(57)【要約】抗生物質に対する細菌耐性が重要な公衆衛生問題になるにしたがって、細菌感染を治療するために以前は使用されなかった新しいクラスの化合物を代表する抗生物質についての必要性が存在する。かかる化合物は、耐性細菌の形成および伝染が徐々に蔓延している病院での院内感染を治療するのに、特に有用である。本発明は、細菌性ジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶ（トポＩＶ）の阻害剤として有用な化合物の調製のためのプロセスおよび中間体に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化４１】
2011503091.tif 000042
の１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素を調製するためのプロセスであって、
ｉ）３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（式２）および４−ブロモ−２−ニトロ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンアミン（式３）を提供するステップと、
【化４２】
2011503091.tif 000043
ｉｉ）水、有機溶媒、塩基、および遷移金属触媒を含む二相混合物中で、前記式２の化合物と前記式３の化合物とをクロスカップリングさせ、式４
【化４３】
2011503091.tif 000044
の４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンアミンを生成するステップと、
ｉｉｉ）前記式４の化合物を還元して、式５
【化４４】
2011503091.tif 000045
の５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを生成するステップと、
ｉｖ）緩衝水および有機溶媒を含む二相混合物中で、前記式５の化合物と式６
【化４５】
2011503091.tif 000046
の化合物とを反応させて、前記式１の化合物を生成するステップと、
を含む、プロセス。
【請求項２】
ｉｉ）の前記有機溶媒は、非プロトン性溶媒である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサンである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
ｉｉ）の前記塩基は、無機塩基である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウムから選択される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
ｉｉ）の前記遷移金属触媒は、パラジウム系触媒である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記パラジウム系触媒は、パラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
ｉｉ）の前記二相混合物は、ホスフィン配位子を追加的に含む、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記ホスフィン配位子は、トリアリールホスフィン配位子またはトリアルキルホスフィン配位子である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記ホスフィン配位子は、トリフェニルホスフィンから選択されるトリアリールホスフィン配位子である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
ｉｉ）の前記二相混合物は、相間移動触媒を追加的に含む、請求項１〜１０のうちのいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記相間移動触媒は、臭化セチルトリメチルアンモニウムである、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
ｉｉ）の前記クロスカップリング反応は、７５℃〜１２０℃の間で行われる、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記クロスカップリング反応は、８０℃〜１００℃の間で行われる、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記クロスカップリング反応は、８０℃〜９０℃の間で行われる、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
ｉｉｉ）において、前記式４の化合物は、好適な水素雰囲気および好適な有機溶媒を含む触媒水素化条件下で還元される、請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記触媒水素化条件は、炭素上のパラジウム金属触媒、１〜１０気圧の間の水素雰囲気、および非プロトン性溶媒、プロトン性溶媒、またはその混合物から選択される有機溶媒を含む、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記パラジウム金属触媒は炭素上の１重量％〜３０重量％の間のパラジウム金属であり、前記水素雰囲気は１〜６気圧であり、前記有機溶媒はメタノールもしくはエタノールから選択されるプロトン性溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される非プロトン性溶媒である、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記パラジウム金属触媒は炭素上の５重量％〜１０重量％の間のパラジウム金属であり、前記水素雰囲気は１〜５気圧であり、前記有機溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
ｉｖ）の前記有機溶媒は、非プロトン性溶媒である、請求項１〜１９のうちのいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサンから選択される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記式６の化合物は、非プロトン性溶媒中の溶液として使用される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記式６の化合物は、１，２−ジメトキシエタン中の溶液として使用される、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記式６の化合物は、固体の形態で使用される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２５】
ｉｖ）の前記二相緩衝水溶液は、非プロトン性溶媒および２〜５の間のｐＨに調整される水性緩衝液を含む、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記水性緩衝液は、３〜４の間のｐＨに調整される、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサンから選択される、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２８】
ｉｖ）の前記反応は、５０℃〜１００℃の間で行われる、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記反応は、７０℃〜９０℃の間で行われる、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記反応は、７５℃〜８５℃の間で行われる、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
ａ）前記式１の化合物を含む調製物を、有機溶媒、水、および酸中でスラリー化させて前記式１の化合物の懸濁液を得るステップと、
ｂ）前記懸濁液を加熱して化合物１の均一溶液を得るステップと、
ｃ）前記化合物１の均一溶液を濾過するステップと、
ｄ）前記溶液を冷却して化合物１の塩を固体の形態で得るステップと、
を、さらに含む、請求項１〜３０のうちのいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２】
ａ）およびｂ）において、前記有機溶媒はプロトン性溶媒であり、前記酸はスルホン酸であり、また前記加熱は４０℃〜９０℃の間の温度である、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記プロトン性溶媒はメタノールまたはエタノールであり、前記スルホン酸はメタンスルホン酸またはエタンスルホン酸であり、また前記加熱は６０℃〜８５℃の間の温度である、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記プロトン性溶媒はエタノールであり、前記スルホン酸はエタンスルホン酸であり、また前記加熱は６５℃〜８０℃の間の温度である、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
ｅ）好適な温度の好適な有機溶媒または有機溶媒と水との混合物中で、前記化合物１の塩を再結晶化させるステップをさらに含む、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３６】
ｅ）の前記再結晶化は、水とプロトン性溶媒との混合物を含む、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記プロトン性溶媒は、エタノールである、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
式１
【化４６】
2011503091.tif 000047
の化合物を精製するためのプロセスであって、
ａ）前記式１の化合物を含む調製物を、有機溶媒、水、および酸中でスラリー化させて前記式１の化合物の懸濁液を得るステップと、
ｂ）前記懸濁液を加熱して化合物１の均一溶液を得るステップと、
ｃ）前記化合物１の均一溶液を濾過するステップと、
ｄ）前記溶液を冷却して化合物１の塩を固体の形態で得るステップと、
を含む、プロセス。
【請求項３９】
前記有機溶媒はプロトン性溶媒であり、前記酸はスルホン酸であり、前記加熱は４０℃〜９０℃の間の温度である、請求項３８のプロセス。
【請求項４０】
前記プロトン性溶媒はメタノールまたはエタノールであり、前記スルホン酸はメタンスルホン酸またはエタンスルホン酸であり、また前記加熱は５０℃〜８０℃の間の温度である、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記プロトン性溶媒はエタノールであり、前記スルホン酸はエタンスルホン酸であり、また前記加熱は６０℃〜７０℃の間の温度である、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
好適な温度の好適な有機溶媒または有機溶媒と水との混合物中で、前記化合物１の塩を再結晶化させるステップをさらに含む、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記再結晶化は、水とプロトン性溶媒との混合物を含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記プロトン性溶媒は、エタノールである、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
式１
【化４７】
2011503091.tif 000048
の化合物を調製するためのプロセスであって、
ｉａ）緩衝水および有機溶媒を含む二相混合物中で、式５
【化４８】
2011503091.tif 000049
の５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを、式６
【化４９】
2011503091.tif 000050
の化合物と反応させて、前記式１の化合物を生成するステップをさらに含む、プロセス。
【請求項４６】
式Ｉ
【化５０】
2011503091.tif 000051
の化合物を調製するためのプロセスであって、
ｉｂ）式４ｂ
【化５１】
2011503091.tif 000052
（式中、
環Ｃは、１〜２個の窒素を有する６員のへテロアリール環であり、
環Ｃは１〜３個のＲ１基で置換され、
各Ｒ１はＯＲ２またはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ２はＣ１−４脂肪族であるか、または
環Ｃは非置換の２−ピリミジン環であり、
Ｘは窒素、ＣＨ、またはＣＦである）の化合物を、式６ｂ
【化５２】
2011503091.tif 000053
（式中、
ｘは０〜５であり、
ＲＢは−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから選択され、
ＲＪは水素または非置換のＣ１−６脂肪族であり、
各ＲＹはＣ１−６脂肪族である）の化合物と、
緩衝水および有機溶媒を含む二相混合物中で反応させて、前記式Ｉの化合物を生成するステップを含む、プロセス。
【請求項４７】
式６ｂ
【化５３】
2011503091.tif 000054
の化合物を調製するためのプロセスであって、
式中、
ｘは０〜５であり、
ＲＢは−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから選択され、
ＲＪは水素または非置換のＣ１−６脂肪族であり、
各ＲＹはＣ１−６脂肪族であり、
ｉｃ）式６ａａａ
【化５４】
2011503091.tif 000055
（式中、ｘは０〜５であり、
ＲＢは−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから選択され、
ＲＪは水素または非置換のＣ１−６脂肪族である）の化合物またはその好適な塩を、
式ＲＹ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート
（式中、ＲＹはＣ１−６脂肪族である）と、
水と有機溶媒との好適な混合物中で反応させて、式６ｂの化合物を生成するステップを含む、プロセス。
【請求項４８】
式６ｂ
【化５５】
2011503091.tif 000056
の化合物であって、
式中、
ｘは０〜５であり、
ＲＢは−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから選択され、
ＲＪは窒素または非置換のＣ１−６脂肪族であり、
各ＲＹはＣ１−６脂肪族である、
化合物。
【請求項４９】
ｘは１であり、前記ＲＢ置換基はパラであり、またＲＹはＣ１−４脂肪族である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
前記ＲＢ置換基はパラＮＯ２であり、またＲＹはエチルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
式４ａ
【化５６】
2011503091.tif 000057
の化合物であって、
式中、
環Ｃは、１〜２個の窒素を有する６員のへテロアリール環であり、
環Ｃは１〜３個のＲ１基で置換され、
各Ｒ１はＯＲ２またはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ２はＣ１−４脂肪族であるか、または
環Ｃは非置換の２−ピリミジン環であり、
Ｘは窒素、ＣＨ、またはＣＦであり、
ＲＮおよびＲＰは、独立してＮＯ２、ＮＨ２、またはＮＨＲＷであり、
ＲＷは、アミノ保護基であるが、
但し、以下の化合物を除く化合物：
２−ニトロ−６−（ピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イル）フェニル）アミン、３−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン、および（２−ニトロ−３−（ピラゾール−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）アミン。
【請求項５２】
ＸはＣ−Ｆであり、環Ｃは非置換のピリミジンであり、ＲＮおよびＲＰは両方ともＮＨ２である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
ＸはＣ−Ｆであり、環Ｃは非置換のピリミジンであり、ＲＮはＮＯ２であり、またＲＰはＮＨ２である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
ＸはＣ−Ｆであり、環Ｃは非置換のピリミジンであり、ＲＮはＮＨ２であり、またＲＰはＮＯ２である、請求項５１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌性ジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶ（トポＩＶ）の阻害剤として有用な化合物の調製のためのプロセスおよび中間体に関連する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質に対する細菌の耐性は長い間認識されており、今日では深刻な世界的健康問題であると考えられている。耐性の結果として、細菌感染の中には、治療することが困難であるか、または治療不可能なものさえある。
【０００３】
ジャイレースは、一群の酵素であるトポイソメラーゼの１つであり、ＤＮＡのトポロジー異性体の相互変換を触媒する（一般に非特許文献１を参照のこと）。ジャイレース自体は、ＤＮＡスーパーコイル化を制御し、複製プロセスの間に親二重鎖のＤＮＡ鎖がほどけると生じるトポロジーストレスを軽減する。ジャイレースはまた、弛緩して閉じた環状二重鎖ＤＮＡの、組換えのためにより好ましい負の超らせん型への変換を触媒する。スーパーコイル化反応の機構は、ＤＮＡの領域の周りにジャイレースを巻きつけること、その領域で二本鎖を破壊すること、該破壊を通してＤＮＡの第２領域を通過させること、および破壊された鎖を再び連結することに関与する。かかる切断機構は、ＩＩ型トポイソメラーゼに特有である。スーパーコイル化反応は、ＡＴＰがジャイレースに結合することによって促進される。次いでＡＴＰは、反応の間に加水分解される。このＡＴＰの結合およびそれに続く加水分解は、ジャイレースの活性に必要なＤＮＡ結合ジャイレースにおけるコンホメーションの変化を引き起こす。ＤＮＡスーパーコイル化（または弛緩）のレベルは、ＡＴＰ／ＡＤＰの比率に依存することもまた明らかになっている。ＡＴＰの不在下では、ジャイレースは、スーパーコイル化ＤＮＡを弛緩させる能力しか持たない。
【０００４】
細菌性ＤＮＡジャイレースは、２つのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）および２つのＢサブユニット（ＧｙｒＢ）から構成される４００キロダルトンのタンパク質テトラマーである。ＤＮＡの結合および切断は、ＧｙｒＡに関連し、一方、ＡＴＰはＧｙｒＢタンパク質によって結合および加水分解される。ＧｙｒＢは、ＡＴＰアーゼ活性を有するアミノ末端ドメイン、ならびにＧｙｒＡおよびＤＮＡと相互作用するカルボキシ末端ドメインから構成される。対照的に、真核生物のＩＩ型トポイソメラーゼは、負および正のスーパーコイルを弛緩させことはできるが、負のスーパーコイルを導入することはできないホモ二量体である。理想的には、細菌性ＤＮＡジャイレースの阻害に基づく抗生物質は、この酵素に選択的であり、また真核生物のＩＩ型トポイソメラーゼに対して比較的不活性である。
【０００５】
環状ＤＮＡに沿った複製フォークの動きは、複製複合体の前方、および既に複製された領域の後方の両方で、トポロジー変化を引き起こし得る（非特許文献２）。ＤＮＡジャイレースは、負のスーパーコイルを導入して複製フォークの前方でトポロジーストレスを補うことができるが、巻き過ぎが、既に複製されたＤＮＡの領域に拡散させられ、プレカテナン（ｐｒｅｃａｔｅｎａｎｅｓ）を生じ得る場合がある。除去されない場合、プレカテナンの存在は、複製の末端で連結した（カテナン化した）娘分子を生じ得る。ＴｏｐｏＩＶは、カテナン化した娘プラスミドを分離すること、および複製中に形成されたプレカテナンを除去して、最終的には娘分子を娘細胞中に隔離可能にすることに関与する。ＴｏｐｏＩＶは、酵素をリセットして再び触媒サイクルに戻るためにＡＴＰの加水分解（ＥサブユニットのＮ末端で）を必要とするＣ２Ｅ２四量体として、２つのＰａｒＣサブユニットおよび２つのｐａｒＥサブユニットから構成される（Ｃ単量体およびＥ単量体は、それぞれジャイレースのＡ単量体およびＢ単量体と相同である）。ＴｏｐｏＩＶは、細菌の中で高度に保存され、細菌の複製に不可欠である（非特許文献３）。
【０００６】
複数の重要な標的を効果的に阻害し得る薬剤は、効力のスペクトルの拡大、抗菌能の向上、単一の標的変異に対する効力の向上、および／または耐性のより低い自然発生率をもたらし得る。
【０００７】
抗生物質に対する細菌耐性が重要な公衆衛生問題になるにしたがって、より新しくかつより強力な抗生物質を開発する継続的な必要性が存在する。より具体的には、細菌感染を治療するために以前は使用されなかった新しいクラスの化合物を代表する抗生物質についての必要性が存在する。かかる化合物は、耐性細菌の形成および伝染が徐々に蔓延している病院での院内感染を治療するのに、特に有用である。
【０００８】
細菌感染の治療に有用なジャイレースおよびトポＩＶ阻害剤として記載される化合物は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５に開示される。これらの刊行物には、これらの化合物の調製のためのプロセスおよび中間体もまた、開示される。しかしながら、これらの化合物の調製のための経済的なプロセスの必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０２／０６０８７９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５／０１２２２９２号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／００３８２４７号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／０１２２１９６号明細書
【特許文献５】国際公開第０７／０５６３３０号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋｏｒｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，  ＤＮＡ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，  ２ｄ  Ｅｄ．，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １２，  １９９２，  Ｗ．Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．；  Ｄｒｌｉｃａ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  １９９２，  ６，  ４２５；  Ｄｒｌｉｃａ  ａｎｄ  Ｚｈａｏ，  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９７，  ６１，  ３７７
【非特許文献２】Ｃｈａｍｐｏｕｘ，  Ｊ．  Ｊ．，  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ２００１，  ７０，  ３６９−４１３
【非特許文献３】Ｄｒｌｉｃａ  ａｎｄ  Ｚｈａｏ，  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｒｅｖ．，  １９９７，  ６１，  ３７７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本明細書に記載されるように、本発明の一態様は、細菌感染の治療に有用なジャイレースおよびトポＩＶ阻害剤を調製するためのプロセスを提供する。かかる化合物は、以下の構造を有する１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素（化合物１）を含む。
【００１２】
【化１】
2011503091.tif 000002
【００１３】
別の態様において、本発明は、本発明のプロセスにおける中間体として有用な化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一態様において、本発明は、式１
【００１５】
【化２】
2011503091.tif 000003
【００１６】
の化合物を調製するためのプロセスであって、
ｉ）３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（式２）および４−ブロモ−２−ニトロ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンアミン（式３）を提供するステップと、
【００１７】
【化３】
2011503091.tif 000004
【００１８】
ｉｉ）水、有機溶媒、塩基、および遷移金属触媒を含む二相混合物中で、式２の化合物と式３の化合物とをクロスカップリングさせ、
【００１９】
【化４】
2011503091.tif 000005
【００２０】
の４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンアミンを生成するステップと、
ｉｉｉ）式４の化合物を還元して、式５
【００２１】
【化５】
2011503091.tif 000006
【００２２】
の５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを生成するステップと、
ｉｖ）緩衝水および有機溶媒を含む二相混合物中で、式５の化合物と式６
【００２３】
【化６】
2011503091.tif 000007
【００２４】
の化合物とを反応させて、式１の化合物を生成するステップと、
を含む、プロセスに関連する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、式Ｉ
【００２６】
【化７】
2011503091.tif 000008
【００２７】
の化合物を調製するためのプロセスであって、
ｉｂ）式４ｂ
【００２８】
【化８】
2011503091.tif 000009
【００２９】
（式中、
環Ｃは、１〜２個の窒素を有する６員のへテロアリール環であり、
環Ｃは１〜３個のＲ１基で置換され、
各Ｒ１はＯＲ２またはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ２はＣ１−４脂肪族であるか、または
環Ｃは非置換の２−ピリミジン環であり、
Ｘは窒素、ＣＨ、またはＣＦである）の化合物を、式６ｂ
【００３０】
【化９】
2011503091.tif 000010
【００３１】
（式中、
ｘは０〜５であり、
ＲＢは−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから選択され、
ＲＪは窒素または非置換のＣ１−６脂肪族であり、
各ＲＹはＣ１−６脂肪族である）の化合物と、
緩衝水および有機溶媒を含む二相混合物中で反応させて、式Ｉの化合物を生成するステップを含む、プロセスを提供する。
【００３２】
さらに別の態様において、本発明は、式１
【００３３】
【化１０】
2011503091.tif 000011
【００３４】
の化合物を精製するためのプロセスであって、
ａ）式１の化合物を含む調製物を、有機溶媒、水、および酸中でスラリー化させて式１の化合物の懸濁液を得るステップと、
ｂ）懸濁液を加熱して化合物１の均一溶液を得るステップと、
ｃ）化合物１の均一溶液を濾過するステップと、
ｄ）溶液を冷却して化合物１の塩を固体の形態で得るステップと、
を含む、プロセスもまた提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、式６ｂ
【００３６】
【化１１】
2011503091.tif 000012
【００３７】
の化合物を調製するためのプロセスであって、
式中、
ｘは０〜５であり、
ＲＢは−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから選択され、
ＲＪは窒素または非置換のＣ１−６脂肪族であり、
各ＲＹはＣ１−６脂肪族であり、
ｉｃ）式６ａａａ
【００３８】
【化１２】
2011503091.tif 000013
【００３９】
（式中、ｘは０〜５であり、
ＲＢは−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから選択され、
ＲＪは水素または非置換のＣ１−６脂肪族である）の化合物またはその好適な塩を、
式ＲＹ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート
（式中、ＲＹはＣ１−６脂肪族である）と、
水と有機溶媒との好適な混合物中で反応させて、式６ｂの化合物を生成するステップを含む、プロセスもまた、提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、本発明のプロセスにおける中間体として有用な式６ｂ
【００４１】
【化１３】
2011503091.tif 000014
【００４２】
の化合物であって、
式中、
ｘは０〜５であり、
ＲＢは−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから選択され、
ＲＪは窒素または非置換のＣ１−６脂肪族であり、
各ＲＹはＣ１−６脂肪族である、
式６ｂの化合物もまた提供する
さらに別の態様において、本発明は、本発明のプロセスにおける中間体として有用な式４ａ
【００４３】
【化１４】
2011503091.tif 000015
【００４４】
の化合物であって、
式中、
環Ｃは、１〜２個の窒素を有する６員のへテロアリール環であり、
環Ｃは１〜３個のＲ１基で置換され、
各Ｒ１はＯＲ２またはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ２はＣ１−４脂肪族であるか、または
環Ｃは非置換の２−ピリミジン環であり、
Ｘは窒素、ＣＨ、またはＣＦであり、
ＲＮおよびＲＰは、独立してＮＯ２、ＮＨ２、またはＮＨＲＷであり、
ＲＷは、アミノ保護基であるが、
但し、以下の化合物を除く式４ａの化合物もまた提供する：
２−ニトロ−６−（ピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イル）フェニル）アミン、３−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン、および（２−ニトロ−３−（ピラゾール−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）アミン。
【００４５】
定義および一般的な用語
本明細書で使用される場合、他に指定のない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄに従って同定される。また、有機化学の一般原則は、”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：    １９９９および”Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｅｄ．，  Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１に記載され、その内容全体は参照により本明細書に援用される。
【００４６】
本明細書に記載される場合、本発明の化合物は、一般的に上記に示される、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得る。任意の所与の構造における１つより多くの位置が、特定の基から選択される１つより多くの置換基で置換され得る場合は、該置換基は各位置で同じかまたは異なり得る。
【００４７】
置換基のラジカルまたは構造が「任意選択的に置換される」と同定または定義されていない場合は、該置換基のラジカルまたは構造は非置換である。
【００４８】
本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。「安定した」という用語は、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、また好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供された場合に、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分の非存在下または他の化学反応条件において、４０℃以下の温度で少なくとも１週間維持された場合に、実質的に変化しない化合物である。
【００４９】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、分岐していない）または分岐の、置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族基には、直鎖または分岐の、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含むが、これらに限定されない。脂肪族基のさらなる例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−フェニルまたはｎ−ヘキシルを含むが、これらに限定されない。「アルキル」という用語および「ａｌｋ−」という接頭語は、本明細書で使用される場合、直鎖および分岐の両方の飽和炭素鎖を包括する。
【００５０】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、上で定義したように、酸素（「アルコキシ」）原子を介して炭素主鎖に結合するアルキル基を指す。
【００５１】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキル」という用語は、場合に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、アルケニル、またはアルコキシを指す。
【００５２】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、または沃素を指す。
【００５３】
「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上の窒素ヘテロ原子を含む合計６環員を有する単環系を指す。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語と交換可能に使用され得る。
【００５４】
限定されることなく、単環式ヘテロアリール環は以下を含む：ピリジニル（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、またはピリド−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリミジン−５−イル）、ピリダジニル（例えば、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、またはピリダジン−６−イル）、ピラジニル。ヘテロアリールは、標準的な化学命名法にしたがって番号付けされている。
【００５５】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は１つ以上の置換基を含み得る。ヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、Ｒ１の定義に列記されるものから選択される。
【００５６】
本明細書に記載される場合、ある置換基から複数環系内（以下に示す）の１つの環の中心へと描かれた結合は、該複数環系内の環のうちのいずれかにおけるいずれかの置換可能な位置での置換基の置換を表す。例えば、図ａは、図ｂに示す位置のうちのいずれかにおける可能な置換を表す。
【００５７】
【化１５】
2011503091.tif 000016
【００５８】
「保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、アルコールアミン、カルボキシル、カルボニル等の官能基を、合成手順の間の望ましくない反応から保護することを目的とする基を表す。一般的に使用される保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９）に開示され、それらは参照により本明細書に援用される。窒素保護基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル等のアシル基、アロイル基、またはカルバミル基、および、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン等の保護または非保護のＤ、Ｌ、もしくはＤ，Ｌ−アミノ酸等のキラル補助基、ベンゼンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル基、ベンジロキシカルボニル、ｐ−クロロベンジロキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル、２−ニトロベンジロキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジロキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジロキシカルボニル、４−メトキシベンジロキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジロキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、ベンズヒドリロキシカルボニル、ｔ−ブチロキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピロキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリロキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、シクロヘキシロキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等のカルバメート基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジロキシメチル等のアリールアルキル基、ならびにトリメチルシリル等のシリル基を含む。一実施形態において、Ｎ−保護基はピバロイルである。
【００５９】
他に記載のない限り、本明細書に示される構造はまた、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体（または立体配座異性体））の形態（例えば、それぞれの不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体）を含むことも意味している。したがって、単一の立体化学的異性体と同様に、本発明の化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体（または立体配座異性体）の混合物も、本発明の範囲内である。他に記載のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。また、他に記載のない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことも意味している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを除いて、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析ツール、生物学的検定におけるプローブ、または改良された治療プロファイルを有するジャイレース／トポＩＶ阻害剤として有用である。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、式１
【００６１】
【化１６】
2011503091.tif 000017
【００６２】
の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、式１の化合物を調製するためのプロセスは、
ｉ）３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（式２）および４−ブロモ−２−ニトロ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンアミン（式３）を提供するステップと、
【００６４】
【化１７】
2011503091.tif 000018
【００６５】
ｉｉ）水、有機溶媒、塩基、および遷移金属触媒を含む二相混合物中で、式２の化合物と式３の化合物とをクロスカップリングさせて、式４
【００６６】
【化１８】
2011503091.tif 000019
【００６７】
の４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンアミンを生成するステップと、
ｉｉｉ）式４の化合物を還元して、式５
【００６８】
【化１９】
2011503091.tif 000020
【００６９】
の５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを生成するステップと、
ｉｖ）緩衝水および有機溶媒を含む二相混合物中で、式５の化合物と式６
【００７０】
【化２０】
2011503091.tif 000021
【００７１】
の化合物とを反応させて、式１の化合物を生成するステップと、を含む。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ｉｉ）の有機溶媒は、非プロトン性溶媒である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、ｉｉ）の非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン，またはジメチルスルホキシドから選択される。
【００７４】
他の実施形態において、ｉｉ）の非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサンから選択される。他の実施形態において、ｉｉ）の非プロトン性溶媒は１，２−ジメトキシエタンである。
【００７５】
他の実施形態において、ｉｉ）の有機溶媒はプロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、ｉｉ）のプロトン性溶媒は、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールから選択される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、ｉｉ）の塩基は、無機塩基である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、ｉｉ）の無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムから選択される。
【００７８】
他のいくつかの実施形態において、ｉｉ）の無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウムから選択される。さらに他の実施形態において、ｉｉ）の無機塩基は炭酸カリウムから選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態において、ｉｉ）の遷移金属触媒は、パラジウム系触媒である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、ｉｉ）のパラジウム系触媒は、パラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択される。さらに他の実施形態において、ｉｉ）のパラジウム系触媒はパラジウム（ＩＩ）アセテートである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、ｉｉ）の二相混合物は、追加的にホスフィン配位子を含む。
【００８２】
いくつかの実施形態において、ｉｉ）のホスフィン配位子は、トリアリールホスフィン配位子またはトリアルキルホスフィン配位子である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、ｉｉ）のホスフィン配位子は、トリアルキルホスフィン配位子である。
【００８４】
他の実施形態において、ｉｉ）のトリアルキルホスフィン配位子は、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、またはトリシクロヘキシルホスフィンから選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ｉｉ）のホスフィン配位子は、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、またはトリ−ｐ−アニシルホスフィンから選択されるトリアリールホスフィン配位子である。
【００８６】
他の実施形態において、ｉｉ）のトリアリールホスフィン配位子は、トリフェニルホスフィンから選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ｉｉ）の二相混合物は、追加的にアルシン配位子を含む。いくつかの実施形態において、ｉｉ）のアルシン配位子は、トリアリールアルシン配位子である。いくつかの実施形態において、ｉｉ）のトリアリールアルシン配位子は、トリフェニルアルシンである。
【００８８】
他のいくつかの実施形態において、ｉｉ）の二相混合物は、追加的に相間移動触媒を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ｉｉ）の相間移動触媒は、臭化セチルトリメチルアンモニウム、トリ−ｎ−ブチル塩化アンモニウム、またはベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドから選択される。
【００９０】
他の実施形態において、ｉｉ）の相間移動触媒は、臭化セチルトリメチルアンモニウムである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ｉｉ）のクロスカップリング反応は、７５℃〜１００℃の間で行われる。
【００９２】
他の実施形態において、ｉｉ）のクロスカップリング反応は、８０℃〜９０℃の間で行われる。さらに他の実施形態において、ｉｉ）のクロスカップリング反応は、８５℃で行われる。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ｉｉｉ）において、式４の化合物は、好適な水素雰囲気および好適な有機溶媒を含む触媒水素化条件下で還元される。
【００９４】
ｉｉｉ）の他の実施形態において、触媒水素化条件は、炭素上のパラジウム金属触媒、１〜１０気圧の間の水素雰囲気、および非プロトン性溶媒、プロトン性溶媒、またはその混合物から選択される有機溶媒を含む。
【００９５】
ｉｉｉ）の他の実施形態において、パラジウム金属触媒は炭素上の１重量％〜３０重量％の間のパラジウム金属であり、水素雰囲気は１〜６気圧であり、有機溶媒はメタノールもしくはエタノールから選択されるプロトン性溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される非プロトン性溶媒である。
【００９６】
ｉｉｉ）のさらに他の実施形態において、パラジウム金属触媒は炭素上の１重量％〜３０重量％の間のパラジウム金属であり、水素雰囲気は１〜６気圧であり、有機溶媒はメタノールもしくはエタノールから選択されるプロトン性溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される非プロトン性溶媒である。
【００９７】
ｉｉｉ）の他の実施形態において、パラジウム金属触媒は炭素上の５重量％〜１０重量％の間のパラジウム金属であり、水素雰囲気は１〜５気圧であり、有機溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、ｉｖ）の有機溶媒は、非プロトン性溶媒である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、ｉｖ）の非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサンから選択される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、式６の化合物は、非プロトン性溶媒中の溶液として使用される。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、式６の化合物は、１，２−ジメトキシエタン中の溶液として使用される。
【０１０２】
他のいくつかの実施形態において、式６の化合物は、固体の形態で使用される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ｉｖ）の二相緩衝水溶液は、非プロトン性溶媒および２〜５の間のｐＨに調整される水性緩衝液を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、ｉｖ）の二相緩衝水溶液は、非プロトン性溶媒および３〜４の間のｐＨに調整される水性緩衝液を含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ｉｖ）の非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサンから選択される。
【０１０６】
他の実施形態において、ｉｖ）の非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタンである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ｉｖ）の反応は、５０℃〜１００℃の間で行われる。
【０１０８】
他の実施形態において、ｉｖ）の反応は、７０℃〜９０℃の間で行われる。
【０１０９】
さらに他の実施形態において、ｉｖ）の反応は、７５℃〜８５℃の間で行われる。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、式１の１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素を調製するためのプロセスは、
ａ）式１の化合物を含む調製物を、有機溶媒、水、および酸中でスラリー化させて式１の化合物の懸濁液を得るステップと、
ｂ）懸濁液を加熱して化合物１の均一溶液を得るステップと、
ｃ）化合物１の均一溶液を濾過するステップと、
ｄ）溶液を冷却して化合物１の塩を固体の形態で得るステップと、
をさらに含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ａ）の上記有機溶媒はプロトン性溶媒であり、上記酸はスルホン酸であり、ｂ）の加熱は４０℃〜９０℃の間の温度である。
【０１１２】
他のいくつかの実施形態において、ａ）の上記プロトン性溶媒はメタノールまたはエタノールであり、上記スルホン酸はメタンスルホン酸またはエタンスルホン酸であり、ｂ）の上記加熱は６０℃〜８５℃の間の温度である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、式１の１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素を調製するためのプロセスは、
ｅ）好適な温度の好適な有機溶媒または有機溶媒と水との混合物中で、化合物１の塩を再結晶化させるステップをさらに含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、再結晶化は、水とプロトン性溶媒との混合物を含む。
【０１１５】
ｅ）の他の実施形態において、プロトン性溶媒は、エタノールである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、式１
【０１１７】
【化２１】
2011503091.tif 000022
【０１１８】
の化合物を精製するためのプロセスであって、    
ａ）式１の化合物を、有機溶媒、水、および酸中でスラリー化させて式１の化合物の懸濁液を得るステップと、
ｂ）懸濁液を加熱して化合物１の均一溶液を得るステップと、
ｃ）化合物１の均一溶液を濾過するステップと、
ｄ）溶液を冷却して化合物１の塩を固体の形態で得るステップと、
を含むプロセスを提供する。
【０１１９】
式１の化合物を精製するためのプロセスのいくつかの実施形態において、ａ）において、上記有機溶媒はプロトン性溶媒であり、上記酸はスルホン酸であり、ｂ）において、上記加熱は４０℃〜９０℃の間の温度である。
【０１２０】
式１の化合物を精製するためのプロセスのいくつかの他の実施形態において、ａ）において、上記プロトン性溶媒はメタノールまたはエタノールであり、上記スルホン酸はメタンスルホン酸またはエタンスルホン酸であり、ｂ）において、上記加熱は５０℃〜８０℃の間の温度である。
【０１２１】
式１の化合物を精製するためのプロセスのいくつかの他の実施形態において、ａ）において、上記プロトン性溶媒はエタノールであり、上記スルホン酸はエタンスルホン酸であり、ｂ）において、上記加熱は６０℃〜７０℃の間の温度である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本発明は、好適な温度の好適な有機溶媒または有機溶媒と水との混合物中で、化合物１の塩を再結晶化させるステップをさらに含む、式１の化合物を精製するためのプロセスを提供する。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、再結晶化は、水とプロトン性溶媒との混合物を含む。他の実施形態において、プロトン性溶媒はエタノールである。
【０１２４】
他の実施形態において、式１の化合物を調製するためのプロセスは、
ｉａ）緩衝水および有機溶媒を含む二相混合物中で、式５
【０１２５】
【化２２】
2011503091.tif 000023
【０１２６】
の５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを、式６
【０１２７】
【化２３】
2011503091.tif 000024
【０１２８】
の化合物と反応させて、式１の化合物を生成するステップを含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、ｉａ）の有機溶媒は、非プロトン性溶媒である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、ｉａ）の非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサンから選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、式６の化合物は、非プロトン性溶媒中の溶液として得られる。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、式６の化合物は、１，２−ジメトキシエタン中の溶液として得られる。
【０１３３】
他のいくつかの実施形態において、式６の化合物は、固体の形態で得られる。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、ｉａ）の二相緩衝水溶液は、非プロトン性溶媒および２〜５の間のｐＨに調整される水性緩衝液を含む。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、ｉａ）の二相緩衝水溶液は、非プロトン性溶媒および３〜４の間のｐＨに調整される水性緩衝液を含む。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、ｉａ）の非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサンから選択される。
【０１３７】
他の実施形態において、ｉａ）の非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタンである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、ｉａ）の反応は、５０℃〜１００℃の間で行われる。
【０１３９】
他の実施形態において、ｉａ）の反応は、７０℃〜９０℃の間で行われる。
【０１４０】
さらに他の実施形態において、ｉａ）の反応は、７５℃〜８５℃の間で行われる。
【０１４１】
他の実施形態において、本発明は、式Ｉ
【０１４２】
【化２４】
2011503091.tif 000025
【０１４３】
の化合物を調製するためのプロセスであって、
ｉｂ）式４ｂ
【０１４４】
【化２５】
2011503091.tif 000026
【０１４５】
（式中、
環Ｃは、１〜２個の窒素を有する６員のへテロアリール環であり、
環Ｃは１〜３個のＲ１基で置換され、
各Ｒ１はＯＲ２またはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ２はＣ１−４脂肪族であるか、または
環Ｃは非置換の２−ピリミジン環であり、
Ｘは窒素、ＣＨ、またはＣＦである）の化合物を、式６ｂ
【０１４６】
【化２６】
2011503091.tif 000027
【０１４７】
（式中、
ｘは０〜５であり、
ＲＢは−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから選択され、
ＲＪは窒素または非置換のＣ１−６脂肪族であり、
各ＲＹはＣ１−６脂肪族である）の化合物と、
緩衝水および有機溶媒を含む二相混合物中で反応させて、式Ｉの化合物を生成するステップを含む、プロセスを提供する。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、ｉｂ）の有機溶媒は、非プロトン性溶媒である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、ｉｂ）の非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサンから選択される。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、式６ｂの化合物は、非プロトン性溶媒中の溶液として得られる。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、式６ｂの化合物は、１，２−ジメトキシエタン中の溶液として得られる。
【０１５２】
他のいくつかの実施形態において、式６ｂの化合物は、固体の形態で得られる。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、ｉｂ）の二相緩衝水溶液は、非プロトン性溶媒および２〜５の間のｐＨに調整される水性緩衝液を含む。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、ｉｂ）の二相緩衝水溶液は、非プロトン性溶媒および３〜４の間のｐＨに調整される水性緩衝液を含む。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、ｉｂ）の非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサンから選択される。
【０１５６】
他の実施形態において、ｉｂ）の非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタンである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、ｉｂ）の反応は、５０℃〜１００℃の間で行われる。
【０１５８】
他の実施形態において、ｉｂ）の反応は、７０℃〜９０℃の間で行われる。
【０１５９】
さらに他の実施形態において、ｉｂ）の反応は、７５℃〜８５℃の間で行われる。
【０１６０】
他の実施形態において、本発明は、式６ｂ
【０１６１】
【化２７】
2011503091.tif 000028
【０１６２】
の化合物を調製するためのプロセスであって、
式中、
ｘは０〜５であり、
ＲＢは−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから選択され、
ＲＪは水素または非置換のＣ１−６脂肪族であり、
各ＲＹはＣ１−６脂肪族であり、
ｉｃ）式６ａａａ
【０１６３】
【化２８】
2011503091.tif 000029
【０１６４】
（式中、ｘは０〜５であり、
ＲＢは−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから選択され、
ＲＪは水素または非置換のＣ１−６脂肪族である）の化合物またはその好適な塩を、
式ＲＹＮＣＯのイソシアネート
（式中、ＲＹはＣ１−６脂肪族である）と、
水と有機溶媒との好適な混合物中で反応させて、式６ｂの化合物を生成するステップを含む、プロセスを提供する。
【０１６５】
ｉｃ）のいくつかの実施形態において、有機溶媒は、非プロトン性溶媒である。他の実施形態において、非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、またはジメチルスルホキシドから選択される。
【０１６６】
他の実施形態において、ｉｃ）の非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサンから選択される。他の実施形態において、ｉｃ）の非プロトン性溶媒は、１，２−ジメトキシエタンである。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、式５または式４ｂの化合物および式６または式６ｂの化合物は、本明細書に開示されるプロセスおよび手順にしたがって調製される。他の実施形態において、式４ｂの化合物は、当業者に既知である手順にしたがって調製される（例えば、式４ｂの化合物の調製に関連する手順を参照することにより、それぞれが援用される、国際公開第ＷＯ０２／０６０８７９号、国際公開第ＷＯ０５／０１２２２９２号、米国特許第２００５／００３８２４７号、米国特許第２００６／０１２２１９６号、および国際公開第ＷＯ０７／０５６３３０号）。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式６ｂ
【０１６９】
【化２９】
2011503091.tif 000030
【０１７０】
（式中、
ｘは０〜５であり、
ＲＢは−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから選択され、
ＲＪは水素または非置換のＣ１−６脂肪族であり、
各ＲＹはＣ１−６脂肪族である）の化合物を提供する。
【０１７１】
式６ｂの化合物のいくつかの実施形態において、ｘは１であり、ＲＢ置換基はパラであり、またＲＹはＣ１−４脂肪族である。
【０１７２】
式６ｂの化合物の他の実施形態において、ＲＢ置換基はパラＮＯ２であり、またＲＹはエチルである。
【０１７３】
さらに他の実施形態において、本発明は、式４ａ
【０１７４】
【化３０】
2011503091.tif 000031
【０１７５】
の化合物であって、
式中、
環Ｃは、１〜２個の窒素を有する６員のへテロアリール環であり、
環Ｃは１〜３個のＲ１基で置換され、
各Ｒ１はＯＲ２またはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ２はＣ１−４脂肪族であるか、または
環Ｃは非置換の２−ピリミジン環であり、
Ｘは窒素、ＣＨ、またはＣＦであり、
ＲＮおよびＲＰは、独立してＮＯ２、ＮＨ２、またはＮＨＲＷであり、
ＲＷは、アミノ保護基であるが、
但し、以下の化合物を除く式４ａの化合物を提供する：
２−ニトロ−６−（ピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イル）フェニル）アミン、３−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン、および（２−ニトロ−３−（ピラゾール−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）アミン。
【０１７６】
式４ａの化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＣ−Ｆであり、環Ｃは非置換のピリミジンであり、ＲＮおよびＲＰは両方ともＮＨ２である。
【０１７７】
式４ａの化合物の他の実施形態において、ＸはＣ−Ｆであり、環Ｃは非置換のピリミジンであり、ＲＮはＮＯ２であり、またＲＰはＮＨ２である。
式４ａの化合物のさらに他の実施形態において、ＸはＣ−Ｆであり、環Ｃは非置換のピリミジンであり、ＲＮはＮＨ２であり、またＲＰはＮＯ２である。
【０１７８】
他の実施形態において、本発明は、式４ａ
【０１７９】
【化３１】
2011503091.tif 000032
【０１８０】
の化合物であって、
式中、
環Ｃは、１〜２個の窒素を有する６員のへテロアリール環であり、
環Ｃは１〜３個のＲ１基で置換され、
各Ｒ１はＯＲ２またはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ２はＣ１−４脂肪族であるか、または
環Ｃは非置換の２−ピリミジン環であり、
Ｘは窒素、ＣＨ、またはＣＦであり、
ＲＮおよびＲＰは、独立してＮＯ２、ＮＨ２、またはＮＨＲＷであり、
ＲＷは、アミノ保護基である、化合物を提供する。
【０１８１】
他の実施形態において、式４ａ
【０１８２】
【化３２】
2011503091.tif 000033
【０１８３】
の化合物であって、
式中、
環Ｃは、１〜２個の窒素を有する６員のへテロアリール環であり、
環Ｃは１〜３個のＲ１基で置換され、
各Ｒ１はＯＲ２またはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ２はＣ１−４脂肪族であるか、または
環Ｃは非置換の２−ピリミジン環であり、
Ｘは窒素、ＣＨ、またはＣＦであり、
ＲＮおよびＲＰは、独立してＮＯ２またはＮＨ２であるが、
但し、以下の化合物を除く式４ａの化合物を提供する：
２−ニトロ−６−（ピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イル）フェニル）アミン、３−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン、および（２−ニトロ−３−（ピラゾール−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）アミン。
【０１８４】
他の実施形態において、本発明は、式４ａ
【０１８５】
【化３３】
2011503091.tif 000034
【０１８６】
の化合物であって、
式中、
環Ｃは、１〜２個の窒素を有する６員のへテロアリール環であり、
環Ｃは１〜３個のＲ１基で置換され、
各Ｒ１はＯＲ２またはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ２はＣ１−４脂肪族であるか、または
環Ｃは非置換の２−ピリミジン環であり、
Ｘは窒素、ＣＨ、またはＣＦであり、
ＲＮおよびＲＰは、独立してＮＯ２またはＮＨ２である、化合物を提供する。
【０１８７】
プロセスおよび中間体
以下の定義は、本明細書で使用される用語および略語を説明する。
Ａｃ                アセチル
Ｂｕ                ブチル
Ｅｔ                エチル
Ｐｈ                フェニル
Ｍｅ                メチル
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＣＨ２Ｃｌ２          ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＣＨ３ＣＮ          アセトニトリル
ＥｔＯＨ            エタノール
ＭｅＯＨ            メタノール
ＭＴＢＥ            メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡまたはＤＭＡｃ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＨＯＡｃ            酢酸
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
Ｅｔ３Ｎ            トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３            炭酸カリウム
Ｎａ２ＣＯ３          炭酸ナトリウム
Ｃｓ２ＣＯ３          炭酸セシウム
ＮａＨＣＯ３          重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ            水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４          硫酸ナトリウム
Ｋ３ＰＯ４            リン酸カリウム
ＮＨ４Ｃｌ            塩化アンモニウム
ＬＣ／ＭＳ          液体クロマトグラフィ／質量スペクトル
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィ
ＧＣ                ガスクロマトグラフィ
ＬＣ                液体クロマトグラフィ
Ｈｒまたはｈ        時間
ａｔｍ              気圧
ｒｔまたはＲＴ      室温
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィ
ＨＣｌ              塩酸
Ｈ２Ｏ                水
ＥｔＮＣＯ          エチルイソシアネート
Ｐｄ／Ｃ            炭素上のパラジウム
ＮａＯＡｃ          酢酸ナトリウム
Ｈ２ＳＯ４            硫酸
Ｎ２                窒素ガス
Ｈ２                水素ガス
ｎ−ＢｕＬｉ        ｎ−ブチルリチウム
Ｐｉｖ              ピバロイル
ＤＩ                脱イオン化
Ｐｄ（ＯＡｃ）２      パラジウム（ＩＩ）アセテート
ＰＰｈ３              トリフェニルホスフィン
ｉ−ＰｒＯＨ          イソプロピルアルコール
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモサクシニミド
Ｐｄ［（Ｐｈ３）Ｐ］４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＴＦＥ              ポリテトラフルオロエチレン
ＮＬＴ                〜以上
ＮＭＴ                〜以下
ｒｐｍ                毎分回転数
ＳＭ                  出発物質
Ｅｑｕｉｖ．          当量
１Ｈ  ＮＭＲ          プロトン核磁気共鳴
本明細書で使用される場合、他の略語、記号、および規則は、現代の科学文献において使用されるものに適合している。例えば、参照によりその全体が本明細書に援用されるＪａｎｅｔ  Ｓ．  Ｄｏｄｄ，  ｅｄ．，  Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：  Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｉｅｔｙ，  １９９７を参照のこと。
【０１８８】
一実施形態において、本発明は、スキームＩに概説されるように式６の化合物を調製するためのプロセスおよび中間体を提供する。
【０１８９】
スキームＩ
【０１９０】
【化３４】
2011503091.tif 000035
【０１９１】
スキームＩでは、好適な溶媒（例えばアセトン）中の式６ｃのチオ尿素を、好適な溶媒（例えばアセトン）中の式６ｄの臭化物の混合物に添加することにより、式６ａのイソチオ尿素を調製する。水と有機溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン）との好適な混合物中で、過剰なイソシアン酸エチルを用いて式６ａのイソチオ尿素を処理することで、式６のプソイドチオ尿素（ｐｓｅｕｄｏｔｈｉｏｕｒｅａ）を得た。
【０１９２】
スキームＩの一実施形態では、水と有機溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン）との混合物中で、市販の式６ａの２−（４−ニトロベンジル）イソチオ尿素臭化水素酸塩と過剰なイソシアン酸エチルを０℃〜５０℃の間の温度で反応させることにより、式６のプソイドチオ尿素を調製する。
【０１９３】
一実施形態において、スキームＶに記載されるように、式６の化合物は有機溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン）中の溶液として調製され、さらに単離することなく化合物１の調製に使用される。
【０１９４】
別の実施形態において、スキームＶに記載されるように、式６の化合物は固体として単離され、化合物１の調製に使用される。
【０１９５】
別の実施形態において、本発明は、以下のスキームＩａに記載されるように式６ｂの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体を提供する。
【０１９６】
スキームＩａ
【０１９７】
【化３５】
2011503091.tif 000036
【０１９８】
スキームＩａでは、好適な溶媒（例えばアセトン）中の式６ｃのイソチオ尿素を、好適な溶媒（例えばアセトン）中の式６ｄｄの化合物の混合物に添加することにより、式６ｂのイソチオ尿素を調製する。水と有機溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン）との好適な混合物中で、式６ａａのイソチオ尿素中間体を過剰なイソシアネートを用いて処理することにより、式６ｂのプソイドチオ尿素を得る。上のスキームＩａでは、ラジカルＲＢ、Ｘ、およびＲＹは、本明細書において定義されるとおりである。式６ａａの化合物中のラジカルＨＸは、化合物６ａａの単離を促進するために任意選択的に存在する好適な塩（例えば臭化水素酸塩）を表すことを理解されたい。式６ｄｄの化合物中のラジカルＸは、好適な脱離基（例えばハロゲン）である。本明細書で使用される場合、好適な脱離基は、所望の外来する化学的部分によって容易に置換される化学的部分である。好適な脱離基は、当該技術分野において周知である（例えば、参照によりそれら両方の内容が本明細書に援用される“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ３５１−３５７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎ．Ｙ．  （１９９２）および“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，”  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９を参照のこと）。
【０１９９】
かかる脱離基は、ハロゲン、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、およびジアゾニウム部分を含むが、これらに限定されない。
【０２００】
別の実施形態において、本発明は、スキームＩＩに概説されるように式２の化合物を調製するためのプロセスおよび中間体を提供する。
【０２０１】
スキームＩＩ
【０２０２】
【化３６】
2011503091.tif 000037
【０２０３】
スキームＩＩでは、好適な非プロトン性溶媒中のホウ酸エステル（例えばホウ酸イソプロピル）の存在下において、市販の式２ａの３−ブロモ−５−フルオロピリジンと強いリチウム塩基（例えばｎ−ブチルリチウム）を反応させることにより、式２ｂのボロン酸を調製する。好適な非プロトン性溶媒は、例えば、テトラヒドロフランを含む。続いて、中間体ホウ酸エステル混合物を反応停止し、水性鉱酸（例えば９％水性ＨＣｌ）で加水分解してボロン酸２ｂを得る。続いて、式２ｂのボロン酸を、好適な溶媒（例えばトルエン）中で、８０℃〜１５０℃の間の昇温でピナコラートアルコール（ｐｉｎａｃｏｌａｔｅ  ａｌｃｏｈｏｌ）でエステル化し、式２の化合物を得る。
【０２０４】
一実施形態において、スキームＩＩにおける式２の化合物については、市販品を購入することができる。
【０２０５】
一実施形態において、スキームＩＩＩにおける式３の化合物は、国際公開第ＷＯ０５／０１２２９２号に記載される手順にしたがって式３ｃの化合物から調製することができる。別の実施形態において、式３ｃの化合物については、市販品を購入することができる。さらに別の実施形態において、式３ｃの化合物は、既知の手段にしたがって２−ブロモベンゼンアミンから調製することができる。
【０２０６】
別の実施形態において、本発明は、スキームＩＩＩに概説されるように式３の化合物を調製するためのプロセスおよび中間体を提供する。
【０２０７】
スキームＩＩＩ
【０２０８】
【化３７】
2011503091.tif 000038
【０２０９】
スキームＩＩＩを参照すると、好適な塩基（例えばトリエチルアミン等の有機三級アミン塩基）の存在下において、好適な非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン）中で、−２０℃〜２５℃の間の温度で塩化ピバロイルを用いて式３ａの化合物を処理することにより、式３ｂのピバルアミドのブロモアニリンを調製する。好適な非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、式３ｂの臭化物を強いリチウム塩基（例えばｎ−ブチルリチウム）と好適な温度（例えば−４５℃〜−１００℃）で反応させてから、好適なホウ酸エステル（例えばホウ酸イソプロピル）を添加することにより、対応する式３ｃのボロン酸の調製を達成する。好適な遷移金属触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を含む水性無機塩基（例えば炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩基）と好適な有機溶媒（例えばグリコールジメチルエーテル）との二相混合物中で、ボロン酸３ｃと２−クロロピリミジンを好適な温度（例えば２５℃〜１２０℃の間）でクロスカップリング反応させることにより、ビアリール中間体３ｄを調製する。次いで、氷酢酸中で、臭素化試薬（例えばＮＢＳまたはＮ−ブロモこはく酸イミド）を用いて好適な温度（例えば２５℃〜８０℃）で式３ｄの化合物を臭素化し、式３ｅの臭化アリールを提供する。好適な酸（例えば硫酸）中で、冷却した３ｅの水溶液（例えば−２０℃〜１０℃）を硝酸と反応させることにより３ｅのニトロ化を達成し、式３ｆの化合物を提供する。好適な温度（例えば３０℃〜１２０℃の間）の有機溶媒（例えば無水エタノール）中で、好適な酸（例えば塩酸）を用いてピバロイル保護基の除去を達成し、式３の化合物を得る。
【０２１０】
別の実施形態において、本発明は、スキームＩＶに概説されるように式４の化合物を調製するためのプロセスおよび中間体を提供する。
【０２１１】
スキームＩＶ
【０２１２】
【化３８】
2011503091.tif 000039
【０２１３】
スキームＩＶでは、好適な遷移金属触媒（例えばパラジウム（ＩＩ）アセテート）、好適なホスフィン触媒（例えばトリフェニルホスフィン）、および好適な相間移動触媒（例えば臭化セチルトリメチルアンモニウム）を含む、水性無機塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩基）と好適な非プロトン性有機溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサン）との二相混合物中で、式２のボロネートを式３の臭化アリールと好適な温度（例えば４０℃〜１２０℃の間）でクロスカップリングさせ、式４の化合物を得る。
【０２１４】
別の実施形態において、スキームＩＶでは、好適な遷移金属触媒（例えばパラジウム（ＩＩ）アセテート）、好適なホスフィン触媒（例えばトリフェニルホスフィン）、および好適な相間移動触媒（例えば臭化セチルトリメチルアンモニウム）を含む、無機塩基（例えばリン酸カリウム等のアルカリ金属塩基）と好適なプロトン性有機溶媒（例えばエタノール）との二相混合物中で、式２のボロネートを式３の臭化アリールと好適な温度（例えば４０℃〜１２０℃の間）でクロスカップリングさせ、式４の化合物を得る。
【０２１５】
別の実施形態において、本発明は、スキームＶに概説されるように式５の化合物を調製するためのプロセスおよび中間体を提供する。
【０２１６】
スキームＶ
【０２１７】
【化３９】
2011503091.tif 000040
【０２１８】
スキームＶでは、還元条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下での好適な水素雰囲気）において、好適な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中で、式４の化合物中のニトロ基のアニリンへの変換が達成され得、所望の式５のジアミンを得る。
【０２１９】
別の実施形態において、本発明は、スキームＶＩに概説されるように式１の化合物を調製するためのプロセスおよび中間体を提供する。
【０２２０】
スキームＶＩ
【０２２１】
【化４０】
2011503091.tif 000041
【０２２２】
スキームＶＩでは、酸性の水溶液（例えば、濃縮硫酸等の好適な酸を用いて３〜４の間のｐｈに調整された水中の酢酸ナトリウム）中の式５のジアミンを、有機溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン）中の式６の化合物の溶液と、好適な温度（例えば４０℃〜１２０℃の間）で反応させる。
【実施例】
【０２２３】
本発明がより完全に理解されるように、以下の調製例を記載する。これらの実施例は、例示目的のみであって、いかなる点においても本発明の範囲を制限すると解釈されるものではない。
【０２２４】
使用した分析方法
（Ａ）Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌカラム（４．６×７５ｍｍ、３．５ミクロン）上でのＨＰＬＣ。移動相Ａは水／１Ｍギ酸アンモニウム、ｐＨ７．０（９９：１）。移動相ＢはＡＣＮ／水／１Ｍギ酸アンモニウム、ｐＨ７．０（９０：９：１）。１０〜１２分で勾配１０〜１００％Ｂ。流速１．２ｍＬ／分。ＵＶ２４５ｎｍで検出。Ｔ＝３０℃。
【０２２５】
（Ｂ）Ａｇｉｌｅｎｔ  ＲＰ１８カラム（４．６×２５０ｍｍ）上でのＬＣ。移動相ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（６０：４０：０．１）。２６５ｎｍで検出。流速１．０ｍＬ／分。実行時間２２分。
【０２２６】
（Ｃ）ＨＰ−５カラム上でのＧＣ。キャリアガスとしてＨ２を使用、温度勾配８−２−１０−２４０。流速１．４ｍＬ／分。実行時間２４分。
【０２２７】
（Ｄ）Ａｌｔｉｍａ  Ｃ１８カラム（４．６×２５０ｍｍ）上でのＨＰＬＣ。移動相ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（７：３）。２２０ｎｍで検出。流速１．０ｍＬ／分。周囲温度。実行時間２１分。
【０２２８】
（Ｅ）移動相ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（７０：３０：０．１）および２５０ｎｍで検出するが（Ｄ）と同様。
【０２２９】
（Ｆ）Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＣ−Ｃ１８カラム（４．６×２５０ｍｍ）上でのＬＣ。移動相ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）。２５０ｎｍで検出。流速１．０ｍＬ／分。周囲温度。実行時間２５分。
【０２３０】
（Ｇ）より低い流速０．８ｍｌ／分および移動相７０：３０：０．１％を用いるが、（Ｅ）と同様。
【０２３１】
（Ｈ）Ｊ＆Ｗ  ＤＢ−１カラム（６０ｍ×０．３２ｍｍ（内径）、フィルムの厚さは３．０ｍｍ）上でのＧＣ。キャリアガスはＨｅ。実行時間１７．０分。初期温度４０℃、４０℃で５分間維持。１００℃（１０℃／分）までランプし、次いで２４０℃（３５℃／分）までランプして２４０℃で２分間維持。カラム流量２．５ｍＬ／分。ヘリウム（一定）。ＦＩＤ検出器。スプリット比３０：１。
【０２３２】
実施例１
４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンアミン（４）
方法１
３Ｌ丸底フラスコに機械的オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器、温度計を装着し、Ｎ２でパージした。３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２）（９５．０ｇ、４２１ｍｍｏｌ、１．２当量）、４−ブロモ−２−ニトロ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンアミン（３）（１０４．５５ｇ、３５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（９３．１ｇ、４３８ｍｍｏｌ、１．２５当量、Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅＨａｅｎ番号Ｓ２９３７５−３６６）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％、Ａｌｄｒｉｃｈ番号０６４１０ＪＥ）臭化セチルトリメチルアンモニウム（１．２８ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％、Ａｌｄｒｉｃｈ番号０８２３ＣＥ）、およびＰＰｈ３（３．７４ｇ、１４ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％、Ｆｌｕｋａ番号１０９３８５９）を、ＥｔＯＨ（１０ｖｏｌ）および水（１．１ｖｏｌ）に続いて添加した。不均一な反応混合物を激しく撹拌し（＞３００ｒｐｍ）、加熱して還流させた（８０℃）。６時間後、試料を除去して反応の完了を分析した（方法Ｃ）。反応が完了したと判断された後、混合物を３０℃まで冷却し、次いで水（１０ｖｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを水（２×５ｖｏｌ）およびアセトニトリル（２×５ｖｏｌ）で洗浄した。次いで、濾過ケーキをフラスコ内に再度充填し、水（１０ｖｏｌ）を添加した。スラリーを３０℃で３時間撹拌し、再度濾過した。次いで濾過ケーキを皿に移し、６０〜８０℃で真空下で１２時間乾燥させ、化合物４を橙色の粉末（１０４．８７ｇ、８８％）、純度：９６．１４％ＡＵＣ（モデルＡを用いて決定））として得た。典型的な反応時間は、ＳＭ（２）は７．９分、生成物（４）は６．９分であった。
【０２３３】
方法２
４−ブロモ−２−ニトロ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンアミン（３）（７５４ｇ、２．５６モル、１．０当量）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２）（６８４．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３Ｍ、１．０６Ｋｇ、１．５９モル、３．０当量、約３．４ｖｏｌ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（９．７０ｇ、０．０２５モル、１ｍｏｌ％）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．８０ｇ、０．０２５モル、１％ｍｏｌ）、およびＰｈＰ３（２７．０ｇ、０．１モル、４％ｍｏｌ）を、機械的撹拌装置、還流冷却器、および温度計を備えたフラスコにＮ２下で充填し、続いてＤＭＥ（７．５４Ｌ、１０ｖｏｌ）を添加した。不均一な反応混合物を激しく撹拌し（＞３００ｒｐｍ）、加熱して還流させた（８０℃）。反応の過程において、生成物の量が蓄積するにつれて混合物は粘稠性となり、５時間後に試料を除去して分析した（方法Ａ）。反応が完了したと判断された後、水（２．５３Ｌ、５ｖｏｌ）を添加して加熱を停止した。反応混合物を２５℃まで冷却し、その時点で二相混合物をさらに２時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを水（３．７７Ｌ、２×３ｖｏｌ）中の１０体積％のＡＣＮで洗浄した。次いで濾過ケーキを皿に移し、６０〜８０℃で真空下で１２時間乾燥させた。表題化合物を茶色の粉末（７２６．２ｇ、９２％、方法Ａにより９６．９％ＡＵＣ、典型的な収率は８５〜９５％の間の範囲）として得た。
【０２３４】
実施例２
５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５）
Ｂｕｃｈｉガス制御装置およびＨｕｂｅｒ温度制御装置を備えた２０ＬのＢｕｃｈｉ水素化装置に、４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンアミン（４）（１０９５ｇ、３．５８１ｍｏｌ、１．００当量）、５％Ｐｄ／Ｃ（４３８ｇ、湿度５０％）、およびＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１１．０Ｌ、１０ｖｏｌ）を添加した。反応器を、窒素ガス（３回）、次いで水素ガス（３回）でパージした。反応温度を２３℃に設定し、反応器の圧力を水素ガスで５０ｐｓｉに設定した。混合物を１３５０ｒｐｍで撹拌した。反応の進行は、１．７時間後に平坦になり始めた水素吸蔵曲線で監視した。水素化をさらに２時間継続した。反応器を、窒素ガス（３回）でパージした。アリコートを除去し、ＨＰＬＣ（方法Ａ）を用いてそれを分析して、１％ＡＵＣ以下の４を得た。水素化をもう０．５時間継続し、続いて圧力解除およびＮ２パージ（３回）を行った。反応混合物をセライトのパッド（４００ｇ、１．５０ＬのＤＭＡで湿潤させた）およびＷｈａｔｍａｎ濾紙３番を通して濾過した。水素化装置をＤＭＡ（１．１０Ｌ）で洗浄し、セライトパッドを通して濾過した。濾過ケーキを０．３００ＬのＤＭＡで洗浄した。得られた濾液を合わせて、活性炭で２回（各４９３ｇ）処理した。２回目の洗浄後、濾過により木炭を除去し、３番の濾紙を通して濾液を濾過した。水（２０．０Ｌ）を徐々に添加してＮＭＴの温度を４０℃に維持し、黄色の固体を析出した。Ｗｈａｔｍａｎ濾紙３番を通して室温でスラリーを濾過し、６．０Ｌの水で黄色の固体を洗浄した。６０℃の真空オーブンで黄色の固体を真空下で乾燥させ、表題化合物（５）を白色の粉末（６７１ｇ、６８％、方法Ａを用いて９９．２％ＡＵＣ）として得た。典型的な滞留時間は、ＳＭ（４）は７．０８分、生成物（５）は５．０３分であった。
【０２３５】
実施例３
Ｎ，Ｎ−ジエチルウレアミド（ｄｉｅｔｈｙｌｕｒｅａｍｉｄｏ）−２−（４−ニトロベンジル）−２−チオプソイド尿素（６）
２−（４−ニトロベンジル）イソチオ尿素臭化水素酸塩（６ａ）（７４８ｇ、２．５６モル、１．０当量）、水（１．０Ｌ、１．４ｖｏｌ）、およびＤＭＥ（２Ｌ、２．８Ｌ）を、オーバーヘッド撹拌機および熱電対を備えた１０ＬのＭｏｒｔｏｎフラスコに充填した。エチルイソシアネート（８００ｍＬ、１０．２モル、４．０当量）を透明な黄色の溶液に添加し、得られた二相混合物（ＥｔＮＣＯ層および水／ＤＭＥ層）を、１５〜２５℃で２１〜２４時間激しく撹拌した。反応の最後には、混合物は、無色透明な上部の水層と、黄色で透明な下部の有機層とから構成される。水層を除去し、ＤＭＥ（２Ｌ、２．８ｖｏｌ）をＭｏｒｔｏｎフラスコに添加し、次いで、真空圧下３５〜４０℃で２．８ｖｏｌまで濃縮した。この蒸留をさらに１回繰り返し、次いで、式６の化合物を含む得られた混合物を次のステップに直接使用した。次のステップを実行する前に、混合物を分析し（方法Ｈ）、すべてのイソシアネートが除去されたことを確認した（そうでない場合は、さらなる蒸留が必要となり得る）。
【０２３６】
実施例３Ａ
Ｎ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−（４−ニトロベンジル）−２−チオプソイド尿素（６）の代替的な単離
ｐＨ７．０の緩衝溶液（３．０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（４．０ｍＬ）中の２−（４−ニトロベンジル）イソチオ尿素臭化水素酸塩（６ａ）（２．１５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチルイソシアネート（２．４０ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加した。二相溶液を１８時間撹拌させ、その時点で白色の懸濁液が観察された。固体を濾過した。濾過ケーキを、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥した後で、表題化合物６を白色の固体（１．７６ｇ、６８％）として得た。表題化合物は、回転異性体の混合物として存在する。１Ｈ  ＮＭＲ：１２．００（ｂｓ、１ＮＨ）、８．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９５ｂｓ、１ＮＨ）、７．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６４（ａｐｐ  ｔ、１ＮＨ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．１０（５重線、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０１（５重線、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．００（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２３７】
実施例３Ｂ
２−（４−ニトロベンジル）イソチオ尿素臭化水素酸塩（６ａ）
窒素雰囲気下の７２−Ｌ反応器に、チオ尿素（１．５５ｋｇ）およびアセトン（３０Ｌ）を添加した。混合物を撹拌した。別のフラスコに、４−ニトロフェニルメチルブロミド（４．００ｋｇ）およびアセトン（１５Ｌ）を添加した。ブロミドが溶解するまで混合物を撹拌した（加温が必要であり得る）。４０℃を下回る温度に維持しながら、ブロミドの溶液をチオ尿素の混合物に添加した。３０分以内に粘度の高い溶液を形成した。２時間撹拌した後、混合物のＨＰＬＣ分析は＞９９％の変換率を示した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１：１のＭＴＢＥ：アセトン溶液（８Ｌ）ですすいだ。固体を乾燥させ、５．０９ｋｇ（収率９３％）の所望の生成物６ａを白色の固体として得た。
【０２３８】
実施例４
１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素（１）
ＮａＯＡｃ（１０４０ｇ、１２．７モル、６．０当量）および水（１６Ｌ、１０．５ｖｏｌ）を、オーバーヘッド撹拌機、ｐＨプローブ、熱電対、および２つの還流冷却器を備えた２２ＬのＭｏｒｔｏｎフラスコに添加した。この溶液のｐＨ読み取り値は８．３であった。溶液のｐＨ読み取り値が３．５になるまで、Ｈ２ＳＯ４（３２８ｍＬ、３．９４モル、０．５４７ｖｏｌ）の濃縮溶液を添加した。次いで、５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５）（６００ｇ、２．１３モル、１．０当量）を添加した。実施例３で上記のように得られた６のＤＭＥ溶液（１．２当量）を、次いで黄色の懸濁液に直接添加した。この不均一な混合物を激しく撹拌し（２００〜２５０ｒｐｍ）、加熱して還流させた（８０℃）。反応の過程において、黄色の懸濁液は、最初に暗黄色の懸濁液に、次いで黄褐色に変化した。４時間後、反応混合物を２２〜３５℃まで冷却した。黄褐色の懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（８×２Ｌ）、ＥｔＯＡｃ（５×４Ｌ）で洗浄し、真空下４０〜５０℃で乾燥させ、化合物１をベージュ色の粉末（７４７ｇ、９３％、純度：方法Ａにより９９．３２％ＡＵＣ）として得た。典型的な滞留時間：プソイドイソチオ尿素中間体（６）７．３分、生成物（１）６．３分、ＳＭ（５）は５．４分。
【０２３９】
実施例５
１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素、モノエシラート塩（１のモノエシラート塩）
１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素（１）（５１．０ｇ、０．１３５モル、１．０当量）、ＥｔＯＨ（２５５ｍＬ、５ｖｏｌ）、エタンスルホン酸（１２．５ｍＬ、０．１４９モル、１．１当量）、およびＨ２Ｏ（７１．４ｍＬ、１．４ｖｏｌ）を、機械的撹拌装置、還流冷却器、および温度計を備えたフラスコに窒素下で充填した。スラリーを撹拌して６５〜７０℃まで加熱し、すべての固体が溶解して褐色の溶液が残り、それを０．５℃／分の速度で４５〜５０℃まで冷却し、０．２μｍのＰＴＦＥ膜フィルタを通して濾過した。濾過した反応混合物を２０〜２５℃までさらに冷却し、その間に播種床を確立した。２０〜２５℃で２時間経過した後、ＥｔＯＨ（２５５ｍＬ、５ｖｏｌ）を３０分かけて添加し、次いで混合物を２時間かけて−２０〜−１５℃まで冷却し、−２０〜−１５℃で２時間維持した。混合物を濾過し、濾過ケーキを冷ＥｔＯＨ（２×５ｖｏｌ）で洗浄した。次いで濾過ケーキを皿に移し、真空下４０℃で１２時間乾燥させて、１のモノエシラート塩を淡黄色の粉末（５７．６ｇ、８７．５％、純度：方法Ａにより９９．８６％ＡＵＣ）として得た。
【０２４０】
実施例５Ｂ
１のモノエシラート塩からの遊離塩基の回収
上記のように調製したエシラート（ｅｓｙｌａｔｅ）（１．０当量）、水（２．５ｖｏｌ）、および６Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｖｏｌ）を、機械的撹拌装置、還流冷却器、および温度計を備えたフラスコに窒素下で充填した。反応混合物を１時間以上撹拌した。次いで混合物をセライト４５４のパッドおよび活性炭（１：１混合物）、次いで０．２μｍ濾過膜を通して濾過した。濾液を０〜５℃まで冷却し、その時点で６Ｎ  ＮａＯＨ（およそ３．０５ｖｏｌ）を徐々に添加して、ｐＨが１１以上に到達するまで５℃を下回る温度に維持した。粘度の高い白色のスラリーを１時間以上０℃〜５℃で撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×３ｖｏｌ）、水（２×３ｖｏｌ）、およびエチルアセテート（２×１０ｖｏｌ）で洗浄した。濾過ケーキを皿に移し、真空下４０〜５０℃で１２時間乾燥させて遊離塩基を白色の粉末（６０．４０ｇ、８７％）として得た。
【０２４１】
実施例６
５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（２ｂ）．
７００Ｌの低温反応器に、３−ブロモ−５−フルオロピリジン（２ａ）（２５Ｋｇ、１４２モル、１．０当量）、ＴＨＦ（２２２．５Ｋｇ）、およびホウ酸イソプロピル（２８Ｋｇ、１４９．３モル、１．０５当量）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら−９０℃〜−８０℃まで冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（４０．２Ｋｇ、２．５Ｍ、１４２モル、１．０当量）を滴下して（２Ｋｇ／時間）添加し、−８７℃を下回る温度に維持した。添加が完了した後、混合物を−８８〜−８３℃で２．５時間維持した。ＨＰＬＣ分析により反応が完了したと見なされた時、９％水性ＨＣｌ（７．７Ｋｇ）を添加して反応を停止した。混合物をガラスで内張りした１０００Ｌの反応器に移し、温度が−２０℃〜−１０℃まで回復した。次いで、ｐＨが１〜２に調整されるまで追加のＨＣｌ溶液（１２２．３Ｋｇ）を添加し、温度を０〜１０℃に維持した。次いで、混合物を０．５時間保持して層を分離させた。有機層を分離して飽和鹹水（３８Ｋｇ）で洗浄した。それを０．５時間撹拌し、次いで再度０．５時間保持して層分離させた。水層を分離し、合わせた水層をＥｔＯＡｃで２回（５１＋２５Ｋｇ）抽出した。有機相を分離して、３０％水性ＮａＯＨ溶液（２７．４Ｋｇ）を使用してｐＨの値を６に調整した。このｐＨで、固体を析出した。遠心分離でスラリーを濾過し、トレー乾燥機内で４０〜４５℃で乾燥させた。表題化合物２ｂを白色の固体（１７．５Ｋｇ、８７．４％、純度：方法Ｂにより９８．６％ＡＵＣ）として得た。
【０２４２】
実施例７
５−フルオロピリジン−３−ボロン酸ピナコラート（２）
ガラスで内張りした１０００Ｌの反応器に、トルエン（２０Ｌ／Ｋｇ）、続いて５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（２ａ）（１９．４５Ｋｇ、１３８モル、１．０当量）、およびピナコラート（１６．３Ｋｇ、１３８モル、１．０当量）を添加した。得られた混合物を１１４〜１１８℃まで加熱し、同じ温度で２１時間維持した。ＳＭが検出されなくなるまで、ＴＬＣによって反応を監視した。次いで混合物を８０℃まで冷却し、２０〜２５℃まで冷却を継続した。この時点で、真空フィルタを使用してそれを濾過した。真空下Ｔ≦８０℃およびＰ＜−０．０８ＭＰａで、蒸留により画分が除去されなくなるまで濾液を濃縮した。次いで、混合物を６０℃まで冷却した後、シクロヘキサン（２７．４Ｋｇ）を添加し、蒸留が観察されなくなるまで同一条件下で再度混合物を蒸発させた。温度を５５〜６５℃に維持しながらイソプロピルアルコール（２０．８Ｋｇ）を添加し、得られた混合物を７０〜８０℃まで加熱し、生成物を５〜１５℃で１２時間再結晶化させた。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキをトレー乾燥機内で３７〜４３℃で乾燥させ、生成物を白色の固体（２５Ｋｇ、８１．２％、純度：９８％ＡＵＣ（方法Ｃにより決定））として得た。生成物（２）の典型的な滞留時間は９．６分であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｍ）、１．９６（１２Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０２４３】
実施例８
Ｎ−（２−ブロモフェニル）ピバルアミド（３ｂ）の調製
ガラスで内張りした０℃の１０００Ｌの反応器に、ＤＣＭ（６７０Ｋｇ）およびＥｔ３Ｎ（７６．４Ｋｇ）を添加した。次いで、２−ブロモアニリン（３ａ）（１００Ｋｇ、５８１モル、１．０当量）を撹拌しながら添加した。得られた混合物を０〜１０℃まで冷却し、同じ温度を維持しながら塩化ピバロイル（７７．１Ｋｇ、６４０モル、１．１当量）を滴下して（５Ｋｇ／時間）添加した。この温度で混合物を１時間２５分撹拌し、ＨＰＬＣを用いて反応の進行を監視した。反応が完了したと見なされた時、Ｎａ２ＣＯ３（１２０Ｋｇ）の５％水溶液を２Ｋｇ／分の速度で添加して反応を停止した。添加後、混合物を１．５時間撹拌し、ｐＨ値が７〜８の間であるかを調べた。混合物を２０〜３０分静置させ、有機相を分離した。水層をＤＣＭで２回（６０×２Ｋｇ）抽出した。各抽出中に二相混合物を１５〜２０分撹拌し、次いで１５〜２０℃で保持して層分離させた。すべての有機層を合わせ、ＨＣｌ（２５１．８Ｋｇ）の３％水溶液を添加してｐＨ値を５〜６の間に調整した。次いで水層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０Ｌ）で洗浄した。洗浄中に二相混合物を３０分撹拌し、３０分保持した。有機相を分離し、１３時間撹拌しながらＮａＳＯ４（５０Ｋｇ）上で乾燥した。５０Ｌ真空フィルタを使用して、得られたスラリーを真空下で濾過した。濾過ケーキをＤＣＭで２回（２５Ｋｇ×２）洗浄した。大気圧下Ｔ≦５０℃で蒸発させて、蒸留により溶媒が除去されなくなるまで濾液を濃縮した。次いで、それを真空下（Ｐ≦ＭＰａ）６５〜７０℃で蒸発させ、さらに濃縮した。濃縮した後、混合物を５５〜６０℃まで冷却し、ＴＨＦ（９９３Ｋｇ）を添加した。次いで、上記と同一条件下で混合物を再度蒸発させて濃縮した。方法Ｆを用いたＧＣにより、ＤＣＭの内容が＜０．１％になるまで監視した。混合物をＮ２下で２０〜３０℃まで冷却し、次いで、それを乾燥するためにシリカゲル（８Ｋｇ）を通して濾過した。シリカプラグをＴＨＦ（２０Ｋｇ×２）で２回洗浄して粗溶液（３ｂ）を得、次のステップのために２００Ｌのドラムに移した。典型的な滞留時間は、出発物質（３ａ）は８．０分、生成物（３ｂ）は８．９分であった。
【０２４４】
実施例９
Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピオンアミド）−１−フェニル−ボロン酸（３ｃ）
１５００Ｌのチタン反応器内で、ＴＨＦ（２７８Ｋｇ）中のＮ−（２−ブロモフェニル）ピバルアミド（３ｂ）の上記溶液をＴＨＦ（１０２．７Ｋｇ）とＮ２下で混合した。撹拌しながら、得られた溶液を−６５〜−７０℃まで冷却した。次いで、同じ温度範囲を維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７３．４Ｋｇ、２．４当量）を滴下して（２．５／３．０Ｋｇ／時間）添加した。添加後、反応物をこの温度で４５分撹拌した。次いで、残りのｎ−ＢｕＬｉ（７３．４Ｋｇ）を添加し、２回目の添加後、混合物を−６５〜−７０℃で１時間撹拌した。リチオ化の割合＞９６％が検出されるまで、ＨＰＬＣを用いて反応を監視した。次いで、ホウ酸イソプロピル（１０５．９Ｋｇ、５６３モル、２．６当量）を、１０〜１５Ｋｇ／時間の速度で−６０〜−７０℃で添加した。得られた混合物を、同じ温度で４時間２０分撹拌した。ＨＰＬＣを用いて反応が完了するまで監視した。石油エーテル（２４１．２Ｋｇ）を添加して反応混合物の反応を停止し、０〜５℃まで加温させ、この温度で２時間維持した。得られた混合物を遠心分離により洗浄濾過し、ケーキを１時間撹拌しながら飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５９Ｋｇ）で洗浄した。次いで、洗浄混合物も遠心分離で濾過し、真空下Ｔ≦３５℃およびＰ≦−０．０９ＭＰａで、蒸留により画分が除去されなくなるまで合わせた濾液を濃縮した。次いで、混合物を２７℃まで冷却し、再度遠心分離にかけた。ケーキを水（１５０Ｋｇ）で０．５〜１時間洗浄し、さらにもう１回遠心分離にかけた。ケーキをＭＴＢＥ（１１４Ｋｇ）で０．５〜１時間洗浄し、遠心分離で濾過した。乾燥後、ボロン酸（３ｃ）を灰白色の固体（５１Ｋｇ、９８．６％、純度：方法Ｅを用いて９９．５％）として得た。ＳＭ（３ｂ）の典型的な滞留時間は２．３分であった。
【０２４５】
実施例１０
Ｎ−（２−ピリミジン−２−イル）フェニル）ピバルアミド（３ｄ）
ガラスで内張りした５００Ｌの反応器内で、グリコールジメチルエーテル（１５２．３Ｋｇ、５Ｌ／Ｋｇ）をＮ２下で添加した。次いで２−クロロピリミジン（１８．４Ｋｇ、１６０モル、１．０１当量）を撹拌しながら添加し、続いてＰｄ［（Ｐｈ３）Ｐ］４（３．６５Ｋｇ、３．２モル、０．０２当量）を添加した。得られた混合物を１５〜２５℃で２０〜３０分撹拌し、次いでＮ−（２，２−ジメチル−１−プロピオンアミド）１−フェニル−ボロン酸（３ｃ）（３５Ｋｇの生成物、追加的に１１Ｋｇの塩を含有、１５８モル、１．０当量）を１度に添加した。添加後、水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（１３２．８Ｋｇ、２Ｍ）を迅速に添加し、混合物を７８〜８３℃まで加熱して３時間還流させた。ＳＭ（３ｃ）が＜３％になるまで、方法Ｈを用いたＨＰＬＣにより反応を監視した。次いで、混合物を７０〜７５℃まで若干冷却し、低温精製水（５〜１０℃、５２５Ｋｇ）を添加して反応停止し、０〜１０℃で１〜２時間撹拌を持続した。次いで、混合物を遠心分離により濾過し、ケーキを精製水で洗浄した。４バッチ（７、３５、および３５Ｋｇのスケール）からの湿潤生成物を合わせ、トレー乾燥機で１週間乾燥させ、次いで回転式の円錐型乾燥機で乾燥させたが、いくらかの水（少なくとも３重量％）を除去することができなかった。表題化合物（３ｄ）を、黄色の湿潤固体（１５７Ｋｇ、＞１００％、純度＞９８％（方法Ｆにより決定））として得た。生成物の典型的な滞留時間は１５．９分であった。
【０２４６】
実施例１１
Ｎ−（４−ブロモ−２−（ピリミジン−２−イル）ピバルアミド（３ｅ）の調製
酢酸（３６７．５Ｋｇ）を５００Ｌの反応器に充填した。次いで、Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ピバルアミド（３ｄ）（３５Ｋｇの生成物、水含有、１３７．３モル、１．０当量）を、ＮＢＳ（２６．９Ｋｇ、１５１．１モル、１．１当量）に続いて加えた。得られた混合物を５０〜５５℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）を用いて、３ｄが＜２％になるまで反応の進行を監視した。事前に０〜５℃に冷却しておいた精製水（３５０Ｋｇ）上に注ぐことにより反応を停止した。混合物を１〜２時間撹拌しながら０〜１０℃で維持した。次いで混合物を遠心分離により濾過した。３バッチ（それぞれ３５Ｋｇの３ｄから）から合わせたケーキを、０．５〜１時間撹拌しながら精製水で２回（５５０＋５００Ｋｇ）洗浄した。遠心分離を用いた２回目の濾過および乾燥後、表題生成物（３ｅ）を淡黄色の固体（１０５．６Ｋｇ、８０％、純度：９９．３％（分析方法Ｇにより決定））として得た。典型的な滞留時間は、ＳＭ（３ｄ）は７．５分、生成物（３ｅ）は１５．１分であった。
【０２４７】
実施例１２
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル）フェニル）ピバルアミド（３ｆ）の調製
２００Ｌの反応器に水（７．４Ｋｇ）を充填した。０〜５℃まで冷却した後、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１３８Ｋｇ、９８％、３．７７Ｌ／Ｋｇ）をＴ≦３０℃の温度で添加した。得られた混合物を再度０〜５℃まで冷却し、、温度を一定に維持しながらＮ−（４−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル）フェニル）ピバルアミド（３ｅ）（２０Ｋｇ、５９．８モル、１．０当量）を４部に分けて添加した。添加後、固体が完全に消失するまで混合物を５〜１０℃で０．５〜１時間撹拌した。−１０〜−５℃まで冷却した後、ＨＮＯ３（１２Ｋｇ、９８％、０．４Ｌ／Ｋｇ）を滴下（２Ｋｇ／時間）して添加し、この温度を維持した。添加後、混合物を同じ温度で３０分撹拌した。ＴＬＣを用いて、ＳＭ（３ｅ）が検出できなくなるまで反応の進行を監視した。温度を−１０〜０℃に維持しながら、ガラスで内張りした１０００Ｌの反応器内の砕いた氷（２８０Ｋｇ）と水道水（４２０Ｋｇ）との混合物上に注ぐことにより反応を停止した。次いで、混合物を０〜１０℃で０．５〜１時間維持した。混合物を遠心分離で濾過し、ｐＨが６〜７の間になるまでケーキを洗浄した。得られた生成物を５０〜６０℃で乾燥した。いくつかのバッチ（３×２０Ｋｇスケール）からの粗生成物を合わせ、ＤＣＭ（４６９Ｋｇ）中に溶解し、４時間撹拌しながらＮａ２ＳＯ４（２５Ｋｇ）上で乾燥させ、シリカゲル（４０Ｋｇ）を通して圧縮濾過した。シリカプラグをＤＣＭで２回（９０Ｋｇ×２）洗浄し、合わせた濾液を真空下Ｔ＜５０℃で濃縮して溶媒を除去した。次いで石油エーテルを添加し（１４１．７Ｋｇ）、蒸留により画分が除去されなくなるまで、溶液を４０〜５０℃で再度濃縮した。得られた粗生成物を遠心分離により濾過した。ケーキを合わせて、表題化合物（３ｆ）を灰色がかった褐色の固体（６２Ｋｇ、９１％、純度：＞９２．７％（方法Ｇにより決定））として得た。生成物（３ｆ）の典型的な滞留時間は１１．３分であった。
【０２４８】
実施例１３
４−ブロモ−２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル−フェニルアミン（３）の調製
５００Ｌの反応器にＥｔＯＨ（８７．４Ｋｇ、３．１２Ｋｇ／Ｋｇ）を充填した。撹拌しながら、ＥｔＯＨ（１６８Ｋｇ、３５％、６Ｋｇ／６Ｋｇ）中のＨＣｌの溶液を次いで添加した。最後に、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル）フェニル）ピバルアミド（３ｆ）（２８Ｋｇ、７３．８モル、１．０当量）を１度に添加した。添加後、混合物を８０〜８８℃まで加熱し、４９時間還流させた。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）を用いて、３ｆが≦３％になるまで反応の進行を監視した。追加のＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液（５０．５Ｋｇ）を添加し、混合物の還流をさらに９．５時間継続した。混合物を３０〜４０℃まで冷却し、低温精製水（２８０Ｋｇ）上に注ぐことにより反応停止させた。遠心分離で混合物を濾過し、ケーキを水で２回撹拌しながら（４５０Ｋｇ×２）洗浄した。得られた固体をＮ２下で４０〜５０℃で乾燥し、表題化合物３を褐色がかった黄色の固体（２０．９Ｋｇ、９６％、純度：９９．０％（方法Ｇにより決定））として得た。３の典型的な滞留時間は１０．１分であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．００（１Ｈ、ｄ）、８．８５（１Ｈ、ｄ）、８．４６（１Ｈ、ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【国際調査報告】
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