(57)【要約】本発明はイオンチャネルの抑制剤として有用な複素環誘導体に関する。本発明は又本発明の化合物を含む製薬上許容しうる組成物及び種々の疾患の治療における組成物を用いる方法も提供する。これらの化合物及び製薬上許容しうる組成物は例えば限定しないが、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び欝病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部又は頚部の疼痛、重度又は難治性の疼痛、侵害受容疼痛、ブレイクスルー疼痛、術後疼痛又は癌性疼痛を含む種々の疾患、障害又は状態の治療又は重症度低下のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ:
【化８８】
2011503191.tif 000113
［式中、
環ＺはＲ０〜２個で場合により置換されているチアゾール又はチアジアゾールであり；そして、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール、Ｃ３−Ｃ８環式脂肪族、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆである］の化合物又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｚが下記：
【化８９】
2011503191.tif 000114
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが下記：
【化９０】
2011503191.tif 000115
である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素、ハロ、又はＣＦ３である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが下記：
【化９１】
2011503191.tif 000116
であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素、ハロ、又はＣＦ３である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がハロ又は水素である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ３がＣｌである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４がＣＦ３である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＣＦ３又はＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＣＦ３である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
下記式ＩＡ：
【化９２】
2011503191.tif 000117
［式中、環ＺはＲ０〜２個で場合により置換されているチアゾール又はチアジアゾールであり；そして、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール、Ｃ３−Ｃ８環式脂肪族、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆである］の化合物又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項１２】
Ｚが下記：
【化９３】
2011503191.tif 000118
から選択される場合により置換された環である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが下記：
【化９４】
2011503191.tif 000119
である請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、又はＣＦ３である請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが下記：
【化９５】
2011503191.tif 000120
であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、又はＣＦ３である請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素又はハロである請求項１１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨ又はＣｌである請求項１１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２及びＲ３がＣｌである請求項１１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがＣＦ３である請求項１１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素又はＣＦ３である請求項１１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２がＣＦ３である請求項１１記載の化合物。
【請求項２２】
下記：
【化９６】
2011503191.tif 000121
よりなる群から選択される請求項１１記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物及び製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び欝病、双極性障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部又は頚部の疼痛、重度又は難治性の疼痛、侵害受容疼痛、ブレイクスルー疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳傷害、筋萎縮性側索硬化症、ストレス又は運動誘導性のアンギナ、動悸、高血圧、片頭痛又は異常な胃腸の運動性の対象における治療又は重症度低下の方法であって、それを必要とする該対象に、請求項１記載の化合物、又は、該化合物を含む製薬上許容しうる組成物の有効量を投与することを含む上記方法。
【請求項２５】
前記方法が大腿の癌性疼痛；非悪性慢性骨疼痛；慢性関節リューマチ；骨関節炎；脊髄狭窄；神経障害性下部背部痛；神経障害性下部背部痛；筋筋膜疼痛症候群；繊維筋肉痛；側頭下顎関節疼痛；慢性内蔵痛、例えば腹部；すい臓；ＩＢＳ疼痛；慢性及び急性の頭痛性疼痛；片頭痛；緊張性頭痛、例えばクラスター頭痛；慢性及び急性の神経障害性の疼痛、例えばヘルペス後の神経痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー−マリー−ツース神経障害；遺伝性感覚神経障害；末梢神経傷害；疼痛性神経腫；異所性近位及び遠位の放電；神経根障害；化学療法誘導性の神経障害性疼痛；放射線療法誘導性の神経障害性疼痛；乳房切除後の疼痛；中枢疼痛；脊髄傷害疼痛；卒中後疼痛；視床性疼痛；複合的限局的疼痛症候群；想像痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋肉骨格疼痛；関節疼痛；機械的下部背部痛；頚部疼痛；腱炎；傷害／運動性の疼痛；急性内蔵痛、例えば腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア等；胸部疼痛、例えば心臓痛；骨盤疼痛、腎仙痛、急性分娩疼痛、例えば出産疼痛；帝王切開疼痛；急性炎症性、熱傷及び外傷の疼痛；急性間欠痛、例えば子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；ブレイクスルー疼痛；口顔疼痛、例えば副鼻腔炎疼痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；欝病の疼痛；らい病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎の疼痛；ギャン−バレー疼痛；脚部痛及び踵骨の移動；ハグルンド症候群；先端紅痛症の疼痛；ファブリー病の疼痛；膀胱及び泌尿器の疾患、例えば尿失禁；活動亢進膀胱；膀胱痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；又は前立腺炎；複合的限局的疼痛症候群（ＣＲＰＳ）のＩ型及びＩＩ型；又はアンギナ誘導の疼痛の治療又は重症度低下のために使用される請求項２４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願への相互参照）
本願は、２００７年１１月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／９８７，４９０号に対する利益を、米国特許法§１１９のもとに主張する。米国仮特許出願第６０／９８７，４９０号の内容は、参考により本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明はイオンチャネルの抑制剤として有用な化合物に関する。本発明は又本発明の化合物を含む製薬上許容しうる組成物及び種々の疾患の治療における組成物を用いる方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
Ｎａチャネルはニューロン及び筋細胞のような全ての興奮性の細胞において活動電位の発生の中心である。それらは脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄及び気道を包含する興奮性の組織において重要な役割を果たしている。そのためそれらは種々の疾患状態、例えば、癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）“Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１）参照）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（１９９９）“Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６３５−９  ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら（２０００）“Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ”Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７−２８参照）、ミオトニー（Ｍｅｏｌａ，Ｇ．ａｎｄ  Ｖ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）“Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ”Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３−６１  ａｎｄ  Ｍａｎｋｏｄｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２）“Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ”Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５−５２参照）、運動失調（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１参照）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（２０００）“Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７（２１）：１１５９８−６０２，ａｎｄ  Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら（２００３）“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：２３５−４２参照）、過敏性腸（Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら（１９９９）“Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ”Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐ���  １）：Ｇ１１８０−８，ａｎｄ  Ｌａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（２００２）“Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａv１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：８３５２−６参照）、尿失禁及び内蔵痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓ．Ｓｅｋｉら（２００１）“Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８（ＰＮ３／ＳＮＳ）ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０−６参照）、並びに一連の精神機能不全、例えば不安及びうつ病（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（２００２）“Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６０−７３）において重要な役割を果たしている。
【０００４】
電位型Ｎａチャネルは９種の異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１−ＮａＶ１．９）よりなる遺伝子ファミリーを含む。表１に示す通り、これらのサブタイプは組織特異的な局在化及び機能の相違を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ６３：８７１−９４参照）。遺伝子ファミリーの３つのメンバー（ＮａＶ１．８，１．９、１．５）はよく知られたＮａチャネルブロッカーＴＴＸによるブロックに対して耐性であり、この遺伝子ファミリー内でのサブタイプ特異性を示している。突然変異分析によればＴＴＸ結合のための重要な残基としてグルタメート３８７が識別されている（Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら（１９８９）”Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ”ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：２１３−６参照）。
【０００５】
【表１】
2011503191.tif 000002
一般的に、電位型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、正常及び異常な疼痛の感覚を構成してコードしている電気信号を伝達する、神経系における興奮性組織の活動電位の迅速な上昇の開始を担っている。ＮａＶチャネルの拮抗剤はこれらの疼痛シグナルを減衰させることができ、そして、限定しないが例えば急性、慢性、炎症性及び神経障害性の疼痛を包含する種々の疼痛状態を治療するために有用である。既知のＮａＶ拮抗剤、例えばＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ  （２０００）”Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ”Ｐａｉｎ  ８７（１）：７−１７．参照）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８参照）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）”Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ”Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２５−３２及びＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８参照）、及びカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）”Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１４−７参照）はヒト及び動物のモデルにおいて疼痛を減衰させる場合に有用であることがわかっている。
【０００６】
組織傷害又は炎症の存在下で発生する痛覚過敏（痛みを生じさせるものに対する究極的な感受性）は、少なくとも部分的には、傷害の部位を神経支配する高閾値の一次求心性ニューロンの興奮性の増大を反映している。電圧感受性ナトリウムチャネル活性化はニューロンの活動電位の発生及び伝播のために重要である。ＮａＶ電流のモジュレーションがニューロン興奮性を制御するために使用される内因性の機序であることを示している証拠は大量化しつつある（非特許文献１参照）。幾つかの動態的および薬理学的に異なる電位型ナトリウムチャネルが脊髄神経節（ＤＲＧ）ニューロンに存在する。ＴＴＸ耐性電流はマイクロモル濃度のテトロドトキシンに対して非感受性であり、そして緩徐な活性化及び不活性化の動態、そして、他の電位型ナトリウムチャネルと比較してより脱分極化した活性化の閾値を示す。ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は侵害受容に関与すると考えられる感覚ニューロンのサブ集団におもに限定される。特に、ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は小さい細胞本体直径を有し；そして小直径緩徐伝導軸索をもたらすような、そして、カプサイシンに応答するようなニューロンにおいてのみ、概ね発現される。ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルがＣ繊維上で発現され、そして脊髄への侵害受容情報の伝送において重要であることを示す多くの実験的証拠が存在する。
【０００７】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）のユニークな領域をターゲティングするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの髄腔内投与はＰＧＥ２誘導痛覚過敏の有意な低減をもたらしている（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（１９９８）”Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７−２０参照）。より最近では、機能的ＮａＶ１．８を欠いているノックアウトマウス系統をＷｏｏｄらが作成している。突然変異は炎症性物質カラギーナンに対する動物の応答を評価する試験において鎮痛作用を有している（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（１９９９）”Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ”Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：５４１−８参照）。更に又、機械及び熱受容性の両方の欠損がこれらの動物において観察された。ＮａＶ１．８ノックアウト突然変異体により示された鎮痛作用は侵害受容におけるＴＴＸ耐性電流の役割に関する観察結果に合致している。
【０００８】
免疫組織化学的なインサイチュのハイブリダイゼーション及びインビトロの電気生理学的実験は全て、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８は脊髄神経節及び三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在化していることを示している（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら（１９９６）”Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：２５７−６２参照）。これらのニューロンの主要な役割は侵害受容刺激の検出及び伝送である。アンチセンス及び免疫組織化学的証拠もまた、神経障害性の疼痛におけるＮａＶ１．８に関わる役割を裏付けている（Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（２００２）”Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８  ”Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：１４３−５２及びＬａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら（２０００）”Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１−１３参照）。ＮａＶ１．８蛋白は神経傷害に隣接する未傷害のＣ繊維に沿ってアップレギュレートされる。アンチセンス投与は神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布を防止し、そして神経障害性の疼痛を逆行させる。合わせて考えると、遺伝子ノックアウト及びアンチセンスのデータは炎症性及び神経障害性の疼痛の検出及び伝達におけるＮａＶ１．８に関わる役割を裏付けている。
【０００９】
神経障害性の疼痛の状態においてはＮａチャネルの分布及びサブタイプのリモデリングが存在する。傷害を受けた神経においては、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．９は大きく減少するのに対し、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３は５〜１０倍アップレギュレートされる（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｆｊｅｌｌら（１９９９）”Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”Ｐａｉｎ  ８３（３）：５９１−６００参照）。ＮａＶ１．３の増大の時間的過程は神経傷害に後続する動物モデルにおける異痛の発生と並行する。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学的特徴は活動電位の後の不活性化の後の極めて高速のリプライミングを示す点において異なる。これにより傷害を受けた神経において頻繁に観察されるような高発火の持続的比率を可能にする（Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏら（２００１）”ＮａＶ１．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：５９５２−６１）。ＮａＶ１．３はヒトの中枢及び末梢系において発現される。ＮａＶ１．９はそれが脊髄神経節及び三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在化する点においてＮａＶ１．８と同様である（Ｆａｎｇ，Ｘ．，Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉら（２００２）．“Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９  （ＮａＮ）  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ．”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：７４２５−３３参照）。これは不活性化の緩徐な速度および活性化のための左側シフトした電圧依存性を有する（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．，Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋら（２００２）”ＮａＮ／ＮａＶ１．９：ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）：２５３−９参照）。これらの２種の生物物理学的特性によりＮａＶ１．９は侵害受容ニューロンの静止期膜電位の樹立において役割を果たすことができる。ＮａＶ１．９発現細胞における静止期の膜電位は−５５〜−５０ｍＶの範囲であるのに対し、大部分の他の末梢及び中枢のニューロンでは−６５ｍＶである。この継続的脱分極は大部分においてＮａＶ１．９チャネルの持続性の低レベルの活性化に起因する。この脱分極によりニューロンは侵害受容刺激に応答して発火活動電位のための閾値に到達することがより容易となる。ＮａＶ１．９チャネルをブロックする化合物は疼痛刺激の検出のためのセットポイントを樹立する場合に重要な役割を果たすと考えられる。慢性の��痛の状態において、神経及び神経の終端は腫脹して過敏になり、軽刺激又は無刺激であっても高頻度の活動電位発火を示す。これらの病理学的な神経腫脹は神経腫と称され、そこに発現される主なＮａチャネルはＮａＶ１．８及びＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．，Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌら（２００２）”Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ-ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  （  Ｗｉｅｎ  ）  １４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０参照）。ＮａＶ１．６及びＮａＶ１．７もまた脊髄神経節ニューロンにおいて発現され、これらの細胞において観察される小ＴＴＸ感受性成分に寄与している。従って特にＮａＶ１．７はその神経内分泌興奮性におけるその役割に加えて潜在的な疼痛の標的となる場合がある（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａら（１９９５）”Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：１０８４−９０参照）。
【００１０】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉら（２００１）”Ｎａｖ１．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ．”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：７０３−５参照）及びＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉら（２００１）”Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８（１１）：６３８４−９参照）は熱性痙攣を包含する癲癇状態に関連付けられている。熱性痙攣に伴うＮａＶ１．１における遺伝子突然変異は９種を超えている（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）”Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１参照）。
【００１１】
ＮａＶ１．５に対する拮抗剤が開発されており、そして心不整脈を治療するために使用されている。電流に対してより多くの非不活性化成分を生成するＮａＶ１．５における遺伝子欠損はヒトにおける長ＱＴに関連付けられており、そして経口使用可能な局所麻酔剤メキシリチンがこの症状を治療するために使用されている（Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０参照）。
【００１２】
幾つかのＮａチャネルブロッカーが癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ  （２００２）”Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１参照参照）、急性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３）、慢性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３，ａｎｄ  Ｇｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）”Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：１０７０−８１参照）、炎症性（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）”Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６４５−９参照）及び神経障害性の疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１，ａｎｄ  Ｓａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．，Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら（２００２）”Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ”Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１−４参照）、心不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら（１９９６）”Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：１０３−８，ａｎｄ  Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０参照）、神経保護（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．ａｎｄ  Ｌ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ  （１９９７）”Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７−９８参照）  の治療のため、及び麻酔薬（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄ��ｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１）として現在使用されているか、臨床試験に付されている。
【００１３】
臨床上重要な種々の動物モデルが多くの異なる種類の疼痛の適応症に関してナトリウムチャネルモジュレーターの試験のために開発されている。例えば慢性疼痛に関しては、Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３を参照でき；大腿の癌性疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３参照）、非悪性慢性骨疼痛（Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．１９９４；４２（６）：５９３−６参照）、慢性関節リューマチ（Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂ．ら、Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７；２４（１）：１１−２９参照）、骨関節炎（Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４参照）、脊髄狭窄（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；１０４（２）：１９１−８参照）、神経障害性下部背部痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９）；神経障害性下部背部痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９参照）、筋筋膜疼痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ  ＆  Ｄｏｄｄｓ，Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２；１６（１）：９９−１０４；Ｓｌｕｋａ  ＫＡ．ら、Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．２００１；２４（１）：３７−４６参照）、繊維筋肉痛（Ｂｅｎｎｅｔ  ＆  Ｔａｉ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；１５（３）：１１５−９参照）、側頭下顎関節疼痛（Ｉｍｅ  Ｈ，Ｒｅｎ  Ｋ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；６７（１）：８７−９７参照）、慢性内蔵痛、例えば腹部（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５参照）、骨盤／会陰疼痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９８；２４６（２）：７３−６参照）、膵臓（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３；９８（２）：４７４−８４参照）、ＩＢＳ疼痛（Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．ら、Ｐａｉｎ．２００３；１０５（１−２）：２２３−３０；Ｌａ  Ｊ  Ｈら、Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）：２７９１−５参照）、慢性頭痛性疼痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ  ＆  Ｓｔａｒｋ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３；２３（１０）：９６３−７１参照）、片頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；８１（２）：４７９−９３参照）、緊張性頭痛、例えばクラスター頭痛（Ｃｏｓｔａ，Ａ．ら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１参照）、慢性及び急性の神経障害性の疼痛、例えばヘルペス後の神経痛（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５参照）、糖尿病性神経障害（Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａら、Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；２０（３）：１７４−８；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．ら、Ｐａｉｎ．１９９３；５３（１）：８１−８参照）、ＨＩＶ−関連神経障害（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ  ＆  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ  Ｅ  Ｋら、Ｐａｉｎ．２００４；１０７（１−２）：１４７−５８；Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（１４）：５０２７−３５参照）、三叉神経痛（Ｓａｔｏ，Ｊ．ら、Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．２００４；９７（１）：１８−２２；Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙら、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９７；１１６（１）：９７−１０３参照）、シャルコー‐マリー‐ツース神経障害（Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；１６（５）：１０４９−６０参照）、遺伝性感覚神経障害（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．２００３；１２（１５）：１９１７−２５参照）、末梢神経傷害（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ，１９８８，Ｐａｉｎ  ３３：８７；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．＆  Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，２０００，Ｐａｉｎ  ８７：１４９；Ｓｈｉｒ，Ｙ．＆  Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．１９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２参照）、疼痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．２００１；４６（１）：１５−２２；Ｄｅｖｏｒ  ＆  Ｒａｂｅｒ，Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）：２７６−８３参照）、異所性近位及び遠位の放電（Ｌｉｕ，Ｘ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１；９００（１）：１１９−２７参照）、神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８；Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎら、Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５参照）、化学療法誘導性の神経障害性疼痛（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（１）：２５９−６５参照）、放射線療法誘導性の神経障害性疼痛；乳房切除後の疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８参照）、中枢疼痛  （Ｃａｈａｎａ，Ａ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（６）：１５８１−４），脊髄傷害疼痛（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６４（２）：４２６−３７参照）、卒中後疼痛；視床性疼痛（ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２０００；２９０（１）：７９−８３参照）、複合的限局的疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（１）：７５−８３；Ｘａｎｔｏｓ  Ｄら、Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；５（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１参照）、想像痛（Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｄ  Ｔ��ｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７；Ｌｅｖｉｔｔ  ＆  Ｈｅｙｂａｃｋ，Ｐａｉｎ．１９８１；１０（１）：６７−７３参照）、難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（８）：８１０−３参照）、急性疼痛、急性術後疼痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（４）：１０５０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．１９９６；６４（３）：４９３−５０１参照）、急性筋肉骨格疼痛；関節疼痛（Ｇｏｔｏｈ，Ｓ．ら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．１９９３；５２（１１）：８１７−２２参照）、機械的下部背部痛（Ｋｅｈｌ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）：３３３−４３参照）、頚部疼痛；腱炎；傷害／運動性の疼痛（Ｓｅｓａｙ，Ｍ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３参照）、急性内蔵痛、例えば腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニアら（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａ．ら、Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９参照）、胸部疼痛、例えば心臓痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４参照）、骨盤疼痛、腎仙痛、急性分娩疼痛、例えば出産疼痛（Ｓｅｇａｌ，Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９参照）、帝王切開疼痛；急性炎症性、熱傷及び外傷の疼痛；急性間欠痛、例えば子宮内膜症（Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．ら、Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１参照）、急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎（Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１参照）、ブレイクスルー疼痛；口顔疼痛、例えば副鼻腔炎疼痛、歯痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．ら、Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１；Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００２；６（１）：５５−６７参照）、多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛（Ｓａｋｕｒａｉ  ＆  Ｋａｎａｚａｗａ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８参照）、欝病の疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．２００３；１９（４）：２７２−７参照）、らい病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ  ＆  Ｏｒａｎｊｅ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；２４（３）：２４０−１参照）、静脈炎の疼痛；ギャン−バレー疼痛；脚部痛及び踵骨の移動；ハグルンド症候群；先端紅痛症の疼痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．ら、Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３；１３０（４）：４２９−３３参照）、ファブリー病の疼痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００２；１９６（２）：１８３−９０参照）、膀胱及び泌尿器の疾患、例えば尿失禁（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．１９９３；１５０（５Ｐｔ１）：１５４０−３参照）、活動亢進膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；６１（３）：６６４−７０参照）、膀胱痛症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．��００１；２１（２１）：８６９０−６参照）、間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ＆  Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏｌ．１９９２；６４（４）：３３７−９；Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｍ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２０００；１６４（１）：２０３−８参照）、及び前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．１９９８；８３（４）：３４７−９；Ｋｅｉｔｈ，Ｉ．Ｍ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（１）：３２３−８）も挙げられる。  
【００１４】
残念なことに、上記した通り、上記した疾患状態に対して現在使用されているナトリウムチャネルブロッカーの薬効は多くの副作用によりかなり限定されてきた。これらの副作用には種々のＣＮＳ撹乱、例えば霞み目、眩暈、吐き気及び沈静化、並びに、より潜在的に致命的な心不整脈及び心不全が包含される。従って、別のＮａチャネル拮抗剤、好ましくはより高い力価及びより少ない副作用を有するものを開発する必要性がなお存在している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ６３：８７１−９４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
今回、本発明の化合物及びその製薬上許容しうる組成物が電位型ナトリウムチャネルの抑制剤として有用であることがわかった。これらの化合物は下記一般式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2011503191.tif 000003
を有するもの、又は製薬上許容しうるその塩である。
【００１８】
これらの化合物及び製薬上許容しうる組成物は例えば限定しないが、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び欝病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部又は頚部の疼痛、重度又は難治性の疼痛、侵害受容疼痛、ブレイクスルー疼痛、術後疼痛又は癌性疼痛を含む種々の疾患、障害又は状態の治療又は重症度低下のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
１つの実施形態において、本発明は下記式Ｉ:
【００２０】
【化２】
2011503191.tif 000004
［式中、環ＺはＲ０〜２個で場合により置換されているチアゾール又はチアジアゾールであり；そして、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール、Ｃ３−Ｃ８環式脂肪族、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆである］の化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。
【００２１】
本発明の目的のためには化学元素は元素周期律表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ第７５版に準じて識別される通りとする。更に又、有機化学の一般的原理は参照により全体が本明細書に組み込まれるＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．編Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００２２】
本明細書に記載する通り、本発明の化合物は上記において一般的に説明した通り、あるいは本発明の特定のクラス、サブクラス及び物質種により例示される通り、置換基１つ以上により場合により置換されていてよい。当然ながら、「場合により置換された」という表現は「置換又は未置換の」という表現と互換的に使用される。一般的に、「置換された」という用語は「場合により」という用語が先行するか否かに関わらず、ある構造における水素ラジカルの特定の置換基のラジカルによる置き換えを指す。特段の記載が無い限り、場合により置換された基は、基の各置換可能な（すなわちある置換基に対して使用可能である必要な原子価を有する）位置において置換基を有してよく、そして、何れかのある構造中の１つより多い位置が特定の群から選択された置換基１つより多くで置換されていてよい場合、置換基は各位置において同じかまたは異なっていてよい。本発明により包含される置換基の組み合わせは好ましくは、安定であるか、化学的に実現可能である化合物の形成をもたらすものである。「安定な」という用語は本明細書においては、それらの製造、検出、及び、好ましくはそれらの回収、精製及び本明細書に開示した目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に付した場合に、実質的に変わらない化合物を指す。一部の実施形態においては、安定な化合物又は化学的に可能な化合物は、少なくとも１週間、水分又は他の化学的に反応性の条件の非存在下において、４０℃以下の温度で保持した場合に実質的に変わらないものである。
【００２３】
「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は本明細書においては、完全に飽和している、又は、不飽和単位１つ以上を含有する、直鎖（即ち未分枝鎖）又は分枝鎖の、置換又は未置換の炭化水素鎖を意味する。特段の記載が無い限り、脂肪族基は１〜２０脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態においては、脂肪族基は１〜１０脂肪族炭素原子を含有する。別の実施形態においては、脂肪族基は１〜８脂肪族炭素原子を含有する。更に別の実施形態においては、脂肪族基は１〜６脂肪族炭素原子を含有し、そしてまた更に別の実施形態においては、脂肪族基は１〜４脂肪族炭素原子を含有する。適当な脂肪族基は、例えば限定しないが、直鎖又は分枝鎖の、置換又は未置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル基を包含する。「環状脂肪族」という用語は、単環の炭化水素、２環又は３環の炭化水素であって、完全に飽和しているか、又は不飽和の単位１つ以上を含有するものであるが、芳香族ではなく、そして分子の残余への結合点１つを有するものである。一部の実施形態においては、「環状脂肪族」という用語は、単環のＣ３−Ｃ８炭化水素又は２環のＣ８−Ｃ１２炭化水素であって、完全に飽和しているか、又は不飽和の単位１つ以上を含有するものであるが、芳香族ではなく、そして分子の残余への結合点１つを有するものであり、ここで該２環系における何れの個々の環も３〜７員を有している。
【００２４】
特段の記載が無い限り「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」又は「複素環式」という用語は本明細書においては非芳香族の単環、２環又は３環の系であり、それにおいては、環員１つ以上における環原子１つ以上が独立して選択されたヘテロ原子である。複素環式の環は飽和していることができ、あるいは、１つ以上の不飽和結合を含有できる。一部の実施形態においては、「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」の基は３〜１４個の環員を有し、それにおいては１つ以上の環員は酸素、イオウ、窒素又はリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、そして環系における各環は３〜７環員を含有する。
【００２５】
「ヘテロ原子」という用語は酸素、イオウ、窒素、リン又はケイ素（窒素、イオウ、リン又はケイ素の何れかの酸化された形態；何れかの塩基性のチッソの４級化された形態又は；複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）又はＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）を包含する）を意味する。
【００２６】
「不飽和」という用語は本明細書においては、不飽和単位１つ以上を有するが芳香族ではない部分を意味する。
【００２７】
「アルコキシ」又は「チオアルキル」という用語は本明細書においては、酸素（「アルコキシ」）又はイオウ（「チオアルキル」）原子を介して基本となる炭素原子鎖に結合した、前記の通り定義されるアルキル基を指す。
【００２８】
「アリール」という用語は、単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」のようなより大型の部分の一部として使用される場合、合計で５〜１４個の環炭素原子を有する単環、２環及び３環の環系を指し、ここで系における環少なくとも１つは芳香族であり、そして系における各環は３〜７個の環炭素原子を含有する。「アリール」という用語は「アリール環」という用語と互換的に使用してよい。
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で、又は「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大型の部分の一部として使用される場合、合計で５〜１４個の環員を有する単環、２環及び３環の環系を指し、ここで系における環少なくとも１つは芳香族であり、そして系における環少なくとも１つはヘテロ原子１つ以上を含有し、そして系における各環は３〜７個の環員を含有する。「ヘテロアリール」という用語は「ヘテロアリール環」という用語又は「複素芳香族式」という用語と互換的に使用してよい。
【００３０】
「アルキルデン鎖」という用語は完全に飽和しているか、又は、不飽和単位１つ以上を有しており、そして分子の残余への結合点２つを有してよい直鎖又は分枝鎖の炭素鎖をさす。
【００３１】
「スピロシクロアルキレン」という用語は同じ炭素原子から分子の残余への結合点２つを有する環状脂肪族環を指す。
【００３２】
特段の記載が無い限り、本明細書に記載した構造は、構造の全ての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又はコンホーメーション）型）を包含することを意味しており；例えば、各不斉中心に関するＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）の二重結合異性体、及び（Ｚ）及び（Ｅ）のコンホーメーション異性体が挙げられる。従って本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、並びに、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又はコンホーメーション）混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００３３】
特段の記載が無い限り、本発明の化合物の全ての互変異体の形態は本発明の範囲内に包含される。例えば水素及び環Ｚが例えばチアゾール−２−イルである式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態は、Ｚがチアゾール−２−イルである化合物に関して下記に示す通り互変異体の形態で存在できる。
【００３４】
【化３】
2011503191.tif 000005
即ち、本発明の範囲内に包含されるものは、環Ｚがチアゾール又はチアジアゾールであり、環Ｚにおける環窒素原子は１〜３互変異体シフト（例えば環Ｚがチアゾール−２−イル環の場合）又は１〜５互変異体シフト（例えば環Ｚがチアジアゾール−２−イル環の場合）に適合した式（Ｉ）の化合物の互変異体である。
【００３５】
特段の記載が無い限り、本発明の化合物の全ての互変異体の形態は本発明の範囲内に包含される。更に又、特段の記載が無い限り、本明細書に記載する構造は同位体的に富化された原子１つ以上の存在においてのみ異なる化合物を包含することを意味している。例えば水素原子１つ以上が重水素又はトリチウムで置き換えられているか、又は、炭素原子１つ以上が１３Ｃ又は１４Ｃ富化炭素で置き換えられている式（Ｉ）の化合物は本発明の範囲に包含される。そのような化合物は例えば分析用ツール、生物学的試験におけるプローブ、又は改善された治療プロファイルを有するナトリウムチャネルブロッカーとして有用である。
【００３６】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００３７】
【化４】
2011503191.tif 000006
から選択される場合により置換された環である。
【００３８】
本発明の化合物の特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００３９】
【化５】
2011503191.tif 000007
から選択される。
【００４０】
本発明の化合物の特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００４１】
【化６】
2011503191.tif 000008
である。
【００４２】
本発明の化合物の特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００４３】
【化７】
2011503191.tif 000009
である。
【００４４】
１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、又は−ＯＣＦ３である。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、又はＣＦ３である。
【００４５】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００４６】
【化８】
2011503191.tif 000010
であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、又は−ＯＣＦ３である。
【００４７】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００４８】
【化９】
2011503191.tif 000011
であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、又はＣＦ３である。別の実施形態においては、Ｚは下記：
【００４９】
【化１０】
2011503191.tif 000012
であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、又はＣＦ３である。
【００５０】
１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の少なくとも１つはハロである。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の少なくとも２つはハロである。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は水素又はハロである。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はＨ又はＣｌである。別の実施形態においては、Ｒ２及びＲ３はＣｌである。
【００５１】
１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の少なくとも１つはＣＦ３である。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は水素又はＣＦ３である。別の実施形態においては、Ｒ２はＣＦ３である。
【００５２】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００５３】
【化１１】
2011503191.tif 000013
であり、そしてＲ２及びＲ３はＣｌである。別の実施形態においては、Ｚは下記：
【００５４】
【化１２】
2011503191.tif 000014
であり、そしてＲ２はＣＦ３である。
【００５５】
１つの実施形態において、本発明は下記式ＩＡ：
【００５６】
【化１３】
2011503191.tif 000015
［式中、環ＺはＲ０〜２個で場合により置換されているチアゾール又はチアジアゾールであり；そして、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール、Ｃ３−Ｃ８環式脂肪族、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆである］の化合物を提供する。
【００５７】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００５８】
【化１４】
2011503191.tif 000016
から選択される、場合により置換された環である。
【００５９】
本発明の化合物の特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００６０】
【化１５】
2011503191.tif 000017
から選択される。
【００６１】
本発明の化合物の特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００６２】
【化１６】
2011503191.tif 000018
である。
【００６３】
本発明の化合物の特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００６４】
【化１７】
2011503191.tif 000019
である。
【００６５】
１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、又は−ＯＣＦ３である。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、又はＣＦ３である。
【００６６】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００６７】
【化１８】
2011503191.tif 000020
であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、又は−ＯＣＦ３である。
【００６８】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００６９】
【化１９】
2011503191.tif 000021
であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、又はＣＦ３である。別の実施形態においては、Ｚは下記：
【００７０】
【化２０】
2011503191.tif 000022
であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、又はＣＦ３である。
【００７１】
１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の少なくとも１つはハロである。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の少なくとも２つはハロである。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は水素又はハロである。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はＨ又はＣｌである。別の実施形態においては、Ｒ２及びＲ３はＣｌである。
【００７２】
１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の少なくとも１つはＣＦ３である。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は水素又はＣＦ３である。別の実施形態においては、Ｒ２はＣＦ３である。
【００７３】
本発明の例示される化合物を表２において以下に示す。
【００７４】
【表２】
2011503191.tif 000023
本発明の化合物は当該分野で知られた方法を用いながら容易に製造してよい。スキーム１〜スキーム６において以下に示すものは、本発明の化合物を製造するための方法である。
【００７５】
一般的スキーム１
【００７６】
【化２１】
2011503191.tif 000024
一般的スキーム２
【００７７】
【化２２】
2011503191.tif 000025
一般的スキーム３
【００７８】
【化２３】
2011503191.tif 000026
一般的スキーム４
【００７９】
【化２４】
2011503191.tif 000027
一般的スキーム５
【００８０】
【化２５】
2011503191.tif 000028
一般的スキーム６
【００８１】
【化２６】
2011503191.tif 000029
使用、製剤及び投与
製薬上許容しうる組成物
上記考察した通り、本発明は電位型ナトリウムイオンチャネルの抑制剤である化合物を提供し、そしてこのため、本発明の化合物は例えば限定しないが、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び欝病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群及び失禁を包含する疾患、障害及び状態の治療のために有用である。従って、本発明の別の特徴において、製薬上許容しうる組成物が提供され、その場合、これらの組成物は本明細書に記載した化合物のいずれかを含み、そして場合により製薬上許容しうる担体、アジュバント又はビヒクルを含む。特定の実施形態においては、これらの組成物は場合により更に追加的な治療薬１つ以上を含む。
【００８２】
当然ながら、本発明の化合物の特定のものは、治療用には遊離の形態において、或いは適宜、製薬上許容しうるその誘導体として、存在することができる。本発明によれば、製薬上許容しうる誘導体は例えば限定しないが、製薬上許容しうる塩、エステル、そのようなエステルの塩、或いは、必要とする対象への投与時に直接又は間接的に、本明細書に別様に記載した化合物又はその代謝産物又は残基を与えることができる何れかの他の付加物又は誘導体を包含する。
【００８３】
本明細書においては、「製薬上許容しうる塩」という用語は、調和のとれた医学的判断の範囲内において、予定外の毒性、刺激性、アレルギー応答等を伴うことなくヒト及びより下等な動物の組織と接触させて使用することに適しており、そして、合理的な利益／危険性の比においてバランスの取れている塩をさす。「製薬上許容しうる塩」とは、レシピエントへの投与時に本発明の化合物又はその抑制活性代謝産物又は残基を直接又は間接的に与えることができる、本発明の化合物の何れかの非毒性の塩又はエステルの塩を意味する。本明細書においては、「その抑制活性代謝産物又は残基」という用語はその代謝産物又は残基もまた電位型ナトリウムイオンチャネルの抑制剤であることを意味する。
【００８４】
製薬上許容しうる塩は当該分野で良く知られている。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において製薬上許容しうる塩を詳細に説明している。本発明の化合物の製薬上許容しうる塩は適当な無機及び有機の酸及び塩基から誘導したものを包含する。製薬上許容しうる非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸と、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸とを用いて、又は、イオン交換のような当該分野で使用されている他の方法を用いることにより形成されたアミノ基の塩である。他の製薬上許容しうる塩はアジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基から誘導された塩はアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を包含する。本発明は又、本明細書に開示する化合物の何れかの塩基性窒素含有基の４級化を包含する。水溶性又は油溶性又は分散性の生成物はこのような４級化により得てよい。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属の塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを包含する。別の製薬上許容しうる塩は、適宜、対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネート及びアリールスルホネートを用いて形成された非毒性のアンモニウム、４級アンモニウム及びアミンのカチオンを包含する。
【００８５】
上記した通り、本発明の製薬上許容しうる組成物は追加的に製薬上許容しうる担体、アジュバント又はビヒクルを含み、これらは、本明細書においては、如何なる、そして全ての溶媒、希釈剤又は他の液体ビヒクル、分散又は懸濁補助剤、界面活性剤、等張性付与剤、粘稠化剤又は乳化剤、保存料、固体結着剤、潤滑剤などを、所望の特定の剤型に適するように包含する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．，１９８０）は製薬上許容しうる組成物を製剤する場合に使用される種々の担体及びそれらの製造のための知られた手法を開示している。如何なる従来の担体媒体も、何らかの望ましくない生物学的作用を生じさせることによるか、又は、別様に製薬上許容しうる組成物の何れかの他の成分と有害な態様において相互作用することによる等、本発明の化合物と不適合となる場合を除き、その使用は本発明の範囲内に包含されることを意図している。製薬上許容しうる担体として機能することができる物質の一部の例は、例えば限定しないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、羊毛脂、糖類、例えば乳糖、グルコース及びスクロース；澱粉、例えばコーンスターチ及びポテトスターチ；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテート；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤用ワックス；油脂類、例えばピーナツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油及びダイズ油；グリコール；例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有の水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸塩緩衝溶液、並びに他の非毒性の適合する潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、フレーバー及び芳香剤、保存料及び抗酸化剤を包含し、製剤者の判断に従って組成物中に存在できる。
【００８６】
化合物及び製薬上許容しうる組成物の使用
更に別の特徴において、化合物又は化合物を含む製薬上許容しうる組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び欝病、双極性障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部又は頚部の疼痛、重度又は難治性の疼痛、侵害受容疼痛、ブレイクスルー疼痛、術後疼痛又は癌性疼痛の治療又は重症度低下のための方法が提供される。
【００８７】
特定の実施形態においては、化合物又は化合物を含む製薬上許容しうる組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、卒中、脳虚血、外傷性脳傷害、筋萎縮性側索硬化症、ストレス又は運動誘導性のアンギナ、動悸、高血圧、片頭痛又は異常な胃腸の運動性の治療又は重症度低下のための方法が提供される。
【００８８】
特定の実施形態においては、化合物又は製薬上許容しうる組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛の治療又は重症度低下のための方法が提供される。特定の実施形態においては、化合物又は製薬上許容しうる組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部の疼痛又は頚部の疼痛の治療又は重症度低下のための方法が提供される。さらに別の実施形態においては、化合物又は製薬上許容しうる組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、重度又は難治性の疼痛、急性の疼痛、術後疼痛、背部疼痛、耳鳴又は癌性疼痛の治療又は重症度低下のための方法が提供される。
【００８９】
特定の実施形態においては、化合物又は製薬上許容しうる組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、大腿の癌性疼痛；非悪性慢性骨疼痛；慢性関節リューマチ；骨関節炎；脊髄狭窄；神経障害性下部背部痛；神経障害性下部背部痛；筋筋膜疼痛症候群；繊維筋肉痛；側頭下顎関節疼痛；慢性内蔵痛、例えば腹部；すい臓；ＩＢＳ疼痛；慢性及び急性の頭痛性疼痛；片頭痛；緊張性頭痛、例えばクラスター頭痛；慢性及び急性の神経障害性の疼痛、例えばヘルペス後の神経痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー‐マリー‐ツース神経障害；遺伝性感覚神経障害；末梢神経傷害；疼痛性神経腫；異所性近位及び遠位の放電；神経根障害；化学療法誘導性の神経障害性疼痛；放射線療法誘導性の神経障害性疼痛；乳房切除後の疼痛；中枢疼痛；脊髄傷害疼痛；卒中後疼痛；視床性疼痛；複合的限局的疼痛症候群；想像痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋肉骨格疼痛；関節疼痛；機械的下部背部痛；頚部疼痛；腱炎；傷害／運動性の疼痛；急性内蔵痛、例えば腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア等；胸部疼痛、例えば心臓痛；骨盤疼痛、腎仙痛、急性分娩疼痛、例えば出産疼痛；帝王切開疼痛；急性炎症性、熱傷及び外傷の疼痛；急性間欠痛、例えば子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；ブレイクスルー疼痛；口顔疼痛、例えば副鼻腔炎疼痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；欝病の疼痛；らい病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎の疼痛；ギャン−バレー疼痛；脚部痛及び踵骨の移動；ハグルンド症候群；先端紅痛症の疼痛；ファブリー病の疼痛；膀胱及び泌尿器の疾患、例えば尿失禁；活動亢進膀胱；膀胱痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；又は前立腺炎；複合的限局的疼痛症候群（ＣＲＰＳ）のＩ型及びＩＩ型；アンギナ誘導の疼痛の治療又は重症度低下のための方法が提供される。
【００９０】
本発明の特定の実施形態においては、化合物又は製薬上許容しうる組成物の「有効量」とは、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び欝病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部又は頚部の疼痛、重度又は難治性の疼痛、侵害受容疼痛、ブレイクスルー疼痛、術後疼痛、耳鳴又は癌性疼痛の１つ以上の治療又は重症度低下のために有効なその量である。
【００９１】
化合物及び組成物は、本発明の方法によれば、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び欝病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部又は頚部の疼痛、重度又は難治性の疼痛、侵害受容疼痛、ブレイクスルー疼痛、術後疼痛、耳鳴又は癌性疼痛の１つ以上の治療又は重症度低下のために有効な、何れかの量及び何れかの投与経路を用いて、投与してよい。必要な厳密な量は対象の種、齢及び全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象毎に変動する。本発明の化合物は好ましくは投与の容易さ及び投薬の均一性のために単位剤型において製剤される。「単位剤型」という表現は本明細書においては治療すべき対象に対して適切である薬剤の物理的に異なる個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日当たりの総使用量は調和の取れた医療上の判断の範囲内で担当医師により決定されることになると理解される。何れかの特定の対象又は生物に対する特定の有効用量レベルは、種々の要因、例えば治療すべき障害及び障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；対象の齢、体重、全身状態、性別及び食餌；投与時間、投与経路及び使用する特定の化合物の排出の速度；治療期間；使用する特定の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬剤及び医療の当該分野で知られた同様の要因に応じて変動する。「対象」という用語は本明細書においては、動物、好ましくは哺乳類、そして最も好ましくはヒトである。
【００９２】
本発明の製薬上許容しうる組成物はヒト及び他の動物に経口、直腸、非経腸、クモ膜下槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又はドロップによる等）、口腔内、口腔用又は鼻腔用粉末として等、治療すべき感染症の重症度に応じて投与することができる。特定の実施形態においては、本発明の化合物は経口又は非経腸で、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量レベルで、１日１回以上所望の治療効果を得るために投与してよい。
【００９３】
経口投与用の液体剤型は、例えば限定しないが、製薬上許容しうる懸濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。活性化合物に加えて液体剤型は当該分野で一般的に使用されている不活性の希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ピーナツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物を含有してよい。不活性希釈剤の他に、経口用組成物はアジュバント、例えば水和剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、フレーバー剤及び芳香剤も包含できる。
【００９４】
注射用調製品、例えば滅菌された注射用の水性又は油性の懸濁液は、適当な分散又は水和剤及び懸濁剤を用いながら当該分野で知られる通り製剤してよい。滅菌された注射用の調製品は又、非毒性の非経腸許容性の希釈液又は溶媒中の滅菌された注射用の溶液、懸濁液又は乳液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用してよい許容されるビヒクル及び溶媒に包含されるものは、水、リンゲル液、ＵＳＰ及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。更に又、滅菌された固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のためには、何れかの銘柄の固定油、例えば合成のモノ又はジグリセリドを使用できる。更に又、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射剤の調製において使用される。
【００９５】
注射用の製剤は例えば細菌保持性のフィルターを通す濾過により、又は、使用前に滅菌水又は他の滅菌された注射剤用媒体中に溶解又は分散することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を配合することにより、滅菌できる。
【００９６】
本発明の化合物の作用を長期化させるためには、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐化させることが望ましい場合が多い。これは水溶性の乏しい結晶性又は不定形の物質の液体懸濁液の使用により達成してよい。次に化合物の吸収速度はその溶解速度に依存しており、そしてこれは結晶の大きさおよび結晶の形態に依存する場合がある。或いは非経腸投与された化合物の形態の遅延された吸収は油脂ビヒクル中に化合物を溶解又は懸濁することにより達成される。注射用蓄積形態はポリラクチド−ポリグリコリドのような生体分解性重合体中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。化合物の重合体に対する比、及び、使用する特定の重合体の性質に応じて、化合物の放出の速度を制御することができる。他の生体分解性重合体の例はポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を包含する。蓄積注射用製剤はまた身体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕獲することによっても調製される。
【００９７】
直腸又は膣内投与用の製剤は好ましくは、周囲温度においては固体であるが体温では液体となるため直腸又は膣腔内で溶融して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール又は座剤用ワックスのような適当な非刺激性の賦形剤又は担体と本発明の化合物を混合することにより製造できる座剤である。
【００９８】
経口投与用の固体剤型はカプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒を包含する。そのような固体剤型において、活性化合物は少なくとも１つの不活性の製薬上許容しうる賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸２カルシウム及び／又はａ）充填剤又は膨張剤、例えば澱粉、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、ｂ）バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ）錠剤崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば４級アンモニウム化合物、ｇ）水和剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土、及びｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物、と混合する。カプセル、錠剤及び丸薬の場合は、剤型はまた緩衝剤を含んでよい。
【００９９】
同様の型の固体組成物はまた、乳糖又はミルクシュガー並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いながらソフト又はハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用してよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤型はコーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング及び医薬品製剤技術の当該分野で良く知られた他のコーティングを用いて製造できる。それらは不透明化剤も場合により含有してよく、そしてまた場合により遅延された態様において、腸管の特定の部分においてのみ、或いは優先的に活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例は重合体物質及びワックスを包含する。同様の型の固体組成物はまた、乳糖又はミルクシュガー並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いながらソフト又はハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用してよい。
【０１００】
活性化合物は又、上記した賦形剤１つ以上と共にマイクロカプセルの携帯であることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤型はコーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び医薬品製剤技術の当該分野で良く知られた他のコーティングを用いて製造できる。そのような固体剤型においては、活性化合物は少なくとも１つの不活性の希釈剤、例えばスクロース、乳糖又は澱粉に添加混合してよい。そのような剤型はまた通常の慣行通り不活性希釈剤以外の追加的物質、例えば錠剤潤滑剤及び他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含んでよい。カプセル、錠剤及び丸薬の場合は、剤型はまた緩衝剤を含んでよい。それらは不透明化剤も場合により含有してよく、そしてまた場合により遅延された様式で、腸管の特定の部分においてのみ、或いは優先的に活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例は重合体物質及びワックスを包含する。
【０１０１】
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤型は軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、インヘラー又はパッチを包含する。活性化合物を滅菌条件下に製薬上許容しうる担体及び何れかの必要な保存料又は必要に応じて緩衝剤に添加混合する。眼科用製剤、点耳剤及び点眼剤もまた本発明の範囲に包含されるものとして意図される。更に又、本発明は身体への化合物の制御送達を行うという追加的利点を有する経皮パッチの使用を意図している。そのような剤型は適切な媒体中に化合物を溶解又は分注することにより製造される。吸収増強剤もまた皮膚を通過する化合物の流れを増大させるために使用できる。速度は速度制御膜を設けることによるか、又は、重合体マトリックス又はゲル中に化合物を分散させることにより、制御することができる。
【０１０２】
上記において一般的に記載した通り、本発明の化合物は電位型ナトリウムイオンチャネルの抑制剤として有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物及び組成物はＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９の１つ以上の抑制剤であり、そしてこのため、如何なる特定の理論にも制約されないが、化合物及び組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９の１つ以上の活性化又は機能亢進が疾患、状態又は障害に関与していると疑われる疾患、状態又は障害の治療又は重症度低下のために特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９の活性化又は機能亢進が特定の疾患、状態又は障害に関与している場合、疾患、状態又は障害はまた「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９媒介の疾患、状態又は障害」とも称される。従って、別の特徴においては、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９の１つ以上の活性化又は機能亢進が疾患に関与していると疑われる疾患、状態又は障害の治療又は重症度低下のための方法を提供する。
【０１０３】
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９の抑制剤として本発明において使用される化合物の活性は、本明細書に記載する実施例において一般的に説明する方法に従って、又は、当業者の使用できる方法に従って試験してよい。
【０１０４】
特定の例示される実施形態において、本発明の化合物はＮａＶ１．３及び／又はＮａＶ１．１の抑制剤として有用である。
【０１０５】
当然ながら、本発明の化合物及び製薬上許容しうる組成物は併用療法において使用することができ、即ち、化合物及び製薬上許容しうる組成物は１つ以上の他の所望の治療薬又は医療処置と同時、その前、又はその後に投与することができる。併用療法において使用すべき療法（治療薬又は処置）の特定の組み合わせは所望の治療薬及び／又は処置の適合性及び達成すべき所望の治療効果を考慮することになる。また当然ながら使用される療法は同じ障害に対して所望の作用を達成してよく（例えば本発明の化合物は同じ障害を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与してよい）、又は、それらは異なる作用を達成してよい（例えば何れかの有害作用の制御）。本明細書においては、特定の疾患又は状態を治療又は防止するために通常投与される追加的治療薬は「治療される疾患又は状態に対して適切である」ものとして知られている。例えば例示される追加的治療薬は限定しないが、非オピオイド鎮痛剤（インドール類、例えばエトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン；ナフチルアルカノン類、例えばナブメトン；オキシカム類、例えばピロキシカム；パラアミノフェノール誘導体類、例えばアセトアミノフェン；プロピオン酸類、例えばフェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン；サリチレート類、例えばアスピリン、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルニサール；フェナメート類、例えばメクロフェナミン酸、メフェナミン酸；及びピラゾール類、例えばフェニルブタゾン）；又はオピオイド（麻薬性）アゴニスト（例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン及びペンタゾシン）を包含する。更に又、非薬剤鎮痛剤の方法も本発明の化合物１つ以上の投与と組み合わせて利用してよい。例えば麻酔科的（脊髄内注入、神経ブロック）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経溶解）、神経刺激的（経皮的電気的神経刺激、後索刺激）、物理療法的（理学療法、矯正装具、ジアテルミー）又は精神科的（認知方法−催眠、バイオフィードバック又は行動的方法）な方法もまた利用できる。追加的な適切な治療薬又は方法は、一般的に、参照により全体が本明細書に組み込まれるＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ  Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９及び食品医薬品局のウエブサイトｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに記載されている。
【０１０６】
本発明の組成物中に存在する追加的治療薬の量は唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物中において通常投与される量を超えない。好ましくは、本明細書において開示する組成物中の追加的治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその治療薬を含む組成物中において通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となる。
【０１０７】
本発明の化合物又はその製薬上許容しうる組成物は又、移植可能な医療用装置、例えば補綴物、人工弁、血管グラフト、ステント及びカテーテルをコーティングするための組成物中に配合してもよい。従って、本発明は、別の特徴において、上記にて一般的に記載した、そして本明細書に記載したクラス及びサブクラス中の本発明の化合物、及び、移植可能な装置をコーティングするために適する担体を含む、該移植可能な装置をコーティングするための組成物を包含する。更に別の特徴において、本発明は、上記において一般的に記載した、そして本明細書に記載したクラス及びサブクラス中の本発明の化合物、及び、移植可能な装置をコーティングするために適する担体を含む組成物でコーティングされた該移植可能な装置を包含する。適当なコーティング及びコーティングされた移植可能な装置の一般的製造は米国特許６，０９９，５６２；５，８８６，０２６及び５，３０４，１２１に記載されている。コーティングは典型的には生体適合性の重合体物質、例えばヒドロゲル重合体、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート及びこれらの混合物である。コーティングは場合により、組成物に制御放出特性を付与するためにフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はこれらの組み合わせの適当なトップコートでさらに被覆してよい。
【０１０８】
本発明の別の特徴は生物学的試料又は対象中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９活性の１つ以上を抑制することに関し、この方法は式Ｉの化合物又は該化合物を含む組成物を対象に投与すること、又はそれに該生物学的試料を接触させることを含む。「生物学的試料」という用語は本明細書においては、例えば限定しないが、細胞培養物又はその抽出液；哺乳類から得られた生検材料又はその抽出液；及び血液、唾液、尿、便、精液、涙液又は他の体液、又はその抽出液を包含する。
【０１０９】
生物学的試料中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９活性の１つ以上の抑制は当該分野で知られた種々の目的のために有用である。そのような目的の例は、限定しないが、生物学的および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；及び新しいナトリウムイオンチャネル抑制剤の比較評価を包含する。
【実施例】
【０１１０】
一般的方法。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）及び１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ）のスペクトルは重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ３）又はジメチルホルムアミド−Ｄ６（ＤＭＳＯ）中の溶液として求めた。質量スペクトル（ＭＳ）はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ５０×４．６０ｍｍ  ｌｕｎａ−５μ  Ｃ１８カラムを装着したＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ  ＥＸＬＣ／ＭＳを用いて求めた。ＬＣ／ＭＳ溶離系は４．５分の直線勾配及び４．０ｍＬ／分の流量を用いながら、０．０３５％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸を添加したＨ２Ｏ中１０〜９９％アセトニトリルとした。シリカゲルクロマトグラフィーは２３０〜４００メッシュの粒径を有するシリカゲル−６０を用いながら実施した。ピリジン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は乾燥窒素下に保持されているＡｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌボトルから得た。全ての反応は特段の記載が無い限り磁気的に攪拌した。特段の記載が無い限り、全ての温度は内部反応温度を指す。
【０１１１】
下記の方法において、Ｑは下記：
【０１１２】
【化２７】
2011503191.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記の通り定義される］を表し、そして一般的に「アミン」と称される。化合物２の製造において使用される７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンはＰｈａｒｍＬａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔ又はＡＳＷ  ＭｅｄＣｈｅｍ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔの何れかより市販品として入手した。
【０１１３】
１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミンの合成
方法Ａ
（Ｅ）−Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【０１１４】
【化２８−１】
2011503191.tif 000031
ＲＴにおいてＮ２下、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１７４ｍＬ、１５０ｇ、１．３１モル）をチオ尿素（９０．０ｇ、１．２モル）及びＭｅＯＨ（９５０ｍＬ）の混合物に添加し、反応混合物を４時間還流下に加熱した。混合物をＲＴに戻し、１９時間攪拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、１時間攪拌した。形成した沈殿を濾過し、ＭｅＯＨとヘキサンの１：１混合物で洗浄し、白色固体として（Ｅ）−Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを得た（１３３ｇ、８５％）。
【０１１５】
【化２８−２】
2011503191.tif 000032
１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミン
【０１１６】
【化２９−１】
2011503191.tif 000033
（Ｅ）−Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（３．９ｇ、３０ミリモル）、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（３．７ｇ、３３ミリモル）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を８時間８０℃に加熱した。ＲＴに冷却後、トリエチルアミンを添加し、そして混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの９：１混合物（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミンを得た（１．４ｇ、４７％）。
【０１１７】
【化２９−２】
2011503191.tif 000034
方法Ｂ
１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミン
【０１１８】
【化３０】
2011503191.tif 000035
ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中のホルムアミジン（ＨＯＡｃ塩、５００ｇ、４．８モル）の溶液に、チオシアン酸カリウム（４６５ｇ、４．８モル）を添加した。１０分間室温で攪拌した後、０℃で得られた溶液にＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５２０ｇ、９．６モル）の溶液を添加し、そして次に臭素（２５０ｍＬ、４．８モル）を−１５℃において溶液に滴下した。−１０℃で０．５時間、０℃で０．５時間、そして室温で３時間攪拌した後、ＭｅＯＨを減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、不溶性物質を濾過した。濾液をＮａＣｌの飽和水溶液に注ぎ込み、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。残存するガム状物をＥｔ２Ｏで抽出し、得られた粗製化合物の［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミン（２２１ｇ）を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１１９】
塩酸１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミン
【０１２０】
【化３１−１】
2011503191.tif 000036
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミン（２２０ｇ、２．１９モル）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、１０００ｍＬ）を添加した。添加後、得られた懸濁液を１時間室温で攪拌した。固体生成物を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して塩酸１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミンを得た（１３７．７ｇ、２工程に渡り２１％）。
【０１２１】
【化３１−２】
2011503191.tif 000037
一般的操作法１
方法Ａ
【０１２２】
【化３２】
2011503191.tif 000038
４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１当量）、アミノ複素環（１当量）及びピリジン（２．２〜４．４Ｍ）の混合物を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０１２３】
方法Ｂ
【０１２４】
【化３３】
2011503191.tif 000039
４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１当量、１ｍｍｏｌ）、アミノ複素環（１当量、１ミリモル）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（１当量、１ミリモル）及びアセトニトリル（４．８ｍＬ）の混合物を一夜ＲＴで攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０１２５】
４−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１２６】
【化３４−１】
2011503191.tif 000040
一般的操作法１、方法Ａに従って合成。収率：９９％。
【０１２７】
【化３４−２】
2011503191.tif 000041
一般的操作法２
【０１２８】
【化３５】
2011503191.tif 000042
０℃  Ｎ２下のアミノ複素環（２．４当量、２．４ミリモル）及びピリジン（０．３５ｍＬ）の攪拌溶液に、ピプシルクロリド（１当量、１ミリモル）を添加した。混合物を１７時間周囲温度で攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−２／１を添加した。混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。固体を磨砕して所望の生成物を得た。
【０１２９】
４−インド−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１３０】
【化３６−１】
2011503191.tif 000043
０℃  Ｎ２下、２−アミノチアゾール（１３．２ｇ、１３２．２ミリモル）及びピリジン（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、ピプシルクロリド（２０．０ｇ、５５．１ミリモル）を添加した。混合物を１７時間周囲温度で攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−２／１（１００ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で磨砕して白色固体として所望の生成物を得た（８．４ｇ、２０．９ミリモル、３８％収率）。
【０１３１】
【化３６−２】
2011503191.tif 000044
経路１
（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
【０１３２】
【化３７−１】
2011503191.tif 000045
０℃  Ｎ２下の（Ｒ）−（−）−ジメチル−５−オキソ−１，２−ジオキソラン−４−酢酸（１５．８ｇ、９１ミリモル）及びＴＨＦ（９０ｍＬ）の攪拌溶液に、ボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１００ｍＬ、１００ミリモル）を６０分かけて滴下した。混合物を２．５時間０℃で攪拌し、次に２５℃に戻した。混合物を１９時間室温で攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、溶液を２５℃で減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、透明な油状物として所望のアルコールを得た（７．１ｇ、４４．６ミリモル、４９％収率）。
【０１３３】
【化３７−２】
2011503191.tif 000046
（Ｒ）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０１３４】
【化３８−１】
2011503191.tif 000047
（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（３３．０ｇ、２０６ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４００ｍｇ、２．１ミリモル）及びベンゼン（３００ｍＬ）の溶液を３時間２５℃で攪拌した。溶液を２５℃で減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、透明な油状物として所望のラクトンを得た（１８．０ｇ、１７６ミリモル、８５％収率）。
【０１３５】
【化３８−２】
2011503191.tif 000048
（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０１３６】
【化３９−１】
2011503191.tif 000049
０℃  Ｎ２下の（Ｒ）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４１．０ｇ、４０１ミリモル）、イミダゾール（６１．４ｇ、９２０ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）の攪拌溶液に、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１２９ｍＬ、１３８ｇ、４９７ミリモル）を３０分かけて滴下した。混合物を１９時間室温で攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間に分配した。有機性の部分を減圧下に濃縮乾固させた。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として所望のラクトンを得た（１２７ｇ、３７３ミリモル、９３％収率）。
【０１３７】
【化３９−２】
2011503191.tif 000050
一般的操作法３
【０１３８】
【化４０】
2011503191.tif 000051
０℃  Ｎ２下のアニリン（１．３ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．５ｍＬ）の攪拌懸濁液に、トリメチルアルミニウム（１．３ミリモル）を２０分かけて滴下した。溶液を３０分間周囲温度で攪拌した。溶液を０℃に冷却し、次にＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１ミリモル）を３０分かけて滴下した。溶液を１９時間周囲温度で攪拌した。溶液を０℃に冷却し、そして水性１．０ＭＨＣｌを１．５時間かけて滴下した。有機性の部分を１．０Ｎの水性ＨＣｌ（２ｘ１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として所望のアミドを得た。
【０１３９】
（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−ヒドロキシ−Ｎ―（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタンアミド
【０１４０】
【化４１−１】
2011503191.tif 000052
反応はスルファチアゾール（１２２ｇ、４７７ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）、トリメチルアルムニウム（ヘキサン中２Ｍ、２３９ｍＬ、４７７ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１２５ｇ、３６７ミリモル）で設定した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルにより精製し、白色固体として所望のアミドを得た（２０７ｇ、３４８ミリモル、９５％収率）。
【０１４１】
【化４１−２】
2011503191.tif 000053
一般的操作法４
【０１４２】
【化４２】
2011503191.tif 000054
方法Ａ
０℃  Ｎ２下のジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（３．０当量、３．０ミリモル）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）の攪拌溶液に、トリブチルホスフィン（３．０当量、３．０ミリモル）を５分間かけて滴下した。無色の溶液を３０分間０℃で攪拌した。ＴＨＦ（０．６０ｍＬ）中のアミドアルコール（１当量、１．０ミリモル）の溶液を５分間かけて滴下した。溶液を２時間周囲温度で攪拌した。この溶液にＨ２Ｏ（４０ｕＬ）を添加し、溶液を蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルで精製し、所望のラクタムを得た。
【０１４３】
方法Ｂ
無水ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のアルコール（１．０当量、１．０ミリモル）を攪拌し、０℃に冷却した。これに、無水ＤＣＭ（０．９０ｍＬ）中のＰＰｈ３（１．５当量、１．５ミリモル）の溶液をゆっくり添加し、その後、無水ＤＣＭ（０．９０ｍＬ）中のＣＢｒ４（１．５当量、１．５ミリモル）をゆっくり添加した。ＣＢｒ４添加終了後、反応混合物を５分間０℃に維持した。アイスバスを取り外し、反応混合物を４時間室温で攪拌した。反応をＬＣＭＳでモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×２）及び塩水（×１）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより淡黄色固体として臭化物を得た（９．０ｇ）。クロロホルム（３．５ｍＬ；ＨＰＬＣ等級）中の臭化物（１．０当量、１．０ミリモル）の溶液に、ＤＢＵ（当量、２．０ミリモル）を添加し、〜１時間Ｎ２雰囲気下室温で攪拌した。反応はＬＣＭＳでモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を水性１ＮＨＣｌ（×３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（×２）及び塩水（×１）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濃縮して黄色固体として所望のラクタムを得た。
【０１４４】
（Ｒ）−４−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１４５】
【化４３−１】
2011503191.tif 000055
一般的操作法４、方法Ａに従って合成。反応はジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（１．８１ｇ、７．８８ミリモル）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、トリブチルホスフィン（１．５９ｇ、７．８８ミリモル）及び（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−ヒドロキシ−Ｎ―（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタンアミド（１．５６ｇ、２．６３ミリモル）で設定した。残留物をヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルで精製し、白色固体として所望のラクタムを得た（１．３ｇ、２．３ミリモル、８６％収率）。
【０１４６】
【化４３−２】
2011503191.tif 000056
一般的操作法４、方法Ｂに従って合成。反応は（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−ヒドロキシ−Ｎ―（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタンアミド（１０．０ｇ、１６．７８ミリモル、１．０当量）、ＤＣＭ（７０ｍＬ）、ＰＰｈ３（６．６ｇ、２５．２ミリモル、１．５当量）、ＣＢｒ４（８．３５ｇ、２５．２ミリモル、１．５当量）、ＤＢＵ（３．５３ｍＬ、２３．５８ミリモル、２．０当量）で設定した。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濃縮して黄色固体としてラクタムを得た（６．２５ｇ、９２％）。
【０１４７】
【化４３−３】
2011503191.tif 000057
一般的操作法５
【０１４８】
【化４４】
2011503191.tif 000058
０℃  Ｎ２下、ＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）中のベンゼンスルホンアミド（１．０ミリモル）の攪拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．０ミリモル）次いでアリルブロミド（２．０ミリモル）を添加した。混合物を１９時間周囲温度で攪拌した。混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルで精製し、所望のアルキルスルホンアミドを得た。
【０１４９】
（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１５０】
【化４５−１】
2011503191.tif 000059
反応は（Ｒ）−４−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０．０ｇ、８６．６ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０．２ｍＬ、１７３．２ミリモル）及びアリルブロミド（１５．０ｍＬ、１７３．２ミリモル）で設定した。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルで精製し、白色固体として所望のスルホンアミドを得た（４５．０ｇ、７２．７ミリモル、８４％収率）。
【０１５１】
【化４５−２】
2011503191.tif 000060
（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１５２】
【化４６−１】
2011503191.tif 000061
０℃  Ｎ２下の（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７８．７ｇ、１２７ミリモル）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）の攪拌溶液に、２０分かけてテトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２５５ｍＬ、２５５ミリモル）を滴下した。混合物を２時間周囲温度で攪拌した。この溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、次に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルで精製し、白色固体として所望のアルコールを得た（３９．５ｇ、１０４ミリモル、８２％収率）。
【０１５３】
【化４６−２】
2011503191.tif 000062
一般的操作法６
【０１５４】
【化４７】
2011503191.tif 000063
方法Ａ
Ｎ２下、−４０℃においてアルコール（１．０ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ミリモル）を添加し、次いで、２０分かけて無水トリフルオロ酢酸（１．１ミリモル）を滴下した。混合物を１時間−４０℃で攪拌した。この溶液に、−４０℃でアミン（１．５ミリモル）を添加した。溶液を特定時間、特定温度（−２０℃〜２５℃）に保持し、次にＨ２Ｏ（５．５ミリモル）でクエンチングした。反応混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルで精製し、所望のラクタムを得た。
【０１５５】
方法Ｂ
Ｎ２雰囲気下−３０℃において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２〜４当量）をＣＨ３ＣＮ（０．５Ｍ）中のアルコール（１当量）の溶液に滴下した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１〜１．２当量）をこの溶液に滴下し、その間、反応混合物の内部温度を−３０℃未満に維持した。ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中のアミン（１．５〜３当量）の０℃溶液に、ＣＨ３ＣＮ中のＮａＨ（アミンに対して０．９当量）を滴下した。このアミン反応混合物を−３０℃で上記トリフレート混合物に添加した。反応混合物を０℃に戻し、この温度で２４時間維持した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０１５６】
一般的操作法７
【０１５７】
【化４８】
2011503191.tif 000064
アリルスルホンアミド（１．０ミリモル）及びＣＨ３ＣＮ（３．８ｍＬ）の攪拌懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ミリモル）及び１，３−ジメチルバルビツール酸（１０ミリモル）を添加した。混合物を４時間６０℃で加熱した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルで精製し、所望のスルホンアミドを得た。
【０１５８】
経路２
一般的操作法８
【０１５９】
【化４９】
2011503191.tif 000065
Ｎ２下ＴＨＦ（０．５〜１Ｍ）中の保護されたＴＢＤＰＳスルホンアミド（１当量）の溶液に、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフロリドの溶液（１Ｍ、４当量）を添加した。添加終了後、混合物を一夜ＲＴで攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０１６０】
（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１６１】
【化５０】
2011503191.tif 000066
Ｎ２下、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５．５ｇ、９．５３ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ、４０ｍＬ、３８．１２ミリモル）を添加した。添加終了後、混合物を一夜ＲＴで攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（２．６ｇ、７６％）。
【０１６２】
ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３４０．０；ｔＲ＝０．５４分。
【０１６３】
一般的操作法９
方法Ａ
【０１６４】
【化５１】
2011503191.tif 000067
Ｎ２雰囲気下−４０℃において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２〜４当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中のアルコール（１当量）の溶液に滴下した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１〜１．２当量）をこの溶液に滴下し、その間、反応混合物の内部温度を−４０℃未満に維持した。添加終了後、混合物を１時間−４０℃で攪拌した。この溶液にＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のアミン（１．５〜３当量）の溶液を滴下し、その間、反応混合物の内部温度を−４０℃未満に維持した。反応混合物を−２０℃まで戻し、この温度で４８時間維持した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０１６５】
方法Ｂ
【０１６６】
【化５２】
2011503191.tif 000068
Ｎ２雰囲気下−３０℃において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２〜４当量）をＣＨ３ＣＮ（０．５Ｍ）中のアルコール（１当量）の溶液に滴下した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１〜１．２当量）をこの溶液に滴下し、その間、反応混合物の内部温度を−３０℃未満に維持した。ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中のアミン（１．５〜３当量）の０℃溶液に、ＣＨ３ＣＮ中のＮａＨ（アミンに対して０．９当量）を滴下した。添加終了後、混合物を１時間０℃で攪拌した。このアミン反応混合物を−３０℃で上記トリフレート混合物に添加した。反応混合物を０℃に戻し、この温度で２４時間維持した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０１６７】
一般的操作法１０
【０１６８】
【化５３】
2011503191.tif 000069
方法Ａ
ＤＭＦ（０．３〜０．５Ｍ）中のメシレート（１当量）、トリエチルアミン（３当量）及びアミン（２〜５当量）の溶液を１９時間室温でＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣによる精製により所望の生成物を得た。
【０１６９】
方法Ｂ
アセトニトリル（０．３〜０．５Ｍ）中のメシレート（１当量）、フッ化カリウム（１当量）、アミン（２〜５当量）の溶液を１０分間１５０℃でマイクロウエーブ処理した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
【０１７０】
一般的操作法１１
【０１７１】
【化５４】
2011503191.tif 000070
Ｎ２雰囲気下−２０℃において、ＤＭＡＰ（１．５〜３当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中のアルコール（１当量）の溶液に添加した。次に反応混合物にトリエチルアミン（３当量）を添加した。無水ｐ−トルエンスルホン酸（３当量）をこの溶液に−２０℃で滴下した。添加終了後、混合物を一夜ＲＴで攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ビストシル化アルコールを得た。
【０１７２】
一般的操作法１２
【０１７３】
【化５５】
2011503191.tif 000071
ＤＭＦ（０．３〜０．５Ｍ）中のトシル化アルコール（１当量）、トリエチルアミン（４当量）、アミン（４当量）の溶液を１９時間６０℃でＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
【０１７４】
経路３
一般的操作法１３
【０１７５】
【化５６】
2011503191.tif 000072
−２０℃のＮ２雰囲気下において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１当量）の溶液に滴下した。次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（１〜１．２当量）を、反応混合物の内部温度を＜−２０℃に維持しながら添加した。添加終了後、混合物を１時間−２０℃で攪拌した。アミン（１．５当量）を−２０℃で滴下した。反応混合物を３０分間かけて室温まで戻し、１６時間室温で攪拌を継続した。反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム（３×）で洗浄した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２×）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチルを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０１７６】
一般的操作法１４
【０１７７】
【化５７】
2011503191.tif 000073
窒素下ＲＴにおいてＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中のスルファチアゾール（１〜１．２当量）の溶液に５分間かけてヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液（２．０Ｍ、１〜１．２当量）を添加した。２０分間ＲＴで攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４Ｍ）中のラクトン（１当量）の溶液を１０分間かけて添加した。攪拌を１８〜３６時間、ＲＴ又は還流下に継続し、次に反応混合物を０℃に冷却し、水性１ＭＨＣｌを慎重に添加することによりクエンチングした。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０１７８】
一般的操作法１５
【０１７９】
【化５８】
2011503191.tif 000074
０℃  Ｎ２下、ＴＨＦ（０．４Ｍ）中のジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（２〜４当量）の黄色溶液に、トリブチルホスフィン（２〜４当量）をゆっくり添加した。得られたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬の無色溶液を１０分間ＲＴで攪拌し、次に０℃  Ｎ２下、ＴＨＦ（０．３Ｍ）中のアミドアルコール（１当量）の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ飽和水溶液を添加することによりクエンチングした。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０１８０】
一般的操作法１６
【０１８１】
【化５９】
2011503191.tif 000075
０℃  Ｎ２下、ＴＨＦ（０．４Ｍ）中のジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（２〜４当量）の黄色溶液に、トリブチルホスフィン（２〜４当量）をゆっくり添加した。得られたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬の無色溶液を１０分間ＲＴで攪拌し、次に０℃  Ｎ２下、ＴＨＦ（０．３Ｍ）中のアミドアルコール（１当量）の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによりクエンチングした。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０１８２】
一般的操作法１７
【０１８３】
【化６０】
2011503191.tif 000076
０℃  Ｎ２下クロロスルホン酸（５〜３０当量）に少しずつフェニルピロリジン−２−オン（１当量）を添加した。反応混合物を１５〜２０分間５０〜６０℃に加熱し、ＲＴに冷却後、氷水に慎重に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃ又はＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ又はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０１８４】
一般的操作法１８
【０１８５】
【化６１】
2011503191.tif 000077
方法Ａ
アセトニトリル（０．３〜０．５Ｍ）中のスルホニルクロリド（１当量）、２−ｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（５当量）及びチアゾールまたはチアジアゾールアミン（１当量）の溶液を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１８６】
方法Ｂ
アセトニトリル（０．３〜０．５Ｍ）中のスルホニルクロリド（１当量）、ＤＡＢＣＯ（５当量）及びチアゾールまたはチアジアゾールアミン（１当量）の溶液を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１８７】
方法Ｃ
ピリジン（０．３〜０．５Ｍ）中のスルホニルクロリド（１当量）及びチアゾールまたはチアジアゾールアミン（１当量）の溶液を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１８８】
方法Ｄ
アセトニトリル（０．３〜０．５Ｍ）中のスルホニルクロリド（１当量）、ホスファゼン塩基Ｐ１−ｔ−Ｂｕ−トリス（テトラメチレン）（５当量）及びチアゾールまたはチアジアゾールアミン（１当量）の溶液を１９時間ＲＴでＮ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１８９】
一般的操作法１９
【０１９０】
【化６２】
2011503191.tif 000078
４−ブロモベンセンスルホンアミド（１当量）、ピロリジン−２−オン（１．２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０モル％）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２０モル％）及びＫ２ＣＯ３（４当量）をマイクロウェーブバイアル中に添加し、窒素下に設定した。ＮＭＰ（０．４Ｍ）を添加し、反応混合物をマイクロウエーブ照射を用いて３０分間２００℃に加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）で希釈し、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
【０１９１】
経路４
（Ｒ）−Ｓ−エチル２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンチオエート
【０１９２】
【化６３−１】
2011503191.tif 000079
０℃  Ｎ２下の（Ｒ）−（−）−ジメチル−５−オキソ−１，２−ジオキソラン−４−酢酸（３．５ｇ、２０ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）の攪拌懸濁液に、イソバレリルクロロホルメート（２．９ｍＬ、２２ミリモル）を５分かけて滴下した。混合物を１０分間０℃で攪拌した。トリエチルアミン（５．５ｍＬ、４０ミリモル）を０℃で滴下し、次いでエタンチオール（３．４ｍＬ、４４ミリモル）を滴下した。ピンク色の混合物を１０分間０℃で攪拌した。混合物にＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を１．０Ｎ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）、０．１Ｎ水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を減圧下に蒸発乾固させ、透明な油状物として所望のチオエステルを得た（３．４ｇ、１６ミリモル、収率８２％）。
【０１９３】
【化６３−２】
2011503191.tif 000080
一般的操作法２０
【０１９４】
【化６４】
2011503191.tif 000081
２５℃  Ｎ２下の（Ｒ）−Ｓ−エチル２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンチオエート（１当量）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４７０ｍｇ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５〜１Ｍ）の攪拌混合物に、トリエチルシラン（１．５当量）を１０分間かけて滴下した。混合物を１時間２５℃で攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固させ、透明な油状物として所望のアルデヒドを得た。アルデヒドをスルファチアゾール（０．５当量）、ＭｅＯＨ（１Ｍ）及びトリフルオロ酢酸（０．１Ｍ）の攪拌混合物に添加した。この溶液に、ナトリウムボロハイドリド（２．５当量）を１０分間かけて少しずつ添加した。混合物を１０分間攪拌し、減圧下に蒸発させた。残存物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望のアミンを得た。
【０１９５】
（Ｒ）−４−（２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１９６】
【化６５】
2011503191.tif 000082
２５℃  Ｎ２下の（Ｒ）−Ｓ−エチル２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンチオエート（１．９ｇ、８．７ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４７０ｍｇ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の攪拌混合物に、トリエチルシラン（２．０８ｍＬ、１３．０ミリモル）を１０分間かけて滴下した。混合物を１時間２５℃で攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固させ、透明な油状物として所望のアルデヒドを得た（１．２ｇ）。アルデヒドをスルファチアゾール（１．１ｇ、４．３ミリモル）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）の攪拌混合物に添加した。この溶液に、ナトリウムボロハイドリド（８１３ｍｇ、２１．４ミリモル）を１０分間かけて少しずつ添加した。混合物を１０分間攪拌し、減圧下に蒸発させた。残存物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色の固体として所望のアミンを得た（１．５ｇ、３．９ミリモル、収率４５％）。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）），ｍ／ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３９８．３；ｔＲ＝１．１８分。
【０１９７】
一般的操作法２１
【０１９８】
【化６６】
2011503191.tif 000083
ベンゼンスルホンアミド（１当量）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．１当量）及びＴＨＦ（０．５〜１Ｍ）の攪拌溶液を３時間８０℃で攪拌した。混合物を減圧下に濃縮乾固した。残存物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望のラクタムを得た。
【０１９９】
（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２００】
【化６７−１】
2011503191.tif 000084
（Ｒ）−４−（２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（８３３ｍｇ、２．１５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４２ｍｇ、０．２２ミリモル）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の攪拌溶液を３時間８０℃で攪拌した。混合物を減圧下に濃縮乾固した。残存物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色の固体として所望のラクタムを得た（４９６ｇ、１．４ミリモル、収率６５％）。
【０２０１】
【化６７−２】
2011503191.tif 000085
一般的操作法２２
【０２０２】
【化６８】
2011503191.tif 000086
０℃  Ｎ２下のＣＨ２Ｃｌ２（０．５〜１Ｍ）中のＮ−ベンゼンスルホンアミド（１当量）の攪拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１当量）、次いでアリルブロミド（１当量）を添加した。混合物を１９時間周囲温度で攪拌した。混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルで精製し、所望のスルホンアミドを得た。
【０２０３】
（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２０４】
【化６９−１】
2011503191.tif 000087
０℃  Ｎ２下のＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５９ミリモル）の攪拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５９ミリモル）、次いでアリルブロミド（５１μＬ、０．５９ミリモル）を添加した。混合物を１９時間周囲温度で攪拌した。混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いながらシリカゲルで精製し、白色の固体として所望のスルホンアミドを得た（２２０ｍｇ、０．５７ミリモル、収率９６％）。
【０２０５】
【化６９−２】
2011503191.tif 000088
一般的操作法２３
【０２０６】
【化７０】
2011503191.tif 000089
Ｎ２雰囲気下、−７８℃において、無水２，２，２−トリフルオロ酢酸（１当量）をアニリン（１当量）、トリエチルアミン（１当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．６Ｍ）の溶液に滴下した。反応混合物を３０分かけてＲＴに戻した。溶媒を減圧下に蒸発後、７／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０２０７】
一般的操作法２４
【０２０８】
【化７１】
2011503191.tif 000090
アセトアミド（１当量）及びクロロスルホン酸（５当量）の混合物を１５分間１５５℃で加熱した。ＲＴに冷却後、混合物を氷水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、７／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０２０９】
一般的操作法２５
【０２１０】
【化７２】
2011503191.tif 000091
Ｎ２雰囲気下、塩化スルホニル（１ミリモル）及びアミン（１ミリモル）及びピリジン（１．０ｍＬ）の混合物を１９時間ＲＴで攪拌した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨを用いながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０２１１】
一般的操作法２６
【０２１２】
【化７３】
2011503191.tif 000092
スルホンアミド（１当量）、ＮａＯＨ（１０当量）及びＨ２Ｏ（０．２５Ｍ）の溶液を１時間ＲＴで攪拌し、次に０℃に冷却した。酢酸（１０当量）を添加し、反応混合物を２０分間０℃で攪拌した。形成した沈殿物を濾去し、真空下に乾燥し、所望の生成物を得た。
【０２１３】
一般的操作法２７
【０２１４】
【化７４】
2011503191.tif 000093
窒素下ＲＴにおいてＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中のスルファチアゾール（１〜１．２当量）の溶液に５分間かけてヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液（２．０Ｍ、１〜１．２当量）を添加した。２０分間ＲＴで攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４Ｍ）中のラクトン（１当量）の溶液を１０分間かけて添加した。攪拌を１８〜３６時間、ＲＴ又は還流下に継続し、次に反応混合物を０℃に冷却し、水性１Ｍ  ＨＣｌを慎重に添加することによりクエンチングした。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
【０２１５】
一般的操作法２８
【０２１６】
【化７５】
2011503191.tif 000094
０℃  Ｎ２下、ＴＨＦ（０．４Ｍ）中のジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（２〜４当量）の黄色溶液に、トリブチルホスフィン（２〜４当量）をゆっくり添加した。得られたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬の無色溶液を１０分間ＲＴで攪拌し、次に０℃  Ｎ２下、ＴＨＦ（０．３Ｍ）中のアミドアルコール（１当量）の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ飽和水溶液を添加することによりクエンチングした。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
【０２１７】
経路５
一般的操作法２９
【０２１８】
【化７６】
2011503191.tif 000095
Ｎ２下、５℃（アイスバス）にてスルホンアミド（１当量）及びＤＭＦ（０．６Ｍ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１当量）を添加した。この溶液に１０分間かけて少しずつ４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１当量）を添加した。溶液を２０分間周囲温度で攪拌した。この溶液にＭｅＯＨを添加した。混合物をアイスバスで５℃に冷却し、そして３０分間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥することにより所望のビススルホンアミドを得た。
【０２１９】
（（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２２０】
【化７７】
2011503191.tif 000096
Ｎ２下、５℃にて（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、１４．８ミリモル）及びＤＭＦ（２５ｍＬ）の攪拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４．８ミリモル）を添加した。この溶液に１０分間かけて少しずつ４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２．９ｇ、１４．８ミリモル）を添加した。溶液を２０分間周囲温度で攪拌した。この溶液にＭｅＯＨ（７５ｍＬ）を添加した。混合物をアイスバスで５℃に冷却し、３０分間攪拌した。沈殿を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥することにより白色固体として所望のスルホンアミドを得た（６．５ｇ、１３．１ミリモル、８９％収率）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03-7.96 (m,2H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz,1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 2.0, 15.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J =5.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H),3.71 (td, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 2.52-2.42 (m, 1H), 1.87 (td, J = 9.4, 4.1 Hz,1H). LC/MS (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)), m/z:M+1 obs = 498.3; tR =1.32分。
【０２２１】
一般的操作法３０
【０２２２】
【化７８】
2011503191.tif 000097
方法Ａ  Ｎ２下、アルコール（１．０ミリモル、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ミリモル、３．０当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）の攪拌懸濁液を−２０℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．５ミリモル、１．５当量）を１０分間かけて滴下した。懸濁液を１時間−２０℃で攪拌した。アミン（１．０ミリモル、１．０当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）の溶液を５分間かけて滴下した。混合物を１．５時間−２０℃で攪拌した。モルホリン（２．０ミリモル、２．０当量）を５分間かけて滴下した。混合物を２時間−２０℃で攪拌した。溶液を室温に戻し、減圧下にて蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０２２３】
方法Ｂ  Ｎ２下、アルコール（１．０ミリモル、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ミリモル、２．０当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）の攪拌懸濁液を−４０℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１ミリモル、１．１当量）を１０分間かけて滴下した。懸濁液を１時間−４０℃で攪拌した。アミン（１．５ミリモル、１．５当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の溶液を１０分間かけて滴下した。混合物を６時間かけて室温にゆっくり戻した。水（２０μＬ）を添加し、混合物をシリカゲル（５ｇ）のベッドを通して濾過し、次にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を使用した。濾液を減圧下に蒸発乾固させた。残留物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。この攪拌溶液に、Ｎ２下２５℃において、テトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０ミリモル、１当量）を１回で添加した。溶液を３０分間２５℃で攪拌し、次に減圧下に蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物を得た。
【０２２４】
方法Ｃ  ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアルコール（１．０ミリモル、１当量）の溶液を−２０℃で窒素下に攪拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ミリモル、２当量）を添加し、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．２ミリモル、１．２当量）を滴下した。反応混合物を１時間−２０℃で攪拌した。ＤＣＭ（１．２５ｍＬ）中のアミン（１．５ミリモル、１．５当量）及び水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．９ミリモル、０．９当量）の溶液を反応混合物に添加し、−２０℃で攪拌を継続した。反応混合物を室温に戻し、一夜攪拌した。反応混合物を−２０℃に冷却した。モルホリン（２．０ミリモル、２当量）を反応混合物に添加し、１時間−２０℃で窒素下に攪拌を継続した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物を得た。
【０２２５】
一般的操作法３１
【０２２６】
【化７９】
2011503191.tif 000098
窒素下−４０℃においてジクロロメタン（３ｍＬ）中のアルコール（１．０ミリモル、１当量）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ミリモル、３当量）、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．０ミリモル、２当量）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、その間、温度を−４０℃〜−５０℃に維持した。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のアミン（１．５ミリモル、１．５当量）の溶液を添加した。反応混合物をゆっくり室温に戻し、一夜攪拌した。粗製の物質の精製をシリカゲルクロマトグラフィーを用いながら実施し、所望の生成物を得た。
【０２２７】
一般的操作法３２
【０２２８】
【化８０】
2011503191.tif 000099
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中のビススルホンアミド（１．０ミリモル、１当量）の溶液に、室温でモルホリン（２．０ミリモル、２当量）を滴下した。反応混合物を１５分間攪拌し、次に溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより生成物を得た。
【０２２９】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチルアミン
【０２３０】
【化８１】
2011503191.tif 000100
方法Ａ  ラネーニッケル（３３３ｍｇ、３．８８７ミリモル）の存在下、エタノール（３３ｍＬ）及び２９％ＮＨ４ＯＨ（６．７ｍＬ、６１１．２ｍｇ、１７．４４ミリモル）中の３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（３．００１ｇ、１６．１３ミリモル）の溶液を６時間Ｈ２（１気圧）下に激しく攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、次に濾液を減圧下に濃縮し、淡黄色油状物として２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミン（２．８２ｇ、９２％）を得た。LC/MS ((10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z:  M+1 obs = 190.3; tr = 0.80分。
【０２３１】
【化８２】
2011503191.tif 000101
方法Ｂ  Ｎ２下、０℃にて無水テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のナトリウムボロハイドリド（１０．１７ｇ、０．２６８８モル）の攪拌懸濁液に、３０分間かけて無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（３０．６５ｇ、２０．７１ｍＬ、０．２６８８モル）の溶液を添加した。混合物を１０分間１０℃で攪拌した。無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリル（５０ｇ、０．２６８モル）の溶液を３０分間かけて滴下した。混合物を１時間室温で攪拌し、次に粉砕氷５００ｇ上にゆっくり注ぎ込んだ。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、３回水性飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で、そして１回水（２５０ｍＬ）洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、そして減圧下に濃縮して粗生成物を黄色油状物として得た（５６ｇ）。粗生成物をジクロロメタン（５６０ｍＬ、１０ｍｌ／ｇ）に溶解し、そして２ＭのＨＣｌ溶液（３００ｍＬ）で３回抽出した。あわせた水層をジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄し、０℃で１Ｍ  ＮａＯＨを添加することによりｐＨ１０まで塩基性化し、次にジクロロメタン（５００ｍＬ）で３回抽出した。生成物を含有する合わせた有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、明黄色油状物として所望の２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミン遊離塩基を得た（３２．０７ｇ、６２％収率）。
【０２３２】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０２３３】
【化８３】
2011503191.tif 000102
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミン（２．８２ｇ、１４．８４ミリモル）を０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸の未希釈溶液（８．５ｍＬ、６１．１５ミリモル）に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次に０℃で水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチングした。溶媒を減圧下に除去し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、ヘキサン中勾配５〜６０％のＡｃＯＥｔ）で精製することにより白色固体としてＮ−（３，４−ジクロロフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．８６ｇ、６７％）を得た。LC/MS ((10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z:  M+1 obs = 286.1; tR = 1.74分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz,1H), 6.37 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 6.8, 13.6 Hz, 2H)及び2.86 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz,2H).
６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−Ｎ−トリフルオロアセトアミド
【０２３４】
【化８４】
2011503191.tif 000103
Ｎ−（３，４−ジクロロフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．８６０ｇ、１０．０ミリモル）及びパラホルムアルデヒド（４５３ｍｇ、１５．１ミリモル）を丸底フラスコに入れた。Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１３ｍＬ）から構成される混合物を１回で室温において添加した。反応混合物を室温で８時間攪拌した。混合物を氷水（２３０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２５ｍＬ）、水性飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中勾配１〜４５％のＥｔＯＡｃ、１２０ｇ）で精製し、生成物の混合物として６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−Ｎ−トリフルオロアセトアミド（１．３ｇ、４４％）及び７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−Ｎ−トリフルオロアセトアミド（６５２ｍｇ、２２％）を得た（比はＮＭＲで測定）。LC/MS ((10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05%TFA)), m/z:  M+1 obs = 298.3; tR = 1.95分。
【０２３５】
６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン
【０２３６】
【化８５】
2011503191.tif 000104
６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−Ｎ−トリフルオロアセトアミド（１．９５ｇ、６．５ミリモル）をメタノール（４５ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）に部分的に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（４．７７ｇ、３４．５ミリモル）を１回で添加し、反応混合物を１時間９０℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をＤＣＭ（２３ｍＬ）と水（３４ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、水層を更に２回ＤＣＭ（２３ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、ブライン（２３ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮した。
【０２３７】
精製方法Ａ  得られた粗製の残留物をメタノール（１００ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に再溶解した。溶媒を減圧下に除去し、塩酸塩（２．８０ｇ）を得た。
【０２３８】
６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＨＣｌ塩５５０ｍｇは以下の通りＡｃＯＥｔを用いながらメタノールから選択的析出により得られた：予め得られたＨＣｌ塩混合物２．８ｇを最小量のメタノール（３５ｍＬ）中に溶解した。ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）を白色沈殿が形成し始めるまで添加した。沈殿を１０分間形成させた後、沈殿を濾取した（６，７−ジクロロ類縁体の７，８−ジクロロ類縁体に対する比：ＮＭＲにより９５／５）。沈殿をメタノールに再溶解し、そして沈殿形成を再度反復させた（６，７−ジクロロ類縁体の７，８−ジクロロ類縁体に対する比：９８．５／１．５）。母液を減圧下に濃縮し、沈殿形成の手順を反復した。
【０２３９】
６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＨＣｌ塩（５５０ｍｇ、２．３１ミリモル）を水（５ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。水性飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層を２回ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４７０ｍｇ、定量的）を得た。
【０２４０】
精製方法Ｂ  得られた粗製の遊離塩基の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）で精製し、６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．０ｇ、４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7.20 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.12 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H)及び2.75(dd, J = 5.9, 5.9 Hz, 2H). 
LC/MS (10%-99%CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs= 202.3; tR =0.82分。
【０２４１】
（Ｓ）−４−（３−（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２４２】
【化８６】
2011503191.tif 000105
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中のヒドロキシガンマラクタム（６１３ｍｇ、１．２３ミリモル）の懸濁液にＤＩＥＡ（４７７ｍｇ、０．６４ｍＬ、３．７０ミリモル）を添加した。混合物を−２５℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（６９４ｍｇ、０．４１ｍＬ、２．４６ミリモル）を滴下した。反応混合物を１時間この温度で攪拌し、次に６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３７３ｍｇ、１．８５ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に滴下した。−２５℃で３時間後、モルホリンの溶液（０．２１ｍＬ、２．４６ミリモル）を滴下し、そして冷却バスを取り外した。反応混合物を室温で更に１時間攪拌し、次にセライトの存在下で濃縮した。得られたセライトは、全ての暗色着色物が溶出するまでＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨで洗浄し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ＤＣＭ中勾配０．５〜１０％のＭｅＯＨ）で精製することにより最終生成物を得た（６８ｍｇ、６１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.73 (s,1H), 7.83 (dd, J = 9.1, 20.5 Hz, 4H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J =4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.90-3.70 (m,4H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.16-2.08 (m,1H). 
LC/MS (10%-99%CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs= 523.1; tR =1.17分。
【０２４３】
（Ｓ）−４−（２−オキソ−３−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２４４】
【化８７】
2011503191.tif 000106
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２．４ｇ、２４．９ミリモル）の溶液を−２５℃において窒素下に攪拌した。反応混合物にＤＩＥＡ（９．６ｇ、１３ｍＬ、７４．６ミリモル）を添加し、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０．５ｇ、６．３０ｍＬ、３７．３ミリモル）を滴下した。反応混合物を９０分間−２５℃で攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−トリフルオロメチル−テトラヒドロイソキノリン（５．０ｇ、２４．９ミリモル）の溶液を反応混合物に添加し、そして１時間−２５℃で窒素下に攪拌を継続した。モルホリン（４．３３ｇ、４．３ｍＬ、４９．７ミリモル）を添加し、冷却バスを取り外した。反応混合物を３０分間室温で攪拌し、減圧下に濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製した。得られた生成物をＤＣＭ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏを添加することにより沈殿を形成し、濾取により白色固体（５．２５ｇ、４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.0 (s,1H), 7.84 (dd, J = 9.0, 22.8 Hz, 4H), 7.46 (bs, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.26(d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 15.3 Hz, 1H),3.92-3.78 (m, 4H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H) 及び2.19-2.10 (m, 1H). 
LC/MS (10%-99%CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs= 523.3; tR =1.18分  MS (ESI) m/e (M+H+)523.3、保持時間：１．１８分（Ｈ２Ｏ中１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）。
【０２４５】
以下の表３は上記表２の化合物に関する分析データを示す。
【０２４６】
【表３】
2011503191.tif 000107
化合物のＮａＶ抑制特性を検出及び計測するための試験
化合物のＮａＶ抑制特性を試験するための光学的方法
本発明の化合物は電位型ナトリウムイオンチャネルの拮抗剤として有用である。被験化合物の拮抗特性を以下の通り試験した。目的のＮａＶを発現する細胞をマイクロプレートに入れた。インキュベーション時間の後、細胞を膜内外電位差に感受性の蛍光染料で染色した。被験化合物をマイクロプレートに添加した。細胞を化学的又は電気的な手段の何れかで刺激することにより未ブロックのチャネルからのＮａＶ依存性の膜電位変化を誘発し、これを膜内外電位差感受性染料で検出及び計測した。拮抗剤は刺激への膜電位応答の減少として検出された。光学的膜電位試験はＧｏｎｚａｌｅｚ及びＴｓｉｅｎの記載した電圧感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ．，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）”Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ６９（４）：１２７２−８０及びＧｏｎｚａｌｅｚ．，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ”Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ４（４）：２６９−７７参照）を蛍光の変化を計測するための機材、例えば電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）”Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔ”Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ４（９）：４３１−４３９参照）と組み合わせて利用している。
【０２４７】
化学的刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位試験方法
細胞の取扱及び染料のローディング
ＶＩＰＲ上の試験の２４時間前に、ＮａＶ１．２型電位作動型ＮａＶを内因性に発現するＣＨＯ細胞をウェル当たり６０，０００個の細胞密度において９６穴ポリリジンコーティングプレートに播種した。他のサブタイプは目的のＮａＶを発現する細胞系統において類似の方法で実施した。
【０２４８】
１）試験当日、培地を吸引し、細胞をバス溶液２番（ＢＳ＃２）２２５μＬで２回洗浄した。
【０２４９】
２）１５ｕＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液は５ｍＭのクマリン保存溶液を１０％プルロニック１２７と１：１混合し、次に混合物を適切な容量のＢＳ＃２に溶解することにより製造する。
【０２５０】
３）バス溶液を９６穴プレートから除去したのち、細胞にＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液８０μＬをロードする。プレートを室温で３０分間暗所でインキュベートする。
【０２５１】
４）細胞をクマリンで染色している間、ＢＳ＃２中の１５μＬのオキソノール溶液を調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）のほかに、この溶液は０．７５ｍＭのＡＢＳＣ１及び３０μＬのベラトリジン（１０ｍＭのＥｔＯＨ保存液から調製、Ｓｉｇｍａ＃Ｖ−５７５４）を含有しなければならない。
【０２５２】
５）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、細胞を２２５μＬのＢＳ＃２で２回洗浄する。前回通り、残存容量は４０μＬでなければならない。
【０２５３】
６）バスを取り外した後、細胞にＤｉＳＢＡＣ２（３）８０μＬをロードし、その後ＤＭＳＯに溶解した被験化合物を添加することにより薬剤添加プレートの各ウェルに対して所望の被験濃度を達成し、十分混合する。ウェル中の容量は概ね１２１μＬとしなければならない。次に細胞を２０〜３０分間インキュベートする。
【０２５４】
７）インキュベーション終了後、細胞はナトリウム加減プロトコルによるＶＩＰＲ（登録商標）上の試験が可能となる。１２０μＬのバス溶液＃１を添加することによりＮａＶ依存性脱分局を刺激する。２００μＬのテトラカインをＮａＶチャネルのブロックに関する拮抗剤の陽性対照として使用した。
【０２５５】
ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析
データを分析し、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルにおいて計測したバックグラウンド差し引き発光強度の規格化された比として報告する。次にバックグラウンド強度を各試験チャネルから差し引く。バックグラウンド強度は細胞が存在しない同様に処理された試験ウェルからの同じ時間の長さにおける発光強度を計測することにより得られる。次に時間の関数としての応答を以下の式を用いて得られた比として報告する。
【０２５６】
【数１】
2011503191.tif 000108
データは更に初期（Ｒｉ）及び最終（Ｒｆ）の比を計算することにより換算することができる。これらは刺激前の期間の一部又はすべての間、及び刺激期間の間のサンプリングポイントの間の平均の比の値である。次に刺激Ｒへの応答＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。Ｎａ＋加減分析の時間ウインドウについては、ベースラインは２〜７秒であり、最終応答は１５〜２４秒でサンプリングする。
【０２５７】
対照応答はテトラカインのような所望の特性を有する化合物の存在下（陽性対照）、及び、薬理学的物質の非存在下（陰性対照）において試験を実施することにより得られる。陰性（Ｎ）及び陽性（Ｐ）対照に対する応答は上記した通り計算する。化合物の拮抗活性Ａは以下の通り定義する。
【０２５８】
【数２】
2011503191.tif 000109
式中、Ｒは被験化合物の比応答である。
【０２５９】
溶液［ｍＭ］
バス溶液＃１：ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４
バス溶液＃２：ＴＭＡ−Ｃ１  １６０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＯＨでｐＨ７．４（最終Ｋ濃度〜５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中５ｍＭの保存溶液として調製し、−２０℃で保存する。
【０２６０】
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中１２ｍＭの保存液として調製し、−２０℃で保存する。
【０２６１】
ＡＢＳＣ１：蒸留水中２００ｍＭの保存液として調製し、室温で保存する。
【０２６２】
細胞培養
ＣＨＯ細胞を１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、検定済み、ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１６１４０−０７１）及び１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１５１４０−１２２）を添加したＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏの改変イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１０５６９−０１０）中で生育させる。細胞を換気性キャップのフラスコ中、９０％湿度及び１０％ＣＯ２において、１００％コンフルエントとなるまで増殖させる。それらは通常はトリプシン処理により日程の要求に応じて１：１０又は１：２０に分割され、そして次回の分割まで２〜３日増殖させる。
【０２６３】
電気的刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位試験方法
以下に記載するものはＮａＶ１．３抑制活性をどのようにして光学的膜電位試験方法＃２を用いて計測するかを示す例である。他のサブタイプは目的のＮａＶを発現する細胞系統において類似の方法で実施される。
【０２６４】
ＮａＶ１．３を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を９６穴のマイクロプレートにプレーティングする。適切なインキュベーション時間の後、細胞を以下の通り電圧感受性染料ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で染色する。
【０２６５】
試薬
１００ｍｇ／ｍＬプルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）、乾燥ＤＭＳＯ中１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）、乾燥ＤＭＳＯ中
１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）、乾燥ＤＭＳＯ中
２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１、水中
Ｈａｎｋ’ｓバランス塩溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３０２６８．０２）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）添加
ローディングプロトコル
２ＸＣＣ−２ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを等しい容量の１０％プロトコルロニックと回転混合し、次に１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ含有ＨＢＳＳの必要量中で回転混合させる。各細胞プレートは５ｍＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とすることになる。洗浄細胞を含有するウェルに対して５μＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥとすることにより１０μＭの最終染色濃度となる。細胞はＲＴで暗所において３０分間染色する。
【０２６６】
２×ＤＩＳＢＡＣ２（３）とＡＢＳＣ１＝６μＭのＤＩＳＢＡＣ２（３）及び１ｍＭのＡＢＳＣ１：１０ｍＭのＤＩＳＢＡＣ２（３）の必要量を５０ｍＬの円錐試験管に添加し、作成すべき溶液の各ｍＬに対して１μＬの１０％プルロニックと混合し、ともに回転混合する。次にＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを添加して２×溶液を作成する。最後にＡＢＳＣ１を添加する。
【０２６７】
２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を使用して化合物プレートを溶媒和させることができる。化合物プレートは２×薬剤濃度で作成することに留意する。染色したプレートを再度洗浄し、残存容量５０μＬとする。５０μＬ／ウェルの２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）ｗ／ＡＢＳＣ１を添加する。ＲＴで暗所３０分間染色する。
【０２６８】
電気的刺激の機材及び使用方法は参照により本明細書に組み込まれる「ＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている。機材はマイクロプレートハンドラー、クマリン染料を励起すると同時にクマリン及びオキソノールの発光を記録するための光学系、波形発生器、電流及び電圧制御の増幅器、及び、ウェルに電極を挿入するための装置を含む。組み込まれたコンピューターの制御下において、この機材はユーザープログラミングされた電気刺激プロトコルをマイクロプレートのウェル内の細胞に送る。
【０２６９】
試薬
試験緩衝液＃１
１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  グルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
プルロニック保存液（１０００×）：１００ｍｇ／ｍＬプルロニック１２７、乾燥ＤＭＳＯ中
オキソノール保存液（３３３３×）：１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）、乾燥ＤＭＳＯ中クマリン保存液（１０００×）：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ、乾燥ＤＭＳＯ中
ＡＢＳＣ１保存液（４００×）：２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１、水中
試験プロトコル
試験すべき各ウェルに電極を挿入するか使用する。
【０２７０】
電流制御増幅器を使用して３秒間刺激波パルスを送達する。２秒間の刺激前記録を行うことにより未刺激強度を得る。５秒間の刺激後記録を行うことにより休止状態までの緩和を調べる。
【０２７１】
データの分析
データを分析し、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルにおいて計測したバックグラウンド差し引き発光強度の正規化された比として報告する。次にバックグラウンド強度を各試験チャネルから差し引く。バックグラウンド強度は細胞が存在しない同様に処理された試験ウェルからの同じ時間の長さにおける発光強度を計測することにより得られる。次に時間の関数としての応答を以下の式を用いて得られた比として報告する。
【０２７２】
【数３】
2011503191.tif 000110
データは更に初期（Ｒｉ）及び最終（Ｒｆ）の比を計算することにより換算することができる。これらは刺激前の期間の一部又はすべての間、及び刺激期間の間のサンプリングポイントの間の平均の比の値である。次に刺激Ｒへの応答＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。
【０２７３】
対照応答はテトラカインのような所望の特性を有する化合物の存在下（陽性対照）、及び、薬理学的物質の非存在下（陰性対照）において試験を実施することにより得られる。陰性（Ｎ）及び陽性（Ｐ）対照に対する応答は上記した通り計算する。化合物の拮抗活性Ａは以下の通り定義する。
【０２７４】
【数４】
2011503191.tif 000111
式中、Ｒは被験化合物の比応答である。
【０２７５】
被験化合物のＮａＶ活性及び被験化合物の抑制に関する電気生理学的試験
パッチクランプ電気生理学を用いて脊髄神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルブロッカーの効力及び選択性を試験した。ラットニューロンを脊髄神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下に２〜１０日間培養物中に維持した（培地組成はＢ２７、グルタミン及び抗生物質を添加したニューロベーサルＡとした）。小直径ニューロン（ノシセプター、直径８〜１２μｍ）を目視により識別し、増幅器に連結した微細先端ガラス電極でプロービングした。「電圧クランプ」モードを用いて−６０ｍＶに細胞を保持する化合物のＩＣ５０を試験した。さらに、「電流クランプ」モードを用いて電流注入に応答した活動電位発生のブロッキングにおける化合物の効力を試験した。これらの実験の結果は化合物の効力のプロファイルの定義に加味されている。
【０２７６】
ＤＲＧニューロンにおける電圧クランプ試験
ＴＴＸ耐性ナトリウム電流をパッチクランプ手法の全細胞バリエーションを用いてＤＲＧ体から記録した。記録は室温（２２℃以下）で行い、肥厚した壁面を有するホウケイ酸塩のガラス電極を用いた（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）使用）。全細胞配置を樹立した後、約１５分間を設けて溶液をピペッティングすることにより細胞内部を平衡化した後に記録を開始した。電流は２〜５ｋＨｚの間でローパスフィルタリングし、１０ｋＨｚでデジタルサンプリングした。シリーズ抵抗を６０〜７０％補償し、そして実験全体を通じて継続してモニタリングした。細胞内ピペット溶液と外部の記録溶液との間の液体接合部の電位（−７ｍＶ）はデータの分析において考慮しなかった。被験溶液は重力駆動高速灌流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により細胞に適用した。
【０２７７】
用量応答関係は６０秒に１回実験特異的な保持電位から＋１０ｍＶの試験電位まで細胞を反復して脱分極させることにより電圧クランプモードにおいて測定した。ブロッキング作用を平衡状態に達させた後に次の試験濃度に進んだ。
【０２７８】
溶液
細胞内溶液（ｍＭ単位）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
【０２７９】
細胞外溶液（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５ｘ１０−３）。
【０２８０】
化合物のＮａＶチャネル抑制活性に関する電流クランプ試験
マルチプランプ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）を用いながら全細胞配置において細胞を電流クランプに付した。ホウケイ酸塩ピペット（４〜５Ｍｏｈｍ）に（ｍＭ単位で）１５０  Ｋ−グルコネート、１０  ＮａＣｌ、０．１  ＥＧＴＡ、１０  Ｈｅｐｅｓ、２  ＭｇＣｌ２（ＫＯＨでｐＨ７．３４に緩衝）を充填した。細胞のバスは（ｍＭ単位で）１４０  ＮａＣｌ、３  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ、１  ＣａＣｌ及び１０  Ｈｅｐｅｓとした。ピペット電位をゼロとした後にシール形成し；液体接合部の電位は獲得中補正しなかった。記録は室温で行った。
【０２８１】
本明細書の表２の例示される化合物は、表４に示したように上記試験を用いて計測した場合にナトリウムチャネル１つ以上に対して活性である。
【０２８２】
【表４】
2011503191.tif 000112
本明細書に記載した実施形態の多くの改変及び変更は、当業者の知る通り、範囲から外れることなく行えるものである。本明細書に記載した特定の実施形態は例示としてのみ提示している。
【国際調査報告】
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