(57)【要約】本発明は、生分解性ブロックコポリマーを含む生侵食性ポリマー領域を有する医学的物品を対象とする。生分解性ブロックコポリマーは、少なくとも１個の第１の生分解性ポリマーブロックと、第１の生分解性ポリマーブロックとは異なる少なくとも１個の第２の生分解性ポリマーブロックとを含む。生侵食性ポリマー領域は、少なくとも１個の第１の生分解性ポリマーブロックから形成される第１の相ドメインと、少なくとも１個の第２の生分解性ポリマーブロックから形成される第２の相ドメインとを含む。第１と第２の相ドメインの少なくとも一方は、分散相要素の形の不連続相ドメインであり、その実質的にすべてが１ミクロン未満である最長断面寸法を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性ブロックコポリマーを含むポリマー領域を含む医学的物品であって、該生分解性ブロックコポリマーは、第１の生分解性ポリマーブロックと、該第１の生分解性ポリマーブロックとは異なる第２の生分解性ポリマーブロックとを含み、該ポリマー領域は、該第１のポリマーブロックから形成される第１の相ドメインと、該第２のポリマーブロックから形成される第２の相ドメインとを含み、該第１の相ドメインと第２の相ドメインの少なくとも一方は、分散相要素の形態の不連続相ドメインであり、該分散相要素の実質的にすべてが１ミクロン未満である長さを有する、医学的物品。
【請求項２】
前記医学的物品が移植可能又は挿入可能な医療機器である、請求項１に記載の医学的物品。
【請求項３】
前記医療機器が血管医療機器である、請求項２に記載の医学的物品。
【請求項４】
前記血管医療機器が、ステント、グラフト、ステントグラフト、大静脈フィルター、塞栓コイル、心臓弁、左心室アクセス装置、人工心臓及び血管閉鎖装置から選択される、請求項３に記載の医学的物品。
【請求項５】
前記分散相要素が球状要素を含む、請求項１に記載の医学的物品。
【請求項６】
前記第１の生分解性ポリマーブロックが低Ｔｇポリマーブロックであり、前記第２の生分解性ポリマーブロックが高Ｔｇポリマーブロックである、請求項１に記載の医学的物品。
【請求項７】
前記第１の生分解性ポリマーブロックと第２の生分解性ポリマーブロックの一方が高Ｔｇポリマーブロックであり、該第１の生分解性ポリマーブロックと第２の生分解性ポリマーブロックの他方が低Ｔｇポリマーブロックである、請求項１に記載の医学的物品。
【請求項８】
前記ブロックコポリマーが、低Ｔｇ中間ブロックと高Ｔｇ末端ブロックを含むトリブロックコポリマーである、請求項７に記載の医学的物品。
【請求項９】
前記低及び高Ｔｇポリマーブロックが生分解性ポリエステルブロックである、請求項８に記載の医学的物品。
【請求項１０】
前記低Ｔｇポリマーブロックが、イプシロン−カプロラクトン、３−ヒドロキシブチラート、３−ヒドロキシバレラート及びその組合せから選択されるモノマーを含むホモポリマー及びコポリマーブロックから選択され、前記高Ｔｇブロックが、ｌ−ラクチド、ｄ−ラクチド、グリコリド及びその組合せから選択されるモノマーを含むホモポリマー及びコポリマーブロックから選択される、請求項９に記載の医学的物品。
【請求項１１】
前記第１のポリマーブロックと第２のポリマーブロックの間に、該第１のポリマーブロック及び第２のポリマーブロックよりも高い分解速度を有する短いモノマー配列を更に含む、請求項１に記載の医学的物品。
【請求項１２】
前記第１の相ドメインが連続表面侵食性相ドメインであり、前記第２の相ドメインが前記分散相要素の形態の不連続相ドメインであり、該第１の相ドメインが該第２の相ドメインより高い生分解速度を有する、請求項１に記載の医学的物品。
【請求項１３】
前記分散相要素が５以下のアスペクト比を有する、請求項１２に記載の医学的物品。
【請求項１４】
前記分散要素が実質的に球状の要素を含む、請求項１２に記載の医学的物品。
【請求項１５】
前記第１のポリマーブロックが低Ｔｇポリ酸無水物ブロック又は低Ｔｇポリオルトエステルブロックであり、前記第２のポリマーブロックが高Ｔｇポリマーブロックである、請求項１２に記載の医学的物品。
【請求項１６】
前記第２のポリマーブロックが高Ｔｇポリエステルブロックである、請求項１５に記載の医学的物品。
【請求項１７】
前記第１のポリマーブロックが高Ｔｇポリ酸無水物ブロック又は高Ｔｇポリオルトエステルブロックであり、前記第２のポリマーブロックが低Ｔｇポリマーブロックである、請求項１２に記載の医学的物品。
【請求項１８】
前記第２のポリマーブロックが低Ｔｇポリエステルブロックである、請求項１７に記載の医学的物品。
【請求項１９】
前記ブロックコポリマーが、少なくとも１個の低Ｔｇポリマーブロックによって互いに分離された少なくとも２個の高Ｔｇポリマーブロックを含む、請求項１２に記載の医学的物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願）
本願は２００８年７月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／０８５，１３０号からの優先権を主張する。この仮特許出願は、参照によりその全体が本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医学的物品、より詳細には生分解性ポリマーを含む医学的物品に関する。
【背景技術】
【０００３】
種々の最新技術の医療機器を含めて、種々の医学的物品が生分解性ポリマーからなり、又は生分解性ポリマーを含む。多数の生分解性ポリマーに付随する問題は、移植後、断片に分解し得ることである。脈管構造に移植すると、かかる断片は、塞栓形成を引き起こし、及び／又は梗塞をもたらすおそれがある。この断片化は、バルク侵食として知られる周知のプロセスのために生じる。バルク侵食では、強度損失が質量減少よりもはるかに速く起こり、断片化をもたらす。
【０００４】
コポリマーは、ポリマーの重要な一クラスであり、多数の商業的応用例がある。その独特の諸性質のために、その使用は多種多様な医学的製品に及ぶ。具体例として、種々の最新技術の医療機器は、１種類以上の治療薬の容器として役立つコポリマー含有被膜を有する医療機器基材からなる。具体例としては、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐ．（ＴＡＸＵＳ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ（ＣＹＰＨＥＲ）などから市販されている薬剤溶出冠動脈ステントが挙げられる。これらの製品は、再狭窄（血管再閉鎖）に付随する平滑筋増殖の抑制に有効なプロファイルで抗再狭窄薬を放出するコポリマー含有被膜を有する金属拡張ステントに基づく。ＴＡＸＵＳ薬剤溶出ステントにおけるポリマー担体技術は、薬物送達ステントコーティングに最適な諸性質をもたらす熱可塑性エラストマーであるポリ（スチレン−ｂ−イソブチレン−ｂ−スチレン）（ＳＩＢＳ）からなる。非特許文献１。ＳＩＢＳなどのブロックコポリマーは、スチレンブロックに対応する硬質相ドメインとイソブチレンブロックに対応する軟質エラストマー相ドメインに相分離する傾向がある。このタイプのポリマーは、高強度エラストマー性を示す能力があるが、同時に溶媒及び／又は溶融に基づく加工技術などの技術を使用して加工することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓ．Ｒａｎａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＴＡＸＵＳＴＭＥｘｐｒｅｓｓ２ＴＭｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｔ  Ａ，７１  Ａ（２００４）６２５−６３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
薬剤組成物、並びに移植可能及び挿入可能な医療機器などの医学的物品、とりわけ、特に生分解性コポリマーを含む医学的製品を含めて、新規医学的製品が引き続き必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、生分解性ブロックコポリマーを含む生侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマー領域を有する医学的物品を対象とする。生分解性ブロックコポリマーは、少なくとも１個の第１の生分解性ポリマーブロックと、第１の生分解性ポリマーブロックとは異なる少なくとも１個の第２の生分解性ポリマーブロックとを含む。生侵食性ポリマー領域は、少なくとも１個の第１の生分解性ポリマーブロックから形成される第１の相ドメインと、少なくとも１個の第２の生分解性ポリマーブロックから形成される第２の相ドメインとを含む。第１と第２の相ドメインの少なくとも一方は、分散相要素の形の不連続相ドメインであり、その実質的にすべてが１ミクロン未満の最長断面寸法を有する。
【０００８】
本発明は、かかる医学的物品を製造する方法も対象とする。
【０００９】
本発明の効果は、塞栓形成を引き起こし得る及び／又は梗塞をもたらし得る断片に分解しない生侵食性ポリマー領域を有する医学的物品を形成し得ることである。
【００１０】
本発明のこれら及び他の態様、実施形態並びに効果は、詳細な説明とそれに続く特許請求の範囲を検討すると当業者にはすぐに明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、とりわけ、例えば、ＡＢジブロック、ＡＢＡトリブロックコポリマーなど、２つの非混和相に相分離するブロックコポリマーから形成され得る幾つかの形態を模式的に示す図である。
【図２Ａ】図２Ａは、本発明に係る医学的物品の略図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、本発明の別の一実施形態に係る医学的物品の略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、生分解性ブロックコポリマーを含む生侵食性ポリマー領域を有する医学的物品を対象とする。生分解性ブロックコポリマーは、少なくとも１個の第１の生分解性ポリマーブロックと、第１の生分解性ポリマーブロックとは異なる少なくともの１個の第２の生分解性ポリマーブロックとを含む。生侵食性ポリマー領域は、少なくとも１個の第１の生分解性ポリマーブロックから形成される第１の相ドメインと、少なくとも１個の第２の生分解性ポリマーブロックから形成される第２の相ドメインとを含む。第１と第２の相ドメインの少なくとも一方は、分散相要素の形態の不連続相ドメインであり（例えば、球、長球、棒など）、そのすべて又は実質的にすべて（数で少なくとも９９％）が１ミクロン未満（例えば、１ミクロン未満、５００ｎｍ未満、２５０ｎｍ未満、１００ｎｍ未満、５０ｎｍ未満など）の最長断面寸法（例えば、球の場合は直径、棒の場合は長さなど）を有する。
【００１３】
例えば、第１と第２の相ドメインはどちらも不連続であってもよいし、第１の相ドメインは連続であって第２の相ドメインは不連続であってもよいし、又は第１の相ドメインは不連続であって第２の相ドメインは連続であってもよい。
【００１４】
一部の実施形態においては、第１と第２の相ドメインの一方は連続相ドメインであり、第１と第２の相ドメインの他方は不連続相ドメインであり、不連続相ドメインの分散相要素は、１ミクロン以下の最長断面長さを有する球形又は他の低アスペクト比粒子（すなわち、５以下のアスペクト比を有する粒子）である。
【００１５】
不連続相ドメインの分散相要素は、必要に応じて適切な染料で染色後に、例えば、ＡＦＭ（原子間力顕微鏡法）、ＴＥＭ（透過型電子顕微鏡法）又はＳＥＭ（走査型電子顕微鏡法）を含めて、ブロックコポリマー技術分野で公知の種々の技術によって可視化することができる。
【００１６】
図２Ａは、本発明の一実施形態に係る医学的物品の略図である。この医学的物品は、第１の連続相ドメイン１１０ｃと第２の不連続相ドメイン１１０ｄを含む生侵食性ポリマー領域１００からなる。第２の不連続相ドメイン１１０ｄは、分散相要素の形態（すなわち、球）であり、そのすべて又は実質的にすべてが１ミクロン未満の最長断面寸法（すなわち、直径）を有する。
【００１７】
図２Ａは本発明の別の一実施形態に係る医学的物品の略図である。この医学的物品は、基板１２０を含み、その上に図２Ａのような生侵食性ポリマー領域１００が配置されている。本発明に係るポリマー領域１１０が支持され得る基板１２０としては、生物学的に安定で生侵食性の有機（例えば、ポリマー）基板、並びに生物学的に安定で生侵食性の無機（例えば、金属又は非金属）基板が挙げられる。
【００１８】
本明細書では「ポリマー領域」は、ポリマーを含む、例えば、５０ｗｔ％以下から７５ｗｔ％、９０ｗｔ％、９５ｗｔ％、９７．５ｗｔ％、９９ｗｔ％以上までのポリマーを含む、領域（例えば、物品全体、物品成分、物品被膜層など）である。
【００１９】
本明細書では「ポリマー」は、モノマーと一般に称される１個以上の構成単位の複数のコピー（例えば、５から１０、２５、５０、１００、２５０、５００、１０００以上のコピー）を含む分子である。本明細書では「モノマー」とは、遊離モノマーを指すことがあり、ポリマーに組み入れられたモノマーを指すこともある。その区別は、この用語が使用される文脈から明らかである。
【００２０】
ポリマーは、例えば、線状、環式及び分枝配置から選択され得る、幾つかの立体配置を取り得る。分枝配置としては、星形配置（例えば、３本以上の鎖が単一の分岐部から発する立体配置）、櫛形配置（例えば、主鎖と複数の側鎖を有する立体配置）、樹状配置（例えば、樹枝状及び超分岐ポリマー）、ネットワーク配置（例えば、架橋ポリマー）などが挙げられる。
【００２１】
本明細書では「ホモポリマー」は、単一構成単位の複数のコピーを含むポリマーである。「コポリマー」は、少なくとも２つの異なる構成単位の複数のコピーを含むポリマーであり、その例としては、ランダム、統計、傾斜、周期（例えば、交互）及びブロックコポリマーが挙げられる。
【００２２】
本明細書では「ブロックコポリマー」は、例えば、他のポリマーブロックには存在しない構成単位（すなわち、モノマー）が一ポリマーブロックに存在するので、２種類以上の異なるポリマーブロックを含むコポリマーである。本明細書では「ポリマーブロック」は、ポリマーの一部又はすべてを形成する構成単位（例えば、５から１０、２５、５０、１００、２５０、５００、１０００以上の単位）の一分類である。ブロックは分枝の場合も非分枝の場合もある。ブロックは、（本明細書では「ホモポリマーブロック」とも称する）単一タイプの構成単位、又は例えば、周期（例えば、交互）、ランダム、統計若しくは傾斜分布で提供され得る（本明細書では「コポリマーブロック」とも称する）複数タイプの構成単位を含むことができる。
【００２３】
所与のポリマー領域における所与のブロックコポリマーの異なるポリマーブロックは、それらが十分な長さであるとして、典型的には互いに非混和性であり、ポリマー領域内で異なる相（又は「相ドメイン」）を形成する。各相ドメインに付随する要素の形状、サイズ及び間隔は、とりわけ、相ドメインの形成に使用される加工技術、ポリマーブロック全体のサイズ（分子量）、及び（各相ドメインの相対体積に影響を及ぼす）互いに対する異なるポリマーブロックのサイズを含めて、幾つかの因子によって制御することができる。
【００２４】
図１は、所与のポリマー領域において、第１のモノマー組成を有する少なくとも１個のポリマーブロックＡと、異なるモノマー組成を有する少なくとも１個のポリマーブロックＢとを含むブロックコポリマー（例えば、ＡＢジブロックコポリマー、ＡＢＡトリブロックコポリマーなど）から形成され得る形態を模式的に示す。Ａブロックは、図１において暗灰色の陰影で表される第１の相ドメインを形成し、Ｂブロックは、図１において明灰色／白色の陰影で表される第２の相ドメインを形成する。相Ａによって占有される相対体積が高から低になるにつれ、例えば、Ｂブロック（単数又は複数）の分子量がＡブロックよりも増加するにつれ、遭遇し得る形態としては、（ａ）相Ａのマトリックス（連続相）中の相Ｂの球（不連続相）、（ｂ）相Ａのマトリックス（連続相）中の相Ｂの円柱（不連続相）、（ｃ）共連続系としても知られる、相Ｂの二重迷路及び相Ａのマトリックス中（例えば、ダブルジャイロイド）、（ｄ）相Ａと相Ｂの交互シート（例えば、ラメラ）（「共不連続（ｂｉ−ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ）」系）、（ｅ）相Ｂのマトリックス中の相Ａの二重迷路、（ｆ）相Ｂのマトリックス中の相Ａの円柱、及び（ｇ）相Ｂのマトリックス中の相Ａの球が挙げられる。より複雑な立体配置が、３つの異なる相Ａ、Ｂ及びＣを有するポリマーによって示され得る。
【００２５】
本明細書では、ポリマー又はポリマーブロックは、結合開裂の機構（例えば、酵素分解、加水分解、酸化など）にかかわらず、ポリマー骨格に沿ってｉｎ  ｖｉｖｏで結合開裂する場合、「生分解性」である。
【００２６】
本明細書では「生侵食（ｂｉｏｅｒｏｓｉｏｎ）」は、生分解（及び溶解などの別のｉｎ  ｖｉｖｏ崩壊プロセスなど）の結果であり、ポリマー領域の初期質量の経時的減少を特徴とする。ポリマー領域は、（ａ）主に表面から内側に向かって次第に生侵食され得る（表面侵食）、（ｂ）主にその体積全体にわたって次第に生侵食され得る（バルク侵食）（これは、上述したように、ポリマー領域の断片化をもたらし得る）、又は（ｃ）バルク侵食と表面侵食の組合せを受け得る。
【００２７】
背景として、また、理論に拘束されるものではないが、ポリマー生分解は、種々の結合開裂機構（例えば、加水分解、酵素分解など）から生じ得、一般にポリマーが水（場合によっては触媒などの別の種）に曝される必要がある。上述したように、ポリマーは、表面侵食、バルク侵食又はその組合せを受け得る。具体例として、加水分解は、水と接触したときに、とりわけ、ポリ酸無水物、ポリエステル、ポリオルトエステルなどの生分解性ポリマーにおいて起こる。加水分解がポリマーバルクへの水の浸透速度よりも速く進行する場合には、表面侵食が優勢である。加水分解がポリマーバルクへの水の浸透速度よりも遅く進行する場合には、バルク侵食が優勢である。したがって、ポリ酸無水物、ポリオルトエステルなど、水の浸透よりも比較的高い加水分解速度を有するポリマーは、表面侵食性ポリマーと一般に称されるのに対して、ポリエステルなど、水の浸透よりも比較的低い加水分解速度を有するポリマーは、バルク侵食性ポリマーと一般に称される。
【００２８】
ある態様においては、本発明の生侵食性ポリマー領域は、少なくとも１種類の低ガラス転移温度（Ｔｇ）生分解性ポリマーブロックと少なくとも１種類の高Ｔｇ生分解性ポリマーブロックとを含む、生分解性ブロックコポリマーを含む。生侵食性ポリマー領域は、少なくとも１種類の低Ｔｇ生分解性ポリマーブロックから形成される第１の相ドメインと、少なくとも１種類の高Ｔｇの生分解性ポリマーブロックから形成される第２の相ドメインとを含む。さらに、第１と第２の相ドメインの少なくとも一方は、不連続相ドメインであり、その分散相要素は最長断面寸法がすべて又は実質的にすべて１ミクロン未満である。
【００２９】
本明細書では「低Ｔｇポリマーブロック」は、体温（ヒトの場合３７℃）未満、より典型的には３５℃から２０℃、０℃、−２５℃、−５０℃以下までのＴｇを示すポリマーブロックである。逆に、高い又は「高Ｔｇポリマーブロック」は、体温を超える、より典型的には４０℃から５０℃、７５℃、１００℃以上までのガラス転移温度を示すポリマーブロックである。Ｔｇは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を含めた幾つかの技術のいずれかによって測定することができる。一般に、低Ｔｇポリマーブロックは体温で軟質かつエラストマー的であるのに対して、高Ｔｇポリマーブロックは硬質である。
【００３０】
ある実施形態においては、本発明に係るブロックコポリマーは、少なくとも１個の低Ｔｇブロックによって互いに分離された少なくとも２個の高Ｔｇポリマーブロック（換言すれば、高Ｔｇブロックが低Ｔｇブロックを介して相互接続されたブロックコポリマー）を含み得る。
【００３１】
例としては、例えば、とりわけ以下の立体配置（式中、「Ｌ」は線状低Ｔｇポリマーブロックを示し、「Ｈ」は線状高Ｔｇポリマーブロックを示す）、すなわち、（ａ）ＨＬＨ、（ＬＨ）ｍ、Ｌ（ＨＬ）ｍ及びＨ（ＬＨ）ｍ型（式中、ｍは２以上の正の整数である）の交互ブロックを有するブロックコポリマー、（ｂ）Ｘ（ＬＨ）ｍ（式中、Ｘは中心種（例えば、開始剤分子残基、架橋残基など）であり、ｍは２以上の正の整数である）などの（星を含めた）複数の腕を有するコポリマー、及び（ｃ）低Ｔｇポリマー骨格と複数の高Ｔｇ側鎖を有する櫛形コポリマーが挙げられる。ブロックコポリマー命名法においては、非単量体種は一般に無視されることに留意されたい。例えば、ｍ＝２であるコポリマーＸ（ＬＨ）ｍ（すなわち、ＨＬＸＬＨ）では、中心種は典型的には無視され、ポリマーはＨＬＨトリブロックコポリマーとして識別される。
【００３２】
上記段落に記載のもののようなブロックコポリマーは、（Ｈブロックから形成される）硬質相ドメインと（Ｌブロックから形成される）エラストマー相ドメインに相分離する傾向がある。かかるポリマーは、良好な柔軟性／弾性及び強度を示す能力があるが、同時に溶媒及び／又は溶融に基づく加工技術などの技術を使用して加工することができる。
【００３３】
本発明のコポリマーの低及び高Ｔｇ生分解性ポリマーブロックの形成に使用し得るポリマーブロックの例としては、ポリエステル、ポリエーテル−エステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリカーボネート及びポリアミド−エステルブロックが挙げられる。幾つかの具体例を以下に示す。Ｔｇは可能であれば記述する。Ｔｇ情報源としては、Ｉ．Ｅｎｇｅｌｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１２（１９９１）２９２−３０４、及びＭ．Ｚｉｌｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．，８（２００６）１５３−８０が挙げられる。
【００３４】
生分解性ポリマーブロックとしては、ポリエステルポリマーブロック、例えば、アルファ−ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸、ｌ−乳酸、ｄ−乳酸など）、アルファ−及びベータ−ヒドロキシアルカン酸（例えば、３−ヒドロキシブチラート、３−ヒドロキシバリラート（ｈｙｄｒｏｘｙｖａｌｙｒａｔｅ）など）、及びラクトン、さらにはこれらのヒドロキシ酸に関連するもの（例えば、イプシロン−カプロラクトン）を含む、ホモポリマー及びコポリマーブロックが挙げられる。具体例としては、ポリ（ｌ−ラクチド）（Ｔｇ６０〜６５℃）、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）（Ｔｇ５５〜６０℃）、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（Ｔｇ４５〜５５℃）ブロックなどの高Ｔｇ生分解性ポリエステルブロックが挙げられる。そのうち、ポリ（ｌ−ラクチド）は半結晶性であり、それが組み入れられるポリマー領域に更なる強度を付与し得る。具体例としては、さらに、ポリ（イプシロン−カプロラクトン）（Ｔｇ−６２℃）、ポリ（３−ヒドロキシブチラート）（Ｔｇ１℃）、約０℃のＴｇが報告されたポリ（３−ヒドロキシブチラート−ｃｏ−３−ヒドロキシバリラート）ブロックなどの低Ｔｇ生分解性ポリエステルブロックが挙げられる。ある実施形態においては、ラセミ混合物が好ましいこともある（例えば、ポリ（Ｒ，Ｓ−３−ヒドロキシブチラート））。
【００３５】
生分解性ポリマーブロックとしては、さらに、生分解性ポリエーテル−エステルポリマーブロック、とりわけ、例えば、ｐ−ジオキサノン、（Ｔｇ−１０℃から０℃）などのエーテル−エステルモノマーを含むホモポリマー及びコポリマーブロック、例えば、ポリ（ｐ−ジオキサノン）が挙げられる。
【００３６】
生分解性ポリマーブロックとしては、さらに、イミノカーボネートを含むホモポリマー及びコポリマーブロックが挙げられる。ポリイミノカーボネートの具体例はポリ（デスアミノチロシン−チロシン（ｔｙｒｏｓｏｉｎｅ）−ヘキシルエステル−イミノカーボネート）（Ｔｇ５５℃）である。更なる情報については、例えば、Ｉ．Ｅｎｇｅｌｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１２（１９９１）２９２−３０４及びその中で引用されている参考文献を参照されたい。
【００３７】
生分解性ポリマーブロックとしては、さらに、ポリカーボネート、例えば、炭酸エチレン（１，３−ジオキソラン−２−オン）、炭酸プロピレン（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オン）、炭酸トリメチレン（１，３−ジオキサン−２−オン）、炭酸テトラメチレンなどのアルキレンカーボネートを含むホモポリマー及びコポリマーブロックが挙げられる。具体例としては、ポリ（エチレンカーボネート）（Ｔｇ１０℃から３０℃）及びポリ（トリメチレンカーボネート）（Ｔｇ−１５℃）が挙げられる。
【００３８】
生分解性ポリマーブロックとしては、ポリ酸無水物、例えば、以下のものなどの１個以上の多価酸を含むホモポリマー及びコポリマーブロックも挙げられる：セバシン酸（ＳＡ）、ビス−（ｐ−カルボキシフェノキシルプロパート（ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙｌｐｒｏｐａｔｅ））（ＣＰＰ）、イソフタル酸（ＩＳＯ）、ヘキサデカン二酸（ＨＤＡ）、フマル酸（ＦＡ）、テレフタル酸（ＴＡ）、アジピン酸（ＡＡ）及びドデカン二酸（ＤＤ）。高Ｔｇポリ酸無水物ブロックの具体例としては、とりわけ、ポリ（ＣＰＰ−ＩＳＯ）（２０：８０）（Ｔｇ１１０℃）、ポリ（ＣＰＰ−ＩＳＯ）（５０：５０）（Ｔｇ１００℃）、ポリ（ＣＰＰ−ＩＳＯ）（７５：２５）（Ｔｇ２３０℃）、ポリ（ＣＰＰ−ＩＳＯ−ＳＡ）（１５：５８：２７）（Ｔｇ４６℃）、ポリ（ＣＰＰ−ＩＳＯ−ＳＡ）（１７：６６：１６）（Ｔｇ８３℃）、ポリ（ＣＰＰ−ＩＳＯ−ＴＡ）（５０：４０：１０）（Ｔｇ１１１．６℃）及びポリ（ＣＰＰ−ＩＳＯ−ＴＡ）（２５：６０：１５）（Ｔｇ１０５℃）が挙げられる。Ｄｏｍｂ、米国特許第４，９９７，９０４号を参照されたい。低Ｔｇポリ酸無水物ブロックの具体例としては、ポリ（ＣＰＰ−ＳＡ）（４６：５４）（Ｔｇ１．６℃）、ポリ（ＥＡＤ）（Ｔｇ＜０℃）、ポリ（ＥＡＤ−ＳＡ）（２２：７８）（Ｔｇ＜１０℃）及びポリ（ＥＡＤ−ＳＡ）（８：９２）（Ｔｇ＜１０℃）が挙げられる。Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｄａｔａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｊａｍｅｓ  Ｅ．Ｍａｒｋ，Ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９，ｐｐ．３０３−４及び４５７−８を参照されたい。
【００３９】
生分解性ポリマーブロックとしては、さらに、ポリオルトエステルが挙げられる。ポリオルトエステルの例としては、ジケテンアセタール、例えば、３，９−ジエチリデン−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５，５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）とジオールの反応によって形成されるポリオルトエステルが挙げられる。剛直なジオールの使用は、高Ｔｇポリマーを与える。例えば、トランス−シクロヘキサンジメタノール（ｔＣＤＭ）をジオールとして使用すると、Ｔｇ１２０℃のポリ（ＤＥＴＯＳＵ−ｔＣＤＭ）コポリマーが生成する。柔軟なジオールの使用は、低Ｔｇポリマーを与える。例えば、１，６ヘキサンジオール（１，６−ＨＤ）を使用すると、Ｔｇ約２０℃のポリ（ＤＥＴＯＳＵ−１，６−ＨＤ）コポリマーが生成する。高級ジオール（例えば、１，８−オクタンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１２−ドデカンジオールなど）は、ジオール長さの増加に伴いそのＴｇが減少するポリマーを生成する。例えば、１，１２−ドデカンジオールは、Ｔｇ約０℃のコポリマーを生成する。剛直なジオールと柔軟なジオールの混合物は中間のＴｇを与える。例えば、ＤＥＴＯＳＵと、ｔ−ＣＤＭと１，６−ＨＤの混合物とのコポリマーは、５５℃（ｔ−ＣＤＭ：１，６−ＨＤ＝３５：６５）、８４℃（ｔ−ＣＤＭ：１，６−ＨＤ＝７０：３０）、９５℃（ｔ−ＣＤＭ：１，６−ＨＤ＝９０：１０）のＴｇが報告されている。高級ジオールから形成されるポリ（オルトエステル）は、低級ジオールから形成されるポリ（オルトエステル）よりも疎水性であり、その結果、より低速の分解速度を有する。オルトエステル結合は酸に不安定であるので、分解は、酸性種の導入によって増加し、アルカリ性種の導入によって減少し得る。この目的のために使用されてきた塩基性種の例としては、Ｍｇ（ＯＨ）２が挙げられる。使用されてきた酸性種の例としては、遊離酸、及びポリマー構造に組み入れられる潜在的酸が挙げられる。具体例としてはスベリン酸及びナルトレキソンパモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）が挙げられる。更なる具体例としては、ポリマー鎖に組み入れることができ、分解すると酸性種を生成する、潜在的酸ジオール（例えば、乳酸、グリコール酸などのヒドロキシ酸の単量体、二量体、三量体などに基づくジオール）が挙げられる。かかる潜在的酸種もＴｇに影響を及ぼすことが知られている。例えば、ＤＥＴＯＳＵと、乳酸ジオールと、１，８−オクタンジオール、１，１０−デカンジオール及び１，１２−ドデカンジオールの一つとから調製されたポリ（オルトエステル）はすべて、潜在的酸ジオール量の増加に伴いＴｇが低下することが判明した。ポリオルトエステルに関する更なる情報については、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ａｂｒａｈａｍ  Ｊ．Ｄｏｍｂ，Ｊｏｓｅｐｈ  Ｋｏｓｔ，Ｄａｖｉｄ  Ｍ．Ｗｉｓｅｍａｎ，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６、Ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ  ｉｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｐｅｔｅｒ  Ｘ．Ｍａ  ａｎｄ  Ｊｅｎｎｉｆｅｒ  Ｅｌｉｓｓｅｅｆｆ，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００５，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７、及びその中で引用されている��考文献を参照されたい。
【００４０】
上述したように、ポリオルトエステル及びポリ酸無水物は、一般に、表面侵食によって侵食される。
【００４１】
上述したように、本発明の生侵食性ポリマー領域は、少なくとも１個の低Ｔｇ生分解性ポリマーブロックから形成される第１の相ドメインと、少なくとも１個の高Ｔｇ生分解性ポリマーブロックから形成される第２の相ドメインとを含む。さらに、第１と第２の相ドメインの少なくとも一方は、不連続相ドメインであり、その分散相要素は最長断面寸法がすべて又は実質的にすべて１ミクロン未満である。
【００４２】
ある態様においては、本発明の生侵食性ポリマー領域は、表面侵食性ポリマーから形成される少なくとも１種類のブロック（表面侵食性ポリマーブロック）と少なくとも１種類の追加のポリマーブロックとを含む、生分解性ブロックコポリマーを含む。ポリマー生侵食性領域は、少なくとも１種類の表面侵食性ポリマーブロックから形成される連続相ドメインと、少なくとも１種類の追加のポリマーブロックから形成される不連続相ドメインとを含み、不連続相ドメインの分散相要素（例えば、分散した球、長球、棒など）は、最大断面長さがすべて又は実質的にすべて１ミクロン未満である。表面侵食性ブロック及び追加のポリマーブロックは、連続相ドメインが不連続相ドメインよりも速い速度で生侵食されるように選択される。その結果、連続相ドメインは（表面侵食性ポリマーブロックから形成されるので）、ポリマー領域の外表面から内側に向かって生侵食され、生侵食の進行につれ不連続相ドメインに対応する粒子を放出する。上述したように、多数の生分解性ポリマーに付随する問題は、脈管構造に移植後、断片に分解し、塞栓形成を引き起こし、及び／又は梗塞をもたらすおそれがあることである。本発明の本態様によれば、分解は、１ミクロン未満の粒子を生成する。このサブミクロンサイズでは、特に粒子が制御放出されることを考慮すると、塞栓形成や梗塞のリスクはない。
【００４３】
ある実施形態においては、少なくとも１種類の表面侵食性ポリマーブロックは低Ｔｇポリマーブロックであり、少なくとも１種類の追加のポリマーブロックは高Ｔｇポリマーブロックである。ある実施形態においては、少なくとも１種類の表面侵食性ポリマーブロックは高Ｔｇポリマーブロックであり、少なくとも１種類の追加のポリマーブロックは低Ｔｇポリマーブロックである。例えば、高Ｔｇブロックが低Ｔｇブロックを介して相互接続された上記構造の一つを有するコポリマー、とりわけ、例えば、ＨＬＨトリブロックコポリマーが形成され得る。
【００４４】
低Ｔｇ表面侵食性ポリマーブロックの例としては、低Ｔｇポリ酸無水物ブロック及び低Ｔｇポリオルトエステルブロックが挙げられる。低Ｔｇポリ酸無水物ブロックの具体的例としては、上記のものなどの低Ｔｇポリ（ＥＡＤ）、ポリ（ＥＡＤ−ＳＡ）及びポリ（ＣＰＰ−ＳＡ）が挙げられる。低Ｔｇポリオルトエステルブロックの具体例としては、分解を促進する潜在的酸種などの酸種と場合によっては一緒に、ＤＥＴＯＳＵと柔軟なジオール、例えば、Ｃ６−Ｃ１２ジオールから形成されるポリオルトエステルブロックが挙げられる。
【００４５】
追加の高Ｔｇポリマーブロックの例としては、高Ｔｇポリエステルポリマーブロック及び高Ｔｇポリイミノカーボネートブロックが挙げられる。具体例としては、ポリ（ｌ−ラクチド）、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びポリ（デスアミノチロシン−チロシン−ヘキシルエステル−イミノカーボネート）が挙げられる。高Ｔｇの追加のポリマーブロックの更なる例としては、Ｓ．Ｂｒｏｃｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４２（１），６６−７５，（１９９８）に開示された高Ｔｇポリアリラートが挙げられる。
【００４６】
高Ｔｇ表面侵食性ポリマーブロックの例としては、高Ｔｇポリ酸無水物ブロック及び高Ｔｇポリオルトエステルブロックが挙げられる。高Ｔｇポリ酸無水物ブロックのより具体的な例としては、とりわけ、上記のものから選択され得る、ＣＰＰ、ＩＳＯ、ＳＡ、ＴＡ、ＦＡ、ＡＡ、ＤＤ及びＨＤＡの１種類以上から形成されるポリ酸無水物ブロックが挙げられる。高Ｔｇポリオルトエステルのより具体的な例としては、分解を促進する潜在的酸種などの酸種と場合によっては一緒に、ＤＥＴＯＳＵと剛直なジオール、例えば、ｔ−ＣＤＭから形成されるポリオルトエステルが挙げられる。
【００４７】
追加の低Ｔｇポリマーブロックの例としては、低Ｔｇポリエステルブロック、低Ｔｇポリエーテル−エステルブロック及び低Ｔｇポリアルキレンカーボネートブロックが挙げられる。具体例としては、ポリイプシロン−カプロラクトン、ポリ（３−ヒドロキシブチラート）、ポリ（３−ヒドロキシブチラート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレラート）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）及びポリ（トリメチレンカーボネート）が挙げられる。
【００４８】
上記のように、本明細書に記載の種々の生分解性ブロックコポリマーは、少なくとも１個の第１の生分解性ポリマーブロックと、第１の生分解性ポリマーブロックとは異なる少なくとも１個の第２の生分解性ポリマーブロックとを含む。ブロックコポリマーは、少なくとも１個の第１の生分解性ポリマーブロックから形成される第１の相ドメイン、及び少なくとも１個の第２の生分解性ポリマーブロック形成される第２の相ドメインを形成する。
【００４９】
ある実施形態においては、本発明のブロックコポリマーは、第１と第２の相ドメインがｉｎ  ｖｉｖｏで互いにより容易に分離するように、第１と第２のポリマーブロックが弱く結合されている。かかる弱い結合の例としては、急速に分解する結合を形成するモノマーで構成される（すなわち、第１及び第２のポリマーブロックよりも高い分解速度を有する）（例えば、１から２、５、１０、２０までのモノマーの範囲の）短い配列が挙げられる。かかる配列の具体例としては、グリコール酸エステル配列及びコハク酸エステル配列が挙げられる。第１及び第２のポリマーブロックは、典型的には、例えば、ある実施形態においてはブロックの分子量がほぼ１０，０００ダルトンのオーダー以上であるようなブロック長さを含む、はるかに長い長さである。
【００５０】
本発明に係るブロックコポリマーは、逐次重合反応、マクロ開始剤及びマクロモノマーを使用する重合、並びに前もって形成されたポリマーが連結されてブロックコポリマーを形成する技術を含めて、ブロックコポリマー技術分野で公知の種々の技術を用いて形成することができる。例えば、二官能性開始剤Ｘを使用して、第１の生分解性ポリマー鎖（Ａ）の第１の重合とそれに続く第２の生分解性ポリマー鎖（Ｂ）の第２の重合を実施して、上述したようにトリブロックコポリマーＢＡＢで表されるブロックコポリマーＢＡＸＡＢを形成することができる。別の例として、二官能性マクロ開始剤（例えば、開始剤基を各末端に有する第１の生分解性ポリマー鎖（Ａ）を含む開始剤）を使用して、第２の生分解性ポリマー鎖（Ｂ）の重合を開始して、ＢＡＢトリブロックコポリマーを生成することができる。更に別の例として、各々が一端に反応性官能基を有する２個の第１の生分解性ポリマー鎖（Ａ）を、両末端に反応性官能基を有する第２の生分解性ポリマー鎖（Ｂ）と連結し、それによってＡＢＡトリブロックコポリマーを形成することができる。
【００５１】
上述したように、本発明の生分解性ブロックコポリマーから形成される生侵食性ポリマー領域は、少なくとも１個の不連続相ドメインを含み、その分散相要素（例えば、分散球、棒など）は最大断面長さ（例えば、球直径、棒長さなど）がすべて又は実質的にすべて１ミクロン未満である。
【００５２】
ブロックコポリマーによって生成される相ドメインの形態（例えば、サイズ、形状、間隔など）は、ブロックコポリマー自体の性質（例えば、コポリマー内の種々の生分解性ポリマーブロックの数及び長さ）及びポリマー領域の形成に使用される加工技術を含めて、幾つかの因子に影響され得る。
【００５３】
例えば、第２のポリマーブロックに対する第１のポリマーブロックの分子量が大きいほど、第２のポリマーブロックに対応する相の体積分率に対する第１のポリマーブロックに対応する相の体積分率が大きくなる。種々の相ドメインの体積分率をこのように変化させることによって、異なる形態を作成することができる（例えば、他の候補の中でも、上で考察した、図１の球状、円柱状、層状及びダブルジャイロイド形態を参照されたい）。
【００５４】
一部の実施形態においては、少なくとも１個の不連続相ドメインに付随する分散相要素のサイズは、ポリマーブロックが小さすぎて、顕微鏡法でも、認識できるほどに明確な相を生成しないところまで、不連続相ドメインを形成するポリマーブロックの全体サイズ（例えば、分子量）を縮小することによって減少させ得ることに留意されたい。
【００５５】
一般的経験則として、平衡条件に近い加工条件は、球、棒などのより規則的な構造を形成する傾向にある。アニーリングプロセスも、相ドメイン形成、特に平衡相ドメイン配置に近似した相ドメイン形成と併せて採用することができる。
【００５６】
ある実施形態においては、本発明に係るポリマー領域は、多数の他の候補の中でも、治療薬、例えば、抗再狭窄剤、増殖抑制剤、抗炎症剤又は抗菌剤が供給される。治療薬は、例えば、１個以上の第１のポリマーブロックから形成される第１の相ドメイン（例えば、連続相ドメインなど）と優先的に会合し、１個以上の第２のポリマーブロックから形成される第２の相ドメイン（例えば、不連続相ドメインなど）と優先的に会合し、又は第１と第２の相ドメインの界面を優先的に占有し得る。
【００５７】
ある実施形態においては、溶媒ベースの技術を使用して、本発明のポリマー領域を形成する。これらの技術を使用すると、最終的に相ドメインを生成する生分解性ブロックコポリマー（単数又は複数）を含む溶液をまず作製し、続いて溶媒を除去して、相分離させ、相ドメインを生成させることによって、ポリマー領域を形成することができる。選択される溶媒は、１つ以上の溶媒種を含み、ポリマー領域を形成するコポリマー（単数又は複数）を溶解させるその能力、及び乾燥速度、表面張力などを含めた他の因子に基づいて一般に選択される。一般に、幾つかの溶媒を試験して、最適特性を有するポリマー領域を与える溶媒を見分ける。相ドメインの形態に影響を及ぼし得る加工因子としては、選択される具体的溶媒系、溶媒系のコポリマー（単数又は複数）濃度、溶媒蒸発が進行する温度、溶媒系の蒸発速度などが挙げられる。
【００５８】
溶媒ベースの技術としては、とりわけ、例えば、溶媒キャスティング技術、スピンコーティング技術、ウェブコーティング技術、溶媒噴霧技術、浸漬技術、ブラシ、ローラー、スポンジなどのアプリケーターを使用したコーティング技術、インクジェット技術、及び空気懸濁を含めた機械的懸濁によるコーティングを含む技術が挙げられる。
【００５９】
種々の移植可能又は挿入可能な医療機器を含めた種々の医学的物品に本発明に係るポリマー領域を備えることができる。種々の医学的物品としては、例えば、（冠動脈ステント、末梢血管ステント、大脳ステントなどの血管ステント、尿道ステント、尿管ステント、胆汁ステント、気管ステント、胃腸ステント及び食道ステントを含めた）ステント、ステント外被、ステントグラフト、血管移植片、腹部大動脈りゅう（ＡＡＡ）装置（例えば、ＡＡＡステント、ＡＡＡグラフトなど）、血管アクセスポート、透析ポート、カテーテル（例えば、泌尿器カテーテル、又はバルーンカテーテル、種々の中心静脈カテーテルなどの血管カテーテル）、ガイドワイヤ、バルーン、フィルター（例えば、大静脈フィルター、及びディスティル（ｄｉｓｔｉｌ）保護装置用メッシュフィルター）、（Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉ離脱コイル及び金属コイルを含めた）脳動脈りゅう充填コイルを含めた塞栓形成装置、塞栓剤、中隔欠損閉鎖装置、装置から遠位の動脈の部分の治療のために動脈中に配置されるようになされた薬物デポー、心筋プラグ、パッチ、ペースメーカー、ペースメーカーリード、除細動リード及びコイル、脊髄刺激リードなどの神経刺激リード、深部脳刺激リード、末梢神経刺激リード、蝸牛移植片リード及び網膜移植片リードを含めたリード、左室補助人工心臓及びポンプを含めた補助人工心臓、完全人工心臓、シャント、心臓弁及び血管弁を含めた弁、血管閉鎖装置（特に、その動脈内部分）、吻合クリップ及びリング、蝸牛移植片、組織膨化装置、中耳腔換気用チューブ、胸部排液チューブ、腎ろうチューブ、軟骨、骨、皮膚、神経（例えば、脊髄を含めた神経路再生用）及び他のｉｎ  ｖｉｖｏ組織再生用組織エンジニアリングスカフォード、外科的部位における縫合糸、縫合糸アンカー、組織ステープル及び結さつクリップ、カニューレ、金属線結さつ糸、尿道スリング、ヘルニア「メッシュ」、人工じん帯、じん帯取付け及び半月板修復用鋲、人工関節、脊髄の椎間板及び核、移植骨、骨板、フィン及び融合装置などの整形外科装具、足首、膝及び手部位における締りばめねじ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｓｃｒｅｗ）などの整形外科固定具、骨折固定用棒及びピン、頭蓋顎顔面修復用ねじ及びプレート、歯科インプラント、コンタクトレンズ、眼内レンズ、涙点プラグ、緑内障シャント、又は体に移植若しくは挿入される他の装置が挙げられる。
【００６０】
上述したように、本発明に係るポリマー領域としては、医学的物品全体又は医学的物品の単なる一部（例えば、ポリマー被膜層、医療機器の独特な部品など）に対応する領域が挙げられる。例えば、本発明に係るポリマー被膜層を医学的物品の全表面又は医学的物品表面の単なる一部に施すことができる。
【００６１】
（例えば、レーザー切断又は機械切断チューブ、１個以上の組まれた、織られた、又は編まれたフィラメントなどを含み得る）ステントなどの管状医療機器の具体例においては、本発明に係るポリマー領域（例えば、コーティング）は、ステントの全表面に施すことができ、又はステントの管腔内面、ステントの管腔外面、及び／又は（末端を含めて）管腔表面と反管腔側表面の間の外側面に施すことができる。ポリマーコーティングは、とりわけ、例えば適切なマスキング技術を使用して、所望のパターンで施すことができる。
【００６２】
ポリマー分解を低減又は防止するために、本発明に係る医療機器を無水状態でパッケージすることができる（例えば、減圧下、乾燥不活性雰囲気中、無水溶媒中でのパッケージなど）。
【００６３】
種々の実施形態を本明細書で具体的に説明し、記述したが、本発明の改変及び変形は、上記教示に包含され、本発明の精神及び意図される範囲から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲内であることが理解されるであろう。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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