(57)【要約】  ひまし油及びひまし油誘導体の非存在下で４０ｍｇ／ｍｌより多い濃度での、筋肉内注射のために適したフルベストラント配合物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要な患者への筋肉内注射のためのフルベストラント配合物であって、
フルベストラントのための医薬として許容可能なビヒクル中の少なくとも４０ｍｇ／ｍＬの濃度のフルベストラントと、
Ａ．グリコフロール単独、又は、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、リバースポロキサマー、プロピレングリコール、ジヒドロリポ酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ以上のものと組み合わせたグリコフロール、
Ｂ．ジヒドロリポ酸単独、又は、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、リバースポロキサマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ以上のものと組み合わせたジヒドロリポ酸、及び
Ｃ．ポロキサマー、リバースポロキサマー、及びプロピレングリコールのうちの少なくとも１つと組み合わせたポリエチレングリコール、
のうちの少なくとも１つから選択される溶媒とを含み、
Ｄ．任意選択で場合によっては、フルベストラントと相容性のある相溶性共溶媒、
を含む、実質的にひまし油及びひまし油誘導体を含まない、フルベストラント配合物。
【請求項２】
ひまし油及びひまし油誘導体を全く含まない、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
約２５℃で少なくとも１年間安定である、請求項１に記載の配合物。
【請求項４】
約２５℃で少なくとも２年間安定である、請求項３に記載の配合物。
【請求項５】
安定性が前記フルベストラントの分解によって測定され、且つその表示量の少なくとも８０％が前記期間の終わりに前記配合物中に残っている場合に安定であるとみなされる、請求項３に記載の配合物。
【請求項６】
比較試験の母集団において測定した場合に、現在市販されているＦＡＳＬＯＤＥＸと比較して、注射部位において実質的に刺激がない、請求項１に記載の配合物。
【請求項７】
ひまし油又はひまし油誘導体の存在に伴う副作用が実質的にない、請求項１に記載の配合物。
【請求項８】
前記ビヒクルが、
Ａ．グリコフロール単独、又は、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、リバースポロキサマー、プロピレングリコール、ジヒドロリポ酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ以上のものと組み合わせたグリコフロール、
Ｂ．ジヒドロリポ酸単独、又は、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、リバースポロキサマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ以上のものと組み合わせたジヒドロリポ酸、及び
Ｃ．ポロキサマー、リバースポロキサマー、及びプロピレングリコールのうちの少なくとも１つと組み合わせたポリエチレングリコール、
のうちの少なくとも１つから選択される溶媒と、
Ｄ．任意選択で場合によっては、フルベストラントと相容性のある相溶性共溶媒を含み、
前記ポロキサマー及び／又はリバースポロキサマーが存在する場合は、前記ポロキサマー及び／又は前記リバースポロキサマーは４％以下で存在し、前記ポロキサマーの％は、存在するその他の溶媒の総量を基準にしたものであり、さらに任意選択で場合によっては少なくとも１種の酸化防止剤とを含む、請求項１に記載の配合物。
【請求項９】
ひまし油及びひまし油誘導体を全く含まない、請求項８に記載の配合物。
【請求項１０】
前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール２００乃至ポリエチレングリコール８００から選択される、請求項８に記載の配合物。
【請求項１１】
前記ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール４００である、請求項１０に記載の配合物。
【請求項１２】
前記フルベストラントが、約４５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１５５ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１６５ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１８５ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、約１９５ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２０５ｍｇ／ｍｌ、約２１０ｍｇ／ｍｌ、約２１５ｍｇ／ｍｌ、約２２０ｍｇ／ｍｌ、約２２５ｍｇ／ｍｌ、約２３０ｍｇ／ｍｌ、約２３５ｍｇ／ｍｌ、約２４０ｍｇ／ｍｌ、約２４５ｍｇ／ｍｌ、及び約２５０ｍｇ／ｍｌから選択される量で存在する、請求項１に記載の配合物。
【請求項１３】
前記ポロキサマーが、その他の溶媒の総量を基準にして約１．５〜約２．５％の量で存在する、請求項８に記載の配合物。
【請求項１４】
前記ポロキサマーが約２％の量で存在する、請求項１３に記載の配合物。
【請求項１５】
少なくとも１種の酸化防止剤をさらに含む、請求項８に記載の配合物。
【請求項１６】
前記酸化防止剤が、リポ酸、ジヒドロリポ酸、メチオニン、及びその他の硫黄含有アミノ酸、アセトン重硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、ＢＨＴ、ＢＨＡ、及びナトリウムホルムアルデヒドスルホキシル酸からなる群から選択される、請求項１５に記載の配合物。
【請求項１７】
前記酸化防止剤がリポ酸であり且つ約２５〜７５ｍｇ／ｍｌの量で存在する、請求項１６に記載の配合物。
【請求項１８】
前記酸化防止剤がリポ酸であり且つ約５０ｍｇ／ｍｌの量で存在する、請求項１７に記載の配合物。
【請求項１９】
２００８年にアメリカ合衆国内で市販されたＦＡＳＬＯＤＥＸ配合物と同じ投与経路による投与と比較して、筋肉内経路でのフルベストラントの投与における刺激を低減する方法であって、前記投与経路によって請求項１に記載の配合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２０】
筋肉内フルベストラント用量処方での患者の服薬順守を向上させる方法であって、請求項１に記載の配合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
現在市販されているＦＡＳＬＯＤＥＸ筋肉内注射と比較して、筋肉内投与されるフルベストラント配合物の体積を低減する方法であって、請求項１記載の配合物を投与することを含み、前記配合物が約７０ｍｇ／ｍｌよりも高いフルベストラント濃度を有する方法。
【請求項２２】
前記フルベストラント濃度が少なくとも約７５ｍｇ／ｍｌである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記フルベストラント濃度が、少なくとも約１００ｍｇ／ｍｌ〜約２５０ｍｇ／ｍｌである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
単回注射で投与されるフルベストラントの用量を２５０ｍｇよりも多くする方法であって、請求項１に記載の配合物を投与することを含み、前記配合物が５０ｍｇ／ｍｌを超えるフルベストラント濃度を有する、方法。
【請求項２５】
フルベストラントを４０ｍｇ／ｍｌよりも多く溶かす能力を有するフルベストラント用溶媒混合物であって、
（Ａ）グリコフロール単独、又は、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、リバースポロキサマー、プロピレングリコール、ジヒドロリポ酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ以上のものと組み合わせたグリコフロール、
（Ｂ）ジヒドロリポ酸単独、又は、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、リバースポロキサマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ以上のものと組み合わせたジヒドロリポ酸、及び
（Ｃ）ポロキサマー、リバースポロキサマー、及びプロピレングリコールのうちの少なくとも１つと組み合わせたポリエチレングリコール、
からなる群から選択される少なくとも１つのものと、
（Ｄ）任意選択で場合によっては、フルベストラントと相容性のある相溶性共溶媒、
を含み、実質的に水を含まず、且つ実質的にひまし油及びひまし油誘導体を含まない、溶媒混合物。
【請求項２６】
ポロキサマーが存在し且つ前記ポロキサマーがポロキサマー１８８及びポロキサマー４２１からなる群から選択される、請求項２５に記載の溶媒混合物。
【請求項２７】
フルベストラントを単回筋肉内注射において２５０ｍｇを超える用量で投与する方法であって、５０ｍｇ／ｍｌを超えるフルベストラントの濃度を有する請求項１記載の配合物を調製し、且つ筋肉内注射によってそれを投与することを含む方法。
【請求項２８】
２５０ｍｇを超える前記用量が、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、及び約１０００ｍｇから選択され、且つ前記用量が約５ｍｌ未満の体積の前記配合物中に含まれる、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２００８年３月７日に出願した米国仮出願番号No.61/068,560号の一部継続出願であり、その優先権をここに主張し、その全体を援用により本明細書に援用する。
【０００２】
連邦政府による援助を受けた研究又は開発の適用はない。
【０００３】
本発明は、フルベストラント配合物、特にフルベストラントの注入可能な配合物、特に筋肉内注射配合物に関する。本発明はまた、溶媒である、グリコフロール（glycofurol）、ポロキサマー（poloxamer）、リバースポロキサマー（reverse poloxamer）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及びジヒドロリポ酸にも関する。
【背景技術】
【０００４】
筋肉内注入のためのフルベストラント注入剤は、知られているアゴニスト効果を持たないエストロゲン受容体アンタゴニストであり、アストラゼネカ社によってファスロデックス（Faslodex）（登録商標）の商標名で販売されている。その化学名は、７−α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５−（１０）−トリエン−３，１７−β−ジオールである。その分子式は、Ｃ３２Ｈ４７Ｆ５Ｏ３Ｓであり、その構造式は、
【化１】
2011514349.tif 000002
である。
【０００５】
フルベストラントは６０６．７７の分子量をもつ白色粉末である。注射用の溶液（現在市販されているものとしては）は透明で、無色から黄色の粘稠な液体である。現在市販されているファスロデックス（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）の各注射剤は、不活性成分として、アルコール、ＵＳＰ；ベンジルアルコール、ＮＦ；及び共溶媒として、ベンジルベンゾエート、ＵＳＰ；ならびに共溶媒及び放出速度調節剤として、ひまし油、ＵＳＰを含んでいる。その製造及び一般的使用は、米国特許第４，６５９，５１６号明細書に開示されており、その全体を参照により本明細書に援用する。
【０００６】
ファスロデックスは、必要な一ヶ月あたりの用量を送達するために、単一の５ｍＬ注射剤又は２つの同時２．５ｍＬ注射剤のいずれかとして、５０ｍｇ／ｍＬのフルベストラントを含む無菌の単一患者用の予め充填したシリンジで供給されている。フルベストラントは、現在市販されているファスロデックス製品に、一月に一度２５０ｍｇの筋肉内注射として投与されるように、現在、ラベルに表示されている。
【０００７】
筋肉内注射のためのフルベストラントの配合物は、米国特許第６，７７４，１２２号明細書に開示されており、その全体を参照により本明細書に援用する。その特許の特許請求の範囲に記載された配合物は、リシノレエートビヒクルと混和性の非水性溶媒と少なくとも１種のアルコールとを追加して有するリシノレエートビヒクル中のフルベストラント溶液である。現在販売されているファスロデックス注射用製品は、フルベストラントに加えて、アルコールＵＳＰ；ベンジルアルコール；ベンジルベンゾエート；及びひまし油を含んでいる。注射によるひまし油投与は潜在的な副作用を伴う。ひまし油を有するフルベストラント配合物においては、注射部位の刺激が、最も一般的な副作用の一つである。リシノレエート（ひまし油の主要成分）は、腸管分泌促進物質である。亜鉛リシノレエートは、それが組み込まれている脱臭剤中の感作物質であることがわかっている。ナトリウムリシノレエートは、膜破壊作用を有することがわかっている。リシノレエートに対して予め感作された応答におけるＩＶ型皮膚感作応答は、リシノレエート投与の結果であると考えられている。米国特許第５，４６２，７２６号明細書は、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストを投与することによる、薬剤配合物中の溶媒中のひまし油の望ましくない副作用を低減し、防止し、又は治療する方法を目的としている。したがって、当技術分野では、医薬賦形剤としてひまし油及びひまし油誘導体を投与すること、特に注射又は経皮経路によって投与することについては懸念が存在することが認識されていることは明らかである。さらに、適切な仕方で薬剤を投与するために適したその他の材料がない場合にはこれらの副作用を受け入れなければならないかもしれない一方で、これらの副作用のない、又はこれらの副作用の程度がより少ない好適な代替物の探索が続いており、そのような適切な代替物の発見は当分野における長く切実な、未だに対処されていない要求に合うだろう。
【０００８】
さらに、現在ラベルに表示されている量よりも過剰な用量（一ヶ月当りに１ｇ以下、及び１ｇ程度を含む）でのフルベストラントの投与にますます興味がもたれている。現在の配合でそれを行なうためには、いずれかの一回で（５ｍＬがほぼ最大であろう）筋肉内に注射できるよりもかなり多い量、複数の注射部位の使用、又はその一月を通して複数回の投与が必要とされよう。理想的には、一回で且つ一つの注射部位で、全所望用量を投与したいであろう。現在販売されているフルベストラント製品では、これは現在のところ不可能である。したがって、５ｍＬ未満の配合物中に２５０ｍｇより多くをデリバリーできるフルベストラントの注射可能な配合物の探索が当分野で求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第４，６５９，５１６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，７７４，１２２号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４６２，７２６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
［本発明の目的］
したがって、本発明の目的は、ひまし油及びひまし油誘導体を実質的に含まない、そうでないなら全く含まない、注射目的に適した、フルベストラントの配合物を提供することである。
【００１１】
本発明の更なる目的は、注射部位の刺激が実質的にない、そうでないなら刺激が全くない注射によって、フルベストラントを投与する方法を提供することである。
【００１２】
なお別の本発明の目的は、ひまし油及びひまし油誘導体を実質的に含まない、そうでないなら全く含まない、フルベストラントの筋肉内注射配合物を提供することである。
【００１３】
なお別の本発明の目的は、注射部位の刺激が実質的にない、そうでないなら刺激が全くない筋肉内注射によってフルベストラントを投与する方法を提供することである。
【００１４】
なお本発明の追加の目的は、注射部位において、低減された体積で（すなわち現在販売されているファスロデックスの５ｍＬに対して１〜４ｍＬ）フルベストラントの推奨用量を投与する方法を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、配合物５ｍＬ未満の体積中に最大１ｇまでのフルベストラントの用量を送達（デリバリー）できる、フルベストラントの注射可能な組成物を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、ひまし油及びひまし油誘導体を実質的に含まない、そうでなければ全く含まない、フルベストラントの経皮投与可能な配合物を提供することである。
【００１７】
本発明のなおさらなる目的は、ひまし油及びひまし油誘導体に関連する副作用が実質的にない、フルベストラント配合物を経皮で投与する方法を提供することである。
【００１８】
本発明のなおさらなる目的は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリコフロール(glycofurol)、ポロキサマー、リバースポロキサマー（reverse poloxamer）、ジヒドロリポ酸、それらの混合物、及び前記のものの非水性溶液から選択される少なくとも１種の溶媒を含むビヒクル(vehicle)中にフルベストラントが存在する、注射又は経皮投与のためのフルベストラント配合物を規定することである。
【００１９】
本発明のなおさらなる目的は、５ｍＬ未満の配合物中に治療有効量のフルベストラントをデリバリー(deliver)することができるフルベストラントの筋肉内注射剤形を提供することである。
【００２０】
本発明のなお別の目的は、約２．５ｍＬ又はそれ未満の配合物の単回（一回）注射で治療有効量のフルベストラントをデリバリーすることができるフルベストラント筋肉内注射剤形を提供することである。
【００２１】
本発明のなお別の目的は、約１．５ｍＬ又はそれ未満の配合物の単回（一回）注射で治療有効量のフルベストラントをデリバリーすることができるフルベストラント筋肉内注射剤形を提供することである。
【００２２】
本発明のなお別の目的は、約５ｍＬ又はそれ未満の配合物の単回（一回）注射で５００ｍｇ以下及び／又は５００ｍｇより多いフルベストラントをデリバリーすることができるフルベストラント筋肉内注射剤形を規定することである。
【００２３】
本発明のなお別の目的は、約２ｍＬ又はそれ未満の配合物の単回（一回）注射で５００ｍｇ以下及び／又は５００ｍｇより多いフルベストラントをデリバリーすることができるフルベストラント筋肉内注射剤形を規定することである。
【００２４】
本発明のなおさらなる目的は、本明細書に示した開示をひとたび良く知った当業者によって理解されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
［本発明の簡単まとめ］
単回（一回）注射又は二回の注射としてフルベストラント２５０ｍｇ以下の現在推奨されている治療用量を投与するために適した投与剤形である本発明の第一の態様では、本発明の上述の及びその他の目的は、（２）溶媒又は溶媒システムであって、前記溶媒又は溶媒システムが、グリコフロール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、リバースポロキサマー、プロピレングリコール、ジヒドロリポ酸、及びそれらの混合物、並びにそれらの実質的に非水性溶液からなる群から選択され、但し、（ａ）グリコフロール又はジヒドロリポ酸が上記溶媒システムの成分であるか、又は（ｂ）グリコフロールもジヒドロリポ酸も溶媒システムの成分ではない場合には、その溶媒システムがポロキサマー、リバースポロキサマー、又はプロピレングリコールと組み合わせて、少なくともポリエチレングリコールを含むことを条件とする、溶媒又は溶媒システム中に、（１）少なくとも４０ｍｇ／ｍＬの濃度のフルベストラント；及び（３）任意選択により場合によっては、その他の相容性（コンパチブル）の賦形剤を含む組成物によって達成されることができ、但し、この配合物はひまし油及びひまし油誘導体を実質的に含まない、好ましくは全く含まないことを条件とする。これらの配合物は好ましくは筋肉内投与されるが、フルベストラント活性剤のために適した好適な注入経路により、又は経皮投与もしくは局所投与によって投与されることができる。
【００２６】
本発明の第二の態様では、本発明の上記及びその他の目的は、上記第一の態様のために上に示したものと同じ群から選択される溶媒又は溶媒システム（但し、グリコフロール又はジヒドロリポ酸のうち少なくとも１つが存在するか、あるいは溶媒システムが十分な量のポロキサマー又はリバースポロキサマーの不存在下でのポリエチレングリコール／プロピレングリコールである場合にだけ、プロピレングリコールが存在できることを例外とする）中の、実質的により高い濃度のフルベストラントによって達成されうる。
【００２７】
上記態様のいずれにおいても、ひまし油及びひまし油誘導体、例えば、ひまし油の部分的又は完全水素化した種類、またはいずれかのポリエトキシ化した種類の両方のいずれも全く存在しないか、そうでなくとも実質的に存在せず、それは以下にさらに定義するとおりである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
［本発明の詳細な説明］
本発明は、フルベストラントの配合物を目的としており、これは筋肉内注射のために主として設計されているが、フルベストラントと相性のよいその他の注入経路にも設計され、さらに賦形剤も本発明内として考えられる。加えて、好ましい場合の経皮または局所投与による投与も本発明の範囲内である。本発明の配合物の主な特徴は以下のとおりである：（１）フルベストラントが配合物中に、少なくとも４０ｍｇ／ｍＬの濃度で、好ましくは、第一の態様では約４５〜約６０ｍｇ／ｍＬの濃度で、より好ましくは約５０ｍｇ／ｍＬで、第二の態様では５０ｍｇ／ｍＬを超え、一般的には約５００ｍｇ／ｍＬまで（但し、さらに高い濃度も達成可能である）、好ましくは約７５ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは約１００ｍｇ／ｍＬ以上、その他の好ましい量には約１５０ｍｇ／ｍＬ以上、約２００ｍｇ／ｍＬ以上、または約２５０ｍｇ／ｍＬ以上、約３００ｍｇ／ｍＬ以上、約３７５ｍｇ／ｍＬ以上、約４００ｍｇ／ｍＬ以上、約４５０ｍｇ／ｍＬ以上、及び約５００ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で含まれ（約３００ｍｇ／ｍＬより高い濃度は筋肉内注射のためには一般的には粘稠すぎるが、そのような配合物はフルベストラントの局所及び経皮投与のためになおも適している）；（２）この配合物は、（Ａ）（i）グリコフロール、（ii）ジヒドロリポ酸、及び（iii）それらの混合物（これらを単独で）、又は（Ｂ）前記のもののいずれかと、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、リバースポロキサマー、及びプロピレングリコールからなる群から選択される１種以上の物質との混合物、又は（Ｃ）ポロキサマー、リバースポロキサマー、又はプロピレングリコールのいずれかと組み合わせたポリエチレングリコールからなる群から選択される溶媒又は溶媒システムを含み（但しこの（Ｃ）のプロピレングリコールを含む溶媒群は、フルベストラント５０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度までにだけ適している）；これらは追加の相容性溶媒とさらに組み合わせても組み合わせなくてもよい；（３）任意選択により場合によっては、追加の、医薬として許容可能且つ相容性のある非溶媒賦形剤を含んでいてもよく；及び（４）配合物は少なくとも実質的にひまし油及びひまし油誘導体を含まず、あるいはひまし油及びひまし油誘導体を全く含まない。
【００２９】
言い換えれば、上記溶媒システムは以下のうちの１種の使用を必要とする。
【００３０】
-  グリコフロール（glycofurol）、
-  グリコフロール／ポリエチレングリコール、
-  グリコフロール／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ポロキサマー（poloxamer）、
-  グリコフロール／ポロキサマー／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／リバースポロキサマー（reverse poloxamer）、
-  グリコフロール／リバースポロキサマー／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  グリコフロール／ポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  グリコフロール／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ポロキサマー／リバースポロキサマー、
-  グリコフロール／ポロキサマー／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  グリコフロール／ポロキサマー／リバースポロキサマー／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ポロキサマー／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
【００３１】
-  ジヒドロリポ酸（dihydrolipoic acid）、
-  ジヒドロリポ酸／ポリエチレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／プロピレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／プロピレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー、
-  ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー／プロピレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー／プロピレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
【００３２】
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポリエチレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポロキサマー、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
【００３３】
-  ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  ポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  ポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  ポロキサマー／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  ポロキサマー／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
及び、それらの実質的に非水性溶液。
【００３４】
さらに、その他の相容性の賦形剤を任意選択により含んでいてもよい（但し、配合物がひまし油及びひまし油誘導体を実質的に含まない、あるいは好ましくは全く含まないことを条件とする）。これらの配合物は、好ましくは筋肉内に投与されることが好ましいが、フルベストラント活性剤に適したその他の好適な注入経路、又は経皮もしくは局所投与によって投与されることもできる。
【００３５】
本発明の第二の態様では、本発明の上記及びその他の目的は、上述した溶媒システム群から選択される溶媒又は溶媒システムの実質的なより高濃度によって達成することができ、但し、プロピレングリコールを用いる場合には、それはグリコフロール又はジヒドロリポ酸もまた存在する場合にのみ用いられ、好ましくはこの態様では、プロピレングリコールは全く用いられない。言い換えれば、溶媒又は溶媒システム中５０ｍｇ／ｍＬより高濃度のフルベストラントの溶液が必要とされるこの第二の態様に対しては、溶媒又は溶媒システムは以下のものから選択される。
【００３６】
-  グリコフロール、
-  グリコフロール／ポリエチレングリコール、
-  グリコフロール／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ポロキサマー、
-  グリコフロール／ポロキサマー／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／リバースポロキサマー、
-  グリコフロール／リバースポロキサマー／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  グリコフロール／ポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  グリコフロール／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ポロキサマー／リバースポロキサマー、
-  グリコフロール／ポロキサマー／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  グリコフロール／ポロキサマー／リバースポロキサマー／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ポロキサマー／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
【００３７】
-  ジヒドロリポ酸、
-  ジヒドロリポ酸／ポリエチレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／プロピレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／プロピレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー、
-  ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー／プロピレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー／プロピレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
【００３８】
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポリエチレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポロキサマー、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー／プロピレングリコール、
-  グリコフロール／ジヒドロリポ酸／ポロキサマー／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  ポリエチレングリコール／プロピレングリコール、
-  ポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
-  ポロキサマー／リバースポロキサマー／ポリエチレングリコール、
【００３９】
及び、それらの実質的に非水性の溶液、並びに、任意選択により場合によってはその他の相容性の賦形剤を含んでいてもよい。但し、この配合物はひまし油及びひまし油誘導体を実質的に含まないか又は好ましくは全く含まないことを条件とする。これらの配合物は筋肉内注射によって投与されることが好ましいが、フルベストラント活性剤に好適なその他の適切な注入経路によって、あるいは経皮もしくは局所投与によって投与されることもできる。
【００４０】
本発明の目的のためには、配合物の成分の量について言及する場合、実質的に含まないとは、約５％以下、好ましくは約４．５％以下、より好ましくは約４％以下、なおさらに好ましくは約３％以下、なおさらに好ましくは約２％以下、なおより好ましくは約１％以下、なおさらに好ましくは約０．５％以下、なおより好ましくは約０．１％以下、なおさらに好ましくは０．０１％（１００ｐｐｍ）以下、最も好ましくは、本件明細書の出願日の標準的分析装置を使用して検出不可能な量（すなわちゼロ）を意味し、％のそれぞれは全体の配合物に対するものである。さらに、ひまし油又はひまし油誘導体と関連する副作用の不存在に関して、「実質的にない」の用語は、本件出願時にアメリカ合衆国で販売されているＦＡＳＬＯＤＥＸ市販製品中に存在するものと同じパーセント割合のひまし油を含む配合物と比較して、本発明は、試験した母集団中の有意に少ない副作用の発生率を有すること、及び／又は（及び、が好ましい）試験した母集団の約１０％以下、好ましくは試験した母集団の約５％以下、なおさらに好ましくは試験した母集団の約２％以下、なおより好ましくは試験した母集団の約１％以下、なおさらに好ましくは試験した母集団の約０．５％以下のそのような副作用の発生の絶対割合を有することを意味する。
【００４１】
あるいは、副作用を避けることと関連しての「実質的にない」も、本発明を投与された患者にみられるそのような副作用の程度に関して、本発明の出願時においてアメリカ合衆国において販売されているＦＡＳＬＯＤＥＸ市販品中に存在する量でひまし油又はひまし油誘導体を有する類似した配合物を一般的に投与された患者にみられる程度と比較して、そのような副作用の低減又は回避を意味する。したがって、（前の段落に記載した）存在する副作用の絶対的割合とその副作用の低下の程度の両方が、副作用問題についていう場合に「実質的にない」の基礎となることができ、好ましくは発生率と副作用低下の程度の両方がこれらの制限を同時に満たす。これ（副作用問題）に関連して、「実質的にない」とは、現在市販されているＦＡＳＬＯＤＥＸ製品でみられる副作用の２０％未満（副作用の存在の割合及び／又は副作用のレベルに関して独立に）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ製品でみられる副作用の好ましくは約１０％未満、より好ましくは約７．５％未満、なおより好ましくは約５％未満、なおさらに好ましくは約２．５％未満、なおより好ましくは約１％未満、最も好ましくは０％を意味する。好ましくは、本発明の製品は、（１）ひまし油及びひまし油誘導体についての絶対量が「実質的にない」という限定、及び（２）（ａ）副作用それ自体について又は（ｂ）試験した母集団における副作用の割合についての「実質的にない」限定のうち少なくとも１つ、のそれぞれに適合する。
【００４２】
本発明の目的のためには、（ａ）適切な程度にフルベストラントを可溶化でき、（ｂ）注入、特に筋肉内注射によって、又は経皮もしくは局所経路によって投与可能であり、且つ（ｃ）注射時にひまし油又はひまし油誘導体に典型的には起因する副作用が実質的にない又は全くない溶媒もしくは溶媒システムを見つけなければならない。ひまし油及びその誘導体の典型的な副作用は、（ａ）投与部位における皮膚及びその他の刺激、（ｂ）アレルギー反応、及び（ｃ）その製品が胃腸管に投与されていないにも関わらない胃腸管障害である。これらのうちのいずれか一つ以上が改善の基礎として役立つが、本発明の生成物が「ひまし油に関連した副作用」が「実質的にない」か否かの主な（しかし唯一ではない）尺度は、皮膚又は注射部位の刺激である。好ましくはこれらの副作用の１つ以上、最も好ましくはこれらの副作用の全てが、現在アメリカ合衆国で市販されているＦＡＳＬＯＤＥＸ製品にみられるよりも、より少ない発症率と、発症した場合はより低い重篤度を有する。
【００４３】
フルベストラントの溶解度の試験において、以下の表は、少なくとも４０ｍｇ／ｍｌの溶解度の必要性に真に適合しうる溶媒はほとんどないことを示している。
【００４４】
【表１Ａ】
2011514349.tif 000003
【００４５】
【表１Ｂ】
2011514349.tif 000004
【００４６】
上の表から、上に列挙した中で、Ｎ−メチルピロリドン、ｔ−ブタノール、ＰＥＧ４００＋プロピレングリコール（１：１）、ＰＥＧ４００中のLutrol（ポロキサマー）の２％溶液、ＰＥＧ４００中のLutrolの２％溶液とプロピレングリコール、グリコフロール、ジヒドロリポ酸、及びポロキサマー／ジヒドロリポ酸のみが、全配合物を基準にして少なくとも４０ｍｇ／ｍｌのフルベストラントの最終濃度を有することができるように充分に可溶化させ、且つ、成分としてグリコフロール又はジヒドロリポ酸を有する溶媒系だけが実質的により高い濃度の配合物（５０ｍｇ／ｍｌよりも上）の本発明の第二の態様を達成することができるほど充分にフルベストラントを可溶化することが明らかである（但し、ＰＥＧ４００中のLutrol（ポロキサマー）の２％溶液は第二の態様の下の端にある）。
【００４７】
さらに、１：１のＰＥＧ４００及びプロピレングリコール中のフルベストラントの溶解度は驚くべきものであって、なぜなら、他のものを含まない（１００％の）プロピレングリコール中の溶解度がわずか４ｍｇ／ｍｌであり、他のものを含まない（１００％の）ＰＥＧ−４００がわずか２２．５ｍｇ／ｍｌであるのに対して、１：１のＰＥＧ４００及びプロピレングリコール系中では溶解度は５０ｍｇ／ｍｌだからである。Lutrol／ＰＥＧ４００／プロピレングリコール中の溶解度が５０ｍｇ／ｍｌだったことは同様に驚くべきことであり、なぜなら、フルベストラントは２％Lutrol溶液には溶けず、他に何も含まないプロピレングリコール中で４ｍｇ／ｍｌであり、他に何も含まないＰＥＧ４００中で２２．５ｍｇ／ｍｌだったからである。プロピレングリコールなしのＰＥＧ４００中の２％Lutrol中に６６．７ｍｇ／ｍｌで溶けたことも、さらに加えて驚くべきことである。
【００４８】
Ｎ−メチルピロリドン及び１，４−ジオキサン（また、ｔ−ブタノールも）がフルベストラントのための優れた可溶化剤である一方で、これらのそれぞれは、注射剤に用いるにはそれらを不適切にする顕著な副作用をもっている。有利なことには、本発明は、２５０ｍｇ／ｍｌ以下及びそれを超えるフルベストラント含有製剤を可能にする。好ましくは、実施態様は、約４５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１５５ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１６５ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１８５ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、約１９５ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２０５ｍｇ／ｍｌ、約２１０ｍｇ／ｍｌ、約２１５ｍｇ／ｍｌ、約２２０ｍｇ／ｍｌ、約２２５ｍｇ／ｍｌ、約２３０ｍｇ／ｍｌ、約２３５ｍｇ／ｍｌ、約２４０ｍｇ／ｍｌ、約２４５ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約２７５ｍｇ／ｍｌ、約３００ｍｇ／ｍｌ、約３２５ｍｇ／ｍｌ、約３５０ｍｇ／ｍｌ、約３７５ｍｇ／ｍｌ、約４００ｍｇ／ｍｌ、約４２５ｍｇ／ｍｌ、約４５０ｍｇ／ｍｌ、約４７５ｍｇ／ｍｌ、又は約５００ｍｇ／ｍｌ（４００ｍｇ／ｍｌ及びそれより高い濃度は筋肉内注射のためには一般的には粘稠過ぎるけれども、これらは局所及び経皮投与にはなお適している）の量でフルベストラントを含有し、所望する場合は１ｍｌ当たり、より少ない量、並びに上に具体的に記載した量のいずれかの間にある任意の量を含むこともできる。１００％グリコフロール、又はグリコフロールとＰＥＧとの混合物、もしくはグリコフロールとポロキサマーとの混合物中に溶けたフルベストラント、あるいは１００％ジヒドロリポ酸、又はポロキサマーとジヒドロリポ酸との混合物、あるいはグリコフロールとジヒドロリポ酸の両方を有する混合物中に溶けたフルベストラントは、約９５ｍｇフルベストラント／ｍｌを超える濃度の配合物（製剤）に好ましい。これらの混合物は任意の割合であってよいが、グリコフロール（グリコフロールを含む配合物について）又はジヒドロリポ酸（溶媒としてジヒドロリポ酸を含む配合物について）が溶媒混合物の少なくとも２０％を構成する場合が好ましい。グリコフロールと、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコールのいずれかとの１：１混合物が、ジヒドロリポ酸１ｍｌ当たり２０〜５０ｍｇのポロキサマーの混合物、及びジヒドロリポ酸及びリポ酸の１：１混合物１ｍｌ当たり２０〜５０ｍｇのポロキサマーの混合物同様に、非常に好ましい。その他の好ましい溶液には、特に約５０ｍｇ／ｍｌ以下の溶解度が必要とされる場合には、ＰＥＧ／プロピレングリコール（１：１）、プロピレングリコールと組み合わせたＰＥＧ中の２％ポロキサマー（プロピレングリコールは溶媒システムの２０〜３０％を構成する）、及びＰＥＧ中の２％ポロキサマーが含まれる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いる場合、それはＰＥＧ２００〜８００であることが好ましく、ＰＥＧ−４００がさらに好ましい。別の好ましい溶媒システムは、ポリエチレングリコール中、好ましくはポリエチレングリコール４００、グリコフロール、又はジヒドロリポ酸、あるいはそれらの混合物中、通常４％以下、好ましくは約１〜約３％、より好ましくは約２％のポロキサマーである。好ましいポロキサマーには、以下に限定されないが、ポロキサマー(poloxamer)１８８及びポロキサマー４２１及びLUTROLとして知られる市販されている物質（これはポロキサマー１８８、別名Pluronic F-68である）が含まれる。ポロキサマーは、ポリエチレンオキシドのブロックが各端に結合したポリプロピレンオキシドの中心ブロックを有するブロックコポリマーである。リバースポロキサマー(Reverse poloxamer)は、ポリプロピレンオキシドが各端に結合したポリエチレンオキシドの中心ブロックを有するブロックコポリマーである。リバースポロキサマーは、ポロキサマーについて説明したものと同じ割合でポロキサマーに代えて通常用いることができる。リバースポロキサマー及びポロキサマーは、それらの親水性／疎水性の性質がわずかに異なり、当業者は、本明細書を参照して本発明に用いるために、ポロキサマーとリバースポロキサマーとの間で適切な置き換えをすることができよう。
【００４９】
本発明の主要な点は、投与部位における刺激を避け、したがって、治療される適用症に推奨される完全な投与計画とのより良い順守を、できれば達成することであるので、溶解度は好適な溶媒又は溶媒システムの決定の最終的なものではない。以下の表に示すように刺激の研究は、本発明のグリコフロール及びグリコフロール／ＰＥＧ配合物によって改善がみられることを実証している。
【００５０】
【表２】
2011514349.tif 000005
【００５１】
上の試験は、ラットの尾の静脈に０．１ｍｌの溶媒システムを注射し、刺激の兆候を観察することによって行った。刺激は、ラットの行動と注射部位の観察によって等級を付けた。ラットがケージ内で常に動き全く落ち着きのない場合は、その溶媒システムは強い刺激と考えられ、これは注射部位での炎症と合致する。わずかな刺激は、ラットの挙動がそのラットの通常の動きよりもわずかに上である場合であると考えられる。
【００５２】
加えて、ラットが足をなめる試験を、刺激の問題をさらに評価するために行い、その結果を以下の表に示す。この方法では、０．１ｍｌの溶媒システムを、ラットの足裏（subplantar paw）に注射し、ラットがその足裏を１５分間でなめる回数によって刺激を測定する。これは非常に定量的であり、なめる回数はそのシステムの刺激に関連する。
【００５３】
【表３】
2011514349.tif 000006
【００５４】
上の表で試験した溶媒システムのうち、グリコフロール又はグリコフロール／ＰＥＧのみが、各ラットにおいて全く刺激を示さず、一方で、現在市販されているFaslodex製品の溶媒システム（ひまし油を含む）は各試験で刺激を示した。
【００５５】
本発明の配合物（製剤）における別の重要な要因はそれらの経時安定性であって、それによって商業的に妥当な製品が製造でき、商業的に妥当なだけ充分な日付記入をして市販経路に導入できる。一般に、安定な製品は、指示された条件で貯蔵した場合に、指定した日付において、表示力価の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも約９０％を保っている製品であり、日付は一般に少なくとも１年、好ましくは少なくとも約１８ヶ月、より好ましくは約２年、そして最も好ましくはさらに長い。その特定の時間及び貯蔵条件に対する安定性の直接データ並びに加速安定性試験が当分野では一般的であり、具体的な配合物の安定性を測定するために用いることができる。安定性についての代わりの実証は、問題となるその具体的期間及び貯蔵条件（すなわち、問題となる各期間、すなわち、少なくとも１年、好ましくは少なくとも１８ヶ月、より好ましくは２年、最も好ましくはより長く、の日付をつけることを可能にする直接貯蔵又は加速安定性貯蔵条件）にわたる分解物の面積％の検出に基づいている。一般に、安定な製品は、分解物の合計面積％が３％以下、いずれか一つの分解物の面積％が１％以下である製品であり、合計の分解物といずれか一つの分解物の制限の両方が同時に満足されることが好ましい。効能と、分解物面積％の制限との両方が兼ね備わっていることが好ましい。
【００５６】
いくつかの態様では、いくらかの酸化分解がみられ、適合性の酸化防止剤の組込みが有利である。好適な非限定的な酸化防止剤には、リポ酸及びその構造類似体、例えば、ジヒドロリポ酸、メチオニン、及びその他の硫黄含有アミノ酸、アセトン重硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、ＢＨＴ、ＢＨＡ、及びナトリウムホルムアルデヒドスルホキシル酸が含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、酸化防止剤はリポ酸又はその構造類似体、例えば、ジヒドロリポ酸であり、好ましくは、酸化防止剤は約７５ｍｇ／ｍｌ以下、より好ましくは約２５〜７５ｍｇ／ｍｌ、なおさらに好ましくは約５０ｍｇ／ｍｌの範囲の量で存在する。加えて、ジヒドロリポ酸は、可溶化剤並びに担体溶媒としても用いることができ、これは薬剤の放出を延ばすと同時に注射量を低減することをさらに助けることができる。ジヒドロリポ酸のこれらの追加使用によって、溶媒として用いるために先に好適であると示した量を超えて、様々なこれら「酸化防止剤」の制限量を超えてさらに用いてもよい。
【００５７】
以下の例は本発明の範囲を制限するのではなく、例示するために提示され、本発明は本明細書に添付した特許請求の範囲によってのみ限定される。
【実施例】
【００５８】
一般
現在市販されているFASLODEX製剤の貯蔵条件は２〜８℃であり、これは市販されている製品は冷蔵条件下で貯蔵される必要があることを意味している。フルベストラントの分解特性を理解するために、強い酸性、塩基性、及び過酸化物媒体中での６０℃におけるフルベストラントの安定性をみた。酸中では、試料を７日間貯蔵し、塩基中には５日間、そして過酸化物中には４８時間貯蔵した。分解の分析結果は以下に表にしている。
【００５９】
【表４】
2011514349.tif 000007
【００６０】
このデータは、フルベストラントが酸化をうけやすく、酸性環境と比較して塩基性媒体中でより良い安定性を示すことを示唆している。次に試験の組では、FASLODEXのラベルに示され且つ以下に示したものと同じ成分を用いて、FASLODEXを模したものを調製した。
【００６１】
フルベストラント  ５０ｍｇ／ｍＬ
エタノール（無水）  １０％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール  １０％ｗ／ｖ
ベンジルベンゾエート  １５％ｗ／ｖ
ひまし油  適量（所定の体積まで）
【００６２】
必要量のフルベストラントを秤量してメスフラスコにとった。これにエタノールを添加し、５分間超音波を当てて透明な溶液を得た。ベンジルアルコールとベンジルベンゾエートを配合のとおりに添加し、完全に混合して透明な溶液を得た。ひまし油を添加してその体積（メスフラスコ）にした。この溶液を４０℃で３ヶ月貯蔵した。この試験の目的は、模擬FASLODEX製剤の分解の様子を測定することである。分解生成物のまとめを表２に示す。
【００６３】
【表５】
2011514349.tif 000008
【００６４】
上の表に示したとおり、上記製剤は顕著な酸化分解を示した。したがって、薬剤濃度、ＰＥＧ４００、グリコフロール、Lutrolの様々な組み合わせ（酸化防止剤あり及びなし）を含めたいくつかの先発品配合を試験した。データを以下の例にまとめた。
【００６５】
［例１］
フルベストラント：  １００ｍｇ／ｍｌ
溶媒システム中、
Labrofac        ５０％
ＰＧ            ２５％
ＰＥＧ  ４００  ２５％
【００６６】
上記配合物を以下の表に示した条件下で貯蔵し、分解プロファイルを表に示す。
【００６７】
【表６】
2011514349.tif 000009
【００６８】
この配合物は上記の模擬先発品配合と比較してより良い分解プロファイルを示した。例１に示した本発明の配合物の１．５％と比較して模擬Falsodexにおいては１３．７％の面積％の分解物を観測した。１２．８面積％の単一の酸化物ピークが、上記模擬Falsodex製剤で観察された。
【００６９】
［例２］
以下の配合物を調製し、経時安定性を試験した。
【００７０】
フルベストラント：    ２５ｍｇ／ｍｌ
グリコフロール        １００％
【００７１】
【表７】
2011514349.tif 000010
【００７２】
フルベストラントは、例１で示した混合溶媒システムと比較して、グリコフロール含有媒体中で非常に良好な安定性を示した。ここでも、主要な分解経路は酸化分解である。６ヶ月の試料と比較して、より多くの分解物ピークが２５℃における１２ヶ月貯蔵で観察され、約１．０７ＲＲＴのピークが主な分解物である。
【００７３】
［例３］
次の組の試験では、グリコフロール中１５０ｍｇ／ｍｌのフルベストラントを調製し、その安定性を評価した。この試験の目的は、より高濃度のフルベストラントがその安定性に影響するかどうかを評価することである。
【００７４】
【表８】
2011514349.tif 000011
【００７５】
この配合物は、加速条件下で例２と比較して劣る安定性を示した。
【００７６】
［例４及び例５］
グリコフロール中の１５０ｍｇ／ｍｌのフルベストラントは、加速条件下での２５ｍｇ／ｍｌと比較して低い安定性を示したので、グリコフロール中７５ｍｇ／ｍｌと５０ｍｇ／ｍｌでフルベストラントの安定性をみた。安定性データは以下の表に示した。
【００７７】
【表９】
2011514349.tif 000012
【００７８】
【表１０】
2011514349.tif 000013
【００７９】
７５ｍｇ／ｍｌ及び５０ｍｇ／ｍｌ配合物は、１５０ｍｇ／ｍｌ配合物よりも良好な安定性を示した。
【００８０】
［例６］
５０％グリコフロール／５０％プロピレングリコールを含む溶媒システム中で２００ｍｇ／ｍｌにおけるフルベストラントの安定性も試験した。安定性データを下の表に示した。
【００８１】
【表１１】
2011514349.tif 000014
【００８２】
フルベストラントはこのシステムにおいて顕著な安定性を示した。加速安定性データは、この配合物が室温貯蔵において２年間安定であることを示している。さらに、この系では酸化分解物のいかなる顕著な量もみられず、プロピレングリコールとグリコフロールとの組み合わせが、酸化分解を顕著に防止することを示唆している。このことは全く普通のことではなく、なぜならこれらの溶媒の両方とも酸化を促進することが知られているからである。
【００８３】
［例７］
５０％グリコフロール／５０％ＰＥＧ４００を含む溶媒システム中で１００ｍｇ／ｍｌでのフルベストラントの安定性も試験した。安定性データを以下の表に示した。
【００８４】
【表１２】
2011514349.tif 000015
【００８５】
このシステム中でのフルベストラントの安定性は、グリコフロール／ＰＧ含有システムと同程度である。
【００８６】
［例８］
フルベストラントは酸化を受けるので、例７の配合物の安定性への酸化防止剤の効果も評価した。５０ｍｇ／ｍｌのリポ酸をさらにこのシステムに組み込んだ。安定性データを以下の表に示す。
【００８７】
【表１３】
2011514349.tif 000016
【００８８】
我々は、この配合物を先発製品と比較する生物学的等価性試験を行っている。試験をした配合物の組成は以下の通りである。
【００８９】
【表１４】
2011514349.tif 000017
【００９０】
試験結果は、我々の配合物は、現在市販されているFASLODEX製剤配合と同様に、２８日間循環系内で薬剤を維持することを示唆している。
【００９１】
［例９］
溶媒としてジヒドロリポ酸を用いた５０ｍｇ／ｍｌフルベストラント配合物を調製し、これは以下の成分及び量を有している。
【００９２】
フルベストラント：  ５０ｍｇ
ジヒドロリポ酸      １ｍｌにするのに充分な量
【００９３】
５０ｍｇのフルベストラントを１ｍｌのメスフラスコに秤量し、０．５ｍｌのジヒドロリポ酸を添加することによって溶かした。完全に溶けた後、フラスコの内容物を、ジヒドロリポ酸を添加することによって１ｍｌにした。
【００９４】
［例１０］
溶媒としてジヒドロリポ酸を用いた１００ｍｇ／ｍｌフルベストラント配合物を調製し、これは以下の成分と量を有する。
【００９５】
フルベストラント：    １００ｍｇ
ジヒドロリポ酸        １ｍｌにするのに充分な量
【００９６】
１００ｍｇのフルベストラントを１ｍｌのメスフラスコに秤量し、０．５ｍｌのジヒドロリポ酸を添加することによって溶かした。完全に溶けた後、フラスコの内容物を、ジヒドロリポ酸を添加することによって１ｍｌにした。
【００９７】
［例１１］
溶媒としてジヒドロリポ酸を用いた１５０ｍｇ／ｍｌフルベストラント配合物を調製し、これは以下の成分と量を有する。
【００９８】
フルベストラント：    １５０ｍｇ
ジヒドロリポ酸        １ｍｌにするのに充分な量
【００９９】
１５０ｍｇのフルベストラントを１ｍｌのメスフラスコに秤量し、０．５ｍｌのジヒドロリポ酸を添加することによって溶かした。完全に溶けた後、フラスコの内容物を、ジヒドロリポ酸を添加することによって１ｍｌにした。
【０１００】
［例１２］
溶媒としてジヒドロリポ酸を用いた２５０ｍｇ／ｍｌフルベストラント配合物を調製し、これは以下の成分と量を有する。
【０１０１】
フルベストラント：    ２５０ｍｇ
ジヒドロリポ酸        １ｍｌにするのに充分な量
【０１０２】
２５０ｍｇのフルベストラントを１ｍｌのメスフラスコに秤量し、０．５ｍｌのジヒドロリポ酸を添加し、２分間フラスコの内容物に超音波をかけることによって溶かした。完全に溶けた後、フラスコの内容物を、ジヒドロリポ酸を添加することによって１ｍｌにした。
【０１０３】
［例１３］
溶媒としてジヒドロリポ酸を用いた３５０ｍｇ／ｍｌフルベストラント配合物を調製し、これは以下の成分と量を有する。
【０１０４】
フルベストラント：    ３５０ｍｇ
ジヒドロリポ酸        １ｍｌにするのに充分な量
【０１０５】
３５０ｍｇのフルベストラントを１ｍｌのメスフラスコに秤量し、０．５ｍｌのジヒドロリポ酸を添加し、５分間フラスコの内容物に超音波をかけ且つ６０℃に１０分間加熱することによって溶かした。完全に溶けた後、フラスコの内容物を、ジヒドロリポ酸を添加することによって１ｍｌにした。
【０１０６】
［例１４］
溶媒としてジヒドロリポ酸を用いた５００ｍｇ／ｍｌフルベストラント配合物を調製し、これは以下の成分と量を有する。
【０１０７】
フルベストラント：    ５００ｍｇ
ジヒドロリポ酸        １ｍｌにするのに充分な量
【０１０８】
５００ｍｇのフルベストラントを１ｍｌのメスフラスコに秤量し、０．５ｍｌのジヒドロリポ酸を添加し、１０分間フラスコの内容物に超音波をかけ且つ６０℃に３０分間加熱することによって溶かした。完全に溶けた後、フラスコの内容物を、ジヒドロリポ酸を添加することによって１ｍｌにした。
【０１０９】
［例１５］
溶媒としてジヒドロリポ酸／ポロキサマーを用いた２５０ｍｇ／ｍｌフルベストラント配合物を調製し、これは以下の成分と量を有する。
【０１１０】
フルベストラント：    ２５０ｍｇ
ルトロール（Lutrol）  ２０ｍｇ
ジヒドロリポ酸        １ｍｌにするのに充分な量
【０１１１】
２０ｍｇのルトロールを１ｍｌのメスフラスコに秤量し、０．５ｍｌのジヒドロリポ酸を添加することによって溶かす。２５０ｍｇのフルベストラントをそのフラスコに添加し、フラスコに１０分間超音波をかけ且つ６０℃に１０分間加熱することによって、フラスコの内容物を溶かす。完全に溶けた後、フラスコの内容物を、ジヒドロリポ酸を添加することによって１ｍｌにする。
【０１１２】
［例１６］
溶媒としてジヒドロリポ酸／ポロキサマーを、酸化防止剤として追加のリポ酸とともに用いた２５０ｍｇ／ｍｌフルベストラント配合物を調製し、これは以下の成分と量を有する。
【０１１３】
フルベストラント：    ２５０ｍｇ
ルトロール（Lutrol）  ２０ｍｇ
リポ酸                １００ｍｇ
ジヒドロリポ酸        １ｍｌにするのに充分な量
【０１１４】
２０ｍｇのルトロール及び１００ｍｇのリポ酸を１ｍｌのメスフラスコに秤量し、０．５ｍｌのジヒドロリポ酸を添加することによって溶かす。２５０ｍｇのフルベストラントをそのフラスコに添加し、フラスコに１０分間超音波をかけ且つ６０℃に１０分間加熱することによって、フラスコの内容物を溶かす。完全に溶けた後、フラスコの内容物を、ジヒドロリポ酸を添加することによって１ｍｌにする。
【０１１５】
［例１７］
溶媒としてジヒドロリポ酸／ポリエチレングリコールを用いた２５０ｍｇ／ｍｌフルベストラント配合物を調製し、これは以下の成分と量を有する。
【０１１６】
フルベストラント：    ２５０ｍｇ
ＰＥＧ４００          ０．５ｍｌ
ジヒドロリポ酸        １ｍｌにするのに充分な量
【０１１７】
２５０ｍｇのフルベストラントを１ｍｌのメスフラスコに秤量し、０．５ｍｌのＰＥＧ４００を添加することによって分散させる。０．３ｍｌのジヒドロリポ酸を添加し且つ２分間フラスコの内容物に超音波をかけることによって溶かす。完全に溶けた後、フラスコの内容物を、ジヒドロリポ酸を添加することによって１ｍｌにする。
【０１１８】
［例１８］
溶媒としてジヒドロリポ酸／ポロキサマー／ポリエチレングリコールを用いた２５０ｍｇ／ｍｌフルベストラント配合物を調製し、これは以下の成分と量を有する。
【０１１９】
フルベストラント：    ２５０ｍｇ
ＰＥＧ４００          ０．５ｍｌ
ルトロール（Lutrol）  ２０ｍｇ
ジヒドロリポ酸        １ｍｌにするのに充分な量
【０１２０】
２５０ｍｇのフルベストラント及び２０ｍｇのルトロールを１ｍｌのメスフラスコに秤量し、０．５ｍｌのＰＥＧ４００を添加することによって分散させる。０．３ｍｌのジヒドロリポ酸を添加し且つ２分間フラスコの内容物に超音波をかけることによって溶かす。完全に溶けた後、フラスコの内容物を、ジヒドロリポ酸を添加することによって１ｍｌにする。
【国際調査報告】
2011514349.tif 000018
2011514349.tif 000019