(57)【要約】ラセミ２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩を製造する方法であって、対応する２−アリールプロピオン酸化合物のＳ−又はＲ−鏡像異性体を塩基と反応させることを含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩を製造する方法であって、対応する２−アリールプロピオン酸化合物のＳ−又はＲ−鏡像異性体を塩基と反応させることを含む方法。
【請求項２】
前記２−アリールプロピオン酸化合物が２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸（イブプロフェン）、２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸（フルルビプロフェン）、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパン酸（ケトプロフェン）、及び２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（ナプロキセン）、ならびに薬学上許容可能なそれらの塩からなる群より選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が１以上のアルカリ金属塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルカリ金属塩がナトリウム塩である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が水酸化物を含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が水酸化ナトリウムである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
存在する前記塩基の量が存在する２−アリールプロピオン酸化合物に対して２．５〜１０当量である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記反応がアルキルＣ１〜Ｃ１０アルコールと水非混和性の溶媒とを含む溶媒混合物中で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記アルキルＣ１〜Ｃ１０アルコールがメタノールである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記水非混和性の溶媒がトルエンである請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
トルエン：メタノールの比が２：１〜８：１ｖ／ｖである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法により製造されるラセミ２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩。
【請求項１３】
前記ラセミ体が実質的にゼロの鏡像体過剰率を有する、請求項１２に記載のラセミ２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩。
【請求項１４】
前記ラセミ体が２．５％ｗ／ｗ未満の量の対応するプロピオン酸メチルエステル不純物を有する請求項１２に記載のラセミ２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩。
【請求項１５】
前記２−アリールプロピオン酸化合物が２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸（イブプロフェン）、２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸（フルルビプロフェン）、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパン酸（ケトプロフェン）、及び２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（ナプロキセン）、ならびに薬学上許容可能なそれらの塩からなる群より選択される請求項１２に記載のラセミ２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩。
【請求項１６】
２−アリールプロピオン酸化合物の鏡像異性体、又は薬学上許容可能なその塩の製造方法であって、請求項１２に記載の、対応するラセミ２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩の分割を含む方法。
【請求項１７】
２−アリールプロピオン酸化合物の鏡像異性体、又は薬学上許容可能なその塩の製造方法であって、
（ｉ）分割剤との反応によるラセミ２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩の分割；
（ｉｉ）所望の鏡像異性体と望ましくない鏡像異性体との分離；
（ｉｉｉ）望ましくない鏡像異性体を塩基と反応させてラセミ２−アリールプロピオン酸化合物を製造することを含む望ましくない鏡像異性体のラセミ化；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）のラセミ２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩の分割
の工程を含む方法。
【請求項１８】
Ｓ−（２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸若しくはその塩、又はＲ−（２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸若しくはその塩の製造方法であって、
（ｉ）分割剤との反応によるラセミ２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸又はその塩の分割；
（ｉｉ）所望の鏡像異性体と望ましくない鏡像異性体との分離；
（ｉｉｉ）望ましくない鏡像異性体又は薬学上許容可能なその塩を塩基と反応させることを含む望ましくない鏡像異性体のラセミ化；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）のラセミ２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸又はその塩の分割
の工程を含む方法。
【請求項１９】
前記分割剤が、アミン塩基である請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アミン塩基が１−フェニルエチルアミンである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記分割剤が、Ｓ−１−フェニルエチルアミン又はＲ−１−フェニルエチルアミンである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
２−アリールプロピオン酸化合物の鏡像異性体、又は薬学上許容可能なその塩の製造のための請求項１２に記載のラセミ２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩の使用。
【請求項２３】
前記２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩が２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸（イブプロフェン）、２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸（フルルビプロフェン）、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパン酸（ケトプロフェン）、及び２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（ナプロキセン）、ならびに薬学上許容可能なそれらの塩からなる群より選択される請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１７又は１８に記載の方法により製造される２−アリールプロピオン酸化合物のＳ−鏡像異性体又は薬学上許容可能なその塩。
【請求項２５】
請求項１７又は１８に記載の方法により製造される２−アリールプロピオン酸化合物のＲ−鏡像異性体又は薬学上許容可能なその塩。
【請求項２６】
前記２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩が２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸（イブプロフェン）、２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸（フルルビプロフェン）、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパン酸（ケトプロフェン）、及び２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（ナプロキセン）、ならびに薬学上許容可能なそれらの塩からなる群より選択される請求項２４又は２５に記載のＳ−又はＲ−鏡像異性体。
【請求項２７】
添付の実施例を参照して、ここで実質的に記載されている方法、化合物、又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ型又はＲ型の鏡像異性体のいずれかで濃縮されたフルルビプロフェンのような２−アリール−プロピオン酸を含有する混合物から、メチルエステル含量を減らし鏡像体過剰率を減らした、フルルビプロフェンのようなラセミ２−アリール−プロピオン酸化合物及び薬学上許容可能なその塩を製造する新規の方法を提供する。
【０００２】
本発明はまた、本明細書で記載されるフルルビプロフェンのようなラセミ２−アリール−プロピオン酸の分割によって、フルルビプロフェンのようなＳ型及び／又はＲ型の２−アリール−プロピオン酸及び薬学上許容可能なその塩を製造する新規の方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として治療上有用であり、とりわけ、たとえば、関節炎が原因となる炎症及び疼痛を治療するのに使用される既知の薬学上活性のある剤の多数は２−アリールプロピオン酸部分Ｉを含む。
【０００４】
【化１】
2011526614.tif 000002
【０００５】
そのような２−アリールプロピオン酸ＮＳＡＩＤには、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンなど、及び薬学上許容可能なそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されるべきではない。
【０００６】
【化２】
2011526614.tif 000003
【０００７】
例として、フルルビプロフェンは化学的に２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸であり、米国特許第３，７５５，４２７号に記載されている。フルルビプロフェンのようなＮＳＡＩＤは、通常ラセミ化合物として供給される。しかしながら、近年、フルルビプロフェンの分離された鏡像異性体、すなわち、Ｓ−フルルビプロフェン及びＲ−フルルビプロフェンに新たな関心が持たれている。
【０００８】
【化３】
2011526614.tif 000004
【０００９】
フルルビプロフェンは、ヒトにおけるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方）の強力な阻害剤であり、阻害効果は、主としてＳ−鏡像異性体にあると理解されている。
【００１０】
フルルビプロフェンは一般にラセミ化合物の形態で製造される。米国特許第５，５９９，９６９号に記載されているように、例えば、α−フェニルエチルアミンのような光学活性のあるアミン化合物を光学分割剤として用いる光学分割法によって、ラセミ化合物から高い光学純度を有するフルルビプロフェンを製造することができることが知られている。
【００１１】
加えて、ラセミ、Ｓ−又はＲ−のいずれの２−アリールプロピオン酸を扱う場合でも、できるだけ効率的な合成工程を作る必要性もある。
【００１２】
Ｓ−又はＲ−２−アリールプロピオン酸化合物いずれか及び薬学上許容可能なその塩の既存の製造工程では、米国特許第５，５９９，９６９号においてイブプロフェンとフルルビプロフェンについて記載されているように、先ずそれをメチルエステルに変換して望ましくない鏡像異性体が大まかにラセミ化され、ラセミ化合物のその後の分割を可能にし、達成されるべき所望の鏡像異性体のさらに高い収率を可能にしている。
【発明の概要】
【００１３】
しかしながら、工程で再利用するために所望ではない鏡像異性体をラセミ２−アリールプロピオン酸化合物に再変換する比率は、隘路として作用することができ、工程の受容能力を抑え得る。たとえば、１つのバッチが完了するのに数日かかる可能性がある。
【００１４】
従って、たとえば、フルルビプロフェン製造の現在の商業的方法はトルエンメタノール混合物におけるフルルビプロフェンの分割を含む。分割工程からのトルエン／メタノール母液が混合され、たとえば、蒸留によってメタノールを取り除く。フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）は洗浄することによって取り除く。残ったフルルビプロフェンは大部分、望ましくない鏡像異性体を含むが、次いでたとえば、触媒の硫酸と共にメタノール中で還流することによってそれをエステル化する。実質的に鏡像異性体のフルルビプロフェンメチルエステルを次いで鹸化し、その間にラセミ化も受ける。次いでフルルビプロフェンの所望のＲ−又はＳ−鏡像異性体の収率が増すように、このラセミ化反応の生成物を分割工程で使用することができる。Ｒ−フルルビプロフェンのラセミ化に同等の工程が使用されてもよいことが当業者によって理解されるであろうが、Ｓ−フルルビプロフェンのラセミ化についてこの方法を以下のスキームに表す。
【００１５】
【化４】
2011526614.tif 000005
【００１６】
しかしながら、上述の方法は、最終生成物において特定の望ましくない不純物、たとえば、メチル（２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオネート（Ｉ）；１−フェニルエチル−（２−（２−（フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオンアミド（ＩＩ）を生成することが知られている。
【００１７】
【化５】
2011526614.tif 000006
【００１８】
ほかの２−アリールプロピオン酸化合物の製造に使用される方法においても類似の類縁不純物が生成されるかもしれないことが当業者には理解される。
【００１９】
しかしながら、我々は今やラセミ２−アリールプロピオン酸化合物の製造における新規の方法を見い出した。
【００２０】
ラセミフルルビプロフェンを製造する新規の方法は、２−アリールプロピオン酸化合物の鏡像異性体Ｓ−体及び／又はＲ−体を調製する方法を提供する。この方法は改善されたラセミ化工程を介して既存の方法よりも高い効率性を提供する。この方法はまた、とりわけ、それが、メチルエステル含量が低下し、および／または鏡像体過剰率が低下したラセミ２−アリールプロピオン酸化合物を製造するという点で有利である。
【００２１】
従って、本発明の第１の態様によれば、我々は、ラセミ２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩を製造する方法を提供するが、それは、対応する２−アリールプロピオン酸化合物のＳ−又はＲ−鏡像異性体を塩基と反応させることを含む。
【００２２】
この塩基反応は、望ましくない鏡像異性体をラセミ２−アリールプロピオン酸化合物に変換することを意図するので、反応は一般に分割工程の「廃棄」生成物で行われることが理解されるであろう。この塩基反応は一般に、「廃棄」材料の性質のために単一の鏡像異性体で行われる一方で、所望の鏡像異性体の一部が存在していてもよい。
【００２３】
用語「２−アリールプロピオン酸化合物」によって我々は一般に２−フェニルプロピオン酸部分にキラル中心を含む任意の誘導体を意味するが、フェニル基は、縮合、置き換えなどをされてもよいことが当業者によって理解されるであろう。
【００２４】
しかしながら、言及されてもよい２−アリールプロピオン酸化合物の特定の例は、２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸（イブプロフェン）、２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸（フルルビプロフェン）、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパン酸（ケトプロフェン）、及び２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（ナプロキセン）、ならびに薬学上許容可能なそれらの塩である。
【００２５】
塩基は、とりわけ、２−アリールプロピオン酸化合物によって異なってもよいが、それは一般に好ましくは陰イオン性塩基、たとえば、水酸化物イオンを含む塩基である。望ましくは、塩基はアミン塩基ではない。従って、陰イオン性塩基は１以上のアルカリ金属塩、たとえば、ナトリウム又はカリウムを含んでいてもよい。従って、最も好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。
【００２６】
存在する塩基の量は異なってもよく、存在する２−アリールプロピオン酸化合物のＳ−及びＲ−鏡像異性体の量に基づいて好ましくは２．５〜１０当量であり、好ましくは、４〜７当量であり、さらに好ましくは５〜６当量である。
【００２７】
本発明の重要な態様は、本発明の方法における溶媒混合物の使用である。溶媒混合物は所望の２−アリールプロピオン酸化合物に従って変化してもよいが、好ましくは、溶媒は、アルコールのような水混和性溶媒、たとえば、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコール、好ましくはアルキルＣ１〜Ｃ６アルコールと、炭化水素溶媒のような水非混和性の溶媒との混合物を含む。
【００２８】
用語「アルキル」によって我々は、完全に飽和された分枝鎖又は非分枝鎖の炭化水素部分、すなわち、１級、２級又は３級のアルキル、又は適宜、シクロアルキル又はシクロアルキルによって置き換えされたアルキルを意味する。特に特定されなければ、アルキルは１〜１０の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素原子、又は１〜４の炭素原子を含んでいてもよい。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられるが、これらに限定されるべきではない。
【００２９】
従って、アルキルＣ１〜Ｃ６アルコールは、たとえば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノールであればよい。
【００３０】
水非混和性の溶媒は、たとえば、長鎖アルコール、ヘキサン、シクロヘキサン、クロロホルム、及びテトラクロロエチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びメチルイソブチルケトン、石油溶媒、又はトルエンのような芳香族溶媒を含んでもよい。
【００３１】
溶媒混合物は多重成分であってもよく、すなわち、２を超える成分を含んでもよいが、好ましくは、混合物は２成分混合物である。特に好ましい炭化水素溶媒はトルエンである。従って、特に好ましい溶媒混合物はトルエンとアルキルＣ１〜Ｃ６アルコールである。
【００３２】
驚くべきことに、我々は、本発明の目的が２−アリールプロピオン酸化合物ｎの望ましくない鏡像異性体のメチルエステルの生成の必然性を回避することであるにもかかわらず、最も望ましいアルキルアルコール共溶媒が一般にメタノールであることを見い出した。共溶媒としてのメタノールは、２−アリールプロピオン酸化合物がフルルビプロフェン又は代わりにイブプロフェンであるときに特に望ましい。
【００３３】
従って、我々はさらに、方法が溶媒混合物の使用を含み、混合物の少なくとも１つの成分がメタノールである上文で記載した方法を提供する。従って、混合物はメタノールと、水非混和性の溶媒、たとえば、上文で定義されたような炭化水素溶媒とを含んでもよい。最も好ましい溶媒混合物はメタノールとトルエンである。
【００３４】
水非混和性の溶媒と水混和性の溶媒の比は、とりわけ、溶媒の性質によって異なっていてもよい。従ってたとえば、水非混和性：水混和性の比は１：１〜１０：１ｖ／ｖ、好ましくは２：１〜８：１、特に３：１〜５：１、たとえば４：１ｖ／ｖであってもよい。溶媒混合物がメタノール／トルエン混合物である場合、トルエン：メタノールの比は変化してもよいが、１：１〜１０：１ｖ／ｖ、好ましくは２：１〜８：１、特に３：１〜５：１、たとえば４：１ｖ／ｖであってもよい。
【００３５】
ラセミ化反応を行う温度は変化してもよいが、好ましくは溶媒混合物の還流温度であり、メタノール／トルエンの共沸はメタノールのみより低い温度で沸騰するので、上文で記載されたようなメタノール／トルエン混合物については６０〜６５℃の範囲である。
【００３６】
反応時間も、とりわけ、２−アリールプロピオン酸化合物によって変化してもよいが、３〜１０時間、好ましくは５〜８時間、たとえば、６時間であってもよい。
【００３７】
本発明の第１の態様の方法は以下のように模式的に表されうる。
【化６】
2011526614.tif 000007
【００３８】
従って、例示の目的で、フルルビプロフェンについて本発明の模式的方法が以下のように表されうる。
【化７】
2011526614.tif 000008
【００３９】
本発明の方法によって製造されるラセミ化合物は、とりわけ、所望の鏡像異性体、たとえば、フルルビプロフェンの場合、Ｓ−フルルビプロフェン及びＲ−フルルビプロフェンの製造にて、又はイブプロフェンの場合、Ｓ−イブプロフェン及びＲ−イブプロフェンの製造にて中間体として有用である。さらに、本発明の本態様に従って製造される２−アリールプロピオン酸化合物のラセミ化合物は低下したメチルエステル含量及び／又は低下した鏡像体過剰率を有していてもよい。
【００４０】
従って、本発明はまた、実質的にゼロ、すなわち、０．０４％以下の鏡像体過剰率を有する、上文で記載されたようなラセミ２−アリールプロピオン酸化合物、又は上文で記載されたような薬学上許容可能なその塩も提供する。従って、本発明の本態様に係るラセミ２−アリールプロピオン酸化合物は、実質的にゼロ、すなわち、０．０４％以下の鏡像体過剰率を有する、たとえば、ラセミイブプロフェン、ラセミフルルビプロフェン、ラセミケトプロフェン又はラセミナプロキセン、及び薬学上許容可能なそれらの塩であってもよい。
【００４１】
我々はさらに、対応するプロピオン酸メチルエステル不純物の量が２．５％ｗ／ｗ未満である上文で記載されたようなラセミ２−アリールプロピオン酸化合物、又は薬学上許容可能なその塩を提供する。好ましくは、対応するプロピオン酸メチルエステル不純物の量は２．５％ｗ／ｗ未満、さらに好ましくは２％未満、さらに好ましくは１．５％ｗ／ｗ未満、特に１．０％ｗ／ｗ未満である。
【００４２】
従って、たとえば、フルルビプロフェンの場合、本発明はラセミフルルビプロフェン又は薬学上許容可能なその塩を提供するが、メチル（２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオネート不純物の量は２．５％ｗ／ｗ未満である。
【００４３】
本発明のさらなる態様によれば、我々は、上文で記載されたような２−アリールプロピオン酸化合物の鏡像異性体、又は薬学上許容可能なその塩の製造方法を提供するが、それは上文で記載されたように本発明に従って製造される対応するラセミ２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩の分割を含む。従って、本発明の本態様によれば、たとえば、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン又はナプロキセンの鏡像異性体、及び薬学上許容可能なその塩の製造方法。
【００４４】
従って、フルルビプロフェンについて、我々は、フルルビプロフェン、すなわち、Ｓ−（２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸の鏡像異性体若しくはその塩、又はＲ−（２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸の鏡像異性体若しくはその塩の製造方法を提供するが、それは、上文で記載されたように本発明に従って製造されるラセミフルルビプロフェン又はその塩の分割を含む。
【００４５】
さらに詳しくは、我々は、以下の工程を含む２−アリールプロピオン酸化合物の鏡像異性体、又は薬学上許容可能なその塩の製造方法を提供する：
（ｉ）分割剤との反応によるラセミ２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩の分割；
（ｉｉ）所望の鏡像異性体と望ましくない鏡像異性体の分離；
（ｉｉｉ）望ましくない鏡像異性体を塩基と反応させてラセミ２−アリールプロピオン酸化合物を生成することを含む望ましくない鏡像異性体のラセミ化；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）のラセミ２−アリールプロピオン酸化合物又は薬学上許容可能なその塩の分割。
【００４６】
本発明の好ましい態様では、上文で記載されたような鏡像異性体の製造方法は、フルルビプロフェン、すなわち、Ｓ−（２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸の鏡像異性体若しくはその塩、又はＲ−（２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸の鏡像異性体若しくはその塩の製造を含み、それは、
（ｉ）分割剤との反応によるラセミフルルビプロフェン又はその塩の分割；
（ｉｉ）所望の鏡像異性体と望ましくない鏡像異性体の分離；
（ｉｉｉ）望ましくない鏡像異性体を塩基と反応させてラセミフルルビプロフェンを生成することを含む望ましくない鏡像異性体のラセミ化；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）のラセミフルルビプロフェン又はその塩の分割の工程を含む。
【００４７】
本発明の本態様では、従来既知の任意の分割剤を本発明の方法で考慮してもよい。従って、分割剤は、とりわけ、２−アリールプロピオン酸化合物によって異なっていてもよい。しかしながら、好ましい分割剤は、アミン塩基のような分割塩基、たとえば、１−フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）である。ラセミ化合物からの２−アリールプロピオン酸化合物のＳ−鏡像異性体の製造については、分割剤は好ましくはＳ−１−フェニルエチルアミンである。同様に、ラセミフルルビプロフェンからの２−アリールプロピオン酸化合物のＲ−鏡像異性体の製造については、分割剤は好ましくはＲ−１−フェニルエチルアミンである。
【００４８】
本発明の態様の１つでは、本発明は、ラセミ又は鏡像異性体の２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸（イブプロフェン）及び薬学上許容可能なその塩に関する。別の態様では、本発明は、ラセミ又は鏡像異性体の２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸（フルルビプロフェン）及び薬学上許容可能なその塩に関する。別の態様では、本発明は、ラセミ又は鏡像異性体の２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパン酸（ケトプロフェン）及び薬学上許容可能なその塩に関する。別の態様では、本発明は、ラセミ又は鏡像異性体の２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（ナプロキセン）及び薬学上許容可能なその塩に関する。
【００４９】
好適な薬学上許容可能な塩、ＡＰＩの例には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、リシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン及びトロメタミンを含むが、これらに限定されない有機塩も使用してもよい。
【００５０】
今や、例示目的のみによって本発明を説明する。以下の実施例は、本発明を説明することが意図され、それについての限定であると解釈されるものではない。温度は摂氏で与えられる。特に言及しない限り、蒸発はすべて減圧下、好ましくは１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ミリバール）にて行われる。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的な分析法、たとえば、微量分析及び分光分析の特徴、たとえば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲなどによって確認される。使用される略記は当該技術で従来のものである。本発明の化合物を合成するのに利用される出発物質、基礎的要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒はすべて市販されており、又は当業者に既知の有機合成法によって製造することができる。
【実施例】
【００５１】
実施例１−フルルビプロフェン
実施例１．１
分割の手順
ラセミフルルビプロフェン（３．０ｋｇ）を２０Ｌのジャケット付きガラス反応器に詰めた。メタノール（２．０Ｌ）及びトルエン（８．０Ｌ）を加えた。混合物を加熱し、固形物を溶解した。Ｓ−１−フェニルエチルアミン（０．７６ｇ）をトルエン（１．８７Ｌ）に溶解し、６０℃で撹拌しながら約３０分間かけて溶液を２０Ｌの反応器に加えた。混合物を０〜５℃に徐々に冷却し、結晶化を誘導した。結晶を濾別し、トルエン（３Ｌ）で洗浄し、５５℃の真空オーブンで乾燥させて粗精製のＳ−フルルビプロフェン／Ｓ−１−フェニルエチルアミン塩（１．４ｋｇ）を形成した。
【００５２】
粗精製のＳ−フルルビプロフェン／Ｓ−１−フェニルエチルアミン塩（１．０ｋｇ）を２０Ｌのジャケット付きガラス反応器に詰めた。トルエン（１１．４Ｌ）及びメタノール（２．７Ｌ）を加え、混合物を撹拌し、６０℃に加熱して固形物を溶解した。溶液を０〜５℃に徐々に冷却し、結晶化を誘導した。結晶を濾別し、トルエン（３Ｌ）で洗浄し、５５℃の真空オーブンで乾燥して純粋なＳ−フルルビプロフェン／Ｓ−１−フェニルエチルアミン塩（０．８ｋｇ）を形成した。
【００５３】
純粋なＳ−フルルビプロフェン／Ｓ−１−フェニルエチルアミン塩（２．２ｋｇ）を２０Ｌのジャケット付きガラス反応器に詰めた。撹拌しながらトルエン（７．５Ｌ）を加えた。水（１．９Ｌ）と濃塩酸（０．９Ｌ）を加え、混合物を６０℃で撹拌した。下の水性層を分離し、上の有機層を保持した。塩酸洗浄を繰り返し、次いでトルエン溶液を水で洗浄した。追加のトルエン（１．２Ｌ）を加え、次いでトルエン（３．５Ｌ）を留去して溶液が確実に水を含まないようにした。トルエン溶液を−１０℃に徐々に冷却して結晶化を誘導した。結晶を濾別し、ヘプタン（１．９Ｌ）で洗浄し、４０℃の真空オーブンで乾燥させて純粋なＳ−フルルビプロフェン（１．１ｋｇ）を形成した。
【００５４】
ラセミ化の手順
分割手順における粗精製のＳ−フルルビプロフェン／Ｓ−１−フェニルエチルアミン塩の濾過からのトルエン／メタノール母液（２Ｌ、推定３７０ｇのフルルビプロフェンを含有する）を３Ｌの三口丸底フラスコに詰め、大気圧にてメタノールを留去した（およそ２５０ｍＬの除かれた体積）。次いでバッチを６０℃前後に冷却し、塩酸（３３０ｍＬの水に８０ｍＬの濃塩酸）で２回洗浄し、次いで水（３３０ｍＬ）で２回洗浄した。トルエン（１６０ｍＬ）を入れ、その後メタノール（３８８ｍＬ）と苛性ソーダ溶液（２８％ｗ／ｗ溶液を８００ｍＬ、５モル当量）を入れた。混合物を約６時間加熱還流した。次いで蒸気温がおよそ８５℃に達するまで大気圧にて溶媒を除いた。混合物を６０℃前後に冷却し、混合物のｐＨが１以下になるまで約６０〜７０℃にて濃塩酸を入れた。層を分離し、下の水性層を取り除いた。有機相を水（４００ｍＬ）で洗浄し、次いでディーンとスタークのトラップを用いて乾燥するまで共沸させた。ラセミフルルビプロフェンのトルエン溶液が残った。
【００５５】
実施例１．２
溶媒の量の変動
Ｓ−フルルビプロフェン（２０ｇ）を５００ｍＬのジャケット付きガラス反応器に詰めた。トルエン（２００ｍＬ）を加え、溶液を６０℃に加熱した。水酸化ナトリウム溶液（２８％ｗ／ｗ溶液を４６ｍＬ、５．１モル当量）及びメタノール（７０ｍＬ）を加えた。混合物を４時間加熱還流した。蒸留温度が１００℃に達するまで蒸留によって溶媒を除き、除かれた体積をトルエンで置き換えた。６０℃にて塩酸（３６％ｗ／ｗを６０ｍＬ）の添加によって反応混合物を中和し、下の水性層を分離した。フルルビプロフェンを含有する有機層を分析し、５．６％の鏡像体過剰率を有することが分かった。
【００５６】
異なった溶媒比率を用いて半分の規模にて上記の手順を繰り返した。Ｓ−フルルビプロフェン（１０ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）と混合した。水酸化ナトリウム溶液（２８％ｗ／ｗ溶液を２５ｍＬ、５．６モル当量）を加え、混合物を３時間加熱還流した。溶媒の蒸発と塩酸（３６％ｗ／ｗ溶液を３５ｍＬ）の添加による中和の後、有機層が３．４％の鏡像体過剰率を持つフルルビプロフェンを含有することが分かった。
【００５７】
実施例１．３
水酸化ナトリウムの量の変動
分割手順における粗精製のＲ−フルルビプロフェン／Ｒ−１−フェニルエチルアミン塩の濾過からのトルエン／メタノール母液（２５０ｍＬ、推定４７ｇのフルルビプロフェンを含有する）を５００ｍＬのジャケット付きガラス反応器に詰め、大気圧でメタノールを留去した。次いで混合物を６０℃前後に冷却し、塩酸（１００ｍＬの水に４０ｍＬの濃塩酸）で２回洗浄し、次いで水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。メタノール（５０ｍＬ）を入れ、その後、苛性ソーダ溶液を入れた（表を参照のこと）。混合物を加熱還流した（表を参照のこと）。次いで蒸気温が約８５℃に達するまで大気圧で溶媒を除いた。混合物を６０℃前後に冷却し、混合物のｐＨが１以下になるまで約６０〜７０℃にて濃塩酸を入れた。層を分離し、下の水性層を取り除いた。有機相を水で洗浄し、次いでディーンとスタークのトラップを用いて乾燥するまで共沸させた。残ったラセミフルルビプロフェンのトルエン溶液を、鏡像異性体の純度について分析した。
【００５８】
【表１】
2011526614.tif 000009
【００５９】
実施例１．４
大規模試行
分割工程における粗精製のＳ−フルルビプロフェン／Ｓ−１−フェニルエチルアミン塩の濾過からのトルエン／メタノール母液（１１．５Ｌ、Ｓ−鏡像異性体で濃縮された推定１．７ｋｇのフルルビプロフェンを含有する）を２０Ｌのジャケット付きガラス反応器に詰め、大気圧でメタノールを留去した。次いで混合物を６０℃前後に冷却し、塩酸（１．８Ｌの水に０．６Ｌの濃塩酸）で２回洗浄し、次いで水（１．９Ｌ）で２回洗浄した。追加のトルエン（１．０Ｌ）を入れ、その後メタノール（２．５Ｌ）と苛性ソーダ溶液（２８％ｗ／ｗ溶液を４．５Ｌ、６．１モル当量）を入れた。混合物を６時間加熱還流した。次いで蒸気温がおよそ８５℃に達するまで大気圧にて溶媒を除いた。混合物を６０℃前後に冷却し、混合物のｐＨが１以下になるまで約６０〜７０℃にて濃塩酸（３６％ｗ／ｗ溶液を４．５Ｌ）及び水（２Ｌ）を入れた。さらにトルエン（３Ｌ）を加え、層を分離させ、下の水性層を取り除いた。有機層を水（３．６Ｌ）で洗浄し、次いでディーンとスタークのトラップを用いて乾燥するまで共沸させた。ラセミフルルビプロフェンの残ったトルエン溶液を分析し、以下に示す結果を得た。米国特許第５，５９９，９６９号に記載されたようなラセミ化のための従来技術を用いて実施したバッチから得た典型的な結果を比較のために表に示す。
【００６０】
【表２】
2011526614.tif 000010
【００６１】
実施例１．５
ラセミ化フルルビプロフェンからのＲ−フルルビプロフェン／Ｒ−１−フェニルエチルアミン塩の合成
分割工程における粗精製のＲ−フルルビプロフェン／Ｒ−１−フェニルエチルアミン塩の濾過からのトルエン／メタノール母液（１．２５Ｌ、Ｓ−鏡像異性体で濃縮された推定２３０ｇのフルルビプロフェンを含有する）を３Ｌの三口丸底ガラス反応器に詰め、大気圧でメタノール（１５０ｍＬ）を留去した。次いで混合物を６０℃前後に冷却し、塩酸（２００ｍＬの水に５０ｍＬの濃塩酸）で２回洗浄し、次いで水（２５０ｍＬ）で２回洗浄した。追加のトルエンを入れ（１００ｍＬ）、その後メタノール（１８０ｍＬ）、苛性ソーダ溶液（４８％ｗ／ｗ溶液を２５０ｍＬ、４．７モル当量）及び水（２５０ｍＬ）を入れた。混合物を６時間加熱還流した。次いで蒸気温がおよそ８５℃に達するまで大気圧にて溶媒を除いた。混合物を６０℃前後に冷却し、さらにトルエン（３８０ｍＬ）を加えた。混合物のｐＨが１以下になるまで約６０〜７０℃にて塩酸（３６％ｗ／ｗ溶液を５００ｍＬ）を入れ、層を分離させ、下の水性層を取り除いた。有機層を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いでディーンとスタークのトラップを用いて乾燥するまで共沸させた。ラセミフルルビプロフェンの残ったトルエン溶液を分析し、１．１％の鏡像体過剰率を有することが分かった。得られた溶液の一部（１６０ｇ）を乾燥するまで蒸発させ、そのフルルビプロフェン含量（２２ｇ）を決定し、トルエン（５０ｇ）とメタノール（１１ｇ）に再溶解した。溶液を６０℃に加熱し、Ｒ−１−フェニルエチルアミン（６．５ｇ）のトルエン（１４ｇ）溶液をゆっくり加えた。混合物をゆっくり０℃に冷却し、結晶を濾別し、トルエン（２５ｍＬ）で洗浄し、６０℃にて真空下で乾燥させた。分析によって粗精製のＲ−フルルビプロフェン／Ｒ−１−フェニルエチルアミン塩に典型的な７７％の鏡像体過剰率が示された。メチル（２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオネートと１−フェニルエチル−（２−２−（フルオロ−４−ビフェニルイル））プロピオンアミドのレベルは０．１％に過ぎなかった。
【００６２】
実施例２−イブプロフェン
実施例２．１
分割手順
ラセミイブプロフェン（５３０ｇ）をトルエン（１３３５ｍＬ）及びメタノール（９００ｍＬ）に溶解する。混合物を加熱して固形物を溶解する。Ｓ−１−フェニルエチルアミン（２４７ｇ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、６０℃にて撹拌しながら溶液を加え、温度を約６５〜７０℃で維持しつつ約３時間を越えて撹拌する。混合物を徐々に０〜５℃に冷却して結晶化を誘導し、この温度にて１時間撹拌する。結晶を濾別してトルエン（６００ｍＬ）で洗浄し、５５℃の真空オーブンにて乾燥させ、粗精製のＳ−イブプロフェン／Ｓ−１−フェニルエチルアミン塩（６３５ｇ）を形成する。
【００６３】
粗精製のＳ−イブプロフェン／Ｓ−１−フェニルエチルアミン塩（６３５ｇ）をトルエン（１９３０ｍＬ）及びメタノール（８００ｍＬ）と共に撹拌し、混合物を６０℃に加熱して固形物を溶解する。溶液を徐々に０〜５℃に冷却して結晶化を誘導する。結晶を濾別し、５５℃の真空オーブンで乾燥させて純粋なＳ−イブプロフェン／Ｓ−１−フェニルエチルアミン塩（５１０ｇ）を形成する。必要に応じてＳ−イブプロフェン／Ｓ−１−フェニルエチルアミン塩の再結晶化を繰り返し、必要に応じて鏡像体純度を高めてもよい。
【００６４】
撹拌しながら、純粋なＳ−イブプロフェン／Ｓ−１−フェニルエチルアミン塩（４８５ｇ）をトルエン（１７００ｍＬ）と混合する。水（３００ｍＬ）と濃塩酸（１７０ｇ）を加え、混合物を６０℃で撹拌する。下の水性層を分離し、上の有機層を保持する。塩酸洗浄を繰り返し、次いでトルエン溶液を水で洗浄する。水（３７０ｍＬ）と４７％の水酸化ナトリウム溶液（１１８ｇ）を加え、溶液を６０℃に加熱し、安定させる。下の水性層を分離し、上のトルエン層を水で洗浄する。水性相を合わせ、ヘプタン（４２０ｍＬ）を加える。塩酸（１３０ｇ）を加え、混合物を６０℃に加熱し、撹拌し、安定させる。有機層を分離し、水で洗浄する。溶液を−１０℃に冷却して結晶化を誘導し、濾過によって結晶を分離し、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、９９％を超える鏡像体純度で（Ｓ）−イブプロフェン（２８０ｇ）を得る。
【００６５】
実施例２．２
ラセミ化の手順
分割手順における粗精製のＳ−イブプロフェン／Ｓ−１−フェニルエチルアミン塩の濾過からのトルエン／メタノール母液（２４００ｍＬ、推定１３０ｇのイブプロフェンを含有する）を３Ｌの三口丸底フラスコに詰め、大気圧でメタノール及びトルエンを留去する（取り除いた体積は約１４００ｍＬ）。次いでバッチを６０℃前後に冷却し、塩酸（２００ｍＬの水に２０ｍＬの濃塩酸）で２回洗浄し、次いで水（２００ｍＬ）で２回洗浄する。トルエン（８０ｍＬ）を入れ、その後、メタノール（２００ｍＬ）及び苛性ソーダ溶液（２８％ｗ／ｗ溶液を４５０ｇ、５モル当量）を入れる。混合物を約６時間加熱還流する。次いで蒸気温がおよそ８５℃に達するまで大気圧にて溶媒を除く。混合物を６０℃前後に冷却し、混合物のｐＨが１以下になるまで、約６０〜７０℃にて濃塩酸を入れる。層を分離し、下の水性層を取り除く。有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでディーンとスタークのトラップを用いて共沸させる。ラセミイブプロフェンのトルエン溶液が残る。
【国際調査報告】
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