(57)【要約】  本発明は、それぞれ動物用医薬品として有効量のプラジカンテルおよび（アベルメクチン、ミルベマイシンおよびこれらの誘導体から選択された）大環状ラクトン；シクロデキストリン；粘稠化剤；ならびに水を含む水性懸濁液の形の駆虫ペーストに関する。本発明の懸濁製剤は、コンパニオン動物などの温血動物において内部寄生虫を防除するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物用医薬品として有効量のプラジカンテル；
アベルメクチン、ミルベマイシンおよびこれらの誘導体から選択された大環状ラクトン；
シクロデキストリン；
粘稠化剤；および
水
を含む水性懸濁液の形の駆虫ペースト。
【請求項２】
大環状ラクトンが、遊離の形または生理学的に許容される塩の形の、式
【化１】
2011503140.tif 000017
［式中、Ｘは、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−；−Ｃ（Ｏ）−；または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−であり；Ｙは、−Ｃ（Ｈ２）−；＝Ｃ（Ｈ）−；−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−；または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−であり；Ｒ１は、水素、または基
【化２】
2011503140.tif 000018
のうちの１つであり；Ｒ４は、ヒドロキシル、−ＮＨ−ＣＨ３または−ＮＨ−ＯＣＨ３であり；ならびにＲ２は、水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２またはシクロヘキシルであり；原子２２と原子２３の間の結合が二重結合を表す場合、２３位の炭素原子は非置換であり、したがってＹは、＝Ｃ（Ｈ）−であり、または原子２２と原子２３の間の結合が単結合である場合、２３位の炭素原子は非置換であるまたはヒドロキシもしくは＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３基で置換されており、したがってＹは、−Ｃ（Ｈ２）−；−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−；または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−である。］
の大環状ラクトンである、請求項１に記載のペースト。
【請求項３】
大環状ラクトンが、イベルメクチンまたはミルベマイシンオキシム、特にミルベマイシンオキシムである、請求項１または２に記載のペースト。
【請求項４】
０．５から２０重量％のプラジカンテル；
０．１から８重量％の大環状ラクトン；
０．５から４０重量％のシクロデキストリン；
０．１から１０重量％の粘稠化剤；および
全量１００重量％に調整する水
を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項５】
２．０から７．５重量％のプラジカンテル；
１．０から２．５重量％の大環状ラクトン；
２．０から７．５重量％のシクロデキストリン；
１．０から５．０重量％の粘稠化剤；および
全量１００重量％に調整する水
を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項６】
大環状ラクトンがミルベマイシンオキシムである、請求項４または５に記載のペースト。
【請求項７】
保湿剤、保存剤、ｐＨ調整剤、着色剤および矯味剤からなる群から選択された１つ以上の追加の成分を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項８】
製剤全体に対して≧５０重量％、好ましくは≧６０重量％の含水率を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項９】
油、ポリグリコール、グリコールエーテル、グリセロールホルマールおよび界面活性剤を含まない、請求項１から８のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項１０】
１．０から１０重量％のプラジカンテル；
０．５から５重量％のミルベマイシンオキシム；
１．０から２０重量％のシクロデキストリン；
０．５から７．５重量％の粘稠化剤；
１．０から１０重量％の保湿剤；
０．５から５重量％の保存剤；
２．５から２０重量％の矯味剤；
０から５．０重量％の着色剤；ならびに
全量１００重量％に調整する水および酸
からなる、請求項２に記載のペースト。
【請求項１１】
１．０５から１．１５の比重を有することを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項１２】
チキソトロピー性であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の駆虫ペーストの製造方法であって、
（ｉ）水、および場合によって、水溶性の別の材料を準備するステップ、
（ｉｉ）シクロデキストリンを添加し、これを水に分散および／または部分溶解するステップ、
（ｉｉｉ）プラジカンテルを添加し、これを水／シクロデキストリン混合物中に分散するステップ、
（ｉｖ）大環状ラクトン、場合による別の材料および粘稠化剤を連続して分散するステップ、ならびに
（ｖ）分散液を、均質なペーストが生成しない限り撹拌するステップ
を含む、方法。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の駆虫ペーストをイヌまたはネコに経口投与することを含む、温血動物、特にイヌまたは特にネコにおいて内部寄生虫を防除する方法。
【請求項１５】
温血動物、特にイヌおよびネコにおける内部寄生虫の処置のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の駆虫ペーストの使用。
【請求項１６】
温血動物、特にイヌおよびネコにおいて内部寄生虫を防除するための医薬品の調製における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の駆虫ペーストの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、温血動物、特にネコやイヌなどのコンパニオン動物における内部寄生虫寄生の防除および処置のための新規な経口用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラジカンテル、大環状ラクトンまたはこれらの組合せが、温血動物における蠕虫類の防除および処置で使用されることが多い。こうした活性成分は、例えば水薬もしくは注射によって適用してよく、または好ましくは経口適用、例えば散剤または錠剤の形で適用してよい。しかし、散剤または顆粒の取扱いは一般に煩雑であり、錠剤は、イヌまたは特にネコなどの動物が自発的に服用する傾向にはないので問題を生じることが多い。
【０００３】
米国特許第５，８２４，６５３号には、ウマに経口適用するためのプラジカンテルおよびアバメクチンを含む殺寄生虫ペーストが開示されている。このペーストは水中油性エマルション剤であり、アバメクチンが製造過程中に溶解している。このペーストは、ウマの治療において受け入れられることがあるが、より小型の動物への適用は、例えば不十分な投薬能力、ペースト安定性および嗜好性により不適切である。
【０００４】
例えば、適切な嗜好性は、ネコまたはイヌへの経口薬適用に重要である。ヒトにおいては、医薬品を比較的容易に投与することができる。というのは、ヒト患者における自制および回復したいという願望に頼ることができるからである。しかし、イヌ、特にネコは、医薬活性成分が、苦いからであろうとまたは何らかの他の不快な味がするからであろうと動物にとって不快な味がする、または動物にとって単に異質である味がするとすぐに、経口服用することを拒絶する。プラジカンテルは、この点において、この不快な臭いおよび苦味のため非常に問題である。
【０００５】
さらに、イヌおよびネコに対する動物用組成物には、ペットの飼い主によって家庭でも使用されるべきものがある。これには、一方で十分なペースト安定性が必要であり、さらに組成物が正確に少量ずつ投与される能力も必要である。周知の水中油性エマルション剤は、絶えず相分離の問題に直面しており、したがってこの安定性の低さのため、家庭で使用するには不都合である。さらに、プラジカンテルおよびアバメクチンなどの大環状ラクトンも、投与量の安全域が比較的低く、正確な投薬の重要性が強調される。
【０００６】
したがって、米国特許第７，１４４，８７８号には、同様の経口用組成物においてプラジカンテルをピランテルまたはモランテルで代用することが提案されているが、プラジカンテルが駆虫活性範囲に関して好ましい活性成分であることは明らかである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，８２４，６５３号明細書
【特許文献２】米国特許第７，１４４，８７８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明内で解決しようとする課題は、したがって、ネコおよびイヌのようなコンパニオン動物において使用するための、上記の欠点を克服する新規な改良駆虫活性ペースト製剤を見出すことであった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
課題は、活性成分の水性懸濁液を、シクロデキストリンを含むペーストの形で提供することによって解決される。前記新規なペーストは、一般に有機溶媒の含有量が低く、または有機溶媒を含まないことさえある。
【００１０】
本発明は、したがって一実施形態において、動物用医薬品として有効量のプラジカンテル；動物用医薬品として有効量の大環状ラクトン（アベルメクチン、ミルベマイシンおよびこれらの誘導体から選択される。）；シクロデキストリン；粘稠化剤；および水を含む水性懸濁液の形の駆虫ペーストに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の水性懸濁液の第１の活性成分は、プラジカンテル、別名２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オンであり、以下の構造を有する。
【００１２】
【化１】
2011503140.tif 000002
【００１３】
この化合物は、ラセミ体の形またはこの異性体である（ｓ）−異性体もしくは左旋性−（ｒ）−異性体のうちの一方の形で使用することができる。
【００１４】
プラジカンテルが製剤全体に対して０．５から２０重量％、好ましくは０．５から１５重量％、より好ましくは１．０から１０．０重量％、特に２．０から７．５重量％の量で存在する本発明の駆虫製剤を使用することは有益である。
【００１５】
本発明の水性懸濁液は、動物用医薬品として有効量の第２の活性成分を含み、これは、アベルメクチン、ミルベマイシンおよびこれらの誘導体から選択された大環状ラクトンである。
【００１６】
大環状ラクトン化合物は限定されるものではないが、例えば、遊離の形または生理学的に許容される塩の形の、イベルメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ミルベマイシン、アバメクチン、ミルベマイシンオキシム、ネマデクチンおよびこれらの誘導体などが挙げられる。
【００１７】
本発明の文脈において、大環状ラクトンの好ましい一群は、遊離の形または生理学的に許容される塩の形の、式
【００１８】
【化２】
2011503140.tif 000003
［式中、Ｘは、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−；−Ｃ（Ｏ）−；または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−であり；Ｙは、−Ｃ（Ｈ２）−；＝Ｃ（Ｈ）−；−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−；または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−であり；Ｒ１は、水素、または基
【００１９】
【化３】
2011503140.tif 000004
のうちの１つであり；Ｒ４は、ヒドロキシル、−ＮＨ−ＣＨ３または−ＮＨ−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２またはシクロヘキシルであり；原子２２と原子２３の間の結合が二重結合を表す場合、２３位の炭素原子は非置換であり、したがってＹは、＝Ｃ（Ｈ）−であり、または原子２２と原子２３の間の結合が単結合である場合、２３位の炭素原子は非置換であるまたはヒドロキシもしくは＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３基で置換されており、したがってＹは、−Ｃ（Ｈ２）−；−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−；または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−である。］の化合物で表される。
【００２０】
式（２）の化合物の典型的で特に好ましい代表物は下記である。
【００２１】
１）イベルメクチンは、２２，２３−ジヒドロアバメクチン；２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ  １；または２２，２３−ジヒドロＣ−０７６Ｂ  １であり、式中、Ｘは−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−であり；Ｙは、−Ｃ（Ｈ２）−であり；Ｒ１は、下記の基であり、
【００２２】
【化４】
2011503140.tif 000005
Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５であり、原子２２と原子２３の間の結合は、単結合を表す。イベルメクチンは、ＵＳ−４，１９９，５６９から周知である。
【００２３】
２）ドラメクチンは、２５−シクロヘキシル−５−Ｏ−デメチル−２５−デ（１−メチルプロピル）アベルメクチンＡ  １ａであり、式中、Ｘは、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−であり；Ｙは、＝Ｃ（Ｈ）−であり；Ｒ１は、下記の基であり、
【００２４】
【化５】
2011503140.tif 000006
Ｒ２は、シクロヘキシルであり、原子２２と原子２３の間の結合は、二重結合を表す。ドラメクチンは、ＵＳ−５，０８９，４８０から周知である。
【００２５】
３）モキシデクチンは、［６Ｒ，２３Ｅ，２５Ｓ（Ｅ）］−５−Ｏ−デメチル−２８−デオキシ−２５−（１，３−ジメチル−１−ブテニル）−６，２８−エポキシ−２３−（メトキシイミノ）ミルベマイシンＢであり、式中、Ｘは、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−であり；Ｙは、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−であり；Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；原子２２と原子２３の間の結合は、単結合を表す。モキシデクチンは、ＥＰ−０，２３７，３３９およびＵＳ−４，９１６，１５４から周知である。
【００２６】
４）セラメクチンは、２５−シクロヘキシル−２５−デ（１−メチルプロピル）−５−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−５−（ヒドロキシイミノ）アベルメクチンＢ１単糖であり、したがって式（２）の化合物であり、式中、Ｘは、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−であり；Ｙは、−Ｃ（Ｈ２）−；Ｒ１は、下記の基であり、
【００２７】
【化６】
2011503140.tif 000007
Ｒ２は、シクロヘキシルであり；原子２２と原子２３の間の結合は、単結合を表す。セラメクチンは、例えば「ＥＣＴＯＰＡＲＡＳＩＴＥ  ＡＣＴＩＶＩＴＹ  ＯＦ  ＳＥＬＡＭＥＣＴＩＮ；Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｅｎｄｅｃｔｏｃｉｄｅ  ｆｏｒ  ｄｏｇｓ  ａｎｄ  ｃａｔｓ」（１９９９年８月１９日、デンマークのコペンハーゲンにおいて、Ｔｈｅ  １７ｔｈ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙと共に開催されたＰｆｉｚｅｒ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ）から周知である。
【００２８】
５）エマメクチンは、（４’’Ｒ）−５−Ｏ−デメチル−４’’デオキシ−４’’−（メチルアミノ）アベルメクチンＡ  １ａおよび（４’’Ｒ）−５−Ｏ−デメチル−２５−デ（１−メチルプロピル）−４’’−デオキシ−４’’−（メチルアミノ）−２５−（１−メチルエチル）アベルメクチンＡ  １ａ（９：１）であり、式中、Ｘは、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−であり；Ｙは、＝Ｃ（Ｈ）−であり；Ｒ１は、下記であり、
【００２９】
【化７】
2011503140.tif 000008
Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５であり、原子２２と原子２３の間の結合は、二重結合を表す。エマメクチンは、ＵＳ−４，８７４，７４９から周知である。
【００３０】
６）エプリノメクチンは、（４’’Ｒ）−４’’−エピ−（アセチルアミノ）−４’’−デオキシアベルメクチンＢ  １であり、式中、Ｘは、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−；Ｙは、＝Ｃ（Ｈ）−であり；Ｒ１は、下記の基であり、
【００３１】
【化８】
2011503140.tif 000009
Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５であり、原子２２と原子２３の間の結合は、二重結合を表す。エプリノメクチンは、ＵＳ−４，４２７，６６３から周知である。
【００３２】
７）ミルベマイシンは、（６Ｒ，２５Ｒ）−５−Ｏ−デメチル−２８−デオキシ−６，２８−エポキシ−２５−メチルミルベマイシンであり、式中、Ｘは、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−であり；Ｙは、−Ｃ（Ｈ２）−であり；Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；原子２２と原子２３の間の結合は、単結合を表す。ミルベマイシンは、ＵＳ−３，９５０，３６０から周知である。
【００３３】
８）アバメクチンは、アベルメクチンＢ  １であり、５−Ｏ−デメチルアベルメクチンＡ  １ａおよび５−Ｏ−デメチル−２５−デ（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルエチル）アベルメクチンＡ  １ａ（４：１）とも呼ばれ、式中、Ｘは、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−であり；Ｙは、＝Ｃ（Ｈ）−であり；Ｒ１は、下記の基であり、
【００３４】
【化９】
2011503140.tif 000010
Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５であり、原子２２と原子２３の間の結合は、二重結合を表す。アバメクチンは、ＵＳ−４，３１０，５１９から周知である。
【００３５】
９）ミルベマイシンオキシムは、式（２）の化合物であり、式中、Ｘは、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−であり；Ｙは、−Ｃ（Ｈ２）−であり；Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、−Ｃ２Ｈ５または−ＣＨ３であり、原子２２と原子２３の間の結合は、単結合を表す。ミルベマイシンオキシムは、ＵＳ−４，５４７，５２０から周知である。
【００３６】
１０）式（２）の化合物、式中、Ｘは、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−であり；Ｙは、−Ｃ（Ｈ２）−であり；Ｒ１は、下記の基であり、
【００３７】
【化１０】
2011503140.tif 000011
Ｒ２は、−ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり、原子２２と原子２３の間の結合は、単結合を表す。この化合物は、ＷＯ  ０１／８３５００から周知である。
【００３８】
１１）ネマデクチンは、抗生物質Ｓ−５４１Ａであり、［６Ｒ，２３Ｓ，２５Ｓ，（Ｅ）］−５−Ｏ−デメチル−２８−デオキシ−２５−（１，３−ジメチル−１−ブテニル）−６，２８−エポキシ−２３−ヒドロキシミルベマイシンＢとも呼ばれ、式中、Ｘは、＝ＣＨ−ＯＨであり；Ｙは、−Ｃ（Ｈ２）−であり；Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、原子２２と原子２３の間の結合は、単結合を表す。ネマデクチンは、ＵＳ−４，８６９，９０１から周知である。
【００３９】
上記の式（２）のアベルメクチン、ミルベマイシンおよびミルベマイシンオキシムは、Ｒ２基を除いて同一である２つの化合物の混合物として使用されることが多い。例えば、イベルメクチンは、上述されたように２つの化合物の混合物であり、多い方の化合物のＲ２基はｓｅｃ−ブチルであり、他方の化合物のＲ２基はイソプロピルである。ｓｅｃ−ブチル化合物とイソプロピル化合物の比は、例えば約８０：２０である。同様に、ミルベマイシンオキシムは、上記の２つの化合物の混合物であり、多い方の化合物のＲ２基はエチルであり、他方の化合物のＲ２基はメチルである。エチル化合物とメチル化合物の比は、例えば約８０：２０である。本発明の製剤内の最も好ましい大環状ラクトンは、イベルメクチンまたは特にミルベマイシンオキシムである。
【００４０】
大環状ラクトンは、本発明の駆虫製剤中に、製剤全体に対して例えば０．１から１０重量％、好ましくは０．１から８重量％、より好ましくは０．５から５．０重量％、特に１．０から２．５重量％の量で存在する。
【００４１】
本発明に従って使用するためのシクロデキストリンとしては、例えば６から１２個のグルコース単位を有する非置換または置換シクロデキストリン、例えばα−、β−およびγ−シクロデキストリンならびにこれらの誘導体が挙げられる。好適なシクロデキストリン誘導体は、例えばＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル誘導体、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシエチル−β−シクロデキストリンである。好ましい実施形態において、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンまたはこの誘導体、特に天然β−シクロデキストリンである。シクロデキストリンは、非晶質でも、結晶質でもよい。
【００４２】
本発明の製剤中のシクロデキストリンの濃度は、例えば活性成分の濃度に応じて幅広い範囲内で変わることがある。一般に、シクロデキストリンは、本発明の製剤中に、製剤全体に対して例えば０．５から４０重量％、好ましくは１．０から２０重量％、より好ましくは１．５から１０重量％、特に２．０から７．５重量％の量で存在する。
【００４３】
本発明の製剤で有用である好適な粘稠化剤としては、原則として、動物における経口適用に許容されるすべての粘稠化剤が挙げられる。好適な粘稠化剤の例は、カラギーン、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、カルボマー（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）、コーンスターチ、オートミール粉、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）、ヒドロキシエチルセルロース、食用粘土、二酸化ケイ素またはこれらの組合せである。好ましい粘稠化剤は、キサンタンガム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、またはこれらのうちの２つもしくは３つの混合物である。特定の好ましい粘稠化剤は、キサンタンガムまたはキサンタンガムおよびポリビニルピロリドンの混合物またはキサンタンガム、ポリビニルピロリドンおよび微結晶セルロースの混合物である。
【００４４】
粘稠化剤は、本発明の製剤中に、製剤全体に対して例えば０．１から１０重量％、好ましくは０．５から７．５重量％、特に１から５重量％の量で存在する。
【００４５】
さらに、本発明の水性駆虫懸濁液は、動物用医薬品として許容される材料、例えば保湿剤、保存剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味剤、結合剤、充填剤または分散化剤をさらに含有してよい。前記動物用医薬品として許容される材料は、動物用医薬品製剤技術の技術者に周知である。好ましい保湿剤にはグリセロールがある。本発明の組成物内の好適な矯味剤は、例えば人工のビーフフレーバー、または乾燥肝末、麦芽抽出物もしくは魚粉などの食物抽出物である。有用な保存剤は、例えばベンジルアルコール、安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩またはこれらの混合物である。好適なｐＨ調整剤は、例えば塩基、または特に酸である。経口的に許容される着色剤の例は、二酸化チタンまたは酸化鉄（赤）である。
【００４６】
本発明の駆虫製剤は、プラジカンテルおよび／または大環状ラクトンを溶解するいずれの有機溶媒も含まれていない水性懸濁液である。特に、本発明の製剤には、（ｉ）油などの滑沢剤、例えば植物油、鉱油、またはＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）ブランド、例えばプロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０）；（ｉｉ）ポリグリコール、例えばポリエチレンまたはポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテルもしくはモノエチルエーテルまたはジエチレングリコールモノメチルエーテルもしくはモノエチルエーテル；またはグリセロールホルマールなどの溶媒；および（ｉｉｉ）ラウリル硫酸またはポリソルベート８０などの界面活性剤が含まれていない。本発明のペースト製剤の含水率は、いずれの場合にも製剤全体の重量を基準にして例えば≧３０重量％、好ましくは≧５０重量％、特に≧６０重量％である。
【００４７】
本発明による駆虫懸濁製剤の好ましい実施形態は以下の通りである。
（１）０．５から２０重量％のプラジカンテル；
０．１から８重量％の大環状ラクトン（ただし上記の意味および優先度が適用される。）；
０．５から４０重量％のシクロデキストリン；
０．１から１０重量％の粘稠化剤；および
全量１００重量％に調整する水
を含むペーストの形の水性懸濁製剤；
（２）１．０から１０重量％のプラジカンテル；
０．５から５重量％の大環状ラクトン（ただし上記の意味および優先度が適用される。）；
１．０から２０重量％のシクロデキストリン；
０．５から７．５重量％の粘稠化剤；および
全量１００重量％に調整する水
を含むペーストの形の水性懸濁製剤；
（３）２．０から７．５重量％のプラジカンテル；
１．０から２．５重量％の大環状ラクトン（ただし上記の意味および優先度が適用される。）；
２．０から７．５重量％のシクロデキストリン；
１．０から５．０重量％の粘稠化剤；および
全量１００重量％に調整する水
を含むペーストの形の水性懸濁製剤；
（４）大環状ラクトンがミルベマイシンオキシムである上記水性懸濁製剤（１）、（２）または（３）の各々；
（５）シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンまたはこの誘導体である上記水性懸濁製剤（１）、（２）、（３）または（４）の各々；
（６）含水率が製剤全体に対して≧５０重量％、または好ましくは≧６０重量％である上記水性懸濁製剤（１）から（５）の各々；
（７）保湿剤、保存剤、ｐＨ調整剤、着色剤および矯味剤からなる群から選択された１つ以上の追加の成分を含む上記水性懸濁製剤（１）から（６）の各々；
（８）（１）１．０から１０重量％のプラジカンテル；
０．５から５重量％のミルベマイシンオキシム；
１．０から２０重量％のシクロデキストリン；
０．５から７．５重量％の粘稠化剤；
１．０から１０重量％の保湿剤；
０．５から５重量％の保存剤；
２．５から２０重量％の矯味剤；
０から５．０重量％の着色剤；ならびに
全量１００重量％に調整する水および酸
からなるペーストの形の水性懸濁製剤。
【００４８】
本発明の懸濁製剤は、懸濁技術の分野においてそれ自体が周知である方法で調製することができる。一般的な原則として、水を準備し、この中に、好ましくはワンポットプロセスで各成分を連続して添加し、分散する。水に添加する成分の順序は、原理的には重要でない。しかし、最初にシクロデキストリンを水に添加すること、ならびに撹拌しながらこれを水に分散および／または部分溶解することが有利であるとわかった。
【００４９】
したがって、本発明の懸濁製剤の好適な製造方法は、
（ｉ）水、および場合によって、水に可溶な別の材料（ｐＨ調整剤、保存剤または保湿剤など）を準備するステップ、
（ｉｉ）シクロデキストリンを添加し、これを水に分散および／または部分溶解するステップ、
（ｉｉｉ）プラジカンテルを添加し、これを水／シクロデキストリン混合物中に分散するステップ、
（ｉｖ）大環状ラクトン、場合による別の材料および粘稠化剤を連続して分散するステップ、ならびに
（ｖ）分散液を、均質なペーストが生成しない限り撹拌するステップ
を含む。
【００５０】
ステップ（ｉ）において別の材料が水中に存在する場合に、前記材料の水中での可溶化を促進するために、水を、例えば室温を超えて約８０℃までの温度に加熱すること、および／または水のｐＨ値を、例えば酸の添加によって例えば１．５から６、好ましくは２から５の値に下げることが望ましいことがある。シクロデキストリンを添加し、その後プラジカンテルを添加し、それぞれ添加した後に撹拌をしばらく、例えば１５分間から１時間継続した後、ペースト材料の残りを添加する。プラジカンテルとシクロデキストリンの重量比は、約１：１から１：６、好ましくは約１：１から１：５、特に約１：１から１：２となるように選択されるのが好ましい。上記に述べたように、別の成分の添加順序は重要でない。例えば、大環状ラクトンを添加し、続いて着色剤、矯味剤などのような追加の成分を場合によって添加し、粘稠化剤を添加して、ペーストの粘度および比重を最終的に所望の値に調整する。
【００５１】
本発明のペーストの好適な比重は、例えば約１．０５から１．１５、好ましくは約１．０７から１．１２、特に１．０８から１．１０である。最終懸濁ペーストのｐＨ値は、好ましくは３から７までの間、好ましくは４から５．５であり、好適な塩基または酸の添加によって調整することができる。ペースト製剤の粘度は、一方では沈殿が妨げられ、他方では容易な適用性および正確な投薬が維持されるように調整されるのが好ましい。
【００５２】
本発明のペースト組成物は、好ましくはチキソトロピー性であり、これは、その粘度が、加えられるせん断応力の増加につれて低下することを意味する。本発明のペーストのチキソトロピー特性は、特にペーストをピペットによって適用する際の投薬を容易にする。
【００５３】
本発明の水性懸濁ペーストは、例えばコンパニオン動物などの温血動物、特にイヌまたは特にネコにおいて病原性内部寄生虫を防除するのに適している。これらのペーストは、温血種にとって好ましい毒性を示す。これらは、これらの有害生物のすべてまたは個々の発生段階に対して有効である。病原性内部寄生虫としては、条虫、吸虫、線虫および鉤頭虫が挙げられる。
【００５４】
本発明の水性懸濁製剤は、好ましくはピペットによって動物に適用される。ピペットによって、例えば正確な投薬という利点がもたらされる。必要とされる正確な用量のペーストをピペットに充填し、ペーストを直接口中に適用することによって、動物が正確な用量を服用していることが確実になる。特に家庭で使用するためにピペットによって本発明の懸濁ペーストを使用する必要条件は、これらのペーストの優れた安定性および貯蔵寿命である。これらを調製した後、長期間経過した後でさえ、顕著な相分離、不均質性または比重などの物理的パラメータの変化は検出されない。
【００５５】
さらに、本発明の水性懸濁ペーストは、改良された嗜好性を有し、これによって、医薬組成物の温血動物、特にイヌまたは特にネコによる自発的な受容または摂取が実現される。
【００５６】
ネコについての好適な受容試験を、以下の通り実施することができる。試験実施全体にわたって、すべての被検経口用ペースト製剤を１ｍｌずつ以下の通り投与する。最初に、少量のペーストを動物の唇／鼻に適用し、受容を以下の通り評価する：高い受容（３ポイント）は、ネコが自発的にペーストを舐め、嚥下し、ピペットを口内に挿入することなく、全用量が投与された場合に達する。十分な受容（２ポイント）は、ペーストが自発的に舐められず、ピペットをネコの口に挿入しなければならないが、その用量が全部投与された場合に達する。投与中および投与後に、ネコが頭部を振り、噛みつくことがあってもよいが、投与後５分間を超える唾液分泌過多も嘔吐も許容されない。不十分な受容（１ポイント）について、基準は十分な受容と同じであるが、唾液分泌過多および／または興奮が観察されることがあってもよく、ペースト適用後５分以内に嘔吐が生じうる。最悪の評価である受容不可（０ポイント）は、頭部を引込めるまたは掻こうとするなどの出来事のため、その用量が全く投与されない場合、または口中への挿入後にペーストが全部拒絶される場合に与えられる。これには、唾液分泌過多および嘔吐も伴うことがある。
【００５７】
下記の例によって、本発明を例示する。
【実施例１】
【００５８】
以下の材料：
量（ｗ／ｖ％）
プラジカンテル                    ２．５％
ミルベマイシンオキシム            １．０％
β−シクロデキストリン            ２．５％
ポリビニルピロリドンＫ３０        １．０％
安息香酸ナトリウム                ０．４％
ベンジルアルコール                １．０％
人工のビーフフレーバー            １０．０％
二酸化チタン                      ２．０％
グリセロール（水を含まない）      ５．０％
キサンタンガム                    １．０％
０．０１Ｍ  ＨＣｌ  全量が１００．０％となる量
を有する、経口適用される均質な水性懸濁ペーストを以下の方法で調製する。
（ｉ）安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコールおよびグリセロールを０．０１Ｍ塩酸溶液に溶解する；
（ｉｉ）β−シクロデキストリンおよびポリビニルピロリドンＫ３０の添加および溶解／分散に続いて、プラジカンテルを添加し、均質に分散する；
（ｉｉｉ）ミルベマイシンオキシム、人工のビーフフレーバーおよび二酸化チタンを添加し、分散した後、最後にキサンタンガムを添加し、分散して、均質な水性懸濁ペーストを得る。最終ペーストの比重は、１．０８１４ｇ／ｍｌである。
【実施例２】
【００５９】
以下の材料：
量（ｗ／ｖ％）
プラジカンテル                    ５．０％
ミルベマイシンオキシム            ２．０％
β−シクロデキストリン            ５．０％
ポリビニルピロリドンＫ３０        １．０％
安息香酸ナトリウム                ０．５％
ベンジルアルコール                １．２５％
人工のビーフフレーバー            １０．０％
グリセロール（水を含まない）      ５．０％
キサンタンガム                    １．０％
０．０１Ｍ  ＨＣｌ  全量が１００．０％となる量
を有する、経口適用される均質な水性懸濁ペーストを実施例１に記載した方法を用いて調製する（比重１．０８４４ｇ／ｍｌ）。
【実施例３】
【００６０】
ペースト安定性試験
実施例２のペースト組成物をガラス容器中、異なる温度で１２カ月まで貯蔵し、両活性成分のアッセイ、続いてＨＰＬＣ分析を所与の時点（３カ月、６カ月および１２カ月）で行った。下記の表１は、組成物中のプラジカンテルおよびミルベマイシンオキシムについて、開始値（＝製造直後のアッセイ）に対してそれぞれの含有量を％で示す。
【００６１】
【表１】
2011503140.tif 000012
【００６２】
上記の表に記載された結果は、両方の活性成分が、所与の製剤中、所与の条件下で化学的に安定であることを示している。
【００６３】
両方の活性成分の化学安定性以外に、ペーストは、貯蔵中、肉眼で見える沈殿または分離を全く示さず、ペースト製剤のｐＨ値は、すべての調査温度およびすべての時点でも安定であった。
【実施例４】
【００６４】
ネコにおけるペースト受容試験
様々な性別および品種の健常ネコ約９０匹（糸状虫検査で陰性、６カ月齢以上、体重≧１および≦２２ポンド）が、試験に含まれた。
【００６５】
試験材料は、体重７ポンド未満のネコに対する実施例１の経口用ペースト製剤および７ポンドから２２ポンドのネコに対する実施例２の経口用ペーストからなった。両製剤とも、１回にミルベマイシンオキシム２ｍｇ／ｋｇおよびプラジカンテル５ｍｇ／ｋｇを与えた。試験０日目および２１日目に、各々のネコに、これらの所有者／代理人が家庭で、試験０日目に獣医クリニックで調製された予め充填されたシリンジによってペーストを経口投与した。シリンジは、家庭で貯蔵するために小児誤飲防止エンベロープに包装された。ネコに錠剤を投与することと比べて、ペーストを投与することに対するネコ所有者の応答を評価するために、対照としてＰｅｔ  Ｔａｂ（登録商標）（ビタミン−ミネラルサプリメント）の１／４を丸剤投薬器によって試験２７日目±２日に投与した。ネコによる受容性および所有者による投与を、所有者／代理人の日誌について所有者／代理人から提供された応答の分析によって評価した。この日誌は、各々の試験材料の投与後に完了した。
【００６６】
受容性エンドポイントが、評価される唯一の変数であった。これは、ネコの行動に基づいて評価された。所有者は、ペーストまたは対照製品をそれぞれ投与した後、ペット所有者の日誌に応答を記録し、最後に投薬した後、所有者フォローアップアンケートに記入した。
【００６７】
ペースト対錠剤について、各々の受容スコアの頻度および％を表２−４に記載する。
【００６８】
【表２】
2011503140.tif 000013
【００６９】
【表３】
2011503140.tif 000014
【００７０】
【表４】
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【００７１】
６４％を超えるネコが、ペーストを全部受容したが、よく使用される錠剤を全部受容したのは５０％のネコだけであった。
【００７２】
投薬に対する所有者の応答；ペーストと錠剤の比較：
ペーストおよび錠剤について、投与の容易さの各々のスコアの％を表５に記載する。７１％を超える所有者が、ペーストを投与するのはかなり容易であるまたは非常に容易であると感じたが、錠剤を投与するのがかなり容易であるまたは非常に容易であると感じたのは、４７％の所有者だけであった。
【００７３】
【表５】
2011503140.tif 000016
【国際調査報告】
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