(57)【要約】本発明は、式（１）［式中、Ｒ２及びＲ１は基Ａでありうるか、又は、Ｒ１は請求項１記載の基Ｂであってもよく、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｖ、ｎ及びｍは、請求項１に示された意味を有してもよい］で示される新規な置換ナフチリジン及びその薬理学的に適合性の塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物、並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
2011529932.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化６１】
2011529932.tif 000085
［式中、
Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３Ｒ４Ｒ５、−（エチン）−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−ＳＯ−Ｒ３及びＳＯ２−Ｒ３より選択される基Ａであるか
又は、
Ｒ１は、
−  Ｃ６−１０−アリール、
−  Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜１０員の単環又は二環式ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ原子又はＮ原子のいずれかを介して式１で示される構造に結合している）、
−  Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、３〜１０員の単環又は二環式、飽和又は部分飽和複素環基（該複素環基は、Ｃ原子又はＮ原子のいずれかを介して式１で示される構造に結合している）、並びに
−  Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合により有しうる５〜１１員スピロ基（該スピロ基は、Ｃ原子又はＮ原子のいずれかを介して式１で示される構造に結合している）
より選択される基Ｂであり、
該基Ｂは、相互に独立してＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、−ＮＨ２、−Ｃ１−３−アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ３−５−シクロアルキル）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ３−５−シクロアルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキレン）−ＮＨ２、−フェニル及び−ＣＯ−（Ｃ１−５−アルキル）より選択される一つ以上の基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は、
【化６２】
2011529932.tif 000086
を意味し、ここで、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキレン）−（Ｃ３−７−シクロアルキル）、Ｎ−（Ｃ３−７−シクロアルキル）、Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ−ＣＯ−（Ｃ３−７−シクロアルキル）、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキレン）−フェニルを意味し、
ｎ＝０〜２であり、
Ｒ６及びＲ６’は、相互に独立してＨ、ハロゲン、メチル、−Ｏ−メチル、エチル、−Ｏ−エチル、プロピル、−Ｏ−プロピル、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１−３−アルキルより選択され、
Ｒ７；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、Ｆ、＝Ｏ又はＯＨを意味し、
Ｒ３は、Ｈ又は
−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−フルオロアルキル、−（Ｃ１−５−アルキル）−ＯＨ、−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−エテニル、−Ｃ１−４−アルキレン−（エテン）、−エチニル、−Ｃ１−４−アルキレン−（エチン）、−Ｃ１−４−アルキレン−（エチン）−ＮＨ２、−Ｃ１−４−アルキレン−（エチン）−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＮＨ２、−ＣＨＯＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＨＯＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＮＨ２、−ＣＨＯＨ−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＨＯＨ−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキレン）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、単環又は二環式の飽和又は部分飽和−Ｃ３−１０−シクロアルキル、単環又は二環式の飽和又は部分飽和−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−（ヘト）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）、−（ヘタリール）、及び−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘタリール）より選択される基を意味し（該基は、相互に独立してＨ、−ＯＨ、−オキソ、−ＣＯＯＨ、−ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｃ１−３−アルキル−ＯＨ、−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ２−４−アルキレン）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ２−４−アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−４−アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキル）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ３−５−シクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４−アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ３−５−シクロアルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＳＯ２−（ヘト）、−Ｏ−（ヘト）、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）、−ＮＨ−（ヘト）、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）、−ＮＨ−（ヘタリール）、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘタリール）、−（ヘト）及び−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）より選択される一つ以上の基により場合により置換されていてもよい）、
（ヘト）は、Ｃ１−３−アルキル、ハロゲン、ＣＨ２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＯＨ；ＣＯ−ＮＨ２及びオキソより選択される１〜３個の基により場合により置換された、Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、３〜１０員の飽和又は部分飽和、単環又は二環式複素環基を意味し、
（ヘタリール）は、Ｃ１−３−アルキル、ハロゲン、ＣＨ２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯ−ＮＨ２及びオキソより選択される１〜３個の基で場合により置換された、Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜１０員の単環又は二環式ヘテロアリールを意味し、
ｍ＝０又は１であり、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、メチル又はエチルを意味する］
で示される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｎ＝１である、請求項１記載の式１で示される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ６及びＲ６’が、相互に独立してＨ、メチル及び−ＯＣＨ３より選択される、請求項１又は２の一項記載の式１で示される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ７；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ相互に独立してＨ又は−ＯＣＨ３より選択される、請求項１〜３の一項記載の式１で示される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｖが、Ｎ−ＣＨ３、Ｏ又はＮ−（Ｃ１−３−アルキレン）−フェニルのいずれかである、請求項１〜４の一項記載の式１で示される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、−Ｏ−Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３Ｒ４Ｒ５及び−（エチン）−Ｒ３より選択される、請求項１〜５の一項記載の式１で示される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、−ＮＲ３Ｒ４を意味し、
Ｒ４が、Ｈを意味し、
Ｒ３が、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−（ヘト）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）、−（ヘタリール）、及び−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘタリール）より選択され、
該基Ｒ３が、相互に独立してＨ、−ＯＨ、−オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｃ１−３−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２及び−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２より選択される一つ以上の基により場合により置換されていてもよい、請求項１〜６の一項記載の式１で示される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＮＲ３Ｒ４を意味し、
Ｒ４が、Ｈを意味し、
Ｒ３が、−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−（ヘト）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）、−（ヘタリール）、及び−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘタリール）より選択され、
該基Ｒ３が、相互に独立してＨ、−ＯＨ、−オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２より選択される一つ以上の基により場合により置換されていてもよい、請求項７記載の式１で示される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＯＲ３を意味し、
Ｒ４が、Ｈを意味し、
Ｒ３が、−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−（ヘト）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）、−（ヘタリール）、及び−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘタリール）より選択され、
該基Ｒ３が、相互に独立してＨ、−ＯＨ、−オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｃ１−３−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２及び−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２より選択される一つ以上の基により場合により置換されていてもよい、請求項１〜６の一項記載の式１で示される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、−ＣＲ３Ｒ４Ｒ５を意味し、
Ｒ４が、Ｈ、メチルを意味し、
Ｒ５が、Ｈ、メチルを意味し、
Ｒ３が、−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−（ヘト）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）、−（ヘタリール）、及び−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘタリール）より選択され。
該基Ｒ３が、相互に独立してＨ、−ＯＨ、−オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｃ１−３−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２及び−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２より選択される一つ以上の基により場合により置換されていてもよい、請求項１〜６の一項記載の式１で示される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、
−  Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環又は二環式ヘテロアリール（該１〜３個のヘテロ原子の少なくとも１個はＮ原子である）並びに
−  Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環又は二環式、飽和又は部分飽和複素環基（該１〜３個のヘテロ原子の少なくとも１個はＮ原子である）
より選択されるか（但し、該ヘテロアリール及び複素環は、それぞれ該少なくとも１個のＮ原子を介して式１で示される構造に結合している）、
或いはＲ１が、
−  Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５〜１１員スピロ基（該スピロ基の１〜３個のヘテロ原子の少なくとも１個はＮ原子であり、該スピロ基は、該Ｎ原子を介して式１に示される構造に結合している）
である、請求項１〜５の一項記載の式１で示される化合物、及び薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化６３】
2011529932.tif 000087
2011529932.tif 000088
2011529932.tif 000089
より選択され、
Ｒ２が、
【化６４】
2011529932.tif 000090
より選択され、
Ｘ１が、式１で示される構造へのＲ１の結合点を意味し、
Ｘ２が、式１で示される構造へのＲ２の結合点を意味する、請求項１〜５の一項記載の式１で示される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
医薬としての請求項１〜１２の一項記載の化合物。
【請求項１４】
ＳＹＫ酵素の阻害により処置することのできる疾患の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１２の一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エバンス症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体性糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎症候群、アレルギー性結膜炎、エリテマトーデス、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、骨溶解性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管性浮腫、ウェゲナー肉芽腫症及びセリアック病より選択される疾患の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１２の一項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ及びアレルギー性鼻炎結膜炎より選択される疾患の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１２の一項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及び関節リウマチより選択される疾患の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１２の一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１２の一項記載の式１で示される一つ以上の化合物を含有することを特徴とする医薬製剤。
【請求項１９】
β模倣体、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４拮抗薬、ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤より選択される活性物質と組合せて、請求項１〜１２の一項記載の式１で示される一つ以上の化合物を含有することを特徴とする医薬製剤。
【請求項２０】
【化６５】
2011529932.tif 000091
2011529932.tif 000092
2011529932.tif 000093
より選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１
【０００２】
【化１】
2011529932.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３Ｒ４Ｒ５、−（エチン）−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−ＳＯ−Ｒ３及びＳＯ２−Ｒ３より選択される基Ａを意味するか、
又は
Ｒ１は、
−  Ｃ６−１０−アリール、
−  Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜１０員の単環又は二環式ヘテロアリール（このヘテロアリールは、Ｃ原子又はＮ原子のいずれかを介して式１で示される構造に結合している）、
−  Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、３〜１０員の単環又は二環式、飽和又は部分飽和複素環基（この複素環基は、Ｃ原子又はＮ原子のいずれかを介して式１で示される構造に結合している）、並びに
−  Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合により有しうる５〜１１員スピロ基（このスピロ基は、Ｃ原子又はＮ原子のいずれかを介して式１で示される構造に結合している）、
より選択される基Ｂを意味し、
この基Ｂは、場合により請求項１記載のように置換されていることがあり、
Ｒ２は、
【０００３】
【化２】
2011529932.tif 000004
であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｖ、ｎ及びｍは、請求項１に示された意味を有しうる］
で示される新規な置換ナフチリジン及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物、並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００４】
１．  発明の背景
１．１  ＳＹＫ−阻害剤
本発明は、プロテインキナーゼＳｙｋ（脾臓チロシンキナーゼ）を阻害する新規な置換ナフチリジン、その調製及び製剤並びに医薬の調製のためのその使用を記載する。
【０００５】
Ｓｙｋは、Ｂ細胞、マスト細胞、単球、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞及び上皮細胞における異なるレセプターのシグナル伝達に重要なメディエーター機能を有する細胞内チロシンキナーゼである。Ｓｙｋがシグナル伝達に重要な機能を果たすレセプターには、例えば、マスト細胞及びＢ細胞上のＩｇＥに対するレセプター（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧに対するレセプター（ＦｃγＲ１）、Ｂ細胞及びＴ細胞上のＢ細胞レセプター（ＢＣＲ）及びＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）、呼吸器上皮細胞上のＩＣＡＭ１レセプター（ＩＣＡＭ１Ｒ）、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞及び破骨細胞上のＤＡＰ１２レセプター、ヘルパーＴ細胞亜集団（Ｔｈ−１７細胞）上のデクチン１レセプター、並びに好中球、単球及びマクロファージ上の、β１−、β２−及びβ３−インテグリンに対するインテグリン  レセプターが含まれる（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; LeibundGut-Landmann et al.; Nature Immunology (2007) 8, 630-638; Slack et al., European J. Immunol. (2007) 37, 1600-1612）。最良の説明は、ＦｃεＲＩのシグナル伝達の際の分子過程のレセプターである。マスト細胞において、ＦｃεＲＩへのＩｇＥの結合は、ＩｇＥレセプターの架橋並びにＬｙｎ（Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ）の動員及び活性化を引き起こす。活性Ｌｙｎは、上に挙げたレセプターの多くに存在するいわゆるＩＴＡＭモチーフをリン酸化することによってＳｙｋのＳＨ２ドメインに対する結合部位を形成する。ＩＴＡＭモチーフに結合する結果、Ｓｙｋは活性化し、次に例えばヒスタミン及びβ−ヘキソサミダーゼ（βＨＡ）のようなアレルギーメディエーター及び炎症メディエーターの放出並びに例えばプロスタグランジン及びロイコトリエンなどの脂質メディエーターの合成に必要な様々な基質をリン酸化する。
【０００６】
異なるシグナル伝達経路に果たす中心的な機能を考慮して、Ｓｙｋは、例えばアレルギー性鼻炎、喘息、自己免疫性疾患、関節リウマチ、骨減少症、骨粗鬆症、ＣＯＰＤ並びに各種白血病及びリンパ腫などの異なる疾患に対する治療ターゲットとして議論されている（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Sigh and Masuda. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391; Bajpai et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2008) Vol 15 (5); 641-659; Masuda and Schmitz; PPT (2008) Vol 21; 461-467）。
【０００７】
アレルギー性鼻炎及び喘息は、アレルギー反応及び炎症過程に関連する、例えばマスト細胞、好酸球、Ｔ細胞及び樹状細胞などの異なる細胞型が関係する疾患である。アレルゲンへの曝露が起こった後で、ＩｇＥに対する高親和性免疫グロブリンレセプター（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧに対する高親和性免疫グロブリンレセプター（ＦｃγＲ１）が活性化し、炎症促進性メディエーター及び気管支収縮因子の放出を誘導する。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、これらの段階を阻害することができるはずである。
【０００８】
関節リウマチ（ＲＡ）は、骨及び関節周囲の靱帯構造が進行的に破壊される自己免疫性疾患である。ＲＡの病態生理において、例えばＢ細胞枯渇化抗体であるリツキシマブの治療的使用により実証されたように、Ｂ細胞は、重大な役割を果たす。ＢＣＲ（刺激された後で炎症促進性メディエーターの放出も誘導する）のシグナル伝達に果たすＳｙｋの機能に加えて、Ｓｙｋは、Ｂ細胞の成熟及び増殖に重要な役目も果たす（Cheng et al. Nature (1995) 378, 303-306, Cornall et al., PNAS (2000) 97(4), 1713-1718）。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＲＡなどの自己免疫性疾患及び例えばＢ細胞リンパ腫などのＢ細胞の増殖増加を伴う疾患の処置のための治療上の選択肢を提供することができる。
【０００９】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺機能及び気道の慢性炎症における経時的悪化を特徴とし、慢性炎症は、あらゆる種類の有害物質により開始及び生成され、疾患過程の維持の原因となる。ＣＯＰＤでは細胞レベルで、特にＴリンパ球、好中球、顆粒球及びマクロファージの増倍がある。特に、ＣＤ８陽性リンパ球数の増加があり、それは肺機能障害と直接関係する。ＣＯＰＤの別の特徴は、ウイルス（例えばライノウイルス）又は細菌（例えば肺炎レンサ球菌、インフルエンザ菌及びカタル球菌）感染を特徴とする肺機能の急性悪化（増悪）である。
【００１０】
上記のようにマクロファージ、Ｔ細胞及び好中球におけるＳｙｋの炎症促進機能を考慮すると（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762及びそこに引用された参考文献を参照されたい）、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＣＯＰＤを引き起こす炎症過程を処置するための新規な治療アプローチでありうる。呼吸器上皮細胞において、ＳｙｋがＩＣＡＭ１Ｒ介在性取込み及びそれに続くライノウイルス複製に関与すること、並びにＳｙｋに対するｓｉ−ＲＮＡがこれらの段階を遮断することもまた示された（Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Lau et al.; J. Immunol. (2008) 180, 870-880）。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、また、ライノウイルスによって引き起こされる増悪に治療的に使用することができよう。
【００１１】
様々な研究により、Ｓｙｋがリンパ球の悪性形質転換に関与することが示唆されている（Sigh and Masuda. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391に概説）。構成的Ｓｙｋ活性を有するＴＥＬ−Ｓｙｋ融合タンパク質が、骨髄異形成症候群を患う患者のＢ細胞を形質転換し、構成的に活性なＩＴＫ−Ｓｙｋ融合タンパク質が、Ｔ細胞リンパ腫を患う患者から単離された。さらに、構成的に活性なＳｙｋが、患者のＢ細胞リンパ腫細胞から見出された。これらのデータに基づくと、Ｓｙｋは造血細胞における癌原遺伝子であり、ある種の白血病及びリンパ腫を処置するための潜在的ターゲットとなると思われる。
【００１２】
１．２  先行技術
BE 835770は、抗菌活性を有する５−アミノ−１，６−ナフチリジンを記載している。米国特許第３，９２８，３６７号、同第４，０１７，５００号、同第４，１１５，３９５号及び同第４，２６０，７５９号は、抗真菌及び抗細菌活性を有する５−アミノ−１，６−ナフチリジンを記載している。国際公開公報第９９１８０７７号は、セロトニン拮抗薬として５−ピペラジニル−１，６−ナフチリジンを記載している。米国特許第７，３２１，０４１号は、ＳＹＫ阻害剤として置換［１，６］−ナフチリジンを記載しているが、それらは、本発明による化合物と全く異なる置換パターンを有する。
【００１３】
２．  発明の説明
驚くことに、今回、式１で示されるナフチリジンが、呼吸器の病訴、アレルギー疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患及び末梢又は中枢神経系の疾患の処置に、特に喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、アレルギー性皮膚炎及びＣＯＰＤの処置に特に適することが見出された。
【００１４】
したがって、本発明は、式１
【００１５】
【化３】
2011529932.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３Ｒ４Ｒ５、−（エチン）−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−ＳＯ−Ｒ３及びＳＯ２−Ｒ３より選択される基Ａであるか、
又は
Ｒ１は、
−  Ｃ６−１０−アリール、
−  Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜１０員の単環又は二環式ヘテロアリール（このヘテロアリールは、Ｃ原子又はＮ原子のいずれかを介して式１で示される構造に結合している）、
−  Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、３〜１０員の単環又は二環式、飽和又は部分飽和複素環基（この複素環基は、Ｃ原子又はＮ原子のいずれかを介して式１で示される構造に結合している）、並びに
−  Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合により有しうる５〜１１員スピロ基（このスピロ基は、Ｃ原子又はＮ原子のいずれかを介して式１で示される構造に結合している）
より選択される基Ｂであり、
ここで、この基Ｂは、相互に独立してＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、−ＮＨ２、−Ｃ１−３−アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ３−５−シクロアルキル）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ３−５−シクロアルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキレン）−ＮＨ２、−フェニル及び−ＣＯ−（Ｃ１−５−アルキル）より選択される一つ以上の基により場合により置換されていてもよく、
ここでＲ２は、
【００１６】
【化４】
2011529932.tif 000006
を意味し、
ここで、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキレン）−（Ｃ３−７−シクロアルキル）、Ｎ−（Ｃ３−７−シクロアルキル）、Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ−ＣＯ−（Ｃ３−７−シクロアルキル）、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキレン）−フェニルを意味し、
ｎ＝０〜２であり、
Ｒ６及びＲ６’は、相互に独立してＨ、ハロゲン、メチル、−Ｏ−メチル、エチル、−Ｏ−エチル、プロピル、−Ｏ−プロピル、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１−３−アルキルより選択され、
Ｒ７；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、Ｆ、＝Ｏ又はＯＨを意味し、
Ｒ３は、Ｈ又は
−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−フルオロアルキル、−（Ｃ１−５−アルキル）−ＯＨ、−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−エテニル、−Ｃ１−４−アルキレン−（エテン）、−エチニル、−Ｃ１−４−アルキレン−（エチン）、−Ｃ１−４−アルキレン−（エチン）−ＮＨ２、−Ｃ１−４−アルキレン−（エチン）−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＮＨ２、−ＣＨＯＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＨＯＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＮＨ２、−ＣＨＯＨ−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＨＯＨ−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキレン）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、単環又は二環式の飽和又は部分飽和−Ｃ３−１０−シクロアルキル、単環又は二環式の飽和又は部分飽和−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−（ヘト）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）、−（ヘタリール）、及び−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘタリール）より選択される基を意味するが、
この基は、相互に独立してＨ、−ＯＨ、−オキソ、−ＣＯＯＨ、−ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｃ１−３−アルキル−ＯＨ、−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ２−４−アルキレン）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ２−４−アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−４−アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキル）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ３−５−シクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４−アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ３−５−シクロアルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＳＯ２−（ヘト）、−Ｏ−（ヘト）、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）、−ＮＨ−（ヘト）、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）、−ＮＨ−（ヘタリール）、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘタリール）、−（ヘト）及び−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）より選択される一つ以上の基により場合により置換されていてもよく、
ここで、（ヘト）は、Ｃ１−３−アルキル、ハロゲン、ＣＨ２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＯＨ；ＣＯ−ＮＨ２及びオキソより選択される１〜３個の基により場合により置換された複素環基であって、Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、３〜１０員の飽和又は部分飽和、単環又は二環式複素環基を意味し、
ここで、（ヘタリール）は、Ｃ１−３−アルキル、ハロゲン、ＣＨ２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯ−ＮＨ２及びオキソより選択される１〜３個の基により場合により置換されたヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜１０員の単環又は二環式ヘテロアリールを意味し、
ｍ＝０又は１であり、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、メチル又はエチルを意味する］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物及び溶媒和物に関する。
【００１７】
本発明の好ましい目的は、上記定義の個別の可変部を有する、上記式１［式中、ｎ＝１である］で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物及び溶媒和物に関する。
【００１８】
同様に好ましいのは、上記定義の個別の可変部を有する、式１［式中、Ｒ６及びＲ６’は、相互に独立してＨ、メチル及び−ＯＣＨ３より選択される］で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物及び溶媒和物である。
【００１９】
好ましい本発明は、さらに、上記定義の個別の可変部を有する、式１［式中、Ｒ７；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ相互に独立してＨ又は−ＯＣＨ３より選択される］で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物及び溶媒和物に関する。
【００２０】
別の好ましい局面において、本発明は、上記定義の個別の可変部を有する、式１［式中、Ｖは、Ｎ−ＣＨ３、Ｏ又はＮ−（Ｃ１−３−アルキレン）−フェニルのいずれかを意味する］で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物及び溶媒和物に関する。
【００２１】
同様に好ましいのは、上記定義の個別の可変部を有する、式１［式中、Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ３Ｒ４Ｒ５及び（エチン）−Ｒ３より選択される］で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物及び溶媒和物である。
【００２２】
別の好ましい局面において、本発明は、上記定義の個別の可変部を有する、式１［式中、
Ｒ１は、−ＮＲ３Ｒ４を意味し、
Ｒ４は、Ｈを意味し、
Ｒ３は、−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−（ヘト）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）、−（ヘタリール）、及び−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘタリール）より選択され、
この基Ｒ３は、相互に独立してＨ、−ＯＨ、−オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｃ１−３−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２及び−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２より選択される一つ以上の基により場合により置換されていてもよい］で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物及び溶媒和物に関する。
【００２３】
本発明の範囲内で特に好ましいのは、上記定義の個別の可変部を有する、式１［式中、
Ｒ１は、−ＮＲ３Ｒ４を意味し、
Ｒ４は、Ｈを意味し、
Ｒ３は、−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−（ヘト）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）、−（ヘタリール）、及び−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘタリール）より選択され、
ここで、この基Ｒ３は、相互に独立してＨ、−ＯＨ、−オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２より選択される一つ以上の基により置換されていてもよい］で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物及び溶媒和物である。
【００２４】
別の好ましい局面において、本発明は、上記定義の個別の可変部を有する、式１［式中、
Ｒ１は、−ＯＲ３を意味し、
Ｒ４は、Ｈを意味し、
Ｒ３は、−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−（ヘト）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）、−（ヘタリール）、及び−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘタリール）より選択され、
ここで、この基Ｒ３は、相互に独立してＨ、−ＯＨ、−オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｃ１−３−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２及び−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２より選択される一つ以上の基により場合により置換されていてもよい］で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物及び溶媒和物に関する。
【００２５】
別の好ましい局面において、本発明は、上記定義の個別の可変部を有する、式１［式中、
Ｒ１は、−ＣＲ３Ｒ４Ｒ５を意味し、
Ｒ４は、Ｈ、メチルを意味し、
Ｒ５は、Ｈ、メチルを意味し、
Ｒ３は、−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−（ヘト）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘト）、−（ヘタリール）、及び−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ヘタリール）より選択され、
ここで、この基Ｒ３は、相互に独立してＨ、−ＯＨ、−オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｃ１−３−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−（Ｃ１−４−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２及び−ＮＨ−（Ｃ１−４−アルキレン）−（ＣＯ）ｍ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２より選択される一つ以上の基により場合により置換されていてもよい］で示される化合物並びにその薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物及び溶媒和物に関する。
【００２６】
本発明は、また、特に好ましくは上記定義の個別の可変部を有する、式１［式中、Ｒ１は、
−  Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環又は二環式ヘテロアリール（この１〜３個のヘテロ原子の少なくとも一つはＮ原子である）並びに
−  Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環又は二環式、飽和又は部分飽和複素環基（この１〜３個のヘテロ原子の少なくとも一つはＮ原子である）
より選択され、
上記ヘテロアリール及び複素環は、それぞれ少なくとも一つのＮ原子を介して式１で示される構造に結合しているか、
或いは、Ｒ１は、
−  Ｎ、Ｏ及びＳより相互に独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５〜１１員スピロ基（このスピロ基の１〜３個のヘテロ原子の少なくとも一つは、Ｎ原子であり、そのスピロ基は、このＮ原子を介して式１で示される構造に結合している）
である］で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物及び溶媒和物に関する。
【００２７】
特に本発明は、上記定義の個別の可変部を有する、式１［式中、Ｒ１は、
【００２８】
【化５】
2011529932.tif 000007
2011529932.tif 000008
2011529932.tif 000009
より選択され、
Ｒ２は、
【００２９】
【化６】
2011529932.tif 000010
より選択され、
Ｘ１は、式１の構造へのＲ１の結合点を意味し、
Ｘ２は、式１の構造へのＲ２の結合点を意味する］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物及び溶媒和物に関する。
【００３０】
本発明は、さらに、医薬組成物としての、上記定義の個別の可変部を有する、式１で示される上記化合物に関する。
【００３１】
本発明は、さらに、ＳＹＫ酵素を阻害することにより処置される疾患の処置のための医薬を調製するための、上記定義の個別の可変部を有する、式１で示される上記化合物の使用に関する。
【００３２】
別の好ましい局面において、本発明は、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、皮膚炎及び接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エバンス症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体性糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎症候群、アレルギー性結膜炎、エリテマトーデス、好中球減少症、非家族性側索硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、骨溶解性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症、蕁麻疹／血管性浮腫、ウェゲナー肉芽腫症及びセリアック病より選択される疾患の処置のための医薬を調製するための、上記定義の個別の可変部を有する、式１で示される上記化合物の使用に関する。
【００３３】
特に好ましい局面において、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ及びアレルギー性鼻炎結膜炎より選択される疾患の処置のための医薬を調製するための、上記定義の個別の可変部を有する、式１で示される上記化合物の使用に関する。
【００３４】
本発明は、特に、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及び関節リウマチより選択される疾患の処置のための医薬を調製するための、上記定義の個別の可変部を有する、式１で示される上記化合物の使用に関する。
【００３５】
さらに本発明は、好ましくは、上記定義の個別の可変部を有する、式１で示される一つ以上の化合物を含有する医薬製剤に関する。
【００３６】
本発明は、さらに、上記定義の個別の可変部を有する、式１で示される一つ以上の化合物を、β模倣体、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＬＴＤ４拮抗薬、ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤及び他のＳＹＫ阻害剤より選択される活性物質と組合せて含有する医薬製剤に関する。
【００３７】
別の好ましい局面では、本発明は、式１で示される上記化合物の調製における、以下の
【００３８】
【化７】
2011529932.tif 000011
2011529932.tif 000012
2011529932.tif 000013
より選択される中間生成物並びにその薬学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物及び溶媒和物に関する。
【００３９】
３．使用する用語及び定義
特に述べない限り、全ての置換基は、相互に独立している。例えば一つの基でいくつかのＣ１−６−アルキル基が可能な置換基であるならば、例えば３個の置換基の場合に、Ｃ１−６−アルキルは、相互に独立して、メチル、ｎ−プロピル及びtert−ブチルを表しうる。
【００４０】
本出願の範囲内で、可能な置換基の定義においてこれらを構造式の形式で表現してもよい。置換式の構造式における星印（＊）は、分子の残りへの結合点であると理解されたい。さらに、結合点に続く置換基の原子は、位置の番号１の原子であると理解される。したがって、例えば、基Ｎ−ピペリジニル（Ｉ）、４−ピペリジニル（ＩＩ）、２−トリル（ＩＩＩ）、３−トリル（ＩＶ）及び４−トリル（Ｖ）は、以下のように表される：
【００４１】
【化８】
2011529932.tif 000014
【００４２】
置換基の構造式に星印（＊）がないならば、各水素原子が置換基のところで除去されることがあり、そうして自由になった結合価が分子の残りへの結合部位として働くことができる。したがって、例えばＶＩ
【００４３】
【化９】
2011529932.tif 000015
は、２−トリル、３−トリル、４−トリル及びベンジルを表しうる。
【００４４】
本出願の範囲内で、＊の代わりにＸ１もまた、式１の構造への基Ｒ１の結合点であり、Ｘ２は、式１の構造への基Ｒ２の結合点であるとして理解される。
【００４５】
用語「Ｃ１−６−アルキル」（他の基の部分であるものを含む）は、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、用語「Ｃ１−３−アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。したがって、「Ｃ１−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが含まれる。略語Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ等は、また、場合により上記の基について使用することができる。特に述べない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルには、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えば、プロピルにはｎ−プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルにはイソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びtert−ブチル等が含まれる。
【００４６】
用語「Ｃ１−６アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）は、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、用語「Ｃ１−４アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。これらの例には、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン又はヘキシレンが含まれる。特に述べない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンには、同じ炭素数の、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えばプロピルには１−メチルエチレンも含まれ、ブチレンには１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンが含まれる。
【００４７】
炭素鎖が、アルキレン鎖の１又は２個の炭素原子と一緒になって３、５又は６個の炭素原子を有する炭素環を形成する基により置換されているならば、これにはとりわけ以下の例の環が含まれる：
【００４８】
【化１０】
2011529932.tif 000016
【００４９】
用語「Ｃ２−６アルケニル」（他の基の部分であるものを含む）は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味し、用語「Ｃ２−４アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味するが、但し、それらは少なくとも一つの二重結合を有する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例には、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが含まれる。特に述べない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルには、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えば、プロペニルには１−プロペニル及び２−プロペニルが含まれ、ブテニルには１−、２−及び３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル等が含まれる。
【００５０】
用語「Ｃ２−６アルケニレン」（他の基の部分であるものを含む）は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味し、用語「Ｃ２−４アルケニレン」は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例には、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン又はヘキセニレンが含まれる。特に述べない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンには、同じ炭素数の、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えば、プロペニレンには１−メチルエテニレンも含まれ、ブテニレンには１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。
【００５１】
用語「Ｃ２−６アルキニル」（他の基の部分であるものを含む）は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味し、用語「Ｃ２−４アルキニル」は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味するが、但し、それらは少なくとも一つの三重結合を有する。２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが含まれる。特に述べない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルには、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えばプロピニルには１−プロピニル及び２−プロピニルが含まれ、ブチニルには１、２−及び３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル等が含まれる。
【００５２】
用語「Ｃ２−６アルキニレン」（他の基の部分であるものを含む）は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニレン基を意味し、用語「Ｃ２−４アルキニレン」は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。好ましいのは、２〜４個の炭素原子を有するアルキニレン基である。例には、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン又はヘキシニレンが含まれる。特に述べない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンには、同じ炭素数の、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えばプロピニルには１−メチルエチニレンも含まれ、ブチニレンには１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。
【００５３】
用語「アリール」（他の基の部分であるものを含む）は、６又は１０個の炭素原子を有する芳香環系を意味する。例には、フェニル又はナフチルが含まれ、好ましいアリール基はフェニルである。特に述べない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選択される一つ以上の基により置換されていることがある。
【００５４】
用語「アリール−Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）は、６又は１０個の炭素原子を有する芳香環系により置換された、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。例には、ベンジル、１−若しくは２−フェニルエチル又は１−若しくは２−ナフチルエチルが含まれる。特に述べない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選択される一つ以上の基により置換されていてもよい。
【００５５】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）は、「アリール−Ｃ１−６−アルキレン」に既に含まれているが、ヘテロアリールにより置換された、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。
【００５６】
この種のヘテロアリールには、５若しくは６員の複素環式芳香族基又は５〜１０員の二環式ヘテロアリール環が含まれ、それらは、酸素、硫黄及び窒素より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有してもよく、芳香族系が形成されるほどの数の共役二重結合を有する。以下は、５若しくは６員の複素環式芳香族基又は二環式ヘテロアリール環の例である。
【００５７】
【化１１】
2011529932.tif 000017
【００５８】
特に述べない限り、これらのヘテロアリールは、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選択される一つ以上の基により置換されていてもよい。
【００５９】
以下は、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキレンの例である。
【００６０】
【化１２】
2011529932.tif 000018
【００６１】
用語「Ｃ１−６−ハロアルキル」（他の基の部分であるものを含む）は、一つ以上のハロゲン原子により置換された、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。用語「Ｃ１−４−ハロアルキル」は、一つ以上のハロゲン原子により置換された、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例には、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３が含まれる。
【００６２】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」（他の基の部分であるものを含む）は、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが含まれる。特に述べない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選択される一つ以上の基により置換されていてもよい。
【００６３】
用語「Ｃ３−１０−シクロアルキル」は、また、３〜７個の炭素原子を有する単環式アルキル基及び７〜１０個の炭素原子を有する二環式アルキル基又は少なくとも一つのＣ１−３−炭素橋で架橋された単環式アルキル基も意味する。
【００６４】
用語「複素環式環」又は「複素環」は、特に述べない限り、酸素、硫黄及び窒素より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有してもよい、５、６又は７員の飽和、部分飽和又は不飽和複素環式環を意味するが、その環は、炭素原子又は存在するならば窒素原子を介して分子と結合していてもよい。用語「複素環式環」又は「複素環」に含まれているものの、用語「飽和複素環式環」は、５、６又は７員飽和環を表す。例には、以下：
【００６５】
【化１３】
2011529932.tif 000019
が含まれる。
【００６６】
用語「複素環式環」又は「複素環基」に含まれているものの、用語「部分飽和複素環基」は、１又は２個の二重結合を有するが、芳香族系が形成されるほど多数の二重結合は生成しない、５、６又は７員部分飽和環を表す。例には、以下：
【００６７】
【化１４】
2011529932.tif 000020
が含まれる。
【００６８】
用語「複素環式環」又は「複素環」に含まれているものの、用語「複素環式芳香環」、「不飽和複素環基」又は「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及び窒素より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有してもよく、かつ芳香族系が形成されるほどの数の共役二重結合を有する、５若しくは６員複素環式芳香族基又は５〜１０員二環式ヘテロアリール環を表す。５又は６員複素環式芳香族基の例には、以下：
【００６９】
【化１５】
2011529932.tif 000021
が含まれる。
【００７０】
特に述べない限り、複素環式環（又は複素環）に、ケト基が付いていてもよい。例には、以下：
【００７１】
【化１６】
2011529932.tif 000022
が含まれる。
【００７２】
用語「シクロアルキル」に既に包含されているものの、用語「二環式シクロアルキル」は、一般に８、９又は１０員の二環式炭素環を意味する。例には、以下：
【００７３】
【化１７】
2011529932.tif 000023
が含まれる。
【００７４】
用語「複素環」に既に含まれているものの、用語「二環式複素環」は、一般に、酸素、硫黄及び窒素より選択される一つ以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１〜３個、なおさらに好ましくは１〜２個、特に１個のヘテロ原子を有してもよい、８、９又は１０員の二環式環を意味する。この環は、環の炭素原子又は存在するならば環の窒素原子を介して分子に結合していてもよい。例には、以下：
【００７５】
【化１８】
2011529932.tif 000024
が含まれる。
【００７６】
用語「アリール」に既に含まれているものの、用語「二環式アリール」は、芳香族系を形成するために十分な共役二重結合を有する５〜１０員の二環式アリール環を意味する。二環式アリールの一例はナフチルである。
【００７７】
「ヘテロアリール」に既に含まれているものの、用語「二環式ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及び窒素より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有してもよく、かつ芳香族系を形成するために十分な共役二重結合を有する、５〜１０員の二環式ヘテロアリール環を意味する。
【００７８】
用語「二環式シクロアルキル」又は「二環式アリール」に含まれているものの、用語「縮合シクロアルキル」又は「縮合アリール」は、環を分離する橋が直接単結合を意味する二環式環を意味する。以下は、縮合二環式シクロアルキルの例である。
【００７９】
【化１９】
2011529932.tif 000025
【００８０】
用語「二環式複素環」又は「二環式ヘテロアリール」に既に含まれているものの、「縮合二環式ヘテロアリール」の用語「縮合二環式複素環」は、酸素、硫黄及び窒素より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する二環式５〜１０員複素環を意味し、ここで、環を分離している橋は直接単結合を意味する。さらに、「縮合二環式ヘテロアリール」は、芳香族系を形成するために十分な数の共役二重結合を有する。例には、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、
【００８１】
【化２０】
2011529932.tif 000026
が含まれる。
【００８２】
用語「スピロ基」（スピロ）は、酸素、硫黄及び窒素より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合により有してもよい、５〜１０員スピロ環式環を意味するが、その環は、炭素原子又は利用できれば窒素原子を介して分子に結合していてもよい。特に述べない限り、スピロ環式環に、オキソ、メチル又はエチル基が付いていてもよい。この例には、以下が含まれる。
【００８３】
【化２１】
2011529932.tif 000027
【００８４】
「ハロゲン」は、本発明の範囲内でフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。反対のことを述べていない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンと見なされる。
【００８５】
一般式１で示される化合物は、酸性基、主にカルボキシル基及び／又は例えばアミノ官能基などの塩基性基を有しうる。したがって、一般式１で示される化合物は、内部塩として、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸などの薬学的に使用可能な無機酸若しくは有機酸（例えばマレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸など）との塩として、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウム若しくは例えばとりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどの有機アミンなどの薬学的に使用可能な塩基との塩として存在しうる。
【００８６】
前述のように、式１で示される化合物は、その塩に、特に薬学的使用のためにその生理学的及び薬理学的に許容される塩に変換することができる。これらの塩は、一方で、式１で示される化合物と無機酸又は有機酸との生理学的及び薬理学的に許容される酸付加塩として存在しうる。他方で、Ｒが水素の場合に式１で示される化合物は、無機塩との反応により、対イオンとしてアルカリ金属又はアルカリ土類金属陽イオンとの生理学的及び薬理学的に許容される塩に変換することができる。酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製することができる。上記酸の混合物を使用することも可能である。式１［式中、Ｒは水素を意味する］で示される化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を使用することが好ましく、その中でアルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましい。
【００８７】
一般式１で示される化合物は、場合によりその塩に、特に薬学的使用のために無機酸又は有機酸との薬理学的に許容される酸付加塩に変換することができる。この目的に適する酸の例には、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が含まれる。上記酸の混合物を使用することも可能である。
【００８８】
本発明は、場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形態の、互変異性体の形態の、及び遊離塩基又は薬理学的に許容される酸との対応する酸付加塩、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の、問題の化合物に関する。
【００８９】
本発明による化合物は、場合によりラセミ体として存在しうるが、純粋な鏡像異性体、すなわち（Ｒ）又は（Ｓ）体として得ることもできる。
【００９０】
本発明は、場合により個別の光学異性体、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個別の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形態の、互変異性体の形態の、及び遊離塩基又は薬理学的に許容される酸との対応する酸付加塩、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸若しくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の、問題となる化合物に関する。
【００９１】
本発明は、式１で示されるそれぞれの化合物であって、その薬理学的に許容される塩の形態の化合物に関する。式１で示される化合物のこれらの薬理学的に許容される塩は、また、それぞれの水和物（例えば一水和物、二水和物など）の形態で、及びそれぞれの溶媒和物の形態で存在しうる。
【００９２】
本発明のために、式１による化合物の水和物は、結晶水を有する式１による化合物の結晶性塩を意味する。
【００９３】
本発明のために、式１による化合物の溶媒和物は、結晶格子中に溶媒分子（例えばエタノール、メタノールなど）を有する、式１による化合物の結晶性塩を意味する。
【００９４】
熟練者であれば、水和物及び溶媒和物を得る標準法（例えば対応する溶媒又は水からの再結晶）に精通しているであろう。
【００９５】
４．  調製方法
請求された化合物１は、公知の方法（例えば国際公開公報第０３／０５７６９５号）により調製してもよい。本発明の実施例は、スキーム１に従って調製した。
【００９６】
【化２２】
2011529932.tif 000028
［式中、Ｘは、例えばＣｌ又はトリフレートなどの脱離基であり、
Ｙは、−Ｈ、−ＭｇＢｒ、−Ｂ（ＯＨ）２であり、
Ｒ１及びＲ２は、本明細書前記と同義である。］
【００９７】
場合により基Ｒ１又はＲ２は、例えば還元的アミノ化又はアミド結合により続いて改変することができる。
【００９８】
４．１．  中間生成物
４．１．１．  スキーム１の化合物４（ベンゾニトリル誘導体）の合成
４−モルホリノ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（４．３）の合成（実施例１０、７０について）
【００９９】
【化２３】
2011529932.tif 000029
【０１００】
６．７mL（７５mmol）のモルホリンを２０ｇ（１４１mmol）の炭酸カリウム及び１０．０ｇ（６６mmol）の４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾニトリルと一緒に５０mlのジメチルスルホキシドに入れて１００℃で８時間撹拌した。反応混合物に５００mlの氷水を加え、形成した沈殿を濾取し、乾燥させた。
収量：１１．２ｇ（５１mmol＝理論値の７８％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：  Ｒｔ：１．３６分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２１９
【０１０１】
以下を同様に調製した：
３−メチル−４−モルホリノベンゾニトリル（４．２）  実施例６０、６６、７３、７４、８０参照
３−ブロモ−４−モルホリノベンゾニトリル（４．４）  実施例１４５参照
４−モルホリノベンゾニトリル（４．１）は市販されている。
【０１０２】
４．１．２．  Ｒ１誘導体（アミン誘導体）の合成
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例９について）の合成
【０１０３】
工程１
【０１０４】
【化２４】
2011529932.tif 000030
【０１０５】
２２．１ｇ（１０３mmol）のシス−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチル及び１１ml（１１０mmol）のトリフルオロ酢酸メチルを１１０mlのメタノールに入れて周囲温度で４時間撹拌し、反応混合物を氷浴中で冷却し、形成した沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収量：１７．６ｇ（５７mmol＝理論値の５５％）
【０１０６】
工程２
【０１０７】
【化２５】
2011529932.tif 000031
【０１０８】
反応は窒素雰囲気下で実施した。８．３０ｇ（２６．８mmol）のシス−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルを１００mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに入れ、１．２８ｇ（３２mmol）の水素化ナトリウム（６０％）を添加した。周囲温度で２０分間撹拌後に４．５４ｇ（３２mmol）のヨウ化メチルを添加し、反応混合物を周囲温度でさらに一晩撹拌した。その混合物を８００mlの氷水に注ぎ込み、沈殿を吸引濾過し、水及び石油エーテルで洗浄した。次に、２００mlのジイソプロピルエーテル及び１０mlのアセトニトリルからそれを再結晶させた。
収量：１１．０ｇ（３４mmol）
【０１０９】
工程３
【０１１０】
【化２６】
2011529932.tif 000032
【０１１１】
４．２０ｇ（１３mmol）のシス−｛４−［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルを６０mlのジクロロメタン中で３０mlのトリフルオロ酢酸と共に周囲温度で一晩撹拌した。それを蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと共にトリチュレートし、沈殿を濾取した。
収量：５．３０ｇ（１６mmol＝理論値の１２１％）
【０１１２】
４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−フェニルアミン（実施例２０について）の合成
【０１１３】
工程１：
【０１１４】
【化２７】
2011529932.tif 000033
【０１１５】
２５．０ｇ（０．１８mol）のｐ−ニトロフェノール、３２．３ｇ（０．２２mol）のジエチルアミノプロピルクロリド及び２９．９ｇ（０．２２mol）の炭酸カリウムを３００mlのジメチルホルムアミド中で一晩還流させた。溶媒を反応混合物から除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を水及び水酸化ナトリウム溶液（２mol/l）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を濾液から除去した。
収量：２８．９ｇ（１５．７mmol＝理論値の６４％）
【０１１６】
工程２：
【０１１７】
【化２８】
2011529932.tif 000034
【０１１８】
２９．０ｇ（０．１２mol）のジエチル−［３−（４−ニトロフェノキシ）−プロピル］−アミン及び２．９ｇのＰｄ／Ｃを３００mlのエタノール中で周囲温度で水素化した。触媒を濾別し、溶媒を除去した。
収量：３９．０ｇ（０．１８mol）
【０１１９】
Ｒ−３−（アミノメチル）−１−メチル−ピロリジン（実施例６４について）の合成
【０１２０】
【化２９】
2011529932.tif 000035
６．００ｍｌ（６mmol）の水素化アルミニウムリチウムをテトラヒドロフランに入れ、次に、６mlのテトラヒドロフランに溶解した０．３０ｇ（１．４９mmol）のＲ−３−（アミノメチル）−１−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−ピロリジンを周囲温度で滴加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に冷却し、１．５mlの水、１０mlのＴＨＦ及び１．５mlの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら加え、その混合物を１０分間撹拌した。珪藻土を通過させてその懸濁物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、溶媒を濾液から除去した。
収量：１３０mg（１．１４mmol＝理論値の７６％）
分析：ＥＳＩ−ＭＳ、（Ｍ＋Ｈ）＋：１１５
【０１２１】
１−（３−アミノプロピル）テトラヒドロピリミジン−２−オン（実施例２３について）
【０１２２】
【化３０】
2011529932.tif 000036
１−（３−アミノプロピル）テトラヒドロピリミジン−２−オンは、以下の文献に従って合成することができる：Tang, Peng Cho; Miller, Todd; Li, Xiaoyuan; Sun, Li; Wei, Chung Chen; Shirazian, Shahrzad; Liang, Congxin; Vojkovsky, Tomas; Nematalla, Asaad S.、国際公開公報第２００１０６０８１４号
【０１２３】
Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジン尿素（実施例１２３について）
【０１２４】
【化３１】
2011529932.tif 000037
Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジン尿素は、以下の文献に従って合成することができる：Zhao, Matthew; Yin, Jingjun; Huffman, Mark A.; McNamara, James M. Tetrahedron (2006), 62(6), 1110-1115。
【０１２５】
４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン（実施例１３３について）
【０１２６】
【化３２】
2011529932.tif 000038
４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピンは、以下の文献に従って合成することができる：Dorwald, Florencio Zaragoza; Andersen, Knud Erik; Jorgensen, Tine Krogh; Peschke, Bernd; Wulff, Birgitte Schjellerup; Pettersson, Ingrid; Rudolf, Klaus; Stenkamp, Dirk; Hurnaus, Rudolf; Muller, Stephan Georg; Krist, Bernd、国際公開公報第２００００６３２０８号。
【０１２７】
２−メチル−Ｎ１−２−ピリミジニル−１，２−プロパンジアミン（実施例１３９について）
【０１２８】
【化３３】
2011529932.tif 000039
２−メチル−Ｎ１−２−ピリミジニル−１，２−プロパンジアミンは、以下の文献に従って合成することができる：Matsuno, Kenji; Ueno, Kimihisa; Iwata, Yasuhiro; Matsumoto, Yuichi; Nakanishi, Satoshi; Takasaki, Kotaro; Kusaka, Hideaki; Nomoto, Yuji; Ogawa, Akira、国際公開公報第２００２０５１８３６号。
【０１２９】
４．１．３．  Ｒ１誘導体（アルコール誘導体）の合成
（Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（実施例８５について）の合成
【０１３０】
【化３４】
2011529932.tif 000040
５００mg（２．１４mmol）の（１’Ｓ，３Ｓ）−１−（１’−フェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸を５mLのＴＨＦに溶解し、次に、その溶液を５℃に冷却した。１．８３mL（３．６mmol）のＢＨ３＊ＳＭｅ２（２mol/l ＴＨＦ溶液）をゆっくりと滴加し、反応溶液をゆっくりと２５℃に加温し、２５℃でさらに５時間撹拌した。反応混合物を２．５mLの飽和ＮａＨＣＯ３溶液と合わせ、発泡が終わった後でその混合物を２×ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥及び蒸発させた。
収量：５００mg（２．０５mmol＝理論値の９６％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２０
【０１３１】
（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンを同様に調製した（実施例８４）。
【０１３２】
４．２．  スキーム１の反応１：式５で示される化合物の合成
７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１．６］ナフチリジン−５−オール（５．１）の合成
【０１３３】
【化３５】
2011529932.tif 000041
【０１３４】
アルゴン雰囲気下で反応を実施した。４．０５ｇ（２９．５mmol）の２−メチル−ニコチン酸を１３０mlのテトラヒドロフランに懸濁し、エタノール／ドライアイス浴で−６５℃に冷却した。４３．５ml（６５mmol）のリチウムジイソプロピルアミド（１．５mol/lテトラヒドロフラン溶液）を３０分以内に滴加し、その混合物を氷浴（０℃）中で２．５時間撹拌した。次に、それを−６５℃に再び冷却し、６．１２ｇ（３２．５mmol）４−モルホリン−ベンゾニトリルのテトラヒドロフラン溶液７０mlを３０分以内に滴加した。次に、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その懸濁物を２００mlの水と合わせ、溶媒を蒸発させた。水性残渣を２００mlの酢酸エチルと合わせ、２時間撹拌し、次に沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量：３．７５ｇ（１２mmol＝理論値の４１％）
分析：  ＥＳＩ−ＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：３０８
【０１３５】
以下の化合物は、記載された方法と同様に調製した（表１参照）。
【０１３６】
【表１】
2011529932.tif 000042
【０１３７】
４．３．  スキーム１の反応２：式６で示される化合物の合成
４．３．１．  式６で示される化合物（５−クロロ−［１，６］ナフチリジン誘導体）の合成
５−クロロ−７−（４−モルホリノフェニル）−［１，６］ナフチリジン（６．１）の合成
【０１３８】
【化３６】
2011529932.tif 000043
【０１３９】
５．０ｇ（１６mmol）の７−（４−モルホリノ−フェニル）−［１，６］−ナフチリジン−５−オール（５．１）及び０．５０ml（２．３mmol）のＮ，Ｎ−ジエチルアニリンを１００ml（１０９０mmol）のオキシ塩化リンに入れ、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を約１００mlの水と合わせ、Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。
収量：５．３ｇ（１３mmol＝理論値の８０％）
分析（方法Ｄ）：  Ｒｔ：１．５７分、（Ｍ＋Ｈ）＋：３２６／３２８（Ｃｌ）
【０１４０】
以下の化合物は、上記方法と同様に調製した（表２参照）。
【０１４１】
【表２】
2011529932.tif 000044
【０１４２】
４．３．２．  式６で示される化合物（［１，６］ナフチリジン−５−イル−トリフルオロメタンスルホン酸エステル誘導体）の合成
７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル−トリフルオロメタンスルホン酸エステル（６．６）の合成
【０１４３】
【化３７】
2011529932.tif 000045
【０１４４】
１２．３ｇ（４０mmol）の５．１を８００mlのジクロロメタンに入れ、次に３．１６ml（４０mmol）のピリジンを加えた。０℃で７．２６ml（４４mmol）の無水トリフルオロメタンスルホン酸のジクロロメタン溶液を滴加し、反応混合物の添加後に周囲温度に加温した。次に、さらに７．２６ml（４４mmol）の無水トリフルオロメタンスルホン酸を周囲温度で添加し、その混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を水と混合し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液から溶媒を除去した。
【０１４５】
残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０〜５０／５０）により精製し、対応する画分を蒸発させた。
収量：９．７０ｇ（２２．１mmol＝理論値の５５％）
【０１４６】
以下の化合物は、上記の方法と同様に調製した（表３参照）。
【０１４７】
【表３】
2011529932.tif 000046
【０１４８】
４．４．スキーム１（式１の特許実施例の合成）の反応物３
実施例１：
５−［（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］−７−（４−モルホリノフェニル）−［１，６］ナフチリジン
【０１４９】
【化３８】
2011529932.tif 000047
【０１５０】
６．１ １５０mg（０．４１mmol）及び６−アミノインダゾール３００mg（２．２５mmol）を、１００℃で２時間撹拌した。次にＮ−メチルピロリドン０．５ml及びジオキサン塩酸（４mol／ｌ）０．１０ml（０．４１mmol）を加え、混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び少量のメタノールと合わせ、形成された沈殿物を濾別し、次にメタノールで撹拌し、吸入濾過して、乾燥させた。
収率：１３０mg（０．３１mmol＝理論値７４％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：２．５１分
【０１５１】
実施例１０６を同様にして得た。
【０１５２】
実施例２：
２−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルアミノ］−ニコチンアミド
【０１５３】
【化３９】
2011529932.tif 000048
【０１５４】
６．１ １００mg（０．３１mmol）、２−アミノニコチンアミド５０mg（０．３７mmol）、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル３７mg（０．０６mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）２４．２mg（０．０３mmol）及び炭酸セシウム０．４１ｇ（１．２５mmol）を、トルエン２ml中で５時間撹拌しながら還流した。反応混合物をジクロロメタン／メタノールに溶解し、珪藻土で濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をジクロロメタン／水に溶解し、相を分離した。有機相を水で洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン１００％〜ジクロロメタン：メタノール ９９：１）によりもう一度精製した。対応する画分を蒸発させた。混合物をクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により精製し、アセトニトリルを対応する画分から留去し、水溶液をＫ２ＣＯ３で塩基性化し、沈殿物を吸引濾過した。
収率：１５mg（０．０４mmol＝理論値の１１％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：２．４０分
【０１５５】
実施例３：
Ｎ−メチル−（４−モルホリノフェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル−アミン
【０１５６】
【化４０】
2011529932.tif 000049
【０１５７】
６．１ ２００mg（０．６１mmol）、メチルアミン溶液（ＴＨＦ中２mol／ｌ）１．７５ml（３．５mmol）を、加圧試験管中の、Ｎ−メチルピロリドン０．８ml中で１２０℃にて５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、アセトニトリル／水及びトリフルオロ酢酸と合わせ、クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により精製した。対応する画分を凍結乾燥させた。
収率：２１０mg（０．４８mmol＝理論値の７８％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ：１．０８分、（Ｍ＋Ｈ）＋：３２１
【０１５８】
実施例７、６０、７４、８０、８７〜９１、９４、９６、９７、１００、１０１、１０８、１０９、１１７〜１２７、及び１２９〜１３１を、実施例３と同様にして得た。
【０１５９】
実施例４：
４−［７−（４−モルホリノフェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシ］−ブタン−１−オール
【０１６０】
【化４１】
2011529932.tif 000050
【０１６１】
１，４−ブタンジオール１３６．４μl（１．５４mmol）を、ジメチルアセトアミド１．５mlに入れ、水素化ナトリウム（６０％）４３mg（１．０８mmol）を加え、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。次に、６．１ １００mg（０．３１mmol）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に加え、沈殿物を吸入濾過した。残留物をクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）により精製した。対応する画分を凍結乾燥させた。
収率：１００mg（０．２０mmol＝理論値の６６％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ：１．１３分、（Ｍ＋Ｈ）＋：３８０
【０１６２】
以下の実施例：実施例５、６、７２、７３、８３、１１６、１３３を、実施例４と同様にして調製した。
【０１６３】
実施例８：
２−｛３−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルアミノ］−プロピルアミノ｝−アセトアミド
【０１６４】
【化４２】
2011529932.tif 000051
【０１６５】
Ｎ＊１＊−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−プロパン−１，３−ジアミンを、反応物６．１を使用して実施例３と同様にして調製した。
Ｎ＊１＊−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−プロパン−１，３−ジアミン５０mg（０．１１mmol）をジメチルホルムアミド１mlに溶解し、炭酸カリウム４０mgを加えた。次に反応混合物を氷浴中で冷却し、次にジメチルホルムアミド１mlに溶解した２−ブロモアセトアミド１６mg（０．１２mmol）を、５分以内で滴下した。反応混合物を周囲温度に加熱し、濾過した。濾液をクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）により精製し、対応する画分を凍結乾燥させた。
収率：８mg（０．０２mmol＝理論値の１８％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：１．１０分、（Ｍ＋Ｈ）＋：４２１  
【０１６６】
実施例９：
Ｎ−メチル−Ｎ’−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【０１６７】
【化４３】
2011529932.tif 000052
【０１６８】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−アセトアミドを、反応物６．１を使用して実施例３と同様にして調整した。
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−アセトアミド１２０mg（０．１９mmol）を、メタノール２mlに懸濁し、水酸化ナトリウム溶液（２mol／ｌ）２００μlと合わせた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらに水酸化ナトリウム溶液（２mol／ｌ）４００μlを加えた。混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）により精製し、対応する画分を凍結乾燥させた。
収率：８５mg（０．１６mmol＝理論値の８４％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：１．１６分、（Ｍ＋Ｈ）＋：４１８
【０１６９】
実施例１０：
５−［（ピロリジン−３−イル−メチルアミノ］−７−（４−モルホリノ−３−メトキシフェニル）−［１，６］ナフチリジン
【０１７０】
【化４４】
2011529932.tif 000053
【０１７１】
６．３ １００mg（０．３７mmol）を、Ｎ−メチルピロリジン０．５ml中で、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−ピロリジン１７０mg（１．０４mmol）と共に２２５℃で２５分間撹拌した。混合物をアセトニトリル／水で希釈し、クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）により精製した。対応する画分を凍結乾燥させた。
収率：４０mg（０．０８６mmol＝理論値の３１％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：１．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋：４２０
【０１７２】
以下の化合物：実施例６１、７０、７１、１０２〜１０４、１１１、１１２、１２８を、実施例１０と同様にして得た。
【０１７３】
実施例６２：
４−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルアミノ］−シクロヘキサノール
【０１７４】
【化４５】
2011529932.tif 000054
【０１７５】
６．６ ５０mg（０．１１mmol）、cis−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩３８mg（０．２５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン５０μl（０．２９mmol）を、Ｎ−メチルピロリドン０．５ml中で８０℃にて６時間撹拌した。
混合物をクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）により精製した。対応する画分を凍結乾燥させた。
収率：３５mg（０．０７mmol＝理論値５９％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：１．２４分、（Ｍ＋Ｈ）＋：４０５
【０１７６】
実施例１１〜５９、６４、７５、７６、１１４、１１５、１３４〜１３９、１４１、１４３及び１４４を、実施例６２と同様にして得た。
【０１７７】
実施例６３：
モルホリン−２−イル−メチル−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−アミン
【０１７８】
【化４６】
2011529932.tif 000055
【０１７９】
６．６ ７０mg（０．１６mmol）及び２−アミノメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニル−モルホリン７６mg（０．３５mmol）を、Ｎ−メチルピロリドン０．５ml中で８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸１mlと合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。混合物をクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）により精製した。対応する画分を凍結乾燥させた。
収率：６５mg（０．１３mmol＝理論値７９％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：１．１１分、（Ｍ＋Ｈ）＋：４０６
【０１８０】
以下の実施例：実施例６７、６８、７７、７８、８６を、実施例６３と同様にして調製した。
【０１８１】
実施例６５：
４−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル］−ピロリジン−２−オン
【０１８２】
【化４７】
2011529932.tif 000056
【０１８３】
４−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン３２．８mg（０．２８mmol）をジメチルアセトアミド１mlに入れ、水素化ナトリウム１１．５mg（０．２９mmol）（６０％）を加え、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。次に６．６ ５０mg（０．１１mmol）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）により精製した。対応する画分を凍結乾燥させた。
収率：１５mg（０．０３mmol＝理論値２５％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：１．１８分、（Ｍ＋Ｈ）＋：４０５
【０１８４】
実施例６６：
（Ｓ）−４−（２−メチル−４−（５−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−［１，６］ナフチリジン−７−イル）フェニル）モルホリン
【０１８５】
【化４８】
2011529932.tif 000057
【０１８６】
（Ｓ）−１−tert−ブチルオキシカルボニル−３−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン１１１mg（０．５２mmol）及び水素化ナトリウム２１mg（０．５２mmol）（６０％）を、ジメチルアセトアミド０．５mlに入れ、周囲温度で１５分間撹拌した。次に６．２ ７０mg（０．２２mmol）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸０．５mlを加え、混合物を４０℃で４時間撹拌し、２５℃で一晩撹拌した。
反応混合物をクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）により精製した。対応する画分を凍結乾燥させた。
収率：７０mg（０．１３mmol＝理論値６４％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：１．６４分、（Ｍ＋Ｈ）＋：５１９
【０１８７】
以下の化合物：実施例６９、８１、１１０、１４５を、実施例６６と同様にして得た。
【０１８８】
実施例７９：５−エトキシ−７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン
【０１８９】
【化４９】
2011529932.tif 000058
【０１９０】
６．１  １００mg（０．３１mmol）をＮ−メチル−ピロリドン０．５mlに入れ、次にナトリウムメトキシド１００mg（１．４４mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。
混合物をクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）により精製して、対応する画分を凍結乾燥させた。
収率：７２mg（０．２２mmol＝理論値７０％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：１．４０分、（Ｍ＋Ｈ）＋：３３６
【０１９１】
実施例９５を同様にして調製した。
【０１９２】
実施例８２：
３−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−プロパ−２−イン−１−オール
【０１９３】
【化５０】
2011529932.tif 000059
【０１９４】
反応を、アルゴン雰囲気下、実施した。
６．６ ２５０mg（０．５７mmol）、プロパルギルアルコール９５．７mg（１．７１mmol）、ジイソプロピルエチルアミン３００μl（１．７５mmol）、トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロリド４１mg（０．０６mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）５．５mg（０．０３mmol）を、乾燥アセトニトリル２ml中で、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン／メタノールで希釈し、珪藻土で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、アンモニア水及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製した。（シリカゲル、ジクロロメタン１００〜ジクロロメタン／メタノール：９５／５）。対応する画分蒸発させた。
収率：１５０mg（０．４３mmol＝理論値７６％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：１．２６分、（Ｍ＋Ｈ）＋：３４６
【０１９５】
実施例８４：
（Ｒ）−４−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル］−ピロリジン−２−オン
【０１９６】
【化５１】
2011529932.tif 000060
【０１９７】
（Ｒ，Ｒ）−４−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル］−１−（１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オンを、実施例１０と同様にして、反応物６．１を使用して、調製した。
（Ｒ，Ｒ）−４−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルオキシメチル］−１−（１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン３０mg（０．０６mmol）を、トリフルオロ酢酸１mlに溶解し、撹拌しながらマイクロ波で１５０℃にて４５分間加熱した。混合物をクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ）により精製し、対応する画分を凍結乾燥させた。
収率：２０mg（０．０５mmol＝理論値８４％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：１．２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋：４０５
【０１９８】
実施例８５を同様に調製した。
【０１９９】
実施例９２：
１−エチル−３−（１−｛７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−イル｝−アゼチジン−３−イル）−ウレア
【０２００】
【化５２】
2011529932.tif 000061
【０２０１】
１−｛７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−イル｝−アゼチジン−３−イル−アミンを、反応物６．５を反応温度１１０℃及び反応時間２４時間で使用して、実施例６３に従って調製した。
１−｛７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−イル｝−アゼチジン−３−イル−アミン ７７．１mg（０．２１mmol）を、乾燥ジクロロメタン２ml及び乾燥ジメチルホルムアミド０．５mlに入れ、次にジイソプロピルエチルアミン２１１μl（１．２４mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタンに溶解したエチル イソシアナート１４．６mg（０．２１mmol）をゆっくりと滴下した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により精製した。
収率：５５mg（０．１２mmol＝理論値６０％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ）：Ｒｔ：１．５１分、（Ｍ＋Ｈ）＋：４４６
【０２０２】
実施例９３：
２−（｛７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−イルアミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルアミド
【０２０３】
【化５３】
2011529932.tif 000062
【０２０４】
｛７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−イル｝−ピロリジン−２−イル−メチルアミンを、反応温度１１０℃及び反応時間２４時間で反応物６．５を使用して、実施例６２と同様にして調製した。
｛７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［１，６］ナフチリジン−５−イル｝−ピロリジン−２−イル−メチルアミン３９mg（０．０９mmol）を、乾燥ジクロロメタン２mlに入れ、次にジイソプロピルエチルアミン４５μl（０．２８mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタンに溶解したエチル イソシアナート８．２mg（０．１２mmol）をゆっくりと滴下した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９：１：０．１）により精製した。
収率：２３mg（０．０５mmol＝理論値５０％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ：１．５９分、（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４
【０２０５】
実施例９８：
４−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸アミド
【０２０６】
【化５４】
2011529932.tif 000063
【０２０７】
７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−ピペラジン−１−イル−［１，６］ナフチリジンを、反応物６．１を使用して、実施例３と同様にして調製した。
７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−ピペラジン−１−イル−［１，６］ナフチリジン６３mg（０．１７mmol）を、エタノール６mlに入れ、氷酢酸５０μl（０．８４mmol）を加え、次にシアン酸カリウム１４．３mg（０．１８mmol）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら周囲温度で一晩放置し、次にメタノールで希釈した。それを、クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ、塩基性、％ＡＣＮ １５−＞６０（１０分で））により精製し、対応する画分を凍結乾燥させた。
収率：４５mg（０．１１mmol＝理論値６４％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ：１．５３分、（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９
【０２０８】
同様にして、実施例９９及び１０５を得た。
【０２０９】
実施例１０７：
１−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
【０２１０】
【化５５】
2011529932.tif 000064
【０２１１】
１−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸を、反応物６．１を使用して、実施例３と同様にして得た。
１−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸４０mg（０．１０mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート３８mg（０．１２mmol）、トリエチルアミン４１μl（０．３０mmol）及び濃アンモニア１００μlをジメチルホルムアミド２００μl中で周囲温度にて一晩撹拌した。溶液をクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により精製し、対応する画分を凍結乾燥させた。
収率：３mg（０．００７mmol＝理論値８％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ：１．５３分、（Ｍ＋Ｈ）＋：４０４
【０２１２】
実施例１１３：
Ｎ−｛４−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【０２１３】
【化５６】
2011529932.tif 000065
【０２１４】
Ｎ−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミンを、反応物６．１を使用して、実施例３と同様にして得た。
Ｎ−［７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン５０mg（０．１２mmol）をジクロロメタン０．５mlに入れ、次にジイソプロピルエチルアミン６３μl（０．３７mmol）及びアセチルクロリド７μl（０．０９mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらにアセチルクロリド５μl（０．０７mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。
それを、クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により精製し、対応する画分を凍結乾燥させた。
収率：４０mg（０．０９mmol＝理論値７３％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ：１．５４分、（Ｍ＋Ｈ）＋：４４６
【０２１５】
実施例１３２：
（４−（５−フェニル−１，６−ナフチリジン−７−イル）フェニル）モルホリン
【０２１６】
【化５７】
2011529932.tif 000066
【０２１７】
６．１ ５０mg（０．１５mmol）を、ＴＨＦ０．５ml、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｉ）５．６mg（０．０８mmol）及びフェニルボロン酸３１．４mg（０．２６mmol）中で懸濁し、最後に水０．１mlに溶解したＣｓ２ＣＯ３６６．９mg（０．２１mmol）を滴下し、混合物を、アルゴン下、１００℃で２０分間撹拌し、次に、それをメタノールで希釈し、生成物をＨＰＬＣにより精製した。
収率：３８mg（０．１０mmol＝理論値６７％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ：１．９７分、（Ｍ＋Ｈ）＋：３６８
【０２１８】
実施例１４０：
（４−（５−エチル−［１，６］ナフチリジン−７−イル）フェニル）モルホリン
【０２１９】
【化５８】
2011529932.tif 000067
【０２２０】
６．１ ５０mg（０．１mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）クロリド０．１mgを、ＴＨＦ０．５mlに溶解し、０℃に冷却した。次に、エチルマグネシウムブロミド溶液０．４６５ml（０．４mmol）（ＴＨＦ中１Ｎ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、２５℃で２時間撹拌した。次に、更に１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）クロリド０．１mg及びエチルマグネシウムブロミド溶液０．４６５ml（０．４mmol）（ＴＨＦ中１Ｎ）を加え、混合物を撹拌しながら５時間還流した。次に水を加え、混合物を蒸発させ、水、アセトニトリル及びトリフルオロ酢酸にもう一度溶解し、混合物を濾過し、生成物をＨＰＬＣにより精製した。
収率：５mg（理論値１０％）赤色の固体
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：１．２６分、（Ｍ＋Ｈ）＋：３２０
【０２２１】
実施例１４２：
（４−（５−エチニル−［１，６］ナフチリジン−７−イル）フェニル）モルホリン
【０２２２】
【化５９】
2011529932.tif 000068
【０２２３】
６．１ ７０mg（０．２２mmol）、トリメチルシリルアセチレン９１μＬ（１mmol）、０．１１ml（０．６４５mmol）、トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロリド１５．５mg（０．０２２mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）２．１mg（０．０１mmol）を、アセトニトリル２mlに溶解し、混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ及びジクロロメタンで希釈し、珪藻土で濾過し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンで溶解し、続いてアンモニア３３％及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相を蒸発させた。
収率：褐色の固体１００mg
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：１．７７分、（Ｍ＋Ｈ）＋：３８８
【０２２４】
前記で得た褐色の固体１００mgをＴＨＦ ２mlに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液０．２３４ml（０．２３mmol）（ＴＨＦ中１Ｎ）と合わせ、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を水で洗浄し、蒸発させ、生成物をＨＰＬＣにより精製した。
収率：黄色の固体１０mg（０．０３２＝理論値１５％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：１．３９分、（Ｍ＋Ｈ）＋：３１６
【０２２５】
４．５  クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ−ＭＳ法）
前記の合成スキームに従って調製した実施例の化合物は、下記のクロマトグラフ法（それらは、実施されている場合、表５に個々に記載されている）により特徴付けられた。
【０２２６】
方法Ａ
Waters ZMD、Alliance 2690/2695 ＨＰＬＣ、Waters 2700 Autosampler、Waters 996/2996ダイオードアレイ検出器
使用された移動相は：
Ａ：０．１０％  ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１０％  ＴＦＡを有するアセトニトリル
であった。
時間（分）      ％Ａ    ％Ｂ    流速（ml／min）
０．０          ９５    ５      １．００
０．１          ９５    ５      １．００
３．１          ２      ９８    １．００
４．５          ２      ９８    １．００
５．０          ９５    ５      １．００
【０２２７】
使用した固定相は、ＸＴｅｒｒａ（登録商標）カラム、ＭＳ Ｃ１８ ２．５μm、４．６mm×３０mm（カラム温度：常時２５℃）であった。
ダイオードアレイ検出を、波長範囲２１０〜４００nmで行った。
【０２２８】
方法Ｂ
Waters ZQ2000、Alliance 2795+2996 ＨＰＬＣ、Waters 2700 Autosampler
使用した移動相は：
Ａ：０．１０％ ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１０％ ＴＦＡを有するアセトニトリル
であった。
時間（分）      ％Ａ    ％Ｂ      流速（ml／min）
０．０          ９５    ５        １．５
２．０          ０      １００    １．５
３．０          ０      １００    １．５
３．４          ９５    ５        １．５
【０２２９】
使用した固定相は、Ｘ−Ｔｅｒｒａ カラム ＭＳ Ｃ１８ ４．６×５０mm、３．５μm（カラム温度：常時４０℃）であった。
ダイオードアレイ検出を、波長範囲２１０〜５００nmで行った。
【０２３０】
方法Ｃ
Waters ZMD、Alliance 2690/2695 ＨＰＬＣ、Waters 2700 Autosampler、Waters 996/2996ダイオードアレイ検出器
使用した移動相は：
Ａ：０．１０％ ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１０％ ＴＦＡを有するアセトニトリル
であった。
時間（分）      ％Ａ    ％Ｂ    流速（ml／min）
０．００        ９５    ５      ２．５０
０．２０        ９５    ５      ２．５０
１．５０        ２      ９８    ２．５０
１．７０        ２      ９８    ２．５０
１．９０        ９５    ５      ２．５０
２．２０        ９５    ５      ２．５０
【０２３１】
使用した固定相は、Merck Chromolith（登録商標）フラッシュ ＲＰ−１８ｅ カラム、４．６mm×２５mm（カラム温度：常時２５℃）であった。
ダイオードアレイ検出を波長範囲２１０〜４００nmで行った。
【０２３２】
方法Ｄ
Waters ZMD、Alliance 2690/2695 ＨＰＬＣ、Waters 996/2996ダイオードアレイ検出器
使用した移動相は：
Ａ：０．１０％ ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１０％ ＴＦＡを有するアセトニトリル
であった。
時間（分）      ％Ａ    ％Ｂ    流速（ml／min）
０．００        ９５    ５      ２．８０
０．３０        ９５    ５      ２．８０
１．６０        ２      ９８    ２．８０
１．９０        ２      ９８    ２．８０
２．００        ９５    ５      ２．５０
【０２３３】
使用した固定相は、Merck Chromolith（登録商標）フラッシュ ＲＰ−１８ｅ カラム、３mm×１００mm（カラム温度：常時２５℃）であった。
ダイオードアレイ検出を、波長範囲２１０〜４００nmで行った。
【０２３４】
方法Ｅ
Waters ZQ2000、HP1100 ＨＰＬＣ、Gilson 215 Autosampler
使用した移動相は：
Ａ：０．１０％ ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１０％ ＴＦＡを有するアセトニトリル
であった。
時間（分）      ％Ａ    ％Ｂ      流速（ml／min）
０．０          ９５    ５        １．５
２．０          ０      １００    １．５
２．５          ０      １００    １．５
２．６          ９５    ５        １．５
【０２３５】
使用した固定相は、Ｓｕｎｆｉｒｅ カラム Ｃ１８ ４．６×５０mm、３．５μm
（カラム温度：常時４０℃）であった。
ダイオードアレイ検出を、波長範囲２１０〜５００nmで行った。
【０２３６】
方法Ｆ
Agilent 1100 Series LC/MSD SL、DAD：G1315B；MS：G1946D
使用した移動相は：
Ａ：０．２％ ギ酸を有する水
Ｂ：０．２％ ギ酸を有するアセトニトリル
であった。
時間（分）      ％Ａ    ％Ｂ    流速（ml／min）
０．０          ９５    ５      １．５
０．５          ９５    ５      １．５
４．０          ５      ９５    １．５
６．０          ５      ９５    １．５
【０２３７】
使用した固定相は、Agilent Zorbax カラム ＳＢ−Ｃ８、２．１×５０mm、３．５μm（カラム温度：常時３５℃）であった。
ダイオードアレイ検出を波長範囲１９０〜４５０nmで行った。
【０２３８】
方法Ｇ
Agilent 1100 Series LC／MSD SL、DAD：G1315B；MS：G1946D
使用した移動相は：
Ａ：０．２％ ギ酸を有する水
Ｂ：０．２％ ギ酸を有するアセトニトリル
であった。
時間（分）      ％Ａ    ％Ｂ      流速（ml／min）
０．０１        ９５    ５        １．２
１．５０        ５      ９５      １．２
１．５１        ０      １００    １．２
２．０          ０      １００    １．２
２．０１        ９５    ５        １．２
停止時間：３．０１分
【０２３９】
使用した固定相は、Agilent Zorbax カラム  ＳＢ−Ｃ８、２．１×５０mm、３．５μm
（カラム温度：常時３５℃）であった。
ダイオードアレイ検出を波長範囲１９０〜４５０nmで行った。
【０２４０】
方法Ｈ
Agilent 1100 Series LC／MSD SL、DAD：G1315B；MS：G1946D
使用した移動相は：
Ａ：２０mM ＮＨ３を有する５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−緩衝水溶液
Ｂ：アセトニトリル
であった。
時間（分）      ％Ａ    ％Ｂ    流速（ml／min）
０．０１        ９５    ５      １．２
１．２５        ５      ９５    １．２
２．０          ５      ９５    １．２
２．０１        ９５    ５      １．２
停止時間：３．０１分
【０２４１】
使用した固定相は、Waters X-Bridge カラム Ｃ１８、２．１×５０mm、３．５μm（カラム温度：常時３５℃）であった。
ダイオードアレイ検出を波長範囲１９０〜４５０nmで行った。
【０２４２】
方法Ｉ
Agilent 1100 Series LC／MSD SL、DAD：G1315B；MS：G1946D
使用した移動相は：
Ａ：２０mM ＮＨ３を有する５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−緩衝水溶液
Ｂ：アセトニトリル
であった。
時間（分）      ％Ａ    ％Ｂ    流速（ml／min）
０．０１        ９５    ５      １．２
１．２５        ５      ９５    １．２
２．０          ５      ９５    １．２
２．０１        ９５    ５      １．２
停止時間：３．０１分
【０２４３】
使用した固定相は、Waters X-Bridge カラム Ｃ１８、２．１×５０mm、３．５μm（カラム温度：常時３５℃）であった。
ダイオードアレイ検出を波長範囲１９０〜４５０nmで行った。
【０２４４】
方法Ｋ
Agilent 1100 Series LC／MSD SL、DAD：G1315B；MS：G1946D
使用した移動相は：
Ａ：０．２％ ギ酸を有する水
Ｂ：０．２％ ギ酸を有するアセトニトリル
であった。
時間（分）      ％Ａ    ％Ｂ      流速（ml／min）
０．０１        ９５    ５        １．２
１．５０        ５      ９５      １．２
１．５１        ０      １００    １．２
２．０          ０      １００    １．２
２．１          ９５    ５        １．２
停止時間：３．０分
【０２４５】
使用した固定相は、Agilent Zorbax カラム ＳＢ−Ｃ８、２．１×５０mm、３．５μm（カラム温度：常時３５℃）であった。
ダイオードアレイ検出を波長範囲１９０〜４５０nmで行った。
【０２４６】
方法Ｌ
Agilent 1100 Series LC／MSD SL、DAD：G1315B；MS：G1946D
使用した移動相は：
Ａ：０．２％ ギ酸を有する水
Ｂ：０．２％ ギ酸を有するアセトニトリル
であった。
時間（分）      ％Ａ    ％Ｂ    流速（ml／min）
０．０          ９５    ５      １．５
０．２５        ９５    ５      １．５
２．０          ５      ９５    １．５
３．０          ５      ９５    １．５
【０２４７】
使用した固定相は、Agilent Zorbax カラム ＳＢ−Ｃ８、２．１×５０mm、３．５μm（カラム温度：常時３５℃）であった。
ダイオードアレイ検出を波長範囲１９０〜４５０nmで行った。
【０２４８】
方法Ｍ
Waters ZQ2000、HP1100 HPLC、Gilson 215 Autosampler、Waters 996/2996ダイオードアレイ検出器
使用した移動相は：
Ａ：０．１０％ ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１０％ ＴＦＡを有するアセトニトリル
であった。
時間（分）      ％Ａ    ％Ｂ      流速（ml／min）
０．０          ９５    ５        １．５０
２．０          ０      １００    １．５０
２．５          ０      １００    １．５０
２．６          ９５    ５        １．５０
【０２４９】
使用した固定相は、Sunfire カラム Ｃ１８ ３．５μm、４．６mm×５０mm（カラム温度：常時４０℃）であった。
ダイオードアレイ検出を波長範囲２１０〜５００nmで行った。
【０２５０】
５．  例
以下の例（表４に示す）を、上記合成方法と同様に調製した。これらの化合物は、ＳＹＫ阻害剤として適切であり、１μmol以下のＩＣ５０値を有する。個別の実例物質１μMでの阻害（％）を以下の例の表に示すが、それらは以下のように決定した。
【０２５１】
Ｓｙｋキナーゼ試験
リコンビナントヒトＳｙｋをＮ−末端ＧＳＴタグを有する融合蛋白質として発現させ、親和性精製し、使用する必要になるまで試験緩衝液（２５mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５；２５mM ＭｇＣｌ２；５mM ＭｎＣｌ２；５０mM ＫＣｌ；０．２％ ＢＳＡ；０．０１％ ＣＨＡＰＳ；１００μM Ｎａ３ＶＯ４；０．５mM ＤＴＴ）及び１０％グリセロール中に約５０〜１００μMの濃度で−８０℃に急速凍結した。
【０２５２】
Messrs PromegaのKinase Glo（登録商標）発光キナーゼ試験を使用してＧＳＴ−Ｓｙｋキナーゼ融合タンパク質の触媒活性を決定した。この均一試験では、キナーゼ反応が起こった後に残るＡＴＰの量を、発光を利用したルシフェリン−ルシフェラーゼ反応により定量する。得られた発光シグナルは、まだ存在するＡＴＰの量と相関することから、プロテインキナーゼの活性と逆相関する。
【０２５３】
方法
被験物質を濃度１０mMで１００％ ＤＭＳＯに溶解させ、ＤＭＳＯで希釈して濃度１mMとした。濃度が最終試験濃度の７．５倍超に達するまで、さらなる物質の希釈は、全て試験緩衝液中に７．５％のＤＭＳＯ濃度で実施した（物質の最終濃度：通常の場合３０μM〜１nM）。これらの希釈物の２μlアリコートを３８４ウェルOptiplate（Perkin Elmer、番号6007290）に移した。ＧＳＴ−Ｓｙｋを試験緩衝液で６．０nMに希釈し、この希釈液の１０μlをキナーゼ試験に使用した（総容量１５μl中のＳｙｋの終濃度＝４nM）。周囲温度で１５分間インキュベーションした後で、試験緩衝液中の７５０nM ＡＴＰ及び１００μg/ml ポリ（Ｌ−グルタミン酸Ｌ−チロシン４：１）、Fluka番号81357）の混合物３μlを各ウェルに添加し、次にインキュベーションを周囲温度でさらに６０分間継続した。陽性対照は、被験物質を含有しない反応混合物であり、陰性対照は、キナーゼを含有しない反応混合物である。６０分後に、１０μlのKinase-Glo（登録商標）溶液（Promega、カタログ番号V6712）（周囲温度に加温）を各ウェルに添加し、インキュベーションを周囲温度でさらに１５分間継続する。次に、Microplate Scintillation and Luminescence Counter（PerkinElmer/Wallac: MicroBeta TRILUX 1450 LSC & Luminescence Counter）でプレートを読み取る。
【０２５４】
データの評価及び計算：
「MicroBeta TRILUX」の出力ファイルは、ウェル番号及び得られた測定値を有するテキストファイルである。評価のために、陰性対照の測定値を１００％阻害に設定し、陽性対照の測定値を０％阻害に設定した。次に、「MS-Excel - VBマクロ」を使用して、これから各物質濃度の測定値についての％固有値を計算した。通常、計算された％阻害値は、１００％〜０％阻害であるが、個別の場合では、値がこれらの限度を超えることもありうる。ＩＣ５０値は、「GraphPadPrism」ソフトウェア（バージョン５）（GraphPad Software Inc.）を使用して％阻害値から計算した。
【０２５５】
表４：式１の例
上記合成方法により、以下の特性を有する以下の式１
【０２５６】
【化６０】
2011529932.tif 000069
で示される例を調製した［Ｘ１は、基Ｒ１が式１で示される構造と結合する点を意味し、Ｘ２は、基Ｒ２が式１で示される構造と結合する点を意味する］。
【０２５７】
【表４】
2011529932.tif 000070
2011529932.tif 000071
2011529932.tif 000072
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2011529932.tif 000080
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2011529932.tif 000082
2011529932.tif 000083
2011529932.tif 000084
【０２５８】
６．  適用
明らかになったように、式１で示される化合物は、治療分野におけるその用途の範囲を特徴とする。本発明による式１で示される化合物が、好ましくは、ＳＹＫ阻害剤としてその薬学的活性に基づき使用される用途を、特に挙げるべきであろう。例には、呼吸器の病訴、アレルギー疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患又は病訴、免疫性又は自己免疫性疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、例えば関節、皮膚及び眼の炎症性疾患、並びに末梢又は中枢神経系の疾患が含まれる。
【０２５９】
気道の粘液生成増加、炎症及び／又は閉塞疾患を合併する呼吸器及び肺疾患の予防及び治療を特に挙げるべきである。これらの例には、喘息、小児喘息、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）、急性、アレルギー性又は慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）（ライノウイルス誘導性増悪の処置を含む）、咳、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、慢性鼻炎又は副鼻腔炎、肺胞炎、農夫肺、過反応性気道、感染性気管支炎又は肺臓炎、気管支拡張症、肺線維症、気管支水腫、肺水腫、誤嚥、有毒ガスの吸入又は気管支炎などの様々な原因によりトリガーされる肺炎又は間質性肺炎、心不全、放射線照射、化学療法、嚢胞性線維症又は嚢胞性膵臓線維症、α１アンチトリプシン欠損症によりトリガーされる肺炎又は間質性肺炎が含まれる。
【０２６０】
本発明による化合物は、好ましくは、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、アレルギー性結膜炎、及び接触皮膚炎、蕁麻疹／血管性浮腫及びアレルギー性皮膚炎などのアレルギー疾患の処置にも適する。
【０２６１】
好ましくは、消化管の炎症性疾患の処置も挙げるべきである。これらの例は、クローン病及び潰瘍性大腸炎である。
【０２６２】
本発明による化合物は、好ましくは、関節の炎症性疾患又は皮膚及び眼の炎症性疾患の処置にも適する。これらの例は、関節リウマチ、抗体性糸球体腎炎、乾癬、川崎症候群、セリアック病（スプルー）及びウェゲナー肉芽腫症である。
【０２６３】
本発明による化合物は、好ましくは、自己免疫性疾患の処置にも適する。これらの例は、肝炎（自己免疫性）、エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エバンス症候群、免疫性溶血性貧血、ＩＴＰ（特発性血小板減少性紫斑病；成人、新生児及び小児）、重症筋無力症、シェーグレン症候群及び強皮症である。
【０２６４】
本発明による化合物は、好ましくは、Ｂ細胞リンパ腫の処置にも適する。
【０２６５】
好ましくは、末梢又は中枢神経系の疾患の予防及び治療も挙げることができる。これらの例は、急性及び慢性多発性硬化症又は非家族性側索硬化症である。
【０２６６】
好ましくは、例えば疾患関連骨減少症、骨粗鬆症及び骨溶解性疾患などの骨粗鬆症性疾患の予防及び治療も挙げることができる。
【０２６７】
本発明は、特に好ましくは、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、ＩＴＰ、関節リウマチ及びアレルギー性鼻炎結膜炎より選択される疾患の処置のための医薬組成物を調製するための、式１で示される化合物の使用に関する。
【０２６８】
最も好ましくは、式１で示される化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、アレルギー性皮膚炎及びＣＯＰＤより選択される疾患を処置するために使用することができる。
【０２６９】
７．  組合せ
式１で示される化合物は、単独又は本発明による式１で示される他の活性物質と共に使用することができる。式１で示される化合物は、場合により、他の薬理学的活性物質と共に使用してもよい。好ましくは、ここに使用される活性物質は、例えば、β模倣体、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ドーパミン作動薬、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ拮抗薬、ｉＮｏｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ−阻害剤、ＣＣＲ３拮抗薬、ＣＣＲ２拮抗薬、ＣＣＲ１拮抗薬、ＩＫＫ２阻害剤、Ａ２ａ作動薬、α−４インテグリン阻害剤、ＣＲＴＨ２拮抗薬、ヒスタミン１、Ｈ１／Ｈ３拮抗薬合剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、メチルキサンチン、ＥＮａＣ阻害剤、ＣＸＣＲ１拮抗薬、ＣＸＣＲ２拮抗薬、ＩＣＥ阻害剤、ＬＴＢ４拮抗薬、５−ＬＯ拮抗薬、ＦＬＡＰ拮抗薬より選択することができる。ＬＴＢ４拮抗薬；クロモグリシン（cromoglycine）、解離グルココルチコイド模倣体、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、又はその二つ若しくは三つの組合せ、例えば式１で示される化合物と、
・  β模倣体、コルチコステロイド、式１で示されるＳＹＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４拮抗薬、
・  抗コリン薬、β模倣体、コルチコステロイド、式１で示されるＳＹＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４拮抗薬、
・  ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤及び式１で示されるＳＹＫ阻害剤、
・  ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤及び式１で示されるＳＹＫ阻害剤、
・  ＥＧＦＲ阻害剤及び式１で示されるＳＹＫ阻害剤、
・  式１で示されるＳＹＫ阻害剤、β模倣体及び抗コリン薬、
・  抗コリン薬、β模倣体、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤及び式１で示されるＳＹＫ阻害剤
より選択される一つ又は二つの化合物との組合せより選択することができる。
【０２７０】
上記化合物分類の一つからそれぞれ採用した三つの活性物質の組合せもまた、本発明の目的である。
【０２７１】
使用される適切なβ模倣体は、好ましくは、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、カルモテロール、インダカテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール（tolubuterol）、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−tert−ブチルアミノ）エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エ���ル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン及び１−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（tert−ブチルアミノ）エタノールより選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、及び場合により薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態のもの）である。
【０２７２】
これらのβ模倣体のうち、本発明による特に好ましいものは、ホルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン及び５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、及び場合により薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態のもの）である。
【０２７３】
本発明によると、β模倣体の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートより選択される。上記酸付加塩のうち、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が、本発明により特に好ましい。
【０２７４】
使用される抗コリン薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、臭化アクリジニウム、トロスピウム塩、トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレート−メトブロミド、トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレート−メトブロミド、スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、メチルシクロプロピルトロピン４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレート−メトブロミド、スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミドより選択される化合物（場合によりその溶媒和物又は水和物の形態のもの）である。
【０２７５】
上記塩の中で、陽イオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム、アクリジニウム（aclidinium）及びトロスピウムは、薬理学的活性成分である。上記塩は、陰イオンとして好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はｐ−トルエンスルホン酸イオンを有し、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸イオンが対イオンとして好ましい。全ての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【０２７６】
特に重要なのは臭化チオトロピウムである。臭化チオトロピウムの場合、本発明による薬学的組合せは、好ましくは、国際公開公報第０２／３０９２８号から公知の結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形態でそれを含有する。本発明による薬学的組合せに臭化チオトロピウムが無水形態で使用される場合に、国際公開公報第０３／０００２６５号から公知の無水結晶性臭化チオトロピウムを使用することが好ましい。
【０２７７】
ここで使用されるコルチコステロイドは、好ましくは、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルト（butixocort）プロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド（rofleponide）、デキサメタゾン、ベタメタゾン、デフラザコート、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート及び（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートより選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態及び場合によりその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態のもの）である。
【０２７８】
特に好ましくは、ステロイドは、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及び（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態及び場合によりその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態のもの）より選択される。
【０２７９】
ステロイドの任意の参照には、存在しうるその任意の塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物への参照が含まれる。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、例えばそのナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩でありうる。
【０２８０】
使用することのできるＰＤＥ４阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン（arofyllin）、アチゾラム、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃｌ−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド、（−）ｐ−［（４ａＲ＊．１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１．６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン及び９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（tert−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンより選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態及び場合により薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態のもの）である。
【０２８１】
特に好ましくは、ＰＤＥ４阻害剤は、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、アチゾラム、Ｚ−１５３７０、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン及び９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（tert−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態及び場合により薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態のもの）より選択される。
【０２８２】
上記ＰＤＥ４阻害剤が形成することのできる、薬理学的に許容される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは  塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートより選択される塩を意味する。
【０２８３】
使用することのできるＬＴＤ４拮抗薬は、好ましくはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１、１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン−酢酸及び［２−［［２−（４−tert−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸より選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、場合により薬理学的に許容される酸付加塩の形態、並びに場合により塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態のもの）である。
【０２８４】
特に好ましくは、ＬＴＤ４−拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１及びＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、場合により薬理学的に許容される酸付加塩の形態、並びに場合により塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態のもの）より選択される。
【０２８５】
ＬＴＤ４−拮抗薬が形成することのできうる、薬理学的に許容される酸との酸付加塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートより選択される塩を意味する。ＬＴＤ４−拮抗薬が形成することのできうる塩又は誘導体は、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩を意味する。
【０２８６】
使用されるＥＧＦＲ阻害剤は、好ましくは４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４��［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−エチル｝−６−メチル−モルホリン−２−オン、４−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛シス−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛シス−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６��［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−��１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、Ｍａｂ  ＩＣＲ−６２、ゲフィチニブ、カネルチニブ及びエルロチニブより選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、場合によりその薬理学的に許容される酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態のもの）である。
【０２８７】
ＥＧＦＲ阻害剤が形成することのできうる、薬理学的に許容される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは  塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートより選択される塩を意味する。
【０２８８】
使用することのできるドーパミン作動薬の例には、好ましくはブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザン（viozan）より選択される化合物が含まれる。本発明の範囲内の上記ドーパミン作動薬への任意の参照には、存在しうる、薬理学的に許容される任意の酸付加塩及び場合によりその水和物への参照が含まれる。上記ドーパミン作動薬により形成しうる生理学的に許容される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩より選択される、薬学的に許容される塩を意味する。
【０２８９】
Ｈ１抗ヒスタミン薬の例には、好ましくはエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシルアミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン（desloratidine）及びメクロジンより選択される化合物が含まれる。本発明の範囲内の上記Ｈ１抗ヒスタミン薬への任意の参照には、存在しうる任意の薬理学的に許容される酸付加塩への参照が含まれる。
【０２９０】
ＰＡＦ拮抗薬の例には、好ましくは４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンより選択される化合物が含まれる。本発明の範囲内の上記ＰＡＦ拮抗薬への任意の参照には、存在しうるその任意の薬理学的に許容される酸付加塩への参照が含まれる。
【０２９１】
使用されるＭＲＰ４阻害剤は、好ましくはＮ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コール酸塩、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン３−スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−ｓ−グルタチオン、エストラジオール１７−β−グルクロニド、エストラジオール３，１７−ジスルフェート、エストラジオール３−グルクロニド、エストラジオール３−スルフェート、エストロン３−スルフェート、フルルビプロフェン、葉酸塩、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸塩、グリココール酸塩、クリコリトコール酸（clycolithocholic acid）スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸スルフェート、メトトレキサート、ＭＫ５７１（（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸）、α−ナフチル−β−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、ＰＳＣ８３３、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、タウロリトコール酸塩、タウロリトコール酸スルフェート、トポテカン、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリミダモールより選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態並びに薬理学的に許容される酸付加塩及び水和物の形態のもの）である。
【０２９２】
本発明は、さらに好ましくは、本発明によるＳＹＫ阻害剤及びＭＲＰ４阻害剤を含有する呼吸器の病訴の処置のための医薬組成物を調製するための、ＭＲＰ４阻害剤の使用に関し、そのＭＲＰ４阻害剤は、好ましくはデヒドロエピアンドロステロン３−スルフェート、エストラジオール３，１７−ジスルフェート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ＭＫ５７１、タウロコール酸塩（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、並びに薬理学的に許容される酸付加塩及び水和物の形態のもの）より選択される。ラセミ体からの鏡像異性体の分離は、当技術分野で公知の方法（例えばキラル相クロマトグラフィーなど）を用いて実施することができる。
【０２９３】
薬理学的に許容される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートより選択される塩を意味する。
【０２９４】
本発明は、さらに、本発明によるＳＹＫ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤及び別の活性物質、例えば、抗コリン薬、ＰＤＥ４阻害剤、ステロイド、ＬＴＤ４拮抗薬又はβ模倣体などの三剤組合せを含有する医薬調製物、並びにその調製及び呼吸器の病訴を処置するためのその使用に関する。
【０２９５】
ｉＮＯＳ阻害剤として使用することのできる化合物は、Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオ尿素、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、ＡＭＴ、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオ尿素、Ｓ−メチルイソチオ尿素、Ｓ−エチルイソチオ尿素、Ｓ−メチルチオシトルリン（S-methyltiocitrullin）、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（ＮＧ−モノメチル−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎω−イミノエチル−リシン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（ＳＣ−５１）（J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689）、１４００Ｗ、（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（ＧＷ２７４１５０）（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600）、２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＹＫ１９１０２３）（Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337）、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（国際公開公報第０１／６２７０４）号、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（国際公開公報第０２／０９０３３２号）、置換３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミン、例えばＡＲ−Ｃ１０２２２２（J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916）、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−３−イルアミン（ＯＮＯ−１７１４）（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−セレナゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361）、４−アミノテトラヒドロビオプテリン（Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121）、（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド（FR260330）（Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76）、３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン（ＰＰＡ２５０）（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57）、メチル３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（ＢＢＳ−１）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）、（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド（ＢＢＳ−２）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）より選択される化合物、及びその薬学的塩、プロドラッグ又は溶媒和物である。
【０２９６】
本発明の範囲内のｉＮＯＳ阻害剤の例には、また、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にｉＮＯＳをコードする核酸と結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれうる。例えば、国際公開公報第０１／５２９０２号は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にｉＮＯＳの発現をモデュレーションするための、ｉＮＯＳをコードする核酸と結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドを記載している。したがって、特に国際公開公報第０１／５２９０２号に記載されたようなｉＮＯＳ−アンチセンスオリゴヌクレオチドは、また、ｉＮＯＳ阻害剤に対する類似の効果のために、本発明のＰＤＥ４阻害剤と組合せることができる。
【０２９７】
８．  製剤
適切な投与剤形は、例えば錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤又は吸入用粉末又はエアロゾルである。各場合において薬学的に有効な化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９０wt％、好ましくは０．５〜５０wt％の範囲内にあるべきである、すなわち本明細書下記に詳記する用量範囲を達成するために十分な量であるべきである。
【０２９８】
調製物は、錠剤の形態で、散剤、カプセル（例えば硬質ゼラチンカプセル）内の散剤、液剤又は懸濁剤として経口投与することができる。吸入により投与する場合に、活性物質の組合せは、散剤、水性若しくは水−エタノール性液剤として、又は噴射ガス製剤を使用して与えてもよい。
【０２９９】
したがって、好ましくは、医薬製剤は、上記好ましい態様による式１で示される一つ以上の化合物を含有することを特徴とする。
【０３００】
式１で示される化合物が経口投与されることが特に好ましく、それが１日１回又は２回投与されることも特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、活性物質を、公知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの崩壊剤、デンプン又はゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクなどの滑沢剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニルなどの放出遅延剤と混合することにより得ることができる。錠剤は、多層を含むこともある。
【０３０１】
それに応じて、コーティング錠は、錠剤と同様に製造された内核を、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン（collidone）又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって調製することができる。遅延放出を達成するために、又は配合変化を防止するために、内核は、多層から成ることもある。同じく遅延放出を達成するために、錠剤コーティングは、場合により錠剤用の上記賦形剤を用いて多層から成ることがある。
【０３０２】
本発明による活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は砂糖などの甘味料及び香味強化剤、例えばバニリン又はオレンジエキスなどの香味料を追加的に含有することがある。シロップは、懸濁佐剤又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠化剤、例えば高級アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物などの湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存料を含有しうる。
【０３０３】
一つ以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば活性物質をラクトース又はソルビトールなどの不活性担体と混合すること、及びそれをゼラチンカプセルに充填することによって調製することができる。適切な坐剤は、例えばこの目的のために提供された、中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体などの担体と混合することによって製造することができる。
【０３０４】
使用することのできる賦形剤には、例えば、水、パラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えばラッカセイ油又はゴマ油）、単又は多官能性アルコール（例えばエタノール又はグリセロール）などの薬学的に許容される有機溶媒、例えば天然無機粉末（例えばカオリン、粘土、タルク、白亜）、合成無機粉末（例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えばショ糖、ラクトース及びグルコース）などの担体、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）並びに滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
【０３０５】
経口投与のために、錠剤は、上記担体の他にもちろんクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カリウムなどの添加剤を、デンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどの様々な添加剤と一緒に含有することがある。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤を打錠工程に同時に使用してもよい。水性懸濁剤の場合、上記賦形剤に加えて、活性物質に様々な香味強化剤又は着色料を配合することができる。
【０３０６】
式１で示される化合物が吸入により投与されること、特に好ましくはそれが１日１回又は２回投与されることも好ましい。このために、式１で示される化合物は、吸入に適した剤形で使えるようにしなければならない。吸入用調製物には、吸入用粉末、噴射剤を含有する定量エアロゾル又は噴射剤不含の吸入用液剤が含まれ、それは、場合により従来の生理学的に許容される賦形剤と混合されて存在する。
【０３０７】
本発明の範囲内で、噴射剤不含の吸入用液剤という用語には、また、濃縮液又は無菌の使用準備済の吸入用液剤が含まれる。本発明により使用することのできる調製物を、本明細書の次の部にさらに詳細に説明する。
【０３０８】
吸入用粉末
式１で示される活性物質が生理学的に許容される賦形剤と混合して存在する場合、以下の生理学的に許容される賦形剤を使用して、本発明による吸入用粉末を調製することができる：単糖（例えばグルコース又はアラビノース）、二糖（例えばラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖（例えばデキストラン）、ポリアルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖又は二糖が使用されるが、ラクトース又はグルコースを、特に（限定するわけではないが）その水和物の形態で使用することが好ましい。本発明のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。摩砕及び微粒子化し、最終的に構成要素を一緒に混合することによる本発明の吸入用粉末を調製する方法は、先行技術から公知である。
【０３０９】
噴射剤を含有する吸入用エアロゾル
本発明により使用することのできる噴射剤を含有する吸入用エアロゾルは、式１で示される化合物を噴射剤ガスに溶解して又は分散した形態で含有することがある。本発明による吸入エアロゾルを調製するために使用することのできる噴射剤ガスは、先行技術から公知である。適切な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなどの炭化水素及び好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体などのハロ炭化水素より選択される。上記噴射剤ガスは、単独又はその混合物で使用することができる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）及びその混合物より選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される、噴射剤に推進される吸入エアロゾルは、また、共溶媒、安定化剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤及びｐＨ調整剤などの他の成分を含有しうる。これらの成分の全ては、当技術分野において公知である。
【０３１０】
噴射剤不含の吸入用液剤
本発明による式１で示される化合物は、好ましくは噴射剤不含の吸入用液剤及び吸入用懸濁剤を調製するために使用される。このために使用される溶媒には、水性又はアルコール性液剤、好ましくはエタノール性液剤が含まれる。溶媒は、水単独又は水とエタノールとの混合物でありうる。液剤又は懸濁剤は、適切な酸を用いてｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整される。ｐＨは、無機酸又は有機酸より選択される酸を用いて調整することができる。特に適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が含まれる。特に適切な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸などが含まれる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。活性物質の一つと酸付加塩を既に形成した酸を使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。例えばクエン酸又はアスコルビン酸のように、特に酸性化する特質に加えて他の性質を有する酸の場合、所望であれば香味料、抗酸化剤又は錯化剤として上記酸の混合物も使用することができる。本発明によると、ｐＨを調整するために塩酸を使用することが特に好ましい。
【０３１１】
本発明の目的のために使用される、噴射剤不含の吸入用液剤に、共溶媒及び／又は他の賦形剤を添加してもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を有する共溶媒、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈において賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質製剤の品質特性を向上させるために一つ以上の活性物質と共に薬理学的に適切な溶媒に入れて製剤化することのできる任意の薬理学的に許容される物質を意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理学的効果を有さないか、又は所望の治療に関連して適用可能な薬理学的効果若しくは少なくとも望まれない薬理学的効果を有さない。賦形剤及び添加剤には、例えば、ダイズレシチンなどの界面活性剤、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン、最終的な医薬製剤の保存期間を保証又は延長する他の安定化剤、錯化剤、抗酸化剤及び／又は保存料、香味料、ビタミン、及び／又は当技術分野で公知の他の添加剤が含まれる。添加剤には、また、塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩が等張化剤として含まれる。好ましい賦形剤には、例えばアスコルビン酸（ｐＨを調整するためにまだ使用されていない場合）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体に存在する類似のビタミン又はプロビタミンなどの抗酸化剤が含まれる。保存料は、病原体の汚染から製剤を守るために使用することができる。適切な保存料は、当技術分野から公知の濃度の当技術分野で公知の保存料、特に塩化セチルピリミジウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。
【０３１２】
上記処置形式のために、式１によるナフチリジン及び上記より選択される一つ以上の組合せパートナーと一緒に、例えば呼吸器疾患、ＣＯＰＤ又は喘息という語を含む同封の説明書を含む、呼吸器の病訴の処置のための使用準備済みの医薬のパックが、提供される。
【国際調査報告】
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