０.４６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.24 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.4 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０４２５】
ｃ)  (９−(３−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化３３３】
2011512331.tif 000340
トリエチルアミン(０.１８mL)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.２１７ｇ)および２−(３−(ブロモメチル)−５−クロロフェニル)エタノール(実施例５２、工程ｂ)(０.１６０ｇ)のアセトニトリル(５mL)懸濁液に添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を次いで１：５：９４  トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ガム状物を得た。ガム状物をジクロロメタン溶液に溶解し、溶液を３回水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、副題化合物を薄黄色泡状物として得た。収量０.２５４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.90 (s, 1H), 7.21-6.92 (m, 3H), 4.31 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.79-3.49 (m, 8H), 3.42 (s, 2H), 3.31 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 2.71 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.43-2.22 (m, 4H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
【０４２６】
ｄ)  ２−(３−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
【化３３４】
2011512331.tif 000341
(９−(３−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例５２、工程ｃ)(０.２４２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液を氷水中で冷却し、トリフルオロ酢酸(０.０５９mL)で処理し、５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.３２３ｇ)を添加し、次いで混合物を冷却浴から離し、室温で３０分間撹拌した。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(５mL)に添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、酢酸(０.１mL)で酸性化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗副題化合物を黄色泡状物として得た。収量０.２９７ｇ。
m/z 476 (M＋H)＋(APCI)
【０４２７】
ｅ)  (Ｒ)−７−(２−(３−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３３５】
2011512331.tif 000342
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２２０ｇ)のメタノール(３mL)溶液を酢酸(０.０４７mL)で処理し、５分間撹拌した。２−(３−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例５２、工程ｄ)(０.２９６ｇ)のメタノール(４mL)溶液を次いで添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、その後氷水中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１８１ｇ)で処理した。混合物を氷水中で１０分間、次いで室温で４５分間撹拌し、その後氷水中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.５３３ｇ)で処理した。混合物を次いで一夜撹拌し、室温までゆっくり温めた。翌朝混合物を真空で濃縮した。残留物をメタノール(１.５mL)、アセトニトリル(１.５mL)および水(１.５mL)の混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、３回アセトニトリルから共蒸発させて、無色残留物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０９２ｇ。
m/z 686 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=7.9, 5.4 Hz, 1H), 4.26-4.08 (m, 2H), 3.77-3.59 (m, 6H), 3.35-3.21 (m, 3H), 3.16-2.91 (m, 8H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４２８】
実施例５３
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３３６】
2011512331.tif 000343
ａ)  エチル４−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシレート
【化３３７】
2011512331.tif 000344
１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン(３.７２ｇ)のエタノール(１５mL)溶液を１５分間にわたり、乾留しているエチル２−アミノ−２−チオキソアセテート(３ｇ)のエタノール(１２０mL)溶液に滴下した。混合物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を３０mLの体積まで減圧下蒸発させ、この溶液を氷／水(２００mL)に添加し、混合物を‘８８０’濃水性アンモニアの滴下により中和した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量２.２ｇ。
m/z 200 (M＋H)＋(APCI)
【０４２９】
ｂ)  ４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸
【化３３８】
2011512331.tif 000345
エチル４−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシレート(実施例５３、工程ａ)(２.２ｇ)のメタノール(１０mL)およびＴＨＦ(２０mL)の混合物中の溶液を、水酸化リチウム(０.２６４ｇ)の水(２０mL)溶液で処理した。反応混合物を２０℃で２４時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、残った水性混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を２Ｍ  塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をシクロヘキサンでトリチュレートして、副題化合物を得た。収量０.９３ｇ。
m/z 170 (M-H)-(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.67 (s, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 1.26 (d, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０４３０】
ｃ)  (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)メタノン
【化３３９】
2011512331.tif 000346
２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例４１、工程ｄ)(０.２１ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、アンモニア(３５％水性溶液、１５mL)に添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固し、残留物を３回アセトニトリルと共沸蒸留した。残留物をＤＭＦ(７mL)に溶解し、４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸(実施例５３、工程ｂ)(０.０８９ｇ)、続いてトリエチルアミン(０.２９０mL)、次いでＨＡＴＵ(０.２５７ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.３２５ｇ。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
【０４３１】
ｄ)  (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３４０】
2011512331.tif 000347
(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)メタノン(実施例５３、工程ｃ)(０.２３ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０３８mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２７５ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２９mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１９６ｇ)および酢酸(０.０２９mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０６３ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１４０ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.19-3.82 (m, 4H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.27 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.19-2.98 (m, 9H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.27 (d, J=7.1 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４３２】
実施例５４
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(５−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３４１】
2011512331.tif 000348
ａ)  エチル５−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシレート
【化３４２】
2011512331.tif 000349
臭素(０.１６２mL)のＤＣＭ(１.２mL)およびジオキサン(０.３mL)混合物中の溶液を、０℃に冷却し、３−メチルブタナール(０.２７２ｇ)のＤＣＭ(１.６mL)およびジオキサン(０.４mL)の混合物中の溶液にゆっくり滴下した。混合物を５℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、溶媒を窒素ガス流下に除去した。まだ０℃である残留物を、エチル２−アミノ−２−チオキソアセテート(０.４２ｇ)で少しずつ処理した。得られた混合物を窒素下で０℃から７０℃に１５分間にわたり加熱した。この期間の最後に混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１０５ｇ。
m/z 200 (M＋H)＋(APCI)
【０４３３】
ｂ)  ５−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸
【化３４３】
2011512331.tif 000350
エチル５−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシレート(実施例５４、工程ａ)(０.１０５ｇ)のメタノール(５mL)溶液を、水酸化リチウム(０.０２５ｇ)の水(３mL)溶液で処理し、得られた混合物を２０℃で２時間激しく撹拌した。メタノールを減圧下、留去し、残った水性溶液を塩水(１０mL)で希釈した。水性層をエーテルで洗浄し、次いで氷浴中で冷却し、濃水性塩酸の滴下により酸性化した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.０４８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.84 (s, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０４３４】
ｃ)  (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチアゾール−２−イル)メタノン
【化３４４】
2011512331.tif 000351
２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例４１、工程ｄ)(０.１１３ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、アンモニア(３５％水性溶液、１５mL)に添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固し、残留物を３回アセトニトリルと共沸蒸留した。残留物をＤＭＦ(７mL)に溶解し、５−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸(実施例５４、工程ｂ)(０.０４８ｇ)、続いてトリエチルアミン(０.１５６mL)、次いでＨＡＴＵ(０.１３９ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１０４mg。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
【０４３５】
ｄ)  (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(５−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３４５】
2011512331.tif 000352
(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチアゾール−２−イル)メタノン(実施例５４、工程ｃ)(０.１０４ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０１７mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１２４ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０１３mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.０８９ｇ)および酢酸(０.０１３mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２８ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０４５mg。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.67 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.11-3.79 (m, 4H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.18-2.99 (m, 9H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４３６】
実施例５５
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３４６】
2011512331.tif 000353
ａ)  エチル２−イソプロピルチアゾール−５−カルボキシレート
【化３４７】
2011512331.tif 000354
２−メチルプロパンチオアミド(３.３ｇ)およびエチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート(４.８２ｇ)のアセトン(５０mL)中の混合物を窒素下３時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として１２％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.６ｇ。
m/z 200 (M＋H)＋(APCI)
【０４３７】
ｂ)  ２−イソプロピルチアゾール−５−カルボン酸
【化３４８】
2011512331.tif 000355
エチル２−イソプロピルチアゾール−５−カルボキシレート(実施例５５、工程ａ)(０.３３ｇ)のメタノール(６mL)溶液を、水酸化リチウム(０.０７９ｇ)の水(３mL)溶液で処理し、得られた混合物を２時間２０℃で撹拌した。メタノールを減圧下、留去し、残留物をエーテルおよび塩水に分配した。水性層を希塩酸の滴下により酸性化し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.１８５ｇ。
m/z 172 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 13.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
【０４３８】
ｃ)  ２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール
【化３４９】
2011512331.tif 000356
‘８８０’アンモニア溶液(５mL)を、２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例４１、工程ｄ)(２.２ｇ)のメタノール(２５mL)溶液に添加した。得られた混合物を９０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリルと３回共沸蒸留し、濃縮して、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量１.９６ｇ。
m/z 309 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 6.97 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 4H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 2H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４３９】
ｄ)  (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−５−イル)メタノン
【化３５０】
2011512331.tif 000357
２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール(実施例５５、工程ｃ)(０.１５３ｇ)のＤＭＦ(７mL)溶液をトリエチルアミン(０.２０８mL)、続いて２−イソプロピルチアゾール−５−カルボン酸(実施例５５、工程ｂ)(.０８５ｇ)で処理した。混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ(０.２４５ｇ)を添加した。反応混合物を２時間２０℃で撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１３０ｇ。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
【０４４０】
ｅ)  (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３５１】
2011512331.tif 000358
(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−５−イル)メタノン(実施例５５、工程ｄ)(０.１３ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０２２mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１５５ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０１６mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１１１ｇ)および酢酸(０.０１６mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３５ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30-7.18 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.33-3.24 (m, 3H), 3.22-3.00 (m, 8H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４４１】
実施例５６
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−プロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３５２】
2011512331.tif 000359
ａ)  エチル２−ブチルアミド−３−メルカプトプロパノエート
【化３５３】
2011512331.tif 000360
トリエチルアミン(４.５mL)を、エチル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエートヒドロクロライド(５ｇ)のＤＣＭ(５０mL)懸濁液に添加した。得られた混合物を氷／塩浴で冷却し、ブチリルクロライド(３.３mL)を滴下した。得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)でクエンチし、層を分離した。水性相をＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた白色固体を、４：１から１：１  イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量３ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.12 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 3H), 0.90-0.81 (m, 3H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
m/z 218 (M-H)-(APCI)
【０４４２】
ｂ)  エチル２−プロピルチアゾール−４−カルボキシレート
【化３５４】
2011512331.tif 000361
ＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｍ、２０mL)を、エチル２−ブチルアミド−３−メルカプトプロパノエート(実施例５６、工程ａ)(３ｇ)のエタノール(２０mL)溶液に添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと２回共沸蒸留した。残留物をアセトニトリル(５０mL)に再溶解し、二酸化マンガン(１１.９ｇ)を添加し、混合物を一夜加熱還流した。反応をセライトとパッドを通して濾過した。濾過パッドをＭｅＣＮ(３×１００mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、残留物を９：１  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.２４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05 (s, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
【０４４３】
ｃ)  ２−プロピルチアゾール−４−カルボン酸
【化３５５】
2011512331.tif 000362
水酸化リチウム一水和物(０.２ｇ)を、エチル２−プロピルチアゾール−４−カルボキシレート(実施例５６、工程ｂ)(０.２４ｇ)のＴＨＦ(４mL)および水(１mL)の混合物の溶液に添加した。得られた懸濁液を一夜ＲＴで撹拌した。反応を水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、３mL)で酸性化し、蒸発させた。残留物を塩水(５mL)および酢酸エチル(２０mL)に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量０.１７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 2.96 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
【０４４４】
ｄ)  (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−プロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化３５６】
2011512331.tif 000363
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２５ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール(実施例５５、工程ｃ)(０.１６ｇ)、２−プロピルチアゾール−４−カルボン酸(実施例５６、工程ｃ)(０.０９ｇ)およびトリエチルアミン(０.２９mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に添加し、得られた黄色溶液を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１００mL)および塩水(１００mL)に分配した。有機相を分離し、塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、混合物を蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.１４ｇ。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.89 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.31 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.69-3.59 (m, 8H), 3.44 (s, 2H), 2.98 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.43-2.28 (m, 4H), 1.82-1.66 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０４４５】
ｅ)  (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−プロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３５７】
2011512331.tif 000364
ＴＦＡ(０.０２３mL)を、(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−プロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例５６、工程ｄ)(０.１４ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.１９ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０１７mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１２ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２９ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０７７ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.29-7.15 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.73-3.61 (m, 6H), 3.27 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.16-2.93 (m, 10H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 4H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４４６】
実施例５７
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−シクロプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３５８】
2011512331.tif 000365
ａ)  エチル２−(シクロプロパンカルボキサミド)−３−メルカプトプロパノエート
【化３５９】
2011512331.tif 000366
シクロプロパンカルボニルクロライド(３.１mL)を、トリエチルアミン(４.６８mL)およびエチル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエートヒドロクロライド(５.２ｇ)のＤＣＭ(２００mL)懸濁液に、０℃で添加した。得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応をエタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(２００mL)に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×１５０mL)、水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、２×１５０mL)および塩水(１５０mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた白色固体を、４：１  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量５ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 8.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.44 (td, J=7.5, 5.3 Hz, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 2.91-2.67 (m, 2H), 2.53-2.52 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.19 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.71-0.66 (m, 4H)。
【０４４７】
ｂ)  エチル２−シクロプロピルチアゾール−４−カルボキシレート
【化３６０】
2011512331.tif 000367
エチル２−(シクロプロパンカルボキサミド)−３−メルカプトプロパノエート(実施例５７、工程ａ)(５ｇ)およびトス酸(０.８７５ｇ)のトルエン(１００mL)溶液を、ディーン・スターク条件下で一夜加熱還流した。反応を冷却し、トルエン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(３×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた褐色ガム状物をアセトニトリル(１００mL)に再溶解した。二酸化マンガン(４０ｇ)を添加し、混合物を一夜加熱還流した。反応をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをＭｅＣＮ(３×１００mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、残留物を９：１から４：１  イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.１５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.20-1.04 (m, 4H)。
【０４４８】
ｃ)  ２−シクロプロピルチアゾール−４−カルボン酸
【化３６１】
2011512331.tif 000368
水酸化リチウム一水和物(monhydrate)(０.１３ｇ)を、エチル２−シクロプロピルチアゾール−４−カルボキシレート(実施例５７、工程ｂ)(０.１５ｇ)のＴＨＦ(８mL)および水(２mL)の混合物の溶液に添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。反応を水性ＨＣｌ(２Ｍ、３mL)で酸性化し、溶媒を蒸発させた。残留物を塩水(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を灰白色固体として得た。収量０.１２ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 1.18-1.09 (m, 2H), 1.01-0.94 (m, 2H)。
【０４４９】
ｄ)  (２−シクロプロピルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
【化３６２】
2011512331.tif 000369
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.３４ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール(実施例５５、工程ｃ)(０.２１ｇ)、２−シクロ(cycl)プロピルチアゾール−４−カルボン酸(実施例５７、工程ｃ)(０.１２ｇ)およびトリエチルアミン(０.３８mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に添加し、得られた黄色溶液を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水(１００mL)に分配し、有機層を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.１５ｇ。
m/z 460 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.79 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.67-3.56 (m, 8H), 3.44 (s, 2H), 2.72 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.46-2.30 (m, 5H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H), 1.01-0.94 (m, 2H)。
【０４５０】
ｅ)  (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−シクロプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３６３】
2011512331.tif 000370
トリフルオロ酢酸(０.０２５mL)を、(２−シクロプロピルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例５７、工程ｄ)(０.１５ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２１ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０１９mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１３ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３１ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０８５ｇ。
m/z 668 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.81 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.72-3.58 (m, 6H), 3.31-2.99 (m, 10H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.19-0.90 (m, 4H)。一プロトンＤＭＳＯにより不明瞭、そして６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４５１】
実施例５８
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−シクロブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３６４】
2011512331.tif 000371
ａ)  エチル２−(シクロブタンカルボキサミド)−３−メルカプトプロパノエート
【化３６５】
2011512331.tif 000372
トリエチルアミン(１５mL)を、シクロブタンカルボン酸(２.５７mL)およびエチル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエートヒドロクロライド(５ｇ)のＤＭＦ(４０mL)懸濁液に添加した。得られた混合物を氷浴中で冷却し、Ｔ３Ｐ(ＴＨＦ中１.５７Ｍ、２０.６mL)溶液を滴下した。得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)でクエンチし、層を分離した。水性相をＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた白色固体を、４：１から１：１  イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量３.２０ｇ。
m/z 230 (M-H)-(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.21-1.70 (m, 7H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０４５２】
ｂ)  エチル２−シクロブチルチアゾール−４−カルボキシレート
【化３６６】
2011512331.tif 000373
ＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｍ、３.４６mL)溶液を、エチル２−(シクロブタンカルボキサミド)−３−メルカプトプロパノエート(実施例５８、工程ａ)(３.２ｇ)のエタノール(２０mL)溶液に添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと２回共沸蒸留した。残留物をアセトニトリル(５０mL)に再溶解し、二酸化マンガン(１２ｇ)を添加し、混合物を一夜加熱還流した。反応をセライトとパッドを通して濾過し、それを、次いでＭｅＣＮ(３×１００mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、残留物を９：１  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.４８ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.06 (s, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.00-3.89 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 2.16-1.90 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０４５３】
ｃ)  ２−シクロブチルチアゾール−４−カルボン酸
【化３６７】
2011512331.tif 000374
水酸化リチウム一水和物(０.３８ｇ)を、エチル２−シクロブチルチアゾール−４−カルボキシレート(実施例５８、工程ｂ)(０.４８ｇ)のＴＨＦ(８mL)および水(２mL)の混合物の溶液に添加した。得られた懸濁液を一夜ＲＴで撹拌した。反応を水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、５mL)で酸性化し、蒸発乾固した。残留物を塩水(５mL)および酢酸エチル(２０mL)に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量０.３８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H)。
【０４５４】
ｄ)  (２−シクロブチルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
【化３６８】
2011512331.tif 000375
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.３２ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール(実施例５５、工程ｃ)(０.２ｇ)、２−シクロブチルチアゾール−４−カルボン酸(実施例５８、工程ｃ)(０.１２ｇ)およびトリエチルアミン(０.３６mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に添加し、得られた黄色溶液を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水(１００mL)に分配し、層を分離した。有機相を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.１８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 3.87 (q, J=8.3 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 8H), 3.43 (s, 2H), 2.72 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.46-2.26 (m, 8H), 2.11-1.91 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H)。
【０４５５】
ｅ)  (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−シクロブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３６９】
2011512331.tif 000376
ＴＦＡ(０.０２６mL)を、(２−シクロブチルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例５８、工程ｄ)(０.１６ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２２ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０１９mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１３ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３２ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１２ｇ。
m/z 682 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.99-4.89 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 6H), 3.32-2.99 (m, 10H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.10-1.72 (m, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４５６】
実施例５９
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３７０】
2011512331.tif 000377
ａ)  エチル２−(シクロペンタンカルボキサミド)−３−メルカプトプロパノエート
【化３７１】
2011512331.tif 000378
ＣＤＩ(８.５ｇ)を、シクロペンタンカルボン酸(５.２mL)のＤＭＦ(４０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、氷浴中で冷却した。エチル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエートヒドロクロライド(８.８８ｇ)、続いてトリエチルアミン(１０mL)を添加した。得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)でクエンチし、層を分離した。水性物をＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体を、４：１から１：１  イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量７.７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.15 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 2.89-2.61 (m, 3H), 1.81-1.45 (m, 9H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０４５７】
ｂ)  エチル２−シクロペンチル−４,５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレート
【化３７２】
2011512331.tif 000379
トス酸一水和物(０.７８ｇ)を、エチル２−(シクロペンタンカルボキサミド)−３−メルカプトプロパノエート(実施例５９、工程ａ)(５ｇ)のトルエン(４０mL)溶液に添加した。得られた混合物をディーン・スターク条件下で６時間加熱還流した。反応を冷却し、次いでトルエン溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと共沸蒸留した。得られた白色固体を９：１  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量３.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.08-4.99 (m, 1H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０４５８】
ｃ)  エチル２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボキシレート
【化３７３】
2011512331.tif 000380
二酸化マンガン(２４ｇ)を、エチル２−シクロペンチル−４,５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレート(実施例５９、工程ｂ)(３.２ｇ)のアセトニトリル(１００mL)溶液に添加し、得られた混合物を一夜加熱還流した。反応を冷却し、セライトとパッドを通して濾過した。濾過パッドをアセトニトリル(２×１００mL)で洗浄し、合わせた濾液および洗液を蒸発させた。残留物を９：１  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、エタノール(２０mL)に再溶解した。パラジウム炭素(５％、０.６６ｇ)の水(０.５mL)中のスラリーを添加し、得られた懸濁液を、５バール圧の水素雰囲気下、２時間撹拌した。混合物をセライトとパッドを通して濾過し、それをエタノール(３×５０mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.04 (s, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 6H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０４５９】
ｄ)  ２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボン酸
【化３７４】
2011512331.tif 000381
水酸化リチウム一水和物(０.６７ｇ)を、エチル２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボキシレート(実施例５９、工程ｃ)(０.９ｇ)のＴＨＦ(４０mL)および水(１０mL)の混合物の溶液に添加した。得られた混合物を一夜撹拌した。反応を水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、１０mL)で酸性化し、溶媒を蒸発させた。残留物を塩水(５０mL)および酢酸エチル(５０mL)に分配し、層を分離した。水性相を酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を薄黄色固体として得た。収量０.７７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.82-1.59 (m, 6H)。
【０４６０】
ｅ)  (２−シクロペンチルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
【化３７５】
2011512331.tif 000382
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.３３ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール(実施例５５、工程ｃ)(０.２１ｇ)、２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボン酸(実施例５９、工程ｄ)(０.１３ｇ)およびトリエチルアミン(０.３８mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に添加し、得られた黄色溶液を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水(１００mL)に分配し、有機相を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.１９ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.89 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.30 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.69-3.61 (m, 8H), 3.43 (s, 2H), 2.76-2.69 (m, 3H), 2.42-2.28 (m, 4H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 8H), 1.60-1.49 (m, 2H)。
【０４６１】
ｆ)  (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３７６】
2011512331.tif 000383
トリフルオロ酢酸(acetinc acid)(０.０２８mL)を、(２−シクロペンチルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例５９、工程ｅ)(０.１８ｇ)のＤＣＭ(５mL)に溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２３ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２１mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１４ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３４ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.７ｇ。
m/z 696 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.92 (s, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.74-3.58 (m, 6H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.27 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.19-2.96 (m, 8H), 2.18-1.93 (m, 4H), 1.84-1.59 (m, 8H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４６２】
実施例６０
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(４−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３７７】
2011512331.tif 000384
ａ)  (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
【化３７８】
2011512331.tif 000385
２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例４１、工程ｄ)(０.１７ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、アンモニア(３５％水性溶液、１５mL)に添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固し、残留物を３回アセトニトリルと共沸蒸留した。残留物をＤＭＦ(６mL)に溶解し、４−メチルチオフェン−２−カルボン酸(０.０６０ｇ)、続いてトリエチルアミン(０.１７６mL)、次いでＨＡＴＵ(０.２０８ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１２０ｇ。
m/z 433 (M＋H)＋(APCI)
【０４６３】
ｂ)  (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(４−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３７９】
2011512331.tif 000386
(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例６０、工程ａ)(０.１２０ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０２１ml)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１５３ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０１６ml)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１０９ｇ)および酢酸(０.０１６ml)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３５ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０７５ｇ。
m/z 641 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.30-7.17 (m, 5H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.27 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.19-2.99 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４６４】
実施例６１
(Ｒ)−７−(２−(４−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３８０】
2011512331.tif 000387
ａ)  ５−(カルボキシメチル)−２−クロロ安息香酸
【化３８１】
2011512331.tif 000388
水酸化カリウム(０.９６９ｇ)の水(１０mL)溶液を、２−クロロ−５−(シアノメチル)安息香酸(１.２５ｇ)のエタノール(１０mL)溶液に添加し、得られた混合物を２.２５時間加熱還流し、次いで冷却した。混合物を真空で濃縮して、エタノールを除去し、次いで水で希釈し、２回酢酸エチルで洗浄した。有機相を廃棄し、一方水性相を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、副題化合物を、褐色ガム状物として得た。収量１.３８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 12.93 (br s, 2H), 7.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H)。
【０４６５】
ｂ)  ２−(４−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール
【化３８２】
2011512331.tif 000389
ボラン−メチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、６.５０mL)溶液を、５分間にわたり、５−(カルボキシメチル)−２−クロロ安息香酸(実施例６１、工程ａ)(１.３７ｇ)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)溶液に室温で少しずつ添加した。得られた発泡性溶液を室温で１.５時間撹拌し、次いで１時間加熱還流した。冷却した混合物を５分間にわたりメタノール(５mL)を少しずつ添加してクエンチした。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.９３３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.5 Hz, 2H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４６６】
ｃ)  ２−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
【化３８３】
2011512331.tif 000390
二酸化マンガン(IV)(１.００ｇ)を、２−(４−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール(実施例６１、工程ｂ)(０.２００ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。混合物を次いでセライトを通して濾過し、残留物をＤＣＭでよく洗浄した。濾液および洗液を真空で濃縮して、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.１９７ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.47 (s, 1H), 7.80 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.89 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.42 (br s, 1H)。
【０４６７】
ｄ)  (９−(２−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化３８４】
2011512331.tif 000391
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.２９４ｇ)のＮＭＰ(２mL)溶液を、酢酸(０.０３９mL)で処理し、５分間撹拌した。２−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例６１、工程ｃ)(０.１８９ｇ)のＮＭＰ(３mL)溶液を次いで添加し、得られた溶液を１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２１７ｇ)で処理した。混合物を一夜室温で撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を３回水、１回塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、１：２：９７  トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色ガム状物として得た。収量０.２３８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 7.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.29 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.70-3.59 (m, 8H), 3.51 (s, 2H), 3.32 (septet, J=6.9 Hz, 1H), 2.71 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.45-2.29 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
【０４６８】
ｅ)  ２−(４−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
【化３８５】
2011512331.tif 000392
(９−(２−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６１、工程ｄ)(０.２３０ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液を氷水中で冷却し、トリフルオロ酢酸(０.０７４mL)で処理し、５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.３１３ｇ)を添加し、次いで混合物を冷却浴から離し、室温で４０分間撹拌した。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(５mL)に添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、酢酸(０.１mL)で酸性化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗副題化合物を黄色泡状物として得た。収量０.２７４ｇ。
m/z 476 (M＋H)＋(APCI)
【０４６９】
ｆ)  (Ｒ)−７−(２−(４−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３８６】
2011512331.tif 000393
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２２５ｇ)のメタノール(３mL)溶液を酢酸(０.０２９mL)で処理し、５分間撹拌した。２−(４−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例６１、工程ｅ)(０.２７４ｇ)のメタノール(４mL)溶液を次いで添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、その後氷水中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５１ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を室温で１４０分間撹拌し、その後さらにナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５５ｇ)で処理した。混合物を次いで一夜撹拌した。翌朝混合物を真空で濃縮した。残留物をメタノール(１.５mL)、アセトニトリル(１.５mL)および水(１.５mL)の混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、３回アセトニトリルから共蒸発させて、無色残留物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０６２ｇ。
m/z 686 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=7.8, 5.5 Hz, 1H), 3.76-3.60 (m, 6H), 3.36-3.16 (m, 3H), 3.15-2.83 (m, 8H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。１個のメチレン(２個のプロトン)は非常にブロードであり、６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４７０】
実施例６２
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−((５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)ナフタレン−１−イル)メチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３８７】
2011512331.tif 000394
ａ)  (９−((５−(ブロモメチル)ナフタレン−１−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化３８８】
2011512331.tif 000395
トリエチルアミン(０.１８５mL)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.２２５ｇ)のアセトニトリル(５mL)の懸濁液に添加して、無色溶液を得て、それを室温で一夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＮＭＰ(５mL)に溶解し、さらにトリエチルアミン(０.１１１mL)で処理した。同時に、１,５−ビス(ブロモメチル)ナフタレン(０.５００ｇ)のアセトニトリル(５mL)およびＮＭＰ(５mL)中の懸濁液を室温で一夜撹拌し、次いで真空で濃縮して、アセトニトリルを除去し、溶液を得た。上記からのアミンの溶液を次いで３５分間にわたり滴下し、さらにＮＭＰ(１mL)で添加を完了した。得られた溶液を７５分間撹拌し、次いで水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物を３回水、１回塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、トリエチルアミン：ジクロロメタン：酢酸エチル(１：４９：５０)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量０.１３２ｇ。
m/z 542/544 (M＋H)＋(APCI)
【０４７１】
ｂ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−((５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)ナフタレン−１−イル)メチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３８９】
2011512331.tif 000396
トリエチルアミン(０.１６mL)を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１８８ｇ)のメタノール(５mL)溶液に添加して、懸濁液を得て、それを真空で濃縮し、ＮＭＰ(４mL)に再溶解した。さらにトリエチルアミン(０.１６mL)を添加し、(９−((５−(ブロモメチル)ナフタレン−１−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６２、工程ａ)(０.１２６ｇ)のＮＭＰ(３mL)溶液を、一緒に３０分間わたり滴下し、さらにＮＭＰ(１mL)で添加を完了した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を次いで濾過し、トリフルオロ酢酸(０.２７mL)で酸性化し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、アセトニトリルから１回、およびメタノールから２回、共蒸発させた。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。収量０.０５６ｇ。
m/z 688 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.31 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.61 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.75 (dd, J=23.6, 14.1 Hz, 2H), 3.80-3.56 (m, 6H), 3.45-2.99 (m, 9H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４７２】
実施例６３
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(５−メチルチオフェン−２−イルスルホニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３９０】
2011512331.tif 000397
ａ)  ２−(３−フルオロ−５−((４−(５−メチルチオフェン−２−イルスルホニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)エタノール
【化３９１】
2011512331.tif 000398
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド(０.１５ｇ)のＤＣＭ(３mL)溶液を２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール(実施例５５、工程ｃ)(０.２１ｇ)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(０.１４mL)のＤＣＭ(２０mL)の溶液に滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(５０mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(５０mL)に分配した。層を分離し、水性酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４７.５：４７.５：５  酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.２１ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.46 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=3.6, 1.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.64 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H)
【０４７３】
ｂ)  (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(５−メチルチオフェン−２−イルスルホニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３９２】
2011512331.tif 000399
ＴＦＡ(０.０３３mL)を、２−(３−フルオロ−５−((４−(５−メチルチオフェン−２−イルスルホニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)エタノール(実施例６３、工程ａ)(０.２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２７ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２４mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１７ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.７ｇ。
m/z 677 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.43 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=7.9, 5.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.17-2.93 (m, 10H), 2.85 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４７４】
実施例６４
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３９３】
2011512331.tif 000400
ａ)  (９−(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化３９４】
2011512331.tif 000401
メタンスルホニルクロライド(０.１１０mL)を、０℃で、撹拌している(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)メタノール(実施例３８、工程ａ)(０.３０７ｇ)およびトリエチルアミン(０.１９６mL)のＤＣＭ(３０mL)溶液に滴下した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をアセトニトリル(３０mL)に溶解し、トリエチルアミン(１mL)、続いて(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.４００ｇ)で処理した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.３６０ｇ。
m/z 532 (M＋H)＋(APCI)
【０４７５】
ｂ)  ２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
【化３９５】
2011512331.tif 000402
(９−(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６４、工程ａ)(０.３６ｇ)の酢酸(２０mL)溶液を水(２０mL)で処理し、反応混合物を、次いで６５℃で１８時間窒素下に加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をトルエンと共沸蒸留して、副題化合物を得た。収量０.３１ｇ。直接使用。
【０４７６】
ｃ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３９６】
2011512331.tif 000403
２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)アセトアルデヒド(実施例６４、工程ｂ)(０.３１ｇ)のメタノール(１０mL)溶液を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２６７ｇ)、続いて酢酸(０.０３９mL)で処理し、混合物を氷浴中で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０８５ｇ)を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.２ｇ。
m/z 668 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 4H), 3.70 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.23-3.05 (m, 6H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.35 (d, J=7.1 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４７７】
実施例６５
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニルチオ)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化３９７】
2011512331.tif 000404
ａ)  ３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルチオ)安息香酸
【化３９８】
2011512331.tif 000405
(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(１.４８mL)を、３−メルカプト安息香酸(１.０７ｇ)および炭酸カリウム(１.９１ｇ)のＤＭＦ(１５mL)懸濁液に滴下した。得られた懸濁液を２時間撹拌した。反応を水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、１０mL)の滴下により注意深く酸性化し、水(１００mL)に注いだ。得られた水性物を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量２.８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 7.89 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.82 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
【０４７８】
ｂ)  ２−(３−(ヒドロキシメチル)フェニルチオ)エタノール
【化３９９】
2011512331.tif 000406
ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、１７.３mL)を、氷冷した３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルチオ)安息香酸(実施例６５、工程ａ)(２.１６ｇ)のＴＨＦ(５０mL)溶液に滴下した。反応をＲＴに温め、次いで２時間加熱還流した。反応を氷浴中で冷却し、水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、５０mL)を滴下した。得られた混合物を一夜撹拌した。反応を元の体積の半分に濃縮し、得られた水性物をＤＣＭ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４：１  イソヘキサン：酢酸エチルから１００％酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.７７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.29-7.23 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 5.20 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.92 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.02 (t, J=6.9 Hz, 2H)。
【０４７９】
ｃ)  ３−(２−ヒドロキシエチルチオ)ベンズアルデヒド
【化４００】
2011512331.tif 000407
二酸化マンガン(１.３６ｇ)を、２−(３−(ヒドロキシメチル)フェニルチオ)エタノール(実施例６５、工程ｂ)(０.２９ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を４時間加熱還流し、冷却し、セライトを通して濾過した。濾過パッドをＤＣＭ(３×２０mL)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.99 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2H)。
【０４８０】
ｄ)  (９−(３−(２−ヒドロキシエチルチオ)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化４０１】
2011512331.tif 000408
３−(２−ヒドロキシエチルチオ)ベンズアルデヒド(実施例６５、工程ｃ)(０.１６ｇ)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.２５ｇ)および酢酸(０.０４６mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(５mL)溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２６ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および水(８０mL)の混合物に注いだ。水性相をエーテル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.２２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94-7.83 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.12-7.05 (m, 1H), 4.61-4.53 (m, 1H), 3.70-3.54 (m, 8H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 6H)。
【０４８１】
ｅ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニルチオ)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４０２】
2011512331.tif 000409
トリフルオロ酢酸(０.０３３mL)を、(９−(３−(２−ヒドロキシエチルチオ)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６５、工程ｄ)(０.２２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２９ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２６mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１５ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４４ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.５４ｇ。
m/z 684 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (s, 1H), 7.54-7.34 (m, 4H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.74-3.61 (m, 6H), 3.38-2.95 (m, 11H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４８２】
実施例６６
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４０３】
2011512331.tif 000410
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化４０４】
2011512331.tif 000411
ＨＡＴＵ(０.９２４ｇ)を、０℃で、撹拌している４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸(０.３２ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例１２、工程ｂ)(０.５４７ｇ)およびトリエチルアミン(０.７８１mL)のＤＭＦ(１２mL)溶液に一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.５４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.50 (s, 1H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 3.00 (s, 4H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
【０４８３】
ｂ)  (４−イソプロピルチアゾール−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
【化４０５】
2011512331.tif 000412
ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例６６、工程ａ)(０.５４ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(５mL)で処理し、反応混合物を２０℃で２０分間静置した。トルエン(４０mL)を添加し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留して、副題化合物を得た。収量０.５６ｇ。
m/z 310 (M＋H)＋(APCI)
【０４８４】
ｃ)  (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)メタノン
【化４０６】
2011512331.tif 000413
(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例６６、工程ｂ)(０.２８ｇ)および２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.１７１ｇ)のアセトニトリル(２０mL)溶液をトリエチルアミン(０.２７６mL)で処理し、反応混合物を２時間２０℃で撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。収量０.２５ｇ。
m/z 444 (M＋H)＋(APCI)
【０４８５】
ｄ)  (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４０７】
2011512331.tif 000414
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)メタノン(実施例６６、工程ｃ)(０.２５ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０４３mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.３１１ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０３２mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２２２ｇ)および酢酸(０.０３２mL)のメタノール(２０mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０７１ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１８ｇ
m/z 652 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.17-3.30 (m, 4H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.14-2.98 (m, 7H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.1 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４８６】
実施例６７
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４０８】
2011512331.tif 000415
ａ)  ３,３,３−トリフルオロプロパンアミド
【化４０９】
2011512331.tif 000416
３,３,３−トリフルオロプロパン酸(４ｇ)のエーテル(１５０mL)溶液を、０℃で、五塩化リン(６.０６ｇ)で一度に処理した。混合物を窒素下、２.５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。さらにエーテル(１００mL)を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。アンモニアガスを、撹拌している混合物中を３０分間通した。溶媒を減圧下除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配した。水性層を酢酸エチルで２回再抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量３.９ｇ。直接使用。
【０４８７】
ｂ)  ３,３,３−トリフルオロプロパンチオアミド
【化４１０】
2011512331.tif 000417
五硫化リン(１.６０３ｇ)を、３,３,３−トリフルオロプロパンアミド(実施例６７、工程ａ)(３.９ｇ)のＭＴＢＥ(１５０mL)溶液に一度に添加した。反応混合物を２０℃で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量４ｇ。生成物を次工程に直接使用。
【０４８８】
ｃ)  エチル２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−カルボキシレート
【化４１１】
2011512331.tif 000418
３,３,３−トリフルオロプロパンチオアミド(実施例６７、工程ｂ)(４ｇ)およびエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート(５.４５ｇ)のＴＨＦ(１２０mL)溶液を、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として１７％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.９ｇ。
m/z 240 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 (q, J=10.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０４８９】
ｄ)  ２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−カルボン酸
【化４１２】
2011512331.tif 000419
エチル２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−カルボキシレート(実施例６７、工程ｃ)(０.３ｇ)の濃塩酸(７mL)および水(７mL)中の混合物を、８０℃で５時間窒素下に加熱した。溶媒を窒素流下蒸発させ、残留物を酢酸エチル(４０mL)および塩水(３mL)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.２３ｇ。
m/z 210 (M-H)-(APCI)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 3.95 (q, J=10.0 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０４９０】
ｅ)  ２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン
【化４１３】
2011512331.tif 000420
２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例４８、工程ａ)(１.０５ｇ)を、２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート(実施例１２、工程ｄ)(２.０８ｇ)および酢酸(０.３３mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.８１ｇ)を次いで添加し、混合物を一夜撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(２０mL)および水(１００mL)の混合物に注いだ。水性物を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機物を水(５０mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４：１  イソヘキサン：酢酸エチル＋５％トリエチルアミンから酢酸エチル＋５％トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量１.９ｇ。直ぐに使用。
【０４９１】
ｆ)  ２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール
【化４１４】
2011512331.tif 000421
‘８８０’水性アンモニア溶液(５mL)を、２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例６７、工程ｅ)(１.９ｇ)のメタノール(２５mL)溶液に添加した。得られた混合物を９０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、ガム状物を得て、静置により固化させた。白色固体をイソヘキサンでトリチュレートし、硫酸ナトリウムで乾燥させて、副題化合物を白色固体として得た。収量１ｇ。
m/z 309 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.24-7.15 (m, 2H), 7.06 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.69 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 4H), 2.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 2H)。２個のプロトン溶媒により不明瞭ピークおよび１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０４９２】
ｇ)  (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−イル)メタノン
【化４１５】
2011512331.tif 000422
ＨＡＴＵ(０.１８１ｇ)を、０℃で、撹拌している２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−カルボン酸(実施例６７、工程ｄ)(０.０７７ｇ)および２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１１３ｇ)およびトリエチルアミン(０.１５３mL)のＤＭＦ(５mL)溶液に一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.１８０ｇ。
m/z 502 (M＋H)＋(APCI)
【０４９３】
ｈ)  (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４１６】
2011512331.tif 000423
(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−イル)メタノン(実施例６７、工程ｇ)(０.１８ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０２８mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１９８ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２１mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１４１ｇ)および酢酸(０.０２１mL)のメタノール(１５.０mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４５ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０９１ｇ。
m/z 710 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.15 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.20 (q, J=11.0 Hz, 2H), 3.74-3.61 (m, 6H), 3.28-3.02 (m, 10H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４９４】
実施例６８
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４１７】
2011512331.tif 000424
ａ)  ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
【化４１８】
2011512331.tif 000425
ＨＡＴＵ(０.１８１ｇ)を、０℃で、撹拌しているベンゾ[ｂ]チオフェン−５−カルボン酸(０.０６５ｇ)および２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１１３ｇ)およびトリエチルアミン(０.１５３mL)のＤＭＦ(５mL)溶液に一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.１６０ｇ。
m/z 469 (M＋H)＋(APCI)
【０４９５】
ｂ)  (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４１９】
2011512331.tif 000426
ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例６８、工程ａ)(０.１６０ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０２６mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１８８ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１３５ｇ)および酢酸(０.０２mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４３mg)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１１６ｇ。
m/z 677 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.28 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.25 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J=4.1 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.69 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.53-3.44 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 4H), 3.16-3.04 (m, 6H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４９６】
実施例６９
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４２０】
2011512331.tif 000427
ａ)  メチル２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレート
【化４２１】
2011512331.tif 000428
メチル３−ブロモ−２−オキソブタノエート(４.６ｇ)および２−メチルプロパンチオアミド(２.５ｇ)のＴＨＦ(１００mL)中の混合物を、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配しをおよび有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物を溶媒として１７％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.７ｇ。
m/z 200 (M＋H)＋(APCI)
【０４９７】
ｂ)  ２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸
【化４２２】
2011512331.tif 000429
水酸化リチウム一水和物(０.２ｇ)の水(３mL)溶液を、メチル２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレート(実施例６９、工程ａ)(０.５ｇ)のメタノール(７mL)溶液に添加し、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残った水性溶液を酢酸エチルで洗浄した。水性層を濃水性ＨＣｌの滴下により酸性化し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。得られたガム状物は静置により結晶化した。イソヘキサン(４mL)およびエーテル(１mL)の混合物でのトリチュレーションにより、副題化合物を得た。収量０.１６０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.29-3.18 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.38 (d, J=7.1 Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０４９８】
ｃ)  (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化４２３】
2011512331.tif 000430
ＨＡＴＵ(０.１７５ｇ)を、０℃で、撹拌している２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸(実施例６９、工程ｂ)(０.０６６mg)および２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１０９ｇ)およびトリエチルアミン(０.１４８mL)のＤＭＦ(５mL)溶液に一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.１５５mg。
m/z 476 (M＋H)＋(APCI)
【０４９９】
ｄ)  (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４２４】
2011512331.tif 000431
(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６９、工程ｃ)(０.１５５ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０２５mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１８０ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０１９mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１２８ｇ)および酢酸(０.０１９mL)のメタノール(１５.００mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(４１mg)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１２ｇ。
m/z 684 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.28 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.93 (d, J=24.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=26.1 Hz, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58-3.43 (m, 4H), 3.26-3.00 (m, 11H), 2.43 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０５００】
実施例７０
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４２５】
2011512331.tif 000432
ａ)  (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチオフェン−３−イル)メタノン
【化４２６】
2011512331.tif 000433
ＨＡＴＵ(０.１８３ｇ)を、０℃で、撹拌している５−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸(０.０６３ｇ)および２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１１４ｇ)およびトリエチルアミン(０.１５５mL)のＤＭＦ(５mL)溶液に一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１００ｇ。
m/z 461 (M＋H)＋(APCI)
【０５０１】
ｂ)  (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４２７】
2011512331.tif 000434
(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチオフェン−３−イル)メタノン(実施例７０、工程ａ)(０.１００ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０１７mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１２０ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０１２mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.０８６ｇ)および酢酸(０.０１２mL)のメタノール(１５.００mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２７ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０５２mg。
m/z 669 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.51-7.46 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.24 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.20-3.03 (m, 9H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０５０２】
実施例７１
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４２８】
2011512331.tif 000435
ａ)  ２−エチルブタンアミド
【化４２９】
2011512331.tif 000436
２−エチルブタノイルクロライド(５ｇ)を、注意深く氷冷３５％水性アンモニア(５０mL)に滴下し、得られた懸濁液１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量３.４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.23 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.50-1.27 (m, 4H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 6H)。
【０５０３】
ｂ)  ２−エチルブタンチオアミド
【化４３０】
2011512331.tif 000437
五硫化リン(１.５４ｇ)を、２−エチルブタンアミド(実施例７１、工程ａ)(３.４ｇ)のＭＴＢＥ(３００mL)溶液に添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。反応をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをＭＴＢＥ(１００mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量３.８ｇ。直接使用。
【０５０４】
ｃ)  エチル２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボキシレート
【化４３１】
2011512331.tif 000438
エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート(２.５mL)を２−エチルブタンチオアミド(実施例７１、工程ｂ)(３.８ｇ)のエタノール(１００mL)溶液に滴下し、得られた混合物を一夜加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(１００mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(１００mL)に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を２０：１  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量２.８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 1.82-1.58 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 6H)。
【０５０５】
ｄ)  ２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボン酸
【化４３２】
2011512331.tif 000439
水酸化リチウム一水和物(２.０７ｇ)を、エチル２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボキシレート(実施例７１、工程ｃ)(２.８ｇ)のＴＨＦ(８０mL)および水(２０mL)の混合物の溶液に添加した。得られた混合物を一夜撹拌した。反応を濃塩酸(６mL)で酸性化し、揮発物を蒸発させた。得られた水性混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量２.３ｇ
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 1.84-1.56 (m, 4H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 6H)。
【０５０６】
ｅ)  (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−イル)メタノン
【化４３３】
2011512331.tif 000440
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１３ｇ)、２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボン酸(実施例７１、工程ｄ)(０.０８１ｇ)およびトリエチルアミン(０.２３mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に、０℃で添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水(１００mL)に分配し、有機相を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.２５ｇ。
m/z 490 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 6H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.75 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.46-2.29 (m, 4H), 1.82-1.66 (m, 6H), 1.58-1.47 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 6H)。
【０５０７】
ｆ)  (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４３４】
2011512331.tif 000441
トリフルオロ酢酸(０.０３１mL)を、(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−イル)メタノン(実施例７１、工程ｅ)(０.２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２５ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２３mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１３ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３８ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１７ｇ。
m/z 698 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.26 (s, 1H), 8.01-7.83 (m, 1H), 7.56-7.38 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 1H), 6.83-6.71 (m, 1H), 4.99-4.88 (m, 1H), 4.38-4.23 (m, 2H), 3.78-3.57 (m, 6H), 3.33-2.86 (m, 11H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.87-1.61 (m, 6H), 0.91-0.76 (m, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０５０８】
実施例７２
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４３５】
2011512331.tif 000442
ａ)  ３−メチルブタンアミド
【化４３６】
2011512331.tif 000443
３−メチルブタノイルクロライド(１０mL)を注意深く氷冷３５％水性アンモニア(５０mL)に滴下し、得られた懸濁液１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量５.６ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.20 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 1.99-1.88 (m, 3H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
【０５０９】
ｂ)  ３−メチルブタンチオアミド
【化４３７】
2011512331.tif 000444
五硫化リン(２.９ｇ)を、３−メチルブタンアミド(実施例７２、工程ａ)(５.６ｇ)のＭＴＢＥ(３００mL)懸濁液に添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。反応をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをＭＴＢＥ(１００mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量５.６ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 9.32 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 2.33 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.22-2.07 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
【０５１０】
ｃ)  エチル２−イソブチルチアゾール−４−カルボキシレート
【化４３８】
2011512331.tif 000445
３−メチルブタンチオアミド(実施例７２、工程ｂ)(５.６ｇ)のエタノール(１００mL)溶液を、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート(６.７mL)に添加した。得られた混合物を一夜ＲＴで撹拌し、次いで５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(２５０mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(１００mL)に分配した。層を分離し、有機相を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を２０：１から１０：１  イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量５.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.39 (s, 1H), 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.88 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
【０５１１】
ｄ)  ２−イソブチルチアゾール−４−カルボン酸
【化４３９】
2011512331.tif 000446
水酸化リチウム一水和物(４.１ｇ)を、エチル２−イソブチルチアゾール−４−カルボキシレート(実施例７２、工程ｃ)(５.２ｇ)のＴＨＦ(８０mL)および水(２０mL)の混合物の溶液に添加した。得られた混合物を一夜撹拌した。反応を濃塩酸(１０mL)で注意深く酸性化し、揮発物を蒸発させた。得られた水性混合物を塩水(５０mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量３.８ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 2.87 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.11-1.96 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
【０５１２】
ｅ)  (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソブチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化４４０】
2011512331.tif 000447
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１３ｇ)、２−イソブチルチアゾール−４−カルボン酸(実施例７２、工程ｄ)(０.０８ｇ)およびトリエチルアミン(０.２３mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に、０℃で添加し、得られた黄色溶液をＲＴに温め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水(１００mL)に分配し、有機相を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.２４ｇ。
m/z 476 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.90 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.35 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.68-3.57 (m, 6H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.89 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.45-2.28 (m, 4H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H), 0.96 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
【０５１３】
ｆ)  (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４４１】
2011512331.tif 000448
トリフルオロ酢酸(０.０３１mL)を、(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソブチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例７２、工程ｅ)(０.１９ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２５ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２３mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１３ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３８ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１０ｇ。
m/z 684 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.39-11.19 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.25 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=8.5, 4.9 Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.72-3.59 (m, 6H), 3.28-3.01 (m, 10H), 2.88 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.84-1.69 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０５１４】
実施例７３
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４４２】
2011512331.tif 000449
ａ)  (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチオフェン−２−イル)メタノン
【化４４３】
2011512331.tif 000450
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１３ｇ)、５−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸(０.０７ｇ)およびトリエチルアミン(０.２３mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に、０℃で添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１００mL)および塩水(１００mL)に分配し、有機相を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.２３ｇ。
m/z 461 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.22-7.15 (m, 3H), 7.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.69-3.58 (m, 6H), 3.49 (s, 2H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.76 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.7 Hz, 6H)
【０５１５】
ｂ)  (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４４４】
2011512331.tif 000451
トリフルオロ酢酸(０.０３１mL)を、(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例７３、工程ａ)(０.１８ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２５ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２３mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１３ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２５ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をジエチル(dielthyl)エーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１２ｇ。
m/z 669 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.26 (s, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=3.6, 0.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=8.5, 4.9 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.29-3.03 (m, 11H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.9 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０５１６】
実施例７４
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(４−イソプロピルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４４５】
2011512331.tif 000452
ａ)  １−(４−イソプロピルチオフェン−２−イル)エタノン
【化４４６】
2011512331.tif 000453
１−(チオフェン−２−イル)エタノン(５.４mL)を、氷冷したアルミニウムクロライド(３３ｇ)の乾燥クロロホルム(１００mL)懸濁液に添加した。２−ブロモプロパン(５.２mL)を次いで５分間にわたり滴下した。反応をＲＴに温め、一夜撹拌した。暗色懸濁液を注意深く氷に注ぎ、混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、水性相をＤＣＭ(１００mL)で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム溶液(２Ｍ、２００mL)および水(２００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を２％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を明黄色油状物として得た。収量５.４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.58 (d, J=1.3 Hz, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 6H)。１個のチオフェンプロトンＣＤＣｌ３シグナル〜７.２６により不明瞭。
【０５１７】
ｂ)  ４−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸
【化４４７】
2011512331.tif 000454
１−(４−イソプロピルチオフェン−２−イル)エタノン(実施例７４、工程ａ)(１ｇ)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液を注意深く、水酸化ナトリウム(１.１９ｇ)の水性次亜塩素酸ナトリウム(８％、５０mL)溶液に６０℃で添加した。得られた混合物を７５℃に加熱し、１時間撹拌した。反応を冷却し、水性相をＤＣＭ(５０mL)で洗浄した。水性相を水性亜硫酸水素ナトリウム溶液(１０％、２０mL)で処理し、注意深く濃塩酸で酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色油状物として得た。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−９５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、副題化合物を白色固体として得た。収量０.５ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 12.95 (s, 1H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 2.94 (septet, J=6.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
【０５１８】
ｃ)  (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−イソプロピルチオフェン−２−イル)メタノン
【化４４８】
2011512331.tif 000455
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１３ｇ)、４−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸(実施例７４、工程ｂ)(０.０７ｇ)およびトリエチルアミン(０.２３mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に、０℃で添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１００mL)および塩水(１００mL)に分配し、有機層を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.２３ｇ。
m/z 461 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.30-7.14 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.68-3.58 (m, 6H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.75 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.41-2.34 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.21 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
【０５１９】
ｄ)  (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(４−イソプロピルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４４９】
2011512331.tif 000456
トリフルオロ酢酸(０.０３１mL)を、(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−イソプロピルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例７４、工程ｃ)(０.１８ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２５ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２３mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１３ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２５ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１３ｇ。
m/z 669 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.26 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.73-3.62 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.26-3.03 (m, 10H), 2.94 (septet, J=7 Hz, 1H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.21 (d, J=6.9 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０５２０】
実施例７５
(Ｒ)−７−(２−(２−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４５０】
2011512331.tif 000457
ａ)  ３−(カルボキシメチル)−４−クロロ安息香酸
【化４５１】
2011512331.tif 000458
水酸化カリウム(１.５４９ｇ)の水(１５mL)を、４−クロロ−３−(シアノメチル)安息香酸(２.０７ｇ)のエタノール(１５mL)懸濁液に添加し、得られた溶液を４時間加熱還流し、次いで冷却した。混合物を真空で濃縮して、エタノールを除去し、次いで水で希釈し、２回酢酸エチルで洗浄した。有機相を廃棄し、一方水性相を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、副題化合物を薄褐色固体として得た。収量２.０６ｇ。
m/z 214 (M＋)(EI)
【０５２１】
ｂ)  ２−(２−クロロ−５−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール
【化４５２】
2011512331.tif 000459
ボラン−メチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、１２.０mL)溶液を、３分間にわたり、３−(カルボキシメチル)−４−クロロ安息香酸(実施例７５、工程ａ)(２.０６ｇ)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)懸濁液に室温で滴下した。得られた発泡性濃厚懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで１時間加熱還流した。冷却した混合物をメタノール(１０mL)を２分間にわたり少しずつ添加してクエンチした。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでシリカ上で濃縮し、５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量０.９８３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.89 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.5 Hz, 2H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０５２２】
ｃ)  ４−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
【化４５３】
2011512331.tif 000460
二酸化マンガン(IV)(１.００ｇ)を、２−(２−クロロ−５−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール(実施例７５、工程ｂ)(０.２０５ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。混合物を次いでセライトを通して濾過し、フィルターパッドをＤＣＭでよく洗浄した。濾液および洗液を真空で濃縮して、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.１５９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.81 (d, J=2.0, 1H), 7.70 (dd, J=2.0, 8.2, 1H), 7.53 (t, J=6.7, 1H), 3.94 (dd, J=6.4, 11.6, 2H), 3.10 (t, J=6.6, 2H), 1.46 (t, J=5.2, 1H)。
【０５２３】
ｄ)  (９−(４−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化４５４】
2011512331.tif 000461
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.１７８ｇ)のＮＭＰ(２mL)溶液を、酢酸(０.０３２mL)で処理し、５分間撹拌した。４−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例７５、工程ｃ)(０.１５４ｇ)のＮＭＰ(３mL)溶液を次いで添加し、得られた溶液を１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１８１ｇ)で処理し、一夜室温で撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.４０４ｇ)を添加し、混合物をさらに６時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を３回水、１回塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、１：２：９７  トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色ガム状物として得た。収量０.１５７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.90 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.73-3.56 (m, 8H), 3.41 (s, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.85 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.41-2.10 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
【０５２４】
ｅ)  ２−(２−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
【化４５５】
2011512331.tif 000462
(９−(４−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例７５、工程ｄ)(０.１５２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液を氷水中で冷却し、トリフルオロ酢酸(０.０４９mL)で処理し、５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.２０５ｇ)を添加し、次いで混合物を冷却浴から離し、室温で３０分間撹拌した。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(５mL)に添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、酢酸(０.１mL)で酸性化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.１９７ｇ。
m/z 476 (M＋H)＋(APCI)
【０５２５】
ｆ)  (Ｒ)−７−(２−(２−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４５６】
2011512331.tif 000463
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１４５ｇ)のメタノール(２mL)溶液を、酢酸(０.０２４mL)で処理し、５分間撹拌した。２−(２−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例７５、工程ｅ)(０.１９７ｇ)のメタノール(３mL)溶液を次いで添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、その後氷水中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３９ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を室温で１４０分間撹拌し、その後さらにナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４０ｇ)で処理した。混合物を次いで一夜撹拌した。翌朝、混合物を１滴の水でクエンチし、溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１５−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、３回アセトニトリルから共蒸発させて、無色残留物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０７７ｇ。
m/z 686/688 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J=8.5, 4.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.75-3.60 (m, 6H), 3.52-2.96 (m, 11H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.83-1.62 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０５２６】
実施例７６
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４５７】
2011512331.tif 000464
ａ)  (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化４５８】
2011512331.tif 000465
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)メタノン(実施例６６、工程ｃ)(０.１９５ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０３４ml)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２４２ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２５ml)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(１９１mg)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１４０ｇ)を一度に添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として９％メタノールのジクロロメタン溶液と１％‘８８０’水性アンモニアを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１３３ｇ。
m/z 760 (M＋H)＋(APCI)
【０５２７】
ｂ)  (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４５９】
2011512331.tif 000466
トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０３４mL)のメタノール(１mL)溶液を、(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例７６、工程ａ)(０.１３３ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液に添加し、反応混合物を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０９０ｇ。
m/z 646 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.17 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 4.13-3.47 (m, 4H), 3.28 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.21-3.00 (m, 9H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０５２８】
実施例７７
(Ｒ)−５−(２−(２,３−ジフルオロ−４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４６０】
2011512331.tif 000467
ａ)  ２−(２,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸
【化４６１】
2011512331.tif 000468
三臭化ホウ素(ＤＣＭ中１Ｍ、１３.４mL)溶液を、２−(２,３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)酢酸(１.１８ｇ)のＤＣＭ(５mL)懸濁液に−７８℃で滴下した。反応をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素(ＤＣＭ中１Ｍ、１３.４mL)溶液を添加した。反応をＲＴに温め、１時間撹拌した。反応を氷に注ぎ。得られた水性溶液をＤＣＭ(５×５０mL)で抽出した。水性相を次いで酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄褐色固体として得た。収量１.０９ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 6.91 (td, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.72 (td, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H)。
【０５２９】
ｂ)  ２,３−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェノール
【化４６２】
2011512331.tif 000469
ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、１４.４mL)を、２−(２,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸(実施例７７、工程ａ)(１.０８ｇ)のテトラヒドロフラン(２５mL)の溶液に、０℃で滴下し、得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、泡立ちが止んだら、溶媒を蒸発させた。残留物を４：１  イソヘキサン：酢酸エチルから酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量０.９５ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 6.87 (td, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.69 (td, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 4.68 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.58-3.49 (m, 2H), 2.66 (t, J=7.0 Hz, 2H)。
【０５３０】
ｃ)  ２−(４−(２,２−ジエトキシエトキシ)−２,３−ジフルオロフェニル)エタノール
【化４６３】
2011512331.tif 000470
炭酸セシウム(０.９９ｇ)を、２,３−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェノール(実施例７７、工程ｂ)(０.４４ｇ)および２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン(０.４mL)のＤＭＦ(１０mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を９０℃で１８時間加熱した。反応を冷却し、水(１００mL)に注いだ。水性混合物をジエチルエーテル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をイソヘキサンから１：１  酢酸エチル：イソヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.４９ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.06-6.93 (m, 2H), 4.81 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.70 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 4H), 2.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 6H)。
【０５３１】
ｄ)  ２−(２,３−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
【化４６４】
2011512331.tif 000471
濃塩酸(５mL)を、２−(４−(２,２−ジエトキシエトキシ)−２,３−ジフルオロフェニル)エタノール(実施例７７、工程ｃ)(０.４９ｇ)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を注意深く水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機物を水(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得て、それを直接使用した。収量０.３１ｇ。
【０５３２】
ｅ)  (９−(２−(２,３−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化４６５】
2011512331.tif 000472
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.５ｇ)を、２−(２,３−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド(実施例７７、工程ｄ)(０.３１ｇ)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(１０mL)および酢酸(０.０７mL)溶液に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３８ｇ)を次いで添加し、反応をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)および水(１００mL)に分配した。水性相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、層を分離した。水性相を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４７.５：４７.５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから５％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.４１ｇ。
m/z 510 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 7.06-6.85 (m, 2H), 4.58-4.36 (m, 1H), 4.13 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.73-3.51 (m, 8H), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 4H), 1.76-1.45 (m, 4H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)＋４プロトンＤＭＳＯピークにより不明瞭。
【０５３３】
ｆ)  (Ｒ)−５−(２−(２,３−ジフルオロ−４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４６６】
2011512331.tif 000473
トリフルオロ酢酸(０.０３mL)を、(９−(２−(２,３−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例７７、工程ｅ)(０.１８ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。反応を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２２５ｇ)を添加した。混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を添加し、混合物を５分間激しく撹拌した。層を分離し、水性酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に再溶解し、酢酸(０.０２mL)および(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１２ｇ)を添加し、混合物を５分間撹拌し、氷浴中で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３３ｇ)を次いで添加し、反応をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を濃縮し、９４.５：５：０.５から８９：１０：１  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をＴＨＦ(５mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.１７mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと２回共沸蒸留した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１１ｇ。
m/z 712 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.18 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.18-6.96 (m, 4H), 6.54 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J=8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 3.76-3.65 (m, 6H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.44-2.98 (m, 11H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
【０５３４】
実施例７８
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４６７】
2011512331.tif 000474
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル(２−フルオロフェネトキシ)ジメチルシラン
【化４６８】
2011512331.tif 000475
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(６.４５ｇ)を、氷浴中で冷却している、撹拌している２−(２−フルオロフェニル)エタノール(５.００ｇ)および１Ｈ−イミダゾール(７.２９ｇ)の乾燥ＤＭＦ(３０mL)溶液に添加した。４５分間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、真空で蒸発させた。得られたガム状物をイソヘキサン溶液に溶解し、イソヘキサン、続いて１：３  酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルカラムに載せて、生成物を油状物として得た。収量９.０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.18 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 2H), 3.84 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.89 (t, J=7.2Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.008 (s, 6H)。
【０５３５】
ｂ)  ３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンズアルデヒド
【化４６９】
2011512331.tif 000476
ｔｅｒｔ−ブチル(２−フルオロフェネトキシ)ジメチルシラン(実施例７８、工程ａ)(５.００ｇ)を、５分間にわたり、撹拌しているｓｅｃ−ブチルリチウム(シクロヘキサン中１.４モル濃度溶液、１４.０mL)およびＮ１−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２−トリメチルエタン−１,２−ジアミン(４.１０mL)のＴＨＦ(２５mL)溶液に添加し、−７８℃に冷却した。２時間後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０.０６ｇ)を添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで冷却浴を除いた。さらに０.５時間後、反応を水でクエンチした。酢酸エチル(３００mL)を添加し、反応混合物を水(３×１５０mL)、２Ｍ  ＨＣｌ(２×５０mL)、水(２×５０mL)、塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を油状物として得た。収量５.３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 7.76 (dt, J=2.0および6.8 Hz, 1H), 7.54 (dt, J=1.6および7.2Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.88 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.95 (dt, J=1.2および6.4Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.008 (s, 6H)。
【０５３６】
ｃ)  １−(９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化４７０】
2011512331.tif 000477
３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンズアルデヒド(実施例７８、工程ｂ)(２.１５９ｇ)を、撹拌している２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート(実施例１２、工程ｄ)(２.８０ｇ)および酢酸(０.４３８mL)のＮＭＰ(２５mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.２４ｇ)を添加した。１６時間後、水を添加し、混合物を水(２５０mL)および酢酸エチル(２５０mL)に分配した。酢酸エチル溶液を水(３×２５０mL)および塩水で洗浄し、次いで蒸発乾固した。２０：１：１、イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物をガム状物として得た。収量２.５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.20 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 3.84 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.90 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０５３７】
ｄ)  ９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
【化４７１】
2011512331.tif 000478
‘８８０’水性アンモニア(３.０mL)を、撹拌している１−(９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノン(実施例７８、工程ｃ)(２.５ｇ)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を蒸発乾固した。アセトニトリルを添加し、溶液を真空で蒸発乾固し、この工程を３回繰り返して、副題化合物を油状物として得た。収量２.０７ｇ。直接使用。
m/z 423 (M＋H)＋(APCI)
【０５３８】
ｅ)  ペンタンチオアミド
【化４７２】
2011512331.tif 000479
五硫化リン(５.５６ｇ)を、撹拌しているペンタンアミド(１０.０ｇ)のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(３００mL)懸濁液に添加した。１６時間後、混合物をセライトを通して濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量１１.４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9.35-9.23 (br s, 1H), 9.15-9.05 (br s, 1H), 2.52-2.42 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.6Hz, 3H)。
【０５３９】
ｆ)  エチル２−ブチルチアゾール−４−カルボキシレート
【化４７３】
2011512331.tif 000480
エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート(６.７６mL)を、注意深く撹拌しているペンタンチオアミド(実施例７８、工程ｅ)(６.３０ｇ)のエタノール(１００mL)溶液に添加した。溶液を次いで１６時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄しをおよび真空で蒸発させた。１：６  酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物を黄色油状物として得た。収量６.５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 4.42 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.02-3.05 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 5H), 0.95 (t, J=7.1Hz, 3H)。
【０５４０】
ｇ)  ２−ブチルチアゾール−４−カルボン酸
【化４７４】
2011512331.tif 000481
水酸化リチウム(５.００ｇ)を、撹拌しているエチル２−ブチルチアゾール−４−カルボキシレート(実施例７８、工程ｆ)(６.５０ｇ)のＴＨＦ(８０mL)および水(２０mL)中の混合物に添加した。１６時間後、濃塩酸(１０mL)を添加し、溶液を〜４０mLに濃縮した。反応混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を灰白色固体として得た。収量４.６ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 3.11-3.03 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
【０５４１】
ｈ)  (９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−ブチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化４７５】
2011512331.tif 000482
２−(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)−１,１,３,３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(Ｖ)(０.３７８ｇ)を、撹拌している２−ブチルチアゾール−４−カルボン酸(実施例７８、工程ｇ)(０.１９３ｇ)、９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(実施例７８、工程ｄ)(０.４ｇ)、トリエチルアミン(０.３８３ｇ)のＤＭＦ(４mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を２回水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。７：１：０.５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.３５ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 6H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H水ピーク下), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 4H), 1.84-1.68 (m, 4H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０５４２】
ｉ)  (２−ブチルチアゾール−４−イル)(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
【化４７６】
2011512331.tif 000483
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２.０mL)を、(９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−ブチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例７８、工程ｈ)(０.３５０ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液に添加した。０.５時間後、溶液を濃縮した。１０：１  酢酸エチル；トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.88 (s, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 12H), 3.48 (s, 2H), 3.00 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.44-2.28 (m, 4H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
【０５４３】
ｊ)  ２−(３−((４−(２−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェニル)アセトアルデヒド
【化４７７】
2011512331.tif 000484
デスマーチンペルヨージナン(０.２７８ｇ)を、撹拌している(２−ブチルチアゾール−４−イル)(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例７８、工程ｉ)(０.２４０ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.０５８mL)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。１時間後、酢酸エチル(３０mL)、続いて混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)を添加した。反応混合物をよく振盪し、分離した。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。酢酸(０.０８mL)を添加し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空(浴温度〜３０℃)で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２４ｇ。直接使用。
m/z 474 (M＋H)＋(APCI)
【０５４４】
ｋ)  (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４７８】
2011512331.tif 000485
酢酸(０.０４４mL)を、撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２００ｇ)および２−(３−((４−(２−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェニル)アセトアルデヒド(実施例７８、工程ｊ)(０.２４０ｇ)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に添加した。１分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０６４ｇ)を添加した。１.５時間後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、真空で蒸発させた。アセトニトリル(２００mL)を添加し、溶液を真空で蒸発させからガム状物を得た。この工程を２回繰り返した。ジエチルエーテルを添加し、表題化合物を固体として得た。収量０.１５ｇ。
m/z 684 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.28 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 2H), 7.25 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.70 (br s, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.28-2.92 (m, 10H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H), 1.43-1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.6 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０５４５】
実施例７９
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４７９】
2011512331.tif 000486
ａ)  ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
【化４８０】
2011512331.tif 000487
２−(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)−１,１,３,３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(Ｖ)(０.３７８ｇ)を、撹拌しているベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸(０.１８６ｇ)、９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(実施例７８、工程ｄ)(０.４０ｇ)、トリエチルアミン(０.３８３ｇ)のＤＭＦ(４mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を２回水および１回塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。７：１：０.５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.３８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.14-8.08 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.86 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.81-3.72 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.86 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.46-2.34 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０５４６】
ｂ)  ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
【化４８１】
2011512331.tif 000488
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２mL)を、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例７９、工程ａ)(０.３７０ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液に添加した。０.５時間後、溶液を濃縮した。１０：１  酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２６ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.99-7.95 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.17 (q, J=7.5 Hz, 2H), 7.01 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.75 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.46-2.32 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H)。
【０５４７】
ｃ)  ２−(３−((４−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェニル)アセトアルデヒド
【化４８２】
2011512331.tif 000489
デスマーチンペルヨージナン(０.２８２ｇ)を、撹拌しているベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例７９、工程ｂ)(０.２４０ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.０５９mL)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。１時間後、酢酸エチル(３０mL)、続いて混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)を添加した。反応混合物をよく振盪し、分離した。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。酢酸(０.０８mL)を添加し、次いで溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空(浴温度〜３０℃)で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２４ｇ。直接使用。
m/z 467 (M＋H)＋(APCI)
【０５４８】
ｄ)  (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
【化４８３】
2011512331.tif 000490
酢酸(０.０４４mL)を、撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２０３ｇ)および２−(３−((４−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェニル)アセトアルデヒド(実施例７９、工程ｃ)(０.２４０ｇ)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に添加した。１分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０８１ｇ)を添加した。１.５時間後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、真空で蒸発させた。アセトニトリル(２００mL)を添加し、溶液を真空で蒸発させからガム状物を得た。この工程を２回繰り返した。ジエチルエーテルを添加し、表題化合物を固体として得た。収量０.１９ｇ。
m/z 677 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.28 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=4.2および8.56 Hz, 1H), 4.35-4.19 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.27-2.99 (m, 10H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０５４９】