(57)【要約】式（Ａ）［式中、環Ａは、芳香環又は芳香族複素環であり；Ｒ１は、独立に、ハロゲン、シアノなどであり；Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のそれぞれは、ＣＲ２又は窒素であり；Ｒ２は、独立に水素などであり；ｎは、０、１、２、３又は４であり；−Ｄ−Ｙは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＨなどであり；そしてＧは、置換アミノ、置換複素環基などである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、ＢＫチャネルの開口活性を有する。
2011517658.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１５０】
2011517658.tif 000331
［式中、環Ａは、芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルカノイル、場合によりアルキルで置換されているアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のそれぞれは、独立にＣＲ２又は窒素であるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち少なくとも１個は、窒素であり；
Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；
Ｙは、カルボキシ、テトラゾリル又はアルコキシカルボニルであり；
Ｄは、下記式：
【化１５１】
2011517658.tif 000332
で示される基であり；
Ｒ３は、水素又はアルキル（場合により、アルコキシ及びヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、独立に、水素、又はアルキルであるか、あるいは
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの２個は、これらが結合している原子と一緒になって、場合により１個以上のアルキルで置換されている炭素環又は場合により１個以上のアルキルで置換されている複素環を形成してもよく；
Ｇは、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１４、場合により１個以上のＲ１５で置換されているフェニル、又は下記式：
【化１５２】
2011517658.tif 000333
で示される基であり；
Ｒ１０は、アルキル（場合により、アルコキシ、ヒドロキシ、及び下記式：
【化１５３】
2011517658.tif 000334
で示される基から独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）、又は場合により１個以上のＲ１２で置換されているシクロアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、又はアルキル（場合により、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ１２は、独立に、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルカノイル、場合によりアルキルで置換されているアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３は、独立に、ヒドロキシ、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、アルキルスルホニル、オキソ、ハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニル、又はアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、及び場合で置換されているアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ１４は、アルキル（下記式：
【化１５４】
2011517658.tif 000335
で示される基で置換されている）又は下記式：
【化１５５】
2011517658.tif 000336
で示される基であり；
環Ｂ１は、炭素環、複素環、芳香環又は芳香族複素環であり；
環Ｂ２は、含窒素複素環であり；
環Ｂ５は、炭素環、複素環、芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ１５は、独立に、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルカノイル、場合によりアルキルで置換されているアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ１６は、独立に、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルカノイル、場合によりアルキルで置換されているアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；そして
ｒは、０、１、２又は３である（ただし、
Ｄが、下記式：
【化１５６】
2011517658.tif 000337
で示される基であるとき、Ｇは、下記式：
【化１５７】
2011517658.tif 000338
（式中、Ｒ１３ａは、アリール又はヘテロアリールである）で示される基ではなく、
Ｇが、場合により１個以上のＲ１５で置換されているフェニルであるとき、環Ａは、芳香環であり、そして
Ｇが、場合により１個のＲ１５で置換されているフェニルであるとき、Ｄは、下記式：
【化１５８】
2011517658.tif 000339
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａのうちの２個は、これらが結合している原子と一緒になって、場合により１個以上のアルキルで置換されている炭素環又は場合により１個以上のアルキルで置換されている複素環を形成する）で示される基である）］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
下記式：
【化１５９】
2011517658.tif 000340
で示される基が、Ｒ２で置換されているピリミジンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ２が、水素である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
環Ａが、ベンゼンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ１が、独立に、ハロゲン、アルコキシ、又は場合により１〜３個のハロゲンで置換されているアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｄが、下記式：
【化１６０】
2011517658.tif 000341
で示される基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している原子と一緒になって、場合により１個以上のアルキルで置換されている炭素環を形成する、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している原子と一緒になって、場合により１個以上のアルキルで置換されているシクロプロパン環を形成する、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
式（Ａ）：
【化１６１】
2011517658.tif 000342
［式中、環Ａは、芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルカノイル、場合によりアルキルで置換されているアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のそれぞれは、独立にＣＲ２又は窒素であるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち少なくとも１個は、窒素であり；
Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；
Ｙは、カルボキシ、テトラゾリル又はアルコキシカルボニルであり；
Ｄは、下記式：
【化１６２】
2011517658.tif 000343
で示される基であり；
Ｒ３は、水素又はアルキル（場合により、アルコキシ及びヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、独立に、水素、又はアルキルであるか、あるいは
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの２個は、これらが結合している原子と一緒になって、場合により１個以上のアルキルで置換されている炭素環又は場合により１個以上のアルキルで置換されている複素環を形成してもよく；
Ｇは、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１４、場合により１個以上のＲ１５で置換されているフェニル、又は下記式：
【化１６３】
2011517658.tif 000344
で示される基であり；
Ｒ１０は、アルキル（場合により、アルコキシ、ヒドロキシ、及び下記式：
【化１６４】
2011517658.tif 000345
で示される基から独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）、又は場合により１個以上のＲ１２で置換されているシクロアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、又はアルキル（場合により、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ１２は、独立に、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルカノイル、場合によりアルキルで置換されているアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３は、独立に、ヒドロキシ、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、アルキルスルホニル、オキソ、ハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニル、又はアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、及び場合で置換されているアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ１４は、アルキル（下記式：
【化１６５】
2011517658.tif 000346
で示される基で置換されている）又は下記式：
【化１６６】
2011517658.tif 000347
で示される基であり；
環Ｂ１は、炭素環、複素環、芳香環又は芳香族複素環であり；
環Ｂ２は、含窒素複素環であり；
環Ｂ５は、炭素環、複素環、芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ１５は、独立に、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルカノイル、場合によりアルキルで置換されているアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ１６は、独立に、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルカノイル、場合によりアルキルで置換されているアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；そして
ｒは、０、１、２又は３である］で示される化合物、若しくは請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を活性成分として含む、高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【請求項１０】
ＢＫチャネルの開口に応答性の障害又は疾患の予防及び／又は治療の方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頻尿、尿失禁、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脳梗塞、クモ膜下出血、過活動膀胱などのような疾患の治療に有用な、新しい化合物及びこの化合物を含む高コンダクタンス型カルシウム感受性カリウムチャネル開口薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
カリウムは、最も豊富な細胞内陽イオンであり、生理的ホメオスタシスを維持するのに非常に重要である。カリウムチャネルは、ほとんど全ての脊椎動物の細胞中に存在し、このチャネルへのカリウム流入は、過分極した静止膜電位の維持に必須である。
【０００３】
高コンダクタンス型カルシウム感受性カリウムチャネル（ＢＫチャネル又はｍａｘｉ−Ｋチャネルともいう）は、特に神経細胞や平滑筋細胞中に発現している。細胞内カルシウム濃度の上昇と膜脱分極との両方が、ｍａｘｉ−Ｋチャネルを活性化しうるため、ｍａｘｉ−Ｋチャネルは電圧依存性カルシウム流入を調節するのに重要な役割を果たしていると考えられてきた。細胞内カルシウム濃度の上昇は、神経伝達物質の放出、平滑筋の収縮、細胞増殖及び細胞死などのような多くのプロセスを媒介している。事実、ｍａｘｉ−Ｋチャネルの開口は、強い膜過分極を引き起こし、こうしてこれらのカルシウム誘導性反応を阻害する。したがって、ｍａｘｉ−Ｋチャネルを開口する活性を有する物質は、種々の脱分極に媒介される生理的反応を阻害することにより、脳梗塞、クモ膜下出血、頻尿、尿失禁などのような疾患の治療に有用である。
【０００４】
ＢＫチャネルを開口する医薬は、モルモットの気道標本の電気的に誘発された収縮を阻害する活性を有するという報告がある（非特許文献１）。したがって、これは、例えば、喘息、ＣＯＰＤなどの治療に有効である。また、ＢＫチャネルを開口する医薬は、勃起不全などのような性機能障害の治療用薬剤となりうることが示唆されている（特許文献１）。
【０００５】
高コンダクタンス型カルシウム感受性カリウムチャネル開口薬については、種々の報告がある。例えば、ピロール誘導体（特許文献２）、フラン誘導体（特許文献３）、窒素原子がフェニル又はベンジルで置換されている含窒素５員環誘導体（特許文献４）、ジフェニルトリアゾール誘導体（非特許文献２）、Celecoxib誘導体など（特許文献５）、ジフェニル複素環化合物（特許文献６）、含窒素５員複素環化合物（特許文献７）、イミダゾール化合物（特許文献８）、チアゾール化合物（特許文献９）などである。
【０００６】
シクロオキシゲナーゼインヒビターを投与することを含む、哺乳動物の下部尿路の神経筋機能障害を治療する方法についての報告（特許文献１０）、及びシクロオキシゲナーゼインヒビターとして知られているニフルム酸（Niflumic acid）を投与することを含む、頻尿を治療する方法についての報告（非特許文献３）がある。しかし、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２として知られているシクロオキシゲナーゼを阻害することにより引き起こされる、副作用についての種々の報告もまた存在する。非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）（この主要な薬理作用は、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方の阻害である）の投与に伴う主要な副作用は、胃腸の不調と傷害である。これらの作用は、主としてＣＯＸ−１経路を介して産生される防御性プロスタグランジンの阻害によるものと、一般には理解されている。ＣＯＸ−２インヒビターに伴う副作用については、心血管イベントの発生率の上昇が報告されている（非特許文献４〜６など）。
【０００７】
ピリミジン、ピリジン及びトリアジン誘導体に関しては種々の報告がある。例えば、ピリミジン誘導体（特許文献１１、１２及び１３）、トリアジン（非特許文献７）などがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO 00/34244
【特許文献２】WO 96/40634
【特許文献３】JP 2000-351773
【特許文献４】WO 98/04135
【特許文献５】EP 1400243
【特許文献６】JP 2000-516925
【特許文献７】WO 02/83111
【特許文献８】WO 2006/030977
【特許文献９】WO 2007/51133
【特許文献１０】US 6440963
【特許文献１１】WO 2006/034473
【特許文献１２】WO 2004/011442
【特許文献１３】WO 2006/084017
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】J. Pharmacol. Exp. Ther., (1998) 286: 952-958
【非特許文献２】J. Med. Chem., Vol. 45, p.2942-2952 (2002)
【非特許文献３】Therapy, 1970, XXV, 1051
【非特許文献４】N. Engl. J. Med., 352, 1071 (2005)
【非特許文献５】N. Engl. J. Med., 352, 1081 (2005)
【非特許文献６】N. Engl. J. Med., 352, 1092 (2005)
【非特許文献７】Zhurnal Obshchei Khimii (1972), 42(10), 2280
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口活性を有し、かつ頻尿、尿失禁、喘息、ＣＯＰＤ、脳梗塞、クモ膜下出血、過活動膀胱などのような疾患の治療に有用な化合物であって、ＣＯＸ類の阻害により引き起こされる副作用を包含する副作用がほとんど又は全く無い化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記問題を解決するために鋭意研究し、その結果、以下に示される式の化合物が、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口活性を有することを見い出し、こうして本発明を完成した。
【００１２】
即ち、本発明は以下のとおり説明される。
【００１３】
（１）  式（Ａ）：
【化１】
2011517658.tif 000003
［式中、環Ａは、芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルカノイル、場合によりアルキルで置換されているアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のそれぞれは、独立にＣＲ２又は窒素であるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち少なくとも１個は、窒素であり；
Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；
Ｙは、カルボキシ、テトラゾリル又はアルコキシカルボニルであり；
Ｄは、下記式：
【化２】
2011517658.tif 000004
で示される基であり；
Ｒ３は、水素又はアルキル（場合により、アルコキシ及びヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、独立に、水素又はアルキルであるか、あるいは
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの２個は、これらが結合している原子と一緒になって、場合により１個以上のアルキルで置換されている炭素環又は場合により１個以上のアルキルで置換されている複素環を形成してもよく；
Ｇは、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１４、場合により１個以上のＲ１５で置換されているフェニル、又は下記式：
【化３】
2011517658.tif 000005
で示される基であり；
Ｒ１０は、アルキル（場合により、アルコキシ、ヒドロキシ、及び下記式：
【化４】
2011517658.tif 000006
で示される基から選択される１個以上の置換基で置換されている）、又は場合により１個以上のＲ１２で置換されているシクロアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、又はアルキル（場合により、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ１２は、独立に、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルカノイル、場合によりアルキルで置換されているアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３は、独立に、ヒドロキシ、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、アルキルスルホニル、オキソ、ハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニル、又はアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、及び場合により置換されているアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ１４は、アルキル（下記式：
【化５】
2011517658.tif 000007
で示される基で置換されている）又は下記式：
【化６】
2011517658.tif 000008
で示される基であり；
環Ｂ１は、炭素環、複素環、芳香環又は芳香族複素環であり；
環Ｂ２は、含窒素複素環であり；
環Ｂ５は、炭素環、複素環、芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ１５は、独立に、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルカノイル、場合によりアルキルで置換されているアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ１６は、独立に、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルカノイル、場合によりアルキルで置換されているアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；そして
ｒは、０、１、２又は３である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【００１４】
（２）  下記式：
【化７】
2011517658.tif 000009
で示される基が、Ｒ２で置換されているピリミジン、又はトリアジンである、（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００１５】
（３）  下記式：
【化８】
2011517658.tif 000010
で示される基が、Ｒ２で置換されているピリミジンである、（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００１６】
（４）  下記式：
【化９】
2011517658.tif 000011
で示される基が、
【化１０】
2011517658.tif 000012
である、（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００１７】
（５）  下記式：
【化１１】
2011517658.tif 000013
で示される基が、
【化１２】
2011517658.tif 000014
である、（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００１８】
（６）  Ｒ２が、水素である、（１）〜（５）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００１９】
（７）  環Ａが、芳香環である、（１）〜（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００２０】
（８）  環Ａが、ベンゼンである、（１）〜（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００２１】
（９）  環Ａが、芳香族複素環である、（１）〜（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００２２】
（１０）  環Ａが、チオフェンである、（１）〜（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００２３】
（１１）  Ｒ１が、独立に、ハロゲン、アルコキシ、又は場合により１〜３個のハロゲンで置換されているアルキルである、（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００２４】
（１２）  Ｒ１が、独立に、ハロゲン、又は場合により１〜３個のハロゲンで置換されているアルキルである、（１）〜（１１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００２５】
（１３）  ｎが、１又は２である、（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００２６】
（１４）  Ｙが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルである、（１）〜（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００２７】
（１５）  Ｇが、下記式：
【化１３】
2011517658.tif 000015
で示される基である、（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００２８】
（１６）  Ｇが、−ＮＲ１０Ｒ１１である、（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００２９】
（１７）  Ｇが、場合により１個以上のＲ１５で置換されているフェニルである、（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００３０】
（１８）  環Ｂ１が、ベンゼン又は単環式芳香族複素環である、（１６）に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００３１】
（１９）  環Ｂ２が、単環式含窒素複素環である、（１５）に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００３２】
（２０）  Ｒ１０が、場合により１個以上の下記式：
【化１４】
2011517658.tif 000016
で示される基で置換されているアルキルである、（１６）若しくは（１８）に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００３３】
（２１）  Ｒ１０が、下記式：
【化１５】
2011517658.tif 000017
で示される基で置換されているアルキルである、（１６）若しくは（１８）に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００３４】
（２２）  Ｒ１０が、場合により１個以上のＲ１２で置換されているシクロアルキルである、（１６）若しくは（１８）に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００３５】
（２３）  Ｄが、下記式：
【化１６】
2011517658.tif 000018
で示される基である、（１）〜（２２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００３６】
（２４）  Ｄが、下記式：
【化１７】
2011517658.tif 000019
で示される基である、（１）〜（２２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００３７】
（２５）  Ｄが、下記式：
【化１８】
2011517658.tif 000020
で示される基である、（１）〜（２２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００３８】
（２６）  Ｄが、下記式：
【化１９】
2011517658.tif 000021
で示される基である、（１）〜（２２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００３９】
（２７）  Ｒ３が、水素又は場合によりヘテロアリールで置換されているアルキルである、（２５）若しくは（２６）に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００４０】
（２８）  Ｒ４が、エチルであり、そしてＲ５が、エチルである、（２３）〜（２７）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００４１】
（２９）  Ｒ４が、メチルであり、そしてＲ５が、メチルである、（２３）〜（２７）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００４２】
（３０）  Ｒ４が、水素であり、そしてＲ５が、水素である、（２３）〜（２７）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００４３】
（３１）  Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している原子と一緒になって、場合により１個以上のアルキルで置換されている複素環を形成する、（２５）若しくは（２６）に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００４４】
（３２）  Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している原子と一緒になって、場合により１個以上のアルキルで置換されている複素環を形成する、（１）〜（２７）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００４５】
（３３）  Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している原子と一緒になって、場合により１個以上のアルキルで置換されている炭素環を形成する、（１）〜（２７）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００４６】
（３４）  Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している原子と一緒になって、場合により１個以上のアルキルで置換されているシクロプロパン環を形成する、（３３）に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００４７】
（３５）  Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している原子と一緒になって、場合により１個以上のアルキルで置換されているシクロペンタン環を形成する、（３３）に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００４８】
（３６）  Ｄが、下記式：
【化２０】
2011517658.tif 000022
で示される基であるとき、Ｇが、下記式：
【化２１】
2011517658.tif 000023
［式中、Ｒ１３ａは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールである］で示される基ではない、（１）〜（３５）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００４９】
（３７）  Ｇが、フェニル又は１個以上のＲ１５で置換されているフェニルであるとき、環Ａが、芳香環である、（１）〜（３６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００５０】
（３８）  Ｇが、フェニル又は１個のＲ１５で置換されているフェニルであるとき、Ｄが、下記式：
【化２２】
2011517658.tif 000024
［式中、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａのうちの２個は、これらが結合している原子と一緒になって、場合により１個以上のアルキルで置換されている炭素環又は場合により１個以上のアルキルで置換されている複素環を形成する］で示される基である、（１）〜（３７）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００５１】
（３９）  Ｇが、−ＯＲ１４である、（１）〜（３８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００５２】
（４０）  治療において使用するための、（１）〜（３９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００５３】
（４１）  ＢＫチャネルの開口に応答性の障害又は疾患の予防及び／又は治療のための、（１）〜（４０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【００５４】
（４２）  ＢＫチャネルの開口に応答性の障害又は疾患の予防及び／又は治療のための方法であって、有効量の（１）〜（３９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【００５５】
（４３）  （１）〜（３９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００５６】
（４４）  （１）〜（３９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
以降、本明細書におけるそれぞれの記号で示される各基を説明する。
【００５８】
「アルキル」としては、直鎖又は分岐のＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、ヘキシルなどが例示される。
【００５９】
「アルコキシ」としては、直鎖又は分岐のＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが例示される。
【００６０】
「アルカノイル」としては、直鎖又は分岐のＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルカノイル、より具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが例示される。
【００６１】
「芳香環」としては、単環式、二環式又は三環式の６〜１４員、好ましくは６〜１０員の芳香環、より具体的には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンなど、特に好ましくは、ベンゼン及びナフタレンが例示される。
【００６２】
「アリール」としては、単環式、二環式又は三環式の６〜１４員、好ましくは６〜１０員のアリール、より具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリルなど、特に好ましくは、フェニル及びナフチルが例示される。
【００６３】
「炭素環」としては、部分的又は全体的に飽和している単環式又は二環式の３〜１４員炭素環が例示され、そしてより好ましくは単環式炭素環が例示される。
【００６４】
単環式炭素環としては、好ましくは部分的又は全体的に飽和している３〜８員炭素環基が例示され、そしてより好ましくは、シクロアルカン及びシクロアルケンなどが例示され、そして更に好ましくはシクロアルカンが例示される。
【００６５】
「シクロアルカン」としては、３〜８員シクロアルカン、好ましくは３〜６員シクロアルカン、より具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなど、好ましくは、シクロプロパン、及びシクロペンタンが例示される。
【００６６】
「シクロアルケン」としては、４〜８員シクロアルケン、好ましくは５〜７員シクロアルケン、より具体的には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンなど、好ましくは、シクロプロペン、及びシクロペンテンが例示される。
【００６７】
二環式炭素環としては、好ましくは部分的又は全体的に飽和している７〜１４員炭素環基が例示され、そしてより好ましくは、芳香環又は単環式炭素環に縮合したシクロアルカン、及び芳香環又は単環式炭素環に縮合したシクロアルケンなどが例示される。
【００６８】
「シクロアルキル」としては、Ｃ３−８、好ましくはＣ３−６シクロアルキル、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが例示される。
【００６９】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が例示される。
【００７０】
「複素環」としては、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、部分的又は全体的に飽和している単環式又は二環式の４〜１０員複素環が例示される。この部分的又は全体的に飽和していてもよい単環式又は二環式複素環基は、オキソで置換されていてもよい。
【００７１】
単環式複素環としては、好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、部分的又は全体的に飽和している４〜７員複素環基が例示され、そして具体的にはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、ホモチオモルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、オキサゾリジンなどが例示される。
【００７２】
二環式複素環としては、上記の同一であるか若しくは異なる単環式複素環のうちの２個が縮合している二環式複素環基、又は上記単環式複素環基とベンゼン環若しくは芳香族複素環とが縮合している二環式複素環が例示され、そして具体的にはジヒドロインドール、テトラヒドロキノリンなどが例示される。
【００７３】
「芳香族複素環」としては、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、単環式又は二環式の５〜１０員芳香族複素環が例示される。好ましくは５〜１０員芳香族複素環、より具体的には、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラジン、テトラゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾールなどが例示される。
【００７４】
「ヘテロアリール」としては、単環式、二環式又は三環式の５〜１４員ヘテロアリール、好ましくは５〜１０員ヘテロアリール、より具体的には、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルなどが例示される。
【００７５】
「含窒素複素環」としては、１〜４個の窒素と、酸素及び硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子とを含有する、部分的又は全体的に飽和している単環式又は二環式の４〜１０員複素環が例示される。
【００７６】
Ａ）  下記式：
【化２３】
2011517658.tif 000025
で示される基
【００７７】
環Ａの好ましい「芳香族複素環」としては、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、フラン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ピリジンなど、より好ましくは、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、及びベンゾチオフェン、更に好ましくはチオフェンが例示される。
【００７８】
好ましい環Ａとしては、芳香環、並びに硫黄原子及び酸素原子から選択される１個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環が例示され、そしてより好ましい環Ａは、ベンゼン、及びチオフェンである。
【００７９】
Ｒ１の「アルコキシ（ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）」としては、アルコキシ−Ｃ２−６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルコキシ及びトリハロアルコキシ、より好ましくは、２−アルコキシエトキシ、３−アルコキシプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、及びトリフルオロメトキシが例示される。
【００８０】
Ｒ１の「アルキル（ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）」としては、アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル及びトリハロアルキル、より好ましくは、アルコキシメチル、２−アルコキシエチル、３−アルコキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、及びトリフルオロメチルが例示される。
【００８１】
Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン、シアノ、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり、そしてより好ましくは、ハロゲン、アルコキシ、場合により３個のハロゲンで置換されているアルキルであり、そして更に好ましくはハロゲンである。
【００８２】
下記式：
【化２４】
2011517658.tif 000026
で示される好ましい基としては、１個又は２個のハロゲンで置換されているベンゼン、及び１個又は２個のハロゲンで置換されているチオフェンが例示される。
【００８３】
下記式：
【化２５】
2011517658.tif 000027
で示される他の好ましい基としては、下記式：
【化２６】
2011517658.tif 000028
で示される基が例示されれ、そして更に好ましくは下記式：
【化２７】
2011517658.tif 000029
で示される基が例示される。
【００８４】
下記式：
【化２８】
2011517658.tif 000030
で示される他の好ましい基としては、下記式：
【化２９】
2011517658.tif 000031
［式中、Ｒ１ａは、Ｒ１である］で示される基が例示される。
【００８５】
好ましいＲ１ａとしては、ハロゲン原子、アルコキシ（場合により、ハロゲン及びアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン及びアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）が例示され、そして具体的には、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル、メトキシ、及びエトキシが例示される。
【００８６】
Ｇが、場合により１個以上のＲ１５で置換されているフェニルであるとき、環Ａの好ましい「芳香族複素環」は、単環式芳香族複素環であり、そして具体的には、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、及びピラゾール、そしてより好ましくは、ピリジン、チオフェン、チアゾール、及びピラゾールが例示される。
【００８７】
Ｂ）  下記式：
【化３０】
2011517658.tif 000032
で示される基
【００８８】
以下のとおり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の組合せには７つのパターンが存在する：
（１）Ｘ１が窒素であり、Ｘ２が窒素であり、そしてＸ３が窒素である、
（２）Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２が窒素であり、そしてＸ３が窒素である、
（３）Ｘ１が窒素であり、Ｘ２がＣＲ２であり、そしてＸ３が窒素である、
（４）Ｘ１が窒素であり、Ｘ２が窒素であり、そしてＸ３がＣＲ２である、
（５）Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＣＲ２であり、そしてＸ３が窒素である、
（６）Ｘ１が窒素であり、Ｘ２がＣＲ２であり、そしてＸ３がＣＲ２である、及び
（７）Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２が窒素であり、そしてＸ３がＣＲ２である。
【００８９】
Ｒ２の「アルキル（アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）」としては、アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル及びトリハロアルキル、より好ましくは、アルコキシメチル、２−アルコキシエチル、３−アルコキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピルが例示される。
【００９０】
Ｒ２は、好ましくは、水素、アルコキシ、及びアルキルであり、そしてより好ましくは水素である。
【００９１】
Ｃ）  −Ｄ−Ｙ
Ｒ３の「ヘテロアリールで置換されているアルキル」の「ヘテロアリール」としては、単環式ヘテロアリール、より好ましくはピリジンが例示される。
【００９２】
Ｒ４及びＲ５は、好ましくは同一である。
【００９３】
Ｒ６及びＲ７は、好ましくは同一である。
【００９４】
Ｒ８及びＲ９は、好ましくは同一である。
【００９５】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のそれぞれの「アルキル」としては、好ましくはＣ１−３アルキル、より好ましくは、メチル及びエチルが例示される。
【００９６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの２個が、これらが結合している原子と一緒になって形成する、場合により１個以上のアルキルで置換されている複素環としては、下記式（ａ）〜（ｄ）、より好ましくは式（ａ）〜（ｃ）：
【化３１】
2011517658.tif 000033
［式中、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、及びＲ７ａのそれぞれは、独立に水素又はアルキルであり、環Ｂ３は、複素環であり、Ｑは、−Ｏ−、−ＣＲ８Ｒ９−又は−ＮＲ３−であり、ＲＸは、独立にアルキルであり、そしてｑは、０、１、２又は３であり、そして他の記号は、上で定義したとおりである］が例示される。
【００９７】
好ましいＲ３は、アルキル（場合により、アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）である。
【００９８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、好ましくはアルキルである。
【００９９】
式（ａ）の好ましい環Ｂ３としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、及びチオモルホリン、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンが例示される。
【０１００】
式（ｂ）の好ましい環Ｂ３としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、及びチオモルホリン、好ましくは、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンが例示される。
【０１０１】
式（ｃ）又は（ｄ）の好ましい環Ｂ３としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、及びピペリジンが例示される。
【０１０２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの２個が、これらが結合している原子と一緒になって形成してもよい、場合により１個以上のアルキルで置換されている炭素環としては、下記式（ｅ）及び（ｆ）、より好ましくは式（ｅ）：
【化３２】
2011517658.tif 000034
［式中、環Ｂ４は、シクロアルカンであり、そして他の記号は、上で定義したとおりである］が例示される。
【０１０３】
好ましい環Ｂ４としては、３〜６員シクロアルカン、そしてより好ましくは、シクロプロパン及びシクロペンタン、更に好ましくはシクロプロパンが例示される。
【０１０４】
好ましい−Ｄ−Ｙとしては、下記式：
【化３３】
2011517658.tif 000035
が例示される。
【０１０５】
Ｄ）  −Ｇ
Ｄ１）  −ＮＲ１０Ｒ１１
Ｒ１０としては、好ましくは、アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、及び下記式：
【化３４】
2011517658.tif 000036
で示される基で置換されているＣ１−６−アルキルが例示される。
【０１０６】
Ｒ１０のアルコキシ−Ｃ２−６−アルキルとしては、２−アルコキシエチル、及び３−アルコキシプロピルが例示される。
【０１０７】
環Ｂ１の「芳香環」は、好ましくはベンゼンである。
【０１０８】
環Ｂ１の「芳香族複素環」は、好ましくはピリジンである。
【０１０９】
Ｂ１の「炭素環」は、好ましくは芳香環に縮合していてもよいシクロアルカンである。
【０１１０】
Ｒ１２の「アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）」としては、非置換アルコキシ、アルコキシ−Ｃ２−６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルコキシ及びトリハロアルコキシ、より好ましくは非置換アルコキシが例示される。
【０１１１】
Ｒ１２の「アルキル（ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）」としては、アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル及びトリハロアルキル、より好ましくは、アルコキシメチル、２−アルコキシエチル、３−アルコキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、及びトリフルオロメチルが例示される。
【０１１２】
Ｒ１２としては、好ましくは、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル（ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）が例示される。
【０１１３】
環Ｂ１としては、好ましくは、芳香環、芳香族複素環及び炭素環が例示される。
【０１１４】
好ましい下記式：
【化３５】
2011517658.tif 000037
で示される基で置換されているＣ１−６−アルキルとしては、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、及びピリジルアルキルが例示される。
【０１１５】
Ｒ１１の「アルキル（アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）」としては、好ましくは、アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、より好ましくは、２−アルコキシエチル、３−アルコキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピルが例示される。
【０１１６】
好ましい−ＮＲ１０Ｒ１１の１つは、１個又は２個のアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ及びアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基により独立に置換されている）で置換されているアミノである。
【０１１７】
好ましい−ＮＲ１０Ｒ１１の１つは、Ｒ１０が、下記式：
【化３６】
2011517658.tif 000038
で示される基で置換されているアルキルであり、そしてＲ１１が、水素である基である。
【０１１８】
Ｄ２）  下記式：
【化３７】
2011517658.tif 000039
で示される基
【０１１９】
環Ｂ２としては、好ましくは、１〜４個の窒素と酸素及び硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子とを含有する、部分的又は全体的に飽和している単環式４〜８員複素環又は二環式８〜１０員複素環が例示される。
【０１２０】
環Ｂ２の単環式複素環としては、好ましくは１個又は２個の窒素と酸素及び硫黄から選択される０個又は１個のヘテロ原子とを含有する、部分的又は全体的に飽和している４〜７員複素環基が例示され、そして具体的には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、ホモピペリジン、及びホモチオモルホリンが例示される。
【０１２１】
環Ｂ２の二環式複素環としては、好ましくは上記含窒素単環式複素環とベンゼン環又は芳香族複素環とが縮合している二環式複素環基が例示され、そして具体的には、ジヒドロインドール、テトラヒドロキノリン、及びテトラヒドロイソインドリンが例示される。
【０１２２】
環Ｂ２としては、好ましくは単環式複素環が例示され、そして具体的には、ピロリジン及びピペリジンが例示される。
【０１２３】
Ｒ１３の「アルコキシ（ハロゲン、シクロアルキル、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）」としては、アルコキシ−Ｃ２−６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルコキシ及びトリハロアルコキシ、より好ましくは、２−アルコキシエトキシ、３−アルコキシプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、及びトリフルオロメトキシが例示される。
【０１２４】
Ｒ１３の「アルキル（ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）」としては、アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル及びハロアルキル、より好ましくは、アルコキシメチル、２−アルコキシエチル、３−アルコキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピル、更に好ましくは、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、１−メチル−１−ヒドロキシ−１−エチル及びフルオロメチルが例示される。
【０１２５】
Ｒ１３の「ヘテロアリール」としては、ピリミジン及びピリジンが例示される。
【０１２６】
好ましいＲ１３としては、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、オキソ、ハロゲン、アリール、アルコキシカルボニル又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、より好ましくは、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、更に好ましくは、アルコキシアルキル及びアルコキシが例示される。
【０１２７】
下記式：
【化３８】
2011517658.tif 000040
で示される好ましい基の１つは、２位でアルキル（ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）で置換されているピロリジルであり、更に好ましくは２−メトキシメチルピロリジルである。
【０１２８】
下記式：
【化３９】
2011517658.tif 000041
で示される好ましい基の１つは、
【化４０】
2011517658.tif 000042
である。
【０１２９】
Ｄ３）  場合により１個以上のＲ１５で置換されているフェニル
Ｒ１５の「アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）」としては、非置換アルコキシ、アルコキシ−Ｃ２−６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルコキシ及びトリハロアルコキシ、より好ましくは非置換アルコキシが例示される。
【０１３０】
Ｒ１５の「アルキル（ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）」としては、アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル及びトリハロアルキル、より好ましくは、アルコキシメチル、２−アルコキシエチル、３−アルコキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、及びトリフルオロメチルが例示される。
【０１３１】
Ｒ１５は、好ましくは、ハロゲン、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり、より好ましくは、ハロゲン及びアルコキシである。
【０１３２】
好ましい「場合により１個以上のＲ１５で置換されているフェニル」は、１個又は２個のＲ１５で置換されているフェニルであり、より好ましくは２個のＲ１５で置換されているフェニルであり、具体的には下記式：
【化４１】
2011517658.tif 000043
で示される基である。
【０１３３】
Ｄ４）  −ＯＲ１４
環Ｂ５は、炭素環、複素環、芳香環又は芳香族複素環である。
【０１３４】
好ましい環Ｂ５は、芳香環又は芳香族複素環である。
【０１３５】
環Ｂ５の好ましい芳香環としては、ベンゼンが例示される。
【０１３６】
環Ｂ５の好ましい芳香族複素環としては、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、キノリン及びイソキノリンが例示される。
【０１３７】
好ましいＲ１６としては、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルカノイル、場合によりアルキルで置換されているアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ（場合により、ハロゲン及びアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン及びアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）が例示される。
【０１３８】
Ｒ１６は、好ましくは、ハロゲン、アルコキシ（場合により、ハロゲン、アルコキシ及びシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又はアルキル（場合により、ハロゲン及びアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり、より好ましくは、ハロゲン、又はアルコキシである。
【０１３９】
Ｒ１４の「下記式：
【化４２】
2011517658.tif 000044
で示される基で置換されているアルキル」中の好ましいアルキルとしては、メチル及びエチルが例示される。
【０１４０】
本発明の式（Ａ）の化合物の薬学的に許容しうる塩の例としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩のような無機酸塩、及び酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシラート又はマレイン酸塩のような有機酸塩などが挙げられる。また、カルボキシのような酸性基を有する化合物の場合には、塩基（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩のような有機塩基塩；又はリシン塩のようなアミノ酸塩）との塩が挙げられる。
【０１４１】
式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、その分子内塩、及び水和物のような溶媒和物のいずれをも包含する。
【０１４２】
本発明の式（Ａ）の化合物には、不斉炭素に基づく光学異性体が存在してもよく、その異性体及びその混合物のいずれもが本発明に包含されてよい。更に、本発明の式（Ａ）の化合物が、二重結合又はシクロアルカンジイル部分を有する場合には、シス型及びトランス型が存在してもよく、そして本発明の式（Ａ）の化合物中のカルボニルなどのような不飽和結合に基づいて、互変異性体が存在してもよく、そしてこれらの異性体及びその混合物のどれもが、本発明の式（Ａ）の化合物に包含されてよい。
【０１４３】
本発明の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、遊離形で、又は薬学的に許容しうる塩の形で本医療用途に使用することができる。式（Ａ）の化合物の薬学的に許容しうる塩の例には、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩のような無機酸塩、及び酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシラート又はマレイン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。更に、カルボキシのような酸性基を有する化合物の場合には、塩基との塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩のような有機塩基塩；又はリシン塩のようなアミノ酸塩）を挙げることができる。
【０１４４】
本発明の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、その分子内塩、及び水和物のような溶媒和物を包含する。
【０１４５】
本発明の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、経口又は非経口投与することができ、そして薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と共に、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉剤、注射剤及び吸入剤のような一般的な製剤として使用することができる。
【０１４６】
経口投与製剤用の薬学的に許容しうる担体は、一般に使用される物質、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント及びポリビニルピロリドンなど）、賦形剤（乳糖、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カリウム、ソルビット及びグリシンなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール及びシリカなど）、崩壊剤（バレイショデンプンなど）及び保湿剤（無水ラウリル硫酸ナトリウムなど）を包含する。
【０１４７】
他方で、本発明の活性成分が非経口投与されるとき、これは、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液などを用いることにより注射若しくは点滴用の剤形に、又は坐剤に処方してもよい。
【０１４８】
本発明の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の用量は、投与経路、患者の年齢、体重、症状又は疾患の種類若しくは程度に応じて変化させることができ、一般には１日に約０．１〜５０mg/kg体重、特に好ましくは１日に約０．３〜３０mg/kg体重である。
【０１４９】
本発明の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口活性を有しており、かつ細胞の膜電位を過分極させるため、これは、例えば、高血圧、過敏性腸症候群、慢性心不全、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、クモ膜下出血、脳血管けいれん、脳低酸素症、末梢血管障害、不安、勃起不全、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、他の糖尿病合併症、尿石症とこれに伴う疼痛、頻尿、尿失禁、夜尿症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息若しくはＣＯＰＤに伴う咳、脳内出血、外傷性脳症、間質性膀胱炎、前立腺炎、前立腺炎に伴う疼痛、過活動膀胱などの予防、軽減、及び／又は治療用の薬剤として使用することができる。
【０１５０】
本発明の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の一部は、ＣＯＸ阻害活性が非常に弱いか又は全く無いため、この化合物は、副作用がほとんど又は全く無く、ＢＫチャネル開口に応答性の障害又は疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【０１５１】
式（Ａ）により表される本発明の化合物は、以下の方法により調製することができる。
【０１５２】
更には、特に断りない限り、本明細書において使用されるとき以下の略語は、それぞれ以下の意味である。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕ：第３級ブチル
Ａｃ：アセチル
【０１５３】
一般合成スキーム：
【化４３】
2011517658.tif 000045
［式中、Ｘは、塩素又は臭素原子であり、
ＰＧは、カルボキシの保護基であり、
Ｗは、下記式：
【化４４】
2011517658.tif 000046
で示される基であり、
Ｇ１は、−ＯＲ１４、−ＮＲ１０Ｒ１１、又は下記式：
【化４５】
2011517658.tif 000047
で示される基であり、そして
他の記号は、上で定義されたものと同じ意味を有する］。
【０１５４】
化合物（２）は、Tetrahedron Letters, 36, 8761 (1995)を参照して化合物（１）から合成することができる。化合物（２）を、アルカリ金属アルコキシドのような塩基の存在下でアルカノールのような溶媒中で溶媒の還流温度で１〜２４時間、化合物（３）と反応させることにより、化合物（４）が得られる。化合物（４）を、ＰＯＣｌ３などのようなハロゲン化剤と、室温〜還流温度で１〜２４時間反応させることにより、化合物（５）が得られる。化合物（５）を、水素化ナトリウムなどのような塩基の存在下でＴＨＦ、ＤＭＦなどのような非プロトン性溶媒中で−７８℃未満〜室温で１〜２４時間、化合物（８）と反応させることにより、化合物（６）が得られる。化合物（７）は、塩基の存在下で溶媒中で−７８℃未満〜溶媒の還流温度で１〜２４時間、化合物（６）を化合物（９）と反応させることにより合成できる。この溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない限り、厳密には限定されない。この塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属リン酸塩及びアルカリ金属フッ化物のような無機塩基、又はトリエチルアミンのような有機塩基が例示され、そしてこれらが適切に使用される。化合物（７）を、常法下で脱保護することにより、化合物（Ａ−１）が得られる。ＰＧとしては、メチル、エチル、及びｔ−ブチルなどのようなアルキル；メトキシメチル、２−トリメチルシリルエトキシメチル及びｐ−メトキシフェニルメチルなどのような置換メチル；２−ハロエチルなどのような２−置換エチル；アリル；並びにｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリルなどのようなトリアルキルシリル、好ましくは上述の化合物（６）が得られる条件のような塩基性条件下で脱離されない保護基が例示される。
【０１５５】
式（８−２）：
【化４６】
2011517658.tif 000048
で示される化合物は、化合物（８）の代替として本スキームに使用することができる。
【０１５６】
【化４７】
2011517658.tif 000049
［式中、記号は、上で定義されたものと同じ意味を有する］。
【０１５７】
化合物（１０）を、水素化ナトリウムなどのような塩基の存在下でＴＨＦ、ＤＭＦなどのような非プロトン性溶媒中で−７８℃未満〜室温で１〜２４時間、化合物（８）と反応させることにより、化合物（１１）（主生成物）及び化合物（１２）（副生成物）が得られる。
【０１５８】
【化４８】
2011517658.tif 000050
［式中、Ｚは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ）２又は−Ｓｎ（Ｒ）３であり、Ｒは、アルキルであり、そして他の記号は、上で定義されたものと同じ意味を有する］。
【０１５９】
化合物（１１）を、同様の方法でパラジウム触媒の存在下で化合物（１５）と反応させることにより、化合物（１３）（主生成物）及び化合物（１４）（副生成物）を合成する。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）などのようなゼロ価又は二価パラジウム触媒が例示され得る。本反応が、化合物（１５）（ここで、Ｚは、−Ｂ（ＯＨ）２又は−Ｂ（ＯＲ）２である）を用いて実施されるとき、好ましくは塩基が存在する。塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属フッ化物などのような無機塩基、及びトリエチルアミンなどのような有機塩基が例示され得る。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない限り厳密には限定されず、そしてジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、ベンゼン又はこれらの混合物が例示され得る。本反応は、一般に６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で、そして一般には１〜２４時間進行する。
【０１６０】
【化４９】
2011517658.tif 000051
［式中、記号は、上で定義されたものと同じ意味を有する］。
【０１６１】
化合物（１３）を、スキーム１と同様の方法で化合物（９）と反応させることにより、化合物（４７）を合成する。
【０１６２】
化合物（４７）を、スキーム１と同様の方法で脱保護することにより、化合物（Ａ−２）が得られる。
【０１６３】
式（８−２）：
【化５０】
2011517658.tif 000052
で示される化合物は、化合物（８）の代替としてスキームに使用することができる。
【０１６４】
【化５１】
2011517658.tif 000053
［式中、記号は、上で定義されたものと同じ意味を有する］。
【０１６５】
化合物（１７）は、化合物（１２）からスキーム１と同様の方法で調製することができる。
【０１６６】
スキーム２中の化合物（１４）から、対応する式（１）の化合物を、同様の方法で調製することができる。
【０１６７】
化合物（８）の代わりに、スキーム１に記載された化合物（８−２）も使用することができる。
【０１６８】
化合物（１７）を、スキーム１と同様の方法で脱保護することにより、化合物（Ａ−３）が得られる。
【０１６９】
【化５２】
2011517658.tif 000054
［式中、記号は、上で定義されたものと同じ意味を有する］。
【０１７０】
化合物（２１）は、スキーム１〜３と同様の方法で化合物（２）から調製することができる。
【０１７１】
化合物（２１）を、スキーム１と同様の方法で脱保護することにより、化合物（Ａ−４）が得られる。
【０１７２】
【化５３】
2011517658.tif 000055
［式中、記号は、上で定義されたものと同じ意味を有する］。
【０１７３】
スキーム１と同様の方法で反応を実施することにより調製される化合物（２３）を、スキーム１と同様の方法で化合物（２６）と反応させることにより、化合物（２４）を合成する。化合物（２５）は、化合物（２４）から、水素雰囲気下でのＰｄ触媒などの存在下での還元によるか、又はＦｅ、Ｓｍ、Ｃｕ、Ｃｏ及びＰｄ試薬などを用いる１，４−還元により入手することができる。
【０１７４】
【化５４】
2011517658.tif 000056
［式中、記号は、上で定義されたものと同じ意味を有する］。
【０１７５】
化合物（３０）は、スキーム１〜５と同様の方法で反応を実施することにより調製できる。
【０１７６】
式（８−２）：
【化５５】
2011517658.tif 000057
で示される化合物は、化合物（８）の代替として本スキームに使用することができる。
【０１７７】
化合物（３０）を、スキーム１と同様の方法で脱保護することにより、化合物（Ａ−５）が得られる。
【０１７８】
【化５６】
2011517658.tif 000058
［式中、記号は、上で定義されたものと同じ意味を有する］。
【０１７９】
化合物（３３）は、化合物（３１）からスキーム１〜６と同様の方法で反応を実施することにより調製できる。化合物（３３）を、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下でトリホスゲンと、−７８℃未満〜０℃、好ましくは−１０℃〜−５℃で反応させることにより、化合物（３４）が得られる。化合物（３５）は、化合物（３４）をスキーム１〜６と同様の方法で化合物（１５）と反応させることにより調製できる。
【０１８０】
式（８−２）：
【化５７】
2011517658.tif 000059
で示される化合物は、化合物（８）の代替として本スキームに使用することができる。
【０１８１】
化合物（３５）を、スキーム１と同様の方法で脱保護することにより、化合物（Ａ−６）が得られる。
【０１８２】
【化５８】
2011517658.tif 000060
［式中、Ｌは、アルキルチオ又はアリールチオであり、そして記号は、上で定義されたものと同じ意味を有する］。
【０１８３】
化合物（３７）は、化合物（３６）からスキーム１〜６と同様の方法で反応を実施することにより調製できる。化合物（３８）は、化合物（３７）からスキーム１〜６と同様の方法で反応を実施することにより調製できる。
【０１８４】
化合物（３９）を、化合物（３８）からOrg. Lett. 2002, 4(6), 979に記載されるやり方で反応を実施することにより調製できる。
【０１８５】
式（８−２）：
【化５９】
2011517658.tif 000061
で示される化合物は、化合物（８）の代替として本スキームに使用することができる。
【０１８６】
化合物（３９）は、スキーム１と同様の方法で脱保護することにより、化合物（Ａ−７）が得られる。
【０１８７】
【化６０】
2011517658.tif 000062
［式中、ＲＹは、アルキル又はアリールであり、そして記号は、上で定義されたものと同じ意味を有する］。
【０１８８】
化合物（４０）は、化合物（３７）からスキーム１〜６と同様の方法で反応を実施することにより調製できる。
【０１８９】
化合物（４２）を、スキーム１と同様の方法で脱保護することにより、化合物（Ａ−８）が得られる。
【０１９０】
【化６１】
2011517658.tif 000063
［式中、ｔは、０、１、２、３又は４であり、そして他の記号は、上で定義されたものと同じ意味を有する］。
【０１９１】
化合物（４４）は、化合物（６）をパラジウム触媒の存在下で化合物（４３）と反応させることにより合成できる。化合物（４４）を、常法により脱保護することによって、化合物（Ａ−１０）が得られる。
【０１９２】
式（８−２）：
【化６２】
2011517658.tif 000064
で示される化合物は、化合物（８）の代替として本スキームに使用することができる。
【０１９３】
【化６３】
2011517658.tif 000065
［式中、記号は、上で定義されたものと同じ意味を有する］。
【０１９４】
化合物（１３）を、スキーム１と同様の方法で化合物（４３）と反応させることにより、化合物（４５）を合成する。
【０１９５】
スキーム１０に記載された化合物（８−２）は、化合物（８）の代替として使用することができる。
【０１９６】
【化６４】
2011517658.tif 000066
［式中、記号は、上で定義されたものと同じ意味を有する］。
【０１９７】
化合物（４６）は、スキーム１と同様の方法で化合物（１２）から調製することができる。
【０１９８】
化合物（４６）を、スキーム１と同様の方法で脱保護することにより、化合物（Ａ−１１）が得られる。
【０１９９】
スキーム１に記載された化合物（８−２）は、化合物（８）の代替として使用することができる。
【０２００】
なお、上記のスキームにおいて、本発明の化合物、中間体化合物、出発化合物などが、官能基（ヒドロキシル、アミノ、カルボキシなど）を有するとき、この官能基は、有機合成化学において一般に使用される保護基で保護してもよい。ヒドロキシルの保護基としては、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ベンジルなどが挙げられる。アミノの保護基としては、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。カルボキシの保護基としては、メチル、エチルなどのようなアルキル、ベンジルなどが挙げられる。
【０２０１】
更に、本発明の化合物及び中間体化合物が、上記のスキームにより調製された後、官能基は、必要に応じて従来法により変換又は修飾することができる。具体的には、以下の方法が挙げられる。
【０２０２】
（１）  アミノの修飾
場合によりアミノを保護した後、（ｉ）ハロゲン化アルキルなどとの反応を、塩基（水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下で実施するか、又は（ii）アルコールなどを、アゾジカルボン酸ジアルキル及びトリフェニルホスフィンを用いる光延反応に付し、そして場合により脱保護を実施することによって、アミノをモノ−又はジ−アルキルアミノに変換してもよい。
【０２０３】
（２）  アミノのアミドへの変換
アミノは、ハロゲン化アシルと反応させることにより、対応するアミドに変換してもよい。
【０２０４】
（３）  カルボキシのカルバモイルへの変換
カルボキシは、アミンと反応させることにより、対応するカルバモイルに変換してもよい。
【０２０５】
（４）  Ｃ＝Ｃ二重結合の水素化
Ｃ＝Ｃ二重結合は、遷移金属（白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなど）触媒を用いる接触還元により、対応する単結合に変換してもよい。
【０２０６】
（５）  エステルの加水分解
エステルは、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）を用いる加水分解により、対応するカルボキシに変換してもよい。
【０２０７】
（６）  カルバモイルのニトリルへの変換
カルバモイルは、トリフルオロ酢酸無水物と反応させることにより、対応するニトリルに変換してもよい。
【０２０８】
（７）  カルボキシの４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルへの変換
カルボキシは、縮合剤の存在下で２−ハロエチルアミンと反応させることにより、対応する４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルに変換してもよい。
【０２０９】
（８）  ヒドロキシルのハロゲン化及びアルキル化
ヒドロキシルは、ハロゲン化剤と反応させることにより、対応するハロゲン化物に変換してもよい。また、ハロゲン化物は、アルコールと反応させることにより、対応するアルコキシに変換してもよい。
【０２１０】
（９）  エステルの還元
エステルは、還元剤（水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどのような金属還元剤、ジボランなど）を用いる還元により、対応するヒドロキシルに変換してもよい。
【０２１１】
（１０）  ヒドロキシルの酸化
ヒドロキシルは、酸化により、アルデヒド、ケトン又はカルボキシに変換してもよい。
【０２１２】
（１１）  ケトン又はアルデヒドのアミノ化
ケトン又はアルデヒドは、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下でのアミンによる還元的アミノ化によって、モノ−又はジ置換アミノメチルに変換してもよい。
【０２１３】
（１２）  ケトン又はアルデヒドの二重結合への変換
ケトン又はアルデヒドは、Wittig反応により、二重結合に変換してもよい。
【０２１４】
（１３）  スルホンアミドの塩への変換
スルホンアミドは、アルコール（メタノール、エタノールなど）中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどで処理することにより、対応するスルホンアミド塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）に変換してもよい。
【０２１５】
（１４）  アルデヒドのオキシムなどへの変換
アルデヒドは、塩基（重炭酸ナトリウムなど）の存在下でアルコール（メタノール、エタノールなど）中でヒドロキシルアミン又はＯ−アルキルヒドロキシルアミンと反応させることにより、対応するオキシムに変換してもよい。
【０２１６】
（１５）  ハロゲン化物のニトリルへの変換
ハロゲン化物は、シアン化剤と反応させることにより、対応するニトリルに変換してもよい。
【０２１７】
（１６）  ハロゲン化物のアミノ化
ハロゲン化物は、Tetrahedron, 2002, p.2041に開示される方法により、対応するアミンに変換してもよい。
【０２１８】
（１７）  カルボン酸のカルバモイル又はヒドロキシメチルへの変換
カルボン酸は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと縮合することにより、スクシンイミドエステルを得て、これをアミンと反応させることにより、対応するカルバモイルに変換してもよい。また、このスクシンイミドエステルは、還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなど）で処理することにより、対応するヒドロキシメチルに変換してもよい。
【０２１９】
（１８）  脱ハロゲン化
ハロゲン置換芳香環は、接触還元により脱ハロゲン化してもよい。また、Organometallics 2001, 20, 3607に開示される方法により、パラジウム触媒の存在下でカリウムメトキシドと反応させることにより、脱ハロゲン化することもできる。
【０２２０】
（１９）  ハロゲン化アリールの変換
ハロゲン化物は、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールを、Ｐｄ触媒などを用いて求核試薬（第１級アミン、第２級アミン、アルコール、フェノールなど）と反応させることにより、対応するアミノ、アルコキシ又はアリールオキシに変換してもよい。
【０２２１】
（２０）  ハロゲン化ヘテロアリールのアルキル化
ハロゲンは、Chem. Commun., 1996, 2719、J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1988, 638、又はTetrahedron Lett., 37, 1309 (1996)に開示される方法により、アルキルに変換してもよい。
【実施例】
【０２２２】
以下において、本発明を、実施例、参照例及び実験例を参照することによりより詳細に説明するが、本発明は、実施例などに限定されない。
【０２２３】
実施例１：
【０２２４】
【化６５】
2011517658.tif 000067
【０２２５】
塩化アンモニウム（１５．０ｇ、２８０mmol）のトルエン（１０３mL）中懸濁液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０M溶液；１２７ml、２５５mmol）をアルゴン雰囲気下で０℃にて滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。化合物１（１９．８ｇ、１２７mmol）をそこに加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をクロロホルム中のシリカゲル及び水のスラリーにゆっくりと注いだ。混合物を３０分間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、化合物２（１８．９ｇ、７１％）を固体として得た。
ＭＳ：１７３／１７５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２２６】
ナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム（５．８７ｇ、２５６mmol）を無水ＥｔＯＨ（１７０mL）に溶解することにより調製した。そこに化合物２（１７．８ｇ、８５．３mmol）及びマロン酸ジエチル（１６．４ｇ、１０２mmol）を０℃で加えた。混合物を３時間還流した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、３６％塩酸水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、化合物３（２０．０ｇ、９７％）を粉末として得た。
ＭＳ：２４１／２４３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２２７】
化合物３（１０．０ｇ、４１．６mmol）、塩化ホスホリル（３９mL）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１３mL）の混合物を、２２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷−水に注ぎ、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製して、化合物４（１１．２ｇ、９７％）を固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, s), 8.14-8.19 (2H, m)。
【０２２８】
化合物４（９．００ｇ、３２．４mmol）及び２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（４．６０ｇ、３８．９mmol）のＴＨＦ（１８０mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．５６ｇ、３８．９mmol）を−７８℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Mクエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製して、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、化合物５（９．０２ｇ、７７％）を粉末として得た。
ＭＳ：３５９／３６１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２２９】
化合物５（６０．０mg、１６７μmol）のＴＨＦ（１．６７mL）溶液に、ピペリジン（８２．５μl、８３５μmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）により精製して、化合物６（６７．６mg、９９％）を固体として得た。
ＭＳ：４０８／４１０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２３０】
化合物６（６６．４mg、１６３μmol）のＭｅＯＨ（１．００mL）及びＴＨＦ（１．００mL）溶液に、２M水酸化ナトリウム水溶液（４０７μl、８１４μmol）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１Mクエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をChem Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた遊離酸（５８．５mg、１４９μmol）をアセトンに溶解し、２N水酸化ナトリウム水溶液（７２．８μl、１４６μmol）で処理し、次に減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、化合物７（４８．４mg、７３％）を粉末として得た。
ＭＳ：３９２／３９４［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０２３１】
実施例２：
【０２３２】
【化６６】
2011517658.tif 000068
【０２３３】
化合物１（２．００ｇ、５．５７mmol）とメタンスルフィン酸ナトリウム（２．０１ｇ、１６．７mmol）のＤＭＦ（２７．８mL）中混合物を、５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、化合物２（２．１６ｇ、９６％）を粉末として得た。
ＭＳ：４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２３４】
化合物２（６０．０mg、１４９μmol）のＴＨＦ（１．６７mL）溶液に、プロピルアミン（６８．７μl、８３５μmol）及びトリエチルアミン（２７．９μl、２０１μmol）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、化合物３（５５．３mg、９７％）を粘性油状物として得た。
ＭＳ：３８２／３８４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２３５】
化合物４を、化合物３を使用して実施例１と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物４：ＭＳ：３６６／３６８［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０２３６】
実施例３：
【０２３７】
【化６７】
2011517658.tif 000069
【０２３８】
化合物１（１００mg、２９０μmol）、インドリン（５１．８mg、４３５μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３．３mg、１４．５μmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２５．２mg、４３．５μmol）及び炭酸セシウム（１８９mg、５７９μmol）の１，４−ジオキサン（２．９０mL）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）及びBond Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）により精製して、化合物２（３３．５mg、２７％）を固体として得た。
ＭＳ：４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２３９】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：３９８／４００［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０２４０】
実施例４：
【０２４１】
【化６８】
2011517658.tif 000070
【０２４２】
化合物１（６０mg、１６８μmol）、２−ピロリジノン（１６μL、２０４μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８mg、８μmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１５mg、２５μmol）、及びリン酸三カリウム（５０mg、２３６μmol）の１，４−ジオキサン（３mL）中混合物を、アルゴン雰囲気下で６時間還流した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）及びBond Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１３：７）により精製して、化合物２（６２．３mg、９１％）を固体として得た。
ＭＳ：４０６／４０８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２４３】
化合物２（４７mg、１１６μmol）とヨウ化リチウム（１０９mg、８１４μmol）のコリジン（４mL）中混合物を、アルゴン雰囲気下で３０分間還流した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４９：１）により精製した。固体をＴＨＦ及びＭｅＯＨに懸濁し、０．５M重炭酸ナトリウム水溶液（９１μL、４６μmol）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、化合物３（１９．３mg、４０％）を粉末として得た。
ＭＳ：３９０／３９２［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０２４４】
実施例５：
【０２４５】
【化６９】
2011517658.tif 000071
【０２４６】
化合物１（５．００ｇ、２５．６mmol）及びメチル １−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボキシラート（３．９７ｇ、３０．８mmol）のＴＨＦ（１００mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．２３ｇ、３０．８mol）を−７８℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１Mクエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製して、化合物２（６．９１ｇ、９８％）を固体として得た。
ＭＳ：２７５／２７７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２４７】
化合物２（５．００ｇ、１８．２mmol）のＴＨＦ（１８．２mL）溶液に、（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（３．３７ml、２７．３mmol）及びトリエチルアミン（３．８１ml、２７．３mmol）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、更に５０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）により精製して、化合物３（６．７２mg、定量）を粘性油状物として得た。
ＭＳ：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２４８】
化合物３（７０mg、１９８μmol）、４，５−ジクロロチオフェン−２−ボロン酸（１１７mg、５９４μmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４mg、２０μmol）、チオフェン−２−炭酸銅（Ｉ）（１１７mg、５９４μmol）及びＴＨＦ（２mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下で２時間還流した。更なる４，５−ジクロロチオフェン−２−ボロン酸（１１７mg、５９４μmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４mg、２０μmol）、及びチオフェン−２−炭酸銅（Ｉ）（１１７mg、５９４μmol）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で１５時間還流した。冷却後、反応混合物を飽和水酸化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルで希釈し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）及びBond Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、化合物４（５１mg、６７％）を固体として得た。
ＭＳ：４５８／４６０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２４９】
化合物５を、化合物４を使用して実施例１と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物５：ＭＳ：４４２／４４４［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０２５０】
実施例６：
【０２５１】
【化７０】
2011517658.tif 000072
【０２５２】
化合物１（３．００ｇ、１５．９mmol）及び２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（２．２６ｇ、１９．１mmol）のＴＨＦ（３０．０mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、７６５mg、１９．１mmol）を−７８℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Mクエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、化合物２（３．３４ｇ、７９％）を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.76(6H, s), 3.75(3H, s)。
【０２５３】
化合物２（１５０mg、５６４mmol）のＴＨＦ（２．８２mL）溶液に、（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（７３．１μl、５９２μmol）及びトリエチルアミン（１１８μl、６７７μmol）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をChem Elut（登録商標）（Varian Inc.）及びBond Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、化合物３（２１８mg、定量）を固体として得た。
ＭＳ：３４５／３４７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２５４】
化合物３（１０２mg、２７７μmol）、４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸（７４．１mg、４１６μmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．９mg、２７．７μmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液（４１６μL、８３１μmol）の１，２−ジメトキシエタン（２．７７mL）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下で２時間還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）及びBond Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、化合物４（１０８mg、８９％）を粘性油状物として得た。
ＭＳ：４３９／４４１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２５５】
化合物５を、化合物４を使用して実施例１と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物５：ＭＳ：４２３／４２５［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０２５６】
実施例７：
【０２５７】
【化７１】
2011517658.tif 000073
【０２５８】
化合物１（５．００ｇ、２７．３mmol）及び２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（３．３８ｇ、２９．３mmol）のＴＨＦ（１００mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．１５ｇ、２８．６mmol）を０℃で加えた。０℃で１時間後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Mクエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）により精製して、化合物２と３の混合物（５．５６ｇ、合計７７％、モル比＝１：１．２）を液体として得た。
ＭＳ：２６５／２６７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２５９】
化合物２及び３（３．００ｇ、合計１１．３mmol）のＴＨＦ（５０mL）溶液に、４−エトキシピペリジン（１．５４ｇ、１１．９mmol）及びトリエチルアミン（３．１６ml、２２．７mmol）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Mクエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）により精製して、化合物４（１．７８mg、３４％ ２工程）を粘性油状物として得た。
ＭＳ：３５８／３６０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２６０】
化合物４（７０mg、１９６μmol）、カリウム ５−クロロ−２−チオフェントリフルオロボラート（８８mg、３９２μmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６mg、１９．６μmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１０３μL、５８９μmol）のジオキサン／水（１０：１、２mL）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下で４時間還流した。冷却後、そこにカリウム ５−クロロ−２−チオフェントリフルオロボラート（８８mg、３９２μmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６mg、１９．６μmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１０３μL、５８９μmol）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で３時間還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）及びBond Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝２３：２）により精製して、化合物５（３９mg、４５％）を粉末として得た。
【０２６１】
化合物６を、化合物５を使用して実施例１と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物６：ＭＳ：４２４［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０２６２】
実施例８：
【０２６３】
【化７２】
2011517658.tif 000074
【０２６４】
化合物１（５００mg、１．８２mmol）、４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸（４８６mg、２．７３mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３０mg、１８２μmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液（２．７３mL、５．４６mmol）の１，２−ジメトキシエタン（１８．２mL）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下で１．５時間還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）及びBond Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）により精製して、化合物２（６５７mg、９８％）を粉末として得た。
ＭＳ：３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ
【０２６５】
化合物２（６５３mg、１．７７mmol）のクロロホルム（８．８５mL）溶液に、３−クロロ過安息香酸（８９６mg、３．８９mmol）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１．５時間撹拌した。そこに飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→６：４）により精製して、化合物３（５９４mg、８４％）を粉末として得た。
ＭＳ：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２６６】
化合物３（７０mg、１７５μmol）のＴＨＦ（１．７５mL）溶液に、（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（６５μl、５２４μmol）及びトリエチルアミン（３７μl、２６２μmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、化合物４（７７mg、定量）を粉末として得た。
ＭＳ：４３６／４３８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２６７】
化合物４（７３．１mg、１６６μmol）のＭｅＯＨ（１．００mL）及びＴＨＦ（１．００mL）溶液に、２M水酸化ナトリウム水溶液（４１５μL、８３０μmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１Mクエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をChem Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた遊離酸（７１．９mg、１６６μmol）をアセトンに溶解し、２M水酸化ナトリウム水溶液（８１μl、１６２μmol）で処理し、次に減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、化合物５（７１．１mg、９８％）を粉末として得た。
ＭＳ：４２０／４２２［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０２６８】
対応する出発物質を上記実施例のいずれかと類似の方法で処理して、以下の化合物を得た。
【０２６９】
実施例９：
【０２７０】
【化７３】
2011517658.tif 000075
【０２７１】
【表１】
2011517658.tif 000076
2011517658.tif 000077
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2011517658.tif 000080
2011517658.tif 000081
【０２７２】
実施例６１：
【０２７３】
【化７４】
2011517658.tif 000082
【０２７４】
【表２】
2011517658.tif 000083
2011517658.tif 000084
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【０２７５】
実施例９０：
【０２７６】
【化７５】
2011517658.tif 000089
【０２７７】
実施例９１：
【０２７８】
【化７６】
2011517658.tif 000090
【０２７９】
実施例９２：
【０２８０】
【化７７】
2011517658.tif 000091
【０２８１】
実施例９３：
【０２８２】
【化７８】
2011517658.tif 000092
【０２８３】
【表３】
2011517658.tif 000093
2011517658.tif 000094
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【０２８４】
実施例１５０：
【０２８５】
【化７９】
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【０２８６】
【表４】
2011517658.tif 000101
2011517658.tif 000102
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【０２８７】
実施例１７９：
【０２８８】
【化８０】
2011517658.tif 000107
【０２８９】
実施例１８０：
【０２９０】
【化８１】
2011517658.tif 000108
【０２９１】
実施例１８１：
【０２９２】
【化８２】
2011517658.tif 000109
【０２９３】
実施例１８２：
【０２９４】
【化８３】
2011517658.tif 000110
【０２９５】
【表５】
2011517658.tif 000111
【０２９６】
実施例１８６：
【０２９７】
【化８４】
2011517658.tif 000112
【０２９８】
塩化アンモニウム（１５．０ｇ、２８０mmol）のトルエン（１０３mL）中懸濁液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中の２．０M溶液；１２７ml、２５５mmol）をアルゴン雰囲気下で０℃にて滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。そこに化合物１（１９．８ｇ、１２７mmol）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をクロロホルム中のシリカゲル及び水のスラリーにゆっくりと注いだ。混合物を３０分間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、化合物２（１８．９ｇ、７１％）を固体として得た。
ＭＳ：１７３／１７５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０２９９】
ナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム（５．８７ｇ、２５６mmol）を無水ＥｔＯＨ（１７０mL）に溶解することにより調製した。そこに化合物２（１７．８ｇ、８５．３mmol）及びマロン酸ジエチル（１６．４ｇ、１０２mmol）を０℃で加えた。混合物を３時間還流した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、３６％塩酸水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、化合物３（２０．０ｇ、９７％）を固体として得た。
ＭＳ：２４１／２４３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３００】
化合物３（１０．０ｇ、４１．６mmol）、塩化ホスホリル（３９mL）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１３mL）の混合物を、２２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷−水に注ぎ、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製して、化合物４（１１．２ｇ、９７％）を固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, s), 8.14-8.19 (2H, m)。
【０３０１】
化合物４（６．００ｇ、２１．６mmol）及びグリコール酸エチル（２．４８ｇ、２３．８mmol）のＴＨＦ（６０．０mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、９５１mg、２３．８mol）を−７８℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Mクエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製して、化合物５（６．３７ｇ、８５％）を固体として得た。
ＭＳ：３４５／３４７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３０２】
化合物５（４２．０mg、１２１μmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（２５．５mg、１８３μmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．７２mg、１２．２μmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液（１２２μL、２４３μmol）の１，２−ジメトキシエタン（１．２２mL）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下で２時間還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）及びBond Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７→１７：３）により精製して、化合物６（３４．５mg、７０％）を固体として得た。
ＭＳ：４０５／４０７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３０３】
化合物６（３２．２mg、７９．５μmol）のＥｔＯＨ（１．００mL）及びＴＨＦ（１．００mL）溶液に、２M水酸化ナトリウム水溶液（３９．８μL、７９．５μmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、化合物７（３１．１mg、９８％）を固体として得た。
ＭＳ：３７５／３７７［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３０４】
実施例１８７：
【０３０５】
【化８５】
2011517658.tif 000113
【０３０６】
化合物１（９１mg、１５７μmol）と１，３−ジメトキシベンゼン（２０５μL、１．５７mmol）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１．６mL）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製して、遊離カルボン酸（７２mg、１５７μmol）を得た。遊離カルボン酸をＴＨＦ（２mL）に溶解し、そこに２M ＮａＯＨ（７７μL、１５４μmol）を加えた。揮発物を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／ジエチルエーテルでトリチュレートして、化合物２（６６mg、８８％）を粉末として得た。
化合物２：ＭＳ：４５７／４５９［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３０７】
実施例１８８：
【０３０８】
【化８６】
2011517658.tif 000114
【０３０９】
化合物２及び３を、化合物１を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：ＭＳ：２５１／２５３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
化合物３：ＭＳ：２５１／２５３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３１０】
化合物４を、化合物２を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物４：ＭＳ：３４５／３４７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３１１】
化合物５を、化合物４を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物５：ＭＳ：４０５／４０７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３１２】
化合物６を、化合物５を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物６：ＭＳ：３７５／３７７［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３１３】
実施例１８９：
【０３１４】
【化８７】
2011517658.tif 000115
【０３１５】
化合物２を、化合物１を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：ＭＳ：３４５／３４７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３１６】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：４０５／４０７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３１７】
化合物４を、化合物３を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物４：ＭＳ：３７５／３７７［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３１８】
実施例１９０：
【０３１９】
【化８８】
2011517658.tif 000116
【０３２０】
化合物１（５．００ｇ、２７．３mmol）及びグリシンエチルエステル塩酸塩（３．８０ｇ、２７．３mmol）のＴＨＦ（５０．０mL）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ml、５７．２mmol）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。そこにグリシンエチルエステル塩酸塩（７６１mg、５．４５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９１ml、１０．９mmol）を０℃で加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、化合物２（３．９０ｇ、５７％）を固体として、化合物３（２６．６mg、３９％）を固体として得た。
化合物２：ＭＳ：２５０／２５２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
化合物３：ＭＳ：２５０／２５２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３２１】
化合物４及び５を、化合物２を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物４：ＭＳ：３４４／３４６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
化合物５：ＭＳ：３４４／３４６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３２２】
化合物６を、化合物５を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物６：ＭＳ：４１６／４１８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３２３】
化合物７を、化合物６を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物７：ＭＳ：３８６／３８８［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３２４】
実施例１９１：
【０３２５】
【化８９】
2011517658.tif 000117
【０３２６】
化合物２を、化合物１使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：ＭＳ：４０４／４０６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３２７】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：３７４／３７６［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３２８】
実施例１９２：
【０３２９】
【化９０】
2011517658.tif 000118
【０３３０】
化合物２を、化合物１を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：ＭＳ：３４４／３４６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３３１】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：４０４／４０６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３３２】
化合物４を、化合物３を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物４：ＭＳ：３７４／３７６［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３３３】
実施例１９３：
【０３３４】
【化９１】
2011517658.tif 000119
【０３３５】
化合物２を、化合物１を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：ＭＳ：３２５／３２７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３３６】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：３４３／３４５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３３７】
化合物４を、化合物３を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物４：ＭＳ：４１５／４１７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３３８】
化合物５を、化合物４を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物５：ＭＳ：３８５／３８７［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３３９】
実施例１９４：
【０３４０】
【化９２】
2011517658.tif 000120
【０３４１】
化合物２を、化合物１を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：ＭＳ：２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３４２】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：３１１／３１３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３４３】
化合物４を、化合物３を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物４：ＭＳ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３４４】
化合物５を、化合物４を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物５：ＭＳ：３５９［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３４５】
実施例１９５：
【０３４６】
【化９３】
2011517658.tif 000121
【０３４７】
化合物２を、化合物１を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：ＭＳ：３１９／３２１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ
【０３４８】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：３３７／３３９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３４９】
化合物４を、化合物３を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物４：ＭＳ：４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３５０】
化合物５を、化合物４を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物５：ＭＳ：３８８／３９０［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３５１】
実施例１９６：
【０３５２】
【化９４】
2011517658.tif 000122
【０３５３】
化合物１（７４．７mg、１８６μmol）を、アセトンに懸濁し、そこに２M水酸化ナトリウム水溶液（９１．１μl、１８２μmol）を加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、化合物２（７３．７mg、９６％）を固体として得た。
ＭＳ：４００／４０２［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３５４】
実施例１９７：
【０３５５】
【化９５】
2011517658.tif 000123
【０３５６】
化合物１（１．０３ｇ、２．５６mmol）のＥｔＯＨ（５．１１mL）及びＴＨＦ（５．１１mL）溶液に、２M水酸化ナトリウム水溶液（１．５３mL、３．０７mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１Mクエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、化合物２（７３３mg、７６％）を固体として得た。
ＭＳ：３７５／３７７［Ｍ−Ｈ］−、ＥＳＩ。
【０３５７】
化合物２（３００mg、７９６μmol）及びＤＭＦ（６．２μL、８０μmol）のクロロホルム（６．００mL）中懸濁液に、塩化オキサリル（１３９μL、１．５９mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（６．０ml）に懸濁し、飽和水酸化アンモニウム水溶液（６．０mL）に０℃で注いだ。混合物を室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、化合物３（２７６mg、９２％）を固体として得た。
ＭＳ：３７６／３７８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３５８】
化合物３（２５０mg、６６５μmol）及びピリジン（３２３μL、３．９９mmol）のクロロホルム（５．００mL）中懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸（４１９μL、２．００mmol）を０℃で加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）により精製して、化合物４（１７９mg、７５％）を固体として得た。
ＭＳ：３５８／３６０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３５９】
化合物４（１００mg、２８０μmol）、アジドトリブチルスズ（１９１mg、５５９μmol）及びトルエン（２．８０mL）の混合物を、８時間還流した。次に、そこに１０％塩酸水溶液を加え、混合物を１時間還流した。冷却後、沈殿物を濾過により回収して、化合物５（７６．５mg、６８％）を固体として得た。
ＭＳ：３９９／４０１［Ｍ−Ｈ］−、ＥＳＩ。
【０３６０】
実施例１９８：
【０３６１】
【化９６】
2011517658.tif 000124
【０３６２】
化合物２を、化合物１を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：ＭＳ：４７１／４７３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３６３】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：４５５／４５７［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３６４】
実施例１９９：
【０３６５】
【化９７】
2011517658.tif 000125
【０３６６】
化合物１（６１．１mg、１３３μmol）のＴＨＦ（１mL）及びＭｅＯＨ（１mL）溶液に、２M水酸化ナトリウム水溶液（３３３μL、６６６μmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を１Mクエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）により精製して、酢酸エチルに溶解した。そこに２M水酸化ナトリウム水溶液（４４μl、８８μmol）を加え、減圧下で濃縮した。残渣をエチルエーテルでトリチュレートして、化合物２（４０mg、６３％）を固体として得た。
ＭＳ：４５５／４５７［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３６７】
実施例２００：
【０３６８】
【化９８】
2011517658.tif 000126
【０３６９】
化合物１（２５mg、６０μmol）、２−ブロモエチルメチルエーテル（８．５μL、９０μmol）及び炭酸カリウム（２５mg、１８１μmol）のＤＭＡ（２mL）中懸濁液を、６０℃で１５時間撹拌した。冷却後、水（３ml）をそこに加えた。得られた沈殿物を濾過により回収し、水ですすぎ、乾燥させて、化合物２（２５mg、８７％）を固体として得た。
ＭＳ：４７３／４７５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３７０】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：４５７／４５９［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３７１】
実施例２０１：
【０３７２】
【化９９】
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【０３７３】
化合物１（３０mg、７２μmol）、炭酸エチレン（８mg、９１μmol）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（２mg、６μmol）のＤＭＡ（２mL）中混合物を、アルゴン雰囲気下で１４０℃にて２１時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）により精製して、化合物２（１０mg、３１％）を固体として得た。
ＭＳ：４５９／４６１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３７４】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：４４３／４４５［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３７５】
実施例２０３：
【０３７６】
【化１００】
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【０３７７】
化合物１（１．００ｇ、４．１６mmol）、塩化ホスホリル（５．２５ｇ、５６．３mmol）、及びＤＭＦ（６４０μL、８．３２μmol）の混合物を、３９時間還流した。冷却後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をトルエンに溶解し、減圧下で濃縮し、次にトルエンに再溶解し、活性炭で処理し、Celite（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１）により精製して、化合物２（２８４mg、２２％）を固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 7.86 (1H, dd, J = 7.9, 8.3 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.9, 8.3 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 1.9, 10.4 Hz), 10.2 (1H, s)。
【０３７８】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３７９】
化合物４を、化合物３を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物４：1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.25 (2H, s), 7.41 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.82-7.86 (3H, m), 8.24-8.29 (2H, m), 10.11 (1H, s)。
【０３８０】
化合物４（５２mg、１２０μmol）のＴＨＦ（２mL）及びＥｔＯＨ（１mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．６mg、１２０μmol）を室温で加えた。混合物を１日間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製して、化合物５（３８mg、７３％）を固体として得た。
ＭＳ：４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３８１】
化合物６を、化合物５を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物６：ＭＳ：４０５／４０７［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３８２】
実施例２０４：
【０３８３】
【化１０１】
2011517658.tif 000129
【０３８４】
化合物２を、化合物１を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：ＭＳ：２３８／２４０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３８５】
化合物２（１．０ｇ、４．２mmol）とピリジン塩酸塩（２．４３ｇ、２１mmol）の混合物を、２００℃で１０分間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、化合物３（８１５mg、８７％）を固体として得た。
化合物３：ＭＳ：２２２／２２４［Ｍ−Ｈ］−、ＥＳＩ。
【０３８６】
化合物３（８１５mg、３．７mmol）のＤＭＦ（１０．０mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、９５１mg、２３．８mol）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、そこにブロモ酢酸エチル（４５０μL、４．１μmol）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷−水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）により精製して、化合物４（８２０mg、７２％）を固体として得た。
化合物４：ＭＳ：３１０／３１２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３８７】
化合物４（２．１２ｇ、３．７mmol）のジクロロメタン（３０．０mL）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（６５％、２．７３ｇ、１０．３mmol）を０℃で加え、混合物を室温で６時間撹拌し、次に５０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝１９：１）により精製して、化合物５（１．６６ｇ、７４％）を固体として得た。
ＭＳ：３２６／３２８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３８８】
化合物５（１．６５ｇ、５．１mmol）のトリエチルアミン（８４７μL、６．１mmol）溶液に、塩化ホスホリル（０．９３ｇ、６．１mmol）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）により精製して、化合物６（５０９mg、２９％）を固体として得た。
ＭＳ：３４４／３４６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３８９】
化合物７を、化合物６を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物７：ＭＳ：４０４／４０６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３９０】
化合物８を、化合物７を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物８：ＭＳ：３７４／３７６［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３９１】
実施例２０５：
【０３９２】
【化１０２】
2011517658.tif 000130
【０３９３】
化合物２を、化合物１を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：ＭＳ：２４２／２４４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３９４】
化合物３を、化合物２使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：３０２／３０４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３９５】
化合物４を、化合物３を使用して実施例２０４と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物４：ＭＳ：３１８／３２０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３９６】
化合物４（２００mg、６２９μmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５６mg、８１８μmol）のグリコール酸エチル（１．５mL）溶液に、トリエチルアミン（１７５μL、１．２６mmol）を０℃で滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）により精製して、化合物５（１０９mg、４３％）を固体として得た。
ＭＳ：４０４／４０６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０３９７】
化合物６を、化合物５を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物６：ＭＳ：３７４／３７６［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０３９８】
実施例２０６：
【０３９９】
【化１０３】
2011517658.tif 000131
【０４００】
化合物２を、化合物１を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：ＭＳ：２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４０１】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：３８２／３８４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４０２】
化合物３（１０６mg、０．２８mmol）のジクロロメタン（１mL）溶液に、トリホスゲン（５５mg、０．１９mmol）を−１０℃で加え、混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。トリエチルアミン（７７μL、０．５５mmol）を、ゆっくりと導入し、混合物を−１０〜−５℃で３０分間撹拌した。水を混合物に加え、それを２M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、続いてクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製して、化合物４（６４mg、５７％）を固体として得た。
ＭＳ：４００／４０２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４０３】
化合物５を、化合物４を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物５：ＭＳ：４７２／４７４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４０４】
化合物５（１６３mg、０．６１mmol）のトリフルオロ酢酸（５mL）溶液を、４０℃で２時間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮した。得られた遊離酸（１２１mg、０．２９mmol）を、実施例２０６と同様の方法で処理して、化合物６（９６mg、化合物５から３６％）を固体として得た。
ＭＳ：４１４／４１６［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０４０５】
実施例２０７：
【０４０６】
【化１０４】
2011517658.tif 000132
【０４０７】
化合物２を、化合物１を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.44(9H, s), 1.72(6H, s)。
【０４０８】
化合物２（１５４mg、０．５０mmol）、ナトリウムチオメトキシド（３８．５mg、０．５５mmol）及びＨ２Ｏ（９μL、０．５mmol）の酢酸エチル（１mL）溶液を、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）により精製して、化合物３（６５．８mg、４１％）を固体として得た。
化合物３：ＭＳ：３２０／３２２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４０９】
化合物４を、化合物３を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物４：ＭＳ：４１４／４１６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４１０】
化合物４（３８．８mg、９４μmol）、２−メトキシフェニルボロン酸（１６mg、１０３μmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．８mg、１４μmol）、チオフェン−２−炭酸銅（Ｉ）（５４mg、２８２μmol）及びＴＨＦ（１mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下で５０℃にて２．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Celite（登録商標）パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製して、化合物５（３１mg、７０％）を固体として得た。
ＭＳ：４７４／４７６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４１１】
化合物６を、化合物５を使用して実施例２０６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物６：ＭＳ：４１６／４１８［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０４１２】
実施例２０８：
【０４１３】
【化１０５】
2011517658.tif 000133
【０４１４】
化合物１（５．００ｇ、２５．６mmol）及びメチル １−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボキシラート（３．９７ｇ、３０．８mmol）のＴＨＦ（１００mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．２３ｇ、３０．８mol）を−７８℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１Mクエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製して、化合物２（６．９１ｇ、９８％）を固体として得た。
ＭＳ：２７５／２７７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４１５】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４１６】
化合物３（１５０mg、４１２μmol）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１９５mg、１．２３mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８mg、４１μmol）、チオフェン−２−炭酸銅（Ｉ）（２３８mg、１．２３mmol）及びＴＨＦ（５mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１．５時間還流した。冷却後、反応混合物を飽和水酸化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物４（１６７mg、９４％）を粉末として得た。
化合物４：ＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４１７】
化合物５を、化合物４を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物５：ＭＳ：４１５［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０４１８】
実施例２０９：
【０４１９】
【化１０６】
2011517658.tif 000134
【０４２０】
化合物２を、化合物１を使用して実施例２００と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：ＭＳ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４２１】
化合物３を、化合物２を使用して実施例２０７と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：４９１／４９３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４２２】
化合物４を、化合物３を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物４：ＭＳ：４７５／４７７［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０４２３】
対応する出発物質を上記の実施例のいずれかと類似の方法で処理して、以下の化合物を得た。
【０４２４】
【表６】
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【０４２５】
実施例４０９：
【０４２６】
【化１０７】
2011517658.tif 000156
【０４２７】
実施例４１０：
【０４２８】
【化１０８】
2011517658.tif 000157
【０４２９】
実施例４１１：
【０４３０】
【化１０９】
2011517658.tif 000158
【０４３１】
実施例４１２：
【０４３２】
【化１１０】
2011517658.tif 000159
【０４３３】
【表７】
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【０４３４】
実施例６２４：
【０４３５】
【化１１１】
2011517658.tif 000184
【０４３６】
実施例６２５：
【０４３７】
【化１１２】
2011517658.tif 000185
【０４３８】
実施例６２６：
【０４３９】
【化１１３】
2011517658.tif 000186
【０４４０】
実施例６２７：
【０４４１】
【化１１４】
2011517658.tif 000187
【０４４２】
【表８】
2011517658.tif 000188
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2011517658.tif 000190
【０４４３】
実施例６４３： 
【０４４４】
【化１１５】
2011517658.tif 000191
【０４４５】
２−ヒドロキシイソ酪酸tert−ブチル（６．４１ｇ、４０mmol）のテトラヒドロフラン（５０mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．６０ｇ、４０mmol）を−１０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。そこに２，６−ジクロロピリジンＮ−オキシドを加え、混合物を同じ温度で３０分間、続いて室温で５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、混合物が中性になるまで１０％クエン酸水溶液をそこに加えた。酢酸エチルの添加後、不溶性物質をCelite（登録商標）パッドを通して濾別した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）により精製して、化合物２（３．６９ｇ、６４％）を油状物として得た。
ＭＳ：２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４４６】
化合物２（１．８４９ｇ、６．４３mmol）、４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸（１．６８１ｇ、９．６４mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５０mg、６４１μmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液（６．４５mL、１２．９mmol）の１，２−ジメトキシエタン（３５mL）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下で７時間還流した。冷却後、酢酸エチル及び水をそこに加え、混合物をCelite（登録商標）パッドを通して濾過した。二つの層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）により精製して、化合物３（２．０８６ｇ、８５％）を固体として得た。
ＭＳ：３８２／３８４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４４７】
化合物３（１０６mg、０．２８mmol）のジクロロメタン（１mL）溶液に、トリホスゲン（５５mg、０．１９mmol）を−１０℃で加え、混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。トリエチルアミン（７７μL、０．５５mmol）をゆっくりと導入し、混合物を−１０〜−５℃で３０分間撹拌した。水をそこに加え、それを２M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、続いてクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製して、化合物４（６４mg、５７％）を固体として得た。
ＭＳ：４００／４０２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４４８】
化合物４（５７．８mg、１６１μmol）と（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（３７１mg、３．２２mmol）の混合物を、８時間還流した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Mクエン酸水溶液で洗浄し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）により精製して、化合物５（４９．６mg、６４％）を粘性油状物として得た。
ＭＳ：４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４４９】
化合物５（５８．３mg、１２２μmol）とトリフルオロ酢酸（１mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトン−水で結晶化させて、化合物６（３７．３mg、７２％）を粉末として得た。
ＭＳ：４２１／４２３［Ｍ−Ｈ］−、ＡＰＣＩ。
【０４５０】
実施例６４４：
【０４５１】
【化１１６】
2011517658.tif 000192
【０４５２】
化合物１（２．００ｇ、８．８１mmol）及びメチル １−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボキシラート（１．３６ｇ、１０．６mmol）のＴＨＦ（４０mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４２３mg、１０．６mmol）を−７８℃で加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を１Mクエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、化合物２（１．９５ｇ、８４％）を固体として得た。
ＭＳ：２６３／２６５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４５３】
化合物２（２００mg、７６０μmol）及び（Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン塩酸塩（１４３mg、７９８μmol）のＴＨＦ（７．６０mL）中懸濁液に、トリエチルアミン（２６５μl、１．９０mmol）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）により精製して、化合物３（２７０mg、９７％）を粘性油状物として得た。
ＭＳ：３７０／３７２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４５４】
化合物３（８８．０mg、２３８μmol）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６９．１mg、３５７μmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７．０mg、２３．８μmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液（３５７μL、７１４μmol）の１，２−ジメトキシエタン（２．３８mL）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下で２時間還流した。更なる４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１３８mg、７１４μmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７．０mg、２３．８μmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液（５３５μL、１．０７mmol）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で２時間還流した。更なる４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１３８mg、７１４μmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７．０mg、２３．８μmol）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で１４時間還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）及びBond Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、化合物４（１０６mg、９３％）を粘性油状物として得た。
ＭＳ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４５５】
化合物５を、化合物４を使用して実施例１と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物５：ＭＳ：４６４［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０４５６】
実施例６４５：
【０４５７】
【化１１７】
2011517658.tif 000193
【０４５８】
ナトリウムエトキシドの溶液を、水素化ナトリウム（６０％、１９１mg、４．７８mmol）を無水ＥｔＯＨ（９．５７mL）に溶解することにより調製した。化合物１（１．００ｇ、４．７８mmol）及び３−オキソピメリン酸ジエチル（１．３１ｇ、５．７４mmol）をそこに０℃で加え、混合物を１０時間還流した。更なる３−オキソピメリン酸ジエチル（６６１mg、２．８７mmol）を加え、混合物を１５時間還流した。更なる３−オキソピメリン酸ジエチル（６６１mg、２．８７mmol）を加え、混合物を２４時間還流した。冷却後、沈殿物を濾過により回収し、水ですすいで、化合物２（６６５mg、４１％）を粉末として得た。
ＭＳ：３３９／３４１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４５９】
化合物２（７６８mg、２．３６mmol）と塩化ホスホリル（７．６８mL）の混合物を、１５分間還流した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲルパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３（７７０mg、９１％）を粘性油状物として得た。
ＭＳ：３５７／３５９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４６０】
化合物３（６２．１mg、１７４μmol）のＴＨＦ（８６７μL）溶液に、４−プロポキシピペリジン塩酸塩（６２５mg、３４８μmol）及びトリエチルアミン（９６．９μl、６９５μmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）により精製して、化合物４（７６．９mg、９５％）を粘性油状物として得た。
ＭＳ：４６４／４６６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４６１】
化合物５を、化合物４を使用して実施例１と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物５：ＭＳ：４３４／４３６［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０４６２】
実施例６４６：
【０４６３】
【化１１８】
2011517658.tif 000194
【０４６４】
化合物２を、化合物１を使用して実施例１９０と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：ＭＳ：３７６／３７８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４６５】
化合物２（７０mg、０．１８６mmol）のＤＭＦ（２mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、９．３mg、０．２３３mmol）を室温で加え、混合物を３０分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル（１９．４μL、０．２０５mmol）をそこに加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）により精製して、化合物３（５０．２mg、６３％）を固体として得た。
ＭＳ：４４８／４５０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４６６】
化合物４を、化合物３を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物４：ＭＳ：４３２／４３４［Ｍ−Ｈ］−、ＥＳＩ。
【０４６７】
対応する出発物質を上記の実施例のいずれかと類似の方法で処理して、以下の化合物を得た。
【０４６８】
【表９】
2011517658.tif 000195
2011517658.tif 000196
2011517658.tif 000197
2011517658.tif 000198
【０４６９】
実施例６８４：
【０４７０】
【化１１９】
2011517658.tif 000199
【０４７１】
【表１０】
2011517658.tif 000200
2011517658.tif 000201
2011517658.tif 000202
【０４７２】
実施例７０４：
【０４７３】
【化１２０】
2011517658.tif 000203
【０４７４】
実施例７０５：
【０４７５】
【化１２１】
2011517658.tif 000204
【０４７６】
実施例７０６：
【０４７７】
【化１２２】
2011517658.tif 000205
【０４７８】
実施例７０７：
【０４７９】
【化１２３】
2011517658.tif 000206
【０４８０】
実施例７０８：
【０４８１】
【化１２４】
2011517658.tif 000207
【０４８２】
【表１１】
2011517658.tif 000208
2011517658.tif 000209
【０４８３】
実施例７１６：
【０４８４】
【化１２５】
2011517658.tif 000210
【０４８５】
化合物１（６．００ｇ、２６．４mmol）及びベンジルアルコール（２．８７mL、２７．７mmol）のＴＨＦ（１２０mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．１６ｇ、２９．１mmol）を−７８℃で加えた。混合物を室温に温め、同じ温度で４時間撹拌した。水及び酢酸エチルをそこに加えた。二つの層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→酢酸エチル）により精製して、化合物２（３．４７ｇ、５１％）を粘性油状物として得た。
ＭＳ：２５５／２５７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４８６】
化合物２（３．２６ｇ、１２．８mmol）及びメチル １−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボキシラート（１．８１ｇ、１４．１mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、５６２mg、１４．１mmol）を−７８℃で加えた。混合物を室温に温め、同じ温度で２時間撹拌した。水及び酢酸エチルをそこに加えた。二つの層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→８３：１７）により精製して、化合物３（３．８５ｇ、９０％）を油状物として得た。
ＭＳ：３３５／３３７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４８７】
化合物３（１．５０ｇ、４．４８mmol）、４−プロポキシピペリジン塩酸塩（１．２１ｇ、６．７２mmol）、及びトリエチルアミン（１．８７mL、１３．４mmol）のＴＨＦ（２２．４mL）中混合物を、室温で２日間撹拌した。次に４−プロポキシピペリジン塩酸塩（０．１６ｇ、０．８９mmol）をそこに加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルをそこに加えた。二つの層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）により精製して、化合物４（１．７７ｇ、８９％）を油状物として得た。
ＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４８８】
化合物４（１．７５ｇ、３．９６mmol）及びパラジウム担持炭素（５％、７００mg）のメタノール（３５mL）中懸濁液を、水素雰囲気下で室温にて撹拌した。３時間後、不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物５（１．３６ｇ、９８％）を泡状物として得た。
ＭＳ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４８９】
化合物５（１．１０ｇ、３．１４mmol）のＴＨＦ（２２mL）溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（６０４mg、６．２９mmol）及びＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．２５ｇ、６．２９mmol）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をまた０℃に冷却し、ナトリウムtert−ブトキシド（６０４mg、６．２９mmol）及びＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．２５ｇ、６．２９mmol）をそこに加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。次に混合物をまた０℃に冷却し、ナトリウムtert−ブトキシド（６０４mg、６．２９mmol）及びＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．２５ｇ、６．２９mmol）をそこに加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水をそこに加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、化合物６（１．００ｇ、６６％）を油状物として得た。
ＭＳ：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４９０】
化合物６（９０mg、１８６μmol）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（１０７mg、５５９μmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４mg、３７μmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液（２８０μL、５６０μmol）の１，２−ジメトキシエタン（１．８６mL）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）及びBond Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）により精製して、化合物７（７６mg、８５％）を粘性油状物として得た。
ＭＳ：４８０／４８２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４９１】
化合物８を、化合物７を使用して実施例１と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物８：ＭＳ：４６４／４６６［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０４９２】
実施例７１７：
【０４９３】
【化１２６】
2011517658.tif 000211
【０４９４】
化合物１（８０mg、２８８μmol）、Ｄ−プロリンメチルエステル塩酸塩（５３mg、３１７μmol）、及びトリエチルアミン（１００μL、７２１μmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（２．８８mL）中混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、４−プロポキシピペリジン塩酸塩（１５６mg、８６７μmol）、メタンスルフィン酸ナトリウム（３０mg、２８９μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５１μL、８６７μmol）、及び１−メチル−２−ピロリジノン（２．１mL）と合わせ、混合物を室温で一晩、続いて５０℃で３時間撹拌した。４−プロポキシピペリジン塩酸塩（１５６mg、８６７μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５１μL、８６７μmol）をそこに加えた。混合物を５０℃で一晩を撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝２２：３）により精製して、化合物２（１０４mg、７６％）を油状物として得た。ＭＳ：４７７／４７９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４９５】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：４６１／４６３［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０４９６】
実施例７１８：
【０４９７】
【化１２７】
2011517658.tif 000212
【０４９８】
化合物１（２．００ｇ、７．７１mmol）、エチル １−アミノ−１−シクロプロパンカルボキシラート塩酸塩（１．５３ｇ、９．２５mmol）、及びトリエチルアミン（２．６９mL、１９．３mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（３８．５mL）中混合物を、５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）により精製して、化合物２（２．０１ｇ、７４％）を固体として得た。
ＭＳ：３５２／３５４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０４９９】
化合物２（１００mg、２８４μmol）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（７４mg、４３５μmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０mg、２８μmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液（４２６μL、８５２μmol）の１，２−ジメトキシエタン（２．０mL）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）及びBond Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）により精製して、化合物３（１０６mg、８４％）を粉末として得た。
ＭＳ：４４２／４４４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０５００】
化合物４を、化合物３を使用して実施例１と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物４：ＭＳ：４１２／４１４［Ｍ−Ｈ］−、ＥＳＩ。
【０５０１】
【表１２】
2011517658.tif 000213
2011517658.tif 000214
2011517658.tif 000215
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2011517658.tif 000217
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2011517658.tif 000219
2011517658.tif 000220
2011517658.tif 000221
2011517658.tif 000222
【０５０２】
実施例８１４：
【０５０３】
【化１２８】
2011517658.tif 000223
【０５０４】
実施例８１５：
【０５０５】
【化１２９】
2011517658.tif 000224
【０５０６】
【表１３】
2011517658.tif 000225
【０５０７】
実施例８２４：
【０５０８】
【化１３０】
2011517658.tif 000226
【０５０９】
【表１４】
2011517658.tif 000227
2011517658.tif 000228
2011517658.tif 000229
【０５１０】
実施例８５８：
【０５１１】
【化１３１】
2011517658.tif 000230
【０５１２】
実施例８５９：
【０５１３】
【化１３２】
2011517658.tif 000231
【０５１４】
実施例８６０：
【０５１５】
【化１３３】
2011517658.tif 000232
【０５１６】
実施例８６１：
【０５１７】
【化１３４】
2011517658.tif 000233
【０５１８】
【表１５】
2011517658.tif 000234
2011517658.tif 000235
2011517658.tif 000236
2011517658.tif 000237
【０５１９】
実施例８８０：
【０５２０】
【化１３５】
2011517658.tif 000238
【０５２１】
化合物１（３．００ｇ、８．８５mmol）、ヘキサメチル二スズ（３．６７mL、１７．７mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５８mg、３１０μmol）の１，４−ジオキサン（５３．１mL）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下で１．５時間還流した。室温に冷却後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を、アルミナゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３）により精製して、化合物２（２．５５ｇ、６２％）を固体として得た。
ＭＳ：４６５／４６７／４６９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０５２２】
化合物２（１００mg、２１４μmol）、２−ブロモ−４，５−ジフルオロトルエン（５３．１mg、２５７μmol）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．０mg、２１．４μmol）のトルエン（４．２８mL）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下で２０時間還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）及びBond Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）により精製して、化合物３（５５．３mg、６０％）を固体として得た。
ＭＳ：４３１／４３３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０５２３】
化合物４を、化合物３を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物４：ＭＳ：４１５／４１７［Ｍ−Ｈ］−、ＥＳＩ。
【０５２４】
実施例８８１：
【０５２５】
【化１３６】
2011517658.tif 000239
【０５２６】
化合物１（５０．０mg、１４０μmol）、３−フルオロフェノール（２４．３mg、２１０μmol）、及び炭酸カリウム（５７．７mg、４２０μmol）のＤＭＳＯ（１．４０mL）中懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水酸化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製して、化合物２（５６．８mg、９４％）を固体として得た。
ＭＳ：４３３／４３５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０５２７】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：４１７／４１９［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０５２８】
実施例８８２：
【０５２９】
【化１３７】
2011517658.tif 000240
【０５３０】
化合物１（１０．０ｇ、３６．４mmol）のクロロホルム（１８２mL）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１８．４ｇ、８０．１mmol）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１．５時間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した。更なる３−クロロ過安息香酸（２．５１ｇ、１０．９mmol）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液をそこに加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、化合物２（１１．０ｇ、９８％）を粉末として得た。
ＭＳ：３０７／３０９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０５３１】
化合物２（１．１０ｇ、３．２６mmol）及び４−プロポキシピペリジン塩酸塩（６４４mg、３．５９mmol）のＴＨＦ（１６．３mL）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ml、８．１５mmol）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をChem Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）により精製して、化合物３（５３７mg、４５％）を固体として得た。
ＭＳ：３７０／３７２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０５３２】
化合物３（８０．０mg、２１６μmol）、４−クロロ−３−メチルフェニルボロン酸（４７．９mg、２８１μmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．５mg、２１．６μmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液（２１６μL、４３３μmol）の１，２−ジメトキシエタン（２．１６mL）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Chem Elut（登録商標）（Varian Inc.）及びBond Elut（登録商標）（Varian Inc.）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）により精製して、化合物４（１０３mg、定量）を粘性油状物として得た。
ＭＳ：４６０／４６２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０５３３】
化合物５を、化合物４を使用して実施例１と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物５：ＭＳ：４４４／４４６［Ｍ−Ｈ］−、ＥＳＩ。
【０５３４】
実施例８８３：
【０５３５】
【化１３８】
2011517658.tif 000241
【０５３６】
ナトリウムエトキシドの溶液を、水素化ナトリウム（６０％、３４５mg、８．８４mmol）を無水ＥｔＯＨ（１５．０mL）に溶解することにより調製した。化合物１（１．５０ｇ、７．７８mmol）及び３−オキソヘキサン二酸ジエチルエーテル（２．０４ｇ、９．４２mmol）をそこに０℃で加え、混合物を１２時間還流した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、２M塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、化合物２（１．８０ｇ、７５％）を固体として得た。
ＭＳ：３０７／３０９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０５３７】
化合物２（１．００ｇ、３．２６mmol）と塩化ホスホリル（９．１２mL）の混合物を、１時間還流した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）により精製して、化合物３（６６０mg、６２％）を固体として得た。
ＭＳ：３２５／３２７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０５３８】
化合物３（４７２mg、１．４５mmol）のＴＨＦ（９．４０mL）溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド（３．３８ml、３．４８mmol）を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に二臭化エチレン（３７９μl、４．３５mmol）を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）により精製して、化合物４（１８０mg）の粗生成物を得た。
【０５３９】
化合物４（９０．０mg）の粗生成物の１−メチル−２−ピロリドン（１．８０mL）溶液に、４−プロポキシピペリジン塩酸塩（９２．１mg、５１２μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７９μl、１．０３mmol）を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）により精製して、化合物５（３９．３mg、化合物３から１２％）を固体として得た。
ＭＳ：４５８／４６０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０５４０】
化合物６を、化合物５を使用して実施例１と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物６：ＭＳ：４３１／４３３［Ｍ−Ｈ］−、ＥＳＩ。
【０５４１】
実施例８８４ａ：
【０５４２】
【化１３９】
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【０５４３】
化合物２を、化合物１を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：ＭＳ：４５５／４５７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０５４４】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
ＭＳ：４２５／４２７［Ｍ−Ｎａ］−、ＥＳＩ。
【０５４５】
実施例８８４ｂ：
【０５４６】
【化１４０】
2011517658.tif 000243
【０５４７】
化合物２を、化合物１を使用して実施例１８６と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物２：ＭＳ：４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＡＰＣＩ。
【０５４８】
化合物３を、化合物２を使用して実施例１と同様の方法で反応させ、処理することにより調製した。
化合物３：ＭＳ：４１３／４１５［Ｍ−Ｈ］−、ＥＳＩ。
【０５４９】
【表１６】
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【０５５０】
実施例９６１：
【０５５１】
【化１４１】
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【０５５２】
【表１７】
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【０５５３】
実施例１０３４：
【０５５４】
【化１４２】
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【０５５５】
【表１８】
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【０５５６】
実施例１０５６：
【０５５７】
【化１４３】
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【０５５８】
【表１９】
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【０５５９】
実施例１０８０：
【０５６０】
【化１４４】
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【０５６１】
【表２０】
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【０５６２】
実施例１０８４：
【０５６３】
【化１４５】
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【０５６４】
【表２１】
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【０５６５】
実施例１０８７：
【０５６６】
【化１４６】
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【０５６７】
【表２２】
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【０５６８】
実施例１２８０：
【０５６９】
【化１４７】
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【０５７０】
【表２３】
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【０５７１】
実施例１２９９：
【０５７２】
【化１４８】
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【０５７３】
【表２４】
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【０５７４】
実施例１３０２：
【０５７５】
【化１４９】
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【０５７６】
【表２５】
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【０５７７】
対応する出発物質を上記の実施例のいずれかと類似の方法で処理して、以下の中間体を得た。
【０５７８】
【表２６】
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【０５７９】
【表２７】
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【０５８０】
実験例１
ヒトＢＫαβ１チャネルを発現したＣＨＯ細胞に対して化合物を試験する方法
細胞培養：
ヒトＢＫαβ１を発現するＣＨＯ細胞を、Ｔ７５又は６ウェル細胞培養クラスターで培養した。培地：ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１０％  ＦＢＳ＋０．５mg/mL  Ｇ４１８／Geneticin＋０．１mg/mL  Hygromycin。３〜４日毎に８０〜９０％コンフルエンスで細胞を分割した。再継代の６０〜７２時間後で約９０％コンフルエンスのときに、細胞を実験に使用した。
【０５８１】
細胞調製物：
トリプシン溶液（０．０５％トリプシン＋０．１％  ＥＤＴＡ）、Ｃａ２＋不含ＰＢＳ、及び培地を３７℃に加温した。細胞のコンフルエンスについてＴ７５フラスコを調べた。培地を除去し、温かいＣａ２＋不含ＰＢＳを加えて細胞を洗浄した。Ｃａ２＋不含ＰＢＳを除去し、温かいトリプシン溶液を加えた。Ｔ７５フラスコを３７℃インキュベーターに戻して約４．５分間入れた。培地を加えることにより、トリプシン活性を止めた。細胞を遠心分離した。細胞を１２０〜１６０μLのＢＫ電流記録用の外部溶液に懸濁して、できるだけ早く細胞を使用した。
【０５８２】
電気生理学：
ＢＫ電流記録のために、PatchXpress Sealchip 16電極（AVIVA Biosciences）及びPatchXpress 7000A（Axon Instruments, Inc）を使用した。外部溶液（±化合物）を入れるために、１．５mL平底ガラスバイアル（HiPep Laboratories）を使用した。Sealchip（パッチ電極と同等）中のホールは、約１．５MΩの抵抗を有した。細胞膜キャパシタンスを補正し、アクセス抵抗も４０％補正した。電圧固定プロトコール：保持電圧＝０mV。＋８０〜＋１２０mV間の１０mVきざみの２００msステップ中に２秒のインターパルス間隔でＢＫ電流を記録した。Ｐ／−４法により、オンラインのデジタル・リーク・サブトラクションを行った。ホールセルコンフィギュレーションを確立した後、アクセス抵抗を最適化するために２分間を使用した。次にチャンバーを対照浴液で１分間洗浄して、過剰の細胞を除去した。対照浴液をロボットのピペットで加え、対照ＢＫ電流は、１分間の平衡時間後に記録した。各薬剤濃度について、４５μLの薬剤溶液を「添加前吸引」モードで３回加えて、古い溶液を残した。各薬剤添加について、１分間の平衡時間を取った。各薬剤濃度でＢＫ電流を測定した（通常、最初の薬剤添加後３．５分以内）。対照ＢＫ電流が最初に２００pAを超えるときの電圧ステップでＢＫ電流の変化％を計算した。１２０mVで対照ＢＫ電流が２００pA未満の場合、細胞は使用しなかった。変化％は、１００×（Ｉｄ−Ｉｃ）／Ｉｃ（ここで、Ｉｄは、薬剤の存在下での電流振幅であり、そしてＩｃは、対照電流振幅である）として計算した。
【０５８３】
ＥＣ１００の計算：
ＥＣ１００は、上記方法により計算されたＢＫ電流の１００％上昇を引き起こす薬剤濃度として定義した。ＥＣ１００は、１００％のすぐ下とすぐ上のデータ点から求めた。ＢＫ電流の上昇％は、ｌｏｇ［薬剤濃度］に対してプロットした。１００％の傍らにある２つのデータ点を直線でつないだ。この直線から、ＢＫ電流の１００％上昇に対応する濃度をＥＣ１００として求めた。
【０５８４】
マニュアルパッチクランプ及びPatchXpress用の溶液：
化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０mMストック溶液を作成した。以後の希釈は外部溶液を用いて行った。試験薬剤濃度は、化合物の力価に応じて０．１、０．３、１、３及び１０μMとした。最高ＤＭＳＯ濃度は０．１％とした。外部溶液（mM）：１４０  ＮａＣｌ、４  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ２、２  ＣａＣｌ２、１０  ブドウ糖、１０  ＨＥＰＥＳ；ＮａＯＨを用いてｐＨ＝７．４。内部溶液（mM）：１４０  ＫＣｌ、５  ＥＧＴＡ、１  ＭｇＣｌ２、５  ＭｇＡＴＰ、０．２  ＣａＣｌ２、５  ＨＥＰＥＳ；ＫＯＨを用いてｐＨ＝７．２。
【０５８５】
本発明の選択された化合物の結果を、以下の表１に示す。
【０５８６】
【表２８】
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【０５８７】
実験例２：
麻酔ラットにおける律動性膀胱収縮に対する阻害作用：
メスのSprague-Dawleyラット（９〜１２週齢、体重２００〜３００ｇ）をウレタンで麻酔した（１．２g/kgの用量を皮下投与）。両方の尿管にカニューレ挿管して尿を排泄させた。カニューレは、尿道を介して膀胱に挿入し、尿道の開口部の周りを結紮して固定し、三方コックにつないだ。両端を、膀胱圧測定用の圧力トランスデューサーと、食塩水の膀胱内注入のための注入ポンプとにつないだ。静脈内（i.v.）薬剤投与のために、カニューレを大腿静脈に挿入した。２０分以上の術後安定化時間と膀胱内の尿を空にした後に、食塩水を膀胱に注入（５０μl/分）して、排尿反射を誘発した。律動性膀胱収縮が起きてから、膀胱への食塩水注入速度を５μl/分に変化させて、この収縮を維持した。１５分かけて安定な律動性膀胱収縮が得られた後、化合物を投与した。静脈内投与（１ml/kg）のために、全ての化合物を１０％ジメチルアセトアミドを含有する食塩水に溶解した。比較目的でイベリオトキシン（高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル遮断薬）を投与（０．１５mg/kg、i.v.）したが、これは薬剤投与の５分前に投与した。
【０５８８】
薬剤投与の１０分前と１０分後の律動性膀胱収縮の頻度（１分当たりの収縮数）を計算した。頻度の阻害パーセントとして表される化合物の効力は、以下の式から計算した：
（１−投与後頻度／投与前頻度）×１００（％）
【０５８９】
その結果、本発明の化合物は、収縮の振幅を変化させることなく、律動性膀胱収縮の頻度を低下させた。実施例５の化合物は、本モデルにおいて７８％阻害（１０mg/kg）を示した。本発明の選択された化合物１０mg/kgでの頻度の阻害パーセントを、以下の表２に示す。
【０５９０】
【表２９】
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Ａ：阻害（％）＞５０、Ｂ：５０＞阻害（％）＞３０
【０５９１】
実験例３：
ＣＯＸ類の阻害に対して化合物を試験する方法：
ＣＯＸ類を阻害する活性は、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 7563, 1996に記載された方法により調べることができる。
【０５９２】
その結果、本発明の化合物は、あまり又は全く強力でないＣＯＸインヒビターであった。選択された化合物（実施例１、３、１２、１８８、４７４、４９７、５０７、５１３、５２７、５３３、５６２、及び６３８）のＣＯＸ類阻害の結果は、ラットＷＢ  Ｃｏｘ−１  ＩＣ５０＞３０μM、及びラットＷＢ  ＩＣ５０＞３０μMであった。
【産業上の利用可能性】
【０５９３】
本発明の活性成分である式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口活性を有しており、かつ細胞の膜電位を過分極させるため、これは、例えば、高血圧、過敏性腸症候群、慢性心不全、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、クモ膜下出血、脳血管けいれん、脳低酸素症、末梢血管障害、不安、勃起不全、尿石症とこれに伴う疼痛、頻尿、尿失禁、夜尿症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息若しくはＣＯＰＤに伴う咳、脳内出血、外傷性脳症、間質性膀胱炎、前立腺炎、前立腺炎に伴う疼痛、過活動膀胱などの予防、軽減、及び／又は治療剤用に有用である。
【０５９４】
また、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、毒性が全く無いか又は低いため、医薬として高い安全性を有する。
【国際調査報告】
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