(57)【要約】  本発明は、癲癇及び関連疾患の治療に有用なベンゾ−融合へテロアリール誘導体の調製プロセスを目的とする。本発明は、更に、ベンゾ−融合へテロアリール誘導体の合成における中間体の調製プロセスを目的とする。
2011517448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）の化合物の調製プロセスであって、
【化１】
2011517448.tif 000106
式中
【化２】
2011517448.tif 000107
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
【化３】
2011517448.tif 000108
式（ＸＩ）に対応する化合物を得るために、式（Ｘ）の化合物を保護する工程であり、式中Ｐｇ1はアルコール保護基である、保護する工程と、
【化４】
2011517448.tif 000109
式（ＸＩＩ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【化５】
2011517448.tif 000110
式（ＸＩＩＩ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＩ）の化合物を有機溶媒中、又は有機溶媒混合物中、又は１つ以上の有機溶媒と水との混合物中で、有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【化６】
2011517448.tif 000111
式（ＸＩＶ）に対応する化合物を得るために、ほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で式（ＸＩＩＩ）の化合物を無機塩基の存在下でエポキシ−メチレン源と反応させる工程と、
【化７】
2011517448.tif 000112
式（ＸＶ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＶ）の化合物を脱保護する工程と、
【化８】
2011517448.tif 000113
式（Ｖ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、を含む、プロセス。
【請求項２】
Ｐｇ1が、ベンジル、アリル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、４−ニトロ−ベンジル、４−メトキシベンジル、メトキシメチル、及びエトキシエチルからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｐｇ1が、ベンジル及びアリルからなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記酸化剤がｍ−ＣＰＢＡである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
式（ＸＩＩ）の化合物と反応される前記有機又は無機塩基がＮａＯＣＨ3である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記エポキシ−メチレン源が、グリシジル−ｍ−ノシレート及びグリシジル−トシレートからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記エポキシ−メチレン源が、（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート及び（Ｒ）−グリシジルトシレートからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記式（ＸＩＶ）の化合物が、前記式（ＸＩＶ）の化合物を水素又は水素源と反応させることによって脱保護される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項９】
前記式（Ｖ）の化合物と反応される前記有機又は無機塩基がＮａＯＣＨ3である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
【化９】
2011517448.tif 000114
である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物の調製プロセスであって、
【化１０】
2011517448.tif 000115
式中、
【化１１】
2011517448.tif 000116
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素及び低級アルキル、
又は製薬上許容できるこれらの塩からなる群から選択され、
【化１２】
2011517448.tif 000117
式（ＸＩ）に対応する化合物を得るために、式（Ｘ）の化合物を保護する工程であり、
【化１３】
2011517448.tif 000118
からなる群から選択され、式中Ｐｇ1はアルコール保護基である、保護する工程と、
【化１４】
2011517448.tif 000119
式（ＸＩＩ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【化１５】
2011517448.tif 000120
式（ＸＩＩＩ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＩ）の化合物を有機溶媒中、又は有機溶媒混合物中、又は１つ以上の有機溶媒と水との混合物中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【化１６】
2011517448.tif 000121
式（ＸＩＶ）に対応する化合物を得るために、ほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で式（ＸＩＩＩ）の化合物を無機塩基の存在下でエポキシ−メチレン源と反応させる工程と、
【化１７】
2011517448.tif 000122
式（ＸＶ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＶ）の化合物を脱保護する工程と、
【化１８】
2011517448.tif 000123
式（Ｖ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【化１９】
2011517448.tif 000124
式（Ｉ）に対応する化合物を得るために、式（Ｖ）の化合物を反応させる工程と、を含む、プロセス。
【請求項１２】
ＰＧ1が、ベンジル、アリル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、４−ニトロ−ベンジル、４−メトキシベンジル、メトキシメチル、及びエトキシエチルからなる群から選択される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
Ｐｇ1が、ベンジル及びアリルからなる群から選択される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記酸化剤がｍ−ＣＰＢＡである、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１５】
式（ＸＩＩ）の化合物と反応される前記有機又は無機塩基がＮａＯＣＨ3である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記エポキシ−メチレン源が、グリシジル−ｍ−ノシレート及びグリシジル−トシレートからなる群から選択される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記エポキシ−メチレン源が、（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート及び（Ｒ）−グリシジルトシレートからなる群から選択される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記式（ＸＩＶ）の化合物が、前記式（ＸＩＶ）の化合物を水素又は水素源と反応させることによって脱保護される、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記式（Ｖ）の化合物と反応される前記有機又は無機塩基がＮａＯＣＨ3である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項２０】
【化２０】
2011517448.tif 000125
であり、
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ4が水素である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
式（Ｖ−Ｓ）の化合物の調製プロセスであって、
【化２１】
2011517448.tif 000126
式（ＸＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（Ｘ−Ｓ）の化合物を保護する工程であり、式中Ｐｇ1はアルコール保護基である、保護する工程と、
【化２２】
2011517448.tif 000127
式（ＸＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【化２３】
2011517448.tif 000128
式（ＸＩＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中、又は有機溶媒混合物中、又は１つ以上の有機溶媒と水との混合物中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【化２４】
2011517448.tif 000129
式（ＸＩＶ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、ほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で式（ＸＩＩＩ−Ｓ）の化合物を無機塩基の存在下で（Ｒ）−エポキシ−メチレン源と反応させる工程と、
【化２５】
2011517448.tif 000130
式（ＸＶ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物を脱保護する工程と、
【化２６】
2011517448.tif 000131
式（Ｖ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、を含む、プロセス。
【請求項２２】
Ｐｇ1が、ベンジル、アリル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、４−ニトロ−ベンジル、４−メトキシベンジル、メトキシメチル、及びエトキシエチルからなる群から選択される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
Ｐｇ1が、ベンジル及びアリルからなる群から選択される、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
酸化剤がｍ−ＣＰＢＡである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２５】
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物と反応される前記有機又は無機塩基がＮａＯＣＨ3である、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記（Ｒ）−エポキシ−メチレン源が、（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート及び（Ｒ）−グリシジルトシレートからなる群から選択される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物が、式（ＸＩＶ）の化合物を水素又は水素源と反応させることによって脱保護される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記式（Ｖ−Ｓ）の化合物と反応される前記有機又は無機塩基がＮａＯＣＨ3である、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２９】
請求項２１のプロセスを含む、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスであって、
【化２７】
2011517448.tif 000132
式（Ｉ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を反応させる工程を更に含む、プロセス。
【請求項３０】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物
【化２８】
2011517448.tif 000133
又は製薬上許容できるその塩の調製プロセスであって、
【化２９】
2011517448.tif 000134
式（ＸＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（Ｘ−Ｓ）の化合物を保護する工程であり、式中Ｐｇ1はアルコール保護基である、保護する工程と、
【化３０】
2011517448.tif 000135
式（ＸＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【化３１】
2011517448.tif 000136
式（ＸＩＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中、又は有機溶媒混合物中、又は１つ以上の有機溶媒と水との混合物中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【化３２】
2011517448.tif 000137
式（ＸＩＶ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、ほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で式（ＸＩＩＩ−Ｓ）の化合物を無機塩基の存在下で（Ｒ）−エポキシ−メチレン源と反応させる工程と、
【化３３】
2011517448.tif 000138
式（ＸＶ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物を脱保護する工程と、
【化３４】
2011517448.tif 000139
式（Ｖ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【化３５】
2011517448.tif 000140
式（Ｉ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を反応させる工程と、を含む、プロセス。
【請求項３１】
Ｐｇ1が、ベンジル、アリル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、４−ニトロ−ベンジル、４−メトキシベンジル、メトキシメチル、及びエトキシエチルからなる群から選択される、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
Ｐｇ1が、ベンジル及びアリルからなる群から選択される、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記酸化剤がｍ−ＣＰＢＡである、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３４】
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物と反応される前記有機又は無機塩基がＮａＯＣＨ3である、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記（Ｒ）−エポキシ−メチレン源が、（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート及び（Ｒ）−グリシジルトシレートからなる群から選択される、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物が、式（ＸＩＶ）の化合物を水素又は水素源と反応させることによって脱保護される、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記式（Ｖ−Ｓ）の化合物と反応される前記有機又は無機塩基がＮａＯＣＨ3である、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３８】
請求項１１のプロセスによって調製される生成物。
【請求項３９】
請求項３０のプロセスによって調製される生成物。
【請求項４０】
製薬上許容できる担体及び請求項３９に記載の生成物を含む医薬組成物。
【請求項４１】
請求項３９に記載の生成物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項４２】
請求項３９に記載の生成物と製薬上許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
【請求項４３】
癲癇又は関連する障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の請求項３９に記載の生成物を投与することを含む、方法。
【請求項４４】
前記障害が、癲癇である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
式（Ｖ）の化合物の調製プロセスであって、
【化３６】
2011517448.tif 000141
式中、
【化３７】
2011517448.tif 000142
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
【化３８】
2011517448.tif 000143
式（ＸＶＩ）の化合物を（式中、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から選択される）、エポキシ−メチレン源と、無機塩基の存在下でほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で反応させて、式（ＸＶＩＩ）に対応する化合物を得る、反応工程と、
【化３９】
2011517448.tif 000144
式（ＸＶＩＩＩ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶＩＩ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【化４０】
2011517448.tif 000145
式（Ｖ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、を含む、プロセス。
【請求項４６】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3である、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記エポキシ−メチレン源が、グリシジル−ｍ−ノシレート及びグリシジル−トシレートからなる群から選択される、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記エポキシ−メチレン源が、（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート及び（Ｒ）−グリシジルトシレートからなる群から選択される、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記酸化剤がｍ−ＣＰＢＡである、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項５０】
前記式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応される前記有機又は無機酸がＮａＯＣＨ3である、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項５１】
【化４１】
2011517448.tif 000146
である、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項５２】
式（Ｉ）の化合物の調製プロセスであって、
【化４２】
2011517448.tif 000147
式中、
【化４３】
2011517448.tif 000148
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ1及びＲ2は、
水素及び低級アルキル、又は製薬上許容できるそれらの塩からなる群からそれぞれ独立して選択されるものであり、
【化４４】
2011517448.tif 000149
式（ＸＶＩ）の化合物（式中、
【化４５】
2011517448.tif 000150
からなる群から選択され、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から選択される）を、エポキシ−メチレン源と、無機塩基の存在下でほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で反応させて式（ＸＶＩＩ）に対応する化合物を得る、反応工程と、
【化４６】
2011517448.tif 000151
式（ＸＩＩＩ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＩ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【化４７】
2011517448.tif 000152
式（Ｖ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【化４８】
2011517448.tif 000153
式（Ｉ）に対応する化合物を得るために、式（Ｖ）の化合物を反応させる工程と、を含む、プロセス。
【請求項５３】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3である、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
前記エポキシ−メチレン源が、グリシジル−ｍ−ノシレート及びグリシジル−トシレートからなる群から選択される、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５５】
前記エポキシ−メチレン源が、（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート及び（Ｒ）−グリシジルトシレートからなる群から選択される、請求項５４に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記酸化剤がｍ−ＣＰＢＡである、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５７】
前記式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応される前記有機又は無機酸がＮａＯＣＨ3である、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５８】
【化４９】
2011517448.tif 000154
であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ4が水素である、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５９】
式（Ｖ−Ｓ）の化合物の調製プロセスであって、
【化５０】
2011517448.tif 000155
式（ＸＶＩ−Ｓ）の化合物（式中、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から選択される）を、（Ｒ）−エポキシーメチレン源と、無機塩基の存在下でほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で反応させて、式（ＸＶＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得る、反応工程と、
【化５１】
2011517448.tif 000156
式（ＸＩＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【化５２】
2011517448.tif 000157
式（Ｖ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、を含む、プロセス。
【請求項６０】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項６１】
前記（Ｒ）−エポキシ−メチレン源が、（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート及び（Ｒ）−グリシジルトシレートからなる群から選択される、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項６２】
前記酸化剤がｍ−ＣＰＢＡである、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項６３】
前記式（ＸＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物と反応される前記有機又は無機酸がＮａＯＣＨ3である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項６４】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物
【化５３】
2011517448.tif 000158
又は製薬上許容できるその塩の調製プロセスであって、
【化５４】
2011517448.tif 000159
式（ＸＶＩ−Ｓ）の化合物（式中、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から選択される）を、（Ｒ）−エポキシーメチレン源と、無機塩基の存在下でほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で反応させて、式（ＸＶＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得る、反応工程と、
【化５５】
2011517448.tif 000160
式（ＸＩＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【化５６】
2011517448.tif 000161
式（Ｖ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【化５７】
2011517448.tif 000162
式（Ｉ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を反応させる工程と、を含む。
【請求項６５】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3である、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６６】
前記（Ｒ）−エポキシ−メチレン源が、（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート及び（Ｒ）−グリシジルトシレートからなる群から選択される、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６７】
前記酸化剤がｍ−ＣＰＢＡである、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６８】
前記式（ＸＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物と反応される前記有機又は無機酸がＮａＯＣＨ3である、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６９】
請求項５２のプロセスによって調製される生成物。
【請求項７０】
請求項６４のプロセスによって調製される生成物。
【請求項７１】
製薬上許容できる担体及び請求項７０に記載の生成物を含む医薬組成物。
【請求項７２】
請求項７０に記載の生成物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項７３】
請求項７０に記載の生成物と製薬上許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
【請求項７４】
癲癇又は関連する障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の請求項７０に記載の生成物を投与することを含む、方法。
【請求項７５】
前記障害が、癲癇である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態Ｉ−ＳＡ。
【化５８】
2011517448.tif 000163
【請求項７７】
以下の粉末Ｘ線回折ピークを有する、結晶形態Ｉ−ＳＡ。
【表１】
2011517448.tif 000164
【請求項７８】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態Ｉ−ＳＢ。
【化５９】
2011517448.tif 000165
【請求項７９】
結晶形態Ｉ−ＳＡが以下の粉末Ｘ線回折ピークを有する、請求項７８に記載の結晶形態Ｉ−ＳＢ。
【表２】
2011517448.tif 000166
【請求項８０】
製薬上許容できる担体及び請求項７６に記載の生成物を含む医薬組成物。
【請求項８１】
請求項７６に記載の生成物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項８２】
請求項７６に記載の生成物と製薬上許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
【請求項８３】
癲癇又は関連する障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の請求項７６に記載の生成物を投与することを含む、方法。
【請求項８４】
前記障害が、癲癇である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
製薬上許容できる担体及び請求項７８に記載の生成物を含む医薬組成物。
【請求項８６】
請求項７８に記載の生成物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項８７】
請求項７８に記載の生成物と製薬上許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
【請求項８８】
癲癇又は関連する障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の請求項７８に記載の生成物を投与することを含む、方法。
【請求項８９】
前記障害が、癲癇である、請求項８８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癲癇及び関連疾患の治療に有用なベンゾ融合へテロアリール誘導体の調製プロセスを目的とする。本発明は、更に、ベンゾ−融合へテロアリール誘導体の合成における中間体の調製プロセスを目的とする。
【背景技術】
【０００２】
癲癇とは、人間が慢性的な根源的プロセスにより再発性の発作を有する症状を説明する。癲癇には多くの型及び原因が存在するため、癲癇は、１つの独立した疾患というよりはむしろ臨床的な現象を称する。２回以上の非挑発性発作という癲癇の定義を使用すると、癲癇の発生率は世界中の様々な集団で約０．３〜０．５パーセントと推定され、癲癇の罹患率は１０００人あたり５〜１０人と推定される。
【０００３】
発作患者の評価及び管理の本質的な工程は、生じた発作の型を決定することである。様々なカテゴリの発作を区別する主な特徴は、発作活性が部分的（限局性と同義語）なものか全身的なものかどうかである。
【０００４】
部分的発作は、発作の活動が大脳皮質の分離した領域に限定されているものである。発作中意識が完全に保たれている場合、臨床症状は比較的単純であると考えられ、その発作は単純部分発作と呼ばれる。意識が損なわれる場合、発作は複雑部分発作と呼ばれる。重要な追加のサブグループは、部分発作として始まり、次いで皮質全体に拡散的に広がるものを含み、二次的全身化を伴う部分発作として知られている。
【０００５】
全身化発作は、両側的に対称な様式で同時に脳の領域に拡散することを伴う。欠神発作又は小発作は、姿勢制御を失うことなく、意識が突然一時的に失われることを特徴とする。非定型欠神発作は、典型的には、意識が失われている期間がより長く、それほど突然発症及び休止せず、限局性又は側性化特性を含む場合がある運動徴候がより明らかであることを含む。全身化発作の主な型である、全身性強直間代性発作又は大発作は、警告なく突然発症することを特徴とする。発作の初期相は、通常、筋肉の強直性収縮、呼吸器障害、心拍数、血圧、及び瞳孔の大きさの増加を導く交感神経系の緊張の著しい高まりである。１０〜２０秒後、発作の強直相は、典型的には、強直性筋肉収縮に筋肉弛緩期が重なることにより生まれる慢性相に発展する。弛緩の期間は、通常１分以下持続する発作期の終了まで徐々に増す。発作期は、無反応、筋肉弛緩、及び唾液分泌過剰を特徴とし、喘鳴及び部分的な気道閉塞を引き起こす場合がある。無緊張発作は、１〜２秒続く起立性筋緊張が突然失われることを特徴とする。意識は一時的に損なわれているが、通常発作後錯乱は起こらない。ミオクローヌス発作は、身体の一部又は全身が関与する突発的な短い筋収縮を特徴とする。（ｈａｒｒｉｓｏｎｓｏｎｌｉｎｅ．ｃｏｍ、２００１年３月２９日）。
【０００６】
米国特許公報第２００６／００４１００８  Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら、２００６年２月２３日付）及び米国特許公報第２００５／０２８２８８７  Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら、２００５年１２月２２日付）は、癲癇及び関連疾患の治療における式（Ｉ）の化合物及びそれらの使用を開示している。米国特許公報第２００６／００４１００８  Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら、及び米国特許公報第２００５／０２８２８８７  Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら）は、更に、好適な置換アミンをスルファミドと反応する工程を含む、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスも開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．らによって開示されたこのプロセスでは、式（Ｉ）の化合物でＲ1及びＲ2はそれぞれ水素であり、試薬として塩化スルファモイル（Ｃｌ−ＳＯ2−ＮＨ2）を使用しており、この試薬が大規模又は商業規模の調製に不適であることが説明されている。しかし、式（Ｉ）の化合物の大規模な材料の調製及び／又は商業用調製に好適なプロセスの必要が依然ある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、
【０００９】
【化１】
2011517448.tif 000003
式中、
【００１０】
【化２】
2011517448.tif 000004
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ1及びＲ2は、水素及び低級アルキル、
又は製薬上許容できるそれらの塩からなる群からそれぞれ独立して選択されるものであり、
【００１１】
【化３】
2011517448.tif 000005
【００１２】
式（ＸＩ）に対応する化合物を得るために、式（Ｘ）の化合物を保護する工程であり、
【００１３】
【化４】
2011517448.tif 000006
からなる群から選択され、式中Ｐｇ1はアルコール保護基である、保護する工程と、
【００１４】
【化５】
2011517448.tif 000007
【００１５】
式（ＸＩＩ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【００１６】
【化６】
2011517448.tif 000008
【００１７】
式（ＸＩＩＩ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＩ）の化合物を有機溶媒中、又は有機溶媒混合物中、又は１つ以上の有機溶媒と水との混合物中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【００１８】
【化７】
2011517448.tif 000009
【００１９】
式（ＸＩＶ）に対応する化合物を得るために、ほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で式（ＸＩＩＩ）の化合物を無機塩基の存在下でエポキシ−メチレン源と反応させる工程と、
【００２０】
【化８】
2011517448.tif 000010
【００２１】
式（ＸＶ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＶ）の化合物を脱保護する工程と、
【００２２】
【化９】
2011517448.tif 000011
【００２３】
式（Ｖ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【００２４】
【化１０】
2011517448.tif 000012
【００２５】
式（Ｉ）に対応する化合物を得るために、式（Ｖ）の化合物を反応させる工程と、を含む。
【００２６】
本発明は、式（Ｖ）の化合物の調製プロセスを更に目的とし、
【００２７】
【化１１】
2011517448.tif 000013
式中、
【００２８】
【化１２】
2011517448.tif 000014
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
【００２９】
【化１３】
2011517448.tif 000015
【００３０】
式（ＸＩ）に対応する化合物を得るために、式（Ｘ）の化合物を保護する工程であり、式中Ｐｇ1はアルコール保護基である、保護する工程と、
【００３１】
【化１４】
2011517448.tif 000016
【００３２】
式（ＸＩＩ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【００３３】
【化１５】
2011517448.tif 000017
【００３４】
式（ＸＩＩＩ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＩ）の化合物を有機溶媒中、有機溶媒の混合物中、又は１つ以上の有機溶媒と水との混合物中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【００３５】
【化１６】
2011517448.tif 000018
【００３６】
式（ＸＩＶ）に対応する化合物を得るために、ほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で式（ＸＩＩＩ）の化合物を無機塩基の存在下でエポキシ−メチレン源と反応させる工程と、
【００３７】
【化１７】
2011517448.tif 000019
【００３８】
式（ＸＶ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＶ）の化合物を脱保護する工程と、
【００３９】
【化１８】
2011517448.tif 000020
【００４０】
式（Ｖ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、を含む。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物
【００４２】
【化１９】
2011517448.tif 000021
又は製薬上許容できるその塩（式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、Ｎ−［［（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル］−スルファミドとしても既知である）の調製プロセスを目的とし、
【００４３】
【化２０】
2011517448.tif 000022
【００４４】
式（ＸＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（Ｘ−Ｓ）の化合物を保護する工程であり、式中Ｐｇ1はアルコール保護基である、保護する工程と、
【００４５】
【化２１】
2011517448.tif 000023
【００４６】
式（ＸＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【００４７】
【化２２】
2011517448.tif 000024
【００４８】
式（ＸＩＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中、有機溶媒の混合物中、又は１つ以上の有機溶媒と水との混合物中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【００４９】
【化２３】
2011517448.tif 000025
【００５０】
式（ＸＩＶ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、ほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で式（ＸＩＩＩ−Ｓ）の化合物を無機塩基の存在下で（Ｒ）−エポキシ−メチレン源と反応させる工程と、
【００５１】
【化２４】
2011517448.tif 000026
【００５２】
式（ＸＶ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物を脱保護する工程と、
【００５３】
【化２５】
2011517448.tif 000027
【００５４】
式（Ｖ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【００５５】
【化２６】
2011517448.tif 000028
【００５６】
式（Ｉ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を反応させる工程と、を含む。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とし、
【００５８】
【化２７】
2011517448.tif 000029
【００５９】
この化合物は（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イル）−（Ｓ）−メタノールとしても既知であり、
【００６０】
【化２８】
2011517448.tif 000030
【００６１】
式（ＸＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（Ｘ−Ｓ）の化合物を保護する工程であり、式中Ｐｇ1はアルコール保護基である、保護する工程と、
【００６２】
【化２９】
2011517448.tif 000031
【００６３】
式（ＸＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【００６４】
【化３０】
2011517448.tif 000032
【００６５】
式（ＸＩＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中、有機溶媒の混合物中、又は１つ以上の有機溶媒と水との混合物中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【００６６】
【化３１】
2011517448.tif 000033
【００６７】
式（ＸＩＶ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、ほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で式（ＸＩＩＩ−Ｓ）の化合物を無機塩基の存在下で（Ｒ）−エポキシ−メチレン源と反応させる工程と、
【００６８】
【化３２】
2011517448.tif 000034
【００６９】
式（ＸＶ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物を脱保護する工程と、
【００７０】
【化３３】
2011517448.tif 000035
【００７１】
式（Ｖ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、を含む。
【００７２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを更に目的とし、
【００７３】
【化３４】
2011517448.tif 000036
式中、
【００７４】
【化３５】
2011517448.tif 000037
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ1及びＲ2は、水素及び低級アルキル、
又は製薬上許容できるそれらの塩からなる群からそれぞれ独立して選択されるものであり、
【００７５】
【化３６】
2011517448.tif 000038
【００７６】
式（ＸＶＩＩ）に対応する化合物を得るために、ほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で、式（ＸＶＩ）の化合物を（式中、
【００７７】
【化３７】
2011517448.tif 000039
からなる群から選択され、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から選択される）、無機塩基の存在下でエポキシ−メチレン源と反応させる工程と、
【００７８】
【化３８】
2011517448.tif 000040
【００７９】
式（ＸＶＩＩＩ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶＩＩ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【００８０】
【化３９】
2011517448.tif 000041
【００８１】
式（Ｖ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【００８２】
【化４０】
2011517448.tif 000042
【００８３】
式（Ｉ）に対応する化合物を得るために、式（Ｖ）の化合物を反応させる工程と、を含む。
【００８４】
本発明は、式（Ｖ）の化合物の調製プロセスを更に目的とし、
【００８５】
【化４１】
2011517448.tif 000043
式中、
【００８６】
【化４２】
2011517448.tif 000044
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
【００８７】
【化４３】
2011517448.tif 000045
【００８８】
式（ＸＶＩＩ）に対応する化合物を得るために、ほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から選択される）を無機塩基の存在下でエポキシ−メチレン源と反応させる工程と、
【００８９】
【化４４】
2011517448.tif 000046
【００９０】
式（ＸＶＩＩＩ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶＩＩ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【００９１】
【化４５】
2011517448.tif 000047
【００９２】
式（Ｖ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、を含む。
【００９３】
一実施形態において、本発明の目的は、式
【００９４】
【化４６】
2011517448.tif 000048
又は製薬上許容できるその塩（式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、Ｎ−［［（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル］−スルファミドとしても既知である）の化合物の調製プロセスを目的とし、
【００９５】
【化４７】
2011517448.tif 000049
【００９６】
式（ＸＶＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、ほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で式（ＸＶＩ−Ｓ）の化合物（式中、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から選択される）を無機塩基の存在下で（Ｒ）−エポキシ−メチレン源と反応させる工程と、
【００９７】
【化４８】
2011517448.tif 000050
【００９８】
式（ＸＶＩＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶＩＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【００９９】
【化４９】
2011517448.tif 000051
【０１００】
式（Ｖ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、
【０１０１】
【化５０】
2011517448.tif 000052
【０１０２】
式（Ｉ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を反応させる工程と、を含む。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とし、
【０１０４】
【化５１】
2011517448.tif 000053
【０１０５】
この化合物は（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イル）−（Ｓ）−メタノールとしても既知であり、
【０１０６】
【化５２】
2011517448.tif 000054
【０１０７】
式（ＸＶＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、ほぼ室温より高い温度で有機溶媒中で式（ＸＶＩ−Ｓ）の化合物（式中、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から選択される）を無機塩基の存在下で（Ｒ）−エポキシ−メチレン源と反応させる工程と、
【０１０８】
【化５３】
2011517448.tif 000055
【０１０９】
式（ＸＶＩＩＩ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶＩＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させる工程と、
【０１１０】
【化５４】
2011517448.tif 000056
【０１１１】
式（Ｖ−Ｓ）に対応する化合物を得るために、式（ＸＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中で有機又は無機塩基と反応させる工程と、を含む。
【０１１２】
本発明は、更に式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態を目的とする。
【０１１３】
【化５５】
2011517448.tif 000057
【０１１４】
一実施形態では、本発明の目的は、以下の定義による結晶形態（Ｉ−ＳＡ）を目的とする。別の実施形態では、本発明は、以下の定義による結晶形態（Ｉ−ＳＢ）を目的とする。
【０１１５】
本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って製造される製品を更に目的とする。
【０１１６】
本発明の実例は、製薬上許容できる担体及び本明細書に記載されている任意の結晶形態又は本明細書に記載されている任意のプロセスによって調製された製品を含む医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載されている任意の結晶形態又は本明細書に記載されている任意のプロセスによって調製された製品と、製薬上許容できる担体とを混合して作製される医薬組成物である。本発明の代表的プロセスは、本明細書に記載されている任意の結晶形態又は本明細書に記載されている任意のプロセスによって調製された製品と、製薬上許容できる担体と、を混合する工程を含む、医薬組成物の製造プロセスである。
【０１１７】
本発明の代表例は、癲癇又は関連疾患の治療方法であって、治療上の有効量の上述した任意の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【０１１８】
【図１】結晶形態（Ｉ−ＳＡ）（ｂ及びｃとラベル付けされている）並びに結晶形態（Ｉ−ＳＢ）（ａとラベル付けされている）の代表的試料の代表的ＸＲＤスペクトルを図示する図。
【発明を実施するための形態】
【０１１９】
本発明は、次の式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、
【０１２０】
【化５６】
2011517448.tif 000058
式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及び
【０１２１】
【化５７】
2011517448.tif 000059
は、本明細書で定義されたとおりである。本発明の化合物は、癲癇及び関連疾患の治療に有用である。
【０１２２】
本発明は、更に、式（Ｖ）の化合物の調製プロセスを目的とし、以下の式のいずれかによって本明細書で表すことができる。
【０１２３】
【化５８】
2011517448.tif 000060
【０１２４】
式（Ｖ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。
【０１２５】
一実施形態において、本発明は、式
【０１２６】
【化５９】
2011517448.tif 000061
又は製薬上許容できるこれらの塩の化合物の調製プロセスを目的とする。別の実施形態において、本発明は、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１２７】
【化６０】
2011517448.tif 000062
【０１２８】
一実施形態では、本発明は、式
【０１２９】
【化６１】
2011517448.tif 000063
及び製薬上許容できるこれらの塩の合成プロセスを目的とし、式中ｂ及びＲ5は本明細書に定義したとおりである。好ましくは、ｂは０〜２の整数であり、より好ましくは、ｂは０〜１の整数である。好ましくは、Ｒ5はハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ5はクロロである。
【０１３０】
本発明の一実施形態において、Ｒ1は水素及びメチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ2は水素及びメチルからなる群から選択される。本発明の更に別の実施形態において、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素、又はＲ1及びＲ2はそれぞれメチルである。
【０１３１】
本発明の一実施形態において、Ｒ4は水素及びメチルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ4は水素である。
【０１３２】
本発明の一実施形態において、ｂは０〜２の整数である。本発明の別の実施形態において、ｃは０〜２の整数である。本発明の別の実施形態において、ｂは０〜１の整数である。本発明の別の実施形態において、ｃは０〜１の整数である。本発明の更に別の実施形態において、ｂとｃの和は０〜２の整数であり、好ましくは０〜１の整数である。本発明の更に別の実施形態において、ｂは０〜２の整数であり、ｃは０である。
【０１３３】
本発明の一実施形態において、Ｒ5は水素及び低級アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ5はクロロ、フルオロ、ブロモ、及びメチルから選択される。
【０１３４】
本発明の一実施形態において、
【０１３５】
【化６２】
2011517448.tif 000064
からなる群から選択される環状構造である。本発明の別の実施形態において、
【０１３６】
【化６３】
2011517448.tif 000065
からなる群から選択される。
【０１３７】
本発明の一実施形態において、
【０１３８】
【化６４】
2011517448.tif 000066
は、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、及び２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される環状構造である。本発明の別の実施形態において、
【０１３９】
【化６５】
2011517448.tif 000067
は、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、及び２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される環状構造である。
【０１４０】
本発明の一実施形態において、
【０１４１】
【化６６】
2011517448.tif 000068
は、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、及び２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される。
【０１４２】
本発明の別の実施形態において、
【０１４３】
【化６７】
2011517448.tif 000069
は、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、及び２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、
【０１４４】
【化６８】
2011517448.tif 000070
は、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、及び２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される。
【０１４５】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の立体中心はＳ構成にある。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の立体中心はＲ構成にある。
【０１４６】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は鏡像異性的に濃縮な混合物として存在し、鏡像異性的濃縮率（％ｅｅ）は、約７５％超であり、好ましくは約８５％超であり、より好ましくは約９０％超であり、より好ましくは約９５％超であり、より好ましくは約９８％超であり、最も好ましくは９９％超である。
【０１４７】
本発明の代表的な化合物は以下の表１及び２に列挙されるようなものである。下表１及び２において、「立体」という見出しの列は、星印の付された結合に付着した複素環の炭素原子における立体構成を示す。表中、指定がされていない化合物は、立体構成の混合物として調製されたものである。「Ｒ」又は「Ｓ」の指定がなされている場合、その立体構成は鏡像異性的に濃縮な出発物質に基づく。
【０１４８】
【表１】
2011517448.tif 000071
【０１４９】
本発明の追加的な実施形態は、本明細書に明記した１つ以上の変数のために選択される置換基（例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ｂ、及びＲ5など）が本明細書に明記した全一覧から選択される任意の個々の置換基又は置換基の任意のサブセットとして独立して選択されるものを含む。
【０１５０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を意味する。
【０１５１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「アルキル」は、単独で又は置換基の一部として使用されるいずれの際にも、直鎖及び分枝鎖を含む。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及び同様物を含む。特に断りがない限り、「低級」は、アルキルと共に使用される場合、１〜４個の炭素原子の炭素鎖構成を意味する。
【０１５２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アルコキシ」は、上記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【０１５３】
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。
【０１５４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「鏡像異性的に濃縮」は、１つの立体中心を有する化合物の説明として用いられるとき、化合物の１つの立体構成が、化合物の対向する立体構成より多くの量で存在することを意味する。好ましくは、化合物が鏡像異性的に濃縮と称されるとき、化合物の望ましい鏡像異性体は、少なくとも約７５％  ｅｅ、より好ましくは少なくとも８５％  ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％  ｅｅ、より好ましくは少なくとも９５％  ｅｅ、より好ましくは少なくとも９８％  ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９９％  ｅｅの鏡像異性体過剰率で存在する。
【０１５５】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【０１５６】
【表２】
2011517448.tif 000072
【０１５７】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「癲癇及び関連傷害」は、被験体（好ましくはヒトの成人、小児、又は乳児）が１回以上の発作及び／又は振戦を経験する任意の障害を意味する。好適な例としては、癲癇（局所関連癲癇、全身癲癇、全身化及び局所的発作の両方が起こる癲癇などが挙げられるが、これらに限定されない）、疾患又は状態の合併としての発作（脳障害、フェニルケトン尿、若年性ゴーシェ病、ルントボルク進行性間代性筋痙攣癲癇、脳卒中、頭部外傷、ストレス、ホルモン変化、薬物使用又は離脱、アルコール使用又は離脱、睡眠遮断などに伴う発作など）、本態性振戦、むずむず足症候群などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、障害は、癲癇（型、根本にある原因、又は起源にかかわらず）、本態性振戦、又はむずむず足症候群から選択され、より好ましくは、障害は癲癇（型、根本にある原因又は起源にかかわらず）又は本態性振戦である。
【０１５８】
本明細書で使用するとき、用語「患者」は、治療、観察、若しくは実験の対象であるか又はこれらの対象であった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１５９】
本明細書で使用するとき、用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む、組織系、動物、又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は薬学的薬剤の量を意味する。
【０１６０】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
【０１６１】
特に断りのない限り、当業者であれば、本明細書及び請求項に記載されている反応工程が、所望の生成物を提供するために既知の方法により好適な条件（例えば、適切な溶媒及び／又は反応物質を伴い、温度、圧力）の下で実行されることを理解するであろう。用語「好適な条件」は、反応工程が所望の生成物を提供するために既知の方法により適切な条件（例えば、適切な溶媒及び／又は反応物質を伴い、温度、圧力の）の下で実行されることを意味する。
【０１６２】
また、当業者であれば、本開示に記載されている明細書及び請求項において、１つの試薬又は試薬クラス／タイプ／（例えば、塩基、溶媒など）がプロセスの複数の工程で言及されている場合、個々の試薬はそれぞれの反応工程のために独立して選択され、互いに同じである場合も異なる場合もあることを理解するであろう。例えば、プロセスの２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一でも異なっていてもよい。
【０１６３】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるようなこのような値の近似値を指すことも意味する。
【０１６４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例にはＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「脱離基」は、置換又は変位反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシレートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
本明細書で使用するとき、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に参加することから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−などである］の基、アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなど］の基、Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ2−Ｒ”［式中、Ｒ”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタミチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなど］の基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１年）に記載されている場合がある。
【０１６７】
本明細書で用いられるとき、特に断りのない限り、用語「アルコール保護基」とは、ヒドロキシ基（ＯＨ）の酸素と結合してヒドロキシ基を保護し、ヒドロキシ基が反応に加わらないようにすることができ、かつ反応後に容易に除去できる基を意味する。好適なアルコール保護基としては、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、エトキシエチル、ＴＨＰ、ＳＥＭ、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、アリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適なアルコール保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１年）に記載されている場合がある。
【０１６８】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。すべてのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。好ましくは、化合物が鏡像異性体として存在する場合、鏡像異性体は約７５％以上の鏡像異性体過剰率で、より好ましくは約８５％以上の鏡像異性体過剰率で、更により好ましくは約９０％以上の鏡像異性体過剰率で、更により好ましくは約９５％以上の鏡像異性体過剰率で、更により好ましくは約９８％以上の鏡像異性体過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の鏡像異性体過剰率で、存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは約７５％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約８５％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で、存在する。
【０１６９】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多形体として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１７０】
当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、この反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【０１７１】
本発明による化合物を製造する方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーがエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製されてもよい。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの成分であるエナンチオマーに分解することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、及びその後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分解することもできる。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分解されてもよい。
【０１７２】
本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感応性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ著、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１年）に記載されているような従来の保護基によって達成できる。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、都合のよいその後の段階で除去してよい。
【０１７３】
医薬として用いる場合、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬上許容できる塩」を指す。しかし、本発明による化合物又は製薬上許容できるこれらの塩の調製に、他の塩が有用である場合がある。好適な、製薬上許容できるこれらの化合物の塩は酸添加塩を含み、これらは例えば、化合物の溶液を、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ、水酸化塩素（chloline hydroxide）のような、製薬上許容できる塩基（好ましくは強塩基）の溶液と混合することによって形成することができる。
【０１７４】
本発明は、下記スキーム１に詳述される式（Ｖ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１７５】
【化６９】
2011517448.tif 000073
【０１７６】
したがって、
【０１７７】
【化７０】
2011517448.tif 000074
からなる群から選択される、好適に置換された式（Ｘ）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって調製される化合物は、好適な保護剤（すなわち、例えば加水分解及び酸化のような後の反応条件下で安定な保護剤）、例えば、ベンジルブロミド、アリルブロミド、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭ−Ｃｌ）、ｔ−ブチル−ジフェニルシリルクロライド、メトキシ又はニトロで置換されたベンジルブロミド（例えば、４−ニトロ−ベンジルブロミド、４−メトキシベンジルブロミドなど）、１−（Ｃ1〜4アルコキシ）メチルハロゲン化物又は１−（Ｃ1〜4アルコキシ）エチルハロゲン化物（このハロゲン化物はＣｌ、Ｂｒ、又はＩ（例えば、ＭＯＭ−Ｃｌ、エトキシエチルクロライドなど）である）などと、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、テトラメチルグアニジン、ＴＥＡなどであり好ましくはＫ2ＣＯ3である有機又は無機塩基の存在下で（この塩基は好ましくは約１モル当量以上で、より好ましくは過剰量で存在する）、ほぼ室温より高い、好ましくは約４０℃〜約１００℃の範囲の温度で、より好ましくは、約６０℃〜約８０℃の範囲の温度で、最も好ましくは約６０℃の温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリジノンなどのような有機溶媒中で、反応され保護されて、Ｐｇ1が対応するアルコール保護基である式（ＸＩ）の化合物に対応する化合物をもたらす。例えば、保護剤がベンジルブロミドである場合、Ｐｇ1は保護剤がアリルブロミドであるベンジルであり、Ｐｇ1は保護剤がＭＯＭ−Ｃｌであるアリルであり、Ｐｇ1はメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）である。当業者であれば、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１年）（その全文は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているようなその他の保護基及びこれらの保護基を組み込むための方法が当該技術分野において既知であることを理解するであろう。
【０１７８】
式（ＸＩ）の化合物は、ｍ−ＣＰＢＡ、過安息香酸、過酢酸、モノマグネシウムペルオキシフタレートなどであり、好ましくはｍ−ＣＰＢＡのような適切に選択された酸化剤（酸化剤は少なくとも約１モル当量、好ましくは約１〜２モル当量の量で存在する）と、ＤＣＥ、ＤＣＭ、クロロホルム、アセトニトリル、ＮＭＰなどであり、好ましくはＤＣＭのような有機溶媒中で、好ましくはほぼ室温で反応されて、式（ＸＩＩ）に対応する化合物をもたらす。
【０１７９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、ＮａＯＣＨ3、Ｋ−ｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムなどであり、好ましくはＮａＯＣＨ3のような有機又は無機塩基（この塩基は、好ましくは約１〜約５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約２〜約３モル当量の範囲の量で存在する）と、メタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦとアルコールとの混合物などのような無機溶媒又はその混合物中で、又は１つ以上の有機溶媒と水との混合物中で、好ましくはアルコール中で、より好ましくはメタノール中で、好ましくはほぼ室温からほぼ還流温度の範囲の温度で、より好ましくはほぼ室温で反応されて、式（ＸＩＩＩ）に対応する化合物をもたらす。
【０１８０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、グリシジル−ｍ−ノシレート、グリシジル−トシレート、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリンなどであり好ましくはグリシジル−ｍ−ノシレート又はグリシジル−トシレート、好ましくは鏡像異性的に濃縮なエポキシ−メチレン源、より好ましくは（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート又は（Ｒ）−グリシジル−トシレートのようなエポキシ−メチレン源（すなわち、
【０１８１】
【化７１】
2011517448.tif 000075
）（エポキシ−メチレン源は好ましくは約１〜約５モル当量の範囲の量、より好ましくは約１〜約２モル当量の範囲の量、より好ましくは約１．１〜約１．５モル当量の範囲の量で存在する）と、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＫＨなどであり好ましくはＫ2ＣＯ3のような無機塩基（この無機塩基は、好ましくは約１モル当量以上の量で、より好ましくは過剰量で存在する）の存在下で、ほぼ室温より高い温度で、好ましくはほぼ室温〜約１００℃の範囲の温度で、より好ましくは約４０℃〜約６０℃の範囲の温度で、最も好ましくは４０℃の温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリジノンなどであり、好ましくはＤＭＦのような有機溶媒中で反応されて、式（ＸＩＶ）に対応する化合物をもたらす。
【０１８２】
式（ＸＩＶ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、式（ＸＶ）に対応する化合物をもたらす。例えば、式（ＸＩＶ）の化合物においてＰｇ1はベンジル、アリルなどであり、式（ＸＩＶ）の化合物は、水素又は水素源、好ましくは水素ガス（この水素ガスは約６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）の範囲の圧力で導入される）と、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｐｄ（スルフィド）／Ｃなどのような触媒の存在下で、酢酸エチル、ＴＨＦ、イソプロピルアセテート、２−メチル−ＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エタノールなどのような有機溶媒中で反応させて脱保護することができる。これにおいてＰｇ1はＳＥＭ又はシリル保護基であるが、式（ＸＩＶ）は、テトラブチルアンモニウムフッ化物などのようなフッ化物源と、ＴＨＦなどのような有機溶媒中で反応させることによって脱保護することができる。当業者であれば、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１年）に記載されているような、保護基を除去するためのその他の方法が当該技術分野において既知であることを理解するであろう。
【０１８３】
当業者であれば、式（ＸＩＶ）の化合物の脱保護のために選択される試薬として、式（ＸＩＶ）の化合物のエポキシ基に対して実質的に非反応性のものが選択されることを理解するであろう。
【０１８４】
式（ＸＶ）の化合物は、ＮａＯＣＨ3、Ｋ−ｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウムなどであり好ましくはＮａＯＣＨ3のような有機又は無機塩基と（この塩基は、好ましくは約１モル当量以上の量で、より好ましくは過剰量で存在する）、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトニトリルなどであり好ましくはメタノールのような有機溶媒中で、好ましくはほぼ室温で反応されて、式（Ｖ）に対応する化合物をもたらす。
【０１８５】
当業者であれば、エポキシ−メチレン源が鏡像異性体の１つで鏡像異性的に濃縮にされると、エポキシドを開く際に、式（Ｖ）の化合物はその対応する鏡像異性的に濃縮な化合物として調製されることを理解するであろう。例えば、鏡像異性的に濃縮な（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート又は（Ｒ）−グリシジルトシレートが式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応すると、上記スキーム１に記載したプロセスは、式（Ｖ）、
【０１８６】
【化７２】
2011517448.tif 000076
に対応する化合物を、星印（「*」）の付された位置で鏡像異性的に濃縮な（Ｓ）鏡像異性体としてもたらす。
【０１８７】
好ましくは、上記スキーム１に記載したプロセスは、各Ｒ5がニトロ以外のものである式（Ｖ）の化合物の調製に適用される。当業者であれば、１つ以上のＲ5基がニトロである場合、式（Ｖ）の化合物は、１つ以上のニトロ基が望まれる位置にある置換基が水素である式（Ｖ）に対応する化合物から、既知の方法で、この水素を対応するニトロ基に変換することによって、例えば、硝酸と硫酸の混合物又は硝酸と酢酸の混合物を反応させることによって、あるいは硝酸カリウムと硫酸を反応させることによって、調製できることを理解するであろう。
【０１８８】
本発明は、更に、下記スキーム２に詳述される式（Ｖ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１８９】
【化７３】
2011517448.tif 000077
【０１９０】
したがって、Ｃ1〜4アルキルが一級Ｃ1〜4アルキルである−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、より好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3などからなる群からＱが選択される、好適に置換された式（ＸＶＩ）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって調製された化合物は、グリシジル−ｍ−ノシレート、グリシジル−トシレート、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリンなどであり好ましくはグリシジル−ｍ−ノシレート又はグリシジル−トシレート、好ましくは鏡像異性的に濃縮なエポキシ−メチレン源、より好ましくは（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート又は（Ｒ）−グリシジル−トシレートのようなエポキシ−メチレン源（すなわち
【０１９１】
【化７４】
2011517448.tif 000078
）（このエポキシ−メチレン源は、好ましくは約１〜約５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１〜約２モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．１〜約１．５モル当量の範囲の量で存在する）と、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＫＨなどであり好ましくはＫ2ＣＯ3のような無機塩基の存在下で（この無機塩基は、好ましくは約１モル当量以上の量で、より好ましくは過剰量で存在する）、ほぼ室温以上の温度、好ましくはほぼ室温〜約１００℃の範囲の温度、より好ましくは約４０℃〜約６０℃の範囲の温度、最も好ましくは約４０℃の温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリジノンなどであり好ましくはＤＭＦのような有機溶媒中で、反応されて、式（ＸＶＩＩ）に対応する化合物をもたらす。
【０１９２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、ｍ−ＣＰＢＡ、過安息香酸、過酢酸、モノマグネシウムペルオキシフタレートなどであり好ましくはｍ−ＣＰＢＡのような適切に選択された酸化剤（酸化剤は少なくとも約１モル当量、好ましくは約１〜２モル当量の量で存在する）と、ＤＣＥ、ＤＣＭ、クロロホルム、アセトニトリル、ＮＭＰなどであり好ましくはＤＣＭのような有機溶媒中で、好ましくはほぼ室温で反応されて、式（ＸＶＩＩＩ）に対応する化合物をもたらす。Ｑが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ3）である場合、式（ＸＶＩＩ）の化合物はモノマグネシウムペルオシキフタレートと以外の条件下でＤＭＦ中で反応される。
【０１９３】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、ＮａＯＣＨ3、Ｋ−ｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウムなどであり好ましくはＮａＯＣＨ3のような有機又は無機塩基と（この塩基は、好ましくは約１モル当量以上の量で、より好ましくは過剰量で存在する）、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトニトリルなどであり好ましくはメタノールのような有機溶媒中で、好ましくはほぼ室温で反応されて、式（Ｖ）に対応する化合物をもたらす。
【０１９４】
当業者であれば、エポキシ−メチレン源が鏡像異性体の１つで鏡像異性的に濃縮にされると、エポキシドを開く際に、式（Ｖ）の化合物はその対応する鏡像異性的に濃縮な化合物として調製されることを理解するであろう。例えば、鏡像異性的に濃縮な（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート又は（Ｒ）−グリシジルトシレートが式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応すると、上記スキーム２に記載したプロセスは、式（Ｖａ）
【０１９５】
【化７５】
2011517448.tif 000079
に対応する化合物を、星印（「*」）の付された位置で鏡像異性的に濃縮な（Ｓ）鏡像異性体としてもたらす。
【０１９６】
式（Ｖ）の化合物を、更に、既知の方法（例えば、米国特許公報第２００６／００４１００８  Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら、２００６年２月２３日付）及び米国特許公報第２００５／０２８２８８７  Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら、２００５年１２月２２日付）に開示されている）により反応させて、式（Ｉ）に対応する化合物をもたらすことができる。
【０１９７】
例えば、Ｒ4が水素である式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１９８】
【化７６】
2011517448.tif 000080
【０１９９】
したがって、例えば上記スキーム１又は２に概説したように調製された、好適に置換された式（Ｖ）の化合物は、既知の方法によって活性化されて、ＪがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トリフレートなどのような好適な脱離基である式（ＸＩＸ）に対応する化合物をもたらす。
【０２００】
式（ＸＩＸ）の化合物は、フタルイミドカリウム、フタルイミドナトリウムなどのようなフタルイミド塩と、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルなどのような有機溶媒中で、好ましくは５０℃〜約２００℃の範囲の高温で、より好ましくは、有機溶媒がＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの場合は約５０℃〜約１５０℃の温度で、有機溶媒がアセトニトリルなどの場合はほぼ還流温度で、反応されて、式（ＸＸ）に対応する化合物をもたらす。
【０２０１】
式（ＸＸ）の化合物は、既知の化合物であるＮ2Ｈ4と、エタノール、メタノールなどのような有機溶媒中で、約５０℃〜約１００℃、より好ましくはほぼ還流温度などで反応されて、式（ＸＸＩ）に対応する化合物をもたらす。
【０２０２】
式（ＸＸＩ）の化合物は、既知の化合物であるスルファミド（ＮＨ2−ＳＯ2−ＮＨ2）（好ましくはこのスルファミドは約２〜約５当量の範囲の量で存在する）と、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中で、好ましくは約５０℃〜約１００℃の範囲の高温で、より好ましくはほぼ還流温度で、反応されて、式（Ｉａ）に対応する化合物、すなわちＲ1及びＲ2がそれぞれ水素である式（Ｉ）の化合物をもたらす。
【０２０３】
あるいは、式（ＸＸＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＩＩ）の化合物と、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどのような有機溶媒中で、反応させることで、式（Ｉｂ）に対応する化合物をもたらす。
【０２０４】
一実施形態において、本発明は、以下のスキーム４に概要を述べるような、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０２０５】
【化７７】
2011517448.tif 000081
【０２０６】
したがって、好適に置換された式（Ｘ−Ｓ）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって調製される化合物は、好適な保護剤（すなわち、例えば加水分解及び酸化のような後の反応条件下で安定な保護剤）、例えば、ベンジルブロミド、アリルブロミド、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭ−Ｃｌ）、ｔ−ブチル−ジフェニルシリルクロライド、メトキシ、又はニトロで置換されたベンジルブロミド（例えば、４−ニトロ−ベンジルブロミド、４−メトキシベンジルブロミドなど）、１−（Ｃ1〜4アルコキシ）メチルハロゲン化物又は１−（Ｃ1〜4アルコキシ）エチルハロゲン化物（このハロゲン化物はＣｌ、Ｂｒ、又はＩ（例えば、ＭＯＭ−Ｃｌ、エトキシエチルクロライドなど）である）などと、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、テトラメチルグアニジン、ＴＥＡなどのような、好ましくはＫ2ＣＯ3である有機又は無機塩基の存在下で（この塩基は好ましくは約１モル当量以上で、より好ましくは過剰量で存在する）、ほぼ室温より高い温度で、好ましくは約４０℃〜約１００℃の温度で、より好ましくは、約６０℃〜約８０℃の温度で、最も好ましくは約６０℃の温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリジノンなどのような有機溶媒中で、反応されて保護されて、Ｐｇ1が対応するアルコール保護基である式（ＸＩーＳ）の化合物に対応する化合物をもたらす。例えば、保護剤がベンジルブロミドである場合、Ｐｇ1は保護剤がアリルブロミドであるベンジルであり、Ｐｇ1は保護剤がＭＯＭ−Ｃｌであるアリルであり、Ｐｇ1はメトキシメチルエーテルである。当業者であれば、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１年）（その全文は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているようなその他の保護基及びこれらの保護基を組み込むための方法が当該技術分野において既知であることを理解するであろう。
【０２０７】
式（ＸＩ−Ｓ）の化合物は、ｍ−ＣＰＢＡ、過安息香酸、過酢酸、モノマグネシウムペルオキシフタレートなどであり好ましくはｍ−ＣＰＢＡのような適切に選択された酸化剤（酸化剤は少なくとも約１モル当量、好ましくは約１〜２モル当量の量で存在する）と、ＤＣＥ、ＤＣＭ、クロロホルム、アセトニトリル、ＮＭＰなどであり好ましくはＤＣＭのような有機溶媒中で、好ましくはほぼ室温で反応されて、式（ＸＩＩ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。
【０２０８】
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物は、ＮａＯＣＨ3、Ｋ−ｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムなどであり好ましくはＮａＯＣＨ3のような有機又は無機塩基（この塩基は、好ましくは約１〜約５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約２〜約３モル当量の範囲の量で存在する）と、メタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦとアルコールの混合物などのような無機溶媒、又はその混合物中で、又は１つ以上の有機溶媒と水との混合物中で、好ましくはアルコール中で、より好ましくはメタノール中で、好ましくはほぼ室温からほぼ還流温度の範囲の温度で、より好ましくはほぼ室温で反応されて、式（ＸＩＩＩ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。
【０２０９】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート、（Ｒ）−グリシジル−トシレート、（Ｒ）−エピクロロヒドリン、（Ｒ）−エピブロモヒドリンなどであり好ましくは（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート又は（Ｒ）−グリシジル−トシレートのような（Ｒ）−エポキシ−メチレン源（すなわち、
【０２１０】
【化７８】
2011517448.tif 000082
）（エポキシ−メチレン源は好ましくは約１〜約５モル当量の範囲の量、より好ましくは約１〜約２モル当量の範囲の量、より好ましくは約１．１〜約１．５モル当量の範囲の量で存在する）と、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＫＨなどであり好ましくはＫ2ＣＯ3のような無機塩基（この無機塩基は、好ましくは約１モル当量以上の量で、より好ましくは過剰量で存在する）の存在下で、ほぼ室温より高い温度で、好ましくはほぼ室温〜約１００℃の範囲の温度で、より好ましくは約４０℃〜約６０℃の範囲の温度で、最も好ましくは４０℃の温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリジノンなどであり好ましくはＤＭＦであるような有機溶媒中で反応されて、式（ＸＩＶ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。
【０２１１】
式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、式（ＸＶ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。例えば、式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物においてＰｇ1はベンジル、アリルなどであり、式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物は、水素又は水素源、好ましくは水素ガス（この水素ガスは約６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）の範囲の圧力で導入される）と、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｐｄ（スルフィド）／Ｃなどのような触媒の存在下で、酢酸エチル、ＴＨＦ、イソプロピルアセテート、２−メチル−ＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エタノールなどのような有機溶媒中で反応させて脱保護することができる。これにおいてＰｇ1はＳＥＭ又はシリル保護基であるが、式（ＸＩＶ−Ｓ）は、テトラブチルアンモニウムフッ化物などのようなフッ化物源と、ＴＨＦなどのような有機溶媒中で反応させることによって脱保護することができる。当業者であれば、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１年）に記載されているような、保護基を取り除くためのその他の方法が当該技術分野において既知であることを理解するであろう。
【０２１２】
当業者であれば、式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物の脱保護のために選択される試薬として、式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物のエポキシ基に対して実質的に非反応性のものが選択されることを理解するであろう。
【０２１３】
式（ＸＶ−Ｓ）の化合物は、ＮａＯＣＨ3、Ｋ−ｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウムなどであり好ましくはＮａＯＣＨ3のような有機又は無機塩基と（この塩基は、好ましくは約１モル当量以上の量で、より好ましくは過剰量で存在する）、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトニトリルなどであり好ましくはメタノールのような有機溶媒中で、好ましくはほぼ室温で反応されて、式（Ｖ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。
【０２１４】
別の実施形態において、本発明は、以下のスキーム５に概要を述べるような、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０２１５】
【化７９】
2011517448.tif 000083
【０２１６】
したがって、Ｑが、Ｃ1〜4アルキルが好ましくは一級Ｃ1〜4アルキル、より好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3などである−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）から選択される、好適に置換された式（ＸＶＩ−Ｓ）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって調製された化合物は、（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート、（Ｒ）−グリシジル−トシレート、（Ｒ）−エピクロロヒドリン、（Ｒ）−エピブロモヒドリンなどであり好ましくは（Ｒ）−グリシジル−ｍ−ノシレート又は（Ｒ）−グリシジル−トシレートのような（Ｒ）−エポキシ−メチレン源（すなわち、
【０２１７】
【化８０】
2011517448.tif 000084
）（このエポキシ−メチレン源は、好ましくは、約１〜約５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１〜約２モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．１〜約１．５モル当量の範囲の量で存在する）と、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＫＨなどであり好ましくはＫ2ＣＯ3のような無機塩基の存在下で（この無機塩基は、好ましくは、約１モル当量で、より好ましくは過剰量で存在する）、ほぼ室温の温度、より好ましくはほぼ室温〜約１００℃の範囲の温度、より好ましくは約４０℃〜約６０℃の範囲の温度、最も好ましくは約４０℃の温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリジノンなどであり好ましくはＤＭＦのような有機溶媒中で、反応されて、式（ＸＶＩＩ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。
【０２１８】
式（ＸＩＩＩ−Ｓ）の化合物は、ｍ−ＣＰＢＡ、過安息香酸、過酢酸、モノマグネシウムペルオキシフタレートなどであり好ましくはｍ−ＣＰＢＡのような適切に選択された酸化剤（酸化剤は少なくとも約１モル当量、好ましくは約１〜２モル当量の量で存在する）と、ＤＣＥ、ＤＣＭ、クロロホルム、アセトニトリル、ＮＭＰなどであり好ましくはＤＣＭのような有機溶媒中で、好ましくはほぼ室温で反応されて、式（ＸＩＩＩ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。Ｑが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ3）である場合、式（ＸＶＩＩ−Ｓ）の化合物はモノマグネシウムペルオシキフタレートと以外の条件下でＤＭＦ中で反応される。
【０２１９】
式（ＸＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物は、ＮａＯＣＨ3、Ｋ−ｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウムなどであり好ましくはＮａＯＣＨ3のような有機又は無機塩基と（この塩基は、好ましくは約１モル当量以上の量で、より好ましくは過剰量で存在する）、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトニトリルなどであり好ましくはメタノールのような有機溶媒中で、好ましくはほぼ室温で反応されて、式（Ｖ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。
【０２２０】
式（Ｖ−Ｓ）の化合物を、更に、既知の方法（例えば、米国特許公報第２００６／００４１００８  Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら、２００６年２月２３日付）及び米国特許公報第２００５／０２８２８８７  Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら、２００５年１２月２２日付）に開示されている）により反応させて、式（Ｉ−Ｓ）に対応する化合物をもたらすことができる。
【０２２１】
例えば、式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、以下のスキーム６に概説されたプロセスに従って調製することができる。
【０２２２】
【化８１】
2011517448.tif 000085
【０２２３】
したがって、例えば上記スキーム１、２、４、又は５に概説したように調製された、好適に置換された式（Ｖ−Ｓ）の化合物は、既知の方法によって活性化されて、Ｊがトシレート、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トリフレートなどのような好適な脱離基である式（ＸＩＸ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。
【０２２４】
式（ＸＩＸ−Ｓ）の化合物は、フタルイミドカリウム、フタルイミドナトリウムなどのようなフタルイミド塩と、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルなどのような有機溶媒中で、好ましくは５０℃〜約２００℃の範囲の高温で、より好ましくは、有機溶媒がＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの場合は約５０℃〜約１５０℃の温度で、有機溶媒がアセトニトリルなどの場合はほぼ還流温度で、反応されて、式（ＸＸ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。
【０２２５】
式（ＸＸ−Ｓ）の化合物は、既知の化合物であるＮ2Ｈ4と、エタノール、メタノールなどのような有機溶媒中で、約５０℃〜約１００℃、より好ましくはほぼ還流温度などで反応されて、式（ＸＸＩ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。
【０２２６】
式（ＸＸＩ−Ｓ）の化合物は、既知の化合物であるスルファミド（ＮＨ2−ＳＯ2−ＮＨ2）（好ましくはこのスルファミドは約２〜約５当量の範囲の量で存在する）と、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中で、好ましくは約５０℃〜約１００℃の範囲の高温で、より好ましくはほぼ還流温度で、反応されて、式（Ｉ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。
【０２２７】
あるいは、式（ＸＸＩ−Ｓ）の化合物を、スルファモイルクロライドとしても知られる既知の化合物である好適に置換された式（ＸＸＩＩ−Ｓ）の化合物と、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどのような有機溶媒中で、反応させることで、対応する式（Ｉ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。
【０２２８】
本発明は、更に、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態（以下、結晶形態（Ｉ−ＳＡ）及び（Ｉ−ＳＢ）と呼ぶ）を目的とする。式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態は、それらの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを特徴とすることができる。
【０２２９】
一実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態は、それらに対応するＰＸＲＤピークを特徴とすることができ、これらのピークは、約１０％の相対強度以上の相対強度を有し、好ましくは、これらのピークは約２５％以上の相対強度を有する。一実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態は、それに対応するＰＸＲＤピークを特徴とすることができ、これらのピークは位置（°２θ）、ｄ−間隔（Å）及び相対強度（％）によって画定される。別の実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態は、それに対応するＰＸＲＤピークを特徴とすることができ、これらのピークは位置（°２θ）及びｄ−間隔（Å）によって画定される。
【０２３０】
粉末ＸＲＤスペクトルは、下表２及び３に記載されているピークを有する式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態の代表的試料で測定した。ＰＸＲＤスペクトルは、Ｘ−Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器、スキャンフォーム３〜３５°２θ、ステップサイズ０．０１６５°２θ、１０．１６秒／ステップ、有効スキャン速度０．２０６７°／秒、機器電圧４５ｋＶ及び電流設定４０ｍＡを使用して測定した。
【０２３１】
結晶形態（Ｉ−ＳＡ）は、例えば下記実施例１３に記載されているように調製することができる。結晶形態（Ｉ−ＳＡ）の融点を代表的試料で測定したところ、９８．６℃〜１００．８℃の融点開始が示された。結晶形態（Ｉ−ＳＡ）は、下表ＸＲＤ−１に記載するような粉末ＸＲＤピークを特徴とすることができる。
【０２３２】
【表３】
2011517448.tif 000086
【０２３３】
結晶形態（Ｉ−ＳＢ）は、例えば下記実施例１４に記載されているように、既知の方法に従って式（Ｉ−Ｓ）の化合物を水から再結晶化することによって調製できる。結晶形態（Ｉ−ＳＡ）の融点を代表的試料で測定したところ、１００．７℃及び１０２．８℃の融点開始が示された。結晶形態（Ｉ−ＳＢ）は、下表３に記載されているような粉末ＸＲＤピークを特徴とすることができる。
【０２３４】
【表４】
2011517448.tif 000087
【０２３５】
図１は、以下の試料に対応する代表的な粉末Ｘ線回折パターンを図示する。（ａ）一番上のスキャンは結晶形態（Ｉ−ＳＢ）の代表的試料に対応し、（ｂ）真ん中及び一番下のスキャンは２つの別々に調製された結晶形（Ｉ−ＳＡ）の試料に対応する。
【０２３６】
本発明は、更に、製薬学的に許容され得る担体とともに、本明細書に記載の任意の方法に従って調製する１つ以上の化合物を含有する医薬組成物を含む。活性成分として本明細書に記載した本発明の化合物の１つ以上を含有する医薬組成物は、従来の医薬品配合技術に従って、化合物（単数又は複数）を医薬担体とよく混合することによって製造できる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとってよい。したがって、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。固体経口製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされていてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注入用の懸濁液又は溶液も、水性担体を適切な添加剤と共に用いて製造することができる。
【０２３７】
本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分としての１つ以上の本発明の化合物を、従来の医薬品配合技術に従って、医薬担体と共にしっかりと混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内内のような非経口投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の製造には、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ、及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投薬量単位形態であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。場合により、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてよい。非経口の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるなどの目的のため又は保存のために、他の成分を含んでよい。注入用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。本明細書の医薬組成物には、投与量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯などにつき、上述した有効投薬量を送達するのに必要な活性成分の量が含まれる。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、坐薬、茶さじ一杯などを、約１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲、好ましくは約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲、より好ましくは約１．０〜２５．０ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲の投薬量で与えることができる。しかしながら、投薬量は患者の要求量、治療される状態の重症度及び採用される化合物に応じて変化してもよい。連日投与又は周期後投与のいずれを用いてもよい。
【０２３８】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位剤形である。あるいは、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤のような固体組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその製薬上許容できる塩の均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称するとき、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、その結果、組成物は同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備配合組成物は、次に０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上述した種類の単位剤形に分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用するという利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができる、又は別の方法で配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外被の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層によって分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティングには様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０２３９】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形態としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０２４０】
本発明で記載する癲癇又は関連障害の処置法は、本明細書で定義する任意の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む製薬学的組成物を使用して行うこともできる。医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物、好ましくは約５０〜５００ｍｇ又はその任意の範囲の化合物を含んでもよく、選択される投与形態に好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び縣濁剤のような液体形が挙げられる。非経口投与用に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルション及び懸濁液が挙げられる。
【０２４１】
有利なことに、本発明の化合物は、１回に１日量を投与してもよく、又は全１日量を１日２回、３回又は４回に分割して投与してもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内賦形剤の局所使用による経鼻投与形態で、又は経皮皮膚貼付剤を介して投与してもよい。経皮送達系の形態で投与するために、投薬量の投与は、勿論、投薬レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的となるであろう。
【０２４２】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水などのような、経口、非毒性、製薬学的に許容され得る不活性担体と組み合わせることができる。更に、場合によって又は必要であれば、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖若しくはβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
液体は、合成及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどのような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与のためには、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０２４４】
本発明の薬学的組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するのだが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。製薬学的に許容され得る好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの製薬学的に許容され得る担体のいくつかの説明は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ出版の「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見出すことができる。
【０２４５】
医薬組成物を配合する方法は、例えば、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ出版の、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第２版、改訂及びＥｘｐａｎｄｅｄ、第１〜３巻、Ａｖｉｓら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、第１〜２巻、及びＬｉｅｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１〜２巻のような多数の刊行物に記載されている。
【０２４６】
本発明の化合物は、癲癇又は関連する障害疾患の治療が必要なときにはいつでも、任意の前述の組成物で、当技術分野にて確立された投薬レジメンに従って投与することができる。
【０２４７】
製品の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．０１〜１０，０００ｍｇ、又はその中の任意の範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者への用量の対症的調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００及び１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤形態で好ましく提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲の用量レベルで供給される。より好ましくは、範囲は、約０．０５〜約１００．０ｍｇ／ｋｇ体重／日又はその中の任意の範囲であり、更により好ましくは約１．０〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日又はその中の任意の範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与され得る。
【０２４８】
投与すべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病症状の進行により変動するであろう。更に、患者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療する具体的な患者と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。
【０２４９】
当業者は、好適な、既知の及び一般に認められた細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、試験化合物の所定の疾患を処置又は予防する能力を予測できることを認識するであろう。
【０２５０】
当業者は、健康な患者及び／又は所定の疾患に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン（first-in-human）試験、投与量決定試験、及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了し得ることを更に認識するであろう。
【０２５１】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するために記載され、以下の特許請求の範囲に記載される本発明を如何様にも限定することを意図するものではなく、また解釈されるべきではない。
【０２５２】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップなどを含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０２５３】
（実施例１）
２−ベンジロキシ−５−クロロ−ベンズアルデヒド
【０２５４】
【化８２】
2011517448.tif 000088
【０２５５】
Ａ２Ｌ三口フラスコ（機械的攪拌器、窒素入口、及び熱電対を備えるもの）に、５−クロロサリシルアルデヒド（７．２３ｇ、０．１４７モル）、臭化ベンジル（２５．１ｇ、０．１４７モル）、炭酸カリウム（２０．３ｇ、０．１４７モル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を１８時間（一晩）、６０℃に加熱した。反応混合物を水（７００ｍＬ）に注ぎ込み、次いで、エチルエーテルで抽出した（３×３００ｍＬ）。この組み合わされた有機物を食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）及び濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を１：１のヘプタン−ジクロロメタンに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ７５Ｓ（２００ｇシリカゲル）に乗せ、ヘプタン（１Ｌ）、次いで１：９（３Ｌ）、及び３：７（２Ｌ）の酢酸エチル−ヘプタンで溶出して、表題の化合物を固形物として得た。
【０２５６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１０．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）。
【０２５７】
（実施例２）
ギ酸、２−ベンジロキシ−５−クロロ−フェニルエステル
【０２５８】
【化８３】
2011517448.tif 000089
【０２５９】
１Ｌの一口フラスコ（電磁攪拌器及び窒素入口を備えるもの）に、２−ベンシロキシー５−クロロ−ベンズアルデヒド（８、２８．１ｇ、０．１１４モル）及びジクロロメタン（３６０ｍＬ）を充填した。この溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（〜７５％、３１．４ｇ、０．１３７モル）を添加した。反応混合物を室温で１７時間（一晩）攪拌して、白色のスラリーを得た。この白色の固形物をろ過して取り除き、次いで、１０％（ｗ／ｗ）ろ液を重亜硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、残留オキシダントの有無を見るためにそれぞれの相をヨウ素澱粉紙で試験した。試験は陰性であり、有機相を飽和重炭酸ナトリウム（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）及び濃縮して、固形物として粗生成物を得た。更なる精製をせずに粗生成物をその後の工程で使用した。
【０２６０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）。
【０２６１】
（実施例３）
２−ベンジロキシ−５−クロロ−フェノール
【０２６２】
【化８４】
2011517448.tif 000090
【０２６３】
一口フラスコ（電磁攪拌器及び窒素入口を備えるもの）に、粗ギ酸、２−ベンジロキシ−５−クロロ−フェニルエステル（９．２８ｇ、０．１０７モル）、メトキシドナトリウム（メタノール中２５％（ｗ／ｗ）２６．５ｍＬ、０．１２３モル）、及びメタノール（１７５ｍＬ）を充填した。反応混合物を１８時間（一晩）撹拌した。反応混合物を濃縮して赤色の油にしたものを、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）及びエチルエーテル（２００ｍＬ）に分配した。水溶液をエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）及び濃縮して、表題の化合物を油として得た。更なる精製をせずに生成物をその後の工程で使用した。
【０２６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．４１（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）。
【０２６５】
（実施例４）
（Ｒ）−２−（２−ベンジロキシ−５−クロロ−フェノキシメチル）−オキシラン
【０２６６】
【化８５】
2011517448.tif 000091
【０２６７】
５００ｍＬの三口フラスコ（磁気攪拌棒、熱電対、及び窒素入口を備えるもの）に、２−ベンジロキシ−５−クロロ−フェノール（１０、１１．３ｇ、４８．２ミリモル）、（Ｒ）−グリシジルｍ−ニトロフェニルスルホネート（１１．３ｇ、４３．８ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を充填した。反応混合物を１２時間、４０℃に加熱し、次いで室温に冷却して、水（３００ｍＬ）に注いだ。エチルエーテル（３×２００ｍＬ）を用いて、水相を抽出した。この組み合わされた有機相を１Ｍの水酸化ナトリウム（ａｑ）、食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）及び減圧下で濃縮して、油として粗生成物を得た。油をヘプタン−ジクロロメタン１：１に溶解し、Ｉｓｃｏカートリッジ（１２０ｇシリカゲル）に乗せて溶出して、表題の化合物を油として得た。
【０２６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．３８（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６９】
（実施例５）
（Ｒ）−４−クロロ−２−オキシラニルメトキシ−フェノール
【０２７０】
【化８６】
2011517448.tif 000092
【０２７１】
Ｐａｒｒ反応容器に、炭素上の５％パラジウム（乾燥、１．０ｇ）、（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェノキシメチル）−オキシラン（１１、１１．７ｇ、４０．２ミリモル）及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、Ｐａｒｒシェーカーで室温にて、３４〜４８ｋＰａ（５〜７ｐｓｉ）の水素ガス下で２．５時間攪拌した。触媒をろ過して取り除き、減圧下で酢酸エチルを取り除いて、静置固化した油として表題の化合物を得た。更なる精製をせずに生成物をその後の工程で使用した。
【０２７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．０９（ｂｓ，１Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７３】
（実施例６）
（Ｓ）−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イル）−メタノール
【０２７４】
【化８７】
2011517448.tif 000093
【０２７５】
一口フラスコ（電磁攪拌器及び窒素入口を備えるもの）に、（Ｒ）−４−クロロ−２−オキシラニルメトキシ−フェノール（１２、８．１ｇ、４０．４ミリモル）、メトキシドナトリウム（メタノール中２５％（ｗ／ｗ）、１０．５ｍＬ、４８．４ミリモル）、及びメタノール（９０ｍＬ）を充填した。反応混合物を１８時間（一晩）撹拌した。反応混合物を濃縮して赤色の油にしたものを、水（２５０ｍＬ）及びエチルエーテル（２００ｍＬ）に分配した。水性層をエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機物を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）及び濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、バイオタージ４０Ｍ（シリカゲル９０ｇ）に乗せ、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）及び酢酸エチル−ジクロロメタン（１Ｌ）１：１９で溶出して、白色固形物として表題の化合物を得た（１９４１５−１３２Ａ）。
【０２７６】
融点：７３〜７５℃。
【０２７７】
光圧回転：［α］D＝−５８．０°（ｃ１．９９，ＭｅＯＨ，２３℃）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：６．８２（ｍ，３Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７８】
（実施例７）
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−オキシラニルメトキシ−フェニル）−エタノン
【０２７９】
【化８８】
2011517448.tif 000094
【０２８０】
２２Ｌの四口フラスコ（機械的攪拌器、熱電対、テフロンストッパー、及びアルゴン入口を備えるもの）に、４−クロロ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン（１３、６８７．２ｇ、４．０３モル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．０Ｌ）を充填した。この溶液に、炭酸カリウム（６１３ｇ、４．４３モル）及び（Ｒ）−グリシジルｍ−ニトロフェニルスルホネート（１．０４５ｋｇ、４．０３モル）を添加した。反応混合物を２０時間（一晩）かけて４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、２つの部分に分割した。それぞれの部分を水（９Ｌ）に注ぎ入れ、メチルタート−ブチルエーテル（３×２Ｌ）で抽出した。２つの有機相をそれぞれ食塩水（２×４Ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮して得た粗生成物を、その後の工程で、更なる精製をせずに使用した。
【０２８１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
上記のように調製した生成物の少量をクロマトグラフし（Ｉｓｃｏシリカ−４０ｇ）、白色の粉末を得た。
ＭＰ：７９〜８０℃。
光圧回転：［ａ］D＝−１９．４°（ｃ２．０２，ＭｅＯＨ，２３℃）。
高解像度ＭＳ：（Ｃ11Ｈ12Ｏ3Ｃｌ，Ｍ+Hとして）：計算値：２２７．４８、測定値：２２７．０５
【０２８３】
（実施例８）
（Ｒ）−酢酸、４−クロロ−２−オキシラニルメトキシ−フェニルエステル
【０２８４】
【化８９】
2011517448.tif 000095
【０２８５】
２２Ｌの四口フラスコ（機械的攪拌器、２つのストッパー、及びアルゴン入口付き凝縮器を備えるもの）に、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−オキシラニルメトキシ−フェニル）−エタノン（１４，８１５ｇ、３．６０モル）及びジクロロメタン（８．８Ｌ）を充填した。この溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（〜７５％  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、９９３ｇ、オキシダント４．３１モル）を添加した。反応混合物を温暖な還流で３日間かけて２２時間温めた（監視の下でのみ加熱した）。次いで、追加的なｍ−ＣＰＢＡ（１００ｇ、〜０．３６モル）を添加し、更に８時間還流を続けた。次いで、反応混合物を一晩冷却して、冷却の際に白色スラリーを得た。この白色固形物をろ過により取り除き、ろ液を４つの部分に分配した。それぞれの部分を１０％（ｗ／ｗ）重亜硫酸ナトリウム（１Ｌ）で洗浄し、残留オキシダントの有無を見るために両方の相をヨウ素澱粉紙で試験した。この試験結果は陰性であり、水相をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で逆抽出し、組み合わされた有機相（４つの部分）を飽和重炭酸ナトリウム（３×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）及び濃縮して得た粗生成物を、その後の工程で、更なる精製をせずに使用した。
【０２８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：６．９６（ｍ，３Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０２８７】
上記のように調製した粗生成物の少量をクロマトグラフし（Ｉｓｃｏシリカ−１２ｇ）、透明の油を得た。
光圧回転：［α］D＝−８．２９°（ｃ２．０５，ＭｅＯＨ，２３℃）。
高解像度ＭＳ：（Ｃ11Ｈ11Ｏ3Ｃｌ，Ｍ+として）：計算値：２４２．０３、測定値：２４２．０３
【０２８８】
（実施例９）
（Ｓ）−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イル）−メタノール
【０２８９】
【化９０】
2011517448.tif 000096
【０２９０】
１２Ｌの四口フラスコ（機械的攪拌器、２つのストッパー、及び窒素入口を備えるもの）に、（Ｒ）−酢酸、４−クロロ−２−オキシラニルメトキシ−フェニルエステル（１５、１．０１９ｋｇ（不純）、仮定８７４ｇ、３．６０モル）、メトキシドナトリウム（メタノール中２５％（ｗ／ｗ）、９７２ｍＬ、４．５０モル）及びメタノール（６．０Ｌ）を充填した。反応混合物を２０時間（一晩）攪拌し、次いで、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で処理し、更に６日、攪拌した。反応混合物を濃縮して得た赤色の油を水で希釈して、４．０Ｌの容積にした。この材料を２つの部分に分配し、それぞれの水相をメチルタート−ブチルエーテ（２×１．０）及びエチルエーテル（１Ｌ）で抽出した。これらの有機相を１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）、食塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）及び濃縮して、粗生成物を得た。更なる精製をせずに粗生成物をその後の工程で使用した。
【０２９１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．２（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９２】
上記のように調製した粗生成物の少量をクロマトグラフし（Ｉｓｃｏシリカ−１２ｇ）、白色の固形物を得た。
融点：７９〜８１℃。
光圧回転：［α］D＝−５８．２°（ｃ  ２．０５，ＭｅＯＨ，２３℃）、
キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、ヘキサン／ＩＰＡ（９７：３）、Ｒt＝１６．０９５分、＞９９％ｅｅ。
高解像度ＭＳ：（Ｃ9Ｈ9Ｏ3Ｃｌ，Ｍ+として）：計算値：２００．０２：測定値：２００．０２
【０２９３】
（実施例１０）
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イル−メチルエステル
【０２９４】
【化９１】
2011517448.tif 000097
【０２９５】
１２Ｌの四口フラスコ（機械的攪拌器、窒素入口、及び２つのストッパーを備えるもの）に、（Ｓ）−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イル）−メタノール（２，３００ｇ、１．５０モル）及び４．５Ｌのテトラヒドロフラン／ジクロロメタン（９：１）を充填した。この溶液をＮ−メチルモルホリン（３６２ｍＬ、３．２９モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３６．４ｇ、０．２９８モル）、及びパラ塩化トルエンスルホニル（３４１ｇ、１．７９モル）で処理した。反応混合物を室温にて窒素下で１０日間攪拌した（〜４日後、見たところ反応は完了していた）。反応混合物をろ過してアミン塩酸塩を除去し、２つの部分に分配した。それぞれの部分を２０％重炭酸カリウム水溶液（３Ｌ）で２．５時間、攪拌した。次いで、それぞれの部分をイソプロピル酢酸（２×１．５Ｌ）で抽出し、有機物を２Ｍ塩酸（２×１Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×１Ｌ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。その結果得られた混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン／ヘプタン（１：３）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  １５０Ｌ（シリカゲル５ｋｇ）に乗せ、ヘプタン（８Ｌ）、１：９酢酸エチル−ヘプタン（２４Ｌ）、１５：８５酢酸エチル−ヘプタン（４８Ｌ）、及び１：２酢酸エチル−ヘプタン（１８Ｌ）で溶出（２０７ｋＰａ（３０ｐｓｉ））して、表題の化合物を黄白色（オフホワイト）の固形物として得た。
【０２９６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０２９７】
光圧回転：［α］D＝−３４．７３°（ｃ２．０２，ＭｅＯＨ，２３℃）。
【０２９８】
（実施例１１）
（Ｓ）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イルメチル）−イソインドリ−１，３−ジオン
【０２９９】
【化９２】
2011517448.tif 000098
【０３００】
１２Ｌの四口フラスコ（機械的攪拌器、窒素入口が上部にあるエアコンデンサー、及び２つのストッパーを備えるもの）に、（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イル−メチルエステル（３，４４３ｇ、１．２５モル）、フタルイミドカリウム（３０１ｇ、１．６２モル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５Ｌ）を充填した。反応混合物を２時間かけて１００℃に加熱し、次いで、１６時間（一晩）かけて室温に冷却した。反応混合物を水（６Ｌ）で希釈し、２．５時間、攪拌した。その結果得られた白色の固形物を真空ろ過によって回収し、５５℃の真空炉内で乾燥して、表題の化合物を黄白色（オフホワイト）の固形物として得た。
【０３０１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．８４（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑｄ，Ｊ＝６．１，２．２，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０３０２】
融点：１２６〜１２７℃。
【０３０３】
（実施例１２）
（Ｓ）−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イル）−メチルアミド
【０３０４】
【化９３】
2011517448.tif 000099
【０３０５】
１２Ｌの四口フラスコ（機械的攪拌器、上部に窒素入口のある水凝縮器、及び２つのストッパーを備えるもの）に、（Ｓ）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イルメチル）−イソインドリ−１，３−ジオン（４，３７０ｇ、１．１２モル）、ヒドラジン（６５．２ｍＬ、２．０８モル）、及びエタノール（４Ｌ）を充填した。反応混合物を１．５時間、還流にて加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を１Ｍ塩酸（２Ｌ）で酸性化し、ろ過した。ろ液を濃縮してエタノールを除去し、次いで３Ｍ水酸化ナトリウム（１Ｌ）で塩基性化し、エチルエーテル（２Ｌ、次いで２×１Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機物を食塩水（２×６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）及び濃縮して、白色の固形物として得た表題の化合物を、その後の工程で更なる精製をせずに使用した。
【０３０６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．６，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．４，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．１，１Ｈ）。
【０３０７】
融点：７０〜７１℃。
光圧回転：［α］D＝−８１．０°（ｃ２．００，ＭｅＯＨ，２３℃）。
【０３０８】
（実施例１３）
（Ｓ）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イルメチル）−スルファミド
【０３０９】
【化９４】
2011517448.tif 000100
【０３１０】
１２Ｌの四口フラスコ（機械的攪拌器、上部に窒素入口のある水凝縮器、及び２つのストッパーを備えるもの）に、（Ｓ）−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イル）−メチルアミン（５，２１４ｇ、１．０７モル）、スルファミド（４１２ｇ、４．２９モル）、及びイソプロピルアセテート（４Ｌ）を充填した。次いで、反応混合物を３日間かけて合計１５時間、還流するまで加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を氷浴して冷やし、残留物をろ過により回収し、イソプロピルアセテートで洗浄した。ろ液を１Ｍ塩酸（３Ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）及び濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物の全部を酢酸エチルに溶解し、シリカゲル（６００ｇ）に吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ試料誘導モジュールに乗せ、次いで、ヘプタン（２Ｌ）、１：９酢酸エチル−ヘプタン（４Ｌ）、３：７酢酸エチル−ヘプタン（１２Ｌ）、１：１酢酸エチル−ヘプタン（１６Ｌ）を用いてＢｉｏｔａｇｅ  １５０Ｍ（シリカゲル２．５ｇ）に溶出して、混合分画物と共に生成物を得た。混合分画物を、ヘプタン（１Ｌ）、１：９酢酸エチル−ヘプタン（４Ｌ）、３：７酢酸エチル−ヘプタン（６Ｌ）、１：１酢酸エチル−ヘプタン（８Ｌ）を用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ  ７５Ｌ（８００ｇシリカ）で再びクロマトグラフし、追加的生成物を得た。これら２つの生成物ロットを組み合わせて、表題の化合物を黄白色（オフホワイト）の固形物として得た。
【０３１１】
この実施例でに記載されている手順により調製した表題の化合物は、式（Ｉ−ＳＡ）のものである。
【０３１２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｂｓ，２Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．６，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）。
【０３１３】
融点：９９〜１００℃。
光圧回転：［α］D＝−５７．６°（ｃ２．１４，ＭｅＯＨ，２３℃）。
キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，ヘキサン（０．１％ＴＥＡ）／ＩＰＡ（８０：２０）、Ｒt＝１１．４０７分、＞９９％ｅｅ。
【０３１４】
Ｃ9Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ4Ｓの元素分析。
計算値：％Ｃ  ３８．７８，％Ｈ  ３．９８，％Ｃｌ  １２．７２，％Ｎ  １０．０５，％Ｓ  １１．５１。
測定値：％Ｃ  ３８．８１，％Ｈ  ３．７４，％Ｃｌ  １２．８３，％Ｎ  ９．９３，％Ｓ  １１．５３。
【０３１５】
（実施例１４）
（Ｓ）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イルメチル）−スルファミドの水再結晶（Water Recrystallization）
試験管で（Ｓ）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（０．０５０ｇ）に蒸留水（５ｍＬ）を添加して得られた混合物を加熱した。水が沸騰する前に白色の固形物が水中に溶解するのが観察された。水が冷却するにつれて材料は懸濁液として析出され、２時間にかけて白色の針状結晶が形成された。この結晶をろ過により取り去り、水ですすぎ、空気乾燥して回収し、本明細書に定義した結晶形態（Ｉ−ＳＢ）を得た。
【０３１６】
（実施例１５）
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸、（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イル）−メチルエステル
【０３１７】
【化９５】
2011517448.tif 000101
【０３１８】
（Ｓ）−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル）メタノール｛［α］D＝−３５．６°（ｃ＝１．４５，ＥｔＯＨ），７．１２ｇ，３５．４ミリモル｝（Ａ．Ｍ．Ｂｉｒｃｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９９年、４２、３３４２−３３５５に開示されている方法により調製）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その結果得られた混合物にパラ塩化トルエンスルホニル（６．６８ｇ、３５．５ミリモル）を添加し、反応混合物を２０時間、室温で攪拌した。次いで、反応混合物を氷浴で冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍＬ）を添加した。反応混合物をジエチルエーテル（３ｘ、２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされたジエチルエーテルを１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ、２５０ｍＬ）、水、食塩水（２ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で蒸発して、表題の化合物を白色の固形物として得た。
【０３１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｍ，３Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，３Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０３２０】
（実施例１６）
（Ｓ）−２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イルメチル）−イソインドリ−１，３−ジオン
【０３２１】
【化９６】
2011517448.tif 000102
【０３２２】
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸、（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−ｙｌ）−メチルエステル（１０．６５ｇ）（上記実施例１５のように調製した）をフタルイミドカリウム（８．９０ｇ、４８ミリモル）とＤＭＦ（１００ｍＬ）中で組み合わせ、得られた混合物を１時間、還流するまで加熱してから室温に冷却し、激しく攪拌されている氷水（７５０ｍＬ）中に注ぎ込み、３０分間、攪拌した。その結果得られた白色の固形物をろ過し、水で数回洗浄し、次いで減圧下で（１６時間）乾燥して、表題の化合物を白色の粉末状固形物として得た。
【０３２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２４】
（実施例１７）
（Ｓ）−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イル）−メチルアミン
【０３２５】
【化９７】
2011517448.tif 000103
【０３２６】
（Ｓ）−２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イルメチル）−イソインドリ−１，３−ジオン（８．１ｇ、２４．６ミリモル、上記実施例１６のように調製された）をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中でヒドラジン（１．５７ｇ、４９ミリモル）と組み合わせ、還流で２時間加熱してから室温に冷却した。次いで、反応混合物にｐＨが２．０になるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加し、得られた混合物を４５分間、攪拌した。その結果得られた白色の固形物をろ過し、新しいＥｔＯＨで数回洗浄し、固形物を廃棄した。ろ液を減圧下で蒸発させて得た固形物を、ジエチルエーテルとＮａＯＨ希釈水溶液に分配した。ジエチルエーテル溶液を食塩水で一度洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を透明の粘稠な油として得た。
【０３２７】
ＭＳ２００（ＭＨ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｂｄ  ｓ，ＮＨ2）
【０３２８】
光圧回転［α］D＝−５４．２°（ｃ＝１．５５，ＣＨＣｌ3）
【０３２９】
（実施例１８）
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（式（Ｉ−Ｓ）の化合物）
【０３３０】
【化９８】
2011517448.tif 000104
【０３３１】
（Ｓ）−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イル）−メチルアミン（４．７ｇ、２３．５ミリモル）及びスルファミド（４．５１ｇ、４７ミリモル）をジオキサン（１２５ｍＬ）中で３時間、還流し、次いで室温に冷却し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、固形物を得た。固形物（粗生成物）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２０：１）により精製して得られた白色の固形物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性固形物として得た。
【０３３２】
ｍｐ１１８〜１１９℃
ＭＳ  ２７７（Ｍ−１）
光圧回転［α］D＝−４０．０°（ｃ＝１．２０，ＭｅＯＨ）
【０３３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）
【０３３４】
化学分析：
計算値：Ｃ，３８．７８、Ｈ，３．９８、Ｎ，１０．０５、Ｓ，１１．５１
測定値：Ｃ，３８．８３、Ｈ，３．８８、Ｎ，１０．０８、Ｓ，１１．３１
【０３３５】
（実施例１９）
液体製剤
例えば上記のように調製された式（Ｉ−Ｓ）の化合物を既知の方法により処方して、下表４に記載されている成分で、それぞれ２５ｍｇ及び１００ｍｇの液体製剤にした。
【０３３６】
【表５】
2011517448.tif 000105
【０３３７】
実施例２０−机上実施例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例１８で調製した化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤を満たした。
【０３３８】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその同等物に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正が包含される点が理解されるであろう。
【図１】
2011517448.tif 000167
【国際調査報告】
2011517448.tif 000168
2011517448.tif 000169
2011517448.tif 000170
2011517448.tif 000171