(57)【要約】式（Ｉ）：2011503081.tif 000102        （Ｉ）［式中、ＡおよびＤの一方は−Ｎ−であり、かつＡおよびＤの他方は−Ｃ−である］の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が開示される。グルココルチコイド受容体活性の機能を調節するためのこのような化合物の使用方法、およびこのような化合物を含む医薬組成物もまた開示される。
2011503081.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011503081.tif 000092
（Ｉ）
［式中、
【化２】
2011503081.tif 000093
は、単結合または二重結合であり；
ＡおよびＤの一方は−Ｎ−であり、かつＡおよびＤの他方は−Ｃ−であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、シクロプロピル、ハロゲン、−ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＲdＲe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲeであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ4は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ＯＨ、Ｆ、またはフェニルで適宜置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ2-4アルケニルまたはＣ2-4アルキニル、
ｉｖ）アリール、またはハロゲン、Ｃ1-3アルキル、メトキシ、および／または−ＣＮの一つ以上で置換されたアリール、
ｖ）−ＣＲaＲbＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）pＣ（Ｏ）ＮＨＲc、−（ＣＨ2）pＮＨＲc、−（ＣＨ2）pＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc、または−（ＣＨ2）pＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲc（ここで、ｐは、０、１、２、もしくは３である）、または
ｖｉ）−ＣＲaＲbＲc（ここで、ＲbおよびＲcは、それらに結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有する１もしくは２環式ヘテロ環を形成する）であり；または
Ｒ3およびＲ4は、それらに結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ5は各々独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、および／または−ＯＣＦ3であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、または−ＯＣＦ3であり；
Ｒ7は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＮ、および／またはハロゲンの一つ以上で適宜置換されていてもよいアリールまたはヘテロシクロであり；
Ｒaは、水素、Ｃ1-3アルキル、またはＯＨもしくはＦで置換されたＣ1-3アルキルであり；
Ｒbは、水素、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、またはＯＨもしくはＦで置換されたＣ1-3アルキルであり；
Ｒcは：
ｉ）ＯＨ、アリール、またはハロアリールで適宜置換されていてもよいＣ1-5アルキル、
ｉｉ）Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＣ2-4アルケニル、
ｉｉｉ）アリールで適宜置換されていてもよいＣ2-4アルキニル、
ｉｖ）ハロゲン、メトキシ、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-3アルキル）、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、飽和ヘテロシクロ、および／または−Ｓ−（Ｃ1-3アルキル）の一つ以上で適宜置換されていてもよいアリール、または
ｖ）Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2の一つ以上で適宜置換されていてもよい１もしくは２環式アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒdは、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒeは、水素またはＣ1-3アルキルであり；並びに
ｑは、０、１、２、または３である］
の構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）：
【化３】
2011503081.tif 000094
の構造を有する請求項１の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2011503081.tif 000095
（Ｉｃ）
［式中、
Ｒ3は、水素またはＯＨであり；
Ｒ4は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ＯＨまたはフェニルで適宜置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ2-4アルケニル、
ｉｖ）Ｃｌで適宜置換されていてもよいフェニル、
ｖ）−ＣＲaＲbＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）pＣ（Ｏ）ＮＨＲc、−（ＣＨ2）pＮＨＲc、−（ＣＨ2）pＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc、または−（ＣＨ2）pＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲc（ここで、ｐは、０、１、２、もしくは３である）、または
ｖｉ）
【化５】
2011503081.tif 000096
であり；
Ｒaは、水素、メチル、エチル、または−ＣＦ3であり；
Ｒbは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり；並びに
Ｒcは：
ｉ）フェニルまたはフルオロフェニルで適宜置換されていてもよいＣ1-5アルキル、
ｉｉ）Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＣ2-4アルケニル、
ｉｉｉ）フェニルで適宜置換されていてもよいＣ2-4アルキニル、
ｉｖ）Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＳＣＨ3、および／または、ＯＨもしくはピロリジニルで置換されたＣ1-3アルキルの一つ以上で適宜置換されていてもよいフェニル、
ｖ）テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはチアナフテニル、または
ｖｉ）Ｃ1-4アルキル、Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2で適宜置換されていてもよいチオフェニルであり；または
Ｒ3およびＲ4は、それらに結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和ヘテロ環を形成し；並びに
Ｒ7は、無置換アリール、またはハロゲンで置換されたアリールである］
の構造を有する請求項１〜２の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ4が、
【化６−１】
2011503081.tif 000097
【化６−２】
2011503081.tif 000098
【化６−３】
2011503081.tif 000099
【化６−４】
2011503081.tif 000100
であり；または
Ｒ3およびＲ4が一緒になって、
【化７】
2011503081.tif 000101
となり；並びに
Ｒ7が、フェニルまたはフルオロフェニルである、請求項１〜３の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩；並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗鬱薬、高脂血症治療薬、脂質調節剤、抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨粗鬆症薬をさらに含む、請求項５の組合せ医薬であって、その中で
該抗糖尿病薬は、１つ、２つ、３つまたはそれ以上のビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ γ アゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン感受性改善薬、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび／またはメグリチニドであり、
該抗肥満薬は、β３アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再摂取阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２阻害剤および／または食欲低下剤であり、
該高脂血症治療薬は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり、
該降圧薬は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬および／またはβアドレナリン遮断薬である組合せ医薬。
【請求項７】
治療有効量の請求項１〜４の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することを特徴とする疾患または障害の治療方法であって；その中で、前記疾患または障害は、代謝疾患および炎症性もしくは免疫疾患から選択される方法。
【請求項８】
前記疾患または障害が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病、および肥満症から選択される代謝疾患である、請求項７の方法。
【請求項９】
前記疾患または障害が、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片、皮膚同種移植片、心臓弁異種移植片、血清病、および移植片対宿主疾患の移植片拒絶、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹、脂漏症、肺炎症、眼のぶどう膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、べーチェット症候群またはシェーグレン症候群、悪性貧血または免疫性溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、特発性副腎不全、自己免疫性多腺性疾患、糸球体腎炎、強皮症、モルヘア、扁平苔癬、白斑症、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン−バレー症候群、胞隔炎、接触過敏症、遅延型過敏症、接触性皮膚炎、じん麻疹、皮膚アレルギー、呼吸器系のアレルギー、枯草熱、グルテン過敏性腸症、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、再狭窄、狭窄、先天性副腎過形成症、非化膿性甲状腺炎、癌関連の高カルシウム血症、若年性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心炎、天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、激症または播種性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人白血病および成人リンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、敗血症、並びに慢性閉塞性肺疾患から選択される炎症性または免疫疾患である、請求項７の方法。
【請求項１０】
該疾患または障害が、喘息、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、および移植片拒絶から選択される、請求項７の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤である新規非ステロイド性化合物、炎症性もしくは免疫関連疾患、並びに肥満症および糖尿病のような疾患の治療におけるこのような化合物の使用方法、並びに該化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
転写因子NF-κBおよびAP-1は、炎症応答および免疫応答の媒介に関与するいくつかの遺伝子の発現調節に関与する。NF-κBは、とりわけ、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、接着分子（例えばE-セレクチン）およびケモカイン（例えばランテス）を含む遺伝子の転写を調節する。AP-1は、サイトカインTNF-α、IL-1、IL-2、ならびにマトリックスメタロプロテアーゼの産生を調節する。TNF-α（その発現がNF-κBとAP-1の両方によって調節される遺伝子）を標的とする薬物療法は、慢性関節リウマチおよびクローン病を含むいくつかの炎症性ヒト疾患に、著しく有効であることが示されている。したがってNF-κBおよびAP-1は、炎症性障害および免疫障害の開始および永続化に重要な役割を果たしている。Baldwin, A.S., Journal of Clin. Investigation, 107:3 (2001)；Firestein, G.S.およびManning, A.M., Arthritis and Rheumatism, 42:609 (1999)；およびPeltz, G., Curr. Opin. in Biotech., 8:467 (1997)を参照されたい。
【０００３】
AP-1およびNF-κBの上流には多くのシグナリング分子（キナーゼおよびホスファターゼ）が存在し、それらは潜在的な治療薬標的である。キナーゼJNKは、AP-1複合体（fos/c-jun）を構成するサブユニットの一つであるc-junのリン酸化とそれに続く活性化の調節に、欠かすことのできない役割を果たす。JNKを阻害する化合物は、炎症性疾患の動物モデルで有効であることが示されている。Manning, A.M.およびDavis, R.J., Nature Rev. Drug Disc., 2:554 (2003)を参照されたい。NF-κBの活性化に極めて重要なキナーゼは、IκBキナーゼ（IKK）である。このキナーゼは、IκBのリン酸化に重要な役割を果たす。IκBはひとたびリン酸化されると分解を起こし、それが、核内に移行して上述した遺伝子の転写を活性化することのできるNF-κBの放出につながる。IKKの阻害剤は、炎症性疾患の動物モデルで有効であることが示されている。Burke, J.R., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 6(5):720-728 (Sep. 2003)を参照されたい。
【０００４】
グルココルチコイド受容体は、NF-κBおよびAP-1の活性化に関与するシグナリングカスケードを阻害することの他に、直接の物理的相互作用によってNF-κBおよびAP-1の活性を阻害することも示されている。グルココルチコイド受容体（GR）は、転写因子の核内ホルモン受容体ファミリーのメンバーであり、転写因子のステロイドホルモンファミリーのメンバーである。グルココルチコイド受容体タンパク質のアフィニティラベリングによって、受容体に対する抗体の産生が可能になり、それにより、グルココルチコイド受容体のクローニングが容易になった。ヒトでの結果については、Weinbergerら, Science, 228:740-742 (1985)；Weinbergerら, Nature, 318:670-672 (1986)を、またラットでの結果については、Miesfeld, R., Nature, 312:779-781 (1985)を参照されたい。
【０００５】
GRと相互作用するグルココルチコイドは、50年以上にわたって炎症性疾患の治療に使用されてきた。グルココルチコイドは、GRによる転写因子NF-κBおよびAP-1の阻害を介して、その抗炎症活性を発揮することが示されている。この阻害は転写抑制（transrepression）と呼ばれる。GRによるこれらの転写因子の阻害に関する主要な機序は、直接の物理的相互作用によるものであることが示されている。この相互作用は転写因子複合体を変化させて、NF-κBおよびAP-1の転写刺激能力を阻害する。Jonat, C.ら, Cell, 62:1189 (1990)；Yang-Yen, H.F.ら, Cell, 62:1205 (1990)；Diamond, M.I.ら, Science 249:1266 (1990)；およびCaldenhoven, E.ら, Mol. Endocrinol., 9:401 (1995)を参照されたい。GRによる共役活性化因子の隔離などといった他の機序も提案されている。Kamei, Y.ら, Cell, 85:403 (1996)；およびChakravarti, D.ら, Nature, 383:99 (1996)を参照されたい。
【０００６】
グルココルチコイドとGRとの相互作用は、転写抑制を引き起こすことの他に、GRによる、ある種の遺伝子の転写の誘導を引き起こす場合もある。この転写の誘導は転写活性化（transactivation）と呼ばれる。転写活性化にはGRの二量体化およびグルココルチコイド応答配列（GRE）への結合が必要である。
【０００７】
DNAを結合することができないトランスジェニックGR二量体化欠損マウスを使った最近の研究により、GRの転写活性化（DNA結合）活性はGRの転写抑制（非DNA結合）作用から分離できることが示されている。これらの研究は、DNA結合を必要としない転写抑制が炎症の抑制につながるのに対して、グルココルチコイド療法の副作用の多くは、代謝に関与するさまざまな遺伝子の転写を誘導するというGRの能力によるものであることも示している。Reichardt, H.M.ら, Cell, 93:531 (1998)およびReichardt, H.M., EMBO J., 20:7168 (2001)を参照されたい。
【０００８】
AP-1およびNF-κB活性を調節する化合物は、炎症性疾患および免疫疾患、ならびに変形性関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、移植拒絶および移植片対宿主病などの障害の治療に役立つだろう。
【０００９】
また、グルココルチコイド受容体経路に関して、グルココルチコイドが強力な抗炎症剤であることも知られている。しかしながら、それらの全身使用は副作用によって制限される。糖尿病、骨粗鬆症および緑内障などの副作用を最小限に抑えつつもグルココルチコイドの抗炎症効力を保っている化合物は、炎症性疾患を持つ極めて多数の患者にとって、著しく有益であるだろう。
【００１０】
さらに、GRに関して、当技術分野では、転写活性化を拮抗する化合物も必要とされている。そのような化合物は、グルココルチコイドレベルの増加に関連する代謝性疾患、例えば糖尿病、骨粗鬆症および緑内障などの治療に役立ちうる。
【００１１】
さらに、GRに関して、当技術分野では、転写活性化を引き起こす化合物も必要とされている。そのような化合物は、グルココルチコイドの不足に関連する代謝性疾患の治療に役立ちうる。そのような疾患には例えばアジソン病がある。
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、グルココルチコイド受容体、および／またはＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の有効な調節剤であり、したがって炎症性疾患または免疫関連疾患、および／または肥満症および糖尿病などの疾患の治療に役立つ、新しい非ステロイド化合物、並びにこれらの疾患および関連疾患を治療するためにそのような化合物を使用する方法に関する。
【００１３】
式（Ｉ）：
【化１】
2011503081.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
【化２】
2011503081.tif 000004
は、単結合または二重結合であり；
ＡおよびＤの一方は−Ｎ−であり、かつＡおよびＤの他方は−Ｃ−であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、シクロプロピル、ハロゲン、−ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＲdＲe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲeであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ4は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ＯＨ、Ｆ、またはフェニルで適宜置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ2-4アルケニルまたはＣ2-4アルキニル、
ｉｖ）アリール、またはハロゲン、Ｃ1-3アルキル、メトキシ、および／または−ＣＮの一つ以上で置換されたアリール、
ｖ）−ＣＲaＲbＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）pＣ（Ｏ）ＮＨＲc、−（ＣＨ2）pＮＨＲc、−（ＣＨ2）pＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc、または−（ＣＨ2）pＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲc（ここで、ｐは、０、１、２、もしくは３である）、または
ｖｉ）−ＣＲaＲbＲc（ここで、ＲbおよびＲcは、それらに結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有する１もしくは２環式ヘテロ環を形成する）であり；または
Ｒ3およびＲ4は、それらに結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ5は各々独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、および／または−ＯＣＦ3であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、または−ＯＣＦ3であり；
Ｒ7は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＮ、および／またはハロゲンの一つ以上で適宜置換されていてもよいアリールまたはヘテロシクロであり；
Ｒaは、水素、Ｃ1-3アルキル、またはＯＨもしくはＦで置換されたＣ1-3アルキルであり；
Ｒbは、水素、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、またはＯＨもしくはＦで置換されたＣ1-3アルキルであり；
Ｒcは：
ｉ）ＯＨ、アリール、またはハロアリールで適宜置換されていてもよいＣ1-5アルキル、
ｉｉ）Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＣ2-4アルケニル、
ｉｉｉ）アリールで適宜置換されていてもよいＣ2-4アルキニル、
ｉｖ）ハロゲン、メトキシ、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-3アルキル）、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、飽和ヘテロシクロ、および／または−Ｓ−（Ｃ1-3アルキル）の一つ以上で適宜置換されていてもよいアリール、または
ｖ）Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2の一つ以上で適宜置換されていてもよい１もしくは２環式アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒdは、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒeは、水素またはＣ1-3アルキルであり；並びに
ｑは、０、１、２、または３である］
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が本明細書に記載される。
【００１４】
本明細書中にはさらに、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩と；少なくとも１つの医薬的に許容される担体および／または希釈剤とを含む、少なくとも１つの医薬組成物を記載する。
【００１５】
本明細書中にはさらに、治療が必要な患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢ活性の機能を調節する方法が記載されている。
【００１６】
本明細書中にはさらに、治療が必要な哺乳類種に、治療上有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、症状または障害を治療する少なくとも１つの方法が記載されている。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者により容易に理解されるであろう。明瞭にするために上記および下記で別々の実施形態のコンテキストで記載した本発明の特定の特徴は、組み合わせて単一の実施形態を形成してもよいことを理解されよう。逆に、簡潔にするために単一の実施形態のコンテキストで記載した本発明の様々な特徴は、組み合わせてその部分的な組合せを形成してもよい。
【００１８】
本明細書中で例示的または好ましいとして同定された実施形態は、例示的であり、限定することを意図しない。
【００１９】
本明細書中で別段に具体的に指定しない限りは、単数形での言及には複数形も含まれ得る。たとえば、「ａ」および「ａｎ」とは、１つまたは１つ以上を示してもよい。
【００２０】
別段に指定しない限りは、満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な水素原子を有するとみなされる。
【００２１】
本明細書中に記載する定義は、本明細書中に参考として組み込まれている任意の特許、特許出願、および／または特許出願公開に記載の定義よりも優先される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体および幾何異性体、たとえば、様々な置換基上の不斉炭素が原因で存在する立体異性体などは、混合物または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで、本明細書中にさらに企図される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のすべてのエナンチオマー、互変異性体、およびジアステレオマー、ならびにそれから生じる混合物、化合物、ラセミ化合物、ラセミ混合物、およびラセミ体が、本明細書中に企図される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のすべての光学活性を有する異性体、例えば純粋なまたは実質的に純粋な光学活性を有する異性体、すなわち、他の異性体を実質的に含まない、光学活性を有する異性体が、本明細書中に企図される。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の単一のエナンチオマーを含む化合物を所望する場合、そのような化合物は、最終産物の分割によって、または異性体的に純粋な出発物質もしくは任意の好都合な中間体のいずれかからの立体特異的合成によって、得ることができる。最終産物、中間体、または出発物質の分割は、たとえば、物理的方法、たとえば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、およびキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などを含めた、当分野で知られている任意の適切な方法によって行うことができる。個々の光学異性体は、ラセミ体から、たとえば、通常の方法、たとえば、光学活性を有する酸を用いて塩を形成し、続いて結晶化することによって、得ることができる。式（Ｉ）による化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ 勧告によって規定されるＳまたはＲ立体配置を有することができる。
【００２４】
一つの態様において、Ｄが窒素（−Ｎ−）であり、かつＡが炭素（−Ｃ−）である式（Ｉ）の化合物が提供される。この態様の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2011503081.tif 000005
（ＩＩ）
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびｑは、上記と同義である］
で表される構造、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を有する。この態様の化合物には、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、および（ＩＩｃ）：
【化４】
2011503081.tif 000006
の構造で表される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が含まれる。
【００２５】
一つの態様において、Ａが窒素（−Ｎ−）であり、かつＤが炭素（−Ｃ−）である式（Ｉ）の化合物が提供される。この態様の化合物は、式（ＩＩＩ）
【化５】
2011503081.tif 000007
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびｑは、上記と同義である］
で表される構造、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を有する。この態様の化合物には、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）：
【化６】
2011503081.tif 000008
の構造で表される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が含まれる。
【００２６】
一つの態様において、式（Ｉ）：
［式中、
【化７】
2011503081.tif 000009
は、単結合または二重結合であり；
ＡおよびＤの一方は−Ｎ−であり、かつＡおよびＤの他方は−Ｃ−であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、シクロプロピル、ハロゲン、−ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＲdＲe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲeであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはＯＨであり；
Ｒ4は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ＯＨまたはフェニルで適宜置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ2-4アルケニル、
ｉｖ）Ｃｌで適宜置換されていてもよいフェニル、
ｖ）−ＣＲaＲbＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）pＣ（Ｏ）ＮＨＲc、−（ＣＨ2）pＮＨＲc、−（ＣＨ2）pＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc、または−（ＣＨ2）pＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲc（ここで、ｐは、０、１、２、もしくは３である）、または
ｖｉ）
【化８】
2011503081.tif 000010
であり；または
Ｒ3およびＲ4は、それらに結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ5は各々独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、および−ＯＣＦ3であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、および−ＯＣＦ3であり；
Ｒ7は、無置換アリール、またはハロゲンで置換されたアリールであり；
Ｒaは、水素、メチル、エチル、または−ＣＦ3であり；
Ｒbは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり；
Ｒcは：
ｉ）フェニルまたはフルオロフェニルで適宜置換されていてもよいＣ1-5アルキル、
ｉｉ）Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＣ2-4アルケニル、
ｉｉｉ）フェニルで適宜置換されていてもよいＣ2-4アルキニル、
ｉｖ）Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＳＣＨ3、および／または、ＯＨもしくはピロリジニルで置換されたＣ1-3アルキルの一つ以上で適宜置換されていてもよいフェニル、
ｖ）テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはチアナフテニル、
ｖｉ）Ｃ1-4アルキル、Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2で適宜置換されていてもよいチオフェニルであり；
Ｒdは、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒeは、水素またはＣ1-3アルキルであり；並びに
ｑは、０、１、２、または３である］
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。例えば、この態様は、式（Ｉａ）：
【化９】
2011503081.tif 000011
（Ｉａ）
で表される構造、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を有する、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ6は水素であり、およびｑは０である）を提供する。
【００２７】
別の態様において、式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、シクロプロピル、ハロゲン、−ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＲdＲe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲeであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはＯＨであり；
Ｒ4は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ＯＨまたはフェニルで適宜置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ2-4アルケニル、
ｉｖ）Ｃｌで適宜置換されていてもよいフェニル、
ｖ）−ＣＲaＲbＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）pＣ（Ｏ）ＮＨＲc、−（ＣＨ2）pＮＨＲc、−（ＣＨ2）pＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc、または−（ＣＨ2）pＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲc（ここで、ｐは、０、１、２、もしくは３である）、または
ｖｉ）
【化１０】
2011503081.tif 000012
であり；または
Ｒ3およびＲ4は、それらに結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ5は各々独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、および−ＯＣＦ3であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、および−ＯＣＦ3であり；
Ｒ7は、無置換アリール、またはハロゲンで置換されたアリールであり；
Ｒaは、水素、メチル、エチル、または−ＣＦ3であり；
Ｒbは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり；
Ｒcは：
ｉ）フェニルまたはフルオロフェニルで適宜置換されていてもよいＣ1-5アルキル、
ｉｉ）Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＣ2-4アルケニル、
ｉｉｉ）フェニルで適宜置換されていてもよいＣ2-4アルキニル、
ｉｖ）Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＳＣＨ3、および／または、ＯＨもしくはピロリジニルで置換されたＣ1-3アルキルの一つ以上で適宜置換されていてもよいフェニル、
ｖ）テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはチアナフテニル；
ｖｉ）Ｃ1-4アルキル、Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2で適宜置換されていてもよいチオフェニルであり；
Ｒdは、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒeは、水素またはＣ1-3アルキルであり；並びに
ｑは、０、１、２、または３であり；好ましくは、ｑは、０または１である］
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。例えば、この態様は、式（ＩＩｄ）：
【化１１】
2011503081.tif 000013
（ＩＩｄ）
で表される構造、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を有する、式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ6は水素であり、およびｑは０である）を提供する。式（ＩＩｄ）の化合物には、式（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、および（ＩＩｇ）：
【化１２】
2011503081.tif 000014
［式中、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、この態様において、上記と同義である］
の構造で表される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が含まれる。
【００２８】
別の態様において、式（ＩＩＩ）：
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、シクロプロピル、ハロゲン、−ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＲdＲe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲeであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはＯＨであり；
Ｒ4は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ＯＨまたはフェニルで適宜置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ2-4アルケニル、
ｉｖ）Ｃｌで適宜置換されていてもよいフェニル、
ｖ）−ＣＲaＲbＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）pＣ（Ｏ）ＮＨＲc、−（ＣＨ2）pＮＨＲc、−（ＣＨ2）pＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc、または−（ＣＨ2）pＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲc（ここで、ｐは、０、１、２、もしくは３である）、または
ｖｉ）
【化１３】
2011503081.tif 000015
であり；または
Ｒ3およびＲ4は、それらに結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ5は各々独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、および−ＯＣＦ3であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、および−ＯＣＦ3であり；
Ｒ7は、無置換アリール、またはハロゲンで置換されたアリールであり；
Ｒaは、水素、メチル、エチル、または−ＣＦ3であり；
Ｒbは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり；
Ｒcは：
ｉ）フェニルまたはフルオロフェニルで適宜置換されていてもよいＣ1-5アルキル、
ｉｉ）Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＣ2-4アルケニル、
ｉｉｉ）フェニルで適宜置換されていてもよいＣ2-4アルキニル、
ｉｖ）Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＳＣＨ3、および／または、ＯＨもしくはピロリジニルで置換されたＣ1-3アルキルの一つ以上で適宜置換されていてもよいフェニル、
ｖ）テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはチアナフテニル、
ｖｉ）Ｃ1-4アルキル、Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2で適宜置換されていてもよいチオフェニルであり；
Ｒdは、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒeは、水素またはＣ1-3アルキルであり；並びに
ｑは、０、１、２、または３であり；好ましくは、ｑは、０または１である］
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。例えば、この態様は、式（ＩＩＩｄ）：
【化１４】
2011503081.tif 000016
（ＩＩＩｄ）
で表される構造、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を有する、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ6は水素であり、およびｑは０である）を提供する。式（ＩＩＩｄ）の化合物には、式（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、および（ＩＩＩｇ）：
【化１５】
2011503081.tif 000017
［式中、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、この態様において、上記と同義である］
の構造で表される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が含まれる。
【００２９】
一つの態様において、式（ＩＩｇ）：
［式中、
Ｒ3は、水素またはＯＨであり；
Ｒ4は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ＯＨもしくはフェニルで適宜置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ2-4アルケニル、
ｉｖ）Ｃｌで適宜置換されていてもよいフェニル、
ｖ）−ＣＲaＲbＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）pＣ（Ｏ）ＮＨＲc、−（ＣＨ2）pＮＨＲc、−（ＣＨ2）pＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc、または−（ＣＨ2）pＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲc（ここで、ｐは、０、１、２、もしくは３である）、または
ｖｉ）
【化１６】
2011503081.tif 000018
であり；または
Ｒ3およびＲ4は、それらに結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、無置換アリール、またはハロゲンで置換されたアリールであり；
Ｒaは、水素、メチル、エチル、または−ＣＦ3であり；
Ｒbは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり；
Ｒcは：
ｉ）フェニルまたはフルオロフェニルで適宜置換されていてもよいＣ1-5アルキル、
ｉｉ）Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＣ2-4アルケニル、
ｉｉｉ）フェニルで適宜置換されていてもよいＣ2-4アルキニル、
ｉｖ）Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＳＣＨ3、および／または、ＯＨもしくはピロリジニルで置換されたＣ1-3アルキルの一つ以上で適宜置換されていてもよいフェニル、
ｖ）テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはチアナフテニル；
ｖｉ）Ｃ1-4アルキル、Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2で適宜置換されていてもよいチオフェニルである］
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００３０】
一つの態様において、式（ＩＩｇ）：
［式中、
Ｒ3は、水素またはＯＨであり；
Ｒ4は、
【化１７−１】
2011503081.tif 000019
【化１７−２】
2011503081.tif 000020
【化１７−３】
2011503081.tif 000021
【化１７−４】
2011503081.tif 000022
であり；または
Ｒ3およびＲ4は一緒になって：
【化１８】
2011503081.tif 000023
となり；並びに
Ｒ7は、無置換アリール、またはハロゲンで置換されたアリールである］
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ7は、フェニルまたはフルオロフェニルである。
【００３１】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ1は、水素、メチル、ハロゲン、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、またはＣＮである）、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ1は、水素またはメチルであり；より好ましくは、水素である。
【００３２】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ2は、水素、メチル、またはエチルである）、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ2は、水素またはメチルであり；より好ましくは水素である。
【００３３】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、またはメチルである）、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００３４】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物（ここで、ｑは、０または１であり、好ましくは、ｑは０である）、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。この態様において、ｑが１である場合、好ましくは、Ｒ5は、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮであり、より好ましくは、Ｒ5は、メチル、Ｆ、またはＣｌである。
【００３５】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ6は、水素、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮである）、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００３６】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ7は、メチル、ＣＦ3、ＣＮ、またはハロゲンの一つ以上で適宜置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである）、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ7は、ＦもしくはＣｌで適宜置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、より好ましくは、Ｒ7は、Ｆで適宜置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。
【００３７】
本明細書で使用する用語「治療（処置）」（treat、treating、treatment）は、どの文法的形式でも、ある疾患、障害、または状態の予防、低減、または改善、部分的なもしくは完全な軽減、または治癒を指し、この場合、予防とは、そのような疾患、障害または状態を発達させる危険がある人の治療を示す。
【００３８】
一つの態様において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、代謝疾患、または炎症性もしくは免疫疾患から選択される疾患または障害の治療方法が提供される。
【００３９】
一つの態様において、代謝疾患から選択される疾患または障害の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することを特徴とし、前記代謝疾患は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、および肥満症から選択される方法が提供される。
【００４０】
本発明のもう一つの態様では、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、肥満症、および腫瘍性疾患の治療、並びに本明細書に記載する他の使用に有用な医薬組成物であって、治療有効量（使用に依存）の本発明の式（I）の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む組成物が提供される。
【００４１】
本発明のもう一つの態様では、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、免疫疾患、および腫瘍性疾患の治療、ならびに本明細書に記載する他の使用に有用な医薬組成物であって、治療有効量（使用に依存）の式（I）の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む組成物が提供される。
【００４２】
さらにもう一つの態様として、本発明は、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝疾患（糖尿病および／または肥満）、および腫瘍性疾患の治療方法を提供する。グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患、またはAP-1および/またはNF-κB誘導性転写に関連する疾患、またはAP-1および/またはNFκB依存性遺伝子発現に関連する疾患であり、該疾患は、AP-1および/またはNF-κB（特にAP-1）の調節制御を受ける遺伝子の発現に関連し（炎症性疾患および免疫疾患ならびに後述する障害を含む）、それは治療有効量の本発明の式（I）の化合物を、患者に投与する段階を含むことを特徴とする。
【００４３】
本発明のもう一つの態様は、グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患もしくは障害を治療する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB（特にAP-1）誘導性転写に関連する疾患もしくは障害を治療する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB（特にAP-1）依存性遺伝子発現に関連する疾患または障害を治療する方法であって、疾患が、AP-1および/またはNF-κB（特にAP-1）の調節制御を受ける遺伝子の発現に関連する（例えば炎症性障害および免疫障害、癌および腫瘍障害、例えば固形腫瘍、リンパ腫および白血病、ならびに真菌感染症、例えば菌状息肉腫である）方法に関わる。
【００４４】
本明細書で使用する「GR転写活性化に関連する疾患」という用語は、その転写がGRによる転写活性化を受ける遺伝子の転写産物に関連する疾患を指す。そのような疾患には、例えば骨粗鬆症、糖尿病、緑内障、筋減少、顔面腫脹、人格変化、高血圧、肥満、うつ病、およびAIDS、創傷治癒の状態、一次性または二次性副腎皮質不全、およびアジソン病などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００４５】
本明細書で使用する「グルココルチコイド受容体」および「GR」という用語は、グルココルチコイドを結合して転写を刺激または抑制する転写因子の核内ホルモン受容体（「NHR」）ファミリーのメンバーを指すか、またはGR-βを指す。
【００４６】
本明細書で使用するこれらの用語は、任意の供給源に由来するグルココルチコイド受容体を指し、限定するわけではないが、以下に挙げるものを包含する：ヒトグルココルチコイド受容体（Weinbergerら, Science, 228:740-742 (1985)およびWeinbergerら, Nature, 318:670-672 (1986)に開示されているもの）；ラットグルココルチコイド受容体（Miesfeld, R., Nature, 312:779-781 (1985)に開示されているもの）；マウスグルココルチコイド受容体（Danielson, M.ら, EMBO J., 5:2513に開示されているもの）；ヒツジグルココルチコイド受容体（Yang, K.ら, J. Mol. Endocrinol., 8:173-180 (1992)に開示されているもの）；マーモセットグルココルチコイド受容体（Brandon, D.D.ら, J. Mol. Endocrinol. 7:89-96 (1991)に開示されているもの）；およびヒトGR-β（Hollenberg, S.M.ら, Nature, 318:635 (1985)；Bamberger, C.M.ら, J. Clin Invest., 95:2435 (1995)に開示されているもの）。
【００４７】
本明細書で使用する「AP-1および/またはNF-κBに関連する疾患または障害」という用語は、AP-1および/またはNF-κBの調節制御を受ける遺伝子の発現産物に関連する疾患を指す。そのような疾患には、例えば炎症性および免疫性の疾患および障害；癌および腫瘍障害、例えば固形腫瘍、リンパ腫および白血病；ならびに真菌感染症、例えば菌状息肉腫などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００４８】
「炎症性または免疫関連性の疾患または障害」という用語は、本明細書においては、炎症成分または免疫成分を持つ任意の状態、疾患、または障害を包含するために用いられ、以下に挙げる状態のそれぞれを包含するが、これらに限定されるわけではない：移植片拒絶（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、島細胞）、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片(skin allograft)、皮膚同種移植片(skin homograft)（例えば熱傷の治療に用いられる）、心臓弁異種移植片、血清病、および移植片対宿主疾患）、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病、肥満症、喘息、炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）、壊疽性膿皮症(pyoderma gangrenum)、ループス（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹、脂漏症、肺炎症、眼ぶどう膜炎(eye uveitis)、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット症候群またはシェーグレン症候群（眼乾燥／口渇）、悪性または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、特発性副腎不全、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、糸球体腎炎、強皮症、モルフェア、扁平苔癬、白斑(viteligo)（皮膚の色素脱失）、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症(autoimmune hypopituatarism)、ギラン・バレー症候群、および胞隔炎；
Ｔ細胞媒介過敏症疾患(T-cell mediated hypersensitivity disease)、例えば接触過敏症、遅延型過敏症、接触性皮膚炎（例えばツタウルシによるもの）、蕁麻疹(uticaria)、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー（枯草熱、アレルギー性鼻炎）、およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）；
炎症性疾患、例えば変形性関節症、急性膵炎(acute pancreatis)、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、並びに炎症性および／または増殖性成分(proliferatory component)を有する血管病、例えば再狭窄、狭窄およびアテローム性動脈硬化(artherosclerosis)。炎症性または免疫関連性の疾患または障害には、以下に挙げるものも含まれるが、これらに限定されるわけではない：内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、先天性副腎過形成症、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、若年性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症(post-traumatic osteroarthritis)、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心炎、天疱瘡、水疱性ヘルペス状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎(allergic conjuncivitis)、角膜炎、眼帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス(symptomatic sarcoidosis)、激症または播種性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、実質臓器移植片拒絶反応、並びに敗血症。好ましい治療には、移植片拒絶、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬および慢性肺疾患の治療が含まれる。
【００４９】
したがって、本発明の一つの態様は、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、免疫疾患、腫瘍性疾患および代謝疾患から選択される疾患または障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法である。
【００５０】
好ましい態様において、疾患または障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片、皮膚同種移植片、心臓弁異種移植片、血清病、および移植片対宿主疾患の移植片拒絶、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹、脂漏症、肺炎症、眼ぶどう膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、べーチェット症候群またはシェーグレン症候群、悪性または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、特発性副腎不全、自己免疫性多腺性疾患、糸球体腎炎、強皮症、モルフェア、扁平苔癬、白斑、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、胞隔炎、接触過敏症、遅延型過敏症、接触性皮膚炎、蕁麻疹、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー、枯草熱、グルテン過敏性腸症、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、再狭窄、狭窄、先天性副腎過形成症、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、若年性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心炎、天疱瘡、水疱性ヘルペス状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、激症または播種性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、敗血症、並びに慢性閉塞性肺疾患から選択される、炎症性または自己免疫疾患である。
【００５１】
さらにより好ましい態様において、疾患または障害は、移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および乾癬から選択される。
【００５２】
さらにまた、本発明によれば、AP-1誘導性および/またはNF-κB誘導性転写（特にAP-1誘導性転写）に関連する疾患を治療する方法であって、AP-1誘導性および/またはNF-κB誘導性転写（特にAP-1誘導性転写）のNHR転写抑制を誘導し、その結果としてその疾患を治療するために、その疾患にかかる危険がある患者に、本発明の式（I）の化合物を治療有効量で投与する方法も提供される。
【００５３】
特定の態様では、本発明の化合物が、上述した代表的障害の治療に、その病因にかかわらず（例えば移植拒絶、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、およびウイルス感染症などの治療に）役立つ。
【００５４】
本方法では、他の治療剤（例えば後述するもの）を本発明の化合物と一緒に使用することができる。本発明の方法では、そのような他の治療剤を、本発明の化合物の投与に先だって投与するか、本発明の化合物の投与と同時に投与するか、本発明の化合物の投与後に投与することができる。
【００５５】
さらに別の態様において、組合せ医薬は、請求項１の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、またはそのプロドラッグエステル、またはその医薬的に許容される塩、並びに、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤(anti-vascular hyperproliferation agent)、抗鬱薬、高脂血症治療薬、脂質調節剤(lipid modulating agent)、抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨粗鬆症薬を含む組合せ医薬を含むものと意図され、その中で
該抗糖尿病薬は、１つ、２つ、３つまたはそれ以上のビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ γ アゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン感受性改善薬、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび／またはメグリチニドであり、
該抗肥満薬は、β３アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再摂取阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２阻害剤および／または食欲低下剤であり、
該高脂血症治療薬は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤(upregulator of LDL receptor activity)、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり、
該降圧薬は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬および／またはβ−アドレナリン遮断薬である。
【００５６】
より好ましい組合せは、抗糖尿病薬が、１、２、３またはそれ以上のメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、Ｐ３２／９８および／またはＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａであり、
抗肥満薬が、オーリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソカイン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、および／またはマジンドールであり、
高脂血症治療薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、コレスタゲル、ナイアシンおよび／またはＬＹ２９５４２７であり、
降圧薬が、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルまたはモエキシプリルであるＡＣＥ阻害剤；オマパトリラト、［Ｓ［（Ｒ*，Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラート）またはＣＧＳ３０４４０であるＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤であり；
イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンであるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；
ベシル酸アムロジピン、プラゾシン ＨＣｌ、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジン ＨＣｌ（その中で、血小板凝集阻害剤は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールまたはイフェトロバンである）；
免疫抑制剤が、シクロスポリン、ミコフェノール酸、インターフェロン−ベータ、デオキシスペルゴリン、ＦＫ−５０６またはＡｎｔ．−ＩＬ−２であり；
抗癌剤が、アザチプリン、５-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、またはカルボプラチンであり；
抗ウイルス剤が、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、またはビダラビンであり；並びに
抗炎症剤が、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、プレドニゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、または二酢酸トリアムシノロンである場合である。
【００５７】
本発明は、その精神または本質的な特性からはずれることなく、他の特定の形態で具体化されうる。本発明はまた、本明細書で述べた本発明の別の態様(aspect、embodiment)のすべての組合せも含む。いずれのおよびすべての態様を、いずれの他の態様と併用して、本発明の別の態様を記載してもよいことが理解される。さらに、態様のいずれの要素を、いずれの態様からのいずれのおよびすべての他の要素と組み合わせて、別の態様を記載することが意図される。
【００５８】
製造方法
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者が利用することのできる様々な方法によって合成することができる。本発明の化合物を製造するための一般合成スキームを以下に説明する。これらのスキームは例示であって、本明細書に開示する化合物を製造するために当業者が使用することのできる実行可能な技法を限定しようとするものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は当業者には明白であるだろう。また、合成時のさまざまな段階は、所望の化合物または化合物群を得るために、別の順序で行ってもよい。一般スキームで説明する方法によって製造される本発明の化合物の例を、後述の実施例に記載する。実施例の化合物は、典型的にはラセミ混合物として製造される。ホモキラルの実施例の製造は、当業者に知られている技術によって実行されうる。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離によって製造されうる。あるいは、実施例の化合物を公知の方法によって製造して、エナンチオマーを濃縮した生成物(enantiomerically enriched product)を得てもよい。これらの技術には、これらに限らないが、キラル補助官能基をラセミ中間体に組み入れることが含まれ、それは変換のジアステレオ選択性を制御するのに役立ち、キラル補助基を開裂させると、エナンチオ濃縮した生成物が得られる。
【００５９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび実施例によって記載されるように製造されうる。スキーム中、様々な化学基であるＡ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびｑは、上記のものに対応する。
スキーム１
【化１９】
2011503081.tif 000024
【００６０】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａ＝炭素であり、Ｄは窒素である）の合成方法を説明する。Ａ１型の化合物は市販品として入手可能であるか、または当該技術分野で知られている方法（例えば、Chemische Berichte, 86:1085-1095 (1953); Journal of Medicinal Chemistry, 47(12):2995-3008 (2004)を参照）によって、または実験の節において以下に詳述されるように製造されうる。ヒドロキシメチル化に続いて塩素化することによって、クロロメチルイミダゾールが得られた。クロロメチルイミダゾールによる１，３−ジケトンのアルキル化を、当該技術分野で知られている様々な方法（例えば、Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, VCH Publishers, Inc. (1999) または Synthesis, 1069-1070 (1995)を参照）によって達成して、生成物Ｂ１を得てもよい。例えば、ウィティッヒオレフィン化を用いて、ジケトンＢ１を適当なアルケンに変換し、続いて加水分解および環化によって、アルデヒドＣ１が得られる。アルデヒドＣ１をグリニャール試薬またはアルキルもしくはアリールリチウムで処理することによって、式（Ｉ）の化合物が得られる。グリニャールまたはアルキルアリールリチウム試薬は市販品として入手可能であるか、または当該技術分野でよく知られている方法（例えば、Angew. Chem. Int. Ed., 4302-4320 (2003)およびその中の引用文献を参照）によって製造されうる。この第２級アルコールは、当該技術分野で知られている方法（例えば、Larock, R.C., 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd edition, 1999, VCH Publishers, Inc または Trahanovsky, 「Oxidations in organic chemistry」, Publisher, Academic Pr）によって酸化されうる。次いでケトンのグリニャール反応によって、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＲaＲbＯＨ）が得られる。
スキーム２
【化２０】
2011503081.tif 000025
【００６１】
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物への代替的アプローチを説明する。適当なオレフィン化試薬、例えばウィティッヒ試薬を用いた化合物Ｂ１のモノオレフィン化によって、加水分解後にケトン−アルデヒド中間体が得られる。ケト−アルデヒド中間体の環化によって、ケトンＣ２が得られる。ケトン中間体Ｃ２は、当該技術分野で知られている様々な方法（例えば、Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, VCH Publishers, Inc. (1999)を参照）によって、様々な式（Ｉ）の化合物に変換されうる。例えば、グリニャール反応によって、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ3＝ＯＨ；Ｒ4＝アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル(araheteroalkyl)）が得られる。
スキーム３
【化２１】
2011503081.tif 000026
【００６２】
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を説明し、１，３−ジケトンのイミダゾールとのマンニッヒ反応を用い、続いてアルキル化剤（例えば、ヨウ化メチル）でアルキル化して、中間体Ｂ３が得られる。該イミダゾール環の選択的臭素化（例えば、J. Org. Chem., 71(8):3159-3166 (2006)を参照）およびウィティッヒオレフィン化によって中間体Ｃ３が得られ、それをパラジウム触媒の存在下で環化して（例えば分子内ヘック反応、Organic Reactions, 60:157-534 (2002)を参照）、中間体Ｄ３を得てもよい。あるいは、化合物Ｃ３を、例えば、ビニルトリメチルすず化合物とスティルカップリングさせ、続いてオレフィンメタセシス（例えば、Angew. Chem. Int. Ed., 45(37):6082-6085 (2006)およびその中の引用文献を参照）によって、化合物Ｄ３が得られる。カルボニル中間体Ｄ３は、当該技術分野で知られている方法（例えば、Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, VCH Publishers, Inc. (1999)を参照）によって、様々な式（Ｉ）の化合物に変換されうる。例えば、中間体Ｄ３を、適当な酸の存在下、エチレングリコール化合物とともに加熱して、スキーム３に示されるアセタールを得てもよい。
スキーム４
【化２２】
2011503081.tif 000027
【００６３】
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａは窒素であり、Ｄは炭素である）の製造方法を示す。カルボアミジン類またはカルボアミジン塩Ａ４は市販品として入手可能であるか、または当該技術分野で知られている方法（例えば、Heterocycles, 60(5):1133-1145 (2003)を参照）によって製造されうる。カルボアミジン類をジヒドロキシアセトンで処理することによって、ヒドロキシメチルイミダゾールＢ４が得られる（例えば、Synthesis, 7:576 (1983)を参照）。化合物Ｂ４がスキーム１に記載した手順に付される場合、対応の式（Ｉ）の化合物が得られる。
スキーム５
【化２３】
2011503081.tif 000028
【００６４】
スキーム５は、式（ＩＩ）の化合物の製造方法を説明する。化合物Ａ５は、セレノキシド反応を用いて、化合物Ｄ３（スキーム３）から製造されうる。カルボニル中間体Ａ５は、当該技術分野で知られている方法（例えば、Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, VCH Publishers, Inc. (1999)を参照）によって、式（ＩＩ）の化合物に変換されうる。例えば、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下、中間体Ａ５をエチレングリコールで処理して、アセタールＩＩａが得られる。アセタールＩＩａは、パラジウム触媒を用いて、熱力学的により安定なＩＩｂ型に異性化されうる。
スキーム６
【化２４】
2011503081.tif 000029
【００６５】
スキーム６は、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を示す。化合物Ａ６は、セレノキシド反応を用いて、化合物Ｃ４（スキーム４）から製造されうる。例えば、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドを用いて、ジケトンＡ６を適当なアルケンに変換し、続いて加水分解および環化して、ケトンＢ６が得られる。化合物Ｂ６について概説したものに類似する手順を用いて、ケトンＢ６を化合物Ｃ６に変換してもよい。化合物Ｃ６がスキーム１に記載した手順に付される場合、式（ＩＩＩａ）の化合物が得られる（ここで、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＲaＲbＯＨ）。化合物ＩＩＩａは、パラジウム触媒を用いて、熱力学的により安定なＩＩＩｂに変換されうる。
【００６６】
定義
以下は、本明細書および添付の特許請求の範囲における用語の定義である。本明細書中で化学基または用語に与えられる最初の定義は、特に断りがなければ、個別にまたは他の化学基の一部として、本明細書および特許請求の範囲を通して化学基または用語に適用する。
【００６７】
単独または別の基の一部としての用語「アルキル」とは、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。低級アルキル基、すなわち１から４個の炭素原子のアルキル基が最も好ましい。記号「Ｃ」の後の下付き文字に数字が現れた場合は、その下付き文字は、特定の化学基が含みうる炭素原子の数をより特異的に定義する。例えば、「Ｃ1-6アルキル」は、１から６個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖のアルキル基を示し、それは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。下付き文字「０」とは結合をいう。したがって、用語ヒドロキシ（Ｃ0-2）アルキルまたは（Ｃ0-2）ヒドロキシアルキルには、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチルが含まれる。
【００６８】
「アルキル」には、「無置換」および「置換アルキル」が含まれ、ここで、該アルキルは、以下に示す置換アルキルについてのいずれの置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
用語「置換アルキル」は、ハロ（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より独立して選択された１つ、２つ、または３つの置換基を有する上記で定義されたアルキル基を示し、その中でＲaおよびＲbは、同一であるかまたは異なっており、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（アルキル）、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員環ヘテロシクロ、または５〜６員環ヘテロアリールから独立して選択され、あるいは同一の窒素原子に結合する場合は、ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成するように結合してもよく、並びにＲcはＲaおよびＲbと同じ化学基から選択されるが、水素ではない。水素以外である各ＲaおよびＲb基、並びに各Ｒc基は、Ｒa、Ｒb、および／またはＲcの、いずれの利用できる炭素原子または窒素原子に結合する最大３つまでの置換基をさらに適宜有していてもよく、前記置換基は、同一であるかまたは異なっており、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員環ヘテロシクロ、または５〜６員環ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。置換アルキルがアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合は、前記環系は以下に定義され、したがって置換基を持たないか、１つ、２つ、または３つの置換基を有していてもよいが、これもまた以下に定義され、および／または置換アルキルについて定義される。
【００７０】
記号「ＣＯ2」が本明細書中で用いられる場合は、これは
【化２５】
2011503081.tif 000030
基をいうことを意味すると当業者に理解されている。
【００７１】
例えば「アリールアルキル」のように、「アルキル」という用語が別の基と一緒に使用される場合、この連係は、置換アルキルが含有するであろう置換基の少なくとも一つを、より具体的に定義している。例えば「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも一つがアリール（例えばベンジル）であるような上に定義した置換アルキル基を指す。したがって、「アリール（Ｃ0-4）アルキル」という用語は、少なくとも一つのアリール置換基を持つ置換低級アルキルを包含すると共に、別の基に直接結合したアリール（すなわちアリール（Ｃ0）アルキル）も包含する。
【００７２】
単独または別の基の一部としての用語「アルケニル」（無置換または置換アルケニルを含む）とは、２から１２個の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２から６個の炭素原子のアルケニル基で一つの二重結合を有するものが最も好まれる。
【００７３】
単独または別の基の一部としての用語「アルキニル」（無置換または置換アルキニルを含む）とは、２から１２個の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２から６個の炭素原子のアルキニル基で一つの三重結合を有するものが最も好まれる。
【００７４】
単独または別の基の一部としての用語「アルキレン」（無置換または置換アルキレンを含む）は、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を示し、例えば、｛−ＣＨ2−｝nであり、その中でｎは１から１２であり、好ましくは１〜８である。低級アルキレン基、すなわち１から４個の炭素原子のアルキレン基が最も好まれる。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、それぞれ上記で定義されるアルケニル基およびアルキニル基の二価の基をいう。
【００７５】
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基が引用される場合は、これらの化学基は置換アルキル基において上記で定義される１から３個の置換基で置換される。
【００７６】
単独または別の基の一部としての用語「ヘテロアルキレン」（無置換および「置換ヘテロアルキレン」を含む）とは、２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子を有する飽和および不飽和の二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいうために本明細書中で用いられ、その中で直鎖の１または２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−、および−ＮＨＳＯ2−から選択されるヘテロ原子によって置換される。したがって、用語「ヘテロアルキレン」には、以下に定義される二価のアルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキル基、並びにアルキル鎖においてヘテロ原子の組み合わせを有するアルキレン基およびアルケニレン基が含まれる。例として、本明細書中で「ヘテロアルキレン」は、−Ｓ−（ＣＨ2）1-5ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−（ＣＨ2）1-5Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、−ＮＨＳＯ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−などの化学基を含みうる。好ましくは、ヘテロアルキレンは−Ｏ−および−Ｓ−から同時に選択される二つの隣接原子を有さない。下付き文字が用語ヘテロアルキレンとともに用いられる場合は、例えば、Ｃ2-3ヘテロアルキレンのように、下付き文字はヘテロ原子に加えて化学基における炭素原子の数を示す。したがって、例えば、Ｃ1-2ヘテロアルキレンには、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、−０−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2などの化学基が含まれうる。
【００７７】
用語「置換ヘテロアルキレン」は、上記で定義されるヘテロアルキレン基を示し、その中でヘテロアルキレン鎖において少なくとも一つの窒素または炭素原子は水素以外の化学基に結合する（または置換される）。ヘテロアルキレン鎖における炭素原子は、置換アルキル基において上記で列挙されたものから選択される化学基で置換され、またはアルキルもしくは置換アルキル基でさらに置換されうる。ヘテロアルキレン鎖の窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、またはＡ1−Ｑ−Ａ2−Ｒhから選択される化学基で置換され、その中でＡ1は結合、Ｃ1-2アルキレン、またはＣ2-3アルケニレンであり；Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲd−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲd−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲd−、−ＣＯ2−、または−ＮＲdＣＯ2−であり；Ａ2は結合、Ｃ1-3アルキレン、Ｃ2-3アルケニレン、−Ｃ1-4アルキレン−ＮＲd−、−Ｃ1-4アルキレン−ＮＲdＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ1-4アルキレン−Ｓ−、−Ｃ1-4アルキレン−ＳＯ2−、または−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−であり、その中で前記Ａ2アルキレン基は、分枝鎖または直鎖であり、置換アルキレンにおいて本明細書中で定義されるように適宜置換されていてもよく；Ｒhは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり；並びにＲdは、本明細書中で定義されるように、水素、アルキル、および置換アルキルから選択されるが、但し、Ａ1、Ｑ、およびＡ2がそれぞれ結合である場合は、置換ヘテロアルキレンについてＲhは水素ではない。Ｒ16がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロの場合は、これらの環も同様に、これらの用語の定義において以下で定義されるような、化学基の１から３個で適宜置換されていてもよい。
【００７８】
用語「アルコキシ」とは、アルキル鎖中に一つまたは二つの酸素原子（−Ｏ−）を有する上記で定義されるアルキルまたは置換アルキル基をいう。例えば、用語「アルコキシ」には、化学基−Ｏ−Ｃ1-12アルキル、−（Ｃ1-6アルキレン）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン）−Ｏ−Ｃ1-4アルキルなどが含まれる。
【００７９】
用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」とは、アルキル鎖中に一つまたは二つの硫黄原子を有する上記で定義されるアルキルまたは置換アルキル基をいう。例えば、用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」には、化学基−Ｓ−Ｃ1-12アルキル、−（Ｓ−Ｃ1-6アルキレン）−Ｓ−Ｃ1-6アルキルなどが含まれる。
【００８０】
用語「アミノアルキル」または「アルキルアミノ」とは、アルキル鎖中に一つまたは二つの窒素（−ＮＲ−）原子を有する上記で定義されるアルキルまたは置換アルキル基をいう。例えば、用語「アミノアルキル」には、化学基−ＮＲ−Ｃ1-12アルキル、−ＮＲ−Ｃ1-6アルキレン−ＮＲ−Ｃ1-6アルキルなどが含まれる（ここで、Ｒは好ましくは水素であるが、上記で定義されるアルキルまたは置換アルキルを含みうる）。下付き文字がアルコキシ、チオアルキルまたはアミノアルキルに関して用いられる場合は、その下付き文字は、ヘテロ原子に加えてその化学基が含みうる炭素原子の数を示す。したがって、例えば、一価のＣ1-2アミノアルキルには、化学基−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、および−Ｎ−（ＣＨ3）2が含まれる。低級アミノアルキルには、１から４個の炭素原子を有するアミノアルキルが含まれる。「アミノ」とはＮＨ2基をいう。
【００８１】
アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキル基は一価または二価でありうる。「一価」によって、その化学基が一つの原子価（すなわち、他の化学基と結合することができる能力）を有することが意味され、「二価」によって、その化学基が二つの原子価を有することが意味される。したがって、例えば、一価のアルコキシには、−Ｏ−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ1-6アルキレン−０−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキルのような化学基が含まれるのに対し、二価のアルコキシには、−Ｏ−Ｃ1-12アルキレン−、−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−、−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−などのような化学基が含まれる。
【００８２】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を示すものと意図される。
【００８３】
単独または別の基の一部としての用語「アシル」とは、有機基に連結したカルボニル基、とりわけ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒe基、並びに式（Ｉ）の化合物において有機基または環に連結した二価の−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe−基をいう。Ｒe基は、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニル、あるいは必要に応じて、対応する二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレンなどから選択されうる。したがって、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1からＲ8が「アシル」であってもよいことが記載される場合、これには、Ｒ1からＲ8として−Ｃ（＝Ｏ）−を選択することが含まれ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe−または−ＲeＣ（＝Ｏ）−基を選択することもまた含まれるものと意図され、その中で、この例において、Ｒe基は二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレンから選択される。
【００８４】
単独または別の基の一部としての用語「アルコキシカルボニル」は、カルボキシ基
【化２６】
2011503081.tif 000031
が有機基に結合したもの（ＣＯ2Ｒe）、並びに式（Ｉ）の化合物において有機基と結合する二価の化学基−ＣＯ2−、−ＣＯ2Ｒe−を示し、その中でＲeはアシルとして上記で定義される。カルボキシ基が結合する有機基は、一価（例えば、−ＣＯ2−アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル）、あるいは二価（例えば、−ＣＯ2−アルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキレンなど）でありうる。したがって、「アルコキシカルボニル」は、−ＣＯ2Ｒe−または−ＲeＣＯ2−基を含むものと意図され、その中で、この例において、Ｒe基は二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレンから選択される。
【００８５】
単独または別の基の一部としての用語「アミド」または「アミジル」とは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb基（またはＮ原子に結合したＲaおよびＲb以外の他のＲ基）をいい、その中でＲaおよびＲb基は、置換アルキル基の定義において上記で列挙されるように定義される。
【００８６】
単独または別の基の一部としての用語「スルホニル」とは、式（Ｉ）の化合物において有機基に結合したスルホキシド基、特に、一価のＳ（Ｏ）1-2−Ｒe基、または式（Ｉ）の化合物において有機基に結合した二価の−Ｓ（Ｏ）1-2−基をいう。したがって、式（Ｉ）の化合物において、「スルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）−または−ＳＯ2−、並びに−Ｓ（＝Ｏ）Ｒe−、−ＲeＳ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2Ｒe−、または−ＲeＳＯ2−基を含むものと意図され、その中で、この例において、Ｒe基はアシル基およびアルコキシカルボニル基として上記で列挙されるものから選択される。
【００８７】
単独または別の基の一部としての用語「スルホンアミジル(sulfonamidyl)」は、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb基（またはＮ原子に結合したＲaおよびＲb以外の他のＲ基）を示し、その中で化学基ＲaおよびＲbは、置換アルキル基として上記で定義される。また、スルホンアミジル(sulfonamidyl)基は二価であり、その場合にＲa基およびＲb基の一つは結合である。したがって、式（Ｉ）の化合物において、スルホンアミジル(sulfonamidyl)は、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲa−基を意味するものと意図される。
【００８８】
単独または別の基の一部としての用語「シクロアルキル」とは、３から９個、好ましくは３から６個の炭素原子の、完全に飽和および一部不飽和の炭化水素環をいう。したがって、用語「シクロアルキル」には、シクロアルケニル（例えばシクロヘキセニル）環が含まれるものと意図される。用語「シクロアルキル」には、置換基を有さないか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基を有するような環が含まれ、その中で、Ｒa、ＲbおよびＲcは置換アルキル基として上記で定義されるものであり、これらはまた同様に置換アルキル基の定義において上記で列挙されるように適宜置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」にもまた、それに縮合した第二の環（例えば、ベンゾ、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール環を含む）を有し、あるいは３から４個の炭素原子の炭素−炭素架橋を有するような環が含まれる。シクロアルキルがさらなる環で置換される場合（またはそれに縮合する第二の環を有する場合）、前記環は同様に、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）3+、ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2の一つから二つで適宜置換されていてもよい。
【００８９】
したがって、式（Ｉ）の化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど、並びに以下の環構造：
【化２７】
2011503081.tif 000032
などが含まれ、これらは環のいずれの可能な原子で適宜置換されうる。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化２８】
2011503081.tif 000033
が含まれる。
【００９０】
単独または別の基の一部としての用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードをいう。
【００９１】
単独または別の基の一部としての用語「ハロアルキル」は一つまたはそれ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」には、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルが含まれる。
【００９２】
単独または別の基の一部としての用語「ハロアルコキシ」は、一つまたはそれ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」には、ＯＣＦ3が含まれる。
【００９３】
単独または別の基の一部としての用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、および２-ナフチルをいう。用語「アリール」には、置換基を有さない環、またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基を有する環が含まれ、その中でＲa、Ｒb、およびＲcは上記の置換アルキル基で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように、または上記で示したアルキルについてのいずれの置換基で適宜置換されていてもよい。また、アリール、特にフェニル基に結合した二つの置換基は、結合して、縮合またはスピロ環、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル、あるいは縮合ヘテロシクロまたはヘテロアリールのようなさらなる環を形成しうる。アリールがさらなる環で置換される場合（またはそれに縮合した第二の環を有する場合）、前記環は同様に、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）3+、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2の１つから４つ、好ましくは１つもしくは２つで適宜置換されていてもよい。
【００９４】
したがって、アリール基の例には：
【化２９】
2011503081.tif 000034
などが含まれ、それは適宜、いずれの可能な炭素原子または窒素原子で置換されうる。好ましいアリール基は適宜置換されていてもよいフェニルである。
【００９５】
単独または別の基の一部としての用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環状」または「シクロヘテロアルキル」は、置換および無置換の、非芳香族性の３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基、並びに１０〜１５員三環式基を示し、その中で少なくとも一つの環は少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する（シクロヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルとも呼ばれる）。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子、および／または、１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４またはそれ以下であり、また、但し環が少なくとも一つの炭素原子を含む。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。ヘテロシクロ基は、いずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロシクロ環には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でＲa、ＲbおよびＲcは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換されていてもよい。ヘテロシクロがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）3+、ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2の１から２つで適宜置換されていてもよい。
【００９６】
単環式基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル(isoxazolinyl)、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロリジニル(2-oxopyrrolodinyl)、２−オキソアゼピニル(2-oxoazepinyl)、アゼピニル(azepinyl)、４−ピペリドニル(4-piperidonyl)、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。二環式ヘテロシクロ基の例には、キヌクリジニルが含まれる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物における好ましいヘテロシクロ基には、
【化３０】
2011503081.tif 000035
が含まれ、それは適宜置換されうる。
【００９８】
単独または別の基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、置換および無置換芳香族５または６員単環式基、９または１０員二環式基、並びに１１〜１４員三環式基を示し、それは少なくとも一つの環において少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４つまたはそれ以下であり、各環は少なくとも一つの炭素原子を有する。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。二環式または三環式ヘテロアリール基には、少なくとも一つの完全な芳香環が含まれていなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族でありうる。ヘテロアリール基は、いずれの環のいずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロアリール環系には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、オキソ（＝Ｏ）、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でＲa、ＲbおよびＲcは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換されていてもよい。ヘテロアリールがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）3+、ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2の１から２つで適宜置換されていてもよい。
【００９９】
単環式ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル(pyrazolinyl)、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。
【０１００】
二環式ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾキサゾリル(benzoxazolyl)、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル(benzimidazolyl)、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【０１０１】
三環式ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物において、好ましいヘテロシクロ基には、
【化３１】
2011503081.tif 000036
などが含まれ、それはいずれの可能な炭素原子または窒素原子で適宜置換されうる。
【０１０３】
断りがなければ、特定の名前が付けられたアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル）またはヘテロアリール（例えば、イミダゾリル）について引用される場合、特に断りがなければ、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基について上記で列挙されたものから選択される０から３個、好ましくは０から２個の置換基を有する環がその引用に含まれることを意図している。
【０１０４】
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。
【０１０５】
用語「炭素環」は、全環の全原子が炭素である飽和または不飽和単環または二環を意味する。したがって、その用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環は置換されうるが、その場合、その置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上記で列挙されるものから選択される。
【０１０６】
用語「不飽和」が本明細書中で環または化学基を示すのに用いられる場合、その環または化学基は完全に不飽和または一部不飽和でありうる。
【０１０７】
本明細書を通して、その化学基および置換基は、当業者によって選択され、医薬的に許容される化合物として有益な化合物並びにその安定な部分および化合物を提供し、および／または医薬的に許容される化合物の製造に有益な中間体化合物を提供しうる。
【０１０８】
用語「プロドラッグ」とは、患者への投与において、代謝過程または化学過程によって化学的変換を受けて式Ｉの化合物、並びに／あるいはその塩および／または溶媒和化合物を生ずる化合物をいう。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、プロドラッグとして役立つ生理的に加水分解可能なエステルを形成し、体内で加水分解されることによって、自ら式Ｉの化合物を生じうる。このようなプロドラッグは、好ましくは経口的に投与されるが、それは多くの場合、加水分解は消化酵素の影響の下で主に起こるからである。非経口投与は、エステル自身が活性である場合、または血液中で加水分解が起こるような場合に用いられうる。式Ｉの化合物の、生理的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ1-6アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ−Ｃ1-6アルキル（例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、（例えばメトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル）、グルシルオキシメチル、フェニルグルシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、並びに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられる他の周知な生理的に加水分解可能なエステルが含まれる。このようなエステルは、当該技術分野で公知の通常の技術によって製造されうる。
【０１０９】
プロドラッグエステルの例には、以下の化学基：
（１−アルカノイルオキシ）アルキル、例えば、
【化３２】
2011503081.tif 000037
［式中、Ｒz、ＲtおよびＲyは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである；しかしながら、ＲzＯは、ＨＯでありえない］
が含まれる。
【０１１０】
このようなプロドラッグエステルの例には、
【化３３】
2011503081.tif 000038
が含まれる。
【０１１１】
適当なプロドラッグエステルの他の例には、
【化３４】
2011503081.tif 000039
［式中、Rzは、H、アルキル（例えばメチルまたはt-ブチル）、アリールアルキル（例えばベンジル）またはアリール（例えばフェニル）であることができ；Rvは、H、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり、Ruは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシルであり、n1は、0、1または2である］
が含まれる。
【０１１２】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、
a）「Design of Prodrugs」H. Bundgaard編（Elsevier, 1985）およびMethods in Enzymology, 112:309-396, K. Widderら編（Academic Press, 1985）；
b）「A Textbook of Drug Design and Development」Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 第5章「Design and Application of Prodrugs」H. Bundgaard著, pp.113-191 (1991)；ならびに
c）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)
を参照されたい。
【０１１３】
用語「互変異性体」とは、互変異性型で存在しうる式（I）の化合物およびその塩をいい、互変異性型では、水素原子がその分子の他の部分に転位し、その結果、その分子の原子間の化学結合が再編成される。全ての互変異性型は、それらが存在しうる限り、本発明に包含されると理解すべきである。
【０１１４】
医薬的に許容される「塩」という用語は、無機塩基および有機塩基によって形成される塩基性塩を指す。そのような塩には、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩（これらは好ましい）；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基との塩、例えばアミン様の塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、およびヒドラバミン塩）；および例えばアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩；および両性イオン、いわゆる「分子内塩」などがある。無毒性の医薬的に許容される塩は好ましいが、他の塩も、例えば生成物の単離または精製などに役立つ。
【０１１５】
医薬的に許容される「塩」という用語は、酸付加塩も包含する。これらは、例えば、強い無機酸、例えば鉱酸（例：硫酸、リン酸またはHClもしくはHBrなどのハロゲン化水素酸）によって形成されるか、強い有機カルボン酸、例えば1〜4個の炭素原子を持ち、無置換であるか、またはハロゲンなどで置換されている、アルカンカルボン酸（例：酢酸）、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸（例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギン）、または安息香酸によって形成されるか、有機スルホン酸、例えば無置換であるか、またはハロゲンなどによって置換された、(C1-C4)アルキルまたはアリールスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸などによって形成される。
【０１１６】
本発明の化合物の立体異性体は全て、混合物の形態にあるもの、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態にあるものが予想される。本発明の化合物は、どの炭素原子（R置換基の任意の炭素原子を含む）にも、不斉中心を持ちうる。したがって、式（I）の化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態で存在するか、その混合物として存在することができる。製造工程には、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を製造する場合は、それらを、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などの、通常の方法によって分離することができる。
【０１１７】
本発明の化合物は遊離型または溶媒和物（例えば水和物）型であることができる。
【０１１８】
組合せ
所望であれば、式（I）の化合物を、1以上の他のタイプの治療剤、例えば免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤(anti-vascular hyperproliferation agent)、抗うつ剤、血中脂質降下剤または脂質低下剤または脂質調節剤(lipid modulating agent)、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、血小板凝集阻害剤、および/または抗骨粗鬆症剤などと、組み合わせて使用することができ、それら他のタイプの治療剤は、同じ製剤で経口投与するか、別個の経口製剤で投与するか、または注射によって投与することができる。
【０１１９】
適宜、本発明の式（I）の化合物と組み合わせて使用することができる免疫抑制薬には、シクロスポリン類、例えばシクロスポリンA、ミコフェノレート、インターフェロン-β、デオキシスペルゴリン（deoxyspergolin）、FK-506または抗IL-2などがある。
【０１２０】
適宜、本発明の式（I）の化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤には、アザチプリン（azathiprine）、5-フルオロウラシル(5-fluorouracel)、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、カルボプラチンなどがある。
【０１２１】
適宜、本発明の式（I）の化合物と組み合わせて使用することができる抗ウイルス剤には、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン（zidanocin）、ビダラビンなどがある。
【０１２２】
適宜、本発明の式（I）の化合物と組み合わせて使用することができる抗炎症剤には、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）類、例えばイブプロフェン、cox-2阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、ステロイド類、例えばプレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、二酢酸トリアムシノロン、金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウム、TNF-α阻害剤、例えばテニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン（Rapamune））またはその誘導体、インフリキシマブ（レミケード（Remicade（登録商標））、セントコア社(Centocor, Inc.)）、CTLA-4Ig、LEA29Y、抗体、例えば抗ICAM-3、抗IL-2受容体（抗Tac）、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3（OKT-3）、抗CD4、抗CD80、抗CD86、モノクローナル抗体OKT3、CD40とCD154（別名「gp39」）の間の相互作用を遮断する薬剤、例えばCD40および/またはCD154に特異的な抗体、融合タンパク質、例えばエタネルセプト、CD40および/またはCD154gp39から構築される融合タンパク質（例：CD40IgおよびCD8gp39）、NF-κB機能の阻害剤、例えば核内移行阻害剤、例えばデオキシスペルグアリン（DSG）などがある。
【０１２３】
適宜、本発明の式（I）の化合物と組み合わせて使用することができる抗真菌剤には、フルコナゾール、ミコナゾール、アンホテリシンBなどがある。
【０１２４】
適宜、本発明の式（I）の化合物と組み合わせて使用することができる抗生物質には、ペニシリン、テトラサイクリン、アモキシシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ミノサイクリン、クリンダマイシンまたはセファレキシンなどがある。
【０１２５】
適宜、本発明の式（I）の化合物と共に使用することができる抗血管過剰増殖剤には、メトトレキサート、レフルノミド、FK506（タクロリムス、プログラフ（Prograf））などがある。
【０１２６】
適宜、本発明の式（I）の化合物と組み合わせて使用することができる血中脂質降下剤または脂質低下剤または脂質調節剤としては、1、2、3またはそれ以上のMTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤、胆汁酸吸着剤、ならびに/またはニコチン酸およびその誘導体を挙げることができる。
【０１２７】
ここで使用されるMTP阻害剤として、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号および米国特許出願第09/175,180号（1998年10月20日出願；現在は米国特許第5,962,440号）に開示されているMTP阻害剤が挙げられる。上記の特許および特許出願のそれぞれに開示されている好ましいMTP阻害剤はそれぞれ好ましい。
【０１２８】
上記の特許および特許出願は全て参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２９】
本発明に従って使用される最も好ましいMTP阻害剤として、米国特許第5,739,135号および同第5,712,279号、ならびに米国特許第5,760,246号に記載されている好ましいMTP阻害剤が挙げられる。
【０１３０】
最も好ましいMTP阻害剤は、9-[4-[4-[[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ]-1-ピペリジニル]ブチル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド
【化３５】
2011503081.tif 000040
である。
【０１３１】
血中脂質降下剤はHMG CoAレダクターゼ阻害剤であることができ、これには、米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、プラバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第4,346,227号に開示されているもの、米国特許第4,448,784号および同第4,450,171号に開示されているシンバスタチンおよび関連化合物などがあるが、これらに限定されるわけではない。ここで使用することができる他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および同第5,177,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、同第5,273,995号、同第5,385,929号および同第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示されているイタバスタチン(itavastatin)（日産/三共のニスバスタチン（NK-104））、米国特許第5,260,440号に開示されている塩野義-Astra/Zenecaのビサスタチン（visastatin）（ZD-4522）、および米国特許第5,753,675号に開示されている関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO 86/03488に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示されている6-[2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル)ピラン-2-オン類およびその誘導体、SearleのSC-45355（3-置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロ酢酸塩、PCT出願WO 86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第2,596,393号に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されている2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、オクタヒドロナフタレン類、例えば米国特許第4,499,289号に開示されているもの、欧州特許出願第0142146号A2に開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに米国特許第5,506,219号および同第5,691,322号に開示されているキノリンおよびピリジン誘導体などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０１３２】
さらにまた、ここでの使用に適した、HMG CoAレダクターゼの阻害に役立つホスフィン酸化合物が、GB 2205837に開示されている。
【０１３３】
ここでの使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤には、米国特許第5,712,396号に開示されているα-ホスホノ-スルホン酸類、Billerら, J. Med. Chem., 31(10):1869-1871 (1988)に開示されているもの、例えばイソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホン酸類、ならびに例えば米国特許第4,871,721号および同第4,924,024号ならびにBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2:1-40 (1996)などに開示されている他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤があるが、これらに限定されるわけではない。
【０１３４】
さらにまた、ここでの使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤として、P. Ortiz de Montellanoら, J. Med. Chem., 20:243-249 (1977)に開示されているテルペノイドピロリン酸類、CoreyおよびVolante, J. Am. Chem. Soc., 98:1291-1293 (1976)に開示されているファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスクアレンピロリン酸（PSQ-PP）類似体、McClard, R.W.ら, J. Am. Chem. Soc., 109:5544 (1987)に報告されているホスフィニルホスホン酸類、ならびにCapson, T.L., 博士論文（ユタ大学医化学部）のアブストラクト、目次、16頁、17頁、40〜43頁、48〜51頁、要約（1987年6月）に報告されているシクロプロパン類も挙げられる。
【０１３５】
ここでの使用に適した他の血中脂質降下剤には、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、および米国特許第3,674,836号に開示されている関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルは好ましい）、胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス（セコレックス（Secholex（登録商標））、ポリセキシド（Policexide（登録商標））およびコレスタゲル（cholestagel）（三共/Geltex）、ならびにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、エーザイE-5050（N-置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（THL）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（SPC, Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第4,759,923号に開示されているもの、4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、およびイオネン類、例えば米国特許第4,027,009号に開示されているもの、ならびに他の公知の血清コレステロール降下剤などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０１３６】
血中脂質降下剤は、ACAT阻害剤、例えばDrugs of the Future, 24, 9-15 (1999)（アバシミベ（Avasimibe））；Nicolosiら,「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters（ACAT阻害剤Cl-1011はハムスターにおける大動脈線状脂肪沈着領域の予防および退縮に有効である）」, Atherosclerosis (Shannon, Irel.), 137(1):77-85 (1998), Ghiselli, Giancarlo,「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoporotein（FCE27677の薬理学的プロファイル：ApoB100含有リポタンパク質の肝分泌の選択的抑制によって媒介される強力な血中脂質降下活性を持つ新規ACAT阻害剤）」, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1):16-30 (1998)；Smith,C.ら,「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor（RP73163：バイオアベイラブルなアルキルスルフィニル-ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤）」, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50 (1996)；Krauseら,「ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals（ACAT阻害剤：実験動物における血中脂質降下活性および抗アテローム性動脈硬化活性の生理学的機序）」, Inflammation: Mediators Pathways, CRC, フロリダ州ボカラトン, publ., Ruffolo, Robert R., Jr., Hollinger, Mannfred A., eds., pp. 173-198 (1995); Sliskovicら,「ACAT inhibitor: potential anti-atherosclerotic agents（ACAT阻害剤：抗アテローム性動脈硬化剤候補）」, Curr. Med. Chem., 1(3):204-25 (1994))；Stoutら,「Inhibitor of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methy]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity（血中コレステロール降下剤としてのアシル-CoA:コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.6. 脂質調節活性を持つ初の水溶性ACAT阻害剤. アシル-CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.7. 強化された血中コレステロール降下活性を持つ一連の置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)-メチル]尿素類の開発）」, Chemtracts: Org. Chem., 8(6):359-362 (1995)に開示されているもの、またはTS-962 （アセトアミド, Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−（テトラデシルチオ）−）（大正製薬）であってもよい。
【０１３７】
血中脂質降下剤は、LD2受容体活性の上方調節剤、例えばMD-700（１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン, ３−（１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル）−５，７−ジメトキシ）（大正製薬）およびLY295427（コレスタン −３−オール，４−（２−プロペニル）−，（３ａ，４ａ，５ａ）−）（Eli Lilly）であってもよい。
【０１３８】
血中脂質降下剤はコレステロール吸収阻害剤、好ましくはSchering-Ploughのエゼチミベ（SCH58235）およびSCH48461、ならびにAtherosclerosis, 115:45-63 (1995)およびJ. Med. Chem., 41:973 (1998)に開示されているものであってもよい。
【０１３９】
血中脂質降下剤は、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、例えばDrugs of the Future, 24:425-430 (1999)に開示されているものであってもよい。
【０１４０】
脂質調節剤として、コレステリルエステル転送タンパク質（CETP）阻害剤、例えばPfizerのCP529,414（トルセトラピブ）（WO/0038722およびEP818448）ならびにPharmaciaのSC-744およびSC-795を挙げることができる。
【０１４１】
本発明の組合せに使用することができるATPクエン酸リアーゼ阻害剤としては、例えば米国特許第5,447,954号に開示されているものを挙げることができる。
【０１４２】
好ましい血中脂質降下剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチンおよびビサスタチン(visastatin)ならびにZD-4522である。
【０１４３】
上述の米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。使用する量および投薬量は「Physicians' Desk Reference」および/または上述の特許に示されているとおりになるだろう。
【０１４４】
本発明の式（I）の化合物は、血中脂質降下剤（存在する場合）に対して、約500：1〜約1：500、好ましくは約100：1〜約1：100の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１４５】
投与量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路、製剤、投薬レジメンおよび所望する結果に応じて、注意深く調節しなければならない。
【０１４６】
血中脂質降下剤の投薬量および製剤は、上述したさまざまな特許および特許出願に開示されているとおりになるだろう。
【０１４７】
使用される他の血中脂質降下剤の投薬量および製剤は、該当するものがあれば、「Physicians' Desk Reference」の最新版に記載されているとおりになるだろう。
【０１４８】
経口投与の場合は、MTP阻害剤を、約0.01mg〜約500mg（好ましくは約0.1mg〜約100mg）の範囲の量で、毎日1〜4回使用することにより、満足できる結果が得られるだろう。
【０１４９】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、毎日1〜4回、約1〜約500mg、好ましくは約2〜約400mg、より好ましくは約5〜約250mgの量のMTP阻害剤を含有するだろう。
【０１５０】
経口投与の場合、HMG CoAレダクターゼ阻害剤（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンなど）を、「Physician's Desk Reference」に表示されている使用量（例えば約1〜2000mg、好ましくは約4〜約200mgの範囲の量）で使用することにより、満足できる結果が得られるだろう。
【０１５１】
スクアレンシンテターゼ阻害剤は約10mg〜約2000mg（好ましくは約25mg〜約200mg）の範囲の量の投薬量で使用することができる。
【０１５２】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤を約0.1〜約100mg、好ましくは約0.5〜約80mg、より好ましくは約1〜約40mgの量で含有するだろう。
【０１５３】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、スクアレンシンテターゼ阻害剤を約10〜約500mg、好ましくは約25〜約200mgの量で含有するだろう。
【０１５４】
血中脂質降下剤は、15-リポキシゲナーゼ（15-LO）阻害剤、例えばWO 97/12615に開示されているベンズイミダゾール誘導体、WO 97/12613に開示されている15-LO阻害剤、WO 96/38144に開示されているイソチアゾロン類、ならびにSendobryら,「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties（有意な抗酸化剤性を持たない高度に選択的な15-リポキシゲナーゼ阻害剤によるウサギにおける食餌誘発性アテローム動脈硬化の減少）」Brit. J. Pharmacology, 120:1199-1206 (1997)およびCornicelliら「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease（15-リポキシゲナーゼおよびその阻害：血管病の新しい治療標的）」Current Pharmaceutical Design, 5:11-20 (1999)に開示されている15-LO阻害剤を含むリポキシゲナーゼ阻害剤であってもよい。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物と血中脂質降下剤は、同じ経口製剤で、または同時に服用される個別の経口製剤で、一緒に使用することができる。
【０１５６】
上述の組成物は、上述の製剤で、1回量として、または毎日1〜4回の分割量として、投与することができる。低用量の組み合わせで患者に開始して、徐々に高用量の組み合わせに上げていくことが望ましいだろう。
【０１５７】
好ましい血中脂質降下剤はプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチン、ならびにナイアシンおよび/またはコレスタゲルである。
【０１５８】
適宜、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗糖尿病剤として、1、2、3またはそれ以上の抗糖尿病剤もしくは抗高血糖剤（インスリン分泌促進剤またはインスリン抵抗性改善剤を含む）、または他の抗糖尿病剤（好ましくは本発明の式（I）の化合物とは異なる作用機序を持つもの）を挙げることができ、これには例えば、ビグアニド類、スルホニル尿素類、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類、aP2阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV（DP4）阻害剤、SGLT2阻害剤、および/またはメグリチニド(meglitinide)類、ならびにインスリン、および/またはグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を含めることができる。
【０１５９】
他の抗糖尿病剤は、経口抗高血糖剤、好ましくはメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはその塩（好ましくはメトホルミンHCl）などのビグアニドであることができる。
【０１６０】
抗糖尿病剤がビグアニドである場合、式（I）の化合物は、ビグアニドに対して約0.001：1〜約10：1、好ましくは約0.01：1〜約5：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１６１】
また、他の抗糖尿病剤は、スルホニル尿素、例えばグリブリド（グリベンクラミドとも呼ばれる）、グリメピリド（米国特許第4,379,785号に開示されている）、グリピジド、グリクラジドまたはクロロプロパミド、他の既知のスルホニル尿素、またはβ細胞のATP依存性チャネルに作用する他の抗高血糖剤であることも好ましく（グリブリドおよびグリピジドは好ましい）、これらは同じ経口製剤または別個の経口製剤に入れて投与することができる。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物は、スルホニル尿素に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.02：1〜約5：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１６３】
経口抗糖尿病剤は、例えばアカルボース（米国特許第4,904,769号に開示されている）またはミグリトール（米国特許第4,639,436号に開示されている）などのグルコシダーゼ阻害剤であってもよく、これらは同じまたは別個の経口製剤に入れて投与することができる。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05：1〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物は、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤、または他のインスリン抵抗性改善剤（NIDDM患者においてインスリン抵抗性改善効果を有するもの）、例えばトログリタゾン（米国特許第4,572,912号に開示されているWarner-Lambertのレズリン（Rezulin（登録商標）））、ロジグリタゾン（SKB）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のMCC-555（米国特許第5,594,016号に開示されている）、Glaxo-WellcomeのGL-262570（ファルグリタザル(farglitazar)）、エングリタゾン（CP-68722, Pfizer）またはダルグリタゾン（CP-86325、Pfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（MIT/J&J）、JTT-501（レグリタザル(reglitazar)）（JPNT/P&U）、L-895645（Merck）、R-119702（リボグリタゾン）（三共/WL）、NN-2344（バラグリタゾン(balaglitazone)）（Dr. Reddy/NN）もしくはYM-440（（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］−フェノキシブタ−２−エン）（山之内）など（好ましくはロジグリタゾンおよびピオグリタゾン）と併用することができる。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物は、チアゾリジンジオンに対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１６７】
約150mg未満の量のスルホニル尿素およびチアゾリジンジオンは、式（Ｉ）の化合物と共に単一の錠剤に組み入れることができる。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物は、抗高血糖剤（例えばインスリン）、またはグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、例えばGLP-1(1-36)アミド、GLP-1(7-36)アミド、GLP-1(7-37)（Habenerの米国特許第5,614,492号に開示されているもの、この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）、ならびにAC2993（エクセナチド）（Amylin）およびLY-315902（８−３７−グルカゴン様ペプチドＩ（ヒト），Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル］−２６−Ｌ−アルギニン−３４−［Ｎ６−（１−オキソオクチル）−Ｌ−リシン］−）（Lilly）などと併用することもでき、それらは注射によって、鼻腔内に、吸入によって、または経皮もしくはバッカル装置によって、投与することができる。
【０１６９】
メトホルミン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド（glipyride）、グリピジド、クロロプロパミドおよびグリクラジドなど）、およびグルコシダーゼ阻害剤アカルボースもしくはミグリトール、またはインスリン（注射、肺、バッカルまたは経口用）が存在する場合、それらは、「Physicians' Desk Reference」（PDR）に表示されている量および投与法で、上述のような製剤として使用することができる。
【０１７０】
メトホルミンまたはその塩が存在する場合、それらは約500〜約2000mg/日の範囲の量で使用することができ、その量を1回量として、または毎日1〜4回の分割量で投与することができる。
【０１７１】
チアゾリジンジオン抗糖尿病剤が存在する場合、それは約0.01〜約2000mg/日の範囲の量で使用することができ、その量を1回量として、または1日あたり1〜4回の分割量で投与することができる。
【０１７２】
インスリンが存在する場合、それは「Physicians' Desk Reference」に示されている製剤、量および用法で使用することができる。
【０１７３】
GLP-1ペプチドが存在する場合、それは、米国特許第5,346,701号（TheraTech）、同第5,614,492号および同第5,631,224号（これらは参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているように、経口バッカル製剤として、または鼻腔投与によって、または非経口的に投与することができる。
【０１７４】
また、他の抗糖尿病剤は、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト(PPAR α/γ dual agonist)、例えばAR-HO39242（テサグリタザル）（Astra/Zeneca）、GW-409544（Glaxo-Wellcome）、KRP297（ベンズアミド, ５−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−（杏林Merck）、ならびにMurakamiら「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α（PPARα）およびPPARγのコリガンドとして作用する新規インスリン抵抗性改善剤．ズッカー肥満ラットの肝臓における脂質代謝異常に対するPPARα活性化の影響）」Diabetes 47，1841-1847（1998）に開示されているものであることもできる。
【０１７５】
抗糖尿病剤は、2000年10月4日出願の米国特許出願第09/679,027号に開示されているようなSGLT2阻害剤を、そこに記載されている投薬量で使用するものであってもよい。上記の出願において好ましいとされている化合物は好ましい。
【０１７６】
抗糖尿病剤は、1999年9月7日出願の米国特許出願第09/391,053号および2000年3月6日出願の米国特許出願第09/519,079号に開示されているようなaP2阻害剤を、そこに記載されている投薬量で使用するものであってもよい。上記の出願において好ましいとされている化合物は好ましい。
【０１７７】
抗糖尿病剤は、DP4阻害剤、例えば2001年2月16日出願の米国特許出願第09/788,173号、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（PROBIODRUG）、WO99/67278（PROBIODRUG）、WO99/61431（PROBIODRUG）に開示されているもの、Hughesら，Biochemistry, 38(36):11597-11603 (1999)に開示されているNVP-DPP728A（1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン)（Novartis）（好ましい）、TSL-225（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸（Yamadaら, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8:1537-1540 (1998)に開示されている））、Ashworthら, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6(22):1163-1166および2745-2748 (1996)に開示されている2-シアノピロリジド類および4-シアノピロリジド類を、上記の文献に記載されている投薬量で使用するものであってもよい。
【０１７８】
適宜、本発明の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができるメグリチニドとして、レパグリニド、ナテグリニド（Novartis）またはKAD1229（ミチグリニド）（PF/キッセイ）を挙げることができ、レパグリニドは好ましい。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物は、メグリチニド、PPARγアゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト、aP2阻害剤、DP4阻害剤またはSGLT2阻害剤に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05：1〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１８０】
適宜、式（Ｉ）の化合物と共に使用することができる他のタイプの治療剤は、β3アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、aP2阻害剤、甲状腺受容体アゴニストおよび/または食欲抑制剤を含む、1、2、3またはそれ以上の抗肥満剤であってもよい。
【０１８１】
適宜、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができるβ3アドレナリンアゴニストとして、AJ9677（ラファベグロン(rafabegron)）（武田/大日本）、L750355（ベンゼンスルホンアミド, Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−）(Merck)、もしくはCP331684（４−［２−［［２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−アミノ］エトキシ］フェニル］酢酸）（Pfizer）、または米国特許第5,541,204号、同第5,770,615号、同第5,491,134号、同第5,776,983号および同第5,488,064号に開示されている他の既知のβ3アゴニストを挙げることができ、AJ9677、L750,355（ベンゼンスルホンアミド, Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−）およびCP331648は好ましい。
【０１８２】
適宜、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができるリパーゼ阻害剤として、オルリスタットまたはATL-962（Alizyme）を挙げることができ、オルリスタットは好ましい。
【０１８３】
適宜、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができるセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤として、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）またはアキソカイン（axokine）（Regeneron）を挙げることができ、シブトラミンおよびトピラメートは好ましい。
【０１８４】
適宜、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる甲状腺受容体アゴニストとして、WO97/21993（カリフォルニア大学サンフランシスコ校）、WO99/00353（KaroBio）、WO00/039077（KaroBio）、および米国仮特許出願第60/183,223号（2000年2月17日出願）に開示されている甲状腺受容体リガンドを挙げることができ、KaroBio出願の化合物および上記米国仮特許出願の化合物は好ましい。
【０１８５】
適宜、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる食欲抑制剤として、デキサンフェタミン(dexamphetamine)、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールをあげることができ、デキサンフェタミンは好ましい。
【０１８６】
上述したさまざまな抗肥満剤は、式（Ｉ）の化合物と同じ製剤で、または異なる製剤で、当技術分野またはPDRで広く知られている投薬量およびレジメンで使用することができる。
【０１８７】
本発明の式（I）の化合物と組み合わせて使用することができる抗高血圧剤には、例えばACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、NEP/ACE阻害剤、ならびにカルシウムチャネル遮断剤、βアドレナリン遮断剤および他のタイプの抗高血圧剤（利尿剤を含む）がある。
【０１８８】
ここで使用することができるアンギオテンシン変換酵素阻害剤には、メルカプト（-S-）部分を含有するもの、例えば置換プロリン誘導体、例えば上記Ondettiらの米国特許第4,046,889号に開示されているもの（カプトプリル、すなわち1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチルプロピオニル]-L-プロリンは好ましい）、および置換プロリンのメルカプトアシル誘導体、例えば米国特許第4,316,906号に開示されているもの（ゾフェノプリルは好ましい）などがある。
【０１８９】
ここで使用することができるメルカプト含有ACE阻害剤の他の例には、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 10:131 (1983)に開示されているレンチアプリル（フェンチアプリル（fentiapril）、参天）ならびにピボプリルおよびYS980がある。
【０１９０】
ここで使用することができるアンギオテンシン変換酵素阻害剤の他の例には、上記米国特許第4,374,829号に開示されているもの（N-(1-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル)-L-アラニル-L-プロリン、すなわちエナラプリルは好ましい）、米国特許第4,452,790号に開示されているホスホン酸置換アミノ酸もしくはイミノ酸または塩（(S)-1-[6-アミノ-2-[[ヒドロキシ-(4-フェニルブチル)ホスフィニル]オキシ]-1-オキソヘキシル]-L-プロリンまたは（セロナプリル）は好ましい）、上記米国特許第4,168,267号に開示されているホスフィニルアルカノイルプロリン（フォシノプリルは好ましい）、米国特許第4,337,201号に開示されているホスフィニルアルカノイル置換プロリン、および上述の米国特許第4,432,971号に開示されているホスホンアミデートがある。
【０１９１】
ここで使用することができるACE阻害剤の他の例には、欧州特許出願第80822号および同第60668号に開示されているBeechamのBRL36,378；C.A. 102:72588vおよびJap. J. Pharmacol., 40:373 (1986)に開示されている中外のMC-838；英国特許第2103614号に開示されているCiba-GeigyのCGS14824（3-([1-エトキシカルボニル-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1-(3S)-ベンゾアゼピン-1酢酸HCl）および米国特許第4,473,575号に開示されているCGS16,617（3(S)-[[(1S)-5-アミノ-1-カルボキシペンチル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-エタン酸）；Eur. Therap. Res., 39:671 (1986), 40:543 (1986)に開示されているセタプリル（アラセプリル、大日本）；欧州特許第79-022号およびCurr. Ther. Res., 40:74 (1986)に開示されているラミプリル（Hoechst）；Arzneimittelforschung, 34:1254 (1985)に開示されているRu44570（Hoechst）、J. Cardiovasc. Pharmacol., 9:39 (1987)に開示されているシラザプリル（Hoffman-LaRoche）；FEBS Lett., 165:201 (1984)に開示されているR31-2201（Hoffman-LaRoche）；リシノプリル（Merck）、米国特許第4,385,051号に開示されているインダラプリル（indalapril）（デラプリル）；J. Cardiovasc. Pharmacol., 5:643, 655 (1983)に開示されているインドラプリル（Schering）、Acta. Pharmacol. Toxicol., 59 (Supp. 5):173 (1986)に開示されているスピラプリル（Schering）；Eur. J. Clin. Pharmacol., 31:519 (1987)に開示されているペリンドプリル（Servier）；米国特許第4,344,949号に開示されているキナプリル（Warner-Lambert）およびPharmacologist, 26:243, 266 (1984)に開示されているCI925（Warner-Lambert）（[3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(エトキシ-カルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-1-オキソプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-3-イソキノリンカルボン酸HCl）、J. Med. Chem. 26:394 (1983)に開示されているWY-44221（Wyeth）がある。
【０１９２】
好ましいACE阻害剤は、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルおよびモエキシプリルである。
【０１９３】
NEP/ACE阻害剤は中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤活性およびアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤活性を持つので、ここではこれらも使用することができる。ここでの使用に適したNEP/ACE阻害剤の例には、米国特許第5,362,727号、同第5,366,973号、同第5,225,401号、同第4,722,810号、同第5,223,516号、同第4,749,688号、米国特許第5,552,397号、米国特許第5,504,080号、米国特許第5,612,359号、米国特許第5,525,723号、欧州特許出願第0599444号、同第0481522号、同第0599444号、同第0595610号、欧州特許出願第0534363号A2、同第534396号および同第534492号、ならびに欧州特許出願第0629627号A2に開示されているものがある。
【０１９４】
上記の特許/特許出願において好ましいとされているNEP/ACE阻害剤およびその投薬量は好ましく、それらの米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。オマパトリラート（[S-(R*,R*)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸（ゲモパトリラート(gemopatrilat)））およびCGS30440は、最も好ましい。
【０１９５】
ここでの使用に適したアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（本明細書ではアンギオテンシンIIアンタゴニストまたはAIIアンタゴニストともいう）には、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、タソサルタンまたはエプロサルタンなどがあり、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンは好ましいが、これらに限定されるわけではない。
【０１９６】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、ACE阻害剤またはAIIアンタゴニストを、約0.1ないし約500mg、好ましくは約5〜約200mg、より好ましくは約10〜約150mgの範囲の量で含有するだろう。
【０１９７】
非経口投与の場合、ACE阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニストまたはNEP/ACE阻害剤は、約0.005mg/kg〜約10mg/kg、好ましくは約0.01mg/kg〜約1mg/kgの範囲の量で使用されるだろう。
【０１９８】
薬物を静脈内投与する場合は、その薬物が、通常のベヒクル、例えば蒸留水、食塩水、リンゲル液または他の通常の担体などに製剤化されるだろう。
【０１９９】
本明細書に開示するACE阻害剤およびAIIアンタゴニストならびに他の抗高血圧剤の好ましい投薬量が「Physicians' Desk Reference」（PDR）の最新版に記載されているとおりになることは、理解されるだろう。
【０２００】
ここでの使用に適した好ましい抗高血圧剤の他の例には、オマパトリラート（バンレブ（Vanlev（登録商標））、ベシル酸アムロジピン（ノルバスク（Norvasc（登録商標））、プラゾシンHCl（ミニプレス（Minipress（登録商標））、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニカルジピン、アテノロール、カルベジロール、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、およびクロニジンHCl（カタプレス（Catapres（登録商標））がある。
【０２０１】
式（I）の化合物と組み合わせて使用することができる利尿剤には、例えばヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン、およびインダパミドがある。
【０２０２】
本発明の式（I）の化合物と組み合わせて使用することができる抗血小板剤には、例えばアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ、チロフィバン、エプチフィバチド、アナグレリド、およびイフェトロバンがあり、クロピドグレルおよびアスピリンは好ましい。
【０２０３】
抗血小板薬はPDRに示されている量で使用することができる。イフェトロバンは米国特許第5,100,889号に記載の量で使用することができる。
【０２０４】
本発明の式（I）の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗骨粗鬆症剤には、副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート類、例えば MK-217（アレンドロネート）（フォサマックス（Fosamax（登録商標））などがある。
【０２０５】
上記の薬物については「Physicians' Desk Reference」に記載されているとおりの投薬量が使用されるだろう。
【０２０６】
医薬製剤
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と一緒に対象に投与することができ、その薬理活性を破壊しない、医薬的に許容される担体、添加剤またはベヒクルを含む。本発明の医薬組成物に使用することができる医薬的に許容される担体、添加剤およびベヒクルには、例えば以下に挙げるものがある（ただしこれらに限定されるわけではない）：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（「SEDDS」）、例えばd(-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬製剤に使用される界面活性剤、例えばツイーン（Tween）または他の類似するポリマー型送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ類、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。シクロデキストリン類、例えばα-、β-およびγ-シクロデキストリン、または化学修飾誘導体、例えばヒドロキシアルキルシクロデキストリン（2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化誘導体も、本発明の調節剤の送達を増進するために使用することができる。
【０２０７】
本発明の組成物は、後述するように、他の治療剤を含有してもよく、また例えば通常の固形または液状のベヒクルまたは希釈剤、ならびに所望する投与様式に適したタイプの医薬添加剤（例えば賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料など）を使用することなどにより、医薬製剤分野において周知である技法をはじめとする技法に従って製剤化することができる。
【０２０８】
本発明の化合物は任意の適当な手段によって、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、または散剤などの形態で；舌下に；口腔内に；非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射または注入技法などによって（例えば滅菌された注射可能な水性または非水性の溶液または懸濁液として）；鼻に、例えば吸入スプレーなどによって；局所外用により、例えばクリーム剤または軟膏などの形態で；または直腸に、例えば坐剤などの形態で；無毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含有する投薬単位製剤として投与することができる。本発明の化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適当な医薬組成物を使用するか、または、特に持続放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどの装置の使用によって達成することができる。本発明の化合物は、リポソームを使って投与することもできる。
【０２０９】
代表的な経口投与用組成物として、例えば増量用の微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当技術分野で知られているような甘味剤または着香剤などを含有してもよい懸濁液；ならびに例えば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または当技術分野で知られているような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤などを含有しうる即時放出錠剤が挙げられる。本発明の化合物は、舌下投与および/または口腔内投与により、口腔を通して送達することもできる。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用することのできる代表的な剤形である。代表的な組成物として、速溶性希釈剤（例えばマンニトール、ラクトース、ショ糖および/またはシクロデキストリン類）を使って本発明の化合物を製剤化したものが挙げられる。また、これらの製剤には、セルロース（Avicel（アビセル））またはポリエチレングリコール（PEG）などの高分子量賦形剤を含めることもできる。また、これらの製剤は、粘膜付着を助けるための賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（SCMC）、無水マレイン酸コポリマー（例えばガントレズ（Gantrez））、および放出を制御するための薬剤、例えばポリアクリル系コポリマー（例えばカーボポール（カルボpol）934）も含みうる。また、製造および使用が容易になるように、潤滑剤、流動促進剤、香料、着香剤および安定剤を加えてもよい。
【０２１０】
代表的な鼻エアロゾル投与用または吸入投与用の組成物としては、例えばベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、および/または他の可溶化もしくは分散剤、例えば当業者に知られているものなどを含有してもよい食塩水中の溶液が挙げられる。
【０２１１】
代表的な非経口投与用組成物としては、例えば適当な無毒性かつ非経口的に許容できる希釈剤もしくは溶剤（例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩溶液）、または他の適当な分散もしくは湿潤および懸濁化剤（例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリド）、および脂肪酸（例えばオレイン酸）などを含有しうる注射可能な溶液または懸濁液が挙げられる。本明細書で使用する「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法を包含する。
【０２１２】
代表的な直腸投与用組成物としては、例えば、常温では固体であるが直腸腔内では液化および/または溶解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤（例えばカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）などを含有しうる坐剤が挙げられる。
【０２１３】
局所外用のための代表的な組成物は、プラスチベース（Plastibase）（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所外用担体を含む。
【０２１４】
本発明の化合物の有効量は、当業者が決定することができ、成人の場合、代表的な投薬量は、1日あたり体重1kgあたり約0.1〜500mgの活性化合物を含むか、または1日あたり5〜2000mgの活性性化合物を含み、この量を単回投与によって投与するか、または例えば1日に1〜5回の分割投与の形で投与することができる。個別の対象に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度はさまざまであり、使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、全体的健康、性別および食餌、投与様式および投与時間、排出速度、併用薬、およびその状態の重症度を含むさまざまなな因子に依存するであろうことは理解されるだろう。好ましい治療対象としては、動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよび家畜、例えばイヌ、ネコなどが挙げられる。
【０２１５】
典型的な経口投与用カプセル剤は、式（I）の化合物（250mg）、ラクトース（75mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を含有する。この混合物を60メッシュの篩に通し、No.1のゼラチンカプセルに充填する。
【０２１６】
典型的な注射用調製物は、式（I）の化合物250mgをバイアルに無菌的に入れ、凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用するには、そのバイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合して、注射用調製物を作る。
【０２１７】
実施例の化合物は、ＡＰ−１活性の阻害剤であり、および／またはグルココルチコイド受容体の公知のリガンドと競合する。
【０２１８】
同一および／または類似のアッセイは、２００２年７月１８日に出願されたＵ．Ｕ．特許出願公開２００６／０２２３１１０ Ａ１（その全体が本明細書に引用されている）に記載されている。
【０２１９】
アッセイ
ＧＲ結合アッセイ
グルココルチコイド受容体結合アッセイ（Ｉ）
ヒトグルココルチコイド受容体についての試験化合物の親和性を評価するために、市販品として入手可能なキットを使用した（グルココルチコイド受容体競合アッセイキット、インビトロジェン パート＃２８９３）。簡単に述べると、精製したヒト組換え完全長グルココルチコイド受容体（２ｎＭ）を、試験化合物の存在または不存在下で、蛍光標識グルココルチコイド（１ｎＭ Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ(Fluormone) ＧＳ Ｒｅｄ）と混合した。暗闇の中、室温で２時間インキュベートした後に、試料の蛍光偏光（ＦＰ）を測定した。受容体、蛍光プローブ（すなわちＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＧＳ Ｒｅｄ）および５μＭ デキサメタゾンの混合物のＦＰはバックグラウンド蛍光または１００％阻害を表し、一方、デキサメタゾンを含まない（がベヒクルの存在下で）混合物のＦＰは１００％結合と解釈した。次いで、試験化合物の阻害百分率を、５μＭ デキサメタゾンを含む試料と比較し、デキサメタゾンを１００％、阻害なしを０％とする％相対結合活性として表した。試験化合物は８．５Ｅ−０５μＭ〜５μＭの濃度範囲で分析した。
【０２２０】
グルココルチコイド受容体結合アッセイ（ＩＩ）
グルココルチコイド受容体上の化合物の結合を測定するために、市販のキットを使用した（グルココルチコイド受容体競合アッセイキット、パンベラ社(Panvera Co.)、ウィスコンシン州マディソン、Ｐ２８１６）。簡単に述べると、組換え発現させたヒト完全長グルココルチコイド受容体を含有する細胞溶解液を、試験化合物の存在または不存在下で、蛍光標識グルココルチコイド（１ｎＭ Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ ＧＳ Ｒｅｄ）と混合した。室温で1時間後に、試料の蛍光偏光（ＦＰ）を測定した。受容体、蛍光プローブ（すなわちＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＧＳ１）および１ｍＭ デキサメタゾンの混合物のＦＰはバックグラウンド蛍光または１００％阻害を表し、一方、デキサメタゾンを含まない混合物のＦＰは１００％結合と解釈した。次に、試験分子の阻害百分率を、１ｍＭ デキサメタゾンを含む試料と比較し、デキサメタゾンを１００％、阻害なしを０％とする％相対結合活性として表した。試験分子は２．４ｎＭ〜４０μＭの濃度範囲で分析した。
【０２２１】
細胞転写抑制アッセイ
AP-1誘導性転写活性を阻害する試験分子の能力を測定するために、ルシフェラーゼ遺伝子が後続している7×AP-1 DNA結合部位を含有するプラスミド（pAP-1-Lucプラスミド、ストラタジーン社、カリフォルニア州ラホーヤ）で安定にトランスフェクトされたA549細胞を使用した。10ng/mlのミリスチン酸ホルボール（PMA）±試験分子で細胞を7時間活性化した。7時間後に、ルシフェラーゼ試薬を加えて、細胞内のルシフェラーゼ酵素活性を測定した。ルシフェラーゼ試薬を細胞と共に10分間インキュベートした後、TopCount発光カウンターで発光を測定した。AP-1活性の抑制を、PMAのみによって誘導されるシグナルの減少百分率として計算した。試験分子は0.1nM〜40μMの濃度範囲で分析した。エクセルフィット（Excel fit）（マイクロソフト社）などの標準的なカーブフィッティング方法を使って、EC50値を決定した。EC50値は、転写の最大阻害の50％抑制、すなわちAP-1活性の50％低下が起こるような、試験分子濃度である。EC50値がない場合に、記録された最大％阻害は、１０μＭの化合物濃度でのＡＰ−１の阻害である。
【０２２２】
細胞転写抑制アッセイには、他のレポーターおよび細胞株も使用することができる。NF-κB活性が測定される同様のアッセイが行われる。NF-κB DNA結合部位を含有するプラスミドを用い、例えばpNF-κB-Luc（Stratagene, カリフォルニア州ラホーヤ）、PMAまたは他の刺激、例えばTNF-αまたはリポ多糖を使って、NF-κB経路を活性化する。Yamamoto, K.ら, J. Biol. Chem., 270(52):31315-31320 (1995年12月25日)に記載されているものと同様のNF-κBアッセイを使用してもよい。
【０２２３】
上述の細胞転写抑制アッセイは、任意のNHRによる転写抑制を測定するために使用することができる。アッセイが、AP-1またはNF-κBによって媒介される転写を誘導するであろう刺激（例えばPMA、リポ多糖、TNF-αなど）などの成分の添加を必要としうることは、当業者には理解されるだろう。
【０２２４】
さらにまた、ARが媒介する転写抑制は、Palvimo. J.J.ら, J. Biol. Chem., 271(39):24151-24156 (1996年9月27日)に記載のアッセイによって測定することができ、PRが媒介する転写抑制は、Kalkhoven, E.ら, J. Biol. Chem., 271(11):6217-6224 (1996年3月15日)に記載のアッセイによって測定することができる。
【０２２５】
略語
以下の製造と実施例において、以下の略語を使用する：
ａｑ.＝水性
Ａｒ＝アルゴン
Ｂｎ＝ベンジル
ＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
Ｃｂｚ−Ｃｌ＝クロロギ酸ベンジル
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ＝１，２ ジクロロエタン
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝１，２ ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ（もしくはＥＤＣ.ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（もしくはＥＤＣＩ.ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３'−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
Ｅｔ＝エチル
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
ｇ＝グラム
ｈまたはｈｒ＝時間
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ.Ｈ2Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｌ＝リットル
ＬＡＨまたはＬｉＡｌＨ4＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィ／質量分析
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｍｅ＝メチル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル ｈｅｘ＝ヘキサン
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｎ2＝窒素
ＮａＢＨ4＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＮ（ＴＭＳ）2＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド(disilazide)またはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）2＝酢酸パラジウム
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｈ3Ｐ＝トリフェニルホスフィン
（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄo＝テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
ＰｔＯ2＝酸化白金
ＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ＳＡＸ＝強陰イオン交換体
ＳＣＸ＝強陽イオン交換体
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔ−Ｂｕ＝第３ブチル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ無水酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＮ3＝トリメチルシリルアジド
μＬ＝マイクロリットル
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ
逆相ＨＰＬＣ＝ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５カラムおよび二成分の溶媒Ａ／溶媒Ｂ溶離液を用いた逆相高速液体クロマトグラフィ
溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ
ＭＳまたはＭａｓｓ Ｓｐｅｃ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルデータ：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝幅広；ｔ＝三重線
ｍｐ＝融点
【０２２６】
（実施例）
本発明は、今から以下の実施例によってさらに記載され、それは本発明の好ましい態様である。これらの実施例は、限定というよりもむしろ例示である。添付の特許請求の範囲に規定される本発明の精神および範囲に含まれる他の態様が存在しうる。
実施例１
（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−（チオフェン−２−イル）エタノール
【化３６】
2011503081.tif 000041
【化３７】
2011503081.tif 000042
（ａ）  ２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１０.９ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（１４ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下１７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）と混合した。氷水浴中で混合物を冷却しながら、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を注意して加えた。水層を分離し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、水（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０〜１００％ 酢酸エチルのヘキサン溶液）によって、固形物として、４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３.４６ｇ、２１ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。
MS 実測値:  (M+H)+ = 163.1.
（ｂ）  ４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の９５％ エタノール撹拌溶液（２５ｍＬ）に、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、９ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。溶液から分離した固形物を濾過し、エタノール水溶液で洗浄し、乾燥して、固形物として、（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノール（１１.４ｇ、５９ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
MS 実測値: (M+H-CH2O)+ = 163.1.
（ｃ）  塩化チオニル（１８ｍＬ）の無水塩化メチレン撹拌溶液（１８０ｍＬ）に、（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノール（１１.４ｇ、５９ｍｍｏｌ）を窒素下室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で３.５時間撹拌し、次いで無水トルエン（９０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。減圧濃縮して、固形物として、１−（クロロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（１４.５ｇ、５９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
MS 実測値:  (M+H)+ = 211.3.
（ｄ）  水浴中で冷却した、２−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（２６ｇ、１９４ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）の撹拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（１４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して加えた。混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで１−（クロロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（９.８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、６０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却した後、水（２５０ｍＬ）およびヘプタン（２５０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、炭酸カリウム水溶液（１６％、３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０〜１００％ 酢酸エチルのヘキサン溶液）によって、固形物として、２−（（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（７.１ｇ、２４ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 301.4.
（ｅ）  イソシアノメチルホスホン酸ジエチル（６.０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（１６０ｍＬ）に、アルゴン下−５０〜−６０℃で、ブチルリチウム溶液（１.６Ｍ ヘキサン溶液、２３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで２−（（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオンの溶液（無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４.５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を−５０〜−６０℃で滴下して加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、少量の酢酸エチルに溶解し、シリカゲルパッドに通して濾過し、次いでそれを酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧濃縮して、固形物を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
（ｆ）  上記の固形物の４分の１を、酢酸ナトリウム（１.５ｇ）、酢酸（４ｍＬ）、および水（４ｍＬ）と混合した。混合物をマイクロ波反応器中、窒素下３０分間１７０℃で加熱した。上記のマイクロ波反応を３回繰り返した。４つのマイクロ波反応混合物を合わせて、減圧濃縮して、溶媒を除去した。残渣を水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（８０ｍＬ）と混合し、０℃で、炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリウムの固形物を用いて塩基性にした。水層を分離し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３０〜１００％ 酢酸エチルのヘキサン溶液）によって、固形物として、１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（２.５５ｇ、８.２ｍｍｏｌ、段階（ｅ）＋（ｆ）について収率５５％）を得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 311.2
（ｇ）  １−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボアルデヒドを、キラルパック−ＡＤカラムおよびＣＯ2／ＭｅＯＨの溶媒系を用いて、そのエナンチオマーに分割した。各エナンチオマーを、以下の手順を用いて、対応の類縁体に変換した。
（ｈ）  （５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（９０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（２.５ｍＬ）に、窒素下０℃で、チオフェン−２−イルマグネシウムブロミド溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１.５ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、シリカゲルパッドに通して濾過し、濃縮した。クルードの第２級アルコール混合物を、さらに精製することなく次の段階に用いた。
（ｉ）  上記の第２級アルコールを無水塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０.０７ｍＬ、０.８７ｍｍｏｌ）およびデス・マーチンペルヨージナン（１８５ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。水層を分離し、塩化メチレン（３×２ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０〜１００％ 酢酸エチルのヘキサン溶液）によって、（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）（チオフェン−２−イル）メタノンを得た。
（ｊ）  上記の（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）（チオフェン−２−イル）メタノンの撹拌溶液に、アルゴン下−７８℃で、臭化メチルマグネシウム溶液（３Ｍ ジエチルエーテル溶液、２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を次いで室温で２.５時間撹拌し、次いで水浴で冷却しながら飽和塩化アンモニウム水溶液（６ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０〜１００％ 酢酸エチルのヘキサン溶液）によって、固形物として、（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−（チオフェン−２−イル）エタノール（５８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ、段階（ｈ）＋（ｉ）＋（ｊ）についての収率４９％）を得た。
【０２２７】
MS 実測値:  (M+H)+ = 409.2 1HNMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 7.73 (2 H, dd, J=8.90, 5.34 Hz), 7.58 (1 H, s), 7.29 (m, 溶媒のピークの下), 7.12 (2 H, t, J=8.90 Hz), 7.00-7.02 (1 H, m), 6.96-6.99 (1 H, m), 6.42 (1 H, s), 4.99 (1 H, d, J=13.22 Hz), 3.88 (1 H, d, J=13.23 Hz), 2.41 (2 H, m), 2.16 (1 H, s), 2.12 (1 H, dd, J=12.21, 3.56 Hz), 1.82 (3 H, s), 1.63-1.69 (1 H, m), 1.59 (1 H, dt, J=13.23, 3.05 Hz), 1.34 (3 H, s), 1.22-1.31 (1 H, m).
【０２２８】
実施例２
（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−（チオフェン−２−イル）エチル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン
【化３８】
2011503081.tif 000043
【化３９】
2011503081.tif 000044
（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−（チオフェン−２−イル）エタノール（１３ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド撹拌溶液（０.３ｍＬ）に、水素化ナトリウム（６０％ 鉱油分散、９ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１滴）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ２０×１００ｍｍ、１０分実行、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ2Ｏ：０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ2Ｏ、０.１％ ＴＦＡ）を用いて精製して、トリフルオロ酢酸塩として、（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−（チオフェン−２−イル）エチル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン（１５ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
【０２２９】
MS 実測値:  (M+H)+ = 423.2.  1H- NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.00 (1 H, s), 7.64-7.71 (2 H, m), 7.41 (1 H, dd, J=5.16, 1.13 Hz), 7.33 (2 H, t, J=8.69 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=3.53, 1.26 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=5.04, 3.53 Hz), 6.48 (1 H, s), 5.31 (1 H, d, J=13.85 Hz), 4.23 (1 H, d, J=14.10 Hz), 3.13 (3 H, s), 2.47-2.54 (2 H, m), 2.20 (1 H, dd, J=12.46, 2.90 Hz), 1.79-1.86 (1 H, m), 1.78 (3 H, s), 1.60-1.74 (1 H, m, J=12.97, 12.97, 12.84, 3.27 Hz), 1.49 (1 H, d, J=13.35 Hz), 1.40 (3 H, s), 1.17-1.28 (1 H, m).
実施例３
５−（（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオフェン−２−カルボキシアミド
【化４０】
2011503081.tif 000045
【化４１】
2011503081.tif 000046
（ａ）  チオフェン−２−カルボン酸メチル（０.４６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン撹拌溶液（５ｍＬ）に、ヨウ素（５１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、続いて［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（９００ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を次いで室温で２０分間撹拌した。水層を分離し、塩化メチレン（２×１ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ 酢酸エチルのヘキサン溶液）によって、固形物として、５−ヨードチオフェン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。
（ｂ）  アセトニトリル−ドライアイス浴中で冷却した、上記の５−ヨードチオフェン−２−カルボン酸メチル（１７５ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（２ｍＬ）に、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（２Ｍ ＴＨＦ溶液、０.３２ｍＬ、０.６４ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して加えた。反応混合物を同じ温度で４０分間撹拌し、次いで（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（実施例１ｇ、１００ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５０〜１００％ 酢酸エチルのヘプタン溶液、次いで０〜２０％ メタノールの酢酸エチル溶液）によって、固形物として、５−（（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
（ｃ）  上記の５−（（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルを無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０.１ｍＬ）を加え、次いでデス・マーチンペルヨージナン（２０４ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２.５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。混合物を室温で３０分間撹拌した。水層を分離し、塩化メチレン（２×２ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０〜１００％ 酢酸エチルのヘプタン溶液）によって、固形物として、５−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（１１３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、段階（ｂ）＋（ｃ）についての収率７８％）を得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 451.1.
（ｄ）  ５−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のメタノール撹拌溶液（１０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いて水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで塩酸溶液（６Ｎ、０.３ｍＬ）およびクエン酸水溶液（１０％）で中和した。混合物を減圧濃縮して、メタノールを除去した。固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、５−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボニル）チオフェン−２−カルボン酸を得た。
（ｅ）  上記の５−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボニル）チオフェン−２−カルボン酸を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）と混合し、窒素下−７８℃で、臭化メチルマグネシウム溶液（３Ｍ ジエチルエーテル溶液、１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷浴で冷却しながら酢酸エチル（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温でさらに１５分間撹拌し、塩酸水溶液（６Ｎ）を加えることによってクエンチして、混合物を中性にした。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ２０×１００ｍｍ、１０分実行、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ2Ｏ：０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ2Ｏ、０.１％ ＴＦＡ）を用いて濃縮および精製して、トリフルオロ酢酸塩として、５−（（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−カルボン酸（８７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ、段階（ｄ）＋（ｅ）についての収率６４％）を得た。
MS 実測値:  (M+H)+ = 453.1.
（ｆ）  ５−（（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩、１７ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、無水アセトニトリル（１ｍＬ）、ＥＤＣＩ（２３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０.０５ｍＬ）の混合物を室温で５分間撹拌し、次いでジメチルアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。減圧濃縮して、固形物を得て、次いでそれを多少のメタノールでトリチュレートした。得られた固形物をメタノールおよびトリフルオロ酢酸の混合物に溶解した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ２０×１００ｍｍ、１０分実行、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ2Ｏ：０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ2Ｏ、０.１％ ＴＦＡ）を用いて精製して、トリフルオロ酢酸塩として、５−（（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオフェン−２−カルボキシアミド（１０ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。
【０２３０】
MS 実測値: (M+H)+ = 480.1.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.80 (1 H, s), 7.54 (2 H, dd, J=8.94, 5.16 Hz), 7.17-7.26 (3 H, m), 6.91 (1 H, d, J=3.78 Hz), 6.36 (1 H, s), 5.27 (1 H, d, J=13.85 Hz), 4.04 (1 H, d, J=13.85 Hz), 3.09 (6 H, br. s.), 2.35-2.45 (2 H, m), 2.00 (1 H, dd, J=11.46, 4.15 Hz), 1.75-1.82 (1 H, m), 1.66 (3 H, s), 1.57-1.66 (2 H, m), 1.32 (3 H, s), 1.12-1.19 (1 H, m).
【０２３１】
実施例４
（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）メタノールおよびＮ−（（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）メチル）チアゾール−２−アミン
【化４２】
2011503081.tif 000047
【化４３】
2011503081.tif 000048
（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（実施例１ｇ、１６ｍｇ、０.０５２ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（４４ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（０.７ｍＬ）の撹拌混合物に、酢酸（０.０３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ２０×１００ｍｍ、１０分実行、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ2Ｏ：０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ2Ｏ、０.１％ ＴＦＡ）を用いて濃縮および精製して、トリフルオロ酢酸塩としての（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）メタノール（１８ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ、収率８１％）、およびトリフルオロ酢酸塩としてのＮ−（（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）メチル）チアゾール−２−アミン（３.６ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。
【０２３２】
（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）メタノールの分析データ：
MS 実測値: (M+H)+ = 313.1.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.81 (1 H, s), 7.55 (2 H, dd, J=9.07, 5.04 Hz), 7.21 (2 H, t, J=8.81 Hz), 6.39 (1 H, d, J=2.27 Hz), 4.79 (1 H, d, J=13.35 Hz), 3.84 (1 H, d, J=13.60 Hz), 3.63 (1 H, dd, J=11.21, 7.18 Hz), 3.46 (1 H, dd, J=11.21, 6.42 Hz), 2.28-2.51 (2 H, m), 1.80-1.90 (1 H, m), 1.76 (1 H, dd, J=11.83, 2.01 Hz), 1.60-1.70 (1 H, m), 1.24-1.43 (2 H, m), 1.02 (3 H, s).
【０２３３】
Ｎ−（（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）メチル）チアゾール−２−アミンの分析データ：
MS 実測値: (M+H)+ = 395.1.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.78 (1 H, s), 7.56 (2 H, dd, J=8.94, 5.16 Hz), 7.15-7.26 (3 H, m), 6.81 (1 H, d, J=4.28 Hz), 6.43 (1 H, d, J=2.01 Hz), 4.67 (1 H, d, J=13.09 Hz), 3.93 (1 H, d, J=13.09 Hz), 3.52 (1 H, dd, J=13.35, 3.02 Hz), 3.20-3.28 (1 H, m), 2.32-2.52 (2 H, m), 1.78-1.95 (3 H, m), 1.31-1.53 (2 H, m), 1.07 (3 H, s).
実施例５
Ｎ−（２−（（５ａＲ，６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化４４】
2011503081.tif 000049
【化４５】
2011503081.tif 000050
（ａ）  （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８５７ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌懸濁溶液（１０ｍＬ）に、窒素下０℃で、カリウムビス（（トリメチルシリル）アミド（０.５Ｍ トルエン溶液、４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（実施例１ｇ、５ｍＬのＴＨＦ中１５５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。次に、塩酸溶液（６Ｎ、２ｍＬ）を次いで０℃で加えた。反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで濃アンモニア水溶液（１.５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物をヘプタン（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜２０％ メタノールの酢酸エチル溶液）によって、固形物として、２−（（５ａＲ，６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−メトキシエタノール（ １７０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 357.3.
（ｂ）  ２−（（５ａＲ，６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−メトキシエタノール（１８ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、および無水塩化メチレン（０.５ｍＬ）の撹拌混合物に、窒素下室温で、クロロトリイソプロポキシチタン溶液（１Ｍ ヘキサン溶液、０.２ｍＬ、０.２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えることによってクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、５０％ アセトンの酢酸エチル溶液）によって、固形物として、Ｎ−（２−（（５ａＲ，６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（６ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。
【０２３４】
MS 実測値:  (M+H)+ = 410.3.  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.34 (1 H, s), 7.55-7.59 (2 H, m), 7.40 (1 H, s), 7.01 (2 H, t, J=8.66 Hz), 6.68 (1 H, br. s.), 6.27 (1 H, s), 4.09 (1 H, d, J=12.65 Hz), 3.48-3.54 (1 H, br. m.), 3.43 (1 H, d, J=12.65 Hz), 3.22-3.30 (1 H, br. m.), 2.28 (2 H, d, J=4.67 Hz), 1.76-1.89 (3 H, m), 1.40-1.49 (2 H, m), 1.24-1.31 (2 H, m), 0.93 (3 H, s).
実施例６
２−（（５ａＲ，６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド
【化４６】
2011503081.tif 000051
【化４７】
2011503081.tif 000052
（ａ）  ２−（（５ａＲ，６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−メトキシエタノール（実施例５ａ、９０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、２−メチルブタ−２−エン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（０.５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０.０３ｍＬ、０.４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で、亜塩素酸ナトリウム（８０％、７０ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム一水和物（８０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）の水溶液（０.６ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。水層を分離し、ＴＨＦ（１.５ｍＬ）で抽出し、固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝６に中和し、ＴＨＦ（２×１ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、２−（（５ａＲ，６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）酢酸（１９５ｍｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
MS 実測値: (M+H)+ = 341.2.
（ｂ）  上記の２−（（５ａＲ，６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）酢酸（４０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、無水アセトニトリル（１ｍＬ）、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍＬ）の混合物を室温で５分間撹拌し、次いで１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２日間撹拌した後、混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ２０×１００ｍｍ、１０分実行、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ2Ｏ：０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ2Ｏ、０.１％ ＴＦＡ）を用いて精製して、トリフルオロ酢酸塩として、２−（（５ａＲ，６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（６.５ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ、２段階についての収率２４％）を得た。
【０２３５】
MS 実測値:  (M+H)+ = 424.2.  1H NMR (500 MHz, メタノール-d3) δ ppm 8.97 (1 H, s), 8.77 (1 H, s), 7.53-7.59 (2 H, m), 7.22 (2 H, t, J=8.80 Hz), 6.42 (1 H, d, J=1.92 Hz), 4.52 (1 H, d, J=12.92 Hz), 3.91 (1 H, d, J=13.20 Hz), 2.65 (1 H, dd, J=15.12, 3.02 Hz), 2.34-2.50 (3 H, m), 2.12-2.20 (1 H, m), 1.78-1.85 (1 H, m), 1.68 (1 H, d, J=13.47 Hz), 1.34-1.53 (2 H, m), 1.07 (3 H, s).
実施例７
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（（５ａＲ，６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）エチル）尿素
【化４８】
2011503081.tif 000053
【化４９】
2011503081.tif 000054
（ａ）  ２−（（５ａＲ，６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−メトキシエタノール（実施例５ａ、３６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０.１ｍＬ）、およびアセトニトリル（０.５ｍＬ）の撹拌混合物に、トリフルオロ酢酸（０.０３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４０時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ２０×１００ｍｍ、１０分実行、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ2Ｏ：０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ2Ｏ、０.１％ ＴＦＡ）を用いて濃縮および精製して、トリフルオロ酢酸塩として、２−（（５ａＲ，６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 426.3.
（ｂ）  ２−（（５ａＲ，６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（トリフルオロ酢酸塩、２０ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン撹拌溶液（２ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮して、固形物（２０ｍｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
（ｃ）  上記の固形物（１０ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍＬ）の塩化メチレン撹拌溶液（１ｍＬ）に、イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.０１ｍＬ、０.０８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ２０×１００ｍｍ、１０分実行、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ2Ｏ：０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ2Ｏ、０.１％ ＴＦＡ）を用いて濃縮および精製して、トリフルオロ酢酸塩として、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（（５ａＲ，６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）エチル）尿素（７.７ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ、段階（ｂ）＋（ｃ）についての収率７６％）を得た。
【０２３６】
MS 実測値: (M+H)+ = 425.3.  1H NMR (500 MHz, メタノール-d3) δ ppm 8.85 (1 H, s), 7.58-7.69 (2 H, m), 7.30 (2 H, t, J=8.80 Hz), 6.45 (1 H, d, J=2.20 Hz), 4.60 (1 H, d, J=13.20 Hz), 3.83 (1 H, d, J=12.92 Hz), 3.22 (1 H, ddd, J=13.47, 8.52, 4.67 Hz), 3.08 (1 H, dt, J=13.54, 7.80 Hz), 2.43-2.55 (2 H, m), 1.92 (2 H, dd, J=10.17, 1.65 Hz), 1.64-1.72 (1 H, m), 1.49-1.57 (1 H, m), 1.38-1.46 (2 H, m), 1.33 (1 H, s), 1.30 (9 H, s), 1.08 (3 H, s).
実施例８
（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−（チオフェン−２−イル）エチル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン
【化５０】
2011503081.tif 000055
【化５１】
2011503081.tif 000056
（ａ）  削り屑状マグネシウム(magnesium turning)（２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１ｍＬ）の撹拌混合物に、窒素下室温で、一つまみのヨウ素および３−ブロモチオアニソール（０.１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をゆっくりと６５℃に加熱し、次いで６５℃で１時間撹拌した。（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（実施例１ｇ ４０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、反応混合物を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、シリカゲルパッドに通して濾過し、濃縮して、液体混合物を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
（ｂ）  上記の液体を無水塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０.０６ｍＬ、０.７４ｍｍｏｌ）およびデス・マーチンペルヨージナン（１８０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１.５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。水層を分離し、塩化メチレン（２×１ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０〜１００％ 酢酸エチルのヘキサン溶液）によって、ケトン中間体を得て、それをさらに精製することなくそのまま次の段階に用いた。
（ｃ）  上記のケトン中間体を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、窒素下−７８℃で、臭化メチルマグネシウム溶液（３Ｍ ジエチルエーテル溶液、０.５ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を次いで室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（０.５ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えることによってクエンチした。水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０〜１００％ 酢酸エチルのヘキサン溶液）によって、固形物として、（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−（３−（メチルチオ）フェニル）エタノール（４６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ、段階（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）についての収率７８％）を得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 449.2.
（ｄ）  （Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−（３−（メチルチオ）フェニル）−エタノール（３３ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０.１ｍＬ）の塩化メチレン撹拌溶液（１ｍＬ）に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（約７７％、３１ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（２ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）の間で分液した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０〜１００％ 酢酸エチルのヘプタン溶液、次いで０〜２０％ メタノールの酢酸エチル溶液）によって、（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール、および（１Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−（３−（メチルスルフィニル）フェニル）エタノールを得た。化合物の各々を、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ２０×１００ｍｍ、１０分実行、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ2Ｏ：０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ2Ｏ、０.１％ ＴＦＡ）を用いて再び個別に精製して、トリフルオロ酢酸塩としての（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール（６ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ、収率１４％）、およびトリフルオロ酢酸塩としての（１Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−（３−（メチルスルフィニル）フェニル）エタノール（１０ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。
【０２３７】
（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール（トリフルオロ酢酸塩）の分析データ：
MS 実測値: (M+H)+ = 481.2.  1H NMR  (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.72 (1 H, s), 8.05 (1 H, t, J=1.76 Hz), 7.84 (1 H, d, J=7.81 Hz), 7.77 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.51- .57 (3 H, m), 7.21 (2 H, t, J=8.81 Hz), 6.34 (1 H, s), 5.20 (1 H, d, J=13.85 Hz), 4.07 (1 H, d, J=13.85 Hz), 3.04 (3 H, s), 2.38 (2 H, dd, J=7.30, 2.52 Hz), 1.85-1.92 (1 H, m), 1.70-1.78 (1 H, m), 1.65 (3 H, s), 1.57-1.66 (1 H, m), 1.43-1.52 (1 H, m), 1.35 (3 H, s), 1.02-1.16 (1 H, m).
【０２３８】
（１Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−（３−（メチルスルフィニル） フェニル）エタノール（トリフルオロ酢酸塩／ジアステレオマー混合物）の分析データ：
MS 実測値: (M+H)+ = 465.2.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.76 (1 H, s), 7.87 (1 H, d, J=19.64 Hz), 7.64-7.73 (1 H, m), 7.51-7.58 (2 H, m), 7.46-7.51 (2 H, m), 7.21 (2 H, t, J=8.81 Hz), 6.34 (1 H, s), 5.19 (1 H, dd, J=16.12, 13.85 Hz), 4.07 (1 H, dd, J=13.72, 2.90 Hz), 2.72 (3 H, s), 2.38 (2 H, d, J=4.53 Hz), 1.90 (1 H, dt, J=12.21, 3.08 Hz), 1.69-1.78 (1 H, m), 1.65 (3 H, s), 1.56-1.67 (1 H, m), 1.44-1.52 (1 H, m), 1.34 (3 H, s), 0.99-1.16 (1 H, m).
実施例９
２−（３−（（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン−２−オール
【化５２】
2011503081.tif 000057
【化５３】
2011503081.tif 000058
（ａ）  アセトニトリル−ドライアイス浴中で冷却した、３−ヨード安息香酸エチル（０.１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（２ｍＬ）に、窒素下で、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（２Ｍ ＴＨＦ溶液、０.５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（実施例１ｇ、５５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアセトニトリル−ドライアイス浴中で１時間撹拌し、次いで同じ温度で飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えることによってクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２５〜１００％ 酢酸エチルのヘプタン溶液、次いで０〜１０％ メタノールの酢酸エチル溶液）によって、固形物として、３−（（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸エチルを得た。
（ｂ）  上記の３−（（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸エチルを無水塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０.１ｍＬ）およびデス・マーチンペルヨージナン（２１５ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。水層を分離し、塩化メチレン（２×２ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０〜１００％ 酢酸エチルのヘプタン溶液、次いで０〜２０％ メタノールの酢酸エチル溶液）によって、固形物として、３−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボニル）安息香酸エチルを得た。
（ｃ）  上記の３−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボニル）安息香酸エチルを無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、窒素下−７８℃で、臭化メチルマグネシウム溶液（３Ｍ ジエチルエーテル溶液、１.５ｍＬ、４.５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）にゆっくりと注いだ。水層を分離し、酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ２０×１００ｍｍ、１０分実行、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ2Ｏ：０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ2Ｏ、０.１％ ＴＦＡ）を用いて濃縮および精製して、トリフルオロ酢酸塩として、２−（３−（（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン−２−オール（６３ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ、段階（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）についての収率６１％）を得た。
【０２３９】
MS 実測値:  (M+H)+ = 461.3.  1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (1 H, s), 7.64 (1 H, t, J=1.64 Hz), 7.50-7.56 (2 H, m), 7.33 (1 H, d, J=7.55 Hz), 7.26-7.29 (1 H, m), 7.17-7.24 (3 H, m), 6.31 (1 H, s), 4.90 (1 H, d, J=13.85 Hz), 4.00 (1 H, d, J=13.85 Hz), 2.35-2.41 (2 H, m), 1.89-1.95 (1 H, m), 1.71-1.79 (1 H, m), 1.60 (3 H, s), 1.56-1.65 (1 H, m, 重複), 1.44-1.47 (1 H, m 重複), 1.44 (6 H, s), 1.32 (3 H, s), 1.06-1.17 (1 H, m).
実施例１０
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）プロパン−２−オール
【化５４】
2011503081.tif 000059
【化５５】
2011503081.tif 000060
（ａ）  水浴中で冷却した、（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（実施例１ｇ、２２ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン撹拌溶液（０.５Ｍ ＴＨＦ溶液、１.５ｍＬ、０.７５ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、０.１７ｍＬ、０.１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物をヘプタン（０.５ｍＬ）および酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ２０×１００ｍｍ、１０分実行、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ2Ｏ：０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ2Ｏ、０.１％ ＴＦＡ）を用いて濃縮および精製して、トリフルオロ酢酸塩として、２，２，２−トリフルオロ−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）エタノール（２５ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 381.3.
（ｂ）および（ｃ）  実施例９（ｂ）および９（ｃ）について概説した手順を用いて、上記の２，２，２−トリフルオロ−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）エタノール（トリフルオロ酢酸塩、９ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）プロパン−２−オールに変換した。
【０２４０】
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）プロパン−２−オール（トリフルオロ酢酸塩）の分析データ：
MS 実測値: (M+H)+ = 395.2.  1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.96 (1 H, s), 7.64 (2 H, dd, J=8.9, 5.2 Hz), 7.31 (2 H, t, J=8.8 Hz), 6.48 (1 H, d, J=2.0 Hz), 5.56 (1 H, d, J=13.8 Hz), 3.93 (1 H, d, J=13.8 Hz), 2.46-2.56 (2 H, m), 2.18 (1 H, dd, J=12.7, 3.4 Hz), 1.86-1.98 (2 H, m), 1.69-1.78 (1 H, m), 1.51 (3 H, s), 1.38-1.45 (1 H, m), 1.36 (3 H, s).
実施例１１
（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）エタノール
【化５６】
2011503081.tif 000061
【化５７】
2011503081.tif 000062
（ａ）  ２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１８５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（１ｍＬ）に、窒素下−７８℃で、ブチルリチウム溶液（１.６Ｍ ヘキサン溶液、０.３１ｍＬ、０.５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで臭化マグネシウム（９０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した後、（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（実施例１ｇ、２０ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、室温で５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５０〜１００％ 酢酸エチルのヘプタン溶液、次いで０〜２０％ メタノールの酢酸エチル溶液）によって、（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノールを得て、それをさらに精製することなくそのまま次の段階に用いた。
（ｂ）および（ｃ）  実施例９（ｂ）および９（ｃ）について概説した手順を用いて、上記の（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノールを、（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）エタノールに変換した。
【０２４１】
（Ｓ）−１−（（５ａＲ，６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）エタノール（トリフルオロ酢酸塩）の分析データ：
MS 実測値: (M+H)+ = 405.2.  1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.81-8.87 (3 H, m), 7.60-7.68 (2 H, m), 7.41 (1 H, t, J=4.9 Hz), 7.31 (2 H, t, J=8.8 Hz), 6.43 (1 H, s), 4.96 (2 H, d, J=13.6 Hz), 4.03 (1 H, d, J=13.6 Hz), 2.44-2.53 (2 H, m), 2.27-2.35 (1 H, m), 1.81-1.89 (1 H, m), 1.66-1.79 (4 H, m), 1.44 (3 H, s), 1.18-1.34 (1 H, m).
【０２４２】
実施例１２〜１０１
表１における化合物（以下）を、上記で概説したプロトコールを用いて合成した。
表１
【表１−１】
2011503081.tif 000063
【表１−２】
2011503081.tif 000064
【表１−３】
2011503081.tif 000065
【表１−４】
2011503081.tif 000066
【表１−５】
2011503081.tif 000067
【表１−６】
2011503081.tif 000068
【表１−７】
2011503081.tif 000069
【表１−８】
2011503081.tif 000070
【表１−９】
2011503081.tif 000071
【表１−１０】
2011503081.tif 000072
【表１−１１】
2011503081.tif 000073
【表１−１２】
2011503081.tif 000074
【表１−１３】
2011503081.tif 000075
【表１−１４】
2011503081.tif 000076
【表１−１５】
2011503081.tif 000077
【表１−１６】
2011503081.tif 000078
【表１−１７】
2011503081.tif 000079
【表１−１８】
2011503081.tif 000080
【表１−１９】
2011503081.tif 000081
【表１−２０】
2011503081.tif 000082
【表１−２１】
2011503081.tif 000083
*ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＹＭＣ Ｓ５ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ
溶媒：０.２％ リン酸を含有する１０〜９０％ メタノール水（４分かけて）
流速：４ｍＬ／分、
検出：２２０ｎｍでのＵＶ。
実施例１０１
１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−６−ビニル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−オール
【化５８】
2011503081.tif 000084
【化５９】
2011503081.tif 000085
（ａ）  イソシアノメチルホスホン酸ジエチル（０.１９ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（４ｍＬ）に、アルゴン下−５０〜−６０℃で、ｎ−ブチルリチウム溶液（２.５Ｍ ヘキサン溶液、０.４８ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで２−（（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（実施例１，段階ｄ、４３０ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を−７０℃で加えた。混合物を同じ温度で２時間、−２０℃で２時間、および室温で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解し、シリカゲルパッドに通して濾過し、次いでそれを酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧濃縮して、固形物を得て、それをさらに精製することなくそのまま次の段階に用いた。
（ｂ）  上記の固形物を、酢酸ナトリウム（０.４８ｇ）、酢酸（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）と混合し、ＣＥＭマイクロ波反応器中、窒素下３０分間１７０℃で加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を用いて残渣を塩基性にし、酢酸エチル（４×３ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０〜１００％ 酢酸エチルのヘキサン溶液）によって、１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６（７Ｈ）−オン（９２ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。
MS 実測値:  (M+H)+ = 297.2.
（ｃ）  無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（２７４ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）に、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）を窒素下で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでビニル臭化マグネシウム（１.１ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６（７Ｈ）−オン（段階ａ、６６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を同じ温度で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。濃水酸化アンモニウム水（１.５ｍＬ）を加えた。セライトパッドを通して固形物を濾去し、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で洗浄した。有機濾液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮し、メタノール（２ｍＬ）に溶解した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ２０×１００ｍｍ、１０分実行、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ2Ｏ：０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ2Ｏ、０.１％ ＴＦＡ）を用いて精製して、ガラス状固形物として、１−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−６−ビニル−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６−オール（４０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た（飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した後）。
MS 実測値: (M+H)+ = 325.2.
【０２４３】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.05 (br. s., 1 H) 7.69-7.76 (m, 2 H) 7.16 (t, J=8.56 Hz, 2 H) 6.49 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.13 (dd, J=17.37, 10.83 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.19 (d, J=11.08 Hz, 1 H) 4.28 (d, J=13.60 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=13.35 Hz, 1 H) 2.47-2.63 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=15.74, 4.66 Hz, 1 H) 2.06-2.16 (m, 1 H) 1.78-1.89 (m, 1 H) 1.59-1.71 (m, 2 H) 1.34 (s, 3 H).
実施例１０２〜１０３
以下の実施例を、実施例１０１に記載した一般的手順に従って製造した。
表２
【表２】
2011503081.tif 000086
*ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＹＭＣ Ｓ５ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ
溶媒：０.２％ リン酸を含有する１０〜９０％ メタノール水（４分かけて）、
流速：４ｍＬ／分、
検出：２２０ｎｍでのＵＶ。
実施例１０４
１’−（４−フルオロフェニル）−５，５，５ａ’−トリメチル−５ａ’，７’，８’，９’−テトラヒドロ−５’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキサン−２，６’−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン］
【化６０】
2011503081.tif 000087
【化６１】
2011503081.tif 000088
（ａ）  １−（４−フルオロフェニル）−５ａ−メチル−５，５ａ，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−６（７Ｈ）−オン（実施例１０１，段階ｂ、１１ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（１２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９.６ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）、および無水ベンゼン（１５ｍＬ）の撹拌混合物を、共沸装置(azeoptrope setup)を用いて２時間かけて加熱した。次いで混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ２０×１００ｍｍ、１０分実行、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ2Ｏ：０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ2Ｏ、０.１％ ＴＦＡ）を用いて精製して、ＴＦＡ塩として、１’−（４−フルオロフェニル）−５，５，５ａ’−トリメチル−５ａ’，７’，８’，９’−テトラヒドロ−５’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキサン−２，６’−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン］（１３ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
【０２４４】
MS 実測値:  (M+H)+ = 383.3.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.92 (s, 1 H) 7.60-7.66 (m, 2 H) 7.30 (t, J=8.69 Hz, 2 H) 6.47 (s, 1 H) 4.91 (d, J=13 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=13.35 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=11.58 Hz, 1 H) 3.76 (d, J=11.33 Hz, 1 H) 3.41 (dd, 1 H) 3.36 (dd, J=11.33, 2.52 Hz, 1 H) 2.84-2.91 (m, 1 H) 2.45-2.62 (m, 2 H) 1.71-1.79 (m, 1 H) 1.50-1.64 (m, 2 H) 1.26 (s, 3 H) 1.22 (s, 3 H) 0.78 (s, 3 H).
【０２４５】
生物活性データ
実施例１〜１０４のＡＰ−１活性が得られ、ここで、ＡＰ−１ ＥＣ50は１μＭ未満である。以下のＡＰ−１最大阻害値(AP-1 maximum inhibition value)もまた得られる。ＡＰ−１ ＥＣ50が１μＭ超であり、および／または最大阻害が２０％未満である場合、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）結合親和性（Ｋｉ）が得られる。
【０２４６】
表中に記載し、上記のアッセイの節において本明細書に記載したアッセイを用いて、以下に与えられるデータを得た。
【表３】
2011503081.tif 000089
2011503081.tif 000090
2011503081.tif 000091
【国際調査報告】
2011503081.tif 000103
2011503081.tif 000104