(57)【要約】  本発明は、毒性物質に結合し、胃腸管から除去するのに適する粗粒子状炭素吸着剤、水溶性または水分散性構造形成剤および湿潤剤を含む水性懸濁製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粗粒子状炭素吸着剤、湿潤剤および水溶性または水分散性構造形成剤を含有する、水性懸濁製剤。
【請求項２】
湿潤剤として、２個ないし１０個の炭素原子を有する二価または三価のアルコールを含有する、懸濁製剤。
【請求項３】
１０−８０％ｍ／Ｖの炭素吸着剤を含有する、請求項１または請求項２に記載の懸濁製剤。
【請求項４】
１０−９５％ｍ／Ｖの湿潤剤を含有する、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の懸濁製剤。
【請求項５】
０.５−１５％ｍ／Ｖの構造形成剤を含有する、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の懸濁製剤。
【請求項６】
直径０.１ないし１ｍｍの球状粒子の形態の炭素吸着剤を含有する、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の懸濁製剤。
【請求項７】
ヒトまたは動物の消化管からの有害物質の除去において使用するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の懸濁製剤。
【請求項８】
ヒトまたは動物の消化管からの有害物質の除去用の組成物を製造するための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の懸濁製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有害物質に結合し、胃腸管から除去するのに適する粗粒子状炭素吸着剤、水溶性または水分散性構造形成剤および湿潤剤を含む水性懸濁製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃腸管における、望ましくないか、または毒性の物質の結合剤としての活性炭などの炭素吸着剤の使用は、長い間知られてきた。最近、腎毒性化合物の結合と胃腸管からの除去に特に適する多孔性の球状の炭素吸着剤が開発された。そのような球状の炭素吸着剤は、例えば、ＥＰ−Ａ−２９７１５、ＥＰ−Ａ−１２４９２４１、ＥＰ１５００３９７、ＥＰ１５２５８８６およびＥＰ１７４５９９２に記載された。炭素をベースとする吸着剤のＡＳＴ−１２０（クレメジン（kremezin）とも呼ばれる）は、既に市場にある（ＥＰ−Ａ−１２４９２４１）。
【０００３】
先行技術によると、これらの活性炭は、乾燥顆粒の形態で用いられる。しかしながら、この乾燥適用形態は、乾燥動物飼料と均一な混合物を形成しないので、動物、特にネコでの使用に中程度にしか適さない。しかしながら、乾燥動物飼料への適用は、そのような動物用製品の商業的成功に必須の条件である。
【０００４】
しかしながら、吸着剤を含む液状またはペースト状の製剤は、どのタイプの動物飼料とも組み合わせることができる。そのような製剤の最も重要な必要条件は、吸着特性が過度に減じられないこと、および、用量が不注意に過剰にされた場合または上に掛ける場合でさえ、食糧または飼料材料の嗜好性が、組成および粘稠度により、または、投与体積により、制限されないことである。
【０００５】
従って、有害物質に結合し、以下の特性を有する炭素吸着剤の製剤の必要性がある：
−吸着剤の高い添加量が可能
−保存中でさえ保持される吸着能力
−良好な嗜好性
−投与の容易さ、使用の容易さ
−経口投与の際に問題なく胃腸管の水性媒体と混じり合い、水性媒体中に溶解している毒物を吸着するために、吸着剤を迅速に自由に分散させる、水溶性担体をベースとする製剤、
−長期投与の際にさえ、良好に耐容される。
この課題は、本発明による製剤により解決される。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、粗粒子状炭素吸着剤、湿潤剤および水溶性または水分散性構造形成剤を含む水性懸濁製剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
「粗粒子状」炭素吸着剤は、本発明に関して、少なくとも０.１ｍｍ、好ましくは０.１ないし１ｍｍ、特に好ましくは０.１ないし０.８ｍｍ、特に０.１ないし０.６ｍｍの直径を有するものを意味すると理解される。これらの吸着剤は、好ましくは球状の形状である。完全な球体の形状は実施条件下で常に可能なわけではなく、従って、「球状」粒子は、また、ほぼ球状の粒子を意味すると理解される。
【０００８】
本発明に従い用いられる炭素吸着剤は、好ましくは、７００ｍ２／ｇまたはそれ以上、特に好ましくは８００ｍ２／ｇまたはそれ以上の、ＢＥＴ方法で決定される比表面積を有する。
【０００９】
炭素吸着剤は、官能基を有し得る。
第１に、それらは、好ましくは０.３０ないし１.２０ｍｅｑ／ｇ、特に０.３０ないし１.００ｍｅｑ／ｇの総量で存在する酸性の基を有し得る。
さらに、吸着剤は、好ましくは０.２０ないし０.７０ｍｅｑ／ｇ、特に０.３０ないし０.６０ｍｅｑ／ｇの総量で存在する塩基性の基を有し得る。
さらに、吸着剤は、好ましくは０.２０ないし０.７０ｍｅｑ／ｇの総量で存在するフェノール性水酸基を有し得る。
吸着剤は、また、カルボキシル基を有し得る。
【００１０】
吸着剤が官能基を含む場合、それらは、好ましくは酸性および塩基性の官能基を含み、まさに好ましくは、０.３０ないし１.２０ｍｅｑ／ｇ、特に０.３０ないし１.００ｍｅｑ／ｇの酸性の基、および、０.２０ないし０.７０ｍｅｑ／ｇ、特に０.３０ないし０.６０ｍｅｑ／ｇの塩基性の基を有する。
【００１１】
官能基を有する吸着剤の特に好ましい実施態様によると、それは総量で０.３０ないし１.２０ｍｅｑ／ｇ、特に０.３０ないし１.００ｍｅｑ／ｇの酸性の基、および、総量で０.２０ないし０.７０ｍｅｑ／ｇ、特に０.３０ないし０.６０ｍｅｑ／ｇの塩基性の基を有し、０.２０ないし０.７０ｍｅｑ／ｇのフェノール性水酸基および０.１５ｍｅｑ／ｇまたはそれ以下のカルボキシル基が存在する。
【００１２】
酸性の基の総量（ａ）の塩基性の基の総量（ｂ）に対する比（ａ：ｂ）は、好ましくは０.４０ないし２.５である。塩基性の基の総量（ｂ）、フェノール性水酸基の量（ｃ）およびカルボキシル基の量（ｄ）についての値［（ｂ＋ｃ）−ｄ］は、好ましくは０.６０またはそれ以上である（ｍｅｑ／ｇ表記の量）。
【００１３】
炭素吸着剤は、好ましくは、０.０４ｍｌ／ｇないし０.１ｍｌ／ｇ、好ましくは０.０５ｍｌ／ｇないし０.１ｍｌ／ｇの、直径２０ないし１５０００ｎｍの細孔の細孔容積を有する。
【００１４】
炭素吸着剤の製造は、先行技術文献に記載されている。球状炭素吸着剤の製造に関して、例えば、ＥＰ−Ａ−２９７１５、ＥＰ−Ａ−１２４９２４１、ＥＰ１５００３９７、ＥＰ１５２５８８６およびＥＰ１７４５９９２を参照し得る。
ＥＰ−Ａ−１２４９２４１に記載の吸着剤を用いるのが特に好ましく、この刊行物に記載されている好ましい実施態様は、本発明にも好ましい。
【００１５】
本発明による製剤は、通常、１０ないし８０％ｍ／Ｖ、好ましくは２０ないし６０％ｍ／Ｖ、特に好ましくは３０ないし５０％ｍ／Ｖの炭素吸着剤を含有し得る。これ以降、「％ｍ／Ｖ」は、問題の成分のグラム表記の重量／完成した製剤１００ｍｌを意味する。
【００１６】
これらの製剤は、通常、１ないし９５％ｍ／Ｖ、好ましくは５ないし６０％ｍ／Ｖ、特に好ましくは１０ないし４０％ｍ／Ｖの水を含有する。
【００１７】
湿潤剤は、通常、液状ないし粘稠性であり、水溶性である。好ましく用いられる湿潤剤は、２個ないし１０個、好ましくは３個ないし６個の炭素原子を有する二価または三価のアルコール、例えば、グリセロール、エチレングリコール、ジエチレングリコールまたはプロピレングリコールである。好ましいのは、プロピレングリコール、および、特にグリセロールである。湿潤剤は、通常、１０ないし９５％ｍ／Ｖ、好ましくは５０ないし８０％ｍ／Ｖの量で製剤中に存在する。
【００１８】
本発明による製剤は、さらに、一般に懸濁製剤中に流動限界（flow limit）のあるゲル構造を形成する水溶性または水分散性構造形成剤を含有する。構造形成剤の添加は、比較的粗い粒子状の吸着剤の場合には容易ではない、製剤の安定性、特に長期安定性を改善することがわかった。言及し得る適当な構造形成剤は、特に、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリマー性炭水化物、例えば、キサンタン、アルギン酸塩、アラビアゴム、ペクチン類；ポリペプチド、例えば、ゼラチン、カゼイン、および、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルコポリマーまたはポリアクリル酸、並びにそのような成分の混合物である。
【００１９】
結晶セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物を用いるのが好ましく、ここで、２つの成分の混合物は、好ましくは、５ないし２５％（ｍ／ｍ）、特に好ましくは７ないし２０％（ｍ／ｍ）、特に１０ないし１５％（ｍ／ｍ）のナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有する。
【００２０】
構造形成剤は、通常、０.２ないし１５％ｍ／Ｖ、好ましくは０.５ないし１０％ｍ／Ｖ、特に好ましくは１ないし５％ｍ／Ｖの量で存在する。構造形成剤の混合物を適用するならば、上記のデータは総量を表す。
【００２１】
当然、本発明による製剤は、さらに、常套の医薬成分、例えば、二酸化チタンまたは酸化鉄などの食品着色剤および／または色素を含有できる。色素は、例えば、通常、０.１ないし１０％ｍ／Ｖ、好ましくは０.２ないし８％ｍ／Ｖの量で存在する。
【００２２】
製剤は、常套の保存料、例えば、必要に応じてアスコルビン酸と組み合わせたソルビン酸も含有し得る。当業者に知られている通常の濃度、例えば、０.０１ないし１％ｍ／Ｖを用いる。
【００２３】
しかしながら、好ましくは、製剤は保存料を含有せず、特に好ましくは、それらが３０％ｍ／Ｖより多い、好ましくは４０％ｍ／Ｖより多い、特に５０％ｍ／Ｖより多い湿潤剤を含有するとき、保存料を含有しない。
【００２４】
本発明による製剤は、液状、好ましくは粘稠性、ペースト状までの粘稠度である。本発明による製剤は、好ましくは、１ないし１００Ｐａ・ｓ、特に好ましくは１ないし３０Ｐａ・ｓ、ことさら特に好ましくは、５ないし２０Ｐａ・ｓの粘度である（剪断速度２５ｓ−１で測定）。本発明による製剤は、好ましくは、それらの流動挙動において、構造粘性により卓越している。好ましくは、それらは、揺変性も示す。本発明による製剤は、好ましくは、１０ないし５００Ｐａ、特に３０ないし２００Ｐａの流動限界を有する。
【００２５】
本発明による製剤は、例えば、構造形成剤と、必要に応じて色素およびさらなる補助剤を、湿潤剤と水の混合物に混合するか、または、それらをその中に溶解または分散させ、続いて炭素を含有する吸着剤を製剤基剤に導入し、それをその中に均一に分布させることにより、製造できる。
【００２６】
本発明による製剤は、一般的に、ヒトおよび動物における適用に有用である。それらは、好ましくは、家畜、育種動物、動物園の動物、研究室の動物、実験動物および愛玩動物、特に哺乳動物における、動物の飼育および動物の育種に用いる。
【００２７】
家畜および育種動物には、哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、毛皮を有する動物、例えば、ミンク、チンチラ、アライグマ、および、鳥類、例えば、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ハトおよびダチョウが含まれる。好ましい家畜の例は、ウシ、ヒツジ、ブタおよびニワトリである。
研究室の動物および実験動物には、イヌ、ネコ、ウサギおよび齧歯類、例えば、マウス、ラット、モルモットおよびゴールデンハムスターが含まれる。
愛玩動物には、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、齧歯類、例えばゴールデンハムスター、モルモット、マウス、さらに家庭および動物園で飼育される爬虫類、両生類および鳥類が含まれる。
本発明による製剤は、好ましくは、愛玩動物で、ことさら特に好ましくはイヌで、特にネコで用いる。
【００２８】
それらは、予防的にも治療的も用い得る。
本発明による製剤は、通常、そして好ましくは、経口投与される。直腸投与も可能である。
本発明による製剤は、好ましくは、動物飼料と共に経口投与される；それらは、湿った飼料および乾燥飼料の両方に、混合するか、または上に載せて、適用できる。
【００２９】
原則として、それらは、消化管から有害物質を除去するのに適する；有害物質は、炭素吸着剤に結合され、除去される。従って、それらは、一般的に、毒物または汚染食糧の経口摂取による中毒などの全ての経口毒物摂取の状態における使用に適する。特に、それらは、腎臓病、例えば腎不全、特に慢性腎不全、および、肝臓病、例えば肝不全、特に慢性肝不全の予防および処置に適する。
言及し得る例は、肝毒性脳炎、慢性アフラトキシン中毒、急性中毒状態である。
【００３０】
一般に、本発明による製剤は、体重１ｋｇ当たり、１日当たり、０.０５ないし４.０、好ましくは０.１ないし０.４ｇの炭素吸着剤が投与される用量で投与される。
常套の添加量の吸着剤では、典型的な投与量は、０.５ないし１０ｍｌである。ネコでの使用には、例えば、使用者に有益である、１日当たり、ネコ１匹当たり、約１.２５ないし５ｍｌの低い投与量を可能にする製剤を製造することが可能である。
疾患、動物種などの特定の状況に応じて、投与量は上記のものから逸脱し得る。
【００３１】
特に上述の官能基を有する球状炭素吸着剤、例えば、ＡＳＴ−１２０の場合、そうしないとこの物質のある種のマーカー物質の吸着能力が低下するので、投与前の水との接触を厳密に回避すべきであるというのが現在の知識である。これが、専らＡＳＴ−１２０の乾燥製剤が蒸気に耐える包装（アルミニウムの小袋、ブリスターパック中のカプセル）で現在売られている理由である。予想外なことに、製剤が含有する水にも拘わらず、本発明による製剤では、関連する腎臓毒の吸着能力が、長期保存の際にさえ保持されることが見出された。従って、例えば、本発明による懸濁製剤におけるＡＳＴ−１２０の吸着能力は、関連する標的毒物（インドール、クレゾール、フェノール）に関して本質的に低下せず、乾燥顆粒に匹敵することが見出された。従って、一般に、本発明は、本明細書およびＥＰ−Ａ−１２４９２４１において、好ましい、そして特に好ましいと言及される球状炭素吸着剤の水を含有する製剤にも関する。
【００３２】
本発明による製剤は良好な嗜好性を有し、例えば、乾燥ネコ飼料の嗜好性は、５−２０ｇのＡＳＴ−１２０／飼料のｋｇの投与量範囲で悪影響を受けない。
【実施例】
【００３３】
実施例
【表１】
2011513448.tif 000002
*例えば、Avicel CL 611、重量比 MCC/Na-CMC 9:1
【００３４】
Ａ. 吸着能力
ＡＳＴ−１２０は、先行技術に従うと、乾燥顆粒としてのみ適用される。懸濁製剤またはペースト、特に、吸着剤の含有量が高いものは、今日まで記載されていない。下記の表は、純粋な乾燥顆粒と比較した、様々なペースト製剤におけるＡＳＴ−１２０の吸着能力のデータの例を含む。
【表２】
2011513448.tif 000003
全ての試験製剤の標的毒物の吸着値は、一般に、乾燥顆粒のものよりも２−３％のみ、そして５％未満、低いことが理解できる。
【００３５】
Ｂ. 嗜好性
乾燥ネコ飼料中、または上のＡＳＴ−１２０の液体製剤の実施例の嗜好性を、１日分の飼料につき５００ないし２０００ｍｇの投与量範囲で試験した。個別のケージで飼育した動物に、製造業者の情報に従い、必要に応じて１日１回飼料を与え（６５−９５ｇ／体重２.７−４.５ｋｇの動物）、飼料の摂取時間および食べ残しを２時間以内に測定した。結果は下表に含まれる：
【表３】
2011513448.tif 000004
【００３６】
驚くべきことに、全ての試験製剤は飼料と共に容易に摂取された。平均飼料摂取時間は、製剤の添加により影響を受けなかった。食べ残しはなかった。ペースト中の試験した活性物質濃度での２０００ｍｇのＡＳＴ−１２０の用量は、既に５ｍｌの高い投与量に相当するので、これは、なおさら予想されなかったことである。そのような水分量では、乾燥飼料の質感の変化が必ず予想される。しかしながら、これは、飼料の受容に全く影響しなかった。
【国際調査報告】
2011513448.tif 000005
2011513448.tif 000006
2011513448.tif 000007
2011513448.tif 000008
2011513448.tif 000009
2011513448.tif 000010
2011513448.tif 000011
2011513448.tif 000012