(57)【要約】  対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いるための、ならびに炎症性皮膚疾患を防止および／または治療するためのヒスチジンおよび／またはその誘導体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体。
【請求項２】
対象の炎症性皮膚疾患の防止および／または治療に用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体。
【請求項３】
炎症性皮膚疾患が、１または複数のアトピー性皮膚炎、乾癬、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害より選択される、請求項２にて用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体。
【請求項４】
炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項２または３にて用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体。
【請求項５】
光線療法と組み合わせて用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体。
【請求項６】
ヒスチジンおよび／またはその誘導体が光線療法と組み合わせて用いるためである、請求項１ないし４のいずれか一項にて用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体。
【請求項７】
ヒスチジンおよび／またはその誘導体が医薬組成物として処方される、請求項１ないし６のいずれか一項にて用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体。
【請求項８】
ヒスチジンおよび／またはその誘導体が栄養製品として処方される、請求項１ないし６のいずれか一項にて用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体。
【請求項９】
誘導体が、１または複数の、ヒスチジンのペプチド、ヒスチジンおよび１個または複数個の付加アミノ酸のペプチド、およびヒスチジンの医薬上許容される塩から選択される、請求項１ないし８のいずれか一項にて用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体。
【請求項１０】
請求項１ないし８のいずれか一項にて用いるためのヒスチジン（好ましくはＬ−ヒスチジン）。
【請求項１１】
有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体と、医薬上許容される希釈剤または担体とを組み合わせて含む医薬組成物であって、ここで該ヒスチジンおよび／またはその誘導体が該医薬組成物の唯一の有効成分である、医薬組成物。
【請求項１２】
有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体と、医薬上許容される希釈剤または担体とを組み合わせて含む医薬組成物であって、経口投与用に処方される、医薬組成物。
【請求項１３】
誘導体が、１または複数の、ヒスチジンのペプチド、ヒスチジンおよび１個または複数個の付加アミノ酸のペプチド、およびヒスチジンの医薬上許容される塩から選択される、請求項１１または１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
有効成分がヒスチジン、好ましくはＬ−ヒスチジンである、請求項１１または１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１ないし６のいずれか一項にて用いるための、請求項１１ないし１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む栄養製品であって、ここで該ヒスチジンおよび／またはその誘導体が該栄養製品の唯一の有効成分である、栄養製品。
【請求項１７】
誘導体が、１または複数の、ヒスチジンのペプチド、ヒスチジンおよび１個または複数個の付加アミノ酸のペプチド、およびヒスチジンの医薬上許容される塩から選択される、請求項１６記載の栄養製品。
【請求項１８】
有効成分がヒスチジン、好ましくはＬ−ヒスチジンである、請求項１６または１７記載の栄養製品。
【請求項１９】
請求項１ないし６のいずれか一項にて用いるための、請求項１６ないし１８のいずれか一項に記載の栄養製品。
【請求項２０】
本願明細書に略記載の使用、医薬組成物または栄養製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いるための、例えば皮膚障害、特にアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患の防止および／または治療に用いるための、ヒスチジンおよび／またはその誘導体に関する。本発明はまた、例えば、対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いるための、例えば皮膚障害、特にアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患の防止および／または治療に用いるための、ヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、医薬組成物および栄養製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性皮膚疾患などの皮膚障害は、大人、子供および幼児を含め、世界中の人々に広がっている。例えば、アトピー性皮膚炎（アトピー性湿疹としても知られる）は、患者の皮膚を刺激物、食品および環境アレルゲンに対して容易かつ異常に反応させ、細菌によって惹起される表面感染に対して攻撃を受けやすくなる、慢性炎症性皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎は、今のところ、例えば、何がアレルギー反応を開始させるかの学習、薬物療法を介して、予防を組み合わせることで処理される。もう一つ別の治療形態は、患部組織に局所的な免疫制御効果をもたらすと考えられる、広帯域または狭帯域紫外線放射に曝すことを含む。しかしながら、紫外線放射は、種々の型の皮膚癌とも関連付けられる、危険が無いわけではない。
【０００３】
もう一つ別の慢性炎症性皮膚疾患は乾癬であり、それには複数の型がある。最も一般的な型が尋常性乾癬であり、それは炎症領域であって、皮膚過剰産生を意味する、鱗状の紅斑（乾癬性プラーク）を皮膚に出現させる。他の型として、屈曲性乾癬（flexural psoriasis）、滴状乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、乾癬性紅皮症および乾癬性関節炎が挙げられる。
【０００４】
慢性炎症性皮膚疾患などの皮膚障害は弱体化しているが、患者にて不安、寿命喪失およびうつ病を引き起こしうる。かかる皮膚障害は、その長期管理および治療を困難とする、通常の治療の後で再発することが多い。したがって、慢性炎症性皮膚疾患などの皮膚障害は重大な問題を患者に提示し、効果的な治療が至急提示する必要がある。
【０００５】
アトピー背皮膚炎および乾癬などの炎症性皮膚疾患の原因は十分に理解されておらず、多くの因子が関与していると考えられている。これらの因子は患者の皮膚細胞が増殖し、再生し、分化する工程にて、ならびに免疫介在工程（すなわち、異常な免疫応答）での異常が関与していると考えられる。多くの因子が関与することで効果的な治療が困難となり、当業者にチャレンジするものである。
【０００６】
皮膚障害に対する現行の治療法は、特に長期治療に関して効果がなく、望ましくない副作用を生じさせ、および／または一連のかかる障害を治療するのに適していない。かくして、単独で、または現行の治療法と組み合わせて用いることのできる、皮膚障害に対する新規かつ効果的な治療法を見つけることの、未だ満たされていない要求が存在する。かかる治療では、わずかな毒性および副作用を示す一方で、広範囲に及ぶ皮膚障害の効果的な防止および／または治療を提供することが望ましい。
【０００７】
本願発明者らは、ヒスチジンおよび／またはその誘導体を用いる、皮膚障害（特に、炎症性皮膚疾患、とりわけアトピー性皮膚炎）の新規かつ効果的な治療、ならびにかかる治療にて用いることのできる新規な医薬組成物および滋養製品を提供する。このような医薬組成物、滋養製品および治療は知られていない。
【０００８】
米国２００６／０２０４５５２は、パントテン酸、ニコチンアミド、ヒスチジン、イノシトールおよびコリンを含む、ペット用食材を開示する。この文献には、ヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、医薬組成物の開示はない。
【０００９】
Dave V K およびAnthon B.、Acta. Venereol（Stockn） 1987; 67: 274-275は、水性クリームＢＰまたはホワイトソフトパラフィンのいずれかにＬ−ヒスチジンを２％で、ヒドロコルチゾンを１％で含む組成物を開示し、乾癬およびニッケル誘導性皮膚炎の治療におけるその局所的使用を開示する。この文献には、アトピー性皮膚炎を治療するためのヒスチジンおよび／またはその誘導体のアトピー性皮膚炎の使用に関する開示、あるいは経口投与用に処方したヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む医薬組成物に関する開示はない。
【００１０】
加えて、ヒスチジンを含む栄養補助品が知られているが、かかる補助食品は医薬組成物として処方されていないし、皮膚障害を治療し、皮膚のバリア機能の維持および／または改善にて用いることを意図としていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国２００６／０２０４５５２
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Dave V K およびAnthon B.、Acta. Venereol（Stockn） 1987; 67: 274-275
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によれば、対象の皮膚のバリア機能の維持および／または改善にて用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体が提供される。さらに、対象の皮膚のバリア機能の維持および／または改善にて用いるための医薬の製造におけるヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用が提供される。
【００１４】
本発明によれば、さらにその必要とする対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善する方法であって、該対象に治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
原文中に図面の簡単な説明に相当する記載なし
【発明を実施するための形態】
【００１６】
皮膚のバリア機能の維持とは、健康な対象にて見られるような、皮膚のバリア機能の維持を、すなわち、実質的に「正常な」皮膚のバリア機能を意図とする。皮膚のバリア機能の改善とは、健康な対象において認められるバリア機能に近づきまたは達するように、バリア機能を改善することを意図とする。皮膚のバリア機能は、皮膚の水分含量を保持するのに、ならびに皮膚が微生物、ウイルス、アレルゲン、トキシン、刺激物および他の外因性病原性因子の侵入を拮抗するのに重要である。皮膚バリア機能が異常であると、経表皮水分喪失量（ＴＥＷＬ）が増加し、微生物、ウイルス、アレルゲン、トキシン、刺激物および他の外因性病原性因子の侵入が増加する。
【００１７】
医薬とは、例えば、本願明細書に記載されるような、医薬組成物の形態の医薬を含め、適当な形態での医薬をいう。
【００１８】
本発明のもう一つ別の態様によれば、対象における皮膚障害の防止および／または治療にて用いるための、ヒスチジンおよび／またはその誘導体が提供される。また、対象での皮膚障害の防止および／または治療にて用いるための医薬の製造における、ヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用も提供される。
【００１９】
本発明のもう一つ別の態様によれば、その必要とする対象での皮膚障害の防止および／または治療方法であって、該対象に治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００２０】
皮膚障害は、アトピー性皮膚炎、あらゆる型の乾癬（尋常性、屈曲性、滴状、膿疱性、爪、光感受性、乾癬性紅皮症および乾癬性関節炎を含む）、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害などの炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）であってもよい。特に、皮膚障害は、アトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害などの炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）であってもよい。さらには、皮膚障害は、アトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、光線皮膚症および乾燥肌障害などの炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）であってもよい。さらに具体的には、皮膚障害はアトピー性皮膚炎であってもよい。本願明細書中、乾癬とは、特記しない限り、あらゆる型の乾癬をいう。
【００２１】
本発明のもう一つ別の態様によれば、対象での炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療において用いるための、ヒスチジンおよび／またはその誘導体が提供される。また、対象での炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療において用いるための医薬の製造における、ヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用も提供される。
【００２２】
本発明のもう一つ別の態様によれば、その必要とする対象での炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療方法であって、該対象に治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００２３】
かくして、本発明によれば、対象での炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療において用いるための、ヒスチジンおよび／またはその誘導体が提供され、ここで該炎症性皮膚疾患は、１または複数のアトピー性皮膚炎、乾癬、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害（特に、１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害より、さらには１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、光線皮膚症および乾燥肌障害より、とりわけアトピー性皮膚炎）より選択される。さらに、対象での炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療において用いるための医薬の製造における、ヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用も提供され、ここで該炎症性皮膚疾患は、１または複数のアトピー性皮膚炎、乾癬、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害（特に、１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害より、さらには１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、光線皮膚症および乾燥肌障害より、とりわけアトピー性皮膚炎である）より選択される。
【００２４】
本発明のもう一つ別の態様によれば、その必要とする対象での炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療方法であって、該対象に治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を投与することを含む方法が提供され、ここで該炎症性皮膚疾患は、１または複数のアトピー性皮膚炎、乾癬、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害（特に、１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害より、さらには１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、光線皮膚症および乾燥肌障害より、とりわけアトピー性皮膚炎）より選択される。
【００２５】
さらには、本発明によれば、対象でのアトピー性皮膚炎の防止および／または治療において用いるための、ヒスチジンおよび／またはその誘導体が提供される。また、対象でのアトピー性皮膚炎の防止および／または治療において用いるための医薬の製造における、ヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用も提供される。
【００２６】
本発明のもう一つ別の態様によれば、その必要とする対象でのアトピー性皮膚炎の防止および／または治療方法であって、該対象に治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００２７】
本願発明者らは、炎症性皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎）などの皮膚障害において、皮膚バリア機能が害され、皮膚バリア機能が害されることで該障害の原因となると考えている。したがって、本願発明者らは、皮膚のバリア機能を維持し、および／または改善することが望ましいと考えている。
【００２８】
皮膚バリア機能は、存在する蛋白、およびその存在する環境（例えばｐＨ）を含む、多数の因子により制御される。本発明者らはさらに、皮膚バリア機能を害する原因の一つがフィラグリン（filaggrin）の欠如によるものと考える。フィラグリン（すなわち、フィラグリン凝集蛋白）は、ケラチノサイト（表皮細胞の主たる型）の最終分化および皮膚バリア機能に密に関与する構造蛋白である。フィラグリンはケラチンに結合して、表皮バリア機能にて重要な役割を果たす、平坦なスクアルン（squarnes）を生成する（Lynley AMおよびDale BA, Biochim. Biophys. Acta. 1983; 14; 744; 28-35）。
【００２９】
さらには、フィラグリン（「ヒスチジンに富む蛋白」としても知られている）はプロテイナーゼにより破壊され、多量の構成ヒスチジン残基を放出する。ついで、ヒスチジン残基はヒスチダーゼにより脱アミノ化され、トランスウロカニン酸（trans-UCA）を形成する。フィラグリン代謝経路が図１に示される。トランス−ＵＣＡは角質層の主たるプロトン供与分子である（Krein PMおよびKermici M., J. Invest. Dermatol. 2000, 115: 414-20を参照のこと）。正常な皮膚において、バリア形成に関与する多くの蛋白はｐＨ依存性であり、表皮上層／角質層のＵＣＡ−創製酸性環境下で活性であるにすぎない（Schmid-Wendtner MHおよびKorting HC, Skin Pharmacol. Physiol. 2006: 19: 296-302を参照のこと）。この恒常性の維持に加えて、角質層のｐＨの低下は微生物の感染および成長を直接阻害する（Rippkeら、Am. J. Clin. Dermatol. 2004; 5: 217-23を参照のこと）。本願発明者らは、フィラグリンの欠損がアミノ酸含量の減少をもたらし、特に角質層におけるヒスチジンのレベルの低下をもたらし、それが順次、トランス−ＵＣＡのレベルの低下および異常に高いｐＨをもたらすと考える。角質層で最適ｐＨよりも高いｐＨは、ｐＨ依存性脂質プロセッシング酵素（例えば、β−グルコセレブロシダーゼ）を減少させ、バリア機能および修繕を傷つけると考えられる（Mauroら、Arch. Dermatol. Res. 1998; 290: 215-22およびRippkeら、Am. J. Clin. Dermatol. 2004; 5: 217-23を参照のこと）。
【００３０】
かくして、本発明は皮膚障害を患っている患者のフィラグリンの欠損の問題を解決すると考えられる。理論に拘るものではないが、本発明の用途、すなわち医薬組成物および栄養製品における活性成分としてのヒスチジンおよび／またはその誘導体は、フィラグリンの欠損、および皮膚障害の患者に伴うバリア機能の問題を補償する可能性があり、その結果として患者の皮膚でのヒスチジンおよびトランス−ＵＣＡのレベルを増加させるかもしれない。このことは、同様に皮膚が必要とするｐＨを回復し、表皮のバリア機能を維持かつ修復して、皮膚障害を防止および／または治療することに至るかもしれない。しかしながら、ヒスチジンおよび／またはその誘導体は、もちろん、別の経路によって作用し、表皮のバリア機能を維持かつ修復して、皮膚障害を防止および／または治療する結果を達成するものであってよい。これまで、アトピー性皮膚炎などの皮膚障害を防止および／または治療し、これらの障害を患っている患者においてフィラグリンの欠損の問題を解決する手段はない。
【００３１】
その上、ヒスチジンおよびその誘導体は対象（例えば、動物、とりわけ人間などの温血動物）に対する毒性がほとんどまたは全くなく、一般的な用量で副作用は報告されていない。ヒスチジンおよびその誘導体の活性成分としてのかかる特性は、例えば、現在使用されている別の薬物と比べて、広範囲の患者母体における、長期の治療計画での使用において、患者のアクセスのし易さ、患者のコンプライアンスの改善、および有効成分の利用可能性の向上を含む利点を提供する。その上さらに、ヒスチジンおよびその誘導体は、患者の体全体の表面を治療するにおいて有用であり、広範囲に及ぶ皮膚障害（特に炎症性皮膚疾患）に対して効果的であると考えられる。ヒスチジンおよびその誘導体はまた、皮膚の金属（例えば、ニッケル）などのアレルゲンに対する過敏性を軽減または防止する用途もある。
【００３２】
ヒスチジンおよび／またはその誘導体は、本願明細書に記載されるように、例えば、対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善し、および／または皮膚障害（例えば、炎症性皮膚疾患、とりわけアトピー性皮膚炎）の防止および／または治療において、例えば本願明細書に記載されるようないずれか適当な形態にて用いられてもよい。例えば、ヒスチジンおよび／またはその誘導体は、経口または局所投与用形態にて用いられてもよい。
【００３３】
ヒスチジンおよび／またはその誘導体は、単独療法にて、あるいは皮膚障害（例えば、炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療のための通常療法と組み合わせて用いてもよい。この適当な通常療法は、ステロイド（例えば、局所投与用ステロイド）を用いる治療、および／または適当な脂質を用いる治療、および／または光線療法での治療を包含する。例えば、ヒスチジンおよび／またはその誘導体は、光線療法と組み合わせて用いてもよく、所望により炎症性皮膚疾患（特に、アトピー性皮膚炎）などの皮膚障害の防止および／または治療のためのさらなる通常療法と組み合わせて用いてもよい。
【００３４】
本発明のもう一つ別の態様によれば、炎症性皮膚疾患などの皮膚障害の防止および／または治療用の通常療法と組み合わせて用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体が提供される。例えば、対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いるための、および／または本願明細書に記載の炎症性皮膚疾患などの皮膚障害（特に、アトピー性皮膚炎）を防止および／または治療するためのヒスチジンおよび／またはその誘導体であって、炎症性皮膚疾患（特に、アトピー性皮膚炎）などの皮膚障害の防止および／または治療のための通常療法と組み合わせて用いられる、ヒスチジンおよび／またはその誘導体が提供されてもよい。
【００３５】
本発明のもう一つ別の態様によれば、光線療法と組み合わせて用いられる、ヒスチジンおよび／またはその誘導体が提供される。例えば、対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いるための、および／または本願明細書に記載の炎症性皮膚疾患などの皮膚障害（特に、アトピー性皮膚炎）を防止および／または治療するためのヒスチジンおよび／またはその誘導体であって、光線療法と組み合わせて用いられる、ヒスチジンおよび／またはその誘導体が提供されてもよい。
【００３６】
本発明のもう一つ別の態様によれば、対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体であって、光線療法と組み合わせて用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体が提供される。また、対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いるための医薬の製造におけるヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用であって、光線療法と組み合わせて用いられる、ヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用が提供される。
【００３７】
さらに、その必要とする対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善する方法であって、光線療法の前に、および／またはその間に、および／またはその後に（特に、前および／または間に）治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を該対象に投与することを含む方法も提供される。
【００３８】
本発明のもう一つ別の態様によれば、対象の皮膚障害の防止および／または治療にて用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体であって、光線療法と組み合わせて用いられるヒスチジンおよび／またはその誘導体が提供される。また、対象の皮膚障害の防止および／または治療するのに用いるための医薬の製造におけるヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用であって、光線療法と組み合わせて用いられる、ヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用が提供される。
【００３９】
さらに、その必要とする対象の皮膚障害の防止および／または治療する方法であって、光線療法の前に、および／またはその間に、および／またはその後に（特に、前および／または間に）治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を該対象に投与することを含む方法も提供される。
【００４０】
本発明のもう一つ別の態様によれば、対象の炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療に用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体であって、光線療法と組み合わせて用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体が提供される。また、対象の炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療に用いるための医薬の製造におけるヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用であって、光線療法と組み合わせて用いられる、ヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用が提供される。
【００４１】
本発明のもう一つ別の態様によれば、その必要とする対象の炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）を防止および／または治療する方法であって、光線治療の前に、および／またはその間に、および／またはその後に（特に、前および／または間に）治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を該対象に投与することを含む方法も提供される。
【００４２】
かくして、本発明によれば、対象の炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療にて用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体であって、ここで、該炎症性皮膚疾患が１または複数のアトピー性皮膚炎、乾癬、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害（特に、１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害、とりわけ、１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、光線皮膚症および乾燥肌障害、特にアトピー性皮膚炎）より選択され、光線療法と組み合わせて用いられるヒスチジンおよび／またはその誘導体が提供される。また、対象の炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療にて用いるための医薬の製造におけるヒスチジンおよび／またはその誘導体であって、ここで、該炎症性皮膚疾患が１または複数のアトピー性皮膚炎、乾癬、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害（特に、１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害、とりわけ、１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、光線皮膚症および乾燥肌障害、特にアトピー性皮膚炎）より選択され、光線療法と組み合わせて用いられるヒスチジンおよび／またはその誘導体が提供される。
【００４３】
本発明のもう一つ別の態様によれば、光線療法の前に、および／またはその間に、および／またはその後に（特に、前および／または間に）治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を該対象に投与することを含む、その必要とする対象の炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）を防止および／または治療する方法であって、ここで、該炎症性皮膚疾患が１または複数のアトピー性皮膚炎、乾癬、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害（特に、１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害、とりわけ、１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、光線皮膚症および乾燥肌障害、特にアトピー性皮膚炎）より選択される、方法が提供される。
【００４４】
さらには、本発明によれば、対象のアトピー性皮膚炎の防止および／または治療にて用いるためのヒスチジンおよび／またはその誘導体であって、光線療法と組み合わせて用いられるヒスチジンおよび／またはその誘導体が提供される。また、対象のアトピー性皮膚炎の防止および／または治療するのに用いるための医薬の製造におけるヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用であって、光線療法と組み合わせて用いられる、ヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用も提供される。
【００４５】
本発明のもう一つ別の態様によれば、その必要とする対象のアトピー性皮膚炎を防止および／または治療する方法であって、光線療法の前に、および／またはその間に、および／またはその後に（特に、前および／または間に）治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を該対象に投与することを含む方法も提供される。
【００４６】
本発明のこれらの態様において、どの適当な光線療法を用いてもよい。例えば、該光線療法は、対象を紫外線放射、特に狭帯域の紫外線−B放射（例えば、フィリップＴＬ−０１）に曝すことを含んでいてもよい。光線療法への言及は、本願明細書において、光化学療法（例えば、ＰＵＶＡとして知られるPsoralen plus UVA photochemotherapy)を包含する。局所または全身光線療法を用いてもよい。ヒスチジンおよび／またはその誘導体で治療する前に、その間に、および／またはその後に、対象を光線療法で処理してもよい。
【００４７】
ヒスチジンおよび／またはその誘導体は、例えば、本願明細書に記載されるように、通常療法、例えば光線療法(光化学療法を含む)と組み合わせて用いてもよい。例えば、ヒスチジンおよび／またはその誘導体は経口または局所投与用の形態にて用いられてもよい。経口剤形（例えば、経口投与用の医薬組成物または栄養製品）を用いてもよく、かかる経口剤形は光線療法の前の、その間の、および／またはその後の（特に前の）適当な時期に対象に投与されてもよい。局所剤形（例えば、局所投与用の医薬組成物）を用いてもよく、かかる局所剤形は光線療法の前の、その間の、および／またはその後の（特に前の）適当な時期に対象の皮膚に塗布されてもよい。
【００４８】
対象の皮膚を紫外線放射に曝すと、トランス−ＵＣＡは波長依存性光異性化を受けてシス−異性体；シス−ＵＣＡとなる（Gibbsら、J. Rapid Communication, Photochem. Photobiol. 1993；57：584-590およびMcLooneら、J. Invest. Dermatol. 2005；124：1071-4を参照のこと)。トランス−ＵＣＡはＵＶＢ−誘発の光免疫抑制において重要であると考えられ (De Fabo ECおよびNoonan FP, J. Exp. Med. 1983；157, 84-98)、シス−ＵＣＡは接触および遅延型過敏症の感作および惹起期の両方を抑制しうること、炎症疾患、皮膚および他の同種移植片拒絶反応および対宿主移植片疾患に対して耐性を示すことが示されている (Norval MおよびEl-Ghorr AA、Methods 2002；28：63-70およびKammeyer Aら、Photochem. Photobiol. 2004；80：72-7を参照のこと)。かくして、トランス−ＵＣＡおよびシス−ＵＣＡは、皮膚障害(例えば、本願明細書に記載されるように炎症性皮膚疾患)の治療にて有用であると考えられる。上記したように、本願発明者らは、かかる治療を必要とする患者にヒスチジンおよび／またはその誘導体を投与することは、皮膚におけるトランス−ＵＣＡのレベルを増加させ、それが所望のｐＨおよびバリア機能を修復し、皮膚障害を防止および／または治療する手助けとなる可能性があると考える。本願発明者らは、さらにヒスチジンおよび／またはその誘導体を光線療法と組み合わせて投与することにより、トランス−ＵＣＡおよびシス−ＵＣＡのレベルをさらに増加させ、その結果、防止および／または治療がさらに改善されると考える。言い換えれば、本発明の医薬組成物、栄養製品および使用は、光線療法に対する応答を改善すると考える。このことは、結果として、光線療法の時間を減らし、患者のコンプライアンスを改善し、治療費用を軽減させる。
【００４９】
ヒスチジンおよび／またはその誘導体は、例えば、単独で投与される形態を含め、適当な形態にて上記した使用に提供されてもよく、および／または医薬組成物または栄養製品（または栄養補助品）として処方されてもよい。かくして、対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いられる、および／または皮膚障害（例えば、本願明細書に記載の炎症性皮膚疾患、特にアトピー性皮膚炎）の防止および／または治療用のヒスチジンおよび／またはその誘導体が医薬組成物（例えば、上記した医薬組成物）の形態にて提供される。さらには、本願明細書に記載の用途としてのヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む医薬組成物（例えば、上記した医薬組成物）が提供される。
【００５０】
対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いるための、および／または皮膚障害（例えば、本願明細書に記載の炎症性皮膚疾患、特にアトピー性皮膚炎）を防止および／または治療するためのヒスチジンおよび／またはその誘導体が、栄養製品（例えば、本願明細書に記載の栄養製品（または栄養補助品））の形態にて提供される。さらには、本願明細書に記載されるように用いるための、ヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む栄養製品(例えば、栄養製品（または栄養補助品)も提供される。
【００５１】
本発明のもう一つ別の態様によれば、有効成分として、治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体と、医薬上許容される希釈剤または担体とを組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【００５２】
医薬組成物とは、医学的障害または症状を治療および／または防止するのに、患者に投与するのに適する有効成分を含む組成物を意味する。有効成分とは、障害に対して効果的であって、障害を患っている対象に投与した場合に、該障害を軽減、やわらげ、退行させる薬剤である。別の言葉で、有効成分は、障害を軽減、やわらげ、退行させることで該障害を治療するのに効果的である。有効成分はまた、典型的には、対象に投与した場合に、障害を防止するのに、すなわち該障害の発症を防止および／または遅らせるのに効果的である。
【００５３】
本発明の医薬組成物は有効成分として（すなわち、ヒスチジンおよび／またはその誘導体を、例えば本願明細書に記載されるような障害を患っている対象に投与した場合に、該障害の防止、軽減、緩和および／または退行を生じさせる）ヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む。特に、ヒスチジンおよび／またはその誘導体が唯一の有効成分である医薬組成物が提供される。さらには、有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体と、医薬上許容される希釈剤または担体とを組み合わせて含み、ヒスチジンおよび／またはその誘導体が医薬組成物中の唯一の有効成分である、医薬組成物が提供される。
【００５４】
本発明のもう一つ別の態様によれば、有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体と、医薬上許容される希釈剤または担体とからのみなる、医薬組成物が提供される。
【００５５】
本発明は、意外にも、治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を皮膚にデリバリーするのに用いることのできる医薬組成物が提供される。当業者といえども、どのようにしてかかる医薬組成物が得られるかは明らかではない。当業者であれば、血流のヒスチジンレベルを上昇させるのに、かかる有効成分を経口投与することを考えるかもしれないが、このことが本願明細書に記載されるような皮膚障害を治療するのに皮膚における十分なレベルをもたらすとは考えない。同様に、ヒスチジンおよび／またはその誘導体の局所投与が、有効成分の無傷の皮膚バリアへの透過を可能とし、皮膚のバリア機能を維持および／または改善し、皮膚障害を治療するのに十分なレベルで存在するとは、当業者にとって意外なことである。加えて、当業者はヒスチジンおよび／またはその誘導体の投与（例えば、経口または局所的投与）が、皮膚恒常性（例えば、ｐＨ）をバリア機能および修復が最適化される狭い生理学的範囲内にあるように、その制御機構を提供するとは考えない。
【００５６】
さらには、アトピー性皮膚炎などの皮膚障害の防止または治療にて用いることを意図とする医薬組成物にてヒスチジンおよび／またはその誘導体を含めるは直感でわかるものではない。ヒスチジンはヒスタミンへの分解性が理解され、それはアレルギー反応の主たる媒体であり、アトピー性皮膚炎などの多数の皮膚障害に付随する痒みを悪化させると考えられているため、当業者はヒスチジンおよび／またはその誘導体がアレルギー反応を惹起させるか、または悪化させる可能性があると考えるであろう(Stander SおよびSteinhoff M.、 Exp Dermatol. 2002；11：12-24を参照のこと)。 
【００５７】
また、ヒスチジンは疎水性アミノ酸であるため、ヒスチジンの皮膚への投与が経表皮水分喪失を防止するとは考えられない。その上、ヒスチジンおよび／またはその誘導体が皮膚障害の防止または治療において活性成分として単独で作用するのは、当業者にとって意外なことである。上記したように、ＵＳ２００６／０２０４５５２に記載されているペット用の食品などのヒスチジンを含む既知の製品は、ヒスチジンを他の活性成分と組み合わせて含んでいる。
【００５８】
本発明の医薬組成物にはいずれの適当な医薬上許容される希釈剤または担体を含めてもよく、その希釈剤または担体は当業者に周知である。個々の希釈剤または担体の選択は、有効成分の用量、組成物の投与経路および有効成分の安定性を含む、種々の要素に依存する。その医薬上許容される希釈剤または担体は十分な量の有効成分を皮膚にデリバーするように選択されるべきである。
【００５９】
適当な医薬担体として、不活性な固形希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。固形担体の例が、ラクトース、白土、シュークロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例が、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、ミリスチン酸イソプロピルまたは水である。同様に、担体または希釈剤として、グリセロールモノステアラートまたはグリセロールジステアラートを単独で、またはワックスと混合した、当該分野で知られている徐放性材料が挙げられる。
【００６０】
本発明の医薬組成物は従来の経路による投与用に処方されてもよい。例えば、医薬組成物は経口投与に適する形態（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードまたはソフトカプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性散剤または顆粒、シロップまたはエリキシル）、局所投与に適する形態（例えば、クリーム、軟膏、ゲルあるいは水性または油性溶液または懸濁液、あるいは経皮デリバリーによる形態）、吸入による投与に適する形態（例えば、微細粉末として）、または非経口投与に適する形態（例えば、静脈内、皮下、筋肉内投与用の滅菌水性または油性溶液、または経直腸投与用の坐剤として）であってもよい。
【００６１】
本発明のもう一つ別の態様によれば、有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を、医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物であって、経口投与用に処方されている医薬組成物が提供される。そのような経口投与用に処方される医薬組成物は、上記したように、医薬組成物中に、唯一の有効成分として、ヒスチジンおよび／またはその誘導体を含んでいてもよい。
【００６２】
好ましい投与経路は、治療されるべき対象の総合的な状態および年齢、治療されるべき障害の特性および選択される有効成分に依存するであろう。
【００６３】
経口投与用医薬組成物は、カプセル、錠剤、糖衣錠、ピル、ロゼンジ、散剤および顆粒などの固形剤形であってもよい。固形剤形は、矯味矯臭剤、滑沢剤、安定剤、沈殿防止剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる、１または複数の物質を含みうる。散剤において、ビヒクルは微細化した固体であり、有効成分と混合した状態にある。錠剤において、有効成分は、適当な割合で必要な圧縮特性を有するビヒクルと混合され、所望の形および大きさに圧縮される。適当な固形ビヒクルは、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
【００６４】
必要に応じて、固形剤形は、当該分野にて周知の方法に従って、腸溶性コーティング剤などのコーティング剤を用いて調製されてもよく、あるいは徐放性または長期放出のように、もしくはボーラス投与のように有効成分の制御放出を行うように、処方されてもよい。
【００６５】
また、経口投与用医薬組成物は液体形態であってもよい。液体担体は、溶剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシルおよび圧縮組成物の形態であってもよい。有効成分は、水（所望により、フレーバーが添加されていてもよい）、有機溶媒、その両者の、あるいは医薬上許容される油脂との混合物などの医薬上許容される液体ビヒクルに溶かすか、または懸濁させることができる。液体ビヒクルは、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、沈殿防止剤、濃化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加剤を含有しうる。経口投与用の液体ビヒクルの適当な例は、水（上記したように、部分的に添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロース溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールまたは多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびその誘導体、および油状物（例えば、分別ヤシ油またはアラキス油）を包含する。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分を含有する単位剤形の形態にて投与され得る。このような単位剤形は生物学的活性の所望のレベルを達成するように選択され得る。
【００６７】
一の態様において、本発明の医薬組成物は、経口投与用に、例えば錠剤またはカプセルの形態の分離した単位として、その各々が所定量の有効成分および適当な医薬上許容される担体または希釈剤を含有するように処方されてもよい。
【００６８】
ヒスチジンおよび／またはその誘導体は、カプセルに組み入れるための散剤、顆粒または半固体として処方されてもよい。半固体の形態にて投与される場合、ヒスチジンおよび／またはその誘導体は、ポリエチレングリコールなどの粘性の液体または半固体のビヒクルに、またはグリコール（例えば、プロピレングリコールまたはグリセロール）などの液体担体に、あるいは植物または魚油（例えば、オリーブ油、ヒマワリ油、サフラワー油、月見草油、大豆油、タラ肝油、ニシン油等）に溶かすか、または懸濁されてもよい。ついで、これをハードゼラチンまたはソフトゼラチン型のカプセル、あるいはハードまたはソフトゼラチン代替品より製造されたカプセルに充填してもよく、ここでソフトゼラチンまたはソフトゼラチン等価物カプセルが種々の液体または半固体を充填するのに好ましい。
【００６９】
ヒスチジンおよび／またはその誘導体は、適当な液体担体に溶解または懸濁させるのに散剤として処方されてもよい。
【００７０】
ヒスチジンおよび／またはその誘導体の散剤形態は、フリーズドライ法またはスプレードライ法を含む、適当な方法により調製することができ、典型的には、市販の供給源より入手可能であり、例えば望ましい適性製造基準（ＧＭＰ）に従って製造される。
【００７１】
ヒスチジンおよび／またはその誘導体の散剤形態は、遅延放出カプセルの中に、または摂取されて、ヒスチジンおよび／またはその誘導体を腸に長期間にわたって放出することのできる装置の中に組み入れられてもよい。
【００７２】
ヒスチジンおよび／またはその誘導体はマイクロカプセル化されてもよい。例えば、カプセル化は、カルシウム−アルギナートゲルのカプセル形成によるものであってもよい。κ−カラゲナン、ジェランガム、ゼラチンおよび澱粉をマイクロカプセル用の賦形剤として用いてもよい。
【００７３】
もう一つ別の態様において、本発明の医薬組成物は、対象の皮膚、例えば治療を必要とする領域への直接投与を含め、局所投与用に処方されていてもよい。局所投与用に処方されるかかる医薬組成物は、上記したように、ヒスチジンおよび／またはその誘導体を唯一の有効成分として医薬組成物中に含んでいてもよい。
【００７４】
局所投与用の医薬組成物は、例えば、溶液、クリーム、軟膏、ゼリー、ゲル、スプレー、泡沫体、散剤、リポソームあるいは水性または油性溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。適当な希釈剤および担体は、例えば、落花生油、水、エチルココエート、オクチルココエート、ポリオキシエチレン化硬化ヒマシ油、流動パラフィン、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、パラフィン、セルロース、パラベン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、イソプロピルミリステートおよいフェノキシエタノールを包含する。
【００７５】
頭皮に局所投与する場合には、該医薬組成物はシャンプーとして処方されてもよい。皮膚に局所投与する場合には、該医薬組成物は洗浄水、例えば風呂水等への添加物（例えば、バスまたはシャワー用ゲルまたはクリームの形態にて）として処方されてもよい。局所投与用のかかる医薬組成物は、化粧品への使用にも適する希釈剤または担体を含んでいてもよい。
【００７６】
皮膚に塗布することによる局所投与用医薬組成物は、保湿剤および日焼け用ローションおよびクリームを含んでいてもよい。
【００７７】
局所投与用医薬組成物は、１滴または２滴を皮膚に直接投与するためにピペットなどの適当な容器にて、例えばイヌまたはネコなどのペットに投与するための適当な容器にて提供されてもよい。例えば、ピペットは、スナップオフ式の蓋を備えており、ピペットの１滴または２滴の全用量を皮膚に直接投与することで所望の用量の有効成分が提供されるように、単回用量の有効成分を含有する。
【００７８】
皮膚への塗布による局所投与用医薬組成物の場合には、希釈剤または担体は、有効成分が皮膚バリアを横切って移動することを助けるように選択されなければならず、角質層を横切る能力を有する必要がある。この目的に適する希釈剤／担体の例は、ジメチルスルホキシドおよび酢酸を包含する。局所塗布用の医薬組成物を製造する多数の方法が知られている。例えば、有効成分を、本願明細書に記載するように、既知の担体と混合してもよい。
【００７９】
適当な局所投与用医薬組成物はまた、既知の化学吸収プロモータを含んでいてもよい。吸収プロモータの一例が、例えばジメチルアセトアミド(米国特許第３４７２９３１号)、トリクロロエタノールまたはトリフルオロエタノール(米国特許第３８９１７５７号）、特定のアルコールおよびその混合物（ＧＢ−１００１９４９）である。無傷の皮膚に局所塗布するための担体材料がＧＢ−１４６４９７５にも記載されており、それは４０−７０％（ｖ／ｖ）のイソプロパノールおよび０−６０％（ｖ／ｖ）のグリセロールを含み、そのバランスは、仮に含まれるとしても、希釈剤の不活性な成分が溶媒の容量全体の４０％を越えることはない、溶媒のみからなる担体材料を開示する。
【００８０】
別法として、当業者は局所投与が局所注射、例えば皮内注射により達成され得ることを理解するであろう。
【００８１】
別法として、当業者は局所投与が適当な物質からあるいは適当な物質を介して皮膚に拡散させることで達成されうること、すなわち、皮膚と接触すると有効成分を皮膚に放出するように、放出可能に該物質に含有されるか、または該物質に塗布されていることを理解するであろう。例えば、適当な物質は、手袋、靴下またはタイツなどの衣服の形態にて提供されてもよく、対象が衣服を着用すると、それにより皮膚との接触が達成される。このような適当な衣服の一例が、例えば米国特許第５６１４２０２号に開示されている。
【００８２】
有効成分は治療上有効な量にて医薬組成物に配合される。「治療上有効な量」は、その有効成分が効果的である障害を患っている対象に投与した場合に、該障害の防止、軽減、緩和および／または退行を惹起する有効成分の量（例えば、本願明細書に記載されるように、医薬組成物に含まれる量）である。
【００８３】
単回剤形を生成するのに医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わされる有効成分の治療上有効量は、医薬の周知の原則に従って、必然的に、治療される障害（例えば皮膚障害）の特性および重度、治療される個々の患者、および個々の投与経路に応じて変化するであろう。例えば、ヒトに経口投与するのに処方された組成物は、一般に、０．５ｍｇないし７ｇ、例えば０．１ｇないし７ｇの有効成分（より適当には、１ｇないし７ｇ、例えば２．５ｇないし５ｇの有効成分）を含有し、その有効成分を、組成物全体の約５重量％から約９８重量％まで変化しうる、希釈剤／担体の適切かつ従来の量と混ぜ合わせる。
【００８４】
典型的には、経口投与用の単位剤形、例えば錠剤およびカプセルは、有効成分として約０．５ｍｇないし１ｇ（例えば、約０．５ｍｇないし０．５ｇ）のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含有するであろう。経口投与用の単位剤形、例えば、錠剤およびカプセルは、有効成分として約０．２ｍｇないし１ｇ（例えば、約０．２ｍｇないし０．５ｇ）のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含有してもよい。
【００８５】
典型的には、局所投与用組成物（例えば、クリーム）は、有効成分として、組成物全体の約０．５ないし８０重量％、より具体的には約０．５ないし５０重量％、さらにより具体的には約１ないし２５重量％のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含有するであろう。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、当該分野にてよく知られた、従来の医薬上許容される希釈剤または担体を用いる従来の方法により得られてもよい。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、本願明細書に記載のいずれかの使用のために、例えば本願明細書に記載の対象の皮膚のバリア機能の維持および／または改善にて用いるために提供されてもよい。本発明の医薬組成物は、本願明細書に記載の対象における皮膚障害（例えば、炎症性皮膚疾患、とりわけアトピー性皮膚炎）を防止および／または治療するために提供されてもよい。
【００８８】
本発明によれば、対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いられる医薬組成物であって、有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、医薬組成物が提供される。また、対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いるための医薬組成物の製造におけるヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用も提供される。
【００８９】
本発明によれば、その必要とする対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善する方法であって、該対象に有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む治療上有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【００９０】
本発明のもう一つ別の態様によれば、対象の皮膚障害を防止および／または治療するのに用いられる医薬組成物であって、有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、医薬組成物が提供される。また、対象における障害の防止および／または治療にて用いるための医薬組成物の製造におけるヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用も提供される。
【００９１】
本発明によれば、その必要とする対象の皮膚障害を防止および／または治療する方法であって、該対象に有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む治療上有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【００９２】
本発明のもう一つ別の態様によれば、対象の炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）を防止および／または治療するのに用いられる医薬組成物であって、有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、医薬組成物が提供される。また、対象における炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療にて用いるための医薬組成物の製造におけるヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用も提供される。
【００９３】
本発明によれば、その必要とする対象における炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）を防止および／または治療する方法であって、該対象に有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む治療上有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【００９４】
本発明のもう一つ別の態様によれば、対象での炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療において用いるための、有効成分として治療上有効な量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む医薬組成物であって、ここで該炎症性皮膚疾患は、１または複数のアトピー性皮膚炎、乾癬、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害（特に、１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害より、さらには１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、光線皮膚症および乾燥肌障害より、とりわけアトピー性皮膚炎）より選択される、医薬組成物が提供される。さらに、対象での炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療において用いるための医薬の製造における、ヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用であって、ここで該炎症性皮膚疾患が、１または複数のアトピー性皮膚炎、乾癬、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害（特に、１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害より、さらには１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、光線皮膚症および乾燥肌障害より、とりわけアトピー性皮膚炎である）より選択される、使用が提供される。
【００９５】
本発明によれば、その必要とする対象における炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）を防止および／または治療するための、該対象に有効成分として治療上有効な量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、方法であって、ここで該炎症性皮膚疾患は、１または複数のアトピー性皮膚炎、乾癬、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害（特に、１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害より、さらには１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、光線皮膚症および乾燥肌障害より、とりわけアトピー性皮膚炎）より選択される、方法が提供される。
【００９６】
本発明のもう一つ別の態様によれば、対象のアトピー性皮膚炎を防止および／または治療するのに用いられる医薬組成物であって、有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、医薬組成物が提供される。また、対象におけるアトピー性皮膚炎の防止および／または治療にて用いるための医薬組成物の製造におけるヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用も提供される。
【００９７】
本発明によれば、その必要とする対象におけるアトピー性皮膚炎を防止および／または治療する方法であって、該対象に有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む治療上有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【００９８】
本願明細書に記載のヒスチジンおよび／またはその誘導体は、栄養製品または栄養補助品として対象に投与されるように処方されてもよい。かかる製品は、主食として、ならびに臨床的必要性がある環境下で用いられてもよい。例えば、該製品はペットフードとして用いられてもよい。
【００９９】
したがって、有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を栄養製品（または栄養補助品）が提供される。特に、本発明の栄養製品（または栄養補助品）において、ヒスチジンおよび／またはその誘導体が唯一の有効成分であってもよい。
【０１００】
本発明の一の態様によれば、有効成分として、治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む栄養製品（または栄養補助品）であって、そのヒスチジンおよび／またはその誘導体が栄養製品（または栄養補助品）の唯一の有効成分である、栄養製品（または栄養補助品）が提供される。
【０１０１】
本発明のもう一つ別の態様によれば、有効成分および食料として、治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体のみからなる栄養製品（または栄養補助品）が提供される。
【０１０２】
本発明の栄養製品（または栄養補助品）は、本願明細書に記載される使用のために、例えば本願明細書に記載されるように、対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いるために提供されてもよい。本発明の栄養製品（または栄養補助品）は、本願明細書に記載されるように対象の皮膚障害（例えば、炎症性皮膚疾患、とりわけアトピー性皮膚炎）を防止および／または治療のために提供されていもよい。
【０１０３】
本発明によれば、対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いられる栄養製品（または栄養補助品）であって、有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、栄養製品が提供される。また、対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いるための栄養製品（または栄養補助品）の製造におけるヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用も提供される。
【０１０４】
本発明によれば、その必要とする対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善する方法であって、有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、治療上有効量の栄養製品（または栄養補助品）を該対象に投与することを含む、方法が提供される。
【０１０５】
本発明のもう一つ別の態様によれば、対象の皮膚障害を防止および／または治療するのに用いられる栄養製品（または栄養補助品）であって、有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、栄養製品が提供される。また、対象の皮膚障害を防止および／または治療するのに用いるための栄養製品（または栄養補助品）の製造におけるヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用も提供される。
【０１０６】
本発明によれば、その必要とする対象の皮膚障害を防止および／または治療する方法であって、有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、治療上有効量の栄養製品（または栄養補助品）を該対象に投与することを含む、方法が提供される。
【０１０７】
本発明のもう一つ別の態様によれば、対象の炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療に用いるための栄養製品（または栄養補助品）であって、有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、栄養製品（または栄養補助品）が提供される。また、対象の炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療に用いるための栄養製品（または栄養補助品）の製造におけるヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用も提供される。
【０１０８】
本発明によれば、その必要とする対象の炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）を防止および／または治療する方法であって、有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、治療上有効量の栄養製品（または栄養補助品）を該対象に投与することを含む方法が提供される。
【０１０９】
本発明のもう一つ別の態様によれば、対象における炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療において用いるためもので、有効成分として治療上有効な量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、栄養製品（または栄養補助品）であって、ここで該炎症性皮膚疾患は、１または複数のアトピー性皮膚炎、乾癬、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害（特に、１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害より、さらには１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、光線皮膚症および乾燥肌障害より、とりわけアトピー性皮膚炎）より選択される、栄養製品が提供される。さらに、対象における炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）の防止および／または治療において用いるための栄養製品（または栄養補助品）の製造における、ヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用であって、ここで該炎症性皮膚疾患が、１または複数のアトピー性皮膚炎、乾癬、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害（特に、１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害より、さらには１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、光線皮膚症および乾燥肌障害より、とりわけアトピー性皮膚炎である）より選択される、使用が提供される。
【０１１０】
本発明によれば、その必要とする対象における炎症性皮膚疾患（特に、慢性炎症性皮膚疾患）を防止および／または治療する方法であって、該対象に有効成分として治療上有効な量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、治療上有効な量の栄養製品（または栄養補助品）を投与し、ここで該炎症性皮膚疾患が、１または複数のアトピー性皮膚炎、乾癬、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害（特に、１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、湿疹、光線皮膚症および乾燥肌障害より、さらには１または複数のアトピー性皮膚炎、座瘡、魚鱗癬、接触皮膚炎、光線皮膚症および乾燥肌障害より、とりわけアトピー性皮膚炎）より選択される、方法が提供される。
【０１１１】
本発明のもう一つ別の態様によれば、対象におけるアトピー性皮膚炎の防止および／または治療に用いるための栄養製品（または栄養補助品）であって、有効成分として治療上有効量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、栄養製品が提供される。また、対象におけるアトピー性皮膚炎の防止および／または治療に用いるための栄養製品（または栄養補助品）の製造におけるヒスチジンおよび／またはその誘導体の使用も提供される。
【０１１２】
本発明によれば、その必要とする対象におけるアトピー性皮膚炎を防止および／または治療する方法であって、該対象に有効成分として治療上有効な量のヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、治療上有効な量の栄養製品（または栄養補助品）を投与することを含む方法が提供される。
【０１１３】
栄養製品は、飲料または飲み物、粉末または混合粉末、フードバーまたは他の固形食品などの適当な形態とすることができ、付加的な適当な成分ならびに有効成分を含んでもよい。かかる付加的な成分は、栄養的または医学的理由のために、あるいは味を改善するために添加されてもよい。例えば、ヒスチジンおよび／またはその誘導体の粉末形態などの固形形態は、フードバー（例えば、フルーツバー、ナッツバーまたはシリアルバー）などの固形食品に組み込まれていてもよい。フードバーの形態のプレゼンテーションでは、粉末は１または複数の、日干しトマト、干しブドウ、スルタナなどの乾燥果物、粉砕したナッツまたはオート麦および小麦などのシリアルより選択される成分と混合され得る。飲料または飲み物の形態のプレゼンテーションでは、粉末は１または複数の、水、果汁および／またはフレーバーなどの成分と混合され得る。ヒスチジンおよび／またはその誘導体の、粉末の形態などの固形形態は、対象による消費用の液体に添加するための１または複数のさらなる成分（例えば、サッシェなどの適当な包装中の成分）と所望により混合されるように提供されてもよい。
【０１１４】
栄養製品のヒスチジンおよび／またはその誘導体の治療上有効量は、上記されるように、医薬組成物に関連する、特に経口投与用に処方された医薬組成物に関連する量であってもよい。
【０１１５】
適当な栄養製品は：
（ａ）透明で、粘性が小さく、水のようで、安定して、すぐに飲め、ボトルに入った、炭酸または非炭酸の飲み物；またはヒスチジンおよび／またはその誘導体含有の復元用の濃縮透明液体；
（ｂ）ヒスチジンおよび／またはその誘導体含有の、飲料液体として水または他の経口摂取可能な液体を用いて復元される粉末／顆粒の混合物；
（ｃ）食料（例えば、フードバー等）と混合される粉末／顆粒の混合物
を含んでもよい。
【０１１６】
当業者に公知の一般的操作を用いて、液体飲料、混合粉末および食料の形態などの、ヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む、栄養製品または栄養補助品を創作してもよい。
【０１１７】
対象が必要とする有効成分の量は、例えば、日用量として、生物学的活性および生体利用能により決定され、それらは、結局は、処方、投与方法、有効成分の物理化学特性、および有効成分が単独療法として、または併用療法にて用いられるかどうかに依存する。一般に、成人の日用量は、有効成分（処方化されていないが）において０．１ｇと１００ｇの間にあり、より好ましくは１ｇと３０ｇの間（例えば、必要に応じて、約５ｇ、１０ｇまたは１５ｇ）にある。
【０１１８】
投与頻度はまた、上記の因子、特に治療される対象内での有効成分の半減期によって変化するであろう。例えば、半減期は対象の健康状態、腸運動性、および他の因子の影響を受けるであろう。
【０１１９】
日用量は単回投与で（例えば、毎日一錠、一カプセルまたは液体懸濁液として、あるいは経口消費用栄養製品として）付与されてもよい。また、一日の間に２回またはそれ以上の回数で用量を付与してもよい。
【０１２０】
本発明の医薬組成物または栄養製品は、単独療法として適用されてもよく、あるいは従来の療法、例えばステロイド（例えば、局所投与用ステロイド）および／または適当な脂質での治療、および／または上記した光線療法と組み合わせて適用されてもよい。例えば、本発明の医薬組成物または栄養製品は、上記したように、中程度ないし重度の成人アトピー性皮膚炎の治療に広く使用されている狭帯域ＵＶＢ光線療法などの光線療法と組み合わせて適用されてもよい。
【０１２１】
本発明の有効成分および／または医薬組成物および／または栄養製品（または栄養補助品）が投与されるべき「対象」は動物であり、それは哺乳類および鳥類を包含する。特に、対象は温血動物、例えば家畜またはヒト、特にヒトである。
【０１２２】
ヒスチジンは、化学名が２−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸のアミノ酸である。ヒスチジンは、下記するように、２つのエナンチオマー形態、Ｌ−ヒスチジンおよびＤ−ヒスチジンの形態で存在する。
【０１２３】
【化１】
2011512392.tif 000002
【０１２４】
本願明細書で一般名「ヒスチジン」に対する言及は、エナンチオマーのスカレミック（scalemic）またはラセミ混合物（ここでスカレミック混合物はエナンチオマーを相対割合で含有し、ラセミ混合物はエナンチオマーを５０：５０の割合で含有する）、ならびにＬ−ヒスチジンおよび／またはＤ−ヒスチジンを包含する。本願明細書で個々のエナンチオマーに対する言及はそのエナンチオマーに対してのみ特異的である。スカレミック混合物が提供される場合、その混合物はＤ−ヒスチジンよりもＬ−ヒスチジンを含むことが好ましく、その混合物は大部分がＬ−ヒスチジンを含むことがより好ましい。例えば、スカレミック混合物は、少なくとも６０重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９０重量％のＬ−ヒスチジンを含む。本願明細書で一般名「ヒスチジン」に対する言及はまた、すべての鏡像異性体の形態を包含する。好ましくは、ヒスチジンはＬ−ヒスチジンおよび／またはその誘導体である。Ｌ−ヒスチジンは天然で存在し、天然源より容易に入手できる。
【０１２５】
ヒスチジンは有機化学の標準操作を用いて適当な出発物質より合成されてもよく、あるいは周知の操作を用いて天然の供給源より単離されてもよい。ヒスチジンの個々のエナンチオマーの合成または単離は当該分野にて周知の有機化学の標準的方法により実施されてもよく、例えば光学活性な出発物質より合成されても、例えば適当な周知方法によりラセミ形態を分割することで実施されてもよい。
【０１２６】
Ｌ−ヒスチジンは、例えば、肉、鶏肉、牛乳、魚、米、小麦およびライ麦などの適当な供給源より単離されてもよい。
【０１２７】
ヒスチジンは、固体または半固体として、好ましくは粉末として提供されてもよい。
【０１２８】
ヒスチジンの適当な誘導体は、該誘導体が医薬組成物に含めるのに適していること、上記した所望の薬理作用を付与することを条件に、本発明に用いてもよい。ヒスチジンと、その適当な誘導体との組み合わせを用いてもよい。ヒスチジンの誘導体は有機化学の標準操作を用いて適当な出発物質より合成されてもよく、あるいは周知の操作を用いて天然の供給源より単離されてもよい。
【０１２９】
ヒスチジンの適当な誘導体は、優勢的に、ヒスチジン核の官能基を少し修飾したヒスチジン核からなっていてもよい。例えば、本願明細書でのヒスチジンの誘導体への言及は、ヒスチジンより誘導される化合物（すなわち、ヒスチジン核を有する化合物）であって、そのヒスチジン核のカルボン酸またはアミノ基が置換基または別の官能基を含むように誘導体化されている化合物を包含する。例えば、カルボン酸のヒドロキシ基が誘導体化されている適当な誘導体はエステル（カルボン酸とアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールとの反応により形成されるエステルなど）を包含する。アミノ基が誘導体化されている適当な誘導体はジアルキル−またはトリアルキル−アミン（アミノ基とハロゲン化アルキルとの反応により形成されるジアルキル−またはトリアルキル−アミンなど）を包含する。
【０１３０】
ヒスチジンのさらなる適当な誘導体は、２個またはそれ以上のヒスチジンユニット、例えば２ないし２０個のヒスチジンユニット、特に２ないし１０個のヒスチジンユニットまたは７個ないし１０個のヒスチジンユニット、あるいは例えば２０個またはそれ以上のヒスチジンユニットを含むペプチドなどの、ヒスチジンのペプチドを包含する。特に、かかる誘導体はヒスチジンのジ−およびトリ−ペプチドであってもよい。
【０１３１】
ヒスチジンのさらなる適当な誘導体は、ヒスチジンと、１個または複数の付加アミノ酸のペプチド、例えば２個またはそれ以上のヒスチジン／付加アミノ酸ユニット、例えば２ないし２０個のヒスチジン／付加アミノ酸ユニット、特に２ないし１０個のヒスチジン／付加アミノ酸ユニット、または７個ないし１０個のヒスチジン／付加アミノ酸ユニット、あるいは例えば２０個またはそれ以上のヒスチジン／付加アミノ酸ユニットを含むペプチドを包含する。特に、かかる誘導体は、ヒスチジンとベータ−アラニン（別に、カルノシンとしても公知）のジペプチドなどのジ−およびトリ−ペプチドであってもよい。
【０１３２】
さらなる適当な誘導体は、例えば、ヒスチジンの医薬上許容される塩またはプロドラッグおよび上記した官能基を付与した化合物またはポリペプチドを包含してもよい。「プロドラッグ」なる語は、対象の中で、例えばヒトなどの温血動物の中で破壊されて、ヒスチジンおよび／またはその誘導体を放出する化合物を意味する。プロドラッグの例として、上記したようなインビボ切断エステル誘導体が挙げられる。適当な医薬上許容される塩およびプロドラッグは、望ましくない薬理活性がなく、過度の毒性もなく、対象、例えばヒトなどの温血動物に投与するのに適するとの合理的な医学的判断に基づくものである。適当な医薬上許容される塩として、例えば、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩が挙げられる。
【０１３３】
本願明細書に記載の本発明のあらゆる態様において、ヒスチジンの誘導体は、ヒスチジンの１または複数のペプチド（特にヒスチジンのジ−およびトリ−ペプチド）、ヒスチジンと１個または複数個の付加アミノ酸のペプチド（特にジ−およびトリ−ペプチド、例えばカルノシン）、およびヒスチジンの医薬上許容される塩から選択されるのが好ましい。ヒスチジンの誘導体は、１個または複数個のヒスチジンのジ−およびトリ−ペプチド、ヒスチジンのジ−およびトリ−ペプチドと１個または複数個の付加アミノ酸（例えば、カルノシン）、およびヒスチジンの医薬上許容される塩より選択されるのが好ましい。さらに好ましくは、ヒスチジンの誘導体はヒスチジンの医薬上許容される塩である。
【０１３４】
最も好ましくは、本願明細書に記載の本発明のあらゆる態様において、有効成分はヒスチジン、より好ましくはＬ−ヒスチジンである。言い換えれば、本発明は、好ましくは、対象の皮膚のバリア機能を維持および／または改善するのに用いるための、および上記したように、皮膚障害（特に、炎症性皮膚疾患、より具体的には慢性炎症性皮膚疾患、さらにより具体的にはアトピー性皮膚炎）の防止のためのヒスチジン（より好ましくは、Ｌ−ヒスチジン）、ならびに本願明細書に記載されるヒスチジン（より好ましくはＬ−ヒスチジン）を含む医薬組成物および栄養製品を提供する。
【実施例】
【０１３５】
本発明を以下の実施例を用いて説明する。
【０１３６】
実施例１
典型的な局所投与用軟膏は、以下：
【表１】
2011512392.tif 000003
を含有しうる。
【０１３７】
実施例２
典型的な局所投与用軟膏は、以下：
【表２】
2011512392.tif 000004
を含有しうる。
【０１３８】
実施例３
典型的な局所投与用軟膏は、以下：
【表３】
2011512392.tif 000005
を含有しうる。
【０１３９】
実施例４
典型的な局所投与用軟膏は、以下：
【表４】
2011512392.tif 000006
を含有しうる。
【０１４０】
実施例５
従来の錠剤化法（例えば、圧縮）によって調製されうる、典型的な錠剤は、以下：
【表５】
2011512392.tif 000007
を含有しうる。
【０１４１】
実施例６
サシェでの包装に適当である易流動性粉末製剤の形態の栄養製品（５．０ｇのＬ−ヒスチジン含有）を調製した。皮膚疾患に罹患している患者が必要とする場合には、粉末混合物を好みに合わせて希釈し、飲用にしてもよい。
【０１４２】
粉末製剤を、５．０ｇのＬ−ヒスチジン末と０．２ｇの香味剤の標準スプレー乾燥混合物を合することによって調製した。
【０１４３】
実施例７
サシェでの包装に適当である易流動性粉末製剤の形態の栄養製品（３．０ｇのＬ−ヒスチジン含有）を調製した。皮膚疾患に罹患している患者が必要とする場合には、粉末混合物を好みに合わせて希釈し、飲用にしてもよい。
【０１４４】
粉末製剤を、３．０ｇのスプレー乾燥Ｌ−ヒスチジンを０．５ｇクエン酸末、２６．３ｇのグラニュー糖および０．２ｇの香味剤の標準スプレー乾燥混合物と合することによって調製した。
【０１４５】
実施例８
オレンジ飲料の形態の栄養製品（３．０ｇのＬ−ヒスチジン含有）を以下のように調製した：
（ａ）３．５ｇの凍結乾燥Ｌ−ヒスチジン（粉末）を１００ｍｌのオレンジジュース（あるいはオレンジジュース濃縮物および水）で溶解した；または
（ｂ）２．５ｇの凍結乾燥Ｌ−ヒスチジン（粉末）を１００ｍｌのオレンジジュース（あるいはオレンジジュース濃縮物および水）で溶解した。
【０１４６】
後で摂取するために冷凍保存されるかあるいは長期保存のためにボトルまたはカートンに密封された、オレンジ飲料製剤（ａまたはｂ）は、すぐに対象によって摂取されてもよい。当然のことながら、オレンジジュースは口当たりのよい代替物に容易に置き換えられうる。
【０１４７】
実施例９
ランダム化二重盲検プラセボ対照研究を以下のように行った：
中等症から重症の慢性アトピー性皮膚炎を伴う成人（すなわち、年齢１８歳以上）患者は、患者からの試験および米国作業部会の診断基準（UK Working Party’s Diagnostic criteria）を用いて確認されたアトピー性皮膚炎の診断に補充された（Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９４；１３１：３８３−９６を参照のこと）。除外基準は、以下：年齢１８歳未満の患者、妊娠または授乳、肝疾患、自然的または人工的紫外線照射、疾患または薬剤による免疫抑制および試験前３ヵ月内の漢方薬であった。患者は、試験中強力な局所ステロイドの使用を止めるように頼まれた。疾患重症度は、既知のＳＣＯＲＡＤシステムを用いて調査看護師によって定量化され（Ｓｃｈｍｉｔｔら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７；１２０：１３８９−９８を参照のこと）、ＰＯＥＭを用いて患者によって自己評価された（患者指向型湿疹測定（Ｐａｔｉｅｎｔ−Ｏｒｉｅｎｔｅｄ  Ｅｃｚｅｍａ  Ｍｅａｓｕｒｅ）；Ｃｈａｒｍａｎら，Ｊ．Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００４；１４０−１５１３−９を参照のこと）。皮膚バリア機能は、経表皮水分喪失量を定量化するＶａｐｏｍｅｔｅｒ（登録商標）を用いて評価された（ＴＥＷＬ；Ｆｌｕｈｒら，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００６；１５：４８３−９２を参照のこと）。
【０１４８】
アトピー性皮膚炎患者を無作為に各２群に分類し、２週間の「洗い出し（washout）」後、４．０ｇのＬ−ヒスチジン末または４．０ｇのプラセボ（天然食物甘味料、エリトリトール）末のいずれかを４週間毎日投与した。患者は、フルーツジュースでＬ−ヒスチジンまたはプラセボのいずれかを溶解するように指示された。患者も医療スタッフも投与治療の同一性に気付いていなかった。
【０１４９】
得られた結果は、以下のとおりである：
【表６】
2011512392.tif 000008
【０１５０】
結果は、４週の１日４．０ｇのＬ−ヒスチジンが、臨床医スコア疾患活性（ＳＣＯＲＡＤ）を２２％、経表皮性水分喪失量（ＴＥＷＬ）を５０％、および患者スコア疾患活性を２５％減少させたことを示す。対照的に、プラセボ群では、臨床医スコア疾患活性（ＳＣＯＲＡＤ）および経表皮性水分喪失量（ＴＥＷＬ）の減少は見られず、患者スコア疾患活性の最小限の減少（５％）は見られた。
【０１５１】
実施例１０
２重量％のＬ−ヒスチジンを含む、以下のゲルを調製した：
【表７】
2011512392.tif 000009
【０１５２】
鱗屑性、紅斑性、掻痒性（かゆい）皮膚炎を伴う男性対象は、１９日間ゲル（２重量％のＬ−ヒスチジン含有）の１日２回適用を受けた。治療の結果は、図２Ａ、２Ｂ、２Ｃおよび２Ｄ（１日目、６日目、１３日目および１９日目のゲルの適用）として添付された写真に示される。
【０１５３】
ゲル適用の開始時、掻痒性、鱗屑性および紅斑性であった顕著な皮膚炎が存在していた（図２Ａの円内）。適用６日後、落屑および痒みが治まり、残りの紅斑だけが残った（図２Ｂの円内）。毎日の２％Ｌ−ヒスチジンゲルの適用の１３日目までに、皮膚炎の落屑または紅斑特徴の痕跡はほとんど残らず（図２Ｃを参照のこと）、痒みがなくなった。該治療の１９日後、すべての皮膚の皮膚炎の兆候および症状は完全に消散した（図２Ｄを参照のこと）。
【０１５４】
実施例１１
ランダム化二重盲検プラセボ対照研究を以下のとおりに行った：
中等症から重症の慢性アトピー性皮膚炎を伴う成人（すなわち、年齢１８歳以上）患者は、患者からの試験および米国作業部会の診断基準を用いて確認されたアトピー性皮膚炎の診断に補充される（Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９４；１３１：３８３−９６を参照のこと）。除外基準は、以下：年齢１８歳未満の患者、妊娠または授乳、肝疾患、自然的または人工的紫外線照射、疾患または薬剤による免疫抑制および試験前３ヵ月内の漢方薬である。疾患重症度は、既知のＳＣＯＲＡＤシステムを用いて調査看護師によって定量化され（Ｓｃｈｍｉｔｔら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７；１２０：１３８９−９８を参照のこと）、ＰＯＥＭを用いて患者によって自己評価される（患者指向型湿疹測定；Ｃｈａｒｍａｎら，Ｊ．Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００４；１４０−１５１３−９を参照のこと）。皮膚バリア機能は、経表皮水分喪失量を定量化するＶａｐｏｍｅｔｅｒ（登録商標）を用いて評価され（ＴＥＷＬ；Ｆｌｕｈｒら，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００６；１５：４８３−９２を参照のこと）、皮膚ｐＨは適当な計測器を用いて測定される（Ｅｈｌｅｒｓら，Ｓｋｉｎ  Ｒｅｓ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００１；７：８４−９を参照のこと）。患者は、試験中強力な局所ステロイドの使用を止め、群４および５のみにおいて、非ＵＶＢ吸収皮膚軟化剤、例えば、乳化軟膏または水性クリームを使用するように頼まれている（Ｒｅｙｎｏｌｄｓら，Ｌａｎｃｅｔ  ２００１：３５７：２０１２−６を参照のこと）。
【０１５５】
アトピー性皮膚炎患者を無作為に各５群に分類し、２週間の「洗い出し」後、以下に示すように局所または経口治療を開始する：
2011512392.tif 000010
【０１５６】
アトピー性皮膚炎におけるトランス−ウロカニン酸（トランス−ＵＣＡ）の皮膚レベルが、アトピー性皮膚炎患者におけるフィラグリン遺伝子（ＦＬＧ）の機能の喪失と相関するどうかを決定するために、補充されたアトピー性皮膚炎患者の初期皮膚ＵＣＡレベルを測定する。ＵＣＡは、標準的非侵襲的方法を用いて中背部から抽出される（Ｊａｎｓｅｎら，Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．１９９１；７１：１４３−１５４およびＭｃＬｏｏｎｅら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５；１２４：１０７１−４を参照のこと）、ＵＣＡ異性体レベルはＨＰＬＣによって評価された（Ｇｉｂｂｓら，Ｊ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９９３；５７：５８４−５９０を参照のこと）。ＵＣＡ異性体のレベルは、ＰＯＥＭ測定疾患重症度と相関する。
【０１５７】
局所ヒスチジンがアトピー性皮膚炎患者の皮膚バリア機能に優れた効果を奏するかどうかを決定するために、２週間の洗い出し後、群１の患者は、「左側」または「右側」のいずれかに印が付いた包装のプラセボおよび医薬品グレードＬ−ヒスチジンの局所製剤を供給される。すべての対象は、４週間１日２回（無作為に選ばれた）左腕または右腕のいずれかに通常の皮膚軟化剤の代わりに局所製剤を適用するよう勧められている。毎週の試験の間、対象はＰＯＥＭフォームを完成させるように頼まれている。プラセボ対有効成分の腕における皮膚ＵＣＡレベル、ｐＨおよびＴＥＷＬの比較測定値は、皮膚バリア機能の局所ヒスチジンの優れた効果を決定するために用いられる。
【０１５８】
経口ヒスチジンがアトピー性皮膚炎患者に優れた効果を奏するかどうかを決定するために、２週間の洗い出し後、群２および３に無作為に分類された患者は、５００ｍｇ医薬品グレードＬ−ヒスチジンまたはプラセボのいずれかを含有する同一のカプセルを供給される。対象は、４ｇのＬ−ヒスチジンまたはプラセボ（カプセル、錠剤または粉末形態のいずれか）を毎日服用するよう勧められている。８週間後、プラセボを服用する患者が逆に有効成分を服用し始めるように、経口治療は交差される。４週ごとに、疾患重症度および皮膚バリア機能における経口Ｌ−ヒスチジンの優れた効果を決定するために、群２と３の間のＳＣＯＲＡＤ、皮膚ＵＣＡレベル、ｐＨおよびＴＥＷＬの比較測定を行う。加えて、毎週の試験の間、対象は疾患重症度のより一般的な対策としてＰＯＥＭフォームを完成させるように頼まれている。
【０１５９】
経口ヒスチジンが光線療法の効果を増強するかどうかを決定するために、２週間の洗い出し後、群４および５の患者は、５００ｍｇ医薬品グレードＬ−ヒスチジンまたはプラセボのいずれかを含有する同一のカプセルを供給される。すべての対象は、４ｇのＬ−ヒスチジンまたはプラセボを毎日服用するよう勧められている。次いで、それらは、マンチェスター皮膚科学センター（Manchester Dermatology Centre）で実施されるＴＬ−０１光線療法の標準コースを開始する。４週ごとに、光線療法に対するアトピー性皮膚炎の反応における経口Ｌ−ヒスチジンの優れた効果を決定し、また皮膚バリア機能におけるＬ−ヒスチジンおよび光線療法の任意の組み合わせ効果を記録するために、群４と５の間のＳＣＯＲＡＤ、皮膚ＵＣＡレベル、ｐＨおよびＴＥＷＬの比較測定を行う。加えて、毎週の試験の間、対象は、疾患重症度のより一般的な対策としてＰＯＥＭフォームを完成させるように頼まれている。
【図１】
2011512392.tif 000011
【図２Ａ】
2011512392.tif 000012
【図２Ｂ】
2011512392.tif 000013
【図２Ｃ】
2011512392.tif 000014
【図２Ｄ】
2011512392.tif 000015
【国際調査報告】
2011512392.tif 000016
2011512392.tif 000017
2011512392.tif 000018
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