(57)【要約】本発明は、治療の必要のある患者における皮膚疾患の治療方法であって、ａ）前記患者の皮膚表面を通じて所定の深度で少なくとも一つのマイクロポアを形成する工程；ｂ）少なくとも一つのマイクロポアに電気的に結合した少なくとも第一の電極を皮膚の表面に配置し、第一の電極から離れた皮膚の表面に第二の電極を配置する工程；ｃ）第一及び第二の電極の間に電圧を適用し、皮膚に所望のエレクトロポレーションを生ずる工程を含み、皮膚疾患に対して治療上活性な物質を、皮膚に形成された少なくとも二つのマイクロポアで皮膚に送達する工程ｄ）を更に含む、治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療の必要のある患者における皮膚疾患の治療方法であって、
ａ）前記患者の皮膚表面を通じて所定の深度で少なくとも一つのマイクロポアを形成する工程；
ｂ）少なくとも一つのマイクロポアに電気的に結合した少なくとも第一の電極を皮膚の表面に配置し、第一の電極から離れた皮膚の表面に第二の電極を配置する工程；
ｃ）第一及び第二の電極の間に電圧を適用し、皮膚に所望のエレクトロポレーションを生ずる工程
を含み、皮膚疾患に対して治療上活性な物質を、皮膚に形成された少なくとも二つのマイクロポアで皮膚に送達する工程ｄ）を更に含む、治療方法。
【請求項２】
工程ｃ）が、上皮細胞層を横切ってエレクトロポレーションを達成する名目閾値を超えるが、他の皮膚構造に存在する膜にエレクトロポレーションを行うのには十分ではなく、それにより標的膜の選択的なエレクトロポレーションを達成する電位差を生ずるのに適した第一及び第二の電極の間の十分な大きさの電圧を適用することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）が、互いに離れた第一及び第二のマイクロポアを形成することを含み、第一の電極は第一のマイクロポアに電気的に結合するように配置され、第二の電極は第二のマイクロポアに電気的に結合して存在するように配置される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程ｃ）が、第一及び第二の電極に関して第一の極性の電圧パルスを適用し、引き続き第一及び第二の電極に関して反対の極性の電圧パルスを適用することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）が、皮膚において互い離れた複数のマイクロポアを形成することを含み、工程ｂ）が、マイクロポアの別々の一方にそれぞれ電気的に結合した複数の電極を配置することを含み、工程ｃ）が、異なるセットの複数の電極間で電圧パルスを適用し、複数の方向で皮膚にエレクトロポレーションを行うことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程ｃ）が、第一のセットの電極の間で第一の極性の電圧を適用し、引き続き第一のセットの電極の間で反対の極性の電圧を適用することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）が、皮膚の表面に感光性材料を適用し、光学的エネルギーで前記感光性材料を照射することを含み、前記感光性材料は、光学的エネルギーに応答性で、加熱されて皮膚の表面に熱を伝導的に伝え、少なくとも一つのマイクロポアを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
第一及び第二の電極の間で皮膚表面を変形させ、前記皮膚表面が第一及び第二の電極の間で十分に隆起し、第一及び第二の電極の間の主たる電流路でエレクトロポレーションを所望される皮膚構造を配置する工程ｅ）を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）が、皮膚の表面に感光性材料を適用し、光学的エネルギーで前記感光性材料を照射することを含み、前記感光性材料は、光学的エネルギーに応答性で、加熱されて皮膚の表面に熱を伝導的に伝え、少なくとも一つのマイクロポアを形成し、第一及び第二の電極を配置する工程が、マイクロポアで重ね合わされた感光性材料の皮膚接触側で伝導性トレースを配置することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患が、
−分化及び増殖に関する角質化疾患と関連する皮膚科学的疾患、特にざ瘡、例えば尋常性ざ瘡、面皰タイプのざ瘡、多形性ざ瘡、酒さ、結節性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老年性ざ瘡、及び日光、薬剤関連性、若しくは職業性ざ瘡のような二次的ざ瘡；
−魚鱗癬、魚鱗性疾患、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症及び白斑性疾患、及び皮膚性苔癬；
−細胞増殖性疾患を伴うまたは伴わない炎症性自己抗原性成分を有する皮膚科学的疾患、特に乾癬、例えば、皮膚、粘膜、または爪の乾癬、乾癬性リューマチ、皮膚性アトピー、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、呼吸性アトピー、または歯肉増殖症；
−ウイルス起源または非ウイルス起源の両性または悪性真皮または上皮増殖症、特に尋常性疣贅、平坦疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口腔または葉状乳頭腫症、及びＴリンパ腫；
−紫外線によって誘導されて良い増殖症、特に基底細胞上皮腫、及び棘状細胞上皮腫；
−前癌性及び癌性皮膚病変、特に角化棘細胞腫及びメラノーマ；
−免疫性皮膚病、特に全身性エリテマトーデス；
−水疱製免疫疾患；
−コラーゲン疾患の皮膚科学的症状、例えば強皮症；
−免疫学的成分を伴う皮膚科学的疾患；
−ＵＶ線への曝露による皮膚疾患、または皮膚の光誘導性若しくは経時的加齢、または日光性角化症及び色素沈着、特に黒子、または経時的若しくは日光性加齢に関するいずれかの病理、特に乾皮症；
−皮脂機能の疾患、特に過剰脂漏症性ざ瘡、または単純脂漏症、または脂漏症性皮膚炎；
−瘢痕形成疾患または妊娠線；
−色素沈着疾患、例えば過剰色素沈着、黒皮症、褐色斑、平坦色素沈着脂漏性疣贅、母斑、そばかす、日光性角化症、遺伝的決定因子を伴う過剰色素沈着、代謝または医薬起源の過剰色素沈着、メラノーマ、特に擦り傷、火傷、瘢痕、皮膚炎、接触性アレルギーによって引き起こされる炎症後過剰色素沈着、ざ瘡、乾癬、酒さ、アトピー性皮膚炎のような皮膚のトラブルによる過剰色素沈着、または全ての他の過剰色素沈着病変、色素脱失症、または白斑；
−各種の起源の脱毛症、特に化学療法または放射線によって引き起こされる脱毛症
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾患が、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、乾癬、酒さ、過剰色素沈着、黒皮症、及びメラノーマからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患がざ瘡である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患が乾癬である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患が黒皮症である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患が酒さである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患がメラノーマである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記物質が、レチノイド、ビタミンＤ及びその誘導体、コルチコステロイド、エストロゲン、抗菌剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤、ポリエン化合物、アリルアミンファミリーの化合物、ピリジノンファミリーの化合物、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、麻酔剤、殺菌剤、抗痒疹剤、抗ウイルス剤、角質溶解剤、フリーラジカル捕獲剤、抗脂漏剤、抗ふけ剤、抗ざ瘡剤、抗代謝剤、毛髪損失を打ち消す薬剤、生体物質からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記物質が、エストラジオール、カルシトリオール、カルシポトリオール、フルオシノロンアセトニド、コウジ酸、ヒドロキノン、リン酸クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリンクラスの抗生物質、メトロニダゾール、アイバメクチン、クロタミトン、ピレトリノイド、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、またはそれらの塩及び誘導体、アンホテリシンＢ、テルビナフィン、シクロピロックス、アモロルフィン、ヒドロコルチゾン、ジオキシアントラノール、アントラノイド、吉草酸ベタメタゾン、１７−プロピオン酸クロベタゾール、イブプロフェン及びその塩若しくは誘導体、ジクロフェナック及びその塩と誘導体、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン若しくはグリシルレチン酸、リドカイン、塩酸リドカイン、テトラカイン、ピロカイン及びその誘導体、テナルジン、トリメプラジン、またはシプロヘプタジン、アシクロビル，グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、一般的な果実酸、５−ｎ−オクタノイルサリチル酸，アルファ−トコフェロール若しくはそのエステル、スーパーオキシドジスムターゼ、アスコルビン酸及びそのエステル，プロゲステロン，オクトピロックス，亜鉛ピリチオン，レチン酸、過酸化ベンゾイル、アダパレン、アシトレチン、エトレチネート、イソトレチノイン，トレチノイン、タザロテン、文献FR-2-570,377、EP-1 99,636、EP-325,540、及びEP-402,072に記載された化合物、ルシノール、メキノール、レチノール、ミノキシジル，ホルモン、ペプチド、抗体、または核酸からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
治療の必要のある患者における皮膚疾患の治療方法であって、
ａ）皮膚の表面で電気的に加熱されたプローブを配置し、皮膚の表面を除去するように電気的に加熱されたプローブに電流を供給して、少なくとも一つのマイクロポアを形成することにより、皮膚表面を通じて所定の深度で少なくとも一つのマイクロポアを形成する工程；
ｂ）少なくとも一つのマイクロポアに電気的に結合した少なくとも第一の電極を配置し、第一の電極から離れた第二の電極を配置する工程；
ｃ）第一及び第二の電極の間に電圧を適用し、皮膚に所望のエレクトロポレーションを生ずる工程
を含み、皮膚に対して治療上活性な物質を、皮膚に形成された少なくとも二つのマイクロポアで皮膚に送達する工程ｄ）を更に含む、治療方法。
【請求項２０】
電気的に加熱されたプローブが第一の電極としても機能し、電気的に加熱されたプローブと第二の電極の間で電圧が適用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
治療の必要のある患者における皮膚疾患の治療方法であって、
ａ）互いに離れた皮膚の表面で第一及び第二の電気的に加熱されたプローブを配置し、皮膚の表面を除去するように第一及び第二の電気的に加熱されたプローブそれぞれに電流を供給して、互いに離れて配置された二つのマイクロポアを形成することにより、皮膚表面を通じて所定の深度で少なくとも一つのマイクロポアを形成する工程；
ｂ）少なくとも一つのマイクロポアに電気的に結合した少なくとも第一の電極を配置し、第一の電極から離れた第二の電極を配置する工程；
ｃ）第一及び第二の電極の間に電圧を適用し、皮膚に所望のエレクトロポレーションを生ずる工程
を含み、皮膚に対して治療上活性な物質を、皮膚に形成された少なくとも二つのマイクロポアで皮膚に送達する工程ｄ）を更に含む、治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚内への治療物質の送達による、皮膚疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚のような組織のエレクトロポレーションは、組織の透過性、または組織への物質の送達を促進するために使用されている。皮膚のような組織の透過性を促進するために単独で使用されるエレクトロポレーションは、制限された応用及び有用性を有する。
組織表面の透過性を促進するための他の方法が開発されている。一つのそのような方法は組織のマイクロポレーションであり、皮膚または粘膜層のような組織表面が、マイクロポアの形成による物理的に割れ目が形成される。
米国特許第６，０２２，３１６号は、組織のエレクトロポレーションのための装置及び方法に関する。少なくとも一つのマイクロポアが、組織の表面を通じて所定の深度で形成される；第一及び第二の電極を、組織の離れた位置に配置し、電極の一方が、少なくとも一つのマイクロポアに電気的に結合する；電圧を電極の間に適用し、電極間の組織に所望のエレクトロポレーションを生ずる。
【０００３】
略記すると本発明は、ざ瘡または乾癬のような皮膚疾患を治療するために、米国特許第６，０２２，３１６号に記載された装置を使用する。
本発明者は、この装置が、特に皮膚においてあまり浸透しないものについて、皮膚においてまたは皮膚を通じて物質の浸透を促進するのに有効であることを発見した。
少なくとも一つのマイクロポアは、組織の表面を通じて所定の深度に形成される；第一及び第二の電極を、組織の離れた位置に配置し、電極の一方が、少なくとも一つのマイクロポアに電気的に結合する；電圧を電極の間に適用し、電極間の組織に所望のエレクトロポレーションを生ずる。エレクトロポレーション電極は、組織のマイクロポレーションに関与する機能を補助してよい。好ましい実施態様によれば、皮膚のマイクロポレーション及び皮膚のエレクトロポレーションに適したエレメントを有する装置が提供される。
【０００４】
エレクトロポレーションの適用の前に組織をマイクロポレーションすることにより、エレクトロポレーションのためのパラメーターは有意に調節でき、患者に対する感覚も減少できる。更に、マイクロポアを有する組織の表面に最初に割れ目を形成することにより、毛管のような皮膚の組織マトリックスにおいて選択された構造で、エレクトロポレーションが実施できる。更に、毛管に適用されるエレクトロポレーションは、組織に送達される物質の毛管透過性をも増大できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，０２２，３１６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、
ａ）組織の表面を通じて所定の深度で少なくとも一つのマイクロポアを形成する工程；
ｂ）少なくとも一つのマイクロポアに電気的に結合した少なくとも第一の電極を組織の表面に配置し、第一の電極から離れた組織の表面に第二の電極を配置する工程；及び
ｃ）第一及び第二の電極の間に電圧を適用し、組織に所望のエレクトロポレーションを生ずる工程
を含む、組織のエレクトロポレーション方法を含む。
本発明の方法は、皮膚疾患を治療するために有用であり、皮膚疾患に対して治療上活性な物質を、皮膚に形成された少なくとも二つのマイクロポアで皮膚に送達する工程ｄ）を更に含む。
好ましくは電圧の適用工程は、上皮細胞層を横切ってエレクトロポレーションを達成する名目閾値を超えるが、他の皮膚構造に存在する膜にエレクトロポレーションを行うのには十分ではなく、それにより標的膜の選択的なエレクトロポレーションを達成する電位差を生ずるのに適した第一及び第二の電極の間の十分な大きさの電圧を適用することを含む。
工程ａ）は、組織において互いに離れた複数のマイクロポアを形成することを含み、工程ｂ）は、マイクロポアの別々の一方にそれぞれ電気的に結合した複数の電極を配置することを含み、工程ｃ）は、異なるセットの複数の電極間で電圧パルスを適用し、複数の方向で組織にエレクトロポレーションを行うことを含む。この特定の実施態様では、工程ｃ）は、第一のセットの電極の間で第一の極性の電圧を適用し、引き続き第一のセットの電極の間で反対の極性の電圧を適用することを含む。
皮膚のマイクロポレーションとエレクトロポレーションのために使用できる装置は、
（ａ）皮膚に少なくとも一つのマイクロポアを形成するように、皮膚の表面に熱を伝導するのに適した加熱プローブ；
（ｂ）皮膚に互いに離れて存在するのに適した少なくとも第一及び第二の電極；並びに
（ｃ）皮膚に少なくとも一つのマイクロポアの形成を生ずるために加熱プローブにエネルギーを供給し、皮膚にエレクトロポレーションを行うのに適した第一及び第二の電極の間に電圧を提供するためのコントロール手段
を含む。
【０００７】
好ましくは前記コントロール手段は、上皮細胞層を横切ってエレクトロポレーションを達成する名目閾値を超えるが、他の皮膚構造に存在する膜にエレクトロポレーションを行うのには十分ではなく、それにより標的膜の選択的なエレクトロポレーションを達成する電位差を生ずるのに適した第一及び第二の電極の間に適用される大きさの電圧を供給する。
特定の実施態様では、加熱プローブは、組織において互いに離れた第一及び第二のマイクロポアを形成し、第一の電極は第一のマイクロポアに電気的に結合して存在するのに適しており、第二の電極は第二のマイクロポアに電気的に結合して存在するのに適している。
好ましくは加熱プローブは、電気的に加熱されたプローブであり、コントロール手段は、電気的に加熱されたプローブに電流を供給して、少なくとも一つのマイクロポアを形成する。
電気的に加熱されたプローブは、電気的に加熱されたプローブと第二の電極の間に電圧を適用するように、第一の電極として機能しても良い。
別の特定の実施態様では、加熱プローブは、コントロール手段によって供給された電流にそれぞれ応答する、互いに離れた第一及び第二の電気的に加熱されたプローブを含み、互いに離れた組織に二つのマイクロポアを形成する。
好ましくは第一及び第二の電気的に加熱されたプローブは、第一に及び第二の電極として更に機能し、コントロール手段は第一及び第二の電気的に加熱されたプローブに結合し、その間に電圧を適用する。
そのような装置は、第一及び第二の電気的に加熱されたプローブを支持し、コントロール手段から第一及び第二の電気的に加熱されたプローブまで電流を結びつけ、第一及び第二の電気的に加熱されたプローブの間で電圧を適用するためのコンダクター手段を含む皮膚接着層を更に含んでも良い。
【０００８】
特定の実施態様では、コントロール手段は、第一及び第二の電極に関して第一の極性の第一の電圧パルスを適用し、引き続き第一及び第二の電極に関して反対の極性の電圧パルスを適用する。
前記装置は、電流にそれぞれ応答し、組織において互いに離れた複数のマイクロポアを形成するのに適した複数の電気的に加熱されたプローブを含んでも良く、コントロール手段は、異なるセットの複数の電気的に加熱されたプローブの間で電圧パルスを適用し、複数の方向で組織のエレクトロポレーションを行う。この実施態様では、コントロール手段は好ましくは、第一のセットの電極の間に第一の極性の電圧パルスを適用し、引き続き第一のセットの電極の間で反対の極性の電圧パルスを適用する。
別の実施態様では、前記装置は、第一及び第二の電極の間で  皮膚の表面に十分な隆起を生じるのに適した機械的エレメントを含み、第一及び第二の電極の間の主たる電流の路にエレクトロポレーションを所望される組織構造を配置する。
【０００９】
本発明の前記及び他の目的及び利点は、添付の図面を参考にして以下の記載を参照することで、より明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、本発明に係るマイクロポレーション及びエレクトロポレーションを実施する方法全体を一般的に表すフローチャートである。
【図２】図２Ａは、本発明に係る組織のエレクトロポレーションのための装置の模式図である。図２Ｂは、電気的に加熱されたプローブ／エレクトロポレーション電極の組み合わせに、マイクロポレーションのための電流と、エレクトロポレーションのための電圧のカップリングが供給されることを示す模式図である。
【図３】図３は、組織のマイクロポレーション及びエレクトロポレーションにおける使用に適した装置の拡大縦断面図である。
【図４】図４は、組織のマイクロポレーション及びエレクトロポレーションのために使用される電気的に加熱されたプローブを示す、図３の装置の底面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
ここで使用される用語「ポレーション」、「マイクロポレーション」またはいずれかのそのような同様の用語は、皮膚におけるまたは皮膚を通した所望の深度の小穴または孔の形成を意味する。好ましくは穴またはマイクロポアは、約１ｍｍ（１０００μｍ）以下の直径を有し、以下に記載されるように選択された深度に亘るであろう。
【００１２】
「エレクトロポレーション」は、皮膚上なたは皮膚内の離れた電極により皮膚を通して電流が適用され、皮膚への浸透、皮膚からの流体の回収、または皮膚への透過物の送達を一時的に増大する方法を意味する。それは所望のエレクトロポレーションを生ずるための閾値レベルより有意に大きいように、標的皮膚構造を横切って電圧ポテンシャルを引き起こすために、比較的短い継続時間の電気的エネルギーのパルスの送達を含む。エレクトロポレーションに典型的なパラメーター、及び多くの操作条件下での有効な操作についての閾値は当業者に周知であり、Prausnitz等による"Electroporation Of Mammalian Skin: A Mechanism to Enhance Transdermal Drug Delivery", Proc. Natl. Acad. Sci., 90: 1054-1058 (1993)、及びParusnitz等による"Methods For In Vivo Tissue Electroporation Using Surface Electrodes", Drug Delivery, 1: 1265-131 (1993)を含むいくつかの文献で議論されている。
【００１３】
ここで使用される用語「マイクロポア」または「ポア」は、マイクロポレーション法による形成される開口部を意味する。
【００１４】
用語「加熱プローブ」は、そこへの電気的または電磁的（光学的）エネルギーの適用に応答して加熱することが可能であるプローブ、好ましくは固相を意味する。単純化のため、加熱状態または非加熱状態であって、加熱可能であるプローブを含むプローブが、「加熱プローブ」と称される。
【００１５】
本発明は、細胞膜壁、異なる組織タイプを分離する膜、及び真皮に存在する毛管及び血管の壁を含むがそれらに制限されない皮膚内の選択された構造の透過性を選択的に促進し、血液量内から間隙空間内に水性流体のより大きな流出を可能にし、またはこれらの周囲の組織及び血流内に導入される化合物のより大きな流量を可能にする、エレクトロポレーション効果の作製に関する。
【００１６】
毛管及び血管の断面の物理的サイズは、流路に存在する真皮及び上皮の細胞より数倍大きいことが既知であり、全てのこれらの構造を横切る電位差は、外膜で、または毛管若しくは血管の場合には、毛管または血管の壁内の主たるバリア構造を含む上皮細胞層で、ほとんど排他的に生ずることが既知である。結果として、上皮細胞層を横切ってエレクトロポレーションを達成するための名目の閾値（好ましくは約１ボルトより大きい）を超える電位差を生ずるのに十分な電流密度は、電流が流動している他の組織構造中に存在する膜、例えば上皮細胞の細胞壁にエレクトロポレーションを生じ、それ故標的膜にのみ選択的にエレクトロポレーションを生ずるのに十分ではない。
【００１７】
図１は、本発明に係る方法１００の工程を示す。図１の工程のそれぞれを実施するための各種の装置及び方法が示されており、以下に記載されている。茶っ帰すると、方法全体は、皮膚を表面を通して所定の深度範囲に少なくとも一つのマイクロポアを形成する工程；少なくとも一つのマイクロポアに電気的に結合した少なくとも第一の電極と、第一の電極から離れた第二の電極とを配置する工程；誘導された流路に存在する皮膚に所望のエレクトロポレーションを生ずるのに十分な、第一及び第二の電極の間の電圧を適用する工程を含む。
【００１８】
工程１１０は、処理される皮膚においてマイクロポアの形成することを含む。少なくとも一つのマイクロポアが形成されるが、以下でより明確となるように、複数のマイクロポアが形成されても良い。前記マイクロポアは、皮膚内に所定の深度範囲に皮膚の表面を通じて形成される。例えば、上皮の外部層における少なくとも一つのマイクロポアは、角質層の高インピーダンス層が流路から除去されるように形成される。
好ましくは、少なくとも二つのマイクロポアが、電極が配置される位置において幾分かの距離で離れて形成される。マイクロポアは、１から１０００ミクロンの幅で、２０から１０００ミクロンの深さ、好ましくは８０から５００ミクロンの幅で、４０から１８０ミクロンの深さのサイズ範囲である。
【００１９】
次に工程１２０では、皮膚上のマイクロポレーションの辺りに電極を適用または配置（すでに配置していない場合には）する。この工程は、電極の少なくとも一方がマイクロポアに電気的に結合するように、第一及び第二の電極の機械的な配置を含む。即ち、電極の少なくとも一方（即ち第一の電極）をマイクロポアに近接して配置し、その電極と第二の電球の間で電圧によって誘導される、当該電極に対する主たるまたは好ましい電流路がマイクロポアに通るようにする。このことは、少なくともいくつか、そうでなければ好ましい、皮膚を通る電流密度の路が、これらの皮膚に存在する毛管ループ構造及び血管の少なくともいくつかを横断することを補助する。第二の電極は、いずれかの他の皮膚表面に結合でき、第一の電極に関して皮膚を通る電流路を完成するように作用する。
【００２０】
他方で、第一及び第二の電極のそれぞれは、互いから離れた皮膚に形成されたマイクロポアに電気的に結合されても良い。前記電極は、マイクロポア内への電気的接触を容易にするように接触表面に配置された、コンプリアントな電解質、例えば伝導性ヒドロゲルまたは塩水溶液を通じてマイクロポアに電気的に浸透しても良い。更に、好ましい実施態様では、皮膚を熱的にマイクロポレーションするために使用される同じエレメントが、熱的マイクロポレーション工程が完成した後に、エレクトロポレーション電極として使用される。
【００２１】
工程１３０は任意工程であるが、マイクロポレーションの間で屈曲または隆起するように、皮膚表面を変形することを含む。マイクロポアの深度とそれらへの電極の浸透度に依存して、皮膚表面の屈曲した形状への小さな変形がマイクロポアの間で作製され、マイクロポア間に引かれた直線が、標的皮膚構造、例えば真皮における毛管及び血管を横断するであろう。
【００２２】
次に、工程１４０では、標的構造を含む介入組織を通じて生成した電流が電流路に存在するこれらの皮膚構造に対するエレクトロポレーション閾値を越える、これらの標的皮膚構造、例えば毛管壁を横切って電位差を生ずるように、十分な大きさまたは振幅の電圧パルスのまたは一連の電圧パルスが、第一及び第二の電極の間で適用される。パルシングスキームは、所望のエレクトロポレーション効果を達成するために、パルスの振幅、パルスの時期、パルスの極性、及びパルスの幾何学的無機の変更を含むことができる。パルスの継続時間は比較的短く、流路における標的膜構造を横切る電位差が、１ボルトの電位を名目上超えることを確保するようにデザインされた大きさを有するものであり（例えば１μｓから１０ｍｓ）、膜の有効なポレーションが生じ始める名目の閾値レベルである当該技術分野で既知の値である。
【００２３】
工程１５０では、マイクロポレーション及びエレクトロポレーションを受けた皮膚から排出された生物学的流体が、分析のために回収され、または薬剤若しくは他の生体活性試薬のような物質が、透過性が促進された皮膚内に送達される。
【００２４】
次に図２Ａ及び２Ｂでは、皮膚をエレクトロポレーション及び／またはマイクロポレーションとエレクトロポレーションするための装置が記載されている。略記すると前記装置は、皮膚に少なくとも一つのマイクロポアを形成するように皮膚の表面に熱を伝導するのに適した加熱プローブ；皮膚上で互いに離れて配置される少なくとも第一及び第二の電極であって、第一の電極はマイクロポアに電気的に結合されるもの；並びに少なくとも一つのマイクロポアを形成するように加熱エレメントにエネルギーを供給し、皮膚をエレクトロポレーションするために第一及び第二の電極の間で電圧を適用するためのコントロール手段を含む。
【００２５】
特に、参照番号２００で一般的に示される装置は、少なくとも二つの電極２１０及び２１２を含む。電極の少なくとも一方は、皮膚のような皮膚表面ＴＳを通じて形成されるマイクロポアＭ１及びＭ２の一方に配置され、もう一方の電極は、そこからはなれて皮膚を通じて電流路を完成するように皮膚表面に配置される。好ましくは電極２１０及び２１２は、マイクロポアＭ１及びＭ２に配置される。電極２１０及び２１２は、皮膚接触層２１４によって支持されて良い。コントロールシステム２２０の一部として含まれるエネルギー供給手段により、電極２１０及び２１２の間で電圧が適用される。コントロールシステム２２０は適当な電子回路を含み、電流と電圧を供給し、光学的エネルギー源を制御する（必要であれば）。電極２１０及び２１２のマイクロポアとの電気的接触は、マイクロポア中の皮膚の表面に配置された伝導性ヒドロゲルまたは塩水溶液のようなコンプリアントな電解質で達成される。再言すると、各電極は好ましくは、マイクロポアに電気的に結合するように、マイクロポアに近接して配置される。
【００２６】
エレクトロポレーション電極２１０及び２１２のエネルギー供給の前に、マイクロポアＭ１及びＭ２を形成する。電気的または光学的エネルギーによる加熱プローブを介した熱的アブレーションを含むいくつかの方法で、これらのマイクロポアを形成しても良い。光学的またはレーザー熱的アブレーションは、染料のような工学的に吸収性の化合物を含む感光性アセンブリーを、皮膚の表面と接触させて配置することを含み、皮膚を加熱する感光性アセンブリーに光学的エネルギーをフォーカスし、次いで熱を皮膚の表面にトランスファーしてマイクロポアを形成する。この場合、コントロールシステム２２０によって制御される光学的エネルギー源（示さず）を、皮膚の表面に配置された感光性アセンブリーに光学的に結合する。別法として、エキシマー、ホルミウム、エルビウム、またはＣＯ２レーザー等のような、除去される皮膚によって直接吸収される波長で放射するレーザーを使用して、皮膚をマイクロポレーションすることができる。マイクロポアを形成するための直接的なレーザー吸収の使用は、当該技術分野で周知である。本発明に関するエレクトロポレーション法の適用は、皮膚にマイクロポアを形成するための他の方法と適切に適合的である。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様によれば、電極２１０及び２１２は更に、マイクロポアＭ１及びＭ２を形成するために皮膚に熱的にアブレーションするために使用される電気的に加熱されたプローブとして機能する。特に、電極２１０及び２１２のそれぞれは、それを通じて供給される電流に応答性である電気的に加熱されたワイヤからなる電気的に加熱されたプローブを含む。図２Ｂに示されるように、マイクロポレーションステージまたはサイクルの間で、コンダクターリード２２２及び２２４を介して、電極２１０に電流が結合されてそれを通じて電流が供給され、コンダクターリード線２２６及び２２８を介して、電極２１２にも電流が結合される。他方で、エレクトロポレーションステージまたはサイクルの間で、コンダクター２２６及び２２８に適用される電圧に対して、コンダクター２２２及び２２４に電圧が適用され、電極２１０を、電極２１２に関して正の電位、または別法として、電極２１２に関して負の電位（所望される極性に依存して）であるようにする。かくして、上述の電気的に加熱されたプローブは、マイクロポレーション及びエレクトロポレーションの機能を実施できるという二重の目的を有する。
【００２８】
図３及び４は、参照番号３００で一般的に示されている、統合された流体集積、回収、及び分析装置の一部としての、二重の目的の電気的に加熱されたプローブの導入を説明する。装置３００は、電気的に加熱されたプローブ表面３２０を有する皮膚接触層３１０を含む。装置３００は更に、光センサーまたは電気化学的バイオセンサーのような検出層３４０を含み、両者は、間隙の流体中の分析物の濃度のような、回収された生物学的流体の特徴の指標を提供することが可能である。使用される検出層のタイプに依存して電気的または光学的にのいずれかで、メーター介入層３３０によって、メーター（示さず）が検出層３４０に結合される。
【００２９】
図４により詳細に示されているように、電気的に加熱されたプローブ表面３２０は、皮膚接触層３１０の底部表面に配置されたいくつかの電気的に加熱されたプローブ３２２を含む。３個の電気的に加熱されたプローブ３３２が示されているが、それらの数はいずれで提供されても良い。３個の加熱プローブ３２２のそれぞれは、示されているように電気的コンダクター３２４、３２５、３２６、３２７、３２８及び３２９のペアに結合している。電気的コンダクターは、皮膚接触層３１０の縦方向に亘り、統合装置３００の株末端近傍の複数の地点で終わる。それぞれの電気的に加熱されたプローブ３２２は、図４に示されているように、コンダクター｛３２４，３２５｝、｛３２６，３２７｝及び｛３２８，３２９｝のそれぞれのペアによってコントロールシステムに結合している。
【００３０】
それぞれの電気的に加熱されたプローブ３２２は、コンダクター３２４、３２５、３２６、３２７、３２８及び３２９の適切な選択とエネルギー供給を通じて個々的に活性化できる。全ての電気的に加熱されたプローブ３２２を同時に励起し、それによって一連のまたは平行なワイヤリングデザインのそれぞれが可能であり、装置に対する内部連絡の数を減少し、より迅速なポレーション法を容易にすることが有利である。一つのみの電気的に加熱されたプローブ３２２が提供されるのであれば、少なくとも二つのコンダクターがそれに電流を供給するために提供される。
【００３１】
電気的に加熱されたプローブ３２２は、固相の熱的プローブとして機能し、皮膚の場合には皮膚の温度を１２３℃より高温に上昇するように電気的に加熱される。電気的に加熱されたプローブ３２２は、例えば１００から５００ミクロンの長さ、５０ミクロンの直径のタングステンワイヤエレメントを含む。電気的に加熱されたプローブとしてこれらのタイプのワイヤを使用することにより、表面マイクロポレーションを達成したという多くのヒトの臨床上の実験が実施されている。これらのタングステンエレメントは典型的に、マイクロポレーションを受けている皮膚内へのワイヤエレメントの浸透の深度を自然に制限するいくつかの裏張りの形態に対して平坦に存在している（エレメントのサイズに基づいて）。加熱エレメントの温度は、マイクロポレーション法を実施するのに必要なように調節される。
【００３２】
同様な方法は、同日に出願された継続出願に開示されたもののような、統合装置における光学的に加熱されたプローブの使用でも適用できる。しかしながら、図３及び４の装置に示されたもののような更なる電極は、マイクロポレーションを受けた皮膚にエレクトロポレーションエネルギーを送達するために更に必要とされる。これらの更なる電極は、その一部がこの層の皮膚接触側において電極として機能できる、伝導性トレースのプリント回路タイプのパターンを作製するためにリソグラフ法を使用して、感光性アセンブリーの底部表面または層に従来形成することができる。このパターンのコンダクターは、形成されるマイクロポアに電極を重ね合わせ、伝導性トレースにおける少なくとも一つの電極が、マイクロポアに電気的に結合するようにする。
【００３３】
図２Ａに戻ると、皮膚を通して電極の間に電流が流れるように、電極の間に電圧を適用した際、電流線ＥＦが作製され、少なくとも一つ以上のそれらが、介入している標的皮膚構造、例えば皮膚中の毛管ＣＰを通過する。これらの電流線（流路）は好ましくは、乳頭真皮中の毛管に作用するように乳頭真皮と同程度の深度で存在する。電圧パルシングスキームは、一つの極性の第一の電圧パルスと、引き続く反対の極性の第二の電圧パルスからなってよい。これは、電流を電極の間で両方向で流れさせる。所定のマイクロポアのセットでの両方向での電流フローの方向を変更する利点は、釣り合ったＡＣシグナルを身体に提供することにより、累積した電気的偏りが確立されない点である。この釣り合ったシグナルは、被験者に対する感覚を最小化することが示されている。
【００３４】
マイクロポアの深度及びそこへの電極の浸透度に依存して、皮膚における毛管のような特定の標的皮膚構造を通る電流線の数を更に増大するために、所定量Ｄによって皮膚を変形しても良い。例えば前記皮膚は、０．５ｍｍ程度の大きさまで変形しても良い。この変形は、いくつかの手段によって達成できるであろう。例えば前記皮膚は、マイクロポレーションの間を単純に共に圧迫することができる。
【００３５】
マイクロポレーションと結合したエレクトロポレーションの使用は、有意な利点を達成する。特に、５０から１５０ボルトを超えるパルスが、角質層または粘膜層をエレクトロポレーションするために通常使用される従来のエレクトロポレーションの場合、本発明のマイクロポレーションを受けた皮膚環境では、数ボルトのみのパルスが、標的皮膚内の細胞、毛管、または他の膜をエレクトロポレーションするのに十分であるはずである。
【００３６】
エレクトロポレーションパルスを適用する態様は変更しても良い。例えば、皮膚において互いに離れて配置された複数のマイクロポアを形成しても良く、次いで電気パルスを、異なるセットの電極（ペアまたはそれ以上）の間で複数の方向で適用し、毛管壁のような介入皮膚における標的構造の領域の大きなパーセンテージのエレクトロポレーションを容易にすることができる。このマルチ方向交差ファイアリングは、図3及び４に示されたものと同様の複数の電気的に加熱されたプローブで達成できる。図８はそのような実施態様を説明し、ここで電気的に加熱されたプローブ６１０のアレイ６００が組織の表面に適用されている。電気的に加熱されたプローブ６１０はまたエレクトロポレーション電極としても機能する。前記アレイは、エッチング、リソグラフフィルム沈着等のような周知の回路プリンティング法を使用して形成できる。次いで適切な電気的に加熱されたポレーションエレメントを、回路ボード／基体にエッチングされた適切なコンダクター上に配置する。この実施態様では、加熱プローブ６１０の全てまたは選択されたものが、皮膚にマイクロポアを形成するためにエネルギー供給される。次いで、それぞれのマイクロポアにすでに適切に電気的に結合された一連の加熱プローブ６１０が、その間で電流分布を作製するようにＡＣまたはＤＣ電圧源に結合される。ここでエレクトロポレーション電極として機能する異なるセットのポレーションエレメントの間で電圧が、皮膚を通じたエレクトロポレーションの向きを変化するように異なるマイクロポアで適用される。連続したパルスは好ましくは、同じセットの電極に関して反対の極性で存在し、及び／または異なるセットの間の電極の間で存在する。それぞれの可能な経路は、いずれかの極性でエネルギー供給でき、または極性の間で前後に動かすことができる。所定のセットのマイクロポアで両方向で電流の向きを変更できる利点は、釣り合ったＡＣシグナルを身体に提供することにより、蓄積された電気的局在化が確立されない。更に、このマルチ方向電流コントロールは、特定のピーク電圧レベル未満で、最小の、好ましくは数ミリ秒未満で維持された各パルスの継続時間で、パルスパラメーターの確立を有するため、エレクトロポレーション法の間で被験者の感覚を劇的に減少することが示されている。
【００３７】
エレクトロポレーションは、細胞膜及び他の内部皮膚膜において一時的に開口部を形成させることは、当該技術分で周知である。皮膚、例えば角質層、粘膜層、または植物の外層、所望であれば上皮及び真皮、または植物のより深部のような表面に割れ目を導入することにより、エレクトロポレーションは、これらの存在する皮膚バリアに選択的に作用するようにデザインされたパラメーターで使用できる。いずれかの電磁的なエネルギー増強手段のため、特定の作用の増強が、電極の放電をフォーカスすること、複数の電極を位相形成すること、または他の電場形成方法及び装置等により、マイクロポアのいずれかの部分で、例えばマイクロポアの底部でフォーカスするようにデザインできる。別法として前記増強は、マイクロポア全体またはポアを取り巻く領域でより一般的にフォーカスできる。
【００３８】
皮膚のマイクロポレーションの後に適用されるエレクトロポレーションの操作態様は、マイクロポレーションされていない天然の皮膚表面条件に対しては無駄であろう操作パラメーターを使用することができるという利点を有する。特に、皮膚または粘膜層または植物の外層のマイクロポレーションの後に適用される際に使用可能である操作セッティングは、単一の細胞膜が物質の送達のために開口されているin vitroでの応用において典型的に使用されるものに一般的に近い。これらのパラメーターの例は、文献において周知である。例えば、Sambvrook等, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第２版, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989を参照。
【００３９】
ここに記載されるエレクトロポレーション法と関連して使用されて良いまた別の改良は、超音波エネルギーの適用である。
【００４０】
本発明によって処理されて良い皮膚疾患は以下のものを含む：
−分化及び増殖に関する角質化疾患と関連する皮膚科学的疾患、特にざ瘡、例えば尋常性ざ瘡、面皰タイプのざ瘡、多形性ざ瘡、酒さ、結節性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老年性ざ瘡、及び日光、薬剤関連性、若しくは職業性ざ瘡のような二次的ざ瘡；
−魚鱗癬、魚鱗性疾患、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症及び白斑性疾患、及び皮膚性苔癬；
−細胞増殖性疾患を伴うまたは伴わない炎症性自己抗原性成分を有する皮膚科学的疾患、特に乾癬、例えば、皮膚、粘膜、または爪の乾癬、乾癬性リューマチ、皮膚性アトピー、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、呼吸性アトピー、または歯肉増殖症；
−ウイルス起源または非ウイルス起源の両性または悪性真皮または上皮増殖症、特に尋常性疣贅、平坦疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口腔または葉状乳頭腫症、及びＴリンパ腫；
−紫外線によって誘導されて良い増殖症、特に基底細胞上皮腫、及び棘状細胞上皮腫；
−前癌性及び癌性皮膚病変、特に角化棘細胞腫及びメラノーマ；
−免疫性皮膚病、特に全身性エリテマトーデス；
−水疱製免疫疾患；
−コラーゲン疾患の皮膚科学的症状、例えば強皮症；
−免疫学的成分を伴う皮膚科学的疾患；
−ＵＶ線への曝露による皮膚疾患、または皮膚の光誘導性若しくは経時的加齢、または日光性角化症及び色素沈着、特に黒子、または経時的若しくは日光性加齢に関するいずれかの病理、特に乾皮症；
−皮脂機能の疾患、特に過剰脂漏症性ざ瘡、または単純脂漏症、または脂漏症性皮膚炎；
−瘢痕形成疾患または妊娠線；
−色素沈着疾患、例えば過剰色素沈着、黒皮症、褐色斑、平坦色素沈着脂漏性疣贅、母斑、そばかす、日光性角化症、遺伝的決定因子を伴う過剰色素沈着、代謝または医薬起源の過剰色素沈着、メラノーマ、特に擦り傷、火傷、瘢痕、皮膚炎、接触性アレルギーによって引き起こされる炎症後過剰色素沈着、ざ瘡、乾癬、酒さ、アトピー性皮膚炎のような皮膚のトラブルによる過剰色素沈着、または全ての他の過剰色素沈着病変、色素脱失症、または白斑；
−各種の起源の脱毛症、特に化学療法または放射線によって引き起こされる脱毛症。
【００４１】
ざ瘡、アトピー性皮膚炎、乾癬、酒さ、過剰色素沈着、黒皮症、及びメラノーマは、本発明で治療されて良い好ましい皮膚疾患である。
【００４２】
本発明に係る皮膚内または皮膚を通じて送達できる物質としては、例えば皮膚の分化及び／または増殖及び／または色素沈着を調節するための薬剤、例えばレチン酸及びそのアイソマー、レチノール及びそのエステル、レチナール、レチノイド、特にアシトレチン、エトレチネート、イソトレチノイン、及びトレチノイン、並びに文献FR-2-570,377、EP-1 99,636、EP-325,540、及びEP-402,072に記載された化合物、ルシノール、メキノール、レチノール、ビタミンＤ及びその誘導体、例えばカルシトリオール、カルシポトリオール、コルチコステロイド、例えばフルオシノロンアセトニド、エストロゲン、例えばエストラジオール、コウジ酸、またはヒドロキノン；抗菌剤、例えばリン酸クリンダマイシン、エリスロマイシン、またはテトラサイクリンクラスの抗生物質；抗寄生虫剤、特にメトロニダゾール、アイバメクチン、クロタミトン、またはピレトリノイド；抗真菌剤、特にイミダゾールクラスに属する化合物、例えばエコナゾール、ケトコナゾール、またはミコナゾール、またはそれらの塩及び誘導体；ポリエン化合物、例えばアンホテリシンＢ；アリルアミンファミリーの化合物、例えばテルビナフィン；ピリジノンファミリーの化合物、例えばシクロピロックス；モルホリンファミリーの化合物及び誘導体、例えばアモロルフィン；ステロイド性抗炎症剤、例えばヒドロコルチゾン、アントラリン（ジオキシアントラノール）、アントラノイド、吉草酸ベタメタゾン若しくは１７−プロピオン酸クロベタゾール、または非ステロイド性抗炎症剤、例えばイブプロフェン及びその塩若しくは誘導体、ジクロフェナック及びその塩と誘導体、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン若しくはグリシルレチン酸；麻酔剤、例えばリドカイン、塩酸リドカイン、テトラカイン、ピロカイン及びその誘導体；抗痒疹剤、例えばテナルジン、トリメプラジン、またはシプロヘプタジン；抗ウイルス剤、例えばアシクロビル；角質溶解剤、例えばアルファ−及びベータ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ケトカルボン酸、それらの塩、アミド、若しくはエステル、とりわけヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、一般的な果実酸、及び５−ｎ−オクタノイルサリチル酸；フリーラジカル捕獲剤、例えばアルファ−トコフェロール若しくはそのエステル、スーパーオキシドジスムターゼ、特定の金属キレート剤、またはアスコルビン酸及びそのエステル；抗脂漏剤、例えばプロゲステロン；抗ふけ剤、例えばオクトピロックスまたは亜鉛ピリチオン；抗ざ瘡剤、例えばレチン酸、過酸化ベンゾイル、またはアダパレン、タザロテン；抗代謝剤；毛髪損失を打ち消す薬剤、例えばミノキシジル；抗菌剤；並びに生体物質（例えばホルモン、ペプチド、抗体、または核酸）が挙げられ、後者は特に乾癬の治療に有用である。
【００４３】
本発明で使用される活性物質は、単独でまたは組合わせて使用されて良い。有利には本発明は、組成物の全重量に対して０．０００１から２０重量％、好ましくは０．０２５から１５重量％、より好ましくは０．０１から５重量％の活性物質を含む組成物を利用してよい。もちろん本発明に係る組成物中の活性剤の量は、考慮される活性剤に依存するであろう。
【００４４】
前記組成物は好ましくは、１７−プロピオン酸クロベタゾール、アダパレン、タザロテン、ルシノール、レチン酸、過酸化ベンゾイル、カルシポトリオール、カルシトリオール、アイバメクチン、テルビナフィン、アモロルフィンの群から選択される物質を含むであろう。
【００４５】
前記製薬組成物は、軟膏、クリーム、乳液、膏薬、パウダー、含浸パッド、溶液、ゲル、スプレー、ローション、懸濁物、またはエレクトロポレーションを通じて送達するためのいずれかの従来の製剤の形態で存在してよい。それらはまた、ミクロスフェア若しくはナノスフェア、または脂質ベシクル若しくはポリマーベシクル若しくはポリマーパッチ、及び制御放出が可能なヒドロゲルの形態で存在できる。パッチは特に、活性物質を送達するために特に有利であることができる。
【００４６】
本発明の各種の修正及び代替法が、本発明の範囲及び精神から離れることなく当業者に明らかであり、本発明は、ここに記載される説明的な実施態様のセットに制限されるべきではないことが理解されるべきであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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