(57)【要約】  本発明は、新規な中間体に関する。本発明は、さらにはインドリノン誘導体、特にピロール環上にアミド部分を有する３−ピロール置換２−インドリノンの調製方法における当該中間体の使用に関する。かかる化合物は、哺乳動物におけるガン等の異常な細胞増殖の殺傷治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011526615.tif 000042
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＲ１６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４および−ＳＯ２Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび−ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ６は、水素、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択される；または、
Ｒ６およびＲ７は、結合して、−（ＣＨ２）４−，−（ＣＨ２）５−および−（ＣＨ２）６−からなる群から選択される基を形成してもよい；
ただし、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０でなければならない；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎＲ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素およびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１２は、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ１３Ｒ１４、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ１３および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは無置換のアルキル、ハロアルキルまたはアラルキルである）からなる群から選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；または、
Ｒ１３およびＲ１４は、結合して、ヘテロサイクル基を形成してもよい；
Ｒ１５は、水素、アルコキシ、ヒドロキシおよびアリールオキシからなる群から選択される；
Ｒ１６は、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｒ１４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；
Ｒ１７は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ２０は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から選択される；および、
ｎおよびｒは、独立して、１、２、３または４である。］の３−ピロール置換２−インドリノンまたはその薬学上許容される塩等の塩の調製方法であって、
式（ＩＩＩ）
【化２】
2011526615.tif 000043
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、前記と同義である。］
の化合物またはその塩を、式（ＩＩ）
【化３】
2011526615.tif 000044
［式中、Ｒ５〜Ｒ７は、前記と同義である。］
の化合物またはその塩と反応させる工程を含む、方法。
【請求項２】
化合物（ＩＩ）が、構造（ＩＩａ）
【化４】
2011526615.tif 000045
［式中、Ｒ５〜Ｒ７は、請求項１における意義と同義である。］
を有するカルボン酸またはその塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
化合物（ＩＩ）が、構造（ＩＩｂ）
【化５】
2011526615.tif 000046
［式中、Ｒ５およびＲ７は、請求項１における意義と同義である；
Ｒは、−Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎＲ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４を含む群から選択される；および、
Ｒ１１〜Ｒ１４およびｎは、請求項１における意義と同義である。］
を有するアミドまたはその塩である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
構造：
【化６】
2011526615.tif 000047
を有するスニチニブまたはその薬学上許容される塩の調製のための、請求項１記載の方法であって、
式（ＩＩｃ）
【化７】
2011526615.tif 000048
の化合物またはその塩を、式（ＩＩＩａ）
【化８】
2011526615.tif 000049
［式中、Ｒ５およびＲ７は、請求項１における意義と同義である。］
の化合物またはその塩と反応させる工程を含む、方法。
【請求項５】
構造：
【化９】
2011526615.tif 000050
を有するスニチニブまたはその薬学上許容される塩の調製のための、請求項１記載の方法であって、
式（ＩＩＩａ）
【化１０】
2011526615.tif 000051
の化合物またはその塩を、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
【化１１】
2011526615.tif 000052
［式中、Ｒ５およびＲ７は、メチルである；
Ｒは、−Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎＲ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４を含む群から選択される；および、
Ｒ１１〜Ｒ１４およびｎは、請求項１における意義と同義である。］
の化合物またはその塩と反応させる工程、および必要に応じて、得られる中間体をスニチニブに変換する工程を含む、方法。
【請求項６】
反応が、酸性化された極性溶媒中で行われる、請求項１〜５のいずれか記載の方法。
【請求項７】
極性溶媒が、ヒドロキシを有する溶媒である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
極性溶媒が、エタノールである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
酸が、鉱酸または有機酸を含む群から選択される、請求項６〜８のいずれか記載の方法。
【請求項１０】
酸が、塩化水素酸である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）または（ＩＩａ”）
【化１２】
2011526615.tif 000053
の酸またはその塩の調製方法であって、
該酸（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）または（ＩＩａ”）が、対応するピロールエステル（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ’）または（ＩＩｄ”）
【化１３】
2011526615.tif 000054
［式中、Ｒ５〜Ｒ７は請求項１における意義と同義である；および、
Ｒｅはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクル基である。］
またはその塩から生成される、方法。
【請求項１２】
酸（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）または（ＩＩａ”）またはその塩が、対応するピロールエステル（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ’）または（ＩＩｄ”）またはその塩から、加水分解によって生成される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩａ）
【化１４】
2011526615.tif 000055
の酸またはその塩を調製するための、請求項１１または１２記載の方法であって、
該酸（ＩＩａ）が、ピロールエステル（ＩＩｄ）
【化１５】
2011526615.tif 000056
またはその塩の加水分解によって生成される、方法。
［式中、Ｒ５およびＲ７は請求項１における意義と同義である；および、
Ｒｅはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクル基である。］
【請求項１４】
加水分解が、１またはそれ以上の極性溶媒と塩基を含む溶媒系で行われる、請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１５】
溶媒系が、メタノール、水および水酸化カリウムの組合せである、請求項１２〜１４のいずれか記載の方法。
【請求項１６】
ピロールエステル（ＩＩｄ）が構造（ＩＩｅ）：
【化１６】
2011526615.tif 000057
を有する化合物またはその塩である、請求項１１〜１５のいずれか記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ’）または（ＩＩｂ”）
【化１７】
2011526615.tif 000058
のアミドまたはその塩の調製方法であって、
該アミド（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ’）または（ＩＩｂ”）が、対応する酸（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）または（ＩＩａ”）
【化１８】
2011526615.tif 000059
またはその塩から生成される、方法。
［式中、Ｒ５〜Ｒ７は請求項１における意義と同義である；および、
Ｒは請求項３における意義と同義である。］
【請求項１８】
該方法が、対応する酸（ＩＩａ）またはその塩から、式（ＩＩｂ）のアミドまたはその塩を調製するためのものである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）または（Ｉｂ”）
【化１９】
2011526615.tif 000060
のアミドまたはその薬学上許容される塩等の塩の調製方法であって、
該アミド（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）または（Ｉｂ”）が、対応する酸（Ｉａ）、（Ｉａ’）または（Ｉａ”）
【化２０】
2011526615.tif 000061
またはその塩から生成される、方法。
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は請求項１における意義と同義である；および、
および、Ｒは請求項３における意義と同義である。］
【請求項２０】
該方法が、対応する酸（Ｉａ）またはその塩から、式（Ｉｂ）のアミドまたはその塩を調製するためのものである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
該方法が、対応する酸５−［（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸：
【化２１】
2011526615.tif 000062
またはその塩から、構造：
【化２２】
2011526615.tif 000063
を有するスニチニブまたはその薬学上許容される塩等の塩を調製するためのものである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
その酸を、−ＣＯＯＨ基の化学的活性化を行って、続いてＲＨまたはその塩と反応を行うことで、対応するアミドに変換する、請求項１７〜２１のいずれか記載の方法。
【請求項２３】
化学的活性化が、カルボジイミドカップリング試薬を使用して、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および／または適切な塩基と組合せて、達成される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
化学的活性化が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＨＯＢＴおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）を使用して達成される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ＲＨが、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチリデンジアミンまたはその塩である、請求項２２〜２４のいずれか記載の方法。
【請求項２６】
反応が非プロトン性極性溶媒中で行われる、請求項２２〜２５のいずれか記載の方法。
【請求項２７】
非プロトン性極性溶媒がＴＨＦである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
構造（ＩＩＩｃ）
【化２３】
2011526615.tif 000064
を有する２−オキシインドールまたはその塩の３位に、ホルミル基を導入する工程を含む、式（ＩＩＩ）
【化２４】
2011526615.tif 000065
の化合物またはその塩の調製方法。
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１における意義と同義である。］
【請求項２９】
構造（ＩＩＩｅ）
【化２５】
2011526615.tif 000066
を有する２−オキシインドールまたはその塩の３位に、ホルミル基を導入する工程を含む、式（ＩＩＩａ）
【化２６】
2011526615.tif 000067
の化合物またはその塩を調製するための、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
２−オキシインドール（ＩＩＩｃ）もしくは（ＩＩＩｅ）またはそれらの塩を、ギ酸エチルと反応する工程を含む、請求項２８または２９記載の方法。
【請求項３１】
ヒドロキシを有する溶媒と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはナトリウム金属の１つとの存在下、反応を行う、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
ヒドラジン水和物を構造（ＩＩＩｄ）
【化２７】
2011526615.tif 000068
を有するイサチンまたはその塩と反応させる工程を含む、式（ＩＩＩｃ）
【化２８】
2011526615.tif 000069
の２−オキシインドール化合物またはその塩の調製方法。
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１における意義と同義である。］
【請求項３３】
ヒドラジン水和物を構造（ＩＩＩｆ）
【化２９】
2011526615.tif 000070
を有する５−フルオロ−イサチンまたはその塩と反応させる工程を含む、式（ＩＩＩｅ）
【化３０】
2011526615.tif 000071
の化合物またはその塩を調製するための、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
ヒドロキシを有する溶媒と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはナトリウム金属の１つとの存在下、反応を行う、請求項３２または３３記載の方法。
【請求項３５】
ナトリウムメトキシドの存在下、反応を行う、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
イサチンをヒドラジン水和物に段階的に加える、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
（ａ）請求項３２またはそれに従属する請求項のいずれかに記載の方法、
（ｂ）請求項２８またはそれに従属する請求項のいずれかに記載の方法、
（ｃ）請求項１１またはそれに従属する請求項のいずれかに記載の方法、および
（ｄ）請求項１またはそれに従属する請求項のいずれかに記載の方法
から選択される２またはそれ以上の方法を含む、方法。
【請求項３８】
（ｅ）請求項１９またはそれに従属する請求項のいずれかに記載の方法から、２またはそれ以上の方法がさらに選択されてもよい、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
（ｆ）請求項１７またはそれに従属する請求項のいずれかに記載の方法から、２またはそれ以上の方法がさらに選択されてもよい、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
スニチニブおよび／またはその塩、溶媒和物もしくは多形を調製するための、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項４１】
さらにスニチニブのリンゴ酸塩の調製工程が含まれる、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
リンゴ酸塩がＬ−リンゴ酸の塩である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
構造（ＩＩＩ）
【化３１】
2011526615.tif 000072
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１における意義と同義である。］
を有する化合物またはその塩。
【請求項４４】
構造（ＩＩＩａ）
【化３２】
2011526615.tif 000073
を有する、請求項４３記載の化合物またはその塩。
【請求項４５】
構造（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）または（ＩＩａ”）
【化３３】
2011526615.tif 000074
［式中、Ｒ５〜Ｒ７は請求項１における意義と同義である。］
を有する化合物またはその塩。
【請求項４６】
構造（ＩＩｆ）
【化３４】
2011526615.tif 000075
を有する、請求項４５記載の化合物またはその塩。
【請求項４７】
構造（Ｉａ）
【化３５】
2011526615.tif 000076
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１における意義と同義である；および、
Ｒ５およびＲ７は各々独立して水素またはアルキルから選択される。］
を有する化合物またはその塩。
【請求項４８】
構造
【化３６】
2011526615.tif 000077
を有する、請求項４７記載の化合物またはその塩。
【請求項４９】
請求項１〜４２のいずれか記載の方法によって調製される、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩等の塩、または請求項４３〜４８のいずれか記載の中間体を用いて調製される、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩等の塩。
【請求項５０】
請求項４９記載の化合物またはその薬学上許容される塩および１またはそれ以上の薬学上許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項５１】
化合物がスニチニブリンゴ酸塩である、請求項５０記載の組成物。
【請求項５２】
組成物が錠剤またはカプセルである、請求項５０または５１記載の組成物。
【請求項５３】
プロテインキナーゼ活性に関連する疾患の治療に使用されるための、請求項４９記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、または請求項５０〜５２のいずれか記載の組成物。
【請求項５４】
疾患が細胞増殖性の疾患である、請求項５３記載の化合物、塩または組成物。
【請求項５５】
疾患が固形癌である、請求項５４記載の化合物、塩または組成物。
【請求項５６】
疾患が進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）または消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の１つである、請求項５５に記載の化合物、塩または組成物。
【請求項５７】
プロテインキナーゼ活性に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項４９〜５６のいずれか記載の化合物、塩または組成物の使用。
【請求項５８】
請求項４９〜５６のいずれか記載の化合物、塩または組成物を治療上もしくは予防上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドリノン誘導体、特にピロール環上にアミド部分を有する３−ピロール置換２−インドリノンの新規な調製方法に関する。かかる化合物は、哺乳動物におけるガン等の異常な細胞増殖の治療に有用である。本発明は、さらに本製法で有用な新規な中間体、および本製法で調製されるインドリノン誘導体を含有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピロール置換インドリノン化合物、特にピロール環上にアミド基を有するものは、興味が持たれている。これら化合物はタンパクキナーゼ活性を調節し、従って、異常なプロテインキナーゼ活性に関連する疾患、例えば様々な種類のガンの治療に有用である。
【０００３】
そのアミド誘導体の調製方法はＷＯ０１／６０８１４に記載されている。適切なピロールをホルミル化して、続いて２−インドリノンと縮合させることで、各々の５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロールが得られる。特定のピロールのアミド誘導体が所望であれば、カルボン酸基を有するホルミル化されたピロールを選択する。このカルボン酸基を、ＤＭＦ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、所望のアミンと反応する。ＤＭＦ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）およびＴＥＡの存在下でアミド化を行うという、スケールアップ手順も記載されている。
【０００４】
ＵＳ２００３／０２２９２２９は、ピロール環上にアミド部分を有するピロール置換インドリノン化合物の合成方法に関する。本反応は、５位および３位にそれぞれアルデヒド部分および酸部分を有するピロール化合物を経由して進行し、そのピロール化合物は、その後、アミンおよびオキシインドールと結合させることで、所望のピロール置換インドリノン化合物が生成される。
【０００５】
ＵＳ２００６／０００９５１０は、インドリノン化合物、特にピロール環上にアミド部分を有するピロール置換インドリノン化合物の合成方法に関する。本反応は、ホルミル化試薬の存在下、２−オキシインドールをアミド置換ピロール化合物と結合させる工程を含む。酸−アルデヒド置換ピロール化合物を用いると、イミン−アミド中間体を生成させるためには、過剰のアミンを消費することになることを記述しているＵＳ２００３／０２２９２２９に記載の方法を、本出願は参照している。このことは、所望のアミド置換をすでに有するピロール中間体を用いることによる本請求項に記載の方法によって解消される。
【０００６】
このような化合物およびそれらの合成についての他の例は、例えば、ＷＯ０１／４５６８９、ＷＯ９９／４８８６８、ＵＳ６３１６４２９、ＵＳ６３１６６３５、ＵＳ６１３３３０５、ＵＳ６２４８７７１およびＧＢ１３８４０９７の中に見出すことができる。
【０００７】
市販されているピロール置換インドリノンの例としては、スーテント（登録商標）として販売されているスニチニブリンゴ酸塩がある。スニチニブは、腎細胞癌（ＲＣＣ）およびイマチニブ抵抗性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療のためにＦＤＡから承認を受けた、多標的の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
癌治療のためのピロール置換インドリノンの重要性を考慮すると、代わりとなる、相対的に単純で経済的であり、商業的に実行可能であり、商業的に許容される収率と高い純度を有する、ピロール置換インドリノンの合成方法の開発が、大いに必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要約
従って、本発明の目的は、新規で改良されたものの、単純で経済的であり、商業的に実行可能であり、商業的に許容される収率と高い純度を有する、ピロール置換インドリノンの合成方法を提供することである。
【００１０】
本発明者らは、驚くべきことに、新規な中間体を含む単純で効率的な方法を用いることで、ピロール置換インドリノンを非常に高純度で調製できることを見出した。先行技術の方法はすべて、２−オキシインドールを中間体として用いて、その後、本中間体をアルデヒド置換ピロール化合物と結合させている。本発明者らは、驚くべきことに、新規なアルデヒド置換２−オキシインドールを用いることで、高純度のピロール置換インドリノンが得られることを見出した。
【００１１】
従って、第一の側面によって、式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2011526615.tif 000002
【００１３】
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＲ１６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４および−ＳＯ２Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび−ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ６は、水素、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択される；または、
Ｒ６およびＲ７は、結合して、−（ＣＨ２）４−，−（ＣＨ２）５−および−（ＣＨ２）６−からなる群から選択される基を形成してもよい；
ただし、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０でなければならない；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎＲ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素およびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１２は、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ１３Ｒ１４、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ１３および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは無置換のアルキル、ハロアルキルまたはアラルキルである）からなる群から選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；または、
Ｒ１３およびＲ１４は、結合して、ヘテロサイクル基を形成してもよい；
Ｒ１５は、水素、アルコキシ、ヒドロキシおよびアリールオキシからなる群から選択される；
Ｒ１６は、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｒ１４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；
Ｒ１７は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ２０は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から選択される；および、
ｎおよびｒは、独立して、１、２、３または４である。］
の３−ピロール置換２−インドリノンまたはその薬学上許容される塩等の塩の調製方法であって、
式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化２】
2011526615.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、前記と同義である。］
の化合物またはその塩を、式（ＩＩ）
【００１６】
【化３】
2011526615.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｒ５〜Ｒ７は、前記と同義である。］
の化合物またはその塩と反応させる工程を含む、方法が提供される。
【００１８】
本発明の第一の側面の好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素またはフルオロ、クロロもしくはブロモ基から選択される。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、各々水素であり、Ｒ２はフルオロ、クロロまたはブロモ基から選択される。最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、各々水素であり、Ｒ２はフルオロ基である。
【００１９】
本発明の第一の側面のその他の態様において、Ｒ２０は、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールである。
【００２０】
本方法の１つの態様において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、−ＣＯＯＨである。好ましくは、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つは−ＣＯＯＨであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２つは、独立して水素またはＣ１〜４アルキル基等のアルキル基から選択される。好ましくは、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のアルキル基はいずれも無置換である。好ましくは、Ｒ６は−ＣＯＯＨである。好ましくは、化合物（ＩＩ）は構造（ＩＩａ）
【００２１】
【化４】
2011526615.tif 000005
【００２２】
を有するカルボン酸またはその塩であり、好ましくは、式中、Ｒ５およびＲ７は独立して水素またはＣ１〜４アルキル基等のアルキル基から選択され、より好ましくは、式中、Ｒ５およびＲ７は独立してＣ１〜４アルキル基から選択され、最も好ましくは、Ｒ５およびＲ７はメチルである。
【００２３】
本発明の代替的な方法において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、−ＣＯＲ［式中、Ｒは、−Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎＲ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される。および、Ｒ１１〜Ｒ１４およびｎは前記と同義である。］である。好ましくは、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つは−ＣＯＲであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２つは、独立して水素またはＣ１〜４アルキル基等のアルキル基から選択される。より好ましくは、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つは−ＣＯＲであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２つは、独立してＣ１〜４アルキル基から選択される。好ましくは、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のアルキル基はいずれも無置換である。好ましくは、Ｒ６は−ＣＯＲである。好ましくは、化合物（ＩＩ）は、構造（ＩＩｂ）
【００２４】
【化５】
2011526615.tif 000006
【００２５】
［式中、Ｒ５およびＲ７は前記と同義である。
Ｒは、−Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎＲ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；および、
Ｒ１１〜Ｒ１４およびｎは前記と同義である。］
を有するアミドまたはその塩である。
【００２６】
本発明の第一の側面の好ましい態様において、反応は、酸性化された極性溶媒系で行われる。この極性溶媒としては、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジエチルエーテルおよびメチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル等のエステル、およびアセトン等のケトンを含む、非プロトン性極性溶媒から選択することができる。好ましくは、溶媒は、アルコールまたはカルボン酸等のプロトン性極性溶媒である。より好ましくは、ヒドロキシを有する有機溶媒であり、好ましくはアルコールである。好ましくは、アルコールはＲαＯＨ［式中、Ｒαは置換されていてもよいアルキルまたはアラルキル基から選択される］である。好ましくは、アルコールは、ヒドロキシを１つ有するものである。好ましくは、Ｒαは、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくは、Ｒαは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、シクロペンタノール、１−ヘキサノール、シクロヘキサノール、１−ヘプタノールまたは１−オクタノールである。最も好ましくは、溶媒はエタノールである。
【００２７】
本発明の第一の側面の方法の代替的な態様において、反応は、酸性化されたトルエン等の酸性化された非極性溶媒の中で行われる。
【００２８】
その他の態様において、酸は、ハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）または他の鉱酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、ブタン酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくは水酸化コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはカンファースルホン酸）またはアミノ酸（例えば、オルニチン、グルタミン酸またはアスパラギン酸）等の有機酸を含む群から選択される。好ましくは、酸は、ハロゲン化水素酸および他の鉱酸、例えば、塩化水素酸、濃塩酸、硫酸、濃硫酸、および氷酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸から選択される。より好ましくは、酸はハロゲン化水素酸である。最も好ましくは、酸は塩化水素酸であり、特に溶媒がエタノールである場合は好ましい。
【００２９】
本発明の第一の側面の１つの態様において、反応は、２０〜２００℃の温度で、より好ましくは５０〜１５０℃の温度で、より好ましくは７０〜１００℃の温度で、最も好ましくは約８０℃の温度で行われる。１つの態様において、反応は溶媒の沸点で行われる。
【００３０】
好ましくは、本発明の第一の側面の反応は、３０分〜４８時間の間にわたり、行われる。より好ましくは、反応は、２〜２４時間の間にわたり、より好ましくは４〜１８時間の間にわたり行われる。最も好ましくは、反応は６〜１２時間の間にわたり行われる。
【００３１】
本発明者らは、構造（ＩＩＩ）を有する新規な中間体、および特に中間体（ＩＩＩａ）をスニチニブの調製に用いることで、請求項に記載の特長を提供する方法が得られることを見出した。この中間体は、先行技術文献には記載がなく、暗示すらされていない。先行技術文献に記載されているのは、インドール環の３位にアルデヒド置換を有さない２−オキシインドール中間体だけである。
【００３２】
本発明の第一の側面の１つの態様によって、構造：
【００３３】
【化６】
2011526615.tif 000007
【００３４】
を有するスニチニブまたはその薬学上許容される塩の調製方法であって、
本方法は、式（ＩＩｃ）
【００３５】
【化７】
2011526615.tif 000008
【００３６】
の化合物またはその塩を、式（ＩＩＩａ）
【００３７】
【化８】
2011526615.tif 000009
【００３８】
の化合物またはその塩と反応させる工程を含む、方法が提供される。
本発明の第一の側面の代替的な態様において、構造：
【００３９】
【化９】
2011526615.tif 000010
【００４０】
を有するスニチニブまたはその薬学上許容される塩の調製方法であって、
式（ＩＩＩａ）
【００４１】
【化１０】
2011526615.tif 000011
【００４２】
の化合物またはその塩を、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）
【００４３】
【化１１】
2011526615.tif 000012
【００４４】
［式中、Ｒ５およびＲ７は双方メチルであり、Ｒは前記と同義である。］
の化合物またはその塩と反応させる工程、および必要に応じて、得られる中間体をスニチニブに変換する工程を含む、方法が提供される。
【００４５】
好ましくは、本発明の第一の側面の上記２つの態様のいづれかに従って、反応が上記のもの等の酸性化された極性溶媒中で行われる方法が提供される。好ましくは、溶媒は、ヒドロキシを有する有機溶媒であり、最も好ましくは溶媒系はエタノール性の塩化水素である。
【００４６】
また、好ましくは、上記の２つの態様のいづれかに従って、酸は、本発明の第一の側面に関係して上述したものから選択される。より好ましくは、酸は、塩化水素酸、濃塩酸、硫酸、濃硫酸等の鉱酸、および氷酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を含む群から選択される。好ましくは、酸は塩化水素酸であり、特に溶媒がエタノールである場合は好ましい。
【００４７】
本発明の第二の側面によって、式（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）または（ＩＩａ”）
【００４８】
【化１２】
2011526615.tif 000013
【００４９】
の酸またはその塩の調製方法であって、
該酸（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）または（ＩＩａ”）が、対応するピロールエステル（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ’）または（ＩＩｄ”）
【００５０】
【化１３】
2011526615.tif 000014
【００５１】
［式中、Ｒ５〜Ｒ７は前記と同義である；および、
Ｒｅはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクル基である。］
またはその塩から生成される、方法が提供される。
【００５２】
酸（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）または（ＩＩａ”）は、"Protective Groups in Organic Synthesis"，T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts著（Wiley-Interscience刊，第４版，2006年）に具体的に挙げられたもの等、本技術分野に知られた方法のいずれかによって、対応するピロールエステル（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ’）または（ＩＩｄ”）から生成させることができる。例えば、Ｒｅがベンジル基等のアラルキル基である場合は、水素化反応によって、対応するピロールエステルから酸を生成させることができる。
【００５３】
酸（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）または（ＩＩａ”）またはその塩は、加水分解によって、対応するピロールエステル（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ’）または（ＩＩｄ”）またはその塩から生成される。
【００５４】
ピロール中間体（ＩＩａ）を用いるこれらの側面および態様において、酸（ＩＩａ）またはその塩がピロールエステル（ＩＩｄ）
【００５５】
【化１４】
2011526615.tif 000015
【００５６】
［式中、Ｒ５およびＲ７は前記と同義である。および、
Ｒｅはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクル基である。］
またはその塩の加水分解によって生成される方法を含む、本発明の第二の側面の好ましい態様が提供される。
【００５７】
本発明の第二の側面の加水分解は、酸または塩基で触媒されてよい。好ましくは、加水分解は、塩基で触媒される。本発明のある態様において、加水分解は、１またはそれ以上の極性溶媒と塩基を含む溶媒系の中で行われる。極性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびアセトン等のケトンを含む非プロトン性極性溶媒から、または水、アルコール、カルボン酸およびアミンを含むプロトン性極性溶媒から、またはこれらの混合物から選択することができる。好ましくは、溶媒系は水を含み、必要に応じてアルコール等の第二のプロトン性極性溶媒が伴なわれる。
【００５８】
好ましくは、溶媒系は、１〜５０体積％の水、より好ましくは５〜２５体積％の水、最も好ましくは１０〜１５体積％の水を含有する。
【００５９】
アルコールが用いられる場合は、好ましくはアルコールはＲβＯＨ［式中、Ｒβは置換されていてもよいアルキルまたはアラルキル基から選択される］である。好ましくは、アルコールは、ヒドロキシを１つ有するものである。好ましくは、Ｒβは、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくは、Ｒβは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、シクロペンタノール、１−ヘキサノール、シクロヘキサノール、１−ヘプタノールまたは１−オクタノールである。最も好ましくは、溶媒はメタノールである。
【００６０】
好ましくは、塩基は、メトキシド、エトキシド、ｔ−ブトキシド等のアルコキシド塩基、またはフェノキシド等のアリールオキシド塩基、またはヒドロキシド塩基である。より好ましくは、塩基は、ヒドロキシド塩基であり、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属である。
【００６１】
本発明の第二の側面の１つの態様において、溶媒系はメタノールと水酸化カリウムの組合せである。代替的に、溶媒は、水、１つまたはそれ以上のアルコールおよび塩基を含む群の１つまたはそれ以上を含む。好ましい態様において、溶媒は、水とメタノールの組合せを含み、特に好ましい態様において、その組合せは約０．４：３の比である。第二の側面の方法の他の態様において、塩基は無機塩基である。特に好ましい態様において、無機塩基は水酸化カリウムである。発明者らは、メタノール、水および水酸化カリウムを含む溶媒系が特にスニチニブの調製において特に有利であることを見出した。
【００６２】
好ましくは、本発明の第二の側面の加水分解は、２０〜２００℃の温度で、より好ましくは５０〜１５０℃の温度で、より好ましくは６０〜１１０℃の温度で、最も好ましくは約６５℃の温度で行われる。１つの態様において、反応は溶媒系の沸点で行われる。
【００６３】
好ましくは、本発明の第二の側面の加水分解は、３０分〜４８時間の間にわたり、行われる。より好ましくは、加水分解は、１〜２４時間の間にわたり、より好ましくは３〜１２時間の間にわたり行われる。最も好ましくは、加水分解は５〜６時間の間にわたり行われる。
【００６４】
本発明の第二の側面の他の態様において、Ｒｅはアルキルまたはシクロアルキル基である。好ましくは、Ｒｅは１〜６の炭素原子、より好ましくは１〜４の炭素原子を有する。より好ましくは、Ｒｅはメチル、エチル、イソプロピルまたはプロピル基から選択される。最も好ましくは、Ｒｅはエチル基である。
【００６５】
第二の側面の特に好ましい態様によって、ピロールエステル（ＩＩｄ）が構造（ＩＩｅ）
【００６６】
【化１５】
2011526615.tif 000016
【００６７】
の化合物またはその塩である、方法が提供される。
本発明の第三の側面によって、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ’）または（ＩＩｂ”）
【００６８】
【化１６】
2011526615.tif 000017
【００６９】
のアミドまたはその塩の調製方法であって、
該アミド（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ’）または（ＩＩｂ”）が、対応する酸（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）または（ＩＩａ”）
【００７０】
【化１７】
2011526615.tif 000018
【００７１】
［式中、ＲおよびＲ５〜Ｒ７は前記と同義である。］
またはその塩から生成される、方法が提供される。
【００７２】
好ましくは、該方法は、対応する酸（ＩＩａ）またはその塩から、式（ＩＩｂ）のアミドまたはその塩を調製するためのものである。より好ましくは、該方法は、対応する酸（ＩＩｆ）
【００７３】
【化１８】
2011526615.tif 000019
【００７４】
またはその塩から、アミド（ＩＩｃ）
【００７５】
【化１９】
2011526615.tif 000020
【００７６】
またはその塩を調製するためのものである。
本発明の第四の側面は、式（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）または（Ｉｂ”）
【００７７】
【化２０】
2011526615.tif 000021
【００７８】
のアミドまたはその塩の調製方法であって、
該アミド（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）または（Ｉｂ”）が、対応する酸（Ｉａ）、（Ｉａ’）または（Ｉａ”）
【００７９】
【化２１】
2011526615.tif 000022
【００８０】
［式中、ＲおよびＲ１〜Ｒ７は前記と同義である。］
またはその薬学上許容される塩等の塩から生成される、方法に関係する。
【００８１】
好ましくは、該方法は、対応する酸（Ｉａ）またはその塩から、式（Ｉｂ）のアミドまたはその塩を調製するためのものである。より好ましくは、該方法は、対応する酸５−［（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸：
【００８２】
【化２２】
2011526615.tif 000023
【００８３】
またはその塩から、構造：
【００８４】
【化２３】
2011526615.tif 000024
【００８５】
を有するスニチニブまたはその薬学上許容される塩等の塩を調製するためのものである。
本発明の第三または第四の側面の１つの態様において、その酸を、−ＣＯＯＨ基の化学的活性化と、続くＲＨ（式中、Ｒは前記と同義である）またはその塩との反応を行うことで、対応するアミドに変換する。
【００８６】
ここで用いられる−ＣＯＯＨ基の「化学的活性化」とは、化学試薬を用いて、−ＣＯＯＨ基を、求核攻撃、例えば一級または二級のアミンによるものに対して、より反応性が高い化学種に変換することを表す。この化学的活性化の実施方法は、当技術分野でよく知られており、例えば、−ＣＯＣｌ等のアシルハライド、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＯＭｅ等の酸無水物もしくはペンタフルオロフェニルエステル（−ＣＯＯＰｆｐ）等の活性エステルへの−ＣＯＯＨ基の変換、またはＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレートまたはそのグアニジウムＮ−オキサイド異性体）もしくはＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェートまたはそのグアニジウムＮ−オキサイド異性体）等のカップリンング試薬の使用が含まれる。
【００８７】
好ましくは、化学的活性化は、カルボジイミドカップリング試薬を使用して、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および／または三級アミン等の適切な塩基（例えば、活性化した−ＣＯＯＨ基との反応で副生成物を生成しないもの）と組合せて、達成される。
【００８８】
適切なカルボジイミドカップリング試薬としては、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）およびその塩が含まれる。
【００８９】
最も好ましくは、化学的活性化は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）を用いて達成される。
【００９０】
好ましくは、ＲＨはＮ，Ｎ−ジエチルエチリデンジアミンまたはその塩である。
好ましくは、１〜１０モル当量のＲＨが用いられ、より好ましくは２〜５モル当量のＲＨが用いられ、最も好ましくは約３モル当量のＲＨが用いられる。
【００９１】
１つの態様において、化学的活性化およびそれに続くＲＨとの反応は、非プロトン性溶媒、好ましくは極性溶媒の中で行われる。適切な非プロトン性極性溶媒としては、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジエチルエーテルおよびメチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、アセトニトリル、酢酸エチル等のエステル、およびアセトン等のケトンが含まれる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒は、ＴＨＦである。
【００９２】
１つの態様において、化学的活性化およびそれに続くＲＨとの反応は、０〜１００℃の温度で、より好ましくは１０〜５０℃の温度で、最も好ましくは２０〜３０℃の温度で行われる。
【００９３】
好ましくは、ＲＨとの反応は、１〜４８時間の間にわたり、行われる。より好ましくは、反応は、３〜２４時間の間にわたり、より好ましくは６〜１２時間の間にわたり行われる。最も好ましくは、反応は８〜１０時間の間にわたり行われる。
【００９４】
本発明の第五の側面によって、構造（ＩＩＩｃ）
【００９５】
【化２４】
2011526615.tif 000025
【００９６】
を有する２−オキシインドールまたはその塩の３位に、ホルミル基を導入する工程を含む、式（ＩＩＩ）
【００９７】
【化２５】
2011526615.tif 000026
【００９８】
［式中、ＲおよびＲ１〜Ｒ７は前記と同義である。］
の化合物またはその塩の調製方法が提供される。
【００９９】
本発明の第五の側面の１つの態様において、その方法は、５−フルオロ−２−オキシインドール（ＩＩＩｅ）
【０１００】
【化２６】
2011526615.tif 000027
【０１０１】
またはその塩の３位に、ホルミル基を導入する工程を含む、本発明の式（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩を調製するためのものである。
【０１０２】
そのホルミル基は、例えば、メチルホルメート、エチルホルメート、ｎ−プロピルホルメートまたはイソプロピルホルメート等のギ酸エステル；酢酸ギ酸無水物またはギ酸ベンゼンスルホン酸無水物等のギ酸の混合酸無水物；オキシ塩化リンまたはホスゲンと組合せられたＮ−フェニル−Ｎ−メチルホルムアミド等の二置換ホルムアミド（ビルスマイヤー・ハック反応）；ヒドロキシド源と組合せられたクロロホルム（ライマー・ティーマン反応）；ＡｌＣｌ３と組合せられたジクロロメチルメチルエーテル；またはフッ化ホルミルおよびＢＦ３を用いることで導入することができる。
【０１０３】
好ましくは、ギ酸エステルが用いられる。最も好ましくは、本発明の第五の側面の方法は、５−フルオロ−２−オキシインドール（ＩＩＩｅ）等の２−オキシインドール（ＩＩＩｃ）またはその塩を、ギ酸エチルと反応する工程を含む。
【０１０４】
本発明の第五の側面の１つの態様において、そのホルミル化は、塩基で触媒される。好ましくは、塩基はメトキシド、エトキシドまたはｔ−ブトキシド等のアルコキシド塩基、フェノキシド等のアリールオキシド塩基、またはナトリウム等のアルカリ金属である。より好ましくは、塩基は、アルコキシド塩基、好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド等のＣ１〜４アルコキシド塩基である。
【０１０５】
本発明の第五の側面の他の態様において、ホルミル化は、極性溶媒の中で行われる。極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル等のエステル、およびアセトン等のケトンを含む、非プロトン性極性溶媒；またはアルコール、カルボン酸およびアミンを含むプロトン性極性溶媒；またはそれらの混合物から、選択することができる。好ましくは、溶媒は、プロトン性極性溶媒、より好ましくはヒドロキシを有する溶媒であり、および最も好ましくは、溶媒はアルコールである。
【０１０６】
アルコールが用いられる場合は、好ましくはアルコールはＲγＯＨ［式中、Ｒγは置換されていてもよいアルキルまたはアラルキル基から選択される］である。好ましくは、アルコールは、ヒドロキシを１つ有するものである。好ましくは、Ｒγは、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくは、Ｒγは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、シクロペンタノール、１−ヘキサノール、シクロヘキサノール、１−ヘプタノールまたは１−オクタノールである。最も好ましくは、溶媒はメタノールである。
【０１０７】
本方法のある態様において、反応は、ヒドロキシを有する溶媒と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたは金属ナトリウムの１つとの存在下、行われる。
【０１０８】
好ましくは、本発明の第五の側面のホルミル化は、２０〜２００℃の温度で、より好ましくは５０〜１５０℃の温度で、より好ましくは６０〜１１０℃の温度で、最も好ましくは約６５℃の温度で行われる。１つの態様において、反応は溶媒の還流温度で行われる。
【０１０９】
好ましくは、本発明の第五の側面のホルミル化は、１０分〜６時間の間にわたり、行われる。より好ましくは、ホルミル化は、１５分〜３時間の間にわたり、より好ましくは３０分〜２時間の間にわたり行われる。最も好ましくは、ホルミル化は約１時間の間にわたり行われる。
【０１１０】
本発明の第六の側面によって、ヒドラジン水和物を構造（ＩＩＩｄ）
【０１１１】
【化２７】
2011526615.tif 000028
【０１１２】
を有するイサチンまたはその塩と反応させる工程を含む、２−オキシインドール化合物（ＩＩＩｃ）
【０１１３】
【化２８】
2011526615.tif 000029
【０１１４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記と同義である。］
またはその塩の調製方法が提供される。
【０１１５】
好ましくは、反応は、ヒドロキシを有する溶媒と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたは金属ナトリウムの１つとの存在下、行われる。
【０１１６】
本発明の第六の側面の１つの態様によって、ヒドラジン水和物を構造（ＩＩＩｆ）
【０１１７】
【化２９】
2011526615.tif 000030
【０１１８】
を有する５−フルオロ−イサチンまたはその塩と反応させる工程を含む、スニチニブおよびその塩、溶媒和物および結晶型の合成に用いられる化合物（ＩＩＩｅ）またはその塩の調製方法が提供される。
【０１１９】
好ましくは、ヒドロキシを有する溶媒と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたは金属ナトリウムの１つとの存在下、最も好ましくは、ナトリウムメトキシドの存在下、反応を行う。特に好ましい態様において、その５−フルオロ−イサチン（ＩＩＩｆ）をヒドラジン水和物に段階的に加える。
【０１２０】
本発明の第七の側面は、
（ａ）本発明の第六の側面の方法、
（ｂ）本発明の第五の側面の方法、
（ｃ）本発明の第二の側面の方法、および
（ｄ）本発明の第一の側面の方法
から選択される２またはそれ以上の方法を含む、方法に関する。
【０１２１】
必要に応じて、本発明の第七の側面の方法は、方法（ａ）〜（ｄ）のうちの、３つまたは好ましくは４つすべてを含む。好ましくは、本方法は方法（ｄ）を含む。１つの態様において、本発明の第七の側面の方法は、方法（ｂ）および（ｄ）を含む。他の態様において、本方法は、方法（ｃ）および（ｄ）、または（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含む。さらに他の態様において、本方法は、方法（ａ）、（ｂ）および（ｄ）を含む。
【０１２２】
必要に応じて、（ｅ）本発明の第四の側面の方法から、２またはそれ以上の方法がさらに選択されてもよく、または第七の側面の方法が、（ｅ）本発明の第四の側面の方法を含んでもよい。その場合、本方法が、本発明の第一の側面においてＲ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが−ＣＯＯＨである方法（ｄ）を含むのが好ましい。
【０１２３】
代わりに、（ｆ）本発明の第三の側面の方法から、２またはそれ以上の方法がさらに選択されてもよく、または第七の側面の方法が、（ｆ）本発明の第三の側面の方法を含んでもよい。その場合、本方法が、本発明の第一の側面においてＲ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが−ＣＯＲである方法（ｄ）を含むのが好ましい。
【０１２４】
第八の側面によって、本発明の側面または態様のいずれかによる、スニチニブおよび／またはその塩、溶媒和物もしくは多形のいずれかの調製方法が提供される。好ましい態様において、本方法は、さらにスニチニブのリンゴ酸塩の調製工程が含まれる。特に好ましい態様において、リンゴ酸塩はＬ−リンゴ酸の塩である。
【０１２５】
本発明の第九の側面によって、構造（ＩＩＩ）
【０１２６】
【化３０】
2011526615.tif 000031
【０１２７】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記と同義である。］
を有する化合物またはその塩が提供される。
【０１２８】
前述の通り、この中間体は、ピロール置換インドリノン化合物の調製に有用である。さらに、この中間体は、先行技術では知られていないが、ピロール中間体とインドリノン中間体の反応はピロール中間体上に存在するアルデヒド基によって促進される。
【０１２９】
特に好ましい態様において、構造（ＩＩＩａ）
【０１３０】
【化３１】
2011526615.tif 000032
【０１３１】
を有する化合物またはその塩が提供される。
化合物（ＩＩＩａ）は、特にスニチニブの調製に有用である。
【０１３２】
本発明の第十の側面によって、構造（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）または（ＩＩａ”）
【０１３３】
【化３２】
2011526615.tif 000033
【０１３４】
［式中、Ｒ５〜Ｒ７は前記と同義である。］
を有する化合物またはその塩が提供される。
【０１３５】
本発明の第十の側面の１つの態様において、化合物は構造（ＩＩａ）を有するか、またはその塩である。
【０１３６】
本発明の第十の側面の他の態様において、Ｒ５〜Ｒ７は各々独立して、水素またはアルキルから選択される。好ましくは、Ｒ５〜Ｒ７は各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ５〜Ｒ７は各々独立して、Ｃ１〜４アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のアルキルはいずれも無置換である。最も好ましいＲ５〜Ｒ７はメチルである。
【０１３７】
本発明の第十の側面の好ましい態様において、構造（ＩＩｆ）
【０１３８】
【化３３】
2011526615.tif 000034
【０１３９】
を有する化合物またはその塩が提供される。
本発明の第十一の側面によって、構造（Ｉａ）
【０１４０】
【化３４】
2011526615.tif 000035
【０１４１】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記と同義である。および、
Ｒ５〜Ｒ７は各々独立して水素またはアルキルから選択される。］
を有する化合物またはその塩が提供される。
【０１４２】
本発明の第十一の側面の１つの態様において、Ｒ５およびＲ７は各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ５およびＲ７は各々独立して、Ｃ１〜４アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ５およびＲ７のアルキルはいずれも無置換である。最も好ましいＲ５およびＲ７はメチルである。
【０１４３】
本発明の第十一の側面の好ましい態様において、構造
【０１４４】
【化３５】
2011526615.tif 000036
【０１４５】
を有する化合物またはその塩が提供される。
本発明の第十二の側面は、本発明の第一〜第八の側面のいずれかに従って調製される、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩等の塩、または本発明の第九、第十もしくは第十一の側面のいずれかの化合物を用いて調製される、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩等の塩に関する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、スニチニブまたはその薬学上許容される塩である。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物はスニチニブリンゴ酸塩である。
【０１４６】
本発明の第十三の側面によって、本発明の第十二の側面の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩および１またはそれ以上の薬学上許容される賦形剤を含有する医薬組成物が提供される。
【０１４７】
この組成物の特に好ましい態様において、化合物はスニチニブリンゴ酸塩である。
好ましくは、この組成物は経口固形組成物、最も好ましくは錠剤またはカプセル、最も好ましくは錠剤である。
【０１４８】
第十四の側面によって、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患の治療における、本発明の第十二の側面の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩、または本発明の第十三の側面の医薬組成物の使用が、提供される。好ましくは、この疾患は、細胞増殖性の疾患、最も好ましくは癌であり、特に好ましくは疾患が固形癌である場合であり、最も好ましくは疾患は進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）または消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の１つである。
【０１４９】
本発明の第十五の側面によって、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、本発明の第十二の側面の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩、または本発明の第十三の側面の医薬組成物の使用が、提供される。好ましくは、この疾患は、細胞増殖性の疾患、最も好ましくは癌であり、特に好ましくは疾患が固形癌である場合であり、最も好ましくは疾患は進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）または消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の１つである。
【０１５０】
本発明の第十六の側面によって、本発明の第十二の側面の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩を治療上もしくは予防上有効な量、または本発明の第十三の側面の医薬組成物を治療上もしくは予防上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患の治療方法が、提供される。好ましくは、この疾患は、細胞増殖性の疾患、最も好ましくは癌であり、特に好ましくは疾患が固形癌である場合であり、最も好ましくは疾患は進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）または消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の１つである。好ましくは、その患者は哺乳動物であり、最も好ましくはその哺乳動物はヒトである。
【０１５１】
疑念を取り除くために、それが実用的である限り、本発明の与えられた側面の態様はいずれも、本発明の同じ側面の他の態様と組み合わせてもよい。加えて、それが実用的である限り、本発明のいかなる側面の好ましいまたはオプションの態様はいずれも、本発明の他のいかなる側面の好ましいまたはオプションの態様としてもみなされるべきであることが、理解されなければならない。
【発明を実施するための形態】
【０１５２】
発明の詳細な説明
ここで明細書および特許請求の範囲を通して用いられる用語“ピロール置換インドリノン”には、そのいかなる塩、溶媒和物または多形が含まれる。
【０１５３】
本発明の目的のために、“アルキル”基は、直鎖または分岐鎖の１〜２０の炭素原子の基を含む、飽和脂肪族炭化水素基を表す。ここで数字の範囲、例えば１〜２０が記載されている場合はいつでも、それはその基（ここではアルキル基）が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子等、２０個の炭素原子を含んで、それまでを含むことができることを意味する。１〜４の炭素原子を含むアルキル基は、低級アルキル基と呼ばれる。この低級アルキル基が置換基を有しない場合は、これらは無置換低級アルキル基と呼ばれる。より好ましくは、アルキル基は、１〜１０の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等である。より好ましくは、アルキル基は１〜４の炭素原子を有する低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等である。アルキル基は置換されているか、または無置換であってよい。
【０１５４】
置換されている場合、その置換基は、好ましくは、相互に独立して、ヒドロキシ；ハロ；無置換低級アルキル；無置換低級アルコキシ；アリールオキシ（このアリールオキシは、必要に応じて、相互に独立して、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキルまたは無置換低級アルコキシ基である１もしくはそれ以上の基、より好ましくは１、２もしくは３の基で置換されていてもよい）；環の中に１〜３の窒素原子を有する６員ヘテロアリール（この環の中の炭素原子は、必要に応じて、相互に独立して、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキルまたは無置換低級アルコキシ基である１つもしくはそれ以上の基、より好ましくは１、２もしくは３の基で置換されていてもよい）；窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される、１〜３のヘテロ原子を環の中に有する５員ヘテロアリール（この環の中の炭素原子および窒素原子（存在すれば）は、必要に応じて、相互に独立して、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキルまたは無置換低級アルコキシ基である１もしくはそれ以上の基、より好ましくは１、２もしくは３の基で置換されていてもよい）；メルカプト；（無置換低級アルキル）チオ；アリールチオ（このアリールチオは、必要に応じて、相互に独立して、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキルまたは無置換低級アルコキシ基である１もしくはそれ以上の基、より好ましくは１、２もしくは３の基で置換されていてもよい）；シアノ；アシル；チオアシル；Ｏ−カルバミル；Ｎ−カルバミル；Ｏ−チオカルバミル；Ｎ−チオカルバミル；Ｃ−アミド；Ｎ−アミド；ニトロ；Ｎ−スルホンアミド；Ｓ−スルホンアミド；−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８；および−ＮＲ１８Ｒ１９（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、水素、無置換低級アルキル、トリハロメチル、無置換（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、無置換低級アルケニル、無置換低級アルキニルおよびアリール（これらの基は、必要に応じて、相互に独立して、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキルまたは無置換低級アルコキシ基である１もしくはそれ以上の基、より好ましくは１、２もしくは３の基で置換されていてもよい）からなる群から、独立して選択される）である、１またはそれ以上、より好ましくは１〜３の基である。
【０１５５】
好ましくは、アルキル基は、ヒドロキシ；窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される、１〜３のヘテロ原子を環の中に有する５員または６員ヘテロアリサイクル基（この環の中の炭素原子および窒素原子（存在すれば）は、必要に応じて、相互に独立して、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキルまたは無置換低級アルコキシ基である１もしくはそれ以上の基、より好ましくは１、２もしくは３の基で置換されていてもよい）；窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される、１〜３のヘテロ原子を環の中に有する５員ヘテロアリール基（この環の中の炭素原子および窒素原子（存在すれば）は、必要に応じて、相互に独立して、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキルまたは無置換低級アルコキシ基である１もしくはそれ以上の基、より好ましくは１、２もしくは３の基で置換されていてもよい）；環の中に１〜３の窒素原子を有する６員ヘテロアリール（この環の中の炭素原子は、必要に応じて、相互に独立して、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキルまたは無置換低級アルコキシ基である１もしくはそれ以上の基、より好ましくは１、２もしくは３の基で置換されていてもよい）；または−ＮＲ１８Ｒ１９（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、水素および無置換低級アルキルからなる群から、独立して選択される）からなる群から独立して選択される、１または２の置換基で置換される。
【０１５６】
さらにより好ましくは、アルキル基は、相互に独立して、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−低級アルキル−ピペラジノ、フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、トリアジニル等である、１またはそれ以上の置換基で置換される。
【０１５７】
“シクロアルキル”は、すべてが炭素原子である５員もしくは６員の単環等のすべてが炭素原子である３員〜８員の単環、またはすべてが炭素原子である６員〜１２員の縮合二環、またはすべてが炭素原子である縮合多環（ここで、“縮合”環系とは、その系の中の各々の環が、隣り合う２つの原子等の少なくとも２つの原子をその系の他方の環と共有していることを意味する）を示し、これらの環の１またはそれ以上は１もしくはそれ以上の二重結合を有していてもよいが、これらの環はいずれも完全な共役したπ電子系を有さない。シクロアルキル基の例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン等が挙げられるが、これに限定されない。シクロアルキル基は、置換されているか、または無置換であってよい。
【０１５８】
置換されている場合、その置換基は、好ましくは、ヒドロキシ；ハロ；低級アルキル；無置換低級アルコキシ；アリール（このアリールは、必要に応じて、相互に独立して、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキルまたは無置換低級アルコキシ基である１もしくはそれ以上の基、より好ましくは１もしくは２の基で置換されていてもよい）；環の中に１〜３の窒素原子を有する６員ヘテロアリール（この環の中の炭素原子は、必要に応じて、相互に独立して、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキルまたは無置換低級アルコキシ基である１つもしくはそれ以上の基、より好ましくは１もしくは２の基で置換されていてもよい）；窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される、１〜３のヘテロ原子を環の中に有する５員ヘテロアリール（この環の中の炭素原子および窒素原子（存在すれば）は、必要に応じて、相互に独立して、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキルまたは無置換低級アルコキシ基である１つもしくはそれ以上の基、より好ましくは１もしくは２の基で置換されていてもよい）；窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される、１〜３のヘテロ原子を環の中に有する５員または６員ヘテロアリサイクリック基（この環の中の炭素原子および窒素原子（存在すれば）は、必要に応じて、相互に独立して、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキルまたは無置換低級アルコキシ基である１もしくは２の基、より好ましくは１もしくは２の基で置換されていてもよい）；メルカプト；（無置換低級アルキル）チオ；アリールチオ（このアリールチオは、必要に応じて、相互に独立して、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキルまたは無置換低級アルコキシ基である１もしくはそれ以上の基、より好ましくは１もしくは２の基で置換されていてもよい）；シアノ；アシル；チオアシル；Ｏ−カルバミル；Ｎ−カルバミル；Ｏ−チオカルバミル；Ｎ−チオカルバミル；Ｃ−アミド；Ｎ−アミド；ニトロ；Ｎ−スルホンアミド；Ｓ−スルホンアミド；−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８；および−ＮＲ１８Ｒ１９（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は前記と同義である）からなる群から独立して選択される、１または２の基である。
【０１５９】
“アルケニル”は、少なくとも２つの炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、前記の低級アルキルを示す。代表例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６０】
“アルキニル”は、少なくとも２つの炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、前記の低級アルキルを示す。代表例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
“アリール”は、完全な共役したπ電子系を有する、すべてが炭素原子である５〜１２の炭素原子の単環または縮合多環（ここで、“縮合”環系とは、その系の中の各々の環が、隣り合う２つの原子をその系の他方の環と共有していることを意味する）を示す。アリールの例は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルであるが、これに限定されない。アリール基は置換されているか、または無置換であってよい。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、トリハロメチル；ヒドロキシ；ハロ；無置換低級アルキル；無置換低級アルコキシ；メルカプト；（無置換低級アルキル）チオ；アリールチオ（このアリールチオは、必要に応じて、相互に独立して、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキルまたは無置換低級アルコキシ基である１もしくはそれ以上の基、より好ましくは１もしくは２の基で置換されていてもよい）；シアノ；アシル；チオアシル；Ｏ−カルバミル；Ｎ−カルバミル；Ｏ−チオカルバミル；Ｎ−チオカルバミル；Ｃ−アミド；Ｎ−アミド；ニトロ；Ｎ−スルホンアミド；Ｓ−スルホンアミド；−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８および−ＮＲ１８Ｒ１９（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は前記と同義である）から相互に独立して選択される、１またはそれ以上の基、より好ましくは１、２または３の基、さらにより好ましくは１または２の基である。好ましくは、アリール基は、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキル、無置換低級アルコキシ、シアノ、メルカプト、Ｎ−アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、カルボキシまたはＮ−スルホンアミドから独立して選択される１もしくは２の置換基で置換される。
【０１６２】
“ヘテロアリール”は、完全な共役したπ電子系を有する、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子から選択される１、２もしくは３の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５〜１２の環原子の、単環または縮合多環（ここで、“縮合”環系とは、その系の中の各々の環が、隣り合う２つの原子をその系の他方の環と共有していることを意味する）を示す。無置換ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリンおよびカルバゾールであるが、これに限定されない。ヘテロアリール基は置換されているか、または無置換であってよい。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、トリハロメチル、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキル、無置換低級アルコキシ、メルカプト、（無置換低級アルキル）チオ、シアノ、アシル、チオアシル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８および−ＮＲ１８Ｒ１９（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は前記と同義である）から相互に独立して選択される、１またはそれ以上の基、より好ましくは１、２または３の基、さらにより好ましくは１または２の基である。好ましくは、ヘテロアリール基は、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキル、トリハロメチル、シアノ、メルカプト、Ｎ−アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、カルボキシまたはＮ−スルホンアミドから独立して選択される１もしくは２の置換基で置換される。
【０１６３】
“ヘテロアリサイクリック”は、環原子のうち１つまたは２つが、Ｎ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数である）から選択される環ヘテロ原子であり、残る環原子がＣである、５〜９の環原子を有する単環基または縮合多環基を示す。これらの環はまた１またはそれ以上の二重結合を有していてもよいが、これらの環は完全な共役したπ電子系を有さない。無置換ヘテロアリサイクリック基の例は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモモルホリノ等であるが、これに限定されない。ヘテロアリサイクリック環は置換されているか、または無置換であってよい。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、トリハロメチル、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキル、無置換低級アルコキシ、メルカプト、（無置換低級アルキル）チオ、シアノ、アシル、チオアシル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８および−ＮＲ１８Ｒ１９（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は前記と同義である）から相互に独立して選択される、１またはそれ以上の基、より好ましくは１、２または３の基、さらにより好ましくは１または２の基である。好ましくは、ヘテロアリサイクリック基は、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、無置換低級アルキル、トリハロメチル、シアノ、メルカプト、Ｎ−アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、カルボキシまたはＮ−スルホンアミドから独立して選択される１もしくは２の置換基で置換される。
【０１６４】
“ヘテロサイクル”は、環原子のうち１つまたは２つが、Ｎ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数である）から選択される環ヘテロ原子であり、残る環原子がＣであり、１つまたは２つのＣは必要に応じてカルボニル基で置換されていても良い、３〜８の環原子の飽和環基を意味する。ヘテロサイクル環は、必要に応じて、置換されていてもよい低級アルキル（必要に応じて、カルボキシまたはエステルから独立して選択される１もしくは２の置換基で置換されてよい）、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）または−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）から独立して選択される、１、２または３の置換基で置換されてもよい。より好ましくは、用語ヘテロサイクルは、テトラヒドロピラニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−エチルオキシカルボニル−ピペラジノ、３−オキソ−ピペラジノ、２−イミダゾリドニル、２−ピロリジノニル、２−オキソ−ホモピペラジノ、テトラヒドロピリミン−２−オニル、およびこれらの誘導体が含まれるが、これに限定されない。好ましくは、ヘテロサイクル基は、必要に応じて、ハロ、無置換低級アルキル、およびカルボキシ、エステル、ヒドロキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノで置換された低級アルキルから独立して選択される、１または２の置換基で置換される。
【０１６５】
“カルボキシ”は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
“ヒドロキシ”は、−ＯＨ基を意味する。
【０１６６】
“アルコキシ”は、好ましくは、−Ｏ−（無置換アルキル）および−Ｏ−（無置換シクロアルキル）基の双方を示すが、−Ｏ−（置換アルキル）および−Ｏ−（置換シクロアルキル）基の双方をも示してもよい。代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。“アルコキシド”は、同様に、酸素原子上に負電荷を有するアルコキシ基を表す。
【０１６７】
“アリールオキシ”は、好ましくは、ここで表されたように、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−へテロアリール基の双方を示す。代表例には、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ等、およびこれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。“アリールオキシド”は、同様に、酸素原子上に負電荷を有するアリールオキシ基を表す。
【０１６８】
“メルカプト”は、−ＳＨ基を意味する。
“アルキルチオ”は、好ましくは、−Ｓ−（無置換アルキル）および−Ｓ−（無置換シクロアルキル）基の双方を示すが、−Ｓ−（置換アルキル）および−Ｓ−（置換シクロアルキル）基の双方をも示してもよい。代表例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６９】
“アリールチオ”は、好ましくは、−Ｓ−（無置換アリール）および−Ｓ−（無置換アラルキル）基の双方を示すが、−Ｓ−（置換アリール）および−Ｓ−（置換アラルキル）基の双方をも示してもよい。代表例には、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７０】
“アシル”は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”基を示し、ここでＲ”は、水素；無置換低級アルキル；トリハロメチル；無置換シクロアルキル；アリール（このアリールは、必要に応じて、無置換低級アルキル、トリハロメチル、無置換アルコキシ、ハロおよび−ＮＲ１８Ｒ１９基から選択される１またはそれ以上の基、より好ましくは１、２または３の基で置換されていてもよい）；およびヘテロアリサイクリック（環の炭素原子で結合する）（このヘテロアリサイクリックは、必要に応じて、無置換低級アルキル、トリハロメチル、無置換アルコキシ、ハロおよび−ＮＲ１８Ｒ１９基から選択される１またはそれ以上の基、より好ましくは１、２または３の基で置換されていてもよい）（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は前記と同義である）からなる群から選択される。代表的なアシル基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７１】
“アルデヒド”は、アシル基（ここで、Ｒ”が水素である）を意味する。
“チオアシル”は、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”基（ここで、Ｒ”は前記と同義である）を表す。
【０１７２】
“エステル”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”基（ここで、Ｒ”は前記と同義であるが、ただし、Ｒ”は水素になれない）を意味する。
【０１７３】
“アセチル”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３基を表す。
“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素を表す。
【０１７４】
“トリハロメチル”は、−ＣＸ３基（ここで、Ｘは前記のハロ基である）を表す。
“トリハロメチルスルホニル”は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＸ３基（ここで、Ｘは前記のハロ基である）を表す。
【０１７５】
“シアノ”は、−Ｃ≡Ｎ基を表す。
“メチレンジオキシ”は、−ＯＣＨ２Ｏ−基（ここで、２つの酸素原子は隣り合う炭素原子に結合する）を表す。
【０１７６】
“エチレンジオキシ”は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基（ここで、２つの酸素原子は隣り合う炭素原子に結合する）を表す。
【０１７７】
“Ｓ−スルホンアミド”は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９基（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は前記と同義である）を表す。
【０１７８】
“Ｎ−スルホンアミド”は、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９基（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は前記と同義である）を表す。
【０１７９】
“Ｏ−カルバミル”は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９基（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は前記と同義である）を表す。
【０１８０】
“Ｎ−カルバミル”は、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９基（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は前記と同義である）を表す。
【０１８１】
“Ｏ−チオカルバミル”は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１８Ｒ１９基（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は前記と同義である）を表す。
【０１８２】
“Ｎ−チオカルバミル”は、−ＮＲ１８Ｃ（Ｓ）ＯＲ１９基（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は前記と同義である）を表す。
【０１８３】
“アミノ”は、−ＮＲ１８Ｒ１９基（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は前記と同義である）を表す。
【０１８４】
“Ｃ−アミド”は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９基（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は前記と同義である）を表す。
【０１８５】
“Ｎ−アミド”は、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９基（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は前記と同義である）を表す。
【０１８６】
“ニトロ”は、−ＮＯ２基を表す。
“ハロアルキル”は、１もしくはそれ以上の同一または異なるハロ原子で置換され、その他には置換されていないアルキル、好ましくは低級アルキルを意味し、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３等である。
【０１８７】
“アラルキル”は、アリール基（このアリール基は無置換であるか、さらに置換されていてもよい）で置換され、その他には置換されていないアルキル、好ましくは低級アルキルを意味し、例えば、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル、−（ＣＨ２）３−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−フェニル等である。
【０１８８】
“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリール基（このヘテロアリール基は無置換であるか、さらに置換されていてもよい）で置換され、その他には置換されていないアルキル、好ましくは低級アルキルを意味し、例えば、−（ＣＨ２）−ピリジニル、−（ＣＨ２）２−ピリミジニル、−（ＣＨ２）３−イミダゾリル等である。
【０１８９】
“モノアルキルアミノ”は、−ＮＨＲ３０基（ここで、Ｒ３０は上記の無置換アルキルまたは無置換シクロアルキル基である）を意味し、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、シクロヘキシルアミノ等である。
【０１９０】
“ジアルキルアミノ”は、−Ｎ（Ｒ３０）２基（ここで、Ｒ３０は独立して上記の無置換アルキルまたは無置換シクロアルキル基である）を意味し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（１−メチルエチル）エチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ等である。
【０１９１】
“シアノアルキル”は、１または２のシアノ基で置換され、その他には置換されていないアルキル、好ましくは低級アルキルを意味する。
【０１９２】
“オプションの（optional）”または“必要に応じて（optionally）”は、その語に続いて記載されている事象または状況が、必要ではないものの生じるかもしれないこと、およびその事象または状況が生じていない例がこの記載に含まれていることを、意味する。例えば、“必要に応じて、アルキル基で置換されていてもよいヘテロサイクル”は、アルキル基が必要ではないものの存在していてもよいこと、およびこのヘテロサイクル基がアルキル基で置換されていいない状況がこの記載に含まれていることを、意味する。
【０１９３】
用語“２−インドリノン”、“インドリン−２−オン”および“２−オキシインドール”は、構造：
【０１９４】
【化３６】
2011526615.tif 000037
【０１９５】
を有する化合物を示すものとして、ここで互換的に使用される。
用語“ピロール”は、化学構造：
【０１９６】
【化３７】
2011526615.tif 000038
【０１９７】
を有する化合物を示す。
用語“ピロール置換２−インドリノン”および“３−ピロリデニル−２−インドリノン”は、式（Ｉ）：
【０１９８】
【化３８】
2011526615.tif 000039
【０１９９】
で表される化学構造を有する化合物を示すものとして、ここで互換的に使用される。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、またはそれらの原子の空間的な配置で相違している化合物は、“異性体”と呼ばれる。それらの原子の空間的な配置が相違する異性体は、“ジアステレオマー”と呼ばれる。重ね合わせることができない他の異性体の鏡像である立体異性体は、“鏡像異性体”と呼ばれる。化合物が不整中心、例えば、４つの異なる基に結合する原子を有する場合、その化合物は一対の鏡像異性体を有しうる。鏡像異性体は、その不整中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーンとプレローグのＲ−およびＳ−順位則によって特定され、または化合物が平面偏光を回転させる挙動によって特定されて、右旋性もしくは左旋性と（例えば、それぞれ（＋）または（−）−異性体と）命名される。不整の化合物は、各々の鏡像異性体の一方として、または混合物、例えば、“ラセミ混合物”と呼ばれる、鏡像異性体を等量の比で含む混合物として、存在しうる。
【０２００】
本発明の化合物は、１またはそれ以上の不整中心を有することができ、そのような化合物は、従って個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物のＲ６置換基が１−ヒドロキシエチルである場合、ヒドロキシ基が結合している炭素は不整中心であり、従って式（Ｉ）の化合物は（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として存在しうる。
【０２０１】
異なって示されていない限り、明細書および請求項に含まれる各々の化合物の記載または名前は、個々の鏡像異性体の双方およびそれらの混合物、ラセミ体またはその他を含むことが意図されている。
【０２０２】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）他を含む、式（Ｉ）の化合物は、互変異性および構造異性の現象を示しうる。例えば、ここに記載された構造は、２−インドリノン部分をピロール部分に結合させる二重結合においてＥまたはＺ配位を取ることができ、またはＥおよびＺの混合物であることができる。本発明は、ＲＴＫ、ＣＴＫおよび／またはＳＴＫの活性を調節する能力を有する、互変異性体または構造異性体およびこれらの混合物を包含しているが、これら互変異性体または構造異性体のいずれかに限定されるわけではない。
【０２０３】
“医薬組成物”は、ここに記載の１またはそれ以上の化合物、またはその生理学上もしくは薬学上許容される塩もしくはプロドラッグもしくは代謝物と、生理学上もしくは薬学上許容される担体および賦形剤等の他の化学成分との混合物を示す。医薬組成物の目的は、化合物の有機体への投与を容易にすることである。
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして作用してもよい。“プロドラッグ”は、in vivoでその親化合物に変換される薬剤を示す。いくつかの状況で、プロドラッグはその親化合物よりも投与がより容易であるために、プロドラッグはしばしば有用である。例えば、親化合物が経口投与で生体利用性がないが、プロドラッグは生体利用性を有することができる。プロドラッグは、その親化合物に比べて、医薬組成物において改良された溶解性も有することができる。
【０２０５】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、ヒト等の有機体の体内の酵素によって代謝されて、タンパクキナーゼの活性を調節できる代謝体を生成することが、期待される。そのような代謝体は本発明の範囲に含まれる。
【０２０６】
生理学上または薬学上許容される担体は、有機体に重大な刺激を生じず、また投与される化合物の生物活性および特性を抑制しない、担体または希釈剤を示す。
【０２０７】
薬学上許容される賦形剤は、医薬組成物に添加され、さらに化合物の投与を容易にする、好ましくは不活性の物質を示す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、および種々のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０８】
ここで用いられたように、用語“薬学上許容される塩”は、その親化合物の生物効果および特性を維持する、それらの塩を示す。そのような塩は、好ましくは非毒性である。
【０２０９】
本発明における塩には、
（ｉ）親化合物の遊離塩基を、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、過塩素酸等の無機酸と、または酢酸、シュウ酸、（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸等の有機酸と反応させることによって得られる酸付加塩、好ましくは塩化水素酸または（Ｌ）−リンゴ酸、より好ましくは（Ｌ）−リンゴ酸（５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミドのＬ−リンゴ酸塩を提供するように）、
または
（ｉｉ）親化合物に存在する酸性水素が、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン）で交換されるか、または有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等）と協調することで、生成される塩
が含まれる。
【０２１０】
スキームＩは、本発明の好ましい方法を実施する一般的な反応スキームを図示する。
【０２１１】
【化３９】
2011526615.tif 000040
【０２１２】
酸（ＩＩａ）を、酸性化した極性溶媒系の存在下、アルデヒド（ＩＩＩ）と反応させることで、ピロール置換２−インドリノン（Ｉａ）を生成させることができる。好ましい態様において、極性溶媒系には、１またはそれ以上のヒドロキシを有する溶媒が含まれる。好ましくは、溶媒はヒドロキシを有する有機溶媒、最も好ましくはエタノールである。他の態様において、酸は、塩化水素酸、濃塩酸、硫酸、濃硫酸等の鉱酸、および氷酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸から選択される。好ましくは、酸は塩化水素酸であり、特に溶媒がエタノールである場合は好ましい。本発明の酸性化した極性溶媒系の例には、
１．触媒量の氷酢酸を含むエタノール、
２．触媒量の濃塩酸を含むエタノール、
３．触媒量の濃硫酸を含むエタノール、
４．触媒量またはモル当量のｐ−トルエンスルホン酸を含むエタノール、
５．触媒量の濃塩酸を含むテトラヒドロフラン、
６．酸性テトラヒドロフラン（すなわち、ＴＨＦに放出されたＨＣｌ）、
７．触媒量の氷酢酸を含むテトラヒドロフラン、
８．触媒量の濃硫酸を含むテトラヒドロフラン、
９．触媒量またはモル当量のｐ−トルエンスルホン酸を含むトルエン、
１０．触媒量の氷酢酸を含むイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、
１１．触媒量の濃塩酸を含むＩＰＡ、
１２．触媒量の濃硫酸を含むＩＰＡ、
１３．触媒量またはモル当量のｐ−トルエンスルホン酸を含むＩＰＡ、
１４．酸性ＩＰＡ（すなわち、ＩＰＡに放出されたＨＣｌ）、
１５．メタノール性の塩化水素、
および、本発明の範囲に含まれ、決定するのに発明的能力無しに当業者の知識に含まれる同様の溶媒系が含まれるが、これらに限定されない。最も好ましくは、酸性化した極性溶媒系はエタノール性の塩化水素である。
【０２１３】
好ましい態様において、中間体（ＩＩａ）および（ＩＩＩ）のカップリングで得られた反応マスを、好ましくは水性塩基で希釈することができる。いかなる種類の塩基も用いることができ、その例には、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの水溶液が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、得られる生成物（Ｉａ）を、好ましくはろ過および減圧下の乾燥によって単離することができる。
【０２１４】
その後、酸（Ｉａ）を、所望のアミンと反応させることで、所望のアミド置換がされた対応する生成物を生成させることができる。特に好ましい態様において、例えば、スキームＩをスニチニブの調製に用いる場合、加えられるアミンはＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンである。好ましくは、この反応は、好ましくはＴＨＦ、ＤＭＦまたはエーテル等の非プロトン性極性溶媒中で行われる。この反応において、多くのさらなる試薬をも加えることができる。好ましい態様において、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等のカップリング試薬を、好ましくは、三級アミンまたは芳香族アミン等の適した有機塩基と共に、反応混合物に加えることができる。適した有機塩基には、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチル−モルホリン、トリメチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデク−７−エン、ピロリドン、Ｎ−メチル−ピペリドン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）が含まれる。好ましくは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の触媒も用いられる。ある好ましい態様において、酸（Ｉａ）およびカップリング試薬ならびに必要に応じて塩基および触媒を含む反応マスを、好ましくは約１〜１０時間、最も好ましくは３〜５時間、還流することができる。
【０２１５】
その後、所望の生成物を、いずれかの適した手段で単離する。例えば、反応マスをいずれかの適した溶媒で抽出する。発明者らは、スニチニブを調製する場合、酢酸エチルによる抽出が特に好ましいことを見出した。その後、その抽出層を分離し、乾燥する。例えば、酢酸エチルに抽出したスニチニブの例を継続させれば、生成物を無水硫酸ナトリウムおよび／または無水硫酸マグネシウムで乾燥して、続いてろ過し、酢酸エチルを留去することで、所望の生成物を得ることができる。もちろん、当業者には、所望の化合物を単離に用いることができる多くの技術が存在することは理解されるであろう。
【０２１６】
スキームＩＩは、本発明の方法を実施する一般的な反応の代替的な方法を図示する。
【０２１７】
【化４０】
2011526615.tif 000041
【０２１８】
酸（ＩＩａ）を、所望のアミンと反応させることで、アミド（ＩＩｂ）を生成させることができる。例えば、化合物スニチニブを調製する場合、所望のアミンはＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンである。同様の反応は、ホルミル置換ピロールを用いることを除いて、例えば、ＷＯ０１／６０８１４（この公報は、参照によって全体としてここに組み入れられる）により詳細に記載され、実例を挙げて説明されている。
【０２１９】
好ましい態様における反応は、非プロトン性極性溶媒中で行うことができる。さらに好ましい態様において、同溶媒は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル（ＡＣＮ）およびＤＭＦを含む群から選択することができる。さらに極性の非プロトン性溶媒を、本発明の範囲の中で用いてもよい。この反応を異なる温度で行うことができることは当業者にも認識されるであろうが、好ましくは、この反応は、周囲の温度、例えば、２０〜３０℃で実施される。
【０２２０】
その後、酸（ＩＩｂ）を、アルデヒド（ＩＩＩ）と反応させることで、遊離塩基の生成物（Ｉｂ）を生成させる。好ましくは、この反応は、酸性化した極性溶媒系中で行われる。好ましくは、溶媒は、ヒドロキシを有する有機溶媒、最も好ましくはエタノールである。他の態様において、酸は、塩化水素酸、濃塩酸、硫酸、濃硫酸等の鉱酸、および氷酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸から選択される。好ましくは、酸は塩化水素酸であり、特に溶媒がエタノールである場合は好ましい。本発明の酸性化した極性溶媒系の例には、
１．触媒量の氷酢酸を含むエタノール、
２．触媒量の濃塩酸を含むエタノール、
３．触媒量の濃硫酸を含むエタノール、
４．触媒量またはモル当量のｐ−トルエンスルホン酸を含むエタノール、
５．触媒量の濃塩酸を含むテトラヒドロフラン、
６．酸性テトラヒドロフラン（すなわち、ＴＨＦに放出されたＨＣｌ）、
７．触媒量の氷酢酸を含むテトラヒドロフラン、
８．触媒量の濃硫酸を含むテトラヒドロフラン、
９．触媒量またはモル当量のｐ−トルエンスルホン酸を含むトルエン、
１０．触媒量の氷酢酸を含むイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、
１１．触媒量の濃塩酸を含むＩＰＡ、
１２．触媒量の濃硫酸を含むＩＰＡ、
１３．触媒量またはモル当量のｐ−トルエンスルホン酸を含むＩＰＡ、
１４．酸性ＩＰＡ（すなわち、ＩＰＡに放出されたＨＣｌ）、
１５．メタノール性の塩化水素、
および、本発明の範囲に含まれ、決定するのに発明的能力無しに当業者の知識に含まれる同様の溶媒系が含まれるが、これらに限定されない。最も好ましくは、酸性化した極性溶媒系はエタノール性の塩化水素である。
【０２２１】
好ましい態様において、得られた反応マスを、好ましくは塩基で希釈することができる。いかなる種類の塩基も用いることができ、その例には、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの水溶液が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２２】
どんな方法で調製されたものも含む、遊離塩基の生成物（Ｉｂ）を、必要に応じて、適した酸とさらに反応させることで、塩、好ましくは薬学上許容される塩を生成させることができる。好ましい態様において、調製される塩は、リンゴ酸と反応させることによるリンゴ酸塩である。特に好ましいものは、Ｌ−リンゴ酸塩の調製である。ある他の態様において、薬学上許容される塩の調製における中間体として、薬学上許容されない塩を調整してもよい。
【０２２３】
上記手順で得られる固体を、いずれかの適した手段で単離することができる。発明者らは、減圧条件下、好ましくは真空下でのろ過が特に有利であることを見出した。その後、ろ過された固体を洗浄し、乾燥することができることができる。
【０２２４】
本発明の目的のために、ＨＰＬＣで測定して、化合物が不純物を１％未満、好ましくは０．５％未満、好ましくは０．３％未満、好ましくは０．２％未満、好ましくは０．１％未満含むときに、化合物は“実質的に純粋”である。好ましい態様において、本発明の化合物は、実質的に純粋である。
【０２２５】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、本発明には、先行技術の方法に比べて反応時間が大幅に減少するという利点があり、それによって非常に高純度（＞９９％ＨＰＬＣ分析による）の化合物を生成することを見出した。
【０２２６】
本発明において、新規な合成中間生成物は精製されない。しかし、本発明の一部として、必要に応じて、合成中間体を精製することもできる。いかなる適した精製技術、例えば、適した溶媒からの再結晶を用いることができる。
【０２２７】
本発明の医薬組成物は、溶液または懸濁液であってもよいが、好ましくは固形経口投薬形態等の固形投与形態である。本発明に従った好ましい経口投薬形態としては、錠剤、カプセル等が含まれ、これらは必要に応じてコーティングを施してもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒等の従来の技術に従って、製造することができる。カプセルは、一般にゼラチン材料から形成され、本発明に従って従来通り製造される顆粒状の賦形剤を含めることができる。
【０２２８】
本発明の医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含む群から選択される１またはそれ以上の薬学上許容される従来の賦形剤を含み、任意に着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選択される少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。
【０２２９】
固形医薬製剤がコーティング錠の形態である場合、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロシキプロピルセルロースまたはメタアクリレートポリマー等のフィルム形成剤の少なくとも１つから調製することができ、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の可塑剤の少なくとも１つ、および色素、充填剤等の膜コーティングにとって慣用的に用いられる、その他の医薬補助物質を任意に含んでもよい。
【０２３０】
ある態様において、本発明の組成物は第二またはさらなる活性成分を含有してもよいことも、認識される。
【０２３１】
本発明の詳細、その目的および利点を、続く限定するものではない実施例によって、一段と詳細に以下に説明する。
【実施例】
【０２３２】
実施例１：ピロール中間体の調製
実施例１ａ：２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１当量）のメタノール（３ vol）溶液に、ＫＯＨ（２〜３当量）の水（０．４ vol）溶液を加え、反応マスを約５〜６時間、還流した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で確認し、加熱を止めて、反応マスを周囲の温度まで冷却した。反応マスを酢酸エチル（２×３ vol）で洗浄し、その水層を収集して、１：１の濃塩酸：水（３ vol）でｐＨ３〜４に酸性化した。得られた固体の沈殿を真空下、ブフナーロートでろ過して、減圧下、４０℃で５〜６時間、ロータリーエバポレーターで乾燥した。
モル収率＝７６％。
ＨＰＬＣ純度＝９６．４５％。
ＩＲ(KBr)cm-1：3366(broad, O-H), 2951, 2922, 2679, 2638, 1654(C=O), 1647, 1578, 1524, 1508, 1481, 1466, 1449等。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：2.05(s, 3H, -CH3), 2.10(s, 3H, -CH3), 6.36(s, 1H, =C-H), 10.79(s, 1H, NH, D2Oで変化する), 11.40(s, 1H, -OH, D2Oで変化する)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：12.70(1C, -CH3, DEPT), 13.60(1C, -CH3, DEPT), 110.09と119.82(2C, 2×-C-CH3), 114,59(1C, -CH-, DEPT), 135.25(1C, -C-CO-), 167.11(1C, -CO-OH)。
Mass(m/z)：(M+l) 140(100%)。
【０２３３】
実施例１ｂ：Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１当量）を、ＴＨＦ（１５ vol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１．５当量）およびＴＥＡ（２当量）の溶液に、周囲の温度で加えて、１５〜３０分間攪拌した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（３当量）を加えて、反応マスを８〜１０時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認し、減圧下でＴＨＦを留去して、その後、反応マスを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム等の無機弱塩基のいずれも、または薄いＮａＯＨもしくはＫＯＨの溶液でさえ、用いることができる）（３ vol）を加えることで希釈して、ｐＨを７〜１０に調整した。マスのすべてを、酢酸エチル（２×５ vol）で抽出して、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去することで、褐色の粘性のマスを得た。
モル収率＝９３％。
ＨＰＬＣ純度＝９３．４２％。
ＩＲ(KBr) cm-1：3241(broad, N-H), 3063, 2967, 2927, 2872, 2818, 1622(C=O), 1575, 1530, 1504, 1455, 1401等。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：0.96(t, J=7.1Hz, 6H, 2×-CH2-CH3), 2.08(s, 3H, -CH3), 2.29(s, 3H, -CH3), 2.46-2.52(m, 6H, 3×-N-CH2-), 3.21-3.27(m, 2H, -CO-NH-CH2-), 6.33(s, 1H, =C-H), 6.78(s, 1H, アミドNH, D2Oで変化する), 10.55(s, 1H, ピロールNH, D2Oで変化する)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：11.90(2C, 2×-CH2-CH3, DEPT), 12.04(1C, -CH3, DEPT), 12.81(1C, -CH3, DEPT), 36.59(1C, -CH2-, DEPT), 46.40(2C, 2×-CH2-, DEPT), 51.67(1C, -CH2-, DEPT), 114.14(1C, -CH-, DEPT), 115.01と116.33(2C, 2×-C-CH3), 130.04(1C, -C-CO-), 165.85(1C, C=O)。
Mass(m/z)：(M-I) 238 (100%)。
【０２３４】
実施例２：３位がアルデヒド置換された２−オキシインドール（５−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−オン）の調製
実施例２ａ：５−フルオロ−イサチンから２−オキシインドール
ヒドラジン水和物（７当量，１０３．２ｍｌ）を、還流冷却器、メカニカルスターラーおよび油浴を備えた４口丸底フラスコに加えた。ここに、５−フルオロ−イサチン（０．４当量，２０ｇ）を加えて、混合物を攪拌し、１００℃まで加熱した。所望の温度に達した後、さらに５−フルオロ−イサチンを４回（一回当たり０．１５当量，７．５ｇ）に分けて加えた。５−フルオロ−イサチンは全体で、１当量＝５０ｇが加えられた。５−フルオロ−イサチンを完全に加えた後、反応マスを３時間、同じ温度に維持して、その後、周囲の温度（２５〜３０℃）まで放冷した。酸性化した水（濃塩酸５ vol＋水３．３ vol）を加えて、約２４時間攪拌を継続した。得られた固体を真空下、ブフナーロートでろ過して、水で２回（２×７．５ vol）洗浄し、真空オーブン中で、０．５ｋｇ／ｃｍ２で５５℃で５時間、乾燥した。
モル収率＝７５％。
ＨＰＬＣ純度＝９８．８５％。
ＩＲ(KBr) cm-1：3215, 3079, 3053, 2931, 2881, 1699, 1669, 1631, 1484等。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：3.50(s, 2H, -CH2-), 6.76-6.80(dd, J=4.5Hz, 1H, Ar-H), 6.99(m, 1H, Ar-H), 7.12(dd, J=2.5Hz, 1H, Ar-H), 10.38(s, 1H, NH, D2Oで変更する)。
13C-NMR(DMSO-d6)δ ppm：36.20(1C, -CH2-), 109.52-159.29(6C, 6×Ar-C), 176.23(1C, C=O)。
Mass (m/z)：(M+1) 152(100%)。
【０２３５】
実施例２ｂ：２−オキシインドールから５−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−オン（または５−フルオロ−３−ホルミル−２−オキシインドール）
メタノール（５ vol）を、メカニカルスターラー、水浴および還流冷却器を備えた４口２５０ｍｌ丸底フラスコに加えた。ここに、ナトリウムメトキシド（２．１当量）を加え、混合物を攪拌することで、透明な溶液を得た。この透明な溶液に、２−オキシインドール（１当量，１５ｇ）およびギ酸エチル（２．９当量，２３．２７ｍｌ）を加えて、その後、還流温度で約１時間、攪拌を継続した。混合物を周囲の温度（２５〜３０℃）まで放冷した。反応マスを、攪拌しながら氷水（２ vol，１００ｍｌ）に注ぎ、１：１の濃塩酸：水（約３５ｍｌ）を加えてｐＨをｐＨ３に調整した。３０分間、攪拌を継続して、得られた固体を真空下、ブフナーロートでろ過して、真空オーブン中で、０．５ｋｇ／ｃｍ２で５５℃で５時間、乾燥した。
モル収率＝９８％。
ＨＰＬＣ純度＝９８．９０％。
ＩＲ(KBr) cm-1：3190, 3020, 2721, 1692, 1624, 1601, 1565, 1467等。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：6.75-6.79(dd, J=4.6Hz, 1H, Ar-H), 6.85-6.92(m, 1H, Ar-H), 7.24-7.27(dd, J=2,4Hz, 1H, Ar-H), 7.86(bs, 1H, -CHO), 10.20(s, 1H, NH, D2Oで変更する)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：106.04(1C, -CH-CHO), 108.39-156.42(6C, 6×Ar-C), 159.18(1C, -CHO) 169.90(1C, C=O)。
Mass (m/z)：(M+1) 180(100%)。
【０２３６】
実施例３：発明の例示化合物（スニチニブ）の調製
実施例３ａ：Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１当量）および５−フルオロ−３−ホルミル-２-オキシインドール（１当量）を共に、エタノール性の塩化水素（５％ｗ／ｗ，１５ vol）中で、６〜１２時間、還流した。反応の完了をＴＬＣで確認し、反応マスを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ vol）で希釈して、ｐＨをｐＨ９〜１０に調整した。ここで得られた固体を真空下、ブフナーロートでろ過して、エタノール（５ vol）で洗浄し、真空オーブン中で、０．５ｋｇ／ｃｍ２で５５℃で５時間、乾燥することで、黄橙色の固体を得た。
モル収率＝７５％。
ＨＰＬＣ純度＝９３．８７％。
ＩＲ(KBr) cm-1：3276(broad, N-H), 3063, 2966, 2925, 2807, 1675(C=O), 1560, 1475等。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：0.97(t, J=7.1Hz, 6H, 2×-CH2-CH3), 2.42(s, 3H, -CH3), 2.44(s, 3H, -CH3), 2.47-2.56(m, 6H, 3×-N-CH2-), 3.25-3.31(m, 2H, -CO-NH-CH2-), 6.83-6.87(m, 1H, ビニル水素), 6.90-6.94(t, J=5.9Hz, 1H, 芳香環オルト位), 7.43-7.47(t, J=5.6Hz, 1H, 芳香環メタ位), 7.74-7.78(dd, J=5.9Hz, 1H, 芳香環オルト位), 7.72(s, 1H, アミドNH, D2Oで変換する), 10.90(s, 1H, ピロールNH, D2Oで変更する), 13.68(s, 1H, インドールNH, D2Oで変更する)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：10.64(1C, -CH3, DEPT), 11.92(2C, 2×-CH2-CH3, DEPT), 13.38(1C, -CH3, DEPT), 37.02(1C, -CH2-, DEPT), 46.55(2C, 2×-CH2-, DEPT), 51.69(1C, -CH2-, DEPT), 105.90(1C, d, フェニル炭素, DEPT), 110.10(1C, d, フェニル炭素, DEPT), 112.45(1C, d, フェニル炭素, DEPT), 124.94(1C, ビニル炭素, DEPT), 158.3(1C, d, C−F, DEPT), 114.60(>NHの隣のインドールの橋頭位炭素), 120.80, 134.50, 125.80, 136.70(4C, ピロール環), 164.60(1C, C=O), 169.63(1C, C=O)。
Mass (m/z)：(M+l) 399(100%), [(M+2)+1] 401(14%)。
【０２３７】
実施例３ｂ：５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１当量）および５−フルオロ−３−ホルミル−２−オキシインドール（１当量）を共に、エタノール性の塩化水素（５％ｗ／ｗ，５ vol）中で、６時間、還流した。反応の完了をＴＬＣで確認し、反応マスを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ vol）で希釈して、ｐＨをｐＨ９〜１０に調整した。得られた固体をろ過して、減圧下、４０℃で、ロータリーエバポレーターで乾燥することで、黄橙色の固体を得た。
モル収率＝６５％。
ＨＰＬＣ純度＝９４．２４％。
ＩＲ(KBr) cm-1：3437(broad, N-H, O-H), 3160, 3101, 3041, 2953, 2922, 2873, 1668(C=O), 1619, 1556, 1474等。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：2.33(s, 3H, -CH3), 2,38(s, 3H, -CH3), 6.00(s, 1H, ビニル水素), 6.79-6.82(m, 2H, 芳香環オルト位＋メタ位), 7.15-7.19(dd, J=5.0Hz, 1H, 芳香環オルト位), 7.33 (s, 1H, NH, D2Oで変換する), 7.73(s, 1H, NH, D2Oで変換する), 13.14(s, 1H, -OH, D2Oで変換する)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：11.32(1C, -CH3), 13.57(1C, -CH3), 105.33(1C, d, Ar-C, オルト位), 109.76(1C, d, Ar-C, メタ位), 111.62(1C, d, Ar-C, オルト位), 112.90(1C, ビニル炭素), 127.54(1C, C-F), 111.62-159.71(7C, 6×Ar-C, -CO-C=C), 159.71(1C, C=O), 169.58 (1C, C=O)。
Mass (m/z)：(M+1) 299(100%), [(M+l)+2](13%)。
【０２３８】
実施例３ｃ：Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）
５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１当量）のＴＨＦ（１５ vol）溶液を攪拌しながら、その溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１．５当量）およびＴＥＡ（２当量）を加えて、溶液を室温で３０分間攪拌した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（２当量）を加え、マスのすべてを室温で８〜１０時間攪拌した。その後、反応マスを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８〜１０ vol）で希釈して、５０％ＮａＯＨ水溶液（８〜１０ vol）を加えることでｐＨをｐＨ１０に調整した。その後、マスのすべてを、酢酸エチル（３×５ vol）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、その後、ろ過した。酢酸エチルを留去することで、対応する生成物を得た。
モル収率＝７０％。
ＨＰＬＣ純度＝９５．６３％。
ＩＲ(KBr) cm-1：3276(broad, N-H), 3063, 2966, 2925, 2807, 1675(C=O), 1560, 1475等。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：0.97(t, J=7.1Hz, 6H, 2×-CH2-CH3), 2.42(s, 3H, -CH3), 2.44(s, 3H, -CH3), 2.47-2.56(m, 6H, 3×-N-CH2-), 3.25-3.31(m, 2H, -CO-NH-CH2-), 6.83-6.87(m, 1H, ビニル水素), 6.90-6.94(t, J=5.9Hz, 1H, 芳香環オルト位), 7.43-7.47(t, J=5.6Hz, 1H, 芳香環メタ位), 7.74-7.78(dd, J=5.9Hz, 1H, 芳香環オルト位), 7.72(s, 1H, アミドNH, D2Oで変更する), 10.90(s, 1H, ピロールNH, D2Oで変更する), 13.68(s, 1H, インドールNH, D2Oで変更する)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：10.64(1C, -CH3, DEPT), 11.92(2C, 2×-CH2-CH3, DEPT), 13.38(1C, -CH3, DEPT), 37,02(1C, -CH2-, DEPT), 46.55(2C, 2×-CH2-, DEPT), 51.69(1C, -CH2-, DEPT), 105.90(1C, d, 芳香環オルト位, DEPT), 110.10(1C, d, 芳香環メタ位, DEPT), 112.45(1C, d, 芳香環メタ位, DEPT), 124,94(1C, ビニル炭素, DEPT), 158.3(1C, d, C-F, DEPT), 114.60(>NHの隣のインドールの橋頭位炭素), 120.80, 134.50, 125.80, 136.70(4C, ピロール環), 164.60(1C, C=O), 169.63(1C, C=O)。
Mass (m/z)：(M+1) 399(100%), [(M+2)+1] 401(14%)。
【０２３９】
本発明の範囲および精神からかけ離れることなく、ここに記載された本発明に、置換の変更および改変を成すことができることは、当業者には直ちに明白であろう。
【０２４０】
ここに適切に例示的に記述された本発明は、ここに具体的に記載されていない、いかなる要素または限定が無くとも実施することができる。従って、好ましい態様およびオプションの特徴によって本発明が具体的に記述されているが、当業者はここに記述された概念に改変および変更を加えてもよいこと、ならびにそのような改変および変更が、添付されている特許請求の範囲で規定される発明の範囲内に含まれているとみなされることが、理解されなければならない。
【０２４１】
加えて、本発明の特徴または側面がマーカッシュグループの用語で記述されている場合、それによって、本発明は、マーカッシュグループのメンバーの個々の基またはサブグループの用語でも記載されていると、当業者は理解するであろう。
【国際調査報告】
2011526615.tif 000078
2011526615.tif 000079
2011526615.tif 000080
2011526615.tif 000081
2011526615.tif 000082