(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2011529073.tif 000071（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、ＡおよびＢは本明細書の定義と同義）を有する化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および医薬的に許容される塩であって、キナーゼ調節因子（Ｂｔｋ調節を含む）として有用なものである。
2011529073.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011529073.tif 000062
[式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、またはシアノであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、シアノ、または−ＯＲ１０であり；
Ａは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１１−であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
各Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；並びに
Ｑは、ＮまたはＣＨであるが；ただし
（１）ＱがＣＨであり、かつＲ１が水素であるとき、Ｒ２はアミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、シアノ、または−ＯＲ１０であり；および
（２）Ａが適宜置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、１またはそれより多くの窒素ヘテロ原子を有するとき、Ａの
【化２】
2011529073.tif 000063
との付着点は窒素原子を介さない]
の化合物またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化３】
2011529073.tif 000064
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、およびＢは、上記と同義であり；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、または−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された単環式ヘテロシクリルまたは適宜置換された二環式ヘテロシクリルを形成し；並びに
ｎは、０または１〜５の整数である］
である、請求項１の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2011529073.tif 000065
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、−ＮＲ７Ｒ８、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、または−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４であり；
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、または置換アルキルアミノであり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロ、または５〜６員ヘテロアリールであるか；あるいは結合してヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよく；並びに
ｍは、０または１〜４の整数である］
である、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、−ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、または１〜５のＲ１２で適宜置換されたヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１３およびＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜５のＲ１２で適宜置換された、単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；並びに
Ｒ１２が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである、
請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、
【化５】
2011529073.tif 000066
であり；
ｖが、０または１〜２の整数であり；
ｕが、１〜２の整数であり；
ｑが、１〜２の整数であり；
ここで（ｕ＋ｑ）が２〜３の場合、各Ｗは独立してＣＨＲ９であり；
（ｕ＋ｑ）が４の場合、各Ｗは独立してＯ、Ｓ、ＣＨＲ９、またはＮＲ９であり；
各Ｒ９が独立して、水素であるか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、およびヒドロキシで適宜置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２が、ヒドロキシであるか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、およびニトロで適宜置換されたＣ１〜６アルキルである、
請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであって、ここでＣ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルがカルボシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールで適宜置換された、請求項３の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、単環式５〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を有するか；あるいは二環式８、９、または１０員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜６ヘテロ原子を有し；ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される１〜３の基によって適宜置換され；
Ｒ１６およびＲ１７が各々独立して、水素または低級アルキルであるか；あるいはＲ１６およびＲ１７が、それらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；並びに
ｐが、１または２である、
請求項３の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がカルボシクリルであって、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される１〜３の基により適宜置換された、請求項３の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素または−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３が、水素、フェニルで置換されたＣ１〜４アルキル、フェニルで置換されたＣ２〜４アルケニル、フェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであって、ここでフェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールが以下：
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜４アルキル（ここで、置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソから選択される）；
（ｉｉｉ）ＮＲ１６Ｒ１７（ここで、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して、水素または低級アルキルであるか；あるいはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の５〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する）；
（ｉｖ）アリール；
（ｖ）置換アリール（ここで、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択される）；
（ｖｉ）シクロアルキル；
（ｖｉｉ）置換シクロアルキル（ここで、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択される）；
（ｖｉｉｉ）ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；および
（ｉｘ）置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（ここで、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択される）；
から選択される１〜３の基で適宜置換され；
Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ５が、−ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキルまたは置換Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ１１が独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、または１〜５のＲ１２で適宜置換されたヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１３およびＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜５のＲ１２で適宜置換された単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１２が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルであり；
ｍが０または１であり；並びに
ｎが１である、
請求項３の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素またはＮＨ２であり；
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルキルで適宜置換されたＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルで適宜置換されたヘテロシクリル、およびＮＲ１６Ｒ１７から選択される１〜３の基で適宜置換されたフェニルであり；
Ｒ５が、
【化６】
2011529073.tif 000067
であって、ここで
（ｕ＋ｑ）が４である場合、各Ｗが独立してＯ、Ｓ、ＣＨＲ９、またはＮＲ９であり；
（ｕ＋ｑ）が２〜３である場合、各Ｗが独立してＣＨＲ９であり；
Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ６が、Ｃ１〜４アルキルであり；
各Ｒ９が独立して、水素であるか、またはヒドロキシで適宜置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１２が、ハロゲン、ヒドロキシであるか、またはハロゲンおよびヒドロキシで適宜置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１７が各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであるか；あるいはＲ１６およびＲ１７が、それらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
ｕが、１〜２の整数であり；並びに
ｑが、１〜２の整数である、
請求項９の化合物。
【請求項１１】
式（１−ａ）：
【化７】
2011529073.tif 000068
（式中、ＡおよびＲ４は上記と同義である）
の化合物を、適した条件下、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン、２−クロロ−１，１−ジメトキシエタン、２−ブロモアセトアルデヒド、２−クロロアセトアルデヒド、および式（１−ｂ）：
【化８】
2011529073.tif 000069
（式中、Ｚはハロであり、並びにＲ１８はアルキル、シクロアルキル、およびアリールである）
の化合物から選択される試薬と反応させて、式（１−ｃ）：
【化９】
2011529073.tif 000070
［式中、Ｙは水素または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８である］
の化合物を得る工程を含む、請求項１の化合物の製法。
【請求項１２】
１またはそれより多くの請求項１の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１の化合物の治療上有効な量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、または炎症性疾患に伴う症状の治療方法。
【請求項１４】
症状が、関節リウマチ、リンパ腫、または白血病である、請求項１３の治療方法。
【請求項１５】
増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、または炎症性疾患の患者の治療剤の製造における、請求項１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ調節因子［ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の調節が含まれる］として有用な縮合ヘテロ環化合物に関する。本明細書では、縮合ヘテロ環化合物、そのような化合物が含まれる組成物、並びにそれらの使用方法が提供されている。本発明はさらに、キナーゼの調節に関連する症状の治療に有用な本発明の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物、および哺乳類におけるキナーゼ（Ｂｔｋが含まれる）活性の阻害方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト酵素の最大ファミリーであるタンパク質キナーゼは、５００をはるかに超えるタンパク質を包含する。Ｂｔｋは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、初期Ｂ細胞発生、並びに成熟Ｂ細胞活性化、シグナル伝達および生存の制御因子である。
【０００３】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介したＢ細胞シグナル伝達は、Ｂ細胞の発達段階に依存する、様々な生物学的アウトプットをもたらす。ＢＣＲシグナルの規模および持続時間は、正確に制御されなければならない。異常なＢＣＲ媒介性シグナル伝達は、Ｂ細胞活性化の調節不全および／または病原性自己抗体の形成をもたらし、複数の自己免疫および／または炎症性疾患を引き起こす可能性がある。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）をもたらす。この疾患は、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答不全、および持続性カルシウムサインの著しい減衰を伴い、ＢＣＲ刺激による。
【０００４】
アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患におけるＢｔｋの役割に関する証拠は、Ｂｔｋ欠乏マウスモデルで実証されている。例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の標準マウス前臨床モデルでは、Ｂｔｋを欠くと、疾患進行を著しく改善する結果がもたらされることが示されている。さらに、Ｂｔｋ欠乏マウスはコラーゲン誘導性関節炎の発症もしにくく、またブドウ球菌誘導性関節炎にもかかりにくい。
【０００５】
多くの証拠が、自己免疫および／または炎症性疾患の発病における、Ｂ細胞および体液性免疫系の役割を裏付けている。Ｂ細胞を枯渇させるように開発されたタンパク質ベースの治療法（例えば、リツキサン）は、多くの自己免疫および／または炎症性疾患の治療に対する重要なアプローチを示す。Ｂ細胞活性化におけるＢｔｋの役割のために、Ｂｔｋ阻害剤はＢ細胞媒介性の病原性活性（例えば、自己抗体産生）の阻害剤として有用であり得る。
【０００６】
Ｂｔｋは、マスト細胞および単球においても発現し、これらの細胞の機能にとって重要であることが示されている。例えば、Ｂｔｋを欠くマウスはＩｇＥ媒介性マスト細胞活性化の障害（ＴＮＦ−αおよび他の炎症性サイトカイン放出の著しい減少）を伴い、またＢｔｋを欠くヒトでは活性化された単球による、ＴＮＦ−α産生の大幅な減少を伴う。
【０００７】
したがってＢｔｋ活性の阻害は、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患［これらに限定されないが、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植拒絶反応、１型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症性症候群／血栓血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害（例えば、ギランバレー症候群）、尋常性天疱瘡、および喘息が含まれる］の治療に有用であり得る。
【０００８】
また、Ｂｔｋは、特定のＢ細胞癌においてＢ細胞の生存を調節する役割を果たすことが報告されている。例えば、Ｂｔｋは、ＢＣＲ−Ａｂｌ−陽性Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞の生存に重要であることが示されている。したがって、Ｂｔｋ活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫および白血病の治療のために有用であり得る。
【０００９】
タンパク質キナーゼの調節が係わる治療によって恩恵を得ると考えられている多数の症状を考慮すれば、タンパク質キナーゼ（例えば、Ｂｔｋ）を調節することのできる新規化合物およびこれらの化合物の使用方法が、様々な患者に相当の治療上の有用性を提供するであろうことは、すぐに分かることである。
【００１０】
タンパク質キナーゼ阻害剤は広く探求されており、タンパク質キナーゼを調節することのできる小分子化合物が報告されている。例えば、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用なイミダゾピラジンは、国際特許公報（ＷＯ ２００５／０４７２９０、ＷＯ ２００５／０１４５９９、ＷＯ ２００５／００５４２９、ＷＯ ２００６／０９９０７５、ＷＯ ２００６／０５３１２１）およびＵＳ ２００６／０１８３７４６に報告されている。また、イミダゾピリミジンおよびピロロトリアジンがタンパク質キナーゼ阻害剤として有用であることも示唆されている（米国特許公開第２００６／００８４６５０号を参照）。より最近の刊行物では、ＷＯ ２００８／０３３８５８が、様々なＢｔｋ結合化学化合物でＢｔｋ活性を阻害する方法を開示する。また、いくつかのイミダゾピリダジンおよびイミダゾトリアジン化合物は、ＷＯ ２００７／０３８３１４（２００７年４月５日に公開）およびＷＯ ２００８／００４５５３６（２００８年２月２１日に公開）に開示されており、そのいずれもが本発明の出願人による出願である。本発明の化合物は、アリール置換されたイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンのコアを有する点で上述した文献とは異なる。
【００１１】
したがって、本発明は効果的なタンパク質キナーゼ（Ｂｔｋを含む）阻害剤であることが発見された置換縮合ヘテロ環化合物の新種に関する。これらの新規化合物は、それらの薬らしさ（drugability）にとって重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬品として有用であることを提供する。
【発明の概要】
【００１２】
本明細書で提供されるのはキナーゼ活性の調節因子であり、それは一般に、置換イミダゾトリアジン、イミダゾピラジン、および関連化合物として記載され得る。
【００１３】
本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
【化１】
2011529073.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、またはシアノであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、シアノ、または−ＯＲ１０であり；
Ａは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１１−であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
各Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；並びに
Ｑは、ＮまたはＣＨであるが；ただし
（１）ＱがＣＨであり、かつＲ１が水素であるとき、Ｒ２はアミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、シアノ、または−ＯＲ１０であり；および
（２）Ａが適宜置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、１またはそれより多くの窒素ヘテロ原子を有するとき、Ａの
【化２】
2011529073.tif 000004
との付着点は窒素原子を介さない]
の化合物から選択される少なくとも１つの化学物質、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩である。
【００１４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、キナーゼ調節（Ｂｔｋの調節、特に阻害を含む）に関連する疾患の治療に有用な医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、キナーゼ調節（Ｂｔｋの調節を含む）に関連する疾患の治療方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための製法および中間体も提供する。
【００１７】
本発明はまた、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を治療が必要な宿主に投与することを特徴とする、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療方法も提供する。
【００１８】
本発明はまた、治療において用いるための、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグも提供する。
【００１９】
本発明はまた、癌治療剤の製造における、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用も提供する。
【００２０】
これらの態様および本発明の他の態様は、引き続き開示されるように、拡大された形で説明する。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
以下は、本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる用語の定義である。特に断りがなければ、本明細書の基または用語について与えられる最初の定義は、本明細書および特許請求の範囲を通して、単独でまたは別の基の一部としてその基または用語に適用する。
【００２２】
当該技術分野で用いられる慣例に従って、
【化３】
2011529073.tif 000005
を、部分または置換基が、コアまたは骨格構造と付着する点である結合を示すために、本明細書の構造式で用いられる。
【００２３】
２つの文字または記号の間にないダッシュ「−」は、置換基の付着点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
【００２４】
式Ｉの化合物の特定の部位に関して用いる用語「適宜置換された」（例えば、適宜置換されたヘテロアリール基）は、０、１、２、またはそれより多くの置換基を有する部位を指す。例えば、「適宜置換されたアルキル」は、「アルキル」および「置換されたアルキル」（いずれも下記に定義）の両方を包含する。当業者により理解されることであるが、１またはそれより多くの置換基を含むいずれの基に関して、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、および／または本質的に不安定な置換または置換パターンを導入するために、そのような基が意図されるのではない。
【００２５】
本明細書で用いるように、用語「少なくとも１つの化学物質」は、用語「化合物」と交換可能である。
【００２６】
用語「アルキル」は、１〜１２炭素原子、好ましくは１〜８炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。低級アルキル基（すなわち、１〜４炭素原子のアルキル基）が最も好ましい。記号「Ｃ」の後に数字が添字で現れる場合、その添字は、特定の基が含み得る炭素原子の数をより特異的に定義する。例えば「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６の炭素原子で直鎖および分枝鎖のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなど）を指す。添字「０」は、結合を指す。したがって、用語ヒドロキシ（Ｃ０〜２）アルキルまたは（Ｃ０〜２）ヒドロキシアルキルには、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルが含まれる。
【００２７】
用語「置換アルキル」は、ハロ（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール
［ここで、
ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロ、もしくは５〜６員ヘテロアリールから選択されるか、または同じ窒素原子に結合している場合は結合してヘテロシクロもしくはヘテロアリールを形成してもよく、並びに
Ｒｃは、ＲａおよびＲｂと同じ群から選択されるが、但し水素ではない］
からなる群より選択される置換基を１、２、または３つ有する、上で定義したようなアルキル基を指す。それぞれのＲａおよびＲｂ基（但し、水素を除く）、およびそれぞれのＲｃ基は適宜、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃの炭素もしくは窒素原子の、可能ないずれかの箇所で３つまでのさらなる置換基と結合し、この置換基は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、＝Ｏ（原子価が許容する限り）、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロもしくはシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択される。置換アルキルがアリール（例えば、フェニルおよびナフチルが含まれる）、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合に、これらの環系は下で定義しており、したがって０、１、２、または３つの置換基を有することができ、それも下で定義している。
【００２８】
当業者は、「ＣＯ２」の記号が本明細書で用いられた場合に、これは
【化４】
2011529073.tif 000006
の基を指すことが意図されていると理解する。
【００２９】
用語「アルキル」が別の基と一緒に用いられた場合に（例えば「アリールアルキル」におけるように）、この組合せは置換アルキルが含む置換基の少なくとも１つをより特異的に定義する。例えば「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも１つがアリール（例えば、ベンジル）である、上で定義したような置換アルキル基を指す。したがって、用語アリール（Ｃ０〜４）アルキルには、少なくとも１つのアリール置換基を有する置換低級アルキルが含まれ、またアリールが別の基と直接結合しているもの［すなわち、アリール（Ｃ０）アルキル］も含まれる。
【００３０】
用語「アルケニル」は、２〜１２炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。２〜６炭素原子で、二重結合を１つ有するアルケニル基が最も好ましい。
【００３１】
用語「アルキニル」は、２〜１２炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。２〜６炭素原子で、三重結合を１つ有するアルキニル基が、最も好ましい。
【００３２】
用語「アルキレン」は、１〜１２炭素原子、好ましくは１〜８炭素原子を有する、二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指し、例えば−（ＣＨ２）−ｎ（ここで、ｎは１〜１２、好ましくは１〜８）である。低級アルキレン基（すなわち、１〜４炭素原子のアルキレン基）が最も好ましい。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ、上で定義したようなアルケニルおよびアルキニル基の二価結合基を指す。
【００３３】
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基に言及する場合、これらの基は、置換アルキル基に関して上で定義したような１〜３つの置換基で置換される。
【００３４】
用語「ヘテロアルキレン」は、２〜１２炭素原子、好ましくは２〜８炭素原子（ここで直鎖における炭素原子の１つまたは２つは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、および−ＮＨＳＯ２−から選択されるヘテロ原子によって置換される）を有する、飽和および不飽和の、二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指すために本明細書で用いる。したがって、用語「ヘテロアルキレン」には、二価のアルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキル基（下で定義している）、並びにアルキル鎖にヘテロ原子の組み合わせを有する、アルキレンおよびアルケニレン基が含まれる。例として、本明細書で「ヘテロアルキレン」には、−Ｓ−（ＣＨ２）１〜５ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜５Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、などの基が含まれ得る。ヘテロアルキレンは、−Ｏ−および−Ｓ−から同時に選択された、２つの隣接する原子を持たないことが好ましい。用語ヘテロアルキレンで添字が用いられている場合（例えば、Ｃ２〜３ヘテロアルキレンにおけるように）、添字はヘテロ原子を加えた、その基における炭素原子の数を指す。したがって、例えば、Ｃ１〜２ヘテロアルキレンには、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２などの基が含まれ得る。
【００３５】
用語「置換ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキレン鎖における窒素または炭素原子の少なくとも１つが水素以外の基と結合している（または、その基で置換されている）、上で定義したようなヘテロアルキレン基を指す。ヘテロアルキレン鎖における炭素原子は、置換アルキル基に関して上で列挙したものから選択される基で置換されるか、またはアルキルもしくは置換アルキル基でさらに置換されてもよい。ヘテロアルキレン鎖の窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、またはＡ１−Ｑ−Ａ２−Ｒｈ
［式中、
Ａ１は結合、Ｃ１〜２アルキレン、またはＣ２〜３アルケニレンであり；
Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｄ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｄ−、−ＣＯ２−、または−ＮＲｄＣＯ２−であり；
Ａ２は結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｄ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−（ここで、前記Ａ２アルキレン基は分岐鎖または直鎖で、置換アルキレンについて本明細書で定義されているように適宜置換される）であり；
Ｒｈは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり；
並びにＲｄは、水素、アルキル、および置換アルキル（本明細書で定義されているのと同義）から選択されるが、但し置換ヘテロアルキレンについて、Ａ１、ＱおよびＡ２がそれぞれ結合である場合にＲｈは水素でない］
から選択される基で置換され得る。Ｒｈがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロの場合、これらの環は、これらの用語の定義で後述するように１〜３つの基で適宜置換される。
【００３６】
用語「アルコキシ」は、本明細書で定義されているようなアルキルまたは置換アルキルによって置換された酸素原子を指す。例えば、用語「アルコキシ」には、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなど）が含まれる。「低級アルコキシ」は、１〜４炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【００３７】
用語「置換アルコキシ」は、アルキル成分が置換されたアルコキシ［すなわち、−Ｏ−（置換アルキル）］を指し、ここで「置換アルキル」は上記の定義と同義である。
【００３８】
用語「アルキルチオ」は、本明細書で定義したアルキルまたは置換アルキル基によって置換された硫黄原子を指す。例えば、用語「チオアルキル」には、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルの基などが含まれる。
【００３９】
用語「アルキルアミノ」は、上で定義したようなアルキル基または置換アルキル基で置換されたアミノ基を指す。例えば、用語「アルキルアミノ」には、−ＮＲ−Ｃ１〜１２アルキルの基（ここで、Ｒは水素が好ましいが、上で定義したようなアルキルまたは置換アルキルも含まれ得る）が含まれる。
【００４０】
アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキルに関して添字が用いられている場合、その添字は、ヘテロ原子に加えてその基が含み得る炭素原子の数を指す。したがって、例えば、一価のＣ１〜２アミノアルキルには、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨ２）２−ＮＨ２の基が含まれる。低級アミノアルキルには、１〜４炭素原子を有するアミノアルキルが含まれる。用語（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノには、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の基が含まれる。
【００４１】
アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキル基は、一価または二価であり得る。「一価」とはその基が一の原子価（すなわち、別の基と結合する能力）を有することを意味し、「二価」とはその基が二の原子価を有することを意味する。したがって、例えば、一価のアルコキシには−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキルのような基が含まれ、一方で二価のアルコキシには−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキレン−のような基が含まれる。
【００４２】
理解されるべきことは、安定な化合物を提供するために、あらゆる基（例えば、アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルが含まれる）の選択が当業者によって行われることである。
【００４３】
用語「アミノ」は、ＮＨ２基を指す。
【００４４】
用語「置換アミノ」は、−ＮＨＲｊまたは−ＮＲｊＲｋの基を指し、ＲｊまたはＲｋは各々独立して、ヒドロキシ、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアシル、アミノカルボニル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、スルフィニル、およびスルホニルから選択されるが；
但しＲｊおよびＲｋの一方のみがヒドロキシであってもよく、また
置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、１またはそれより多くの（例えば５まで、または３までの）水素原子が独立して、ハロ（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール
［ここで、
ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロ、または５〜６員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合した場合、一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、並びに
Ｒｃは、ＲａおよびＲｂと同じ群から選択されるが、水素ではない］
からなる群より選択される置換基によって置き換えられた、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールを指す。水素を除く各ＲａおよびＲｂ基並びに各Ｒｃ基は適宜、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃの炭素または窒素原子のいずれの可能な箇所でさらに３つまでの置換基を有してもよく、該置換基は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、＝Ｏ（原子価が許容する限り）、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロもしくはシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択される。置換アルキルがアリール（例えば、フェニルおよびナフチルを含む）、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合、該環系は後述の定義のように、０、１、２、または３つの置換基を有するかもしれない。
【００４５】
用語「置換アミノ」は、−ＮＨＲｊおよび−ＮＲｊＲｋのそれぞれの基（上述した定義と同義）のＮ−オキシドも指す。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって製造することができる。当業者は、Ｎ−酸化を行うための反応条件をよく知っている。
【００４６】
用語「カルボニル」は、二価のカルボニル基である−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。用語「カルボニル」が別の基と用いられる場合（例えば「ヘテロシクロカルボニル」におけるように）、この組合せは置換カルボニルが含む置換基の少なくとも１つをより特異的に定義する。例えば「ヘテロシクロカルボニル」は、置換基の少なくとも１つがヘテロシクロ（例えば、モルホリニル）である、上で定義したようなカルボニル基を指す。
【００４７】
用語「アシル」は、有機基と結合したカルボニル基、より具体的には、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅの基を指す。Ｒｅ基は、本明細書で定義されているようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル（すなわち、置換アルキレン）、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選択することができる。Ｒｅがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロである場合に、これらの環は、これらの用語の定義で後述するように１〜３つの基で適宜置換される。
【００４８】
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボキシ基
【化５】
2011529073.tif 000007
が有機基と結合したもの（ＣＯ２Ｒｅ）を指し、並びに式（Ｉ）の化合物において有機基と結合した二価の基である−ＣＯ２−、−ＣＯ２Ｒｅ−（ここでＲｅは、アシルについて上で定義したのと同じ）も指す。カルボキシ基が結合している有機基は、一価［例えば、−ＣＯ２−アルキルもしくは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル］、または二価［例えば、−ＣＯ２−アルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキレンなど］であり得る。
【００４９】
用語「カルボキサミド」または「カルボキサミジル」は、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅの基（ここで、ＲｄおよびＲｅの基は、ヘテロアルキル、アルコキシカルボニルおよびアシルの定義において上で列挙したように定義される）を指す。用語「アミド」または「アミジル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基を指す。
【００５０】
用語「置換アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｊまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｊＲｋの基を指し、ＲｊまたはＲｋは各々独立して、ヒドロキシ、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアシル、アミノカルボニル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、スルフィニル、およびスルホニルから選択されるが；
但しＲｊおよびＲｋの一方のみがヒドロキシであってもよく、また
置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、１またはそれより多くの（例えば５まで、または３までの）水素原子が独立して、ハロ（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール
［ここで、
ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロ、または５〜６員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合した場合、一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、並びに
Ｒｃは、ＲａおよびＲｂと同じ群から選択されるが、水素ではない］
からなる群より選択される置換基によって置き換えられた、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールを指す。
水素を除く各ＲａおよびＲｂ基並びに各Ｒｃ基は適宜、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃの炭素または窒素原子のいずれの可能な箇所でさらに３つまでの置換基を有してもよく、該置換基は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、＝Ｏ（原子価が許容する限り）、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロもしくはシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択される。置換アルキルがアリール（例えば、フェニルおよびナフチルを含む）、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合、該環系は後述の定義のように、０、１、２、または３つの置換基を有するかもしれない。
【００５１】
用語「ウレア」は、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｄの基は、置換アルキル基の定義において上で列挙したように定義される）を指す。また、ウレア基は二価であってもよく、その場合にＲａおよびＲｂの基の１つが結合となる。
【００５２】
用語「スルホニル」は、有機基と結合したスルホキシド基を指し、より具体的には、一価である−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅの基を指す。また、スルホニル基は二価であってもよく、その場合にＲｅは結合である。Ｒｅ基は、アシルおよびアルコキシカルボニル基について上で列挙したものから選択されるが、但しＲｅは水素ではない。
【００５３】
用語「スルホンアミド」または「スルホンアミジル」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂの基（ここで、ＲａおよびＲｂは、置換アルキル基において上で定義したのと同じ）を指す。
【００５４】
本明細書で用いるように、用語「置換（置換された）」は指定した原子または基の、いずれかの１またはそれより多くの水素が示された群からの選択肢で置き換えられることを意味するが、但し指定した原子は通常の原子価を超えない。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）の場合、原子上の水素が２つ置き換えられる。置換基および／または記号の組み合わせは、そのような組み合わせが、安定な化合物または有用な合成用の中間体をもたらす場合に限って許容される。安定な化合物または安定な構造は、最低限の実用的有用性を有する薬剤として、反応混合物からの単離および続く製剤化に耐えるのに十分に強い化合物を示すことを意味する。特に断りがなければ、置換基はコア構造に組み込んで命名する。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として列記される場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分にあることが理解される。
【００５５】
用語「置換（置換された）」カルボシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ、特に断りがなければ、１またはそれより多くの（例えば５まで、または３までの）水素原子が独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール［ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基で定義したのと同義であり、またこれらは置換アルキル基の定義のように適宜置換される］からなる群より選択される置換基によって置き換えられた、カルボシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールを指す。
【００５６】
用語「シクロアルキル」は、３〜９、好ましくは３〜７炭素原子の、完全飽和および部分的に不飽和の炭化水素環（したがって、「シクロアルケニル環」として知られている炭化水素環も含まれる）を指す。用語「シクロアルキル」には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上で定義したのと同義であり、また置換アルキル基の定義において上で列挙したように適宜置換される）からなる群より選択される、０〜３つの置換基を有するような環が含まれる。用語「シクロアルキル」には、これ（例えば、ベンゾ、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール環が含まれる）と縮合した第２の環を有するような環、または３〜４炭素原子の炭素炭素架橋を有するような環も含まれる。シクロアルキルがさらなる環で置換される（または、それと縮合する第２の環を有する）場合に、前記環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および／または前述の基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。
【００５７】
したがって、式（Ｉ）の化合物において、用語「シクロアルキル」にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、並びに以下の環系
【化６】
2011529073.tif 000008
など（それらは、環の可能な任意の原子で適宜置換され得る）が含まれる。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および
【化７】
2011529073.tif 000009
が含まれる。
【００５８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを指す。
【００５９】
用語「ハロアルキル」は、１またはそれより多くのハロ置換基を有する置換アルキルを指す。例えば、「ハロアルキル」にはモノ、ビ、およびトリフルオロメチルが含まれる。
【００６０】
用語「ハロアルコキシ」は、１またはそれより多くのハロ置換基を有するアルコキシ基を指す。例えば「ハロアルコキシ」には、ＯＣＦ３が含まれる。
【００６１】
用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル、フルオレニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを指す。用語「アリール」には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、ＳＯ３Ｈ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール、（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上で定義したのと同義であり、また置換アルキル基の定義において上で列挙したように適宜置換される）からなる群より選択される、０〜３つの置換基を有するような環が含まれる。また、アリール（特に、フェニル基）と結合している２つの置換基は、縮合環またはスピロ環（例えば、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、または縮合ヘテロシクロもしくはヘテロアリール）のようなさらなる環を形成するのに参加し得る。アリールがさらなる環で置換される（または、それと縮合する第２の環を有する）場合に、前記環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および／または前述の基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。
【００６２】
したがって、アリール基の例には
【化８】
2011529073.tif 000010
などが含まれ、それらは適宜、可能な任意の炭素または窒素原子で置換され得る。好ましいアリール基は、適宜置換されたフェニルである。
【００６３】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」、または「ヘテロシクリル」は同じ意味で用いることができ、少なくとも１つの環が少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する（前記ヘテロ原子には環が含まれ、好ましくはＯ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子を１〜３つ有する）、置換および無置換非芳香族の３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基、および１０〜１５員三環式基を指す。ヘテロ原子を含むような基のそれぞれの環は、酸素もしくは硫黄原子を１もしくは２および／または窒素原子を１〜４含むことができるが、但しそれぞれの環におけるヘテロ原子の総数は４またはそれ未満でなければならず、さらに環が少なくとも１つの炭素原子を含まなければならない。窒素および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、窒素原子は適宜四級化され得る。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、また飽和、部分飽和、もしくは不飽和であり得る。ヘテロシクロ基は、可能な任意の窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクロ環には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上で定義したのと同義であり、また上で列挙したように適宜置換される）からなる群より選択される０〜３つの置換基が含まれ得る。ヘテロシクロがさらなる環で置換される場合、その環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、N（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および／または前述の基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。
【００６４】
代表的な単環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。代表的な二環式ヘテロシクロ基には、キヌクリジニルが含まれる。
【００６５】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環において、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する（前記ヘテロ原子を含む環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３ヘテロ原子を有することが好ましい）、置換および無置換芳香族で、５または６員単環式基、９または１０員二環式基、および１１〜１４員三環式基を指す。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、１〜２の酸素もしくは硫黄原子、および／または１〜４窒素原子を含むことができるが、但しそれぞれの環におけるヘテロ原子の総数が４またはそれ以下であり、またそれぞれの環の少なくとも１つに炭素原子を有する。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、また飽和、部分飽和、もしくは不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、窒素原子は適宜四級化されてもよい。二環式または三環式のヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な（fully）芳香族環を含まなければならないが、他の縮合環は芳香族もしくは非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の、可能な任意の窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロアリール環系には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上で定義したのと同義であり、また上で列挙したように適宜置換される）からなる群より選択される０〜３つの置換基が含まれ得る。ヘテロアリールががさらなる環で置換される場合、その環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および／または前述の基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。
【００６６】
代表的な単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。
【００６７】
代表的な二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【００６８】
代表的な三環式ヘテロアリール基には、カルバゾリル、ベンジドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物において、好ましいヘテロアリール基には
【化９】
2011529073.tif 000011
などが含まれ、それらは可能な任意の炭素または窒素原子で適宜置換され得る。
【００７０】
特に断りがなければ、具体的に命名されているアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル）またはヘテロアリール（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、およびフリル）について言及している場合、その言及は、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基について上で列挙したものから選択される、０〜３、好ましくは０〜２つの置換基を有する環を含むことが意図されている。
【００７１】
一般に、基の組み合わせで列挙する、構造式ではない（non−formula）置換基について、特に断りがなければ組み合わせの最後の基が、連続して結合した隣接する基との結合する点である。したがって、例えば、用語「アミノシクロヘキシルメチル」は
【化１０】
2011529073.tif 000012
を意味することが意図され、またＮ−（ｎ−プロピル）スルホンアミドは
【化１１】
2011529073.tif 000013
を意味することが意図されている。
【００７２】
用語「カルボサイクリル」または「炭素環」は、飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、全ての環の原子が全て炭素であるものを指す。したがって、該用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。単環式炭素環は３〜６の環原子を有し、より典型的には、５または６の環原子を有する。二環式炭素環は７〜１２の環原子を有し、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されるか、あるいは９または１０環原子を有し、例えばビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置される。単環式および二環式炭素環の実施例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エンイル、１−シクロペンタ−２−エンイル、１−シクロペンタ−３−エンイル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エンイル、１−シクロヘキサ−２−エンイル、１−シクロヘキサ−３−エンイル、フェニル、およびナフチルが含まれる。置換基が、上記のシクロアルキルおよびアリール基で示した置換基から選択された場合、炭素環は置換されるかもしれない。
【００７３】
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。
【００７４】
用語「不飽和」が環または基を指すために本明細書で用いられる場合、環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和でもよい。
【００７５】
明細書を通して、その基および置換基は、安定な部分および化合物、並びに医薬的に許容される化合物として有用である化合物および／または医薬的に許容される化合物を製造するのに有用である中間体化合物を提供するために、当業者によって選択され得る。
【００７６】
ある態様において、本発明が提供するのは、上述した定義と同義の式（Ｉ）：
【化１２】
2011529073.tif 000014
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、またはその水和物から選択される少なくとも１つの化学物質である。
【００７７】
さらに、本発明が提供するのは、式（ＩＩ）：
【化１３】
2011529073.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、またはシアノであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、シアノ、または−ＯＲ１０であり；
Ａは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１１−であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、または−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４であり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
各Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；並びに
ｎは、０または１〜５の整数であるが；ただし、
Ａが、１またはそれより多くの窒素ヘテロ原子を有する、適宜置換されたヘテロシクリルまたはヘテロアリールの場合、Ａと
【化１４】
2011529073.tif 000016
との付着点は窒素原子を介してではない］
の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）から選択される少なくとも１つの化学物質である。
【００７８】
さらに、本発明が提供するのは、式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2011529073.tif 000017
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｂ、およびｎは上記の定義と同義であり；
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、または置換アルキルアミノであり；並びに
ｍは、０または１〜４の整数である］
の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）から選択される少なくとも１つの化学物質である。
【００７９】
式（Ｉ）の範囲内における、好ましい化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）は、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素、−ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７およびＲ８が各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロ、または５〜６員ヘテロアリールであるか、あるいは結合してヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよい。
【００８０】
式（ＩＩＩ）の範囲内における、好ましい化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）は、
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、アミノ、または置換アミノである。
【００８１】
式（ＩＩＩ）の範囲内における、他の好ましい化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）は、
Ｒ５がヘテロシクリルであって、１〜５のＲ１２または−ＮＲ１３Ｒ１４で適宜置換され、ここでＲ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって、１〜５のＲ１２で適宜置換された、単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；並びに
Ｒ１２が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルである。
【００８２】
式（ＩＩＩ）の範囲内における、他の好ましい化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）は、
Ｒ５が
【化１６】
2011529073.tif 000018
［式中、
ｖは０または１〜２の整数、ｕは１〜２の整数であり；
ｑは１〜２の整数であり；
（ｕ＋ｑ）が２〜３の場合、Ｗは独立してＣＨＲ９であり；（ｕ＋ｑ）が４の場合、Ｗは独立してＯ、Ｓ、ＣＨＲ９、またはＮＲ９であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または置換Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、または置換Ｃ１〜６アルキルである］
である。
【００８３】
式（ＩＩＩ）の範囲内における、他の好ましい化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）は、
Ｒ５が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する。
【００８４】
式（ＩＩＩ）の範囲内における、さらに好ましい他の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）は、
Ｒ５が、
【化１７】
2011529073.tif 000019
［式中、
ｖは０または１〜２の整数、ｕは１〜２の整数であり；
ｑは１〜２の整数であり；
（ｕ＋ｑ）が２〜３の場合、Ｗは独立してＣＨＲ９であり；
（ｕ＋ｑ）が４の場合、Ｗは独立してＯ、Ｓ、ＣＨＲ９、またはＮＲ９であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または置換Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルである］
である。
【００８５】
式（ＩＩＩ）の範囲内における、さらに好ましい他の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）は、
Ｒ６が、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１−、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
各Ｒ１１が独立して、水素または低級アルキルであり；並びに
ｍが０または１である。
【００８６】
式（ＩＩＩ）の範囲内における、さらに好ましい他の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）は、
Ｒ６が、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ３が、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであって、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルはカルボシクリル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで適宜置換される。より好ましくは、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルはフェニルで適宜置換される。
【００８７】
式（ＩＩＩ）の範囲内における、さらに好ましい他の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）は、
Ｒ３がカルボシクリルであり、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される１〜３の基で適宜置換され；
Ｒ１６およびＲ１７が各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；並びに
ｐは１または２である。
【００８８】
式（ＩＩＩ）の範囲内における、さらに好ましい他の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）は、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、水素または−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３が、水素、フェニルで置換されたＣ１〜４アルキル、フェニルで置換されたＣ２〜４アルケニル、フェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであって、ここで前記フェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜４アルキルであって、置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソから選択されるもの；
（ｉｉｉ）ＮＲ１６Ｒ１７であって、Ｒ１６およびＲ１７が各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の５〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成するもの；
（ｉｖ）アリール；
（ｖ）置換されたアリールであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
（ｖｉ）シクロアルキル；
（ｖｉｉ）置換されたシクロアルキルであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
（ｖｉｉｉ）ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；並びに
（ｉｘ）置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの
から選択される１〜３の基で適宜置換され；
Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ５が、−ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキルまたは置換Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ１１が独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクリルであって、１〜５のＲ１２で適宜置換されるか；あるいは、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって、１〜５のＲ１２で適宜置換された、単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１２が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルであり；
ｍが０または１であり；並びに
ｎが１である。
【００８９】
式（ＩＩＩ）の範囲内における、さらに好ましい他の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）は、
Ｒ３が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される１〜３の基により適宜置換され；
Ｒ１６およびＲ１７が各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；並びに
ｐが１または２である。
【００９０】
式（ＩＩＩ）の範囲内における、さらに好ましい他の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）は、Ｒ３が、適宜置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を有する単環式５〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるか、あるいは適宜置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜６ヘテロ原子を有する、二環式８、９、または１０員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ３が、適宜置換された、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、またはベンゾフラザニルである。
【００９１】
式（ＩＩＩ）の範囲内における、他の好ましい化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）は、
Ｒ５が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１〜２ヘテロ原子を有する６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ６がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３がフェニルであって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＲ１６Ｒ１７から選択される１〜３の基で適宜置換され、ここでＲ１６およびＲ１７は各々独立して、Ｃ１〜４アルキルであり；並びに
ｍが０または１である。
【００９２】
式（ＩＩＩ）の範囲内における、他の好ましい化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）は、
Ｒ５が、ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１〜２ヘテロ原子を有する６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ６がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３がフェニルであって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＲ１６Ｒ１７から選択される１〜３の基で適宜置換され、ここでＲ１６およびＲ１７は各々独立して、Ｃ１〜４アルキルであり；並びに
ｍが０または１である。
【００９３】
式（ＩＩＩ）の範囲内における、他の好ましい化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物を含む）は、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、水素またはＮＨ２であり；
Ｒ３が、フェニルであって、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルキルで適宜置換されたＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルで適宜置換されたヘテロシクリル、およびＮＲ１６Ｒ１７から選択される１〜３の基で適宜置換され；
Ｒ５が、
【化１８】
2011529073.tif 000020
［式中、
各ｖは０または１〜２の整数であり、
各ｕは１〜２の整数であり；
各ｑは１〜２の整数であり；
（ｕ＋ｑ）が２〜３の場合、各Ｗは独立してＣＨＲ９であり；あるいは
（ｕ＋ｑ）が４の場合、各Ｗは独立してＯ、Ｓ、ＣＨＲ９、またはＮＲ９である］
であり；
Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ６がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９が、水素またはヒドロキシで適宜置換されたＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ１２が、ハロゲン、ヒドロキシ、またはハロゲンおよびヒドロキシで適宜置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１７が各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであるか；あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成し；並びに
ｍが０または１である。
【００９４】
好ましい化合物のあらゆる態様（個別の記号の定義を含む）は、他の態様と組み合わせて、他の好ましい化合物を形成してもよい。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のある態様において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、またはシアノであり、並びに
Ｒ２は、水素、アミノ、およびシアノから選択されてもよい。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、ハロおよびアミノから選択される、１、２または３置換基を有する置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物のある態様において、
ＱはＮであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびシアノから選択され；
Ｒ４はカルボシクリルであって、本明細書で定義または例示したいかなる置換基の１またはそれより多くで適宜置換される。
ある特定の態様において、Ｒ４は置換フェニルである。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、
ＱはＮであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、−ＯＲ１０、シクロアルキル、およびハロ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキルから選択された１、２または３置換基を有する置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は置換フェニルである。
ある特定の態様において、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−アルキルであってもよい。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、アミノ、アルコキシアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、またはヘテロシクリルアルキルアミノから選択され；
Ｒ４は置換フェニルである。
【００９８】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびシアノから選択され；
Ａは、カルボシクリル、置換カルボシクリルであって；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
好ましくは、Ａは置換または無置換カルボシクリルであって、ここでカルボシクリルは本明細書で定義または例示したいかなるカルボシクリルであり、置換基が存在する場合、カルボシクリル上に１またはそれより多くの、本明細書で定義または例示したいかなる置換基をを含む。ある特定の態様において、Ａはフェニルである。
【００９９】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１００】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびシアノから選択され；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに、
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する。
【０１０１】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに、
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する。
【０１０２】
式（ＩＩＩ）の化合物のある態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびシアノから選択され；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであって、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで適宜置換される。
【０１０３】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであって、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで適宜置換される。
【０１０４】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびシアノから選択され；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに、
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された、飽和または不飽和の単環式ヘテロシクリル、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の二環式ヘテロシクリルを形成し、
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであって、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルはカルボシクリル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで適宜置換される。
Ｒ１３およびＲ１４により形成されるヘテロシクリルの非限定例には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルが含まれる。
【０１０５】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに、
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであって、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで適宜置換される。
ある特定の態様において、Ｒ３は、アリール置換されたアルキルまたはアリール置換されたアルケニルであって、ここでアリールは本明細書で定義および例示されるものであり、ハロゲンおよび低級アルキルで適宜置換される。好ましくは、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリンである。
【０１０６】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびシアノから選択され；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、カルボシクリルであって、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される１〜３の基により適宜置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；並びに
ｐは１または２である。
【０１０７】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、カルボシクリルであって、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択される１〜３の基により適宜置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；並びに
ｐは１または２である。
【０１０８】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびシアノから選択され；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに、
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、カルボシクリルであって、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択される１〜３の基により適宜置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；並びに
ｐが１または２である。
カルボシクリルの非限定例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【０１０９】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに、
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、カルボシクリルであって、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択される１〜３の基により適宜置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；並びに
ｐは１または２である。
【０１１０】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびシアノから選択され；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、フェニルで置換されたＣ１〜４アルキル、フェニルで置換されたＣ２〜４アルケニル、フェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであって、ここでフェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、
（ｉ）低級アルキル；
（ｉｉ）置換アルキルであって、置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソから選択されるもの；
（ｉｉｉ）ＮＲ１６Ｒ１７であって、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の５〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成するもの；
（ｉｖ）アリール；
（ｖ）置換アリールであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
（ｖｉ）シクロアルキル；
（ｖｉｉ）置換シクロアルキルであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
（ｖｉｉｉ）ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；並びに
（ｉｘ）置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロアリールであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
から選択される１〜３の基で適宜置換される。
【０１１１】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、フェニルで置換されたＣ１〜４アルキル、フェニルで置換されたＣ２〜４アルケニル、フェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであって、ここでフェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、
（ｉ）低級アルキル；
（ｉｉ）置換アルキルであって、置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソから選択されるもの；
（ｉｉｉ）ＮＲ１６Ｒ１７であって、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の５〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成するもの；
（ｉｖ）アリール；
（ｖ）置換アリールであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
（ｖｉ）シクロアルキル；
（ｖｉｉ）置換シクロアルキルであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
（ｖｉｉｉ）ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；および
（ｉｘ）置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロアリールであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
から選択される１〜３の基で適宜置換される。
【０１１２】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびシアノから選択され；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに、
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、フェニルで置換されたＣ１〜４アルキル、フェニルで置換されたＣ２〜４アルケニル、フェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであって、ここでフェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、
（ｉ）低級アルキル；
（ｉｉ）置換アルキルであって、置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソから選択されるもの；
（ｉｉｉ）ＮＲ１６Ｒ１７であって、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の５〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成するもの；
（ｉｖ）アリール；
（ｖ）置換アリールであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
（ｖｉ）シクロアルキル；
（ｖｉｉ）置換シクロアルキルであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
（ｖｉｉｉ）ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；並びに
（ｉｘ）置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロアリールであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
から選択される１〜３の基で適宜置換される。
【０１１３】
ある態様において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルで置換されたフェニルである。アルキルまたは置換アルキルの非限定例には、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２０Ｈ、−ＣＨ（アルキル）、−ＣＨ（置換されたアルキル）、−ＣＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（アルキル）２、−Ｃ（置換されたアルキル）２、−Ｃ（ヘテロアルキル）２、−Ｃ（アルキル）（置換されたアルキル）、−Ｃ（ヘテロアルキル）（置換されたアルキル）、および−Ｃ（アルキル）（ヘテロアルキル）が含まれ、ここでアルキル、置換アルキル、およびヘテロアルキルは本明細書で定義および例示したのと同義である。
【０１１４】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに、
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３はフェニルであって、
（ｉ）低級アルキル；
（ｉｉ）置換アルキルであって、置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソから選択されるもの；
（ｉｉｉ）ＮＲ１６Ｒ１７であって、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の５〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成するもの；
（ｉｖ）アリール；
（ｖ）置換アリールであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
（ｖｉ）シクロアルキル；
（ｖｉｉ）置換シクロアルキルであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
（ｖｉｉｉ）ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；並びに
（ｉｘ）置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロアリールであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
から選択される１〜３の基で適宜置換される。
【０１１５】
ある態様において、Ｒ３はフェニルであって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルで適宜置換される。別の態様において、Ｒ３はフェニルであって、本明細書で定義または例示するヘテロシクリルで適宜置換される。単環式ヘテロシクリル基には例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。ある態様において、Ｒ３は、アルキルアミノまたは置換アルキルアミノで適宜置換されたフェニルである。
【０１１６】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびシアノから選択され；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択される１〜３の基により適宜置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；並びに
ｐは１または２である。
【０１１７】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される１〜３の基により適宜置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；並びに
ｐは１または２である。
【０１１８】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびシアノから選択され；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；並びに、
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される１〜３の基により適宜置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；並びに
ｐは１または２である。
【０１１９】
ある態様において、Ｒ３は、適宜置換された、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、またはベンゾフラザニルである。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される１〜３の基により適宜置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；並びに
ｐは１または２である。
【０１２１】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ５は−ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであって、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルはカルボシクリル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで適宜置換される。
【０１２２】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ５は−ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される１〜３の基により適宜置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；並びに
ｐは１または２である。
【０１２３】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ５は−ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって適宜置換された、飽和または不飽和の、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、あるいは適宜置換された、飽和または不飽和の、二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３はフェニルであって、
（ｉ）低級アルキル；
（ｉｉ）置換アルキルであって、置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソから選択されるもの；
（ｉｉｉ）ＮＲ１６Ｒ１７であって、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換された飽和または不飽和の５〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成するもの；
（ｉｖ）アリール；
（ｖ）置換アリールであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
（ｖｉ）シクロアルキル；
（ｖｉｉ）置換シクロアルキルであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
（ｖｉｉｉ）ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；および
（ｉｘ）置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロアリールであって、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択されるもの；
から選択される１〜３の基で適宜置換される。
【０１２４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は塩を形成することもでき、これもまた本発明の範囲内にある。特に断りがなければ、本発明の化合物に関する言及はその塩を含むと理解される。用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基で形成された、酸性および／または塩基性の塩を意味する。さらに、用語「塩」には双性イオン（内塩）が含まれ、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物が塩基性部位（例えば、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環）および酸性部位（例えば、カルボン酸）の両方を含む場合である。医薬的に許容される（すなわち、無毒性で生理的に許容される）塩が好ましく、例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に著しく寄与しない、許容される金属およびアミン塩である。しかしながら、他の塩も有用であるかもしれないので（例えば、製造の過程で用いられるかもしれない単離または精製工程において）、本発明の範囲に考慮されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を溶媒（例えば、塩が沈殿するような溶媒、または水性溶媒）中で、ある量（例えば当量）の酸または塩基と反応させて、続いて凍結乾燥させることによって形成されるかもしれない。
【０１２５】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩［例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）により形成される塩］、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸により形成）、臭化水素酸塩（臭化水素により形成）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸により形成）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸により形成）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸により形成する塩）、スルホン酸塩（例えば、本明細書で示されている塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシル酸塩）、ウンデシレン酸塩（undecanoates）などが含まれる。
【０１２６】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）；バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩；有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩［例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン］または類似の医薬的に許容されるアミンを有する塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）を有する塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、薬剤［例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アルアルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）など］で四級化され得る。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
【０１２７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた考慮されている。用語「プロドラッグ」は、患者に投与することによって、代謝または化学プロセスによる化学変換を起こし、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、並びに／あるいはそれの塩および／または溶媒和物を提供する化合物を指す。インビボで変換され、生物活性剤を提供する化合物［すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物］はいずれも、本発明の範囲と精神においてプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、生理学的に加水分解可能なエステル（それは体内で加水分解されて、プロドラッグとして働く）を形成して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物それ自体を提供することができる。そのようなプロドラッグは経口的投与が好ましい、というのも加水分解は多くの場合、主に消化酵素の影響下で起こるからである。非経口投与は、エステル自体が活性の場合、または加水分解が血液中で起こる場合などに用いられ得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、生理学的に加水分解可能なエステルに例には、Ｃ１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル［例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル］および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられている、他の公知の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれる。そのようなエステルは、当技術分野で公知の通常の技術によって製造され得る。
【０１２８】
プロドラッグの様々な形態が、当技術分野でよく知られている。そのようなプロドラッグ誘導体について、例えば、以下を参照：
ａ） Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985), and Methods in Enzymology, 112:309-396, K. Widder et al., eds., Academic Press (1985);
ｂ） Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, P. Krosgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991); および
ｃ） Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
それぞれは、本明細書で引用により援用されている。
【０１２９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびそれの塩は、それらの互変異性型（水素原子が分子の他の部分に置き換わり、したがって分子の原子間の化学結合が再編成される）で存在し得る。全ての互変異性型は、それらが存在し得る限り、本発明の中に含まれていることが理解されるべきである。さらに本発明の化合物は、トランスおよびシス異性体を有してもよく、また１またはそれより多くのキラル中心を含んでもよいので、エナンチオマーおよびジアステレオマー型で存在し得る。本発明には、そのようなあらゆる異性体、並びにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物が含まれる。化合物（またはその不斉炭素）の立体配置（シス、トランスあるいはＲまたはＳ）について具体的に言及していない場合、そのような異性体のいずれかまたは一以上の異性体の混合物が意図されている。製造のプロセスには、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質として用いることができる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造された場合、それらは通常の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶）によって分離できる。本発明の化合物は、遊離または水和物の形であり得る。
【０１３０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も本発明の範囲にあることが、さらに理解されるべきである。溶媒和の方法は、一般に当技術分野で知られている。
【０１３１】
本発明は、本化合物に生じる原子の同位元素を全て含むことが意図される。同位元素には、同一の原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として（これらに限定されないが）、水素の同位元素には重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位元素には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。同位体的に標識された本発明の化合物は一般的に、標識されていない試薬の代わりに、同位体で標識された適当な試薬を用いて（そうでなければ標識されていない試薬を用いる）、当業者に知られた通常の技術または本明細書で記載したのと類似の方法によって製造する。
【０１３２】
（有用性）
本発明の化合物はキナーゼ活性を調節する（Ｂｔｋの調節も含まれる）。本発明の化合物によって調節され得るキナーゼ活性の他の種類には、これに限定されないが、Ｔｅｃファミリー化合物（例えば、ＢＭＸ、Ｂｔｋ、ＩＴＫ、ＴＸＫおよびＴｅｃ、並びにそれの変異体）が含まれる。
【０１３３】
したがって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、キナーゼ活性の調節、および特に、選択的なＢｔｋ活性の阻害に関連した症状を治療するのに有用である。そのような症状には、サイトカイン量が細胞内シグナル伝達の結果として調節されるＢ細胞介在性疾患が含まれる。さらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、ＭＫ２活性よりもＢｔｋ活性に対して優れた選択性を有し、それは少なくとも２０倍から１，０００倍以上の選択性を有することが好ましい。
【０１３４】
本明細書で用いるように、用語「治療」は、反応性の処置および予防的処置の一方または両方を包含し、例えば、疾患または障害の開始を阻害または遅らせること、症候または病状の全部または一部を軽減させることを意図している処置、並びに／あるいは、疾患もしくは障害および／またはその症候を軽減、寛解、減少、または治癒することを意図している処置である。
【０１３５】
選択的なＢｔｋ阻害剤としての活性を考慮して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物はサイトカイン関連症状を治療するのに有用であり、これらに限定されないが、炎症性疾患（例えば、結腸クローン病および潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、慢性閉塞性肺疾患）；自己免疫疾患（例えば、グレーブス病、関節リウマチ関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬）；破壊性骨障害（例えば、骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性の骨髄腫関連骨障害）；増殖性疾患（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）；血管形成障害［例えば、血管形成障害（固形腫瘍、眼性新血管新生(ocular neovasculization)、および乳児血管種が含まれる）］；感染症（例えば、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢）；神経変性疾患［例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性疾患により生じる脳虚血または神経変性疾患、腫瘍性およびウイルス性疾患（例えば、それぞれ、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、並びにＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ）］が含まれる。
【０１３６】
より具体的に、本発明の化合物で治療され得る特定の症状または疾患には、これらに限定されないが、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンによって引き起こされる炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；巨大好中球浸潤の特徴を有する疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎および他の関節炎の症状、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続く悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱（pyresis）、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、並びに細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性疾患により生じる脳虚血または神経変性疾患；血管形成障害（固形腫瘍、眼性新血管新生(ocular neovasculization)、および乳児血管種が含まれる）；ウイルス性疾患［急性肝炎感染（肝炎Ａ、肝炎Ｂおよび肝炎Ｃが含まれる）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、並びに疱疹が含まれる］；脳卒中、心筋虚血、卒中発作（stroke heart attacks）における虚血、組織低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流傷害、血栓症、心臓の肥大化、トロンビン誘導の血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素−２に関連する症状、並びに尋常性天疱瘡が含まれる。治療方法に好ましい症状は、結腸クローン病および潰瘍性大腸炎、同種移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、並びに尋常性天疱瘡から選択される。治療方法に好ましい別の症状は、虚血再灌流傷害（脳卒中から生じる脳虚血再灌流傷害、および心筋梗塞から生じる心臓の虚血再灌流傷害が含まれる）から選択される。治療方法に好ましい別の症状は、多発性骨髄腫である。
【０１３７】
また、本発明のＢｔｋ阻害剤は、誘導性の炎症促進性タンパク質（例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素−２（ＰＧＨＳ−２）、これはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）ともいわれる）の発現を阻害する。したがって、さらなるＢｔｋ関連症状には浮腫、鎮痛、発熱および疼痛（例えば、神経痛、頭痛、癌により生じる疼痛、歯痛および関節炎痛）が含まれる。本発明の化合物は、獣医学的ウイルスの感染［例えば、レンチウイルス感染（これに限定されないが、ウマ伝染性貧血ウイルスが含まれる）；またはレトロウイルス感染（猫免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスが含まれる）］を治療するのにも用いることができる。
【０１３８】
用語「Ｂｔｋ関連症状」または「Ｂｔｋ関連疾患または障害」が本明細書で用いられる場合、各々は、詳細に繰り返さないが上述した全ての症状を、並びにＢｔｋキナーゼ活性の影響を受ける他のあらゆる症状を包含することが意図されている。
【０１３９】
したがって本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはそれの塩の少なくとも１つの治療上有効な量を、それが必要な患者に投与することを特徴とする症状の治療方法を提供する。「治療上有効な量」は、本発明の化合物の一定量（それは、単独または併用投与した場合、Ｂｔｋ阻害に効果的である量）を含むことが意図される。
【０１４０】
Ｂｔｋキナーゼ関連症状の治療方法には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を単独でまたは各々を併用して、および／またはそのような症状を治療するのに有用である他の適した治療薬を併用して投与することが含まれ得る。したがって「治療上有効な量」には、Ｂｔｋ阻害に効果的である、特許請求されている化合物を併用した量を含むことも意図される。化合物の併用は、相乗的な併用が好ましい。相乗作用は、併用投与したときの化合物の効果（ここでは、Ｂｔｋ阻害）が、単剤として単独投与したときの化合物の相加効果よりも大きい場合に起こる［例えば、Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984)で記載されている］。一般に相乗効果は、化合物が最適濃度に及ばない濃度で最も明確に示される。相乗作用は、細胞毒性の低下、抗Ｂｔｋ効果の増加、または個々の成分と比べて併用によってもたらされる他の多くの有益な効果としてあり得る。
【０１４１】
そのような他の治療薬の例示として、副腎皮質ステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制抗炎症剤（ＣＳＡＩＤ）、４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン（米国特許第４，２００，７５０号に記載されている）；インターロイキン１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；核移行阻害剤［例えば、デオキシスパガリン（ＤＳＧ）］；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ）；ステロイド薬（例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン）；抗ウイルス薬（例えば、アバカビル）；抗増殖剤［例えば、メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ（登録商標））］；細胞毒性薬（例えば、アザチプリン（azathiprine）およびシクロホスファミド）；ＴＮＦ−α阻害剤（例えば、テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体）、およびラパマイシン［シロリムスまたはラパミューン（登録商標）］、あるいはそれらの誘導体が含まれる。
【０１４２】
上の他の治療薬は、本発明の化合物と併用して用いられる場合に用いてもよく、例えば、医師用卓上教科書（ＰＤＲ）で示されている量で、または特に断りがなければ当業者によって決定される量で用いる。本発明の方法において、そのような他の治療薬を、本発明の化合物の投与より前に、同時にまたはその後に投与できる。本発明はまた、Ｂｔｋキナーゼ関連症状（例えば上記の、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮγおよびＴＮＦα−介在症状が含まれる）を治療できる医薬組成物も提供する。
【０１４３】
本発明の組成物は、上記の他の治療薬を適宜含むことができ、医薬製剤の分野で公知の技術によって製剤できる［例えば、通常の固体もしくは液体ビヒクルまたは希釈剤、並びに望ましい投与形態に適切なタイプの医薬品添加物（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤など）を用いる］。
【０１４４】
したがって、本発明にはさらに、１またはそれより多くの式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物が含まれる。
【０１４５】
「医薬的に許容される担体」とは、一般的に、動物（特に哺乳類）に生理活性物質を送達するにあたり、当該技術分野で許容されている媒体を指す。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の範囲内である、多くの要素にしたがって製剤される。これらには、以下に限定されないが、製剤される活性薬剤の種類および性質、薬剤の含まれる組成物が投与される患者、意図されている組成物の投与経路、並びに標的とされている治療指標が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性液体媒体の両方が含まれ、並びに様々な固形および半固形の剤形も含まれる。そのような担体は、活性薬剤と共に、多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、そのような付加的な成分は様々な理由（例えば、活性薬剤、結合剤の安定化など）で製剤に含まれ、このことは当業者に十分周知である。適した医薬的に許容される担体、およびそれらの選択肢に関わる要素についての記載は、多くの容易に入手可能な出典［例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., (1985)］にあり、これは本明細書で引用としてそのまま援用されている。
【０１４６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、治療する症状に適したいずれかの方法によって投与することができ、それは部位特異的治療の必要性または送達する薬物の量に依存し得る。送達の他の様式も考慮されているが、局所性投与は一般に皮膚関連疾患にとって好ましく、また組織的処置は癌性または前癌性の症状にとって好ましい。例えば、該化合物は経口的に（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、または液体製剤（例えば、シロップ剤が含まれる）の形で）；局所的に（例えば、液剤、懸濁剤、ゲル剤、または軟膏剤の形で）；舌下で；頬内に；非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注射または注入の技術による（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性の液剤または懸濁剤））；経鼻的に（例えば、吸入スプレーによる）；局所的に（例えば、クリーム剤または軟膏剤の形で）；直腸的に（例えば、坐剤の形で）；または、リポソーム的に送達することができる。非毒性の医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤が含まれる用量単位製剤を投与してもよい。該化合物は、即時放出または持続放出に適当な形態で投与してもよい。即時放出または持続放出は適当な医薬組成物、あるいは特に持続放出の場合に、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのようなデバイスを用いて達成することができる。
【０１４７】
局所性投与のための代表的な組成物には、局所的な担体［例えば、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱油）］が含まれる。
【０１４８】
経口投与のための代表的な組成物には、懸濁剤（これには、例えばバルクを分けるための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギニン酸またはアルギニン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または香料（例えば、当技術分野で公知のもの）が含まれ得る）；および即時放出錠剤［これには、例えば微結晶セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤（例えば、当該技術分野で公知のもの）が含まれ得る］が含まれる。本発明の化合物はまた、舌下および／またはバッカル投与（例えば、成型、圧縮、または凍結乾燥した錠剤を用いる）によって経口的に送達してもよい。代表的な組成物には、速く溶解するための希釈剤（例えば、マンニトール、乳糖、ショ糖、および／またはシクロデキストリン）が含まれ得る。また、そのような製剤には、高分子賦形剤［例えば、セルロース（アビセル（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）］；粘膜接着を助けるための賦形剤［例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸共重合体（例えば、ガントレツ）］；および、放出を制御するための薬剤［例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、カルボポール９３４）］も含まれ得る。滑沢剤、流動促進剤、香味料、着色剤、および安定化剤もまた、製造および使用を容易にするために加えることができる。
【０１４９】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための代表的な組成物には液剤［例えば、ベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（例えば、当技術分野で公知のもの）が含まれ得る］が含まれる。
【０１５０】
非経口投与のための代表的な組成物には、注射可能な液剤または懸濁剤［これらには例えば、適当な非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩液）、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤（例えば、合成されたモノグリセリドまたはジグリセリド、および脂肪酸（例えば、オレイン酸））が含まれ得る］が含まれる。
【０１５１】
直腸投与のための代表的な組成物には、坐剤［これには例えば、適当な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールであり、それらは通常の温度では固体であるが、直腸腔中で液化しおよび／または溶解して薬物を放出する）が含まれ得る］が含まれる。
【０１５２】
本発明の化合物の治療上有効な量は当業者によって決定されてもよく、哺乳類の代表的な投与量として、１日当たり［単回投与または個別の分割投与（例えば、１日当たり１〜４回）の形で投与され得る］の活性化合物が約０.０５〜１０００ｍｇ／体重Ｋｇ；１〜１０００ｍｇ／体重Ｋｇ；１〜５０ｍｇ／体重Ｋｇ；５〜２５０ｍｇ／体重Ｋｇ；２５０〜１０００ｍｇ／体重Ｋｇが含まれる。いずれの特定の被験者においても、具体的な用量レベルおよび投与の頻度を変えてもよく、また様々な要素（例えば、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝的な安定性および作用の長さ、被験者の種類、年齢、体重、通常の健康、性別および食事、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、並びに特定の症状の激しさが含まれる）に依存することが、理解される。治療にとって好ましい被験者には動物が含まれ、哺乳動物（例えば、ヒト）および家畜（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）が最も好ましい。したがって用語「被験者」が本明細書で用いられる場合、この用語は、Ｂｔｋ酵素レベルの媒介によって影響を受けるあらゆる被験者（最も好ましいのは哺乳類種）を含むことが意図される。
【０１５３】
以下の節の「実施例」で特定されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の実施例は、以下に記載されるアッセイの一またはそれ以上で試験されており、またＢｔｋ酵素阻害剤としての活性を有する。
【０１５４】
（生物学的アッセイ）
ヒト組み換えＢｔｋ酵素アッセイ
Ｖ底３８４ウェルプレートに試験化合物、ヒト組み換えＢｔｋ（１ｎＭ、インビトロジェン株式会社）、蛍光標識ペプチド（１.５μＭ）、ＡＴＰ（２０μＭ）、およびアッセイ緩衝液［ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ、ｐＨ７.４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、０.０１５％ Ｂｒｉｊ３５およびＤＴＴ（４ｍＭ）の１.６％ＤＭＳＯ溶液］を加え、最終容積を３０μＬとした。室温で６０分間インキュベートした後、各サンプルにＥＤＴＡ（４５μｌ、３５ｍＭ）を加えて反応を終了した。反応混合物を、蛍光基質およびリン酸化産物の電気泳動分離によって、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００（キャリパー、ホプキントン、ＭＡ）で分析した。阻害データを、１００％阻害として酵素を欠く対照反応液（control reactions）、および０％阻害として阻害剤を欠く対照と比較して算出した。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液中（１０ｍＭ）に溶解し、１１の濃度で調べた。
【０１５５】
このアッセイを用いて、以下の化合物のＩＣ５０値を決定し、表１に示した。
【表１】
2011529073.tif 000021
【０１５６】
マウス脾臓Ｂ細胞増殖アッセイ
Ｂａｌｂ／ｃマウス（生後１２週間未満）からの脾臓を、ふるい（screen）に通してすりつぶし、ＲＢＣ溶解緩衝液（シグマアルドリッチ・ケミカル・カンパニー、セントルイス、ＭＯ）で赤血球を脾細胞から除去した。ナイロンウールカラム（ワコウ、リッチモンド、ＶＡ）でインキュベーションすることにより、Ｔ細胞を枯渇させた。この方法で製造して得られた脾臓Ｂ細胞は、常に９０％を超えるＣＤ１９＋であった（ＦＡＣＳ分析により測定）。Ｂ細胞（ウェルあたり、１×１０５細胞）を、１０％の加熱不活性化したウシ胎仔血清（ＦＣＳ、サミット・バイオテクノロジー、フォートコリンズ、ＣＯ）［１％Ｌ−グルタミン（インビトロゲン）、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（インビトロゲン）および５×１０−５Ｍのβ−メルカプトエタノール（シグマアルドリッチ）が含まれる］を補ったＲＰＭＩ １６４０（インビトロゲン、グランドアイランド、ＮＹ）中の、９６ウェル平底プレートに、３つに段階希釈した化合物に加えた。細胞を、１０μｇ／ｍｌのＡｆｆｉｎｉｐｕｒｅ Ｆ（ａｂ’）２断片ヤギ抗マウスＩｇＧ ＩｇＭ［ジャクソン・イムノリサーチ、ウェストグローヴ（West Grove）、ＰＡ］で刺激した。培養物を７２時間インキュベートし、１μＣｉ／ウェルの３［Ｈ］−チミジン（パーキンエルマー、ボストン、ＭＡ）で最後の６時間パルス（pulse）して、その後パッカードセルハーベスター（パーキンエルマー）で収集し、パッカードトップカウント（登録商標）ＮＸＴ（パーキンエルマー）で液体シンチレーションによりカウントした。最も作用の強いアナログは、１μＭ以下で見出した。
【０１５７】
ヒト扁桃Ｂ細胞増殖アッセイ
所定の扁桃摘出術により、患者から扁桃を切除した。扁桃組織を刻み、ふるい（screen）に通してすりつぶし、単核細胞をフィコール密度勾配［リンパ球分離培地（Lymphocyte Separation Medium）；メディアテック社、ハーンドン（Herndon）、ＶＡ］により単離した。ヒツジ赤血球［ＳＲＢＣ、コロラドセルム社（Colorado Serum Company）；デンバー、ＣＯ］とロゼット形成させることにより、Ｔ細胞を単核細胞から枯渇させた。この方法で製造した扁桃Ｂ細胞は、常に９５％を超えるＣＤ１９＋であった（ＦＡＣＳ分析により測定）。Ｂ細胞（ウェルあたり、１×１０５細胞）を、１０％の加熱不活性化したウシ胎仔血清（ＦＣＳ、サミット・バイオテクノロジー、フォートコリンズ、ＣＯ）［抗生物質／抗真菌薬（インビトロゲン、１００分の１の希釈）およびゲンタマイシン（インビトロゲン、５μg／ｍｌ）］で補ったＲＰＭＩ１６４０（インビトロゲン、グランドアイランド、ＮＹ）内の、９６ウェル平底プレートで、３つに段階希釈した化合物に加えた。細胞を、４０μｇ／ｍｌのＡｆｆｉｎＰｕｒｅＦ（ａｂ’）２断片ヤギ抗ヒトＩｇＧ＋ＩｇＭ［ジャクソン・イムノリサーチ、ウェストグローヴ（West Grove）、ＰＡ］（総量で０.２ｍｌ）で刺激した。培養物を７２時間インキュベートし、１μＣｉ／ウェルの３［Ｈ］−チミジン（パーキンエルマー、ボストン、ＭＡ）で最後の６時間パルス（pulse）して、その後パッカードセルハーベスター（パーキンエルマー）で収集し、パッカードトップカウント（登録商標）ＮＸＴ（パーキンエルマー）で液体シンチレーションによりカウントした。最も作用の強いアナログは、１μＭ以下で見出した。
【０１５８】
Ｂｔｋリン酸化アッセイ
ラモス細胞（〜６×１０６細胞／ｍｌ）を、３７℃で１時間、Ｂｔｋ阻害剤の存在下でインキュベートした後に、３７℃で正確に２分間、５０μｇ／ｍＬの抗ヒトＩｇＭ＋ＩｇＧ［Ｆ（ａｂ′）２断片、ジャクソン・イムノリサーチ、カタログナンバー１０９−００６−１２７］で刺激した。細胞を、予め温めたＢＤ ＰｈｏｓＦｌｏｗ Ｆｉｘ ｂｕｆｆｅｒ Ｉ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ＃５５７８７０）の等量を細胞の懸濁液に加えることによって直ちに固定した。３７℃で１０分間インキュベートした後、細胞を３ｍＬのＦＡＣＳウォッシングバッファー（washing buffer）（１％ ＦＢＳ／ＰＢＳ）で１回洗浄し、０.５ｍＬの冷ＢＤ ＰｈｏｓＦｌｏｗ Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ＃５５８０５０）を加えて、氷上で３０分間インキュベートすることにより透過処理をした。細胞を３ｍＬのＢＤ ＦＡＣＳウォッシングバッファーでさらに２回洗浄し、１００μＬのＦＡＣＳウォッシングバッファー中で再懸濁し、２０μＬのＡｌｅｘａ６４７抗Ｂｔｋ（ｐＹ５５１）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ＃５５８１３４）で染色し、室温で３０分間、暗所でインキュベートし、３ｍｌのＦＡＣＳウォッシングバッファーで１回洗浄した。細胞を４００μｌのＦＡＣＳウォッュバッファー中で再懸濁し、ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて分析した。Ａｌｅｘａ ６４７（ＦＬ−４）データの中央蛍光強度（median fluorescent intensity）（ＭＦＩ）を得て、阻害の計算に用いた。一例であるが、実施例６のＩＣ５０値は、このアッセイによって０.３２μＭであることが分かった。
【０１５９】
ラモスＦＬＩＰＲアッセイ
２×１０６細胞／ｍｌの密度のラモスＲＡ１ Ｂ細胞［ＡＴＣＣ（登録商標） ＣＲＬ−１５９６］を、ＲＰＭＩ（フェノールレッドを欠く）（インビトロゲン１１８３５−０３０）および５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（インビトロゲン１５６３０−１３０）［０.１％ＢＳＡ（シグマＡ８５７７）が含まれる］中で、１．５容量のカルシウムローディングバッファー（プロベネシド高感度アッセイのためのＢＤバルクキット、＃６４０１７７）に加えて、暗所において室温で１時間インキュベートした。色素染色した（Dye−loaded）細胞をペレットし（ベックマンＧＳ−ＣＫＲ、１２００ｒｐｍ、室温、５分）、室温で、ＨＥＰＥＳ（５０ｍＭ）および１０％ＦＢＳとともに、ＲＰＭＩ（フェノールレッドを欠く）中で再懸濁して、密度を１×１０６細胞／ｍｌとした。１５０μｌアリコート（１５０，０００／ウェル）を９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンでコートされたアッセイプレート（ＢＤ３５４６４０）中にプレートし、短く遠心した（ベックマンＧＳ−ＣＫＲ８００ｒｐｍ、止めることなく５分間）。０.４％ＤＭＳＯ／ＲＰＭＩ（フェノールレッドを欠く）、ＨＥＰＥＳ（５０ｍＭ）、１０％ＦＢＳ中で希釈した５０μl化合物をウェルに加え、プレートを室温の暗所で１時間インキュベートした。上と同じようにアッセイプレートを短く遠心して、カルシウムレベルを測定した。
【０１６０】
ＦＬＩＰＲ１（モレキュラーデバイス）を用いて、細胞を１ＸＨＢＳＳ（インビトロゲン１４０２５−０７６）（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ）中で希釈した、Ｆ（ａｂ’）２抗ＩｇＭ／ＩｇＧ（ジャクソン・イムノリサーチ１０９−００６−１２７）（５０μl、２００μｇ／ｍｌ）を加えることによって刺激した。細胞内カルシウム濃度における変化を１８０秒間測定し、そして阻害率をＦ（ａｂ’）２抗ＩｇＭ／ＩｇＧのみの存在下で観測されるピークカルシウムレベルと比較して決定した。このアッセイを用いて評価したいくつかの化合物の生物学的活性を表２に示した。
【表２】
2011529073.tif 000022
【０１６１】
（製法）
本発明の化合物は、以下の反応スキームに記載する代表的な製法によって製造されてもよい。これらの反応の代表的な試薬および手順は、本明細書に記載されている。出発物質は、市販品として入手可能であるか、または当業者が容易に製造できる。公知の方法を用いて、当業者はスキームの方法を修飾することができる。特に断りがなければ、全てのスキームに関して、ここで記載されるＲ１およびＲ２の基は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物に適用される。一般的にＸとして命名される基、並びに適当な溶媒、温度、圧力、出発物質（望ましい置換基を有するもの）および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。予想されることは、可能であれば、後述する反応スキームの生成物は当業者によってさらに修飾されてもよいことである。
【化１９】
2011529073.tif 000023
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って製造することができる。ニトリル１を、Ｏ，Ｏ−ジエチル ジチオホスフェートなどの試薬で処理して、イミドチオ酸２を得る。これを、ヒドラジンでイミドヒドラジド３に変換する。３とエチル ２−アミノ−２−チオキソアセテートを反応させて、１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オンの４を得る。４から６への変換を行うために、４を塩化チオニルなどの試薬で処理して、続いて、適当なアミン（Ｒ４ＮＨ２）で５を置換反応させる。そのアミンを塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウム）で処理して、所定の温度でハロゲン化物の５と反応させて、６を得ることができる。あるいは、アミン（Ｒ４ＮＨ２）による５の置換は、銅を介するＢｕｃｈｗａｌｄ条件［Corbet, J.-P. et al., “Selected patented cross-coupling reaction technologies”, Chem. Rev. (Washington, DC), 106(7):2651-2710 (2006); Rao, H. et al., “A Versatile and Efficient Ligand for Copper-Catalyzed Formation of C-N, C-O, and P-C Bonds: Pyrrolidine-2-Phosphonic Acid Phenyl Monoester”, Chem. Eur. J., 12:3636-3646 (2006)］、または当業者に公知の、他の金属補助された条件を用いて行うことができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は５を、ナトリウム エタンチオレートなどの試薬でチオエーテルの８に変換する工程を通して製造されてもよい。６または８を、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン、２−クロロ−１，１−ジメトキシエタン、２−ブロモアセトアルデヒド、２−クロロアセトアルデヒド、または式：
【化２０】
2011529073.tif 000024
［式中、Ｚはハロゲンであり、Ｒ１８は、以下に限定されないが、アルキルである］
を有する試薬で加熱させて、イミダゾトリアジン７または９を得る。当技術分野で周知の方法による、７または９のさらなる反応によって、目的生成物（Ｉ）を得る。
【化２１】
2011529073.tif 000025
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って製造することもできる。中間体９は、化合物８から過酸化水素で得ることができる。化合物８（Ｙ＝Ｈの場合）は、文献で公知の化合物である［J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, 20:2929-2936 (1999)］。次いで、中間体９は、三塩化ホスホリルで１０に変換することができる。１０を、スキーム１で記載したような適当なアミン（Ｒ４ＮＨ２）で処理して１１を得る。１１の鈴木反応、その後の連続的は反応によって目的生成物（Ｉ）を得ることができる［Kudo, N. et al., “A Versatile Method for Suzuki Cross-Coupling Reactions of Nitrogen Heterocycles”, Angew. Chem. Int. Ed., 45:1282-1284 (2006);  Schlummer, B. et al., “Palladium-Catalyzed C-N and C-O Coupling - A Practical Guide from an Industrial Vantage Point”, Adv. Synth. Catal., 346:1599-1626 (2004); and Corbet, J.-P. et al., “Selected patented cross-coupling reaction technologies”, Chem. Rev. (Washington, DC), 106(7):2651-2710 (2006)］。
【化２２】
2011529073.tif 000026
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に従って製造することもできる。市販品として入手可能な化学薬品１２をＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５と反応させて、トリクロロトリアジン１３を得て、スキーム１で記載したようなアミン（Ｒ４ＮＨ２）と反応させて１４を得た。中間体１６は、スキーム２で記載した鈴木反応で１４からを得て、続いて１５をアンモニアで処理して得てもよい。１６の環化を、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンまたはエチル ２−クロロ−３−オキソプロパノアートなどの試薬で行い、イミダゾトリアジン１７を得て、それをさらに反応させて目的生成物（Ｉ）を得る。
【化２３】
2011529073.tif 000027
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に従って製造することもできる。市販品として入手可能な３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（１８）をエチル ２−クロロ−３−オキソプロパノアートと反応させて、ピラジン誘導体１９を得る。１９をアミン（Ｒ４ＮＨ２）で処理して２０を得る。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下、２０を置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸で鈴木反応させ、続く反応によって２１を得る。目的の生成物（ＩＩ）は、２１のさらなる反応によって得ることができる。
【化２４】
2011529073.tif 000028
【発明を実施するための形態】
【０１６６】
（実施例）
以下の実施例は、本化合物および出発物質の態様を例示するものであって、特許請求の範囲を制限する意図ではない。容易に参照できるように、以下に本明細書で用いる略語を示す。
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｂｐ＝沸点
Ｂｕ＝ブチル
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤｐｐＦ＝１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣI＝１〜３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
Ｈ＝水素
ｌ＝リットル
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｎＭ＝ナノモル
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ＝プロピル
ＰＳ＝ポリスチレン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｌまたはｍＬ＝ミリリットル
μｌ＝マイクロリットル
ｍｍｏｌ＝ｍＭ＝ミリモル
μｍｏｌ＝μＭ＝マイクロモル
ｍｏｌ＝モル
ｍｐ＝融点
ＲＴまたはｒｔ＝室温
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー。用語「ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ」は、溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２０／０.２％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２０／０.２％ＴＦＡ）の混合を用いる、自動化島津ＨＰＬＣシステムを指す。プレパラティブカラムは、ＹＭＣまたはＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＯＤＳ Ｃ１８ ５ ミクロン樹脂または同等物でパックされる。
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
【０１６７】
実施例１
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２５】
2011529073.tif 000029
Ａ．２−メチル−３−ニトロベンズイミドチオ酸
【化２６】
2011529073.tif 000030
２−メチル−３−ニトロベンゾニトリル（４.８５ｇ、２９.９ｍｍｏｌ）およびＯ，Ｏ−ジエチル Ｓ−水素 ジチオリン酸（７.５３ｍＬ、４４.９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の溶液を、９０℃で３日間、加熱した。この期間中、２回に分けてさらなるＯ，Ｏ−ジエチル Ｓ−水素 ジチオリン酸（２×７.５３ｍＬ、２×４４.９ｍｍｏｌ）を、２４時間毎に加えた。反応混合液を減圧濃縮して、約６０ｍＬの体積にした。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）にゆっくり加え、混合物を酢酸エチル（４×６０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。目的生成物の２−メチル−３−ニトロベンゾチオアミド（４.５８ｇ、２３.３ｍｍｏｌ、収率７８％）を、ＩＳＣＯ（３３０ｇシリカゲル、固形物添加、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン、４５分）により、蒼白色の固形物として得た。
【０１６８】
Ｂ．２−メチル−３−ニトロベンズイミドヒドラジド
【化２７】
2011529073.tif 000031
２−メチル−３−ニトロベンゾチオアミド（２.５０ｇ、１２.７４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）に、室温でヒドラジン、Ｈ２０（１２.４９ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で４時間、加熱し、次いで約２０ｍＬの容積に減圧濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、目的生成物の２−メチル−３−ニトロベンズイミドヒドラジドを白色の固形物として得た（２.１２ｇ、１０.９２ｍｍｏｌ、収率８６％）。
【０１６９】
Ｃ．６−アミノ−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化２８】
2011529073.tif 000032
２−メチル−３−ニトロベンズイミドヒドラジド（２.１０ｇ、１０.８１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−チオキソ酢酸エチル（３.６０ｇ、２７.０ｍｍｏｌ）を混合したエタノール溶液（１００ｍＬ）を１時間、加熱還流し、その間に沈殿物が生じた。室温に冷却後、生成物の６−アミノ−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン（２.１８ｇ）を白色の固形物として吸引濾過により回収し、減圧下で乾燥した。この生成物は８８％純粋だった（ＨＰＬＣ）。それを、さらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
【０１７０】
Ｄ．５−クロロ−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−６−アミン
【化２９】
2011529073.tif 000033
６−アミノ−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン（０.９５ｇ、３.３８ｍｍｏｌ）の塩化チオニル懸濁液（１８０ｍＬ、２４６６ｍｍｏｌ）を１時間、加熱還流し、混合液は清澄な溶液となった。揮発物を減圧下で除去した。残渣を氷冷した酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、水（２×６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）、および食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で乾固するまで濃縮し、目的生成物の５−クロロ−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−６−アミンを黄色の固形物として得た（０.９７ｇ、３.４７ｍｍｏｌ、２段階で収率７７％）。
【０１７１】
Ｅ．（４−（６−アミノ−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−５−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化３０】
2011529073.tif 000034
５−クロロ−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−６−アミン（１.０５ｇ、３.９５ｍｍｏｌ）、（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（１.６３０ｇ、７.９０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.２４３ｍＬ、７.１１ｍｍｏｌ）を混合した１，４−ジオキサン溶液（６０ｍＬ）を２日間、加熱還流した。揮発物を減圧下で除去した。残渣に水（６０ｍＬ）を加えた。沈殿物質を吸引濾過により回収した。濾過ケーキをＩＳＣＯにより精製して（１２０ｇシリカゲル、固形物添加、３〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、目的生成物の（４−（６−アミノ−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−５−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンを黄色の固形物として得た（０.５９５ｇ、１.３３９ｍｍｏｌ、収率３３.９％）。
【０１７２】
Ｆ．（４−（２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化３１】
2011529073.tif 000035
（４−（６−アミノ−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−５−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（０.５８０ｇ、１.３３２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（１.５７４ｍＬ、１３.３２ｍｍｏｌ）を混合したエタノール溶液（３５ｍＬ）に、室温で臭化水素酸塩（０.４５２ｍＬ、４.００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２日間、加熱還流し、次いで減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化してｐＨ１０とし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＩＳＣＯにより精製して（８０ｇシリカゲル、固形物添加、１５％ＴＨＦ／酢酸エチル）、目的生成物の（４−（２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンを白色の固形物として得た（０.３８８ｇ、０.８３６ｍｍｏｌ、収率６２.８％）。
【０１７３】
Ｇ．（４−（２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化３２】
2011529073.tif 000036
（４−（２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（０.３８２ｇ、０.８３１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０.６６７ｇ、１２.４７ｍｍｏｌ）、および亜鉛末（０.８１５ｇ、１２.４７ｍｍｏｌ）を混合した、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）およびＴＨＦ（３５.０ｍＬ）の溶液を室温で２.５時間、攪拌した。不溶物質を吸引濾過により除去した。濾液を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化してｐＨ１１とし、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、目的生成物の（４−（２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンを白色の固形物として得た（０.３５１ｇ、０.８１７ｍｍｏｌ、収率９８％）。
【０１７４】
Ｈ．４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（４−（２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（２５ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（１１.４１ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３３.５ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０.０２５ｍＬ、０.２２７ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（０.２５ｍＬ）を、５５℃で１時間、攪拌した。４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸およびＢＯＰから生じた中間体を破壊するために（中間体は、ＨＰＬＣで、部分的に目的生成物と重なる）、エタノールアミンを滴下添加して、混合物を室温で３０分間、攪拌した。混合物全体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入した。正確なフラクションを減圧濃縮し、凍結乾燥し、目的生成物の４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド、ＴＦＡを白色の粉末として得た（１９.０ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ、収率４５.５％）。LCMS (M+H)+ = 590.25.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.93 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 3.66-3.42 (m, 8H), 1.32 (s, 9H).
【０１７５】
実施例２
３，３−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボキサミド
【化３３】
2011529073.tif 000037
Ａ．４−ブロモ−３−（２−メチルアリルオキシ）安息香酸メチル
【化３４】
2011529073.tif 000038
４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１.５ｇ、６.４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１.７９５ｇ、１２.９８ｍｍｏｌ）の無水アセトン（５０ｍＬ）を混合した不均一溶液に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（２.６２ｍＬ、２６.０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。不溶物質を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、順次、１ＮのＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）、水（２×４０ｍＬ）、および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣にＩＳＣＯを用いて（８０ｇシリカゲル、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）、目的生成物の４−ブロモ−３−（２−メチルアリルオキシ）安息香酸メチルを無色の油状物として得た（１.８１ｇ、６.３５ｍｍｏｌ、収率９８％）。
【０１７６】
Ｂ．３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸メチル
【化３５】
2011529073.tif 000039
４−ブロモ−３−（２−メチルアリルオキシ）安息香酸メチル（０.５００ｇ、１.７５４ｍｍｏｌ）、トリブチルチンヒドリド（０.７０８ｍＬ、２.６３ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（０.０３５ｇ、０.２１０ｍｍｏｌ）を混合したベンゼン溶液（２０ｍＬ）を、圧力管中、１２０℃で２２時間、加熱した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＫＦ溶液で振盪した。生じた沈殿物をセライト（登録商標）で吸引濾過により除去した。濾液の有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。目的生成物の３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸メチルをＩＳＣＯ（４０ｇシリカゲル、１〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で、無色の油状物として得た（０.１３１ｇ、０.６３５ｍｍｏｌ、収率３６.２％）。
【０１７７】
Ｃ．３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸
【化３６】
2011529073.tif 000040
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸メチル（０.１１６ｇ、０.５６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（６ｍＬ）に、室温で水酸化ナトリウム（１.９６９ｍＬ、１.９６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、目的生成物の３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸を白色の固形物として得た（０.１０５ｇ、０.５２９ｍｍｏｌ、収率９４％）。
【０１７８】
Ｄ．３，３−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボキサミド
（４−（２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（２６ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸（１３.９６ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３８.６ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０.０２９ｍＬ、０.２６２ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（０.２５ｍＬ）を５５℃で１６時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入した。正確なフラクションを減圧濃縮し、凍結乾燥し、目的生成物の３，３−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボキサミド、ＴＦＡを白色の粉末として得た（２０.７ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ、収率４６.０％）。LCMS (M+H)+ = 604.22.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.87 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 3.61-3.47 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 1.26 (s, 6H).
【０１７９】
実施例３
Ｎ−（３−（７−アミノ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化３７】
2011529073.tif 000041
Ａ．２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸エチル
【化３８】
2011529073.tif 000042
（４−（６−アミノ−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−５−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（０.３００ｇ、０.６８９ｍｍｏｌ、製法は実施例１を参照）および２−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（５％ベンゼン中）（４.１５ｇ、１.３７８ｍｍｏｌ）を混合したＮ−メチル−２−ピロリジノン溶液（１０ｍＬ）を、８５℃の封管中で２０時間、加熱した。それを酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）、水（２×４０ｍＬ）、および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。目的生成物の２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸エチルを、ＩＳＣＯ（４０ｇ、シリカゲル、２％ＴＨＦ／酢酸エチル、３０分）で、ベージュの固形物として得た（１６０ｍｇ、０.２６５ｍｍｏｌ、収率３８.４％）。
【０１８０】
Ｂ．２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸
【化３９】
2011529073.tif 000043
２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸エチル（１７８ｍｇ、０.３３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２.５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（５６.２ｍｇ、１.３４０ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で１時間、攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿生成物の２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸を吸引濾過により黄色の固形物として得た（１２２ｍｇ、０.２２８ｍｍｏｌ、収率６８.０％）。
【０１８１】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメート
【化４０】
2011529073.tif 000044
２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸（１１５ｍｇ、０.２２８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホロアミド酸（７５ｍｇ、０.２７４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０４８ｍＬ、０.２７４ｍｍｏｌ）を混合した、ｔｅｒｔ−ブタノール（５.０１ｍＬ、５３.４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を１時間、加熱還流した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。ＩＳＣＯによって（１２ｇシリカゲル、固形物添加、１.５％ＴＨＦ／酢酸エチル）、目的生成物のｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメートを黄色の固形物として得た（８１ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ、収率５９.０％）。
【０１８２】
Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメート
【化４１】
2011529073.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメート（８１ｍｇ、０.１４１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１１３ｍｇ、２.１１５ｍｍｏｌ）、および亜鉛末（１３８ｍｇ、２.１１５ｍｍｏｌ）を混合した、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８.００ｍＬ）溶液を室温で２時間、攪拌した。不溶物質を吸引濾過により除去した。濾液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、目的生成物のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメートをベージュの固形物として得た（７９ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＨＰＬＣによると、この生成物は純度８９.７％であるが、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。
【０１８３】
Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）−２−メチルフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメート
【化４２】
2011529073.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメート（７９ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２５.５ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（７４.８ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０.０５６ｍＬ、０.５０７ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を５５℃で２日間、攪拌した。それを酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＩＳＣＯ後（１２ｇシリカゲル、５％ＴＨＦ／酢酸エチル、１５分）、目的生成物および出発物質のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメートの混合物（４４ｍｇ）（１：３で目的生成物が多い）をベージュ色の固形物として得た。この生成物を、次の工程でさらなる精製をせずに用いた。
【０１８４】
Ｆ．Ｎ−（３−（７−アミノ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）−２−メチルフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメート（工程Ｅからの不純物、４４ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）に、０℃でＴＦＡ（４ｍＬ、５１.９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した。正確なフラクションを減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化してｐＨ９とし、酢酸エチルで抽出し（２×２０ｍＬ）、抽出物を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、目的生成物のＮ−（３−（７−アミノ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドを黄色の固形物として得た（１５.６ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ、３段階で収率１８％）。LCMS (M+H)+ = 605.22.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.55 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.63 (br. s, 2H), 3.63-3.51 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
【０１８５】
実施例４
４−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（４−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド
【化４３】
2011529073.tif 000047
Ａ．５−（エチルチオ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−６−アミン
【化４４】
2011529073.tif 000048
５−クロロ−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−６−アミン（実施例１、Ａ）（１.３４ｇ、５.０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、０℃でナトリウムエタンチオレート（０.５０９ｇ、６.０５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、それを酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、順次、５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。ＩＳＣＯによって（１２０ｇシリカゲル、固形物添加、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物の５−（エチルチオ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−６−アミンを黄色の固形物として得た（１.３３３ｇ、４.５８ｍｍｏｌ、収率９１％）。
【０１８６】
Ｂ．４−（エチルチオ）−２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【化４５】
2011529073.tif 000049
５−（エチルチオ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−６−アミン（０.７５８ｇ、２.６０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（４.６１ｍＬ、３９.０ｍｍｏｌ）、および臭化水素（４８％水溶液）（０.８８３ｍＬ、７.８１ｍｍｏｌ）を混合した１，４−ジオキサン溶液（４０ｍＬ）を７０℃で１６時間、加熱した。混合物を減圧濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化してｐＨ１０とし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＩＳＣＯで（８０ｇシリカゲル、３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）、目的生成物の４−（エチルチオ）−２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンを白色の固形物として得た（０.５１２ｇ、１.６２４ｍｍｏｌ、収率６２.４％）。
【０１８７】
Ｃ．４−（２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸メチル
【化４６】
2011529073.tif 000050
４−（エチルチオ）−２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０.４５１ｇ、１.４３０ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸メチル（０.２５９ｇ、１.７１６ｍｍｏｌ）を混合したテトラヒドロフラン溶液（４５ｍＬ）に、室温でカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１.０ＭのＴＨＦ溶液中）（２.８６ｍＬ、２.８６ｍｍｏｌ）を２分かけて加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで氷水（５０ｍＬ）中に注いだ。生じた混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ１０に調整し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出の間、いくつかの生成物が有機層に沈殿し、吸引濾過により回収して、生成物の最初の収穫物を得た（０.１４９ｇ、収率２６％）。濾液を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、続いて、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でトリチュレートし、生成物の第２の収穫物を淡黄色の固形物として得た（０.２９１ｇ、収率５０％）。
【０１８８】
Ｄ．４−（２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸メチル
【化４７】
2011529073.tif 000051
４−（２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸メチル（０.４３１ｇ、１.０６６ｍｍｏｌ）、亜鉛末（１.３９４ｇ、２１.３２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１.１４０ｇ、２１.３２ｍｍｏｌ）を混合した、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を室温で１時間、攪拌した。不溶物質を吸引濾過により除去した。濾液を濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化してｐＨ９とし、酢酸エチル（５×８０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、目的生成物の４−（２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸メチルを白色の固形物として得た（２６４ｍｇ、０.７０５ｍｍｏｌ、収率６６.２％）。
【０１８９】
Ｅ．４−（２−（３−（４−（エチル（メチル）アミノ）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸メチル
【化４８】
2011529073.tif 000052
４−（２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸メチル（０.１９３ｇ、０.５１５ｍｍｏｌ）、４−（エチル（メチル）アミノ）安息香酸（０.２２２ｇ、１.２３７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０.６５７ｇ、１.４８５ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０.４９０ｍＬ、４.４５ｍｍｏｌ）を混合したＮ−メチル−２−ピロリジノン溶液（４.０ｍＬ）を６０℃で４日間、加熱した。混合物にエタノールアミンを２滴加え、混合物を室温で３０分間、攪拌した。それを酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水（３×４０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＩＳＣＯによって（４０ｇシリカゲル、３０〜５０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）、目的生成物の４−（２−（３−（４−（エチル（メチル）アミノ）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸メチルを白色の固形物として得た（７６.５ｍｇ、０.１０９ｍｍｏｌ、収率２１.０６％）。
【０１９０】
Ｆ．４−（２−（３−（４−（エチル（メチル）アミノ）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸
【化４９】
2011529073.tif 000053
４−（２−（３−（４−（エチル（メチル）アミノ）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸メチル（７６.５ｍｇ、０.１０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.５００ｍＬ）溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（１８.２２ｍｇ、０.４３４ｍｍｏｌ）の水溶液（０.７５ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で４時間、加熱し、次いで減圧濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ５に酸性化した。沈殿生成物の４−（２−（３−（４−（エチル（メチル）アミノ）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸（６１.４ｍｇ、０.０８０ｍｍｏｌ、収率７３.７％）を吸引濾過により回収し、５０℃の減圧下で乾燥した。
【０１９１】
Ｇ．４−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（４−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド
４−（２−（３−（４−（エチル（メチル）アミノ）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸（４５ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（１７.８０ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３３.７ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０.０２５ｍＬ、０.２２９ｍｍｏｌ）を混合したＮ−メチル−２−ピロリジノン溶液（０.３ｍＬ）を５０℃で２時間、加熱した。それをＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）で希釈し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入した。正確なフラクションを減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化してｐＨ１０とし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、目的生成物の４−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（４−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミドを白色の固形物として得た（２６.２ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ、収率７３.１％）。LCMS (M+H)+ = 605.34. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.87 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 4H), 1.04 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０１９２】
実施例１〜４を合成するのに用いた手順に従って、表３に示すようなさらなる化合物を製造した。
【化５０】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【国際調査報告】
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