(57)【要約】とりわけ、本発明は、好中球、マクロファージおよび血小板中のＧタンパク質またはＧＰＣＲが介在する免疫応答を効果的に阻害することができる新規化合物を提供する。特に、本発明の化合物は、浮腫の阻害薬、紅斑の阻害薬およびＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ）の阻害薬、この化合物を含有する医薬組成物、ならびに浮腫、紅斑およびＭＰＯ阻害から恩恵を受け得る疾患、たとえば、炎症（急性または慢性）、喘息、自己免疫疾患、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（たとえば、気腫、慢性気管支炎および末梢気道疾患など）、免疫系の炎症性応答、皮膚疾患（たとえば、酒さ、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬に罹患している患者の急性皮膚炎症を低減）、過敏性腸症候群（たとえば、クローン病および潰瘍性大腸炎など）および中枢神経系疾患（たとえば、パーキンソン病）の処置のためのその使用として作用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１４３】
2011514332.tif 000177
またはその製薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは二重結合異性体（式中：
Ｒ１は、場合により置換されたヘテロアリール基または：
【化１４４】
2011514332.tif 000178
であり；
Ｒ２は、１個以上のＲ７基によって置換された脂肪族基であり；
Ｒ３は、場合により置換されたヘテロアリール基、
【化１４５】
2011514332.tif 000179
であり；
Ｗは独立して−Ｃ（Ｒ１２）−またはＮであり；
Ｒ１２は、ハロ、水素、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｙは独立して、−Ｃ（Ｒ１１）−、Ｎまたは−ＯＨであり；
Ｒ１１は、水素、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式ラジカルであり、Ｒ４は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、もしくはアルキニル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり、ここでＲ５は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式ラジカルであり、Ｒ６は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ７は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、および−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８アルキニル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（フェニル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２であり、ここでｎは、１〜８である；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−Ｎ（Ｒ５）２であり；  
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり；および
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、または−ＮＨ−であり；
ここで各点線は独立して、二重結合の存在または非存在を表す）。
【請求項２】
Ｒ２が
【化１４６】
2011514332.tif 000180
【化１４７】
2011514332.tif 000181
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が
【化１４８】
2011514332.tif 000182
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が
【化１４９】
2011514332.tif 000183
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９が−ＮＨＲ６であり、Ｒ１０が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が
【化１５０】
2011514332.tif 000184
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９が−ＣＨ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−ＣＨ２−または−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が
【化１５１】
2011514332.tif 000185
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が
【化１５２】
2011514332.tif 000186
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が
【化１５３】
2011514332.tif 000187
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が
【化１５４】
2011514332.tif 000188
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が
【化１５５】
2011514332.tif 000189
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１が−ＮＨ２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１が−ＮＨＮＨ２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が
【化１５６】
2011514332.tif 000190
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１が水素である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が式Ｉａ：
【化１５７】
2011514332.tif 000191
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
【化１５８】
2011514332.tif 000192
から選択される化合物。
【請求項２３】
構造：
【化１５９】
2011514332.tif 000193
の化合物。
【請求項２４】
構造：
【化１６０】
2011514332.tif 000194
の化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物、および製薬的に許容されるアジュバント、担体またはビヒクルを含む、組成物。
【請求項２６】
さらなる治療剤と組み合わせた、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
さらなる治療剤がデキサメタゾン、インドメタシンおよびクロベタゾールから成る群より選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
炎症性の疾患または障害の重症度を処置または軽減する必要がある患者において処置また軽減する方法であって、前記患者に請求項１のいずれかに記載の化合物またはその組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２９】
前記疾患または障害が炎症、喘息、自己免疫疾患、ＣＯＰＤ、免疫系の炎症応答、皮膚疾患、過敏性腸症候群、および神経変性障害から選択され、前記方法が処置または軽減する必要がある患者に本発明の組成物を投与するステップを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記炎症が急性または慢性である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＣＯＰＤが気腫、慢性気管支炎および末梢気道疾患から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記皮膚疾患が急性皮膚刺激を低減させる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記皮膚疾患が酒さ、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、および乾癬から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記過敏性腸症候群がクローン病および潰瘍性大腸炎から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記中枢神経系疾患がパーキンソン病である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記投与が経皮送達によって実現される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記投与がさらなる治療剤と組み合わされている、請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
さらなる治療剤がデキサメタゾン、インドメタシンおよびクロベタゾールから成る群より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
炎症性の疾患または障害の重症度を処置または軽減する必要がある患者において処置また軽減する方法であって、前記患者に式Ｉ、Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および別の治療剤を経皮的に同時投与するステップを含む方法。
【請求項４０】
前記さらなる治療剤がデキサメタゾン、インドメタシンおよびクロベタゾールから成る群より選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
式Ｉ、Ｉａおよび／Ｉｂが
【化１６１】
2011514332.tif 000195
【化１６２】
2011514332.tif 000196
である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４２】
式Ｉの化合物：
【化１６３】
2011514332.tif 000197
またはその製薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは二重結合異性体（式中：
Ｒ１は
【化１６４】
2011514332.tif 000198
であり；
Ｒ２は、１０〜２５個の炭素原子および１個以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖脂肪族基であり；
Ｒ３は、場合により置換された
【化１６５】
2011514332.tif 000199
であり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ１１は、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２または水素であり；
Ｘは、−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ６）−または−Ｏ−であり；
Ｚは−Ｓ−または−Ｓｅ−であり；
ここで各点線は独立して、二重結合の存在または非存在を表す）。
【請求項４３】
前記化合物が式Ｉａ：
【化１６６】
2011514332.tif 000200
である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
式Ｉｂの化合物：
【化１６７】
2011514332.tif 000201
またはその製薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは二重結合異性体（式中：
Ｒ１は、場合により置換されたヘテロアリール基または：
【化１６８】
2011514332.tif 000202
であり；
Ｒ２は、１個以上のＲ７基によって置換された脂肪族基であり；
Ｒ１３は独立して、Ｈ、
【化１６９】
2011514332.tif 000203
または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であり；
Ｒ１４は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、またはアルキニルであり、ここでＲ５は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式ラジカルであり、Ｒ６は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ７は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、および−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８アルキニル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（フェニル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２であり、ここでｎは１〜８である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００８年２月１４日に出願された、米国仮特許出願第６１／０６５，９３９号に対する優先権を主張し、この出願の全開示は本明細書において参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
炎症はしばしば、解毒作用および修復に関与する細胞が炎症メディエーターによって損なわれた部位に固定される、感染または傷害に対する体反応である。感染または傷害は、急性もしくは慢性疾患、傷害、状態または外傷、環境条件、または加齢の結果である可能性がある。例としては、心血管系、消化器系、外皮系、筋肉系、神経系、生殖器系、呼吸器系および泌尿器系の疾患、障害、症候群、状態および傷害、ならびに組織および軟骨の疾患、障害、症候群、状態および傷害、たとえば、アテローム性動脈硬化、過敏性腸症候群、乾癬、腱炎、アルツハイマー病および血管性認知症、多発性硬化症、糖尿病、子宮内膜症、喘息および腎不全が挙げられる。
【０００３】
在来の抗炎症薬、たとえば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）による炎症性の疾患または障害の処置は、多数の副作用、たとえば、食欲増進および体重増加、発汗過多、高血圧、悪心、嘔吐、下痢などを引き起こすことがある。
【０００４】
炎症は、炎症部位における多形核白血球、特に好中球の強い浸潤を特徴とすることが多い。これらの細胞は、血管壁でまたは未傷害組織において毒性物質を放出することによって組織損傷を促進する。好中球浸潤は、広範囲にわたる種々の調節受容体−トランスデューサータンパク質、たとえば、膜結合レセプターと相互作用することによって細胞内調節および細胞間コミュニケーションを容易にすることができる、シグナル伝達タンパク質、たとえば、Ｇタンパク質を含む、細胞−細胞コミュニケーションの増幅カスケードから生じる。これらの相互作用が発生するためには、実質的にすべてのＧタンパク質を含むシグナル伝達タンパク質の多くが最初に、いわゆるＣＡＡＸボックス内のカルボキシル末端に位置するもしくはその付近に位置するシステイン残基または関連システイン含有配列への、チオエーテル結合中のＣ１５ファルネシルまたはＣ２０ゲラニルゲラニルポリイソプレノイド基の翻訳後付加によって修飾される必要がある。
【０００５】
これらの修飾から最終的に生じるカルボキシ末端ポリイソプレノイドシステインに、特異的な膜結合Ｓ−アデノシルメチオニン（ａｄｅｎｏｓｙｈｎｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）依存性イソプレニル−Ｓ−システイニルメチルトランスフェラーゼによるメチルエステル化を受けさせることができる。これらの酵素反応を阻害することができる、またはそうでなければポリイソプレニル化シグナル伝達タンパク質、たとえば、Ｇタンパク質とそれらが相互作用するタンパク質調節性標的もしくは他の細胞内シグナル伝達タンパク質との相互作用を変化させることができる化合物を用いると、白血球応答が軽減され、そして理論的には、炎症関連状態が処置され得る。（非特許文献１を参照）。
【０００６】
１つのシグナル伝達調節因子化合物は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌシステインとも呼ばれる、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（「ＡＦＣ」）である。ＡＦＣは、膜結合イソプレニル−Ｓ−システイニルメチルトランスフェラーゼの競合的阻害薬であることと、一部の好中球、マクロファージおよび血小板応答をインビトロで遮断することとが示されている。実験結果によっても、ＡＦＣがマウスの皮膚炎症を効果的に低減させることが示されている。
【０００７】
炎症を処置するために多くの薬剤が使用されてきたが、そのすべてはいくつかの副作用を被っており、副作用のいくつかは重篤である。たとえば、コルチコステロイドの共通の副作用は、食欲増進および体重増加、胸部、顔面、上背部および胃への脂肪沈着、膨張および浮腫に至る水および塩の貯留、高血圧、糖尿病、発汗過多、毛細血管拡張症（毛細血管の拡張）、創傷の治癒遅延、骨粗鬆症、白内障、座瘡、多毛症、筋衰弱、皮膚および粘膜の萎縮、感染への感受性亢進、ならびに胃潰瘍を含む。
【０００８】
別の例において、研究によってＣｏｘ−ＩＩ阻害薬として公知の抗炎症剤、たとえば、セレブレックス（登録商標）およびバイオックス（登録商標）の使用に関連する心血管事象のリスク増加が証明された（たとえば、非特許文献２；非特許文献３を参照）。
【０００９】
ＮＳＡＩＤ、たとえば、アスピリンおよびイブプロフェンも、炎症を処置するために慣例的に使用されている。ＮＳＡＩＤの副作用は薬物によって異なるが、一般に悪心、嘔吐、下痢、便秘、食欲減退、発疹、めまい、頭痛、嗜眠および光過敏性を含む。ＮＳＡＩＤは、浮腫に至る体液貯留も生じ得る。ＮＡＳＡＩＤ使用の最も重篤な副作用は、腎不全、肝不全、潰瘍および傷害または手術後の長期出血を含む。ＮＳＡＩＤは、ＮＳＡＩＤにアレルギーのある個人では息切れを生じさせる可能性がある。喘息を有する人は、ＮＳＡＩＤに対する重篤なアレルギー反応を起こすリスクがより高い。１つのＮＳＡＩＤに重篤なアレルギーがある個人は、別のＮＳＡＩＤに対して同様の反応を起こしやすい。
【００１０】
それゆえ、コルチコステロイドおよびＮＳＡＩＤの副作用がない非ステロイド性抗炎症化合物が必要である。シグナル伝達調節因子化合物が炎症を妨げ得ることが見出されている。任意の特定の理論に縛られることなく、炎症の妨害は、シグナル伝達調節因子化合物が細胞間シグナル伝達を変化させる能力の結果であり得る。本発明はしたがって、炎症を処置および／または予防するための、ならびに他の満たされていない要求のための、新規シグナル伝達調節因子化合物に関するものである。
【００１１】
他の背景および方法は、特許文献１、特許文献２特許文献３および特許文献４、ならびに特許文献５および特許文献６にも見出され、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第５，０４３，２６８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２０２，４５６号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７０５，５２８号明細書
【特許文献４】米国特許第５，７０５，５２８号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０２７７６９４号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００７／０００４８０３号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｖｏｌｋｅｒら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，１９９５，２５０：２１６−２２５
【非特許文献２】Ｓｏｌｏｍｏｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ  ２００５；３５２：１０７１−８０
【非特許文献３】Ｎｕｓｓｍｅｉｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００５；３５２：１０８１−９１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
要旨
本発明はとりわけ、Ｇタンパク質シグナル伝達カスケードを調節する新規化合物を提供する。本発明は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（「ＡＦＣ」）に構造的に関連しているある化合物を提供する。
【００１５】
本発明は、あるこのような化合物の所望の特徴を証明する。たとえば、本発明はとりわけ、あるこのような化合物および／または組成物が、ＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ）の阻害によって測定されるような、浮腫、紅斑および皮膚好中球浸潤の阻害を示すことを証明する。
【００１６】
ある実施形態において、本発明によって提供される化合物は、式Ｉに示す構造を有する。
【００１７】
【化１】
2011514332.tif 000002
ある実施形態において、本発明によって提供される化合物は、式Ｉａに示す構造を有する。
【００１８】
【化２】
2011514332.tif 000003
ある実施形態において、式Ｉ、Ｉａおよび／またはＩｂの化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、二重結合異性体、特別の結晶形またはそのプロドラッグとして製薬的に許容される塩の形で提供される。他の実施形態を以下でさらに詳細に説明する。
【００１９】
本発明は、本明細書に記載する化合物を含有する組成物、このような化合物および／または組成物を調製する方法、ならびにこのような化合物および／または組成物を使用する方法も提供する。
【００２０】
ある実施形態において、本発明は、炎症および／または細胞プロセスの調節不全の処置における、提供された化合物および／または組成物の使用を提供する。ある実施形態において、本発明は、浮腫阻害、紅斑阻害および／またはＭＰＯ阻害、たとえば、炎症（急性または慢性）、喘息、自己免疫疾患、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（たとえば、気腫、慢性気管支炎および末梢気道疾患など）、免疫系の炎症性応答、皮膚疾患（たとえば、酒さ、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬に罹患している患者の急性皮膚炎症を低減）、過敏性腸症候群（たとえば、クローン（Ｃｈｒｏｎ’ｓ）病および潰瘍性大腸炎など）および中枢神経系疾患（たとえば、パーキンソン病）から選択される炎症性の疾患または障害の重症度を処置または軽減することから恩恵を受け得る疾患の処置における、提供された化合物および／または組成物の使用を提供する。
【００２１】
本明細書の開示の種々の態様をある化合物の使用によって例証するが、本発明の目的は、化合物または式Ｉの化合物を含む組成物を利用する本明細書に記載された種々の実施形態を展開することである。本明細書に記載する他の種々の化合物および／または組成物は、本開示が認識された当業者に公知である。添付図面、実施例および説明において以下でさらに十分に記載するように、本開示の関連する目的は、多種多様の用途のいずれでも使用可能である種々の化合物および／または組成物の提供を含む。
【００２２】
定義
「アシル基」：本明細書で使用するように、「アシル基」という用語は、基−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を含み、ここでＲは有機基、たとえば、限定されるわけではないが、アルキル基である。例は、本明細書では「Ａｃ」と呼ばれる、アセチル基、−ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−であり得る。
【００２３】
「脂肪族基」：本明細書で使用するように、「脂肪族基」という用語は、炭化水素基、限定されるわけではないが、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖、たとえば、直鎖または分枝鎖アルカン、１個以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルケン、ならびに１個以上の三重結合および場合により１個以上の二重結合を有するアルキンを意味する。脂肪族基は、１個以上の好適な置換基によって場合により置換され得る。「脂肪族」という用語は、本明細書では「脂肪族基」という用語と互換的に使用される。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、約１０〜約２５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基または約１０〜約２５個の炭素原子および１個以上の二重結合を有する直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基である。ある実施形態において、好ましい脂肪族基は、非置換である、または１個以上の好適な置換基によって置換された、ファルネシルまたはゲラニルゲラニルのすべての立体異性体および二重結合異性体を含み得る。ある実施形態において、「脂肪族」基は環式であり得る。
【００２４】
「アルケニル基」：本明細書で使用するように、「アルケニル基」という用語は、その鎖中に１個以上の二重結合を有する１価の非分枝または分枝炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基と共役しないことまたは共役することが可能である。好適なアルケニル基は、限定されるわけではないが、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、たとえば、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルを含み得る。アルケニル基は、非置換であるか、または１もしくは２個の好適な置換基によって場合により置換され得る。ある実施形態において、「アルケニル」基は環式であり得る。「アルケニル」という用語は、本明細書では「アルケニル基」という用語と互換的に使用される。
【００２５】
「アルコキシ基」：本明細書で使用するように、「アルコキシ基」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは上で定義した通りである。アルコキシ基は、非置換であるか、または１個以上の好適な置換基によって場合により置換され得る。「アルコキシ」という用語は、本明細書では「アルコキシ基」という用語と互換的に使用される。
【００２６】
「アルコキシカルボニル基」：本明細書で使用するように、「アルコキシカルボニル基」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルの１価の基を意味する。好ましくは、アルコキシカルボニル基のアルキル基は、長さが炭素原子１〜８個であり、本明細書では「低級アルコキシカルボニル基」と呼ばれる。
【００２７】
「アルキル基」：本明細書で使用するように、「アルキル基」という用語は、１価の飽和非分枝または分枝炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例は、限定されるわけではないが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびへキシル、ならびにより長いアルキル基、たとえば、ヘプチル、およびオクチルを含む。アルキル基は、非置換であるか、または１もしくは２個の好適な置換基によって場合により置換することができる。ある実施形態において、「アルキル」基は環式であり得る。「アルキル」という用語は、本明細書では「アルキル基」という用語と互換的に使用される。
【００２８】
「アルキニル基」：本明細書で使用するように、「アルキニル基」という用語は、その鎖中に１個以上の三重結合を有する１価の非分枝または分枝炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、別の不飽和基と共役しないことまたは共役することが可能である。好適なアルキニル基は、限定されるわけではないが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルを含み得る。アルキニル基は、非置換であるか、または１もしくは２個の好適な置換基によって場合により置換され得る。「アルキニル」という用語は、本明細書では「アルキニル基」という用語と互換的に使用される。
【００２９】
「アミド」：「アミド」は、カルボニル基に結合した３価の窒素、−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）を有する化合物、たとえば、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミドなどを含む。
【００３０】
「動物」：動物という用語は、本明細書で使用するように、ヒト、ならびに、たとえば、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類を含む非ヒト動物も指す。好ましくは、非ヒト動物は哺乳動物（たとえば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、またはブタ）である。非ヒト動物はトランスジェニック動物であり得る。
【００３１】
「アリール基」：本明細書で使用するように、「アリール基」という用語は、炭素原子および水素原子を有する単環式または多環式芳香族ラジカルを意味する。好適なアリール基の例は、限定されるわけではないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびビフェニル、ならびにベンゾ縮合炭素環部分、たとえば、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルも含み得る。アリール基は、下で定義するように非置換であるか、または１もしくは２個の好適な置換基によって場合により置換することができる。アリール基は場合により、シクロアルキル基に縮合され得るか、別のアリール基に縮合され得るか、ヘテロアリール基に縮合され得るか、またはヘテロシクロアルキル基に縮合され得る。好ましいアリール基は、限定されるわけではないが、６〜１２個の環原子の、１個以上の好適な置換基によって場合により独立して置換された、単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカルを含み得る。「アリール」という用語は、本明細書では「アリール基」という用語と互換的に使用される。
【００３２】
「アリールオキシ基」：本明細書で使用するように、「アリールオキシ基」という用語は、−Ｏ−アリール基を意味し、ここでアリールは上で定義した通りである。アリールオキシ基は、非置換であるか、または１個以上の好適な置換基によって場合により置換され得る。「アリールオキシ」という用語は、本明細書では「アリールオキシ基」という用語と互換的に使用される。
【００３３】
「結合している」：２個の実体が本明細書に記載するように相互に「結合している」とき、それらは直接もしくは間接共有結合または非共有結合相互作用によって連結されている。好ましくは、結合は共有結合性である。所望の非共有結合相互作用は、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気相互作用、静電相互作用などを含み得る。
【００３４】
「カルバモイル基」：本明細書で使用するように、「カルバモイル基」という用語はラジカル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２を意味し、ここでＲ’は、水素、アルキル、およびアリールから成る群より選択される。「カルバモイル」という用語は、本明細書では「カルバモイル基」という用語と互換的に使用される。
【００３５】
「カルボニル基」：本明細書で使用するように、「カルボニル基」は、式−Ｃ（＝Ｏ）の２価の基である。「カルボニル」という用語は、本明細書では「カルボニル基」という用語と互換的に使用される。
【００３６】
「組成物」：「組成物」という用語は、医薬組成物においてと同様に、活性成分を有する産物および１つ以上の不活性成分を有する担体を含む。したがって、医薬組成物は、化合物を有する組成物および製薬的に許容される担体を含む。一般に、医薬組成物は、動物、たとえば、ヒトへの投与のために調製および処方される。したがって、医薬組成物は、毒性レベルでは存在せず、および／または毒性物質を有さない。ある実施形態において、本発明の組成物は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴って、ヒトまたは下等動物の組織との接触での使用に好適であり、合理的な便益／リスク比に見合う、組成物である。
【００３７】
「環式ラジカル」：本明細書で使用するように、「環式ラジカル」という用語は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を意味する。
【００３８】
「シクロアルキル基」：本明細書で使用するように、「シクロアルキル基」という用語は、炭素原子および水素原子を有し、炭素−炭素多重結合を有さない単環または多環飽和環を意味する。シクロアルキル基の例は、限定されるわけではないが、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、およびシクロペンチル、ならびに飽和環式および二環式テルペンを含み得る。シクロアルキル基は、下で定義するように非置換であるか、または１もしくは２個の好適な置換基によって場合により置換され得る。シクロアルキル基は場合により、別のシクロアルキル基に縮合され得るか、アリール基に縮合され得るか、ヘテロアリール基に縮合され得るか、またはヘテロシクロアルキル基に縮合され得る。「シクロアルキル」という用語は、本明細書では「シクロアルキル基」という用語と互換的に使用される。
【００３９】
「Ｇタンパク質介在状態」：「Ｇタンパク質介在状態」という用語は、本明細書で使用するように、１つ以上の症状の出現、発生率、および／または重症度がＧタンパク質シグナル伝達カスケードの変化と相関している任意の疾患または他の有害状態を意味する。いくつかの実施形態において、疾患または状態の１つ以上の症状は、Ｇタンパク質のシグナル伝達の欠陥または改変によって引き起こされる。
【００４０】
「ハロゲン」：本明細書で使用するように、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。同様に、「ハロ」および「ハル」という用語の意味は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００４１】
「ヘテロアリール基」：本明細書で使用するように、「ヘテロアリール基」という用語は、炭素原子、水素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む単環式または多環式芳香環を意味して、基は、限定されるわけではないが、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジル、インドリル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−トリアゾリル、（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、４Ｈ−１，４−チアジン、イソキサゾリル、チアゾリル、フェニル（ｐｈｉｅｎｙｌ）、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、トリアジニル、およびピラジニルを含み得る。二環式ヘテロ芳香環は、限定されるわけではないが、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、イソキノリニル、プリニル、フロピリジニルおよびチエノピリジルを含み得る。ヘテロアリール基は、下で定義するように非置換であるか、または１個以上の好適な置換基によって場合により置換することができる。ヘテロアリール基は場合により、別のヘテロアリール基に縮合され得るか、アリール基に縮合され得るか、シクロアルキル基に縮合され得るか、またはヘテロシクロアルキル基に縮合され得る。「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では「ヘテロアリール基」という用語と互換的に使用される。
【００４２】
「複素環式ラジカル」または「複素環式環」：本明細書で使用するように、「複素環式ラジカル」または「複素環式環」という用語は、ヘテロシクリルアルキル基またはヘテロアリール基を意味する。
【００４３】
「ヘテロシクロアルキル基」：本明細書で使用するように、「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、炭素原子および水素原子ならびにたとえば、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（いくつかの実施形態において、１〜３個のヘテロ原子）を有する単環式または多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル基はアリールまたはヘテロアリール基に縮合され得る。ヘテロシクロアルキル基の例は、限定されるわけではないが、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、およびピラニルを含み得る。ヘテロシクロアルキル基は、下で定義するように非置換であるか、または１個以上の好適な置換基によって場合により置換され得る。ヘテロシクロアルキル基は場合により、シクロアルキル基に縮合され得るか、アリール基に縮合され得るか、ヘテロアリール基に縮合され得るか、または別のヘテロシクロアルキル基に縮合され得る。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で「ヘテロシクロアルキル基」という用語と互換的に使用される。
【００４４】
「組み合わせて」：本明細書で使用するように、「組み合わせて」という句は、対象への２つ以上の薬剤の同時投与を指す。対象が両方の（またはすべての）薬剤に同時に暴露されるときは常に、２つ以上の薬剤が「組み合わせて」投与されることが認識されるであろう。２つ以上の薬剤それぞれは異なるスケジュールに従って投与され得る；異なる薬剤の個々の用量を同時に、または同じ組成物中で投与することは要求されない。むしろ、両方（またはそれ以上の）薬剤が対象の体内に同時に残存する限り、薬剤は「組み合わせて」投与されると見なされ得る。
【００４５】
「独立して選択される」：「独立して選択される」という用語は本明細書では、個々のＲ基が同じまたは異なる可能性があることを示すために使用される。
【００４６】
「調節する」：パラメータを「調節する」ことは、パラメータのレベルおよび／または活性を変化（すなわち、上昇または低下）させることである（たとえば、結合の上昇または低下、活性の上昇または低下など）。
【００４７】
「調節因子」：「調節因子」という用語は、存在またはレベルが変化（すなわち、たとえば、ＧＰＣＲシグナル伝達経路でのその標的のレベルおよび／または活性の上昇または低下を引き起こす薬剤を指す。いくつかの実施形態において、調節因子はＧＰＣＲシグナル伝達経路におけるタンパク質と１つ以上の他の実体との間の相互作用を変更する。いくつかの実施形態において、調節因子はＧＰＣＲシグナル伝達経路におけるタンパク質と基質との間の相互作用を変更する。薬剤が調節因子であるか否かの判定は、直接または間接的に実施することができる。たとえば、薬剤が相互作用を調節するか否かの判定は、たとえば、ＧＰＣＲシグナル伝達経路におけるタンパク質と基質との間の相互作用を検出するアッセイを使用して、直接実施することができる。代わりにまたはさらに、薬剤が相互作用を調節するか否かの判定は、調節を間接的に検出する技法、たとえば、タンパク質−基質相互作用の下流である、またはタンパク質−基質相互作用に依存する生物活性を検出する技法によって実施することができる。
【００４８】
「オキソ」基：本明細書で使用するように、「オキソ基」は、式（＝Ｏ）の基である。
【００４９】
「製薬的に許容されるエステル」：「製薬的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解して、ヒト体内でただちに分解して親化合物またはその塩を離脱するものを含むエステルを指す。好適なエステル基はたとえば、製薬的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸に由来するものを含み、ここで各アルキル基またはアルケニル基は好都合には、６個以下の炭素原子を有する。具体的なエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびエチルコハク酸エステルを含む。ある実施形態において、エステルはエステラーゼなどの酵素によって切断される。
【００５０】
「製薬的に許容されるプロドラッグ」：「製薬的に許容されるプロドラッグ」という用語は本明細書で使用するように、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴って、ヒトまたは下等動物の組織との接触での使用に好適であり、合理的な便益／リスク比に見合い、その所期の使用に有効である本発明の化合物のこれらのプロドラッグ、ならびに可能な場合には、本発明の化合物の両性イオン形も指す。「プロドラッグ」という用語は、たとえば、血中での加水分解によって、インビボで急速に変換されて上の式の親化合物を生じる化合物を指す。徹底した議論がＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に与えられており、そのどちらも参照により本明細書に組み入れられている。
【００５１】
「製薬的に許容される塩」：「製薬的に許容される塩」という用語は本明細書で使用するように、限定されるわけではないが、本発明の化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を含み得る。本質的に塩基性である化合物は、種々の無機酸または有機酸と多種多様な塩を形成することが可能であり得る。このような非毒性塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩は、限定されるわけではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を含み得る。アミノ酸も含み得る本発明の化合物は、上述の酸に加えて、種々のアミノ酸と製薬的に許容される塩を形成し得る。本質的に酸性であり得る化合物は、種々の薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩を含み得る。他のこのような塩は製薬的に許容される有機塩基、たとえば、アンモニア、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、−２−ジエチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、−２−ヒドロキシエチルモルホリン、ピペラジン、−２−ヒドロキシエチルピロリジン、トリエタノールアミン、トロメタミンを含み得る。
【００５２】
「予防的に有効な」、「予防する」または「予防的な」：本明細書で使用するように、「予防的に有効な」または「予防的な」という用語は、疾患、障害または状態の症状の開始または特徴の前の投与が、１つ以上のこのような症状または他の特徴の開始を遅延する、および／または１つ以上のこのような症状または他の特徴の重症度を低下させることを意味する。
【００５３】
「室温」：本明細書で使用するように、「室温」または「ＲＴ」という用語は、約１７℃〜約２６℃の範囲内の温度を意味する。いくつかの実施形態において、室温は約２３℃〜約２６℃の範囲内である。ある実施形態において、室温は約２４℃〜約２５℃の範囲内である。
【００５４】
「皮膚刺激薬」：「皮膚刺激薬」は、皮膚または皮膚同等物に塗布したときに、「刺激応答性遺伝子」の発現および／または刺激の他の指標（たとえば、発赤、炎症など）を特徴とする細胞応答を誘発する。公知の皮膚刺激薬の例は、限定されるわけではないが、ドデシル硫酸ナトリウム（「ＳＤＳ」）、カルシポトリオール、およびｔｒａｎｓ−レチノイン酸を含む。「皮膚刺激薬」という用語は、限定されるわけではないが、いくつかの医薬品、化粧品、および消費者製品に含有されるものを含む、未知のまたは疑わしい刺激薬を含むことも意図する。
【００５５】
「低分子」：本明細書で使用するように、「低分子」という用語は、それが複数の炭素−炭素結合を含有し、通例は、約１５００未満の分子量を有することを特徴とする有機化合物を指す。低分子は、天然産物（すなわち、天然に見出されるか、または非天然化合物であり得る。低分子は、単離によって調製され得る（たとえば、天然産物の場合）および／または実験室で合成され得る。
【００５６】
「好適な置換基」：本明細書で使用するように、「好適な置換基」という用語は、本発明の化合物の治療学的または製薬的な有用性またはそれらを調製するために有用な中間体の合成有用性を無効にしない基を指す。好適な置換基の例は、限定されるわけではないが：アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；シクロアルキル；−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（アルキル）、−ＮＯＨ（アリール）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（アリール）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（アリール）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（アリール）２を含み、ここでｎは１〜８である。ある実施形態において、「好適な置換基」は、「任意の置換」を考慮する場合または「場合により置換された」部分を考慮する場合に使用される。
【００５７】
好適な置換基の例は、限定されるわけではないが：
−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ，−ＣＯ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８アルキニル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（アリール）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２を含み、ここでｎは１〜８である。当業者は、本発明の化合物の安定性ならびに薬理学的および合成活性に基づいて好適な置換基をただちに選択し得る。（Ｃｘ−Ｃｙ）の記号表示は、基内の炭素原子の数を示し、たとえば、（Ｃ１−Ｃ８）は、基が１〜８個の炭素原子を含有することを意味する。
【００５８】
「シントン」：本明細書で使用するように、「シントン」という用語は、当業者に公知の合成手順によって生成および／または構築することができる低分子内の構造単位を指す。
【００５９】
「治療的有効量」：本明細書で使用するように、「治療的有効量は」、医師または他の臨床家によって治療されている哺乳動物における生物学的または医学的応答を誘発し得る化合物の量を意味する。治療効果は、主観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーによって測定可能）または客観的（すなわち、対象は効果の指標を与える、または効果を感じる）であり得る。治療的有効量は一般に、複数の単位用量を含み得る投与計画で投与される。
【００６０】
「処置する」「処置すること」および「処置」：「処置する」「処置すること」および「処置」という用語は本明細書で使用するように、疾患、障害または状態の１つ以上の症状または特徴の、開始を遅延させる、重症度および／または頻度を低下させる、患者が特定の疾患、障害または状態に罹患している間に生じる作用を考慮する。
【００６１】
「波線
【００６２】
【化３】
2011514332.tif 000004
化学構造図で使用するように、「波線」は１または２の異なる状況で使用される。ある実施形態において、「波線」は、分子内の特定の化学基の別の化学基への結合点を示し、波線を超える分子の残りは画像には表示されない。ある実施形態において、「波線」は、二重結合に隣接するときに、その二重結合がＥまたはＺ配置のどちらかであることを示す（すなわち、化合物は二重結合異性体であり得る）。
【００６３】
単位投薬形：「単位投薬形」という表現は本明細書で使用するように、処置される対象に適切な、提供された製剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、提供された製剤の１日総使用量は、正常な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されるであろう。任意の具体的な対象または生物の特定の有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、利用される特定の活性剤の活性、利用される特定の製剤、対象の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事、利用した特定の活性剤の投与時間、排出速度、処置期間、利用される特定の化合物と組み合せてまたは同時に使用する薬物および／または追加の療法、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む、多様な因子に依存するであろう。ある実施形態において、治療的有効量を送達するために投薬計画の一部として投与のために設計された単位投薬量は、「治療的有効量」を含有すると見なされる。ある実施形態において、「単位投薬形」自体は、「治療的有効量」を送達し得る。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
ある実施形態の詳細な説明
１．例示的な化合物の説明
本発明によって提供される化合物は、一般に上に記載された化合物を含み、本明細書で開示するこれらの各化合物のすべてのクラス、サブクラスおよび種によってさらに説明される。
【００６５】
一態様により、本発明は式Ｉの化合物：
【００６６】
【化４】
2011514332.tif 000005
またはその製薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは二重結合異性体を提供し、式中：
Ｒ１は、場合により置換されたヘテロアリール基または：
【００６７】
【化５】
2011514332.tif 000006
【００６８】
【化６】
2011514332.tif 000007
であり；
Ｒ２は、１個以上のＲ７基によって置換された脂肪族基であり；
Ｒ３は、場合により置換されたヘテロアリール基、
【００６９】
【化７】
2011514332.tif 000008
であり；
Ｗは独立して−Ｃ（Ｒ１２）−またはＮであり；
Ｒ１２は、ハロ、水素、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｙは独立して、−Ｃ（Ｒ１１）−、Ｎまたは−ＯＨであり；
Ｒ１１は、水素、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式ラジカルであり、Ｒ４は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、もしくはアルキニル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり、ここでＲ５は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式ラジカルであり、Ｒ６は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ７は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、および−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８アルキニル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（フェニル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２であり、ここでｎは１〜８である。
【００７０】
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−Ｎ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり；および
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、または−ＮＨ−であり；
ここで各点線は独立して、二重結合の存在または非存在を表す。
【００７１】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【００７２】
【化８】
2011514332.tif 000009
またはその製薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは二重結合異性体を提供し、式中：
Ｒ１は、ヘテロアリールである、または
【００７３】
【化９】
2011514332.tif 000010
から選択され；
Ｒ２は、１個以上のＲ７基によって置換された脂肪族基であり；
Ｒ３は、ヘテロアリール基または
【００７４】
【化１０】
2011514332.tif 000011
であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式ラジカルであり、Ｒ４は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、またはアルキニルであり、ここでＲ５は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式ラジカルであり、Ｒ６は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ７は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、および−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８アルキニル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（フェニル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２であり、ここでｎは１〜８である。
【００７５】
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−Ｎ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６であり；および
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、または−ＮＨ−である。
【００７６】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【００７７】
【化１１】
2011514332.tif 000012
またはその製薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは二重結合異性体を提供し、式中：
Ｒ１は
【００７８】
【化１２】
2011514332.tif 000013
であり；
Ｒ２は、１０〜２５個の炭素原子および１個以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖脂肪族基であり；
Ｒ３は、
【００７９】
【化１３】
2011514332.tif 000014
であり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ１１は、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２または水素であり；
Ｘは、−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ６）−または−Ｏ−であり；および
Ｚは−Ｓ−または−Ｓｅ−であり；
ここで各点線は独立して、二重結合の存在または非存在を表す。
【００８０】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物
【００８１】
【化１４】
2011514332.tif 000015
またはその製薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、または二重結合異性体を提供し、式中、変数Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書に記載する通りである。
【００８２】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【００８３】
【化１５】
2011514332.tif 000016
またはその製薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは二重結合異性体を提供し、式中：
Ｒ３は：
【００８４】
【化１６】
2011514332.tif 000017
から選択され；
ここで：
Ｗは独立して−Ｃ（Ｒ１２）−またはＮであり；
Ｒ１２は、ハロ、Ｎ（Ｒ５）２、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ１１）−であり；
Ｙは独立して、−Ｃ（Ｒ１１）−またはＮであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−Ｎ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６である。
【００８５】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【００８６】
【化１７】
2011514332.tif 000018
を提供し、
式中：
Ｒ１は
【００８７】
【化１８】
2011514332.tif 000019
であり；
Ｒ２は、１０〜２５個の炭素原子および１個以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖脂肪族基であり；
Ｒ３は
【００８８】
【化１９】
2011514332.tif 000020
であり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキルまたはＣＮであり；および
Ｚは、ＳまたはＳｅである。
【００８９】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【００９０】
【化２０】
2011514332.tif 000021
またはその製薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは二重結合異性体を提供し、式中：
Ｒ１は
【００９１】
【化２１】
2011514332.tif 000022
であり；
Ｒ２は、１０〜２５個の炭素原子および１個以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖脂肪族基であり；
Ｒ３は、場合により置換された
【００９２】
【化２２】
2011514332.tif 000023
であり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ１１は、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２または水素であり；
Ｘは、−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ６）−または−Ｏ−であり；
Ｚは−Ｓ−または−Ｓｅ−であり；
ここで各点線は独立して、二重結合の存在または非存在を表す。
【００９３】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物
【００９４】
【化２３】
2011514332.tif 000024
またはその製薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは二重結合異性体を提供し、式中：
Ｒ１は、場合により置換されたヘテロアリールまたは：
【００９５】
【化２４】
2011514332.tif 000025
【００９６】
【化２５】
2011514332.tif 000026
であり；
Ｒ２は、１個以上のＲ７基によって置換された脂肪族基であり；
Ｒ１３は独立して、Ｈ、
【００９７】
【化２６】
2011514332.tif 000027
または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であり；
Ｒ１４は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、またはアルキニルであり、ここでＲ５は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式ラジカルであり、Ｒ６は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ７は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、および−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８アルキニル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（フェニル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２であり、ここでｎは、１〜８である。
【００９８】
一般に上で定義したように、式ＩのＲ１基はヘテロアリール基であるか；あるいは
ヘテロアリール基または：
【００９９】
【化２７】
2011514332.tif 000028
から選択される。
【０１００】
ある実施形態において、Ｒ１は
【０１０１】
【化２８】
2011514332.tif 000029
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１０２】
【化２９】
2011514332.tif 000030
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１０３】
【化３０】
2011514332.tif 000031
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１０４】
【化３１】
2011514332.tif 000032
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１０５】
【化３２】
2011514332.tif 000033
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１０６】
【化３３】
2011514332.tif 000034
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１０７】
【化３４】
2011514332.tif 000035
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１０８】
【化３５】
2011514332.tif 000036
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１０９】
【化３６】
2011514332.tif 000037
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１１０】
【化３７】
2011514332.tif 000038
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１１１】
【化３８】
2011514332.tif 000039
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１１２】
【化３９】
2011514332.tif 000040
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１１３】
【化４０】
2011514332.tif 000041
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１１４】
【化４１】
2011514332.tif 000042
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１１５】
【化４２】
2011514332.tif 000043
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１１６】
【化４３】
2011514332.tif 000044
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１１７】
【化４４】
2011514332.tif 000045
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１１８】
【化４５】
2011514332.tif 000046
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１１９】
【化４６】
2011514332.tif 000047
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１２０】
【化４７】
2011514332.tif 000048
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１２１】
【化４８】
2011514332.tif 000049
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１２２】
【化４９】
2011514332.tif 000050
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１２３】
【化５０】
2011514332.tif 000051
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１２４】
【化５１】
2011514332.tif 000052
である。ある実施形態において、各Ｒ５が水素であるとき、Ｒ１は
【０１２５】
【化５２】
2011514332.tif 000053
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１２６】
【化５３】
2011514332.tif 000054
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１２７】
【化５４】
2011514332.tif 000055
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１２８】
【化５５】
2011514332.tif 000056
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１２９】
【化５６】
2011514332.tif 000057
である。ある実施形態において、Ｒ１は
【０１３０】
【化５７】
2011514332.tif 000058
である。ある実施形態において、Ｒ６は水素である。ある実施形態において、Ｒ６はメチルである。ある実施形態において、Ｒ６はエチルである。ある実施形態において、Ｒ６はプロピルである。ある実施形態において、Ｒ６はブチルである。ある実施形態において、Ｒ６はペンチルである。ある実施形態において、Ｒ６はへキシルである。
【０１３１】
一般に上で定義したように、式ＩまたはＩａのＲ２基は、１個以上のＲ７基によって置換された脂肪族基である。ある実施形態において、Ｒ２は、１個のＲ７基によって置換された脂肪族基である。ある実施形態において、Ｒ２は、２個のＲ７基によって置換された脂肪族基である。ある実施形態において、Ｒ２は：
１個以上のＲ７基によって場合により置換された、任意の異性形の
【０１３２】
【化５８】
2011514332.tif 000059
から選択される。ある実施形態において、Ｒ２は
【０１３３】
【化５９】
2011514332.tif 000060
である。ある実施形態において、Ｒ２は
【０１３４】
【化６０】
2011514332.tif 000061
である。ある実施形態において、Ｒ２は
【０１３５】
【化６１】
2011514332.tif 000062
である。ある実施形態において、Ｒ２は
【０１３６】
【化６２】
2011514332.tif 000063
である。ある実施形態において、Ｒ２は
【０１３７】
【化６３】
2011514332.tif 000064
である。ある実施形態において、Ｒ２は、１０〜２５個の炭素原子を有し、場合により１個以上の二重結合を有する、置換または非置換の直鎖または分枝脂肪族基である。ある実施形態において、Ｒ２は、１０〜２５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基または１０〜２５個の炭素原子および１個以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基である。
【０１３８】
一般に上で定義したように、式ＩまたはＩａのＲ３基は、ヘテロアリール基、
【０１３９】
【化６４】
2011514332.tif 000065
である。
【０１４０】
ある実施形態において、Ｒ３はヘテロアリール基である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１４１】
【化６５】
2011514332.tif 000066
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１４２】
【化６６】
2011514332.tif 000067
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１４３】
【化６７】
2011514332.tif 000068
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１４４】
【化６８】
2011514332.tif 000069
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１４５】
【化６９】
2011514332.tif 000070
である。ある実施形態において、Ｒ４が存在しないとき、Ｒ３は
【０１４６】
【化７０】
2011514332.tif 000071
である。ある実施形態において、Ｒ４が存在しないとき、Ｒ３は
【０１４７】
【化７１】
2011514332.tif 000072
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１４８】
【化７２】
2011514332.tif 000073
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１４９】
【化７３】
2011514332.tif 000074
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１５０】
【化７４】
2011514332.tif 000075
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１５１】
【化７５】
2011514332.tif 000076
である。ある実施形態において、Ｒ９が−ＮＨＲ６であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ１０が−ＣＨ２ＣＨ３であるとき、Ｒ３は
【０１５２】
【化７６】
2011514332.tif 000077
である。ある実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ３であるとき、Ｒ３は
【０１５３】
【化７７】
2011514332.tif 000078
である。ある実施形態において、Ｘが−ＣＨ２−であるとき、Ｒ３は
【０１５４】
【化７８】
2011514332.tif 000079
である。ある実施形態において、ＸがＯであるとき、Ｒ３は
【０１５５】
【化７９】
2011514332.tif 000080
である。ある実施形態において、各点線が二重結合であるとき、Ｒ３は
【０１５６】
【化８０】
2011514332.tif 000081
である。ある実施形態において、各点線が単結合であるとき、Ｒ３は
【０１５７】
【化８１】
2011514332.tif 000082
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１５８】
【化８２】
2011514332.tif 000083
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１５９】
【化８３】
2011514332.tif 000084
である。ある実施形態において、Ｒ１１が水素であるとき、Ｒ３は
【０１６０】
【化８４】
2011514332.tif 000085
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１６１】
【化８５】
2011514332.tif 000086
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１６２】
【化８６】
2011514332.tif 000087
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１６３】
【化８７】
2011514332.tif 000088
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１６４】
【化８８】
2011514332.tif 000089
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１６５】
【化８９】
2011514332.tif 000090
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１６６】
【化９０】
2011514332.tif 000091
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１６７】
【化９１】
2011514332.tif 000092
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１６８】
【化９２】
2011514332.tif 000093
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１６９】
【化９３】
2011514332.tif 000094
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１７０】
【化９４】
2011514332.tif 000095
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１７１】
【化９５】
2011514332.tif 000096
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１７２】
【化９６−１】
2011514332.tif 000097
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１７３】
【化９６−２】
2011514332.tif 000098
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１７４】
【化９７】
2011514332.tif 000099
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１７５】
【化９８】
2011514332.tif 000100
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１７６】
【化９９】
2011514332.tif 000101
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１７７】
【化１００】
2011514332.tif 000102
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１７８】
【化１０１】
2011514332.tif 000103
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１７９】
【化１０２】
2011514332.tif 000104
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１８０】
【化１０３】
2011514332.tif 000105
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１８１】
【化１０４】
2011514332.tif 000106
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１８２】
【化１０５】
2011514332.tif 000107
である。ある実施形態において、Ｒ３は
【０１８３】
【化１０６】
2011514332.tif 000108
である。
【０１８４】
一般に上で定義したように、式ＩまたはＩａのＲ４基は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式ラジカルであり、ここでＲ４は１または２個のＲ７基によって場合により置換される。ある実施形態において、Ｒ４は水素である。ある実施形態において、Ｒ４はメチルである。ある実施形態において、Ｒ４はエチルである。ある実施形態において、Ｒ４はプロピルである。ある実施形態において、Ｒ４はブチルである。ある実施形態において、Ｒ４はペンチルである。ある実施形態において、Ｒ４はへキシルである。
【０１８５】
一般に上で定義したように、式ＩまたはＩａのＲ５基は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、またはアルキニルであり、ここでＲ５は１または２個のＲ７基によって場合により置換される。ある実施形態において、Ｒ５は水素である。ある実施形態において、Ｒ５はメチルである。ある実施形態において、Ｒ５はエチルである。ある実施形態において、Ｒ５はプロピルである。ある実施形態において、Ｒ５はブチルである。ある実施形態において、Ｒ５はペンチルである。ある実施形態において、Ｒ５はへキシルである。
【０１８６】
一般に上で定義したように、式ＩまたはＩａのＲ６基は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式ラジカルであり、ここでＲ６は１または２個のＲ７基によって場合により置換される。ある実施形態において、Ｒ６は水素である。ある実施形態において、Ｒ６はメチルである。ある実施形態において、Ｒ６はエチルである。ある実施形態において、Ｒ６はプロピルである。ある実施形態において、Ｒ６はブチルである。ある実施形態において、Ｒ６はペンチルである。ある実施形態において、Ｒ６はへキシルである。
【０１８７】
一般に上で定義したように、式ＩまたはＩａのＲ７基は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、および−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８アルキニル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（フェニル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２であり、ここでｎは１〜８である。ある実施形態において、Ｒ７は、Ｒ７の一般的な定義に挙げられた部分のいずれか１つである。
【０１８８】
一般に上で定義したように、式ＩまたはＩａのＲ９基は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−Ｎ（Ｒ５）２である。ある実施形態において、Ｒ９は水素である。ある実施形態において、Ｒ９はメチルである。ある実施形態において、Ｒ９はエチルである。ある実施形態において、Ｒ９はプロピルである。ある実施形態において、Ｒ９はブチルである。ある実施形態において、Ｒ９はペンチルである。ある実施形態において、Ｒ９はヘキシルである。ある実施形態において、Ｒ９は、１または２個のＲ７基によって場合により置換されたアルキル基である。ある実施形態において、Ｒ９はメチルである。
【０１８９】
一般に上で定義したように、式ＩまたはＩａのＲ１０基は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６である。ある実施形態において、Ｒ１０は水素である。ある実施形態において、Ｒ１０はメチルである。ある実施形態において、Ｒ１０はエチルである。ある実施形態において、Ｒ１０はプロピルである。ある実施形態において、Ｒ１０はブチルである。ある実施形態において、Ｒ１０はペンチルである。ある実施形態において、Ｒ１０はへキシルである。ある実施形態において、Ｒ１０は−ＣＮである。
【０１９０】
一般に上で定義したように、式ＩまたはＩａのＲ１１基は、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２または水素である。ある実施形態において、Ｒ１１は−ＮＨ２である。ある実施形態において、Ｒ１１は−ＮＨＮＨ２である。ある実施形態において、Ｒ１１は水素である。
【０１９１】
一般に上で定義したように、式ＩまたはＩａのＸ基は、−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ６）−または−Ｏ−である。ある実施形態において、Ｘは−Ｎ−である。ある実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ６）−である。ある実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。
一般に上で定義したように、式ＩまたはＩａのＺ基は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、または−ＮＨ−である。ある実施形態において、Ｚは−Ｓ−である。ある実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。ある実施形態において、Ｚは−Ｓｅ−である。ある実施形態において、Ｚは−Ｓ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｚは−ＳＯ２−である。ある実施形態において、Ｚは−ＮＨ−である。
【０１９２】
一般に本明細書で定義するように、式Ｉ、Ｉａおよび／またはＩｂの各点線は独立して、二重結合の存在または非存在を表す。ある実施形態において、各点線は独立して、二重結合の存在を表す。ある実施形態において、各点線は独立して、単結合の存在を表す。
【０１９３】
一般に上で定義したように、式ＩｂのＲ１基は、場合により置換されたヘテロアリール基または：
【０１９４】
【化１０７】
2011514332.tif 000109
である。
【０１９５】
一般に上で定義したように、式ＩｂのＲ１基は、Ｒ１であり、１個以上のＲ７基によって置換された脂肪族基である。
【０１９６】
一般に上で定義したように、式ＩｂのＲ１３基は独立して、Ｈ、
【０１９７】
【化１０８】
2011514332.tif 000110
または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４である。
【０１９８】
一般に上で定義したように、式ＩｂのＲ１４基は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールである。
【０１９９】
一般に上で定義したように、式ＩｂのＲ５基は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、またはアルキニルであり、ここでＲ５は１または２個のＲ７基によって場合により置換される。
【０２００】
一般に上で定義したように、式ＩｂのＲ６基は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式ラジカルであり、ここでＲ６は１または２個のＲ７基によって場合により置換される。
【０２０１】
一般に上で定義したように、式ＩｂのＲ７基は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、および−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８アルキニル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（フェニル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２であり、ここでｎは１〜８である。
【０２０２】
本発明の例示的な化合物を下の表１に示す。
【０２０３】
【表１】
2011514332.tif 000111
ある実施形態において、本発明は、上の表１に示した任意の化合物、またはその製薬的に許容される塩を提供する。
【０２０４】
本発明のさらなる例示的な化合物を下の表２に示す。
【０２０５】
【表２−１】
2011514332.tif 000112
【０２０６】
【表２−２】
2011514332.tif 000113
【０２０７】
【表２−３】
2011514332.tif 000114
【０２０８】
【表２−４】
2011514332.tif 000115
【０２０９】
【表２−５】
2011514332.tif 000116
【０２１０】
【表２−６】
2011514332.tif 000117
【０２１１】
【表２−７】
2011514332.tif 000118
【０２１２】
【表２−８】
2011514332.tif 000119
【０２１３】
【表２−９】
2011514332.tif 000120
【０２１４】
【表２−１０】
2011514332.tif 000121
【０２１５】
【表２−１１】
2011514332.tif 000122
【０２１６】
【表２−１２】
2011514332.tif 000123
【０２１７】
【表２−１３】
2011514332.tif 000124
【０２１８】
【表２−１４】
2011514332.tif 000125
【０２１９】
【表２−１５】
2011514332.tif 000126
【０２２０】
【表２−１６】
2011514332.tif 000127
【０２２１】
【表２−１７】
2011514332.tif 000128
【０２２２】
【表２−１８】
2011514332.tif 000129
【０２２３】
【表２−１９】
2011514332.tif 000130
【０２２４】
【表２−２０】
2011514332.tif 000131
【０２２５】
【表２−２１】
2011514332.tif 000132
【０２２６】
【表２−２２】
2011514332.tif 000133
【０２２７】
【表２−２３】
2011514332.tif 000134
【０２２８】
【表２−２４】
2011514332.tif 000135
【０２２９】
【表２−２５】
2011514332.tif 000136
【０２３０】
【表２−２６】
2011514332.tif 000137
【０２３１】
【表２−２７】
2011514332.tif 000138
【０２３２】
【表２−２８】
2011514332.tif 000139
本発明の化合物は、式Ｉ、Ｉａおよび／またはＩｂのエナンチオマー、ジアステレオマー、および二重結合異性体を含む。
【０２３３】
本明細書に記載した化合物（たとえば、Ｉ、Ｉａおよび／またはＩｂの化合物）は、本発明に従って多様な有用な形のいずれかで、たとえば、製薬的に許容される塩として、特に結晶形などとして提供され得る。いくつかの実施形態において、このような化合物のプロドラッグが提供される。たとえば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｇｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（ｅｄ．）；“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；およびＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．），Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）で議論されているような、プロドラッグの種々の形が当分野で公知である。
【０２３４】
本発明の化合物は、１個以上のキラル中心および／または二重結合を含有し得る。別途指摘しない限り、本発明は、化合物のすべての異性体形（たとえば、二重結合異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何ならびに／または立体配座）を含み、構造は、たとえば、各不斉中心のＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体は本明細書に明示的に示されている。したがって、本明細書に示した化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何および／または立体配座混合物も本発明の範囲内である。別途指摘しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形は、別個の互変異性体または互変異性体の混合物のどちらとしても、本発明の範囲内である。
【０２３５】
別途指摘しない限り、本発明は、本明細書に示した化合物のラセミ形、ならびにすべてのエナンチオマーまたは立体異性体、すなわち、立体異性的に純粋な形と（たとえば、幾何的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な、またはジアステレオマー的に純粋な）エナンチオマーおよび立体異性体の混合物との両方も含む。
【０２３６】
化合物が特定のキラル中心に関して約９０％ｅｅ（エナンチオマー過剰）以上、好ましくは９５％ｅｅ以上であるとき、化合物がキラル中心に関して光学的に活性またはエナンチオマー的に純粋（すなわち、実質的にＲ型または実質的にＳ型）と見なされ得る。化合物が約８０％ｅｅを超える、好ましくは約を超えるエナンチオマー過剰を有するとき、化合物がエナンチオマー的に濃縮されていると見なされ得る。本明細書で使用するように、ラセミ混合物は、分子中のすべてのキラル中心に対して、約５０％の一つのエナンチオマーおよび約５０％のその対応するエナンチオマーを意味する。それゆえ、本発明の化合物は、エナンチオマー的に純粋な混合物、エナンチオマー的に濃縮された混合物、およびラセミ混合物を含み得る。
【０２３７】
エナンチオマーおよび立体異性体混合物は、周知の方法、たとえば、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、もしくはキラル溶媒中での化合物の結晶化によって、または化合物、その前駆体もしくはその誘導体の酵素的分割によって、その成分エナンチオマーおよび立体異性体に分割され得る。エナンチオマーおよび立体異性体も、立体異性的またはエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、および触媒から周知の不斉合成方法によって得られ得る。
【０２３８】
さらに別途指摘しない限り、本発明は、１個以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ本明細書に明示的に記載したものとは異なる化合物を含む。たとえば、水素の重水素もしくはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による置換を含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、たとえば、分析ツールとして、生物アッセイのプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。ある実施形態において、Ｉ、Ｉａおよび／またはＩｂのＲ１基は１個以上の重水素原子を含む。ある実施形態において、Ｉ、Ｉａおよび／またはＩｂのＲ２基は１個以上の重水素原子を含む。ある実施形態において、Ｉおよび／またはＩａのＲ３基は１個以上の重水素原子を含む。ある実施形態において、Ｉおよび／またはＩａのＲ４基は１個以上の重水素原子を含む。ある実施形態において、ＩｂのＲ１３基は１個以上の重水素原子を含む。異性形の混合物は、限定されるわけではないが、カラムクロマトグラフィーを含む、当業者に周知であるような技法によって分離および／または精製され得る。
【０２３９】
ある実施形態において、提供された化合物はＧタンパク質シグナル伝達カスケードを調節する。ある実施形態において、提供された化合物は炎症を阻害する。ある実施形態において、提供された化合物の活性は、多様なインビボまたはインビトロアッセイを使用して特徴付けされ得る。たとえば、提供された化合物が炎症を阻害する能力は、たとえば、実施例２１に記載するような、たとえば、浮腫、紅斑、および／またはミエロペルオキシダーゼ（「ＭＰＯ」）の阻害を評価するアッセイを使用して、評価され得る。
【０２４０】
ある実施形態において、提供された化合物が浮腫アッセイにおいて少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９５％の阻害パーセントを示すとき、たとえば、提供された化合物が用量０．８ｍｇ／２０μＬで提供されるとき、その化合物が炎症の阻害薬であると見なされる。ある実施形態において、提供された化合物が浮腫アッセイにおいて少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９５％の阻害パーセントを示すとき、たとえば、０．２ｍｇ／２０μＬの用量で提供されたとき、その化合物が炎症の阻害薬と見なされる。
【０２４１】
ある実施形態において、提供された化合物が紅斑アッセイにおいて少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９５％の阻害パーセントを示すとき、たとえば、用量０．８ｍｇ／２０μＬで提供されるとき、その化合物が炎症の阻害薬であると見なされる。ある実施形態において、提供された化合物が紅斑アッセイにおいて少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９５％の阻害パーセントを示すとき、たとえば、０．２ｍｇ／２０μＬの用量で提供されたとき、その化合物が炎症の阻害薬と見なされる。
【０２４２】
ある実施形態において、提供された化合物がＭＰＯアッセイにおいて少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９５％の阻害パーセントを示すとき、たとえば、用量０．８ｍｇ／２０μＬで提供されるときに、その化合物が炎症の阻害薬であると見なされる。ある実施形態において、提供された化合物がＭＰＯアッセイにおいて少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９５％の阻害パーセントを示すとき、たとえば、用量０．２ｍｇ／２０μＬで提供されるときに、その化合物が炎症の阻害薬であると見なされる。
【０２４３】
２．合成方法
本発明は、本明細書で提供する化合物を調製する方法を提供する。当業者によって認識されるように、本明細書に記載する合成方法は、本発明の範囲から逸脱することなく修正され得る。たとえば、種々の開始物質および／または種々の試薬が本明細書に記載する発明の合成方法で使用され得る。
【０２４４】
例示的な合成方法は、スキーム１〜５および実施例２０で説明される。したがって、化合物および中間体を調製するのに有用な開始物質は、市販されているか、または公知の合成方法および試薬を使用して市販の物質から調製され得る。
【０２４５】
本明細書で利用される保護基は通例、最終治療化合物には一般に見出され得ないが、そうでなければ化学操作の過程で改変されるかもしれない基を保護するために合成のある段階で意図的に導入され得る基を示す。このような保護基は、合成のさらに後の段階で除去され得る、または所望の基に変換され得るため、このような保護基を保持する化合物は、主に化学中間体として重要であり得る（いくつかの誘導体も生物活性を示すが）。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の形成および除去のための多くの反応は、たとえば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７３；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔｈ．Ｗ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１；“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｖｏｌ．Ｉ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ａｎｄ  Ｌｕｂｋｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６５；“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４を含むいくつかの標準的な研究に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み入れられている。
【０２４６】
下のスキーム１は、式ＩまたはＩａの化合物
【０２４７】
【化１０９】
2011514332.tif 000140
またはその製薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは二重結合異性体の一般合成の一般方法を示し、式中：
Ｒ１は、場合により置換されたヘテロアリールまたは：
【０２４８】
【化１１０】
2011514332.tif 000141
であり；
Ｒ２は、１個以上のＲ７基によって置換された脂肪族基であり；
Ｒ３は、場合により置換されたヘテロアリール基、
【０２４９】
【化１１１】
2011514332.tif 000142
であり；
Ｗは独立して−Ｃ（Ｒ１２）−またはＮであり；
Ｒ１２は、ハロ、水素、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｙは独立して、−Ｃ（Ｒ１１）−、Ｎまたは−ＯＨであり；
Ｒ１１は、水素、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式ラジカルであり、Ｒ４は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、もしくはアルキニル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり、ここでＲ５は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；  
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式ラジカルであり、Ｒ６は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ７は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、および−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８アルキニル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（フェニル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２であり、ここでｎは１〜８である。
【０２５０】
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−Ｎ（Ｒ５）２であり；  
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり；および
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、または−ＮＨ−であり；
ここで各点線は独立して、二重結合の存在または非存在を表す。  
【０２５１】
ある実施形態において、発明の化合物は下のスキーム１に示すように調製される。
【０２５２】
スキーム１
【０２５３】
【化１１２】
2011514332.tif 000143
化合物Ｉの合成のための１つの方法に従って、適切な条件下でカップリング剤を使用して、化合物２０をＲ１シントンにカップリングすることができる。たとえば、化合物２０は、Ｍ．Ｐ．Ｃａｖａ  ａｎｄ  Ｍ．Ｉ．  Ｌｅｖｉｎｓｏｎ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５，４１，５０６１−５０８７；Ｒａｃｈｉｔａ  ａｎｄ  Ｓｌｏｕｇｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４，６８２１−２４；Ｉｓｈｉｚｕｋａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０００，７８４−８８；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｉｄｌａｎｓｋｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２，３６７７−７９；Ｉｓｈｉｚｕｋａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０００，７８４−８８；Ｋｕｍａｒら、ＪＯＣ，１９９６，４４６２−６５，Ｋｏｇｕｒｏら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，９１０−９１４；およびＲａｃａｎｅら、Ｍｏｎａｔｓｃｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，２００６，１３７，１５７１−１５７７（これらは参照により本明細書に組み入れられる）に記載された合成方法および試薬を採用して、Ｒ１シントンにカップリングすることができる。
【０２５４】
好適なカップリング剤は、限定されるわけではないが、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジクロロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を含む。
【０２５５】
生成物Ｉはクロマトグラフィーなどの周知の方法によって精製され、生成物は低分解能質量分析法および／またはＮＭＲによって分析され得る。
【０２５６】
Ｒ１（スキーム１の化合物Ｉを参照）が芳香族複素環式基であるとき、化合物Ｉをスキーム２の方法に従って調製することができる。
【０２５７】
スキーム２
【０２５８】
【化１１３】
2011514332.tif 000144
一実施形態において、Ｋｉｍら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６５１−４、またはＭｏｕｌｉｎら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １７（２００７）２６６７−７３（これらの参照物は参照により本明細書に組み入れられる）に記載された合成方法に従って、開始物質を複素環式シントンと反応させる。
【０２５９】
代わりに、Ｒ４がＨであるとき、スキーム３の方法による同じ合成経路を介して、Ｒ３基を直接付加することができる：
スキーム３
【０２６０】
【化１１４】
2011514332.tif 000145
好適なＲ１基の例を下に示す。これらはＮａＮ３、ＴＭＳなどのシントンを用いて作製され得る。
【０２６１】
【化１１５】
2011514332.tif 000146
【０２６２】
【化１１６】
2011514332.tif 000147
スキーム４
【０２６３】
【化１１７】
2011514332.tif 000148
複素環式基Ｒ３は、反応性脱離基Ｌ、たとえば、Ｂｒ（または別のハロゲン）と共に、適切な条件下でアミノ基にカップリングすることができる。この方法の一例は、Ｉｔｏら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ．２００７  ３０：１８３８−１８４３に記載されている。
【０２６４】
スキーム５
【０２６５】
【化１１８】
2011514332.tif 000149
Ｃ１０〜Ｃ２５Ｒ２基をスキーム５の方法に従って塩基の存在下で付加することが可能であり、ここでたとえば、Ｍは、ＮａまたはＫなどの金属であり、Ｌは、ＢｒまたはＣｌなどの好適な脱離基である。代わりに、反応は有機塩基、たとえば、トリエチルアミンの存在下で実施され得て、ここでＬは塩基とともに塩を形成する。
【０２６６】
たとえば、ファルネソールは、塩基の存在下でのＰＢｒ３の２分の１当量との反応により、０℃で１時間撹拌されて、対応する臭化ファルネシルに変換される。同じ方法、またはＰＣｌ３の代用を使用して、アルコールから、たとえば、フィトール、またはゲラニルゲラニオールから開始して任意の活性化脂質を産生することができる。
【０２６７】
塩酸システイン、セレノシステイン、および誘導体またはチオールもしくはセレノールを含有する関連化合物は、たとえば、Ｋ２ＣＯ３を塩基として含むエタノール中において、室温で３時間撹拌して、臭素化または塩素化脂質と反応させることができる。
【０２６８】
式Ｉｂの化合物
【０２６９】
【化１１９】
2011514332.tif 000150
またはその製薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは二重結合異性体の一般合成方法を実施例２０として本明細書に記載し、式中：
Ｒ１は、場合により置換されたヘテロアリールまたは：
【０２７０】
【化１２０】
2011514332.tif 000151
であり；
Ｒ２は、１個以上のＲ７基によって置換された脂肪族基であり；
Ｒ１３は独立して、Ｈ、
【０２７１】
【化１２１】
2011514332.tif 000152
または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であり；
Ｒ１４は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールであり；  
Ｒ５は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、またはアルキニルであり、ここでＲ５は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式ラジカルであり、Ｒ６は１または２個のＲ７基によって場合により置換され；
Ｒ７は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、および−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８アルキニル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（フェニル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２であり、ここでｎは、１〜８である。
【０２７２】
上述のスキームおよび／またはステップにおいて、種々の式のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｌ、ＨＬ、ＭＬ、ＭＯＨは本明細書に記載する通りである。
【０２７３】
３．使用
本明細書に記載するように、本発明は、とりわけＧタンパク質シグナル伝達カスケードを調節するタンパク質阻害薬が役割を果たす１つ以上の疾患の重症度を処置または軽減することに関する。特に、本発明は、炎症（急性または慢性）、炎症性の疾患または障害（たとえば、喘息、自己免疫疾患、ならびに気腫、慢性気管支炎および末梢気道疾患などを含むＣＯＰＤ）、免疫系の炎症性応答、皮膚疾患、皮膚疾患（たとえば、酒さ、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬に罹患している患者の急性皮膚炎症を低減）、過敏性腸症候群（たとえば、クローン病および潰瘍性大腸炎など）、およびパーキンソン病から選択される炎症性の疾患または障害の重症度を処置または軽減する方法であって、本発明の組成物を処置または軽減する必要がある患者に投与することを含む方法に関する。
【０２７４】
ある実施形態において、本発明の提供された化合物は、好中球、マクロファージおよび血小板中のＧタンパク質またはＧＰＣＲが介在する免疫応答を効果的に阻害することができる。それゆえ、提供された化合物は、浮腫、紅斑およびミエロペルオキシダーゼの阻害薬であり、したがって、本明細書に記載するような炎症性の疾患または障害と関連する１つ以上の障害を処置するのに有用である。特に、本発明は、ある化合物が同じクラスの他の化合物よりも優れたインビボ活性を有するという発見を含む。たとえば、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、および／または化合物Ｋは、浮腫阻害、紅斑阻害およびＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ）阻害を示す。したがって、このような化合物は、１つ以上の炎症性の疾患または障害に罹患しているまたは罹りやすい対象に投与される。
【０２７５】
ある実施形態において、炎症性の疾患または障害の処置は、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤで見られる副作用のない化合物を使用して達成される。
【０２７６】
ある実施形態において、このような化合物はインビトロで投与される。ある実施形態において、このような化合物はインビボで投与される。
【０２７７】
本発明の別の態様は、有効量の提供された化合物を投与することによって、炎症を処置、予防または改善する方法に関する。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、単独でまたは１つ以上の他の製薬的に活性な薬剤と共に使用されて皮膚を白くする。いくつかのこのような実施形態において、化合物は局所的に適用される。
【０２７９】
一般に、患者に（たとえば、個々の用量でまたは投与計画を介して）投与される本発明の提供された化合物の実際の品質は、適応の重症度および種類、投与方式、使用した特定の化合物、使用した製剤、および所望の応答に応じて変わるであろう。
【０２８０】
処置のための投薬は、上述の手段のいずれかまたは当分野で公知の任意の他の手段による、所望の治療効果を引き起こすのに十分な量の投与である。それゆえ、有効量は、特異的な抗炎症効果を含む所望の効果を誘発するのに十分である、本発明の提供された化合物（または提供された化合物の混合物）または医薬組成物の量を含む。
【０２８１】
一般に、本発明の提供された化合物は高度に活性である。たとえば、提供された化合物は、選択された特定の提供された化合物、所望の治療応答、投与経路、製剤および当業者に周知の他の因子に応じて、約１０μｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重で投与することができる。
【０２８２】
４．組成物および製剤
本発明の化合物は、本明細書に記載する少なくとも１つの化合物を、所望であり得るように、限定されるわけではないが、賦形剤、たとえば、希釈剤、担体など、および添加剤、たとえば、安定化剤、保存料、可溶化剤、緩衝剤などを含む１つ以上の製薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物に処方され得る。
【０２８３】
ある実施形態において、本発明は、化合物および製薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。担体は、液体製剤であり得て、好ましくは緩衝等張性水溶液である。製薬的に許容される担体は、以下に記載するように、賦形剤、たとえば、希釈剤、担体など、および添加剤、たとえば、安定化剤、保存料、可溶化剤、緩衝剤などでもあり得る。
【０２８４】
製剤賦形剤は、限定されるわけではないが、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを含み得る。注射または他の液体投与製剤では、少なくとも１つ以上の緩衝構成物質を含有する水が好ましく、安定化剤、保存料および可溶化剤も利用され得る。固体投与製剤では、多様な増粘添加物、充填添加物、増量添加物および担体添加物、たとえば、デンプン、糖、脂肪酸などのいずれも利用され得る。局所投与製剤では、多様なクリーム、軟膏、ゲル、ローションなどのいずれも利用され得る。大半の製薬製剤では、不活性成分が、重量または体積で調製物の大部分を構成し得る。製薬製剤では、多様な測定放出（ｍｅａｓｕｒｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）、低速放出（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ）または持続放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）製剤および添加剤のいずれも、投薬量が本発明の化合物の送達をある期間にわたって達成するために処方されるように利用され得ることも考慮される。たとえば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／または他のセルロース性賦形剤は、特に皮下および筋肉内注射による投与のための持続放出または低速放出製剤を提供するために含まれ得る。
【０２８５】
本明細書に記載する化合物は、従来の製薬配合技法に従って、製薬担体と混合される活性成分として組み合わされ得る。担体は、たとえば、経口、局所、非経口（静脈内を含む）、経尿道、経膣、鼻内、皮膚、経皮、経肺、経肺深部、吸入、頬側、舌下などの投与のために望ましい調製形に応じて、多種多様の形を取り得る。経口投薬形のための本発明の組成物を調製するに当って、経口液体調製物、たとえば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤の場合には、たとえば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤などの；または経口固体調製物、たとえば、粉剤、硬および軟カプセル剤ならびに錠剤の場合には、担体、たとえば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの、通常の製薬媒体のいずれも利用され得る。
【０２８６】
錠剤およびカプセル剤は、好都合な経口投薬単位形に相当し得る。所望の場合、本発明の化合物を含む組成物は、標準水性または非水性技法によってコーティングされ得る。活性化合物の量は、有効投薬量が得られるような量である。別の実施形態において、舌下医薬組成物、たとえば、シート、ウェファ、錠剤などが利用され得る。活性化合物は鼻内に、たとえば、液滴剤またはスプレー剤によっても投与され得る。
【０２８７】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、結合剤、たとえば、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、たとえば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、たとえば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸；滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、たとえば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンも含有し得る。投薬単位形がカプセル剤であるとき、カプセル剤は上の種類の物質に加えて、液体担体、たとえば、脂肪油を含み得る。
【０２８８】
本発明の化合物は非経口的にも投与され得る。活性ペプチドの液剤または懸濁剤は、界面活性剤、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロースと好適に混合された水中で調製され得る。分散剤、たとえば、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中の分散剤も調製され得る。これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存料を場合により含有し得る。食塩水などによって投与直前に再構成される、凍結乾燥単回単位製剤も利用され得る。
【０２８９】
注射用途に好適な製薬形は、限定されるわけではないが、滅菌注射液剤または分散剤の即時の調製のために、たとえば、滅菌水性液剤または分散剤および滅菌粉剤、たとえば、凍結乾燥製剤を含み得る。形は滅菌であり得て、注射器によって投与され得る程度まで流動性でなければならない。形は、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、微生物、たとえば、細菌および真菌の汚染作用から保全され得る。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール、たとえば、グリセロール、プロピレングリコールまたは液体ポリエチレングリコール、その好適な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【０２９０】
水性液剤中にある場合、本発明の化合物は、任意の生理的に許容されるｐＨ、一般にｐＨ約４〜ｐＨ約７であり得る、食塩水、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩または他の緩衝剤によって、適切に緩衝され得る。緩衝剤の組合せ、たとえば、リン酸緩衝食塩水、食塩水および酢酸塩緩衝剤なども利用され得る。食塩水の場合、０．９％食塩水溶液が利用され得る。酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩などの場合、５０ｍＭ溶液が利用され得る。緩衝剤に加えて、細菌または他の微生物の増殖を防止または制限するために、好適な保存料が利用され得る。利用され得る１つのこのような保存料は０．０５％塩化ベンズアルコニウムである。
【０２９１】
本発明の化合物は、乾燥微粒子形で投与され得る。好ましい実施形態において、粒子が肺表面に定着するために、および吐き出されないために十分な質量を有するが、粒子が肺に到達する前に気道に沈着しないほど小型であるように、粒子は０．５〜０．６μｍの間である。乾燥粉末微粒子を作製するために、限定されるわけではないが、微粉砕、噴霧乾燥および急速凍結エアゾール後の凍結乾燥を含む、多様な種々の技法のいずれも使用され得る。本発明の化合物は、微粒子と共に肺深部に沈着され得て、それにより血流中への急速かつ効率的な吸収を与える。さらに浸透促進剤は、経皮、鼻内または経口粘膜送達経路では時には必要となるが、このような手法では必要ない。限定されるわけではないが、噴射剤ベースのエアゾール、噴霧器、単回用量乾燥粉剤吸入器および複数回用量乾燥粉剤吸入器を含む、多様な吸入器のいずれも利用され得る。現在使用されている一般的な機器は、限定されるわけではないが、喘息処置、慢性閉塞性肺疾患などのための医薬品を送達するために使用され得る、定量吸入器を含む。好ましい機器は、常に約６．０μｍ未満である粒径を有する微粉剤の雲状物またはエアゾールを形成するように設計された乾燥粉剤吸入器を含む。
【０２９２】
微粒子サイズ、たとえば、平均サイズ分布は、作製方法の手段によって制御され得る。微粉砕では、粉砕ヘッドのサイズ、ローターの速度、処理時間などによって微粒子サイズが制御され得る。噴霧乾燥では、ノズルサイズ、流量、乾燥器温度などによって微粒子サイズが制御され得る。急速凍結エアゾール後の凍結乾燥による作製では、ノズルサイズ、流量、エアゾール化溶液の濃度などによって微粒子サイズが制御され得る。これらのパラメータなどを利用して、微粒子サイズが制御され得る。
【０２９３】
本発明の化合物は、持続放出注射用製剤の、たとえば、臀部筋または三角筋への注射、通例は深部筋肉内注射によって治療的に投与され得る。一実施形態において、化合物はＰＥＧ、たとえば、ポリ（エチレングリコール）３３５０、ならびに場合により、限定されるわけではないが、賦形剤、たとえば、塩、ポリソルベート８０、ｐＨを調整するための水酸化ナトリウムまたは塩酸などを含む１つ以上のさらなる賦形剤および保存料を用いて処方され得る。別の実施形態において、化合物は、ポリマー主鎖内にいずれかの可変パーセンテージの乳酸を含む自触媒ポリ（オルトエステル）であり得るポリ（オルトエステル）、および場合により１つ以上のさらなる賦形剤によって処方される。一実施形態において、（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマー（ＰＬＧＡポリマー）、好ましくは親水性末端基を有するＰＬＧＡポリマー、たとえば、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｃ．（Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，ドイツ）によるＰＬＧＡ  ＲＧ５０２Ｈが利用される。
【０２９４】
製剤はたとえば、化合物を好適な溶媒、たとえば、メタノール中でＰＬＧＡの塩化メチレン溶液と化合させ、反応装置内の好適な混合条件下でそこにポリビニルアルコールの連続相溶液を添加することによって作製され得る。一般に、ポリマーに接着性であり得るいくつかの注射用および生分解性ポリマーのいずれも、持続放出注射用製剤で利用され得る。米国特許第４，９３８，７６３号、同第６，４３２，４３８号および同第６，６７３，７６７号の教示、ならびに本明細書に開示された生分解性ポリマーおよび処方方法は、参照により本明細書に組み入れられている。製剤は、化合物の濃度および量、ポリマーの生分解速度、および当業者に公知の他の因子に応じて、注射が毎週、毎月または他の期間に基づいて要求される製剤であり得る。
【０２９５】
５．投与経路
本発明の化合物および／または組成物は、たとえば、経口的に、局所的に、鼻内に、非経口的に（筋肉内を含む）、経尿道的に、経膣的に、皮膚的に、経皮的に、頬側に、舌下に、経肺投与、肺深部投与により、または吸入などにより投与されるのに好適である。  
【０２９６】
注射によって投与される場合、注射は静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内または当分野で公知の他の手段であり得る。化合物は、限定されるわけではないが、製剤、たとえば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、懸濁剤、粉剤、凍結乾燥調製物、坐剤、点眼薬、皮膚パッチ、口内溶解製剤、スプレー、エアゾールなどを含む当分野で公知の任意の手段によって処方され得て、緩衝剤、結合剤、賦形剤、安定剤、酸化防止剤および当分野で公知の他の薬剤と混合および処方され得る。一般に、化合物が細胞表皮層を超えて導入される任意の投与経路が利用され得る。それゆえ、投与手段は、経粘膜投与、頬側投与、経口投与、皮膚投与、吸入投与、経肺投与、鼻内投与、経尿道投与、経膣投与などを含む。
【０２９７】
本発明の化合物は、持続放出注射用製剤によって投与され得て、このような化合物は、ＰＥＧ、ポリ（オルトエステル）またはＰＬＧＡポリマーを用いた製剤に含まれ得る。別の態様において、化合物は連続的または間欠的のどちらかで皮下送達を提供する自動送達機器によって投与され得る。上述の方法および製剤のいずれも、限定されるわけではないが、慢性うっ血性心不全および特に慢性非代償性うっ血性心不全を含む、慢性病状または症候群の処置に適用され得る。
【０２９８】
本発明の化合物は、米国特許出願第２００６／００３４９０３号に開示された方法に限定されるわけではないが、装置を含む送達システムを用いることを含む、経皮投与によっても投与され得る。同様に、そこで開示されたハイドロゲル製剤および固体製剤は、化合物との使用に適合され得る。
【０２９９】
６．投薬量：治療的有効量
患者に投与される化合物の実際の量は、適応の重症度および種類、投与方式、使用した特定の化合物、使用した製剤、および所望の応答に応じて変わるであろう。
【０３００】
処置のための投薬は、上述の手段のいずれかまたは当分野で公知の任意の他の手段による、所望の治療効果を引き起こすのに十分な量の投与である。それゆえ、治療的有効量は、限定されるわけではないが抗炎症効果を含む所望の効果を誘発するのに十分である、化合物または医薬組成物の量であり得る。当業者は、治療的有効量が単回用量または複数回用量によって投与され得ることと、本明細書で提供する組成物が治療的有効量の単位用量を含有し得ることとを認識するであろう。
【０３０１】
一般に、提供された化合物は高度に活性である。たとえば、化合物は、選択された特定の化合物、所望の治療応答、投与経路、製剤および当業者に周知の他の因子に応じて、約１０μｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重で投与され得る。
【０３０２】
７．併用療法
提供された化合物を他の薬物または治療剤と組み合わせて使用できることが検討される。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する化合物は、同じ状態、または疾患（もしくはその症状）を処置することを目的とした１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与される。本明細書で使用するように、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている疾患、または状態に適切である」として公知である。
【０３０４】
たとえば、いくつかの実施形態において、本発明の化合物、またはその製薬的に許容される組成物を、他の抗炎症剤と組み合わせて投与して、炎症性の疾患および／または障害を処置する。公知の抗炎症剤の例は、限定されるわけではないが、デキサメタゾン、インドメタシンおよびクロベタゾールを含む。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、種々の疾患、障害、または状態を処置することを目的とした１つ以上の他の製薬的活性剤と組み合わせて投与される。たとえば、いくつかの実施形態において、炎症を低減するために本発明の化合物を投与しながら、異なる生物学的結果を達成するために異なる製薬活性剤を同時に投与することが望まれる。
【０３０６】
単なる一例を挙げると、製薬活性剤の経皮投与は送達部位に皮膚刺激をしばしば引き起こすことが知られている。実際に、送達を促進するために、経皮機器、たとえば、経皮パッチの適用の前または適用と同時に、皮膚刺激剤（たとえば、ＳＤＳ）が投与されることは珍しいことではない。出願人は、本明細書に記載する化合物の、別の製薬活性剤の経皮投与への添加または同時投与によって、他の製薬活性剤の経皮投与に関連する炎症および／または刺激を低減させられることを見出した。
【０３０７】
実際に、出願人は、本発明の化合物（すなわち、ポリイソプレニルタンパク質阻害化合物）の添加または同時投与が別の製薬活性剤の経皮投与に関連する炎症および／または刺激を同様に低減させることを見出した。本発明の本態様に従って有用であるこのようなポリイソプレニルタンパク質阻害化合物は、参照により本明細書に組み入れられている同時係属の米国特許仮出願第１２／３２６，７４６号に記載されるような関連化合物を含むだけではなく、本発明の化合物も含む。機器で使用した化合物の量は、機器のサイズおよびその放出特徴、製薬活性剤の量ならびに機器の推定作用期間を含む多くの因子に応じて変化し得る。概して、化合物の量は約０．１％〜約１０％ｗ／ｖの範囲に及ぶ。
【０３０８】
製薬活性剤の慢性的注射は、製薬活性剤の独自性（すなわち、刺激剤として）または送達方式のどちらかによるかにかかわらず、時には炎症を引き起こし得ることも知られている。本発明は、製薬活性剤の単回または慢性的注射に関連する炎症を低減するために、本発明の１つ以上の化合物、および／またはＡＦＣに構造的に関連している１つ以上の他の化合物（すなわち、ポリイソプレニルタンパク質阻害化合物）の同時投与を検討する。これらの場合では、適切な製薬的に許容される担体において処方されたポリイソプレニル−タンパク質阻害薬は、局所的に投与され得る。たとえば、米国特許出願第２００５／０２７７６９４号を参照。
【０３０９】
その送達が経皮的または注射によるかかわらず、皮膚刺激を引き起こし得る例示的な製薬活性剤は、レボドパ（ｌｅｖａｄｏｐａ）、レボドパ（ｌｅｖａｄｏｐａ）のプロドラッグ形、インスリン、エストラジオール、エストロゲン、プロゲステロン、プロゲスチン、プロゲストゲン、テストステロン、ニコチン、ニトログリセリン、コリンエステラーゼ阻害薬、興奮薬、抗うつ薬、および鎮痛薬を含む。
【０３１０】
別の例を挙げると、一般に塩基性剤（たとえば、ＮａＯＨ）である、または塩基性剤を含有する、たとえば、縮毛矯正剤などのある薬剤の適用によって、皮膚刺激（たとえば、頭皮の刺激および／または炎症）を引き起こす可能性がある。本発明により、本発明の１つ以上の化合物、および／または１つ以上の他のポリイソプレニルタンパク質阻害化合物は、皮膚刺激および／または炎症を低減するためにこのような縮毛矯正剤と共に投与することができる。
【０３１１】
本発明は、特にこれらの好ましい実施形態をに関連して詳細に説明されてきたが、他の実施形態は同じ結果を達成することができる。本発明の変形および修正は当業者に明らかとなり、このようなすべての修正および同等物を含むことが意図される。上でおよび／または添付書類で引用した全ての参考文献、出願、特許および刊行物、ならびに対応する出願の開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【０３１２】
下の実施例で示すように、ある例示的な実施形態において、化合物は以下の一般手順に従って調製される。一般的方法は本発明のある化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法は本明細書で開示されたこれら化合物それぞれのクラス、サブクラスおよび種のすべてに適用できることが認識されるであろう。
【０３１３】
以下の一般実験手順は、後述の実施例で使用した。プロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ  ５００ＭＨｚ分光計で記録して、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、メタノール（ＣＤ３ＯＤ）またはクロロホルム（ＣＤＣｌ３）を１Ｈ−ＮＭＲ溶媒として使用した。重水素化溶媒の残留プロトン吸収を内部標準として使用した。すべての１Ｈ−ＮＭＲ化学シフトは、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）のδ値として報告される。分割パターン略号は以下の通りである：ｓ、１重線；ｄ、２重線；ｔ、３重線；ｑ、４重線；ｂｒ、幅広；ｍ、多重線；ｄｄ、２重線の２重線；ｄｔ、３重線の２重線。ＨＰＬＣ分析は、ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）５０×４．６ｍｍカラムを使用して実施した。移動相は、最初の２．５分間については流速２ｍｌ／分において０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する６０％水、４０％アセトニトリルであり、続いて１０分間にわたって０．０５％ＴＦＡを含有する１００％アセトニトリルまでの勾配であった。溶離を２１４ｎｍで観察する。
【０３１４】
（実施例１）
化合物の合成（ここでＲ３＝ピリジン誘導体）
【０３１５】
【化１２２】
2011514332.tif 000153
ファルネシルシステインメチルエステルのジエチレングリコールジメチルエーテル溶液に２−ブロモピリジンを添加して、窒素下で１９時間、１３０℃まで加熱した。反応混合物をアンモニア水で希釈して、生成物をクロロホルム中に抽出する。合せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製することができる。−ＣＯＯＨの保護メチル基は、精製の前後に塩基性条件下で加水分解され得る。本方法の詳細は、Ｉｔｏら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ．２００７  ３０：ｐｐ．１８３８−１８４３に記載されている。
【０３１６】
（実施例２）
化合物の合成（ここでＲ１０＝ＣＮ）
【０３１７】
【化１２３】
2011514332.tif 000154
有用な合成方法は、参照により本明細書に組み入れられている、米国特許第４，５１４，４００号（Ｃａｍｐｂｅｌｌら）に開示されている。ファルネシルシステインメチルエステルのジエチレングリコールジメチルエーテル溶液に、Ｏ−フェニル−Ｎ−シアノ−Ｎ’−フェニルイソ尿素を添加して、窒素下で加熱して、生成物を得た。−ＣＯＯＨの保護メチル基は、精製の前後に塩基性条件下で加水分解され得る。
【０３１８】
（実施例３）
テトラゾール誘導体の合成
ニトリル中間体は、１，４−ジチアン−２，５−ジオールを活性脂質（２当量）、たとえば、臭化ファルネシルと好適な条件下、たとえば、塩基、たとえば、Ｋ２ＣＯ３を含むＴＨＦ中において室温にて撹拌して反応させることによって合成する。中間アセトアルデヒドをストレッカー合成によって、たとえば、ＫＣＮをＮＨ４ＯＨと共に水中において使用することによってニトリルに変換して、所望のＲ３基を付加して、遊離アミンを保護する。代わりに、遊離アミンは、たとえば、−Ｂｏｃまたはアセテート基によって一時的に保護され得て、遊離アミンへの所望のＲ３および／またはＲ４基の付加の前に加水分解される必要がある。
【０３１９】
【化１２４】
2011514332.tif 000155
Ｒ１の位置の複素環式誘導体は、たとえば、Ｋｕｍａｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１：４４６２−４４６５、およびＫｏｇｕｒｏら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，１９９８：９１０−９１４に記載された方法に従って、溶媒としてのＤＭＦおよびＮＨ４Ｃｌ中においてＮａＮ３または同様のシントンと共に加熱することによって、ニトリル中間体から合成される。
【０３２０】
【化１２５】
2011514332.tif 000156
（実施例４）
置換アミジン誘導体の合成
Ｒ１の位置のアミジン誘導体は、たとえば、Ｒａｃａｎｅら、Ｍｏｎａｔｓｃｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，２００６，１３７：１５７１−１５７７に記載された方法に従って、最初にアルコール（たとえば、メタノール）および酸と反応させて、次に溶媒としてのＥｔＯＨ中において式ＮＨ２Ｒ’を有するシントンと共に加熱および還流することによって、ニトリル中間体（実施例３を参照）から合成する。
【０３２１】
【化１２６】
2011514332.tif 000157
（実施例５）
ビス置換アミジン誘導体の合成
Ｒ１の位置のアミジン誘導体は、たとえば、Ｒａｃａｎｅら、Ｍｏｎａｔｓｃｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，２００６，１３７：１５７１−１５７７に記載された方法に従って、最初にアルコール（たとえば、メタノール）および酸と反応させて、次に溶媒としてのＥｔＯＨ中において式ＮＨＲ’Ｒ”を有するシントンと共に加熱および還流することによって、ニトリル中間体（実施例３を参照）から合成する。
【０３２２】
【化１２７】
2011514332.tif 000158
（実施例６）
チオアミド誘導体の合成
ＴＨＦ中においてシステインのアミノ−アミド誘導体にローソン試薬を化合させる。次のステップは、必要に応じてシントンと反応させることによって、遊離アミンを修飾して所望のＲ３を得る。合成方法は、Ｍ．Ｐ．Ｃａｖａ  ａｎｄ  Ｍ．Ｉ．Ｌｅｖｉｎｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５，４１：５０６１−５０８７およびＺ．Ｋａｌｅｔａら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８：１６２５−１６２８に記載されている。
【０３２３】
【化１２８】
2011514332.tif 000159
（実施例７）
スルホンアミド誘導体の合成
脂質付加（ｌｉｐｉｄａｔｅｄ）システインのｂｏｃ保護クロロ誘導体、またはアミンの代わりの基（たとえば、アセチル）によって保護されたクロロ誘導体と置換スルホンアミドをＤＭＦ中において化合させる。ｂｏｃ基は酸によって加水分解され、遊離アミンは必要に応じてシントンと反応して、所望のＲ３を得る。合成方法は、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００，２：４９６−５０７；Ｒａｃｈｉｔａ  ａｎｄ  Ｓｌｏｕｇｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４：６８２１−２４；およびＩｓｈｉｚｕｋａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０００，２０００：７８４−８８に記載されている。
【０３２４】
【化１２９】
2011514332.tif 000160
（実施例８）
イミダゾール誘導体の合成
Ｂｌｅｓｓｉｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ  Ｓ  Ａ．１９９８．９５：１４２７−３１の方法に従って、アセトニトリル中において遊離アミン化合物をｂｏｃ保護１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンと反応させることによって、グアニジノ中間体を合成する。たとえば、−ＣＯＯＨ保護基を有するファルネシルシステインをメチルエステルと下に示すように反応させる：
【０３２５】
【化１３０】
2011514332.tif 000161
ｂｏｃ保護基をＴＦＡによって除去して、グアニジン−ファルネシルシステインを得る。グアニジノ−ファルネシルシステインの無水ＤＭＦ溶液に、ブロモアセトアルデヒド０．４〜１．０当量を添加して、室温にて窒素下で４日間撹拌する。粗生成物を蒸発乾固し、水で洗浄して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。精製の前または後に、メチル保護基を塩基性条件下で加水分解する。上のスキーム１に従って生成物をさらに修飾して、代わりのＲ１を有する生成物を得る。
【０３２６】
【化１３１−１】
2011514332.tif 000162
（実施例９）
化合物Ａの合成
【０３２７】
【化１３１−２】
2011514332.tif 000163
２４ｍＬバイアルにおいて、Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させた。チオイソシアン酸エチル（７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。塩化メチレンをロータリーエバポレーションによって除去した。粗物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させて、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（８０ｍｇ、収率２０％）：１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．６８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９５  −  ２．１０  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３１  （ｍ，  １Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６．１，  １６．３，  １７．７，  ２５．７，  ２６．３，  ２６．４，  ２６．７，  ２７．６，  ３０．１，  ３０．２，  ３２．６，  ３２．９，  ３９．５，  ３９．６，  ３９．７，  ５６．６，  ５９．３，  １１９．３，  １１９．４，  １２３．６，  １２３．７，  １２４．３，  １３１．４，  １３５．４，  １３５．６，  １４０．５，  １４０．７，  １７２．７，  １８４．３；  ＥＳ−ＭＳ：  化学式：Ｃ２０Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓ２の計算値  ３９８．２（Ｍ＋）．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）  ｍ／ｚ  ４２１．３．  
（実施例１０）
化合物Ｂの合成
【０３２８】
【化１３２】
2011514332.tif 000164
４ｍＬバイアルにおいて、Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）に溶解させた。イソシアン酸エチル（１４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。残った粗物質を分取ＨＰＬＣで精製した（６０ｍｇ、収率１５％）：１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５９  （Ｓ，  ３Ｈ），  １．６０  （Ｓ，  ３Ｈ），  １．６７  （Ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  （Ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  −  ２．１２  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １３．９  Ｈｚ），  ２．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７，  １３．９  Ｈｚ），  ３．１７  −  ３．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．４４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １Ｈ），  ５．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４．６，  １５．４，  １６．０，  １６．２，  １７．７，  ２５．７，  ２６．５，  ２６．７，  ３０．１，  ３４．４，  ３４．６，  ３５．２，  ３９．６，  ３９．７，  ５３．４，  １１３．９，  １１９．８，  １２３．７，  １２３．８，  １２４．３，  １２７．８，  １３１．３，  １３５．３，  １３９．８，  １５７．７，  １７１．７；  ＥＳ−ＭＳ：  化学式：Ｃ２３Ｈ４１Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値  ４２３．３（Ｍ＋）．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４４６．３．  
（実施例１１）
化合物Ｃの合成
【０３２９】
【化１３３】
2011514332.tif 000165
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。４−モルホリンカルボニルクロリド（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて４７時間撹拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーションによって除去した。粗物質を水（１０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。残った粗物質を分取ＨＰＬＣで精製した（１２０ｍｇ、収率２７％）：１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６０  （ｂｓ，  ６Ｈ），  １．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  −  ２．１２  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．９４  −  ３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  −  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  −  ３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６．０，  １６．２，  １７．７，  ２５．７，  ２６．４，  ２６．７，  ２９．９，  ３３．０，  ３９．６，  ３９．７，  ４４．０，  ５３．０，  ６６．３，  １１９．４，  １２３．７，  １２４．３，  １３１．３，  １３５．４，  １４０．２，  １５７．７，  １７４．１；  ＥＳ−ＭＳ：  化学式：Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値  ４３８．３（Ｍ＋）．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４６１．４．  
（実施例１２）
化合物Ｄの合成
【０３３０】
【化１３４】
2011514332.tif 000166
２４ｍＬバイアルにおいて、Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた。１−ピペリジンカルボニルクロリド（１４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーションによって除去した。粗物質を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させて、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。残った粗物質を分取ＨＰＬＣで精製した（１６７ｍｇ、収率３８％）：１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．５０  −  １．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２  （ｂｓ，  ６Ｈ），  １．６３  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  −  ２．１７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  １３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  −  ３．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １６．０，  １６．２，  １７．７，  ２４．４，  ２５．７，  ２７．８，  ２８．３，  ２８．４，  ３０．２，  ３３．７，  ４０．８，  ４０．９，  ４６．１，  ５５．０，  １２１．７，  １２５．２，  １２５．５，  １３２．１，  １３６．３，  １４０．４，  １５９．５，  １７５．４；  ＥＳ−ＭＳ：  化学式：Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値  ４３６．３（Ｍ＋）．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４５９．３．  
（実施例１３）
化合物Ｅの合成
【０３３１】
【化１３５】
2011514332.tif 000167
２４ｍＬバイアルにおいて、Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸フェニル（１１９ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。粗物質を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させて、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（２２０ｍｇ、収率５０％）：１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  −  ２．０７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  １３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  −  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｂｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｂｄ，  Ｊ  ＝  ５．３４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  −  ７．３５  （ｍ，  ５Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６．０，  １６．１，  １７．７，  ２５．７，  ２６．４，  ２６．７，  ３０．０，  ３２．９，  ３９．６，  ３９．７，  ５２．９，  １１９．４，  １２１．９，  １２３．７，  １２４．３，  １２４．７，  １２９．４，  １３１．４，  １３５．４，  １３７．４，  １４０．２，  １５６．４，  １６４．５，  １７４．５；  ＥＳ−ＭＳ：  化学式：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値  ４４４．２（Ｍ＋）．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４６７．３．  
（実施例１４）
化合物Ｆの合成
【０３３２】
【化１３６】
2011514332.tif 000168
２４ｍＬバイアルにおいて、Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルカルボニルクロリド（２３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。粗物質を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させて、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（１４０ｍｇ、収率２７％）：１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｂｓ，  ６Ｈ），  １．９８  −  ２．１７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  −  ５．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６  −  ７．４３  （ｍ，  １０  Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １５．３，  １５．５，  １７．０，  ２５．１，  ２６．６，  ２７．０，  ２９．６，  ３３．０，  ３９．９，  ４０．１，  ５３．６，  １１９．４，  １２０．７，  １２４．３，  １２４．７，  １２６．９，  １２９．８，  １３１．３，  １３９．８，  １４３．２，  １５７．３，  １７３．６；  ＥＳ−ＭＳ：  化学式：Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値  ５２０．３（Ｍ＋）．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５４３．３．  
（実施例１５）
化合物Ｇの合成
【０３３３】
【化１３７】
2011514332.tif 000169
２４ｍＬバイアルにおいて、Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、イミダゾリジンカルボニルクロリド（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。粗物質を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させて、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（１６２ｍｇ、収率３７％）：１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．４７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  −  ２．１７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  −  ４．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １６．２，  １６．３，  １７．８，  ２６．０，  ２７．４，  ２７．８，  ３０．７，  ３４．０，  ３７．７，  ４０．８，  ４０．９，  ４３．２，  ５４．１，  １２１．７，  １２５．１，  １２５．５，  １３２．１，  １３６．３，  １４０．６，  １５５．３，  １６０．２，  １７３．９；  ＥＳ−ＭＳ：化学式：Ｃ２２Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値  ４３７．２（Ｍ＋）．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４６０．３．  
（実施例１６）
化合物Ｈの合成
【０３３４】
【化１３８】
2011514332.tif 000170
２０ｍＬバイアルにおいて、Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）に溶解させた後、２−アミノ−４−クロロピリミジン（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱し、次に反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｈを収率６４％（２１５ｍｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．５８  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１−２．１７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０  −  ３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０８−５．１１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １６．２，  １７．７，  ２４．４，  ２６．０，  ２７．５，  ２７．７，  ２８．７，  ２９．０１，  ３０．９，  ３５．３，  ４０．７，  ４０．９，  １０３．４，  １２２．２，  １２３．８，  １２４．２，  １２４．５，  １３２．３，  １３６．５，  １３９．６，  １６３．８，  １８０．４；  ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４１８．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋）．  実測値：４４１．３  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）．  
（実施例１７）
化合物Ｉの合成
【０３３５】
【化１３９】
2011514332.tif 000171
２０ｍＬバイアルにおいて、Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）に溶解させた後、２，４−ジクロロピリミジン（１５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱し、次に過剰量のヒドラジン（１ｍＬ、５０％水溶液）を添加した後、さらに２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物Ｉを収率３７％（１６０ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．４７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  １．５５−１．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８９−２．１７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．９２−３．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０８−５．１２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．２３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６４−７．７８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １６．１，  １６．２，  １７．７，  ２５．８，  ２６．４，  ２６．５，  ２６．７，  ３０．３，  ３７．６，  ３９．７，    ４１．８，  ４６．３，  １０１．４，  １２０．０，  １２３．８，  １２４．３，  １３１．４，  １３５．３，  １３９．３，  １５４．０，  １７２．４；    ＥＳ−ＭＳ：  Ｃ２２Ｈ３５Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４３３．３  ｍ／ｚ（Ｍ＋）．  実測値：３８７．３  ｍ／ｚ（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）．    
（実施例１８）
化合物Ｊの合成
【０３３６】
【化１４０】
2011514332.tif 000172
２０ｍＬバイアルにおいて、Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）に溶解させた後、２−クロロピリミジン（１２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱し、次に反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｊを収率４４％（１８２ｍｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５９  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３−２．１５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８２−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０４−５．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６．０，  １６．２，  １７．７，  ２６．４，  ２６．５，  ２８．７，  ２９．０１，  ３１．２，  ３９．７，  ３９．８，  １１７．８，  １１９．２，  １２３．８，  １２４．５，  １３１．３，  １３５．５，  １４０．６，  １５７．８，  １７２．７；  ＥＳ−ＭＳ：  Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４０３．３  ｍ／ｚ（Ｍ＋）．  実測値：４２６．３  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）．  
（実施例１９）
化合物Ｋの合成
【０３３７】
【化１４１】
2011514332.tif 000173
２４ｍＬバイアルにおいて、Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させた。２，４−ジニトロフルオロ（ｆｕｏｌｏ）ベンゼン（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。塩化メチレンをロータリーエバポレーションによって除去した。粗物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させて、１０％  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（２８０ｍｇ、収率５７％）：１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  −  ２．０７  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｂｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６．０，  １６．２，  １７．７，  ２５．７，  ２６．３，  ６．７，  ３０．３，  ３２．９，  ３９．６，  ３９．７，  ５３．４，  ５５．６，  １１４．０，  １１９．１，  １２３．５，  １２４．２，  １２４．３，  １３０．４，  １３１．４，  １３１．５，  １３５．６，  １３７．２，  １４０．９，  １４６．９，  １７３．９；  ＥＳ−ＭＳ：  化学式：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値  ４９１．２（Ｍ＋）．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）  ｍ／ｚ  ５１４．３．  
（実施例２０）
式Ｉｂの化合物の合成
【０３３８】
【化１４２】
2011514332.tif 000174
メルカプトピルビン酸ナトリウム塩を、メカニカルスターラーを備えた３口丸底フラスコに等圧滴下漏斗および温度計を使用して添加した。フラスコを加熱マントルに置き、Ｎａ２ＣＯ３、続いてイソプロパノールを添加した。撹拌懸濁物を８０℃まで加熱して、次に滴下漏斗によってファルネシルブロミドを４〜１６時間かけて滴下する（反応混合物の内部温度を約７８〜８２℃に維持する）。その開示全体が参照により本明細書に組み入れられた２００９年１月２３日に出願された同時係属の米国特許出願第１２／３５８，７１２号に記載されているように、生成物をワークアップして乾燥させる。
【０３３９】
得られたＳ−ファルネシル−メルカプトピルビン酸を、メカニカルスターラー、ディーン−スタークトラップおよび温度計を備えた３口丸底フラスコ内のトルエンに溶解させた。対応する置換ヒドラジンを過剰に添加して、反応混合物を穏やかに還流するまで加熱する。酸性触媒（たとえば、ＰＴＳＡ）の添加は任意である。計算した量の水をトラップ内に収集して、反応物を冷却し、ワークアップして、式Ｉｂの所望の化合物を単離する。さらなる精製は、好適な有機溶媒（たとえば、エタノール）からの再結晶も含み得る。
【０３４０】
式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂの化合物の他の例は、限定されるわけではないが、上の表２に示すこのような化合物を含む。
【０３４１】
（実施例２１）
下の表３は、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、および／または化合物Ｋについての浮腫アッセイ、紅斑アッセイ、およびミエロペルオキシダーゼ（「ＭＰＯ」）アッセイから決定した阻害％を示す。
【０３４２】
【表３−１】
2011514332.tif 000175
【０３４３】
【表３−２】
2011514332.tif 000176
生物学的実施例
浮腫阻害、紅斑阻害およびＭＰＯ阻害によって測定されるような、化合物の抗炎症特性を含む、提供された化合物の生物活性を測定するために使用するインビボアッセイを下で説明する。
【０３４４】
（実施例２２）
浮腫、紅斑およびＭＰＯ背景の炎症マウスモデル
接触刺激のマウス耳モデルは、局所的に塗布された抗炎症薬が急性の化学的に誘発された皮膚刺激の発症を阻害するか否かを判定するための適切なモデルとして確立されている［Ｖａｎ  Ａｒｍａｎ，Ｃ．Ｇ．ら、Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６，９００−４（１９７４）；Ｙｏｕｎｇら、Ｔａｃｈｙｐｈｙｌａｘｉｓ  ｉｎ  １２−Ｏｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌａｃｅｔａｔｅ−  ａｎｄ  Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｅａｒ  Ｅｄｅｍａ；Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．８０：４８−５２，（１９８３）；Ｔｒａｍｐｏｓｃｈら、Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，（Ｍｏｒｇａｎ  ＤＷ，Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＬＡ  ｅｄｓ），Ｂｉｒｋｈａ¨ｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ：Ｂａｓｅｌ，ｐｐ  １７９−２０４，１９９９；およびＧｏｒｄｏｎら、Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｎ−Ａｃｅｔｙｌ−Ｓ−Ｆａｒｎｅｓｙｌ−Ｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｍｏｕｓｅ  Ｓｋｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｎｌｉｋｅ  Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，Ｉｔｓ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ａｒｅ  Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｉｔｅ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２８（３）：６４３−５４，２００８  Ｍａｒ）を参照］。さらに、マウス耳モデルを種々のグループで使用して、多数の作用機構を持つ抗炎症剤の異なるクラスの要素を同定および比較した（Ｔｒａｍｐｏｓｃｈら、１９９９、上掲に総説）。炎症の一般に使用されるエンドポイントは、浮腫（Ｙｏｕｎｇら、１９８３、上掲）（耳の肥厚によってアッセイされる）、好中球浸潤（好中球マーカーのミエロペルオキシダーゼ（「ＭＰＯ」）についてアッセイすることによって測定される（Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎ  Ｐｙｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｂｌｏｏｄ，６０（３）：６１８−２２；１９８２を参照）および紅斑（皮膚の発赤）である。このモデルを使用して、発明者は、Ｓ−イソプレニルおよびＳ−ファルネシルシステイン化合物のインビボ抗炎症活性を調査して、皮膚における生得的な炎症を阻害するのに重要な物理的および化学的特性を持つ構造を同定した。
【０３４５】
（ａ）プロトコル−浮腫阻害
生存マウスの耳にインビボ急性接触炎症を誘発するためのプロトコルは、別の箇所に記載されている（Ｔｒａｍｐｏｓｃｈ，１９９９、上掲に総説）。簡潔には、マウスを鎮静させて、その耳を１．２μｇ／２０ｕＬ  ＴＰＡ（すなわち、テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート）によって処置した。５分後、発明者はこれらのＴＰＡ処置耳に、単回８μＬ／２０ｕＬ用量、２ｕｇ／２０ｕＬ用量、または両方の用量のＳ−イソプレニルおよびＳ−ファルネシル化合物を投薬した。２４時間後、マウスを殺処分して、各耳のマイクロメータ読取り値を得ることによって浮腫を測定した。浮腫の阻害パーセントは、化合物処置耳の平均耳厚を得て、ＴＰＡのみを投与した耳１２個の平均厚でそれを割って、この値を１００％から引くことによって決定した。これらの値を、同腹子対照の正常な非ＴＰＡ処置マウスの耳の厚さに関して補正した。本発明の代表的な化合物の浮腫阻害パーセントを示す結果を表３に示す。Ｇｏｒｄｏｎら、“Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−Ｓ−ｆａｒｎｅｓｙｌ−Ｌ−ｃｙｓｔｅｉｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｍｏｕｓｅ  Ｓｋｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｎｌｉｋｅ  Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，ｉｔｓ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ａｒｅ  Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｉｔｅ”，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．，Ｖｏｌ．１２８  ｐｐ．６４３−６５４（２００８）に記載されているように、ＥＤ５０値を計算した。
【０３４６】
（ｂ）プロトコル−紅斑阻害
皮膚炎症の別の十分に立証されたバイオマーカーは、紅斑と呼ばれる皮膚発赤であり、これは種々の化学的および環境的傷害に応答した毛細血管うっ血および拡張によって引き起こされる（Ｄｅｎｉｇ，Ｎ．Ｉ．ら、Ｉｒｒｉｔａｎｔ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｃｌｕｅｓ  ｔｏ  Ｃａｕｓｅｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｐｏｓｔｇｒａｄ  Ｍｅｄ．，Ｍａｙ（１９９８）；１０３（５）：１９９−２００，２０７−８，２１２−３）。Ｓ−イソプレニルおよびＳ−ファルネシルシステイン化合物による紅斑阻害を測定するプロトコルは、コニカミノルタ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｏｎｉｃａｍｉｎｏｌｔａ．ｃｏｍ／ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｃｏｌｏｒ／ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｅｒｓ／ｃｒ４００−４１０／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）によるＣＲ−４００クロマメータを利用して、組織内で開発した。本機器を使用して、上の浮腫阻害の節で記載したようなＴＰＡ／化合物処置の２４時間後に採取した６ｍｍ生検パンチからΔａ＊発赤値を測定した。紅斑の阻害パーセントは、化合物処置した耳の平均Δａ＊発赤値を求めて、これをＴＰＡのみを投与した耳１２個の平均Δａ＊値で割り、この値を１００％から引くことによって決定した。これらの値をＴＰＡ処置していない同腹子対照マウスの耳のΔａ＊に対して補正した。本発明の代表的な化合物の紅斑の阻害パーセントを表す結果を表３に示す。Ｇｏｒｄｏｎら、“Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−Ｓ−ｆａｒｎｅｓｙｌ−Ｌ−ｃｙｓｔｅｉｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｍｏｕｓｅ  Ｓｋｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｎｌｉｋｅ  Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，ｉｔｓ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ａｒｅ  Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｉｔｅ”，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．，Ｖｏｌ．１２８  ｐｐ．６４３−６５４（２００８）。
【０３４７】
（ｃ）プロトコル−ＭＰＯ阻害
Ｓ−イソプレニルおよびＳ−ファルネシルシステイン化合物による皮膚好中球浸潤の阻害をアッセイするために、標準方法を使用した（Ｂｒａｄｌｅｙら、１９８２，上掲；Ｙｏｕｎｇら、１９８３，上掲；Ｄｅ  Ｙｏｕｎｇら、“Ｅｄｅｍａ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｒｂｏｌ  Ｅｓｔｅｒ−ｔｒｅａｔｅｄ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅａｒ  ａｒｅ  Ｔｅｍｐｏｒａｌｌｙ  Ｓｅｐａｒａｔｅ  ａｎｄ  ｃａｎ  ｂｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ”，Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ，２６（３−４）：３３５−４１（Ｍａｒ  １９８９）；およびＲａｏら（１９９３）Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ（ＡＡ）−  ａｎｄ  Ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ  Ａｃｅｔａｔｅ（ＴＰＡ）−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｅｒｍａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  １７：７２３−４１を参照）。簡潔には、発明者は、両方の化合物で処置した耳から、ならびにＴＰＡ処置群および非処置対照群からも採取した６ｍｍ生検パンチをホモジナイズした。発明者は、分光光度法で測定した比色反応によって、ＭＰＯのレベルを定量した。各Ｓ−イソプレニルおよびＳ−ファルネシルシステイン化合物による好中球浸潤の阻害パーセントは、これらの化合物の存在下および非存在下での平均ＭＰＯレベルを比較することによって決定した。ＭＰＯの阻害パーセントの計算は、浮腫阻害パーセントを計算するために記載した計算と同様に決定した、浮腫阻害プロトコル、上掲を参照。本発明の代表的な化合物のＭＰＯ阻害パーセントを表す結果を表３に示す。Ｇｏｒｄｏｎら、“Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−Ｓ−ｆａｒｎｅｓｙｌ−Ｌ−ｃｙｓｔｅｉｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｍｏｕｓｅ  Ｓｋｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｎｌｉｋｅ  Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，ｉｔｓ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ａｒｅ  Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｉｔｅ”，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．，Ｖｏｌ．１２８  ｐｐ．６４３−６５４（２００８）。
【０３４８】
均等物
本発明は本明細書で特定の実施形態に関して説明されてきたが、これらの実施形態は本発明の原理および用途を例示しているだけであり、他の実施形態は同じ結果を達成し得ることが理解されるべきであることを、当業者は、日常的な実験のみを使用して、認識する、または確認できるだろう。したがって、例証的な実施形態に対して多くの修正が行われ得ることと、添付請求項によって定義されるように本発明の精神および範囲を逸脱することなく、他の機構が考案され得ることとが理解されるべきである。先行する実施例は、一般的または具体的に記載された使用した反応物質および／または操作条件を取り換えることによって、同様の成功を伴って再現され得る。
【０３４９】
請求項において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対に指摘されていない限り、またはそうでなければ文脈から明らかでない限り、１または１を超えることを意味し得る。群の１以上のメンバー間に「または（ｏｒ）」を含む請求項または説明は、反対に指摘されていない限り、またはそうでなければ文脈から明らかでない限り、１つの、１つを超える、またはすべての群のメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在する、利用される、またはそうでなければ関連する場合に満足されると見なされる。本発明は、正確に群の１つのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在する、利用される、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。本発明は、１つを超える、またはすべての群のメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在する、利用される、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。さらに、本発明が記載した請求項の１つ以上からの制限、要素、節、説明的用語などが別の請求項に取り入れられる、すべての変形、組合せ、および置換を含むことが理解されるべきである。たとえば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属するその他の請求項に見出される１つ以上の制限を含むように修正することができる。
【０３５０】
たとえば、マーカッシュ群形式において要素がリストとして示されている場合、要素の各下位群も開示され、任意の要素を群から除去できることが理解されるべきである。一般に、本発明、または本発明の態様が特定の要素、特徴などを含むと言われる場合、本発明のある実施形態または本発明の態様は、このような要素、特徴などから成る、または本質的に成ることが理解されるべきである。簡便にするために、これらの実施形態は本明細書でこの通りの言葉で詳細に示されていない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、オープンであることが意図され、さらなる要素またはステップの包含を許容することに注意する。
【０３５１】
範囲が与えられている場合、端点が含まれる。さらに、別途指摘しない限り、またはそうでなければ文脈および当業者の知識から明らかでない限り、範囲として表わされる値は、文脈が別途明確に規定していない限り、その範囲の下限値の単位の１０分の１まで、本発明の種々の実施形態において記載される範囲内の任意の特定の値または下位範囲を取れることが理解されるべきである。
【０３５２】
その上、従来技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は請求項の任意の１項以上から明示的に排除され得ることが理解されるべきである。このような実施形態は当業者に公知であると見なされるため、これらは本明細書で排除が明示的に示されていない場合でも、排除され得る。本発明の組成物の任意の特定の実施形態（たとえば、任意の標的部分、任意の疾患、障害、および／または状態、任意の連結剤、任意の投与方法、任意の治療用途など）は、従来技術の存在に関連するか否かに関わらず、いかなる理由でも任意の１項以上の請求項から排除することができる。
【０３５３】
上記および本明細書を通じて議論した刊行物は、本願の出願日以前のその開示のためにのみ提供される。本明細書のいずれも、従来の開示のために、本発明者にこのような開示に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。
【国際調査報告】
2011514332.tif 000204