(57)【要約】局所クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤、発泡体調合物および緩徐放出調合物またはデバイスは、ヒトからヒトへのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の伝播の予防、遅延または抑制のための予防薬としてのいくつかのＣＣＲ５アンタゴニストを含めて提供される。いくつかの実施形態では、本発明は、（ａ）式Ｉ〜ＸＩの少なくとも１種の化合物；（ｂ）少なくとも１種の潤滑剤；および（ｃ）少なくとも１種のアジュバント（アジュバントは、抗菌薬、酸化防止剤、湿潤剤もしくは乳化剤、または２つ以上のそれらの混合物である）を含む、局所クリーム剤、軟膏剤またはローション調合物を提供する。
2011513317.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）構造式Ｉによって表される化合物：
【化６３】
2011513317.tif 000072
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１３）２−、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−、
【化６４】
2011513317.tif 000073
であり、
Ｒは、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ピリジル、Ｒ６−チオフェニルまたはＲ６−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ２は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９−フェニル；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９置換６員ヘテロアリール；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ１０、Ｒ１１置換５員ヘテロアリール；ナフチル；フルオレニル；ジフェニルメチル
【化６５】
2011513317.tif 000074
であり、
Ｒ３は、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリールまたはＲ６−ナフチルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であり；
Ｒ５およびＲ１１は、独立に、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１４−フェニル、Ｒ１４−ベンジル、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）−、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ２ＣＨ３）−、
【化６６】
2011513317.tif 000075
、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、５員ヘテロアリールおよび
【化６７】
2011513317.tif 000076
（式中、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｒ７、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ２０、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２３、−ＳＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｓｉ（ＣＨ３）３または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
Ｒ１０は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２またはＲ１２−フェニルであり；
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、あるいはＲ１７およびＲ１８は、共にＣ２〜Ｃ５アルキレン基であり、それらが結合する炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ１９は、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリール、Ｒ６−ナフチル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである］；
（ｉｉ）構造式ＩＩによって表される化合物
【化６８】
2011513317.tif 000077
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
（１）Ｘａは、−Ｃ（Ｒ１３）２−、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−、
【化６９】
2011513317.tif 000078
【化７０】
2011513317.tif 000079
であり；
Ｒａは、Ｒ６ａ−フェニル、Ｒ６ａ−ピリジル、Ｒ６ａ−チオフェニルまたはＲ６−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ２は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９−フェニル；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９置換６員ヘテロアリール；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ１０、Ｒ１１置換５員ヘテロアリール；ナフチル；フルオレニル；
ジフェニルメチル
【化７１】
2011513317.tif 000080
であり；
Ｒ３は、Ｒ１０−フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはチアゾリルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であり；
Ｒ５およびＲ１１は、独立に、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＣＮ、−ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１２−フェニル、−ＮＨＣＯＣＦ３、５員ヘテロアリールおよび
【化７２】
2011513317.tif 000081
（式中、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６は、独立に、Ｒ６ａおよびＣＨ３ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｒ７、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ２０、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２３、−ＳＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｓｉ（ＣＨ３）３または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２またはＲ１２−フェニルであり；
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、あるいはＲ１７およびＲ１８は、共にＣ２〜Ｃ５アルキレン基であり、それらが結合する炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ１９は、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリール、Ｒ６−ナフチル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはフェニルであり；または、
（２）：Ｘａは、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−、
【化７３】
2011513317.tif 000082
【化７４】
2011513317.tif 000083
であり；
Ｒａは、Ｒ６ｂ−フェニル、Ｒ６ｂ−ピリジルまたはＲ６ｂ−チオフェニルであり；
Ｒ４ａは、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であり；
Ｒ６ｂは、ＣＨ３ＳＯ２−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１９は、上記（１）で定義した通りである］；
（ｉｉｉ）構造式ＩＩＩによって表される化合物：
【化７５】
2011513317.tif 000084
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒは、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジル、Ｒ８−チオフェニルまたはＲ８−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−フェニル；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１置換６員ヘテロアリール；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ１２、Ｒ１３置換５員ヘテロアリール；ナフチル；フルオレニル；ジフェニルメチル
【化７６】
2011513317.tif 000085
であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ナフチル、Ｒ８−ナフチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリールまたはＲ８−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、独立に、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１４−フェニル、Ｒ１４−ベンジル、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ２ＣＨ３）、
【化７７】
2011513317.tif 000086
、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
５員ヘテロアリールおよび
【化７８】
2011513317.tif 000087
（式中、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ９およびＲ１０は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、−ＯＣＦ３および−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群から独立に選択され；
Ｒ１１は、Ｒ９、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１７、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３〜Ｃ１）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２０、−ＳＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｓｉ（ＣＨ３）３または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２またはＲ１４−フェニルであり；
Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、あるいはＲ１５およびＲ１６は、共にＣ２〜Ｃ５アルキレン基であり、それらが結合する炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである］；
（ｉｖ）構造式ＩＶによって表される化合物
【化７９】
2011513317.tif 000088
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
（１）Ｒａは、Ｒ８ａ−フェニル、Ｒ８ｂ−ピリジル、Ｒ８ｂ−チオフェニルまたはＲ８−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−フェニル；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１置換６員ヘテロアリール；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ１２、Ｒ１３置換５員ヘテロアリール；ナフチル；フルオレニル；
ジフェニルメチル、
【化８０】
2011513317.tif 000089
であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ナフチル、Ｒ８−ナフチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリールまたはＲ８−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、独立に、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１４−フェニル、Ｒ１４−ベンジル、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ２ＣＨ３）、
【化８１】
2011513317.tif 000090
、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、５員ヘテロアリールおよび
【化８２】
2011513317.tif 000091
（式中、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ８ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１４−フェニル、−ＮＨＣＯＣＦ３、５員ヘテロアリールおよび
【化８３】
2011513317.tif 000092
（式中、Ｘは上記で定義した通りである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ８ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１４−ベンジル、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ２ＣＨ３）、
【化８４】
2011513317.tif 000093
、−ＮＨＣＯＣＦ３、５員ヘテロアリールおよび
【化８５】
2011513317.tif 000094
（式中、Ｘは上記で定義した通りである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、−ＯＣＦ３および−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｒ９、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１７、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３〜Ｃ１）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２０、−ＳＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｓｉ（ＣＨ３）３または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２またはＲ１４−フェニルであり；
Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、共にＣ２〜Ｃ５アルキレン基であり、それらが結合する炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである］；または、
（２）Ｒａは、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジルまたはＲ８−チオフェニルであり；
Ｒ２は、フルオレニル、ジフェニルメチル、
【化８６】
2011513317.tif 000095
であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、（１）で定義した通りである］；または
（ｖ）構造式Ｖによって表される化合物
【化８７】
2011513317.tif 000096
または薬学的に許容されるその塩もしくは異性体
［式中、
Ｑ、ＸおよびＺは、独立に、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、ただし、ＱおよびＺの一方または両方はＮであり；
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−ＳＯ２−、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ９−アリール−ＳＯ２−、Ｒ９−ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはＲ９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−アリール、Ｒ９−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール、またはＲ９−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ただし、ＸおよびＺは両方、それぞれＮではなく；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、共に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、＝Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２または＝ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ただし、ＸおよびＺの一方または両方がＮであるとき、Ｒ２およびＲ３は共に、
＝ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでなく；
ＸおよびＺがそれぞれＣＨであるとき、Ｒ３はまた、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ９−アリールオキシ、Ｒ９−ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−またはＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−となり得；
Ｒ８は、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）置換フェニル、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）置換６員ヘテロアリール、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド、（Ｒ１７、Ｒ１８）置換５員ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、
【化８８】
2011513317.tif 000097
であり
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−および−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−またはＮ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択される、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、共にＣ２〜Ｃ６アルキレンであり、それらが結合する窒素と一緒になって環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１６は、Ｒ１４、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ２４、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２７、−ＳＯＲ２７、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ２２）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｓｉ（ＣＨ３）３または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはＲ１９−フェニルであり；
Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、あるいはＲ２０およびＲ２１は、共にそれらが結合する炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ２７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニルである］
である少なくとも１種の小分子ＣＣＲ５受容体アンタゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む、膣投与用もしくは直腸投与用の局所調合物または緩徐放出デバイス。
【請求項２】
（ａ）式Ｉ〜ＸＩの少なくとも１種のＣＣＲ５アンタゴニスト；
（ｂ）少なくとも１種の潤滑剤；および
（ｃ）少なくとも１種のアジュバント（前記アジュバントは抗菌薬、酸化防止剤、湿潤剤、もしくは乳化剤、またはその２つ以上の混合物である）
を含む、請求項１に記載の調合物。
【請求項３】
クリーム剤である、請求項２に記載の調合物。
【請求項４】
（ａ）式Ｉ〜ＸＩの少なくとも１種のＣＣＲ５受容体アンタゴニスト；
（ｂ）少なくとも１種の抗菌薬；および
（ｃ）少なくとも１種のゲル化剤を含む、
膣ゲル剤もしくは直腸ゲル剤である、請求項１に記載の膣調合物もしくは直腸調合物。
【請求項５】
少なくとも１種の潤滑剤をさらに含む、請求項４に記載の調合物。
【請求項６】
（ａ）式Ｉ〜ＸＩの少なくとも１種のＣＣＲ５受容体アンタゴニスト：
（ｂ）少なくとも１種の抗菌薬；
（ｃ）少なくとも１種の乳化剤；および
（ｄ）少なくとも１種の噴射剤
を含む、膣発泡体もしくは直腸発泡体である、請求項１に記載の調合物。
【請求項７】
少なくとも１種の潤滑剤をさらに含む、請求項６に記載の調合物。
【請求項８】
前記少なくとも１種のＣＣＲ５受容体アンタゴニストが
【化８９】
2011513317.tif 000098
【化９０】
2011513317.tif 000099
であるか、または前記化合物のいずれかの塩である、請求項１に記載の局所調合物。
【請求項９】
【化９１】
2011513317.tif 000100
であるＣＣＲ５アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む、膣投与用もしくは直腸投与用の局所調合物または緩徐放出デバイス。
【請求項１０】
【化９２】
2011513317.tif 000101
であるＣＣＲ５アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む、膣投与用もしくは直腸投与用の局所調合物または緩徐放出デバイス。
【請求項１１】
前記潤滑剤が、セチルエステルワックス、水素化された植物油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸メチル、鉱油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウムもしくは白ろう、またはその２つ以上の混合物である、請求項２に記載の局所調合物。
【請求項１２】
前記抗菌薬が、プロピレングリコール、メチルパラベンもしくはプロピルパラベン、またはその２つ以上の混合物である、請求項２のいずれかに記載の局所調合物。
【請求項１３】
少なくとも１種の酸化防止剤を含む、請求項２に記載の局所調合物。
【請求項１４】
前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、もしくはエデト酸二ナトリウム、またはその２つ以上の混合物である、請求項１３に記載の局所調合物。
【請求項１５】
少なくとも１種の湿潤剤を含む、請求項２に記載の局所調合物。
【請求項１６】
前記湿潤剤が、エチレングリコール、グリセリン、もしくはソルビトール、またはその２つ以上の混合物である、請求項１５に記載の局所調合物。
【請求項１７】
少なくとも１種の乳化剤を含む、請求項２に記載の局所調合物。
【請求項１８】
前記乳化剤が、カルボマー、ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン−２０−ステアリルエーテル、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ステアリン酸ジグリコール、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラノリン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、メチルセルロース、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンエステルもしくはステアリン酸、またはその２つ以上の混合物である、請求項２に記載の局所調合物。
【請求項１９】
少なくとも１種のＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、セチルエステルワックス、セチルアルコール、白ろう、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸メチル、ベンジルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリンおよび鉱油を含む膣クリーム剤である、請求項１に記載の局所調合物。
【請求項２０】
少なくとも１種のＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、エデト酸二ナトリウム、モノイソステアリン酸グリセリン、メチルパラベン、鉱油、３−オレイン酸ポリグリセリル、プロピレングリコール、プロピルパラベン、コロイド状二酸化ケイ素、ソルビトール溶液、精製水および微結晶性ワックスを含む膣クリーム剤である、請求項１に記載の局所調合物。
【請求項２１】
少なくとも１種のＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、カルボマー、エデト酸二ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、および水酸化ナトリウムを含む膣ゲル剤である、請求項１に記載の局所ゲル剤調合物。
【請求項２２】
少なくとも１種のＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、プロピレングリコール、乳化ろう、ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル、セチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、トリエタノールアミン、精製水、および不活性噴射剤イソブテンおよびプロパンを含む直腸発泡体調合物である、請求項１に記載の調合物。
【請求項２３】
膣リングデバイスである、請求項１に記載の緩徐放出デバイス。
【請求項２４】
局所クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤または発泡体調合物である、請求項１に記載の調合物。
【請求項２５】
薬学的に許容される担体と組み合せたＨＩＶを治療するのに有用な１種もしくは複数の他の抗ウイルス薬または他の薬剤をさらに含む、請求項１に記載の調合物。
【請求項２６】
ヒト免疫不全ウイルスの伝播を遅延させるまたは抑制することを必要とするヒトに請求項１に記載の調合物の有効量を投与する工程を含む、ヒト免疫不全ウイルスの伝播を遅延させるまたは抑制する方法。
【請求項２７】
ヒトのＨＩＶ感染を予防的に抑制することを必要とする前記ヒトに請求項１に記載の調合物の抗ウイルス性の有効量を局所投与することによって前記ヒトのＨＩＶ感染を予防的に抑制する方法。
【請求項２８】
前記ＣＣＲ５受容体アンタゴニストとは異なるヒト免疫不全ウイルスの治療に有用な１種もしくは複数の他の抗ウイルス薬または他の薬剤の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＣＣＲ５受容体アンタゴニストとは異なるヒト免疫不全ウイルスの治療に有用な１種もしくは複数の他の抗ウイルス薬または他の薬剤の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ感染を防止するまたはＨＩＶの伝播を抑制するのに用いるための膣もしくは直腸の局所製剤など、ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）感染の予防薬としてある種のＣＣＲ５アンタゴニストを含む局所調合物または製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願における本節または任意の他の節のいかなる参照文献の引用も、かかる参照文献が従来技術として本出願に利用できることを認めるものとみなすものではない。
【０００３】
性的パートナーの間のＨＩＶの広がりを防止するおよび／または停止させるための適切な医薬品の欠如について、文書で十分に証明されてきた。例えば、（１）Ｊ．Ｃｏｈｅｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（２００４年１０月１５日）３０６巻、３８７頁（「殺菌薬は、ＡＩＤＳの研究分野において長い間継子扱いの状態にあった。産業界は膣もしくは直腸でＨＩＶを停止することができる局所ゲル剤またはクリーム剤を開発することにほとんど関心がなく、ヒトの研究において最大限に進んでいる製品はウイルスを特異的に標的としていない石けんおよび他の物質である。（Ｍｉｃｒｏｂｉｃｉｄｅｓ  ｈａｖｅ  ｌｏｎｇ  ｈａｄ  ａ  ｓｔｅｐｃｈｉｌｄ  ｓｔａｔｕｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＡＩＤＳ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ．  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｈａｓ  ｈａｄ  ｌｉｔｔｌｅ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ａ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｇｅｌ  ｏｒ  ｃｒｅａｍ  ｔｈａｔ  ｃａｎ  ｓｔｏｐ  ＨＩＶ  ａｔ  ｔｈｅ  ｖａｇｉｎａ  ｏｒ  ｒｅｃｔｕｍ，  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｔｈａｔ  ｈａｖｅ  ｍｏｖｅｄ  ｆｕｒｔｈｅｓｔ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ａｒｅ  ｓｏａｐｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｔｈａｔ  ｄｏ  ｎｏｔ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｔａｒｇｅｔ  ｔｈｅ  ｖｉｒｕｓ．）」）；（２）Ｊ．Ｔｕｒｐｉｎ、Ｅｘｐｅｒｔ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、（２００２年８月）１１巻（８号）、１０７７〜１０９７頁（「１５〜４９歳の女性におけるＨＩＶ／ＡＩＤＳ疾患の発生率の増加は、女性によって制御される、有効かつ安全な膣局所殺菌薬が急務であることが確認されている。（Ｔｈｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ＨＩＶ／ＡＩＤＳ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ａｇｅｄ  １５−４９  ｙｅａｒｓ  ｈａｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  ｔｈｅ  ｕｒｇｅｎｔ  ｎｅｅｄ  ｆｏｒ  ａ  ｆｅｍａｌｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ａｎｄ  ｓａｆｅ  ｖａｇｉｎａｌ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｍｉｃｒｏｂｉｃｉｄｅ．）」）；（３）Ｒ．Ｔｒａｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（２００３年１月３日）、２９９巻、３９頁（「研究者は性交前に用いることができる病原体阻止ゲル剤またはクリーム剤を創出することを望んでいる。これらはコンドームの代用ではなく、低コストで、特に開発途上国において重要な、特別な保護をすることができる。そして、男性の協力に依存しない疾患を遮断する新規な方法を女性に提供することができる。長年このような考えが存在しているが、殺菌薬はＨＩＶに対して臨床的に有効であるといまだ証明されていない。（Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ  ｈｏｐｅ  ｔｏ  ｃｒｅａｔｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎ−ｓｔｏｐｐｉｎｇ  ｇｅｌｓ  ｏｒ  ｃｒｅａｍｓ  ｔｈａｔ  ｃａｎ  ｂｅ  ｕｓｅｄ  ｂｅｆｏｒｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｉｎｔｅｒｃｏｕｒｓｅ．  Ｔｈｅｙ  ｗｏｕｌｄ  ｎｏｔ  ｂｅ  ａ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  ｃｏｎｄｏｍｓ，  ｂｕｔ  ｔｈｅｙ  ｍｉｇｈｔ  ｇｉｖｅ  ｅｘｔｒａ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｔ  ｌｏｗ  ｃｏｓｔ  −  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｗｏｒｌｄ．  Ａｎｄ  ｔｈｅｙ  ｍｉｇｈｔ  ｏｆｆｅｒ  ｗｏｍｅｎ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｔｈａｔ  ｄｏｅｓｎ’’ｔ  ｄｅｐｅｎｄ  ｏｎ  ｍａｌｅ  ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ．  Ａｌｔｈｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｉｄｅａ  ｈａｓ  ｂｅｅｎ  ａｒｏｕｎｄ  ｆｏｒ  ｍａｎｙ  ｙｅａｒｓ，  ｎｏ  ｍｉｃｒｏｂｉｃｉｄｅ  ｈａｓ  ｙｅｔ  ｐｒｏｖｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ＨＩＶ．）」）を参照のこと。
【０００４】
ＨＩＶによる感染は、１０年以内に未治療の感染した個体の９０％以上に後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）またはＡＩＤＳ関連症候群（「ＡＲＣ」）をもたらす。ＨＩＶの流行が世界中で数百万の人々を脅かし続けているため、ウイルスの広がりを防止するための新たな戦略が切実に求められている。有効な予防ワクチンがないため、ＨＩＶ感染を予防する代替方法が、現在、探索されている。これらの中でもとりわけ、汚染された体液中で感染性因子を不活化することも伝播部位で感受性のある細胞の感染を遮断することもできる局所殺菌製剤の使用である。これまでに、様々なペプチドおよびポリマーに基づいた殺菌薬がｉｎ  ｖｉｔｒｏ感染系において活性であるということが証明されており、これらのいくつかがｉｎ  ｖｉｖｏ感染モデルにおいて活性を示している。
【０００５】
したがって、例えば、上記Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４年７月８日）の記事は、試験されたまたは試験される過程にある、ある種の洗剤に基づく殺菌薬、炭水化物に基づく殺菌薬またはポリマーに基づく殺菌薬ならびにこれらの利点および欠点に関する。
【０００６】
非特許文献１には、ＳＨＩＶウイルスの直腸伝播を予防する局所殺菌薬としてのシアノビリン−Ｎゲル剤の試験が記載されている。
【０００７】
非特許文献２には、ＨＩＶ侵入妨害物としてのＰｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ（ザクロ）の液汁の使用が記載されている。
【０００８】
ＨＩＶは、通常、白血球においてＣＤ４受容体に結合し、次いで、普通ならケモカインと呼ばれる免疫化学物質に応答する、ＣＣケモカイン受容体５（「ＣＣＲ５」）として公知の第２の受容体を取り込むことによって感染を確立する。疫学のおよびウイルスの伝播の研究により、ＣＣＲ５受容体を用いるウイルスがしばしば個体間のＨＩＶ感染の伝播に関連することが示されてきた。したがって、特定のＣＣＲ５抑制薬での予防的治療によってこれらのウイルスを遮断することにより、感受性のある集団においてＨＩＶ伝播を予防する有効な方法を証明するべきである。例えば、非特許文献３には、Ｎα−（ｎ−ノナノイル）−ｄｅｓ−Ｓｅｒ１−［Ｌ−チオプロリン２，Ｌ−α−シクロヘキシル−グリシン３］ＲＡＮＴＥＳ（「ＰＳＣ−ＲＡＮＴＥＳ」）の、粘膜でＳＨＩＶ感染の獲得を防止する能力の研究が記載されている。非特許文献４には、感染を予防するためのＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４の遮断効果が記載されている。
【０００９】
しかし、これらの初期に開発された殺菌薬のいくつかは、粘膜組織の限られた吸収性、粘膜組織への刺激性もしくは破壊、薬剤の安定性またはコストなどの要因によって制限され得る。したがって、より良好な薬物動態学的安定性および毒性プロファイルを有する小分子抑制薬は、ペプチドもしくはポリマーに基づく殺菌薬に対するより魅力的な代替となるものを提供することができる。Ｖｅａｚｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ（２００５年１１月３日）４３８巻、９９〜１０２頁）「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｃａｑｕｅｓ  ｆｒｏｍ  ｖａｇｉｎａｌ  ＳＨＩＶ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｂｙ  ｖａｇｉｎａｌｌｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｖｉｒｕｓ−ｃｅｌｌ  ｆｕｓｉｏｎ」を参照のこと。
【００１０】
したがって、ＨＩＶの伝播を予防するまたは抑制するための、容易に適用できる、好ましくはそれだけには限らないが、女性によって制御される、調合物および小分子ＣＣＲ５受容体アンタゴニストに基づく局部もしくは全身治療の方法を提供することが急務である。また、パートナーの同意なしで用いることができるかかる予防もしくは抑制方法を提供する必要がある。理解することができるように、適当な方法は、膣もしくは直腸でまたは両方でウイルス感染を予防するために有用となり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃ．Ｃ．Ｔｓａｉら、ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．  Ｈｕｍ．  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ（２００３年７月）１９巻（７号）５３５〜５４１頁
【非特許文献２】Ａ．Ｎｅｕｒａｔｈら、ＢＭＣ  Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．（２００４年１０月１４日）４巻（１号）、４１頁
【非特許文献３】Ｍ．Ｌｅｄｅｒｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４年１０月１５日）３０６巻、４８５〜４８７頁
【非特許文献４】Ｑ．Ｈｕら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２００４年４月１９日）１９９巻（８号）、１０６５〜１０７５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、少なくとも１種の小分子ＣＣＲ５受容体アンタゴニストを含む、例えば、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤、発泡体、錠剤またはフィルムなどの局所調合物もしくは調製品、または膣デバイス（膣リングデバイス、ＩＵＤまたはスポンジなど）などを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
いくつかの実施形態では、局所調合物は膣、直腸もしくは口腔投与に適している。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態では、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストは、
（ｉ）構造式Ｉによって表される化合物：
【００１５】
【化１】
2011513317.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１３）２−、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−、
【００１６】
【化２】
2011513317.tif 000004
であり；
Ｒは、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ピリジル、Ｒ６−チオフェニルまたはＲ６−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ２は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９−フェニル；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９置換６員ヘテロアリール；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ１０、Ｒ１１置換５員ヘテロアリール；ナフチル；フルオレニル；
ジフェニルメチル
【００１７】
【化３】
2011513317.tif 000005
であり；
Ｒ３は、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリールまたはＲ６−ナフチルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であり；
Ｒ５およびＲ１１は、独立に、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１４−フェニル、Ｒ１４−ベンジル、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）−、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ２ＣＨ３）−、
【００１８】
【化４】
2011513317.tif 000006
、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、５員ヘテロアリールおよび
【００１９】
【化５】
2011513317.tif 000007
（式中、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｒ７、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ２０、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２３、−ＳＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｓｉ（ＣＨ３）３または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
Ｒ１０は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２またはＲ１２フェニルであり；
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、あるいはＲ１７およびＲ１８は、共にＣ２〜Ｃ５アルキレン基であり、それらが結合する炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ１９は、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリール、Ｒ６−ナフチル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである］
（ｉｉ）構造式ＩＩによって表される化合物
【００２０】
【化６】
2011513317.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
（１）Ｘａは、−Ｃ（Ｒ１３）２−、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−、
【００２１】
【化７】
2011513317.tif 000009
であり；
Ｒａは、Ｒ６ａ−フェニル、Ｒ６ａ−ピリジル、Ｒ６ａ−チオフェニルまたはＲ６−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ２は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９フェニル；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９置換６員ヘテロアリール；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ１０、Ｒ１１置換５員ヘテロアリール；ナフチル；フルオレニル；
ジフェニルメチル
【００２２】
【化８】
2011513317.tif 000010
であり；
Ｒ３は、Ｒ１０−フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはチアゾリルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロプロピルメチル、
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であり；
Ｒ５およびＲ１１は、独立に、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＣＮ、−ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１２−フェニル、−ＮＨＣＯＣＦ３、５員ヘテロアリールおよび
【００２３】
【化９】
2011513317.tif 000011
（式中、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６は、独立に、Ｒ６ａおよびＣＨ３ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｒ７、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ２０、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２３、−ＳＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｓｉ（ＣＨ３）３または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２またはＲ１２−フェニルであり；
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、あるいはＲ１７およびＲ１８は、共にＣ２〜Ｃ５アルキレン基であり、それらが結合する炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ１９は、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリール、Ｒ６−ナフチル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；あるいは、
（２）：Ｘａは、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−、
【００２４】
【化１０】
2011513317.tif 000012
であり；
Ｒａは、Ｒ６ｂ−フェニル、Ｒ６ｂ−ピリジルまたはＲ６ｂ−チオフェニルであり；
Ｒ４ａは、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であり；
Ｒ６ｂは、ＣＨ３ＳＯ２−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１９は、上記（１）で定義した通りである］；
（ｉｉｉ）構造式ＩＩＩによって表される化合物：
【００２５】
【化１１】
2011513317.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒは、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジル、Ｒ８−チオフェニルまたはＲ８−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−フェニル；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１置換６員ヘテロアリール；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ１２、Ｒ１３置換５員ヘテロアリール；ナフチル；フルオレニル；
ジフェニルメチル
【００２６】
【化１２】
2011513317.tif 000014
であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ナフチル、Ｒ８−ナフチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリールまたはＲ８−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、独立に、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１４−フェニル、Ｒ１４−ベンジル、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ２ＣＨ３）、
【００２７】
【化１３】
2011513317.tif 000015
、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、５員ヘテロアリールおよび
【００２８】
【化１４】
2011513317.tif 000016
（式中、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、−ＯＣＦ３および−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｒ９、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１７、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３〜Ｃ１）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２０、−ＳＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｓｉ（ＣＨ３）３または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２またはＲ１４−フェニルであり；
Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、あるいはＲ１５およびＲ１６は、共にＣ２〜Ｃ５アルキレン基であり、それらが結合する炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである］；
（ｉｖ）構造式ＩＶによって表される化合物
【００２９】
【化１５】
2011513317.tif 000017
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
（１）Ｒａは、Ｒ８ａ−フェニル、Ｒ８ｂ−ピリジル、Ｒ８ｂ−チオフェニルまたはＲ８−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−フェニル；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１置換６員ヘテロアリール；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ１２、Ｒ１３置換５員ヘテロアリール；ナフチル；フルオレニル；
ジフェニルメチル、
【００３０】
【化１６】
2011513317.tif 000018
であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ナフチル、Ｒ８−ナフチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリールまたはＲ８−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、独立に、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１４−フェニル、Ｒ１４−ベンジル、
ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ２ＣＨ３）、
【００３１】
【化１７】
2011513317.tif 000019
、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、５員ヘテロアリールおよび
【００３２】
【化１８】
2011513317.tif 000020
（式中、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ８ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１４−フェニル、
−ＮＨＣＯＣＦ３、５員ヘテロアリールおよび
【００３３】
【化１９】
2011513317.tif 000021
（式中、Ｘは上記で定義した通りである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ８ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１４−ベンジル、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ２ＣＨ３）、
【００３４】
【化２０】
2011513317.tif 000022
、−ＮＨＣＯＣＦ３、５員ヘテロアリールおよび
【００３５】
【化２１】
2011513317.tif 000023
（式中、Ｘは上記で定義した通りである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、−ＯＣＦ３および−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｒ９、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１７、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３〜Ｃ１）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２０、−ＳＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｓｉ（ＣＨ３）３または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２またはＲ１４−フェニルであり；
Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、共にＣ２〜Ｃ５アルキレン基であり、それらが結合する炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；あるいは、
（２）Ｒａは、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジルまたはＲ８−チオフェニルであり；
Ｒ２は、フルオレニル、ジフェニルメチル、
【００３６】
【化２２】
2011513317.tif 000024
であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、（１）で定義した通りである］；
（ｖ）構造式Ｖによって表される化合物
【００３７】
【化２３】
2011513317.tif 000025
または薬学的に許容されるその塩もしくは異性体
［式中、
Ｑ、ＸおよびＺは、独立に、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、ただし、ＱおよびＺの一方または両方がＮであり；
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール−
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−ＳＯ２−、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ９−アリール−ＳＯ２−、Ｒ９−ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはＲ９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−アリール、Ｒ９−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール、またはＲ９−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ただし、ＸおよびＺは両方、それぞれＮではなく；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、共に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、＝Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２または＝ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ただし、ＸおよびＺの一方または両方がＮであるとき、Ｒ２およびＲ３は共に、
＝ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでなく；
ＸおよびＺがそれぞれＣＨであるとき、Ｒ３はまた、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ９−アリールオキシ、Ｒ９−ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−またはＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３−となり得；
Ｒ８は、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）置換フェニル、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）置換６員ヘテロアリール、（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド、（Ｒ１７、Ｒ１８）置換５員ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、
【００３８】
【化２４】
2011513317.tif 000026
であり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−および−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−または
Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択される、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、共にＣ２〜Ｃ６アルキレンであり、それらが結合する窒素と一緒になって環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１６は、Ｒ１４、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ２４、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＳＲ２７、−ＳＯＲ２７、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ２２）、ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＮ  Ｒ２４Ｒ２５、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｓｉ（ＣＨ３）３または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはＲ１９−フェニルであり；
Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、あるいはＲ２０およびＲ２１は、共にそれらが結合する炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ２７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニルである］
（ｖｉ）構造式ＶＩによって表される化合物：
【００３９】
【化２５】
2011513317.tif 000027
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物；
（ｖｉｉ）構造式ＶＩＩによって表される化合物
【００４０】
【化２６】
2011513317.tif 000028
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル；
［式中、
Ｒ１は、Ｒ９−フェニル、Ｒ９−ピリジル、Ｒ９−チオフェニル、Ｒ９−ナフチルおよび
【００４１】
【化２７】
2011513317.tif 000029
からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、Ｒ９−アリール、Ｒ９−アリールアルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール、およびＲ９−ヘテロアリールアルキル−からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は共に、＝Ｏ、＝Ｎ（ＯＲ１２）、または＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、
【００４２】
【化２８】
2011513317.tif 000030
からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ２）−、ＣＦ３Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ１０は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル−、Ｒ９−アリールアルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール−、アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ２）−、フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ２）−、Ｒ９−アリール−Ｓ（Ｏ２）−、Ｒ９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ２）−、Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）−Ｓ（Ｏ２）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル−、シクロアルキルアルキル−、ヒドロキシアルキル−、アルキル−Ｏ−アルキル−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−またはＮ（Ｒ１８）（Ｒ１９）−Ｃ（Ｏ）−アルキル−であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される、あるいはＲ１３およびＲ１４は、共に（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレンであり、それらが結合することが示される窒素原子と一緒になって環を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１７は、Ｒ２０Ｏ−、Ｈ２Ｎ−およびＲ２０Ｒ２１Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、アルキル、ハロアルキル  シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、フルオロ−アルキル−、Ｒ９−アリールアルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール−、アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ２）−、フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ２）−、Ｒ９−アリール−Ｓ（Ｏ２）−、Ｒ９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ２）−、Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）−Ｓ（Ｏ２）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
ＱおよびＺは、独立に、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
ｔは、１、２、３または４であり；
ただし、ｎが０であるとき、ＺはＣＨである］；
（ｖｉｉｉ）構造式ＶＩＩＩによって表される化合物
【００４３】
【化２９】
2011513317.tif 000031
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル；
［式中、
Ｒ１は、Ｒ９−フェニル、Ｒ９−ピリジル、Ｒ９−チオフェニル、Ｒ９−ナフチル、および
【００４４】
【化３０】
2011513317.tif 000032
からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、Ｒ９−アリール、Ｒ９−アリールアルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール、およびＲ９−ヘテロアリールアルキル−からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は共に、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１２、または＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、
【００４５】
【化３１】
2011513317.tif 000033
からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ２）−、ＣＦ３Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ１０は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル−、Ｒ９−アリールアルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール−、アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ２）−、フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ２）−、Ｒ９−アリール−Ｓ（Ｏ２）−、Ｒ９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ２）−、Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）−Ｓ（Ｏ２）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル−、シクロアルキルアルキル−、ヒドロキシアルキル−、アルキル−Ｏ−アルキル−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−またはＮ（Ｒ１７）（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−アルキル−であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される、あるいはＲ１３およびＲ１４は、共に（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルであり、それらが結合することが示される窒素原子と一緒になって環を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
ＱおよびＺは、独立に、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
ｔは１、２、３または４であり；
ただし、ｎが０であるとき、ＺはＣＨである］；
（ｉｘ）構造式ＩＸによって表される化合物：
【００４６】
【化３２】
2011513317.tif 000034
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル
［式中、
Ｙは、Ｒ−Ｘ−および−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１３）２−、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１９）−、、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、
【００４７】
【化３３】
2011513317.tif 000035
【００４８】
【化３４】
2011513317.tif 000036
からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ピリジル、Ｒ６−チオフェニル、Ｒ６−ナフチル、および
【００４９】
【化３５】
2011513317.tif 000037
からなる群から選択され；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
ｔは１、２、３または４であり
ＬおよびＭは、独立に、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、アルキル、およびアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、
【００５０】
【化３６】
2011513317.tif 000038
からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリールおよびＲ６−ナフチルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨアルキル、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１４−フェニル、Ｒ１４−ベンジル、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）−、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ２ＣＨ３）−、
【００５１】
【化３７】
2011513317.tif 000039
、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＮＨアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ２）アルキル、５員ヘテロアリールおよび
【００５２】
【化３８】
2011513317.tif 000040
（式中、Ｗは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
各Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アシル、および−Ｏ−ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリール、アリールアルキル−、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、各Ｒ１３、各Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ３２は、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９は、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリール、Ｒ６−ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシスルホニル、アルコキシアルキル、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、
【００５３】
【化３９】
2011513317.tif 000041
からなる群から選択され；
ｐは０〜４の数であり；
ｑは０〜４の数であり；
Ｔは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれが、場合によっては、Ｒ２４およびＲ２５で独立に置換され；
Ｒ２２は、水素、アリールアルキル、アルキル、Ｒ２６−アリールアルキル−、Ｒ２６−ヘテロアリールアルキル−、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｒ２６−アリールスルホニル−、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｒ２６−アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、および−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ２３は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２４は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２からなる群から選択され、
Ｒ２５は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−アルキル（アリール）−ＮＲ２９Ｒ３０、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−アリールヒドロキシアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｚ、−アルキル−Ｓ（Ｏ２）−アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、−ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０Ｒ３１）、−アルキル−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ２）−（ヒドロキシアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−アルキル−Ｃ（Ｒ３０）（＝Ｎ−ＯＲ３１）、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｎ（ＣＨＲ２９Ｒ３０）、および−Ｓ（Ｏ２）ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｚは、ヘテロシクリル、ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）および−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ２６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、および−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ２７は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２８は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２７およびＲ２８は、共に（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルであり、それらが結合することが示される窒素原子と一緒になって環を形成し；
Ｒ２９は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルアリールスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）アリールアルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ｃｙｃｌａｌｋｙｌ）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択され；
各Ｒ３０およびＲ３１は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３３およびＲ３６は、独立に、水素、−アルキル、フルオロアルキル−、Ｒ９−アリールアルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール−、アルキルスルホニル−、シクロアルキルスルホニル、フルオロアルキルスルホニル、Ｒ９−アリールスルホニル−、Ｒ９−ヘテロアリールスルホニル−、Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキルＣ（Ｏ）−、フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはＲ９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒ３４は、Ｒ３５Ｏ−、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３５、およびＲ３５Ｒ３６Ｎ−からなる群から選択され；
各Ｒ３５は、独立に、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される］；
（ｘ）構造式Ｘによって表される化合物：
【００５４】
【化４０】
2011513317.tif 000042
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル
［式中、
Ｙは、Ｒ−Ｘ−および−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１３）２−、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１９）−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−、
【００５５】
【化４１】
2011513317.tif 000043
からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ピリジル、Ｒ６−チオフェニル、Ｒ６−ナフチルおよび
【００５６】
【化４２】
2011513317.tif 000044
からなる群から選択され；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
ｔは１、２、３または４であり
ＬおよびＭは、独立に、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、アルキル、およびアルケニル（ａｌｌｋｅｎｙｌ）からなる群から選択され；
Ｒ２は、
【００５７】
【化４３】
2011513317.tif 000045
からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリールおよびＲ６−ナフチルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨアルキル、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１４−フェニル、Ｒ１４−ベンジル、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）−、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ２ＣＨ３）−、
【００５８】
【化４４】
2011513317.tif 000046
、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＮＨアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ２）アルキル、５員ヘテロアリールおよび
【００５９】
【化４５】
2011513317.tif 000047
（式中、Ｗは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
各Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アシル、および−Ｏ−ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリール、アリールアルキル−、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、各Ｒ１３、各Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ３２は、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９は、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリール、Ｒ６−ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシスルホニル、アルコキシアルキル、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、
【００６０】
【化４６】
2011513317.tif 000048
からなる群から選択され、
ｐは０〜４の数であり；
ｑは０〜４の数であり；
Ｔは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれが、場合によっては、Ｒ２４およびＲ２５で独立に置換され；
Ｒ２２は、水素、アリールアルキル、アルキル、Ｒ２６−アリールアルキル−、Ｒ２６−ヘテロアリールアルキル−、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｒ２６−アリールスルホニル−、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｒ２６−アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、および−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ２３は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２４は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２からなる群から選択され；
Ｒ２５は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−アルキル（アリール）−ＮＲ２９Ｒ３０、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−アリールヒドロキシアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｚ、−アルキル−Ｓ（Ｏ２）−アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、−ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０Ｒ３１）、−アルキル−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ２）−（ヒドロキシアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−アルキル−Ｃ（Ｒ３０）（＝Ｎ−ＯＲ３１）、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｎ（ＣＨＲ２９Ｒ３０）、および−Ｓ（Ｏ２）ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｚは、ヘテロシクリル、ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）および−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ２６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、および−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ２７は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２８は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２７およびＲ２８は、共に（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルであり、それらが結合することが示される窒素原子と一緒になって環を形成し；
Ｒ２９は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルアリールスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）アリールアルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択され；
各Ｒ３０およびＲ３１は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３３は、水素、−アルキル、フルオロアルキル−、Ｒ９−アリールアルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール−、アルキルスルホニル−、シクロアルキルスルホニル、フルオロアルキルスルホニル、Ｒ９−アリールスルホニル−、Ｒ９−ヘテロアリールスルホニル−、Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキルＣ（Ｏ）−、フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される］；または、
（ｘｉ）構造式ＸＩによって表される化合物：
【００６１】
【化４７】
2011513317.tif 000049
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物；
または式Ｉ〜ＸＩの２つ以上の化合物の混合物である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストまたはＣＣＲ５アンタゴニストの合剤は、例えば、膣リングデバイス、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、膣ダイヤフラム（ｖａｇｉｎａｌ  ｄｉａｐｈｒａｇｍ）または膣スポンジなど、ＣＣＲ５アンタゴニストを含浸させた膣デバイスによって投与される。本発明はまた、ＣＣＲ５アンタゴニスト調合物でコーティングしたまたは含浸させたコンドームを包含する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉ〜ＸＩの少なくとも１種の化合物；
（ｂ）少なくとも１種の潤滑剤；および
（ｃ）少なくとも１種のアジュバント（アジュバントは、抗菌薬、酸化防止剤、湿潤剤もしくは乳化剤、または２つ以上のそれらの混合物である）を含む、局所クリーム剤、軟膏剤またはローション調合物を提供する。
【００６４】
局所クリーム剤、軟膏剤またはローション剤は、膣、直腸もしくは口腔投与に適している。
【００６５】
他の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉ〜ＸＩの少なくとも１種の化合物；
（ｂ）少なくとも１種の抗菌薬；および
（ｃ）少なくとも１種のゲル化剤を含む局所ゲル調合物を提供する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ゲル剤は、膣、直腸または口腔投与に適している。
【００６７】
他の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉ〜ＸＩの少なくとも１種の化合物；
（ｂ）少なくとも１種の抗菌薬；
（ｃ）少なくとも１種の乳化剤；および
（ｄ）少なくとも１種の噴射剤
を含む局所発泡体調合物を提供する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、発泡体は、膣または直腸投与に適している。
【００６９】
他の実施形態では、本発明は、膣もしくは直腸坐剤、口腔もしくは膣錠、または口腔もしくは膣フィルムを提供する。
【００７０】
他の実施形態では、本発明は、かかる予防を必要とするもしくはかかる伝播の危険性があるヒトに上記調合物のいずれかの有効量を局所に投与することを含む、ＨＩＶによる感染を予防するまたはＨＩＶの伝播を抑制する方法を提供する。
【００７１】
他の実施形態では、本発明は、その中にもしくはその上にＣＣＲ５アンタゴニストを含むまたは含浸させている膣デバイス、好ましくは膣リングデバイスを挿入することによって、かかる予防を必要とするまたはかかる伝播の危険性があるヒトにＣＣＲ５アンタゴニストを投与することを含む、ＨＩＶによる感染を予防するまたはＨＩＶの伝播を抑制する方法を提供する。
【００７２】
他の実施形態では、本発明は、上記調合物いずれかの抗ウイルス性の有効量を局所適用することによって対象のＨＩＶ感染を予防的に抑制する方法を提供する。他の抗ウイルス薬は、上記調合物またはデバイスと共に同時投与することができる。
【００７３】
他の実施形態では、本発明は、ヒト免疫不全ウイルスによる感染を予防するまたはヒト免疫不全ウイルスの伝播を抑制するために組み合わせて使用するための、単一包装で１種もしくは複数の別々のまたは組み合わせた容器に医薬組成物を含むキットを提供し、キットは１つの容器にＣＣＲ５アンタゴニストを含む上記医薬調合物の１つを含み、１つまたは複数の別々の容器には、ヒト免疫不全ウイルスの感染または伝播の予防に有用な有効量の別の抗ウイルス薬または他の薬剤を薬学的に許容される担体中に含む１種または複数の医薬調合物を含む。
【００７４】
本発明の局所調合物または製剤（例えば、膣リングなど）のＣＣＲ５アンタゴニストのいくつかの具体的な実施形態は、以下の構造の化合物
【００７５】
【化４８】
2011513317.tif 000050
または以下の構造の化合物
【００７６】
【化４９】
2011513317.tif 000051
または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。
【００７７】
実施する例における以外に、または別段の指示がない場合、本明細書および特許請求の範囲で用いられる、成分の量、反応条件などを表すすべての数字は、すべての例において「約」という用語により修飾されるものとして理解される。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１は、化合物５Ｌの形態１および形態２のＰＸＲＤを図示している。
【図２】図２は、化合物５Ｌの形態１および形態２のＤＳＣを図示している。
【図３】図３は、化合物５Ｌの形態１および形態２の熱重量分析（ＴＧＡ）を図示している。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
本発明は、膣クリーム剤、膣軟膏剤、膣ローション剤、膣ゲル剤、膣発泡体、膣坐剤、膣錠、膣フィルム、直腸クリーム剤、直腸軟膏剤、直腸ローション剤、直腸ゲル剤、直腸発泡体、直腸坐剤、口腔クリーム剤、口腔ゲル剤、口腔軟膏剤、口腔ローション剤、口腔錠または口腔フィルムなどのような局所製剤を提供する。
【００８０】
本発明はまた、膣リング、ＩＵＤ、スポンジまたは膣ダイヤフラムなどの膣デバイスのような形態で少なくとも１種のＣＣＲ５アンタゴニストを提供する。
【００８１】
本発明の局所製剤は、ヒトにおけるＨＩＶ感染を予防するまたは感染したヒトから別のヒトへのＨＩＶウイルスの伝播を抑制するために用いることができる。本発明の局所製剤は、レトロウイルス、具体的には、ヒト免疫不全ウイルス、特にＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２などの、ウイルスの増殖または複製を抑制することができる。局所製剤は、ウイルス感染の危険性があるヒトの予防的治療に有用である。局所製剤はまた、ヒトのウイルス感染を予防するまたは抑制するための、避妊具（例えば、コンドームまたは子宮内器具）、医療機器、供給材料、または血液などの生体液を含めた液体、血液製剤および組織などの、物体または物質を処理するために用いることができる。かかる局所調合物はまた、例えば、ＨＩＶなどのウイルス感染の性行為による伝播を予防するのに有用であり、性行為による伝播は、ＨＩＶが地球規模で伝播する主な方法である。
【００８２】
本発明による、例えば、ＨＩＶ感染などのウイルス感染の性行為による伝播の予防もしくは抑制もしくは遅延の方法は、単独のまたは本明細書に記載した他の抗ウイルス化合物と併用した、本発明の抗ウイルス性の有効量の局所製剤による膣、直腸、ペニスもしくは他の局所治療を含む。
【００８３】
本発明の局所製剤は、式Ｉ〜ＸＩの上記化合物の１種または複数を含み、これらはＣＣＲ５アンタゴニストであり、それぞれその全体を参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，３８７，９３０号（式ＩおよびＩＩ）、米国特許第６，３９１，８６５号（式ＩＩＩおよびＩＶ）、米国特許第６，７２０，３２５号（式Ｖ）、米国特許出願公開第２００７／０２０３１４９号（式ＶＩ）、米国特許出願公開第２００６／０２２３８２１号（式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ）、米国特許出願公開第２００６／０２２３８６５６号（式ＩＸおよびＸ）、および米国特許出願公開第２００５／０２６１３１０号（式ＸＩ）に開示される。かかる化合物を製造する方法は上記で参照した特許に開示されている。
【００８４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ＲはＲ６−フェニルであり、特に、Ｒ６は単一の置換基であり、特にＲ６置換基は４位にある。いくつかの実施形態では、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ水素またはメチルであり、特に水素である。また、式Ｉの化合物が好ましく、Ｘは−ＣＨＯＲ３、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１９）−または−Ｃ（＝ＮＯＲ４）−であり；Ｒ３の好ましい定義は、ピリジル、特に２−ピリジルであり、Ｒ４の好ましい定義は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルであり、Ｒ１３の好ましい定義は水素であり、Ｒ１９の好ましい定義はＲ６−フェニルである。式Ｉの化合物について、Ｒ１は、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特にメチルである。
【００８５】
式Ｉの化合物では、Ｒ２は、好ましくはＲ７、Ｒ８、Ｒ９−フェニル、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９−ピリジルもしくはそのＮ−オキシド、またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９−ピリミジルである。Ｒ２がピリジルであるとき、これは好ましくは３−もしくは４−ピリジルであり、ピリミジルであるとき、これは好ましくは５−ピリミジルである。Ｒ７およびＲ８置換基は、好ましくは、分子の残りの部分に環を結合する炭素に隣接する炭素環員に結合され、Ｒ９置換基は、例えば以下の構造で示すように残りの非置換の炭素環員のいずれかに結合することができる。
【００８６】
【化５０】
2011513317.tif 000052
好ましいＲ７およびＲ８置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特にメチル；ハロゲン、特にクロロ；および−ＮＨ２である。好ましいＲ９置換基は水素である。
【００８７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態の限定しない例には、
【００８８】
【化５１】
2011513317.tif 000053
が含まれる。
【００８９】
化合物５Ｌは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３８７，９３０号のコル（ｃｏｌ）５３〜６９で実施例５に記載されており、特に、コル５９を参照のこと。
【００９０】
式ＩＩ（１）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｒ６ａ−フェニルであり、特に、式中、Ｒ６ａは単一の置換基であり、特にＲ６ａ置換基は４位にある。また、式ＩＩ（１）の化合物が好ましく、Ｘａは−ＣＨＯＲ３、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１９）−または−Ｃ（＝ＮＯＲ４）−であり；Ｒ３の好ましい定義は、ピリジル、特に２−ピリジルであり、Ｒ４の好ましい定義は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルであり、Ｒ１３の好ましい定義は水素であり、Ｒ１９の好ましい定義はＲ６−フェニルである。式ＩＩ（１）の化合物について、Ｒ１は好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特にメチルである。また、式ＩＩ（１）の化合物について、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は好ましくは水素である。
【００９１】
式ＩＩ（２）の化合物が好ましく、ＲａはＲ６ｂ−フェニルであり、特に、Ｒ６ｂは単一の置換基であり、特にＲ６ｂ置換基が４位にある。また、式ＩＩ（２）の化合物が好ましく、Ｘａは−ＣＨＯＲ３、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１９）−または−Ｃ（＝ＮＯＲ４ａ）−であり；Ｒ３の好ましい定義はピリジル、特に２−ピリジルであり、Ｒ４ａの好ましい定義は、シクロプロピルメチルおよびトリフルオロエチルであり、Ｒ１３の好ましい定義は水素であり、Ｒ１９の好ましい定義はＲ６−フェニルである。式ＩＩ（２）の化合物について、Ｒ１は好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特にメチルである。また、式ＩＩ（２）の化合物についてもまた、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は好ましくは水素である。
【００９２】
式ＩＩ（１）および（２）の化合物では、Ｒ２は、好ましくはＲ７、Ｒ８、Ｒ９−フェニル；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９−ピリジルもしくはそのＮ−オキシド；またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９−ピリミジルである。Ｒ２がピリジルであるとき、これは好ましくは３−もしくは４−ピリジルであり、ピリミジルであるとき、これは好ましくは５−ピリミジルである。Ｒ７およびＲ８置換基は、好ましくは、分子の残りの部分に環を結合する炭素に隣接する炭素環員に結合され、Ｒ９置換基は、式Ｉの化合物について上記で示すように残りの非置換の炭素環員のいずれかに結合することができる。式ＩＩの化合物の好ましいＲ７およびＲ８置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特にメチル；ハロゲン、特にクロロ；および−ＮＨ２であり；好ましいＲ９置換基は水素である。
【００９３】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＲはＲ８−フェニルまたはＲ８−ナフチルであり、特に、Ｒ８は単一の置換基であり、特に、Ｒ８置換基は４位にある。Ｒ８−フェニルについて、好ましいＲ８置換基は、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）−、ＢｒおよびＩである。Ｒ８−ナフチルについて、Ｒ８は好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。また、式ＩＩＩの化合物が好ましく、、Ｒ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ベンジルまたはＲ８−ピリジルであり；Ｒ３のより好ましい定義は、メチル、エチル、フェニル、ベンジルおよびピリジルである。Ｒ１は、好ましくは水素である。式ＩＩＩの化合物について、Ｒ６は好ましくは水素またはメチル、特にメチルである。Ｒ４は好ましくはメチルであり；Ｒ５およびＲ７はそれぞれ好ましくは水素である。
【００９４】
式ＩＩＩの化合物では、Ｒ２は好ましくはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１−フェニル、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−ピリジルもしくはそのＮ−オキシド、またはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１−ピリミジルである。Ｒ２がピリジルであるとき、これは好ましくは３−もしくは４−ピリジルであり、ピリミジルのとき、これは好ましくは５−ピリミジルである。Ｒ９およびＲ１０置換基は、好ましくは、分子の残りの部分に環を結合する炭素に隣接する炭素環員に結合され、Ｒ１１置換基は、例えば以下の構造で示すように残りの非置換の炭素環員のいずれかに結合することができる。
【００９５】
【化５２】
2011513317.tif 000054
好ましいＲ９およびＲ１０置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特にメチル；ハロゲン、特にクロロもしくはブロモ、−ＯＨおよび−ＮＨ２である。Ｒ２がフェニルであるとき、Ｒ１１は好ましくは水素もしくは−ＯＨであり；Ｒ２がピリジルであるとき、Ｒ１１は、好ましくは水素であり；Ｒ２がピリミジルであるとき、Ｒ１１は好ましくは水素、メチルまたはフェニルである。特に好ましいＲ２基の例は以下の通りである。
【００９６】
【化５３】
2011513317.tif 000055
【００９７】
【化５４】
2011513317.tif 000056
式ＩＩＩの化合物の限定しない例は、
【００９８】
【化５５】
2011513317.tif 000057
である。
化合物２８Ａは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３９１，８６５号のコル１０９〜１１１の実施例２８に記載されている。化合物２３および塩酸塩は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３９１，８６５号のコル８５〜８７、１２行目、実施例２３に記載されている。
式ＩＩＩａの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３９１，８６５号のコル１１４〜１１６の実施例２９、特に化合物２９Ａに記載のビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）：
【００９９】
【化５６】
2011513317.tif 000058
として公知である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、ＲａがＲ８ａ−フェニルまたはＲ８−ナフチルであり、Ｒ８ａは−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−またはハロゲンであり、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるものである。Ｒ８ａもしくはＲ８置換基は好ましくは単一の置換基であり；Ｒ８ａもしくはＲ８置換基が４位にあることが特に好ましい。また、式ＩＶ（１）の化合物が好ましく、Ｒ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ベンジルまたはＲ８−ピリジルであり；Ｒ３のより好ましい定義は、メチル、エチル、フェニル、ベンジルおよびピリジルである。Ｒ１は、好ましくは水素である。式ＩＶ（１）の化合物について、Ｒ６は好ましくは水素またはメチル、特にメチルである。Ｒ４は好ましくはメチルであり；Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、好ましくは水素である。
【０１０１】
式ＩＶ（１）中のＲ２は、好ましくは、式Ｉについて定義される通りである、すなわち、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−フェニル、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−ピリジルもしくはそのＮ−オキシド、またはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１−ピリミジルであり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１置換は、式ＩＩＩの好ましい化合物について上記に定義した通りである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物には、ＺがＣＨであり、ＱおよびＸがそれぞれＮであるものが含まれる。また、式Ｖの化合物が好ましく、Ｒ１はＲ９−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−ＳＯ２−、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＳＯ２−、Ｒ９−アリール−ＳＯ２−、またはＲ９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。より好ましくは、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−ＳＯ２−またはＲ９−アリール−ＳＯ２−である。好ましくは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ９−アリール、Ｒ９−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ９−ヘテロアリール、またはＲ９−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。Ｒ２がアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基を含むとき、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、好ましくはメチルである。Ｒ、Ｒ５およびＲ７は好ましくは水素である。ＸがＮであるとき、Ｒ４は、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、より好ましくはメチルであり；ＸがＣＨであるとき、Ｒ４は好ましくはＨである。Ｒ６は好ましくは−ＣＨ３である。Ｒ９は、好ましくはＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。Ｒ１またはＲ３がアリールもしくはヘテロアリール基を含むとき、好ましいアリール基はフェニルであり、好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ピリジルおよびピリミジルである。
【０１０３】
式Ｖの化合物中で、Ｒ８は、好ましくは（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−フェニル；（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−ピリジルもしくはそのＮ−オキシド；または（Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）−ピリミジルである。Ｒ８がピリジルであるとき、これは好ましくは３−もしくは４−ピリジルであり、ピリミジルであるとき、それは好ましくは５−ピリミジルである。Ｒ１４およびＲ１５置換基は、好ましくは、分子の残りの部分に環を結合する炭素に隣接する炭素環員に結合され、Ｒ１６置換基は残りの非置換の炭素環員のいずれかに結合することができる。したがって、好ましいＲ８置換基の構造は次の通りに示される。
【０１０４】
【化５７】
2011513317.tif 000059
式Ｖの化合物の好ましいＲ１４およびＲ１５置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特にメチル；ハロゲン、特にクロロ；および−ＮＨ２であり；好ましいＲ１６置換基は水素である。
【０１０５】
いくつかの限定しない実施形態では、式Ｖの化合物は
【０１０６】
【化５８】
2011513317.tif 000060
である。
【０１０７】
構造式ＶＩＩまたはＶＩＩＩのいくつかの限定しない実施形態では、Ｒ１はＲ９−フェニルである。
【０１０８】
構造式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ１は
【０１０９】
【化５９】
2011513317.tif 000061
である。
【０１１０】
他の実施形態では、構造式ＶＩＩまたはＶＩＩＩについて、Ｒ１は
【０１１１】
【化６０】
2011513317.tif 000062
であり、
ＺはＣＨであり、ＱはＮである。
【０１１２】
他の実施形態では、構造式ＶＩＩまたはＶＩＩＩについては、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ９−アリールからなる群から選択される。
【０１１３】
式ＩＸおよびＸの化合物の限定しない実施形態では、Ｒ１はＲ９−フェニルである。
式ＩＸおよびＸの化合物の他の実施形態では、Ｒは
【０１１４】
【化６１】
2011513317.tif 000063
である。
【０１１５】
他の実施形態では、式ＩＸおよびＸについては、Ｒは
【０１１６】
【化６２】
2011513317.tif 000064
であり、
ＭはＣＨであり、ＬはＮである。
【０１１７】
式ＩＸおよび式Ｘの化合物の他の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ１３）２−および−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１９）−からなる群から選択される。
【０１１８】
式ＩＸおよび式Ｘの化合物の他の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ１３）２−である。
【０１１９】
式ＩＸおよびＸの化合物の他の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１９）−である。
【０１２０】
本明細書で使用する、以下の用語は、別段の指示がない限り、下記に定義される通りである：
「活性化合物」は、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストを意味する。
【０１２１】
「少なくとも１種の」ＣＣＲ５受容体アンタゴニストは、１〜３種の、好ましくは１〜２種の、より好ましくは１種のＣＣＲ５受容体アンタゴニストが存在し得ることを意味する。様々な調合物（例えば、潤滑剤、乳化剤）の残りの任意選択の成分については、「少なくとも１種の」という用語は、１〜５種を意味する。
【０１２２】
アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含めて）は、直鎖および分枝状の炭素鎖を表し、１〜６個の炭素原子を含む。
【０１２３】
フルオロアルキルは、１種または複数のフッ素原子によって置換される、定義されたアルキル基を表す。例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３などである。
【０１２４】
ヒドロキシアルキルは、１〜３個のヒドロキシ基で置換される、定義されたアルキル基を表す。
【０１２５】
アルケニルは、１もしくは２つの不飽和結合を有するＣ２〜Ｃ６炭素鎖を表す、ただし、２つの不飽和結合は互いに隣接しない。
【０１２６】
置換フェニルは、フェニル基がフェニル環上の任意の利用可能な位置で置換できることを意味する。
【０１２７】
アシルは、式アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−（アルキルおよびヘテロアリールは、本明細書で定義する通りである）を有するカルボン酸の基を意味する。
【０１２８】
アリールは、フェニルまたはナフチルである。
【０１２９】
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する、５もしくは６個の原子の環式芳香族基または１１〜１２個の原子の二環式基を表し、前記１個（または複数）のヘテロ原子は、炭素環構造を遮断し、芳香族特性をもたらすために十分な数の非局在化したπ電子を有し、ただし、これらの環は隣接した酸素および／または硫黄原子を含まない。窒素原子はＮ−オキシドを形成することができる。Ｒ８が６員ヘテロアリール環の場合には、利用可能な炭素原子は、Ｒ１４、Ｒ１５もしくはＲ１６基で置換することができる。すべての位置異性体は、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを意図する。典型的な６員ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびそのＮ−オキシドである。Ｒ８が５員ヘテロアリール環の場合には、利用可能な炭素原子は、Ｒ１７もしくはＲ１８基で置換することができる。Ｒ９置換ヘテロアリール環は、利用可能な炭素原子上で１、２または３個の独立に選択されたＲ９基によって置換することができる。典型的な５員ヘテロアリール環は、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリルである。１個のヘテロ原子を有する５員環は、２もしくは３位で結合することができ；２個のヘテロ原子を有する５員環は、好ましくは４位で結合される。二環式基は通常、上記で名付けられたヘテロアリール基に由来するベンゾ縮合環系、例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびインドリルなどである。
【０１３０】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。
【０１３１】
本明細書で使用する、「ＣＣＲ５アンタゴニスト」および「ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト」という用語は、置換え可能である。
【０１３２】
本発明の調合物および方法に適したいくつかのＣＣＲ５アンタゴニスト化合物は、異なる異性体の形態（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋な形態のおよびラセミ混合物を含めた混合物の両方のかかる異性体全てを包含する。
【０１３３】
本発明の調合物または製剤および方法に適したいくつかの化合物は、性質上酸性であり、例えば、カルボキシルもしくはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、本発明にやはり適している薬学的に許容される塩を形成することができる。かかる塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩を含むことができる。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの薬学的に許容されるアミンで形成された塩が包含される。
【０１３４】
本発明の調合物または製剤および方法に適したいくつかの塩基性化合物はまた、例えば、酸付加塩などの薬学的に許容される塩を形成する。例えば、ピリド窒素原子は、強酸と塩を形成することができ、一方、アミノ基などの塩基性置換基を有する化合物はまた、弱酸と塩を形成する。本発明に適した塩を形成するための適当な酸の例は、当業者に周知の塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、従来の方式で塩を生成するのに十分な量の所望の酸に遊離塩基の形態を接触させることによって調製される。遊離塩基の形態は、希薄水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムなどの適当な希薄水性塩基溶液で塩を処理することによって再生することができる。遊離塩基の形態は、極性溶媒中での溶解性などある種の物理的特性においてそのそれぞれの塩の形態と若干異なるが、酸塩および塩基塩は、本発明の目的にとってのそのそれぞれの遊離塩基の形態とその他の点では同等である。
【０１３５】
例えば、膣リング調合物など、いくつかの実施形態のために、ＣＣＲ５アンタゴニストの遊離塩基が好ましい。
【０１３６】
好ましくは、医薬調合物は単位剤形である。かかる形態において、製剤は、有効成分の適当な量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量を含む適当な大きさの単位用量に小分けされる。
【０１３７】
使用される活性化合物の実際の投薬量は、患者の要件および剤形のタイプに応じて変わり得る。例えば、しばしば適用され得るが長期間患者と接触させたままにしない局所調合物中に存在するＣＣＲ５アンタゴニストの投薬量は、緩徐放出膣リングデバイス中の投薬量レベルよりも低いことがある。個々の状態のための適切な投薬レジメンの決定は当技術分野の範囲内である。
【０１３８】
使用される活性化合物および／または薬学的に許容されるその塩の用量および投与頻度は、患者の年齢、状態およびサイズのようなかかる因子を考慮する主治医の判断に従って調節される。典型的な推奨投薬レジメンは、約１０ｍｇ／用量〜約１００ｍｇ／用量、好ましくは約１０〜約５０ｍｇ／用量、より好ましくは約２０〜約２５ｍｇ／用量の範囲となり得；膣リングデバイスなどの制御放出デバイスから投与されるとき、ＣＣＲ５アンタゴニストの放出は１日約１０〜約１００ｍｇの速度となるべきである。
【０１３９】
本発明のクリーム剤または軟膏剤の実施形態では、局所調合物は、１種または複数の潤滑剤を含む。本発明のゲル剤および発泡体は、場合によっては、１種または複数の潤滑剤を含むことができる。
【０１４０】
有用な潤滑剤の限定しない例には、セチルエステルワックス、水素化された植物油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸メチル、鉱油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、白ろう、または上記の２つ以上の混合物が含まれる。
【０１４１】
局所調合物中の潤滑剤の量は、約０〜約９５重量パーセントの範囲でよい。典型的なクリーム剤および軟膏剤調合物は、０．１〜９５重量パーセントの潤滑剤を含む。
【０１４２】
局所調合物は１種または複数のアジュバントを含むことができ、アジュバントは、抗菌薬、酸化防止剤、湿潤剤もしくは乳化剤、またはその２つ以上の混合物である。本発明のゲル剤および発泡体には、１種または複数の抗菌薬を含むことができ、場合によっては、酸化防止剤、湿潤剤および乳化剤の１種または複数を含んでよい。
【０１４３】
有用な抗菌薬の限定しない例は、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、プロピルパラベン、メチルパラベン、またはその２つ以上の混合物である。
【０１４４】
局所調合物中の抗菌薬の量は、局所調合物の全重量に基づいて、約０．０１〜約１０重量パーセント、いくつかの実施形態では、約０．２〜約１０重量パーセントの範囲でよい。
【０１４５】
有用な酸化防止剤の限定しない例には、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、エデト酸二ナトリウムまたはその２つ以上の混合物が含まれる。
【０１４６】
局所調合物中の酸化防止剤の量は、局所調合物の全重量に基づいて、約０．０１〜約１重量パーセント、いくつかの実施形態では、約０．０１〜約０．１重量パーセントの範囲でよい。
【０１４７】
有用な湿潤剤の限定しない例には、エチレングリコール、グリセリン、ソルビトールまたはその２つ以上の混合物が含まれる。
【０１４８】
局所調合物中の湿潤剤の量は、局所調合物の全重量に基づいて、約１〜約３０重量パーセント、いくつかの実施形態では、約２〜約２０重量パーセントの範囲でよい。
【０１４９】
有用な乳化剤の限定しない例には、カルボマー（Ｖｏｖｅｏｎ，ｉｎｃ．によって製造されたＣａｒｂｏｍｅｒ  ９３４Ｐなど）、ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン−２０−ステアリルエーテル、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ステアリン酸ジグリコール、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリン、３−オレイン酸ポリグリセリン（ｐｏｌｙｇｅｙｃｅｒｙｌ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラノリン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、メチルセルロース、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンエステル、ステアリン酸またはその２つ以上の混合物が含まれる。
【０１５０】
局所調合物中の乳化剤の量は、局所調合物の全重量に基づいて、約１〜約４０重量パーセント、いくつかの実施形態では、約５〜約３０重量パーセントの範囲でよい。
【０１５１】
本発明のゲル剤調合物は１種または複数のゲル化剤を含む。有用なゲル化剤の限定しない例には、カルボマー、セトステアリルアルコール、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、またはその２つ以上の混合物が含まれる。
【０１５２】
局所ゲル剤調合物中のゲル化剤の量は、局所調合物の全重量に基づいて、約０．１〜約１０重量パーセント、いくつかの実施形態では、約０．１〜約１重量パーセントの範囲でよい。
【０１５３】
本発明のゲル剤調合物は、１種または複数のアルカリ化剤、例えば、水酸化ナトリウムを約２重量パーセント未満の量でさらに含むことができる。
【０１５４】
これらの調合物は、例えば、水およびコロイド状二酸化ケイ素などの増粘剤など、当技術分野で周知の１種または複数の追加の賦形剤を含むことができる。
【０１５５】
本発明の調合物は、薬学的に許容される担体と組み合わせた、ＨＩＶによる感染を治療するもしくは予防するまたはＨＩＶの伝播を抑制するのに有用な１種もしくは複数の他の抗ウイルス薬または他の薬剤と併用して投与することができる。
【０１５６】
抗ＨＩＶ−１療法に有用な１種または複数の、好ましくは１種から４種の抗ウイルス薬は、本発明の調合物中の少なくとも１種（すなわち、１〜４種、好ましくは１種）のＣＣＲ５アンタゴニストと併用して用いることができる。抗ウイルス薬または薬剤は、単一の剤形でＣＣＲ５アンタゴニストと併用することができ、またはＣＣＲ５アンタゴニストおよび１つまたは複数の抗ウイルス薬は、別々の剤形として同時にもしくは順次投与することができる。例えば、ＣＣＲ５調合物は、ＨＩＶに感染した性的パートナーが全身的抗ウイルス療法により治療を受ける間、非感染の性的パートナーへのＨＩＶの伝播を予防するために膣リングデバイスに用いることも、コンドームの外側をコーティングするために用いることもできる。本発明のＣＣＲ５アンタゴニスト調合物と併用しての使用を意図する抗ウイルス薬は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬およびこれらの分類の中に属さない下記に挙げた他の抗ウイルス薬を含む。具体的には、ＨＡＡＲＴとして公知の合剤は、本発明のＣＣＲ５アンタゴニスト調合物と併用しての使用を意図する。
【０１５７】
本明細書で使用する、「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害薬」（「ＮＲＴＩ」）という用語は、ウイルスゲノムのＨＩＶ−１ＲＮＡのプロウイルスのＨＩＶ−１ＤＮＡへの転換を触媒する酵素である、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害するヌクレオシドおよびヌクレオチドおよびその類似体を意味する。
【０１５８】
典型的な適当なＮＲＴＩには、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ、ＮＣ  ２７７０９からＲＥＴＲＯＶＩＲという商品名で入手可能なジドブジン（ＡＺＴ）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ  ０８５４３からＶＩＤＥＸという商品名で入手可能なジダノシン（ｄｄＩ）；Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ  ０７１１０からＨＩＶＩＤという商品名で入手可能なザルシタビン（ｄｄＣ）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ  ０８５４３からＺＥＲＩＴという商標で入手可能なスタブジン（ｄ４Ｔ）；Ｇｌａｘｏ−Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ、ＮＣ  ２７７０９からＥＰＩＶＩＲという商品名で入手可能なラミブジン（３ＴＣ）；国際公開第９６／３００２５号で開示され、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ、ＮＣ  ２７７０９からＺＩＡＧＥＮという商標で入手可能なアバカビル（１５９２Ｕ８９）；Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ  ９４４０４からＰＲＥＶＯＮという商品名で入手可能なアデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；欧州特許第０３５８１５４号および欧州特許第０７３６５３３号に開示され、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ  ０８５４３により開発中のヌクレオシド逆転写酵素阻害薬であるロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ、Ｌａｖａｌ、Ｑｕｅｂｅｃ  Ｈ７Ｖ、４Ａ７、Ｃａｎａｄａにより開発中の（ＢＣＨ−１０６１８およびＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態の）逆転写酵素阻害薬であるＢＣＨ−１０６５２；Ｅｍｏｒｙ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＥｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖ．の米国特許第５，８１４，６３９号の使用許諾を受けており、Ｇｉｌｅａｄ社からＥｍｔｒｉｖｉａ（商標）という商品名で入手可能なエムトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）［（−）−ＦＴＣ］；Ｙａｌｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙによりＶｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ  ＣＴ  ０６５１１に使用許諾を付与された（またβ−Ｌ−Ｄ４Ｃと呼ばれ、β−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチジンと名付けられた）β−Ｌ−ＦＤ４；欧州特許第０６５６７７８号に開示され、Ｅｍｏｒｙ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＧｅｏｒｇｉａによりＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ  ２７７０７に使用許諾を付与された、プリンヌクレオシドであるＤＡＰＤ、すなわち（−）−β−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン；およびＮＩＨによって発見され、Ｕ．Ｓ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｃｏｎｓｈｏｈｏｋｅｎ、ＰＡ  １９４２８により開発中の酸安定性のプリンに基づく逆転写酵素阻害薬である、ロデノシン（ＦｄｄＡ）、すなわち、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニンが含まれる。
【０１５９】
本明細書で使用する、「非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬」（「ＮＮＲＴＩ」）という用語は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。
【０１６０】
典型的な適当なＮＮＲＴＩには、Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ  ４３２１６の製造業者であるＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍからＶＩＲＡＭＵＮＥという商品名で入手可能なネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ  ０８８０７からＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲという商品名で入手可能なデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒａｄｉｎｅ）（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；国際公開第９４／０３４４０号に開示され、米国のＢｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社および欧州のＭｅｒｃｋ社からＳＵＳＴＩＶＡという商品名で入手可能なエファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）、すなわちベンゾオキサジン−２−オン；Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ａｎｄ  Ｕｐｊｏｈｎ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ  ０８８０７により開発中のＰＮＵ−１４２７２１、すなわちフロピリジン−チオ−ピリミド；  ＡＧ−１５４９（元はＳｈｉｏｎｏｇｉ  ＃Ｓ−１１５３）；国際公開第９６／１００１９号に開示され、Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ＬａＪｏＩＩａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０によって臨床開発中の５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−ＩＨ−イミダゾル−２−イルメチルカルボネート；三菱化学株式会社によって発見され、Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ  ２７７０７により開発中のＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ＮＩＨの米国特許第５，４８９，６９７号に開示され、（＋）カラノリドＡを経口投与可能な生成物としてＶｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔと共同開発しているＭｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈに使用許諾を付与された（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢ、クマリン誘導体；およびＴｉｂｏｔｅｃ社によって販売されているエトラビリン（ＴＭＣ−１２５、Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ）が含まれる。
【０１６１】
本明細書で使用する、「プロテアーゼ阻害薬」（「ＰＩ」）という用語は、ウイルスポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルスＧＡＧおよびＧＡＧ  Ｐｏｌポリタンパク質）の、感染性ＨＩＶ−１中に見出される個々の機能タンパク質へのタンパク質切断に必要とされる酵素であるＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害薬を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬には、例えば、（Ｍｅｒｃｋ社から入手可能な）ＣＲＩＸＩＶＡＮなどのペプチド模倣構造の、高分子量（７６００ダルトン）で実質的なペプチド特性を有する化合物ならびに例えば、（Ａｇｏｕｒｏｎ社から入手可能な）ＶＩＲＡＣＥＰＴなどの非ペプチドプロテアーゼ阻害薬が含まれる。
【０１６２】
典型的な適当なＰＩには、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ  ０７１１０−１１９９からＩＮＶＩＲＡＳＥという商品名で硬ゲルカプセル剤の形で入手可能なおよびＦＯＲＴＯＶＡＳＥという商品名で軟ゲルカプセル剤として入手可能なサキナビル（Ｒｏ  ３１−８９５９）；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ  ６００６４からＮＯＲＶＩＲという商品名で入手可能なリトナビル（ＡＢＴ−５３８）；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ、ＰＡ  １９４８６−０００４からＣＲＩＸＩＶＡＮという商品名で入手可能なインジナビル（ＭＫ−６３９）；Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０からＶＩＲＡＣＥＰＴという商品名で入手可能なネルフィナビル（ｎｅｌｆｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）；Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ  ０２１３９−４２１１により開発中であり、拡大アクセスプログラムでＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ、ＮＣから入手可能な非ペプチドプロテアーゼ阻害薬であり、ＡＧＥＮＥＲＡＳＥという商品名のアンプレナビル（１４１Ｗ９４）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ  ０８５４３から入手可能な（元々はＮｏｖａｒｔｉｓ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（ＣＧＰ−６１７５５）によって発見された）ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；Ｄｕｐｏｎｔ社によって発見され、Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社により開発中の環式尿素である、ＤＭＰ−４５０；第２世代ＨＩＶ−１  ＰＩとしてＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ  ０８５４３により開発中のアザペプチドである、ＢＭＳ−２３２２６２３；Ａｂｂｏｔｔ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ  ６００６４により開発中のＡＢＴ−３７８；塩野義製薬株式会社によって開発され（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＃Ｓ−１１５３）、Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０により開発中の経口で有効なイミダゾールカルバメートである、ＡＧ−１５４９；アタザナビル；チプラナビル；およびダルナビルが含まれる。
【０１６３】
他の抗ウイルス薬には、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、エンフビルチド、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドおよびＹｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７が含まれる。Ｔ−細胞の活性化に関与する酵素である、リボヌクレオシド三リン酸還元酵素の阻害薬のヒドロキシ尿素（Ｄｒｏｘｉａ）は、ＮＣＩで発見されＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社により開発中であり；前臨床試験において、これはジダノシンの活性に相乗効果をもたらすことが示され、スタブジンで試験されている。ＩＬ−２は、味の素株式会社の欧州特許第０１４２２６８号、武田薬品工業株式会社の欧州特許第０１７６２９９号、およびＣｈｉｒｏｎ社の米国特許第ＲＥ  ３３６５３号、第４５３０７８７号、第４５６９７９０号、第４６０４３７７号、第４７４８２３４号、第４７５２５８５号、および第４９４９３１４号に開示されており、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ  ９４６０８−２９９７から水で再構成し水で希釈して静脈内注入するまたは皮下投与するための凍結乾燥粉末としてＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（アルデスロイキン）という商品名で入手可能であり；約１００万〜約２０００万ＩＵ／日の用量の、皮下投与が好ましく；約１５００万ＩＵ／日の用量の、皮下投与がより好ましい。ＩＬ−１２は、国際公開第９６／２５１７１号に開示されており、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ  ０７１１０−１１９９およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪ  ０７９４０から入手可能であり；約０．５マイクログラム／ｋｇ／日〜約１０マイクログラム／ｋｇ／日の投薬量、皮下投与が好ましい。３６−合成アミノ酸ペプチドであるエンフビルチド（ＤＰ−１７８、Ｔ−２０）は、Ｄｕｋｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからエンフビルチドをＤｕｋｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびＲｏｃｈｅ社と協力して開発したＴｒｉｍｅｒｉｓに使用許諾を付与された米国特許第５，４６４，９３３号に開示されている；エンフビルチドは、ＨＩＶ−１の標的膜への融合を阻害することによって作用する。エンフビルチド（３〜１００ｍｇ／日）は、エファビレンツおよび２つのＰＩと共に持続皮下注入もしくは注射として３剤併用療法に不応性のＨＩＶ−１陽性患者に投与され；１００ｍｇ／日の使用が好ましい。ＨＩＶ−１  Ｖｉｆタンパク質に基づく合成タンパク質である、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７は、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．、Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ  ９１０４２、Ｉｓｒａｅｌにより前臨床開発中である。１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、リバビリンは、ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ、ＣＡから入手可能であり；その製造および調合物は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載されており；Ｍｅｒｃｋ社からＩｓｅｎｔｒｅｓｓ（商標）という商品名で入手可能なインテグラーゼ阻害薬のラルテグラビル；Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社により開発中のインテグラーゼ阻害薬のエルビテグラビル；ＨＩＶ−１Ｇａｇ成熟阻害薬のベビリマト（ｂｅｒｉｖｉｍａｔ）はＰａｎａｃｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社により開発中（第ＩＩｂ相）である。
【０１６４】
本明細書で使用する、「抗ＨＩＶ−１療法」という用語は、ヒトにおいて単独で、または多剤併用療法、特にＨＡＡＲＴ３剤および４剤併用療法の一部としてＨＩＶ−１感染を治療するのに有用であることが見出された任意の抗ＨＩＶ−１薬を意味する。典型的な適当な公知の抗ＨＩＶ−１療法には、それだけには限らないが、（ｉ）２種のＮＲＴＩ、１種のＰＩ、第２のＰＩ、および１種のＮＮＲＴＩから選択される少なくとも３種の抗ＨＩＶ−１薬；および（ｉｉ）ＮＮＲＴＩおよびＰＩから選択される少なくとも２種の抗ＨＩＶ−１薬などの多剤併用療法が含まれる。典型的な適当なＨＡＡＲＴ多剤併用療法には、以下のものが含まれる。
【０１６５】
すなわち、（ａ）２種のＮＲＴＩおよび１種のＰＩなどの３剤併用療法；または（ｂ）２種のＮＲＴＩおよび１種のＮＮＲＴＩ；および（ｃ）２種のＮＲＴＩ、１種のＰＩおよび第２のＰＩまたは１種のＮＮＲＴＩなどの４剤併用療法である。未処置の患者（ｎａｉｖｅ  ｐａｔｉｅｎｔ）の治療では、３剤併用療法による抗ＨＩＶ−１治療を開始することが好ましい；ＮＮＲＴＩに不耐性がある場合に２種のＮＲＴＩおよび１種のＮＮＲＴＩまたは２種のＮＲＴＩおよび１種のＰＩの使用が好ましい。薬物コンプライアンスは必須である。ＣＤ４＋およびＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルは３〜６ヵ月毎にモニターするべきである。ウイルス量がプラトーの場合、第４の薬物、例えば、１種のＰＩ、１種のＮＮＲＴＩまたはインテグラーゼ阻害薬を加えることができる。典型的な療法がさらに記載されている以下の表を参照のこと。
【０１６６】
抗ＨＩＶ−１多剤併用療法
Ａ．３剤併用療法
１．２種のＮＲＴＩ１＋１種のＰＩ２
２．２種のＮＲＴＩ１＋１種のＮＮＲＴＩ３
Ｂ．４剤併用療法４
２種のＮＲＴＩ＋１種のＰＩ＋第２のＰＩまたは１種のＮＮＲＴＩ
Ｃ．代替療法：５
２種のＮＲＴＩ１
１種のＮＲＴＩ５＋１種のＰＩ２
２種のＰＩ６±１種のＮＲＴＩ７またはＮＮＲＴＩ３
１種のＰＩ２＋１種のＮＲＴＩ７＋１種のＮＮＲＴＩ３
表の脚注
１．以下のうち１種：ジドブジン＋ラミブジン；ジドブジン＋ジダノシン；スタブジン＋ラミブジン；スタブジン＋ジダノシン；ジドブジン＋ザルシタビン
２．インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルまたはサキナビルの軟ゲルカプセル剤。
３．ネビラピンまたはデラビルジン。
４．Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｎｅら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ９：１８７、１９３〜１９７頁および図１＋２を参照のこと。
５．代替レジメンは、コンプライアンスの問題または毒性のため、推奨されるレジメンを行うことができない患者用、および推奨されるレジメンでうまくいかないまたは再発する患者用である。２剤のヌクレオシドの組合せは、多くの患者においてＨＩＶ−耐性および臨床的失敗をもたらす恐れがある。
６．サキナビルおよびリトナビル（各４００ｍｇ  １日２回）で取得した最も多いデータ。
７．ジドブジン、スタブジンまたはジダノシン。
【０１６７】
ＣＣＲ５アンタゴニスト調合物と併用して用いられるＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩおよび他の薬剤の用量および投薬レジメンは、添付文書中のまたはプロトコールで説明した通りの認可された用量および投薬レジメンに鑑みて、患者の年齢、性別および状態ならびに治療される状態の重症度を考慮して、主治医により決定される。
【０１６８】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の調合物の目標は、感染または感染の伝播が遅くなる、予防されるまたは抑制されるように、ＨＩＶ−１−ＲＮＡウイルス量を検出限界以下に低減することである。本発明と関連して「ＨＩＶ−１−ＲＮＡの検出限界（ｄｅｔｅｃｔａｂｌｅ  ｌｉｍｉｔ）」は、定量的、多サイクル逆転写酵素ＰＣＲ方法論によって測定された患者の血漿のｍｌ当たりのＨＩＶ−１−ＲＮＡが約２００コピー未満〜約５０コピー未満であることを意味する。ＨＩＶ−１−ＲＮＡは、好ましくは、本発明においてＡｍｐｌｉｃｏｒ−１  モニター１．５（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社から入手可能）の方法論またはＮｕｃｌｉｓｅｎｓ  ＨＩＶ−１  ＱＴ−１の方法論によって測定される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本発明の調合物は、ＨＩＶの性行為感染に対して保護するだけでなく、産道を通過中のベビーの感染を予防するために有用である。したがって、膣投与は、性交前、性交中、分娩の直前または分娩中に行うことができる。かかる局所剤形は、ＨＩＶ感染した母親の新生児に適用するときに特に有用となり得る。
【０１７０】
したがって、本方法は、膣性交の結果としてのＨＩＶ感染を予防する、遅くするまたは抑制するための膣への局所適用を含むことができる。通常、局所適用は、膣性交の開始前に行い、適切には膣性交の開始前の０〜６０分、好ましくは０〜５分に行われる。適切には、調合物は、膣全体に１種（または複数）のＣＣＲ５アンタゴニストが０．５ｍＭ〜１Ｍ、好ましくは０．５ｍＭ〜５００ｍＭ、最も好ましくは２５ｍＭ〜５０ｍＭの局所濃度になる量で適用される。より高濃度では、ウイルスのＣＣＲ５受容体への結合を妨げることにより優れた抗ＨＩＶ効果をもたらす。
【０１７１】
さらに、女性のみがＨＩＶに感染しているとき、疾患の性行為伝播を予防するために精子を死滅させる必要がない。調合物は任意の従来の方式で膣に適用することができる。組成物を膣に適用するための適当なデバイスは、参照により本明細書に組み込まれる、先に引用した米国特許第５，９８９，５８１号、ならびに米国特許第３，８２６，８２８号、第４，１０８，３０９号、第４，３６０，０１３号、および第４，５８９，８８０号に開示されている。
【０１７２】
他の実施形態では、本発明は、局所調合物の肛門への局所投与を含む。適切には、調合物は、１種（または複数）のＣＣＲ５アンタゴニストが０．５ｍＭ〜１Ｍ、好ましくは０．５ｍＭ〜５００ｍＭ、最も好ましくは２５ｍＭ〜５０ｍＭの局所肛門濃度になる量で適用される。肛門に投与される組成物は、適切には、膣適用に関して前述したものなどの発泡体またはゲル剤などである。肛門適用の場合では、肛門全体に組成物を実質的に均等に分布させるアプリケーターを用いることが好ましいこともある。例えば、適当なアプリケーターは、その長さに沿って規則的に分布させた孔を有する長さで、２．５〜２５ｃｍ、好ましくは５〜１０ｃｍの管である。
【０１７３】
組成物が水溶性膣クリーム剤またはゲル剤であるとき、適当には０．１〜４グラム、好ましくは約０．５〜２グラムが適用される。組成物が膣スプレー発泡体であるとき、適当には０．１〜２グラム、好ましくは約０．５〜１グラムのスプレー発泡体が適用される。組成物が肛門クリーム剤またはゲル剤であるとき、適当には０．１〜４グラム、好ましくは約０．５〜２グラムのクリーム剤またはゲル剤が適用される。組成物が肛門スプレー発泡体であるとき、適当には０．１〜２グラム、好ましくは約０．５〜１グラムのスプレー発泡体が適用される。
【０１７４】
膣調合物として、有効成分は、殺精子薬と併せて用いることも、コンドーム、膣ダイヤフラム、スポンジまたは他の避妊具と共に使用することもできる。適当な殺精子薬の例には、ノニルフェノキシポリオキシエチレングリコール（ノンオキシノール９）、ベンゼトニウム塩化物、およびクロリンダノールが含まれる。適当には、組成物のｐＨは４．５〜８．５である。膣組成物は、好ましくはｐＨ４．５〜６、最も好ましくは約５を有する。
【０１７５】
膣調合物にはまた、坐剤（例えば、ゲルで保護されたクリーム剤）、錠剤およびフィルムが含まれる。坐剤は、当技術分野で周知の方法を用いてアプリケーターで挿入することによって投与することができる。
【０１７６】
典型的な口腔調合物は、口腔を介して投与されるときに安全である成分を含む、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、錠剤またはフィルムである。口腔調合物は、テイストマスキング剤または香味料を含むこともできる。
【０１７７】
本組成物は、経時放出組成物の形態となり得る。この実施形態では、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストは、前述の膣もしくは肛門濃度になる速度で活性化合物を放出する組成物に組み込まれる。経時放出組成物は、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｄ．Ｈ．Ｌｅｗ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１年；および米国特許第５，１８５，１５５号；第５，２４８，７００号；第４，０１１，３１２号；第３，８８７，６９９号；第５，１４３，７３１号；第３，６４０，７４１号；第４，８９５，７２４号；第４，７９５，６４２号；Ｂｏｄｍｅｉｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７８巻（１９８９年）；Ａｍｉｅｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ、７７巻（１９５９年）；およびＰｆｉｓｔｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、３巻、２２９〜２３３頁（１９８６年）に開示されており、それらの開示すべてを参照により本明細書に組み込む。
【０１７８】
本発明のＣＣＲ５アンタゴニスト調合物は、例えば、１種または複数の他の抗ウイルス化合物などの、１種（または複数）の他の薬物を含む１種または複数の別々の調合物と併用して投与されるとき、合剤の個別の成分は、別々のもしくは組み合わせた医薬調合物で順次または同時の何れかで投与することができる。本明細書に記載したＣＣＲ５アンタゴニスト調合物を他の活性と併用して用いるとき、ＣＣＲ５アンタゴニストおよび１種（または複数）の他の活性の用量は、ＣＣＲ５アンタゴニストまたは他の活性を単独で用いるときと同一であっても異なっていてもよい。適当な用量は、当業者には容易に理解されよう。
【０１７９】
本組成物はまた、膣もしくは肛門性交などのいくつかのイベントに応答してＣＣＲ５受容体アンタゴニストを放出する形態となり得る。例えば、組成物は、性交の機械的な作用によって崩壊されるベシクルまたはリポソームにＣＣＲ５受容体アンタゴニストを含むことができる。リポソームを含む組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，２３１，１１２号およびＬｉｐｏｓｏｍｅｓ、２７〜５１頁（１９８３年）のＤｅａｍｅｒ  およびＵｓｔｅｒ、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ」、；Ｓｅｓｓａら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２４５巻、３２９５〜３３００頁（１９７０年）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３４巻、４７３〜４７４頁（１９８２年）；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｄ．Ｄ．ＢｒｅｉｍｅｒおよびＰ．Ｓｐｅｉｓｅｒ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３４５〜３５８頁（１９８５年）のトピックに記載されている。
【０１８０】
本組成物は、膣リングデバイス、子宮内器具（ＩＵＤ）、膣ダイヤフラム、膣スポンジ、ペッサリー、コンドームなどのような避妊具または避妊用品に関連し得ることが理解されるべきである。ＩＵＤまたは膣ダイヤフラムの場合では、経時放出組成物および／または機械的放出組成物が好ましい場合があり、一方、コンドームの場合では、機械的放出組成物が好ましい。
【０１８１】
ＣＣＲ５アンタゴニストの緩徐放出のための適当な膣リング薬物送達系は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，９８９，５８１号に開示される。米国特許第５，９８９，５８１号に記載されている通り、膣リングは避妊のために２つの活性を送達する。開示された薬物送達系は、熱可塑性ポリマーコアに溶解した薬物およびこのコアを被覆する熱可塑性皮膚を含む、少なくとも１つのコンパートメントを含む。コアおよび皮膚用の好ましい熱可塑性ポリマーは、エチレン−ビニルアセテートコポリマーである。当業者によって理解されるように、本発明においては、開示された送達系は、ＨＩＶの感染または伝播を予防する、抑制するまたは遅くするのに有用な少なくとも１種のＣＣＲ５アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、前記膣リングデバイスは１種または複数の追加の薬物、例えば、ステロイド系プロゲストゲン化合物および／またはステロイド系エストロゲン化合物などの避妊薬を含むこともできる。さらに別の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストを含む膣リング系はまた、膣上皮によるＨＩＶの感染または伝播の予防を増強するためにＯｖｅｓｔｉｎ（商標）などの局所エストリオールを含むこともそれと併用して用いることもできる。
【０１８２】
他の実施形態では、本発明は、ＨＩＶ感染の予防もしくは遅延に有用である新規な用品を提供する。具体的には、本用品は、適当な体の部位にまたは適当な体腔に配置するとき、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストを放出するものである。したがって、本用品は、上記の膣リングデバイスでもＩＵＤでもよい。適当なＩＵＤは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，８８８，９７５号および第４，２８３，３２５号に開示されている。
【０１８３】
本用品は、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストを含み、時間制御のやり方でそれを放出する膣内スポンジとなり得る。膣内スポンジは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，９１６，８９８号および第４，３６０，０１３号に開示されている。本用品はまた、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストを放出する膣ディスペンサーとなり得る。膣ディスペンサーは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，９６１，９３１号に開示されている。
【０１８４】
本用品は、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストでコーティングされているコンドームとなり得る。一実施形態では、コンドームは、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストを含む潤滑剤または浸透増強剤でコーティングされる。潤滑剤または浸透増強剤は、性交するとＣＣＲ５受容体アンタゴニストがリポソームから放出されるような、リポソームに被包されるＣＣＲ５受容体アンタゴニストを含むことができる。潤滑剤および浸透増強剤は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，５３７，７７６号；第４，５５２，８７２号；第４，５５７，９３４号；第４，１３０，６６７号、第３，９８９，８１６号；第４，０１７，６４１号；第４，９５４，４８７号；第５，２０８，０３１号；および第４，４９９，１５４号に記載されている。他の実施形態では、本発明の局所調合物は、コンドームの内側に、例えば、コンドームの先端の溜まりに含まれる。
【０１８５】
Ｉｎ  ｖｉｖｏでの使用の場合には、本発明と関連するヒトに投与するＣＣＲ５受容体アンタゴニストの用量は、妥当な時間枠で個体における予防もしくは阻害反応に影響を与えるのに十分であるべきである。具体的な実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストの用量は、１日１〜１０００ｍｇまたは適用につき１〜１０００ｍｇの範囲になるべきである。ｉｎ  ｖｉｖｏにおける所望の抗ウイルス濃度（例えば、０．１〜１０００ｎＭ）を達成するために用いられる用量は、使用する個々のＣＣＲ５受容体アンタゴニストの効力によって決定される。
【実施例】
【０１８６】
調合物の実施例
（実施例１）
膣クリーム剤調合物を、以下の表１に挙げた成分を混合することによって調製する。それぞれの適用の場合には、クリーム剤１〜４グラムを注射器などの適当なアプリケーターで膣投与する。
【０１８７】
【表１】
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（実施例２）
膣クリーム剤調合物を、以下の表２に挙げた成分を混合するによって調製する。それぞれの適用の場合には、クリーム剤１〜４グラムを注射器などの適当なアプリケーターで膣投与する。
【０１８８】
【表２】
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（実施例３）
膣ゲル剤調合物を、以下の表３に挙げた成分を混合することによって調製する。それぞれの適用の場合には、ゲル剤４グラムを注射器などの適当なアプリケーターで膣投与する。
【０１８９】
【表３】
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（実施例４）
直腸発泡体調合物を、以下の表４に挙げた成分、不活性噴射剤イソブテンおよびプロパンを混合することによって調製する。発泡体を直腸アプリケーターを有するエアゾール容器に供給する。それぞれの適用の場合には、発泡体９００ミリグラムは、アプリケーターを用いて直腸投与する。
【０１９０】
【表４】
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（実施例５）
例示的なＣＣＲ５アンタゴニスト化合物の選択的抗ウイルス活性を、以下に修正された、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＦｌｅｔｃｈｅｒら、２００９年、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５３巻（２号）：４８７〜４９５頁に記載されるＴＺＭ−ｂｌ（ＴＺＭ−ｂｉ）感染アッセイを用いて試験した。
【０１９１】
細胞およびウイルス培養。すべての「完全」培地に、別段の記載がない限り１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、およびＬ−グルタミン（２ｍＭ）を補充した。ＰＭ−１細胞（ＡＩＤＳ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｒｏｊｅｃｔ、ＮＩＢＳＣ、英国）およびＭＴ−４細胞を、完全ＲＰＭＩ培地中で継続培養で増殖させた。ＴＺＭ−ｂｌ細胞（ＮＩＨ  ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ）を完全ダルベッコ変法イーグル培地で継続培養で増殖させ、細胞の継代のために１×トリプシン−ＥＤＴＡで処理した。初代ヒトマクロファージを末梢血単核球から調製し精製し、２０％ウシ胎仔血清を含む完全ＲＰＭＩ培地で培養した。
【０１９２】
ＨＩＶ−１の野生型株で、ＣＣＲ（Ｒ５）を利用するＨＩＶ−１の野生型株の両方、ＨＩＶ−１の野生型株で、ＣＣＲ５（Ｒ５）を利用する（ＨＩＶ−１ＢａＬ）およびＣＸＣＲ４（Ｘ４）を利用する（ＨＩＶ−１ＲＦおよびＨＩＶ−１ＩＩＩＢ）の両方を、フィトヘマグルチニン刺激末梢血単核球中でまたはＰＭ−１細胞中で増殖させた。
【０１９３】
（ｉ）ＴＺＭ−ｂｌルシフェラーゼレポーターアッセイ。終夜培養したＴＺＭ−ｂｌ細胞（５×１０４／ウェル）をＨＩＶ−１ＢａＬまたはＨＩＶ−１ＩＩＩＢへの曝露前１時間化合物の希釈の範囲で処理した（１ｍｌ当たりの５０％組織培養感染量［ＴＣＩＤ５０］  ２００）。２４時間後、細胞を洗浄し溶解し、ルシフェラーゼ単位をルシフェラーゼアッセイキット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、英国）を用いて決定した。
【０１９４】
化合物の毒性の決定。細胞（ＴＺＭ−ｂｌ）の生存率および化合物による以下の処理を、ＭＴＴ色素還元の原理によって決定した（Ｆｌｅｔｃｈｅｒらで引用した参照文献を参照のこと）。すべてのデータを、未処理細胞の対照ウェルに比べて化合物で処理したウェルにおけりる生存率の百分率として示し、５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）を、細胞／組織生存率が薬物なしの対照の値を５０％まで減少させた薬物の濃度として定義した。
【０１９５】
得られた結果を以下の表に示す。
【０１９６】
【表５】
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結果により、ＣＣＲ５アンタゴニストの活性を確認する。
【０１９７】
膣デバイスを製造するのに有用な様々な溶媒の相溶性を評価するために化合物２８Ａ、２３および５Ｌの初期の溶解性評価をした。得られた結果を以下の表に示す。
【０１９８】
【表６】
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全体的に、３つの化合物はすべて、クエン酸緩衝液中でｐＨ４．４で適正な溶解性を示し、プロピレングリコールおよびＰＥＧ４００に非常に優れた溶解性を示す。
【０１９９】
膣デバイスのいくつかの実施形態について、ＣＣＲ５アンタゴニストの結晶形が好ましい可能性があると考えられる。溶液に基づく結晶の技法を使用し、化合物５Ｌの２つの無水結晶形を単離した。
【０２００】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、および熱重量分析（ＴＧＡ）を含めた分析技法を用いて、非晶質物質のガラス転移温度、結晶質物質の融解温度、および熱分解の開始温度を含めたいくつかのＣＣＲ５アンタゴニストの固体状態の特性を特徴付けた。
【０２０１】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を、３０ｋＶおよび１５ｍＡで銅Ｋα放射線を生成するよう働くＲｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘで実施した。スリット寸法は、発散に関する変数であり、散乱を４．２°に受光を０．３ｍｍに設定した。データを、サンプル間隔０．０２°および毎分２°の速度で２θで２°〜３５°まで収集した。物質を、分析用のアルミニウムもしくはケイ素バックグラウンドホルダーに置いた。
【０２０２】
熱重量分析（ＴＧＡ）をＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社からのＴＧＡ  Ｑ５００で実施した。典型的な実験は、白金製の皿の中で２５℃〜３５０℃までの窒素パージ下で毎分１０℃で物質を加熱するものである。データを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社からのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアプログラムを用いて分析した。
【０２０３】
示差走査熱分析（ＤＳＣ）をＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社からのＤＳＣ  Ｑ１００で実施した。物質の約１〜２ｍｇを、蓋に２個のピンホールを有するアルミニウム製の密封皿の中に置いた。サンプルを、窒素パージ下でＴＧＡ社によって定義された２５℃から分解開始付近の温度まで毎分１０℃の加熱速度で加熱した。データを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社からのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアプログラムを用いて分析した。
【０２０４】
ガラスバイアル中に物質約１００ｍｇを秤量し、続いて、溶媒１〜２ｍＬを加えることによって、化合物の結晶化を試みた。物質が完全に溶解した場合には、バイアルを１個の小さい孔を開けたアルミ箔で覆うことで１週間にわたって緩徐な溶媒の蒸発を可能にした。物質が完全に溶解しなかった場合には、撹拌子を加え、バイアルに蓋を被せ、懸濁液を１０日間撹拌した。撹拌後、撹拌子を除去し、バイアルを遠心し、上澄みを捨てた。蒸発により単離した固形物およびスラリー実験をＰＸＲＤによって結晶性について分析した。
【０２０５】
結果
結晶性。
【０２０６】
調べた化合物のうち、化合物５Ｌのみがこれらの方法を用いて結晶化することができた。残りの化合物については、非晶質物質のみを各溶媒から回収した。使用した溶媒には、酢酸エチル、イソプロパノール、ＭＴＢＥ、アセトン、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘプタン、水が含まれた。
【０２０７】
化合物５Ｌの結晶質物質を、ＰＸＲＤによって決定した各溶媒から回収した。２つの結晶形（形態１および形態２）をＰＸＲＤによって識別し、その後示差走査熱分析（ＤＳＣ）によって識別した。以下の表に、化合物５Ｌの結晶形スクリーニングの結果をまとめて示す。
【０２０８】
【表７】
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特徴付け
ＰＸＲＤを用いて化合物５Ｌ（形態１および形態２）の２つの結晶形を同定し、各形態のデータを図１に示す。示差走査熱分析（ＤＳＣ）を用いて各形態の融点を特定し、アセトンなどの一部の場合では、物質は、ＰＸＲＤパターンによって明らかなように両方の形態の混合物から構成されていた。これらの混合物のＤＳＣによる痕跡は、各形態の溶融に対応する２つの吸熱イベントを示している（データ未掲載）。２−プロパノールおよびＭＴＢＥの場合では、ＤＳＣによる痕跡で唯一の融解吸熱（ｍｅｌｔｉｎｇ  ｅｎｄｏｄｅｒｍ）の存在によって明らかなように純粋な形態１および２を回収した。各形態のＤＳＣサーモグラムを図２に示す。ＤＳＣデータの分析により、形態１は融点１６８℃および融解エンタルピー９９．７Ｊ／ｇを有し、形態２は融点１５２℃および７２．０Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有することが示される。
【０２０９】
熱重量分析（ＴＧＡ）を、サンプル中の熱安定性および任意の揮発性物質の存在を評価するために各形態で実施した（図３）。熱分解の開始を、重量損失曲線の導関数を用いて推定し、それぞれ形態１が２７６℃および形態２が２７０℃として測定した。形態１の重量損失曲線は、約１６５℃で０．４％の重量損失を示し、これは溶融すると遊離する結晶に閉じ込められている残留溶媒による可能性が高い。形態２は、熱分解までの加熱において無視できる重量損失を示す。
【０２１０】
形態１および２の熱力学的安定性
形態１および２の相対的熱力学的安定性を評価するために、競合のスラリー実験を実施した。この実験では、入手した通りに、非晶質物質を２−プロパノールを含む一方のバイアルおよびＭＴＢＥを含む別のバイアル中でスラリーにした。形態１および形態２の両方の種を両方のバイアルに加え、撹拌を１週間続けた。固形物質を各バイアルからろ過し、ＰＸＲＤおよびＤＳＣで分析した。両方のバイアルから回収した物質をＰＸＲＤおよびＤＳＣによって純粋な形態１として同定し、したがって、形態１がより熱力学的に安定した形態であることが示された。この結果は、ＤＳＣデータおよびより高い融解温度を有する形態がより高い融解熱を有する場合、それがより熱力学的に安定した形態であり、２つの形態は単変的に関連していることを示す融解熱の法則と整合している。
【０２１１】
ガラス転移温度。ガラス転移温度（Ｔｇ）をＤＳＣを用いて測定した。典型的な実験では、非晶質物質をＤＳＣの皿の中に置き、窒素パージ下で２００℃まで加熱した後、０℃に冷却し再び２００℃まで加熱した。第１のサイクルは、任意の水また可塑化し得る揮発性物質を除去し、Ｔｇをその乾燥値から減じるのに役立つ。第２の加熱サイクルを用いてＴｇを記録した。化合物５Ｌについて、結晶質物質を２００℃まで加熱して融解し、次いで、０℃に急冷し、非晶質物質を生成した後再び加熱し、化合物５Ｌのガラス転移温度（Ｔｇ）を測定し、これは６４℃であった。
【０２１２】
本発明は、上記に記載の具体的な実施形態と関連して記載されているが、それらの多くの代替、修正形態および他の変形形態は、当業者には明らかである。すべてのかかる代替、修正形態および変形形態は、本発明の精神および範囲に属するものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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