(57)【要約】式（Ｉ）の新規イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール誘導体［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１に記載の意味を有する］は、ＴＧＦ−ベータ受容体Ｉキナーゼの阻害剤であり、とりわけ腫瘍の治療に用いられ得る。
2011529456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2011529456.tif 000084
［式中、
Ｒ1は、非置換の単環もしくは二環式カルボアリール、または１〜４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する非置換の単環もしくは二環式ヘテロアリールであり、
これらのそれぞれは、Ａ、Ｈａｌ、−ＣＮ、−（ＣＨ2）nＯＲ3、−ＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、−（ＣＨ2）nＮＲ3Ｒ3、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2および−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2の群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されていてよく、
Ｒ2は、Ａ’またはＣｙｃであり、
Ｒ3は、Ｒ1、Ａ’およびＣｙｃにおいて互いに独立して、Ｈ、Ａ、−ＯＨ、−ＯＡ、アシルまたは場合により置換されているカルボアリールを表し、
Ａは、Ｒ1およびＲ3において互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、
ここで、１または２個の隣接しないＣＨ2基が、Ｎおよび／もしくはＮＨによって置き換えられていてよく、ならびに／または、加えて１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、−ＯＨ、モルホリンおよび／もしくはアミノによって置き換えられていてよく、かつ
Ａ’は、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、
ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｃｙｃ、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）2、Ｈｅｔ1および場合により置換されているカルボアリールによって置き換えられていてよく、
Ｈｅｔ1は、Ｒ1およびＡ’において互いに独立して、＝Ｏによって場合により置換されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環または二環式複素環を表し、
Ｃｙｃは、Ｒ2、Ｒ3およびＡ’において互いに独立して、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、
前記シクロアルキルは、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ3または−Ｎ（Ｒ3）2によって置換されていてよく、
Ｈａｌは、Ｒ1およびＡにおいて互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、かつ
ｎは、０、１、２、３または４である］
および／または生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、非置換のフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、チオフェニル、ピリジルもしくはピラゾールであり、これらのそれぞれは置換されていてよく、かつ／または
Ｒ3が、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ2）nＣ（Ｈ）m（Ｈａｌ）o、−（ＣＨ2）nＯＨ、−（ＣＨ２）pＮ（Ａ）2、−ＣＯ−Ａもしくは−ＳＯ2−Ａであり、かつ
ｍ、ｏが、互いに独立して、０、１、２もしくは３である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ2が、Ａ、−（ＣＨ2）n−Ｃｙｃ、−（ＣＨ2）pＯＲ3、−（ＣＨ2）pＯＡｒ1、−（ＣＨ2）pＡｒ1または−（ＣＨ2）pＨｅｔ1であり、
Ｒ3が、ＨまたはＡであり、
Ａｒが、非置換のフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
これらは、Ａ、Ｈａｌ、−ＣＮ、−（ＣＨ2）nＯＲ3、−ＣＯＡ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−ＮＲ3（ＣＨ2）nＯＲ3、−ＣＯ−ＮＲ3（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）2、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、−（ＣＨ2）nＮＲ3−ＣＯＡ、−（ＣＨ2）nＮＲ3−ＳＯ2Ａ、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2および−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2の群から選択される置換基によって、一、二、三、四または五置換されていてよく、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する非置換の単環または二環式ヘテロアリールを表し、
前記ヘテロアリールは、Ａ、Ｈａｌ、−ＯＲ3、−Ｏ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）2および−ＮＲ3（ＣＨ2）pＨｅｔ1の群から選択される置換基によって、一または二置換されていてよく、
Ａｒ1が非置換フェニルを表し、
前記フェニルは、Ａ、Ｈａｌ、−ＯＲ3、−（ＣＨ2）nＮＲ3Ｒ3、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2およびアシルの群から選択される置換基によって、一、二、三、四または五置換されていてよく、
Ｈｅｔ1が、ＨｅｔおよびＲ2において互いに独立して、＝Ｏによって場合により置換されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環または二環式複素環を表し、
Ａが、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａｒ1、Ｒ2およびＲ3において互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、
ここで、１または２個の隣接しないＣＨ2基が、Ｎおよび／もしくはＮＨによって置き換えられていてよく、ならびに／または、加えて１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、−ＯＨ、モルホリンおよび／もしくはアミノによって置き換えられていてよく、
Ｃｙｃが、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、
前記シクロアルキルは、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ3または−Ｎ（Ｒ3）2によって置換されていてよく、
Ｈａｌが、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａｒ1およびＡにおいて互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎが、０、１、２、３または４であり、かつ
ｐが、１、２、３または４である、
請求項１に記載の化合物、
および／または生理学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ａｒがフェニルであり、
前記フェニルは、Ａ、−ＯＡ、−（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＯＡおよび−ＮＲ3ＣＨ3の群から選択される置換基によって、一、二または三置換されている、好ましくは、トリメトキシフェニル、アセチルフェニルまたはジメチルヒドロキシフェニルによって置換されている、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、１〜４個のＣ原子を有する非分枝アルキルであり、
前記アルキルは、シクロプロピル、メトキシ、フェノキシ、ヒドロキシル、モルホリン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン−２−オン、フラニル、チエニル、ピリジルおよび場合により置換されているフェニルの群から選択される少なくとも１個の置換基によって場合により置換されている、好ましくは、フラニルメチル、ピリジルエチルまたはアミノスルホニルフェニルによって置換されている、
請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
４−｛２−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝−２，６−ジメチルフェノール；
（２−ピリジン−２−イル−エチル）−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン；
チオフェン−２−イルメチル−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン；
４−｛２−［５−（３−アセチル−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
（２−ピリジン−４−イル−エチル）−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン；
（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン；
４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
ピリジン−３−イルメチル−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン；
１−｛３−［２−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−メトキシ−４−｛２−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝−フェノール；
３−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−プロパン−１−オール；
１−｛３−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−フェニル｝−エタノン；
（２−フェノキシ−エチル）−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン；
（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン；および
イソブチル−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン
の群から選択される、請求項３から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物を製造するための方法であって、
（ａ）５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを、式ＮＲ2の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2011529456.tif 000085
［式中、Ｒ2は請求項１に記載の意味を有する］
を得るステップと、
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を、クロロアセトアルデヒドと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
2011529456.tif 000086
［式中、Ｒ2は請求項１に記載の意味を有する］
を得るステップと、
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、アセトニトリル中のＮＢＳと反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【化４】
2011529456.tif 000087
［式中、Ｒ2は請求項１に記載の意味を有する］
を得るステップと、
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物を、式Ｒ1−Ｂ（ＯＨ）2の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物
【化５】
2011529456.tif 000088
［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１に記載の意味を有する］
を得るステップとを、
または
（ａ）５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを、クロロアセトアルデヒドと反応させて、２−ブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを得るステップと、
（ｂ）２−ブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを、式ＮＲ2の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
【化６】
2011529456.tif 000089
［式中、Ｒ2は請求項１に記載の意味を有する］
を得るステップと、
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、アセトニトリル中のＮＢＳと反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【化７】
2011529456.tif 000090
［式中、Ｒ2は請求項１に記載の意味を有する］
を得るステップと、
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物を、式Ｒ1−Ｂ（ＯＨ）2の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物
【化８】
2011529456.tif 000091
［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１に記載の意味を有する］
を得るステップとを、
または
（ａ）５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを、クロロアセトアルデヒドと反応させて、２−ブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを得るステップと、
（ｂ）２−ブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを、アセトニトリル中のＮＢＳと反応させて、２，５−ジブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを得るステップと、
（ｃ）２，５−ジブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを、式ＮＲ2の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【化９】
2011529456.tif 000092
［式中、Ｒ2は請求項１に記載の意味を有する］
を得るステップと、
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物を、式Ｒ1−Ｂ（ＯＨ）2の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物
【化１０】
2011529456.tif 000093
［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１に記載の意味を有する］
を得るステップと、
および／もしくは
（ｅ）式（Ｉ）の化合物の塩基または酸をその塩に変換するステップと
を含む方法。
【請求項８】
キナーゼ、好ましくはＴＧＦ−ベータ受容体キナーゼを阻害するための、請求項１から６のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容されるその塩の使用。
【請求項９】
前記化合物のＩＣ５０が、１．０００ｎＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは３００ｎＭ未満、最も好ましくは２００ｎＭ未満になる、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１から６の一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または生理学的に許容されるその塩を含む薬剤。
【請求項１１】
活性成分として、有効量の請求項１から６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および／または生理学的に許容されるその塩を、薬学的に忍容されるアジュバントと一緒に含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記活性成分が、好ましくは（１）エストロゲン受容体モジュレーター、（２）アンドロゲン受容体モジュレーター、（３）レチノイド受容体モジュレーター、（４）細胞毒性剤、（５）抗増殖剤、（６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、（７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（９）逆転写酵素阻害剤および（１０）さらなる血管新生阻害剤の群から選択される、少なくとも１種の別の活性成分と組み合わせられている、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
キナーゼ活性によって引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播される疾患の、予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングのための、請求項１から６のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
前記疾患が、癌、腫瘍成長、転移成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症および創傷治癒障害の群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部、首、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、肺、血液および免疫系の腫瘍の群から選択され、かつ／または、前記癌が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、結腸癌、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および慢性リンパ性白血病の群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有益な特性を有する新規化合物、特に、薬剤の調製に使用することができる化合物を見出すことを目的とした。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特にＴＧＦ−ベータ受容体キナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または変調が役割を果たす化合物および化合物の使用、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにキナーゼ誘発性疾患の治療のための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
形質転換成長因子ベータは、高度に保存された多指向性の（pleiotrophic）成長因子のファミリーであるＴＧＦ−ベータスーパーファミリーの原型であり、胚発生中、また成体の両方において重要な機能を行う。哺乳動物においては、ＴＧＦ−ベータの３つのアイソフォーム（ＴＧＦ−ベータ１、２および３）が同定されており、ＴＧＦ−ベータ１が最も一般的なアイソフォームである（Kingsley（1994）Genes Dev 8：133〜146）。例えばＴＧＦ−ベータ３は間葉細胞においてのみ発現され、それに対しＴＧＦ−ベータ１は間葉細胞および上皮細胞において見られる。ＴＧＦ−ベータは、プレプロタンパク質（pre-proprotein）として合成され、不活性形態で細胞外マトリックスへ放出される（Derynck（1985）Nature 316：701〜705、Bottinger（1996）PNAS 93：5877〜5882）。潜伏関連転写物（ＬＡＰ）としても既知であるプロ領域が切断され、成熟領域とは会合したままであるほか、潜伏ＴＧＦ−ベータ結合タンパク質の４つのアイソフォーム（ＬＴＢＰ１〜４）の１つは、ＴＧＦ−ベータと結合していてもよい（Gentry（1988）Mol Cell Biol 8：4162〜4168、Munger（1997）Kindey Int 51：1376〜1382）。ＴＧＦ−ベータの生物学的作用の開発に必要な不活性錯体の活性化は、未だ完全に明らかになっていない。しかしながら、例えばプラスミン、血漿トランスグルタミナーゼまたはトロンボスポンジンによるタンパク質分解処理は、確実に必要である（Munger（1997）Kindey Int 51：1376〜1382）。活性化リガンドＴＧＦ−ベータは、膜上の３つのＴＧＦ−ベータ受容体、遍在的に発現されるＩ型およびＩＩ型受容体ならびにＩＩＩ型受容体ベータグリカンおよびエンドグリン（後者は内皮細胞においてのみ発現される）によってその生物学的作用を媒介する（Gougos（1990）J Biol Chem 264：8361〜8364、Loeps-Casillas（1994）J Cell Biol 124：557〜568）。ＩＩＩ型ＴＧＦ−ベータ受容体はいずれも、細胞へのシグナル伝達を容易にする細胞内キナーゼドメインを欠いている。ＩＩＩ型ＴＧＦ−ベータ受容体が３つすべてのＴＧＦ−ベータアイソフォームを高親和性で結合し、ＩＩ型ＴＧＦ−ベータ受容体もＩＩＩ型受容体と結合しているリガンドに対してより高い親和性を有するため、生物学的機能は、Ｉ型およびＩＩ型ＴＧＦ−ベータ受容体についてリガンドの有効性の調節であると考えられる（Lastres（1996）J Cell Biol 133：1109〜1121、Lopes-Casillas（1993）Cell 73：1435〜1344）。構造的に密接な関係があるＩ型およびＩＩ型受容体は、細胞質内領域にシグナル伝達を司るセリン／スレオニンキナーゼドメインを有する。ＩＩ型ＴＧＦ−ベータ受容体がＴＧＦ−ベータを結合し、その後、Ｉ型ＴＧＦ−ベータ受容体がこのシグナル伝達複合体に動員される。ＩＩ型受容体のセリン／スレオニンキナーゼドメインは、構成的に活性であり、Ｉ型受容体のいわゆるＧＳドメインにおいてこの複合体中のセリルラジカル（radical）をリン酸化することができる。このリン酸化は、Ｉ型受容体のキナーゼを活性化し、今度はそれ自体が、細胞内シグナル伝達物質であるＳＭＡＤタンパク質をリン酸化することができ、それにより細胞内シグナル伝達を開始する（Derynck（1997）Biochim Biophys Acta 1333：F105〜F150に概述されている）。
【０００４】
ＳＭＡＤファミリーのタンパク質は、すべてのＴＧＦ−ベータファミリー受容体キナーゼの基質として働く。これまでに、８種のＳＭＡＤタンパク質が同定されており、これらは次の３つの群に分けられる：（１）受容体関連ＳＭＡＤ（Ｒ−ＳＭＡＤ）は、ＴＧＦ−β受容体キナーゼ（ＳＭＡＤ１、２、３、５、８）の直接的な基質である；（２）シグナルカスケード中にＲ−Ｓｍａｄと会合するｃｏ−ＳＭＡＤ（ＳＭＡＤ４）；および（３）上述のＳＭＡＤタンパク質の活性を阻害する阻害ＳＭＡＤ（ＳＭＡＤ６、７）。種々のＲ−ＳＭＡＤのうち、ＳＭＡＤ２およびＳＭＡＤ３は、ＴＧＦ−ベータ特異的なシグナル伝達物質である。ＴＧＦ−ベータシグナルカスケードにおいて、ＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ３はこのようにＩ型ＴＧＦ−ベータ受容体によってリン酸化され、ＳＭＡＤ４と会合することが可能になる。得られたＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ３とＳＭＡＤ４との複合体は、ここで細胞核中に転座し得、そこで、直接的にまたは他のタンパク質を介して、ＴＧＦ−ベータ調節遺伝子の転写を開始することができる（Itoh（2000）Eur J Biochem 267：6954〜6967、Shi（2003）Cell 113：685〜700に概述されている）。
【０００５】
ＴＧＦ−ベータの機能の範囲は広範にわたり、細胞型および分化状態に依存する（Roberts（1990）Handbook of Experimental Pharmacology：419〜472）。ＴＧＦ−ベータに影響される細胞機能は、アポトーシス、増殖、分化、可動性および細胞接着を含む。したがって、ＴＧＦ−ベータは、極めて多種多様な生物学的過程において重要な役割を果たす。胚発生中に、ＴＧＦ−ベータは、形態形成の部位、特に上皮−間葉相互作用を有するエリアで発現し、重要な分化過程を誘発する（Pelton（1991）J Cell Biol 115：1091〜1105）。ＴＧＦ−ベータは、幹細胞の自己再生および未分化状態の維持における主要な機能も行う（Mishra（2005）Science 310：68〜71）。加えて、ＴＧＦ−ベータは、免疫系の調節における重要な機能も果たす。ＴＧＦ−ベータは、とりわけリンパ球の増殖を阻害し、組織マクロファージの活性を制限するため、概して免疫抑制作用を有する。ＴＧＦ−ベータは、このように炎症反応を再度沈静させ、それにより過剰な免疫反応を防止するのを助ける（Bogdan（1993）Ann NY Acad Sci 685：713〜739、Letterio （1998）Annu Rev Immunol 16：137〜161に概述されている）。ＴＧＦ−ベータのもう１つの機能は、細胞増殖の調節である。ＴＧＦ−ベータは、内皮、上皮および造血系由来の細胞の成長を阻害するが、間葉由来の細胞の成長を促進する（Tucker（1984）Science 226：705〜707、Shipley（1986）Cancer Res 46：2068〜2071、Shipley（1985）PNAS 82：4147〜4151）。ＴＧＦ−ベータのさらなる重要な機能は、細胞接着および細胞−細胞相互作用の調節である。ＴＧＦ−ベータは、例えばフィブロネクチンおよびコラーゲン等、細胞外マトリックスのタンパク質の誘導により、細胞外マトリックスの構築を促進する。加えて、ＴＧＦ−ベータは、マトリックス分解性メタロプロテアーゼおよびメタロプロテアーゼの阻害剤の発現を低下させる（Roberts（1990）Ann NY Acad Sci 580：225〜232、Ignotz（1986）J Biol Chem 261：4337〜4345、Overall（1989）J Biol Chem 264：1860〜1869）、Edwards（1987）EMBO J 6：1899〜1904）。
【０００６】
ＴＧＦ−ベータの広範囲の作用は、ＴＧＦ−ベータが、創傷治癒等の多くの生理学的状況ならびに癌および線維症等の病理学的過程において重要な役割を果たすことを暗示している。
【０００７】
ＴＧＦ−ベータは、創傷治癒における主要な成長因子の１つである（O'Kane（1997）Int J Biochem Cell Biol 29：79〜89に概述されている）。肉芽形成期中に、ＴＧＦ−ベータは、損傷部位の血小板から放出される。次いで、ＴＧＦ−ベータはマクロファージにおけるその自己産生を調節し、例えば単球によって他の成長因子の分泌を誘発する。創傷治癒中の最も重要な機能は、炎症細胞の走化性の刺激、細胞外マトリックスの合成、ならびに創傷治癒過程に関与するすべての重要な細胞型の増殖、分化および遺伝子発現の調節を含む。
【０００８】
病理学的状態下では、これらのＴＧＦ−ベータにより媒介される効果、特に細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の産生の調節は、皮膚における線維化または瘢痕をもたらし得る（Border（1994）N Engl J Med 331：1286〜1292）。
【０００９】
線維性疾患、糖尿病性腎症および糸球体腎炎（glomeronephritis）について、ＴＧＦ−ベータが腎細胞肥大および細胞外マトリックスの病原性蓄積を促進することが示されている。抗ＴＧＦ−ベータ抗体を用いる治療によるＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路の遮断は、糖尿病の動物において、糸球体間質マトリックスの膨張、腎機能の漸進的低下を防止し、糖尿病性糸球体症の既にできている病変を減少させる（Border（1990）346：371〜374、Yu（2004）Kindney Int 66：1774〜1784、Fukasawah（2004）Kindney Int 65：63〜74、Sharma（1996）Diabetes 45：522〜530）。
【００１０】
ＴＧＦ−ベータはまた、肝線維症においても重要な役割を果たす。肝硬変の発生経過における細胞外マトリックスの主な産生株である、筋線維芽細胞を生じる肝星細胞の活性化は、肝線維症の発生に不可欠であり、ＴＧＦ−ベータにより刺激される。ここで、ＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路の遮断が実験モデルにおいて線維化を減少させることが同様に示されている（Yata（2002）Hepatology 35：1022〜1030、Arias（2003）BMC Gastroenterol 3：29）。
【００１１】
ＴＧＦ−ベータはまた、癌の形成において主要な機能を担う（Derynck（2001）Nature Genetics：29：117〜129、Elliott（2005）J Clin Onc 23：2078〜2093に概述されている）。癌の発生の初期段階において、ＴＧＦ−ベータは、癌の形成に対抗する。この腫瘍抑制作用は、主として上皮細胞の分裂を阻害するＴＧＦ−ベータの能力に基づいている。対照的に、ＴＧＦ−ベータは、後期の腫瘍段階において癌の成長および転移の形成を促進する。これは、ほとんどの上皮腫瘍がＴＧＦ−ベータの成長阻害作用に対する抵抗を展開するという事実に起因し得、ＴＧＦ−ベータは同時に、他の機構を介して癌細胞の成長を支持する。これらの機構は、血管新生の促進、腫瘍細胞が免疫系の制御機能（免疫監視）を回避することを支持する免疫抑制作用、ならびに浸潤の促進および転移の形成を含む。腫瘍細胞の浸潤性の表現型の形成は、転移の形成にとって主な必須条件である。ＴＧＦ−ベータは、細胞接着、運動性および細胞外マトリックスの形成を調節するその能力によって、この過程を促進する。さらに、ＴＧＦ−ベータは、細胞の上皮表現型から浸潤性の間葉表現型への移行（上皮間葉移行＝ＥＭＴ）を誘導する。癌の成長の促進においてＴＧＦ−ベータが果たす重要な役割はまた、強力なＴＧＦ−ベータ発現と予後不良との間の相関を示す研究によって実証される。ＴＧＦ−ベータレベルの増大は、とりわけ、前立腺癌、乳癌、腸管癌および肺癌の患者に見られる（Wikstrom（1998）Prostate 37：19〜29、Hasegawa（2001）Cancer 91：964〜971、Friedman（1995）、Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 4：549〜54）。
【００１２】
上述したＴＧＦ−ベータの癌促進作用により、例えばＴＧＦ−ベータＩ型受容体の阻害を介するＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路の阻害が、考えられる治療概念となる。多数の前臨床試験において、ＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路の遮断が癌の成長を確かに阻害することが示されている。故に、可溶性のＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体による治療は、時間が経過するにつれて浸潤性乳癌を発生するトランスジェニックマウスにおいて転移の形成を減少させる（Muraoka（2002）J Clin Invest 109：1551〜1559、Yang（2002）J Clin Invest 109：1607〜1615）。
【００１３】
欠損したＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体を発現している腫瘍細胞株は、腫瘍および転移成長の低下を呈する（Oft（1998）Curr Biol 8：1243〜1252、McEachern（2001）Int J Cancer 91：76〜82、Yin（1999）J Clin Invest 103：197〜206）。
【００１４】
「ＴＧＦ−β活性の増強を特徴とする」という状態は、ＴＧＦ−β合成が刺激されたためにＴＧＦ−βが増大したレベルで存在する状態、またはＴＧＦ−β潜伏タンパク質が不本意に活性化された、もしくは活性なＴＧＦ−βタンパク質に変換された状態、またはＴＧＦ−β受容体が上方調節された状態、またはＴＧＦ−βタンパク質が疾患の箇所における細胞または細胞外マトリックスとの結合の増強を示す状態を含む。故に、いずれの場合も、「活性の増強」は、その原因にかかわらずＴＧＦ−βの生物学的活性が不本意に高い任意の状態を指す。
【００１５】
いくつかの疾患が、ＴＧＦ−β１の過剰産生と関連があるとされている。
【００１６】
ＴＧＦ−β細胞内シグナル伝達経路の阻害剤は、線維増殖性疾患に有用な治療である。具体的には、線維増殖性疾患は、調節されていないＴＧＦ−β活性、ならびに糸球体間質増殖性糸球体腎炎（ＧＮ）、免疫性ＧＮおよび半月体形成性ＧＮ等のＧＮを含む過剰な線維化に関連する腎疾患を含む。他の腎臓の状態は、糖尿病性腎症、腎間質性線維症、シクロスポリンを与えられている臓器移植患者における腎線維症、およびＨＩＶ関連腎症を含む。膠原血管障害（collagen vascular disorder）は、全身性進行性硬化症、多発性筋炎、強皮症（sclerorma）、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎（eosinophilic fascitis）、限局性強皮症、またはレイノー症候群の出現に関連する障害を含む。過剰なＴＧＦ−β活性から生じる肺線維症は、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、ならびに、全身性エリテマトーデスおよび強皮症等の自己免疫障害、化学物質との接触またはアレルギーに多くの場合関連する間質性肺線維症を含む。線維増殖性特徴に関連するもう１つの自己免疫障害は、関節リウマチである。
【００１７】
線維増殖性状態に関連する眼疾患は、増殖性硝子体網膜症を伴う網膜復位術、眼内レンズ挿入術による白内障摘出、および緑内障後ドレナージ術（post-glaucoma drainage surgery）を含み、ＴＧＦ−β１の過剰産生に関連する。
【００１８】
ＴＧＦ−β１の過剰産生に関連する線維性疾患は、腎臓、肺および肝臓の線維症等の慢性状態と、真皮瘢痕化および再狭窄等のより急性の状態とに分けることができる（Chamberlain, J.、Cardiovascular Drug Reviews、19（4）：329〜344）。腫瘍細胞によるＴＧＦ−β１の合成および分泌は、攻撃的な脳または乳房腫瘍の患者に見られるように、免疫抑制にもつながり得る（Arteagaら（1993）J. Clin. Invest. 92：2569〜2576）。マウスにおけるリーシュマニア感染の経過は、ＴＧＦ−β１によって大幅に変化する（Barral-Nettoら（1992）Science 257：545〜547）。ＴＧＦ−β１は疾患を悪化させたが、それに対し、ＴＧＦ−β１抗体は、遺伝的に感受性の高いマウスにおいて疾患の進行を停止させた。遺伝的に抵抗性のマウスは、ＴＧＦ−β１を投与するとリーシュマニア感染に対して感受性が高くなった。
【００１９】
細胞外マトリックスの沈着に対するＴＧＦ−β１の著しい影響が総説されており（RoccoおよびZiyadeh（1991）、Contemporary Issues in Nephrology、第23巻、Hormones, autocoids and the kidney.、Jay Stein編、Churchill Livingston、New York 391〜410頁、Robertsら（1988）Rec. Prog. Hormone Res. 44：157〜197）、細胞外マトリックス成分の合成の刺激および分解の阻害を含む。糸球体の構造および濾過特性は、糸球体間質および糸球体膜の細胞外マトリックス組成によって大部分が決定されるため、ＴＧＦ−β１が腎臓に対して著しい影響を有することは驚くべきことではない。増殖性糸球体腎炎（Borderら（1990）Kidney Int. 37：689〜695）および糖尿病性腎症（Mauerら（1984）J. Clin. Invest. 74：1143〜1155）における糸球体間質マトリックスの蓄積は、これらの疾患の明確かつ主要な病理学的特徴である。ＴＧＦ−β１のレベルは、ヒト糖尿病性糸球体硬化症（進行性腎症）において上昇する（Yamamotoら（1993）Proc. Natl. Acad. Sci. 90：1814〜1818）。ＴＧＦ−β１は、いくつかの動物モデルにおいて、腎線維症の発生における重要な伝達物質である（Phanら（1990）Kidney Int. 37：426、Okudaら（1990）J. Clin. Invest. 86：453）。ＴＧＦ−β１に対する抗血清（Borderら（1990）Nature 346：371）によって、およびＴＧＦ−β１を結合することができる細胞外マトリックスタンパク質であるデコリン（Borderら（1992）Nature 360：361〜363）によって、ラットにおいて実験的に誘導された糸球体腎炎の抑制が実証されている。
【００２０】
過剰なＴＧＦ−β１は、真皮瘢痕組織形成につながる。ラットにおいて、治癒中の創傷の辺縁に注射されたＴＧＦ−β１抗体を中和することは、創傷治癒の速度にも創傷の抗張力にも干渉することなく、瘢痕化を阻害することが示されている（Shahら（1992）Lancet 339：213〜214）。同時に、血管新生の低下、創傷中のマクロファージおよび単球の数の減少、ならびに瘢痕組織における無秩序なコラーゲン繊維沈着の量の減少が起こった。
【００２１】
ＴＧＦ−β１は、バルーン血管形成術後の、平滑筋細胞の増殖および動脈における細胞外マトリックスの沈着から生じる動脈壁の進行性肥厚における要因となり得る。再狭窄した（restenosed）動脈の直径は、この肥厚により９０％減少し得、直径の減少のほとんどが、平滑筋細胞体よりもむしろ細胞外マトリックスによるものであるため、甚大な細胞外マトリックス沈着を単純に減少させることによって、これらの血管を５０％まで広げることが可能であり得る。ＴＧＦ−β１遺伝子をインビボでトランスフェクトした無傷のブタ動脈において、ＴＧＦ−β１遺伝子発現は、細胞外マトリックス合成および過形成の両方に関連していた（Nabelら（1993）Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90：10759〜10763）。ＴＧＦ−β１により誘導された過形成は、ＰＤＧＦ−ＢＢにより誘導された過形成ほど甚大ではなかったが、細胞外マトリックスは、ＴＧＦ−β１トランスフェクタントによるもののほうが甚大であった。この遺伝子導入ブタモデルにおいて、ＦＧＦ−１（ＦＧＦの分泌形態）によって誘導された過形成と関連する細胞外マトリックス沈着はなかった（Nabel（1993）Nature 362：844〜846）。
【００２２】
腫瘍によって産生されたＴＧＦ−β１が有害となり得る数種類の癌がある。ＭＡＴＬｙＬｕラット前立腺癌細胞（SteinerおよびBarrack（1992）Mol. Endocrinol 6：15〜25）およびＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞（Arteagaら（1993）Cell Growth and Differ. 4：193〜201）は、マウスＴＧＦ−β１を発現しているベクターのトランスフェクション後に、より腫瘍形成性かつ転移性になった。ＴＧＦ−β１は、ヒト前立腺癌および進行性胃癌における血管新生、転移および予後不良と関連があるとされている（Wikstromら（1998）Prostate 37：19〜29、Saitoら（1999）Cancer 86：1455〜1462）。乳癌において、予後不良はＴＧＦ−βの上昇に関連しており（Dicksonら（1987）Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84：837〜841、Kasidら（1987）Cancer Res. 47：5733〜5738、Dalyら（1990）J. Cell Biochem. 43：199〜211、Barrett-Leeら（1990）Br. J Cancer 61：612〜617、Kingら（1989）J. Steroid Biochem. 34：133〜138、Welchら（1990）Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87：7678〜7682、Walkerら（1992）Eur. J. Cancer 238：641〜644）、タモキシフェン治療によるＴＧＦ−β１の誘導（Buttaら（1992）Cancer Res. 52：4261〜4264）は、乳癌のためのタモキシフェン治療の失敗と関連があるとされている（Thompsonら（1991）Br. J. Cancer 63：609〜614）。抗ＴＧＦ−β１抗体は、無胸腺マウスにおけるＭＤＡ−２３１ヒト乳癌細胞の成長を阻害し（Arteagaら（1993）J. Clin. Invest. 92：2569〜2576）、これは、脾臓ナチュラルキラー細胞活性の増大と相関する治療である。潜伏ＴＧＦ−β１をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞も、ヌードマウスにおいてＮＫ活性の低下および腫瘍成長の増大を示した（Wallickら（1990）J. Exp. Med. 172：1777〜1784）。故に、乳房腫瘍によって分泌されるＴＧＦ−βは、内分泌免疫抑制を引き起こし得る。ＴＧＦ−β１の高い血漿中濃度は、進行性乳癌患者の予後不良を表すことが示されている（Anscherら（1993）N. Engl. J. Med. 328：1592〜1598）。高用量化学療法および自家骨髄移植の前に高い循環中ＴＧＦ−βを有する患者は、肝静脈閉塞性疾患（全患者の１５〜５０％、死亡率は最大５０％）および特発性間質性肺炎（全患者の４０〜６０％）になるリスクが高い。これらの所見が暗示しているのは、１）ＴＧＦ−β１の血漿中レベルの上昇が、リスクのある患者を特定するために使用され得ること、ならびに２）ＴＧＦ−β１の減少が、乳癌患者のためのこれらの一般的治療の罹患率および死亡率を低下させ得ることである。
【００２３】
多くの悪性細胞は、強力な免疫抑制剤である形質転換成長因子β（ＴＧＦ−β）を分泌し、これは、ＴＧＦ−β産生が宿主の免疫監視からの重大な腫瘍回避機構を表し得ることを暗示している。腫瘍を担持する宿主におけるＴＧＦ−βシグナル伝達が破壊された白血球亜集団の確立は、癌の免疫療法のための強力な手段を提供する。Ｔ細胞中のＴＧＦ−βシグナル伝達が破壊されたトランスジェニック動物モデルは、リンパ腫瘍ＥＬ４を過剰発現している通常は致死性のＴＧＦ−βを根絶することができる（GorelikおよびFlavell（2001）Nature Medicine 7（10）：1118〜1122）。
【００２４】
腫瘍細胞におけるＴＧＦ−β分泌の下方調節は、宿主における免疫原性の回復をもたらし、一方、ＴＧＦ−βに対するＴ細胞の非感受性は、分化および自己免疫の加速をもたらし、これらの要素は、耐性宿主において自己抗原発現腫瘍と闘うために必要とされ得る。ＴＧＦ−βの免疫抑制効果は、そのＣＤ４／ＣＤ８  Ｔ細胞数に基づいて予測されるよりも低い免疫応答を有するＨＩＶ患者の亜集団にも関係するとされている（Garbaら、J. Immunology（2002）168：2247〜2254）。ＴＧＦ−β中和抗体は、培養において効果を逆転させることができたが、このことは、ＴＧＦ−βシグナル伝達阻害剤が、ＨＩＶ患者のこのサブセットにおいて存在する免疫抑制を逆転させる上での有用性を有し得ることを示している。
【００２５】
発癌の最初期段階中、ＴＧＦ−β１は強力な腫瘍抑制遺伝子として作用することができ、いくつかの化学予防剤の作用を媒介し得る。しかしながら、悪性新生物の発生および進行中のある時点において、腫瘍細胞は、微環境における生物活性ＴＧＦ−βの出現と並行して、ＴＧＦ−β依存性の成長阻害から逃避するようである。ＴＧＦ−βの二元的な腫瘍抑制／腫瘍促進役割は、ケラチノサイト中にＴＧＦ−βを過剰発現しているトランスジェニック系において、最も明確に解明されている。トランスジェニック体は、良性皮膚病変の形成に対して最も耐性があったが、トランスジェニック体における転移変換の速度は、劇的に増大した（Cuiら（1996）Cell 86（4）：531〜42）。原発腫瘍中の悪性細胞によるＴＧＦ−β１の産生は、腫瘍進行の段階が進むにつれて増大するようである。主な上皮癌の多くの研究は、ヒト癌によるＴＧＦ−βの産生増加が、腫瘍進行中の比較的遅いイベントとして起こることを示唆している。さらに、この腫瘍関連ＴＧＦ−βは、腫瘍細胞に選択的利点を提供し、腫瘍進行を促進する。細胞／細胞および細胞／支質相互作用に対するＴＧＦ−β１の影響は、侵襲および転移へのより高い傾向をもたらす。
【００２６】
腫瘍関連ＴＧＦ−βは、活性化リンパ球のクローン性増殖の強力阻害剤であるため、腫瘍細胞を免疫学的監視から逃避させることができる。ＴＧＦ−βはまた、アンギオスタチンの産生を阻害することも示されている。放射線療法および化学療法等の癌治療モダリティーは、腫瘍における活性化ＴＧＦ−βの産生を誘導し、それにより、ＴＧＦ−βの成長阻害効果に対して耐性がある悪性細胞の伸長を選択する。故に、これらの抗癌治療は、成長および浸潤が増強された腫瘍の発生のリスクを増大させ、早める。この状況において、ＴＧＦ−βにより媒介されるシグナル伝達を標的とする作用物質は、極めて有効な治療戦略となり得る。ＴＧＦ−βに対する腫瘍細胞の耐性は、放射線療法および化学療法の細胞毒性効果の多くを打ち消すことが示されており、支質中のＴＧＦ−βの治療依存性活性化は、微環境に腫瘍進行をさらに助長させることができ、線維症につながる組織損傷に寄与するため、有害ですらあり得る。ＴＧＦ−βシグナル伝達阻害剤の開発は、単独でおよび他の療法と組み合わせて、進行癌の治療に利益をもたらしそうである。
【００２７】
化合物は、前記化合物（複数可）の、それを必要とする患者への投与により、前記患者においてＴＧＦ−βを阻害することによる、癌およびＴＧＦ−βに影響される他の疾患の治療に適している。ＴＧＦ−βはまた、アテローム性動脈硬化症（T. A. McCaffrey：TGF-ps and TGF-β Receptors in Atherosclerosis：Cytokine and Growth Factor Reviews 2000、11、103〜114）およびアルツハイマー病（Masliah, E.、Ho, G.、Wyss-Coray, T.：Functional Role of TGF-β in Alzheimer's Disease Microvascular Injury：Lessons from Trangenic Mice：Neurochemistry International 2001、39、393〜400）に対しても有用となり得る。
【００２８】
シグナル伝達のもう１つの主要な生化学的機構には、タンパク質上のチロシン残基の可逆的リン酸化が関わる。タンパク質のリン酸化状態は、その配座および／または酵素活性ならびにその細胞内位置に影響を及ぼし得る。タンパク質のリン酸化状態は、種々の特定のチロシン残基におけるタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）とタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）との相反的作用によって変更される。
【００２９】
タンパク質チロシンキナーゼは、膜貫通受容体の大きなファミリーと複数の機能ドメインを有する細胞内酵素とを含む。リガンドの結合は、細胞膜を越えてシグナルをアロステリックに伝達し、そこで、ＰＴＫの細胞質部分が、シグナルを細胞の全体にわたっておよび核中に散在させる分子間相互作用のカスケードを開始する。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）および血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）等の多くの受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）は、リガンド結合時にオリゴマー形成を受け、受容体は、該受容体の細胞質部分中の特定のチロシン残基上で（自己リン酸化またはリン酸基転移を介して）自らリン酸化する。ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２）およびＳｒｃキナーゼ（例えば、ｓｒｃ、ｌｃｋ、ｆｙｎ）等の細胞質タンパク質チロシンキナーゼ（ＣＰＴＫ）は、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、エリスロポエチン）およびインターフェロンの受容体、ならびに抗原受容体に関連している。これらの受容体もオリゴマー形成を受け、活性化中にリン酸化されるチロシン残基を有するが、受容体ポリペプチド自体はキナーゼ活性を有さない。
【００３０】
ＰＴＫと同様に、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は、膜貫通のファミリーと、高度に保存された活性部位をコンセンサスモチーフとともに含有する少なくとも約２３０アミノ酸の触媒ドメインを有する細胞質酵素とを含む。ＰＴＰの基質は、ホスホチロシン残基を有するＰＴＫまたはＰＴＫの基質であってよい。
【００３１】
正常な細胞成長および分化のために常に必要とされるチロシンリン酸化のレベルは、ＰＴＫおよびＰＴＰの協調作用によって実現される。細胞状況に応じて、これらの２種類の酵素は、シグナル伝達中に互いに拮抗または協調し得る。これらの酵素間の不均衡は、正常な細胞機能を損ない、代謝障害および細胞形質転換につながり得る。
【００３２】
例えば、ＨＥＲ２等のＰＴＫの過剰発現が癌の発生において決定的な役割を果たし得ること、およびこの酵素の活性をブロックできる抗体が腫瘍成長を抑止し得ることも周知である。Ｆｌｋ−１等のチロシンキナーゼおよびＰＤＧＦ受容体のシグナル伝達能をブロックすることにより、動物モデルにおける腫瘍成長がブロックされることが示されている。
【００３３】
本発明による化合物およびその塩は、耐性良好でありながら、極めて価値のある薬理学的特性を有することが分かっている。特に、これらはＴＧＦ−β受容体Ｉキナーゼ阻害特性を呈する。
【００３４】
本発明による化合物は、好ましくは、酵素ベースのアッセイ、例えば本明細書において記載されている通りのアッセイにおいて容易に実証される有利な生物学的活性を呈する。そのような酵素ベースのアッセイにおいて、本発明による化合物は、好ましくは、適切な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ５０値によって通常は実証される阻害効果を呈し、かつ引き起こす。
【００３５】
本明細書で論じられている通り、これらのシグナル伝達経路は、種々の疾患に関係する。したがって、本発明による化合物は、前記シグナル伝達経路の１つまたは複数との相互作用による前記シグナル伝達経路に依存する疾患の予防および／または治療において有用である。本発明は、したがって、本明細書において記載されているシグナル伝達経路の促進剤または阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、したがって、好ましくは、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の、促進剤または阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。
【００３６】
本発明はさらに、ＴＧＦ−β活性の増大によって引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播される疾患、好ましくは、本明細書において記載されている疾患の治療および／または予防における、１種または複数の本発明による化合物の使用に関する。
【００３７】
本発明は、したがって、前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤活性成分としての、本発明による化合物、ならびに、前記疾患の治療および／または予防用の医薬品の調製のための、本発明による化合物の使用、ならびに、１種または複数の本発明による化合物の、そのような投与を必要とする患者への投与を含む、前記疾患の治療方法に関する。
【００３８】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、雌ウシ、イヌ、ネコ等に属するものであってよい。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究用として関心が高い。
【００３９】
本発明による化合物を用いる治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験によって決定できる。典型的には、細胞の培養液を、種々の濃度の本発明による化合物と、活性剤に細胞死を誘導させるまたは遊走を阻害させるのに十分な期間、通常は約１時間〜１週間、組み合わせる。インビトロ試験は、生検標本から培養した細胞を使用して行われ得る。次いで、処置後に残っている生存細胞を計数する。
【００４０】
用量は、使用される特定の化合物、特定の疾患、患者状態等に応じて変動する。治療用量は、典型的には、患者の生存能力を維持しながら標的組織における望ましくない細胞集団を減少させるためにかなり十分なものである。治療は概して、細胞負荷の大幅な減少、例えば少なくとも約５０％減少が起こるまで続けられ、基本的に望ましくない細胞が体内で検出されなくなるまで続けてよい。
【００４１】
シグナル伝達経路の同定のため、および種々のシグナル伝達経路間における相互作用の検出のために、種々の科学者が、適切なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えば、Khwajaら、EMBO、1997、16、2783〜93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えば、Whiteら、Oncogene、2001、20、7064〜7072）を開発してきた。シグナル伝達カスケードのある一定の段階の決定では、シグナルを変調するために相互作用する化合物が利用され得る（例えば、Stephensら、Biochemical J.、2000、351、95〜105）。本発明による化合物は、動物および／もしくは細胞培養モデルにおいて、または本出願で述べられている臨床疾患において、キナーゼ依存性のシグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用され得る。
【００４２】
キナーゼ活性の計測は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えば、Alessiら、FEBS Lett. 1996、399、3、333〜338頁）または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献（例えば、Campos-Gonzalez, R.およびGlenney, Jr., J.R. 1992、J. Biol. Chem. 267、14535頁）において記載されている。
【００４３】
キナーゼ阻害剤の同定には、種々のアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorgら、J. of. Biomolecular Screening、2002、7、11〜19）およびフラッシュプレートアッセイにおいては、基質としてのタンパク質またはペプチドの、γＡＴＰによる放射性リン酸化が計測される。阻害化合物の存在下では、放射性シグナルの低下が検出可能であるか、または該シグナルが全く検出されない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術が、アッセイ法として適切である（Sillsら、J. of Biomolecular Screening、2002、191〜214）。他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ抗体（ホスホＡＢ）を使用する。ホスホＡＢは、リン酸化基質にのみ結合する。この結合は、第２のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を使用する化学発光によって検出できる。
従来技術
トリアゾール誘導体は、ＴＧＦ−ベータ阻害剤として既知であり、WO 2007/079820において開示されている。
【００４４】
WO 2003/032916は、チロシンホスファターゼの有機硫黄モジュレーターと、ホスファターゼ阻害に応答する疾患の治療におけるそれらの使用とを教示している。該化合物は、マーカッシュグループの観点で定義されるいくつかのラジカルによって置換されているイミダゾチアジアゾール骨格に基づくものであってよい。しかしながら、該骨格はアミン機能を欠いている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４５】
【特許文献１】WO 2007/079820
【特許文献２】WO 2003/032916
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４６】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００４７】
【化１】
2011529456.tif 000003
【００４８】
［式中、
Ｒ1は、非置換の単環もしくは二環式カルボアリール、または１〜４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する非置換の単環もしくは二環式ヘテロアリールであり、
これらのそれぞれは、Ａ、Ｈａｌ、−ＣＮ、−（ＣＨ2）nＯＲ3、−ＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、−（ＣＨ2）nＮＲ3Ｒ3、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2および−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2の群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されていてよく、
Ｒ2は、Ａ’またはＣｙｃであり、
Ｒ3は、Ｒ1、Ａ’およびＣｙｃにおいて互いに独立して、Ｈ、Ａ、−ＯＨ、−ＯＡ、アシルまたは場合により置換されているカルボアリールを表し、
Ｈｅｔ1は、Ｒ1およびＡ’において互いに独立して、＝Ｏによって場合により置換されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環または二環式複素環を表し、
Ａは、Ｒ1およびＲ3において互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、
ここで、１または２個の隣接しないＣＨ2基が、Ｎおよび／もしくはＮＨによって置き換えられていてよく、ならびに／または、加えて１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、−ＯＨ、モルホリンおよび／もしくはアミノによって置き換えられていてよく、かつ
Ａ’は、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、
ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｃｙｃ、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）2、Ｈｅｔ1および場合により置換されているカルボアリールによって置き換えられていてよく、
Ｃｙｃは、Ｒ2、Ｒ3およびＡ’において互いに独立して、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、
該シクロアルキルは、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ3または−Ｎ（Ｒ3）2によって置換されていてよく、
Ｈａｌは、Ｒ1およびＡにおいて互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、かつ
ｎは、０、１、２、３または４である］
および／または生理学的に許容されるその塩に関する。
【００４９】
本発明の意味において、化合物は、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、鏡像異性体、ラセミ体および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）を含むように定義される。
【００５０】
「薬学的に使用可能な誘導体」という用語は、例えば、本発明による化合物の塩、また、いわゆるプロドラッグ化合物も意味すると解される。
【００５１】
化合物の「溶媒和物」という用語は、不活性溶媒分子の、それらの相互引力により形成される化合物への内転（adduction）を意味すると解される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００５２】
「プロドラッグ」という用語は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドを利用して変性されており、生物中で迅速に切断されて本発明による有効な化合物を形成する、本発明による化合物を意味すると解される。これらは、例えば、Int. J. Pharm. 115、61〜67（1995）において記載されている通りの、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。本発明の化合物は、例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミドまたはリン酸等の任意の所望のプロドラッグの形態であることも同様に可能であり、その場合、実際に生物学的に活性な形態は代謝によってのみ放出される。インビボで変換されて生物活性剤（すなわち本発明の化合物）を提供することができる任意の化合物は、本発明の範囲および趣旨内のプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当技術分野において周知であり、記載されている（例えば、Wermuth CGら、第31章：671〜696、The Practice of Medicinal Chemistry、Academic Press 1996、Bundgaard H、Design of Prodrugs、Elsevier 1985、Bundgaard H, 第5章：131〜191、A Textbook of Drug Design and Development、Harwood Academic Publishers 1991）。前記参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。化学物質は、適切な場合には同様に所望の生物学的効果を誘起し得る代謝産物に（状況次第ではより顕著な形態のものにさえ）変換されることがさらに既知である。本発明の化合物のいずれかから代謝によってインビボで変換された任意の生物活性化合物は、本発明の範囲および趣旨内の代謝産物である。
【００５３】
本発明の化合物は、「純粋な」ＥもしくはＺ異性体のようなそれらの二重結合異性体の形態で、またはこれらの二重結合異性体の混合物の形態で存在し得る。可能な場合、本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体等の互変異性体の形態であってよい。
【００５４】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで企図されている。本発明の化合物は、炭素原子のいずれかに不斉中心を有し得る。結果として、該化合物は、それらのラセミ体の形態で、純粋な鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの形態で、またはこれらの鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混合物の形態で存在し得る。混合物は、任意の所望の混合比の立体異性体を有し得る。
【００５５】
故に、例えば、１つまたは複数のキラリティー中心を有し、ラセミ体としてまたはジアステレオマー混合物として出現する本発明の化合物は、それ自体が既知の方法によって、その光学的に純粋な異性体、すなわち鏡像異性体またはジアステレオマーに分割され得る。本発明の化合物の分離は、キラルまたは非キラル相上でのカラム分離によって、あるいは場合により光学活性溶媒からの、または光学活性酸もしくは塩基の使用による再結晶によって、あるいは例えば光学活性アルコール等の光学活性試薬による誘導体化およびその後のラジカルの排除によって、行われ得る。
【００５６】
本発明はまた、本発明による化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比での混合物の使用にも関する。これらは、立体異性化合物の特に好ましい混合物である。
【００５７】
化合物、特に本発明による化合物を定義するために本明細書において使用される命名法は、概して、化学化合物および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織名の規則に基づく。上記本発明の化合物の説明のために指定されている用語は、明細書および請求項において別段の指定がない限り、常に下記の意味を有する。
【００５８】
「非置換」という用語は、対応するラジカル、基または部分が置換基を有さないことを意味する。
【００５９】
「置換されている」という用語は、対応するラジカル、基または部分が１つまたは複数の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、種々の置換基の選択肢が指定されている場合、置換基は互いに独立して選択され、同一である必要はない。ラジカルが複数の具体的に指定された置換基を有する場合であっても（例えばＲ3Ｒ3）、そのような置換基の表現は、互いに異なり得る（例えばＡおよびＨ）。そのため、個々のラジカルが化合物内に数回出現するのであれば、該ラジカルは指定されている意味を互いに独立して採用する。
【００６０】
「アルキル」、「Ａ」または「Ａ’」という用語および接頭辞「アルク（alk）」を有する他の基は、本発明の目的のために、分枝鎖または直鎖であってよく、かつ、好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する、非環式飽和または不飽和炭化水素ラジカル、すなわち、Ｃ1〜Ｃ10−アルカニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニルおよびＣ2〜Ｃ10−アルキニルを指す。アルケニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルは、加えて、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合を有してもよい。適切なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−または３−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニル、エチレニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ3）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタデセニル、オクタデカ−９−エニル、イコセニル、イコス−１１−エニル、（Ｚ）−イコス−１１−エニル、ドコスニル（docosnyl）、ドコス−１３−エニル、（Ｚ）−ドコス−１３−エニル、エチニル、プロピニル（−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニルである。
【００６１】
本発明の好ましい実施形態において、「Ａ」は、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、ここで、１または２個の隣接しないＣＨ2基が、Ｎおよび／もしくはＮＨによって置き換えられていてよく、ならびに／または、加えて１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、−ＯＨ、モルホリンおよび／もしくはアミノによって置き換えられていてよい。より好ましい実施形態において、前述の好ましい「Ａ」は、上記で定義された通り置換されている。特に好ましいのは、Ｃ1〜4−アルキルである。Ｃ1〜4−アルキルラジカルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６２】
本発明の別の好ましい実施形態において、「Ａ’」は、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｃｙｃ、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）2Ｈｅｔ1および場合により置換されているカルボアリールによって置き換えられていてよい。より好ましい実施形態において、前述の好ましい「Ａ」は、上記で定義された通り置換されている。
【００６３】
「シクロアルキル」または「ｃｙｃ」という用語は、本発明の目的のために、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、より好ましくは３〜９個の炭素原子を含有する１〜３個の環を有する、飽和および部分不飽和の非芳香族環式炭化水素基／ラジカルを指す。シクロアルキルラジカルは、二環または多環系の一部であってもよく、ここで、例えば、シクロアルキルラジカルは、任意の可能かつ所望の環員（複数可）によって、本明細書において定義されている通りのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルラジカルと縮合している。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、シクロアルキルラジカルの任意の可能な環員を介して為され得る。適切なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。
【００６４】
本発明の好ましい実施形態において、「ｃｙｃ」は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、該シクロアルキルは、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ3または−Ｎ（Ｒ3）2によって置換されていてよい。より好ましい実施形態において、前述の好ましい「ｃｙｃ」は、上記で定義された通り置換されている。特に好ましいのは、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルおよびＣ4〜Ｃ7−シクロアルキルである。Ｃ4〜Ｃ7−シクロアルキルラジカルは、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
【００６５】
「複素環」、「ヘテロシクリル」または「Ｈｅｔ1」という用語は、本発明の目的のために、炭素原子、ならびに同一であるかまたは異なる１、２、３、４または５個のヘテロ原子、特に、窒素、酸素および／または硫黄を含む、３〜２０個、好ましくは５または６〜１４個の環原子の単環または多環系を指す。環系は、飽和単環または多環不飽和であり得るが、芳香族ではないかもしれない。少なくとも２個の環からなる環系の場合、該環は、縮合しているか、またはスピロもしくは別様に結合していてよい。そのような「ヘテロシクリル」ラジカルは、任意の環員を介して連結していてよい。「ヘテロシクリル」という用語は、複素環が、ヘテロシクリルラジカルの任意の所望かつ可能な環員を介して、本明細書において定義されている通りの「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基と縮合している場合等、複素環が二環または多環の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の一部である系も含む。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、ヘテロシクリルラジカルの任意の可能な環員を介して為され得る。適切な「ヘテロシクリル」ラジカルの例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルである。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態において、「Ｈｅｔ1」は、＝Ｏによって場合により置換されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環または二環式複素環、より好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環式複素環、最も好ましくは、場合により置換されているモルホリニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジニルまたはジオキソールを表す。非常に好ましい実施形態において、前述の好ましい「Ｈｅｔ1」は、上記で定義された通り置換されている。
【００６７】
本発明の別の好ましい実施形態において、「Ｈｅｔ1」は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族単環式複素環、より好ましくは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族単環式複素環、最も好ましくは、場合により置換されているフラニル、チエニルおよび／またはピリジルを表す。
【００６８】
「アリール」または「カルボアリール」という用語は、本発明の目的のために、３〜１４個、好ましくは５〜１４個、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する単環または多環式芳香族炭化水素系を指す。「アリール」という用語は、芳香族環が、アリールラジカルの任意の所望かつ可能な環員を介して、本明細書において定義されている通りの「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基と縮合している場合等、芳香族環が二環または多環の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の一部である系も含む。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、アリールラジカルの任意の可能な環員を介して為され得る。適切な「アリール」ラジカルの例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアントラセニルであるが、イン−ダニル、インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルも同様である。
【００６９】
本発明の好ましい「カルボアリール」は、フェニル、ナフチルおよびビフェニル、より好ましくはフェニルである。
【００７０】
本発明の別の好ましい実施形態において、「カルボアリール」は「Ａｒ」として定義され、これは、Ａ、Ｈａｌ、−ＣＮ、−（ＣＨ2）nＯＲ3、−ＣＯＡ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−ＮＲ3（ＣＨ2）nＯＲ3、−ＣＯ−ＮＲ3（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）2、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、−（ＣＨ2）nＮＲ3−ＣＯＡ、−（ＣＨ2）nＮＲ3−ＳＯ2Ａ、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2および−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2の群から選択される置換基によって場合により一、二、三、四または五置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表す。
【００７１】
本発明の別の好ましい実施形態において、「カルボアリール」は「Ａｒ1」として定義され、これは、Ａ、Ｈａｌ、−ＯＲ3、−（ＣＨ2）nＮＲ3Ｒ3、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2およびアシルの群から選択される置換基によって場合により一、二、三、四または五置換されているフェニルを表す。
【００７２】
より好ましい実施形態において、前述の「Ａｒ」および／または「Ａｒ1」は、上記で定義された通り置換されている。
【００７３】
「ヘテロアリール」または「Ｈｅｔ」という用語は、本発明の目的のために、少なくとも１個、また適切な場合には２、３、４または５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄を含み、該ヘテロ原子は同一であるかまたは異なる、３〜１５、好ましくは５〜１４、より好ましくは５、６または７員の単環または多環式芳香族炭化水素ラジカルを指す。窒素原子の数は、好ましくは０、１、２または３であり、酸素および硫黄原子の数は、独立に、０または１である。「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環が、ヘテロアリールラジカルの任意の所望かつ可能な環員を介して、本明細書において定義されている通りの「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基と縮合している場合等、芳香族環が二環または多環の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の一部である系も含む。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、ヘテロアリールラジカルの任意の可能な環員を介して為され得る。適切な「ヘテロアリール」の例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フタラジニル、インダゾリル、インドリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニルおよびアクリジニルである。
【００７４】
「Ｈｅｔ」は、Ａ、Ｈａｌ、−ＯＲ3、−Ｏ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）2および−ＮＲ3（ＣＨ2）pＨｅｔ1の群から選択される置換基によって、一または二置換されていてよいチエニル、チオフェニル、ピリジルまたはピラゾリルを表すことが好ましい。より好ましい実施形態において、前述の「Ｈｅｔ」は、上記で定義された通り置換されている。
【００７５】
本発明の目的のために、「アルキルシクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルキルヘテロシクリル」、「ヘテロシクリルアルキル」、「アルキルアリール」、「アリールアルキル」、「アルキルヘテロアリール」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクル（heterocycl）、アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ上記で定義された通りであり、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカルが、アルキルラジカル、好ましくはＣ1〜Ｃ8−アルキルラジカル、より好ましくはＣ1〜Ｃ4−アルキルラジカルを介して一般式（Ｉ）の化合物と結合していることを意味する。
【００７６】
「アルキルオキシ」または「アルコキシ」という用語は、本発明の目的のために、酸素原子に結合した上記定義によるアルキルラジカルを指す。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、酸素原子を介する。例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロピルオキシ、プロポキシおよびイソプロポキシである。好ましいのは、指定数の炭素原子を有する「Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ」である。
【００７７】
「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」という用語は、本発明の目的のために、酸素原子に結合した上記定義によるシクロアルキルラジカルを指す。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、酸素原子を介する。例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシおよびシクロオクチルオキシである。好ましいのは、指定数の炭素原子を有する「Ｃ3〜Ｃ9−シクロアルキルオキシ」である。
【００７８】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、本発明の目的のために、酸素原子に結合した上記定義によるヘテロシクリルラジカルを指す。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、酸素原子を介する。例は、ピロリジニルオキシ、チアピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシおよびピペラジニルオキシである。
【００７９】
「アリールオキシ」という用語は、本発明の目的のために、酸素原子に結合した上記定義によるアリールラジカルを指す。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、酸素原子を介する。例は、フェニルオキシ、２−ナフチルオキシ、１−ナフチルオキシ、ビフェニルオキシおよびインダニルオキシである。好ましいのは、フェニルオキシである。
【００８０】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、本発明の目的のために、酸素原子に結合した上記定義によるヘテロアリールラジカルを指す。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、酸素原子を介する。例は、ピロリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、イミダゾリルオキシおよびチアゾリルオキシである。
【００８１】
「アシル」という用語は、本発明の目的のために、酸からヒドロキシル基を切断することによって形成されるラジカルを指す。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、カルボニルＣ原子を介する。好ましい例は、−ＣＯ−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒおよび−ＰＯ（ＯＲ）2、より好ましくは−ＳＯ2−Ｒである。
【００８２】
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」という用語は、本発明の目的のために、１個の、または適切な場合には複数の、フッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）またはヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「ペルハロゲン」という呼称は、それぞれ２、３および４個の置換基を指し、ここで、各置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立して選択され得る。「ハロゲン」は、好ましくは、フッ素、塩素または臭素原子を意味する。ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基上で置換されている場合（例えばＣＦ3およびＣＦ3Ｏ）、フッ素および塩素（chlrone）がより好ましい。
【００８３】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００８４】
本発明の好ましい実施形態において、
Ｒ1が、非置換のフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、チオフェニル、ピリジルまたはピラゾールであり、これらのそれぞれは置換されていてよい、
式（Ｉ）のイミダゾチアジアゾール誘導体が提供される。
【００８５】
本発明の別の好ましい実施形態において、
Ｒ3が、Ｈ、Ａまたはアシル、より好ましくは、Ｈ、非置換Ａ、−（ＣＨ2）nＣ（Ｈ）m（Ｈａｌ）o、−（ＣＨ2）nＯＨ、−（ＣＨ２）pＮ（Ａ）2、−ＣＯ−Ａまたは−ＳＯ2−Ａであり、かつ
ｍ、ｏが、互いに独立して、０、１、２または３である、
式（Ｉ）のイミダゾチアジアゾール（imidazothiadiazole）が提供される。
【００８６】
本発明の別の好ましい実施形態において、
Ｒ1が、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ2が、Ａ、−（ＣＨ2）n−Ｃｙｃ、−（ＣＨ2）pＯＲ3、−（ＣＨ2）pＯＡｒ1、−（ＣＨ2）pＡｒ1または−（ＣＨ2）pＨｅｔ1であり、
Ｒ3が、ＨまたはＡであり、
Ａｒが、非置換のフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
これらは、Ａ、Ｈａｌ、−ＣＮ、−（ＣＨ2）nＯＲ3、−ＣＯＡ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−ＮＲ3（ＣＨ2）nＯＲ3、−ＣＯ−ＮＲ3（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）2、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、−（ＣＨ2）nＮＲ3−ＣＯＡ、−（ＣＨ2）nＮＲ3−ＳＯ2Ａ、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2および−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2の群から選択される置換基によって、一、二、三、四または五置換されていてよく、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する非置換の単環または二環式ヘテロアリールを表し、
該ヘテロアリールは、Ａ、Ｈａｌ、−ＯＲ3、−Ｏ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）2および−ＮＲ3（ＣＨ2）pＨｅｔ1の群から選択される置換基によって、一または二置換されていてよく、
Ａｒ1が非置換フェニルを表し、
該フェニルは、Ａ、Ｈａｌ、−ＯＲ3、−（ＣＨ2）nＮＲ3Ｒ3、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2およびアシルの群から選択される置換基によって、一、二、三、四または五置換されていてよく、
Ｈｅｔ1が、ＨｅｔおよびＲ2において互いに独立して、＝Ｏによって場合により置換されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環または二環式複素環を表し、
Ａが、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａｒ1、Ｒ2およびＲ3において互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、
ここで、１または２個の隣接しないＣＨ2基が、Ｎおよび／もしくはＮＨによって置き換えられていてよく、ならびに／または、加えて１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、−ＯＨ、モルホリンおよび／もしくはアミノによって置き換えられていてよく、
Ｃｙｃが、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、
該シクロアルキルは、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ3または−Ｎ（Ｒ3）2によって置換されていてよく、
Ｈａｌが、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａｒ1およびＡにおいて互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎが、０、１、２、３または４であり、かつ
ｐが、１、２、３または４である、
式（Ｉ）のイミダゾチアジアゾール誘導体および／または生理学的に許容されるその塩が提供される。
【００８７】
本発明のより好ましい実施形態において、
Ａｒが、非置換のフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
これらは、Ａ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＡ、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）pＮ（ＣＨ2）pＲ3、−ＣＯＡ、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、−（ＣＨ2）nＮＲ3−ＳＯ2Ａおよび−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）2の群から選択される、好ましくは、Ａ、−ＯＡ、−（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＯＡおよび−ＮＲ3ＣＨ3の群から選択される、より好ましくは、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＣＨ3および−ＮＲ3（ＣＨ3）2の群から選択される置換基によって、一、二、三、四または五置換されていてよい、
式（Ｉ）のイミダゾチアジアゾール誘導体が提供される。
【００８８】
本発明の別のより好ましい実施形態において、
Ａｒがフェニルであり、
該フェニルは、Ａ、−ＯＡ、−ＯＨおよび−ＣＯＡの群から選択される置換基によって、一、二または三置換されている、好ましくは、トリメトキシフェニル、アセチルフェニルまたはジメチルヒドロキシフェニルによって置換されている、より好ましくは、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−アセチルフェニルまたは３，５−ジメチル−４−ヒドロクスフェニル（hydroxphenyl）によって置換されている、
式（Ｉ）のイミダゾチアジアゾール誘導体が提供される。
【００８９】
本発明の別のより好ましい実施形態において、
Ａｒ1が非置換フェニルであり、
該フェニルは、メチル、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＡ、−Ｎ（Ｒ3）2および−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ3）2の群から選択される置換基によって、一または２置換されていてよい、
式（Ｉ）のイミダゾチアジアゾール誘導体が提供される。
【００９０】
本発明の別のより好ましい実施形態において、
Ｒ2が、１〜４個のＣ原子を有する非分枝アルキルであり、
該アルキルは、シクロプロピル、メトキシ、フェノキシ、ヒドロキシル、モルホリン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン−２−オン、フラニル、チエニル、ピリジルおよび場合により置換されているフェニルの群から選択される、好ましくは、フラニル、ピリジルおよび場合により置換されているフェニルの群から選択される少なくとも１個の置換基によって場合により置換されている、
式（Ｉ）のイミダゾチアジアゾール誘導体が提供される。
【００９１】
本発明の最も好ましい実施形態において、
Ｒ2が、メチルまたはエチルであり、
これらのそれぞれは、フラニル、ピリジルおよびアミンスルホニルフェニルの群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている、好ましくは、フラニルメチル、ピリジルエチルまたはアミノスルホニルフェニルによって置換されている、より好ましくは、３−フラニルメチル、２−ピリジルエチル、４−ピリジルエチルまたは１−（４−アミノスルホニル）−フェニルエチルによって置換されている、
式（Ｉ）のイミダゾチアジアゾール誘導体が提供される。
【００９２】
本発明の非常に好ましい実施形態において、
４−｛２−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝−２，６−ジメチル−フェノール；
（２−ピリジン−２−イル−エチル）−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン；
チオフェン−２−イルメチル−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン；
４−｛２−［５−（３−アセチル−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
（２−ピリジン−４−イル−エチル）−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン；
（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン；
４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
ピリジン−３−イルメチル−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン；
１−｛３−［２−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−メトキシ−４−｛２−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝−フェノール；
３−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−プロパン−１−オール；
１−｛３−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−フェニル｝−エタノン；
（２−フェノキシ−エチル）−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン；
（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン；および
イソブチル−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン
の群から選択される、式（Ｉ）および上記実施形態のイミダゾチアジアゾールが提供される。
【００９３】
本発明の別の非常に好ましい実施形態において、化合物４−｛２−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミドが、式（Ｉ）および上記実施形態に記載のイミダゾチアジアゾールとして提供される。
【００９４】
式（Ｉ）によるイミダゾチアジアゾール誘導体およびその調製のための出発材料は、それぞれ、文献において（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie ［Methods of Organic Chemistry］、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgart等の標準的な著作物において）記載されている通りの、それ自体が既知の方法によって、すなわち、既知であり前記反応に適した反応条件下で生成される。それ自体は既知であるが本明細書においてより詳細に述べられていない変異形を使用してもよい。必要に応じて、出発材料を、粗反応混合物中に単離されていない状態で放置し、但しそれらを直ちに本発明による化合物へさらに変換することによって、インシチュで形成することもできる。その一方で、反応を段階的に行うことが可能である。
【００９５】
反応は、概して不活性溶媒中で行われる。使用される条件に応じて、反応時間は数分間〜１４日間であり、反応温度は、約１５℃〜１５０℃、通常は３０℃〜１３０℃、特に好ましくは６０℃〜１２０℃である。
【００９６】
適切な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン等の塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン等のエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）等のグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノン等のケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド；アセトニトリル等の亜硝酸塩；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸等のカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼン等のニトロ化合物；酢酸エチル等のエステル、または前記溶媒の混合物である。１−ブタノールが特に好ましい。
【００９７】
より詳細には、式（Ｉ）のイミダゾチアジアゾール誘導体は、下記の経路を介して到達可能である。
【００９８】
【化２】
2011529456.tif 000004
【００９９】
本発明による化合物は、好ましくは、５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを、式ＮＲ2の化合物と、最初の、第２のまたは第３の反応ステップにおいて反応させることによって得ることができる。
【０１００】
結果として、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
（ａ）５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを、式ＮＲ2の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物
【０１０１】
【化３】
2011529456.tif 000005
【０１０２】
［式中、Ｒ2は上記で定義された通りの意味を有する］
を得るステップと、
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を、クロロアセトアルデヒドと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
【０１０３】
【化４】
2011529456.tif 000006
【０１０４】
［式中、Ｒ2は上記で定義された通りの意味を有する］
を得るステップと、
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、アセトニトリル中のＮＢＳと反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【０１０５】
【化５】
2011529456.tif 000007
【０１０６】
［式中、Ｒ2は上記で定義された通りの意味を有する］
を得るステップと、
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物を、式Ｒ1−Ｂ（ＯＨ）2の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物
【０１０７】
【化６】
2011529456.tif 000008
【０１０８】
［式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義された通りの意味を有する］
を得るステップとを、
または
（ａ）５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを、クロロアセトアルデヒドと反応させて、２−ブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを得るステップと、
（ｂ）２−ブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを、式ＮＲ2の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
【０１０９】
【化７】
2011529456.tif 000009
【０１１０】
［式中、Ｒ2は上記で定義された通りの意味を有する］
を得るステップと、
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、アセトニトリル中のＮＢＳと反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【０１１１】
【化８】
2011529456.tif 000010
【０１１２】
［式中、Ｒ2は上記で定義された通りの意味を有する］
を得るステップと、
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物を、式Ｒ1−Ｂ（ＯＨ）2の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物
【０１１３】
【化９】
2011529456.tif 000011
【０１１４】
［式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義された通りの意味を有する］
を得るステップとを、
または
（ａ）５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを、クロロアセトアルデヒドと反応させて、２−ブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを得るステップと、
（ｂ）２−ブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを、アセトニトリル中のＮＢＳと反応させて、２，５−ジブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを得るステップと、
（ｃ）２，５−ジブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを、式ＮＲ2の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【０１１５】
【化１０】
2011529456.tif 000012
【０１１６】
［式中、Ｒ2は上記で定義された通りの意味を有する］
を得るステップと、
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物を、式Ｒ1−Ｂ（ＯＨ）2の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物
【０１１７】
【化１１】
2011529456.tif 000013
【０１１８】
［式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義された通りの意味を有する］
を得るステップと、
および／もしくは
（ｅ）式（Ｉ）の化合物の塩基または酸をその塩に変換するステップと
を含む方法にも関する。
【０１１９】
詳細には、５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン、２−ブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールまたは２，５−ジブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールのブロメ（brome）ラジカルは、式ＮＲ2の化合物によって置換され、それにより、最適なＲ2ラジカルを導入する。置換は、ステップ（ａ）（本発明による製造方法の第１の代替を参照）において、ステップ（ｂ）（本発明による製造方法の第２の代替を参照）において、またはステップ（ｃ）（本発明による製造方法の第３を参照）において実施され得る。クロロアセトアルデヒドとの閉環反応は、置換反応の前（本発明による製造方法の第２および第３の代替におけるステップ（ａ）に対応する）または置換反応の後（本発明による製造方法の第１の代替におけるステップ（ｂ）に対応する）に実施され得る。同様に、アセトニトリル中のＮＢＳとの臭素化反応は、置換反応の前（本発明による製造方法の第３の代替におけるステップ（ｂ）に対応する）または置換反応の後（本発明による製造方法の第１および第２の代替におけるステップ（ｃ）に対応する）に実施され得る。ステップ（ｄ）は、本発明による製造方法のすべての代替において同一に実施され、式Ｒ1−Ｂ（ＯＨ）2の化合物との鈴木クロスカップリングによる関心対象のＲ1ラジカルの導入が関与する。
【０１２０】
最終ステップ（ｅ）において、式（Ｉ）による化合物の塩が場合により提供される。本発明による前記化合物は、それらの最終非塩形態で使用され得る。その一方で、本発明は、これらの化合物の、その薬学的に許容される塩の形態での使用も包含し、該塩は、種々の有機および無機の酸および塩基から当技術分野において既知の手順によって導出され得る。本発明による化合物の薬学的に許容される塩形態は、大部分が従来の方法によって調製される。本発明による化合物がカルボキシル基を含有していれば、その適切な塩の１つは、化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって形成できる。そのような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミン等の種々の有機塩基である。本発明による化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。本発明によるある一定の化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、他の鉱酸および対応するその塩（硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩等）、ならびにアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩（エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩等）、ならびに他の有機酸および対応するその塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等）で処理することによって形成できる。したがって、本発明による化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、下記：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩（arginate）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（galacterate）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩を含むが、これは制限を表すものではない。
【０１２１】
さらに、本発明による化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは制限を表すことを意図しない。上述の塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩であるナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩であるカルシウムおよびマグネシウムが好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する本発明による化合物の塩は、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（自然発生的な置換アミンも含む）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは制限を表すことを意図しない。
【０１２２】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化イソプロピル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジアミル；（Ｃ10〜Ｃ18）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ドデシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル；ならびに、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質を使用して四級化することができる。本発明による水溶性および油溶性化合物は、いずれもそのような塩を使用して調製できる。
【０１２３】
好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは制限を表すことを意図しない。
【０１２４】
本発明による塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方式にて塩の形成を引き起こすことによって調製される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させ、従来の方式にて遊離塩基を単離することによって再生され得る。遊離塩基形態は、極性溶媒中での溶解性等、ある一定の物理的特性に関して、対応するその塩形態とはある点では異なるが、本発明の目的のために、他の点では該塩はそのそれぞれの遊離塩基形態に対応する。
【０１２５】
前述の通り、本発明による化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属またはアミンと形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎメチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１２６】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来の方式にて塩の形成を引き起こすことによって調製される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させ、従来の方式にて遊離酸を単離することによって再生され得る。遊離酸形態は、極性溶媒中での溶解性等、ある一定の物理的特性に関して、対応するその塩形態とはある点で異なるが、本発明の目的のために、他の点では該塩はそのそれぞれの遊離酸形態に対応する。
【０１２７】
本発明による化合物が、この種の薬学的に許容される塩を形成することができる１個を超える基を含有するのであれば、本発明は多重塩も包含する。典型的な多重塩形態は、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩を含むが、これは制限を表すことを意図しない。
【０１２８】
上に述べたことに関して、「薬学的に許容される塩」および「生理学的に許容される塩」という表現は、本明細書において同義で使用され、この文脈では、本発明による化合物をその塩の１つの形態で含む（特に、この塩形態が、活性成分の遊離形態または先に使用した活性成分の任意の他の塩形態と比較して改良された薬物速度論的特性を活性成分に付与する場合）、活性成分を意味すると解されることが分かる。活性成分の薬学的に許容される塩形態はまた、この活性成分に以前にはなかった所望の薬物速度論的特性を初めて提供し得、体内におけるその治療効力に関してこの活性成分の薬力学に対しプラスの影響さえも有し得る。
【０１２９】
本発明の目的はまた、キナーゼを阻害するための、式（Ｉ）による化合物および／または生理学的に許容されるその塩の使用である。「阻害」という用語は、認識、結合およびブロッキングを可能にするような方式にて、標的キナーゼと相互作用することができる特定の本発明の化合物の作用に基づくキナーゼ活性の任意の低下を表す。化合物は、信頼性の高い結合および好ましくはキナーゼ活性の完全なブロッキングを確実にする、少なくとも１種のキナーゼに対するそのような高親和性を特徴とする。より好ましくは、該物質は、選定した単一のキナーゼ標的による排他的かつ指向性の認識を保証するために単一特異的である。本発明の文脈において、「認識」という用語は、特定の物質と標的との間の任意の種類の相互作用、特に、共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、リガンド−受容体相互作用等の共有または非共有結合または会合に関するがこれらに限定されない。そのような会合は、ペプチド、タンパク質またはヌクレオチド配列等の他の分子の存在も包含し得る。本受容体／リガンド相互作用は、高親和性、高選択性、および治療対象への不健康かつ有害な影響を除外するための他の標的分子に対する交差反応性が最小である、または欠損してさえいることを特徴とする。
【０１３０】
本発明の一実施形態において、キナーゼは、チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの群のいずれかに属する。本発明の好ましい実施形態において、セリン／スレオニンキナーゼは、ＴＧＦ−ベータ受容体キナーゼ、タンパク質キナーゼＡ、タンパク質キナーゼＢ、タンパク質キナーゼＣ、ＲａｆおよびＰＤＫ１の群から選択される。ＴＧＦ−ベータ受容体キナーゼを阻害することがより好ましい。本発明の別の好ましい実施形態において、チロシンキナーゼは、ＫＤＲ、Ｔｉｅ２およびＭｅｔの群から選択される。さらなるキナーゼが当業者に既知であり、該キナーゼのノックアウトは、日常的な作業によって試験することができる。
【０１３１】
キナーゼは、特に、化合物の濃度が１．０００ｎＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは３００ｎＭ未満、最も好ましくは２００ｎＭ未満になれば、半分阻害される。そのような濃度は、ＩＣ５０とも称される。
【０１３２】
明細書の前段落による使用は、インビトロまたはインビボモデルのいずれかで実施され得る。阻害は、本明細書中に記載されている技術によってモニターできる。インビトロ使用は、好ましくは、癌、腫瘍成長、転移成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症および／または創傷治癒障害に罹患しているヒトの試料に適用される。いくつかの特定の化合物および／またはその誘導体の試験は、ヒト対象の治療に最適な活性成分の選択を可能にする。選定した誘導体のインビボ用量率は、有利なことに、インビトロデータに関して、各対象の疾患のキナーゼ感受性および／または重症度に合わせて予め調整される。このため、治療効力は著しく増強される。その上、予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリング用の薬剤の生成のための式（Ｉ）による化合物およびその誘導体の使用についての本明細書のその後の教示は妥当とみなされ、好都合ならば、キナーゼ活性の阻害のための化合物の使用に制限されることなく適用可能である。
【０１３３】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明による化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）と、場合により添加剤（excipient）および／またはアジュバントとを含むことに関する。
【０１３４】
本発明の意味において、「アジュバント」は、同時に、同時期的にまたは順次に投与された場合に、本発明の活性成分に対して特異的応答を可能にし、強化しまたは変更するすべての物質を表す。注射液用の既知のアジュバントは、例えば、水酸化アルミニウムもしくはリン酸アルミニウム等のアルミニウム組成物、ＱＳ２１、ムラミルジペプチドもしくはムラミルトリペプチド等のサポニン、ガンマ−インターフェロンもしくはＴＮＦ等のタンパク質、Ｍ５９、スクアレンまたはポリオールである。
【０１３５】
結果として、本発明は、活性成分として、有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）による化合物および／または生理学的に許容されるその塩を、薬学的に忍容されるアジュバントと一緒に含む医薬組成物にも関する。
【０１３６】
「薬剤」、「医薬組成物」または「医薬製剤」は、本発明の意味において、１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物またはその調製物を含む、医学分野における任意の作用物質であり、生物の全身状態または特定領域の状態の病原性の修飾が少なくとも一時的に確立し得るような手法にて、キナーゼ活性に関連する疾患に罹患している患者の予防、療法、経過観察またはアフターケアにおいて使用できる。
【０１３７】
さらに、活性成分は、単独でまたは他の治療と組み合わせて投与され得る。相乗効果は、医薬組成物中に１種を超える化合物を使用することによって実現され得る、すなわち、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物または異なる構造骨格の化合物のいずれかである活性成分としての少なくとも１種の別の作用物質と組み合わせる。活性成分は、同時にまたは順次に用いられ得る。
【０１３８】
本化合物は、既知の抗癌剤との組合せに適している。これらの既知の抗癌剤は、下記を含む：（１）エストロゲン受容体モジュレーター、（２）アンドロゲン受容体モジュレーター、（３）レチノイド受容体モジュレーター、（４）細胞毒性剤、（５）抗増殖剤、（６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、（７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（９）逆転写酵素阻害剤および（１０）さらなる血管新生阻害剤。本化合物は、放射線療法との同時投与に特に適している。放射線療法と組み合わせてＶＥＧＦを阻害することの相乗効果は、当技術分野において記載されている（WO 00/61186を参照）。
【０１３９】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構にかかわらず、エストロゲンの受容体との結合に干渉するまたはそれを阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含むがこれらに限定されない。
【０１４０】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構にかかわらず、アンドロゲンの受容体との結合に干渉するまたはそれを阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステライドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールならびに酢酸アビラテロンを含む。
【０１４１】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機構にかかわらず、レチノイドの受容体との結合に干渉するまたはそれを阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シスレチノイン酸、９−シスレチノイン酸、α−ジフルオロオメチルオルニチン（difluoroomethylornithine）、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドを含む。
【０１４２】
「細胞毒性剤」は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、マイクロチューブリン阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む、主に細胞機能に対する直接作用によって細胞死をもたらす、または細胞ミオシス（myosis）を阻害する、もしくはそれに干渉する化合物を指す。細胞毒性剤の例は、チラパジミン（tirapazimine）、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモオズルシトール（dibromoodulcitol）、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシレート（improsulfan tosylate）、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シスアミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）ビスμ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス−［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンを含むがこれらに限定されない（WO 00/50032を参照）。
【０１４３】
マイクロチューブリン阻害剤である細胞毒性剤のさらなる例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロオ（pentafluoroo）−Ｎ−（３−フルオロオ（fluoroo）−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリネット（prolinet）−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７を含む。
【０１４４】
トポイソメラーゼ阻害剤である細胞毒性剤のさらなる例は、例えば、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデン−シャルトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロオ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ラルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロ−フロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１４５】
「抗増殖剤」は、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１等のアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびに、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビン（fosteabine）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（paltitrexid）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロオメチレン（fluoroomethylene）−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラ−デカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロオウラシル（fluoroouracil）、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ−（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメテレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノオ（cyanoo）−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン等の代謝拮抗物質を含む。「抗増殖剤」は、トラスツズマブ等、「血管新生阻害剤」という名目で掲載されているもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルス媒介性遺伝子導入を介して送達され得るｐ５３等の「腫瘍抑制遺伝子」も含む（例えば、US 6,069,134を参照）。
【０１４６】
本発明はまた、有効量の本発明による化合物および／またはその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）と、有効量のさらなる薬剤活性成分との個別のパックからなるセット（キット）にも関する。セットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプル等の適切な容器を含む。セットは、例えば、有効量の本発明による化合物および／またはその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）と、溶解または凍結乾燥形態での有効量のさらなる薬剤活性成分とをそれぞれ含有する、個別のアンプルを含み得る。
【０１４７】
医薬製剤は、任意の所望の適切な方法を介する、例えば、経口（口腔内または舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所（口腔内、舌下または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）方法による投与に適合され得る。そのような製剤は、薬学分野において既知のすべての方法を使用して、例えば、活性成分を添加剤（複数可）またはアジュバント（複数可）と組み合わせることによって調製できる。
【０１４８】
本発明の医薬組成物は、一般的な固体もしくは液体担体、賦形剤（diluent）および／または添加物、ならびに薬品製造工学のための通常のアジュバントを使用する既知の手法にて、適切な用量で生成される。単一剤形を生成するために活性成分と組み合わせられる添加剤材料の量は、治療される宿主および特定の投与モードに応じて変動する。適切な添加剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所適用等の異なる投与経路に適しており、式（Ｉ）の化合物ともその塩とも反応しない、有機または無機物質を含む。適切な添加剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたはデンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および石油ゼリーである。
【０１４９】
経口投与に適合される医薬製剤は、例えば、カプセル剤または錠剤等の個別単位；散剤または顆粒剤；液剤、または水性もしくは非水性液体中懸濁剤；食用泡剤または泡状食品；あるいは水中油型乳剤または油中水型乳剤として投与され得る。
【０１５０】
故に、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性成分要素を、例えばエタノール、グリセロール、水等の、経口、非毒性かつ薬学的に許容される不活性添加剤と組み合わせてよい。散剤は、化合物を適切な微粒子サイズに粉末化し、それを、例えばデンプンまたはマンニトール等の食用炭水化物等、同様の方式にて粉末化された医薬添加剤と混合することによって、調製される。香味剤、保存剤、分散剤および染料も同様に存在し得る。
【０１５１】
カプセル剤は、粉末混合物を上述した通りに調製し、それを成形したゼラチンシェルに充填することによって生成される。例えば、固体形態の、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加してよい。同様に、カプセル剤が服用された後の薬剤の有効性を改良するために、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。
【０１５２】
加えて、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤および崩壊剤、ならびに染料を同様に混合物に組み込んでよい。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース等の天然糖、トウモロコシから作られた甘味料、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等の天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの剤形において使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含むがこれらに制限されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥押圧し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を押圧して錠剤を得ることによって製剤化される。粉末混合物は、適切な方式にて粉末化した化合物を、上述した通り賦形剤または塩基と、および場合により、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等の結合剤、例えばパラフィン等の溶解遅延剤、例えば第四級塩等の吸収促進剤、および／または、例えばベントナイト、カオリンもしくは第二リン酸カルシウム等の吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、例えばシロップ、デンプン糊、アカディア（acadia）粘液、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液等の結合剤で湿らせ、それを篩に通して押圧することによって顆粒化できる。顆粒化の代替として、粉末混合物を打錠機にかけて不均一形状の塊を得、これを細分化して顆粒剤を形成してもよい。顆粒剤は、錠剤成形鋳型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって滑沢化され得る。滑沢化された混合物を次いで押圧して、錠剤を得る。本発明による化合物を、自由流動性の不活性添加剤と組み合わせ、次いで、顆粒化ステップも乾燥押圧ステップも行うことなく、直接押圧して錠剤を得てもよい。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在し得る。異なる投薬単位を区別できるように、これらのコーティング剤に染料を添加してよい。
【０１５３】
例えば液剤、シロップ剤およびエリキシル剤等の経口液体は、所与の分量が規定量の化合物を含むような投薬単位の形態で調製され得る。シロップ剤は、化合物を適切な香味剤とともに水溶液に溶解することによって調製され得、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルを使用して調製される。懸濁剤は、非毒性ビヒクル中への化合物の分散によって製剤化できる。例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油等の香味添加物、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、または他の人工甘味料等を同様に添加してよい。
【０１５４】
経口投与用の投薬単位製剤は、必要に応じて、マイクロカプセルに封入され得る。該製剤は、例えば、粒子材料をコーディングする、またはポリマー、ワックス等に包埋することによって等、放出が延長または遅延されるような手法にて調製することもできる。
【０１５５】
本発明による化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理機能的な誘導体は、例えば、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクル等のリポソーム送達系の形態で投与され得る。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等の種々のリン脂質から形成され得る。
【０１５６】
本発明による活性成分は、標的細胞内における目的地への指向性輸送、組み込みおよび／または分布を促進する別の分子と縮合または複合していてもよい。
【０１５７】
本発明による化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理機能的な誘導体は、化合物分子がカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。化合物は、標的薬剤担体としての可溶性ポリマーとカップリングすることもできる。そのようなポリマーは、パルミトイルラジカルによって置換されている、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。化合物は、さらに、薬剤の制御放出を実現するのに適したクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングしていてよい。
【０１５８】
経皮投与に適合される医薬製剤は、レシピエントの表皮と緊密に接触する個々の絆創膏として長期間投与され得る。故に、例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、3（6）、318（1986）において概括的に記載されている通り、イオントフォレーシスによって絆創膏から送達され得る。
【０１５９】
局所投与に適合される医薬化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油剤として配合され得る。
【０１６０】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤を得るための配合の場合、活性成分を、パラフィン系または水混和性いずれかのクリーム基剤とともに用いてよい。代替として、クリーム剤を得るために、活性成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と配合してよい。
【０１６１】
目への局所適用に適合される医薬製剤は、活性成分が、適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼剤を含む。
【０１６２】
口中への局所適用に適合される医薬製剤は、ロゼンジ剤、パステル剤および洗口剤を包含する。
【０１６３】
直腸内投与に適合される医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与され得る。
【０１６４】
担体物質が固体である、鼻腔内投与に適合される医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含み、嗅剤（snuff）を摂取する方式にて、すなわち、鼻に接近して保持した粉末を含有する容器から鼻腔を経由する急速吸入によって投与される。担体物質として液体を有する経鼻スプレー剤または点鼻剤としての投与に適した製剤は、水中または油中の活性成分溶液を包含する。
【０１６５】
吸入による投与に適合される医薬製剤は、各種のエアゾール入り加圧ディスペンサー、噴霧器または注入器によって生成できる微粒子粉塵またはミストを包含する。
【０１６６】
膣内投与に適合される医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として投与され得る。
【０１６７】
非経口投与に適合される医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含む、水性および非水性の滅菌注射液、ならびに懸濁媒および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。製剤は、単回用量または複数回用量容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアルで投与でき、滅菌液体担体、例えば注射用水を使用直前に添加するだけでよいようなフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存できる。この処方に従って調製された注射液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒剤および錠剤から調製できる。
【０１６８】
特に上述した成分に加えて、製剤は、製剤の特定の種類を考慮して当技術分野において通常の他の作用物質も含み得ることは言うまでもなく、故に、例えば、経口投与に適した製剤は香味剤を含み得る。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、経口的または非経口的に、より好ましくは経口的に投与される。特に、活性成分は、酸および塩基付加塩の両方を含むことを意図されている薬学的に許容される塩等の水溶性形態で提供される。さらに、式（Ｉ）の化合物およびその塩を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を使用して、例えば注射用調製物を生成することができる。示されている調製物は、滅菌されてよく、かつ／または、担体タンパク質（例えば血清アルブミン）、滑沢剤、保存剤、安定剤、増量剤、キレート化剤、抗酸化剤、溶媒、結合剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、塩（浸透圧に影響を及ぼすため）、緩衝物質、着色剤、香味剤等の助剤、および１種または複数のさらなる活性物質、例えば１種または複数のビタミンを含み得る。添加物は当技術分野において周知であり、多様な製剤において使用される。
【０１７０】
「有効量」または「有効用量」または「用量」という用語は、本明細書において同義で使用され、疾患または病理学的状態に対して予防的にまたは治療的に関係する効果を有する、すなわち、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師が求めているまたは望んでいる、生物学的または医学的応答を引き起こす医薬化合物の量を表す。「予防効果」は、疾患が発生する可能性を低下させる、または疾患の発症を予防さえする。「治療的に関係する効果」は、疾患の１つもしくは複数の症状をある程度緩和する、または疾患もしくは病理学的状態に関連するもしくはその原因となる１つもしくは複数の生理的もしくは生化学的パラメーターを部分的にもしくは完全に正常に戻す。加えて、「治療有効量」という表現は、この量を与えられていない対応する対象と比較して、下記の結果を有する量を表す：疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは排除の改良、またはさらに疾患、愁訴もしくは障害の進行の低下。「治療有効量」という表現はまた、正常な生理的機能を増大させるために有効な量も包含する。
【０１７１】
本発明による医薬組成物を投与するための各用量または用量範囲は、前述の疾患、癌および／または線維性疾患の症状を減少させるという所望の予防または治療効果を実現するために十分高い。任意の特定のヒトへの投与の特定の用量レベル、頻度および期間は、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食習慣、投与の時間および経路、排泄率、薬物の組合せ、ならびに特定の療法が適用される特定の疾患の重症度を含む多様な要因によって決まることが理解されよう。正確な用量は、周知の手段および方法を使用し、日常的実験の問題として当業者によって決定され得る。本明細書の従来の教示は妥当なものであり、好都合ならば、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に制限されることなく適用可能である。
【０１７２】
医薬製剤は、投薬単位当たり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与され得る。製剤中における予防的または治療的に活性な成分の濃度は、約０．１〜１００重量％で変動し得る。好ましくは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、用量単位当たり約０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは１〜７００ｍｇ、最も好ましくは５〜１００ｍｇの用量で投与される。概して、そのような用量範囲は、１日の総取り込み量として適している。言い換えると、日用量は、好ましくは体重１ｋｇにつき約０．０２〜１００ｍｇである。しかしながら、各患者のための特定の用量は、本明細書に既述の通りの多種多様な要因によって決まる（例えば、治療されている状態、投与方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて）。好ましい投薬単位製剤は、上記で指定した通りの日用量もしくは分割用量、またはその対応する画分の活性成分を含むものである。さらに、この種の医薬製剤は、薬学分野において概して既知の方法を使用して調製できる。
【０１７３】
本発明による化合物の治療有効量は、いくつかの要因（例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態、状態の重症度、製剤の性質ならびに投与方法）を考慮することにより、最終的には治療医または獣医によって決定されなければならないが、新生物成長、例えば結腸または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、概して、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇにつき０．１〜１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重１ｋｇにつき１〜１０ｍｇの範囲である。故に、体重７０ｋｇの成体哺乳動物の場合、１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇとなり、この量は、１日当たり単回用量で、または通常は１日当たり一連の分割用量（例えば、２、３、４、５または６等）で、総日用量が同じになるように投与され得る。塩もしくは溶媒和物の、または生理機能的なその誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の割合として決定され得る。上記で言及した他の状態の治療に同様の用量が適切であることが想定できる。
【０１７４】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび獣医学において薬剤として用いられ得る。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩は、キナーゼ活性によって引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播される疾患の、予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングに適している。該疾患は、癌、腫瘍成長、転移成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症および創傷治癒障害の群から選択されるのが特に好ましい。式（Ｉ）の化合物はまた、創傷治癒を促進するためにも有用である。化合物の宿主は、本発明による保護の本範囲に含まれると理解するものとする。
【０１７５】
腫瘍および／または癌疾患の治療および／またはモニタリングが特に好ましい。腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部、首、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１７６】
腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。加えて、血液および免疫系の腫瘍の治療および／またはモニタリングが好ましく、より好ましいのは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療および／またはモニタリングである。そのような腫瘍は、本発明の意味において、癌と指定されることもある。
【０１７７】
本発明のより好ましい実施形態において、前述の腫瘍は固形腫瘍である。
【０１７８】
本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、レトロウイルス疾患の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングに、あるいは、それぞれレトロウイルス疾患の、好ましくはレトロウイルス免疫疾患の、より好ましくはＨＩＶ感染の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリング用の薬剤の製造に適用される。作用物質は、感染の可能性を低下させるため、または哺乳動物のレトロウイルスによる感染および該疾患の発症を事前に予防するため、または感染性病原体によって引き起こされた疾患を治療するために投与され得る。特に、ウイルス内部移行の後期段階を低下させ、かつ／または予防することができる。予防接種の意図は、感染の可能性を低下させること、または、単一ウイルスの代表種の、例えば創傷への浸透後のレトロウイルスによる感染を予防することであるため、その後のウイルスの伝播は厳しく低減されるか、または完全に不活性化されることさえある。患者の感染が既に生じているのであれば、治療的投与は、体内に存在しているレトロウイルスを不活性化するため、またはその伝播を停止させるために実施される。本発明の化合物を適用することにより、多数のレトロウイルス疾患、特にＨＩＶによって引き起こされるＡＩＤＳと首尾よく闘うことができる。
【０１７９】
本発明はまた、キナーゼ活性によって引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播される疾患の、予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングのための、式（Ｉ）による化合物および／または生理学的に許容されるその塩の使用にも関する。さらに、本発明は、キナーゼ活性によって引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播される疾患の、予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリング用の薬剤の生成のための、式（Ｉ）による化合物および／または生理学的に許容されるその塩の使用に関する。式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩は、さらなる薬剤活性成分の調製のための中間体としてさらに用いられ得る。薬剤は、好ましくは、非化学的方式にて、例えば、活性成分を、少なくとも１種の固体、流体および／または半流体の担体または添加剤と組み合わせ、場合により単一または複数の他の活性物質と併せて、適切な剤形で調製される。
【０１８０】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）による化合物および／または生理学的に許容されるその塩は、固形腫瘍の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリング用の組合せ調製物の生成に使用され、ここで、組合せ調製物は、（１）エストロゲン受容体モジュレーター、（２）アンドロゲン受容体モジュレーター、（３）レチノイド受容体モジュレーター、（４）細胞毒性剤、（５）抗増殖剤、（６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、（７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（９）逆転写酵素阻害剤および（１０）さらなる血管新生阻害剤の群から選択される有効量の活性成分を含む。
【０１８１】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、疾患の発症の前または後に、１回または数回投与され、療法として作用することができる。本発明の使用の前述の医薬生成物は、特に治療的処置に使用される。治療的に関係する効果は、自己免疫疾患の１つもしくは複数の症状をある程度緩和する、または疾患もしくは病理学的状態に関連するもしくはその原因となる１つもしくは複数の生理的もしくは生化学的パラメーターを部分的にもしくは完全に正常に戻す。モニタリングは、化合物が異なる間隔で、例えば応答を上昇させるため、ならびに疾患の病原体および／または症状を完全に根絶するために投与される限り、治療の一種とみなされる。同一の化合物または異なる化合物のいずれを適用してもよい。薬剤は、疾患を発生する可能性を低下させるため、またはさらにキナーゼ活性の増大に関連する疾患の初発を事前に予防するため、または生じて続く症状を治療するためにも使用され得る。本発明によって疾患とみなされるのは、好ましくは癌および／または線維性疾患である。本発明の意味において、予防的処置は、家族性素因、遺伝的欠陥または以前に伝染した疾患等、前述の生理学的または病理学的状態の何らかの前提条件を対象が有するならば賢明である。
【０１８２】
医薬組成物についての本明細書の従来の教示は妥当なものであり、前記疾患の予防および療法用の薬剤および／または組合せ調製物の生成のための式（Ｉ）による化合物およびその塩の使用に制限されることなく適用可能である。
【０１８３】
本発明のもう１つの目的は、キナーゼ活性によって引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播される疾患を治療するための方法を提供することであり、ここで、有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）による化合物および／または生理学的に許容されるその塩が、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与される。好ましい治療は、経口または非経口投与である。癌、腫瘍成長、転移成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症および／もしくは創傷治癒障害の患者、または既存の前提条件に基づき、そのような疾患を発生するリスクがある人々の治療は、式（Ｉ）の化合物を利用して、これらの個体における全身の健康状態を改善させ、症状を寛解させる。本発明の方法は、特に固形腫瘍を治療するのに適している。
【０１８４】
該方法は、特に、（１）エストロゲン受容体モジュレーター、（２）アンドロゲン受容体モジュレーター、（３）レチノイド受容体モジュレーター、（４）細胞毒性剤、（５）抗増殖剤、（６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、（７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（９）逆転写酵素阻害剤および（１０）さらなる血管新生阻害剤の群から選択される有効量の別の活性成分が、有効量の式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩と組み合わせて投与されるような方式にて実施される。
【０１８５】
該方法の好ましい実施形態において、本化合物を用いる治療は、放射線療法と組み合わせられる。治療有効量の式（Ｉ）による化合物を、放射線療法および上記で定義された通りの群（１）〜（１０）からの別の化合物と組み合わせて投与することがさらに一層好ましい。放射線療法と組み合わせてＶＥＧＦを阻害することの相乗効果については既に記載されている。
【０１８６】
本発明およびその実施形態の従来の教示は妥当なものであり、好都合ならば、治療方法に制限されることなく適用可能である。
【０１８７】
本発明の範囲において、式（Ｉ）のイミダゾチアジアゾール誘導体が初めて提供される。本発明の化合物は、キナーゼ、特にＴＧＦ−β受容体キナーゼを強くかつ／または選択的に標的とし、そのような構造は、従来技術では開示されていない。式（Ｉ）の化合物およびその誘導体は、高い特異性および安定性、低い製造コストならびに取り扱い易さを特徴とする。これらの特徴は、交差反応性の欠損が含まれる再現性のある動作のための、およびそれらの一致する標的構造との信頼性が高くかつ安全な相互作用のための基礎を形成する。本発明は、キナーゼ、特にＴＧＦ−β受容体キナーゼのシグナルカスケードの阻害、調節および／または変調における本イミダゾチアジアゾール誘導体の使用も含み、該誘導体は研究および／または診断ツールとして有利に適用され得る。さらに、前記化合物を含有する医薬組成物およびキナーゼ関連疾病を治療するための前記化合物の使用は、症状の直接的かつ即時的な減少を引き起こす幅広い療法への有望な新規アプローチである。影響としては、癌および線維性疾患ならびにＴＧＦ−βキナーゼ活性により生じる他の疾病等の重症疾患と効率的に闘うことに特別な利益をもたらすことがある。それらの驚くほど強力かつ／または選択的な酵素阻害により、本発明の化合物は、有利なことに、同等のまたは一層優れた所望の生物学的効果を依然として実現しながら、従来技術の他の効力または選択性が低い阻害剤と比較して低い用量で投与され得る。加えて、そのような用量減少により、有利なことに、医薬的な有害作用を少なくする、またはなくすことさえできる。さらに、本発明の化合物の高い阻害選択性は、適用される用量にかかわらず、それ自体に対する望ましくない副作用の減少を生み出すことになる。
【０１８８】
本発明は、本明細書において記載されている特定の化合物、医薬組成物、使用および方法に限定されるものではなく、そのような事柄は当然ながら変動し得ることを理解されたい。本明細書において使用される術語は、特定の実施形態を記載することのみを目的としており、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、該範囲は、添付の請求項によってのみ定義されることも理解されたい。添付の請求項を含み本明細書において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」等の語の単数形は、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、それらの対応する複数の指示対象を含む。故に、例えば「化合物」への言及は、単一のまたはいくつかの異なる化合物を含み、「方法」への言及は、当業者に既知である同等のステップおよび方法への言及を含む等である。別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての専門用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。
【０１８９】
本明細書において記載されているものと同様または同等の方法および材料が本発明の実践または試験において使用され得るが、適切な例を以下で記載する。下記の例は、限定としてではなく実例として提供される。例の中では、汚染活動がない標準的な試薬および緩衝液（実用的であれば）が使用される。例は、特に、特徴の明示的に実証されている組合せに限定されず、例示されている特徴は、本発明の技術的問題が解決されるならば、ここでも制限なく組み合わせられ得ると解釈されるべきものである。
例１：ＴＧＦ−ベータ受容体Ｉキナーゼ阻害剤を試験するための細胞アッセイ
一例として、阻害剤のＴＧＦ−ベータにより媒介される成長阻害を排除する能力を試験した。肺上皮細胞株Ｍｖ１  Ｌｕの細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに規定の細胞密度で播種し、標準条件下で終夜培養した。翌日、培地を、０．５％のＦＣＳおよび１ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−ベータを含む培地に置き換え、被検物質を規定の濃度で、概して５倍ステップによる希釈系列の形態で添加した。溶媒ＤＭＳＯの濃度は、０．５％で一定であった。さらに２日後、細胞のクリスタルバイオレット染色を行った。固定細胞からクリスタルバイオレットを抽出後、吸収を５５０ｎｍで分光光度的に計測した。これは、存在する接着細胞の、および故に培養中における細胞増殖の定量的尺度として使用され得る。
例２：ＴＧＦ−ベータにより媒介される効果を阻害する阻害剤の効力の決定のためのインビトロ（酵素）アッセイ
キナーゼアッセイは、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして行った。３１．２ｎＭのＧＳＴ−ＡＬＫ５、４３９ｎＭのＧＳＴ−ＳＭＡＤ２および３ｍＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの33Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを加えたもの）を、全体積３５μｌ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、５ｍＭのＭｎＣｌ2、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、被検物質無しまたは有り（５〜１０の濃度）にて、３０℃で４５分間インキュベートした。２５μｌの２００ｍＭ  ＥＤＴＡ溶液を使用して反応を停止させ、３０分後室温で吸引により濾過し、ウェルを１００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。放射活性はトップカウントで計測した。ＩＣ50値はＲＳ１を使用して算出した（表１）。以上および以下において、すべての温度は℃で示した。
【０１９０】
【表１】
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【０１９１】
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【０１９２】
下記の例において、「従来のワークアップ」は、次を意味する：必要ならば水を添加し、必要ならばｐＨを最終生成物の構成に応じて２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、および／または結晶化によって生成物を精製した。Ｒf値は、シリカゲル上で決定した。溶離液は酢酸エチル／メタノール  ９：１であった。
【０１９３】
下記の質量分析（ＭＳ）を適用した：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+、ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+、ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９４】
保持時間Ｒf［分］決定は、ＨＰＬＣによって行った。
カラム：クロモリススピードＲＯＤ、５０×４．６ｍｍ2（発注番号１．５１４５０．０００１）（Ｍｅｒｃｋ）
勾配：５．０分、ｔ＝０分、Ａ：Ｂ＝９５：５、ｔ＝４．４分、Ａ：Ｂ＝２５：７５
ｔ＝４．５分〜ｔ＝５．０分：Ａ：Ｂ＝０：１００
流速：３．００ｍｌ／分
溶離液Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ（トリフルオロオ酢酸（trifluorooacetic acid））
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％のＴＦＡ
波長：２２０ｎｍ
例３：４−｛２−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミドの合成
４−｛２−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製は、下記のスキームに従って行った。
【０１９５】
【化１２】
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【０１９６】
例４：プロピル−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアジアゾール−２−イル］アミンの合成
プロピル−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアジアゾール−２−イル］アミンの調製は、下記のスキームに従って行った。
【０１９７】
【化１３】
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【０１９８】
５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン
５ｇの［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを、５０ｍｌの酢酸に溶解した。室温で１０分間撹拌後、２．５ｍｌの臭素を溶液にゆっくり添加した。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。得られた懸濁液を蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ3溶液で処理した。得られた固体を濾過によって分離した。７．２ｇの所望の生成物が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  １８０
２−ブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
２０ｇの５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを、６０ｍｌのｎ−ブタノールに溶解した。１５ｍｌのクロロアセトアルデヒド（水中５５％）を溶液に添加した。混合物を１２０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物をＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた材料を、石油エーテル−酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。２．９ｇの所望の生成物の黄色結晶が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  ２０４
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−プロピル−アミン
１．５ｇの２−ブロモ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを、１０ｍｌのメタノールに溶解し、１０ｍｌのプロピルアミンを溶液に添加した。得られた混合物を、マイクロ波オーブン中、１７５℃で１５分間加熱した。得られた懸濁液を蒸発させ、酢酸エチルに溶解した。これを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル−酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、５１９ｍｇの所望の生成物を固形物として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  １８３
（５−ヨード−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピル−アミン
６６３ｍｇのイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−プロピル−アミンを、２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。８２２ｍｇのＮ−ヨードコハク酸イミドを溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ワークアップのために、混合物を氷上で冷却し、濾過した。４１０ｍｇの所望の生成物が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  ３０９
プロピル−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアジアゾール−２−イル］アミン
２００ｍｇの（５−ヨード−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピル−アミン、２３０ｍｇの３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸、１５０ｍｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）および８０ｍｇのトリ−ｏ−トリルホスフィンを、１０ｍｌのジメトキシエタンに溶解した。その後、０．９ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加した。反応は、マイクロ波オーブン中、８０℃で３０分間実施した。得られた混合物を、ＲＰ１８カラムおよびアセトニトリル／水／０１．％ＴＦＡの勾配を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。３３ｍｇの白色粉末が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  ３４９
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６８（ｓ，１Ｈ，イミダゾール）、７．３６（ｓ，２Ｈ，ベンゼン）、３．８５（ｓ，６Ｈ，メチル）、３．７０（ｓ，３Ｈ，メチル）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１２．５，２Ｈ，プロピル）、１．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．３，２Ｈ，プロピル）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ，プロピル）
例５：ベンジル−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミンの合成
ベンジル−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミンの調製は、下記のスキームに従って行った。
【０１９９】
【化１４】
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【０２００】
２−メチルスルファニル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
２−アミノ−５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール（１０．００ｇ、６７．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、１−ブタノール（１００．００ｍｌ）中、出発材料が完全に溶解するまで還流させた（reluxed）。次いで、クロロアセトアルデヒド（２１．９１ｍｌ、１６９．８１ｍｍｏｌ、２．５０当量）をゆっくり添加し、反応物を２時間還流させた。シリンジポンプを使用し、ジイソプロピエチルアミン（Diisopropyethylamine）（１１．６３ｍｌ）を２時間かけてゆっくり添加した。１８時間後、反応物を室温に冷却した。次いで、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて、１７ｇの粘性褐色油を得た。９５／５  ジクロロメタン／メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨを使用してシリカに事前吸収）によって粗製物を精製した。画分を合わせて、３．０５ｇの所望の生成物を薄橙色固体として得た。
５−ヨード−２−メチルスルファニル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
２−メチルスルファニル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１００．００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、光から保護したＣＨ3ＣＮ（４．００ｍｌ）に溶解した。次いで、ｎ−ヨードコハク酸イミド（９７．２２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、反応物を終夜撹拌した。反応は完了していなかった。Ｎ−ヨードコハク酸イミド（３８８．８８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加し、反応物を室温で撹拌した。１日後、反応が終了した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ＮＨ4Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて、１２７．６ｍｇの所望の生成物を薄黄色固体として得た。
５−ヨード−２−メタンスルフィニル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
オキソン（ｒ）、一過硫酸塩化合物（２６３．９９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＭｅＯＨ（１．５０ｍｌ）および水（１．５０ｍｌ）中の５−ヨード−２−メチルスルファニル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１２７．６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に室温で添加した。１時間後、反応が終了した。水を添加し、反応物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１０６．９ｍｇの所望の生成物をベージュ色固体として得た。
ベンジル−（５−ヨード−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン
５−ヨード−２−メタンスルフィニル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（５００．００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ジクロロメタン（１．６０ｍｌ）に溶解し、ベンジルアミン（６２２．１８μｌ、４．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。次いで、反応物を終夜還流させた。反応物を真空濃縮した。次いで、５ｍｌのイソプロパノールを添加し、懸濁溶液を１５分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いで０℃に冷却した。０℃で１５分後、固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄して、白色固体を得た。固体を６０℃で１時間乾燥させて、４６０．２ｍｇの所望の生成物を得た。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３５（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−イミダゾール）、４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２）。
ベンジル−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン
ＮａＯＨ（１．００ｍｌ）の水溶液を、ベンジル−（５−ヨード−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（２５０．００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１９１．５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびジメトキシエタン（５．００ｍｌ）の混合物にＮ2下で添加した。得られた懸濁液を、Ｎ2下、マイクロ波中、９０℃で３０分間加熱した。反応物を濾過し、ジメトキシエタン、水で洗浄し、４０℃で１８時間乾燥させた。１３５．５ｍｇの所望の生成物が白色固体として得られた。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５０−７．２５（ｍ，８Ｈ，Ｐｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２）、３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）。
例６：式（Ｉ）の化合物の合成
例３〜５を参照して、下記の化合物が同様に得られる。
【０２０１】
【表２】
2011529456.tif 000019
【０２０２】
2011529456.tif 000020
【０２０３】
2011529456.tif 000021
【０２０４】
2011529456.tif 000022
【０２０５】
2011529456.tif 000023
【０２０６】
2011529456.tif 000024
【０２０７】
2011529456.tif 000025
【０２０８】
2011529456.tif 000026
【０２０９】
2011529456.tif 000027
【０２１０】
2011529456.tif 000028
【０２１１】
2011529456.tif 000029
【０２１２】
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【０２１３】
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【０２１４】
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【０２１５】
2011529456.tif 000033
【０２１６】
2011529456.tif 000034
【０２１７】
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【０２１８】
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【０２１９】
2011529456.tif 000037
【０２２０】
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【０２２１】
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【０２２２】
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【０２２３】
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【０２６５】
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【０２６６】
例７：医薬調製物
例Ａ：注射バイアル
３Ｌの再蒸留水中の、１００ｇの本発明による活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有していた。
例Ｂ：坐剤
２０ｇの本発明による活性成分の混合物を、１００ｇの大豆（soya）レシチンおよび１４００ｇのココアバターとともに融解させ、鋳型に注ぎ入れ、冷却した。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含有していた。
例Ｃ：液剤
液剤は、９４０ｍｌの再蒸留水中の、１ｇの本発明による活性成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製した。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１Ｌにし、照射によって滅菌した。この液剤を、点眼剤の形態で使用してもよい。
例Ｄ：軟膏剤
５００ｍｇの本発明による活性成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌条件下で混合した。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明による活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのバレイショデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を従来の方式にて押圧して錠剤を得、そのような手法では、各錠剤は１０ｍｇの活性成分を含有していた。
例Ｆ：コーティング錠剤
錠剤は、例Ｅと同様に押圧し、その後、従来の方式にて、スクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティング剤でコーディングした。
例Ｇ：カプセル剤
２ｋｇの本発明による活性成分を、従来の方式にて硬ゼラチンカプセルに導入し、そのような手法では、各カプセルは２０ｍｇの活性成分を含有していた。
例Ｈ：アンプル
６０Ｌの再蒸留水中の、１ｋｇの本発明による活性成分の溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有していた。
例Ｉ：吸入スプレー剤
１４ｇの本発明による活性成分を１０Ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、溶液をポンプ機構で市販のスプレー容器に移した。溶液を口または鼻中に噴霧してよい。１スプレーショット（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当するものであった。
【国際調査報告】
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