(57)【要約】式（Ｉ）：2011527334.tif 000102        （Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩はＧＰＣＲ（ＧＰＲ１１９）作動薬であり、糖尿病および肥満症の治療に有用である。
2011527334.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011527334.tif 000100
（Ｉ）
［式中、
Ｚは、フェニルまたは６員Ｎ含有ヘテロアリール基であり、該フェニルまたはヘテロアリール基は、−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、−Ｅ1−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、５もしくは６員Ｎ含有ヘテロ環（該環はオキソで置換されており、かつメチルで適宜置換されていてもよい）、またはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでの追加のヘテロ原子を適宜含有していてもよい５もしくは６員Ｎ含有ヘテロアリール環（該環はＣ1-3アルキルまたは−ＮＨ2で置換されている）で置換されており；あるいは
Ｚは、１Ｈ−キナゾリン−４−オン、２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、１，３−ジヒドロインドール−２−オン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンであり、それは芳香族炭素原子を通してＷに結合しており；並びに
その中で、Ｚは、１つ以上のＣ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、ＣＨ2ＮＨ2、またはフルオロ基でさらに適宜置換されていてもよく；
ｊは、０、１または２であり；
Ｅ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＨ（ＣＨ3）−であり；
ＷおよびＹは独立して、結合；ヒドロキシもしくはＣ1-3アルコキシで適宜置換されていてもよい非分枝鎖もしくは分枝鎖のＣ1-4アルキレン；または非分枝鎖もしくは分枝鎖のＣ2-4アルケニレンであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｒxは、水素またはヒドロキシであり；
Ｇは、ＣＨＲ3、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4またはＮ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）2であるか；あるいは、Ｇは、Ｎ−ヘテロサイクリルまたはＮ−ヘテロアリール（いずれも、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい）であるが；但し、Ｇは適宜置換されていてもよいＮ−ピリダジニルではなく；
Ｒ1およびＲ11は、それらに結合するＮ原子と一緒になって、−Ｎ（Ｒ2）2または−ＣＨ2ＮＨ2で置換され、かつメチルで適宜さらに置換されていてもよい４〜６員環を形成するか；あるいはＲ1は水素であり、かつＲ11は、アミノまたは−（ＣＨ2）k−Ｌで置換されたＣ5-6アルキルであり；
また、Ｚが−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11である場合、Ｒ1は水素であってもよく、かつＲ11は、水素、Ｃ1-3アルキル、または１つもしくは２つのヒドロキシ基で置換されたＣ2-3アルキルであってもよく；
Ｌは、メチルで適宜置換されていてもよいγ−もしくはδ−ラクタムであり；
ｋは、０、１または２であり；
Ｒ2は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3はＣ3-6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルであり、いずれも、ハロ、ＮＲ5Ｒ55、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ＯＣ（Ｏ）Ｒ5およびＣＮから選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、かつＯもしくはＳで置換されたＣＨ2基を含んでいてもよいか；あるいは、Ｒ4は、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはＣ1-4アルキレンヘテロアリールであり、いずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＯ2およびＣ（Ｏ）ＯＲ5から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ55は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか；あるいは、Ｒ5およびＲ55は一緒になって、５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよいか；あるいは、ＮＲ5基は、ＮＳ（Ｏ）2−（２−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4）を表してもよく；
ｄは、０、１、２または３であり；並びに
ｅは、１、２、３、４または５であるが、但し、ｄ＋ｅは、２、３、４または５である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが、フェニルを表すか、または請求項１で定義されるように置換された２つまでのＮヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール基を表す、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚが、請求項１で定義されるように置換されたフェニルを表す、請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｚが、−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11または−Ｅ1−ＣＯ2Ｈで置換されている、請求項１〜３のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｅ1が−ＣＨ2−である、請求項４の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＲy−（式中、Ｒyは、水素またはメチルである）である、請求項１〜５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｇが、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4またはＮ−ヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ｄおよびｅが２を表す、請求項１〜７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒxが水素である、請求項１〜８のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ4がＣ2-5アルキルである、請求項１〜９のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉａ）：
【化２】
2011527334.tif 000101
（Ｉａ）
［式中、
Ｚは請求項１と同義であり；
Ｒyは、水素またはメチルであり；
Ｒzは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、またはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシもしくはハロゲンから選択される１つもしくは２つの基で適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール基であり；並びに
Ｒ4はＣ2-5アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
実施例１〜６８のいずれか一つで定義される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、ＧＰＲ１１９が役割を果たす疾患または症状の治療方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、満腹の調節方法。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、肥満症の治療方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、糖尿病の治療方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧症の治療方法。
【請求項１９】
薬剤として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項１４〜１８のいずれか一つで定義される疾患または症状の治療剤または予防剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
請求項１２〜１６のいずれか一つで定義される疾患または症状の治療または予防に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストに関する。特に、本発明は肥満症の治療（例えば、満腹、メタボリックシンドロームの調節剤として）および糖尿病の治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、体の大きさに比して過剰の脂肪組織量が特徴である。臨床的には、体脂肪量は、肥満度指数（ＢＭＩ；体重（ｋｇ）／身長（ｍ）2）、またはウエスト周りで見積もられる。ＢＭＩが３０より大きく、過体重である医学的結果が評価された場合、ヒトは肥満と考えられる。増加した体重が、特に腹部の体脂肪の結果としての増加した体重が、糖尿病、高血圧症、心臓病、および数多くの他の健康上の合併症、例えば、関節炎、脳卒中、胆汁膀胱疾患、筋肉および呼吸器の問題、腰痛およびある種の癌も含めた増加したリスクに関連しているということは、しばらくは受け入れられた医学的見地である。
【０００３】
肥満症治療の薬理的アプローチは、エネルギー摂取と消費のバランスを改善することで脂肪量が減少することに主に関与している。多くの研究により、エネルギー恒常性の調節に関与する肥満と脳回路網とのリンクがはっきりと立証されている。直接的および間接的証拠により、セロトニン作動性、ドパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、エンドカンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性経路が、多くの神経ペプチド経路（例えば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン類）と共に、エネルギー摂取と消費の中枢での制御に関係していることが示唆されている。視床下部の中枢も、体重の維持および肥満度に関連する末梢ホルモン類（例えば、インスリンおよびレプチン）、および脂肪組織由来のペプチド類を検知できる。
【０００４】
インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病に関連する病態生理を狙った薬物は、多くの潜在的な副作用を有し、患者の高い割合において脂質代謝異常および高血糖症には十分に注力していない。治療はしばしば、食餌制限、運動、低血糖剤およびインスリンを用いて個々の患者のニーズに焦点が当てられているが、新規な抗糖尿病剤、特にほとんど副作用を伴わないより許容できる薬剤の継続的な要求がある。
【０００５】
同様に、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）は、人々を冠動脈疾患の高い危険性に陥れ、それは危険因子の集合、例えば、中心性肥満（腹部における過剰な脂肪組織）、耐糖能障害、高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロール、並びに高血圧の特徴を有する。心筋の虚血および微小血管障害は、未処置のほとんど制御されていないメタボリックシンドロームに関連している確立された羅患である。
新規な抗肥満薬および抗糖尿病薬、特にほとんど副作用を伴わないよく許容される薬剤の継続的な要求がある。
【０００６】
ＧＰＲ１１９（以前はＧＰＲ１１６と称された）は、ヒトおよびラットの両方の受容体を開示したＷＯ ００／５０５６２でＳＮＯＲＦ２５として同定されたＧＰＣＲであり、米国特許第６，４６８，７５６号も、マウスの受容体を開示している（受け入れ番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）およびＡＮＮ９５１９６（マウス））。
ヒトにおいて、ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、大腸および脂肪組織に発現される。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満症および糖尿病の治療のターゲットとして潜在的な利用可能性を示唆している。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ ２００５／０６１４８９、ＷＯ ２００６／０７０２０８およびＷＯ ２００６／０６７５３２によって、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとしてヘテロ環誘導体が開示される。国際特許出願ＷＯ ２００６／０６７５３１、ＷＯ ２００７／００３９６０、ＷＯ ２００７／００３９６１、ＷＯ ２００７／００３９６２およびＷＯ ２００７／００３９６４、ＷＯ ２００７／１１６２３０およびＷＯ ２００７／１１６２２９には、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストが開示される。
本発明は、糖尿病の治療、および満腹の末梢制御剤として、例えば肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【０００８】
（発明の概要）
式（Ｉ）：
【化１】
2011527334.tif 000003
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９の作動薬であり、糖尿病および肥満の予防的または治療的処置に有用である。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2011527334.tif 000004
（Ｉ）
［式中、
Ｚは、フェニルまたは６員Ｎ含有ヘテロアリール基であり、該フェニルまたはヘテロアリール基は、−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、−Ｅ1−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、５もしくは６員Ｎ含有ヘテロ環（該環はオキソで置換されており、かつメチルで適宜置換されていてもよい）、またはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでの追加のヘテロ原子を適宜含有していてもよい５もしくは６員Ｎ含有ヘテロアリール環（該環はＣ1-3アルキルまたは−ＮＨ2で置換されている）で置換されており；あるいは
Ｚは、１Ｈ−キナゾリン−４−オン、２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、１，３−ジヒドロインドール−２−オン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンであり、それは芳香族炭素原子を通してＷに結合しており；並びに
その中で、Ｚは、１つ以上のＣ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、ＣＨ2ＮＨ2、またはフルオロ基でさらに適宜置換されていてもよく；
ｊは、０、１または２であり；
Ｅ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＨ（ＣＨ3）−であり；
ＷおよびＹは独立して、結合；ヒドロキシもしくはＣ1-3アルコキシで適宜置換されていてもよい非分枝鎖もしくは分枝鎖のＣ1-4アルキレン；または非分枝鎖もしくは分枝鎖のＣ2-4アルケニレンであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｒxは、水素またはヒドロキシであり；
Ｇは、ＣＨＲ3、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4またはＮ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）2であるか；あるいは、Ｇは、Ｎ−ヘテロサイクリルまたはＮ−ヘテロアリール（いずれも、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい）であるが；但し、Ｇは適宜置換されていてもよいＮ−ピリダジニルではなく；
Ｒ1およびＲ11は、それらに結合するＮ原子と一緒になって、−Ｎ（Ｒ2）2または−ＣＨ2ＮＨ2で置換され、かつメチルで適宜さらに置換されていてもよい４〜６員環を形成するか；あるいはＲ1は水素であり、かつＲ11は、アミノまたは−（ＣＨ2）k−Ｌで置換されたＣ5-6アルキルであり；
また、Ｚが−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11である場合、Ｒ1は水素であってもよく、かつＲ11は、水素、Ｃ1-3アルキル、または１つもしくは２つのヒドロキシ基で置換されたＣ2-3アルキルであってもよく；
Ｌは、メチルで適宜置換されていてもよいγ−もしくはδ−ラクタムであり；
ｋは、０、１または２であり；
Ｒ2は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3はＣ3-6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルであり、いずれも、ハロ、ＮＲ5Ｒ55、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ＯＣ（Ｏ）Ｒ5およびＣＮから選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、かつＯもしくはＳで置換されたＣＨ2基を含んでいてもよいか；あるいは、Ｒ4は、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはＣ1-4アルキレンヘテロアリールであり、いずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＯ2およびＣ（Ｏ）ＯＲ5から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ55は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか；あるいは、Ｒ5およびＲ55は一緒になって、５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよいか；あるいは、ＮＲ5基は、ＮＳ（Ｏ）2−（２−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4）を表してもよく；
ｄは、０、１、２または３であり；並びに
ｅは、１、２、３、４または５であるが、但し、ｄ＋ｅは、２、３、４または５である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の分子量は、好ましくは８００未満、より好ましくは６００未満、さらにより好ましくは５００未満である。
好ましくは、Ｚは、２個までのＮヘテロ原子を含有するフェニルまたは６員へテロアリール基、例えば２−ピリジル等のピリジルである。さらにより好ましくは、Ｚはフェニルである。
Ｚが置換され得るヘテロアリール環の例には、テトラゾリル、例えばテトラゾール−１−イル、オキサジアゾリル、例えば［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルまたは［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、チアゾリル、例えばチアゾール−２−イル、およびピリジル、例えばピリド−２−イルが含まれ、これらの環は、Ｃ1〜3アルキルまたは−ＮＨ2で置換されている。
【００１１】
Ｚの好ましい置換基は、−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11および−Ｅ1−ＣＯ2Ｈである。
好適には、ｊは、０または１である。本発明の一実施形態において、ｊは０を表す。本発明の第２の実施形態において、ｊは１を表す。好ましくは、ｊは０である。
Ｅ1は、好ましくは−ＣＨ2−である。
好適には、ＷおよびＹは、独立して、結合、ヒドロキシで適宜置換された非分岐もしくは分岐Ｃ1〜4アルキレン、または非分岐もしくは分岐Ｃ2〜4アルケニレンである。
【００１２】
本発明の一実施形態において、ＷおよびＹは、独立して、結合、非分岐もしくは分岐Ｃ1〜4アルキレン、または非分岐もしくは分岐Ｃ2〜4アルケニレンである。
好ましくは、ＷおよびＹは、両方が結合を表すことはない。
好ましくは、Ｗは結合である。
好ましくは、Ｙは、ヒドロキシまたはＣ1〜3アルコキシで適宜置換された非分岐または分岐Ｃ3〜4アルキレン、例えば非置換の非分岐または分岐Ｃ3〜4アルキレンである。
本発明のある特定の実施形態において、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、２個から６個の原子の長さの鎖を表す。−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、好ましくは、４原子または５原子鎖を表す。
ＷがＣ2〜3アルケニレンである場合、二重結合における立体化学は、好ましくは（Ｅ）である。
【００１３】
好適には、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択される。より好適には、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択される。
Ｘは、好ましくは、ＣＨ2、ＣＦ2、ＯまたはＮＲ5、例えばＮＨであり、特にＣＨ2、ＯまたはＮＲ5、とりわけＯである。
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−で表現される好ましい基は、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＲy−であり、式中、Ｒyは、水素またはメチルである。
Ｒxは、好ましくは水素である。
【００１４】
Ｇは、好ましくは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1〜4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4またはＮ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）2であり、特にＮ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1〜4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4またはＮ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり、とりわけＮ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4またはＮ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4である。より好ましくは、Ｇは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4またはＮ−ヘテロアリールである。Ｇは、最も好ましくは、Ｎ−ヘテロアリールである。ＧがＮ−ヘテロアリールである場合、ヘテロアリール環は、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５員または６員へテロアリール環、例えばピリジン−２−イル、オキサジアゾリル、またはピリミジニル、特にオキサジアゾリルまたはピリミジン−２−イルである。Ｇが表し得る特に好ましいヘテロアリール環は、３−Ｃ2〜4アルキル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、特に３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルおよび５−クロロピリミジン−２−イルである。あるいは、ＧはＣＨＲ3である。
【００１５】
好適には、Ｒ2は、水素、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素である。
例示的なＲ3基には、ｎ−ペンチルが含まれる。
例示的Ｒ4基には、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチニル、シクロブチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、フェニル、メトキシフェニル、トリル、フルオロフェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、ナフタレニル、クロロベンジル、メチルスルファニルエチル−およびテトラヒドロフランメチル−が含まれる。
【００１６】
好ましくは、Ｒ4は、１個もしくは複数のハロ原子もしくはシアノで適宜置換された、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニルもしくはＣ2〜8アルキニルを表し、ＯもしくはＳで置換されたＣＨ2基を含有してもよく、または、Ｃ3〜7シクロアルキル、アリールもしくはＣ1〜4アルキルＣ3〜7シクロアルキル（これらのいずれも、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＮＯ2およびＣ（Ｏ）ＯＣ1〜4アルキルから選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい）を表す。より好ましくは、Ｒ4は、１個もしくは複数のハロ原子もしくはＣＮで適宜置換された、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニルもしくはＣ2〜8アルキニルを表し、ＯもしくはＳで置換されたＣＨ2基を含有してもよく、または、Ｃ3〜7シクロアルキルもしくはアリール（これらのいずれも、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＮＯ2およびＣ（Ｏ）ＯＣ1〜4アルキルから選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい）を表す。最も好ましいＲ4基は、１個もしくは複数のハロもしくはＣＮ基で適宜置換されたＣ2〜5アルキル、例えばＣ3〜5アルキル、特にイソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルであり、ＯもしくはＳで置換されたＣＨ2基を含有してもよく、または、Ｃ1〜4アルキルで適宜置換されたＣ3〜5シクロアルキルである。
【００１７】
本発明の一実施形態において、ｄ＋ｅは、２、３、または４である。好適には、ｄは、１または２であり、ｅは、１または２である。本発明の好ましい実施形態において、ｄおよびｅは、それぞれ１を表す。本発明のより好ましい実施形態において、ｄおよびｅは、それぞれ２を表す。
好適には、Ｒ5およびＲ55は、独立して、水素もしくはＣ1〜4アルキルであり、または、Ｒ5およびＲ55は、一緒になって、５員もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく、特に、Ｒ5は、水素もしくはメチル、とりわけメチルを表す。
【００１８】
好ましい化合物の群は、式（Ｉａ）：
【化３】
2011527334.tif 000005
（Ｉａ）
［式中、
Ｚは、式（Ｉ）の化合物に関して上述された通りであり；
Ｒyは、水素またはメチルであり；
Ｒzは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、またはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシもしくはハロゲンから選択される１つもしくは２つの基で適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール基であり；並びに
Ｒ4はＣ2-5アルキルである］
の化合物、およびその医薬的に許容される塩である。
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、Ｒyは水素であり、別の実施形態において、Ｒyはメチルである。Ｒyがメチルである場合、形成される立体中心は、好ましくは（Ｒ）−配置を有する。
【００１９】
挙げることができる化合物の群は、式（Ｉｂ）：
【化４】
2011527334.tif 000006
（Ｉｂ）
［式中、
Ｚは、フェニルまたは６員Ｎ含有ヘテロアリール基であり、それは、−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、またはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでの追加のヘテロ原子を適宜含有していてもよい５もしくは６員Ｎ含有ヘテロアリール環（該環はＣ1-3アルキルまたは−ＮＨ2で置換されている）で置換されており；並びに、その中で、Ｚは、１つ以上のＣ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシまたはフルオロ基でさらに適宜置換されていてもよく；
ｊは、０、１または２であり；
ＷおよびＹは独立して、結合；ヒドロキシもしくはＣ1-3アルコキシで適宜置換されていてもよい非分枝鎖もしくは分枝鎖のＣ1-4アルキレン；または非分枝鎖もしくは分枝鎖のＣ2-4アルケニレンであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｒxは、水素またはヒドロキシであり；
Ｇは、ＣＨＲ3、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4またはＮ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）2であるか；あるいは、Ｇは、Ｎ−ヘテロサイクリルまたはＮ−ヘテロアリール（いずれも、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい）であるが；但し、Ｇは適宜置換されていてもよいＮ−ピリダジニルではなく；
Ｒ1およびＲ11は、それらに結合するＮ原子と一緒になって、−ＮＨ2または−ＣＨ2ＮＨ2で置換された４〜６員環を形成し；
Ｒ2は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3はＣ3-6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルであり、いずれも、ハロ、ＮＲ5Ｒ55、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ＯＣ（Ｏ）Ｒ5およびＣＮから選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、かつＯもしくはＳで置換されたＣＨ2基を含んでいてもよいか；あるいは、Ｒ4は、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはＣ1-4アルキレンヘテロアリールであり、いずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＯ2およびＣ（Ｏ）ＯＲ5から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ55は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか；あるいは、Ｒ5およびＲ55は一緒になって、５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよいか；あるいは、ＮＲ5基は、ＮＳ（Ｏ）2−（２−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4）を表してもよく；
ｄは、０、１、２または３であり；並びに
ｅは、１、２、３、４または５であるが、但し、ｄ＋ｅは、２、３、４または５である］
の化合物、およびその医薬的に許容される塩である。
【００２０】
概して、各変数の好ましい群を、各変数に対して上に別個に列挙したが、本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）中のいくつかの変数または各変数が、各変数の好ましい、より好ましい、または具体的に列挙された群から選択される化合物を含む。したがって、本発明は、好ましい、より好ましい、および具体的に列挙された群のすべての組合せを含むことを意図する。
挙げることができる本発明の特定の化合物は、実施例に含まれる化合物、およびその医薬的に許容される塩である。
【００２１】
本明細書において使用される場合、別段の指定がない限り、「アルキル」および接頭辞「アルク」を有するその他の基、例えばアルケニル、アルキニル等は、直鎖または分岐鎖またはこれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」およびその他の類似の用語は、少なくとも１個の不飽和炭素間結合を有する炭素鎖を含む。
「フルオロアルキル」という用語は、１個または複数のフッ素原子で置換されたアルキル基、例えばＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2およびＣＦ3を含む。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式および二環式飽和および部分飽和炭素環を含む。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。部分飽和シクロアルキル基の例には、シクロヘキサンおよびインダンが含まれる。シクロアルキル基は、典型的には、全部で３個から１０個（例えば３個から６個、または８個から１０個）の環炭素原子を含有する。
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子（特にフッ素または塩素）を含む。
「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチル、特にフェニルを含む。
【００２３】
別段の指定がない限り、「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する、４員から１０員単環式および二環式飽和環、例えば４員から７員単環式飽和環を含む。ヘテロ環の例には、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン等が含まれる。ヘテロ環の他の例には、硫黄含有環の酸化形態が含まれる。したがって、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン１−オキシド、およびテトラヒドロチオピラン１，１−ジオキシドもまた、ヘテロ環とみなされる。
【００２４】
別段の指定がない限り、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する、単環式および二環式５員から１０員、例えば単環式５員または６員ヘテロアリール環を含む。そのようなヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。二環式ヘテロアリール基は、５員または６員ヘテロアリール環がフェニルまたは別のヘテロ芳香族基に融合した、二環式へテロ芳香族基を含む。そのような二環式へテロ芳香環の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびプリンである。好ましいヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する、単環式５員または６員ヘテロアリール環である。
【００２５】
本明細書に記載される化合物は、１個または複数の不斉中心を含有してもよく、したがってジアステレオマーおよび光学異性体を生成し得る。本発明は、そのようなすべての可能なジアステレオマー、ならびにそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割された鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体、およびその医薬的に許容される塩を含む。上記式（Ｉ）は、ある特定の位置での明確な立体化学なしに示されている。本発明は、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物、および単離された特定の立体異性体もまた含まれる。そのような化合物の製造に使用される合成手順の間、または当業者に知られたラセミ化もしくはエピマー化手順の使用において、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明は、具体的に図示される、または別段に指定される場合を除き、任意の可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩、ならびにそれらの混合物を含む。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩が、溶媒和物または多形体の形態で存在する場合、本発明は、任意の可能な溶媒和物および多形体を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬理学的に許容される限り、特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等を使用することができる。
【００２７】
「医薬的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から便利に製造され得る。そのような無機塩基から得られる塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛および類似の塩を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から得られる塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、ならびに環式アミンおよび置換アミン、例えば天然に存在する置換アミンおよび合成置換アミンの塩を含む。塩を形成することができる他の薬学的に許容される有機非毒性塩基は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
【００２８】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から便利に製造され得る。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的使用を意図しているため、好ましくは、実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも６０％の純度、より好適には少なくとも７５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量基準である）で提供される。
式（Ｉ）の化合物は、後述のように製造することができ、式中、Ｚ、ｄ、ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｅ1およびＧは、上に定義された通りであり、ＡｋはＣ1〜3アルキルであり、Ｔは、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシまたはＦである。反応式は、Ｒxが水素である化合物を使用して示されており、Ｒxがヒドロキシである化合物は、類似の方法を使用して製造することができる。
【００３０】
ＸがＣＯ2、ＣＯＳまたはＣＯＮＲ2である式（Ｉ）の化合物は、反応式１（式中、Ｅは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ2である）に示されるように、そのような縮合反応に典型的な試薬、例えばＥＤＣＩを使用して、適切な酸（ＩＩ）をアルコール、チオール、またはアミン（ＩＩＩ）と縮合させることにより製造することができる（Pottorf, R. S.; Szeto, P. In Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp 186-188）。酸（ＩＩ）、ならびにアルコール、チオールおよびアミン（ＩＩＩ）は、商業的に入手可能であるか、または既知の技術を使用して容易に製造される。
反応式１
【化５】
2011527334.tif 000007
【００３１】
ＸがＳＣＯまたはＯＣＯである式（Ｉ）の化合物は、反応式２（式中、Ｅは、ＳまたはＯである）に示されるように、そのような反応をもたらすのに典型的に使用される試薬、例えばＥＤＣＩを使用して、適切なチオールまたはアルコール（ＩＶ）を適切な酸（Ｖ）と縮合させることにより製造することができる（Pottorf, R. S.; Szeto, P. In Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp 186-188）。アルコールおよびチオール（ＩＶ）、ならびに酸（Ｖ）は、商業的に入手可能であるか、または既知の技術を使用して単純に製造される。
反応式２
【化６】
2011527334.tif 000008
【００３２】
ＸがＳまたはＯである式（Ｉ）の化合物は、反応式３（式中、Ｅは、ＳまたはＯであり、ＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード、アルカンスルホネート、またはアレーンスルホネートである）に示されるように、適切なチオールまたはアルコール（ＩＶ）を適切なハロゲン化アルキルまたはスルホン酸エステル（ＶＩ）でアルキル化することにより製造することができる。反応は、典型的には、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等を使用して行われる（Hall, S. E., et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 974-984）。アルコールおよびチオール（ＩＶ）、ならびにハロゲン化アルキルまたはスルホネート（ＶＩ）は、商業的に入手可能であるか、既知の技術を使用して容易に作製される。ＸがＳＯまたはＳＯ2である式（Ｉ）の化合物は、ＸがＳである式（Ｉ）の化合物から、例えばｍＣＰＢＡでの酸化により容易に得ることができる（Fyfe, M. C. T. et al.、国際特許公開ＷＯ０４／７２０３１）。
反応式３
【化７】
2011527334.tif 000009
【００３３】
ＷがＣ2〜3アルケニレンである式（Ｉ）の化合物は、反応式４（式中、ｍは、１または２であり、ｎは、０または１であるが、ただしｍ＋ｎ＜３である）に示されるように、適切なホスホニウム塩（ＶＩＩ）と適切なアルデヒド（ＶＩＩＩ）との間のＷｉｔｔｉｇ反応により製造することができる。反応式４に記載される手法の代替として、ＷがＣ2〜3アルケニレンである式（Ｉ）の化合物は、反応式５（式中、ｑは、０または１であり、ｒは、１または２であるが、ただしｑ＋ｒ＜３である）に示されるように、適切なアルデヒド（ＩＸ）と適切なホスホニウム塩（Ｘ）との間のＷｉｔｔｉｇ反応により製造することができる。反応は、好適な塩基、例えばＮａＯＭｅまたはＬｉＨＭＤＳの存在下で行われる（March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th edn.; Wiley: New York, 1992; pp 956-963）。ホスホニウム塩（ＶＩＩ）および（Ｘ）、ならびにアルデヒド（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）は、商業的に入手可能であるか、または既知の技術を使用して容易に作製される。ＷがＣ2〜3アルキレンである式（Ｉ）の化合物は、ＷがＣ2〜3アルケニレンである式（Ｉ）の化合物から、例えば木炭上パラジウムを触媒として使用した水素化反応により容易に合成することができる。
反応式４
【化８】
2011527334.tif 000010
反応式５
【化９】
2011527334.tif 000011
【００３４】
Ｗが結合であり、ＸがＳまたはＯであり、基Ｚが置換されていない、またはＣＮで置換されている式（Ｉ）の化合物は、反応式６（式中、Ｈａｌはハロゲンを表し、Ｅは、ＳまたはＯである）に示されるように、適切なハロゲン化ヘテロアリール（ＸＩ）の適切なアルコールまたはチオール（ＩＩＩ）との縮合により製造することができる。反応は、トリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミンの存在下、好適な塩基系、例えば水酸化カリウムおよび炭酸カリウムの存在下で行われる（Ballesteros, P.; Claramunt, R. M.; Elguero, J. Tetrahedron 1987, 43, 2557-2564）。ハロゲン化ヘテロアリール（ＸＩ）およびアルコール／チオール（ＩＩＩ）は、商業的に入手可能であるか、または既知の技術を使用して容易に作製される。
反応式６
【化１０】
2011527334.tif 000012
【００３５】
ＧがＮＣ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、ＮＣ（Ｏ）Ｒ4、またはＮ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4である式（Ｉ）の化合物は、反応式７（式中、式（ＸＩＩ）のアミンは、式（ＸＩＩＩ）の塩化アシルと縮合し、式中、Ａは、Ｏ、ＮＲ5、結合、またはＣ（Ｏ）Ｏである）に示される経路で製造することができる。反応は、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で行われる（Picard, F., et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 3406-3417）。また、ＧがＮＣＯＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ5が水素である式（Ｉ）の化合物は、アミン（ＸＩＩ）を好適なイソシアネートＯ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ4と反応させることにより製造することができる（Boswell, R. F., Jr., et al. J. Med. Chem. 1974, 17, 1000-1008）。ＧがＮ−Ｃ1〜4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4である式（Ｉ）の化合物は、アミン（ＸＩＩ）を適切なα−ハロエステルでアルキル化することにより製造することができる（Rooney, C. S. et al. J. Med. Chem. 1983, 26, 700-714）。アミン（ＸＩＩ）は、一般に、酸、例えばトリフルオロ酢酸による脱保護によって、そのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル前駆体（反応式１〜６に概説される経路のうちの１つにより製造される）から得られる（Fyfe, M. C. T. et al.、国際特許公開ＷＯ０４／７２０３１）。
反応式７
【化１１】
2011527334.tif 000013
【００３６】
ＧがＮ−ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、反応式８に示されるように、アミン（ＸＩＩ）の式（ＸＩＶ）の塩化ヘテロアリールとの縮合により製造することができる（Barillari, C. et al. Eur. J. Org. Chem. 2001, 4737-4741; Birch, A. M. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3342-3355）。
反応式８
【化１２】
2011527334.tif 000014
【００３７】
基ＺがＣＮで置換された式（Ｉ）の化合物は、Ｒｅｉｓｓｅｒｔ反応により、対応する非置換Ｚ基から製造することができる（Fife, W. K. J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377）。同様の反応を使用して、Ｚがハロゲンで置換された化合物を製造することができる（Walters, M. A.; Shay, J. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7575-7578）。Ｚがハロゲンで置換された化合物は、遷移金属触媒クロスカップリング反応により、ＺがＣ1〜4アルキルで置換された対応する化合物に転換することができる（Fuerstner, A., et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856-13863）。
【００３８】
Ｚが、Ｃ1〜3アルキルで適宜置換された１，２，４−オキサジアゾールまたは１，３，４−オキサジアゾールで置換されたフェニルであり、Ｗが結合であり、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物は、反応式９に概説されるように製造することができる。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、標準条件、例えば光延条件下での式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応により製造することができる。Ｚが、Ｃ1〜3アルキルで適宜置換された１，２，４−オキサゾールで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物は、標準条件下での式（ＸＶＩＩＩ）のアミドキシム（商業的に入手可能であるか、または周知の技術を使用して、対応するカルボン酸から容易に製造される）との反応により、式（ＸＶＩＩ）の化合物から製造することができる。Ｚが、Ｃ1〜3アルキルで適宜置換された１，３，４−オキサジアゾールで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物は、まず標準条件下でヒドラジンと反応させて対応するヒドラジドを形成し、続いて標準条件下で式（ＸＩＸ）の無水物と反応させることにより、式（ＸＶＩＩ）の化合物から製造することができる。
反応式９
【化１３】
2011527334.tif 000015
【００３９】
Ｚが、上述のように−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11で置換されたフェニルであり、ｊが０であり、Ｗが結合であり、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物は、反応式１０に概説されるように製造することができる。標準条件下での式（ＸＶＩＩ）の化合物のけん化、続いて当業者に周知の標準条件下でのアミド結合の形成により、上述のような式（Ｉ）の化合物が得られる。式（Ｉ）のアミノ含有アミドは、アミン部分の１つが適切な保護基で保護されたジアミノ化合物とのアミド結合を形成することにより製造することができる。遊離アミン基は、アミド結合形成工程後に保護基を除去することにより解放される。
反応式１０
【化１４】
2011527334.tif 000016
【００４０】
Ｚが、上述のように−Ｅ1−ＣＯ2Ｈで置換されたフェニルであり、Ｗが結合であり、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物は、反応式１１に概説されるように製造することができる。式（ＸＶＩＩＩ）のフェノールの式（ＸＶＩ）のアルコールとの光延縮合（Org. React. 1992, 42, 335-656）により、式（ＸＩＸ）のエステルが得られる。このエステルのけん化により、Ｚが、−Ｅ1−ＣＯ2Ｈで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
反応式１１
【化１５】
2011527334.tif 000017
【００４１】
他の式（Ｉ）の化合物を、上記に類似する方法で、またはそれ自体知られている方法で製造してもよい。
式（Ｉ）の化合物の製造についてのさらなる詳細は実施例に見られる。
式（Ｉ）の化合物は、別々に、または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物で、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物のライブラリーとして製造してもよい。化合物のライブラリーは、当業者に公知の方法を用いて、溶液相または固相化学で、組み合わせられた「分離および混合」アプローチによって、または多様なパラレル合成によって製造してもよい。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の合成中、中間体化合物中の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基は、保護してもよい。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のいずれの段階で除去してもよく、または最終の式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。様々な不安定な官能基が保護され得る方法、および生じた保護された誘導体を除去する方法の包括的な議論は、例えば、書籍［Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition］に記載される。
【００４３】
いずれの新規な中間体、例えば上記で定義したものは、式（Ｉ）の化合物の合成に使用してもよく、そのため、例えば、式（ＸＩＩ）：
【化１６】
2011527334.tif 000018
（ＸＩＩ）
［式中、Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒx、ｄおよびｅ基は、式（Ｉ）の化合物についての上記と同義である］
の化合物、またはその塩もしくは保護誘導体もまた、本発明の範囲に包含される。
上記の式（Ｉ）の化合物の製造方法もまた、本発明のさらなる態様を表す。
上記で述べたように、式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、例えば、肥満症および糖尿病の治療および／または予防に有用である。そのような用途のために、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の形態で一般的に投与される。
本発明はまた、医薬用途のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
【００４４】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、該組成物は、医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の無毒性の治療上の有効量からなる。
更に、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および無毒性の治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む、ＧＰＲ１１９を調節することで肥満症の予防的または治療的処置となる、例えば満腹を調整することによる疾患の治療用、または糖尿病の治療用医薬組成物も提供する。
【００４５】
医薬組成物は他の治療成分または補助剤を適宜含んでいてもよい。いずれの所定の場合、最も適した経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質および重篤さによるが、該組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれる。医薬組成物は、製剤単位で都合よく提供され得、好ましくは医薬分野でよく知られたいずれかの方法で製造されうる。
【００４６】
実際、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、通常の医薬化合技術に従い、医薬担体との密な混合物に、活性成分として混合され得る。担体は、投与、例えば、経口または（静脈内を含む）非経口のための目的の製剤形によって広く様々に用いられ得る。
【００４７】
従って、医薬組成物は、活性成分のあらかじめ定められた量を各々含む、カプセル剤、カシュ剤または錠剤のような経口投与に適した分離した単位として提供されうる。更に、組成物は、散剤として、顆粒剤として、溶液として、懸濁液として、水系液体中、非水系液体として、油／水乳濁液として、または水／油液体乳濁液として提供されうる。上記で述べられた一般的な製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、制御された放出方法および／または送達器具でも投与され得る。組成物はいずれかの薬学的方法で製造されうる。一般的に、かかる方法には、１またはそれ以上の必要な成分を構成する担体と共に活性成分を組み入れる工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、または両方と均一に、完全に混合して製造される。生成物は次いで、目的の表示に都合よく形成され得る。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と組み合わせた医薬組成物も含まれうる。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼラチン、カンテン、パクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００４９】
経口製剤用の組成物の製造には、いずれの通常の医薬溶媒も用いられ得る。例えば、水、グリコール類、油、アルコール類、香料、保存剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤を形成するのに用いられ得；一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体は、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固形製剤を形成するのに用いられ得る。投与のし易さから、錠剤およびカプセル剤は固形医薬担体が用いられる好ましい経口製剤である。適宜、錠剤は標準的な水系または非水系技術でコーティングしてもよい。
【００５０】
本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮成形または成形によって、適宜１またはそれ以上の補助的な成分または補助剤と共に製造され得る。圧縮成形される錠剤は、適当な機械で、活性成分を、適宜、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、散剤または顆粒剤のような流動性の形態に、圧縮して製造され得る。成形される錠剤は、適当な機械で、湿らされた粉末の化合物の混合物を、不活性な液体希釈剤と共に、成形して製造してもよい。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、各カシュ剤またはカプセル剤は好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。
【００５１】
例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、全組成物の約５〜約９５％に変化し得る適切で好ましい担体物質の量と化合される、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含み得る。単位製剤は一般的に、約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ含まれる。
【００５２】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として製造してもよい。適当な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれうる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール中、およびそれの油中の混合物中に製造され得る。更に、保存剤が微生物の有害な成長を防ぐために含まれうる。
【００５３】
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌水溶液または分散液が含まれる。更に、組成物は、無菌注射溶液または分散液の用時調製製剤用の無菌散剤の形態であり得る。
すべての場合において、最終的な注射用製剤は無菌でなければならず、容易に注入操作ができる効果的な流動性を有さなければならない。医薬組成物は製造および保存条件下安定でなければならず；したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染の作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好ましい混合物を含む溶媒または分散溶媒であり得る。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、局所的な使用に適した形態、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏剤、ローション、散布剤などであり得る。さらに、組成物は、経皮器具の使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて、通常の製造方法を経由して製造してもよい。例として、クリーム剤または軟膏剤は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と共に親水性物質と水を混合して製造し、目的の濃度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成する。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。好ましくは、混合物が単位用量の坐剤を形成する。適当な担体には、ココアバターや当該技術分野で一般的に用いられる他の物質が含まれる。坐剤は最初、組成物を柔らかくするまたは溶ける担体と混ぜ、続いて鋳型中冷やして成形して、容易に形成され得る。
【００５６】
前述の担体成分に加えて、上述の医薬製剤には、必要に応じて、１またはそれ以上の別の担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などが含まれうる。更に、他の補助剤は、製剤を意図された受給者の血液と等張にするように含まれうる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮製剤に製造され得る。
【００５７】
一般的に、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量レベルが、上記の症状の治療に有用であり、あるいは１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約７ｇが有用である。例えば、肥満症は、１日あたり体重１ｋｇあたりの化合物が約０．０１〜５０ｍｇの投与により、あるいは１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約３．５ｇにより効果的に投与され得る。
【００５８】
しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量は、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄時間、薬の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤さを含む様々なファクターによることは理解されるところである。
式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療に用いられ得る。
【００５９】
したがって、本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療方法も提供する。ＧＰＲ１１９による疾患または症状には、肥満症および糖尿病が含まれる。本出願の文言上、肥満症の治療は、例えば、食欲および体重の減少、体重減少の維持による、肥満症および過剰の食物摂取に関連する他の摂食障害のような疾患または症状の治療、並びにリバウンドおよび糖尿病（１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン耐性、並びに、神経障害、腎障害、網膜症、白内障、心血管合併症および脂肪代謝異常のような糖尿病性合併症を含む）の予防を包含する意図である。機能性胃腸障害につながる経口摂取された脂肪への異常な感受性を有する患者の治療も意図される。本発明の化合物は、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症(low HDL level)および高血圧症のような代謝疾患の治療にも用いられ得る。
【００６０】
本発明の化合物は、β細胞の保護、ｃＡＭＰおよびインスリン分泌の増加、並びに胃内容排出の遅延もまた提供しうるという点において、上述の障害の治療のために異なるメカニズムで作用する化合物に対して利点を提供しうる。
本発明の化合物はまた、骨量の減少の特徴を有する症状、例えば、骨減少症(asosteopenia)、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨関節炎、歯周病、歯槽骨減少、骨切り術の骨減少(osteotomy bone loss)、小児突発性骨減少、パジェット病、転移性癌による骨減少、溶骨性病変、脊椎の湾曲および身長の低下の治療に用いられてもよい。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、満腹の制御方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、肥満症の治療方法も提供する。
【００６１】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、１型および２型糖尿病（特に、２型糖尿病）を含む糖尿病の治療方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症または高血圧症の治療方法も提供する。
【００６２】
本発明はまた、上記で定義された症状の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、上記で定義された症状の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法の中で、用語「治療（処置）」には、治療的および予防的処置の両方が含まれている。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、公知のＧＰＲ１１９アゴニスト類と比較して有利な特性を示し、例えば、該化合物は、改善された効力(potency)もしくは安定性、または改善された溶解度（ひいては吸収特性の改善）およびバイオアベイラビリティ、または化合物が医薬品として用いられるための他の有利な特性、例えば、より長い半減期、露出(exposure)または薬物動態特性を示しうる。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、単独で投与してもよく、または一つ以上の他の治療上活性な化合物と組み合わせて投与してもよい。他の治療上活性な化合物は、式（Ｉ）の化合物と同じ疾患もしくは症状の治療用、または異なる疾患もしくは症状の治療用であってもよい。治療上活性な化合物は、同時に、連続して、または別々に投与してもよい。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、肥満症および／または糖尿病の治療のための他の活性化合物、例えば、インスリンおよびインスリン類似化合物、胃リパーゼ阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素および類似化合物、ビグアナイド、α２アゴニスト、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、混合ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１作動薬、例えばＧＬＰ−１類似体および模倣薬(mimetics)、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、抗肥満薬、例えば、膵臓リパーゼ阻害剤、ＭＣＨ−１アンタゴニストおよびＣＢ−１アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン(somostatin)類似化合物、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン情報伝達アゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体アゴニスト、摂食障害剤、ＣＣＫ受容体アゴニスト、レプチン、セロトニン作動性／ドパミン作動性抗肥満薬、再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ結合タンパク質、サイロミメティック化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ−１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与してもよい。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの他の抗肥満薬の投与からなる組合せ療法も、更なる本発明の態様を表す。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ヒトのような哺乳動物における肥満症の治療方法も提供する。
【００６６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および肥満症治療用の別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、肥満症治療用の別の抗肥満薬と組み合わせた薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬は、共に投与、または連続してもしくは分離して投与してもよい。
【００６７】
共投与には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の両方を含んだ製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時もしくは別々の投与が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬のプロファイルが許容するなら、その２つの薬剤の組合せが好ましい場合がある。
【００６８】
本発明はまた、肥満症の治療用の薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、上述の方法におけるかかる組成物の使用を包含する。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、中枢性抗肥満薬と組み合わせた特異的な使用である。
【００６９】
本発明のこの態様による組合せ両方に用いられる他の抗肥満薬は、好ましくは、ＣＢ−１修飾因子、例えば、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。ＣＢ−１修飾因子の例には、ＳＲ１４１７１６（リミナバン）およびＳＬＶ−３１９（（４Ｓ）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）；並びにＥＰ５７６３５７、ＥＰ６５６３５４、ＷＯ ０３／０１８０６０、ＷＯ ０３／０２０２１７、ＷＯ ０３／０２０３１４、ＷＯ ０３／０２６６４７、ＷＯ ０３／０２６６４８、ＷＯ ０３／０２７０７６、ＷＯ ０３／０４０１０５、ＷＯ ０３／０５１８５０、ＷＯ ０３／０５１８５１、ＷＯ ０３／０５３４３１、ＷＯ ０３／０６３７８１、ＷＯ ０３／０７５６６０、ＷＯ ０３／０７７８４７、ＷＯ ０３／０７８４１３、ＷＯ ０３／０８２１９０、ＷＯ ０３／０８２１９１、ＷＯ ０３／０８２８３３、ＷＯ ０３／０８４９３０、ＷＯ ０３／０８４９４３、ＷＯ ０３／０８６２８８、ＷＯ ０３／０８７０３７、ＷＯ ０３／０８８９６８、ＷＯ ０４／０１２６７１、ＷＯ ０４／０１３１２０、ＷＯ ０４／０２６３０１、ＷＯ ０４／０２９２０４、ＷＯ ０４／０３４９６８、ＷＯ ０４／０３５５６６、ＷＯ ０４／０３７８２３ ＷＯ ０４／０５２８６４、ＷＯ ０４／０５８１４５、ＷＯ ０４／０５８２５５、ＷＯ ０４／０６０８７０、ＷＯ ０４／０６０８８８、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０７２０７６、ＷＯ ０４／０７２０７７、ＷＯ ０４／０７８２６１およびＷＯ ０４／１０８７２８、並びにその中に開示される引例に開示される化合物が含まれる。
【００７０】
ＧＰＲ１１９によることが暗示される他の疾患または症状には、ＷＯ ００／５０５６２およびＵＳ６，４６８，７５６に記載される疾患または症状、例えば、心血管障害、高血圧症、呼吸器障害、妊娠異常、胃腸障害、免疫障害、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安症、気分障害およびアルツハイマー病が含まれる。
【００７１】
これらに限定されないが、本明細書に引用される特許および特許出願に含まれるすべての公開は、十分に述べられた本明細書の引例によって引用されるために、各個々が、特異的に個々に示されるように、引用される。
本発明は、詳述する目的で以下の例に関して記載するが、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。
【００７２】
（実施例）
物質および方法
特に断りがなければ、カラムクロマトグラフィをＳｉＯ2（４０−６３メッシュ）において実行した。ＬＣＭＳデータを以下のように得た：
方法Ａ：２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いて、０.１％ ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ溶液で６分間溶離するアトランティス ３μ Ｃ18 カラム（３.０×２０.０ｍｍ、流速＝０.８５ ｍＬ／分）。グラジエント情報：０.０〜０.３分 １００％ Ｈ2Ｏ； ０.３〜４.２５分： １０％ Ｈ2Ｏ−９０％ ＣＨ3ＣＮまで勾配させ； ４.２５〜４.４分： １００％ ＣＨ3ＣＮまで勾配させ； ４.４〜４.９分： １００％ ＣＨ3ＣＮで保持し； ４.９〜６.０分： １００％ Ｈ2Ｏに戻す。陽（ＥＳ+）または陰（ＥＳ-）イオンモードでエレクトロスプレーイオン化源を用いて、質量スペクトルを得た；
方法Ｂ：２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を用いて、０.１容積％(% v／v) アンモニアを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジエントで１２分間溶離するＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μｍ（４.６×５０ｍｍ、流速 １.５ｍＬ／分）。グラジエント情報：０.０〜８.０分： ９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮから５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮまで勾配させ； ８.０〜９.９分： ５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持し； ９.９〜１０.０分： ９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮに戻し； １０.０〜１２.０分： ９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮで保持する。陽（ＥＳ+）または陰（ＥＳ-）モードでエレクトロスプレーイオン化源を用いて、質量スペクトルを得た。
【００７３】
略語および頭字語： Ａｃ： アセチル； ＡＤＤＰ： アゾジカルボニルジピペリジド(dipiperidide)； Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル； ｔ−Ｂｕ： ｔｅｒｔ−ブチル； ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン； ＤＣＭ： ジクロロメタン； ＤＥＡＤ： アゾジカルボン酸ジエチル； ＤＩＡＤ： アゾジカルボン酸ジイソプロピル； ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン； ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド； ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド； ＥＤＣＩ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩； Ｅｔ： エチル； ｈ： 時間； ｍｉｎ： 分； ＨＯＢｔ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール； ＩＨ： イソヘキサン； ｉ−Ｐｒ： イソプロピル； ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド； Ｍｅ： メチル； Ｐｈ： フェニル； ＲＰ−ＨＰＬＣ： 逆相高速液体クロマトグラフィ； ＲＴ： 保持時間； ＳＣＸカラム： 強カチオン交換カラム（シリカ結合トシック酸(tosic acid)カラム）； ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸； ＴＢＡＤ： アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル； ＴＨＦ： テトラヒドロフラン。
【００７４】
以下の化合物の合成は別の場所に記載している：４−［３−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＷＯ２００７／００３９６２；（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル：ＷＯ２００７／０８１５６９；Ｎ−ヒドロキシイソブチルアミジン：J. Org. Chem. 2003, 68, 7316-7321；３−ピペリジン−４−イルプロパン−１−オール：Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639； ２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル：J. Comb. Chem. 2002, 3, 177-180；３−ピペリジン−４−イル−プロピルアセテート：Askew, B.ら 米国特許第５，５５９，１２７号；４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639；４−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−１−メチルビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：米国特許第６，５１８，４２３号。すべての他の化合物は商業的供給源から入手可能であった。
【００７５】
製造例１：４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル
【化１７】
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ｉ−ＰｒＯＣＯＣｌ（１Ｍ ＰｈＭｅ溶液、２８.１ｍＬ、２８.１ｍｍｏｌ）を、酢酸３−ピペリジン−４−イルプロピル（１０.０ｇ、５４.０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（８.１ｇ、８０.２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に５分かけて加えた。反応液を３時間撹拌し、次いで混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ、２×）、飽和Ｎａ2ＣＯ3水、および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶液を濾過し、濃縮した、次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２Ｍ）を加え、反応液を４時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ、１：１）で精製して、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 1.05-1.15 (m, 2H), 1.23 (d, 6H), 1.25-1.35 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.60-3.67 (m, 2H), 4.05-4.15 (br m, 2H), 4.90 (sept, 1H).
【００７６】
製造例２：４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【化１８】
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ＮａＨＣＯ3（３５.２ｇ、０.４２ｍｏｌ）のＨ2Ｏスラリー溶液（７０ｍＬ）を、０℃で、３−ピペリジン−４−イルプロパン−１−オール（２０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液に加えた。ＢｒＣＮ（１７.８ｇ、０.１７ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１９ｍＬ）を１分間反応液に加え、次いで０℃で０.５時間撹拌し続けた。反応液を次いで２０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水および食塩水で洗浄した。ＤＣＭ溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、油を得て、それを少量のＤＣＭに溶解し、次いでＥｔＯＡｃで溶離しながら、ＳｉＯ2パッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
m/z (ES+) = 169.1 [M + H]+ (方法A).
【００７７】
製造例３：３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール
【化１９】
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ＺｎＣｌ2（１Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、１４５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（製造例２、２０.３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシイソブチルアミジン（１４.８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２９０ｍＬ）およびＴＨＦ（２７０ｍＬ）撹拌溶液に２０分かけて加えた。２時間後、形成されていた白色沈澱を集め、ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。この沈澱をＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、７０ｍＬ）に溶解し、次いで溶液を１６時間７０℃に加熱しながら撹拌した。ＥｔＯＨを減圧留去し、次いで残渣をＨ2Ｏで希釈し、固体のＮａＨＣＯ3でｐＨ ７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の除去によって、標題の化合物を得た：
m/z (ES+) = 254.1 [M + H]+ (方法A).
【００７８】
製造例４：メタンスルホン酸 ３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロピルエステル
【化２０】
2011527334.tif 000022
塩化メタンスルホニル（１.６４ｍＬ、２１.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を、０℃で、３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例３、４.４６ｇ、１７.６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（４.９ｍＬ、３５.３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３５ｍＬ）に滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で０.５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＨＣｌ（０.５Ｍ、１５０ｍＬ）の間で分液した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 3.32 分; m/z (ES+) = 332.08 [M + H]+ (方法A).
【００７９】
製造例５：３−フルオロ−４−（５−メチルテトラゾール−１−イル）フェノール
【化２１】
2011527334.tif 000023
１，１，１−トリエトキシエタン（３.７０ｍＬ、１９.６９ｍｍｏｌ）を、７５℃で、４−アミノ−３−フルオロフェノール（２.５０ｇ、１９.６９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（２７.５ｍＬ）に加え、生じた溶液を５時間７５℃で加熱した。反応液を熱から取り除き、アジ化ナトリウム（４.０９ｇ、６２.９９ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、生じた反応混合液を７２時間７５℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、３：２）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.50 分; m/z (ES+) = 195.00 [M + H]+ (方法 A).
【００８０】
製造例６：４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル
【化２２】
2011527334.tif 000024
実施例１に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル（製造例１）から合成した：
RT = 4.12 分; m/z (ES+) = 382.10 [M + H]+ (方法 A).
【００８１】
製造例７：４−［３−（３−フルオロ−４−ヒドラジノカルボニルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル
【化２３】
2011527334.tif 000025
ヒドラジン水和物（８０％ 水溶液、１７２μｌ、２.７０ｍｍｏｌ）を、４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル（製造例６、７００ｍｇ、１.８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に加え、生じた溶液を還流条件下で３２時間加熱した。さらにヒドラジン水和物（８０％ 水溶液、３４４μｌ、５.４０ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下で７２時間加熱し続けた。ＭｅＯＨを減圧留去し、Ｈ2Ｏを生じた固形物に加えた。固形物を濾過で集め、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、次いでＥｔＯＨから再結晶して、標題の化合物を得た：
RT = 3.24 分; m/z (ES+) = 382.15 [M + H]+ (方法 A).
【００８２】
製造例８：２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−安息香酸
【化２４】
2011527334.tif 000026
ＤＩＡＤ（２０.２ｍＬ、１０２.８ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１３.４３ｇ、７９.１ｍｍｏｌ）、３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロパン−１−オール（製造例３、２０.００ｇ、７９.１ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ3（２４.８５ｇ、９５.０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液に加えた。３０分後、溶媒を減圧留去し、次いで残渣をＩＨ−Ｅｔ2Ｏでトリチュレートした。生成した固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。洗浄液および濾液を合わせて、減圧濃縮し、次いで残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：４）で精製して、２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝安息香酸メチルを得た。この化合物を、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３３.２ｇ、７９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）溶液とともに１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧蒸発させ、次いで残渣をＮａＯＨ（２Ｍ）とＥｔ2Ｏの間で分液した。水相をｐＨ ２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃから再結晶して、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 1.26-1.40 (m, 8H), 1.46-1.62 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 4H), 2.95 (sept, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.16-4.22 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 8.01 (t, 1H); m/z (ES+) = 392.0 [M + H]+ (方法 A).
【００８３】
製造例９：４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸
【化２５】
2011527334.tif 000027
製造例８に概説したものに類似する手順を用いて、４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチルエステルを、３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロパン−１−オール（製造例３）と光延縮合させ、続いてけん化することによって、標題の化合物を合成した：
δH (CDCl3) 1.26-1.40 (m, 7H), 1.46-1.62 (m, 4H), 1.81-1.92 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.94 (sept, 1H), 3.02-3.13 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.15-4.21 (m, 2H), 6.78-6.81 (m, 2H), 8.07 (d, 1H).
【００８４】
製造例１０：４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−１−メチルビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６】
2011527334.tif 000028
４−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−１−メチルビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８.７ｇ、６２.９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２５ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（２Ｍ、９４.５ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１６時間撹拌し、ＭｅＯＨを減圧留去し、次いで残渣をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分液した。水層を分離し、ＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ ２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ−ＩＨから再結晶して、標題の化合物を得た：
m/z (ES-) = 268.3 [M - H]- (方法A).
【００８５】
製造例１１：４−（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７】
2011527334.tif 000029
４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−１−メチルビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造例１０、１３０.０ｇ、０.４８３ｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で水素化フラスコ内に入れ、次いで脱気したＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を加えた。［Ｒｈ（ナルボルナジエン）2］ＢＦ4（１.８０ｇ、４.８１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２.９０ｇ、５.０８ｍｍｏｌ）をＡｒ下で分離(separate)シュレンク管内に入れ、次いで脱気したＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で処理した。この触媒混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで水素化フラスコ内にカニューレで移した。シュレンク管をさらなる脱気したＭｅＯＨ（１００ｍＬ）ですすいだ。これらの洗浄液を水素化フラスコに移し、次いでさらなる脱気したＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加えた。水素化フラスコを密封し、ＡｒをＨ2で置換し、圧力を１.０５バールに設定した。反応混合物を３５℃に加熱し、撹拌／振とうを開始した。４８時間後、反応を止め、反応混合物の代表サンプルをＨＰＬＣおよび1Ｈ ＮＭＲで分析した。以下のＨＰＬＣ法で確認して、変換率は１００％であり、クルードの（Ｒ）−酸のエナンチオマー純度は９８.２％であった： カラム： ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ （ＣＦ3ＣＯ2Ｈ含有溶媒とともに以前用いた） ４.６×２５０ｍｍ； 溶媒： Ｃ6Ｈ14-ｉＰｒＯＨ（９７：３ アイソクラチック）； 温度： ２０℃； 流速： １ｍＬ／分； ＵＶ−検出 （２１０、２３０ｎｍ）； サンプル： １ｍＬ ＭｅＯＨで溶かした１００μｌ 反応溶液。保持時間： （Ｓ）−酸： １９.３分、（Ｒ）−酸： ２０.６分、出発エン酸： ２２.１分。単離手順：ＭｅＯＨを蒸発させ、次いでクルードの水素化生成物をｔ−ＢｕＯＭｅに溶解し、ＮａＯＨ水で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）およびＥｔＯＡｃの混合物に加えた。水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、および溶媒の完全な除去の後、標題の化合物を単離した。
【００８６】
製造例１２：４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８】
2011527334.tif 000030
ＢＨ3・ＴＨＦ（１Ｍ、１５.７ｍＬ、１５.７ｍｍｏｌ）を、０℃で、４−（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造例１１、１.７０ｇ、６.３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液に５分間滴下して加えた。１時間後、反応液をＥｔ2Ｏで処理し、次いでＨＣｌ（２Ｍ）で処理した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ、１：３）によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.17 分; m/z (ES+) = 258.1 [M + H]+ (方法A).
【００８７】
製造例１３：４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【化２９】
2011527334.tif 000031
４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造例１２、６.２０ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン混合溶液（１０ｍＬ）を周囲温度で撹拌した。３時間後、溶媒を減圧留去して、（Ｒ）−３−ピペリジン−４−イルブタン−１−オール塩酸塩を得た：
δH ({CD3}2SO) 0.83 (d, 3H), 1.19-1.28 (m, 1H), 1.38-1.59 (m, 5H), 1.64-1.76 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.35-3.60 (m, 4H).
この化合物（９３０ｍｇ、４.８０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１.６１ｇ、１９.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ−Ｈ2Ｏ撹拌混合溶液（４：１、１５ｍＬ）を、０℃で、ＢｒＣＮ（６１０ｍｇ、５.８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）で処理した。反応液を２０℃で２時間撹拌し、次いでＨ2ＯとＤＣＭの間で分液した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって、標題の化合物を得た：
RT = 2.45 分; m/z (ES+) = 183.1 [M + H]+ (方法 A).
【００８８】
製造例１４：（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール
【化３０】
2011527334.tif 000032
製造例３に概説したものに類似する手順を用いて、４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（製造例１３、５３０ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヒドロキシイソブチルアミジン（３６０ｍｇ、３.５０ｍｍｏｌ）と縮合させて、標題の化合物を得た：
RT = 2.92 分; m/z (ES+) = 268.1 [M + H]+ (方法 A).
【００８９】
製造例１５：４−［３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
2011527334.tif 000033
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１３.７５ｇ、６８.４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１８.９０ｇ、１３６.８ｍｍｏｌ）を、４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１.９８ｇ、６８.４ｍｍｏｌ）のスルホラン溶液（２６０ｍＬ）に加え、生じた溶液を４時間８５℃で加熱した。反応混合物をＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を、Ｈ2Ｏ（４×）、ＮａＯＨ（２Ｍ、２×）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ）による精製によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.94 分; m/z (ES+) = 426.20 [M + H]+ (方法A).
【００９０】
製造例１６：４−［３−（４−カルボキシ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2011527334.tif 000034
２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２０.６４ｍＬ、５１.６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２３ｍＬ）に、Ａｒ下−７８℃で、４−［３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１５、１１.００ｇ、２５.８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３４ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、次いで周囲温度に加温しながら、ＣＯ2ガスを反応混合液に通してバブリングした（〜０.５時間）。反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＯＨ（２Ｍ、２×）で抽出し、塩基性抽出物を合わせて、水層と混合した。水相をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ １に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィによる精製（（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、３：７））によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.93 分; m/z (ES+) = 392.23 [M + H]+ (方法A).
【００９１】
製造例１７：２，６−ジメチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩
【化３３】
2011527334.tif 000035
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２１.９５ｍＬ）を、周囲温度で、４−［３−（４−カルボキシ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１６、４.９１ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）のジオキサン撹拌溶液（２０ｍＬ）に加えた。２.５時間後、形成されていた固形生成物を濾過で集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、標題の化合物を得た：
RT = 2.50 分; m/z (ES+) = 291.40 [M + H]+ (方法A).
【００９２】
製造例１８：４−｛３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２，６−ジメチル−安息香酸
【化３４】
2011527334.tif 000036
２，６−ジメチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（製造例１７、６００ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８５０μｌ）に、２，５−ジクロロピリミジン（３２７ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９６０μｌ、６.４１ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（６滴）を加えた。生じた懸濁液をマイクロ波中の封管内で３時間１３０℃で加熱した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の減圧留去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、２：３〜３：２）によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.20 分; m/z (ES+) = 404.16 [M + H]+ (方法A).
【００９３】
製造例１９：４−［３−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
2011527334.tif 000037
ＤＩＡＤ（８.００ｍＬ、４０.９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、４−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（６.００ｇ、３７.４ｍｍｏｌ）、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８.２５ｇ、３４.０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（１０.７１ｇ、４０.９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（６０ｍＬ）に加えた。７.５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ、２×）および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮し、残渣をＩＨ−Ｅｔ2Ｏでトリチュレートした。生成した固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。洗浄液および濾液を合わせて、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：９）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.48 分; m/z (ES+) = 392.3 [M + H]+ (方法A).
【００９４】
製造例２０：４−［３−（４−カルボキシ−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
2011527334.tif 000038
４−［３−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１９、６.００ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（６.４３ｇ、１５３.３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧蒸発させ、次いで残渣をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ ４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た。
RT = 4.06 分; m/z (ES+) = 378.22 [M + H]+ (方法A).
【００９５】
製造例２１：２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩
【化３７】
2011527334.tif 000039
４−［３−（４−カルボキシ−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例２０）、１１.８２ｇ、３７.７ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン混合溶液（１５０ｍＬ）を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエン（２×）と共沸させ、標題の化合物を得た：
RT = 2.37 分; m/z (ES+) = 278.17 [M + H]+ (方法A).
【００９６】
製造例２２：４−［３−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−イル）プロポキシ］−２−メチル安息香酸
【化３８】
2011527334.tif 000040
２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（製造例２１、５７４ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８５０μｌ）に、５−クロロ−２−フルオロピリジン（２８８ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９６０μｌ、６.４１ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（６滴）を加えた。生じた懸濁液をマイクロ波中の封管内で３時間１３０℃で加熱した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の減圧留去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、２：３〜３：２）によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.87 分; m/z (ES+) = 403.11 [M + H]+ (方法A).
【００９７】
製造例２３：３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール
【化３９】
2011527334.tif 000041
製造例３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を製造した：
m/z (ES+) = 268.2 [M + H]+.
【００９８】
製造例２４：４−｛３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸
【化４０】
2011527334.tif 000042
製造例８に概説したものに類似する手順を用いて、４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチルエステルを、３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロパン−１−オール（製造例２３）と光延縮合させ、続いてけん化することによって、標題の化合物を合成した：
m/z (ES-) = 400.5 [M - H]-.
【００９９】
製造例２５：（Ｒ）−メタンスルホン酸−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブチルエステル
【化４１】
2011527334.tif 000043
塩化メタンスルホニル（６１０μｌ、７.９０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（２.０１ｍＬ、１５.０ｍｍｏｌ）を、０℃で、（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造例１４、２.００ｇ、７.５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に加えた。１０分間撹拌した後、反応液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、ＨＣｌ（０.１Ｍ、１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−１Ｈ、１：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.42 分; m/z (ES+) = 346.1 [M + H]+ (方法 A).
【０１００】
製造例２６：［５−ヒドロキシ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
2011527334.tif 000044
１−ブロモ−２−ブロモメチル−４−メトキシベンゼン（４.００ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（１００ｍＬ）をＮａＮ3（４.６４ｇ、７１.４ｍｍｏｌ）で何回かに分けて処理し、次いで混合物を１６時間１３０℃に加熱した。冷却して、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分液した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、Ｈ2Ｏ（５×）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の蒸発によって、２−アジドメチル−１−ブロモ−４−メトキシベンゼンを得た：
δH (CDCl3) 3.82 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.48 (d, 1H).
この臭化アリール（２.１８ｇ、９.０ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（８２９μｌ、１０.８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−シクロヘキシルジアミン（１４２μｌ、０.９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８６ｍｇ）、およびＫ2ＣＯ3（２.４９ｇ、１８.０ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ撹拌混合溶液（１０ｍＬ）を還流下で２４時間加熱した。標準ワークアップを行い、続いてフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、４：１）によって、１−（２−アジドメチル−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オンを得た：
m/z (ES+) = 247.2 [M + H]+.
以下の条件下でＨ−キューブ(H-cube)装置（ターレスナノ(ThalesNano) ナノテクノロジー、ブダペスト、ハンガリー）を用いて、このアジ化物（５０ｍｇ、２０３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０.０５Ｍ、４ｍＬ）を還元した：１０％ Ｐｄ／Ｃ Ｃａｔｃａｒｔ ３０、１ｍＬ／分、フルＨ2モード、２０℃）。溶媒の減圧蒸発によって、１−（２−アミノメチル−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オンを得た：
RF (EtOAc) = 0.35.
このアニソール（２９０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）の４８％ ＨＢｒ撹拌水溶液（１０ｍＬ）を還流下で２.５時間加熱した。混合物を減圧濃縮して、１−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−オンの臭化水素酸塩を得た：
δH (D2O) 2.29 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.66-6.67 (m, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.91 (d, 1H).
このアンモニウム塩（１.３ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４ｍＬ）溶液を、０℃で、Ｂｏｃ2Ｏ（３６０ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（４４２μｌ、３.２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分液し、次いで有機層を、クエン酸（１Ｍ）、Ｈ2Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の蒸発によって、標題の化合物を得た：
RT = 2.62 分; m/z (ES+) = 307.3 [M + H]+ (方法 A).
【０１０１】
製造例２７：［５−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
2011527334.tif 000045
［５−ヒドロキシ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例２６、１２５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−メタンスルホン酸−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブチルエステル（製造例２５、１５５ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（４ｍＬ）をＫ2ＣＯ3（１１３ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１６時間８０℃に加熱した。冷却して、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ（５×）、クエン酸（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ3水（２×）、ＮａＯＨ（１Ｍ、２×）、および食塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.03 分; m/z (ES+) = 556.5
[M + H]+ (方法 A).
【０１０２】
製造例２８：４−｛３−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２，６−ジメチル安息香酸
【化４４】
2011527334.tif 000046
製造例１８に詳しく説明したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を２，６−ジメチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（製造例１７）および２−クロロ−５−エチルピリミジンから合成した：
RT = 3.95 分; m/z (ES+) = 398.22
[M + H]+ (方法 A).
【０１０３】
製造例２９：３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール
【化４５】
2011527334.tif 000047
３−ピペリジン−４−イルプロパン−１−オール塩酸塩（１５.０ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ撹拌溶液（１２０ｍＬ）を０℃に冷却し、次いでＤＢＵ（３０.０ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）で５分間滴下処理した。２，５−ジクロロピリミジン（１７.４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、次いで反応液を４時間１１０℃に加熱した。２０℃に冷却した後、反応液をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＨＣｌ（１Ｍ、２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、４：６）で精製して、標題の化合物を得た：
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.23 (m, 2H), 1.30-1.38 (m, 2H), 1.48-1.57 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.78 (d, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.67 (d, 2H), 8.20 (s, 2H).
【０１０４】
製造例３０：（４−｛３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル
【化４６】
2011527334.tif 000048
４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（１.００ｇ、６.０ｍｍｏｌ）および３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例２９、１.５３ｇ、６.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（４０ｍＬ）を０℃に冷却した。ＡＤＤＰ（２.２７ｇ、９.０ｍｍｏｌ）およびｎＢｕ3Ｐ（１.８２ｇ、９.０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、反応混合物を２０℃に加温した。１６時間後、反応液を濃縮し、残渣をＩＨで処理し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：９）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.85 分; m/z (ES+) = 404.1 [M + H]+ (方法 A).
【０１０５】
製造例３１：２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−モルフォリン−４−イルエタンチオン
【化４７】
2011527334.tif 000049
１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エタノン（９.０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、硫黄（４.８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびモルフォリン（１０.４ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を４時間１３５℃に加熱した。反応液を冷却し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）とともに撹拌した。液体をデカントし、残渣をさらにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）から残渣を再結晶して、淡黄色固形物を得て、それを濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。２回目の収量(second crop)を濾液から得て、該物質を合わせて、標題の化合物を得た：
RT = 2.62 分; m/z (ES+) = 252.1 [M + H]+ (方法 A).
【０１０６】
製造例３２：２−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルフェニル）−１−モルフォリン−４−イルエタンチオン
【化４８】
2011527334.tif 000050
製造例３０に概説したものに類似する手順によって、２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−モルフォリン−４−イルエタンチオン（製造例３１、２.２０ｇ、８.８ｍｍｏｌ）および３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロパン−１−オール（製造例３、２.２１ｇ、８.８ｍｍｏｌ）の光延反応によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.50 分; m/z (ES+) = 487.2 [M + H]+ (方法 A).
【０１０７】
製造例３３：（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル
【化４９】
2011527334.tif 000051
（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（４.５０ｇ、２４.４ｍｍｏｌ）および臭化水素酸水（４８％、６０ｍＬ）の混合液を還流下で１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を数回ＭｅＯＨと共蒸発させ、次いでＰｈＭｅ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、次いで（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１３ｍＬ、２Ｍ ヘキサン溶液）で処理した。反応液を１時間かけて０℃から周囲温度に撹拌し、次いでＡｃＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.68 分; m/z (ES+) = 248.06 [M + CH3CN + Na]+ (方法 A).
【０１０８】
製造例３４：（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル
【化５０】
2011527334.tif 000052
（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（製造例３３、７４７ｍｇ、４.０５ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（９５０ｍｇ、３.７７ｍｍｏｌ）およびｎＢｕ3Ｐ（１.０ｍＬ、４.００ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造例１４、５０６ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ溶液（５０ｍＬ）に加え、混合液を周囲温度で１８時間撹拌した。ＩＨ（１００ｍＬ）を加えた後、混合液をさらなる時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧濃縮して、残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィ（ＩＨ：ＥｔＯＡｃ、３：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.40 分; m/z (ES+) = 434.22 [M + H]+ (方法 A).
【０１０９】
製造例３５：（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール
【化５１】
2011527334.tif 000053
ＴＦＡ（７５ｍＬ）を、０℃で、４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造例１２、３０.０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１５０ｍＬ）に加え、生じた溶液をこの温度で０.５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次いで該ＣＨ2Ｃｌ2溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、（Ｒ）−３−ピペリジン−４−イルブタン−１−オールを得た。この物質の一部（１０.０ｇ、６３.７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（６５ｍＬ）に、ＤＢＵ（１４.３ｍＬ、９５.５ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリミジン（１４.３ｇ、９５.５ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を１.５時間１００℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｈ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＨＣｌ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ； １：４〜７：１３）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.58 分, m/z (ES+) = 270.08 [M + H]+ (方法 A).
【０１１０】
製造例３６：（４−｛（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−フルオロ−フェニル）酢酸メチルエステル
【化５２】
2011527334.tif 000054
製造例３４に類似する条件下で、（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造例３５）および（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（製造例３３）をカップリングさせて、標題の化合物を得た：
RT = 5.09 分; m/z (ES+) = 436.15 [M + H]+ (方法 A).
【０１１１】
製造例３７：２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−モルフォリン−４−イルエタンチオン
【化５３】
2011527334.tif 000055
製造例３１に記載したように、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンを硫黄およびモルフォリンと反応させて、標題の化合物を得た：
RT = 2.63 分; m/z (ES+) = 256.2 [M + H]+ (方法 A).
【０１１２】
製造例３８：２−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）−１−モルフォリン−４−イルエタンチオン
【化５４】
2011527334.tif 000056
製造例３０に概説したものに類似する手順で、２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−モルフォリン−４−イルエタンチオン（製造例３７）および３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例３）の光延反応によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.14 分; m/z (ES+) = 490.2 [M + H]+ (方法 A).
【０１１３】
製造例３９：２−（４−｛３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−フルオロフェニル）−１−モルフォリン−４−イルエタンチオン
【化５５】
2011527334.tif 000057
製造例３０に概説したものに類似する手順で、２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−モルフォリン−４−イルエタンチオン（製造例３７）および３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例２９）の光延反応によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.53 分; m/z (ES+) = 493.2 [M + H]+ (方法 A).
【０１１４】
製造例４０：４−｛３−［３−フルオロ−４−（２−モルフォリン−４−イル−２−チオキソエチル）フェノキシ］プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2011527334.tif 000058
製造例３０に概説したものに類似する手順で、２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−モルフォリン−４−イルエタンチオン（製造例３７）および４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの光延反応によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.17 分; m/z (ES+) = 481.11 [M + H]+ (方法 A).
【０１１５】
製造例４１：４−［３−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
2011527334.tif 000059
製造例１９に概説したものに類似する手順で、（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルおよび４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの光延反応によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.24 分; m/z (ES+) = 392.13 [M + H]+ (方法 A).
【０１１６】
製造例４２：２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化５８】
2011527334.tif 000060
（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル（１.９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を、−７８℃で、ＬＤＡ（２.０Ｍ ＴＨＦ／ヘプタン／ＰｈＭｅ溶液、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１５分かけて加えた。反応液を−７８℃で１.５時間撹拌し、その後、ＭｅＩ（０.７６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに２時間撹拌した後、反応液を−１０℃に加温し、この温度で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を反応液に加え、有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）でさらに抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：４）で精製して、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 1.48 (d, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.96 (q, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H).
【０１１７】
製造例４３：２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化５９】
2011527334.tif 000061
（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造例４２、１.９７ｇ、９.２９ｍｍｏｌ）のＨＢｒ溶液（４８％、５０ｍＬ）を１６時間撹拌しながら、１６０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、次いで残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解した。ＨＣｌ（１２Ｍ、１滴）を加え、次いで反応液を１６時間８０℃に加熱し、その後、それを濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：４）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.98 分; m/z (ES-) = 197.1 [M - H]- (方法 A).
【０１１８】
製造例４４：２−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化６０】
2011527334.tif 000062
製造例３０に概説したものに類似する手順で、２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造例４３）および３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例３）の光延反応によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.54 分; m/z (ES+) = 434.2 [M + H]+ (方法 A).
【０１１９】
製造例４５：３−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール
【化６１】
2011527334.tif 000063
製造例２９の合成に用いたものに類似する手順を用いて、３−ピペリジン−４−イル−プロパン−１−オールを２−クロロ−５−エチルピリミジンと反応させて、標題の化合物を得た：
m/z (ES+) = 250.15 [M + H]+.
【０１２０】
製造例４６：メタンスルホン酸 ３−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロピルエステル
【化６２】
2011527334.tif 000064
製造例２５に概説したものに類似する手順を利用して、３−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例４５）を塩化メタンスルホニルと反応させて、標題の化合物を得た：
m/z (ES+) = 328.18 [M + H]+.
【０１２１】
製造例４７：２−｛４−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）プロピル］ピペリジン−１−イル｝−５−エチルピリミジン
【化６３】
2011527334.tif 000065
製造例２７に概説したものに類似する手順を用いて、６−クロロピリジン−３−オールをメタンスルホン酸 ３−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロピルエステル（製造例４６）と縮合させて、標題の化合物を得た：
RT = 4.20 分; m/z (ES+) = 361.15 [M + H]+ (方法 A).
【０１２２】
製造例４８：３−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸エチルエステル
【化６４】
2011527334.tif 000066
製造例３４に類似する条件下で、（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造例３５）および３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロピオン酸エチルエステルをカップリングさせて、標題の化合物を得た：
m/z (ES+) = 460.2 [M + H]+.
【０１２３】
実施例１：４−｛３−［３−フルオロ−４−（５−メチルテトラゾール−１−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６５】
2011527334.tif 000067
ＤＩＡＤ（３３５μｌ、１.７０ｍｍｏｌ）を、０℃で、３−フルオロ−４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）フェノール（製造例５、１５０ｍｇ、７７３μｍｏｌ）、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０７ｍｇ、８５０μｍｏｌ）およびＰＰｈ3（２６４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（７ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で３.５時間撹拌した。さらにＰＰｈ3（８０ｍｇ、３０９μｍｏｌ）を加え、周囲温度で１.５時間撹拌し続け、次いで反応混合物を減圧濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.13 分; m/z (ES+) = 420.14 [M + H]+ (方法 A).
【０１２４】
実施例２：４−｛３−［３−フルオロ−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル
【化６６】
2011527334.tif 000068
ＮａＨ（６０％、２４.０ｍｇ、５７２μｍｏｌ、ＩＨで洗浄）を、Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（４０.０ｍｇ、６３０μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で１０分間撹拌した。４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル（製造例６、２００ｍｇ、５２０μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を加え、生じた溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。反応液をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：９〜１：４）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.09 分; m/z (ES+) = 406.10 [M + H]+ (方法 A).
【０１２５】
実施例３：４−｛３−［４−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル
【化６７】
2011527334.tif 000069
実施例２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物をＮ−ヒドロキシプロピオンアミジンおよび４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル（製造例６）から合成した：
RT = 4.31 分; m/z (ES+) = 420.10 [M + H]+ (方法 A).
【０１２６】
実施例４：４−｛３−［３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル
【化６８】
2011527334.tif 000070
無水酢酸（５０.０μｌ、５２０μｍｏｌ）を、０℃で、４−［３−（３−フルオロ−４−ヒドラジノカルボニルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル（製造例７、１００ｍｇ、２６０μｍｏｌ）のピリジン溶液（２ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で７２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、クルードの４−｛３−［４−（N'−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステルを得て、それをＰ2Ｏ5（２０５ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４ｍＬ）とともに還流条件下で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ2Ｏに注ぎ、ＮａＯＨ（１Ｍ）で塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.86 分; m/z (ES+) = 406.09 [M + H]+ (方法 A).
【０１２７】
実施例５：１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］プロピル｝ピペリジン
【化６９】
2011527334.tif 000071
４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェノール（７４.０ｍｇ、４１８μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７２.０ｍｇ、５２２μｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ混合溶液（０.５ｍＬ）を周囲温度で１０分間撹拌し、その後、メタンスルホン酸 ３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］プロピルエステル（製造例４、１１５ｍｇ、３４８μｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.731 分; m/z (ES+) = 412.1 [M + H]+ (方法 B).
【０１２８】
実施例５に概説したものに類似する手順を用いて、表１に列挙される化合物を、メタンスルホン酸 ３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロピルエステル（製造例４）および適当なフェノールから合成した。
表１
【表１】
2011527334.tif 000072
【０１２９】
実施例９：（（Ｒ）−２−アミノメチルピロリジン−１−イル）−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルフェニル）メタノン
【化７０】
2011527334.tif 000073
ＨＯＢｔＨ2Ｏ（９１.０ｍｇ、６７２μｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１２９ｍｇ、６７２μｍｏｌ）を、４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸（製造例９、２００ｍｇ、５１７μｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（１２ｍＬ）に加えた。０.５時間後、（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０７ｍｇ、１.０３３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＯＨ（２Ｍ）の間で分液した。有機相を分離し、ＮａＯＨ（２Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィによる精製（（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：１〜１：０）によって、［（Ｒ）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルベンゾイル）−ピロリジン−２−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：
RT = 4.10 分; m/z (ES+) = 570.39 [M + H]+ (方法 A).
この化合物のジオキサン撹拌溶液（５ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１.０８ｍＬ、４.２９ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を周囲温度で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＨ2Ｏに溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ １２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 2.97 分; m/z (ES+) = 470.31 [M + H]+ (方法 A).
【０１３０】
実施例１０：（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）メタノン
【化７１】
2011527334.tif 000074
ＨＯＢｔＨ2Ｏ（４３.０ｍｇ、３２０μｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６１.０ｍｇ、３２０μｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝安息香酸（製造例８、１００ｍｇ、２５８μｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（３ｍＬ）に加えた。１時間後、（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０２ｍｇ、５１２μｍｏｌ）を加え、生じた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣をＤＣＭとＮａＯＨ（２Ｍ）の間で分液した。有機相を分離し、ＮａＯＨ（２Ｍ）およびＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄した。溶媒の蒸発によって、［（Ｒ）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この化合物のＤＣＭ撹拌溶液（１０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２００μｌ）を加え、生じた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。有機層を分離し、２ｇ ＳＣＸカラムの上へロードし、ＭｅＯＨで洗浄した。１％ アンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶離して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ−ＮＥｔ3，９９９：１ 〜 ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＥｔ3，８９：１０：１）でさらに精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.47 分; m/z (ES+) = 474.06 [M + H]+ (方法 B).
【０１３１】
実施例１０に概説したものに類似する手順を用いて、適当な酸を適当なＢｏｃ保護アミンと縮合させ、続いてＢｏｃ脱保護によって、表２に列挙されるアミドを合成した。
表２
【表２】
2011527334.tif 000075
2011527334.tif 000076
【０１３２】
また、実施例１０に概説したものに類似する手順を用いて、適当な酸を適当なＢｏｃ保護アミンと縮合させ、続いてＢｏｃ脱保護によって、表３に列挙されるアミドも合成した。
表３
【表３】
2011527334.tif 000077
2011527334.tif 000078
【０１３３】
実施例１０の合成に用いたものに類似するアミド形成反応を用いて、適当な酸を適当なアミンと縮合させることによって、表４に列挙されるアミドを合成した。
表４
【表４】
2011527334.tif 000079
2011527334.tif 000080
2011527334.tif 000081
【０１３４】
実施例４５：４−｛３−［３−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７２】
2011527334.tif 000082
４−［３−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）に、１−メチルイミダゾリジン−２−オン（１２０ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４.０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１５.３ｍｇ、１７４μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２９９ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液をマイクロ波照射下４時間１４０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、次いで水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、３：２）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.89 分; m/z (ES+) = 436.12 [M + H]+ (方法 A).
【０１３５】
実施例４６：４−［３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルオキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７３】
2011527334.tif 000083
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６４ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４３ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（３４１ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合液を０℃に冷却し、次いでＤＩＡＤ（４３３μｌ、２.２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧留去した。残渣をＥｔ2Ｏ／ＩＨでトリチュレートし、該ＰＰｈ3Ｏを濾過で除去した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：９）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.76 分; m/z (ES+) = 389.17 [M + H]+ (方法 A).
【０１３６】
実施例４７：５−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化７４】
2011527334.tif 000084
５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１００ｍｇ、６７１μｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例３、１６５ｍｇ、６５２μｍｏｌ）およびＰＰｈ3（４４４ｍｇ、１.６７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合液を０℃に冷却し、次いでＤＩＡＤ（５６４μｌ、２.８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１.５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧留去した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ、２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、３：２〜７：３〜１：０）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.47 分; m/z (ES+) = 385.04 [M + H]+ (方法 A).
【０１３７】
実施例４８：５−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【化７５】
2011527334.tif 000085
実施例４７に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造例１４）から合成した：
RT = 3.65 分; m/z (ES+) = 399.3 [M + H]+ (方法 A).
【０１３８】
以下の一般的な合成経路を用いて、表５に列挙される化合物を合成した：
適当なフェノール（２３７μｍｏｌ）およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３３.３ｍｇ、２９６μｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ混合溶液（０.５ｍＬ）を周囲温度で１０分間撹拌し、続いてメタンスルホン酸 ３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロピルエステル（製造例４、６５.５ｍｇ、１９８μｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（０.５ｍＬ）を加えた。生じた反応混合液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で連続して洗浄し、次いで減圧蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。
表５
【表５】
2011527334.tif 000086
【０１３９】
実施例５４：１−（２−アミノメチル−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）ピロリジン−２−オン
【化７６】
2011527334.tif 000087
ＴＦＡ（０.９５ｍＬ）を、０℃で、［５−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例２７、１５３ｍｇ、２７５μｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液（４.７ｍＬ）に加えた。２時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ3水でクエンチし、次いでさらに１０分間撹拌し続けた。混合液を追加のＤＣＭで処理し、次いで有機相をＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 2.84 分; m/z (ES+) = 456.5 [M + H]+ (方法 A).
【０１４０】
実施例５５：（４−｛３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸
【化７７】
2011527334.tif 000088
（４−｛３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル（製造例３０、３７０ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（７７ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化し、次いでＨ2Ｏ（１０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 4.34 分; m/z (ES+) = 390.1 [M + H]+ (方法 A).
【０１４１】
実施例５６：（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）酢酸
【化７８】
2011527334.tif 000089
２−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝−２−メチルフェニル）−１−モルフォリン−４−イルエタンチオン（製造例３２、３.３ｇ、６.８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水（１０％、２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の撹拌溶液を４時間９０℃に加熱した。ＭｅＯＨを減圧留去し、ＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨを３〜４に調整した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し（２００ｍＬ）、有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 3.88 分; m/z (ES+) = 402.2 [M + H]+ (方法 A).
【０１４２】
実施例５７：（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸
【化７９】
2011527334.tif 000090
実施例５５に概説したものに類似する手順を用いて、（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル（製造例３４）をけん化し、標題の化合物を得た：
RT = 4.05 分; m/z (ES+) = 420.21 [M + H]+ (方法 A).
【０１４３】
実施例５８：（４−｛（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−フルオロ−フェニル）酢酸
【化８０】
2011527334.tif 000091
実施例５５に概説したものに類似する手順を用いて、（４−｛（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−フルオロフェニル）酢酸メチルエステル（製造例３６）をけん化し、標題の化合物を得た：
RT = 4.57 分; m/z (ES+) = 422.13 [M + H]+ (方法 A).
【０１４４】
実施例５９：（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−フェニル）酢酸
【化８１】
2011527334.tif 000092
実施例５６に概説したものに類似する方法を利用して、２−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−フェニル）−１−モルフォリン−４−イルエタンチオン（製造例３８）をＮａＯＨと反応させ、標題の化合物を得た：
RT = 3.73 分; m/z (ES+) = 406.2 [M + H]+ (方法 A).
【０１４５】
実施例６０：（４−｛３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−フルオロフェニル）酢酸
【化８２】
2011527334.tif 000093
実施例５６に概説したものに類似する方法を利用して、２−（４−｛３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−フルオロフェニル）−１−モルフォリン−４−イルエタンチオン（製造例３９）をＮａＯＨと反応させ、標題の化合物を得た：
RT = 4.14 分; m/z (ES+) = 408.2 [M + H]+ (方法 A).
【０１４６】
実施例６１：４−［３−（４−カルボキシメチル−３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８３】
2011527334.tif 000094
実施例５６に概説したものに類似する方法を利用して、４−｛３−［３−フルオロ−４−（２−モルフォリン−４−イル−２−チオキソエチル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例４０）をＮａＯＨと反応させ、標題の化合物を得た：
RT = 3.84 分; m/z (ES+) = 396.11 [M + H]+ (方法 A).
【０１４７】
実施例６２：４−［３−（４−カルボキシメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８４】
2011527334.tif 000095
ＮａＯＨ（２Ｍ、２.５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、４−［３−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例４１、４７０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ撹拌溶液（７ｍＬ）に加えた。１時間後、ＭｅＯＨを減圧留去し、次いでＨ2Ｏを十分な飽和ＮａＨＣＯ3水とともに加えて、ｐＨを１０に調整した。溶液をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＨＣｌ（１２Ｍ）で水相をｐＨ ２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、次いで該ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の蒸発によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.76 分; m/z (ES+) = 378.14 [M + H]+ (方法 A).
【０１４８】
実施例６３：２−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−フェニル）プロピオン酸
【化８５】
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実施例５５に概説したものに類似する手順を用いて、２−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造例４４）をけん化し、標題の化合物を得た：
RT = 4.07 分; m/z (ES+) = 420.2 [M + H]+ (方法 A).
【０１４９】
実施例１０の合成に用いたものに類似するアミド形成反応を用いて、２−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸（実施例６３）を適当なアミンと縮合させることによって、表６に列挙されるアミドを合成した。
表６
【表６】
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【０１５０】
実施例６７：４−（５−｛３−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ピリジン−２−イル）−ピペラジン−２−オン
【化８６】
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ピペラジン−２−オン（４２ｍｇ、４２０μｍｏｌ）、２−｛４−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−プロピル］ピペリジン−１−イル｝−５−エチルピリミジン（製造例４７、１００ｍｇ、２７８μｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６７ｍｇ、６９８μｍｏｌ）、１，１ ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１５ｍｇ、２３μｍｏｌ）、およびＰｈＭｅ（３ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下３０分間１２０℃に加熱した。周囲温度に冷却して、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とクエン酸水（１０％、４０ｍＬ）の間で分液した。水相を飽和ＮａＨＣＯ3水で注意して中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、残渣を得て、それをＥｔ2Ｏ（３×２０ｍＬ）でトリチュレートして、標題の化合物を得た：
RT = 2.73 分; m/z (ES+) = 425.26 [M + H]+ (方法 A).
【０１５１】
実施例６８：３−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メチルフェニル）−プロピオン酸
【化８７】
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製造例２０に概説したものに類似する手順を用いて、３−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メチルフェニル）−プロピオン酸エチルエステル（製造例４８）をけん化し、標題の化合物を得た：
RT = 4.68 分; m/z (ES+) = 432.19 [M + H]+ (方法 A).
【０１５２】
本発明の化合物の生物活性を、以下のアッセイ系で試験してもよい：
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、先に文献に記載されている（例えば、Miret J. J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:121-123；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042を参照）。簡単に言えば、内在性酵母Ｇ−アルファ（ＧＰＡ１）が欠失され、複数の技術を用いて作成されるＧ−タンパク質キメラで置換されているように、酵母細胞は改変されている。また、内在性酵母ＧＰＣＲであるＳｔｅ３は欠失されて、最適な哺乳類ＧＰＣＲの非相同的発現を可能にしている。酵母において、真核細胞で保存される（例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路）フェロモンシグナル伝達経路の要素は、Ｆｕｓ１の発現を促進する。Ｆｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下でβ−ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）を置換することによってシステムが開発されており、それによって受容体の活性化が酵素の読み取りにつながる。
【０１５３】
酵母細胞は、Ａｇａｔｅｐらに記載された酢酸リチウム法の適応によって形質転換された（Agatep, R.ら, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）。簡単に言えば、酵母細胞を酵母トリプトンプレート(yeast tryptone plate)（ＹＴ）上で終夜培養した。キャリアの一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２つのＦｕｓ１ｐ−ＬａｃＺレポータープラスミド（ＵＲＡ選択マーカーを有するものとＴＲＰを有するもの、それぞれ２μｇ）、酵母発現ベクター（２μｇ 複製起点）におけるＧＰＲ１１９（ヒトまたはマウス受容体）（２μｇ）、並びに酢酸リチウム／ポリエチレングリコール／ＴＥ緩衝液を、エッペンドルフチューブの中にピペットで移した。受容体を含む酵母発現プラスミド／受容体を含まない対照酵母発現プラスミドは、ＬＥＵマーカーを有する。酵母細胞をこの混合物の中に播種し、反応は３０℃で６０分間進行する。酵母細胞に、次いで４２℃で１５分間熱ショックを与えた。次いで細胞を洗浄し、選択プレート上に広げた。選択プレートは、ＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰのない合成酵母培地（ＳＤ−ＬＵＴ）である。３０℃で２〜３日間インキュベートした後、選択プレート上で生育するコロニーを、次いでＬａｃＺアッセイにおいて試験した。
【０１５４】
β−ガラクトシダーゼについての蛍光定量的酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１９受容体を有する酵母細胞を、液体ＳＤ−ＬＵＴ培地中で不飽和濃度まで終夜培養した（すなわち、細胞はまだ分裂しており、まだ定常期に達していなかった）。これらを、調製してすぐの培地中に最適アッセイ濃度まで希釈して、酵母細胞（９０μｌ）を９６ウェルブラックポリスチレンプレート（コースター(Costar)）に加える。化合物（ＤＭＳＯに溶解し、１０× 濃度まで１０％ ＤＭＳＯ溶液に希釈した）をプレートに加え、プレートを３０℃で４時間置いた。４時間後、β−ガラクトシダーゼの基質を各ウェルに加えた。これらの実験において、フルオレセイン ジ（β−Ｄ−ガラクトピラノシド）（ＦＤＧ）、すなわちフルオレセインを放出する酵素の基質を用い、これは蛍光定量的読み取りを可能にする。１ウェルあたり２０μｌの５００μＭ ＦＤＧ／２．５％ トリトンＸ１００を加えた（細胞を透過性にするために界面活性剤が必要であった）。６０分間の基質による細胞のインキュベーション後、１ウェルあたり２０μｌの１Ｍ 炭酸ナトリウムを加えて反応を終了し、蛍光シグナルを増強した。次いでプレートを蛍光光度計において４８５／５３５ｎｍで読み取った。
【０１５５】
本発明の化合物によって、背景シグナル（すなわち、化合物なしで１％ ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも〜１．５倍のシグナルで、蛍光シグナルにおける増加が得られる。少なくとも５倍の増加を与える本発明の化合物が好ましい。
【０１５６】
ｃＡＭＰアッセイ
組換えヒトＧＰＲ１１９を発現する安定な細胞株を確立し、この細胞株を用いて、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度における本発明の化合物の効果を調査してもよい。細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、刺激用緩衝液(stimulation buffer)における様々な濃度の化合物に１％ ＤＭＳＯを加えたもので、３７℃で３０分間刺激する。次いで細胞を溶解し、パーキンエルマー アルファスクリーン(AlphaScreen)（登録商標）（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)）ｃＡＭＰキットを用いて、ｃＡＭＰ量を決定する。緩衝液およびアッセイ条件は、製造業者のプロトコールに記載されているようにする。
【０１５７】
インビボフィード試験(In vivo feeding study)
体重並びに餌および水の摂取における本発明の化合物の効果は、逆相照明(reverse-phase lighting)上に維持した自由にフィードされる雄のスプラーグドーリーラットにおいて試験されうる。試験化合物および対照化合物を適当な投与経路（例えば腹腔内または経口）で投与し、測定を次の２４時間かけて行う。２１±４℃の温度、５５±２０％ 湿度で、金属グリッドの床を有するポリプロピレンケージの中に、ラットを個々に入れる。ケージパッドを有するポリプロピレントレイを各ケージの下において、いずれのこぼれた餌も検出する。動物を逆相明暗サイクル（０９．３０〜１７．３０の８時間は電気を消す）上に維持し、その時間、部屋を赤色光で照した。動物は、二週間の順化期間に、標準的な粉末状のラットの餌および生水を自由に得ることができる。餌を、アルミニウム蓋を有するガラスフィード瓶(feeding jar)の中に入れる。各蓋は、その中に３〜４ｃｍのウェルを有しており、餌を得ることができた。暗期開始時に動物、フィード瓶および採水瓶の重さ（０．１ｇの位まで）を量る。続いて、本発明の化合物を動物に投与する１、２、４、６および２４時間後に、フィード瓶および採水瓶の重さを量り、ベヒクル処置したコントロールと比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定する。
【０１５８】
膵ベータ細胞（ＨＩＴ−Ｔ１５）のインビトロモデルにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（６０継代）はＡＴＣＣから入手され、１０％ ウシ胎児血清および３０ｎＭ 亜セレン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養された。全ての実験は、文献に従って７０継代未満での細胞で行われ、その文献には、８１超の継代数でこの細胞株の変化した特性が記載されている（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. RecｉＰｒocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8）。
【０１５９】
ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１００，０００細胞／０．１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、２４時間培養し、次いで培地を廃棄した。細胞を、１００μｌ 刺激用緩衝液（ハンクス緩衝塩類溶液(Hanks buffered salt solution)、５ｍＭ ヘペス、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を用いて、室温で１５分間インキュベートした。これを廃棄し、０．５％ ＤＭＳＯの存在下、刺激用緩衝液中、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液と取り替えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次いで１ウェルあたり７５μｌ 溶解緩衝液（５ｍＭ ヘペス、０．３％ ツイーン−２０(Tween-20)、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒子状物質を遠心分離によって３０００ｒｐｍで５分間除去し、次いでサンプルを３８４ウェルプレートに移したものを２つ作成し、パーキンエルマー アルファスクリーンｃＡＭＰアッセイキットの指示書に従って処理した。簡単に言えば、最終的な反応成分の濃度がキットの説明書に記載されたものと同じになるように、サンプル（８μｌ）、アクセプタービーズ混合物(acceptor bead mix)（５μｌ）および検出混合物(detection mix)（１２μｌ）を含む反応物（２５μｌ）を用意した。反応を室温で１５０分間インキュベートし、プレートをパッカード融合装置(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。ｃＡＭＰについての測定を、公知のｃＡＭＰ量（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の検量線と比較して、測定値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
【０１６０】
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でｃＡＭＰを増大させることが分かった。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
【０１６１】
インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、１２ウェルプレートにおいて、１０6細胞／１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、３日間培養し、次いで培地を廃棄する。ＮａＣｌ（１１９ｍＭ）、ＫＣｌ（４．７４ｍＭ）、ＣａＣｌ2（２．５４ｍＭ）、ＭｇＳＯ4（１．１９ｍＭ）、ＫＨ2ＰＯ4（１．１９ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（２５ｍＭ）、ｐＨ ７．４でのヘペス（１０ｍＭ）および０．１％ ウシ血清アルブミンを含有する補充したクレブス・リンガー緩衝液（ＫＲＢ）で、細胞を洗浄する（×２）。細胞を、３７℃で３０分間、ＫＲＢ（１ｍｌ）でインキュベートし、次いでそれを廃棄する。これに続いて３０分間、ＫＲＢで第２のインキュベーションを行い、それを回収し、各ウェルの基礎インスリン分泌量を測定するのに用いる。次いで化合物の希釈液（０、０．１、０．３、１、３、１０μＭ）を、グルコース（５．６ｍＭ）で補充したＫＲＢ（１ｍｌ）に加えて、ウェルを２つ作成する。３７℃で３０分のインキュベーション後、インスリン量の決定のため、サンプルを取り除く。メルコディア(Mercodia) ラット インスリン ＥＬＩＳＡキットを用い、製造者の指示書に従って、公知のインスリン濃度の検量線を用いてインスリンの測定を行う。各ウェルについて、インスリン量は、グルコース不存在下でのプレインキュベーションからの基礎分泌量を差し引くことによって訂正する。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
【０１６２】
経口グルコース耐性試験
本発明の化合物が経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性に及ぼす効果を雄スプレーグドーリーラットで評価した。Ｇｌｃを投与する１６時間前に食物を断ち、試験中はずっと絶食を維持した。試験中、ラットには水を自由に摂取させた。動物の尾に切開を施し、Ｇｌｃ負荷を投与する６０分前の基礎Ｇｌｃレベルを測定するために、血液（１滴）を採取した。次に、ラットを体重測定して、試験化合物または賦形剤（２０％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液）を経口投与し、その４５分後に、追加血液試料の採取と、Ｇｌｃ負荷（２ｇ ｋｇ-1ｐ.ｏ.）による処置を行った。次に、Ｇｃｌ投与の５、１５、３０、６０、１２０、および１８０分後に、尾の切開端から血液試料を採取した。血中グルコースレベルは、市販のグルコース計（ＬｉｆｅｓｃａｎのＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標））を使って、収集直後に測定した。代表的な本発明の化合物は、≦１０ｍｇ ｋｇ-1の用量で、Ｇｌｃエクスカーション(Glc excursion)を統計的に減少させた。
【０１６３】
経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性についての本発明の化合物の効果はまた、雄のＣ５７Ｂｌ／６または雄のｏｂ／ｏｂマウスにおいても評価されうる。Ｇｌｃの投与の５時間前に餌を引き上げ、本研究の間、引き上げたままにする。マウスは本研究の間、自由に水を得られる。Ｇｌｃ負荷の投与の４５分前に基礎Ｇｌｃ量を測定するために、動物の尾に切れ目を入れ、次いで血液（２０μＬ）を除去する。次いでマウスの重さを量り、試験化合物またはベヒクル（２０％ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または２５％ゲルーシア(Gelucire) ４４／１４水溶液）を経口投与し、３０分後に別の血液サンプル（２０μＬ）を除去し、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇ ｋｇ-1 経口）で処置する。次いで血液サンプル（２０μＬ）を、Ｇｌｃ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に採る。Ｇｌｃ量の測定用血液サンプル（２０μＬ）を、尾の切れ目の先(cut tip)から使い捨てのマイクロピペット（デイド・ダイアグノスティクス社(Dade Diagnostics Inc.)、プエルトリコ）の中に取り、サンプルを溶血試薬（４８０μＬ）に加える。次いで希釈して溶血した血液アリコート（２０μＬ）の一対を、９６ウェルアッセイプレートにおいてトリンダーズ グルコース試薬(Trinders glucose reagent)（シグマ 酵素（トリンダー(Trinder)）比色法）（１８０μＬ）に加える。混合した後、サンプルを室温で３０分間放置し、次いでＧｌｃスタンダード（シグマ グルコース／尿素 窒素 複合標準セット(glucose/urea nitrogen combined standard set)）に対して読み取る。
【国際調査報告】
2011527334.tif 000103
2011527334.tif 000104
2011527334.tif 000105