(57)【要約】【課題】シロスタゾールの適応対象となる患者、特に高齢の患者および嚥下障害を呈する患者に対し、優れた口腔内崩壊性錠剤を提供する必要があった。【解決手段】シロスタゾール、マンニトール、マンニトール以外の糖類、無機物、および崩壊剤、並びに有機賦形剤および流動化剤を含有する口腔内崩壊錠。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シロスタゾールと、２種以上の糖類の複合粒子中に無機物および崩壊剤が均一に分散してなる造粒粒子を含有する口腔内崩壊錠。
【請求項２】
流動化剤をさらに配合する、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
流動化剤を０．２〜２重量％配合する、請求項２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
流動化剤が含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、および重質無水ケイ酸から選ばれる１種または２種以上である請求項３に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
流動化剤が含水二酸化ケイ素、および／または軽質無水ケイ酸である請求項４に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
有機賦形剤をさらに含有する、請求項１から請求項５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
有機賦形剤がデンプン類およびセルロース類から選ばれる１種または２種以上である請求項６に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
デンプン類がトウモロコシデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチから選ばれる１種または２種以上である請求項７に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
デンプン類がトウモロコシデンプンである請求項８に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
セルロース類が結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースから選ばれる１種または２種以上である請求項７に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１１】
セルロース類が結晶セルロースである請求項１０に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１２】
有機賦形剤が結晶セルロースおよびトウモロコシデンプンである請求項７に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１３】
さらに、所望により、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、香料、結合剤、および着色剤からなる群から選択される１種または２種以上添加剤を含んでいてもよい請求項１から請求項１２のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１４】
甘味剤がアスパルテームである、請求項１３に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１５】
外部滑沢打錠法により圧縮成形されたものである、請求項１〜１４のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１６】
（ａ）シロスタゾールと流動化剤を混合するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）で調製した混合粉末に有機賦形剤、造粒粒子およびその他の添加剤を混合するステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物を錠剤に圧縮するステップとを含む口腔内崩壊錠の調製方法。
【請求項１７】
ステップ（ｃ）の錠剤の圧縮方法が外部滑沢打錠法である、請求項１６に記載の調製方法。
【請求項１８】
２種以上の糖類の複合粒子中に無機物および崩壊剤が均一に分散してなる造粒粒子中の糖類が、マンニトールと、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、パラチニットおよびパラチノースから選ばれた１種以上のマンニトール以外の他の糖との組み合わせからなる請求項１から請求項１５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１９】
（ａ）糖類４０〜９０重量部、（ｂ）無機物１〜３０重量部、（ｃ）崩壊剤５〜４０重量部であって、かつ成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総量が１００重量部からなり、（ａ）の糖類がマンニトール：マンニトール以外の糖類＝９８：２〜６７：３３の割合からなる造粒粒子である請求項１８に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項２０】
２種以上の糖類がマンニトールとキシリトールである請求項１９に記載の口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シロスタゾール口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
シロスタゾールは、下記式（１）で示される６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリルであって、高い血小板凝集抑制作用を示すほか、ホスホジエステラーゼ阻害作用、抗潰瘍作用、降圧作用、消炎作用などを有することから、慢性動脈閉塞症に基づく虚血性諸症状の治療薬として臨床的に広く用いられており、さらに「脳梗塞（心原生脳塞栓症を除く）発症後の再発抑制」の効能・効果が追加承認となっている薬剤である（特許文献１）。既に、プレタール錠５０ｍｇ、プレタール錠１００ｍｇおよびプレタール散２０％（大塚製薬株式会社、いずれも登録商標）が販売されている。
【化１】
2011513194.tif 000002
【０００３】
シロスタゾールを用いる患者においては、その適応疾患から高齢者の占める割合が高い。一般に摂食・嚥下機能は、年齢が高くなるとともに低下してくるといわれている。また２００３年から新たに適応対象となった脳梗塞患者の中には、脳梗塞後遺症として軽度から中等度の嚥下障害を呈する患者の存在が知られている。これらの患者への投薬は、障害が軽度から中等度の場合（水分誤嚥、機会誤嚥）は、ゼリーやプリン、粥などと一緒に内服する、または水の代わりにトロミ付きの液体で内服する等工夫して経口投与されるのが実情である。なお、水分誤嚥、機会誤嚥の患者は、飲水は困難であるが唾液の飲み込みは可能であることが知られている。
【０００４】
本発明者らは以前、水なしで服薬可能な新規なシロスタゾール製剤を開発するべく種々検討を行い、剤型を散剤とし、マンニトールを配合することで、口腔内で崩壊可能な製剤となり得ることを見出した（特許文献２）。
【０００５】
しかしながら、散剤や顆粒剤では、開封時での取り扱い上の問題や口腔内に付着するなどの問題があり、高齢者や嚥下の困難な患者にとっては必ずしも満足できるものではない。このような問題を解決する目的で、水なしでも容易に服用でき、且つ手軽に随時服用することができるシロスタゾールの口腔内崩壊錠の開発が切望されていた。
【０００６】
特許文献３〜５には、口腔内速崩壊性錠剤を製造するのに適した組成物として、一定の糖類、崩壊剤および無機賦形剤を特定の割合で含有する組成物が報告されている。また、特許文献６には、これらの組成物を改良して、さらに滑沢剤、崩壊助剤、結合剤を加えることで、さらに優れた口腔内速崩壊性錠剤を製造できうることが開示されている。しかしながら、これらの開示された速崩壊性錠剤に含まれている有効成分は、極限られた化合物でしか試行して確認されておらず、またベヒクルの組成物の各賦形剤についても多岐にわたる選択肢があり、しかもそれらの含量も一定の範囲が定められているのみであった。果たしてこれらの開示された組成物を用いてシロスタゾールにおいても良好な口腔内速崩壊性錠剤を製造することができるか、あるいは多岐にわたる各賦形剤の選択肢の中からシロスタゾールの口腔内速崩壊性錠剤に適したものを選択できるのかは、不明であり、実際非常に多くの実験を行う必要があり、これらの範囲から良好な組成物を見出せるかは容易なこととは考えられなかった。特に、シロスタゾールは、水に難溶であり、また１回投与量が多いため有効成分の割合が多い錠剤または大きな錠剤が要求されるという要因も含んでおり、また崩壊性の悪さからザラツキやパサツキがあり服用感が悪いなどの問題点もあり、これらの文献で実際に試行されている医薬成分より困難であると考えられた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭５６−４９３７８号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００７／００１０８６号
【特許文献３】特許第３８４１８０４号
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００５／０３７２５４号
【特許文献５】国際公開ＷＯ２００５／０３７３１９号
【特許文献６】国際公開ＷＯ２００７／０２９３７６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記のように、シロスタゾールの適応対象となる多くの患者、特に高齢の患者および嚥下障害を呈する患者に対し、口腔内で崩壊し、水なしで服用可能となるシロスタゾール口腔内崩壊経口剤、特に取り扱い容易な錠剤が切望されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特許文献６に記載された組成物にシロスタゾールを適用させることで、良好な口腔内崩壊性を有する錠剤を製造できることを見出し、更に特許文献６に記載された組成物の中で、特定の賦形剤およびその含有比率を選択することにより、より優れた口腔内崩壊性、製剤特性、製造上の利点等を有したシロスタゾール口腔内崩壊錠剤を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は以下の発明に関する。
【００１１】
本発明は、シロスタゾールと、２種以上の糖類の複合粒子中に無機物および崩壊剤が均一に分散してなる造粒粒子を含有する、良好な崩壊性を有し、服用感に優れ、かつ十分な硬度を有する口腔内崩壊錠を提供する。
【００１２】
また、本発明は、シロスタゾール、２種以上の糖類の複合粒子中に無機物および崩壊剤が均一に分散してなる粒子、流動化剤を含有する口腔内崩壊錠を提供する。また、本発明は、有機賦形剤をさらに含有する口腔内崩壊錠を提供する。
【００１３】
さらに本発明は、シロスタゾール、２種以上の糖類の複合粒子中に無機物および崩壊剤が均一に分散してなる粒子、流動化剤および有機賦形剤に、所望により滑沢剤、甘味剤、矯味剤、香料、結合剤、および着色剤からなる群から選択される１種または２種以上添加剤を含有する口腔内崩壊錠を提供する。
【００１４】
さらに本発明は、（１）シロスタゾールに流動化剤を十分に混合した後、（２）２種以上の糖類の複合粒子中に無機物および崩壊剤が均一に分散してなる粒子、有機賦形剤、滑沢剤、甘味剤を添加し、（３）混合した後、（４）外部滑沢打錠法により圧縮成形される口腔内崩壊錠を提供する。
【００１５】
本発明の好適な上記口腔内崩壊剤の組成は、
（１）シロスタゾール、
（２）噴霧乾燥によりマンニトールとキリシトールが複合粒子を形成し、無機物および崩壊剤が複合粒子中に均質に分散してなる組成物であって、（ａ）マンニトールとキシリトールとの組み合わせからなる糖類が４０〜９０重量部；（ｂ）無機賦形剤が１〜３０重量部；（ｃ）崩壊剤が５〜４０重量部であって、かつ成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総量が１００重量部となるように成分（ａ）〜（ｃ）を含み、マンニトールとキシリトールとの重量比が９８：２〜６７：３３であることを特徴とする組成物、および
（３）有機賦形剤としてデンプン類およびセルロース類から選ばれる１種または２種以上、及び流動化剤として含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、および重質無水ケイ酸から選ばれる１種または２種以上からなる群から選ばれる少なくとも１種の成分、
を含有する。更に好ましくは、ここで有機賦形剤としては、デンプン類がトウモロコシデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチから選ばれる１種または２種以上であり、セルロース類が結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースから選ばれる１種または２種以上である。最も好ましくは、デンプン類がトウモロコシデンプンであり、セルロース類が結晶セルロースである。
また、更に好ましい流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、および重質無水ケイ酸から選ばれる１種または２種以上であり、最も好ましくは、含水二酸化ケイ素、および／または軽質無水ケイ酸である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、シロスタゾールの適応対象となる多くの患者、特に高齢の患者および嚥下障害を呈する患者に対し、口腔内で速崩壊性を有し、服用感もよく、かつ硬度にも優れた口腔内崩壊錠を提供することができる。本発明により提供されるシロスタゾール口腔内崩壊錠は、口腔内で速やかに崩壊し服用感の良好なものであり、市販のシロスタゾール錠と同等の溶出性を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の口腔内崩壊錠は、シロスタゾールに２種以上の糖類の複合粒子中に無機物および崩壊剤が均一に分散してなる粒子を配合したものである。そのなかでも特に、シロスタゾールに２種以上の糖類の複合粒子中に無機物および崩壊剤が均一に分散してなる粒子、流動化剤および有機賦形剤を配合して得られる口腔内崩壊錠である。
【００１８】
シロスタゾールは、例えば、特許文献１の方法により製造することができる。
【００１９】
本発明で用いる「２種以上の糖類の複合粒子中に無機物および崩壊剤が均一に分散してなる造粒粒子」（以下、造粒粒子という。）は、マンニトールとマンニトール以外の糖類、崩壊剤、無機物を水に分散させたあと噴霧乾燥することによって得られる。具体的には、特許文献４または特許文献５に記載の方法によって製造される口腔内崩壊性錠剤用の組成物である。造粒粒子中に含まれる２種以上の糖類はマンニトールとマンニトール以外の糖類の組み合わせとなる。糖類とは糖および糖アルコールをいう。マンニトール以外の糖類とは、例えば、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、パラチニットおよびパラチノースなどから選ばれる少なくとも１種以上である。好ましくは、マンニトールとキシリトールの組み合わせがよい。マンニトールとマンニトール以外の糖類との重量比は、マンニトール：マンニトール以外の糖類＝９８：２〜６７：３３、好ましくはマンニトール：マンニトール以外の糖類＝９７：３〜８７：１３、さらに好ましくは、マンニトール：マンニトール以外の糖類＝９６：４〜８９：１１である。
【００２０】
本発明の造粒粒子に含まれる無機物としては、アルミニウム、マグネシウムおよびカルシウムのいずれかを１種以上含有する医薬上許容される無機酸化合物が好ましく、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、ハイドロタルサイト、ケイ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、炭酸マグネシウムなどから選ばれる少なくとも１種以上である。より好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、ハイドロタルサイト、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムおよび乾燥水酸化アルミニウムゲルから選ばれる少なくとも１種以上であり、さらに好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、無水リン酸水素カルシウムおよび炭酸カルシウムから選ばれる少なくとも１種以上である。これらの無機物の平均粒子径としては０．１〜１００μｍであり、好ましくは１〜６０μｍであり、更に好ましくは１〜４０μｍである。所望の平均粒径を得るために、常法によって粉砕処理したものを用いることができる。
【００２１】
本発明の造粒粒子に含まれる崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび結晶セルロースから選ばれる少なくとも１種以上が好ましく、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、複数の混合物として用いることがより好ましい。中でもクロスポビドンと結晶セルロースを用いることがさらに好ましい。クロスポビドンと結晶セルロースを用いる場合、クロスポビドンと結晶セルロースの重量比は、５：８〜１５：２２、好ましくは５：１０〜１４：２２、更に好ましくは６：１２〜１３：２１である。上記の崩壊剤は、本発明の組成物内での均質分散性や口腔内でのざらつきを防ぐため、平均粒径０．１〜１００μｍであるのが好ましく、より好ましくは１〜６０μｍ、更に好ましくは１〜４０μｍである。所望の平均粒径を得るために、常法によって粉砕処理したものを用いることができる。
【００２２】
造粒粒子中の各成分の配合量は造粒粒子全体の１００重量部に対して、糖類４０〜９０重量部、無機物１〜３０重量部、崩壊剤５〜４０重量部であり、好ましくは造粒粒子全体の１００重量部に対して、糖類５０〜８０重量部、無機物２〜１５重量部、崩壊剤１０〜３６重量部である。さらに好ましくは、造粒粒子全体の１００重量部に対して、糖類６２〜７８重量部、無機物３〜８重量部、崩壊剤１８〜３４重量部である。造粒粒子の製造方法は、一般に用いられている方法、例えば噴霧乾燥法、流動層造粒乾燥法、攪拌造粒法、湿式押出造粒法などの湿式造粒法で製造できるが、特許文献６に記載の方法を用いることができる。これら造粒粒子としては、例えば市販のＦ-ＭＥＬＴ（登録商標、富士化学工業株式会社製）として入手できる。
【００２３】
当該造粒粒子の配合量は、通常、口腔内崩壊錠１００重量％あたり、１０〜６０重量％、好ましくは２０〜４０重量％程度である。
【００２４】
本発明に用いられる「流動化剤」としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸などが挙げられる。好ましくは軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素がよい。さらに好ましくは軽質無水ケイ酸がよい。これら成分を１種、または２種以上用いてもよい。口腔内崩壊錠１００重量％あたりの当該流動化剤の配合量としては、０．２〜２重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％程度である。
【００２５】
本発明の固形製剤に配合される「有機賦形剤」としては、例えばセルロース類、デンプン類が挙げられる。セルロース類としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。好ましくは結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースがよい。さらに好ましくは結晶セルロースがよい。デンプン類としては、トウモロコシデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、コムギコデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。好ましくはトウモロコシデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチがよい。さらに好ましくはトウモロコシデンプンがよい。これら成分を１種、または２種以上用いてもよい。好ましくは、結晶セルロースおよびトウモロコシデンプンを用いるのがよい。口腔内崩壊錠１００重量％あたりの当該有機賦形剤の配合量としては、５〜６０重量％、好ましくは１０〜３０重量％程度である。
【００２６】
また、本発明の口腔内崩壊錠における崩壊性、成形性を損なわない範囲であれば、錠剤の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、例えば、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、香料、結合剤、着色剤などが挙げられる。
【００２７】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸やステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、コロイドシリカ、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。この中でも、ステアリン酸またはその金属塩が好ましく、ステアリン酸マグネシウムがより好ましい。滑沢剤の配合量は、口腔内崩壊錠１００重量％あたり、通常０．０１〜１重量％であり、好ましくは０．１〜０．６重量％である。
【００２８】
甘味剤としては、例えば、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、サッカリンまたはその塩、グリチルリチン酸またはその塩、ステビアまたはその塩、スクラロース、ソーマチンなどが挙げられる。
【００２９】
矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸またはその塩、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸またはその塩、無水クエン酸、Ｌ−グルタミン酸またはその塩、コハク酸またはその塩、酢酸、酒石酸またはその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸またはその塩、リンゴ酸またはその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、ハチミツが挙げられる。
【００３０】
香料とは、着香剤といわれるものを含み、例えばオレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油などが挙げられる。
【００３１】
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、アラビアゴム末、ゼラチン、カンテン、デキストリン、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
【００３２】
着色剤としては、例えば、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号などの食用色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、抹茶末などが挙げられる。
【００３３】
これらの添加剤成分は通常、任意の量を単独あるいは混合して使用することができる。本発明にかかる口腔内崩壊錠の具体的な製造方法としては、シロスタゾールおよび他の製剤原料を量り取り、Ｖ型混合機などの適当な混合機で混合した錠剤用混合末を、直接圧縮打錠して製造する方法などが挙げられる。
【００３４】
錠剤用混合末を得るために撹拌造粒機により強力に混合する方法や粉砕機により混合粉砕する方法を用いてもよい。また、乾式造粒機により圧縮造粒する方法や、必要により結合剤を分散または溶解させた水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコールまたはこれらの混合液を用いて湿式造粒を行う方法、さらには２つ以上の別群に分けて錠剤用混合末を製造する方法などを用いてもよい。錠剤用混合末を製造する際には必要に応じ、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、香料、結合剤、着色剤などを混合してもよい。
【００３５】
最初に、シロスタゾールと流動化剤を十分に混合し、その上に有機賦形剤、造粒粒子、甘味剤および滑沢剤を加え、さらに十分混合することが好ましい。
【００３６】
このようにして得られた錠剤用混合末を、例えば単発打錠機、ロータリー式打錠機などを用いて２００ｋｇ〜６００ｋｇ／杵の圧力を加え圧縮成形する。これより圧力が低いと錠剤硬度が不足し取扱上十分な硬度を確保できず、圧力が高いと崩壊が遅延するため好ましくない。
【００３７】
圧縮成形については、通常の打錠法を用いることができるが、外部滑沢打錠法を使用することもできる。外部滑沢打錠法により、滑沢剤の添加量を減らし、さらに崩壊速度を速くし、かつ錠剤硬度を向上させることができる。
【００３８】
本発明の口腔内崩壊錠の成形に関しては、どのような形状も採用することができ、例えば丸形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状および積層錠、有核錠などであってもよく、さらには一般に被覆製剤の製造において用いられるコーティング法によって被覆されていてもよい。また、識別性向上のためのマーク、文字などの刻印さらには分割用の割線を付けても良い。
【００３９】
本発明の口腔内崩壊錠は、唾液により、口腔内で速やかに崩壊し、滑らかに服用することが可能である。代表的には硬度（錠剤硬度計による測定値）が３０Ｎ以上であり、健常成人での口腔内崩壊時間が通常９０秒以内、好ましくは６０秒以内、より好ましくは４０秒以内であることが望ましい。
【００４０】
本発明で定義される添加剤、例えば、無機物、崩壊剤、糖類、流動化剤、有機賦形剤、デンプン、セルロース、添加剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、香料、結合剤、着色剤などは、単一としてあるいは複数の種類の成分として表現されていても、１種類の成分、複数種類の成分、および複数種類の成分の混合物を包含する。
【実施例１】
【００４１】
以下に実施例及び対照例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４２】
（実施例１）
シロスタゾール粉末４０重量部に造粒粒子（エフメルト、富士化学工業株式会社製）３９．２重量部、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社製）２０重量部、メントール（高砂香料株式会社製）０．２重量部、アスパルテーム（味の素製）０．２重量部およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．４重量部を混合後、ロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳＩＩ型、畑鐵工所製、９ｍｍφ、隅角平面の杵）を用いて、１錠２５０ｍｇ、錠剤硬度５０Ｎとなるように打錠して錠剤を得た。
【００４３】
（実施例２）
シロスタゾール粉末４０重量部に造粒粒子（エフメルト、富士化学工業株式会社製）３９．２重量部、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社製）１０重量部、トウモロコシデンプン（日食コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工製）１０重量部、メントール（高砂香料株式会社製）０．２重量部、アスパルテーム（味の素製）０．２重量部およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．４重量部を混合後、ロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−ＩＩ型、畑鐵工所製、９ｍｍφ、隅角平面の杵）を用いて、１錠２５０ｍｇ、錠剤硬度５０Ｎとなるように打錠して錠剤を得た。
【００４４】
（実施例３）
シロスタゾール粉末４０重量部に造粒粒子（エフメルト、富士化学工業株式会社製）３９．２重量部、コメデンプン（ミクロパール、島田化学工業製）２０重量部、メントール（高砂香料株式会社製）０．２重量部、アスパルテーム（味の素製）０．２重量部およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．４重量部を混合後、ロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−ＩＩ型、畑鐵工所製、９ｍｍφ、隅角平面の杵）を用いて、１錠２５０ｍｇ、錠剤硬度５０Ｎとなるように打錠して錠剤を得た。
【００４５】
（実施例４）
シロスタゾール粉末４０重量部と含水二酸化ケイ素（アドソリダー１０２、フロイント産業株式会社製）０．５重量部を混合した後、造粒粒子（エフメルト、富士化学工業株式会社製）３３．７重量部、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社製）１５重量部、トウモロコシデンプン（日食コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工製）１０重量部、メントール（高砂香料株式会社製）０．２重量部、アスパルテーム（味の素製）０．２重量部およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．４重量部を混合後、ロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−ＩＩ型、畑鐵工所製、９ｍｍφ、隅角平面の杵）を用いて、１錠２５０ｍｇ、錠剤硬度５０Ｎとなるように打錠して錠剤を得た。
【００４６】
（実施例５）
シロスタゾール粉末４０重量部と軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）０．５重量部を混合した後、造粒粒子（エフメルト、富士化学工業株式会社製）３３．７重量部、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社製）１５重量部、トウモロコシデンプン（日食コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工製）１０重量部、メントール（高砂香料株式会社製）０．２重量部、アスパルテーム（味の素製）０．２重量部およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．４重量部を混合後、ロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−ＩＩ型、畑鐵工所製、９ｍｍφ、隅角平面の杵）を用いて、１錠２５０ｍｇ、錠剤硬度５０Ｎとなるように打錠して錠剤を得た。
【００４７】
（実施例６）
シロスタゾール粉末４０重量部と軽質無水ケイ酸（アエロジル３８０、日本アエロジル株式会社製）０．５重量部を混合した後、造粒粒子（エフメルト、富士化学工業株式会社製）３３．７重量部、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社製）１５重量部、トウモロコシデンプン（日食コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工製）１０重量部、メントール（高砂香料株式会社製）０．２重量部、アスパルテーム（味の素製）０．２重量部およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．４重量部を混合後、ロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−ＩＩ型、畑鐵工所製、９ｍｍφ、隅角平面の杵）を用いて、１錠２５０ｍｇ、錠剤硬度５０Ｎとなるように打錠して錠剤を得た。
【００４８】
（実施例７）
シロスタゾール粉末４０重量部と含水二酸化ケイ素（アドソリダー１０２、フロイント産業株式会社製）０．５重量部を混合した後、造粒粒子（エフメルト、富士化学工業株式会社製）３３．７重量部、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社製）１０重量部、トウモロコシデンプン（日食コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工製）１５重量部、メントール（高砂香料株式会社製）０．２重量部、アスパルテーム（味の素製）０．２重量部およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．４重量部を混合後、ロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−ＩＩ型、畑鐵工所製、９ｍｍφ、隅角平面の杵）を用いて、１錠２５０ｍｇ、錠剤硬度５０Ｎとなるように打錠して錠剤を得た。
【００４９】
（対照例１）
エリスリトール（日研化学社製）１９２ｇおよびトウモロコシデンプン（日食コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工製）１００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）８ｇおよびシロスタゾール粉末１００ｇを流動造流乾燥機（マルチプレックスＭＰ−１、パウレック社製）に投入し、精製水を結合液として噴霧して造粒を行い、そのまま乾燥して顆粒Ａを得た。顆粒Ａ ４００ｇに対し、崩壊剤としてＰＶＰ−ＸＬ（ＩＳＰ社製）４０ｇおよび滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、連続打錠機（８１２ＨＵＫ、菊水製作所製）を用いて打錠し、シロスタゾール１００ｍｇを含有する、全量４４２ｍｇ、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
【００５０】
（対照例２）
トウモロコシデンプン（日食コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工製）９４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）６ｇおよびシロスタゾール粉末１００ｇを流動造流乾燥機（マルチプレックスＭＰ−１、パウレック社製）に投入し、精製水を結合液として噴霧して造粒を行い、そのまま乾燥して顆粒Ｂを得た。顆粒Ｂに対して０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加し、連続打錠機（８１２ＨＵＫ、菊水製作所製）を用いて打錠し、シロスタゾール１００ｍｇを含有する、全量２０１ｍｇ、直径９ｍｍの錠剤を得た。
【００５１】
（試験例１）
実施例１から７および対照例１から２のシロスタゾール１００ｍｇ錠を口中に含み、舌の上で崩壊させて、完全に崩壊するまでの時間を測定し、口腔内時間として比較した。また、実施例１から７については局方崩壊時間および硬度も測定した。硬度はモンサント硬度計（萱垣医理科工業社製）を用いて測定し、局方崩壊時間は日本薬局方第１５改正に記載されている崩壊試験法により崩壊するまでの時間（秒）を測定した。試験液は水を用い、補助板なしで測定を行った。
【表１】
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【００５２】
表１に示すように、実施例１から７の本発明の口腔内崩壊錠では、対照例１および２の錠剤よりも大幅な口腔内崩壊時間の短縮が認められた。
特に、実施例１から７の各錠剤の製造において、流動化剤を加えた実施例４から７の打錠前の組成物は、流動性が実施例１から３の同組成物よりも優れ、打錠も容易であった。また、実施例４および７については服用感について試験を行った。実施例４および７ともに服用感は良好であったが、実施例４よりも実施例７においてさらに良好であった。
【００５３】
（実施例８）
シロスタゾール粉末４０重量部と軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）１．２重量部を高速攪拌型混合造粒機（ＶＧ-１０、パウレック製、主軸羽根：４００ｒｐｍ、造粒羽根：１５００ｒｐｍ）で１５分間攪拌混合した。この粉末にトウモロコシデンプン（日食コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工製）１５重量部を加え同条件で１５分間攪拌混合した。この混合粉末に、造粒粒子（エフメルト、富士化学工業株式会社製）３５．１２重量部を加え同条件で１５分間攪拌混合した。さらに結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）８重量部、アスパルテーム（味の素製）０．２重量部を添加し、同条件で１５分間攪拌混合し、錠剤用粉末を作製した。つぎに、外部滑沢装置（菊水製作所製）を装備したロータリー打錠機（菊水製作所製）を用い、錠剤１錠あたり１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムが付着する条件で１錠あたり２５０ｍｇの錠剤を作製した。このときの杵の形状は丸型、直径は９ｍｍを用い、打錠圧は４００−５００ｋｇであった。
【００５４】
（実施例９）
シロスタゾール粉末４０重量部と軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）１．２重量部を高速攪拌型混合造粒機（ＦＭ−ＶＧ-１２０Ｐ、パウレック製、主軸羽根：２４０ｒｐｍ、造粒羽根：１５００ｒｐｍ）で１５分間攪拌混合した。この粉末に有機賦形剤としてトウモロコシデンプン（日食コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工製）１５重量部、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）８重量部、およびその他添加剤としてアスパルテーム（味の素製）０．２重量部を添加し、同条件で１５分間攪拌混合した。この混合粉末に造粒粒子（エフメルト、富士化学工業株式会社製）３５．１２重量部を加え、ドラム型混合機（石飛製作所、１２ｒｐｍ）で１０分間混合した。この混合粉末にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．１６重量部を加え、同条件で１０分間混合し，錠剤用粉末を作製した。つぎに、外部滑沢装置（菊水製作所製）を装備したロータリー打錠機（菊水製作所製）を用い、錠剤１錠あたり０．８ｍｇのステアリン酸マグネシウムが付着する条件で１錠あたり２５０ｍｇの錠剤を作製した。このときの杵の形状は丸型、直径は９ｍｍを用い、打錠圧は４００−５００ｋｇであった。
【００５５】
（試験例２）
実施例８および９により製造された錠剤について、特性を調べ、表２の結果を得た。
硬度は錠剤硬度計（シュロイニゲル社製）を用いて測定し、局方崩壊時間は日本薬局方第１５改正に記載されている崩壊試験法により崩壊するまでの時間（秒）を測定した。試験液は水を用い、補助板なしで測定を行った。試験は、６錠について行い、その平均値を示した。
また、健康な成人男子６名の口腔内に投与し、唾液のみで口中で完全に崩壊するまでの時間を測定し，その平均値を示した。
【表２】
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【００５６】
（試験例３）
実施例７、９の錠剤および市販のシロスタゾール１００ｍｇ錠について溶出試験を行い、表３に示した。
溶出試験は、日本薬局方第15改正に記載されている溶出試験法により、試験液にはラウリル硫酸ナトリウム溶液（３→１０００）９００ｍｌを用い、パドル法により、回転数は５０ｒｐｍで行った。定量方法は、２５７ｎｍにおける紫外可視吸光度法測定法により行った。
試験は、実施例７については３錠、実施例９および市販のシロスタゾール１００ｍｇ錠については６錠で行い、その平均値を示した。
【表３】
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実施例９に示した処方および製造方法により製造された口腔内崩壊錠においては、市販のシロスタゾール１００ｍｇ錠と同等の溶出プロファイルを示した。
【国際調査報告】
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