(57)【要約】  ２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）アルキルピリジンが、アルキルビニルエーテル及びトリフルオロアセチルクロリドから環化によって効率的に且つ高収率で生成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）アルキルピリジン（Ｉ）：
【化１】
2011526899.tif 000024
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すか、又はＲ１若しくはＲ２のいずれかがＲ３と一体となって４〜６員飽和環を表すか、又はＲ１はＲ２と一体となって、場合によりＯ若しくはＮ原子で置換された３〜６員飽和環を表し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すか、又はＲ３はＲ１若しくはＲ２のいずれかと一体となって４〜６員飽和環を表し；そして
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又はＳを表す）
の調製のための方法であって、
ｉ）式：
【化２】
2011526899.tif 000025
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルを表す）
のアルキルビニルエーテルを、トリフルオロアセチルクロリドと接触させて、式（ＩＩ）：
【化３】
2011526899.tif 000026
（式中、Ｒは先に定義したとおりである）
の４−クロロ−４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンを提供すること；
ｉｉ）４−クロロ−４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（ＩＩ）を、第三級アミン塩基の存在下で、エナミン（ＩＩＩ）：
【化４】
2011526899.tif 000027
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは先に定義したとおりであり；そして
Ｒ４及びＲ５は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表すか、又はＲ４及びＲ５はＮと一体となって５若しくは６員飽和若しくは不飽和環を表す）
と縮合させて、式（ＩＶ）：
【化５】
2011526899.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは先に定義したとおりである）
の中間体を提供すること；並びに
ｉｉｉ）アンモニア又はアンモニアを生成することができる試薬の存在下で式（ＩＶ）の中間体を環化すること
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ３がメチルを表し、そしてＸがＳを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アンモニアを生成することができる試薬が、有機酸のアンモニウム塩である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年７月１日出願の米国特許仮出願第６１／０７７，１８９号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）アルキルピリジンの調製のための改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２−トリフルオロメチル−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジンは、特定の新規殺虫剤の製造のために有用な中間体である；例えば、米国特許出願公開第２００５／０２２８０２７号及び同第２００７／０２０３１９１号参照。４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンは、２−トリフルオロメチル−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジンを調製するために有用な中間体である；例えば、米国特許出願公開第２００８／００３３１８０Ａ１号参照。残念なことに、４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンは比較的高価であり、いくぶん不安定である、すなわちそれらは冷凍下で保存することが推奨される。一般に２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）アルキルピリジンを調製するための方法、特に２−トリフルオロメチル−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジンを調製するための方法であって、４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンを回避することができ、従ってこれらの原材料に関連する輸送と保存の問題を取り除く方法を得ることが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０２２８０２７号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／０２０３１９１号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８／００３３１８０Ａ１号
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンの使用を回避する、環化による２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）アルキルピリジンの調製の改善された方法に関する。より詳細には、本発明は、２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）アルキルピリジン（Ｉ）：
【化１】
2011526899.tif 000002
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すか、又はＲ１若しくはＲ２のいずれかがＲ３と一体となって４〜６員飽和環を表すか、又はＲ１はＲ２と一体となって、場合によりＯ若しくはＮ原子で置換された３〜６員飽和環を表し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すか、又はＲ３はＲ１若しくはＲ２のいずれかと一体となって４〜６員飽和環を表し；そして
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又はＳを表す）
の調製のための方法であって、
ｉ）式：
【化２】
2011526899.tif 000003
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルを表す）
のアルキルビニルエーテルを、トリフルオロアセチルクロリドと接触させて、式（ＩＩ）：
【化３】
2011526899.tif 000004
（式中、Ｒは先に定義したとおりである）
の４−クロロ−４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンを提供すること；
ｉｉ）４−クロロ−４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（ＩＩ）を、第三級アミン塩基の存在下で、エナミン（ＩＩＩ）：
【化４】
2011526899.tif 000005
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは先に定義したとおりであり；そして
Ｒ４及びＲ５は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表すか、又はＲ４及びＲ５はＮと一体となって５若しくは６員飽和若しくは不飽和環を表す）
と縮合させて、式（ＩＶ）：
【化５】
2011526899.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは先に定義したとおりである）
の中間体を提供すること；並びに
ｉｉｉ）アンモニア又はアンモニアを生成することができる試薬の存在下で式（ＩＶ）の中間体を環化すること
を含む方法に関する。
【０００６】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ３はメチルを表し、そしてＸはＳを表す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
特に異なる限定がない限り、「アルキル」という用語（派生語、例えば「ハロアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「アリールアルキル」を含む）は、本明細書で使用される場合、直鎖、分枝鎖及び環式基を含む。従って、典型的なアルキル基は、メチル、エチル、１−メチルエチル、プロピル、１，１−ジメチルエチル及びシクロプロピルである。「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖、分枝鎖及び環式基を含み、１又はそれ以上の不飽和結合を含有することが意図されている。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。「ハロアルキル」という用語は、１から可能最大数までのハロゲン原子で置換されたアルキル基を含む。「アリール」という用語、並びに派生語、例えば「アリールアルキル」は、フェニル基又はナフチル基を指す。「ヘテロアリール」という用語は、１又はそれ以上のヘテロ原子、すなわちＮ、Ｏ又はＳを含有する５又は６員芳香環を指す；これらのヘテロ芳香環は、他の芳香族系に縮合されてもよい。
【０００８】
本発明では、２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）アルキルピリジン（Ｉ）：
【化６】
2011526899.tif 000007
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すか、又はＲ１若しくはＲ２のいずれかがＲ３と一体となって４〜６員飽和環を表すか、又はＲ１はＲ２と一体となって、場合によりＯ若しくはＮ原子で置換された３〜６員飽和環を表し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すか、又はＲ３はＲ１若しくはＲ２のいずれかと一体となって４〜６員飽和環を表し；そして
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又はＳを表す）
を、式：
【化７】
2011526899.tif 000008
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルを表す）
のアルキルビニルエーテルを、トリフルオロアセチルクロリドと接触させて、式（ＩＩ）：
【化８】
2011526899.tif 000009
（式中、Ｒは先に定義したとおりである）
の４−クロロ−４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンを提供すること；４−クロロ−４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（ＩＩ）を、第三級アミン塩基の存在下で、エナミン（ＩＩＩ）：
【化９】
2011526899.tif 000010
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは先に定義したとおりであり；そして
Ｒ４及びＲ５は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表すか、又はＲ４及びＲ５はＮと一体となって５若しくは６員飽和若しくは不飽和環を表す）
と縮合させて、式（ＩＶ）：
【化１０】
2011526899.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは先に定義したとおりである）
の中間体を提供すること；並びにアンモニア又はアンモニアを生成することができる試薬の存在下で式（ＩＶ）の中間体を環化することによって調製する。
【０００９】
本発明の最初の工程では、式（ＩＩ）：
【化１１】
2011526899.tif 000012
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルを表す）
の４−クロロ−４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンを、式：
【化１２】
2011526899.tif 000013
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルを表す）
のアルキルビニルエーテルをトリフルオロアセチルクロリドと反応させることによって調製する。
【００１０】
ほぼ等モル量のアルキルビニルエーテルとトリフルオロアセチルクロリドを前記方法において一般に使用するが、一方又は他方の過剰量を使用してもよい。実際には、化学量論的に１０〜５０％過剰のアルキルビニルエーテルが好ましい。
【００１１】
前記反応は、溶媒の不在下で、例えば過剰のアルキルビニルエーテルを用いて実施されるか、又は無水有機溶媒の存在下で実施される。好ましい溶媒は炭化水素溶媒であり、最も好ましくは芳香族炭化水素、例えばトルエンである。
【００１２】
反応は、約−１０℃〜約３５℃の温度で実施される。約０℃〜約２０℃の温度が通常好ましい。
【００１３】
典型的な反応では、トリフルオロアセチルクロリドを、希釈せずに又は炭化水素溶媒の存在下で、０〜５℃にてアルキルビニルエーテルの表面下で泡立たせる。反応物を、温度を室温以下に保持しつつ、撹拌しながら約１時間放置して温める。４−クロロ−４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンを含有する粗反応混合物を、通常、反応混合物のさらなる単離又は精製を行わずにそのまま使用する。
【００１４】
本発明の第二工程では、４−クロロ−４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（ＩＩ）を、第三級アミン塩基の存在下で、エナミン（ＩＩＩ）：
【化１３】
2011526899.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは先に定義したとおりである）
と反応させて、式（ＩＶ）：
【化１４】
2011526899.tif 000015
の中間体を提供する。
【００１５】
エナミン（ＩＩＩ）は、適切な溶媒を伴って又は溶媒なしで、吸水性物質の存在下に、適切に置換されたアミンを適切に置換されたアルデヒドに添加することによって好都合に調製できる。典型的には、適切に置換されたアルデヒド、例えば３−アルキルチオプロピオンアルデヒドを、乾燥剤、例えば無水炭酸カリウムの存在下に約−２０℃〜約２０℃で無水二置換アミン、例えばピロリジンと反応させ、生成物を常套的な手順によって単離して、通常はさらなる精製を行わずに使用する。
【００１６】
ほぼ等モル量の４−クロロ−４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（ＩＩ）とエナミン（ＩＩＩ）が縮合工程において必要である；少なくとも１当量の第三級アミン塩基が必要であり、約１〜約２当量が好ましい。
【００１７】
縮合は、約−２０℃〜約３５℃の温度で実施される。約−５℃〜約２０℃の温度が通常好ましい。
【００１８】
この縮合は、好ましくは非極性又は極性非プロトン性溶媒中で実施される。好ましい非極性溶媒は、炭化水素溶媒及び芳香族炭化水素を含む。極性非プロトン性溶媒もこの化学のための良好な選択である。アセトニトリル又はトルエンのいずれかが最も好ましい溶媒である。
【００１９】
４−クロロ−４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（ＩＩ）を、エナミン（ＩＩＩ）と第三級アミン塩基のあらかじめ形成された混合物に添加することが好ましい。
【００２０】
典型的な縮合反応では、エナミン（ＩＩＩ）及び少なくとも化学量論量の第三級アミン塩基を約−５℃〜約２０℃で所望溶媒に溶解し、４−クロロ−４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（ＩＩ）を、添加漏斗を介してこの溶液に連続的に加える。４−クロロ−４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（ＩＩ）及びエナミン（ＩＩＩ）が消費されるまで混合物を撹拌する。中間体（ＩＶ）を、通常はさらなる単離又は精製を行わずにそのまま使用する。
【００２１】
工程の最終工程では、式（ＩＶ）：
【化１５】
2011526899.tif 000016
の中間体を、アンモニア又はアンモニアを生成することができる試薬の存在下で環化して、所望の２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）アルキルピリジン（Ｉ）：
【化１６】
2011526899.tif 000017
を提供する。
【００２２】
アンモニアを生成することができる典型的な試薬は、例えば、１）酸、好ましくは有機酸のアンモニウム塩、２）ホルムアミド、又は３）酸若しくは酸性塩とホルムアミドを含む。任意の脂肪族又は芳香族有機酸のアンモニウム塩が使用できるが、処理の好都合さから、Ｃ１−Ｃ４アルカン酸のアンモニウム塩が好ましい。ギ酸アンモニウム及び酢酸アンモニウムが最も好ましい。
【００２３】
ほぼ等モル量の中間体（ＶＩ）とアンモニア又はアンモニアを生成することができる試薬が環化工程において必要であるが、２〜４倍過剰のアンモニア又はアンモニア前駆体が好ましい場合が多い。
【００２４】
この環化は、好ましくは縮合と同じ溶媒中で実施される。
【００２５】
前記反応は、およそ周囲温度から約１５０℃までの温度で実施される。約７５℃〜約１２５℃の温度が通常好ましい。
【００２６】
生成物は、従来技術によって、例えばシリカゲルクロマトグラフィー又は分別蒸留によって単離される。
【００２７】
典型的な環化反応では、有機酸のアンモニウム塩を、縮合反応から直接中間体（ＩＶ）に添加し、その混合物を反応が完了するまで加熱する。非水混和性溶媒に溶解し、水及び、場合により、ブラインで洗浄した後、２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）アルキルピリジン（Ｉ）を減圧蒸留によって単離することができる。
【００２８】
以下の実施例は本発明を説明するために提示するものである。
【００２９】
実施例
【実施例１】
【００３０】
５−（１−メチルチオ）エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化１７】
2011526899.tif 000018
工程１．１−（３−メチルチオブト−１−エニル）ピロリジンの調製
【化１８】
2011526899.tif 000019
機械撹拌器、窒素注入口、添加漏斗及び温度計を備えた乾燥５０００ミリリットル（ｍＬ）丸底フラスコに、無水粒状炭酸カリウム５９１ｇ（４．２７ｍｏｌ）及び無水ピロリジン１４２８ｍＬ（１７．１ｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、氷浴で４℃に冷却して、その後３−メチル−チオブチルアルデヒド１０５０ｍＬ（８．９ｍｏｌ）を、１０℃未満の温度を維持する速度で添加した。添加の完了後、冷却浴を除去し、反応物を放置して室温にした。次に反応内容物を焼結ガラスろ過漏斗でろ過して固体を取り出し、その固体を無水エチルエーテル２００ｍＬで洗浄した。すべてのピロリジンが除去されるまでろ液を減圧下に回転蒸発器で濃縮して、１−（３−メチルチオブト−１−エニル）ピロリジン１，５１９ｇを赤色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３δ１．３６（ｄ，３Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｑ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ）。
【００３１】
工程２．５−（１−メチルチオ）エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化１９】
2011526899.tif 000020
ドライアイス／アセトンコンデンサー、添加漏斗及びデジタル温度モニター付きサーモウエルを取り付けた１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、１−（３−メチルチオブト−１−エニル）ピロリジン８．５８ｇ（４９．０ｍｍｏｌ）、次いでトルエン４０ｍＬを充填した。この混合物にトリエチルアミン４．９６ｇ（４９．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を氷水浴で深冷し、その後、未希釈の４−クロロ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン９．７８ｇ（４９ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して１５分間にわたって連続的に滴加した。４−クロロ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オンの添加の間に、内部反応温度は４℃から１４℃に上昇した。氷水浴を除去し、溶液を周囲温度でさらに１７時間撹拌した。反応混合物を吸引ろ過し、ろ液を、水冷コンデンサー、サーモウエル、磁気撹拌棒及びブリーチスクラバー（bleach scrubber）を備えた２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに収集した。この室温反応混合物に酢酸アンモニウム５．６６ｇ（７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次に、内部反応混合物が約９３℃に達するまで（この時点で反応容器内に穏やかな還流が認められた）反応混合物を加熱した。反応混合物を２０分間撹拌し、この時点で順相ＬＣ分析は、式（ＩＶ）の中間体ジエンがまだ反応混合物中に存在することを指示した。反応混合物をさらに２０分間撹拌し、その後、順相ＬＣ分析は出発物質が消費されたことを指示した。この混合物に水４０ｍＬを添加し、水層を分離して、新鮮トルエン１５ｍＬで抽出した。合わせた有機層を回転蒸発器で濃縮した。クーゲルロール装置を使用して残留物をバルブ・ツー・バルブ蒸留し（１．５ｍｍＨｇで沸点約８０℃）、５−（１−メチルチオ）エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン４．５６ｇ（約４３％収率、純度は測定せず）を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００３２】
５−（１−メチルチオ）エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの選択的調製
【化２０】
2011526899.tif 000021
循環浴（シルサーム（syltherm）８００を含む）、機械撹拌器、ドライアイス／アセトンコンデンサー及びデジタルモニター付きサーモウエルを備えた５００ｍＬジャケット付き反応器に、トルエン２４０ｍＬ、次いでエチルビニルエーテル（ＥＶＥ）４３．３ｇ（０．６ｍｏｌ）を一度に充填した。反応混合物を０℃に冷却し、次に１／４”のテフロン（登録商標）線を反応混合物中の表面下に設置した。トリフルオロアセチルクロリド試薬９５．３ｇ（０．７２ｍｏｌ）が添加されてしまうまで、このテフロン（登録商標）線を介してトリフルオロアセチルクロリド（ＴＦＡＣ）を１時間にわたって泡立たせた。内部反応温度は、ＴＦＡＣ添加の間に２℃から６℃に上昇した。その後循環浴温度を２０℃に設定し、反応混合物を放置して循環浴設定温度まで温め、さらに２０分間撹拌した。この時点で、ＧＣ分析は、ＥＶＥ出発物質が約４％（相対ＧＣ面積）存在し、４−クロロ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オンが約８７％（相対ＧＣ面積及びトルエンピーク面積を差し引く）存在することを指示した。この４−クロロ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン／トルエン溶液をポリキャップ付きガラス瓶に収集し、さらなる精製を行わずに縮合反応において使用するために保存した。機械撹拌器、デジタルモニター付きサーモウエル及び還流コンデンサーを備えた１リットル三つ口丸底フラスコに、無水炭酸カリウム７９．１ｇ（０．５７ｍｏｌ）、トルエン４００ｍＬ、次いでピロリジン４０．５ｇ（０．５７ｍｏｌ）を順に充填した。氷水浴を使用してスラリーを冷却し、その後３−メチルチオブタナール６１．５ｇ（０．５２ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して４８分間にわたって連続的に添加した。アルデヒドの添加速度を調整することによって内部反応温度を約７℃未満に維持した。氷浴を除去し、スラリーを放置して周囲温度に温め、一晩撹拌した。この時点で、反応混合物の１Ｈ ＮＭＲ分析は、１−（３−メチルチオブト−１−エニル）ピロリジンの完全な形成を指示した。反応混合物を吸引ろ過し、ろ過ケークを新鮮トルエン２０ｍＬで洗浄した。ろ液を、留出物３７５ｍＬが収集されるまで回転蒸発器で部分濃縮した。生じた１−（３−メチルチオブト−１−エニル）ピロリジン／トルエン溶液を、さらなる精製を行わずに縮合反応に供した。機械撹拌器、デジタル温度モニター付きサーモウエル及び還流コンデンサーを備えた２リットル三つ口丸底フラスコに、１−（３−メチルチオブト−１−エニル）ピロリジン／トルエン溶液（実施例２より）、次いでさらなる２００ｍＬの新鮮トルエンを充填した。この混合物にトリエチルアミン９０．９ｇ（０．９ｍｏｌ）を一度に添加し、その後反応混合物を氷水浴で冷却した。この混合物に、添加漏斗を介して３時間にわたって４−クロロ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン／トルエン溶液（実施例２より）を連続的に添加した。４−クロロ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オンの添加の間に内部反応温度は３℃から７℃に上昇した。氷水浴で冷却しながら反応混合物をさらに２５分間撹拌し、その後氷水浴を除去した。反応混合物を放置して周囲温度に温め、一晩撹拌した。この時点で、式（ＩＶ）のジエン中間体の存在を測定するため順相ＬＣを実施した。この周囲温度反応スラリーに酢酸アンモニウム５５．５ｇ（０．７２ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を約９３℃まで加熱し、この時点で反応容器内に穏やかな還流が認められた。加熱した反応混合物を３３分間撹拌した後、順相ＬＣ分析は式（ＩＶ）のジエン中間体の消失を指示した。この反応混合物に低温水道水４００ｍＬを添加し、２相系をさらに２５分間撹拌した。反応混合物を２リットルの分離漏斗に移した。下部水層（約６００ｍＬ）を分離し、処分用の廃棄物容器に廃棄した。上部有機層（約６０７ｇ）を最終単離／精製工程に供した。有機層のＧＣアッセイ分析（ジブチルフタレートを内部標準として使用する）は、５−（１−メチルチオ）エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの６６％の「ポット（in-pot）」収率を指示した。この有機層を回転蒸発器で濃縮してトルエンの大部分を除去し、その後残りの残留物を、デジタル温度モニターを用いるサーモウエル及び一体型マイクロ蒸留ヘッド装置（one piece micro distillation head apparatus）を備えた２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに移した。減圧を適用し、３つの画分を収集した：
画分Ｎｏ．１（０．５ｍｍＨｇで沸点５９〜７０℃）は液体１．１２ｇを収集した。
画分Ｎｏ．２（約０．１ｍｍＨｇで沸点６８〜８０℃）は黄色液体６５．６４ｇを収集した。
画分Ｎｏ．３（０．０１ｍｍＨｇで沸点５８〜６２℃）は液体２．７６ｇを収集した。
画分Ｎｏ．２は、ＧＣアッセイ分析（ジブチルフタレートを内部標準として使用する）により、約５５％の収率（出発３−メチルチオブタナールに基づく）、９７％の純度で５−（１−メチルチオ）エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを単離した。
【実施例３】
【００３３】
５−（１−メチルチオ）エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの選択的調製
【化２１】
2011526899.tif 000022
機械撹拌器、窒素パッド及び温度プローブを備えた２リットル三つ口丸底フラスコに、固体炭酸カリウム１５２．０ｇ（１．１０ｍｏｌ）、次いでトルエン約１リットルを充填した。この混合物にピロリジン７１．１ｇ（１．００ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷水浴で冷却し、次に３−メチルチオブタナール１１８．２０ｇ（１．００ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して１時間１６分間にわたって連続的に添加した。内部反応温度を約１０℃未満に維持するようにアルデヒドの添加速度を調整した。氷水浴を除去し、反応混合物を放置して周囲温度に温め、さらに３時間半撹拌した。この時点で、ＧＣ分析は、出発３−メチルチオブタナールが約０．４％（相対面積）存在することを指示した。反応混合物を吸引ろ過し、ろ過ケークを新鮮トルエン２５０ｍＬですすいだ。ろ液を収集し、さらなる５０ｍＬの新鮮トルエンで希釈した。この１−（３−メチルチオブト−１−エニル）ピロリジン／トルエン溶液を、さらなる精製を行わずに縮合反応に供した。循環浴（シルサーム８００を含む）、機械撹拌器及びデジタルモニター付きサーモウエルを備えた５００ｍＬのジャケット付き反応器に、エチルビニルエーテル（ＥＶＥ）９５．２ｇ（１．３２ｍｏｌ）、次いでトルエン５０ｍＬを充填した。反応混合物を氷水浴で冷却し、トリフルオロアセチルクロリド（ＴＦＡＣ）１４７．７ｇ（１．１１ｍｏｌ）を、表面下添加線を使用して２時間にわたって添加した。ＴＦＡＣガスの添加速度を制御することによって反応温度を約１０℃未満に維持した。反応混合物を、氷水浴で冷却しながらさらに２時間１０分間撹拌した。この時点で、ＧＣ分析は、ＥＶＥ出発物質が約４．３％（相対ＧＣ面積）存在し、４−クロロ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オンが約８０％（相対ＧＣ面積及びトルエンピーク面積を差し引く）存在することを指示した。この４−クロロ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン／トルエン溶液を、さらなる精製を行わずに縮合反応に供した。機械撹拌器及び温度プローブを備えた３リットル三つ口丸底フラスコに、１−（３−メチルチオブト−１−エニル）ピロリジン／トルエン溶液（実施例３）を充填した。この混合物にトリエチルアミン１７２．０ｇ（１．７ｍｏｌ）を一度に添加し、この混合物を氷水浴で冷却した。この冷却混合物に、添加漏斗を介して２時間にわたって４−クロロ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン／トルエン溶液（実施例３）を連続的に添加した。４−クロロ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オンの添加の間に内部反応温度は４℃から８℃に上昇した。氷水浴で冷却しながら１０分間撹拌した後、氷水浴を除去し、反応混合物を放置して周囲温度に温め、一晩（約１５時間）撹拌した。この時点で、式（ＩＶ）のジエン中間体の存在を測定するために順相ＬＣを実施した。この混合物に酢酸アンモニウム１００ｇ（１．３０ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を約９０℃まで加熱し、この時点で反応容器内に穏やかな還流が認められた。加熱した反応混合物を２時間２２分間撹拌した後、順相ＬＣ分析は式（ＩＶ）のジエン中間体の消失を指示した。反応混合物を周囲温度に冷却し、低温水道水５００ｍＬを添加して、その後混合物を２時間２０分間撹拌した。下部水層（約７８０ｍＬ）を廃棄し、上部有機層を回転蒸発器で濃縮して暗褐色オイル２７５ｇを得た。オイルのＧＣアッセイ分析（ジブチルフタレートを内部標準として使用する）は、５−（１−メチルチオ）エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの６９％の「ポット」収率を指示した。粗残留物を、デジタル温度モニターを用いるサーモウエル及び一体型マイクロ蒸留ヘッドを備えた５００ｍＬ丸底フラスコに移した。減圧を適用し、１つの画分を収集した：（１２ｍｍＨｇで沸点１０１〜１２５℃）は液体１３２ｇを収集した。ＧＣアッセイ分析（ジブチルフタレートを内部標準として使用する）により、５６％の収率（出発３−メチルチオブタナールに基づく）、９４％の純度で５−（１−メチルチオ）エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを単離した。単離した生成物の１Ｈ ＮＭＲは、実施例１、工程２について報告したものと同様であった。
【実施例４】
【００３４】
５−エチル−２−トリフルオロメチルピリジンの調製
【化２２】
2011526899.tif 000023
循環浴、機械撹拌器、ドライアイス／アセトンコンデンサー及びデジタルモニター付きサーモウエルを備えた５００ｍＬのジャケット付き反応器に、トルエン１００ｍＬ、次いでエチルビニルエーテル４５．２ｇ（０．６３ｍｏｌ）を一度に充填した。反応混合物を２℃に冷却し、次にテフロン（登録商標）線を反応混合物中の表面下に設置した。その後トリフルオロアセチルクロリド（ＴＦＡＣ）を、ＴＦＡＣ試薬９９．９ｇ（０．７５ｍｏｌ）が添加されてしまうまで、このテフロン（登録商標）線を介して１時間にわたって泡立たせた。内部反応温度は、ＴＦＡＣ添加の間に２℃から６℃に上昇した。その後循環浴温度を２０℃に設定し、反応混合物を放置して循環浴設定温度まで温め、さらに１時間撹拌した。この時点で、ＧＣ分析は、４−クロロ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オンが約８９％（相対ＧＣ面積）存在することを指示した。この４−クロロ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン／トルエン溶液をポリキャップ付きガラス瓶に収集し、さらなる精製を行わずに縮合反応において使用した。機械撹拌器、デジタルモニター付きサーモウエル及び還流コンデンサーを備えた１リットル三つ口丸底フラスコに、無水炭酸カリウム７８．８ｇ（０．５７ｍｏｌ）、トルエン４００ｍＬ、次いでピロリジン４０．５ｇ（０．５７ｍｏｌ）を順に充填した。スラリーを氷水浴で冷却し、ブタナール３７．５ｇ（０．５２ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して１時間にわたって連続的に添加した。アルデヒドの添加速度を調整することによって内部反応温度を約７℃未満に維持した。氷水浴で冷却しながら反応混合物を４６分間撹拌した後、氷浴を除去し、スラリーを放置して周囲温度に温め、一晩撹拌した。この時点で、反応混合物のＧＣ分析は１−（ブト−１−エニル）ピロリジンの完全な形成を指示した。反応混合物を吸引ろ過し、ろ液を、磁気撹拌棒、デジタル温度モニター付きサーモウエル及び一体型蒸留ヘッドを備えた１リットル三つ口丸底フラスコに収集した。部分蒸留を実施して、トルエン溶媒（１５０ｍｍＨｇで沸点６０〜６２℃）約２７５ｍＬを除去した。１−（ブト−１−エニル）ピロリジン／トルエン溶液を、さらなる精製を行わずに縮合反応に供した。機械撹拌器、デジタル温度モニター付きサーモウエル及び還流コンデンサーを備えた１リットル三つ口丸底フラスコに、１−（ブト−１−エニル）ピロリジン／トルエン溶液（実施例４）を充填した。この混合物にトリエチルアミン９３．９ｇ（０．９３ｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を氷水浴で冷却した。この混合物に、添加漏斗を介して約３時間にわたって４−クロロ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン／トルエン溶液（実施例４）を連続的に添加した。４−クロロ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オンの添加の間に内部反応温度は２℃から１０℃に上昇した。氷水浴で冷却しながら反応混合物をさらに５分間撹拌し、その後氷水浴を除去した。反応混合物を放置して周囲温度に温め、一晩撹拌した。この時点で、ＧＣ分析は、未反応の１−（ブト−１−エニル）ピロリジンと式（ＩＶ）のジエン中間体の両方の存在を指示した。次に反応混合物を５０℃に加熱し、約１時間撹拌した。反応混合物のＧＣ分析は、１−（ブト−１−エニル）ピロリジンの消失を指示した。反応混合物をほぼ室温に冷却した後、酢酸アンモニウム６０ｇ（０．７８ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を約９０℃まで加熱し、この時点で反応容器内に穏やかな還流が認められた。加熱した反応混合物を３０分間撹拌した後、順相ＬＣ分析は、式（ＩＶ）のジエン中間体がまだ反応混合物中に存在することを指示した。反応混合物をさらに４５分間撹拌した後、順相ＬＣ分析は反応混合物組成の変化を示さなかった。さらなる２０ｇ（０．２６ｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを反応混合物に一度に添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、順相ＬＣ分析は、先に実施したものからの変化を示さなかった。この反応混合物に低温水道水２００ｍＬを添加し、反応混合物を２リットルの分離漏斗に移した。下部水層を分離し、処分用の廃棄物容器に廃棄した。上部有機層（約３３６ｇ）を最終単離／精製工程に供した。有機層のＧＣアッセイ分析は、粗５−エチル−２−トリフルオロメチルピリジンの７１％の「ポット」収率を指示した。この有機層を、磁気撹拌棒、デジタル温度モニター付きサーモウエル及び一体型蒸留ヘッドを備えた５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに移した。減圧を適用し、３つの画分を収集した：
画分Ｎｏ．１（１５６ｍｍＨｇで沸点４５〜６７℃）は液体１９２ｇを収集した。
画分Ｎｏ．２（５４ｍｍＨｇで沸点４０〜４７℃）は黄色液体４１ｇを収集した。
画分Ｎｏ．３（１５ｍｍＨｇで沸点７８〜８１℃）は液体５９ｇを収集した。
画分Ｎｏ．３は、ＧＣアッセイ分析（ジプロピルフタレートを内部標準として使用する）により、約６２％の収率（出発ブタナールに基づく）、９６％の純度で５−エチル−２−トリフルオロメチルピリジンを単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｑ，Ｊ＝８．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．９，２５．９，１２０．１（ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１２１．７（ｑ，Ｊ＝２７４Ｈｚ），１３６．４，１４２．６，１４５．８（ｑ，Ｊ＝３４Ｈｚ），１４９．８。ＧＣ／ＥＩＭＳ（相対ピーク強度）ｍ／ｚ  １７５（９０），１６０（１００），１０６（３５）。
【国際調査報告】
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