(57)【要約】  本発明は、本明細書で定義されるような３−（アミド又はスルファミド）−４−（４−置換アジニル）ベンズアミド又はベンズスルホンアミド化合物を対象とする。３−（アミド又はスルファミド）−（４−置換アジニル）ベンズアミド又はベンズスルホンアミド化合物は、ケモカイン受容体ＣｘＣＲ３の阻害剤として、及びそれを必要とする患者においてＣｘＣＲ３ケモカイン受容体が介在する疾患又はそれに関連する病態の予防又は処置のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011512412.tif 000087
［式中、
Ｑ及びＱ1は、独立に、ＣＯ又はＳＯ2であり；
Ｙは、ＣＯ又はＳＯ2であり；
Ｘは、ハロであり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ｒ1は、（場合により（芳香族又は低級シクリルにより）置換される）低級アルキルＣ1-3であり；
Ｒ2、Ｒ4及びＲ6は、独立に、Ｈ又は場合により置換される低級アルキルであり；
Ｒ3は、場合により、置換される芳香族基であり；
Ａは、ＣＨ若しくはＮであり、又はＡ及びＲ5が一緒になって、次式：
【化２】
2011512412.tif 000088
の４〜７員スピロアザヘテロシクリルを形成し；
ｎ及びｐが≧２であるが≦５であるかぎり、ｎ及びｐは、独立に、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ5は、ＪＧＺ、Ｒ8Ｒ7ＮＱ1低級アルキル、又は場合により置換される３〜７員のアザヘテロシクリルであり；
Ｚは、結合、ＣＯ又はＳＯ2であり；
Ｇは、低級アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又は３〜７員のヘテロシクリルであり；そして
Ｊは、芳香族基、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ、Ｒ8Ｒ7Ｎ、又は場合により（低級アルキル又はハロにより）置換される３〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ7及びＲ8は、独立に、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、独立に、Ｈ又は低級アルキルである］
の３−（アミド若しくはスルファミド）−４−（４−置換−アジニル）ベンズアミド若しくはベンゼンスルホンアミド化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、第四級誘導体若しくはプロドラッグ、又はその任意の組み合わせ。
【請求項２】
Ｒ1が場合により置換されるフェニル（Ｃ1-3アルキル）、又は場合により置換されるフェニルシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が場合により置換されるフェニル（Ｃ1-3アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が場合により置換されるフェニル（Ｃ2-3アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が場合により置換されるフェニル（エチル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がフェニルエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が場合により置換されるフェニルシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがハロにより置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロ又はフルオロにより置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロ又はフルオロにより置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロ又はフルオロにより一置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロ又はフルオロによりオルト位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロによりパラ位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロによりメタ位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがフルオロによりパラ位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロ又はフルオロにより二置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロによりオルト位及びパラ位で二置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがフルオロによりオルト位及びパラ位で二置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2がＨ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ3が、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるチアゾリル、ピリジル、インドリドニル又はチエニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルにより置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロ又はフルオロにより一置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロによりオルト位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロによりパラ位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロによりメタ位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、フルオロにより二置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、フルオロによりオルト位及びパラ位で二置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルにより置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルにより一置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによりメタ位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによりパラ位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが２−チエニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが３−チエニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが場合により置換されるチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ3の場合により置換されるフェニルがメチル置換チアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ4がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ5がＪＧＺである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
ＺがＣＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｇが低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
ＧがＣ1-3低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
ＧがＣ2-3低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
ＪがＲ8Ｒ7Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ7及びＲ8がＨ又は低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ7及びＲ8が低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ7及びＲ8がＣ1-2低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ7及びＲ8がＣ1低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ7及びＲ8の内の１方がＨであり、Ｒ7及びＲ8の内の他方が低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｊが場合により（低級アルキル又はハロにより）置換される３〜７員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｊが場合により（低級アルキル又はハロにより）置換される３〜７員のアザヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
場合により（低級アルキル又はハロにより）置換される３〜７員のヘテロシクリルとしてのＪが、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ5がＲ8Ｒ7ＮＱ1低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｑ1がカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｑ1がカルボニルであり、そしてＪがＲ8Ｒ7Ｎ、又は場合により（低級アルキル又はハロにより）置換される３〜７員のアザヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ａ及びＲ5が一緒になって、以下の式：
【化３】
2011512412.tif 000089
の４〜６員のスピロアザヘテロシクリルを形成し；
ｎ及びｐが≧２であるが≦５である限り、ｎ及びｐは、独立に、０、１、２、３、４又は５である；
請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
Ａ及びＲ5が一緒になって、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンを形成し、その各々が、場合により低級アルキルによりＮ−置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
ＹがＣＯである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５９】
ＹがＳＯ2である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６０】
Ｒ9及びＲ10がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ9及びＲ10が低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ9及びＲ10がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
以下の式：
【化４】
2011512412.tif 000090
【化５】
2011512412.tif 000091
【化６】
2011512412.tif 000092
【化７】
2011512412.tif 000093
のグループから選択される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、第四級誘導体若しくはプロドラッグ、又はその任意の組み合わせ。
【請求項６４】
薬学的に許容される量の、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、第四級誘導体、若しくはプロドラッグ、又はその任意の組み合わせ、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項６５】
ＣｘＣＲ３ケモカイン受容体が介在する疾患又はそれに関係する病態を予防又は処置する方法であって、それを必要とする患者に、薬学的有効量の、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、その第四級誘導体若しくはプロドラッグ、又はそれらの何れかの組み合わせを、患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項６６】
請求項１に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物の使用であって、それを必要とする患者においてＣｘＣＲ３が関与する病態の処置又は予防する医薬を製造するための、上記使用。
【請求項６７】
患者の生理学的な病態又は病状を処置又は予防するためのキット又は医薬パックであって、そのキット又は医薬パックが複数の個別の容器を含み、ここに該容器の少なくとも１つが請求項１に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を（単独で、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて）含み、該容器の少なくとももう１つが、生理学的な病態又は病状を処置又は予防することができる１つ又はそれ以上の他の化合物を含む、上記キット又は医薬パック。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で定義されるような３−（アミド又はスルファミド）−４−（４−置換アジニル）ベンズアミド化合物を対象にする。３−（アミド又はスルファミド）−（４−置換アジニル）ベンズアミド化合物は、ケモカイン受容体ＣｘＣＲ３の阻害剤として有用であり、且つＣｘＣＲ３ケモカイン受容体が介在する疾患又はそれに関連する病態の予防又は処置を必要とする患者における、このような予防又は処置のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
慢性炎症性疾患は、よくある医学上の問題であり、その罹病率は高齢化にともなって増加する。最も良く認識されている加齢に伴う炎症性疾患は、変形性関節症（例えば、膝の）及び関節リウマチ（例えば、指の関節）のような明確な障害を含む症候性概念の関節炎である。関節炎とは別に、炎症の徴候が明瞭に現われない他の疾患がある。これらには、主に肺気腫、慢性気管支炎及び喘息を含む症候性の呼称である慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、再発寛解型の神経機能障害性疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈硬化、乾癬、剥離性皮膚状態、並びに両者ともそれぞれ上部及び下部腸管を冒す消耗性疾患である、クローン病及び潰瘍性大腸炎のような、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。更に、潰瘍性大腸炎は、工業人口の終末罹病率及び死亡率の主要原因である結腸直腸癌への発展のリスク因子である。目の届かない所であるため、一般の人にはこれらの状態が炎症性であることは全く分らないが、病理学者は炎症過程であることを、長い間これらのそれぞれにおいて実証してきた。Ｔリンパ球は、これらの疾患のすべてにおける重要なプレーヤーである（非特許文献１）。多くの他の疾患は炎症性の現象を含んでおり、それらを網羅的に概説することは本明細書では行わない。
【０００３】
炎症の大まかな特徴は、ローマ人の医師が理学的検査で明白な嘆き、発赤、発熱及び腫脹の４つの主要な徴候「４つの又は」を体系化したときの古代から知られて来た。嘆きは痛みであり、患者を相手にしながら証明可能である。発赤は患部が赤くなることであり、この充血は、炎症組織の血管拡張及び環流の増加によって起こる。これは、代謝的に刺激された細胞の要求に対する体の反応である。炎症の場への及びそこからの、細胞性及び細胞内成分の輸送力は、基底状態と比較して劇的に増加され、治癒は、エネルギー及び栄養要求の著しい負担をもたらす。病変部位は触ってみると周辺部より温度が高く、これは、組織損傷が必要とする代謝負担の反映である。この増加した代謝需要及びその結果として起こる供給は、触ってみると組織が温かいような第３の徴候の熱又は発熱をもたらす。最後に、炎症の第４の主要な徴候は、腫脹又は腫れである。炎症過程の正味の影響は、病変部位における物質量の増加である。組織は血管透過性が亢進するため液で膨らみ、血液供給は、最初に傷の原因に対処し後に損傷部分を治すための白血球、その後に線維芽細胞のような協調的な配役の細胞演者を配送する。
【０００４】
炎症組織内への細胞成分の出入り及び炎症組織内でのそれらの挙動は、高度に制御され規則正しい。それは場当たり的な作用ではなく、その詳細は次第に明らかになっている。炎症を起こしている組織の輸送の部分は、炎症誘発性シグナル伝達分子の紛れもない交響曲である。演奏する細胞の配役は、ホルモン、サイトカイン及びケモカインのような因子によって制御されており、これらは治療的介入の機会を提供してくれる。Ｔ細胞のような特異的白血球亜集団の動員は、ケモカインと呼ばれる小タンパク質によって調節される。
【０００５】
ケモカインは、炎症プロセスに関与する様々な因子の中の小タンパク質ホルモン大ファミリーである（非特許文献２）。ケモカインという単語は、走化性サイトカインという単語の縮語であり、そしてこれはそれらの役割を正しく表わしていない。ケモカインは、白血球を炎症部に引き寄せる。ケモカインは、また、細胞外タンパク質への接着調節、増殖及び他の因子の分泌（例えば、インターフェロン−γ）など、他の作用も有する。
【０００６】
ケモカインは、多様なプロセスを調節する（非特許文献３）。ケモカインの主たる役割は、細胞移動を誘導することである。細胞走化性は、ケモカインの低い濃度の領域から、ケモカインのより高い濃度の領域への細胞の運動に関与する。いくつかのケモカインは、機能においてより恒常的であるように見える：例えば、ケモカインはリンパ球をリンパ節に誘導し、それが節内の抗原提示細胞と相互作用することによって免疫監視機構に参加する。いくつかのケモカインは、新生血管の成長を促進する又は阻害する作用、即ち、脈管形成及び血管抑制作用、のような発達に対する作用を有する。その様な恒常性ケモカインは、日常的に細胞の輸送を調節している様に見える。その他は傷害に応じて発現され、それらの炎症性ケモカインは、一般に標的白血球集団に対する化学誘引及び他の作用を有する。これらのケモカインは、一般に様々な種類の細胞からインターロイキン−１又はインターフェロン−γによって誘導される。最後に、多くのケモカインは、免疫細胞による酵素的な及び他の因子の放出を引き起こす。
【０００７】
ケモカインは、タンパク質の配列によって階層化された約８〜１０ｋＤａの大きさの低分子量タンパク質であり、異なる細胞集団が、細胞表面に発現される関連の受容体に基づいて、それらに反応する（非特許文献４）。現在まで、少なくとも４７のケモカインが知られており、そしてそれらは全て、Ｃ末端 のαヘリックスによって折り畳まれた３つの逆平行βプリーツシートで構成されている、基本的な「ギリシャの鍵」のタンパク質折り畳みモチーフを有する。このタンパク質の折り重ねは、保存された鎖内のジスルフィド結合に依存している。これらの架橋を形成するシステインは、ケモカイン命名法の基本である。ジスルフィド架橋に関与するアミノ末端近くに２つの連続したシステインを有するケモカインは、ＣＣケモカインと呼ばれ、ＣＣＬ１からＣＣｌ2８までの系統的名称を持つ。それらは同様に命名されたＣＣＲ１、ＣＣＲ２などの受容体と結合するが、受容体の附番は結合するケモカインと同じではない、そして複数のケモカインが、各受容体に結合することができる。
【０００８】
アミノ末端の最初の２つのシステインの間にアミノ酸のあるケモカインは、ＣｘＣケモカインと呼ばれる。これらのホルモン及びその受容体に対する系統的名称は、ＣｘＣＬ１からＣｘＣＬ１６の形式であり、同語源の受容体は、ＣｘＣＲ１からＣｘＣＲ１６である。一方、他のシステイニル間の間隔は説得性があり、知られているケモカインの次のクラスはＣｘ3ＣＬ１で、フラクタルカインと呼ばれ、受容体Ｃｘ3ＣＲ１に結合する。最後に、アミノ末端領域にジスルフィド結合に関与する唯一のシステインを有する、ケモカインのクラスの少なくとも1メンバーで、リンホタクチンと呼ばれるＸＣＬ１、及びその受容体ＸＣＲ１がある。纏めると、４７の既知のケモカインに対して１８の既知の受容体がある。
【０００９】
重要なことには、スプライス異型が確認されるようになり、存在し得る種々のケモカイン及び受容体は、さらに細分化されることである。ＣｘＣＲ３については、２つの既知のスプライス異型、ＣｘＣＲ３Ａ及びＣｘＣＲ３Ｂがある。ケモカイン受容体は３４０〜３５０アミノ酸長であり、それらはすべてＧタンパク質が結合した受容体（ＧＰＣＲ）である。ＧＰＣＲは、低分子薬剤を含む種々の治療薬によって標的にされるタンパク質の重要なクラスである。炎症を調節する必要性が長い間痛感されており、ＧＰＣＲは、治療的介入のための扱い易い標的を提供することが知られている。従って、ケモカイン受容体のモジュレータを用いることによる炎症過程の選択的調節に対して、大きな期待がある。
【００１０】
ＣｘＣＲ３Ａ受容体は、主に活性化されたＴｈ１リンパ球に発現されるが、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞、マクロファージ、ＤＣ（樹状細胞）及びＢリンパ球上にも存在する。ＣｘＣＲ３Ａは、以下の３つのケモカインによって刺激されると知られている：ＣｘＣＬ９（インターフェロン−γによって誘導されるモノカイン、ａｋａＭｉｇ）、ＣｘＣＬ１０（インターフェロン−γで誘導可能な１０ｋＤａタンパク質、ａｋａＩＰ−１０）及びＣｘＣＬ１１（インターフェロンで誘導可能なＴ細胞α−化学誘引物質、ａｋａＩ−ＴＡＣ）。これらのケモカインの血管抑制作用の観察から、異なる受容体サブタイプの可能性を予測し、そして確かに、スプライス異型が発見されている。ＣｘＣＲ３Ａのシグナル伝達は、カルシウムイオンの流れを引き起こす百日咳毒素感受性Ｇタンパク質（Ｇαｉ）によって仲介される。スプライス異型のＣｘＣＲ３Ｂは、内皮細胞に発現することが認められており、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、Ｉ−ＴＡＣ及び血小板第４因子の血管抑制作用を仲介する（非特許文献５）。配列が決定された最初のケモカインである血小板第４因子はＣｘＣＲ３Ａに作用せずに、ＣｘＣＲ３Ｂを経由するシグナル伝達がＧαによって媒介されるｃＡＭＰの上昇を引き起こす。
【００１１】
Ｔリンパ球は、長い間、免疫システムの指揮統制センターとして機能することが知られている。確かに、ＨＩＶはＴ細胞集団の選択的破壊によってＡＩＤＳを引き起こす。この中心的調節の位置を考えると、１８のケモカイン受容体の内の１５がＴリンパ球の多様な小集団の中で発現されることは、意外なことではない（非特許文献６）。
【００１２】
他の病原体は、免疫監視機構を回避するために、ケモカインシステムを破壊し、免疫反応を抑制し、そして排除を免れることが知られている。ケモカインの作用は、病原体によって少なくとも４つの異なる方法で弱体化される：第１は、受容体のアンタゴニストとして作用するケモカイン摸倣物の生産による；第２は、不適切なアゴニストとして作用するケモカイン摸倣物の生産による；第３は、受容体模倣物の生産による；そして第４は、結合してケモカイン活性を中和するタンパク質の生産による（非特許文献７）。ＣｘＣＲ３及びそのリガンドは、病原体が侵害する因子の１つである。従って、自然界は、免疫システムの機能を調節するためにケモカインを利用する方法を見出しており、本発明の主題も、また、それを利用する。
【００１３】
生理的システムの制御要素のもう１つの重要な性質は、制御の正の入力及び負の入力が存在することである。これらの統合の平衡点も、また、ケモカインの中に認められる。Eotaxin／ＣＣＬ１１及びＭＣＰ−３／ＣＣＬ７は、他のケモカイン受容体（それぞれ、ＣＣＲ３及びＣＣＲ１）に対して促進的であるが、ＣｘＣＲ３Ａ及び他の２つのＣＣＲ（ＣＣＲ２及びＣＣＲ５）によるシグナル伝達に拮抗する。重要なことには、ＣｘＣＲ３Ａ（ＩＰ１０／ＣｘＣＬ１０、Ｉ−ＴＡＣ／ＣｘＣＬ１１及びＭｉｇ／ＣｘＣＬ９）を刺激するケモカインが、好酸球、好塩基球及び肥満細胞上に発現されるＣＣＲ３のシグナル伝達と拮抗することである（非特許文献８）。従って、ＣｘＣＲ３Ａ及びそのリガンドは、それらが如何に制御されるか、及び他のケモカインのシグナル伝達経路の行動を如何に調節するかにおいてユニークである。この受容体は、炎症を統合するシグナル伝達分子ネットワーク内の高度に相互接続された中心点にある。実際、ＣｘＣＲ３Ａ対ＣＣＲ３の間のシグナル伝達で攻撃されたバランスは、炎症反応の方向を、寄生戦闘からそれを分裂させ、Ｔｈ２（ＣＣＲ３）の多様なアレルギー性反応に、又はＴｈ１（ＣｘＣＲ３Ａ）タイプの細胞媒介反応の方向に決定する。これは、炎症の細胞成分の「分極」を説明している（非特許文献９）。従って、免疫応答のこの部分から介入することができる治療薬を発見する必要性が痛感される。
【００１４】
ＣｘＣＲ３Ａの発現の最も高いレベルはＴ細胞に見られ、それはＴｈ１リンパ球の１つのマーカーである（非特許文献１０、非特許文献１１）。Ｔ細胞は、発生率が減少する順に以下にリストアップされる多くの病気と関わりを有する：喘息、グレーブス病、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、タイプ１糖尿病、クローン病、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、糸球体腎炎、重症筋無力症、側頭動脈炎及び同種臓器移植拒絶反応（非特許文献１２）。ＣｘＣＲ３Ａ調節因子の治療的な潜在能力は、これから、実験薬理の２、３の例によって示される。
【００１５】
ＣｘＣＲ３及びそのリガンドは、炎症性腸疾患に関連する。ＩＰ１０に対する抗体は、マウスモデルの大腸炎で炎症を減少させた（非特許文献１３）。ＩＬ−１０（ＩＬ−１０-/-）が欠失したノックアウトマウスは、自然にクローン病に類似する大腸炎を発症する。約１２週齢で、これらのマウスは体重が減少し始め、慢性的な下痢を有し、そして血清アミロイドＡ、ＩＬ−６及びその他６つのサイトカインの血中レベルが上昇する。ＩＰ１０−中和モノクローナル抗体による治療は、これらの全ての作用を取り消した。組織学的検査もまた、抗体が腸粘膜へのリンパ球浸潤の程度を大幅に減少させることを明らかにした。
【００１６】
関節リウマチでは、滑液中のＣｘＣＲ３Ａアゴニストケモカインは、外傷性関節損傷又は変形性関節症からのサンプルと比較して１００倍に上昇する（非特許文献１４）。それらは同様に、滑液から血漿までの高から低の濃度勾配と矛盾しない濃度で存在し、血管周囲のＴ細胞の９４％がその表面膜にＣｘＣＲ３Ａを発現し、血流中でのこの頻度は、原形質膜上に受容体を持つＴ細胞の４０％以上に高められる。これらの所見は、ＣｘＣＲ３Ａ−結合ケモカインが、炎症を起こした関節にＴｈ１タイプＴ細胞の動員を方向付けるという理論に一致する。このように、ＲＡに対して、ＣｘＣＲ３Ａシグナル伝達から介入することの潜在的な価値は、数名の著者によって認識されている（非特許文献１５、非特許文献１６）。
【００１７】
関節炎モデルにおけるＣｘＣＲ３Ａシステムの小分子阻害物質は、既に報告されている。Ｔａｋ７７９は、ＣＣＲ５及びＣｘＣＲ３Ａ（両者共に選択的にＴｈ１細胞上に発現される：非特許文献１５）に拮抗し、マウスにおけるＣＩＡの病変を阻止する（非特許文献１７、非特許文献１８）。コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルは、マウスで確立された２６日コースの急性関節炎モデルである。マウスをコラーゲンで免疫し、１３日間のブースター注射中に、ほとんどすべての動物は、肢の関節が腫張して赤くなった。この古典的な炎症の絵図は、ＣＩＡマウスを、もともとＨＩＶ感染を阻止する薬剤として開発された、置換ベンゾシクロヘプテンの第四級アンモニウム塩であるＴＡＫ−７７９で治療することによって無効にされる。ＴＡＫ−７７９は、また、組織学的評価によって確認されるとおり、関節の白血球浸潤を遮断した。ＴＡＫ−７７９は、もともとＣＣＲ５阻害剤としてＡＩＤＳを治療するために開発されたけれども、放射性リガンド結合、走化性、及び細胞接着の競合アッセイで測定すると、同様の効力を有するＣｘＣＲ３Ａ遮断薬であることが分かった。Gao らによって研究された細胞タイプで発現される他の２つのケモカインは、これらのパラメータに対して効果がなかった。このように、ＴＡＫ−７７９は、ＣＣＲ５とＣｘＣＲ３Ａの両者に対する重複阻害剤である。
【００１８】
低分子化合物のＡＭＧ−４８７は、転移癌のマウスモデルで調べられた（非特許文献１９）。興味深いことに、腫瘍細胞は、しばしばケモカイン又はその受容体を異常に発現する。研究者は、これが転移性疾患の成長を促進する、又は向性に影響する可能性があると思っている。ＣｘＣＲ３Ａは、ヒト及びマウス由来の乳癌細胞株に発現され、それらは機能的にカルシウム応答と連結し、ＣｘＣＲ３Ａ特異的ケモカインに応答するこれらの細胞に走化性活性を与える。転移性乳癌のマウスモデルでは、ＡＭＧ−４８７が転移の数を６０％減らした。興味深いことに、この化合物は増殖に対して直接影響を及ぼさず、転移の向性と増殖とは分離可能な現象であることを強調している。
【００１９】
最後に、最近のマウスでの遺伝子ノックアウト実験は、ＣｘＣＲ３阻害剤の動脈硬化の治療における有用性を予測させる（非特許文献２０）。ＡｐｏＥ遺伝子が欠如しているマウスは、高脂肪食が与えられると、大動脈に急速にアテローム性動脈硬化の病変を生じる。これらのマウスでＣｘＣＲ３の遺伝子がノックアウトされた場合、胸腹部大動脈における脂質沈着の程度は、領域の７．９％から４．５％まで低下する。
【００２０】
従って、ＣｘＣＲ３Ａのモジュレータは、多様な病気の患者の治療のためにおそらく有用になるだろうと考えることの正当な理由がある。
【００２１】
取り揃えた特許出願及び受理された特許は、ケモカインの阻害剤又はＣｘＣＲ３の阻害剤を開示する。
【００２２】
特許文献１、２、３、４、５及び６は、それぞれ、ケモカイン受容体阻害剤として、以下の式：
【化１】
2011512412.tif 000002
の化合物を開示する。
【００２３】
特許文献７、８、９、１０及び１１は、それぞれ、ＣｘＣＲ３阻害剤として、以下の式：
【化２】
2011512412.tif 000003
の化合物を開示する。これらすべての化合物は、（ピペルジン−４−イルピペラジン−１イル）芳香族部分コア構造を有する。
【００２４】
特許文献１２は、以下の式：
【化３】
2011512412.tif 000004
の化合物を開示する。
【００２５】
そのシリーズの例示的な化合物は、以下のとおりである。
【化４】
2011512412.tif 000005
【００２６】
非特許文献２１は、上述のシリーズに関して、ピペラジニルアナログが活性を示さないので、７員ホモピペラジン環が活性に必要であると指摘している。これによって、ホモピペラジン環からピペラジン環への変更は、反対になることが教えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】国際公開公報第２００２／０８５８６１号；
【特許文献２】国際公開公報第２００３／１０１９７０号；
【特許文献３】米国特許公開第７，０６７，６６２Ｂ２号；
【特許文献４】米国特許第６，１２４，３１９号；
【特許文献５】国際公開公報第０３１０７０２４２Ａ１号；
【特許文献６】国際公開公報第２００７／０６４５５３Ａ２号；
【特許文献７】国際公開公報第２００７００２１６１１Ａ１号；
【特許文献８】米国特許公開第２００７００５４９１９Ａ１号；
【特許文献９】米国特許公開第２００７００８２９１３Ａ１号；
【特許文献１０】国際公開公報第２００８００８４５３Ａ１号；
【特許文献１１】国際公開公報第２００７／１０９２３８Ａ１号；
【特許文献１２】国際公開公報第２００７／００２７４２Ａ１号；
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Westermann, et al, Ann. Intern. Med. 2001, 135, 279；
【非特許文献２】Alexander et al、Br.J. Pharmacol.、2007、150 (Supp. l) S25；
【非特許文献３】http://en.wikipedia.org/wiki/Chemokine；
【非特許文献４】Pease and Williams, Br. J. Pharmacol. 2006, 147, S212；
【非特許文献５】Lasagni et al, J. Exp. Med. 2003、197、1537；
【非特許文献６】Pease & Williams Br. J. Pharmacol. 2006、147、S212；
【非特許文献７】Chensue, Clin. Microbiol. Rev. 2001, 14, 821；
【非特許文献８】Alexander et al, Br. J. Pharmacol., 2007, 150 (Suppl. 1), S25；
【非特許文献９】Loetscher, et al, J. Biol. Chem.2001、276、2986；
【非特許文献１０】Annunziato, et al, Microbes and Infection, 1999、1、103；
【非特許文献１１】Lasagni, et al, J. Exp. Med.2003、197、1537；
【非特許文献１２】Westermann, et al, Ann. Intern. Med. 2001, 135, 279；
【非特許文献１３】Singh, et al, J. Immunol. 2003、171、1401；
【非特許文献１４】Patel, et al, Clin. Immunol. 2001、98、39；
【非特許文献１５】Houshmand & Zlotnik, Curr. Opinion Chem. Biol. 2003, 7, 457；
【非特許文献１６】Proudfoot, Nature Reviews Immunol. 2002、2、106；
【非特許文献１７】Yang, et al, Eur. J. Immunol. 2002, 32, 2124；
【非特許文献１８】Gao, et al, J. Leukoc. Biol.2003、73、273；
【非特許文献１９】Walser, et al, Cancer Res. 2006、66、7701；
【非特許文献２０】Veillard, et al, Circulation 2005, 112, 870；
【非特許文献２１】Cole, et al, J.Bioorg.Med.Chem.Lett. 16, 2006, 200-203。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明は、式Ｉ：
【化５】
2011512412.tif 000006
［式中、
Ｑ及びＱ1は、独立に、ＣＯ又はＳＯ2であり；
Ｙは、ＣＯ又はＳＯ2であり；
Ｘは、ハロであり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ｒ1は、（場合により置換される（芳香族又は低級シクリル））低級アルキルＣ1-3であり；
Ｒ2、Ｒ4及びＲ6は、独立に、Ｈ、又は場合により置換される低級アルキルであり；
Ｒ3は、場合により置換される芳香族基であり；
ＡはＣＨ又はＮであり、又はＡ及びＲ5は、一緒になって、次式：
【化６】
2011512412.tif 000007
の４〜７員スピロアザヘテロシクリルを形成し；
ｎ及びｐが≧２であるが≦５であるかぎり、ｎ及びｐは、独立に、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ5は、ＪＧＺ、Ｒ8Ｒ7ＮＱ1低級アルキル、又は場合により置換される３〜７員アザヘテロシクリルであり；
Ｚは、結合、ＣＯ又はＳＯ2であり；
Ｇは、低級アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又は３〜７員ヘテロシクリルであり；そして
Ｊは、芳香族基、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ、Ｒ8Ｒ7Ｎ、又は場合により（低級アルキル又はハロで）置換される３〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ7及びＲ8は、独立に、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、独立に、Ｈ又は低級アルキルである］
の構造を有する３−（アミド若しくはスルファミド）−４−（４−置換−アジニル）ベンズアミド、若しくはベンゼンスルホンアミド化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、第四級誘導体若しくはプロドラッグ、又はその任意の組み合わせに関する。
【００３０】
本発明は、また、薬学的に許容される量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、第四級誘導体若しくはプロドラッグ、又はその任意の組み合わせ、及び薬学的に許容される添加剤を含む、薬学的組成物に関する。
【００３１】
本発明は、また、それを必要とする患者におけるＣｘＣＲ３ケモカイン受容体が介在する病気又はそれに関係する病態を予防又は処置する方法であって、薬学的に許容される量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、第四級誘導体若しくはプロドラッグ、又はその任意の組み合わせを患者に投与することを含む方法に向けられる。
【００３２】
本発明は、また、それを必要とする患者においてＣｘＣＲ３が役割を有する病態を処置又は予防するための医薬品を製造するための、請求項１に記載の１つ又はそれ以上の化合物の使用に向けられる。
【００３３】
本発明は、また、患者の生理的な病態又は病状を処置又は予防するためのキット又は医薬パックであって、そのキット又は医薬パックが複数の個別の容器を含み、かつ、少なくとも１つの前記容器が請求項１に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を（単独で又は薬学的に許容される担体と組み合わせて）含み、少なくとももう１つの前記容器が、生理的病態又は病状を処置又は予防することができる１つ又はそれ以上の他の化合物を含む、キット又は医薬パックに向けられる。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
略号のリスト
上記で使用した通り、及び本発明の明細書のすべてを通して、以下の略号は、特に指示のない限り、下記の意味を有すると理解すべきである。
ＤＩＣ＝ジイソカルボジイミド；
ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；
ＴＭＯＦ＝オルトギ酸トリメチル；
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；
ＮａＢＨ3ＣＮ＝  ナトリウムシアノボロヒドリド；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＣＭ：ジクロロメタン、それは、また、塩化メチレンとも参照され得る；
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；
ＨＡＴＵ＝ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウム・ヘキサフルオロホスファート；
ＨＯＡｃ＝酢酸；
ＡＮ＝アセトニトリル；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＬＣ／ＭＳ＝タンデム型の質量分析計を結合した高速液体クロマトグラフィー；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクロトスコピー。
【００３５】
定義
上記及び本発明の明細書の全体にわたって用いられる通り、以下の用語は、特に指示のない限り、下記の意味を有すると理解すべきである。
「酸保護基」は、合成手順の間、望ましくない反応に対してカルボキシル基の酸性水素を保護すること、例えば、酸の機能を遮断し又は保護しながら、化合物の他の官能部位を含む反応を行うこと、そしてそれが選択的に脱離可能であることが当該分野ではよく知られた、容易に脱離可能な基を意味する。その様な酸保護基は当業者によく知られており、米国特許第３８４０５５６号及び米国特許第３７１９６６号に記載されている通り、カルボキシル基の保護において、広範囲に使用されている。上記特許の開示内容は、参照することにより本明細書に取り入れられている。好適な酸保護基としては、T.W. Green and P.G.M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”（有機化学における保護基） John Wiley and sons, 1991を参照されたい。酸保護基は、また、本明細書で定義するように、水素化に不安定な酸保護基も含む。例示的な酸保護基としては、置換及び無置換のＣ1-8低級アルキル、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２，２，２−トリクロロエチルなど；テトラヒドロピラニル；ベンジル及びアルコキシベンジル、又はニトロベンジルなどのその置換誘導体などの置換及び無置換のフェニルアルキル；シンナミル；ジアルキルアミノアルキル、例えば、ジメチルアミノエチルなど；トリメチルシリル；置換及び無置換のアミド及びヒドラジド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、７−ニトロインドール、ヒドラジン、Ｎ−フェニルヒドラジンなどに関するアミド及びヒドラジド；ピバロイルオキシメチル又はプロピオニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；ベンゾイルオキシエチルなどのアロイルオキシアルキル；メトキシカルボニルメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルメチルなどのアルコキシカルボニルアルキル；ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルなどのアルコキシカルボニルアミノアルキル；メチルアミノカルボニルアミノメチルなどのアルキルアミノカルボニルアミノアルキル；アセチルアミノメチルなどのアシルアミノアルキル；４−メチルピペラジニル−カルボニルオキシメチルなどのヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル；ジメチルアミノカルボニル−メチルなどのジアルキルアミノカルボニルアルキル；（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの（５−（低級アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキル基；及び（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキル；などが挙げられる。
【００３６】
「酸に不安定なアミン保護基」は、本明細書で定義されるアミン保護基であって、他の試薬に対しては相対的な安定性を維持するが、酸による処理により容易に脱離される保護基を意味する。好ましい酸に不安定なアミン保護基はＢＯＣである。
【００３７】
「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−又は（脂肪族又はシクリル）−ＣＯ−基を意味し、ここで、脂肪族基は、本明細書に記載の通りである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。典型的なアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、パルミトイル、アクリロイル、プロピノイル、シクロヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
【００３８】
「アルケノイル」は、アルケニル−ＣＯ−基を意味し、ここで、アルケニルは本明細書に記載の通りである。
【００３９】
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、直鎖状又は分枝鎖状であってよく、鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を有する基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖に２個〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖に約２個〜約ｒ個の炭素原子を有する。分枝鎖状とは、メチル、エチル又はプロピルなどの１つ又はそれ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルケニル鎖に結合することを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状又は分枝鎖状であってよい鎖中の、約２個〜約４個の炭素原子を意味する。典型的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル、デセニルなどが挙げられる。「置換アルケニル」は、上記で定義したアルケニル基であって、同一又は異なってもよくそして本明細書に記載の通りである、１つ又はそれ以上の「脂肪族置換基」（好ましくは１個〜３個）で置換された基を意味する。典型的なアルケニル脂肪族基の置換基としては、ハロ又はシクロアルキル基が挙げられる。
【００４０】
「アルケニルオキシ」は、アルケニル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルケニル基は本明細書に記載の通りである。典型的なアルケニルオキシ基としては、アリルオキシ、３−ブテニルオキシなどが挙げられる。
【００４１】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書に記載の通りである。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヘプトキシなどが挙げられる。
【００４２】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書に定義した通りである。典型的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００４３】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、それは、鎖に約１個〜約２０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状であってもよい。好ましいアルキル基は、鎖に１〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、本明細書に定義した通りの低級アルキルである。分枝鎖状とは、メチル、エチル又はプロピルなどの１つ又はそれ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルキル鎖に結合することを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状であってよい鎖中の約１個〜約４個の炭素原子を意味する。「置換アルキル」は、上記で定義したアルキル基であって、ペルフルオロ化された置換アルキル基を含む、１つ又はそれ以上のフェニル又はハロ置換基（好ましくは１〜３個）で置換され、そして本明細書に定義された通りの基を意味する。
【００４４】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−ＳＯ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記で定義した通りである。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。
【００４５】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ2−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記で定義した通りである。好ましい基は、アルキル基が低級アルキル基である基である。
【００４６】
「アルキルスルホニルカルバモイル」は、アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書に記載の通りである。好ましいアルキルスルホニルカルバモイル基は、アルキル基が低級アルキル基である基である。
【００４７】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書で記載した通りである。典型的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ及びヘプチルチオが挙げられる。
【００４８】
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基を意味し、そしてそれは、鎖に約２個〜約１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状であってよい。好ましいアルキニル基は、鎖に２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖に約２個〜約ｒ個の炭素原子を有する。分枝鎖状とは、メチル、エチル又はプロピルなどの１つ又はそれ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルキニル鎖に接続することを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状又は分枝鎖状であってよい鎖中の約２〜約４個の炭素原子を意味する。アルキニル基は、１つ又はそれ以上のハロで置換されてもよい。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニルなどが挙げられる。「置換アルキニル」は、上記で定義したアルキニル基であって、同一又は異なってもよい１つ又はそれ以上の「脂肪族置換基」（好ましくは１〜３個）で置換され、そして本明細書に記載の通りである基を意味する。
【００４９】
「アミン保護基」は合成反応中、望ましくない反応に対してアミノ基の窒素部分を保護し、そしてそれが選択的に脱離可能であることが当該分野ではよく知られた、容易に脱離可能な基を意味する。合成手順の間望ましくない反応に対して基を保護するためのアミン保護基の使用は、当該分野でよく知られており、そしてその様な多くの保護基が、例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in Organic synthesis, 2nd edition,（有機合成における保護基、第二版） John Wiley & Sons, New York (1991)に知られており、この文献は、参照することにより本明細書に取り入れられている。アミン保護基は、また、「酸に不安定なアミン保護基」及び「水素化に不安定なアミン保護基」を含む。典型的なアミン保護基としては、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシ−アセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアナート、アミノカプロイル、ベンゾイルなどを含むアシル；そして、メトキシ−カルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシ−カルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ−ベンジルオキシカルボニルなどを含むアシルオキシがある。
【００５０】
「アミド保護基」は合成手順の間、望ましくない反応に対してアミノ基の窒素部分を保護し、そしてそれがアミドへの転換後、選択的に脱離可能であることが当該分野ではよく知られた、容易に脱離可能な基を意味する。合成手順の間望ましくない反応に対して基を保護するためのアミド保護基の使用は、当該分野ではよく知られており、そしてその様な多くの保護基は、例えば、T.W.Greene and P.G.M.  Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition（有機合成における保護基、第二版）, John Wiley & Sons, New York (1991)に知られており、この文献は、参照することにより本明細書に取り入れられている。アミド保護基は、また、「酸に不安定なアミド保護基」及び「水素化に不安定なアミド保護基」を含む。典型的なアミド保護基としては、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アミノカプロイル、ベンゾイルなど；及びメトキシ−カルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシ−カルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ−ベンジルオキシカルボニルなどを含むアシルオキシが挙げられる。
【００５１】
「芳香族」は、本明細書で定義するアリール又はヘテロアリールを意味する。典型的な芳香族基としては、フェニル、ハロ置換フェニル、アザヘテロアリールなどが挙げられる。
【００５２】
「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基を意味し、ここで、アリール基は本明細書に記載の通りである。典型的なアロイル基としては、ベンゾイル、１−及び２−ナフトイルなどが挙げられる。
【００５３】
「アリール」は、約６個〜約１４個、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子の芳香族単環又は多環系を意味する。本明細書に定義した、縮合シクロアルケニルアリール、縮合シクロアルキルアリール、縮合ヘテロシクレニルアリール及び縮合ヘテロシクリルアリールは、そのアリール部分を通じて結合する場合、アリールに包含される。アリールは、場合により、１つ又はそれ以上の「環基用置換基」（好ましくは１〜３個の置換基）で置換され、それらは同一又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りである。典型的なアリール基は、フェニル、又は置換フェニルである。
【００５４】
「アリールジアゾ」は、アリール−ジアゾ−基を意味し、ここで、アリール及びジアゾ基は本明細書に定義した通りである。
【００５５】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は本明細書に定義した通りである。典型的なアリールオキシ基としては、フェノキシ及び２−ナフチルオキシが挙げられる。
【００５６】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、ここで、アリール基は、本明細書で定義した通りである。典型的なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが挙げられる。
【００５７】
「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ2−基を意味し、ここで、アリール基は本明細書に定義した通りである。
【００５８】
「アリールスルホニルカルバモイル」は、アリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、本明細書に定義した通りである。典型的なアリールスルホニルカルバモイル基は、フェニルスルホニルカルバモイルである。
【００５９】
「アリールスルフィニル」は、アリール−ＳＯ−基を意味し、ここで、アリール基は、本明細書に定義した通りである。
【００６０】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は、本明細書に定義した通りである。典型的なアリールチオ基としては、フェニルチオ及びナフチルチオが挙げられる。
【００６１】
「塩基性窒素原子」は、非結合の電子対を有するｓｐ2又はｓｐ3混成窒素原子であり、それはプロトン化が可能である。典型的な塩基性窒素原子は、場合により置換されるイミノ、場合により置換されるアミノ、及び場合により置換されるアミジノ基が挙げられる。
【００６２】
「カルボキシ」は、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−（カルボン酸）基を意味する。
【００６３】
「カップリング剤」は、カルボキシ部分のヒドロキシ部分と反応する化合物を意味し、それにより親核的攻撃を起こし易くしている。典型的なカップリング剤としては、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣなどが挙げられる。
【００６４】
「シクロアルケニル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約３個〜約６個の炭素原子（低級シクロアルケニル）を有し、そして場合により置換される非芳香族性の単環又は多環系であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして場合により、本明細書に定義された芳香族基により縮合される基を意味する。「縮合（芳香族）シクロアルケニル」は、そのシクロアルケニル部分を通して結合する、本明細書に定義した通りの縮合アリールシクロアルケニル及び縮合ヘテロアリールシクロアルケニルを意味する。環系の好ましい環サイズは、約５個〜約６個の環原子であり、そしてそのような好ましい環サイズは、また、「低級」と呼ばれる。「置換シクロアルケニル」は、上記で定義したシクロアルケニル基であって、１つ又はそれ以上の「環基用の置換基」（好ましくは１〜３個）で置換され、それらは同一又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りである基を意味する。典型的な、単環のシクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。典型的な多環のシクロアルケニルは、ノルボルニレニルがある。
【００６５】
「シクロアルキル」は、非芳香族性の、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約３個〜約６個の炭素原子（低級シクロアルキル）を有する単環又は多環系であって、場合により、本明細書に定義した通りの芳香族基により縮合可能である基を意味する。「縮合（芳香族）シクロアルキル」は、そのシクロアルキル部分を通じて結合する、本明細書に定義した通りの縮合アリールシクロアルキル、及び縮合ヘテロアリールシクロアルキルを意味する。「置換シクロアルキル」は、上記で定義したシクロアルキル基であって、１つ又はそれ以上の「環基用置換基」（好ましくは１〜３個）で置換され、それらは同一又は異なってもよくそして本明細書に定義した通りである基を意味する。典型的な単環シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。典型的な多環シクロアルキルとしては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンタ−（１−又は２−）イルなどが挙げられる。
【００６６】
「環状」又は「シクリル」は、本明細書に定義した通りのシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを意味する。用語「環状」と関連して使用される用語「低級」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルに関して本明細書に言及したものと同じである。
【００６７】
「シクリルオキシ」は、シクリル−Ｏ−基を意味し、ここで、シクリル基は本明細書に記載した通りである。典型的なシクロアルコキシ基としては、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、キヌクリジルオキシ、ペンタメチレンスルフィドキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオフェニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ又は７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルオキシ、ヒドロキシテトラヒドロピラニルオキシ、ヒドロキシ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルオキシなどが挙げられる。
【００６８】
「シクリルスルフィニル」は、シクリル−Ｓ（Ｏ）−基を意味し、ここで、シクリル基は本明細書に記載した通りである。
【００６９】
「シクリルスルホニル」は、シクリル−Ｓ（Ｏ）2−基を意味し、ここで、シクリル基は本明細書に記載した通りである。
【００７０】
「シクリルチオ」は、シクリル−Ｓ−基を意味し、ここで、シクリル基は本明細書に記載した通りである。
【００７１】
「ジアゾ」は、二価の−Ｎ＝Ｎ−基を意味する。
【００７２】
「効果的な量」とは、望ましい治療効果をもたらすのに効果的な、本発明に従う化合物／組成物の量を意味する。
【００７３】
「縮合アリールシクロアルケニル」は、本明細書に定義した通りの縮合したアリール及びシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニルは、そのアリールがフェニルであり、そしてシクロアルケニルは、約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合アリールシクロアルケニルは、可能なその環系の任意の原子を介して結合することができる。「置換縮合アリールシクロアルケニル」は、上記で定義した縮合アリールシクロアルケニル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。典型的な縮合アリールシクロアルケニルとしては、１，２−ジヒドロナフタレン、インデンなどが挙げられる。
【００７４】
「縮合アリールシクロアルキル」は、本明細書に定義した通りの縮合したアリール及びシクロアルキルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキルは、そのアリールがフェニルであり、そしてシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合アリールシクロアルキルは、それが可能なその環系のいかなる原子を経由しても結合できる。「置換縮合アリールシクロアルキル」は、上記で定義した縮合アリールシクロアルキル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。典型的な縮合アリールシクロアルキルとしては、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンなどが挙げられる。
【００７５】
「縮合アリールヘテロシクレニル」は、本明細書で定義した通りの縮合したアリール及びヘテロシクレニルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクレニルは、そのアリールがフェニルであり、そしてヘテロシクレニルが約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合アリールヘテロシクレニルは、それが可能なその環系のいかなる原子を経由しても結合できる。縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチアの呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換縮合アリールヘテロシクレニル」は、上記で定義した縮合アリールヘテロシクレニル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書で定義した通りの基を意味する。縮合アリールヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の窒素又は硫黄原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。典型的な縮合アリールヘテロシクレニルとしては、３Ｈ−インドリニル、１Ｈ−２−オキソキノリル、２Ｈ−１−オキソイソキノリル、１，２−ジヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロキノリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００７６】
「縮合アリールヘテロシクリル」は、本明細書に定義した通りの縮合したアリール及びヘテロシクリルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクリルは、そのアリール部分がフェニルであり、そしてヘテロシクリルが約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合アリールヘテロシクリルは、それが可能なその環系のいかなる原子を経由しても結合できる。縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチア（ilia）の呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換縮合アリールヘテロシクリル」は、上記で定義した縮合アリールシクリル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書で定義した通りの基を意味する。縮合アリールヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。典型的な縮合アリールヘテロシクリル環系としては、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１Ｈ−２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｇ］−イソキノリン−２−イルなどが挙げられる。
【００７７】
「縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、本明細書に定義した通りの縮合したヘテロアリール及びシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、そのヘテロアリール部分がフェニルであり、そしてシクロアルケニルが約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、それが可能なその環系のいかなる原子を通しても結合可能である。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチアの呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、上記で定義した縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３０個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリールの窒素原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシドへ酸化されてもよい。典型的な縮合ヘテロアリールシクロアルケニルとしては、５，６−ジヒドロキノリル、５，６−ジヒドロイソキノリル、５，６−ジヒドロキノキサリニル、５，６−ジヒドロキナゾリニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、４，５−ジヒドロベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。
【００７８】
「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、本明細書に定義した通りの縮合されたヘテロアリール及びシクロアルキルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、そのヘテロアリール部分が約５個〜約６個の環原子より成る基であり、そしてシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、それが可能なその環系のいかなる原子を通しても結合できる。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチア（ilia）の呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、上記で定義した縮合ヘテロアリールシクロアルキル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルキルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシドへ酸化されてもよい。典型的な縮合ヘテロアリールシクロアルキルとしては、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾリル、１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザナフタレン−２−オンイル、１，３−ジヒドロイミダゾール−［４，５］−ピリジン−２−オンイルなどが挙げられる。
【００７９】
「縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、本明細書に定義した通りの縮合されたヘテロアリール及びヘテロシクレニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、そのヘテロアリール部分が約５個〜約６個の原子より成る基であり、そしてヘテロシクレニルが約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、それが可能なその環系のいかなる原子を通しても結合できる。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリール又はヘテロシクレニル部分の前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチアの呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、上記で定義した縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。縮合ヘテロアリールアザヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール部分の窒素原子又は硫黄原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシドへ酸化されてもよい。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール又はヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、Ｓ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。典型的な縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルとしては、７，８−ジヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ［２，７］−ナフチリジニル、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジニルなどが挙げられる。
【００８０】
「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」は、本明細書に定義した通りの縮合されたヘテロアリール及びヘテロシクリルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、そのヘテロアリール部分が約５個〜約６個の原子より成り、そしてヘテロシクリルが約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、それが可能なその環系のいかなる原子を通しても結合可能である。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール又はヘテロシクリル部分の前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチア（ilia）の呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」は、上記で定義した縮合ヘテロアリールヘテロシクリル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一であっても又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール部分の窒素原子又は硫黄原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシドへ酸化されてもよい。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール又はヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、Ｓ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。典型的な縮合ヘテロアリールヘテロシクリルとしては、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，７］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−３−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，７］ナフチリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ［２，７］ナフチリジル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ  ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ［４，６］ジアザナフタレニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、６，７−ジヒドロ［５，８］ジアザナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，５］−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［２，６］ナフチリジニルなどが挙げられる。
【００８１】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモであり、より好ましくはフルオロ又はクロロである。
【００８２】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−ＣＯ−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、本明細書に記載の通りである。典型的なヘテロアロイルとしては、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール−２−イルカルボニル、１−及び２−ナフトイル、ピリジノイルなどが挙げられる。
【００８３】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を有する芳香族単環又は多環系を意味し、ここで、環系における１個又はそれ以上の炭素原子は、炭素以外のヘテロ元素、例えば、窒素、酸素又は硫黄である。環系は、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む。環系の好ましい環サイズは、約５個〜約６個の環原子を含む。本明細書に定義した通りの縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル及び縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、そのヘテロアリール部分を経由して結合される場合、ヘテロアリールに包含される。「置換縮合ヘテロアリール」は、上記で定義した縮合ヘテロアリール基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一であっても又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。ヘテロアリールの前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチアの呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性の窒素原子であり、また、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されてもよい。典型的なヘテロアリール及び置換ヘテロアリール基としては、ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、  ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルなどが挙げられる。  好ましいヘテロアリール基は、ピラジニルである。
【００８４】
「ヘテロアリールジアゾ」は、ヘテロアリール−アゾ−基を意味し、ここで、ヘテロアリール及びアゾ基は、本明細書に定義した通りである。
【００８５】
「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」は、ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、本明細書に定義した通りである。
【００８６】
「ヘテロシクレニル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約４個〜約６個の炭素原子（低級シクレニル）を有する非芳香族性の単環又は多環の炭化水素環系を意味し、ここで、環系の１つ又はそれ以上の炭素原子は、炭素以外のヘテロ元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄原子であり、そして少なくと１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む。好ましくは、環は１〜３個のヘテロ原子を含む。本明細書に定義した通りの縮合アリールシクロアルケニル及び縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、そのヘテロシクレニル部分を経由して結合される場合、ヘテロシクレニルに包含される。ヘテロシクレニルの前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチアの呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換縮合ヘテロシクレニル」は、上記で定義した縮合ヘテロシクレニル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。ヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。ヘテロシクレニルの窒素原子又は硫黄原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。典型的な単環アザヘテロシクレニル基としては、１，２，３，４−テトラヒドロヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。典型的なオキサヘテロシクレニル基としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル及びフルオロジヒドロ−フラニルが挙げられる。典型的な多環オキサヘテロシクレニル基は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。典型的な単環チアヘテロシクレニル環としては、ジヒドロチオフェニル及びジヒドロチオピラニルが挙げられる。
【００８７】
「ヘテロシクリル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約４個〜約６個の炭素原子（低級ヘテロシクリル）を有する非芳香族性の飽和の単環又は多環系を意味し、ここで、環系の１個又はそれ以上の炭素原子は、炭素以外のヘテロ元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄である。好ましくは、環系は１〜３個のヘテロ原子を含む。本明細書で定義した通りの縮合アリールヘテロシクリル及び縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、そのヘテロシクリル部分を経由して結合される場合、ヘテロシクリルに包含される。ヘテロシクリルの前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチアの呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換ヘテロシクリル」は、上記で定義したヘテロシクリル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１個〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。ヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。ヘテロシクリルの窒素原子又は硫黄原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。典型的な単環ヘテロシクリル環としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００８８】
「水和物」は、溶媒分子がＨ2Ｏである溶媒和物を意味する。
【００８９】
「水素化に不安定なアミン保護基」は、本明細書に定義したアミン保護基であって、水素化で容易に脱離し、一方、他の試薬に対しては相対的に安定性を維持する保護基を意味する。好ましい水素化に不安定なアミン保護基はＣｂｚである。
【００９０】
「水素化に不安定な酸保護基」は、本明細書で定義された酸保護基で、水素化で容易に脱離し、一方、他の試薬に対しては相対的に安定性を維持する保護基を意味する。好ましい水素化に不安定な酸保護基はベンジルである。
【００９１】
「患者」は、ヒト及びその他の哺乳類を含む。
【００９２】
本明細書で用いられる「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを有する患者の組織と接触させる用途に好適であり、合理的な利益／リスク比に釣り合いがとれ、本発明の化合物の目的とする用途に対して効果的である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。用語「プロドラッグ」は、インビボで、例えば、血中での加水分解により急速に変換し、上記式の親化合物を生成する化合物を意味する。インビボでの代謝切断により、急速に転換し得る官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性のあるクラスの基を生成する。それらには、アルカノイル（アセチル、プロパノイル、ブタノイルなど）；無置換及び置換のアロイル（ベンゾイル及び置換ベンゾイルなど）；アルコキシカルボニル（エトキシカルボニルなど）；トリアルキルシリル（トリメチル及びトリエチルシリルなど）；ジカルボン酸のモノエステル（スクシニルなど）などが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物の代謝により切断可能な基は、インビボで容易に切断されるので、その様な基を有する化合物はプロドラッグとして機能する。代謝により切断可能な基を有する化合物は、代謝的に切断可能な基の存在により、親化合物に与えられた増強された溶解性及び／又は吸収率の結果として、改善したバイオアベイラビリティーを示すことができるという利点を有する。完全な議論は、Design of Prodrugs（プロドラッグの設計）, H.  Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology（酵素学における方法), K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985)；A Textbook of Drug Design and Development（薬剤の設計と開発の教本）, Krogsgaard-Larsen and H.  Bandaged, ed., Chapter 5;“Design and Applications of Prodrugs”（プロドラッグの設計と応用）113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8 , 1-38, (1992); J. Pharm.  Sci., 77.,285 (1988); Chem.  Pharm.  Bull., N.  Nakeya et aI, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems（新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ）, T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B.  Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987により提供され、それらは、参照することにより本明細書に取り入れられている。
【００９３】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機及び有機の酸付加塩、及び塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終の単離及び精製中で、その場生成が可能である。特に、酸付加塩は、別々に、遊離塩基状態での精製した化合物を好適な有機又は無機酸と反応させ、そして生成した塩を単離することにより製造可能である。典型的な酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。例えば、S.M. Berge, et al.,“Pharmaceutical Salts（薬学的塩）,” J.  Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977）を参照、これは参照することにより本明細書に取り入れられている。塩基付加塩は、また、別々に、遊離酸状態での精製した化合物を好適な有機又は無機塩基と反応させ、そして生成した塩を単離することにより製造可能である。塩基付加塩は、薬学的に許容される金属又はアミン塩を含む。好適な金属塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム，バリウム、亜鉛、マグネシウム及びアルミニウム塩が挙げられる。ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。好適な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などを含む金属塩基から製造される。好適なアミン塩基付加塩は、安定な塩を生成するために十分な塩基性を有する、好ましくは、低毒性及び医学的用途に対しての許容可能性により、医化学においてしばしば使用されているそれらのアミンを含むアミン：アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルアミン、  ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えば、リシン及びアルギニン、及びジシクロヘキシルアミンなど、から製造される。
【００９４】
「第四級誘導体」は、低級アルキル基でアルキル化されたｓｐ３混性アミンを意味する。
【００９５】
「環基用置換基」は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、又はそのチオキソ同族体、シクリルカルボニル又はそのチオキソ同族体、アロイル又はそのチオキソ同族体、ヘテロアロイル又はそのチオキソ同族体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2０Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニル、又は３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルなどのヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）ＮＹ3−又はＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−を含む芳香族又は非芳香族環系に結合する置換基を意味し、ここで、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は、独立に、水素、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、又は置換基がＹ1Ｙ2Ｎ−である場合、Ｙ1及びＹ2の内の１つは、本明細書に定義した通りのアシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はヘテロアリールオキシカルボニルであってもよく、そして、Ｙ1及びＹ2の内の他方は、前に定義した通りであり、又は置換基が、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）−ＮＹ3−又はＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−である場合、Ｙ1及びＹ2は、また、Ｙ1及びＹ2が結合するＮ原子と一緒になって、４〜７員のアザヘテロシクリル又はアザヘテロシクレニルを形成してもよい。環系が飽和又は部分飽和である場合、「環基用置換基」としては、更に、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）及びチオキソ（Ｓ＝）が挙げられる。酸性／アミド環基の置換基としては、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニル、又は、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルなどのヒドロキシヘテロアリール及びＹ1Ｙ2ＮＣＯ−がある。非酸性の極性環基用置換基としては、ヒドロキシ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、アシル又はそのチオキソ同族体、シクリルカルボニル又はそのチオキソ同族体、アロイル又はそのチオキソ同族体、ヘテロアロイル又はそのチオキソ同族体、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、チオール、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）ＮＹ3−又はＹ1Ｙ2ＮＳＯ2がある。
【００９６】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ又はそれ以上の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合物は、水素結合を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、１つ又はそれ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子内に導入された場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両者を含む。典型的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。
【００９７】
実施態様
本明細書に記載した本発明に関して、以下はそれに関連する特別の実施態様である。
【００９８】
本発明に従う特別の実施態様は、Ｒ1が、場合により置換されるフェニル（Ｃ1-3アルキル）、又は場合により置換されるフェニルシクロプロピルである実施態様である。
【００９９】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1が、場合により置換されるフェニル（Ｃ1-3アルキル）である実施態様である。
【０１００】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1が、場合により置換されるフェニル（Ｃ2-3アルキル）である実施態様である。
【０１０１】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1が、場合により置換されるフェニル（エチル）である実施態様である。
【０１０２】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1が、フェニルエチルである実施態様である。
【０１０３】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1が、場合により置換されるフェニルシクロプロピルである実施態様である。
【０１０４】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、ハロにより置換される実施態様である。
【０１０５】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロ又はフルオロにより置換される実施態様である。
【０１０６】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロ又はフルオロにより置換される実施態様である。
【０１０７】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロ又はフルオロにより一置換される実施態様である。
【０１０８】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロにより一置換される実施態様である。
【０１０９】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロによりパラ位で一置換される実施態様である。
【０１１０】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロによりメタ位で一置換される実施態様である。
【０１１１】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、フルオロによりパラ位で一置換される実施態様である。
【０１１２】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロ又はフルオロにより二置換される実施態様である。
【０１１３】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロによりオルト位及びパラ位で二置換される実施態様である。
【０１１４】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、フルオロによりオルト位及びパラ位で二置換される実施態様である。
【０１１５】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ2がＨ又はメチルである実施態様である。
【０１１６】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ2がＨである実施態様である。
【０１１７】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3が場合により置換されるフェニル、場合により置換されるチアゾリル、ピリジル又はチエニルである実施態様である。
【０１１８】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3が場合により置換されるインドリドニルである実施態様である。
【０１１９】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルにより置換される実施態様である。
【０１２０】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロ又はフルオロにより一置換される実施態様である。
【０１２１】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロによりオルト位で一置換される実施態様である。
【０１２２】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロによりパラ位で一置換される実施態様である。
【０１２３】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロによりメタ位で一置換される実施態様である。
【０１２４】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、フルオロにより二置換される実施態様である。
【０１２５】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、フルオロによりオルト位及びパラ位で二置換される実施態様である。
【０１２６】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルにより置換される実施態様である。
【０１２７】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルにより一置換される実施態様である。
【０１２８】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによりメタ位で一置換される実施態様である。
【０１２９】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによりパラ位で一置換される実施態様である。
【０１３０】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、２−チエニルである実施態様である。
【０１３１】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、３−チエニルである実施態様である。
【０１３２】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、場合により置換されるチアゾリルである実施態様である。
【０１３３】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、メチル置換チアゾリルである実施態様である。
【０１３４】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ4がＨである実施態様である。
【０１３５】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ5がＪＧＺである実施態様である。
【０１３６】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｚが結合である実施態様である。
【０１３７】
本発明に従う別の特別な実施態様は、ＺがＣＯである実施態様である。
【０１３８】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｇが低級アルキルである実施態様である。
【０１３９】
本発明に従う別の特別な実施態様は、ＧがＣ1-3低級アルキルである実施態様である。
【０１４０】
本発明に従う別の特別な実施態様は、ＧがＣ2-3低級アルキルである実施態様である。
【０１４１】
本発明に従う別の特別な実施態様は、ＪがＲ8Ｒ7Ｎである実施態様である。
【０１４２】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ7及びＲ8がＨ又は低級アルキルである実施態様である。
【０１４３】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ7及びＲ8が低級アルキルである実施態様である。
【０１４４】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ7及びＲ8がＣ1-2低級アルキルである実施態様である。
【０１４５】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ7及びＲ8がＣ1低級アルキルである実施態様である。
【０１４６】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ7及びＲ8の内の１つがＨであり、Ｒ7及びＲ8の内の他方が低級アルキルである実施態様である。
【０１４７】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ9及びＲ10がＨである実施態様である。
【０１４８】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ9及びＲ10が低級アルキルである実施態様である。
【０１４９】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ9及びＲ10がメチルである実施態様である。
【０１５０】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｊが場合により（低級アルキル又はハロにより）置換された３〜７員のヘテロシクリルである実施態様である。
【０１５１】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｊが場合により（低級アルキル又はハロにより）置換された３〜７員のアザヘテロシクリルである実施態様である。
【０１５２】
本発明に従う別の特別な実施態様は、場合により（低級アルキル又はハロにより）置換された３〜７員のヘテロシクリルとしてのＪが、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルである実施態様である。
【０１５３】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ5がＲ8Ｒ7ＮＱ1低級アルキルである実施態様である。
【０１５４】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｑ1がカルボニルである実施態様である。
【０１５５】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｑ1がカルボニルであり、そしてＪがＲ8Ｒ7Ｎ、又は場合により（低級アルキル又はハロにより）置換された３〜７員のアザヘテロシクリルである実施態様である。
【０１５６】
本発明に従う別の特別な実施態様は、ＹがＣＯである実施態様である。
【０１５７】
本発明に従う別の特別な実施態様は、ＹがＳＯ2である実施態様である。
【０１５８】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ａ及びＲ5が一緒になって次式：
【化７】
2011512412.tif 000008
式中、
ｎ及びｐが≧２であるが≦５である限り、ｎ及びｐは、独立に、０、１、２、３、４又は５である；
の４〜６員のスピロアザヘテロシクリルを形成する実施態様である。
【０１５９】
本発明に従う別の特別な実施態様は、Ａ及びＲ5が一緒になってアゼチジン、ピロリジン又はピペリジンを形成し、その各々は場合により低級アルキルによりＮ−置換される実施態様である。
【０１６０】
本発明に従う別の好ましい実施態様は、以下の式：
【化８】
2011512412.tif 000009
【０１６１】
【化９】
2011512412.tif 000010
【０１６２】
【化１０】
2011512412.tif 000011
【０１６３】
【化１１】
2011512412.tif 000012
から選択される化合物、若しくは薬学的許容されるその塩又はプロドラッグ、又はそのような化合物、その塩、若しくはそのプロドラッグの溶媒和物である。
【０１６４】
本発明の化合物は、場合により、塩として提供される。薬学的に許容されるその塩は特に興味がある。何故ならば、それらは、前記化合物を医学目的のために投与するのに有用であるからである。薬学的に許容されない塩は、単離及び精製目的のために、そしてある場合は、本発明の化合物の立体異性体の分離に使用するために、製造プロセスにおいて有用である。後者は、特に、光学活性なアミンから製造されるアミン塩に対して当てはまる。
【０１６５】
酸付加塩は、イミノ窒素、一又は二置換された基のアミノなどの塩基性官能基が存在する本発明の化合物を用いて形成される。特別な酸付加塩は薬学的に許容される酸付加塩、即ち、塩の薬学的用量において、そのアニオンが患者に対して非毒性であり、その結果、遊離酸に固有の有益な効果が、アニオンに起因する副作用によって損なわれない（not initiated）塩である。選択された塩は、通常の薬学的賦形剤に相溶性があり、そして経口又は非経口投与に対して適応するように最適に選ばれる。本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基と適切な酸との反応により、公知の方法を応用し適用することにより製造することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、適切な酸を含む水若しくは水性アルコール溶液、又はその他の好適な溶媒中に遊離塩基を溶解し、そして溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、又は遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させて塩を直接分離するか、又は溶液の濃縮により得るかのいずれかにより、製造することができる。その様な塩の製造において使用することができる好適な酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び酢酸、クエン酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、脂肪酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、脂肪酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、重硫酸、酪酸、乳酸、ラウリル酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、グリセロリン酸、ピクリン酸、ピバル酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、チオシアン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ウンデカン酸、ニコチン酸、ヘミ硫酸、ヘプトン酸、ヘキサン酸、カンファー酸、カンファスルホン酸などの種々の有機カルボン酸及びスルホン酸がある。
【０１６６】
本発明の化合物の酸付加塩は、公知の方法の適用又は適合により塩から再生可能である。例えば、本発明の親化合物は、酸付加塩から、アルカリによる処理、例えば、重炭酸ナトリウム水溶液、又はアンモニア水溶液による処理で再生可能である。
【０１６７】
塩基付加塩は、本発明の化合物がカルボキシ基、又は十分に酸性のバイオアイソスター（bioisostere）を含む場合生成することができる。塩基付加塩を製造するために使用可能な塩基は、好ましくは、遊離酸と組み合わせた場合、薬学的に許容される塩、即ち、塩の薬学的用量においてそのカチオンが患者に対して非毒性であり、その結果、遊離塩基に固有の有益な効果が、カチオンに起因する副作用によって損なわれない塩である。
【０１６８】
本発明の範囲内におけるアルカリ及びアルカリ土類金属から誘導される塩を含めて、薬学的に許容される塩としては、以下の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウム・ヒドロキシドなどから誘導される塩が挙げられる。
【０１６９】
本発明の化合物は、公知の方法の適用又は適合により、塩基付加塩から再生可能である。例えば、本発明の親化合物は、塩基付加塩から、酸、例えば、塩酸による処理により再生することができる。
【０１７０】
本発明の化合物は、本発明の方法の間に、溶媒和物（例えば、水和物）として都合良く製造又は生成することができる。本発明の化合物の水和物は、水性溶媒／有機溶媒の混合溶媒から、ジオキサン（dioxin）、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの有機溶媒を用いて、再結晶により都合良く製造することができる。
【０１７１】
式Ｉの化合物は、従来用いられたように、又は文献に記載のように公知の方法の適用又は適合により、又は本明細書に記載の本発明の方法により製造することができる。
【０１７２】
式Ｉの化合物の製造において有用な中間体化合物を製造する方法を提供することも、本発明の更なる目的である。
【実施例】
【０１７３】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物の出発物質及び中間体は、公知の方法、例えば参照実施例又はそれらの自明な化学的等価物の適用又は適合により、製造することができる。
【０１７４】
本発明の化合物は、公知の方法の適用又は適合により製造することができ、ここで、その方法は、従来用いられた方法、又は文献に記載の方法、例えばR.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations（総合的な有機転換反応）, VCH publishers (1989）に記載の方法を意味する。
【０１７５】
実験の部
一般法
合成に用いられる出発物質は、Aldrich、Acros、Sigma、Fluka、Nova Biochem、Advanced Chemtech、Bachem、Lancasterなどの化学品業者から得た。
【０１７６】
一般的な固相合成方法が、本発明の化合物を製造するために使用された。その様な方法は、例えば、Steward and Young, Solid Phase Peptide Synthesis（固相ぺプチド合成） (Freeman & Co., San Francisco, 1969）によって説明されており、この文献は、参照することにより本明細書に組み込まれている。時々、従来の溶液相合成を同様に用いた。
【０１７７】
特に指示のない限り、化合物は、ＦＭＰＥポリスチレンＨＬ樹脂（01-64-0254 又は01-64-0399(NovaBiochem, EMD Biosciences, Inc.）を用いて合成した。この樹脂は「アメーバ（Ameba）」リンカーを含む。このタイプの結合は、E. Hernandez, et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4741, and D. Weber et al. J. Peptide Sci. 2002, 8, 461に記載の手順により、アミノポリスチレンのいかなるタイプにも導入可能であり、この文献は、本明細書に組み込まれている。
【０１７８】
合成の第一段階（一般的合成スキーム、図１を参照）において、樹脂を、ＤＣＭ／ＴＭＯＦ（１：１）中０．５Ｍのアミン溶液で周囲温度で１２時間処理して、Schiff塩基を作出させた。ＴＨＦを用いて２回洗浄した後、ＴＨＦ中１ＭのＮａＢＨ3ＣＮ（１部）とＴＨＦ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（８０：２０：０．５）（３部）の混合物を用いて、周囲温度で５時間、樹脂を処理することを介して、Schiff塩基の還元を達成した。樹脂は最終的にＤＭＦ中に膨潤させて洗浄した。
【０１７９】
【化１２】
2011512412.tif 000013
【０１８０】
樹脂上の生成した第二級アミンに対して、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸をカップリングさせた（スキーム１を参照）。カップリングは、ＤＩＣ／ＨＯＡｔ又はＨＡＴＵ／ＤＩＥＡを用いて、通常ＤＭＦ／ＤＣＭ混合溶媒（１：１）中行った。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＮなどを含む一連の溶媒を用いて数回洗浄し、最終的にＤＭＦに膨潤させた。
【０１８１】
フッ素の置換は、ＮＭＰ中０．５Ｍの特定の第二級アミン溶液で、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＮなどを含む一連の溶媒を用いて数回洗浄し、最終的にＤＭＦに膨潤させた。
【０１８２】
ニトロ基は、実施例１２におけると同様に、ＤＭＦ中１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することにより還元した。樹脂は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＮなどを含む一連の溶媒を用いて数回洗浄し、最終的にＤＭＦに膨潤させた。
【０１８３】
アニリン窒素の最終アシル化反応は、塩基としてＤＩＥＡを用い、周囲温度で終夜（１２時間）、ＤＭＦ中の酸のＨＡＴＵカップリングを介して達成した。
【０１８４】
樹脂上の化合物前駆体組立てを完了した後、樹脂を、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＮを含む一連の溶媒を用いて数回洗浄し、最終的にＴＨＦに膨潤させ、減圧乾燥した。
【０１８５】
開裂は、ＴＦＡ：水＝９５：５の混合液で、周囲温度で４時間、樹脂を処理することを介して達成した。次いで、樹脂を同じ混合液で３回抽出し、合わせた抽出液を蒸発させて、油状残留物にした。
【０１８６】
ピペラジンサブ構造の修飾が必要な場合、「ニトロ」構造物結合の段階において、樹脂上で適切な反応を行なった（各化合物に対しては、上記を参照）。
【０１８７】
当然のことながら、本発明の化合物は不斉中心を含むことができる。これらの不斉中心は、独立に、Ｒ又はＳ立体配置のいずれかであることができる。当然のことながら、本発明は、本発明に従う化合物の個々の立体異性体、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物を含む。その様な異性体は、それらの混合物から、公知の方法、例えば、クロマトグラフィー技術、再結晶化技術の適用、適合により分離することができ、又はそれらの中間体の適切な異性体から別々に製造される。
【０１８８】
本発明の目的のために、所定の記述において、適切な場合、互変異性体、例えばチオキソ／メルカプト又はオキソ／ヒドロキシが当然含まれる。
【０１８９】
乾燥化合物を精製にかけ、その場合、２つのシステムを必要に応じて交代で使用した。ＲＰ−ＨＰＬＣ Beckmanシステムへの言及は、Beckman 125P溶媒送達システム；Gold Nouveau softwareを備えたData Stationで制御されるBeckamn 166プログラム制御検出モジュール；及びYMC ODS-AM：２０×２５０ｍｍカラム（S-5（５μｍ）、YMC, Inc. Wilmington, NC, USA）から成るシステム上、２７０ｎｍ（他のことを特定しない限り）、流速１０ｍｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ／水、及びアセトニトリル（ＡＮ）の適切なグラジエントを用いることを意味する。Waters社製のマス・トリガード（mass-triggered）−ＬＣＭＳ精製システムへの言及は、MassLynx software data stationで制御された、Waters-Micromass ZQ及びWaters 2487 ＵＶ検出器を結合したWaters 2525グラジエント溶媒送達システム上、２２０ｎｍで（他のことを特定しない限り）、０．１％ＴＦＡ／水及びアセトニトリル（ＡＮ）の適切なグラジエントを用いることを意味する。YMC ODS-AM ２０×５０ｍｍカラム（S-5（５μｍ），YMC, Inc. Wilmington, NC, USA）は、流速３２ｍｌ／ｍｉｎで用いた。目的とする合成生成物を含むピーク分を集めた後、化合物の溶液を凍結乾燥し、そして化合物を、エレクトロスプレー・マススペクトル（ＬＣ／ＭＳ）及び／又はＮＭＲ分析を含む同定プロセスにかけて、正しい化合物が合成されたことを確認した。
【０１９０】
分析用ＬＣ／ＭＳは、Sciex Mass Chromソフトウエアを装備し、かつGilson 215 liquid handler、２台のShimadzu LC-10AD liquid modules、Shimadzu SPD-10A 検出器、Keystone Betasil C-18カラム（２×３０ｍｍ、３μｍ、流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡのグラジエント）を装備したPE Sciex API 150EXを用いて、ＥＳ＋モードで行った。
【０１９１】
構造確定のため、いくつかの化合物についてＮＭＲスペクトルを測定した。ＮＭＲに関しては、必要に応じて２台の装置をそれぞれ交代で使用して、スペクトルを収集した。Bruker３００ＭＨｚは、Bruker Avance DPX３００ＭＨｚの機器を意味し、Bruker６００ＭＨｚは、Bruker Avance DPX６００ＭＨｚの機器を意味する。試料は、ＤＭＳＯ−ｄ6（Aldrich）又はＣＤＣｌ3（Aldrich）をそれぞれ溶媒として用いて測定した。
【０１９２】
出発物質、中間体及び生成物は、公知の方法、又は実施例に記載の例示方法若しくはそれらの自明な化学的等価物の適用又は適合により、製造することができた。
【０１９３】
〔実施例１〕
溶液相前駆体製造
中間体１
【化１３】
2011512412.tif 000014
工程１：
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（３．７ｇ）を、１Ｍの４−（ジメチルアミノエチル）−ピペラジンのＤＭＦ溶液で、１００℃で１２０分間処理した。反応混合物を、先ずＬＣＭＳで調べ、次いで部分的に蒸発させ、そしてＡＮから結晶化させた。純粋な生成物（３ｇ）を得た。
【０１９４】
中間体２
【化１４】
2011512412.tif 000015
工程２：
先の反応からの生成物（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＣ（１３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−フェネチルアミン（１７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と一緒に、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。周囲温度で２時間後、２／３の溶媒を蒸発させ、そして油状の残留物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて、数回注入することにより精製した。適切な画分を凍結乾燥して、所望の物質（１１５ｍｇ）を得た。
工程３：
先の反応からの生成物（１００ｍｇ）を、メタノール（８ｍＬ）に溶解し、５％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。Parr装置内を真空排気した後、水素（３５ｐｓｉ）を導入した。反応液を周囲温度で１２時間振盪した。分析用ＬＣＭＳは、生成物と脱ハロゲン化の副生成物を示した。触媒を５μのフリットを介して濾去し、メタノールをROTAVAPで蒸発させた。Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて、２つの主画分を得、これは凍結乾燥後、所望の生成物及び副生成物としての脱ハロゲン化化合物を与えた。
【０１９５】
中間体３
【化１５】
2011512412.tif 000016
工程２：
先の反応からの生成物（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＣ（１３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−フェネチルアミン（１７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と一緒に、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。周囲温度で２時間後、２／３の溶媒を蒸発させ、そして油状の残留物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて、数回注入することにより精製した。適切な画分を凍結乾燥して、所望の物質（１１５ｍｇ）を得た。
工程３：
先の反応からの生成物（１００ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。Parr装置内を真空排気した後、水素（３５ｐｓｉ）を導入した。反応液を２時間周囲温度で振盪した。分析用ＬＣＭＳは、生成物と脱ハロゲン化の副生成物を示した。触媒をフリット濾過で濾去し、メタノールをROTAVAPで蒸発させた。Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて主画分を得、それを凍結乾燥した後、所望の生成物を得た。
【０１９６】
中間体４
【化１６】
2011512412.tif 000017
工程２：
先の反応からの生成物（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＣ（１３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−フェネチルアミン（１７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と一緒に、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。周囲温度で２時間後、２／３の溶媒を蒸発させ、そして油状の残留物をWaters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて、数回注入することにより精製した。適切な画分を凍結乾燥して、所望の物質（１１５ｍｇ）を得た。
工程３：
先の反応からの生成物（１００ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。Parr装置内を真空排気した後、水素（３５ｐｓｉ）を導入した。反応液を２時間周囲温度で振盪した。分析用ＬＣＭＳは、生成物と脱ハロゲン化の副生成物を示した。触媒をフリット濾過で濾去し、メタノールをROTAVAPで蒸発させた。Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて主画分を得、それを凍結乾燥した後、所望の生成物を得た。
【０１９７】
〔実施例２〕
Ｎ−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−イソニコチンアミド
【化１７】
2011512412.tif 000018
中間体２から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、イソニコチン酸（０．１５ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳによるチェックは所望の生成物を示し、これは、一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５３４．２５Ｄａ（Ｃ29Ｈ35ＣｌＮ6Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５３５．３Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：８３．７％。
【０１９８】
〔実施例３〕
Ｎ−｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−イソニコチンアミド
【化１８】
2011512412.tif 000019
中間体３から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、イソニコチン酸（０．１５ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）を用いて、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５３４．２５Ｄａ（Ｃ29Ｈ35ＣｌＮ6Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５３５．３Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９０．９％。
【０１９９】
〔実施例４〕
Ｎ−｛５−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−イソニコチンアミド
【化１９】
2011512412.tif 000020
中間体４から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、イソニコチン酸（０．１５ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは部分的に蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５３４．２５Ｄａ（Ｃ29Ｈ35ＣｌＮ6Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５３５．３Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを用いて）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：１００％。
【０２００】
〔実施例５〕
チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
【化２０】
2011512412.tif 000021
中間体４から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、チオフェン−２−カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５３９．２１Ｄａ（Ｃ28Ｈ34ＣｌＮ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５４０．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９７．６％。
【０２０１】
〔実施例７〕
チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
【化２１】
2011512412.tif 000022
中間体３から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、チオフェン−２−カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５３９．２１Ｄａ（Ｃ28Ｈ34ＣｌＮ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５４０．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９７．１％。
【０２０２】
〔実施例８〕
チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
【化２２】
2011512412.tif 000023
中間体２から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、チオフェン−２−カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５３９．２１Ｄａ（Ｃ28Ｈ34ＣｌＮ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５４０．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：７６．９％。
【０２０３】
〔実施例９〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化２３】
2011512412.tif 000024
中間体４から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、３−クロロ安息香酸（０．１５ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５６７．２２Ｄａ（Ｃ30Ｈ35Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５６８．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：６２．４％。
【０２０４】
〔実施例１０〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化２４】
2011512412.tif 000025
中間体３から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、３−クロロ安息香酸（０．１５ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５６７．２２Ｄａ（Ｃ30Ｈ35Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５６８．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：５４．５％。
【０２０５】
〔実施例１１〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化２５】
2011512412.tif 000026
中間体２から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、３−クロロ安息香酸（０．１５ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５６７．２２Ｄａ（Ｃ30Ｈ35Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５６８．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：８８．５％。
【０２０６】
〔実施例１２〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化２６】
2011512412.tif 000027
工程１：
注射器（１０ｍＬ）中の、ＦＭＰＥポリスチレンＨＬ樹脂cat#01-64-0254（NovaBiochem -'Ameba'、Ｓ＝１．５４ｍｍｏｌ／ｇ、EMD Biosciences, Inc.）（０．２ｇ）をＤＣＭに６０分間膨潤させ、次いで、樹脂を、ＤＣＭ／ＴＭＯＦ（１：１）中の０．４Ｍの２，４−ジクロロ−フェネチルアミン溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で、周囲温度で１２時間処理し、Schiff塩基を作出させた。ＴＨＦを用いて、２回素早く洗浄した後、Schiff塩基の還元を、固体として添加されるＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５当量）で樹脂を処理することにより達成し、次いで、周囲温度で１６時間振盪した。この樹脂を、１×ＭｅＯＨ、２×ＤＭＦ、２×ＭｅＯＨ、５×ＤＣＭ及び５×ＤＭＦで洗浄した。
工程２：
この樹脂に、ＤＭＦ／ＤＣＭ混合溶媒（１：１、４ｍｌ）中、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＣ（１ｍｍｏｌ、１２６ｍｇ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を、３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中０．５Ｍの４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−エチル］−ピペラジン溶液（３ｍｌ）を用いて、６５℃で４８時間、樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、ＤＭＦ中１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム及び一般手順の項に概説されている手順を用いて、ＨＰＬＣ精製を行った後単離した。ＭＷ＝６０１．１８Ｄａ（Ｃ30Ｈ34Ｃｌ3Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６０２．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：８４．５％。
【０２０７】
〔実施例１３〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化２７】
2011512412.tif 000028
工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、０．５ＭのＮＭＰ中の４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−プロピル］−ピペラジン溶液（３ｍｌ）を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム及び一般手順の項に概説されている手順を用いて、ＨＰＬＣ精製を行った後単離した。ＭＷ＝６１５．１９
Ｄａ（Ｃ31Ｈ36Ｃｌ3Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６１６．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９３．１％。
【０２０８】
〔実施例１４〕
４−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【化２８】
2011512412.tif 000029
工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、０．５ＭのＮＭＰ中のＢｏｃ−４−（２−アミノ−エチル］−ピペラジン溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することにより還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５７３．１５  Ｄａ（Ｃ28Ｈ30Ｃｌ3Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５７４．１Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：６７．７％。
【０２０９】
〔実施例１５〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化２９】
2011512412.tif 000030
工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、０．５ＭのＮＭＰ中の２−（２−ピペラジン−１−イル）−エタノールの溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５７４．１３  Ｄａ（Ｃ28Ｈ29Ｃｌ3Ｎ4Ｏ3についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５７５．１Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９２．３％。
【０２１０】
〔実施例１６〕
（４−｛２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル
【化３０】
2011512412.tif 000031
工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの４−（エトキシカルボニル−メチル）−ピペラジン溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６１６．１４  Ｄａ（Ｃ30Ｈ31Ｃｌ3Ｎ4Ｏ4についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６１７．１Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：８７．５％。
【０２１１】
〔実施例１７〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【化３１】
2011512412.tif 000032
工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの４−エチル−ピペラジン溶液で、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５５８．１４  Ｄａ（Ｃ28Ｈ29Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５５９．１Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：１００％。
【０２１２】
〔実施例１８〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド
【化３２】
2011512412.tif 000033
工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの２−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−エタノール溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６１８．１６  Ｄａ（Ｃ30Ｈ33Ｃｌ3Ｎ4Ｏ4についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６１９．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９７％。
【０２１３】
〔実施例１９〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化３３】
2011512412.tif 000034
工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６２７．１９  Ｄａ（Ｃ32Ｈ36Ｃｌ3Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６２８．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：８３．２％。
【０２１４】
プレロード（preloaded）樹脂Ｉ
このプレロード樹脂は、実施例２０〜２１、２４、６１、６３〜６４及び７１の化合物の製造に用いられた。
プレロード樹脂Ｉの製造：
工程１：
プラスチック瓶（２５０ｍｌ）中、ＦＭＰＥポリスチレンＨＬ樹脂cat#01-64-0254（NovaBiochem-'Ameba', S=0.92mmol/g, EMD Biosciences, Inc.）（２０ｇ）を、２，４−ジクロロ−フェネチルアミン（２９．１ｇ）及びＤＣＭ／ＴＭＯＦ（１：１）（３２．６ｇ）で、周囲温度で１６時間処理してSchiff塩基を作出させ、続いてSchiff塩基を還元した。次いで、樹脂を２×ＭｅＯＨ、３×１０％ＡｃＯＨ／ＤＭＦ、３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄した。
工程２：
先の反応からの樹脂（１５ｇ）を、ＤＭＦ／ＤＣＭ混合溶媒（１：１）中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（４．２７ｇ）、ＨＡＴＵ（８．７８ｇ）及びＤＩＥＡ（１２．０６ｍｌ）で処理した。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍのピペラジン溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂（５ｇ）を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
【０２１５】
〔実施例２０〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化３４】
2011512412.tif 000035
プレロード樹脂Ｉ（工程１及び２の後の）（２００ｍｇ）を、以下の通り最終生成物に変換した。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン溶液を用いて、８０℃で１６時間樹脂（５ｇ）を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ Beckmanシステム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６４１．２１  Ｄａ（Ｃ33Ｈ38Ｃｌ3Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６４２．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：７９．７％。
【０２１６】
〔実施例２１〕
４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【化３５】
2011512412.tif 000036
プレロード樹脂Ｉ（工程１及び２の後の）（２００ｍｇ）を、以下の通り最終生成物に変換した。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の２Ｍの［１，４’］ビピペリジニル溶液で、８０℃で１６時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ Beckmanシステム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５７８．２２  Ｄａ（Ｃ32Ｈ36Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５７９．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９２．３％。
【０２１７】
〔実施例２２〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化３６】
2011512412.tif 000037
工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６４３．１９  Ｄａ（Ｃ32Ｈ36Ｃｌ3Ｎ5Ｏ3についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６４４．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：６２．８％。
【０２１８】
〔実施例２３〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−（４−ジメチルカルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【化３７】
2011512412.tif 000038
工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍのピペラジノ−酢酸−ジメチルアミド溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦ洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６１５．１６  Ｄａ（Ｃ30Ｈ32Ｃｌ3Ｎ5Ｏ3についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６１６．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９９．１％。
【０２１９】
〔実施例２４〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化３８】
2011512412.tif 000039
プレロード樹脂Ｉ（工程１、２及び３の後の）（２００ｍｇ）を、以下の通り最終生成物に変換した。
工程３：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−グリシンのＨＡＴＵカップリングは、ＤＭＦ（６ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン（２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６ｍｍｏｌ）を周囲温度で１２時間反応させることを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ、３×ＤＭＦで洗浄し、最終的にＤＭＦ中で膨潤させた。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ Beckmanシステム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６１５．１６  Ｄａ（Ｃ30Ｈ32Ｃｌ3Ｎ5Ｏ3についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６１６．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９４．７％。
【０２２０】
〔実施例２５〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【化３９】
2011512412.tif 000040
工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの４−（ピリジン−２−イル−メチル）−ピペラジン溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦ洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６２１．１５  Ｄａ（Ｃ32Ｈ30Ｃｌ3Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６２２．１Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９９．３％。
【０２２１】
〔実施例２６〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【化４０】
2011512412.tif 000041
工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの４−（ピリジン−３−イル−メチル）−ピペラジン溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦ洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６２１．１５  Ｄａ（Ｃ32Ｈ30Ｃｌ3Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６２２．１Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９６．４％。
【０２２２】
〔実施例２７〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化４１】
2011512412.tif 000042
工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦ洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６１４．１６  Ｄａ（Ｃ31Ｈ33Ｃｌ3Ｎ4Ｏ3についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６１５．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９６．１％。
【０２２３】
〔実施例２８〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ベンズアミド
【化４２】
2011512412.tif 000043
工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦ洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６００．１８Ｄａ（Ｃ31Ｈ35Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６０１．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：６２％。
【０２２４】
〔実施例２９〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化４３】
2011512412.tif 000044
工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦ洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５８８．１５  Ｄａ（Ｃ29Ｈ31Ｃｌ3Ｎ4Ｏ3についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５８９．１Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９９．５％。
【０２２５】
プレロード樹脂  ＩＩ
以下の手順は、実施例３０〜５３に記載の化合物の最終製造用の適切な構造物プレロード樹脂を製造するために使用された。
８  ２０ｍｌの注射器に、それぞれ、ＦＭＰＥポリスチレンＨＬ樹脂cat # 01-64-0254（NovaBiochem -'Ameba', Ｓ＝１．５４ｍｍｏｌ／ｇ、EMD Biosciences, Inc.）（１ｇ）を充填し、ＤＣＭ中で１時間膨潤するにまかせた。以下の手順を適用した。
工程１：
注射器内で膨潤させた樹脂を、ＤＣＭ／ＴＭＯＦ（１：１）中０．４Ｍの対応するアミン溶液（１２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）で１２時間処理し、Schiff塩基を作出させた。使用したアミン：２’−フルオロ−フェネチルアミン、４’−ブロモ−フェネチルアミン、４’−フルオロフェネチルアミン、１−（４’−クロロフェネチル）−２−アミノ−プロパン、１，２−ジフェニル−エチル−アミン、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−アミノ−シクロプロパン、２’，６’−ジクロロ−フェネチルアミン、２−フェニル−プロピルアミン。ＴＨＦを用いて、２回迅速に洗浄した後、Schiff塩基の還元を、固体として添加されるＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５当量）で樹脂を処理することを介して達成し、次いで周囲温度で１６時間振盪した。樹脂を  ２×ＭｅＯＨ、２×ＤＭＦ、２×ＭｅＯＨ、５×ＤＣＭ及び５×ＤＭＦで洗浄した。
工程２：
この樹脂に、ＤＭＦ／ＤＣＭの混合溶媒（１：１）（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１１１０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６ｍｍｏｌ、２２８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（２ｍｌ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を５×ＤＭＦ、５×ＤＣＭ、２×ＤＭＥで洗浄した。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−エチル］−ピペラジン溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ、３×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１６時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ、３×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
プレロード樹脂は、樹脂２００ｍｇずつを５個の注射器に分割した。
【０２２６】
〔実施例３０〕
チオフェン−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
【化４４】
2011512412.tif 000045
工程５：
２’−フルオロ−フェネチルアミン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−３−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５２３．２４Ｄａ（Ｃ28Ｈ34ＦＮ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５２４．２Ｄａ、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９９．１％。
【０２２７】
〔実施例３１〕
チオフェン−３−カルボン酸｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化４５】
2011512412.tif 000046
工程５：
１−（４’−クロロフェニル）−２−アミノ−プロパン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−３−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、混合溶媒ＴＦＡ／水で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５５３．２３Ｄａ（Ｃ29Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５５４．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９９．３％。
【０２２８】
〔実施例３２〕
チオフェン−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
【化４６】
2011512412.tif 000047
工程５：
４’−フルオロ−フェネチルアミン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−３−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、混合溶媒ＴＦＡ／水で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５２３．２４Ｄａ（Ｃ28Ｈ34ＦＮ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５２４．２Ｄａ、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９５．４％。
【０２２９】
〔実施例３３〕
チオフェン−３−カルボン酸｛５−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化４７】
2011512412.tif 000048
工程５：
４’−ブロモ−フェネチルアミン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−３−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、混合溶媒ＴＦＡ／水で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５８３．１６Ｄａ（Ｃ28Ｈ34ＢｒＮ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５８４．２Ｄａ（適切なＢｒ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９８．７％。
【０２３０】
〔実施例３４〕
チオフェン−３−カルボン酸［２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
【化４８】
2011512412.tif 000049
工程５：
２−フェニル−アミノプロパン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−３−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、混合溶媒ＴＦＡ／水で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５１９．２７Ｄａ（Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５２０．３Ｄａ、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９７．７％。
【０２３１】
〔実施例３５〕
チオフェン−３−カルボン酸｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化４９】
2011512412.tif 000050
工程５：
２’，６’−ジクロロ−フェネチルアミン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−３−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５７３．１７Ｄａ（Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５７４．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９９．２％。
【０２３２】
〔実施例３６〕
チオフェン−３−カルボン酸［２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−（２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
【化５０】
2011512412.tif 000051
工程５：
ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−アミノ−シクロプロパン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−３−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５１７．２５Ｄａ（Ｃ29Ｈ35Ｎ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５１８．３Ｄａ、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：１００％。
【０２３３】
〔実施例３７〕
チオフェン−３−カルボン酸［２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−（１，２−ジフェニル−エチルカルバモイル）−フェニル］−アミド
【化５１】
2011512412.tif 000052
工程５：
１，２−ジフェニル−エチルアミン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−３−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５８１．２８Ｄａ（Ｃ34Ｈ39Ｎ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５８２．３Ｄａ、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９９．２％。
【０２３４】
〔実施例３８〕
チオフェン−２−カルボン酸｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化５２】
2011512412.tif 000053
工程５：
１−（４’−クロロフェニル）−２−アミノ−プロパン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−２−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５５３．２３Ｄａ（Ｃ29Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５５４．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９９．６％。
【０２３５】
〔実施例３９〕
チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
【化５３】
2011512412.tif 000054
工程５：
４’−フルオロ−フェネチルアミン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−２−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５２３．２４Ｄａ（Ｃ28Ｈ34ＦＮ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５２４．２Ｄａ、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９４．３％。
【０２３６】
〔実施例４０〕
チオフェン−２−カルボン酸｛５−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化５４】
2011512412.tif 000055
工程５：
４’−ブロモ−フェネチルアミン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−２−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、混合溶媒ＴＦＡ／水で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５８３．１６Ｄａ（Ｃ29Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５８４．２Ｄａ（適切なＢｒ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９９．５％。
【０２３７】
〔実施例４１〕
チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
【化５５】
2011512412.tif 000056
工程５：
２’−フルオロ−フェネチルアミン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−２−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５２３．２４Ｄａ（Ｃ28Ｈ34ＦＮ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５２４．２Ｄａ、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：１００％。
【０２３８】
〔実施例４２〕
チオフェン−２−カルボン酸［２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
【化５６】
2011512412.tif 000057
工程５：
２−フェニル−アミノ−プロパン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−２−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５１９．２７Ｄａ（Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５２０．３Ｄａ、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９９．３％。
【０２３９】
〔実施例４３〕
チオフェン−２−カルボン酸｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化５７】
2011512412.tif 000058
工程５：
２’，６’−ジクロロ−フェネチルアミン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−２−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５７３．１７Ｄａ（Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５７４．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９８．８％。
【０２４０】
〔実施例４４〕
チオフェン−２−カルボン酸［２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−（２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
【化５８】
2011512412.tif 000059
工程５：
ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−アミノ−シクロプロパン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−２−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５１７．２５Ｄａ（Ｃ29Ｈ35Ｎ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５１８．３Ｄａ、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：１００％。
【０２４１】
〔実施例４５〕
チオフェン−２−カルボン酸［２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−（１，２−ジフェニル−エチルカルバモイル）−フェニル］−アミド
【化５９】
2011512412.tif 000060
工程５：
１，２−ジフェニル−エチルアミン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン−２−カルボン酸（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５８１．２８Ｄａ（Ｃ34Ｈ39Ｎ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５８２．３Ｄａ、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９９％。
【０２４２】
〔実施例４６〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化６０】
2011512412.tif 000061
工程５：
１−（４’−クロロフェニル）−２−アミノ−プロパン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５８１．２３Ｄａ（Ｃ31Ｈ37Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５８２．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：８３．３％。
【０２４３】
〔実施例４７〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【化６１】
2011512412.tif 000062
工程５：
４’−フルオロ−フェネチルアミン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５５１．２５Ｄａ（Ｃ30Ｈ35ＣｌＦＮ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５５２．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：８９．４％。
【０２４４】
〔実施例４８〕
Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化６２】
2011512412.tif 000063
工程５：
４’−ブロモ−フェネチルアミン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６１１．１７Ｄａ（Ｃ30Ｈ35ＢｒＣｌＮ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６１２．２Ｄａ（適切なＢｒ−Ｃｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９８．１％。
【０２４５】
〔実施例４９〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【化６３】
2011512412.tif 000064
工程５：
２’−フルオロ−フェネチルアミン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５５１．２５Ｄａ（Ｃ30Ｈ35ＣｌＦＮ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５５２．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９９．２％。
【０２４６】
〔実施例５０〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド
【化６４】
2011512412.tif 000065
工程５：
２−フェニル−１−アミノ−プロパン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５４７．２７Ｄａ（Ｃ31Ｈ38ＣｌＮ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５４８．３Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９６．２％。
【０２４７】
〔実施例５１〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化６５】
2011512412.tif 000066
工程５：
２’，６’−ジクロロ−フェネチルアミン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６０１．１８Ｄａ（Ｃ30Ｈ34Ｃｌ3Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６０２．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９０．４％。
【０２４８】
〔実施例５２〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−フェニル−シクロプロピル）−ベンズアミド
【化６６】
2011512412.tif 000067
工程５：
ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−アミノ−シクロプロパン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５４５．２６Ｄａ（Ｃ31Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５４６．３Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：１００％。
【０２４９】
〔実施例５３〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（１，２−ジフェニル−エチル）−ベンズアミド
【化６７】
2011512412.tif 000068
工程５：
１，２−ジフェニル−エチルアミン構造物を有するプレロード樹脂ＩＩ（２００ｍｇ）を充填した注射器に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６０９．２９Ｄａ（Ｃ36Ｈ40ＣｌＮ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６１０．３Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９８．９％。
【０２５０】
〔実施例５４〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【化６８】
2011512412.tif 000069
２，４−ジクロロ−フェネチルアミン及び４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１３４６ＪＵ１４４を参照）をプレロードした１０ｍｌの注射器中、ＦＭＰＥポリスチレンＨＬ樹脂cat # 01-64-0254（NovaBiochem -'Ameba', Ｓ＝１．５４ｍｍｏｌ／ｇ、EMD Biosciences, Inc.）（０．５ｇ）を、以下のように工程３にかけた。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５ＭのＢｏｃ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン溶液を用いて、８０℃で１６時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１６時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（４６８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３ｍｍｏｌ、１１４０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（９ｍｍｏｌ、１１５５ｍｇ、１２６０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ Beckmanシステム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５８４．１５Ｄａ（Ｃ30Ｈ31Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５８５．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９５．３％。
【０２５１】
〔実施例５５〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−（２−メチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンズアミド
【化６９】
2011512412.tif 000070
実施例５４の生成物（４０ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（５０μＬ）を加え、次いで４０％のホルムアルデヒド水溶液（５０μＬ）及びシアノ−ボロヒドリド樹脂（２００ｍｇ）を加えた。反応液を周囲温度で３時間振盪した。ＬＣＭＳが所望の生成物のピークを示した。混合物を濾過し、蒸発させ、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて精製した。ＭＷ＝５９８．１７Ｄａ（Ｃ31Ｈ33Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５９９．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９８．６％。
【０２５２】
〔実施例５６〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−（３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【化７０】
2011512412.tif 000071
２，４−ジクロロ−フェネチルアミン及び４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１３４６ＪＵ１４４を参照）をプレロードした１０ｍｌの注射器中の、ＦＭＰＥポリスチレンＨＬ樹脂cat # 01-64-0254（NovaBiochem -'Ameba', Ｓ＝１．５４ｍｍｏｌ／ｇ、EMD Biosciences, Inc.）（０．５ｇ）を、以下のように工程３にかけた。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５ＭのＢｏｃ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン溶液を用いて、８０℃で１６時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１６時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（４６８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３ｍｍｏｌ、１１４０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（９ｍｍｏｌ、１１５５ｍｇ、１２６０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ Beckmanシステム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５９８．１７Ｄａ（Ｃ31Ｈ32Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５９９．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：８８．９％。
【０２５３】
〔実施例５７〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−（９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−ベンズアミド
【化７１】
2011512412.tif 000072
実施例５６の生成物（３５ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（５０μＬ）を加え、次いで４０％のホルムアルデヒド水溶液（５０μＬ）及びシアノ−ボロヒドリド樹脂（２００ｍｇ）を加えた。反応液を周囲温度で３時間振盪した。ＬＣＭＳが所望の生成物のピークを示した。混合物を濾過し、蒸発させ、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて精製した。ＭＷ＝６１２．１８Ｄａ（Ｃ32Ｈ35Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６１３．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：１００％。
【０２５４】
〔実施例５８〕
９−｛２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−９−アザ−３−アゾニア−スピロ［５．５］ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
【化７２】
2011512412.tif 000073
実施例５７の生成物（３５ｍｇ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（２００μＬ）を加え、反応混合物を封管中、８０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳが所望の生成物のピークを示した。混合物を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ Beckmanシステム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いて精製した。ＭＷ＝６２７．２１Ｄａ（Ｃ33Ｈ38Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６２８．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：１００％。
【０２５５】
〔実施例５９〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【化７３】
2011512412.tif 000074
プレロード樹脂Ｉ（２００ｍｇ）（工程１及び２の後の）を、以下の通り最終生成物に変換した。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．４Ｍの２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル溶液を用いて、８０℃で１６時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ Beckmanシステム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５７０．１４Ｄａ（Ｃ29Ｈ29Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５７１．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：８７％。
【０２５６】
〔実施例６０〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−（２−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ベンズアミド
【化７４】
2011512412.tif 000075
実施例５９の化合物の製造からの化合物（８ｍｇ）を、ＤＣＥ／ＴＭＯＦ（２：１）（１．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、ＣＨ2Ｏの４０％水溶液（３００μｌ）を加え、２０分間振盪し、次いでシアノボロヒドリド樹脂（１００ｍｇ）を加え、そして周囲温度で更に４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＭｅＯＨ（２×１ｍｌ）で洗浄し、抽出物を蒸発させた。純粋な標題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ Beckmanシステム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５８４．１５Ｄａ（Ｃ30Ｈ31Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５８３．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：８７％。
【０２５７】
〔実施例６１〕
４−［４−（３−アミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【化７５】
2011512412.tif 000076
プレロード樹脂Ｉ（２００ｍｇ）（工程１、２及び３の後の）を、以下のように最終生成物に変換した。
工程４：
Ｆｍｏｃ−β−アラニンのＨＡＴＵカップリングは、ＤＭＦ（６ｍｌ）中のＦｍｏｃ−β−アラニン（２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６ｍｍｏｌ）の、周囲温度で１２時間の反応を介して達成された。樹脂は３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ、３×ＤＭＦで洗浄した（最終的にＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ Beckmanシステム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６０１．１４Ｄａ（Ｃ29Ｈ30Ｃｌ3Ｎ5Ｏ3についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６０２．１Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９１．２％。
【０２５８】
〔実施例６２〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化７６】
2011512412.tif 000077
プレロード樹脂Ｉ（２００ｍｇ）（工程１、２及び３の後の）を、以下のように最終生成物に変換した。
工程４：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンのＨＡＴＵカップリングは、ＤＭＦ（６ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−β−アラニン（２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６ｍｍｏｌ）の、周囲温度で１２時間の反応を介して達成された。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ、３×ＤＭＦで洗浄し、最終的にＤＭＦ中で膨潤させた。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（３１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２ｍｍｏｌ、７６０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（６ｍｍｏｌ、７７０ｍｇ、８４０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６２９．１７Ｄａ（Ｃ31Ｈ34Ｃｌ3Ｎ5Ｏ3についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６３０．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９１．４％。
【０２５９】
〔実施例６３〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（３−ジエチルアミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化７７】
2011512412.tif 000078
Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンの代わりにＮ，Ｎ−ジエチル−β−アラニンを用いるように変更し、プレロード樹脂（３００ｍｇ）上で、実施例６６の化合物の通りに製造した。開裂した化合物をWaters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６５７．２Ｄａ（Ｃ33Ｈ38Ｃｌ3Ｎ5Ｏ3についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６５８．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：５６．３％。
【０２６０】
〔実施例６４〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化７８】
2011512412.tif 000079
Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンの代わりに、新たに製造した（Michael付加を経由して）粗製の３−ピロリジノ−プロピオン酸を用いるように変更し、プレロード樹脂（３００ｍｇ）上で、実施例６２の化合物の通りに製造した。開裂した化合物をWaters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６５５．１９Ｄａ（Ｃ33Ｈ36Ｃｌ3Ｎ5Ｏ3についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６５６．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９６．９％。
【０２６１】
〔実施例６５〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−｛４−［３−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド
【化７９】
2011512412.tif 000080
Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンの代わりに、新たに製造した（Michael付加を経由して）粗製の３−（３’，３’，４’，４’−テトラフルオロピロリジノ）−プロピオン酸を用いるように変更し、プレロード樹脂（３００ｍｇ）上で、実施例６６の化合物の通りに製造した。開裂した化合物をWaters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いて精製した。ＭＷ＝７２７．１５Ｄａ（Ｃ33Ｈ32Ｃｌ3Ｆ4Ｎ5Ｏ3についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝７２８．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：１００％。
【０２６２】
〔実施例６６〕
４−［４−（３−アジリジン−１−イル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【化８０】
2011512412.tif 000081
Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンの代わりに、新たに製造した（Michael付加を経由して）粗製の３−アジリジノ−プロピオン酸を用いるように変更し、プレロード樹脂（３００ｍｇ）上で、実施例６６の化合物の通りに製造した。開裂した化合物をWaters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いて精製した。ＭＷ＝６２７．１６Ｄａ（Ｃ31Ｈ32Ｃｌ3Ｎ5Ｏ3についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６２８．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：１９．１％。
【０２６３】
〔実施例６７〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（３−メチルアミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化８１】
2011512412.tif 000082
Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンの代わりに、新たに製造したＮ−メチル−Ｆｍｏｃ−β−アラニンを用いるように変更し、プレロード樹脂（３００ｍｇ）上で、実施例６２の化合物の通りに製造した。開裂した化合物は、始めにＦｍｏｃを、ピペリジン／ＤＭＦ（１：１）（３ｍｌ）で生成物を周囲温度で３０分処理することを介して脱保護し、次いでWaters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いて精製した。ＭＷ＝６１５．１６Ｄａ（Ｃ30Ｈ32Ｃｌ3Ｎ5Ｏ3についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６１６．３Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）。
【０２６４】
〔実施例６８〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド
【化８２】
2011512412.tif 000083
工程２：
中間体１（１２８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）中のＤＩＣ（５０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８３６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−フェネチルアミン（８１０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）と一緒に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。周囲温度で２時間後、２／３の溶媒を蒸発させ、油状の残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ Beckmanシステム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いて精製した。適切な画分を凍結乾燥し、所望の生成物（４５０ｍｇ）を得た。
工程３：
先の反応からの生成物（４００ｍｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加えた。Parr装置内を真空排気した後、水素（３０ｐｓｉ）を導入した。反応混合物を周囲温度で３時間振盪した。分析用ＬＣＭＳは生成物を示した。触媒をシリカパッドで濾去し、メタノールをROTAVAPで蒸発させた。生成物を精製せずに次の反応で用いた。
出発物質（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）、３−クロロ安息香酸（１ｍｍｏｌ、１５６ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３９０ｍｇ、４４０μＬ）での標準的なＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳによるチェックは所望の生成物を示した。一部蒸発させた後、その生成物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを介して、単離した。凍結乾燥して、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５４７．２３Ｄａ（Ｃ31Ｈ38ＣｌＮ5Ｏ2 についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５４８．３Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９８％。
【０２６５】
〔実施例６９〕
４−｛２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド
【化８３】
2011512412.tif 000084
プレロード樹脂Ｉ（２００ｍｇ）（工程１、２及び３の後の）を、以下のように最終生成物に変換した。
工程４：
注射器中の樹脂を、ＤＭＦ中のエチルイソシアナート（１４９ｍｇ）で５０℃で２時間処理した。３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ、３×ＤＭＦで洗浄し、最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（３１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２ｍｍｏｌ、７６０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（６ｍｍｏｌ、７７０ｍｇ、８４０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＴＨＦで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合物溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６０１．１４Ｄａ（Ｃ29Ｈ30Ｃｌ3Ｎ5Ｏ3についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６０２．１Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９５．４％。
【０２６６】
〔実施例７０〕
Ｎ−｛５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−イソフタラルアミド酸
【化８４】
2011512412.tif 000085
プレロード樹脂Ｉ（２００ｍｇ）（工程１、２及び３の後の）を、以下のように最終生成物に変換した。
工程４：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンのＨＡＴＵカップリングは、ＤＭＦ（６ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−β−アラニン（２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６ｍｍｏｌ）の反応を、周囲温度で１２時間行うことを介して達成された。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ、３×ＤＭＦで洗浄し、最終的にＤＭＦ中で膨潤させた。
工程５：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程６：
注射器中の樹脂を、ＤＭＦ中、新たに製造したイソフタル酸ｓｙｍ−無水物（アミノ酸（２ｍｍｏｌ）をＤＩＣ（１ｍｍｏｌ）と５分間混合することにより製造）と周囲温度で１２時間処理した。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ、３×ＤＭＦで洗浄し、次いで減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６３９．２Ｄａ（Ｃ32Ｈ35Ｃｌ2Ｎ5Ｏ5についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６４０．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９４．９％。
【０２６７】
〔実施例７１〕
Ｎ−｛５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−テレフタルアミド酸
【化８５】
2011512412.tif 000086
プレロード樹脂Ｉ（２００ｍｇ）（工程１、２及び３の後の）を、以下のように最終生成物に変換した。
工程４：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンのＨＡＴＵカップリングは、ＤＭＦ（６ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−β−アラニン（２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６ｍｍｏｌ）の反応を、周囲温度で１２時間行うことを介して達成された。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ、３×ＤＭＦで洗浄し、最終的にＤＭＦ中で膨潤させた。
工程５：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程６：
注射器中の樹脂を、ＤＭＦ中、新たに製造したテレフタル酸ｓｙｍ−無水物（アミノ酸（２ｍｍｏｌ）をＤＩＣ（１ｍｍｏｌ）と５分間混合することにより製造）と周囲温度で１２時間処理した。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ、３×ＴＨＦで洗浄し、次いで減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（６ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＴＦＡ／水混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６３９．２Ｄａ（Ｃ32Ｈ35Ｃｌ2Ｎ5Ｏ5についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６４０．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９４．９％。
【０２６８】
薬理学
本明細書に記載したような本発明化合物は、ＣｘＣＲ３を通してのシグナル伝達を調節することが可能であるため有用であるので、従ってＣｘＣＲ３機能に依存する疾患又はプロセスを処置するためにも有用である。
【０２６９】
従って、本明細書の１つの発明は、有効量の式の化合物を、その本発明物質を含む組成物で接触させることを含む、罹患した患者を処置する方法を対象とする。
【０２７０】
更に、本明細書の別の発明は、式１の化合物の薬学的有効量を患者に投与することを含む、炎症病態を患っている又は罹りやすい患者を処置する方法を記載する。（ａｎ）を処置する本明細書の言及は、防止又は阻止するための予防的治療を含むと理解されるべきもので、さらに確定した急性若しくは慢性の又は関連する生理的状態を、基本的に、それに関連する生理的状態の程度（量）を阻害し、又は改善して患者を救済することである。「有効量」とは、正当な生物学的判断の範囲で有効な、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などが無く、そしてそれらが治療における妥当な便益／リスク比で均衡が取れており、それ故求められる治療効果を生み出す、ヒト及び他の哺乳類の細胞との接触に使用するのに好適な、本発明の化合物の量を表わすことを意味する。
【０２７１】
本明細書で議論される生理的状態には、全てではないが一部、抗処置が正当化され得る臨床状況が含まれる。この分野で経験する人達は、処置を必要としている状況をよく認識している。
【０２７２】
本発明の特定の態様は、単独で投与されてもよいが、医薬組成物の形で投与される本発明による化合物を提供する。「医薬組成物」は、式１の化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、コーティング剤、アジュバント、賦形剤、又は保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、エマルジョン安定化剤、懸濁剤、等張剤、甘味剤、フレーバー剤、賦香剤、着色剤、抗菌剤、抗真菌剤、他の治療剤、潤滑剤、吸収遅延又は促進剤、及び調剤用薬剤などの媒体を含むグループから、投与方法及び投与形態の性質に応じて選択される、少なくとも１つの成分を含む組成物を意味する。組成物は、錠剤、ピル、顆粒、粉末、水溶液又は懸濁液、注射剤、エリキシル剤又はシロップの形態で提供されてもよい。典型的な懸濁剤としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物が挙げられる。微生物の作用を防止するための典型的な抗菌剤及び抗真菌剤としては、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられる。典型的な等張剤としては、糖、塩化ナトリウムなどが挙げられる。吸収を延長させる典型的な吸収遅延剤としては、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンが挙げられる。吸着を高める典型的な吸収促進剤としては、ジメチルスルホキシド及び関連アナログが挙げられる。典型的な担体、希釈剤、溶媒、媒体、可溶化剤、乳化剤及びエマルジョン安定化剤としては、水、クロロホルム、ショ糖、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリオール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）60、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンの脂肪酸エステル、植物油（綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油など）及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル類など、又はこれらの物質の好適な混合物が挙げられる。典型的な賦形剤としては、乳糖（lactose）、乳糖（milk sugar）、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムが挙げられる。典型的な崩壊剤としては、デンプン、アルギン酸及び或る種のケイ酸塩複合体が挙げられる。典型的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、並びに高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２７３】
他の抗薬剤を含む他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は、別々に、同時に又は順次に投与されてもよい。医薬組成物における式１の化合物以外の材料の選択は、一般に活性化合物の溶解度などの化学的性質、特定の投与方法及び薬務に見られる規定に従って決定される。例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤と組み合わせた、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような賦形剤、及びデンプン、アルギン酸及び或る種のケイ酸塩複合体のような崩壊剤は、錠剤の製造に使用することができる。
【０２７４】
医薬組成物は、錠剤、ピル、顆粒、粉末、水溶液又は懸濁液、注射剤、エリキシル剤又はシロップのような、さまざまな形態で提供することができる。
【０２７５】
「液体投与形態」とは、患者に投与される活性化合物の投与が液体形態であり、例えば、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を意味する。活性化合物以外に、液体投与形態は、一般に業界で使用される不活性な希釈剤、そのような溶媒、可溶化剤及び乳化剤を含んでもよい。
【０２７６】
固体組成物は、乳糖のような賦形剤並びに高分子のポリエチレングリコールなどを使った、軟及び硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いることができる。
【０２７７】
水性懸濁液が使用される場合、それは、乳化剤又は懸濁を促進する薬剤を含んでもよい。
【０２７８】
エマルジョン医薬組成物の油相は、既知の成分から公知の方法で構成することができる。その相は、乳化剤（別に、利尿剤として知られている）だけを含んでもよいが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪又は油若しくは脂肪と油の両者との混合物を含むことが望ましい。特定の実施態様では、親水性乳化剤が、安定剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。同時に、安定剤の有り無しに係らず、乳化剤は乳化蝋を構成し、そして本方法は、油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性の分散相を形成する乳化軟膏基剤を構成する。
【０２７９】
必要に応じて、クリーム基材の水相は、例えば、少なくとも３０質量％の多価アルコール、即ち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びそれらの混合物のような、複数の水酸基を有するアルコールを含んでもよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通じて活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を含んでもよい。
【０２８０】
製剤に好適な油又は脂肪の選択は、目的の特性を達成させることに基づく。従って、クリームは、好ましくは、ベタベタしない、非汚染性で洗浄可能であり、チューブ又は他の容器から漏れるのを避けるために好適な軟度を有する製品であるべきである。ミリスチン酸ジイソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸−２−エチルヘキシル又はCrodamol CAPとして知られる分枝鎖状エステル類の混合物のような、直鎖状又は分枝鎖状の、一又は二塩基性アルキルエステル類が使用されてもよい。これらは、要求される特性によって、単独で又は組み合わせで使用されてもよい。代わりに、白色ワセリン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱油のような、高融点脂質を使うことができる。
【０２８１】
実際には、本発明の化合物／医薬組成物は、経口、吸入、直腸、鼻、頬側、舌下、膣、結腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内及び硬膜外を含む）、嚢内及び腹腔内を含む局所又は全身投与によって、ヒト及び動物に好適な処方で投与することができる。好ましい投与経路は、例えば、受け取る側の状態によって変えてもよいことは理解されるであろう。
【０２８２】
「薬学的に許容される投与形態」は本発明の化合物の投与形態を指し、そして、例えば、錠剤；糖衣錠；粉末；エリキシル剤；シロップリ；懸濁液、スプレー、吸入剤錠剤、ロゼンジ、エマルジョン、溶液を含む液体製剤；顆粒；カプセル及び坐剤；並びにリポソーム製剤を含む注射用の液剤が挙げられる。技術及び製剤は、一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PAの最新版に見ることができる。
【０２８３】
「経口投与に好適な製剤」は、それぞれが所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤又は錠剤のような別個の単位として；粉末又は顆粒として；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油液体エマルジョン又は油中水液体エマルジョンとして提供されてもよい。活性成分は、また、ボーラス、舐剤又はペーストの形態で提供されてもよい。
【０２８４】
錠剤は、場合により１つ以上の補助成分と共に、圧縮又は鋳造によって作ることができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような易流動性の形態の活性成分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、好適な機械の中で圧縮することによって製造することができる。すり込み錠（molded tablets）は、不活性な液体希釈剤で湿らした粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作ることができる。錠剤は、場合によりコーティング又は筋を入れてもよく、そしてその中の活性成分の放出が遅延される又は徐放性になるように製剤化してもよい。
【０２８５】
直腸投与用の固体組成物としては、公知の方法に従って製剤化され、本発明の化合物の少なくとも１つが含まれている坐薬が挙げられる。
【０２８６】
必要に応じて、そしてより効果的な分配のために、化合物は、生体適合性で生分解性のポリマーマトリックス（例えば、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチドコ−グリコリド)、リポソームのような徐放又は標的送達システムにマイクロカプセル化する、若しくは結合させることができ、そして化合物の連続的徐放を２週間以上提供するために、皮下又は筋肉内デポと呼ばれる技術で皮下又は筋肉内に注入することができる。化合物は、例えば、除菌フィルターで濾過することによって、又は滅菌剤を、使用直前に無菌水又は他の無菌注射用溶剤に溶解させることができる、無菌の固体組成物の形で組み込ませることによって、滅菌することができる。
【０２８７】
「経鼻又は吸入投与のための好適な製剤」とは、経鼻投与する又は吸入によって患者に投与するのに好適な形態をした製剤を意味する。製剤は、粉末の形態であり、粒子サイズが、例えば、１〜５００μｍの範囲（３０μｍ、３５μｍのように５μｍずつ増加する２０μｍと５００μｍの範囲の粒子サイズを含む）を有する担体を含んでもよい。例えば、鼻腔スプレー又は点鼻薬として投与するために好適な、担体が液体である製剤としては、活性成分の水性又は油性溶液が挙げられる。エアロゾル投与に好適な製剤は、従来の方法に従って製造することができ、他の治療剤と併せて送達されてもよい。吸入治療薬は、計量吸入器によって容易に投与される。
【０２８８】
「経口投与に好適な製剤」は、患者に経口的に投与するのに好適な形態をした製剤を意味する。製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤又は錠剤のような別個の単位として；粉末又は顆粒として；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油液体エマルジョン又は油中水液体エマルジョンとして提供されてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤又はペーストの形態で提供されてもよい。
【０２８９】
「非経口投与に好適な製剤」は、患者に非経口的に投与するのに好適な形態をした製剤を意味する。製剤は無菌であり、エマルジョン、懸濁液、水性及び非水性注射用溶液が包含され、それらは懸濁剤及び増粘剤及び酸化防止剤、緩衝剤、制菌剤及び製剤を、対象とする受容者の血液と等張にし、好適に調整されたｐＨを与える溶質を含んでもよい。
【０２９０】
「直腸又は腟投与に好適な製剤」は、患者に直腸経由又は膣経由で投与するのに好適な形態をした製剤を意味する。坐薬は、その様な製剤の具体的な形態であり、それは、本発明の化合物を、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐薬ワックスなどの周囲温度で固体であるが体温で液体であり、従って、直腸又は膣腔内で融解し活性成分を放出する、好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって、製造することができる。
【０２９１】
「全身投与に好適な製剤」は、患者に全身的に投与するのに好適な形態をした製剤を意味する。製剤は、好ましくは、筋肉経由、静脈内、腹腔内及び皮下を含む注射によって投与される。注射については、本発明の化合物は、特にハンクス液又はリンガー液のような生理学的に適合する緩衝液の溶液に製剤化される。また、化合物は固体形態で製剤化され、使用する直前に再溶解又は懸濁させてもよい。凍結乾燥の形態も含まれる。全身投与は、また、経粘膜又は経皮的方法によって行うことができる、又は化合物は経口的に投与できる。経粘膜又は経皮投与のためには、浸透させる障壁に適切な浸透剤を製剤に使用する。そのような浸透剤は一般に当該分野で公知であり、経粘膜投与に対しては、例えば、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。また、浸透を容易にするために、洗剤が使用されてもよい。経粘膜投与は、例えば、鼻噴霧剤又は坐剤を利用してもよい。経口投与のために、化合物は、カプセル、錠剤及びトニックのような慣用の経口投与形態に製剤される。
【０２９２】
「局所投与に好適な製剤」は、患者に局所的に投与するのに好適な形態をした製剤を意味する。製剤は、局所用軟膏、軟膏（salve）、粉末、スプレー及び吸入剤、ゲル（水又はアルコール基材）、クリーム、又は、一般に業界に公知のように、経皮障壁を通過して化合物を制御放出させるパッチに利用するためのマトリックス基材に組み込まれて提供されてもよい。軟膏に製剤化する場合、活性成分は、パラフィン又は水混和性の軟膏基材のどちらかと共に用いることができる。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基材を用いてクリームに製剤化することができる。眼の局所投与に好適な製剤としては、活性成分が好適な担体、特に活性成分用の水性溶媒に溶解又は懸濁した点眼剤が挙げられる。口腔内の局所投与に好適な製剤としては、通常ショ糖及びアカシア又はトラガカントで香味付けされた基材中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリンのような不活性基材、又はショ糖及びアラビアゴム中に活性成分を含む芳香錠；そして、好適な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
【０２９３】
「固形の投与形態」は、本発明の化合物の投与形態が、例えば、カプセル、錠剤、ピル、粉末、糖衣錠又は顆粒のような固体の形態であることを意味する。そのような固形の投与形態では、本発明の化合物は、少なくとも１つのクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような不活性な通常の賦形剤（又は担体）、又は（ａ）充填剤又は増量剤、例えば、澱粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアラビアゴム；（ｃ）湿潤剤、例えば、グリセリン；（ｄ）崩壊剤、例えば、かんてん、炭酸カルシウム、馬鈴薯又はタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト；（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム；（ｊ）乳白剤；（ｋ）緩衝剤、及び腸管の或る部位で徐放式に本発明の化合物を放出させる薬剤と混合される。
【０２９４】
本発明の組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者のための特定の組成物及び投与方法に対して望ましい治療反応を得るのに効果的な活性成分の量を求めるために、変化させてよい。それ故、どの特定の患者のために選択される投与量レベルも、求める治療効果、投与経路、必要な処置期間、病気の原因及び重篤度、患者の病態、体重、性、食事及び年齢、個々の活性成分の種類及び力価、吸収速度、代謝又は／及び排泄及び他の因子を含む様々な因子に依存する。
【０２９５】
単一又は分割用量で患者に投与される本発明の化合物の合計１日用量は、例えば、１日約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の量であればよい。例えば、成人で、吸入による１日当たりの投与量は、一般に約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重；経口投与による１日当たりの投与量は約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜７０ｍｇ／ｋｇ体重、とりわけ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重；静脈内投与による１日当たりの投与量は約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。組成物中の活性成分の比率は、好適な投与量が得られるように構成されるべきであるにもかかわらず、変更される可能性がある。用量単位組成物は、１日量を作るために使用されるような量の約数の量を含んでもよい。当然、いくつかの単位投与形態は、ほぼ同時に投与すればよい。投与量は、目的の治療効果を得るために、必要な回数投与することができる。何人かの患者は、用量の高低に急速に反応する可能性があり、ずっと弱い維持投与量が適切であることがわかる。他の患者については、特定の患者それぞれの生理的要求に従って、日に１〜４回投与の割合で長期治療を受けることが必要である可能性がある。言うまでもないが、他の患者に対しては、１日当たり高々１又は２回分処方することが必要になる。
【０２９６】
製剤は、医薬業界で知られるどの方法によっても、単位投与形態で製造することができる。そのような方法は、活性成分を１つ以上の補助成分を構成する担体と結びつける工程を含む。一般的に、製剤は、活性成分を液体担体又は微粉末化された固体担体又は両者と均一且つ密接に結びつけ、そして次に必要に応じて、生成物を成形することによって製造される。
【０２９７】
製剤は、単位用量又は複数用量用の容器、例えば、密封されたアンプル及びゴムストッパーの付いたバイアルで提供されてもよく、使用の直前に無菌液体担体、例えば、注射用水の添加だけを必要とする凍結乾燥の状態で保存してもよい。即席の注射用溶液及び懸濁液は、前記のような無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【０２９８】
本発明の範囲内の化合物は、文献及び以下に記載された試験によれば顕著な薬理活性を示し、その試験結果はヒト及び他の哺乳動物における薬理活性に相関すると思われている。
【０２９９】
上記に引用した参考文献に記載の化学反応は、本発明の化合物の製造への最も幅広い適用という意味において、一般に公開されている。たまに、本明細書に開示される化合物の範囲に含まれる各化合物に記載されるように、反応が適用出来ない可能性がある。これが起こる化合物は、当業者によって容易に認識されるであろう。すべてのそのような場合には、反応は、当業者が知る通常の変更によって、例えば、妨害グループの適切な保護によって、代わりの通常の試薬に変更することによって、反応条件の日常的な修正、などによって首尾よく行われるか、又は本明細書に開示されるか或いは従来の別の反応が、対応する本発明の化合物の製造に適用できるようになる。すべての製造方法において、すべての出発物質は既知であるか、又は既知の出発物質から容易に製造することができる。
【０３００】
本発明の化合物及び／又は組成物で、然るべき病気に罹っている患者を処置するための投薬計画は、患者の年齢、体重、性、食事並びに病状、感染の重症度、投与経路、使用する化合物の活性、有効性、薬物動態並びに毒性的側面などの薬理学的考慮点、及び薬剤送達システム使用の有無を含む様々な要因に従って選択される。本明細書に開示される複合薬の投与は、一般に、それが制御されている又は消滅してしまったことが示されて納得がいくまでの期間継続される。本明細書に開示された複合薬の処置を受けている患者は、治療の効果を判定するために適切な臨床的指標を測定することによって、日常的にモニターすることができる。その様な評価指標としては、例えば、ＣＯＰＤ患者の肺機能をモニターするためのＦＥＶ１、関節炎の患者を評価する運動範囲、及び様々な炎症状態における色調を定量化するための熱走査が挙げられる。組織の膨潤及び外観（腫張及び発赤）も、また、日々の臨床診療における有用な評価指標である。これらの方法によって得られたデータの継続的な解析は、治療期間中に、配合における各組成物の最適量が投与されるように、そして同様に処置期間が決定できるように、処置計画の変更を可能にする。このように、処置計画／投薬スケジュールは、治療の期間を通して合理的に変更することができ、その結果、併用で使用される各々の化合物が共に満足のいく効果を示す最低の量が投与され、そして患者をうまく処置するために必要である限り、そのような化合物の併用による投与は継続される。
【０３０１】
本発明は、病気を処置又は予防するために、他の種類の化合物と上記のようなＣｘＣＲ３活性を有する化合物の組み合わせの使用を包含し、ここで、１つ又はそれ以上の化合物は薬剤学的有効量で存在し、その他は、それらの相加的又は相乗的効果の恩恵をうける亜臨床的な薬学的有効量又は名目的な有効量で存在する。本明細書で用いるように、「相加効果」という用語は、２つ（又はそれ以上）の薬学的に活性な薬剤の組み合わせの効果が、単独で与える各薬剤の効果の和に等しいことを表わす。相乗効果は、２つ（又はそれ以上）の薬学的に活性な薬剤による組み合わせ効果が、単独で与える各薬剤の効果の和よりも大きいものである。種々の化合物は、組み合わせて投与した場合、患者の利益になることが期待でき、その可能性は処置を受ける特定の疾患に依存する。これらには、アセチルサリチル酸及びその同族体のような非ステロイド性抗炎症剤、イブプロフェンのような２−アリールプロピオン酸誘導体が含まれる。鎮痛剤は、アセトアミノフェン、オピエート及びその類似体などと組み合わせてもよい。幾つかの病気の治療は、プレドニゾンのようなステロイド又は他のグルココルチコイド又は同族体との組み合わせから利益を得ることができる。各種のタンパク質治療薬も同様に本発明と組み合わせることができ、これらにはエンブレル（登録商標）のようなサイトカイン特異的抗体が含まれる。最後に、呼吸器疾患の治療において併用できる化合物としては、アルブテロール及びその同族体のようなβ−２−アドレナリン作動薬、及びテオフィリン及び関連類似体のようなキサンチンが挙げられる。実際に記載されたＣｘＣＲ３特異的化合物に対しては、組み合わせて投与した場合、付加的利益をもたらす可能性がある多数の他の薬剤が想像できる。
【０３０２】
他の薬剤を使った本発明の化合物との併用療法は、単一薬剤療法以上のいくつかの重要な利点を有する。第１に、個々の薬剤が単独で使用されたときよりも、より低い用量で処置を可能にすることによって、処置に伴う毒性及び副作用の減少が期待できる。併用療法の第２の大きな利点は、２つの薬剤が独立に作用するため、処置に対する反応性を制限する可能性がある脱感作を起こす機会が少ないことである。併用療法の第３の利点は、効果的な処置に必要な治療薬がより少量であるため、治療費を低減できることである。最後に、第４の利点は、幾人かの患者に対する臨床的有用性は、異なる様式で作用する適切な化合物の組み合わせに依存するため、病気のより良い管理ができることである。
【０３０３】
測定した生物活性
ＣｘＣＲ３Ａのバイオアッセイ法
化合物の生物活性は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ; Molecular Devices 社）で、キメラ型Ｇタンパク質（Ｇαｉ４ｑｉ４）に結合したヒトＣｘＣＲ３Ａを発現する遺伝子操作ＣＨＯ細胞を用いて試験した。細胞は、バイオアッセイの前日に、１０％ＦＢＳ及び組み換え体選択性維持のための０．３ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシン抗生物質を添加したＦ１２培地にプレートした。バイオアッセイ当日、細胞を洗浄し、色素を２５ｍＭのＨｅｐｅｓでｐＨ７．４に緩衝化され、そして０．３６ｍｇ／ｍＬ のプロベニシドを含有するハンクスの平衡塩類溶液（Gibco 社）中のＦｌｕｏ−４−ＡＭ（インビトロジェン社）で、１時間ローディングした。色素を含まないこの緩衝液（標準緩衝液）は、試験化合物の段階希釈を作るために用いた。細胞は洗浄して（２５μＬの緩衝液に放置して）過剰の色素を除去し、各５μＬの化合物希釈液をBeckman FXでソースプレートから細胞プレートに移した。ＦＬＩＰＲ装置で、基底読み取りの後に、０．１％ＢＳＡを補充した標準緩衝液を用いて、２０μＬの４６ｎＭのＩＰ１０（Ｒ＆Ｄ Systems由来）を添加した。蛍光画像は、合計２分間読み取った。データは、最大のＦＬＩＰＲ値／試料として出力され、ＩＣ50を計算するためにXLfitを用いて処理した。本発明範囲内の化合物は、上記のＦＬＩＰＲアッセイで２５ミクロモル未満、特に１ミクロモル未満、そしてとりわけ２００ナノモル未満のＩＣ５０活性を有した。
【０３０４】
本発明は、その趣旨又は本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化することができる。
【国際調査報告】
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