(57)【要約】  本発明は、感湿性調合薬を投与する粉末吸入器に関する。
2011512209.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
感湿性の吸入可能な調合薬を収容する粉末吸入器において、乾燥用物質が少なくとも前記粉末吸入器の一部に混ぜ込まれている、
ことを特徴とする粉末吸入器。
【請求項２】
前記乾燥用物質は、ハウジングの壁に混ぜ込まれている、
請求項１記載の粉末吸入器。
【請求項３】
前記乾燥用物質は、前記粉末吸入器のカプセルチャンバ内に入れられている、
請求項１記載の粉末吸入器。
【請求項４】
前記乾燥用物質は、前記粉末吸入器のブリスタ円板に混ぜ込まれている、
請求項１記載の粉末吸入器。
【請求項５】
前記乾燥用物質は、リザーバ式多数回投与型粉末吸入器のリザーバ容器の壁に混ぜ込まれている、
請求項１記載の粉末吸入器。
【請求項６】
前記粉末吸入器は、少なくとも１種類の熱可塑性ポリマー、少なくとも１種類の乾燥剤、オプションとして少なくとも１種類のエラストマー及び／又はオプションとして可塑剤及び／又は他の繊維を含むポリマーコンパウンドから成る、
請求項１記載の粉末吸入器。
【請求項７】
前記乾燥剤は、１０〜４０重量％の量で存在している、
請求項６記載の粉末吸入器。
【請求項８】
前記乾燥剤は、２０〜３０重量％の量で存在している、
請求項７記載の粉末吸入器。
【請求項９】
前記乾燥剤は、シリカゲル、ゼオライト、酸化アルミニウム、硫酸マグネシウム、分子篩を含む、
請求項７又は８記載の粉末吸入器。
【請求項１０】
前記粉末吸入器は、１回投与型又は多数回投与型粉末吸入器である、
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【請求項１１】
前記吸入可能な調合薬は、呼吸器系疾患の治療に用いられる、
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【請求項１２】
前記吸入可能な調合薬は、好ましくは抗コリン作用薬、ベータミメティック、ステロイド、ホスホジエストラーゼＩＶ‐阻害薬、ＬＴＤ４‐拮抗薬、ＥＧＦＲ‐キナーゼ阻害薬、ドーパミン作用薬、Ｈ１‐抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ‐拮抗薬、Ｐ１３‐キナーゼ阻害薬、Ｐ３８‐ＭＡＰ‐キナーゼ阻害薬、抗アレルギー性薬剤、バッカクアルカロイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ‐拮抗薬、ホスホジエストラーゼ‐Ｖ‐阻害薬、これら有効物質の組合せ及びこれら有効物質のうちの１つ又は２つ以上を含む調合薬の中から選択された有効物質を含む感湿性の吸入可能な調合薬である、
請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、感湿性調合薬を投与する粉末吸入器に関する。
【背景技術】
【０００２】
ネブライザ、計量投与型エーロゾル又は乾燥粉末吸入器による肺吸入向きの薬剤噴霧療法は、多くの疾患、特に気道の疾患の治療に重要な役割を果たす。
【０００３】
粉末吸入器の分野において、１回投与型及び多数回投与型器具が知られている。これらは、１回使用又は再使用可能な器具の形態をしている。１回投与型粉末吸入器では、投与手段は、粉末調合薬の入ったカプセルの形態をとる場合がある。カプセルが容器として用いられる場合、これは、吸入動作の前に穿通、破砕又は切断によって粉末吸入器内で開封され、その結果、粉末を患者の呼吸によってカプセルから出すことができ、粉末が浮遊エーロゾルを生じさせ、患者がこの浮遊エーロゾルを吸い込むようになっている。また、内蔵投与ユニットを用いて１回投与分を取り出すことができる粉末供給源の形態をした調合薬入りの多数回投与型粉末吸入器とあらかじめ用量が決定されたパッケージ入りの複数の１回投与分を収容した粉末吸入器とは区別される。
【０００４】
これら２つの原理に従って設計された吸入器の例が当該技術分野において知られている。
【０００５】
１回投与型粉末吸入器の一例は、例えば欧州特許第１３４２４８３号明細書に開示されている“HandiHaler”（登録商標）である。
【０００６】
独国特許第３３４８３７０号明細書及び同第３３３６４８６号明細書は、円をなして配置された多数個のウェル又は窪みを有する円板状ブリスタパックを収容した吸入器を開示している。個々のウェルは各々、投与向きの１回分の粉末状薬剤を収容している。ウェルは、一方の側が例えば密封フィルムで閉鎖される。粉末状薬剤を送り出すため、ウェルが開かれる。空気チャネルが開かれたウェルを吸入器のマウスピースに連結する。独国特許第３３３６４８６号明細書の吸入器を一例として詳細に説明する。この吸入器は、空気入口が設けられているチャンバ（供給チャンバ）を備えたハウジングを有し、このチャンバ内には、薬剤入りパウチを備えた円板状の丸形ブリスタが設けられている。ブリスタは、丸形の回転可能な円板にルーズに取り付けられている。薬剤入りパウチと軸方向に接触する穴が円板に沿って形成されており、即ち、パウチと穴は、互いに上下に配置されている。チャンバは、空気出口を有する。吸入器は、プランジャを更に有し、このプランジャは、これが薬剤入りパウチを穿通してこれを開けることができるよう配置されており、それにより、薬剤をチャンバ内に放出することができ、ユーザは、マウスピースを介してこれを吸い込むことができるようになっている。この独国特許明細書又は対応の米国特許出願明細書の図面を参照するのが良く、かかる独国特許を参照により引用し、その記載内容を本明細書の一部とする。
【０００７】
独国特許第４１０６３７９号明細書は、粉末状薬剤のためのブリスタ等を導入することができる吸入器を記載している。ブリスタは、互いに取り外すことができ、薬剤入りの少なくとも１つの容器を構成する２つの材料ストリップから成っている。この吸入器は、２つの材料ストリップをｎ開放ステーションで互いに引き離すことにより容器を開く手段を備えている。ユーザは、開かれた容器から開かれた容器に連結されている出口部分、例えばマウスピースを介して粉末状薬剤を吸入することができる。材料ストリップのうちの一方は、多くのパウチを有するキャリヤストリップでもあるのが良く、他方の材料ストリップは、カバーストリップであるのが良い。各パウチ及び隣接のカバーストリップの部分は、この場合、容器を形成する。開放ステーションでは、キャリヤストリップとカバーストリップを互いに引き離す駆動器具が設けられるのが良い。この駆動器具は、例えば、２つの駆動ホイール（例えば、はめ歯）から成り、これら駆動ホイールは、カバーストリップをこれら駆動ホイール相互間の駆動係合状態に保持する。この場合も又、個々の各ブリスタは、空気チャネルに対してマウスピースに連結された一種の貯蔵チャンバを吸入器内に構成する。
【０００８】
いずれの場合においても、粉末薬剤を器具内に包装する仕方は、製品の品質及びそれ故に吸入による使用のその適合性にとって極めて重要である。
【０００９】
薬剤粉末の包装材に関し、主要包装材と補助包装材が互いに区別される。
【００１０】
主要包装材は、これが吸入可能な調合薬と直接的な接触状態にあることを特徴としている。
【００１１】
主要包装材は、オプションとして、第２の外側保護手段である補助包装材によって保持されるのが良い。
【００１２】
主要包装材は、例えば、カプセル、ウェルを備えた中実又は柔軟性ブリスタ又はウェルを有する円板であるのが良い。
【００１３】
補助包装材は、ブリスタ、パウチ、袋又は他の容器であるのが良い。補助包装材は、一般に主要包装材を全体的に包囲している。補助包装材は、特に、主要包装材が水分からの適当な保護をもたらさない場合に用いられる。
【００１４】
補助包装材、例えば１回投与型又は多数回投与型粉末吸入器は、標準の市販のプラスチックで作られている。
【００１５】
主要包装材及びオプションとしての補助包装材は、有効物質及び更に吸入可能な調合薬全体を化学的変化又は物理的変化から保護する役目をもっている。問題の物理的変化は、特に、有効物質粒子の凝集力の変化、賦形剤及び容器壁への有効物質粒子の付着性の変化又は水による化学的分解である場合があり、これらは全て、意図した微粒子投与分の送り出しに悪影響を及ぼす場合がある。「微粒子投与分」という用語は、患者の肺に達する調合薬の投与分を意味している。微粒子投与分は、細砕された有効物質粒子の相互作用及び更にこれらと賦形剤又は容器壁との相互作用によって影響を受ける。包装材内の水分レベルの変化が、特に、これら相互作用を微粒子投与分を著しく減少させる程度まで増大させる場合のあることが判明した。かかる変化としては、包装材中への水の侵入並びに包装材の内部からの水の除去が挙げられる。
【００１６】
したがって、包装材の主要な目的は、包装材の内部の雰囲気の化学組成を一定に保って有効物質配合の物理的又は化学的変化を阻止し又は吸入可能な調合薬を安定状態に保つことにある。この関係で、「使用時安定性」と長期間安定性が区別される。前者は、吸入可能な調合薬が包装材によって適切に保護されない場合であっても、吸入可能な調合薬がそれ自体備えなければならない短期間安定性である。長期間安定性は、吸入可能な調合薬が未開封包装材内に位置している限り、保証されなければならない安定性として定義される。
【００１７】
補助包装材の適当な構成材料の選択は、次の２つの要因で決まる。
‐一方において、材料は、上述の保護機能を発揮できなければならない。
‐他方、材料は、補助包装材に必要な形状を与えると共に補助包装材がこれに必要とされる機能を実行できるようなものでなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】欧州特許第１３４２４８３号明細書
【特許文献２】独国特許第３３４８３７０号明細書
【特許文献３】独国特許第３３３６４８６号明細書
【特許文献４】独国特許第４１０６３７９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
当業界では、ポリオレフィン（ポリ（エチレン），ポリ（プロピレン））、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリウレタン及びポリエステルのうちから選択されたプラスチックを材料として用いることが慣例である。これらは、機械的機能を実行するのに必要な剛さ及び移動性を有する。これらの欠点は、これらの製造方法の結果として空気からの水分に対して透過性であるということにある。したがって、包装材が吸入可能な粉末のための安定した貯蔵手段となる能力を高める必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、本発明は、感湿性調合薬の長期間貯蔵及び使用中貯蔵の際の特性が向上した粉末吸入器を提供するという課題に基づいてなされている。
【００２１】
本発明の粉末吸入器は、乾燥用物質が粉末吸入器の少なくとも一部に混ぜ込まれていることを特徴としている。
【００２２】
本発明は又、感湿性の吸入可能な調合薬を投与する本発明の粉末吸入器の使用に関する。
【００２３】
上述したように先行技術から粉末吸入器が知られている。本発明の粉末吸入器では、投与前に粉末吸入器内に長期間にわたって貯蔵されなければならない感湿性吸入可能調合薬は、先行技術で知られている同等の粉末吸入器の場合よりも外部環境からの水分の侵入から良好に保護される。
【００２４】
本発明の粉末吸入器は、少なくとも１つ又は２つ以上の部品内に設けられた乾燥用物質を有する。粉末吸入器の部品は、例えば、外壁、カプセルホルダ、カプセルチャンバ又はブリスタ円板であるのが良い。好ましくは、乾燥用物質は、粉末吸入器のハウジングの壁、最も好ましくは、カプセルチャンバ（例えば“HandiHaler”器具の場合）又はリザーバ器具のリザーバの壁内に混ぜ込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、好ましくは、粉末状薬剤を吸入する吸入器を有する組立体に関し、吸入器は、乾燥用物質を含み、吸入器は、ａ）上方に開いたカップ状下側部品（１）を有し、この下側部品は、そのケーシングに設けられている２つの互いに反対側に位置したポート（２）を有すると共に開口部の縁部のところに継手ピン（３）を備えた第１のヒンジ要素を有し、ｂ）下側部品（１）の開口部を覆うプレート（９）を有し、このプレートは、第２のヒンジ要素並びにスクリーン（１０）を備えたスクリーンホルダ（１１）を有し、ｃ）カプセルを受け入れる皿座ぐり可能なカプセルホルダ（４）を有し、このカプセルホルダは、下側部品に向いたプレート（９）の側でプレートの平面に垂直に構成され、ばねに対抗して動くことができるヘッドがカプセル本体に取り付けられ、ヘッドは、１本又は２本以上の先の尖ったピン（６）を備え、ｄ）マウスチューブを備えると共にオプションとして掴み補助部（１７）及び第３のヒンジ要素を備えたマウスピース（１２）を有し、更に、ｅ）第４のヒンジ要素を有するカバー（１３）を有し、下側部品の第１のヒンジ要素、プレートの第２のヒンジ要素、上側部品又はマウスピースの第３のヒンジ要素及びカバーの第４のヒンジ要素は、互いに接合される。吸入器は、作動部材（７）を更に有し、この作動部材は、カバー（１３）に設けられているクロージャ要素（１４）が凹部（８）の傾斜した側壁（１５）（オプションとして、溝（１６）を備えている）に当った結果としてカバー（１３）を開くのに役立ち、傾斜側壁（１５）は、摺動面として働くと共に、作動部材（７）が引き続き前進すると、カバー（１３）を解除する。
【００２６】
１本又は複数本のピンの案内は、実質的に、２つの側方に設けられた案内アーム（１８）によって行われる。案内アームは、予備応力下で作動部材（７）を保持する役目も果たす。この目的のため、案内アーム（１８）は、本体から見て遠くに位置するこれらの端部のところに端停止部を備え、これら端停止部は、作動部材（７）の休息位置においてカプセルホルダ（４）の案内スリーブに当接する。案内スリーブは、カプセルホルダ（４）の外部に設けられている。案内アーム（１８）相互間にはコイルばね（５）が設けられ、このコイルばねは、１本又は複数本のピン（６）に平行なその軸方向に延び、コイルばね（５）は、作動部材（７）も又休止位置に付勢するような仕方で案内アーム（１８）の長さにマッチしている。この種の吸入器は、図１に示されている。
【００２７】
本発明は又、好ましくは、国際出願第ＥＰ２００７／００４４１７号明細書に開示されている乾燥用物質を備えた能動式多数回投与型粉末吸入器に関する。この吸入器では、マウスピースのカバーは、運搬装置、例えばポンプ及び／又はエネルギー貯蔵装置、例えばばね型貯蔵手段に結合され、カバーの開放及び／又は閉鎖により、運搬装置を作動させると共に／或いはエネルギーを生じさせてエネルギー貯蔵装置に蓄えるようになっている。特に、カバーが開かれると、運搬媒体、好ましくは空気が運搬手段によって吸い込まれると共に／或いは圧力下におかれる。代替的に又は追加的に、カバーの開放及び／又は閉鎖によって生じたエネルギーは、好ましくは、ばね型貯蔵手段を付勢することによって蓄えられる。これにより、吸入器の非常に簡単で且つ特に直感で分かる動作が提供される。同様に、その結果として、特に簡単且つそれ故に安価な構成が得られる。例えば、この吸入器は、運搬装置又はポンプを作動させると共に／或いはばね型貯蔵手段等を付勢するための別個の作動要素を不要にする。
【００２８】
吸入器は、カバーの開放及び／又は閉鎖運動を次の入れ物を開き、１つの入れ物分だけ貯蔵装置を動かすと共に／或いは前進させ、ばね型貯蔵手段を付勢し、運搬装置を作動させ、特に、空気を吸い込むと共に／或いはカウンタ又は他の器具を吸入器内で作動させる好ましくは軸方向の運動に変換する歯車を更に有するのが良い。エネルギー貯蔵装置の運搬装置及び／又は補助装置は、環状貯蔵装置又は各々が１回分の調合薬を収容した入れ物の環状構成体内に配置されるのが良い。
【００２９】
本発明は又、好ましくは、乾燥用物質を含む国際出願第ＥＰ２００７／００４４１６号明細書に開示されている受動式多数回投与型粉末吸入器に関する。この吸入器では、キャリヤは、３６０°未満の吸入器の円周方向角度にわたって延び、各々が少なくとも実質的に一定の曲率を備えた２つのデフレクタ相互間で案内され、吸入器の環状セグメント内に延びると共に／或いは２つの部分のうちの一方がデフレクタを吸入器の円周方向壁又は外壁に沿ってのみ連結した状態で延びる。キャリヤは、リボン及び／又はブリスタストリップの形をしている。入れ物は、好ましくは、ブリスタパウチで形成されている。吸入器は、キャリヤを段階的に前進させると共に／或いは逸らす複数個のホイールを備えた運搬装置を更に有している。ホイールは、互いに同一の直径を有し、共通の半径で配置され、共通の駆動手段、特に、太陽歯車等によって駆動可能であると共に／或いは同一の回転方向を有している。
【００３０】
さらに、乾燥用物質がブリスタ円板内に混ぜ込まれるのが良い。本明細書では、主要包装材として用いられるカプセル及び粉末吸入器で用いられる吸入可能な調合薬入りのブリスタが具体的な形では記載されていないが、独国特許出願公開第１０２００５０２２８６２．３号明細書から、カプセルは、これらの壁に吸着剤を含む主要包装材として知られている。
【００３１】
欧州特許出願公開第０４０２５０３８．３号明細書からは、壁に乾燥剤が混ぜ込まれた吸入器用のブリスタが知られている。
【００３２】
本明細書において言及している吸入可能な調合薬は、有効成分として抗コリン作用薬を含む粉末調合薬であり、その粒子は、サイズが１００ミクロン未満である。
【００３３】
以下に列記する化合物をこれら自体で又は組合せ状態で本発明の器具に用いることができる。以下に記載する化合物に関し、Ｗは、薬理学的に有効な物質であり、ベータミメティック（Betamimetic）、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４‐阻害薬、ＬＴＤ４‐拮抗薬、ＥＧＦＲ‐阻害薬、ドーパミン作用薬、Ｈ１‐抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ‐拮抗薬及びＰＩ３‐キナーゼ阻害薬の中から（例示として）選択される。さらに、Ｗの２つの組合せ又は３つの組合せを組み合わせて本発明の器具に用いることができる。Ｗの組合せは、例えば次のようなものが考えられる。
・Ｗは、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４‐阻害薬、ＥＧＦＲ‐阻害薬又はＬＴＤ４‐拮抗薬と組み合わされるベータミメティックを意味する。
・Ｗは、ベータミメティック、コルチコステロイド、ＰＤＥ４‐阻害薬、ＥＧＦＲ‐阻害薬又はＬＴＤ４‐拮抗薬と組み合わされる抗コリン作用薬を意味する。
・Ｗは、ＰＤＥ４‐阻害薬、ＥＧＦＲ‐阻害薬又はＬＴＤ４‐拮抗薬と組み合わされるコルチコステロイドを意味する。
・Ｗは、ＥＧＦＲ‐阻害薬又はＬＴＤ４‐拮抗薬と組み合わされるＰＤＥ４‐阻害薬を意味する。
・Ｗは、ＬＴＤ４‐拮抗薬と組み合わされるＥＧＦＲ‐阻害薬を意味する。
【００３４】
ベータミメティックとして用いられる化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロクサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモル、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルチプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモル、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、ＣＨＦ‐１０３５、ＨＯＫＵ‐８１、ＫＵＬ‐１２４８、及び
・３‐（４‐｛６‐［２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐ヒドロキシ‐３‐ヒドロキシメチル‐フェニル）‐エチルアミノ］‐ヘキシロキシ｝‐ブチル）‐ベンジル‐スルホナミド、
・５‐［２‐（５，６‐ジエチル‐インダン‐２‐イルアミノ）‐１‐ヒドロキシ‐エチル］‐８‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐キノリン‐２‐オン、
・４‐ヒドロキシ‐７‐［２‐｛［２‐｛［３‐（２‐フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］‐アミノ｝エチル］‐２（３Ｈ）‐ベンゾチアゾロン、
・１‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐［４‐（１‐ベンジミダゾリル）‐２‐メチル‐２‐ブチルアミノ］エタノール、
・１‐［３‐（４‐メトキシベンジル‐アミノ）‐４‐ヒドロキシフェニル］‐２‐［４‐（１‐ベンジミダゾリル）‐２‐メチル‐２‐ブチルアミノ］エタノール、
・１‐［２Ｈ‐５‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐４Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐８‐イル］‐２‐［３‐（４‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノフェニル）‐２‐メチル‐２‐プロピルアミノ］エタノール、
・１‐［２Ｈ‐５‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐４Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐８‐イル］‐２‐［３‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐２‐プロピルアミノ］エタノール、
・１‐［２Ｈ‐５‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐４Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐８‐イル］‐２‐［３‐（４‐ｎ‐ブチルオキシフェニル）‐２‐メチル‐２‐プロピルアミノ］エタノール、
・１‐［２Ｈ‐５‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐４Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン８‐イル］‐２‐｛４‐［３‐（４‐メトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアゾル‐３‐イル］‐２‐メチル‐２‐ブチルアミノ｝エタノール、
・５‐ヒドロキシ‐８‐（１‐ヒドロキシ‐２‐イソプロピルアミノブチル）‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐３‐（４Ｈ）‐オン、
・１‐（４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐トリフルオロメチルフェニル）‐２‐ｔ‐ブチルアミノ）エタノール、
・６‐ヒドロキシ‐８‐｛１‐ヒドロキシ‐２‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐１，１‐ジメチル‐エチルアミノ］‐エチル｝‐４Ｈ‐ベンゾ［１，４］オキサジン‐３‐オン、
・６‐ヒドロキシ‐８‐｛１‐ヒドロキシ‐２‐［２‐（エチル４‐フェノキシ‐アセテート）‐１，１‐ジメチル‐エチルアミノ］‐エチル｝‐４Ｈ‐ベンゾ［１，４］オキサジン‐３‐オン、
・６‐ヒドロキシ‐８‐｛１‐ヒドロキシ‐２‐［２‐（４‐フェノキシ‐酢酸）‐１，１‐ジメチル‐エチルアミノ］‐エチル｝‐４Ｈ‐ベンゾ［１，４］オキサジン‐３‐オン、
・８‐｛２‐［１，１‐ジメチル‐２‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐エチルアミノ］‐１‐ヒドロキシ‐エチル｝‐６‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐ベンゾ［１，４］オキサジン‐３‐オン、
・６‐ヒドロキシ‐８‐｛１‐ヒドロキシ‐２‐［２‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐１，１‐ジメチル‐エチルアミノ］‐エチル｝‐４Ｈ‐ベンゾ［１，４］オキサジン‐３‐オン、
・６‐ヒドロキシ‐８‐｛１‐ヒドロキシ‐２‐［２‐（４‐イソプロピル‐フェニル）‐１，１‐ジメチル‐エチルアミノ］‐エチル｝‐４Ｈ‐ベンゾ［１，４］オキサジン‐３‐オン、
・８‐｛２‐［２‐（４‐エチル‐フェニル）‐１，１‐ジメチル‐エチルアミノ］‐１‐ヒドロキシ‐エチル｝‐６‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐ベンゾ［１，４］オキサジン‐３‐オン、
・８‐｛２‐［２‐（４‐エトキシ‐フェニル）‐１，１‐ジメチル‐エチルアミノ］‐１‐ヒドロキシ‐エチル｝‐６‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐ベンゾ［１，４］オキサジン‐３‐オン、
・４‐（４‐｛２‐［２‐ヒドロキシ‐２‐（６‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［１，４］オキサジン‐８‐イル）‐エチルアミノ］‐２‐メチル‐プロピル｝‐フェノキシ）‐酪酸、
・８‐｛２‐［２‐（３，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐１，１‐ジメチル‐エチルアミノ］‐１‐ヒドロキシ‐エチル｝‐６‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐ベンゾ［１，４］オキサジン‐３‐オン、
・１‐（４‐エトキシ‐カルボニルアミノ‐３‐シアノ‐５‐フルオロフェニル）‐２‐（ｔ‐ブチルアミノ）エタノール、
・２‐ヒドロキシ‐５‐（１‐ヒドロキシ‐２‐｛２‐［４‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニル‐エチルアミノ）‐フェニル］‐エチルアミノ｝‐エチル）‐ベンズアルデヒド、
・Ｎ‐［２‐ヒドロキシ‐５‐（１‐ヒドロキシ‐２‐｛２‐［４‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニル‐エチルアミノ）‐フェニル］‐エチルアミノ｝‐エチル）‐フェニル］‐ホルムアミド、
・８‐ヒドロキシ‐５‐（１‐ヒドロキシ‐２‐｛２‐［４‐（６‐メトキシ‐ビフェニル‐３‐イルアミノ）‐フェニル］‐エチルアミノ｝‐エチル）‐１Ｈ‐キノリン‐２‐オン、
・８‐ヒドロキシ‐５‐（１‐ヒドロキシ‐２‐（６‐フェネチルアミノ‐ヘキシルアミノ）‐エチル）‐１Ｈ‐キノリン‐２‐オン、
・５‐［２‐（２‐｛４‐［４‐（２‐アミノ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐フェニルアミノ］‐フェニル｝‐エチルアミノ）‐１‐ヒドロキシ‐エチル］‐８‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐キノリン‐２‐オン、
・［３‐（４‐｛６‐［２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐ヒドロキシ‐３‐ヒドロキシメチル‐フェニル）‐エチルアミノ］‐ヘキシルオキシ｝‐ブチル）‐５‐メチル‐フェニル］‐ウレア、
・４‐（２‐｛６‐［２‐（２，６‐ジクロロ‐ベンジルオキソ）‐エトキシ］‐ヘキシルアミノ｝‐１‐ヒドロキシ‐エチル）‐２‐ヒドロキシメチル‐フェノール、
・３‐（４‐｛６‐［２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐ヒドロキシ‐３‐ヒドロキシメチル‐フェニル）‐エチルアミノ］‐ヘキシルオキシ｝‐ブチル）‐ベンジルスルホンアミド、
・３‐（３‐｛７‐［２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐ヒドロキシ‐３‐ヒドロキシメチル‐フェニル）‐エチルアミノ］‐ヘプチルオキシ｝‐プロピル）‐ベンジルスルホンアミド、
・４‐（２‐｛６‐［４‐（３‐シクロペンタンスルホニル‐フェニル）‐ブトキシ］‐ヘキシルアミノ｝‐１‐ヒドロキシ‐エチル）‐２‐ヒドロキシメチル‐フェノール、
・Ｎ‐アダマンタン‐２‐イル‐２‐（３‐｛２‐［２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐ヒドロキシ‐３‐ヒドロキシメチル‐フェニル）‐エチルアミノ］‐プロピル｝‐フェニル）‐アセトアミドの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸塩）、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ‐ｐ‐トルエンスルホネートの中から選択される。
【００３５】
用いられる抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、オキシトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、フルトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、イプラトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、グリコピロニウム塩、好ましくはブロミド塩、トロスピウム塩、好ましくはクロリド塩、トルテロジンの中から選択された化合物である。上述の塩に関し、陽イオンは、薬理学的に有効な成分である。陰イオンとして、上述の塩は、好ましくは、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ‐トルエンスルホネートを含むのが良く、クロリド、ブロミド、イオジド、スルヘート、メタンスルホネート、又はｐ‐トルエンスルホネートが対イオンとして好ましい。全ての塩のうちで、クロリド、ブロミド、イオジド及びメタンスルホネートが特に好ましい。
【００３６】
他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ‐１、即ち、
【化１】
2011512209.tif 000003
の塩の中から選択され、この化学式において、Ｘ-は、単一の負の電荷を備えた陰イオン、好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ‐トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、好ましくは、単一の負の電荷を備えた陰イオン、特に好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、メタンスルホネート及びｐ‐トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、特に好ましくはブロミドを意味し、オプションとしてこれらのラセミ化合物、エナンチオマー又は水和物を意味している。次の化学式ＡＣ‐１‐ｅｎ、即ち、
【化２】
2011512209.tif 000004
のエナンチオマーを含む薬理学的な組合せが特に重要であり、この化学式において、Ｘ-は、上述の意味を有するのが良い。他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ‐２、即ち、
【化３】
2011512209.tif 000005
の塩から選択され、この化学式において、Ｒは、メチルかエチルかのいずれかを表し、Ｘ-は、上述の意味を有するのが良い。変形実施形態では、化学式ＡＣ‐２の化合物は、次の自由塩基ＡＣ‐２‐ｂａｓｅ、即ち、
【化４】
2011512209.tif 000006
の形態で存在しても良い。
【００３７】
他の指定される化合物は、次の通りである。
・トロペノール２，２‐ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・スコピン２，２‐ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・スコピン２，２‐フルオロ‐２，２‐ジフェニルアセテートメトブロミド、
・トロペノール２‐フルオロ‐２，２‐ジフェニルアセテートメトブロミド、
・トロペノール３，３′，４，４′‐テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン３，３′，４，４′‐テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール４，４′‐ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン４，４′‐ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール３，３′‐ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン３，３′‐ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール９‐ヒドロキシ‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９‐フルオロ‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９‐ヒドロキシ‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９‐フルオロ‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９‐メチル‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９‐メチル‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン２，２‐ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン９‐ヒドロキシ‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン９‐メチル‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン９‐メチル‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン９‐ヒドロキシ‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピンメチル４，４′‐ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール９‐ヒドロキシ‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９‐ヒドロキシ‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９‐メチル‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９‐メチル‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９‐エチル‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９‐ジフルオロメチル‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９‐ヒドロキシメチル‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド。
【００３８】
上述の化合物は、本発明の範囲内で塩としても使用でき、この場合、メトブロミドに代えて、メト‐Ｘ塩が用いられ、この場合、Ｘは、Ｘ-について上述した意味を有するのが良い。
【００３９】
コルチコステロイドとして、ベクロメタソン（beclomethasone）、ベータメタソン（betamethasone）、ブデソニド（budesonide）、ブチキソコルト（butixocorte）、シクレソニド（ciclesonide）、デフラザコルト（deflazacorte）、デキサメタソン（dexamethasone）、エチプレドノル（etiprednole）、フルニソリド（flunisolide）、フルチカソン（fluticasone）、ロテプレドノル（loteprednole）、モメタソン（mometasone）、プレドニソロン（prednisolone）、プレドニソン（prednisone）、ロフレポニド（rofleponide）、トリアムシノロン（triamcinolone）、ＲＰＲ‐１０６５４１、ＮＳ‐１２６、ＳＴ‐２６、及び
・（Ｓ）‐フルオロメチル  ６，９‐ジフルオロ‐１７‐［（２‐フラニルカルボニル）オキシ］‐１１‐ヒドロキシ‐１６‐メチル‐３‐オキソ‐アンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７‐カルボチオネート、
・（Ｓ）‐（２‐オキソ‐テトラヒドロ‐フラン‐３Ｓ‐イル）６，９‐ジフルオロ‐１１‐ヒドロキシ‐１６‐メチル‐３‐オキソ‐１７‐プロピオニルオキシ‐アンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７‐カルボチオネート、
・シアオメチル  ６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐１７α‐（２，２，３，３‐テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ‐アンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸シアノメチルエステルの中から選択された化合物を用いることが好ましく、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる塩及びその誘導体、溶媒化合物及び（又は）水和物が用いられる。ステロイドと言った場合、これは、存在し得るステロイドの塩又はその誘導体、水和物又は溶媒化合物を含む。考えられるステロイドの塩及びその誘導体の例は、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートである。
【００４０】
使用できるＰＤＥ４‐阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト（tofimilaste）、プマフェントリン（pumafentrine）、リリミラスト（lirimilaste）、アロフィリン（arofylline）、アチゾラム（atizorame）、Ｄ‐４４１８、ベイ（Ｂａｙ）‐１９８００４、ＢＹ３４３、ＣＰ‐３２５．３６６、Ｄ‐４３９６（Ｓｃｈ‐３５１５９１）、ＡＷＤ‐１２‐２８１（ＧＷ‐８４２４７０）、ＮＣＳ‐６１３、ＣＤＰ‐８４０、Ｄ‐４４１８、ＰＤ‐１６８７８７、Ｔ‐４４０、Ｔ２５８５、Ｖ‐１１２９４Ａ、Ｃ１‐１０１８、ＣＤＣ‐８０１、ＣＤＣ‐３０５２、Ｄ‐２２８８８、ＹＭ‐５８９９７、Ｚ‐１５３７０及び、
・Ｎ‐（３，５‐ジクロロ‐１‐オキソ‐ピリジン‐４‐イル）‐４‐ジフルオロメトキシ‐３‐シクロプロピルメトキシベンザミド、
・（‐）ｐ‐［（４ａＲ*，１０ｂＳ*）‐９‐エトキシ‐１，２，３，４，４ａ，１０ｂ‐ヘキサヒドロ‐８‐メトキシ‐２‐メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン‐６‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルベンザミド、
・（Ｒ）‐（＋）‐１‐（４‐ブロモベンジル）‐４‐［（３‐シクロペンチルオキシ）‐４‐メトキシフェニル］‐２‐ピロリドン、
・３‐（シクロペンチルオキシ‐４‐メトキシフェニル）‐１‐（４‐Ｎ′‐［Ｎ‐２‐シアノ‐Ｓ‐メチル‐イソチオウレイド］ベンジル）‐２‐ピロリドン、
・シス［４‐シアノ‐４‐（３‐シクロペンチルオキシ‐４‐メトキシフェニル）シクロヘキサン‐１‐カルボン酸］、
・２‐カルボメトキシ‐４‐シアノ‐４‐（３‐シクロプロピルメトキシ‐４‐ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン‐１‐オン、
・シス［４‐シアノ‐４‐（３‐シクロプロピルメトキシ‐４‐ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン‐１‐オル］、
・（Ｒ）‐（＋）‐エチル［４‐（３‐シクロペンチルオキシ‐４‐メトキシフェニル）ピロリジン‐２‐イリデン］アセテート、
・（Ｓ）‐（‐）‐エチル［４‐（３‐シクロペンチルオキシ‐４‐メトキシフェニル）ピロリジン‐２‐イリデン］アセテート、
・９‐シクロペンチル‐５，６‐ジヒドロ‐７‐エチル‐３（２‐チエニル）‐９Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］‐１，２，４‐トリアゾロ［４，３‐ａ］ピリジン、
・９‐シクロペンチル‐５，６‐ジヒドロ‐７‐エチル‐３‐（ｔ‐ブチル）‐９Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］‐１，２，４‐トリアゾロ［４，３‐ａ］ピリジンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ‐ｐ‐トルエンスルホネートの中から選択される。
【００４１】
用いられるＬＴＤ４‐拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ‐８４７（ＺＤ‐３５２３）、ＭＮ‐００１、ＭＥＮ‐９１５０７（ＬＭ‐１５０７）、ＶＵＦ‐５０７８、ＶＵＦ‐Ｋ‐８７０７、Ｌ‐７３３３２１、及び
・１‐（（（Ｒ）‐（３‐（２‐（６，７‐ジフルオロ‐２‐キノリニル）エテニル）フェニル）‐３‐（２‐（２‐ヒドロキシ‐２‐プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン‐酢酸、
・１‐（（（１（Ｒ）‐３（３‐（２‐（２，３‐ジクロロチエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐５‐イル）‐（Ｅ）‐エテニル）フェニル）‐３‐（２‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチレチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン‐酢酸、
・［２‐［［２‐（４‐ｔ‐ブチル‐２‐チアゾリル）‐５‐ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ‐ｐ‐トルエンスルホネートの中から選択される。ＬＴＤ４‐拮抗薬がオプションとして形成できる塩又はその誘導体は、例えば、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートを意味している。
【００４２】
使用できるＥＧＦＲ‐阻害薬は、好ましくは、セツキシマブ（cetuximab ）、トラスツズマブ（trastuzumab ）、ＡＢＸ‐ＥＧＦ、マブ（Ｍａｂ）ＩＣＲ‐６２、及び
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（モルフォリン‐４‐イル）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノ）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（Ｒ）‐（１‐フェニル‐エチル）アミノ］‐６‐｛［４‐（モルフォリン‐４‐イル）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐シクロペンチルオキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛（（Ｒ）‐６‐メチル‐２‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（（Ｒ）‐６‐メチル‐２‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐［（Ｓ）‐（テトラヒドロフラン‐３‐イル）オキシ］‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（（Ｒ）‐２‐メトキシメチル‐６‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［２‐（（Ｓ）‐６‐メチル‐２‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）‐エトキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐（｛４‐［Ｎ‐（２‐メトキシ‐エチル）‐Ｎ‐メチル‐アミノ］‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ）‐７‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐（｛４‐［Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ］‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル｝アミノ）‐７‐シクロペンチルオキシ‐キナゾリン、
・４‐［（Ｒ）‐（１‐フェニル‐エチル）アミノ］‐６‐（｛４‐［Ｎ，Ｎ‐ビス（‐（２‐メトキシ‐エチル）‐アミノ）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（Ｒ）‐（１‐フェニル‐エチル）アミノ］‐６‐（｛４‐［Ｎ‐（２‐メトキシ‐エチル）‐Ｎ‐メチル‐アミノ］‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル｝アミノ）‐７‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（Ｒ）‐（１‐フェニル‐エチル）アミノ］‐６‐（｛４‐［Ｎ‐（２‐メトキシ‐エチル）‐Ｎ‐メチル‐アミノ）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル｝アミノ）‐７‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（Ｒ）‐（１‐フェニル‐エチル）アミノ］‐６‐（｛４‐［Ｎ‐（テトラヒドロピラン‐４‐イル）‐Ｎ‐メチル‐アミノ］‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル｝アミノ）‐７‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐（｛４‐［Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ］‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐（（Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐イルオキシ］‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐（｛４‐［Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ］‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐（（Ｓ）‐テトラヒドロフラン‐３‐イルオキシ］‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐（｛４‐［Ｎ‐（２‐メトキシ‐エチル）‐Ｎ‐メチル‐アミノ］‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル｝アミノ）‐７‐シクロペンチルオキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐（｛４‐（Ｎ‐シクロプロピル‐Ｎ‐メチル‐アミノ）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐シクロペンチルロキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐［（Ｒ）‐（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メトキシ］‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐［（Ｓ）‐（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メトキシ］‐キナゾリン、
・４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６，７‐ビス‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐７‐モルフォリン‐４‐イル）‐プロピルオキシ］‐６‐［ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、
・４‐［（Ｒ）‐（１‐フェニル‐エチル）アミノ］‐６‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン、
・３‐シアノ‐４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐エトキシ‐キノリン、
・４‐｛［（３‐クロロ‐４‐（３‐フルオロ‐ベンジルオキシ）‐フェニル］アミノ｝‐６‐（５‐｛［２‐メタンスルホニル‐エチル）アミノ］メチル｝‐フラン‐２‐イル）キナゾリン、
・４‐［（Ｒ）‐（１‐フェニル‐エチル）アミノ］‐６‐｛［４‐（（Ｒ）‐６‐メチル‐２‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（モルフォリン‐４‐イル）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐［（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メトキシ］‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐（｛４‐［Ｎ，Ｎ‐ビス‐（２‐メトキシ‐エチル）‐アミノ］‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル｝アミノ）‐７‐［テトラヒドロフラン‐２‐イル）メトキシ］‐キナゾリン、
・４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（５，５‐ジメチル‐２‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［２‐（２，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）エトキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［２‐（２，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）エトキシ］‐７‐［（Ｒ）‐（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メトキシ］‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐７‐［２‐（２，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）エトキシ］‐６‐［（Ｓ）‐（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メトキシ］‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛２‐［４‐（２‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐エトキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［１‐（ｔ‐ブチルオキシカルボニル）‐ピペリジン‐４‐イルオキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（トランス‐４‐アミノ‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（トランス‐４‐メタンスルホニルアミノ‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（テトラヒドロピラン‐３‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐メチル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［（モルフォリン‐４‐イル）カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［（メトキシメチル）カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（ピペリジン‐３‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［１‐（２‐アセチルアミノ‐エチル）‐ピペリジン‐４‐イルオキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（テトラヒドロピラン‐４‐イルオキシ）‐７‐エトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（（Ｓ）‐テトラヒドロピラン‐３‐イルオキシ）‐７‐ヒドロキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（テトラヒドロピラン‐４‐イルオキシ）‐７‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛トランス‐４［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛トランス‐４‐［（モルフォリン‐４‐イル）カルボニルアミノ］‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛トランス‐４‐［（モルフォリン‐４‐イル）スルホニルアミノ］‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（テトラヒドロピラン‐４‐イルオキシ）‐７‐（２‐アセチルアミノ‐エトキシ）‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（テトラヒドロフラン‐４‐イルオキシ）‐７‐（２‐メタンスルホニルアミノ‐エトキシ）‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［（ピペリジン‐１‐イル）カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐アミノカルボニルメチル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（シス‐４‐｛Ｎ［（テトラヒドロピラン‐４‐イル）カルボニル］‐Ｎ‐メチル‐アミノ｝‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（シス‐４‐｛Ｎ‐［（モルフォリン‐４‐イル）カルボニル］‐Ｎ‐メチル‐アミノ｝‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（シス‐４‐｛Ｎ‐［（モルフォリン‐４‐イル）スルホニル］‐Ｎ‐メチル‐アミノ｝‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（トランス‐４‐エタンスルホニルアミノ‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐メタンスルホニル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐エトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐メタンスルホニル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［１‐（２‐メトキシ‐アセチル）‐ピペリジン‐４‐イルオキシ］‐７‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（シス‐４‐アセチルアミノ‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐エチニル‐４‐フェニル）アミノ］‐６‐［１‐（ｔ‐ブチルオキシカルボニル）‐ピペリジン‐４‐イルオキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６‐（テトラヒドロピラン‐４‐イルオキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（シス‐４‐｛Ｎ‐［（ピペリジン‐１‐イル）カルボニル］‐Ｎ‐メチル‐アミノ｝‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（シス‐４‐｛Ｎ‐［（４‐メチル‐ピペリジン‐１‐イル）カルボニル］‐Ｎ‐メチル‐アミノ｝‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛シス‐４‐［（モルフォリン‐４‐イル）カルボニルアミノ］‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［２‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）エチル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［（モルフォリン‐４‐イル）カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐キナゾリン、
・４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐アセチル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐メチル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐メタンスルホニル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐メチル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７（２‐メトキシ‐エトキシ）‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐イソプロピルオキシカルボニル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（シス‐４‐メチルアミノ‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（シス‐４‐［Ｎ‐（２‐メトキシ‐アセチル）‐Ｎ‐メチル‐アミノ］‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６‐［１‐（２‐メトキシ‐アセチル）‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［（モルフォリン‐４‐イル）カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［（シス‐２，６‐ジメチル‐モルフォリン‐４‐イル）カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［（２‐メチル‐モルフォリン‐４‐イル）カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［（Ｓ，Ｓ）‐（２‐オキサ‐５‐アザ‐ビシクロ［２．２．１］ヘプト‐５‐イル）カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［Ｎ‐メチル‐Ｎ‐２‐メトキシエチル‐アミノ］カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐エチル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［（２‐メトキシエチル）カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［（３‐メトキシプロピル‐アミノ）‐カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［シス‐４‐（Ｎ‐メタンスルホニル‐Ｎ‐メチル‐アミノ）‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［シス‐４‐（Ｎ‐アセチル‐Ｎ‐メチル‐アミノ）‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（トランス‐４‐メチルアミノ‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［トランス‐４‐（Ｎ‐メタンスルホニル‐Ｎ‐メチル‐アミノ）‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（トランス‐４‐ジメチルアミノ‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（トランス‐４‐｛Ｎ‐［（モルフォリン‐４‐イル）カルボニル］‐Ｎ‐メチル‐アミノ｝‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［２‐（２，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）‐エトキシ］‐７‐［（Ｓ）‐（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メトキシ］‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐メタンスルホニル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、
・４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐シアノ‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ‐ｐ‐トルエンスルホネートの中から選択される。
【００４３】
用いられるドーパミン作用薬は、好ましくは、ブロモクリプチン（bromocriptine）、カベルゴリン（cabergoline）、アルファ‐ジヒドロエルゴクリプチン（alph‐dihydroergocryptine）、リスリド（lisuride）、ペルゴリド（pergolide）、プラミペクソール（pramipexole）、ロキシンドール（roxindole）、ロピニロール（ropinirole）、タリペクソール（talipexole）、テルグリド（terguride）、ビオザン（viozane）の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ‐ｐ‐トルエンスルホネートの中から選択される。
【００４４】
使用できるＨ１‐抗ヒスタミン薬は、好ましくは、エピナスチン（epinastine）、セチリジン（cetirizine）、アゼラスチン（azelastine）、フェクソフェンダジン（fexofenadine）、レボカバスチン（levocabastine）、ロラタジン（loratadine）、ミゾラスチン（mizolastine）、ケトチフェン（ketotifene）、エメダスチン（emedastine）、ジメチンデン（dimetindene）、クレマスチン（clemastine）、バミピン（bamipine）、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン（pheniramine）、ドキシルアミン（doxylamine）、クロロフェノキサミン（chlorophenoxamine）、ジメンヒドリネート（dimenhydrinate）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、プロメタジン（promethazine）、エバスチン（ebastine）、デスロラチジン（desloratidine）、メクロジン（meclozine）の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ‐ｐ‐トルエンスルホネートの中から選択される。
【００４５】
また、欧州特許出願公開第１，００３，４７８号明細書に開示されている吸入可能な高分子を使用することが可能である。
【００４６】
さらに、化合物は、バッカク（麦角）アルカロイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ‐拮抗薬、ホスホジエストラーゼ‐Ｖ阻害薬から成る群に由来するものであるのが良く、オプションとしてこれら化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。
【００４７】
バッカクアルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミン及びエルゴタミンである。
【００４８】
好ましくは、本発明の粉末吸入器用の材料は、少なくとも１種類の熱可塑性ポリマー、少なくとも１種類の乾燥剤及びオプションとして少なくとも１種類のエラストマー及び／又は可塑剤及び／又は他の繊維を含むポリマーコンパウンドであるのが良い。この材料は、ゼラチン、セルロース、デンプン又はこれらの誘導体を含まない。
【００４９】
好ましいポリマーコンパウンドは、例えば、
・６０〜８０重量％の１種類又は２種類以上の熱可塑性ポリマー、
・２０〜４０重量％の１種類又は２種類以上の乾燥剤、
・他の物質から成る。
【００５０】
好ましくは、乾燥剤の量は、１０〜４０重量％、より好ましくは２０〜３０重量％である。
【００５１】
プラスチックのポリマー成分は、特に、熱可塑性ポリマー、例えば、ポリスチレン、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリ塩化ビニル又はポリウレタンであるのが良い。ポリエチレン（Hostalen）、特に密度が９００〜１０００ｋｇ／ｍ3、好ましくは９４０〜９８０ｋｇ／ｍ3、特に好ましくは９６０ｋｇ／ｍ3のポリエチレン（高密度ポリエチレン）、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン又はポリエチレンテレフタレートが特に好ましい。
【００５２】
用いることができる乾燥剤としては、例えば、シリカゲル、ゼロライト、酸化アルミニウム、硫酸マグネシウム、分子篩等が挙げられる。
【００５３】
最後に、ポリマーコンパウンドは、次の機能、即ち、可塑剤、安定剤、染料、顔料等を含む他の無機又は有機添加剤を更に含むのが良い。
【００５４】
好ましくは、射出成形又は吹込成形によって処理できる乾燥用物質、即ち、乾燥剤を含むプラスチックが用いられる。また、処理において充填物、即ち調合薬が壁にくっつくようにする場合のある離型剤の使用を必要としないプラスチックが好ましく、これは、入れ物内部を離型剤の除去のためにクリーニングする必要がないという利点を有しており、その目的は、主要包装材のための離型剤の使用を制限する法上の要件（例えば、ＤＡＢ（ドイツ薬局方）による）を満足させることにある。
【００５５】
好ましい実施形態では、乾燥用物質は、医薬物質／化学物質、特に肺に入るようになったサイズの粒子について顕著な付着性を示すことはない。これにより、特に医薬製剤の肺に至る細かいフラクションの正確な投与が保証される。
【００５６】
組成又は処理に関する別の情報は、先行技術、特に欧州特許第５９９６９０号明細書、同第４３２４３８号明細書又は同第４００４６０号明細書に見受けられる。
【００５７】
一実施形態では、吸入器コンポーネントの壁は、ポリマー／乾燥剤の異なる組成を含む領域を有するのが良い。
【００５８】
他の実施形態では、吸入器コンポーネントの壁は、少なくとも２つの層、即ち、内側層及びこれに被着された少なくとも１つの外側層から成る。この場合、吸入器コンポーネントの一方の層は、乾燥剤を含まないポリマーコンパウンドから成り、他方の層は、乾燥剤を含む。
【００５９】
本発明の粉末吸入器は、有効物質、佐剤又は調合薬が水の吸収から保護される場合に上述の利点を提供する。例えば、これは、噴霧乾燥によって調製された吸入可能な粉末及び／又は非晶質状態にある有効物質、佐薬及び調合薬に当てはまる。
【００６０】
本発明の特に好ましい吸入器は、例えば、欧州特許第１３４２４８３号明細書に開示されている商標名“HandiHaler”（登録商標）によって知られている器具である。本発明のこの観点の好ましい実施形態は、粉末状医薬組成物の吸入のための吸入器及び２部品構成型カプセルを含む組立体に関し、吸入器は、ａ）上方に開いたカップ状下側部品を有し、この下側部品は、そのケーシングに設けられている２つの互いに反対側に位置したポートを有すると共に開口部の縁部のところに継手ピンを備えた第１のヒンジ要素を有し、ｂ）下側部品の開口部を覆うプレートを有し、このプレートは、第２のヒンジ要素を有し、ｃ）カプセルを受け入れる吸入チャンバを有し、この吸入チャンバは、下側部品に向いたプレートの側でプレートの平面に垂直に構成され、ばねに対抗して動くことができるヘッドが吸入チャンバに取り付けられ、ヘッドは、２本の先の尖ったピンを備え、ｄ）マウスチューブ及び第３のヒンジ要素を備えたマウスピースを有し、更に、ｅ）第４のヒンジ要素を有するカバーを有し、下側部品のヒンジ要素（第１）、プレートのヒンジ要素（第２）、上側部品又はマウスピースのヒンジ要素（第３）及びカバーのヒンジ要素（第４）は、互いに接合される。
【実施例】
【００６１】
一例として、５つの多数回投与型粉末吸入器についてリザーバの容器壁を通る透水量及びこれに混ぜ込まれた乾燥剤によって保持可能な予想水量を計算した。表１は、関連の吸入器コンポーネントの全てに関する重量、壁圧及び表面積を示している。
【００６２】
表１：吸入器コンポーネントの諸元
2011512209.tif 000007
【００６３】
ポリマー中の乾燥剤について２つの考えられる充填濃度（例えば、１０及び４０重量％）に基づき、表２に示されている水吸収容量が得られる。計算は公式（１）を用いて行われた。
【００６４】
表２：選択された吸入器で粉末調合薬を収容したハウジングコンポーネントの質量の合計及び水吸収容量
2011512209.tif 000008
* 幾つかの場合における数個のコンポーネントの合計
**水吸収容量は、乾燥剤の固有重量の２０％に相当する。
【００６５】
表２に関する計算式（１）は、次の通りである。
【００６６】
【数１】
2011512209.tif 000009
上式において、
ＷＫ：水吸収容量（ｇ）
ｍR：リザーバ容器壁の質量
ｘ：乾燥剤の重量パーセント
【００６７】
コンポーネントの壁を通る透水量は、水に関する唯一の手がかりであるということが仮定されている。かくして、種々の水流入（透過）量が、互いに異なるポリマーについて呼ばれており、これらは、表３において個々の水吸収容量と比較されている。
【００６８】
表３：コンポーネント壁を通る透水量と比較した検討中の吸入器コンポーネントの水吸収容量  吸入器  ポリマー／質量  水吸収容量（４０重量％）  乾燥剤を含まない容器壁を通る透水量（ｍｇ）／月
2011512209.tif 000010
* ポリマーの壁圧及び化学的同定、ポリマーハンドブック（ブランドラップ（Brandrup），ワイリー‐インターサイエンス（Whiley‐Interscience ），１９９８）に従って計算された２５℃及び７５％外部相対湿度（０％内部相対湿度）における透水量を考慮に入れている。
【００６９】
表３に関する計算式（２）は次の通りである。
【００７０】
【数２】
2011512209.tif 000011
上式において、
ＷＰ：水透水量（ｇ）
ΔＰ：リザーバ容器の内外における蒸気圧力の差（この場合２４１１Ｐａであると仮定されていて、２５℃における７５％相対湿度に対応している）
Ａ：リザーバ容器コンポーネントの表面積
ｔ：透水時間（この場合、３０日間であるとみなされる）
ｄ：リザーバ容器コンポーネントの壁圧
Ｐ：透過係数（ｃｍ2／（ｓ・Ｐａ））
Ｐ（ポリ（スチレン））＝１０-10ｃｍ2／ｓ・Ｐａ）
Ｐ（ポリ（アルキルテレフタレート）／ポリ（カーボネート））＝１０-11ｃｍ2／（ｓ・Ｐａ）
Ｐ（ポリ（プロピレン）アタクチック）＝１０-12ｃｍ2／（ｓ・Ｐａ）
Ｍ（Ｈ2Ｏ）：１８ｇ／ｍｏｌ，水のモル質量
Ｒ：８．３１４Ｊ／（Ｋ・ｍｏｌ），気体定数
Ｔ：２９８Ｋ（２５℃），周囲温度
Ｐnorm：１０１３２５Ｐａ，標準圧力
【００７１】
表３から理解できるように、乾燥用物質の使用は、水分に対する調合薬の保護に極めて妥当である。乾燥剤のごく僅かな量は、全ての吸入器において調合薬を保護しており、その他の点については、漏れのないリザーバ容器であることを仮定している。しかしながら、リザーバ容器に設けられている実際の開口部を透過する水は又、容器壁中への乾燥用物質の使用によって多量に閉じ込め可能である。
【図１】
2011512209.tif 000012
【国際調査報告】
2011512209.tif 000013
2011512209.tif 000014
2011512209.tif 000015
2011512209.tif 000016
2011512209.tif 000017
2011512209.tif 000018