(57)【要約】式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書で定義されたとおりである）又は薬学的に許容され得るその塩。医薬組成物、該化合物の使用方法及び製造方法も、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１３】
2011512340.tif 000029
（式中：
ｍは、１〜３であり；
ｎは、０〜２であり；
Ａｒは：場合により置換されているインドリル；
場合により置換されているインダゾリル；
場合により置換されているアザインドリル；
場合により置換されているアザインダゾリル；
場合により置換されている２，３−ジヒドロ−インドリル；
場合により置換されているベンゾチオフェニル；
場合により置換されているベンゾイミダゾリル；
場合により置換されているベンゾオキサゾリル；
場合により置換されているベンゾチアゾリル；
場合により置換されているキノリニル；
場合により置換されているイソキノリニル；
場合により置換されているナフタレニル；又は
場合により置換されているフェニル
であり；
Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲａであるか、又はＸ、Ｙ及びＺは、ＣＲａであり、ここで、各Ｒａは、独立して水素又はＲ７であり；
Ｒ１は：水素；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；又はアミン保護基であり；
Ｒ２は：Ｃ３〜Ｃ６−アルキル；
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；
Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
アリール；
ヘテロアリール；
アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
ヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
ヘテロシクリル；もしくは
ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル
であり；
Ｒ３は：水素；もしくはＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか；
又はＲ２とＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルを形成していてもよく；
Ｒ４は：水素；もしくはＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか；
又はＲ２とＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成していてもよい）
で示される化合物又は薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２とＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル環を形成している、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２とＲ４が、それらが結合する原子と一緒になって、５員複素環を形成している、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉａ又はＩｂ：
【化１４】
2011512340.tif 000030
（式中、Ａｒ、Ｒ２及びＲ４は、請求項１に記載されたとおりである）
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、場合により置換されているインドリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、場合により置換されているインダゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、場合により置換されているベンゾチオフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式IIａ又は式IIｂ：
【化１５】
2011512340.tif 000031
（式中：
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ６−アルコキシであり；そして
Ｒ２及びＲ４は、請求項１に記載されたとおりである）で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が：Ｃ３〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；アリール；ヘテロアリール；又はヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が：Ｃ３〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；又はヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が：Ｃ３〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；又はヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が：Ｃ３〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が：Ｃ３〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ６−アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、場合により置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、ヘテロアリール、場合により置換されているピリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、セロトニン、ノルエピネフリンもしくはドーパミン神経伝達、又はそれらの組み合わせにより仲介される、うつ、不安、又はそれらの組み合わせを処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
モノアミン欠乏は、長い間、うつ病性、抗不安及び他の障害に関連づけられてきた（例えば、Charney et al., J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgado et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser et al., Depress. Anxiety (2000) 12 (Suppl 1) 2-19;及びHirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6参照）。特にセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）及びノルエピネフリンは、気分調節において重要な役割を担う、鍵となる調節神経伝達物質として認識されている。選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム及びエスシタロプラムは、うつ病性障害のための処置を提供している（Masand et al., Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84）。ノルアドレナリン又はノルエピネフリン再取込み阻害剤、例えば、レボキセチン、アトモキセチン、デシプラミン及びノルトリプチリンは、うつ病性、注意欠陥及び多動性障害のための有効な処置を提供している（Scates et al., Ann. Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 340, 249-258）。
【０００２】
セロトニン及びノルエピネフリン神経伝達の増強は、セロトニン又はノルエピネフリン神経伝達単独のみの増強に比較して、うつ病性及び抗不安障害の薬物療法において相乗的であると認識されている（Thase et al., Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241; Tran et al., J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86）。セロトニン及びノルエピネフリンの両方の二重再取込み阻害剤、例えば、デュロキセチン、ミルナシプラン及びベンラファキシンは、現在、うつ病性及び抗不安障害の処置のために開発中である（Mallinckrodt et al., J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28; Bymaster et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543）。セロトニン及びノルエピネフリンの二重再取込み阻害剤は、統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、強迫性行動、注意欠陥障害、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害、例えば、肥満、食欲不振、大食症及び「過食」、ストレス、高血糖症、高脂血症、非インスリン依存性糖尿病、発作性障害、例えば、てんかんのための潜在的な処置、並びに脳卒中、脳外傷、脳虚血、頭部損傷及び出血から生じる神経損傷に関連する病状の処置も提供する。セロトニン及びノルエピネフリンの二重再取込み阻害剤は、尿路の障害及び疾患状態、並びに疼痛及び炎症のための潜在的処置も提供する。
【０００３】
より最近では、ノルエピネフリン、セロトニン、及びドーパミンの再取込みを阻害する「三重再取込み阻害剤」（「広スペクトル抗うつ剤」）が、うつ及び他のＣＮＳ適応症の処置に有用であると認識されている（Beer et al., J. Clinical Pharmacology (2004) 44: 1360-1367; Skolnick et al., Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14;461(2-3):99-104）。
【０００４】
したがって、セロトニン再取込み阻害剤、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、及び／又はセロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミンの二重再取込み阻害剤、又はノルエピネフリン、セロトニン、及びドーパミンの三重再取込み阻害剤として有効な化合物、並びにうつ病性、抗不安、尿生殖器、疼痛、及び他の障害の処置におけるそのような化合物の製造及び使用方法の要求が存在する。本発明は、これらの要求を満たす。
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2011512340.tif 000002
【０００７】
（式中：
ｍは、１〜３であり；
ｎは、０〜２であり；
Ａｒは：場合により置換されているインドリル；
場合により置換されているインダゾリル；
場合により置換されているアザインドリル；
場合により置換されているアザインダゾリル；
場合により置換されている２，３−ジヒドロ−インドリル；
場合により置換されているベンゾチオフェニル；
場合により置換されているベンゾイミダゾリル；
場合により置換されているベンゾオキサゾリル；
場合により置換されているベンゾチアゾリル；
場合により置換されているキノリニル；
場合により置換されているイソキノリニル；
場合により置換されているナフタレニル；又は
場合により置換されているフェニル
であり；
Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲａであるか、又はＸ、Ｙ及びＺは、ＣＲａであり、ここで、各Ｒａは、独立して水素又はＲ７であり；
Ｒ１は：水素；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；又はアミン保護基であり；
Ｒ２は：Ｃ３〜Ｃ６−アルキル；
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；
Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
アリール；
ヘテロアリール；
アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
ヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
ヘテロシクリル；もしくは
ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル
であり；
Ｒ３は：水素；もしくはＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか；
又はＲ２とＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルを形成していてもよく；
Ｒ４は：水素；もしくはＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか；
又はＲ２とＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成していてもよい）
で示される化合物又は薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【０００８】
本発明は、医薬組成物、前記化合物の使用方法及び製造方法も提供する。
【０００９】
他に断りがない限り、本願（明細書及び特許請求の範囲を含む）で用いる以下の用語は、以下に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」が、文脈によって他に明確に指図されない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。
【００１０】
「アゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物を指す。
【００１１】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、炭素原子を１〜１２個有する一価の直鎖状又は分枝状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、炭素原子が１〜６個のアルキル基、すなわち、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを指す。アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられる。「分枝状アルキル」は、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチルを意味する。
【００１２】
「アルキレン」は、炭素原子が１〜６個の直鎖状飽和二価炭化水素基、又は炭素原子が３〜６個の分枝状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１３】
「アルケニル」は、二重結合を少なくとも１個含む、炭素原子が２〜６個の直鎖状一価炭化水素基、又は炭素原子が３〜６個の分枝状一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１４】
「アルキニル」は、三重結合を少なくとも１個含む、炭素原子が２〜６個の直鎖状一価炭化水素基、又は炭素原子が３〜６個の分枝状一価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１５】
「アミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書で定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。
【００１６】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されたアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。
【００１７】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されたアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。
【００１８】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。
【００１９】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアミノであり、そしてＲは、本明細書で定義されたアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」としては、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが挙げられる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供してもよい。「アルキルアミノアルキル」としては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが挙げられる。「ジアルキルアミノアルキル」としては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが挙げられる。
【００２０】
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアミノである）を意味する。
【００２１】
「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキル部分である）で示される部分を意味する。アルコキシ部分の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。
【００２２】
「アルコキシアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキレンであり、そしてＲ''は、本明細書で定義されたアルコキシである）で示される部分を意味する。アルコキシアルキル基の例としては、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。
【００２３】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２４】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２５】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒｂ−ＳＯ２−Ｒａ（式中、Ｒａは、本明細書で定義されたアルキルであり、そしてＲｂは、本明細書で定義されたアルキレンである）で示される部分を意味する。アルキルスルホニルアルキル基の例としては、例えば、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピルなどが挙げられる。
【００２６】
「アルキルスルホニルオキシ」は、式Ｒａ−ＳＯ２−Ｏ−（式中、Ｒａは、本明細書で定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２７】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の作用を減弱させる又は防止する化合物を指す。
【００２８】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されたとおり場合により置換されていることができる。アリール部分の例としては、限定するものではないが、場合により置換されているフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラヂニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（その部分水素化誘導体を含む）が挙げられる。好ましいアリールは、フェニル及びナフチルであり、より好ましくはフェニルである。
【００２９】
「アリールオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアリール部分である）で示される部分を意味する。
【００３０】
互換的に用いうる「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、本明細書で定義されたアルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書で定義されたアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのようなフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。
【００３１】
「アラルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアラルキル部分である）で示される部分を意味する。
【００３２】
「アザインドール」は、式（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のいずれかのうちの１つ又は２つは、Ｎ（アザ）であり、そしてその他は、炭素である）で示される基を意味する。「アザインドール」は、１、２及び３位で、そして窒素ではない４〜７位の任意の位置で、ヘテロアリールに関して本明細書で定義されたとおり場合により置換されていてもよい。従って「アザインドール」としては：Ｘ２及びＸ４が、Ｎである、上記式で示される「ピロロピリミジン」；Ｘ１及びＸ３が、Ｎである、上記式で示される「ピロロピリミジン」；Ｘ１及びＸ４が、Ｎである、上記式で示される「ピロロピラジン」；Ｘ１が、Ｎである、上記式で示される「ピロロピリジン」；Ｘ２が、Ｎである、上記式で示される「ピロロピリジン」；Ｘ３が、Ｎである、上記式で示される「ピロロピリジン」；並びにＸ４が、Ｎである、上記式で示される「ピロロピリジン」が挙げられる。
【００３３】
「アザインダゾール」は、式（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のいずれかのうちの１つ又は２つは、Ｎ（アザ）であり、そしてその他は、炭素である）で示される基を意味する。「アザインダゾール」は、１、２及び３位で、そして窒素ではない４〜７位の任意の位置で、ヘテロアリールに関して本明細書で定義されたとおり場合により置換されていてもよい。従って「アザインダゾール」としては：Ｘ２及びＸ４が、Ｎである、上記式で示される「ピラゾロピリミジン」；Ｘ１及びＸ３が、Ｎである、上記式で示される「ピラゾロピリミジン」；Ｘ１及びＸ４が、Ｎである、上記式で示される「ピラゾロピラジン」；Ｘ１が、Ｎである、上記式で示される「ピラゾロピリジン」；Ｘ２が、Ｎである、上記式で示される「ピラゾロピリジン」；Ｘ３が、Ｎである、上記式で示される「ピラゾロピリジン」；並びにＸ４が、Ｎである、上記式で示される「ピラゾロピリジン」が挙げられる。
【００３４】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキレンであり、そしてＲ''は、シアノ又はニトリルである）で示される部分を意味する。
【００３５】
「シクロアルキル」は、単環又は二環からなる一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、置換基１個以上で場合により置換されていることができ、ここで、各置換基は、他に断りがない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（その部分不飽和誘導体を含む）が挙げられる。
【００３６】
互換的に用いうる「シクロアルキルオキシ」及び「シクロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたシクロアルキルである）で示される基を意味する。例示的なシクロアルキルオキシとしては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００３７】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキレンであり、そしてＲ''は、本明細書で定義されたシクロアルキルである）で示される部分を意味する。
【００３８】
互換的に用いうる「シクロアルキルアルキルオキシ」及び「シクロアルキルアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたシクロアルキルアルキルである）で示される基を意味する。例示的なシクロアルキルオキシとしては、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシなどが挙げられる。
【００３９】
「ヘテロアルキル」は、水素原子１、２又は３個が、置換基で置換されている、分枝状Ｃ４〜Ｃ７−アルキルを含む、本明細書で定義されたアルキル基を意味し、その置換基は、独立して、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（式中、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択され、ここで、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介していると理解され、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが０である場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１又は２である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。代表的な例としては、限定するものではないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される環ヘテロ原子を１、２又は３個含み、残りの環原子がＣである芳香族環を少なくとも１個有する、環原子が５〜１２個の単環式、二環式又は三環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書で定義されたとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、限定するものではないが、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（その部分水素化誘導体を含む）が挙げられる。
【００４１】
互換的に用いうる「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、本明細書で定義されたアルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書で定義されたヘテロアリール基である）を意味する。
【００４２】
互換的に用いうる用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００４３】
「ハロアルキル」は、水素原子１個以上が、同じ又は異なるハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたアルキルを意味する。例示的なハロアルキルとしては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などが挙げられる。
【００４４】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたハロアルキル部分である）で示される部分を意味する。ハロアルコキシ部分の例としては、限定するものではないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどが挙げられる。
【００４５】
「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキルのサブセットを指し、そして特にヒドロキシ基１個以上、好ましくは１、２又は３個で置換されている、本明細書で定義されたアルキル部分を指し、但し、同じ炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基を有しない。代表的な例としては、限定するものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００４６】
「ヘテロシクロアミノ」は、環原子の少なくとも１個が、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そして残りの環原子が、アルキレン基を形成している飽和環を意味する。
【００４７】
「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を１、２、３又は４個組入れた、環１〜３個からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されたとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、限定するものではないが、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００４８】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」（インドリル、例えば、インドール−１−イル、インドール−２−イル及びインドール−３−イル、２，３−ジヒドロインドリル、例えば、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−２−イル及び２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インダゾリル、例えば、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル及びインダゾール−３−イル、ベンゾイミダゾリル、例えば、ベンゾイミダゾール−１−イル及びベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェニル、例えば、ベンゾチオフェン−２−イル及びベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びキノリニルを含む）又は「ヘテロシクリル」に関連して用いられる場合、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−Ｒｇ（式中、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、そして各Ｒｉは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシである）から選択される置換基１〜４個、好ましくは置換基１又は２個で場合により置換されているアリール、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを意味する。好ましい場合による置換基としては、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル及びアセチルが挙げられる。特に好ましい場合による置換基としては、メチル、メトキシ、メチルアミノ、クロロ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メタンスルホニル及びアミノメチルが挙げられる。最も好ましい場合による置換基は、メチル、メトキシ、フルオロ及びクロロである。
【００４９】
「脱離基」は、合成有機化学において従来からそれに関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例としては、限定するものではないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられる。
【００５０】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用としては、限定するものではないが、本明細書で定義されたアゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられる。
【００５１】
「場合による」又は「場合により」は、その後に記載される事象又は状況が生じてもよいが生じる必要がなく、そしてその記載が、その事象又は状況が生じる場合と生じない場合とを含むことを意味する。
【００５２】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は適応症を意味する。
【００５３】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、その溶媒が、それに関連して記載された反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。反対に特定されない限り、本発明の反応で用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
【００５４】
「薬学的に許容し得る」は、一般に、安全で、非毒性であり、そして生物学的にも、その他でも所望されないことのない、医薬組成物を製造するのに有用であることを意味し、そして獣医学的使用及びヒトの薬学的使用に許容し得ることを包含する。
【００５５】
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書で定義されたとおり薬学的に許容し得、そして親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩としては：
無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成された酸付加塩、又は有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などで形成された酸付加塩；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンで置換されるか；又は有機もしくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩、
が挙げられる。許容し得る有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容し得る無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００５６】
好ましい薬学的に許容し得る塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成された塩である。
【００５７】
薬学的に許容し得る塩への全ての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義された溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を包含することを理解すべきである。
【００５８】
「保護性基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において従来からそれに関連する意味で、別の非保護反応部位で化学反応を選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の方法は、保護基に依存して、反応体中に存在する反応性窒素及び／又は酸素原子をブロックする。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において互換的に用いられ、そして合成手順の間に窒素原子を所望されない反応から保護することが意図される有機基を指す。例示的な窒素保護基としては、限定するものではないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが挙げられる。当業者は、除去の容易さのため、及び続く反応に耐える能力のために基を選択する方法を知っている。
【００５９】
「溶媒和物」は、化学量論的又は非化学量論的のいずれかの量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態で、固定されたモル比の溶媒分子をトラップする傾向を有し、従って溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、その中で水がその分子状態をＨ2Ｏとして保持する物質の１つと水分子１個以上との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせは、１つ以上の水和物を形成することができる。
【００６０】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、限定するものではないが、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種；畜産動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ；家畜、例えば、ウサギ、イヌ及びネコ；実験動物、例えば、げっ歯類、例えば、ラット、マウス及びモルモット；などを含む哺乳動物クラスの任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例としては、限定するものではないが、鳥類などが挙げられる。用語「対象」は、特定の年齢及び性別を示さない。
【００６１】
セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミン神経伝達に関連する「疾患状態」としては、うつ病性及び抗不安障害、及び統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害、例えば、ＡＤＨＤ、強迫性行動、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害、例えば、肥満、食欲不振、大食症及び「過食」、ストレス、高血糖症、高脂血症、非インスリン依存性糖尿病、発作性障害、例えば、てんかん、及び脳卒中、脳外傷、脳虚血、頭部損傷、出血から生じる神経損傷に関連する病状、及び尿路の障害及び疾患状態の処置が挙げられる。セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミン神経伝達に関連する「疾患状態」は、対象における炎症状態も含む。本発明の化合物は、関節炎、例えば、限定するものではないが、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、及び他の関節炎状態を処置するのに有用である。
【００６２】
本明細書で用いられる「うつ」は、限定するものではないが、大うつ病、長期抑圧、気分変調、以下を特徴とする抑うつ気分の精神状態：悲哀感、絶望、落胆、「ブルー」、憂うつ、低自尊心感、罪悪感及び自責感、対人接触からの撤退、及び摂食障害及び睡眠障害などの身体症状を含む。
【００６３】
本明細書で用いられる「不安」は、限定するものではないが、非現実的な、想像の、又は誇張された危険又は害の予測に対する精神心理学的応答に関連する不快な又は所望されない感情状態、及び身体的付随物、例えば、心拍数の増加、呼吸数の変化、発汗、震え、脱力及び疲労、切迫した危機感、無力、心配及び緊張を含む。
【００６４】
「尿路の症状」と互換的に用いられる「尿路の障害」又は「尿路障害」は、尿路中の病理変化を意味する。尿路障害の例としては、限定するものではないが、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、出口閉塞、尿意頻数、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などが挙げられる。
【００６５】
「尿路の症状」と互換的に用いられる「尿路に関連する疾患状態」又は「尿路疾患状態」又は「尿路障害」は、尿路における病理変化、又は尿貯蔵又は排尿の障害を引き起こす膀胱平滑筋もしくはその神経支配の機能不全を意味する。尿路の症状としては、限定するものではないが、過活動膀胱（排尿筋過活動としても知られる）、出口閉塞、出口不全、及び骨盤過敏症が挙げられる。
【００６６】
「過活動膀胱」又は「排尿筋過活動」は、限定するものではないが、切迫、頻度、膀胱容量の変化、失禁、排尿閾値、不安定膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋反射亢進（神経因性膀胱）、排尿筋不安定などとして症状が顕在化される変化を含む。
【００６７】
「出口閉塞」は、限定するものではないが、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍、低流速、排尿開始困難、切迫、恥骨上疼痛などを含む。
【００６８】
「出口不全」は、限定するものではないが、尿道運動亢進、内因性括約筋欠損、混合型尿失禁、腹圧性尿失禁などを含む。
【００６９】
「骨盤過敏症」は、限定するものではないが、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、精巣痛、過活動膀胱などを含む。
【００７０】
「疼痛」は、専門化された神経終末の刺激から生じる不快、苦悩又は苦悶の多少局在化された感覚を意味する。限定するものではないが、電撃痛（lightning pain）、幻肢痛、電撃痛（shooting pain）、急性痛、炎症痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、ニューロパシーなどを含む多くの型の疼痛が存在する（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA）。疼痛の処置の目的は、処置対象が知覚する疼痛の重症度を軽減することである。
【００７１】
「神経因性疼痛」は、末梢神経系における機能障害及び／又は病理変化、並びに非炎症性病変から生じる疼痛を意味する。神経因性疼痛の例としては、限定するものではないが、温熱性又は機械的痛覚過敏、温熱性又は機械的アロディニア、糖尿病痛、絞扼痛などが挙げられる。
【００７２】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与され場合に、疾患状態のためにそのような処置をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医の判断、及び他の因子に応じて変動する。
【００７３】
変数に言及する場合の用語「先に定義されたもの」及び「本明細書で定義されたもの」は、変数の広い定義、並びに好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義（あれば）を参照により組み入れる。
【００７４】
疾患状態を「処置すること」又はその「処置」は、
（ｉ）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態に曝露されうる、もしくはその素因がありうるが、疾患状態の症状を経験していない、もしくは示していない対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと、
（ii）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の発症を停止させること、又は
（iii）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の一時的なもしくは永久な退行を引き起こすこと、を含む。
【００７５】
化学反応に言及する場合の用語「処理」、「接触」及び「反応」は、適切な条件下で試薬を２つ以上添加又は混合して、示される及び／又は所望の生成物を生成させることを意味する。示される及び／又は所望の生成物を生成させる反応が、必ずしも、最初に添加される２つの試薬の組み合わせから直接生じなくてもよいこと、すなわち、最終的に、示される及び／又は所望の生成物の形成を導く、混合物中で生成される中間体が１つ以上存在してもよいことを理解すべきである。
【００７６】
一般に、本願で用いる命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の作成のためのＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔコンピューターシステムに基づく。本明細書に示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を用いて作成した。本明細書中の構造における炭素、酸素又は窒素原子上に出現する任意の開放結合価は、水素原子の存在を示す。
【００７７】
キラル炭素が化学構造中に存在する場合はいつも、そのキラル炭素に関連する立体異性体の全てがその構造に包含されることが意図される。
【００７８】
本明細書中に同定される全ての特許及び刊行物の全体を本明細書に参照により組み入れる。
【００７９】
本発明は、式Ｉ：
【００８０】
【化２】
2011512340.tif 000003
【００８１】
（式中：
ｍは、１〜３であり；
ｎは、０〜２であり；
Ａｒは：場合により置換されているインドリル；
場合により置換されているインダゾリル；
場合により置換されているアザインドリル；
場合により置換されているアザインダゾリル；
場合により置換されている２，３−ジヒドロ−インドリル；
場合により置換されているベンゾチオフェニル；
場合により置換されているベンゾイミダゾリル；
場合により置換されているベンゾオキサゾリル；
場合により置換されているベンゾチアゾリル；
場合により置換されているキノリニル；
場合により置換されているイソキノリニル；
場合により置換されているナフタレニル；又は
場合により置換されているフェニル
であり；
Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲａであるか、又はＸ、Ｙ及びＺは、ＣＲａであり、ここで、各Ｒａは、独立して水素又はＲ７であり；
Ｒ１は：水素；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；又はアミン保護基であり；
Ｒ２は：Ｃ３〜Ｃ６−アルキル；
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；
Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
アリール；
ヘテロアリール；
アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
ヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
ヘテロシクリル；もしくは
ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル
であり；
Ｒ３は：水素；もしくはＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか；
又はＲ２とＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルを形成していてもよく；
Ｒ４は：水素；もしくはＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか；
又はＲ２とＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成していてもよい）
で示される化合物又は薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【００８２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、水素である。
【００８３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、メチルである。
【００８４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル環を形成している。
【００８５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、シクロブチル環を形成している。
【００８６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、シクロヘキシル環を形成している。
【００８７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２とＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、５又は６員複素環を形成している。
【００８８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２とＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、５員複素環を形成している。
【００８９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【００９０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００９１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ３〜Ｃ６−アルキルである。
【００９２】
特定の実施態様において、式Ｉで示される化合物は、より具体的には、式Ｉａ又は式Ｉｂ：
【００９３】
【化３】
2011512340.tif 000004
【００９４】
（式中、Ａｒ、Ｒ２及びＲ４は、本明細書で定義されたとおりである）
で示される化合物であってもよい。
【００９５】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは：各々が場合により置換されている、インドリル；インダゾリル；アザインドリル；２，３−ジヒドロ−インドリル；ベンゾチオフェニル；キノリニル；イソキノリニル；ナフタレニル；又はフェニルである。
【００９６】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは：インドリル；インダゾリル；アザインドリル；アザインダゾリル；２，３−ジヒドロ−インドリル；ベンゾチオフェニル；キノリニル；又はイソキノリニルである。
【００９７】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは：場合により置換されているナフタレニル；又は場合により置換されているフェニルである。
【００９８】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは：各々が場合により置換されている、インドリル；インダゾリル；アザインドリル；アザインダゾリル；又は２，３−ジヒドロ−インドリルである。
【００９９】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているインドリルである。
【０１００】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているインダゾリルである。
【０１０１】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているアザインドリルである。
【０１０２】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾチオフェニルである。
【０１０３】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾイミダゾリルである。
【０１０４】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾオキサゾリルである。
【０１０５】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾチアゾリルである。
【０１０６】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているキノリニルである。
【０１０７】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているイソキノリニルである。
【０１０８】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているナフタレニルである。
【０１０９】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されている２，３−ジヒドロ−インドリルである。
【０１１０】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているアザインダゾリルである。
【０１１１】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１１２】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、各々が場合により置換されている、インドール−４−イル、インドール−５−イル又はインドール−６−イルである。
【０１１３】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、各々が場合により置換されている、インドール−５−イル又はインドール−６−イルである。
【０１１４】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているインドール−５−イルである。
【０１１５】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているインダゾール−５−イルである。
【０１１６】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾチオフェン−５−イルである。
【０１１７】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているナフタレンン−２−イルである。
【０１１８】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているキノリン−６−イルである。
【０１１９】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているイソキノリン−６−イルである。
【０１２０】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。
【０１２１】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ又はシアノで１回又は２回場合により置換されているフェニルである。
【０１２２】
特定の実施態様において、式Ｉで示される化合物は、より具体的には、式IIａ又は式IIｂ：
【０１２３】
【化４】
2011512340.tif 000005
【０１２４】
（式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ６−アルコキシであり、そしてＲ２及びＲ４は、本明細書で定義されたとおりである）で示される化合物であってもよい。
【０１２５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ４は、水素である。
【０１２６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は：Ｃ３〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；アリール；ヘテロアリール；又はヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１２７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は：Ｃ３〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；又はヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１２８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は：Ｃ３〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；又はヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１２９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は：Ｃ３〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１３０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は：Ｃ３〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１３１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６−アルキルである。
【０１３２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は：ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル及び３，３−ジメチル−ブチルから選択されるＣ３〜Ｃ６−アルキルである。
【０１３３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１３４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は：メトキシ−メチル、エトキシ−メチル、イソプロピルオキシ−メチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−イソプロピルオキシ−エチル、３−メトキシ−プロピル及び３−エトキシ−プロピルから選択されるＣ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１３５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。
【０１３６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は：ヒドロキシ−メチル及び２−ヒドロキシ−エチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。
【０１３７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルである。
【０１３８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルである。
【０１３９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、シクロヘキシルである。
【０１４０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１４１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は：シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、２−シクロプロピル−エチル、２−シクロブチル−エチル、２−シクロペンチル−エチル、及び２−シクロヘキシル−エチルから選択されるＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１４２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は：シクロプロピル−メチル、シクロヘキシル−メチル及び２−シクロプロピル−エチルから選択されるＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１４３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１４４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は：シクロプロピルオキシ−メチル、シクロブチルオキシ−メチル、シクロペンチルオキシ−メチル、シクロヘキシルオキシ−メチル、２−シクロプロピルオキシ−エチル、２−シクロブチルオキシ−エチル、２−シクロペンチルオキシ−エチル及び２−シクロヘキシルオキシ−エチルから選択されるＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１４５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１４６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は：シクロプロピル−メチルオキシ−メチル、シクロブチル−メチルオキシ−メチル、シクロペンチル−メチルオキシ−メチル、シクロヘキシル−メチルオキシ−メチル、２−（シクロプロピル−メチルオキシ）−エチル、２−（シクロブチル−メチルオキシ）−エチル、２−（シクロペンチル−メチルオキシ）−エチル、及び２−（シクロヘキシル−メチルオキシ）−エチルから選択されるＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１４７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、アリール、好ましくは場合により置換されているフェニルである。
【０１４８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、ヘテロアリール、好ましくは場合により置換されているピリジニルである。
【０１４９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、好ましくはフェニル部分が場合により置換されているフェノキシメチルである。
【０１５０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、好ましくはピリジニル部分が場合により置換されているピリジニルオキシ−メチルである。
【０１５１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、ヘテロシクリルである。
【０１５２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルから選択されるヘテロシクリルである。
【０１５３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１５４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、テトラヒドロピラニル−メチル、テトラヒドロフラニル−メチル、又はピペリジニル−メチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１５５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イルメチルである。
【０１５６】
式IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｘは、Ｎである。
【０１５７】
式IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｘは、ＣＨである。
【０１５８】
式IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ５は、水素である。
【０１５９】
式IIａ又はIIｂの特定の実施態様において、Ｒ５は、ハロである。
【０１６０】
本明細書におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のいずれかが、アルキルであるか、又はアルキル部分を含む場合、そのようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちＣ１〜Ｃ６−アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
【０１６１】
本発明の方法による代表的な化合物を表１に示す。
【０１６２】
【表１】
2011512340.tif 000006
2011512340.tif 000007
2011512340.tif 000008
2011512340.tif 000009
2011512340.tif 000010
2011512340.tif 000011
【０１６３】
本発明の化合物を、以下に示しそして記載する例証となる合成反応スキームに示す種々の方法により作製することができる。
【０１６４】
これらの化合物の調製に用いられる出発材料及び試薬は、一般に、商業的な供給業者、例えば、Aldrich Chemical Co.から入手可能であるか、又は参考文献、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に記載される手順に従って、当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、単に、それによって本発明の化合物を合成しうるいくつかの方法の例証であり、そしてこれらの合成反応スキームに種々の改変をすることができ、そしてそれらは、本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
【０１６５】
合成反応スキームの出発材料及び中間体を、所望であれば、限定するものではないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を用いて単離及び精製することができる。そのような材料を、物理学的定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【０１６６】
反対に特定されない限り、本明細書に記載する反応は、好ましくは約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくそして好都合にはほぼ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で、大気圧で不活性雰囲気下で実施される。
【０１６７】
以下のスキームＡは、本発明の化合物を調製するために使用可能な１つの合成手順を示しており、ここで、ＰＧは、保護基であり、Ｙは、ハロ、好ましくは、ブロモ、又は他の脱離基であり、そしてＡｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で定義されたとおりである。
【０１６８】
【化５】
2011512340.tif 000012
【０１６９】
スキームＡにおいて、置換されているピペラジン化合物を、パラジウム触媒、例えば、ＰｄＣｌ２［（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ］２又はＰｄ（ＯＡｃ）２をトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンと一緒に用いるアリールハライド化合物ｂとのBuchwald反応に供して、アリールピペラジン化合物ｃを提供する。化合物ｂは、例えば、ブロモインドール、ブロモインダゾール、ブロモベンゾチオフェン、ブロモキノリン、ブロモイソキノリン、ブロモナフタレン、ブロモフェニルなどを含んでいてもよい。
【０１７０】
工程２において、アリールピペラジン化合物ｃを脱保護して、化合物ｄを得てもよい。化合物ｃ及びｄは、本発明による式Ｉで示される化合物である。
【０１７１】
特定の実施態様において、ピペラジン化合物ｄの遊離第二級アミンをアルキル化するために更なる工程（示さず）を行って、Ｒ１がアルキルである式Ｉで示される化合物を提供してもよい。
【０１７２】
スキームＡの手順に対する多数の変形が可能であり、そしてそれらは当業者に容易に明らかとなる。
【０１７３】
スキームＢは、本発明の化合物の別の合成経路に関し、ここで、ＰＧ、Ａｒ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、本明細書で定義されたとおりである。
【０１７４】
【化６】
2011512340.tif 000013
【０１７５】
スキームＢの工程１において、アリールハライドｂを、トリアルキルホスフィンと一緒にパラジウムジアセタート又は類似の触媒で処理し、続いて、場合により塩基の存在下で、保護されたピペラジノン化合物ｅで処理して、アリールピペラジノン化合物ｆを得る。工程２において、アリールピペラジノンｆを、アルキルリチウム、例えば、sec−ブチルリチウムで処理し、続いて、アルキル化剤ｇで処理して、置換アリールピペラジノン化合物ｈを得る。アルキル化剤ｇは、例えば、Ｃ３〜Ｃ６−アルキルハライド、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルハライドなどを含んでいてもよい。次に、化合物ｈは、ＬｉＡｌＨ４又は類似の還元剤を用いて工程３で還元を受けて、アリールピペラジン化合物ｉを提供する。次に、化合物ｉを、工程４で脱保護して、本発明による式Ｉで示される化合物である化合物ｊを得る。
【０１７６】
スキームＢの多くの変形が可能である。その１つでは、工程２におけるピペラジノン化合物のアルキル化を、工程１に示すようなアリールハライドとの反応の前に行う。いくつかの実施態様において、第２のアルキル化を行って、Ｒ３をピペラジニル環に導入してもよい。
【０１７７】
本発明の化合物を製造するための具体的な詳細を、以下の実施例の節に記載する。
【０１７８】
本発明の化合物は、セロトニン神経伝達、ノルエピネフリン神経伝達及び／又はドーパミン神経伝達に関連する疾患又は病状の処置に使用可能である。そのような疾患及び病状としては、うつ病性及び抗不安障害、及び統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害、例えば、ＡＤＨＤ、強迫性行動、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害、例えば、肥満、食欲不振、大食症及び「過食」、ストレス、高血糖症、高脂血症、非インスリン依存性糖尿病、発作性障害、例えば、てんかん、及び脳卒中、脳外傷、脳虚血、頭部損傷及び出血から生じる神経損傷に関連する病状の処置が挙げられる。
【０１７９】
本発明の化合物は、尿路の障害及び疾患状態、例えば、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、出口閉塞、尿意頻度、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症の処置にも使用可能である。
【０１８０】
本発明の化合物はまた、インビボにおいて抗炎症及び／又は鎮痛特性を有し、したがって、広範な原因による疼痛状態に関連する疾患状態、例えば、限定するものではないが、神経因性疼痛、炎症痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、熱傷に起因する疼痛、片頭痛又は群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫又は細菌感染、外傷後傷害（骨折及びスポーツ傷害を含む）、及び腸機能障害、例えば、過敏性腸症候群に関連する疼痛の処置において有用性を見出すと期待される。
【０１８１】
本発明の化合物はまた、関節炎、例えば、限定するものではないが、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、及び他の関節炎状態を処置するのに有用である。
【０１８２】
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、又はその個々の異性体、異性体のラセミ体混合物もしくは非ラセミ体混合物、又は薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、及び場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を包含する。
【０１８３】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を有する薬剤のための許容される投与様式のいずれかにより、治療有効量で投与される。適切な投与量範囲は、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、用いられる化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が向けられる適応症、及び関与する医師の嗜好及び経験などの多数の因子に応じて、典型的には、１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは１日あたり１〜３０mgである。そのような疾患の処置の当業者は、過度の実験なしに、そして個人の知識及び本願の開示を頼りに、所定の疾患のための本発明の化合物の治療有効量を確かめることができる。
【０１８４】
本発明の化合物を、経口（頬側及び舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬処方物として、又は吸入もしくは吹送による投与に適切な形態で投与してもよい。投与の好ましい方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整することができる好都合な一日投与量レジメンを用いた経口である。
【０１８５】
本発明の化合物（単数又は複数）を、１つ以上の従来のアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投与量の形態にしてもよい。医薬組成物及び単位投与量形態は、さらなる活性化合物もしくは成分有り又無しで、従来の割合の従来の成分から構成されていてもよく、そして単位投与量形態は、意図される用いようとする一日投与量範囲と釣り合った、任意の適切な有効量の活性成分を含んでいてもよい。医薬組成物を、経口使用のための、固体、例えば、錠剤又は充填カプセル、半固体、粉末、徐放性処方物、又は液体、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、もしくは充填カプセルとして；又は経直腸もしくは経膣投与のための坐剤の形態で；又は非経口使用のための滅菌注射可能溶液の形態で用いてもよい。したがって、錠剤あたりに活性成分を約１ミリグラム、より広範には約０．０１〜約１００ミリグラム含む処方物が、適切な代表的な単位投与量形態である。
【０１８６】
本発明の化合物を、広範な経口投与投与量形態で処方してもよい。医薬組成物及び投与形態は、活性成分として、本発明の化合物（単数又は複数）又は薬学的に許容し得るその塩を含んでいてもよい。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐剤及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用しうる１つ以上の物質であってもよい。粉末では、担体は、一般に、細かく分割された活性成分との混合物である細かく分割された固体である。錠剤では、活性成分を、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合し、そして所望の形状及び寸法に圧縮する。粉末及び錠剤は、好ましくは、活性化合物を約１〜約７０％含む。適切な担体としては、限定するものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。用語「調製物」は、その中で活性成分（担体有り又は無し）が担体（これはそれと結合している）に取り囲まれているカプセルを提供する、担体としての封入材料との活性化合物の処方物を包含することが意図される。同様に、カシェ及びロゼンジが包含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ及びロゼンジは、経口投与に適切な固体形態としてであり得る。
【０１８７】
経口投与に適切な他の形態としては、エマルジョン、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液を含む液体形態調製物、又は使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物が挙げられる。エマルジョンは、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、又は、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、又はアカシアのような乳化剤を含んでいてもよい。水溶液を、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色料、香料、安定化剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁液を、細かく分割された活性成分を、粘性材料、例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤と共に水中に分散させることにより調製することができる。固体形態調製物は、溶液、懸濁液及びエマルジョンを包含し、そして有効成分に加えて、着色料、香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
【０１８８】
本発明の化合物を、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注入又は連続注入による）用に処方してもよく、そしてアンプル、充填済み注射器、少容量注入中で単位用量形態で、又は添加した保存料と共に多用量容器中で提供してもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョン、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとり得る。油性又は非水性担体、希釈液、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、それは処方剤、例えば、保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤を含んでいてもよい。あるいは活性成分は、適切なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水での使用前の構成のための溶液からの凍結乾燥により又は滅菌固体の無菌分離により得られる、粉末形態であってもよい。
【０１８９】
本発明の化合物を、軟膏、クリームもしくはローションとして、又は経皮貼付薬として表皮への局所投与用に処方してもよい。軟膏及びクリームを、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて水性又は油性基剤とともに処方していてもよい。ローションを水性又は油性基剤とともに処方していてもよく、そしてそれは、一般に、乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色料の１つ以上も含む。口中の局所投与に適切な処方物としては、着香した基剤、通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカント中に活性薬剤を含むロゼンジ；不活性の基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシア中に活性成分を含む香錠；及び適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄剤が挙げられる。
【０１９０】
本発明の化合物を、坐剤としての投与用に処方してもよい。低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターをまずに融解し、そして例えば撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。次に、融解した均質混合物を、好都合な大きさの型に注ぎ、放冷し、そして固化させる。
【０１９１】
本発明の化合物を、経膣投与用に処方してもよい。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーは、活性成分に加えて、当技術分野において適切であると知られている担体を含む。
【０１９２】
主題の化合物を、経鼻投与用に処方してもよい。溶液又は懸濁液を、従来の手段により、例えば、点滴器、ピペット又はスプレーを用いて、鼻腔に直接適用する。処方物を、単又は多用量形態で提供してもよい。点滴器又はピペットの後者の場合、これは、適切な所定容量の溶液又は懸濁液を投与して患者により達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、定量噴霧スプレーポンプにより達成され得る。
【０１９３】
本発明の化合物を、特に気道へのそして鼻腔内投与を含む、エアロゾル投与用に処方してもよい。化合物は、一般に、例えば約５ミクロン以下のオーダーの小さな粒度を有する。そのような粒度を、当技術分野で公知の手段、例えば、微粒子化により得てもよい。活性成分は、適切な噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の適切なガスと共に加圧パック中で提供される。エアロゾルはまた、好都合には、界面活性剤、例えば、レシチンを含んでいてもよい。薬物の用量を、調量弁により制御してもよい。あるいは、活性成分を、乾燥粉末、例えば、適切な粉末基剤、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物を、例えば、そこから粉末を吸入器によって投与し得るゼラチン又はブリスター包装の、例えば、カプセル又はカートリッジの、単位用量形態で提供してもよい。
【０１９４】
所望であれば、処方物を、活性成分の徐放又は放出制御投与のために適合させた腸溶コーティングを用いて調製してもよい。例えば、本発明の化合物を、経皮薬又は皮下薬物送達デバイス中に処方してもよい。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要である場合、及び処置レジメンについての患者のコンプライアンスが重大な場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、頻繁に、皮膚接着性固体支持体に結合される。目的の化合物を、浸透増強剤、例えば、アゾーン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達システムを、手術又は注射により真皮層中に皮下挿入する。皮下インプラントは、脂質可溶性の膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に化合物を封入する。
【０１９５】
医薬調製物は、好ましくは単位投与量形態にある。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位投与量形態は、小包錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末のような、包装が別個の量の調製物を含む、包装された調製物であることができる。また、単位投与量形態は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはロゼンジ自体であることができ、又はそれは、包装された形態の、適切な数のこれらのいずれかであることができる。
【０１９６】
他の適切な医薬担体及びその処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含む代表的な医薬処方物を、以下に記載する。
【０１９７】
実施例
以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解しそして実行することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、単にその例証及び代表である。
【０１９８】
以下の略語が、実施例において使用され得る。
【０１９９】
ＤＣＭ                    ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ                  ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
ｔＢｕＯＨ                tert−ブタノール
ｇｃ                      ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ                  ヘキサメチルホスホルアミド
ｈｐｌｃ                  高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ                ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ                  アセトニトリル
ＮＭＰ                    Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＬＤＡ                    リチウムジイソプロピルアミン
ＬＨＭＤＳ                リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＴＢＡＦ                  テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
【０２００】
調製１
１−ベンジル−ピペラジン−２−オン
この実施例の合成手順を以下のスキームＣで概説する。
【０２０１】
【化７】
2011512340.tif 000014
【０２０２】
工程１  ４−ベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
鉱油中の水素化ナトリウム（６０％、１８．１１ｇ、４５２mmol）をヘキサンで粉砕し、窒素流下で乾燥させ、そしてＴＨＦ １５００mL中に取った。０℃のスラリーに、３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５．０５７ｇ、２００．４mmol）を１５分かけて小分けして加えた。９０分後、臭化ベンジル（７１．０１ｇ、４１５．１mmol）を加え、そして混合物を１８時間、室温に温めた。溶液をＨ２Ｏでクエンチし、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での濃縮により粗固体を得、それをヘキサンから再結晶化して、白色の結晶質固体として４−ベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８３．５ｇ、７６％）を得た。
【０２０３】
工程２  １−ベンジル−ピペラジン−２−オン
ジクロロメタン中のＴＦＡ３５mLの溶液に、４−ベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０．３９ｇ、３５．８mmol）を小分けして加えた。１８時間後、溶液をロータリエバポレーターを介して濃縮し、そしてＨ２Ｏを加えた。ｐＨを４Ｍ ＮａＯＨで１２に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、油状物として１−ベンジル−ピペラジン−２−オン（６．２９ｇ、９２％）を得た。
【０２０４】
調製２
１−ベンジル−４−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−２−オン
この実施例の合成手順を以下のスキームＤで概説する。
【０２０５】
【化８】
2011512340.tif 000015
【０２０６】
キシレン１０mL中のＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０６８ｇ、０．３mmol）の溶液に、ｔＢｕ３Ｐ（０．０６１ｇ、０．３mmol）を加えた。５分後、キシレン１０mL中の５−ブロモ−１−トリイソプロピルインダゾール（２．１６ｇ、６．１mmol）の溶液を加えた。５分後、１−ベンジル−ピペラジン−２−オン（１．２８ｇ、６．７mmol）の溶液を加え、そして混合物を８０℃に加熱した。３０分後、混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製により、黄褐色の固体として１−ベンジル−４−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−２−オン（１．８７ｇ、６７％）を得た。
【０２０７】
実施例１
５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール：
この実施例の合成手順を以下のスキームＥで概説する。
【０２０８】
【化９】
2011512340.tif 000016
【０２０９】
工程１  １−ベンジル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−４−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−２−オン
−７８℃の、ＴＨＦ ８．５mL中の１−ベンジル−４−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−２−オン（０．７８ｇ、１．７mmol）の溶液に、sec−ブチルリチウム（１．３mL、１．９mmol）を５分かけて滴下した。３０分後、４−ブロモメチル−テトラヒドロピラン（０．３６ｇ、２．０mmol）を一度に加え、そして混合物を室温に温めた。１８時間後、Ｈ２Ｏを加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製により、白色の泡状物として１−ベンジル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−４−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−２−オン（０．５５ｇ、９０％）を得た。
【０２１０】
工程２  ５−［４−ベンジル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール
０℃の２０mLマイクロ波バイアル中のＴＨＦ １０mL中の１−ベンジル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−４−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−２−オン（０．５５ｇ、１．０mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４の１．０Ｍ溶液（２．１mL、２．１mmol）をゆっくり加えた。ガス発生が止まった後、バイアルに蓋をし、そして１２０℃で、６００秒間、マイクロ波中で加熱した。ＴＨＦ中のＮａＳＯ４十水和物のスラリーにゆっくり加えることにより溶液をクエンチした。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製により、粘性油状物として５−［４−ベンジル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール（０．２３ｇ、５９％）を得た。
【０２１１】
工程３  ５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール
ＭｅＯＨ ７５mL中の５−［４−ベンジル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール（０．２７ｇ、０．７mmol）、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０５０ｇ）の混合物に、ギ酸アンモニウム（０．４３ｇ、６．９mmol）を加えた。混合物を加熱還流した。１時間後、混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製により、白色の泡状物として５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール（０．１３ｇ、６２％）を得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3)   7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.6, 0.9 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.37-2.89 (m, 8H), 1.68-0.97 (m, 7H)
【０２１２】
上記手順により作製されたさらなる化合物を表１に示す。
【０２１３】
実施例２
１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
この実施例の合成手順を以下のスキームＦで概説する。
【０２１４】
【化１０】
2011512340.tif 000017
【０２１５】
工程１  １−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボニトリル
窒素下の、酢酸（２５mL）中の１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（３．９９ｇ、３０．０mmol）及びシクロヘキサノン（３．１０mL、３０．０mmol）の撹拌した溶液に、室温で、テトラメチルシリルニトリル（４．２０mL、３１．５mmol）を滴下した。１４時間後、混合物を水酸化アンモニウム（１００mL）上にゆっくり注いだ。氷−水浴中で冷却した後、混合物を濾過し、そして回収した固体をさらなる水酸化アンモニウム及びジエチルエーテルで洗浄し、次に６５℃で減圧下で乾燥させて、固体として１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボニトリル（５．９６ｇ、２４．８mmol、８３％）を得た。
【０２１６】
工程２  （１−アミノメチル−シクロヘキシル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン
室温のそして窒素下の、ＴＨＦ（４０mL）中の１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボニトリル（２．５３ｇ、１０．５mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液２１．０mL、２１．０mmol）を３分かけて滴下した。３０分後、反応混合物を７０℃に温めた。２時間後、反応混合物を冷却し、そして周囲温度で１４時間撹拌し、次に硫酸ナトリウム十水和物（３ｇ）の添加によりクエンチした。反応混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１、２００mL）で希釈し、次に濾過し、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３〜２０％の９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ溶液）による精製により、固体として（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（０．７８５ｇ、３．２２mmol、３１％）を得た。
【０２１７】
工程３  ｛［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル
０℃、窒素下の、ＴＨＦ（７mL）中の（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（０．７７５ｇ、３．１８mmol）の撹拌した溶液に、ブロモ酢酸エチル（０．５３０ｇ、０．３５１mL、３．１８mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．４２mL、１０．２mmol）を加え、次に反応混合物を室温に温めた。９０分後、混合物を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭ（１００mL）中に再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で油状物（１．４ｇ）に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％の９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ溶液）による精製により、固体として｛［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル（０．８７７ｇ、２．６６mmol、８４％）を得た。
【０２１８】
工程４  １−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
２Ｎ ＨＣｌ（１１mL）中の｛［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル（０．８０８ｇ、２．４５mmol）の混合物を１７時間加熱還流し、次に室温に冷却し、そしてそれ以上沸騰が観察されなくなるまで、Ｋ２ＣＯ３を注意深く加えることによりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、固体として１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（０．３５０ｇ、１．２３mmol、５０％）を得、それをさらに精製することなく直接使用した。
【０２１９】
工程５  １−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
周囲温度のそして窒素下の、ＴＨＦ（３０mL）中の１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（０．２５０ｇ、０．８８０mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液２．６４mL、２．６４mmol）を１分かけて滴下し、次に反応混合物を８０℃に温めた。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして硫酸ナトリウム十水和物（１ｇ）の添加によりクエンチした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして濾過した。フィルターケークを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１、３×２０mL）で洗浄し、次に合わせた濾液を減圧下で固体残留物（０．２５０ｇ）に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５〜１０％の９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ溶液）による精製により、淡黄色の泡状物として１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン（０．１７３ｇ、０．６４１mmol、７３％）を得た；1H NMR (300 MHz, MeOD)   7.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 3.25-3.14 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 4H), 2.06-1.95 (br. d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.62-1.18 (m, 7H), 0.91 - 0.70 (m, 1H)。
【０２２０】
実施例３
５−（５，８−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−５−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
この実施例の合成手順を以下のスキームＧで概説する。
【０２２１】
【化１１】
2011512340.tif 000018
【０２２２】
工程１  １−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
エタノール（５mL）中の１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（５．０ｇ、３７．６mmol）、エチル１−ブロモシクロブタンカルボキシラート（７．７８ｇ、６．０８mL、３７．６mmol）及びトリエチルアミン（７．６０ｇ、１０．５mL、７５．１mmol）の混合物を、１００℃で３日間、次に１４０℃で２日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして７日後、混合物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２〜１０％の９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製して、油状物として１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１．６８ｇ、６．４９mmol、１７％）を得た。
【０２２３】
工程２  ［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロブチル］−メタノール
０℃のそして窒素下の、ＴＨＦ（３７mL）中の１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１．６８ｇ、６．４９mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液１３．０mL、１３．０mmol）を２分かけて滴下し、次に反応混合物を周囲温度に温めた。２時間後、反応混合物を硫酸ナトリウム十水和物（２ｇ）の添加によりクエンチした。反応混合物を濾過して、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で黄色の固体に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中４〜２０％の９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ溶液）による精製により、白色の粉末として［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロブチル］−メタノール（０．８２７ｇ、３．８１mmol、５９％）を得た。
【０２２４】
工程３  メタンスルホン酸１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロブチルメチルエステル
周囲温度のそして窒素下の、ＤＣＭ（１００mL）中の［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロブチル］−メタノール（０．６９０ｇ、３．１８mmol）の撹拌した懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（２．６６mL、１９．１mmol）を加え、続いて、メタンスルホニルクロリド（０．７４mL、９．５４mmol）を加えた。５分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、ガム状物としてメタンスルホン酸１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロブチルメチルエステル（１．３１ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２２５】
工程４  （１−アミノメチル−シクロブチル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン
メタノール中の７Ｎ ＮＨ３（４０mL）中のメタンスルホン酸１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロブチルメチルエステル（１．３１ｇ、約３．１８mmol）の溶液を、密閉チューブ中７５℃で加熱した。１４時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して、ガム状物を得、次にクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜２０％の９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ溶液）による精製により、泡状物として（１−アミノメチル−シクロブチル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（０．２６６ｇ、１．２３mmol、３９％）を得た。
【０２２６】
工程５  ｛［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロブチルメチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル
実施例２の工程３に記載した方法と同様に、｛［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロブチルメチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステルを、（１−アミノメチル−シクロブチル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミンから、淡黄色の固体として調製した（０．１５２ｇ、０．５０３mmol、４３％）。
【０２２７】
工程６  ５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，８−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−６−オン
上記の実施例２、工程４に記載した方法と同様に、５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，８−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−６−オンを、｛［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−シクロブチルメチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステルから、無色の泡状物として調製した（０．０２７ｇ、０．１０５mmol、２５％）。
【０２２８】
工程７  ５−（５，８−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−５−イル）−１Ｈ−インダゾール
上記の実施例２、工程５に記載した方法と同様に、５−（５，８−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−５−イル）−１Ｈ−インダゾールを、５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，８−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−６−オンから、無色の泡状物として調製した（０．０１５ｇ、０．０６２０mmol、５９％）。
【０２２９】
実施例４
５−（２−ブチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
この実施例の合成手順を以下のスキームＨで概説する。
【０２３０】
【化１２】
2011512340.tif 000019
【０２３１】
工程１  ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ヘキサン酸エチルエステル
上記の実施例３、工程１に記載した方法と同様に、２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ヘキサン酸エチルエステルを、１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン及び２−ブロモヘキサン酸エチルから、ベージュ色の固体として調製した（６．８１ｇ、２４．８mmol、６５％）。
【０２３２】
工程２  ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ヘキサン酸アミド
メタノール中の７Ｎ ＮＨ３（１０．４mL）中の２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ヘキサン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．６３mmol）及びＫＣＮ（０．０２６ｇ、０．３６３mmol）の溶液を、密閉チューブ中８０℃で加熱した。９６時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、泡状物として２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ヘキサン酸アミド（０．６４７ｇ、２．６３mmol、７２％）を得た。
【０２３３】
工程３  Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ヘキサン−１，２−ジアミン
上記の実施例、工程５に記載した方法と同様に、Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ヘキサン−１，２−ジアミンを、２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ヘキサン酸アミドから、油状物として調製した（０．２３１ｇ、０．９９６mmol、４０％）。
【０２３４】
工程４  ［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ヘキシルアミノ］−酢酸エチルエステル
上記の実施例１、工程３に記載した方法と同様に、［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ヘキシルアミノ］−酢酸エチルエステルを、Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ヘキサン−１，２−ジアミンから、固体として調製した（０．１３１ｇ、０．４１２mmol、４１％）。
【０２３５】
工程５  ６−ブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−２−オン
上記のスキーム１、工程４に記載した方法と同様に、６−ブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−２−オンを、［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ヘキシルアミノ］−酢酸エチルエステルから、無色の残留物として調製した（０．０３９ｇ、０．１４３mmol、５０％）。
【０２３６】
工程６  ５−（２−ブチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
上記の実施例２、工程５に記載した方法と同様に、５−（２−ブチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールを、６−ブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−２−オンから、泡状物として調製した（０．０１３ｇ、０．０５０mmol、４９％）。
【０２３７】
実施例５
処方物
種々の経路による送達のための医薬調製物を、以下の表に示すように処方する。表中で使用する「活性成分」又は「活性化合物」は、式Ｉで示される化合物の１つ以上を意味する。
【０２３８】
【表２】
2011512340.tif 000020
【０２３９】
成分を混合し、そして各々約１００mg含むようにカプセルに分配する；カプセル１個は、全一日投与量に近い。
【０２４０】
【表３】
2011512340.tif 000021
【０２４１】
成分を合わせ、そしてメタノールなどの溶媒を使用して造粒する。次に、処方物を乾燥させ、そして適切な打錠機を用いて錠剤（活性化合物約２０mgを含む）に成形する。
【０２４２】
【表４】
2011512340.tif 000022
【０２４３】
成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成する。
【０２４４】
【表５】
2011512340.tif 000023
【０２４５】
活性成分を、注射用水の一部に溶解する。次に、十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら添加して、溶液を等張にする。溶液に残りの注射用水を負荷し、０．２ミクロン・メンブランフィルターを通してろ過し、そして滅菌条件下で包装する。
【０２４６】
【表６】
2011512340.tif 000024
【０２４７】
成分を一緒に融解し、そしてスチームバス上で混合し、そして総重量２．５ｇを含むように型に注ぐ。
【０２４８】
【表７】
2011512340.tif 000025
【０２４９】
水以外の全ての成分を合わせ、そして撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の約６０℃の水を激しく撹拌しがら添加して、成分を乳化させ、次に、水を約１００ｇまで適量添加する。
【０２５０】
経鼻スプレー処方物
活性化合物約０．０２５〜０．５％を含むいくつかの水性懸濁液を、経鼻スプレー処方物として調製する。処方物は、場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような不活性成分を含む。塩酸を添加してpHを調整してもよい。経鼻スプレー処方物は、典型的には動作あたり処方物約５０〜１００μlを送達する経鼻スプレー調量ポンプを介して送達され得る。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間ごとにスプレー２〜４回である。
【０２５１】
実施例６
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用したヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）アゴニストについてのスクリーニング
この実施例のスクリーニングアッセイを使用して、ｈＳＥＲＴトランスポーターにおけるリガンドの親和性を、［３Ｈ］−シタロプラムとの競合により決定した。
【０２５２】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、放射性リガンドをビーズのシンチラントに近接させて、発光を刺激することにより作用する。このアッセイにおいて、受容体含有膜をＳＰＡビーズに予め結合させ、そしてトランスポーターへの適切な放射性リガンドの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例した。非結合放射性リガンドは、シンチラントとの遠い近接の結果、シグナルを生じなかった（エネルギー移動の欠如）。
【０２５３】
組換えｈＳＥＲＴを安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ＦＢＳ、３００  g/ml  Ｇ４１８及び２mM  Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高グルコース）で保持し、そして３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。１〜２分間ＰＢＳを使用して細胞を培養フラスコから遊離させる。その後、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、そしてＰＢＳ中に再懸濁した後、膜調製において使用した。
【０２５４】
５０mM  Ｔｒｉｓ（pH７．４）の膜調製緩衝液を使用して、細胞膜を調製した。細胞膜を、単一の立方体（single cube）から調製した（総細胞数７．５×１０９）。細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用してホモジナイズした（４秒間破砕用中位設定）。次に、ホモジネートを４８，０００×ｇで１５分間遠心分離し、その後上清を除去しそして廃棄し、そしてペレットを新鮮な緩衝液に再懸濁した。１秒間の遠心分離の後、ペレットを再度ホモジナイズし、そしてアッセイの間に決定した最終容量にした。典型的には、膜の部分を３mg/ml（ｗ：ｖ）のアリコートにし、そして−８０℃で貯蔵した。
【０２５５】
シンチレーション近接アッセイＩＣ５０／Ｋｉ決定のために、５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ及び３００mM  ＮａＣｌ（pH７．４）緩衝液を利用した。本発明の化合物を、段階希釈プロトコルを使用しＢｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００を介して１０mM〜０．１nM  ＦＡＣに希釈した（１０点曲線、全ログ／半ログ（whole log/half log）希釈）。次に、試験化合物を移し（２０  l/ウェル）、そして［３Ｈ］−シタロプラム放射性リガンドを５０  l／ウェルで添加した。膜及びビーズを、１０  g：０．７mgの比率で、１ウェルあたりＰＶＴ−ＷＧＡ  Ａｍｅｒｓｈａｍビーズ（Cat# RPQ0282V）０．７mgを添加して調製した。膜：ビーズ混合物１３０  lを、アッセイプレートに添加した。混合物を室温で１時間放置し、次に、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＬＣＳ上で、一般的なシンチレーション近接アッセイ計数プロトコル設定で計数した（エネルギー範囲：低、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、計数時間（分）：０．４０、バックグランド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチ指標：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。
【０２５６】
試験した各化合物について、％阻害を算出した［（最大濃度での１分あたりの化合物計数（ＣＰＭ）−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ×１００］。以下の式を使用し、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ／Ｘｌｆｉｔを用いる対話型非線形曲線適合技術を利用して、５０％阻害を生じる濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０２５７】
【数１】
2011512340.tif 000026
【０２５８】
（式中、ｍａｘ＝全結合、ｍｉｎ＝非特異的結合、ｘ＝試験した化合物の濃度（Ｍ）、そしてｎ＝Hill勾配）。各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoffの方法に従って決定し、次に、Ｋｉの負の対数（ｐＫｉ）に変換した。
【０２５９】
上記の手順を使用して、本発明の化合物が、ヒトセロトニントランスポーターに対する親和性を有することが見出された。例えば、上記アッセイを使用して、５−［２−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾールは、約８．７のｐＫｉを示した。
【０２６０】
実施例７
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用したヒトノルエピネフリントランスポーター（ｈＮＥＴ）において活性な化合物についてのスクリーニング
このアッセイを使用して、ｈＮＥＴトランスポーターに対するリガンドの親和性を、［３Ｈ］−ニソキセチンとの競合により決定した。上記実施例のｈＳＥＲＴアッセイにおけるように、受容体含有膜をＳＰＡビーズに予め結合させ、そしてトランスポーターへの適切な放射性リガンドの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例し、非結合の放射性リガンドは、シグナルを生じなかった。
【０２６１】
組換えｈＮＥＴを安定に発現する（クローン：ＨＥＫ−ｈＮＥＴ  ＃２）ＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ＦＢＳ、３００  g/ml  Ｇ４１８及び２mM  Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高グルコース）で保持し、そして３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。１〜２分間ＰＢＳを使用して細胞を培養フラスコから遊離させた。その後、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、そしてＰＢＳ中に再懸濁した後、膜調製において使用した。
【０２６２】
５０mM  Ｔｒｉｓ（pH７．４）の膜調製緩衝液を使用して、細胞膜を調製した。細胞膜を、単一の立方体から調製した（総細胞数７．５×１０９）。細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用してホモジナイズした（４秒間破砕用中位設定）。次に、ホモジネートを４８，０００×ｇで１５分間遠心分離し、その後上清を除去しそして廃棄し、そしてペレットを新鮮な緩衝液に再懸濁した。１秒間の遠心分離の後、ペレットを再度ホモジナイズし、そしてアッセイの間に決定した最終容量にした。典型的には、膜の部分を３〜６mg/ml（ｗ：ｖ）のアリコートにし、そして−８０℃で貯蔵した。
【０２６３】
シンチレーション近接アッセイＩＣ５０／Ｋｉ決定のために、［３Ｈ］−ニソキセチン放射性リガンド（Amersham Cat# TRK942又はPerkin Elmer Cat#NET1084、比活性：７０〜８７Ci/mmol、ストック濃度：１．２２×１０−５Ｍ、最終濃度：８．２５×１０−９Ｍ）、及び５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、３００mM  ＮａＣｌ（pH７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、段階希釈プロトコルを使用しＢｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００を介して１０mM〜０．１nM  ＦＡＣに希釈した（１０点曲線、全ログ／半ログ希釈）。次に、試験化合物を移し（２０  l/ウェル）、そして放射性リガンドを５０  l／ウェルで添加した。膜及びビーズを、１０  g：０．７mgの比率で、１ウェルあたりＰＶＴ−ＷＧＡ  Ａｍｅｒｓｈａｍビーズ（Cat# RPQ0282V）０．７mgを添加して調製した。膜：ビーズ混合物１３０  lを、アッセイプレートに添加した。混合物を室温で１時間放置し、次に、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＬＣＳ上で、一般的なＳＰＡ計数プロトコル設定で計数した（エネルギー範囲：低、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、計数時間（分）：０．４０、バックグランド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチ指標：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。
【０２６４】
試験した各化合物について、％阻害を算出した［（最大濃度での化合物ＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ×１００］。以下の式を使用し、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ／Ｘｌｆｉｔを用いる対話型非線形曲線適合技術を使用して、５０％阻害を生じる濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０２６５】
【数２】
2011512340.tif 000027
【０２６６】
（式中、ｍａｘ＝全結合、ｍｉｎ＝非特異的結合、ｘ＝試験した化合物の濃度（Ｍ）、そしてｎ＝Hill勾配）。各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoffの方法に従って決定し、次に、Ｋｉの負の対数（ｐＫｉ）に変換した。
【０２６７】
上記の手順を使用して、本発明の化合物が、ヒトノルエピネフリントランスポーターに対する親和性を有することが見出された。例えば、上記アッセイを使用して、５−（２−フェノキシメチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールは、約８．２のｐＫｉを示した。
【０２６８】
実施例８
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用したヒトドーパミントランスポーターにおいて活性な化合物についてのスクリーニング
このアッセイを使用して、ドーパミントランスポーターに対するリガンドの親和性を、［３Ｈ］−バノキセリンとの競合により決定した。
【０２６９】
組換えｈＤＡＴを安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ＦＢＳ、３００  g/ml  Ｇ４１８及び２mM  Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高グルコース）で保持し、そして３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。白色不透明Ｃｅｌｌ−Ｔａｋコート９６ウェルプレートに約３０，０００細胞／ウェル（ＰＢＳ中）を入れることにより、実験の４時間前に細胞をプレーティングした。ＥＬｘ４０５プレートウォッシャーを使用して、細胞プレートから余分な緩衝液を吸引した。
【０２７０】
シンチレーション近接アッセイＩＣ５０／Ｋｉ決定のために、［３Ｈ］−バノキセリン（GBR 12909）放射性リガンド（比活性：約５９Ci/mmol、ストック濃度：４００nM）、及び５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、３００mM  ＮａＣｌ（pH７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、１０点希釈プロトコルを利用して、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００により１０mM〜０．１nM  ＦＡＣに希釈した（１０点曲線、全ログ／半ログ希釈）。混合物を室温で３０分間放置し、その後、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＬＣＳで、一般的なＳＰＡ計数プロトコル設定で計数した（計数時間（分）：０．４０、バックグランド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチ指標：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。
【０２７１】
試験した各化合物について、％阻害を算出した［（最大濃度での化合物ＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ×１００］。以下の式を使用し、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ／Ｘｌｆｉｔを用いる対話型非線形曲線適合技術を使用して、５０％阻害を生じる濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０２７２】
【数３】
2011512340.tif 000028
【０２７３】
（式中、ｍａｘ＝全結合、ｍｉｎ＝非特異的結合、ｘ＝試験した化合物の濃度（Ｍ）、そしてｎ＝Hill勾配）。各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoffの方法に従って決定し、次に、Ｋｉの負の対数（ｐＫｉ）に変換した。
【０２７４】
上記の手順を使用して、本発明の化合物が、ヒトドーパミントランスポーターに対する親和性を有することが見出された。例えば、上記アッセイを使用して、５−［（Ｒ）−２−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾールは、約７．９のｐＫｉを示した。
【０２７５】
本発明を、その具体的な実施態様を参照して記載したが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、そして等価物が代用され得ることを、当業者は理解するはずである。さらに、特定の状況、材料、対象の組成物、方法、方法工程又は工程を、本発明の目的の精神及び範囲に適応させるために多くの改変をなし得る。そのような改変の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲内にあることが意図される。
【国際調査報告】
2011512340.tif 000032
2011512340.tif 000033
2011512340.tif 000034
2011512340.tif 000035
2011512340.tif 000036
2011512340.tif 000037