(57)【要約】Ｓ１Ｐ３受容体阻害剤を用いて炎症を処置するための組成物および方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者にＳ１Ｐ３受容体阻害剤を投与するステップを含んでなる方法。
【請求項２】
Ｓ１Ｐ３受容体阻害剤が、Ｓ１Ｐ１受容体、Ｓ１Ｐ２受容体、Ｓ１Ｐ４受容体およびＳ１Ｐ５受容体からなる群から選択される１つまたはそれ以上の受容体と比較して、Ｓ１Ｐ３受容体に選択的である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者に、下記式で示される化合物を投与するステップを含んでなる方法：
【化１】
2011514385.tif 000048
［式中、
Xは、NR5、O、またはSであり；
Zは、O、またはSであり；
nは、0、または1〜4の整数であり；
oは、0、または1〜3の整数であり；
pは、0、または1〜4の整数であり；
Aは、(C(R5)2)mであり、ここで、mは、0、または1〜6の整数であり；
R5は、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール（該アリールは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する）、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択され；
Yは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、任意の位置でAに結合してよく；
R1、R2、R3、R4は、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール（該アリールは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する）、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C3〜C20アリールアルキルオキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択されるか、または
【化２】
2011514385.tif 000049
から成る群から選択される基であり、ここで、RはCO2HまたはPO3H2であり、pは1または2の整数であり、qは0または1〜5の整数であり、sは0または1もしくは2の整数であり；
但し、Yがフェニルであるとき、水素ではない少なくとも1個のR4基で置換されているものとする］。
【請求項４】
ZがOである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Yが、フェニル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルから成る群から選択される複素環式アリール基である請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記アリールが、独立に、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ナフタレン、キノリン、テトラリン、クロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、クロメン、チオクロメン、ジヒドロキノリン、インダン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、インデン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クマリンおよびクマリノンから成る群から選択され、前記アリールが、不置換であるか、または1個もしくは2個のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルまたはスルホニル基で置換されている請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Yがフェニルである請求項４に記載の方法。
【請求項８】
AがCH2である請求項４に記載の方法。
【請求項９】
XがNHである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
nが0または1もしくは2の整数であり、R4がメチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから成る群から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
R1が水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから成る群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
R3がメチル、ブチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、フラニルメチレニル、チエニルおよびチエニルメチレニルから成る群から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
pが0であるかまたはpが1であり、R2がヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、アミノ、アセトアミドおよびベンジルオキシから成る群から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
pが1であり、R2が5-ヒドロキシ基であり；R1がメチル、エチル、イソプロピルおよびフェニルから成る群から選択され；R3がベンジル、チエニルメチレニルおよびフラニルメチレニルから成る群から選択され；nが1または2であり、R4がメトキシおよびフルオロから成る群から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が下記化合物から成る群から選択される請求項４に記載の方法：
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ブチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-フルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, ベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
1-ブチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 4-フルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 4-メチルベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-クロロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 4-クロロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 2-メトキシベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンズアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド; 
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド; および
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド。
【請求項１６】
化合物が下記化合物から成る群から選択される請求項１５に記載の方法：
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド; 
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド; および
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド。
【請求項１７】
炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者に、下記式Ｉで示される化合物または該化合物の薬学的に許容される塩を投与するステップを含んでなる方法：
【化３】
2011514385.tif 000050
［式中、
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C3〜C20アリールアルキルオキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択され；
XおよびX1は、独立に、NR5、OおよびSから成る群から選択され；
R5は、水素、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Yは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、任意の位置でAに結合してよく；
Zは、O、またはSであり；
nは、0、または1〜5の整数であり；
oは、0、または1〜3の整数であり；
pは、0、または1〜3の整数であり；
qは、0または1であり；
rは、0または1であり；
A、A1およびA2は、独立に、(CH2)v（ここで、vは、0、または1〜12の整数である）、3〜12個の炭素原子を有する分岐鎖アルキル、3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜10個の炭素原子および1〜3個の二重結合を有するアルケニル、および2〜10個の炭素原子および1〜3個の三重結合を有するアルキニルから成る群から選択され；
Bは、水素、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH=NOR11、CH=NNR12R13から成る群から選択され、ここで、R6、R7、R10およびR11は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択され、R8、R9、R12およびR13は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子、および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択されるか、または、R8およびR9、および／またはR12およびR13は、一緒になって、2〜5個の炭素原子を有する二価炭素基を形成して、窒素と共に複素環を形成することができ、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12またはR13のいずれかが、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、メルカプトまたはチオール基で置換されていてもよく；但し、vが0であり、rが0であるとき、Bは水素でないものとし；またはBは、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、または20個までの炭素原子および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基であり、ここで、該Bが炭素環式または複素環式基であるとき、Bは任意の位置でA2に結合してよい］。
【請求項１８】
化合物が、下記化合物からなる群から選択される請求項１７に記載の方法：
【化４】
2011514385.tif 000051
【化５】
2011514385.tif 000052
【化６】
2011514385.tif 000053
【化７】
2011514385.tif 000054
【化８】
2011514385.tif 000055
【化９】
2011514385.tif 000056
【化１０】
2011514385.tif 000057
【化１１】
2011514385.tif 000058
【化１２】
2011514385.tif 000059
【化１３】
2011514385.tif 000060
【化１４】
2011514385.tif 000061
【化１５】
2011514385.tif 000062
【化１６】
2011514385.tif 000063
【化１７】
2011514385.tif 000064
【化１８】
2011514385.tif 000065
【請求項１９】
炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者に、下記式で示される化合物を投与するステップを含んでなる方法：
【化１９】
2011514385.tif 000066
［式中、
A1およびA2は、独立に、下記から成る群から選択され：(CH2)m（ここで、mは、0または1〜6の整数である）、2〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、NR5、OならびにS；
Bは、下記から成る群から選択され：(CH2)n（ここで、nは、0または1〜6の整数である）、2〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、C=C(R5)2、C=O、C=S、R5C＝NR5、R5C=CR5、C=NOR5、CR5OR5、C(OR5)2、CR5N(R5)2、C(N(R5)2)2、CR5SR5、C(SR5)2、SO、SO2、ならびに2〜14個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される）を有する複素環式アリール；
Xは、下記から成る群から選択され：(CH2)r（ここで、rは、0または1〜6の整数である）、2〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、NR5、OならびにS；
但し、mが0であり、BがC=Oであるとき、Xは、NR5、OまたはSでないものとし；
Yは、R6であるか、または6〜14個の炭素原子を有する炭素環式アリール基、または2〜14個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される）を有する複素環式アリール基であり；
oは、0または1〜3の整数であり；
pは、0または1〜4の整数であり；
R1、R2、R3、R4は、独立に、下記から成る群から選択され：水素、1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシ、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、スルホニル、
【化２０】
2011514385.tif 000067
［ここで、Rは、CO2HまたはPO3H2であり、qは、0または1〜5の整数であり、sは、0または1〜3の整数である］；
R5は、下記から成る群から選択され：水素、1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルならびにスルホニル；
R6は、下記から成る群から選択される：1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、ならびに2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル］。
【請求項２０】
アリール基が、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ナフタレン、キノリン、テトラリン、クロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、クロメン、チオクロメン、ジヒドロキノリン、インダン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、インデン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クマリンおよびクマリノンから成る群から選択され、該アリールが、不置換であるか、または1または2個の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルまたはスルホニル基によって置換されている請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
oが1であり、R3がフェニルである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
R1がイソプロピルである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
pが1であり、R2がヒドロキシ、メチルオキシメチルオキシまたはジヒドロピラニルオキシである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Bが、C=C(R5)2、C=OおよびC=NOR5から成る群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
YがR6である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
R6が、メチル、n-プロピルおよびイソブチルから成る群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Yが、フェニルおよび2,5-ジフルオロフェニルから成る群から選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
pが0であるか、またはpが1であり、R2がヒドロキシおよびジヒドロピラニルオキシから成る群から選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
A1およびA2が不存在であり、BがC=Oであり、Xがエチルまたはエテニルである請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
A1およびA2が不存在であり、BがC2H4であり、XがCH2である請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
A1およびA2が不存在であり、Bがスルホニルであり、XがNHである請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
A1、A2およびBが不存在であり、Xがオキサジアゾリルである請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
A1が不存在であり、BがC=Oであり、XがNHであり、A2がNHである請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
化合物が、下記化合物からなる群から選択される請求項１９に記載の方法：
1-ベンジル-3-((3,5-ジフルオロベンジルアミノ)メチル)-2-イソプロピル-1H-インドール-5-オール；
(E)-1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド、O-ベンジルオキシム；
(E)-1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボアルデヒド、O-フェニルオキシム；
(E)-1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)-3-フェニルプロペノン；
1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)-3-フェニルプロパン-1-オン；
1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)エタノン；
1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)ブタン-1-オン；
1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)-3-メチルブタン-1-オン；
1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)-2-フェニルエタン-1-オン；
(E)-1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン；および
1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-オン。
【請求項３５】
炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者に、下記式で示される化合物を投与するステップを含んでなる方法：
【化２１】
2011514385.tif 000068
［式中、
Xは、CR3およびNから成る群から選択され；
Yは、CR3およびNから成る群から選択され；
Zは、CR3およびNから成る群から選択され；
X、YおよびZの少なくとも1つはNであり；
Wは、NR3またはOであり；
R1は、アリール基であり；
R2は、アリール基であり；
R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され；2個のR3基が、Nと一緒になって、2〜6個の炭素原子を有する複素環を形成してもよく；
R4は、H、アルキル、OR3、およびN(R3)2から成る群から選択され；
aは、0または1〜6の整数であり；
bは、0または1であり；
cは、0または1〜6の整数であり；
dは、0または1であり；
eは、0または1であり；
uは、0または1であり；
vは、0または1〜2の整数であり；
xは、0または1であり；
yは、0または1〜3の整数であり；
zは、0または1〜3の整数であり；
但し、dが0であるとき、eは1であり、eが0であるとき、dは1であるものとする］。
【請求項３６】
R1が、フェニルおよびその置換誘導体から成る群から選択され；
R2が、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラニルおよびそれらの置換誘導体から成る群から選択され；
R3が、Hおよび低級アルキルから成る群から選択され；
R4が、Hおよび低級アルキルから成る群から選択され；
aが、0または1〜3の整数であり；
cが、0または1〜5の整数である
請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
eが0である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
R1が、式：
【化２２】
2011514385.tif 000069
［式中、R5は、H、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ハロおよび低級アルキルチオから成る群から選択される］
で示される請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
R2が、フラニル、チエニル、ピリジルおよびピラニルから成る群から選択されるか、またはR2が、式： 
【化２３】
2011514385.tif 000070
［式中、R5は、H、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ハロおよび低級アルキルチオから成る群から選択される］
で示される請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
R3がHである請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
cが1、2または3である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
aが1である請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
ZがNであり、XおよびYがCR3である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
WがNR3であり、R2がフェニルであり、R5がHおよびメチルから成る群から選択される請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
R2がピリジルであり、R5がエチルであり、WがNR3である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
dが0である請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
R1が、式： 
【化２４】
2011514385.tif 000071
［式中、R5は、H、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ハロおよび低級アルキルチオから成る群から選択される］
で示される請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
R2が、式：
【化２５】
2011514385.tif 000072
［式中、R5は、H、低級アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ハロおよび低級アルキルチオから成る群から選択される］
で示されるか、またはR2が、フラニル、チエニル、ピリジルおよびピラニルから成る群から選択される請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
R3がHである請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
aが1である請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
xが1であり、zが0である請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
R4が、H、メチルおよびエチルから成る群から選択される請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ZがNであり、XおよびYがCR3であり、R2がピリジルであり、R5が、H、メチル、エチル、プロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
X、YおよびZがNであり、R5が、H、メチル、エチル、プロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
XおよびZがNであり、YがCR3である請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
yが0である請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
化合物が、下記化合物からなる群から選択される請求項３５に記載の方法：
【化２６】
2011514385.tif 000073
【化２７】
2011514385.tif 000074
【化２８】
2011514385.tif 000075
【請求項５８】
化合物が、下記化合物からなる群から選択される請求項５７に記載の方法：
【化２９】
2011514385.tif 000076
【化３０】
2011514385.tif 000077
【請求項５９】
炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者に、Ｓ１Ｐ３受容体阻害剤または医薬的に許容されるその塩を投与するステップを含んでなり、該阻害剤が、1、2または3個の環構成窒素原子を有し、残りの環原子が炭素である6員複素芳香環；該6員複素芳香環に5位および6位の両方で直接結合しているアリール基；および、該6員複素芳香環の2位における側鎖であって、ホスホン酸、その低級アルキルエステル、カルボン酸、その低級アルキルエステル、低級アルキルエーテルおよび低級アルキルカルボキシからなる群から選択される基を末端基とする側鎖、を有する方法。
【請求項６０】
1、2また3個の環構成窒素原子が、それぞれ、1位、または1位と3位もしくは1位と4位、または1位と3位と4位に存在する請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者に、下記式で示される化合物を投与することを含んでなる方法：
【化３１】
2011514385.tif 000078
［式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に(CH2)nであり、ここでnは1〜4の整数であり；
AおよびBは、それぞれ独立に、0〜8個の炭素原子、0〜3個の酸素原子、0〜3個のハロゲン原子、0〜2個の窒素原子、0〜2個の硫黄原子および0〜24個の水素原子から成る置換基を0、1、2または3個を有するアリール環であり；
XおよびYは、それぞれ独立に、H、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、または1〜8個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルであり；
Zは、OまたはSである］。
【請求項６２】
化合物が、式：
【化３２】
2011514385.tif 000079
［式中、XおよびYは、それぞれ独立に、H、1〜4個の炭素原子を有する不置換アルキル、ヒドロキシル、または1〜4個の炭素原子を有する不置換アルコキシである］
で示される請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
化合物が、下記化合物からなる群から選択される請求項６１に記載の方法：
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-プロポキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-イソプロポキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-2-シクロペンチル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-エトキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド；および
2-シクロペンチル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド。
【請求項６４】
炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者に、下記式で示される化合物を投与することを含んでなる方法：
【化３３】
2011514385.tif 000080
［式中、
Aは、0〜6個の炭素原子および0〜13個の水素原子から成る置換基を0、1、2または3個有するフェニル環であり；
Zは、(CH2)nであり、ここでnは1〜4の整数である］。
【請求項６５】
化合物が、3-((5-(4-エチルフェニル)-6-フェニルピリジン-2-イル)メチルアミノ)プロピルホスホン酸である請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
炎症が、骨関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性および慢性感染性関節炎、痛風関連関節炎、偽痛風関連関節炎、若年性特発性関節炎、腱炎、滑膜炎、腱滑膜炎、滑液包炎、結合組織炎、上顆炎、筋炎、および骨炎からなる群から選択される筋骨格炎症である請求項１〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
炎症が、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎、強膜炎、睫毛乱生、およびブドウ膜炎からなる群から選択される眼炎症である請求項１〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
炎症がドライアイを引き起こす請求項１〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
炎症が、脳炎、ギラン-バレー症候群、髄膜炎、ニューロミオトニア、ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎、および統合失調症からなる群から選択される神経系の炎症である請求項１〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
炎症が、関節硬化、動脈炎、静脈炎、脈管炎、およびリンパ管炎からなる群から選択される眼炎症である請求項１〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
炎症が、胆管炎、胆嚢炎、腸炎、全腸炎、胃炎、胃腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および直腸炎からなる群から選択される消化器系の炎症である請求項１〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
炎症が、子宮頸炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍、尿道炎、膣炎、外陰炎、および外陰部痛からなる群から選択される生殖器系の炎症である請求項１〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
炎症が、下記のものから成る群から選択される自己免疫状態の炎症要素である請求項１〜６５のいずれかに記載の方法：急性汎発型全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、グッドパスチャー症候群、ギラン-バレー症候群、橋本病、川崎病、紅斑性狼瘡、混合性結合組織病、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、リウマチ性関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、および白斑。
【請求項７４】
炎症が、下記のものから成る群から選択されるT細胞媒介過敏性疾患の炎症要素である請求項１〜６５のいずれかに記載の方法：接触過敏症、遅延型過敏症、接触皮膚炎、じんま疹、皮膚アレルギー、枯草熱、アレルギー性鼻炎、およびセリアック病。
【請求項７５】
炎症が、下記のものから成る群から選択される請求項１〜６５のいずれかに記載の方法：虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合組織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎および口内炎、移植拒絶反応（これに関係するのは、器官、例えば腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、膵島細胞）、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種異系移植片、皮膚同種移植片および心臓弁異種移植片、血清病、および移植片対宿主障害）、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重症多形紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性脈管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶反応、敗血症；好ましくは、移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性肺疾患、および感染状態（例えば、敗血症）に伴う炎症。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトの組織および器官の炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者にＳ１Ｐ３受容体阻害剤を投与することを含んでなる方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（「Ｓ１Ｐ」）は、内皮分化遺伝子（「Ｅｄｇ」）受容体として知られる特定の細胞表面膜貫通Ｇタンパク質共役受容体を活性化することのできる重要な化学伝達物質である。
【０００３】
Ｓ１Ｐにより活性化される５つのＳ１Ｐ受容体が知られている：Ｅｄｇ１（ヒトＥｄｇ−１、GenBank Accession No. AF233365）としても知られるＳ１Ｐ１；Ｅｄｇ５（ヒトＥｄｇ−５、GenBank Accession No. AF0340780）としても知られるＳ１Ｐ２；Ｅｄｇ３（ヒトＥｄｇ−３、GenBank Accession No. X83864）としても知られるＳ１Ｐ３；Ｅｄｇ６（ヒトＥｄｇ−６、GenBank Accession No. AF000479）としても知られるＳ１Ｐ４；Ｅｄｇ８（ヒトＥｄｇ−８、GenBank Accession No. AF317676）としても知られるＳ１Ｐ５。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の方法は、Ｓ１Ｐ３受容体を阻害する化合物の投与により炎症を処置するものである。一態様において、本発明の方法では、Ｓ１Ｐ３サブタイプを、少なくとも１つの他のＳ１Ｐサブタイプと比較して選択的に阻害する化合物を投与する。
【０００５】
Ｓ１Ｐ３受容体阻害剤
Ｓ１Ｐ３受容体へのＳ１Ｐまたは他のリガンドの結合により引き起こされる細胞応答を、ある化合物が部分的にまたは完全に阻害する場合、その化合物は「Ｓ１Ｐ３受容体阻害剤」である。
【０００６】
Ｓ１Ｐ３受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。リガンドがこの受容体に結合すると、コンフォメーションのシフトが誘発されて、共役Ｇタンパク質のαサブユニットにおけるＧＤＰがＧＴＰに交換され、次いでＧタンパク質が細胞質に放出される。その後、αサブユニットとβγサブユニットとが解離し、各サブユニットはエフェクタータンパク質と結合することができ、セカンドメッセンジャーを活性化し、細胞応答を導く。このプロセスは、Ｓ１Ｐ細胞シグナル伝達と称される。
【０００７】
細胞応答の一例は、ｃＡＭＰの蓄積である。この応答に対する抑制剤の作用は、当分野においてよく知られた方法で測定しうる。その例はラジオイムノアッセイおよび［γ−３５Ｓ］ＧＴＰ結合アッセイであり、Ｓ１Ｐアゴニストのアッセイ用に、米国特許出願公開第２００５／０２２２４２２号および第２００７／００８８００２号に記載されている（これら刊行物の開示を引用により本書の一部とする）。化合物の阻害剤としての活性を評価するには、Ｓ１Ｐ（またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト）を試験化合物およびＳ１Ｐ３受容体発現細胞の存在下にインキュベートした後、ラジオイムノアッセイによってｃＡＭＰの蓄積を測定すればよい。化合物が、Ｓ１Ｐ１によるＳ１Ｐ３受容体の活性化を低下させる場合（ｃＡＭＰ蓄積の減少として測定される）、その化合物は阻害剤である。
【０００８】
化合物がＳ１Ｐ３受容体阻害剤であるかどうかを調べる別の方法は、ＦＬＩＰＲアッセイを用いる方法である。この方法の一例が米国特許出願第１１／６７５１６８号に記載されており、その内容を引用により本書の一部とする。該出願によると、ヒトＳ１Ｐ３受容体を安定に発現するＴ２４細胞において、ヒトＳ１Ｐ３受容体を活性化または遮断活性化する化合物の能力を評価しうる。このアッセイにおいて、３８４ウェルのポリ−Ｄ−リジンコーティングしたプレートに、１ウェル当たり１万個の細胞を、使用の１日前にプレーティングする。Ｓ１Ｐ３受容体発現セルラインの増殖培地は、１０％活性炭処理ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％抗生物質−抗真菌剤、および４００μｇ／ｍｌのgeneticinを補充したMcCoyの５Ａ培地である。実験当日に、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充したハンクス液（ＨＢＳＳ／Hepes緩衝液）で細胞を２回洗う。次いで、１．２５ｍＭプロベネシドを含有するＨＢＳＳ／Hepes緩衝液で希釈した２μＭ  Fluo−４で、細胞に色素導入し、３７℃で４０分間インキュベートする。細胞プレートを４回洗うことによって細胞外の色素を除去した後、プレートをＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー、Molecular Devices）に配置する。３８４ウェルマイクロプレート内で、リガンドをＨＢＳＳ／Hepes緩衝液で希釈し調製する。正の対照であるＳ１Ｐは、脂肪酸不含有ウシ血清アルブミン４ｍｇ／ｍｌを含むＨＢＳＳ／Hepes緩衝液で希釈する。ＦＬＩＰＲは、１２．５μｌをリガンドのマイクロプレートから細胞のプレートに移し、蛍光測定を７５秒間にわたり毎秒、次いで２．５分間にわたり１０秒毎に行う。薬物を０．６１〜１００００ｎＭの濃度範囲で試験する。Ｃａ＋２応答のデータを任意蛍光単位で得、Ｃａ＋２濃度に変換はしない。Levenberg Marquardtアルゴリズムを用いる線形回帰分析によってＩＣ５０値を求める。
【０００９】
Ｓ１Ｐ３受容体阻害剤は、Ｓ１Ｐ細胞シグナル伝達を部分的または完全に抑制する限りにおいて、Ｓ１Ｐ３受容体アンタゴニストおよびＳ１Ｐ３受容体インバースアゴニストを包含する。
【００１０】
Ｓ１Ｐ３受容体阻害剤は、Ｓ１Ｐ３受容体に選択的でありうるか、または１種を超えるＳ１Ｐ受容体サブタイプにおいてＳ１Ｐ細胞シグナル伝達を阻害しうる。阻害剤は、他のある１つのＳ１Ｐ受容体サブタイプの阻害または活性化と比較してＳ１Ｐ３受容体の阻害に１００倍以上強力であるならば、その阻害剤は他のＳ１Ｐサブタイプと比較してＳ１Ｐ３受容体に選択的である。例えば、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて、仮想の化合物ＡのＩＣ５０が、Ｓ１Ｐ３受容体において１００ｎＭ、Ｓ１Ｐ１受容体において＞５０００ｎＭ、Ｓ１Ｐ５受容体において２００ｎＭである場合、化合物Ａは、Ｓ１Ｐ１受容体と比較してＳ１Ｐ３受容体に対して選択的であるが、Ｓ１Ｐ５受容体と比較してＳ１Ｐ３受容体に対して選択的ではない。もう１つの例として、仮想化合物ＢのＩＣ５０がＳ１Ｐ３受容体において１００ｎＭであり、ＥＣ５０がＳ１Ｐ１受容体において２００ｎＭおよびＳ１Ｐ２受容体において＞５０００である場合、化合物Ｂは、Ｓ１Ｐ２受容体と比較してＳ１Ｐ３受容体に対して選択的であるが、Ｓ１Ｐ１受容体と比較してＳ１Ｐ３受容体に対して選択的ではない。
【００１１】
一態様において、Ｓ１Ｐ３受容体阻害剤は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体からなる群から選択される１つの受容体と比較してＳ１Ｐ３受容体に選択的である。他の一態様において、Ｓ１Ｐ３受容体阻害剤は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体からなる群から選択される２つの受容体と比較してＳ１Ｐ３受容体に選択的である。他の一態様において、Ｓ１Ｐ３受容体阻害剤は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体からなる群から選択される３つの受容体と比較してＳ１Ｐ３受容体に選択的である。他の一態様において、Ｓ１Ｐ３受容体阻害剤は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体と比較してＳ１Ｐ３受容体に選択的である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の方法に有用なＳ１Ｐ３受容体阻害剤
本発明の方法に有用なＳ１Ｐ３受容体阻害剤は、米国特許出願第１１／６７５１６８号、第１１／６９０６３７号、第１２／０１３２３９号（第６０／８８４４７０号を優先権主張）、および第１１／８５０７５６号（第６０／８２４８０７号を優先権主張）、ならびに米国特許出願公開第２００５／０２２２４２２号、第２００７／００３２４５９号および第２００８／００２５９７３号に開示されるものを包含する。これら文献の開示を引用により本書の一部とする。
【００１３】
定義
本発明に有用なＳ１Ｐ３受容体阻害剤の説明において、特記しない限り、下記用語は下記の意味を有する。
「Me」はメチルを意味する。
「Et」はエチルを意味する。
「tBu」はt-ブチルを意味する。
「iPr」はイソプロピルを意味する。
「Ph」はフェニルを意味する。
【００１４】
「アルキル」は、直鎖、分岐鎖または環状飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、1〜12個の炭素を有し得、他の態様においては、1〜7個の炭素を有する低級アルキル、または1〜4個の炭素を有する低級アルキルである。一般的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を包含する。アルキル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
【００１５】
「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基は、2〜12個の炭素を有し得、他の態様においては、2〜7個の炭素を有する低級アルケニル、または2〜4個の炭素を有する低級アルケニルである。アルケニル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、O、S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
【００１６】
「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状不飽和炭化水素基を意味する。アルキニル基は、2〜12個の炭素を有し得、他の態様においては、2〜7個の炭素を有する低級アルキニル、または2〜4個の炭素を有する低級アルキニルである。アルキニル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、O、S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
【００１７】
「アルコキシ」は、「O-アルキル」基を意味する。
「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも1個の環を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を包含する。アリール基は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、SH、OH、NO2、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
【００１８】
「アルカリール」（アルキルアリール）は、アルキルがアリール基に共有結合したものを意味する。一態様においては、アルキルは低級アルキルである。
「アリールオキシ」は、「O-アリール」基を意味する。
「アリールアルキルオキシ」は、「O-アルカリール」（O-アルキルアリール）基を意味する。
【００１９】
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を意味する。
「複素環式アリール」は、1〜3個のヘテロ原子を環原子として有し、残りの環原子が炭素であるアリール基を意味する。ヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素を包含する。
【００２０】
「ヒドロカルビル」は、炭素および水素原子だけを有する炭化水素基を意味する。ヒドロカルビル基は、1〜20個の炭素原子、または1〜12個の炭素原子、または1〜7個の炭素原子を有しうる。
【００２１】
「置換ヒドロカルビル」は、1個以上であるが全部ではない水素および／または炭素原子が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄または燐原子、またはハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくは燐原子を含有する基、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホスフェート、チオール等によって置き換えられたヒドロカルビル基を意味する。
【００２２】
「アミド」は、−C(O)−NH−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
「エステル」は、−C(O)−O−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである。
「カルボキシ」は、−C(O)−O−Hを意味する。
【００２３】
「チオアミド」は、−C(S)−NH−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
「チオールエステル」は、−C(O)−S−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
【００２４】
「アミン」は、−N(R'')R'''基を意味し、ここでR''およびR'''は、独立に、アルキル、アリールおよびアルキルアリールから成る群から選択される。
「チオエーテル」は、−S−R"を意味し、ここでR"はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである。
【００２５】
「スルホニル」は、−S(O)2−R""を意味し、ここでR""は、アルキル、アリール、C(CN)=C-アリール、CH2CNまたはアルキルアリールを意味する。
「スルホキシル」は、−S(O)−R""を意味し、ここでR""は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアルキルアリールを意味する。
「スルホンアミジル」は、−S(O)−NR'(R")を意味し、ここでR'およびR"は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアルキルアリールを意味する。
【００２６】
「炭素環」は、1〜12個の炭素原子を有する、芳香族または非芳香族のいずれの環をも意味する。
「複素環」は、1〜12個の炭素原子ならびに酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、芳香族または非芳香族のいずれの環をも意味する。
【００２７】
アリールまたはヘテロアリール基を有するインドール−３−カルボン酸アミド、エステル、チオアミドおよびチオールエステル化合物
米国特許出願第１１／６７５１６８号には、下記式で示されるＳ１Ｐ３受容体アンタゴニストが開示されている：
【化１】
2011514385.tif 000002
【００２８】
［式中、
Xは、NR5、O、またはSであり；
Zは、O、またはSであり；
nは、0、または1〜4の整数であり；
oは、0、または1〜3の整数であり；
pは、0、または1〜4の整数であり；
Aは、(C(R5)2)mであり、ここで、mは、0、または1〜6の整数であり；
R5は、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール（該アリールは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する）、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択され；
Yは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、任意の位置でAに結合してよく；
【００２９】
R1、R2、R3、R4は、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール（該アリールは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する）、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C3〜C20アリールアルキルオキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択されるか、または
【化２】
2011514385.tif 000003
から成る群から選択される基であり、ここで、RはCO2HまたはPO3H2であり、pは1または2の整数であり、qは0または1〜5の整数であり、sは0または1もしくは2の整数であり；
但し、Yがフェニルであるとき、水素ではない少なくとも1個のR4基で置換されているものとする］。
【００３０】
そのような化合物の例は、下記のものを包含する：
【化３】
2011514385.tif 000004
【００３１】
【化４】
2011514385.tif 000005
【００３２】
【化５】
2011514385.tif 000006
【００３３】
【化６】
2011514385.tif 000007
【００３４】
【化７】
2011514385.tif 000008
【００３５】
【化８】
2011514385.tif 000009
【００３６】
【化９】
2011514385.tif 000010
【００３７】
【化１０】
2011514385.tif 000011
【００３８】
【化１１】
2011514385.tif 000012
【００３９】
【化１２】
2011514385.tif 000013
【００４０】
【化１３】
2011514385.tif 000014
【００４１】
他のインドール化合物
米国特許出願第１２／０１３２３９号には、下記式で示されるＳ１Ｐ３受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩が開示されている：
【化１４】
2011514385.tif 000015
【００４２】
［式中、
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C3〜C20アリールアルキルオキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択され；
XおよびX1は、独立に、NR5、OおよびSから成る群から選択され；
R5は、水素、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Yは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、任意の位置でAに結合してよく；
Zは、O、またはSであり；
nは、0、または1〜5の整数であり；
oは、0、または1〜3の整数であり；
pは、0、または1〜3の整数であり；
qは、0または1であり；
rは、0または1であり；
【００４３】
A、A1およびA2は、独立に、(CH2)v（ここで、vは、0、または1〜12の整数である）、3〜12個の炭素原子を有する分岐鎖アルキル、3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜10個の炭素原子および1〜3個の二重結合を有するアルケニル、および2〜10個の炭素原子および1〜3個の三重結合を有するアルキニルから成る群から選択され；
Bは、水素、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH=NOR11、CH=NNR12R13から成る群から選択され、ここで、R6、R7、R10およびR11は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択され、R8、R9、R12およびR13は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子、および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択されるか、または、R8およびR9、および／またはR12およびR13は、一緒になって、2〜5個の炭素原子を有する二価炭素基を形成して、窒素と共に複素環を形成することができ、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12またはR13のいずれかが、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、メルカプトまたはチオール基で置換されていてもよく；但し、vが0であり、rが0であるとき、Bは水素でないものとし；またはBは、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、または20個までの炭素原子および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基であり、ここで、該Bが炭素環式または複素環式基であるとき、Bは任意の位置でA2に結合してよい］。
【００４４】
アリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、好ましくは、該アリール基は以下から成る群から選択される：ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ナフタレン、キノリン、テトラリン、クロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、クロメン、チオクロメン、ジヒドロキノリン、インダン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、インデン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クマリンおよびクマリノン。該アリール基は、任意の位置で前記の成分に結合させることができる。該アリール基自体を、以下を包含するがそれらに限定されない任意の一般的な有機官能基で置換してよい：C1〜C12アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシル、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基。
【００４５】
好ましくは、ZはOである。
好ましくは、炭素環式アリール基は、6〜14個の炭素原子、例えば6〜10個の炭素原子を有する。好ましくは、複素環式アリール基は、2〜14個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1個以上、例えば、1〜3個のヘテロ原子を有する。
【００４６】
好ましくは、AはCH2である。
好ましくは、XはNHである。
好ましくは、nは0、または1もしくは2の整数であり、R4はフルオロである。
【００４７】
好ましくは、R1はイソプロピルである。
好ましくは、R3は、1または2個のフルオロ基で置換されてもよいフェニル、およびピリジルから成る群から選択される。
好ましくは、pは0である。
【００４８】
好ましくは、A1およびA2は存在しない。
好ましくは、Bは、OR6またはCOOR7である。
好ましくは、XはOであり、rは1であり、A1は存在せず、A2は(CH2)vであり、ここでvは1または2であり、BはOR6またはNR8R9であり、R6、R8およびR9はメチルである。
【００４９】
好ましくは、BはCR10=NOR11R10であり、ここで、R10はHであり、R11はメチルまたはイソブチルであるか、またはBはCONR8R9であり、ここで、R8およびR9は、H、メチル、エチルおよびプロピルから成る群から選択されるか、またはR8およびR9は、Nと一緒になって5員環を形成する。
【００５０】
好ましくは、A1は存在せず、rは0であり、A2はCH2であり、BはOR6であり、ここでR6はHであるか、またはXはOであり、rは1であり、BはCOR10であり、ここでR10はメチルである。
【００５１】
そのような化合物の例は、下記のものを包含する：
【化１５】
2011514385.tif 000016
【００５２】
【化１６】
2011514385.tif 000017
【００５３】
【化１７】
2011514385.tif 000018
【００５４】
【化１８】
2011514385.tif 000019
【００５５】
【化１９】
2011514385.tif 000020
【００５６】
【化２０】
2011514385.tif 000021
【００５７】
【化２１】
2011514385.tif 000022
【００５８】
【化２２】
2011514385.tif 000023
【００５９】
【化２３】
2011514385.tif 000024
【００６０】
【化２４】
2011514385.tif 000025
【００６１】
【化２５】
2011514385.tif 000026
【００６２】
【化２６】
2011514385.tif 000027
【００６３】
【化２７】
2011514385.tif 000028
【００６４】
【化２８】
2011514385.tif 000029
【００６５】
【化２９】
2011514385.tif 000030
【００６６】
他のインドール化合物
本発明の方法に有用な他の組成物には、米国特許出願第１１／６９０６３７号に開示されるものが含まれる。該出願には、下記式で示されるＳ１Ｐ３受容体アンタゴニストが開示されている：
【００６７】
【化３０】
2011514385.tif 000031
［式中、
A1およびA2は、独立に、下記から成る群から選択され：(CH2)m（ここで、mは、0または1〜6の整数である）、2〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、NR5、OならびにS；
Bは、下記から成る群から選択され：(CH2)n（ここで、nは、0または1〜6の整数である）、2〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、C=C(R5)2、C=O、C=S、R5C＝NR5、R5C=CR5、C=NOR5、CR5OR5、C(OR5)2、CR5N(R5)2、C(N(R5)2)2、CR5SR5、C(SR5)2、SO、SO2、ならびに2〜14個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される）を有する複素環式アリール；
Xは、下記から成る群から選択され：(CH2)r（ここで、rは、0または1〜6の整数である）、2〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、NR5、OならびにS；
但し、mが0であり、BがC=Oであるとき、Xは、NR5、OまたはSでないものとし；
Yは、R6であるか、または6〜14個の炭素原子を有する炭素環式アリール基、または2〜14個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される）を有する複素環式アリール基であり；
oは、0または1〜3の整数であり；
pは、0または1〜4の整数であり；
R1、R2、R3、R4は、独立に、下記から成る群から選択され：水素、1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシ、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、スルホニル、
【化３１】
2011514385.tif 000032
［ここで、Rは、CO2HまたはPO3H2であり、qは、0または1〜5の整数であり、sは、0または1〜3の整数である］；
R5は、下記から成る群から選択され：水素、1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルならびにスルホニル；
R6は、下記から成る群から選択される：1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、ならびに2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル］。
【００６８】
そのような化合物の例は、下記のものを包含する：
【化３２】
2011514385.tif 000033
【００６９】
【化３３】
2011514385.tif 000034
【００７０】
【化３４】
2011514385.tif 000035
【００７１】
【化３５】
2011514385.tif 000036
【００７２】
【化３６】
2011514385.tif 000037
【００７３】
複素環化合物
本発明の方法に有用な他の組成物には、米国特許出願第１１／８５０７５６号に開示されるものが含まれる。該出願には、下記式で示されるＳ１Ｐ３受容体アンタゴニストが開示されている：
【００７４】
【化３７】
2011514385.tif 000038
［式中、
Xは、CR3およびNから成る群から選択され；
Yは、CR3およびNから成る群から選択され；
Zは、CR3およびNから成る群から選択され；
X、YおよびZの少なくとも1つはNであり；
Wは、NR3またはOであり；
R1は、アリール基であり；
R2は、アリール基であり；
R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され；2個のR3基が、Nと一緒になって、2〜6個の炭素原子を有する複素環を形成してもよく；
R4は、H、アルキル、OR3、およびN(R3)2から成る群から選択され；
aは、0または1〜6の整数であり；
bは、0または1であり；
cは、0または1〜6の整数であり；
dは、0または1であり；
eは、0または1であり；
uは、0または1であり；
vは、0または1〜2の整数であり；
xは、0または1であり；
yは、0または1〜3の整数であり；
zは、0または1〜3の整数であり；
但し、dが0であるとき、eは1であり、eが0であるとき、dは1であるものとする］。
【００７５】
そのような化合物の例は、下記のものを包含する。いくつかの化合物は、少なくともＳ１Ｐ１受容体サブタイプと比較して、Ｓ１Ｐ３受容体サブタイプを選択的に阻害する。次表に示すＥＣ５０値およびＩＣ５０値は、前記ＦＬＩＰＲアッセイにより得た。ＥＣ５０値またはＩＣ５０値を先に記載し、その後の括弧内に％効力または％阻害を記載する。この表および次の表において、％効力とは、５ｎＭスフィンゴシン−１−リン酸によってもたらされる受容体活性と比較した、試験最高用量（１０μＭ）の試験化合物によってもたらされた受容体活性のパーセントと定義される。％阻害とは、試験最高用量（１０μＭ）の試験化合物によって阻害される、５ｎＭスフィンゴシン−１−リン酸によってもたらされる受容体活性のパーセントと定義される。「ＮＡ」は、試験最高用量で活性が検出されなかったことを意味する。「ＮＤ」は、測定されなかったことを意味する。
【００７６】
【表１−１】
2011514385.tif 000039
【００７７】
【表１−２】
2011514385.tif 000040
【００７８】
【表１−３】
2011514385.tif 000041
【００７９】
他の選択的Ｓ１Ｐ３受容体阻害剤
少なくともＳ１Ｐ１およびＳ１Ｐ２受容体サブタイプと比較してＳ１Ｐ３受容体サブタイプを選択的に阻害する化合物の例には、次のものが含まれる。下記ＩＣ５０値は、前記ＦＬＩＰＲアッセイにより得た。ＩＣ５０値を先に記載し（特記しない限り）、その後の括弧内に％効力または％阻害を記載する。
【００８０】
【表２−１】
2011514385.tif 000042
【００８１】
【表２−２】
2011514385.tif 000043
【００８２】
Ｓ１Ｐ３逆作動剤
米国特許出願公開第2005/022422号には、Ｓ１Ｐ３の逆作動剤であるＳ１Ｐ３受容体阻害剤が開示されている。該阻害剤は下記の式で示される：
【化３８】
2011514385.tif 000044
［式中、R2はHであり、R3はNH2であり、R4はホスフェートであり、R5は(CH2)7CH3であり、R5はオルトまたはメタ位にあってよい］。
【００８３】
チアゾリジンＳ１Ｐ３拮抗剤
米国特許出願公開第2008/0025973号（「‘973公開」）には、下記の構造を有するＳ１Ｐ３受容体阻害剤が開示されている：
【化３９】
2011514385.tif 000045
［式中、R1は、C6〜C13アルキルであるか、またはアルキル置換アリールであって、該置換基はC5〜C9アルキルである］；
【００８４】
【化４０】
2011514385.tif 000046
［式中、R2は、C9〜C13アルキルである］；および
【化４１】
2011514385.tif 000047
［式中、R3は、o-またはm-C5〜C8アルキルであり；R4は、ホスフェート、ホスフェート類似体、ホスホネートまたはスルフェートである］。ここで使用される「ホスフェート類似体」は、例えば、ホスホロ-チオエート、-ジチオエート、-セレノエート、-ジセレノエート、-アニロチオエート、-アニリデート、-アミデート、および燐酸硼素を包含する。
【００８５】
医薬的に許容される塩
本発明の組成物および方法において、任意のＳ１Ｐ３受容体阻害剤を、医薬的に許容されるその塩として使用できる。
【００８６】
「医薬的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等との反応によって得られる任意の塩である。医薬的に許容される塩は、酸、別の塩、または酸もしくは塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として、生体内で生成しうる任意の塩も意味する。
【００８７】
酸性官能基の医薬的に許容される塩は、有機または無機塩基から誘導しうる。塩は、一価または多価イオンを有しうる。特に関心が持たれるのは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの無機イオンである。有機塩は、アミン（特にアンモニウム塩）、例えば、モノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンを使用して形成しうる。塩は、カフェイン、トロメタミンおよび類似分子を使用して形成してもよい。塩酸または他の医薬的に許容される酸で、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を有する化合物の塩を形成しうる。
【００８８】
プロドラッグ
本発明の方法において、任意の本発明組成物のプロドラッグを使用することができる。
【００８９】
「プロドラッグ」は、投与後に治療活性化合物に変換される化合物であり、該用語は、本明細書において、当分野で一般に理解されるように広義に解釈すべきである。本発明の範囲を限定するものではないが、変換は、エステル基または他の生物学的に不安定な基の加水分解によって起こりうる。必ずしもそうではないが、一般に、プロドラッグは、不活性であるか、またはそれが変換される治療活性化合物よりも活性が低い。本明細書に開示されている化合物のエステルプロドラッグが特に考えられる。エステルは、C1のカルボン酸（即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸）から誘導してもよく、またはエステルは、分子の別の部分（例えばフェニル環）上のカルボン酸官能基から誘導してもよい。限定するものではないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであってよい。アルキルという用語は、当業者に一般に理解される意味を有し、直鎖、分岐鎖または環状アルキル成分を意味する。C1〜6アルキルエステルが特に有用であり、この場合エステルのアルキル部分は、1〜6個の炭素原子を有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および1〜6個の炭素原子を有するそれらの組合せ等を包含するが、それらに限定されない。
【００９０】
本発明のＳ１Ｐ３受容体阻害剤は、合成的に生成してもよく、またはプロドラッグの投与後に体内で生成されてもよい。従って、「Ｓ１Ｐ３受容体阻害剤」は、ある製造法によって生成される化合物、および別の薬物を投与した際にのみ生体内で生成される化合物を包含する。
【００９１】
異性体およびラセミ体
本発明の組成物および方法において、任意のＳ１Ｐ３受容体阻害剤の鏡像異性体、立体異性体または他の異性体を使用することができる。
【００９２】
炎症
炎症は、損傷または抗原に対する免疫反応によって生じる器官または組織のあらゆる腫大を意味する。損傷は、機械的損傷（例えば、メスによって形成された切り傷、転倒によって生じた挫傷）、化学的損傷（例えば、煙の吸入による肺組織への刺激）、または生物学的損傷（例えば、多価不飽和脂肪の酸化によって生じたフリーラジカルによる血管組織の損傷）の場合がある。抗原は、細菌、ウイルスおよび他の病原体によってもたらされる場合もあり、または、自己免疫疾患の場合のように、患者自身の組織によってもたらされる場合もある。損傷または抗原に対する免疫反応は、血流および血管透過性を増加させて、走化性ペプチド、好中球、単核細胞および他の免疫系成分が血管内区画から出ることを可能にし、血管透過性部位を取り囲む部分の腫大を導く。本発明の方法は、あらゆるそのような腫大を処置するのに使用しうる。
【００９３】
本明細書において使用される「炎症」は、炎症が疾患の主要素である状態（例えば、滑液包炎および腱炎）、および炎症が主要素でない状態（例えば、敗血症）を包含する。
【００９４】
本発明の化合物は、身体のあらゆる組織および器官の炎症を処置するのに使用でき、そのような炎症は、筋骨格炎症、血管炎症、神経炎症、消化器系炎症、眼炎症、生殖器系炎症、および他の炎症を包含し、それらの例を下記に示す。
【００９５】
筋骨格炎症は、筋骨格系のあらゆる炎症状態、特に、骨格関節（手、手首、肘、肩、顎、背、首、腰、膝、足首および足の関節を包含する）を冒す炎症状態、ならびに筋肉を骨に結合させる組織（例えば腱）を冒す炎症状態を意味する。本発明の化合物によって処置しうる筋骨格炎症の例は、下記のものを包含する：関節炎（例えば、骨関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性および慢性感染性関節炎、痛風および偽痛風関連関節炎、および若年性特発性関節炎を包含する）、腱炎、滑膜炎、腱滑膜炎、滑液包炎、結合組織炎（線維筋痛）、上顆炎、筋炎、および骨炎（例えば、パジェット病、恥骨骨炎、および嚢胞性線維性骨炎を包含する）。
【００９６】
眼炎症は、眼瞼を包含するあらゆる眼構造の炎症を意味する。本発明の化合物によって処置しうる眼炎症の例は、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、強膜炎、睫毛乱生、およびブドウ膜炎を包含する。
【００９７】
本発明の化合物によって処置しうる神経系の炎症の例は、脳炎、ギラン-バレー症候群、髄膜炎、ニューロミオトニア、ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎、および統合失調症を包含する。
【００９８】
本発明の化合物によって処置しうる血管系またはリンパ系の炎症の例は、関節硬化、動脈炎、静脈炎、脈管炎、およびリンパ管炎を包含する。
【００９９】
本発明の化合物によって処置しうる消化器系の炎症状態の例は、胆管炎、胆嚢炎、腸炎、全腸炎、胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、回腸炎、および直腸炎を包含する。
【０１００】
本発明の化合物によって処置しうる生殖器系の炎症状態の例は、子宮頸炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍、尿道炎、膣炎、外陰炎、および外陰部痛を包含する。
【０１０１】
本発明の化合物は、炎症要素を有する自己免疫状態を処置するのに使用しうる。そのような状態は、下記のものを包含する：急性汎発型全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、グッドパスチャー症候群、ギラン-バレー症候群、橋本病、川崎病、紅斑性狼瘡、混合性結合組織病、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード(Ord)甲状腺炎、天疱瘡、リウマチ性関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、および白斑。
【０１０２】
本発明の化合物は、炎症要素を有するT細胞媒介過敏性疾患を治療するのに使用しうる。そのような状態は、下記のものを包含する：接触過敏症、遅延型過敏症、接触皮膚炎（ウルシによるものを包含する）、じんま疹、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー（枯草熱、アレルギー性鼻炎）、およびグルテン過敏性腸疾患（セリアック病）。
【０１０３】
本発明の化合物によって処置しうる他の炎症状態は、例えば下記のものを包含する：虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合組織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎および口内炎、移植拒絶反応（これに関係するのは、器官、例えば腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、膵島細胞）、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種異系移植片、皮膚同種移植片および心臓弁異種移植片、血清病、および移植片対宿主障害）、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重症多形紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性脈管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶反応、敗血症。好ましい処置は、下記状態の処置を包含する：移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性肺疾患、および感染状態（例えば、敗血症）に伴う炎症。
【０１０４】
投与
任意の前記化合物を炎症の処置に使用できる。本明細書において「処置」は、医学的に処置することを意味する。それは炎症の予防および軽減の両方を含み、そのような予防または軽減は完全であるか部分的であるかを問わない。
【０１０５】
用量
投与の正確な用量および頻度は、患者の状態の重症度および性質、投与法、使用される特定化合物の有効性および薬力学、ならびに処方する医師の判断に基づく。用量の決定は、充分に当業者の能力の範囲内にあるルーチンな事項である。
【０１０６】
本発明の組成物は経口的または非経口的に投与でき、後者の場合、皮下注射、筋肉注射、静脈内投与またはその他の経路により投与しうる。
【０１０７】
賦形剤および投与形態
本発明の医薬組成物を投与するために、Ｓ１Ｐ３受容体阻害剤を、当分野で周知の医薬的に許容される賦形剤と混合しうることを、当業者は容易に理解するであろう。
【０１０８】
全身的に投与される医薬組成物は、散剤、丸剤、錠剤等として、または経口もしくは非経口投与または吸入に好適な溶液剤、乳剤、懸濁剤、エーロゾル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として調製しうる。
【０１０９】
固体の投与形態または薬剤のための非毒性固体担体は、医薬品級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルク、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムを包含するが、それらに限定されない。固体投与形態は、コーティングなしでもよく、または既知の方法でコーティングして、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持続作用を与えてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を使用しうる。米国特許第4256108号、第4166452号および第4265874号に記載されている方法によってそれらをコーティングして、制御放出用の浸透圧医薬錠剤を形成してもよい。医薬的に投与可能な液体の投与形態は、例えば、水、食塩液、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のような担体中に、1つまたはそれ以上の本発明に有用な化合物および任意の医薬佐剤を含む溶液または懸濁液から成ることができる（それによって溶液剤または懸濁剤を形成しうる）。所望であれば、投与される医薬組成物は少量の非毒性助剤物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等も含有しうる。そのような助剤の一般的な例は、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与形態の実際の製造法は、当業者に既知であるかまたは明らかであり、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.、第16版、1980を参照することができる。投与される製剤の組成は、どのような場合でも、1つまたはそれ以上の本発明に有用な化合物を、所望される処置効果を提供するのに有効な量で含む。
【０１１０】
注射剤は、一般的な形態に製造することができ、液状の溶液もしくは懸濁液として、注射前に液体中に溶解もしくは懸濁させるのに好適な固体形態として、または乳濁液として製造できる。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩液、デキストロース、グリセロール、エタノール等である。さらに、所望であれば、投与される注射用医薬組成物は、少量の非毒性助剤物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等も含有しうる。
【国際調査報告】
2011514385.tif 000081
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2011514385.tif 000083
2011514385.tif 000084
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