(57)【要約】  抗感染性カテーテルが提供される。このようなカテーテルは、ピリミジン類似体、ポリウレタン、及びセルロース又はセルロース由来重合体を含む組成物を、例えば、コーティングの形態で含む。また、抗感染性組成物、並びに抗感染性カテーテルを作成する及び使用する方法が提供される。【選択図】図１Ａ
2011512895.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（i）カテーテル；および
（ii）カテーテル上の組成物であって、
（a）ポリウレタン、
（b）セルロースまたはセルロース由来重合体、および
（c）ピリミジン類似体
を含む組成物、
を含む抗感染性デバイスであって、
前記組成物における前記ポリウレタン対前記セルロースまたは前記セルロース由来重合体の質量比は、1：10〜2：1の範囲であり、かつ前記ピリミジン類似体は、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な量である抗感染性デバイス。
【請求項２】
前記組成物がコーティングの形態でカテーテル上にある、請求項1の抗感染性デバイス。
【請求項３】
前記組成物におけるポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の質量比は、1：2〜1：4の範囲である、請求項1または請求項2の抗感染性デバイス。
【請求項４】
コーティングにおける前記ポリウレタン対前記セルロースまたは前記セルロース由来重合体の質量比が約1：3である、請求項3の抗感染性デバイス。
【請求項５】
前記ピリミジン類似体が少なくとも1週間、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な量にて前記組成物から放出される、請求項1〜4のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項６】
前記ピリミジン類似体が少なくとも2週間、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な量にて前記組成物から放出される、請求項5の抗感染性デバイス。
【請求項７】
前記ピリミジン類似体が少なくとも3週間、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な量にて前記組成物から放出される、請求項5の抗感染性デバイス。
【請求項８】
前記ピリミジン類似体が少なくとも4週間、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な量にて前記組成物から放出される、請求項5の抗感染性デバイス。
【請求項９】
前記組成物における前記ピリミジン類似体対前記ポリウレタンおよび前記セルロースまたは前記セルロース由来重合体の合計の質量比が2%〜40%の範囲である、請求項1〜8のいずれか1項の抗感染性デバイス
【請求項１０】
前記組成物における前記ピリミジン類似体対前記ポリウレタンおよび前記セルロースまたは前記セルロース由来重合体の合計の質量比が5%〜25%の範囲である、請求項9の抗感染性デバイス。
【請求項１１】
前記組成物における前記ピリミジン類似体対前記ポリウレタンおよび前記セルロースまたは前記セルロース由来重合体の合計の質量比が約15%〜約20%である、請求項9の抗感染性デバイス。
【請求項１２】
前記ピリミジン類似体は、前記組成物が適用または組み込まれるカテーテル表面積1cm2あたり0.1μg〜1mgである、請求項1〜10のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項１３】
前記ピリミジン類似体は、前記組成物が適用または組み込まれるカテーテル表面積1cm2あたり1mgである、請求項1〜10のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項１４】
前記ピリミジン類似体は、前記組成物が適用または組み込まれるカテーテル表面積1cm2あたり10μg〜100μgで存在する、請求項12の抗感染性デバイス。
【請求項１５】
前記ピリミジン類似体は、前記組成物が適用または組み込まれるカテーテル長の1cmあたり0.1μg〜2mgである、請求項1〜11のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項１６】
前記ピリミジン類似体は、前記組成物が適用または組み込まれるカテーテル長の1cmあたり50μg〜150mgである、請求項1〜11のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項１７】
前記ピリミジン類似体は、前記組成物が適用または組み込まれるカテーテル長の1cmあたり10μg〜100μgである、請求項15の抗感染性デバイス。
【請求項１８】
前記ピリミジン類似体は、前記組成物が適用または組み込まれるカテーテル長の1cmあたり約50μgである、請求項15の抗感染性デバイス。
【請求項１９】
1μg〜250mgの前記ピリミジン類似体を含む、請求項1〜18のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項２０】
100μg〜10mgの前記ピリミジン類似体を含む、請求項19の抗感染性デバイス。
【請求項２１】
1mgの前記ピリミジン類似体を含む、請求項19の抗感染性デバイス。
【請求項２２】
2mg〜4mgの前記ピリミジン類似体を含む、請求項19の抗感染性デバイス。
【請求項２３】
前記ピリミジン類似体がフルオロピリミジンである、請求項1〜21のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項２４】
前記フルオロピリミジンが5-フルオロウラシルである、請求項23の抗感染性デバイス。
【請求項２５】
前記フルオロピリミジンがフロクスウリジンである、請求項23の抗感染性デバイス。
【請求項２６】
前記セルロース由来重合体がニトロセルロース、酢酸酪酸セルロースおよびセルロースアセテートプロピオネートから選択される、請求項1〜25のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項２７】
前記セルロース由来重合体がニトロセルロースである、請求項26の抗感染性デバイス。
【請求項２８】
前記ポリウレタンがポリ（カーボネートウレタン）、ポリ（エステルウレタン）またはポリ（エーテルウレタン）である、請求項1〜27のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項２９】
前記ポリウレタンがポリ（カーボネートウレタン）である、請求項28の抗感染性デバイス。
【請求項３０】
前記組成物が非内腔表面上またはその一部上のみにある、請求項1〜29のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項３１】
前記コーティングの平均厚さが1μm〜10μmの範囲である、請求項2または請求項2に従属するときの請求項3〜30のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項３２】
前記コーティングの平均厚さが10μm〜20μmの範囲である、請求項2または請求項2に従属するときの請求項3〜30のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項３３】
前記コーティングの平均厚さが約5μmである、請求項31の抗感染性デバイス。
【請求項３４】
前記カテーテルが血管カテーテル、慢性的に存在する胃腸カテーテル、透析カテーテル、または慢性的に存在する尿生殖器カテーテルである、請求項1〜33のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項３５】
前記カテーテルが血管カテーテルである、請求項34の抗感染性デバイス。
【請求項３６】
前記血管カテーテルが三管式中心静脈カテーテルである、請求項35の抗感染性デバイス。
【請求項３７】
前記カテーテルが透析カテーテルである、請求項34の抗感染性デバイス。
【請求項３８】
前記透析カテーテルが血液透析カテーテルである、請求項37の抗感染性デバイス。
【請求項３９】
前記組成物が第2の抗感染剤をさらに含む、請求項1〜39のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項４０】
前記第2の抗感染性薬剤が第2のピリミジン類似体である、請求項39の抗感染性デバイス。
【請求項４１】
前記第2の抗感染性薬剤が抗生物質である、請求項39の抗感染性デバイス。
【請求項４２】
前記組成物が抗血栓薬剤をさらに含む、請求項1〜39のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項４３】
前記組成物が抗血小板剤、抗炎症薬、免疫調節薬または抗線維薬さらに含む、請求項1〜39のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項４４】
前記カテーテルが少なくとも部分的に第2のポリウレタンで構成される、請求項1〜43のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項４５】
前記第2のポリウレタンが、前記組成物におけるポリウレタンと同じである、請求項44の抗感染性デバイス。
【請求項４６】
前記第2のポリウレタンが、前記組成物におけるポリウレタンとは異なる、請求項44の抗感染性デバイス。
【請求項４７】
（a）ポリウレタン、
（b）セルロースまたはセルロース由来重合体、および、
（c）ピリミジン類似体、
を含む、カテーテルをコーティングするための組成物であって、
コーティングにおけるポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の質量比は、1：10〜2：1の範囲であり、かつピリミジン類似体は、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な濃度である、組成物。
【請求項４８】
前記ポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の質量比が1：2〜1：4である、請求項47の組成物。
【請求項４９】
前記ポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の質量比が約1：3である、請求項48の組成物。
【請求項５０】
前記ピリミジン類似体対前記ポリウレタンおよび前記セルロースまたは前記セルロース由来重合体の合計の質量比が2%〜40%である、請求項47〜49のいずれか1項の組成物。
【請求項５１】
前記ピリミジン類似体対ポリウレタンおよびセルロースまたはセルロース由来重合体の合計の質量比が5%〜25%である、請求項50の組成物。
【請求項５２】
前記ピリミジン類似体対ポリウレタンおよびセルロースまたはセルロース由来重合体の合計の質量比が約15%〜約20%である、請求項50の組成物。
【請求項５３】
前記ピリミジン類似体がフルオロピリミジンである、請求項47〜49のいずれか1項の組成物。
【請求項５４】
前記フルオロピリミジンが5-フルオロウラシルおよびフロクスウリジンからなるクラスから選択される、請求項53の組成物。
【請求項５５】
前記ポリウレタンがポリ（カーボネートウレタン）であり、前記セルロース由来重合体がニトロセルロースであり、かつ前記ピリミジン類似体が5-フルオロウラシルおよびフロクスウリジンからなるクラスから選択される、請求項47〜54のいずれか1項の組成物。
【請求項５６】
前記ポリウレタン対前記セルロース由来重合体の質量比が1：2〜1：4の範囲であり、かつ前記ピリミジン類似体対前記ポリウレタンおよび前記セルロース由来重合体の合計の質量比が5%〜25%の範囲である、請求項55の組成物。
【請求項５７】
前記セルロースまたは前記セルロース由来重合体のための第1の溶媒、前記ポリウレタンのための第2の溶媒および膨潤剤をさらに含む、請求項47〜56のいずれか1項の組成物。
【請求項５８】
前記セルロースまたは前記セルロース由来重合体のための前記第1の溶媒がMEKであり、前記ポリウレタンのための前記第2の溶媒がDMACであり、かつ前記膨潤剤がTHFである、請求項57の組成物。
【請求項５９】
カテーテル上にコーティングを形成する場合に、患者におけるカテーテルの移植後の少なくとも1週間、前記カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な量で前記ピリミジン類似体を放出する、請求項47〜56のいずれか1項の組成物。
【請求項６０】
カテーテル上にコーティングを形成する場合に、患者におけるカテーテルの移植後の少なくとも4週間、前記カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な量で前記ピリミジン類似体を放出する、請求項59の組成物。
【請求項６１】
請求項1〜44のいずれか1項の抗感染性デバイスおよび皮膚抗感染剤を含むキット。
【請求項６２】
局所麻酔薬をさらに含む、請求項51に記載のキット。
【請求項６３】
請求項1〜45のいずれか1項の抗感染性デバイスを作製するための方法であって、
カテーテルまたはその一部に対して、
（a）ポリウレタン、
（b）セルロースまたはセルロース由来重合体、および、
（c）ピリミジン類似体、
を含む組成物を適用すること、または組み込むことを含み、
コーティングにおける第2のポリウレタン対セルロースまたはからのセルロース由来重合体の質量比は、1：10〜2：1の範囲であり、かつピリミジン類似体は、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な量である方法。
【請求項６４】
カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するための方法であって、請求項1〜45のいずれか1項の抗感染性デバイスを患者に導入することを含む方法。
【請求項６５】
前記カテーテルに関連した感染が細菌コロニー形成である、請求項64の方法。
【請求項６６】
前記感染がカテーテルに関連した局所感染である、請求項64の方法。
【請求項６７】
前記感染がカテーテルに関連した血流感染である、請求項68の方法。
【請求項６８】
前記ピリミジン類似体が前記第2のポリウレタンにも組み込まれている、請求項44〜46のいずれか1項の抗感染性デバイス。
【請求項６９】
請求項47〜60のいずれか1項の組成物によってカテーテルまたはその一部をコーティングすることによって製造した抗感染性カテーテル。
【請求項７０】
少なくとも1つの重合体およびピリミジン類似体を含む抗感染性組成物であって、前記ピリミジン類似体は、5-フルオロウラシルおよびフロクスウリジンからなるクラスから選択される抗感染性組成物。
【請求項７１】
前記ピリミジン類似体が総組成物の2〜40質量%を含む、請求項70の抗感染性組成物。
【請求項７２】
少なくとも1つの重合体がセルロースまたはセルロース由来重合体である、請求項70および71のいずれかの抗感染性組成物。
【請求項７３】
第2の抗感染剤をさらに含む、請求項70〜72のいずれかの抗感染性組成物。
【請求項７４】
前記ピリミジン類似体が5-フルオロウラシルであり、かつ前記第2の抗感染剤がフロクスウリジンである、請求項73の抗感染性組成物。
【請求項７５】
前記ピリミジン類似体がフロクスウリジンであり、かつ前記第2の抗感染剤が5-フルオロウラシルである、請求項73の抗感染性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、抗感染性組成物およびデバイス、ならびにこのような組成物およびデバイスを製作し、および使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
メディカルインプラントに関連する感染は、主要なヘルスケア問題を示す。例えば、急性の療養所に入った患者の5%は、院内感染を発症する。院内感染（病院内感染）は、米国において11番目の主要な死因であり、毎年2,000,000,000ドル以上のコストがかかる。病院内感染は、米国で年間19,000人の死亡を直接的に引き起こし、その他58,000人以上に影響を及ぼす。
病院内感染の4つの最も共通する原因は：尿路感染症（28%）；手術部位感染（19%）；気道感染（17%）；および血流感染（16%および上昇している）である。これらの感染のかなりの割合が、フォーリーカテーテル（尿路感染症）、気管内および気管開口術チューブ（気道感染）、ならびに血管注入カテーテル（血流感染）などの移植されたメディカルインプラントの細菌コロニー形成に関連する。任意の感染因子がメディカルインプラントに感染し得るが、ブドウ球菌（Staphylococci）（黄色ブドウ球菌（S. aureus）、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、S.ピオゲネス（S. pyogenes）、腸球菌（大腸菌（E. coli））、グラム陰性好気性細菌および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）が共通の病原体である。メディカルインプラントは、細菌に侵された場合、頻繁に取り替えなければならず、その結果、患者の罹患率の増加および医療制度の費用負担の増加につながる。感染したデバイスはしばしば、播種感染のための供与源としての役割を果たし、これにより、かなりの罹患率または死さえ引き起こし得る。
【０００３】
この重要な臨床問題と戦うために、デバイスを抗菌薬で被覆してきた。代表例は、米国特許第5,520,664号（「Catheter Having a Long-Lasting Antimicrobial Surface Treatment」）、米国特許第5,709,672号（Silastic and Polymer-Based Catheters with Improved Antimicrobial/Antifungal Properties」）米国特許第6,361,526号（「Antimicrobial Tympanostomy Tubes」）、米国特許第6,261,271号（「Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation」）、米国特許第5,902,283号（「Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants」）、米国特許第5,624,704号（「Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants and method for impregnating catheters and other medical implants with an antimicrobial agent」）および米国特許第5,709,672号（「Silastic and Polymer-Based Catheters with Improved Antimicrobial/Antifungal Properties」）に記述されたものを含む。
しかし、これらのデバイスでの厄介な問題は、これらが抗生物質コーティングに耐性の細菌によってコロニー形成され得ることである。このような抗生物質抵抗性細菌は一般に、使用される抗生物質にも耐性であろうし、感染制御をより複雑にし得る。
これは、少なくとも2つの異なる臨床的問題を生じ得る。第1に、デバイスは、体における感染源としての役割を果たし、局部的または播種性の感染の発症を生じる。第2に、感染が発症する場合、これをデバイスコーティングに使用した抗生物質で治療することができない。微生物の抗生物質抵抗性株の発症は、感染した患者にとってだけではなく、それを発症する保健医療機関にとっても、重要な保健医療問題として残る。
従って、当該技術分野において、関連した感染の可能性が減少された医療器具に対する需要がある。本発明は、医療器具に関連した感染の可能性を減少させる、このようなデバイス（ならびにこのようなデバイスを作製するための組成物および方法）を開示し、さらに、その他の関連した利点を提供する。
【発明の概要】
【０００４】
1つの態様において、本発明は、少なくとも1つの重合体およびピリミジン類似体を有する抗感染性組成物であって、ピリミジン類似体は、5-フルオロウラシルおよびフロクスウリジンからなるクラスから選択される、抗感染性組成物を提供する。一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、単離されている。一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、総抗感染性組成物の2〜40質量%を含む。一定の実施形態において、少なくとも1つの重合体は、セルロースポリマーまたはセルロース由来重合体である。一定の実施形態において、抗感染性組成物は、第2の抗感染性薬剤をさらに含む。このような組成物において、抗感染剤の一方は、5-フルオロウラシルであり、かつ他方の抗感染剤は、フロクスウリジンである。
1つの態様において、本発明は：（i）カテーテル；および（ii）カテーテル上の組成物であって、（a）ポリウレタン、（b）セルロースまたはセルロース由来重合体、および（c）ピリミジン類似体を含む組成物を含む抗感染性デバイスであって、組成物におけるポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の質量比が、1：10〜2：1であり、かつピリミジン類似体は、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な量である、デバイスを提供する。
【０００５】
一定の実施形態において、組成物は、コーティングの形態でカテーテル上にある。
一定の実施形態において、組成物（例えば、コーティングの形態の組成物）におけるポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の質量比は、1：2〜1：4（例えば、約1：3）の範囲である。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、組成物（例えば、コーティングの形態の組成物）から、カテーテルに関連した感染を減少させ、または、阻害するのに有効な量で、少なくとも1週、2週、3週、4週、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月または12カ月間放出される。
一定の実施形態において、組成物（例えば、コーティングの形態の組成物）におけるピリミジン類似体対ポリウレタンおよびセルロースまたはセルロース由来重合体の合計の質量比は、2%〜40%（例えば、5%〜25%、または約15%〜約20%）の範囲である。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、組成物が適用され、または組み込まれるカテーテル表面積の1cm2あたり0.1μg〜1mg（例えば、1cm2あたり10μg〜100μg）にて存在する。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、組成物が適用され、または組み込まれるカテーテルの長さの1cmあたり0.1μg〜1mg（例えば、1cmあたり10μg〜100μgまたは約50μg）にて存在する。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、組成物が適用され、または組み込まれるカテーテルの長さの1cmあたり約1〜1.1mg（例えば、1cmあたり100μg〜110μg）にて存在する。
一定の実施形態において、抗感染性デバイスは、1μg〜250mg（例えば、10mgまたは1mgあたり100μg）のピリミジン類似体を含む。
一定の実施形態において、抗感染性デバイスは、約2mg〜4mgのピリミジン類似体を含む。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、5-フルオロウラシルおよびフロクスウリジンなどのフルオロピリミジンである。
【０００６】
一定の実施形態において、セルロース由来重合体は、ニトロセルロース、酢酸酪酸セルロースまたはセルロースアセテートプロピオネートである。
一定の実施形態において、ポリウレタンは、ポリ（カーボネートウレタン）、ポリ（エステルウレタン）またはポリ（エーテルウレタン）である。
一定の実施形態において、組成物（例えば、コーティングの形態の組成物）は、非内腔表面(non-luminal surface)またはその一部にあるだけである。
一定の実施形態において、コーティングの平均厚さは、1μm〜10μm（例えば、約5μm）の範囲である。
一定の実施形態において、コーティングの平均厚さは、10μm〜20μm（例えば、約15μm）の範囲である。
【０００７】
一定の実施形態において、カテーテルは、血管カテーテル、慢性的に存在する(chronic dwelling)胃腸カテーテル、透析カテーテルまたは慢性的に存在する尿生殖器カテーテルである。
一定の実施形態において、カテーテルは、三管式中心静脈カテーテルなどの血管カテーテルである。
一定の実施形態において、カテーテルは、血液透析カテーテルなどの透析カテーテルである。
一定の実施形態において、カテーテル上の組成物（例えば、コーティングの形態の組成物）は、第2の抗感染剤をさらに含む。一部の実施形態において、第2の抗感染剤は、抗生物質であってもよい。一部の実施形態において、第2の抗感染剤は、クロルヘキシジン、銀化合物、銀イオン、銀粒子もしくはその他の金属化合物、イオンまたは粒子（金などの）の少なくとも1つを含んでいてもよい。
一定の実施形態において、カテーテル上の組成物（例えば、コーティングの形態の組成物）は、抗血栓薬剤をさらに含む。
一定の実施形態において、カテーテル上の組成物（例えば、コーティングの形態の組成物）は、抗血小板剤、抗炎症薬、免疫調節薬または抗線維薬をさらに含む。
一定の実施形態において、カテーテルは、少なくとも部分的（例えば、完全に、または部分的に）にポリウレタンで構成される。ポリウレタンは、カテーテル上の組成物（例えば、コーティングの形態の組成物）におけるポリウレタンと同じでも、または異なっていてもよい。
カテーテルがポリウレタンの少なくとも部分的に構成される一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、また、カテーテルが構成されるポリウレタンに組み込まれる。組み込みは、カテーテルまたはその一部の上を組成物でコーティングする過程の間など、カテーテルまたはその一部にポリウレタン、セルロースまたはセルロース由来重合体およびピリミジン類似体を含む組成物を適用し、または組み込む過程の間に行ってもよい。
【０００８】
もう1つの態様において、本発明は、（a）ポリウレタン、（b）セルロースまたはセルロース由来重合体、および（c）ピリミジン類似体を含むカテーテルをコーティングするための組成物であって、コーティングにおけるポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の質量比は、1：10〜2：1の範囲であり、かつピリミジン類似体は、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な濃度である、組成物を提供する。
一定の実施形態において、組成物におけるポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の質量比は、1：2〜1：4であり、例えば、約1：3である。
一定の実施形態において、組成物におけるピリミジン類似体対ポリウレタンおよびセルロースまたはセルロース由来重合体の合計の質量比は、5%〜25%または約15%〜約20%などの2%〜40%の範囲である。
一定の実施形態において、組成物において、ポリウレタンは、ポリ（カーボネートウレタン）であり、セルロース由来重合体は、ニトロセルロースであり、かつピリミジン類似体は、5-フルオロウラシルまたはフロクスウリジンの少なくとも1つである。
一定の実施形態において、組成物において、ポリウレタン対セルロース由来重合体の質量比は、1：2〜1：4の範囲であり、かつピリミジン類似体対ポリウレタンおよびセルロース由来重合体の合計の質量比は、5%〜25%の範囲である。
一定の実施形態において、組成物において、ピリミジン類似体は、5-フルオロウラシルまたはフロクスウリジンなどのフルオロピリミジンである。
【０００９】
一定の実施形態において、組成物において、ポリウレタンは、ポリ（カーボネートウレタン）であり、セルロース由来重合体は、ニトロセルロースであり、かつピリミジン類似体は、5-フルオロウラシルまたはフロクスウリジンの少なくとも1つである。
一定の実施形態において、組成物において、ポリウレタン対セルロース由来重合体の質量比は、1：2〜1：4の範囲であり、かつピリミジン類似ポリウレタン体対およびセルロース由来重合体の合計の質量比は、5%〜25%の範囲である。
一定の実施形態において、組成物は、セルロースまたはセルロース由来重合体のための第1の溶媒、ポリウレタンのための第2の溶媒および膨潤剤をさらに含む。
一定の実施形態において、組成物において、セルロースまたはセルロース由来重合体のための第1の溶媒は、MEKであり、ポリウレタンのための第2の溶媒は、DMACであり、かつ膨潤剤は、THFである。
一定の実施形態において、組成物は、カテーテル上のコーティングを形成するときに、カテーテルに関連した感染を減少させ、または、阻害するのに有効な量のピリミジン類似体を、少なくとも1週、2週、3週、4週、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月または12カ月間放出する、
もう1つの態様において、本願は、本明細書に提供される抗感染性デバイスおよび皮膚抗感染剤を含むキットを提供する。
一定の実施形態において、キットは、局所麻酔薬をさらに含む。
【００１０】
もう1つの態様において、本願は、本明細書に提供される抗感染性デバイスを作製する方法であって、（a）ポリウレタン、（b）セルロースまたはセルロース由来重合体、および（c）ピリミジン類似体を含む組成物をカテーテルまたはその一部に対して適用し、または組み込むことを含み、コーティングにおける第2のポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の質量比1：10〜2：1の範囲であり、かつピリミジン類似体は、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な量である方法を提供する。
もう1つの態様において、本発明は、ポリウレタン、セルロースまたはセルロース由来重合体および本明細書に提供されるピリミジン類似体を含む組成物で、カテーテルまたはその一部をコーティングすることによって製造される抗感染性カテーテルを提供する。
もう1つの態様において、本発明は、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するための方法であって、本明細書に提供される抗感染性デバイスを患者に導入することを含む方法を提供する。
一定の実施形態において、カテーテルに関連した感染は、細菌コロニー形成、カテーテルに関連した局所感染またはカテーテルに関連した血流感染である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】本明細書に提供される抗感染性コーティング組成物でコートしていてもよい例示的な三管式中心静脈カテーテルの平面図である。これは、TECOFLEX（登録商標）EG-85A-B20青緑色先端を有するTECOFLEX（登録商標）EG-60D-B20本体からなる。カテーテル本体は、長さ20cm、7-French、三管式[16／18／18ゲージ内径（ID）］、0.092±0.002インチ外径（OD）であり、2センチメートルごとに遠位先端から10〜20cmの印刷インク模様を持つ。3つの伸長部分は、青緑色PELLETHANE（登録商標）ハブアッセンブリによって、CVC三管式本体に接続されている。それぞれの伸長部分は、個々に着色された（黄色、透明、青）雌型ルアーフィッティングに接続されている。それぞれの雌型ルアーフィッティングは、注射キャップで閉じられている。個々の伸長部分は、青いスライドクランプを有する。カテーテル本体の20cmの全長は、保護カテーテル外管でカバーされている。
【図１Ｂ】側面図が図1Aに示されている三管式中心静脈カテーテルのシャフト部分の横断面図である。
【図２Ａ】コートされていないCVCの顕微鏡画像である。
【図２Ｂ】実施例2の方法に従った組成物を含む5-FUでコートされているCVCの顕微鏡画像である。
【図３】6回の異なるロットの5-FU CVCの5-FUインビトロ放出プロフィールを示すグラフである。
【図４】5-FU CVCおよびより低い用量の5-FUでコートしたCVC対Arrow CVCの持続性の抗菌活性を示すグラフである。
【図５】ヤギCVC外植片からの5-FUの保持された量に対してグラフで示したPBS中の5-FUのインビトロでの放出を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
本明細書に使用される、「約」または「本質的にからなる」の用語は、任意の示された構造、値または範囲の±15%をいう。本明細書に詳述される任意の数値の範囲は、範囲内の任意の整数、適用できる場合（例えば、濃度）、その分数、10分の1および100分の1の整数（特に明記しない限り）を含むことが理解される。
ピリミジン類似体を含む抗感染性カテーテルが提供される。ピリミジン類似体は、カテーテル上の（例えば、コーティングの形態の）組成物であり、かつそれは、ポリウレタンおよびセルロースまたはセルロース由来重合体をさらに含む。組成物は、本明細書において、「ピリミジン類似体を含む高分子組成物」と称してもよい。適当な質量比のポリウレタンおよびセルロースまたはセルロース由来重合体の組み合わせにより、カテーテルが患者に移植された後に持続された期間の間、ピリミジン類似体を、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害して有効な量で放出することができる。加えて、抗感染性カテーテルを作製するための組成物（例えば、カテーテルのためのコーティング組成物）ならびに抗感染性カテーテルを製作し、および使用するための方法も提供される。
【００１３】
本明細書に提供される抗感染性カテーテル上の（例えば、コーティングの形態の）重合体組成物は、ゆっくりとピリミジン類似体（例えば、5-フルオロウラシル（5-FU）およびフロクスウリジンなどのフルオロピリミジン）を放出して、共通の臨床応用と比較して全身曝露が非常に減少された高薬剤濃度の局部的環境を提供することができる。重合体組成物におけるピリミジン類似体（例えば、5-FU、フロクスウリジン）の閉じ込めにより、効果的な薬剤濃度をカテーテル表面上に持続することができる延べ時間が延長する。
本明細書に提供される抗感染性カテーテル上の5-FUおよびフロクスウリジンなどのピリミジン類似体は、グラム陽性およびグラム陰性菌の両方を含む広範囲の病原体に対して抗感染性活性を有する。加えて、ピリミジン類似体は、全身性抗生物質または病院消毒薬として、現在まで臨床応用されておらず；従って、抗感染剤のこのクラスに耐性である感染性微生物を生じるリスクがほとんどなく、従来の抗生物質を使用する場合のものよりも複雑な感染制御が少なくなる。5-FUをコートした中心静脈カテーテルを使用した臨床試験からの結果は、さらに、少なくとも一定のグラム陽性病原体の5-FUに対する獲得耐性を示唆しない。
【００１４】
ピリミジン類似体を含む高分子組成物（例えば、コーティングの形態のもの）は、外部（非内腔）表面、内部（内腔）表面またはカテーテルの両方の表面に存在してもよい。外面上に抗感染性コーティングが存在すると、典型的には、移植されたカテーテルの局部的皮膚浸透を介して入口に達する微生物によるカテーテルのコロニー形成を阻害する。この細菌によるコロニー形成の減少は、移植されたカテーテルに対するバイオフィルム負担を減少させる正味効果をさらに有し得るし、これらがさらなる感染のための貯蔵所として働く可能性が低くなる。内腔表面上の、またはカテーテルの内腔に放出されたピリミジン類似体の存在は、さらなる利点をもたらし得る。典型的には、腔内の菌増殖（例えば、カテーテルの内壁上の、または出口ポートにて）は、移植後数日（例えば、7日）に、カテーテルの操作の間のハブの汚染により生じる。カテーテルの内腔へのピリミジン類似体の放出により、カテーテル内および／または出口ポートにおける細菌増殖を阻害することができる。
【００１５】
一定の実施形態において（例えば、抗感染性カテーテルが少なくとも部分的に（すなわち、完全に、または部分的に）ポリウレタンで構成される（すなわち、作製される）とき）、抗感染性組成物（例えば、コーティングの形態のもの）は、カテーテルの外面のみに存在する場合であっても、コーティングにおけるピリミジン類似体（例えば、5-FU）は、カテーテルの内腔に溶出することができることが、本発明の発明者によって見いだされた。このような実施形態において、ピリミジン類似体を含む高分子組成物（例えば、コーティングの形態のもの）は、非内腔表面に対してのみ必要とされるので、記述したカテーテルの製造は、内腔表面上の、または非内腔および内腔表面の両方上に抗感染組成物（例えば、コートされる）を有するカテーテルを上回る技術的利点を提供する。第1に、カテーテル（例えば、中心静脈カテーテル）は、1つ以上の内腔（例えば、2〜5内腔）を有することが多いので、抗感染性組成物を伴う複数の腔内表面の内部に適用すること、または組み込むこと（すなわちコーティングこと）は、技術的に難しい。第2に、抗感染性組成物が適用され、または組み込まれた（例えば、コートされた）は、内腔カテーテルの物理的特性を変化させるであろう。例えば、内部用コーティングの存在は、内腔それ自体の寸法を変化させ、流れを変化させ、および／またはカテーテルの柔軟性を損ない得る。第3に、抗感染性組成物の成分は、カテーテルの内部を介して投与された注入物（infusates）と相互作用し得る。
一定の実施形態において、本発明は、ピリミジン類似体の双方向的な溶出（すなわち、カテーテルの外面から外部方向への溶出、ならびにカテーテル内腔への溶出）をもたらす非内腔（外側）表面上に抗感染性組成物（例えば、コーティングの形態のもの）を伴うカテーテルを提供する。このようなカテーテルの非内腔表面上の重合体組成物は、ピリミジン類似体（例えば、5-FU、フロクスウリジン）を血管内腔、内腔内および出口ポートに溶出することができるので、抗菌保護が提供される。
【００１６】
治療薬
抗感染性カテーテルを提供するために使用される主要な抗感染剤は、ピリミジン類似体である。加えて、抗感染性カテーテルは、さらなる抗感染剤（例えば、抗感染性活性を持つ化学療法薬または別の抗細菌薬または抗真菌薬）および／またはその他の活性薬剤（例えば、抗トロンビン薬または抗線維薬）を含んでいてもよい。
【００１７】
ピリミジン類似体
抗感染性カテーテルを提供するために使用される主要な抗感染剤は、ピリミジン類似体である。「ピリミジン類似体」とは、1つまたは複数の原子または化学基で置換され、またはピリミジン環構造の1つまたは複数の炭素にて酸化されたピリミジン環構造（1,3-ジアジン）を持つ化合物をいう。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、ピリミジン環構造の炭素に、F、Cl、BrまたはIなどのハロゲン置換基を含む。一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、そのピリミジン環構造の炭素に、少なくとも1つのF置換基を含み、かつ「フルオロピリミジン」と呼ばれる。例示的なフルオロピリミジンは、5-FU、5-FUdR（5-フルオロ-デオキシウリジン；フロクスウリジン）、フルオロウリジン三リン酸エステル（5-FUTP）、フルオロデオキシウリジンモノホスフェート（5-dFUMP）、5-フルオロシトシン、5-フルオロチミジン、カペシタビン、トリフルリジンおよびトリフルオロチミジンを含むが、これらに限定されない。その他のハロゲン化ピリミジン類似体は、5-ブロモデオキシウリジン（5-BudR）、5‐ブロモウラシル、5-クロロデオキシウリジン、5-クロロウラシル、5-ヨードデオキシウリジン（5-IudR）、5-ヨードウラシル、5-ブロモシトシン、5-クロロシトシンおよび5-ヨードシトシンを含むが、これらに限定されない。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、ウラシル類似体である。「ウラシル類似体」とは、1つまたは複数の原子または化学基で置換されたウラシル環構造を含む化合物をいう。一定の実施形態において、ウラシル類似体は、F、Cl、BrまたはIなどのハロゲン置換基（を含む。一定の実施形態において、ウラシル類似体は、F置換基を含み、かつ「フルオロウラシル類似体」と呼ばれる。例示的なフルオロウラシル類似体は、5-FU、カルモフール、ドキシフルリジン、エミテフル、テガフールおよびフロクスウリジンを含むが、これらに限定されない。これらの例示的な化合物は、以下の構造を有する：
【００１８】
【化１】
2011512895.tif 000003
【化２】
2011512895.tif 000004
その他の例示的なピリミジン類似体は、以下の構造を有する：
【化３】
2011512895.tif 000005
5-フルオロ-2'-デオキシウリジン：R=F
5-ブロモ-2'-デオキシウリジン：R=Br
5-ヨード-2'-デオキシウリジン：R=I。
【００１９】
ピリミジン類似体のその他の代表例は、5-フルオロウラシルのN3-アルキル化された類似体（Kozai et al., J. Chem. Soc、Perkin Trans. 1（19）：3145-3146, 1998）、1,4-オキサヘテロエパン部分を持つ5-フルオロウラシル誘導体（Gomez et al., Tetrahedron 54(43): 13295-13312, 1998）、5-フルオロウラシルおよびヌクレオシド類似体（Li, Anticancer Res. 17(1A):21-27, 1997）、シス-およびトランス-5-フルオロ-5,6-ジヒドロ-6-アルコキシウラシル（Van der Wilt et al., Br. J. Cancer 68(4):702-7, 1993）、シクロペンタン5-フルオロウラシル類似体（Hronowski & Szarek, Can. J. Chem. 70(4): 1162-9, 1992）、A-OT-フルオロウラシル（Zhang et al., Zongguo Yiyao Gongye Zazhi 20(11):513-15, 1989）N4-トリメトキシベンゾイル-5'-デオキシ-5-フルオロシチジンおよび5'-デオキシ-5-フルオロウリジン（Miwa et al., Chem. Pharm. Bull. 38(4):998-1003, 1990）1-ヘキシルカルバモイル-5-フルオロウラシル（Hoshi et al., J. Pharmacobio-Dun. 3(9):478-81, 1980; Maehara et al., Chemotherapy (Basel) 34(6):484-9, 1988）、B-3839（Prajda et al., In Vivo 2(2):151-4, 1988）、ウラシル-1-（2-テトラヒドロフリル）-5-フルオロウラシル（Anai et al., Oncology 45(3): 144-7, 1988）、1-（2'-デオキシ-2'-フルオロ-β-D-アラビノフラノシル）-5-フルオロウラシル（Suzuko et al., Mol. Pharmacol. 31(3):301-6, 1987）、ドキシフルリジン（Matuura et al., Oyo Yakuri 29(5):803-31, 1985）、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン（Bollag & Hartmann, Eur. J. Cancer 16(4):427-32, 1980）、1-アセチル-3-O-トルイル-5-フルオロウラシル（Okada、Hiroshima J. Med. Sci. 28（1）：49-66、1979）、5-フルオロウラシル-m-ホルミルベンゼン-スルホナート（JP 55059173）、N'-（2-フラニジル）-5-フルオロウラシル（JP 53149985）および1-（2-テトラヒドロフリル）-5-フルオロウラシル（JP 52089680）。
【００２０】
さらなる代表的なピリミジン類似体は、以下を含むがこれらに限定されない：シタラビン（すなわち、シトシンアラビノシド）；ゲムシタビン；5-アザシチジン；2'-デオキシ-5-アザシチジン（デシタビン）；アジドデオキシチミジン；5-ジアゾウラシル；4-アミノ-2-（2-ピリジル）ピリミジン（米国特許出願第2003/0092718号および米国特許第7,015,228号）；2,4-ジアミノ-5-（置換）ピリミジン（米国特許第4,232,023号；第4,415,574号；第4,515,948号；第4,587,341号；第4,587,342号；および第4,590,271号）；スタブジン；ジドブジン；トリメトプリム（Quinlivan et al., FASEB J. 14, 2519-2524, 2000）；チアゾロ[4,5-d］ピリミジン（Rida et al., Pharmazie 51, 927-931, 1996; Balkan et al., Arzneimittelforshung 51, 839-842, 2001 ; AIi et al., Phosphorus, Sulfur, and Silicon and Related Elements 180, 1909-1919, 2005;およびHabib et al., Arch. Pharm. Res. 30, 1511-1520, 2007）；イミダゾ[1,2-a］ピリミジン；イミダゾ[1,2-c］ピリミジン；イミダゾ[1,2-d］ピリミジン；アリールイミダゾ[1,2-］ピリミジン（Rival et al., Eur. J. Med. Chem. 26, 13, 1191 ;およびXu et al., Chinese Chem. Lett. 14, 1002-1004, 2003）；ピラゾロ[3,4-d］ピリミジン（AIi et al., J. Med. Chem. 46, 1824-1830, 2003; Holla et al., Bioorg. Med. Chem. 14, 2040-2047, 2006；米国特許第4,260,758号；および米国特許出願第2007/0004761号）；イミダゾピラゾールピリミジン（Bhuiyan et al., J. Appl. Sci. Res. 1 218-222、2005）；ピラゾロ[1,5-a］ピリミジン；フロピリミジン（Bhuiyan et al., J. Appl. Sci. Res. 1 218-222、2005）；フロ[2,3-d］ピリミジン（Dave and Shah, Molecules 7, 554, 2002; Bhuiyan et al., Croat. Chem. Acta 78, 633, 2005; Janeba et al., J. Med. Chem. 48, 4690, 2005; Amblard et al., Bioorg. Med. Chem. 13, 1239, 2005;およびShaker, Arkivoc xiv, 68-77, 2006）；フロ[3,2-e］イミダゾ[1,2-c］ピリミジン；トリアゾロ[1,5-c］ピリミジン；ピラノ[2,3-d］ピリミジン（Bedair et al., Farmaco 56、965-973、2001；およびEid、et al., Acta Pharm. 54, 13-26, 2004）；アダマンチルピリミジン（Orzeszko et al., II Farmaco 59、929-937、2004）；チエノピリミジン（Bhuiyan et al., Acta Pharm. 56, 441-450, 2006;およびHassan et al., Nucleosides, Nucleotides, Nucl. Acids 26, 379-390, 2007）；ピラゾリルピリミジン；ベンジリデンヒドラゾノピリミジン；トリアゾロピリミジン；ピリミジンスルホンアミド（例えば、スルファジミジン）；ピリミジンチオン（Abd El-Ghaffar et al., Rev. Roum. Chim. 46, 535-542, 2001）；置換された2,4-ビス（アルキルアミノ）ピリミジン（国際特許出願公開番号WO 2005/011758および米国特許出願第2006/0188453号）；アリールピリミジン（米国特許第5,002,951号）；ピロロ[2,3-d］ピリミジン、トリアゾリノリウム[4,3-a］ピリミジン；ピリド[2,3 d］ピリミジン；クロメニルメチルピリミジンジアミン（米国特許出願第2003/0144246号および米国特許第6,818,649）；pyhmidinylメチルインドール（米国特許出願第2003/0119857号および米国特許第6,703,397号）；フルダラビン；クラダラビン；5-クロロオロト酸（この化合物および以下の化合物は、Stone and Potter, Cancer Research 16, 1033-1037, 1956からのものである）；5-ブロモオロト酸；5-ジアゾオロト酸；2-ベンジルメルカプト-4-アミノ-5-カルベトキシピリミジン；2-エチルメルカプト-4-アミノ-5-クロロメチルピリミジン；2-ベンジルメルカプト-アミノ-5-ヒドロキシメチルピリミジン；2-エトキシ-4-アミノ-5-カルベトキシピリミジン；および2-エチルメルカプト4-アミノ-5-カルベトキシピリミジン。一定のピリミジン類似体の製造およ���使用に関するその後の情報は、Ungureanu et al., Ann. Pharm. Francaises 64, 287-288, 2006；米国特許第4,092,472号；第4,237,289号；第4,315,932号；第5,213,972号；5,959,100号；第6,670,368号および第6,969,714号；Franklin and Snow, Biochemistry and Molecular Biology of Antimicrobial Drug Action, Springer, 2005；およびPadhy et al., Heterocyclic Compounds: Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Pyrimidine Derivatives, Chem Inform 34, 28 Jul 2003において見いだされるであろう。一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、抗ウイルス薬として製作され、使用されてもよい（米国特許出願第2004/0068111号；米国特許第4,859,680号；第4,868,187号；第4,956,346号；第5,215,971号；第5,318,972号；第5,356,882号；第5,461,060号；第5,521,163号；第5,736,531号；第5,747,500号；第5,959,100号；第6,342,501号；第6,352,991号；第6,410,726号；第6,599,911号；第6,653,318号；6,958,345号；第6,987,114号；第7,019,135号；および第7,276,501号）。その他の実施形態において、ピリミジン類似体は、抗真菌薬として製作され、使用されてもよい（米国特許第4,649,198号；第5,807,854号；および第6,653,475号）。フラノースを含むピリミジン誘導体は、一リン酸化し、二リン酸化し、または三リン酸化してもよい。
【００２１】
フルオロピリミジンなどのピリミジン類似体は、ピリミジンの抗代謝剤としての役割を果たすことによって治療薬として機能すると考えられる。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、がん腫および顔の光線性または太陽性角化症の治療のために承認された化合物である5-フルオロウラシルである。これは現在、静脈内注射、局所的溶液および局所的クリームとしての使用を承認されている。5-FUは、細胞内でその活性型であるフルオロデオキシウリジンモノホスフェート（FdUMP）に代謝される。活性型は、チミジンの正常な産生を阻害することによって、真菌および細菌DNA合成を阻害する。5-FUの作用様式は、チミン欠損を生じ、細菌細胞の生殖に影響を及ぼして、最終的に細菌細胞死を引き起こすことである。
効果は、より迅速に複製し、またより迅速な速度で5-FUを取り込む細菌で、最も特徴付けられる。5-FUは、細胞周期の期特異的であり、S期にいて細胞に影響を及ぼす。
下記の実施例に示したように、5-FUは、最小阻止濃度（MIC）試験を使用して、カテーテル感染に関連することが一般に分かっている菌株に対して抗菌活性を有することが示された。
【００２２】
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、がん腫、特に大腸がんの治療のために承認されたピリミジン類似体であるフロクスウリジンである。これは現在、静脈内注射としての使用を承認されている。フロクスウリジンは、5-フルオロウラシルに異化され、5-フルオロウラシルと同じ作用様式を有する。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、例えば、本明細書に記述したマイクロタイターのブロスアッセイによって測定すると、以下の一般のカテーテルで関連した感染生物体の少なくとも1つに対して10-4 M、10-5 M、10-6 Mまたは10-7 M以下のMICを有する：ブドウ球菌（Staphylococci）（黄色ブドウ球菌（S. aureus）、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）およびS.ピオゲネス（S. pyogenes））、腸球菌（大腸菌（E. coli））、グラム陰性好気的細菌および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）。さらにまた、ピリミジン類似体は、典型的には化学療法的適用に使用される1日の投薬量の10%、5%、1%、0.5%または0.1%未満の1日の投薬量でカテーテル上にコートされ、またはさもなければに付随するときに使用するために適する（Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Editors J. G. Hardman, L. L. Limbird. Consulting editor A.Goodman Gilman Tenth Edition. McGraw-Hill Medical publishing division. 10th edition, 2001, 2148 pp.）。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、水にやや溶けにくい。一定のその他の実施形態において、ピリミジン類似体は、水に可溶性、わずかに可溶性または極めて溶けにくい。水溶性は、規定温度にて（例えば、25℃にて）1グラムの薬物（例えば、ピリミジン類似体）を溶解するために必要とされる溶媒（例えば、水）の容積に関して表され、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 21st edition, 2006からの以下の表に従って分類される。
【００２３】
【表１】
2011512895.tif 000006
【００２４】
二次薬剤
一定の実施形態において、本明細書に提供される抗感染性カテーテルは、1つ以上のピリミジン類似体を含んでいてもよい。例えば、これは、5-フルオロウラシルおよび／またはフロクスウリジンなどの別のピリミジン類似体を含んでいてもよい。一定の実施形態において、抗感染性カテーテルは、ピリミジン類似体（例えば、5-フルオロウラシル）に加えて、化学療法に対するものよりも低濃度で使用されるときに、抗感染性活性を有する1つまたは複数のその他の化学療法薬を含んでいてもよい。一定の実施形態において、抗感染性カテーテルは、ピリミジン類似体に加えて、化学療法薬ではない1つ以上の抗感染性薬剤（例えば、抗生物質）を含んでいてもよい。一定の実施形態において、抗感染性カテーテルは、ピリミジン類似体に加えて、カテーテルインプラントに関連したさらなる合併症（例えば、静脈血栓症）を最小化するのを補助するために、抗感染剤以外の1つまたは複数の活性薬剤（例えば、抗血栓薬および抗血小板剤）を含んでいてもよい。
【００２５】
二次抗感染剤としての化学療法
ピリミジン類似体以外の化学療法薬は、抗感染性カテーテルを提供するためのピリミジン類似体と組み合わせて、抗感染剤として使用してもよい。ピリミジン類似体と組み合わせて有用な化学療法の例示的なクラスは、ウラシル類似体、アントラサイクリン、葉酸拮抗剤、ポドフィロトキシン、カンプトセシン、ヒドロキシ尿素および白金複合体である。
【００２６】
1. アントラサイクリン
アントラサイクリンは、以下の一般的な構造を有し、式中R基は、種々の有機基でもよい：
【化４】
2011512895.tif 000007
【００２７】
米国特許5,594,158号に従って、適切なR基は、以下のとおりである：R1は、CH3またはCH2OHであり；R2は、ダウノサミンまたはHであり；R3およびR4は、独立してOH、NO2、NH2、F、Cl、Br、I、CN、Hまたはこれらに由来する基の1つあり；R5は、水素、ヒドロキシまたはメトキシであり；およびR6-8は、すべて水素である。あるいは、R5およびR6は水素であり、かつR7およびR8は、アルキルまたはハロゲンまたはその逆である。
米国特許5,843,903号に従って、R1は、抱合されたペプチドであってもよい。米国特許4,296,105号に従って、R5は、エーテル連結されたアルキル基であってもよい。米国特許4,215,062号に従って、R5は、OHまたはエーテル連結されたアルキル基であってもよい。また、R1は、-CH2CH（CH2-X）C（O）-R1（式中、Xは、Hまたはアルキル基である）などの、その末端にてC（O）連結部分を有するアルキルまたは分枝アルキル基などの、C（O）以外の基によって、アントラサイクリン環にまた連結してもよい（例えば、米国特許第4,215,062号を参照されたい）。あるいは、R2は、官能基=N-NHC（O）-Y（式中、Yは、フェニルまたは置換されたフェニル環などの基である）によって連結された基であってもよい。あるいは、R3は、以下の構造を有してもよい：
【化５】
2011512895.tif 000008
式中、R9は、環の平面の内または外のいずれかのOHであるか、またはR3などの2級糖残基である。R10は、Hであっても、または少なくとも1つの環窒素を有する飽和または部分的に飽和した5または6員の複素環である芳香族基などの2級アミン形成してもよい。米国特許第5,843,903号を参照されたい）。あるいは、R10は、構造-C（O）CH（NHR11）（R12）を有するアミノ酸に由来してもよく、式中R11は、Hであるか、またはR12を持つC3-4員のアルキレンを形成する。R12は、H、アルキル、アミノアルキル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、フェニル、ベンジルまたはメチルチオでもよい（米国特許第4,296,105号を参照されたい）。
【００２８】
例示的なアントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシンおよびカルビシンである。適切な化合物は、以下の構造を有する：
【化６】
2011512895.tif 000009
その他の適切なアントラサイクリンは、以下の構造を有するアントラマイシン、ミトキサントロン、メノガリル、ノガラマイシン、アクラシノマイシンA、オリボマイシンA、クロモマイシンA3およびプリカマイシンである：
【化７】
2011512895.tif 000010
【００２９】
その他の代表的なアントラサイクリンは、以下を含む：FCE 23762ドキソルビシン誘導体（Quaglia et al., J. liq. Chromatogr. 17（18）：3911-3923, 1994）、アンナマイシン（Zou et al., J. Pharm. Sci. 82（11）：1151-1154, 1993）、ルボキシル（Rapoport et al., J. Controlled Release 58(2):153-162, 1999）、アントラサイクリン二糖ドキソルビシン類似体（Pratesi et al., Clin. Cancer Res. 4（11）：2833-2839, 1998）、N-（トリフルオロアセチル）ドキソルビシンおよび4'-O-アセチル-N-（トリフルオロアセチル）ドキソルビシン（Berube & Lepage, Synth. Commun. 28(6):1109-1116, 1998）、2-ピロリノドキロルビシン（Nagy et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A. 95（4）：1794-1799, 1998）、二糖ドキソルビシン類似体（Arcamone et al., J. Nat'l Cancer Inst. 89（16）：1217-1223, 1997）、4-デメトキシ-7-O-[2,6-ジデオキシ-4-O-（2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシル）-α-リキソ-ヘキソピラノシル］アドリアマイシノンドキソルビシン二糖類似体（Monteagudo et al., Carbohydr. Res. 300(1):11-16, 1997）、2-ピロリノドキソルビシン（Nagy et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A. 94（2）：652-656, 1997）、モルホリニルドキソルビシン類似体（Duran et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 38(3):210-216, 1996）、エナミノマロニル-β-アラニンドキソルビシン誘導体（Seitz et al., Tetrahedron Lett. 36(9):1413-16, 1995）、セファロスポリンドキソルビシン誘導体（Vrudhula et al., J. Med. Chem. 38（8）：1380-5, 1995）、ヒドロキシルビシン（Solary et al., Int. J. Cancer 58(1):85-94, 1994）、メトキシモルホリノドキソルビシン誘導体（Kuhl et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 33(1):10-16, 1993）、（6-マレイミドカプロイル）ヒドラゾンドキソルビシン誘導体（Willner et al., Bioconjugate Chem. 4（6）：521-7, 1993）N-（5,5-ジアセトキシペント-1-イル）、ドキソルビシン（Cherif & Farquhar, J. Med. Chem. 35(17):3208-14, 1992）、FCE 23762メトキシモルホリニルドキソルビシン誘導体（Ripamonti et al., Br. J. Cancer 65（5）703-7, 1992）、N-ヒドロキシスクシンイミドエステルドキソルビシン誘導体（Demant et al., Biochim. Biophys. Acta 1118(1):83-90, 1991）、ポリデオキシヌクレオチドドキソルビシン誘導体（Ruggiero et al., Biochim. Biophys. Acta 1129(3):294-302, 1991）、モルホリニルドキソルビシン誘導体（EPA 434960）、ミトキサントロンドキソルビシン類似体（Krapcho et al., J. Med. Chem. 34（8）：2373-80. 1991）、AD198ドキソルビシン類似体（Traganos et al., Cancer Res. 51（14）：3682-9, 1991）、4-デメトキシ-3'-N-トリフルオロアセチルドキソルビシン（Horton et al., Drug Des. Delivery 6(2):123-9, 1990）、4'-エピドキソルビシン（Drzewoski et al., Pol. J. Pharmacol. Pharm. 40（2）：159-65, 1988；Weenen et al, Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 20(7):919-26, 1984）、アルキル化シアノモルホリノドキソルビシン誘導体（Scudder et al., J. Nat'l Cancer Inst. 80(16): 1294-8, 1988）、デオキシジヒドロヨードオキソルビシン（EPA 275966）、アドリブラスチン（Kalishevskaya et al., Vestn. Mosk. Univ., 16(Biol. 1):21-7, 1988）、4'-デオキシドキソルビシン（Schoelzel et al., Leuk. Res. 10(12):1455-9, 1986）、4-デメトキシ-4'-オルトメチルドキソルビシン（Giuliani et al., Proc. Int. Congr. Chemother. 16:285-70-285-77, 1983）、3'-デアミノ-3'-ヒドロキシドキソルビシン（Horton et al., J. Antibiot. 37(8):853-8, 1984）、4-デメトキシドキソルビシン類似体（Barbieri et al., Drugs Exp. Clin. Res. 10(2):85-90, 1984）、N-L-ロイシルドキソルビシン誘導体（Trouet et al, Anthracyclines (Proc. Int. Symp. Tumor Pharmacother.), 179-81, 1983）、3'-デアミノ-3'-（4-メトキシ-1-ピペリジニル）ドキソルビシン誘導体（米国4,314,054）、3'-デアミノ-3'-（4-モルホリニル）ドキソルビシン誘導体（米国4,301,277）、4'-デオキシドキソルビシンおよび4'-o-メチルドキソルビシン（Giuliani et al., Int. J. Cancer 27（1）：5-13, 1981）、アグリコンドキソルビシン誘導体（Chan & Watson, J. Pharm. Sci. 67(12): 1748-52, 1978）、SM 5887（Pharma Japan 1468:20, 1995）、MX-2（Pharma Japan 1420:19, 1994）、4'-デオキシ-13（S）-ジヒドロ4'-ヨードドキソルビシン（EP 275966）、モルホリニルドキソルビシン誘導体（EPA 434960）、3'-デアミノ-3'-（4-メトキシ-1-ピペリジニル）ドキソルビシン誘導体（米国4,314,054）、ドキソルビシン-14-吉草酸塩、モルホリノドキソルビシン（米国5,004,606）、3'-デアミノ-3'-（3”-シアノ-4”-モルホリニルドキソルビシン；3'-デアミノ-3'-（3”-シアノ-4”-モルホリニル）-13-ジヒドロキソルビシン；（3'-デアミノ-3'-（3”-シアノ-4”-モルホリニル）ダウノルビシン；3'-デアミノ-3'-（3”-シアノ-4”-モルホリニル）-3-ジヒドロダウノルビシン；および3'-デアミノ-3'-（4”-モルホリニル-5-イミノドキソルビシンおよび誘導体、（米国4,585,859）、3'-デアミノ-3'-（4-メトキシ-1-ピペリジニル）ドキソルビシン誘導体（米国4,314,054）および3-デアミノ-3-（4-モルホリニル）ドキソルビシン誘導体（米国4,301,277）。
【００３０】
2. 葉酸拮抗剤
一定の実施形態において、葉酸拮抗剤をピリミジン類似体と組み合わせて使用して、抗感染性カテーテルを提供してもよい。例示的な葉酸拮抗剤は、メトトレキセートまたはエダトレキセート、トリメトレキセート、ラルチレキセド、ピリトレキシム、デノプテリン、トムデクスおよびプテロプテリンなどのその誘導体もしくは類似体を含む。メトトレキセート類似体は、以下の一般的な構造を有する：
【化８】
2011512895.tif 000011
【００３１】
R基の主体は、有機基、特にこれらの米国特許第5,166,149号および第5,382,582号に記載された基から選択してもよい。例えば、R1は、Nでもよく、R2は、NまたはC（CH3）でもよく、R3およびR3'は、Hまたはアルキル、例えば、CH3でもよく、R4は、単結合またはNRでもよく、式中Rは、Hまたはアルキル基である。R5,6,8は、H、OCH3であってもよく、または代わりに、これらは、ハロゲンまたはヒドロ基であることができる。R7は、以下の一般的構造の側鎖である：
【化９】
2011512895.tif 000012
式中、メトトレキセートについては、n = 1、プテロプテリンについては、n = 3。側鎖におけるカルボキシル基は、エステル化しても、またはZn2+塩などの塩を形成してもよい。R9およびR10は、NH2であることができ、または置換されたアルキルであってもよい。
一定の葉酸拮抗剤化合物は、以下の構造を有する：
【００３２】
【化１０】
2011512895.tif 000013
【００３３】
その他の代表例は、以下を含む：6-S-アミノアシルオキシメチルメルカプトプリン誘導体を含む（Harada et al., Chem. Pharm. Bull. 43（10）：793-6, 1995）、6‐メルカプトプリン（6-MP）（Kashida et al., Biol. Pharm. Bull. 18（11）：1492-7, 1995）7,8-polymethyleneimidazo-1 ,3,2-diazaphosphohnes（Nilov et al., Mendeleev Commun. 2:67, 1995）、アザチオプリン（Chifotides et al., J. Inorg. Biochem. 56(4):249-64, 1994）メチル-D-グルコピラノシドメルカプトプリン誘導体（Da Silva et al., Eur. J. Med. Chem. 29（2）：149-52, 1994）およびs-アルキニルメルカプトプリン誘導体（Ratsino et al., Khim.-Farm. Zh. 15(8):65-7, 1981）；インドリン環および修飾されたオルニチンまたはグルタミン酸を有するメトトレキセート誘導体（Matsuoka et al., Chem. Pharm. Bull. 45（7）：1146-1150, 1997）、メトトレキセート誘導体を有するアルキル置換されたベンゼン環C（Matsuoka et al., Chem. Pharm. Bull. 44（12）：2287-2293, 1996）、ベンゾオキサジンまたはベンゾチアジン部分を有するメトトレキセート誘導体（Matsuoka et al., J. Med. Chem. 40（1）：105-111, 1997）、10-デアザアミノプテリン類似体（DeGraw et al., J. Med. Chem. 40（3）：370-376, 1997）、5-デアザアミノプテリンおよび5,10-ジデアザアミノプテリンメトトレキセート類似体（Piper et al., J. Med. Chem. 40(3):377-384, 1997）、インドリン部分を有するメトトレキセート誘導体（Matsuoka et al., Chem. Pharm. Bull. 44（7）：1332-1337, 1996）、親油性アミドメトトレキセート誘導体（Pignatello et al., World Meet. Pharm. Biopharm. Pharm. Technol., 563-4, 1995）、1-スレオ-（2S,4S）-4-フルオログルタミン酸およびDL-3,3-ジフルオログルタミン酸を含むメトトレキセート類似体（Hart et al., J. Med. Chem. 39（1）：56-65, 1996）、メトトレキセートテトラヒドロキナゾリン類似体（Gangjee, et al., J. Heterocycl. Chem. 32(1):243-8, 1995）、N-（α-アミノアシル）メトトレキセート誘導体（Cheung et al., Pteridines 3(1-2):101-2, 1992、ビオチンメトトレキセート誘導体（Fan et al., Pteridines 3(1-2):131-2, 1992）、D-グルタミン酸またはD-エリスロウ、スレオ-4-フルオログルタミン酸メトトレキセート類似体（McGuire et al., Biochem. Pharmacol. 42（12）：2400-3, 1991）、β,γ-メタノメトトレキセート類似体（Rosowsky et al., Pteridines 2(3):133-9, 1991）、10-デアザアミノプテリン（10-EDAM）類似体（Braakhuis et al., Chem. Biol. Pteridines, Proc. Int. Symp. Pteridines Folic Acid Deriv., 1027-30, 1989）、γ-テトラゾールメトトレキセート類似体（Kalman et al., Chem. Biol. Pteridines, Proc. Int. Symp. Pteridines Folic Acid Deriv., 1154-7, 1989）、N-（L-α-アミノアシル）メトトレキセート誘導体（Cheung et al., Heterocycles 28(2):751-8, 1989）、アミノプテリンのメタおよびオルト異性体（Rosowsky et al., J. Med. Chem. 32（12）：2582, 1989）、ヒドロキシメチルメトトレキセート（DE 267495）、γ-フルオロメトトレキセート（McGuire et al., Cancer Res. 49（16）：4517-25, 1989）、ポリグルタミルメトトレキセート誘導体（Kumar et al., Cancer Res. 46（10）：5020-3, 1986）、ジェムジホスホナートメトトレキセート類似体（WO 88/06158）、αおよびγ置換されたメトトレキセート類似体（Tsushima et al., Tetrahedron 44(17):5375-87, 1988）、5-メチル-5-デアザメトトレキセート類似体（4,725,687）、Nδ-アシル-Nα-（4-アミノ-4-デオキシプテロイル）-L-オルニチン誘導体（Rosowsky et al., J. Med. Chem. 31（7）：1332-7, 1988）、8-デアザメトトレキセート類似体（Kuehl et al., Cancer Res. 48（6）：1481-8, 1988）、アシビシンメトトレキセート類似体（Rosowsky et al., J. Med. Chem. 30（8）：1463-9, 1987）、重合体プラチノールメトトレキセート誘導体（Carraher et al., Polym. Sci. Technol. (Plenum), 35(Adv. Biomed. Polym.):311-24, 1987）、メトトレキセート-γ-ジミリストイルホファチジルエタノールアミン（Kinsky et al., Biochim. Biophys. Acta 917(2):211-18, 1987）、メトトレキセートポリグルタメート類似体（Rosowsky et al., Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem., Biol. Clin. Aspects: 985-8, 1986）、ポリ-γ-グルタミルメトトレキセート誘導体（Kisliuk et al., Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem., Biol. Clin. Aspects: 989-92, 1986）、デオキシウリジル酸メトトレキセート誘導体（Webber et al., Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem., Biol. Clin. Aspects: 659-62, 1986）、ヨードアセチルリジンメトトレキセート類似体（Delcamp et al., Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem., Biol. Clin. Aspects: 807-9, 1986）、2,オメガ-ジアミノアルカノイド酸含有メトトレキセート類似体（McGuire et al., Biochem. Pharmacol. 35（15）：2607-13, 1986）、ポリグルタメートメトトレキセート誘導体（Kamen & Winick, Methods Enzymol. 122(Vitam. Coenzymes, Pt. G):339-46, 1986）、5-メチル-5-デアザ類似体（Piper et al., J. Med. Chem. 29(6):1080-7, 1986）、キナゾリンメトトレキセート類似体（Mastropaolo et al., J. Med. Chem. 29（1）：155-8, 1986）、ピラジンメトトレキセート類似体（Lever & Vestal, J. Heterocycl. Chem. 22(1):5-6, 1985）、システイン酸およびホモシステイン酸メトトレキセート類似体（4,490,529）、γ-tert-ブチルメトトレキセートエステル（Rosowsky et al., J. Med. Chem. 28（5）：660-7, 1985）、フッ化メトトレキセート類似体（Tsushima et al., Heterocycles 23(1):45-9, 1985）、葉酸メトトレキセート類似体（Trombe, J. Bacteriol. 160(3):849-53, 1984）、ホスホノグルタミン酸類似体（Sturtz & Guillamot, Eur. J. Med. Chem.- Chim. Ther. 19(3):267-73, 1984）、ポリ（L-リジン）メトトレキセート抱合体（Rosowsky et al., J. Med. Chem. 27（7）：888-93, 1984）、ジリジンおよびトリリジンメトトレキセート誘導体（Forsch & Rosowsky, J. Org. Chem. 49(7):1305-9, 1984）、7-ヒドロキシメトトレキセート（Fabre et al., Cancer Res. 43（10）：4648-52, 1983）、ポリ-γ-グルタミルメトトレキセート類似体（Piper & Montgomery, Adv. Exp. Med. Biol., 163(Folyl Antifolyl Polyglutamates):95-100, 1983）、3',5'-ジクロロメトトレキセート（Rosowsky & Yu, J. Med. Chem. 26(10):1448-52, 1983）、ジアゾケトンおよびクロロメチルケトンメトトレキセート類似体（Gangjee et al., J. Pharm. Sci. 71（6）：717-19, 1982）、10-プロパルギルアミノプテリンおよびアルキルメトトレキセート相同体（Piper et al., J. Med. Chem. 25(7):877-80, 1982）、メトトレキセートのレクチン誘導体（Lin et al., JNCI 66（3）：523-8, 1981）、ポリグルタメートメトトレキセート誘導体（Galivan, MoI. Pharmacol. 17(1):105-10, 1980）、ハロゲン化されたメトトレキセート誘導体（Fox, JNCI 58(4):J955-8, 1977）、8-アルキル-7,8-ジヒドロ類似体（Chaykovsky et al., J. Med. Chem. 20（10）：J1323-7、1977）、7-メチルメトトレキセート誘導体およびジクロロメトトレキセート（Rosowsky & Chen, J. Med. Chem. 17(12):J1308-11, 1974）、親油性メトトレキセート誘導体および3',5'-ジクロロメトトレキセート（Rosowsky, J. Med. Chem. 16(10):J1190-3, 1973）、デアザアメトプテリン類似体（Montgomery et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 186：J227-34、1971）、MX068（Pharma Japan, 1658:18, 1999）およびシステイン酸およびホモシステイン酸メトトレキセート類似体（EPA 0142220）；
これらの化合物は、葉酸の抗代謝剤として働くと考えられる。
【００３４】
3. ポドフィロトキシン
一定の実施形態において、ポドフィロトキシンをピリミジン類似体の組み合わせに使用して、抗感染性カテーテルを提供してもよい。このタイプの例示的な化合物は、エトポシドまたはテニポシドを含み、以下の構造を有する：
【化１１】
2011512895.tif 000014
ポドフィロトキシンのその他の代表例は、以下を含む：Cu（II）VP-16（エトポシド）複合体（Tawa et al., Bioorg. Med. Chem. 6（7）：1003-1008, 1998）、ピロールカルボキシアミジノを有するエトポシド類似体（Ji et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7(5):607-612, 1997）、4β-アミノエトポシド類似体（Hu, University of North Carolina Dissertation, 1992）、γ-ラクトン環修飾されたアリールアミノエトポシド類似体（Zhou et al., J. Med. Chem. 37（2）：287-92, 1994）、N-グルコシルエトポシド類似体（Allevi et al., Tetrahedron Lett. 34（45）：7313-16, 1993）、エトポシドA環類似体（Kadow et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2（1）：17-22, 1992）、4'-非ヒドロキシ-4'-メチルエトポシド（Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2（10）：1213-18, 1992）、ペンジュラム環エトポシド類似体（Sinha et al., Eur. J. Cancer 26（5）：590-3, 1990）およびE環デソキシエトポシド類似体（Saulnier et al., J. Med. Chem. 32（7）：1418-20, 1989）。
これらの化合物は、トポイソメラーゼIl阻害剤および／またはDNA切断する薬剤として働くと考えられる。
【００３５】
4. カンプトセシン
一定の実施形態において、カンプトセシンまたはその類似体もしくは誘導体をピリミジンの組み合わせに使用して、抗感染性カテーテルを提供してもよい。カンプトセシンは、以下の一般的な構造を有する。
【化１２】
2011512895.tif 000015
この構造において、Xは、典型的にはOであるが、その他の基、例えば、21-ラクタム誘導体の場合NHであることができる。R1は、典型的にはHまたはOHであるが、その他の基、例えば、末端ヒドロキシル化されたC1-3アルカンであってもよい。R2は、典型的にはHまたは（CH3）2NHCH2などのアミノ含有基であるが、その他の基、例えば、NO2、NH2、ハロゲン（例えば、米国特許5,552,156に開示したとおり）またはこれらの基を含むまたは短いアルカンであってもよい。R3は、典型的にはHまたはC2H5などの短いアルキルである。R4は、典型的にはHであるが、その他の基、例えば、R1を持つメチレンジオキシ基であってもよい。
【００３６】
例示的なカンプトセシン化合物は、トポテカン、イリノテカン（CPT-11）、9-アミノカンプトセシン、21-ラクタム-20（Ｓ）-カンプトセシン、10,11-メチレンジオキシカンプトセシン、SN-38、9-ニトロカンプトセシン、10-ヒドロキシカンプトセシンを含む。例示的な化合物は、以下の構造を有する：
【化１３】
2011512895.tif 000016
カンプトセシンは、ここに示した5環を有する。Eで標識された環は、最大活性および最小毒性のために無処置でなければならない（カルボキシラート形態よりもむしろラクトン）。
カンプトセシンは、トポイソメラーゼI阻害剤および／またはDNA切断薬として機能すると考えられる。
【００３７】
5. ヒドロキシ尿素
一定の実施形態において、ヒドロキシ尿素をピリミジン類似体と組み合わせて使用して、抗感染性カテーテルを提供してもよい。ヒドロキシ尿素は、以下の一般的な構造を有する：
【化１４】
2011512895.tif 000017
例えば、適切なヒドロキシ尿素は、米国特許第6,080,874号に開示されており、式中R1は、
【化１５】
2011512895.tif 000018
であり：かつR2は、1-4炭素を有するアルキル基であり、かつR3は、H、アシル、メチル、エチルおよびメチルエーテルなどのこれらの混合物の1つである。
【００３８】
その他の適切なヒドロキシ尿素は、例えば、米国特許第5,665,768号に開示されており、式中R1は、シクロアルケニル基、例えば、N-[3-[5-（4-フルオロフェニルチオ）-フリル］-2-シクロペンテン-1-イル］N-ヒドロキシ尿素であり；R2は、Hまたは1〜4炭素を有するアルキル基であり、かつR3は、Hであり；Xは、Hまたは陽イオンである。
その他の適切なヒドロキシ尿素は、例えば、米国特許第4,299,778号に開示されており、式中R1は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されたフェニル基であり；R2は、シクロプロピル基である；およびR3およびXは、Hである。
その他の適切なヒドロキシ尿素は、例えば、米国特許第5,066,658号に開示されており、式中R2およびR3は、隣接する窒素形態とともに：
【化１６】
2011512895.tif 000019
を形成し、
式中、mは、1または2であり、nは、0-2であり、かつYは、アルキル基である。
1つの態様において、ヒドロキシ尿素は、構造：
【化１７】
2011512895.tif 000020
を有する。
これらの化合物は、DNA合成を阻害することによって機能すると考えられる。
【００３９】
6. 白金複合体
一定の実施形態において、白金化合物をピリミジン類似体と組み合わせて使用して、抗感染性カテーテルを提供してもよい。一般に、適切な白金複合体は、Pt（II）またはPt（IV）でもよく、この基本構造：
【化１８】
2011512895.tif 000021
を有してもよく、式中XおよびYは、サルフェート、ホスフェート、カルボキシラートおよびハロゲンなどの陰イオン放出基であり；R1およびR2は、アルキル、アミン、アミノアルキルであり、いずれもさらに置換されてもよく、かつ基礎的に不活性または架橋基である。Pt（II）複合体については、Z1およびZ2は、存在しない。Pt（IV）については、Z1およびZ2は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシラート、エステル、サルフェートまたはホスフェートなどの陰イオン性の基であってもよい。例えば、米国特許第4,588,831号および第4,250,189号を参照されたい。
【００４０】
適切な白金複合体は、複数のPt原子を含んでいてもよい。例えば、米国特許第5,409,915号および第5,380,897号を参照されたい。例えば、ビス白金およびトリ白金複合体のタイプ：
【化１９】
2011512895.tif 000022
【００４１】
例示的な白金化合物は、以下の構造を有するシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびミボプラチンである：
【化２０】
2011512895.tif 000023
【００４２】
その他の代表的な白金化合物は、以下を含む：（CPA）2Pt[DOLYM］および（DACH）Pt[DOLYM］シスプラチン（Choi et al., Arch. Pharmacal Res. 22(2):151-156, 1999）、シス-[PtCl2（4,7-H-5-メチル-7-オキソ］1,2,4[トリアゾロ[1 5-a］ピリミジン）2］（Navarro et al., J. Med. Chem. 41（3）：332-338, 1998）、[Pt（シス-1 ,4-DACH）（トランスCl2）（CBDCA）］・1/2MeOHシスプラチン（Shamsuddin et al., Inorg. Chem. 36(25):5969-5971, 1997）、4-ピリドキザートジアミンヒドロキシ白金（Tokunaga et al., Pharm. Sci. 3（7）：353-356, 1997）、Pt（II）... Pt（II）（Pt2[NHCHN（C（CH2）（CH3））］4）（Navarro et al., Inorg. Chem. 35(26):7829-7835, 1996）、254-Sシスプラチン類似体（Koga et al., Neurol. Res. 78（3）：244-247, 1996）、シスプラチン類似体を有するo-フェニレンジアミンリガンド（Koeckerbauer & Bednarski, J. Inorg. Biochem. 62(4):281-298, 1996）、トランス、シス-[Pt（OAc）2I2（エン）］（Kratochwil et al., J. Med. Chem. 39（13）：2499-2507, 1996）、シスプラチン類似体を有するエストロゲンの1,2-ジアリールエチレンジアミンリガンド（含硫アミノ酸およびグルタチオン）（Bednarski, J. Inorg. Biochem. 62(1):75, 1996）、シス-1,4-ジアミノシクロヘキサンシスプラチン類似体（Shamsuddin et al., J. Inorg. Biochem. 61(4):291-301, 1996）、シス-[Pt（NH3）（4-アミノテンプ-O）{d（GpG）｝］の5'配向異性体（(Dunham & Lippard, J. Am. Chem. Soc. 117(43):10702-12, 1995）、キレートジアミンを有するシスプラチン類似体（Koeckerbauer & Bednarski, J. Pharm. Sci. 84(7):819-23, 1995）、1,2-ジアリールエチレンジアミンリガンドを有するシスプラチン類似体（Otto et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121(1):31-8, 1995）、（エチレンジアミン）白金（II）複合体（Pasini et al., J. Chem. Soc, Dalton Trans. 4:579-85, 1995）、CI-973シスプラチン類似体（Yang et al., Int. J. Oncol. 5(3):597-602, 1994）、シス-ジアミンジクロロ白金（II）およびその類似体シス-1,1-シクロブタンジカルボシラート（2R）-2-メチル-1,4-ブタンジアミン白金（II）およびシス-ジアミン（グリコラート）白金（Claycamp & Zimbrick, J. Inorg. Biochem. 26(4):257-67, 1986; Fan et al., Cancer Res. 48(11):3135-9, 1988; Heiger-Bernays et al., Biochemistry 29(36):8461-6, 1990; Kikkawa et al., J. Exp. Clin. Cancer Res. 72(4):233-40, 1993; Murray et al., Biochemistry 31 (47):11812-17, 1992; Takahashi et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 33(1):31-5, 1993）、シス-アミン-シクロヘキシルアミン-ジクロロ白金（II）（Yoshida et al., Biochem. Pharmacol. 48（4）：793-9, 1994）、ジェム-ジホスホナートシスプラチン類似体（FR 2683529）（メゾ-1,2-ビス（2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシプレニル）エチレンジアミン）ジクロロ白金（II）（Bednarski et al., J. Med. Chem. 35（23）：4479-85, 1992）、つなぎ留められたダンシル基を含むシスプラチン類似体（Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc. 114（21）：8292-3, 1992）、白金（II）ポリアミンSiegmann et al., Inorg. Met.-Containing Polym. Mater., (Proc. Am. Chem. Soc. Int. Symp.), 335-61, 1990）、シス-（3H）ジクロロ（エチレンジアミン）白金（II）（Eastman, Anal. Biochem. 197(2):311-15, 1991）、トランス-ジアミンジクロロ白金（II）およびシス-（Pt（NH3）2（N3-シトシン）Cl）（Bellon & Lippard, Biophys. Chem. 35(2-3): 179-88, 1990）、3H-シス-1,2-ジアミノシクロヘキサンマロナート白金（II）および3H-シス-1,2-ジアミノシクロヘキサンマロナート白金（II）（Oswald et al., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 64(1):41-58, 1989）、ジアミノカルボキシラート白金（EPA 296321）、トランス-（D,1）-1,2-ジアミノシクロヘキサン担体リガンドを有する白���類似体（Wyrick & Chaney, J. Labelled Compd. Radiopharm. 25(4):349-57, 1988）、アミノアルキルアミノアントラキノン由来シスプラチン類似体（Kitov et al., Eur. J. Med. Chem. 23（4）：381-3, 1988）、スピロプラチン、カルボプラチン、イプロプラチンおよびJM40白金類似体（Schroyen et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 24（8）：1309-12, 1988）、二ビデンタート3級ジアミン含有シスプラチン誘導体（Orbell et al., Inorg. Chim. Acta 152(2)：125-34, 1988）、白金（II）、白金（IV）（(Liu & Wang, Shandong Yike Daxue Xuebao 24(1):35-41, 1986）、シス-ジアミン、（1,1-シクロブタンジカルボキシラート-）白金（II）（カルボプラチン、JM8）およびエチレンジアミンマロナート白金（II）（JM40）（Begg et al., Radiother. Oncol. 9(2):157-65, 1987）JM8およびJM9シスプラチン類似体（Harstrick et al., Int. J. Androl. 10(1); 139-45, 1987）、（NPr4）2（（PtCL4）.シス-（PtCl2-（NH2Me）2））（Brammer et al., J. Chem. Soc、Chem. Commun. 6：443-5, 1987）、脂肪族トリカルボン酸白金複合体（EPA 185225）およびシス-ジクロロ（アミノ酸）（tert-ブチルアミン）白金（II）複合体（Pasini & Bersanetti, Inorg. Chim. Acta 107(4):259-67, 1985）。これらの化合物は、DNAに結合することによって機能する、すなわち、DNAのアルキル化剤として働くと考えられる。
【００４３】
その他の二次抗感染剤
二次抗感染剤としての上記の化学療法学に加えて、また、その他の抗感染剤をピリミジン類似体と組み合わせて使用して、抗感染性カテーテルを提供してもよい。このような抗感染剤は、抗菌薬または抗真菌薬であってもよい。例示的な抗菌薬は、抗生物質（すなわち、内部で微生物を破壊する薬剤）、グラム陽性細菌に対して有効な薬剤、およびグラム陰性菌に対して有効な薬剤、消毒薬（すなわち、非生存物体上に見いだされる微生物を破壊する薬剤）ならびに防腐剤（すなわち、体の外面上の微生物を殺し、または増殖を阻害する薬剤）を含む。防腐剤は、殺菌薬（すなわち、微生物を破壊することができる薬剤）および静菌剤（すなわち、細菌増殖を予防し、または阻害することができる薬剤）を含む。
【００４４】
ピリミジン類似体と組み合わせて使用してもよい抗感染剤は、以下を含むがこれらに限定されない：銀化合物（例えば、塩化銀、硝酸銀、酸化銀）、銀イオン、銀の粒子、金化合物（塩化金、オーラノフィンなど）、金イオン、金の粒子、ヨウ素、ポビドン／ヨウ素、クロルヘキシジン、2-p-スルファニリアニリノエタノール、4,4'-スルフィニルジアニリン、4-スルファニルアミドサリチル酸、アセジアスルホン、アセトスルフォン、アミカシン、アモキシシリン、アムホテリシンB、アンピシリン、アパルシリン、アピサイクリン、アプラマイシン、アルベカシン、アスポキシリン、アジダムフェニコール、アジスロマイシン、アズトレオナム、バシトラシン、バンベルマイシン、ビアペネム、ブロジモプリム、ブチロシン、カプレオマイシン、カルベニシリン、カルボマイシン、カルモナム、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セフブペラゾン、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフミノクス、セフォジジム、セホニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフプロジル、セフロキサジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフゾナム、セファレキシン、セファログリシン、セファロスポリンC、セフラジン、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クロモサイクリン、コリスチン、シクラシリン、ダプソン、デメクロサイクリン、ジアチモスルホン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エンビオマイシン、エピシリン、エリスロマイシン、フロモキセフ、ホルチミシン、ゲンタマイシン、グルコスルホンソラスルホン、グラミシジンS、グラミシジン、グレパフロキサシン、グアメサイクリン、ヘタシリン、イミペネム、イセパマイシン、ジョサマイシン、カナマイシン、ロイコマイシン、リンコマイシン、ロメフロキサシン、ルセンソマイシン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メロペネム、メタサイクリン、ミクロノマイシン、ミデカマイシン、ミノサイクリン、モキサラクタム、ムピロシン、ナジフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ノルフロキサシン、オレアンドマイシン、オキシテトラサイクリン、p-スルファニリルベンジルアミン、パニペネム、パロモマイシン、パズフロキサシン、ペニシリンN、ピパサイクリン、ピペミド酸、ポリミキシン、プリマイシン、キナシリン、リボスタマイシン、リファミド、リファンピン、リファマイシンSV、リファペンチン、リファキシミン、リストセチン、リチペネム、ロキタマイシン、ロリテトラサイクリン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、サラゾスルファジミジン、サンサイクリン、シソマイシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン、スクシスルホン、スルファクリソイジン、スルファロキシ酸、スルファミドクリソイジン、スルファニル酸、スルホキソン、タイコプラニン、テマフロキサシ��、テモシリン、テトラサイクリン、テトロキソプリム、チアンフェニコール、チアゾールスルホン、チオストレプトン、チカルシリン、チゲモナム、トブラマイシン、トスフロキサシン、トリメトプリム、トロスペクトマイシン、トロバフロキサシン、ツベラクチノマイシン、バンコマイシン、アザセリン、カンジシジン、クロルフェネシン、デモスタチン、フィリピン、ファンギクロミン、メパルトリシン、ニスタチン、オリゴマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、ロソキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、ペリマイシンAまたはツベルシジン等。
【００４５】
ピリミジン類似体は、グラム陰性菌の増殖と戦うことが知られている抗生物質の1つまたは複数とさらに組み合わせてもよい。グラム陰性菌に対して有用である抗生物質は、アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、セフェピム、セフィキシム、セフトリアキソン、セファロスポリンC、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、イミペネム、メロペネム、リファンピン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、トブラマイシンおよびトリメトプリムを含む。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、以下を含むがこれらに限定されない、1つまたは複数の殺菌剤と組み合わせてもよい：AgNO3（硝酸銀）、BAKCI（塩化ベンザルコニウム）BenthonCI（塩化ベンゼトニウム）、BenzChlPheno（ベンジル-p-クロロフェノール）、ブロノポール（2-ブロモ-2-ニトロ-1 ,3-プロパンジオール）、CetPyrCl（セチルピリジニウムクロライド）、クロルヘキシジン（1,1'-ヘキサメチレンビス[（p-クロロフェニル）ビグアナイド］）、プロキセル（1,2-ベンズイソチアゾリン-3-オン）、トリクロサン（5-クロロ-2-（2,4-ジクロロフェノキシ）フェノール）およびバントシル（ポリ（ヘキサメチレンビグアナイド）ハイドロクロライド）。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、以下を含むがこれらに限定されない、1つまたは複数の抗生物質と組み合わせてもよい：バシトラシン、セファラスポリンC、硝酸ミコナゾール、硫酸ネオマイシン、ノルフロキサシン、ホスホマイシン、硫酸ポリミキシンBおよびリファンピン。
【００４６】
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、2つの殺菌剤の組み合わせ、2つの抗生物質の組み合わせまたは殺菌剤および抗生物質の組み合わせと組み合わせてもよい。このような組み合わせは、以下を含むがこれらに限定されない：AgNO3およびトリクロサン、ブロノポールおよびBAKCI、ブロノポールおよびHBAK（ヘパリンベンザルコニウム複合体）、ブロノポールおよびトリクロサン、ブロノポールおよびバントシル、ならびにトリクロサンおよびホスホマイシンの組み合わせ。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、消毒薬と組み合わせてもよい。有用な消毒薬は、以下を含むがこれらに限定されない：エタノール、1-プロパノールおよびイソプロパノールなどのアルコール；グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド放出剤、オルトフタルアルデヒドなどのアルデヒド；トリクロカルバン（TCC；3,4,4'-トリクロロカルバニィド）などのアニリド；クロルヘキシジン、ポリ（ヘキサメチレンビグアナイド）ハイドロクロライドなどのビグアナイド；2-ブロモ-2-ニトロ-1,3-プロパンジオールなどのブロノポール、プロパミジン（4,4-ジアミノジフェノキシプロパン）、ジブロモプロパミジン、（2,2-ドブロモ-4,4-ジアミジノジフェノキシプロパン）などのジアミジン、；次亜塩素酸ソーダ、二酸化塩素、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウムなどのハロゲン放出剤；硝酸銀、スルファジアジン銀などの銀化合物；過酸化水素、ペルオキシ酢酸などのペルオキシジェン；フェノール、o-フェニルフェノール、ベンジル-p-クロロフェノール、クロロクレゾールなどのフェノール；トリクロサン、ヘキサクロロフェンなどのビス-フェノール、および塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウムなどの四級化合物。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、抗真菌薬と組み合わせてもよい。有用な抗真菌薬は、アンホテラシンB、ミカファンギン、カスポファンギン（カンシダス、MK-0991）、ミコナゾール、V-エキノカンジン、ニスタチン、フルコナゾール（ジフルカン）、ポサコナゾール、フルシトシン（アンコボン）、ラブコナゾール、グリセオフルビン、テルビナフィン、ハマイシン、ボリコナゾール（ブフェンド）、イトラコナゾール（スポラノクス）、ケトコナゾールを含むが、これらに限定されない。ピリミジン類似体と組み合わせて使用してもよい抗感染性薬剤のさらなる例は、四級アミンおよびその他の殺生物剤を含む。
【００４７】
その他の二次薬剤
抗感染性カテーテルは、抗感染剤以外の活性な薬剤を含む。カテーテルの使用目的に応じて、さらなる活性薬剤が望ましいであろう。例えば、血栓症および血栓静脈炎は、血管カテーテルの移植に関連した一般的合併症である。従って、血管カテーテルは、ピリミジン類似体に加えて（二次抗感染剤の有無にかかわらず）、抗血栓薬剤、すなわち血栓症を治療し、または予防するために使用される薬剤を含んでいてもよい。抗血栓剤の例示的なクラスは、抗血栓薬、抗凝集薬、血栓溶解薬、抗凝血物質、抗血小板剤およびその他の抗血栓薬を含む。これらの薬剤は、単独または組み合わせて投与してもよい。
例示的実施形態において、抗血栓薬は、血栓溶解薬、すなわち血餅を溶解する薬剤である。血栓溶解薬は、例えば、以下を含む：ブランアーゼなどの酵素；プラスミノーゲン活性化因子；例えば、t-PA（アルテプラーゼ、アクチバーゼ）、レテプラーゼ（レタバーゼ）、テネクテプラーゼ（TNKアーゼ）、アニストレプラーゼ（エミナーゼ）、プラミン、ストレプトキナーゼ（カビキナーゼ、ストレプターゼ、）単鎖ウロキナーゼ、ウロキナーゼ（アボキナーゼ）、およびサルプラーゼ；ならびにセリンエンドペプチダーゼ、例えば、アンクロッド、ドロトレコギンα／タンパク質Cおよびフィブリノライシン。
【００４８】
その他の例示的実施形態において、抗血栓薬は、抗凝血物質、すなわち凝固を防止する薬剤である。抗凝血物質は、例えば、ビタミンKアンタゴニスト、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ヘパリン関連化合物および直接のトロンビン阻害剤を含む。
ビタミンKアンタゴニストの例は、アセノクマロール、クロリンジオン、クマテトラリル、ジクマロール（ジクマロール）、ジフェナジオン、エチルビスクムアセテート、フェンプロクーモン、フェニンジオン、チオクロマロールおよびワルファリン（クマジン）を含む。
ヘパリン、ヘパリンの誘導体物質および関連化合物は、ヘパリン群と言ってもよい。ヘパリン群薬剤の例は、抗トロンビンIII、ダナパロイド、ヘパリン、スロデキシドおよび低分子量ヘパリン（LMWH）、例えば、ベミパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリンおよびチンザパリンを含む。関連した薬剤は、抗トロンビンに結合するヘパリンにおける5糖（五糖）で構成される合成糖である、フォンダパリナックスである。
その他のヘパリン関連化合物は、4級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、トリドデシルメチルアンモニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロライド、ベンジルセチルジメチルアンモニウムクロライドと反応するヘパリンを含む。例えば、Whitbourneらに対して発行された米国特許第5,525,348号および5,069,899号を参照され、これはこれらの全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００４９】
直接のトロンビン阻害剤の例は、アルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、デシルジン、ヒルジン、組み換えヒルジン、レピルジン、メラガトランおよびキシメラガトラン（EXANTA（登録商標））を含む。
その他の例示的実施形態において、抗血栓薬は、抗血小板剤、すなわち血小板凝集を減少させ、血栓形成を阻害する薬剤である。抗血小板剤の例は、以下を含む：シクロオキシゲナーゼ阻害薬（セレコキシブなど）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アデノシン二リン酸(ADP)受容体阻害剤、クロピドグレル（プラビックス）、チクロピジン（チクリド）、ホスホジエステラーゼ阻害剤、シロスタゾール（プレタール）、アデノシン再取り込み阻害剤、エポプロステロールおよび類似体などのプロスタサイクリンおよびジピリダモール（ペルサンチン）、デキストラン、スルフィンピラゾン（アンツラン）、ならびにアブシキシマブ（レオプロ）などのモノクローナル抗体およびマウス-ヒトキメラ抗体、エプチフィバチド（インテグリリン）などの合成ペプチドおよびチロフィバン（Aggrastat（アグラスタット））などの合成非ペプチドを含む糖タンパク質IIb／IIIa阻害剤。その他の例は、アロキシプリン、ジタゾール、カルバサラートカルシウム、クロリクロメン、インドブフェン、ピコタミド、プラスグレル、トリフサル、ならびにプロスタグランジン類似体、例えば、ベラプロスト、プロスタサイクリン、イロプロストおよびトレプロスチニルを含む。
その他の抗血栓剤の例は、デフィブロチド、デルマタン硫酸、リバロキサバン、アミノカプロン酸、シラスタゲル、バピプロスト、アンギオペプチン、トロンボキサン阻害剤抗トロンビンおよび合成抗トロンビン剤を含む。
【００５０】
一定の実施形態において、抗炎症薬が、本明細書に提供される抗感染性カテーテルに含まれてもよい。例示的な抗炎症薬は、デキサメサゾン、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、6α-メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびアスピリンを含む。
一定の実施形態において、免疫調節薬が、本明細書に提供される抗感染性カテーテルに含まれてもよい。例示的な免疫調節薬は、ラパマイシン、エベロリムス、ABT-578、アザチオプリンアジスロマイシンを含み、タクロリムスおよびその誘導体（例えば、EP 0184162B1および米国特許第6,258,823号に記述されるもの）を含むラパマイシンの類似体、ならびにエベロリムスおよびその誘導体（例えば、米国特許第5,665,772）を含む。
一定の実施形態において、効線維薬が、本明細書に提供される抗感染性カテーテルに含まれてもよい。例示的な抗線維薬は、パクリタキセル、ドセタキソール、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、エポシロンAまたはB、ディスコデルモライド、重水（D2O）、ヘキシレングリコール、ツベルシジン、LY290181、フッ化アルミニウム、エチレングリコールビス-（サクシニミジルサクシナート）、グリシンエチルエステル、カムポテシンまたはこれらの組み合わせを含む。抗線維薬のさらなる例は、米国特許出願公開番号20050208095およびPCT出願公開番号WO 2006/135479において見いだされるであろう。これらの刊行物における抗線維薬に関連した節は、参照により本明細書に援用される。
【００５１】
抗感染性組成物
もう1つの態様において、本発明は、ポリウレタン、セルロースまたはセルロース由来重合体、およびカテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な濃度にてコーティングで存在するピリミジン類似体を含むカテーテルに適用し、または組み込む（例えば、コーティングする）ための抗感染性組成物を提供する。
本明細書に提供される組成物（例えば、コーティング組成物）は、5-FUおよび／またはフロクスウリジンなどのピリミジン類似体の有効量を、カテーテルに適用し、または組み込む（例えば、コートする）ことができる。加えて、組成物中の重合体は、持続された期間にわたって有効濃度にてカテーテル上の組成物（例えば、コーティングの形態のもの）からのピリミジン類似体の放出を可能にする。さらに、本明細書に提供される組成物（例えば、コーティング組成物）は、以下の望ましい特色の1つまたは複数を持つカテーテル上にコーティングを形成するなど、適用しても、または組み込んでもよい：（1）それが使用中であるときにカテーテルに対する強力な接着（例えば、患者において挿入後）；（2）滅菌および患者へのカテーテルの移植後に劣化しないままである優れた柔軟性および弾性；（3）優れた均一性；（4）有意に生物浸食ではなく、数日、数週または数カ月の期間にわたってピリミジン類似体の放出を持続することができ、かつコーティング分解生成物に対する患者の反応を最小にすること；および（5）ピリミジン類似体の濃度および抗感染活性の期間のより優れた制御を可能にする、組成物におけるポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の種々の比を使用することによる薬物溶出速度の簡単な制御。
【００５２】
一定の実施形態において、本明細書に提供される組成物（例えば、コーティング組成物）は、全体の薬物投薬量、薬物溶出動態および抗菌効力のために開発し、かつ最適化した。これらは、コーティング厚、物理的特性（例えば、柔軟性）、コーティング品質（例えば、接着およびコーティング均一性）および薬物放出動態のバランスをとるように改変されている。これらの性状に影響を及ぼすコーティング組成物のパラメーターは、互いのコーティング重合体の比、総重合体に対する薬物の比、コーティングにおける固体のパーセント、溶媒の選択および相対量、ならびにコーティング溶液の粘性の比を含む。一般に、薬物／重合体比の変化は、カテーテルから溶出される薬物の速度および量に影響を及ぼし得る。コーティング組成物における薬物対重合体比を増やすと、典型的には薬物溶出の速度を増加させる。しかし、薬物投薬量が高すぎる場合、コーティングからの薬物の放出により、空隙を生じて、コーティングの完全性を破壊し得る。一定の実施形態において、全固形物（および粘性および皮膜厚さ）は、より高用量の薬物（例えば、5-FU）を達成するために増加されるが、一方で、一定のレベル以下の薬物対重合体比（例えば、約40%、30%、25%、20%、15%または10%）を保持する。
【００５３】
「ポリウレタン」とは、カルバメート基（-NHCO2）を含む分子の主鎖を有する鎖状ポリマーをいう。これらの基は、ジイソシアナート（2つの-NCO基を含む化合物）またはポリイソシアネート（2つを超える-NCOを含む化合物基）とジオール（2つの-OH基を持つ化合物）またはポリオール（2つを超える-OH基を含む化合物）との間にの化学反応を介して生成する。
本願において有用なポリウレタンを形成するために使用してもよいジイソシアナートおよびポリイソシアネートは、ジフェニルメタンジイソシアナート（MDI）もしくはトルエンジイソシアナート（TDI）などの芳香族、またはヘキサメチレンジイソシアネート（HDI）もしくはイソホロンジイソシアネート（IPDI）などの脂肪族であることができる。芳香族ジイソシアネートまたは芳香族ポリイソシアネートでできているポリウレタンは、「芳香族ポリウレタン」と呼ばれる。同様に、脂肪族ジイソシアネートまたは脂肪族ポリイソシアネートでできているポリウレタンは、「脂肪族ポリウレタン」と呼ばれる。
本願において有用なポリウレタンを作製するために使用してもよいさらなる例示的なジイソシアナートおよびポリイソシアネートは、高分子量イソシアネート（PMDI）、1,5-ナフタレンジイソシアナート、バイオトリレンジイソシアナート、2,4-ジイソシアン酸トリレンおよびその位置異性、4,4'-ジフェニルメタンジイソシアナートおよびその位置異性、ポリメチレンポリフェニルイソシアネート、1,5-ナフィレンジイソシアナート、2、3および4つ以上のイソシアナート基を持つ分子の混合物であるオリメリック（olymeric）ジフェニルメタンジイソシアナートを含むが、これらに限定されない。ポリイソシアネートのさらなる例は、Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Mark et al., 1969において見いだされることができ、参照により本明細書に援用される。
【００５４】
本明細書に提供されるコーティング組成物におけるポリウレタンを作製するために使用してもよいポリオールは、ポリエステルポリオールであってもよい。これらは、エチレングリコールまたはジプロピレングリコールなどのグリコールと、アジピン酸などの、二酸のポリエステル化によって形成される。ポリエステルポリオールで形成されたポリウレタンは、「ポリ（エステルウレタン）」と呼ばれる。
また、ポリエーテルポリオールは、本明細書に提供されるコーティング組成物におけるポリウレタンを作製するために使用してもよい。ポリエーテルポリオールは、ヒドロキシルまたはアミン含有イニシエータに対するプロピレンオキシドまたはエチレンオキシドのフリーラジカル付加によって形成される。ポリウレタンを形成するために使用してもよい例示的なポリエーテルポリオールは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリテトラメチレングリコールを含む。ポリエーテルポリオールで形成されたポリウレタンは、「ポリ（エーテルウレタン）」と呼ばれる。
また、本明細書に提供されるコーティング組成物におけるポリウレタンを作製するために使用してもよいポリオールは、ヒドロキシル基で終結したポリカーボネートであってもよい。生じるポリウレタンは、「ポリ（カーボネートウレタン））」と呼ばれる。本明細書に提供されるコーティング組成物に含まれてもよい例示的なポリ（カルボナートウレタン）は、CHRONOFLEX（登録商標）AL（脂肪族）、CHRONOFLEX（登録商標）AR（芳香族）、CHRONOFLEX（登録商標）C（芳香族）、ならびにBIONATE（登録商標）（芳香族）8OA、9OA、55Dおよび75Dを含む。
また、本明細書に提供されるコーティング組成物におけるポリウレタンを作製するために使用してもよいポリオールは、ジアミンおよびイソシアネートを含んでいてもよい。生じるポリウレタンは、尿素結合を含む。
【００５５】
組成物（例えば、コーティング組成物）に存在するポリウレタンは、カテーテルに対して柔軟性および接着性を提供する。加えて、ポリウレタンは、高分子構造に含まれる親水基の数に応じて、多少親水性であってもよい。本明細書に提供されるコーティング組成物に含まれるポリウレタンは、水不溶性、柔軟、およびセルロースまたはセルロース由来重合体に適合性であり、ピリミジン類似体は、またコーティング組成物にも存在する。
上記のように、本明細書に提供される組成物（例えば、コーティング組成物）は、またセルロースまたはセルロース由来重合体を含む。「セルロース」とは、グルコース単位で構成されている炭水化物（（C6H10O5）n）をいう。セルロースエステルなどの「セルロース由来重合体」とは、（不溶性水である）セルロースの化学的に変化させた形態をいう。酢酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、キサントゲン酸セルロースおよびニトロセルロース（また「ニトロセルロース」と呼ばれる）などの種々のタイプのセルロースエステルを、本明細書に提供されるコーティング組成物に使用してもよい。
一定のセルロースエステル（例えば、ニトロセルロース）は、特にピリミジン類似体（例えば、5-FU）と適合性である。セルロースエステルは、コーティングに対して非粘着性および凝集性を与えることができ、疎水性の、水不溶性重合体として、セルロースエステルは、非常に耐水性であり得る。さらにまた、構造は、セルロースエステルに捕捉される活性薬剤に提供される高い安定化の程度に寄与する。ニトロセルロースの構造を下記に示してある：
【００５６】
一定の実施形態において、セルロースエステルは、ニトロセルロースであってもよい。ニトロセルロースにおける窒素含有量は、変更することができる。ニトロセルロース（窒素含有量=11.8〜12.2%）は、好ましくは本発明に使用されるが、より低い硝酸濃度（例えば、11.3〜11.8%または10.8〜11.3%）を有する重合体の等級を使用することもできる。ニトロセルロースは、高粘性（例えば、600〜1000”；60〜80”；15〜20”；5〜6”）から中程度の粘性（例えば、1/2”；3/8”；1/4”；30〜35cps）、低粘性（例えば、18〜25cpsまたは10〜15cps）までの範囲の粘性で利用できる。これらの組成物に使用されるコーティング固体と組み合わせるときに、3.5、0.5または0.25”などより低い粘性等級を使用して、好ましい流動特性を提供することができる。あるいは、より高い、またはより低い粘性等級を使用することができる。本発明の実施に使用するための好ましい固体濃度にて、カテーテルのコーティングを技術的に難しくしてしまうであろう、より高い粘性等級をこのような高粘性のコーティング溶液を製造することができる。引張力、伸長性、柔軟性および軟化点などの物理的特性は、粘性に関連がある。次に、粘性は、重合体の分子量に依存的であり、かつ、より低分子量種で、特に0.25秒等級以下で減少し得る。
【００５７】
ニトロセルロース重合体の代表例は、Dow Wolff Cellulosics製の等級A、AMおよびEニトロセルロース、Darwin Chemical製のNCC-H130、NCC-H60、NCC-H3040、NCC-H1520、NCC-H0506、NCC-HM005、NCC-H0025、NCC-M0025およびNCC-H0062Lニトロセルロース、H4、H7、H9、H12、H15、H22.5、H24、H27、H28、H30およびH33などのエステル可溶性型、ならびにHagedorn製のAH15、AH22、AH25、AH27およびAH28などのアルコール可溶性型、Shandong Zhiqiang Group Co.製のL、HおよびM型のニトロセルロース、ならびにSherman Chemicals Ltd製の種々のタイプのニトロセルロースを含む。また、ニトロセルロース重合体は、多くのその他の製造業者および提供者から入手可能である。
ピリミジン類似体と組み合わせてもよいセルロースエステルのさらなる例は、酢酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびキサントゲン酸セルロースを含む。
上述のとおり、組成物（例えば、コーティング組成物）は、セルロースまたはセルロース由来重合体に加えて、ポリウレタンを含む。ポリウレタンおよびセルロースまたはセルロース由来重合体の存在は、組成物におけるピリミジン類似体の投薬量または溶出の制御を容易にする。本明細書に提供される組成物におけるセルロースまたはセルロース由来重合体は、典型的には疎水性であるが、上で議論したように、組成物におけるポリウレタンは、その構造に応じて多少親水性であってもよい。コーティング組成物における親水性対疎水性の成分の比は、カテーテル上の組成物（例えば、コーティングの形態のもの）の最終的性質および溶出特性に影響を及ぼす重要なパラメーターである。
【００５８】
例えば、5-FUなどのほんのわずかに水溶性のピリミジン類似体を送達するためには、水不溶性薬物を送達するのと比較して、より高い疎水性セルロースまたはセルロース由来重合体の比（すなわち、より低いポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の比）が必要とされるであろう。このようなコーティングを持つカテーテルが持続された期間の間その抗感染性活性を維持することが意図される場合、疎水性セルロースまたはセルロース由来重合体の比がより高いと、ほんのわずかに水溶性のピリミジン類似体（すなわち、5-FU）があまりに急速に組成物（例えば、コーティングの形態のもの）から放出されるのを妨げる。従って、ポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の質量比は、ポリウレタンの疎水性、ピリミジン類似体の親水性、コーティング組成物に存在するピリミジン類似体の量（例えば、総重合体に対するピリミジンの比率）および組成物を含むカテーテルがその抗感染性活性を有することが意図される期間などの種々の要因を考慮することによって最適化され得る。
【００５９】
一定の実施形態において、質量は、組成物（例えば、コーティング組成物）におけるポリウレタン（例えば、ポリ（カーボネートウレタン））対セルロースまたはセルロース由来重合体（例えば、ニトロセルロース）の比は、約1：10〜約2：1の範囲、1：9〜1：1、1：8〜1：1、1：7〜1：1、1：6〜1：1、1：5〜1：1、1：4〜1：1、1；3〜1：1、1：2〜1：1、1：9〜1：2、1：8〜1：2、1：7〜1：2、1：6〜1：2、1：5〜1：2、1：4〜1：2、1：3〜1：2、1：9〜1：3、1：8〜1：3、1：7〜1：3、1：6〜1：3、1：5〜1：3、1：4〜1：3、1：9〜1：4、1：8〜1：4、1：7〜1：4、1：6〜1：4、1：5〜1：4、1：9〜1：5、1：8〜1：5、1：7〜1：5、1：6〜1：5、1：9〜1：6、1：8〜1：6、1：7〜1：6、1：9〜1：7、1：8〜1：7または1：9〜1：8などである。一定の実施形態において、組成物（例えば、コーティング組成物）におけるポリウレタン（例えば、ポリ（カーボネートウレタン））対セルロースまたはセルロース由来重合体（例えば、ニトロセルロース）質量比は、約2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9または1：10である。
一定の実施形態において、組成物（例えば、コーティング組成物）は、疎水性を改変し、溶出を制御し、および柔軟性を改善するためなどの一定の望ましい物理的特性を与えるために、その他の重合体を含んでいてもよい。例示的なさらなる重合体は、ヒドロキシエチルメタクリラート、アクリルHEMA（ポリヒドロキシエチルメタクリラート／メチルメタクリラート）共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドを含むが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書に提供される組成物（例えば、コーティング組成物）は、ピリミジン類似体を、組成物を含むカテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な濃度にて含む。上記のもの（例えば、5-FU）を含む、抗感染性活性を持つ任意のピリミジン類似体をコーティング組成物に使用してもよい。
「感染を減少させ、または阻害するのに有効な濃度」とは、組成物がカテーテル上に適用され、または組み込まれた（例えば、コートされた）ときに、同じカテーテルであるが、そのコーティングにおけるピリミジン類似体のないカテーテルに関連した感染と比較して、患者に挿入されたときに、統計学的にカテーテルに関連した感染を著しく減少させ、または阻害するために十分な量で、ピリミジン類似体が存在し、または放出されるコーティング組成物におけるピリミジン類似体の濃度をいう。有効濃度は、カテーテルの挿入の時間から1カ月以上まで維持することができる。コートされていないカテーテル（例えば、CVC）のための交換間隔は、典型的には、カテーテルに関連する感染の発生を最小にするために約3〜5日であるが、一定の実施形態において、本カテーテルは、少なくとも30日環感染を減少させ、または阻害するのに有効な濃度を提供することができ、従って、カテーテルのためにの交換間隔が著しく延長し、またはなくなりさえする。
「カテーテルに関連した感染」または「カテーテルに関連した感染」（CRI）とは、患者へのカテーテルの挿入によって直接または間接的に生じる感染をいう。これは、カテーテルに対する局所感染（例えば、汚染によるカテーテルの外面の、カテーテル内腔の表面内の、またはカテーテルハブの細菌コロニー形成）およびカテーテル上の感染から生じた全身感染を含む。細菌によるコロニー形成の減少は、また移植されたカテーテル上のバイオフィルム形成を減少させ得るし、これらがさらなる感染のための貯蔵所として働く可能性が低くなる。
【００６１】
本明細書に提供される組成物（例えば、コーティング組成物）に含まれるピリミジン類似体の量は、類似体の抗感染活性、組成物における重合体成分（例えば、特定のポリウレタンおよびセルロースまたは特定のセルロース由来重合体）、ポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の質量比および組成物を含む（例えば、でコートされた）カテーテルの使用目的などの種々の要因に依存し得る。量は、ピリミジン類似体が、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な濃度で、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10日間または少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、または10週間などの意図された期間、カテーテルから放出されるために十分であるべきである。
一定の実施形態において、組成物（例えば、コーティング組成物）におけるピリミジン類似体（例えば、5-FU）対ポリウレタン（例えば、ポリ（カーボネートウレタン））およびセルロースまたはセルロース由来重合体（例えば、ニトロセルロース）の合計の質量比は、3%〜30%、4%〜20%、5%〜25%、10%〜20%、15%〜19%または10%〜19%あるいは約10%、15%または20%など、2%〜40%の範囲である。一定の実施形態において、コーティングにおけるピリミジン類似体（例えば、5-FU）対ポリウレタンおよびセルロースまたはセルロース由来重合体の合計の質量比は、20%以下である。
一定の実施形態において、組成物（例えば、コーティング組成物）は、ポリ（カーボネートウレタン）、ニトロセルロースおよび5-FUを含み、ポリ（カルボナートウレタン）対ニトロセルロースの質量比は、1：2〜1：4（例えば、約1：3）の範囲であり、かつ5-FU対ポリ（カーボネートウレタン）およびニトロセルロースの合計の質量比は、20%（例えば、約15%）以下である。
【００６２】
一定の実施形態において、組成物（例えば、コーティング組成物）は、以下の成分の1つまたは複数をさらに含む：セルロースまたはセルロース由来重合体のための溶媒、ポリウレタンのための溶媒、および膨潤剤。セルロースまたはセルロース由来重合体のための例示的な溶媒は、当該技術分野において公知であり、メチルエチルケトン（MEK）などのケトンを含む。ポリウレタンのための例示的な溶媒は、また当該技術分野において公知であり、ジメチルアセトアミド（DMAC）などのアミド、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、テトラヒドロフラン（THF）、トルエン、シクロヘキサノンおよび2-メチルペンタノン（MIEK）を含む。また、イソプロピルアルコール、エタノール、n-ブチルアルコールなどの少量の共溶媒を、ニトロセルロースの処理を改善し、およびコーティング溶液におけるピリミジン類似体の溶解度を改善するために使用してもよい。
「膨潤剤」とは、カテーテルの基体を膨潤する能力を有し、これにより組成物（例えば、コーティング組成物）の一部が表面から基体表面に浸透し、接着を改善することができる薬剤である。膨潤剤の選択は、基体の組成に依存し、一般にカテーテル基体の溶解を回避するように選ばれるべきである。このような薬剤は、当該技術分野において周知であり例えば、テトラヒドロフラン（THF）などのエーテル、DMAC、NMP、トルエンおよびアルコールを含む。ポリウレタン基体の膨張は、これらの溶媒のいずれかを使用して達成してもよい。
【００６３】
一定の実施形態において、組成物（例えば、コーティング組成物）は、ポリ（カーボネートウレタン）、ニトロセルロース、5-FUおよび溶媒または溶媒（例えば、DMAC、MEKおよびTHF）の混合物を含む。溶媒または溶媒混合物は、ピリミジン類似体および製剤の重合体成分の両方を溶解することができ、基体に対して適切に接着するコーティングを生じる。このような実施形態の一定の例示的な組成物において、ポリ（カーボネートウレタン）対ニトロセルロースの質量比は、1：2〜1：4（例えば、約1：3）の範囲であり、かつ5-FU対ポリ（カルボナートウレタン）およびニトロセルロースの合計の質量比は、5%〜25%（例えば、約15%〜約20%）の範囲である。上記の実施形態の同じまたは異なる例示的な組成物において、コーティング組成物におけるポリ（カルボナートウレタン）、ニトロセルロースおよび5-FUの総質量パーセントは、2%〜20%、例えば、2%〜4%または4%〜10%、約5%、約6%、約7%もしくは約8%であってもよい。
一定の実施形態において、本明細書に提供される組成物（例えば、コーティング組成物）は、1つ以上のさらなる抗感染剤またはその他の活性薬剤をさらに含んでいてもよい。抗感染剤は、ピリミジン類似体に加えて、抗感染活性薬、抗生物質および抗真菌薬とともにその他の化学療法を含む。その他の活性薬剤は、抗血小板剤、抗炎症薬、免疫調節薬および抗線維薬などの抗血栓薬剤を含む。さらなる抗感染剤およびその他の活性薬剤の例は、上記されている。
一定の実施形態において、本明細書に提供される組成物（例えば、コーティング組成物）は、柔軟性を増加させる可塑剤（例えば、グリセロールおよびトリエチルシトレート）、色素などの着色剤、潤滑性を改善するためのヒアルロン酸またはPVP、コーティングの生体適合性または血液適合性を増強するためのヘパリンなどの、一定の望ましい性状を与えることができる種々の薬剤をさらに含んでいてもよい。
【００６４】
例示的な組成物（例えば、例示的なコーティング組成物）を下記に提供してあり、割合は、質量パーセントであり、かつ溶媒または溶媒混合物の適切な量は、5-FU、ポリウレタン、例えば、（ポリ（カルボナートウレタン）およびセルロースエステル（例えば、ニトロセルロース）および溶媒または溶媒の混合物の総質量パーセントが100%であるように、それぞれの組成物に含まれる。このような組成物は、以下を含む：5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約3%、セルロースエステル-約2%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約2.5%、セルロースエステル-約2.5%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約2%、セルロースエステル-約3%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約1.5%、セルロースエステル-約3.5%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約1%、セルロースエステル-約4%；および5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約0.5%、セルロースエステル-約4.5%。
さらなる例示的なコーティング組成物は、以下を含む：5-FU-約1%、ポリウレタン-約3%、セルロースエステル-約1.5%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約2.5%、セルロースエステル-約2%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約2%、セルロースエステル-約2.5%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約1.5%、セルロースエステル-約3%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約1%、セルロースエステル-約3.5%；および5-FU-約1%、ポリウレタン-約0.5%、セルロースエステル-約4%。
さらなる例示的なコーティング組成物は、以下を含む：5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約2.5%、セルロースエステル-約1.5%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約2%、セルロースエステル-約2%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約1.5%、セルロースエステル-約2.5%；5-FU-約2.5%、ポリウレタン-約1%、セルロースエステル-約3%；および5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約0.5%、セルロースエステル-約3.5%。
【００６５】
さらなる例示的なコーティング組成物は、以下を含む：5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約5%、セルロースエステル-約2.5%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約4.5%、セルロースエステル-約3%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約4%、セルロースエステル-約3.5%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約3.5%、セルロースエステル-約4%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約3%、セルロースエステル-約4.5%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約2.5%、セルロースエステル-約5%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約2%、セルロースエステル-約5.5%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約1.5%、セルロースエステル-約6%；および5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約1%、セルロースエステル-約6.5%。
さらなる例示的なコーティング組成物は、以下を含む：5-FU-約1%、ポリウレタン-約4.5%、セルロースエステル-約2.5%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約4%、セルロースエステル-約3%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約3.5%、セルロースエステル-約3.5%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約3%、セルロースエステル-約4%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約2.5%、セルロースエステル-約4.5%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約2%、セルロースエステル-約5%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約1.5%、セルロースエステル-約5.5%；および5-FU-約1%、ポリウレタン-約1%、セルロースエステル-約6%。
さらなる例示的なコーティング組成物は、以下を含む：5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約4%、セルロースエステル-約2.5%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約3.5%、セルロースエステル-約3%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約3%、セルロースエステル-約3.5%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約2.5%、セルロースエステル-約4%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約2%、セルロースエステル-約4.5%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約1.5%、セルロースエステル-約5%；および5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約1%、セルロースエステル-約5.5%。
【００６６】
さらなる例示的なコーティング組成物は、以下を含む：5-FU-約2%、ポリウレタン-約4%、セルロースエステル-約2%；5-FU-約2%、ポリウレタン-約3.5%、セルロースエステル-約2.5%；5-FU-約2%、ポリウレタン-約3%、セルロースエステル-約3%；5-FU-約2%、ポリウレタン-約2.5%、セルロースエステル-約3.5%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約2%、セルロースエステル-約4%；5-FU-約2%、ポリウレタン-約1.5%、セルロースエステル-約4.5%；および5-FU-約2%、ポリウレタン-約1%、セルロースエステル-約5%。
さらなる例示的なコーティング組成物は、以下を含む：5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約6.5%、セルロースエステル-約3%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約6%、セルロースエステル-約3.5%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約5.5%、セルロースエステル-約4%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約5%、セルロースエステル-約4.5%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約4.5%、セルロースエステル-約5%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約4%、セルロースエステル-約5.5%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約3.5%、セルロースエステル-約6%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約3%、セルロースエステル-約6.5%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約2.5%、セルロースエステル-約7%；5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約2%、セルロースエステル-約7.5%；および5-FU-約0.5%、ポリウレタン-約1.5%、セルロースエステル-約8%。
さらなる例示的なコーティング組成物は、以下を含む：5-FU-約1%、ポリウレタン-約6%、セルロースエステル-約3%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約5.5%、セルロースエステルの-約3.5%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約5%、セルロースエステル-約4%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約4.5%、セルロースエステル-約4.5%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約4%、セルロースエステル-約5%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約3.5%、セルロースエステル-約5.5%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約3%、セルロースエステル-約6%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約2.5%、セルロースエステル-約6.5%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約2%、セルロースエステル-約7%；5-FU-約1%、ポリウレタン-約1.5%、セルロースエステル-約7.5%；および5-FU-約1%、ポリウレタン-約1%、セルロースエステル-約8%。
【００６７】
さらなる例示的なコーティング組成物は、以下を含む：5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約5.5%、セルロースエステル-約3%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約5%、セルロースエステル-約3.5%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約4.5%、セルロースエステル-約4%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約4%、セルロースエステル-約4.5%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約3.5%、セルロースエステル-約5%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約3%、セルロースエステル-約5.5%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約2.5%、セルロースエステル-約6%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約2%、セルロースエステル-約6.5%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約1.5%、セルロースエステル-約7%；および5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約1%、セルロースエステル-約7.5%。
さらなる例示的なコーティング組成物は、以下を含む：5-FU-約2%、ポリウレタン-約5%、セルロースエステル-約3%；5-FU-約2%、ポリウレタン-約4.5%、セルロースエステル-約3.5%；5-FU-約2%、ポリウレタン-約4%、セルロースエステル-約4%；5-FU-約2%、ポリウレタン-約3.5%、セルロースエステル-約4.5%；5-FU-約1.5%、ポリウレタン-約3%、セルロースエステル-約5%；5-FU-約2%、ポリウレタン-約2.5%、セルロースエステル-約5.5%；5-FU-約2%、ポリウレタン-約2%、セルロースエステル-約6%；5-FU-約2%、ポリウレタン-約1.5%、セルロースエステル-約6.5%；および5-FU-約2%、ポリウレタン-約1%、セルロースエステル-約7%。
さらなる例示的なコーティング組成物は、以下を含む：5-FU-約0.55%〜約0.8%、ポリ（カーボネートウレタン）-約0.9%〜約1.3%、ニトロセルロース-約1.8%〜約2.5%。
【００６８】
本明細書に提供されるコーティング組成物、特に上記11つのパラグラフに提供される例示的なコーティング組成物に使用してもよい例示的な溶媒混合物を下記に提供してある。下記のそれぞれの例示的な溶媒混合物のために提供される特定の溶媒（例えば、DMAC）の割合は、混合物中のすべての溶媒（例えば、DMAC、MEKおよびTHF）の総質量パーセントが100%であるような、溶媒混合物中の特定の成分の質量パーセントである。
例示的な溶媒混合物は、以下を含む：DMAC-約2%、MEK-約58%、THF-約40%；DMAC-約4%、MEK-約56%、THF-約40%；DMAC-約6%、MEK-約54%、THF-約40%；DMAC-約8%、MEK-約52%、THF-約40%；DMAC-約10%、MEK-約50%、THF-約40%；DMAC-約12%、MEK-約48%、THF-約40%；DMAC-約14%、MEK-約46%、THF-約40%；DMAC-約16%、MEK-約44%、THF-約40%；DMAC-約18%、MEK-約42%、THF-約40%；DMAC-約20%、MEK-約40%、THF-約40%；DMAC-約21%、MEK-約39%、THF-約40%；DMAC-約23%、MEK-約37%、THF-約40%；およびDMAC-約25%、MEK-約35%、THF-約40%。
【００６９】
さらなる例示的な溶媒混合物は、以下を含む：DMAC-約2%、MEK-約53%、THF-約45%；DMAC-約4%、MEK-約51%、THF-約45%；DMAC-約6%、MEK-約49%、THF-約45%；DMAC-約8%、MEK-約47%、THF-約45%；DMAC-約10%、MEK-約45%、THF-約45%；DMAC-約12%、MEK-約43%、THF-約45%；DMAC-約14%、MEK-約41%、THF-約45%；DMAC-約16%、MEK-約39%、THF-約45%；DMAC-約18%、MEK-約37%、THF-約45%；DMAC-約20%、MEK-約35%、THF-約45%；DMAC-約21%、MEK-約34%、THF-約45%；DMAC-約23%、MEK-約32%、THF-約45%；およびDMAC-約25%、MEK-約30%、THF-約45%。
さらなる例示的な溶媒混合物は、以下を含む：DMAC-約2%、MEK-約48%、THF-約50%；DMAC-約4%、MEK-約46%、THF-約50%；DMAC-約6%、MEK-約44%、THF-約40%；DMAC-約8%、MEK-約42%、THF-約50%；DMAC-約10%、MEK-約40%、THF-約50%；DMAC-約12%、MEK-約38%、THF-約50%；DMAC-約14%、MEK-約36%、THF-約50%；DMAC-約16%、MEK-約34%、THF-約50%；DMAC-約18%、MEK-約32%、THF-約50%；DMAC-約20%、MEK-約30%、THF-約50%；DMAC-約21%、MEK-約29%、THF-約50%；DMAC-約23%、MEK-約27%、THF-約50%；およびDMAC-約25%、MEK-約25%、THF-約50%。
【００７０】
さらなる例示的な溶媒混合物は、以下を含む：DMAC-約2%、MEK-約43%、THF-約55%；DMAC-約4%、MEK-約41%、THF-約55%；DMAC-約6%、MEK-約39%、THF-約55%；DMAC-約8%、MEK-約37%、THF-約55%；DMAC-約10%、MEK-約35%、THF-約55%；DMAC-約12%、MEK-約33%、THF-約55%；DMAC-約14%、MEK-約31%、THF-約55%；DMAC-約16%、MEK-約29%、THF-約55%；DMAC-約18%、MEK-約27%、THF-約55%；DMAC-約20%、MEK-約25%、THF-約55%；DMAC-約21%、MEK-約24%、THF-約55%；DMAC-約23%、MEK-約22%、THF-約55%；およびDMAC-約25%、MEK-約20%、THF-約55%。
さらなる例示的な溶媒混合物は、以下を含む：DMAC-約2%、MEK-約38%、THF-約60%；DMAC-約4%、MEK-約36%、THF-約60%；DMAC-約6%、MEK-約34%、THF-約60%；DMAC-約8%、MEK-約32%、THF-約60%；DMAC-約10%、MEK-約30%、THF-約60%；DMAC-約12%、MEK-約28%、THF-約60%；DMAC-約14%、MEK-約26%、THF-約60%；DMAC-約16%、MEK-約24%、THF-約60%；DMAC-約18%、MEK-約22%、THF-約60%；DMAC-約20%、MEK-約20%、THF-約60%；DMAC-約21%、MEK-約19%、THF-約60%；DMAC-約23%、MEK-約17%、THF-約60%；およびDMAC-約25%、MEK-約15%、THF-約60%。
【００７１】
上記の例示的な溶媒混合物のそれぞれを、上に提供した5-FU、ポリウレタンおよびセルロースエステル（例えば、ニトロセルロース）を含むコーティング組成物のいずれか1つに使用してもよい。例えば、約1.5%の5-FU、約2%のポリウレタンおよび2%のセルロースエステル（例えば、ニトロセルロース）を含むコーティング組成物は、以下の溶媒混合物のいずれか1つの94.5%を含んでいてもよい：DMAC-約2%、MEK-約58%、THF-約40%；DMAC-約4%、MEK-約56%、THF-約40%；DMAC-約6%、MEK-約54%、THF-約40%；DMAC-約8%、MEK-約52%、THF-約40%；DMAC-約10%、MEK-約50%、THF-約40%；DMAC-約12%、MEK-約48%、THF-約40%；DMAC-約14%、MEK-約46%、THF-約40%；DMAC-約16%、MEK-約44%、THF-約40%；DMAC-約18%、MEK-約42%、THF-約40%；DMAC-約20%、MEK-約40%、THF-約40%；DMAC-約21%、MEK-約39%、THF-約40%；DMAC-約23%、MEK-約37%、THF-約40%；およびDMAC-約25%、MEK-約35%、THF-約40%。
さらなる例として、約0.5%の5-FU、約2%のポリウレタンおよび5.5%のセルロースエステル（例えば、ニトロセルロース）を含むコーティング組成物は、以下の溶媒混合物のいずれか1つの92%を含んでいてもよい：DMAC-約2%、MEK-約53%、THF-約45%；DMAC-約4%、MEK-約51%、THF-約45%；DMAC-約6%、MEK-約49%、THF-約45%；DMAC-約8%、MEK-約47%、THF-約45%；DMAC-約10%、MEK-約45%、THF-約45%；DMAC-約12%、MEK-約43%、THF-約45%；DMAC-約14%、MEK-約41%、THF-約45%；DMAC-約16%、MEK-約39%、THF-約45%；DMAC-約18%、MEK-約37%、THF-約45%；DMAC-約20%、MEK-約35%、THF-約45%；DMAC-約21%、MEK-約34%、THF-約45%；DMAC-約23%、MEK-約32%、THF-約45%；およびDMAC-約25%、MEK-約30%、THF-約45%。
【００７２】
もう1つの例として、約1%の5-FU、約2%のポリウレタンおよび5%のセルロースエステル（例えば、ニトロセルロース）を含むコーティング組成物は、以下の溶媒混合物のいずれか1つの92%を含んでいてもよい：DMAC-約2%、MEK-約48%、THF-約50%；DMAC-約4%、MEK-約46%、THF-約50%；DMAC-約6%、MEK-約44%、THF-約40%；DMAC-約8%、MEK-約42%、THF-約50%；DMAC-約10%、MEK-約40%、THF-約50%；DMAC-約12%、MEK-約38%、THF-約50%；DMAC-約14%、MEK-約36%、THF-約50%；DMAC-約16%、MEK-約34%、THF-約50%；DMAC-約18%、MEK-約32%、THF-約50%；DMAC-約20%、MEK-約30%、THF-約50%；DMAC-約21%、MEK-約29%、THF-約50%；DMAC-約23%、MEK-約27%、THF-約50%；およびDMAC-約25%、MEK-約25%、THF-約50%。
もう1つの例として、約0.5%の5-FU、約3%のポリウレタンおよび6.5%のセルロースエステル（例えば、ニトロセルロース）を含むコーティング組成物は、以下の溶媒混合物のいずれか1つの90%を含んでいてもよい：DMAC-約2%、MEK-約43%、THF-約55%；DMAC-約4%、MEK-約41%、THF-約55%；DMAC-約6%、MEK-約39%、THF-約55%；DMAC-約8%、MEK-約37%、THF-約55%；DMAC-約10%、MEK-約35%、THF-約55%；DMAC-約12%、MEK-約33%、THF-約55%；DMAC-約14%、MEK-約31%、THF-約55%；DMAC-約16%、MEK-約29%、THF-約55%；DMAC-約18%、MEK-約27%、THF-約55%；DMAC-約20%、MEK-約25%、THF-約55%；DMAC-約21%、MEK-約24%、THF-約55%；DMAC-約23%、MEK-約22%、THF-約55%；およびDMAC-約25%、MEK-約20%、THF-約55%。
さらなる例として、約1%の5-FU、約2.5%のポリウレタンおよび6.5%のセルロースエステル（例えば、ニトロセルロース）を含むコーティング組成物は、以下の溶媒混合物のいずれか1つの90%を含んでいてもよい：DMAC-約2%、MEK-約38%、THF-約60%；DMAC-約4%、MEK-約36%、THF-約60%；DMAC-約6%、MEK-約34%、THF-約60%；DMAC-約8%、MEK-約32%、THF-約60%；DMAC-約10%、MEK-約30%、THF-約60%；DMAC-約12%、MEK-約28%、THF-約60%；DMAC-約14%、MEK-約26%、THF-約60%；DMAC-約16%、MEK-約24%、THF-約60%；DMAC-約18%、MEK-約22%、THF-約60%；DMAC-約20%、MEK-約20%、THF-約60%；DMAC-約21%、MEK-約19%、THF-約60%；DMAC-約23%、MEK-約17%、THF-約60%；およびDMAC-約25%、MEK-約15%、THF-約60%。
【００７３】
抗感染性組成物を製造するための方法
抗感染性組成物（例えば、抗感染性コーティング組成物）は、個々の成分（例えば、ポリウレタン、セルロースまたはセルロース由来重合体およびピリミジン）の適切な量を共に組み合わせることによって製造してもよい。
一定の実施形態において、組成物（例えば、コーティング組成物）は、コーティング溶液である。このような溶液は、溶媒混合物に重合体成分（例えば、ポリウレタンおよびセルロースまたはセルロース由来重合体）およびピリミジン類似体を溶解することによって製造してもよい。あるいは、これらは、溶媒混合物に重合体成分を溶解し、続いてピリミジン類似体を添加することによって製造してもよい。一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、重合体成分の前に溶媒混合物に添加してもよい。また、個々の重合体成分を別々に溶液に溶解して、個々の重合体の別々の溶液を組み合わせることも可能である。ピリミジン類似体は、合わせた溶液にその後に添加してもよい。一定のその他の実施形態において、1つの重合体成分（例えば、ポリウレタン）およびピリミジン類似体を溶媒または溶媒混合物に溶解してもよく、次いでその他の重合体成分の溶液または固体と合わせてもよい。
ピリミジン類似体以外の1つまたは複数の活性薬剤が組成物（例えば、コーティング組成物）に含まれる一定の実施形態において、これらは、別々に溶解してもよく、次いでその他の成分を含む溶液または溶液類と合わせてもよい。あるいは、これらは、1つまたは複数のその他の成分を含む溶媒または溶媒混合物に溶解して、組成物の残りの成分を含む溶液と合わせてもよい。また、組成物のすべてのその他の成分を含む溶媒または組溶媒混合物に、さらなる活性薬剤を溶解することもできる。
【００７４】
抗感染性デバイス
1つの態様において、抗感染性デバイスが提供される。このようなデバイスは、カテーテルおよびカテーテル上の（例えば、コーティングの形態の）組成物を含み、組成物は、ポリウレタン、セルロースまたはセルロース由来重合体およびピリミジン類似体を含み；組成物ポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の質量比は、1：10〜1：2；範囲であり、かつピリミジン類似体は、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な量である。
「抗感染性デバイス」とは、患者に挿入され、または移植されたときに、同じデバイスであるが、抗感染剤のないデバイスと比較して、感染が統計学的に著しく減少するように、デバイスに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な量で抗感染剤（例えば、ピリミジン類似体）を含むデバイスをいう。
「カテーテル」とは、体腔、管または血管から、またはへの任意のタイプの液体（例えば、水生理食塩水、血液、治療組成物、栄養物、胆汁および尿を含む水生成物）の通過、通路を膨張させること、またはモニター装置のためにインパルスを行うことができるように、体腔、管または導管（例えば、血管）に挿入するための中空のフレキシブルチューブ（すなわち「カテーテルシャフト」）を含むデバイスをいう。カテーテルは、数日、数週または数カ月間、患者内にあることができる留置デバイスであってもよい。カテーテルの例示的な使用は、血管のアクセス（例えば、診断目的のために心臓内に血管を介して挿入）、組織除去（例えば、生検）、液体排水（例えば、尿のドレナージにより、尿道を介して膀胱を形成する）および輸液療法（例えば、液体または抗生物質、化学療法および／もしくは栄養物の送達などの薬物送達）を含む。「カテーテル」という用語は、「導管」、「チューブ」、「シャント」、「管」またはその他と交換可能に用いられる。
【００７５】
カテーテル上に本発明に従ったピリミジン類似体を含む組成物でコートし、またはそうでなければ含んでいてもよいカテーテルは、以下を含むがこれらに限定されない：ドングリ型カテーテル、血管造影カテーテル、バルーンカテーテル、バルーン付きカテーテル、重曲カテーテル、ボーズマン-フリッチュカテーテル、ブラーシュカテーテル、ブロビアックカテーテル、ブラシカテーテル、心臓カテーテル、中心静脈カテーテル、円錐状カテーテル、クーデ式カテーテル、持続（demeure）カテーテル、ペゼーカテーテル、二重チャンネルカテーテル、肘カテーテル、耳管カテーテル、女性用カテーテル、フォーガティ塞栓切除カテーテル、フォーリーカテーテル、ゴウリー（Gouley）カテーテル、ヒックマン（Hickman）カテーテル、留置カテーテル、心臓内カテーテル、マレコカテーテル、ネラトン（Nelaton）カテーテル、先オリーブ形カテーテル、ペーシングカテーテル、ペゼーカテーテル、フィリップス（Phillips）カテーテル、ピグテールカテーテル、前立腺カテーテル、肺動脈カテーテル、ロビンソンカテーテル、留置カテーテル、先らせん形カテーテル、スワンガンツカテーテル、複筒カテーテル、椎骨状カテーテル、笛尖状カテーテルおよび翼付カテーテル。上記のカテーテルのタイプは、当該技術分野において周知であり、Stedman's Medical Dictionary, 27th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000において定義されている。
【００７６】
カテーテル上に本発明に従ったピリミジン類似体を含む組成物でコートし、またはそうでなければ含んでいてもよいカテーテルのさらなる代表例は、以下を含む：移植可能な静脈カテーテル、トンネル静脈カテーテル、血管造影法、血管形成術、または心臓もしくは末しょう静脈および動脈における超音波手技のために有用な冠状動脈カテーテル、慢性注入ライン、肝動脈注入カテーテル、中心静脈カテーテル（例えば、米国特許第3,995,623号、第4,072,146号、第4,096,860号、第4,099,528号、第4,134,402号、第4,180,068号、第4,385,631号、第4,406,656号、第4,568,329号、第4,960,409号、第5,176,661号、第5,916,208号を参照されたい）、末梢静脈内カテーテル、末梢挿入中心静脈カテーテル（PICライン）、完全に移植された血管内アクセスデバイス、流れで方向付けられたバルーン付き（flow-directed balloon-tipped）肺動脈カテーテル、動脈側回路、完全静脈栄養カテーテル、連続的なくも膜下注入のためのデバイス、慢性的に存在するカテーテル（例えば、慢性的に存在する胃腸カテーテルおよび慢性的に存在する尿生殖器カテーテル）、栄養管、腹膜潅流カテーテル、血液透析カテーテル、CNSシャントを（例えば、心室胸膜シャント、VAシャントまたはVPシャント）、心室腹膜シャント（心室の心房シャント、門脈体静脈シャント、腹水のためのシャントおよび尿カテーテル（例えば、米国特許第2,819,718号、第4,227,533号、第4,284,459号、第4,335,723号、第4,701,162号、第4,571,241号、第4,710,169号および第5,300,022号を参照されたい）。
【００７７】
カテーテル上に本発明に従ったピリミジン類似体を含む組成物でコートし、またはそうでなければ含んでいてもよい例示的なカテーテルは、以下を含む：SKATER（登録商標）胆汁カテーテル、SKATER（登録商標）腎造瘻術カテーテル、SKATER（登録商標）一段階カテーテルなどの経皮液体収集排水手順のための導尿用カテーテルを含むSKATER（登録商標）；ルーチン診断法と組み合わせて脈管系および解剖学的測定における選択された部位に放射線不浸透性媒体を送達するためのGOLDEN-RULE（商標）スケーリングカテーテル；三管式透析カテーテル非依存的HEMOSTREAM（商標）、ならびに子宮およびファロピー管の検査における造影剤の注射に使用するためのHSGカテーテル。これらの例示的なカテーテルは、Angiotechから入手可能である。
カテーテル上に本発明に従ったピリミジン類似体を含む組成物でコートし、またはそうでなければ含んでいてもよいさらなる例示的なカテーテルは、下記の抗感染性デバイスに使用する方法の節において論議したものを含む。
カテーテルは、適用に応じて1つの内腔または複数の内腔を有してもよい。一定の実施形態において、カテーテルは、二管式カテーテル（例えば、血液透析カテーテル）または三管式カテーテル（例えば、中心静脈カテーテル）であってもよい。その他の実施形態において、カテーテルは、4つまたは5つの内腔を有してもよい。
【００７８】
一定の実施形態において、カテーテルは、バルーンなどの拡張可能部分を含まない。その他の実施形態において、カテーテルは、薬物またはバルーンのまたはその他の送達直後に（例えば、挿入の後1時間以内に）除去することが意図される一過性送達媒体でない。
一定の実施形態において、カテーテルは、カテーテルが皮膚に存在する接合部に位置するカフをさらに含む。一定の実施形態において、カテーテルは、カテーテルハブをさらに含む。一定の実施形態において、カテーテルは、外套針を介して体内に位置してもよい。一定の実施形態において、カテーテルは、皮膚下に置かれ、「トンネルカテーテル」と呼ばれる。
一定の実施形態において、カテーテルは、挿入されて、少なくとも1、2、3、4、5もしくは6日、1、2、3もしくは4週または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12カ月間などの長期間患者にとどまることが意図される慢性留置カテーテルである。
【００７９】
一定の実施形態において、抗感染性中心静脈カテーテルが提供される。ある実施形態において、抗感染性中心静脈カテーテルは、三管式（三管式）カテーテルである。例示的な三管式中心静脈カテーテルは、７-French×20cm、三管式（16／18／18ゲージ）ID、0.092±0.002”ODであり、これは図1A（側面図）および1B（縦断面図）に示してある。多内腔中心静脈カテーテルの内腔は、液体送達（例えば、注入）、薬物（抗生物質、化学療法薬）の送達、TPN親栄養、採血法またはモニタリングおよび中心的静脈血圧を測定することのためのなどの種々の使用の役に立ち得る。もう１つの例示的な三管式中心静脈カテーテルは、三管式（16／18／18ゲージ）ID、0.092±0.002”OD）である７-French×15cmで、ある。
一定の実施形態において、抗感染性血液透析カテーテルが提供される。ある実施形態において、抗感染性血液透析カテーテルは、二管式カテーテルである。もう１つの実施形態において、抗感染性血液透析カテーテルは、三管式カテーテルである。これらの実施形態のカテーテルは、カフをさらに含んでいても、または含まなくてもよく、外套針を使用してを送達しても、またはを送達しなくてもよい。
【００８０】
本明細書に使用される「コーティング」とは、（1）カテーテルの少なくとも一部の表面（カテーテルの一部の、外面（すなわち、非内腔表面）、内面（すなわち、内腔表面）または両方の表面など）に付着し、および（2）カテーテルを形成する材料とは異なる少なくとも1つの成分を含む組成物をいう。
一定の実施形態において、コーティングは、実質的に一様な厚みであるカテーテル上の層である。層は、層の任意の位置における厚みが層の平均厚さの50%〜150%の間にある場合、「実質的に一様な厚み」である。一定の実施形態において、層の任意の位置における厚みは、70%〜130%の間、例えば80%〜120%間または90%〜100%間などである
一定のその他の実施形態において、コーティングは、カテーテルの表面の複数の不継続の領域に付着する。このようなコーティングは、「スポットコーティング」と呼ばれる。
一定のその他の実施形態において、カテーテルは、複数の貯蔵所を含み、カテーテルを形成する税料とは異なる少なくとも1つの成分を含む組成物は、複数の貯蔵所の表面に付着する。このようなコーティングは、「ウェルコーティング」または「ピットコーティング」と呼ばれる。貯蔵所は、カテーテルの外面、カテーテルの内面または両方の表面にあってもよい。貯蔵所は、カテーテル表面のダイヴェット（divet）または空隙により、またはカテーテル本体における微小孔またはチャンネルにより形成され得る。
【００８１】
一定の実施形態において、コーティングは、カテーテルが患者に挿入され、または移植されるときに、患者と接触するであろうカテーテルの部分の外面を部分的にカバーする。一定のその他の実施形態において、コーティングは、カテーテルが患者に挿入され、または移植されるときに、患者と接触するであろうカテーテルの部分の外面を完全にカバーする。
一定の実施形態において、カテーテルは、その外面（非内腔）上のピリミジン類似含有重合体コーティングによってコートされているだけである（カテーテルが患者に挿入され、または移植されるときに、患者と接触するでろうカテーテルの部分の部分的または完全のいずれか）。一定のその他の実施形態において、カテーテルは、その内面（内腔）上のピリミジン類似含有重合体コーティングによってコートされているだけである（カテーテルが患者に挿入され、または移植されるときに、患者と接触するでろうカテーテルの部分の部分的または完全のいずれか）。さらにその他の実施形態において、カテーテルは、その外面および内面上のピリミジン類似含有重合体コーティングによってコートされているだけである（カテーテルが患者に挿入され、または移植されるときに、患者と接触するでろうカテーテルの部分の部分的または完全のいずれか）。
例えば、一定の実施形態において、7-French 15cmまたは20cmの上記のとおりの三管式中心静脈カテーテルは、ハブから遠位先端までの表示寸法（例えば、0.1cm）からのみ、その外面上にコートされていてもよい。
【００８２】
カテーテル（例えば、血液透析カテーテル）が、カテーテルが皮膚を出る接合部に位置するであろうカフをさらに含む一定の実施形態において、カフは、本明細書に提供されるピリミジン類似体含有高分子組成物（すなわち、ポリウレタン、セルロースもしくはセルロース由来重合体およびピリミジン類似体を含む組成物）とともに適用され、もしくは組み込まれ（例えば、コートされ）てもよく、またはされなくてもよい。カテーテル（例えば、血液透析カテーテル）がハブをさらに含む一定の実施形態において、ハブは、本明細書に提供されるピリミジン類似体含有高分子組成物とともに適用され、もしくは組み込まれ（例えば、コートされ）てもよく、またはされなくてもよい。カテーテルが外套針を介して体に位置する一定の実施形態において、外套針は、本明細書に提供されるピリミジン類似体含有高分子組成物でコートされても、またはされなくてもよい。
任意の本明細書に記述した組成物（例えば、コーティング組成物）を、任意の本発明に従った抗感染性デバイスを提供するために、本明細書に記述したカテーテルと組み合わせて使用してもよい。
【００８３】
一定の実施形態において、カテーテル上の組成物（例えば、コーティングの形態における）におけるポリウレタンは、ポリ（カーボネートウレタン））、ポリ（エステルウレタン）またはポリ（エーテルウレタン）である。
一定の実施形態において、セルロース由来重合体は、ニトロセルロース、酢酸酪酸セルロースまたはセルロースアセテートプロピオネートである。
本明細書に提供される抗感染性カテーテルは、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な量のピリミジン類似体（例えば、5-FUなどのフルオロピリミジン）を含む。
「感染を減少させ、または阻害するのに有効な量」とは、同じデバイスであるが、抗感染剤のないデバイスを患者に挿入したときに、デバイスに関連した感染を統計学的に有意に減少するのに十分であるデバイス（例えば、デバイスのコーティングとして）と組み合わせて使用したときの抗感染剤の量をいう。このような量は、下記に提供した実施例において記述したものを含む関連した技術において知られている方法を使用して決定してもよい。
「カテーテルに関連した感染」または「カテーテル関連の感染」（CRI）とは、患者へのカテーテルの挿入によって直接または間接的に生じる感染をいう。これは、カテーテル上の、または周りの感染およびカテーテル上の感染により生じた全身感染を含む。
【００８４】
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、抗感染性カテーテル上の組成物（例えば、コーティングの形態のもの）から、少なくとも1、2、3、4、5もしくは6日、1、2、3もしくは4週、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12カ月間などの長期間カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するのに有効な量で放出される。一定の実施形態において、ピリミジン類似体の放出は、患者への抗感染性カテーテルの移植に応じて始まる。一定のその他の実施形態において、ピリミジン類似体が抗感染性カテーテルから放出し始めるの前に遅延がある。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、患者内におけるカテーテルのすべての滞在時間の間、組成物（例えば、コーティングの形態のもの）から放出される。例えば、約30日までの間移植されたままでもよく、および6〜12カ月の間移植されたままでもよい、血液透析カテーテルのための中心静脈カテーテルについては、ピリミジン類似体は、移植後から患者から開始して、カテーテルの除去までカテーテルから放出する。その他の実施形態において、ピリミジン類似体は、カテーテルから放出されない（例えば、分離しない）が、少なくとも1、2、3、4、5、または6日、1、2、3、または4週、あるいは1、2、3、4、5、または6カ月間などの長期間感染を減少させ、または阻害するのに有効な量でカテーテルの表面上に存在する。
【００８５】
一定の実施形態において、コーティングの平均厚さは、0.5μm〜10μmの範囲である。一定の実施形態において、コーティングの平均厚さは、約3〜6μmである。一定の実施形態において、コーティングの平均厚さは、約5μmである。
一定の実施形態において、組成物（例えば、コーティングの形態のもの）におけるポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の質量比（すなわちw/w）は、1：2〜1：4の範囲である。一定の実施形態において、組成物におけるポリウレタン対セルロースまたはセルロース由来重合体の質量比は、約1：3である。
一定の実施形態において、組成物（例えば、コーティングの形態のもの）におけるピリミジン類似体（例えば、5-FU）対ポリウレタン（例えば、ポリ（カーボネートウレタン））およびセルロースまたはセルロース由来重合体（例えば、ニトロセルロース）の合計の質量比は、例えば5%〜25%、10%〜20%または15%〜19%など、2%〜40%の範囲であってもよい。一定の実施形態において、組成物におけるピリミジン類似体対ポリウレタンおよびセルロースまたはセルロース由来重合体の合計の質量比は、約15%または約20%である。一定の実施形態において、組成物におけるピリミジン類似体対ポリウレタンおよびセルロースまたはセルロース由来重合体の合計の質量比は、20%以下である。
【００８６】
ピリミジン類似体の量は、ごくわずかな全身曝露で所望のレベルの感染制御を達成するように選ばれる。言い換えると、ピリミジン類似体の量は、カテーテルにおいて、または周辺で細菌増殖などの細菌感染を防止するほど十分に高いが、カテーテルの近傍の、またはと接触する細胞に損害を与えないか、または宿主に対する全身性有害作用を生じさせないほど十分に低くなければならない。例えば、一定の実施形態において、ピリミジン類似体を含む血管カテーテルが血管に移植されるときに、ピリミジン類似体の血漿濃度は、500ng／ml、100ng／ml、50ng／ml、10ng／ml、5ng／mlまたは1ng／ml未満である。一定の実施形態において、ピリミジン類似体を含む血管カテーテルが血管に移植されるときに、ピリミジン類似体は、検出可能な濃度（例えば、1ng／ml以上）にて血管壁を越えず、かつ周囲組織に浸潤しない。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体（例えば、5-FU）は、ピリミジン類似体、ポリウレタンおよびセルロースまたはセルロース由来重合体を含む組成物が適用され、または組み込まれ（例えば、組成物でコートされた抗感染性表面積）抗感染性カテーテルの表面積の1cm2あたり0.1μg〜1μg、1cm2あたり1μg〜10μg、1cm2あたり10μg〜100μg（例えば、約1cm2あたり20、30、40、50、60、70、80または90μgで）、1cm2あたり、100μg〜1mg、1cm2あたり0.1μg〜10μg、1cm2あたり10μg〜1mg、1cm2あたり1μg〜100μg、でなど、1cm2あたり0.1μg〜1mgで存在する。一定の実施形態において、一定のタイプのカテーテル（例えば、血管アクセスカテーテル）の感染（例えば、細菌コロニー形成の阻害）は、抗感染性カテーテルのコートされた表面積の1cm2あたり約40〜100μgの量で、フルオロピリミジン（例えば、5-FU）を組み込むことによって達成してもよい。
【００８７】
一定の実施形態において、ピリミジン類似体（例えば、5-FU）は、ピリミジン類似体を含む重合体組成物が適用され、または組み込まれる抗感染性カテーテルのカテーテル長の1cmあたり0.1μg〜1μg、1cmあたり1μg〜10μg、1cmあたり10μg〜100μg（例えば、1cmあたり約20、30、40、50、60、70、80または90μg）、1cmあたり100μg〜1mg、1cmあたり0.1μg〜10μg、1cmあたり10μg〜1mg、1cmあたり1μg〜100μgなど、デバイスの直線1cmあたり質量に関して、ピリミジン類似体、ポリウレタンおよびセルロースまたはセルロース由来重合体を含む組成物が適用され、または組み込まれたカテーテル（例えば、組成物でコートされた抗感染性表面積）長の直線1cmあたり0.1μg〜1mgである。一定の実施形態において、一定のタイプのカテーテル（例えば、血管アクセスカテーテル）の感染の阻害（例えば、細菌コロニー形成）は、フルオロピリミジン（例えば、5-FU）を、ピリミジン類似体を含む高分子組成物が適用され、または組み込まれるカテーテル長の直線1cmあたり約10μg〜25μg、約25μg〜約75μg、約75μg〜約100μg、約10μg〜約40μg、約40μg〜約60μg、約60μg〜約100μg、約10μg〜45μg、約45μg〜約55μgまたは約55μg〜約100μgの量で、組み込むことによって達成してもよい。一定の実施形態において、ピリミジン類似体（例えば、5-FU）は、デバイス（血ストリーム慢性透析カテーテル）の直線1cmあたり質量に関して、ピリミジン類似体を含む重合体組成物が適用され、または組み込まれる抗感染性カテーテルのカテーテル長の1cmあたり0.1μg〜1μg、1cmあたり1μg〜10μg、1cmあたり10μg〜100μg（例えば、約1cmあたり20、30、40、50、60、70、80、または90μg）、1cmあたり100μg〜1mg、1cmあたり0.1μg〜10μg、1cmあたり10μg〜1mg、1cmあたり1μg〜100μgなど、ピリミジン類似体、ポリウレタンおよびセルロースまたはセルロース由来重合体を含む組成物が適用され、または組み込まれたカテーテル（例えば、組成物でコートされた抗感染性表面積）長の直線1cmあたり0.1μg〜1mgで存在する。一定の実施形態において、一定のタイプのカテーテル（例えば、血液透析カテーテル）の感染（例えば、細菌コロニー形成）の阻害は、ピリミジン類似体を含む高分子組成物が適用され、または組み込まれるカテーテル長の直線1cmあたり約10μg〜50μg、約50μg〜約150μg、約150μg〜約200μg、約10μg〜約75μg、約75μg〜約125μg、約125μg〜約200μg、約10μg〜100μg、約100μg〜約120μgまたは約120μg〜約200μgの量で、フルオロピリミジン（例えば、5-FU）を組み込むことによって達成してもよい。
【００８８】
一定の実施形態において、抗感染性カテーテルは、1μg〜10μg、10μg〜100μg、100μg〜1mg、1mg〜10mg、10mg〜100mg、100mg〜250mg、1μg〜100μg、100μg〜10mgまたは10mg〜250mgなどの1μg〜250mgのピリミジン類似体（例えば、5-FU）を含む。一定の実施形態において、抗感染性カテーテルは、約0.2、0.4、0.6、0.8、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10ミリグラムのピリミジン類似体（例えば、5-FU）を含む。一定の実施形態において、約0.1mg〜約0.5mg、約0.5mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約10mg、約0.1mg〜約0.75mgまたは約0.75mg〜1.5mgの総用量のフルオロピリミジン（例えば、5-FU）を含む抗感染性カテーテル（例えば、CVCなどの血管アクセスカテーテル）が提供される。一定の実施形態において、約0.1mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約5.0mg、約5.0mg〜約10mg、約0.1mg〜約1.5mgまたは約1.5mg〜4.0mgの総用量のフルオロピリミジン（例えば、5-FU）を含む抗感染性カテーテル（例えば、血液透析カテーテル）が提供される。
一定の実施形態において、抗感染性カテーテル（例えば、Foleyなどの尿カテーテル）は、1μg〜10μg、10μg〜100μg、100μg〜1mg、1mg〜10mg、10mg〜100mg、100mg〜250mg、1μg〜100μg、100μg〜10mgまたは10mg〜250mgなどの1μg〜250mgのピリミジン類似体（例えば、5-FUさらにフロクスウリジン）を含む。
一定の実施形態において、抗感染性カテーテルは、1μg〜10μg、10μg〜100μg、100μg〜1mg、1mg〜10mg、10mg〜100mg、100mg〜250mg、1μg〜100μg、100μg〜10mg、または10mg〜250mgなどの1μg〜250mgのピリミジン類似体（例えば、5-FU）を含む。一定の実施形態において、抗感染性カテーテルは、約0.2、0.4、0.6、0.8、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10ミリグラムのピリミジン類似体（例えば、5-FU）を含む。一定の実施形態において、約0.1mg〜約0.5mg、約0.5mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約10mg、約0.1mg〜約0.75mgまたは約0.75mg〜1.5mgの総用量のフルオロピリミジン（例えば、5-FU）を含む抗感染性カテーテル（例えば、CVCなどの血管のアクセスカテーテル）が提供される。
【００８９】
上記の任意のピリミジン類似体を、本発明に従った抗感染性デバイスを提供するために（例えば、カテーテル上のコーティングのために）使用してもよい。一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、5-フルオロウラシルまたはフロクスウリジンなどのフルオロピリミジンである。
一定の実施形態において、組成物（例えば、コーティングの形態のもの）は、1つまたは複数の二次抗感染剤、1つまたは複数のその他の活性薬剤（例えば、抗血栓薬剤）またはこれらの組み合わせをさらに含んでいてもよい。任意の二次抗感染性の薬剤または上記のその他の活性な薬剤を、本発明に従ったカテーテル上のコーティングにおけるピリミジン類似体の組み合わせに使用してもよい。
一定の実施形態において、カテーテルは、以下を含む組成物を有してもよい。一部のその表面（例えば、コーティングの形態のもの）上のポリウレタン、セルロースまたはセルロース由来重合体およびピリミジン類似体,ならびにその表面（例えば、コーティングの形態のもの）の異なる部分上の別の活性な薬剤（例えば、抗血栓薬）を含む組成物を有する。例えば、カテーテル（例えば、血液透析カテーテル）は、カテーテルの手前端部上のポリウレタン、セルロースまたはセルロース由来重合体およびピリミジン類似体を含む組成物で、ならびにその遠位部分（すなわち、体に挿入されるであろうカテーテルの、およびカテーテルの部分）上の抗血栓薬を含む組成物で、コートされていてもよい。カテーテルの「手前端部」とは、カテーテルの先端よりも、カテーテルが皮膚を出る接合部に近いカテーテルの部分をいう。カテーテルの手前端部は、カテーテルが皮膚を出る接合部を含んでいても、またはいなくてもよい。カテーテルの「遠位部分」とは、体に挿入される部分で、カテーテルが皮膚を出る接合部よりもカテーテルの先端に近いカテーテルの部分をいう。カテーテルの末端部分は、カテーテルの先端を含んでいても、またはいなくてもよい。
【００９０】
一定の実施形態において、本発明の抗感染性デバイスは、少なくとも部分的にポリウレタンで構成されるカテーテルを含む。本明細書に使用される「少なくとも部分的にポリウレタンで構成されるカテーテル」とは、少なくともそのシャフトの区分が、（a）ポリウレタンを含む組成物でできている、かつ（b）、ポリウレタンがカテーテル上のセルロースまたはセルロース由来重合体およびピリミジン類似体をさらに含む組成物（例えば、コーティングの形態で）のみに存在しないカテーテルをいう。言い換えると、このようなカテーテルは、ポリウレタン材料、またはポリウレタンと別の重合体の混合物もしくは共重合体から形成された少なくともそのシャフトの区分を有する。一定の実施形態において、ポリウレタンは、少なくともカテーテルの区分の質量の少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、98%または99%をに寄与する。一定の実施形態において、ポリウレタンは、カテーテルの全長の質量の少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、98%または99%に寄与する。
一定の実施形態において、カテーテルは、カテーテルのコーティングにおけるポリウレタンとは異なるポリウレタンで構成される。一定の実施形態において、カテーテルは、カテーテルのコーティングにおけるポリウレタンと同じポリウレタンで構成される。
【００９１】
カテーテルの製造に有用なポリウレタンは、当該技術分野において周知である。これらは、脂肪族または芳香族であってもよい。一定の実施形態において、カテーテルシャフトを形成するポリウレタンは、熱可塑性である。例えば、一定の実施形態において、カテーテルは、Lubrizol Advanced Materials, Inc.から入手可能なTECOFLEX、TECOTHANE、TECOLASTおよびTECHOPHILICなどの脂肪族熱可塑性ポリウレタン、Dowから入手可能なPELLETHANEなどの脂肪族熱可塑性ポリウレタンエラストマまたはLubrizolから入手可能なCARBOTHANEなどの熱可塑性ポリ（カーボネートウレタン）で構成することができる。カテーテルを製造するのに有用なさらなる例示的なポリウレタンは、Braintree Scientific製のMICRO-RENATHANE（登録商標）およびRENAPULSE（商標）であってもよい。典型的には、カテーテルシャフトを形成するポリウレタンは、72Aから9OD（CVCカテーテルについては、例えば、6OA〜84Dの範囲であってもよい）の範囲のジュロメータに関して測定される硬度の範囲である。
一定の実施形態において、少なくとも部分的にポリウレタンで構成されるカテーテル（例えば、CVCカテーテルまたは血液透析カテーテル）は、これらを放射線不浸透性にするために、約20%までの硫酸バリウム、ビスマス塩および／またはタングステンを含んでいてもよい。
【００９２】
カテーテルが少なくとも部分的にポリウレタンで構成される一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、またカテーテル構成されるかポリウレタンにも組み込まれる（例えば、浸透される）。組み込みは、カテーテルまたはその一部を組成物でコーティングする過程の間など、カテーテルまたはその一部上にポリウレタン、セルロースまたはセルロース由来重合体、およびピリミジン類似体を含む組成物を適用し、または組み込む過程の間に行ってもよい。例えば、カテーテルが膨潤剤を含む組成物でコートされるときに、膨張剤は、カテーテルが作製されるポリウレタンの膨張を誘導し、次に、カテーテルが作製されるポリウレタンに浸透し、または包埋されるように組成物に存在するピリミジン類似体も生じさせ得る。一定の実施形態において、カテーテルを形成するポリウレタンにおけるピリミジン類似体のこのような浸透または包埋により、比較的長時間（例えば、少なくとも6、7、8、9、10、11、または12カ月間）のピリミジン類似体の持続した放出が可能となる。一定の実施形態において、カテーテルを形成するポリウレタンにおけるピリミジン類似体のこのような浸透または包埋により、カテーテルの外面に適用した場合に、ピリミジン類似体をカテーテルの内腔内部に溶出することができる。
一定の実施形態において、本発明の抗感染性デバイスは、ポリウレタンまたはポリウレタンおよび別の重合体の混合物もしくは共重合体から作製される表面を有するカテーテルを含むが、下側基板は、ポリウレタンを含まない材料から作製される。このようなカテーテルは、「ポリウレタンで覆われたカテーテル」と呼ばれる。
【００９３】
一定の実施形態において、カテーテルは、ポリウレタン以外の重合体でできていてもよい。例示的な重合体は、Braintree Scientific製のRENASIL（商標）などのシリコーンを含む。
一定の実施形態において、カテーテル（例えば、中心静脈カテーテルまたはより具体的には三管式中心静脈カテーテル）およびカテーテル上の組成物（例えば、コーティングの形態のもの）を含む抗感染性デバイスであって、（1）コーティングは、ポリ（カーボネートウレタン）ニトロセルロースおよび5-フルオロウラシルを含み、（2）コーティングにおけるポリ（カーボネートウレタン）対ニトロセルロースの質量比は、1：2〜1：4（例えば、約1：3）の範囲であり、かつ（3）5-フルオロウラシルは、組成物が適用された、または組み込まれるカテーテル表面積（例えば、コートされたカテーテル表面積）の直線1cmあたり10μg〜100μgで、（例えば、直線1cmあたり約50、60または70μgで）存在する抗感染性デバイスが提供される。一定の実施形態において、カテーテルは、その非内腔表面またはその一部上にコートされているだけである。一定の実施形態において、非内腔表面上のコーティングまたはその一部は、厚さ約3〜7μm（例えば、約5μm）である。一定の実施形態において、カテーテルにおける5-FUの総量は、例えば0.5mg〜約1.5mgまたは約1mgなど、約0.2mg〜約2mgである。一定の実施形態において、5-FU対ポリ（カーボネートウレタン）およびニトロセルロースの合計の質量比は、20%以下である。
【００９４】
一定の実施形態において、一定のタイプのカテーテル（例えば、血管アクセスカテーテル）の感染（例えば、細菌コロニー形成）の阻害は、ピリミジンを含む重合体組成物が適用され、または組み込まれるカテーテル長（例えば、コートされたカテーテル長）の直線1cmあたり約25μg〜約75μgの量で、フルオロピリミジン（例えば、5-FU）を組み込むことによって達成してもよい。カテーテル（例えば、CVC）の抗感染性表面は、直線1cmあたり約40μg〜約60μgまたは約45μg／直線cm〜約55μg／直線cmの量でフルオロピリミジン（例えば、5-FU）を含んでいてもよい。
一定の実施形態において、一定のタイプのカテーテル（例えば、血液透析カテーテル）の感染（例えば、細菌コロニー形成）の阻害は、ピリミジンを含む重合体組成物が適用され、または組み込まれるカテーテル長（例えば、コートされたカテーテル長）の直線1cmあたり約50μg〜約150μgの量で、フルオロピリミジン（例えば、5-FU）を組み込むことによって達成してもよい。カテーテル（例えば、血ストリーム慢性透析カテーテル）の抗感染性表面は、直線1cmあたり約100μg〜約120μgまたは105μg／直線cm〜約115μg／直線cmの量でフルオロピリミジン（例えば、5-FU）を含んでいてもよい。
【００９５】
5-FUは、その非効率的な摂取による吸収のため、がん療法のためには静脈内（IV）に与えられる。使用される用量は、変化するが、典型的な処方計画は、500mg／m2の用量であり、5日間毎日投与され、これが毎月のサイクルで繰り返される（Calabresi and Chabner, Chemotheapy of neoplastic disease. In: Gilman et al. (Eds), The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 8th Ed. New York: Pergamon Press, p. 1227-30, 1990）。もう1つの処方計画は、12日の期間にわたって5グラム程度送達する（Physician's Desk Reference (PDR), Fluorouracil for Injection, 1998）。用量がIVで与えられるとき、血漿濃度は、迅速注入で0.1〜1.0mM（13〜130μg/ml）および連続注入で約10μMのレベルに達する。
5-FUの遺伝毒性および発がん性の可能性を報告する公開された文献を利用でき；哺乳動物種におけるLD50は、94〜880mg/kgの間である（PDR 1998）。対照的に、一定の実施形態において、本明細書に提供される中心静脈カテーテルは、約1mgの5-FUだけを含み、これが数週間にわたって段階的に放出される。このようなカテーテルの総5-FU含量は、約800倍未満の最大の1日の静脈投与または5000倍未満の典型的には12日の治療である（PDR 1998）。非臨床血液解析は、実施例の節に示したように、ヤギにおいて移植後の任意の時点にて（21日まで）、全身性に検出可能なレベルの5-FU（1ng／mlのアッセイ感度）を示さなかった。
【００９６】
抗感染性デバイスを作製するための方法
1つの態様において、抗感染性カテーテルを作製するための方法が提供される。このような方法は、カテーテルまたはその一部を本願明細書に提供されるコーティング組成物でコートすることなど、ポリウレタン、セルロースまたはセルロース由来重合体およびピリミジン類似体をカテーテルまたはその一部に適用し、または組み込むことを含む。
本明細書に提供されるピリミジン類似体を含む高分子組成物は、スパッターコーティング、含浸、液浸、鋳込、ポンピング、吹き付け、ブラッシングおよび拭いなどの、当該技術分野において公知の種々の技術に応用してもよい。例えば、液浸または吹き付け、その後に続く自然乾燥などの単純な手順を、本明細書に記述したピリミジン類似体を含む重合体組成物（例えば、コーティング溶液の形態のもの）をカテーテルに適用するために使用することができる。一定の実施形態において、組成物における溶媒は、しばらくの間（例えば、約20分）、組成物がその上に適用されたカテーテル（例えば、コートされたカテーテル）を、約80℃など、典型的には5O℃〜12O℃の高温にさらすことによって蒸発される。一定の例示的な方法の詳細な説明は、実施例の節に提供してある。
【００９７】
一定の実施形態において、カテーテルは、その非内腔表面（またはその一部）の上だけに抗感染性組成物が適用され、または組み込まれる（例えば、コートされる）。一定のその他の実施形態において、カテーテルは、その内腔の表面またはその一部の上に抗感染性組成物が適用され、または組み込まれる（例えば、コートされる）。一定であるがその他の実施形態において、カテーテルは、その非内腔の表面（またはその一部）およびその内腔の表面（またはその一部）の両方の、すべてまたは一部に抗感染性組成物が適用され、または組み込まれる（例えば、コートされる）。一定の実施形態において、カテーテルは、その非内腔の表面、その内腔の表面または両方に、患者に挿入されることが意図される長さを超えて、抗感染性組成物が適用され、または組み込まれる（例えば、コートされる）。
ピリミジン類似体およびその他の活性な薬剤（コーティング組成物に存在する場合）は、好ましくは、貯蔵の間、体内への挿入前、または後に分解するべきでない。加えて、一定の実施形態において、組成物は、好ましくは、カテーテルの所望の領域を、一様分布のピリミジン類似体およびその他の活性な薬剤（存在する場合）で、滑らかに、および均一に、被膜またはカバーする。好ましい実施形態の中で、組成物は、カテーテルの移植に関連した感染の阻害などのために配置されたら、ピリミジン類似体およびその他の活性な薬剤（存在する場合）の一様な、予測可能な、延長された放出を提供するべきである。一定の実施形態において、感染（例えば、カテーテルの細菌コロニー形成）の阻害は、カテーテルからピリミジン類似体の放出（例えば、解離）を伴わずに達成してもよい。血管カテーテル（例えば、血管アクセスカテーテル）については、上記の特性に加えて、組成物はカテーテルに血栓形成性（血餅を形成させる）を与えるべきでなく、または著しい血流の乱れ（コートされていない場合にカテーテルそれ自体で予想されるだろうより多くの）を生じさせるべきでない。
【００９８】
カテーテルが、抗感染性組成物を直接適用し、または組み込むこと（例えば、コーティング）ができない材料で構成される場合、デバイスの表面に、カテーテル表面と組成物（例えば、コーティングの形態の）との間の相互作用により、組成物（例えば、コーティングの形態のもの）のカテーテル表面への接着を促進するプラズマ重合法またはその他のイオン化処理を施すことができる。このような方法の例は、デバイスのパリレンコーティングおよびハイドロ環状シロキサン単量体、アクリル酸、アクリレート単量体、メタクリル酸またはメタクリレート単量体などの種々の単量体の使用を含む。次いで、本明細書に提供される抗感染性コーティング組成物を適用し、または組み込む（例えば、生じるカテーテルをコートする）ことができる。
一定の実施形態において、同様に、カテーテルは、最初に架橋性重合体でコートして、プライマー層を形成してもよい。このようなプライマー層は、その後に適用され、または組み込まれる、本明細書に提供される抗感染性組成物（例えば、抗感染性コーティング組成物を使用するコーティング）の接着を促進することを意図する。プライマー層を作製するための例示的な重合体およびこのようなプライマー層を作製するための方法は、米国特許出願公開第2004/0117007号に記述され、関連した節は、参照により援用される。
【００９９】
一定の実施形態において、カテーテルは、本明細書に提供される抗感染性コーティング組成物でコートされる前に、コートされたカテーテルの柔軟性および／または弾性を増強するために、1つまたは複数の中間層でさらにコートされていてもよい。中間層を作製するための例示的な重合体およびこのような中間層を作製するための方法は、また米国特許出願公開第2004/0117007号に記述され、関連した節は、参照により援用される。
一定の実施形態において、カテーテルは、抗感染性コーティング組成物の上に1つまたは複数の層をさらに含んでいてもよい。このような層は、生じるカテーテルの、増加した柔軟性（例えば、グリセロールまたはトリエチルシトレートを含む層）、改善された潤滑性（例えば、PVPまたはヒアルロン酸を含む層）および生体適合性または血液適合性（例えば、ヘパリンを含む層）のような、種々の望ましい特性を増強するために有用となるだろう。一定の実施形態において、このような層は、上記の1つまたは複数の二次活性薬剤を含んでいてもよい。
【０１００】
抗感染性カテーテル上の組成物（例えば、コーティングの形態のもの）におけるピリミジン類似体の量は、0.1mgから100mgまでの範囲であってもよいが、特定のピリミジン類似体、所望の投薬量レベル、抗感染性組成物、カテーテルのタイプ、カテーテルの直径および長さ、層数、ならびにカテーテル上の組成物の厚み（例えば、コーティング厚さ）を含む種々の要因に応じてより低いまたはより高い負荷を使用されてもよい。これらの要因は、長期間にわたって（例えば、約1カ月まで）ピリミジン類似体の所望の量を制御可能に放出する耐久コーティングを提供するように調整される。
一定の実施形態において、抗感染性カテーテルが患者に移植された後、30%〜70%のピリミジン類似体は最初の10日間に放出され、残りは20日またはそれ以上にわたって段階的に放出される。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体（例えば、5-FU）の20%〜70%（例えば、約40%〜約60%）は、患者に移植後7日で抗感染性カテーテルから放出され、50%〜90%（例えば、約60%〜約90%）は14日で、および70%〜95%（例えば、約80%〜約95%）は21日で放出される。
【０１０１】
一定の実施形態において、抗感染性カテーテルからのピリミジン類似体の放出速度は、少なくとも5、10、15、20、25、または30日間実質的に一定である。所与の時点にて、放出速度はしばらくの間実質的に一定であり、放出速度は、この期間の平均放出速度の75%〜125%の範囲内である。
一定の実施形態において、ピリミジン類似体は、5-FUなどのフルオロピリミジンである。一定の実施形態において、抗感染性カテーテルは、約1mgの5-FU（または約50μg／直線cm）を含むCVCカテーテルであり、これは28日以上にわたって放出される。CVCの総5-FU含量（1mg）は、その他の臨床応用（例えば、がん治療法）においてみられる量より著しく少ない。5-FUのこの用量は、最大静脈１日投与量の800倍少なく、典型的な12日間の治療（PDR、Carac（フルオロウラシル）クリーム、0.5%、2005）よりも5,000倍少ない。
抗感染性カテーテルは、包装すること、および滅菌することができる。エチレンオキシドは、本明細書に記述したように製造されたカテーテルの滅菌に有用である。
【０１０２】
抗感染性デバイスを含むキット
本明細書に記述したカテーテルは、キットにおけるさらなる成分とともに包装してもよい。1つの態様において、キットは、抗感染性カテーテルを挿入し、および挿入を促進するために提供され、カテーテルに関連した感染を防止または減少させるために使用される複数の項目を含む。一定の実施形態において、抗感染性カテーテルに加えて、キットは、皮膚抗感染剤を含んでいてもよい。一定の実施形態において、抗感染性カテーテルおよび任意の皮膚抗感染剤に加えて、キットは、局所麻酔薬を含んでいてもよい。
例えば、中心静脈カテーテルキットは、1つ以上の以下の構成要素を含んでいてもよい：フルオロピリミジンコートされた中心静脈カテーテル（例えば、スライドクランプおよび注射キャップを備えた三管式留置5-フルオロウラシルコートされたカテーテル）、ガイドワイヤ（例えば、直線状と「J」型のダブルフレキシブルチップ）、血管拡張物質、誘導針（例えば、1本の18 GA誘導針）、1つまたは複数の注射針（例えば、1本の22GA×11/2"注射針および1本の25GA×1”注射針）、追加のカテーテル（例えば、20GA内針付きの1本の18GA×21/2”カテーテル）、1つまたは複数の注射器（例えば、2つの5mlの注射器および1つの3ml注射器）、局所麻酔薬（例えば、5 mlアンプル、1%リドカイン）を含む容器、縫合（例えば、直針と3-0絹縫合糸1つ）、ガーゼパッド（例えば、2つの2インチ×2インチのガーゼパッド、5つの4インチ×4インチのガーゼパッド）、安全メス（例えば、ディスポーザル安全メス）、1つの持針器コップ、4インチの開窓を有する1つの24インチ×36インチのドレープ、CSRラップおよび1つのクロロプレップ(ChloroPrep)。
例えば、HemoStream慢性透析カテーテルキットは、1つ以上の以下の成分を含んでいてもよい：フルオロピリミジンコート、HemoStream慢性透析カテーテル（例えば、15.5F、多管式、放射線不浸透性、ポリエステルカフおよび2つの雌型ルアーロックアダプタを備えた5-フルオロウラシルコートのポリウレタンカテーテル）、ガイドワイヤ、柔軟な補剛材、トンネルデバイス、血管拡張物質、粘着性の包帯剤、安全メス（例えば、ディスポーザル安全メス）、雄ルアーロック注射キャップ、安全泡および誘導針。
【０１０３】
抗感染性デバイスを使用するための方法
1つの態様において、カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するための方法が提供される。このような方法は、本明細書に提供される抗感染性カテーテルを患者に導入することを含む。
本明細書に使用される、「カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害する」とは、ピリミジン類似体を含むカテーテルに関連した感染を、それ以外は同じであるがピリミジン類似体を含まないカテーテルと比べて、統計的に有意に減少させることをいう。
一定の実施形態において、本明細書に提供される方法は、カテーテルに関連した細菌コロニー形成を減少させ、または阻害するために使用してもよい。カテーテルコロニー形成は、Maki et al.（NEJM 296（3）：1305-1309, 1977）によって記述されるロールプレート（roll plate）法を使用して評価してもよい。この方法は、臨床試験におけるカテーテルコロニー形成の評価に一般に使用される半定量的な方法である。感染指針から抜粋されたカテーテルに関連した血流感染（CRBSI）の診断の診断基準、CVC関連の感染に関する以前の研究およびカテーテル感染関連の診断に対する現在の根拠に基づいた推奨を含むその他の評価が行われる（Maki et al. NEJM 296（3）：1305-9, 1977；Mermel et al.,、Clin Infect Dis 32（9）：1249-72, 2001 ；Rijinders et al., Catheter Colonization and BSI CID 35：1053-8, 2002；Burke, Nursing Times 96（29）：38-9, 2000；Maddox et al., Am J Hosp Pharm 34：29-34, 1977；Raad,Ann Intern Med：140：18-25, 2004）。
【０１０４】
一定の実施形態において、本明細書に提供される方法は、カテーテルに関連した局所感染を減少させ、または阻害するために使用してもよい。「カテーテルに関連した局所感染」とは、カテーテル上または周辺の感染（例えば、細菌感染）（例えば、カテーテル表面に細菌がコロニー形成すること）をいう。
一定の実施形態において、本明細書に提供される方法は、カテーテルに関連した血流感染を減少させ、または阻害するために使用してもよい。「カテーテルに関連した血流感染」とは、カテーテルから離れて播種される感染性の微生物からの血流における感染をいう。
本明細書に提供される抗感染性カテーテルのいくつかの臨床応用を下記においてさらに詳細に論議してある。
【０１０５】
A.  血管カテーテルに関連した感染一定の実施形態において、血管カテーテルに関連する感染を減少させ、または阻害するための方法が提供される。このような方法は、本明細書に提供される抗感染性血管カテーテルを患者に導入することを含む。
「血管カテーテル」とは、血管（例えば、静脈または動脈）に存在する任意のカテーテルをいう。典型的には、血管カテーテルは、30日以下の間で血管にある。血管カテーテルは、例えば、中心静脈カテーテル（長期用のトンネル型中心静脈カテーテル、末梢的に挿入しうる中心静脈カテーテルおよび短期中心静脈カテーテルを含む）などの血管アクセスカテーテル、末梢静脈カテーテルまたは注入カテーテル（すなわち、栄養、薬物療法等の注入のための血管カテーテル）であってもよい。1つの実施形態において、血管カテーテルは、非拡張血管カテーテル（例えば、拡張可能なバルーン部分を含まないカテーテル）である。
30,000,000人以上の患者が、毎年米国で輸液療法を受ける。実際に、すべての入院患者の30%は、入院の間、適所に少なくとも1つの血管カテーテルを有する。種々の医療器具は、限定されないが、末梢静脈カテーテル、中心静脈カテーテル、完全静脈栄養カテーテル、末梢挿入中心静脈カテーテル（PICライン）、完全に移植された血管内アクセスデバイス、流れで方向付けられたバルーン付き（flow-directed balloon-tipped）肺動脈カテーテル（当該技術分野において「スワンガンツカテーテル」として公知）、動脈ラインおよび長期中心静脈アクセスカテーテル（Hickmanライン、ブロビアックカテーテル）を含む輸液療法のために使用される。
【０１０６】
残念なことに、血管アクセスカテーテルなどの血管カテーテルは、種々の細菌によって感染を起こしやすい傾向があり、また血流感染の一般的な原因である。毎年米国の病院における100,000例の血流感染のうち、多くは、血管内デバイスの存在に関連がある。例えば、血流感染の55,000の症例は、中心静脈カテーテルによって生じ、残りの症例のかなりの割合が末梢静脈カテーテルおよび動脈ラインに関連がある。
血管内デバイスの存在に関連した菌血症は、ささいな臨床的な懸念ではない。この種の感染を発症するすべての患者の50%が結果として死亡し（1年あたり23,000件以上）、生存した者においても、入院期間が平均24日まで延長されるだろう。血流感染に関連した合併症は、セルライト、膿瘍の形成、敗血症性血栓静脈炎および感染性心内膜炎の形成を含む。従って、血管内カテーテル感染に関連した罹患率および死亡率を減少させるための相当の臨床的需要が存在する。
【０１０７】
感染を生じさせる細菌の侵入の最も多くの共通点は、皮膚における挿入部位からのデバイスに沿ったトラッキングである。皮膚細菌叢が、最終的に血流に入るデバイスの外側に沿って広がる。その他の可能性のある感染源は、汚染された注入物（infusate）、カテーテルのハブ-注入管接合部の汚染および病院職員を含む。感染の発生率は、カテーテルが長く設置されるほど増加し、72時間以上そのままの状態にあるデバイスは、特に感染しやすい。最も一般的な感染因子は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、スタフィロコッカス・サプロフィチクス（S. saprophytics））および黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（特にMRSA-メチシリン-耐性の黄色ブドウ球菌（S. aureus））などの一般的な皮膚細菌叢を含み、これらはすべての感染の2/3を占めている。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（CNS）は、入院患者の血液から最も一般的に単離される生物体である。CNS感染は、遅発性である傾向がある。大抵、汚染（すなわち移植の間の皮膚からのCNS細菌に対する医療器具の曝露）と臨床的な疾病の発病との間の長い潜伏期の後に生じる。残念なことに、最も臨床的に重大なCNS感染は、複数の抗生物質に耐性である菌株によって生じ、特に治療を困難にしている。血管アクセスカテーテルに関連した感染を生じさせることが知られているその他の生物体は、腸球菌（例えば、大腸菌（E. coli）、VRE（バンコマイシン耐性の腸球菌）、グラム陰性好気的細菌、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、クレブシエラ属（Klebsiella）種、霊菌（Serratia marcescens）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、Citrobacterfreundii、コリネバクテリウム属（Corynebacterium）種およびカンジダ属（Candida）種を含む。
【０１０８】
血管アクセスカテーテルに関連した感染の大部分の症例は、カテーテルの除去および全身性の抗生物質（ほとんどの抗生物質は有効でないが）による治療を要し、バンコマイシンが選択薬となる。上記したように、血管アクセスカテーテルに関連した感染に関連した死亡率は高いものの、罹患率と生存者の治療に関連するコストも、また極めて重要である。
従って、血流感染の発生率を減少させることができる血管アクセスカテーテルを開発することは極めて重要である。どのカテーテルが感染されるか前もって予測することは不可能であるので、2日よりも長期間配置されることが予測されるカテーテルは、デバイスの細菌コロニー形成の発生率を減少させることができる治療的コーティングの利益を受けるだろう。理想的な治療的コーティングは、以下の特徴の1つまたは複数を有するだろう：（a）上記のほとんどまたはすべてを含む多様な可能性感染因子のコロニー形成を死滅させ、防止し、または阻害する能力、（b）複数の抗生物質に耐性である細菌（例えば、CNSおよびVRE）のコロニー形成を死滅させ、防止し、または阻害する能力、（c）血流感染の治療に使用されそうにない治療薬を利用する（すなわち、抗生物質に耐性の細菌の株がデバイス上に発現すると、感染菌が潜在的に有用な治療剤に耐性となり、患者の全身性の治療が危うくなるため、広域作用性の抗生物質でデバイスをコートすることは望まないだろう）。
本明細書に提供される抗感染性血管カテーテルは、上記の望ましい特徴を有し、血管カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するために使用することができる。
【０１０９】
中心静脈カテーテル
一定の実施形態において、中心静脈カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害する方法が提供される。このような方法は、本明細書に提供される抗感染性中心静脈カテーテルを患者に導入することを含む。
本明細書に使用される、用語「中心静脈カテーテル」（CVC）は、血行力学的モニタリングのための、体の大きな（中心的）静脈（例えば、頸、肺、大腿、腸骨、下大静脈、上大静脈、腋窩、他）への、液体、血液製剤、薬物および栄養の送達、ならびにからの採血のために使用される任意のカテーテルまたはラインをいう。
挿入技術、サイズ、先端スタイル、カテーテル材料および内腔の数によって異なる多くの中心静脈カテーテル（CVC）の型がある。
非トンネル型の経皮的設置カテーテル、ならびにトンネル型カテーテルがある。非トンネル型CVCは、ダイレクトアクセスで大きな中心静脈の1つに直接置かれる。例えば、HOHN CVC（C.R. Bard, Inc.）は、シリコーン製で開口の非トンネル型カテーテルである。HOHN CVCは、単一または2つの内腔を有してもよい。二管式バージョンは、2つの別々の液体経路が必要とされる場合の多目的アクセスのためにある。
【０１１０】
トンネル型CVCは、典型的に、長期の血管アクセスのために、および適切な末梢静脈アクセスが欠如する患者のために設計される。トンネル型カテーテルは、静脈に対するアクセスが長期間必要である場合およびカテーテルラインが毎日何度も使用されるだろう場合に最良の選択である。これらは、大きな中心静脈の1つから所望の出口部位まで皮下にトンネルをつくるために使用され、単一、二重または三重の内腔を有することができる。いくつかは、機能性の助けとなるように分枝されてもよい。トンネル型CVCは、大抵プロセスシリコーンまたはポリウレタンで構成される。シリコーン製トンネル型CVCの例は、限定されないが、HICKMAN、LEONARDおよびBROVIACのCVCを含む（C.R. Bard, Inc.、ニュージャージー州マレーヒル）。同様にトンネル型シリコーン製CVCであるGROSHONG CVC（C.R. Bard, Inc.）は、閉鎖型の丸い先端スタイルを有する。開放型カテーテル（例えば、HICKMAN、LEONARDおよびBROVIACのライン）と異なり、閉鎖型末端は、液体を流入または流出させる1つまたは複数の弁を有するが、逆流および空気塞栓症を抑制するために、使用しないときには閉じたままである。
トンネル型CVCのもう1つの型は、C.R. Bard, Inc.製の、ポリウレタン製開口型「パワー」CVCである。例えば、POWERLINE CVCは、唯一の分岐したデザインを有する、ねじれ抵抗性で、逆テーパードしたデザインである。POWERLINE、POWERHOHNおよびPOWERHICKMAN（C.R. Bard, Inc.）は、高圧注入（例えば、造影剤の高圧注入）が必要とされる場所で、長期または短期の適応に使用してもよい。
【０１１１】
いくつかのトンネル型CVCは、使用の適応に応じて非常に特殊化している。例えば、シリコーンベースの開口カテーテルであるDU PEN硬膜外麻酔カテーテル（C.R. Bard, Inc.）は、がんに関連した疼痛を軽減するモルヒネの送達のための硬膜外腔への長期のアクセスを目的としている。
他のタイプの中心静脈カテーテルは、完全静脈栄養カテーテル、末梢的に挿入された中心静脈カテーテル、流れで方向付けられたバルーン付き（flow-directed balloon-tipped）肺動脈カテーテル、長期用の中心静脈のアクセスカテーテル（例えば、Hickmanラインおよびブロビアックカテーテル）を含む。このようなカテーテルの代表例は、米国特許第3,995,623号、第4,072,146号、第4,096,860号、第4,099,528号、第4,134,402号、第4,180,068号、第4,385,631号、第4,406,656号、第4,568,329号、第4,960,409号、第5,176,661号、第5,916,208号に記述されている。CVCは、集中治療室（ICU）において広く使用されている。すべての留置デバイスおよび移植された異物のように、これらは患者の感染に対する感受性を増大させることができる。
【０１１２】
CVCは、微生物のコロニー形成に適切な表面を提供することができる。皮膚上、カテーテルハブ周辺、またはCVC挿入部位の周辺に存在する細菌は、カテーテル表面上でコロニー形成することができる。カテーテルの上および周辺でコロニー形成した細菌がカテーテル表面に沿って、および皮内経路の中で増殖するとき、これらは、カテーテルから離れて血流に播種する。これにより、全身性の血流感染を生じ、罹患率および死亡率の著しい増大を引き起こし得る。
多くの感染因子がカテーテルにコロニーを作り、感染することができるが、皮膚微生物がカテーテルに関連した感染の最も一般的な要因である。ブドウ球菌（Staphylococci）（黄色ブドウ球菌（S. aureus）、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）およびS.ピオゲネス（S. pyogenes））、腸球菌（大腸菌（E. coli））、グラム陰性好気的細菌および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）は、すべてCRIの一般的な要因である。
皮膚上に通常存在する微生物およびカテーテルに関連した感染（CRI）に関連した微生物は、これらの粘着特性を増強するタンパク質を産生する。これらのタンパク質の産生は、宿主防御機構に対する微生物の抵抗性に影響するバイオフィルムの形成を促進する。バイオフィルムは、可逆的にそれ自身または基体に付着して高分子物質のマトリックスに包埋される細菌で構成される、高度に固めた構造として定義することができる。
【０１１３】
バイオフィルム形成は、細菌のカテーテル表面への付着で始まり、その後に細胞増殖および細胞内接着が続く。CVCは、第一に、血漿および結合組織タンパク（例えば、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、ビトロネクチン、トロンボスポンジン、ラミン、コラーゲンおよびフォンビルブラント因子）でコートされる。次いで、これらのタンパク質は、コロニーを作る細菌の受容体として働く。カテーテル表面への接着に続いて、細菌は増殖して多層状のクラスターに堆積し、続いてエキソポリサッカライドで包まれた成熟したバイオフィルムに分化する。バイオフィルムの中で、細菌は、異なる性質を獲得し、または発現する。カテーテル表面への接着に続き、細菌は増殖して多層状のクラスターに堆積し、エキソポリサッカライドで包まれた成熟バイオフィルムに分化する。このようにして、バイオフィルムは、免疫応答メカニズムおよび全身性の抗生物質から細菌を守る。バイオフィルムにおける細菌は、多数のバイオフィルム特性によって宿主防御および抗菌性の治療から保護されている。抗菌薬に対するこの減少した感受性は、CRIを防止するために新規ストラテジーが開発されることを必要とする。
【０１１４】
CVC使用で最も多くの頻繁な致命的合併症は、敗血症である。中心静脈カテーテル感染のその他の重篤な合併症は、大静脈の感染性心内膜炎および膿性静脈炎を含む。デバイスが感染した場合、これを新たな部位に置き換えなければならず（ワイヤ上（over-the-wire）交換は許容されない）、出血、気胸および血胸といった機械的な合併症を発症するさらなるリスクに患者をさらす。加えて、全身性の抗生物質療法も必要とされる。
CVC関連の感染の合計250,000症例が、米国におけるすべての施設全体で毎年見積もられ、これらの多くが致命的である。中心静脈カテーテルに関連した感染に関連するコストは、個々の患者の結果とは無関係に、感染患者1人あたり25,000米ドルから56,000米ドルと見積もられる。殺菌剤を含浸した中心静脈カテーテルの費用対効果のメタアナリシスは、血流感染を生き延びた患者は、6.5日の余剰なICU滞在および28,690米ドルの平均追加費用を有すると試算した。臨床的コストは、コロニー形成に抵抗するようにデザインされたデバイスを含む、適切な感染防止ストラテジーで減少させることができる。
【０１１５】
有効な療法は、デバイス感染の発生率を減少させ、血流感染の発生率を減少させ、死亡率を減少させ、合併症（例えば、心内膜炎または膿性静脈炎）の発症率を減少させ、中心静脈カテーテルの有効性を延長し、および／またはカテーテル置換の必要性を減少させるだろう。これは、適所に中心静脈カテーテルを有する患者に対して、より低い死亡率および罹患率を生じるだろう。
カテーテルの末端にカフを添加することを含む、微生物感染を防止するいくつかの他の手段が実施されている。例えば、出口部位より約2cm上にあるダクロンカフは、上行性の微生物のバリアとして働き、またカテーテル除去を防止するように作用する。カテーテルカフのその他の例は、SURECUFF組織内殖カフ（皮下トンネルにおけるカテーテルを固定する手段）またはVITACUFF抗菌剤カフ（血管アクセスカテーテルに関連した感染から守るようにデザインされたもの）を含む。カフは、抗菌薬をその材料に組み込む手段として使用してもよい。例えば、VITACUFFは、VITACUFFデバイスの外側の、組織干渉する表面における感染の発生率を減少させるために、材料の2つの同心円層（VITAGUARDとしてまとめて知られているシリコーンおよびコラーゲンマトリックス）で構成される。カフにさらなる抗菌薬を添加することによって、より有効な抗微生物性を達成することができる。
【０１１６】
抗生物質コートされたカテーテルは、細菌感染を防止するために開発されたが、これらのカテーテルは、抗生物質コーティングに耐性である細菌にコロニー形成される可能性がある。これらの感染は、コーティングに使用される抗生物質で全身的に治療することできないので、抗生物質抵抗性は、さらなる合併症を引き起こす。抗菌耐性は、抗生物質コートされたCVCの利用を減少させた懸念である。抗生物質コートされたカテーテルの広範囲にわたる容認および使用は、より新たなおよび／またはより強力な抗生物質を要するであろう抗生物質耐性の生物体を発現するリスクのため、制限される。抗生物質コートされたカテーテルの使用に関するさらなる懸念は、挿入されるコートされたカテーテルの準備に費やさなければならないさらなる時間と、一般的に使用される抗感染剤の酵母に対する有効性の欠如を含む。
本明細書に提供される抗感染性中心静脈カテーテルは、カテーテルに関連した血流における細菌コロニー形成、局所感染および感染を含む、中心静脈カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するために使用してもよい。また、本明細書に提供される抗感染性中心静脈カテーテルは、カテーテル表面上のバイオフィルムの形成を阻害する。このようなカテーテルは、微生物の広域スペクトル（例えば、グラム陽性細菌）に対して抗感染活性を有するピリミジン類似体（例えば、5-フルオロウラシル）を含む。加えて、カテーテル上の重合体のコーティングは、ピリミジン類似体をある持続期間有効濃度にて放出することができる。
【０１１７】
末梢静脈カテーテル
一定の実施形態において、末梢静脈カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するための方法が提供される。このような方法は、本明細書に提供される抗感染性末梢静脈カテーテルを患者に導入することを含む。
本明細書に使用される、用語「末梢静脈カテーテル」とは、任意のカテーテルまたはライン（例えば、体のより小さな（末梢の）表在性の静脈（例えば、腕または脚における静脈）に液体を送達するために使用される末梢挿入中心的カテーテル（PICC））、をいう。末梢静脈カテーテルは、橈骨および大腿アクセスカテーテルを含む。
末梢挿入中心カテーテル（PICCまたはPICライン）は、これらが長期間（例えば、長期化学療法処方計画、延長された抗生物質療法または完全静脈栄養）それによって使うことができる静脈アクセスの形態である。PICCは、典型的には中心静脈アクセスを数週間提供するものであるが、数カ月間そのままであってもよい。PICCは通常、橈側皮静脈、尺側皮静脈または上腕静脈などの末梢静脈において挿入され、その後次第により大きな静脈を通って遠位上大静脈に先端が静止するまで、心臓に向かって前進する。
【０１１８】
ある種のPICCは、POLY PER-Q-CATH三管式PICC（C.R. Bard）およびArrow International, Inc.（ペンシルべニア州レディング）製のTWINCATHマルチルーメン末梢カテーテルなどのように、複数の内腔を有する。
C.R. Bard Inc.製のポリウレタンPICCなどのように、ある種のPICCは、高圧注入での使用が認められている。POWERPICCカテーテルおよびPOWERPICC SOLOカテーテルは、単一の、2つの、または三管式の形式がある。これらは血流に造影剤を注入するために使われる。その他の高圧注入カテーテルは、XCELA Power Injectable PICC（Boston Scientific）およびPRO-PICC CT（Medical Components, Inc.、ペンシルベニア州ハーレーズビル）を含む。Arrow Internationalは、Pressure Injectable PICCも製造している。
いくつかのPICCはより大きな放射線不浸透を有している。例えば、C.R. Bard製のPOLY RADPICCカテーテルは特により大きな放射線不浸透を目指して設計されている。これらのポリウレタンベースのカテーテルは、強度および快適性を増強するねじれ耐性のハブを有する。同じくC.R. Bard製のRADPICCカテーテルはシリコーンベースであり、単管または二管式のものがある。より強いX線および蛍光透視の可視性を有するVASCU-PICC Ilは、Medical Components製である。より大きなイメージング能力を有するもう1つのPICCは、Angiodynamics Inc.（ニューヨーク州クイーンズベリー）製のMORPHEUS CT PICCである。
【０１１９】
PICCは、開口であってもよく、または弁付きであってもよい。開口PICCの例は、限定されないが、ポリウレタンARROW PICC（Arrow International）、ポリウレタンPOLY PER-Q-CATH PICCおよびPOWERPICCカテーテル（C.R. Bard）、ならびにシリコーンPOLY PER-Q-CATH PICC（C.R. Bard）を含む。Smith Medical（英国ハーツ）は、DELTEC CLINICATHおよびPOLYFLOW PICCなどの開口PICCを製造している。
バルブのあるPICCの例は、限定されないが、C.R. Bard製のシリコーンベースのGROSHONG PICCラインおよびポリウレタンベースPOWERPICC SOLOカテーテルを含む。Boston Scientific（マサチューセッツ州ネイティック）は、PASV弁技術を備えたVAXCEL PICCを製造している。
その他の末梢挿入カテーテルは、正中カテーテルである。正中カテーテルは、末梢挿入が、心臓または最も大きな中心静脈で終わるPICCと異なり、正中カテーテルの先端は、心臓まで延長しない。典型的には、正中カテーテル先端部は、上流の静脈で終わる。また、正中カテーテルは、典型的にはPICCほど長い期間用いられない。正中カテーテルの例は、シリコーン開口正中カテーテル（例えば、PER-Q-CATH Plus正中カテーテル）およびシリコーンバルブ付正中カテーテル（例えば、GROSHONG正中カテーテル）などの、C.R. Bard製のものを含む。Arrow Internationalは、ポリウレタン開口ARROW正中カテーテルを製造している。
【０１２０】
末梢静脈カテーテルは、特にこれらが72時間未満設置される場合、中心静脈カテーテルより非常により低い感染率を有する。1つの例外は、著しく高い感染率を有する大腿静脈（いわゆる「大腿ライン」）に挿入される末梢カテーテルである。末梢静脈カテーテルにおける感染を生じさせる生物体は、上記の（中心静脈カテーテルに関する）ものと同一である。
本明細書に提供される抗感染性末梢静脈カテーテルは、細菌コロニー形成、局所感染およびカテーテルに関連した血流における感染を含む、末梢静脈カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するために使用してもよい。また、本明細書に提供される抗感染性末梢静脈カテーテルは、カテーテル表面上のバイオフィルムの形成を阻害し得る。このようなカテーテルは、微生物の広域スペクトル（例えば、グラム陽性細菌）に対して抗感染活性を有するピリミジン類似体（例えば、5-フルオロウラシル）を含む。加えて、カテーテル上の重合体のコーティングは、ピリミジン類似体をある持続期間有効濃度にて放出することができる。
【０１２１】
動脈ライン
一定の実施形態において、動脈ラインに関連した感染を減少させ、または阻害するための方法が提供される。このような方法は、動脈ラインが本明細書に提供される抗感染剤を患者に導入することを含む。
動脈ラインは、動脈血ガスを引き出すため、正確な血圧を得るため、および液体を送達するために使用される。これらは、末梢血管（典型的には手首の橈骨動脈）に置かれ、大抵数日間そのままである。動脈ラインカテーテルは、典型的には、末梢ラインのために使用されるカテーテルである。動脈ラインは、大抵動脈カテーテルの開放端の変換器セットアップ（Utah Medical Products, Inc.（ユタ州ミッドベール）製のDELTRAN圧力変換器など）で構成される。これは、患者の動脈圧により患者の血液がカテーテルラインの上昇を確実に生じないように、動脈への前方流を制御するために圧力を維持する。
動脈ラインは、非常に高い感染率（12〜20%の動脈ラインが感染される）を有し、原因となる生物体は、上記の（中心静脈カテーテルに関する）ものと同一である。
本明細書に提供される抗感染性動脈ラインは、細菌コロニー形成、局所感染およびカテーテルに関連した血流における感染を含む、動脈ラインに関連した感染を減少させ、または阻害するために使用してもよい。また、本明細書に提供される抗感染性動脈ラインは、カテーテル表面上のバイオフィルムの形成を阻害し得る。このようなカテーテルは、微生物の広域スペクトル（例えば、グラム陽性細菌）に対して抗感染活性を有するピリミジン類似体（例えば、5-フルオロウラシル）を含む。加えて、カテーテル上の重合体のコーティングは、ピリミジン類似体をある持続期間有効濃度にて放出することができる。
【０１２２】
ポートカテーテル
ポートカテーテルは、脈管系へ、または腹腔への反復アクセスのための移植可能なアクセス性を提供する。ポートは、自己密封中隔およびカテーテルを備えた注入ポートからなる2つの主部品を有する。ポートリザーバーは、皮下に移植され、胸部の大きな中心静脈に中心カテーテルを用いてトンネルを作る。ポートアクセスは、ノンコアリング針を使用した経皮的針挿入によって行われる。
動脈ポートは、薬物療法、静脈内補液、非経口的栄養液、血液製剤、造影液の送達のため、および血液試料の採取のための繰り返されるアクセスを脈管系に提供する移植可能な血液アクセスデバイスである。
腹膜カテーテルの腹膜ポートは、薬物療法およびその他の液体の送達のために繰り返されるアクセスを腹腔に提供するようにデザインされた完全移植可能なアクセスデバイスである。
【０１２３】
ポートは、開口カテーテルまたはバルブ付きカテーテルと使用してもよい。例えば、BARDPORT、SLIMPORTおよびX-PORT(C.R. Bard)のような移植ポートは、開口放射線不浸透性のシリコーンまたはCHRONOFLEXポリウレタンカテーテルと使用してもよい。ポート／カテーテル系における血液還流および空気塞栓症に対する防護手段が必要とされるときには、バルブ付きカテーテル（例えば、GROSHONGカテーテル）が使用される。典型的にGROSHONGカテーテルと使用されるポートは、BARDPORTおよびX-PORT製品である。その他のバルブ付き移植可能ポートは、Boston Scientific製のPASVバルブ付きVAXCEL移植可能ポートを含む。
その他のポートは、造影剤の高圧注入のために使用することができる。例えば、POWERPORT（C.R. Bard）移植ポートは、造影剤の高圧注入を実行するために、POWERLOC安全輸液セットと使用してもよい。
【０１２４】
ポートは、複数の輸液療法を容易にするために、単一の内腔または2つの内腔を有してもよい。ポートのほとんどは、単一の内腔を有するが、いくつかの二内腔ポートはC.R. Bard製のSLIMPORT二管式ROSENBLATT移植ポートおよびM.R.I二管式移植ポートを含む。
また、ポートは、低、中間または最大のサイズプロフィールを有し得る。例えば、C.R. Bardは、M.R.I. ULTRA SLIMPORTおよびSLIMPORT二管式ROSENBLATT移植ポートのような低プロフィールポートを製造している。C.R. Bard製の中間プロフィールポートは、X-PORT（デュオおよびインライン）二管式移植ポートを含み、最大プロフィールポートはC.R. Bard製のチタンDOME移植ポートおよびM.R.I移植ポートを含む。
本明細書に提供される抗感染性ポートカテーテルは、細菌コロニー形成、局所感染およびポートカテーテルに関連した血流における感染を含む、ポート-カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するために使用してもよい。本明細書に提供される抗感染性ポートカテーテルはまた、カテーテル表面上のバイオフィルムの形成を阻害し得る。このようなカテーテルは、微生物の広域スペクトル（例えば、グラム陽性細菌）に対して抗感染活性を有するピリミジン類似体（例えば、5-フルオロウラシル）を含む。加えて、カテーテル上の重合体のコーティングは、ピリミジン類似体をある持続され期間有効濃度にて放出することができる。
【０１２５】
B.鼓膜切開チューブに関連した感染
一定の実施形態において、鼓膜切開チューブに関連した感染を減少させ、または阻害するための方法が提供される。このような方法は、本明細書に提供される抗感染性鼓膜切開チューブを患者に導入することを含む。
急性中耳炎は、最も一般的な細菌感染、最も頻繁に見られる外科的療法の適応、聴覚損失の主因および子供における言語発達障害の一般的原因である。5歳以下の子供におけるこの疾患を治療するコストは、毎年米国だけも5,000,000,000ドルと試算される。実際に、すべての子供の85%は、少なくとも1回中耳炎を発症し、毎年600,000人が外科的療法を必要とするだろう。中耳炎の有病率は増加しており、重篤な症例については、外科的療法は、保存的治療よりもコスト効率がよい。
急性中耳炎（中耳の細菌感染）は、中耳クリアランス機構の不全を引き起こす耳管機能障害によって特徴付けられる。中耳炎の最も一般的な原因は、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）（30%）、ヘモフィルス属（Haemophilus）インフルエンザ（20%）、カタル球菌（12%）、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）（3%）および黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（1.5%）である。最終結果として、耳管を介する排液能力の障害のため、細菌、白血球および液体が蓄積して、中耳における圧力が増加する。多くの症例については、抗生物質療法は、十分な治療であり、症状が回復する。しかし、かなり多くの患者にについては、症状がしばしば再発性となるか、または完全には回復しない。浸出を伴う再発性中耳炎または慢性中耳炎では、液体と細菌の持続的な蓄積があり、鼓膜間の圧力差を生じて、疼痛を生じさせ、聴力を低下させる。鼓膜の開窓術（典型的には、鼓膜切開チューブの配置）は、圧力勾配を軽減して、中耳の排水を促進する（耳管を介する代わりに外耳を介して-「耳管バイパス」の形成）。
【０１２６】
鼓膜切開チューブの外科的留置は、治癒的でないが、慢性中耳炎のために最も広く使用されている治療であり、聴力を改善し（ひいては言語発達を改善する）、急性中耳炎の発症率を減少させる。鼓膜切開チューブ留置は、1年あたり1,300,000件の外科的留置であり、米国において最も一般的な外科的手技の1つである。ほとんどすべてのより低年齢の小児および大部分の年長児は、留置のために全身麻酔を必要とする。全身麻酔は、子供において重大な副作用のより高い発生率を有する（および処置に関連した単独の最も大きなリスクおよびコストを示す）ので、小児が曝露される麻酔剤の数を限定することが望ましい。鼓膜切開チューブ挿入の一般的な合併症は、慢性耳漏（大抵、肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）、H.インフルエンザ、緑膿菌（Pseudomonas aerugenosa）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）またはカンジダ属（Candida）による感染による）、肉芽組織の形成との異物反応および感染、閉塞（通常、肉芽組織、細菌および／または血餅によって閉塞される）、鼓膜穿孔、鼓膜切開、鼓膜萎縮症（退縮、無気肺）および胆脂腫を含む。
【０１２７】
有効な鼓膜切開チューブのコーティングは、簡単な挿入を可能とし、必要とされるだけそのまま留置され、麻酔なしで診療室において容易に除去され、感染に抵抗し、およびチューブにおける肉芽組織の形成（これは、閉塞を引き起こすだけでなく、チューブを「タックダウン」し、その結果、麻酔薬下でチューブの外科的除去が必要となる）を防止する。有効な鼓膜切開チューブは、大抵肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）、H.インフルエンザ、緑膿菌（Pseudomonas aerugenosa）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）またはカンジダ属（Candida）の感染による、慢性耳漏のような合併症の発症率をまた減少させ；開通性を維持し（肉芽組織、細菌および／または血餅による閉塞を防止する）；および／または鼓膜穿孔、鼓膜切開、鼓膜萎縮症および胆脂腫を減少させるだろう。従って、肉芽組織によって閉塞されず、その部位に傷跡を残さず、およびより感染の傾向がない（これにより、チューブを除去／置換する必要性を減少させている）チューブの開発は、大きな医学の進歩となるだろう。
本明細書に提供される抗感染性鼓膜切開チューブは、上記の望ましい特徴を有し、および鼓膜切開チューブに関連する感染を減少させ、または阻害するために使用してもよい。
【０１２８】
C.泌尿器カテーテルに関連した感染症
移植泌尿器デバイスまたはインプラント（例えば、泌尿器カテーテル）は、その他の体組おけるよりも高頻度で尿路に使用され、またいくつかは、最も高い感染率を有する。実際に、これらが長期間そのまま配置される場合、大多数の尿デバイスが感染して、院内感染の最も一般的な原因である。
【０１２９】
尿（フォーリー）カテーテル
一定の実施形態において、尿カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するための方法が提供される。このような方法は、本明細書に提供される抗感染性尿カテーテルを患者に導入することを含む。
米国では毎年、4,000,000〜5,000,000個の膀胱カテーテルが入院患者に挿入される。カテーテル挿入の継続は、臨床上重大な感染を発症している患者にとって重要なリスクであり、感染率は患者がカテーテル挿入される1日ごとに5〜10%増加する。単純性膀胱炎は、短期の抗生物質で治療することができるが（カテーテルの除去の有無にかかわらず）、深刻な合併症がしばしば起こり、極めて重大となり得る。感染は、腎臓に上行して、瘢痕化および長期の腎臓損傷を引き起こす急性腎盂腎炎を生じさせ得る。おそらく最も大きな懸念は、1〜2%のグラム陰性菌のリスク（リスクは、カテーテル処置された患者において3倍高く、全例の30%の主な原因となる）であり、極めて治療が困難であり得るし、敗血症性ショックおよび死を生じ得る（最高50%の患者）。従って、カテーテル処置された患者における尿路感染症（グラム陰性菌の汚染から生じる特定の感染）の発症率を減少させることができる改善された尿カテーテルを製造することに、かなりの医学的需要が存在する。
【０１３０】
感染の最も一般的な原因は、腸または会陰において典型的に見いだされる細菌であり、カテーテルをたどって通常無菌の膀胱に侵入する。細菌は、カテーテルが挿入されると膀胱に運ばれ、カテーテルを囲む浸出物のシースを介して入り込み、および／またはカテーテル管内部で内腔的に移動することができる。いくつかの細菌種は、カテーテルに付着し、成長のための保護部位を提供するバイオフィルムを形成することができる。短期カテーテル挿入では、単一の生物体感染が最も一般的であり、典型的には大腸菌（Escherichia coli）、腸球菌、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、クレブシエラ属（Klebsiella）、プロテウス属（Proteus）、エンテロバクター属（Enterobacter）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）およびスタフィロコッカス・サプロフィチティカス（Staphylococcus saprophyticus）が原因である。長期間カテーテル処置される患者は、前述した生物体のすべて、ならびにプロビデンシア・スチュアルチイ（Providencia stuartii）、モルガン菌（Morganella morganii）およびカンジダ属（Candida）、によって生じる多微生物性感染を起こしやすい。全身的または局所的な抗生物質の使用は、それが薬剤耐性細菌の選択のみに終わりがちになるので、大部分は効果がないことが証明されている。
有効な尿カテーテルコーティングは、膀胱へ簡単に挿入することができ、感染に抵抗し、およびカテーテルにおけるバイオフィルムの形成を防止するだろう。有効なコーティングは、尿路感染症、腎盂腎炎および／または敗血症の発症率を防止し、または減少させるだろう。
本明細書に提供される抗感染性尿カテーテルは、上記の望ましい特徴を有し、尿カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するために使用してもよい。
【０１３１】
D.気管内および気管切開チューブに関連した感染
一定の実施形態において、気管内または気管切開チューブに関連した感染を減少させ、または阻害するための方法が提供される。このような方法は、本明細書に提供される抗感染性気管または気管切開チューブを患者に導入することを含む。
気管内挿入管および気管切開チューブは、換気援助が必要なときに、気道を確保するために使用される。気管内挿入管は、急性期における気道を確保するために使用される傾向がある。その一方で、長期の換気が必要な場合、または上気道における狭窄がある場合、気管切開チューブが使用される。入院患者において、院内肺炎は、1年あたり300,000回生じ、（尿路感染症に次いで）院内感染の第2の最も一般的な原因であり、ICU患者の最も一般的な感染である。集中治療室において、院内肺炎は、50%を超える死亡率で頻繁に見られる死因である。生存者は、平均して2週長く入院し、年間の治療コストは、約2,000,000,000ドルである。
【０１３２】
細菌性肺炎は、挿管を要する患者における過剰な罹患率および死亡率の最も一般的な原因である。選択的に挿管される（すなわち、選択的手術のために）患者において、1%未満が院内肺炎を発症するだろう。しかし、ARDS（成人呼吸窮迫症候群）である重症の患者は、50%を超える院内肺炎を発症する可能性を有する。新たな生物体が、挿管された患者の中咽頭にコロニーを作り、嚥下されて胃を汚染し、吸入されて下気道に播種され、最終的には気管内挿入管を汚染すると考えられる。細菌は、チューブに付着し、バイオ層を形成し、また、増殖して細菌の供与源となり、これがエアロゾル化して肺の遠位に運ばれ得る。慢性気管切開チューブも、肺炎の原因として知られる病原細菌とともにしばしばコロニー形成される。人工呼吸器を付けている患者における肺炎で最も一般的な原因は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（17%）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（18%）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）（9%）、エンテロバクター属（Enterobacter）（9%）およびインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）（5%）である。治療は、抗生物質での積極的治療を必要とする。
有効な気管内挿入管または気管切開チューブコーティングは、感染に抵抗し、チューブにおけるバイオフィルムの形成を防止するだろう。有効なコーティングは、肺炎、敗血症および死の発症率を防止し、または減少させるだろう。
本明細書に提供される抗感染性気管内または気管切開チューブは、上記の望ましい特徴を有し、気管内または気管切開チューブに関連した感染を減少させ、または阻害するために使用してもよい。
【０１３３】
E.透析カテーテルに関連した感染
一定の実施形態において、透析カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するための方法が提供される。このような方法は、透析カテーテルが本明細書に提供される抗感染薬を患者に導入することを含む。
1997年、米国では300,000人以上の末期腎疾患患者が存在した。典型的な治療形態は、血液透析（63%）または腹膜潅流（9%）の形態の透析である。完全腎臓移植は残りの場合に生じる。
血液透析の場合、典型的には外科的に作製された動静脈瘻（AVF;18%）として、合成ブリッジ移植（通常前腕または脚におけるPTFE動静脈挿入移植片；50%）または透析カテーテル（32%）を介して、脈管系への信頼できるアクセスが必要とされる。血液透析では、患者の血液が透析装置機械の血液コンパートメントを介してポンピングされ、これが半透膜にさらされる。次いで、浄化された血液は、回路を介して体へ戻される。限外濾過は、透析装置膜の静水圧を増加させることによって行う。
【０１３４】
腹膜潅流の場合、腹膜を介する透析液の規則的な交換が、二重カフ付きおよびトンネル型腹膜潅流カテーテルを介して必要とされる。腹膜潅流では、ミネラルおよびグルコースを含む無菌液が、小腸周辺の腹の体腔である腹腔内にチューブを通して流され、ここで、腹膜が半透膜として働く。透析液は、老廃物を吸収するためにしばらくの間そこに残され、次いでカテーテルを介して排出され、廃棄される。
使用される透析の形態に関係なく、感染は心疾患に次いで腎不全患者における2番目の主要な死因（全死亡例の15.5%）である。かなりの数のこれらの感染が透析治療自体に続発する。
【０１３５】
血液透析カテーテル
一定の実施形態において、血液透析カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するための方法が提供される。このような方法は、本明細書に提供される抗感染性血液透析カテーテルを患者に導入することを含む。
血液透析カテーテルは、血液透析（すなわち、血液の透析）のために使用される静脈カテーテルである。これは、中心静脈カテーテルの一種であり、鎖骨下、内頚または大腿静脈に挿入してもよい。これは、2つの内腔を含み、その1つは患者から採血し、透析機械へ運ぶためのものであり、もう1つは透析機械から患者に血液を戻すためのものである。これらは、典型的にはトンネル型カテーテルであり、カフ付きまたはカフ無しである。血液透析カテーテルは、短期（例えば、30日まで）、中期（例えば、1〜3カ月）または長期（例えば、6〜12カ月）間用いられてもよい。長期間用いられてもよい例示的な血液透析カテーテルは、Angiotech製のHEMOSTREAM慢性透析カテーテルである。
C.R. Bard製のHickman血液透析／アフェレーシスCVCなどの、長期間の血管アクセスカテーテルが、血液透析、血液灌流およびアフェレーシス、ならびに静脈内液、血液製剤、薬物、非経口的栄養液の投与および採血のために考案されている。長期の血液透析のために使用されるC.R. Bard製のその他のカテーテルは、CARBOTHANE放射線不透過性ポリウレタン製のHEMOSTARカテーテルラインおよびHEMOSPLITカテーテルラインを含む。SOFT-Cell二管式カテーテル（C.R. Bard）は、長期および短期の血液透析、血液灌流またはアフェレーシス療法のための血管アクセスに用いることができる、直線状かつ前湾曲したデザインのポリウレタン製である。
【０１３６】
C.R. Bard製のNIAGARAカテーテルラインおよびBREVIAカテーテルなどの短期血液透析カテーテルは、温度感受性のBODYSOFTポリウレタンでできており、30日未満の間の一時的な血管アクセスを達成するために使用される。
血液透析カテーテルに関連した共通の問題は、感染および凝固である。本明細書に提供される抗感染性血液透析カテーテルは、血液透析カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するために使用してもよい。加えて、上記のとおりに、一定の実施形態において、血液透析カテーテルは、カテーテルの凝固付随物を減少させ、または阻害するのに有効な量の抗血栓薬剤をさらに含んでいてもよい。例えば、抗血栓薬剤は、コーティングの形態などで、ポリウレタン、セルロースまたはセルロース由来重合体およびピリミジン類似体を含む組成物にあってもよい。その他の実施形態において、抗感染性組成物は、抗血栓薬剤がカテーテルシャフトの近接部の表面（例えば、外面）上にある間、カテーテルシャフトの遠位部の表面（例えば、外面）上にあってもよい。
【０１３７】
腹膜潅流カテーテル
一定の実施形態において、腹膜潅流カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するための方法が提供される。このような方法は、本明細書に提供される抗感染性腹膜潅流カテーテルを患者に導入することを含む。
腹膜潅流カテーテルは、典型的には、腹膜へのアクセスを提供する二重カフ付きトンネル型カテーテルである。最も一般的な腹膜潅流カテーテルデザインは、TENCKHOFFカテーテル、SWAN NECK Missouriカテーテル、SWAN NECK CURL CATH Missouri腹膜カテーテル、およびToronto Westernカテーテルである。腹膜潅流において、腹膜は、溶質が濃度勾配の下で交換される半透膜として働く。
【０１３８】
腹膜潅流感染は、腹膜炎または出口部位／トンネル感染（すなわち、カテーテル感染）として典型的には分類されている。出口部位／トンネル感染は、発赤、硬化またはカテーテルの出口部位または皮下の部分からの化膿性分泌物によって特徴付けられる。腹膜炎は、腹痛、悪心、熱および全身性感染の証拠を生じさせるより重篤な感染である。残念なことに、腹膜潅流カテーテルは、両方のタイプの感染に役割を果たす可能性が高い。出口部位／トンネル感染において、カテーテルは、それ自体が感染される。腹膜炎において、感染は、頻繁に細菌がカテーテル内腔を介して皮膚からトラッキングするか、またはカテーテルの外面（周囲カテーテル経路）上で腹膜に移動する結果である。腹膜カテーテルに関連した感染は、典型的には、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Staphylococci）、大腸菌（Escherichia coli）、ビリダンス連鎖球菌群、腸内細菌科、コリネバクテリウム属（Corynebacterium）、ブランハメラ属、アクチノバクター（Actinobacter）、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）および真菌によって生じる。
腹膜炎の治療は、迅速な透析液の出入交換、全身性の抗生物質（静脈内および／または腹腔内投与）を含み、大抵カテーテルの除去が要される。合併症は、入院、別の透析形態への変更（30%）および死亡（2%；感染が腸球菌、黄色ブドウ球菌または多微生物性による場合）を含む。
本明細書に提供される抗感染性腹膜潅流カテーテルは、腹膜潅流カテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するために使用してもよい。
【０１３９】
F.その他のカテーテルに関連した感染
上に明記したもの以外のカテーテルもまた、多種多様な目的の医療看護の実践において一般的に使用される。これらは、排膿管（C.R. Bard製ASPIRA胸膜排水カテーテルなど）、例えば、Angiotechから入手可能なSKATER腎造瘻術導尿用カテーテルなどの胆管および腎造瘻術導尿用カテーテルなどの胆管T字管を含む。カテーテルのさらなる例は、胸腔チューブ、経鼻胃チューブ（C.R. Bard製BARD空腸栄養／胃減圧チューブなど）、移植可能ポートおよび経皮的栄養チューブ（BARDボタン交換胃瘻造設デバイス、BARD PEG供給装置、DUAL PORT WIZARD薄型胃瘻造設デバイス、FASTRAC胃アクセスポート、GAUDERER GENIEシステム、PONSKY非バルーン交換胃瘻造設チューブ、およびC.R. Bard製BARD三漏斗交換胃瘻造設チューブ）を含む。体へのこのようなカテーテルの挿入は、特に移植の直後の期間において、体が感染を発症するリスクを生じる。
一定の実施形態において、このようなその他のカテーテルに関連した感染を減少させ、または阻害するための方法が提供される。この方法は、本明細書に提供される抗感染性カテーテルを患者に導入することを含む。
【０１４０】
G.中枢神経系（CNS）シャントの感染
一定の実施形態において、CNSシャントに関連した感染を減少させ、または阻害するための方法が提供される。このような方法は、本明細書に提供される抗感染性CNSシャントを患者に導入することを含む。
水頭症または脳における脳脊髄液（CSF）の蓄積は、先天性奇形、感染、出血または悪性腫瘍から生じる頻繁に直面する神経外科的状態である。未処置の場合、非圧縮性流体は、脳に圧力をかけて脳損傷または死さえ引き起こす。CNSシャントは、脳からその他の体コンパートメントへCSFの流れを迂回させ、液圧を軽減するために脳室に置かれる導管である。脳室CSFは、胸膜（脳室腹腔シャント）、頚静脈、大静脈（VAシャント）、胆嚢および腹膜（VPシャント；最も一般的）を含む多数の排水位置に、人工シャントを介して迂回される。
【０１４１】
残念なことに、CSFシャントは、相対的に感染を発生させる傾向があるが、発症率は、外科的技術が改善された結果として、20年前の25%から現在の10%まで減少した。すべてのシャント合併症の約25%は、シャントの感染の発生が原因であり、これらは、脳室炎、心室のコンパートメント化、髄膜炎、硬膜下蓄膿症、腎炎（VAシャントで）、発作、皮膚外套の薄層化、精神遅滞または死などの重大な臨床的な問題を引き起こす。大部分の感染は、熱、悪心、嘔吐、倦怠感または頭痛もしくは意識変容などの頭蓋内圧亢進の徴候を示す。CNSシャント感染を生ずる最も一般的な生物体は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Staphylococci）（67%；表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）が最も頻繁に単離される生物体である）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（10〜20%）、ビリダンス連鎖球菌（viridans streptococci）、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、エンテロコッカス（Enterococcus）、コリネバクテリウム属（Corynebacterium）、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ属（Klebsiella）、プロテウス属（Proteus）および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）である。大部分の感染が、外科手術の間または手術後の期間におけるシャントの操作の間の生物体の接種が原因であると考えられる。その結果、大部分の感染は、外科手術後の最初の数週において臨床的に発現する。
【０１４２】
感染の多くが表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）によって生じるので、カテーテルが、細菌が産生した「粘液」でコートされて、これが生物体を免疫系から保護して、感染の根絶を困難にするいることを見いだすことはまれでない。従って、大部分の感染の治療は、全身性および／または脳室内の抗生物質療法に加えて、シャントの除去（および多くの場合、水頭症を軽減する一時的な外部脳室シャントの留置）を要する。シャントが治療の間そのままにされる場合、乏しい治療結果を生じる傾向がある。抗生物質療法は、多くの抗生物質が効率的に血液脳関門を越えないという事実から、複雑である。
本明細書に提供される抗感染性CNSシャントは、CNSシャントに関連した感染を減少させ、または阻害するために使用してもよく、これは、ひいては、脳室炎、心室のコンパートメント化、髄膜炎、硬膜下蓄膿症、腎炎（VAシャントで）、発作、皮膚外套の薄層化、精神遅滞または死などの合併症の発症率および交換を要するCNSシャントの数を減少させる。
以下の実施例は、限定するためでなく説明の目的として提供される。
【実施例】
【０１４３】
実施例1
コートされた中心静脈カテーテルの製造
CVCは、75/25 IPA/MEKで濡らしたVWR SPEC-WIPE（登録商標）7 Wiperで拭うことよって、本体のこれらの近端部から遠位先端までをきれいにした。カテーテルは、外界温度にて最低で60分間乾燥させた。
次いで、コーティングのための備品として用いられたアングルブラケット上に、カテーテルを装着した。コートカップをカテーテルの上に置き、アングルブラケットをコーティングマシーンに装着した。本発明に従って製造したコーティング溶液をコーティングカップに添加し、カテーテルをコートした。工程の間、カテーテルの内部管腔は、内腔およびポートがコーティング溶液の閉塞がないことを確実するために空気で一掃した。
コートされたカテーテルをコーティングマシーンから取り出して、残留溶媒を許容レベルにまで除去するために、排気されたオーブンにおいて、85±5℃にて20分間乾燥した。コートされたカテーテルを乾燥器から取り出して、冷却した。コートされたカテーテルは、コートにおける粒子、カテーテル表面の損傷、欠陥および閉塞について、10倍拡大下で視覚的に試験した。図2Aおよび2Bは、コートしていないCVCおよび5-FUコートしたCVCをそれぞれ示す。
【０１４４】
図2Bに示したように、生じたカテーテルは、その外面上を一様にコートされていた。加えて、コーティングは、出口ポートを遮断せず、乾湿両方の条件下でカテーテルに対して優れた接着性を有した。
コートされたカテーテルは、10% エチレンオキシド（EtO）/90% HFCF気体を使用して滅菌した。
コートされたカテーテルにおける薬物の総量を測定して、その値をカテーテルあたりの総量（μg）および単位カテーテル長あたりの総量（μg/cm）として表した。超音波処理をにより、メタノール中でカテーテルのコート部分から徹底的に5-FUを抽出し、次いで抽出物を高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって解析した。4つの別々のCVCのロットの解析から、969±23μgの5-FU/コートされたカテーテルの平均薬物投薬量が決定された。
【０１４５】
実施例2
コートされたカテーテルからの薬物溶出
実施例1に記載されているように製造したCVCコートからの5-FUのインビトロでの溶出プロフィールを測定した。溶出は、コートされたカテーテルの試料の4cmのセクションを、15mLのリン酸緩衝食塩水pH 7.4（PBS）に37℃にて浸漬することによって行った。試料を回転装置に置いて、撹拌を与えた。溶出媒体を選択した時点にて採取し、HPLCによって解析した。図3に示したように、カテーテルコートから5-FUの徐々の溶出があり、7日目で約50%、28日目で約90%の薬物放出となった。
【０１４６】
実施例3
コートされたカテーテルの安定性
実施例1に従って製造したコートされたカテーテルを使用する安定性研究は、これらのカテーテルについての貯蔵寿命/有効期限を確立するために行った。薬物成分のための試験評価は、薬物同一性、薬物充填およびインビトロでの溶出を含む。コーティング重合体の評価は、外観試験、乾燥接着および湿気剥離／湿気剥皮試験を含む。
カテーテルは、リアルタイム（25℃/60% RH）および促進条件（40℃/75% RH）の両方を使用して安定性について試験をした。データの解析に基づいて、95%の信頼をもって、25℃および60% RHにて、24カ月で、（1）カテーテルの5-FUの総含量が初期値の92.92%未満に落ちることは予想されず、（2）薬物の純度が、95.25%以上のままであることが予想され、（3）コーティング乾燥接着および湿気剥皮／湿気剥離試験における欠陥率は、5%以下であると予想される。
【０１４７】
実施例4
最小阻害濃度および阻害のゾーン
最小阻害濃度（MIC）および阻害のゾーン（ZOI）の試験を、重要な耐性の表現型を示すものを含む、カテーテルに関連した感染に関連した細菌病原体に対して行った。試験したグラム陽性生物体は、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、メチシリン耐性の表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）（MRSE）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（S. aureus）（MRSA）、腸球菌（E. faecalis）およびバンコマイシン耐性腸球菌（E. faecalis）であり、試験したグラム陰性生物体は、緑膿菌（P. aeruginosa）、大腸菌（E. coli）および肺炎桿菌（K.pneumoniae）であった。
Angiotech CVCの抗菌活性をZOIによって証明した。生物体を2mLの液体寒天に播種し、それを凝固した寒天上に注いだ。プレートが固まった後で、試験物（0.5cmの切片）を寒天に垂直に挿入した。ZOIの結果（ミリメートルの直径）を24時間で記録した。大きなゾーン（＞30mm）は、グラム陽性菌（耐性および感受性の両方）で明らかであり、グラム陰性単離物に対するよりも少ない活性を有していた（「MICおよびZOI概要」の表題の下記の表を参照されたい）。
MIC試験については、CLSI方法論（M7-A7）に従ったブロス微量希釈によって、すべての単離物を5-FUに対して試験した。ZOIに対する同様のプロフィールがMIC試験から生じた。5-FUは、グラム陽性生物体に対して非常に強力であり、MIC5O値は、0.015〜0.12μg/ml間にある。より高いMIC5O値が、試験したグラム陰性単離物で生じ、16〜128gμ/mlの範囲の値となった（「MICおよびZOI概要」の表題の下記の表を参照されたい）。
【０１４８】
MICおよびZOI概要
【表２】
2011512895.tif 000024
*MRSAのための承認されたマーカーは、ブロス微量希釈によってオキサシリンに対性である。
【０１４９】
実施例5
コートされたHemoStreamカテーテルの製造
HemoStreamカテーテルをIPAで湿らせたAlphaWipe Cleanroom Wiperで拭うことによって、本体のこれらの近端部から遠位先端までをきれいにした。カテーテルは、80℃のオーブン温度で、真空下で最低60分間乾燥した。次いで、カテーテルをコーティングまで清潔な封をした貯蔵容器に保持した。
コーティングの日に、カテーテルは、コーティングのための備品として使用されるラック上に装着した。コーティングカップをカテーテルの上に置き、ラックをコーティングマシーン上に装着した。本発明に従って製造したコーティング溶液をコーティングカップに添加し、カテーテルをコートした。
コートされたカテーテルのラックをコーティングマシーンから取り出して、許容レベルにまで残留溶媒を除去するために、80±3℃にて真空下で20分間乾燥した。コートされたカテーテルを乾燥器から取り出して、冷却した。コートされたカテーテルは、コーティングにおける粒子、カテーテル表面の損傷、欠陥および閉塞について、4倍拡大下で視覚的に試験した。
生じたカテーテルは、その外面上が一様にコートされ、コーティングは、出口ポートを遮断せず、乾湿両方の条件下でカテーテルに対して優れた接着性を有した。
コートされたカテーテルは、100% エチレンオキシド（EtO）の気体を使用して滅菌した。
【０１５０】
コートされたカテーテルにおける薬物の総量を測定し、値をカテーテルあたりの総量（μg）として表した。超音波処理により、メタノール中でカテーテルのコート部分から徹底的に5-FUを抽出し、次いで抽出物を高速液体クロマトグラフィ（HPLC）によって解析した。総5-FU含量は、下記の表におけるコートHemoStreamカテーテルの5つの長さについて、収載された値の±5%以内であった。
【表３】
2011512895.tif 000025
【０１５１】
実施例6
コートされたカテーテルからの薬物溶出
実施例1に記載されているように製造したコートHemoStreamカテーテルからの5-FUのインビトロでの溶出プロフィールを測定した。溶出は、コートされたカテーテル試料の4cmのセクションを、15mLのリン酸緩衝食塩水pH 7.4（PBS）に37℃にて浸漬することによって行った。試料を回転装置に置いて、撹拌を与えた。溶出媒体を、選択した時点にて採取し、HPLCによって解析した。図3に示したように、カテーテルコーティングから5-FUの徐々の溶出があり、7日目で約58%、28日目で約95%の薬物放出となった。
【０１５２】
実施例7
コートされたカテーテルの安定性
実施例1に従って製造したコート押出し（ハブのないカテーテル本体、伸長管または先端部）を使用する安定性研究を、これらのカテーテルについての貯蔵寿命／有効期限を確立するために行った。薬物成分についての試験評価は、薬物同一性、薬物充填およびインビトロでの溶出を含む。コーティング重合体の評価は、外観試験、乾燥接着および湿気剥離;湿気剥皮試験を含む。
カテーテルは、リアルタイム（25℃/60% RH）および促進条件（40℃/75% RH）の両方を使用して安定性について試験をした。データの解析に基づいて、6カ月のリアルタイム貯蔵または12カ月のリアルタイム等価（促進条件）貯蔵を通じて5-FU総含量に統計的な相違はない。インビトロでの溶出において観察された分散について、傾向は明らかでない（図Xを参照されたい）。6カ月のリアルタイム貯蔵または12カ月のリアルタイム等価（促進条件）貯蔵にわたるコーティングの外観または乾燥接着および湿気剥離／湿気剥皮の特性に、変化は観察されなかった。
【０１５３】
実施例8
生物互換性の研究-コートされたHemoStream
MEM溶出法を使用した細胞障害性研究
この研究の目的は、試験材料から抽出される浸出液が細胞障害性を生じさせるかどうかを決定することであった。
国際標準化機構10933：医療器具の生物学的評価（パート5）：細胞障害性についての試験：インビトロ方法指針の要求に基づいた、インビトロでの生体適合性研究を試験物である薬物が負荷されていないMEDI-COATコートHemoStreamカテーテルについて行い、細胞障害性の可能性を決定した。試験物の単一の抽出物は、5% 血清および2% 抗生物質を補った1倍濃度の最小必須培地（1×MEM）を使用して製造した。この試験抽出物は、5% 二酸化炭素において増殖したL-929マウス線維芽細胞の3つの別々の単層上へ置かれた。
3つの別々の単層は、試薬対照、負の対照および正の対照のために調整した。すべての単層は、48時間、5% 二酸化炭素の存在下において、37℃にてインキュベートした。試験、試薬対照、負の対照および正の対照ウェルにおける単層を48時間にて顕微鏡によって調べ、細胞形態で任意の変化を決定した。
この研究の条件下で、1×MEM試験抽出物は、細胞溶解または毒性を生じさせる証拠を示さなかった。等級が等級2（軽度の反応性）より少なかったので、1×MEM試験抽出物は、試験の要求を満たした。試薬対照、負の対照および正の対照は、予想されるように行った。
【０１５４】
薬物コートされていない、ASTM部分的トロンボプラスチン時間。
この研究の目的は、内因性の凝固経路を介した凝固カスケードに対して効果を生じさせる試験物の可能性を決定することであった。このインビトロ研究は、試験物に曝露されるクエン酸化ヒト血漿が、リン脂質粒子および塩化カルシウムの懸濁液に曝露されるときに、血餅を形成するのにかかる時間を測定した。この研究は、ASTM F 2382：部分的トロンボプラスチン時間（PTT）における血管内の医療器具材料の評価のための標準試験法の要求に基づく。
インビトロでの血液互換性試験を試験物である薬物が負荷されていないMEDI-COATコートされたカテーテルについて行い、内因性の凝固経路を介した凝固カスケードに効果を生じさせる試験物の可能性を決定した。
試験物は、新たに凍結したクエン酸化ヒト血漿において、60rpmにて15分間撹拌しながら37℃にてインキュベートした。ポリプロピレンチューブにおけるクエン酸化のヒト血漿を同様にインキュベートし、負の対照として役立たせた。ガラスビーズを正の対照として使用し、天然ゴムを生体材料の参照対照として用いた。正のおよび生体材料の参照対照の両方を、試験物と同じようにクエン酸化血漿においてインキュベートした。インキュベーションの後、凝固アナライザーを使用して試験および対照試料について部分的トロンボプラスチン時間を決定した。
この研究の条件下で、試験物に曝露される血漿は、353.2秒の全体の平均凝固時間を有し、負の対照の79%であった。試験物は、最小の活性化因子と見なした。試験物は、試験の要求を満たした。正のおよび生体材料の参照対照を予想されるように行った。
【０１５５】
5-FUコートされた、ASTM部分的トロンボプラスチン時間
この研究の目的は、内因性の凝固経路を介した凝固カスケードに対する効果を生じさせる試験物の可能性を決定することであった。このインビトロ実験は、試験物に曝露されるクエン酸化ヒト血漿を、リン脂質粒子および塩化カルシウムの懸濁液に曝露したときに、血餅を形成するのにかかる時間を測定した。この研究は、ASTM F 2382：部分的トロンボプラスチン時間（PTT）における血管内の医療器具材料の評価のための標準試験法の要求に基づく。
インビトロでの血液互換性テストを試験物である5-FUコートしたHemoStreamカテーテルについて行い、内因性の凝固経路を介した凝固カスケードに効果を生じさせる試験物の可能性を決定した。
試験物を新たに凍結したクエン酸化ヒト血漿において、60rpmにて15分間撹拌しながら37℃にてインキュベートした。ポリプロピレンチューブにおけるクエン酸化ヒト血漿を同様にインキュベートし、負の対照として役立たせた。ガラスビーズを正の対照として使用し、天然ゴムを生体材料の参照対照として用いた。正のおよび生体材料の参照対照の両方は、試験物と同じようにクエン酸化の血漿においてインキュベートした。インキュベーションの後、凝固アナライザーを使用して試験および対照試料について部分的トロンボプラスチン時間を決定した。
この研究の条件下で、試験物に曝露される血漿は、419.3秒の全体の平均凝固時間を有し、負の対照の89%であった。試験物は、最小の活性化因子と見なした。試験物は、試験の要求を満たした。予想されるように、正のおよび生体材料の参照対照を行った。
【０１５６】
薬物コートされていない、SC5b-9補体活性化アッセイ
この研究の目的は、インビトロでの試験系を使用して、生体材料または医療器具の補体活性化の可能性を決定することであった。補体系の活性化は、臨床的に重要であり得る。研究は、正常ヒト血清において試験物をインキュベートし、酵素免疫測定法方法によって、曝露された血清におけるSC5b-9の存在を検出することにより、インビトロにおいて行った。SC5b-9複合体は、補体系の活性化があるときにだけ形成される末端補体（TCC）の可溶性、非溶解性の形態である。この研究は、ISO 10993-4（2002）医療器具の生物学的評価-パート4：血液との相互作用における試験の選択およびISO 10993-4の補正書1（2006）の要求に基づく。
試験物である薬物が負荷されていないMEDI-COATコートされたカテーテルを、補体系を活性化する可能性について評価した。すべての生体材料はある程度補体を活性化するが、許容量の基準はまだ確立されていなかった。結果の臨床的な有意性は、医療器具の使用、および臨床使用における補体系の活性化について、その高い可能性に関して評価されるべきである。アッセイには、補体系の活性化を検出するために、SC5b-9断片に特異的なモノクローナル抗体による酵素免疫測定法キットを使用した。SC5b-9の濃度は、正常ヒト血清（NHS）と試験物とのインキュベーションの後に決定した。試験物の抽出物からのSC5b-9濃度は、活性化されたNHSおよび負の対照のものと、t検定を使用して統計学的に比較した。p値<0.05を統計学的に有意であると見なした。一連の対照は、品質管理を保証するために、同時に実行した。
このアッセイ条件下で、試験物の抽出物におけるSC5b-9の濃度は、4,616±378.6 ng/mlであった（平均値±S.D.）。試験物の抽出物におけるSC5b-9の濃度は、活性化されたNHSより有意に高くなく、負の対照より有意に高くなかった。その結果、試験物は、補体系の活性化因子であると見なされなかった。標準および対照を予想されるように行った。
【０１５７】
5-FUコートされた、SC5b-9補体活性化アッセイ
この研究の目的は、インビトロでの試験システムを使用して、生体材料または医療器具の補体活性化の可能性を決定することであった。補体系の活性化は、臨床的に重要であり得る。研究は、正常ヒト血清において試験物をインキュベートし、酵素免疫測定法方法によって、曝露された血清におけるSC5b-9の存在を検出することによりインビトロにおいて行った。SC5b-9複合体は、補体系の活性化があるときにだけ形成される末端補体（TCC）の可溶性、非溶解性の形態である。この研究は、ISO 10993-4（2002）医療器具の生物学的評価-パート4：血液との相互作用における試験の選択およびISO 10993-4の補正書1（2006）の要求に基づく。
試験物である5-FUコートされたHemoStreamカテーテルを、補体系を活性化する可能性について評価した。すべての生体材料はある程度補体を活性化するが、許容量の基準はまだ確立されていなかった。結果の臨床的な有意性は、医療器具の使用、および臨床での使用における補体系の活性化について、その高い可能性に関して評価されるべきである。アッセイには、補体系の活性化を検出するために、SC5b-9断片に特異的なモノクローナル抗体による酵素免疫測定法キットを使用した。SC5b-9の濃度は、正常ヒト血清（NHS）と試験物とのインキュベーションの後に決定した。試験物の抽出物からのSC5b-9濃度は、活性化されたNHSおよび負の対照のものと、t検定を使用して統計学的に比較した。p値<0.05を統計学的に有意であると見なした。一連の対照は、品質管理を保証するために、同時に実行した。
このアッセイ条件下で、試験物の抽出物におけるSC5b-9の濃度は、4,956±150.8 ng/mlであった（平均値±S.D.）。試験物の抽出物におけるSC5b-9の濃度は、活性化されたNHSより有意に高くなく、負の対照より有意に高くなかった。その結果、試験物は、補体系の活性化因子であると見なされなかった。予想されるように、標準および対照を行った。
【０１５８】
薬物コートされていない、C3a補体活性化アッセイ
この研究の目的は、試験物によって補体が活性化される程度を決定することであった。補体活性化アッセイは、ヒト血清試料におけるC3aを測定するためのモノクローナル抗体を使用する、Quidel（カリフォルニア州サンディエゴ）によって配布された酵素免疫測定法（EIA）キットを利用した。補体系において、C3aは、C3の酵素切断に続く、低分子量の活性化タンパク質断片である。C3は、ヒト血液において最も大量にある補体タンパク質であり、これは補体系の主要な生物学的効果に関連した中枢タンパク質である。補体系が活性化されるとき、C3は切断され、C3aが形成される。
試験物である薬物が負荷されていないMEDI-COATコートされたカテーテルを、補体系を活性化する可能性について評価した。アッセイには、補体系の活性化を検出するために、C3a断片に特異的なモノクローナル抗体とともに酵素免疫測定法キットを使用した。C3aの濃度は、正常ヒト血清（NHS）と試験物とのインキュベーションの後に決定した。試験物の抽出物からのC3a濃度は、活性化されたNHSおよび負の対照のものと、t検定を使用して統計学的に比較した。p値<0.05を統計学的に有意であると見なした。一連の対照は、品質管理を保証するために、同時に実行した。
このアッセイ条件下で、試験物の抽出物におけるC3aの濃度は、9,622±653.7 ng/mlであった（平均値±S.D.）。試験物の抽出物におけるC3aの濃度は、活性化されたNHSより有意に高くなく、負の対照より有意に高かった。その結果、試験物は、補体系の活性化因子であると見なされなかった。予想されるように、標準および対照を行った。
【０１５９】
5-FUコートされた、C3a補体活性化アッセイ
この研究の目的は、試験物によって補体が活性化される程度を決定することであった。補体活性化アッセイは、ヒト血清試料におけるC3aを測定するためのモノクローナル抗体を使用する、Quidel（カリフォルニア州サンディエゴ）によって配布された酵素免疫測定法（EIA）キットを利用した。補体系において、C3aは、C3の酵素切断に続く、低分子量の活性化タンパク質断片である。C3は、ヒト血液において最も大量にある補体タンパク質であり、それは補体系の主要な生物学的効果に関連した中枢のタンパク質である。補体系が活性化されるとき、C3は切断され、C3aが形成される。
試験物である5-FUコートされたHemoStreamカテーテルを、補体系を活性化する可能性について評価した。アッセイには、補体系の活性化を検出するために、C3a断片に特異的なモノクローナル抗体とともに酵素免疫測定法キットを使用した。C3aの濃度は、正常ヒト血清（NHS）と試験物とのインキュベーションの後に決定した。試験物の抽出物からのC3a濃度は、活性化されたNHSおよび負の対照のものと、t検定を使用して統計学的に比較した。p値<0.05を統計学的に有意であると見なした。一連の対照は、品質管理を保証するために、同時に実行した。
このアッセイ条件下で、試験物の抽出物におけるC3aの濃度は、17,972±6,749 ng/mlであった（平均値±S.D.）。試験物の抽出物におけるC3aの濃度は、活性化されたNHSより有意に高くなく、負の対照より有意に高かった。その結果、試験物は、補体系の活性化因子であると見なされなかった。標準および対照を予想されるように行った。
【０１６０】
材料で媒介される、USP発熱物質研究
この研究のこの目的は、ウサギにおいて、試験溶液（TS）が静脈内注射に続いて発熱性反応を誘導するかどうかを決定することであった。試験物は、無菌の、非発熱性の0.9%塩化ナトリウム溶液（SNPS）に抽出した。この研究は、USP 30 NF 25、一般章＜151＞発熱原テストにおいて記述される方法に基づいた行った。USPの方法は、ISO 10993-11（2006）医療器具の生物学的評価-パート11：全身毒性に対する試験によって推奨される。
試験物である薬物が負荷されていないMEDI-COATコートされたカテーテルを、無菌の、非発熱性の0.9%塩化ナトリウム溶液（SNPS）において抽出した。抽出物を材料が媒介する発熱原性についてウサギにおいて評価した。手順は、ISO 10993-11（2006）医療器具の生物学的評価-パート11：全身毒性に対する試験によって推奨される。
10 ml/kgの単一用量は、3匹のウサギそれぞれの辺縁の耳静脈を介して静脈内に注射した。注射前および注射後の1〜3時間の間に30分の間隔にて、直腸温を測定して、記録した。
この研究条件下で、3時間の観察期間の間のウサギの温度の総上昇は、許容されるUSP限度の範囲内であった。試験物は、非発熱性と判断した。
【０１６１】
遺伝毒性：細菌復帰変異研究-塩化ナトリウム抽出物
この研究の目的は、試験材料の抽出物が大腸菌（E. coli）のトリプトファン依存的株における、またはS9代謝活性化の有無におけるヒスチジン依存的なネズミチフス菌（S. typhimuhum）の1つまたは複数の株における変異原性の変化を生じさせるかどうかを評価することであった。この研究は、OECD試験番号471およびISO 10993-3の要求に基づいた。
ネズミチフス菌（S. typhimuhum）および大腸菌（E. coli）復帰変異の標準プレート組み込み研究は、薬物が負荷されていないMEDI-COATコートされたカテーテルの0.9%塩化ナトリウム（SC）抽出物が、ヒスチジン依存的なネズミチフス菌（S. typhimurium）株TA98、TA100、TA1535およびTA1537についての復帰細胞の平均数における、およびS9代謝活性化の有無におけるトリプトファン依存的な大腸菌（E. coli）株WP2uvrAに変異原性の変化を生じさせるかどうかを評価するために行った。
ネズミチフス菌（S. typhimurium）株についてはヒスチジン-ビオチン溶液を、および大腸菌株についてはトリプトファンを補った2mlのモルトントップ寒天を含む別々のチューブに、0.1mlの5検定系統株それぞれの培養液および0.1mlのSC抽出物の培養を播種した。注射用滅菌水（SWI）または代謝活性化をシミュレートするS9ホモジネートの0.5mlの一定分量を必要に応じて添加した。混合物は、3連の最小Eプレート全体に注がれた。また、平行したテストを対応する負の対照および5つの正の対照で行った。3連の試験プレートの復帰細胞の平均数は、使用した5つの検定系統それぞれの3連の負の対照プレートの復帰細胞の平均数と比較した。正の対照で得られた平均を評価の基準として使用した。
このアッセイ条件下で、SCによる試験物の抽出物は、ネズミチフス菌（S. typhimurium）検定系統TA98、TA100、TA1535およびTA1537、ならびに大腸菌（E. coli）株WP2uvrAに対して非変異原性であると見なされた。
【０１６２】
遺伝毒性：細菌復帰変異研究-エタノール（EtOH）抽出物
この研究の目的は、試験材料の抽出物が大腸菌（E. coli）のトリプトファン依存的株における、またはS9代謝活性化の有無におけるヒスチジン依存的なネズミチフス菌（S. typhimuhum）の1つまたは複数の株における変異原性の変化を生じさせるかどうかを評価することであった。この研究は、OECD試験番号471およびISO 10993-3の要求に基づいた。
ネズミチフス菌（S. typhimuhum）および大腸菌（E. coli）復帰変異の標準プレート組み込み研究は、薬物が負荷されていないMEDI-COATコートされたカテーテルのエタノール（EtOH）抽出物が、ヒスチジン依存的なネズミチフス菌（S. typhimurium）株TA98、TA100、TA1535およびTA1537についての復帰細胞の平均数における、およびS9代謝活性化の有無におけるトリプトファン依存的な大腸菌（E. coli）株WP2uvrAに変異原性の変化を生じさせるかどうかを評価するために行った。
ネズミチフス菌（S. typhimurium）株についてはヒスチジン-ビオチン溶液を、および大腸菌株についてはトリプトファンを補った2mlのモルトントップ寒天を含む別々のチューブに、0.1mlの5検定系統株それぞれの培養液および0.1mlの95%エタノール（EtOH）抽出物を播種した。注射用滅菌水（SWI）または代謝活性化をシミュレートするS9ホモジネートの0.5mlの一定分量を必要に応じて添加した。混合物は、3連の最小Eプレート全体に注がれた。また、平行したテストはを対応する負の対照および5つの正の対照で行った。3連の試験プレートの復帰細胞の平均数は、使用した5つの検定系統それぞれの3連の負の対照プレートの復帰細胞の平均数と比較した。正の対照で得られた平均を評価の基準として使用した。
このアッセイ条件下で、95%エタノールによる試験物の抽出物は、ネズミチフス菌（S. typhimurium）検定系統TA98、TA100、TA1535およびTA1537、ならびに大腸菌（E. coli）株WP2uvrAに対して非変異原性であると見なした。負および正の対照を予想されるように行った。
【０１６３】
ISO最大化感作研究-抽出物
この研究の目的は、経皮感作についての可能性を同定することであった。MagnussonおよびKligmanの方法は、種々のアレルゲンを同定するのに有効であった。この研究は、国際標準化機構10993：医療器具の生物学的評価、パート10：刺激および遅延型過感受性についての試験に基づくであろう。
薬物が負荷されていないMEDI-COATコートされたカテーテルのモルモット最大化試験は、遅延性の経皮接触感作についての可能性を評価するために行った。
試験物は、0.9%塩化ナトリウムUSP（SC）およびゴマ油、NF（SO）において抽出した。感作を誘導する試みにおいて、（抽出物あたり）10匹の試験モルモットにそれぞれの抽出物を皮内に注射し、密封してパッチを貼った。5匹の対照モルモット（媒体あたり）に媒体を同じように注射して、閉塞性に修復した。回復期の後で、試験したおよび対照動物は、適切な試験物の抽出物および試薬対照の曝露パッチを受けた。すべての部位は、パッチ除去の24時間後および48時間後に記録した。
この研究の条件下で、SCおよびSOの試験物抽出物は、モルモットにおいて遅延性の経皮接触感作を生じさせる証拠を示さなかった。
【０１６４】
実施例9
最小の殺菌濃度
最小の殺菌濃度（MBC）は、カテーテルに関連した感染に関連した細菌の単離物について決定した（付着18.18）。ブロス微量希釈したMBCは、それぞれの生物体（CLSI M7-A7）について5-FU MICを確立するための標準的なブロス微量希釈技術を最初に行うことで決定した。目に見える増殖を有する希釈をサンプル採取して、開始接種濃度と比較して、コロニー形成単位の≧99.9%の減少が達成された濃度として定義されるMBCを決定した。5-FUについてのMBC：MIC比が≦2の時、薬剤は殺菌性であると判断した。
MBCの結果は、以下のとおりだった：
表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）-10株についてのMICが0.03〜0.25μg/mlの範囲であり、MBCの範囲は、0.03〜0.25μg/mlであった；11株中6株が殺菌性。
黄色ブドウ球菌（S. aureus）-11株についてのMICが0.03〜0.25μg/mlの範囲であり、MBCの範囲は、0.12〜32μg/mlであった；11株中4株が殺菌性。
腸球菌（E. faecalis）-10株についてのMICが0.008〜0.12μg/mlの範囲であり、MBCの範囲は、0.008〜0.25μg/mlであった；10株中8株が殺菌性。
緑膿菌（P. aeruginosa）-10株についてのMICが0.25〜>512μg/mlの範囲であり、MBCの範囲は、>512μg/mlであった；殺菌性無し。
大腸菌（E. coli）-10株についてのMICが0.25〜64μg/mlの範囲であり、MBCの範囲は、0.25〜>512μg/mlであった；10株中1株が殺菌性。
肺炎桿菌（K.pneumoniae）-10株についてのMICが16〜>512μg/mlの範囲であり、MBCの範囲は、>512μg/mlであった；殺菌性無し。
表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）および黄色ブドウ球菌（S. aureus）に対する殺菌性の試験は、メチシリン耐性株を含んだ。メチシリン耐性菌についてのMIC値は、実施例4において得られたMIC値と同様であり、メチシリン耐性の表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）および黄色ブドウ球菌（S. aureus）について、それぞれ、0.08μg/ml（N=8）および0.12μg/ml（N=5）の平均MICとなった。
【０１６５】
実施例10
最小阻害濃度および最小殺菌濃度
5-FUおよびフロクスウリジンについての最小阻害濃度（MIC）および最小細菌濃度（MBC）は、CLSI方法論（M7-A7）において推奨された細菌の、示唆されたATCC対照株について行った。試験したグラム陽性の生物体は、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）ATCC 12228、黄色ブドウ球菌（S. aureus）ATCC 25923および腸球菌（E. faecalis）ATCC 29212であった。試験したグラム陰性菌は、緑膿菌（P. aeruginosa）ATCC 27853、肺炎桿菌（K. pneumoniae）ATCC 700603および大腸菌（E. coli）ATCC 25922であった。
MICおよびMBCの概要
【表４】
2011512895.tif 000026
【０１６６】
実施例11
阻害ゾーン
5-FUおよびフロクスウリジンについての阻害ゾーン（ZOI）を、CLSI方法論（M2-A9）において推奨された細菌の、示唆されたATCC対照株について行った。試験したグラム陽性の生物体は、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）ATCC 12228、黄色ブドウ球菌（S. aureus）ATCC 25923および腸球菌（E. faecalis）ATCC 29212であった。試験したグラム陰性菌は、緑膿菌（P. aeruginosa）ATCC 27853、肺炎桿菌（K. pneumoniae）ATCC 700603および大腸菌（E. coli）ATCC 25922であった。薬物の適切な量を、細菌を播種した寒天上に置いた6mmの濾紙ディスクに添加した。ZOIの結果（ミリメートルの直径）を18時間にて記録した。
5-FUおよびフロクスウリジンの種々の量のZOI
【表５】
2011512895.tif 000027
【０１６７】
実施例12
阻害ゾーン
種々の量の5-FUおよび20μgのフロクスウリジン単独または組み合わせについての阻害ゾーン（ZOI）を、CLSI方法論（M2-A9）において推奨された細菌の、示唆されたATCC対照株について行った。試験したグラム陽性の生物体は、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）ATCC 12228、黄色ブドウ球菌（S. aureus）ATCC 25923および腸球菌（E. faecalis）ATCC 29212であった。試験したグラム陰性菌は、緑膿菌（P. aeruginosa）ATCC 27853、肺炎桿菌（K. pneumoniae）ATCC 700603および大腸菌（E. coli）ATCC 25922であった。薬物の適切な量を、細菌を播種した寒天上に置いた6mmの濾紙ディスクに添加した。ZOIの結果（ミリメートルの直径）を18時間にて記録した。
グラム陽性生物体に対するフロクスウリジンおよび5-FU単独または組み合わせのZOI
【表６】
2011512895.tif 000028
【０１６８】
グラム陰性生物体に対するフロクスウリジンおよび5-FU単独または組み合わせのZOI
【表７】
2011512895.tif 000029
【０１６９】
実施例13
阻害ゾーン
5-FUおよびフロクスウリジン単独、または組み合わせについての阻害ゾーン（ZOI）は、CLSI方法論（M2-A9）において推奨された細菌の、示唆されたATCC対照株について行った。試験したグラム陽性の生物体は、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）ATCC 12228、14990、35547、黄色ブドウ球菌（S. aureus）ATCC 25923、10537、13301、および腸球菌（E. faecalis）ATCC 29212、19433、33186であった。試験したグラム陰性菌は、緑膿菌（P. aeruginosa）ATCC 27853、27315、25619、肺炎桿菌（K. pneumoniae）ATCC 700603、13883、27736、および大腸菌（E. coli）ATCC 25922、11303、11775であった。薬物の適切な量を、細菌を播種した寒天上に置かれた6mmの濾紙ディスクに添加した。ZOIの結果（ミリメートルの直径）を18時間にて記録した。
3株のグラム陽性細菌に対する5-FUおよびフロクスウリジンのZOI
【表８】
2011512895.tif 000030
【０１７０】
3株のグラム陰性細菌に対する5-FUおよびフロクスウリジンのZOI
【表９】
2011512895.tif 000031
【０１７１】
実施例14
阻害ゾーンアッセイでの28日溶出研究
この阻害ゾーンアッセイにより、5-FUコートされたCVCが、子ウシ血清における延長された溶出の後で細菌増殖を阻害できることを証明した。カテーテルコーティングにおける5-FUの2つの異なる用量を含むCVCを試験した。その1つは、本発明に従った5-FUを含むコーティング組成物でコートし（5-FU CVC）、もう1つは、本発明に従った別の5-FUを含むコーティング組成物でコートした（より低い用量の5-FUを有するCVC）。後者は、前者のものと比較して40%少ない5-FUを含んだ。
試験カテーテル（5-FU CVCの0.5cmの切片、より低用量の5-FUを有するCVCおよびArrow CVC）は、最高28日間（それぞれの時点にて血清を変えて）、37℃にて0.5mlの子ウシ血清において溶出させ、ZOI解析によって0および1〜28日にて試験した。Arrow CVCは、市販のArrow-Howes Multi-Lumen CVCである[製品# AK-25703、ARROWGARD BLUE（登録商標）CVC]。ゲンタマイシンディスクを正の対照として使用し、コートされていないCVCを負の対照として用いた。
【０１７２】
試料を、カテーテルコロニー形成に関連した3つのよくある種の細菌の臨床分離株に曝露した（黄色ブドウ球菌（S. aureus）、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）および肺炎桿菌（K. pneumoniae））。生物体を2mLの液体の寒天に播種し、それを凝固した寒天上に注いだ。プレートが固まった後で、試験物（0.5cmの切片）を寒天に垂直に挿入した。ZOIの結果は24時間にて記録した。平均ゾーンサイズをそれぞれの生命体株について計算した。より低用量の5-FU CVC、5-FUを有するCVCおよびArrow CVCを生物体（n=6）あたり2枚のプレート上のそれぞれの点にて、3連で試験した。それぞれのプレートには、また、1つのネガティブおよび1つの正の対照試料を含んだ。
結果は、5-FUコートCVCが、カテーテルの表面において表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）および肺炎桿菌（K. pneumoniae）に対する抗菌活性を14日の溶出まで、黄色ブドウ球菌（S. aureus）については10日まで維持していたことを証明した。より低用量の5-FU CVCおよび5-FUを有するCVCは、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）および黄色ブドウ球菌（S. aureus）に対してそれぞれの時点にて、Arrow CVCよりも強い抗菌活性を有した。肺炎桿菌（K. pneumoniae）に対する活性はArrow CVCと同様だったが、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）に対して見られたほど強くなかった。図4は、Arrow CVCと比較して、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）に対するより低用量の5-FU CVCおよび5-FUのを有するCVCの時間における表面抗菌活性をグラフで示す。
【０１７３】
実施例15
複数生物体の阻害ゾーンスクリーニング
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（S. aureus）に対する5-FU CVCの抗菌活性を阻害ゾーン（ZOI）アッセイによって証明した。5-FU CVCを市販のArrow CVCと比較した。ゲンタマイシン（10μg）またはペニシリン（10単位）ディスクを正の対照として使用し、CVCを負の対照として使用した。試料を、3種のグラム陽性菌、4種のグラム陰性菌および1タイプの酵母に曝露した。試料を曝露するために使用された生物体は、以下のATCC株であった：黄色ブドウ球菌（S. aureus）メシチリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、肺炎桿菌（K. pneumoniae）およびバンコマイシン耐性のペジオコックス属（Pediococcus）（VRP）、大腸菌（E. coli）、緑膿菌（P. aeruginosa）および鵞口瘡カンジダ（C. albicans）。
生物体は2mLの液体寒天に播種し、凝固した寒天上に注いだ。生物体あたり、1枚のプレートを作製した。プレートが固まり乾燥したときに、試験物を寒天に挿入した。ZOIの結果を24時間にて記録した。5-FU CVCの3つの0.5cmの切片をそれぞれのプレートで試験した。それぞれのプレートには、また、1つの負および1つの正の対照、ならびに1つのArrow CVC試料を含んだ。
5-FU CVCは、すべての3つのグラム陽性生物体に対して、抗菌活性を証明した（この実施例の以下の表を参照されたい）。これらの生物体（黄色ブドウ球菌（S. aureus）、MRSAおよび表皮ブドウ球菌（S. epidermidis））は、カテーテルに関連した感染の高発生率を有する。3回の平均ZOIおよびそれぞれの5-FU CVCについての個々のZOIは、Arrow CVCについて測定されたZOIよりも大きかった。5-FU CVCは、4つのグラム陰性菌のうちの3つに効果がなく、緑膿菌（P. aeruginosa）において限定された効果を有し、それはカテーテル切片を囲んでいる細菌の色の変化によって証明された。5-FU CVCは、酵母、鵞口瘡カンジダ（C. albicans）に対して有効でなかった。コートしていない対照CVCは、任意の生物体についてZOIを産生しなかった。
【０１７４】
5-FU CVCおよびArrow CVCについての阻害ゾーン▽
【表１０】
2011512895.tif 000032
【０１７５】
実施例16
ヤギ経静脈移植モデル安全性研究
5-FU CVCの臨床的な最終用途を模倣するために大きな動物モデルを利用した。薬物負荷カテーテル（5-FU CVC）およびコートされていない対照カテーテルを、CVC挿入のための臨床的なプロトコルに従って、ヤギの頚静脈に挿入して、14日間または21日間そのままにした（グループあたりN=8）。それぞれの最終的な終点にて、肉眼および顕微鏡学的な評価を、カテーテル/宿主組織のインタフェースおよび血管接点で行った。組織病理学は、5-FU CVCまたは対照カテーテルに有意な反応を示さなかった。
血液試料を、移植手順の前（0日）に、および1、3、7、14日（および21日、第2のグループだけ）に、血漿薬物レベルを測定するために摂取した。5-FU CVCを受けたヤギから得られた血漿試料を5-FUについて解析した。ヤギ血漿における5-FUの定量化のために分析法を検証した。5-FUを液体クロマトグラフィで血漿から抽出して、APCIイオン化を使用したタンデム型質量分析（API 3000）によって測定した。1.00〜500ng/mLの定量化範囲を使用した。内部標準（5-FU-15N2）をすべての試料に添加し、ブランクを除外した。5-FUの検出可能なレベルは、血液試料（感受性試験、1ng/mL）のいずれにおいてもなかった。
【０１７６】
14日および21日にて、各々の外植されたカテーテルをカテーテル上に残っている5-FUの量について、HPLCによってメタノールにおける抽出の後、解析した。インビトロでの溶出は、15mLのリン酸緩衝食塩水（pH 7.4）（PBS）に、コートされたカテーテル試料の4cmの切片を37℃で浸漬することによって行った。撹拌を提供するために、試料を回転装置に置いた。溶出媒体を、選択した時点でサンプリングし、HPLCによって解析した。インビトロでのカテーテル試料に保持される概算量は、同じカテーテルのロットについて決定される測定した総含量から薬物の放出された量を減算することによって算出した。インビボの移植の14日後および21日後の平均保持量は、それぞれ本来の充填量の14.4%および7.8%であり、それはインビトロでの溶出データから見積もられる量と同様であった（図5）。
インビボおよびインビトロでの研究は、5-FU CVCは接触組織に対して非毒性であること、および5-FUの全身の濃度は移植の間に検出可能でないことを証明した。外植された5-FU CVCに残っている残留5-FUの解析は、測定量がインビトロでの溶出動態に基づいた予測量と同様であることを明らかにした。
【０１７７】
実施例17
細胞障害性-MEM溶出試験
この研究は、コートされていないCVCおよび非薬物をコートしたCVC（ポリウレタンおよびニトロセルロースを含むが、任意の抗感染性薬剤を含まない組成物でコートしたCVC）の抽出物に対する、哺乳動物細胞（L929マウス線維芽細胞）の生物反応性（細胞障害性）を決定するために行った。正の対照（天然ゴム）および負の対照（負の対照のプラスチック）物を同様に抽出した。抽出は、医療器具の生物学的評価-パート12、試料製造および標準物質、ISO 10993-12（2002）に従って行った。試験物に対する抽出溶液の抽出率は、1.0mL中に0.2gであった。抽出媒体である10%ウシ胎児血清を補った最小必須培地（完全MEM）を、37±1℃にて試験および対照物とともに24±2時間インキュベートした。
3mlの抽出物の容積をL929細胞単層の維持培地を置換するために使用した。すべての抽出物を3回試験した。培養は、37±1℃にて抽出物の存在下で48時間インキュベートした。細胞の反応の観察を24時間および48時間で行った。細胞変性および形成異常についての細胞単層の反応性は、0〜4（何も無しから重篤なものへ）に類別した。0、1および2の等級は試験の要求を満たし、3および4の等級は満たさない。
生物反応性無し（0等級）は、試験物抽出物に24または48時間曝露した後の培養されたマウス線維芽細胞において観察された。正の対照（等級4）および負の対照（等級0）から得られた観察された細胞の反応により、試験系の適合性を確認した。試験物であるコートされていないCVCおよび非薬物をコートしたCVCは、MEM溶出試験の要求を満たし、非細胞障害性であると見なされる。
【０１７８】
実施例18
感作-KLIGMAN最大化試験
この試験は、コートされていないCVCおよび非薬物をコートしたCVCのNaClおよびCSO抽出物の経皮感作の可能性（皮膚を感作し、紅斑および浮腫を生じる可能性）をモルモットにおいて評価するようにデザインされた。抽出は、医療器具の生物学的評価-パート12、試料製造および標準物質、ISO 10993-12（2002）に従って行った。試験物に対する抽出溶液の抽出率は、1.0ml中に0.2gであった。抽出媒体である注射用の0.9% USP塩化ナトリウム注射（NaCl）および綿実油（CSO）を、37±1℃にて試験および対照物とともに72±2時間インキュベートした。
誘導期については、0日において、実験群における10匹のモルモットには、それぞれの抽出媒体（NaClおよびCSO）について0.1mLの皮内注射を3回受けさせた：1）Fruend完全アジュバント（FCA）および抽出媒体の1：1の混合物、2）FCAおよび試験物抽出物の1：1の混合物、および3）抽出媒体。負の対照グループについては、5匹のモルモットは、同様にそれぞれの抽出媒体（NaClおよびCSO）の0.1mL皮内注射を3回受けたが、試験物抽出物は存在しなかった。6日後に、第2の誘導は、以前の注射部位上の皮膚にワセリン中の10%ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）の懸濁液を、マッサージをすることによって行った。適用の24時間後の7日目において、試験物抽出物は、パッチ（抽出物で飽和した濾紙）を使用して、試験動物の以前の注射部位に局所適用した。負の対照動物は、媒体抽出物で同じように誘導された。それぞれのパッチは、除去前の48時間、注射部位上にしっかり当てた。試験物抽出物での経皮曝露の適用を23日目に行った。飽和した濾紙を以前曝露されていない皮膚の領域に適用し、24時間しっかり当てた。負の対照（NaClおよびCSO）を両方の試験物について同様に使用した。パッチ除去の直後に、皮膚を掃除し、剃り、皮膚反応を曝露後24、48および72時間（25、26および27日目）にて評価した。紅斑および浮腫についての皮膚反応は、0〜3（可視変化無しから強度の紅斑および膨張にまで）に類別した。いかなる時点での紅斑および浮腫についての≧1の皮膚反応も陽性反応と見なした。感作率は、I（0〜8%、弱い）からV（80〜10%、極度なアレルゲン性の可能性）まで類別した。
試験物であるコートされていないCVCおよび非薬物をコートしたCVCは、反応を誘発せず（紅斑および浮腫について等級0）、誘導期後の経皮曝露による感作率が0%であった。Kligmanの評価システムによって定義されるように、反応無しは等級Iの反応であり、試験物である非薬物をコートしたCVCおよび5-FU CVCは、弱いアレルゲン性の可能性を有するとして分類されている。等級I（弱いアレルゲン性の可能性）は、MagnussonおよびKligman（1969、1970）に従い、有意とは見なさない。負の対照動物は、同様に感作の徴候を示さなかった。この研究に基づき、5-FU CVCおよび非薬物をコートしたCVCは、わずかに感作性と見なされる。
【０１７９】
実施例19
刺激作用および皮内反応性-皮内注射試験
この試験は、皮内に注射された、試験物であるコートされていないCVCおよび非薬物をコートしたCVCのNaClおよびCSO抽出物の、ニュージーランドホワイト種ウサギにおける可能性刺激作用効果を決定するために使用した。抽出は、医療器具の生物学的評価-パート12、試料製造および標準物質、ISO 10993-12（2002）に従って行った。試験物に対する抽出溶液の抽出率は、1.0mL中に0.2gであった。抽出媒体である注射用の0.9% USP塩化ナトリウム注射（NaCl）および綿実油（CSO）は、37±1℃にて試験および対照物とともに72±2時間インキュベートした。
2匹のウサギには、体の両側の5カ所の部位に、1つの試験物抽出物（NaClまたはCSO）を部位あたり0.2mLにて皮内に注射された。負の対照（NaClまたはCSO）を同じ側の5カ所の後方の部位に注射した。紅斑および浮腫について、注射の24、48および72時間後に部位を即時に記録した。皮膚反応炎症スコア（0〜8）は、紅斑についてのスコアおよび痂皮形成スコア（0〜4；紅斑無しから重篤な紅斑、わずかな痂皮形成へ）および浮腫形成スコア（0〜4；浮腫無しから重篤な浮腫へ）で構成された。試験物スコアが≦1.0によって負の対照から異なる場合、要求は満たされる。
試験物の部位は炎症効果（紅斑または浮腫形成）を示さず、いずれの負の対照抽出媒体（NaClまたはCSO）を注射した部位と比較して、生体反応における相違はなかった。試験物および負の対照間のスコアにおける相違は0であった。プロトコル基準に基づいて、コートされていないCVCおよび非薬物をコートしたCVCは、ごくわずかな炎症物であると見なされる。
【０１８０】
実施例20
全身毒性-全身性（急性）注射試験
この試験は、ivまたはipそれぞれの注射の72時間後に、試験物であるコートされていないCVCおよび非薬物をコートしたCVCのNaClおよびCSO抽出物のAlbino Swissマウスにおける潜在毒性を決定するために行った。抽出は、医療器具の生物学的評価-パート12、試料製造および標準物質、ISO 10993-12（2002）に従って行った。試験物に対する抽出溶液の抽出率は、1.0mL中に0.2gであった。抽出媒体である注射用の0.9% USP塩化ナトリウム注射（NaCl）および綿実油（CSO）は、37±1℃にて試験および対照物とともに72±2時間インキュベートした。
マウスは、50mL/kgのNaClまたはNaClの試験物抽出物でiv注射し、または50mL/kgのCSOまたはCSO試験物抽出物でip注射し、および注射の4、24、48、および72時間後に臨床的な徴候および毒性についてすぐに評価した。試験物抽出物が抽出媒体（NaClおよびCSO）と比べて有意により強い臨床徴候または毒性を有さない場合、試験要求は満たされる。試験物が対照より有意に強い生体反応を誘導しない場合、要求は満たされる。
試験物である非薬物をコートしたCVCおよびコートされていないCVCのNaClおよびCSO抽出物で毒性は観察されず、これらは負の対照より有意に強い臨床的な徴候または毒性を誘導しなかった。試験物である非薬物をコートしたCVCおよびコートされていないCVCは、研究プロトコルによる標準セットに基づいて、毒性無しと見なされる。
【０１８１】
実施例21
全身毒性-ウサギ発熱原テスト（投薬された材料）
この試験は、NaCl試験物抽出物がニュージーランドホワイト種ウサギにおける静脈注射の後の発熱性反応を生じる可能性を決定するために行った。抽出は、医療器具の生物学的評価-パート12、試料製造および標準物質、ISO 10993-12（2002）に従って行った。試験物に対する抽出溶液の抽出率は、1.0mL中に0.2gであった。抽出媒体である注射用の0.9% USP塩化ナトリウム注射（NaCl）は、37±1℃にて試験および対照物とともに72±2時間インキュベートした。
3匹のウサギには、10mL/kgのNaClまたは試験物抽出物で辺縁の耳静脈に注射した。体温を、30分間隔にて注射後3時間測定した。ウサギが0.5℃以上の個々の温度上昇を示さないか、または試験物抽出物の注射後の3時間の期間の間、ウサギのベースラインより上の場合、試験の要求は満たされる。試験物は、≧0.5℃にならない場合、不合格である。
試験物である非薬物をコートしたCVCおよびコートされていないCVCは、0.5℃まで体温を増大しなかった。CVC抽出物について、3匹のウサギにおける最大増大は、0.1、0、0℃であった。非薬物MEDI-COAT CVCの抽出物について、3匹のウサギにおける最大増大は、0、0、0℃であった。発熱原テストの評価基準に基づいて、非薬物をコートしたCVCおよびコートされていないCVCは、発熱原性はないと見なされた。
【０１８２】
実施例22
亜急性および亜慢性毒性-14日の繰り返し用量の静脈内毒性研究
この研究は、14日間のそれぞれの週日（5日/週）の静脈注射の後、試験物であるコートされていないCVCおよび非薬物をコートしたCVCのNaCl抽出物のAlbino Swissマウスにおける潜在毒性を決定するために行った。抽出媒体である注射用の0.9% USP塩化ナトリウム注射（NaCl）は、37±1℃にて試験物とともに72±2時間インキュベートした。
マウスに、14日の期間にわたり、週あたり5週日に、25mL/kgのNaClまたはNaClの試験物抽出物をIV注射した。毒性の決定は、媒体に曝露された対照動物と比較して、試験物に曝露された動物からの、臨床的な観察、動物/器官質量、血液学的なパラメーター、剖検観察および組織病理学的な評価に基づいた。負の対照と比較して、器官質量、血液学的なパラメーター、臨床的な観察、剖検観察および選択された組織の組織病理学的な評価において、それが有意差のある効果を有さない場合、試験物は試験要求を満たす。血液学的なパラメーターは、これまでの管理値と比較することにより、生物学的有意性について評価した。他のすべての量的データは、不対tまたはマンホイットニー検定法を使用して評価して、p≦0.05の場合だけ有意であると見なした。
試験物である非薬物をコートしたCVCおよびコートされていないCVCは、負のおよびこれまでの対照よりも著しく大きい効果を産生せず、研究プロトコルによる標準セットに基づいて、毒性無しと見なされる。
【０１８３】
実施例23
遺伝毒性-ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）および大腸菌（Escherichia coli）復帰突然変異試験（AMESアッセイ）
この試験は、試験物である非薬物をコートしたCVCおよびコートされていないCVCのNaClおよびCSO抽出物が、ネズミチフス菌（S. typhimurium）および大腸菌（E. coli）復帰突然変異試験（Amesアッセイ）において評価される遺伝毒性を誘導するというインビトロでの可能性を決定するために行った。具体的には、ネズミチフス菌（S. typhimurium）および大腸菌（E. coli）のそれぞれにおけるヒスチジン（his-からhis+へ）およびトリプトファン（tryp-からtryp+へ）遺伝子における復帰変異を誘導する可能性を評価した。この直接プレート取り込みアッセイは、4株のネズミチフス菌（S. typhimurium）（TA 98、100、1535、1537）および1株の大腸菌（E. coli）（WP2）で、外来性哺乳動物活性化系の有無において行った。ネズミチフス菌（S. typhimurium）および大腸菌（E. coli）試験株を、哺乳動物代謝活性化系の有無における0.1mLの試験物抽出物または負の対照（NaClまたはCSO）とともに、37±1℃で69.5時間インキュベートした。同じ正および負の対照を両方の試験物のために使用した。試験物抽出物が、p≦0.05の負の対照以上に、復帰細胞（突然変異体）コロニーにおける統計学的に有意な増大を産生しない場合、試験物は要求を満たし、変異原性はないと見なされる。
負の対照といずれの試験物抽出物との間にも、復帰細胞コロニーの数における統計学的に有意な相違は無かった。すべての正の対照は、対応する負の対照と比較して、復帰細胞コロニーの数において統計学的に有意な増大を示し、これによりアッセイの機能性が確認された。試験物である非薬物をコートしたCVCおよびコートされていないCVCは、利用した復帰変異アッセイにおいて変異原性ではない。
【０１８４】
実施例24
遺伝毒性-マウスリンパ腫変異原性アッセイ
この試験は、試験物である非薬物をコートしたCVCおよびコートされていないCVCが、チミジンキナーゼ座位（TK+/-）にて異種接合体である突然変異体マウスリンパ腫L5178Y細胞株を利用してフォワード突然変異を誘導する可能性を決定するために行った。抽出は、医療器具の生物学的評価-パート12、試料製造および標準物質、ISO 10993-12（2002）に従って行った。試験物に対する抽出溶液の抽出率は、1.0mL中に0.2gであった。抽出媒体である細胞培養培地を、37±1℃にて試験物とともに72±2時間インキュベートした。
試験物抽出物を、これらが、代謝活性化系の有無におけるバックグラウンドの率以上に、ホモ接合性チミジンキナーゼ突然変異体（TK-/-）の数において統計学的に有意の増大を誘導する能力について評価した。同じ正および負の対照を両方の試験物のために使用した。試験物抽出物が、p≦0.05の負の対照以上に、突然変異体コロニーにおける統計学的に有意な増大を産生しない場合、試験物は要求を満たし、変異原性はないと見なされる。
突然変異体マウスリンパ腫L5178Y細胞株を哺乳動物代謝活性化系の有無における7mLの試験物抽出物または負の対照（細胞培養培地）とともに、37±1℃で4時間インキュベートした。次いで、試験物抽出物を除去するために細胞をリンスして、発現フェーズのために再懸濁した。次いで、突然変異頻度を定量化するために、一定分量を37±1℃にてクローン化培地において12日間培養した。
正の対照は、対応する負の対照と比較して、突然変異体コロニーの数において統計学的に有意な増大を示し、これによりアッセイの機能性が確認された。研究プロトコルの基準に基づいて、試験物である非薬物をコートしたCVCおよびコートされていないCVCは、変異原性無しと見なされる。
【０１８５】
実施例25
遺伝毒性-齧歯類骨髄微小核アッセイ法（38匹の動物）
この研究は、マウスの赤血球を成熟するのに微小核を誘導するという、試験物抽出物である非薬物をコートしたCVCおよびコートされていないCVC、および/またはその代謝産物の変異原性の可能性を齧歯類において決定するために行った。抽出は、医療器具の生物学的評価-パート12、試料製造および標準物質、ISO 10993-12（2002）に従って行った。試験物に対する抽出溶液の抽出率は、1.0mL中に0.2gであった。抽出媒体である注射用の0.9% USP塩化ナトリウム注射（NaCl）は、37±1℃にて試験および対照物とともに72±2時間インキュベートした。
10匹のマウスに、50mL/kgのNaClまたはNaCl試験物抽出物をIV注射して、微小核を含む骨髄多染性赤血球（PCE）の評価のために、24時間または48時間にて殺した。6匹のマウスを正および負の対照のために使用し、これを両方の試験物のために使用した。試験物抽出物をIV注射されたマウスの骨髄を、微小核を含む多染性赤血球（PCE）の数について評価した。試験物抽出物が、p≧0.05にて微小核を含むPCEにおいて統計学的に有意な増大を産生しない場合、試験物は要求を満たし、変異原性はないと見なされる。
NaCl試験物抽出物は、投薬後の24時間および48時間にて負の対照と比較して、微小有核細胞において統計学的に有意な増大を誘導しなかった。正の対照であるマイトマイシンCは、負の対照と比較して、微小有核細胞において統計学的に有意な増大を生じさせ、それによりアッセイ法の機能性が確認された。研究プロトコルの基準に基づいて、試験物である非薬物をコートしたCVCおよびコートされていないCVCは、変異原性はないと見なされる。
【０１８６】
実施例26
短期筋肉内移植試験
この試験は、脊椎傍筋肉に移植された試験物および負の対照プラスチックに対する、ニュージーランドホワイト種ウサギのインビボの生物反応性および毒性を決定するために行った。移植試料は、ISO 10993-6に従って製造した。カテーテルシャフトおよび先端のコート側および管腔内部側の可能なところを別々に記録した。試験物の10mmの成分を1、2、4および6週の期間、3匹のニュージーランドホワイト種ウサギの脊椎傍筋肉に移植した。試験物（カテーテル）の白および青い部分の内と外の表面は、生物学的な反応の程度を決定するために、別々に評価した。
表示試験物スコアは、2つのカテーテル部分の2つの表面に、13の生物学的な反応計測を反映した。平均の表示スコアは、3匹のウサギについて4つの移植部位に規準化した。毒性評価は、試験物と負の対照プラスチックの移植部位について、平均表示総スコア間の差であった。スコアは、以下のとおりである：<1は無毒；>1〜<2は、わずかに毒性；>2〜<3は、少し毒性；>3〜<4、適度に毒性；>4は、高度に毒性。
負の対照物の移植と比較したとき、試験物成分は、移植のすべての期間無毒であった。それぞれの成分の外側および内側表面との間に、生物学的に有意な相違は注目されなかった。下表は、解析された4つの表面についての毒性評価を示す。研究プロトコルの基準に基づいて、試験物である非薬物をコートしたCVCおよびコートされていないCVCは、移植のすべての期間、無毒である。
【０１８７】
筋肉移植の概要スコア
（スコア=平均表示試験物スコア-平均表示対照スコア）
【表１１】
2011512895.tif 000033
【０１８８】
実施例27
血液適合性-溶血（ウサギ血液）
この試験は、コートされていないCVC、非薬物をコートしたCVCおよび5-FU CVCのNaCl試験物抽出物の存在下でのインビトロにおけるウサギ血液の溶血についての可能性を決定するために行った。抽出は、医療器具の生物学的評価-パート12、試料製造および標準物質、ISO 10993-12（2002）に従って行った。試験物に対する抽出溶液の抽出率は、1.0ml中に0.2gであった。抽出媒体である注射用の0.9% USP塩化ナトリウム注射（NaCl）を、37±1℃にて試験および対照物とともに72±2時間インキュベートした。0.2 mLの希釈したウサギ血液を、10mLのNaCl試験物抽出物に添加して、37±2℃にて30分間インキュベートした。溶血率は、抽出媒体の負の対照（NaCl）と比較して算出した。負の対照（NaCl、プラスチック）および正の対照（USP水）は、すべての試験物について同じであった。溶血が負の対照と比較して≦5%である場合、試験物は試験の要求を満たし、溶血性であると見なされない。
試験物である非薬物をコートしたCVCのNaCl抽出物は、0.8%の溶血を示した。試験物であるコートされていないCVCのNaCl抽出物は、0.7%の溶血を示した。試験物である5-FU CVCのNaCl抽出物は、0.2%の溶血を示した。溶血が負の対照と比較して≦5%である場合、試験物は溶血性でない。研究プロトコルの基準に基づいて、すべての試験物は、非溶血性であると見なされる。
【０１８９】
実施例28
血液適合性-LeeおよびWhiteの凝集試験
この試験は、試験物であるコートされていないCVC、非薬物をコートしたCVCおよび5-FU CVCのNaCl抽出物が、ヒト血液のインビトロでの凝固に影響を及ぼす可能性を決定するために行った。抽出は、医療器具の生物学的評価-パート12、試料製造および標準物質、ISO 10993-12（2002）に従って行った。試験物に対する抽出溶液の抽出率は、1.0mL中に0.2gであった。抽出媒体である注射用の0.9% USP塩化ナトリウム注射（NaCl）を、37±1℃にて試験および対照物とともに72±2時間インキュベートした。9容積の全ヒト血液を1容積のNaClまたはNaCl試験物または負の対照プラスチック抽出物に曝露した。負の対照（NaClおよびプラスチック）は、すべての試験物について同じであった。凝固時間が、負の対照抽出媒体または負の対照プラスチック抽出物とp≦0.05の有意差のある場合、または値が認められた正常範囲の外側に減少する場合、試験物は適合しない。抗凝血物質の非存在下においてヒト血液についての正常な凝固時間は、8〜15分である。
負の対照（NaCl）または負の対照プラスチック抽出物と比較したとき、試験物抽出物の存在下において全ヒト血液の凝固時間は有意に異ならなかった。試験物および負の対照の凝固時間は、ヒト血液についての8〜15分の正常な凝固時間範囲の中であった（下記の表を参照されたい）。すべての試験物である非薬物をコートしたCVC、コートされていないCVCおよび5-FU CVCは、プロトコルの基準に基づき、LeeおよびWhite凝集試験の要求を満たす。
【０１９０】
LeeおよびWhite凝固試験の概要
【表１２】
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【０１９１】
実施例29
血液適合性-イヌにおける血栓形成アッセイ
この試験は、試験物であるコートされていないCVC、非薬物をコートしたCVCおよび5-FU CVCが、イヌにおいて血栓症を生じさせる可能性を決定するために行った。無処置のカテーテルを試験物として使用した。負の対照プラスチックの長さは、約2インチの長さであった。2匹のイヌを各々右または左の頚静脈に移植した試験物および負の対照プラスチックを有し、移植の4±0.5時間後に血栓形成について評価した。等級0〜5（有意な血栓症無しから完全に閉鎖した血管へ）により、血栓形成の程度を記録した。負のプラスチック対照物と比較して、試験物についての血栓症に有意な増大がない場合、試験要求は満たされる。
試験物である非薬物をコートしたCVC、コートされていないCVCおよび5-FU CVCの血栓症の量は、負のプラスチック対照と比較して有意と見なされなかった。プロトコルの評価基準に基づいて、試験物は血栓形成性でない（下記の表を参照されたい）。
【０１９２】
イヌにおける血栓抵抗性
【表１３】
2011512895.tif 000035
【０１９３】
実施例30
臨床研究
ランダム化された、単純盲検の、活性な制御の臨床研究は、細菌カテーテルコロニー形成の予防について、5-FU CVC（28日にわたり放出される1mgの5-FUを含む）および防腐性クロルヘキシジン銀スルファジアジンを含浸させたCVC（ARROWGARD BLUE（登録商標）CVC、Arrow International, Inc.、ペンシルベニア州レディング）の等価性を決定するようにデザインした。まず最初に集中治療状況に入院し、かつ28日までの期間三管式CVCの挿入を必要としている成人960人の被験体を1：1の比率でランダムにわけて、最大28日間までで5-FU CVC（患者481人）またはARROWGARD BLUE（登録商標）CVC（患者479人）のいずれかを受けさせた。研究カテーテルの除去により、カテーテル先端部をロールプレート方法によって培養した。臨床的な評価に基づき、等級2またはより高い痛み、発赤、浮腫もしくは膿汁または挿入部位での化膿の排水として定義されるカテーテルに関連した局所感染の発病率を記録した。加えて、カテーテルに関連する血流感染を試験した。同時に得られた血液試料およびカテーテル先端部から同じ病原体が単離されている場合、血流感染は、カテーテルに関連したと見なした。カテーテルコロニー形成および血流感染の原因である微生物は、標準的な微生物技術を使用して同定して列挙した。2種の治療間での細菌のカテーテルコロニー形成の発生率は、中心を制御するCochran-Mantel-Haenszelχ2試験を使用して比較した。
細菌コロニー形成は、5-FU CVC処理群からのカテーテル先端部の2.9%（12/419）において観察され、ARROWGARD BLUE（登録商標）CVCカテーテルからは5.3%（21/398）であり、2.4%の相違であった。片側の95%の信頼区間の上限は、マイナス0.14%であり、これにより、コロニー形成の割合における相違が9%の下限に特定したマージンよりも小さいことを確実にする。
【０１９４】
ブドウ球菌（Staphylococcal）およびコリネバクテリウム属（Corynebacterium）種および「ジフテロイド」および「バチルス属」として命名される2つのさらなる生物体は5-FU CVC先端から≧15CFUで単離された。ARROWGARD BLUE（登録商標）CVCの先端は、≧15CFUのブドウ球菌性の単離物を産出し、グラム陰性種の肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、プロテウスミラビリス（Proteus mirabilis）、霊菌（Serratia marcescens）および未同定の腸球菌およびカンディダ・トロピカリス（Candida tropicalis）は、5-FU CVCの先端には見いだされなかった。ARROWGARD BLUE（登録商標）CVCの先端では、また、≧15CFUの黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、メチリシン耐性の黄色ブドウ球菌（S. aureus）が見いだされた。
その2つのデバイスを比較は、カテーテルに関連した血流感染が低い割合であることによってさらにサポートされ、これは、5-FU CVC群2のいずれにおいても生じず、ARROWGARD BLUE（登録商標）CVC群の2つに発生した。カテーテル挿入部位の感染の割合は、2つのグループで低く、同等であり、5-FU CVCについては1.4%、ARROWGARD BLUE（登録商標）CVCについては0.9%であった。有害作用は、5-FU CVCの臨床使用と関連していなかった。
微生物抵抗は、抗菌薬に対する繰返し曝露に関連した懸念である。試験は、5-FUが、5-FU CVC先端上で検出されるブドウ球菌性種の強力な阻害剤のままであること示した。平均5-FU MICは、5-FU CVC単離物について0.12μg/mlであり、ARROWGARD BLUE（登録商標）CVCブドウ球菌性単離物については0.08μg/mlであった。これまでの5-FU MIC値（前臨床試験の間に100の単離物について得られた）は、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）および黄色ブドウ球菌（S. aureus）に対して0.06〜0.12μg/mlであり、カテーテルの先端からの単離物からの結果と一致した。MIC値は、初めて5-FUに曝露されるARROWGARD BLUE（登録商標）CVCからの細菌単離物、再び5-FUに曝露される5-FU CVCからの単離物、およびこれまでのMIC値と同等であり、これは、5-FUに対してグラム陽性病原体が耐性を獲得していないことを示唆している。
【０１９５】
要約すると、5-FU CVCは、28日までの期間、三管式CVCの挿入を必要とした被験体に使用する際に安全であった。さらに、2.9%の細菌カテーテルコロニー形成割合とともに、5-FU CVCは、集中治療の状況においてCVCを受ける患者での細菌カテーテルコロニー形成の予防について、現在の市場の標準物と臨床的に同等であることが示された。
上記の種々の実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わせることができる。この明細書に参照された米国特許、米国特許出願刊行物、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物のいずれも、これらの全体が参照により本明細書に援用される。さらに他の実施形態を提供するために、種々の特許、適用および刊行物の概念を使用する必要がある場合、本実施形態の態様を改変することができる。
これらのおよびその他の変更を、上記の詳細な説明を考慮して本実施形態に行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、明細書および請求の範囲において開示された具体的実施形態に請求の範囲を限定するものと解釈されるべきでなく、このような請求の範囲が権利を与える均等物の完全な範囲とともにすべての可能性のある実施形態を含むものと解釈されるべきである。従って、請求の範囲は、本開示によって限定されない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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