(57)【要約】皮膚などのケラチン組織もしくはケラチン基層または粘膜表面への局所的適用のための組成物が記載される。本組成物は、皮膚の状態または疾患を処置するために使用され得る。本組成物は、少なくとも１つのポリペプチドおよび／または脂質付加されたペプチドならびにキャリアを含む。脂質付加されたシステイン残基を含むポリペプチドおよび許容可能なキャリアを含む局所用組成物であって、該ポリペプチドが、該組成物の０．０１から約１０重量％の量で存在する、局所用組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂質付加されたシステイン残基を含むポリペプチドおよび許容可能なキャリアを含む局所用組成物であって、該ポリペプチドが、該組成物の０．０１から約１０重量％の量で存在する、局所用組成物。
【請求項２】
前記ポリペプチドが、約２から２０アミノ酸長である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリペプチドが、約２から１０アミノ酸長である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリペプチドが、約１１から２０アミノ酸長である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記システイン残基が、ファルネシル基、ゲラニル基、フィチル基およびゲラニルゲラニル基からなる群から選択される脂質で脂質付加されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記システイン残基が、ファルネシル基で脂質付加されている、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、皮膚に適用される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ポリペプチドが、配列番号１〜１１３からなる群から選択されるＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリペプチドが、前記脂質付加されたシステインに対してＣ末端の少なくとも１つのアミノ酸が除去されていることを除いて配列番号１〜１１３から選択される配列と同一のＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリペプチドが、配列番号５、６、３１、３２、３８、４２、５０、５３、５９、６４、６５、６７、７１、８０、８１、８３、８４、８９、９５、１０５およびそれらの組み合わせからなる群から選択される配列と同一のＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記キャリアが、うがい薬、リンス液および口腔スプレーからなる群から選択される口腔キャリアである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記口腔キャリアが、約５から約６．５までのｐＨを有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記口腔キャリアが、フッ素供給化合物、甘味剤、着色剤、保湿物および乳化剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記キャリアが、遅延放出キャリアである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記遅延放出キャリアが、リポソーム、マイクロスポンジ、ミクロスフェアおよびマイクロカプセルからなる群から選択されるキャリアである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
活性成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記活性成分が、保護剤、皮膚軟化薬、収斂剤、刺激物、角質溶解剤、サンスクリーン剤、サンタン剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、抗アクネ剤、麻酔剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、鎮痒剤、抗酸化剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン、ホルモン、抗フケ剤、抗しわ剤、抗皮膚萎縮剤、硬化薬、洗浄剤、腐食剤および色素脱失剤からなる群から選択される少なくとも１つの成分である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記保護剤が、吸着薬、粘滑剤および乾燥剤からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記刺激物が、発赤薬である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
レチノイドをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記レチノイドが、ビタミンＡ、レチノール、レチナール、レチニルパルミテート、レチノイン酸、トレチノインもしくはイソ−トレチノインまたはそれらの混合物のうちの少なくとも１つである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
アルファ−ヒドロキシ酸をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記アルファ−ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸もしくはクエン酸またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
ベータ−ヒドロキシ酸をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
抗生物質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
抗真菌剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
サンスクリーン剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
ステロイド系抗炎症剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
酸化チタン、酸化亜鉛、過酸化ベンゾイルフルオロウラシル、レソルシノールもしくはサリチル酸またはそれらの混合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ポリペプチドが、配列番号１〜１１３から選択されるＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
上皮関連状態を処置する方法であって、該方法は、その必要のある、ヒトを含む哺乳動物の表面上に、少なくとも１つのポリペプチドおよびキャリアを含む薬学的に有効な量の組成物を局所的に適用する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
前記ポリペプチドが、配列番号１〜１１３からなる群から選択されるＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ポリペプチドが、前記脂質付加されたシステインに対してＣ末端の少なくとも１つのアミノ酸が除去されていることを除いて配列番号１〜１１３から選択される配列と同一のＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ポリペプチドが、配列番号５、６、３１、３２、３８、４２、５０、５３、５９、６４、６５、６７、７１、８０、８１、８３、８４、８９、９５、１０５およびそれらの組み合わせからなる群から選択される配列と同一のＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記キャリアが、保湿剤、ｐＨ調整剤、脱臭剤、増粘剤、可溶化剤、浸透促進剤、抗刺激物、着色料および界面活性剤から本質的になる群から選択される少なくとも１つの薬剤である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物の前記キャリアが、うがい薬、リンス液および口腔スプレーからなる群から選択される口腔キャリアである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記口腔キャリアが、約５から約６．５までのｐＨを有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記口腔キャリアが、フッ素供給化合物、甘味剤、着色剤、保湿物および乳化剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記キャリアが、遅延放出キャリアである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記遅延放出キャリアが、リポソーム、マイクロスポンジ、ミクロスフェアおよびマイクロカプセルからなる群から選択されるキャリアである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
活性成分をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
前記活性成分が、保護剤、皮膚軟化薬、収斂剤、刺激物、角質溶解剤、サンスクリーン剤、サンタン剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、抗アクネ剤、麻酔剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、鎮痒剤、抗酸化剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン、ホルモン、抗フケ剤、抗しわ剤、抗皮膚萎縮剤、硬化薬、洗浄剤、腐食剤および色素脱失剤からなる群から選択される少なくとも１つの成分である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記保護剤が、吸着薬、粘滑剤および乾燥剤からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記刺激物が、発赤薬である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
上皮関連状態を処置する方法であって、該方法は、その必要のある、ヒトを含む被験体の表面上に、少なくとも１つのポリペプチドおよびキャリアを含む美容的に有効な量の組成物を局所的に適用する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
前記表面が、慢性創傷である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ポリペプチドが、配列番号１〜１１３からなる群から選択されるＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記ポリペプチドが、前記脂質付加されたシステインに対してＣ末端の少なくとも１つのアミノ酸が除去されていることを除いて配列番号１〜１１３から選択される配列と同一のＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記ポリペプチドが、配列番号５、６、３１、３２、３８、４２、５０、５３、５９、６４、６５、６７、７１、８０、８１、８３、８４、８９、９５、１０５およびそれらの組み合わせからなる群から選択される配列と同一のＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記キャリアが、保湿剤、ｐＨ調整剤、脱臭剤、増粘剤、可溶化剤、浸透促進剤、抗刺激物、着色料および界面活性剤から本質的になる群から選択される少なくとも１つの薬剤である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記組成物の前記キャリアが、うがい薬、リンス液および口腔スプレーからなる群から選択される口腔キャリアである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
前記口腔キャリアが、約５から約６．５までのｐＨを有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記口腔キャリアが、フッ素供給化合物、甘味剤、着色剤、保湿物および乳化剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記キャリアが、遅延放出キャリアである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５５】
前記遅延放出キャリアが、リポソーム、マイクロスポンジ、ミクロスフェアおよびマイクロカプセルからなる群から選択されるキャリアである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
活性成分をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５７】
前記活性成分が、保護剤、皮膚軟化薬、収斂剤、刺激物、角質溶解剤、サンスクリーン剤、サンタン剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、抗アクネ剤、麻酔剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、鎮痒剤、抗酸化剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン、ホルモン、抗フケ剤、抗しわ剤、抗皮膚萎縮剤、硬化薬、洗浄剤、腐食剤および色素脱失剤からなる群から選択される少なくとも１つの成分である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記保護剤が、吸着薬、粘滑剤および乾燥剤からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記刺激物が、発赤薬である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
健常な皮膚を増進する必要のある、ヒトを含む被験体において、健常な皮膚を増進する方法であって、該方法は、その必要のある、ヒトを含む被験体の表面上に、少なくとも１つのポリペプチド；およびキャリアを含む薬学的に有効な量の組成物を局所的に適用する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
前記ポリペプチドが、配列番号１〜１１３からなる群から選択されるＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ポリペプチドが、前記脂質付加されたシステインに対してＣ末端の少なくとも１つのアミノ酸が除去されていることを除いて配列番号１〜１１３から選択される配列と同一のＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記ポリペプチドが、配列番号５、６、３１、３２、３８、４２、５０、５３、５９、６４、６５、６７、７１、８０、８１、８３、８４、８９、９５、１０５およびそれらの組み合わせからなる群から選択される配列と同一のＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記表面が、開放創である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記表面が、上皮の表面である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記表面が、粘膜である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
健常な皮膚を増進する必要のある、ヒトを含む被験体において、健常な皮膚を増進する方法であって、該方法は、ヒトを含む被験体の表面上に、少なくとも１つのポリペプチド；およびキャリアを含む美容的に有効な量の組成物を局所的に適用する工程を包含する、方法。
【請求項６８】
前記ポリペプチドが、配列番号１〜１１３からなる群から選択されるＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
前記ポリペプチドが、前記脂質付加されたシステインに対してＣ末端の少なくとも１つのアミノ酸が除去されていることを除いて配列番号１〜１１３から選択される配列と同一のＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７０】
前記表面が、上皮の表面である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記表面が、粘膜である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記表面が、包帯および経皮パッチからなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
局所用組成物を調製する方法であって、該方法は、少なくとも１つのポリペプチドおよびキャリアを混合することにより、粉末、オイル、クリーム、ゲル、包帯を形成する工程を包含し、ここで、該局所用組成物は、局所的に適用されたときに炎症を阻害するのに有効な量の該少なくとも１つのポリペプチドを送達するために製剤化される、方法。
【請求項７４】
前記ポリペプチドが、配列番号１〜１１３からなる群から選択されるＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
前記ポリペプチドが、前記脂質付加されたシステインに対してＣ末端の少なくとも１つのアミノ酸が除去されていることを除いて配列番号１〜１１３から選択される配列と同一のＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７６】
前記ポリペプチドが、配列番号５、６、３１、３２、３８、４２、５０、５３、５９、６４、６５、６７、７１、８０、８１、８３、８４、８９、９５、１０５およびそれらの組み合わせからなる群から選択される配列と同一のＣ末端アミノ酸配列を有する、請求項７３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００８年２月２５日に出願された米国仮特許出願番号６１／０６７，１６１号に対する優先権を主張する。その開示全体は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
健常な皮膚を望むにもかかわらず、身体の外界のエレメントへの徹底的な曝露によって、皮膚への損傷が引き起こされる。そのような損傷は、創傷、光損傷、萎縮、皮膚乾燥などによって引き起こされ得る。現在、市場に出回っている多くのローションおよびクリームは、皮膚損傷および／または関連する不快感の軽減を助けるとされている。皮膚損傷を処置し軽減する新規の薬剤の発見に対して、集中的な試みが続けられている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
概要
したがって、本発明の第１の局面は、脂質付加されたシステイン残基を有する、単離されたペプチドまたはペプチドの混合物（ここで、その脂質は、ポリイソプレノイドである）、ならびにそのペプチドまたはその混合物および局所的投与に適したキャリアを含む組成物に関する。用語「局所的投与」は、ケラチン基層（例えば、皮膚、毛または頭皮）または粘膜への直接的または間接的な適用（例えば、口腔投与）を含むことを意味する。
【０００４】
本発明の第２の局面は、健常な皮膚を増進する方法またはエレメントへの曝露に起因する皮膚損傷を軽減する方法に関し、その方法は、脂質付加されたシステイン残基を有する、ペプチドまたはペプチドの混合物（ここで、その脂質は、ポリイソプレノイドである）および局所的投与に適したキャリアを含む組成物を、直接または間接的に皮膚に適用する工程を包含する。
【０００５】
本発明の第３の局面は、健常な皮膚を増進するため、またはエレメントへの曝露に起因する皮膚損傷を軽減するための局所用組成物を生成する方法に関し、その方法は、脂質付加されたシステイン残基を有する、ペプチドまたはペプチドの混合物（ここで、その脂質は、ポリイソプレノイドである）および局所的投与に適したキャリアを含む組成物を製剤化する工程を包含する。
【０００６】
本発明のこれらの局面のいくつかの実施形態において、天然に存在するペプチドまたはペプチドの混合物の配列が、システインを含み、一方、他の実施形態では、脂質付加されたシステインが、そのペプチドに導入される。
【０００７】
いくつかの実施形態において、そのペプチドは、約２〜２００アミノ酸長であり、他の実施形態では、ペプチドの混合物は、約２〜約２００アミノ酸という平均サイズを有する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、脂質付加されたシステイン残基は、Ｃ末端に存在する。いくつかの実施形態において、脂質付加されたシステイン残基は、Ｃ末端の５アミノ酸残基のうちの少なくとも１つである。いくつかの実施形態において、そのペプチドは、１つより多い脂質付加されたシステイン残基を含み、ここで、その１つより多いシステイン残基のうちの２つは、隣接しているか、または隣接しておらず、そのペプチドのＣ末端は、脂質付加されたシステイン残基であってもよいし、そうでなくてもよい。いくつかの実施形態において、そのペプチドは、非Ｃ末端の脂質付加されたシステイン残基を含む。いくつかの実施形態において、ペプチドの混合物は、脂質付加されたペプチド内の様々なアミノ酸の位置においてシステイン残基を含み得る。
【０００９】
いくつかの実施形態において、システイン上に存在する脂質基は、ゲラニル、ファルネシル、フィチルまたはゲラニルゲラニル基であり、脂質付加された残基は、それぞれ、ゲラニルシステイン（ＧＣ）ファルネシルシステイン（ＦＣ）フィチルシステイン（ＰＣ）およびゲラニルゲラニルシステイン（ＧＧＣ）と称される。いくつかの実施形態において、ペプチドは、１つより多い脂質付加されたシステイン残基を含み、ここで、脂質基は、各システイン上において同じものであるか、または異なるものである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、ペプチドは、組成物の約０．０１〜約１０％ｗ／ｖの量で存在する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、キャリアは、水性ベースであり、組成物は、ゲルまたはローションなどのエマルジョンの形態である。いくつかの実施形態において、キャリアは、非水ベースであり（ここで、組成物の市販のエレメント中に存在し得る水を除いて、組成物は、別途、加えられた水を含まない）、組成物は、軟膏またはペーストの形態である。いくつかの実施形態において、組成物は、口腔使用に適している。
【００１２】
いくつかの実施形態において、脂質付加された純粋なペプチドが、加水分解された絹タンパク質などの追加のキャリアと混和されることにより、脂質が均一に修飾されたペプチドがもたらされる。いくつかの実施形態において、脂質が均一に修飾されたペプチドは、ヘアコンディショナーに製剤化される。いくつかの実施形態において、そのヘアコンディショナーは、塩基を含む。いくつかの実施形態において、そのヘアコンディショナーは、水を含む。いくつかの実施形態において、そのヘアコンディショナーは、セテアリールアルコールを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
局所用組成物は、脂質付加されたシステイン残基を含むペプチドまたはペプチドの混合物およびキャリアを含み得る。したがって、本発明のペプチドは、概して、少なくとも１つの脂質付加されたシステイン残基を有し、本明細書中で、脂質付加されたペプチドとも称される。その発明性のある組成物は、脂質付加されていないペプチドをさらに含み得る。
【００１４】
本発明のペプチドは、２００アミノ酸もの数の残基またはそれ以上を含み得るが、いくつかの実施形態において、そのペプチドは、それより短い長さである。
【００１５】
本発明のペプチドは、脂質付加されたシステイン残基を、そのペプチドのＣ末端に含み得る。いくつかの実施形態において、そのシステイン残基は、そのペプチドのＣ末端の約５残基以内に位置する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、ペプチドは、１つより多いシステイン残基を含む。これらの残基のうち、１つ、いくつかまたはすべてが、脂質付加され得る。２つ以上のシステイン残基が単一ペプチドに存在するような場合、それらのシステイン残基は、互いに隣り合っていてもよいし、１つ以上のアミノ酸残基が、各システイン残基を分断していてもよい。
【００１７】
脂質基は、チオエーテル結合などの化学結合によってシステイン残基に結合され得る。
【００１８】
本発明の脂質付加されたペプチドは、Ｎ末端の領域などに追加の化学修飾を含み得る。化学修飾は、Ｎ末端に対して、またはそのペプチド内の他の遊離アミン上において、行われることにより、その脂質付加されたペプチドの溶解性、安定性または浸透が高まり得る。脂質付加されたペプチドの溶解性、安定性または浸透を高めるのに有用な化学修飾の手法は、当該分野で周知である。例えば、手法としては、アセチル化および／またはＢＯＣ保護が挙げられ得る。修飾は、ペプチドの化学特性を変更するために、ペプチド内のＮ末端における第１アミノ酸の遊離アミノ基において、または遊離アミノ基付近において、行われ得る。行われ得る他の修飾は、当業者に周知である。
【００１９】
本発明の目的のために有用であり得る脂質は、例えば、ゲラニル基、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル（ｇｅｒｎａｙｌｇｅｒａｎｙｌ）基およびフィチル基を含むポリイソプレノイドである。１つより多い脂質が、ペプチド内のシステイン残基を修飾するために使用され得る。例えば、ペプチドが、２つ以上のシステイン残基を含む場合、一方のシステイン残基は、フィチル基で脂質付加され得、別のシステイン残基は、ファルネシル基で脂質付加され得る。
【００２０】
ある特定の実施形態において、ペプチドを含む発明性のある組成物は、健常な上皮を増進するため、または上皮関連障害を処置するために、局所的適用において効果的に使用され得る。これらの発明性のある組成物は、局所的に適用されるとき、全身作用を示さない。そのような発明性のある組成物は、美容的な状態を処置するため、および／または健常な皮膚を広く増進するために、とりわけ、鎮静特性、加湿特性および洗浄特性について有用である。本発明の組成物は、薬学的組成物と同様に、美容的組成物、薬用化粧品組成物および一般的なスキンケア組成物において、有用に使用され得る。
【００２１】
以下は、本明細書中で使用される用語のある特定の定義であり、その多くは、当業者によって理解されている。
【００２２】
句「上皮」または「上皮の」または「上皮組織」は、本明細書全体および請求項全体を通して使用されるとき、皮膚および粘膜を含むと意味される。したがって、本発明は、皮膚または粘膜（例えば、限定されないが、鼻、口、眼、耳、膣および直腸の粘膜）の状態を処置するために有用な組成物を提供する。
【００２３】
ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、薬学的組成物を含む。本明細書中で使用されるとき、「薬学的組成物」とは、標的の状態もしくは疾患を予防するため、その強度を低下させるため、治癒するため、または別途処置するために、使用される組成物のことを指す。
【００２４】
用語「ポリペプチド」および「ペプチド」は、本明細書中で交換可能に使用される。ある特定の実施形態において、「ポリペプチド」および「ペプチド」とは、２つ以上のアミノ酸（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、３００、４００、５００またはそれ以上）を有する任意の配列のことを指し得る。いくつかの実施形態において、アミノ酸の数は、１，０００、５００、４００、３００、２００、１００またはそれよりも少ない。いくつかの実施形態において、用語「ジペプチド」とは、２つのアミノ酸を有する「ポリペプチド」のことを指す。
【００２５】
ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、本明細書中で定義されるような美容的組成物を含む。
【００２６】
１．例示的なポリペプチドの説明
本発明のペプチドは、ケラチン組織への局所的適用に適した任意の公知のタンパク質、ペプチドまたはペプチドの混合物から生成され得る。当該分野で公知、かつ局所用消費財において現在使用されているタンパク質は、ダイズタンパク質、ケラチン、ホエー、カゼイン、絹、コムギ、イネ、エンバク、および食品または化粧品において使用されるタンパク質の他の天然源を含む。
【００２７】
さらに、細胞シグナル伝達プロセス内の天然に存在する酵素が、本発明のペプチドを生成するために使用され得ることが企図される。例えば、ＣａａＸモチーフまたは脂質付加されたシステインを含むペプチドが、局所的に適用され、次いで、ＣａａＸの場合は脂質を付加するように、およびいずれかの場合はシステインに対してＣ末端のアミノ酸を除去するように、内因性の酵素によって処理され得る。
【００２８】
表Ｉは、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）の識別名、および脂質付加された形態でヒト身体内に存在するヒトタンパク質の１１３個のＣ末端アミノ酸配列を示している。Ｇタンパク質に由来する配列が表Ｉに含められている。Ｃ末端における４アミノ酸配列は、ＣａａＸモチーフを構成する。このモチーフのシステイン残基の後の３アミノ酸残基が、そのＣ末端におけるシステイン残基が脂質付加された後に除去され得る。したがって、これらの修飾されたペプチドは、本発明の脂質付加されたペプチドの代表例である。
【００２９】
【表１−１】
2011514338.tif 000002
【００３０】
【表１−２】
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【００３１】
【表１−３】
2011514338.tif 000004
【００３２】
本発明において使用するために表Ｉからペプチド（またはポリペプチド）またはペプチド（またはポリペプチド）の組み合わせを選択する際、当業者は、上流のアミノ酸残基の保存を考察し得る。Ｃ末端のシステイン残基の上流（またはそのＣ末端のシステイン残基に関してＮ末端）のアミノ酸配列に任意の相同性または配列類似性はほとんどないが、Ｃ末端のシステイン残基のすぐ上流のアミノ酸残基にいくらかの保存が存在する。表ＩＩは、ＣａａＸモチーフのシステイン残基のすぐ上流のアミノ酸残基の保存を示している。より高度に保存されたアミノ酸残基は、細胞シグナル伝達結合部位に対して特定のペプチドのより高い活性をもたらし得ると考えられる。例えば、セリンは、ＣａａＸモチーフのシステイン残基の上流に最もよく見られるアミノ酸残基であるとみられ、それゆえ、Ｃ末端領域におけるシステイン残基のすぐ上流にセリン残基を有するペプチドは、細胞制御タンパク質およびシグナル伝達タンパク質に関して、より活性を有し得る。いかなる特定の理論または作用機序にも拘束されないが、本発明のペプチドは、表Ｉにおける配列などの配列を模倣するか、またはそれとマッチするように作用し得、ゆえに、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−システイン（ＡＦＣ）のような単一のアミノ酸模倣物よりも活性であり得る。
【００３３】
【表２】
2011514338.tif 000005
【００３４】
当該分野において公知の方法を使用することにより、本発明の目的のために望ましい長さのペプチドが調製され得る。例としては、天然のタンパク質が、部分的に加水分解されることにより、約２〜２００アミノ酸残基またはそれ以上のペプチドの混合物が達成され得る。
【００３５】
天然に存在するペプチドのすべてが、システイン残基を含むとは限らない。とはいえ、システイン残基を導入し、次いで、脂質基を付加することによるか、または脂質付加されたシステイン残基をペプチド配列内に直接導入することによって、そのようなペプチドは、ペプチド配列内の任意の所望の位置、例えば、Ｃ末端の５残基以内において、脂質付加されたシステインを含むように修飾され得る。例えば、ファルネシルシステイン（ＦＣ）が、Ｎ末端またはＣ末端においてペプチドに連結され得る。実施例１を参照のこと。
【００３６】
天然のタンパク質源、例えば、ダイズタンパク質、ケラチン、ホエー、カゼイン、タンパク質などに由来するペプチドに加えて、合成ペプチドが、出発物質として使用されることにより、本発明の目的のために有用なペプチドが合成され得る。天然のタンパク質に由来するペプチドと同様に、合成ペプチドは、システイン残基を含むように修飾され得る。
【００３７】
本発明のペプチドが、２つ以上のシステイン残基を含み、その後のシステイン残基の脂質化が望まれるとき、従来の研究室のプロトコルを用いることによって、そのペプチド上に存在するすべてのシステイン残基が単一の脂質で脂質修飾されるように、すなわち、脂質付加されるようになり得ることが理解される。
【００３８】
本発明の脂質付加されたペプチドは、化学修飾によって、または脂質修飾ペプチドについて濃縮することによって、生成され得る。
【００３９】
化学修飾は、所望のペプチド内の脂質修飾されたシステイン残基の含有量を増加させるために使用され得る。１つの実施形態において、脂質基と、システインを含むペプチドとは、別々に存在する。そのペプチドは、化学的に修飾され得、ゆえに、システイン残基において脂質付加され得る。例としては、遊離システイン残基、またはシステイン残基を含むペプチドは、適当な条件下において、ファルネシル−ブロミドなどの活性化された脂質と反応し得、遊離システイン残基は、脂質付加されるようになる。実施例２を参照のこと。
【００４０】
別の実施形態において、システイン残基は、脂質付加され得、次いで、その脂質付加されたシステイン残基を用いることにより、脂質付加されたシステイン残基がＣ末端に存在するように、ペプチドが修飾され得る。ＦｍｏｃまたはＢＯＣなどによってペプチド内のアミノ基を保護し、次いで、活性化基でそのペプチドのＣ末端を活性化し、そして共に反応させることによって、ファルネシル−システインなどの脂質修飾されたシステインが、天然由来のペプチドのＣ末端に連結され得る。脂質修飾されたシステインは、そのプロセスを促進するために、固相の支持体にも連結され得る。実施例３を参照のこと。
【００４１】
そのような１つの方法において、システイン残基への、ファルネシルなどの脂質部分の接着は、塩基性条件下において、システインのスルフヒドリル基をファルネシルブロミドと反応させることにより、ファルネシル基を接着することによって行われる。別の方法では、脂質メルカプタンを用いて、ブロモアラニン含有ペプチドのブロミドを置き換えることによって、脂質付加されたペプチドが生成される。例えば、ファルネシルメルカプタンは、米国特許第３，４２９，９７０号またはＧｉｌｂｅｒｔら、Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：３９６６−３９１３（１９９２）に記載されている方法に従って合成され得る。
【００４２】
本発明の脂質付加されたペプチドは、天然に存在し得ることも知られている。そのような場合は脂質付加されたペプチドについて濃縮することが望ましく、この場合、それらは、その天然の環境から抽出または単離される。これは、代表的には、脂質付加されたペプチドの天然源、すなわち、加水分解されたタンパク質を取得すること、およびクロマトグラフ的または化学的な分離を用いて混合物を部分的に精製し、ゆえに脂質修飾されたシステイン残基を含む生成物中のペプチドのパーセンテージを上昇させることを含む。したがって、より高いパーセンテージの脂質修飾されたペプチドは、もとのタンパク質源よりもその生成物に存在する。
【００４３】
あるいは、化学的に修飾され、ゆえに脂質付加されている本発明のペプチドは、濃縮され得る。この点については、より高いパーセンテージの脂質付加されたペプチドまたは脂質修飾されたシステイン残基が、もたらされる。
【００４４】
脂質付加されたペプチドまたは脂質付加されたシステイン残基について濃縮する方法は、当該分野で周知である。例としては、濃縮は、脂質付加されたペプチドを特異的に認識する抗体またはアプタマーの使用を含み得る。Ｇｉｌｂｅｒｔら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．５（６）：１１１５−２２（１９９７）を参照のこと。
【００４５】
さらに、その選択性が脂質の疎水性の性質に基づく、カラムクロマトグラフィ、固相または液体抽出を使用することによってもまた、脂質修飾について濃縮され得る。この場合、脂質または脂質修飾されたシステイン残基に対して一般的または特異的な親和性を有する樹脂、すなわち、Ｃ４樹脂、疎水性色素分子に連結された樹脂、固体支持体に連結された血清アルブミン、またはオーダーメイドの官能基もしくは結合部位を有する樹脂が、使用され得る。固相合成の他の標準的な方法は、Ｌｕｍｂｉｅｒｒｅｓら、１１（２４）：７４０５−１５（２００５）；Ｐａｃｈａｍｕｔｈａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０（９）：３７２０−３（２００５）およびＤｏｕａｔら、Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．８（１１）：６０１−１４（２００２）およびＤｏｌｅｎｃｅら、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２（５）：５２２−３６（２０００）（これらのすべてが本明細書中で参考として本明細書中で援用される）に記載されている。実施例３を参照のこと。
【００４６】
２．天然のシグナル伝達プロセスの調節
本発明のペプチドは、イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼ（ＩＣＭＴ）に対する基質であり得る。ＩＣＭＴは、ある特定のタンパク質内のイソプレニル化されたＣ末端のシステイン残基を翻訳後修飾し、それらのタンパク質を細胞膜に対して標的化する、３つの酵素のうちの１つをコードする遺伝子である。この酵素は、小胞体に局在する。
【００４７】
ＡＦＣと同様に、また、特定の運用理論に拘束されるつもりはないが、本発明の脂質付加されたペプチドは、ＩＣＭＴによる修飾について細胞内標的と競合し得る。さらに、本発明の脂質付加されたペプチドは、Ｇタンパク質、または相互作用の部位についてファルネシル、ゲラニルゲラニルもしくはパルミトイルで修飾された他のペプチドとも競合し得る。
【００４８】
例えば、酵母ａ因子は、ファルネシル化されたペプチドであり、上記Ｇタンパク質と同じ酵素によって同じ様式でメチル化される。Ｈｒｙｃｙｎａら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１０（７）：１６９９−７０９（１９９１）を参照のこと。ファルネシル化またはゲラニルゲラニル化された合成ペプチドは、哺乳動物のＩＣＭＴによってメチル化され得る。Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌａｒｋｅ  Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２６５（２７）：１６２４８−５４（１９９０）、Ｇｉｎｅｒ  ａｎｄ  Ｒａｎｄｏ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３（５０）：１５１１６−２３（１９９４）（これらのすべてが本明細書中で参考として本明細書中で援用される）を参照のこと。
【００４９】
さらに、修飾されたペプチドのサブセットは、細胞標的に対してより高い親和性を有し得、ゆえに、生化学的アッセイおよび細胞アッセイにおいてＡＦＣよりも優れた力価を有し得、ゆえに、本発明の精神において有用であり得る。いかなる特定の理論にも拘束されないが、出願人は、これは、本発明の脂質付加されたペプチドがＡＦＣにおける修飾されたシステイン残基に加えてアミノ酸を有することが理由である事例と考える。
【００５０】
３．局所用調製物
本発明のペプチドは、局所的投与に適したキャリアとともに使用され得、ゆえに、美容的、薬学的または皮膚科学的に許容可能であるといわれる。キャリアは、皮膚などのケラチン組織に対して無毒性であり、通常、不活性であるが、キャリアは、利点ももたらし得る。
【００５１】
局所用調製物は、脂質が均一に修飾され得る。換言すれば、局所用調製物内に含められるすべての脂質付加されたペプチドは、単一の脂質で修飾され得る。他方で、組成物中の単一ペプチドのすべてが、必ずしも脂質付加されるわけではない。例えば、部分的に加水分解されたタンパク質抽出物において、すべてのペプチドが、システイン残基を含んでいるわけではない。それゆえ、ファルネシル−ブロミドで処理される場合、システイン残基を含む画分だけが脂質付加される（実施例２を参照のこと）。したがって、用語「脂質が均一に修飾された」とは、明確かつ一貫した分布で存在する、局所用調製物内のすべての脂質付加されたペプチドのことも指す。例えば、局所用調製物に含まれる脂質付加されたペプチドは、脂質が均一に修飾された局所用調製物を調製するために、２つ以上の脂質で修飾され得、明確かつ一貫した分布で存在し得る。
【００５２】
用語「局所的」とは、適用の点または適用の直下における発明性のある組成物の投与のことを指す。
【００５３】
本明細書中において称される局所的適用は、ケラチン組織を含む１つ以上の面の上への適用、すなわち、「局所的に適用すること」である。局所的適用または「局所的に適用すること」は、所望の基層の領域への直接的な適用を含み得る。局所用調製物および／または局所用組成物は、液体の場合、かけるか、滴下するか、もしくは噴霧することによって；軟膏、ローション、クリーム、ゲルなどの場合、擦り込むことによって；粉末の場合、散布することによって；液体もしくはエアロゾル組成物の場合、噴霧することによって；または他の任意の適切な手段によって、適用され得る。
【００５４】
別の実施形態において、局所用調製物および／または局所用組成物。本明細書中で使用されるとき、「美容的組成物」とは、清浄にするため、美化するため、魅力を増進するため、または外見を変更するために、基層もしくはその任意の部分に、擦り込むか、かけるか、振りかけるか、もしくは噴霧するか、導入するか、または別の方法で適用することが意図されている組成物、あるいはそのような任意の物品の構成成分としての使用が意図された物品のことを指す。
【００５５】
脂質付加されたペプチドは、一般に、局所用組成物の０．０１％〜約１０％ｗ／ｖの範囲の濃度で局所用組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、脂質付加されたペプチドの量は、１０％ｗ／ｖを超え得る。しかしながら、より代表的には、脂質付加されたペプチドは、０．１％〜５％ｗ／ｖで局所用組成物中に存在する。そのような量は、本明細書中に記載されるような組成物の用途のために「有効」であると考えられる。
【００５６】
キャリアのエレメントの選択は、予想される処方物のタイプに依存する。局所用調製物は、皮膚、毛、頭皮または粘膜に局部的に適用され得、溶液、オイル、クリーム（例えば、保湿物）、軟膏、エマルジョン（例えば、洗髪剤）、懸濁液、ゲル、ローション、ミルク、清浄剤、スプレー、経皮パッチなどを含む任意の形態であり得る。実施例４を参照のこと。
【００５７】
別の実施形態において、ポリイソプレニル−タンパク質インヒビター化合物、キャリア、および必要に応じて、追加の活性成分が、組成物に構成される。
【００５８】
溶液は、溶質または溶解される物質（例えば、脂質付加されたペプチド、および必要に応じて、１つ以上の活性成分）を、溶媒キャリア（例えば、水または有機溶媒、例えば、低級アルコール（例えば、低級アルカノール、例えば、エタノールおよびイソプロパノール）およびアセトン）全体に均一に混合することによって調製され得る。基本的なエマルジョンは、少なくとも３つの構成要素、２つの不混和性の液体キャリアおよび乳化剤ならびに脂質付加されたペプチドを含む。ほとんどのエマルジョンが、非水相に水相を組み込む（またはその反対）。しかしながら、基本的に、非水性、例えば、非水性で不混和性の系のグリセリンおよびオリーブ油の陰イオン性および陽イオン性の界面活性剤であるエマルジョンを調製することができる。ゲルは、乳化剤を含まないという１点においてエマルジョンと異なる。
【００５９】
なおも別の実施形態では、脂質付加されたペプチドは、ゲル懸濁液（半固体キャリア）または固体キャリアと混合されることにより、ペースト、粉末、軟膏、クリーム、ローション、ヒドロゲルなどが形成され得る。
【００６０】
例えば、ゲル懸濁液の形態である軟膏が調製され得る。これらは、上皮への外用を意図された半固体の調製物である。一般に、軟膏の基剤は、基剤としてホワイトペトロリアムを使用し得る炭化水素の基剤（油性）；親水性石油または無水ラノリンを使用し得る吸着基剤（無水）；エマルジョン基剤（水および油のタイプ）；エマルジョン基剤（油および水のタイプ）；および軟膏の基剤としてポリエチレングリコールを使用することが多い水溶性の基剤に分類される。
【００６１】
脂質付加されたペプチドおよびキャリアを用いる追加の局所用調製物は、当該分野で公知の技術（例えば、Ｅａｓｔｏｎ，ＰａのＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙによって出版されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版または第１９版に記載されているような技術）を用いて容易に調製され得る。
【００６２】
したがって、キャリアの非限定的な代表例としては、保湿剤または湿潤剤、ｐＨ調整剤、脱臭剤、香料、ヘアコンディショニング剤、キレート剤、保存剤、乳化剤または界面活性剤、増粘剤、可溶化剤、浸透促進剤、抗刺激物および着色料が挙げられる。
【００６３】
本明細書中で使用されるとき、「保湿剤」は、皮膚に水分を加えるか、または戻す物質である。本発明において使用可能な保湿剤または湿潤剤の代表例としては、グアニジン、グリコール酸およびグリコール酸塩（例えば、アンモニウム塩および四級アルキルアンモニウム塩）、その多様な形態のいずれかでのアロエベラ（例えば、アロエベラゲル）、アラントイン、ウラゾール、ポリヒドロキシアルコール（例えば、ソルビトール、グリセロール、ヘキサントリオール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコールなど）、ポリエチレングリコール、糖およびデンプン、糖誘導体およびデンプン誘導体（例えば、アルコキシル化グルコース）、ヒアルロン酸、ラクトアミドモノエタノールアミン、アセトアミドモノエタノールアミンならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６４】
当該分野において広く認識されているように、皮膚のｐＨは、５．５であるので、刺激を回避するために皮膚に適用するための局所用調製物は、好ましくは、４．０〜７．０、好ましくは、５．０〜６．０、最も好ましくは、約５．５または実質的に５．５のｐＨ値を有するべきである。したがって、ｐＨ調整組成物は、代表的には、組成物のｐＨを所望の値に導くために加えられる。それゆえ、局所用調製物は、好ましくは、約４．０〜約７．０、より好ましくは、約５．０〜約６．０の範囲であるｐＨ値を有するように製剤化される。
【００６５】
適当なｐＨ調整剤としては、例えば、１つ以上のアジピン酸、グリシン、クエン酸、水酸化カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、緩衝剤またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書中で使用されるとき、「脱臭剤」とは、発汗または他の体臭を阻害するためまたは遮蔽するための物質のことを指す。使用され得る脱臭剤の代表例としては、四級アンモニウム化合物、例えば、セチル−トリメチルアンモニウムブロミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ナトリウムＮ−ラウリルサルコシン、ナトリウムＮ−パルミチル（ｐａｌｍｌｔｈｙｌ）サルコシン、ラウロイルサルコシン、Ｎ−ミリストイルグリシン、カリウムＮ−ラウリルサルコシン、ステアリル、塩化トリメチルアンモニウム、ナトリウムアルミニウムクロロヒドロキシラクテート、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、ジアミノアルキルアミド（例えば、Ｌ−リシンヘキサデシルアミド）、クエン酸、サリチル酸およびピロクトース（ｐｉｒｏｃｔｏｓｅ）の重金属塩、特に、亜鉛塩およびその酸、ピリチオンの重金属塩、特に、亜鉛ピリチオンおよびフェノール硫酸亜鉛が挙げられるがこれらに限定されない。他の脱臭剤としては、臭気吸収材（例えば、炭酸塩および炭酸水素塩、例えば、アルカリ金属の炭酸塩および炭酸水素塩、炭酸アンモニウムおよび炭酸テトラアルキルアンモニウムならびに炭酸水素アンモニウムおよび炭酸水素テトラアルキルアンモニウム、特に、ナトリウム塩およびカリウム塩）または上記の任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。制汗剤は、可溶化された形態または粒状の形態で本発明の組成物に組み込まれ得、例えば、アルミニウムまたはジルコニウムの収斂性塩または複合体が挙げられる。
【００６７】
本明細書中で使用されるとき、「香料」とは、芳香を有する物質のことを指す。適当な香料としては、ユーカリ油、合成樟脳、ペパーミントオイル、チョウジ油、ラベンダー、カモミールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
使用され得る適当なヘアコンディショニング剤としては、例えば、１つ以上のコラーゲン、陽イオン性界面活性剤、変成シリコーン、タンパク質、ケラチン、ジメチコーンポリオール、四級アンモニウム化合物、ハロゲン化された四級アンモニウム化合物、アルコキシル化されたカルボン酸、アルコキシル化されたアルコール、アルコキシル化されたアミド、ソルビタン誘導体、エステル、高分子エーテル、グリセリルエステルまたはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００６９】
キレート剤は、保存剤または防腐系を増強するために、局所用調製物に必要に応じて加えられ得る。好ましいキレート剤は、刺激性の少ない薬剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ誘導体またはそれらの任意の組み合わせである。
【００７０】
使用するための適当な保存剤としては、１つ以上のアルカノール、ＥＤＴＡ二ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＤＴＡ塩、ＥＤＴＡ脂肪酸結合体、イソチアゾリノン、パラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、プロピレングリコール、ソルベート、尿素誘導体（例えば、ジアゾリンジニル尿素）またはそれらの任意の組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００７１】
乳化剤（界面活性剤としても知られる）は、本明細書中で使用されるとき、エマルジョンの形成および安定化を促進する。適当な乳化剤は、天然の材料、微粉化された固体または合成材料であり得る。天然の乳化剤は、動物または植物の起源に由来し得る。動物起源由来のものとしては、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂またはコレステロールが挙げられ得る。植物起源由来のものとしては、アカシア、トラガント、ツノマタ（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）またはペクチンが挙げられ得る。とりわけセルロース誘導体の植物起源としては、粘度を上昇させるメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。微粉化された乳化剤としては、ベントナイト、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムまたは三ケイ酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｔｒｉｓｙｌｉｃａｔｅ）が挙げられ得る。合成の薬剤は、陰イオン性、陽イオン性、双性イオン性または非イオン性である。局所用組成物において使用される乳化剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ポリエチレングリコール４００モノステアレートおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７２】
「増粘剤」（ゲル化剤としても知られる）とは、本明細書中で使用されるとき、粘稠度において局所用調製物をより濃厚にするかまたはより粘稠性にする薬剤のことを指す。増粘剤は、水ベースであるか、または油ベースである。本発明の文脈において使用され得る適当な増粘剤としては、例えば、非イオン性の水溶性ポリマー、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（商標Ｎａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０または３５０として市販されている）、陽イオン性の水溶性ポリマー、例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ  ３７（商標Ｓｙｎｔｈａｌｅｎ（商標）ＣＮとして市販されている）、脂肪アルコール、脂肪酸、陰イオン性ポリマーおよびそれらのアルカリ塩ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００７３】
本明細書中で使用されるとき、「可溶化剤」は、溶質を溶解することができる物質である。本明細書中の文脈において使用され得る可溶化剤の代表例としては、錯体形成可溶化剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン−四酢酸、メタリン酸ナトリウム、コハク酸、尿素、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ジエチルアンモニウム−オルト−ベンゾエートおよびミセル形成可溶化剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）およびｓｐａｎｓ、例えば、ＴＷＥＥＮ  ８０（商標）が挙げられるがこれらに限定されない。局所用調製物に対して使用可能な他の可溶化剤は、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンｎ−アルキルエーテル、ｎ−アルキルアミンｎ−オキシド、ポリオキサマー、有機溶媒（例えば、アセトン）、リン脂質およびシクロデキストリンであり得る。
【００７４】
「浸透促進剤」は、皮膚を通過して物質を送達するのを加速すると知られている薬剤である。適当な浸透促進剤としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アラントイン、ウラゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、プロピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）、グリセロールモノラウレート（ＧＭＬ）、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に、１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロ（ｄｏｄｅｃｙｌｃｙｃｌａｚａｃｙｃｌｏ）−ヘプタン−２−オン（Ｗｈｉｔｂｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖａ．製の商標Ａｚｏｎｅ（商標）として入手可能）、アルコールなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。浸透促進剤は、植物油でもあり得る。そのような油としては、例えば、ベニバナ油、綿実油およびトウモロコシ油が挙げられ得る。
【００７５】
追加の増粘剤、浸透促進剤および他のキャリア材料または佐剤は、一般に、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．のＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙによって出版されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版または第１９版（本明細書中で参考として本明細書中で援用される）に見られ得る。
【００７６】
本明細書中で使用されるとき、「抗刺激物」は、身体部位がヒリヒリすること、ザラザラすること、または身体部位の炎症、を予防するか、または低減する薬剤である。使用され得る適当な抗刺激物としては、例えば、ステロイド系および非ステロイド系の抗炎症剤または他の材料（例えば、アロエベラ、カモミール、アルファ−ビサボロール、コラノキ（ｃｏｌａ  ｎｉｔｉｄａ）抽出物、緑茶抽出物、ティーツリー油、カンゾウ（ｌｉｃｏｒｉｃ）抽出物、アラントイン、カフェインまたは他のキサンチン、グリチルリチン酸およびその誘導体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
現在知られている抗刺激物は、水溶性抗刺激物と水不溶性抗刺激物とに分けられ得る。そのような組成物の代表例は、例えば、米国特許第５，４８２，７１０号（本明細書中で参考として本明細書中で援用される）に記載されている。
【００７８】
着色料は、顔料もしくは色素またはそれらの組み合わせを含み得る。好ましい顔料としては、酸化鉄および酸化チタンが挙げられ得るが、これらに限定されない。適当な色素としては、ＦＤ＆Ｃ承認の着色料、Ｄ＆Ｃ承認の着色料、ならびに欧州および日本において使用について承認されているものが挙げられる。本明細書中で参考として本明細書中で援用されるＭａｒｍｉｏｎ，Ｄ．Ｍ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＵＳ  Ｃｏｌｏｒａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ，３ｒｄ  ｅｄ，１９９１を参照のこと。
【００７９】
ある特定の実施形態において、薬学的に許容可能なキャリアは、本発明の組成物に含められる。本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容可能なキャリア」は、医薬の局所的（ｔａｏｐｉｃａｌ）投与のために慣習的に使用可能な任意の実質的に無毒性のキャリアであり、ここで、本ペプチドは、皮膚または粘膜の表面に直接適用されるとき、安定かつ生物が利用可能なままである。
【００８０】
ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、美容的に許容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用されるとき、句「美容的に許容可能なキャリア」とは、化粧品の局所的投与のために慣習的に使用可能な実質的に無毒性のキャリアのことを指し、本発明のポリペプチドは、それとともに、安定かつ生物が利用可能なままである。美容的に許容可能なキャリアおよび薬学的に許容可能なキャリアが、その性質において同一であることは多くないが類似していることが、当業者によって理解されるだろう。
【００８１】
本発明の他の適当なキャリアは、薬学的に許容可能なキャリアを含み得る。例えば、水、石油ゼリー（ＶＡＳＥＬＩＮＥ（登録商標））、鉱油、植物油、動物油、有機および無機ろう、例えば、微結晶性パラフィンおよびオゾセライトワックス、天然ポリマー、例えば、キサンタン、ゼラチン、セルロース、コラーゲン、デンプンまたはアラビアゴム、アルコール、ポリオール、Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｎｔｅｒｂｅｒｙ編集のＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，第８版（Ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ，２０００）（本明細書中で参考として本明細書中で援用される）に記載されているキャリアなど。本明細書中に記載されているような他のキャリアも含まれる。
【００８２】
本発明の組成物のキャリアは、徐放または遅延放出の効果を提供し得る。そのキャリアは、脂質付加されたペプチドのより低い頻度および／または少ない投薬量、取り扱いのしやすさ、ならびに上皮関連状態に対する長期間または遅延型の効果をもたらす、より効率的な投与を提供するために、脂質付加されたペプチドの徐放または遅延放出が可能な任意の材料であり得る。そのようなキャリアの非限定的な例としては、天然ポリマーおよび合成ポリマーのリポソーム、マイクロスポンジ、ミクロスフェアまたはマイクロカプセルなどが挙げられ得る。脂質付加されたペプチドを皮膚層内に局在化させる送達を増強し得るリポソームは、種々のリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物のキャリアは、被膜形成ポリマーを含む。被膜形成ポリマーを含む局所用キャリアの例としては、サンスクリーン（米国特許第５，６５３，９６５号）、局所用消毒薬（米国特許第７，３２３，１６３号）およびバリア組成物（米国特許第６，２１０，６８８号）が挙げられる。他の例としては、市販の被膜形成ポリマーを含むキャリア（例えば、デヒドロキサンタンガム、Ｅａｓｔｍａｎ  ＡＱ  ３８Ｓ、Ｄｅｒｍａｃｒｙｌ  ＡＱＦ（登録商標）、Ｄｅｒｍａｃｒｙｌ  ７９（登録商標）、Ｄｅｒｍａｃｒｙｌ  ＬＴ（登録商標）、Ｄｅｒｍａｃｒｙｌ  Ｃ（登録商標）、Ａｑｕａｍｅｒｅ、Ａｖａｌｕｒｅ（商標）など）が挙げられる。そのような被膜形成ポリマーは、耐水性の特徴または遅延放出の特徴を付与し得る。
【００８４】
いくつかの実施形態において、局所用調製物は、口腔粘膜への投与に適したキャリア、例えば、うがい薬、リンス液、口腔スプレー、懸濁液、歯科用ゲルなどに組み込まれ得る。当該分野で公知の典型的な口腔キャリアが、本発明において使用され得る。口腔ビヒクルのｐＨ値は、一般に、約４〜約７、好ましくは、約５〜約６．５である。口腔局所用調製物は、発明性のある組成物の治療的な特性または美容的に有益な特性を妨害しない添加物を提供するそれらの生成物において通常使用される従来の添加物（例えば、フッ素供給化合物および甘味剤）をさらに含み得る。
【００８５】
フッ素供給化合物は、完全にまたはわずかに水溶性であり得、水中にフッ化物イオンまたはフッ化物含有イオンを放出する能力およびその組成物中の他の構成要素との反応性の喪失を特徴とする。典型的なフッ素供給化合物は、無機フッ化物塩（例えば、水溶性のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および重金属塩、例えば、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、フッ化銅、フッ化亜鉛、フッ化第二スズ、フッ化第一スズ、フッ化バリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フルオロジルコン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノ−フルオロリン酸アルミニウムおよびジ−フルオロリン酸アルミニウムならびにフッ化ピロリン酸カルシウムナトリウム）である。アルカリ金属フッ化物、フッ化スズおよびモノフルオロホスフェート（例えば、フッ化ナトリウムおよびフッ化第一スズ）、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびそれらの混合物が、好ましい。
【００８６】
存在するフッ素供給化合物の量は、使用されるフッ素供給化合物のタイプ、フッ素化合物の溶解性および最終的な口腔局所用調製物の性質に依存し得る。使用されるフッ素供給化合物の量は、無毒性の量でなければならない。一般に、フッ素供給化合物は、使用されるとき、その口腔局所用調製物の重量に対して最大約１％、好ましくは、約０．００１％〜約０．１％、最も好ましくは、約０．００１％〜約０．０５％の量で存在し得る。
【００８７】
甘味剤（甘味料）が使用されるとき、天然甘味料と人工甘味料の両方を含む当該分野で周知の甘味料が、使用され得る。使用される甘味剤は、水溶性甘味剤、水溶性人工甘味剤、天然に存在する水溶性甘味剤に由来する水溶性甘味剤、ジペプチドベースの甘味剤およびタンパク質ベースの甘味剤（それらの混合物を含む）を含むがこれらに限定されない多岐にわたる材料から選択され得る。
【００８８】
局所用組成物は、脂質付加されたペプチドによってもたらされる効果に加えて、別の薬学的、薬用化粧品的または美容的な効果を局所用調製物にもたらすことを目標にした１つ以上の追加の適合性の活性成分をさらに含み得る。「適合性」は、本明細書中で使用されるとき、そのような組成物の構成要素が、通常の使用条件下において局所用調製物の有効性を実質的に低下させ得る相互作用が存在しないような様式で、互いに組み合わせることができることを意味する。
【００８９】
本明細書中で使用されるとき、句「追加の活性成分」とは、薬理学的な活性、皮膚科学的な活性または他の任意の有益な活性（例えば、美容的な効果）を発揮する、脂質付加されたペプチド以外の薬剤のことを指す。「他の有益な活性」は、本明細書中に記載される局所用調製物を用いて被験体によって知覚されるだけのようなものであり得ることが理解されるべきである。
【００９０】
それゆえ、脂質付加されたペプチドを含み、１つ以上の追加の活性成分をさらに含む局所用調製物は、上皮関連状態に対する処置として、または単純に化粧品としてのそれらの用途に加えて、さらに効率的に使用され得る。
【００９１】
追加の活性成分としては、限定されないが、保護剤、皮膚軟化薬、収斂剤、刺激物、角質溶解薬、サンスクリーン剤（ｓｕｎ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、サンタン剤（ｓｕｎ  ｔａｎｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、抗アクネ剤、麻酔剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、鎮痒剤、酸化防止剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン、ホルモン、抗フケ剤、抗しわ剤、抗皮膚萎縮剤、硬化薬、洗浄剤、腐食剤および色素脱失剤の任意の組み合わせでの１つ以上が挙げられ得る。
【００９２】
「保護薬」は、有害な刺激または悩ませる刺激から皮膚または他の膜の曝露される表面を隔離する任意の薬剤である。本明細書中に記載されるような保護薬は、粉剤、吸着薬、機械的な保護剤および硬膏の形態をとり得る。粉剤は、上皮の表面、潰瘍および創傷を覆い、保護するために使用される、比較的不活性で不溶性の材料である。通常、これらの物質は、水分を吸収し、乾燥剤として作用し得る、細かく細分された粉末である。皮膚の水分の吸収は、摩擦を低下させ、ある特定の細菌の成長も阻止する。保護的吸着薬として使用される材料のうちのいくつかとしては、ベントナイト、ビスマスの不溶性の塩、ホウ酸、炭酸カルシウム、（沈殿したもの）、セルロース、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化チタン、酸化亜鉛およびステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００９３】
保護薬は、皮膚に投与されることにより、材料および処方物、ならびにそれらが適用される様式に依存して可撓性または半剛体であり得る粘着性の連続的な被膜も形成し得る。この材料は、外部環境から閉塞すること、化学的支持を提供すること、および他の薬物のためのビヒクルとして働くことを含むいくつかの目的を果たし得る。機械的な保護薬は、一般に、コロジオン（ｃｏｌｌｏｄｉｏｎ）または硬膏である。例としては、水酸化アルミニウムゲル、コロジオン（ｃｏｌｌｏｄｉｕｍ）、ジメチコーン、ペトロラタムガーゼ、吸収性ゼラチン被膜、吸収性ゼラチンスポンジ、亜鉛ゼラチン、カオリン、ラノリン、無水ラノリン、鉱油、鉱油エマルジョン、鉱油ライト（ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ  ｌｉｇｈｔ）、オリーブ油、落花生油、ペトロラタム、シリコーン、親水コロイドなどが挙げられ得る。
【００９４】
含められ得る保護薬の例は、粘滑剤である。粘滑剤は、刺激、特に、粘膜または擦過組織を軽減するために主に使用される保護剤である。それらは、その領域を容易に覆い、薬物治療し得る、粘質性で粘着性の調製物として表面に適用されることが多い。いくつかの化学物質が、粘滑剤の特性を有する。これらの物質としては、アルギネート、粘液、ゴム、デキストリン、デンプン、ある特定の糖および高分子多価グリコールが挙げられ得る。その他のものとしては、アカシア、寒天、ベンゾイン、カルボマー、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、トラガント、ヒドロゲルなどが挙げられる。
【００９５】
「皮膚軟化薬」は、通常、局所的に、特に皮膚に適用され得る、刺激の強くない脂肪性または油性の材料である。皮膚軟化薬は、組織の水分含有量を増加させ、それにより、皮膚をより軟らかく、よりしなやかにする。皮膚の高い水分含有量は、閉塞性の水不混和性のバリアを用いて水の損失を防止することによって、湿潤剤を用いて皮膚の保水能力を高めることによって、または最外側の皮膚層である角質層の剥離を変化させることによって、達成され得る。有用な皮膚軟化薬としては、ラノリン、鯨ろう、鉱油、パラフィン、ペトロラタム、白色軟膏、ホワイトペトロリアム、黄色軟膏が挙げられる。植物油、ろう、セチルアルコール、グリセリン、親水性ペトロラタム、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチルアルコールおよびオレイルアルコールもまた含まれる。
【００９６】
「収斂剤」は、その作用が本質的に細胞表面および間質腔に限定されるような低い細胞浸透性を有する、局所的に適用される一般にタンパク質沈殿剤である。収斂剤の作用は、組織の収縮およびしわ、ならびに白化（ｂｌａｎｃｈｉｎｇ）が付随して起こる。収斂剤は、血液を凝固させることによって出血を停止するために、治癒を促進するために、皮膚を堅くするために、または発汗を減少させるために、治療的に使用される。収斂剤の主要な構成要素は、アルミニウム、亜鉛、マンガン、鉄またはビスマスの塩である。
【００９７】
「刺激物」は、刺激物の濃度に基づいて、充血、炎症および乾燥を誘導するように皮膚に対して局所的に作用し得る材料である。刺激剤としては、アルコール、芳香アンモニア精、安息香チンキ、樟脳トウガラシおよびコールタール抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、刺激物は、発赤薬である。本明細書中で使用されるとき、「発赤薬」は、充血を誘導し得る薬剤であり、ここで、充血は、身体の部分または器官における多量の血液を意味する。発赤薬によって誘導される皮膚発赤は、損傷領域への血行の増加に起因し、快適、温感、そう痒および知覚過敏の感覚を伴う。
【００９８】
本発明の文脈において使用可能なサンスクリーン剤の代表例としては、ｐ−アミノ安息香酸およびその塩ならびにそれらの誘導体（エチルエステル、イソブチルエステル、グリセリルエステル；ｐ−ジメチルアミノ安息香酸）；アントラニレート（すなわち、ｏ−アミノ−ベンゾエート；メチルエステル、メンチルエステル、フェニルエステル、ベンジルエステル、フェニルエチルエステル、リナリルエステル、テルピニルエステルおよびシクロヘキセニルエステル）；サリチレート（アミルエステル、フェニルエステル、オクチルエステル、ベンジルエステル、メンチルエステル、グリセリルエステルおよびジ−プロピレングリコールエステル）；桂皮酸誘導体（メンチルエステルおよびベンジルエステル、アルファ−フェニルシンナモニトリル；ブチルシンナモイルピルベート）；ジヒドロキシ桂皮酸誘導体（ウンベリフェロン、メチルウンベリフェロン、メチルアセト−ウンベリフェロン）；トリヒドロキシ−桂皮酸誘導体（エスクレチン、メチルエスクレチン、ダフネチンならびにグルコシド、エスクリンおよびダフニン）；炭化水素（ジフェニルブタジエン、スチルベン）；ジベンジルアセトンおよびベンジルアセトフェノン；ナフトールスルホネート（２−ナフトール−３，６−ジスルホン酸および２−ナフトール−６，８−ジスルホン酸のナトリウム塩）；ジ−ヒドロキシナフトエ酸およびその塩；ｏ−およびｐ−ヒドロキシビフェニルジスルホネート；クマリン誘導体（７−ヒドロキシ、７−メチル、３−フェニル）；ジアゾール（２−アセチル−３−ブロモインダゾール、フェニルベンゾオキサゾール、メチルナフトオキサゾール、様々なアリールベンゾチアゾール）；キニン塩（重硫酸塩、硫酸塩、塩化物、オレイン酸塩およびタンニン酸塩）；キノリン誘導体（８−ヒドロキシキノリン塩、２−フェニルキノリン）；ヒドロキシまたはメトキシで置換されたベンゾフェノン；尿酸およびビオルル酸；タンニン酸およびその誘導体（例えば、ヘキサエチルエーテル）；（ブチルカルボトール）（６−プロピルピペロニル）エーテル；ヒドロキノン；ベンゾフェノン（オキシベンゼン、スリソベンゾン、ジオキシベンゾン、ベンゾレソルシノール、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、オクタベンゾン；４−イソプロピルジベンゾイルメタン；ブチルメトキシジベンゾイルメタン；エトクリレン；オクトクリレン；［３−（４’−メチルベンジリデンボマン−２−オン）および４−イソプロピル−ジ−ベンゾイルメタンならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられ得るがこれらに限定されない。
【００９９】
本発明において使用可能なサンレスタンニング剤の代表例としては、ジヒドロキシアセトン、グリセルアルデヒド、インドールおよびそれらの誘導体が挙げられ得るがこれらに限定されない。これらのサンレスタンニング剤は、サンスクリーン剤と組み合わせて使用され得る。
【０１００】
用語「抗生物質」は、本明細書中で使用されるとき、細菌および他の微生物の成長を阻害するか、またはそれらを破壊する能力を有し、主に感染症の処置において使用される、ある群の化学物質の任意のものを意味する。抗生物質の例としては、ペニシリンＧ；メチシリン；ナフシリン；オキサシリン；クロキサシリン；ジクロキサシリン；アンピシリン；アモキシシリン；チカルシリン；カルベニシリン；メズロシリン；アズロシリン；ピペラシリン；イミペネム；アズトレオナム；セファロチン；セファクロール；セフォキシチン；セフロキシム；セフォニシド；セフィネタゾール（Ｃｅｆｉｎｅｔａｚｏｌｅ）；セフォテタン；セフプロジル；ロラカルベフ；セフェタメト；セフォペラゾン；セフォタキシム；セフチゾキシム；セフトリアキソン；セフタジジム；セフェピム；セフィキシム；セフポドキシム；セフスロジン；フレロキサシン；ナリジクス酸；ノルフロキサシン；シプロフロキサシン；オフロキサシン；エノキサシン；ロメフロキサシン；シノキサシン；ドキシサイクリン；ミノサイクリン；テトラサイクリン；アミカシン；ゲンタマイシン；カナマイシン；ネチルマイシン；トブラマイシン；ストレプトマイシン；アジスロマイシン；クラリスロマイシン；エリスロマイシン；エリスロマイシンエストレート；エチルコハク酸エリスロマイシン；グルコヘプタン酸エリスロマイシン；ラクトビオン酸エリスロマイシン；ステアリン酸エリスロマイシン；バンコマイシン；テイコプラニン；クロラムフェニコール；クリンダマイシン；トリメトプリム；スルファメトキサゾール；ニトロフラントイン；リファンピン；ムピロシン；メトロニダゾール；セファレキシン；ロキシスロマイシン；Ｃｏ−アモキシクラブアネート；ピペラシリンおよびタゾバクタムの組み合わせ；ならびにそれらの様々な塩、酸、塩基および他の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。抗細菌の抗生物質としては、ペニシリン、セファロスポリン、カルバセフェム、セファマイシン、カルバペネム、モノバクタム、アミノグリコシド、糖ペプチド、キノロン、テトラサイクリン、マクロライドおよびフルオロキノロンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
用語「抗真菌剤」は、本明細書中で使用されるとき、真菌の成長を阻害するか、または真菌を破壊する能力を有する、ある群の化学物質の任意のものを意味する。抗真菌剤としては、アンホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン、ピロールニトリン（ＰｙｒｒｏＩｎｉｔｒｉｎ）、シッカニン、ツベルシジン（Ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ビリジン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トルシクラート、トリンデート（Ｔｏｌｉｎｄａｔｅ）、トルナフテート、フルコナウル（Ｆｌｕｃｏｎａｗｌｅ）、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリゾルシン（Ａｃｒｉｓｏｒｃｉｎ）、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロルアニリド（Ｂｒｏｍｏｓａｌｉｃｙｌｃｈｌｏｒａｎｉｌｉｄｅ）、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロクス、クロキシキン（Ｃｌｏｘｙｑｕｉｎ）、コパラフィネート（Ｃｏｐａｒａｆｆｉｎａｔｅ）、ジアムタゾール、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール（Ｈａｌｅｔｈａｚｏｌｅ）、ヘキセチジン、ロフルカルバン（Ｌｏｆｌｕｃａｒｂａｎ）、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン（Ｕｊｏｔｈｉｏｎ）、ウンデシレン酸およびプロピオン酸亜鉛が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０２】
用語「抗ウイルス剤」は、本明細書中で使用されるとき、ウイルスの複製を阻害するか、またはウイルスを破壊する能力を有し、主にウイルス性疾患の処置において使用される、ある群の化学物質の任意のものを意味する。抗ウイルス剤としては、アシクロビル、シドフォビル、シタラビン、ジデオキシアデノシン、ジダノシン、エドクスジン、ファムシクロビル、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、イノシンプラノベクス、ラミブジン、ＭＡＤＵ、ペンシクロビル、ソリブジン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ザルシタビン（ＺａＩｃｉｔａｂｉｎｅ）、ジドブジン、アセマンナン（Ａｃｅｍａｎｎａｎ）、アセチルロイシン、アマンタジン、アミジノマイシン（Ａｍｉｄｉｎｏｍｙｃｉｎ）、デラビルジン、ホスカメット（Ｆｏｓｃａｍｅｔ）、インジナビル、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、ケトキサール（Ｋｅｔｈｏｘａｌ）、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ネビラピン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、リトナビル２、サキナビル、スタリマイシン（Ｓｔａｉｌｉｍｙｃｉｎ）、スタトロン（Ｓｔａｔｏｌｏｎ）、トロマンタジン、ジドブジン（ＡＺＴ）およびキセナゾ酸（Ｘｅｎａｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
用語「抗原虫剤」は、本明細書中で使用されるとき、原虫の成長を阻害するか、またはそれらを破壊する能力を有し、主に原虫疾患の処置において使用される、ある群の化学物質の任意のものを意味する。抗原虫剤の例としては、ピリメタミン（ＤＡＲＡＰＲＩＭ（登録商標））スルファジアジンおよびロイコボリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
適当な抗アクネ剤としては、角質溶解薬（例えば、サリチル酸、硫黄、グリコール酸、ピルビン酸、レソルシノールおよびＮ−アセチルシステイン）；およびレチノイド（例えば、レチノイン酸およびその誘導体（例えば、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓエステル）ならびにレチノール）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１０５】
「麻酔剤」とは、感覚の低下または喪失をもたらす薬剤のことを指す。適当である麻酔薬の非限定的な例としては、リドカイン、ブピバカイン、クロルプロカイン、ジブカイン、エチドカイン、メピバカイン、テトラカイン、ジクロニン、ヘキシルカイン、プロカイン、コカイン、ケタミン、プラモキシンおよびフェノールの薬学的に許容可能な塩が挙げられ得る。
【０１０６】
用語「薬学的に許容可能な塩」としては、本明細書中で使用されるとき、本発明の化合物に存在し得る酸性または塩基性の基の塩が挙げられ得るが、これらに限定されない。天然において塩基性の化合物は、様々な無機酸および有機酸を用いて多岐にわたる塩を形成することができ得る。そのような無毒性の塩、すなわち、薬理学的に許容可能な陰イオンを含む塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられ得るがこれらに限定されない。アミノ基を含み得る本発明の化合物も、上で述べた酸に加えて、様々なアミノ酸を用いて薬学的に許容可能な塩を形成し得る。天然において酸性の化合物は、様々な薬理学的に許容可能な陽イオンを用いて塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩および鉄塩が挙げられ得る。他のそのような塩としては、薬学的に許容可能な有機塩基（例えば、アンモニア、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、−２−ジエチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、−２−ヒドロキシエチルモルホリン、ピペラジン、−２−ヒドロキシエチルピロリジン、トリエタノールアミン、トロメタミン）が挙げられ得る。他のそのような塩としては、Ｎ−保護ペプチドの塩が挙げられ得る。
【０１０７】
「ステロイド系抗炎症剤」とは、本明細書中で使用されるとき、１７−炭素４−環系を含む多数の化合物のうちのいずれか１つのことを指し、それらには、ステロール、様々なホルモン（アナボリックステロイドのような）およびグリコシドが含まれる。ステロイド系抗炎症薬の代表例としては、コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、アルファ−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン（ｆｌｕａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、フルクロロロン（ｆｌｕｃｌｏｒｏｌｏｎｅ）アセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル（ｆｌｕｃｏｒｔｉｎｅ  ｂｕｔｙｌｅｓｔｅｒｓ）、フルオコルトロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセテート、フルランドレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾンおよびその誘導体（例えば、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン）、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド（ｆｌｕｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロソン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｓｏｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、フルラドレノロン（ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフロラゾン（ｄｉｆｌｕｒｏｓｏｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、フルラドレノロン（ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）アセトニド、メドリゾン、アムシナフェル（ａｍｃｉｎａｆｅｌ）、アムシナフィド（ａｍｃｉｎａｆｉｄｅ）、ベタメタゾンおよびそのエステルの均衡物、クロロプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン（ｃｈｌｏｒｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、クロコルテロン（ｃｌｏｃｏｒｔｅｌｏｎｅ）、クレシノロン（ｃｌｅｓｃｉｎｏｌｏｎｅ）、ジクロリゾン、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｒｐｒｅｄｎａｔｅ）、フルクロロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルニソリド、フルオロメタロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、フルペロロン、フルプレドニソロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンおよびそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０８】
「非ステロイド系抗炎症剤」とは、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（Ａｌｅｖｅ（登録商標））およびアセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標））を含む、それらの作用がアスピリン様である薬剤の大きな群のことを指す。有用な非ステロイド系抗炎症剤の追加の例としては、オキシカム（例えば、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｒｎ）およびＣＰ−１４，３０４）；ジサルシド、ベノリレート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、トリリセート（ｔｒｉｌｉｓａｔｅ）、サファプリン（ｓａｆａｐｒｙｎ）、ソルプリン（ｓｏｌｐｒｉｎ）、ジフルニサルおよびフェンドサール；酢酸誘導体（例えば、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパク、フロフェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、アセメタシン（ａｃｅｍａｔａｃｉｎ）、フェンチアザク、ゾメピラク、クリンダナク（ｃｌｉｎｄａｎａｃ）、オキセピナク（ｏｘｅｐｉｎａｃ）、フェルビナクおよびケトロラク）；フェナム酸（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン（ｎｉｆｌｕｍｉｃ）酸およびトルフェナム酸）；プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｐｆｅｎ）、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、スプロフェン、アルミノプロフェンおよびチアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ））；ピラゾール（例えば、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾンおよびトリメタゾン（ｔｒｉｍｅｔｈａｚｏｎｅ））が挙げられ得るがこれらに限定されない。これらの非ステロイド系抗炎症剤の混合物は、これらの薬剤の皮膚科学的に許容可能な塩およびエステルと同様に使用され得る。例えば、フルフェナム酸誘導体であるエトフェナマートは、局所用調製物にとって特に有用である。
【０１０９】
「鎮痒剤」とは、本明細書中で使用されるとき、そう痒を低減するか、排除するか、または予防する物質のことを指す。適当な鎮痒剤としては、メトジラジンおよびトリメプラジンの薬学的に許容可能な塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１０】
「抗酸化剤」とは、本明細書中で使用されるとき、酸素または過酸化物によって促進される酸化または反応を阻害する物質のことを指す。抗酸化剤の非限定的な例としては、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその塩、脂肪酸のアスコルビルエステル、アスコルビン酸誘導体（例えば、リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビルナトリウム、ソルビン酸アスコルビル）、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソルビン酸トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコフェロールの他のエステル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸およびそれらの塩、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（商用名Ｔｒｏｌｏｘ．ｓｕｐ．Ｒとして市販されている）、没食子酸およびそのアルキルエステル、特に、没食子酸プロピル、尿酸およびその塩およびアルキルエステル、ソルビン酸およびその塩、リポ酸、アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン、アミノ−グアニジン）、スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、ジヒドロキシフマル酸およびその塩、グリシンピドレート（ｇｌｙｃｉｎｅ  ｐｉｄｏｌａｔｅ）、アルギニンピロレート（ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｐｉｌｏｌａｔｅ）、ノルジヒドログアヤレチン酸、バイオフラボノイド、クルクミン、リシン、メチオニン、プロリン、スーパーオキシドジスムターゼ、シリマリン、チャ抽出物、ブドウの皮／種子抽出物、メラニンおよびローズマリー抽出物が挙げられ得る。
【０１１１】
「化学療法剤」とは、疾患の処置または管理において有用な化学物質のことを指す。化学療法剤の非限定的な例としては、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイトマイシンＣ、５−ＦＵ、パクリタキセル、ドセタキセル、アクチノマイシンＤ、コルヒチン、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビンシクロスポリン、ベラパミル、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄｏｒ）、プロベネシド、ＭＫ５７１、ＧＦ１２０９１８、ＬＹ３３５９７９、ビリコダール（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）、テルフェナジン、キニジン、ペルビレインＡおよびＸＲ９５７６が挙げられ得る。
【０１１２】
「抗ヒスタミン剤」とは、本明細書中で使用されるとき、身体内のヒスタミンに対抗し、アレルギー反応（例えば、枯草熱）および感冒症状を処置するために使用される、様々な化合物の任意のもののことを指す。抗ヒスタミン剤の非限定的な例としては、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリポリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、ピペラジン、ピペリジン、アステミゾール、ロラタジンおよびテルフェナジンが挙げられ得る。
【０１１３】
「ビタミン」とは、本明細書中で使用されるとき、代謝プロセスの制御において、特に補酵素および補酵素の前駆体として作用し、ほとんどの動物の微量の栄養に必須である、様々な有機物質の任意のもののことを指す。ビタミンの非限定的な例としては、ビタミンＡならびにそのアナログおよび誘導体：レチノール、レチナール、レチニルパルミテート、レチノイン酸、トレチノイン、イソ−トレチノイン（レチノイドとして集合的に知られる）、ビタミンＥ（トコフェロールおよびその誘導体）、ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸およびそのエステルならびに他の誘導体）、ビタミンＢ３（ナイアシンアミドおよびその誘導体）、アルファヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸など）およびベータ−ヒドロキシ酸（例えば、サリチル酸など）が挙げられ得る。
【０１１４】
「ホルモン」とは、本明細書中で使用されるとき、身体の器官によって産生され、血液によって運ばれることにより、他の位置において活性の引き金を引く天然の物質またはそれらの合成アナログのことを指す。適当なホルモンとしては、カルシフェロール（ビタミンＤ３）およびその生成物、アンドロゲン、エストロゲンならびにプロゲステロンが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１１５】
「抗フケ剤」とは、本明細書中で使用されるとき、小さい白色または灰色がかった鱗片としてはがれる、皮膚、特に、頭皮の皮膚上で形成されるふけを減少させるか、排除するか、または予防する薬剤のことを指す。例示的な抗フケ成分としては、亜鉛ピリチオン、頁岩油およびその誘導体（例えば、スルホン化頁岩油、硫化セレン、硫黄）；サリチル酸、コールタール、ポビドン−ヨウ素、イミダゾール、例えば、ケトコナゾール、ジクロロフェニルイミダゾロジオキサラン、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、クリンバゾール、チオコナゾール、スルコナゾール、ブトコナゾール、フルコナゾール、硝酸ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅｎｉｔｒｉｔｅ）ならびにそれらの任意の可能な立体異性体および誘導体（例えば、アントラリン、ピロクトンオラミン（ｐｉｒｏｃｔｏｎｅ  ｏｌａｍｉｎｅ）（Ｏｃｔｏｐｉｒｏｘ）、硫化セレンおよびシクロピロクスオラミン）ならびにそれらの混合物が挙げられ得るがこれらに限定されない。
【０１１６】
「抗皮膚萎縮活性物質（Ａｎｔｉ−ｓｋｉｎ  ａｔｒｏｐｈｙ  ａｃｔｉｖｅｓ）」とは、落屑の天然のプロセスを促進するか、または維持することによって、表皮層を補充するか、または若返らせる際に有効な物質のことを指す。抗しわおよび抗皮膚萎縮活性物質の例としては、レチノイン酸、そのプロドラッグならびにその誘導体（例えば、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）およびアナログ；サリチル酸およびその誘導体、硫黄含有ＤおよびＬアミノ酸ならびにそれらの誘導体および塩、特に、Ｎ−アセチル誘導体（それらの好ましい例は、Ｎ−アセチルＬ−システインである）；チオール、例えば、エタンチオール；アルファ−ヒドロキシ酸、例えば、グリコール酸および乳酸；フィチン酸、リポ酸；リゾホスファチジン酸および皮膚剥皮剤（例えば、フェノールなど）が挙げられ得る。硬化薬または硬化剤もまた使用され得る。「硬化剤」とは、硬化療法において静脈に注射される、化学的な刺激物として使用される薬剤のことを指す。最も一般的なものは、モルイン酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウレス９およびオレイン酸エタノールアミンである。
【０１１７】
有用であり得る洗浄剤としては、界面活性剤ベースの洗浄剤が挙げられ、それらの例は、本明細書中の上に列挙されている。当業者に公知の他の非界面活性剤ベースの洗浄剤もまた使用され得る。
【０１１８】
「腐食剤」とは、化学作用によって上皮組織を破壊することができるか、または侵食することができる物質のことを指す。腐食剤は、死滅した皮膚細胞を除去するために使用され得る。例えば、強力な角質溶解（ｋｅｒｏｌｙｔｉｃ）効果を有する天然由来の酸であるベータ−ヒドロキシ酸は、問題のある皮膚、ざ瘡またはピーリングに有用である。
【０１１９】
「色素脱失剤」とは、皮膚の色素を脱失することができる物質のことを指す。適当な色素脱失剤としては、ヒドロキノン、メキノールおよびセリンプロテアーゼインヒビターを含む様々なプロテアーゼインヒビター、活性ダイズ（ａｃｔｉｖｅ  ｓｏｙ）およびレチノイン酸が挙げられる。
【０１２０】
本発明の別の局面によれば、本明細書中に記載される局所用調製物を調製する方法が提供される。そのプロセスは、一般に、本明細書中に記載されるような脂質付加されたペプチドまたはペプチドの混合物、および適当な局所用キャリアを混合する工程を包含する。上で詳述されるような追加の活性成分が、局所用調製物中に存在する場合、そのプロセスは、これらの成分を活性成分およびキャリアと共に混合する工程を包含する。本発明のプロセスにおいて利用される混合手法は、局所用組成物を製剤化するための公知の手法のいずれか１つを包含し得る。本発明のプロセスにおいて使用可能な種々の例示的な製剤化手法は、例えば、Ｊ  Ｂ  ＷｉｌｋｉｎｓｏｎおよびＲＪ  Ｍｏｏｒｅ編集のＨａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｏｎｇｍａｎｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，１９８２に記載されている。
【０１２１】
別の実施形態において、発明性のある組成物は、脂質付加されたペプチドを、既存の、例えば、市販の局所用組成物に加えることを必要とする。脂質付加されたペプチドがＵ．Ｓ．Ｆ．Ｄ．Ａによって「新規賦形剤」であると考えられ得る場合、既存の局所用組成物は、薬学的組成物であり得る。新規賦形剤の特徴は、２００５年５月にＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈによって発行されたＧｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（本明細書中で参考として援用される）に見られ得る。
【０１２２】
本発明の別の局面によれば、上皮組織に関連する、医学的、美容的および／または薬用化粧品的な状態を処置する方法が提供される。その方法は、上に記載されたような有効量の本発明の組成物を表面上に局所的に適用することによって実施される。
【０１２３】
本明細書中で使用されるとき、用語「有効量」とは、治療的または有益な効果の必要のある被験体、動物またはヒトに投与した後に治療的または有益な効果をもたらす任意の本発明の局所用調製物の量のことを指す。その効果は、疾患もしくは障害を治癒すること、最小化すること、予防すること、もしくは回復すること、身体的外観および美しさ（例えば、皮膚の水分補給）を改善することであり得るか、または他の任意の有益な効果を有し得る。その物質の濃度は、その薬学的、薬用化粧品的または美容的な効果を発揮するように選択されるが、当業者の範囲および信頼できる判断において重大な副作用を回避するのに十分低いものである。組成物の有効量は、処置される特定の上皮組織、処置される生物学的被験体の年齢および身体的条件、その状態の重症度、処置の期間、併用治療の性質、使用される特定の化合物、組成物または他の活性成分、利用される特定のキャリア、ならびに同様の因子によって変動し得る。脂質付加されたペプチドの１日量は、一般に、約０．１ｍｇ〜約５ｇの範囲で変動する。
【０１２４】
局所用調製物は、必要に応じて、または所望であるとき、局所的に適用され得る。別の実施形態において、局所用調製物は、１日に１回〜４回（例えば、朝に１回および晩に１回）で局所的に適用され得る。本発明の組成物の局所的適用は、好ましくは、１〜３０日間に及ぶ期間、より好ましくは、約１４日間の期間にわたって行われる。一部の状態は、不確定な長さの時間にわたる局所的適用を必要とし得る。
【０１２５】
局所用調製物は、その必要のある被験体、動物またはヒトの上皮の表面などのケラチン基層に投与され得る。本発明の局所用調製物が適用され得る上皮表面の非限定的な例としては、前腕の外側面、脚の外側面、肘、足、後手（ｂａｃｋｈａｎｄｓ）、背中、頭皮、顔、臀部、外耳道および他の任意の皮膚表面ならびに本明細書中に記載される任意の粘膜が挙げられる。局所的適用は、発明性のある組成物を歯肉に口腔で適用することも含む。
【０１２６】
別の実施形態において、表面は、創傷面である。慢性創傷において、局所的適用は、局所用調製物を真皮などの非上皮表面に適用することを含み得る。なおも別の実施形態において、創傷面は、開放創の面である。本明細書中で使用されるとき、「開放創」は、皮膚が裂かれているか、切られているか、または穿刺されている、物理的な外傷である。本明細書中で使用されるとき、「切り傷」は、皮膚において割れまたは開口が生じている損傷であり、「裂傷」は、ぎざぎざした不規則な切り傷であり、そして「穿刺」は、とがった物体（爪、ナイフまたは鋭い歯のような）によってつけられた創傷である。
【０１２７】
あるいは、組成物は、例えば、包帯、接着剤または経皮パッチの構成要素として上皮の状態に投与され得る。これらの例において、組成物は、包帯、接着剤または経皮パッチの不可欠な構成要素であり得、それにより、上皮の表面に適用される。
【０１２８】
適用は、間接的であり得る。例えば、局所用調製物は、ラテックス手袋の内側に塗布され得る。皮膚がそのラテックス手袋の内側に触れると、本発明の組成物は、皮膚に適用される。この実施形態では、本発明の組成物は、手袋に囲まれることによって少なくとも部分的に引き起こされる皮膚の炎症を予防するように作用する。
【０１２９】
本明細書中で使用されるとき、用語「処置する」は、ある状態の進行を抑止すること、実質的に阻害すること、遅延すること、もしくは逆転させること、ある状態の臨床的もしくは審美的な症状を実質的に回復すること、ある状態の臨床的もしくは審美的な症状の外観を実質的に予防すること、有害な刺激もしくは悩ませる刺激から保護すること、または健常な上皮組織を広く増進することを含む。
【０１３０】
用語「状態」は、皮膚または粘膜に関係する種々の状態を含む。この用語は、障害または疾患、健常な上皮の増進、皮膚乾燥および任意の根源的な機構または障害によって引き起こされる炎症を含むと意味される。
【０１３１】
本明細書中で使用されるとき、「健常な皮膚の増進」または「健常な皮膚を増進する」とは、冷却することもしくは感覚を和らげること、または腫れを低減すること、またはしわもしくは腫れの少ない外観を増進することを指す。この句は、健常に見えるか、または健全もしくは若いという知覚を有するような、被験体の皮膚の知覚のことも指す。
【０１３２】
別の実施形態において、局所用調製物は、環境要因への曝露から表面を保護するために上皮組織表面に適用され得る。そのような因子としては、ＵＶ照射、風、極度に暑い気候または極度に寒い気候が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
なおも別の実施形態において、局所用調製物は、しわを予防するために適用され得る。別の実施形態において、局所用調製物は、光老化を予防するために適用され得る。なおも別の実施形態において、局所用調製物は、おむつかぶれにおいて生じるような発赤または腫れを予防するために投与され得る。
【０１３４】
別の実施形態において、局所用調製物は、皮膚乾燥を予防するために使用され得る。その局所用調製物は、皮膚に湿気を与え、乾燥の状態から皮膚を保護するために投与され得る。
【０１３５】
別の実施形態において、局所用調製物は、乾燥したひび割れた皮膚などのすでに存在する皮膚障害を処置するためにも投与される。別の実施形態において、局所用調製物は、おむつかぶれとともに生じるような刺激された皮膚を処置するために投与され得る。
【０１３６】
別の実施形態において、局所用調製物は、炎症を処置するために適用され得る。炎症が皮膚および粘膜に局在しているとき、紅斑（発赤）が生じ、局所用調製物によって処置され得る。
【０１３７】
炎症は、多岐にわたる非限定的な状態に起因し得る。これらの状態としては、ａ）皮膚炎（アトピー性皮膚炎、薬物性、接触皮膚炎、脂漏性、貨幣状皮膚炎、手および足の慢性皮膚炎（ｄｅｒｎａｔｉｔｉｓ）、全般的な剥脱性うっ血性および局在性の引っ掻き傷を含むがこれらに限定されない）；ｂ）ざ瘡（尋常性ざ瘡、結節嚢胞性（ｎｏｄｕｌｏｃｙｓｔｉｃ）ざ瘡、激症ざ瘡、ステロイドざ瘡、項部ケロイドざ瘡、塩素ざ瘡、顔面膿皮症（ｐｙｏｄｅｒｍａ  ｆａｃｉａｌｅ）および嚢を含むがこれらに限定されない）；ｃ）毛包炎（頭皮毛包炎、温浴（ｓｐａ  ｐｏｏｌ）毛包炎、オイル（ｏｉｌ）毛包炎、ピチロスポルム毛包炎およびグラム陰性菌性毛包炎を含むがこれらに限定されない）；ｄ）偽性毛嚢炎（ｐｓｅｕｄｏｆｏｌｌｉｃｕｌｉｔｉｓ  ｂａｒｂａｅ）；ｅ）凍瘡；ｆ）汗疹（あせも）；ｇ）酒さ（白癬酒さ、ステロイド酒さおよび口囲皮膚炎を含むがこれらに限定されない）；ｈ）湿疹および乾癬；ｉ）細菌感染症（ブドウ球菌性疾患、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、毛包炎、フルンケル、癰、爪囲炎感染症および紅色陰癬を含むがこれらに限定されない）；ｊ）外科的介入；ｋ）腸性先端皮膚炎（ｃｒｏｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉｃａ）；ｌ）スイート病；ｍ）アミロイドーシス（苔癬アミロイドーシスおよび斑状アミロイドーシスを含むがこれらに限定されない）；ｎ）蕁麻疹（急性汎発性および慢性汎発性蕁麻疹ならびに物理性蕁麻疹を含むがこれらに限定されない）；ｏ）遠心性環状紅斑および環状紅斑（固定紅斑、固定性迂回状紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ  ｇｙｒａｔｕｍ  ｐｅｒｓｔａｎｓ）、匍行性迂回状紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ  ｇｙｒａｔｕｍ  ｒｅｐｅｎｓ）および固定性地図状紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ  ｆｉｇｕｒａｔｕｍ  ｐｅｒｔａｎｓ）を含むがこれらに限定されない）；ｐ）ベーチェット（ｂａｃｈｅｔ）症候群（ブドウ膜炎、結節性紅斑、ビオチン反応、皮膚疾患、壊疽性膿皮症、多形性紅斑、アフタ性潰瘍、肉芽腫性口唇炎、疱疹状皮膚炎（ｄｅｒｍｉｔｉｓ  ｈｅｒｐｅｔｉｆｏｒｍｉｓ）、皮膚筋炎（若年性ＤＭおよび非筋炎型（ａｍｙｏｐａｔｈｉｃ）ＤＭを含む）、好酸球性筋膜炎含むがこれらに限定されない）；ｑ）虫刺されおよび動物咬傷および刺創（海水浴発疹、海草皮膚炎、沼地皮膚症、サバ中毒（ｓｃｏｍｂｒｏｉｄ  ｆｉｓｈ  ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ）、疥癬、一般的なじんま疹および皮膚幼虫移行症を含むがこれらに限定されない）；ｒ）真菌感染症（皮膚糸状菌感染症、体部白癬、足白癬、爪白癬、頭部白癬、股部白癬、癜風、白癬性毛瘡、汗疱状白癬およびいんきんたむしを含むがこれらに限定されない）；ｓ）酵母感染症（カンジダ症、例えば、ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、口腔カンジダ（鵞口瘡）、カンジダ性爪囲炎を含むがこれらに限定されない）および；ｔ）寄生生物（疥癬、シラミ寄生症（タマジラミ寄生症、コロモジラミ寄生症およびケジラミ寄生症を含む）を含むがこれらに限定されない）；およびｖ）ウイルス感染症（ヘルペス（単純病変（ｓｉｍｐｌｅｘ  ｌｅｓｉｏｎ）および帯状疱疹を含む）、禽痘（水痘）病変、はしか（麻疹）および風疹（三日ばしか）を含むがこれらに限定されない）；ｗ）血管拡張（ライ症候群および創傷治癒を含むがこれらに限定されない）；ｘ）皮膚の破損による外傷；ｙ）自己免疫性状態（皮膚エリテマトーデスを含むがこれに限定されない）；ｚ）水疱性疾患（天疱瘡（ｐｈｅｍｐｈｉｇｕｓ）を含むがこれに限定されない）；ａａ）有害な薬物反応；ｂｂ）免疫反応亢進状態（多形日光疹、光線過敏、皮膚描記症および多形性紅斑を含むがこれらに限定されない）；ｃｃ）癌；ｄｄ）やけど；ｅｅ）創傷；ｆｆ）嚢、ｇｇ）化膿性汗腺炎（ｈｉｄｒａｄｉｎｉｔｉｓ  ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ）ｈｈ）蜂巣炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本明細書中で述べられる局所用調製物は、皮膚の根源的な疾患または状態を必ずしも処置しないが、局所用調製物は、その皮膚の疾患または状態を低減するためまたは軽減するために有用であり得る。
【０１３９】
そのうえ、局所用調製物は、そう痒症、直腸炎、肛門裂傷および痔などの状態を処置するために、肛門直腸クリームおよび坐剤において使用され得る。
【０１４０】
局所用調製物は、さらに、角膜潰瘍、放射状角膜切開、角膜移植、エピケラトファキアおよび眼における他の外科的に誘導される創傷に起因するような炎症を処置するために眼科学的調製物において使用され得る。
【０１４１】
局所用調製物は、損傷した口腔組織（例えば、口のびらん、やけどまたは歯肉炎）を保護し、それらの治癒を加速するために、うがい薬またはスプレーの形態で口腔にも使用され得る。
【０１４２】
本明細書中に記載される本発明は、ヒトと動物の両方における有用性を有する。用語「被験体」は、本明細書中で使用されるとき、鳥類、爬虫類または哺乳動物起源の動物を含む。好ましくは、被験体は、哺乳動物である。なおもより好ましくは、被験体は、ヒトである。
【実施例】
【０１４３】
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的な実施形態では、ペプチドおよびその処方物が、以下の一般的な手順に従って調製される。その一般的な方法は、本発明のある特定のペプチドおよび処方物の合成を示しているが、以下の一般的な方法および当業者に公知の他の方法が、本明細書中に開示されるペプチドおよび処方物の各々に適用され得ることが認識されるだろう。
【０１４４】
実施例１
脂質付加されたペプチドを生成する方法
タンパク質抽出物（１００ｍＬ，５ｍｇ／ｍｌ）をトリプシン（１００ｍＬ，０．１ｍｇ／ｍｌ）または他のエンドペプチダーゼ（０．１ｍｇ／ｍｌ）と混合し、そして３７℃において２時間インキュベートする。その抽出物をエキソペプチダーゼ（１００ｍＬ，０．１ｍｇ／ｍｌ）によってさらに消化する。消化後、緩衝溶液中の加水分解されたタンパク質（約４．６ｍｍｏｌ）の遊離アミノ基を無水酢酸（１０ｍＬ）とともに室温において一晩撹拌する。その保護されたペプチドを、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウランヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．７９ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を用いて、活性化されたエステルに変換する。その活性なペプチドを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を用いて、脂質付加されたシステイン残基（例えば、ファルネシル−Ｓ−システイン、フィチル−Ｓ−システインまたはゲラニルゲラニル−Ｓ−システイン（４．６ｍｍｏｌ））に、室温において一晩連結することにより、１．０ｇ〜１．８ｇの、脂質が均一に修飾されたペプチドの所望の混合物が得られる。
【０１４５】
実施例２
脂質付加されたペプチドを生成する方法
タンパク質抽出物（１００ｍＬ，５ｍｇ／ｍｌ）をトリプシン（１００ｍＬ，０．１ｍｇ／ｍｌ）または他のエンドペプチダーゼ（０．１ｍｇ／ｍｌ）と混合し、そして３７℃において２時間インキュベートする。得られたペプチドの加水分解された混合物を、ジスルフィド結合を還元するために、室温において一晩、ＤＴＴ（７７０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）で処理する。その材料のサンプルの遊離チオール含有量を、エルマン試薬（ＤＴＮＢ，５，５’−ジチオビス−（２−ニトロ安息香酸））との反応などの方法を用いて測定する。加水分解されたタンパク質抽出物のサンプル（１ｍｌ）を、ｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液に溶解し、そして同じ緩衝液中の２０ｍＭ  ＤＴＮＢ溶液（５０μＬ）と混合する。３０℃にて４１２ｎｍにおける吸光度を観察する。ＤＴＮＢ試薬は、遊離チオールと反応することにより、３０℃において１４，１５０Ｍ−１ｃｍ−１というモル吸光係数を有する２−ニトロ−５−チオ安息香酸（ＴＮＢ）（１ｅｑ．）を放出する（ＴＮＢの濃度は、タンパク質サンプル中のチオール基の濃度に等しい）。そのペプチド消化物（５０ｇ）を、エタノール（２００ｍＬ）に懸濁し、そして炭酸カリウム（２Ｍ水溶液）を加えることにより、ｐＨを９．０に調整する。臭化フィチル（１．５ｍｏｌ）、ファルネシルブロミドまたは他の活性化された脂質を、激しく撹拌しつつ、遊離チオールの各ｍｏｌに対して５００μＬ／分の速度でゆっくり加えることにより、確実に、脂質が反応混合物中に均一に分散する。加えるのが完了した後、撹拌を３時間続け、氷冷塩酸（３Ｎ）を用いてｐＨを６．０に調整し、その反応混合物を蒸発乾固し、水（２００ｍＬ）に再懸濁し、そしてヘキサン（２００ｍＬ）で３回洗浄する。その生成物をＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−１０カラム（水中で平衡化したもの）で濾過することによって塩を除去し、所望の生成物を蒸発乾固する。生じる生成物は、５０．０ｇ〜５２．５ｇの脂質が均一に修飾されたペプチドである。
【０１４６】
実施例３
脂質付加されたペプチドを生成する方法
アミノ保護されたシステイン残基であるＮ−ＢＯＣ−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（ＢＯＣ−ＦＣ）（７．９９７０ｇ，１８．７９ｍｍｏｌ）をエタノール（３７．６ｍＬ，２ｍＬ／ｍｍｏｌ）および水（９．４ｍＬ，０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解する。その混合物を、炭酸セシウム水溶液（３ｍＬ，２Ｍ）を用いてｐＨ７に滴定し、溶媒を蒸発させることにより、粗ＢＯＣ−ＦＣセシウム塩が形成され、次いで、それを乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，各２０ｍＬ）に溶解し、３回蒸発させることにより、精製されたＢＯＣ−ＦＣセシウム塩（１０．４５５１ｇ）が得られる。別個で、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂（８．５４ｇ，１ｅｑ．樹脂：１．２ｅｑ．Ｂｏｃ−ＦＣ）を予めジクロロメタン（ＤＣＭ，１００ｍＬ）中に１時間膨潤させ、そのＤＣＭをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，２×１００ｍＬ）ですすぐことにより、平衡化されたＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂を得る。
【０１４７】
精製されたＢＯＣ−ＦＣセシウム塩をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、１２５ｍＬエルレンマイヤーフラスコ内において、その平衡化されたＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に加える。その反応混合物を、５５℃の激しく振盪する恒温器内に一晩置くことにより、ＢＯＣ−ＦＣ−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｄ樹脂が形成される。そのＢＯＣ−ＦＣ−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂を吸引濾過によって回収し、ＤＭＦ（３×１００ｍＬ）、１：１ＤＭＦ：水（３×１００ｍＬ）、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）およびメタノール（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして２０〜２５℃の外界室温における水酸化カリウムが入った真空乾燥器内で３６時間にわたって乾燥することにより、ＢＯＣ−ＦＣ−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂が得られる（１１．０６０８ｇ）。
【０１４８】
ＢＯＣ−ＦＣ−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂（５．６０２０ｇ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ内に入れ、１：１トリフルオロ酢酸：ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加える。そのフラスコを、真空にせずにロータリーエバポレーターの上に置き、その反応物を３０分間混合し、溶媒を吸引濾過によって除去することにより、脱保護された粗ＦＣ−樹脂が生じる。脱保護された粗ＦＣ−樹脂をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）、メタノール（３×１００ｍＬ）、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）、メタノール（２×１００ｍＬ）、ペンタン（１００ｍＬ）およびメタノール（３×１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、水酸化カリウムを含む真空乾燥器内で一晩乾燥することにより、脱保護されたＦＣ−樹脂が得られる（５．３３６４ｇ）。
【０１４９】
単一の保護されたアミノ酸、例えば、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ，２６５．３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬエルレンマイヤーフラスコ内においてＨＡＴＵ（４１８．３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１５．９μＬ，３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、５分間掻き混ぜることにより、そのアミノ酸を予め活性化する。この混合物に、脱保護されたＦＣ−樹脂（１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加える。そのフラスコをアルミニウム箔で覆い、５５℃の振盪恒温器に一晩置くことにより、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＦＣ−樹脂が形成される。
【０１５０】
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＦＣ−樹脂を、その反応混合物から吸引濾過によって単離し、ＤＭＦ（３×１００ｍＬ）、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いで、水酸化リチウム溶液（１００ｍＬ，０．７７Ｍ；３２２９．４ｍｇ  ＬｉＯＨ，４０ｍＬ脱イオン水，４０ｍＬ  ＴＨＦ，２０ｍＬメタノール）に再懸濁する。その反応混合物を５５℃において３時間、振盪恒温器に置くことにより、所望のＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＦＣを樹脂から開裂させる。もはや生成物を保持していない樹脂を吸引濾過によって除去し、水（３×１００ｍＬ）および酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄する。併せた洗浄液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を用いてｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル中で抽出する（３×１００ｍＬ）。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより、所望のＢｏｃ−フェニルアラニル−ＦＣ（２５４．３ｍｇ）が得られる。
【０１５１】
実施例４
製剤化
脂質が均一に修飾されたペプチドを、実質的に実施例１に記載されているように調製する。本発明のペプチド（５０ｇ，５％（ｗ／ｖ））、ヒアルロン酸ナトリウム（６２５０ｍｇ，０．６２５％（ｗ／ｖ））、コンドロイチン−６−サルフェートナトリウム塩（６２５０ｍｇ，０．６２５％（ｗ／ｖ））、パントテノール（３１２．５ｍｇ，０．０３１２５％（ｗ／ｖ））、Ｌｕｂｒａｊｅｌ  ＭＳ（１８７５ｍｇ，０．１８７５％（ｗ／ｖ））およびグリセロール（１８７５ｍｇ，０．１８７５％（ｗ／ｖ））を混合することによって、局所用セラムを調製する。その混合物を脱イオン水（１Ｌ）に溶解し、２０〜２５℃において１６〜２４時間、または均一に溶解するまで混合する。
【０１５２】
等価物
本明細書中の本発明は、特定の実施形態に関して説明されてきたが、これらの実施形態は、本発明の原理および適用の実例にすぎず、他の実施形態が同じ結果を達成し得ることが理解されることを、当業者は、認識するか、または単なる通例の実験法を用いて確かめることができるだろう。それゆえ、実例となる実施形態に対して多数の改変が行われ得ること、および添付の請求項によって定義されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の組み合わせ方が工夫され得ることが、理解される。前述の例は、一般的もしくは具体的に記載されている反応物を置換すること、および／または使用される条件を操作することによって、同様の成功によって繰り返され得る。
【０１５３】
請求項において、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対のことが示されていないか、または文脈から別段明らかでない限り、１つまたは１つより多いことを意味し得る。ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または記載は、反対のことが示されていないか、または文脈から別段明らかでない限り、１つ、１つより多い、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、そこに使用されるか、または別途関連性があることを満たすと考えられる。本発明は、その群のうちの正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、そこに使用されるか、または別途関連性がある実施形態を包含する。本発明は、１つより多い、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、そこに使用されるか、または別途関連性がある実施形態を包含する。さらに、本発明は、列挙される請求項のうちの１つ以上からの限度、エレメント、節、説明的な用語などが別の請求項に導入されている、すべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含することが理解される。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の限度を含むように改変され得る。
【０１５４】
エレメントが、例えばマーカッシュ形式で、列挙として示される場合、それらのエレメントの各部分群もまた開示されること、および任意のエレメント（単数または複数）がその群から除去され得ることが理解される。一般に、本発明また本発明の局面が、特定のエレメント、特徴などを含むと称される場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の局面は、そのようなエレメント、特徴などからなるか、またはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、本明細書中においてこの通りの言葉で具体的に示されていない。用語「含む」は、オープンであることおよび追加のエレメントまたは工程の包含を許可することを意図していることが注意される。
【０１５５】
範囲が与えられる場合、終点は含まれる。さらに、別段示されていないか、または別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現される値は、任意の特定の値、または本発明の様々な実施形態において述べられている範囲内の部分的な範囲を、文脈が別段明らかに指示していない限り、その範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得ることが理解される。
【０１５６】
さらに、従来技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態が、請求項の任意の１つ以上から明示的に排除されることが理解される。そのような実施形態は、当業者に公知であるとみなされるので、それらは、その排除が本明細書中で明示的に示されていなくても排除され得る。本発明の組成物の任意の特定の実施形態（例えば、任意の標的化部分、任意の疾患、障害および／または状態、任意の連結剤、任意の投与方法、任意の治療的な適用など）は、従来技術の存在に関係するか関係しないかに関係なく、任意の理由のために、任意の１つ以上の請求項から排除され得る。
【０１５７】
上記および本文全体にわたって述べられた刊行物は、本願の出願日前にそれらの開示のために単独で提供されている。事前開示の理由からそのような開示に対して本発明者らが先行する権利を与えられないという承認として解釈されるものは本明細書中に存在しない。
【配列表】
2011514338000001.app
【国際調査報告】
2011514338.tif 000006
2011514338.tif 000007
2011514338.tif 000008