(57)【要約】  本発明は、ファルネシルピロホスフェートシンターゼのモジュレーターとして、例えば増殖性疾患の処置において有用である、式（Ｉ）2011514893.tif 000103（Ｉ）[式中、該置換基は明細書に記載したとおりである］の化合物、かかる化合物の製造方法およびその中間体に関する。
2011514893.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011514893.tif 000089
（Ｉ）
[式中、
Ａは、アリール、シクロアルキル、フェニル環と縮合したヘテロシクリルを示す；
Ｒ１は、水素とは相違する置換基を示す；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロシクリルを示す；
Ｒ３は、オキソ(＝Ｏ)、アミノ、所望により置換されたアルキルを示す；
Ｒ４は、水素、アルコキシを示し、
Ｘ１は、直接結合、または所望により-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-、-Ｎ(低級アルキル)-、アルケンジイルから選択される１以上の基により遮断されるアルカンジイルを示すが、但し１以上の該基が存在する場合、２以上の酸素または窒素原子は直接一体となって結合されない；
ｎは、０−３の整数を示す；
但し、化合物の２-メチル-８-ナフタレン-キノリンおよび２,２'-ジメチル-[８,８']-ビキノリニルは除かれる］
の化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物
［式中、
Ａは、結合しているフェニル環と一体となって、ナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、アリール、シクロアルキル、フェニル環と縮合したヘテロシクリルからなる群から選択される部分を示し、；該部分は、低級アルキル、ヒドロキシル、オキソからなる群から選択される１以上の置換基により所望により置換される；
Ｒ１は、以下の基の一つを示す：
【化２】
2011514893.tif 000090
(Ｒ１-１)；         
【化３】
2011514893.tif 000091
(Ｒ１-２)；         
【化４】
2011514893.tif 000092
(Ｒ１-３)
［式中、
Ｒ５は、水素、非置換のアルキル、アリールにより置換されたアルキルを示す；
Ｒ６は、水素、非置換のアルキルを示す；
Ｒ６*は、水素、非置換のアルキルを示す；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示し、および
Ｒ７*は、水素、カルボキシ、アルコキシカルボニルを示すか、または
Ｒ７*およびＲ７は、それらと結合している炭素原子と一体となって、所望により置換される複素環を示す；
Ｒ２は、水素、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはアミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示し、該置換基が、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルカルボニル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールカルボニル、ベンゾキシカルボニル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルスルホニルまたは(Ｃ１-Ｃ６)-アルキルカルボニルからなる群から選択され、ここで (Ｃ１-Ｃ６)-アルキルカルボニルの該アルキルはＮＨ２、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルまたは(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニルにより置換されている；または
非置換のまたは置換されたアリールを示し、該置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリールにより置換された低級アルキル、低級アルコキシ、アリールにより置換された低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、トリ(低級アルキル)シリルからなる群から選択される；または
非置換のまたは置換されたヘテロシクリルを示し、該ヘテロシクリルは、５から１０個の環原子を有する一または二環式であり、ここで１から４個の環原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、該ヘテロシクリルは好ましくはヘテロアリールであり、該置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリールにより置換された低級アルキル、低級アルコキシ、アリールにより置換された低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、トリ(低級アルキル)シリル、オキソからなる群から選択される；
Ｒ３は、オキソ、アミノ、低級アルキル、置換された低級アルキルを示し、該置換基は、ヒドロキシル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシを示す；
Ｘ１は、直接結合を示すか、あるいは所望により-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-、-Ｎ(低級アルキル)-、または直鎖または分枝鎖Ｃ２-６ アルケンジイルから選択される１以上の基により遮断されている直鎖または分枝鎖Ｃ１-１２ アルカンジイルを示す；
ｎは０または１を示す］
またはその塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物
［式中、
Ａは、結合しているフェニル環と一体となって、ナフタレン、αまたはβテトラロン、インドール、オキソインドール、キノリン、２-(１Ｈ)キノリノン(＝キノリノール)、イソキノリン、１-(２Ｈ)イソキノリノン(＝イソキノリノール)からなる群から選択される部分を示し；
Ｒ１は、(Ｒ１−１)；（Ｒ１−２）；（Ｒ１−３）の基の一つを示す；
Ｒ２は、水素、ヨード、クロロ、ニトロまたはアミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示し、該置換基は、エトキシカルボニル、メチルスルホニルまたは非置換のまたは置換されたフェニルからなる群から選択され、該置換基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソ−プロピル、tert.-ブチル、トリフルオロメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、tert.-ブトキシ、ベンゾキシ、アシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、トリメチルシリルまたは非置換ヘテロシクリルまたは１または２の置換基により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、該ヘテロシクリルは、ピロール、ピリジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、フラン、チオフェン、１,３-ベンゾジオキソール(特に:チオフェン、ピリジン、ピロール)からなる群から選択され、該置換基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソ−プロピル、tert.-ブチル、トリフルオロメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、tert.-ブトキシ、ベンゾキシ、アシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、オキソからなる群から選択される；
Ｒ３は、オキソ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピル、置換されたメチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピルを示す、該置換基は、ヒドロキシ、低級アセチル、プロパノイル、ブチロイル、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブチロイルオキシからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素を示す；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、フェニルにより置換される低級アルキル(特に、ベンジル、メチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピル）を示す；
Ｒ６は、水素、低級アルキル(特に:メチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピル)を示す；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示す、該置換基は、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、アミノスルホニル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニル-アミノスルホニル、ベンゾキシカルボニル-アミノスルホニルからなる群から選択される、および
Ｒ７*は、水素、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニルを示すか、または
Ｒ７*およびＲ７は、それらに結合する炭素と一体となって、所望により１または２のオキソ基により置換されていてもよい複素環を示す；
Ｘ１は、直接結合を示すか、あるいは-ＣＨ＝ＣＨ-またはアルカンジイル（メタンジイルまたは１,２-エタンジイルからなる群から選択される）を示し、該アルカンジイルは、所望により-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-から選択される１以上の基により遮断される；
ｎは０または１を示す］
またはその塩。
【請求項４】
下記から選択される、請求項１〜３いずれか一項記載の化合物:
８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
{[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸；
(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸；
[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸；
[(６-ニトロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸；
[(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸；
[(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸；
{[８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-３-イル)-キノリン-２-イルアミノ]-メチル}-ホスホン酸；
[(８-ナフタレン-１-イル-６-ピリジン-３-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸；
(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルメチル)-ホスホン酸；
{[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸；
rac. ２-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ-スルホニル)-アミノ]-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル；
rac. ２-[(アミノ-スルホニル)-アミノ]-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル；
rac. ８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸(１,１,４-トリオキソ-１λ*６*-[１,２,５]チアジアゾリジン−３-イルメチル)-アミド；
rac. ２-[(アミノ-スルホニル)-アミノ]-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
[６-(３-メトキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
(８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-２-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸；
(８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン-２-イル)-ホスホン酸；
(８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン-２-イル)-ホスホン酸モノエチルエステル；
(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸；
(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸；
２-(８-ナフタレン-１-イル-２-ホスホノ-キノリン-６-イル)-ピロール-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル；
[８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-２-イル)-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
[６-(１Ｈ-インドール-２-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
[６-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
[６-(６-ヒドロキシ-ピリジン-３-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
[８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-３-イル)-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
[６-(３-ヒドロキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
６-エトキシカルボニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
６-アミノ-５-エトキシ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸 リチウム塩；
６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
５-エトキシ-６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸リチウム塩；
５-エトキシ-６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-３-イル-キノリン-２-カルボン酸；
８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-２-イル-キノリン-２-カルボン酸リチウム塩；
８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-２-イル-キノリン-２-カルボン酸；
８-ナフタレン-１-イル-６-ピロール-２-イル-キノリン-２-カルボン酸；
８-(５-ヒドロキシメチル-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸；
８-(５-メチル-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸；
８-(５-アミノ-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸；
[(Ｅ)-２-(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
[２-(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-エチル]-ホスホン酸；
[(Ｅ)-２-(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
[(Ｅ)-２-(６-ニトロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
[(Ｅ)-２-(６-メトキシカルボニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
[(Ｅ)-２-(６-アセチルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
[(Ｅ)-２-(６-メタンスルホニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
{(Ｅ)-２-[６-(ジ-メタンスルホニル)アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸；
((Ｅ)-２-{８-ナフタレン-１-イル-６-[(ピリジン-３-カルボニル)-アミノ]-キノリン-２-イル}-ビニル)-ホスホン酸；
rac. {(Ｅ)-２-[６-(２-tert-ブトキシカルボニルアミノ-３,３-ジエチル-ブチリルアミノ)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸；
rac. {(Ｅ)-２-[６-(２-アミノ-３,３-ジメチル-ブチリルアミノ)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸；
Ｎ−[８-ナフタレン-１-イル-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-キノリン-６-イル]-カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−[８-ナフタレン-１-イル-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-キノリン-６-イル]-アセトアミド；
６-チオフェン-２-イル-８-ナフタレン-１-イル-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-キノリン；
６-チオフェン-２-イル-２-(２-メチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン；
６-チオフェン-２-イル-２-(１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン；
６-クロロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
ならびに下記の表に示される該化合物:
【表１】
2011514893.tif 000093
【表２】
2011514893.tif 000094
【表３】
2011514893.tif 000095
【請求項５】
請求項１記載の式(ＩＩ) 
【化５】
2011514893.tif 000096
(ＩＩ)
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎは、請求項１−３に規定したとおりであり；Ｈａｌはハロゲンを示す］
の化合物、またはその塩。
【請求項６】
請求項１記載の式(ＩＩＸ) 
【化６】
2011514893.tif 000097
(ＩＩＸ)
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎは、請求項１−３に規定したとおりである］
の化合物、またはその塩。
【請求項７】
医薬として、遊離形態にある式（Ｉ'）
【化７】
2011514893.tif 000098
（Ｉ'）
［式中、
Ａは、アリール、シクロアルキル、フェニル環と縮合したヘテロシクリルを示し；
Ｒ１は、水素とは相違する置換を示す；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロシクリルを示す；
Ｒ３は、オキソ(＝Ｏ)、アミノ、所望により置換されたアルキルを示す；
Ｒ４は、水素、アルコキシを示す；
Ｘ１は、直接結合を示すか、あるいは所望により-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-、-Ｎ(低級アルキル)-、アルケンジイルから選択された１以上の基により遮断されるアルカンジイルを示す；
ｎは、０−３の整数を示す］
の化合物、その医薬上許容し得るその塩、またはその医薬上許容し得るエステル。
【請求項８】
医薬として使用するための、遊離の形態または医薬上許容される塩形態にある、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
１以上のＦＰＰＳ依存性疾患の処置のための、遊離形態または医薬上許容される塩形態にある、請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。 
【請求項１０】
１以上のＦＰＰＳ依存性疾患の処置のための医薬組成物の製造のための、遊離形態または医薬上許容される塩形態にある請求項１〜６いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
ＦＰＰＳ依存性疾患を処置するための方法であって、その必要がある患者に、治療上有効量の遊離形態または医薬上許容される塩形態にある請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１２】
有効成分として治療上有効量の遊離形態または医薬上許容される塩形態にある請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物；ならびに１以上の医薬上許容し得る担体物質および/または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療上有効量の遊離形態または医薬上許容される塩形態にある請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物；治療上有効量の１以上の組合せパートナー；１以上の医薬上許容し得る担体物質および/または希釈剤を含む、同時または逐次投与のために適している、組合せ医薬組成物。
【請求項１４】
ＦＰＰＳ依存性疾患の処置における使用のための、請求項１２に記載の医薬組成物または請求項１３記載の組合せ医薬組成物。
【請求項１５】
下記ステップを含む、請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法：
方法Ａ：
式(ＩＩ) 
【化８】
2011514893.tif 000099
(ＩＩ)
［式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、特にクロロを示す］の化合物を、
式(ＩＸ)
Ｒ１−Ｘ１−Ｘ２          (ＩＸ)
［式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、Ｘ２は水素または離脱基いずれかを示す］の化合物と反応させるステップ、または
方法Ｂ：
式(ＩＩＸ) 
【化９】
2011514893.tif 000100
(ＩＩＸ)
［式中、置換基は本明細書に規定したとおりである］の化合物を、式（Ｉ）の化合物に変換するステップ；または
方法Ｃ：(Ｘ) 
【化１０】
2011514893.tif 000101
（Ｘ)
［式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、−Ｂ(ＯＲ１０)２はボロン酸またはそのエステルを示す］の化合物を、
触媒、特に均一系Ｐｄ触媒などの活性化剤の存在下において、
式(ＶＩ) 
【化１１】
2011514893.tif 000102
(ＶＩ)
［式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、特にブロモを示す、］の化合物と反応させるステップ；ならびに、
必要であれば、方法Ａ、方法Ｂまたは方法Ｃに従って得られた式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の相違する化合物に変換するステップ、および／または式（Ｉ）の化合物の得られ得る塩をその相違する塩に変換するステップ、および／または得られ得る式（Ｉ）の遊離の化合物を、その塩に変換するステップ、および／または式（Ｉ）の化合物の得られ得るエステルを、その遊離の酸に変換するステップ、および／または式（Ｉ）の化合物の得られ得る異性体を、１以上の相違する式（Ｉ）の得られ得る異性体から分割するステップ；各場合において、所望により希釈剤が存在下であってもよく、および所望により反応助剤の存在下であってもよい。
【請求項１６】
請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容し得る塩またはその医薬上許容し得るエステルを、少なくとも１つの医薬上許容し得る担体物質と混合することを含む、ＦＰＰＳ依存性疾患の処置のための医薬製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、後記に示した式（Ｉ）の新規ビアリール誘導体；医薬としての後記に示した式（Ｉ'）のビアリール誘導体；ファルネシルピロホスフェートシンターゼ(ＦＰＰＳ)の活性に依存する障害、特に増殖性疾患および／またはコレステロール生合成関連障害の処置における使用のための式（Ｉ）および（Ｉ'）の化合物の使用；医薬製剤、所望により組合せパートナーの存在において；疾患または障害の処置、特に本明細書に開示した障害の処置におけるかかる調製物の使用；式（Ｉ）および（Ｉ'）の化合物の製造；式（Ｉ）および／または（Ｉ'）の化合物を含有する医薬製剤の製造、に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＰＰＳがメバロン酸経路における重要な分岐点の酵素であることは知られている。従って、ＦＰＰＳは、重要な薬物標的として認識される。新規ＦＰＰＳ阻害剤は、骨疾患の処置のため、腫瘍学においては、上昇したコレステロールレベルの処置のための治療の可能性、および抗感染剤としての治療の可能性を有すると期待される。
【０００３】
特に、置換されたキノリン２,４-ジカルボキシルの群からの特定のビアリール誘導体は、ＶＧＬＵＴの拮抗阻害剤であって、そのためＣＮＳ関連疾患の処置のための好適な候補剤であろうことも知られている；J. Med. Chem., 2002, 2260ffを参照されたい。
【０００４】
即ち、本発明の目的は、新規ＦＰＰＳ阻害剤およびＦＰＰＳ依存性疾患の阻害方法、特に有利な薬理学的特性、例えば増強された効果、許容性、経口バイオアベイラビリティーおよび／または薬物動態を提供することである。
【０００５】
驚くべきことに、本発明のビアリール誘導体は、ＦＰＰＳ阻害を示すがそれらはビスホスホネートではないこと、およびＦＰＰＳ活性に依存する疾患の処置のために、特に軟および硬組織の腫瘍および癌疾患、特に転移、例えば骨転移のためにまたはコレステロール低下剤として好適であることを本明細書において見出した。さらに、多数のこのクラスの新規化合物がＦＰＰＳ阻害剤であることが判った。
【０００６】
本発明は、下記用語説明および結部の実施例を含めた下記の記述内容を参照してより完全に理解されることができる。簡略にするために、本明細書において引用した出版物の開示は、出典明示により本明細書に組み込む。本明細書において使用される場合、「包含する」、「含有する」および「含む」なる用語は、その広く、限定的でない意味において使用される。
【０００７】
本明細書において示されるあらゆる式は、構造式により示された構造ならびに特定の変形または複数の形態を描出される構造を有する化合物を示すことを目的としている。特に、本明細書において示されるあらゆる式の化合物は、１以上の不斉中心または非対称の他のエレメントを有してもよく、そのため様々なエナンチオマー形態で存在することができる。少なくとも１つの非対称の炭素原子が、式（Ｉ）の化合物に存在するならば、かかる化合物は、光学的に活性な形態または光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在することができる。該ラセミ混合物を含む、あらゆる光学異性体およびその混合物は、本発明の一部である。従って、本明細書において示されるあらゆる所定の式は、ラセミ体、１以上のエナンチオマー形態、１以上のジアステレオマー形態、１以上のアトロプ異性体形態、およびその混合物を示すことを目的としている。さらに、特定の構造は、幾何学異性体(即ち、シスおよびトランス異性体)として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在できる。さらに、本明細書において示されるあらゆる式は、かかる化合物の水和物、溶媒和物、多形体およびその混合物を示すことを目的とする。
【０００８】
本明細書において示されるあらゆる式は、標識されていない形態ならびに化合物の同位体標識された形態を示すことも目的とする。同位体標識した化合物は、１以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子により置換されることを別にすれば本明細書において示される式により表された構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例示は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉの各々を包含する。本発明の様々な同位体標識された化合物は、例えば放射活性同位体、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃが組み込まれたものである。かかる同位体標識化合物は、代謝試験(好ましくは、１４Ｃによる)、反応速度論(例えば、２Ｈまたは３Ｈ)、検出またはイメージング技術、例えば薬物または組織基質分布アッセイを含めたポジトロン断層法（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)、あるいは患者の放射活性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識した化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に好まれる。さらに、重い同位体、例えば重水素(即ち、２Ｈ)による置換は、高い代謝安定性により生じるある種の治療的利点、例えばイン・ビボ半減期の増大または必要用量の低減をもたらし得る。本発明の同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、一般的にスキームまたは実施例に開示した方法を実施することにより製造することができ、および調製物は非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識した試薬に置き換えて下記に記述した。
【０００９】
本明細書に示したあらゆる式を参照する場合、特定した可変部分に対して可能な種類のリストからの特定部分の選択は、変更可能な他の部分についてその部分を規定することを意図するものではない。言い換えれば、可変部が一度以上出現する場合、特定のリストからのその種類の選択は、式中の他の場所で同じ可変部分についてのその種類の選択とは独立している(上記または後記に好ましいものとして特徴づけられる実施態様において１つから全てのより一般的な表現は、より特別な定義に置き換えられ得る、即ち各々本発明のより好ましい実施態様を導く)。
【００１０】
下記の一般的な定義は、別途記載がなければ本明細書に適用する：
「化合物」、「塩」、「障害」、「疾患」などは、好ましくは「１以上の」化合物、塩、障害、疾患などを意味する。複数形態(例えば、複数の化合物、複数の塩)が使用される場合、これは単数(例えば、一つの化合物、一つの塩）を包含する。「化合物」とは、(例えば、医薬製剤中に）１以上の式（Ｉ）(またはその塩）の化合物が存在することを排除するものではない。
【００１１】
「処置」または「治療」とは、疾患/障害の予防的または好ましくは治療的 (緩和すること、治癒すること、症状を緩和する、症状を減退させる、ＦＰＰＳ活性を調節するおよび／またはＦＰＰＳを阻害することを包含するが、これらに限定するものではない) 処置を指し、特に本明細書に記載した疾患/障害の処置を指す。
【００１２】
「により得ることができる」とは、好ましくは「により得られる」に置き換えることができる。
【００１３】
用語「を含む」を使用する場合、これは、後に言及されるかまたは列挙される、成分、複数の成分、作用、複数の作用、特徴または複数の特徴が、一つのみにあてはまるのではなく、１以上の他の成分および／または特徴(例えば、他の追加の成分、他の作用)もまた具体的に言及したものに加えて存在し得ることを意味すると意図される。これに対して、用語「含有する」または「からなる」は、他の成分や特徴を、かかる表現の後に具体的に言及したものを除いて含まないことを本明細書で意味する、即ち特徴および／または成分の完全な列挙/提示を表す。さらに「含む」が使用される場合はいつでも、これは(他の出現とは独立して)、より狭い用語「からなる」(過程または方法の場合において）によるかまたは「のステップを含有する」により、可能かつ好都合に置き換えられてもよい、即ち本発明の特定の実施態様および好ましい実施態様につながる。
【００１４】
「塩」(「またはそれらの塩」または「その塩」を意味すること）は、単独で存在し得るか、または式（Ｉ）の遊離の化合物との混合物で存在し得て、好ましくは医薬上許容される塩である。かかる塩を、例えば、好ましくは有機または無機酸と共に酸付加塩として、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から形成され、特に医薬上許容される塩が形成される。好適な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などのハロゲン酸である。好適な有機酸は、例えばカルボン酸またはスルホン酸、例えばフマル酸またはメタンスルホン酸である。単離または精製の目的のためには、医薬上許容し得ない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもできる。治療的用途には、医薬上許容される塩または遊離の化合物のみを用い(医薬製剤の形態で使用できる場合に)、そのためこれらが好ましい。中間体として、例えば該新規化合物の精製または同定において使用され得るそれらの塩を含めて、遊離形態にある該新規化合物およびその塩形態にある該新規化合物との間の密接な関係から、前記および後記の本明細書の遊離の化合物に対するあらゆる言及は、適切かつ便宜的に対応する塩を指すものとして理解されるべきである。
【００１５】
「エステル」(「またはそのエステル」または「またはそれらのエステル」により意味されること)は、単独で、または式（Ｉ）の遊離の化合物、好ましくは医薬上許容し得るエステルと共に混合物中に存在し得る。かかるエステルは、例えば式（Ｉ）の化合物に由来するアルコールと、酸基、例えば−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２などにより形成される。好適なアルコールは、例えばエタノール、メタノール、ベンジルアルコールである。治療用途のためには、(医薬製剤の形態に適用し得る)医薬上許容し得るエステルまたは遊離の化合物のみが用いられ、またこれらのものが好ましい。遊離形態の該新規化合物およびそのエステルの形態（例えば、新規化合物の精製または同定において、中間体として使用され得る、それらのエステルを含む）にあるものとの密接な関係から、明細書全体にわたり遊離の化合物に対する言及は、適切かつ便宜的に対応するエステルを指すと理解されるべきである。
【００１６】
「ハロ」(またはハロゲン)は、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒである。
【００１７】
非置換のまたは置換された「アルキル」、アルキル(アルコキシ等においても)は、好ましくは２０個まで、より好ましくは１２個までの炭素原子を有し、直線または分枝しており、より好ましくは低級アルキル、例えばＣ１-Ｃ６-アルキル、特にＣ１-Ｃ４-アルキルである。置換されたアルキルは、好ましくはＣ１〜Ｃ２０-アルキル、より好ましくは低級アルキルであり、これは直線であるかまたは１回以上分枝され得る(炭素原子の数がこれを可能とする条件において)もの、例えばメチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピルであり、ならびに、下記のとおりの非置換のまたは置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１以上の、好ましくは３までの置換基により置換されるものであって、特に、ピロリジニル、例えば、ピロリジノ、オキソピロリジニル、例えば、オキソピロリジノ、Ｃ１-Ｃ７-アルキル-ピロリジニル、２,５-ジ-(Ｃ１-Ｃ７アルキル)ピロリジニル、例えば、２,５-ジ-(Ｃ１-Ｃ７アルキル)-ピロリジノ、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、Ｃ１-Ｃ７-アルキルピラゾリジニル、ピリジニル、Ｃ１-Ｃ７-アルキルピペリジニル、ピペラジノ、アミノまたはフェニルチオ-[低級アルキル、フェニル、Ｃ１-Ｃ７-アルカノイルおよび／またはフェニル-低級アルキル]-アミノにより置換されたピペラジノ、環の炭素原子を介して結合された非置換のピペリジニルまたはＮ−低級アルキル置換ピペリジニル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ-オキソ-チオモルホリノまたはＳ,Ｓ-ジオキソチオモルホリノ；下記に規定したとおりの非置換または置換アリール、特にフェニル、ナフチル、モノ〜トリ-[Ｃ１-Ｃ７-アルキル、ハロおよび／またはシアノ]-フェニルまたはモノ〜トリ-[Ｃ１-Ｃ７-アルキル、ハロおよび／またはシアノ]-ナフチル；下記に規定した通りの非置換または置換シクロアルキル、特にＣ３-Ｃ８-シクロアルキル、モノ〜トリ-[Ｃ１-Ｃ７-アルキルおよび／またはヒドロキシ]-Ｃ３-Ｃ８-シクロアルキル；ハロ(例えば、トリフルオロメチルにおいて)、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ-低級アルコキシ、(低級アルコキシ)-低級アルコキシ-低級アルコキシ、ハロ-Ｃ１-Ｃ７-アルコキシ、トリ-(Ｃ１-Ｃ７-アルキル)シリル-Ｃ１-Ｃ７-アルコキシ-Ｃ１-Ｃ７-アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル-またはナフチル-低級アルコキシ；アミノ-低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル(ＣＨＯ)、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル-またはナフチル-低級アルコキシカルボニル；Ｃ１-Ｃ７-アルカノイル、例えば、アセチル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、例えば、フェニルチオ-置換カルバモイル、ここで置換基は低級アルキルおよびヒドロキシ-低級アルキルから選択される；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル-またはナフチルチオ、フェニル-またはナフチル-低級アルキルチオ、低級アルキル-フェニルチオ��低級アルキル-ナフチルチオ、ハロゲン-低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニル-またはナフチル-スルフィニル、フェニル-またはナフチル-低級アルキルスルフィニル、低級アルキル-フェニルスルフィニル、低級アルキル-ナフチルスルフィニル、スルホ、低級アルカンスルホニル、フェニル-またはナフチル-スルホニル、フェニル-またはナフチル-低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン-低級アルキルスルホニル、例えば、トリフルオロメタンスルホニル；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アジド、アジド-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、特にアジドメチル、アミノ、アミノ-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、特にアミノメチル、フェニルチオ-[低級アルキル、フェニル、Ｃ１-Ｃ７-アルカノイルおよび／またはフェニル-低級アルキル]-アミノまたはＮ−モノ-またはＮ,Ｎ−ジ−[低級アルキル、フェニル、Ｃ１-Ｃ７アルカノイルおよび／またはフェニル-低級アルキル]-アミノメチル；置換されたアルキル(または本明細書に記載した置換されたアリール、ヘテロシクリルなどのもの)の置換基または置換基部分として上記した各々フェニルまたはナフチル(またフェノキシまたはナフトキシにおける)がそれ自体非置換であるか、または１以上の、例えば３個までの、好ましくは１または２個の置換基により置換される場合、置換基はハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ハロ-低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アジド、アミノ、Ｎ−モノ-またはＮ,Ｎ−ジ-(低級アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ１-Ｃ７-アルカノイル、フェニル-低級アルキルおよび／またはナフチル-低級アルキル)-アミノ、ニトロ、ホルミル（ＣＨＯ)、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立して選択される。式（Ｉ）のＲ１の場合には、非置換のまたは置換されたアルキルは、好ましくはＣ１-Ｃ７-アルキル、例えばメチルまたはエチルなど、ハロ-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、例えばハロメチルなど、ヒドロキシル-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、例えばヒドロキシメチルなど、アミノ-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、例えばアミノメチルなど、またはカルボキシ-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、例えばカルボキシメチルなどである。
【００１８】
非置換のまたは置換された「アルケニル」は、好ましくはＣ２-Ｃ２０-アルケニル、より好ましくはＣ２-Ｃ１２-アルケニル、さらにより好ましくはＣ２-Ｃ７-アルケニルであり、直線または分枝され、１以上の二重結合を包含する。該置換基は、好ましくは１以上の、特に３までの、置換アルキルについて記載したものから独立して選択される置換基であるが、好ましくは活性な水素(例えば、アミノまたはヒドロキシル)を有する置換基が互変異性形態(ケトまたはイミノ化合物として)中に存在し得るか、またはその安定性が低すぎる置換基が除かれる条件のものである。
【００１９】
非置換のまたは置換された「アルキニル」は、好ましくはＣ２-Ｃ２０-アルキニル、より好ましくはＣ３-Ｃ１２-アルキニル、さらにより好ましくはＣ３-Ｃ７-アルキニルであって、これは直線または分枝しており、１以上の三重結合を包含する。該置換基は、好ましくは１以上の、特に３までのアルキルとして記載されたものから独立して選択される置換基であって、好ましくは活性な水素(例えば、アミノまたはヒドロキシル)を有する置換基が互変異性形態(ケトまたはイミノ化合物として)中に存在し得るか、またはその安定性が低すぎる置換基が除かれる条件のものである。
【００２０】
非置換のまたは置換「アルカンジイル」は、好ましくは、２つの相違する炭素原子により該部分に結合した直鎖または分枝鎖アルカンジイル基であって、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１-１２ アルカンジイルを示し、特に好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１-６ アルカンジイルを示す；例えば、メタンジイル(-ＣＨ２-)、１,２-エタンジイル(-ＣＨ２-ＣＨ２-)、１,１-エタンジイル ((-ＣＨ(ＣＨ３)-)、１,１-、１,２-、１,３-プロパンジイルおよび１,１-、１,２-、１,３-、１,４-ブタンジイル、特に好ましくはメタンジイル、１,１-エタンジイル、１,２-エタンジイル、１,３-プロパンジイル、１,４-ブタンジイルを示す。かかるアルカンジイルが、１以上の基、例えば-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-により遮断される場合、これには、例えば-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-；-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈ)−；-ＣＨ２-Ｎ(Ｈ)-Ｃ(Ｏ)−；-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ２-Ｎ(Ｈ)-などの基が挙げられる。
【００２１】
非置換または置換「アルケンジイル」は、好ましくは２つの相違する炭素原子により該分子と結合される直鎖または分枝鎖アルケンジイル基であり、それは好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ２-６ アルカンジイルを示す；例えば、-ＣＨ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)-、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ２-、-Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)-ＣＨ２-、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｃ(ＣＨ３)Ｈ-、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)-ＣＨ＝ＣＨ-、特に好ましいものとしては-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ-を示す。アルケンジイルは置換されていてもまたは非置換であってもよい。かかるアルケンジイルが１以上の基、例えば-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-により遮断されている場合、これには例えば-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)−；-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈ)-などの基が挙げられる。
【００２２】
非置換のまたは置換された「アリール」において、アリールは、好ましくは多くて２０個の炭素原子、特に多くて１６個の炭素原子の不飽和炭素環式系であり、好ましくは単、二または三環式、例えばフェニル、ナフチル、フェナントレニルまたはフルオレニルであり、これは非置換アリールであるか、または置換アリールとして、好ましくは、置換アルキルとして上記したものおよびアルケニルから独立して選択された１以上の、好ましくは３までの、例えば１または２の置換基により置換される。好ましくは、該置換基は、Ｃ１-Ｃ７-アルキル、例えばメチル、ヒドロキシル-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、例えばヒドロキシメチル、ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシル、Ｃ１-Ｃ７-アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ-Ｃ１-Ｃ７-アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１-Ｃ７-アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、アミノ-アルキル、例えばアミノメチル、Ｎ−モノ-またはＮ,Ｎ−二置換アミノアルキル、好ましくはＮ−モノ-またはＮ,Ｎ−二置換アミノＣ１-Ｃ７-アルキル、例えばＮ−モノ-またはＮ,Ｎ−二置換アミノメチル、ならびにアジドアルキル、好ましくはアジド-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、例えばアジドメチル、シアノまたはＣ１-Ｃ７-アルカノイル、特にＣＨＯからなる群またはＣ２-Ｃ７-アルケニルからからなる群から独立して選択される。
【００２３】
非置換のまたは置換「ヘテロシクリル」において、ヘテロシクリルは、不飽和(＝環内で結合した二重結合の最も高い起こり得る数をもつ；好ましくはヘテロアリール)、飽和または部分的に飽和した複素環式基が好ましく、好ましくは単環式であるか、または本発明のより広範な態様において二環式または三環式環である；および３〜２４、より好ましくは４〜１６、最も好ましくは４〜１０個の環原子を有する；ここで、１以上の、好ましくは１〜４個の、特に１〜２個の炭素環原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換され、該結合環は、好ましくは４〜１２、特に５〜７個の環原子を有する；複素環式基(ヘテロシクリル)は、非置換であるか、または１以上の、特に１〜３個の、置換アルキルおよびオキソ(＝Ｏ)として上記に規定した置換基からなる群から独立して選択される置換基により置換される；ヘテロシクリルが、特にオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１,２-オキサチオラニル、チエニル（＝チオフェニル)、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ-ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、(Ｓ-オキソまたはＳ,Ｓ-ジオキソ)-チオモルフォリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、特に１,４-ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ-インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリール(cumaryl)、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタルアジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[１,３]-ジオキソル-５-イルおよび２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン−６-イルである場合、これらの基の各々は、非置換であるか、または１以上の、好ましくは３までの、置換アルキルとして上記されたものから、アルケニル、例えばＣ１-Ｃ７-アルケニルおよびオキソから、特に低級アルキル、とりわけメチルまたはtert-ブチルからなる群から、低級アルコキシ、特にメトキシ、オキソおよびハロからなる群から選択された置換基により置換される。
【００２４】
非置換のまたは置換された「シクロアルキル」において、シクロアルキルは、好ましくは３〜１６個の、より好ましくは３〜９個の環の炭素原子を有する飽和の一または二環式炭化水素基であり、特にＣ３-Ｃ８-シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロ-オクチルであり、１以上の、好ましくは１〜３個の、置換アルキルとして記載されたもの、特にＣ１-Ｃ７-アルキルおよびヒドロキシから独立して選択された置換基により置換されるか、または(好ましくは)非置換である。
【００２５】
非置換または置換「アルカノイル」(またはアルキルカルボニル)において、アルカノイルは、好ましくはホルミル、またはより好ましくはＣ２-Ｃ２０-、さらにより好ましくはＣ２-Ｃ７-アルカノイル、例えばアセチル、プロパノイルまたはブチロイルであり、直線または分枝であって、１以上、特に３までの、置換アルキルとして上記したものから独立して選択される置換基により置換されるか、好ましくは上記のとおり非置換であるか、またはホルミル(-ＣＨＯ)である。それに応じて、非置換または置換「アロイル」において、アロイルは、好ましくはアリール-カルボニル(アリール-Ｃ(＝Ｏ)-)、ここでアリールは上記、例えばベンゾイルまたはナフトイルとして規定され、非置換であるか、または１以上の、好ましくは３までの、アルキルとして上記したものから独立して選択された置換基により置換される。
【００２６】
「アミノ-アルキル」(置換アルキルの特定の変形もまた)において、アルキルは、上記に規定したものが好ましく、分枝していないか、または分枝している。アミノ部分は、末端の炭素原子と結合されるのが好ましい。好ましいものは、アミノ-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、特にアミノメチルである。
【００２７】
「Ｎ−モノまたはＮ,Ｎ−二置換アミノアルキル」において、アルキルは、上記に規定したものが好ましく、分枝していないかまたは分枝している。一または二置換アミノ部分は、末端の炭素原子に結合されるのが好ましい。該置換基は、非置換のまたは置換アルキル、特にＣ１-Ｃ７-アルキルまたはフェニル-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、例えばメチル、エチルまたはベンジル、アシル、特にＣ１-Ｃ７-アルカノイル、例えばアセチル、非置換のまたは置換アリール、好ましくは上記したとおりのもの、特にフェニル、非置換のまたは置換アロイル、好ましくは上記したとおりのもの、例えばベンゾイル、および非置換のまたは置換シクロアルキル、好ましくは上記したとおりのもの、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択されるのが好ましい。
【００２８】
「アジド-アルキル」(置換アルキルの特定の変形でもある)において、アルキルは、好ましくは上記に規定したとおりであり、分枝していないか分枝される。アジド部分は、好ましくは末端の炭素原子に結合される。好ましいものは、アジド-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、特にアジドメチルである。
【００２９】
「エステル化ヒドロキシル」は、好ましくは非置換のまたは置換された(好ましくは、Ｃ１-Ｃ７-)アルキルオキシであって、式中該置換基は、好ましくは置換アルキルとして記載されたもの、好ましくはメトキシまたは３-(２-トリメチルシリル-エトキシ-メトキシ）から独立して選択される；または非置換であるか、または置換アリールオキシである、ここで非置換または置換アリールは上記規定されるとおりである；例えば、置換されたか、または好ましくは非置換のフェニルオキシまたはナフチルオキシの各々である。
【００３０】
「エステル化ヒドロキシル」は、好ましくは下記に規定したとおりのアシルを有するアシルオキシであり、より好ましくはＣ１-Ｃ７-アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、Ｃ１-Ｃ７-アルカンスルホニルオキシ(アルキル-Ｓ(Ｏ)２-Ｏ-)、またはフェニル-またはナフチル-スルホニルオキシ(フェニル-Ｓ(Ｏ)２-Ｏ-またはナフチル-Ｓ(Ｏ)２-Ｏ-)である；式中、フェニルは非置換であるか、または例えば１以上の、例えば３までのＣ１-Ｃ７-アルキル部分により置換される。
【００３１】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2011514893.tif 000003
（Ｉ）
[式中、
Ａは、アリール、シクロアルキル、フェニル環と縮合したヘテロシクリルを示す；
Ｒ１は、水素とは相違する置換を示す；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルを示す；
Ｒ３は、オキソ(＝Ｏ)、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルを示す；
Ｒ４は、水素、アルコキシを示す、
Ｘ１は、直接結合または、所望により-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-、-Ｎ(低級アルキル)-、アルケンジイルから選択される１以上の基により所望により遮断されるアルカンジイルを示すが、
但し、１以上の該基が存在する場合、２以上の酸素または窒素原子は一体となって結合されない(お互いに隣接する)；
ｎは、０−３の整数を示す；
但し、２-メチル-８-ナフタレン-キノリンおよび２,２'-ジメチル-[８,８']-ビキノリニルの化合物は除かれる]
の化合物またはその塩に関する。
【００３２】
好ましい実施態様において、好ましくは独立的、収集的、またはあらゆる組合せにおいて、または下位の組合において、本発明は、遊離の塩形態または酸付加塩形態の式（Ｉ）の化合物に関し、式中該置換基は本明細書に規定したとおりである。
【００３３】
Ａは、好ましくは−フェニル環と一体となって結合される−ナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、アリール、シクロアルキル、フェニル環と縮合したヘテロシクリルからなる群から選択される部分を示す；該部分は、低級アルキル、ヒドロキシル、オキソからなる群から選択された１以上の置換基により所望により置換されていてもよい。
【００３４】
Ａは、特に好ましくは−フェニル環と一体となって結合される−ナフタレン、αまたはβテトラロン(特に、５-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ナフタレン-１-オン))、インドール、オキソインドール、キノリン、(特に、５-キノリン)、２-(１Ｈ)キノリノン(＝キノリノール) (特に、５-(１Ｈ)-キノリン-２-オン)、イソキノリン(特に、８-イソキノリン)、１-(２Ｈ)イソキノリノン(＝イソキノリノール)からなる群から選択される部分、を示す。
【００３５】
Ａは、さらに特に好ましくは-フェニル環と一体となって結合される−ナフタレン、キノリン(特に、５-キノリン)、イソキノリン(特に、８-イソキノリン) からなる群から選択される部分を示す。
【００３６】
Ｒ１は、有利には、水素とは相違する置換基および非置換アルキルとは相違する置換基を示す。
【００３７】
Ｒ１は、好ましくは、以下の群の一つを示す：
【化２】
2011514893.tif 000004
(Ｒ１-１)； 
【化３】
2011514893.tif 000005
(Ｒ１-２)；
【化４】
2011514893.tif 000006
(Ｒ１-３)
[式中、
Ｒ５は、水素、非置換のアルキル、アリールにより置換されたアルキルを示す；
Ｒ６は、水素、非置換のアルキルを示す；
Ｒ６*は、水素、非置換のアルキルを示す；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示し、および
Ｒ７*は、水素、カルボキシ、アルコキシカルボニルを示すか、または
Ｒ７*およびＲ７は、それらに結合する炭素と一体となって、所望により置換された複素環を示す。
【００３８】
好ましくは、Ｒ７およびＲ７*は、同時に双方が水素ではない。
【００３９】
Ｒ１は、特に好ましくは基(Ｒ１-１)を示す。
【００４０】
Ｒ１は、さらに好ましくは該基(Ｒ１-２)を示す。
【００４１】
Ｒ２は、好ましくは水素、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはアミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示し、
該置換基は、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルカルボニル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールカルボニル、ベンゾキシカルボニル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルスルホニルまたは(Ｃ１-Ｃ６)-アルキルカルボニルからなる群から選択される、ここで(Ｃ１-Ｃ６)-アルキルカルボニルの該アルキルは、ＮＨ２、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルまたは(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニルにより置換される、あるいは非置換または置換アリールを表し、該置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリールにより置換された低級アルキル、低級アルコキシ、アリールにより置換された低級、低級アルク(alk)-ジオキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、トリ(低級アルキル)シリルからなる基から選択される、あるいは非置換または置換ヘテロシクリルを表し、該ヘテロシクリルは、５から１０個の環原子を有する一または二環式であり、ここで１から４個の環原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、該ヘテロシクリルは好ましくはヘテロアリールであり、該置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリールにより置換された低級アルキル、低級アルコキシ、アリールにより置換された低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、トリ(低級アルキル)シリル、オキソからなる群から選択される。
【００４２】
Ｒ２は、特に好ましくは、水素、ヨード、クロロ、ニトロ、またはアミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示し、該置換基はエトキシカルボニル、メチルスルホニルからなる群から選択されうる、あるいは非置換または置換フェニルを表し、該置換基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソ−プロピル、tert.-ブチル、トリフルオロメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、tert.-ブトキシ、ベンゾキシ、アシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、トリメチルシリルから選択される、あるいは非置換ヘテロシクリルまたは１〜２個の置換基により置換されたヘテロシクリルを表し、該ヘテロシクリルは、ピロール、ピリジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、フラン、チオフェン、１,３-ベンゾジオキソール(特にチオフェン、例えば、２-または３-チオフェン、ピリジン、例えばピリジン-３-イル、ピロール、例えば２-または３-ピロール) からなる群から選択される、該置換基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソ−プロピル、tert.-ブチル、トリフルオロメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、tert.-ブトキシ、ベンゾキシ、アシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、オキソからなる群から選択される。
【００４３】
Ｒ３は、好ましくは、水素(または、別の表現をするとｎ＝０である場合)、オキソ、アミノ、低級アルキル、ヒドロキシルにより置換された低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシを示す。
【００４４】
Ｒ３は、特に好ましくは、オキソ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピル、置換メチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピルを示し、該置換基は、ヒドロキシ、低級アセチル、プロパノイル、ブチロイル、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブチロイルオキシからなる群から選択される。
【００４５】
Ｒ４は、好ましくは水素、低級アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ) を示す。
【００４６】
Ｒ４は、特に好ましくは水素を示す。
【００４７】
Ｒ５は、好ましくは水素、低級アルキル、フェニルにより置換された低級アルキル(特にＲ５はベンジル、メチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピルである)を示す。
【００４８】
Ｒ５は、特に好ましくは水素、ベンジル、メチル、エチルを示す。
【００４９】
Ｒ６は、好ましくは水素、低級アルキル(特に、メチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピルである)を示す。
【００５０】
Ｒ６*は、特に好ましくは水素、メチル、エチルを示す。
【００５１】
Ｒ７は、好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示し、該置換基は、 (Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、アミノスルホニル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニル-アミノスルホニル、ベンゾキシカルボニル-アミノスルホニルからなる群から選択される、および
Ｒ７*は、好ましくは水素、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニルを示すか、または
Ｒ７*およびＲ７は、好ましくはそれらに結合する炭素と一体となって、所望により１または２のオキソ基により置換されていてもよい複素環を示す。
【００５２】
Ｒ７は、特に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示し、該置換基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、アミノスルホニル、メトキシカルボニル-アミノスルホニル、エトキシカルボニル-アミノスルホニル、ベンゾキシカルボニル-アミノスルホニルからなる群から選択されるのが好ましく、Ｒ７*は、特に好ましくはカルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンゾキシカルボニルを示すか、または
Ｒ７*およびＲ７は、特に好ましくは、それらに結合する炭素と一体となって１または２のオキソ基により所望により置換されていてもよい５員の複素環を示し、例えば、Ｒ７*およびＲ７は、好ましくはそれらに結合する炭素と一体となって、２Ｈ-テトラゾール-５-イル、２Ｈ-テトラゾール-３-イル、２-メチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル、２-メチル-２Ｈ-テトラゾール-３-イルを示す。
【００５３】
Ｘ１は、好ましくは直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１-１２アルカンジイルを示し、これは所望により-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-、-Ｎ(低級アルキル)-、または直鎖または分枝鎖Ｃ２-６アルケンジイルから選択される１以上の基により遮断される。
【００５４】
Ｘ１は、特に好ましくは直接結合または-ＣＨ＝ＣＨ-(ビニル)(シス-またはトランス-)またはメタンジイル、１,２-エタンジイル、１,３-プロパンジイルからなる群から選択されるアルカンジイルを示し、該アルカンジイルは、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-から選択される１以上の基により所望により遮断されていてもよい。
【００５５】
Ｘ１は、さらに特に好ましくは、直接結合、ビニル、メタンジイル、１,２-エタンジイルを示す。
【００５６】
ｎは、好ましくは０または１、最も好ましくは０を示す。
【００５７】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ−Ａ)の化合物に関する。
【化５】
2011514893.tif 000007
(Ｉ−Ａ)
式中、該置換基は本明細書に規定したとおりである。
【００５８】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ−Ｂ)の化合物に関する。
【化６】
2011514893.tif 000008
(Ｉ−Ｂ)
式中、該置換基は、本明細書に規定したとおりであり、Ｒ４は水素を示さない。
【００５９】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ−Ｃ)の化合物に関する。
【化７】
2011514893.tif 000009
(Ｉ−Ｃ)
式中、該置換基は本明細書に規定したとおりである。
【００６０】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、式 (Ｉ−Ｄ）の化合物に関する。
【化８】
2011514893.tif 000010
(Ｉ−Ｄ)
式中、該置換基は本明細書に規定したとおりである。
【００６１】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ−Ｅ)の化合物に関する。
【化９】
2011514893.tif 000011
（Ｉ−Ｅ)
式中、該置換基は本明細書に規定したとおりである。
【００６２】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容し得るプロドラッグに関する。即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容し得るエステルにも関する；特に、式（Ｉ）の化合物の低級アルキルエステルに関する。
【００６３】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容し得る代謝物に関する。本発明は、特に実施態様に示した式（Ｉ）の化合物、ならびに実施態様に記載の製造方法に関する。式（Ｉ）の化合物は、本明細書全体をとおして記載した有価な薬理学的特性をもつ。他の好ましい実施態様は、本明細書全体または請求の範囲に記載される。本明細書において出典明示により引用文献を本明細書に組み込む。
【００６４】
第二の態様において、本発明は、式（Ｉ'）
【化１０】
2011514893.tif 000012
（Ｉ'）
[式中、
Ａは、アリール、シクロアルキル、フェニル環に縮合したヘテロシクリルを示す；
Ｒ１は、水素とは相違する置換を示す；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルを示す；
Ｒ３は、オキソ (＝Ｏ)、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルを示す；
Ｒ４は、水素、アルコキシを示す、
Ｘ１は、直接結合であるか、または所望により-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-、-Ｎ(低級アルキル)-、アルケンジイルから選択された１以上の基により所望により遮断されるアルカンジイルを示す；
ｎは、０−３の整数である]
の化合物、または医薬として医薬上許容し得るその塩、または医薬上許容し得るそのエステルに関する。
【００６５】
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ'）の化合物（式中該置換基は、医薬として式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容し得るその塩、または医薬上許容し得るそのエステルについて規定されたものである）に関する。
【００６６】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその中間体の製造方法に関する。それらが新規プロセスを形成する本発明の新規化合物のために、ここで適用しなかったにもかかわらず、式（Ｉ）の化合物は自体既知である。
【００６７】
スキーム１：式 (Ｉ−Ａ)の化合物を得るための合成ストラテジーについての概要；即ち、Ｒ４が水素を示す化合物
【化１１】
2011514893.tif 000013
スキーム２：式 (Ｉ−Ｂ)の化合物；即ち、Ｒ４がアルコキシ(Ｒ４＝Ｒ５Ｏ)である化合物：を得るための合成ストラテジーの概要
【化１２】
2011514893.tif 000014
【００６８】
スキーム１および２は、本発明の調製方法を説明する。即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物のための、下記ステップを含む製造方法(製造プロセス）に関する。
方法Ａ：式(ＩＩ)の化合物を、
【化１３】
2011514893.tif 000015
(ＩＩ)
[式中、置換基は、本明細書に規定したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、特にクロロを示す]
式(ＩＸ)の化合物、
Ｒ１−Ｘ１−Ｘ２            (ＩＸ)
[式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、Ｘ２は水素または離脱基を示す]；
と反応させるステップ；または
方法Ｂ：式(ＩＩＸ)の化合物を、
【化１４】
2011514893.tif 000016
(ＩＩＸ)
[式中、該置換基は本明細書に規定したとおりである]
式（Ｉ）の化合物に変換するステップ；または
方法Ｃ：式(Ｘ)化合物を、
【化１５】
2011514893.tif 000017
(Ｘ)
[式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、−Ｂ(ＯＲ１０)２はボロン酸またはそのエステルを示す]
式(ＶＩ)の化合物
【化１６】
2011514893.tif 000018
(ＶＩ)
[式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、特にブロモを示す]と、活性化剤、例えば触媒、特に均一系Ｐｄ触媒の存在下で反応させるステップ；ならびに
所望により、方法Ａ、方法Ｂまたは方法Ｃに従って得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の様々な化合物に変換するステップ、および／または式（Ｉ）の化合物の得られる塩をその様々な塩に変換するステップ、および／または得られ得る式（Ｉ）の遊離の化合物をその塩に変換するステップ、および／または式（Ｉ）の化合物の得られ得るエステルをその遊離の酸に変換するステップ、および／または式（Ｉ）の化合物の得られ得る異性体を１以上の様々な得られ得る式（Ｉ）の異性体から分割するステップ。
【００６９】
即ち、本発明は、さらに式(Ｉ−Ｂ)の化合物の製造方法(製造プロセス)に関する。
ステップe１：式(ＩＩ−Ａ)の化合物を
【化１７】
2011514893.tif 000019
(ＩＩ−Ａ)
[式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、特にクロロを示す]
アルコールＲ５ＯＨ（式中、Ｒ５は非置換のアルキルを示す）と、
ＣＯおよび同種の触媒、例えばＰｄ触媒を反応させて、式(ＩＩ−Ｂ)の化合物を得る
【化１８】
2011514893.tif 000020
(ＩＩ−Ｂ)
[式中、該置換基は本明細書に規定したとおりである]、
ステップ a.１：式(ＩＩ−Ｂ)の化合物を、所望により精製後、式(Ｉ−Ｂ)の化合物
【化１９】
2011514893.tif 000021
(Ｉ−Ｂ)
[式中、該置換基は本明細書に規定したとおりである]に変換すること、
所望により、得られる式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の様々な化合物へと変換すること、および／または式（Ｉ）の化合物の得られる塩をその様々な塩に変換するステップ、および／または得られ得る式（Ｉ）の遊離の化合物をその塩に変換するステップ、および／または式（Ｉ）の化合物の得られ得るエステルをその遊離の酸に変換するステップ、および／または式（Ｉ）の化合物の得られ得る異性体を、１以上の様々な式（Ｉ）得られ得る異性体に分離するステップ。
【００７０】
ステップ e.１は、増加したＣＯ圧、例えば１-１００bar、好ましくは５-５０barにて行われ得る
【００７１】
反応条件
温度が明細書をとおして示される場合、所定の数値から若干外れるものとして「約」が加えられるべきであり、例えば±１０％の変動を許容し得る。全ての反応は、１以上の希釈剤および／または溶媒の存在下において行い得る。出発物質は、等モル量で使用され得る；あるいは、化合物を過剰に使用してもよい、例えば溶媒としての機能または平衡をシフトさせるためまたは一般的に反応速度を加速させるため。反応助剤、例えば、酸、塩または触媒を、反応に要する、および一般的に既知の方法に従って、当分野において既知の好適な量で添加できる。
【００７２】
保護基
例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノなどである１以上の他の官能基が、式ＩＩまたは任意の前駆体の出発物質において保護される必要があるならば、それらは該反応の一部を担うべきではないか、または該反応を阻害することから、通常、かかる基は、ペプチドの化合物の合成、またセファロスフォリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に使用されている基である。保護基は、保護基が一旦除去されると最終化合物中にはもはや存在しない基であるが、置換基として残っている基はここで使用される意味において保護基ではない、開始材料または中間段階で添加されて、最終化合物を得るために除去される。例えば、tert-ブトキシが、式（Ｉ）の化合物中に残っていれば、置換基であるが、式（Ｉ）の最終化合物を得るために除去されるなら、それは保護基である。
【００７３】
該保護基は、前駆体中に既に存在してもよく、望まれていない副反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および同様な反応に対して関与する官能基を保護するものである。これらは、即ち、望ましくない副反応を伴わずに、典型的には酢化分解、プロトン化分解、加溶媒分解、還元、光分解によるか、または例えば生理学的条件と類似した条件のもとでの酵素活性により、容易に除去することができ、それらが最終産物中には存在しないことが、保護基の特徴である。専門家であれば、上記および下記に言及された反応にどの保護基が適切かを知っており、また容易に確定することができる。
【００７４】
かかる保護基によるこのような官能基の保護、保護基自体、およびその除去反応は、例えば、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973， in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999， in "The Peptides"；Volume 3 (editors：E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981， in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, ４th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974， in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, DeeＲｆield Beach, and Basel １９８２, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates：monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準的な引用著作物に述べられている。
【００７５】
さらなる所望の反応および変換
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の様々な化合物に、例えば本明細書に記載の方法により、特に下記にしたがって変換されてもよい。
【００７６】
還元
カルボニル、ヒドロキシ基の還元反応は広く知られている。通常の条件は本明細書に記載したような方法に好適である：水素化ホウ素ナトリウムを用いるカルボニル基の還元は、例えば、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(Ed：L. Paquette) 2004， J. Wiley & Sons, New York,中の「水素化ホウ素ナトリウム」に記述されている。ＴＦＡの存在のもとでのトリエチルシランを用いるベンジルアルコールの還元は、Tetrahedron Letters, 1993，34， 1605-1608に記述されており、または次亜リン酸およびヨウ素の組合せを用いるベンジルアルコールの還元は、例えばTetrahedron Letters, 2001，42， 831-833に記述されており、この文献の内容は参照により組み込まれる。
【００７７】
さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、カルボキシである置換基が存在する）において、該カルボキシは、例えば、第三級窒素塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在のもと、適切な溶媒中で、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテル、好ましくは−５０℃−３０℃の範囲の温度にて、エチルクロロホルメートを用いる第一の処理、その後好適な溶媒または溶媒混合物、例えばメタノールなどのアルコール中で、好ましくは−５０−２０℃、例えば−２０−１０℃の範囲の温度にて還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いる処理により、ヒドロキシメチルに還元され得る。
【００７８】
バックウォルド反応
バックウォルドアミノ化またはバックウォルド-ハートウィグ反応として知られるこの反応は、該分野で一般的に知られている。この反応は、遷移金属、特にＣｕまたはＰｄ錯体または塩により触媒される；１以上の塩基化合物(例えばアミンまたはアルカリアルコキシド)および１以上の希釈剤(例えば、極性非プロトン性希釈剤)の存在のもとでおこる。さらなる詳細は実施例において見出され得る。
【００７９】
フッ素化
カルボニルおよびヒドロキシ基を対応するフルオロ化合物に変換する方法は、広く知られている。該方法に好適な代表的な条件が記述されている、例えば、J. Org. Chem., 1986， 51， 3508-3513 or J. Am. Chem. Soc. 1984， 106， 4189-4192；出典明示により、本明細書に組み込まれる。
【００８０】
アルキル化
カルボニル基を、グリニャール反応を用いて対応するアルキル化ヒドロキシル基に変換できる。この方法に好適な代表的な条件が、例えば、Synthesis, 1981， 585-604に記述されている。さらに、カルボニル基を、例えば、Chem. Ber., 1985， 118， 1050-1057に記載されているような多段階法を用いて対応するジアルキル化化合物に変換し得る。さらに、例えばChem. Rev., 1989， 89， 863-927に記述されているようなウィッティヒ・オレフィン化、その後に、例えばOrg. React., 2001， 58, 1−415に記述されているシモンズ・スミス環の回内反応により、カルボニル基を対応するイソピロ(ispiro)シクロプロパン化合物に変換し得る；上記文献の内容は、出典明示により参照して本明細書に組み込む。
【００８１】
スズキカップリング
スズキ（ミヤウラ）反応のための反応条件、出発物質および触媒は、この分野では広く知られている。この反応は、通常、ハロゲン誘導体(例えば、式(Ｖ)または(ＶＩ)の)と有機ボラン(例えば、式(ＩＶ)または(ＶＩＩ)の)またはその反応誘導体のパラジウム触媒化クロスカップリングによりおこる。この反応は、K. Jones、M. Keenan、and F. Hibbert [Synlett, 1996，(6), 509-510]に記述した方法と同様にして行い得る。
【００８２】
即ち、本発明は、さらに下記方法を含む式(ＩＩＩ)の化合物の製造方法に関する。
方法ａ）
式(Ｖ)の化合物の化合物を、
【化２０】
2011514893.tif 000022
(Ｖ)
[式中、該置換基は上記に規定したとおりであり、ｈａｌはハロゲン、特にブロモを示す]式(ＩＶ)の化合物
【化２１】
2011514893.tif 000023
(ＩＶ)
[式中、該置換基は上記に規定したとおりであり、−Ｂ（ＯＲ１０)２はボロン酸またはそのエステルを表す]、または
方法ｂ）
式(ＶＩ)の化合物を、
【化２２】
2011514893.tif 000024
(ＶＩ)
[式中、該置換基は上記に規定したとおりであり、ｈａｌはハロゲン、特にブロモを示す]
式(ＶＩＩ)の化合物と反応させる。
【化２３】
2011514893.tif 000025
(ＶＩＩ)
[式中、該置換基は、該置換基は上記に規定したとおりであり、−Ｂ(ＯＲ１０)２はボロン酸またはそのエステルを示す；活性化剤の存在のもとで、例えば触媒、特に均一系Ｐｄ触媒；および所望により置換基Ｒ２またはＲ３を別の置換基Ｒ２またはＲ３に変換する。
【００８３】
さらに、スズキカップリングは、式（Ｉ）、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(Ｖ)、(ＶＩＩ)の化合物[式中、Ｒ２はハロ、特にヨードを示す]、を、別の式（Ｉ）、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(Ｖ)、(ＶＩＩ)の化合物[式中、Ｒ２は所望により置換されていてもよいアリールを示す] 変換するために有用であり得る。
【００８４】
さらに、スズキカップリングは、式(Ｘ)化合物を、式（Ｉ）の化合物に変換するのに有用であり得る。
【００８５】
ハロゲン化
ラクタム化合物をハロゲン化合物に変換するための反応条件、出発物質および触媒は、当分野では広く知られている。この反応は、典型的に、ハロゲン化剤特にＰ（Ｏ）Ｈａｌ３、例えばＰＯＣｌ３の存在のもとでおこる。
【００８６】
即ち、本発明は、式(ＩＩ)の該化合物を得るために下記のステップを含むさらに式(ＩＩ)の化合物の製造方法に関する；
式(ＩＩＩ)の化合物を
【化２４】
2011514893.tif 000026
(ＩＩＩ)
[式中、該置換基は上記に規定したとおりである]
ハロゲン化剤と、所望により希釈剤の存在のもとで、および所望により反応助剤の存在のもとで反応させて、
対応する式(ＩＩ)の化合物を得るステップ
【化２５】
2011514893.tif 000027
(ＩＩ)
[式中、該置換基は上記に規定したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンを示す]。
【００８７】
また、所望方法におけるステップは、「所望により」、反応中におこるべきでない開始化合物の官能基が、保護されていない形態で存在し得るか、または、例えば本明細書に「保護基」として上記した１以上の保護基により保護され得る。その後、この保護基は、ここに記載した方法のいずれか一つに従って全体的にまたは部分的に除去される。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物と塩形成基との塩は、それ自体公知の方法で製造することができる。すなわち、式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸または適切な陰イオン交換剤と処理することによって得ることができる。二つの酸分子(例えば、式Ｉの化合物のジハロゲン化物)との塩は、また化合物につき一つの酸分子を有する塩(例えば、モノハロゲン化物)に変換することもできる；これは、加熱溶融するか、または例えば、高温度、例えば、１３０℃〜１７０℃で高真空のもとで固体として加熱することによって行うことができ、式Ｉの化合物の分子につき酸の一分子が放出される。塩は、通例、例えば、好適な塩基化合物、例えばアルカリ金属炭酸塩を用いて、アルカリ金属水素炭酸塩、またはアルカリ金属水酸化物(炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムが代表的である)で処理することによって遊離の化合物に変換できる。
【００８９】
例えば、ジアステレオマーの混合物である立体異性体混合物は、適切な分離方法によってそれ自体公知の方法でその対応する異性体に分離することができる。例えば、ジアステレオマー混合物は、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配(solvent distribution)、および同様な手順によってそれぞれのジアステレオマーに分離することができる。この分離は、出発化合物の段階で行ってもよいし、あるいは式Ｉ自体の化合物でおこなってもよい。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成を介して(例えば、純粋なエナンチオマーキラル酸との塩形成あるいは、クロマトグラフィーによって(例えば、ＨＰＬＣによって))、キラルリガンドを有するクロマトグラフィーの基質を用いて分離することができる。
【００９０】
この章で言及された変換に類似した反応もまた、好適な中間体のレベルで行うこともできる(即ち、対応する出発物質の製造において有用である)ということが強調されるべきである。
【００９１】
出発物質
本明細書例えば後記に記載した、当分野では既知の方法または当分野では既知の方法に類似した方法に従って製造することができる式(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)、(ＶＩ)、(ＶＩＩ)、(ＩＩＸ)、(ＩＸ)、(Ｘ)の出発物質、ならびに他の出発物質(中間体を含む)は、当分野では十分知られおよび／または市販購入し得る。新規出発物質、特に式(ＩＩ)、(ＩＩＩ）および(ＩＩＸ)の化合物、ならびにその製造方法は、本発明の実施態様のとおりである。好ましい実施態様において、かかる出発物質は使用され、該選択された反応は、好ましい化合物を得ることが出来るように選択される。
【００９２】
式(Ｘ)化合物は、対応するヒドロキシ化合物(ＸＩ)
【化２６】
2011514893.tif 000028
(ＸＩ)
、例えばトリフラートを、所望により希釈剤の存在のもとで、所望により反応助剤の存在のもとで該ボロン酸またはボロン酸エステルに変換することにより得られうる。
【００９３】
出発物質の合成において、出発物質および後記に示される中間体に示された式中の記号(Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎなど)は、式（Ｉ）の化合物または特記した化合物のために示した意味を持つ。
【００９４】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に規定した式（Ｉ）の化合物の使用に関する。上記したとおり、式（Ｉ）および（Ｉ'）の化合物はＦＰＰＳ阻害剤であり、そのため医薬品として有用である。
【００９５】
さらなる実施態様において、本発明は、
温血動物、特にヒトの処置、好ましくはＦＰＰＳ依存性障害の処置における使用のための式（Ｉ）または（Ｉ'）の化合物に関する；
ＦＰＰＳ依存性疾患の処置における式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容し得るその塩の使用に関する；
ＦＰＰＳ依存性疾患の処置において有用な医薬製剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、または医薬上許容し得るその塩に関する；
式（Ｉ）の化合物または医薬上許容し得るその塩を治療上有効量で、かかる処置が特に必要な温血動物、特にヒトに投与することを含む処置方法に関する；
ＦＰＰＳ依存性疾患の該処置のための、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容し得るその塩、および医薬上許容し得る担体を含む医薬製剤に関する；
式（Ｉ）の化合物または医薬上許容し得るその塩を、少なくとも１つの医薬上許容し得る担体物質と混合することを含んでいる、かかる医薬製剤の調製方法に関する。
【００９６】
ＦＰＰＳ阻害剤としての本発明の化合物の活性を、リン脂質被覆されたフラッシュプレートを用いる以前に報告された脂肪酸シンターゼアッセイと類似したシンチレーション近接アッセイ原理を用いて試験できる(参照、Weiss DR, Glickman JF (2003) Characterization of Fatty Acid Synthase Activity Using Scintillation Proximity. Assay and Drug Development Technologies；１ (１-２)：１６１-６)。以前のＦＰＰＳアッセイ方法は、生成物から基質を分離するために有機抽出：水性抽出を使用していた。これらの方法は、非常に時間がかかり、試験する多数の化合物(２００００よりも多い)には適合できない。後記のフラッシュプレート方法は、多数の化合物の迅速な試験を容易にかつ直接することができるというできるという利点を有する。この生成物の形成を、表面に埋包されたシンチレーション物質を含むリン脂質被覆「フラッシュプレート」(trademark、PerkiＮ−Elmer Lifesciences)を用いて検出できる。形成される脂溶性のトリチウム化したＦＰＰがこのプレートに結合するが、トリチウム化したＩＰＰは結合しない。該反応の放射標識した脂溶性生成物は、こうしてトリチウムが近接する場合に光子を放出する「Image FlashPlate」上で捕捉される。さらに、LEADseeker（imager General Electric, Amersham Lifesciences Division, Cardiff, GB）の使用は導入されて、プレートの読取り時間における顕著な利点および先に引用された脂肪酸シンターゼアッセイ(Weiss Glickman 2003)を超える黄色化合物に由来する干渉低下における顕著な利点を有する。アッセイした化合物の結果を以下に示す。
【００９７】
ＦＰＰＳを阻害するその能力、すなわち一方ではコレステロールの生合成、一方ではタンパク質ファルネシル化により、式（Ｉ）の化合物は、とりわけコレステロール生合成関連疾患の処置のため、例えば血中のコレステロールレベルの低下のため、および／または一方ではタンパク質ファルネシル化関連疾患、特に癌または腫瘍疾患などの増殖性疾患の処置のため、または処置用医薬製剤の製造において有用である。また、転移、特にあらゆる癌または腫瘍疾患の骨転移がとりわけ含まれるべきである。式（Ｉ）の化合物を、膜結合Ｇｓタンパク質分子の数を低下させることによりコレラ毒素に対する感受性を低下させるために、またＧタンパク質の数を低下させることにより百日咳毒素により誘導される咳の処置のために使用できる。全てのこれら疾患を、以後ＦＰＰＳ依存性疾患という(複数形には単数形、即ち一の疾患のみもまた含まれる)。
【００９８】
後記のまたは上記の用語「使用」が記述される場合(動詞または名詞として)(式（Ｉ）の化合物の使用または医薬上許容し得るその塩に関連し、およびそれらの使用方法などと同等の本発明の実施態様)、これには本発明の１以上の下記実施態様の各々を包含する：ＦＰＰＳ依存性疾患の該処置における使用、ＦＰＰＳ依存性疾患の該処置における医薬組成物の製造のための使用、ＦＰＰＳ依存性疾患の該処置における１以上の式（Ｉ）の化合物の使用方法、ＦＰＰＳ依存性疾患の該処置のための１以上の式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤の使用、ＦＰＰＳ依存性疾患の該処置のための医薬製剤の製造方法、好ましくはかかる処置に即時使用できるように含む（例えば、指示書(例えば、添付文書など)、製剤、適切な調製物、特定の使用のための適応、カスタマイズなど)、および本明細書の上記または下記に記述したかかる調製物および／または全ての他の予防薬または治療的使用のための式（Ｉ）の化合物の使用、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む処置方法、適切かつ便宜的に特記がなければＦＰＰＳ依存性疾患の該処置のための１以上の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む処置方法およびタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における使用のための１以上の式（Ｉ）の化合物。特に、式（Ｉ）の化合物の「使用」のために好ましい処置されるべき疾患は、本明細書に記載したＦＰＰＳ依存性疾患 [「依存性」とは、「の活性に」依存することを意味し、「単に依存する」だけでなく、「サポートされる」ことも意味し、例えばＦＰＰＳ活性がその他の(例えば、前記)調節メカニズムを理由とする直接または間接的な特定の生理学的状況において絶対的に不十分である場合] から、特に本明細書に記載した増殖性疾患から選択される。
【００９９】
強力なＦＰＰＳ阻害剤として式（Ｉ）の化合物の特性を基にして、式（Ｉ）の化合物が、新生疾患の処置のために、例えば癌および腫瘍(特に、固形腫瘍だけでなく白血病、良性腫瘍または特に悪性腫瘍も)、例えば、脳、腎臓、肝臓、副腎の腺、膀胱、乳房、胃、胃の腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫または胃腸の癌、特に結腸癌腫または結腸直腸腺腫または頭頸部癌、新生組織形成、上皮特性の新生組織形成またはリンパ腫、ならびに骨髄腫、特に多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ＡＭＬ(急性骨髄性白血病)、ＡＭＭ(脈管形成骨髄様化生)、中皮腫、神経膠腫およびグリア芽腫、または骨癌の処置のために、特に好適である。
【０１００】
一方で、式（Ｉ）の化合物は、コレステロール生合成関連疾患、例えば血中のコレステロールレベルの低下のため、例えばアテロ−ム性動脈硬化症、胆石、特に胆石症、脂肪石灰化肉芽腫症、高コレステロール血症、リポタンパク過剰血症、コレステリン結晶塞栓症、心筋感染、脳梗塞、狭心症、および／または同様のものの処置(予防を含め)するため、他の処置(予防薬も含め)対策と共に予備的処置としても特に適切である。
【０１０１】
さらに、本明細書に開示された活性のために、式（Ｉ）の化合物は、骨粗鬆症を含めた一般的な骨量の減少または炎症関連型の骨量の減少、リウマチ性の関節炎を含めた関節炎、骨関節炎およびパジェット疾患を処置するために特に適切である。
【０１０２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、ＦＰＰＳ依存性疾患、特に上記した好ましい疾患の治療的(本発明のより広い態様において、予防においても)処置または処置方法におけるその使用、医薬製剤およびその製造における使用のための化合物、特この使用のための化合物、かかる疾患の処置における式（Ｉ）の化合物の使用方法に関する。
【０１０３】
また、本発明は、イン・ビボで式（Ｉ）の化合物にそれ自体が変換する式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、特にエステルに関する。式（Ｉ）の化合物に対するあらゆる言及は、適切にかつ便利に式（Ｉ）の化合物の対応するプロドラッグもまた指すものとして理解されるべきである。
【０１０４】
本発明の医薬的に許容し得る化合物は、有効成分として、例えば１以上の無機または有機、固体または液体、医薬上許容(担体物質)と共に、または混合物中に有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容し得るその塩を含む医薬組成物中に存在するか、または該医薬組成物の製造に用いられてもよい。
【０１０５】
本発明は、予防的または特に治療上(記載の疾患に対して)有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体または医薬上許容し得るその塩を、特に、上記疾患のうちの一つにより、かかる処置が必要なヒトなどの温血動物に投与することを含む、ＦＰＰＳ依存性疾患および／または増殖性疾患の阻害に応答する疾患の処置方法に関する。
【０１０６】
さらに、本発明は、ＦＰＰＳ依存性疾患、特に増殖性疾患またはコレステロール生合成関連障害の処置のための医薬製造における、本明細書の定義にしたがう化合物、またはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物の使用を提供する。
【０１０７】
本発明は、ここで疾患がＦＰＰＳの阻害に応答する（価値のある方法において、例えば、完全な治癒または回復まで、１以上のその兆候の部分的または完全な排除）場合、特にＦＰＰＳが、(他の調節メカニズムの状況にて)正常な活性(例えば、構成的)活性よりも、不適切に高いかまたはより好ましくは高い活性を示す場合の、１以上の上記および下記疾患の処置における式（Ｉ）の化合物の使用(または、式Ｉの化合物を含む医薬製剤）に関する。
【０１０８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と１以上の他の治療上活性な薬剤との組合せに関する。即ち、式（Ｉ）の化合物は、単独または１以上の他の治療剤と組み合わせて投与されることができる。固定した組合せ物の形態、または本発明の化合物および１以上の他の治療剤の投与形態をとる可能な併用治療は、調整されるか、またはお互い独立した組合せ物、または固定した組合せ物および１以上の他の治療剤との併用投与が提供される。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物は、さらにまたは加えて、特に腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫治療、外科的介入と組み合わせて、またはこれらの組合せで投与され得る。長期治療は、上記に述べられているように、他の処置手段との状況の中で補助療法として同様に可能である。他の可能性のある処置は、がんの退縮、または例えば危険な患者の一様な予防的化学療法後の患者の状態を維持するための治療である。
【０１１０】
式(Ｉ)の化合物はまた他の抗増殖剤と組み合わせて使用し得る。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性をターゲティング／減少する化合物および別の抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホン酸誘導体；カテプシンＫ誘導体；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性物の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、１７−ＡＡＧ(１７-アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７)、１７-ＤＭＡＧ(１７-ジメチルアミノエチルアミノ-１７-デメトキシ-ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５)、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Conforma Therapeuticsより）；テモゾロマイド(ＴＥＭＯＤＡＬ(登録商標))；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤、例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（GlaxoSmithKlineより）、またはペンタミジン/クロロプロマジン（CombinatoRx))；ＭＥＫ阻害剤、例えばＡＲＲＹ１４２８８６(Array PioPharma)、ＡＺＤ６２４４（AstraZeneca）、ＰＤ１８１４６１（Pfizer)、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ-アデノシルメチオニンデカルボキシダラーゼ阻害剤s、抗増殖性抗体または他の化学療法用化合物を含むが、これらに限定されない。さらに、あるいはまたはさらに、それらは、他の腫瘍処置の手法と組合せて使用することもできる、手術、電離放射線、光線力学的治療、移植、例えばコルチコステロイド、ホルモンと共に、またはそれらは放射線増感剤として使用され得る。また、抗増殖性処置において、抗炎症性薬剤との組合せが含まれる。
【０１１１】
本明細書で使用する「アロマターゼ阻害剤」なる用語は、エストロゲン産生、すなわち、各々基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。該用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン；および、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、ＡＲＯＭＡＳＩＮの商品名として市販される形態で投与できる。フォルメスタンは、例えば、ＬＥＮＴＡＲＯＮの商品名として、例えば市販される形態で投与できる。ファドロゾールは、例えば、ＡＦＥＭＡの商品名として市販される形態で投与できる。アナストロゾールは、例えば、ＡＲＩＭＩＤＥＸの商品名として市販される形態で投与できる。レトロゾールは、例えば、ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの商品名として市販される形態で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、ＯＲＩＭＥＴＥＮの商品名として市販される形態で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、胸部腫瘍の処置に有用である。
【０１１２】
本明細書で使用する「抗エストロゲン」なる用語は、エストロゲンの作用とエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、ＥＶＩＳＴＡの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。フルベストラントは、米国特許４,６５９,５１６に記載の通り製剤でき、またはそれは、例えば、ＦＡＳＬＯＤＥＸの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、胸部腫瘍の処置に有用である。
【０１１３】
本明細書で使用する「抗アンドロゲン」なる用語は、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、ビカルタミド(ＣＡＳＯＤＥＸ)を含むが、それに限定されず、それは例えば、米国特許４,６３６,５０５に記載の通り製剤できる。
【０１１４】
本明細書で使用する「ゴナドレリンアゴニスト」なる用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは米国特許４,１００,２７４に記載され、例えば、ＺＯＬＡＤＥＸの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。アバレリクスは、例えば米国特許５,８４３,９０１に記載の通り製剤できる。
【０１１５】
本明細書で使用する「トポイソメラーゼＩ阻害剤」なる用語は、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカン(camptothecian)およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン接合体ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。トポテカンは、例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。
【０１１６】
本明細書で使用する「トポイソメラーゼII阻害剤」なる用語は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、CAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、ETOPOPHOSの商品名として、例えば市販の形で投与できる。テニポシドは、例えば、VM ２６-BRISTOLの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、ADRIBLASTINまたはADRIAMYCINの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。エピルビシンは、例えば、FARMORUBICINの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。イダルビシンは、例えば、ZAVEDOSの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、NOVANTRONの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。
【０１１７】
本明細書で使用する「微小管活性化剤」なる用語は、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合化阻害剤に関し、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート；ビンクリスチン、とりわけビンクリスチンスルフェートおよびビノレルビン；ディスコデルモライド；コルヒチン；およびエポチロンおよびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えば、TAXOLとして、例えば市販の形態で投与できる。ドセタキセルは、例えば、TAXOTEREの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、VINBLASTIN R.Pの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、FARMISTINの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許５,０１０,０９９に記載の通りに得ることができる。また含まれるのは、ＷＯ９８／１０１２１、米国特許６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載のエポチロン誘導体である。とりわけ好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１１８】
本明細書で使用する「アルキル化剤」なる用語は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはGliadel)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、CYCLOSTINの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。イフォスファミドは、例えば、HOLOXANの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。
【０１１９】
本明細書で使用する「ヒストンデアセチラーゼ阻害」または「ＨＤＡＣ阻害剤」なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、ＷＯ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３-[４−[[(２-ヒドロキシエチル)[２-(１Ｈ−インドル−３-イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２-プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３-[４−[[[２-(２-メチル−１Ｈ−インドル−３-イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２-プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩を含む。さらにとりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
【０１２０】
本明細書で使用する「抗新生物代謝拮抗剤」なる用語は、５-フルオロウラシルまたは５-ＦＵ；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５-アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサートおよびエダトレキサート；および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、XELODAの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、GEMZARの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。
【０１２１】
本明細書で使用する「白金化合物」なる用語は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、CARBOPLATの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、ELOXATINの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。
【０１２２】
本明細書で使用する「タンパク質または脂質キナーゼ活性をターゲティング／減少する化合物」；または「タンパク質または脂質ホスファターゼ活性」；または「さらなる抗血管形成化合物」なる用語は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されず、例えば、下記である
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２-ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ)繊維芽細胞生長因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−ＩＲ受容体を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に記載のこのような化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体またはその増殖因子の細胞外ドメインを標的とする抗体；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーまたはエフリンＢ４阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｆ)Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｈ)Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｉ)ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および突然変異体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２-ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ノロチニブ(ＡＭＮ１０７)；ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０（ParkeDavisから）またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）；
ｊ)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけ米国特許５,０９３,３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えば、ＵＣＮ−０１；サフィンゴル；ＢＡＹ４３-９００６；Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ  １；Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に記載のもの；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）を含む；
ｋ)タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC)またはチロホスチン(tyrphostin)を含む、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、とりわけベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ-アリールベンゼンマロニトリルから選択される化合物または二基質キノリンクラスの化合物、さらにとりわけチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ９９、チロホスチンＡＧ２１３、チロホスチンＡＧ１７４８、チロホスチンＡＧ４９０、チロホスチンＢ４４、チロホスチンＢ４４(＋)エナンチオマー、チロホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チロホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン(４−｛[(２,５-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチンから成る群から選択される任意の化合物；および
ｌ)受容体チロシンキナーゼ(ホモ−またはヘテロ−二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４) およびその突然変異体の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害する、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に、ＷＯ９７／０２２６６(例えば、実施例３９の化合物)またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２；ＥＰ０８３７０６３、米国特許５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３およびとりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えば、化合物ＣＰ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば、化合物ＺＤ１８３９)、およびＷＯ９５／０３２８３(例えば、化合物ＺＭ１０５１８０、例えば、トラスツマブ(ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）)、セツキシマブ、イレッッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３)に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；およびＷＯ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−[２,３-ｄ]ピリミジン誘導体；ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性をターゲティング、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的、減少または阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするか、ＨＧＦに結合する抗体である。
【０１２３】
さらに、抗血管新生化合物は、その活性について、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係の別のメカニズムを有する化合物、例えば、サリドマイド(ＴＨＡＬＯＭＩＤ)およびＴＮＰ−４７０を包含する。
【０１２４】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
【０１２５】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノールである。
【０１２６】
本明細書で使用するシクロオキシゲナーゼ阻害剤なる用語は、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５-アルキル置換２-アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(ＣＥＬＥＢＲＥＸ)、ロフェコキシブ(ＶＩＯＸＸ)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５-アルキル−２-アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５-メチル−２-(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸またはルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
本明細書で使用する「Ｎ−ビスホスホン酸誘導体」なる用語は、３-アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１,１-ジホスホン酸 (パミドロン酸)、例えば、パミドロネート(ＡＰＤ)；３-(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)-１-ヒドロキシプロパン-１,１-ジホスホン酸、例えば、ジエチル-ＡＰＤ；４-アミノ-１-ヒドロキシブタン-１,１-ジホスホン酸 (アレンドロン酸)、例えば、アレンドロネート；１-ヒドロキシ-３-(メチルペンチルアミノ)-プロピリデン-ビスホスホン酸、イバンドロン酸、例えば、イバンドロネート；６-アミノ-１-ヒドロキシヘキサン-１,１-ジホスホン酸、例えば、アミノ−ヘキシル-ＢＰ；３-(Ｎ−メチル-Ｎ−Ｎ−ペンチルアミノ)-１-ヒドロキシプロパン-１,１-ジホスホン酸、例えば、メチル-ペンチル-APD (＝ＢＭ ２１.０９５５)；１-ヒドロキシ-２-(イミダゾール-１-イル)エタン-１,１-ジホスホン酸、例えば、ゾレドロン酸；１-ヒドロキシ-２-(３-ピリジル)エタン-１,１-ジホスホン酸(リセドロン酸)、例えば、そのＮ−メチルピリジニウム塩を含めたリセドロネート、例えば Ｎ−ヨウ化メチルピリジニウム、例えばＮＥ−１０２４４またはＮＥ−１０４４６；３-[Ｎ−(２-フェニルチオエチル)-Ｎ−メチルアミノ]-１-ヒドロキシプロパン-１,１-ジホスホン酸；１-ヒドロキシ-３-(ピロリジン-１-イル)プロパン-１,１-ジホスホン酸、例えば、ＥＢ １０５３ (Leo)；１-(Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル)メタン-１,１-ジホスホン酸、例えば、ＦＲ ７８８４４ (Fujisawa)；５-ベンゾイル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラゾール-３,３-ジホスホン酸 テトラエチルエステル,、例えば、Ｕ−８１５８１(Upjohn)；および１-ヒドロキシ-２-(イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル)エタン-１,１-ジホスホン酸、例えばＹＭ ５２９、特にエチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。「エチドロン酸」は、例えば、DIDRONELの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。「クロドロン酸」は、例えば、BONEFOSの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。「チルドロン酸」は、例えば、SKELIDの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。「パミドロン酸」は、例えば、AREDIAＴＭの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。「アレンドロン酸」は、例えば、FOSAMAXの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。「イバンドロン酸」は、例えば、BONDRANATの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。「リセドロン酸」は、例えば、ACTONELの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。「ゾレドロン酸」は、例えば、ZOMETAの商品名として、例えば市販の形態で投与できる。上記した全てのＮ−ビスホスホン酸誘導体は、文献から十分知られている。これには、その製造が含まれる(例えば、ＥＰ−Ａ−５１３７６０、pp.１３-４８を参照されたい)。例えば、３-アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１,１-ジホスホン酸は、例えば米国特許第３９６２４３２号に記載のとおりに製造され、またその二ナトリウム塩は、米国特許第４,６３９,３３８および４,７１１,８８０号に記載のとおりに製造され、ならびに１-ヒドロキシ-２-(イミダゾール-１-イル)エタン-１,１-ジホスホン酸は、例えば、米国特許第４９３９１３０に記載のとおりに製造される。また、米国特許第４７７７１６３および４６８７７６７も参照されたい。
【０１２８】
本明細書で使用する「カテプシンＫ阻害剤」なる用語は、米国特許第６３５３０１７Ｂ１およびＷＯ ０３／０２０２７８Ａ１に例示されたものを包含するが、これれに限定しない。
【０１２９】
本明細書で使用する「ｍＴＯＲ阻害剤」なる用語は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanTM)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１３０】
本明細書で使用する「ヘパラナーゼ阻害剤」なる用語は、硫酸ヘパリン分解を標的、減少または阻害する化合物に関する。該用語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【０１３１】
本明細書で使用する「生物学的応答修飾剤」は、リンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγに関する。
【０１３２】
本明細書で使用する「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」(例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓ)なる用語は、Ｒａｓの発癌性活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(Zarnestra)に関する。
【０１３３】
本明細書で使用する「テロメラーゼ阻害剤」なる用語は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【０１３４】
本明細書で使用する「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」なる用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【０１３５】
本明細書で使用する「プロテアソーム阻害剤」なる用語は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ボルテゾミド(VelcadeTM)およびＭＬＮ３４１を含む。
【０１３６】
本明細書で使用する「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ阻害剤」）なる用語は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口利用可能類似体マリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(ＡＧ３３４０)、メタスタット(ＮＳＣ６８３５５１)ＢＭＳ-２７９２５１、ＢＡＹ１２-９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
本明細書で使用する「血液学的悪性物の処置に使用する薬剤」なる用語は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；インターフェロン、１-ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１３９】
本明細書で使用する「ＨＳＰ９０阻害剤」なる用語は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物；ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を、ユビキチンプロテアソーム経路を介して分解、標的減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１４０】
本明細書で使用する「抗増殖性抗体」なる用語は、トラスツマブ(HerceptinTM)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ(AvastinTM)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成される多特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０１４１】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の治療のために、式(Ｉ)の化合物は、標準白血病治療と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて、使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【０１４２】
本明細書で使用する「抗白血病化合物」なる用語は、例えばＡｒａ−Ｃ、ピリミジンアナログを包含し、これはデオキシシチジンの２'-α-ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体である。また、ヒポキサンチン、６-メルカプトプリン(６-ＭＰ)およびフルダラビンリン酸塩のプリンアナログを包含する。
【０１４３】
ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキシアミド酸（ＳＡＨＡ）の活性を、標的、低下または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。特定のＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８(かつてはＦＲ９０１２２８)、トリコスタチンＡおよび米国特許第６５５２０６５号に開示された化合物、特にＮ−ヒドロキシ-３-[４-[[[２-(２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-２Ｅ−２-プロペンアミド、または医薬上許容し得るその塩およびＮ−ヒドロキシ-３-[４-[(２-ヒドロキシエチル){２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-２Ｅ−２-プロペンアミド、または医薬上許容し得るその塩（特に乳酸塩）が挙げられる。
【０１４４】
本明細書にて使用したようなソマトスタチン受容体拮抗剤は、ソマトスタチン受容体、例えば、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０を標的、低下または阻害する化合物をいう。
【０１４５】
腫瘍細胞損傷化の手段とは、例えば電離放射線(ionizing radiation)などの手段をいう。上記および下記に言及する「電離放射線」という用語は、電磁波(Ｘ線およびガンマ線のような)または粒子(アルファおよびベータ粒子のような)として生じる電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法で提供され、そしてこの分野で知られているが、これには限定されない。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., ４th Edition, Vol. １, pp. 248-275 (1993)参照。
【０１４６】
本明細書で使用されている「ＥＤＧ結合剤」という用語は、ＦＴＹ７２０のようなリンパ球再循環を調節する免疫抑制剤類を意味する。
【０１４７】
「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを意味し、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ａｒａ−Ｃ)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６-メルカプトプリン(特に、ＡＬＬに対するａｒａ−Ｃと組み合わせて)および／またはペントスタチンを含むが、これらには限定されない。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２-ヒドロキシ-１Ｈ-イソインドール-１,３-ジオン誘導体、例えば、Nandy et al. Acta Oncologica, Vol. 33， No．8、pp. 953-961 (1994)に言及されているＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【０１４８】
本明細書で使用されている「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」いう用語には、米国特許５,４６１,０７６に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４９】
また、特に、ＷＯ９８／３５９５８に開示されているＶＥＧＦの化合物類、タンパク質類またはモノクローナル抗体類であって、例えば、１-(４-クロロアニリノ)-４-(４-ピリジルメチル)フタラジンまたは医薬上許容し得るその塩,、例えば、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容し得る塩、例えば、コハク酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ ０７６９９４７に開示されている；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59，pp. 5209-5218 (1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93， pp. 14765-14770 (1996)；Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58， pp. ３２０９-３２１４ (１９９８)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27， No. １, pp. 14-21 (1999)に述べられているもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示されている；O'Reilly et al., Cell, Vol. 79， pp. 315-328 (1994)に述べられているアンジオスタチン(ANGIOSTATIN)；O'Reilly et al., Cell, Vol. ８８, pp. 277-285 (1997)に述べられているエンドスタチン(ENDOSTATIN)；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えば、マクゴン；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧ１抗体、アンジオザイム(Angiozyme)(ＲＰＩ ４６１０)およびベバシズマブ(アバスチン(Avastin)(商標))も含まれる。
【０１５０】
本明細書で使用されている光線力学療法は、がんを処置または防止するための光感受性化合物と呼ばれているある薬物を使用する療法を意味する。光線力学療法の実例には、例えば、ビスダイン(VISUDYNE)およびポルフィマーナトリウムのような化合物を用いる処置が含まれる。
【０１５１】
本明細書で使用されている血管新生抑制ステロイドは、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール(１１-α-epihydrocotisol)、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンのような血管新生をブロックし、または阻害する化合物を意味する。
【０１５２】
コルチコステロイドを含むインプラントは、例えば、フルオシノロン、デキサメタゾンのような化合物を意味する。
【０１５３】
他の化学療法化合物には、植物アルカロイド、ホルモン性化合物およびアンタゴニスト；好ましくは、リンホカインまたはインターフェロンである生物学的応答調整剤；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または種々の化合物または別のまたは知られていない作用メカニズムを有している化合物が含まれるが、これらには限定されない。
【０１５４】
コード番号、一般または商標名によって特定化されている活性化合物の構造は、標準的な大要の現行版である“The Merck Index”からまたはデータベース類、例えば、Patents International(例えば、IMS World Publications)から得ることができる。
【０１５５】
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて用いることができる上記に記載した化合物は、本技術分野で述べられている(例えば、上記に引用されている文献中で)ように製造し、そして投与することができる。
【０１５６】
「組み合わせ」は、一つの投与単位形態の固定化された組み合わせか、または式(Ｉ)の化合物および組み合わせパートナーを、独立して同時にもしくは特に組み合わせパートナーが、協力的、例えば相乗効果を示すことが可能である時間間隔内に別々に投与し得る組み合わせ投与のための複数パーツのキットのいずれか意味する。
【０１５７】
本発明はまた、本明細書に規定されている式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシドまたはその互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩、またはその水和物または溶媒和物と、少なくとも１つの医薬上許容し得る担体とを含む医薬製剤を提供する。
【０１５８】
式Ｉの化合物は、単独もしくは一つまたはそれ以上の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な組み合わせ療法は、固定された組み合わせの形態、または互いに独立して、時間を少しずらせるか、または任意に本発明化合物と一つまたはそれ以上の他の治療化合物を投与する形態をとるか、または固定された組み合わせと一つまたはそれ以上の治療化合物の組み合わせ投与形態をとる。更に、あるいは加うるに、式（Ｉ）の化合物は、特に、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的処置、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、腫瘍治療のために投与することができる。長期間療法は、上記に述べられているように、他の処置手段との状況の中で補助療法として同様に可能である。他の可能性のある処置は、がんの退縮、または例えば危険な患者の一様な予防的化学療法後の患者の状態を維持するための治療である。
【０１５９】
活性成分の投与量(＝医薬上許容される遊離のおよび／または塩の形態にある式（Ｉ）の化合物)は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療される状態の重篤さ；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；および使用される特定の化合物を含む種々の因子による。通常の知識の医師、臨床医または獣医は、症状の進展を防止し、これに対処しまたはこれを阻むために、必要である薬物の有効量を速やかに決定し、処方することができる。効力を生じる範囲内での薬物濃度を達成する際の最適な精度は、標的部位に対する薬物のアベイラビリティの動態学に基づく投与計画が必要とされる。これには、薬物の分布、平衡、および排出を考慮することが含まれる。
【０１６０】
体重約７０kgの温血動物、例えば、ヒトに投与すべき式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約３mgから約１０ｇ、より好ましくは約１０mgから約２.５ｇヒト／日であり、好ましくは、例えば同じサイズであり得る１-３個の単一用量に分割する。通常、小児には成体用量の半量を投与する。
【０１６１】
本発明化合物は、任意の一般に行われている経路、特に例えば、注射可能な溶液または懸濁液にて非経腸的に、例えば、経口的、例えば、錠剤またはカプセルの形にて経腸的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、あるいは点鼻または坐剤の形で局所的に投与することができる。局所的投与は、例えば、皮膚に対してである。別の形の局所投与は、眼に行う。本発明化合物を少なくとも一つの医薬上許容し得る担体または希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物は、医薬上許容し得る担体または希釈剤と混和することによって従来一般に行われている方法で製造することができる。
【０１６２】
該医薬組成物は、上記障害の一つの処置に有効な量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体を、局所投与、経腸投与（例えば、経口投与または直腸投与）、または非経腸投与に適当であり、および無機または有機の固体または液体であり得る１以上の医薬上許容し得る担体と共に含んでいる。
【０１６３】
経口投与に使用される医薬組成物、特に、有効成分を、希釈剤などの医薬上許容し得る担体、例えばラクトース、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または滑剤および／またはポリエチレングリコールと共に含む錠剤またはゼラチンカプセルが存在する。また、錠剤は、結合剤、例えばケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン（例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプンまたは米デンプン）、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンを含み得、そして所望される場合、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）、および／または起沸性混合物、または吸着剤、染料、矯味剤および甘味剤を含み得る。また、本発明の薬理学的に活性な化合物を、非経腸的に投与可能な組成物の形態で、または点滴溶液の形態で、使用することもできる。該医薬組成物は、滅菌され得、および／または賦形剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤化合物および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調整するための塩および／または緩衝液を含み得る。所望により他の薬理学的に活性な物質を含み得る本発明の医薬組成物は、自体既知の方法で、例えば常套の混合法、造粒法、調合法、溶解法または凍結乾燥法によって、調製され、および約１％から９９％、特に約１％から約２０％の有効成分（複数の有効成分）を含む。
【０１６４】
さらに、本発明は、ヒトまたは動物の身体の処置のための方法、特に本明細書に記載した疾患の処置のための方法、特にかかる処置を必要とする患者への処置のための方法において、式（Ｉ）の化合物、またはかかる化合物の医薬上許容される塩を提供する。
【０１６５】
また、本発明は、増殖性疾患の処置のための医薬製造のための、式（Ｉ）の化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩の使用に関する。
【０１６６】
さらに、本発明は、ＦＰＰＳの阻害に応答する増殖性疾患の処置のための方法であって、式（Ｉ）の化合物（式中、上記した意味を持つ基および記号）または医薬上許容し得るその塩を、特に該疾患に有効な量で、かかる処置を必要とする温血動物に投与することを含む方法にも関する。
【０１６７】
さらに、本発明は、抗腫瘍有効用量の上記した式（Ｉ）の化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩を、医薬担体と共に含む、ヒトを含む温血動物における固体または液性の腫瘍の処置のための医薬組成物に関する。
【０１６８】
以下の実施例は本発明を説明するものであって、その範囲を限定するものではない。別途記載がなければ、反応は室温で行う。温度は摂氏(℃)で示す。別途記載がなければ、該反応はＮ２大気下に室温でおこる。用語「で加熱した」を使用した場合、これは、「に加熱して保持した」を意味する。溶媒混合物中、例えば溶媒または溶離剤の比率は、容量／容量(ｖ／ｖ)の比として示す。以下の略語を用いる：
略語：
【表１−１】
2011514893.tif 000029
【表１−２】
2011514893.tif 000030
【０１６９】
実施例１：８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸
【化２７】
2011514893.tif 000031
ＭｅＯＨ(２０ ml)中のＰｄ／Ｃ １０％（２１０ mg）に、８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸 ベンジルエステル(２１０ mg、０.５４ mＭol)、その後ギ酸アンモニウム(１７０ mg、２.７ mＭol) を添加した。この混合物を、４０分間６５℃で攪拌した。次いで、該触媒を濾別し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサン中で磨砕した。粗生成物を乾燥させて(ＨＶ；７０℃)標題化合物を得た：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３００；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm ８.５０(d，１H)、８.１４(d，１H)、８.０２(d，２H)、７.９４(d，１H)、７.７５(m，２H)、７.６４(t，１H)、７.５０(m，２H)、７.３２(t，１H)、７.２７(d，１H).
【０１７０】
開始材料を下記に従い調製した：
ステップ１.１：８-ヒドロキシ-キノリン-２-カルボン酸ベンジルエステル
８-ヒドロキシ-キノリン-２-カルボン酸 (５.６７ g、３０.０ mＭol)、ＰＰｈ３(１１.８ g、４５ mＭol)およびベンジルアルコール(２.９６ ml、２８.５ mＭol)を、ＴＨＦ(５００ ml)に溶解し、氷浴に冷却した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(７.０ ml、４５ mＭol)を５分間滴加し、該混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、該残渣を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、該水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥して(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。エーテルによる磨砕および濾過により、濃縮した濾液からカラムクロマトグラフィーの後に標題化合物を得た(ＳｉＯ２；ヘキサン/ＥｔＯＡｃ １７：３→４：１)：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８０；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)：Ｒｆ＝０.５９。
【０１７１】
ステップ１.２：８-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-キノリン-２-カルボン酸 ベンジルエステル
８-ヒドロキシ-キノリン-２-カルボン酸 ベンジルエステル(１.３９６ g、５.０ mＭol)およびピリジン(１.６１ ml、２０ mＭol)を、ＣＨ２Ｃｌ２/ジオキサン(７５ml）２：１に溶解し、−７５℃に冷却した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）中の(Ｆ３ＣＳＯ２)２Ｏ(１.６５ ml、１０ mＭol)溶液を添加し、該混合物を２６０分の間に５℃にゆっくり昇温させた。該反応混合物を、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで希釈し、該水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して標題化合物を得た：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４１２；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm ８.８０(d，１H)、８.３３(d，１H)、８.２７(d，１H)、８.０７(d，１H)、７.８９(t，１H)、７.５８(d，２H)、７.４３(m,３H)、５.５０(s，１ H２C).
【０１７２】
ステップ１.３：８-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-キノリン-２-カルボン酸 ベンジルエステル
８-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-キノリン-２-カルボン酸 ベンジルエステル (１.５ g、３.６４ mＭol)をＤＭＦ(２０ ml)に溶解した。次いで、ビス-(ピナコラト)-ジボロン(１.１ g、４.３ mＭol)、酢酸カリウム(１.０７ g、１０.９ mＭol)および分子シーブÅ（６ g)を添加した。該混合物を脱気後に、[１,１'-bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)塩化物を、ＣＨ２Ｃｌ２(９０ mg、０.１１ mＭol)との複合体を添加した。反応混合物を、８０℃で１時間半攪拌して、塩水およびＥｔＯＡｃで希釈し、該水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、さらなる精製をせずに次のステップに使用される標題化合物を得た。
【０１７３】
ステップ１.４：８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸 ベンジルエステル
１.０ m Molの８-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-キノリン-２-カルボン酸 ベンジルエステルをトルエン(５ ml)に溶解した。次いで、１-ブロモ-ナフタリン(１４０ μｌ、１.００ mＭol)およびＫ２ＣＯ３ (２０７ mg、１.５ mＭol) を添加した。該混合物を脱気した後に、(Ｐｈ３Ｐ)４Ｐｄ(５０ mg、０.０４３ mＭol) を添加した。反応混合物を９０℃で１８h攪拌して、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、該水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ヘキサン→ヘキサン/ＥｔＯＡｃ １７：３)により標題化合物を得た：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３９０；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１)：Ｒｆ＝０.７０.
【０１７４】
実施例２：下記誘導体をＥｘ.１と同様にして得た：
【表２】
2011514893.tif 000032
【０１７５】
実施例３：{[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【化２８】
2011514893.tif 000033
ＣＨ２Ｃｌ２(５ ml)中の{[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸 ジエチルエステル(１０４ mg、０.２３ mＭol)の溶液を、氷浴中で冷却した。次いで、ブロモ-トリメチル-シラン(２６８ μl、２.０７ mＭol)を添加し、混合物を室温で１８.５ h攪拌した。該混合物を、真空で濃縮し、該残基をＭｅＯＨに再溶解し、再び濃縮した。ＥｔＯＡｃ中での磨砕および濾過により、標題化合物を臭化水素塩として得た(Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２Ｏ４Ｐ・ＨＢｒ)：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３９３；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm ８.７０(d，１H)、８.２１(d，１H)、８.１７(d，１H)、８.００(d，２H)、７.８８(m，２H)、７.６３(t，１H)、７.５７(d，１H)、７.４９(t，１H)、７.４(m，２H)、７.３５(t，１H)、３.５５(m,１H)、３.１８(m,１H).
【０１７６】
開始材料を下記のように製造した：
ステップ ３.１：{[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸 ジエチルエステル
ＤＭＦ（２.５ ml）中の８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸(１１９ mg、０.４０ mＭol)およびアミノメチル-ホスホン酸ジエチルエステル(１３４ mg、０.８０ mＭol)の氷冷溶液に、Ｅｔ３Ｎ(５６０ μl、４ mＭol)、ＤＭＡＰ(１２ mg)およびプロピルホスホン酸無水物(４５６ μl、０.８０ mＭol) を添加した。該混合物を、室温で２.５ h攪拌し、その後塩水およびＥｔＯＡｃに入れた。該水層を、分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン/ＥｔＯＡｃ１：１→１：３→ ＥｔＯＡｃ)により、油状物として標題化合物を得た：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４４９；TLC (ＥｔＯＡｃ)：Ｒｆ＝０.２５.
【０１７７】
実施例４：(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸
【化２９】
2011514893.tif 000034
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ ml)中の(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸 ジエチルエステル (１００ mg、０.２５５ mＭol)溶液を、氷浴中で冷却した。次いで、ブロモ-トリメチル-シラン(３３０ μl、２.５５ mＭol) を添加し、黄色みを帯びた溶液を２４時間室温で攪拌した。該混合物を、真空で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、該残渣を再度濃縮した(２回)。tert-ブチルメチルエーテル/ＣＨ２Ｃｌ２による磨砕により、標題化合物を臭化水素塩として得た(Ｃ１９Ｈ１４ＮＯ３Ｐ・ＨＢｒ)：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３３６；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm ８.５６(dd，１H)、８.１４(d，１H)、７.９９(d，２H)、７.９２(dd，１H)、７.８０(t，１H)、７.７５(d，１H)、７.６２(t，１H)、７.４９(m，２H)、７.３２(d，２H).
【０１７８】
開始材料を下記のように製造した：
ステップ４.１：８-ナフタレン-１-イル-１Ｈ-キノリン-２-オン
Ｋ２ＣＯ３ (Ｈ２Ｏ中で１Ｍ)(１９ ml)およびＤＭＦ(９ ml)中の８-ブロモ-２(１Ｈ)-キノリノン[１.９８ g、８.８４ mＭol (synhesis ：Eur. J. Org. Chem. ２００３、１５５９)を参照されたい] および１-ナフタレンボロン酸(１.８４ g、１０.７ mＭol)の混合物を、３回の排気およびＮ２による通気により脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(３８０ mg、０.５３ mＭol) を添加し、混合物を１２０℃まで６０分間加熱した。濾過後、該濾液を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、該水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)および部分濃縮した。得られる懸濁液を濾過し、標題化合物を、氷冷ＥｔＯＡｃにより洗浄し、ＨＶ内で４０℃にて乾燥させた：m.p.：１９８-１９９℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２７２。さらなる生成物をクロマトグラフィー(Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２/アセトン９９：１→９２：８)により該濾液から単離した。
【０１７９】
ステップ４.２：２-クロロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン
アセトニトリル(１７５ ml)中の８-ナフタレン-１-イル-１Ｈ-キノリン-２-オン (１.６６ g、６.１２ mＭol)、テトラエチルアンモニウムクロライド (２.２３ g、１３.５ mＭol)およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(１.７１ ml、１３.５ mＭol)に、ＰＯＣｌ３(７.３ ml、７９.７ mＭol) を添加した。この混合物を、８０分５５℃で攪拌し、次いで９００ gの氷に投入した。激しく攪拌し、室温まで温め、濾過し、水で洗浄して、乾燥させて、標題化合物を得た：m.p.：１３３-１３５℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２９０.
【０１８０】
ステップ４.３：(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸 ジエチルエステル 
２-クロロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン (２００ mg、０.６９ mＭol)、(ＥｔＯ)３Ｐ(４６０ mg、２.７６ mＭol)および乾燥ＮｉＣｌ２(３０ mg、０.２３ mＭol)の混合物を、１７０℃で５時間攪拌した。室温に冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈し、ＳｉＯ２(４ g)を添加して、該混合物を濃縮した。得られる粉末を、ＳｉＯ２-カラムの最上部に重層し、標題化合物をＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ１９：１→ ４：１)：m.p.：１２８℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３９２のクロマトグラフィーに供した。
【０１８１】
実施例５：[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸
【化３０】
2011514893.tif 000035
ＣＨ２Ｃｌ２(５ ml)中の [(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル (７０ mg、０.１６ mＭol)溶液に、ブロモ-トリメチル-シラン(２２０ μl、１.７ mＭol)を加えた。完了するまでこの反応を行うために、２３h後にブロモ-トリメチル-シラン(２２０ μl)の別の一部を添加し、その後４７h後に一部(１１０ μl)を添加した。室温で７１h後、混合物を真空で濃縮し、該残基をＣＨ２Ｃｌ２に再懸濁し、さらに濃縮した。エーテルによる磨砕により、標題化合物を臭化水素塩として得た：Ａｎａｌ.(+１ ＨＢｒ＋２Ｈ２Ｏ＋１エーテル)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｂｒ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３６５.
【０１８２】
開始材料を下記のように製造した：
ステップ５.１：８-ブロモ-６-ニトロ-１Ｈ-キノリン-２-オン
ＴＦＡ(８３６ ml)中の８-ブロモ-１Ｈ-キノリン-２-オン [１９０.０ g、０.８４８ Mol (synthesis ：Eur. J. Org. Chem. 2003、1559)を参照されたい]の氷冷溶液を、添加用漏斗から９０分にわたり発煙ＨＮＯ３(３０４ ml)を添加し、この温度を０から５℃に維持した。該暗色の反応混合物を室温で７h攪拌し、次いで２kgの氷／水に注いだ。激しく攪拌し、室温まで昇温させ、濾過し、水および飽和ＮａＨＣＯ３による洗浄、および乾燥後に再度水による洗浄により標題化合物を得た：m.p.：decomp. ＞ ２５０ ℃；ＭＳ：［Ｍ＋１]＋＝２４９.
【０１８３】
ステップ５.２：８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-１Ｈ-キノリン-２-オン  
ＤＭＦ(１.６ l)中の８-ブロモ-６-ニトロ-１Ｈ-キノリン-２-オン (２０７.８ g、０.７７２ Mol) を、排気(３回)およびＮ２による通気により脱気した。該黄色懸濁を８０℃に(内部温度)加熱し、１-ナフタレンボロン酸(１４９.３ g、０.８６８ Mol)および(１.５３ l)Ｋ２ＣＯ３ (Ｈ２Ｏ中で１Ｍ) を添加した。次いで、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２ (２９.７７ g、０.０４２ Mol) を添加し、暗褐色の混合物を、３hの間９２℃に(内部温度) 加熱した。室温に冷却して、高流量にて濾過し、該濾液ケーキを、熱ＣＨ２Ｃｌ２(１０ l)を用いて洗浄した。該水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２(５ l)を用いて抽出した。該有機層を合わせて、部分濃縮した。得られる懸濁液を濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、標題化合物を得た：m.p.：２３４-２３５℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３１７。さらなる生成物を、該濾液からクロマトグラフィーにより単離することができる(３kg ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２/アセトン ９９：１→ ９２：８)。
【０１８４】
ステップ５.３：２-クロロ-８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン
アセトニトリル(１.８ l)中、８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-１Ｈ-キノリン-２-オン(６３.７ g、０.２０１ Mol)、テトラエチルアンモニウムクロライド(７２ g、０.４０２ Mol)およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(５４ ml、０.２４３ Mol)に、ＰＯＣｌ３(１８０ ml、１.９６ Mol)を添加した。この混合物を、終夜還流にて攪拌し、次いで４５℃で冷却した。温かい混合物を、温水(４５℃) (２.５ l)に注意深く添加した。しっかりと攪拌し、室温に冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥することにより、標題化合物を得るためにクロマトグラフィーにより精製される粗製化合物を得た（２kg ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２/ヘキサン １：１)：m.p.：２２４.５-２２５℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３３５.
【０１８５】
ステップ５.４：[(６-ニトロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル
２-クロロ-８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン(３.０ g、９.０ mＭol)およびアミノメチル-ホスホン酸 ジエチルエステル (９.０ g、５４ mＭol)を、ＮＭＰ(４０ ml)に溶解した。ＣＳ２ＣＯ３(３.２ g、９.９ mＭol)および微量のＫＩの添加の後、該混合物を攪拌し、８０℃で３h 激しく攪拌した。該懸濁を塩水に入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン/ＥｔＯＡｃ １：１→ ＥｔＯＡｃ →ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１)およびヘキサンでの磨砕により、標題化合物を得た：m.p.：１８７-１８８℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４６６；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)：Ｒｆ＝ ０.２０。
【０１８６】
ステップ５.５：[(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル
レニーニッケル(０.６ g)の存在のもとでＭｅＯＨ／ＴＨＦ ４：１(１００ ml)中の[(６-ニトロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル(１.７８ g、３.８ mＭol)の水素化、濾過、ＭｅＯＨによる触媒の激しい洗浄、該濾液の濃縮により、標題化合物を得た：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４３６；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ ９：１）：Ｒｆ＝ ０.５３。
【０１８７】
ステップ５.６：[(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル
濃ＨＣｌ(１１ ml)中の[(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル (９８０ mg、２.２５ mＭol)に、数個の氷を添加し、混合物を−１８℃まで冷却した。次いで、Ｈ２Ｏ(２０ ml)中のＮａＮＯ２(３１１ mg、４.５ mＭol) 溶液を１０分の間添加し、２０分間攪拌した。赤みを帯びた溶液を、Ｈ２Ｏ(６５ ml)中のＫＩ溶液(２０.３ g、１２２ mＭol)に滴加した。得られる懸濁液を、室温に昇温させて５h攪拌し、エーテルおよび水により希釈される褐色溶液を提供する。該水層を分離し、２回エーテルで抽出した。該有機層を、２Ｎ ＮａＯＨを用いて洗浄し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、水および塩水で希釈し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５４７；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)：Ｒｆ＝０.２７。
【０１８８】
ステップ５.７：[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル
[(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル (１３７ mg、０.２５ mＭol)、Ｅｔ３Ｎ(３８ μl、０.２７ mＭol)、Ｐｄ／Ｃ(１０％；Engelhard ４５０５) (２５ mg)およびＭｅＯＨ(１５ ml)の混合物を水素化した。該触媒を濾去し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。該残渣を、水およびＥｔＯＡｃに溶解し、該水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、標題化合物を得た：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４２１；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)：Ｒｆ＝ ０.２９.
【０１８９】
実施例６：[(６-ニトロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸
【化３１】
2011514893.tif 000036
標題化合物を、Ｅｘ.５と同様に、臭化水素塩として[(６-ニトロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル(９３ mg、０.２０ mＭol；ステップ５.４）から開始して得た。：Ａｎａｌ.(＋１.３ ＨＢｒ＋２Ｈ２Ｏ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｂｒ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４１０.
【０１９０】
実施例７：[(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸
【化３２】
2011514893.tif 000037
標題化合物を、Ｅｘ.５と同様に、二臭化水素塩として[(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル (８７ mg、０.２０ mＭol；ステップ５.５) から開始して得た。：Ａｎａｌ.(＋１.８５ ＨＢｒ ＋２ Ｈ２Ｏ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｂｒ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３８０；３１Ｐ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ １６.７ ppm.
【０１９１】
実施例８：[(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸
【化３３】
2011514893.tif 000038
標題化合物を、Ｅｘ.５と同様に、臭化水素塩として[(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル (８２ mg、０.１５ mＭol；ステップ５.６) から開始して得た：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４９１.
【０１９２】
実施例９：{[８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-３-イル)-キノリン-２-イルアミノ]-メチル}-ホスホン酸
【化３４】
2011514893.tif 000039
標題化合物を、Ｅｘ.５と同様に、臭化水素塩として{[８-ナフタレン-１-イル-６-(１-トリイソプロピルシラニル-１Ｈ-ピロール-３-イル)-キノリン-２-イルアミノ]-メチル}-ホスホン酸 ジエチルエステル (１１０ mg、０.１７ mＭol) から開始して得た：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４３０.
【０１９３】
開始材料を、下記のとおりに製造した：
ステップ９.１：{[８-ナフタレン-１-イル-６-(１-トリイソプロピルシラニル-１Ｈ-ピロール-３-イル)-キノリン-２-イルアミノ]-メチル}-ホスホン酸 ジエチルエステル
[(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル (１６２ mg、０.３０ mＭol；ステップ５.６)を、脱気したＤＭＦ(１.５ ml)に溶解した。次いで、１-(トリイソプロピルシラニル)-１Ｈ-ピロール-３-ボロン酸(１２０ mg、０.４５ mＭol)、Ｈ２Ｏ中の２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(０.４８ ml)および[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロルメタン錯体(２１ mg、０.０２５ mＭol) を添加した。該混合物を２.５時間８０℃で攪拌し、次いで塩水に入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ヘキサン→ヘキサン/ＥｔＯＡｃ  ３：２→ＥｔＯＡｃ)により、標題化合物を得た：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝６４２；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)：Ｒｆ＝ ０.３１.
【０１９４】
実施例１０：[(８-ナフタレン-１-イル-６-ピリジン-３-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸
【化３５】
2011514893.tif 000040
標題化合物を、二臭化水素塩としてＥｘ.４と同様にして、[(８-ナフタレン-１-イル-６-ピリジン-３-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル (８３ mg、０.１６７ mＭol)から開始して得た：Ａｎａｌ.(＋２ ＨＢｒ ＋２ Ｈ２Ｏ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｂｒ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４４２.
【０１９５】
開始材料を下記のように製造した：
ステップ１０.１：[(８-ナフタレン-１-イル-６-ピリジン-３-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル
[(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル (１３６ mg、０.２５ mＭol；ステップ５.６)を、脱気したＤＭＦ(１.２５ ml)中に溶解した。次いで、ピリジン-３-ボロン酸(４６ mg、０.３７ mＭol)、Ｈ２Ｏ中の２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(０.４０ ml)、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (ＩＩ)ジクロルメタン錯体(１９ mg、０.０２２ mＭol)を添加した。該混合物を３h８０℃で攪拌し、次いでＥｘ.９.１と同様にして処理し、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４９８；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ９：１）：Ｒｆ＝ ０.６０.
【０１９６】
実施例１１：(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルメチル)-ホスホン酸
【化３６】
2011514893.tif 000041
標題化合物を、Ｅｘ.４と同様にして、臭化水素塩として(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルメチル)-ホスホン酸 ジエチルエステル(１２２ mg、０.３０ mＭol)から開始して得た：Ａｎａｌ．(＋０.８５ ＨＢｒ ＋２ Ｈ２Ｏ ＋０.３ エーテル)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｂｒ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３５０；３１Ｐ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ １６.６ ppm.
【０１９７】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ１１.１：８-ヒドロキシ-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル
Ｍｅ３ＳｉＣｌ(３.８ ml、３０ mＭol)を、ＭｅＯＨ(３０ ml)中の８-ヒドロキシ-キノリン-２-カルボン酸(２.０ g、１０.５ mＭol)の懸濁液に添加した。１６、５０℃で攪拌して、黄色味を帯びた溶液を得て、これを水(２５０ ml)および飽和ＮａＨＣＯ３(５０ ml)中に注いだ。沈殿した標題化合物を濾去し、水で洗浄して、乾燥させた：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２０４.
【０１９８】
ステップ１１.２：８-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１００ ml)中の８-ヒドロキシ-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル(２.０３ g、１０ mＭol)の溶液を、−７８℃に冷却した。次いで、Ｅｔ３Ｎ(４.３ ml、３１ mＭol)を滴加し、続いてＣＨ２Ｃｌ２(１０ ml)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(２.３ ml、１４ mＭol)の溶液を滴加した。−７８℃で３時間後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水/飽和ＮａＨＣＯ３ １０：１に入れた。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。ＤＩＰＥ／ヘキサンからの結晶化により、標題化合物を得る：m.p.：７７−７８℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３３６.
【０１９９】
ステップ１１.３：８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル
tert-ブタノール(５０ ml)中の８-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル (１.０５ g、３.１３ mＭol)溶液を、ＨＶへの反復排気およびＮ２の通気により脱気した。次いで、１-ナフタレン-ボロン酸(０.５９ g、３.４４ mＭol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２ (５６ mg、０.２５ mＭol)、Ｋ３ＰＯ４(１.５９２ g、７.５ mＭol)および２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',４',６'-トリイソプロピル-１,１'-ビフェニル (１７９ mg、０.３７５ mＭol) を添加した。この混合物を、３時間８０℃で攪拌し、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン/ＣＨ２Ｃｌ２ １：１→１：２→ＣＨ２Ｃｌ２)およびヘキサンからの結晶化により、標題化合物を得る：m.p.：１５７℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３１４；ＴＬＣ(ヘキサン/ＣＨ２Ｃｌ２ ２：３）：Ｒｆ＝０.１１.
【０２００】
ステップ１１.４：２-ヒドロキシメチル-８-ナフタレン-１-イル-キノリン
tert-ブタノール(５０ ml)中の８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル (１.０１ g、３.２２ mＭol)およびＮａＢＨ４(３６５ mg、９.６ mＭol)の懸濁液を、３時間４０℃および１時間６０℃で攪拌した。冷却した混合物にＨ２Ｏ(２５ ml)を添加した後に、真空下で部分濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃおよび水に溶解させ、該水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２/ヘキサン １：１→ＣＨ２Ｃｌ２）により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２８６；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２)：Ｒｆ＝０.１７.
【０２０１】
ステップ１１.５：２-クロロメチル-８-ナフタレン-１-イル-キノリン ハイドロクロライド
アセトニトリル(５ ml)中の２-ヒドロキシメチル-８-ナフタレン-１-イル-キノリン (２１６ mg、０.７６ mＭol) 氷冷溶液に、ＳＯＣｌ２(０.２５ ml、３.４ mＭol)を添加した。該溶液を１時間攪拌して、次いで真空で濃縮し、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３０４／３０６.
【０２０２】
ステップ１１.６：(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルメチル)-ホスホン酸 ジエチルエステル
２-クロロメチル-８-ナフタレン-１-イル-キノリン ハイドロクロライド (１８７ mg、０.５５ mＭol)および(ＥｔＯ)３Ｐ(０.４１ g、２.４ mＭol)の混合物を、２時間１７０℃で攪拌した。該冷却された混合物を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ／飽和ＮａＨＣＯ３ ９：１に溶解させ、該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機相を、水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ３：２→ ＥｔＯＡｃ)により、標題化合物を得る：Ａｎａｌ.(＋０.５ Ｈ２Ｏ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４０６；３１Ｐ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ２４.４ ppm.
【０２０３】
実施例１２：{[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【化３７】
2011514893.tif 000042
ＣＨ２Ｃｌ２(５ ml)中の{[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸 エチルエステル(６７ mg、０.１５ mＭol)の氷冷溶液に、Ｍｅ３ＳｉＢｒ(１９４ μl、１.５ mＭol)を添加した。室温で７日後、該混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、再度濃縮した。逆相クロマトグラフィー、濃縮および凍結乾燥により、標題化合物を得る：Ａｎａｌ.(＋１.１ Ｈ２Ｏ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３７９；１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)：δ ppm ８.５２(d，１H)、８.１３(d，１H)、８.０１(m，２H)、７.８６(d，１H)、７.８２(t，１H)、７.６８(t，１H)、７.５９(m，２H)、７.５１(t，１H)、７.３９(d，１H)、７.３５(m,１H)、４.５４(s，２H)、２.７９ (quint.、２H).
【０２０４】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ１２.１：{[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸 エチルエステル
tert-ブタノール(１０ ml)中の２-クロロメチル-８-ナフタレン-１-イル-キノリン ハイドロクロライド(１６９ mg、０.５０ mＭol)、アミノメチル-ホスホン酸 ジエチルエステル (２０３ mg、１.２ mＭol)、ＫＩ(２２ mg)およびＣｓ２ＣＯ３ (２９３ mg、０.９０ mＭol)混合物を、７時間１００℃で加熱した。この混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、該水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー[Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ/(ＥｔＯＡｃ＋２％ Ｅｔ３Ｎ)４：１]およびヘキサンとの磨砕により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４３５；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)：Ｒｆ＝０.０９；３１Ｐ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ ２７.３ ppm.
【０２０５】
実施例１３：rac. ２-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ-スルホニル)-アミノ]-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸 メチルエステル
【化３８】
2011514893.tif 000043
tert-ブチル (クロロスルホニル)カルバメート [Heteroatom Chemistry 12， (2001), １］に記載のとおり、ＣＨ２Ｃｌ２(１３ ml)中で、クロロスルホニルイソシアネート(１６６ μl、１.９１ mＭol)およびtert-ブタノール (３０５ μl、３.２５ mＭol)から製造された]を、ＣＨ２Ｃｌ２(９ ml)中のrac. ２-アミノ-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸 メチルエステルハイドロクロライド (７５８ mg、１.７４ mＭol)およびＥｔ３Ｎ (５３２ μl、３.８２ mＭol)の懸濁液に滴加した。室温で９０分後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０.０５Ｎ ＨＣｌ、水および塩水により２回洗浄した。該水層を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて２回再抽出し、該有機相を乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ４：１→１：１)により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５７９；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘキサン １：１）：Ｒｆ＝０.１７.
【０２０６】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ１３.１：rac. ２-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-３-[(８-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸 メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ ml）、ジオキサン（５０ ml）およびＥｔ３Ｎ (８.６ ml、６２ mＭol)中の８-ヒドロキシ-キノリン−２-炭酸 (１.９６ g、１０.４ mＭol)溶液を、−７０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２(１５ ml)に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物(３.６ ml、２１.８ mＭol)を滴加した。−７０℃で２時間後、さらにトリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.３５ ml)を添加し、該混合物を、０℃にゆっくりと昇温させた。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２/ジオキサン １：２(６０ ml)中の rac. ３-アミノ-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステル(３.２９ g、１１.４ mＭol)の懸濁液を少量づつ添加し、該混合物を室温に昇温させ、１６時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(０.８ l)、飽和 ＮａＨＣＯ３ (０.４ l) およびＨ２Ｏ(０.４ l)に入れ、該水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ １９：１→９：１→８８：１２→８５：１５)により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５５６；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ３：１）：Ｒｆ＝０.４７.
【０２０７】
ステップ１３.２： rac. ２-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸 メチルエステル
tert-ブタノール(１５０ ml)において、rac. ２-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-３-[(８-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸 メチルエステル(１.４９ g、２.６８ mＭol)を、ＨＶへの反復排気およびＮ２による通気により脱気した。次いで、１-ナフタレン-ボロン酸(５０７ mg、２.９５ mＭol)、Ｋ３ＰＯ４(１.３７ g、６.４５ mＭol)、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',４',６'-トリイソプロピル-１,１'-ビフェニル (１７９ mg、０.３７５ mＭol)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(５４ mg、０.２４ mＭol)を、逐次添加した。この混合物を、８０℃で７０分攪拌し、室温で冷却し、真空で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃおよび水に再溶解させて、該水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ７：３→１１：９)により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５３４；ＴＬＣ(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ １：１)：Ｒｆ＝０.２０.
【０２０８】
ステップ１３.３： rac. ２-アミノ-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステルハイドロクロライド
ＴＨＦ(７０ ml)、ＭｅＯＨ(７０ ml)および１Ｍ ＨＣｌ(１.９ ml)中のrac. ２-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル(９２５ mg、１.７３ mＭol)およびＰｄ／Ｃ(１０％ Engelhard ４５０５) (１４０ mg)混合物を水素化した。濾過および該濾液の濃縮により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４００.
【０２０９】
実施例１４：rac. ２-[(アミノ-スルホニル)-アミノ]-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル
【化３９】
2011514893.tif 000044
ジオキサン(５ ml)中のrac. ２-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ-スルホニル)-アミノ]-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル(２６５ mg、０.４５８ mＭol)溶液に、ＨＣｌ(ジオキサン中で４Ｍ)(５ ml)を添加した。１１０分後、該反応混合物を真空で濃縮して、標題化合物の塩酸塩を得る。
【０２１０】
遊離の塩の製造：反応混合物を、ＥｔＯＡおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４７９.
【０２１１】
実施例１５：rac. ８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸 (１,１,４-トリオキソ-１λ*６*-[１,２,５]チアジアゾリジン−３-イルメチル)-アミド Ａ および rac. ２-[(アミノ-スルホニル)-アミノ]-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸 Ｂ
【化４０】
2011514893.tif 000045
氷浴中で冷却されたＴＨＦ(７ ml)中の rac. ２-[(アミノ-スルホニル)-アミノ]-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステルハイドロクロライド (０.２４ mＭol、Ｅｘ.１４)に、４Ｍ aq.ＮａＯＨ(１.５ ml)を滴加した。２０分間の後、該反応混合物を、希釈したクエン酸中に注ぎ入れ、３回ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機相を、水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ＥｔＯＡｃ/ＥｔＯＨ ８２：８→１：１)により、Ａの後にＢを得る。Ａ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４４７.Ｂ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４６５.
【０２１２】
実施例１６：[６-(３-メトキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸
【化４１】
2011514893.tif 000046
標題化合物を、Ｅｘ.４と同様にして、６-(３-メトキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸 ジエチルエステル(８４ mg、０.１６９ mＭol)から開始して得る。：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４４２.
【０２１３】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ１６.１：６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-１Ｈ-キノリン-２-オン
ＭｅＯＨ(８０ ml)およびＴＨＦ(２０ ml)中の８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-１Ｈ-キノリン-２-オン(１.４３ g、４.５２ mＭol；ステップ５.２)を、レニー−ニッケル(ＥｔＯＨ中；B１１３ W Degussa) （０.７ g）の存在において水素化した。該触媒を、Ｈｙｆｌｏにより濾去し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ ４：１で十分洗浄した。該濾液の濃縮およびクロマトグラフィーにより、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２８７；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/アセトン４ ９：１)：Ｒｆ＝０.１３.
【０２１４】
ステップ１６.２：６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-１Ｈ-キノリン-２-オン
濃ＨＣｌ(１１.６ ml)中の６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-１Ｈ-キノリン-２-オン (５２０ mg、１.８２ mＭol)に、氷の塊を添加し、該混合物を−１６℃に冷却した。次いで、Ｈ２Ｏ(１５ ml)中のＮａＮＯ２(２５１ mg、３.６３ mＭol)溶液を、５分添加し、２０分間攪拌した。該黄色溶液を、Ｈ２Ｏ(６８ ml)中のＫＩ(１６.３ g、９８ mＭol)溶液に滴加した。褐色の懸濁を、室温に昇温させ、５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を、２Ｎ ＮａＯＨ、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および塩水で洗浄し、乾燥した(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、ヘキサン中で磨砕し、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５４７；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)：Ｒｆ＝０.２７.
【０２１５】
ステップ１６.３：６-(３-メトキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-１Ｈ-キノリン-２-オン
ＤＭＦ(５ ml)中の６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-１Ｈ-キノリン-２-オン (４６０ mg、１.１６ mＭol)、３-メトキシ-フェニルボロン酸(２１１ mg、１.３９ mＭol)および１Ｍ aq.Ｋ２ＣＯ３(２.５ ml)懸濁液を、ＨＶによる反復排気およびＮ２による通気により脱気した。次いで、(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２(４９ mg、０.０６９ mＭol)を添加し、１１０℃まで１時間加熱した。冷えた該混合物 を、塩水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ヘキサン→ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ９９：１→１９：１)により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３７８；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ １９：１）：Ｒｆ＝０.１４.
【０２１６】
ステップ１６.４：２-クロロ-６-(３-メトキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン
アセトニトリル(２０ ml)中の６-(３-メトキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-１Ｈ-キノリン-２-オン (４８０ mg、１.２７ mＭol) 溶液に、Ｅｔ４ＮＣｌ(４６３ mg、２.８ mＭol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン(３５５ μl、２.８ mＭol)およびＰＯＣｌ３(１.５１ ml、１６.５ mＭol)を添加した。６０℃で０.５時間の間攪拌した後、冷却した溶液を、ＥｔＯＡｃ、氷水および飽和ＮａＨＣＯ３の混合物に注ぎ入れた。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機相を、水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ヘキサン/(ＥｔＯＡｃ/エーテル １：１) ９９：１→１９：１）により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３９６/３９８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝ １.６３.
【０２１７】
ステップ１６.５：６-(３-メトキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸ジエチルエステル
２-クロロ-６-(３-メトキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン (２２３ mg、０.５６ mＭol) を、脱気したトルエン(３ ml)中に溶解させた。次いで、ジエチルホスファイト(８０ μl、０.６２ mＭol)、Ｅｔ３Ｎ (８６ μl、０.６２ mＭol)および(Ｐh３Ｐ)４Ｐｄ(６５ mg、０.０５６ mＭol)を添加した。この溶液を、２１時間１００℃にて密閉容器内で攪拌した。冷反応混合物を、水およびＥｔＯＡｃに希釈し、該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機相を、水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ４：１→３：７)により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４９８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝ １.５４；ＴＬＣ(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ １：２)：Ｒｆ＝ ０.３１.
【０２１８】
実施例１７：(８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-２-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸
【化４２】
2011514893.tif 000047
ＣＨ２Ｃｌ２(３ ml)中の(８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-２-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸ジエチルエステル (７５ mg、０.１５８ mＭol)溶液を、氷浴中で冷却した。次いで、ブロモ-トリメチル-シラン(１０２ μl、０.７９ mＭol) を添加し、該オレンジ色の溶液を、５時間室温にて密閉容器内で攪拌した。ヘキサンの添加により、沈殿が生じ、これを濾別し、ヘキサンにより洗浄し、標題化合物の臭化水素塩を得る：Ａｎａｌ.(＋０.７２ ＨＢｒ ＋３.５ Ｈ２Ｏ ＋０.２ ヘキサン)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｓ,Ｂｒ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４１８；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm ８.５８(dd，１H)、８.４０(s，１H)、８.９６(s，１H)、８.０２(d，１H)、８.００(d，１H)、７.９０(dd，１H)、７.７８(d，１H)、７.６７(d，１H)、７.６３(t，１H)、７.５５(d，１H)、７.４９(t，１H)、７.３５(m，２H)、７.１８(dd，１H).
【０２１９】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ１７.１：(８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン-２-イル)-ホスホン酸 ジエチルエステル
脱気したトルエン(５０ ml)中の２-クロロ-８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン (５.６２ g、１６.８ mＭol；ステップ５.３) 懸濁液に、ジエチルホスファイト(３.２４ ml、２５.２ mＭol)、Ｅｔ３Ｎ (２.５７ ml、１８.５ mＭol)および(Ｐh３Ｐ)４Ｐｄ(１.９４ g、１.６８ mＭol)を添加した。この混合物を、２時間１００℃にて密閉容器内で攪拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(０.５ l)および０.１Ｎ aq.ＨＣｌ(０.５ l)を用いて希釈した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機相を、水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ４９：１→２４：１→１９：１→９：１→４：１)により、標題化合物を得る。：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４３７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝ １.３７；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ９：１)：Ｒｆ＝０.１８.
【０２２０】
ステップ１７.２：(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸 ジエチルエステル
ＴＨＦ(３００ ml)中の(８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン-２-イル)-ホスホン酸 ジエチルエステル(５.９ g、１３.５ mＭol)を、レニー-ニッケル(ＥｔＯＨ中の；B１１３ W Degussa) (４ g)の存在のもとで水素化した。該触媒を、Ｈｙｆｌｏにより濾去し、ＴＨＦにより洗浄した。該濾液の濃縮およびＤＩＰＥからの結晶化により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４０７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.１３；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ １：１)：Ｒｆ＝０.３４.
【０２２１】
ステップ１７.３：(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸ジエチルエステル
濃ＨＣｌ(７３ ml)中の(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸 ジエチルエステル(４.８ g、１１.８ mＭol)に、氷の塊を添加し、混合物を−１５℃で冷却した。次いで、Ｈ２Ｏ(９６ ml)中のＮａＮＯ２(１.６３ g、２３.６ mＭol)溶液を、２０分間の間に添加した。３０分間の攪拌の後、赤色を帯びた溶液を、７分間の間で、Ｈ２Ｏ(５４４ ml)中のＫＩ(１０６ g、６３８ mＭol)溶液に添加した。褐色の懸濁を、室温まで昇温させ、５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を、２Ｎ ＮａＯＨ、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ９：１→７：３)およびヘキサンからの結晶化により、標題化合物を得る：m.p.：１２７-１２８℃；Ａｎａｌ.：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｉ,Ｐ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５１８.
【０２２２】
ステップ１７.４：(８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-２-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸ジエチルエステル
ＤＭＦ(２.５ ml)中の(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸 ジエチルエステル(２５０ mg、０.４８３ mＭol)、２-チオフェンボロン酸(７４.２ mg、０.５８ mＭol)および１Ｍ aq.Ｋ２ＣＯ３(１.１ ml)溶液を、ＨＶによる反復排気およびＮ２による通気により脱気した。次いで、(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２(２０.６ mg、０.０２９ mＭol)を添加し、１.２５時間８５℃に加熱した。冷えた該混合物を、塩水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４７４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.５４；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ４：１)：Ｒｆ＝０.５０.
【０２２３】
実施例１８：(８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン-２-イル)-ホスホン酸
【化４３】
2011514893.tif 000048
標題化合物を、Ｅｘ.４と同様にして、 (８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン-２-イル)-ホスホン酸ジエチルエステル(２８２ mg、０.６４６ mＭol)から開始して、得る：Ａｎａｌ.(＋０.０３ ＨＢｒ＋０.５ Ｈ２Ｏ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｂｒ,Ｐ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３８１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝０.９８.
【０２２４】
実施例１９：(８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン-２-イル)-ホスホン酸モノエチルエステル
【化４４】
2011514893.tif 000049
脱気したトルエン（１.５ ml）中の２-クロロ-８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン (１６７.４ mg、０.５０ mＭol；ステップ５.３）懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ(７７ μl、０.５５ mＭol)、ジエチルホスファイト(７１ μl、０.５５ mＭol)、ｎＢｕ４ＮＩ(２０３ mg、０.５５ mＭol)および(Ｐh３Ｐ)４Ｐｄ(５８ mg、０.０５ mＭol)を添加した。この混合物を、１９時間１００℃にて密閉容器内で攪拌し、(８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン-２-イル)-ホスホン酸 ジエチルエステルおよび(８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン-２-イル)-ホスホン酸 モノエチルエステルの混合物を提供する。逆相クロマトグラフィーによる分離により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４０９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.１２；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ/ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ ２００：２００：１)：Ｒｆ＝０.２９.
【０２２５】
実施例２０：(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸 
【化４５】
2011514893.tif 000050
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ ml)中の(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸 ジエチルエステル(１３４ mg、０.３３ mＭol)溶液を、氷浴にて冷却した。次いで、ブロモ-トリメチル-シラン(４２７ μl、３.３ mＭol)を添加し、該オレンジ色の溶液を、室温で５時間、密閉容器内で攪拌した。該混合物を、真空で濃縮し、該残渣を、熱ＥｔＯＡｃにより磨砕し、臭化水素塩として標題化合物を得る：Ａｎａｌ.(＋１.０８ ＨＢｒ ＋２.３ Ｈ２Ｏ ＋０.８ ＥｔＯＡｃ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｂｒ,Ｐ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３５１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝０.７３.
【０２２６】
実施例２１：(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸
【化４６】
2011514893.tif 000051
(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸 ジエチルエステル (１７０ mg、０.３２９ mＭol)を、Ｅｘ.２０に記載のとおりに脱保護して、標題化合物を臭化水素塩として得る：Ａｎａｌ.(＋０.９ ＨＢｒ ＋１.５ Ｈ２Ｏ ＋０.７５ ＥｔＯＡｃ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｂｒ,Ｉ,Ｐ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４６２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.０４.
【０２２７】
実施例２２：２-(８-ナフタレン-１-イル-２-ホスホノ-キノリン-６-イル)-ピロール-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化４７】
2011514893.tif 000052
ＣＨ２Ｃｌ２(５ ml)中の２-[２-(ジエトキシ-ホスホリル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-６-イル]-ピロール-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル(９５ mg、０.１７１ mＭol) 溶液を、氷浴中で冷却した。次いで、ブロモ-トリメチル-シラン(２２１ μl、１.７１ mＭol) を添加し、オレンジ色の溶液を４時間室温にて密閉容器内で攪拌した。該混合物を、真空で濃縮し、該残渣を、ＥｔＯＡｃにより磨砕して濾過した；該沈殿物は、標題化合物および[８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-２-イル)-キノリン-２-イル]-ホスホン酸から構成される。濃縮およびエーテルによる母液の結晶化により、純粋な標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５０１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.１８；ＩＲ[cm-１]：１７４３ｓ、１３２３s、１１４２ｓ.
【０２２８】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ ２２.１：２-[２-(ジエトキシ-ホスホリル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-６-イル]-ピロール-１-カルボン酸 tert-ブチル エステル Ａ および [８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-２-イル)-キノリン-２-イル]-ホスホン酸 ジエチルエステル Ｂ
ＤＭＦ(２.５ ml)中の(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸 ジエチルエステル (２５０ mg、０.４８３ mＭol)、１-Ｎ−ＢＯＣ−ピロール-２-ボロン酸(１２２ mg、０.５８ mＭol) および１Ｍ aq.Ｋ２ＣＯ３(１.１ ml)溶液を、ＨＶによる反復排気およびＮ２による通気により脱気した。次いで、(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２(２０.６ mg、０.０２９ mＭol) を添加し、１１０℃まで５０分間加熱した。冷えた該混合物を、塩水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ９：１→４：１)により、Ａに続いてＢを得る：Ａ ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５５７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.６０；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ４：１)：Ｒｆ＝０.４５.Ｂ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４５７；ＨＰＬＣ：tRet＝１.３８；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ４：１)：Ｒｆ＝０.１９.
【０２２９】
実施例２３：[８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-２-イル)-キノリン-２-イル]-ホスホン酸
【化４８】
2011514893.tif 000053
２-(８-ナフタレン-１-イル-２-ホスホノ-キノリン-６-イル)-ピロール-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルおよび[８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-２-イル)-キノリン-２-イル]-ホスホン酸(沈殿物 Ｅｘ.２２)の混合物を、ジオキサン(２Ｎ；６ml)中のＨＣｌで攪拌した。濃縮および逆層クロマトグラフィーにより、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４０１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝０.９２.
【０２３０】
実施例２４：[６-(１Ｈ-インドール-２-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸
【化４９】
2011514893.tif 000054
ＣＨ２Ｃｌ２ (７ ml)中の２-[２-(ジエトキシ-ホスホリル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-６-イル]-インドール-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル(１５０ mg、０.２４７ mＭol) 溶液を、氷浴中で冷却した。次いで、ブロモ-トリメチル-シラン(３１９ μl、２.４７ mＭol) を添加し、オレンジ色の溶液を、２時間室温にて密閉容器内で攪拌した。ヘキサンによる沈殿、該固体の回収および逆層クロマトグラフィーにより、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４５１；ＨＰＬＣ：tRet＝１.０８.
【０２３１】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ ２４.１：２-[２-(ジエトキシ-ホスホリル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-６-イル]-インドール-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル Ａ および [６-(１Ｈ-インドール-２-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸ジエチルエステル Ｂ
(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸 ジエチルエステル (２５０ mg、０.４８３ mＭol)および１-Ｎ−ＢＯＣ−インドール-２-ボロン酸(１５１ mg、０.５８ mＭol) を、ステップ２２.１に記載したとおりに、ＡおよびＢに変換した：Ａ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝６０７；ＨＰＬＣ：tRet＝１.７９；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ４：１)：Ｒｆ＝０.４２.Ｂ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５０７；ＨＰＬＣ：tRet＝１.６２；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ４：１)：Ｒｆ＝０.１９.
【０２３２】
実施例２５：[６-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸 Ａ および [６-(６-ヒドロキシ-ピリジン-３-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸 Ｂ
【化５０】
2011514893.tif 000055
ＣＨ２Ｃｌ２(７ ml)中の[６-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸ジエチルエステル(１３５ mg、０.２７１ mＭol)溶液を、氷浴中で冷却した。次いで、ブロモ-トリメチル-シラン(３５０ μl、２.７１ mＭol)を添加し、オレンジ色の溶液を３時間室温にて密閉容器内で攪拌した。真空濃縮および逆層クロマトグラフィーにより、ＡおよびＢをＴＦＡ塩として得る：Ａ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４４３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.１０.Ｂ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４２９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝０.８６.
【０２３３】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ ２５.１：[６-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸ジエチルエステル
(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸ジエチルエステル (２５０ mg、０.４８３ mＭol)および２-メトキシピリジン-５-イル-ボロン酸(８８.７ mg、０.５８ mＭol)を、ステップ２２.１に記載したとおりに標題化合物に変換した：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４９９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.４７；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ １：１)：Ｒｆ＝０.２２. 
【０２３４】
実施例２６：[８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-３-イル)-キノリン-２-イル]-ホスホン酸
【化５１】
2011514893.tif 000056
標題化合物を、Ｅｘ.１７と同様にして、 [８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-３-イル)-キノリン-２-イル]-ホスホン酸 ジエチルエステル (９４ mg、０.２０６ mＭol) から開始して得た：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４０１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝０.８３.
【０２３５】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ ２６.１：[８-ナフタレン-１-イル-６-[１-(トリイソプロピルシリル)-１Ｈ-ピロール-３-イル]-キノリン-２-イル]-ホスホン酸 ジエチルエステル Ａ および [８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-３-イル)-キノリン-２-イル]-ホスホン酸 ジエチルエステル Ｂ
ＤＭＦ(２.５ ml)中の(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸 ジエチルエステル (２５０ mg、０.４８３ mＭol)、１-(トリイソプロピルシリル)-１Ｈ-ピロール-３-ボロン酸(１５５ mg、０.５８ mＭol)および１Ｍ aq.Ｋ２ＣＯ３（１.１ ml）懸濁液を、ＨＶによる反復排気およびＮ２による通気により脱気した。次いで、(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２(２０.６ mg、０.０２９ mＭol)を添加し、３０分間８５℃まで加熱した。冷えた該混合物を、塩水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ４９：１→９：１)により、Ａに続いてＢを得る：Ａ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝６１３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.８９；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ４：１)：Ｒｆ＝０.４１.Ｂ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４５７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.３１；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ４：１)：Ｒｆ＝０.２２.
【０２３６】
実施例２７：下記誘導体を、ステップ２２.１；２６.１；Ｅｘ.１７：と同様にして得た。
【化５２】
2011514893.tif 000057
【０２３７】
実施例２８：[６-(３-ヒドロキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸
【化５３】
2011514893.tif 000058
標題化合物は、２０時間室温にて、ブロモ-トリメチル-シラン(６５ μl、０.５０ mＭol)による[６-(３-ヒドロキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸ジエチルエステル(４９ mg、０.１０１ mＭol)の脱保護後に、Ｅｘ.１７と同様にして得た：Ａｎａｌ.(＋０.１ ＨＢｒ ＋３.４ Ｈ２Ｏ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｂｒ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４２８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝０.８７.
【０２３８】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ ２８.１：[６-(３-ヒドロキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸ジエチルエステル
ＴＨＦ(１０ ml)中の [６-(３-ベンジルオキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸ジエチルエステル(２６０ mg、０.４５３ mＭol；Ｅx.２７g)溶液を、Ｐｄ／Ｃ(１０％、Engelhard ４５０５) (８０ mg)の存在のもとで水素化した。該触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を、ベンゼン(７ ml)に再溶解し、２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-p-ベンゾキノン(２０９ mg、０.９２ mＭol)の添加後、還流下に３０分間攪拌した。濃縮、クロマトグラフィー(Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ４９：１→１：１)および木炭処理により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４８４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.３６；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０.３１.
【０２３９】
実施例２９：６-エトキシカルボニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸
【化５４】
2011514893.tif 000059
ジオキサン(１.１ ml)中の６-エトキシカルボニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸 エチルエステル(７０ mg、０.１６９ mＭol)の溶液に、１Ｍ aq.ＬｉＯＨ溶液(２００ μl)を添加した。それを室温で３時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２/(ＥｔＯＨ ＋２％ ＨＯＡｃ) ９：１)により、標題化合物を得る：m.p.：２０５-２０８℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３８７；ＨＰＬＣ：tRet＝１.１９；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm １０.２２(s，HN)、８.４８(d，１H)、８.３４(s，１H)、８.０２(m,３H)、７.７７(s，１H)、７.６２(t，１H)、７.４８(m，２H)、７.３３(t，１H)、７.２７(d，１H)、４.１９ (q、H２C)、１.２８(t，H３C).
【０２４０】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ ２９.１：６-エトキシカルボニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステルＡ；６-アミノ-５-エトキシ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステルＢ および６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステルＣ
ＥｔＯＨ(１２０ ml) およびＥｔ３Ｎ (７.９ ml、５６ mＭol)中の２-クロロ-８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン(９.４ g、２８.１ mＭol；ステップ５.３)に、(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２(１.９７ g、２.８ mＭol)を添加した。この混合物を、オートクレーブ内で、ＣＯ雰囲気下、１２０bar、２４時間１１０℃まで加熱した。８時間および１６時間の後、さらに１.９７gおよび３.０ gの(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２を添加した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を、２x 水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ２：１)により、連続してＡおよびＢ(ＡＢ)を得て、次いでＢおよびＣ(ＢＣ)の混合物、最後にＣを得る。ＡＢの逆相クロマトグラフィーにより、ＢおよびＡを得る：Ａ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４１５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.３９；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm １０.２５(s，HN)、８.５２(d，１H)、８.３５(s，１H)、８.０２(m,３H)、７.８１(s，１H)、７.６２(t，１H)、７.４９(m，２H)、７.３３(t，１H)、７.３１(d，１H)、４.１９ (q、H２C)、４.１６(m，H２C)、１.２７(t，H３C)、１.１２(t，H３C). Ｂ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３８７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝ １.３５；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm ８.３５(d，１H)、７.９８(m，２H)、７.９３(d，１H)、７.５８(t，１H)、７.４８(t，１H)、７.４５(d，１H)、７.３８(s，１H)、７.３３(m，２H)、５.８７(s，H２N)、４.１０(m，H２C)、４.０２ (q、H２C)、１.４９(t，H３C)、１.１０(t，H３C). Ｃ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３４３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.１９；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm ８.１３(d，１H)、７.９８(m，２H)、７.８４(d，１H)、７.５９(t，１H)、７.４８(t，１H)、７.４５(d，１H)、７.３３(m，２H)、７.２２(s，１H)、６.９３(s，１H)、６.１１(s，H２N)、４.１０(m，H２C)、１.１１(t，H３C).
【０２４１】
実施例３０：６-アミノ-５-エトキシ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸
【化５５】
2011514893.tif 000060
６-アミノ-５-エトキシ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸 エチルエステル(１００ mg、０.２５９ mＭol)から、Ｅｘ.２９に記載したとおりに製造される：m.p.：１８２-１８４℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３５９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.１２；１Ｈ-ＮＭＲ(Ｌｉ塩；ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm ８.１８(d，１H)、７.９５(d，１H)、７.９２(d，１H)、７.８３(d，１H)、７.５４(t，１H)、７.４５(t，１H)、７.３９(d，１H)、７.２９(t，１H)、７.２５(d，１H)、７.１２(s，１H)、５.３４(s，H２N)、４.０１ (q、H２C)、１.４７(t，H３C).
【０２４２】
実施例３１：６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸
【化５６】
2011514893.tif 000061
６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル(１００ mg、０.２９２ mＭol)から、Ｅｘ.２９に記載したとおりに製造され、逆相クロマトグラフィーによりそのＴＦＡ塩として単離される：Ａｎａｌ.(＋０.８ ＴＦＡ ＋０.５ Ｈ２Ｏ ＋０.１ ジオキサン)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｆ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３１５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝０.９３；１Ｈ-ＮＭＲ(Ｌｉ塩；ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm ８.１３(d，１H)、７.９８(m，２H)、７.８６(d，１H)、７.５９(t，１H)、７.４８(m,１H)、７.４５(d，１H)、７.３３(m，２H)、７.２１(s，１H)、６.９５(s，１H).
【０２４３】
実施例３２：６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸リチウム塩
【化５７】
2011514893.tif 000062
Ｅｘ.２９に記載したとおりに、６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル(９０ mg、０.１９９ mＭol)のサポニン化により、標題化合物の沈殿が生じ、これを濾過により単離され得て、ジオキサン/ＤＩＰＥ １：１を用いて洗浄する：Ａｎａｌ.(＋１.４ Ｈ２Ｏ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｌｉ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４２６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.４３.
【０２４４】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ ３２.１：６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル
濃ＨＣl(６.６ ml)中の６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル(３６４ mg、１.０６ mＭol)および氷の塊を−１５℃に冷却した。次いで、Ｈ２Ｏ(８.７ ml）中のＮａＮＯ２(１４６ mg、２.１ mＭol)溶液を滴加し、該混合物を２０分間攪拌した。該懸濁を、Ｈ２Ｏ(４０ ml)中のＫＩ（９.６ g、５８ mＭol)氷冷溶液に少しずつ添加した。０℃で１５分の後、混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および塩水で希釈し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；トルエン→トルエン/ＣＨ２Ｃｌ２ ７：３)により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４５４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.５９；ＴＬＣ(トルエン)：Ｒｆ ＝０.０９.
【０２４５】
実施例３３：５-エトキシ-６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸リチウム塩
【化５８】
2011514893.tif 000063
Ｅｘ.２９に記載したとおりに５-エトキシ-６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル(１００ mg、０.２０ mＭol)のサポニン化により、標題化合物が沈殿し、これを濾過により単離し、ジオキサン/ＤＩＰＥ １：１で洗浄する：Ａｎａｌ.(＋１.７ Ｈ２Ｏ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｌｉ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４７０；ＨＰＬＣ：tRet＝１.５０.
【０２４６】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ３３.１：５-エトキシ-６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル
ステップ３２.１に記載したとおり、６-アミノ-５-エトキシ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステルおよび６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル（ＢＣ；ステップ２９.１)の混合物から製造し、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；トルエン→トルエン/ＣＨ２Ｃｌ２ １９：１→２３：２→４：１)により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４９８；ＨＰＬＣ：tRet＝１.６５.
【０２４７】
実施例３４：８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-３-イル-キノリン-２-カルボン酸
【化５９】
2011514893.tif 000064
ジオキサン(２ ml)中の８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-３-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル(８６ mg、０.２１ mＭol)溶液に、１Ｍ aq.ＬｉＯＨ溶液(２２０ μl)を添加した。それをＳｉＯ２（０.７g）の添加の後に室温で１８時間攪拌し、真空で濃縮した。得られる粉末を、Combi Flash クロマトグラフィーカラムに重層し、標題化合物を溶出させる[ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２/(ＥｔＯＨ＋２％ ＨＯＡｃ)９：１]：m.p.：１６４-１６６℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３８２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.４３；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm １３.０５(s，HOOC)、８.６１(d，１H)、８.５４(s，１H)、８.２２(m，２H)、８.０８(d，１Ｈ)、８.０３(d，１H)、８.０１(d，１H)、７.８３(d，１H)、７.７３(dd，１H)、７.６４(t，１H)、７.５５(d，１H)、７.５０(m,１H)、７.３２(m，２H).
【０２４８】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ３４.１：８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-３-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１.３ ml）中の６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル(１２９ mg、０.２８ mＭol)溶液は、ＨＶによる反復排気およびＮ２による通気により脱気した。次いで、プレインキュベーション-３-ボロン酸(７１.７ mg、０.５６ mＭol)、無水Ｎａ２ＣＯ３(５９.４ mg、０.５６ mＭol)および(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２(１２ mg、０.０１７ mＭol)を添加した。この混合物を、１００℃の予め加熱された油浴中で１００分間攪拌した。冷えた該混合物を、水およびＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を、塩水により洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；トルエン→トルエン/ＣＨ２Ｃｌ２ ３：２)により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４１０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.５７；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２)：Ｒｆ＝０.４１. 
【０２４９】
実施例３５：８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-２-イル-キノリン-２-カルボン酸リチウム塩
【化６０】
2011514893.tif 000065
Ｅｘ.２９に記載したとおりに、ジオキサン(１.５ ml)中の８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-２-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル(６０ mg、０.１４７ mＭol)のサポニン化により、標題化合物の沈殿が生じ、これを濾過により単離し、ＤＩＰＥで洗浄する：Ａｎａｌ.（＋１.７ Ｈ２Ｏ）：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｓ,Ｌｉ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８２；ＨＰＬＣ：tRet＝１.４５.
【０２５０】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ３５.１：８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-２-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル
ステップ３４.１に記載したとおりに、ＤＭＦ（２ ml）中の６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル(１２５ mg、０.２７６ mＭol)およびチオフェン-２-ボロン酸(７０.６ mg、０.５５２ mＭol)から製造した：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１０；ＨＰＬＣ：tRet＝１.５９；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ヘキサン ９：１）：Ｒｆ＝０.４０. 
【０２５１】
実施例３６：８-ナフタレン-１-イル-６-ピロール-２-イル-キノリン-２-カルボン酸
【化６１】
2011514893.tif 000066
ＴＨＦ(２ ml) および４Ｎ aq.ＨＣｌ(２ ml）中の６−（１−tert−ブトキシカルボニル-１Ｈ-ピロール-２-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル (４２ mg、０.０７２ mＭol)の混合物を、１２時間５０℃で攪拌した。次いで、それを水およびＥｔＯＡｃで希釈し、該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を、塩水により洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３６５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.２８；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ９：１）：Ｒｆ＝０.２３.
【０２５２】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ３６.１：６-(１-tert-ブトキシカルボニル-１Ｈ-ピロール-２-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル
ステップ３４.１に記載したように、ＤＭＦ(２ ml)中の６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸エチルエステル(１２８ mg、０.２８２ mＭol)および１-Ｎ−ＢＯＣ−ピロール-２-ボロン酸(１１９ mg、０.５６４ mＭol)から製造した：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝ ４９３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.６６；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ/ヘキサン ９：１：１０)：Ｒｆ＝０.４０. 
【０２５３】
実施例３７：８-(５-ヒドロキシメチル-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸 
【化６２】
2011514893.tif 000067
Ｅｘ.２９に記載したとおりに、８-(５-ヒドロキシメチル-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル(３２ mg、０.０９３ mＭol) から製造される：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３３０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.００；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＨ/ＨＯＡｃ ４５０：５０：１)：Ｒｆ＝０.２７. 
【０２５４】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ ３７.１：８-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル
８-ヒドロキシ-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル(２.０３ g、１０.０ mＭol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(１００ ml)に溶解させて−７８℃に冷却した。次いで、Ｅｔ３Ｎ(４.３ ml、３１ mＭol) を、その後ＣＨ２Ｃｌ２(１０ml)中の（Ｆ３ＣＳＯ２）２Ｏ(２.４ ml、１４ mＭol) 溶液を添加した。３時間−７８℃の後、混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水/sat.ＮａＨＣＯ３ １０：１の混合物中に注ぎ入れた。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、ＤＩＰＥ／ヘキサンからの結晶化により標題化合物を得る：m.p.：７７−７８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３３６.
【０２５５】
ステップ３７.２：８-(５-ヒドロキシメチル-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル
８-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル (１.０ g、２.９８ mＭol) を、乾燥ＤＭＦ(１４ ml）中に溶解させた。次いで、ビス-(ピナコラト)-ジボロン(９０９ mg、３.５８ mＭol)、酢酸カリウム(８７８ mg、８.９５ mＭol)および分子シーブ４Å（４ g）を添加した。反復排気およびＮ２による通気により脱気した後、ＣＨ２Ｃｌ２との[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(ＩＩ) クロリドの錯体 (３６.５ mg、０.０４５ mＭol) を添加した。反応混合物を、攪拌せずに４.５時間８０℃で加熱し、濾過し、該濾液を塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した (１.１ g ボロネート)。
【０２５６】
脱気したトルエン(６ ml)中のこのボロネート(２２９ mg)に、１-ブロモ-５-ヒドロキシメチル-ナフタリン(１９６ mg、０.８２７ mＭol)、Ｋ２ＣＯ３ (２０６ mg、１.４９ mＭol)および(Ｐh３Ｐ)４Ｐｄ(４６ mg、０.０４ mＭol) を添加した。反応混合物を、１８時間９０℃で攪拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、該水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２/アセトン １９：１)により標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３４４；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/アセトン １９：１)：Ｒｆ＝０.１７.
【０２５７】
実施例３８：８-(５-メチル-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸
【化６３】
2011514893.tif 000068
Ｅｘ.２９に記載したとおりに、８-(５-メチル-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル(９ mg、０.０２７ mＭol) から製造される：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３１４；ＨＰＬＣ：tRet ＝１.３１；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ ４５０：５０：１)：Ｒｆ＝０.５１. 
【０２５８】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ３８.１：８-(５-アセトキシメチル-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２ ml）およびピリジン(０.２ ml)中の８-(５-ヒドロキシメチル-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル (９９ mg、０.２８８ mＭol)、酢酸無水物（０.１ ml）および少量のＤＭＡＰ溶液を、１６時間室温で攪拌し、ついでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、粗製標題化合物を濃縮した：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３８６.
【０２５９】
ステップ３８.２：８-(５-メチル-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル
ステップ３８.１からの、粗製８-(５-アセトキシメチル-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸メチルエステルをＭｅＯＨ(１０ ml)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(５％、E１０１N/D Degussa)(６０ mg)の存在のもとで水素化した。次いで、該触媒を濾去し、ＭｅＯＨで洗浄し、該濾液を濃縮した。この残渣を、ベンゼン(５ ml)に再溶解し、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ-p-ベンゾキノン(１３２ mg、０.５８ mＭol)の添加後、還流下で３０分間攪拌し、ＳｉＯ２の添加後に濃縮し、クロマトグラフィー(Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２/ヘキサン１：９→ＣＨ２Ｃｌ２)により標題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝ ３２８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.４３；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０.４２.
【０２６０】
実施例３９：８-(５-アミノ-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸
【化６４】
2011514893.tif 000069
Ｅｘ.２９に記載したとおりに、８-(５-アミノ-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル(５０ mg、０.１５ mＭol) から製造され、逆相クロマトグラフィーによりトリフルオロ酢酸塩として単離した：Ａｎａｌ.(+１.１５ ＴＦＡ ＋０.８Ｈ２Ｏ)： Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｆ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３１５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝０.８１.
【０２６１】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ３９.１：８-(５-アミノ-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸メチルエステル
ステップ３７.２に記載のとおりに、トルエン(２.５ ml)中でボーレート(０.１５ g)、１-アミノ-５-ブロモ-ナフタリン(１１７ mg、０.５２６ mＭol)、Ｋ２ＣＯ３ (１１０ mg、０.７９ mＭol)および(Ｐh３Ｐ)４Ｐｄ(２４.３ mg、０.０２１ mＭol)から製造される：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３２９；ＨＰＬＣ：tRet＝０.９４；ＴＬＣ(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ １：１)：Ｒｆ＝０.２４.
【０２６２】
実施例４０：[(Ｅ)-２-(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸
【化６５】
2011514893.tif 000070
[(Ｅ)-２-(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル(１００ mg、０.２４ mＭol) 溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２(１０ ml)、ブロモ-トリメチル-シラン(３１０ μl、２.４ mＭol)を添加し、該混合物を６時間室温で攪拌した。それを真空で濃縮し、該残渣をＭｅＯＨに再溶解し、再度濃縮した。tert-ブチル-メチル−エーテル/ＣＨ２Ｃｌ２中で磨砕し、濾過により表題化合物を臭化水素塩として得た：Ａｎａｌ.(＋０.９ ＨＢｒ ＋２Ｈ２Ｏ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｂｒ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝ ３６２；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm ８.５０(d，１H)、８.１０(d，１H)、７.９９(d，２H)、７.９１(d，１H)、７.７５(m，２H)、７.６１(t，１H)、７.４８(m，２H)、７.２８(m，２H)、７.００(dd，１H)、６.５９(dd，１H)；３１P-ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ １３.０ ppm.
【０２６３】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ４０.１：[(Ｅ)-２-(８-ヒドロキシ-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル
−１０℃でＣＨ２Ｃｌ２(３７ ml) 中の８-ヒドロキシ-キノリン-２-カルバルデヒド(４.８ g、２７.７ mＭol) 溶液に、５０％ＮａＯＨのaq.溶液(３７ ml)を与えた。次いで、(ジエトキシ-ホスホリルメチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(Fluka：テトラエチルメチレンジホスフェート；７ ml、２８ mＭol)を滴加した。混合物を４時間攪拌した後に、aq.層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。ＤＩＰＥ／ヘキサンからの結晶化により標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３０８.
【０２６４】
ステップ４０.２：[(Ｅ)-２-(８-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル
[(Ｅ)-２-(８-ヒドロキシ-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル(１.２９ g、４.２ mＭol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２６ ml)に溶解させて、−７８℃に冷却した。次いで、Ｅｔ３Ｎ (１.７５ ml、１２.６ mＭol)を添加し、その後少しずつ（Ｆ３ＣＳＯ２）２Ｏ（１.０４ ml、６.３ mＭol)を添加した。−７８℃で１時間後に、該混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水に注ぎいれた。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ→４：１)により、標題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝ ４４０；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm ８.６３(d，１H)、８.１４(d，１H)、８.１０(d，１H)、７.９４(d，１H)、７.７４(t，１H)、７.６０(dd，１H)、７.２４(dd，１H)、４.０７ (quint、２H２C)；１.２７(t，２H３C).
【０２６５】
ステップ４０.３：[(Ｅ)-２-(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル
tert.-ブタノール(８４ ml)に溶解した[(Ｅ)-２-(８-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル(１.２ g、２.７３ mＭol)を、ＨＶへの反復排気およびＮ２による通気により脱気し、次いで１-ナフタレンボロン酸(４７７ mg、２.７７ mＭol)、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ (１２８ mg、０.５７ mＭol）、Ｋ３ＰＯ４(１.４５２ g、６.８ mＭol)および２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',４',６'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos；３２３ mg、０.６８ mＭol) を添加した。反応混合物を、２.５時間８２℃で攪拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。該水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)濃縮した。該残渣を、クロマトグラフィーカラム(ＳｉＯ２)の上部に重層し、ＳｉＯ２で吸着させ、標題化合物をＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ４：１により溶出させた：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１８；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ４：１)：Ｒｆ＝０.１７.
【０２６６】
実施例４１：[２-(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-エチル]-ホスホン酸
【化６６】
2011514893.tif 000071
標題化合物の臭化水素塩として、Ｅｘ.４０と同様にして[２-(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-エチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(２００ mg、０.４８ mＭol)を脱保護した：Ａｎａｌ.(＋１.１ ＨＢｒ ＋１.２ Ｈ２Ｏ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｂｒ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３６４.
【０２６７】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ４１.１[２-(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-エチル]-ホスホン酸ジエチルエステル
ＥｔＯＨ(１５ ml)中で[(Ｅ)-２-(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル(０.４８ g、１.１５ mＭol)を、Ｐｄ/Ｃ(１０％；Engelhard ４５０５) (０.１ g)の存在のもとで水素化した。該触媒を濾去し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィーに供し(Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２→ＥｔＯＡｃ)、標題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝ ４２０；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm ８.３６(d，１H)、８.０５(d，１H)、７.９７(d，２H)、７.７３(d，１H)、７.６７(t，１H)、７.５９(dd，１H)、７.４６(m,３H)、７.２７(t，１H)、７.２３(t，１H)、３.７１(m，２ H２C)；２.８２(m，H２C)、１.７４(dt，H２C)、１.０３(m，２H３C) .
【０２６８】
実施例４２：[(Ｅ)-２-(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸
【化６７】
2011514893.tif 000072
標題化合物は、Ｅｘ.１７と同様にして、室温で３時間のブロモ-トリメチル-シラン(１０２ μl、０.７８６ mＭol)による[(Ｅ)-２-(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル (６８ mg、０.１５７ mＭol)の脱保護および逆相クロマトグラフィーによる精製の後にＴＦＡ塩として得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３７７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝０.６９；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm ８.０８(sb，１H)、７.９８(d，２H)、７.６８(sb，１H)、７.６０(t，１H)、７.４８(m,１H)、７.４４(d，１H)、７.３３(m，２H)、７.１８(s，１H)、６.９６(s，１H)、６.９１(m,１H)、６.４０(m,１H).
【０２６９】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ４２.１：[(Ｅ)-２-(６-ニトロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル
２-クロロ-８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン(３.０ g、８.９６ mＭol；ステップ５.３)の懸濁液に、脱気した乾燥ＤＭＦ(１２ ml)、ジエチルビニルホスホネート(１.６６ ml、１０.８ mＭol)、Ｅｔ３Ｎ (３.７４ ml、２６.９ mＭol)、Ｐｄ（ＯＡｃ）２(４０.２ mg、０.１７９ mＭol) およびトリ(o-トリル)ホスフィン(１０９ mg、０.３５８ mＭol)を添加した。この混合物を１２時間１００℃で攪拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を、塩水で２回洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２/アセトン１９：１→９：１)により、標題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６３；ＨＰＬＣ：tRet ＝１.３７；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/アセトン ９：１)：Ｒｆ＝０.３１.
【０２７０】
ステップ４２.２： [(Ｅ)-２-(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル
[(Ｅ)-２-(６-ニトロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸 ジエチルエステル(１.１ g、２.３８ mＭol)を、ＥｔＯＨ(１６.５ ml)に溶解した。次いで、Ｈ２Ｏ(６ ml)、Ｆｅ粉 (６６４ mg、１１.９ mＭol)およびＮＨ４Ｃｌ（６３６ mg、１１.９ mＭol) を添加した。この混合物を６５℃で２時間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃ(５０ ml)で希釈し、十分に攪拌した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を、塩水で二回洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。 クロマトグラフィー(Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ４９：１→４：１)により、標題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３３；ＨＰＬＣ： tRet ＝１.０２；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/アセトン ４：１）：Ｒｆ＝０.３４.
【０２７１】
実施例４３：[(Ｅ)-２-(６-ニトロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸
【化６８】
2011514893.tif 000073
標題化合物を、Ｅｘ.１７と同様にして、４時間室温で、ブロモ-トリメチル-シラン(１３６ μl、１.０５ mＭol)による[(Ｅ)-２-(６-ニトロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸 ジエチルエステル (９７ mg、０.２１ mＭol)の脱保護の後に得た：Ａｎａｌ.(＋０.１６ ＨＢｒ ＋２ Ｈ２Ｏ＋０.２ ヘキサン）：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｂｒ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.０８.
【０２７２】
実施例４４：[(Ｅ)-２-(６-メトキシカルボニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸
【化６９】
2011514893.tif 000074
[(Ｅ)-２-(６-メトキシカルボニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル(４５ mg、０.０９２ mＭol)を、ＣＨ２Ｃｌ２（４.１ ml）溶解させ、次いでピリジン(１４.７ μl、０.２０６ mＭol)およびブロモ-トリメチル-シラン(５９.５ μl、０.４６ mＭol) を添加した。室温で３時間攪拌の後、ピリジン(３２.９ μl、０.４６ mＭol)およびtert-ブタノール(１ ml)を添加した。濃縮および逆相クロマトグラフィーによる精製により、ＴＦＡ塩として標題化合物を得る：Ａnal.(＋０.７２ ＴＦＡ ＋１.２ Ｈ２Ｏ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｆ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝ ４３５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝０.８１. 
【０２７３】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ４４.１：[(Ｅ)-２-(６-メトキシカルボニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸 ジエチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(３ ml)およびピリジン(２ ml)に溶解した[(Ｅ)-２-(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル (１９４ mg、０.４４９ mＭol)の溶液を、氷浴中で冷却した。次いで、メチルクロロホルメート(４１.４ μl、０.５３８ mＭol)を添加し、室温に温めて、１時間攪拌した。該溶液を、５％クエン酸水溶液(５０ ml)およびＥｔＯＡｃ(１００ ml)で希釈し、該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２/アセトン ９９：１→９：１) and ＤＩＰＥ中での磨砕 により、標題化合物を得る。：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４９１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.２０.
【０２７４】
実施例４５：[(Ｅ)-２-(６-アセチルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸
【化７０】
2011514893.tif 000075
Ｅｘ.４４に記載のとおり、[(Ｅ)-２-(６-アセチルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸 ジエチルエステル(３３ mg、０.０７０ mＭol)を脱保護して、標題化合物をＴＦＡ塩として得る：Ａnal.(＋０.６ ＴＦＡ＋１.２ Ｈ２Ｏ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｆ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４１９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝０.７３. 
【０２７５】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ４５.１：[(Ｅ)-２-(６-アセチルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル
[(Ｅ)-２-(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル(１９４ mg、０.４４９ mＭol)溶液をＣＨ２Ｃｌ２(３ ml)およびピリジン(２ ml)に溶解させ、氷浴中で冷却した。次いで、酢酸無水物(５０.８ μl、０.５３８ mＭol)を添加して、室温に昇温させ、２時間攪拌した。ステップ４４.１に記載の処理により標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４７５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.１１.
【０２７６】
実施例４６：[(Ｅ)-２-(６-メタンスルホニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸
【化７１】
2011514893.tif 000076
ＣＨ２Ｃｌ２(２.４５ ml)およびピリジン(８.１ μl、０.１１４ mＭol)において、[(Ｅ)-２-(６-メタンスルホニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸 ジエチルエステル(２９ mg、０.０５７ mＭol)をブロモ-トリメチル-シラン(３７.９ μl、０.２８ mＭol)を用いて脱保護した。室温で２.５h後、ピリジン(２０ μl)、ＣＨ２Ｃｌ２(２.５ ml)およびtert-ブタノール(０.８ ml)を添加した。次いで、混合物を真空で濃縮し、標題化合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、ジオキサンからそのＴＦＡ塩の凍結乾燥物として単離した：Ａnal.(＋０.８ ＴＦＡ＋１.１ Ｈ２Ｏ ＋０.３ ジオキサン)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｓ,Ｆ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４５５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝０.７６；ＩＲ[cm-１]：１６１１ｓ、１３２３ｍ、１１５３ｓ、９７０ｓ. 
【０２７７】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ４６.１：[(Ｅ)-２-(６-メタンスルホニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸 ジエチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(３ ml)およびピリジン(２ ml)に溶解した[(Ｅ)-２-(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル(１９４ mg、０.４４９ mＭol)溶液を氷浴中で冷却した。次いで、メタンスルホン酸無水物(９４ mg、０.５４ mＭol)を添加し、室温まで温めた。５h、２４hおよび４８hの後、さらなるメタンスルホン酸無水物(９４ mg)を添加した。次いで、該混合物を５０℃で２h攪拌し、最後にステップ４４.１.に記載したとおりに処理し、クロマトグラフィー(Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２/アセトン ９９：１→９：１)により、{(Ｅ)-２-[６-(ジ-メタンスルホニル)アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸ジエチルエステルＡの後に標題化合物Ｂを得る：Ａ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５８９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.２０.Ｂ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５１１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.１２.
【０２７８】
実施例４７：{(Ｅ)-２-[６-(ジ-メタンスルホニル)アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸 
【化７２】
2011514893.tif 000077
{(Ｅ)-２-[６-(ジ-メタンスルホニル)アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸 ジエチルエステル(３８ mg、０.０６５ mＭol)を、Ｅｘ.４６に記載したとおりに脱保護し、標題化合物をＴＦＡ塩として得る：Ａnal.(＋０.６ＴＦＡ＋０.４ Ｈ２Ｏ ＋０.６ジオキサン)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｓ,Ｆ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５３３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝０.９３；ＩＲ[cm-１]：１３７２ｓ、１１６２ｓ、９７７ｓ、９３７ｓ.
【０２７９】
実施例４８：((Ｅ)-２-{８-ナフタレン-１-イル-６-[(ピリジン-３-カルボニル)-アミノ]-キノリン-２-イル}-ビニル)-ホスホン酸
【化７３】
2011514893.tif 000078
((Ｅ)-２-{８-ナフタレン-１-イル-６-[(ピリジン-３-カルボニル)-アミノ]-キノリン-２-イル}-ビニル)-ホスホン酸ジエチルエステル(８０ mg、０.１４９ mＭol)を、Ｅｘ.４４に記載のとおり脱保護し、標題化合物をＴＦＡ塩として得る：Ａnal.(＋１.１ ＴＦＡ＋１.３ Ｈ２Ｏ)：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｆ,Ｐ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４８２. 
【０２８０】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ４８.１：((Ｅ)-２-{８-ナフタレン-１-イル-６-[(ピリジン-３-カルボニル)-アミノ]-キノリン-２-イル}-ビニル)-ホスホン酸ジエチルエステル
ＤＭＦ(５ ml)に溶解した[(Ｅ)-２-(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル(１５５ mg、０.３５９ mＭol)に、ニコチン酸(４８.６ mg、０.３９５ mＭol)、Ｅｔ３Ｎ(７４９ μl、５.３８ mＭol)およびＤＭＡＰ(１９.２ mg、０.１５７ mＭol)を添加した。次いで、プロピルホスホン酸無水物(４４０ μl、０.７５ mＭol)を滴加し、得られる溶液を１時間攪拌した。反応混合物を、水およびＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２/アセトン １９：１→１：１)およびＤＩＰＥ中での磨砕により、標題化合物を得る：m.p.：２１６−２１７℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５３８.
【０２８１】
実施例４９：rac.{(Ｅ)-２-[６-(２-tert-ブトキシカルボニルアミノ-３,３-ジメチル-ブチリルアミノ)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸Ａおよび rac. {(Ｅ)-２-[６-(２-アミノ-３,３-ジメチル-ブチリルアミノ)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸 Ｂ
【化７４】
2011514893.tif 000079
ＣＨ２Ｃｌ２(２.３ ml)およびピリジン(３９.６ μl、０.５５ mＭol)中に懸濁したrac. {(Ｅ)-２-[６-(２-tert-ブトキシカルボニルアミノ-３,３-ジメチル-ブチリルアミノ)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸ジエチルエステル(６７.５ mg、０.１０６ mＭol)を、氷浴中で冷却した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２(２ ml)中のＭｅ３ＳｉＢｒ(６８.５ μl、０.５３ mＭol)溶液を添加し、混合物を室温で８時間攪拌した。ピリジン(３９.４ μl)、ＣＨ２Ｃｌ２ (２.３ ml)およびメタノール(１ ml) 溶液の添加後、混合物を真空で濃縮した。
逆相クロマトグラフィーおよび凍結乾燥により、そのＴＦＡ塩としてＢを得て、その後Ａ(ビスＴＦＡ塩)を得る：Ａ：Ａｎａｌ.(＋１.８ ＴＦＡ＋１ Ｈ２Ｏ ＋ ０.６ ジオキサン)：Ｆ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５９０. Ｂ：Ａｎａｌ.(＋１.８ ＴＦＡ +１ Ｈ２Ｏ ＋０.６ ジオキサン)：Ｆ；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４９０.
【０２８２】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ４９.１：rac. {(Ｅ)-２-[６-(２-tert-ブトキシカルボニルアミノ-３,３-ジメチル-ブチリルアミノ)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸 ジエチルエステル
[(Ｅ)-２-(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸ジエチルエステル(２７５ mg、０.６３５ mＭol)および rac. ２-tert-ブトキシカルボニルアミノ-３,３-ジエチル-酪酸(１６１ mg、０.６９８ mＭol)をステップ４８.１に記載したとおり標題化合物に変換した(反応時間：２０h 室温、４h ６０℃)：m.p.：２４９-２５０℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝６４６.
【０２８３】
実施例５０：Ｎ−[８-ナフタレン-１-イル-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-キノリン-６-イル]-カルバミン酸エチルエステル
【化７５】
2011514893.tif 000080
乾燥した容器中にナトリウムアジド(２２８ mg、３.５ mＭol)およびトルエン(０.２ ml) 混合物を、氷浴中で冷却した。次いで、Ｅｔ２ＡｌＣｌ(１.８ M トルエン中で、３.５ mＭol) (１.９５ ml)を添加し、該混合物を５.５時間室温で攪拌した。氷浴中に冷却した後、Ｎ−(２-シアノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-６-イル)-カルバミン酸エチルエステル(１００ mg、０.２７ mＭol)を、２０分の間に３部に分けて添加した。室温で４０時間の後、該混合物を、ＥｔＯＡｃおよび１０％aq.クエン酸の混合液に注ぎ入れた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機相を水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；トルエン/ＥｔＯＡｃ １９：１→１：４)およびＤＩＰＥ中での磨砕により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４１１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.１７；ＴＬＣ(トルエン/ＥｔＯＡｃ １：３）：Ｒｆ＝０.３６.
【０２８４】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ５０.１：８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン-２-カルボニトリル
ＮＭＰ(６０ ml)中の２-クロロ-８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン(１０ g、２９.８ mＭol；ステップ５.３)およびＣｕＣＮ(３.９７ g、４４.３ mＭol)の混合物を、電磁波活性化により２００℃まで２h加熱した。次いで、反応混合物を、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機相を水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、ＳｉＯ２(４５ g)の添加後に濃縮した。得られる粉末を、クロマトグラフィーカラムの上部に重層し(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２/ヘキサン １：１)、標題化合物をＣＨ２Ｃｌ２/ヘキサン １：１→ ２：１により溶出した：ＭＳ：[Ｍ−１]＝３２４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.３４；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ヘキサン １：１)：Ｒｆ＝０.１４
【０２８５】
ステップ５０.２：６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニトリル
ＥｔＯＨ(１１４ ml)およびＨ２Ｏ（４１ ml）の８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン-２-カルボニトリル(５.３ g、１６.４ mＭol)懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ(４.３９ g、８２ mＭol)および鉄粉(４.５８ g、８２ mＭol)を添加した。この混合物を、８０℃で１６h攪拌し、次いでＨｙｆｌｏにより濾過し、該残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機相を水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ヘキサン→ＣＨ２Ｃｌ２)により、標題化合物を得る。：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２９６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.１７；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/アセトン ３０：１)：Ｒｆ＝０.５７.
【０２８６】
ステップ５０.３：Ｎ−(２-シアノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-６-イル)-カルバミン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１１ ml)およびピリジン(７ ml)中の６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニトリル (４７０ mg、１.５９ mＭol)を、氷浴中で冷却した。次いで、エチルクロロホルメート (１９０ μl、２.０ mＭol) を添加し、室温に昇温させ、１時間攪拌した。該溶液を、５％クエン酸水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ １９：１)により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３６８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.３０；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ２０：１）：Ｒｆ＝０.６.
【０２８７】
実施例５１：Ｎ−[８-ナフタレン-１-イル-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-キノリン-６-イル]-アセトアミド
【化７６】
2011514893.tif 000081
Ｅｘ.５０に記載したとおりにＮ−(２-シアノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-６-イル)-アセトアミドから製造した：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３８１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.００；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ １：２)：Ｒｆ＝０.０７.
【０２８８】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ５１.１：Ｎ−(２-シアノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-６-イル)-アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２(４.６ ml)およびピリジン(３ ml)中の６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニトリル (２００ mg、０.６８ mＭol)を、氷浴中で冷却した。次いで、酢酸無水物(７７ μl、０.８２ mＭol)を添加し、室温に昇温させ、９時間攪拌した。ステップ５０.３に記載したとおりの処理および精製により標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３３８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.１５；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ ２０：１）：Ｒｆ＝０.４１.
【０２８９】
実施例５２：６-チオフェン-２-イル-８-ナフタレン-１-イル-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-キノリン
【化７７】
2011514893.tif 000082
Ｅｘ.５０に記載したとおりに、６-チオフェン-２-イル-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニトリル(１１２ mg、０.３１ mＭol)から製造した：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４０６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.４１；ＴＬＣ(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ １：２)：Ｒｆ＝０.２１.
【０２９０】
開始材料を以下のとおり製造した。
ステップ５２.１：６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニトリル
濃ＨＣｌ(８.４ ml)において６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニトリル (４００ mg、１.３５ mＭol)および氷の塊を、-１５℃で冷却した。次いで、Ｈ２Ｏ(１１ ml)中のＮａＮＯ２(１８６ mg、２.７ mＭol)溶液を滴加し、混合物を２０分間攪拌した。該懸濁液を、Ｈ２Ｏ(５１ ml)中のＫＩ(１２.１ g、７３ mＭol)の氷冷溶液に少しずつ添加した。室温で３時間の後、混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水/飽和ＮａＨＣＯ３１：１で希釈し。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ヘキサン→ＣＨ２Ｃｌ２)により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４０７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.４９；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ヘキサン ８：１）：Ｒｆ＝０.６.
【０２９１】
ステップ５２.２：６-チオフェン-２-イル-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニトリル
ＤＭＦ(４.５ ml)中の６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニトリル(３５４ mg、０.８７ mＭol)、チオフェン-２-ボロン酸(１３３ mg、１.０４ mＭol)およびＫ２ＣＯ３ (１.９１ ml、Ｈ２Ｏ中で１Ｍ)を、ＨＶによる反復排気およびＮ２による通気により脱気した。次いで、(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２(３５ mg、０.０５ mＭol)を添加した。この混合物を、予め加熱した油浴にて１１０℃で４０分間攪拌し、室温に冷却し、濾過した。該濾液を、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ヘキサン/ＣＨ２Ｃｌ２ ９９：１→１：９)により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３６３；ＨＰＬＣ：tRet ＝１.５１；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ヘキサン ８：１）：Ｒｆ＝０.５２. 
【０２９２】
実施例５３：６-チオフェン-２-イル-２-(２-メチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリンＡおよび６-チオフェン-２-イル-２-(１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-８-ナフタレン-１-イル−キノリンＢ
【化７８】
2011514893.tif 000083
６-チオフェン-２-イル-８-ナフタレン-１-イル-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-キノリン (６５ mg、０.１６ mＭol) を、ジオキサン(１ ml)に溶解させた。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３ (１５６ mg、０.４８ mＭol)に続いてヨウ化メチル(１１.２ μl、０.１８ mＭol)を添加した。室温で５日間の後に、別にヨウ化メチル(１１.２ μl)を添加した。該混合物を３時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機相を、水および塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(Combi Flash；ヘキサン/トルエン １：５→ヘキサン/トルエン/ＥｔＯＡｃ ２：１０：１)および逆層クロマトグラフィーにより、ＢおよびＡを得る。Ａ：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４２０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.５０２；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm ８.７２(d，１H)、８.４６(s，１H)、８.２７(d，１H)、８.１０(s，１H)、８.０５(d，１H)、８.０３(d，１H)、７.８０(d，１H)、７.６７(m，２H)、７.５７(d，１H)、７.５０(t，１H)、７.３７(d，１H)；７.３３(t，１H)、７.２０(t，１H)、４.３３(s，H３C). B：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４２０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.５６２；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm ８.７８(d，１H)、８.５２(s，１H)、８.３４(d，１H)、８.３２(s，１H)、８.０７(d，１H)、８.０４(d，１H)、７.８８(d，１H)、７.７２(d，１H)、７.６７(t，１H)、７.６２(d，１H)、７.５２(m,１H)；７.３３(m，２H)、７.２３(dd，１H)、３.１７(s，H３C).
【０２９３】
実施例５４：６-クロロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸
【化７９】
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ＭｅＯＨ(２.５ ml)中の６-クロロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニトリル(４１ mg、０.１３ mＭol)および２Ｍ ＮａＯＨ(０.８ ml、１.６ mＭol)混合物を２時間還流した。該混合物を濃縮し、４Ｍ ＨＣｌ(０.４ ml)で反応停止させ、水で希釈し、ジクロルメタンで２回抽出した。該有機層を、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ ２％〜７％)により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３３４、３３６(Ｃｌパターン)；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.３７；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ ９：１)：Ｒｆ＝０.３６；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ppm １３.２０ (br s、１Ｈ)、８.３５(d，１H)、８.１０(d，１H)、８.０２(m，２H)、７.８１(d，１H)、７.６２(m,１H)、７.５２-７.４８(m，２H)、７.３４(m,１H)、７.２５(d，２H).
【０２９４】
開始材料を以下のとおり製造した：
ステップ５４.１：２,６-ジクロロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン
ステップ４.１-４.２に記載した類似の方法において２-ブロモ-４-クロロアニリンから製造した：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３２４、３２６（２ｘＣｌパターン)；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.５４；ＴＬＣ(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０.６３.
【０２９５】
ステップ５４.２：６-クロロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニトリル
ＮＭＰ(０.７ ml)中の２,６-ジクロロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン (１００ mg、０.３１ mＭol)およびＣｕＣＮ(３０ mg、０.３４ mＭol)混合物を、１０分１８０℃で、２０分２００℃で、および４０分２１０℃で電磁波の励起により加熱した。該混合物を、水で停止させて、該沈殿物を濾過した。該固体を、水で洗浄し、ジクロルメタンに溶解させた。該有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ５％→２０％）により、標題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３１５、３１７(Ｃｌパターン)；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.４５；ＴＬＣ(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０.５５.
【０２９６】
ＦＰＰＳ酵素アッセイ
【表３】
2011514893.tif 000085
【０２９７】
全ての定常状態の動力学的パラメーターを、GraphPad Prism software(GraphPad Prism version 4.00 for Windows、GraphPad Software、San Diego California USA)の非線形回帰直線アルゴリズムを用いてHenri-Micharlis-Mentenの方程式に従って決定した。
Ｖ＝Ｖｍａｘ［Ｓ］／［Ｓ］＋Ｋｍ
式中、Ｖｍａｘは、時間全体の生成物形成の最高速度に等しい；［Ｓ］＝ＩＰＰまたはＧＰＰの濃度；Ｋｍ＝Henri-Michaelis-Menten 定数、これは親和性および触媒速度についてのファクターを含む。ＫｃａｔはＶｍａｘ／[ＦＰＰＳ]により決定される；ＩＣ５０曲線は、勾配変化のある法面、Ｙ＝底部＋(上部-底部)／１＋１０(log IC５０-X) x Hill Slopeとして、GraphPad Prism softwareにおける非線形回帰直線アルゴリズムを用いるシグモイド曲線に適合する。
【０２９８】
組換えヒトファルネシルピロホスフェートシンターゼ(ＦＰＰＳ)をクローニングし、発現させて、前記したように精製し{J.-M. Rondeau et al., ChemMedChem 2006，1, 267-271．}、１０ mg/mLのストック溶液として、２５mM Tris(pH ７.４)、２５ mM NaCl、２mM DTT (ジチオスレイトール)中で貯蔵した。ゲラニルピロホスフェート(ＧＰＰ)をAnawa AG (Switzerland)から購入し、４部 イソプロパノール：３部 アンモニア：１部 水にて１ｍｇ/ｍＬ溶液として貯蔵した。１-［３Ｈ］イソペンテニルピロホスフェート(ＩＰＰ)、５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；１ Ｃｉ／ｍＬを、Anawa AGから購入し、−８０℃でエタノール：アンモニア水酸化物の１：１中で貯蔵した。１-[３Ｈ］ファルネシルピロホスフェート三アンモニウム塩、７０％エタノール中の１００ Ｃｉ／ｍｍｏｌ；１ ｍＣｉ／ｍＬ、０.２５Ｍ アンモニウム二炭酸塩をAnawa AGから購入した。リン脂質で被覆した３８４ウェル・イメージ・FlashPlatesTMをPerkinElmerから購入した。該アッセイ緩衝液は、２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ pＨ７.４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および１ｍＭ ＣａＣｌ２から構成される。
【０２９９】
ＦＰＰＳアッセイを、下記のような定常状態のもとで、最終の検出容量(１２ μl)において決定した：
脂質被覆したフラッシュプレートには、注：LEAD seeker (trademark)が常に記述されるべきである。フラシュプレート(trademark)は、全体をとおして常に記述されるべきである。
【０３００】
１８％ＤＭＳＯ／水または１８％ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液(担体コントロール)(アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度 ４.５％)中の試験化合物溶液(３ μl)
ＧＰＰのワーキング溶液(３ μl)。終濃度１５０ｎＭ。
[３Ｈ]-ＩＰＰのワーキング溶液(３ μl)。終濃度１５０ｎＭ。
添加されるＦＰＰＳのワーキング溶液(３ μl)。終濃度５００ｐＭ。
【０３０１】
全成分を、アッセイ緩衝液に希釈した。全ての成分の添加(上記したオーダー)後に、混合物を４５分間室温でインキュベートした。
【０３０２】
化合物によるＦＰＰＳ酵素反応の阻害を、Amersham フラットフィールド補正の３８４ウェル標準に使用して、ＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ ＩＶ(Amersham Biotech)、リーダー、読みとり時間２分、ＳＰＡ方法において測定し、準同時(quasi-coincident)放射線補正を使用した。
【０３０３】
試験化合物を、８または１６点にて最高濃度が９０％ＤＭＳＯ中で２ｍＭであるように９０％ ＤＭＳＯ中の２または３倍の連続希釈物をアッセイした。複製データを得るために、これらの化合物の元のプレートを希釈し、３μLの化合物溶液各々を含有するように３８４のウェル・イメージ・フラッシュプレートに複製した(CyBiWell ＨＴＳ ピペッターを用いる)、これにアッセイ試薬を添加して読みとった。この方法により、試験した最も高い濃度である１００μMにて３回行った容量応答曲線を作成する。
【０３０４】
ポジティブコントロールとして、この反応を阻害するゾメタ(Zometa)を、ＩＣ５０５０〜２００ｎＭの間で用い得る。選択した化合物を、上記したようなアッセイを基にして抗体にてアッセイした；結果を下記の表にまとめた。
【０３０５】
【表４】
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【０３０６】
選択された化合物を、別のＦＰＰＳを基にしたアッセイにおいてアッセイした：
ＦＰＰＳアッセイ：ＬＣ−ＭＳ方法
３８４ウェルプレートの各ウェル中に２０％ ＤＭＳＯ／水中の化合物(５ μL)を投入した。次いで、ＧＰＰ／ＩＰＰ(アッセイ緩衝液中で各々５μM)（２５ μL)を添加した。該反応を、ＦＰＰＳ(アッセイ緩衝液を用いて１対１００００に希釈した)(１０ μL) の添加により開始した。１０分間の後、該反応を、２％ ＤＭＩＰＡ／ＩＰＡ中、２μＭ ＦＳＰＰ(１０ μL)の添加により停止した。次いで、反応混合物を、ボルテックスの混合を用いてＮ−ペンタノール(５０ μL)で抽出した。層分離の後に、上部層(Ｎ−ペンタノール) (２５ μL)を、新たな３８４ウェルプレートに移し、該ペンタノールを、真空遠心分離機を用いて蒸発させた。乾燥した残渣を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法による分析のために０.１％ ＤＭＩＰＡ／水(５０ μL)に再溶解させた。
【０３０７】
【表５】
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【０３０８】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析方法
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析をAgilent １１００ binary LC pumpと連動したMicromass Quattro Microで行った。注入は、インジェクションループサイズが２.５μＬの Gilson ２１５/８８９ autosamplerにより行った。クロマトグラフィーを、溶媒Ａとして０.１％ ＤＭＩＰＡ／メタノールおよび溶媒Ｂとして０.１％ ＤＭＩＰＡ／水を用いて、ガードカラムホルダー(P/N １８６０００２６２)に備えたWaters ２.１ x ２０ mm Xterra ＭＳ Ｃ１８ ５μm ガードカラム(P/N１８６０００６５２)にて行った。この勾配は、０.００−０.３０分にて５％のＡ、０.３１分にて５０％のＡ、１.００分にて８０％のＡ、１.０１−２.００分間にて５％のＡであった。流速は０.３ｍｌ／分であり、該フローを排出するために０.００−０.５０分および再度１.２０−２.００分に変えた。
【０３０９】
モニターされるＭＲＭ移動は、２２ｅＶの衝突エネルギーおよびＡｒの２.１ｘ１０-３ mbarの衝突細胞圧で、ＦＰＰについては３８１−＞７９−およびＦＳＰＰについては３９７−＞１５９−であった。滞留時間／移動は、０.４ Ｄaのスパンにて４００ msecである。チャンネル間の遅延およびスキャン間の遅延は双方０.０２secであった。他の質量分析の動作パラメーターは次のとおりである：キャピラリー２.０ ｋＶ；コーン、３５Ｖ；エクストラクター、２.０Ｖ、温度源、１００℃；脱溶媒和ガス温度、２５０℃；脱溶媒和ガスフロー、６５０Ｌ／ｈｒ；コーンガス・フロー、２５Ｌ／ｈｒ；マルチプライヤー(multiplier)、６５０Ｖ.
【０３１０】
全サイクル時間／サンプルは、２.５分間である。この分析を３８４ウェルプレートについてフォーマットしてから、プレートを１６時間分析した。このクロマトグラムをQuanlynx softwareを用いて処理し、これを個々のＦＰＰピークの面積を、ＦＰＰピークの面積(内部標準)により割る。得られる値を、対応するサンプルウェルについての相対感度として報告する。
【０３１１】
ＬＣ−ＭＳアッセイの結果を下記の表に要約した。
【０３１２】
【表６】
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【０３１３】
本発明の化合物は、１ｎＭから＞１００ μＭ、好ましくは１ｎＭから５０ μM、より好ましくは１ｎＭから１０μＭ、より好ましくは１ｎＭから１μM、より好ましくは１ｎＭから９００ ｎＭ、より好ましくは１ｎＭから８００ ｎＭ、より好ましくは１ｎＭから７００ ｎＭ、より好ましくは１ｎＭから６００ ｎＭ、より好ましくは１ｎＭから５００ ｎＭ、より好ましくは１ｎＭから４００ ｎＭ、より好ましくは １ｎＭから３００ ｎＭ、より好ましくは １ｎＭから２００ ｎＭ、より好ましくは１ｎＭから１００ ｎＭ、より好ましくは１ｎＭから９０ ｎＭ、より好ましくは１ｎＭから８０ ｎＭ、より好ましくは１ｎＭから７０ ｎＭ、より好ましくは１ｎＭから ６０ ｎＭ、より好ましくは１ｎＭから５０ ｎＭ、例えば１ｎＭから４０ ｎＭ、１ｎＭから３０ ｎＭ、１ｎＭから２０ ｎＭ、１ｎＭから１０ｎＭの範囲にて、ＦＰＰＳ阻害を示す。
【国際調査報告】
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