(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、置換基は、請求項１に記載されているとおりである］で示される化合物に関する。式（Ｉ）で示される本化合物は、アミロイドβの調節薬であることが見出されており、したがって脳でのβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群などの他の疾患の治療又は予防のために有用であり得る。
2011512380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化２７６】
2011512380.tif 000281
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２あるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｚは、ＣＨ、又はＮであり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＣＲ４＝ＣＲ５、ＣＨ−ＣＲ４＝Ｎ、ＣＨ−ＣＲ４＝ＣＲ５、又はＮ−ＮＨであり；そしてここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３，４と更なる環を形成してもよいが、但し、Ｘ−Ｙが、ＣＨ−ＣＲ４＝ＣＲ５又はＣＨ−ＣＲ４＝Ｎである場合、Ｚは、Ｎであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるが、但し、Ｒ４は、ヒドロキシ又はＮＲ８２であることもでき；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項２】
式（Ｉ−Ａ）：
【化２７７】
2011512380.tif 000282
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるが、但し、Ｒ４は、ヒドロキシ又はＮＲ８２であることもでき、
そしてここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３，４と更なる環を形成してもよく；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される、請求項１記載の化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項３】
式（Ｉ−Ａ−１）：
【化２７８】
2011512380.tif 000283
［式中、
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２あるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるが、但し、Ｒ４は、ヒドロキシ又はＮＲ８２であることもでき；
そしてここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３，４と更なる環を形成してもよく；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される、請求項２記載の化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項４】
化合物が、下記：
（４−ベンジル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［５−メチル−４−（１−フェニル−エチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−クロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
４−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４−エトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
Ｎ４−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−ブチル）−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（４−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
２−｛６−エトキシ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
Ｎ４−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−オール、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
２−（｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
［４−ブチル−６−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル、
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル、
［５−エチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−プロピル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−メトキシ−４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（４−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
４−ベンジル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−５−フェニル−ピリミジン−２−イル］−アミン、
６−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４−イソブチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４，６−ジエチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（４−フラン−２−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４，６−ジイソプロピル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
６−イソプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
６−シクロプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−エチル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−イソプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−シクロプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−tert−ブチル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール、
１−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−エタノン、
３−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ペンタン−３−オール、
２−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール、
２−｛６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−（２−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−［２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール、
２−｛６−ジメチルアミノ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
１−｛６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−ピペリジン−４−オール、
１−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−シクロペンタノール、
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル、又は
２−［２−［３−メチル−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オールである、
請求項３記載の式（Ｉ−Ａ−１）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ１−Ａｒが、２−メチル−イミダゾール−１−イル、３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、２−メチル−オキサゾール−５−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、４−ピリジン−４−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、又はオキサゾール−５−イルである、請求項２記載の式（Ｉ−Ａ）で示される化合物。
【請求項６】
化合物が、下記：
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニル］−アミン、
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−フェニル］−アミン、
２−［２−［３−メトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン、又は
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミンである、
請求項５記載の式（Ｉ−Ａ）で示される化合物。
【請求項７】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化２７９】
2011512380.tif 000284
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２あるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるか、又はヒドロキシもしくはＮＲ８２であり；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される、請求項１記載の化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項８】
化合物が、（６−ベンジル−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、又は｛６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンである、請求項７記載の式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物。
【請求項９】
式（Ｉ−Ｃ）：
【化２８０】
2011512380.tif 000285
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２あるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるか、又はヒドロキシもしくはＮＲ８２であり；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される、請求項１記載の化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項１０】
化合物が、（２−ベンジル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンである、請求項９記載の式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ−Ｄ）：
【化２８１】
2011512380.tif 000286
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２あるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるが、但し、Ｒ４は、ヒドロキシ又はＮＲ８２であることもでき、
そしてここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３，４と更なる環を形成してもよく；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることができ；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される、請求項１記載の化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項１２】
化合物が、下記：
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−フェニル−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、又は
［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノールである、
請求項１１記載の式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ−Ｅ）：
【化２８２】
2011512380.tif 000287
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される、請求項１記載の化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項１４】
化合物が、下記：
［５−（４−クロロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、又は
［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンである、
請求項１３記載の式（Ｉ−Ｅ）で示される化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４に定義されている式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）  式（ＩＩ）：
【化２８３】
2011512380.tif 000288
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２８４】
2011512380.tif 000289
で示される化合物と反応させること、又は、代替的に、式（ＩＶ）：
【化２８５】
2011512380.tif 000290
で示される化合物を、式（Ｖ）もしくは式（ＶＩ）：
【化２８６】
2011512380.tif 000291
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【化２８７】
2011512380.tif 000292
［式中、置換基は、請求項１に記載されている意味を有する］で示される化合物とすること、又は、代替的に、式（ＩＶ）：
【化２８８】
2011512380.tif 000293
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化２８９】
2011512380.tif 000294
［式中、Ｒは、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物と反応させて、式（ＸＸＶＩ）：
【化２９０】
2011512380.tif 000295
で示される化合物とすること、これは更に変換して、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物としてもよく、或いは
ｂ）  式（ＩＩ）：
【化２９１】
2011512380.tif 000296
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化２９２】
2011512380.tif 000297
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
【化２９３】
2011512380.tif 000298
［式中、置換基は、請求項１に記載されている意味を有する］で示される化合物とすること、或いは
ｃ）  式（ＩＩ）：
【化２９４】
2011512380.tif 000299
で示される化合物を、式（ＩＸ）：
【化２９５】
2011512380.tif 000300
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｃ）：
【化２９６】
2011512380.tif 000301
［式中、置換基は、請求項１に記載されている意味を有する］で示される化合物とすること、或いは
ｄ）  式（ＩＩ）：
【化２９７】
2011512380.tif 000302
で示される化合物を、式（Ｘ）：
【化２９８】
2011512380.tif 000303
で示される化合物と反応させること、又は、代替的に、式（ＸＩ）：
【化２９９】
2011512380.tif 000304
で示される化合物を、式（ＸＩＩ）：
【化３００】
2011512380.tif 000305
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｄ）：
【化３０１】
2011512380.tif 000306
［式中、置換基は、請求項１に記載されている意味を有する］で示される化合物とすること、或いは
ｅ）  式（ＸＩＩＩ）：
【化３０２】
2011512380.tif 000307
で示される化合物を、式（ＸＩＶ）：
【化３０３】
2011512380.tif 000308
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｅ）：
【化３０４】
2011512380.tif 000309
［式中、置換基は、請求項１に記載されている意味を有する］で示される化合物とすること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法により又は同等の方法により製造される場合の、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の１種以上及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する、医薬。
【請求項１８】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置のための、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2011512380.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２あるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｚは、ＣＨ、又はＮであり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＣＲ４＝ＣＲ５、ＣＨ−ＣＲ４＝Ｎ、ＣＨ−ＣＲ４＝ＣＲ５、又はＮ−ＮＨであり；そしてここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３，４と更なる環を形成してもよいが、但し、Ｘ−Ｙが、ＣＨ−ＣＲ４＝ＣＲ５又はＣＨ−ＣＲ４＝Ｎである場合、Ｚは、Ｎであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるが、但し、Ｒ４は、ヒドロキシ又はＮＲ８２であることもでき；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、又は、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩に関する。
【０００３】
式（Ｉ）の本化合物は、アミロイドβの調節薬であることが見出されており、したがって脳でのβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群などの他の疾患の治療又は予防のために有用であり得る。
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、老年期の認知症の最も一般的な病因である。病理学的に、ＡＤは、脳内の細胞外斑中のアミロイドの沈着及び細胞内神経原線維変化を特徴とする。アミロイド斑は主に、一連のタンパク質分解的切断工程によりβアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から発生する、アミロイドペプチド（Ａβペプチド）から構成される。ＡＰＰのいくつかの形態が同定されており、そのうち最も大量にあるものは、６９５、７５１、および７７０個のアミノ酸長のタンパク質である。それらはすべて、単独遺伝子から、デファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来している。
【０００５】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼ及びγ−セクレターゼと称される２種類のタンパク質分解酵素の一連の作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインを、膜貫通ドメイン（ＴＭ）のすぐ外側で切断して、ＴＭドメイン及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であり、γ−セクレターゼがＴＭ内のいくつかの隣接位置を切断して、Ａβペプチド及び細胞質断片を産生する。γ−セクレターゼが介在するさまざまなタンパク質切断は、例えば、Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２などの異なる鎖長を持つＡβペプチドをもたらす。後者の一つは、神経毒凝集体を形成するその強い傾向のため、より病原性のアミロイドペプチドであるとみなされている。
【０００６】
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、いくつかのタンパク質からなるタンパク質分解活性であり、その正確な組成は完全には解明されていない。しかしながらプレセニリンは、この活性の必須成分であり、並びにそれらの基質をＴＭ内で切断し、かつそれら自身ポリトピック膜タンパク質である、非定型アスパルチルプロテアーゼの新たな群を表し得る。γ−セクレターゼの他の必須成分は、ニカストリン並びにａｐｈ−１及びｐｅｎ−２遺伝子の産物であり得る。γ−セクレターゼの基質がＡＰＰであり、及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であることは証明されたが、しかし、γ−セクレターゼは、緩やかな基質特異性を有し、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈとは無関係な更なる膜タンパク質を切断し得る。
【０００７】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの産生にとって絶対に不可欠である。このことは、遺伝子的手段、つまりプレセニリン遺伝子の切除による、及び低分子量阻害化合物によることの両方で示された。ＡＤに関するアミロイド仮説によれば、Ａβの産生及び沈着は、該疾病の究極的な病因であるので、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害剤は、ＡＤの予防及び治療にとって有用であると考えられる。
【０００８】
処置の代替法は、Ａβ４２産生の選択的減少をもたらす、γ−セクレターゼ活性の調節である。これは結果として、例えばＡβ３８、Ａβ３７又は他などのより短いＡβアイソフォームを増加させるが、これらは減弱した凝集能およびプラーク形成能を有し、したがってより神経毒性が少ない。γ−セクレターゼ活性を調節するこの効果を示す化合物として、特定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連する類似体（Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16）が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の化合物は、脳内のβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群などの他の疾患の治療又は予防に有用である。
【００１０】
多数の文献が、γ−セクレターゼの調節に関する最新の知識を記載しており、例えば下記の出版物である：
【００１１】
【表１】
2011512380.tif 000004
【００１２】
式（Ｉ）の化合物に関して下記の定義が使用される：
【００１３】
本明細書において使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１４】
本明細書において使用されるように、用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環基系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
【００１５】
本明細書において使用されるように、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、そしてそれが酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１６】
本明細書において使用されるように、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換えられている上記と同義のアルキル基を意味し、ここで、用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１７】
本明細書において使用されるように、用語「フルオロで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がフルオロで置き換えられている上記と同義のアルキル基、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を意味する。
【００１８】
本明細書において使用されるように、用語「５員ヘテロアリール基」は、Ｎ、Ｓ又はＯからなる群より選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基、例えばオキサゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル，ピラゾール−１−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、又は［１，２，４］チアジアゾール−５−イルを意味する。好ましいのは、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、又はオキサゾール−５−イル基である。
【００１９】
用語「６員ヘテロアリール基」は、Ｎ、Ｓ又はＯからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する基、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルを意味する。
【００２０】
用語「アリール」は、芳香族単環式又は二環式の炭素環系、例えばフェニル又はナフチルを意味する。
【００２１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｓ又はＯからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、非芳香族炭素環系、例えばテトラヒドロ−ピラン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−６−チオモルホリン−４−イル、オキセタン−３−イル、又はピペラジン−１−イルを意味する。
【００２２】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２３】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物それ自体、アミロイドβの調節薬に関連する疾患の処置用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びそれらの生産、同様にアルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群などの他の疾患の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００２４】
本発明の更なる目的は、式（Ｉ）の化合物に関する光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物又はジアステレオマー混合物の全ての形態である。
【００２５】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ−１）：
【００２６】
【化２】
2011512380.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンでもしくはヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義の場合、
低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルキルであるか、又はアリール、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であり、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲンであり、或いは
Ｌが、結合又は−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシであるか、又は５員ヘテロアリール基であり；
Ａｒは、５員ヘテロアリール基であり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＣＲ４＝ＣＲ５、Ｎ−ＣＲ４＝Ｎ、ＣＨ−ＣＲ４＝Ｎ、ＣＨ−ＣＲ４＝ＣＲ５又はＮ−ＮＨであるが；但し、Ｘ−Ｙが、ＣＨ−ＣＲ４＝ＣＲ５又はＣＨ−ＣＲ４＝Ｎであれば、Ｚは、Ｎであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルキルであるか、又は、シアノ、フェニル、ベンジルであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であり；、
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；   Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニルであるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成し；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、
又は薬学的に活性な酸付加塩である。
【００２７】
好ましいのは、式（Ｉ−Ａ）：
【００２８】
【化３】
2011512380.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるが、但し、Ｒ４は、ヒドロキシ又はＮＲ８２であることもでき、
そしてここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３，４と更なる環を形成してもよく；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、
又は薬学的に活性な酸付加塩である。
【００２９】
式（Ｉ−Ａ）からの好ましい化合物は、式（Ｉ−Ａ−１）：
【００３０】
【化４】
2011512380.tif 000007
［式中、
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２あるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるが、但し、Ｒ４は、ヒドロキシ又はＮＲ８２であることもでき；
そしてここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３，４と更なる環を形成してもよく；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、
又は薬学的に活性な酸付加塩である。
【００３１】
この群からの好ましい化合物は、下記化合物：
（４−ベンジル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［５−メチル−４−（１−フェニル−エチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−クロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
４−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４−エトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
Ｎ４−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−ブチル）−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（４−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
２−｛６−エトキシ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
Ｎ４−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−オール、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
２−（｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
［４−ブチル−６−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル、
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル、
［５−エチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−プロピル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−メトキシ−４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（４−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
４−ベンジル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−５−フェニル−ピリミジン−２−イル］−アミン、
６−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４−イソブチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４，６−ジエチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（４−フラン−２−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４，６−ジイソプロピル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
６−イソプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
６−シクロプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−エチル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−イソプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−シクロプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−tert−ブチル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール、
１−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−エタノン、
３−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ペンタン−３−オール、
２−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール、
２−｛６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−（２−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−［２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール、
２−｛６−ジメチルアミノ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
１−｛６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−ピペリジン−４−オール、
１−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−シクロペンタノール、
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル、又は
２−［２−［３−メチル−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オールである。
【００３２】
式（Ｉ−Ａ）の好ましい化合物は、Ｒ１−Ａｒが、２−メチル−イミダゾール−１−イル、３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、２−メチル−オキサゾール−５−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、４−ピリジン−４−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、又はオキサゾール−５−イルである、更なる化合物であり、例えば下記化合物：
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニル］−アミン、
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−フェニル］−アミン、
２−［２−［３−メトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン、又は
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミンである。
【００３３】
好ましくは、式（Ｉ−Ｂ）：
【００３４】
【化５】
2011512380.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２あるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるか、又はヒドロキシもしくはＮＲ８２であり；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される更なる化合物、
又は薬学的に活性な酸付加塩である。
【００３５】
式（Ｉ−Ｂ）からの好ましい化合物は、例えば下記化合物：
（６−ベンジル−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、又は
｛６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンである。
【００３６】
好ましいのは、式（Ｉ−Ｃ）：
【００３７】
【化６】
2011512380.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２あるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるか、又はヒドロキシもしくはＮＲ８２であり；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、又は、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される更なる化合物、
又は薬学的に活性な酸付加塩、例えば化合物：
（２−ベンジル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンである。
【００３８】
好ましいのは、式（Ｉ−Ｄ）：
【００３９】
【化７】
2011512380.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２あるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるが、但し、Ｒ４は、ヒドロキシ又はＮＲ８２であることもでき、
そしてここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３，４と更なる環を形成してもよく；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることができ；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される更なる化合物、
又は薬学的に活性な酸付加塩である。
【００４０】
この群からの好ましい化合物は、例えば下記化合物：
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−フェニル−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、又は
［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノールである。
【００４１】
好ましいのは、式（Ｉ−Ｅ）：
【００４２】
【化８】
2011512380.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、ヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される更なる化合物、
又は薬学的に活性な酸付加塩である。
【００４３】
この群からの好ましい化合物は、下記化合物：
［５−（４−クロロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、又は
［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンである。
【００４４】
式（Ｉ）の本化合物及び薬学的に許容しうる塩は、当該技術で公知の方法、例えば下記の方法により調製することができ、該方法は：
ａ）  式（ＩＩ）：
【００４５】
【化９】
2011512380.tif 000012
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００４６】
【化１０】
2011512380.tif 000013
で示される化合物と反応させること、又は、代替的に、式（ＩＶ）：
【００４７】
【化１１】
2011512380.tif 000014
で示される化合物を、式（Ｖ）もしくは式（ＶＩ）：
【００４８】
【化１２】
2011512380.tif 000015
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【００４９】
【化１３】
2011512380.tif 000016
［式中、置換基は、上に記載されている意味を有する］で示される化合物とすること、又は、代替的に、式（ＩＶ）
【００５０】
【化１４】
2011512380.tif 000017
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【００５１】
【化１５】
2011512380.tif 000018
［式中、Ｒは、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物と反応させて、式（ＸＸＶＩ）：
【００５２】
【化１６】
2011512380.tif 000019
で示される化合物とすること、これは更に変換して、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物としてもよく、或いは
ｂ）  式（ＩＩ）：
【００５３】
【化１７】
2011512380.tif 000020
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【００５４】
【化１８】
2011512380.tif 000021
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
【００５５】
【化１９】
2011512380.tif 000022
［式中、置換基は、上に記載されている意味を有する］で示される化合物とすること、或いは
ｃ）  式（ＩＩ）：
【００５６】
【化２０】
2011512380.tif 000023
で示される化合物を、式（ＩＸ）：
【００５７】
【化２１】
2011512380.tif 000024
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｃ）：
【００５８】
【化２２】
2011512380.tif 000025
［式中、置換基は、上に記載されている意味を有する］で示される化合物とすること、或いは
ｄ）  式（ＩＩ）：
【００５９】
【化２３】
2011512380.tif 000026
で示される化合物を、式（Ｘ）：
【００６０】
【化２４】
2011512380.tif 000027
で示される化合物と反応させること、又は、代替的に、式（ＸＩ）：
【００６１】
【化２５】
2011512380.tif 000028
で示される化合物を、式（ＸＩＩ）：
【００６２】
【化２６】
2011512380.tif 000029
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｄ）：
【００６３】
【化２７】
2011512380.tif 000030
［式中、置換基は、上に記載されている意味を有する］で示される化合物とすること、或いは
ｅ）  式（ＸＩＩＩ）：
【００６４】
【化２８】
2011512380.tif 000031
で示される化合物を、式（ＸＩＶ）：
【００６５】
【化２９】
2011512380.tif 000032
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｅ）：
【００６６】
【化３０】
2011512380.tif 000033
［式中、置換基は、上に記載されている意味を有する］で示される化合物とすること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
【００６７】
詳細な説明は、下記及び実施例１〜２３８に見出すことができる。
【００６８】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続型又は収斂型合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、下記スキーム１〜７に示す。反応及び得られる生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に公知である。下記の方法の記載で使用される置換基及び指数は、そうでない場合が示されていない限り本明細書で先に記載の意味を有する。
【００６９】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、下記で示される方法により、実施例に記載の方法により、または同等の方法により製造することができる。個別の反応工程の適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキームに示されたものに限定されないが、しかし、出発物質及びそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、或いは下記に示されている方法と同様の方法により、実施例に記載されている方法により、又は当該技術で公知の方法により調製することができる。
【００７０】
アニリンＩＩ、グアニジンＩＶ、又はチオウレアＸＩＩＩは、スキーム１に記載されているように調製することができる。無溶媒又は極性溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ等のような）中、中性条件下又は塩基（例えば、炭酸カリウムのような）の存在下、室温又は高温（例えば、マイクロ波オーブンを使用して還流又は圧力下）で、置換４−ニトロ−フェニルハライドＸＶＩ（ｈａｌ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の化合物Ｒ１ＡｒＨ（４−メチル−イミダゾールのような）での求核置換により、ニトロ誘導体ＸＶを得る。ニトロ誘導体ＸＶは、極性又は無極性溶媒中、塩基の存在下、パラジウム（０）触媒下、周囲温度又は高温で、４−ニトロ−フェニルハライドＸＶＩ（ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と、対応するアリールボロン酸又はアリールスズ誘導体Ｒ１ＡｒＭの、鈴木カップリング又はスティル（Stille）カップリングにより、或いは、４−ニトロ−フェニルボロン酸ＸＶＩＩＩのハライドＲ１Ａｒｈａｌ（ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）との鈴木カップリングにより得ることができる。代替的には、ニトロ誘導体ＸＶは、例えば、カルボニル誘導体ＸＶＩＩＩ（Ｒ＝Ｈ、ＮＨ２、アルコキシ又はＣ１−４−アルキル）などの適切な前駆体から、置換基ＡｒＲ１の形成のため標準的反応シーケンスを用いることにより、調製することができる。ニトロ化合物ＸＶは、一般的な公知の手順を使用する、例えば溶媒（例えば、エタノール又は酢酸エチルのような）中、触媒（例えば、１０％パラジウム担持炭のような）の存在下での水素化により、或いは、極性溶媒（例えば、酢酸又はテトラヒドロフランのような）中、金属（例えば、鉄のような）又は金属塩（例えば、塩化第一スズのような）を使用することにより、アニリンＩＩに還元することができる。代替的には、アニリンＩＩは、一般的に公知の手順、例えば、触媒条件（例えば、パラジウム（０）又は銅（ＩＩ）触媒のような）下での置換反応を使用して、置換基ＡｒＲ１をＮ−保護アニリン誘導体ＸＩＸ（ＰＧ＝保護基）に導入することにより、或いは、Ｎ−保護カルボニル誘導体ＸＸ中で基ＡｒＲ１を形成することにより、そしてそれぞれ続く保護基の切断により調製することができる。アニリン誘導体ＩＩはまた、極性又は無極性溶媒中、塩基の存在下、パラジウム（０）触媒下、周囲温度又は高温で、ボロン酸誘導体ＸＸＩと対応するアリールハライドＲ１Ａｒｈａｌ（ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）との鈴木反応において直接調製することができる。グアニジンＩＶは、アニリンＩＩから、プロトン性溶媒（エタノールのような）中、酸性条件（例えば、塩酸又は硝酸）下、シアナミドとの反応によるか、或いは、極性又は無極性溶媒中、場合により塩基の存在下で、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−カルボキシアミジン、２−メチル−イソチオウレア、又はスルフホグアニジンのようなカルボキシアミジン誘導体での処理により、調製することができる。チオウレアＸＩＩＩは、アニリンＩＩをチオホスゲン誘導体（例えば、１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドンのような）と反応させ、続くアンモニアとのアミノリシスによるか、或いは、ＩＩのアシルイソチオシアナート（例えば、ベンゾイルイソチオシアナート）での処理、そしてその後、形成された中間体の加水分解により調製することができる。
【００７１】
【化３１】
2011512380.tif 000034
【００７２】
オキサジアゾール誘導体ＩＩａのような複素環アニリンＩＩ（スキーム２）は、対応するエステルＸＶＩＩＩａから、アシル化カルボン酸ヒドラジドへの変換、そしてその後のオキサジアゾールＸＶａへの環化、続いて上に記載されているような一般的に公知の方法を使用する、後者（オキサジアゾールＸＶａ）の還元により調製し得る。アルデヒドＸＶＩＩＩｂのＴｏｓＭＩＣ（トシルメチルイソシアニド）での処理により、オキサゾールＸＶｂを得る。ケトンＸＩＩＩｃは、二酢酸ヨードベンゼン、トリフルオロメタンスルホン酸及びニトリルＲ１ＣＮでの処理により、置換オキサゾールＸＶｃに変換することができる。チアジアゾールＸＶｄは、チオアミドＸＸＩＩから、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール及びヒドロキシル−アミン−Ｏ−スルホン酸の存在下で、調製することができる。チオアミドＸＸＩＩは、公知の方法に従って、対応するアミドＸＶＩＩＩｄのローソン試薬での処理により得ることができる。ニトロ誘導体ＸＶａ〜ｄの還元により、それぞれのアニリンＩＩａ〜ｄを得る。
【００７３】
【化３２】
2011512380.tif 000035
【００７４】
ピリジン誘導体ＩＩｅのような複素環アニリン（スキーム３）は、ボロン酸ＸＸＩとハライドＸＸＩＩＩとの鈴木カップリングにより、或いは，ハライドＸＶＩ（ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）のピリジンボロン酸又はエステル（例えば、ピナコールエステルのような）ＸＸＩＶとの鈴木カップリングと、そしてその後のニトロ化合物ＸＶｅの還元により、調製し得る。出発物質として使用するアリールボロン酸及びエステルＸＸＩＶは、市販されているか、又は有機合成の当業者に公知の方法、例えば、パラジウム触媒の存在下、対応するアリールブロミドＲ１ＡｒＢｒのビス（ピナコラト）ジボロンでの処理により容易に調製する。
【００７５】
ピラゾール誘導体ＩＩｆのような複素環アニリンは、極性又は無極性媒体中、塩基の存在下、パラジウム（ＩＩ）触媒下、加熱下、４−ニトロ−フェニル−ボロン酸ＸＶＩＩと、又はそのエステル（例えば、２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン）と、ハライドＸＸＶ（例えば、１−メチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールのような）との鈴木カップリングにより、調製することができる。
【００７６】
チアゾール誘導体ＩＩｇのような複素環アニリンは、ハライドＸＶＩ（ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）から、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような）中、塩基（例えば、酢酸カリウムのような）の存在下、加熱下（例えば、還流下又はマイクロ波オーブン中で）、アルキル置換チアゾールＸＸＶＩを用いる、パラジウム（０）（例えば、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィンのような）触媒化ヘック（Heck）反応と、そしてその後のニトロ基の還元により、調製し得る。
【００７７】
【化３３】
2011512380.tif 000036
【００７８】
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物（スキーム４）は、ケトンＸＸＩＸを、それぞれエナミンＶ又はジケトンＶＩにまず変換し、続いてこれらの中間体をグアニジンＩＶ（スキーム２）で縮合することにより調製することができる。ケトンＸＸＶＩＩＩは、一般的に公知の方法、例えば、不活性溶媒（トルエンのような）中、２０〜１００℃の温度で、グリニャール（Grignard）試薬（テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドのような）の溶液で、ニトリルＸＸＶＩＩを処理することにより調製することができる。エナミンＶの調製は、ＸＸＶＩＩＩとＤＭＦのアミナール（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はブレデレック（Bredereck）試薬（tert.−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン）のような）との反応により達成できる。ジケトンＶＩは、ケトンＸＸＶＩＩＩから、公知の方法、例えば、極性又は無極性溶媒（エタノール、テトラヒドロフラン又はトルエンのような）中、強塩基（水素化ナトリウム、カリウムtert.−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドのような）の存在下、カルボン酸エステルとの反応により調製することができる。極性又は無極性溶媒中、場合により塩基（トリエチルアミンのような）の存在下、２０〜１５０℃の温度で、場合によりマイクロ波オーブンを１００〜２５０℃で使用して、グアニジンＩＶのエナミンＶ又はケトンＶＩとの縮合により、ピリミジンＩ−Ａを得る。代替的に、構造（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、ケト−エステルＶＩＩをグアニジンＩＶと反応させ、そしてその後、得られたピリミジンＸＸＩＸを、化合物（Ｉ−Ａ）に変換すること（ピリミジン環のヒドロキシ置換基に対する更なる反応、例えば、特定の基Ｒ４を有する化合物（Ｉ−Ａ）に変換することができる、対応するクロロ-ピリミジンを調製することによる反応）により調製することができる。ケト−エステルＶＩＩは、ケトンＸＸＶＩＩＩから、公知の方法、例えば、非プロトン性溶媒（テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような）中、強塩基（水素化ナトリウムのような）の存在下、ジアルキルカルボナート（ジエチルカルボナートのような）との反応により調製することができる。
【００７９】
【化３４】
2011512380.tif 000037
【００８０】
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物の調製のための更なる経路は、２−クロロ−ピリミジンＩＩＩをアニリンＩＩと反応させることにある（スキーム５）。同様の方法により、式（Ｉ−Ｂ）及び（Ｉ−Ｃ）で示される化合物を、アニリンＩＩと、クロロ−ピリジンＶＩＩＩ又はＩＸとをそれぞれ反応させることにより調製することができる。中間体ＩＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸは、一般的に公知の方法により調製することができる。トリクロロ−ピリミジンＸＸＸを、まずジクロロ−誘導体ＸＸＸＩに還元する（例えば、アンモニア水中の亜鉛を用いた０℃で処理による）ことができ、そしてその後、ＸＸＸＩの４−クロロ置換基を、求核置換反応（例えば、−８０〜＋２０℃でテトラヒドロフラン中のベンジルマグネシウムクロリドなどのグリニャール（Grignard）試薬を用いた反応のような）を使用する、基ＨＬ−Ｒ３で置換する、或いは、金属触媒支援置換反応（例えば、酢酸パラジウム、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−ビフェニル、テトラヒドロフラン、マイクロ波オーブン、３０分、２００℃を使用する）により置換する。代替的に、ＸＸＸの反応性クロロ原子の１個を、まず基Ｑ−Ｒ３で置き換え、続いて中間体ＸＸＸＩＩ中の２個目のクロロ−置換基を基Ｒ４で置換して、ＩＩＩを得る。ＩＩＩの調製について記載されたのと同様にして、クロロ−ピリミジンＶＩＩＩは、クロロ原子１個の基ＨＬ−Ｒ３での置換により調製する。同様の方法で、クロロ−ピリミジンＩＸは、化合物ＸＸＸＩＶのクロロ原子１個の基Ｒ４での置換により調製する。中間体ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、及びＩＸそれぞれと、アニリンＩＩとのカップリングを、金属触媒支援置換反応（例えば、酢酸パラジウム、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−ビフェニル、炭酸カリウム、ジオキサン、マイクロ波オーブン、３０分、２００℃）を用いて実施する。
【００８１】
【化３５】
2011512380.tif 000038
【００８２】
式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物の調製（スキーム６）は、１，６−ジクロロ−ピリジンＸＸＸを化合物ＨＬ−Ｒ３（ＸＩＩ）と反応させ、続いて、得られた中間体ＸとアニリンＩＩとのカップリングにより達成することができる。代替的に、化合物ＸＸＸを、まずアニリンＩＩにカップリングし、次に得られたクロロ−ピリジンＸＩをＸＩＩと反応させる。これらの合成で使用するクロロ置換反応は、熱求核置換反応により、好ましくは適切な触媒（Ｐｄ（０）化合物のような）の存在下で達成することができる。
【００８３】
【化３６】
2011512380.tif 000039
【００８４】
（Ｉ−Ｅ）で示される化合物の調製（スキーム７）に関しては、チオウレアＸＩＩＩを、チオ−アミジノエーテルヨウ化水素酸塩ＸＸＸＶＩ（これは、ＸＩＩＩの、アセトン中のヨウ化メチルでの２０℃での処理により得ることができる）などの反応性誘導体に変換する。ＸＸＸＶＩとカルボン酸ヒドラジドＸＩＶとの縮合（例えば、２つの成分を極性溶媒（エタノールのような）中で加熱することによる）により、化合物（Ｉ−Ｅ）を得る。
【００８５】
【化３７】
2011512380.tif 000040
【００８６】
下記に示した試験に従って、化合物を検討した。
【００８７】
細胞アッセイ
ヒトＡＰＰを過剰発現しているヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、１０％ ＦＣＳ、０．２mg/ＬハイグロマイシンＢを含有するＩＭＤＭ培地で、９６−穴プレートに３０，０００細胞／穴／２００μLを播種して、試験化合物を加える前に、５％ ＣＯ２、３７℃で２時間インキュベートした。
【００８８】
試験用の化合物を１００％ Ｍｅ２ＳＯに溶解し、１０mM 原液を得た。典型的には、これらの溶液の１２μLを、ＩＭＤＭ培地（ＦＣＳ含まず）１０００μL中で更に希釈した。１：１の準段階希釈により、１０ポイント用量反応曲線を得た。各希釈液１００μLを、９６穴プレートの細胞に加えた。溶剤のみを使用する適切な対照及び参照化合物を、このアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は、０．４％であった。
【００８９】
５％ ＣＯ２、３７℃で２２時間インキュベーションした後、Ａβ４２の検出のために、上清５０μLを、丸底９６穴ポリプロピレンプレートに移した。アッセイ緩衝液５０μL（５０mM トリス／Ｃｌ、ｐＨ７．４、６０mM ＮａＣｌ、０．５％ ＢＳＡ、１％ Tween 20）を穴に加え、続いて検出抗体（アッセイ緩衝液中のルテニル化Ａβ４２−特異抗体 ＢＡＰ１５ ０．０６２５μg/ml）１００μLを加えた。予め混合した捕捉抗体（ビオチン化６Ｅ１０抗体、１μg/ml)５０μL及びストレプトアビジン（Steptavidin）でコートした磁気ビーズ（Dynal M-280、０．１２５mg/ml）を、室温で１時間プレインキュベートした後、アッセイプレートに加えた。アッセイプレートを室温で３時間、シェイカー上でインキュベートし、そして最後に製造者（Bioveris）の指示書に従ってBioveris M8 分析器を読み取った。
【００９０】
化合物の毒性を、製造業者の指示書に従って比色分析（CellTiter 96TM AQ分析、Promega）を使用する化合物処置細胞の細胞生存率試験によってモニタした。簡潔に述べれば、Ａβ４２の検出のために、細胞培養上清５０μLを除去した後、１×ＭＴＳ／ＰＥＳ溶液２０μLを細胞に加え、５％ ＣＯ２、３７℃で３０分間インキュベートした。次に光学密度を４９０nmで記録した。
【００９１】
Ａβ４２分泌の阻害に関するＩＣ５０値を、XLfit 4.0ソフトウェア（IDBS）を使用して非線形回帰適合解析により計算した。
【００９２】
好ましい化合物は、ＩＣ５０<０．５（nM）を示す。γ−セクレターゼ阻害に関する幾つかのデータを下記リストに記載している：
【００９３】
【表２】
2011512380.tif 000041
2011512380.tif 000042
【００９４】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００９６】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、製剤学的投与形態にすることを含むそれらの製造方法と同様に、本発明の目的である。
【００９８】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる塩は、γ−セクレターゼの阻害に基づく疾病の、例えばアルツハイマー病の制御又は予防において有用である。
【００９９】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式（Ｉ）の化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容しうるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１００】
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物            ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【０１０１】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１０２】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物            ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【０１０３】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１０４】
実施例１
（４−ベンジル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０１０５】
【化３８】
2011512380.tif 000043
【０１０６】
ａ）  １−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
ＤＭＳＯ（０．８６mL）中の２−クロロ−５−ニトロアニソール（１８７mg、１mmol）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３３５mg、４mmol）及び水酸化カリウム（９９mg、１．５mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。２０℃に冷却した後、反応物を氷水に注いだ。沈殿物を形成し、懸濁液を１５分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体を得た。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルで精製して、標記化合物（１０６mg、４５％）を淡黄色の固体として得た。あるいは、生成物はまた、粗物質からジエチルエーテルにより結晶化することもできる。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２３４．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.97 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０１０７】
ｂ）  ３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン
エタノール（１１０mL）で溶解した１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．５２ｇ、１０．８mmol）を、１０％パラジウム担持炭（０．２５ｇ）の存在下、水素の雰囲気下で２０℃にて３．５時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液の溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルで精製した。生成物を含有する画分をジエチルエーテルに懸濁し、１５分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物（１．７２ｇ、７８％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０４．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.48 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
【０１０８】
ｃ）  ６−ベンジル−２，４−ジクロロ−ピリミジン
テトラヒドロフラン（５０mL）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（９３６mg、５．０mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中の１M塩化ベンジルマグネシウム溶液（５mL、５．０mmol）を窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら滴下した。反応物を２０℃に１６時間かけて温めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を溶離剤としてヘプタン、次にヘプタン／酢酸エチル（９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７７８mg、６５％）を淡黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２３８．９／２４１．０（１００／７０）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 4.12 (s, 2H)。
【０１０９】
ｄ）  ４−ベンジル−２−クロロ−ピリミジン
２５％アンモニア水溶液（１mL）中の６−ベンジル−２，４−ジクロロ−ピリミジン（２３９mg、１mmol）のエマルションに、１０分間撹拌した後、亜鉛粉末（８２mg、１．２５mmol）を０℃で加えた。反応物を２０℃で１６時間撹拌した。黄色の懸濁液を酢酸エチルで希釈し、不溶性物質を濾別した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗標記化合物（２１０mg、９２％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ ＥＩ（ｍ／ｅ）：２０３．１／２０４．２（１００／５０）［Ｍ＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.66 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H), 4.11 (s, 2H)。
【０１１０】
ｅ）  （４−ベンジル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
酢酸パラジウム（２．７mg、０．０１２mmol）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（８．７mg、０．０２４mmol）を、窒素雰囲気下でジオキサン（１mL）に溶解し、２０℃で１０分間撹拌した。この溶液を、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３mmol）、４−ベンジル−２−クロロ−ピリミジン（６８mg、０．３mmol）及び炭酸カリウム（８２９mg、６．０mmol）を含有するマイクロ波用のフラスコに窒素雰囲気下で２０℃にて加えた。混合物をジオキサン（１．７mL）で希釈し、マイクロ波オーブン中で２００℃に３０分間加熱した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、残留物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５０mg、４５％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７２．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.77 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.18-7.39 (m, 7H), 7.02 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０１１１】
実施例２
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０１１２】
【化３９】
2011512380.tif 000044
【０１１３】
ａ）  ２，４−ジクロロ−６−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピリミジン
ジエチルエーテル（１５mL）中のマグネシウム（０．２４ｇ、１０．０mmol）の懸濁液に、３，４，５−トリフルオロベンジルブロミド（１．６９ｇ、９．０mmol）を滴下した。反応が少量のヨウ素により開始し、２時間加熱還流した。テトラヒドロフラン（９０mL）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（２．３２ｇ、１０．０mmol）の溶液に、上記の調製したグリニャール溶液を窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。反応を実施例１ｄ）に記載のように続けて、標記化合物（０．３９ｇ、１５％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 4.14 (s, 2H)。
【０１１４】
ｂ）  ２−クロロ−４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピリミジン
標記化合物を、実施例１ｄ）に記載された同様の方法で、２，４−ジクロロ−６−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピリミジンから調製した。それを黄色の油状物として収率５４％で得た。
ＭＳ ＩＳＮ  （ｍ／ｅ）：２５７．０／２５８．９（１００／３０）［（Ｍ−Ｈ）−］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.69 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 4.14 (s, 2H)。
【０１１５】
ｃ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２−クロロ−ピリミジンから調製した。それを淡褐色の固体として収率５４％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２６．２（１００）［（ｍ＋ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.77 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０１１６】
実施例３
［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０１１７】
【化４０】
2011512380.tif 000045
【０１１８】
ａ）  ２，４−ジクロロ−６−（３−クロロ−ベンジル）−ピリミジン
標記化合物を、実施例２ａ）に記載された同様の方法で、３−クロロ−ベンジルブロミド及び２，４，６−トリクロロピリミジンから調製した。それを淡黄色の油状物として収率２６％で得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.77 (s, 1H), 7.27-7.43 (m, 4H), 4.14 (s, 2H)。
【０１１９】
ｂ）  ２−クロロ−４−（３−クロロ−ベンジル）−ピリミジン
標記化合物は、実施例１ｄ）に記載された同様の方法で、２，４−ジクロロ−６−（３−クロロ−ベンジル）−ピリミジンから調製した。それを黄色の油状物として収率３１％で得た。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.68 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.26-7.42 (m, 4 H), 4.14 (s, 2H)。
【０１２０】
ｃ）  ［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び２−クロロ−４−（３−クロロ−ベンジル）−ピリミジンから調製した。それを黄色の固体として収率５５％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０６．３／４０８．３（１００／２９）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.78 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.27-7.42 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０１２１】
実施例４
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０１２２】
【化４１】
2011512380.tif 000046
【０１２３】
ａ）  ３−ジメチルアミノ−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−プロペノン
１−アセチル−１−フェニルシクロヘキサン（１０１mg、０．５mmol）を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．８mL）中で窒素雰囲気下、１１０℃に１６時間加熱した。反応物を減圧下で蒸発乾固し、トルエンで２回蒸発させて、粗標記化合物（１２６mg、９８％）を黄色の半固体として得、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３３１．４（７９）［（Ｍ＋Ｈ）＋］、２７５．１（１００）［（Ｍ−イソブテン ＋Ｈ）＋］。
【０１２４】
ｂ）  Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン
エタノール（２５mL）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（５．０８ｇ、２５．０mmol）の溶液に、水（３．２mL）に溶解したシアナミド（３．１５ｇ、７５mmol）を２０℃で加え、次に３７％塩酸水溶液（４．９ｇ、５０mmol）を加えた。溶液を３時間加熱還流した。水（２．１mL）及び３７％塩酸水溶液（２．８mL）中のさらなるシアナミド（２．１ｇ）を加え、混合物をさらに２時間加熱還流した。６５％硝酸水溶液（３．５mL、５０mmol）を２０℃で加えた。反応物を２０℃で３０分間撹拌し、形成した沈殿物を濾別し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。（注意：濾液は硝酸のエチルエステルを含有してもよい）。固体を減圧下、２０℃で乾燥させて、標記化合物（５．４２ｇ、５８％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２４６．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.17 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.40 (br s, 2H), 7.67 (br s, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０１２５】
ｃ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
エタノール（２mL）中のＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（７４mg、０．２０mmol）、粗３−ジメチルアミノ−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−プロペノン（１２４mg、０．４８mmol）及びトリエチルアミン（４１mg、０．４０mmol）を、窒素雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応物を、１−メチル−２−ピロリドン（３mL）と共にマイクロ波用の管に移し、さらなるトリエチルアミン（４１mg）を加えた。反応物を２００℃に３０分間加熱して、わずか微量の生成物を得た。そこで、反応物をマイクロ波オーブンで２５０℃に加熱したが、出発物質の分解が起こった。反応物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６mg、７％）を淡褐色の固体として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.27 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15-7.39 (m, 6H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.20-1.70 (m, 6H)。
【０１２６】
実施例５
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［５−メチル−４−（１−フェニル−エチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０１２７】
【化４２】
2011512380.tif 000047
【０１２８】
ａ）  １−ジメチルアミノ−２−メチル−４−フェニル−ペンタ−１−エン−３−オン
２−フェニル−３−ペンタノン（１０６mg、０．５４mmol）とtert.−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１４６mg、０．７５mmol、９０％）の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、トルエンで２回処理し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗標記化合物（１３８mg、９７％）を暗褐色の固体として得、それを更に精製しないで次の工程に直接使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.15-7.31 (m, 6H), 4.21 (q, 1H), 3.00 (s, 6H), 1.94 (s, 3H), 1.41 (d, 3H)。
【０１２９】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［５−メチル−４−（１−フェニル−エチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、実施例４ｃ）に記載された同様の方法で、溶媒として１−メチル−２−ピロリジノンを使用し、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン、１−ジメチルアミノ−２−メチル−４−フェニル−ペンタ−１−エン−３−オン及びトリエチルアミンから調製した。反応をマイクロ波中で２００℃にて３０分間行った。標記化合物を淡黄色の固体として収率３９％で単離した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４００．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15-7.32 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 4.38 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.63 (d, 3H)。
【０１３０】
実施例６
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
【０１３１】
【化４３】
2011512380.tif 000048
【０１３２】
ａ）  １−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン
実施例５ａ）に記載された同様の方法で、３−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オンから、標記化合物を黄色の粘性油状物として収率９９％で調製し、更に精製しないで次の工程に使用した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２４８．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.54 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.50-3.15 (br s, 6H), 1.48 (s, 3H)。
【０１３３】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
標記化合物を、実施例４ｃ）に記載された同様の方法で、溶媒として１−メチル−ピロリジノンを使用し、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン、１−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン及びトリエチルアミンから調製した。反応をマイクロ波中で２００℃にて２．５時間行った。標記化合物を褐色の粘性油状物として収率４４％で単離した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３０．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.80-6.82 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.68 (s, 6H)。
【０１３４】
実施例７
｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−ピリミジン−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０１３５】
【化４４】
2011512380.tif 000049
【０１３６】
ａ）  １−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−エタノン
トルエン（５mL）中の１−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロパンカルボニトリル（１８１mg、１．０mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの３M溶液（０．５mL、１．５mmol）を２０℃で滴下した。反応物を８０℃に１６時間加熱した。氷浴中で６N塩酸水溶液（１．０８mL）を注意深く加え、反応物を２時間加熱還流した。反応物をトルエンで希釈し、水で１回、ブラインで１回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６７mg、３４％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.31 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.61 (q, 2H), 1.15 (q, 2H)。
【０１３７】
ｂ）  １−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−３−ジメチルアミノ−プロペノン
実施例５ａ）に記載された同様の方法で、１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−エタノンから、淡黄色の粘性油状物として収率９９％で標記化合物を調製し、更に精製しないで次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.52 (d, 1H), 7.26-7.33 (m, 4H), 6.73 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 3.00 (br s, 3H), 2.65 (br s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)。
【０１３８】
ｃ）  ｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−ピリミジン−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例４ｃ）に記載された同様の方法で、溶媒として１−メチル−２−ピロリジンを使用し、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン、１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−３−ジメチルアミノ−プロペノン及びトリエチルアミンから調製した。反応をマイクロ波中で２００℃にて２．５時間行った。標記化合物を、褐色の粘性油状物として収率２２％で単離した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３２．３／４３４．３（１００／３９）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.73 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.38 (m, 1H)。
【０１３９】
実施例８
（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０１４０】
【化４５】
2011512380.tif 000050
【０１４１】
ａ）  ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−オール
メタノール（６０mL）中のナトリウムエトキシド（７２４mg、１３mmol）の溶液に、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（２．１０ｇ、５．７mmol）及びアセト酢酸エチル（２．４３ｇ、１８．７mmol）を窒素雰囲気下で２０℃にて加えた。反応物を４０時間加熱還流した。冷却した後、それを水に注ぎ、１N塩酸水溶液でｐＨ７に設定した。沈殿物を濾別し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下、４５℃で１６時間乾燥させて、標記化合物（１４６ｇ、８３％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３１２．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.83 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０１４２】
ｂ）（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
オキシ塩化リン（４．７mL）中の２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−オール（１．４５ｇ（４６．６mmol）の溶液を、２時間加熱還流した。過剰量のオキシ塩化リンを減圧下で蒸発させ、残留物を氷で注意深く処理し、次に氷冷却しながら、２５％アンモニア水で処理した。形成した沈殿物を濾別し、水で、次にジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１．５３ｇ、１００％）を淡褐色の固体として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３３０．１／３３２．２（１００／２５）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.16 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０１４３】
実施例９
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０１４４】
【化４６】
2011512380.tif 000051
【０１４５】
１−メチル−２−ピロリドン（２mL）中の３，４，５−トリフルオロフェノール（３３mg、０．２２mmol）の溶液に、油（１０mg、０．２２mmol）中の水素化ナトリウムの５５％分散液を窒素雰囲気下、２０℃で加えた。反応物を３０分間撹拌し、次に、（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（６６mg、０．２mmol）を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中で２００℃に３０分間加熱し、次に１N水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を１５分間撹拌し、形成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（７２mg、８％）を淡褐色の固体として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４２．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０１４６】
実施例１０
［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０１４７】
【化４７】
2011512380.tif 000052
【０１４８】
ａ）  ４−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン
４，６−ジクロロピリミジン（１４９mg、１．０mmol）、２，６−ジクロロフェノール（１７９mg、１．１mmol）、炭酸カリウム（１６６mg、１．２mmol）、及びヨウ化ナトリウム（７．５mg、０．０５mmol）を、アセトニトリル（３mL）中で窒素雰囲気下、２０℃で６４時間撹拌した。反応物を１N水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物（１９５mg、７１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ＥＩ（ｍ／ｅ）：２７４．９／２７６．９／２７８．９（１００／９５／５０）［Ｍ＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.69 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H)。
【０１４９】
ｂ）  ［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び４−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジンから調製した。それを黄色の固体として収率２９％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４２．１／４４４．１（１００／６０）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.79 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０１５０】
実施例１１
［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０１５１】
【化４８】
2011512380.tif 000053
【０１５２】
標記化合物を、実施例９）に記載された同様の方法で、３，４−ジフルオロフェノール及び（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。それを淡褐色の固体として収率８１％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２４．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.73 (s, 1H), 7.50-7.62 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０１５３】
実施例１２
［４−（４−クロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０１５４】
【化４９】
2011512380.tif 000054
【０１５５】
標記化合物を、実施例９）に記載された同様の方法で、４−クロロフェノール及び（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。それを淡褐色の固体として収率７３％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２２．１／４２４．２（１００／３５）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０１５６】
実施例１３
［４−（４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０１５７】
【化５０】
2011512380.tif 000055
【０１５８】
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び２−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリミジンから調製した。それを黄色の固体として収率５８％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０８．３／４１０．２（１００／３４）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０１５９】
実施例１４
３−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル
【０１６０】
【化５１】
2011512380.tif 000056
【０１６１】
標記化合物を、実施例９）に記載された同様の方法で、３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル及び（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。それを淡褐色の固体として収率７５％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１３．４（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.51 (br s, 1H), 7.17 (br d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０１６２】
実施例１５
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０１６３】
【化５２】
2011512380.tif 000057
【０１６４】
標記化合物を、実施例９に記載された同様の方法で、３−ヒドロキシ−ピリジン及び（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。それを、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、淡黄色の固体として収率５３％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８９．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.72 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.17 (br d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０１６５】
実施例１６
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０１６６】
【化５３】
2011512380.tif 000058
【０１６７】
標記化合物を、実施例９に記載された同様の方法で、２−トリフルオロメチル−フェノール及び（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。反応物をマイクロ波オーブン中で２００℃に３．５時間加熱した。フェノール（全体で４．４当量）及びさらなる水素化ナトリウムを数回、完全な変換を達成するために加えなければならなかった。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、標記化合物を白色の固体として収率１５％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５６．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.75 (s, 1H), 8.82 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.12 (br d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０１６８】
実施例１７
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０１６９】
【化５４】
2011512380.tif 000059
【０１７０】
標記化合物を、実施例９に記載された同様の方法で、３−トリフルオロメトキシ−フェノール及び（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。それを淡褐色の固体として収率９５％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４７２．０（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.77 (s, 1H), 751-7.63 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.18 (br d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
【０１７１】
実施例１８
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０１７２】
【化５５】
2011512380.tif 000060
【０１７３】
標記化合物を、実施例９に記載された同様の方法で、３−トリフルオロメチル−フェノール及び（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。それを淡黄色の粘性油状物として収率６２％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５６．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.58 (d,1H), 7.51 (br s, 1H), 7.13 (br d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０１７４】
実施例１９
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０１７５】
【化５６】
2011512380.tif 000061
【０１７６】
ナトリウム（６．９mg、０．３mmol）を、撹拌及び加熱しながら、かつアルゴン雰囲気下で３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−１−オール（６７６mg、４．０mmol）に溶解した。この溶液に、（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（６６mg、０．２０mmol）を加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次に１００℃に４時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、１N塩酸水溶液で酸性化した。それをジエチルエーテルで２回抽出した。水層を１N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性ｐＨに設定し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５９mg、６４％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５８．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.71 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.63 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.80 (tt, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０１７７】
実施例２０
｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０１７８】
【化５７】
2011512380.tif 000062
【０１７９】
ａ）  ３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ペンタノン
ベンゼン（１．４mL）中の２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（２４３mg、１．４mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、５０℃で、撹拌しながら、テトラヒドロフラン中のエチルマグネシウムクロリドの２．８M溶液（１．４５ml、４．１mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を２時間加熱還流した後、冷却し、１０％塩化アンモニウム水溶液（４mL）に注いだ。有機層を分離し、２N塩酸水溶液（１mL）で処理した。反応物を１時間加熱還流した、冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ベンゼンで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６４mg、２０％）を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.41 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 2.25 (q, 2H), 1.41 (s, 6H), 0.83 (t, 3H)。
【０１８０】
ｂ）  ４−（４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノ−２，４−ジメチル−ペンタ−１−エン−３−オン
実施例５ａ）に記載された同様の方法で、３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ペンタノンから、褐色の粘性油状物として収率９７％で標記化合物を調製し、更に精製しないで次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.27 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.83 (s, 6H), 1.79 (s, 3H), 1.47 (s, 6H)。
【０１８１】
ｃ）  ｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例４ｃ）に記載された同様の方法で、溶媒として１−メチル−２−ピロリドンを使用し、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン、４−（４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノ−２，４−ジメチル−ペンタ−１−エン−３−オン及びトリエチルアミンから調製した。反応を、マイクロ波オーブン中で２００℃にて２．５時間行った。標記化合物を黄色の固体として収率５２％で単離した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４８．１／４５０．１（１００／３４）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.57 (s, 3H)。
【０１８２】
実施例２１
｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０１８３】
【化５８】
2011512380.tif 000063
【０１８４】
ａ）  ４−（４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノ−４−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン
実施例５ａ）に記載された同様の方法で、３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ブタノンから、標記化合物を淡黄色の固体として収率７３％で調製し、更に精製しないで次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.55 (d, 1H), 7.26 (m, 4H), 4.70 (d, 1H), 3.00 (br s, 3H), 2.70 (br s, 3H), 1.47 (s, 6H)。
【０１８５】
ｂ）  ｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例４ｃ）に記載された同様の方法で、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン及び４−（４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノ−４−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン、及びトリエチルアミンから、溶媒として１−メチル−２−ピロリドンを使用して調製した。反応をマイクロ波オーブン中で２００℃にて２時間行った。標記化合物を褐色の固体として収率２０％で単離した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３４．３／４３６．１（１００／４０）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)。
【０１８６】
実施例２２
｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０１８７】
【化５９】
2011512380.tif 000064
【０１８８】
ａ）  １−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
３，４−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（７．９７ｇ（５０mmol）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．５１ｇ（５５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．１６ｇ（１２５mmol）をアセトニトリル（８０mL）に溶解し、反応物を窒素雰囲気下で２４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルとヘプタンの混合物から結晶化して、標記化合物（４．６６ｇ、４２％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２２．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.42 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.43 (s, 1H), 2.19 (s, 3H)。
【０１８９】
ｂ）  ３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン
１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．６６ｇ、２１．１mmol）を、メタノール（２５mL）とテトラヒドロフラン（１００mL）の混合物に溶解した。溶液を窒素雰囲気下、０℃に冷却した。ギ酸アンモニウム（６．６４ｇ、１０５mmol）及び１０％パラジウム担持炭（０．２４ｇ）を加え、混合物を２０℃で１８時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと１０％重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物（３．８９ｇ、９７％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.41-6.51 (m, 2H), 5.64 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H)。
【０１９０】
ｃ）  Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−硝酸グアニジン
エタノール（２．６mL）中の３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（５００mg、２．６２mmol）、５０％シアナミド水溶液（２４９mg、２．９６mmol）及び６５％硝酸水溶液（２５３mg、２．６２mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下で５日間加熱還流した。同量のシアナミド及び硝酸を、２回、２日及び４日後に反応混合物にそれぞれ加えた。混合物を冷却し、２０℃で１日放置した。沈殿した固体を濾別し（注意：濾液は硝酸のエチルエステルを含有してもよい）、エタノールで洗浄して、標記化合物（２８０mg、３６％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２３４．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.82 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.56 (s, 4H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.18 (s, 1H)。
【０１９１】
ｄ）  ｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例４ｃ）に記載された同様の方法で、溶媒として１−メチル−２−ピロリドンを使用し、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン、４−（４−クロロ−フェニル）−１−ジメチルアミノ−４−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン、及びトリエチルアミンから調製した。反応を、マイクロ波中で２００℃にて２．５時間行った。標記化合物を黄色の固体として収率５２％で単離した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４８．１／４５０．１（１００／３４）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.57 (s, 3H)。
【０１９２】
実施例２３
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−［１−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
【０１９３】
【化６０】
2011512380.tif 000065
【０１９４】
ａ）  ２−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロピオニトリル
カリウムtert.−ブトキシド（３．４４ｇ、３０mmol）をテトラヒドロフラン（１００mL）に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。テトラヒドロフラン（１０mL）に溶解した（３，４，５−トリフルオロフェニル）−アセトニトリル（２．１２ｇ、１２mmol）を、０℃で滴下した。溶液が橙色に変化し、熱が発生した。テトラヒドロフラン（１０mL）に溶解したヨウ化メチル（１．８８mL、３０mmol）を滴下した。溶液が淡褐色に変化し、２０℃で４時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物（２．３０ｇ、９６％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.26 (m, 2H), 1.71 (s, 6H)。
【０１９５】
ｂ）  ３−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−２−オン
実施例２０ａ）に記載された同様の方法で、２−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロピオニトリル及びテトラヒドロフラン中の３Mメチルマグネシウムクロリド溶液から、標記化合物を淡黄色の油状物として収率４２％で調製した。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.24 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)。
【０１９６】
ｃ）  １−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ペンタ−１−エン−３−オン
実施例５ａ）に記載された同様の方法で、３−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−２−オンから、黄色の油状物として標記化合物を調製して、粗物質として次の工程に使用した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：272.2 (100)[(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 (d, 1H), .6.93 (m, 2H), 4.70 (d, 1H), 3.04 (br s, 3H), 2.69 (br s, 3H), 1.44 (s, 6H)。
【０１９７】
ｄ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−［１−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
実施例４ｃ）に記載された同様の方法で、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン及び１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ペンタ−１−エン−３−オンから、標記化合物を淡褐色の固体として収率２１％で調製した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：454.2 (100)[(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.77 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.17-7.28 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)。
【０１９８】
実施例２４
｛４−クロロ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０１９９】
【化６１】
2011512380.tif 000066
【０２００】
ａ）  ４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチル
炭酸ジエチル（１．３２ｇ、１１mmol）中の３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ブタノン（１９７mg、１mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散）（９１mg、２．１mmol）を、窒素雰囲気下、２０℃で滴下した。反応物が黄色に変化し、５０℃に加熱した。ガスの発生が停止した後、反応物を８５℃で３０分間撹拌した。反応物を２０℃に冷却した後、氷水（２mL）に注ぎ、次に酢酸（０．１４mL）を加えた。反応物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプテン／酢酸エチル（９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の油状物（７９mg、２９％）として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.43 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 3.99 (q, 2H), 3.42 (s, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.13 (t, 3H)。
【０２０１】
ｂ）  ６−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−オール
ナトリウムエトキシド（２８８mg、５．１８mmol）を、メタノール（２０mL）に溶解した。窒素雰囲気下、２０℃で、メタノール（２．５mL）に溶解したＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（８３５mg、２．２５mmol）及び４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチル（７００mg、２，４８mmol）を加えた。反応物を４８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、１N塩酸水溶液でｐＨ６に酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、固体の残留物を得た。濃縮した水層を沸騰しているテトラヒドロフランで更に抽出した。有機層を濃縮し、最初の残留物と合わせた。粗物質を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分をジエチルエーテルで１５分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収して、標記化合物をオフホワイトの固体（１８０mg、１８％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５０．１／４５２．０（１００／３５）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65-7.69 (m, 2H), 7.33 (dd, 4H), 7.20 (m, 1H), 6.93-7.03 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)。
【０２０２】
ｃ）  ｛４−クロロ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例８ｂ）に記載された同様の方法で、６−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−オールを用いて出発して調製した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の泡状物（９２mg、４９％）を得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：368.0/470.1 (100/59)[(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.16 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (dd, 4H), 7.26 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)。
【０２０３】
実施例２５
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０２０４】
【化６２】
2011512380.tif 000067
【０２０５】
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジンから調製した。反応物を１６時間還流した。標記化合物を、淡黄色の固体として収率４３％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５０．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.41 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０２０６】
実施例２６
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
【０２０７】
【化６３】
2011512380.tif 000068
【０２０８】
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルから調製した。反応物を１６時間加熱還流した。標記化合物を淡黄色の固体として収率２０％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０８．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.92 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０２０９】
実施例２７
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０２１０】
【化６４】
2011512380.tif 000069
【０２１１】
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルから調製した。反応物を１６時間加熱還流した。標記化合物を、淡褐色の固体として収率１８％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５４．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.19 (s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０２１２】
実施例２８
４−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【０２１３】
【化６５】
2011512380.tif 000070
【０２１４】
ａ）  ３−ジメチルアミノ−２−（４−クロロメチル−ベンゾイル）−アクリル酸エチル
３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチル（２２７mg、１．０mmol）とtert.−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（２７１mg、１．４mmol、９０％）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、トルエンで２回処理し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗標記化合物（２９２mg、９９％）を褐色の油状物として得、それを更に精製しないで次の工程に直接使用した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２８２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１５】
ｂ）  ４−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
エタノール（２mL）中のＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１８５mg、０．５mmol）、粗３−ジメチルアミノ−２−（４−クロロ−ベンゾイル）−アクリル酸エチル（２９２mg、１．０mmol）、及びトリエチルアミン（０．６６mL、４．７mmol）の混合物を、１５時間加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸エチル（５０mL）で希釈した。溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液（５mL）及びブライン（５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン／０〜２０％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１５７mg、６８％）を淡黄色の固体として得た。融点２１６〜２１８℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４６４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１６】
実施例２９
［４−（４−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０２１７】
【化６６】
2011512380.tif 000071
【０２１８】
エタノール（０．５mL）中の１−（４−クロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１，３−ジオン（５０mg、０．２mmol）、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（７４mg、０．２mmol）、及びトリエチルアミン（０．１４mL、１．０mmol）の混合物を、７８℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３０mL）で希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム溶液（５mL）及びブライン（５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤として酢酸エチル／０〜１０％エタノールを使用するシリカゲル（５ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１０mg、１１％）を明黄色の固体として得た。融点２０２〜２０４℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４６０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１９】
実施例３０
［４−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０２２０】
【化６７】
2011512380.tif 000072
【０２２１】
標記化合物を、実施例２９）に記載の手順と同様の方法を使用し、４，４，４−トリフルオロ−１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン（１３７mg、０．４９mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１８０mg、０．４９mmol）から調製した。淡黄色の固体（１９mg、８％）として得た。融点２４８〜２５０℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４９２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２２】
実施例３１
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０２２３】
【化６８】
2011512380.tif 000073
【０２２４】
ａ）  ４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン
メタノール（３．０mL、１６．２mmol）中のナトリウムメトキシドの５．４N溶液を、２−エトキシ−２−メチル−プロパン（２０mL）中のトリフルオロ−酢酸エチル（１．８１mL、１５．２mmol）の溶液に２０℃で１０分間かけて滴下し、続いて２−エトキシ−２−メチル−プロパン（１０mL）中の１−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エタノン（２．５７ｇ、１３．８mmol）の懸濁液を加えた。反応混合物を２０℃で２２時間撹拌し、次に氷水（５０mL）に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留した固体を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、標記化合物（２．４７ｇ、６３％）をオフホワイトの固体として得た。融点９６℃。
【０２２５】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、実施例２９）に記載の手順と同様の方法を使用し、４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン（１３７mg、０．０．４９mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１８０mg、０．４９mmol）から調製した。淡黄色の固体（２５mg、１０％）として得た。融点２５２〜２５４℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４９２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２６】
実施例３２
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【０２２７】
【化６９】
2011512380.tif 000074
【０２２８】
ａ）  ３−ジメチルアミノ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アクリル酸エチル
実施例２８ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、３−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチル（１３０mg、０．５mmol）を、tert.−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタンと反応させて、粗標記化合物（１５１mg）を赤色の油状物として得、それを次の工程に直接使用した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３１６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２９】
ｂ）  ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
標記化合物を、実施例２８ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、３−ジメチルアミノ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アクリル酸エチル（１５１mg、０．４８mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１３３mg、０．３６mmol）から調製した。淡黄色の固体（１４mg、６％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４９８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２３０】
実施例３３
４−（３−シアノ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【０２３１】
【化７０】
2011512380.tif 000075
【０２３２】
ａ）  ３−ジメチルアミノ−２−（３−シアノ−ベンゾイル）−アクリル酸エチル
実施例２８ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、３−オキソ−３−（３−シアノ−フェニル）−プロピオン酸エチル（１０９mg、０．５mmol）をtert.−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタンと反応させて、粗標記化合物（８５mg）を黄色の油状物として得、それを次の工程に直接使用した。
【０２３３】
ｂ）  ４−（３−シアノ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
標記化合物を、実施例２８ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、３−ジメチルアミノ−２−（３−シアノ−ベンゾイル）−アクリル酸エチル（８５mg、０．３１mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１１６mg、０．３１mmol）から調製した。淡黄色の固体（４１mg、２９％）として得た。融点１９５〜１９７℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２３４】
実施例３４
｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−５−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル−酢酸エチル
【０２３５】
【化７１】
2011512380.tif 000076
【０２３６】
ａ）  エチル−５−ジメチルアミノ−３−オキソ−２，４−ジフェニル−ペンタ−４−エノアート
実施例２８ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、３−オキソ−２，４−ジフェニル−酪酸エチル（７６mg、０．３mmol）をtert.−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタンと反応させて、粗標記化合物（１０２mg）を赤色の油状物として得、それを次の工程に直接使用した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３３８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２３７】
ｂ）  ｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−５−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル−酢酸エチル
標記化合物を、実施例２８ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、エチル−５−ジメチルアミノ−３−オキソ−２，４−ジフェニル−ペンタ−４−エノアート（１０２mg、０．３mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（８３mg、０．２２mmol）から調製した。明褐色の固体（５mg、３％）として得た。融点８４〜８６℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５２０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２３８】
実施例３５
４−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【０２３９】
【化７２】
2011512380.tif 000077
【０２４０】
標記化合物を、実施例２８ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、粗３−ジメチルアミノ−２−（４−クロロ−ベンゾイル）−アクリル酸エチル（８９mg、０．３mmol）及びＮ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（８０mg、０．２２mmol）から調製した。淡黄色の固体（２８mg、２８％）として得た。融点２３２〜２３４℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２４１】
実施例３６
４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【０２４２】
【化７３】
2011512380.tif 000078
【０２４３】
標記化合物を、実施例２８ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、粗２−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル（５０mg、０．１４mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（４３mg、０．１２mmol）から調製した。黄色の固体（５０mg）として収率２８％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５４４．１／５４２．１／５４６．０／５４５．１／５４３．１（１００／８５／３９／３０／２６）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)。
【０２４４】
実施例３７
［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０２４５】
【化７４】
2011512380.tif 000079
【０２４６】
ａ）  １−（４−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン
実施例２８ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（４９mg、０．３mmol）をtert.−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタンと反応させて、粗標記化合物（８７mg）を黄色の固体として得、それを次の工程に直接使用した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２１０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２４７】
ｂ）  ［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例２８ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、粗１−（４−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（８７mg、０．３mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（８３mg、０．２２mmol）から調製した。淡黄色の固体（２９mg、３３％）として得た。融点２０２〜２０４℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２４８】
実施例３８
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０２４９】
【化７５】
2011512380.tif 000080
【０２５０】
ａ）  １−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン
実施例２８ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、４−（トリフルオロメチル）−アセトフェノン（５８mg、０．３mmol）をtert.−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタンと反応させて、粗標記化合物（８１mg）を黄色の固体として得、それを次の工程に直接使用した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２４４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５１】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、実施例２８ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、粗１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（８１mg、０．３mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（８３mg、０．２２mmol）から調製した。淡黄色の固体（２５mg、２７％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５２】
実施例３９
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０２５３】
【化７６】
2011512380.tif 000081
【０２５４】
ａ）  ３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノン
実施例２８ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、１−ピリジン−３−イル−エタノン（６２mg、０．５mmol）をtert.−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタンと反応させて、粗標記化合物（９０mg）を黄色の固体として得、それを次の工程に直接使用した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１７７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５５】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
エタノール（１mL）中のＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１８５mg、０．３７mmol）、粗３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノン（９０mg、０．５mmol）及びトリエチルアミン（０．３５mL、２．５mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中の密閉管中で１６０℃に０．５時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３０mL）で希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム溶液（５mL）及びブライン（５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン／０〜２０％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６２mg、４７％）を淡黄色の固体として得た。融点２０４〜２０６℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５６】
実施例４０
［４−（４−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０２５７】
【化７７】
2011512380.tif 000082
【０２５８】
標記化合物を、実施例２９）に記載の手順と同様の方法を使用し、１−（４−クロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１，３−ジオン（１２５mg、０．５mmol）及びＮ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１８０mg、０．５mmol）から調製した。淡黄色の固体（１８mg、８％）として得た。融点２４８〜２５０℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４７．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５９】
実施例４１
２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【０２６０】
【化７８】
2011512380.tif 000083
【０２６１】
標記化合物を、実施例２８ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、粗３−ジメチルアミノ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アクリル酸エチル（１４２mg、０．４５mmol）及びＮ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１２１mg、０．３４mmol）から調製した。淡黄色の固体（１２８mg、７８％）として得た。融点２１９〜２２１℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４８６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２６２】
実施例４２
［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０２６３】
【化７９】
2011512380.tif 000084
【０２６４】
標記化合物を、実施例３９ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、粗１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（１１４mg、０．４７mmol）及びＮ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１２６mg、０．３５mmol）から調製した。淡黄色の固体（９９mg、６８％）として得た。融点１９６〜１９７℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２６５】
実施例４３
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０２６６】
【化８０】
2011512380.tif 000085
【０２６７】
ａ）  ４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン
４−ベンジル−２，６−ジクロロ−ピリミジン（２．５ｇ、１０．５mmol）を、テトラヒドロフラン（４０mL）に窒素雰囲気下で溶解し、その後、ジメチル亜鉛（トルエン中の２M、５．７６mL）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４５mg）で処理した。周囲温度で１８時間撹拌した後、酢酸エチル及び水を加え、相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル  ９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（１．８９ｇ、８３％）を無色の油状物として得た。
NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.35-7.24 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：219.3 (100)[(M+H)+]。
【０２６８】
ｂ）  （４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
酢酸パラジウム（II）（３．３mg）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（１１mg）をジオキサン（１．５mL）中で撹拌し、その間溶液に窒素を泡立て入れた。第２のフラスコ中で、ジオキサン（２mL）中の４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（８０mg）、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（７５mg）、及び炭酸カリウム（１．０３ｇ）の混合物を窒素で脱ガスし、その後、上述の触媒溶液を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中で２００℃にて３０分間加熱した。懸濁液を濾過し、不溶性物質を酢酸エチルで洗浄し、合わせた溶液を減圧下で濃縮した。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール  １９：１  v/v）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９３mg、６６％）を無色のロウ状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 7.13 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：386.4 (100)[(M+H)+]。
【０２６９】
実施例４４
［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−［１−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
【０２７０】
【化８１】
2011512380.tif 000086
【０２７１】
標記化合物を、実施例５ｂ）に記載された同様の方法で、Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（８１mg、０．３０mmol）及び１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ペンタ−１−エン−３−オン（９８mg、０．３６mmol）から調製した。明黄色の固体（７４mg）として収率５６％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４２．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.0 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.27 (dd, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (s, 6H)。
【０２７２】
実施例４５
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０２７３】
【化８２】
2011512380.tif 000087
【０２７４】
ａ）  １−（４−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−２−ピリジン−４−イル−プロペノン
実施例２８ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン（１１６mg、０．５mmol）をtert.−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタンと反応させて、粗標記化合物（１６５mg）を黄色の油状物として得、それを次の工程に直接使用した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２８７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２７５】
ｂ）  ［４−（４−クロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例３９ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、粗１−（４−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−２−ピリジン−４−イル−プロペノン（１６５mg、約０．５mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１３８mg、０．３７mmol）から調製した。黄色の固体（９mg、５％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４６９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.58 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.41 and 7.30 (2 d, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.11 (d, 2 H), 6.89 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０２７６】
実施例４６
（４−エトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０２７７】
【化８３】
2011512380.tif 000088
【０２７８】
エタノール（３ml）中の（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（１６５mg、０．５mmol）とナトリウムエトキシド（５４mg、０．７５mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１６０℃に３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで３０分間撹拌して、標記化合物を褐色の固体（１３９mg、８２％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３４０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (d, 2 H), 6.87 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)。
【０２７９】
実施例４７
Ｎ−４−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−ブチル）−Ｎ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２８０】
【化８４】
2011512380.tif 000089
【０２８１】
１−メチル−２−ピロリドン（２mL）中の（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（６６mg、０．２０mmol）と１Ｈ，１Ｈ−ヘプタフルオロブチルアミン（１１９mg、０．６０mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中で２００℃に１時間加熱した。反応混合物を１N水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の固体（１５mg、１３％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４９３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.96 (s, 1 H), 6.87 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.79 (br t, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 6H)。
【０２８２】
実施例４８
（４−ベンジル−ピリミジン−２−イル）−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０２８３】
【化８５】
2011512380.tif 000090
【０２８４】
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法で、３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（９４mg、０．４９mmol）及び４−ベンジル−２−クロロ−ピリミジン（１００mg、０．４９mmol）から調製した。淡黄色の固体（５０mg、２９％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.33 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.28(m, 8H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.025 (s, 2H), 2.30(s, 3H)。
【０２８５】
実施例４９
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−フルオロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０２８６】
【化８６】
2011512380.tif 000091
【０２８７】
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法で、３−フルオロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（８７mg、０．４６mmol）及び４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１００mg、０．４６mmol）から調製した。明黄色の油状物（１４０mg、８２％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00 (dd, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.18 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０２８８】
実施例５０
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−アミン
【０２８９】
【化８７】
2011512380.tif 000092
【０２９０】
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法で、３−フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミン（８１mg、０．４６mmol）及び４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１００mg、０．４６mmol）から調製した。明黄色のロウ状物（４０mg、２４％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.01 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.27 (m, 10H), 6.54 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。
【０２９１】
実施例５１
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
【０２９２】
【化８８】
2011512380.tif 000093
【０２９３】
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法で、３−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミン（８１．４mg、０．４６mmol）及び４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１００mg、０．４６mmol）から調製した。明黄色のロウ状物（９８mg、６０％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.57 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.31 (m,5H), 7.20 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。
【０２９４】
実施例５２
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−（３−メトキシ−４−チアゾール−５−イル−フェニル）−アミン
【０２９５】
【化８９】
2011512380.tif 000094
【０２９６】
ａ）  ５−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−チアゾール
マイクロ波用のバイアル中で、ジメチルアセトアミド４ml中の２−ブロモ−５−ニトロアニソール（３００mg、１．２７mmol）、酢酸カリウム（１８８mg、１．９０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４mg、０．６３４mmol）の混合物を、アルゴンでフラッシュした。チアゾール（４５９uL、６．３４mmol）を加え、管を密閉し、混合物をマイクロ波オーブン中で１６０℃に１時間加熱した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（７：３）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を黄色の固体（１７７mg、５９％）として得た。融点１２５〜１２８℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２３７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.91 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 4.08 (s, 3H), %)。13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) = 155.5, 154.7, 148.0, 143.1, 132.0, 128.7, 126.9, 116.42, 106.7, 56.3. 
【０２９７】
ｂ）  ３−メトキシ−４−チアゾール−５−イル−フェニルアミン
エタノール（１０mL）中の５−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−チアゾール（１６０mg、０．６８mmol）及び塩化スズ（II）（６５５mg、３．３９mmol）の懸濁液を、還流温度で７５分間撹拌した。黄色の溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を２N水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質をジクロロメタンで粉砕し、不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて、標記化合物（１２８mg、９２％）を橙色の油状物として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０６．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.31-6.36 (m, 2H), 3.89 (s,b, 5H)。
【０２９８】
ｃ）（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−（３−メトキシ−４−チアゾール−５−イル−フェニル）−アミン
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法で、３−メトキシ−４−チアゾール−５−イル−フェニルアミン（１１８mg、０．５７mmol）及び４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１２５mg、０．５７mmol）から調製した。無色のロウ状物（７０mg、３２％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.72 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.29-7.34 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
【０２９９】
実施例５３
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−アミン
【０３００】
【化９０】
2011512380.tif 000095
【０３０１】
ａ）  ４−（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸メチル
標記化合物を、実施例１ｅ）に関する記載のように同様の方法で、４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸メチル（４８０mg、２．８４mmol）及び４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（６２０mg、２．８４mmol）から調製した。白色の固体（８４０mg、８４％）として得た。融点１４８〜１５１℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.31 (m, 6H), 7.12 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
【０３０２】
ｂ）  ４−（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸ヒドラジド
エタノール（９mL）中の４−（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸メチル（４２０mg、１．２０mmol）及びヒドラジン一水和物（１．４mL、２８．８mmol）の混合物を、９０℃で６時間撹拌した。２０℃に冷却した後、白色の沈殿物を形成し、それを濾過により単離して、標記化合物（３４５mg、８２％）を白色の固体として得た。融点１９１〜１９３℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.0 (s, 1H), 9.25 (s broad, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.33 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)。
【０３０３】
ｃ）（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−アミン
オルトギ酸トリメチル（２．０ml、１７．９mmol）中の４−（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸ヒドラジド（９８mg、０．２８mmol）の懸濁液を、マイクロ波オーブン中で２００℃に２時間加熱し、続いて２３０℃で５．５時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９５：５  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６０mg、６０％）を明黄色の固体として得た。融点１５３〜１５６℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.48 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.29 (m, 6H), 6.58 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。
【０３０４】
実施例５４
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【０３０５】
【化９１】
2011512380.tif 000096
【０３０６】
ａ）  １−（４−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン
実施例２８ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチル（４２mg、０．１７mmol）をtert.−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタンと反応させて、粗標記化合物（５１mg）を白色の固体として得、それを次の工程に直接使用した。融点１００〜１０１℃。
【０３０７】
ｂ）  ４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
標記化合物を、実施例２８ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、粗２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル（５０mg、０．１７mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（５１mg、０．１４mmol）から調製した。黄色の固体（１４mg、２１％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４８２．２／４８４．２／４８３．１（１００／３９／２７）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。
【０３０８】
実施例５５
４−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３０９】
【化９２】
2011512380.tif 000097
【０３１０】
標記化合物を、実施例２８ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、粗２−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（５０mg、０．２１mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（６６mg、０．１８mmol）から調製した。淡黄色の固体（１０mg、１４％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.75 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
【０３１１】
実施例５６
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０３１２】
【化９３】
2011512380.tif 000098
【０３１３】
ａ）  ４−ジメチルアミノ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタ−３−エン−２−オン
実施例２８ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロパン−２−オン（２２４mg、１．６mmol）を、tert.−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタンと反応させて、粗標記化合物（３１３mg）を黄色の油状物として得、それを次の工程に直接使用した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１４】
b）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、実施例３９ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、粗４−ジメチルアミノ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタ−３−エン−２−オン（３１３mg、１．６mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（２９７mg、０．８mmol）から調製した。淡黄色の固体（１４２mg、４７％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.08 (s,1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.49  (s, 3H), 2.31 (s, 3H); ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１５】
実施例５７
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
【０３１６】
【化９４】
2011512380.tif 000099
【０３１７】
ａ）  １−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−エタノン
アセトン（５mL）中の１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロパン−２−オン（３１２mg、２．２mmol）、１，２−ジブロモ−エタン（０．２５mL、２．８５mmol）、及び炭酸カリウム（７７０mg、５．６mmol）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチル（３０mL）で希釈した。溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてヘプタン／０〜１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７５mg、２０％）を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１６７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１８】
ｂ）  ３−ジメチルアミノ−１−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−プロペノン
実施例２８ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、１−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−エタノン（７５mg、０．４５mmol）をtert.−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタンと反応させて、粗標記化合物（１１８mg）を黄色の油状物として得、それを次の工程に直接使用した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１９】
ｃ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
標記化合物を、実施例３９ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、粗３−ジメチルアミノ−１−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロピル］−プロペノン（１１８mg、約０．４５mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１４９mg、０．４mmol）から調製した。淡黄色の固体（３１mg、１７％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.34 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.76 (m, 2H); ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２０】
実施例５８
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−［１−メチル−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
【０３２１】
【化９５】
2011512380.tif 000100
【０３２２】
ａ）  ３−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−２−オン
ヨウ化メチル（０．３７５ml、６mmol）を、アセトニトリル（８mL）中の１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロパン−２−オン（０．８４ｇ、６mmol）と炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０mmol）の混合物に加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。不溶性物質を濾別し、濾液をジクロロメタンで希釈した。溶液を１N塩酸及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘプタン／０〜２０％酢酸エチルを連続的に溶離して、下記を得た：
標記化合物 ３−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−２−オン（１８１mg、１８％）：  無色の油状物、Ｒｆ値０．４（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン  １：１）、ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１６９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；
３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−２−オン（２９６mg、３２％）：  無色の油状物、Ｒｆ値０．２（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン  １：１）、ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：  １５５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；及び
３−ヒドロキシ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−２−オン（２０４mg、２０％）：  無色の油状物、Ｒｆ値０．１（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン  １：１）、ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１７１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２３】
ｂ）  １−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ペンタ−１−エン−３−オン
実施例２８ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、３−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−２−オン（１０１mg、０．６mmol）をtert.−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタンと反応させて、粗標記化合物（１４０mg）を黄色の油状物として得、次の工程に直接使用した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：224.4[(M+H)+]。
【０３２４】
ｃ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−［１−メチル−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
標記化合物を、実施例３９ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、粗１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ペンタ−１−エン−３−オン（１４０mg、０．６mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１８６mg、０．５mmol）から調製した。淡黄色の固体（３１mg、１３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.42 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２５】
副生成物として、２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−イソブチルアミド（２０mg、９％）を得た（実施例６０を参照）
【０３２６】
実施例５９
１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エタノール
【０３２７】
【化９６】
2011512380.tif 000101
【０３２８】
ａ）  １−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ペンタ−１−エン−３−オン
実施例２８ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、３−ヒドロキシ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−２−オン（実施例５８ａを参照）（１０２mg、０．６mmol）をtert.−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタンと反応させて、粗標記化合物（１３８mg）を黄色の油状物として得、それを次の工程に直接使用した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２９】
ｂ）  １−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エタノール
標記化合物を、実施例３９ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、粗１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ペンタ−１−エン−３−オン（１３８mg、０．６mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１８５mg、０．５mmol）から調製した。淡黄色の固体（３２mg、１６％）として得た；
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：408.1[(M+H)+]。
【０３３０】
実施例６０
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−イソブチルアミド
【０３３１】
【化９７】
2011512380.tif 000102
【０３３２】
標記化合物を、実施例５８の調製で副生成物として単離した（実施例５８ｃ）を参照）。淡黄色の固体として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.16 and 5.44 (2 br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)。
【０３３３】
実施例６１
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０３３４】
【化９８】
2011512380.tif 000103
【０３３５】
ａ）  １−（４−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−プロペノン
実施例２８ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（１３７mg、０．５mmol）をtert.−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタンと反応させて、粗標記化合物（１７２mg）を黄色の固体として得、それを次の工程に直接使用した。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３３０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３６】
ｂ）  ４−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例３９ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、粗１−（４−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−プロペノン（１７２mg、０．５mmol）及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１３７mg、０．３７mmol）から調製した。オフホワイトの固体（３８mg、２０％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５１２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.32 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 and 7.41 (2 d, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０３３７】
実施例６２
（６−ベンジル−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０３３８】
【化９９】
2011512380.tif 000104
【０３３９】
酢酸パラジウム（２．７mg、０．０１２mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（８．５mg、０．０２４mmol）を、窒素雰囲気下で撹拌しながら、ジオキサン（１mL）に溶解した。１０分撹拌した後、この溶液をジオキサン（１．７mL）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３mmol）、４−ベンジル−２，６−ジクロロピリミジン（７１．７mg、０．３mmol）及び炭酸カリウム（８２９mg、６mmol）の懸濁液に加えた。反応物を１６時間加熱還流した。２０℃に冷却した後、反応物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９．０mg、２４％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０６．３／４０８．３（１００／５０）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０３４０】
実施例６３
［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０３４１】
【化１００】
2011512380.tif 000105
【０３４２】
ａ）  ４−クロロ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン
４，６−ジクロロピリミジン（１４９mg、１mmol）、４−クロロフェノール（１３５mg、１．０５mmol）、炭酸カリウム（１６６mg、１．２mmol）及びヨウ化ナトリウム（７．５mg、０．０５mmol）を、アセトニトリル（３mL）中で窒素雰囲気下、２０℃で１６時間撹拌した。反応物を１N水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸発させた。標記化合物（２２４mg、９３％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ ＥＩ（ｍ／ｅ）：２４０．１／２４２．０（１００／５５）［Ｍ＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.06 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (d, 2H)。
【０３４３】
ｂ）  ［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例６２に記載された同様の方法で、４−クロロ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン及び３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミンから、反応混合物をマイクロ波オーブン中で２００℃にて２．５時間加熱させることにより、調製した。黄色の固体として収率１８％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０８．３／４１０．２（１００／３４）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.79 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 3H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０３４４】
実施例６４
｛６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０３４５】
【化１０１】
2011512380.tif 000106
【０３４６】
ａ）  ３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロピオン酸メチル
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散、１．８６ｇ、４６．５mmol）を、ジオキサン（２０mL）中の１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エタノン（４．１８ｇ、２０．０mmol）及び炭酸ジメチル（８．４mL、９９．６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を４時間還流した後、それを氷水浴中で冷やし、１M硫酸水素ナトリウム水溶液（５０mL）を滴下して処理した。ここで、次に高粘度の沈殿物を含有する混合物を、ジエチルエーテルと水に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてヘプタン／０〜１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．４５ｇ、７９％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３４７】
ｂ）  ６−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−メチルピリミジン−４−オール
メタノール（１０mL）中のアセトアミジン塩酸塩（０．６１７ｇ、６．５３mmol）の溶液に、カリウムtert.−ブトキシド（０．８０ｇ、６．５４mmol）を加え、続いて３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロピオン酸メチル（１．３４ｇ、５．０２mmol）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次に２時間還流した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１０mLを加えてアルカリ性にし、次にジエチルエーテルで洗浄した。水相を濃塩酸で酸性化し、次にジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．０４ｇ、７５％）を中実泡状物として得た。融点１３０〜１４０℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２７５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３４８】
ｃ）  ４−クロロ−６−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−メチルピリミジン
６−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−メチルピリミジン−４−オール（１．００ｇ、３．６５mmol）に、オキシ塩化リン（１０mL）を加え、混合物を１．５時間還流した。２０℃に冷却した後、反応混合物を氷／水（５５mL）に注いだ。ジクロロメタンを添加した後、混合物を３２％水酸化ナトリウム水溶液で中和した。層を分離し、有機層を０．１N水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９５：５  v/v）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．９１ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得た。融点９６〜９８℃。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２９３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３４９】
ｄ）  ｛６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例６２に記載された同様の方法で、４−クロロ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−メチル−ピリミジン及び３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミンから調製した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、淡黄色の固体として収率８１％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４６０．３／４６２．２（１００／４４）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO- D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.57 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.78-2.99 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.79-1.99 (m, 2H)。
【０３５０】
実施例６５
（２−ベンジル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０３５１】
【化１０２】
2011512380.tif 000107
【０３５２】
標記化合物を、実施例６２に記載された同様の方法で、２−ベンジル−４，６−ジクロロ−ピリミジン及び３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミンから調製した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９８：２、次に９５：５  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、黄色の固体として収率４８％で得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０６．３／４０８．４（１００／２６）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.01 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (d, 4H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０３５３】
実施例６６
２−クロロ−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−イソニコチン酸メチル
【０３５４】
【化１０３】
2011512380.tif 000108
【０３５５】
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載された同様の方法で、メチル−２，６−ジクロロイソニコチナート（６４mg、０．３mmol）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３mmol）から調製した。反応混合物を１６時間加熱還流した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、黄色の固体（４０mg、３６％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７３．２／３７５．２（１００／４２）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.94 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０３５６】
実施例６７
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
【０３５７】
【化１０４】
2011512380.tif 000109
【０３５８】
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載された同様の方法で、２−クロロ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（５９mg、０．３mmol）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３mmol）から調製した。反応物を１６時間加熱還流した。粗反応生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、淡黄色の固体（７５mg  ６９％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６３．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.63 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０３５９】
実施例６８
｛２−クロロ−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリジン−４−イル｝−メタノール
【０３６０】
【化１０５】
2011512380.tif 000110
【０３６１】
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載された同様の方法で、２，６−ジクロロピリジン−４−メタノール（５３mg、０．３mmol）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３mmol）から調製した。反応物を１６時間加熱還流した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、淡黄色の固体（２５mg、２４％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３４５．２／３４７．１（１００／３９）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.57 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.48 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０３６２】
実施例６９
［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０３６３】
【化１０６】
2011512380.tif 000111
【０３６４】
ａ）  ２−クロロ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン
標記化合物を、実施例１０ａ）に記載された同様の方法で、４，６−ジクロロピリミジン（１４９mg、１．０mmol）及び４−クロロフェノール（１２９mg、１．０５mmol）から調製した。淡黄色の固体（２２４mg、９３％）として得た。
ＭＳ ＥＩ（ｍ／ｅ）：２４０．１／２４２．０（１００／５５）［Ｍ＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.66 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (d, 2H)。
【０３６５】
ｂ）  ［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例１ｅ）に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３mmol）及び４−クロロ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン（９０mg、０．３mmol）から調製した。反応物をマイクロ波オーブン中で２００℃に１時間加熱した。粗反応生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９：１  v/v）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、黄色の固体（４８mg、３９％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０７．２／４０９．３（１００／３１）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.37 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０３６６】
実施例７０
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−フェニル−ピリジン−２，６−ジアミン
【０３６７】
【化１０７】
2011512380.tif 000112
【０３６８】
ａ）（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェニル−アミン
トルエン（１０mL）中の酢酸パラジウム（II）（３０３mg；１．３５mmol）とrac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８４２mg；１．３５mmol）の混合物を、アルゴン下、２０℃で１０分間撹拌し、次にトルエン１４０ml中の２，６−ジクロロアニリン（２．０ｇ；１３．５mmol）、アニリン（１．５１ｇ；１６．２mmol）、及び炭酸カリウム（３７．４ｇ；２７０mmol）の混合物に加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した。得られた懸濁液を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（４：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（１．５ｇ、５４％）を橙色の油状物として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０５．１（１００）／２０７．１（３０）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.50-7.25 (m, 5H), 7.13 (t, 1H), 6.74 (dd, 2H), 6.58 (s broad, 1H)。
【０３６９】
ｂ）  Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−フェニル−ピリジン−２，６−ジアミン
ジオキサン（５mL）中の酢酸パラジウム（II）（４mg；０．０２mmol）と（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（１４mg；０．０４mmol）の混合物を、アルゴン下、２０℃で１０分間撹拌した。（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェニル−アミン（１００mg；０．５mmol）、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（９９mg；０．５mmol）、及び炭酸カリウム（１．３５ｇ；１０mmol）を加え、混合物をアルゴン下で３時間還流した。水を加えて反応物をクエンチした後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／０〜２０％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４２mg、２３％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７２．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.06 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.23 (t, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.27 (dd, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０３７０】
実施例７１
（５−ベンジル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０３７１】
【化１０８】
2011512380.tif 000113
【０３７２】
ａ）  １−（４−イソチオシアナト−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
ジクロロメタン（１０mL）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（２０３mg、１mmol）及び１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（２６３mg、１．１mmol）の溶液を、２０℃で１６時間撹拌して、橙色の溶液を得た。溶液を減圧下でその１／４の容量に濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９５：５  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（２３０mg、９４％）を黄色の油状物として得、それを放置して凝固させた。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２４６．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０３７３】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア
１−（４−イソチオシアナト−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２２７mg、０．９３mmol）をテトラヒドロフラン（２．３mL）に溶解した。０℃で撹拌しながら、溶液にアンモニアガスを５分間泡立て入れた。固体が沈殿した。懸濁液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで３０分間撹拌した。固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物（１７０mg、７０％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２６３．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.84 (s, 1H), 7.90-7.20 (br s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０３７４】
ｃ）（５−ベンジル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
アセトン（２５ml）中の［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア（４００mg、１．５２mmol）の溶液を、ヨードメタン（０．１４ml、２．２９mmol）で処理し、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗Ｓ−メチル−イソチオウレアをエタノール（２５ml）に再溶解した。フェニル酢酸ヒドラジド（２５２mg、１．５２mmol）を加え、混合物をアルゴン下で１６時間還流した。２０℃に冷却した後、２N水酸化ナトリウム溶液（５ml）を加え、混合物を２時間還流した。２０℃に冷却した後、混合物を、１N塩酸水溶液を注意深く加えてｐＨ ７にし、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粘着性の半固体を得、それをジエチルエーテル（３mL）で粉砕した。濾過して、標記化合物（１４６mg、２７％）を灰色を帯びた固体として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６１．５（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 13.5 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.12 (qa, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０３７５】
実施例７２
［５−（４−クロロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０３７６】
【化１０９】
2011512380.tif 000114
【０３７７】
標記化合物を、実施例７１ｃ）と同様にして、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア（１５０mg、０．５７mmol）及び（４−クロロ−フェニル）−酢酸ヒドラジド（１１６mg、０．５７mmol）で出発して調製した。粗反応生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使用するアミノ修飾シリカゲル（Merck HPTLCシリカゲル60 NH2F254S）のクロマトグラフィーに付して、褐色を帯びた固体（３６mg、１６％）として得た。
ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：３９３．３（１００）［（Ｍ−Ｈ）−］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 13.2 (very br s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.30 (qa, 4H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０３７８】
実施例７３
［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０３７９】
【化１１０】
2011512380.tif 000115
【０３８０】
標記化合物を、実施例７１ｃ）と同様にして、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア（２００mg、０．７６mmol）及び（４−フルオロ−フェニル）−酢酸ヒドラジド（１４１mg、０．７６mmol）で出発して調製した。灰色を帯びた固体（２１mg、７％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７９．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 13.1 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０３８１】
実施例７４
［５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０３８２】
【化１１１】
2011512380.tif 000116
【０３８３】
標記化合物を、実施例７１ｃ）と同様にして、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア（２５０mg、０．９５mmol）及び４−フルオロ−ベンゾヒドラジド（１６２mg、０．９５mmol）で出発して調製した。褐色を帯びた固体（４１mg、１２％）として得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６５．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 13.85 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.01 (t, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.50-7.25 (m, 2H), 7.19 (br s, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０３８４】
実施例７５
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−アミン」
【０３８５】
【化１１２】
2011512380.tif 000117
【０３８６】
メタノール（３mL）中の（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（９９mg、０．３mmol）及びナトリウムメトキシド（２５mg、０．４５mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１６０℃に３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸）を使用する逆分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を黄色の固体（３０mg、３１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３２６．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０３８７】
実施例７６
（４−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０３８８】
【化１１３】
2011512380.tif 000118
【０３８９】
ナトリウム（１０mg、０．４５mmol）を、加熱及び撹拌しながら、窒素雰囲気下でイソプロパノール（１mL）に溶解した。（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（９９mg、０．３mmol）を加え、懸濁液を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸）を使用する逆分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（２５mg、２４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５４．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.36 (sept, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。
【０３９０】
実施例７７
［４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０３９１】
【化１１４】
2011512380.tif 000119
【０３９２】
ナトリウム（１０mg、０．４５mmol）を、窒素雰囲気下で２−メトキシエタノール（０．９５mL）に溶解した。（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（９９mg、０．３mmol）を加え、懸濁液を１００℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（４１mg、３７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７０．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.51 (dd, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (dd, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０３９３】
実施例７８
［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０３９４】
【化１１５】
2011512380.tif 000120
【０３９５】
ナトリウム（１０mg、０．４５mmol）を、窒素雰囲気下で２−ジメチルアミノエタノール（０．９２mL）に溶解した。（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（９９mg、０．３mmol）を加え、懸濁液を１００℃に２時間に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／飽和アンモニア水溶液（１９：１：０．２  v/v／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の粘性油状物（３７mg、３３％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８３．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.30 (s, 3H)。
【０３９６】
実施例７９
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０３９７】
【化１１６】
2011512380.tif 000121
【０３９８】
ナトリウム（１０mg、０．４５mmol）を、撹拌及び加熱（１００℃、３時間）しながら、窒素雰囲気下でテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール（０．９９mL）に溶解した。（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（９９mg、０．３mmol）を加え、懸濁液を１００℃に２時間に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸）を使用する逆分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体（１３mg、１１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９６．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H)。
【０３９９】
実施例８０
（４−シクロペンチルオキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０４００】
【化１１７】
2011512380.tif 000122
【０４０１】
ａ）  ２−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−６−メチル−ピリミジン及び４−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−６−メチル−ピリミジン
テトラヒドロフラン（６mL）中のシクロペンタノール（８６mg、１．０mmol）の溶液に、カリウム tert.−ブチレート（１２６mg、１．１mmol）を窒素雰囲気下で加えた。２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１６６mg、１．０mmol）をこの溶液に加え、反応物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を位置異性体（１１６mg、５５％）の１：１混合物として無色の油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２１３．１／２１５．５（１４／３）［（Ｍ＋Ｈ）＋］、１４５．０／１４７．０（１００／４１）［（Ｍ−シクロペンテン＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.81 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.45 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.58-2.04 (m, 16H)。
【０４０２】
ｂ）  （４−シクロペンチルオキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
酢酸パラジウム（７．１mg、０．０３mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２３．１mg、０．６４mmol）をジオキサン（３．６mL）に溶解し、１０分間撹拌した。ナトリウムtert.−ブチレート（５９mg、０．６mmol）、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（８１mg、０．４mmol）及び２−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−６−メチル−ピリミジンと４−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−６−メチル−ピリミジン（９４mg、０．４４mmol）の１：１混合物を加え、反応物をマイクロ波オーブン中で２００℃に３０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてメチレンクロリド／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（５６mg、３７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８０．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.75-2.00 (m, 6H), 1.60-1.68 (m, 2H)。
【０４０３】
実施例８１
［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０４０４】
【化１１８】
2011512380.tif 000123
【０４０５】
ａ）  ２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン
４−フルオロフェノール（１０３mg、０．９２mmol）及びカリウム−tert−ブチレート（１１３mg、１．０mmol）を、テトラヒドロフラン７mLに溶解した。２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１５０mg、０．９２mmol）を加え、混合物を２０℃で一晩撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。粗反応生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標記化合物（１５０mg、６８％）を僅かに黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.50-7.40 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.57 (s, 1H), 2.47 (s, 3H)。
【０４０６】
ｂ）  ［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
酢酸パラジウム（７mg、０．０３mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２２mg、０．０６mmol）をジオキサン２．５mLに溶解し、アルゴン下、２０℃で１０分間撹拌した。ナトリウムtert−ブチレート（５７mg、０．５９mmol）を加え、続いて３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（８０mg、０．３９mmol）及び２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン（１１５mg、０．４８mmol）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波オーブンで２００℃にて２０分間加熱した。ジクロロメタンを加え、不溶性物質を濾別し、得られた溶液を溶媒として酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を黄色の固体（５０mg、３１％）として単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０６．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 4H), 7.04 (d, 1H), 6.91 (dxd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
【０４０７】
実施例８２
［４−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０４０８】
【化１１９】
2011512380.tif 000124
【０４０９】
ａ）  ４−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン
実施例８１ａ）と同様にして、４−ｔ−ブチルフェノール及び２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンから、５１％の収率で調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。
【０４１０】
ｂ）  ［４−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８１ｂ）と同様にして、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び４−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−２−クロロ−６−メチル−ピリミジンから、３９％の収率で調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４４．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 d, 1H), 7.55 (d, 1H, 7.42 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (dxd, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。
【０４１１】
実施例８３
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０４１２】
【化１２０】
2011512380.tif 000125
【０４１３】
ａ）  ２−クロロ−４−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
実施例８１ａ）と同様にして、４−トリフルオロメチルフェノール及び２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンから、５６％の収率で調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 2.52 (s, 3H)。
【０４１４】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
実施例８１ｂ）と同様にして、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び２−クロロ−４−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリミジンから、２９％の収率で調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５６．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (s broad, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.05 (s broad, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.37 (dxd, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
【０４１５】
実施例８４
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０４１６】
【化１２１】
2011512380.tif 000126
【０４１７】
ａ）  ２−クロロ−４−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
実施例８１ａ）と同様にして、４−トリフルオロメトキシフェノール及び２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンから、６０％の収率で調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.28 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。
【０４１８】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
実施例８１ｂ）と同様にして、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び２−クロロ−４−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリミジンから、１３％の収率で調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４７２．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.44 (s, 1H), 7.35-7.15 (m, 5H), 7.01 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
【０４１９】
実施例８５
（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０４２０】
【化１２２】
2011512380.tif 000127
【０４２１】
実施例８１ｂ）と同様にして、塩基として炭酸カリウムを使用し、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジンから調製した。標記化合物を、５２％の収率で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３４２．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70-7.55 (m broad, 2H), 7.35-7.20 (m broad, 3H), 7.04 (s broad, 1H), 3.92 (s broad, 6H), 3.81 (s broad, 3H), 2,14 (s broad, 3H)。
【０４２２】
実施例８６
［４−（４−ペンタフルオロチオ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０４２３】
【化１２３】
2011512380.tif 000128
【０４２４】
ａ）  ２−クロロ−４−メチル−６−（４−ペンタフルオロチオ−フェノキシ）−ピリミジン
実施例８１ａ）と同様にして、４−ペンタフルオロチオフェノール及び２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンから、５５％の収率で調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.83 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 2.53 (s, 3H)。
【０４２５】
ｂ）  ［４−（４−ペンタフルオロチオ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８１ｂ）と同様にして、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び２−クロロ−４−メチル−６−（４−ペンタフルオロチオ−フェノキシ）−ピリミジンから、２３％の収率で調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５１４．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (dxd, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０４２６】
実施例８７
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０４２７】
【化１２４】
2011512380.tif 000129
【０４２８】
ａ）  ２−クロロ−４−メチル−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン
テトラヒドロフラン５mL中のオキセタン−３−オール（１７３mg、２．３４mmol）の溶液を、カリウム tert−ブチレート（２８８mg、２．５７mmol）で処理し、２０℃で１０分間撹拌した。２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（３８１mg、２．３４mmol）を加え、得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、続いて溶媒としてヘプタン／酢酸エチル  ７：３  v/vを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色を帯びた泡状物（２０６mg、４４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０１．２（３３）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４２９】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
実施例８１ｂ）と同様にして、塩基として炭酸カリウムを使用し、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び２−クロロ−４−メチル−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジンから調製した。標記化合物を２７％の収率で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６８．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.62 (s broad, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.41 (dxd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.58 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０４３０】
実施例８８
２−｛６−エトキシ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０４３１】
【化１２５】
2011512380.tif 000130
【０４３２】
ａ）  ２−クロロ−６−エトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
エタノール（５０mL）中の２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボン酸メチル（２．０７ｇ、１０．０mmol）とカリウムtert.−ブトキシド（１．１２ｇ、１０．０mmol）の混合物を、６０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。油性の残留物を酢酸エチルとブラインに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗標記化合物（０．９８ｇ、４３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４３３】
ｂ）  ２−（２−クロロ−６−エトキシ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（５mL）中の２−クロロ−６−エトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸エチル（４６０mg、２．０mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチル−マグネシウムクロリドの３M溶液（１．６７mL、５．０mmol）を０℃で２分かけて加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０mL）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（４０mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてヘプタン／０〜１５％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２２３mg、５３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.72 (s, 1H), 4.52 (q, 2H), 3.35 (s, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.43 (t, 3H)。
【０４３４】
ｃ）  ２−｛６−エトキシ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
エタノール（０．８mL）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（１０２mg、０．５mmol）、２−（２−クロロ−６−エトキシ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オール（１０８mg、０．５mmol）及び１N塩酸水溶液（０．０２５mL）の溶液を、マイクロ波オーブン中の密閉管中で１７０℃に４５分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、次に水（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン／０〜１０％エタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２０mg、１０％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.20, 7.78, 7.75 and 7.63 (4 d, 4 x 2H), 7.31 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
【０４３５】
実施例８９
Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４３６】
【化１２６】
2011512380.tif 000131
【０４３７】
Ｎ−メチルピロリドン（２mL）中の（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（６６mg、０．２mmol）及びシクロヘキシルアミン（６０mg、０．６mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中で２００℃に３０分間加熱した。さらなるシクロヘキシルアミン（６０mg、０．６mmol）を加え、反応物をマイクロ波オーブン中で２００℃に３０分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、１N水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物を明褐色の固体（６４mg、８２％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９３．４（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.60 (br s, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.92 (br s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.05 (br d, 2H), 1.60-1.82 (m, 4H), 1.18-1.45 (m, 4H)。
【０４３８】
実施例９０
Ｎ４−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４３９】
【化１２７】
2011512380.tif 000132
【０４４０】
酢酸パラジウム（５．４mg、０．０２４mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１７．０mg、０．０４８mmol）をジオキサン（２．７mL）に溶解し、２０℃で１０分間撹拌した。ナトリウムtert.−ブチレート（４４mg、０．４５mmol）、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（９９mg、０．３mmol）及び３−クロロアニリン（４３mg、０．３３mmol）を加え、反応物をマイクロ波オーブン中で２００℃に３０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてメチレンクロリド／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（３４mg、２７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２１．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.47 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.18-7.68 (m, 10 H), 7.02 (m ,2H), 3.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０４４１】
実施例９１
Ｎ４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４４２】
【化１２８】
2011512380.tif 000133
【０４４３】
標記化合物を、実施例９０に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（９９mg、０．３mmol）及び４−クロロアニリン（４３mg、０．３３mmol）から調製した。それを明黄色の固体として収率３０％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２１．１／４２３．２（１００／３０）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.43 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.74 (m ,3H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０４４４】
実施例９２
Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４４５】
【化１２９】
2011512380.tif 000134
【０４４６】
ａ）（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ジエチル−アミン
テトラヒドロフラン（５mL）中の２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１６６mg、１．０mmol）の溶液に、ジエチルアミン（８８mg、１．２mmol）を２０℃で撹拌しながら加え、反応物を２０℃で３時間撹拌した。さらなるジエチルアミン（４４mg、０．６mmol）を加え、反応物を２０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（９：１〜７：３  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９０mg、４５％）を黄色の粘性物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.11 (s, 1H), 3.49 (br s, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.19 (t, 6H)。
【０４４７】
ｂ）  Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
標記化合物を、実施例９０に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６７mg、０．３３mmol）及び（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ジエチル−アミン（６７mg、０．３３mmol）から調製した。それを明黄色の粘性油状物として収率６５％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６７．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (br q, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.13 (t, 6H)。
【０４４８】
実施例９３
Ｎ４−イソブチル−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４４９】
【化１３０】
2011512380.tif 000135
【０４５０】
ａ）（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−イソブチル−アミン
テトラヒドロフラン（３０mL）中の２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（９９８mg、６．０mmol）の溶液に、０℃で撹拌しながらイソブチルアミン（８９５mg、１２．０mmol）を加え、反応物を０℃で６時間、そして２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を１N水酸化ナトリウム水溶液に取り、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（９：１〜７：３  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６５５mg、５５％）を白色の結晶として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２００．２／２０２．２（１００／３２）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz, 回転異性体): δ (ppm) = 7.75 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 2.90-3.12 (br m, 2H), 2.12-2.22 (br s, 3H), 1.79 (sept, 1H), 0.88 (d, 6H)。
【０４５１】
ｂ）  Ｎ４−イソブチル−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
標記化合物を、実施例９０に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３０mmol）及び（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−イソブチル−アミン（６６mg、０．３３mmol）から調製した。それを黄色の固体として収率８９％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６７．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.74 (sept, 1H), 0.91 (d, 6H)。
【０４５２】
実施例９４
１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−オール
【０４５３】
【化１３１】
2011512380.tif 000136
【０４５４】
ａ）  １−（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−オール
テトラヒドロフラン（３０mL）中の２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（９９８mg、６．０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５３mg、６．６mmol）及び４−ヒドロキシピペリジン（６８１mg、６．６mmol）を撹拌しながら加え、反応物を２０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（１：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７７９mg、５７％）を白色の結晶として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２８．２／２３０．２（１００／３５）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.73 (s, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.95 (br m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.33 (m, 2H)。
【０４５５】
ｂ）  １−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−オール
標記化合物を、実施例９０に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（４１mg、０．２０mmol）及び１−（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−オール（５０mg、０．２２mmol）から調製した。それを明褐色の固体として収率８２％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９５．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］；1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.03 (br m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.32 (m, 2H)。
【０４５６】
実施例９５
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０４５７】
【化１３２】
2011512380.tif 000137
【０４５８】
ａ）  ２−クロロ−４−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン
テトラヒドロフラン（３０mL）中の２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（９９８mg、６．０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５３mg、６．６mmol）及びピロリジン（４６９mg、６．６mmol）を撹拌しながら加え、反応物を２０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（９：１〜７：３  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６９４mg、５８％）を白色の結晶として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９８．１／２００．１（１００／４０）［（ｍ＋ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.35 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (m, 4H)。
【０４５９】
さらに、４−クロロ−２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン（８９mg、８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９８．１／２００．１（１００／３９）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.58 (s, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.90 (m, 4H)。
【０４６０】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
標記化合物を、実施例９０に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３０mmol）及び２−クロロ−４−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン（６５mg、０．３３mmol）から調製した。それを明褐色の固体として収率９１％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６５．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (br m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.94 (br m, 4H)。
【０４６１】
実施例９６
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０４６２】
【化１３３】
2011512380.tif 000138
【０４６３】
ａ）  ４−（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−モルホリン
テトラヒドロフラン（３０mL）中の２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（９９８mg、６．０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５３mg、６．６mmol）及びモルホリン（６２７mg、６．６mmol）を０℃で撹拌しながら加え、反応物を２０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（７：３  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８９３mg、７０％）を白色の結晶として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２１４．１／２１６．２（１００／３４）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.73 (s, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)。
【０４６４】
さらに、４−（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（３０４mg、２４％）を白色の結晶として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：214.2/216.2 (100/39)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.68 (s, 1H), 3.65 (m, 8H), 2.28 (s, 3H)。
【０４６５】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
標記化合物を、実施例９０に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３０mmol）及び４−（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（７１mg、０．３３mmol）から調製した。粗生成物を、ジエチルエーテルでの撹拌により精製した。それを明褐色の固体として収率８７％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８１．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０４６６】
実施例９７
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０４６７】
【化１３４】
2011512380.tif 000139
【０４６８】
ａ）  ２−クロロ−４−メチル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン
テトラヒドロフラン（３０mL）中の２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（９９８mg、６．０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５３mg、６．６mmol）及びピペリジン（６１３mg、６．６mmol）を撹拌しながら加え、反応物を２０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（９：１〜７：３  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６７８mg、５３％）を明黄色の結晶として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２１２．１／２１４．３（１００／４０）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.70 (s, 1H), 3.58 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.51 (m, 4H)。
【０４６９】
さらに、４−クロロ−２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン（２２０mg、１７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２１２．１／２１４．１（１００／７３）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.57 (s, 1H), 3.70 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.50 (m, 4H)。
【０４７０】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
標記化合物を、実施例９０に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３０mmol）及び２−クロロ−４−メチル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン（７０mg、０．３３mmol）から調製した。粗生成物を、ジエチルエーテルでの撹拌により精製した。それを明褐色の固体として収率７８％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７９．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.53 (m, 4H)。
【０４７１】
実施例９８
［４−（１，１−ジオキソ−６−チオモルホリン−４−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０４７２】
【化１３５】
2011512380.tif 000140
【０４７３】
ａ）  ４−（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−チオモルホリン １，１−ジオキシド
イソプロパノール７mL中の２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（５７９mg、３．５５mmol）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（４８０mg、３．５５mmol）とトリエチルアミン（０．９９mL、７．１０mmol）の混合物を、一晩還流した。水を加え、位置異性体の混合物を酢酸エチルで抽出した。シクロ−ヘキサン／酢酸エチル（勾配 ３０〜６０％酢酸エチル）を使用するＳｉ−ＮＨ２ゲル（Isolute）のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を無色の固体（３６４mg、３９％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０１．２（３３）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.39 (s, 1H), 4.20 (t broad, 4H), 3.08 (t broad, 4H), 2.41 (s, 3H)。
【０４７４】
ｂ）  ［４−（１，１−ジオキソ−６−チオモルホリン−４−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８１ｂ）と同様にして、塩基として炭酸カリウムを使用し、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び４−（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−チオモルホリン １，１−ジオキシドから調製した。標記化合物を、僅かに黄色の固体として８２％の収率で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２９．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (dxd, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.18 (t broad, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.09 (t broad, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
【０４７５】
実施例９９
（｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸 tert−ブチルエステル
【０４７６】
【化１３６】
2011512380.tif 000141
【０４７７】
ａ）  ［（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル
実施例９８ａ）と同様にして、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン及びサルコシン tert−ブチルエステル塩酸塩を使用して調製した。標記化合物を、僅かに黄色の油状物として５２％の収率で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２７２．２及び２７４．０（２５及び１０）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.23 (s broad, 1H), 4.21 (s broad, 2H), 3.10 (s broad, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
【０４７８】
ｂ）（｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸 tert−ブチルエステル
実施例８１ｂ）と同様にして、塩基として炭酸カリウムを使用し、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び［（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−酢酸 tert−ブチルエステルから調製した。標記化合物を、僅かに黄色の泡状物として７９％の収率で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３９．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (s broad, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.12 (s broad, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
【０４７９】
実施例１００
１−（｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール
【０４８０】
【化１３７】
2011512380.tif 000142
【０４８１】
ａ）  ［（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−酢酸ベンジルエステル
実施例９８ａ）と同様にして、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン及びサルコシン−ベンジルエステル塩酸塩を使用して調製した。標記化合物を、僅かに黄色の油状物として６２％の収率で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３０６．１及び３０８．２（１００及び３８）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.40-7.35 (m, 5H), 6.23 (s broad, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.39 (s broad, 2H), 3.11 (s broad, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０４８２】
ｂ）（｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸ベンジルエステル
実施例８１ｂ）と同様にして、塩基として炭酸カリウムを使用し、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び［（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−酢酸ベンジルエステルから調製した。標記化合物を、無色の固体として５６％の収率で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４７３．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 (s, 1H), 7.54 (s broad, 1H), 7.35-7.20 (m, 4H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.89 (s broad, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.39 (s broad, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０４８３】
ｃ）  １−（｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン２mL中の（｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸ベンジルエステル（３２mg、０．０７mmol）の溶液を氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン（０．１５mL、１．５mmol）中のメチルマグネシウムクロリドの３モル溶液で処理した。混合物を氷浴中で１０分間撹拌し、２０℃でさらに２時間撹拌した。加水分解し、酢酸エチルで抽出して、標記化合物を黄色を帯びた粘性のガム状物（２７mg、１００％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９７．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.834 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.25 (s, 6H)。
【０４８４】
実施例１０１
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−エタノール
【０４８５】
【化１３８】
2011512380.tif 000143
【０４８６】
ａ）  ２−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール
実施例９８ａ）と同様にして、２，４−ジクロロ−ピリミジン及びエタノールアミンを使用して調製した。標記化合物を、無色の固体として１６％の収率で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１７４．３及び１７２．１（１００及び４０）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (s broad, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.77 (t, 1H), 3.52 (qa, 2H), 3.26 (qa broad, 2H)。
【０４８７】
ｂ）  ２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−エタノール
実施例８１ｂ）と同様にして、塩基として炭酸カリウムを使用し、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び２−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノールから調製した。標記化合物を、僅かに橙色の固体として２３％の収率で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３４１．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.14 (s, 1H), 7.91 (s broad, 1H), 7.82 (d broad, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (d broad, 1H), 7.25 (s broad, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (qa, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)。
【０４８８】
実施例１０２
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−１−オール
【０４８９】
【化１３９】
2011512380.tif 000144
【０４９０】
ａ）  ２−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール
実施例９８ａ）と同様にして、２，４−ジクロロ−ピリミジン及び２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用して調製した。標記化合物を、黄色を帯びた固体として１９％の収率で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２００．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.53 (d, 2H), 1.29 (s, 6H)。
【０４９１】
ｂ）  ２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−１−オール
実施例８１ｂ）と同様にして、塩基として炭酸カリウムを使用し、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び２−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オールから調製した。標記化合物を、僅かに橙色の固体として６２％の収率で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６９．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.91 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.88 (d, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)。
【０４９２】
実施例１０３
［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０４９３】
【化１４０】
2011512380.tif 000145
【０４９４】
ａ）  ４−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン
実施例９８ａ）と同様にして、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン及び１−メタンスルホニル−ピペラジンを使用して調製した。標記化合物を、黄色の固体として４１％の収率で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２９１．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.81 (s, 1H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
【０４９５】
ｂ）  ［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８１ｂ）と同様にして、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び４−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジンから調製した。標記化合物を、黄色を帯びた固体として４％の収率で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５８．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.32 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.19 (t, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０４９６】
実施例１０４
２−（｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール
【０４９７】
【化１４１】
2011512380.tif 000146
【０４９８】
ａ）  ２−［（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノール
実施例９８ａ）と同様にして、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン及び２−（メチルアミノ）エタノールを使用して調製した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として６１％の収率で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０２．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.22 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.70 (s very broad, 1H), 2.34 (s, 3H)。
【０４９９】
ｂ）  ２−（｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール
実施例８１ｂ）と同様にして、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び２−［（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノールから調製した。標記化合物を、無色の固体として５７％の収率で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６９．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2. 29 (s, 3H)。
【０５００】
実施例１０５
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０５０１】
【化１４２】
2011512380.tif 000147
【０５０２】
ａ）  ２−（２−クロロ−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オール
実施例８８ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、２−クロロ−６−エトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルを２−クロロ−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチル（５１１mg、２．０mmol）に代えて、標記化合物を明黄色の固体（１４４mg、２６％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２５６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.47 (s, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.44 (s, 1H), 1.63 (m, 6H), 1.50 (s, 6H)。
【０５０３】
ｂ）  ２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
実施例８８ｃ）に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、２−（２−クロロ−６−エトキシ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オールを２−（２−クロロ−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オール（２６mg、０．１mmol）に代えて、標記化合物を明黄色の泡状物（５mg、１２％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (q, 2H), 4.10 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.42 (t, 3H)。
【０５０４】
実施例１０６
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０５０５】
【化１４３】
2011512380.tif 000148
【０５０６】
ａ）  ２−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチル
メタノール（８mL）中の２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボン酸メチル（１．６６ｇ、８．０mmol）、ピロリジン（０．６６mL、８mmol）及び炭酸ナトリウム（１．５４ｇ、１４．０mmol）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、その後有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗標記化合物（０．７８ｇ、４０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２４２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０５０７】
ｂ）  ２−（２−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オール
実施例８８ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、２−クロロ−６−エトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルを２−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチル（７７３mg、３．２mmol）に代えて、標記化合物を明黄色の固体（５８４mg、７６％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２４２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.24 (s, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.50 (s, 6H)。
【０５０８】
ｃ）  ２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
実施例８８ｃ）に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、２−（２−クロロ−６−エトキシ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オールを２−（２−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オール（１２０mg、０．５mmol）に代えて、標記化合物を明黄色の泡状物（１６mg、８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.3-3.8 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (m, 4H), 1.57 (s, 6H)。
【０５０９】
実施例１０７
１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−オール
【０５１０】
【化１４４】
2011512380.tif 000149
【０５１１】
標記化合物を、実施例４３ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−ピペリジノール（１２０mg、０．５３４mmol）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（１０９mg、０５３４mmol）から調製した。ジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）で粉砕した後、白色の固体（１１７mg、５７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.24 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d,1H), 7.63 (s, 1H), 7.26 (dd,1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.07 (m broad, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.25 (m broad, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.78 (m broad, 2H), 1.36 (m broad, 2H)。融点１９７〜２００℃。
【０５１２】
実施例１０８
［４−ブチル−６−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０５１３】
【化１４５】
2011512380.tif 000150
【０５１４】
アセトニトリル（２．０mL）中のＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１５３mg、０．４１mmol）、１−（４−クロロ−フェニル）−ヘプタ−２−イン−１−オン（１００mg、０．４５mmol、CAS 105363-17-5）及びナトリウムメタノラート（１２０mg、１．２４mmol）の懸濁液を、マイクロ波オーブン中で１２０℃に３０分間２回加熱した。水を加え、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（３０mg、１６％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４８．３／４５０．１（１００／３７）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.31 (, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.98 (t, 3H)。
【０５１５】
実施例１０９
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０５１６】
【化１４６】
2011512380.tif 000151
【０５１７】
エタノール（４mL）中のＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（２４９mg、０．６７mmol）、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−２−プロペン−１−オン（１４１mg、０．８０mmol、CAS 1131-80-2）及びトリエチルアミン（１８７uL、１．３４mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中で１６０℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン及びジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（６７mg、２８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５８．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (br s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43-7.56 (m, 5H), 7.26 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０５１８】
実施例１１０
［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０５１９】
【化１４７】
2011512380.tif 000152
【０５２０】
ａ）（Ｅ／Ｚ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−ブタ−３−エン−２−オン
１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オン（１．０ｇ、４．９３mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．６４mL、１２．３mmol）の混合物を、１３０℃で一晩加熱した。得られた溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで処理し、濾過して、粗標記生成物を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２５８．０及び２６０．１（１００及び６８）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０５２１】
ｂ）  ［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
エタノール５mL中のＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１００mg、０．２７mmol；実施例４ｂ）を参照）、（Ｅ／Ｚ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−ブタ−３−エン−２−オン（１５６mg、０．６０mmol）及びトリエチルアミン（０．１９mL、１．３４mmol）の溶液を、２８時間還流した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、生成物を、溶媒として酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を黄色の固体（３mg、３％）として単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４０．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.65 (s very broad, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50-6.90 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
【０５２２】
実施例１１１
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０５２３】
【化１４８】
2011512380.tif 000153
【０５２４】
ａ）（Ｅ／Ｚ）−３−ジメチルアミノ−１−チアゾール−２−イル−プロペノン
２−アセチルチアゾール（１４５mg、１，１４mmol）とtert−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（０．３３mL、１．５９mmol）の混合物を、１３０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、粗標記化合物（１６０mg；９３％）を褐色を帯びたガム状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１８３．０（１００）。
【０５２５】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
エタノール５mL中のＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（７５mg、０．２２mmol；実施例４ｂ）を参照）、（Ｅ／Ｚ）−３−ジメチルアミノ−１−チアゾール−２−イル−プロペノン（１６０mg、０．８８mmol）及びトリエチルアミン（０．１２mL、０．８７mmol）の溶液を、マイクロ波オーブンで１００℃にて１．５時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、生成物を溶媒としてヘプタン／酢酸エチル  ２：８  v/vの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を黄色の固体（１０mg、１２％）として単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６５．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.59 (d; 1H), 8.02 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dxd; 1H), 6.91 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
【０５２６】
実施例１１２
５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
【０５２７】
【化１４９】
2011512380.tif 000154
【０５２８】
ａ）  ５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
ＵＳ２００６／０００４０１３に記載のように、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル及び４−メチルイミダゾールから、本化合物を調製した。
【０５２９】
ｂ）  ５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
ジオキサン５mL中の５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（２００mg、０．７６mmol）、２−アミノ−４，６−ジメチル−ピリミジン（１４１mg、１．１４mmol）、ナトリウムフェノキシド（２６６mg、２．２９mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（２１mg、０．０２mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン＝キサントホス（２６mg、０．０４mmol）の混合物を、アルゴン下、８０℃に２時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール  ９：１  v/vを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の固体（１４４mg、６２％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３０５．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.18 (s, 3H)。
【０５３０】
実施例１１３
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
【０５３１】
【化１５０】
2011512380.tif 000155
【０５３２】
実施例１１２ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミンから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝３５％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８７．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.31 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25-8.15 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 2.20 (s, 3H)。
【０５３３】
実施例１１４〜１３８
実施例２８ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−１−オン、１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エタノン、１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エタノン、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン、１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン、１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−エタノン、１−（４−クロロ−フェニル）−ペンタン−１−オン、１−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エタノン、１−（３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル）−エタノン、３−メチル−ブタン−２−オン、３，３−ジメチル−ブタン−２−オン、１−メトキシ−プロパン−２−オン、酢酸 ２−オキソ−プロピルエステル、３−ヒドロキシ−ブタン−２−オン、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オン、１−シクロペンチル−プロパン−２−オン、１−シクロプロピル−エタノン、１−シクロペンチル−エタノン、１−シクロヘキシル−プロパン−１−オン、３−オキソ−４−フェニル−酪酸エチル、エチル ７−メチル−３−オキソ−オクタ−６−エノアート、６−メチル−１−フェニル−ヘプタ−５−エン−２−オン、２−オキソ−プロピオン酸エチル、及び６−アセチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンのそれぞれを、tert.−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタンと反応させ、その後、得られた生成物を実施例３９ｂ）に記載された同様の方法で操作して、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジンと反応させて、下記の化合物を得た：
【０５３４】
実施例１１４
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０５３５】
【化１５１】
2011512380.tif 000156
【０５３６】
明黄色の固体として収率４２％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.40 (s, 1H), 7.74-7.80 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０５３７】
実施例１１５
［５−エチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０５３８】
【化１５２】
2011512380.tif 000157
【０５３９】
明黄色の固体として収率５３％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.75 and 7.70 (2 d, 2 x 2H), 7.62 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.65 (t, 3H)。
【０５４０】
実施例１１６
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０５４１】
【化１５３】
2011512380.tif 000158
【０５４２】
黄色の固体として収率７％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.55 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０５４３】
実施例１１７
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０５４４】
【化１５４】
2011512380.tif 000159
【０５４５】
明黄色の固体として収率３６％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.55 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０５４６】
実施例１１８
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０５４７】
【化１５５】
2011512380.tif 000160
【０５４８】
明黄色の固体として収率１８％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０５４９】
実施例１１９
［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０５５０】
【化１５６】
2011512380.tif 000161
【０５５１】
明黄色の固体として収率２４％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０５５２】
実施例１２０
［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０５５３】
【化１５７】
2011512380.tif 000162
【０５５４】
明黄色の固体として収率１５％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０５５５】
実施例１２１
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−プロピル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０５５６】
【化１５８】
2011512380.tif 000163
【０５５７】
オフホワイトの固体として収率２５％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 and 7.46 (2 d, 2 x 2H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)。
【０５５８】
実施例１２２
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−メトキシ−４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０５５９】
【化１５９】
2011512380.tif 000164
【０５６０】
明黄色の固体として収率２３％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.27 (s, 1H), 8.12 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０５６１】
実施例１２３
［４−（３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０５６２】
【化１６０】
2011512380.tif 000165
【０５６３】
明黄色の固体として収率２２％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.61 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０５６４】
実施例１２４
（４−イソプロピル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０５６５】
【化１６１】
2011512380.tif 000166
【０５６６】
黄色の油状物として収率４２％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３２４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.33 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (d, 6H)。
【０５６７】
実施例１２５
（４−tert−ブチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０５６８】
【化１６２】
2011512380.tif 000167
【０５６９】
明黄色の固体として収率３０％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３３８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。
【０５７０】
実施例１２６
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メトキシメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０５７１】
【化１６３】
2011512380.tif 000168
【０５７２】
明黄色の固体として収率２９％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３２６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０５７３】
実施例１２７
酢酸 ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチルエステル
【０５７４】
【化１６４】
2011512380.tif 000169
【０５７５】
オフホワイトの固体として収率１１％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
【０５７６】
実施例１２８
１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−エタノール
【０５７７】
【化１６５】
2011512380.tif 000170
【０５７８】
明黄色の固体として収率２２％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３２６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.43 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.78 (q, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, 3H)。
【０５７９】
実施例１２９
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０５８０】
【化１６６】
2011512380.tif 000171
【０５８１】
オフホワイトの固体として収率２３％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３４０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.44 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。
【０５８２】
実施例１３０
（４−シクロペンチルメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０５８３】
【化１６７】
2011512380.tif 000172
【０５８４】
黄色の油状物として収率１５％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.32 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.67 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 8H)。
【０５８５】
実施例１３１
（４−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０５８６】
【化１６８】
2011512380.tif 000173
【０５８７】
明黄色の固体として収率４４％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３２２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.22 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 1.08 (m, 2H)。
【０５８８】
実施例１３２
（４−シクロペンチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０５８９】
【化１６９】
2011512380.tif 000174
【０５９０】
明黄色の固体として収率１３％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.30 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.00-2.28 (m, 2H), 1.65-1.92 (m, 6H)。
【０５９１】
実施例１３３
（４−シクロヘキシル−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０５９２】
【化１７０】
2011512380.tif 000175
【０５９３】
明黄色の固体として収率３８％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.60-1.95 (m, 8H), 1.3-1.5 (m, 2H)。
【０５９４】
実施例１３４
４−ベンジル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【０５９５】
【化１７１】
2011512380.tif 000176
【０５９６】
明黄色の固体として収率１０％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.99 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (t, 3H)。
【０５９７】
実施例１３５
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【０５９８】
【化１７２】
2011512380.tif 000177
【０５９９】
明黄色の固体として収率８％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.95 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.68 and 1.59 (2 s, 2 x 3H)。
【０６００】
実施例１３６
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−５−フェニル−ピリミジン−２−イル］−アミン
【０６０１】
【化１７３】
2011512380.tif 000178
【０６０２】
明黄色の固体として収率１７％で得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.27 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15-7.50 (m, 6H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.06 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.63 and 1.49 (2 s, 2 x 3H)。
【０６０３】
実施例１３７
６−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【０６０４】
【化１７４】
2011512380.tif 000179
【０６０５】
白色の固体として収率２０％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.96  (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
【０６０６】
実施例１３８
シクロプロピル−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセトニトリル
【０６０７】
【化１７５】
2011512380.tif 000180
【０６０８】
ａ）  ２−シクロプロピル−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチロニトリル
水（１mL）中のシアン化カリウム（３１３mg、４．８mmol）の溶液を、エタノール（８mL）及び酢酸（０．２６mL）中の（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノン（９６１mg、４．０mmol）の溶液に加えた。反応混合物を２０℃で６日間撹拌し、次に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留油状物を、ヘプタン／０〜１５％  酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色の固体（６２０mg、５８％）として得た。融点９１〜９３℃。
【０６０９】
ｂ）  シクロプロピル−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセトニトリル
実施例２８ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、２−シクロプロピル−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチロニトリル（１７０mg、０．５mmol）をtert.−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）−メタンと反応させ、その後、実施例３９ｂ）に記載された同様の方法で操作し、得られた生成物をＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジンと反応させて、標記化合物（４６mg、２４％）を得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５０５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.81 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.60-7.75 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.20 (m, 1H), 0.55-0.90 (m, 4H)。
【０６１０】
実施例１３９
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
【０６１１】
【化１７６】
2011512380.tif 000181
【０６１２】
エタノール（２mL）中のＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（２９８mg、０．８０mmol）、エチル ４−ジメチルアミノ−２−オキソ−ブタ−３−エノアート（１７１mg、１．０mmol）及び炭酸カリウム（６９mg、０．５mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中の密閉管中で１７０℃に０．５時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３０mL）で希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム溶液（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン／０〜２０％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９６mg、３４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.67 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.47 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (t, 3H)。
【０６１３】
実施例１４０
［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０６１４】
【化１７７】
2011512380.tif 000182
【０６１５】
標記化合物を、実施例１３９に記載の手順と同様の方法を使用し、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１４９mg、０．４mmol）及び１−（２−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（１０５mg、０．５mmol）から調製した。白色の固体（４９mg、３１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０６１６】
実施例１４１
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
【０６１７】
【化１７８】
2011512380.tif 000183
【０６１８】
標記化合物を、実施例１３９に記載の手順と同様の方法を使用し、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（２９８mg、０．８mmol）及びエチル ４−ジメチルアミノ−３−メチル−２−オキソ−ブタ−３−エノアート（１８５mg、１．０mmol）から調製した。白色の固体（３０mg、８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.46 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (t, 3H)。
【０６１９】
実施例１４２
（４，５−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０６２０】
【化１７９】
2011512380.tif 000184
【０６２１】
標記化合物を、実施例１３９に記載の手順と同様の方法を使用し、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１４９mg、０．４mmol）及び１−（２−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（６４mg、０．５mmol）から調製した。白色の固体（１２mg、１０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
【０６２２】
実施例１４３
（４−エチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０６２３】
【化１８０】
2011512380.tif 000185
【０６２４】
標記化合物を、実施例１３９に記載の手順と同様の方法を使用し、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（１４９mg、０．４mmol）及び１−ジメチルアミノ−ペンタ−１−エン−３−オン（６４mg、０．５mmol）から調製した。白色の固体（１８mg、１６％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.33 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.71 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.33 (t, 3H)。
【０６２５】
実施例１４４
（４−tert−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０６２６】
【化１８１】
2011512380.tif 000186
【０６２７】
エタノール（１．５mL）中のＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（２２４mg、０．６０mmol）、粗３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノン（１１８mg、０．６０mmol）及びトリエチルアミン（０．５０mL、３．６０mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中の密閉管中で１７０℃に０．５時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３０mL）で希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム溶液（５mL）及びブライン（５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン／０〜１０％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１１６mg、４７％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
【０６２８】
実施例１４５〜１５０
実施例１４４に記載の手順と同様の方法を使用し、ヘプタン−３，５−ジオン、６−メチル−ヘプタン−２，４−ジオン、１−フェニル−ブタン−１，３−ジオン、４，４，４−トリフルオロ−１−ピラジン−２−イル−ブタン−１，３−ジオン、４，４，４−トリフルオロ−１−フラン−２−イル−ブタン−１，３−ジオン、及び２−ベンゾイル−シクロヘキサノンをそれぞれ、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジンと反応させて、下記の化合物を得た：
【０６２９】
実施例１４５
（４−イソブチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０６３０】
【化１８２】
2011512380.tif 000187
【０６３１】
明黄色の固体として収率１２％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.96 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.49 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 0.97 (d, 6H)。
【０６３２】
実施例１４６
（４，６−ジエチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０６３３】
【化１８３】
2011512380.tif 000188
【０６３４】
明黄色の固体として収率１８％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)。
【０６３５】
実施例１４７
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０６３６】
【化１８４】
2011512380.tif 000189
【０６３７】
オフホワイトの固体として収率１１％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.09 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０６３８】
実施例１４８
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−ピラジン−２−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０６３９】
【化１８５】
2011512380.tif 000190
【０６４０】
明黄色の固体として収率４％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.68 (s, 1H), 8.77 and 8.73 (2 d, 2 x1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０６４１】
実施例１４９
（４−フラン−２−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０６４２】
【化１８６】
2011512380.tif 000191
【０６４３】
明黄色の固体として収率３％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.64 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０６４４】
実施例１５０
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
【０６４５】
【化１８７】
2011512380.tif 000192
【０６４６】
明黄色の固体として収率６１％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.88 and 2.70 (2 t, 2 x 2H), 2.30 (s, 3H), 1.91 and 1.76 (2 m, 2 x 2H)。
【０６４７】
実施例１５１
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
【０６４８】
【化１８８】
2011512380.tif 000193
【０６４９】
エタノール（２mL）中のＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（３７１mg、１．０mmol）、２，４−ジオキソ−ペンタン酸エチル（１５８mg、１．０mmol）及び炭酸カリウム（６９mg、０．５mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中の密閉管中で１７０℃に０．５時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、次に水（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン／０〜１０％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２２９mg、６２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.46 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (t, 3H)。
【０６５０】
実施例１５２〜１６４
実施例１５１に記載の手順と同様の方法を使用し、ペンタン−２，４−ジオン、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン、２，６−ジメチル−ヘプタン−３，５−ジオン、１−（２−クロロ−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン、２，４−ジオキソ−４−チオフェン−２−イル−酪酸エチル、２，４−ジオキソ−ヘキサン酸エチル、エチル ５−メチル−２，４−ジオキソ−ヘキサノアート、５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−ヘキサン酸エチル、４−シクロプロピル−２，４−ジオキソ−酪酸エチル、２，４−ジオキソ−４−ピリジン−２−イル−酪酸エチル、２，４−ジオキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酪酸エチル、及び５−（４−クロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−ペンタン酸エチルをそれぞれ、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジンと反応させて、下記の化合物を得た：
【０６５１】
実施例１５２
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０６５２】
【化１８９】
2011512380.tif 000194
【０６５３】
オフホワイトの固体として収率２０％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.89 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.30 (s, 3H)。
【０６５４】
実施例１５３
（４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０６５５】
【化１９０】
2011512380.tif 000195
【０６５６】
黄色の固体として収率４６％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.93 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０６５７】
実施例１５４
（４−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０６５８】
【化１９１】
2011512380.tif 000196
【０６５９】
明黄色の固体として収率５２％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00(d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.34 (d, 6H)。
【０６６０】
実施例１５５
（４，６−ジイソプロピル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０６６１】
【化１９２】
2011512380.tif 000197
【０６６２】
オフホワイトの固体として収率１２％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10(d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.30 (d, 12H)。
【０６６３】
実施例１５６
［４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０６６４】
【化１９３】
2011512380.tif 000198
【０６６５】
明黄色の固体として収率８％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.99 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０６６６】
実施例１５７
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
【０６６７】
【化１９４】
2011512380.tif 000199
【０６６８】
明黄色の固体として収率１５％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.05 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.51 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (t, 3H)。
【０６６９】
実施例１５８
６−エチル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
【０６７０】
【化１９５】
2011512380.tif 000200
【０６７１】
明黄色の固体として収率３８％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.06 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.47 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.37 (t, 3H)。
【０６７２】
実施例１５９
６−イソプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
【０６７３】
【化１９６】
2011512380.tif 000201
【０６７４】
明黄色の固体として収率４９％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.47 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.35 (d, 6H)。
【０６７５】
実施例１６０
６−tert−ブチル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
【０６７６】
【化１９７】
2011512380.tif 000202
【０６７７】
明黄色の固体として収率２４％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.05 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.48 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.40 (s, 9H)。
【０６７８】
実施例１６１
６−シクロプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
【０６７９】
【化１９８】
2011512380.tif 000203
【０６８０】
明黄色の固体として収率２３％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.98 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.48 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.44 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 1.15 (m, 2H)。
【０６８１】
実施例１６２
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
【０６８２】
【化１９９】
2011512380.tif 000204
【０６８３】
明黄色の固体として収率１４％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.78 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.51 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (t, 3H)。
【０６８４】
実施例１６３
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
【０６８５】
【化２００】
2011512380.tif 000205
【０６８６】
明黄色の固体として収率２６％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.26 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.52 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (t, 3H)。
【０６８７】
実施例１６４
６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
【０６８８】
【化２０１】
2011512380.tif 000206
【０６８９】
明黄色の固体として収率３３％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４７８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.45 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.42 (t, 3H)。
【０６９０】
実施例１６５
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０６９１】
【化２０２】
2011512380.tif 000207
【０６９２】
テトラヒドロフラン（１０mL）中の２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸エチル（１８４mg、０．５mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの３M溶液（０．５５mL、１．６５mmol）を０℃で２分間かけて加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて２０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（２０mL）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（４０mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質をジクロロメタン／ヘプタンから結晶化して、標記化合物（１０５mg、５９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.76 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。
【０６９３】
実施例１６６〜１７３
実施例１６５に記載の手順と同様の方法を使用し、実施例１５８、１５９、１６１、１６０、１５７、１４１、１６２、及び１６４の生成物をそれぞれ、メチルマグネシウム−クロリドと反応させ、粗生成物をジクロロメタン／ヘプタンから結晶化し、または溶離剤としてジクロロ−メタン／０〜１０％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、下記の化合物を得た：
【０６９４】
実施例１６６
２−｛６−エチル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０６９５】
【化２０３】
2011512380.tif 000208
【０６９６】
明黄色の固体として収率３５％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.34 (t, 3H)。
【０６９７】
実施例１６７
２−｛６−イソプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０６９８】
【化２０４】
2011512380.tif 000209
【０６９９】
明黄色の固体として収率４９％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.91 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.33 (d, 6H)。
【０７００】
実施例１６８
２−｛６−シクロプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０７０１】
【化２０５】
2011512380.tif 000210
【０７０２】
明白色の固体として収率３１％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.22 (m, 2H), 1.09 (m, 2H)。
【０７０３】
実施例１６９
２−｛６−tert−ブチル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０７０４】
【化２０６】
2011512380.tif 000211
【０７０５】
明黄色の固体として収率１７％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.94 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.38 (s, 9H)。
【０７０６】
実施例１７０
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０７０７】
【化２０７】
2011512380.tif 000212
【０７０８】
明黄色の固体として収率６２％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)。
【０７０９】
実施例１７１
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０７１０】
【化２０８】
2011512380.tif 000213
【０７１１】
明黄色の固体として収率５４％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.22 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。
【０７１２】
実施例１７２
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０７１３】
【化２０９】
2011512380.tif 000214
【０７１４】
明黄色の固体として収率８２％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.75 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (td, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)。
【０７１５】
実施例１７３
２−｛６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０７１６】
【化２１０】
2011512380.tif 000215
【０７１７】
オフホワイトの固体として収率４７％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４６４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。 
【０７１８】
実施例１７４
２−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
【０７１９】
【化２１１】
2011512380.tif 000216
【０７２０】
テトラヒドロ−フラン（２５mL）中の２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸エチル（５９７mg、１．２mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの３M溶液（１．６８mL、５．０４mmol）を０℃で２分間かけて加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（２０mL）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（８０mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン／０〜１０％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。より親油性の副生成物（５４mg、実施例１７５）に続いて、標記化合物を溶離し、ジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化して、白色の固体（３１４mg、５４％）を得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４８４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (br s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。
【０７２１】
実施例１７５
１−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−エタノン
【０７２２】
【化２１２】
2011512380.tif 000217
【０７２３】
実施例１７４の調製で副生成物として、明黄色の固体として収率１０％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４６８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.26 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
【０７２４】
実施例１７６
３−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ペンタン−３−オール
【０７２５】
【化２１３】
2011512380.tif 000218
【０７２６】
テトラヒドロフラン（２．５mL）中の２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（４６mg、０．１３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のエチルマグネシウムブロミドの１M溶液（０．４３mL、０．４３mmol）を０℃で１分間かけて加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて２０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（５mL）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（４０mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン／０〜１０％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４mg、９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.42 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 0.76 (t, 6H)。
【０７２７】
実施例１７７
１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル
【０７２８】
【化２１４】
2011512380.tif 000219
【０７２９】
実施例１７７の調製で副生成物として、収率３％で白色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３４０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.41 (d, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.60 (br t, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 0.99 (t, 3H)。
【０７３０】
実施例１７８
ジシクロプロピル−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール
【０７３１】
【化２１５】
2011512380.tif 000220
【０７３２】
テトラヒドロフラン（２．５mL）中の２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（４６mg、０．１３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のシクロプロピルマグネシウムブロミドの０．５M溶液（１．０２mL、０．５１mmol）を０℃で１分間かけて加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（５mL）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（４０mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン／０〜１０％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の泡状物（４４mg、８８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (m, 2H), 0.70, 0.50, 0.35, 0.25 (4 m, 4 x 2H)。
【０７３３】
実施例１７９
２−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
【０７３４】
【化２１６】
2011512380.tif 000221
【０７３５】
ａ）  ２，４−ジオキソ−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−酪酸エチル
カリウムtert.−ブトキシド（１．１２ｇ、１０．０mmol）を、ジエチルエーテル（２０mL）中の１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エタノン（１．７４ｇ、１０．０mmol）及びジエチルオキサラート（１．４９mL、１１．０mmol）の０℃に冷却した溶液に加えた。異質性の混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて２０℃で１５時間撹拌した。混合物を３N塩酸（２０mL）とジエチルエーテル（５０mL）に分配した。有機層をブライン（２０mL）洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留油状物をジエチルエーテル／ヘプタンから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た。
【０７３６】
ａ）  ２−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
実施例１３９に記載された同様の方法で、２，４−ジオキソ−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−酪酸エチル（２７４mg、１．０mmol）をＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（２９８mg、０．８０mmol）と反応させ、得られた生成物を実施例１６５に記載の手順と同様の方法に付して、標記化合物を明黄色の固体（３５mg、９％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４７０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.81 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (br s,1H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
【０７３７】
実施例１８０
２−｛６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０７３８】
【化２１７】
2011512380.tif 000222
【０７３９】
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチル（１４５mg、０．５mmol）を、実施例１７９ｂ）に記載の手順と同様の方法に付して、標記化合物を明黄色の泡状物（４２mg、２２％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d,1H), 7.36 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。
【０７４０】
実施例１８１
２−｛６−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０７４１】
【化２１８】
2011512380.tif 000223
【０７４２】
３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチル（１２７mg、０．５mmol）を、実施例１７９ｂ）に記載の手順と同様の方法に付して、標記化合物を明黄色の泡状物（４２mg、１３％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.05 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
【０７４３】
実施例１８２
２−｛６−（２−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０７４４】
【化２１９】
2011512380.tif 000224
【０７４５】
３−（２−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチル（１２７mg、０．５mmol）を、実施例１７９ｂ）に記載の手順と同様の方法に付して、標記化合物を明黄色の泡状物（３３mg、１８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.88 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。
【０７４６】
実施例１８３
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０７４７】
【化２２０】
2011512380.tif 000225
【０７４８】
オキソ−（２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸エチル（１９８mg、１．０mmol）を、実施例１７９ｂ）に記載の手順と同様の方法に付して、標記化合物を明黄色の泡状物（１５mg、５％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.75-2.95 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.58 (s, 6H)。
【０７４９】
実施例１８４
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０７５０】
【化２２１】
2011512380.tif 000226
【０７５１】
標記化合物を、実施例４３ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１００mg、０．４６mmol）及び３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（８８mg、０．５７mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（１５ｇシリカ、ジクロロメタン＋３．７％メタノール  v/v）に付して、標記化合物（１４８mg、８６％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.98 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26 (m, 8H), 6.92 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.38 8s, 3H), 2.31 (s, 3H)。融点１５５〜１５８℃。
【０７５２】
実施例１８５
（６−エトキシ−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０７５３】
【化２２２】
2011512380.tif 000227
【０７５４】
エタノール中の（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（６３mg、０．２mmol）の溶液及び２１％ナトリウムエタノラートの溶液（１１２uL、０．３mmol）を、マイクロ波オーブン中で２００℃に３０分間加熱した。同量のナトリウムエタノラート溶液を加え、再び、反応物をマイクロ波オーブン中で２００℃に３０分間加熱した。水を加え、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の固体（２５mg、３９％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３２５．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (t, 3H)。
【０７５５】
実施例１８６
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−ピリジン−２，６−ジアミン
【０７５６】
【化２２３】
2011512380.tif 000228
【０７５７】
ａ）（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例６２と同様にして、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び２，６−ジクロロピリジンから調製した。標記化合物を黄色の固体（収率＝６０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３１５．１及び３１７．１（１００及び３７）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.95-6.80 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０７５８】
ｂ）  Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−ピリジン−２，６−ジアミン
実施例６２と同様にして、４−フルオロアニリン及び（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を無色の泡状物（収率＝１７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９０．４（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.02 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.24 (dxd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.24 (qa, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０７５９】
実施例１８７
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン
【０７６０】
【化２２４】
2011512380.tif 000229
【０７６１】
実施例６２と同様にして、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン及び（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を褐色を帯びた固体（収率＝１０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５６．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.94 (dxd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.34 (dxd, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０７６２】
実施例１８８
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン
【０７６３】
【化２２５】
2011512380.tif 000230
【０７６４】
実施例６２と同様にして、３−（トリフルオロメトキシ）アニリン及び（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を褐色を帯びた固体（収率＝３％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５６．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.96 (dxd, 1H), 6.90-6.80 (m 2H), 6.43 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.35 (dxd, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０７６５】
実施例１８９
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン
【０７６６】
【化２２６】
2011512380.tif 000231
【０７６７】
実施例６２と同様にして、４−アミノサルファーペンタフルオリド及び（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝４４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４９８．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70-7.60 (m, 3H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０７６８】
実施例１９０
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル）］−Ｎ’−（３−サルファーペンタフルオリド−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン
【０７６９】
【化２２７】
2011512380.tif 000232
【０７７０】
実施例６２と同様にして、３−アミノサルファーペンタフルオリド及び（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を僅かに橙色の固体（収率＝３０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４９８．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.95 (dxd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。
【０７７１】
実施例１９１
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン
【０７７２】
【化２２８】
2011512380.tif 000233
【０７７３】
実施例６２と同様にして、３−トリフルオロメチルアニリン及び（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を褐色を帯びた固体（収率＝４８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４０．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.24 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.32 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０７７４】
実施例１９２
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン
【０７７５】
【化２２９】
2011512380.tif 000234
【０７７６】
実施例６２と同様にして、４−トリフルオロメチルアニリン及び（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を褐色を帯びた固体（収率＝１８％）として得た。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：４３８．４（１００）［（Ｍ−Ｈ）−］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.95 (dxd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6.39 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０７７７】
実施例１９３
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−ピリジン−２，６−ジアミン
【０７７８】
【化２３０】
2011512380.tif 000235
【０７７９】
実施例６２と同様にして、３−フルオロアニリン及び（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を褐色を帯びた固体（収率＝２４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９０．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.10 (s very broad, 2H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.63 (t broad, 1H), 6.30 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.14 (s broad, 3H)。
【０７８０】
実施例１９４
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ピリジン−２，６−ジアミン
【０７８１】
【化２３１】
2011512380.tif 000236
【０７８２】
実施例６２と同様にして、Ｎ−メチルアニリン及び（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を褐色を帯びた固体（収率＝１６％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８６．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.06 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 3H), 7.35-7.15 (m, 4H), 7.09 (, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０７８３】
実施例１９５
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−ピリジン−２，６−ジアミン
【０７８４】
【化２３２】
2011512380.tif 000237
【０７８５】
実施例６２と同様にして、ベンジルアミン及び（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を褐色の固体（収率＝１１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８６．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.88 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.35-7.10 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０７８６】
実施例１９６
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２，６−ジアミン
【０７８７】
【化２３３】
2011512380.tif 000238
【０７８８】
ａ）  （６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例６２と同様にして、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体（収率＝３０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８３．１（３９）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.965-6.85 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０７８９】
ｂ）  Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２，６−ジアミン
実施例６２と同様にして、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン及び（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体（収率＝３３％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５２４．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.97 (dxd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０７９０】
実施例１９７
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２，６−ジアミン
【０７９１】
【化２３４】
2011512380.tif 000239
【０７９２】
実施例６２と同様にして、３−（トリフルオロメトキシ）アニリン及び（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体（収率＝６３％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５２４．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (d, 1H), 7.42 (s broad, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (dxd, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０７９３】
実施例１９８
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン
【０７９４】
【化２３５】
2011512380.tif 000240
【０７９５】
実施例６２と同様にして、４−トリフルオロメチルアニリン及び（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体（収率＝６１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５０８．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (d, 1H), 7.65-7.45 (AA'BB'-system, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (dxd, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０７９６】
実施例１９９
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−Ｎ’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン
【０７９７】
【化２３６】
2011512380.tif 000241
【０７９８】
実施例６２と同様にして、３−トリフルオロメチルアニリン及び（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体（収率＝６０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５０８．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (dxd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.44 (s, 1H9, 3.70 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)。
【０７９９】
実施例２００
Ｎ−（４−サルファーペンタフルオリド−フェニル）−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２，６−ジアミン
【０８００】
【化２３７】
2011512380.tif 000242
【０８０１】
実施例６２と同様にして、４−アミノサルファーペンタフルオリド及び（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体（収率＝４３％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５６６．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (dxd, 1H), 6.90 (s, 1H), 6. 87 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6. 51 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０８０２】
実施例２０１
Ｎ，Ｎ’−ビス−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２，６−ジアミン
【０８０３】
【化２３８】
2011512380.tif 000243
【０８０４】
実施例６２と同様にして、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体（収率＝１８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５５０．４（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.50 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.30 (, 6H)。
【０８０５】
実施例２０２
［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノール
【０８０６】
【化２３９】
2011512380.tif 000244
【０８０７】
ａ）  ４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２，６−ジクロロ−ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mL中の２，６−ジクロロピリジン−４−メタノール（１５０mg、０．８４mmol）、tert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１５２mg、１．０１mmol）及びイミダゾール（１４３mg、２．０１mmol）の溶液を、２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーター中で濃縮し、水を加え、スラリーを酢酸エチルで抽出した。ヘプタン／酢酸エチル（勾配 ０〜５０％酢酸エチル）を使用するアミノ修飾シリカゲル（Merck HPTLCシリカゲル60 NH2F254S）のクロマトグラフィーに付して、純粋な標記化合物を無色の固体（１６０mg、６５％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２９２．１及び２９４．０（１００及び９７）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.21 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (6H)。
【０８０８】
ｂ）  ［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−６−クロロ−ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例６２と同様にして、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン及び４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２，６−ジクロロ−ピリジンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体（収率＝３１％）として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.68 (s broad, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
【０８０９】
ｃ）  ４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン
実施例６２と同様にして、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン及び［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−６−クロロ−ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンから調製した。標記化合物を褐色を帯びたガム状物として得た（収率＝５６％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.96 (dxd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.35-6.25 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
【０８１０】
ｄ）  ［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノール
４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（５０mg、０．０８３mmol）をテトラヒドロフラン１mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（４４mg、０．１７mmol）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、ロータリーエバポレーター中で濃縮して、水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル／メタノール（勾配 ０〜２％メタノール）を使用するアミノ修飾シリカゲル（Merck HPTLCシリカゲル60 NH2F254S）のクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を黄色を帯びた固体（５mg、１０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４８６．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.97 (dxd, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (s broad, 1H), 6.67 (s broad, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
【０８１１】
実施例２０３
｛１−［４−（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノール
【０８１２】
【化２４０】
2011512380.tif 000245
【０８１３】
ジオキサン（４mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１mL）中の４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（８６mg、０．３９mmol）、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（７５mg、０．３９mmol、Europ. J. Med. Chem. 19(3), 285-7(1984), CAS 94128-93-5）及び炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．８６mmol）の混合物を、窒素で脱ガスした。酢酸パラジウム（II）（３．６mg、０．０１６mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１２mg、０．０３１mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で２００℃で２５分間照射した。［１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（４３mg、０．１９mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で２００℃でさらに２５分間照射した。反応混合物を濾過し；濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１４：１  v/v）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の粘性油状物（１９mg、１３％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：372.2[(M+H)+]。
【０８１４】
実施例２０４
｛１−［４−（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−メタノール
【０８１５】
【化２４１】
2011512380.tif 000246
【０８１６】
ジオキサン（４mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１mL）中の４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１０４mg、０．４８mmol）、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノール（９０mg、０．４８mmol）及び炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．５mmol）の混合物を、窒素で脱ガスした。酢酸パラジウム（II）（４．３mg、０．０１９mmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ）ビ−フェニル（１３．６mg、０．０３８mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で２００℃で３０分間照射した。［１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（４３mg、０．１９mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で２００℃でさらに２５分間照射した。反応混合物を濾過し；濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１４：１  v/v）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体（９３mg、５２％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：372.2[(M+H)+]。融点９５〜９８℃。
【０８１７】
実施例２０５
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０８１８】
【化２４２】
2011512380.tif 000247
【０８１９】
ａ）  １−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
ジメチルスルホキシド（５ML）中の２−クロロ−５−ニトロアニソール（１．０ｇ、５．２mmol）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．７４ｇ、２０．９mmol）及び水酸化カリウム（０．４４ｇ、７．８mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃に２日間加熱した。水及び１M塩化水素水溶液を加え、反応物を４５分間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸）を使用する逆分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を黄色の固体（７７mg、６％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２３５．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96-8.02 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。
【０８２０】
ｂ）  ３−メトキシ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニルアミン
１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（７７mg、０．３３mmol）をメタノール（５mL）に溶解した。フラスコを排気し、窒素でフラッシュした。この手順を２回繰り返した。１０％パラジウム担持炭（８mg）を加えた。反応物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標記化合物を褐色の固体（６７mg、約１００％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０５．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.32-6.35 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
【０８２１】
ｃ）  （４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
酢酸パラジウム（II）（５．９mg、０．０２６mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１９mg、０．０５２mmol）を、窒素雰囲気下でジオキサン（２mL）に溶解した。反応物を２０℃で２５分間撹拌した。ナトリウムtert.−ブチレート（４８mg、０．４９mmol）、３−メトキシ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニルアミン（６７mg、０．３３mmol）をジオキサン（１．５mL）に溶解し、４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（７９mg、０．３６mmol）を加えた。反応物をマイクロ波オーブン中で２００℃に３０分間３回加熱した。水を加え、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色のガム状物（３８mg、３０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８７．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.49 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.26-7.33 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
【０８２２】
実施例２０６
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−フルオロ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０８２３】
【化２４３】
2011512380.tif 000248
【０８２４】
ａ）  １−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
ジメチルスルホキシド（５．mL）中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（５１４mg、３．２３mmol）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３２５mg、３．７２mmol）及びリン酸水素二カリウム三水和物（１．４９ｇ、６．４６mmol）を、７０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し；残留物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で４回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（３０ｇシリカ、ヘプタン／酢酸エチル  １：１  v/v）に付して、標記化合物（２６１mg、３６％）を白色の結晶として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.72 (d, 1H), 8.20 (m, 3H), 2.52 (s, 3H)。融点１０５〜１０７℃。
【０８２５】
ｂ）  ３−フルオロ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニルアミン
１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（２５０mg、１．１３mmol）をテトラヒドロフラン（６mL）及びトリエチルアミン（５mL）に溶解し、水素１．５bar下、１０％パラジウム担持炭（５５mg）で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（１５９mg、７３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.94 (s broad, 2H), 2.48 (s, 3H)。融点１２２〜１２５℃。
【０８２６】
ｃ）  （４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−フルオロ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
酢酸パラジウム（II）（５mg、０．０２２mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１６mg、０．０８mmol）を、ジオキサン（１．５mL）中で撹拌し、その時、溶液に窒素を泡立て入れた。ジオキサン（５mL）中の４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１２０mg、０．５５mmol）、３−フルオロ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニルアミン（１０５mg、０．５５mmol）及び炭酸カリウム（１．５３ｇ、１０．９mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５mL）の混合物を、窒素で脱ガスし、上記で調製した触媒溶液を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で２００℃で２０分間照射した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し；水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水で３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。明褐色の固体を、ヘプタン／酢酸エチル（９：１  v/v、６mL）中での粉砕により精製して、標記化合物をベージュ色の固体（１４０mg、６８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.43 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。融点１８３〜１８５℃。
【０８２７】
実施例２０７
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【０８２８】
【化２４４】
2011512380.tif 000249
【０８２９】
ａ）  １−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
ジメチルスルホキシド（１．５．mL）中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（５１４mg、３．２３mmol）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３２５mg、３．７２mmol）及びリン酸水素二カリウム三水和物（１．４９ｇ、６．４６mmol）を、７０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し；残留物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で４回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（３０ｇシリカ、ヘプタン／酢酸エチル  １：１  v/v）に付して、標記化合物（１６０mg、２２％）を白色の結晶として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.22 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 2.48 (d, 3H)。融点５６〜５８℃。
【０８３０】
ｂ）  ３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニルアミン
１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１２０mg、０．５４mmol）をテトラヒドロフラン（６mL）及びトリエチルアミン（１０mL）に溶解し、水素３bar下、１０％パラジウム担持炭（５０mg）と共に４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（７８mg、７５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.93 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.03 (s broad, 2H), 2.38 (s, 3H)。融点１０６〜１０８℃。
【０８３１】
ｃ）  （４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例２０６ｃ）に記載の手順と同様の方法を使用し、４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（８６mg、０．５４mmol）及び３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニルアミン（７５mg、０．３９mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（１５ｇシリカ、ジクロロメタン＋３．５％メタノール  v/v）に付して、標記化合物を明黄色のロウ状の固体（１００mg、６８％）として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.07 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.27 (m, 7H), 6.56 (s,1H), 4.00 (s, 2H), 2.42 (d, 3H), 2.39 (s, 3H)。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０８３２】
実施例２０８
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
【０８３３】
【化２４５】
2011512380.tif 000250
【０８３４】
酢酸パラジウム（II）（９．３mg、０．０４１mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３０mg、０．０８３mmol）を、ジオキサン（１．５mL）中で窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。ジオキサン（０．７mL）に溶解したナトリウムtert.−ブチレート（７６mg、０．７８mmol）、４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）フェニルアミン（９０mg、０．５２mmol、CAS 89260-50-4）及び４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１２４mg、０．５７mmol）を加えた。反応物をマイクロ波オーブン中で２００℃に３０分間加熱した。水を加え、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン、次に塩化メチレン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（１１２mg、６１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５７．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.69 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.26-7.35 (m, 4H), 7.11-7.12 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０８３５】
実施例２０９
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
【０８３６】
【化２４６】
2011512380.tif 000251
【０８３７】
ａ）  ５−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール
マイクロ波用のバイアル中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２mL）中の２−ブロモ−５−ニトロアニソール（８００mg、３．３８mmol）、酢酸カリウム（５０３mg、５．０７mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１９７mg、０．１７mmol）の混合物を、２−メチルチアゾール（１．７１ｇ、１６．９mmol）を加えながら、アルゴンでフラッシュした。管を密閉し、混合物を１６０℃で３０分間２回照射した。赤褐色の混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水で３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（７０ｇシリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ７：３  v/v）に付して、標記化合物（３６０mg、４２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２５１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.15 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 (s, 3H)。融点１１４〜１１７℃。
【０８３８】
ｂ）  ３−メトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルアミン
エタノール（２１mL）中の５−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール（３３０mg、１．３２mmol）と無水塩化第一スズ（１．２８ｇ、６．６mmol）の懸濁液を、還流下で１時間撹拌した。黄色の溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を２N水酸化ナトリウム水溶液で２回、そしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物（２６６mg、９１％）を橙色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.81 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.31 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 2.69 (s, 3H)。融点 125〜129℃。
【０８３９】
ｃ）（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例２０６ｃ）に記載の手順と同様の方法を使用し、４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１３０mg、０．５９mmol）及び３−メトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルアミン（１３１mg、０．５９mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカ、ヘプタン／酢酸エチル  １：１  v/v）に付して、標記化合物をオフホワイトの固体（１６５mg、６９％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.37(s, 3H)。融点１３８〜１４１℃。
【０８４０】
実施例２１０
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］−アミン
【０８４１】
【化２４７】
2011512380.tif 000252
【０８４２】
ａ）  ５−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−２，４−ジメチル−チアゾール
マイクロ波用のバイアル中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８mL）中の２−ブロモ−５−ニトロアニソール（６００mg、２．５３mmol）、酢酸カリウム（３７７mg、３．８０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１４８mg、０．１３mmol）の混合物を、２，４−ジメチルチアゾール（１．４７ｇ、１２．６mmol）を加えながら、窒素でフラッシュした。管を密閉し、混合物を１７０℃で３０分間照射した。赤褐色の混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ７／３）に付して、標記化合物（４１５mg、６２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２６５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。融点１２３〜１２５℃。
【０８４３】
ｂ）  ４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニルアミン
エタノール（２５mL）中の５−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−２，４−ジメチル−チアゾール（４１５mg，１．５７mmol）と無水塩化第一スズ（１．５２ｇ、７．８５mmol）の懸濁液を、還流下で３時間撹拌した。黄色の溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を１N水酸化ナトリウム水溶液で、水で２回、そしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカ、ヘプタン／酢酸エチル３０〜６０％  v/v）に付して、標記化合物（２７６mg、７５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.04 (d, 1H), 6.31 (m, 2H), 3.80 (s broad, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。融点１１２〜１１５℃。
【０８４４】
ｃ）  （４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例２０６ｃ）に記載の手順と同様の方法を使用し、４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１３０mg、０．５９mmol）及び４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−３−メトキシ−フェニルアミン（１３９mg、０．４９mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカ、ジクロロメタン／酢酸エチル  １／１  v/v）に付して、標記化合物（１９３mg、７８％）を明黄色のロウ状の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.78 (d, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.17 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
【０８４５】
実施例２１１
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミン
【０８４６】
【化２４８】
2011512380.tif 000253
【０８４７】
ａ）  ２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
ジオキサン（７５mL）中の４−ブロモ−５−ニトロアニソール（５．０ｇ、２１．２mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．２１ｇ、３１．７mmol）及び酢酸カリウム（６．２８ｇ、６３．３mmol、高真空で１００℃にて乾燥）の混合物を、窒素で５分間パージした。ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）（１．４８ｇ、２．１１mmol）を加え、混合物を窒素雰囲気下、１００℃に１８時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（３３０ｇシリカ、ヘプタン／酢酸エチル５〜６０％）に付して、標記化合物（３．４６ｇ、５８％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ ＥＩ（ｍ／ｅ）：２７９［（Ｍ＋）］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.78 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)。融点７５〜７８℃。
【０８４８】
ｂ）  ４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
エタノール（１１mL）及びトルエン（２６mL）中の２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（６３５mg、１．７９mmol）及び１−メチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（７４５mg、３．５８mmol）の溶液を、アルゴンで５分間パージした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（II）（７３．０mg、０．８９mmol）を加え、混合物を８０℃に加熱し、次に２M炭酸ナトリウム水溶液（１４mL）を加え、撹拌を８０℃でさらに２４時間続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカ、ジクロロメタン）に付して、標記化合物（２４５mg、５８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２３４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。融点１３２〜１３４℃。
【０８４９】
ｃ）  ３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニルアミン
メタノール（１５mL）中の４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２４０mg、１．０３mmol）と１０％パラジウム担持炭（５５mg、０．０５２mmol）の混合物を、水素雰囲気で２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物（２１０mg、１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０４．３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.76 (s, 1H), 7.70 (s,1H), 7.28 (d, 1H), 6.32 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s broad, 2H)。融点１２９〜１３１℃。
【０８５０】
ｄ）  （４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例２０６ｃ）に記載の手順と同様の方法を使用し、４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１１９mg、０．５４mmol）及び３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニルアミン（１００mg、０．４９mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、ジクロロメタン／酢酸エチル０〜２５％  v/v）に付して、標記化合物（４２mg、２２％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 ( s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０８５１】
実施例２１２
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミン
【０８５２】
【化２４９】
2011512380.tif 000254
【０８５３】
実施例６２と同様にして、４−（ピリジン−４−イル）アニリン及び４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（実施例４３ａ）から調製した。標記化合物を褐色を帯びた油状物（収率＝３１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５３．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.80 (s, 1H), 8.57 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。
【０８５４】
実施例２１３
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（６−メチル−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
【０８５５】
【化２５０】
2011512380.tif 000255
【０８５６】
標記化合物を、実施例９０に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３０mmol）及び４−クロロ−６−メチル−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン（６５mg、０．３３mmol、実施例９５ａ）から調製した。粗生成物を、ジエチルエーテルとの撹拌により精製した。それを収率５８％で明褐色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６５．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (br m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.90 (br m, 4H)。
【０８５７】
実施例２１４
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（６−メチル−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
【０８５８】
【化２５１】
2011512380.tif 000256
【０８５９】
標記化合物を、実施例９０に記載された同様の方法で、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３０mmol）及び４−クロロ−６−メチル−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン（７０mg、０．３３mmol、実施例９７ａ）から調製した。粗生成物を、ジエチルエーテルとの撹拌により精製した。それを収率７９％で灰色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７９．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.29 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.50 (m, 4H)。
【０８６０】
実施例２１５
２−｛５−エチル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０８６１】
【化２５２】
2011512380.tif 000257
【０８６２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（０．６８mL）中の２−オキソ−ペンタン酸エチル（１４４mg、１．０mmol）の溶液を、１００℃に２時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、実施例１３９に記載された同様の方法で、残留粗３−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−２−オキソ−ヘキサン酸エチルをＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジン（２９８mg、０．８０mmol）と反応させた。得られた５−エチル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルを、実施例１６５に記載の手順と同様の方法に付して、標記化合物を明黄色の固体（１２mg、３％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.73 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.30 (t, 3H)。
【０８６３】
実施例２１６
２−｛５−イソプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０８６４】
【化２５３】
2011512380.tif 000258
【０８６５】
実施例１３９に記載された同様の方法で、３−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸エチル（１７０mg、０．８０mmol）をＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−二硝酸グアニジンと反応させ、得られた５−イソプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルを、実施例１６５に記載の手順と同様の方法に付して、標記化合物を明黄色の固体（１０mg、４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.28 (d, 6H)。
【０８６６】
実施例２１７
２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
【０８６７】
【化２５４】
2011512380.tif 000259
【０８６８】
エタノール（５mL）中のＮ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−硝酸グアニジン（７１９mg、２．０mmol）、５−メチル−２，４−ジオキソ−ヘキサン酸エチル（３７２mg、２．０mmol）及び炭酸カリウム（１３８mg、１．０mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中の密閉管中で１７０℃に０．５時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、次に水（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン／０〜１０％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１５３mg、２０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.11 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25-7.30 (2H), 6.94 (s, 1H), 4.48 (q, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.36 (d, 6H)。
【０８６９】
実施例２１８
２−｛２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０８７０】
【化２５５】
2011512380.tif 000260
【０８７１】
実施例１６５に記載の手順と同様の方法を使用し、２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸エチル（１１５mg、０．３mmol）をメチルマグネシウムクロリドと反応させて、標記化合物（６６mg、５９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.99 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.25-7.35 (2H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.33 (d, 6H)。
【０８７２】
実施例２１９
２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
【０８７３】
【化２５６】
2011512380.tif 000261
【０８７４】
実施例２１７に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、５−メチル−２，４−ジオキソ−ヘキサン酸エチルを２，４−ジオキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酪酸エチルエステル（５７６mg、２．０mmol）に代えて、標記化合物を明黄色の固体（１２８mg、１３％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.25 (d, 2H), 8.08 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.30-7.35 (2H), 6.96 (s, 1H), 4.54 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.50 (t, 3H)。
【０８７５】
実施例２２０
２−［２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
【０８７６】
【化２５７】
2011512380.tif 000262
【０８７７】
実施例１６５に記載の手順と同様の方法を使用し、２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸エチル（８７mg、０．１８mmol）をメチルマグネシウムクロリドと反応させて、標記化合物（４７mg、５５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４７２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.19 (d, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.28-7.32 (2H), 6.98 (s, 1H), 3.68 (br s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)。
【０８７８】
実施例２２１
２−｛６−ジメチルアミノ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０８７９】
【化２５８】
2011512380.tif 000263
【０８８０】
ａ）  ２−（２−クロロ−６−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オール
実施例８８ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、２−クロロ−６−エトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルを２−クロロ−６−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸メチル（６４５mg、３．０mmol）に代えて、標記化合物を明黄色の固体（５０４mg、７８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２１６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０８８１】
ｂ）  ２−｛６−ジメチルアミノ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法を使用し、２−（２−クロロ−６−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オール（６５mg、０．３mmol）を３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３mmol）と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物（２４mg、２１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.75 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.38(br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。
【０８８２】
実施例２２２
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０８８３】
【化２５９】
2011512380.tif 000264
【０８８４】
ａ）  ２−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オール
実施例８８ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、２−クロロ−６−エトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルを２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチル（９００mg、３．５mmol）に代えて、標記化合物を明黄色の固体（７６９mg、８５％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２５８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０８８５】
ｂ）  ２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法を使用し、２−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オール（７７mg、０．３mmol）を３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３mmol）と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物（６２mg、４９％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.15(br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 and 3.65 (2 m, 2 x 4H), 3.16 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。
【０８８６】
実施例２２３
１−｛６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−ピペリジン−４−オール
【０８８７】
【化２６０】
2011512380.tif 000265
【０８８８】
ａ）  ２−クロロ−６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチル
メタノール（８mL）中の２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボン酸メチル（１．６６ｇ、８．０mmol）、４−メチル−ピペリジン−４−オール（１．２１ｇ、８mmol）及び炭酸ナトリウム（１．７４ｇ、１６．０mmol）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、その後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗標記化合物（１．７０ｇ、７２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２８６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０８８９】
ｂ）  １−［２−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ピペリジン−４−オール
実施例８８ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、２−クロロ−６−エトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルを２−クロロ−６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチル（１．７１ｇ、６．０mmol）に代えて、標記化合物を明黄色の固体（０．３８ｇ、２２％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２８６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０８９０】
ｃ）  ２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法を使用し、２−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オール（７７mg、０．３mmol）を３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３mmol）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物（７０mg、５２％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (s, 1), 6.92 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.51 (s, 6H), 1.32 (s, 3H)。
【０８９１】
実施例２２４
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
【０８９２】
【化２６１】
2011512380.tif 000266
【０８９３】
ａ）  ２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２１４ｇ、０．０２mmol）を、ＤＭＥ（１００mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）中の２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボン酸メチル（２．０７ｇ、１０mmol）と４−（トリフルオロメチル）フェニル−ボロン酸（１．９０ｇ、１０mmol）の混合物に加え、混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、氷水（１００mL）に加えた。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液（５０mL）で抽出した。合わせた水層を、２５％ ＨＣｌ（１００mL）を加えて酸性化し、その後酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。残留固体を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、標記化合物（１．８２ｇ、６０％）を明赤色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：３０１．２［（Ｍ−Ｈ）−］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (s, 1H), 8.33 and 7.84 (2 d, 2 x 2H)。
【０８９４】
ｂ）  ２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
塩化オキサリル（０．３８mL、４．５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３mL）を、ジクロロメタン（２０mL）中の２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３０３mg、１．０mmol）の懸濁液に加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロ−メタン（２５mL）に溶解し、溶液を６０％ジメチルアミン水溶液（１．２mL、１３．３mmol）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８mL）と一緒に１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２５mL）で希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてヘプタン／０〜４０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２１５mg、６５％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３３０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.24 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.80 d, 2H), 3.17 (s, 6H)。
【０８９５】
ｃ）  ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法を使用し、２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド（９９mg、０．３mmol）を３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３mmol）と反応させて、標記化合物を黄色の固体（７６mg、５１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４９７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.18 and 3.15 (2 s, 2 x 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０８９６】
実施例２２５
［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
【０８９７】
【化２６２】
2011512380.tif 000267
【０８９８】
ａ）  ［２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
塩化オキサリル（０．３８mL、４．５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３mL）を、ジクロロメタン（２０mL）中の２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３０３mg、１．０mmol）の懸濁液に加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロ−メタン（２５mL）に溶解し、溶液をモルホリン（０．１７４mL、２．０mmol）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８mL）と一緒に２０℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２５mL）で希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてヘプタン／０〜４０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２６０mg、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.25 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.80 d, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.74 (m, 4H)。
【０８９９】
ｂ）  ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法を使用し、２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド（１１２mg、０．３mmol）を３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３mmol）と反応させて、標記化合物を黄色の固体（４２mg、２７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５３９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.2-7.3 (2H), 6.91 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 and 3.69 (2 m, 2 x 4H), 2.31 (s, 3H)。
【０９００】
実施例２２６
１−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−シクロペンタノール
【０９０１】
【化２６３】
2011512380.tif 000268
【０９０２】
テトラヒドロフラン（２mL）中の２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル（９９mg、０．２mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン中のブタン−１，４−ビス（マグネシウムブロミド）の０．３M溶液（１．６mL、０．４９mmol）に０℃で１分間かけて加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて２０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５mL）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（４０mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１０mg、１０％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５１０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.20 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.85-2.25 (m, 4H)。
【０９０３】
実施例２２７
２−［２−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
【０９０４】
【化２６４】
2011512380.tif 000269
【０９０５】
ａ）  ４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−フェニルアミン
エタノール（１９mL）中の３−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］チアジアゾール（４２２mg、１．９mmol、ＣＡＳ ８００４０８−７７−９、Wilkins, D. J.; Bradley, P. A. Science of Synthesis(2004), 13, 277-295.）の懸濁液に、塩化スズ（II）（１．８６ｇ、９．５４mmol）を撹拌しながら加え、７０℃に４時間加熱した。混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。懸濁液を３０分間撹拌し、固体を濾別して、水で洗浄した。残留物をテトラヒドロフランと２〜３回加熱し、濾過した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルと撹拌し、固体を濾別し、ジエチルエーテル／ヘプタンで洗浄して、標記化合物を黄色の固体（３５５mg、９７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９２．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (d, 2H), 6.63 (d, 3H), 6.01 (BR s, 2H, NH2), 2.54 (s, 3H)。
【０９０６】
ｂ）  ２−［２−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
酢酸パラジウム（II）（３．６mg、０．０１６mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１１mg、０．０３２mmol）を、ジオキサン（１mL）中で窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。ジオキサン（１mL）に溶解したナトリウムtert.−ブチレート（２９mg、０．３mmol）、４−（３−メチル−［１，２，４−］チアジアゾール−５−イル）−フェニルアミン（３８mg、０．２０mmol）及び）２−［２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（７０mg、０．２２mmol）を加えた。反応物をマイクロ波オーブン中で１３０℃に３０分間加熱した。水を加え、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（１：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（２６mg、２８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４７２．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.45 (br s, 1H, NH), 7.39 (s, 1H), 3.72 (s, 1H, OH), 2.73 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)。
【０９０７】
実施例２２８
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
【０９０８】
【化２６５】
2011512380.tif 000270
【０９０９】
酢酸パラジウム（II）（５．４mg、０．０２４mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１７mg、０．０４８mmol）を、ジオキサン（３mL）中で窒素雰囲気下で２０分間撹拌した。ナトリウムtert.−ブチレート（４４mg、０．４５mmol）、３−メトキシ−４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３０mmol、ＣＡＳ ５６８５５６−２８−５；E. J. Iwanowicz et. al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(12), 2059-2063; 2003）及び４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（７２mg、０．３３mmol）を加えた。反応物をマイクロ波オーブン中で１３０℃に３０分間加熱した。水を加え、反応物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン、次に塩化メチレン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（３１mg、２７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８７．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.86 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.26-7.33 (m, 5H), 7.15 (br s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
【０９１０】
実施例２２９
２−｛６−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０９１１】
【化２６６】
2011512380.tif 000271
【０９１２】
ａ）  ２−クロロ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸
実施例２２４ａ）に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を４−クロロフェニルボロン酸（１．０４ｇ、５mmol）に代えて、標記化合物を明黄色の固体（０．７８ｇ、５８％）として得た。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：２６７．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
【０９１３】
ｂ）  ２−クロロ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
エタノール（５０mL）中の２−クロロ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１．３５ｇ、５．０mmol）の溶液に、予め塩酸ガスで飽和しているジエチルエーテル（１０mL）を加えた。反応混合物を２０℃で２４時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残留油状物を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を酢酸エチル／ヘプタンから結晶化して、標記化合物（１．１７ｇ、７８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：２９７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31 (s, 1H), 8.13 and 7.53 (2 d, 2 x 2H), 4.53 (q, 2H), 1.47 (t, 3H)。
【０９１４】
ｃ）  ２−［２−クロロ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（６mL）中の２−クロロ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸エチル（２９７mg、１．０mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの３M溶液（０．８０mL、２．４mmol）を−７０℃で２分間かけて加えた。反応混合物を−７０℃で３０分間、続いて０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０mL）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（４０mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてヘプタン／０〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、その後酢酸エチル／ヘプタンから結晶化して、標記化合物（１８５mg、６５％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２８３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.07 (d, 2H),7.80 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 3.16(s, 1H), 1.62 (s, 6H)。
【０９１５】
ｄ）  ２−｛６−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法を使用し、２−［２−クロロ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（１１２mg、０．３mmol）を４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３mmol）と反応させて、標記化合物を明黄色の固体（２８mg、２２％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04, 7.74, 7.63 and 7.50 (4 d, 4 x 2H), 7.20 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
【０９１６】
実施例２３０
２−｛６−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（２−エチル−オキサゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
【０９１７】
【化２６７】
2011512380.tif 000272
【０９１８】
実施例２２９ｄ）に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−フェニルアミンを４−（２−エチル−オキサゾール−５−イル）−フェニルアミン（５７mg、０．２mmol）に代えて、標記化合物を明黄色の固体（１２mg、１４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04, 7.74, 7.64 and 7.50 (4 d, 4 x 2H), 7.17 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.86 (q, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.40 (t, 3H)。
【０９１９】
実施例２３１
２−［２−［４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
【０９２０】
【化２６８】
2011512380.tif 000273
【０９２１】
ａ）  ２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸エチル
実施例２２９ｂ）に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、２−クロロ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸を２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１．８９ｇ、６．０mmol）に代えて、標記化合物を明黄色の固体（１．８３ｇ、８７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３３１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.34 (s, 1H), 8.30 and 7.82 (2 d, 2 x 2H), 4.55 (q, 2H), 1.48 (t, 3H)。
【０９２２】
ｂ）  ２−［２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
実施例２２９ｃ）に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、２−クロロ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸エチルを２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸エチル（６６１mg、２．０mmol）に代えて、標記化合物を明黄色の固体（４８６mg、７７％）として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.23 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 3.12 (s, 1H), 1.64 (s, 6H)。
【０９２３】
ｃ）  ２−［２−［４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法を使用し、２−［２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（９５mg、０．３mmol）を４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−フェニルアミン（５２mg、０．３mmol）と反応させて、標記化合物を明黄色の固体（２９mg、２１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.20, 7.78, 7.75 and 7.63 (4 d, 4 x 2H), 7.31 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
【０９２４】
実施例２３２
２−［２−［４−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
【０９２５】
【化２６９】
2011512380.tif 000274
【０９２６】
実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法を使用し、２−［２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（９５mg、０．３mmol）を４−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−フェニルアミン（５６mg、０．３mmol）と反応させて、標記化合物を明黄色の固体（７２mg、５１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４６９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.20, 7.78, 7.75 and 7.63 (4 d, 4 x 2H), 7.31 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
【０９２７】
実施例２３３
２−［２−［３−メトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
【０９２８】
【化２７０】
2011512380.tif 000275
【０９２９】
実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法を使用し、２−［２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（９５mg、０．３mmol）を３−メトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルアミン（６６mg、０．３mmol）と反応させて、標記化合物を明黄色の固体（３６mg、２４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５０１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (2 s, 2 x 1H), 7.10 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)。
【０９３０】
実施例２３４
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
【０９３１】
【化２７１】
2011512380.tif 000276
【０９３２】
ａ）  ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾニトリル
アセトニトリル（１０mL）中の３−シアノ−４−フルオロニトロベンゼン８３１mg（５mmol）、４−メチルイミダゾール０．８２ｇ（１０mmol）及び炭酸カリウム１．３８ｇ（１０mmol）の懸濁液を、２０℃で６０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと１N水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をエタノール／水から結晶化して、標記化合物（０．６５ｇ、５７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)。
【０９３３】
ｂ）  ５−アミノ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
酢酸エチル（１０mL）で溶解した２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾニトリル０．６５ｇ（２．８４mmol）を、１０％パラジウム担持炭１５０ｍｇの存在下で水素雰囲気下、２０℃で５時間水素化した。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液の溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥させて、標記化合物（０．４５ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：199.1 (100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 7.72 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.15 (s, 3H)。
【０９３４】
ｃ）  ５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法を使用し、２−［２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（９５mg、０．３mmol）を３−メトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルアミン（５９mg、０．３mmol）と反応させて、標記化合物を明黄色の固体（９１mg、６３％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４７９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.31 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.17 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。
【０９３５】
実施例２３５
２−［２−［３−メチル−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
【０９３６】
【化２７２】
2011512380.tif 000277
【０９３７】
ａ）  ４−メチル−１−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
アセトニトリル（２０mL）中の２−クロロ−５−ニトロ−トルエン（２．０ｇ、１２mmol）、４−メチルイミダゾール（１．０ｇ、１２mmol）及び炭酸セシウム（５．７ｇ、１７．５mmol）の混合物を、１５時間還流した。反応混合物を冷却し、水を加えてクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．２７ｇ、５０％）を僅かに褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２１８．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０９３８】
ｂ）  ３−メチル−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン
酢酸エチル（４０mL）及びエタノール（２０mL）中の４−メチル−１−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．２６ｇ、５．８mmol）と塩化第一スズ二水和物（６．８１ｇ、３０．２mmol）の混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水を加えてクエンチし、炭酸水素ナトリウムで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗標記化合物（１．０８ｇ、９９％）を黄色を帯びたガム状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１８８．４（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０９３９】
ｃ）  ２−［２−［３−メチル−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール
実施例１ｅ）に記載の手順と同様の方法を使用し、２−［２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（９５mg、０．３mmol）を３−メトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルアミン（５６mg、０．３mmol）と反応させて、標記化合物を明黄色の固体（３８mg、２７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.88 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。
【０９４０】
実施例２３６
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン
【０９４１】
【化２７３】
2011512380.tif 000278
【０９４２】
ａ）  ４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン
標記化合物を、Organic Letters 8, 3421 (2006)に記載の方法により、４−ブロモ−２−メチルピリジン及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製した。褐色を帯びた固体（収率＝１８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１８５．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.80 (s, 1H), 8.57 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.74 8.34 (d, 1H), 7.51 (dxd, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (dxd, 1H), 6.65 (dxd, 2H), 5.48 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)。
【０９４３】
ｂ）（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例６２と同様にして、４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン及び２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンから調製した。黄色を帯びた固体（収率＝３３％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２９１．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.73 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.55 (s, 1H); 7.47 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 2.50 (s, 3H hidden in DMSO-peak), 2.34 (s, 6H)。
【０９４４】
実施例２３７
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン
【０９４５】
【化２７４】
2011512380.tif 000279
【０９４６】
標記化合物を、実施例６２と同様にして、４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン及び４−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン（実施例４３ａ）から調製した。黄色を帯びた固体（収率＝４８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６７．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.77 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
【０９４７】
実施例２３８
Ｎ４−（５−tert−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０９４８】
【化２７５】
2011512380.tif 000280
【０９４９】
酢酸パラジウム（II）（５．４mg、０．０２４mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１７mg、０．０４８mmol）を、窒素雰囲気下、２０℃で１０分間ジオキサン（２．７mL）中で撹拌した。ナトリウムtert.−ブトキシド（４４mg、０．４５mmol）、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（６１mg、０．３０mmol）及び（５−tert−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（９４mg、０．３３mmol、WO2008099210）を加えた。反応物をマイクロ波オーブン中で２００℃に３０分間加熱した。酢酸パラジウム（II）（５．４mg、０．０２４mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（１７mg、０．０４８mmol）、炭酸ナトリウム（４８mg、０．４５mmol）、（５−tert−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（８５mg、０．３mmol）及びジオキサン（１mL）を加えた。反応物をマイクロ波オーブン中で２００℃に３０分間再び加熱した。水を冷却した反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール（１９：１  v/v）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（４１mg、３０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５１．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.45 (br s, 1H, NH), 6.11 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。
【手続補正書】
【提出日】平成22年10月19日(2010.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2011512380.tif 000310
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２あるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、オキサゾリル基以外の５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｚは、ＣＨ、又はＮであり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＣＲ４＝ＣＲ５、ＣＨ−ＣＲ４＝Ｎ、ＣＨ−ＣＲ４＝ＣＲ５、又はＮ−ＮＨであり；そしてここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３，４と更なる環を形成してもよいが、但し、Ｘ−Ｙが、ＣＨ−ＣＲ４＝ＣＲ５又はＣＨ−ＣＲ４＝Ｎである場合、Ｚは、Ｎであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるが、但し、Ｒ４は、ヒドロキシ又はＮＲ８２であることもでき；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩［但し、２−ピリミジンアミン，Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（３−ピリジニル）−を除き、そして但し、Ｘ−Ｙが、−Ｎ−ＣＲ４＝ＣＲ５−、及びＺが、Ｎである場合、Ｌは、ＮＲ８ではない］。
【請求項２】
式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
2011512380.tif 000311
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、オキサゾリル基以外の５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるが、但し、Ｒ４は、ヒドロキシ又はＮＲ８２であることができ、
そしてここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３，４と更なる環を形成してもよく；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもできる］で示される、請求項１記載の化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩［但し、２−ピリミジンアミン，Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（３−ピリジニル）−を除く］。
【請求項３】
式（Ｉ−Ａ−１）：
【化３】
2011512380.tif 000312
［式中、
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２あるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるが、但し、Ｒ４は、ヒドロキシ又はＮＲ８２であることもでき；
そしてここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３，４と更なる環を形成してもよく；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもできる］で示される、請求項２記載の化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩［但し、２−ピリミジンアミン，Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（３−ピリジニル）−を除く］。
【請求項４】
化合物が、下記：
（４−ベンジル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［５−メチル−４−（１−フェニル−エチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−クロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−６−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ピリミジン−２−イル｝−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
４−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４−エトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（４−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
２−｛６−エトキシ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−オール、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
［４−ブチル−６−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル、
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル、
［５−エチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−プロピル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−メトキシ−４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（４−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
４−ベンジル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−５−フェニル−ピリミジン−２−イル］−アミン、
６−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４−イソブチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４，６−ジエチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−メチル−６−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（４−フラン−２−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４，６−ジイソプロピル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
６−イソプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
６−シクロプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチル、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−エチル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−イソプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−シクロプロピル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−tert−ブチル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール、
１−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−エタノン、
３−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ペンタン−３−オール、
２−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール、
２−｛６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛６−（２−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
２−［２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール、
２−｛６−ジメチルアミノ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール、
１−｛６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−ピペリジン−４−オール、
１−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−シクロペンタノール、
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル、又は
２−［２−［３−メチル−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オールである、
請求項３記載の式（Ｉ−Ａ−１）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ１−Ａｒが、２−メチル−イミダゾール−１−イル、３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、４−ピリジン−４−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、又はオキサゾール−５−イルである、請求項２記載の式（Ｉ−Ａ）で示される化合物。
【請求項６】
化合物が、下記：
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニル］−アミン、
２−［２−［３−メトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン、又は
（４−ベンジル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミンである、
請求項５記載の式（Ｉ−Ａ）で示される化合物。
【請求項７】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化４】
2011512380.tif 000313
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２あるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、オキサゾリル基以外の５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるか、又はヒドロキシもしくはＮＲ８２であり；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される、請求項１記載の化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項８】
化合物が、
（６−ベンジル−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、又は
｛６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンである、
請求項７記載の式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物。
【請求項９】
式（Ｉ−Ｃ）：
【化５】
2011512380.tif 000314
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２あるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、オキサゾリル基以外の５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるか、又はヒドロキシもしくはＮＲ８２であり；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される、請求項１記載の化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項１０】
化合物が、（２−ベンジル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンである、請求項９記載の式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ−Ｄ）：
【化６】
2011512380.tif 000315
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２あるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、オキサゾリル基以外の５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル（フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている）であるが、但し、Ｒ４は、ヒドロキシ又はＮＲ８２であることもでき、
そしてここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）３，４と更なる環を形成してもよく；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることができ；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される、請求項１記載の化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項１２】
化合物が、下記：
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−フェニル−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２，６−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、又は
［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノールである、
請求項１１記載の式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ−Ｅ）：
【化７】
2011512380.tif 000316
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
Ｌが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）２ＮＲ８２であるか、又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されている）であるか、又は（ＣＨ２）０，１−アリールであるか、又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（これらの環は、場合により、１個以上のＲ’で置換されている）であるか、或いは
Ｌが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、−ＣＲ６Ｒ７−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いは
Ｌが、ＮＲ８である場合、
ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか、或いは
Ｌが、Ｃ（Ｏ）である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ又はＮＲ８２であり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、ＳＦ５であるか、又は５員ヘテロアリール基（これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ａｒは、オキサゾリル基以外の５員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり；
Ｌは、結合、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−、−ＮＲ８−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成するが、但し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルである］で示される、請求項１記載の化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項１４】
化合物が、下記：
［５−（４−クロロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、又は
［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンである、
請求項１３記載の式（Ｉ−Ｅ）で示される化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４に定義されている式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）  式（ＩＩ）：
【化８】
2011512380.tif 000317
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2011512380.tif 000318
で示される化合物と反応させること、又は、代替的に、式（ＩＶ）：
【化１０】
2011512380.tif 000319
で示される化合物を、式（Ｖ）もしくは式（ＶＩ）：
【化１１】
2011512380.tif 000320
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【化１２】
2011512380.tif 000321
［式中、置換基は、請求項１に記載されている意味を有する］で示される化合物とすること、又は、代替的に、式（ＩＶ）：
【化１３】
2011512380.tif 000322
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2011512380.tif 000323
［式中、Ｒは、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物と反応させて、式（ＸＸＶＩ）：
【化１５】
2011512380.tif 000324
で示される化合物とすること、これは更に変換して、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物としてもよく、或いは
ｂ）  式（ＩＩ）：
【化１６】
2011512380.tif 000325
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2011512380.tif 000326
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１８】
2011512380.tif 000327
［式中、置換基は、請求項１に記載されている意味を有する］で示される化合物とすること、或いは
ｃ）  式（ＩＩ）：
【化１９】
2011512380.tif 000328
で示される化合物を、式（ＩＸ）：
【化２０】
2011512380.tif 000329
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｃ）：
【化２１】
2011512380.tif 000330
［式中、置換基は、請求項１に記載されている意味を有する］で示される化合物とすること、或いは
ｄ）  式（ＩＩ）：
【化２２】
2011512380.tif 000331
で示される化合物を、式（Ｘ）：
【化２３】
2011512380.tif 000332
で示される化合物と反応させること、又は、代替的に、式（ＸＩ）：
【化２４】
2011512380.tif 000333
で示される化合物を、式（ＸＩＩ）：
【化２５】
2011512380.tif 000334
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｄ）：
【化２６】
2011512380.tif 000335
［式中、置換基は、請求項１に記載されている意味を有する］で示される化合物とすること、或いは
ｅ）  式（ＸＩＩＩ）：
【化２７】
2011512380.tif 000336
で示される化合物を、式（ＸＩＶ）：
【化２８】
2011512380.tif 000337
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｅ）：
【化２９】
2011512380.tif 000338
［式中、置換基は、請求項１に記載されている意味を有する］で示される化合物とすること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法により又は同等の方法により製造される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の１種以上及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する、医薬。
【請求項１８】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置のための、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
先に記載の発明。
【国際調査報告】
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