(57)【要約】  本発明は、薬物物質を含有するポリマーの固体マトリックスを含んでなるカプセル区画および／または固体サブユニットであるサブユニットであって、組立てた投与形態において一緒に結合されるサブユニットを含有する、複数の薬物物質を含有する単一または多成分の医薬投与形態の溶融押出および射出成形に適する新規な医薬的に許容しうるポリマー組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)薬物物質を保持するように設計した内部空間を少なくとも部分的に規定する第１壁部分であって、胃腸環境中で溶解するように設計した第１壁部分を含むシェル；または
(ｂ)実質的に円筒形の外側表面を有する第２壁部分であって、胃腸環境中で溶解するように設計した第２壁部分を含むリンカー；
の少なくとも１つを含んでなる投与形態であって、
第１または第２壁部分のそれぞれ１つが、約２０〜約７０％(重量／重量)の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ-ＡＳ)；約１％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する少なくとも１つの可塑剤；約２％〜約１０％(重量／重量)の量で存在する潤滑剤；ならびに、約２％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する崩壊剤、約１０〜約６０％(重量／重量)の量で存在する膨潤性固体、および約２.５〜約１５％(重量／重量)の量で存在するウィッキング剤、およびこれらの組合せまたは混合物からなる群から選択される少なくとも１つの溶解修飾賦形剤；を含有する押出された医薬組成物から製造される投与形態。
【請求項２】
ＨＰＭＣ-ＡＳが約５５〜約６５％(重量／重量)の量で存在する請求項１に記載の投与形態。
【請求項３】
潤滑剤が、ステアリルアルコール、グリセロールモノステアレート(ＧＭＳ)、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、無定形ケイ酸、またはヒュームドシリカ；およびこれらの組合せまたは混合物である請求項１または２に記載の投与形態。
【請求項４】
潤滑剤がステアリルアルコールである請求項３に記載の投与形態。
【請求項５】
ステアリルアルコールが約４〜約１０％(重量／重量)の量で存在する請求項４に記載の投与形態。
【請求項６】
少なくとも１つの溶解修飾賦形剤が膨潤性固体である請求項１〜５のいずれかに記載の投与形態。
【請求項７】
膨潤性固体が、少なくとも１つのヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、あるいはこれらの組合せまたは混合物である請求項６に記載の投与形態。
【請求項８】
膨潤性固体が、ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの組合せである請求項７に記載の投与形態。
【請求項９】
膨潤性固体が、ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの組合せである請求項７に記載の投与形態。
【請求項１０】
膨潤性固体が、それぞれ異なる分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマーのブレンドである請求項６に記載の投与形態。
【請求項１１】
ヒドロキシプロピルセルロースポリマーのブレンドが、約２０％〜約５０％(重量／重量)の合計量で存在する請求項１０に記載の投与形態。
【請求項１２】
少なくとも１つの溶解修飾剤が、ウィッキング剤であり、それが低分子量溶質またはキシリトール、マンニトール、ラクトースから選択される糖、デンプン、または塩化ナトリウム、あるいはこれらの組合せまたは混合物である請求項１に記載の投与形態。
【請求項１３】
少なくとも１つの溶解修飾賦形剤が崩壊剤である請求項１に記載の投与形態。
【請求項１４】
崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(架橋したポリビニルピロリドン)、コポビドン、ポリビニルピロリドン、あるいはこれらの組合せまたは混合物である請求項１３に記載の投与形態。
【請求項１５】
少なくとも１つの溶解修飾賦形剤が、約５〜約１０％(重量／重量)の量で存在する崩壊剤である請求項１、１３または１４のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１６】
可塑剤が、トリアセチン、トリエチルシトレート(ＴＥＣ)、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート(ＡＴＥＣ)、アセチルトリブチルシトレート(ＡＴＢＣ)、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート(ＤＢＳ)、ジエチルフタレート、ビニルピロリドングリコールトリアセテート、ポリエチレングリコール、グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、プロピレングリコール、およびヒマシ油、あるいはこれらの組合せまたは混合物からなる群から選択される請求項１〜１５のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１７】
可塑剤がトリアセチンである請求項１または１６に記載の投与形態。
【請求項１８】
トリアセチンが、ＨＰＭＣ-ＡＳと約１：４〜１：７の比で存在する請求項１７に記載の投与形態。
【請求項１９】
可塑剤が、トリエチルシトレートまたはグリセロールである請求項１または１６に記載の投与形態。
【請求項２０】
可塑剤が、グリセロールとプロピレングリコールの混合物である請求項１６に記載の投与形態。
【請求項２１】
可塑剤が、トリエチルシトレートとプロピレングリコールの混合物である請求項１６に記載の投与形態。
【請求項２２】
可塑剤が、約１０％(重量／重量)〜約２０％(重量／重量)の量で存在する２つまたはそれ以上の可塑剤の混合物である請求項１、１６、２０または２１のいずれかに記載の投与形態。
【請求項２３】
1〜約１０％の量で存在する界面活性剤および／または約１〜約１０％(重量／重量)の量で存在する加工剤をさらに含有する請求項１〜２２のいずれかに記載の投与形態。
【請求項２４】
潤滑剤がステアリルアルコールであり、溶解修飾賦形剤がＨＰＣまたは異なる分子量のＨＰＣのブレンドであり、可塑剤がＴＥＣまたはトリアセチンである請求項１に記載の投与形態。
【請求項２５】
ＨＰＭＣ-ＡＳのグレードがＨＰＭＣ-ＡＳ ＬＧである請求項１〜２４のいずれかに記載の投与形態。
【請求項２６】
ＨＰＭＣ-ＡＳが約５０〜約６５％(重量／重量)の量で存在し、溶解修飾賦形剤が約１０〜約５０％(重量／重量)の量で存在するＨＰＭＣフタレートであり、潤滑剤が約４〜約１０％(重量／重量)の量で存在するステアリルアルコールであり、少なくとも１つの可塑剤が約１０〜約２０％(重量／重量)の量で存在する請求項１に記載の投与形態。
【請求項２７】
可塑剤が、グリセロールまたはプロピレングリコール、あるいはこれらの組合せまたは混合物である請求項２６に記載の投与形態。
【請求項２８】
可塑剤が、ＴＥＣまたはプロピレングリコール、あるいはこれらの組合せまたは混合物である請求項２６に記載の投与形態。
【請求項２９】
少なくとも１つの溶解修飾賦形剤が、膨潤性固体ＨＰＣおよび製剤中に約２〜約１０％(重量／重量)の量で存在する第２の膨潤性固体ＨＰＭＣである請求項１に記載の投与形態。
【請求項３０】
医薬組成物が、ＨＰＭＣ-ＡＳ、ハイプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、グリセロール、およびステアリルアルコールを含有する請求項１に記載の投与形態。
【請求項３１】
ＨＰＭＣ-ＡＳがＬＧグレードである請求項１〜３０のいずれかに記載の投与形態。
【請求項３２】
ステアリルアルコールが約３.７５〜約６.２５％(重量／重量)の量で存在する請求項１〜３１のいずれかに記載の投与形態。
【請求項３３】
ＨＰＭＣ-ＡＳ、ハイプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、グリセロール、およびステアリルアルコールが、製剤中に５８.５／１８.５／３／１０／５／５％(重量／重量)として存在する請求項３０に記載の投与形態。
【請求項３４】
医薬組成物が以下の成分を含有する請求項１に記載の投与形態：
ＨＰＭＣ-ＡＳ／ハイプロメロースフタレート／ステアリルアルコール／ＨＰＣ-ＳＳＬ／グリセロール／プロピレングリコール(５８.５／１８.５／５／３／５／１０重量／重量％)；または
ＨＰＭＣ-ＡＳ／ステアリルアルコール／ハイプロメロース／グリセロール／プロピレングリコール(７４／６／５／５／１０重量／重量％)；または
ＨＰＭＣ-ＡＳ／ハイプロメロースフタレート／ステアリルアルコール／ハイプロメロース／グリセロール／プロピレングリコール(５６／１８／６／５／５／１０重量／重量％)；または
ＨＰＭＣ-ＡＳ／ハイプロメロースフタレート／ＰＥＧ４００／ステアリルアルコール(５９／１９.５／１５／６.５重量／重量％)；または
ＨＰＭＣ-ＡＳ／ハイプロメロースフタレート／ステアリルアルコール／トリエチルシトレート／プロピレングリコール／ハイプロメロース(５６.２／１８.５／６.２／９.５／４.８／４.８重量／重量％)；または
ＨＰＭＣ-ＡＳ／ハイプロメロースフタレート／トリアセチン／ステアリルアルコール(５９／１９.５／１５／６.５重量／重量％)；または
ＨＰＭＣ-ＡＳ／ヒドロキシプロピルセルロース／ステアリルアルコール／ＳＤＳ／グリセロール(６２.７５／２０／６.２５／１／１０重量／重量％)；または
ＨＰＭＣ-ＡＳ／ヒドロキシプロピルセルロース／ステアリルアルコール／グリセロール(６２.７５／２４.５／６.５／６.２５重量／重量％)；または
ＨＰＭＣ-ＡＳ／ヒドロキシプロピルセルロース／ステアリルアルコール／ＴｉＯ2／トリアセチン(６２.７５／２１.７５／６.５／１／８重量／重量％)。
【請求項３５】
ＨＰＭＣ-ＡＳが約５０〜約６５％(重量／重量)の量で存在する請求項１に記載の投与形態。
【請求項３６】
ＨＰＭＣ-ＡＳが約４０〜約７０％(重量／重量)の量で存在する請求項１に記載の投与形態。
【請求項３７】
(ａ)薬物物質を保持するように設計した内部空間を少なくとも部分的に規定する第１壁部分であって、胃腸環境中で溶解するように設計した第１壁部分を含むシェル；または
(ｂ)実質的に円筒形の外側表面を有する第２壁部分であって、胃腸環境中で溶解するように設計した第２壁部分を含むリンカー；
の少なくとも１つを含んでなる投与形態であって、
第１または第２壁部分のそれぞれ１つが、約４０〜７０％(重量／重量)の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ-ＡＳ)；約５〜約１０％(重量／重量)の量で存在するステアリルアルコール；約１０〜約５０％(重量／重量)の量で存在するヒドロキシプロピルセルロース誘導体；および約１〜約３０％(重量／重量)の量で存在する少なくとも１つの可塑剤；を含有する押出された医薬組成物から製造される投与形態。
【請求項３８】
ヒドロキシプロピルセルロースが分子量＜１３０,０００を有する請求項３７に記載の投与形態。
【請求項３９】
可塑剤がトリアセチンである請求項３７または３８に記載の投与形態。
【請求項４０】
ＨＰＭＣ-ＡＳがＬＧグレードである請求項３７〜３９のいずれかに記載の投与形態。
【請求項４１】
以下に示す請求項３７に記載の投与形態：
【表１】
2011503048.tif 000016
【請求項４２】
複数のサブユニットを含んでなる多成分投与形態であって、各サブユニットが、
(ａ)薬物物質を保持するように設計した内部空間を少なくとも部分的に規定する第１壁部分であって、胃腸環境中で溶解するように設計した第１壁部分を含む少なくとも１つのシェル；および
(ｂ)実質的に円筒形の外側表面を有する第２壁部分であって、胃腸環境中で溶解するように設計した第２壁部分を含む少なくとも１つのリンカー；
から選択され、
薬物物質を含有するカプセルが、約２０〜７０％(重量／重量)の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ-ＡＳ)、約１％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する少なくとも１つの可塑剤、約２％〜約１５％(重量／重量)の量で存在する潤滑剤、および約１０〜約６０％(重量／重量)の量で存在する膨潤性固体を含有するシェル壁を有し、かつ薬物物質を含有し；
少なくとも患者への投与前に、機械的に溶接または機械的に結合して、組立てた投与形態にした多成分投与形態。
【請求項４３】
少なくとも１つのリンカーが、エチルセルロース、ステアリルアルコール、グリセロール、およびＢＨＴ(ブチル化ヒドロキシトルエン)から構成される請求項４２に記載の多成分投与形態。
【請求項４４】
少なくとも１つのリンカーが、Eudragit RL100、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリルアルコールから構成される請求項４２に記載の多成分投与形態。
【請求項４５】
少なくとも１つの薬物物質を含有するカプセル区画が、約０.１〜０.８ｍｍの範囲内の厚みの壁を有する請求項４２に記載の多成分投与形態。
【請求項４６】
少なくとも１つの薬物物質を含有するカプセル区画が実質的持続放出性である請求項４２に記載の多成分投与形態。
【請求項４７】
実質的即時放出性である第２の薬物物質を含有するカプセル区画をさらに含んでなる請求項４２〜４６のいずれかに記載の多成分投与形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な医薬的に許容しうるポリマーブレンドを用いる、射出成形した単一または多成分の投与形態の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与用の様々なタイプの医薬投与形態が知られている。医薬カプセルが周知であり、通常は経口投与に意図される。一般に、このようなカプセルは、医薬的に許容しうる、例えば経口的に摂取しうるポリマー材料(例えばゼラチン)の外皮壁を含んでなるが、カプセル壁のための他の材料、例えば、デンプンおよびセルロースに基づくポリマーも知られている。一般に、このようなカプセルは、カプセル形成機でフィルムを形成し、次いでこれを乾燥させることによって製造した柔らかい壁を有する。射出成形によって製造した硬い壁のカプセルも知られている(例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６を参照；これらの全てがWarner Lambertに対する)。これらは、ゼラチン、デンプンおよび他のポリマーからなるカプセルの具体的な構築、ならびに、これらを親水性ポリマーと水の混合物の射出成形によって製造する方法を開示している。特許文献１は、カプセルを閉じるキャップ(これは成形によって充填カプセルにおいてその場で成形される)が供されたカプセルを具体的に開示している。特許文献４は、広範囲の硬質カプセル形状物および部材を開示している。
【０００３】
多区画カプセル(各区画が、異なる薬物放出特性を有するか、あるいは、例えば異なる薬物物質または製剤を含有するタイプのものを含む)も、例えば、特に、特許文献４(Warner-Lambert)、特許文献７(University of Kentucky)、特許文献８(Alza Corp.)、特許文献９(Cortecs Ltd.)、特許文献１０(Helminthology Inst.)、特許文献１１および特許文献１２(Warner Lambert)、特許文献１３および特許文献１４(Tapanhony NV)、特許文献１５(Pluripharm)、特許文献１６(Glassman)、および特許文献１７(Glassman)において知られている。特許文献５は、水で可塑化したゼラチンからなる特許文献１６および特許文献１７のものと同様の構造を有する多区画カプセルを開示している。特許文献５(Witterら)、特許文献６(Wittwerら)、および特許文献１８(Wittwer, F.)の全ては、ゼラチンおよび他の賦形剤を用いて製造した射出成形カプセルを開示している。また、Wittwerらの特許文献５および特許文献６も、他の親水性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(ＨＰＭＣＰ)、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)およびポリビニルピロリドンを用いてカプセルを製造している。特許文献６および特許文献１９の両方は、使用するのに適する腸特性を有する他のポリマー[通常はアクリレートおよびメタクリレート(Eudragit)を含む]を提案しているが、何も示されておらず、具体的な詳細は供されていない。
【０００４】
また、薬物物質が分散、埋込または固溶体として溶解している固体ポリマーのマトリックスを含んでなる医薬投与形態も知られている。このようなマトリックスを、射出成形法によって形成することができる。この技術は、非特許文献１において議論されている。このような投与形態の具体的な配合の一部が、特に、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０、特許文献４１、および特許文献４２に開示されている。
【０００５】
特許文献４３は、薬物被覆およびカプセルの製造において熱可塑剤として使用するための、メタクリル酸、メタクリル酸メチルおよびアクリル酸メチルのコポリマーの群に関する。射出成形法によって生じる反りまたは他の歪みに関して、カプセル形成の品質に対する情報は供されていない。また、それに供されているエマルジョンの粘度／温度図に対して煎断速度データも供されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４５７６２８４号明細書
【特許文献２】米国特許第４５９１４７５号明細書
【特許文献３】米国特許第４６５５８４０号明細書
【特許文献４】米国特許第４７３８７２４号明細書
【特許文献５】米国特許第４７３８８１７号明細書
【特許文献６】米国特許第４７９０８８１号明細書
【特許文献７】米国特許第５６７２３５９号明細書
【特許文献８】米国特許第５４４３４６１号明細書
【特許文献９】国際公開第９５／１６４３８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９０／１２５６７号パンフレット
【特許文献１１】独国特許出願公開第３７２７８９４号明細書
【特許文献１２】ベルギー国特許発明第９００９５０号明細書
【特許文献１３】仏国特許発明第２５２４３１１号明細書
【特許文献１４】オランダ国特許発明第７６１００３８号明細書
【特許文献１５】仏国特許発明第１４５４０１３号明細書
【特許文献１６】米国特許第３２２８７８９号明細書
【特許文献１７】米国特許第３１８６９１０号明細書
【特許文献１８】欧州特許第００９２９０８号明細書
【特許文献１９】欧州特許第００９１９０８号明細書
【特許文献２０】米国特許第４６７８５１６号明細書
【特許文献２１】米国特許第４８０６３３７号明細書
【特許文献２２】米国特許第４７６４３７８号明細書
【特許文献２３】米国特許第５００４６０１号明細書
【特許文献２４】米国特許第５１３５７５２号明細書
【特許文献２５】米国特許第５２４４６６８号明細書
【特許文献２６】米国特許第５１３９７９０号明細書
【特許文献２７】米国特許第５０８２６５５号明細書
【特許文献２８】米国特許第５５５２１５９号明細書
【特許文献２９】米国特許第５９３９０９９号明細書
【特許文献３０】米国特許第５７４１５１９号明細書
【特許文献３１】米国特許第４８０１４６０号明細書
【特許文献３２】米国特許第６０６３８２１号明細書
【特許文献３３】国際公開第９９／２７９０９号パンフレット
【特許文献３４】カナダ国特許発明第２２２７２７２号明細書
【特許文献３５】カナダ国特許発明第２１８８１８５号明細書
【特許文献３６】カナダ国特許発明第２２１１６７１号明細書
【特許文献３７】カナダ国特許発明第２３１１３０８号明細書
【特許文献３８】カナダ国特許発明第２２９８６５９号明細書
【特許文献３９】カナダ国特許発明第２２６４２８７号明細書
【特許文献４０】カナダ国特許発明第２２５３６９５号明細書
【特許文献４１】カナダ国特許発明第２２５３７００号明細書
【特許文献４２】カナダ国特許発明第２２５７５４７号明細書
【特許文献４３】米国特許第５７０５１８９号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Cuff GおよびRaouf F、Pharmaceutical Technology、1998年6月、第96-106頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
医薬的に許容しうるポリマーブレンドを、ホットメルトにより適当な投与形態に押出するか、あるいは、例えばカプセルにおいて多区画でありうる適当な投与形態に射出成形して、医薬投与形態を製造するのが望ましいであろう。この医薬ポリマー組成物は、投与形態として、活性剤を含む各セグメントに対して異なる物理化学的特性を与えることができるので、好都合な投与形態(急速溶解、即時、遅延、脈動または修飾放出を含みうる)を得ることができ、各セクションに対して成形すべき適当なポリマーを単純に選択することによって製造することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、成形物品、例えば、カプセルシェル、固体サブユニット、クロージャーまたはリンカーサブユニットを製造するための新規な医薬組成物であって、
約２０〜約７０％(重量／重量)の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ-ＡＳ)；約１％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する可塑剤；約２％〜約１０％(重量／重量)の量で存在する潤滑剤；崩壊剤、膨潤性固体またはウィッキング(wicking)剤、あるいはこれらの組合せまたは混合物から選択される少なくとも１つの溶解修飾賦形剤；を含有し、
崩壊剤が存在する場合、それは約２％〜約２０％(重量／重量)の量であり、膨潤性固体が存在する場合、それは約１０〜約６０％(重量／重量)の量であり、ウィッキング剤が存在する場合、それは約２.５〜約１５％(重量／重量)の量である医薬組成物に関する。
【００１０】
また本発明は、上記製剤から構成されるカプセルシェル、固体サブユニット、クロージャーまたはリンカーサブユニットの製造方法、ならびに、これらの組立てたサブユニットまたは該適する製剤の他のサブユニットから構成される多成分投与形態に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、６０％ＨＰＭＣ-ＡＳ(ＬＧ)／２０％Klucel EF／１０％トリアセチン／１０％ステアリルアルコールのシェル中のメトホルミンの溶解プロフィールを示す(１０ｄｐｍでＵＳＰIII装置を用いる；ｐＨ１.２のＳＧＦ中で２時間、およびｐＨ６.８のＳＩＦ中で２時間)。
【図２】図２は、セルロースリンカーを含み、ＨＰＭＣ-ＡＳ(ＬＧ)／Klucel EF／ステアリルアルコール／グリセロールを６２.７５／２４.５／６／５／６／２５％(重量／重量)で含むシェルの溶解プロフィール、即ち、放出されたメトホルミン％(Ｘ軸)を示す(１０ｄｐｍでＵＳＰIII装置を用いる；ｐＨ１.２のＳＧＦ中で２時間)。
【図３】図３は、ＲＬ１００リンカーを含むＨＰＭＣ-ＡＳ／ＨＰＭＣ-Ｐ／ＨＰＣ-ＳＳＬ／プロピレングリコール／グリセロール／ステアリルアルコール(５８.５／１８.５／３／１０／５／５重量／重量％)の７.７×９.０ｍｍシェル中のパラセタモールの典型的なＵＳＰII放出プロフィール(溶解プロフィール)を示す(１００ｒｐｍ、０.１Ｎ ＨＣｌ中で２時間、次いでｐＨ６.８で実施)。
【図４】図４は、ＲＬ１００リンカーを含むＨＰＭＣ-ＡＳ／ＨＰ-５０／ＳＳＬ／プロピレングリコール／グリセロール／ステアリルアルコールのシェルを用いるＵＳＰIII溶解におけるメトホルミンの溶解プロフィールを示す(１０ｄｐｍ、０.１Ｎ ＨＣｌ中で２時間、次いでｐＨ６.８緩衝液で実施)。
【図５】図５は、ＲＬ１００リンカーを含むＨＰＭＣ-ＡＳ／ＨＰＭＣ-Ｐ(ＨＰ-５０)／ＨＰＣ-ＳＳＬ／プロピレングリコール／グリセロール／ステアリルアルコールの０.４ｍｍ壁厚みの７.７×９.０ｍｍシェルを用いるメトホルミンの長いＵＳＰIII(６時間の酸)溶解を示す(１０ｄｐｍ、０.１Ｎ ＨＣｌ中で６時間(ｐＨ１.６)、次いでｐＨ６.８リン酸緩衝液で実施)。
【図６】図６は、ＨＰＣ-ＳＳＬ即時放出製剤(ＨＰＣ-ＳＳＬ／Opadry White／グリセロール／ステアリルアルコール／ＳＤＳ＝８７／２／５／５／１重量／重量％)および腸シェル(ＨＰＭＣ-ＡＳ／ＨＰ-５０／ＳＳＬ／プロピレングリコール／グリセロール／ステアリルアルコール＝５８.５／１８.５／３／１０／５／５)の大きいユニット(９×１１ｍｍ、０.４ｍｍ)のＵＳＰ２溶解におけるパラセタモール放出を示す(１００ｒｐｍ、酸中で２時間１０分、次いでｐＨ６.８において)。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１つの態様において、本発明は、
(ａ)薬物物質を保持するように設計した内部空間を少なくとも部分的に規定する第１壁部分であって、胃腸環境中で溶解するように設計した第１壁部分を含むシェル；または
(ｂ)実質的に円筒形の外側表面を有する第２壁部分であって、胃腸環境中で溶解するように設計した第２壁部分を含むリンカー；
の少なくとも１つを含んでなる投与形態であって、
第１または第２壁部分のそれぞれ１つが、約２０〜約７０％(重量／重量)の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ-ＡＳ)；約１％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する少なくとも１つの可塑剤；約２％〜約１０％(重量／重量)の量で存在する潤滑剤；ならびに、約２％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する崩壊剤、約１０〜約６０％(重量／重量)の量で存在する膨潤性固体、および約２.５〜約１５％(重量／重量)の量で存在するウィッキング剤、およびこれらの組合せまたは混合物からなる群から選択される少なくとも１つの溶解修飾賦形剤；を含有する押出された医薬組成物から製造される投与形態に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、外側表面および対向する内側表面(この内側表面は薬物物質を保持するための限られた空間を少なくとも部分的に規定する)を有するシェル、または外側表面を有する通常は円筒形のリンカー体を含んでなるカプセルであって、
シェルまたはリンカーが、約２０〜約７０％(重量／重量)の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ-ＡＳ)；約１％〜約１５％(重量／重量)の量で存在する少なくとも１つの可塑剤；約２％〜約１０％(重量／重量)の量で存在する潤滑剤；ならびに、約２％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する崩壊剤、約１０〜約６０％(重量／重量)の量で存在する膨潤性固体、および約２.５〜約１５％(重量／重量)の量で存在するウィッキング剤、およびこれらの組合せまたは混合物からなる群から選択される少なくとも１つの溶解修飾賦形剤；を含有する医薬組成物を含んでなる押出された材料から構成されるカプセルに関する。
【００１４】
本発明の別の態様は、中空カプセル、端部キャップ、またはリンカーとして設計した投与形態成分であって、
約２０〜約７０％(重量／重量)の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ-ＡＳ)；約１％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する少なくとも１つの可塑剤；約２％〜約１０％(重量／重量)の量で存在する潤滑剤；ならびに、約２％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する崩壊剤、約１０〜約６０％(重量／重量)の量で存在する膨潤性固体、および約２.５〜約１５％(重量／重量)の量で存在するウィッキング剤、およびこれらの組合せまたは混合物からなる群から選択される少なくとも１つの溶解修飾賦形剤；を含有する押出または射出成形した医薬組成物から本質的になる投与形態成分である。
【００１５】
本発明の別の態様は、
(ａ)薬物物質を保持するための内部空間を少なくとも部分的に規定し、胃腸環境中で溶解するように設計した壁を含むカプセルシェル；および
(ｂ)実質的に円筒形の外側表面を有し、胃腸環境中で溶解するように設計した壁を含むリンカー；
を含んでなる投与形態であって、
カプセルシェルまたはリンカーの少なくとも１つが、約２０〜約７０％(重量／重量)の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ-ＡＳ)；約１％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する少なくとも１つの可塑剤；約２％〜約１０％(重量／重量)の量で存在する潤滑剤；ならびに、約２％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する崩壊剤、約１０〜約６０％(重量／重量)の量で存在する膨潤性固体、および約２.５〜約１５％(重量／重量)の量で存在するウィッキング剤、およびこれらの組合せまたは混合物からなる群から選択される少なくとも１つの溶解修飾賦形剤；を含有する押出された材料から製造される投与形態である。
【００１６】
即ち、本発明の１つの態様は、
(ａ)薬物物質を保持するように設計した内部空間を少なくとも部分的に規定する第１壁部分であって、胃腸環境中で溶解するように設計した第１壁部分を含むシェル；または
(ｂ)実質的に円筒形の外側表面を有する第２壁部分であって、胃腸環境中で溶解するように設計した第２壁部分を含むリンカー；
の少なくとも１つを含んでなる投与形態であって、
第１または第２壁部分のそれぞれ１つが、約２０〜約７０％(重量／重量)の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ-ＡＳ)；約１％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する少なくとも１つの可塑剤；約２％〜約１０％(重量／重量)の量で存在する潤滑剤；ならびに、約２％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する崩壊剤、約１０〜約６０％(重量／重量)の量で存在する膨潤性固体、および約２.５〜約１５％(重量／重量)の量で存在するウィッキング剤、およびこれらの組合せまたは混合物からなる群から選択される少なくとも１つの溶解修飾賦形剤；を含有する押出された材料から製造される投与形態である。
【００１７】
本発明の別の態様は、胃腸環境中で溶解性であるように設計した壁部分を含んでなる投与形態器具であって、
壁部分が、約２０〜約７０％(重量／重量)の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ-ＡＳ)；約１％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する少なくとも１つの可塑剤；約２％〜約１０％(重量／重量)の量で存在する潤滑剤；ならびに、約２％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する崩壊剤、約１０〜約６０％(重量／重量)の量で存在する膨潤性固体、および約２.５〜約１５％(重量／重量)の量で存在するウィッキング剤、およびこれらの組合せまたは混合物からなる群から選択される少なくとも１つの溶解修飾賦形剤；を含有する押出された材料から製造される投与形態器具である。
【００１８】
本発明の別の態様は、約２０〜約７０％(重量／重量)の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ-ＡＳ)；約１％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する少なくとも１つの可塑剤；約２％〜約１０％(重量／重量)の量で存在する潤滑剤；ならびに、約２％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する崩壊剤、約１０〜約６０％(重量／重量)の量で存在する膨潤性固体、および約２.５〜約１５％(重量／重量)の量で存在するウィッキング剤、およびこれらの組合せまたは混合物からなる群から選択される少なくとも１つの溶解修飾賦形剤；を含有する押出された材料から製造される壁部分を有する少なくとも１つのサブ成分を含んでなる投与形態である。
【００１９】
本発明は、新規な医薬組成物、および溶融押出技術における、および射出成形物品、例えば、カプセルシェル、リンカー、スペーサーの製造における該組成物の使用、および多成分の射出成形カプセルシェル、リンカーまたはスペーサー、多成分の医薬投与形態、および本願の特許請求の範囲および明細書に規定される他の側面を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、別の改善された医薬投与形態であって、該投与形態において医薬的に許容しうるポリマーおよび適当な賦形剤の新規製剤を用いて、特に、患者の特定の投与要求に適合させた投与形態においてより大きな柔軟性を与える医薬投与形態を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様は、射出成形によって新規な医薬的に許容しうるポリマーブレンドを含有する多成分投与形態を製造する方法を提供する。これらの多成分投与形態は、１つの医薬的に許容しうる活性剤または複数の活性剤を含有するのに適しており、それにより放出させるのに適している。
【００２２】
本発明によれば、溶融押出組成物ならびに射出成形カプセルシェルおよび／またはリンカーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ-ＡＳ)および追加の賦形剤の組成物を用いて提供される。
【００２３】
本発明の１つの態様において、カプセルまたはリンカーサブユニットは、約１０〜約８０％(重量／重量)の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを、初めに押出しうる、所望により射出成形しうる製剤を製造するための様々な他の賦形剤と組合せて含有する。この組成物は、２.５％(重量／重量)〜約６０％(重量／重量)の量で存在する溶解修飾賦形剤(ＤＭＥ)(量はＤＭＥの類別によって決定される)；および約１〜約１０％(重量／重量)の量、適切には約２〜約１０％(重量／重量)の量で存在する潤滑剤；および所望により約１％〜約１５％(重量／重量)の量で存在する可塑剤；および所望により約１％〜約１０％(重量／重量)の量で存在する加工剤；をさらに含有する。
【００２４】
別の態様において、ＨＰＭＣ-ＡＳは、約２０〜７０％(重量／重量)の量、あるいは約４０〜約７０％(重量／重量)の量、あるいは約５５〜約６５％(重量／重量)の量、あるいは約６０％(重量／重量)の量で存在する。
【００２５】
本発明の１つの態様は、胃液に耐性であるが、より高いｐＨの腸液において変形および溶解し、従って、射出成形し、経口投与したカプセルの内容物を腸において放出させるための機序を与える、上記の射出成形した部材の使用である。
【００２６】
別の態様において、医薬投与形態は、それぞれが薬物物質を含有するカプセル区画である複数のサブユニットを含んでなる。この場合、各区画は、好ましくは医薬的に許容しうるポリマー材料から製造した壁によって、少なくとも１つの隣接区画から物理的に分離している。少なくとも１つのサブユニットが薬物物質を含有するカプセル区画である場合、その壁厚みは約０.１〜０.８ｍｍの範囲内である。別の態様において、壁厚みは、約０.３〜０.８ｍｍの範囲内である。別の態様において、壁厚みは約０.３〜０.５ｍｍの範囲内である。
【００２７】
本発明の多成分投与形態は、高度の多様性を与え、異なる放出特性を有する異なる投与形態の様々な組合せからなることができる。例えば、これらサブユニットは、実質的即時放出サブユニット、持続放出サブユニット、またはパルス放出サブユニットであることができる。
【００２８】
本発明の他の対象および利点は、以下の記載から明らかになるであろう。
本発明は、医薬的に許容しうるポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ-ＡＳ)および医薬的に許容しうる賦形剤の新規組成物に関する。このポリマー組成物を１つまたはそれ以上の成分に射出成形することができ、これを所望により一緒に、例えば積み重ねたかまたは多成分の投与形態において利用することができる。ポリマーブレンドを、単一成分(成形した成分中に経口投与のための活性剤を含有することもできる)に射出成形することができるか、または成形した成分がその空腔中に活性剤を含有することができると認められる。
【００２９】
また本発明は、本明細書中に記載した新規な医薬的に許容しうるポリマーブレンドを含有する成分上への、医薬的に許容しうるフィルム被覆の適用に関する。このフィルム被覆は、当分野で周知であるように、遅延放出被覆またはｐＨ制御被覆であってよい。このような適する被覆には、ＨＰＭＣ被覆(例えばOpadry)およびEudragit被覆(例えばL30D-55)が含まれるが、これらに限定はされない。例えば、L30D-55の適用によって代表される腸被覆を、標準装置(例えばGMP Aerocoaterカラムコーター)を用いて適用することができる。成分重量の増加は、通常は約３％〜約５重量／重量％である。
【００３０】
本発明における医薬的に許容しうるポリマーブレンドの望ましい属性は、インビトロで、最適にはインビボで安定した溶解プロフィールを提供することである。
適する多成分投与形態は、国際公開第０１／０８６６６号パンフレットに開示されており、上記した製剤の成分またはサブユニットと共に使用するための構造的特徴または関連のフィルム被覆などに関する他の関連出願は、国際公開第０１／０８６６６号パンフレット、国際公開第０４／０１０９７８号パンフレット、ＰＣＴ／ＥＰ０８／６３８５２(代理人整理番号：ＰＵ６２５５４)、ＰＣＴ／ＥＰ０８／６３８５３(代理人整理番号：ＰＵ６２５５５)、ＰＣＴ／ＥＰ０８／６３８５６(代理人整理番号：ＰＵ６２５５６)、およびＰＣＴ／ＥＰ０８／６３８５７(代理人整理番号：ＰＵ６２５５７)(これらの全てが２００８年１０月１５日出願)に見ることができる。
【００３１】
本発明の投与形態の部材、例えばカプセル区画壁、固体サブユニット、クロージャーまたはリンカーサブユニットと共に使用しうる投与形態の部材を導くために使用しうる適当な製剤は、国際公開第０２／０６０３８５号パンフレット、国際公開第０２／０６０３８４号パンフレット、国際公開第０５／０８９７２６号パンフレット、国際公開第０５／００９３８０号パンフレット、および米国特許出願第６１／０６１２７５号明細書(２００８年６月１３日出願)(代理人整理番号：ＰＵ６２９９２Ｐ)に開示されている。
【００３２】
本発明の投与形態の部材、例えばカプセル区画壁、固体サブユニット、クロージャーまたはリンカーサブユニットは、医薬的に許容しうるポリマーブレンド(および接着溶接点を形成させるときには接着性材料)を含有する。このポリマーブレンドは、例えば経口摂取に対して一般に安全と考えられ、上記のようなカプセル区画壁、固体サブユニット、クロージャーまたはリンカーの所望の形状に成形しうるものである。ポリマー材料を所望の形状に成形する好ましい方法は、射出成形であり、これはホットまたはコールドランナー射出成形法であってよい。このような方法に適する射出成形機は知られている。
【００３３】
医薬投与形態は、複数のカプセル区画を含んでなることができ、そのそれぞれが、医薬的に許容しうるポリマー材料(例えば、本明細書に記載した材料)から製造した壁によって境界を持ち、少なくとも１つの隣接区画から物理的に分離しており、隣接区画は、組立てた投与形態において一緒に結合しており、少なくとも患者への投与前には結合によって一緒に保持されており、１つまたはそれ以上の区画が薬物物質を含有している。適切には、この第１の態様の組立てた投与形態において、少なくとも２つ、例えば３つのそのようなカプセル区画が存在する。３つまたはそれ以上のそのような区画は、組立てた投与形態において直線的に、例えば直線の両末端に２つの末端区画および１つまたはそれ以上の中間区画を含む配列で配置することができる。適切には、２つのそのようなカプセル区画が存在していてよい。適切には、そのような２つのカプセル区画の一方は、持続放出成分である材料から製造されていてよい。即ち、このためにカプセル区画壁は、遅延の後に、例えば該区画が腸に到達したときに、溶解するか、破裂するか、またはそれ以外に破れてその内容物を放出する。適切には、そのような２つのカプセル区画の他方は、即時放出成分である材料から製造されていてよい。即ち、このためにカプセル区画壁は、直ちにまたは事実上直ちに、例えば該区画が口または胃にあるときに、溶解するか、破裂するか、またはそれ以外に破れてその内容物を放出する。
【００３４】
１つまたはそれ以上の、例えば全てのカプセル区画は、例えば、実質的に円筒形であってよい。この用語には、縦軸を横切る円形、卵形または偏円形の横断面を有する形状、ならびに、平行または先細を有する形状、例えば、側壁の広がりの少なくとも一部にわたって円錐状に先細る側壁を有する形状が含まれる。このような実質的に円筒形のカプセル区画に、その縦方向に配置される末端の一方または両方において、結合可能な部材を供して、組立てた投与形態が全体として実質的に円筒形の形状であるようにすることもできる。
【００３５】
様々なポリマーブレンド、例えば、メタクリル酸コポリマー(即ち、EudragitＲ E、EudragitＲ E100、EudragitＲ Lおよび／またはEudragitＲ S)、ポリ(メタ)アクリレートコポリマー(例えば、EudragitＲ 4135F、および4155F)およびアンモニウムメタクリレートコポリマー(例えば、EudragitＲ RLおよび／またはEudragitＲ RS)が、ホットメルト押出および射出成形のために使用されている。
【００３６】
腸液に可溶性かつカプセルに成形しうるアクリル酸および／またはメタクリル酸に基づくポリマーが、例えば、米国特許第５７０５１８９号明細書(Roehm GmbH)に開示されている(この特許は、参照することにより本明細書に含まれる)。これらのポリ(メタ)アクリレートコポリマーは押出可能であり、カプセルの半分に射出成形された。この際、アクリル酸および／またはメタクリル酸の比は、通常はコポリマーの２０％(重量／重量)またはそれ以上であった(実施例１〜８)。これらの実施例において、グリセロールモノステアレートが、唯一の離型剤として、ポリマーを基準に１６％(重量／重量)で加えられた。
【００３７】
本発明の１つの態様において、ＨＰＭＣ-ＡＳを用いて単一カプセルまたは多区画投与形態のどちらかに組立てるための、射出成形した歪みがなく反りがないカプセル／サブユニット成分を製造するために、少なくとも１つの潤滑剤および溶解修飾剤を製剤中に含有させる(射出モールドからの離型を得るのに有用である)。
【００３８】
ＨＰＭＣ-ＡＳは、本明細書中に記載した製剤におけるベースポリマーであり、射出成形した部材に腸様の機能を与える。ＨＰＭＣ-ＡＳは、Shin-Etsu Chemical Co. LtdからAquoatＲ AS-LG/LF、AquoatＲ AS-MG/MFおよびAquoatＲ AS-HG/HFとして３種類のグレードで、顆粒形態および微細化形態で入手可能である。異なるグレードは、ポリマー骨格上のヒドロキシル基に導入されたアセチルおよびスクシノイル基の数によって規定される。Ｌグレードは、アセチル含量５.０％〜９.０％およびスクシノイル含量１４.０％〜１８.０％を有する。Ｍグレードは、アセチル含量７.０％〜１１.０％およびスクシノイル含量１０.０％〜１４.０％を有する。Ｈグレードは、アセチル含量１０.０％〜１４.０％およびスクシノイル含量４.０％〜８.０％を有する。これらグレードの３種類全てを、本明細書中の実施例において示す。
【００３９】
ＨＰＭＣ-ＡＳを、他の医薬的に許容しうるポリマー、例えば、「医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical excipients)」[米国薬学会(American Pharmaceutical association)とグレートブリテン薬学会(Pharmaceutical society of Britain)による共同出版]に詳しく記載されているポリマーとブレンドすることができると認められる。
【００４０】
多数の異なる賦形剤を、好ましい溶解プロフィール、物理的安定性、化学的安定性、引張強度ならびに製造の容易性および再現性を有する腸シェルを創製するためにＨＰＭＣ-ＡＳと一緒に使用することについて評価した。
【００４１】
ＨＰＭＣ-ＡＳポリマーを、潤滑剤、例えばステアリルアルコール；膨潤剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースなど；界面活性剤、例えばＳＤＳまたはプルロニック(Pluronic)群の界面活性剤；孔形成剤／チャネリング剤、例えばラクトースまたはＰＥＧ；および微気候ｐＨ条件の調節のための追加の緩衝剤；を含むが、これらに限定はされない追加の賦形剤とブレンドする。
【００４２】
溶解修飾剤または物質は、カプセルシェル／リンカー／成分の浸食および／または膨潤特性を変え、放出修飾を助ける物質である。多くの異なる群の物質を使用することができる。これらは、例えば、既知のスーパー崩壊剤、代表的にはデンプングリコール酸ナトリウムＰｈ.Ｅｕｒ.またはカルボキシメチルデンプンナトリウムＪＰＥ(「Explotab」Ｒ、JRS Productsにより製造)、クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウムＮＦ(Aci-Di-SolＲ、FMCにより製造)、架橋したＰＶＰ(「Kollidon-CL」)およびコポビドン(copovidone)(「Kollidon VA 64」) (両方がBASFから市販されている)、Starch 1500、および膨潤剤、例えばポリビニルピロリドン(ＰＶＰ、POVIDONEとしても知られる、USP) (ISP-Plasdoneにより製造)またはBASF-Kollidon、主に比較的低いＫ値を有するグレード(K-15、K-25、しかしK-30〜K-90も)；およびクロスポビドン(crospovidone)(架橋したポリビニルピロリドン)；およびこれらの組合せまたは混合物である。Kollidan VA 64またはコポビドンは、copolyvidone、copovidonum、copovidoneまたはcopovidonとしても知られ、２つのモノマー、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの比である。
【００４３】
適切には、この群の崩壊剤は、約２〜２０％の範囲、あるいは約５〜１０％(重量／重量)の範囲で存在する。
【００４４】
本発明において使用する溶解修飾剤の別の群は、膨潤性固体であり、これには、ポリ(エチレン)オキシド；セルロース誘導体、例えばセルロースアセテートフタレート；ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、例えば比較的低分子量の例えばKLUCEL EFおよびLFグレード、および比較的低分子量グレードと比較的高分子量グレード(例えばJFまたはGF)の混合物またはグレードＨＰＣ-ＳＳＬを有するＨＰＣの別の供給元(例えば、Nippon Soda CompanyまたはNisso HPC)；ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(ＨＰＭＣＰ)、および他のヒドロキシアルキルセルロース誘導体が含まれるが、これらに限定はされない。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの少なくとも１つの市販供給源は、Shinetsu(日本)である。
【００４５】
ＨＰＣの１つの供給源は、Aqualon(Hercules Incorporatedの１部門)によりKlucelＲとして市販されている。KlucelのＨＰＣは、意図した用途によって決定される様々なグレードで製造されている。適するKlucelポリマーは、Klucel EF、Klucel JH、Klucel LF、およびKlucel GFである。Klucel Eは、１５０〜７００の範囲内の粘度(EF pharm/EXF Pharmについては３００〜６００ｍＰａｓ)および分子量約８０,０００を有し；Jは、１５０〜４００の粘度および分子量約１４０,０００を有し；Lは、７５〜１５０の範囲内の粘度および分子量約９５,０００を有し；そしてGは、７５〜４００の範囲内の粘度および分子量約３７０,０００を有する。
【００４６】
１つの市販品から入手可能なＨＰＭＣはPharmacoatTM 603である。PharmacoatTMは、Shines, Chemical Companyにより製造されているハイプロメロース(Hypromellose)ＵＳＰである。また、ハイプロメロースはヒドロキシプロピルメチルセルロースとも称され、本発明の目的のためには交換可能に使用する。Pharmacoat 603は、2910 USP指定の置換タイプ、およびラベル粘度(cPまたはmPa's)２.４〜３.６、水分浸透性２０７、メトキシル含量２８.０〜３０.０％、およびヒドロキシプロポキシル含量７.０〜１２.０％(USP)を有する。同様の粘度および置換を有する市販品から入手可能なハイプロメロースの別の供給源は、OpadryTM(Colorcon、New Jersey、米国)またはMethocels(Dow Chemical Company、Midland、Michigan)である。
【００４７】
適切には、これらの膨潤性固体は、約１０％〜約６０％(重量／重量)の範囲内で存在する。別の態様において、膨潤剤は、約２０〜約３０％(重量／重量)の量、あるいは約１０〜約５０％(重量／重量)の量で存在する。本発明の製剤において、１つを超える膨潤性固体を組合せて使用することができると認められる。
【００４８】
即ち、本発明の１つの態様は、ＨＰＭＣ-ＡＳとポリマーヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)の共ブレンドである。本発明の１つの態様において、ＨＰＭＣ-ＡＳの共ブレンドは、それぞれが異なる分子量を有する少なくとも２つのヒドロキシプロピルセルロース誘導体のブレンドである膨潤性固体とのものである。
【００４９】
本発明の１つの態様は、ＨＰＭＣ-ＡＳと１５０〜７００の範囲内の粘度を有するポリマーＨＰＣ(例えばKlucel EF)との共ブレンドである。適切には、Klucel EFをＤＭＥとして使用するときには、それは１０〜４７.５重量／重量％の範囲内である。
【００５０】
ブレンドへのこれら熱可塑性ポリマーの添加は、ＨＰＭＣ-ＡＳ単独の前水和および後水和の両方にわたり改善された引張特性を与えるものと考えられ、ｐＨ１〜６におけるポリマーの膨潤を可能にする。
【００５１】
ＨＰＣおよびＨＰＭＣ-ＡＳの共ブレンド化ポリマーは、胃条件下で非ブレンド化ポリマー組成物(ＨＰＭＣ-ＡＳ単独)よりも水和するシェルを与える。これは、溶解再現性の有意の改善；増強された水和プロフィール(これは、アルカリ性媒体中での溶解時に比較的少ない構造無欠性を与える)；および得られるシェルの外観および引張特性を有する製剤を与える。
【００５２】
本発明の別の態様は、ＨＰＭＣ-ＡＳと、膨潤性固体ハイプロメロースフタレート(ＨＰＭＣ-ＰまたはＨＰＭＣＰ)、例えばShin EstuからＨＰ-５０、ＨＰ-５５、ＨＰ-５５ＳＲとして市販されているものとの共ブレンドである。ハイプロメロースフタレートＮＦは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＪＰとも称され、本明細書においては交換可能に使用する。ＨＰ-５５の粘度は、４０ｃＳｔであり、名目フタリル含量３１％、平均粒子サイズ(μｍ)１０００を有し、ｐＨ≧５.５で溶解する。ＨＰ-５５Ｓは同様であるが、粘度が１７０ｃＳＴである。ＨＰ-５０は５５ｃＳｔであり、名目フタリル含量２４％、平均粒子サイズ(μｍ)１０００を有し、ｐＨ≧５.０で溶解する。
【００５３】
適切には、ＨＰＭＣＰが存在するときには、それは、１０〜約５０％(重量／重量)の範囲、適切には１５〜３０％の範囲であり、別の態様において、それは約２０〜２５％(重量／重量)の量で存在する。１つの態様において、ＨＰＭＣＰはＨＰ-５０である。
【００５４】
ＨＰ-５０は、最も低い分子量を有し、従って最も低い粘度を有する。これは、加工をより容易にすることが示された。また、ＨＰ-５０は、最も少ない量のフタル酸基を含み、おそらく比較的少ない長期化学的不安定性を与えるであろう。
【００５５】
また、ＨＰ-５５は比較的高いｐＨ(ＨＰ-５０の５.０に対して５.５)において溶解し、ｐＨ上昇が十分ではないときに、インビボで比較的長い放出時間を与えるであろう。ＨＰ-５５Ｓは、ＨＰ-５５の最も高い粘度グレードであり、従って、製造時のトルクおよび圧力の比較的大きな増加を引き起こし、これが、比較的高い劣化レベルを有するシェルを導くことがある。一般に、ＨＰ-５０を含有するシェルは、ＨＰ-５５または５５Ｓよりも安定であるようであり、より速く溶解する。
【００５６】
本発明の別の態様において、カプセルシェル壁の配合のための組合せは、適切にはＨＰＭＣ-ＡＳ ＬＧとＨＰＭＣ-フタレート(ＨＰＭＣＰ)の組合せである。別の態様において、ＨＰＭＣ-ＡＳは、約５０〜約６５％(重量／重量)の量で存在し、ＨＰＭＣ-ＡＳ：ＨＰＭＣＰの最適比は、約３：１である。
【００５７】
適切には、本発明の１つの配合は、ＨＰＭＣ-ＡＳが約５０〜約６５％(重量／重量)の量で存在し、ＨＰＭＣＰが約１５〜約３０％(重量／重量)の量で存在する。別の態様において、ＨＰＭＣ-ＡＳが約５０〜約６５％(重量／重量)の量で存在し、ＨＰＭＣＰが約１５〜約３０％(重量／重量)の量で存在し、ステアリルアルコールが約４〜約１０％(重量／重量)の量で存在し、少なくとも１つの可塑剤が約１０〜約２０％(重量／重量)の量で存在する。１つの態様において、可塑剤は、グリセロールまたはプロピレングリコール、またはこれらの混合物から選択される。別の態様において、可塑剤は、ＴＥＣまたはプロピレングリコール、またはこれらの混合物から選択される。
【００５８】
本発明の別の態様は、ＨＰＭＣ-ＡＳ、ＨＰＣおよび第２の膨潤性固体(例えばＨＰＭＣ)の共ブレンドである。適切には、ＨＰＭＣは、この共ブレンド中に約２〜約１０％(重量／重量)の量で存在する。
【００５９】
本発明の別の態様において、ＨＰＭＣ-ＡＳ、ＨＭＰＣＰ、および第２の膨潤性固体ＨＰＭＣの共ブレンドが存在する。適切には、ＨＰＭＣＰは、この共ブレンド中に約１５〜約３０％(重量／重量)の量で存在する。適切には、ＨＰＭＣは、この共ブレンド中に約２〜約１０％(重量／重量)の量で存在する。
【００６０】
本発明の別の態様において、ＨＰＭＣ-ＡＳ、およびＨＰＣ、適切にはＨＰＣ-ＳＳＬの共ブレンドが存在する。ブレンド中のＨＰＣ-ＳＳＬの量は、約３〜約２５％(重量／重量)である。
【００６１】
本発明の別の態様において、ＨＰＭＣ-ＡＳ、およびＨＰＣ-ＳＳＬ、および第２の膨潤性固体ＨＰＭＣＰの共ブレンドが存在する。適切には、ＨＰＭＣＰは、この共ブレンド中に約１５〜約３０％(重量／重量)の量で存在し、ブレンド中のＨＰＣ-ＳＳＬの量は、約３〜約２０％(重量／重量)である。
【００６２】
本発明の別の態様において、ＨＰＭＣ-ＡＳ、およびＨＰＣ-ＳＳＬ、第２の膨潤性固体ＨＰＭＣＰ、および第３の膨潤性固体ＨＰＭＣ(例えばPharmacoat 603)の共ブレンドが存在する。このブレンドにおいて、ＨＰＭＣ-ＡＳは約４５〜約６０％(重量／重量)の量で存在し；ＨＰＭＣＰはこの共ブレンド中に約１５〜約２０％(重量／重量)の量で存在し、ブレンド中に存在するＨＰＣ-ＳＳＬの量は、約１〜約２０％(重量／重量)、適切には約３％(重量／重量)〜２０％(重量／重量)未満、あるいは約１〜約５％(重量／重量)であり；ＨＰＭＣはブレンド中に約３〜約５％(重量／重量)の量で存在する。
【００６３】
適切には、ヒドロキシプロピルセルロースをブレンドに添加して、シェルの加工および射出成形を助け、より良好な引張特性を与え、シェルマトリックスの溶解をｐＨ依存的に助ける。
【００６４】
ＨＰＣ(例えばKlucel EF)の添加は、Klucelの膨潤の性質および比較的低い溶解速度のゆえに高ｐＨ媒体において比較的長い溶解時間(例えば膨潤-対-浸食)を有する成形されたシェルを与えることが示された。
【００６５】
比較的低い分子量のＨＰＣ(例えばＨＰＣ-ＳＳＬ)の添加は、比較的高いｐＨにおいて溶解速度を増大させ、シェルの柔軟性を増大させて貯蔵後のクリッピングを可能にすることが示された。ＨＰＣ-ＳＳＬのレベルを増加させすぎると、ポリマーマトリックスが酸性ｐＨにおいて可溶性になりすぎ、シェルが腸試験において役に立たないことがある。従って、製剤中のＨＰＣ-ＳＳＬの含有量は、１％〜約２５％の量、適切には２０％未満の量である。
【００６６】
さらに、少量のＨＰＣ-ＳＳＬ(１〜５重量／重量％)の存在は、この添加がない製剤と比較して、好ましい製剤におけるＨＰＭＣ-Ｐの安定化を助けることがわかった。
【００６７】
ＨＰＭＣ(例えばPharmacoat 603)の添加は、製剤の押出の改善を助けるようである。しかし、Pharmacoat 603を含有するある種の成分は、時間とともに脆くなることが示された。製剤においてＨＰＣ-ＳＳＬの代わりにＨＰＭＣを使用すると、溶解速度が低下することがわかった。３重量／重量％のＳＳＬを添加した試料は、高ｐＨにおいて２４〜３６分間放出するが、これは、ＳＳＬを５％(重量／重量)ＨＰＭＣに置換したときに３６〜７２分間に増加する。
【００６８】
安定性の改善を助けるためにフタレートを完全に除去した腸ポリマーとして全ＨＰＭＣ-ＡＳからなるシェルを、ＵＳＰ３条件下で試験した。溶解時間は、より変化しやすく、より長くなる傾向があることが示されたが、シェルは、ＵＳＰ２条件下で非常に類似して挙動した。従って、全ＨＰＭＣ-ＡＳシェルを押出および成形することができるが、共ブレンドしたポリマーを、より良好な引張特性を有する腸シェルのために使用するのが好ましい。
【００６９】
他の適する溶解修飾賦形剤には、約２.５〜約１５％(重量／重量)の範囲で存在するウィッキング剤の群、例えば低分子量溶質、例えばデンプン、または非還元糖、例えばキシリトールまたはマンニトールが含まれるが、これらに限定はされない。また、本発明において含まれるのは、適切には約２.５〜約１５％(重量／重量)の範囲、あるいは約５〜約１０％(重量／重量)の範囲で存在する水溶性充填剤の群、例えばラクトース、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、あるいは有機酸、例えばリンゴ酸、クエン酸またはコハク酸である。本発明の別の態様において、水溶性充填剤は、約５〜約２０％(重量／重量)の量で存在していてよい。
【００７０】
ポリマー組成物が最初に溶融押出法において溶融され、該組成物は、溶融流れ、強度、脆さ、柔軟性、弾性、および他の成形特性を助けるために追加の添加剤または賦形剤を含有することもできると認められ、これらの追加の賦形剤には、可塑剤、吸収増強剤、界面活性剤、香味剤、染料、吸収増強剤、潤滑剤、追加の溶解修飾剤、加工助剤、着色剤、香味剤および甘味剤などが含まれるが、これらに限定はされない。
【００７１】
製剤への界面活性剤の導入が、所望により、製剤の粘度および表面張力を低下させるために望ましいこともある。界面活性剤の選択は、ＨＬＢ値によってガイドされうるが、それは必ずしも有用な基準ではない。比較的高いＨＬＢの界面活性剤は、TweenＲ 80(ＨＬＢ＝１０)、Pluronic F68(ＨＬＢ＝２８)、およびＳＤＳ(ＨＬＢ＞４０)であるが、比較的低いＨＬＢ値の界面活性剤、例えばPluronic F92およびF127を使用することもできる。Pluronic(BASF、米国により製造)は、同義語POLOXAMERを有する。例えば、Pluronic F68は分子量８,４００を有する。Pluronic F127は分子量１２,６００を有する。Pluronicは、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマーである。
【００７２】
また、界面活性剤はオリゴマー表面修飾剤と呼ばれることもあり、これには、次のものが含まれるが、これらに限定はされない：PluronicsＲ(エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであり、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマーとも称される)；レシチン、Aerosol OTＲ(ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム)、ラウリル硫酸ナトリウム、Polyoxyl 40Ｒ水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、即ちポリソルベート、例えばTweenＲ、例えばTween 20、60および80、ソルビタン脂肪酸エステル、即ち、ソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノパルミテート、モノステアレートなど、例えばSpanＲまたはArlacelＲ、EmsorbＲ、CapmulＲ、またはSorbesterＲ、Triton X-200、ポリエチレングリコール、グリセリルモノステアレート、Vitamin E-TPGSＲ(ｄ-α-トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート)、スクロース脂肪酸エステル、例えば、スクロースステアレート、スクロースオレエート、スクロースパルミテート、スクロースラウレート、およびスクロースアセテートブチレートなど；ならびにこれらの組合せおよび混合物。また、本明細書において、ラウリル硫酸ナトリウムを、ドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)と称することもある。
【００７３】
適切には、製剤は、所望により約１％〜約１０％(重量／重量)の界面活性剤を含有することができる。別の態様において、製剤は約１〜約８％(重量／重量)の界面活性剤を含有する。ＳＤＳを添加する場合、それは適切には約１％(重量／重量)である。Tween 80を添加する場合、それは約２％(重量／重量)またはそれ未満、あるいは約０.５〜約２％(重量／重量)である。
【００７４】
ポリマー担体またはオリゴマー表面修飾剤は、適切に選択したときに、それ自体が吸収増強剤として働くことができる。本発明において使用するのに適する吸収増強剤には、キトサン、レシチン、レクチンおよびVitamin E-TPGS、ならびにこれらの組合せまたは混合物が含まれるが、これらに限定はされない。適切には、これらの吸収増強剤は、それが存在するときには約１〜約２０％(重量／重量)の範囲内である。
【００７５】
組成物の溶融特性を助けるために可塑剤を使用することができる。可塑剤は、成形した部材の柔軟性を増加させることができ、溶融粘度を低下させ、次いでこれが押出および射出成形法を助ける。腸ポリマー(ＨＰＭＣ-ＡＳおよびＨＰＭＣ-Ｐ)を様々な程度に可塑化する様々な可塑剤が見いだされており、それぞれの可塑剤は、腸投与形態のための所望の重要な属性に対して利点および欠点を有している。
【００７６】
本発明において使用することができる適する可塑剤は、トリエチルシトレート(ＴＥＣ)、トリアセチン、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート(ＡＴＥＣ)、アセチルトリブチルシトレート(ＡＴＢＣ)、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート(ＤＢＳ)、ジエチルフタレート、グリセロール、ビニルピロリドングリコールトリアセテート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、プロピレングリコール、分画したココナツ油またはヒマシ油；ならびにこれらの組合せまたは混合物である。
【００７７】
トリエチルシトレートは、ＨＰＭＣ-ＡＳおよびＨＰＭＣ-Ｐの良好な可塑剤であり、良好な物理特性、ほとんど腸不全のない適当な溶解プロフィール、および通常は４５分以内に起こる高ｐＨ放出を有するシェルを与える。
【００７８】
ＨＰＭＣＰを含有する製剤に対して、可塑剤ＴＥＣは、おそらくはＴＥＣの酸性の性質のゆえに、ある種の化学的不安定性を示すことがわかった。ＨＰＭＣ-フタレートが減成するにつれて、フタル酸官能基がセルロース骨格から除去され、これがポリマーの化学を変化させ、そのｐＨ応答を変化させうるものと考えられる。適切には、製剤中のフタル酸の存在は、長期安定性のために、存在するＨＰＭＣ-Ｐポリマーの１％未満に制限される。
【００７９】
本発明の１つの態様において、可塑剤トリアセチンを、ＨＰＭＣ-ＡＳコポリマーブレンドと組合せて使用する。
本発明の別の態様において、可塑剤トリエチルシトレートを、ＨＰＭＣ-ＡＳコポリマーブレンドと組合せて使用する。
【００８０】
本発明の別の態様において、可塑剤グリセロールを、ＨＰＭＣ-ＡＳコポリマーブレンドと組合せて使用する。
本発明の別の態様において、可塑剤グリセロールを、ＨＰＭＣ-ＡＳとのコポリマーブレンドとしてＨＰＭＣ-Ｐ成分(ＨＰ-５０)をさらに含有する製剤に使用する。
本発明の別の態様において、可塑剤プロピレングリコールを、ＨＰＭＣ-ＡＳコポリマーブレンドと組合せて使用する。
【００８１】
可塑剤は、適切には約１〜約２０％(重量／重量)の量、さらに適切には約１〜約１５％(重量／重量)の量で存在する。本発明の１つの態様において、可塑剤は、その混合物の組合せにおいて、約２.５〜約１５％(重量／重量)の量で存在する。別の態様において、可塑剤は、約５〜約１０％(重量／重量)の量で存在する。
【００８２】
単一の可塑剤(例えばトリアセチン)を使用するときには、それは、適切には約２.５〜約１５％(重量／重量)、さらには４〜１０％および５〜８％の量であろう。
トリエチルシトレートを使用するときには、それは、適切には２.５〜約１５％(重量／重量)、さらには４〜１０％および５〜８％の範囲内である。
【００８３】
可塑剤がグリセロールであるときには、それは、適切には約２.５〜約１５％(重量／重量)、さらには５〜１３％および５〜８％の量であろう。
可塑剤がプロピレングリコールであるときには、それは、適切には約４〜約１５％(重量／重量)、さらには４〜１０％(重量／重量)の量であろう。
【００８４】
本発明の別の態様において、可塑剤の組合せ、例えばプロピレングリコールとＴＥＣまたはグリセロールとプロピレングリコールの組合せを使用する。組合せた可塑剤の量は、個々の成分よりもわずかに高く、適切には約１〜約２０％(重量／重量)であってよい。別の態様において、それは、約１０〜約２０％(重量／重量)、より適切には一緒に約１５％(重量／重量)である。
【００８５】
プロピレングリコールおよびグリセロールのポリエチレングリコール(ＰＥＧ)４００による置換は、かなり再現性の高い溶解プロフィールおよび高レベルの腸保護を有するシェルを与える。しかし、一般に、成形したシェルは、比較的劣った引張特性およびリンカーへのクリッピングの困難を示した。このことは、単純に、ＰＥＧ４００が、共ブレンドした製剤中に存在する１つまたはそれ以上の腸ポリマーのための有効な可塑剤ではないことを意味するであろう。
【００８６】
ポリマーＨＰＭＣ-ＡＳ ＬＧを可塑剤トリアセチンと組合せて使用したときに、ＨＰＭＣ：トリアセチンの最適比は約４：１〜約７：１、好ましくは７：１に近いことがわかった。このような場合、適切には潤滑剤(好ましくはステアリルアルコール)を、全製剤に対して約５〜７％(重量／重量)に維持する(製剤の残りは、溶解修飾賦形剤／溶解修飾剤、および必要に応じていずれかの他の添加剤である)。適切には、ＤＭＥが膨潤性固体であり、好ましくはＨＰＣまたはＨＰＣのブレンドである。１つの態様において、ＨＰＣポリマーはKlucel EFである。
【００８７】
トリアセチンの使用は、良好な押出、成形および全体的に効果的な可塑化(本発明における腸セルロースポリマーを用いて)を示した。比較的高レベルのトリアセチンを含むシェルは、貯蔵時に比較的不安定であることを示すが、本発明において普通に使用するレベルにおいては問題ではない。
【００８８】
一般に加工助剤と分類される追加の試薬には、強化剤、例えばタルクが含まれる。適切には、加工助剤は約０.５〜約１０％(重量／重量)で存在する。別の態様において、加工助剤は約０.５〜約５％(重量／重量)で存在する。
【００８９】
内部潤滑剤は、押出法におけるダイ壁および射出成形法におけるモールド壁において潤滑を与えることができるものである。本発明における使用に適するモールド加工潤滑剤または流動促進剤には、ステアリルアルコール、ステアリン酸、グリセロールモノステアレート(ＧＭＳ)、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、無定形ケイ酸、およびヒュームドシリカ；ラウリン酸、レシチン、スクロース脂肪酸エステル、例えば、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、およびラウリン酸から誘導されるエステル；ならびにこれらの組合せまたは混合物が含まれるが、これらに限定はされない。潤滑剤は、主に組成物のための流れ促進剤として機能すると考えられる。本発明の１つの態様は、適する潤滑剤としてステアリルアルコールを使用することである。適切には、市販グレードのステアリルアルコール、例えば、Crodacol S95 (Croda Oleochemicals)を本発明において使用する。適切には、市販グレードのスクロース脂肪酸エステル、例えば、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、およびラウリン酸から誘導されるエステルを、Mitsubihi-Kasei FoodsからSurfHopeＲとして入手することができる。製剤中に存在する潤滑剤の量は、約２％〜約１０％(重量／重量)である。別の態様において、潤滑剤は、約４％〜約８％(重量／重量)で存在する。
【００９０】
ステアリルアルコールを使用するときには、それは、適切には約２.０〜１０％(重量／重量)の量で存在する。別の態様において、ステアリルアルコールは、適切には約４〜約８％(重量／重量)である。別の態様において、ステアリルアルコールは、適切には約５〜約７％(重量／重量)である。別の態様において、ステアリルアルコールは、適切には約５〜約６.２５％(重量／重量)である。
【００９１】
適切には、潤滑剤は、モールド加工潤滑剤として作用し、モールド歪み、即ち、熱い軟質シェルをモールドから取出したときの多投与区画シェルのつぶれをわずかしか引き起こさないはずである。適切には、本発明において使用する潤滑剤は、どのような金属イオン汚染をも導入しない。
【００９２】
本発明の１つの態様は、ポリマーＨＰＭＣ-ＡＳ、ステアリルアルコール、少なくとも１つの膨潤性固体、および少なくとも１つの可塑剤の組合せである。膨潤性固体は、ポリマーヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース誘導体のブレンドであってよく；あるいは膨潤性固体はＨＰＭＣＰであってよく；あるいは膨潤性固体はＨＰＣ-ＳＳＬであってよく；あるいは膨潤性固体はＨＰＭＣＰおよびＨＰＣであってよく；あるいは膨潤性固体はＨＰＭＣＰおよびＨＰＣ-ＳＬＬのブレンドであってよく；あるいは膨潤性固体はＨＰＭＣＰ、ＨＰＣ-ＳＬＬおよびＨＰＭＣのブレンドであってよい。
【００９３】
１つの態様において、ＨＰＭＣ-ＡＳ：ＨＰＣの最適比は、０.８：１の範囲内である。０.５：１のレベルは、短い放出時間および信頼できる腸性能を有する適する部材を製造することができる。
【００９４】
本発明の別の態様は、ポリマーＨＰＭＣ-ＡＳ、ステアリルアルコール、少なくとも１つの膨潤性固体、および少なくとも２つの可塑剤の組合せである。可塑剤の組合せは、適切には、プロピレングリコールとＴＥＣ、またはグリセロールとプロピレングリコールである。
【００９５】
本発明における組成物を様々な壁厚みで成形することができるが、カプセルまたは成分は、約０.３〜約０.８ｍｍ、適切には０.４〜０.５ｍｍの壁厚みを有するのが好ましい。しかし、溶解性能が、所望の放出プロフィールに依存して、壁厚みをより適切に適合させるであろう。壁厚みの増大が成分の反りを減少させるために必要になることがあり、あるいは、これに加えて追加の賦形剤の修飾が必要になることもある。
【００９６】
本発明の最終生成物、即ち、カプセルシェルおよび／または他の成分およびサブユニットは、これらを製造するためのポリマーブレンド中に、これらを一緒に溶接することの容易性を高めるために、材料をさらに含有することができる。サブユニットは、これらを単純な機械的結合または溶接によって一緒に結合することの容易性を高めるために、これらに構造的特徴をさらに供することができ、そして／または、これらを製造するためのポリマー材料中に、材料をさらに含有することができる。このようなことを助けるのに適する材料は、不透明材料、例えば、ポリマーを助ける炭素(例えば０.２〜０.５％)、酸化鉄、酸化第二鉄(例えば０.２〜０.５％)、または二酸化チタン(例えば０.５〜１.０％)である。
【００９７】
例えば複数のサブユニットのそれぞれ、例えばカプセル区画、リンカーサブユニット、またはこれらの組合せのそれぞれは、同一または異なるポリマーを含有することができる。例えば複数のサブユニットのそれぞれ、例えばカプセル区画、リンカーサブユニット、またはこれらの組合せのそれぞれは、同一または異なる薬物物質を含有することができる。例えばそれぞれのサブユニットは、同一の薬物物質を含有することができるが、その内容物を患者の胃腸管に、異なる速度で、患者への投与後の異なる時間に、または患者の胃腸系の異なる場所で放出する。また、それぞれのサブユニットは異なる薬物物質を含有することができ、そのそれぞれを、投与後に同一または異なる速度または時間に、または患者の胃腸系の場所で放出することができる。
【００９８】
例えば２つまたはそれ以上のサブユニット、例えば２つのカプセル区画またはリンカーのそれぞれは、異なる薬物物質、および／または異なる薬物物質製剤、および／または異なる製剤において同一薬物を含有することができ、異なる放出速度プロフィールを有する２つまたはそれ以上の薬物物質の組合せまたはその製剤を、患者に投与することができる。
【００９９】
本発明の投与形態は、薬物内容物および／または薬物内容物放出特性が異なるサブユニットを一緒に組立てて、特定の投与要求に適合させた投与形態を得ることを可能にする。
【０１００】
サブユニットのそれぞれ、従って組立てた投与形態の全体の寸法および形状は、その中に含有させる材料の性質および量ならびに意図する投与様式および意図する受容者によって決定してよい。例えば、経口投与用に意図した投与形態は、経口投与用に意図した既知カプセルの形態と同様の形状およびサイズのものであってよい。
【０１０１】
投与形態は、経口投与に適する１つまたはそれ以上の薬物物質を含有する経口投与形態として提供するのが特に適しており、全てのタイプのそのような薬物物質に適するようである。
【０１０２】
任意のカプセル区画に含有される薬物物質は、任意の適する形態で、例えば、粉末、顆粒、圧縮体、ミクロカプセル、ゲル、シロップまたは液体(カプセル区画壁材料が、後者３種類の形態の液体内容物に対して十分に不活性である場合)として存在することができる。区画の内容物(例えば薬物物質)を、通常の方法、例えばカプセルの充填のために普通に使用されている方法、例えば投薬ピンまたはダイ充填によって区画に導入することができる。
【０１０３】
サブユニットは、その薬物内容物の放出特性において互いに異なっていてよく、これを様々な方法で達成することができる。例えば、１つまたはそれ以上の固体サブユニットおよび／またはカプセル区画が、実質的即時放出、即ち、その薬物内容物を、実質的に摂取の直後または胃に到達して直後に放出するものであってよい。これを、例えば、溶解するか、崩壊するか、またはそれ以外に破れて薬物内容物を実質的に直ちに放出するマトリックスポリマーまたはカプセル区画壁によって達成することができる。一般に、即時放出サブユニットは、カプセル区画であることによって供するのが好ましい。また、他のサブユニットは、サブユニット上の腸被覆を含む即時放出サブユニットであることもできる。
【０１０４】
例えば、１つまたはそれ以上の固体サブユニットおよび／またはカプセル区画は、持続放出サブユニットであることができる。これらは固体サブユニットであるのが好ましい。これは、ポリマーの嵩のあるマトリックスは、比較的遅く溶解または分散して、その薬物内容物を薄い壁のカプセルから放出する可能性が高いためである。
【０１０５】
例えば、１つまたはそれ以上の固体サブユニットおよび／またはカプセル区画は、例えば、その薬物内容物を患者の胃腸系中の特定の予め決めた箇所において放出するパルス放出サブユニットであることができる。これを、規定のｐＨ環境においてのみ溶解または分散するポリマー材料、例えば上記したＨＰＭＣ-ＡＳまたはある種のEudragitＲポリマー、例えば酸不安定性であるEudragit E100の使用によって達成することができる。
【０１０６】
例えば、上記したカプセル区画-リンカー-カプセル区画投与形態において、一方のカプセル区画は有効な即時放出であることができ、他方は持続、遅延またはパルス放出であることができる。これを達成するために、例えば、１つのカプセル区画は、その薬物内容物を胃または消化管の上部において放出するポリマー材料から製造されていてよく、リンカー(第２区画のためのクロージャーとして働く)および第２区画それ自体は、腸環境でのみその薬物内容物を放出する材料(例えば上記した腸ポリマー)から製造されていてよい。
【０１０７】
サブユニットがその薬物物質内容物を放出する胃腸管内の位置または時間の決定は、例えば、サブユニット材料、例えば、固体サブユニットマトリックスポリマーまたはカプセル区画壁材料の性質によって、またはクロージャーによって閉じられる末端区画の場合にはクロージャー材料の性質によって達成することができる。例えば、異なる区画、例えば隣接区画の壁を、異なる薬物放出特性を有する異なる区画を与えるように、異なるポリマーから、またはそれ以外にその溶解または崩壊特性が異なるポリマーから製造することができる。同様に、例えば、異なる固体サブユニット、例えば隣接固体サブユニットのポリマーマトリックス材料を、異なる薬物放出特性を有する異なる固体サブユニットを与えるように、異なるポリマーから、またはそれ以外にその溶解または崩壊特性が異なるポリマーから製造することができる。
【０１０８】
例えば、マトリックス、壁またはクロージャー材料は、胃ｐＨにおいて溶解または分散して胃において薬物物質を放出するポリマーであることができる。また、異なる区画の壁材料は、異なる区画が異なる放出特性を有するように異なることができる。
【０１０９】
例えば、リンカーまたはクロージャーサブユニットまたはカプセル区画のそれぞれは、小腸または大腸のｐＨにおいて溶解または分散して腸において薬物物質を放出する腸ポリマーを含有するマトリックスまたは壁またはクロージャーを有することができる。適するこのようなポリマーは、例えば、米国特許第５７０５１８９号明細書を参照して上記されている。
【０１１０】
追加で、または別法として、壁材料は、区画間の厚みが異なって、比較的厚い壁の区画が比較的薄い壁の区画よりも遅く崩壊するようにすることもできる。
【０１１１】
追加で、または別法として、区画壁またはクロージャーは、優先的に溶解し、それにより薬物物質内容物の放出の開始時間および／または速度を決定しうる弱い領域または箇所を有することができる。例えば、このような弱い箇所は、区画壁またはクロージャー中に穴、例えば小さい穴、例えばレーザーで穿った穴を含むことができ、これらの穴を、消化管中の予め決めた箇所で溶解するポリマー材料(例えば腸ポリマー材料)のフィルムで閉鎖および／または被覆する。例えば、このような弱い箇所は、カプセル区画を成形する成形操作中に形成されたカプセル区画壁中に薄くなった部分を含むことができる。
【０１１２】
追加で、または別法として、サブユニットは、その薬物放出特性を修飾する表面または他の構造的特徴を有することができる。例えば、固体サブユニットに内部空腔または溝を供して、大きい表面積を創製することができる。例えば、固体サブユニットは、中空シリンダー、ドーナツ、または環状体の形態にあることができ、これらの形状は、液体媒体中で一次溶解または浸食の傾向があり、それに対応して、その中に分散した薬物内容物の一次放出の傾向にあることが知られている。
【０１１３】
「医薬的に許容しうる物質」には、本明細書中に記載したような薬物、タンパク質、ペプチド、核酸、栄養剤が含まれるが、これらに限定はされない。この用語には、本明細書中に記載したような治療活性剤、生物活性剤、活性剤、治療剤、治療タンパク質、診断剤、または薬物が含まれ、「良い製造実施に対する欧州連合ガイド(European Union Guide to Good Manufacturing Practice)」の指針に従う。このような物質は、疾患の診断、治癒、軽減、治療、または予防において薬理学的活性または他の直接効果を与えること、あるいは、身体の組織および機能に影響を及ぼすことを意図している。また、この物質は、診断剤、例えば造影剤および／または放射活性ラベル化合物を含むこともできる。これらの使用は、哺乳動物において、またはヒトにおいてであってよい。薬理学的活性は、予防的、または疾患状態の治療のためであってよい。本発明における物質には、小分子治療物質、ならびにペプチドおよびタンパク質が含まれる。本明細書中に記載した医薬組成物は、所望により、その中に分布した１つまたはそれ以上の医薬的に許容しうる活性剤、生物活性剤、活性剤、治療剤、治療タンパク質、診断剤、または薬物または成分を含有することができる。
【０１１４】
本明細書において使用するときに、用語「活性剤」、「薬物部分」または「薬物」の全ては交換可能に使用する。
本明細書において、用語「金型」および「モールド」は交換可能に使用する。
【０１１５】
活性剤の水溶性は、United States Pharmacoepiaによって規定される。即ち、それに規定される非常に可溶性、自由に可溶性、可溶性および劣った可溶性の基準を満たす活性剤が本発明に包含される。
【０１１６】
適する薬物物質は、様々な既知群の薬物から選択することができ、これには、以下に挙げるものが含まれるが、これらに限定はされない：鎮痛薬、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質(ペニシリンを含む)、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗抗酸菌剤、抗新生物剤、免疫抑制薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安鎮静薬(催眠薬および神経弛緩薬)、収斂薬、β-アドレナリン受容体ブロック剤、血液製剤および置換剤、心臓変力剤、コルチコステロイド、鎮咳薬(去淡薬および粘液溶解薬)、診断薬、利尿薬、ドーパミン作用薬(抗パーキンソン病剤)、止血薬、免疫学製剤、脂質調節剤、筋肉弛緩薬、副交感神経作用薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬、性ホルモン(ステロイドを含む)、抗アレルギー剤、興奮剤および食欲減退剤、交感神経様作用薬、甲状腺剤、ＰＤＥ ＩＶ阻害薬、ＮＫ３阻害薬、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８阻害薬、抗精神病薬、血管拡張薬およびキサンチン。
【０１１７】
好ましい薬物物質には、経口投与および静脈内投与に意図されるものが含まれる。これらの群の薬物の記述および各群内の種のリストは、Martindale、「The Extra Pharmacopoeia」、第21版、The Pharmaceutical Press、ロンドン、1989年に見ることができる(この開示は、その全体が参照することにより本明細書に含まれる)。薬物物質は、市販品から入手可能であり、そして／または当分野で既知の方法によって製造することができる。
【０１１８】
好ましくは、ポリマーブレンドを、既知の医薬ポリマーから選択することができる。これらポリマーの物理化学的特徴、ならびに、最終的な射出成形した成分の厚みが、投与形態の設計、例えば急速溶解、即時放出、遅延放出、修飾放出、例えば持続放出、制御放出、または脈動放出などを左右するであろう。
【０１１９】
ポリマーブレンドを、ホットメルト押出物を製造するための周知の方法によって製造する。その場合、選択した成分を押出機の供給ホッパーに供給する。本発明におけるブレンドのホットメルト押出物を製造するために、適する周知の装置が直ちに利用可能である。
【０１２０】
本発明は、適するカプセルシェルおよび／またはリンカーに成形したときに、酸性保護のためのフィルム被覆を必要としない製剤に関する。適切には、所望のサブユニット、例えばカプセルシェル、リンカー、端部キャップなどを、機械的はめ込みによって組立てることができ、別の腸シェルまたは別のシェル製剤と容易に組合せて単一ユニットにおいて広範な放出プロフィールを得ることができる。
【０１２１】
適する製剤は、以下に挙げるような多数の因子における許容しうる性能に基づいて選択される(以下の因子に限定はされない)：
１．押出に適していること；
２．様々なサブユニットまたは成分に射出成形されうること；
３．物理的に安定であること(反り、収縮、亀裂などがないこと)；
４．存在するポリマーに対して化学的に安定であること；
５．リンカーまたは固体マトリックスサブユニットに手で／自動で組立てうること(クリッピングしうること)；
６．酸性媒体中で放出が起こらず、少なくとも２時間存続すること；および
７．６を超えるｐＨにおいて４５分未満で溶解／放出すること。
【０１２２】
即ち、本発明の別の側面は、本明細書中に記載した配合に従って製造したカプセルシェル、および適するリンカー製剤を含有する多成分投与形態であって、例えば機械的な力、例えばクリッピングによって、または所望により溶接によって、容易に組立てることができ、腸放出プロフィールを供するために追加の操作、例えば外部被覆を全く必要としない多成分投与形態である。このような多成分投与形態を、所望のように即時放出または第２の脈動カプセルまたはリンカー成分を含むように、さらに拡張することもできる。
【０１２３】
即ち、本発明の１つの側面は、複数のサブユニットを含んでなる多成分投与形態であって、各サブユニットが、
(ａ)薬物物質を保持するように設計した内部空間を少なくとも部分的に規定する第１壁部分であって、胃腸環境中で溶解するように設計した第１壁部分を含む少なくとも１つのシェル；および
(ｂ)実質的に円筒形の外側表面を有する第２壁部分であって、胃腸環境中で溶解するように設計した第２壁部分を含む少なくとも１つのリンカー；
から選択され、
薬物物質を含有するカプセルが、約１０〜７０％(重量／重量)の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ-ＡＳ)、約１％〜約２０％(重量／重量)の量で存在する可塑剤、約２％〜約１５％(重量／重量)の量で存在する潤滑剤、および約１０〜約６０％(重量／重量)の量で存在する膨潤性固体を含有するシェル壁を有し、かつ薬物物質を含有し；
少なくとも患者への投与前に、機械的に溶接または機械的に結合して、組立てた投与形態にした多成分投与形態である。
【０１２４】
多成分投与形態において使用するのに適するリンカーまたは結合サブユニットは、エチルセルロース、ステアリルアルコール、グリセロール、およびＢＨＴ(ブチル化ヒドロキシトルエン)から構成される。
多成分投与形態において使用するための別の適するリンカーまたは結合サブユニットは、Eudragit RL100、ＨＰＣ、およびステアリルアルコールから構成される。
【０１２５】
適切には、多成分投与形態における少なくとも１つのカプセル成分は、実質的持続放出性であり、多成分投与形態中のいずれかの第２カプセルシェルは、本発明の製剤であってもなくてもよい。
【０１２６】
適切には、少なくとも１つの多成分投与形態は、実質的即時放出性である第２の薬物物質を含有するカプセル区画をさらに含んでなる。
【実施例】
【０１２７】
ここで、以下に挙げる実施例を参照して本発明を説明するが、これら実施例は、説明のためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものと解するべきではない。全ての温度はセ氏温度で示し、全ての溶媒は、他に示すことがなければ利用可能な最高純度のものである。
【０１２８】
表１は、ＨＰＭＣ-ＡＳを含有する製造および試験した製剤をまとめるものである。
【表１】
2011503048.tif 000002
製剤＃１、２、４および７は、操作不能であることがわかった。製剤＃２６も操作不能であることがわかり、これは望ましい８：１比の外側にある成分比の例である。
【０１２９】
表２は、ベースポリマーとして、ＨＰＭＣ ＡＳ-ＭＧまたはＨＰＭＣ ＡＳ-ＨＧを用いて製造した製剤をまとめるものである。
【表２】
2011503048.tif 000003
上記の表における製剤＃２９は、操作不能であることがわかった。
【０１３０】
ステアリルアルコールおよびＨＰＭＣ-ＡＳ：トリアセチンの追加の製剤を配合し、４０／７５℃において物理的安定性を与えることが示された。ＨＰＭＣ-ＡＳ：トリアセチンの比＝７：１を用いて、以下のＨＰＭＣ-ＡＳ(ＬＧ)シェル製剤が、３０／６５℃および４０／７５℃において貯蔵して１ヶ月間を完了し、最小の色変化を伴って物理的に安定であることが示された。
【表３】
2011503048.tif 000004
【０１３１】
本発明の他の態様には、押出および射出成形した表４の追加の製剤が含まれる。
【表４】
2011503048.tif 000005
【０１３２】
以下に挙げる追加の表５〜表１０は、本明細書中に記載した投与形態成分に適切に押出および成形することができる本発明の代表的な組成物を示す。配合は、全て％量(重量／重量)で示す。全ての製剤を、以下に記載する一般的なホットメルト押出法および射出成形法を用いて、カプセルシェルに押出および射出成形した。
【０１３３】
【表５】
2011503048.tif 000006
【０１３４】
【表６】
2011503048.tif 000007
【０１３５】
【表７】
2011503048.tif 000008
【０１３６】
【表８】
2011503048.tif 000009
【０１３７】
【表９】
2011503048.tif 000010
【０１３８】
【表１０】
2011503048.tif 000011
【０１３９】
ホットメルト押出
ホットメルト押出の前に、上記した製剤の粉末賦形剤(ＨＰＭＣ-ＡＳ、ステアリルアルコールおよび溶解修飾ポリマー)を、容器ブレンダーでブレンドした。通常、Prismの１６ｍｍ同時回転二軸スクリュー押出機において、ダイから供給口までの温度プロフィール範囲１２０-１２０-１１５-１１０-９０-２０℃およびスクリュー速度２００ｒｐｍを用いて押出を行った。上記した例の温度範囲は、±１０℃で変えることができる。重量粉末供給装置によって押出機に供給し、液体であるトリアセチンは、Gilston Minipuls 2 蠕動ポンプによって加え、合計の混合供給速度を、約１.０ｋｇ／時に設定した。製剤を、３ｍｍダイを通って押出してストランドを生成させ、次いでこれを空冷し、次いでペレット化した。
【０１４０】
射出成形
上記のホットメルト押出法によって製造したペレットを、MCP 12/90 HSP ミニ成形機を用いて、試作品９.０ｍｍ直径×６.９ｍｍ高さのカプセルシェル(壁厚み０.５ｍｍを有する)、または７.７ｍｍ直径×９ｍｍ高さのカプセルシェルに射出成形した。通常、スクリュー、プランジャーおよびバレル温度を１２０〜１４０℃に設定し、プローブ温度を１７０〜約１９０℃に設定した(上部温度として)。
【０１４１】
腸保護のためまたは放出単独のための溶解試験は、多くの場合における製剤容認の良好な予測因子ではないことがわかった。多くの製剤が同様の放出プロフィールを与え、安定性または引張強度への追加の研究が必要であろう。
【０１４２】
腸シェルを、少なくとも３種類の既知の溶解試験法を用いて試験することができる。これらは、腸投与形態に対して典型的に行われる試験と一致するようにｐＨスイッチ法を用いて標準ＵＳＰ腸保護試験を模擬するＵＳＰ IIパドル法；１０回浸漬／分(ＤＰＭ)という規定の撹拌速度を用いる比較的生物関連性が高いＵＳＰ III試験；ならびに、インビボ性能に対して比較的関連性が高い試験である２時間腸チャレンジ(重りを使用せず、投与形態が浮き沈みすることができるため)；である。
【０１４３】
また、ＵＳＰ IIIを、製剤が放出前に酸性環境に耐えることができる時間の最大量を測定するためにも使用する。この試験は、全てのユニットが急速に胃から退出する訳ではなく、高ｐＨの腸領域に達する前に、長時間にわたって保持されうる(胃において)という仮定を行う。従って、この試験は、ユニットを低ｐＨ相において少なくとも６時間保持し、放出をチェックすることによって行う。
【０１４４】
ＵＳＰ IIの方法
射出成形したシェルにマーカー薬物としてパラセタモールを導入し、８.３５ｍｍ直径、３.８０ｍｍ高さの射出成形したリンカーユニットにクリッピングすることによってシールする。溶解分析を、ＵＳＰ２パドル法により、１００回転／分において、ｐＨ１.６の０.１Ｎ塩酸において２時間、次いで０.０６％ドデシル硫酸ナトリウムを含むｐＨ６.８のリン酸緩衝液において２時間を用いて行う。ユニットを、日本式かご重り中の容器に入れた。
【０１４５】
ＵＳＰ IIIの方法
射出成形したシェルにマーカー薬物としてメトホルミンを導入し、８.３５ｍｍ直径、３.８０ｍｍ高さの射出成形したリンカーユニットにクリッピングすることによってシールする。溶解分析を、ＵＳＰ３法により、１０回浸漬／分において、ｐＨ１.２の模擬胃液において２時間、次いでｐＨ６.８の模擬腸液において６時間を用いて行う。ユニットを、重りのないバスケットに入れる。
【０１４６】
上記した方法は、酸性相としてｐＨ１.２のＳＧＦまたはｐＨ１.６の０.１Ｎ ＨＣｌのいずれかを使用し、ｐＨ６.８のＳＩＦまたはｐＨ６.８のリン酸緩衝液のいずれかを使用する。これらの媒体は、ｐＨが酸性相において低く保たれ(理想的には＜２)、高ｐＨ相が、存在する腸ポリマーのｐＨ溶解閾値(ほとんどの場合、ｐＨ５.５より上である)を超える限り、本質的に交換可能である
【０１４７】
最終ＩＲ／ＥＲ製剤のＵＳＰ II／III
異なる配合のシェルを有する完成ユニットが、単一投与形態から多様な放出プロフィールを与えうることを確認するために、同じ寸法の即時放出シェルを用いてシェルを試験した。図６は、ＩＲおよび腸シェルを含んでなる完成ユニットの典型的なＵＳＰ IIプロットを示す。
【０１４８】
マーカー薬物として使用したメトホルミンを導入した射出成形シェルを、他に示すことがなければ、８.３５ｍｍ直径、３.８０ｍｍ高さの射出成形したリンカーユニットにクリッピングすることによってシールした。溶解分析を、ＵＳＰ３法により、１０回浸漬／分において、ｐＨ１.２の模擬胃液において２時間、次いでｐＨ６.８の模擬腸液において６時間を用いて行った。ユニットを、重りのないバスケットに入れた。
【０１４９】
以下のリンカー製剤を使用した：
【表１１】
2011503048.tif 000012
【０１５０】
このリンカー成分の押出を、１６ｍｍ二軸スクリュー押出機を用いて１２０〜１３０℃の範囲の温度で行い、１６０〜１８０℃の温度において試料を成形してリンカー形状化成分を得た。
【表１２】
2011503048.tif 000013
【０１５１】
方法の条件
押出／射出成形：押出 - １.２ｋｇ／時、ダイ温度１１０℃、２００ｒｐｍスクリュー、トルク３５％、ダイ圧力１バール；射出成形 - 満足な０.５ｍｍ壁区画シェル、プローブ温度１８０℃。
【０１５２】
別のリンカー製剤
より高い分子量グレードのＨＰＭＣ-ＡＳ ＨＧ(６.５〜７.０で溶解)を、２レベルの可塑剤トリアセチンおよび潤滑剤ステアリルアルコールと組合せて用いて、２つの製剤を製造し、試験した。
製剤中の含量(重量／重量％)：
【表１３】
2011503048.tif 000014
【０１５３】
また、ＨＰＭＣ-ＡＳ ＬＧ(ｐＨ５.５)およびＭＧ(ｐＨ５〜５.６)を５％(重量／重量)レベルのトリアセチンと一緒に使用する同様の製剤をも製造した。
【０１５４】
また、２種類の別の可塑剤、グリセロールおよびトリエチルシトレートを用いて、ＨＰＭＣ-ＡＳ ＨＧポリマーからリンカーを製造した。両方の場合において、これら別の可塑剤を５％(重量／重量)レベルで添加した。両方の場合に、ステアリルアルコールが５％(重量／重量)レベルで存在した。グリセロール製剤の最大押出機トルクは限界を越えており、トリアセチン可塑化製剤によって生じるトルクに合わせるために、グリセロールレベルを１０％(重量／重量)まで増加させなければならないことがわかり、このことは、グリセロールがこの組成物にとってトリアセチンよりも有効性が低い可塑剤であることを示唆した。対照的に、トリエチルシトレート製剤は、比較のトリアセチン製剤と同様のトルクで加工された。
【０１５５】
リンカーブレンドの押出を、Prismの１６ｍｍ同時回転二軸スクリュー押出機において、ダイから供給口までの温度プロフィール１２０-１２０-１１５-１１０-９０-２０℃およびスクリュー速度２００ｒｐｍを用いて行った。重量粉末供給装置によって押出機に供給し、液体であるトリアセチンは、Gilston Minipuls 2 蠕動ポンプによって加え、合計の混合供給速度を、約１.０ｋｇ／時に設定した。製剤を、３ｍｍダイを通って押出してストランドを生成させ、次いでこれを空冷し、次いでペレット化した。
【０１５６】
結果
全般に、製剤を押出し、ペレット化に適するストランドを得ることができた。製剤中の可塑剤レベルは、シェルの全体の柔軟性を決定するのを助ける。記載した製剤の一部は、成形可能ではあるが、市販には適さない特性を有する部材を与えることもあると認められる。例えば、製剤の一部は、クリッピングするには脆すぎ、頻繁に亀裂する傾向があり、そして／または過度の伸張を有する部材を与える。
【０１５７】
潤滑剤は、本発明の製剤に必要であると考えられる。これは、潤滑剤(例えばステアリルアルコール)の除去が、モールド空腔において粘着する部材を与えるためである。ステアリルアルコールを、表１の製剤５から完全に除去して、射出成形および押出の溶融粘度を低下させるためにトリアセチンを単独で使用しうるか否かを評価した。この製剤から完全な部材を成形することはできず、このことは、不適切な量の可塑剤を示唆した。表１の製剤１１において、可塑剤レベルを増加させたが、これはモールド空腔において粘着するシェルを与えた。取出したシェルは、完全かつ非常に柔軟であったが、非弾性であるようであり、変形時にその形状に戻ることがなく、このことは、シェルが過剰に可塑化されていることを示唆した。
【０１５８】
例えばリンカーへの結合のために柔軟性を有し、安定な成分を与え、そして寸法的に正確である部材を製造するために、適切な可塑剤レベルが必要である。これを、本明細書において、表１の製剤３および４の観察により例示する。
【０１５９】
表１の製剤３および４からのユニットの溶解分析は、２時間の胃耐性および模擬腸液における放出を示した。製剤４は変動性の溶解プロフィールを与え、この変動性は製剤３において減少した。この製剤へのＨＰＣの添加(表１の製剤６)は、これらユニットが、胃液において部分的に水和することを可能にした。これは、腸液における放出時間を減少させるが、なお胃耐性を与える。胃液における８時間の溶解分析は、長い胃滞留の後にユニットは水和しているが、胃耐性を維持し続けることを示した。この配合を、ＭＧおよびＨＧの代わりにＨＰＭＣ-ＡＳグレードを用いて繰り返した。示した異なるグレートは、腸液における放出時間を長くする。図１は、模擬胃液における６０％ＨＰＭＣ-ＡＳ(ＬＧ)／２０％Klucel EF／１０％トリアセチン／１０％ステアリルアルコールのシェル(６０：２０：１０：１０製剤)の溶解プロフィールを示す。
【０１６０】
これらの製剤は、ＳＧＦ液への暴露に約２時間耐え、次いでＳＩＦへの暴露の１時間以内に放出する。ほとんどの場合、本発明のカプセルシェル成分と一緒に使用するリンカーは、胃条件下で不溶性であるのが望ましく、こうして小腸において脈動放出投与形態として放出する投与形態を供するのが望ましい。
【０１６１】
本発明の代表的製剤のさらなるＵＳＰ３放出時間を以下に示す。これらの放出時間は、各製剤にとって「典型的」な放出である。製剤の比較を供するために全ユニットに対して同一サイズ／壁区画シェルおよび同一リンカー(この場合ＲＬ１００リンカー組成物)を用い、同一操作条件においてＵＳＰ３データのみを示す。
【０１６２】
本明細書中に記載した結果は、製造した全製剤について完全かつ最終的な一式を供するものではなく、比較目的のための代表的な放出時間のみである。以下に挙げる表は、１つのそのような代表例である。
【表１４】
2011503048.tif 000015
【０１６３】
多数の異なるリンカー変体(例えば、ＲＬ１００、エチルセルロース、およびＨＰＭＣ-ＡＳ)を、本発明の製剤を用いて試した。ＲＬ１００リンカーは、比較的長い時間にわたって膨潤および水和する傾向を示した。これは、即時放出に適する製剤で問題にはならないかもしれないが、胃において長時間保持される腸ユニットで問題になる可能性がある。これは、シェル溶解によるよりもむしろリンカーを通して放出が起こりうるためである。
【０１６４】
前に成形したＨＰＭＣ-ＡＳリンカーは、通常はＲＬ１００リンカーよりも小さいことがわかり、また膨潤せず、完全に溶解する時間までにシェルからなくなるリンカーを与え、腸での不首尾の結果になることが多い。しかし、ＨＰＭＣ-ＡＳおよびエチルセルロースリンカーは、ＨＰＣを含有する製剤、例えばKlucel EFを約２０重量／重量％で含む製剤と一緒に使用することができる。これは、これらの製剤が酸性媒体中で水和および膨潤し、従ってリンカーをシェルに保持して早すぎる放出を防止することがわかったためである。これは、それまで長い放出遅延を有していた製剤を、より迅速かつより再現性の高い放出に変えることができる。
【０１６５】
膨潤することが知られているKlucel EFを含有する腸シェルの溶解プロフィールは、ＲＬ１００リンカーと一緒に使用したときに、放出速度を低下させるであろう。対照的に、エチルセルロースリンカーを使用すると、放出が、より速くかつより安定したものになり、本明細書に添付した図２に見ることができるように、ＲＬ１００リンカーを用いた６０〜１２０分からエチルセルロースリンカーを用いた４４〜６８分になる。
【０１６６】
上記記載は、本発明を完全に開示し、その好ましい態様を含んでいる。本明細書中に具体的に開示した態様の修飾および改善は、添付の特許請求の範囲に含まれる。さらに苦労することなく、当業者なら、先行する記載を用いて、本発明をその最も完全な限度で利用することができると考えられる。従って、本明細書中の実施例は、単なる説明のためのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではないと考えるべきである。独占的権利または特権を請求する本発明の態様を、以下の特許請求の範囲に規定する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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