(57)【要約】本発明は、式（III）［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中と同義を有する］のピリミジン類の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（III）：
【化６】
2011515372.tif 000007
［式中、
Ｘ２は、脱離基であり；そして
Ｒ１及びＲ２は、水素、芳香族基及び脂肪族基よりなる群から独立に選択される置換基であるか；又は一緒になって、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２は、４〜１１員の芳香族又は脂肪族環を形成することができる］で示される化合物の製造方法を含む製造法であって、
該方法が、式（Ｉ）：
【化７】
2011515372.tif 000008
［式中、
Ｘ１は、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたフェニルオキシ、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロシクリルＮ−オキシ、及び場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロアリールＮ−オキシよりなる群から選択される脱離基である］で示される化合物を式（II）［ＨＮ（Ｒ１）Ｒ２］のアミンと反応させることにより、式（III）の化合物を形成することを含む、製造法。
【請求項２】
Ｘ１及びＸ２が、場合によりフェニル環上で１〜５個の適切な置換基によって置換されたフェニルオキシ（例えば、２−若しくは４−ニトロフェニルオキシのようなニトロフェニルオキシ、又はペンタフルオロフェニルオキシなど）、場合によりヘテロシクリル環上で１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロシクリルＮ−オキシ（例えば、Ｎ−スクシンイミドオキシ又はＮ−フタルイミドオキシなど）、及び場合によりヘテロアリール環上で１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロアリールＮ−オキシ（例えば、ベンゾトリアゾール−１−オキシ、７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−オキシ又は１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン−３−オキシなど）よりなる群から独立に選択される同一であるか又は異なる脱離基である、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｘ２が、Ｘ１と同一である、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２の一方が、水素であり、かつもう一方が、芳香族基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項５】
Ｘ１及びＸ２が、同一であり、かつ４−ニトロフェニルオキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項６】
Ｘ１及びＸ２が、同一であり、かつベンゾトリアゾール−１−オキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項７】
該反応が、約７０℃〜約１２０℃の反応温度で実施される、請求項５に記載の製造法。
【請求項８】
該反応が、約０℃〜約５０℃の反応温度で実施される、請求項６に記載の製造法。
【請求項９】
該反応が、ルイス酸金属カチオンの存在なしに実施されることを特徴とする、前請求項のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１０】
更に、式（Ｉ’）：
【化８】
2011515372.tif 000009
［式中、
両方のＸは、ハロゲン化物、アリールスルホナート、アルキルスルホナート、ペルフルオロアルキルスルホナート、アリールスルフィナート及びアルキルスルフィナートよりなる群から独立に選択される脱離基を包含する、同一であるか又は異なる脱離基である］で示される化合物を、式：Ｈ−Ｘ１のヒドロキシ化合物と、好ましくは適切な非求核性無機又は有機助剤塩基の存在下で反応させることにより、該式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、該式（Ｉ）の化合物の製造工程を含む、請求項３〜９のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１１】
両方のＸが、同一であり、かつ塩化物であるか、かつ／又は該助剤塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンが存在する、請求項１０に記載の製造法。
【請求項１２】
該式（Ｉ）の化合物の製造反応が、約０℃〜約７０℃の反応温度で実施される、請求項１０又は１１に記載の製造法。
【請求項１３】
下記：
該式（Ｉ’）の化合物の量に対して、
１．０〜２．４当量の該式：Ｈ−Ｘ１のヒドロキシ化合物、
１．５〜２．３当量の該助剤塩基、及び
１．０〜１．２当量の該式（II）のアミン
の１種以上が使用される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１４】
該反応が、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、又は１種以上の非求核性アルコール類（例えば、tert−ブタノール、tert−ペンタノール、ネオペンタノール、ｓｅｃ−ペンタノール及び／又はｓｅｃ−イソアミルアルコールなど）、又はこれらの混合物を含むような、適切な有機溶媒又は溶媒の混合物中で実施される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１５】
更に、該式（III）の化合物を酸素、硫黄又は窒素求核物質と反応させる工程を含む、前請求項のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１６】
得られる１種以上の中間体が、単離される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１７】
得られる１種以上の中間体が、単離されない、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１８】
２，４−ビス（ｐ−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジンである、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
２，４−ビス（ベンゾトリアゾール−１−オキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジンである、式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の応用分野
本発明は、薬理活性化合物の製造中間体として使用することができる、２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体を選択的に製造するための新しい方法を提供する。
【０００２】
既知の技術背景／本発明の目的
ピリミジン化学において、２，４−官能基化ピリミジン類とアミン類とが関与する求核置換反応の大多数には、最初のアミン付加は、優先的には（又は専ら）より反応性の高いピリミジンの４位で起こることが知られている。
【０００３】
式（Ｉ’）（ここでＸは、脱離基；最も一般的にはハロゲン、特に塩素である）のピリミジン類と式（II）のアミン類との反応により、通常、式（III’）（２−アミノピリミジン誘導体）及び（VI’）（４−アミノピリミジン誘導体）の位置異性体の混合物が得られる（以下のスキーム１を参照のこと）。このような非選択的反応の例は、当該分野において、とりわけ電子不足の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンについて見られる。
【０００４】
【化１】
2011515372.tif 000002
【０００５】
即ち、通常、２，４−ジクロロピリミジン誘導体とアミン類との反応により、２−クロロ−４−アミノ−ピリミジン類と異性体の２−アミノ−４−クロロピリミジン類との非選択的混合物が得られるが、そのため、このような反応は、その選択性の欠如（及びその全収率に及ぼす影響）だけでなく、生じる異性体の分離が一般には極めて困難であり、かつ製造工程にはしばしば望まれない分取ＨＰＬＣを必要とすることがあるせいで、有用性が限定されている。
【０００６】
これとは対照的に、アミンを２，４−ジクロロピリミジンに選択的に付加することにより、優先的に２−アミノ−４−クロロピリミジンが得られる例はほとんどない。この型の反応の最も注目すべき例は、国際特許出願WO 2005/023780に見られ、ここでは、ルイス酸（即ち、金属イオンの塩）及び非求核性塩基の存在下でのＣＦ３置換ピリミジン環のＣ−２位へのアミン官能基の選択的付加の方法が記載されている。
【０００７】
しかし、式（III’）の化合物を効率的に入手するための方法を提供することに対するニーズが、当該分野において未だ存在している。更に、Ｃ−５位でＣＦ３により置換されているピリミジン類の反応性が通常低い方のＣ−２位へのアミン類の選択的付加に対するニーズが、当該分野において未だ存在している。更には、非選択的位置異性体混合物に対して式（III’）の化合物を効率的に提供することに対するニーズが、当該分野において未だ存在している。
【０００８】
本発明の他の目的は、前記及び後記から当業者には明らかとなろう。
【０００９】
発明の説明
今や驚くべきことに、式（Ｉ’）のピリミジン上のＸとして、
フェノラート脱離基（有利には該フェノラートは、例えば、フェニル環上１個以上の電子求引官能基での置換により、電子不足である）、例えば、特に４−ニトロフェニルオキシ脱離基、又は
Ｎ−オキシド脱離基（好ましくはヘテロシクリルＮ−オキシド又はヘテロアリールＮ−オキシド脱離基、有利には該ヘテロシクリルＮ−オキシド又はヘテロアリールＮ−オキシド脱離基は、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環上１個以上の電子求引官能基での置換により、かつ／又は１、２、３、４個若しくはそれ以上の環窒素原子を含有することにより、電子不足である）、例えば、特にベンゾトリアゾール−１−オキシ脱離基を用いることにより、
ルイス酸金属イオンの存在を必要とすることなく、芳香族求核置換反応を介してアミン官能基をピリミジン環のＣ−２位に選択的に付加することができる。
【００１０】
更には、Ｘが、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたフェニルオキシ（特に４−ニトロフェニルオキシ）、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロシクリルＮ−オキシ、及び場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロアリールＮ−オキシ（特にベンゾトリアゾール−１−オキシ）よりなる群から選択される脱離基である、式（Ｉ’）のピリミジン化合物を、式（II）のアミン類と反応させることにより、式（III’）の化合物を選択的に入手することができる。
【００１１】
よって本発明は、式（III）：
【００１２】
【化２】
2011515372.tif 000003
［式中、
Ｘ２は、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたフェニルオキシ、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロシクリルＮ−オキシ、又は場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロアリールＮ−オキシのような脱離基であり；そして
Ｒ１及びＲ２は、水素、芳香族基及び脂肪族基よりなる群から独立に選択される置換基であるか；又は一緒になって、かつこれらが結合している窒素原子を含めて、４〜１１員の芳香族又は脂肪族環を形成する］で示される化合物の製造方法を含む製造法であって、
該方法が、式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
2011515372.tif 000004
［式中、
Ｘ１は、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたフェニルオキシ、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロシクリルＮ−オキシ、及び場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロアリールＮ−オキシよりなる群から選択される脱離基である］で示される化合物を式（II）［ＨＮ（Ｒ１）Ｒ２］のアミンと反応させることにより、式（III）の化合物を形成することを含む、製造法に関する。
【００１４】
本発明の本方法の更に詳細な実施態様において、本発明の意味で脱離基として使用するための、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたフェニルオキシとは、フェニル環上で、例えば、ハロ（特にフルオロ又はクロロ）、ニトロなどのような１〜５個の電子求引置換基によって独立に置換されたフェニルオキシのことをいってよい。
【００１５】
本実施態様に照らして、本発明の意味で脱離基として使用することができる、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたフェニルオキシの説明に役立つ例は、特に制限されないが、２−又は４−ニトロフェニルオキシのようなニトロフェニルオキシ、及びペンタフルオロフェニルオキシを包含するが、ここで４−ニトロフェニルオキシを強調すべきである。
【００１６】
本発明の本方法の別の更に詳細な実施態様において、本発明の意味で脱離基として使用するための、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロシクリルＮ−オキシとは、単環式又は縮合二環式Ｎ−オキシイミド誘導体のことをいってよい。
【００１７】
本実施態様に照らして、本発明の意味で脱離基として使用することができる、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロシクリルＮ−オキシの説明に役立つ例は、特に制限されないが、Ｎ−スクシンイミドオキシ及びＮ−フタルイミドオキシを包含する。
【００１８】
本発明の本方法の別の更に詳細な実施態様において、本発明の意味で脱離基として使用するための、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロアリールＮ−オキシとは、単環式若しくは縮合二環式Ｎ−オキシ−アゾール誘導体、又は単環式若しくは縮合二環式Ｎ−オキシ−アジノン誘導体のことをいってよい。
【００１９】
本実施態様に照らして、本発明の意味で脱離基として使用することができる、例示的な、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロアリールＮ−オキシは、特に制限されないが、ベンゾトリアゾール−１−オキシ、７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−オキシ及び１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン−３−オキシを包含するが、ここでベンゾトリアゾール−１−オキシを強調すべきである。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様において、Ｘ１及びＸ２は、同一である。
【００２１】
例えば、Ｘ１及びＸ２は、同一であり、かつそれぞれ、場合によりフェニル環上で１〜５個の適切な置換基によって置換されたフェニルオキシ（例えば、２−若しくは４−ニトロフェニルオキシのようなニトロフェニルオキシ、又はペンタフルオロフェニルオキシなど）、場合によりヘテロシクリル環上で１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロシクリルＮ−オキシ（例えば、Ｎ−スクシンイミドオキシ又はＮ−フタルイミドオキシなど）、及び場合によりヘテロアリール環上で１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロアリールＮ−オキシ（例えば、ベンゾトリアゾール−１−オキシ、７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−オキシ又は１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン−３−オキシなど）よりなる群から選択される脱離基である。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様において、Ｘ１及びＸ２は、同一であり、かつそれぞれ４−ニトロフェニルオキシである。
【００２３】
当然のことながら、本発明の意味の中で４−ニトロフェニルオキシラジカルは、下記式：
【００２４】
【化４】
2011515372.tif 000005
で示される。
【００２５】
本発明の別の更に好ましい実施態様において、Ｘ１及びＸ２は、同一であり、かつそれぞれベンゾトリアゾール−１−オキシである。
【００２６】
当然のことながら、本発明の意味の中でベンゾトリアゾール−１−オキシラジカルは、下記式：
【００２７】
【化５】
2011515372.tif 000006
で示される。
【００２８】
本発明の特定の態様は、該反応が、芳香族求核置換反応として実行されることを特徴とする、上述の方法である。
【００２９】
本発明の別の特定の態様は、該反応が、ルイス酸金属イオンの存在なしに実行されることを特徴とする、上述の方法である。
【００３０】
特に断りない限り、本明細書に言及される化合物を記述するために、この上下に使用される幾つかの用語は、以下のとおり更に厳密に定義することができる：
【００３１】
本明細書において使用されるとき、「芳香族」、そして具体的には「芳香族基」という用語は、本明細書に定義されるアリール又はヘテロアリールラジカルのことをいう。
【００３２】
更に、「芳香族アミン」又は「芳香族アミンラジカル」とは、アリール又はヘテロアリール基の一部である、少なくとも１個のｓｐ２炭素原子に結合した任意のアミン又はアミンラジカルのことをいう。アミン又はアミンラジカルは、たとえアミン窒素が、１個のｓｐ２炭素原子に加えて、水素又はｓｐ３炭素原子に結合していても、芳香族アミン又はラジカルと呼ばれよう。即ち、例えば、−ＨＮ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）は、それぞれアミン窒素が、非芳香族置換基に結合しているにもかかわらず、それぞれ本明細書に定義される芳香族アミンラジカルに当てはまる。
【００３３】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどのような芳香族ラジカルのことをいう。特に断りない限り、「アリール」基は、場合により本明細書に定義される１〜３個の適切な置換基で置換されていてもよい。「アリール」はまた、非芳香族複素環に縮合したフェニルラジカルのこともいう。このような基の例は、特に限定されないが、場合により１〜３個の適切な置換基によって置換されている、２−オキソ−インドリニル、クロマニル、インドリニル及び２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニルを包含する。
【００３４】
本明細書において使用されるとき、「ヘテロアリール」という用語は、通常環内にＯ、Ｓ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を持つ芳香族複素環基のことをいうが、ここで、特に断りない限り、この芳香族複素環基は、本明細書に定義される３個以下の適切な置換基により置換されていてもよい。該１個のヘテロ原子に加えて、本芳香族複素環基は、場合により環内に４個以下のＮ原子を有していてもよい。ヘテロアリール基の例は、特に限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなど（場合により１〜３個の適切な置換基によって置換されている）を包含する。あるいは、上述のヘテロアリール基の任意の環炭素の−ＣＨ−は、−Ｃ＝Ｏ又は−ＳＯ２から選択される基により置換されていてもよい。
【００３５】
「ヘテロアリール」はまた、非芳香族複素環に縮合した上述のヘテロアリール基の１種のことをいう。このような基の例は、特に限定されないが、１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンを包含する。
【００３６】
「脂肪族」、そして具体的には「脂肪族基」とは、本明細書に定義されるアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルラジカルのことをいう。脂肪族基は、本明細書に定義される３個以下の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書において使用されるとき、「脂肪族アミン」又は「脂肪族アミノラジカル」という用語は、そのアミン又はラジカル窒素原子が、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基の一部であるｓｐ３炭素に結合した、任意のアミン又はアミンラジカルのことをいう。脂肪族アミン基は、本明細書に定義される３個以下の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
「アルキル」という用語は、場合により本明細書に定義される１〜３個の適切な置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ１０の直鎖又は分岐のアルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチルなど）のことをいう。
【００３９】
「シクロアルキル」又は「シクリル」という用語は、場合により本明細書に定義される１〜３個の適切な置換基によって置換されている、Ｃ３−Ｃ１２の単環、二環式又は三環式炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル及びビシクロ［５．２．０］ノナンなど）のことをいう。二環式又は三環式の種は、縮合、架橋又はスピロ環状であってもよい。即ち、本明細書に定義される「シクロアルキル」又は「シクリル」基の例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル及びスピロ［２．４］ヘプチルを包含する。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、３〜９個の炭素原子、並びに−Ｎ、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ２−から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、単環、二環式又は三環式基のことをいうが、ここで、特に断りない限り、この環状ラジカルは、場合により本明細書に定義される１〜３個の適切な置換基によって置換されている。二環式又は三環式の種は、縮合、架橋又はスピロ環状であってもよい。このような基の例は、特に限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル及び３−アザ−ビシクリル［３．１．０］ヘキシルを包含する。
【００４１】
本明細書において使用されるとき、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード、又はフッ化物、塩化物、臭化物若しくはヨウ化物を包含する。
【００４２】
本明細書において使用されるとき、「カルボニル」又は「（Ｃ＝Ｏ）」という用語は（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−又はアルコキシカルボニルのような句中で使用されるとき）、アルキル又はアミノ基のような第２の残基への＞Ｃ＝Ｏ残基の結合（即ち、アミド基）のことをいう。
【００４３】
窒素原子に結合した２個の置換基［例えば、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２又は−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４中の］が一緒になって、かつこれらが結合している窒素原子を含めて、環状アミンを形成するとき、該アミンは、３〜９個の炭素原子、並びに−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ２−から選択される更に０〜３個のヘテロ原子（２個の置換基が結合している窒素原子を除外して）を含む、単環、二環式又は三環式の環であってよい。
【００４４】
この環状アミンは、場合により本明細書に定義される１〜３個の適切な置換基で置換されていてもよい。二環式又は三環式の種は、縮合、架橋又はスピロ環状であってもよい。このような環状アミンの例は、特に限定されないが、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、インドリン、チオモルホリンを包含する。
【００４５】
「適切な置換基」は、その目的とする機能に適切な官能基を意味する。即ち、該「適切な置換基」は、化学的に、そして必要に応じて薬学的に許容しうる官能基を意味してもよい。前述のアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基について、このような適切な置換基は、当業者ならば当たり前に記述することができる。該適切な置換基の説明に役立つ例は、特に限定されないが、水素、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルホナート基、アリールスルホナート基、ペルフルオロアルキルスルホナート基、アルコキシ基、アリール又はヘテロアリール基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル又はヘテロアラルキル基、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、アミノ基、アルキル−及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、スルホンアミド基、アルキルスルホンアミド基、ジアルキルスルホンアミド基、アミド基、Ｎ−アシル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基などを包含し、更に目的とする機能に応じて、ニトロ、シアノなどを包含する。またメチレン基が、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基と置き換わってもよい。当業者であれば、多くの置換基を更なる置換基により置換できることが理解できよう。
【００４６】
一般に、残基、置換基又は基が、１つの化合物中に数回存在するならば、これらは同一か又は異なる意味を有することができる。
【００４７】
本発明の方法により調製される化合物及び塩は、幾つかの異性体として存在してもよい。本発明の方法により調製される化合物及びその塩の全ての異性体（例えば、キラル、エナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体のような全ての立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体及び全ての幾何異性体）は、特に特定の異性体が具体的に指示されない限り、本発明に含まれるものとする。
【００４８】
即ち、例えば、本発明の方法により調製される化合物及び塩は、エノール型とイミン型、及びケト型とエナミン型のような幾つかの互変異性体、並びに幾何異性体並びにこれらの混合物として存在してもよい。このような全ての互変異性体の調製法は、本発明の範囲に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固体では、通常一方の互変異性体が優勢である。たとえ一方の互変異性体の調製法が記述されるとしても、本発明は、本化合物の全ての互変異性体の調製法を包含する。
【００４９】
本発明はまた、本発明の方法により調製される化合物のアトロプ異性体の調製法を包含する。アトロプ異性体とは、回転制限異性体に分離することができる化合物のことをいう。
【００５０】
本発明の方法により調製される化合物は、オレフィン様二重結合を含有してもよい。このような結合が存在するとき、本化合物は、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ立体配置として、並びにその混合物として存在するが、本発明は、このような化合物の調製法を想定している。
【００５１】
本明細書に開示されるように、式（III）の化合物は、式（Ｉ）のピリミジンと、式（II）の第１級又は第２級アミン求核物質との、適切な有機溶媒又は溶媒の混合物中での反応により調製することができる。式（Ｉ）のピリミジン上のＸ１及びＸ２（同一であっても異なっていてもよい）の意味は、上述のものを包含する。優先的には、Ｘ１及びＸ２は同一である。置換に特に適した式（Ｉ）のピリミジン上の脱離基Ｘ１及びＸ２は、４−ニトロフェニルオキシ及びベンゾトリアゾール−１−オキシを包含する。
【００５２】
本発明の上述の方法について、ベンゾトリアゾール−１−オキシ及び４−ニトロフェニルオキシ脱離基の脱離基能力を比較して、ベンゾトリアゾール−１−オキシ脱離基は、４−ニトロフェニルオキシ脱離基よりも反応性が高いと考えられることが分かった。しかし、反応条件に応じて、ベンゾトリアゾール−１−オキシ脱離基は、異性化することにより、Ｎ結合異性体を形成することがある。即ち、本方法の好ましい実際的な実施態様では、４−ニトロフェニルオキシ脱離基及び２，４−ビス（ｐ−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジンが反応物として使用される。
【００５３】
本発明の上述の反応に有用な式（II）の第１級又は第２級アミン求核物質は、上述のものを包含する。式（Ｉ）の化合物との本反応に特に適した式（II）のアミン求核物質は、本明細書に記載される第１級芳香族アミン（例えば、アニリン誘導体など）である。
【００５４】
本反応に適切な有機溶媒は、特に限定されないが、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、及び非求核性アルコール類（例えば、tert−ブタノール、tert−ペンタノール、ネオペンタノール、ｓｅｃ−ペンタノール又はｓｅｃ−イソアミルアルコールなど）、又はこれらの混合物を包含する。
【００５５】
本反応の反応温度は、約０℃〜約１２０℃の範囲であってよく、ベンゾトリアゾール−１−オキシ脱離基が関与する１つの実施態様では、反応温度は、周囲温度〜約５０℃の範囲であってよく、４−ニトロフェニルオキシ脱離基が関与する別の実施態様では、反応は、高温で（例えば、約７０℃〜約１２０℃の範囲で）実施してもよい。有益であれば、本反応は、低温で開始して、温度を所望のより高い温度まで上昇させて行う。
【００５６】
場合により、本反応にベンゾトリアゾール−１−オキシ脱離基を使用するとき、ＨＯＢｔ一水和物の水捕捉剤としてＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドのような助剤を使用することができる。
【００５７】
本発明はまた、本明細書に開示される製造法に関し、該製造法は、本明細書に記載される式（Ｉ）及び／又は（III）の化合物の製造及び／又は反応の方法を含むことができる。本発明はまた、中間体（本明細書に開示される式（Ｉ）及び（III）の化合物を包含する）に関するが、これにはその塩、異性体及びこれらの異性体の塩が含まれる。
【００５８】
本明細書に記載される製造法は、一段階で、又は逐次数段階で実施してもよい。中間体は、精製を伴うか又は伴わずに、その場で単離又は合成してもよい。
【００５９】
単離及び精製方法は、当該分野において知られており、そして例えば、溶媒除去、沈降（例えば、共溶媒による）、結晶化、適切な支持材料でのクロマトグラフィー（例えば、順相又は逆相）、抽出、粉砕などを包含する。
【００６０】
各場合に最も適切な手順のアプローチの選択は、当業者であれば、その専門知識に基づいて決定することができる。
【００６１】
本発明の反応に使用することができる式（II）［ＨＮ（Ｒ１）Ｒ２］の説明に役立つアミン類は、特に制限されないが、トルイジン（例えば、２−又は４−メチルアニリン）、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、クロロアニリン（例えば、３−又は４−クロロアニリン）、メトキシアニリン（例えば、４−メトキシアニリン又は２−メトキシアニリン）、ベンジルアミン、Ｎ−（４−メチルベンジル）−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−フェニレンジアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−アミン、カルボキシアニリン（例えば、４−カルボキシアニリン）、ピペリジン、Ｎ−メチル−トルイジン（例えば、Ｎ−メチル−ｐ−トルイジン）などを包含してもよい。
【００６２】
更には、出発化合物又は中間体に幾つかの反応中心が存在するならば、所望の反応中心で特異的に反応を進行させるために、保護基により１個以上の反応中心を一時的にブロックすることが必要であることは、当業者には知られている。多数の実績ある保護基の使用についての詳細な記述は、例えば、T. GreeneとP. Wutsの"Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, Inc. 2007, 4rd Ed.)に、又はP. Kocienskiの"Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group)" (Thieme Medical Publishers, 2004)に見られる。
【００６３】
本明細書に記載される反応において、カルボキシ−、カルボニル−、ヒドロキシ−、アミノ−、アルキルアミノ−又はイミノ基のような任意の反応基は、反応の間、反応後に再び開裂される従来の保護基により保護してもよい。
【００６４】
例えば、カルボキシ基用の保護基は、メチル−、エチル−、tert−ブチル−又はベンジル基、特にtert−ブチル−又はベンジル基であってよい。
【００６５】
例えば、カルボニル基用の保護基は、１，３−ジオキソラン−又は１，３−ジオキサン基のような、アセタール又はケタールであってよい。
【００６６】
例えば、ヒドロキシ基用の保護基は、トリメチルシリル−、tert−ブチルジメチルシリル−、アセチル−、トリチル−、ベンジル−又はテトラヒドロピラニル基であってよい。
【００６７】
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基用の保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基であってよい。
【００６８】
よって例えば、本発明の意味で適切に保護されたカルボキシアニリンは、例えば、４−アミノ−安息香酸tert−ブチルエステル又は４−アミノ−安息香酸ベンジルエステルであってよい。
【００６９】
カルボキシメチル−又はカルボキシエチル基の開裂は、例えば、水性溶媒中、例えば、水、メタノール／水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中での、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸のような酸の存在下で、又は例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ塩基（しかし好ましくは水酸化ナトリウム）の存在下での加水分解により、あるいは例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜１２０℃の間の温度で、好ましくは１０〜１００℃の間の温度で実施することができる。
【００７０】
アセタール又はケタールは、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸又はスルホン酸ピリジニウム−ｐ−トルエンにより、水との混合物中で、又は例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン若しくはアセトンのような有機溶媒中で、−２０℃〜１５０℃の間（しかし好ましくは０℃〜１２０℃の間）の温度で開裂することができる。
【００７１】
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、有利には、例えば、パラジウム／活性炭のような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は氷酢酸のような適切な溶媒中で、場合により塩酸のような酸を加えて、０〜１００℃の間の温度で（しかし好ましくは２０〜６０℃の間の周囲温度で）、そして１〜７bar（しかし好ましくは３〜５bar）の水素圧で水素により水素化分解で開裂される。しかし２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくはアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂される。
【００７２】
tert−ブチル又はtert−ブチルオキシカルボニル基は、場合によりジクロロメタン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いて、好ましくは、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸のような酸で処理することにより、又はヨードトリメチルシランで処理することにより開裂される。
【００７３】
トリメチルシリル−又はtert−ブチルジメチルシリル基は、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム若しくはフッ化セシウムのようなフッ化物試薬で、又は例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸のような酸で、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル又はトルエンのような溶媒中で、−５０℃〜１２０℃の間（しかし好ましくは−２０℃〜８０℃の間）の温度で開裂される。
【００７４】
式（II）又は（Ｖ）のアミン類は、本明細書に開示されるように提供することができるか、あるいはこれらは既知であるか、又は既知の手順と類似して若しくは同様に入手できる。例えば、式（Ｖ）のアミン類などは、WO 2007/135036に記載されるように入手できる。
【００７５】
Ｘ１及びＸ２が上記の意味を有する、式（Ｉ）の化合物は、原則として既知の合成方法を用いて入手することができる。好ましくは；Ｘ１及びＸ２が上記の意味を有する（Ｘ１及びＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、優先的には同一である）、式（Ｉ）の化合物は、適切なピリミジン化合物と適切なヒドロキシ化合物との芳香族求核置換反応を含む製造法を介して得られる。
【００７６】
本発明の中で好ましくは、当業者に知られている酸性ヒドロキシ化合物が、式（Ｉ）［式中、Ｘ１及びＸ２は、同一であるか又は異なる（優先的には同一である）本発明の脱離基である］のこれらの化合物の調製に使用される。これらのヒドロキシ化合物のヒドロキシル基は、とりわけ窒素原子又はフェニル環に結合することができる。既知の酸性ヒドロキシ化合物は、特に制限されないが、フェノール類（例えば、４−ニトロフェノール（ＨＯＰｎｐ）又はペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ））、Ｎ−ヒドロキシ−イミド類（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）又はＮ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈ））、Ｎ−ヒドロキシ−アゾール類（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ））、Ｎ−ヒドロキシ−アジノン類（環状Ｎ−ヒドロキシ−アミド類）（例えば、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ））などを包含する。
【００７７】
使用される特に適切なヒドロキシ化合物は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及び特に４−ニトロフェノール（ＨＯＰｎｐ）である。
【００７８】
式（Ｉ）［式中、Ｘ１及びＸ２は、同一であるか又は異なる（優先的には同一である）本発明の脱離基である］のこれらの化合物の調製に使用することができるピリミジン化合物は、式（Ｉ’）［式中、両方のＸは、同一であるか又は異なる（優先的には同一である）脱離基であって、そしてこれらは、ハロゲン化物、アリールスルホナート、アルキルスルホナート、ペルフルオロアルキルスルホナート、アリールスルフィナート及びアルキルスルフィナートよりなる群から独立に選択することができる］のこのような化合物（特に２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンなど）である。
【００７９】
よって、例えば、式（Ｉ）（式中、Ｘ１は、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたフェニルオキシ、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロシクリルＮ−オキシ、及び場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロアリールＮ−オキシよりなる群から選択される脱離基であり、そしてＸ２は、Ｘ１と同一である）の化合物は、式（Ｉ’）［式中、両方のＸは、同一であるか又は異なり（優先的には同一であり）、そして各々独立にハロゲン化物である］の化合物（例えば、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンなど）を、式：Ｘ１−Ｈの対応するヒドロキシ化合物と反応させることにより調製できる。
【００８０】
更に詳細な例では、式（Ｉ）（式中、Ｘ１及びＸ２は、本明細書に記載される同一の脱離基である）の化合物は、式（Ｉ’）の化合物、特に２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（典型的には１．０当量の）、及び対応するヒドロキシ化合物（例えば、１．０〜２．４当量、典型的には１．６〜２．４当量の）、特にＨＯＰｎｐ又はＨＯＢｔから、以下の実施例に記載されるのと類似して又は同様に、例えば、適切な無機、又は特に有機助剤塩基の存在下で、好ましくは非求核性塩基（例えば、第３級アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンなど）（典型的には０．９〜２．３当量の）、特にＤＩＰＥＡの存在下で、適切な有機溶媒又は溶媒の混合物（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチル−テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又は非求核性アルコール、例えば、tert−ブタノール、tert−ペンタノール、ネオペンタノール、ｓｅｃ−ペンタノール若しくはｓｅｃ−イソアミルアルコール、あるいはこれらの混合物）中で、好ましくは０℃〜７０℃の範囲の適切な反応温度で入手することができる。有益であれば、本反応は、低温で開始して、温度を所望のより高い温度まで上昇させて実施する。
【００８１】
本発明の製造法の中で、得られる式（Ｉ）の化合物は、単離するか、又は単離せずに本明細書に記載される式（II）のアミン類との反応へと続けることができるが、これは例えば、得られる反応混合物に式（II）のアミン類（典型的には１．０〜１．３当量）を加えることにより、式（III）の化合物を生成するワンポット反応などを介する。
【００８２】
本発明の本製造法の好ましい実施態様において、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンの量に対して、１．６〜２．４当量（典型的には僅かに過剰）の４−ニトロフェノール及び１．５〜２．３当量（典型的には僅かに不足）の該適切な塩基（典型的にはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン）を使用することにより、２，４−ビス（ｐ−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジンを得て、これを好ましくは単離することなく、本発明の芳香族求核置換反応へと続け、僅かに過剰の、好ましくは１．０〜１．３当量の芳香族アミンを反応混合物に加え、そして反応させることにより、主要異性体として対応する２−アミノ−４−（ｐ−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体を生成させる。
【００８３】
式（Ｉ’）（式中、両方のＸは、ハロゲン化物、アリールスルホナート、アルキルスルホナート、ペルフルオロアルキルスルホナート、アリールスルフィナート及びアルキルスルフィナートよりなる群から独立に選択される、同一であるか又は異なる脱離基である）の化合物は、既知であるか、又は既知の手順（例えば、WO 2005/0123780に記載される２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンの調製法）と類似して若しくは同様に入手することができる。
【００８４】
式（III）の化合物は、酸素、硫黄又は窒素求核物質と反応させると（例えば、式（Ｖ）［ＨＮ（Ｒ３）Ｒ４］（式中、Ｒ３及びＲ４は、水素、芳香族基及び脂肪族基よりなる群から独立に選択される置換基であるか；又はＲ３及びＲ４は、一緒になって、かつこれらが結合している窒素原子を含めて、４〜１１員芳香族又は脂肪族環を形成する）の第１級又は第２級アミン類と反応させると、式（III’）（式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４である）の２，４−ジアミノ生成物を与える）、例えば、哺乳動物における癌のような異常細胞増殖の処置に有用なプロテインキナーゼインヒビターのような、薬理活性化合物の調製における有用な中間体である。このような化合物は、例えば、WO 03/030909、WO 03/032997、WO 03/078404、WO 2004/046118、WO 2004/048343、WO 2004/056807、WO 2004/056786、WO 2005/026130、WO 2005/049033、WO 2005/111023、WO 2005/113515、WO 2006/021544、US 2006/025433、WO 2006/074057、WO 2006/091737、WO 2006/099974、WO 2006/117560、WO 2007/003596、WO 2007/049041、WO 2007/063384、WO 2007/072158、WO 2007/096351、WO 2007/115999、US 2007/203161、WO 2007/132010、WO 2007/140957及びWO 2008/003766に記載されている。
【００８５】
本発明は、本明細書に記載される特定の実施態様により範囲が限定されるものではない。本明細書に記載されるものに加えて本発明の種々の改変が、当業者には本開示から明らかとなろう。このような改変は、添付の請求の範囲に含まれるものである。
【００８６】
本明細書に引用される全ての特許出願は、その全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
【００８７】
本発明の更なる実施態様、特色及び利点は、以下の実施例から明らかとなろう。以下の実施例は、一例として本発明の本質を説明するためのものであり、これを制限するものではない。
【００８８】
実施例
２，４−ビス（ｐ−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジンの調製
ｐ−ニトロフェノール１２．８ｇを、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン５０mL中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン１０．０ｇの溶液に周囲温度で加えた。ジイソプロピルエチルアミン１１．９ｇを加えた（発熱反応）。この反応混合物を５０℃で８時間撹拌した。この溶液を５℃に冷却した。精製水５０mLを加えた。この懸濁液を５℃で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過して、精製水及びtert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。真空乾燥キャビネット中で乾燥後、粗生成物１９．７ｇを帯黄色の固体として得た。
【００８９】
更なる精製のため、この粗生成物をtert−ブチルメチルエーテル７５mLに懸濁して、氷浴中で冷却下１時間撹拌した。濾過及び真空乾燥キャビネット中で乾燥後、生成物１７．０ｇを得た。
【００９０】
純物質を得るために、得られた生成物５ｇを酢酸エチル５０mLに溶解した。塩酸（３％）５mlを加えて、相を分離した。有機相を精製水、炭酸ナトリウム溶液（５％）及び精製水で洗浄した。有機相の留去後、生成物４．４３ｇを帯黄色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７分
［カラム：Inertsil ODS-3、３μm；寸法：２．１×５０mm；移動相：Ａ：水／０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸；勾配：６分でＡ／Ｂ（８０：２０）からＡ／Ｂ（１０／９０）に、１．５分間Ａ／Ｂ（１０：９０）で保持；流量：１mL/分；検出ＵＶ２５４nm及び２９７nm；温度４０℃］
【００９１】
ｐ−ニトロフェニルオキシ脱離基の使用を特徴とする本発明の製造法
バージョン１：
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）８．０mLを、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン１５mL中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン５ｇ及びｐ−ニトロフェノール７．０ｇの溶液にゆっくり加えた（発熱反応）。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。４−アミノ−安息香酸ベンジルエステル５．８ｇを加えた。この反応混合物を１００〜１１５℃で１７時間加熱した。周囲温度に冷却後、酢酸エチル及び精製水を加えた。有機相を分離して、精製水で、クエン酸水溶液（１０％）で及び塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した。帯褐色の固体１８．７ｇを得た。この粗混合物をAlox（活性度２）１．２kgでのクロマトグラフィーによって分離した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５：１〜１：１）を使用した。純粋な画分を収集して、減圧下で溶媒を留去した。生成物として以下を得た：
４−アミノピリミジン誘導体  ０．２５ｇ
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）＝５．２分
２−アミノピリミジン誘導体  ２．８ｇ
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）＝５．６分
［カラム：Inertsil ODS-3、３μm；寸法：２．１×５０mm；移動相：Ａ：水／０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸；勾配：６分でＡ／Ｂ（８０：２０）からＡ／Ｂ（１０／９０）に、１．５分間Ａ／Ｂ（１０：９０）で保持；流量：１mL/分；検出ＵＶ２５４nm及び２９７nm；温度４０℃］
【００９２】
バージョン２：
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）２９．８ｇを、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン１００mL中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン２５ｇ及びｐ−ニトロフェノール３５．３ｇの溶液にゆっくり加えた（発熱反応）。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。４−アミノ−安息香酸ベンジルエステル３１．４ｇを加えた。この反応混合物を９０〜１００℃で２４時間加熱した。［選択性（２５４nmでのＨＰＬＣ面積％）：４−アミノピリミジン誘導体８％、２−アミノピリミジン誘導体８５％、２，４−ジアミノピリミジン誘導体（Ｒｔ＝６．２分）７％］。ジイソプロピルエチルアミン２９．８ｇ及びシスペンタシン（cispentacin）−イソプロピルアミド２４．５ｇを加えた。この反応混合物を９０℃〜１００℃で２０時間加熱した。８５〜９０℃で、イソプロパノール３００mLと２−メチルテトラヒドロフラン１００mLの混合物をこの反応混合物にゆっくり加えた。この懸濁液を周囲温度への冷却下２０時間撹拌した。沈殿物を濾過し、イソプロパノールで、そして次にtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で洗浄した。乾燥後、生成物４２．２ｇ（６８％）を無色の固体として得た。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）＝５．２分
［カラム：Inertsil ODS-3、３μm；寸法：２．１×５０mm；移動相：Ａ：水／０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸；勾配：６分でＡ／Ｂ（８０：２０）からＡ／Ｂ（１０／９０）に、１．５分間Ａ／Ｂ（１０：９０）で保持；流量：１mL/分；検出ＵＶ２５４nm及び２９７nm；温度４０℃］
【００９３】
ベンゾトリアゾール−１−オキシ脱離基の使用を特徴とする本発明の製造法
２−メチルテトラヒドロフラン／Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１：１）１１mL中の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物２．４９ｇ及びジイソプロピルエチルアミン２．１４ｇの溶液を、２−メチルテトラヒドロフラン／Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１：１）５mL中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン２．０ｇの溶液に、温度が１０℃未満を保持するように冷却下ゆっくり加えた。２−メチルテトラヒドロフラン４mLを加えて、この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（水捕捉用）３．９４ｇ及び４−アミノ−安息香酸ベンジルエステル２．１ｇを加えた。この反応混合物を１０℃で１．５時間撹拌し、次に２０℃で２０時間及び４０℃〜５０℃で４時間撹拌した。シスペンタシン−イソプロピルアミド１．６５ｇ及びジイソプロピルエチルアミン２．６ｇを加えた。この反応混合物を８０℃〜９０℃で２時間加熱した。加熱を停止して、メタノール５０mLを加えた。この反応混合物を周囲温度への冷却下１６時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノールで及びtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で洗浄した。乾燥後、生成物３．４０ｇ（６８％）を無色の固体として得た。
【手続補正書】
【提出日】平成22年10月28日(2010.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（III）：
【化６】
2011515372.tif 000010
［式中、
Ｘ２は、脱離基であり；そして
Ｒ１及びＲ２は、水素、芳香族基及び脂肪族基よりなる群から独立に選択される置換基であるか；又は一緒になって、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２は、４〜１１員の芳香族又は脂肪族環を形成することができる］で示される化合物の製造方法を含む製造法であって、
該方法が、式（Ｉ）：
【化７】
2011515372.tif 000011
［式中、
Ｘ１は、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたフェニルオキシ、場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロシクリルＮ−オキシ、及び場合により１〜５個の適切な置換基によって置換されたヘテロアリールＮ−オキシよりなる群から選択される脱離基である］で示される化合物を式（II）［ＨＮ（Ｒ１）Ｒ２］のアミンと反応させることにより、式（III）の化合物を形成することを含む、製造法。
【請求項２】
Ｘ１及びＸ２が、２−若しくは４−ニトロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、Ｎ−スクシンイミドオキシ、Ｎ−フタルイミドオキシ、ベンゾトリアゾール−１−オキシ、７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−オキシ及び１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン−３−オキシよりなる群から独立に選択される同一であるか又は異なる脱離基である、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｘ２が、Ｘ１と同一である、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２の一方が、水素であり、かつもう一方が、芳香族基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項５】
Ｘ１及びＸ２が、同一であり、かつ４−ニトロフェニルオキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項６】
Ｘ１及びＸ２が、同一であり、かつベンゾトリアゾール−１−オキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項７】
該反応が、約７０℃〜約１２０℃の反応温度で実施される、請求項５に記載の製造法。
【請求項８】
該反応が、約０℃〜約５０℃の反応温度で実施される、請求項６に記載の製造法。
【請求項９】
該反応が、ルイス酸金属カチオンの存在なしに実施されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１０】
更に、式（Ｉ’）：
【化８】
2011515372.tif 000012
［式中、
両方のＸは、ハロゲン化物、アリールスルホナート、アルキルスルホナート、ペルフルオロアルキルスルホナート、アリールスルフィナート及びアルキルスルフィナートよりなる群から独立に選択される脱離基を包含する、同一であるか又は異なる脱離基である］で示される化合物を、式：Ｈ−Ｘ１のヒドロキシ化合物と、好ましくは適切な非求核性無機又は有機助剤塩基の存在下で反応させることにより、該式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、該式（Ｉ）の化合物の製造工程を含む、請求項３〜９のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１１】
両方のＸが、同一であり、かつ塩化物であるか、かつ／又は該助剤塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンが存在する、請求項１０に記載の製造法。
【請求項１２】
該式（Ｉ）の化合物の製造反応が、約０℃〜約７０℃の反応温度で実施される、請求項１０又は１１に記載の製造法。
【請求項１３】
下記：
該式（Ｉ’）の化合物の量に対して、
１．０〜２．４当量の該式：Ｈ−Ｘ１のヒドロキシ化合物、
１．５〜２．３当量の該助剤塩基、及び
１．０〜１．２当量の該式（II）のアミン
の１種以上が使用される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１４】
該反応が、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、又はtert−ブタノール、tert−ペンタノール、ネオペンタノール、ｓｅｃ−ペンタノール及び／若しくはｓｅｃ−イソアミルアルコールなどの１種以上の非求核性アルコール、あるいはこれらの混合物から選択される、適切な有機溶媒又は溶媒の混合物中で実施される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１５】
更に、該式（III）の化合物を酸素、硫黄又は窒素求核物質と反応させる工程を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１６】
得られる１種以上の中間体が、単離される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１７】
得られる１種以上の中間体が、単離されない、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１８】
２，４−ビス（ｐ−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジンである、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
２，４−ビス（ベンゾトリアゾール−１−オキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジンである、式（Ｉ）の化合物。
【国際調査報告】
2011515372.tif 000013
2011515372.tif 000014