(57)【要約】  金属酸化物の官能化ナノ粒子が開示される。ナノ粒子は、その表面に少なくとも一つの有機部分を有する。有機部分は、少なくとも一つのSi-O結合を介して、ナノ粒子の表面に共有結合される。有機部分は、求核置換に適した官能基を有する。求核置換反応は、ナノ粒子の表面に、任意の所望の有機化合物を結合させるために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの有機部分がその表面に共有結合した金属酸化物のナノ粒子であって、前記有機部分が、一般式 Si-R-Y-CO-CR1R2-Xを有し、ここでRは、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアリール部分であり；Yは、-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、または-NPh-、ここでPhはフェニルであり；R1およびR2は、独立に、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Xは、ClまたはBrである、金属酸化物のナノ粒子。
【請求項２】
前記金属酸化物が、貴金属でない遷移金属、ランタニド、またはアクチニドの酸化物である、請求項１に記載のナノ粒子。
【請求項３】
前記金属酸化物が、二酸化チタン；二酸化ケイ素；酸化鉄(III)；酸化イットリウム(III)；酸化イットリウム(III) 鉄(III)；酸化イッテルビウム（III）；酸化亜鉛；酸化ジルコニウム(IV)；およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のナノ粒子。
【請求項４】
前記金属酸化物が二酸化チタンである、請求項３に記載のナノ粒子。
【請求項５】
XがBrである、請求項１に記載のナノ粒子。
【請求項６】
前記臭素ラジカルが、第三級炭素原子に結合している、請求項５に記載のナノ粒子。
【請求項７】
前記臭素ラジカルが、イソブチルアミド部分に結合している、請求項６に記載のナノ粒子。
【請求項８】
金属酸化物のナノ粒子を、トリアルコキシシランを含む有機分子と反応させることにより調製される、請求項１〜７の何れか１項に記載のナノ粒子。
【請求項９】
前記有機分子が、ブロモイソブチルアミド部分を更に含む、請求項８に記載のナノ粒子。
【請求項１０】
前記有機分子が、2-(ブロモイソブチルアミド)アルキル(トリアルコキシ)シラン分子である、請求項９に記載のナノ粒子。
【請求項１１】
前記有機分子が、2-(ブロモイソブチルアミド)プロピル(トリメトキシ)シランである、請求項１０に記載のナノ粒子。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の金属酸化物のナノ粒子を求核試薬と反応させることにより得られる、有機分子の殻を有する金属酸化物のナノ粒子。
【請求項１３】
少なくとも一つの有機部分がその表面に共有結合した金属酸化物のナノ粒子であって、前記有機部分が、一般式 Si-R-Y-CO-CR1R2-Z-R4を有し、ここでRは、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアリール部分であり；Yは、-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、または-NPh-、ここでPhはフェニルであり；R1およびR2は、独立に、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Zは、求核原子または求核基であり；R4は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、または任意の他の所望の官能基である、金属酸化物のナノ粒子。
【請求項１４】
R4が親水性部分である、請求項１〜１３の何れか１項に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【請求項１５】
R4が親油性部分である、請求項１〜１３の何れか１項に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【請求項１６】
R4が反応性部分である、請求項１〜１３の何れか１項に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【請求項１７】
R4がモノマー部分である、請求項１〜１３の何れか１項に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【請求項１８】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の金属酸化物のナノ粒子を、重合可能なモノマーと、原子移動ラジカル重合プロセス（ATRP）で反応させることにより得られる、有機分子の殻を有する金属酸化物のナノ粒子。
【請求項１９】
前記ATRPが触媒の存在下で行われる、請求項１８に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【請求項２０】
前記触媒が遷移貴金属を含む、請求項１９に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【請求項２１】
前記触媒がルテニウムを含む、請求項２０に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【請求項２２】
前記重合可能なモノマーが、アクリレートまたはメタクリレート部分を含む、請求項１８〜２１の何れか１項に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【請求項２３】
前記重合可能なモノマーが、ベンジルメタクリレートである、請求項２２に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【請求項２４】
有機溶媒に溶解されたときの、請求項１〜１８の何れか１項に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【請求項２５】
少なくとも一つの機能性化合物をその表面に有する金属酸化物のナノ粒子。
【請求項２６】
前記機能性化合物が、請求項１〜１２の何れか１項に記載のナノ粒子との求核置換反応により、ナノ粒子に結合している、請求項２５に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【請求項２７】
前記機能性化合物がタンパク質またはペプチドである、請求項２６に記載の金属金属酸化物のナノ粒子。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、一般に、金属酸化物のナノ粒子の表面修飾に関し、より詳細には、かかる粒子の表面に有機部分を共有結合させることに関する。
【０００２】
２．関連技術の説明
金属酸化物の多くのナノ粒子は、非常に望ましい特性、たとえば、高い屈折率、光触媒活性、光電子特性、ＵＶ吸収能などを有する。無機ナノ粒子を有機材料、たとえばポリマー樹脂に組み込む試みが記載されている。これらの試みは、克服すべき幾つかの障害が存在するため、部分的にしか成功していない。まず、無機ナノ粒子、とりわけ結晶性ナノ粒子の調製が困難である。かかるナノ粒子が一旦形成されると、これらは、容易に凝集塊またはクラスターを形成し、かかるクラスターを個々のナノ粒子に分離する（de-agglomerate）ことは困難である。ナノ粒子は、非常に数少ない溶媒に可溶である。
【０００３】
Nakayama et al., Journal of Applied Polymer Science Vol. 105, 3662-3672 (2007) は、いわゆるゾル−ゲル法を用いた無機ドメインのポリマーマトリクスへの組み込みに関する従来の研究について報告する。しかし、この方法により得られる複合物において無機ドメインは、非晶質である。加えて、この方法は、乾燥プロセスを伴い、これは、複合物の不十分な機械的特性につながり得る。
【０００４】
Nakayama et al.は、更に、ナノ粒子と高い屈折率を有する透明なポリマーとの複合物について報告する。この著者らによれば、この従来の研究は、水溶性ポリマーの使用を必要とし、ナノ粒子とポリマーマトリクスとの間に化学的な結合や相互作用は存在しない。
【０００５】
Nakayama et al.は、これらの欠点を、ナノ粒子表面へのカルボン酸および長鎖アミンの化学吸着により克服することを提案する。この表面修飾の方法は、ナノ粒子の凝集を有意に低減する。表面修飾されたナノ粒子は、ｎ−ブタノールおよびトルエンの混合液に可溶である。この溶解度により、この粒子は、ビスフェノール−Ａおよびエピクロロヒドリンの共重合体またはスチレンおよび無水マレイン酸の共重合体に組み込まれるようになる。このナノ粒子は、ポリマーマトリクスに溶解するが、ポリマーマトリクスと化学的な結合を形成しない。
【０００６】
Zhang et al., Thin Solid Films 327-329 (1998) 563-567 は、連結分子としてトリメトキシ(p-(クロロメチル)フェニル)シランを用いて、有機発色団の単分子層により共有結合で被覆されたTiO2およびα−Fe2O3のナノ粒子を報告する。XRD実験は、約3.5 nmの微結晶サイズを示すが、ナノ粒子は、明らかに凝集塊を形成する。その結果、シラン化粒子は、粒子表面におけるクロロメチルフェニル部分の存在にもかかわらず、トルエン中に分散するが、可溶ではない。発色団で被覆された粒子は、遠心分離により溶媒から分離される。この文献に記載される方法は、ナノ粒子の完全な凝集塊の分離（de-agglomeration）に成功しておらず、有機溶媒に可溶な表面修飾ナノ粒子を提供していない。
【０００７】
Chen et al., Applied Surface Science 252 (2006) 8635-8640 は、官能性二重結合を有するシラン化合物WD-70を用いたTiO2ナノ粒子の表面修飾を記載する。この表面修飾粒子は、メチルメタクリレートおよびブチルアクリレートを用いたグラフト共重合を受ける。被覆された粒子は、被覆されていない粒子と比較して、改良された着色不要性（dispensability）を示す。この粒子は、安定な有機親和性を示す。
【０００８】
Guo et al., J. Mater. Chem., 2007, 17, 806-813 は、メタクリルオキシプロピル-トリメトキシシラン（MPS）を用いたZnOナノ粒子の表面官能化を記載する。ZnOナノ粒子を、MPSおよびTHFの混合液に超音波で分散し、沈殿させる。表面修飾された粒子を、ビニルエステル（VE）に分散させた。この方法は、可溶性ナノ粒子を産生せず、このことは、完全な凝集塊の分離（de-agglomeration）を達成できなかったことを示す。
【０００９】
Kobayashi et al., Science and Technology of Advanced Materials 7 (2006) 617-628 は、表面開始ラジカル重合によるナノ粒子の重合体グラフトについて報告する。シリコンウエハーとともに使用した表面開始剤は、6-トリエトキシシリルヘキシル2-ブロモイソブチレートであった。開始剤は、トルエン溶液のスピンコーティングにより表面に適用した。リン酸部分を含有するニトロキシド介在性ラジカル重合開始剤は、ナノ粒子に化学吸着した。
【００１０】
したがって、有機溶媒に完全に可溶な、表面修飾された金属酸化物のナノ粒子に対する特別な必要性が存在する。種々の有機反応物と反応させることができる官能化ナノ粒子に対する更なる必要性が存在する。
【発明の簡単な概要】
【００１１】
本発明は、少なくとも一つの有機部分がその表面に共有結合した金属酸化物のナノ粒子であって、前記有機部分が、一般式 Si-R-Y-CO-CR1R2-Xを有し、ここでRは、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアリール部分であり；Yは、-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、または-NPh-、ここでPhはフェニルであり；R1およびR2は、独立に、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Xは、ClまたはBrである金属酸化物のナノ粒子を提供することにより、上記問題に取り組む。
【００１２】
本発明の別の側面は、その表面に共有結合した少なくとも一つの有機部分をその表面に共有結合させることにより、金属酸化物のナノ粒子を表面修飾するための方法であって、前記有機部分が、一般式 Si-R-Y-CO-CR1R2-Xを有し、ここでRは、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアリール部分であり；Yは、-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、または-NPh-、ここでPhはフェニルであり；R1およびR2は、独立に、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Xは、ClまたはBrである方法を含む。
【００１３】
本発明の別の側面は、少なくとも一つの有機部分がその表面に共有結合した金属酸化物のナノ粒子であって、前記有機部分が、一般式 Si-R-Y-CO-CR1R2-Xを有し、ここでRは、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアリール部分であり；Yは、-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、または-NPh-、ここでPhはフェニルであり；R1およびR2は、独立に、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Xは、ClまたはBrである金属酸化物のナノ粒子を、適切な反応物と、求核置換反応で反応させることを含む、新規組成物を作製するための方法を含む。
【例示態様の説明】
【００１４】
以下は、単なる一例として提供される、本発明のある態様の説明である。
【００１５】
本発明は、表面修飾された金属酸化物のナノ粒子に関する。この粒子は、その表面に共有結合された少なくとも一つの有機部分であって、一般式 Si-R-Y-CO-CR1R2-Xを有し、ここでRは、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアリール部分であり；Yは、-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、または-NPh-、ここでPhはフェニルであり；R1およびR2は、独立に、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Xは、ClまたはBrである有機部分を有することにより特徴づけられる。
【００１６】
この有機部分を特色とする粒子の溶解度は、Yにより示される当該部分におけるケトン、エステルまたはアミド基の存在により、並びにRの性質およびRに存在する炭素原子の数により、かなりの程度決定される。エタノールなどの極性有機溶媒における優れた溶解度のために、Rは、２〜４個の炭素原子を有するアルキルとすべきである。芳香族溶媒における溶解度のために、Rは、好ましくはアリールラジカルである。
【００１７】
Yの性質は、その後の求核置換反応に影響を及ぼす。好ましくは、Yは酸素であり、より好ましくは（第二級）アミンである。R1およびR2の具体的な性質は重要でないことが理解される。一方または両方が、t-ブチルなどのように嵩高い場合、これらの存在は、その後の求核置換反応を立体的に妨害し得る。このため、その後の求核置換反応が必要な場合、R1およびR2は、好ましくはメチルである。
【００１８】
有機部分は、Si-O結合を介して、ナノ粒子の表面に共有結合される。かかる結合は、水酸基を有する任意の表面に形成され得る。よって、本発明は、任意の金属酸化物の修飾ナノ粒子を包含する。例として、二酸化チタン；二酸化ケイ素；酸化鉄(III)；酸化イットリウム(III)；酸化イットリウム(III) 鉄(III)；酸化イッテルビウム（III）；酸化亜鉛；酸化ジルコニウム(IV)；およびこれらの混合物が挙げられる。具体的な適用のために、放射性物質の酸化物、たとえば酸化ウランを使用することが望ましい場合がある。他の適用のために、磁気特性、または半導体特性、または光電子特性を有する酸化物を使用することが望ましい場合がある。更に他の適用のために、高い屈折率について物質を選択してもよい。
【００１９】
表面修飾されたナノ粒子は、凝集塊を形成することなく、溶液または乾燥形態で維持することができる点で安定である。表面修飾されたナノ粒子の溶液は、透明であり、何ヶ月の保存後でも透明なままである。遠心分離により沈殿物は形成されない。
【００２０】
表面修飾されたナノ粒子は、極性有機溶媒に可溶である。上記で説明したとおり、溶解度は、有機部分の適切な選択により、とりわけ当該部分のYの性質およびラジカルRの性質により、調整され得る。
【００２１】
本発明の表面修飾されたナノ粒子の最も重要な側面の一つは、ハロゲンラジカルXの存在であり、これが、求核置換反応でナノ粒子の更なる反応を可能にする。Xについてのハロゲンの選択は、所望の反応性により決定される。フルオロ化合物は、一般に、あまり反応性がなく；このためFは好ましくない。ヨード化合物は、反応性が高く、ある種の適用にとっては好ましいかもしれない。しかし、多くの場合、Iの反応性は大きすぎる。クロロ化合物は、適度な反応性を有するが、多くの場合、不十分であるかもしれない。ブロモ化合物が一般的に好ましい。
【００２２】
本発明は、二酸化チタンのナノ粒子を参照して更に説明される。任意の他の金属酸化物のナノ粒子が、その代わりに使用可能であることが理解される。
【００２３】
ルチル（二酸化チタンの結晶形の一つ）は、ナノ粒子として商業的に入手可能である。しかし、これら商業的に入手可能な材料は、ナノ粒子の凝集塊から構成される。凝集塊の形態のまま粒子を表面修飾することは可能であるが、粒子の表面に有機部分を結合させる前に、ナノ粒子の凝集塊を分離する（de-agglomerate）ことが好ましい。
【００２４】
凝集塊を形成したナノ粒子を分離する（de-agglomerate）ための適切な方法は、WO 07/082919に開示されるSchutte et al.の方法であり、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。この方法は、凝集塊を形成した粒子を強い鉱酸、たとえば硫酸と高温で接触させることを含む。凝集塊から分離された粒子は、3Nの塩酸水溶液に十分に溶解する。その後、この水溶液を、水混和性有機溶媒、たとえばN,N-ジメチルアセトアミド（DMAC）と混合して、シラン化反応のための適切な反応媒体を提供する。
【００２５】
凝集塊から分離されたナノ粒子を、式 An(CH3)3-nSi-R-Y-CO-CR1R2-X（ここでAは、ClまたはR3O、ここでR3は、低級アルキル、好ましくはメチルであり、nは、1、2、または3であり、R、Y、R1、R2およびXは、上記で定義した意味を有する）のアルコキシシラン化合物と反応させる。アルコキシシラン化合物は、容易に入手可能な出発材料から、標準的な有機合成化学反応を用いて調製され得る。たとえば、3-(2-ブロモイソブチルアミド)プロピル(トリメトキシ)シランは、テトラヒドロフラン(THF)中で、3-(1-アミノプロピル)(トリメトキシ)シランをα-ブロモイソブチリルブロマイドと反応させることにより合成することができる。他のシラン化化合物、たとえば、トリメトキシ[3-(メチルアミノ)プロピル]シラン ([3(メチルアミノ)プロピル]トリメトキシシラン)；およびトリメトキシ[3-(フェニルアミノ)プロピル]シラン ([3-(フェニルアミノ)プロピル]トリメトキシシラン) が使用されてもよい。クロロシランが使用されてもよい。
【００２６】
表面修飾されたナノ粒子は、ある標準的な有機溶媒、たとえば、DMAC、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、およびDMACまたはDMFと他の溶媒、たとえばTHFまたはアニソールとの混合液に可溶である。Rラジカルの適切な選択により、芳香族溶媒、たとえばベンゼンおよびトルエンに可溶な粒子を得ることができる。ナノ粒子の溶液は、興味深い特性、たとえば高い屈折率、UV吸収、光電子特性などを有する。したがって、これらの溶液は、それ自体で種々の有用な用途を有する。
【００２７】
ナノ粒子の溶液は、同一の溶媒またはナノ粒子の溶媒と混和性の溶媒中で、ポリマーの溶液と混合され得る。溶媒の除去により、高度に分散したナノ粒子を含有するポリマーが得られる。この適用については、有機部分の反応性を低減するために、（たとえば求核置換反応で、下記参照）有機部分からハロゲンを最初に除去することが望ましい。有機部分の性質は、ポリマーマトリクスにおける粒子の溶解度を最適化するように選択することができる。
【００２８】
ハロゲンXの存在のため、表面部分は、表面開始の原子移動ラジカル重合プロセス（ATRP）における開始剤として機能し得る。原則として、ナノ粒子は、ATRPメカニズムを介して合成することができる任意のポリマーに組み込むことができる。この方法により、ナノ粒子は、ポリマーマトリクスに共有結合するようになる。直接の粒子−粒子結合は、起こるとは思えない。
【００２９】
ハロゲンXの存在のため、ナノ粒子は、求核置換反応において反応物として使用することができる。ハロゲンが、第三級炭素原子に結合している場合、求核置換反応は、SN1メカニズムを介して進行する。ハロゲンが、第二級または第一級炭素原子に結合している場合、反応は、SN2メカニズムを介して進行する。求核置換反応は、有機合成の分野で周知であり、ここでの説明を必要としない。任意の適切な求核置換が、この反応で使用され得る。官能性アミン基を有する化合物が、おそらく最も一般に使用される。上記で議論されるとおり、求核置換反応のためには、X=Brが好ましい。
【００３０】
求核置換反応のための反応物は、一般式 Z-R4（ここで、Zは、求核原子または求核基であり、R4は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、または任意の他の所望の官能基である）により表され得る。表面結合の有機部分 Si-R-Y-CO-CR1R2-Xと求核置換基 Z-R4との反応により、表面固定された有機部分は、Si-R-Y-CO-CR1R2-Z-R4に変換される。
【００３１】
求核置換反応は、ナノ粒子に任意の所望の特性を付与するために使用することができる。たとえば、粒子は、パラフィン部分を粒子に結合させることにより、化学的に不活性にすることができる。粒子の溶解度は、具体的なニーズに調整することができる。粒子が、極性溶媒、たとえば水の中でミセルを形成するように、界面活性剤に類似の特性を粒子に提供することができる。
【００３２】
求核置換反応は、重合可能な部分を粒子に提供するために使用することができ、この重合可能な部分によって、粒子はポリマーマトリクスに組み込まれるようになる。この方法は、溶媒ベースの方法および上述の表面開始のATRP法と区別することができる。粒子自体に重合可能な部分を提供することにより、任意の反応メカニズムで、任意のタイプのナノ粒子含有ポリマーを形成することができる。一般的に、粒子は、幾つかの部分を含有するため、架橋剤として作用し得る。また、追加のモノマーの必要もなく、粒子を互いに重合して、非常に高いナノ粒子含量のポリマーを得ることもできる。
【００３３】
求核置換反応は、粒子に所望の官能基を提供するために使用することができる。官能基の例には、酸素含有官能基、たとえば水酸基、アルデヒド、ケトン、カルボネート、カルボキシル、エーテル、エステル、ヒドロペルオキシおよびペルオキシ基；窒素含有官能基、たとえばカルボキサミド、アミン（第一級、第二級または第三級アミン）、第四級アンモニウム、第一級または第二級ケチミン、第一級または第二級アルジミン、イミド、アジド、ジイミド、シアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、ニトレート、ニトリル、ニトロソオキシ、ニトロ、ニトロソ、およびピリジル；硫黄含有基、たとえばチオエーテル、スルホニル、スルフヒドリル、スルホネート、チオシアネート、スルフィニル、およびジスルヒド；およびリン含有基、たとえばホスフィノ、ホスフェート、およびホスホノ基が含まれる。
【００３４】
求核置換反応は、ナノ粒子の表面に機能性化合物を結合させるために使用することができる。機能性化合物の例には、色素；染料、たとえば蛍光および燐光染料；発色団；DNAおよびRNAの鎖；および機能性ペプチドおよびタンパク質が含まれる。機能性ペプチドおよびタンパク質の例には、酵素、抗体、抗原、リガンド、膜貫通タンパク質、シグナリングタンパク質などが含まれる。
【００３５】
具体的には、ナノ粒子に、機能性タンパク質またはペプチドを備え付けて、ヒトまたは動物の体の特定の組織または器官にナノ粒子を結合させることができる。ナノ粒子、たとえば二酸化ウランまたは二酸化プルトニウムを含む粒子は、放射線照射を発し得る。これらの粒子は、特定の組織、たとえば悪性腫瘍に放射線をデリバーするために使用され得る。
【００３６】
別の態様において、磁性粒子に、特定の器官または組織をターゲットにするペプチドまたはタンパク質を付与して、イメージング技術、たとえばMRIに役立ててもよい。
【００３７】
更に別の態様において、ナノ粒子を特定の細胞内にデリバーするために、ナノ粒子に、細胞特異的な膜貫通タンパク質を備え付けてもよい。ナノ粒子は、特定組織の細胞内にデリバーされる。
【実施例】
【００３８】
例１．ナノ粒子の官能化
二酸化チタンナノ粒子を、3-(2-ブロモイソブチルアミド)プロピル(トリメトキシ)シラン(1)を使用するシラン化反応で、共有結合した反応性表面層の2-ブロモイソブチリル-官能性部分により官能化した（スキーム１）。
【化１】
2011512238.tif 000002
【００３９】
スキーム１．シラン１の合成および二酸化チタンナノ粒子の表面における反応性層の形成
3-(2-ブロモイソブチルアミド)プロピル(トリメトキシ)シラン(1)の合成
3-(2-ブロモイソブチルアミド)プロピル(トリメトキシ)シランの合成は、Stefano Tugulu, Anke Arnold, India Sielaff, Kai Johnsson, Harm-Anton Klok, Biomacromolecules 2005, 6, 1602-1607により記載されている。これら著者は、スライドガラスの官能化のために化合物１を使用し、その後、基板に固定された１を原子移動ラジカル重合開始剤として使用する。
【００４０】
1.2モル当量のトリエチルアミンを含有し、0℃に冷却されたドライテトラヒドロフラン(THF)中の(3-アミノプロピル)トリメトキシシランの溶液に、1.2当量のα−ブロモイソブチリルブロマイドを、ドライ窒素の雰囲気下で滴下した。完全な添加後、溶液を室温にし、攪拌を6時間継続した。THFに対して同体積のn-ヘキサンまたはn-ヘプタンを添加して、副生成物トリエチルアミンヒドロブロマイドを沈殿させ、これを濾過により除去した。生成物3-(2-ブロモイソブチルアミド)プロピル(トリメトキシ)シラン(1)を含有する、濾過された透明な溶液を減圧下で濃縮した。
【００４１】
TiO2ナノ粒子のシラン化：反応性表面層の作製
特許公開公報番号 WO 2007/082919 A2に記載される3M 塩酸水溶液 (60 mL) 中のぺプチゼーション化ルチル（peptized rutile） (7.0 g) の溶液に、N,N-ジメチルアセトアミド (DMAC, 160 mL) を添加し、その後、3-(2-ブロモイソブチルアミド)プロピル(トリメトキシ)シラン (3.3 g) を添加した。混合物を、Branson 2510 超音波洗浄器(Ultrasonic Cleaner)を用いて、80℃で1時間、超音波処理した。水を添加し、混合物を冷蔵庫（4℃）に置いて、官能化粒子を沈殿させ、これを、遠心分離により単離し、脱イオン水で２回洗浄し、単離した。
【００４２】
例２．求核置換
例１の処理後、ナノ粒子は、一般の有機溶媒に可溶であり、更なる誘導体化が可能であった。反応性2-ブロモイソブチリル-官能性表面層を備えた粒子は、第一級アミンなどの求核基を特徴とする選抜された分子により、求核置換反応を受ける（スキーム２）。
【化２】
2011512238.tif 000003
【００４３】
スキーム２．求核置換を介したアミン-官能性分子の結合による二酸化チタンナノ粒子殻の操作
これにより、反応性表面層を、立体的に嵩高い極性の層に拡大することができ、化学的官能性は、結合される求核試薬の選択により調整することができる。第一級アミン-官能性分子による求核置換は、温和な反応条件下でほぼ定量的な変換で進行するため、広範な商業的に入手可能なアミンを利用して、粒子の殻の組成を調整し、これにより、溶媒、重合可能な包埋剤またはポリマーとの粒子適合性を調整することができる。
【００４４】
反応性表面層に結合させるための分子の例は、殻における芳香族基を特徴とする粒子については3,3-ジフェニルプロピルアミン、脂肪族の殻についてはドデシルアミン、重合可能な殻を備えた粒子については2-アミノエチルメタクリレート、水溶性粒子についてはアミノプロピル-官能性ポリ(エチレングリコール)などである。加えて、殻の性質は、一工程で様々な官能基の分子を結合させることにより調整することができる。たとえば、脂肪族アミンは、重合可能な（メタクリル）アミンと一緒に導入して、あるパーセンテージの重合可能な基を含有する脂肪族の殻を形成し、これにより重合可能な官能基または架橋可能な官能基を備えた非極性粒子をつくることができる。
【００４５】
シランカップリング化学反応は、粒子の表面に反応性２−ブロモイソブチリル官能性層を導入するために使用するため、二酸化チタン以外の酸化物粒子をこのプロセスで使用することができる。例として、二酸化ケイ素、酸化イットリウム(III)、磁性酸化イットリウム鉄、酸化イッテルビウム（III）、酸化亜鉛、および酸化ジルコニウム(IV)のナノ粒子が挙げられる。
【００４６】
ブロモ基の置換による第一級アミン-官能性粒子の反応性表面層への結合
エタノールの添加とその後の減圧下での蒸発を含む３回のサイクルで、粒子から水分を除去した。典型的な実験では、粒子（2.28 g）をN,N-ジメチルアセトアミド（16 mL）およびエタノール（4 mL）中に溶解した。トリエチルアミン（0.30 g）および第一級アミン3,3-ジフェニルプロピルアミン（2.3 g）を幾らかのDMACと添加し、攪拌を30℃で24〜36時間継続した。他の第一級アミン、たとえばドデシルアミン（2.0 g）も、2-ブロモイソブチリル-官能化粒子に効率よく結合させることができた。
【００４７】
非溶剤（水）の添加、その後の遠心分離、水での洗浄、および再度の遠心分離により、粒子を単離した。減圧下で、再度エタノールを用いて、水を固体生成物から除去した。その後、粒子を、蒸留テトラヒドロフランに溶解し、非溶剤（3,3-ジフェニルプロピルアミン誘導化粒子に対してはn-ヘプタン、ドデシルアミン誘導化粒子に対してはメタノール）を添加することにより沈殿させた。固体を遠心分離により単離し、それぞれの非溶剤n-ヘプタンまたはメタノールで洗浄し、再度遠心分離した。
【００４８】
アミノ化反応は、様々な目的のためにこれまでに文献で報告されている：V. Coessens, K. Matyjaszewski, Macromol. Rapid Commun. 1999, 20, 127-134。これらの著者は、末端水酸基を備えたポリマーを合成するために2-ブロモイソブチリル-官能基と第一級アミンとを反応させることを記載する。
【００４９】
例３．表面開始の原子移動ラジカル重合
スキーム１に図示されるシラン化二酸化チタン粒子を、原子移動ラジカル重合（ATRP）プロセスでも使用し、ここで、2-ブロモイソブチリル部分は、表面固定された開始剤として作用した。ポリ(ベンジルメタクリレート)ポリマー鎖が、ルテニウム触媒の存在下で、TiO2粒子から成長することに成功した。得られたポリ(ベンジルメタクリレート)でカプセル化された二酸化チタンナノ粒子は、テトラヒドロフランなどの通常の有機溶媒に可溶であった（スキーム３）。
【化３】
2011512238.tif 000004
【００５０】
スキーム３．原子移動ラジカル重合プロセスに“由来するグラフティング（grafting-from）”における、ポリ(ベンジルメタクリレート)でカプセル化されたTiO2ナノ粒子の形成
表面開始の原子移動ラジカル重合
2-ブロモイソブチルアミド基で表面を官能化された全重量0.40 gの二酸化チタン粒子を、磁気撹拌子およびシュレンク（Schlenk）ラインに連結させるテフロン(登録商標)タップを備えたガラス管内で、N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)、無水エタノール (2.5 mL) および無水アニソール (1.0 mL) の混合液に溶解した。阻害剤を除去するために減圧下で予め蒸留したベンジルメタクリレート (2.0 mL) を、犠牲開始剤のエチルα-ブロモイソブチレート (13 mg) と一緒に添加した。均一で透明な溶液から、真空ラインを用いて、３回の凍結-ポンプ-解凍サイクルで、エアーを追い出した。脱気した溶液に、ATRP触媒 [RuCl2(p-シメン)(PCy3)]（Cy = シクロヘキシルを示す）(14.5 mg) を、ドライ窒素の雰囲気下で、幾らかの無水アニソール (1.0 mL) 中に添加した。その後、フラスコを、予め加熱したオイルバス (80℃) に置き、反応混合物をこの温度で４時間攪拌した。溶液の粘度は、この間に目に見えて増大した。続いて、反応混合物を冷却し、蒸留テトラヒドロフラン (10 mL) で希釈し、n-ヘプタン/トルエン (75/25 vol/vol, 100 mL) に攪拌しながら滴下して、ポリマーグラフトTiO2粒子を沈殿させ、ルテニウム触媒複合体を取り除いた。沈殿した粒子を単離し、蒸留テトラヒドロフラン (10 mL) 中に再溶解し、再度、n-ヘプタン/トルエン (75/25 vol/vol) 中に沈殿させた。得られたポリ(ベンジルメタクリレート)-グラフトTiO2粒子は、テトラヒドロフランに溶解して、クリアで透明な溶液になる。
【００５１】
ビニルモノマーのATRP重合における合成およびルテニウム触媒の使用は、Francois Simal, Albert Demonceau, Alfred F. Noels, Angew. Chem. 1999, 38, 538-540により記載される。
【００５２】
化学物質                                      CAS番号
(3-アミノプロピル)トリメトキシシラン        13822-56-5
アニソール                                  100-66-3
ベンジルメタクリレート                      2495-37-6
α-ブロモイソブチリルブロマイド             20769-85-1
N,N-ジメチルアセトアミド                    127-19-5
N,N-ジメチルホルムアミド                    68-12-2
3,3-ジフェニルプロピルアミン                5586-73-2
ドデシルアミン                              124-22-1
エタノール                                  64-17-5
n-ヘプタン                                  142-82-5
n-ヘキサン                                  110-54-3
塩酸 (37 %)                                 7647-01-0
メタノール                                  67-56-1
テトラヒドロフラン                          109-99-9
トリエチルアミン                            121-44-8
脱イオン水                                  7732-18-5
副生成物：
トリエチルアミンヒドロブロマイド            636-70-4
【手続補正書】
【提出日】平成21年11月4日(2009.11.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの有機部分がその表面に共有結合した金属酸化物のナノ粒子であって、前記有機部分が、一般式 Si-R-Y-CO-CR1R2-Xを有し、ここでRは、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアリール部分であり；Yは、-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、または-NPh-、ここでPhはフェニルであり；R1およびR2は、独立に、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Xは、ClまたはBrである、金属酸化物のナノ粒子を、求核置換反応で反応させることを含む方法。
【請求項２】
前記金属酸化物が、貴金属でない遷移金属、ランタニド、またはアクチニドの酸化物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記金属酸化物が、二酸化チタン；二酸化ケイ素；酸化鉄(III)；酸化イットリウム(III)；酸化イットリウム(III) 鉄(III)；酸化イッテルビウム（III）；酸化亜鉛；酸化ジルコニウム(IV)；およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記金属酸化物が二酸化チタンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
XがBrである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記臭素ラジカルが、第三級炭素原子に結合している、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記臭素ラジカルが、イソブチルアミド部分に結合している、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
金属酸化物のナノ粒子を、トリアルコキシシランを含む有機分子と反応させることにより調製される、請求項１〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記有機分子が、ブロモイソブチルアミド部分を更に含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機分子が、2-(ブロモイソブチルアミド)アルキル(トリアルコキシ)シラン分子である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機分子が、2-(ブロモイソブチルアミド)プロピル(トリメトキシ)シランである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記求核置換反応が、前記ナノ粒子を一般式 Z-R4 の反応物（ここで、Zは、求核原子または求核基であり、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、または任意の他の官能基である）と反応させることを含む、請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記粒子を、パラフィン部分を粒子に結合させることにより化学的に不活性にするか、または前記粒子の溶解度を調整し、好ましくは、ここで前記粒子が極性溶媒中でミセルを形成するように界面活性剤に類似の特性を前記粒子に提供する、請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記求核置換反応が、重合可能な部分を粒子に提供し、この重合可能な部分によって、前記粒子がポリマーマトリクスに組み込まれるようになる、請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記求核置換反応が、酸素含有官能基、たとえば水酸基、アルデヒド、ケトン、カルボネート、カルボキシル、エーテル、エステル、ヒドロペルオキシおよびペルオキシ基；窒素含有官能基、たとえばカルボキサミド、アミン（第一級、第二級または第三級アミン）、第四級アンモニウム、第一級または第二級ケチミン、第一級または第二級アルジミン、イミド、アジド、ジイミド、シアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、ニトレート、ニトリル、ニトロソオキシ、ニトロ、ニトロソ、およびピリジル；硫黄含有基、たとえばチオエーテル、スルホニル、スルフヒドリル、スルホネート、チオシアネート、スルフィニル、およびジスルヒド；およびリン含有基、たとえばホスフィノ、ホスフェート、およびホスホノ基から選択される官能基を、前記粒子に提供する、請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記求核置換反応が、色素；染料、たとえば蛍光および燐光染料；発色団；DNAおよびRNAの鎖；および機能性ペプチドおよびタンパク質から選択される機能性化合物を、前記ナノ粒子の表面に結合させる、請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記求核置換反応が、ヒトまたは動物の体の組織または器官に前記ナノ粒子を結合させるのに適した機能性タンパク質またはペプチドを前記ナノ粒子に備え付ける、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ナノ粒子が放射線照射を発する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ナノ粒子が磁性である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記求核置換反応が、細胞特異的な膜貫通タンパク質を前記ナノ粒子に備え付ける、請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の方法により得られる、有機分子の殻を有する金属酸化物のナノ粒子。
【請求項２２】
少なくとも一つの有機部分がその表面に共有結合した金属酸化物のナノ粒子であって、前記有機部分が、一般式 Si-R-Y-CO-CR1R2-Z-R4を有し、ここでRは、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアリール部分であり；Yは、-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、または-NPh-、ここでPhはフェニルであり；R1およびR2は、独立に、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Zは、求核原子または求核基であり；R4は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、または任意の他の所望の官能基である、金属酸化物のナノ粒子。
【請求項２３】
R4が親水性部分である、請求項２２に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【請求項２４】
R4が親油性部分である、請求項２２に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【請求項２５】
R4が反応性部分である、請求項２２に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【請求項２６】
R4がモノマー部分である、請求項２２に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【請求項２７】
Yが、-O-、-NH-、-NCH3-、または-NPh-である、請求項１〜６に記載の方法または請求項２１〜２６に記載のナノ粒子。
【請求項２８】
R1およびR2がメチルである、請求項１〜６に記載の方法または請求項２１〜２６に記載のナノ粒子。
【請求項２９】
有機溶媒に溶解されたときの、請求項２１〜２６の何れか１項に記載の金属酸化物のナノ粒子。
【国際調査報告】
2011512238.tif 000005
2011512238.tif 000006