(57)【要約】  エチニルシクロプロパンは、(１，１−ジメトキシエチル)−シクロプロパンとチオールを反応させ、中間体からチオールを脱離する２つの工程からなる方法により製造される。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで表されるエチニルシクロプロパンの製造方法であって、
【化１】
2011515433.tif 000006
第１の工程において、式IIで表される(１，１−ジメトキシエチル)シクロプロパンを
【化２】
2011515433.tif 000007
式ＨＳＲ１（III）で表されるチオールと反応させることにより、
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルのそれぞれは、１以上のハロゲン原子、ニトロ、アミノ基および／またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択されるさらなる置換基を有してよく、そのようなさらなる置換基は、任意に１以上のハロゲン原子で置換される）
式IIの化合物１当量当り２当量のメタノールが脱離し、式IVで表される化合物が得られ、
【化３】
2011515433.tif 000008
（式中、Ｒ１は上記で定義した通りである）
第２の工程において、式IIIのチオールが脱離し、式Iの化合物が得られる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記第１の工程は酸触媒の存在下で行われることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記触媒は無機酸もしくは有機酸またはそれらの無水物であることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、前記第２の工程は、少なくとも２当量、好ましくは少なくとも３当量、より好ましくは少なくとも６当量の強塩基の存在下で行われることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記強塩基は、有機超塩基またはアルカリ金属塩基であることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記有機超塩基は、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノン−５−エン（ＤＢＮ）または１，８−ジアザ−ビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）であることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法であって、前記アルカリ金属塩基は、任意に置換されたアルカリ金属アルキリド、任意に置換されたアルカリ金属(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミド、アリールアルカリ金属化合物およびアルカリ金属シラジドからなる群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項５に記載の方法であって、前記アルカリ金属塩基は、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、イソブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ペンチルリチウム、ヘキシルリチウム、リチウムトリフェニルメチリド、フェニルリチウム、トリルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、カリウムジイソプロピルアミド（ＫＤＡ）、ナトリウムジイソプロピルアミド（ＮＤＡ）、リチウム３−(アミノプロピル)アミド（ＬＡＰＡ）、カリウム３−(アミノプロピル)アミド（ＫＡＰＡ）、ナトリウム３−(アミノプロピル)アミド（ＮＡＰＡ）、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）およびナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）からなる群より選択されることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、以下の式で表されるエチニルシクロプロパンの調製のための２つの工程に関する。
【化１】
2011515433.tif 000002
【０００２】
これは、医薬の活性成分、例えば、強力なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である(−)−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オンのような抗ウイルス剤の活性成分の合成における中間体である（ＷＯ−Ａ ９６／２２９５５）。
【０００３】
ＵＳ−Ｂ−６５５２２３９に開示されているように、式Iの化合物の合成は、シクロプロパンカルボキシアルデヒドおよびジアゾホスホネートから開始する。この反応は、Seyferth-Gilbertアルキン合成としても既知である。シクロプロパンカルボキシアルデヒドは、(１，１−ジクロロエチル)シクロプロパンから２つの塩化水素分子を脱離することにより得られる。この方法の不利な点は、ジェミナルなジクロリドを調製するために厳しい条件を必要とし（例えばＰＣｌ５）、生成物の１当量当り少なくとも２当量のハライド廃棄物を処分しなければならないことである。
【０００４】
ＥＰ−Ａ−０９３６２０７およびＧＢ−Ａ−２３５５７２４は、両方とも、シクロプロパンを閉環する方法を開示している。１，３−ジハロプロパンをアセチリド誘導体と反応させ、結果として得られるペンチンを、例えばｎ−ブチルリチウムのような有機金属化合物の存在下で環化する。式Iの化合物は、その後の１または２の工程により得られる。１，３−ジハロプロパンから開始するこれらの方法も、生成物１当量当り少なくとも２当量のハライド廃棄物を生じさせる。産業規模におけるさらなる不都合は、約−７０〜−１００℃という非常に低い反応温度である。
【０００５】
ＥＰ−Ａ ９２２６８６に開示されているようなもう１つの方法において、２当量のメタノールは、(１，１−ジメトキシエテニル)シクロプロパンから直接的に脱離される。  
ＵＳ ６２９７４１０は、生成物から分離することが非常に難しいエニン（enyne）副産物が脱離の間に生成する、もう１つのアプローチを開示している。
【０００６】
ＵＳ ６０７２０９４は、シス−およびトランス−ビニルチオエーテル混合物の脱離ステップを含む。前記ビニルチオエーテルの調製には、シリル化剤が必要である。出発物質のシス／トランスバランスに応じて、生成物は２つの異なる出発化合物から分離される必要がある。最後の工程は、シス／トランス異性体混合物を用いて行われるため、シス脱離およびトランス脱離の両方を含む。しかしながら、シス脱離のための至適反応条件は、トランス脱離のものとは異なる。
【０００７】
それ故、本発明の目的は、エチニルシクロプロパンの代替の製造方法であって、非常に低い温度を必要とせず、ハライド廃棄物がわずかに生成するか、または全く生成しない方法を提供することにある。さらに、最後の脱離工程が、異性体混合物ではなく単一の化合物から開始して行われる方法を確立すべきである。
【０００８】
本発明によると、これらの目的は、以下の方法により達成される。
【０００９】
権利請求するのは、式Iで表されるエチニルシクロプロパンの製造方法であって、
【化２】
2011515433.tif 000003
【００１０】
第１の工程において、式IIで表される(１，１−ジメトキシエチル)シクロプロパンを
【化３】
2011515433.tif 000004
【００１１】
式ＨＳＲ１（III）で表されるチオールと反応させることにより、
（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルのそれぞれは、１以上のハロゲン原子、ニトロ、アミノ基および／またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択されるさらなる置換基を有してよく、そのようなさらなる置換基は、任意に１以上のハロゲン原子で置換される）
式IIの化合物１当量当り２当量のメタノールが脱離し、式IVで表される化合物が得られ、
【化４】
2011515433.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ１は上記で定義した通りである）
第２の工程において、式IIIのチオールが脱離し、式Iの化合物が得られる方法である。
【００１３】
先行技術に対する本発明の利点は、反応においてハライド廃棄物が生成しないことである。
【００１４】
もう１つの利点は、本発明の方法の第２のステップを、反応混合物を加熱することなく行うことができることである。それ故、望ましくない副産物が生成する危険性が低下する。また、本発明の方法によると、ＥＰ−Ａ ９２２６８６と比較して２倍を超える全体収率を提供する（(１，１−ジメトキシエチル)−シクロプロパンに基づいて計算）。
【００１５】
さらなる利点は、脱離ステップを単一の出発化合物から開始することである。それ故、異性体混合物の問題は回避される。さらに、本発明によると、安価な試薬を用いてエチニルシクロプロパンを効率的に合成することができる。
【００１６】
(２−シクロプロピルビニル)スルファニル−ベンゼンのＥ−およびＺ−異性体混合物から１当量のチオフェノールを脱離することによりエチニルシクロプロパンを中程度の収率で得る、ＵＳ ６０７２０９４に開示されている方法とは異なり、本発明の(１−シクロプロピルビニル)スルファニル−ベンゼンは、より立体的に到達可能なプロトンを提供し、シスおよびトランス脱離を含まない。それ故、より高い収率で得られる。
【００１７】
「Ｃ１〜Ｃｎアルキル」という用語、例えば「Ｃ１〜Ｃ１８アルキル」は、１〜ｎの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを意味する。Ｃ１〜Ｃ１８アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシルおよびオクタデシルを意味する。
【００１８】
「Ｃ１〜Ｃｎアルコキシ」という用語、例えば「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、１〜ｎの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを意味する。
【００１９】
「Ｃ３〜Ｃｎシクロアルキル」という用語、例えば「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」は、３〜ｎの炭素原子を有する脂環式基を意味する。Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルまたはノルボルニルのような単環式および多環式のものを意味する。
【００２０】
アリールという用語は、１以上のハロゲン原子、アミノ基、および／または任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基で任意に置換された芳香族基を意味する。Ｃ６〜Ｃ２０アリールは、例えば、フェニル、ナフチルおよび上記に概要を示したようなそれらの誘導体を意味する。
【００２１】
アラルキルという用語は、アラルキル残基のアルキル部分が直鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、アリール部分は、１以上のハロゲン原子、アミノ基、および／または任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ベンゾ[ｂ]チエニルからなる群より選択される芳香族基を意味する。
【００２２】
好ましくは、前記方法の第１の工程は、少なくとも１つの酸触媒の存在下で行われる。さらに、前記酸触媒は、固体酸であるか、または塩化鉄（III）のような塩として添加されてよい。さらに好ましくは、前記触媒は、不揮発性の無機酸または有機酸である。前記有機酸は、その無水物の形態で存在してもよい。
【００２３】
ここでの適切な無機酸には、硫酸、亜硫酸、リン酸、亜リン酸、硝酸、臭化水素酸、塩酸、過塩素酸およびホウ酸、ならびに塩化スズ（II）、塩化スズ（IV）、臭化スズ（II）、臭化スズ（IV）、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラート、トリアルキルアルミニウム、ジアルキルアルミニウムクロリド、アルキルアルミニウムジクロリド、塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、臭化スカンジウム、塩化スカンジウム、ヨウ化スカンジウム、塩化チタン、臭化チタン、塩化鉄（III）、塩化バナジウム、塩化クロム、塩化マンガン、塩化ジルコニウム、臭化ジルコニウム、臭化亜鉛、塩化亜鉛、塩化イットリウム、塩化モリブデン、塩化ルテニウムおよびランタン、セリウムもしくは三塩化イッテルビウム等の塩化ランタニドのようなルイス酸が含まれる。
【００２４】
適切な有機酸には、メタンスルホン酸、ブタンスルホン酸、(＋、−または±)−１０−カンファースルホン酸およびアミノベンゼン−２−スルホン酸、８−アミノ−ナフタレン−１−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２，５−ジアミノベンゼンスルホン酸、５，６−ビス(ジメチルアミノ)−１−ナフタレンスルホン酸、４−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸、４−ヒドロキシ−３−ニトロソ−１−ナフタレンスルホン酸四水和物、８−ヒドロキシキノリン−５−スルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１．５−ナフタレンジスルホン酸、２，６−ナフタレンジスルホン酸、２，７−ナフタレンジスルホン酸、フェニルホウ酸、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸水和物、２−(２−ピリジル)エタンスルホン酸、２−(４−ピリジル)エタンスルホン酸、３−ピリジンスルホン酸、(２−ヒドロキシピリジル)メタンスルホン酸、スルファニル酸、２−スルホ安息香酸水和物、５−スルホサリチル酸水和物、ｐ−トルエンスルホン酸または２，４−キシレンスルホン酸等のアレーンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ならびにトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銅（I）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（II）のような有機ルイス酸が含まれる。
【００２５】
有機酸または無機酸は、酸触媒として使用されてもよい。適切な有機固体酸触媒には、アンバーリスト（Amberlyst：登録商標）またはアンバーライト（Amberlite：登録商標）のような、スルホン酸基を有する酸性イオン交換樹脂が含まれる。  
適切な無機固体酸触媒は、酸性アルミニウム酸化物、酸性アルミノケイ酸塩および／または酸性ゼオライトもしくはモンモリロナイトのような酸性ケイ酸塩（それぞれ不均一触媒に適している）からなる群より選択されてよい。
【００２６】
第２の工程は、好ましくは、少なくとも１当量、好ましくは少なくとも２当量、より好ましくは２．５〜３当量の強塩基の存在下で行われる。塩基性条件下において、エチニルシクロプロパンが、アセチリドとしての脱プロトン形態でおそらく最初に作られ、水性の状態にしている間に再びプロトン化され、式Iの最終生成物を得る。
【００２７】
適切な強塩基は、有機「超塩基（super bases）」またはアルカリ金属塩基である。
【００２８】
有機超塩基は、高いプロトン親和性および塩基性を有する窒素含有多環式化合物を意味し、拡張されたπ系を含み、例えば１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]−ノン−５−エン（ＤＢＮ）または１，８−ジアザ−ビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）である。
【００２９】
本方法の意味するところの強アルカリ金属は、例えば、任意にアルキル部分がさらなる置換基を有するアルカリ金属アルキリド；任意にアルキル部分がさらなる置換基を有するアルカリ金属Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；任意にアリール部分がさらなる置換基を有するアリールアルカリ金属化合物；または任意にシリル部分がさらなる置換基を有するアルカリ金属シラジドである。適切なアルカリ金属塩基の例は、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、イソブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ペンチルリチウム、ヘキシルリチウム、リチウムトリフェニルメチリド、フェニルリチウム、トリルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、カリウムジイソプロピルアミド（ＫＤＡ）、ナトリウムジイソプロピルアミド（ＮＤＡ）、リチウム３−(アミノプロピル)アミド（ＬＡＰＡ）、カリウム３−(アミノプロピル)アミド（ＫＡＰＡ）、ナトリウム３−(アミノプロピル)アミド（ＮＡＰＡ）、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）およびナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）である。
【００３０】
特に好ましい強塩基は、ＫＡＰＡ、ＬＡＰＡ、ＮＡＰＡ、ＬＤＡ、ＫＤＡ、ＮＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳおよびＮａＨＭＤＳからなる群より選択される。  
最も好ましい強塩基は、ＫＡＰＡ，ＬＡＰＡおよびＮＡＰＡからなる群より選択される。
【００３１】
以下に示す実施例は、本発明に記載の方法がどのように行われるかを示すものであり、これに限定するものではない。
【実施例】
【００３２】
例１：(１，１−ジメトキシ−エチル)−シクロプロパン（II）
シクロプロピルメチルケトン（50 g, 0.59 mol）を入れたフラスコに、トリメチルオルトホルメート（82 g, 0.77 mol）、メタノール（200 mL, 4.94 mol）およびｐ−トルエンスルホン酸（0.25 g, 1.45 mmol）を25℃でそれぞれ加えた。その溶液を25℃で2時間撹拌した。ナトリウムメトキシド（0.15 g, 2.78 mmol）を、強く撹拌しながら溶液に加えた。ギ酸メチル、メタノールおよびトリメチルオルトホルメートを減圧除去した（約250〜300 mbar）。残渣をブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4（15 g）を用いて乾燥した。(１，１−ジメトキシ−エチル)−シクロプロパンを45〜65％の無色の液体として得た。
【００３３】
例２：(１−シクロプロピルビニルスルファニル)−ベンゼン（IV）
付加的な漏斗を装着したフラスコに、(1,1-ジメトキシ-エチル)-シクロプロパン (13 g, 0.10 mol)、チオフェノール (11 g, 0.10 mol)、トルエン (250 mL)および10-カンファースルホン酸 (700 g, 3 mmol)をそれぞれ加えた。均圧滴下漏斗に分子ふるい（ビーズ）を入れ、上に還流冷却器を装着した。溶液を130℃（浴温）で20時間還流した。混合物を10％ NaOH水溶液 (2×50 mL)およびブライン (100 mL)で洗浄し、Na2SO4 (5 g)を用いて乾燥した。トルエンを減圧除去し、46％の(1-シクロプロピルビニルスルファニル)ベンゼンを含有するオイルを得た。粗生成物を、例えば蒸留によりさらに精製した。
【００３４】
例３：エチニルシクロプロパン（I）
KAPA (カリウムアミノプロピルアミド) を、水素化カリウムおよび1,3-ジアミノプロパンにより、インサイチューで合成した（Brown, C. A. J., Org. Chem. 1978, 43, 3083-3084) or by potassium and 1,3-diaminopropane in the presence of a catalyst Fe(NO3)3 (Kimmel, T. et al. Org. Chem. 1984, 49, 2494-2496)。(1-シクロプロピルビニルスルファニル)-ベンゼン (358 mg, 2.03 mmol) を、新たに合成したKAPA溶液 (10 mL, 1,3-ジアミノプロパン中1.27 M, 12.7 mmol)を入れたフラスコに0℃ (浴温)で滴下した。混合物を25℃で3時間撹拌し、その後、0℃に冷却した。混合物に氷冷水を加えた。粗製生物中のエチニルシクロプロパンの収率は、88％であった。混合物を10％ AcOH 水溶液 (2×50 mL)およびブライン (100 mL)で洗浄し、Na2SO4 (2 g)を用いて乾燥した。粗製生物を蒸留により精製した。Bp.: 50〜51℃。
【国際調査報告】
2011515433.tif 000009
2011515433.tif 000010