(57)【要約】本発明は、薬剤の水中における迅速な放出に適当な、可溶性の混合粉末、顆粒、速く溶解する錠剤またはペレットのような組成物における、化学的に安定なフロルフェニコール（および構造的に関連する化合物）の調合物、およびフロルフェニコールを含む水性組成物によって動物を治療するための方法およびキットに関連する。本発明の別の局面は、その治療方法を行うのに有用であるキットを含み、そのキットは、前述の可溶性固体投与形態に基づくフロルフェニコール、可溶性固体投与形態に基づくフロルフェニコールを水に溶解または混合するための説明書、および任意でフロルフェニコールを含む飲料水で動物を治療するための説明書を含み得る。
2011503083.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物をフロルフェニコールで治療するための方法であって、以下の工程：
ａ）以下のものを含む可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物を提供する工程：
ｉ）約２０重量％から約６０重量％のフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩、
ｉｉ）約０．５重量％から約５．０重量％の水溶性結合剤、および
ｉｉｉ）約４０重量％から約８０重量％の賦形剤；
ｂ）工程ａ）の組成物を水に溶解する工程；および
ｃ）フロルフェニコールを含む水を、その必要のある動物に投与する工程、
を含む、方法。
【請求項２】
前記動物は、ブタ、家禽、またはウシ科の動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
フロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩の量は、前記組成物の約２５重量％から約５０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記フロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩の量は、前記組成物の約４５重量％から約５０重量％である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記水溶性結合剤は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンＫ３０、ショ糖、カルボキシポリメチレン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、またはその組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記水溶性結合剤の量は、前記組成物の約２．５重量％から約３．５重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記水溶性結合剤の量は、前記組成物の約２．５重量％から約３．０重量％である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記賦形剤は、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、および／またはその混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記賦形剤は、前記組成物の約５０重量％から約７５重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記賦形剤は、前記組成物の約６５重量％から約７０重量％である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物は、界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記界面活性剤の量は、前記組成物の約０重量％から約１０重量％である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記界面活性剤の量は、前記組成物の約１重量％から約５重量％である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記界面活性剤の量は、前記組成物の約１重量％から約３．５重量％である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物は、湿潤剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記湿潤剤は、ポビドン、カルボポール、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物等である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記湿潤剤の量は、前記組成物の約０重量％から約１０重量％である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記湿潤剤の量は、前記組成物の約１重量％から約５％ある、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記湿潤剤の量は、前記組成物の約１重量％から約３．５重量％である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物は、保存剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
水中のフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記水中のフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ±約０．０９ｍｇ／ｍＬである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記水溶性結合剤は、約２５から約３５のＫ値を有するポリビニルピロリドンである、請求項５に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の方法であって、前記可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物が水との混合前に、以下：
ａ）約２５重量％から約５０重量％のフロルフェニコール；
ｂ）約２．５重量％から約３．５重量％のポリビニルピロリドン；および
ｃ）約５０重量％から約７５重量％のラクトース、
を含み、そして混合後の水中のフロルフェニコールの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬである、方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の方法であって、前記可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物が水との混合前に、以下：
ａ）約４５重量％から約５０重量％のフロルフェニコール；
ｂ）約２．５重量％から約３．０重量％のポリビニルピロリドン；および
ｃ）約６５重量％から約７０重量％のラクトース、
を含み、そして混合後の水中のフロルフェニコールの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ±約０．０９ｍｇ／ｍＬである、方法。
【請求項２７】
動物をフロルフェニコールで治療するためのキットであって、請求項１に記載の可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物、該可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物を水に溶解するための説明書、および任意でフロルフェニコールを含む水で動物を治療するための説明書を含む、キット。
【請求項２８】
動物をフロルフェニコールで治療するための方法であって、約２０重量％から約６０重量％のフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩、約０．５重量％から約５．０重量％の水溶性結合剤、および約４０重量％から約８０重量％の賦形剤を含む可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物を充分な量の水中に溶解し、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約０．０９ｍｇ／ｍＬのフロルフェニコール濃度を与える工程、ならびにフロルフェニコールを含有する水をそれを必要とする動物に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、飲料水システムに加える、フロルフェニコールおよびその薬剤学的に許容可能な塩を含む、可溶性の固体投与形態で動物を治療するための方法およびキットを含む。
【背景技術】
【０００２】
フロルフェニコールは、動物用の治療において使用するために開発された広域スペクトルの抗生物質である。フロルフェニコールは現在、ブロイラー（ｂｒｏｉｌｅｒ  ｃｈｉｃｋｅｎ）におけるＥ．ｃｏｌｉ気嚢炎による死亡率のコントロール、およびアクチノバチルス・プルロニューモニア、Ｐ．マルトシダ、マイコプラズマ、サルモネラ・コレラスイス、およびブタ連鎖球菌ＩＩ型に関連するブタ呼吸器系疾患の治療およびコントロールに効能を有する。
【０００３】
飲料水システムにおいて可溶性粉末としてフロルフェニコールを送達することは、容易な課題ではない。難題の１つは、比較的低い水溶性（１．２３ｍｇ／ｍＬ）である。フロルフェニコールを含む可溶性粉末の開発に関連する別の難題は、水中における薬剤の限られた水和性（ｗｅｔｔａｂｉｌｉｔｙ）である。水に加えるとき、フロルフェニコールは表面に浮遊し、そして水の容積に均一に分散しない。長年にわたって、これらの問題を克服するために様々な技術が示唆された。カプセル封入および界面活性剤の使用のような、様々なプロドラック調合および他の可溶化技術が提案された（例えば、米国特許第７，１２２，１９８号を参照のこと）。しかし、以前の調合物に関連するいくつかの欠点が存在する。例えば、有機濃縮溶液は、廃棄および保存の問題を生じる。さらに、この型の産物は、典型的には限られた有効期限を有する。さらに、そのような調合物は、動物にとって味のよいものではない。従って、産業の必要性を満たすために、フロルフェニコールを投与するためのさらなる組成物および方法を探索することが望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の１つの局面によって、以下の工程を含む、動物をフロルフェニコールで治療する方法が提供される：
ａ）以下のものから構成される、可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物を提供する工程：
ｉ）約２０重量％から約６０重量％のフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩、
ｉｉ）約０．５重量％から約５．０重量％の水溶性結合剤、および
ｉｉｉ）約４０重量％から約８０重量％の賦形剤；
ｂ）工程ａ）の組成物を水に溶解する工程；および
ｃ）フロルフェニコールを含む水を、その必要のある動物に投与する工程。
【０００５】
本発明の他の局面において、上記の工程ａ）の組成物は、実質的に要素ｉ）からｉｉｉ）から成る。
【０００６】
本発明の別の局面は、その治療方法を行うのに有用であるキットを含む。そのキットは、前述の可溶性固体投与形態に基づくフロルフェニコール、可溶性固体投与形態に基づくフロルフェニコールを水に溶解または混合するための説明書、および任意でフロルフェニコールを含む飲料水で動物を治療するための説明書を含み得る。
【０００７】
迅速な溶解速度プロファイルを有し、飲料水に直接加え得る、可溶性固体投与形態に基づく組成物の開発は、その分野において使用者にいくつかの利点を導入する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、実施例１で調製したサンプルの溶解速度プロファイルを説明する。
【図２】図２は、異なるパーセンテージのＰＶＰ３０を含む調合物において、３分後のフロルフェニコールの水中への溶解性を説明する。
【図３】図３は、異なるパーセンテージのＰＶＰ３０を含む調合物において、５分後のフロルフェニコールの水中への溶解性を説明する。
【図４】図４は、異なるパーセンテージのＰＶＰ３０を含む調合物において、１５分後のフロルフェニコールの水中への溶解性を説明する。
【図５】図５は、異なる水溶性結合剤を用いて顆粒に調合したフロルフェニコールの溶解速度プロファイルを説明する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、動物飲料水システムにおいて使用するための、可溶性固体投与形態の抗生物質組成物を提供する。本発明のいくつかの好ましい局面において、その組成物は、有効な量の水溶性結合剤を含む、顆粒、混合した粉末、迅速に溶解する錠剤またはペレットの形態であり、その水溶性結合剤は、水溶性結合剤無しで同様の条件下で同様の組成物と比較した場合に、組成物がより迅速に完全に溶解することを可能にする。その顆粒は、通常３０メッシュより小さく、そして撹拌はほとんど無しまたは全く無しで、迅速な溶解を達成し得る。本発明の組成物はまた、賦形剤も含む。
【００１０】
動物をその組成物で、そして本発明の方法によって治療し得ることが企図される。本発明の目的のために、「動物」は、ブタ、家禽、および／またはウシ科の動物（仔ウシおよび新生仔ウシを含む）を含むがそれに限らない、非水生動物を含むと理解されるべきである。本発明の目的にために、「ウシ科の動物」は、ウシおよびこの科の他のメンバー（すなわちヤギ）を含むことが理解される。本発明の目的のために、「可溶性固体投与形態」は、水中への薬剤の迅速な放出に適当な、可溶性の粉末、可溶性の顆粒、迅速に溶解する錠剤またはペレットを含むことが理解されるべきである。
【００１１】
組成物中の特定のパーセンテージの、ポリビニルピロリドンＫ３０のような水溶性結合剤の存在が、薬剤フロルフェニコールの水和性を増強し、それによって水における薬剤の迅速な溶解速度を提供し、そして目標濃度の達成を迅速に促進することが見出された。現在粉末の形態で市場にあるフロルフェニコールを含む製品は、融解押出飼料（ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ｆｅｅｄ）産生のためのまたは飼料ペレットの最上層のためのプレミックスとして動物飼料に組み込むことにのみ認可および推奨されており、そして動物の飲料水に直接加えることは推奨されていない。
【００１２】
本発明の組成物の重要な構成要素の１つは、薬剤フロルフェニコールである。フロルフェニコールを、フリー塩基として、またはその塩形態で、およびリン酸塩誘導体のようなその誘導体形態のいずれかでおよびあらゆるフロルフェニコールプロドラッグとしても調製し得る。フロルフェニコールは吸湿性ではないので、組成物にそれを組み込むことは、水の吸収による不安定性を引き起こさない。フロルフェニコールはまた、［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−２，２−ジクロロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−エチル］アセトアミドとしても公知である。この好ましい抗生物質の製造過程、およびそのような過程において有用な中間体が、米国特許第４，３１１，８５７；４，５８２，９１８；４，９７３，７５０；４，８７６，３５２；５，２２７，４９４；４，７４３，７００；５，５６７，８４４；５，１０５，００９；５，３８２，６７３；５，３５２，８３２；および５，６６３，３６１号において記載される。別の好ましい抗生物質は、チアンフェニコールである。前述のものの薬剤学的に許容可能な塩も、本明細書中で記載される組成物に加えるために企図される。
【００１３】
本発明のいくつかの局面において、動物を治療するために使用される組成物中に含まれるフロルフェニコールの量は、組成物の約２０重量％から約６０重量％の範囲であり得る。いくつかの好ましい局面において、フロルフェニコールの量は、組成物の約２５重量％から約５０重量％であり、一方より好ましい局面において、その量は約４５重量％から約５０重量％である。
【００１４】
その組成物は、フロルフェニコールの有効性に干渉しない、または他の方法で妨害しない、２番目の薬剤学的に活性な化合物を含み得る。そのような活性化合物は、例えばコルチコステロイドのような抗炎症薬、フルニキシンのようなＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ阻害剤、および他の鎮痛薬、例えばイベルメクチン、ドラメクチン、ミルベマイシン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、およびモキシデクチンのようなエバーメクチン化合物のような抗寄生虫化合物、および／または任意で抗吸虫剤を含み得る。調合物中に２番目の抗生物質を採用することも好ましくあり得る。好ましい抗生物質は、テトラサイクリンを含み得る。特に好ましいのは、クロロテトラサイクリンおよびオキシテトラサイクリンである。他の好ましいさらなる抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリンのようなベータラクタム、例えばペニシリン、アモキシシリン、またはアモキシシリンとクラブラン酸または他のベータラクタマーゼ阻害剤、セフチオフル、セフキノム等の組み合わせを含む。また、好ましい抗生物質は、例えばエンロフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、オルビフロキサシン、およびマルボフロキサシンのようなフルオロキノロン、およびチルミコシン、ツラスロマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシンのような、マクロライド系抗生物質およびその薬剤学的に許容可能な塩等を含む。あるいは、本発明の活性な化合物と組み合わせて、昆虫の成長調節物質を含み得る。
【００１５】
本発明の多くの好ましい局面において、動物を治療するために使用される組成物は、好ましくは水溶性の結合剤を含み、それは薬剤の水和性、および従って水中における薬剤の溶解速度を増強し、そして組成物において、組成物の嗜好性および安定性に影響を与え得る、有機溶媒および高価な錯化剤を使用する必要性を減少させる。速い溶解速度プロファイルの産物を得るためにより少ない加熱および押出成形しか必要でないので、結合剤および溶解速度増強剤の両方として作用して、本発明の組成物中の水溶性結合剤はまた、以前の技術の方法と比較した場合に、製造過程をより効率的にすることを助ける。その水溶性結合剤はまた、活性薬剤が水に溶解することを助け、そして本発明のいくつかの局面において、最初の１５分以内に約８０％から約９５％またはそれを超えて活性薬剤が溶解することを促進する。従って、その必要がある被験体に組成物を投与し得る前に必要な時間は、劇的に減少する。薬剤の治療濃度は、７２時間超水中で維持され得ることも決定された。従って本発明の組成物のこの性質は、実質的に治療のために投薬した水の交換の頻度を減少させる。
【００１６】
水溶性結合剤の制限しないリストは、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンＫ３０、ショ糖、カルボキシポリメチレン（カルボポール）、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、その組み合わせ等を含む。その水溶性結合剤は、好ましくは２５から３５のＫ値（水のものと比較した水性溶液の粘性）を有するポリビニルピロリドンである。
【００１７】
本発明の組成物に含まれる水溶性結合剤の量は、約０．５重量％から約５重量％の範囲であり得る。好ましくは、その量は組成物の約２．５重量％から約３．５重量％、そしてより好ましくは組成物の約２．５重量％から約３．０重量％である。１つの特定の実施態様において、その水溶性結合剤は、組成物の約２．５重量％から約３．５重量％の量で存在するポリビニルピロリドンである。別の特定の実施態様において、そのポリビニルピロリドンは、組成物の約２．５重量％から約３重量％の量で存在する。
【００１８】
本発明の組成物はまた、好ましくは賦形剤または賦形剤の混合物を含む。賦形剤は、最終産物が使用者の取り扱いに適当な体積を有するように、原末体積を増加させる。賦形剤の制限しない例は、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、その混合物等を含む。いくつかの特定の実施態様において、賦形剤はラクトースである。
【００１９】
動物を治療するために使用される組成物に存在する賦形剤の量は、組成物の約４０％から約８０％であり得る。いくつかの特定の実施態様において、賦形剤は、組成物の約５０重量％から約７５重量％の量で存在する。他の特定の実施態様は、賦形剤を、組成物の約６５重量％から約７０重量％の量で含む。１つの特定の実施態様において、賦形剤は、組成物の約５０重量％から約７５重量％の量で存在するラクトースである。別の特定の実施態様において、ラクトースは、組成物の約６５重量％から約７５重量％の量で存在する。
【００２０】
着色剤、賦形剤、希釈剤、界面活性剤、湿潤剤、甘味料、香料、保存剤、抗酸化剤、安定剤のような従来の賦形剤、および他の補助的な薬剤学的に許容可能な成分等、およびその混合物を、調合物に加え得る。例えば、その調合物はまた、結合剤、滑沢剤、希釈剤、界面活性剤、溶媒およびその混合物のような、さらなる通常の賦形剤を含み得る。１つの特定の希釈剤は、無水ラクトースである。適当な他の希釈剤は、制限無しに、微結晶セルロース、ソルビトール、デンプンおよびリン酸カルシウムを含む。希釈剤の量は、約０重量％から約４０重量％の範囲であり得る。１つの特定の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであるが、他の適当な滑沢剤は、制限無しに、リン酸カルシウムおよび／または二塩基性リン酸カルシウムを含み得る。滑沢剤の量は、約０重量％から約５重量％の範囲であり得る。１つの特定の界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０であるが、他の適当な界面活性剤は、制限無しに、ラウリル硫酸ナトリウムまたはその混合物を含み得る。界面活性剤の量は、組成物の約０重量％から約１０重量％、特に組成物の約１重量％から約１０重量％、特に組成物の約１重量％から約５重量％、そしてより特には約１重量％から約３．５重量％の範囲であり得る。
【００２１】
いくつかの特定の実施態様において、湿潤剤はポビドン、カルボポール、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、その混合物等であり得る。湿潤剤の量は、組成物の約０重量％から約１０重量％、特に組成物の約１重量％から約１０重量％、特に組成物の約１％から約５％、そしてより特には約１重量％から約３．５重量％の範囲であり得る。
【００２２】
他の任意の不活性成分を、望ましいように組成物に加え得る。そのような成分は、保存剤、抗酸化剤、安定剤、着色剤、甘味料、および香料を含み得る。代表的な保存剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）を含む。代表的な抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびモノチオグリセロールナトリウムを含む。本発明において使用するための代表的な安定剤は、例えばＢＨＴまたはクエン酸を含む。本発明の調合物において、活性成分のいずれかの分解を防止するための１つの特定の安定剤は、ＢＨＴであり、０．０１％（ｗ／ｗ）および０．０５％（ｗ／ｗ）の間の濃度で存在する。他の適当な安定剤は、例えばフマル酸、リンゴ酸、および酒石酸を含む。代表的な甘味料は、マンニトール、ラクトース、ショ糖およびデキストロースを含む。
【００２３】
本発明の他の局面において、フロルフェニコール感受性の状態を治療または予防する方法が提供される。これらの方法は、十分な量の本明細書中で記載した組成物を水中に溶解すること、およびできた溶液を、被験体によって摂取される液体の一部として、その必要のある被験体に投与することを含み、例えばその調合物を、被験体の飲料水システムに加えて、治療薬および治療薬の用量を投与し得る。
【００２４】
その必要のある被験体に投与される量は、治療的または予防的に有効な量の、化合物を水へ導入してできたフロルフェニコール溶液である。この実施態様のほとんどの局面において、水に加える化合物の量は、飲料水中のフロルフェニコール濃度を約０．０１ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬにするために十分な量である。好ましくは、その濃度は大量の飲料水中で約０．１±０．０９ｍｇ／ｍＬであり、そして水性溶液を典型的な１：１２８ガロンのプロポーショナ（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｅｒ）混合比で使用する場合、約１３．５±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度である。治療する状態および治療する動物の型、サイズ、体重等に依存して、適当な治療期間は、上記で述べた濃度における飲料水中の化合物を用いて、約１日間から約５日間、またはもし必要ならより長い範囲であることが企図される。当業者によって認識されるように、その動物は処置水を自由に飲む。上記で述べた期間飲むために入手可能である場合、やはり十分な量のフロルフェニコールが、その必要のある動物に投与されることが企図される。
【００２５】
本発明の組成物は、もし望ましいなら、ＦＤＡ認可キットのような、パックまたはディスペンサー装置で提示され得、それは活性成分を含む安定な粉末、顆粒、速く溶解する錠剤またはペレットの形態で化合物を含む、１つまたは複数の単位投与形態を含み得る。そのパックは、例えばブリスター包装のような、金属またはプラスチックホイルを含み得る。そのパックはまた、すぐに使える、金属プラスチックホイル中に密封した、可溶性の生物分解性パウチから成り得る。そのパックまたはディスペンサー装置には、投与のための説明書が付随し得る。そのパックまたはディスペンサーにはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって指定された形態で、容器に関連する通知が付随し得、その通知は、ヒトまたは動物用投与のための組成物の形態の、その機関による認可を反映する。そのような通知は、例えば医療用医薬品に関して米国食品医薬品局によって認可された表示、または認可された製品挿入物の表示であり得る。適合性の医薬品担体中に調合された、本発明の化合物を含む組成物も調製され、適当な容器に入れられ、そして効能を有する病気の治療のために表示され得る。したがって、そのキットを、その必要のある被験体における細菌感染症または他の疾患の治療または予防に関連して使用し得、そして本明細書中で記載された十分な量の組成物、およびその組成物を飲料水中に導入してその必要のある被験体に与えるための説明書を含む。１つの特定の実施態様において、そのキットを、約２０重量％から約６０重量％のフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩、約０．５重量％から約５．０重量％の水溶性結合剤、そして約４０重量％から約８０重量％の賦形剤、可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物を水に溶解するための説明書、および任意でフロルフェニコールを含む水で動物を治療するための説明書を含む、可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物で動物を治療するために使用する。
【００２６】
本発明の顆粒を調製する代表的な方法を、フロルフェニコールおよびラクトースのような好ましい添加物を乾燥混合（ｄｒｙ  ｂｌｅｎｄ）し、そしてその後精製水中のＰＶＰ３０溶液で湿式造粒を達成することによって達成し得る。その顆粒を次いで約５０℃のオーブンで約３時間乾燥させる。次に、その顆粒を粉砕して、そして粒子が３０メッシュより小さくなるまで、ステンレスふるいを用いてふるいにかける。
【００２７】
本発明の混合粉末を調製する例示的な方法を、フロルフェニコールおよび好ましい希釈剤を、ステンレスのふるいを通して、粒子が３０メッシュより小さくなるまでふるいにかけ、そしてその結果２つの成分を乾燥混合することによって達成し得る。
【００２８】
圧縮錠剤、ペレット等のような、他の送達システムを、過剰な実験無しに、当該分野で周知の技術を用いて作成し得ることが、当業者によって理解される。
【００２９】
速い溶解速度プロファイルを有する、飲料水に直接加え得る、可溶性固体投与形態に基づく産物の開発は、その分野の使用者にいくつかの利点を導入する。例えば、可溶性の固体投与形態調合物は、大きい容積の有機溶媒に関連する廃棄／保存問題を克服し、そして液体産物で起こり得る安定性の問題を事実上排除し、そして高レベルの有機溶媒に関連する嗜好性の問題を改善する。さらに、飲料水への直接添加のためのそのような調合物は、産物の複数の動物への投与を促進するので、著しい利点を提示する。
【実施例】
【００３０】
本発明のある実施態様を説明するために以下の実施例が提供され、そしていかなる方式においてもその範囲を制限することを意図しない、またはそのように解釈されない。
【００３１】
異なる調合物の溶解性プロファイルを決定するために、５０ｒｐｍで撹拌するヘラ付きのＵＳＰ装置２を用いて溶解を行った。その溶解媒体は、２５℃の温度に維持されたＭｉｌｌｉ−Ｑ水であった。その調合物を、０．１ｍｇ／ｍＬのフロルフェニコールの最終濃度を達成するために正確な量で、直接水に加えた。できた溶液のアリコートを取り、そしてＵＶ−ＶＩＳ分光測定またはＨＰＬＣのいずれかを用いて分析し、後者は賦形剤の寄与またはフロルフェニコールの分解を排除するために用いた。ＨＰＬＣ分析のために、有機／水性移動相を、Ｃ１８、逆相カラムにおける分離のために使用した。ＵＶ吸収分光測定によって検出を行った。溶解したパーセントを、分析物の公称濃度において調製した外部参照標準品に対して計算した。
【００３２】
実施例１
純粋なフロルフェニコールを、比較物として分析して、その調合物の有効性を評価した。図１に示すように、純粋なフロルフェニコールは、１５分以内に約２５％しか、そして６０分以内に約４３％しか溶解しなかった。
【００３３】
発明の実施例として、３重量％のＰＶＰ３０および４７％のラクトースを用いて可溶性の顆粒として調合したフロルフェニコールを調製した。フロルフェニコールおよびラクトースを乾燥混合し、そして精製水中のＰＶＰ３０溶液で湿式造粒を達成した。その顆粒を５０℃のオーブンで３時間乾燥した。その顆粒を粉砕し、そして顆粒が３０メッシュより小さくなるまで、ステンレスふるいを用いてふるいにかけた。図１は、本発明の組成物のフロルフェニコールは、１５分以内に少なくとも８０％溶解し、そして３０分以内に約１００％溶解したことを示す。
【００３４】
また比較の目的のために、ＰＶＰを用いずにフロルフェニコールをラクトースと乾燥混合した。図１に示すように、この比較組成物のフロルフェニコールは、最初の１５分で約３５％が可溶化し、そして６０分以内に約１００％が可溶化した。
【００３５】
本発明によって、水溶性結合剤を含む、本発明の調合物の組成物は、フロルフェニコールの溶解速度を増加させ、そして水に加えた後１５分以内に事実上完全な溶解を可能にした。
【００３６】
実施例２
ＰＶＰ３０を分析して、活性成分フロルフェニコールの溶解性増強剤としての作用におけるその役割を決定した。フロルフェニコールの溶解速度プロファイルを、様々なパーセンテージのＰＶＰ３０の存在下で決定した。図２、３、および４において、薬剤フロルフェニコールの溶解性を、異なる時間における、異なる調合物における様々なパーセンテージのＰＶＰ３０に対して報告する。これらの図において説明される調合物は全て、実施例１で説明したのと同じ方式で、可溶性顆粒として調製した。
【００３７】
図２、３、および４において示すように、３、５、および１５分後の溶液中のフロルフェニコールのパーセントは、ＰＶＰ３０が組成物の約３．０重量％の量で存在する場合に最も高かった。さらなる観察が、３、５、および１５分後の溶液中のフロルフェニコールのパーセントは、ＰＶＰ３０が組成物の約２．０重量％から約３．５重量％の量で存在する場合に最も高かったことを示した。
【００３８】
実施例３
好ましい溶解速度プロファイル増強剤としてのＰＶＰの役割を、ＰＶＰを異なる水溶性結合剤と比較することによって実証した。
【００３９】
図５に示すように、サンプル１は、５０％ｗ／ｗのフロルフェニコール、４７％ｗ／ｗのラクトース、および３％ｗ／ｗのＰＶＰ３０を含む結合剤溶液と共に調合した顆粒に関する溶解速度プロファイルを示す。サンプル２は、５０重量％のフロルフェニコール、４５重量％のラクトース、および５重量％のショ糖を含む結合剤溶液と共に調合した顆粒に関する溶解速度プロファイルを示す。サンプル３は、５０重量％のフロルフェニコール、４７重量％のラクトース、および３重量％のカルボポール９４０を含む結合剤溶液と共に調合した顆粒に関する溶解速度プロファイルを示す。サンプル４は、５０重量％のフロルフェニコール、４７重量％のラクトース、および３重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含む結合剤溶液と共に調合した顆粒に関する溶解速度プロファイルを示す。サンプル５は、純粋なフロルフェニコールの溶解速度プロファイルを示す。サンプルの組成を下記にまとめる。
【００４０】
【化１】
2011503083.tif 000003
図５は、好ましい水溶性結合剤ＰＶＰを有するサンプル１の組成物が、サンプル２、３、４、および５の組成物と比較して、フロルフェニコールが水中に溶解するために必要な時間を減少させることを実証する。図５はまた、本発明の範囲内の水溶性結合剤を有する、サンプル２、３、および４の組成物も、好ましい水溶性結合剤ＰＶＰを採用する場合よりも時間は長いが、フロルフェニコールが水中に溶解するために必要な時間を減少させることを実証する。
【００４１】
実施例４
界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０の存在下で、ＰＶＰ３０を分析して、活性成分フロルフェニコールの溶解性増強剤としての作用におけるその役割を決定した。
【００４２】
実施例４を、ＰＶＰ３０結合剤溶液にＴｗｅｅｎ８０を加えて、実施例１で記載したのと同じ方式で、可溶性顆粒として調製した。この調合物に対する溶解性研究は、１００％のフロルフェニコールが、１５分以内に溶解したことを実証した。
【００４３】
本発明のある特定の現在好ましい実施態様が本明細書中で記載されたが、記載された実施態様の変更および修飾を、本発明の意図および範囲から離れることなく行い得ることが、本発明が属する当業者に明らかである。
【００４４】
よって、本発明は、添付の請求項および適用可能な法の規定によって必要とされる程度までのみ、制限されることが意図される。
【図１】
2011503083.tif 000004
【図２】
2011503083.tif 000005
【図３】
2011503083.tif 000006
【図４】
2011503083.tif 000007
【図５】
2011503083.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成22年6月15日(2010.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
迅速な溶解速度プロファイルを有し、飲料水に直接加え得る、可溶性固体投与形態に基づく組成物の開発は、その分野において使用者にいくつかの利点を導入する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
動物をフロルフェニコールで治療するための方法であって、以下の工程：
ａ）以下のものを含む可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物を提供する工程：
ｉ）約２０重量％から約６０重量％のフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩、
ｉｉ）約０．５重量％から約５．０重量％の水溶性結合剤、および
ｉｉｉ）約４０重量％から約８０重量％の賦形剤；
ｂ）工程ａ）の組成物を水に溶解する工程；および
ｃ）フロルフェニコールを含む水を、その必要のある動物に投与する工程、
を含む、方法。
（項目２）
前記動物は、ブタ、家禽、またはウシ科の動物である、項目１に記載の方法。
（項目３）
フロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩の量は、前記組成物の約２５重量％から約５０重量％である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記フロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩の量は、前記組成物の約４５重量％から約５０重量％である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記水溶性結合剤は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンＫ３０、ショ糖、カルボキシポリメチレン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、またはその組み合わせである、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記水溶性結合剤の量は、前記組成物の約２．５重量％から約３．５重量％である、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記水溶性結合剤の量は、前記組成物の約２．５重量％から約３．０重量％である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記賦形剤は、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、および／またはその混合物である、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記賦形剤は、前記組成物の約５０重量％から約７５重量％である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記賦形剤は、前記組成物の約６５重量％から約７０重量％である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記組成物は、界面活性剤をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記界面活性剤の量は、前記組成物の約０重量％から約１０重量％である、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記界面活性剤の量は、前記組成物の約１重量％から約５重量％である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記界面活性剤の量は、前記組成物の約１重量％から約３．５重量％である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記組成物は、湿潤剤をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記湿潤剤は、ポビドン、カルボポール、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物等である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記湿潤剤の量は、前記組成物の約０重量％から約１０重量％である、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記湿潤剤の量は、前記組成物の約１重量％から約５％ある、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記湿潤剤の量は、前記組成物の約１重量％から約３．５重量％である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記組成物は、保存剤をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目２２）
水中のフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬである、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記水中のフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ±約０．０９ｍｇ／ｍＬである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記水溶性結合剤は、約２５から約３５のＫ値を有するポリビニルピロリドンである、項目５に記載の方法。
（項目２５）
項目１に記載の方法であって、前記可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物が水との混合前に、以下：
ａ）約２５重量％から約５０重量％のフロルフェニコール；
ｂ）約２．５重量％から約３．５重量％のポリビニルピロリドン；および
ｃ）約５０重量％から約７５重量％のラクトース、
を含み、そして混合後の水中のフロルフェニコールの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬである、方法。
（項目２６）
項目１に記載の方法であって、前記可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物が水との混合前に、以下：
ａ）約４５重量％から約５０重量％のフロルフェニコール；
ｂ）約２．５重量％から約３．０重量％のポリビニルピロリドン；および
ｃ）約６５重量％から約７０重量％のラクトース、
を含み、そして混合後の水中のフロルフェニコールの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ±約０．０９ｍｇ／ｍＬである、方法。
（項目２７）
動物をフロルフェニコールで治療するためのキットであって、項目１に記載の可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物、該可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物を水に溶解するための説明書、および任意でフロルフェニコールを含む水で動物を治療するための説明書を含む、キット。
（項目２８）
動物をフロルフェニコールで治療するための方法であって、約２０重量％から約６０重量％のフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩、約０．５重量％から約５．０重量％の水溶性結合剤、および約４０重量％から約８０重量％の賦形剤を含む可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物を充分な量の水中に溶解し、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約０．０９ｍｇ／ｍＬのフロルフェニコール濃度を与える工程、ならびにフロルフェニコールを含有する水をそれを必要とする動物に投与する工程を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ヒト動物をフロルフェニコールで治療するための方法であって、以下の工程：
ａ）以下のものを含む可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物を提供する工程：
ｉ）約２０重量％から約６０重量％のフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩、
ｉｉ）約０．５重量％から約５．０重量％の水溶性結合剤、および
ｉｉｉ）約４０重量％から約８０重量％の賦形剤；
ｂ）工程ａ）の組成物を水に溶解する工程；および
ｃ）フロルフェニコールを含む水を、その必要のある動物に投与する工程、
を含む、方法。
【請求項２】
前記動物は、ブタ、家禽、またはウシ科の動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
フロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩の量は、前記組成物の約２５重量％から約５０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記フロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩の量は、前記組成物の約４５重量％から約５０重量％である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記水溶性結合剤は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンＫ３０、ショ糖、カルボキシポリメチレン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、またはその組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記水溶性結合剤の量は、前記組成物の約２．５重量％から約３．５重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記水溶性結合剤の量は、前記組成物の約２．５重量％から約３．０重量％である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記賦形剤は、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、および／またはその混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記賦形剤は、前記組成物の約５０重量％から約７５重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記賦形剤は、前記組成物の約６５重量％から約７０重量％である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物は、界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記界面活性剤の量は、前記組成物の約０重量％から約１０重量％である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記界面活性剤の量は、前記組成物の約１重量％から約５重量％である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記界面活性剤の量は、前記組成物の約１重量％から約３．５重量％である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物は、湿潤剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記湿潤剤は、ポビドン、カルボポール、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物等である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記湿潤剤の量は、前記組成物の約０重量％から約１０重量％である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記湿潤剤の量は、前記組成物の約１重量％から約５％ある、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記湿潤剤の量は、前記組成物の約１重量％から約３．５重量％である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物は、保存剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
水中のフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記水中のフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ±約０．０９ｍｇ／ｍＬである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記水溶性結合剤は、約２５から約３５のＫ値を有するポリビニルピロリドンである、請求項５に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の方法であって、前記可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物が水との混合前に、以下：
ａ）約２５重量％から約５０重量％のフロルフェニコール；
ｂ）約２．５重量％から約３．５重量％のポリビニルピロリドン；および
ｃ）約５０重量％から約７５重量％のラクトース、
を含み、そして混合後の水中のフロルフェニコールの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬである、方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の方法であって、前記可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物が水との混合前に、以下：
ａ）約４５重量％から約５０重量％のフロルフェニコール；
ｂ）約２．５重量％から約３．０重量％のポリビニルピロリドン；および
ｃ）約６５重量％から約７０重量％のラクトース、
を含み、そして混合後の水中のフロルフェニコールの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ±約０．０９ｍｇ／ｍＬである、方法。
【請求項２７】
動物をフロルフェニコールで治療するためのキットであって、請求項１に記載の可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物、該可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物を水に溶解するための説明書、および任意でフロルフェニコールを含む水で動物を治療するための説明書を含む、キット。
【請求項２８】
非ヒト動物をフロルフェニコールで治療するための方法であって、約２０重量％から約６０重量％のフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容可能な塩、約０．５重量％から約５．０重量％の水溶性結合剤、および約４０重量％から約８０重量％の賦形剤を含む可溶性の固体投与形態に基づくフロルフェニコール組成物を充分な量の水中に溶解し、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約０．０９ｍｇ／ｍＬのフロルフェニコール濃度を与える工程、ならびにフロルフェニコールを含有する水をそれを必要とする動物に投与する工程を含む、方法。
【国際調査報告】
2011503083.tif 000009
2011503083.tif 000010
2011503083.tif 000011