(57)【要約】  本発明は、ｍＧｌｕＲモジュレータ、例えばｍＧｌｕＲ５モジュレータと、Ｌ−ドーパ、ドーパミンモジュレータ、例えばドーパミン作用薬、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤若しくはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤のうち少なくとも１つとの組み合わせに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｍＧｌｕＲモジュレータと
ｉ）Ｌ−ドーパ、又は
ｉｉ）ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、又は
ｉｉｉ）カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、
ｉｖ）ドーパミン作用薬
又は任意の場合にそれらの医薬上許容される塩のうち少なくとも１つと組み合わせての、パーキンソン病及び／又はパーキンソン病に関連する障害の治療、予防、又は進行の遅延のための使用。
【請求項２】
前記モジュレータは、ｍＧｌｕＲ５モジュレータである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記モジュレータは、ｍＧｌｕＲ拮抗薬である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記モジュレータは、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬である、請求項２又は３に記載の使用。
【請求項５】
前記モジュレータは、式（Ｉ）：
【化２１】
2011526596.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、任意で置換されたアルキル又は任意で置換されたベンジルを表し；及び
Ｒ２は、水素（Ｈ）、任意で置換されたアルキル又は任意で置換されたベンジルを表すか；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１４個未満の環原子を備える任意で置換された複素環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノを表し；
Ｒ４は、ヒドロキシ（ＯＨ）、ハロゲン、アルキル又はアルコキシを表し；
Ｑは、ＣＨ、ＣＲ４又はＮを表し；
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ４又はＮを表し；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ４又はＮを表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ３又はＮを表し；
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ又はＯを表し；及び
ただし、Ｑ、Ｖ及びＷは同時にＮではない）の、遊離塩基又は酸付加塩形にある化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記モジュレータは、式（ＩＩ）の化合物であり、このとき式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｑ、Ｖ及びＷのうち少なくとも１つはＮである）の、遊離塩基又は酸付加塩形にある化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記モジュレータは、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）： 
【化２２】
2011526596.tif 000023
（式中、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０又は１であり、及び
Ａは、ヒドロキシであり、
Ｘは、水素であり、及び
Ｙは、水素であるか、又は
Ａは、Ｘ若しくはＹと単結合を形成し；
Ｒ０は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１（式中、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキルである）、又は−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである）であり、及び
Ｒは、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は任意で置換されたフェニル、２−ピリジル又は２−チエニルであり；Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素若しくは（Ｃ１−４）アルキルであり；またＲ６は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は任意で置換されたフェニルである）であり、
Ｒ’は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルであり、及び
Ｒ’’は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルであるか、又は
Ｒ’及びＲ’’は、一緒に−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは、０、１又は２であり、いずれの場合もｎ及びｍのうち１つは０ではない）基を形成し、
ただし、Ｒ０は、ｎが０であり、Ａがヒドロキシであり、Ｘ及びＹがどちらも水素であり、ＲがＣＯＯＥｔであり、Ｒ’及びＲ’’が一緒に−（ＣＨ２）２−基を形成する場合は、水素、トリフルオロメチル及びメトキシではない）
又は
【化２３】
2011526596.tif 000024
（式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルを表し；
Ｒ２は、非置換又は置換複素環を表すか、又は
Ｒ２は、非置換又は置換アリールを表し；
Ｒ３は、アルキル又はハロゲンを表し；
Ｘは、単結合、又は１つ又はそれ以上の酸素原子又はカルボニル基若しくはカルボニルオキシ基によって任意に遮られたアルカンジイル基を表す）の、遊離塩基又は酸付加塩形にある化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記障害は、パーキンソン関連性レボドーパ（Ｌ−ドーパ）誘発性ジスキネジアである、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記障害は、パーキンソン病非Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアである、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤は、カルビドーパ又はベンセラジドである、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤は、トルカポン又はエンタカポンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記ドーパミン作用薬は、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ又はリスリドである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
当該治療を必要とする被験者においてパーキンソン病及び／又はパーキンソン病に関連する障害の治療、予防、又は進行の遅延のための方法であって、前記被験者に治療有効量のｍＧｌｕＲモジュレータを投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
前記ｍＧｌｕＲモジュレータは、請求項２から７のいずれか一項に記載の通りである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ｍＧｌｕＲモジュレータは、ｍＧｌｕＲ５モジュレータである、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ｍＧｌｕＲモジュレータは、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記障害は、請求項８又は９に記載の通りである、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ｍＧｌｕＲモジュレータ又はその医薬上許容される塩と、
ｖ）Ｌ−ドーパ、若しくは
ｖｉ）ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、若しくは
ｖｉｉ）カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、
ｖｉｉｉ）ドーパミン作用薬、
又は任意の場合にそれらの医薬上許容される塩のうち少なくとも１つとを含む組み合わせ。
【請求項１９】
前記ｍＧｌｕＲモジュレータは、請求項２から７のいずれか一項に記載の通りである、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
前記ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、前記カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤及び前記ドーパミン作用薬は、請求項１０、１１及び１２に記載の通りである、請求項１５又は１６に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
ｍＧｌｕＲモジュレータと、
ｉｘ）Ｌ−ドーパ、若しくは
ｘ）ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、若しくは
ｘｉ）カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、
ｘｉｉ）ドーパミン作用薬のうち少なくとも１つとを含む、パーキンソン病及び／又はパーキンソン病に関連する障害の治療、予防、又は進行の遅延のための医薬組成物。
【請求項２２】
前記ｍＧｌｕＲモジュレータは、請求項２から７のいずれか一項に記載の通りである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ｍＧｌｕＲモジュレータは、ｍＧｌｕＲ５モジュレータである、請求項１５又は１６に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ｍＧｌｕＲモジュレータは、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬である、請求項１６又は１７に記載の組成物。
【請求項２５】
前記障害は、請求項８又は９に記載の通りである、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
パーキンソン病の治療、予防、又は進行の遅延のための、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
（ａ）第１単位剤形中のある量のｍＧｌｕＲモジュレータ若しくはその医薬上許容される塩と；
（ｂ）Ｌ−ドーパ、若しくはドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、若しくはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、若しくはドーパミン作用薬から選択されるある量の少なくとも１つの活性成分、又は各場合において適切であればその医薬上許容される塩と；及び
（ｃ）前記第１、第２単位剤形などを含有するための容器と；及び
（ｄ）パーキンソン病及び／又はパーキンソン病に関連する障害の治療、予防、又は進行の遅延において前記モジュレータを使用するための取扱説明書とを含むキット。
【請求項２８】
前記ｍＧｌｕＲモジュレータは、請求項２から７のいずれか一項に記載の通りであり、前記障害は、請求項８又は９に記載の通りである、請求項２７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体の拮抗薬（「ｍＧｌｕＲ拮抗薬」）を含む代謝型グルタミン酸受容体のモジュレータ（「ｍＧｌｕＲモジュレータ」）として作用する化合物と、Ｌ−ドーパ、ドーパミンモジュレータ、例えばドーパミン作用薬、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤のうち少なくとも1つとを含む医薬組み合わせに関する。
【０００２】
特に、本発明は、代謝型グルタミン酸タイプ５受容体の拮抗薬（「ｍＧｌｕＲ５拮抗薬」）を備える新規な組み合わせに関する。
【０００３】
国際公開第２００５／０７９８０２号、同第２００３／０４７５８１号、同第２００４／０００３１６号、同第２００５／０４４２６５号、同第２００５／０４４２６６号、同第２００５／０４４２６７号、同第２００６／１１４２６２号及び同第２００７／０７１３５８号は、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬及びそれらの医薬品としての使用を開示している。
【０００４】
現在では、驚くべきことに、代謝型グルタミン酸受容体のモジュレータ、例えば以下に記載されたモジュレータと、Ｌ−ドーパ、ドーパミン作用薬、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物とを含む組み合わせは有益な作用を有しており、代謝型グルタミン酸受容体の調節によって治療され得る障害又は状態／障害の治療において有用であることが見いだされている。
【０００５】
そこで本発明は、組み合わせ、例えば組み合わせ製剤又は医薬組成物であって、各々が代謝型グルタミン酸受容体モジュレータ又はそれらの医薬上許容される塩と、
Ｉ）Ｌ−ドーパ、若しくは
ｉｉ）ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、若しくは
ｉｉｉ）カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、
ｉｖ）ドーパミン作用薬、
又は任意の場合にそれらの医薬上許容される塩のうち少なくとも１つとを含む組み合わせに関する。
【０００６】
ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤は、例えば、カルビドーパ又はベンセラジドである。
【０００７】
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤は、例えば、トルカポン又はエンタカポンである。
【０００８】
ドーパミン作用薬は、例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ又はリスリドである。
【０００９】
好ましくは、この組み合わせは、医薬組成物又は組み合わせ医薬製剤である。
【００１０】
この医薬組成物中では、組み合わせパートナ、即ち代謝型グルタミン酸受容体モジュレータ又はその医薬上許容される塩と、
Ｉ）Ｌ−ドーパ、又は
ｉｉ）ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、又は
ｉｉｉ）カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、
ｉｖ）ドーパミン作用薬
のうち少なくとも１つとは、一緒に、順々に、又は別個に１つの組み合わせ単位剤形、若しくは２つの別個の単位剤形で投与することができる。この単位剤形も又固定した組み合わせであってもよい。
【００１１】
本明細書で使用する用語「組み合わせ」は、１つの組み合わせ単位剤形で、又は２つの別個の単位剤形で、一緒に、順々に、又は別個に投与することができる１つ又はそれ以上の物質を意味すると見なすべきである。
【００１２】
これらの剤形を、併用的に（co-cominantly）、同時に、一部同時に、別個に、又は連続的に投与してよい。この組み合わせの剤形は、必ずしも同一剤形でなくてもよく：
経腸：経口（カプセル剤、錠剤、液剤）、経直腸（坐剤）
非経口：静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、乳房内注射
経呼吸器：吸入、経鼻、気管内
局所：粘膜塗布、皮膚塗布、
のうち１つ又はそれ以上を含むことができる。
【００１３】
さらに、本医薬品の放出特性は同一でなくてもよく、例えばこの組み合わせの１つ又はそれ以上の成分は持続放出性の外形であってよい。
【００１４】
近年、ｍＧｌｕＲ調節活性、特に拮抗活性を有する化合物は、パーキンソン病（Parkinson’s Disease）及びパーキンソン病に関連する障害を治療するために使用できることが見いだされている。
【００１５】
特に、ｍＧｌｕＲモジュレータは、ジスキネジア(dyskinesias)、即ちパーキンソン病及びその治療に関連する障害を治療するために使用できることが見いだされている。特に、ｍＧｌｕＲ５モジュレータ、例えばｍＧｌｕＲ５拮抗薬は、パーキンソン病及び関連障害、例えば、パーキンソン病ジスキネジア、例えばパーキンソン病レボドーパ（Ｌ−ドーパ）誘発性パーキンソン病ジスキネジアを治療するために使用できることが見いだされている。
【００１６】
現在では、驚くべきことに、代謝型グルタミン酸受容体のモジュレータ、例えば以下に記載されたモジュレータと、Ｌ−ドーパ、ドーパミン作用薬、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物とを含む組み合わせが有益な作用を有しており、代謝型グルタミン酸受容体の調節によって治療され得る障害又は状態／障害、例えばパーキンソン病及び／又はそれに関連する障害の治療において有用であることが見いだされている。
【００１７】
従って、本発明の第１の態様は、パーキンソン病及び／又はそれに関連する障害の（治療的又は予防的のいずれであっても）治療、予防、及び／又は進行の遅延のための第２の活性作用物質と組み合わせたｍＧｌｕＲモジュレータの使用に関する。
【００１８】
１つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病ジスキネジア、例えば、パーキンソン病レボドーパ（Ｌ−ドーパ）誘発性ジスキネジア（ＰＤ−ＬＩＤ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延のための第２の作用物質と組み合わせたｍＧｌｕＲモジュレータ、例えば拮抗薬の使用に関する。
【００１９】
本発明の１つの実施形態では、特定の組み合わせが使用される。前記組み合わせは：
本発明の作用物質、特にｍＧｌｕＲ５モジュレータと、
Ｌ−ドーパ；
カルビドーパ、ベンセラジド、トルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ又はリスリドからなる群より選択される少なくとも１つの活性作用物質とを含む。
【００２０】
本発明のまた別の実施形態では、特定の組み合わせが使用される。前記組み合わせは：
本発明の作用物質、特にｍＧｌｕＲ５モジュレータと、
Ｌ−ドーパ、カルビドーパ、ベンセラジド、トルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ又はリスリドからなる群より選択される少なくとも１つの活性作用物質とを含む。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、当該治療を必要とする被験者においてパーキンソン病及び／又はパーキンソン病に関連する障害の治療、予防、又は進行の遅延のための方法であって、前記被験者に治療有効量のｍＧｌｕＲ、例えばｍＧｌｕＲ５のモジュレータを、第２の作用物質、例えばＬ−ドーパ、ドーパミン作用薬、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
【００２２】
１つの実施形態では、本方法は、パーキンソン病ジスキネジア、例えばパーキンソン病レボドーパ（Ｌ−ドーパ）誘発性ジスキネジア（ＰＤ−ＬＩＤ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延のためである。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、パーキンソン病及び／又はパーキンソン病に関連する障害を治療、予防、又は進行の遅延のための、第２の作用物質、例えばＬ−ドーパ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせた、ｍＧｌｕＲモジュレータ、例えばｍＧｌｕＲ５モジュレータを含む医薬組成物に関する。１つの実施形態では、本組成物は、パーキンソン病ジスキネジア、例えばパーキンソン病レボドーパ（Ｌ−ドーパ）誘発性ジスキネジア（ＰＤ−ＬＩＤ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延のためである。１つの実施形態では、本医薬組成物は、パーキンソン病の治療、予防、又は進行の遅延のためである。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、パーキンソン病及び／又はパーキンソン病に関連する障害の治療、予防又は進行の遅延のための医薬品の製造に関する、ｍＧｌｕＲモジュレータ、例えばｍＧｌｕＲ５モジュレータを、第２の作用物質、例えばＬ−ドーパ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせた使用に関する。１つの実施形態では、本医薬品は、パーキンソン病ジスキネジア、例えばパーキンソン病レボドーパ（Ｌ−ドーパ）誘発性ジスキネジア（ＰＤ−ＬＩＤ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延のためである。
【００２５】
ｍＧｌｕＲモジュレータは、ｍＧｌｕＲ５モジュレータであってよい。所定の実施形態では、ｍＧｌｕＲモジュレータは、ｍＧｌｕＲ拮抗薬、例えばｍＧｌｕＲ５拮抗薬である。
【００２６】
特に重要な障害に、Ｌ−ドーパによって誘発されるパーキンソン病ジスキネジアがある。
【００２７】
本発明の作用物質、特にｍＧｌｕＲ５受容体のモジュレータは、パーキンソン病ジスキネジア、例えばパーキンソン病Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアの治療、予防又は進行の遅延において有用である。パーキンソン病ジスキネジアは、排他的ではないが、ドーパミンの前駆体であるレボドーパ（Ｌ−ドーパ）を用いたパーキンソン病の治療の副作用として発生することが多い。パーキンソン病ジスキネジアの特徴には、運動障害、例えば緩慢でぎごちない不随意運動、身震い、硬直及び歩行の問題が含まれる。Ｌ−ドーパにより治療された患者は、大抵パーキンソン病の症状が軽減するが、彼らは立ったままでいること、又は座ったままでいることさえだんだん困難になっていくことに悩んでいる。Ｌ−ドーパの長期使用後には、患者の大多数がジスキネジアを発症する。
【００２８】
ジスキネジアは、Ｌ−ドーパによる治療のサイクル中の任意の時点に発症する可能性がある。１つの実施形態では、本明細書に記載したｍＧｌｕＲモジュレータは、本明細書に記載した組み合わせで、又は単独で患者のＬ−ドーパ血漿中濃度がピークの時点に発症するジスキネジアの治療を行うためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載したｍＧｌｕＲモジュレータは、本明細書に記載した組み合わせで、又は単独で患者のＬ−ドーパ血漿濃度が上昇又は下降する場合に発症するジスキネジアの治療を行うためのものである。
【００２９】
ジスキネジアは又、Ｌ−ドーパを摂取していないパーキンソン病罹患者においても発生することがある。１つの実施形態では、本化合物は、非Ｌ−ドーパ誘発性パーキンソン病ジスキネジアの治療のためである。
【００３０】
本発明の作用物質を第２の作用物質、例えば、Ｌ−ドーパ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて用いた治療は、例えば不随意運動の規模の減少、不随意運動の回数の減少、普段の作業を実施する能力の改善、歩行能力の改善、ジスキネジアのエピソード間の時間の増大を含むがそれらに限定されないパーキンソン病ジスキネジアに関連する特徴の減少を含み得る。
【００３１】
予防的治療の場合には、本発明の作用物質、特にリストＰに記載の作用物質は、パーキンソン病ジスキネジアの発生を遅延させる、若しくは防止するために使用できる。
【００３２】
本明細書では、特定の他の定義が与えられない限り、以下の定義が適用される。
【００３３】
「アルキル」は、直鎖状又は分枝状アルキル基を表し、好ましくは直鎖状又は分枝状Ｃ１−１２アルキル、特別に好ましくは直鎖状又は分枝状Ｃ１−６アルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−又はｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを表し、特に好ましいのはメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉｓｏ−プロピルである。
【００３４】
「アルカンジイル」は、該分子へ２つの異なる炭素原子によって結合された直鎖状若しくは分枝状アルカンジイル基を表し、好ましくは直鎖状又は分枝状Ｃ１−１２アルカンジイルを表し、特に好ましくは直鎖状又は分枝状Ｃ１−６アルカンジイル；例えば、メタンジイル（−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，１−、１，２−、１，３−プロパンジイル及び１，１−、１，２−、１，３−、１，４−ブタンジイルを表し、特に好ましいのはメタンジイル、１，１−エタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル又は１，４−ブタンジイルである。
【００３５】
「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシカルボニルアルキル」及び「ハロゲンアルキル」の各アルキル部分は、「アルキル」の上述した定義に記載した意味と同一の意味を有する。
【００３６】
「アルケニル」は、直鎖状又は分枝状アルケニル基、好ましくはＣ２−６アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなどを表し、好ましくはＣ２−４アルケニルを表す。
【００３７】
「アルケンジイル」は、該分子へ２つの異なる炭素原子によって結合された直鎖状若しくは分枝状アルケンジイル基を表し、好ましくは直鎖状又は分枝状Ｃ２−６アルケンジイル；例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、特に好ましいのは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３８】
「アルキニル」は、直鎖状又は分枝状アルキニル基、好ましくはＣ２−６アルキニル、例えば、エテニル、プロパルギル、１−プロピニル、イソプロペニル、１−（２−又は３）ブチニル、１−（２−又は３）ペンテニル、１−（２−又は３）ヘキセニルなどを表し、好ましくはＣ２−４アルキニルを表し、特に好ましくはエチニルを表す。
【００３９】
「アリール」は、芳香族炭化水素基、好ましくはＣ６−１０芳香族炭化水素基；例えば、フェニル、ナフチル、特にフェニルを表す。
【００４０】
「アラルキル」は、「アルキル」に結合した「アリール」（どちらも上記に記載した）を意味しており、例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、２−フェニルエチル、α，α−ジメチルベンジル、特にベンジルを表す。
【００４１】
「複素環」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分飽和又は芳香族環系を表す。好ましくは、複素環は、そのうち１〜３個の環原子がヘテロ原子である３〜１１個の環原子からなる。複素環は、単環系として、又は二環系若しくは三環系として；好ましくは単環系若しくはベンズ縮環（benz-annelated）系として存在する場合がある。二環系若しくは三環系は、２つ又はそれ以上の環の縮環によって、架橋原子、例えば酸素、硫黄、窒素によって、又は架橋基、例えばアルカンジイル若しくはアルケンジイルによって形成することができる。複素環は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシ及びアリールアルキルからなる群より選択される１つ又はそれ以上の置換基によって置換されてよい。複素環成分の例には、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン（オキサジアゾール）、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、及び対応するベンズ縮環複素環類、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、クマロネシノリン、イソキノリン、シンノリンなどが挙げられる。
【００４２】
「ヘテロ原子」は、炭素及び水素以外の原子、好ましくは窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）である。
【００４３】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表し、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモを表し、特に好ましくはクロロを表す。
【００４４】
本明細書では、ｍＧｌｕＲ、特にｍＧｌｕＲ５の調節活性を有する様々な化合物について記載する。本明細書が本発明の化合物、作用物質又は活性成分と言及する場合は、特に他に規定しない限り、一般にはｍＧｌｕＲ調節活性を有する化合物を意味すると見なすべきである。本発明の実施形態では、ｍＧｌｕＲモジュレータは、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬である。本明細書でｍＧｌｕＲ拮抗薬と言及する場合は、一般には、ｍＧｌｕＲに対する天然リガンドの作用を阻害するために、例えばｍＧｌｕＲ発現細胞の応答経路が刺激されないように、ｍＧｌｕＲと相互作用することのできる化合物を含むと見なすべきである。
【００４５】
１つの実施形態では、ｍＧｌｕＲモジュレータは、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬である。
【００４６】
本明細書に記載したｍＧｌｕＲモジュレータは、遊離塩形又は酸付加塩形で存在してよい。本明細書では、他に特に指示しない限り、「本明細書に記載したｍＧｌｕＲモジュレータ」は、任意の形状、例えば遊離塩基又は酸付加塩形にある化合物を包含すると理解すべきである。医薬使用のためには不適合であるが、例えば本明細書に記載した遊離ｍＧｌｕＲモジュレータの単離又は精製のために使用できる塩類、例えばピクレート類又はパークロレート類も含まれる。治療使用のためには、医薬上許容される塩類又は遊離化合物だけが（医薬製剤の形態で適用可能な場合に）使用されるので、このため好ましい。
【００４７】
活性成分についての方法及び参考文献に関する考察には医薬上許容される塩が含まれることは理解されるであろう。これらの活性成分が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心（basic center）を有する場合は、それらは酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩は、所望であれば、追加して存在する塩基性中心を有するように形成することもできる。酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する有効成分は、塩基との塩を形成することもできる。有効成分又はその医薬上許容される塩は、水和物の形態で使用することもでき、又は結晶化のために使用される他の溶媒を含むことができる。ｍＧｌｕＲ５モジュレータ、例えば拮抗薬の例、及びそれらの製造法は、例えば、どちらも参照により本明細書に組み入れられる国際公開第０３／０４７５８１号及び国際公開第２００６／１１４２６２号から公知である。
【００４８】
本明細書に記載したｍＧｌｕＲモジュレータ及びそれらの塩中に存在する可能性がある非対称性炭素原子のため、本化合物は光学的活性形又は光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物又はジアステレオマー混合物の形態で存在する場合がある。全ての光学異性体及びそれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて、本発明の一部である。
【００４９】
１つの実施形態では、ｍＧｌｕＲモジュレータは、式（Ｉ）：
【化１】
2011526596.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、任意で置換されたアルキル又は任意で置換されたベンジルを表し；及び
Ｒ２は、水素（Ｈ）、任意で置換されたアルキル又は任意で置換されたベンジルを表すか；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１４個未満の環原子を備える任意で置換された複素環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノを表し；
Ｒ４は、ヒドロキシ（ＯＨ）、ハロゲン、アルキル又はアルコキシを表し；
Ｑは、ＣＨ、ＣＲ４又はＮを表し；
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ４又はＮを表し；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ４又はＮを表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ３又はＮを表し；
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ又はＯを表し；及び
ただし、Ｑ、Ｖ及びＷは同時にＮではない）の、遊離塩基又は酸付加塩形にある化合物である。
【００５０】
別の実施形態では、ｍＧｌｕＲモジュレータは、式（ＩＩ）の化合物であり、このとき式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｑ、Ｖ及びＷのうち少なくとも１つは、Ｎである）の、遊離塩基若しくは酸付加塩形にある化合物である。
【００５１】
さらなる別の実施形態では、ｍＧｌｕＲモジュレータは、式（ＩＩＩ）の化合物であり、このとき式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｙは、ＣＲ３である）の、遊離塩基若しくは酸付加塩形にある化合物である。
【００５２】
以下では、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）並びに対応する中間化合物中に存在する好ましい置換基、数値の好ましい範囲又はラジカルの好ましい範囲について規定する。
【００５３】
Ｘは、好ましくはＣＨを表す。
【００５４】
Ｙは、好ましくはＣＨ若しくはＣＲ３を表し、Ｒ３は好ましくはハロゲン、特に好ましくはクロロを表す。
【００５５】
Ｚは、好ましくはＮＨを表す。
【００５６】
Ｒ３は、好ましくはフルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルを表す。
【００５７】
Ｒ３は、特に好ましくはクロロを表す。
【００５８】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜１１個の環原子及び１〜４個のヘテロ原子を有する非置換又は置換複素環を形成する；該へテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓからなる群より選択され、該置換基はオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ及びＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択される。
【００５９】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜９個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する非置換、一置換又は二置換の複素環を形成し；該ヘテロ原子はＮ及びＯからなる群より選択される；該置換基はハロゲン及びＣ１−４アルキルからなる群より選択される。
【００６０】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化２】
2011526596.tif 000003
からなる群より選択される非置換、一置換又は二置換の複素環を形成する、及び該置換基はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、フルオロプロピル及びジフルオロプロピルからなる群より選択される。
【００６１】
Ｒ１及びＲ２は、好ましくは、相互とは無関係に、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はハロゲンによって任意に置換された、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はベンジルを表す。
【００６２】
上記で言及した一般的、又は好ましいラジカルに関する定義は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の最終生成物、並びにさらに対応して、各場合に調製のために必要とされる出発物質又は中間物の両方に適用される。これらのラジカルの定義は、随意に、お互いに組み合わせることができる、即ち所定の好ましい範囲内の組み合わせを含むことができる。さらに、個別の定義は適用されない。
【００６３】
本発明によって好ましいのは、上記で好ましいと言及した意味の組み合わせを含有する式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物である。
【００６４】
本発明によって特に好ましいのは、上記で特に好ましいと言及した意味の組み合わせを含有する式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物である。
【００６５】
本発明によって極めて特に好ましいのは、上記で極めて特に好ましいと言及した意味の組み合わせを含有する式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２は非置換若しくは置換複素環を表す）の化合物である。
【００６７】
特に好ましいのは、以下に示す式（ＩＩａ〜ＩＩｅ）：
【化３】
2011526596.tif 000004
（式中、置換基は、本明細書に提供した意味を有する）；
【化４】
2011526596.tif 000005
（式中、置換基は、本明細書に提供した意味を有する）；
【化５】
2011526596.tif 000006
（式中、置換基は、本明細書に提供した意味を有する）；
【化６】
2011526596.tif 000007
（式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルを表し、他の置換基は本明細書に提供した意味を有する）；
【化７】
2011526596.tif 000008
（式中、Ｒ４は、ハロゲン、好ましくはクロロを表し、他の置換基は本明細書に提供した意味を有する）の化合物である。
【００６８】
本発明のさらに好ましい化合物は、以下に示す式（ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅ）：
【化８】
2011526596.tif 000009
（式中、全置換基は、本明細書に提供した意味を有する）；
【化９】
2011526596.tif 000010
（式中、置換基は、本明細書に提供した意味を有する）；
【化１０】
2011526596.tif 000011
（式中、置換基は、本明細書に提供した意味を有する）；
【化１１】
2011526596.tif 000012
（式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルを表し、他の置換基は本明細書に提供した意味を有する）；
【化１２】
2011526596.tif 000013
（式中、Ｒ４は、ハロゲン、好ましくはクロロを表し、他の置換基は本明細書に提供した意味を有する）を有する。
【００６９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の特定の化合物には、本明細書に提供した実施例に記載した化合物が含まれる。
【００７０】
別の実施形態では、ｍＧｌｕＲモジュレータは、式（ＩＶ）：
【化１３】
2011526596.tif 000014
（式中、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０又は１であり、及び
Ａは、ヒドロキシであり、
Ｘは、水素であり、及び
Ｙは、水素であり、又は
Ａは、Ｘ又はＹと単結合を形成し；
Ｒ０は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１（式中、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキルである）、又は−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである）である、及び
Ｒは、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は任意で置換されたフェニル、２−ピリジル若しくは２−チエニルであり；Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素又は（Ｃ１−４）アルキルであり；及びＲ６は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は任意で置換されたフェニルである）であり、
Ｒ’は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルであり、及び
Ｒ’’は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルであり、又は
Ｒ’及びＲ’’は、一緒に−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは、０、１又は２であり、いずれの場合もｎ及びｍのうち１つは０ではない）基を形成し、
ただし、Ｒ０は、ｎが０であり、Ａがヒドロキシであり、Ｘ及びＹがどちらも水素であり、ＲがＣＯＯＥｔであり、Ｒ’及びＲ’’が一緒に−（ＣＨ２）２−基を形成する場合は、水素、トリフルオロメチル及びメトキシではない）の、遊離塩基または酸付加塩形にある化合物である。
【００７１】
式（ＩＶ）の例示化合物としては：
（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル
（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−フラン−２−イル−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（３−クロロフェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸（Ｓ）（テトラヒドロフラン−３−イル）エステル
（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸（Ｒ）（テトラヒドロフラン−３−イル）エステル
（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルエチニル）−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸−（Ｓ）（テトラヒドロフラン−３イル）エステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（３−クロロフェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニル−オクタヒドロ−インドール
（±）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−４−フェニルエチニル−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル及び（±）−（ＲＳ）−４−フェニルエチニル−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェニルエチニル−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
（±）−（ＲＳ）−４−ｍ−トリルエチニル−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−ｍ−トリルエチニル−２，３，３ａ−６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（ＲＳ）−４−（３−フェニルエチニル）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（ＲＳ）−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｐ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（３−シアノ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸メチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−フラン−２−イル−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−シクロプロピル−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル−メタノン
（±）−（（１ＳＲ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル及び（±）−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−５，５−ジメチル−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アセトアミド
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アセトアミド
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステル
（±）−（３−フェニルエチニル−シクロヘキス−２−エニル）−カルバミン酸エチルエステル及び（±）−３−フェニルエチニル−シクロヘキス−３−エニル）−カルバミン酸エチルエステル
（±）−メチル−（３−フェニルエチニル−シクロヘキス−３−エニル）−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−フェニルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−［（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−フラン−２−イル−メタノン
（±）−［（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−フラン−２−イル−メタノン
（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−［（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
（±）−［（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル及び（±）−（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、が挙げられる。
【００７２】
式（ＩＶ）の化合物は、特にオクタヒドロインドールである。
【００７３】
本発明の特定の実施例では、上記に列挙した式（ＩＶ）の例示化合物とＬ−ドーパ、カルビドーパ、ベンセラジド、トルカポン又はエンタカポンからなる群より選択される少なくとも１つの活性薬剤との組み合わせが提供される。
【００７４】
さらなる実施形態では、ｍＧｌｕＲモジュレータは、式（Ｖ）：
【化１４】
2011526596.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルを表し；
Ｒ２は、非置換又は置換複素環を表すか、又は
Ｒ２は、非置換又は置換アリールを表し；
Ｒ３は、アルキル又はハロゲンを表し；
Ｘは、単結合か、１つ又はそれ以上の酸素原子又はカルボニル基若しくはカルボニルオキシ基によって任意に遮られたアルカンジイル基を表す）の、遊離塩基又は酸付加塩形にある化合物である。
【００７５】
式（Ｖ）の例示化合物としては：
フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−２−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−２−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル−３−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−エチル−ブチルアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド
２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−プロピオンアミド
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−プロピオンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−テレフタル酸メチルエステル
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−
３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド
ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
４−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２，３−ジメトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
イソキノリン−１−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３−ベンゾイル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メチル−ニコチンアミド
キノキサリン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ピリダジン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メチルスルファニル−ニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−６−メチル−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−６−メチル−イソニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（４，５−ジメトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−アセトアミド
１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−プロピオンアミド
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル
キノリン−６−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ベンゾフラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセトアミド、が挙げられる。
【００７６】
本発明の特定の実施例では、上記に列挙した式（Ｖ）の例示化合物と、Ｌ−ドーパ、カルビドーパ、ベンセラジド、トルカポン又はエンタカポンからなる群より選択される少なくとも１つの活性作用物質との組み合わせが提供される。
【００７７】
さらなる実施形態では、ｍＧｌｕＲモジュレータは、式（ＶＩ）：
【化１５】
2011526596.tif 000016
（式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルを表し；
Ｒ２は、非置換又は置換複素環を表すか、又は
Ｒ２は、非置換又は置換アリールを表し；
Ｒ３は、アルキル又はハロゲンを表す）の、遊離塩基又は酸付加塩形にある化合物である。
【００７８】
別の実施形態では、ｍＧｌｕＲモジュレータは、式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2011526596.tif 000017
（式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルを表し；
Ｒ２は、非置換又は置換複素環を表すか、又は
Ｒ２は、非置換又は置換アリールを表し；
Ｒ３は、アルキル又はハロゲンを表し；
Ｘは、単結合か、１つ又はそれ以上の酸素原子又はカルボニル基若しくはカルボニルオキシ基によって任意に遮られたアルカンジイル基を表す）の、遊離塩基又は酸付加塩形にある化合物である。
【００７９】
さらなる実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）： 
【化１７】
2011526596.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルを表し；
Ｒ２は、非置換又は置換複素環を表すか、又は
Ｒ２は、非置換又は置換アリールを表し；
Ｒ３は、アルキル又はハロゲンを表す）の、遊離塩基又は酸付加塩形にある化合物を提供する。
【００８０】
以下では、式（ＶＩＩ）及び式（ＶＩＩＩ）中に存在する好ましい置換基、数値の好ましい範囲又はラジカルの好ましい範囲について記載する。
【００８１】
Ｒ１は、好ましくは水素又はＣ１−４アルキルを表す。
【００８２】
Ｒ１は、特に好ましくは水素を表す。
【００８３】
Ｒ３は、好ましくはフルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキルを表す。
【００８４】
Ｒ３は、特に好ましくはクロロ又はメチルを表す。
【００８５】
Ｒ２は、好ましくは３〜１１個の環原子及び１〜４個のヘテロ原子を有する非置換又は置換複素環を表す；該へテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓからなる群より選択され、該置換基はオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択される。
【００８６】
Ｒ２は、さらに好ましくはフェニル又は置換フェニルを表し、該置換基はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択される。
【００８７】
Ｒ２は、特に好ましくは５〜９個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する非置換、一置換又は二置換の複素環を形成し；該ヘテロ原子はＮ及びＯからなる群より選択され；該置換基はハロゲン、Ｃ１−４アルキルからなる群より選択される。
【００８８】
Ｒ２は、特に好ましくは非置換、一置換又は二置換のフェニルを表し、該置換基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルホニルからなる群より選択される。
【００８９】
Ｒ２は、極めて特に好ましくは、
【化１８】
2011526596.tif 000019
からなる群より選択される非置換、一置換又は二置換の複素環を表し、該置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、メチルチオ、アミノからなる群より選択される。
【００９０】
Ｒ２は、さらに極めて特に好ましくは：
【化１９】
2011526596.tif 000020
からなる群より選択される置換基を表す。
【００９１】
Ｘは、好ましくはＣ１−６アルカンジイル、末端に酸素基を備えるＣ１−６アルカンジイル又は末端にカルボニル基を備えるＣ１−６アルカンジイル、末端にカルボニルオキシ基を備えるＣ１−６アルカンジイルを表す。
【００９２】
Ｘは、特に好ましくは、メタンジイル（−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、メタンジイルオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイルオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイルオキシ（（−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−）、メタンジイルカルボニル（−ＣＯ−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイルカルボニル（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイルカルボニル（（−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−）、メタンジイルカルボニルオキシ（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイルカルボニルオキシ（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイルカルボニルオキシ（（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−）を表す。Ｘについて記載した官能基は、好ましくはＲ２基に結合している。
【００９３】
上述した一般的又は好ましいラジカルの定義は、随意に、お互いに組み合わせてもよく、即ち所定の好ましい範囲における組み合わせを包含する定義であってよい。さらに、個別の定義は適用されなくてよい。
【００９４】
本発明によって好ましいのは、上記で好ましいと言及した意図の組み合わせを含有する式（ＶＩＩ）の化合物である。
【００９５】
本発明によって特に好ましいのは、上記で特に好ましいと列挙した意図の組み合わせを含有する式（ＶＩＩ）の化合物である。
【００９６】
本発明によって極めて特に好ましいのは、上記で極めて特に好ましいと列挙した意図の組み合わせを含有する式（ＶＩＩ）の化合物である。
【００９７】
好ましいのは、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２は非置換又は置換複素環を表す）の化合物である。
【００９８】
さらなる実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）：
【化２０】
2011526596.tif 000021
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に記載した通りである）の化合物を提供する。
【００９９】
さらなる実施形態では、本発明は、上記に記載した式（ＩＸ）（式中、Ｒ２は上記に記載した通りであり、Ｒ１は水素を表す）の化合物を提供する。
【０１００】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物の例としては：
フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−２−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−２−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−エチル−ブチルアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド
２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−プロピオンアミド
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−プロピオンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−テレフタル酸メチルエステル
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メトキシ−ベンズアミド
３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド
ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
４−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２，３−ジメトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
イソキノリン−１−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３−ベンゾイル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メチル−ニコチンアミド
キノキサリン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ピリダジン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メチルスルファニル−ニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−６−メチル−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−６−メチル−イソニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（４，５−ジメトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−アセトアミド
１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−プロピオンアミド
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル
キノリン−６−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ベンゾフラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセトアミド、が挙げられる。
【０１０１】
本発明の特定の実施例では、上記に列挙した式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の例示化合物とＬ−ドーパ、カルビドーパ、ベンセラジド、トルカポン又はエンタカポンからなる群より選択される少なくとも１つの活性作用物質との組み合わせを提供する。
【０１０２】
別の実施例では、オクタヒドロインドールとエンタカポンとの組み合わせを提供する。
【０１０３】
さらなる実施例では、オクタヒドロインドールをＬ−ドーパ、カルビドーパ及びエンタカポンと組み合わせた組み合わせが提供され、その実施例はオクタヒドロインドールとＳｔａｌｅｖｏ（登録商標）との組み合わせである。
【０１０４】
さらなる実施例では、ｍＧｌｕＲモジュレータは、ｍＧｌｕＲ５モジュレータであり、オクタヒドロインドール、例えば４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステルである。
【０１０５】
このため本発明は、４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステルと、Ｌ−ドーパ、カルビドーパ、ベンセラジド、トルカポン、エンタカポン、ブロモクロプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ又はリスリドのうち１つ又はそれ以上との組み合わせを含む。
【０１０６】
ｍＧｌｕＲ、特にｍＧｌｕＲ５のモジュレータのさらなる例としては、国際公開第２００４／０１４８８１号に記載の式（Ｉ）の化合物、及び国際公開第２００７／０２１５７５号に記載の式（Ｉ）の化合物が挙げられ；これらの刊行物の内容は、参照して本明細書に組み入れられる。
【０１０７】
本明細書に記載したｍＧｌｕＲモジュレータは、顕著かつ選択的調節作用、詳細にはヒトｍＧｌｕＲ（複数）、特にｍＧｌｕＲ５（複数）において拮抗作用を示し得る。これは、インビトロで、例えば組換えヒト代謝型グルタミン酸受容体、特にそれらのＰＬＣ結合サブタイプ、例えばｍＧｌｕＲ５において、様々な方法を用いて、例えばL.P.Daggett et al., Neuropharm. Vol.34, pages 871-886 (1995), P.J. Flor et al., J. Neurochem. Vol.67, pages 58-63 (1996)による細胞内Ｃａ２＋濃度の作用薬誘発性上昇の阻害の測定、又はT. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol.288, pages 389-392 (1994), L.P. Daggett et al., Neuropharm. Vol.67, pages 58-63 (1996)及びその中で言及された参考文献によって記載されたイノシトールホスフェート代謝回転の作用薬誘発性上昇が阻害される程度についての決定によって決定することができる。ヒトｍＧｌｕＲサブタイプの単離及び発現については、米国特許第５，５２１，２９７号明細書に記載されている。本発明の選択された作用物質は、細胞内Ｃａ２＋濃度の作用薬（例、グルタメート又はキスクアレート）誘発性上昇又は作用薬（例、グルタメート又はキスクアレート）誘発性イノシトールホスフェート代謝回転の阻害に対して、ｈｍＧｌｕＲ５ａを発現する組換え細胞中で測定された約１ｎＭ〜約５０μＭのＩＣ５０値を示す。
【０１０８】
本明細書に記載したｍＧｌｕＲモジュレータは、本明細書に記載したような組み合わせで、又は単独で、パーキンソン病及びパーキンソン病に関連する障害の治療、予防又は進行の遅延において有用である。パーキンソン病は、中枢神経系の変性性障害であり、罹患者の運動能力及び発話を損傷させることが多い。パーキンソン病の特徴は様々であり、以下の：振戦、硬直、動作緩慢、運動不能、歩行及び姿勢困難、姿勢の不安定、発話及び嚥下困難並びに認識機能障害、例えば、記憶障害、認知症及び緩徐な反応時間のうち１つ又はそれ以上が含まれる。本明細書に記載したｍＧｌｕＲモジュレータは、本明細書に記載したような組み合わせで、又は単独で、パーキンソン病の特徴の１つ又はそれ以上を治療する、予防する、又は進行を遅延させるために有用な可能性がある。
【０１０９】
１つの実施形態では、本明細書に記載したｍＧｌｕＲモジュレータは、本明細書に記載したような組み合わせで、又は単独で、パーキンソン病に関連する障害の治療、予防又は進行の遅延において有用である。そのような障害の１つの例は、パーキンソン病ジスキネジア、例えば、パーキンソン病Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアである。パーキンソン病ジスキネジアは、排他的ではないが、レボドーパ（Ｌ−ドーパ）、即ちドーパミンの前駆体を用いたパーキンソン病の治療の副作用として発生することが多い。パーキンソン病ジスキネジアの特徴としては、運動障害、例えば緩慢でぎごちない不随意運動、身震い、硬直及び歩行の問題が挙げられる。Ｌ−ドーパにより治療された患者は、大抵パーキンソン病の症状が軽減するが、患者が立ったままでいること、又は座ったままでいることがますます難しくなる。Ｌ−ドーパを長期に使用すると、患者の大多数がジスキネジアを発症する。
【０１１０】
ジスキネジアは、Ｌ−ドーパによる治療のサイクル中のいつでも発生する可能性がある。１つの実施形態では、本明細書に記載したｍＧｌｕＲモジュレータは、本明細書に記載した組み合わせで、又は単独で、患者におけるＬ−ドーパのピーク血漿濃度の時点に発生するジスキネジアの治療を行うためのものである。１つの実施形態では、本明細書に記載したｍＧｌｕＲモジュレータは、本明細書に記載した組み合わせで、又は単独で、患者におけるＬ−ドーパの血漿濃度が上昇又は下降する場合に発症するジスキネジア（二相性ジスキネジア(diphasic dyskinesia)）の治療のためのものである。
【０１１１】
ジスキネジアは、またＬ−ドーパを摂取していないパーキンソン病罹患者においても発生することがある。１つの実施形態では、本化合物は、非Ｌ−ドーパ誘発性パーキンソン病ジスキネジアの治療のためのものである。
【０１１２】
治療は、パーキンソン病ジスキネジアに関連する特徴を軽減し得、例えば限定されないが、不随意運動の規模の減少、不随意運動の回数の減少、普段の作業を実施する能力の改善、歩行能力の改善、ジスキネジアのエピソード間の時間の増大などをなし得る。
【０１１３】
予防的治療の場合には、本明細書に記載したｍＧｌｕＲモジュレータは、本明細書に記載したような組み合わせで、又は単独で、パーキンソン病ジスキネジアの発症を遅延させる、又は防止するために使用できる。
【０１１４】
上記で言及した適応（状態及び障害）のために適切な用量は、例えば使用される化合物、宿主、投与様式並びに治療される状態の性質及び重症度に依存して変動するであろう。しかし一般には、動物における満足できる結果は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、例えば１ｍｇ／ｋｇの１日量で得られると指示されている。より大型の動物、例えばヒトでは、指示される１日量は、約０．１〜約１，０００ｍｇ、好ましくは約１〜約４００ｍｇ、最も好ましくは約１０〜約１００ｍｇの範囲にあるｍＧｌｕＲ、例えばｍＧｌｕＲ５の拮抗薬又は他のモジュレータであり、便宜的に、例えば１日４回までの分割投与で投与される。
【０１１５】
本発明によって使用するためには、ｍＧｌｕＲモジュレータ（例、ｍＧｌｕＲ５モジュレータ、特にｍＧｌｕＲ５拮抗薬）は、単独活性作用物質として、又は他の活性作用物質と組み合わせて、任意の通常の方法、例えば経口的に、例えば錠剤若しくはカプセル剤の形状で、又は非経口的に、例えば注射液若しくは懸濁剤の形状で投与することができる。
【０１１６】
さらに、本発明は、パーキンソン病の治療において使用するために、少なくとも１つの医薬担体又は希釈剤と結び付けてｍＧｌｕＲモジュレータ（例えば、ｍＧｌｕＲ５モジュレータ、特にｍＧｌｕＲ５拮抗薬）を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態では、本組成物は、パーキンソン病ジスキネジア、例えばパーキンソン病Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアの治療において使用するためである。そのような組成物を、従来方法で製造してもよい。単位剤形は、例えば、約２．５〜約２５ｍｇの１つ又はそれ以上のｍＧｌｕＲモジュレータ、例えばｍＧｌｕＲ５拮抗薬又は他のモジュレータを含有していてよい。
【０１１７】
本発明による医薬組成物は、温血動物（人間及び動物）への経腸投与、例えば経鼻、経直腸若しくは経口投与、又は非経口投与、例えば筋肉内若しくは静脈内投与のための組成物であって、有効用量の薬理学的活性成分を単独で、又は有意な量の医薬上許容される担体と一緒に含む組成物である。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢及び個々の状態、個々の薬物動態データ、治療対象の疾患及び投与様式に左右される。
【０１１８】
本医薬組成物は、およそ１％〜およそ９５％、好ましくはおよそ２０％〜およそ９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、単位剤形、例えばアンプル剤、バイアル剤、坐剤、糖衣錠、錠剤又はカプセル剤の形態にあってよい。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、それ自体は公知の方法で、例えば従来型の溶解、凍結乾燥、混合、造粒又は糖剤形成プロセスによって調製される。そのようなプロセスは、国際公開第２００５／０７９８０２号、同第２００３／０４７５８１号、同第２００４／０００３１６号、同第２００５／０４４２６５号、同第２００５／０４４２６６号、同第２００５／０４４２６７号、同第２００６／１１４２６２号及び同第２００７／０７１３５８号に例示されている。
【０１２０】
医薬組成物及び医薬品は、「容量による」２つ又はそれ以上の成分の混合物として記載される場合があり、これは１つの成分に起因する容量を本組成物の全成分の容量で割った数値であると規定されている。この比率は、全組成物容量のパーセンテージとして変換又は報告することができる。そのような量はまた、「ｖ／ｖ」又は「ｖ／ｖ％」と表示されることがある。同様に、語句「重量で」及び「質量で」は、１つの成分に起因する重量又は質量を本組成物の全成分の質量又は質量で割ったものを説明する。この比率は、全組成物の重量又は質量のパーセンテージとして変換又は報告することができる。そのような量はまた、「ｗ／ｗ」、「質量％」、又は「ｗ／ｗ％」と表示されることがある。
【０１２１】
本発明のさらなる態様は、本発明によるある疾患又は状態の予防、進行の遅延、治療のためのキットであって、
（ａ）第１単位剤形中のある量のｍＧｌｕＲモジュレータ又はその医薬上許容される塩と；
（ｂ）Ｌ−ドーパ、若しくはドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、若しくはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、若しくはドーパミン作用薬から選択されるある量の少なくとも１つの活性成分、又は各場合において適切であればその医薬上許容される塩と；及び
（ｃ）前記第１、第２単位剤形などを収容するための容器と、を含むキットである。
【０１２２】
その変形では、本発明はさらに、例えば、本発明にしたがって組み合わせた成分を単独で、又は識別された量の成分を備える様々な固定した組み合わせを使用することによって、即ち同時に、又は異なる時点で投与することができるという意味では「キット・オブ・パーツ（kit-of-parts）」に関する。
【０１２３】
キット・オブ・パーツのパーツは、したがって例えば同時に、又は経時的に調整して投与し得る、つまりキット・オブ・パーツの任意のパーツについて異なる時点でまた同じ時間間隔か異なる時間間隔をあけて投与することができる。好ましくは、時間間隔を、パーツを組み合わせて使用し治療される疾患又は状態に及ぼす効果が成分のいずれか１つだけの使用により得られ得る効果より大きくなるように選択する。
【０１２４】
そこで本発明はまた、
（ａ）第１単位剤形中のある量のｍＧｌｕＲモジュレータ又はその医薬上許容される塩と；
（ｂ）Ｌ−ドーパ、若しくはドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、若しくはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、若しくはドーパミン作用薬から選択されるある量の少なくとも１つの活性成分、又は各場合において適切であればそれらの医薬上許容される塩とを含み、成分（ａ）〜（ｂ）の２つ又は３つ又はそれ以上の別個単位の形態にあり、特に本発明によってある疾患又は状態の予防、進行の遅延、治療のためのキット・オブ・パーツに関する。
【０１２５】
本発明はさらに、本発明による組み合わせを、同時、別個又は連続使用のための取扱説明書と一緒に含む商業用パッケージに関する。
【０１２６】
好ましい実施形態では、本（商業用）製品は、活性成分として本発明による組み合わせ（成分（ａ）若しくは（ｂ）の２つ又は３つ又はそれ以上の個別単位の形状にある）を、本明細書に言及した疾患の進行の遅延又は治療におけるそれらの同時、別個若しくは連続使用、又はそれらの任意の組み合わせのための取扱説明書と一緒に含む商業用パッケージである。
【０１２７】
本明細書に言及した好ましいものは全て、本発明の組み合わせ、組成物、使用、治療方法、「キット・オブ・パーツ」及び商業用パッケージに適用される。
【０１２８】
これらの医薬製剤は、恒温動物への経腸投与、例えば経口、及びさらに経直腸投与又は非経口投与のためであり、本製剤は本薬理学的活性化合物を単独、又は慣習的な医薬上の補助物質と一緒に含む。例えば、本医薬製剤は、約０．１％〜９０％、好ましくは約１％〜約８０％の活性化合物からなる。経腸または非経口投与、及びさらに眼内投与のための医薬製剤は、例えば単位剤形、例えばコーティング錠、錠剤、カプセル剤又は坐剤及びさらにアンプル剤の形状にある。これらは、それ自体は公知である方法で、例えば従来型の混合、造粒、コーティング、可溶化又は凍結乾燥プロセスを用いて調製される。そこで、経口使用のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と混合する工程、所望であれば得られた混合物を造粒する工程、及び必要又は不可欠であれば適切な補助物質を加えた後に前記混合物若しくは顆粒を錠剤若しくはコーティング錠のコアに加工する工程によって入手できる。
【０１２９】
活性化合物の用量は、様々な因子、例えば投与様式、恒温動物の種類、年齢及び／又は個々の状態などに左右されることがある。
【０１３０】
本発明による医薬組み合わせの活性成分に関する好ましい用量は、治療有効用量、特に市販で入手できる用量である。
【０１３１】
通常、経口投与の場合には、およその１日用量は、例えば体重がおよそ７５ｋｇの患者に関して約１ｍｇ〜約３６０ｍｇであると推定される。
【０１３２】
活性化合物の用量は、様々な因子、例えば投与様式、恒温動物の種類、年齢及び／又は個々の状態などに左右されることがある。
【０１３３】
上記で記載した本発明による医薬組成物は、同時使用若しくは任意の順序での連続使用、別個の使用のために、又は固定組み合わせとして使用できる。
【０１３４】
ｍＧｌｕＲモジュレータ、例えばｍＧｌｕＲ拮抗薬がパーキンソン病及び関連障害、例えばパーキンソン病ジスキネジア、例えば本明細書に記載したパーキンソン病レボドーパ（Ｌ−ドーパ）誘発性ジスキネジアに及ぼす作用は、以下の方法で実行できる。
【０１３５】
第１に、本発明の化合物は脳に浸透してｍＧｌｕＲ受容体、特にｍＧｌｕＲ５受容体に結合できることが、イメージング技術を通して見いだされている。第２に、化合物、例えば本明細書に記載したｍＧｌｕＲモジュレータを摂取した患者は認知の増加などを示したことが観察されている。
【０１３６】
本明細書に言及した化合物についての臨床試験は、例えば、以下の試験デザインの１つにおいて実行することができる。熟練した医師は、患者の行動及び能力の多数の態様を見ることができる。当業者であれば、当然ながら、そのような試験がガイドラインであると見なされること、及びこれらの試験の所定の態様は、例えば状況及び環境に依存して修正及び再規定してよいことを完全に理解できるであろう。
【０１３７】
本明細書に記載したｍＧｌｕＲモジュレータの、本明細書に記載したような組み合わせで、又は単独での上記に言及した障害の治療における有用性は、以下に示すものを含む広範囲の標準的試験において確証することができる。
臨床デザイン：改善試験
【０１３８】
試験Ａ：正常患者集団
正常コントロールを含む患者集団に、試験した１週間又はそれ以上にわたり１日１回投与する。この試験は、改善を可能にするように、即ち損傷した機能の測定可能なパラメーターの上昇が存在するように設計される。患者は、投与期間の開始時及び終了時に検査され、結果が比較及び分析される。
【０１３９】
試験Ｂ：欠損集団
パーキンソン病及び関連障害、例えばパーキンソン病ジスキネジア、例えばパーキンソン病レボドーパ（Ｌ−ドーパ）誘発性ジスキネジアに関連する欠損を備える患者集団に、試験した１週間又はそれ以上にわたり１日１回投与する。この試験は、改善を可能にするように、即ち損傷した機能の測定可能なパラメーターの上昇が存在するように設計される。患者は、投与期間の開始時及び終了時に検査され、結果が比較及び分析される。
【０１４０】
試験の設計に関する検討事項
・臨床試験を設計する場合、当業者は、床効果及び天井効果の両方から保護する必要性を理解するであろう。言い換えると、試験の設計は、認知を測定可能に上昇又は下降させられなければならない。
・人工的に機能、例えば認知を損傷させる状態は、その機能の増強を試験するための１つの方法である。そのような状態は、例えば、睡眠遮断及び薬理学的惹起投与である。
・全試験において偽薬コントロールが必要とされる。
・データを評価する際には、繰返し評価して、学習と実践の効果の可能性を鑑定すべきである。試験を設計する場合には、そのような効果がデータを汚染して擬陽性をつくりだす可能性を考慮に入れなければならず、例えば、試験は同一（例えば、記憶すべき言葉の同一リストを与える）であってはならないが、同一機序を試験するように設計しなければならない。その他の対応策としては、臨床試験の終了時のみの単回試験を行うことが挙げられる。
【実施例】
【０１４１】
実施例１：選択的ｍＧｌｕＲ５拮抗薬である化合物Ａをレボドーパと組み合わせたヒト患者における抗ジスキネジア作用の評価
方法
本試験は、安定性ドーパミン作動性（Ｌ−ドーパ、８００〜１，０００ｍｇ／日；一部の患者はさらにカベルゴリン、ロピノロール又はプラミペキソールも摂取していた）療法を受けている中等度から重度のＬＩＤを備えるＰＤ患者を対象とする二重盲験偽薬対照並行群間患者内試験であった。偽薬又は化合物Ａを、療法に追加して１日２回（５０〜最高３００ｍｇ／日へ漸増させた）投与した。３１例の無作為割り付け患者（平均年齢、６１．１歳、４８．４％が女性）中、１５例は化合物Ａ（２５〜１５０ｍｇ、１日２回）及び１６例は偽薬を摂取した。全患者が１６日間の治療期間を完了した。
【０１４２】
評価
主要な有効性変量は、抗ジスキネジア効果を測定するための日常生活ジスキネジアスケールのＬａｎｇ−Ｆａｈｎ活動(the Lang-Fahn Activities of Daily Living Dyskinesia Scale)（ＬＦＡＤＬＤＳ）、及び抗パーキンソン効果についての統合パーキンソン病評定スケール(the Unified Parkinson disease Rating Scale)（ＵＰＤＲＳ）パートＩＩＩであった。異常不随意運動スケール及びＵＰＤＲＳのパートＩＶ項目３２〜３３は、第２変量であった。
【０１４３】
結果
ベースライン時から第１６日までのＬＦＡＤＬＤＳの変化は、偽薬に比した化合物Ａの優位性を示唆しており（治療差異＝３．０２；ｐ＝０．０２）、ベースライン時からのＡＩＭＳ（５．３１；ｐ＜０．００１）及びＵＰＤＲＳ合計スコア（１．１６；ｐ＝０．０１）の変化も同様であった。ＵＰＤＲＳパートＩＩＩについては、治療差異に有意性が見られなかった。したがって、レボドーパと組み合わせた化合物Ａは、Ｌ−ドーパ療法の抗パーキンソン効果を変化させることなく、臨床的に関連性がある有意な抗ジスキネジア効果をもつことが明らかになった。
【０１４４】
実施例２：選択的ｍＧｌｕＲ５拮抗薬である化合物Ａをレボドーパ（ＬＤ）と組み合わせたＭＰＴＰサルにおける抗ジスキネジア及び抗パーキンソン効果の評価
方法
両側性黒質線条体１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）病変を備える６匹のカニクイザル（Macaca fascicularis）における運動行動が調査された。これらのＭＰＴＰサルがＬＤにより長期的に治療されると、ジスキネジアを発生した。化合物Ａ（５、２５、１２５又は２５０ｍｇ／ｋｇ）をＬＤ投与の１時間前に投与し、さらに化合物ＡをＬＤと組み合わせて１週間にわたり毎日２５ｍｇ／ｋｇで投与した。
【０１４５】
評価
主要な有効性変量は、抗ジスキネジア効果を測定するための日常生活ジスキネジアスケールのＬａｎｇ−Ｆａｈｎ活動（ＬＦＡＤＬＤＳ）、及び抗パーキンソン効果についての統合パーキンソン病評定スケール（ＵＰＤＲＳ）パートＩＩＩであった。
【０１４６】
結果
ＬＤの投与は運動を増加させてＭＰＴＰサルのパーキンソンスコアを減少させたが、またジスキネジアも誘発した。化合物Ａ（５、２５、１２５又は２５０ｍｇ／ｋｇ）をＬＤ投与の１時間前に投与すると、ＬＤの抗パーキンソン活性は運動及び抗パーキンソンスコアを用いて測定したように維持されたが、他方でジスキネジアは２５、１２５及び２５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの投与で有意に減少した。これらのサルへの化合物Ａの急性投与の薬物動態は、５、２５及び１２５ｍｇ／ｋｇでの化合物Ａの血漿レベルが用量に関連して増加することを明らかにした。ＬＤ投与の１時間前の化合物Ａを用いた前治療の時機は適切であった。即ちピークジスキネジアは血漿中化合物Ａのピーク又はレベル上昇の近辺で発症した。
【０１４７】
さらに、２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、ＬＤと組み合わせて１週間にわたり毎日投与した。低用量のＬＤとの２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは、ＬＤ単独の場合の反応と比較してサルの運動を増加させた。ジスキネジアを誘発するためのより高用量のＬＤとの２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは、最高抗パーキンソン反応を示し、ジスキネジアを減少させた。全実験において、化合物Ａ単独及びＬＤとの併用は、有害な行動作用を及ぼさなかった。
【０１４８】
これらの結果は、ＭＰＴＰパーキンソン病サルの治療における化合物ＡとＬＤとを組み合わせた場合の有益な運動効果を明らかにする。これは、ＰＤにおける脳ｍＧｌｕＲ５受容体神経伝達を回復させ、ジスキネジアを減少させるためのｍＧｌｕＲ５拮抗薬の使用を裏付ける。
【図面の簡単な説明】
【０１４９】
【図１】（説明なし）
【図２】（説明なし）
【図３】（説明なし）
【図４】（説明なし）
【図５】（説明なし）
【図６】（説明なし）
【図７】（説明なし）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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