(57)【要約】本発明は概して、血液代用溶液と、血液代用溶液の使用方法とに関する。該溶液は様々な適用において使用することができ、宿主の血液の少なくとも一部が代用溶液に置換される適用における使用に特に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理食塩水を含む、代用血液としての投与に適した生理学的に許容される溶液であって、エネルギー源、細胞内酸性度の緩衝剤、および抗酸化剤からなる群より選択される少なくとも一つの組成物をさらに含む、溶液。
【請求項２】
生理食塩水およびエネルギー源を含む、代用血液としての投与に適した生理学的に許容される溶液。
【請求項３】
エネルギー源がピルベートである、請求項2記載の溶液。
【請求項４】
エネルギー源が3-βヒドロキシブチラートである、請求項2記載の溶液。
【請求項５】
エネルギー源がαケトグルタラートである、請求項2記載の溶液。
【請求項６】
エネルギー源がアセトアセテートである、請求項2記載の溶液。
【請求項７】
エネルギー源が脂質内溶液である、請求項2記載の溶液。
【請求項８】
生理食塩水および細胞内酸性度の緩衝剤を含む、代用血液としての投与に適した生理学的に許容される溶液。
【請求項９】
細胞内酸性度の緩衝剤がβアラニンである、請求項8記載の溶液。
【請求項１０】
生理食塩水および抗酸化剤を含む、代用血液としての投与に適した生理学的に許容される溶液。
【請求項１１】
抗酸化剤がタウリンである、請求項10記載の溶液。
【請求項１２】
D-グルコースをさらに含む、請求項1記載の溶液。
【請求項１３】
前記組成物が
0.01〜3.0Lの蒸留水；
0.1〜0.5gm/Lの塩化カルシウム；
0.1〜0.5gm/Lの塩化カリウム；
0.01〜0.25gm/Lのリン酸カリウム；
0.05〜0.5gm/Lの塩化マグネシウム；
0.05〜0.5gm/Lの硫酸マグネシウム；
5〜10gm/Lの塩化ナトリウム；
0.25〜0.75gm/Lの炭酸水素ナトリウム；
0.01〜0.1gm/Lのリン酸ナトリウム；
0.1〜1.0gm/Lのピルベート；
0.1〜1.0gm/Lのグルタチオン；
0.05〜0.5gm/Lのアスコルビン酸；
0.5〜2.5gm/LのL-アルギニン；
0.1〜1.0gm/LのL-タウリン；
0.1〜1.0gm/Lのβアラニン；
0.1〜0.5gm/Lのクレアチン一水和物；
0.5〜1.5gm/LのL-カルニチン；
1.0〜5.0gm/LのL-カルノシン（10mM）
を含む、請求項1記載の溶液。
【請求項１４】
D-グルコースをさらに含む、請求項13記載の溶液。
【請求項１５】
3-βヒドロキシブチラートをさらに含む、請求項13記載の溶液。
【請求項１６】
αケトグルタラートをさらに含む、請求項13記載の溶液。
【請求項１７】
アセトアセテートをさらに含む、請求項13記載の溶液。
【請求項１８】
脂質内溶液をさらに含む、請求項13記載の溶液。
【請求項１９】
ナノメートル範囲の大きさの水クラスターを含む、請求項1記載の溶液。
【請求項２０】
1〜10ηmの大きさの水クラスターを含む、請求項19記載の溶液。
【請求項２１】
請求項1記載の溶液を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2008年2月15日に提出された米国特許出願第61/065,949号の利益を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、血液代用溶液、および血液代用溶液の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
様々な理由により、献血された血液の患者への輸血は、必ずしも現実的ではない。このような場合、赤血球代用物の利用が必要となる。哺乳動物血液に由来する溶液の使用も成功しているが、これらの溶液は天然血液に由来しているため、様々な病原性物質を含む可能性があり、その例としては、HIVやB型肝炎ウイルスを含むウイルス性病原体、およびその他の病原体、例えばプリオンであり、その例としてはクロイツフェルト・ヤコブ病等に関連するものが挙げられる。従って、非血液由来成分より調製される代用血液としての使用に適した新規の生理学的に許容される溶液の開発に関心が寄せられている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、血液代用溶液に関する。該溶液は様々な適用において使用されてもよく、宿主の血液の少なくとも一部が代用溶液で置換される適用における使用に特に適している。一つの局面において、本発明の溶液は、アシドーシスを予防する。別の態様において本発明の溶液は、体に水分を与える。
【０００５】
本発明は、生理食塩水、ピルベート、およびβアラニンを含む、代用血液としての投与に適した生理学的に許容される溶液を提供する。任意で、該溶液は、生理食塩水、ピルベート、βアラニン、ならびに、D-グルコース、3-βヒドロキシブチラート、αケトグルタラート、アセトアセテート、および脂質内溶液からなる群より選択される一つまたは複数の成分を含む。
【０００６】
任意で、本発明は、生理食塩水、βアラニン、ピルベート、および3-βヒドロキシブチラートを含む、代用血液としての投与に適した生理学的に許容される溶液を提供する。
【０００７】
さらに別の局面において、本発明は、生理食塩水、βアラニン、ピルベート、およびαケトグルタラートを含む、代用血液としての投与に適した生理学的に許容される溶液を提供する。
【０００８】
また、本発明は、生理食塩水、βアラニン、ピルベート、およびアセトアセテートを含む、代用血液としての投与に適した生理学的に許容される水溶液も提供する。
【０００９】
さらに、生理食塩水、βアラニン、ピルベート、および脂質内溶液を含む、代用血液としての投与に適した生理学的に許容される水溶液も提供する。
【００１０】
本発明は、生理食塩水を含み、エネルギー源、細胞内酸性度の緩衝剤、および抗酸化剤からなる群より選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、または少なくとも三つの成分をさらに含有する、代用血液としての投与に適した生理学的に許容される溶液を提供する。
【００１１】
本発明は、生理食塩水およびエネルギー源を含む、代用血液としての投与に適した生理学的に許容される溶液も提供する。一つの局面において、エネルギー源は、ピルベートである。別の局面において、エネルギー源は、3-βヒドロキシブチラートである。また別の局面において、エネルギー源は、αケトグルタラートである。任意で、エネルギー源は、アセトアセテートである。あるいは、エネルギー源は、脂質内溶液である。
【００１２】
任意で、溶液は、D−グルコースを含有する。溶液内におけるD-グルコースの存在は、外科医の判断によるものである。一つの局面において、患者が糖尿病を患っている場合、D-グルコースは血液代用溶液に含まれない。あるいは、患者が糖尿病を患っていない場合、D-グルコースは血液代用溶液に含まれる。
【００１３】
本発明は、生理食塩水および細胞内酸性度の緩衝剤を含む、代用血液としての投与に適した生理学的に許容される溶液も提供する。好ましくは、細胞内酸性度の緩衝剤は、βアラニンである。
【００１４】
また、別の局面において、本発明は、生理食塩水および抗酸化剤を含む、代用血液としての投与に適した生理学的に許容される溶液を提供する。抗酸化剤は好ましくはタウリンである。
【００１５】
本発明は、以下のものを含む組成物も提供する：
0.01〜3.0L  蒸留水
0.1〜0.5gm/L  塩化カルシウム
0.1〜0.5gm/L  塩化カリウム
0.01〜0.25gm/L  リン酸カリウム（一塩基）
0.05〜0.5gm/L  塩化マグネシウム（六水和物）
0.05〜0.5gm/L  硫酸マグネシウム（七水和物）
5〜10gm/L  塩化ナトリウム
0.25〜0.75gm/L  炭酸水素ナトリウム
0.01〜0.1gm/L  リン酸ナトリウム（二塩基；七水和物）
0.1〜1.0gm/L  ピルベート
0.1〜1.0gm/L  グルタチオン（還元）
0.05〜0.5gm/L  アスコルビン酸
0.5〜2.5gm/L  L-アルギニン
0.1〜1.0gm/L  L-タウリン
0.1〜1.0gm/L  βアラニン
0.1〜0.5gm/L  クレアチン一水和物
0.5〜1.5gm/L  L-カルニチン
1.0〜5.0gm/L  L-カルノシン（10mM）。
【００１６】
pHの調整にはトリス-ヒドロキシメチル・アミノメタン（THAM）が使用される。αケトグルタラート、3-βヒドロキシブチラート、アセトアセテート、および／または脂質内溶液は、存在していても、存在していなくてもよい。
【００１７】
任意で、溶液は、D-グルコース、3-βヒドロキシブチラート、αケトグルタラート、アセトアセテート、および脂質内溶液からなる群より選択される組成物をさらに含む。
【００１８】
本明細書中に記載の溶液を含むキットも、本発明により提供される。
【００１９】
一つの局面において、溶液は、ナノメートル範囲の大きさの水クラスターを含む。任意で、本発明の溶液をナノサイズ化することにより、細胞膜を横切る効率を高めた。ナノサイズ化とは、粒径をサブミクロンの範囲の大きさに縮小させることを意味し、最終的な粒径は典型的には1〜10ηmである。粒径の縮小により、溶液が細胞膜を横切る効率は有意に上昇する。一つの局面において、この効率は上昇し、その結果少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも50％、少なくとも75％、または少なくとも100％の溶液が細胞膜を横切る。
【００２０】
本発明は、本明細書に記載の方法において本発明の溶液を使用する前にそれをナノサイズ化する工程を提供する。あるいは、本発明は、溶液の他の化合物／剤を加える前に水をナノサイズ化する工程を提供する。また、別の局面において、本発明は、溶液中で混合する前に、水をナノサイズ化し、溶液の各化合物／剤を別々にナノサイズ化する工程を提供する。
【００２１】
一つの局面において、組成物は、ナノメートルの範囲の大きさの水の小胞または水クラスターを含む。任意で、水の小胞または水クラスターは、1〜10ηm、1〜25ηm、25〜50ηm、50〜75ηm、75〜100ηm、100〜200ηm、200〜500ηm、または500〜999ηmである。
【００２２】
また、別の局面において、上記溶液は使用前に血液と混合する。任意で、血液：溶液の比率は5：1、4：1、3：1、2：1、または1：1である。あるいは、血液：溶液の比率は1：2、1：3、1：4、または1：5である。
【００２３】
一つの局面において、本発明の成分は、水溶液として提供される。あるいは、本発明の成分は、粉末状であり、再構成してから使用される。好ましくは、成分は水中で再構成される。
【００２４】
本発明は、静脈内点滴が採用される、いかなる状況においても有用な血液代用溶液および組成物を提供する。本発明の血液代用溶液は、分娩および手術中に使用される。別の局面において、本発明の溶液は、重篤な外傷、出血等を経験した患者に代用血液として使用される。また、別の局面において、本発明の溶液は脱水状態の患者に代用血液として使用される。さらに別の局面において、本発明の溶液は、戦場で蘇生液として、または外傷への適用のために使用される。本発明の血液代用溶液はアシドーシスを防ぎ、体に水分を補給する。
【００２５】
引用される刊行物は、本明細書に参考として組み入れられる。上記の概要ならびに下記の詳細な説明および実施例は、いずれも例示的なものに過ぎず、特許請求する本発明を限定するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
生理学的に許容される血液代用溶液は、医学や生物医学研究およびそれに関連する分野における、様々な異なる適用に利用される。例えば、生理学的に許容される溶液は、相当量の血液の交換を必要とする手術適用において、代用血液として利用できる。そのような適用としては、手術や外傷の際の失血の治療、または組織、臓器、臓器の群や対象全体が低体温もしくは凍結状態に保たれる必要がある場合における適用が含まれる。また、そのような適用としては、患者の血液を心肺バイパス装置等の外部装置に流す場合、装置を患者の循環器系に繋げたことにより生じる追加の循環体積を、適合する代用血液、即ち血液増量剤で満たす必要があり、その場合における適用も含まれる。
【００２７】
代用血液としての使用に適した生理学的に許容される溶液は、血液の成分を許容しがたい範囲まで損なうことなく、血液と自由に混合できる必要がある。許容しがたい範囲とは、小血管中の流れを著しく遮断する沈殿物の生成、血液中の有形成分（細胞、血小板）の許容しがたい割合の破壊、体細胞および組織に対して破壊性を有する作用物質の導入、もしくは水、イオン、もしくは分子が不均衡な状態の作製、または心拍、神経伝導、もしくは筋収縮等の不適正な促進もしくは阻害等の有害な生理作用の誘発等である。
【００２８】
本発明の溶液は、様々な外科的状況や方法において用いられる。この溶液は、繊細な神経系外科手術において有用であり、このような手術では、明瞭な手術野が不可欠であり、かつ中枢神経系活性の低下が望ましく、これは中核体温および／または脳の温度を実質的に低下させた患者に対して方法を実施することにより達成される。
【００２９】
任意で、本発明の溶液は、静脈路を用いて投与する（対象が通常の体温の場合）か、または遠心ポンプ、ローラーポンプ、蠕動ポンプ、もしくはその他の公知で入手可能な循環ポンプ等のポンプ式循環装置を用いて体温を低下させた対象に投与する。循環装置は、適切な静脈および動脈中に外科的に挿入されたカニューレを介して対象に接続する。体温を低下させた対象に該溶液を投与する場合、一般的には動脈カニューレを介して投与し、静脈カニューレを介して対象から除去し、さらに廃棄、貯蔵、または循環させる。
【００３０】
一つの局面において、該溶液は、かなりの量の血液、例えば対象の血液の少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも50％、少なくとも75％、または少なくとも98％を失った対象の生命を、通常の体温で、大気中の酸素圧以上の酸素濃度から100％酸素までの上昇させた酸素濃度の与圧環境中、維持するために用いてもよい。任意で、対象が大気圧および酸素濃度において生命を維持できる程十分に血液成分を合成するまで、対象は持続的または定期的に高酸素濃度中に保たれる。
【００３１】
あるいは、本発明の溶液は、重篤な外傷性疾患後、適切な支持的または修正的外科手術が実施できるまで、通常の体温よりも低い温度、および減少させた代謝速度に対象を保つために使用される。さらに、該溶液は、適切な適合したドナーが見付かり、交換血液単位もしくは他の臓器が入手できるまで、珍しい血液や組織型を有する患者の生命を維持するために用いられる。
【００３２】
一つの局面において、血液代用溶液および組成物は、生理食塩水およびATP生成のための基質を含む。任意で、ATP生成のための基質は、ホスホクレアチン、クレアチンエチルエステル、リンゴ酸ジクレアチン、グルコン酸クレアチン、フルクトース、ショ糖、リボース、ヘキソース、またはペントースである。あるいは、ATP生成のための基質は、オロト酸クレアチン、クレアチン一水和物、アデノシン、またはデキストロース／グルコース。
【００３３】
また別の局面において、該血液代用溶液および組成物は、生理食塩水および細胞内酸性度の緩衝剤を含む。一つの局面において、細胞内酸性度の緩衝剤は、ヒスチジン、グルタミン、トリプトファン、リジン、またはL-タウリンである。酸性度は、炭酸水素ナトリウム、トリス-ヒドロキシメチルアミノメタン（THAM）、L-カルノシン（細胞内酸性度）、およびβ-アラニンによっても緩衝される。L-カルニチンは、心筋乳酸産生の減少を促進し、従って酸性度を減少させる。あるいは、細胞内酸性度の緩衝剤は、カルノシンの促進された合成を介したオロト酸クレアチンである。クレアチン一水和物は、エネルギー産生を増加させ、乳酸の蓄積を減少させることにより酸性度を緩衝する。
【００３４】
任意で、血液代用溶液および組成物は、生理食塩および活性酸素種の失活剤を含む。一つの局面において、活性酸素種の失活剤は、ジチオスレイトール（DTT）、β-メルカプトエタノール、アセチルシステイン、αリポ酸、タウリン、レスベラトロール、ルテイン、セレニウム、メチオニン、またはトコフェロール類／ビタミンEである。
【００３５】
血液代用溶液および組成物は、虚血障害を予防する。この機能は、アスコルビン酸、グルタチオン（還元剤）、カルニチン（フリーラジカル虚血性再灌流傷害の発生につながる長鎖アシル-CoAの蓄積を予防することによる）、フリーラジカル（ヒドロキシラジカル、一重項酸素、ペルオキシラジカル、およびスーパーオキシド）消去剤であるカルノシンおよびαリポ酸によって媒介される。
【００３６】
血液代用溶液および組成物は、βアラニンを含む。βアラニンは、ストリキーネ感受性抑制性グリシン受容体（GlyRs）に対して同族のリガンドであるグリシンの次にアゴニスト活性を有するアミノ酸である（アゴニストの順番：グリシン＞＞b-アラニン＞タウリン＞＞l-アラニン、l-セリン＞プロリン）。βアラニンは、細胞内酸性度およびpHを緩衝し、筋肉収縮を改善し、有酸素性作業閾値を上昇させる。
【００３７】
脊椎動物の筋肉の細胞内非炭酸水素緩衝能は、主にタンパク質内のヒスチジン残基のイミダゾール基、一部の魚種においては遊離L-ヒスチジン、ならびにカルノシン、アンセリン、およびバレニン（オフィジン）等のヒスチジン含有ジペプチドにより支持されている（Abe H, 2000 Biochemistry (Mosc), 65(7):757-65）。アスリートにおける筋力の能力に対してクレアチンおよびβアラニンは効力を示す結果が得られている（Hoffman J et al., 2006 Int J Sport Nutr Exerc Metab, 16(4):430-46）。
【００３８】
一つの局面において、血液代用溶液および組成物は、L-タウリンを含む。L-タウリンは、硫黄含有βアミノ酸であり、心拍の制御、浸透圧調整、膜安定化、好気性代謝の保存、乳酸アシドーシスの予防、抑制性神経伝達、線条体／海馬における長期増強、好中球／マクロファージの呼吸性バーストのフィードバック抑制、脂肪組織の制御、およびカルシウム恒常性等の多様な生理現象に関わっている。タウリンは抗酸化剤としても作用し、グリシン受容体の内因性アゴニストである。血液代用溶液および組成物中の許容されるタウリン濃度は10mMである。
【００３９】
硫黄含有アミノ酸タウリンは、哺乳動物の脳における抑制性神経調節物質であると共に、細胞体積の制御において重要な物質である。細胞外のタウリン濃度に対するCa2+の効果は、タウリン放出の制御機構との関連で特に興味深いものである。データは、Ca2+欠乏における輸送体を介したタウリンの放出の制御に、電位感受性のカルシウムチャネルからのCa2+の流入の減少およびNa+の非特異的流入の増加の両方が関与していることを示唆している（Molchanova SM et al., 2005 Neurochem Int, 47(5):343-9）。さらに、タウリンは、ペルオキシナイトライト（ONOO-）の抗酸化剤として作用することにより、脂質の過酸化を減少させ、その結果、肝臓細胞膜Na+、K+-ATPアーゼの活性を回復させ、影響を及ぼすことが観察されている（Kocak-Toker N, et al., 2005 World J Gastroenterol, 11(23):3554-7）。
【００４０】
一つの局面において、本発明の血液代用溶液は塩化カリウムを含む。溶液中のカリウム濃度は、望まれる範囲で、血液代用溶液の希釈度やその他の成分の濃度に変化を与えず、外科医の判断により変更される。あるいは、カリウムおよび／または他の濃度を変更しながら、独立に血液代用溶液の希釈度および患者の心臓への該溶液の総流量を変化させる。溶液中のカリウム濃度を変化させることにより、灌流技師は操作中に患者の血液に加えるカリウムの総量を最小限に抑えることができる。高い初期カリウム濃度は心臓を急速に停止させ得、より低いカリウム濃度は停止を保持させ得る。カリウムの量は、操作の期間を通じて患者の血清カリウム量の増加と釣り合いが取れるように調節される。任意で、溶液のカリウム濃度は、手術中に心臓の活動が復活した場合に調節される。
【００４１】
さらに、本発明は、生理食塩水およびエネルギー源を含む血液代用溶液を提供する。任意で代用血液のエネルギー源は、ピルベート、3βヒドロキシブチラート、αケトグルタラート、アセトアセテート、脂質内溶液、またはグルコースである。脳損傷、糖尿病、またはグルコースが利用できないその他の場合の患者において、溶液は、3βヒドロキシブチラート、αケトグルタラート、アセトアセテート、および／または脂質内溶液を含む。あるいは、該溶液はグルコースを含まない、またはデキストロース、フルクトース、もしくはその他の形態の糖、例えばマルトデキストリンを含む。
【００４２】
任意で、血液代用溶液はD-グルコースを含む。血液代用溶液中のD-グルコースの存在は、外科医の判断による。一つの局面において、患者が糖尿病を患っている場合、D-グルコースは血液代用溶液に含まれない。あるいは、患者が糖尿病を患っていない場合、D-グルコースは血液代用溶液に含まれる。D-グルコースは血管拡張剤および睡眠導入剤として作用する。
【００４３】
一つの態様において、本発明の血液代用溶液は、α-ケト酸であるピルビン酸（CH3COCO2H）を含む。ピルビン酸のカルボン酸陰イオンは、ピルベートとして知られる。ピルベートは、解糖として知られるグルコースの嫌気性代謝の排出物である。一分子のグルコースは、二分子のピルベートに分解され、これが利用されることにより更なるエネルギーが提供される。ピルベートは、アセチル補酵素Aに変換され、これはクレブス回路への主要な投入物である。ピルベートは、クレブス回路の中間体を補充する補充反応によりオキサロ酢酸にも変換される。あるいは、オキサロ酢酸は、糖新生に用いられる。ピルベートは、ATPの連続的産生のため、TCA回路にも入る。
【００４４】
ヒトにおいて、3βヒドロキシブチラートは、肝臓でアセチル-CoAから合成され、血糖が低い場合、脳によりエネルギー源として利用されてもよい。α-ケトグルタル酸は、グルタル酸の二つのケトン誘導体の内の一つである。その陰イオン、α-ケトグルタラート（オキソ-グルタラートとも呼ばれる）は、グルタメートの脱アミノ化により産生されるケト酸であり、クレブス回路における中間体である。
【００４５】
本発明の溶液は、血液と等張であり静脈内投与を目的とした溶液、乳酸リンゲル液の代わりに使用される。あるいは、本発明の溶液は通常の食塩水の代わりに使用される。一つの局面において、本発明の溶液は、外傷、手術、または火傷による失血後の補液蘇生に使用される。本発明の溶液は、急性の液体喪失または腎不全によって生じる化学的不均衡であるアシドーシスを予防する。
【００４６】
本発明は、静脈内点滴が利用されるいかなる状況においても有用な血液代用溶液および組成物を提供する。本発明の血液代用溶液は、分娩および手術中に使用される。別の局面において、本発明の溶液は、重篤な外傷、出血等を経験した患者に代用血液として使用される。また、別の局面において、本発明の溶液は脱水状態の患者に代用血液として使用される。さらに別の局面において、本発明の溶液は、戦場で蘇生液として、または外傷への適用のために使用される。戦場または外傷への適用の場合、1〜100mMのα-ケトグルタラートが添加される。
【００４７】
一つの局面において、本発明の成分は、水溶液として提供される。あるいは、本発明の成分は、粉末状であり、再構成してから使用される。好ましくは、成分は水中で再構成される。
【００４８】
別の局面において、本発明の溶液は、体積増量剤またはポンププライミング液である。一つの局面において、該溶液は、塩化カルシウム、リン酸カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ピルベート、グルタチオン、アスコルビン酸、L-アルギニン、L-タウリン、βアラニン、L-カルノシン、クレアチン一水和物、およびL-カルニチンを含む。任意で、該溶液は、D-グルコース、3-βヒドロキシブチラート、αケトグルタラート、アセトアセテート、脂質内溶液の内の一つまたは複数も含む。あるいは、該溶液は、デキストロース、フルクトース、またはマルトデキストリンを含む。
【００４９】
溶液のpHは、約6.8〜約8.0または約7.2〜約7.6に調整される。より好ましくは、炭酸水素ナトリウムもしくはTHAM（トロメタミン；トリス-ヒドロキシメチル・アミノメタン）を用いてpHを約7.4に調整し、温度を21℃に保持する。モル浸透圧濃度は、290〜300mOsMに保持する。上記組成物は、好ましくは、下記の化合物および濃度を含む：
蒸留水  1.00L
塩化カルシウム（1.3mM）  0.191gm/L
塩化カリウム（4.0mM）  0.298gm/L
リン酸カリウム（一塩基；0.5mM）  0.068gm/L
塩化マグネシウム（六水和物；0.5mM）  0.101gm/L
硫酸マグネシウム（七水和物；0.5 mM）  0.123gm/L
塩化ナトリウム（130mM）  7.597gm/L
炭酸水素ナトリウム（5.0mM）  0.420gm/L
リン酸ナトリウム（二塩基；七水和物；0.19mM）  0.050gm/L
D-グルコース（11mM）  1.982gm/L  ＊
ピルベート（5mM）  0.631gm/L
グルタチオン（還元；1.5mM）  0.461gm/L
アスコルビン酸（1mM）  0.176gm/L
L-アルギニン（5mM）  1.073gm/L
L-タウリン（5mM）  0.625gm/L
βアラニン（5mM）  0.500gm/L
クレアチン一水和物（2mM）  0.298gm/L
L-カルニチン（5mM）  1.00gm/L
L-カルノシン（10mM）  2.260gm/L
3-βヒドロキシブチラート（10〜100mM）  ＊
αケトグルタラート（10〜30mM）  ＊
アセトアセテート（10〜30mM）  ＊
脂質内溶液（10％）  ＊。
【００５０】
「＊」という記号は、外科医の判断または患者の要求に基づき、溶液中にD-グルコース、αケトグルタラート、3-βヒドロキシブチラート、アセトアセテート、および／または脂質内溶液が存在してもしなくてもよいことを表す。脳損傷、糖尿病、またはグルコースが利用できないその他の場合の患者において、溶液は、3-βヒドロキシブチラート、αケトグルタラート、アセトアセテート、および／または脂質内溶液を含む。あるいは、該溶液はグルコースを含まない、またはデキストロース、フルクトース、もしくはその他の形態の糖、例えばマルトデキストリンを含む。
【００５１】
好ましい血液代用溶液は、望ましい組成物の比率を達成するために、下記の範囲の量の化合物を含む：
蒸留水  0.01〜3.0L
塩化カルシウム（1.3mM）  0.1〜0.5gm/L
塩化カリウム（4.0mM）  0.1〜0.5gm/L
リン酸カリウム（一塩基；0.5mM）  0.01〜0.25gm/L
塩化マグネシウム（六水和物；0.5mM）  0.05〜0.5gm/L
硫酸マグネシウム（七水和物；0.5 mM）  0.05〜0.5gm/L
塩化ナトリウム（130mM）  5〜10gm/L
炭酸水素ナトリウム（5.0mM）  0.25〜0.75gm/L
リン酸ナトリウム（二塩基；七水和物；0.19mM）  0.01〜0.1gm/L
D-グルコース（11mM）  0.5〜2.5gm/L  ＊
ピルベート（5mM）  0.1〜1.0gm/L
グルタチオン（還元；1.5mM）  0.1〜1.0gm/L
アスコルビン酸（1mM）  0.05〜0.5gm/L
L-アルギニン（5mM）  0.5〜2.5gm/L
L-タウリン（5mM）  0.1〜1.0gm/L
βアラニン（5mM）  0.1〜1.0gm/L
クレアチン一水和物（2mM）  0.1〜0.5gm/L
L-カルニチン（5mM）  0.5〜1.5gm/L
L-カルノシン（10mM）  1.0〜5.0gm/L
3-βヒドロキシブチラート（10〜100mM）  ＊
αケトグルタラート（10〜30mM）  ＊
アセトアセテート（10〜30mM）  ＊
脂質内溶液（10％）  ＊。
【００５２】
「＊」という記号は、外科医の判断または患者の要求に基づき、溶液中にD-グルコース、αケトグルタラート、3-βヒドロキシブチラート、アセトアセテート、および／または脂質内溶液が存在してもしなくてもよいことを表す。脳損傷、糖尿病、またはグルコースが利用できないその他の場合の患者において、溶液は、3βヒドロキシブチラート、αケトグルタラート、アセトアセテート、および／または脂質内溶液を含む。あるいは、該溶液はグルコースを含まない、またはデキストロース、フルクトース、もしくはその他の形態の糖、例えばマルトデキストリンを含む。
【００５３】
pHは、約6.8〜約8.0または約7.2〜約7.6に調整される。好ましくは、THAMを用いてpHを約7.4に調節し、温度を21℃に保持する。モル浸透圧濃度は、290〜300mOsMに保持する。
【００５４】
血液代用溶液を製造するための組成物は、下記の成分／量またはその倍数で、即ちスケールアップし、2、3、5、10、20倍の量の溶液を製造できるように、任意でキット内に収められている。例示的なキットは下記を含む：
蒸留水  1.00L
塩化カルシウム（1.3mM）  0.1〜0.5gm/L
塩化カリウム（4.0mM）  0.1〜0.5gm/L
リン酸カリウム（一塩基；0.5mM）  0.01〜0.25gm/L
塩化マグネシウム（六水和物；0.5mM）  0.05〜0.5gm/L
硫酸マグネシウム（七水和物；0.5 mM）  0.05〜0.5gm/L
塩化ナトリウム（130mM）  5〜10gm/L
炭酸水素ナトリウム（5.0mM）  0.25〜0.75gm/L
リン酸ナトリウム（二塩基；七水和物；0.19mM）  0.01〜0.1gm/L
D-グルコース（11mM）  0.5〜2.5gm/L  ＊
ピルベート（5mM）  0.1〜1.0gm/L
グルタチオン（還元；1.5mM）  0.1〜1.0gm/L
アスコルビン酸（1mM）  0.05〜0.5gm/L
L-アルギニン（5mM）  0.5〜2.5gm/L
L-タウリン（5mM）  0.1〜1.0gm/L
βアラニン（5mM）  0.1〜1.0gm/L
クレアチン一水和物（2mM）  0.1〜0.5gm/L
L-カルニチン（5mM）  0.5〜1.5gm/L
L-カルノシン（10mM）  1.0〜5.0gm/L
3-βヒドロキシブチラート（10〜100mM）  ＊
αケトグルタラート（10〜30mM）  ＊
アセトアセテート（10〜30mM）  ＊
脂質内溶液（10％）  ＊。
【００５５】
「＊」という記号は、外科医の判断または患者の要求に基づき、溶液中にD-グルコース、αケトグルタラート、3-βヒドロキシブチラート、アセトアセテート、および／または脂質内溶液が存在してもしなくてもよいことを表す。脳損傷、糖尿病、またはグルコースが利用できないその他の場合の患者において、溶液は、3βヒドロキシブチラート、αケトグルタラート、アセトアセテート、および／または脂質内溶液を含む。あるいは、該溶液はグルコースを含まない、またはデキストロース、フルクトース、もしくはその他の形態の糖、例えばマルトデキストリンを含む。
【００５６】
pHは、約6.8〜約8.0または約7.2〜約7.6に調整される。好ましくは、THAMを用いてpHを約7.4に調節し、温度を21℃に保持する。モル浸透圧濃度は、290〜300mOsMに保持する。
【００５７】
これらの成分は使用説明書と共にパッケージされ、0.01〜2.0Lの蒸留水中に混合される。キットは滅菌水成分を含まない状態でパッケージされるか、または販売される。例えば、このキットは以下を含む：
蒸留水  1.00L
塩化カルシウム（1.3mM）  0.191gm/L
塩化カリウム（4.0mM）  0.298gm/L
リン酸カリウム（一塩基；0.5mM）  0.068gm/L
塩化マグネシウム（六水和物；0.5mM）  0.101gm/L
硫酸マグネシウム（七水和物；0.5 mM）  0.123gm/L
塩化ナトリウム（130mM）  7.597gm/L
炭酸水素ナトリウム（5.0mM）  0.420gm/L
リン酸ナトリウム（二塩基；七水和物；0.19mM）  0.050gm/L
D-グルコース（11mM）  1.982gm/L  ＊
ピルベート（5mM）  0.631gm/L
グルタチオン（還元；1.5mM）  0.461gm/L
アスコルビン酸（1mM）  0.176gm/L
L-アルギニン（5mM）  1.073gm/L
L-タウリン（5mM）  0.625gm/L
βアラニン（5mM）  0.500gm/L
クレアチン一水和物（2mM）  0.298gm/L
L-カルニチン（5mM）  1.00gm/L
L-カルノシン（10mM）  2.260gm/L
3-βヒドロキシブチラート（10〜100mM）  ＊
αケトグルタラート（10〜30mM）  ＊
アセトアセテート（10〜30mM）  ＊
脂質内溶液（10％）  ＊。
【００５８】
「＊」という記号は、外科医の判断または患者の要求に基づき、溶液中にD-グルコース、αケトグルタラート、3-βヒドロキシブチラート、アセトアセテート、および／または脂質内溶液が存在してもしなくてもよいことを表す。脳損傷、糖尿病、またはグルコースが利用できないその他の場合の患者において、溶液は、3βヒドロキシブチラート、αケトグルタラート、アセトアセテート、および／または脂質内溶液を含む。あるいは、該溶液はグルコースを含まない、またはデキストロース、フルクトース、もしくはその他の形態の糖、例えばマルトデキストリンを含む。
【００５９】
pHは、約6.8〜約8.0または約7.2〜約7.6に調整される。好ましくは、THAMを用いてpHを約7.4に調節し、温度を21℃に保持する。モル浸透圧濃度は、290〜300mOsMに保持する。
【００６０】
任意で、当技術分野において公知の任意の方法、例えば米国特許第6,521,248号および第7,198,254号に記載の方法により、溶液をナノサイズ化して、溶液が細胞膜を横切る効率を高めてもよく、これらの特許は、その全体が参考として本明細書に組み入れられる。ナノサイズ化とは、粒径をサブミクロンの範囲の大きさに縮小することを意味し、最終的な粒径は典型的には1〜10ηmである。粒径の縮小により、溶液が細胞膜を横切る効率は有意に上昇する。一つの局面において、この効率は上昇するため、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも50％、少なくとも75％、または少なくとも100％の溶液が細胞膜を横切る。
【００６１】
本発明は、本明細書に記載の方法において本発明の溶液を使用する前にそれをナノサイズ化する工程を提供する。あるいは、本発明は、溶液の他の化合物／剤を加える前に水をナノサイズ化する工程を提供する。また、別の局面において、本発明は、溶液中で混合する前に、水をナノサイズ化し、溶液の各化合物／剤を別々にナノサイズ化する工程を提供する。
【００６２】
一つの局面において、組成物は、ナノメートルの範囲の大きさの水の小胞または水クラスターを含む。任意で、水の小胞または水クラスターは、1〜10ηm、1〜25ηm、25〜50ηm、50〜75ηm、75〜100ηm、100〜200ηm、200〜500ηm、または500〜999ηmである。
【００６３】
また、別の局面において、上記溶液は使用前に血液と混合する。任意で、血液：溶液の比率は、5：1、4：1、3：1、2：1、または1：1である。あるいは、血液：溶液の比率は、1：2、1：3、1：4、または1：5である。
【００６４】
心肺バイパス回路のプライミング
体外回路のプライミングは、心臓手術において特に重要である。患者において心肺バイパスを開始する際、プライミング液の組成および量は、循環血液の組成を決定する。多くの種類があるものの、pHのバランスのとれた晶質塩基で構成されるプライミング液の使用が好ましい。晶質塩基は、電解質含有量およびモル浸透圧濃度が、血漿のそれと似ている。HVA、Plasmalyte A、Normosol R、および乳酸化リンゲル液等の代謝的に活性な基質を含む場合が多く、これらの溶液は、一般的に使用される基本プライミング液である。各酸素供給器の管システムには、安全な最低プライミング可能量、即ち、空気塞栓形成の過度な危険性を伴わない適切な流速を可能にする量がある。
【００６５】
灌流を実施するための基本プライミング液は、pHバランスのとれたHarvard Veteran Affairs (HVA)溶液である。心肺バイパス（cpb）回路をプライミングする主な理由は、その系の中に空気が一切入らないようにするため、ならびに血液-ガス界面およびさらに重要なことに患者における空気塞栓の発生を最小限にするためである。空気塞栓の問題の他に、バイパス回路のプライミングは、血液および回路材料の間に層を作る。この手法により、炎症反応、補体、白血球、および血小板活性化の刺激、ならびに止血系における障害を最小とすることが可能になる。
【００６６】
静脈貯血槽に接続した簡易プライミング管は、回路に平衡化された晶質溶液を導入するために用いられる。静脈貯血槽、管、遠心ポンプ、熱交換器、酸素供給器、動脈フィルター、および血液と接触するバイパス回路の任意の部分からなる回路は、システム内の空気がなくなるまで流体で空気を置き換えるようにプライミングする。次に回路は患者の動脈および静脈部分に接続され、バイパスが開始される。プライミング液の量は、逆行性自己血充填（Retrograde Autologous Priming; RAP）法を用いて、回路の完全性を変化させずに最小化される。プライミング体積を減少させることにより、過剰な血液希釈の影響を最小化できる。
【００６７】
（表１）心肺バイパス中の血液組成の目標値
2011512350.tif 000002
【国際調査報告】
2011512350.tif 000003
2011512350.tif 000004