(57)【要約】実質的に純粋なレナリドミドの調製のためのプロセス。本出願は、濃縮された形態、実質的に純粋な形態、または純粋なアモルファス形態のレナリドミド、およびアモルファスレナリドミドを含有する固体分散物にも関する。別の局面において、本発明は、実質的に純粋なレナリドミドの調製における中間体として用いられ得る、レナリドミドの酸付加塩を提供する。実施形態において、本発明はレナリドミドのアルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩、たとえばレナリドミドのメタンスルホン酸塩などを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アモルファスレナリドミド。
【請求項２】
図４、図５または図６のいずれかのパターンに実質的に従うＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載のアモルファスレナリドミド。
【請求項３】
レナリドミドと、少なくとも１つの医薬的に許容できる担体とを含む、固体分散物。
【請求項４】
レナリドミドはアモルファス形態である、請求項３に記載の固体分散物。
【請求項５】
医薬的に許容できる担体は、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、多価アルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルアルコール、およびプロピレングリコール誘導体のうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項３に記載の固体分散物。
【請求項６】
アモルファスレナリドミドまたはレナリドミドを含有する固体分散物を調製するためのプロセスであって、レナリドミドおよび任意には医薬的に許容できる担体を含む溶液から溶媒を除去するステップを含む、プロセス。
【請求項７】
溶媒は、１〜４個の炭素原子を有するアルコール、１〜４個の炭素原子を有するアルキルニトリル、３〜５個の炭素原子を有するアルキルアミド、および３〜９個の炭素原子を有するケトンのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
溶媒を除去するステップは、減圧蒸留、噴霧乾燥、および凍結乾燥のうちの少なくとも１つを含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
医薬的に許容できる担体はポビドンＫ−３０を含む、請求項３に記載の固体分散物。
【請求項１０】
少なくとも約９９重量％の純度を有する、レナリドミド。
【請求項１１】
実質的に純粋なレナリドミドを調製するためのプロセスであって、
ｉ）溶媒の存在下でトリエチルアミンを用いて、
Ｘがハロゲンである式ＩＩＩの２−ハロメチル−３−ニトロ安息香酸メチル
【化９】
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を、
式ＩＶのα−アミノグルタルイミド塩酸塩
【化１０】
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と反応させて、
式ＩＩの３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン
【化１１】
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をもたらすステップと；
ｉｉ）溶媒中の水素化触媒を用いて、酸の存在下で式ＩＩの３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを水素化して、レナリドミドを与えるステップと
を含む、プロセス。
【請求項１２】
溶媒はＮ-メチルピロリドンまたはアセトニトリルを含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
水素化触媒はパラジウム炭素を含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１４】
酸は、メタンスルホン酸、アリールスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、またはこれらの塩を含む有機酸；または、塩酸、硫酸、もしくはリン酸を含む無機酸のうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１５】
レナリドミドのメタンスルホン酸塩を調製するためのプロセスであって、溶媒とメタンスルホン酸との存在下で、水素化触媒を用いて、式ＩＩの化合物３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン
【化１２】
2011513497.tif 000016
を水素化するステップを含む、プロセス。
【請求項１６】
水素化触媒は、約１重量％から約３０重量％のパラジウム含有量を有するパラジウム炭素を含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
水素化触媒は、約１０重量％のパラジウム含有量を有するパラジウム炭素を含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１８】
図１に実質的に従うピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、レナリドミドの結晶メタンスルホン酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ある局面において、本出願は、不純物を含まない実質的に純粋なレナリドミドを調製するためのプロセスに関する。
【０００２】
本出願の局面は、濃縮された形態、実質的に純粋な形態、または純粋なアモルファス形態のレナリドミド、およびアモルファスレナリドミドを含有する固体分散物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
「レナリドミド」という採用名を有する薬物化合物の化学名は３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンであり、式Ｉによって構造的に表わされる。
【０００４】
【化１】
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サリドマイド類似体であるレナリドミドは最初、サリドマイドが承認された治療様式である多発性骨髄腫に対する処置としての使用が意図されていたが、骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）として公知の血液疾患における有効性も示した。免疫調節薬（例、サリドマイド、ＣＣ-４０４７／アクチミドおよびレナリドミド）の正確な機構は分かっていない。これらの薬物は、免疫系に干渉することとは別に、血管新生に対しても活性であることが見出されている。骨髄異形成症候群については、欠失５ｑ染色体異常を有する患者において、レナリドミドの有望な結果も得られている。
【０００５】
レナリドミドは、付加的な染色体異常を有するかまたは有さない５ｑ染色体異常を伴う、低危険度または中間−１危険度のＭＤＳを有する患者の処置に対して、２００５年１２月２７日に米国食品医薬品局によって認可された。
【０００６】
この薬物は、Ｃｅｌｇｅｎｅ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによってＲＥＶＬＩＭＩＤ（商標）の商標名の下で販売される製品において、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２５ｍｇの強度を有するカプセルの形態で商業的に販売されている。
【０００７】
Ｍｕｌｌｅｒらは特許文献１において、置換された１-オキソ-２-（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン誘導体と、これらの化合物を含有する医薬組成物と、癌の処置におけるそれらの使用とを開示する。この特許はこれらの化合物の調製のためのプロセスも開示しており、そのプロセスは、１，４−ジオキサン溶媒中のパラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ）を用いてニトロ基をアミノ基に水素化することを伴う。
【０００８】
Ｍｕｌｌｅｒらは特許文献２において、レナリドミドの調製のための別のプロセスを開示している。このプロセスは、メタノール中の１０％パラジウム炭素を用いて、(Ｓ)−またはラセミ３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを水素化して、(Ｓ)−またはラセミ３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを形成することを伴う。
【０００９】
Ｐａｌｌｅらは２００７年１１月２３日に公開された特許文献３において、メタノールとＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドとを含む溶媒の混合物中の１０％パラジウム炭素を用いて３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを水素化することを含む、レナリドミドの調製のためのプロセスを開示している。
【００１０】
上記のプロセス条件は、最終生成物中に未反応の出発材料およびレナリドミドの誘導体などの不純物の存在をもたらす可能性がある。これらの不純物の存在は、水素化反応における溶媒、反応条件などに依存し得る。上記の文書はいずれも、不純物の形成を避けるための好適な条件またはそれらの不純物を低減させるための精製技術について言及していない。
【００１１】
よって当該技術分野においては、改善された純度および収量の、工業規模での使用に好適なレナリドミドを生成する改善されたプロセスが必要とされている。
【００１２】
Ｃｈｅｎらは特許文献４において、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨと呼ばれるレナリドミドの多形の形態を開示している。この公報はさらに、レナリドミドのさまざまな結晶形態および５０％より大きい結晶化度を有する結晶形態の混合物を含む医薬組成物も開示している。
【００１３】
単一の化合物が、異なる物理的特性を有するさまざまな固体形態を生じることがある。物理的特性の変化はしばしば、生物学的利用率、安定性などの違いをもたらす。
【００１４】
薬物質の多形の形態のいくつかは、保存中に他の結晶形態に自然に転換するという欠点を有し、その結果薬物結晶の物理的な形態および形状が変化するだけでなく、それに関連して別個の物理的特性も同時に変化してしまう。一般的に、形態はより熱力学的に安定な形態、しばしばより溶解度が低い形態に戻る。こうした熱力学的に安定な形態はしばしば、特に経口投与に対して、生物学的利用率が減少するかまたは最適状態に及ばなくなることがある。
【００１５】
純粋もしくは実質的に純粋なアモルファス形態のレナリドミドまたはその安定な固体分散物だけでなく、商業的生産量に対するスケールアップが可能であって、製剤および治療的な利益の両方をもたらすようなレナリドミドを生成するプロセスも、なおも必要とされ続けている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第５，６３５，５１７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／００５２６０９号明細書
【特許文献３】インド国特許出願第０４７/ＣＨＥ/２００６号明細書
【特許文献４】国際公開第２００５／０２３１９２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
ある局面において、本発明は、不純物を実質的に含まない実質的に純粋なレナリドミドを調製するための改善されたプロセスを提供する。
【００１８】
本発明の局面は、アモルファス形態のレナリドミドと、アモルファスレナリドミドおよび医薬的に許容できる担体を含む固体分散物とを提供する。
【００１９】
本発明の局面においては、実質的に純粋なレナリドミドの調製のためのプロセスが提供され、実施形態は以下のステップの１つまたはそれ以上を含む：
ｉ）Ｎ-メチルピロリドンまたはアセトニトリルなどの溶媒の存在下でトリエチルアミンを用いて、
Ｘがハロゲンである式ＩＩＩの２−ハロメチル−３−ニトロ安息香酸メチルを、
【００２０】
【化２】
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式ＩＶのα−アミノグルタルイミド塩酸塩と反応させて、
【００２１】
【化３】
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式ＩＩの３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをもたらすステップ；および
【００２２】
【化４】
2011513497.tif 000006
ｉｉ）溶媒中の水素化触媒を用いて、酸の存在下で式ＩＩの３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを水素化して、式Ｉのレナリドミドを与えるステップ。
【００２３】
別の局面において、本発明は、実質的に純粋なレナリドミドの調製における中間体として用いられ得る、レナリドミドの酸付加塩を提供する。実施形態において、本発明はレナリドミドのアルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩、たとえばレナリドミドのメタンスルホン酸塩などを提供する。
【００２４】
別の局面においては、高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＨＰＬＣ）を用いて決定されるときに、約９９重量％よりも高い純度を有する、実質的に純粋なレナリドミドが提供される。
【００２５】
別の局面において、本発明はアモルファス形態のレナリドミドを提供する。
【００２６】
さらに別の局面において、本発明は、アモルファスレナリドミドと医薬的に許容できる担体とを含む固体分散物を提供する。
【００２７】
ある局面において、アモルファスレナリドミドを調製するためのプロセスが提供され、実施形態は以下のステップの少なくとも１つを含む：
ａ）溶媒または溶媒の混合物中のレナリドミドの溶液を与えるステップ、
ｂ）ａ）の溶液から溶媒を除去するステップ；および
ｃ）任意には、ｂ）で形成された固体を乾燥して所望のアモルファス形態のレナリドミドを与えるステップ。
【００２８】
さらに別の局面において、アモルファスレナリドミドを含む固体分散物を調製するためのプロセスが提供され、実施形態は以下のステップの少なくとも１つを含む：
ａ）溶媒または溶媒の混合物中にレナリドミドおよび医薬的に許容できる担体を含有する溶液を与えるステップ；
ｂ）ａ）の溶液から溶媒を除去するステップ；および
ｃ）任意には、ｂ）で形成された固体を乾燥して所望のアモルファス分散物のレナリドミドを与えるステップ。
【００２９】
さらなる実施形態において、アモルファスレナリドミドを調製するためのプロセスが提供され、実施形態は、レナリドミド結晶材料を粉砕してアモルファス形態のレナリドミドを与えるステップを含む。
【００３０】
本出願のアモルファス形態のレナリドミドは十分に安定であって、多発性骨髄腫を含むがこれに限定されない疾患の処置に有用な医薬製剤での使用に非常に好適である。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、実施例２に従って調製されたレナリドミドのメタンスルホン酸塩のＸ線粉末回折（Ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：ＸＲＤ）パターンを示す図である。
【図２】図２は、実施例２に従って調製されたレナリドミドのメタンスルホン酸塩の示差走査熱量測定（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ：ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図３】図３は、実施例２に従って調製されたレナリドミドのメタンスルホン酸塩の熱重量分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ：ＴＧＡ）曲線を示す図である。
【図４】図４は、実施例８に従って調製されたアモルファスレナリドミドのＸＲＤパターンを示す図である。
【図５】図５は、実施例９に従って調製されたレナリドミドのＸＲＤパターンを示す図である。
【図６】図６は、実施例１０に従って調製されたレナリドミドの固体分散物のＸＲＤパターンを示す図である。
【図７】図７は、実施例３に従って調製されたレナリドミドのＸＲＤパターンを示す図である。
【図８】図８は、実施例４に従って調製されたレナリドミドのＸＲＤパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の局面は、不純物を含まない実質的に純粋なレナリドミドを調製するための改善されたプロセスを提供する。
【００３３】
加えて本出願の局面は、アモルファス形態のレナリドミドと、アモルファスレナリドミドおよび医薬的に許容できる担体を含む固体分散物とを提供する。
【００３４】
本発明の実施形態において、実質的に純粋なレナリドミドの調製のためのプロセスは、以下のステップの１つまたはそれ以上を含む：
ｉ）Ｎ-メチルピロリドンまたはアセトニトリル溶媒の存在下で塩基を用いて、
Ｘがハロゲンである式ＩＩＩの２−ハロメチル−３−ニトロ安息香酸メチルを、
【００３５】
【化５】
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式ＩＶのα−アミノグルタルイミド塩酸塩と反応させて、
【００３６】
【化６】
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式ＩＩの３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをもたらすステップ；および
【００３７】
【化７】
2011513497.tif 000009
ｉｉ）溶媒中の水素化触媒を用いて、酸の存在下で式ＩＩの３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを水素化して、式Ｉのレナリドミドを与えるステップ。
【００３８】
このプロセスに対するステップを、以下に個別に説明する。
【００３９】
ステップ（ｉ）は、Ｎ-メチルピロリドン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ：ＮＭＰ）またはアセトニトリル溶媒の存在下でトリエチルアミンを用いて、式ＩＩＩの２−ハロメチル−３−ニトロ安息香酸メチルを、式ＩＶのα−アミノグルタルイミド塩酸塩と反応させて、式ＩＩの３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをもたらすステップを含む。
【００４０】
式ＩＩＩの化合物は、当該技術分野において公知の方法によって得られてもよい。
【００４１】
式ＩＩの調製に対して使用され得る溶媒は、たとえばプロピオニトリルなどのニトリルも含み得る。
【００４２】
式ＩＩの化合物の調製に対して用いられる溶媒の量は、式ＩＩＩの化合物１グラム当り約５ｍＬから約１０ｍＬの範囲であってもよい。
【００４３】
実施形態において、高い純度および収量の式ＩＩの化合物を与えるために、使用される溶媒の量は、式ＩＩＩの重量に対して約１０倍量である。
【００４４】
式ＩＩの化合物を調製するために用いられる、たとえばトリエチルアミンなどの塩基の量は、式ＩＩＩのモル当量当り約１モル当量から約３モル当量またはそれ以上の範囲であってもよい。
【００４５】
反応量（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）への塩基の添加は、単一または複数の部分で行なわれてもよい。塩基は等しい部分にして加えられてもよいし、部分のサイズが異なっていてもよい。塩基の全量は約２から約５またはそれ以上の部分にして加えられてもよい。部分の添加の時間間隔は、たとえば約３０分から約３時間またはそれ以上などに変動してもよい。
【００４６】
ステップ（ｉ）の反応は、約２０℃から約１６０℃、または約２５℃から約６０℃の温度で行なわれてもよい。
【００４７】
式ＩＩの化合物は、当該技術分野において公知の技術によって単離されてもよい。
【００４８】
本発明のプロセスによって得られる式ＩＩの化合物、３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて決定されるときに、約９９．５重量％または約９９．７重量％よりも高い純度を有し得る。
【００４９】
ステップｉｉ）は、溶媒中の水素化触媒を用いて、酸の存在下で式ＩＩの３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを水素化して、式Ｉのレナリドミドを与えるステップを含む。
【００５０】
水素化反応は、以下を含むがこれらに限定されないさまざまな触媒を用いて行なわれる：金属触媒、たとえば炭素またはその他の支持上のパラジウム、プラチナ、ニッケル、イリジウム、ルテニウムなど；遷移金属触媒を酸と組合せたもの、たとえば鉄／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｓｎ／ＨＣｌ、Ｚｎ／酢酸、またはＺｎ／ギ酸アンモニウムなど；ラネーニッケル；およびその類似物。触媒は、酢酸もしくは塩酸などの酸またはヒドラジンなどの塩基の存在下での、塩化スズ（ＳｎＣｌ２）、塩化鉄（ＦｅＣｌ３）または亜鉛などの化学還元剤であってもよい。有用な触媒はパラジウム炭素である。
【００５１】
水素化反応に用いられ得る炭素などの支持上のパラジウムの濃度は、約１重量％から約３０重量％、または約５重量％から１０重量％の範囲であっても、約１０重量％であってもよい。
【００５２】
たとえば、ステップ（ｉｉ）の反応において用いられる１０％Ｐｄ炭素の量は、式ＩＩの３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの１グラム当り約０．０５グラムから０．１５グラムの範囲であってもよい。
【００５３】
水素化反応に用いられ得る溶媒は、以下を含むがこれらに限定されない：水；アルコール、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノールなど；ケトン溶媒、たとえばアセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトンなど；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）；およびそれらの混合物。たとえば、水素化反応における溶媒として水またはメタノールが用いられてもよい。
【００５４】
水素化反応に用いられる溶媒の量は、式ＩＩの化合物の重量の約５０倍よりも少なく、選択される溶媒にも依存し得る。
【００５５】
水素化反応に用いられ得る酸は、以下のものなどであるがこれらに限定されない無機酸および有機酸を含む：アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸などの有機酸、たとえばメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、またはその塩など；および無機酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸など。
【００５６】
本発明の水素化反応において酸を使用することによって、有機溶媒の量が減少し、さらに反応時間の長さも減少し、レナリドミドのより良い収量および純度が与えられることによって、このプロセスがより高再現性となり、工業規模の使用に好適となる。
【００５７】
ステップ（ｉｉ）の反応は、約２０℃から約６０℃、または約２５℃から約３５℃の範囲の温度で行なわれてもよい。
【００５８】
ステップ（ｉｉ）の反応混合物は、レナリドミドの酸付加塩を含有する。実施形態において、この塩はレナリドミドのアルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩、たとえばレナリドミドのメタンスルホン酸塩などである。
【００５９】
実施形態において、ステップ（ｉｉ）の反応は、溶媒としての水またはメタノールおよびメタンスルホン酸の存在下で、１０％Ｐｄ／Ｃを用いて、式ＩＩの３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを水素化して、レナリドミドのメタンスルホン酸塩を与えることによって行なわれてもよい。
【００６０】
上記反応のステップ（ｉｉ）から得られるレナリドミドの酸付加塩は、任意に単離されてもよいし、インサイチュで転換されてレナリドミドにされてもよい。
【００６１】
実施形態において、レナリドミドの塩の酸付加は、式ＩＩの３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの還元後に、ステップ（ｉｉ）の反応混合物から単離される。
【００６２】
たとえば、レナリドミドの塩の酸付加は、ステップ（ｉｉ）の反応混合物をろ過して、任意には溶液からの固体の析出が始まり得る程度まで濃縮することによって単離されてもよい。濃縮は一般的に、式ＩＩの３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの重量に対する溶媒の量が約１５倍量よりも少なくなったときに終了されてもよい。得られた懸濁液は、濃縮温度よりも低い温度、たとえば約４０℃未満などで、レナリドミドの酸付加塩の所望の単離程度に対して必要な期間だけさらに維持されてもよい。
【００６３】
結晶化に必要な正確な冷却温度および時間は、当業者によって容易に決定されてもよく、溶液またはスラリーの濃度および温度などのパラメーターにも依存する。
【００６４】
得られたレナリドミドの酸付加塩は、好適な精製技術、たとえば再結晶、溶媒または溶媒の混合物におけるスラリー化、溶媒および抗溶媒結晶化技術の使用などを用いて、任意にさらに精製されてもよい。
【００６５】
実施形態において、本発明から得られる酸付加塩はレナリドミドのメタンスルホン酸塩であり、そのＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、熱重量分析（ＴＧＡ）曲線、および赤外吸収スペクトルのうちのいずれか１つまたはそれ以上によって特徴付けられてもよい。
【００６６】
本発明のプロセスによって得られるレナリドミドのメタンスルホン酸塩は、以下のいずれか１つまたはそれ以上によって特徴付けられてもよい：
（ａ）図１に実質的に従うＸＲＤパターン。
【００６７】
（ｂ）約１０．１、１１．０、１５．５、１６．６、１６．７、１８．５、１９．１、１９．５、２０．３、２１．０、２１．１、２２．１、２３．６、２３．８、２４．２、２５．６、２５．８および３０．６、±０．２度に特徴的な２−シータピークを有するＸＲＤパターン。
【００６８】
（ｃ）図２に実質的に従うＤＳＣ曲線。
【００６９】
（ｄ）図３に実質的に従う熱重量分析曲線。
【００７０】
実施形態において、本発明はレナリドミドの酸付加塩を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは
（ｉ）溶媒中のレナリドミドおよび酸の溶液を与えるステップと；
（ｉｉ）酸付加塩を単離するステップとを含む。
【００７１】
単離されたレナリドミドの酸付加塩は、溶媒の存在下での塩基との反応によってさらに転換されてレナリドミドにされてもよい。
【００７２】
使用され得る好適な塩基は、以下を含むがこれらに限定されない：有機塩基、たとえばピリジン、イミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、およびアルキルアミン、たとえばトリエチルアミン、メチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど；ならびに無機塩基、たとえばアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど。
【００７３】
本発明において用いられる塩基の量は、レナリドミドの酸付加塩の当量当り約０．５モル当量から約２．５モル当量の範囲であってもよいし、１モル当量であってもよい。
【００７４】
上記反応は、以下を含むがこれらに限定されない溶媒の中で行なわれてもよい：水；アルコール、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノールなど；ケトン溶媒、たとえばアセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトンなど；ニトリル、たとえばアセトニトリル、プロピオニトリルなど；およびそれらの混合物；任意には、たとえばメチルｔ−ブチルエーテル（ｍｅｔｈｙｌ  ｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｔｈｅｒ：ＭＴＢＥ）などのエーテルと組合されたもの。たとえば、イソプロパノール、メタノール、メタノール／ＭＴＢＥまたはアセトニトリル／ＭＴＢＥなどが用いられてもよい。
【００７５】
選択された塩基は、約２０℃から約６０℃の温度で、得られた反応溶液に加えられ、レナリドミドを与えるために好適な期間維持される。
【００７６】
別の実施形態において、ステップ（ｉｉ）における式ＩＩの３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの還元によって得られたレナリドミドの酸付加塩は、インサイチュでレナリドミドに転換されてもよい。
【００７７】
たとえば、レナリドミドの塩の酸付加を含むステップ（ｉｉ）の反応混合物を、溶媒中で好適な塩基で処理することによってレナリドミドを形成してもよい。使用され得る好適な塩基は、以下を含むがこれらに限定されない：有機塩基、たとえばピリジン、イミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、およびアルキルアミン、たとえばトリエチルアミン、メチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど；ならびに無機塩基、たとえばアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど。選択された塩基は、所望であれば溶液の形態で用いられてもよい。
【００７８】
たとえば、重炭酸ナトリウム水溶液が塩基として用いられてもよい。選択された塩基は、約２０℃から約６０℃の温度で、得られた反応溶液に加えられ、レナリドミドを形成するために好適な期間維持される。
【００７９】
レナリドミドの塩の酸付加から得られるレナリドミドの多形の性質は、使用された溶媒に依存し得る。
【００８０】
たとえば、非水性溶媒の存在下でレナリドミドのメタンスルホン酸塩を塩基と反応させることによって得られたレナリドミドは、図７に実質的に従うＸＲＤパターンを有する。
【００８１】
さらに、水性溶媒の存在下でレナリドミドのメタンスルホン酸塩を塩基と反応させることによって得られたレナリドミドは、図８に実質的に従うＸＲＤパターンを有する。
【００８２】
本発明のプロセス実施形態全体をスキーム１に表わす。
【００８３】
【化８】
2011513497.tif 000010
本発明の上述のプロセスは、たとえば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて決定されるときに、約９９重量％よりも高い化学的純度を有する、実質的に純粋なレナリドミドを提供する。
【００８４】
実施形態において、本発明のプロセスによって得られるレナリドミドは、Ｄ９０が約５００μｍ未満であるか、または約２００μｍ未満であるような粒度分布を有する。
【００８５】
「Ｄ値」は粒度分布を示すための有用なやり方である。Ｄ９０とは、粒子の９０パーセントが所与の値よりも小さいサイズを有するような粒度の値を示す。Ｄ９０を決定するためのさまざまな方法があり、その中には、たとえばＭａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）からの機器を用いるものなどのレーザー光回折が含まれる。いかなるＤ値に対しても特定の下限は存在しない。
【００８６】
本出願のプロセスから得られるレナリドミドは、アモルファスレナリドミドおよびレナリドミドを含む固体分散物を調製するために用いられてもよい。
【００８７】
本出願はアモルファス形態のレナリドミドを提供し、このアモルファス形態のレナリドミドは、そのＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンによって特徴付けられてもよいし、たとえば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）などの熱的技術を用いて特徴付けられてもよい。
【００８８】
実施形態において、本出願のアモルファス形態は純粋なアモルファス形態であってもよいが、特定の実施形態においてはアモルファス濃縮形態が提供され、ここでは固体レナリドミド中のアモルファス含有量が約６０重量％またはそれ以上である。それは約９０重量％またはそれ以上のアモルファス形態を有する実質的に純粋なアモルファス形態であってもよい。さらに、それは約９８重量％またはそれ以上のアモルファス形態を有する純粋なアモルファス形態であってもよい。
【００８９】
別様に述べられない限り、アモルファスおよび固体分散物は、それらのＸ線粉末回折パターン、示差走査熱量測定曲線、熱重量分析曲線、および赤外吸収スペクトルによって特徴付けられてもよい。
【００９０】
本明細書に報告されるＸＲＤデータは、１．５４１８Åの波長を有する、銅Ｋα放射線を伴うＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折計を用いて得られたものである。
【００９１】
示差走査熱量測定分析は、ＤＳＣ  Ｑ２００  Ｖ２３  １２  Ｂｕｉｌｄ  １０３機器において、５℃／分の傾斜、６０秒の調節時間、および±１℃の調節温度にて行なわれた。出発温度は０℃であり、終了温度は３５０℃であった。
【００９２】
実施形態の１つにおいて、図４に実質的に従うＸＲＤパターンによって特徴付けられるアモルファスレナリドミドが提供される。
【００９３】
実施形態において、アモルファスレナリドミドを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスはレナリドミドの溶液から溶媒を除去するステップを含む。
【００９４】
レナリドミドの溶液は、溶媒または溶媒の混合物にレナリドミドを溶解することによって与えられてもよいし、レナリドミドが形成される反応から直接こうした溶液が得られてもよい。たとえば溶媒和化合物および水和物を含む結晶形態などの、あらゆる多形の形態が溶液の調製に用いられてもよい。
【００９５】
レナリドミドを溶解するために用いられ得る溶媒は、水、有機溶媒、たとえばＣ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ４アルキルニトリル、Ｃ３−Ｃ５アルキルアミド、Ｃ３−Ｃ９ケトンなど、およびその混合物を含むがこれらに限定されない。本発明に用いられ得る溶媒の特定の例は、メタノール、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、アセトン、およびその混合物を含む。
【００９６】
典型的な溶解温度は、溶解に用いられる溶媒に依存して、約２０℃から約１００℃の範囲であってもよい。レナリドミドの透明な溶液が与えられれば、あらゆる他の温度も許容できる。
【００９７】
溶解に用いられる溶媒の量は、採用される溶媒および溶解温度に依存して変わる。溶液中のレナリドミドの濃度は、一般的に溶媒中に約０．１ｇ／ｍＬから約１０ｇ／ｍＬの範囲であってもよい。
【００９８】
任意には、上記で得られた溶液をさらなる処理の前にろ過して、あらゆる非溶解粒子を除去してもよい。非溶解粒子は、ろ過、遠心分離、デカンテーションおよびその他の技術によって適切に除去されてもよい。溶液は、紙、ガラス繊維、もしくはその他の膜材料、またはセライトなどの清澄剤のベッドを通過することによってろ過されてもよい。使用される機器ならびに溶液の濃度および温度に依存して、ろ過装置は早過ぎる結晶化を避けるために予熱を必要とすることがある。
【００９９】
溶媒の除去は、大気蒸発または減圧下の蒸発、大気蒸留または減圧下の蒸留などの技術を用いて適切に行なわれてもよい。
【０１００】
溶媒除去のために用いられ得る好適な技術は、噴霧乾燥、Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔａｖａｐｏｒなどの回転式蒸発装置を用いた蒸留、フリーズドライ（凍結乾燥）、噴霧乾燥、および揺動薄膜乾燥（ａｇｉｔａｔｅｄ  ｔｈｉｎ  ｆｉｌｍ  ｄｒｙｉｎｇ：「ＡＴＦＤ」）を含む。
【０１０１】
溶媒の蒸発は、たとえば約１００ｍｍＨｇ未満、または約６００ｍｍＨｇ未満などの減圧下で、たとえば約−２０℃から約７０℃などの温度にて行なわれてもよい。生成物の不純物レベルが増加しない限り、あらゆる温度および減圧条件が用いられてもよい。
【０１０２】
たとえば、約１００ｇまたは約１Ｋｇまたはそれ以上のバッチサイズを有する工業規模の生産に対しては、噴霧乾燥、ＡＴＦＤおよびＢｕｃｈｉ  Ｒｏｔａｖａｐｏｒによる蒸発がより好適である。
【０１０３】
本発明に従うと、噴霧乾燥またはＢｕｃｈｉ  Ｒｏｔａｖａｐｏｒから得られるアモルファス形態は、医薬組成物から迅速に溶解される。
【０１０４】
ステップｂ）から得られるアモルファス材料は、たとえば掻取り、容器の振とうなどの技術を用いるか、または特定の装置に対する特定的な技術を用いて、任意には不活性ガス雰囲気下で、機器から回収され得る。
【０１０５】
任意には、好適な条件下で固体生成物の乾燥を行なうことによって、残余溶媒を実質的に含まないアモルファス形態の所望のレナリドミドを与えてもよい。
【０１０６】
実施形態において、図６に実質的に従うＸＲＤパターンによって特徴付けられる、レナリドミドおよび医薬的に許容できる担体の固体分散物が提供される。
【０１０７】
さらなる実施形態において、アモルファスレナリドミドを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスはレナリドミドおよび医薬的に許容できる担体の溶液から溶媒を除去するステップを含む。
【０１０８】
実施形態において、アモルファスレナリドミドを含有する固体分散物を調製するためのプロセスは、医薬的に許容できる担体と組合されたレナリドミドの溶液から溶媒を除去するステップを含む。
【０１０９】
レナリドミドの溶液は、溶媒または溶媒の混合物にレナリドミドを溶解することによって与えられてもよいし、レナリドミドが形成される反応から直接こうした溶液が得られてもよい。たとえば溶媒和化合物および水和物を含む結晶形態などの、あらゆる多形の形態が溶液の調製に用いられてもよい。
【０１１０】
レナリドミドおよび医薬的に許容できる担体は、同じ溶媒に溶解されてもよいし、異なる溶媒に溶解されてから組合されて混合物を形成してもよい。実施形態において、本明細書に記載される固体分散物は、約５：９５から約９５：５の範囲の重量比で存在するレナリドミドおよび担体を含む。比率の例は約５０：５０である。
【０１１１】
アモルファスレナリドミドを含有する固体分散物の調製に用いられ得る医薬的に許容できる担体は、医薬親水性担体、たとえばポリビニルピロリドン（Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー、ポビドンと呼ばれる）、Ｎ−ビニルピロリドンの共重合体、ガム、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅｓ）、ＨＰＭＣを含む）、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトールおよびその他）、シクロデキストリン、ゼラチン、ヒプロメロースフタレート、糖、多価アルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール誘導体などを含むがこれらに限定されない。所望の放出プロファイルを与えるため、または安定性を高めるために２つ以上の医薬的担体の混合物を使用することは、本発明の範囲内である。さらに、すべての粘性の程度、分子量、商業的に入手可能な製品、それらの共重合体および混合物は、すべて限定なしに本発明の範囲内である。
【０１１２】
レナリドミドおよび医薬的に許容できる担体を溶解するために用いられ得る溶媒は、水、有機溶媒、たとえばＣ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ４アルキルニトリル、Ｃ３−Ｃ５アルキルアミド、Ｃ３−Ｃ９ケトンなど、およびその混合物を含むがこれらに限定されない。本発明に用いられ得る溶媒の特定の例は、メタノール、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、アセトン、およびその混合物を含む。
【０１１３】
溶解温度は、溶解に用いられる溶媒に依存して、約２０℃から約１００℃の範囲であってもよい。透明な溶液が与えられれば、あらゆる他の温度も許容できる。
【０１１４】
溶解に用いられる溶媒の量は、採用される溶媒および溶解温度に依存して変わる。溶液中のレナリドミドの濃度は、一般的に溶媒中に約０．１ｇ／ｍｌから約１０ｇ／ｍｌの範囲であってもよい。
【０１１５】
任意には、上記で得られた溶液をさらなる処理の前にろ過して、あらゆる非溶解粒子を除去してもよい。非溶解粒子は、ろ過、遠心分離、デカンテーションおよびその他の技術によって適切に除去されてもよい。溶液は、紙、ガラス繊維、もしくはその他の膜材料、またはセライトなどの清澄剤を通過することによってろ過されてもよい。使用される機器ならびに溶液の濃度および温度に依存して、ろ過装置は早過ぎる結晶化を避けるために予熱を必要とすることがある。
【０１１６】
溶媒の除去は、大気蒸発または減圧下の蒸発、大気蒸留または減圧下の蒸留などの技術を用いて適切に行なわれてもよい。
【０１１７】
溶媒除去のために用いられ得る好適な技術は、噴霧乾燥、Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔａｖａｐｏｒなどの回転式蒸発装置を用いた蒸留、フリーズドライ（凍結乾燥）、噴霧乾燥、および揺動薄膜乾燥（「ＡＴＦＤ」）を含む。
【０１１８】
溶媒の蒸発は、たとえば約１００ｍｍＨｇ未満、または約６００ｍｍＨｇ未満などの減圧下で、たとえば約−２０℃から約７０℃などの温度にて行なわれてもよい。生成物の不純物レベルが増加しない限り、あらゆる温度および減圧条件が用いられてもよい。
【０１１９】
たとえば、約１００ｇまたは約１Ｋｇまたはそれ以上のバッチサイズを有する工業規模の生産に対しては、噴霧乾燥、ＡＴＦＤおよびＢｕｃｈｉ  Ｒｏｔａｖａｐｏｒによる蒸発がより好適である。
【０１２０】
本発明に従うと、噴霧乾燥またはＢｕｃｈｉ  Ｒｏｔａｖａｐｏｒから得られるアモルファス形態は、医薬組成物から迅速に溶解される。
【０１２１】
得られたアモルファス材料は、たとえば掻取り、容器の振とうなどの技術を用いるか、または特定の装置に対する特定的な技術を用いて、任意には窒素雰囲気下で、機器から回収され得る。
【０１２２】
任意には、好適な条件下で固体生成物の乾燥を行なうことによって、残余溶媒を実質的に含まないアモルファス形態のレナリドミドの所望の固体分散物を与えてもよい。
【０１２３】
実施形態において、レナリドミドの固体分散物は、固体分散物の重量に対して約１％よりも多く約１０％よりも少ない残余溶媒を含有する。特定の実施形態において、固体分散物は約２重量％未満の残余溶媒含有量を有する。別の実施形態において、固体分散物は約４重量％から約７重量％の範囲の残余溶媒含有量を有する。
【０１２４】
残余溶媒含有量が所望の量まで減少するまで乾燥が行なわれてもよく、所望の量とはたとえばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（「ＩＣＨ」）ガイドラインによって与えられる制限内の量などである。このガイドラインの溶媒レベルは溶媒の種類によって異なるが、約５０００ｐｐｍ、または約４０００ｐｐｍ、または約３０００ｐｐｍを超えるものではない。
【０１２５】
乾燥は、たとえば約６５０ｍｍＨｇ未満または約５０ｍｍＨｇ未満などの減圧下で、たとえば約３５℃から約７０℃などの温度で行なわれてもよい。乾燥は、たとえば約１時間から２０時間またはそれ以上など、所望の結果を達成するあらゆる所望の期間にわたって行なわれてもよい。製品の規格に依存して、これより短期間または長期間にわたって乾燥が行なわれてもよい。
【０１２６】
乾燥は、たとえばトレイ乾燥機、減圧オーブン、空気オーブンなどの機器において適切に行なわれても、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機などを用いて適切に行なわれてもよい。
【０１２７】
さらなる局面において、アモルファスレナリドミドを調製するためのプロセスが提供され、実施形態は、レナリドミド結晶材料を粉砕してアモルファス形態のレナリドミドを与えるステップを含む。プロセスの実施形態の詳細は実施例９に提供されている。
【０１２８】
レナリドミドおよびその不純物は、たとえば以下の条件の組などを用いて、ＨＰＬＣを用いて分析されてもよい：
機器：Ｗａｔｅｒｓ２６９５分離モジュールおよび２９９６ＰＤＡ検出器。
【０１２９】
カラム：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ−１８）。
【０１３０】
緩衝液：１．３６ｇのオルトリン酸二水素カリウム無水物を１００ｍＬのｍｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解し、希リン酸を用いて溶液のｐＨを３．５±０．０５に調整し、溶液を０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過する。
【０１３１】
移動相Ａ：緩衝液。
【０１３２】
移動相Ｂ：ろ過および脱気した体積比９０：１０のメタノールとアセトニトリルとの混合物。
【０１３３】
流速：１．０ｍＬ/分。
【０１３４】
検出の波長：２１０ｎｍ。
【０１３５】
カラム温度：外界温度。
【０１３６】
注入体積：１０μＬ。
【０１３７】
実行時間：６０分。
【０１３８】
希釈液：移動相Ａおよび移動相Ｂ（体積で１：１）。
【０１３９】
勾配プログラム：
【０１４０】
【数１】
2011513497.tif 000011
約５０ｍｇのレナリドミドを含有する正確に秤量された量を５０ｍＬのメスフラスコに入れ、レナリドミド内容物を希釈溶液に溶解し、希釈液で体積に合せて希釈することによって、分析のためのサンプルを調製する。クロマトグラフへの注入の前に一部がろ過されてもよい。
【０１４１】
同じ方法が、レナリドミドのメタンスルホン酸塩を含むレナリドミド塩の純度を分析するためにも用いられてもよい。
【０１４２】
実施形態において、本発明のプロセスによって得られたレナリドミドは、ＨＰＬＣを用いて決定されるときに、表１に挙げられる個々の不純物のいずれかを約０．１重量％未満含有する。
【０１４３】
【表１】
2011513497.tif 000012
実施形態において、本発明は、ＨＰＬＣを用いて決定されるときに、少なくとも約９９．８重量％の純度を有するレナリドミドを提供する。
【０１４４】
実施形態において、本発明は、ＨＰＬＣを用いて決定されるときに、少なくとも約９９．８重量％の純度を有し、かつ約０．１重量％未満の不純物Ｃを含有するレナリドミドを提供する。
【０１４５】
以下の実施例を参照しながら本発明のある特定の局面および実施形態をより詳細に説明するが、実施例は例示の目的のためにのみ提供されるものであって、いかなる態様でも本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。文脈が明らかに別様を示さない限り、実施例におけるパーセンテージは重量によるものである。
【実施例】
【０１４６】
（実施例１）
３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（式ＩＩ）の調製。
【０１４７】
２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチル（２．２Ｋｇ）をアセトニトリル（２２Ｌ）に溶解して、ガラス容器に入れる。α−アミノグルタルイミド塩酸塩（１．３２Ｋｇ）を２８℃にて溶液に加え、１０分間撹拌する。トリエチルアミン（０．５６Ｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合物を５５℃の温度に加熱し、次いで混合物を２時間撹拌する。トリエチルアミンの添加、加熱および撹拌を３回繰り返した後、反応混合物を５０℃にて１８時間撹拌する。反応の完了後、反応混合物を２８℃に冷却する。ミネラル除去水（７Ｌ）を反応混合物に加え、次いで２８℃にて２時間撹拌する。反応混合物をろ過し、固体を６００ｍｍＨｇの減圧下で４５℃にて８〜９時間乾燥することによって、ＨＰＬＣによる９９．０７％の純度を有する表題の化合物が２Ｋｇもたらされる。
【０１４８】
（実施例２）
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのメタンスルホン酸塩の調製。
【０１４９】
３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（１０ｇ）と、メタノール（３００ｍＬ）と、１０％パラジウム炭素（０．３ｇ）と、メタンスルホン酸（４．５ｍＬ；ｄ：１．４８）とを三角フラスコに入れ、次いでオートクレーブに移す。３０℃にて懸濁液に水素ガス（９０ｐｓｉ、６．３Ｋｇ／ｃｍ２）を適用し、３〜４時間撹拌する。反応混合物をセライトベッドでろ過し、ベッドをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄する。得られたろ液を、反応量が約１００ｍＬになるまで濃縮して２０分間撹拌する。反応量をろ過して固体を５０℃にて４時間乾燥することにより、レナリドミドのメタンスルホン酸塩が８ｇ得られる。
【０１５０】
ＨＰＬＣによる純度９９．８７％。
【０１５１】
不純物Ａ０．０１％、不純物Ｂ０．０１％、不純物Ｃ０．０４％、不純物Ｄ検出されず。
【０１５２】
図１に実質的に従うＸＲＤパターン。
【０１５３】
図２に実質的に従うＤＳＣ曲線。
【０１５４】
ＴＧＡ重量損失０．７７％ｗ／ｗ；図３に実質的に従う曲線。
【０１５５】
（実施例３）
レナリドミドの調製
レナリドミドのメタンスルホン酸塩（１．０ｇ）とイソプロパノール（６ｍＬ）とを丸底フラスコに入れて撹拌する。混合物にトリエチルアミン（０．４ｍＬ）を加えて５０分間撹拌する。イソプロパノール（２ｍＬ）を混合物に加えながら３０分間撹拌する。反応量をろ過し、イソプロパノール（２ｍＬ）で洗浄し、固体を４８℃にて６００ｍｍＨｇの減圧下で３時間乾燥することによって、６８０ｍｇのレナリドミドがもたらされる（収率、９３％）。
【０１５６】
ＨＰＬＣによる純度９９．８６％。
【０１５７】
ＸＲＤパターンは図７に実質的に従う。
【０１５８】
（実施例４）
レナリドミドのインサイチュ調製。
【０１５９】
３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（１０ｇ）と、水（３００ｍＬ）と、１０％パラジウム炭素（１ｇ、５０％湿潤）と、メタンスルホン酸（５ｍＬ）とを三角フラスコに入れ、次いでオートクレーブに移す。３０℃にて懸濁液に乾燥水素ガス圧（３０〜３５ｐｓｉ、２．１〜２．５Ｋｇ／ｃｍ２）を２〜３時間適用し、次いで反応混合物をセライトベッドでろ過する。得られたろ液を７％の重炭酸ナトリウム溶液（９０ｍＬ）で中和し、１時間撹拌する。得られた固体をろ過し、４５℃にて６００ｍｍＨｇの減圧下で２時間乾燥することによって、５．１６ｇの結晶形態Ｂのレナリドミドが得られる。
【０１６０】
ＨＰＬＣによる純度９９．７４％。
【０１６１】
ＸＲＤパターンは図８に実質的に従う。
【０１６２】
ＨＰＬＣによる不純物：
３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（不純物Ａ）０．０１％。
【０１６３】
３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（不純物Ｂ）０．０２％。
【０１６４】
最大の未確認不純物０．０４％。
【０１６５】
（実施例５）
結晶形態Ｂのレナリドミドの調製。
【０１６６】
実施例３から得られたレナリドミド（３ｇ）を水（３０ｍＬ）に懸濁し、７０〜７５℃にて６時間撹拌する。懸濁液を６０℃に冷却してからろ過する。その結果得られた固体を４５℃にて減圧下で４〜５時間乾燥することによって、２．６８ｇの生成物がもたらされる。純度９９．８９％。
【０１６７】
不純物：
３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（不純物Ａ）検出されず。
【０１６８】
３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（不純物Ｂ）０．００９％。
【０１６９】
最大の不純物０．０６％。
【０１７０】
（実施例６）
レナリドミドの調製。
【０１７１】
３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（１０ｇ）と、メタノール（２００ｍＬ）と、１０％パラジウム炭素（０．３ｇ、５０％湿潤）と、メタンスルホン酸（２．２４ｍＬ）とを三角フラスコに入れ、次いでオートクレーブに移す。３０℃にて懸濁液に乾燥水素ガス圧（３０〜３５ｐｓｉ、２．１〜２．５Ｋｇ／ｃｍ２）を４時間適用し、次いで反応混合物をセライトベッドでろ過してメタノール（１００ｍＬ）で洗浄する。得られたろ液を４０〜４５℃にて１００ｍＬの体積に濃縮し、次いで７％の重炭酸ナトリウム溶液（４５ｍＬ）で中和した後に、懸濁液を２５〜３５℃にて１〜２時間撹拌する。生成された固体をろ過し、４５℃にて６００ｍｍＨｇの減圧下で３〜４時間乾燥することによって、７ｇの結晶形態Ｂのレナリドミドが得られる（収率、７８％）。
【０１７２】
純度９９．６１％。
【０１７３】
不純物：
３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（不純物Ａ）検出されず。
【０１７４】
３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（不純物Ｂ）０．０４％。
【０１７５】
最大の不純物０．１７％。
【０１７６】
（実施例７）
レナリドミドの調製。
【０１７７】
Ａ）式ＩＩの３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの調製。
【０１７８】
２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチル（１００ｇ）を、２５〜３０℃の温度にてＮ-メチルピロリドン（１Ｌ）に溶解する。溶液にα−アミノグルタルイミド塩酸塩（６０ｇ）およびトリエチルアミン（２５．４ｍＬ）を加えて２時間撹拌する。このトリエチルアミン添加および撹拌を３回繰り返し、次いで反応混合物を２５〜３０℃の温度にて１時間から２時間撹拌する。ミネラル除去水（３００ｍＬ）を反応混合物に加えてから１時間撹拌する。懸濁液をろ過し、固体を５０℃にて６００ｍｍＨｇの減圧下で８〜９時間乾燥することによって、８４ｇの式ＩＩの化合物がもたらされる。
【０１７９】
Ｂ）式Ｉのレナリドミドの調製。
【０１８０】
３−（４−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（１０ｇ）と、水（１５０ｍＬ）と、１０％パラジウム炭素（０．５ｇ、５０％湿潤）と、メタンスルホン酸（５．６ｍＬ；ｄ：１．４８）とを三角フラスコに入れ、次いでオートクレーブに移す。３０℃にて懸濁液に水素ガス（９０ｐｓｉ、６．３Ｋｇ／ｃｍ２）を適用し、３時間撹拌する。反応混合物をセライトベッドでろ過し、ベッドを水（５０ｍＬ）で洗浄する。得られたろ液を７％の重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で中和し、１時間撹拌する。得られた反応懸濁液をろ過し、固体を５０℃にて６００ｍｍＨｇの減圧下で５〜６時間乾燥することによって、７．２ｇのレナリドミドが得られる。
【０１８１】
ＨＰＬＣによる純度９９．９３％。
【０１８２】
（実施例８）
アモルファスレナリドミド。
【０１８３】
レナリドミド（２ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に加え、３４℃にてジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を加える。同じ温度で混合物を撹拌して透明な溶液を生成する。この透明な溶液を２分間６０℃に加熱する。その結果得られた溶液を、Ｂｕｃｈｉ  Ｍｏｄｅｌ  Ｎｏ：Ｂ２９０噴霧乾燥機および以下の条件を用いて完全に蒸発させる：
アスピレーター：７０％。
【０１８４】
供給率：２０％。
【０１８５】
入口温度：１２０℃。
【０１８６】
Ｎ２圧力：５．０ｋｇ／ｃｍ２。
【０１８７】
得られた材料を窒素雰囲気下でアモルファス固体として回収し、ポリエチレン袋で包装する。収量：０．９ｇ（４５％）。
【０１８８】
この材料は、０〜５℃にて５日間アモルファスのままである。
【０１８９】
（実施例９）
アモルファスレナリドミド。
【０１９０】
レナリドミド（１ｇ）をステンレス鋼３１６のボールとともにボールミルに入れて、以下の条件で動作させる：
温度：３４℃。
【０１９１】
時間：２時間。
【０１９２】
速度：３００ｒｐｍ。
【０１９３】
１０分ごとに逆回転。
【０１９４】
得られた材料を窒素雰囲気下でアモルファス固体として回収し、ポリエチレン袋で包装する。収量：０．９ｇ（約９０％）。
【０１９５】
（実施例１０）
レナリドミドの固体分散物。
【０１９６】
レナリドミド（１５ｇ）を７０℃の温度でＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２１０ｍＬ）に溶解し、ポビドンＫ−３０（１５ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解する。これらの溶液を組合せてろ過し、約１１０〜１２０℃にて完全に濃縮し、１００℃にて２〜３時間乾燥することによって、２０．５ｇの分散物を得る。
【０１９７】
この材料は、外界温度（２５〜３０℃）にて６０日間アモルファスのままである。
【０１９８】
得られた材料は、図６に実質的に従うＸＲＤパターンを有する。
【０１９９】
（実施例１１）
レナリドミドの固体分散物。
【０２００】
レナリドミド（１５ｇ）を７０℃の温度でＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２１０ｍＬ）に溶解し、ポビドンＫ−３０（１５ｇ）を６０℃にてメタノール（１５０ｍＬ）に溶解する。これらの溶液を組合せてろ過する。その結果得られた溶液を、以下のパラメーターを有する噴霧乾燥機を用いて完全に蒸発させる：
アスピレーター：７０％。
【０２０１】
供給率：２０％。
【０２０２】
入口温度：１６０℃。
【０２０３】
Ｎ２圧力：６．０ｋｇ／ｃｍ２。
【０２０４】
噴霧乾燥によって得られた材料はアモルファスだった。収量：１４．１ｇ（４７％）。
【０２０５】
得られた材料（８ｇ）を窒素雰囲気下で１０分間ガスジェットミルによって微粒子化し、シリカゲル乾燥剤とともにポリエチレン袋で包装して、密封された３重積層外袋に入れる。
【０２０６】
この材料は、室温および２〜８℃にて３ヵ月間アモルファスのままである。
【０２０７】
（実施例１２）
レナリドミドの調製。
【０２０８】
レナリドミドのメタンスルホン酸塩（１．０ｇ）とメタノール（２ｍＬ）とを丸底フラスコに入れて、室温にて撹拌する。混合物にトリエチルアミン（０．４ｍＬ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（５ｍＬ）を加えて１時間撹拌する。この量をろ過し、メタノールとメチルｔ−ブチルエーテルとの混合物（体積で１：１、２ｍＬ）で洗浄し、得られた固体を４８℃にて６００ｍｍＨｇの減圧下で４時間乾燥することによって、６５０ｍｇのレナリドミドがもたらされる（収率、８９％）。
【０２０９】
ＨＰＬＣによる純度９９．８０％。
【０２１０】
不純物Ａ検出されず；不純物Ｂ０．０６％；不純物Ｃ０．０１％；不純物Ｄ０．０２％
ＸＲＤパターンは図７に実質的に従う。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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