(57)【要約】以下によって表される式を有する化合物が開示される。当該化合物は、薬学的組成物として調製されてもよく、非限定的な例として、疼痛、炎症、外傷性傷害などを含めた、ヒトを含む哺乳動物の種々の状態の予防および処置のために用いられ得る。本発明の化合物またはその薬学的組成物によって治療される疾患としては、例えば、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳傷害、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪の喪失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害などが挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化６１】
2011503072.tif 000066
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体であって、式中：
Ｗは、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、またはＮＲ８ｃであり；
Ｘは、Ｎ、Ｏ、ＣＲ８ａ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、またはＮＲ８ｃであり；
ＹはＣＲ８ｄＲ８ｅであり；
Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’およびＺは各々独立して、ＣＲ８またはＮであり；ただしＷ’、Ｘ’およびＹ’は全てが同時にＮではなく；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、アシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各々のＲ８は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、アシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであり；
各々のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換のアルキルであり；ただし破線の結合が二重結合である場合Ｒ８ｆは存在せず；
Ｒ８ｃは水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；かつ
破線の結合は単結合または二重結合であり；ただし
ｉ）ＷおよびＸが両方ともＯであり、かつＹ’がＣＲ８であるとき；Ｒ３およびＲ８の少なくとも一方はＨ以外であり；
ｉｉ）ＷおよびＸが両方ともＣＨ２であり、Ｗ’がＮであり、かつＹ’がＣＲ８であるとき；Ｒ３およびＲ８の少なくとも一方はＨ以外である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
【化６２】
2011503072.tif 000067
Ｗ、Ｗ’、Ｘ、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ、およびＲ７が請求項１に記載のとおりであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
Ｒ３は
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、［ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−，置換もしくは非置換の３〜６員のシクロアルキル、［３〜６員のシクロアルキル］オキシ、もしくは［３〜６員のヘテロシクロアルキル］オキシ
または
３〜６員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか、またはハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−もしくはヒドロキシで置換されているか、
または
３〜６員のヘテロアリール、３〜６員のシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは３〜６員のシクロアルキルヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各々のＲ８は独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、［ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［３〜６員のシクロアルキル］オキシ、［３〜６員のヘテロシクロアルキル］オキシ、
または
３〜６員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか、またはハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６）カルボアルコキシ、ヒドロキシ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、ハロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアリールで置換されているか、
または
３〜１０員のヘテロアリール、３〜６員のシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは３〜６員のシクロアルキルヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
各々のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ただし破線の結合が二重結合である場合、Ｒ８ｆは存在せず；
Ｒ８ｃは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、もしくはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；かつ
破線の結合は単結合または二重結合である、化合物。
【請求項３】
Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’およびＺが各々独立してＣＲ８である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’およびＺの１つがＮであり、かつ残りが各々独立してＣＲ８である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’およびＺの２つがＮであり、かつ残りが各々独立してＣＲ８である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＷおよびＸが各々独立してＣＲ８ａＲ８ｂであり；かつ破線の結合が単結合である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＷおよびＸが各々独立してＣＨ２であり；かつ破線の結合が単結合である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＣＲ８ａＲ８ｂであり；ＸがＣＲ８ａであり；かつ破線の結合が単結合である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＣＨ２であり；ＸがＣＨであり；かつ破線の結合が単結合である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＮＲ８ｃであり；かつ破線の結合が単結合である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＯであり；かつ破線の結合が単結合である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＷがＮＲ８ｃである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＷがＯである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＹがＣＲ８ｄＲ８ｅである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＹがＣＨ２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈもしくはＩＩｉ：
【化６３】
2011503072.tif 000068
によるものであるか、
またはその薬学的に許容される塩、ならびに同位体改変体、その立体異性体および互変異性体であり、ここでｗ’、ｘ’、ｙ’、ｚ、ｒ１、ｒ２、ｒ３、ｒ４、ｒ７、ｒ８ａおよびｒ８ｃが請求項１に記載のとおりである；
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がＨまたはＦである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃによるものであり、かつ破線の結合が単結合である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃによるものであり、かつ破線の結合が二重結合である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’が各々独立してＣＲ８である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’が各々独立してＣＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’の１つがＮであり、かつ残りが各々独立してＣＲ８である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗ’がＮであり、各々のＸ’、およびＹ’が独立してＣＲ８である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗ’がＮであり、各々のＸ’、およびＹ’が独立してＣＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈもしくはＩＩＩｉ：
【化６４】
2011503072.tif 000069
によるものであるか、
またはその薬学的に許容される塩、ならびに同位体改変体、その立体異性体および互変異性体であり、ここでＺ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ｃは請求項１に記載のとおりである；
請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、ＩＶｆ、ＩＶｇ、ＩＶｈもしくはＩＶｉ：
【化６５】
2011503072.tif 000070
によるものであるか、
またはその薬学的に許容される塩、ならびに同位体改変体、その立体異性体および互変異性体であり、ここでＺ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ｃは請求項１に記載のとおりである；
請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、Ｖｆ、Ｖｇ、ＶｈもしくはＶｉ：
【化６６】
2011503072.tif 000071
によるものであるか、
またはその薬学的に許容される塩、ならびに同位体改変体、その立体異性体および互変異性体であり、ここでＺ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８ｃは請求項１に記載のとおりである；
請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ＺがＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＺがＮである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２がハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ２がＦまたはメチルである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２がＭｅであり、かつＺがＣＦである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
式ＩＩＩａ−ＩＩＩｃ、ＩＶａ−ＩＶｃ、およびＶａ−Ｖｃによるものであり、かつ破線の結合が単結合である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
式ＩＩＩａ−ＩＩＩｃ、ＩＶａ−ＩＶｃ、およびＶａ−Ｖｃによるものであり、かつ破線の結合が二重結合である、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３またはＲ８がＨである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３またはＲ８が独立してＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＭｅ、ＮＭｅ２、またはＮＥｔ２である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３またはＲ８が独立してＦ、ＢｒまたはＣｌである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３またはＲ８が独立してＭｅ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル、または１−メチル−１−ヒドロキシエチルである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３またはＲ８が独立してＣＦ３である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ３またはＲ８が独立して３〜６員のシクロアルキルである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３またはＲ８が独立してシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３またはＲ８が独立して３〜６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３またはＲ８が独立して
【化６７】
2011503072.tif 000072
である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３またはＲ８が独立して−Ｃ（ＯＭｅ）（Ｍｅ）ＣＦ３、−Ｃ（ＯＨ）（Ｍｅ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨまたは−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−シクロプロピルである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４が水素である、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４がメチルである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ７がアルキルである、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ７がＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、またはｔ−ブチルである、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ８ｃがＨまたはＭｅである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−クロマン−２−カルボン酸３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド；
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
クロマン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
６−クロロ−クロマン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；および
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
薬学的に許容されるキャリアと、薬学的に有効な量の請求項１〜５２のいずれかに記載の化合物とを含んでいる、薬学的組成物。
【請求項５４】
前記キャリアが非経口キャリア、経口または局所用キャリアである、請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
疾患または状態を処置するための方法であって、治療上有効な量の請求項１〜５２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項５３もしくは５４のいずれかに記載の薬学的組成物を、処置を必要とする患者へ投与することを包含する、方法。
【請求項５６】
前記疾患または状態が疼痛状態である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記疾患または状態が自己免疫疾患である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記疾患または状態が炎症性疾患または状態である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記疾患または状態が神経学的または神経変性的な疾患または状態である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
疾患または状態を処置するための方法であって、治療上許容される量の請求項１〜５２のいずれかに記載の化合物、または請求項５３もしくは５４のいずれかに記載の薬学的組成物を、処置を必要とする患者へ投与することを包含し、該疾患が：急性、炎症性および神経障害性の疼痛を含めた疼痛；慢性の疼痛；歯痛；片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を含めた頭痛；パーキンソン病；アルツハイマー病；多発性硬化症；神経炎症によって媒介されるかまたは神経炎症を生じる疾患および障害、外傷性脳傷害、脳卒中、または脳炎；うつ病、躁病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害を含めた、中枢媒介性−神経精神性の疾患および障害；てんかんおよびてんかん発作障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全、尿失禁、排尿ちゅうちょ、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；アレルギー性の鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患を含めた、呼吸器および気道の疾患および障害；関節炎、関節リウマチおよび変形性関節症を含めた、炎症によって媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害；心筋梗塞；自己免疫の疾患および障害；ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症；痒み／そう痒症、乾癬；脱毛症（毛髪の喪失）；肥満；脂質障害；癌；高血圧；脊髄損傷；過敏性腸症候群；過活動膀胱；または腎臓障害である、方法。
【請求項６１】
前記疾患または状態が尿失禁である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患または状態が慢性閉塞性肺疾患である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患または状態が過敏性腸症候群である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患または状態が過活動膀胱である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記疾患または状態が疼痛である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記疾患または状態が神経障害性の疼痛である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
請求項１〜５２のいずれかに記載の化合物を調製するための方法であって、該方法は、式Ａのアミンと、式Ｂの酸塩化物とを：
【化６８】
2011503072.tif 000073
請求項１〜５２のいずれかに記載の化合物を形成するのに十分な条件下で接触させる工程を包含する、方法。
【請求項６８】
カプサイシンへの曝露の症状、熱への曝露に起因する火傷または刺激の症状、光への曝露に起因する火傷または刺激の症状、催涙ガスへの曝露に起因する火傷、気管支収縮または刺激の症状、および酸への曝露に起因する火傷または曝露刺激の症状からなる群より選択される少なくとも１つの症状に罹患している哺乳動物を処置する方法であって、該哺乳動物に対して、有効な疾患処置または状態処置量の請求項１〜５２のいずれかに記載の化合物、または請求項５３もしくは５４のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６９】
前記疼痛が乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔神経障害性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、毒ヘビの咬傷、クモの咬傷、昆虫の刺傷、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギランバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、カウザルギー、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭部神経痛（ｃｒａｎｉａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、膝神経痛（ｅｇｎｉｃｕｌａｔｅ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、舌咽神経痛、片頭痛性神経痛（ｍｉｇｒａｎｏｕｓ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛（ｒｅｄ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、スルダー神経痛、蝶口蓋神経痛（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛（ｖｉｄｉａｎ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、副鼻腔炎頭痛（ｓｉｎｕｓ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、緊張性頭痛、陣痛（ｌａｂｏｒ）、分娩、腸内ガス、月経、癌、および外傷からなる群より選択される状態に関連する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
請求項５５〜６６、６８または６９のいずれかに記載の状態の処置のための薬学的組成物の調製における請求項１〜５２に記載の化合物の使用。請求項５５〜６６、６８または６９のいずれかに記載の状態の処置のための請求項１〜５２のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規化合物およびそのような化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物および薬学的組成物を用いて、哺乳動物における疼痛および炎症関連状態、例えば（これらに限定するものではないが）関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞などの状態を予防および／または処置するため、疼痛症候群（急性および慢性または神経障害性）、外傷性脳傷害、急性脊髄損傷、神経変性性障害、脱毛症（毛髪の喪失）、炎症性腸疾患、尿失禁、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、変形性関節症および自己免疫障害の処置および予防のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
身体のシグナル伝達経路の研究によってイオンチャネルの存在が明らかになり、それらの役割を説明することが試みられた。イオンチャネルは２つの異なる特性を有する膜内在性タンパク質である：それらは特定のシグナル、例えば膜電圧または化学的リガンドの直接結合によりゲーティング（開閉）し、一旦、それらが開けば細胞膜を横切って極めて高速でイオンを伝達する。
【０００３】
多数のタイプのイオンチャネルがある。それらのイオン選択性に基づいて、それらをカルシウムチャネル、カリウムチャネル、ナトリウムチャネルなどに分けることができる。カルシウムチャネルは他のタイプのイオンよりカルシウムイオンに対してより透過性であり、カリウムチャネルは他のイオンよりカリウムイオンを選択し、他も同様である。イオンチャネルはそれらのゲーティング機序に従って分類することもできる。電位型イオンチャネルの場合は、開口確率は膜電圧に依存し、これに対しリガンドゲート型イオンチャネルの場合は、開放確率は低分子（リガンド）の結合により調節される。リガンドゲート型イオンチャネルはリガンドからシグナルを受容するので、それらはリガンドに対する「受容体」とみなすこともできる。
【０００４】
リガンドゲート型イオンチャネルの例としては、ｎＡＣｈＲ（ニコチン性アセチルコリン受容体）チャネル、ＧｌｕＲ（グルタミン酸受容体）チャネル、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、Ｇタンパク質活性化チャネル、サイクリックヌクレオチドゲート型チャネルなどが挙げられる。
【０００５】
一過性受容体電位（ＴＲＰ）チャネルタンパク質は、多くの組織および細胞タイプで発現する大きくかつ種々のタンパク質ファミリーを構成する。このファミリーのチャネルは神経成長因子、フェロモン、嗅覚、血管の緊張および代謝ストレスなどに対する応答を媒介し、これらのチャネルは、非興奮性平滑筋および神経細胞を含む種々の生物、組織および細胞タイプに見出される。さらに、ＴＲＰ関連のチャネルタンパク質は、いくつかの腫瘍および神経変性性障害などのいくつかの疾患に関係する。例えば、非特許文献１を参照のこと。
【０００６】
侵害受容器は特殊な一次求心性ニューロンであり、痛覚を生じる一連のニューロンの最初の細胞である。これらの細胞における受容体は、種々の有害な化学的または物理的刺激によって活性化される可能性がある。侵害受容器の本質的な機能としては、有害刺激を脱分極に変換してこれにより活動電位を誘発すること、活動電位を一次感覚部位から中枢神経系のシナプスへ伝導すること、および活動電位をシナプス前終末における神経伝達物質放出に変換することが挙げられ、これらはすべてイオンチャネルに依存する。
【０００７】
特に関心のあるＴＲＰチャネルタンパク質のひとつは、バニロイド受容体である。ＶＲ１としても知られるこのバニロイド受容体は非選択性カチオンチャネルであり、カプサイシン、熱および酸刺激、ならびに脂質二重層代謝産物（アナンダミド）およびリポキシゲナーゼ代謝産物を含めた一連のさまざまな刺激により活性化または増感される。例えば、非特許文献２を参照のこと。ＶＲ１は一価カチオンを識別しないが、二価カチオンに対しては顕著な優先性を示し、透過性の順でＣａ２＋＞Ｍｇ２＋＞Ｎａ＋＝Ｋ＋＝Ｃｓ＋である。細胞外Ｃａ２＋は、ニューロンが特定の化学的または物理的シグナルに対する全般的な応答を低下させることにより特定の刺激に適応できるようになるプロセスである脱感作を媒介するので、Ｃａ２＋はＶＲ１機能にとって特に重要である。ＶＲ１はラット、マウスおよびヒトの一次感覚ニューロンに高度に発現し、真皮、骨、膀胱、消化管および肺を含めた多くの内臓を神経支配している。これは、ＣＮＳ、核、腎臓、胃およびＴ細胞を含めた他の神経組織および神経以外の組織にも発現する。ＶＲ１チャネルは６つの膜貫通ドメインを有するイオンチャネルのスーパーファミリーのメンバーであり、ＴＲＰファミリーのイオンチャネルに対する相同性が最も高い。
【０００８】
ＶＲ１遺伝子ノックアウトマウスは熱および酸刺激に対する感覚感受性が低下していることが示された。例えば、非特許文献３を参照のこと。これは、ＶＲ１が疼痛応答の発生だけでなく感覚神経の基礎活性の維持にも関与するという概念を支持する。ＶＲ１アゴニストおよびアンタゴニストは、種々の発生源または病因の疼痛、例えば急性、炎症性および神経障害性の疼痛、歯痛ならびに頭痛（例えば片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）の処置のための鎮痛薬として有用性がある。それらはまた、抗炎症薬として関節炎の処置に、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞の処置に、疼痛症候群（急性および慢性［神経障害性］）、外傷性脳傷害、脊髄損傷、神経変性性障害、脱毛症（毛髪の喪失）、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患および自己免疫障害、腎障害、肥満、摂食障害、癌、統合失調症、てんかん、睡眠障害、認知、うつ病、不安、血圧、脂質障害、変形性関節症ならびにアテローム性硬化症の処置および予防にも有用である。
【０００９】
従って、バニロイド受容体と相互作用する化合物、例えば本発明の化合物は、これらの状態の処置または予防または改善に役割を果たすことができる。
【００１０】
異なる構造の広範な種々のバニロイド化合物が当技術分野で公知である。例えば、特許文献１および特許文献２、特許文献３、ならびに特許文献４。バニロイド化合物、すなわちバニロイド受容体調節物質の特に注目すべき例は、コショウ属植物から単離されたカプサイシン、すなわちトランス８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド、カプサゼピン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５３、１９９７、４７９１）およびオルバニル、すなわちＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）オレアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６、１９９３、２５９５）である。
【００１１】
特許文献５には、バニロイド受容体、特にＩ型バニロイド受容体（カプサイシン受容体またはＶＲ１受容体としても知られる）に高い選択性および高い親和性で結合する、ジアリールピペラジンおよび関連化合物が開示されている。この化合物は慢性および急性の疼痛状態、痒みならびに尿失禁の処置に有用であると述べられている。
【００１２】
特許文献６、特許文献７および特許文献８には、バニロイド受容体に対して高い親和性を有する化合物は胃−十二指腸潰瘍の処置に有用であると示唆されている。
【００１３】
特許文献９（２００５年５月２６日公開、共有）には、ＶＲ−１アンタゴニストとして証明された活性を有する一連の化合物が開示され、それらはＶＲ−１活性に関連する状態の処置に有用であると示唆されている。
【００１４】
特許文献１０および特許文献１１の両方に、鎮痛活性、中枢神経系活性および精神薬理活性を示すとされる一連の３−ウレイドピロリジンが記載されている。これらの特許は、それぞれ具体的には化合物１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素および１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素を開示している。特許文献１２および特許文献１３には、ＮＰＹ受容体サブタイプＹ５に関連する障害および疾患、例えば肥満の処置に有用であるとされる一連のピラゾール誘導体が開示されている。特許文献１２は、具体的には化合物５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを開示している。特許文献１３は、具体的には下記の化合物を開示している：５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。
【００１５】
ドイツ特許出願番号２５０２５８８には、一連のピペラジン誘導体が記載されている。この出願は、具体的には化合物Ｎ−［３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミドを開示している。
【００１６】
国際特許出願公開番号ＷＯ０５／００３０８４には、バニロイドアンタゴニストとしての４−（メチルスルホニルアミノ）フェニルアナログおよび鎮痛薬としてのそれらの使用が開示されており、特許文献７には、バニロイド受容体の調節物質としてのチオ尿素誘導体および鎮痛薬としてのそれらの使用が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０３４７０００号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０４０１９０３号明細書
【特許文献３】英国特許出願公開第２２２６３１３号明細書
【特許文献４】国際公開第９２／０９２８５号
【特許文献５】国際公開第０２／０８２２１号
【特許文献６】国際公開第０２／１６３１７号
【特許文献７】国際公開第０２／１６３１８号
【特許文献８】国際公開第０２／１６３１９号
【特許文献９】国際公開第２００５／０４６６８３号
【特許文献１０】米国特許第３，４２４，７６０号明細書
【特許文献１１】米国特許第３，４２４，７６１号明細書
【特許文献１２】国際公開第０１／６２７３７号
【特許文献１３】国際公開第００／６９８４９号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｍｉｎｋｅら、ＡＰＳｔｒａｃｔｓ（２００２）９：０００６Ｐ
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ（２００２）４１８：１８６〜１９０
【非特許文献３】Ｃａｔｅｒｉｎａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）１４：３０６〜３１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明者らは、特定の化合物がＶＲ−１アンタゴニストとして予想外の効力および選択性を有することを今回見いだした。ある種の化合物は改善された水溶性および代謝安定性を示すので、本発明の化合物はＶＲ−１アンタゴニストとして特に有益であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
発明の要旨
本明細書に示す化合物は哺乳動物のイオンチャネル、例えばＶＲ１カチオンチャネルを調節し得ることが今回見いだされた。従って、本発明の化合物は、全身投与による鎮痛活性を有する強力なＶＲ１アンタゴニストである。本発明の化合物はより低い毒性、良好な吸収、良好な半減期、良好な溶解度、低いタンパク質結合親和性、より少ない薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャネルにおける阻害活性の低下、ＱＴ延長の低下、および良好な代謝安定性を示し得る。この知見により、治療的な価値のある新規な化合物がもたらされる。この知見により、本発明の化合物を有効成分として含む薬学的組成物、ならびに哺乳動物において種々の発生源または病因の疼痛、例えば急性、慢性、炎症性および神経障害性の疼痛、歯痛ならびに頭痛（例えば片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）など限定するものではないが広範な状態を処置、予防または改善するためのそれらの使用がもたらされる。
【００２１】
従って、本発明の第１態様においては、式Ｉ：
【００２２】
【化１】
2011503072.tif 000002
を有する、イオンチャネルをインビボで調節し得る化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体が開示されており；式中：
Ｗは、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、またはＮＲ８ｃであり；
Ｘは、Ｎ、Ｏ、ＣＲ８ａ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、またはＮＲ８ｃであり；
Ｙは、ＣＲ８ｄＲ８ｅであり；
Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’およびＺは各々独立して、ＣＲ８またはＮであり；ただしＷ’、Ｘ’およびＹ’は全てが同時にＮではなく；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、アシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各々のＲ８は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、アシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであり；
各々のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換のアルキルであり；ただし破線の結合が二重結合である場合Ｒ８ｆは存在せず；
Ｒ８ｃは水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；かつ
この破線の結合は単結合または二重結合であり；ただし
ｉ）ＷおよびＸが両方ともＯであり、かつＹ’がＣＲ８であるならば；少なくとも１つのＲ３およびＲ８はＨ以外であり；かつ
ｉｉ）ＷおよびＸが両方ともＣＨ２であり、Ｗ’がＮであり、かつＹ’がＣＲ８であるならば；少なくとも１つのＲ３およびＲ８はＨ以外である。
【００２３】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’、およびＺは各々が独立してＣＲ８である。
【００２４】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’およびＺのうち１つがＮであり、かつ残りが各々独立してＣＲ８である。
【００２５】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’およびＺのうち２つがＮであり、かつ残りが各々独立してＣＲ８である。
【００２６】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷおよびＸは各々独立してＣＲ８ａＲ８ｂであり；かつ上記破線の結合は単結合である。
【００２７】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷおよびＸは各々独立してＣＨ２であり；かつ上記破線の結合は単結合である。
【００２８】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷはＣＲ８ａＲ８ｂであり；ＸはＣＲ８ａであり；かつ上記破線の結合は単結合である。
【００２９】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷはＣＨ２であり；ＸはＣＨであり；かつ上記破線の結合は単結合である。
【００３０】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＸはＮＲ８ｃであり；かつ上記破線の結合は単結合である。
【００３１】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＸはＯであり；かつ上記破線の結合は単結合である。
【００３２】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷはＣＲ８ａＲ８ｂである。
【００３３】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷはＮＲ８ｃである。
【００３４】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷはＯである。
【００３５】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＹはＣＲ８ｄＲ８ｅである。
【００３６】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＹはＣＨ２である。
【００３７】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＹはＮＲ８ｃである。
【００３８】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＹはＯである。
【００３９】
別の実施形態では、本発明の化合物に関して、この化合物は式ＩＩ：
【００４０】
【化２】
2011503072.tif 000003
による化合物、またはその薬学的に許容される塩および同位体改変体、その立体異性体および互変異性体であって、式中
Ｗ、Ｗ’、Ｘ、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ、およびＲ７は式Ｉについて記載のとおりであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
Ｒ３は
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、［ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−，置換もしくは非置換の３〜６員のシクロアルキル、［３〜６員のシクロアルキル］オキシ、もしくは［３〜６員のヘテロシクロアルキル］オキシ
あるいは
３〜６員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか、またはハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−もしくはヒドロキシで置換されているか、
あるいは
３〜６員のヘテロアリール、３〜６員のシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは３〜６員のシクロアルキルヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各々のＲ８は独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、［ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［３〜６員のシクロアルキル］オキシ、［３〜６員のヘテロシクロアルキル］オキシ
または
３〜６員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか、もしくはハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６）カルボアルコキシ、ヒドロキシ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、ハロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアリールで置換されているか、
または
３〜１０員のヘテロアリール、３〜６員のシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは３〜６員のシクロアルキルヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
各々のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ただし破線の結合が二重結合である場合、Ｒ８ｆは存在せず；
Ｒ８ｃは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、もしくはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；かつ
破線の結合は単結合または二重結合である。
【００４１】
本発明の化合物は、炎症性疼痛、ならびに関連の痛覚過敏および異痛症の処置のために有用である。それらはまた、神経障害性の疼痛および関連の痛覚過敏および異痛症（例えば、三叉神経痛またはヘルペス神経痛、糖尿病性神経障害、カウザルギー、交感神経依存性疼痛および求心路遮断症候群、例えば、腕神経叢裂離）の処置にも有用である。本発明の化合物はまた、関節炎の処置のための抗炎症性剤として、ならびにパーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳傷害、脊髄損傷、神経変性性障害、脱毛症（毛髪の喪失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害、腎障害、肥満、摂食障害、癌、統合失調症、てんかん、睡眠障害、認知、うつ病、不安、血圧、脂質障害、ならびにアテローム性硬化症を処置するための薬剤としても有用である。
【００４２】
１態様において、本発明はインビボでイオンチャネルを調節し得る化合物を提供する。こうして調節される代表的なイオンチャネルとしては、電位型チャネル、およびバニロイドチャネルなどのカチオンチャネルを含めたリガンドゲート型チャネルが挙げられる。
【００４３】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的なキャリア、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物を提供する。本発明のこの態様において、薬学的組成物は本明細書に記載する化合物を１種類以上含んでもよい。
【００４４】
本発明のさらなる態様においては、本明細書に挙げたものに含まれる状態、特に例えば関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳傷害、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪の喪失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害に関連し得る状態に罹患しやすいかまたは罹患している、ヒトを含む哺乳動物およびより下等の哺乳動物種を処置するための方法が開示され、この方法は、有効量の上記の１つ以上の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４５】
処置の態様のさらに別の方法において、本発明は、疼痛応答を発生する状態または感覚神経の基礎活性の維持における平衡異常に関係する状態に罹患しやすいかまたは罹患している哺乳動物の処置の方法を提供する。化合物は、以下の種々の発生源または病因の疼痛を処置するための鎮痛薬として有用性を有する：例えば、急性、炎症性疼痛（例えば、変形性関節症および関節リウマチに関連する疼痛）；種々の神経障害性疼痛症候群（例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性神経障害、ギランバレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶ神経障害、ならびに化学療法誘発性および他の医原性神経障害）；内臓痛（例えば胃食道逆流性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、ならびに種々の婦人科障害および泌尿器障害）、歯痛および頭痛（例えば片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）。
【００４６】
処置の態様の追加的な方法において、本発明は、神経変性性の疾患および障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症など；神経炎症により媒介されるかまたは神経炎症を生じる疾患および障害、例えば、外傷性脳傷害、脳卒中および脳炎など；中枢媒介性−神経精神性（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ）の疾患および障害、例えばうつ病、躁病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害など；てんかんおよび発作障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全、例えば尿失禁、排尿ちゅうちょ、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患など；過敏性腸症候群、過活動膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）、呼吸器および気道の疾患および障害、例えば、アレルギー性の鼻炎、喘息および反応性気道疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患；炎症により媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害、例えば関節リウマチおよび変形性関節症など；心筋梗塞；種々の自己免疫性の疾患および障害、ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症；痒み／そう痒症、例えば乾癬など；脱毛症（毛髪の喪失）；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに腎障害に罹患しやすいかまたは罹患している哺乳動物の処置方法を提供し、この方法は、状態の処置または状態の予防に有効な量の上記のとおりの１つ以上の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４７】
上記の処置の方法に加えて、本発明は、このような処置のために投与され得る医薬の調製のための本発明の任意の化合物の使用、ならびに開示されかつ特定される処置における使用のためのこのような化合物にまでおよぶ。
【００４８】
さらなる態様では、本発明は本明細書において後記に開示する代表的な合成プロトコールおよび経路で本発明の化合物を合成するための方法を提供する。
【００４９】
他の目的および利点は詳細な記述を考慮することにより当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
好ましい実施形態の詳細な説明
定義
化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような化合物および組成物を用いる方法を記載する場合、他に特記する場合を除き、以下の用語は、以下の意味を有する。本明細書において用いる場合、「基」および「ラジカル」という用語は、交換可能なものであると見なすことが可能であるとさらに理解すべきである。
【００５１】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０というラジカル（ここで、Ｒ２０は、本明細書で定義するように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）をいう。代表的な例としては、限定するものではないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。
【００５２】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２というラジカル（ここで、本明細書で定義するように、Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２２は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）をいう。代表的な例としては、限定するものではないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられる。
【００５３】
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３という基（ここで、Ｒ２３は、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである）をいう。
【００５４】
「置換アルケニル」とは、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルケニルをいう。
【００５５】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２４という基（ここで、Ｒ２４はアルキルである）をいう。特定のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００５６】
「置換アルコキシ」とは、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルコキシ基をいう。
【００５７】
「アルコキシカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６という基（ここで、Ｒ２５は、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、かつＲ２６は、アルキルまたはシクロアルキルである）を指す。
【００５８】
「アルキル」とは、特に約１１個までの炭素原子、より具体的には、低級アルキルとして１〜８個の炭素原子を有しており、よりさらに具体的には、１〜６個の炭素原子を有する、１価の飽和アルカンラジカル基をいう。炭化水素鎖は、直鎖でも分枝鎖であってもよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどのような基によって例示される。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有しているアルキル基を指す。また、「アルキル」という用語は、以下に定義する「シクロアルキル」も指す。
【００５９】
「置換アルキル」とは、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものを指し、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキル基をいう。
【００６０】
「アルキレン」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、１〜１１個の炭素原子、より具体的には、１〜６個の炭素原子を有する２価の飽和アルケンラジカル基をいう。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基によって代表される。
【００６１】
「置換アルキレン」とは、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を指し、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキレン基を指す。
【００６２】
「アルケニル」とは、好ましくは２〜１１個の炭素原子、特に２〜８個の炭素原子、より具体的には、２〜６個の炭素原子を有する１価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基を指し、これは直鎖であっても分枝鎖でもよく、少なくとも１個、特に１〜２個の部位がオレフィン不飽和である基をいう。特定のアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび飽和ビニルなどが挙げられる。
【００６３】
「アルケニレン」とは、特に最大で約１１個までの炭素原子、より具体的には、２〜６個の炭素原子を有する２価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基であって、これは直鎖であっても分枝鎖でもよく、少なくとも１個、特に１〜２個の部位がオレフィン不飽和を有する基をいう。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などのような基によって代表される。
【００６４】
「アルキニル」とは、特に２〜１１個の炭素原子、より具体的には、２〜６個の炭素原子を有するアセチレン性またはアルキン性の不飽和ヒドロカルビル基であって、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、少なくとも１個、特に１〜２個の部位がアルキニル不飽和である基をいう。アルキニル基の特定の非限定的な例としては、アセチレン、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００６５】
「置換アルキニル」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を指し、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキニル基をいう。
【００６６】
本明細書で使用される「アルカノイル」または「アシル」は、Ｒ２７−Ｃ（Ｏ）−という基（ここで、先に定義するように、Ｒ２７は、水素またはアルキルである）をいう。
【００６７】
「アリール」とは、親の芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子が外れることによって誘導される１価の芳香族炭化水素基をいう。代表的なアリール基としては、限定するものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビシン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が挙げられる。特に、アリール基は、６〜１４個の炭素原子を含む。
【００６８】
「置換アリール」とは、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基で必要に応じて置換されてもよいアリール基をいう。
【００６９】
「縮合アリール」とは、第二のアリール環または脂肪族環と共有される２個の環炭素を有するアリールをいう。
【００７０】
「アルカリール」とは、１個以上の先に定義したアルキル基で置換された、先に定義したアリール基をいう。
【００７１】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、上記で定義した、１つ以上のアリール基で置換された、上記で定義したアルキル基をいう。
【００７２】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基（ここで、「アリール」は、上記で定義したとおりである）をいう。
【００７３】
「アルキルアミノ」とは、アルキル−ＮＲ２８Ｒ２９という基（ここで、各々のＲ２８およびＲ２９は独立して、水素およびアルキルから選択される）をいう。
【００７４】
「アリールアミノ」とは、アリール−ＮＲ３０Ｒ３１という基（ここで、各々のＲ３０およびＲ３１は独立して、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択される）をいう。
【００７５】
「アルコキシアミノ」とは、−Ｎ（Ｈ）ＯＲ３２というラジカル（ここで、Ｒ３２は、本明細書で定義するアルキルまたはシクロアルキル基である）をいう。
【００７６】
「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシというラジカル（ここで、アルコキシは本明細書で定義するとおりである）をいう。
【００７７】
「アルキルアリールアミノ」とは、−ＮＲ３３Ｒ３４というラジカル（ここで、本明細書で定義するように、Ｒ３３は、アルキルまたはシクロアルキル基に相当し、Ｒ３４はアリールである）をいう。
【００７８】
「アルキルスルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５というラジカル（ここで、Ｒ３５は、本明細書で定義するアルキルまたはシクロアルキル基である）をいう。代表的な例としては、限定するものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられる。
【００７９】
「アルキルスルフィニル」とは、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３５というラジカル（ここで、Ｒ３５は、本明細書で定義するアルキルまたはシクロアルキル基である）をいう。代表的な例としては、限定するものではないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが挙げられる。
【００８０】
「アルキルチオ」とは、−ＳＲ３５というラジカル（ここで、Ｒ３５は、本明細書で定義するアルキルまたはシクロアルキル基である）をいい、これは、必要に応じて、本明細書で定義するように置換されていてもよい。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
「アミノ」とは、−ＮＨ２というラジカルをいう。
【００８２】
「置換アミノ」とは、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を指し、特に、−Ｎ（Ｒ３６）２という基（ここで、各々のＲ３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群から選択され、かつここで両方のＲ基が一緒になってアルキレン基を形成する）を指す。両方のＲ基が水素の場合、−Ｎ（Ｒ３６）２は、アミノ基である。
【００８３】
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７という基（ここで、各Ｒ３７は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはＲ３７基が一緒になって、アルキレン基を形成する）をいう。
【００８４】
「アミノカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８という基（ここで、各Ｒ３８は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、あるいは２個のＲ基が一緒になって、アルキレン基を形成する）をいう。
【００８５】
「アミノカルボニルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ３９という基（ここで、各Ｒ３９は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、あるいは両方のＲ基が一緒になってアルキレン基を形成する）をいう。
【００８６】
「アリールアルキルオキシ」とは、−Ｏ−アリールアルキルラジカル（ここで、アリールアルキルは本明細書で定義するとおりである）をいう。
【００８７】
「アリールアミノ」とは、−ＮＨＲ４０というラジカル（ここで、Ｒ４０は、本明細書で定義するアリール基に相当する）を意味する。
【００８８】
「アリールオキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールというラジカル（ここで、アリールは本明細書で定義するとおりである）をいう。
【００８９】
「アリールスルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１というラジカル（ここで、Ｒ４１は、本明細書で定義するアリール基またはヘテロアリール基である）をいう。
【００９０】
「アジド」とは、−Ｎ３というラジカルをいう。
【００９１】
「ビシクロアリール」とは、親のビシクロ芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子が外れることによって誘導される１価の芳香族炭化水素基をいう。代表的なビシクロアリール基としては、限定するものではないが、インダン、インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンなどから誘導される基が挙げられる。特に、アリール基は、８〜１１個の炭素原子を含む。
【００９２】
「ビシクロヘテロアリール」とは、親のビシクロヘテロ芳香族環系の１個の原子から１個の水素原子が外れることによって誘導される１価のビシクロヘテロ芳香族基をいう。代表的なビシクロヘテロアリール基としては、限定するものではないが、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズインダゾール、ベンズジオキサン、クロメン、クロマン、シンノリン、フタラジン、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、ナフチリジン、ベンゾキサジアゾール、プテリジン、プリン、ベンゾピラン、ベンズピラジン、ピリドピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、ベンゾモルファン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリンなどから誘導される基が挙げられる。好ましくは、ビシクロヘテロアリール基は、９〜１１員のビシクロヘテロアリールであって、５〜１０員ヘテロアリールが、特に好ましい。特定のビシクロヘテロアリール基は、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾールおよびベンズジオキサンから誘導される基である。
【００９３】
「カルバモイル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４２）２というラジカル（ここで、各々のＲ４２基は、独立して、本明細書で定義する、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、これらは、必要に応じて、本明細書で定義するように置換されてもよい）をいう。
【００９４】
「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨというラジカルをいう。
【００９５】
「カルボキシアミノ」とは、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨというラジカルをいう。
【００９６】
「シクロアルキル」とは、３〜約１０個の炭素原子を有しており、かつ単環系または縮合環系および架橋環系を含む複数の縮合環を有している環状ヒドロカルビル基であって、必要に応じて１〜３個のアルキル基で置換されてもよい基をいう。このようなシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどのような単環系、およびアダマンタンイルのような多重環構造などが挙げられる。
【００９７】
「置換シクロアルキル」とは、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基をいう。
【００９８】
「シクロアルコキシ」とは、−ＯＲ４３という基（ここで、Ｒ４３は、シクロアルキルである）をいう。このようなシクロアルコキシ基としては、例えば、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが挙げられる。
【００９９】
「シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子を有しており、かつ単環系または縮合環系および架橋環系を含む複数の縮合環を有しており、少なくとも１個の、特に１〜２個の部位がオレフィン不飽和である環状ヒドロカルビル基をいう。このようなシクロアルケニル基としては、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどのような単環系が挙げられる。
【０１００】
「置換シクロアルケニル」とは、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基をいう。
【０１０１】
「縮合シクロアルケニル」とは、第二の脂肪族または芳香族環によって共有される２個の炭素原子を有しており、シクロアルケニル環に芳香族性を付与するように配置されているオレフィン不飽和を有しているシクロアルケニルをいう。
【０１０２】
「シアナト」とは、−ＯＣＮというラジカルをいう。
【０１０３】
「シアノ」とは、−ＣＮというラジカルをいう。
【０１０４】
「ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲ４４Ｒ４５というラジカル（ここで、Ｒ４４およびＲ４５は、独立して、本明細書で定義するアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基に相当する）を意味する。
【０１０５】
「エテニル」とは、置換または非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−をいう。
【０１０６】
「エチレン」とは、置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−をいう。
【０１０７】
「エチニル」は、−（Ｃ≡Ｃ）−をいう。
【０１０８】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
【０１０９】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨというラジカルをいう。
【０１１０】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２というラジカルをいう。
【０１１１】
「置換」とは、１個以上の水素原子の各々が、独立して、同じかまたは異なる置換基（単数または複数）で置き換えられている基をいう。代表的な置換基としては、限定するものではないが、−Ｘ、−Ｒ４６、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ４６、−ＳＲ４６、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ４６Ｒ４７、＝ＮＲ４６、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４６、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４８Ｃ（Ｓ）ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４９Ｃ（ＮＲ４８）ＮＲ４６Ｒ４７および−Ｃ（ＮＲ４８）ＮＲ４６Ｒ４７（ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲンであり；Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０であるか、あるいは必要に応じてＲ５０およびＲ５１は、これら両方が結合する原子と一緒になって、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである）が挙げられる。
【０１１２】
代表的な置換アリールの例としては、以下、
【０１１３】
【化３】
2011503072.tif 000004
が挙げられる。
【０１１４】
これらの式において、Ｒ５２およびＲ５３の一方は水素であり、Ｒ５２およびＲ５３の少なくとも一方は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５４ＣＯＲ５５、ＮＲ５４ＳＯＲ５５、ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５７、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５４Ｒ５５、ＣＯＮＲ５４ＯＲ５５、ＮＲ５４Ｒ５５、ＳＯ２ＮＲ５４Ｒ５５、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択され；あるいはＲ５２およびＲ５３は、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳの群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８個の原子の環（飽和または不飽和）を形成してもよい。Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換アルキルまたはヘテロアルキルなどである。
【０１１５】
化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用する場合、「ヘテロ」とは、化合物または基の中の１個以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄のヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、先に記載した任意のヒドロカルビル基にも適用してよく、例えば、１〜５個の、特に１〜３個のヘテロ原子を有するアルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばシクロヘテロアルキル、アリール、例えばヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニルなどに適用してもよい。
【０１１６】
「ヘテロアリール」とは、親のヘテロ芳香族環系の１個の原子から１個の水素原子が外れることによって誘導される１価のヘテロ芳香族基をいう。代表的なヘテロアリール基としては、限定するものではないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基が挙げられる。５〜１５員のヘテロアリール基が好ましく、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導される基である。
【０１１７】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
【０１１８】
【化４】
2011503072.tif 000005
が挙げられ、各々のＹは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。
【０１１９】
本明細書で使用される「シクロヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する安定な複素環式非芳香族環および縮合環をいう。縮合複素環系は、炭素環を含んでもよく、１個の複素環を含むことだけが必要とされる。複素環の例としては、限定するものではないが、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられ、これは以下の例示的な例で示され：
【０１２０】
【化５】
2011503072.tif 000006
式中、各Ｘは、ＣＲ５８２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各々のＹは、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；そしてＲ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。これらのシクロヘテロアルキル環は、必要に応じて、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個以上の基で置換されてもよい。置換基としては、カルボニルまたはチオカルボニルが挙げられ、これらによって、例えば、ラクタムおよび尿素誘導体が得られる。
【０１２１】
代表的なシクロヘテロアルケニルの例としては、以下：
【０１２２】
【化６】
2011503072.tif 000007
が挙げられ、式中、各々のＸは、ＣＲ５８２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；かつ各々のＹは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；かつＲ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。
【０１２３】
置換を含むヘテロ原子を有する代表的なアリールの例としては、以下：
【０１２４】
【化７】
2011503072.tif 000008
が挙げられ、各々のＸは、ＣＲ５８２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各々のＹは、カルボニル、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；かつＲ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。
【０１２５】
「ヘテロ置換基」とは、本明細書に示される化合物のＷ、Ｗ’、Ｘ、Ｘ’、ＹまたはＺ上に直接置換する基として存在するＲ４Ｃ基中のＲ４として存在してもよく、あるいはこの化合物中に存在する「置換」アリールおよび脂肪族基中の置換基として存在してもよい、ハロ原子含有官能基、Ｏ原子含有官能基、Ｓ原子含有官能基またはＮ原子含有官能基をいう。ヘテロ置換基の例としては、
−ハロ、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５９、−Ｎ（Ｒ５９）２、
−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲ５９ＳＯＲ５９、−ＮＲ５９ＳＯ２Ｒ５９、ＯＨ、ＣＮ、
−ＣＯ２Ｈ、
−Ｒ５９−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ５９、−ＣＯＯＲ５９、
−ＣＯＮ（Ｒ５９）２、−ＣＯＮＲＯＲ５９、
−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ５９−Ｓ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５９）２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ５９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５９
が挙げられ、式中、各々のＲ５９は、独立して、アリールまたは脂肪族であり、必要に応じて置換されている。Ｒ５９基を含むヘテロ置換基の中でも、本明細書で定義するアリールおよびアルキルＲ５９基を含む物質が好ましい。好ましいヘテロ置換基は、上記で列挙したものである。
【０１２６】
「水素結合供与」基とは、Ｏ−Ｈ官能基またはＮ−Ｈ官能基を含む基をいう。「水素結合供与」基の例としては、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｒ５９ａが挙げられ、Ｒ５９ａは、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１２７】
「ジヒドロキシホスホリル」とは、ラジカル：−ＰＯ（ＯＨ）２をいう。
【０１２８】
「置換ジヒドロキシホスホリル」とは、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、ジヒドロキシホスホリルラジカルであって、１個または２個のヒドロキシル基が置換されているものをいう。適切な置換基は、以下に詳細に記載する。
【０１２９】
「アミノヒドロキシホスホリル」とは、−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２というラジカルをいう。
【０１３０】
「置換アミノヒドロキシホスホリル」とは、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アミノヒドロキシホスホリルであって、アミノ基が１または２個の置換基で置換されているものをいう。適切な置換基は、以下に詳細に記載する。ある実施形態では、ヒドロキシル基も置換されてもよい。
【０１３１】
「チオアルコキシ」とは、−ＳＲ６０という基（ここで、Ｒ６０はアルキルである）をいう。
【０１３２】
「置換チオアルコキシ」とは、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するチオアルコキシ基をいう。
【０１３３】
「スルファニル」とは、ＨＳ−というラジカルをいう。「置換スルファニル」とは、ＲＳ−（ここでＲは、本明細書で記載した任意の置換基である）のようなラジカルをいう。
【０１３４】
「スルホニル」とは、２価のラジカル−Ｓ（Ｏ２）−をいう。「置換スルホニル」とは、Ｒ６１−（Ｏ２）Ｓ−（ここで、Ｒ６１は、本明細書に記載される任意の置換基である）のようなラジカルをいう。「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」とはラジカルＨ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−をいい、「置換アミノスルホニル」「置換スルホンアミド」とは、Ｒ６２２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−（ここで、各Ｒ６２は、独立して、本明細書に記載される任意の置換基である）のようなラジカルをいう。
【０１３５】
「スルホン」とは、−ＳＯ２Ｒ６３という基をいう。特定の実施形態では、Ｒ６３は、Ｈ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０１３６】
「チオアリールオキシ」とは、−ＳＲ６４という基（ここで、Ｒ６４はアリールである）をいう。
【０１３７】
「チオケト」とは、＝Ｓという基をいう。
【０１３８】
「チオール」とは、−ＳＨという基をいう。
【０１３９】
有機合成に関する当業者であれば、安定で化学的に可能な複素環（芳香族であろうと非芳香族であろうと）におけるヘテロ原子の最大数は、環のサイズ、不飽和度およびヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識するであろう。一般的に、複素環は、ヘテロ芳香族環が化学的に可能で安定である限り、１〜４個のヘテロ原子を有してもよい。
【０１４０】
「薬学的に許容される塩」とは、本明細書に記載の化合物の塩であって、薬学的に許容される塩であり、本発明の化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩をいう。そのような塩としては、（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成されるか；または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸などと形成される酸付加塩；あるいは（２）親の化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、または有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する時に形成される塩が挙げられる。さらに、塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および化合物が塩基性官能基を含む場合、非毒性有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩なども挙げられる。用語「薬学的に許容されるカチオン」とは、酸性官能基の、毒性のない許容し得るカチオン対イオンをいう。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって代表される。
【０１４１】
「薬学的に許容されるビヒクル」とは、本明細書において示される化合物とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはキャリアをいう。
【０１４２】
「プロドラッグ」とは、切断可能な基を有し、加溶媒分解によって、または生理的条件下で、インビボで薬理的に活性な本発明の化合物になる分子（本明細書に提供される化合物の誘導体を含む）をいう。そのような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
「溶媒和物」とは、通常、加溶媒分解反応によって溶媒と結合している化合物の形態をいう。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本明細書に示される化合物は、例えば、結晶形態で調製されてもよく、溶媒和物であっても、または水和物であってもよい。適切な溶媒和物としては、薬学的に許容される溶媒和物、例えば、水和物が挙げられ、さらに、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方が挙げられる。
【０１４４】
「被験体」とは、ヒトおよび非ヒト哺乳動物をいう。特定の実施形態では、「被験体」はヒトである。
【０１４５】
「治療上有効な量」とは、疾患を処置するために被験体に投与したとき、疾患のこのような処置に十分効果のある化合物の量を意味する。「治療上有効な量」とは、化合物、疾患およびその重篤度、処置すべき被験体の年齢、体重などにより、変化し得る。
【０１４６】
本明細書に示される化合物の他の誘導体は、その酸の形態および酸性誘導体形態のどちらでも活性があるが、酸において、感受性形態が、しばしば、溶解性、組織適合性の利点、あるいは哺乳類の器官において遅延放出という利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体が挙げられる、例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル類、親の酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応により調製されるアミド類、または酸無水物、または混合無水物が挙げられる。本明細書に提供される化合物にぶら下がっている酸性基から誘導される、単純な脂肪族または芳香族のエステル類、アミド類、および無水物は、好ましいプロドラッグである。（アシルオキシ）アルキルエステル類または（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル類のようなダブルエステル型のプロドラッグを調製することが望ましい場合もある。本明細書に提供される化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリールおよびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステル類が好ましい。
【０１４７】
本明細書で使用される用語「同位体改変体」とは、このような化合物を構成する１個以上の原子で、非天然の比率の同位体を含む化合物をいう。例えば、化合物の「同位体改変体」は、非天然の比率の１個以上の非放射性同位体、例えば、重水素（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）などを含んでもよい。非天然の比率の同位体を含んでいる化合物では、存在する場合は、ある原子のいずれかの例が、同位体組成物中で変化してもよいことが理解されるであろう。例えば、任意の水素が２Ｈ／Ｄであっても、または任意の炭素が１３Ｃであっても、または任意の窒素が１５Ｎであってもよく、そのような原子の存在および置換は、当該分野の技術の範囲内で決定できる。同様に、本明細書では、例えば、得られる化合物を、薬物および／または基質組織分布研究のために使用する場合、放射性同位体を有する同位体改変体の調製のための方法を提供する。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入が簡単なことと検出手段が簡単なことに起因して、特にこの目的に有用である。さらに、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのようなポジトロン放出同位体で置換されている化合物を調製してもよく、これは、基質受容体の占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用である。本明細書に示される全ての同位体改変体は、放射性であろうと、非放射性であろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１４８】
また、同じ分子式を持っているが、性質、原子の結合の順番、または空間における原子の配置が異なる化合物を、「異性体」ということも理解される。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体を「立体異性体」という。
【０１４９】
互いに鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマー」といい、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」という。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それに４つの異なる基が結合する場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレローグのＲ−およびＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性（すなわち、各々、（＋）または（−）−異性体）として表示するための方法によって記載される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしても、その混合物としても存在することができる。エナンチオマーを等しい割合で含む混合物を「ラセミ混合物」という。
【０１５０】
本明細書において用いる場合、純粋な鏡像異性化合物はこの化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像異性体過剰）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」型は化合物の「Ｒ」型を実質的に含まず、従って、「Ｒ」型の鏡像異性体過剰である。「鏡像異性的に純粋」または「純粋鏡像異性体」という用語は、この化合物が７５重量％より多く、８０重量％より多く、８５重量％より多く、９０重量％より多く、９１重量％より多く、９２重量％より多く、９３重量％より多く、９４重量％より多く、９５重量％より多く、９６重量％より多く、９７重量％より多く、９８重量％より多く、９８．５重量％より多く、９９重量％より多く、９９．２重量％より多く、９９．５重量％より多く、９９．６重量％より多く、９９．７重量％より多く、９９．８重量％より多く、９９．９重量％より多くの鏡像異性体を含むことを意味する。特定の実施形態では、この重量は、この化合物の全ての鏡像異性体または立体異性体の総重量に基づく。
【０１５１】
本明細書において用いる場合、かつ他に示さない限り、「鏡像異性的に純粋なＲ化合物」という用語は、少なくとも約８０重量％のＲ化合物および多くとも約２０重量％のＳ化合物、少なくとも約９０重量％のＲ化合物および多くとも約１０重量％のＳ化合物、少なくとも約９５重量％のＲ化合物および多くとも約５重量％のＳ化合物、少なくとも約９９重量％のＲ化合物および多くとも約１重量％のＳ化合物、少なくとも約９９．９重量％のＲ化合物または多くとも約０．１重量％のＳ化合物を指す。特定の実施形態では、この重量は化合物の総重量に基づく。
【０１５２】
本明細書において用いる場合および別段示さない限り、「鏡像異性的に純粋なＳ化合物」または「Ｓ化合物」という用語は、少なくとも約８０重量％のＳ化合物および多くとも約２０重量％のＲ化合物、少なくとも約９０重量％のＳ化合物および多くとも約１０重量％のＲ化合物、少なくとも約９５重量％のＳ化合物および多くとも約５重量％のＲ化合物、少なくとも約９９重量％のＳ化合物および多くとも約１重量％のＲ化合物、または少なくとも約９９．９重量％のＳ化合物および多くとも約０．１重量％のＲ化合物を指す。特定の実施形態では、この重量は化合物の総重量に基づく。
【０１５３】
本明細書に提供される組成物では、鏡像異性的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグが、他の活性または不活性な成分とともに存在してもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ化合物を含んでいる薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ化合物を含んでもよい。特定の実施形態では、このような組成物における鏡像異性的に純粋なＲ化合物は、化合物の総重量に対して、例えば、少なくとも約９５重量％のＲ化合物、および多くとも約５重量％のＳ化合物を含んでもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含んでいる薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含んでもよい。特定の実施形態では、このような組成物中の鏡像異性的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、例えば、少なくとも約９５重量％のＳ化合物、および多くとも約５重量％のＲ化合物を含んでもよい。特定の実施形態では、この活性成分は、賦形剤またはキャリアがほとんどないかまったくなしで処方されてもよい。
【０１５４】
「互変異性体」とは、特定の化合物構造の相互変換可能な形態であり、水素原子および電子の転移により変化する化合物をいう。従って、２つの構造は、π電子と原子（通常、Ｈ）の移動によって、平衡状態であり得る。例えば、エノール類とケトン類は、酸または塩基による処理によって素早く相互変換するので、互変異性体である。互変異性の別の例は、同様に、酸または塩基での処理により形成する、フェニルニトロメタンのａｃｉ−およびニトロ−形態である。
【０１５５】
互変異性型は、目的の化合物の最適な化学反応性および生物的活性の達成に関連するかもしれない。
【０１５６】
本明細書に提供される化合物は、１個以上の不斉中心を有する可能性があり、従って、そのような化合物を、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体としては、またはその混合物として調製することができる。他に記載がなければ、本明細書および請求項の特定の化合物の記載および命名は、個々のエナンチオマーおよび混合物の両方、そのラセミ体またはその他の混合物を含むものとする。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該分野で周知である。
【０１５７】
化合物
本明細書の以前に記載されたとおり、本発明の化合物は、広範な状態、とりわけ、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞を予防および／または処置するため、哺乳動物における疼痛症候群（急性および慢性または神経障害性）、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪の喪失）、炎症性腸疾患および自己免疫の障害または状態の処置または予防に有用である。
【０１５８】
本明細書に記載する発明をより十分に理解するために、本発明の典型的な化合物を表わす下記の構造を示す。これらの例は説明のためのものにすぎず、決して本発明を限定するものと解釈すべきではないことを理解すべきである。
【０１５９】
従って、本発明の第１の態様においては、イオンチャネルをインビボで調節し得る式Ｉの化合物：
【０１６０】
【化８】
2011503072.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体が開示され、式中：
Ｗは、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、またはＮＲ８ｃであり；
Ｘは、Ｎ、Ｏ、ＣＲ８ａ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、またはＮＲ８ｃであり；
Ｙは、ＣＲ８ｄＲ８ｅであり；
Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’およびＺは各々独立して、ＣＲ８またはＮであり；ただしＷ’、Ｘ’およびＹ’は全てが同時にＮではなく；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、アシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各々のＲ８は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、アシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであり；
各々のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換のアルキルであり；ただし破線の結合が二重結合である場合Ｒ８ｆは存在せず；
Ｒ８ｃは水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；かつ
この破線の結合は単結合または二重結合であり；ただし
ｉ）ＷおよびＸが両方ともＯであり、かつＹ’がＣＲ８であるならば；少なくとも１つのＲ３およびＲ８はＨ以外であり；かつ
ｉｉ）ＷおよびＸが両方ともＣＨ２であり、Ｗ’がＮであり、かつＹ’がＣＲ８であるならば；少なくとも１つのＲ３およびＲ８はＨ以外である。
【０１６１】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’、およびＺは各々が独立してＣＲ８である。
【０１６２】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’およびＺのうち１つがＮであり、かつ残りが各々独立してＣＲ８である。
【０１６３】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’およびＺのうち２つがＮであり、かつ残りが各々独立してＣＲ８である。
【０１６４】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷおよびＸは各々独立してＣＲ８ａＲ８ｂであり；かつ上記破線の結合は単結合である。
【０１６５】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷおよびＸは各々独立してＣＨ２であり；かつ上記破線の結合は単結合である。
【０１６６】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷはＣＲ８ａＲ８ｂであり；ＸはＣＲ８ａであり；かつ上記破線の結合は二重結合である。
【０１６７】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷはＣＨ２であり；ＸはＣＨであり；かつ上記破線の結合は二重結合である。
【０１６８】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＸはＮＲ８ｃであり；かつ上記破線の結合は単結合である。
【０１６９】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＸはＯであり；かつ上記破線の結合は単結合である。
【０１７０】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷはＣＲ８ａＲ８ｂである。
【０１７１】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷはＮＲ８ｃである。
【０１７２】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷはＯである。
【０１７３】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＹはＣＲ８ｄＲ８ｅである。
【０１７４】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＹはＣＨ２である。
【０１７５】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＹはＮＲ８ｃである。
【０１７６】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＹはＯである。
【０１７７】
別の実施形態では、本発明の化合物に関して、この化合物は式ＩＩ：
【０１７８】
【化９】
2011503072.tif 000010
による化合物、またはその薬学的に許容される塩および同位体改変体、その立体異性体および互変異性体であって
式中Ｗ、Ｗ’、Ｘ、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ、およびＲ７は式Ｉについて記載のとおりであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
Ｒ３は
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、［ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−，置換もしくは非置換の３〜６員のシクロアルキル、［３〜６員のシクロアルキル］オキシ、もしくは［３〜６員のヘテロシクロアルキル］オキシ
あるいは
３〜６員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか、またはハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−もしくはヒドロキシで置換されているか、
あるいは
３〜６員のヘテロアリール、３〜６員のシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは３〜６員のシクロアルキルヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各々のＲ８は独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、［ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［３〜６員のシクロアルキル］オキシ、［３〜６員のヘテロシクロアルキル］オキシ
または
３〜６員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか、もしくはハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６）カルボアルコキシ、ヒドロキシ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、ハロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアリールで置換されているか、
または
３〜１０員のヘテロアリール、３〜６員のシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは３〜６員のシクロアルキルヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
各々のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ただし破線の結合が二重結合である場合、Ｒ８ｆは存在せず；
Ｒ８ｃは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、もしくはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；かつ
破線の結合は単結合または二重結合である。
【０１７９】
１つの特定の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ４は水素である。
【０１８０】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１８１】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ４はメチルである。
【０１８２】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ７はＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒまたはｔ−ブチルである。
【０１８３】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ７はＭｅである。
【０１８４】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ１は水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
【０１８５】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ１はＨまたはＦを表す。
【０１８６】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ２はハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
【０１８７】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ２はＦまたはメチルを表わす。
【０１８８】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、各々のＲ１およびＲ２はＦを表わす。
【０１８９】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＺはＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌを表わす。
【０１９０】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＺはＮを表わす。
【０１９１】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ１はＨを表わし；Ｒ２はＭｅを表わし、ＺはＣＦを表わす。
【０１９２】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｗ’、Ｘ’およびＹ’は各々独立してＣＲ８を表わす。
【０１９３】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’は各々独立してＣＨを表わす。
【０１９４】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｗ’、Ｘ’およびＹ’のうちの１つはＮを表わし、残りは各々独立してＣＲ８を表わす。
【０１９５】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｗ’はＮであり、各々のＸ’およびＹ’は独立してＣＲ８である。
【０１９６】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｘ’はＮであり、各々のＸ’およびＹ’は独立してＣＨである。
【０１９７】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｗ’はＮであり、Ｙ’はＣＨであり、かつＸ’はＣＲ８である。
【０１９８】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＷおよびＸは各々独立してＣＲ８ａＲ８ｂであり；この破線の結合は単結合である。
【０１９９】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＷはＣＲ８ａＲ８ｂであり；ＸはＣＲ８ａであり；この破線の結合は二重結合である。
【０２００】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＷはＣＨ２であり；ＸはＣＨであり；かつこの破線の結合は二重結合である。
【０２０１】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＸはＮＲ８ｃであり；この破線の結合は単結合である。
【０２０２】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＸはＯであり；かつこの破線の結合は単結合である。
【０２０３】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＷはＣＲ８ａＲ８ｂである。
【０２０４】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＷはＣＨ２である。
【０２０５】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＷはＮＲ８ｃである。
【０２０６】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＷはＯである。
【０２０７】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＷはＮＲ８ｃであり、かつＲ８ｃはＨまたはＭｅである。
【０２０８】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＹはＣＨ２である。
【０２０９】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＹはＮＲ８ｃである。
【０２１０】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＹはＯである。
【０２１１】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＹはＮＲ８ｃであり、Ｒ８ｃはＨまたはＭｅである。
【０２１２】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、各々のＲ８ｄおよびＲ８ｅはＨである。
【０２１３】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、Ｒ８ｄおよびＲ８ｅの一方はＭｅであり、もう一方はＨである。
【０２１４】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、Ｒ８ｄおよびＲ８ｅの各々がＭｅである。
【０２１５】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、Ｒ８ｆはＨである。
【０２１６】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、Ｒ８ｆはＭｅである。
【０２１７】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’は各々独立してＣＨであり、かつＲ３はＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＭｅ、ＮＭｅ２、またはＮＥｔ２である。
【０２１８】
別の特定の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、破線の結合は単結合であり、かつＸはＣＨ２またはＮＭｅである。さらに別の特定の実施形態では、ＸはＯである。
【０２１９】
別の特定の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、破線の結合は二重結合であり、かつＸはＣＨまたはＮである。
【０２２０】
別の特定の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、ＷはＣＨ２またはＮＭｅである。さらに別の特定の実施形態では、ＷはＯである。
【０２２１】
さらに別の特定の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、破線の結合は単結合であり、ＷおよびＸの各々はＯである。
【０２２２】
さらに別の特定の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、破線の結合は単結合である；ＷおよびＸの各々はＣＨ２であり；ＹはＮＭｅまたはＯである。
【０２２３】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ３はＦ、Ｂｒ、またはＣｌである。
【０２２４】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ３はＭｅ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＯＭｅ、１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル、または１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【０２２５】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ３はＣＦ３である。
【０２２６】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ３は３〜６員のシクロアルキルである。
【０２２７】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ３はシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
【０２２８】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ３は３〜６員のヘテロシクロアルキルである。
【０２２９】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ３は
【０２３０】
【化１０】
2011503072.tif 000011
である。
【０２３１】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物に関して、Ｒ３は−Ｃ（ＯＭｅ）（Ｍｅ）ＣＦ３、−Ｃ（ＯＨ）（Ｍｅ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨまたは−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−シクロプロピルである。
【０２３２】
一実施形態では式Ｉの化合物に関しては、この化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈまたはＩＩｉ：
【０２３３】
【化１１】
2011503072.tif 000012
によるもの、またはその薬学的に許容される塩、および同位体改変体、その立体異性体および互変異性体であって、ここでＷ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８ａおよびＲ８ｃは式Ｉに記載されたとおりである。
【０２３４】
一実施形態では、式Ｉ−ＩＩｉの化合物に関して、Ｒ１は水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２３５】
別の実施形態では、式Ｉ−ＩＩｉの化合物に関して、Ｒ１はＨまたはＦである。
【０２３６】
一実施形態では、式Ｉ−ＩＩｉの化合物に関しては、この化合物は式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃにしたがい、破線の結合が単結合である。
【０２３７】
別の実施形態では、式Ｉ−ＩＩｉの化合物に関しては、この化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃにしたがい、破線の結合は二重結合である。
【０２３８】
一実施形態では、式Ｉ−ＩＩｉの化合物に関しては、Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’は各々独立して、ＣＲ８である。
【０２３９】
別の実施形態では、式Ｉ−ＩＩｉの化合物に関しては、Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’は各々独立して、ＣＨである。
【０２４０】
別の実施形態では、式Ｉ−ＩＩｉの化合物に関しては、Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’のうち１つは、Ｎであり、かつその残りは各々独立して、ＣＲ８である。
【０２４１】
別の実施形態では、式Ｉ−ＩＩｉの化合物に関しては、Ｗ’はＮであり、かつＸ’およびＹ’の各々が独立してＣＲ８である。
【０２４２】
別の実施形態では、式Ｉ−ＩＩｉの化合物に関しては、Ｗ’はＮであり、かつＸ’、およびＹ’の各々は独立してＣＨである。
【０２４３】
一実施形態では、式Ｉ−ＩＩｃの化合物に関して、Ｒ８ａはＨまたはＭｅである。
【０２４４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関しては、この化合物は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈまたはＩＩＩｉ：
【０２４５】
【化１２】
2011503072.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩、および同位体改変体、その立体異性体および互変異性体にしたがい、ここでＺ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ｃは式Ｉに記載されるとおりである。
【０２４６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関しては、この化合物は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、ＩＶｆ、ＩＶｇ、ＩＶｈまたはＩＶｉ：
【０２４７】
【化１３】
2011503072.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩、および同位体改変体、その立体異性体および互変異性体にしたがい、ここでＺ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ｃは式Ｉに記載されるとおりである。
【０２４８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関しては、この化合物は式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、Ｖｆ、Ｖｇ、ＶｈまたはＶｉ：
【０２４９】
【化１４】
2011503072.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩、および同位体改変体、その立体異性体および互変異性体にしたがい、ここでＺ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８ｃは式Ｉに記載されるとおりである。
【０２５０】
一実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、ＺはＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌである。
【０２５１】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、ＺはＮである。
【０２５２】
一実施形態では式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ２はハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２５３】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ２はＦまたはメチルである。
【０２５４】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ２はＭｅであり、かつＺはＣＦである。
【０２５５】
一実施形態では、式ＩＩａ−ＩＩｃ、ＩＩＩａ−ＩＩＩｃ、ＩＶａ−ＩＶｃ、およびＶａ−Ｖｃの化合物に関して、破線の結合は単結合である。
【０２５６】
別の実施形態では、式ＩＩａ−ＩＩｃ、ＩＩＩａ−ＩＩＩｃ、ＩＶａ−ＩＶｃ、およびＶａ−Ｖｃの化合物に関して、破線の結合は二重結合である。
【０２５７】
一実施形態では式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ３またはＲ８はＨである。
【０２５８】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ３またはＲ８は独立してＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＭｅ、ＮＭｅ２、またはＮＥｔ２を表す。
【０２５９】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ３またはＲ８は独立してＦ、Ｂｒ、またはＣｌである。
【０２６０】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ３またはＲ８は独立してＭｅ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル、または１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【０２６１】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ３またはＲ８は独立してＣＦ３である。
【０２６２】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ３またはＲ８は独立して３〜６員のシクロアルキルである。
【０２６３】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ３またはＲ８は独立してシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
【０２６４】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ３またはＲ８は独立して３〜６員のヘテロシクロアルキルである。
【０２６５】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ３またはＲ８は独立して
【０２６６】
【化１５】
2011503072.tif 000016
である。
【０２６７】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ３またはＲ８は独立して−Ｃ（ＯＭｅ）（Ｍｅ）ＣＦ３、−Ｃ（ＯＨ）（Ｍｅ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、または−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−シクロプロピルである。
【０２６８】
一実施形態では式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ４は水素である。
【０２６９】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２７０】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ４はメチルである。
【０２７１】
一実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ７はアルキルである。
【０２７２】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ７はＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、またはｔ−ブチルである。
【０２７３】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｖｉの化合物に関して、Ｒ８ｃはＨまたはＭｅである。
【０２７４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関しては、この化合物は以下から選択される：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−クロマン−２−カルボン酸３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド；
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
クロマン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
６−クロロ−クロマン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；および
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体。
【０２７５】
なおさらなる特定の実施形態では、本発明の化合物は示されており、かつ本明細書上に表１において後に示される、このような化合物の包括的なリストから選択され得る。この表は、１５個より多い化合物を含んでおり、これらは合成されたか、または合成され得、一群として、インビボでイオンチャネルを調節する能力の実証された活性を示し、それによってカプサイシンおよびバニロイド受容体に関連して本明細書に示される治療適用で機能する。
【０２７６】
上記で考察されるとおり、インビボでイオンチャネルを調節し得る適切な化合物は、下の表１に列挙される化合物から選択され得、そして示されるとおり調製されても、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ；ならびにその立体異性体および互変異性体の形態で調製されてもよい。全てのこのような改変体は本明細書に考慮され、そして本発明の範囲内である。
【０２７７】
特定の態様において、本発明は上記の式にしたがう化合物のプロドラッグおよび誘導体を提供する。プロドラッグは本発明の化合物の誘導体であり、これは開裂性の基を含み、加溶媒分解により、または生理的条件下で、インビボにおいて薬学的に活性な本発明の化合物になる。そのような例としては限定するものではないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられる。
【０２７８】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の型で活性を有するが、酸感受性型は哺乳動物生物体においてしばしば溶解性、組織適合性または遅延放出の利点をもたらす（参照：Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５）。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体、例えば親の酸と適切なアルコールとの反応により製造されるエステル類、または親の酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により製造されるアミド類、または酸無水物もしくは混合酸無水物が挙げられる。本発明の化合物のペンダント基である酸性基から誘導される簡単な脂肪族または芳香族のエステル類、アミド類および酸無水物類が好ましいプロドラッグである。場合により、二重エステルタイプのプロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを製造することが好ましい。好ましいものは、本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルである。
【０２７９】
アッセイ方法
慢性絞縮傷モデル（ＣＣＩモデル）：
オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２７０〜３００ｇ；Ｂ．Ｗ．，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，日本、筑波）を用いる。ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．Ｐａｉｎ，３３：８７〜１０７，１９８８）により記載された方法に従って慢性絞縮傷（ＣＣＩ）手術を実施する。要約すると、動物をペントバルビタールナトリウム（６４．８ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）で麻酔し、大腿二頭筋の鈍切開により大腿中間位置で左総坐骨神経を露出させる。坐骨神経の三分岐に近い部分から付着組織を除去し、その周囲に約１ｍｍ間隔で４本の結紮糸（４−０絹）をゆるく結ぶ。坐骨神経結紮以外はＣＣＩ手術と同じ方法で擬似手術を行う。手術の２週間後、フォン−フレイ毛（ＶＦＨ）を後脚の足底に触れることにより機械的異痛症を評価する。応答を誘発するのに要した最低量のＶＦＨの力を脚引き込み閾値（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）（ＰＷＴ）として記録する。投薬後、０．５、１および２時間目に、ＶＦＨ試験を実施する。クルスカル−ワリス検定、続いて多重比較のためのダン検定（Ｄｕｎｎ’ｓ  ｔｅｓｔ）または対比較のためのマン−ホイットニーのＵ−検定により、実験データを分析する。
【０２８０】
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２透過性をＳｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７６３（１９９７）に記載された方法に従って測定する。
【０２８１】
Ｃａｃｏ−２細胞をフィルター支持体（Ｆａｌｃｏｎ  ＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で１４日間生育させる。頂端側および基底外側コンパートメントの両方から培養培地を除去し、予熱した０．３ｍｌの頂端側緩衝液および１．０ｍｌの基底外側緩衝液と共に３７℃、シェーカー水浴内、５０サイクル／分で０．７５時間、単層をプレインキュベートする。頂端側緩衝液はハンクスの平衡塩類溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース１水和物、２０ｍＭのＭＥＳ生物用緩衝液、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）からなる。基底外側緩衝液はハンクスの平衡塩類溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース１水和物、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ生物用緩衝液、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）からなる。プレインキュベーションの終了時に培地を分離し、緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）を頂端側コンパートメントに添加する。新しい基底外側緩衝液を入れたウェルにインサートを移動させ、１時間インキュベートする。緩衝液中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ分析により測定する。
【０２８２】
流速（Ｆ、質量／時間）をレシーバー側の累積基質出現量の傾きから計算し、下記の等式から見掛け透過係数（Ｐａｐｐ）を計算する：
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
式中、ＳＡは輸送に関する表面積（０．３ｃｍ２）であり、ＶＤはドナー体積（０．３ｍｌ）であり、ＭＤはｔ＝０におけるドナー側の全薬物量である。すべてのデータが２つのインサートの平均である。単層の完全性をルシファーイエロー輸送により判定する。
【０２８３】
ヒトドフェチリド結合
ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを１０倍体積の５０ｍＭトリス緩衝液（１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する２ＭのＨＣｌを用いて２５℃でｐＨ７．５に調整）に懸濁してもよい。細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いてホモジナイズし（最大出力で２０秒間）、４８，０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離する。そのペレットを同じ方法でもう一度、再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離する。得られた上清を廃棄し、最終ペレットを再懸濁し（１０倍体積の５０ｍＭトリス緩衝液）、最大力で２０秒間ホモジナイズする。この膜ホモジネートをアリコートして、使用するまで−８０℃に保存する。１つのアリコートをＰｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  ＫｉｔおよびＡＲＶＯ  ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度測定に用いる。すべての操作、ストック溶液および装置を常に氷上に保持する。飽和アッセイのために、２００μｌの全体積で実験を行う。２０μｌの［３Ｈ］−ドフェチリドおよび１６０μｌの膜ホモジネート（ウェル当たり２０〜３０μｇのタンパク質）を室温で６０分間、それぞれ全結合または非特異的結合について最終濃度１０μＭのドフェチリド（２０μｌ）の非存在下または存在下でインキュベートすることにより、飽和を測定する。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスターを用いてポリエーテルイミド（ＰＥＩ）浸漬ガラス繊維濾紙で急速真空濾過することによりすべてのインキュベーションを終結し、続いて５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５、２５℃）で２回洗浄する。Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンターを用いる液体シンチレーション計数により、受容体に結合した放射能を定量する。
【０２８４】
競合アッセイのために、化合物を９６ウェルポリプロピレンプレートに４点希釈として半対数方式で希釈する。すべての希釈をまずＤＭＳＯ中に行い、次いで最終ＤＭＳＯ濃度が１％になるように５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５、２５℃）（１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＫＣｌを含有）中に移す。化合物を三連でアッセイプレートに分配する（４μｌ）。全結合ウェルおよび非特異的結合ウェルを６つのウェルに、それぞれビヒクルおよび最終濃度１０μＭのドフェチリドとして設定する。放射性リガンドを最終濃度の５．６倍で調製し、この溶液を各ウェルに添加する（３６μｌ）。ＹＳｉ  ポリ−Ｌ−リシンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μｌ，１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μｌ，２０μｇ／ウェル）の添加によりアッセイを開始する。室温で６０分間、インキュベーションを続ける。ビーズを沈降させるために、プレートを室温でさらに３時間インキュベートする。Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターでカウントすることにより、受容体に結合した放射能を定量する。
【０２８５】
ＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を電気生理学的研究に用いる。このチャネルをＨＥＫ細胞内で安定してトランスフェクションするための方法は他のいずれかにみることができる（Ｚ．Ｚｈｏｕら、１９９８，Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，７４，ｐｐ２３０〜２４１）。実験の前日に細胞を培養フラスコから収集し、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含む標準最小必須培地（ＭＥＭ）中でカバーガラス上にプレートする。このプレートした細胞を９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気内に保持した３７℃のインキュベーター内に保管する。収集後１５〜２８時間の間に細胞を研究する。
【０２８６】
標準パッチクランプ技術を用いて全細胞の様式でＨＥＲＧ電流を研究する。実験期間中、細胞を以下の組成の標準外部溶液で潅流する（ｍＭ）；ＮａＣｌ，１３０；ＫＣｌ，４；ＣａＣｌ２，２；ＭｇＣｌ２，１；グルコース，１０；ＨＥＰＥＳ，５；ｐＨ７．４，ＮａＯＨによる。パッチクランプ増幅器、および以下の組成の標準内部溶液を充填した際に１〜３ＭＯｈｍの抵抗を有するパッチピペットを用いて、全細胞の記録を行う（ｍＭ）；ＫＣｌ，１３０；ＭｇＡＴＰ，５；ＭｇＣｌ２，１．０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ  ５，ｐＨ７．２，ＫＯＨによる。１５ＭΩ未満のアクセス抵抗（ａｃｃｅｓｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）および１ＧΩを超えるシール抵抗（ｓｅａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を示す細胞のみを以後の実験に受け入れるものとする。最高８０％の直列抵抗補償を適用する。漏れの差引きは行わない。しかし、許容されるアクセス抵抗は、記録した電流の大きさおよび安全に使用できる直列抵抗補償のレベルに依存する。全細胞構成が達成され、ピペット溶液による細胞透析に十分な時間（＞５分間）が得られた後、標準電圧プロトコールを細胞に適用して膜電流を誘発する。電圧プロトコールは以下のとおりである。膜を−８０ｍＶ〜＋４０ｍＶという保持電位で１０００ミリ秒間、脱分極させる。続いて保持電位に戻るまで電圧を傾斜降下させる（速度０．５ｍＶ  ｍｓｅｃ−１）。実験期間全体を通してこの電圧プロトコールを４秒毎に細胞に連続適用する（０．２５Ｈｚ）。傾斜中に−４０ｍＶ付近で誘発されるピーク電流の振幅を測定する。外部溶液中に安定して誘発される電流応答が得られた時点で、ビヒクル（標準外部溶液中の０．５％のＤＭＳＯ）を１０〜２０分間、蠕動ポンプにより付与する。ビヒクルコントロール条件で誘発電流応答の振幅の変化が最小であれば、０．３、１、３、１０ｍＭのいずれかの試験化合物を１０分間付与する。この１０分の間には、供給溶液がポンプにより溶液リザーバから記録チャンバーまでチューブを通過する時間が含まれる。化合物溶液への細胞の曝露時間は、チャンバーウェル内の薬物濃度が目的濃度に達した後、５分間より長い。次いで１０〜２０分間の洗浄期間をとって、可逆性を評価する。最後に、細胞を高用量のドフェチリド（５ｍＭ）（特異的なＩＫｒ遮断薬）に曝露して、非感受性の内因性電流を評価する。
【０２８７】
全ての実験を室温（２３±１℃）で実施する。パッチクランプ増幅器および特定のデータ分析ソフトウェアを用いて、誘発された膜電流をコンピュータでオンライン記録し、５００−１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄＢ）でフィルター処理し、１−２ＫＨｚでサンプリングする。一般に−４０ｍＶ付近で起きるピーク電流振幅をコンピュータでオフライン測定する。
【０２８８】
ビヒクルコントロール条件下および薬物存在下で１０個の振幅値の相加平均を計算する。正規化した電流値により次式を用いて各実験でのＩＮの低下率を求める：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００；ここでＩＤは薬物存在下での平均電流値であり、ＩＣはコントロール条件下での平均電流値である。それぞれの薬物濃度または時間整合コントロールについて個別の実験を実施し、各実験の相加平均をその試験の結果と定義する。
【０２８９】
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）中での半減期
試験化合物（１μＭ）を３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共に、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で９６ウェルのディープ・ウェル・プレート上でインキュベートする。反応混合物を、非Ｐ４５０群およびＰ４５０群という２つの群に分ける。ＮＡＤＰＨを、Ｐ４５０群の反応混合物にのみ添加する。Ｐ４５０群の試料のアリコートを、０、１０、３０、６０分の時点で集める；ここで、０分の時点はＰ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを添加した時点を示す。非Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを、−１０分および６５分の時点で収集する。収集したアリコートを、内部標準を含むアセトニトリル溶液で抽出する。沈殿したタンパク質を遠心分離機で遠心沈殿させる（２０００ｒｐｍ，１５分）。上清中の化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより測定する。
【０２９０】
化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数を時間に対してプロットすることにより、半減期の値を求める。点を通るベストフィットの線の傾きから、代謝速度（ｋ）が得られる。これを、次の等式を用いて半減期の値に変換する。
【０２９１】
半減期＝ｌｎ２／ｋ  。
【０２９２】
モノ−ヨードアセテート（ＭＩＡ）誘導ＯＡモデル
オスの６週齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ，Ｊａｐａｎ  ＳＬＣまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）のラットをペントバルビタールで麻酔する。ＭＩＡの注射部位（膝）を剃毛し、７０％エタノールで清浄にする。２５ｍｌのＭＩＡ溶液または生理食塩水を右膝関節に２９Ｇ注射針を用いて注射する。関節損傷が右膝（損傷）および左膝（無処置）全体への重量分布に与える影響を、インキャパシタンステスター（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｔｅｓｔｅｒ）（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｆｏｌｋ，ＵＫ）により評価する。後脚それぞれにより発生する力をグラムで測定する。それぞれの脚に負荷された重量の差により体重負荷（ＷＢ）欠損を判定する。ＭＩＡ注射後２０日目まで週１回、ＷＢを測定するように、ラットをトレーニングする。ＭＩＡ注射後２１目に化合物の鎮痛効果を測定する。化合物投与の前にＷＢ欠損の「前値」を測定する。化合物の投与後、ＷＢ欠損の減弱を鎮痛効果と判定する。
【０２９３】
ラットにおける完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）誘導による熱的および機械的痛覚過敏
熱的痛覚過敏
オスの６週齢ＳＤラットを用いる。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、３００ｍｇの結核菌Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ、ミシガン州）；１００μＬの流動パラフィン（和光、日本、大阪）の中）を、ラットの後脚の足底に注射する。ＣＦＡ注射の２日後、先に記載された方法（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９８８）により足底試験装置（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ，Ｖａｒｅｓｅ，Ｉｔａｌｙ）を用いて、熱的痛覚過敏を測定する。ラットを刺激する前に、少なくとも１５分間、試験環境に順応させる。後脚の足底に放射熱を与え、脚引き込みの潜時（ＰＷＬ、秒）を測定する。１０〜１５秒の安定したＰＷＬが得られるように、放射熱の強度を調整する。試験化合物を体重１００ｇにつき０．５ｍＬの体積で投与する。薬物投与後、１、３または５時間目にＰＷＬを測定する。
【０２９４】
機械的痛覚過敏
オスの４週齢ＳＤラットを用いる。ＣＦＡ（３００ｍｇの結核菌Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ，ミシガン州）；１００μＬの流動パラフィン（和光、日本、大阪）の中）を、ラットの後脚の足底に注射する。ＣＦＡ注射の２日後、ａｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ，Ｖａｒｅｓｅ，Ｉｔａｌｙ）を用いて圧力に対する脚引き込み閾値（ＰＷＴ、グラム）を測定することにより、機械的痛覚過敏を試験する。動物を軽く拘束し、後脚背面にプラスチックティップで定常的に漸増する圧力を付与する。脚引き込みを誘発するのに要した圧力を測定する。試験化合物を体重１００ｇにつき０．５ｍＬの体積で投与する。薬物投与後、１、３または５時間目にＰＷＴを測定する。
【０２９５】
薬学的組成物
医薬組成物として使用する場合、本発明のアミド化合物は一般に医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は医薬技術分野で周知の方法により調製でき、少なくとも１種類の活性な化合物を含む。
【０２９６】
一般に、本発明の化合物は薬学的に有効な量で投与する。実際に投与する化合物の量は一般に、処置すべき状態、選択する投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含めた関連状況を考慮して医師が決定するであろう。
【０２９７】
本発明の薬学的組成物は、限定するものではないが、例えば、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含めた種々の経路で投与できる。意図する送達経路に応じて、本発明の化合物は好ましくは注射用もしくは経口用組成物として、または軟膏剤、ローション剤もしくはパッチ剤として（すべて経皮投与用）処方される。
【０２９８】
経口投与用組成物は、バルク状の液剤もしくは懸濁液剤の形態をとっても、またはバルク散剤の形態をとってもよい。しかし、より一般的には、正確な投薬を容易にするために本発明の組成物は単位剤形で存在する。「単位剤形」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位用量として適切な、物理的に分離した単位を指しており、各単位は、望ましい療法効果を生じるように計算した予め定めた量の有効物質を、適切な医薬賦形剤と共に含有している。代表的な単位剤形としては、液体組成物を予め充填した、予め秤量したアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、フランスルホン酸化合物は通常は微量な成分であり（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは望ましい剤形を形成するのに有用な種々のビヒクルまたはキャリアおよび加工助剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｉｄ）である。
【０２９９】
経口投与に適切な液体剤形は、緩衝剤、懸濁化剤および分散剤、着色剤、着香剤などを含む適切な水性または非水性ビヒクルを含有してもよい。固体剤形は、例えば、下記のいずれかの成分または同様な性質の化合物を含有してもよい：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガントガムもしくはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはトウモロコシデンプン；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン；または着香剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジの香味料。
【０３００】
注射用組成物は、代表的には注射用の無菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝化生理食塩水、または当技術分野で公知である他の注射用キャリアに基づく。前記のように、そのような組成物中において活性な化合物は代表的には微量な成分であって、しばしば約０．０５〜１０重量％であり、残りは注射用キャリアなどである。
【０３０１】
経皮組成物は代表的には、一般に約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約０．５〜約１５重量％におよぶ量の有効成分（単数または複数）を含有する局所用の軟膏剤またはクリーム剤として処方される。軟膏剤として処方する場合、有効成分を一般にパラフィン系または水混和性の軟膏基剤と組み合わせる。あるいは、有効成分を例えば、水中油型クリーム基剤と共にクリーム中に処方してもよい。そのような経皮処方物は当技術分野で周知であり、一般に有効成分または処方物の皮膚透過または安定性を増強するための追加成分を含有する。そのような既知の経皮処方物または成分はすべて本発明の範囲内に包含される。
【０３０２】
本発明の化合物は経皮デバイスにより投与することもできる。従って、経皮投与はリザーバもしくは多孔膜タイプのパッチ、または固体マトリックス形のパッチを用いて達成することができる。
【０３０３】
経口投与用、注射用または局所投与用の組成物のための上記の成分は、代表例にすぎない。他の材料および加工技術などは下記に記載されている：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ；これは本明細書に援用されている。
【０３０４】
本発明の化合物はまた、持続放出剤形で投与されてもよいし、または持続放出薬物送達システムから投与されてもよい。代表的な持続放出材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ中に見ることができる。
【０３０５】
下記の処方物の例は、本発明に従って調製され得る、代表的な薬学的組成物を示す。しかし、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されるものではない。
【０３０６】
処方物１−錠剤
本発明の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を錠剤プレスで２４０〜２７０ｍｇの錠剤に成形する（１錠剤あたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物）。
【０３０７】
処方物２−カプセル剤
本発明の化合物を乾燥粉末としてデンプン希釈剤と約１：１の重量比で混合する。この混合物を充填して２５０ｍｇのカプセル剤にする（１カプセル剤あたり１２５ｍｇの活性な化合物）。
【０３０８】
処方物３−液剤
本発明の化合物（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合して得られた混合物をブレンドし、Ｎｏ．１０のメッシュＵ．Ｓ．のふるいを通し、次いで予め調製した微結晶性セルロースおよびカルホキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、着香剤および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで全体積５ｍＬになるように十分な水を添加する。
【０３０９】
処方物４−錠剤
本発明の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合してもよい。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を錠剤プレスで４５０〜９００ｍｇの錠剤に成形する（１錠剤あたり１５０〜３００ｍｇの活性な化合物）。
【０３１０】
処方物５−注射液
本発明の化合物を注射用水性媒体である無菌の緩衝化生理食塩水に溶解または懸濁して、約５ｍｇ／ｍｌの濃度にする。
【０３１１】
処方物６−局所製剤（ｔｏｐｉｃａｌ）
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で融解し、次いで水（約３７０ｇ）に溶解した本発明の化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を添加し、得られた混合物を凝固するまで撹拌する。
【０３１２】
処置の方法
本発明の化合物は、哺乳動物における状態を処置するための治療剤として用いられる。従って、本発明の化合物および薬学的組成物は、ヒトを含めた哺乳動物の神経変性性、自己免疫性および炎症性状態を予防および／または処置するための治療剤として有用性を見出す。従って、そして先に述べたとおり、本発明は、言及する処置方法、ならびにこのような方法における使用のための化合物およびこのような方法に有用な医薬の調製のための化合物を、本発明の範囲内に包含し、かつその範囲にまでおよぶ。
【０３１３】
処置の態様の方法では、本発明は、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳傷害、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪の喪失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害に関連する状態に罹患しやすいかまたは罹患している哺乳動物を処置するための方法であって、有効量の記載したとおりの１つ以上の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を提供する。
【０３１４】
処置態様のさらに他の方法において本発明は、疼痛応答を発生する状態または感覚神経の基礎活性の維持における平衡異常に関係する状態に罹患しやすいかまたは罹患している哺乳動物を処置するための方法を提供する。化合物は、種々の発生源または病因の疼痛、例えば、急性、炎症性疼痛（例えば、変形性関節症および関節リウマチに関連する疼痛）；種々の神経障害性疼痛症候群（例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性神経障害、ギランバレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、乳房切除後疼痛症候群、末梢神経障害、ＨＩＶ神経障害、ならびに化学療法誘発性および他の医原性神経障害）；内臓痛（例えば、胃食道逆流性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、ならびに種々の婦人科障害および泌尿器障害に関連する疼痛）；歯痛；および頭痛（例えば、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）の処置のための鎮痛薬としての用途を有する。
【０３１５】
処置態様のさらなる方法において、本発明は、神経変性疾患および障害、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；神経炎症により媒介されるかまたは神経炎症を生じる疾患および障害、例えば、外傷性脳傷害、脳卒中および脳炎；中枢媒介性−神経精神性の疾患および障害、例えば、うつ病、躁病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；てんかんおよび発作障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全、例えば、尿失禁、排尿ちゅうちょ、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患など；呼吸器および気道の疾患および障害、例えば、アレルギー性の鼻炎、喘息および反応性気道疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患など；炎症により媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害、例えば、関節リウマチおよび変形性関節症など；心筋梗塞；種々の自己免疫性の疾患および障害；ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症など；痒み／そう痒症、例えば、乾癬；脱毛症（毛髪の喪失）；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに腎障害に罹患しやすいかまたは罹患している哺乳動物の処置方法であって、状態の処置または状態の予防に有効な量のちょうど記載したとおりの１つ以上の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を提供する。
【０３１６】
注射用量レベルは約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時におよび；全て約１〜約１２０時間、特に２４〜９６時間である。適切な定常状態レベルを達成するために、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上という前負荷ボーラスを投与してもよい。最大全量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者について約２ｇ／日を超えないと予想される。
【０３１７】
長期の状態、例えば、神経変性性および自己免疫性の状態などの予防および／または処置のためには処置レジメンは通常は多数月または多数年にわたるので、患者の利便性および耐容性のためには経口投与が好ましい。経口投与する場合、１日に１〜５回、特に２〜４回、一般に３回の経口投与が代表的な処置レジメンである。これらの投与パターンを用いて、それぞれの投与により約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物またはその誘導体が提供される；好ましい投与量はそれぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇが提供される。
【０３１８】
経皮投与量は一般に注射投与により達成されるものと同様な、またはより低い血中濃度が得られるように選択される。
【０３１９】
神経変性性、自己免疫性または炎症性の状態の発症を予防するために用いる場合、本発明の化合物またはそれらの誘導体を、その状態を発症するリスクのある患者に、代表的には医師の指導および監視のもとに上記した投与レベルで投与する。特定の状態を発症するリスクにある患者としては、その状態の家族歴を有する患者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによりその状態を特に発現しやすいと確認された患者が挙げられる。
【０３２０】
本発明の化合物を唯一の有効薬剤として投与してもよいし、またはそれらを他の活性誘導体を含めた他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。ＶＲ１アンタゴニストは、特に疼痛の処置に際して、別の薬理活性化合物と、または２種類以上の他の薬理活性化合物と有益に組み合わせることができる。例えば、ＶＲ１アンタゴニスト、特に上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、下記のものから選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続してまたは個別に投与してもよい：
・オピオイド系鎮痛薬、例えば、モルフィン、ヘロイン、ヒドロモルフィン、オキシモルフィン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
・非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク；
・バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラールまたはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
・鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラルフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルフィンとデキストロメトルファンの組み合わせ製剤）、トピラメート、ネラメキサン（ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）またはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、例えば、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
・αアドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメートまたはバルプロエート；
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリン様アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
・ＣＯＸ−２選択的インヒビター、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブまたはルミラコキシブ；
・コールタール系鎮痛薬、特にパラセタモール；
・神経弛緩薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラジドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン（ｅｐｌｉｖａｎｓｅｒｉｎ）、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）、リモナバント、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）；
・ベータ−アドレナリン作動薬、例えば、プロプラノロール；
・局所麻酔薬、例えば、メキシレチン；
・コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
・５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン；
・５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
・コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン（ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ）（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン；
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・ＰＤＥＶインヒビター、例えば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ））、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・α−２−デルタリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１ａ，３ａ，５ａ）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
・カンナビノイド；
・セロトニン再取込みインヒビター、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチン脱メチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、イホキセチン（ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ）、シアノドチエピン、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ダポキセチン（ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ）、ネファゾドン、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）およびトラゾドン；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込みインヒビター、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン（ｏｘａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に選択的ノルアドレナリン再取込みインヒビター、例えば、レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
・二重セロトニン−ノルアドレナリン再取込みインヒビター、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン；
・誘導性一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）インヒビター、例えば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えば、ドネペジル；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、例えば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０；
・５−リポキシゲナーゼインヒビター、例えば、ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノロン（ＣＶ−６５０４）；
・ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン；
・５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；
ならびにその薬学的に許容される塩類および溶媒和物類。
【０３２１】
例えば、特定の疾患または状態の処置のために活性な化合物の組み合わせを投与することが望ましい場合、２種類以上の薬学的組成物（それらのうち少なくとも１種類は本発明の化合物を含有する）をそれらの組成物の同時投与に適切なキットの形態で都合よく組み合わせることは本発明の範囲に含まれる。
【０３２２】
化合物の調製
本発明の化合物は、下記の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手できる出発物質から製造することができる。代表的な、または好ましい製造条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、など）が示されている場合、別途記載しない限り他の製造条件を使用することもできるということが理解されるであろう。最適の反応条件は、用いられる個別の反応物または溶媒によって変化してもよいが、そのような条件は当業者によって慣用的な最適化手順により決定することができる。
【０３２３】
さらに、当業者には明らかであろうが、ある官能基が望ましくない反応を起こすのを防ぐために、一般的に用いられる保護基が必要である可能性がある。保護および脱保護に適した条件と同様に特定の官能基に適した保護基の選択も、当該技術分野において周知である。例えば、多くの保護基、およびそれらの導入と除去が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１、ならびにその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０３２４】
目的の化合物は、下記のスキームに概説されている公知の反応により合成される。生成物は公知の標準的な手順により単離され、精製される。そのような手順としては（限定するものではないが）、再結晶、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣが挙げられる。
【０３２５】
この明細書、特に「一般的な合成」および「実施例」において、下記の略語が用いることが可能であり、用いられていてもよい：
ＢＥＰ  ２−ブロモ−１−エチルピリジニウム  テトラフルオロボレート
ＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＣＤＩ  ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド
Ｃｏ（ＴＰＰ）  ５，１０，１５，２０テトラフェニル−２１Ｈ，２３ＨポルフィンＣｏ（ＩＩ）
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン、ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２  パラジウムジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロメタン錯体
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸。
【０３２６】
一般的な合成
本発明の化合物は、例えば下記の反応スキームに示されているような、このタイプの化合物の調製に関して周知の様々なプロセスにより調製されてもよい。本明細書において以降で用いられている「保護基」という語は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらにより編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている典型的な水酸基またはアミノ基の保護基から選択される水酸基またはアミノ基の保護基を意味する。
【実施例】
【０３２７】
（実施例１）
【０３２８】
【化１６】
2011503072.tif 000017
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−２ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３９ｇ）中の２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（０．０１５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（２０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．０３２ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。テトラヒドロフラン（０．３８ｇ）を添加して溶液を希釈した。その反応物を一晩攪拌した。次いで、これを濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、生成物（１０．８ｍｇ、３７％）の固体を得た。ｍ／ｚ＝４０５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ）δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６６Ｈｚ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４１Ｈｚ）、６．９６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、５．２５−５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ）。
【０３２９】
（実施例２）
【０３３０】
【化１７】
2011503072.tif 000018
クロマン−２−カルボン酸［（ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチルフェニル）エチルアミド
クロマン−２−カルボン酸（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有しているバイアルに、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。５分間の攪拌後、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−［４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜３％のＭｅＯＨ）によって、表題の化合物（１４ｍｇ、３７％）を固体として得た。ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋１）、ｒ．ｔ．＝２．９９分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．１９（１Ｈ，ｄ）、８．３８（１Ｈ，ｄｄ）、７．２９−７．０３（４Ｈ、ｍ）、６．９２−６．８１（２Ｈ，ｍ）、５．２１−５．１２（１Ｈ，ｍ）、４−６２−４．５４（１Ｈ，ｍ）、３．０１（３Ｈ，ｄ）、２．８５−２．７３（１Ｈ，ｍ）、２．６８−２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．１５−２．０６（１Ｈ，ｍ）、１．９９−１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．３８（３Ｈ、ｔ）。
【０３３１】
（実施例３）
【０３３２】
【化１８】
2011503072.tif 000019
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［（ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチルフェニル）エチルアミド
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。５分間の攪拌後、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）の中のＮ−［４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜４％のＭｅＯＨ）によって表題の化合物（２１ｍｇ、５６％）を固体として得た。ｍ／ｚ＝４０５．１（Ｍ＋１）、ｒ．ｔ．＝３．０４分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ７−ＤＭＦ）δ  ９．６１（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｔ）、７．６６（１Ｈ，ｄ）、７．５１−７．４８（５Ｈ、ｍ）、５．５６−５．５０（１Ｈ，ｍ）、３．４５（３Ｈ，ｄ）、３．２６−３．１７（４Ｈ、ｍ）、３．１０−２．９７（１Ｈ，ｍ）、２．６７（３Ｈ，ｓ）、２．４２−２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．１６−２．０３（１Ｈ，ｍ）、１．７７（３Ｈ，ｄ）。
【０３３３】
（実施例４）
【０３３４】
【化１９】
2011503072.tif 000020
６−クロロ−２ｈ−クロメン−３−カルボン酸［（ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチルフェニル）エチルアミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。５分間の攪拌後、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−［４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜４％のＭｅＯＨ）によって表題の化合物（２９ｍｇ、７２％）を固体として得た。ｍ／ｚ＝４３９．２（Ｍ＋１）、ｒ．ｔ．＝３．２５分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．１９（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｄ）、７．３３（１Ｈ，ｄ）、７．３０−７．２４（３Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、５．２５−５．１８（１Ｈ，ｍ）、４．９１（２Ｈ、ｓ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｄ）。
【０３３５】
（実施例５）
【０３３６】
【化２０】
2011503072.tif 000021
６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［（ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチルフェニル）エチルアミド
６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。５分間の攪拌後、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−［４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜４％のＭｅＯＨ）によって表題の化合物（７ｍｇ、３０％）を固体として得た。ｍ／ｚ＝４４９．５（Ｍ＋１）、ｒ．ｔ．＝３．３７分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．１９（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｔ）、７．２６−７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ）、６．７２−６．６９（１Ｈ，ｍ）、６．６２−６．５９（１Ｈ，ｍ）、５．７６（１Ｈ、ｓ）、５．１４−５．０８（１Ｈ，ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、２．７５−２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．３２−２．２２（４Ｈ、ｍ）、１．９１−１．８１（１Ｈ，ｍ）、１．７３−１．６１（１Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｄｄ）。
【０３３７】
（実施例６）
【０３３８】
【化２１】
2011503072.tif 000022
６−クロロクロマン−３−カルボン酸［（ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチルフェニル）エチルアミド
６−クロロクロマン−３−カルボン酸（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。５分間の攪拌後、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−［４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２．５％のＭｅＯＨ）によって表題の化合物（４４ｍｇ、５０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．１９（１Ｈ、ｓ）、８．６２−８．５９（１Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．１１−７．０５（２Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ）、５．１０−５．０４（１Ｈ，ｍ）、４．３５−４．２９（１Ｈ，ｍ）、３．９６−３．９１（１Ｈ，ｍ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、２．９０−２．８０（３Ｈ，ｍ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｄ）。
【０３３９】
（実施例７）
【０３４０】
【化２２】
2011503072.tif 000023
４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸［（ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチルフェニル）エチルアミド
８Ａ）４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル（６５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（８１６ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、続いてヨードメタン（２９４μＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物をマイクロ波（３００Ｗ、１５０℃）中で１時間加熱した。冷却後、その混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、２ＮのＨＣｌで酸性にして、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１２％のＭｅＯＨ）によって表題の化合物（９０ｍｇ、１０％）を固体として得た。ｍ／ｚ＝２６２．１（Ｍ＋１）、ｒ．ｔ．＝３．２８分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ６．９３−６．８６（３Ｈ，ｍ）、４．８５（１Ｈ、ｓ）、３．４５−３．３６（２Ｈ，ｍ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）。
【０３４１】
８Ｂ）４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸［（ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチルフェニル）エチルアミド
４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５４μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。５分間の攪拌後、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−［４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって表題の化合物（３４ｍｇ、４５％）を固体として得た。ｍ／ｚ＝４９０．４（Ｍ＋１）、ｒ．ｔ．＝３．６５分  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１−７．１２（１Ｈ，ｍ）、６．９９−６．９６（２Ｈ，ｍ）、６．８８−６．８３（２Ｈ，ｍ）、６．１３（１Ｈ，ｄ）、５．２７−５．１４（１Ｈ，ｍ）、４．８１−４．７０（１Ｈ，ｍ）、３．５９−３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．３９−３．３４（１Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｄ）、２．９１（３Ｈ，ｄ）、１．５３（３Ｈ，ｄ）、１．４９（３Ｈ，ｄ）。
【０３４２】
（実施例８）
【０３４３】
【化２３】
2011503072.tif 000024
メチル２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキシレートおよびメチル２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート
メタノール（８ｍＬ）および塩化アセチル（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、３当量）から調製したメタノールＨＣｌを、２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−キノリン−６−カルボン酸（１．４２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を含有する３０ｍＬの圧力容器に加え、その混合物を約６０℃の油浴中に入れた。１．６時間後に、その混合物を熱から取り除き、濃縮して、キノリンメチルエステル（５．０ｍｍｏｌと仮定）を固体として得て、これを次の工程に直接用いた。
【０３４４】
２５０ｍＬのフラスコに粗メチルエステル（５．００ｍｍｏｌと仮定）、二酸化白金一水和物（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、次いで排気して、水素で３回フラッシュした。その混合物を６０℃の油浴中に入れて、１４．５時間、水素化した。その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１７０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して黄色い油状物まで濃縮して、これをシリカ上に吸着した。シリカ上のクロマトグラフィー（０−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ピリジルエステル（０．９８ｇ、６５％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．０８−２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，６Ｈ）。ｍ／ｚ＝３０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
【化２４】
2011503072.tif 000025
２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（０．９７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ、２当量）で処理して、その混合物を加熱還流した。１．５時間後その冷却した混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ３ＰＯ４を用いてｐＨ６に調節し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して固体（０．７６ｇ、８２％）になるまで濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝２８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
【化２５】
2011503072.tif 000026
Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
Ｎ−メチルピロリジノン（３００μＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１９．８ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、２ｍＬのバイアル中の（Ｒ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）に添加し、その混合物を室温で１時間攪拌し、その後Ｎ−メチルピロリジノン（２００μＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（１８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１８時間後、その混合物を濾過して逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＥｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ中の３０〜７５％のＭｅＣＮ）によって精製して、アミドを固体として得た（１２．３ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ａｐｐ  ｄｄ、Ｊ＝７．７、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ａｐｐ  ｄｄ、Ｊ＝３．３、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ａｐｐ  ｈｅｘｔｅｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９２−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
【化２６】
2011503072.tif 000027
（Ｒ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（３Ｂ）および（Ｓ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
キラルＨＰＬＣによる分離：２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（０．７２０ｇ）を、１／１のＩＰＡ／ヘキサン（８ｍＬ）中に溶解した。１１００μＬの注射物を、９６／４ヘキサン／ＩＰＡの中で０．１％のＴＦＡを用いて２０ｍＬ／分で溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５ｕｍ  ２５０×２０ｍｍ  ＩＤ上で、０℃で分離した。２３０ｎｍでのＵＶモニタリングを使用して、ピークは６．３および７．９分で溶出された。キラル分離由来の溶液を濃縮して、各々の固体を２０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に別々に溶解し、１ＭのｐＨ６のリン酸塩緩衝液（３０ｍＬ）で洗浄した。その水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）を用いて戻し抽出し、そしてその合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して、分割された酸を、それぞれ、白色固体（暫定的に（Ｒ）−（３０３ｍｇ、８４％）および（Ｓ）−（２９２ｍｇ、８１％）と特定した）として各々得た。ｅｅの分析測定：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ  ＩＤ、５ｕｍ、９６／４のヘキサン／ＩＰＡ中の０．１％のＴＦＡ、１ｍＬ／分で、周囲温度で、２４０ｎｍのＵＶ分析を用いる。鏡像異性体は５．７分および６．４分で溶出し、各々９９．５％を超えるｅｅであって、第一の溶出酸の４−ブロモフェニルアニリド誘導体のＸ線構造に基づいて、それぞれ（Ｒ）−および（Ｓ）−と割り当てられた。
【０３４８】
（実施例９）
【０３４９】
【化２７】
2011503072.tif 000028
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
Ｎ−メチルピロリジノン（１．２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７ｕＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を４ｍＬのバイアル中で（Ｒ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に対して添加し、その混合物を１０分間室温で攪拌し、その後に（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）が含有されるＮ−メチルピロリジノン（０．５ｍＬ）溶液を添加した。３０分後、その混合物を濾過して、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＥｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ中１０〜７５％のＭｅＣＮ）によって精製して、アミドを固体として得た（５０ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ａｐｐ  ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．９３−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．６８−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２５，（ｓ，３Ｈ）、２．０９−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
（実施例１０）
【０３５１】
【化２８】
2011503072.tif 000029
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
２ｍＬのバイアルに（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｕＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（０．８ｍＬ）を充填した。Ｎ−メチルピロリジノン（０．４ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、得られた混合物を室温で攪拌した。３０分後、その混合物を濾過して、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＥｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ中の１０〜７５％のＭｅＣＮ）によって精製して、アミドを固体として得た（７２ｍｇ、８５％）。そのサンプルを熱２／３ＩＰＡ／ヘキサン（５ｍＬ）中に溶解した。１．２ｍＬの注入物を、８５／１５／０．０３のヘキサン／ＩＰＡ／Ｅｔ２ＮＨで溶出する、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５ｕｍ、２５０×２０ｍｍカラム上で２０ｍＬ／分で分離した。ピークは７．５分および８．７分で溶出し、ＵＶモニタリングは２５４ｎｍおよび２３０ｎｍであった。８．７分で溶出する主要な異性体を濃縮して、アミドをきめの細かいプレートとして得た（４７ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ａｐｐ  ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９２−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
（実施例１１）
【０３５３】
【化２９】
2011503072.tif 000030
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル）−エチル］−アミド
２０ｍｌのバイアル中で、Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。その反応物を５０℃で１時間加熱した。その反応物を室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）をバイアルに注いで、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。その合わせた有機物をブライン（４０ｍｌ）で１回洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。ＨＰＬＣによる精製によって固体を得た（６３．１ｍｇ、３０％）。ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５６Ｈｚ）、７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．６２（ｍ，２Ｈ）、５．１１−５．０６（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝０．９７Ｈｚ）、２．７７−２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ）。
【０３５４】
（実施例１２）
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）キノリン１−オキシドは以下の方法に従って調製した：Ｂｅｒｔｉｎａｔｏ、Ｐ；Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ、Ｍ  Ａ；Ｈａｍａｎａｋａ，Ｅ  Ｓ；Ｅｗｉｎｇ，Ｍ  Ｄ；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｒ  Ｐ，Ｊｒ．；Ｔｉｃｋｎｅｒ，Ｄ  Ｌ．「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ  ａｓ  ＭＴＰ／Ａｐｏ−Ｂ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」ＰＣＴ国際出願（２００５），ＷＯ  ２００５０８０３７３  Ａ１  ２００５０９０１  ＣＡＮ  １４３：２４８３０１  ＡＮ  ２００５：９６２２４２
【０３５５】
【化３０】
2011503072.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）キノリン１−オキシド（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６．１５ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でフッ化セシウム（４００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温まで温めた。２４時間後、追加のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．７０ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（４００ｍｇ）を添加し、その混合物をさらに３日間熟成させた。その混合物を濃縮して、その残滓をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）の中に採取し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して濃い褐色の油状物を得てこれをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７０：３０）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、キノリンオキシド（５．４ｇ、８０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、９Ｈ）；ｍ／ｚ＝２９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
【化３１】
2011503072.tif 000032
メチル２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキシレート（１０Ｂ）およびメチル２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート
メタノール（７ｍＬ）および塩化アセチル（０．８０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）から調製したメタノールＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキシレート（２３４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を含有している３０ｍＬの圧力容器に充填し、その混合物を油浴中に８０℃で２時間置いた。次いで、その混合物を濃縮してメチルエステルを黄色の固体として得て（２０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌと仮定）、これを次の工程に直接用いた。
【０３５７】
２５ｍＬのフラスコを、粗メチルエステル（０．７９ｍｍｏｌと仮定）、二酸化白金一水和物（１８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で充填し、次いで排気して水素を用いて３回フラッシュした。その混合物を６０℃の油浴中に入れて、４時間水素化した。その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、２ＭのＮａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して橙色の油状物を得て、これをシリカ上に吸着した。シリカ上のクロマトグラフィー（０−３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）続いて  逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＥｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ中の５０〜９８％のＭｅＣＮ）によってトリフルオロメチル−テトラヒドロキノリンを固体として得た（６ｍｇ、３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１７−２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝２６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
【化３２】
2011503072.tif 000033
２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
２５ｍＬのフラスコに、メチル２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）および１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２３ｍＬ、１０当量）を充填し、その混合物を油浴中で９０℃で加熱した。その混合物を１．５時間後、熱から取り出し、１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（１０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨ３ＰＯ４でｐＨ３に緩衝化し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して酸を白色固体として得た（６ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝２４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
【化３３】
2011503072.tif 000034
２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の別法での調製
ａ．エチル２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート
エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３．６ｍＬ、４３ｍｍｏｌ、２．５当量）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を水の共沸除去で加熱還流した。１７時間後、反応終了を判定して、冷却された混合物を濃縮した。その残滓をエーテル（１００ｍＬ）に採取し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮して粗エナミンを油状物として得た（３．９７ｇ）。粗エナミン（１７ｍｍｏｌと仮定）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、その溶液を１０℃に冷却し、その後に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（３．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたって黄色の懸濁物に滴下して加えた（これは急速に清澄化して濃い赤−褐色まで濃くなった）。この混合物を一晩、室温まで温めた。１８時間後、酢酸アンモニウム（２．７ｇ、３５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その混合物を２．５時間加熱還流した。その混合物を油状物に濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、所望のトリフルオロメチルピリジンを油状物として得た（１．２７ｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ］７．５７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１ＪＨ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８−２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．３９（Ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
ｂ．２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
エチル２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（０．４７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、２当量）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を１６時間加熱還流した。その混合物を濃縮してＭｅＯＨを除き、１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（１５ｍＬ）水溶液で希釈して、１ＭのＨ３ＰＯ４を用いてｐＨ３に緩衝化し、多量の沈殿物を堆積させた。その混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。その固体残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏの中の４０〜５５％のアセトニトリル）によって精製した。その合わせたＨＰＬＣ画分を濃縮してアセトニトリルを除去し、１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（１０ｍＬ）で緩衝化して、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して酸を固体として得た（３２４ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）［δ］  １２．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２−２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８６（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
【化３４】
2011503072.tif 000035
Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
２ｍＬのバイアルに（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（１４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を充填した。Ｎ−メチルピロリジノン（０．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（６．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ；）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、その混合物を溶解するまで攪拌した。４０分後、その混合物を濾過して、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＥｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ中の１０〜７５％のＭｅＣＮ）によって精製してアミドを固体として得た（８．４ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７３（ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝１．４、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ａｐｐ  ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７−２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８２−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
（実施例１３）
【０３６３】
【化３５】
2011503072.tif 000036
６−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキシド
１Ｌのフラスコに、メチル５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（１２．５３ｇ、６５．５２ｍｍｏｌ）、クロロホルム（４００ｍＬ）およびｍ−クロロ過安息香酸（２２．６ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）を充填した。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いでジメチルスルホキシド（２．８ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加して、あらゆる残留するｍ−クロロ過安息香酸をクエンチして、室温で３０分間攪拌した。その混合物を２ＭのＮａ２ＣＯ３（４００ｍＬ）に注いだ。その水層をＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して白色固体（１６．６７ｇ）を得た。シリカ上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１５％のＭｅＯＨ）によってオフホワイトの固体（１３．９０ｇ、理論値より大きい）を得て、これをさらに精製することなく繰り越した。ｍ／ｚ＝２０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６（ｄ  ｗｉｔｈ  ｆｉｎｅ  ｓｔｒ．、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ａｐｐ  ｄｔ、Ｊ＝１３．９、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０３６４】
【化３６】
2011503072.tif 000037
メチル２−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート
１５０ｍＬの圧力容器に６−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキシド（１３．５８ｇ、６５．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（２６．２ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３３ｍＬ）を充填し、その混合物を１３０℃で２１時間加熱した。次に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（２５０ｍＬ）中に緩徐にクエンチした反応物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。その混合物を、セライトを通して濾過して、その濾過ケーキをＤＣＭ（２×２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。その水層を追加のＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。その合わせた有機物を１ＭのＮａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）および１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過してエバポレートした。その残渣をシリカクロマトグラフィー（１００％のヘキサン〜１００％のＤＣＭ〜ＤＣＭ中で２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、淡黄色の固体を得た（３．３２ｇ、２３％）。ｍ／ｚ＝２１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１８−２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０３６５】
【化３７】
2011503072.tif 000038
２−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
ヨウ化リチウム（１０．３ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）、メチル２−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（３．３２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（３９ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）の混合物を、２つの３５ｍＬのバイアルの間で均一に分け、その混合物を１３０℃で４時間マイクロ波照射に供した。その反応物を合わせて、約１５ｍＬまで濃縮した。その残渣を水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、１Ｍのクエン酸（１５０ｍＬ）を、ｐＨが４になるまで添加した。水相を追加のＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出して、その合わせた有機物を０．２５Ｍのクエン酸（１５０ｍＬ）で洗浄した。クエン酸洗浄物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で戻し抽出して、その合わせた有機物を乾燥し（（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過してエバポレートした。その残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍのクエン酸（５０ｍＬ×２）で洗浄した。各々のクエン酸洗浄物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で戻し抽出して、その合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、エバポレートして黄色の固体を得た（２．５４ｇ、８２％）。ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２−２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０３６６】
【化３８】
2011503072.tif 000039
２−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
２５０ｍＬのフラスコに２−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（２．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５２ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）を添加した。その系を窒素でパージして０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（１１．１ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）中の３Ｍの塩化メチルマグネシウムを、５分にわたって滴下して加えた。その混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで室温まで温めた。全部で２．５時間後、その反応物を、３．５というｐＨが得られるまで（約５０ｍＬ）１Ｍのクエン酸の滴下による添加によって注意深くクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、次いで１００ｍＬ）で抽出し、その水層を塩で飽和し、３：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、エバポレートして、橙色の固体を得た（５．３９ｇ）。その残渣をシリカクロマトグラフィー［ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ（２００／１）］によって精製して明るい黄色の粉末を得た（２．２７ｇ、８４％）。ｍ／ｚ＝２２０．４（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ＝２１８．３（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １２．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、３．１０−２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０３６７】
【化３９】
2011503072.tif 000040
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
２５ｍＬのフラスコに２−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（１４６ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）を添加した。その系を窒素でパージして０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（０．５９８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）中の３Ｍの塩化メチルマグネシウムを３分にわたって滴下して添加した。その混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで室温まで温めた。追加のＴＨＦ（５ｍＬ）を添加して、その混合物を１分間超音波処理して、固体を破壊した。全部で２時間後、その反応物を１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（１０ｍＬ）の滴下によって注意深くクエンチした。その混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈して、ｐＨが４になるまでクエン酸（０．５ｍＬ）を添加した。その層を分離して、水層を３：１のＤＣＭ／ＴＨＦ（１０ｍＬ）、続いて３：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１５ｍＬ×２）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過してエバポレートして赤っぽい泡状物を得て（１６０ｍｇ、理論収量）、これを次の工程に直接用いた。ｍ／ｚ＝２３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）。
【０３６８】
【化４０】
2011503072.tif 000041
Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
４−ｍＬのバイアルに（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を充填した。Ｎ−メチルピロリジノン（８５０μＬ）中の２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、その混合物を室温で１時間攪拌した。その反応物を水（１００μＬ）でクエンチして、濾過して、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＥｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏの１０〜７５％のＭｅＣＮ）によって精製して、アミドを明るい黄色の固体として得た（７０ｍｇ、５４％）。シリカクロマトグラフィーによる追加の精製を行って（ヘキサンの中、０〜１００％のＥｔＯＡｃ）白色固体（４５ｍｇ、３５％）を得た。ｍ／ｚ＝４６４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４１（ａｐｐ  ｄｄ  Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ａｐｐ  ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ａｐｐ  ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７−５．０４（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９２−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．６８−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６９】
（実施例１４および実施例１５）
【０３７０】
【化４１】
2011503072.tif 000042
メチル２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート
２５ｍＬのフラスコに２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６２μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を充填し、その混合物を室温で４０時間攪拌した。その混合物を濾過して、その濾液をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に添加し、その得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。ＤＭＦ（５００μＬ）中のヨウ化メチル（４１μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。その反応物を、１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（４ｍＬ）の滴下による添加によって注意深くクエンチし、次いでブライン（２０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨ８になるまで添加して、その混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。その水層を追加のブライン（２５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。その残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油状物を得た（１６ｍｇ、１８％）。ｍ／ｚ＝２６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．０８−２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．８３−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，６Ｈ）。
【０３７１】
【化４２】
2011503072.tif 000043
２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
スターラーバーを備える４ｍＬのバイアルにメチル２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、メタノール（４５０μＬ）および４Ｍの水酸化ナトリウム（１５０μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を充填した。その混合物を室温で１時間攪拌し、次いで１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（２ｍＬ）中に注ぎ、そして１Ｍのクエン酸を添加してｐＨを４〜５にした。その混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過してエバポレートして、無色の油状物を得て（２４ｍｇ）、これを次の工程に直接用いた。ｍ／ｚ＝２５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２９−３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｓ，６Ｈ）。
【０３７２】
【化４３】
2011503072.tif 000044
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（Ａ、１５）および（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（Ｂ，１４）
２ｍＬのバイアルにＮ−［４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（８６．２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１１６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を充填した。Ｎ−メチルピロリジノン（３００μＬ）中の２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸・０．５［Ｃ６Ｈ８Ｏ７］（０．０６１ｍｍｏｌと仮定）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、その反応物を室温で１５分間攪拌した。その反応物を水（１００μＬ）でクエンチして、ＮＭＰ（４００μＬ）で希釈して、濾過して逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＥｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ中の１０〜７５％のＭｅＣＮ）によって精製してＡ（１９）およびＢ（１８）の混合物を明るい黄色の固体として得た（１４ｍｇ、４８％）。さらなる逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＥｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ中の１５〜３０％のＭｅＣＮ）精製によって、ジアステレオマーを、暫定的に（Ａ，１５）（４．７ｍｇ、１６％）および（Ｂ，１４）（６．０ｍｇ、２１％）と割り当て両方とも白色固体として分離した。（Ａ，１５）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．０７−２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．７４−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｂ，１４）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．０５−２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．７６−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
（実施例１６）
【０３７４】
【化４４】
2011503072.tif 000045
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−テトラヒドロピラン（２’）
乾燥ＤＣＭ中の３−トリフルオロメチルフェノール  １’（３７．０ｇ、２２８．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＨＰ（４７．９６ｇ、５７０ｍｍｏｌ）をＲＴで、窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物にジオキサン中の４ＭのＨＣｌの触媒量を添加して、その反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、その反応混合物をＤＣＭで希釈して、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、Ｐｅｔエーテル中の２％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題の化合物２’を淡黄色の液体として得た（４８ｇ、８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．５５−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ）、５．４４−５．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０３７５】
２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（３’）
ｎ−ＢｕＬｉ（４０ｍＬ、１．６Ｍ）を、−１０℃窒素雰囲気下でＴＭＥＤＡ（１１．８８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）に滴下して加え、３０分間攪拌し、次いで化合物２’は、−１０℃で反応を維持することによってゆっくり添加した。２時間後、ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加して、得られた反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、その反応混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈して、希ＨＣｌ（２１ｍＬの水の中の３２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間攪拌した。その後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出して、その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、Ｐｅｔエーテル中の２％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題の化合物３’を淡黄色の液体として得た（６．７ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）、１１．０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ−１］＋＝１８９。
【０３７６】
２−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（４’）
乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物３’（１０．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＫ２ＣＯ３（８．８４ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（７．４５ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、その得られた反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、Ｐｅｔエーテル中の１％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題の化合物４’をオフホワイトの固体（７．３ｇ、５０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．２５−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０３７７】
２−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチル−フェノール（Ｃ）
乾燥ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の化合物４’（４０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、ＲＴでｍ−ＣＰＢＡ（６０％、９８．２ｇ、５７１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、その反応混合物を１６時間加熱還流した。反応の終了後、その反応混合物をＤＣＭで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、Ｐｅｔエーテル中の５％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題の化合物Ｃをオフホワイトの固体として得た（１１．４０ｇ、３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ；Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１７−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．４７（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ−１］＋＝２６７。
【０３７８】
（Ｓ）−２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）オキシラン（５’）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｃ（３．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−グリシジル−ｐ−トルエンスルホナート（Ａ）（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その得られた反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ）、その反応混合物をＲＴまで冷却して、水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、Ｐｅｔエーテル中の５％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題の化合物５’をオフホワイトの固体（１．２ｇ、３３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．７５−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．３９（ｍ，１Ｈ）、４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．３６（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．４６（ｍ、５Ｈ）。
【０３７９】
（Ｓ）−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェノール（６’）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物５’（２．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍｇ）を添加し、その得られた反応混合物をＲＴで１時間水素雰囲気下で攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、その反応混合物をセライト・ベッドを通して濾過して、その濾液を減圧下で濃縮して表題の化合物６を固体として得た（１．７ｇ、４７％の収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．８０−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０１−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．４１（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３８０】
（Ｓ）−（７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール（７’）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物６’（１．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、飽和Ｋ２ＣＯ３（９．０ｍＬ）を添加し、その得られた反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、その反応混合物を水で希釈して（５０ｍＬ）ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、Ｐｅｔエーテル中の４％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題の化合物７を黄色の液体として得た（９８０ｍｇ、５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．９１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．８３−３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ；Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０３８１】
（Ｒ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（６１’）
ベンゼン（１３ｍＬ）中の化合物７’（９８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１０℃でＫＭｎＯ４（１．３２ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（１３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の水溶液を添加し、その得られた反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、その反応混合物を、セライトを通して濾過してＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液のｐＨを、濃ＨＣｌを用いて２に調節した。その水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、その合わせたＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物６１’をオフホワイトの固体として得た（３４０ｍｇ、３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ  ４．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１１．９４、Ｊ２＝３．１Ｈｚ）、４．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１１．９４、Ｊ２＝３．１Ｈｚ）、５．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ；Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ）；１３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３８２】
【化４５】
2011503072.tif 000046
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間攪拌する。（Ｓ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を５０℃で一晩攪拌した。ＨＰＬＣによる精製によって最終の化合物を得た。ｍ／ｚ＝４７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．１７−５．０８（ｍ，１Ｈ）、５．０４−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．４１（ｍ，１Ｈ）４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０３８３】
（実施例１７）
【０３８４】
【化４６】
2011503072.tif 000047
（Ｒ）−２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）オキシラン（８’）
表題の化合物は、化合物Ｃおよび（Ｓ）−グリシジル−ｐ−トルエンスルホナート（Ｂ）から、化合物５’の調製のために用いた手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．７５−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．３９（ｍ，１Ｈ）、４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．３６（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２ＭＨｚ）、７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．４６（ｍ、５Ｈ）。
【０３８５】
（Ｒ）−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェノール（９’）
表題の化合物は、化合物８から、化合物６’の調製のために用いられる手順を使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．８０−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０１−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．４１（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３８６】
（Ｒ）−（７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール（１０’）
表題の化合物を化合物９’から、化合物７’の調製のために用いた手順を使用して調製した。Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．９１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）；３．８３−３．９５（ｍ，２Ｈ）；４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．３７（ｍ，２Ｈ）；６．９４（ｄ、１Ｈ；Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０３８７】
（Ｓ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（６１＿Ｂ）
ベンゼン（１７ｍＬ）中の化合物１０’（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１０℃でＫＭｎＯ４（１．７５ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（１７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の水溶液を添加し、その得られた反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、その反応混合物を、セライトを通して濾過してＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液のｐＨを濃ＨＣｌを用いて２に調節した。その水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、その合わせたＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物６１＿Ｂをオフホワイトの固体（４１０ｍｇ、３０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ  ４．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１１．９  Ｈ、Ｊ２＝３．１Ｈｚ）、４．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１１．９  Ｈ、Ｊ２＝３．１Ｈｚ）、５．１７（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｄ、１Ｈ；Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ）、１３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３８８】
【化４７】
2011503072.tif 000048
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド［ＤＡＪ１］の合成
実施例１６と同じ手順でこの化合物を得る。ｍ／ｚ＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．１３−５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．９５−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３８９】
（実施例１８）
【０３９０】
【化４８】
2011503072.tif 000049
（Ｒ）−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール（１３’）
表題の化合物を化合物１１’および（Ｓ）−グリシジル−ｐ−トルエンスルホナート（Ｂ）から、化合物１２’の調製のために用いた手順を使用して調製した（実施例１９を参照のこと）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．９１（ｔ、２Ｈ；Ｊ＝６ＭＨｚ）、３．８３−３．９８（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．３９（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ、Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３９１】
（Ｓ）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（６１＿Ｄ）
表題の化合物を化合物１３’から、化合物６１＿Ｃの調製のために用いた手順を使用して調製した（実施例１９を参照のこと）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ  ４．３１−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．５６（ｍ，１Ｈ）、５．１７−５．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．２９（ｍ、３Ｈ）、１３．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０３９２】
【化４９】
2011503072.tif 000050
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成
実施例１６と同じ手順でこの化合物を得る。ｍ／ｚ＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６９−８．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ）、７．２７−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．１３−５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．９７−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．９８Ｈｚ）。
【０３９３】
（実施例１９）
【０３９４】
【化５０】
2011503072.tif 000051
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−トリフルオロメチルフェノール（１１’）
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｃ（１５．０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＲＴでイミダゾール（１１．４ｇ、１６７．０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分後にＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２５．３ｇ、１６７．０ｍｍｏｌ）を添加して、その得られた反応混合物を６０℃まで１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ）、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して１３．５ｇの粗生成物を得た。
【０３９５】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の上記の粗生成物の溶液にＰｄ−Ｃ（１．３５ｇ）を添加し、その得られた反応混合物を水素雰囲気下でＲＴで１時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、その反応混合物を、セライト・ベッドを通して濾過して、その濾液を減圧下で濃縮して表題の化合物１１’を固体として得た（６．７ｇ、４１％の収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．１７（ｓ，６Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、６．９２−７．２０（ｍ、３Ｈ）。
【０３９６】
（Ｓ）−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール（１２’）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物１１’（５．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．９８ｇ、８５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−グリシジル−ｐ−トルエンスルホナート（Ｂ）（３．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その得られた反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応終了後（ＴＬＣ）、その反応混合物をＲＴまで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、Ｐｅｔエーテル中の３％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題の化合物１２’をオフホワイトの固体として得た（２．１ｇ、５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．８９（ｔ、１Ｈ；Ｊ＝６．３ＭＨｚ）、３．８６−３．９４（ｍ，２Ｈ）、４．１３−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．３９（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３９７】
（Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（６１＿Ｃ）
ベンゼン（１７ｍＬ）中の化合物１２’（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０℃でＫＭｎＯ４（３．３７ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（３４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の水溶液を添加し、その得られた反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、その反応混合物を、セライトを通して濾過してＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液のｐＨを濃ＨＣｌを用いて２に調節した。その水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、その合わせたＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物６１＿Ｃをオフホワイトの固体として得た（１．１ｇ、４０％）。
Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ  ４．３１−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．５６（ｍ，１Ｈ）、５．１７−５．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．２９（ｍ、３Ｈ）、１３．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０３９８】
【化５１】
2011503072.tif 000052
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成
実施例１６と同じ手順でこの化合物を得る。ｍ／ｚ＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ  ＝７．９Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．１７−５．１０（ｍ，１Ｈ）、５．０２−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３９９】
（実施例２０）
【０４００】
【化５２】
2011503072.tif 000053
６−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン  １−オキシドおよびメチル５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート
クロロホルム（１００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）中のメチル５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（３．２１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温でｍ−クロロ過安息香酸（４．９６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その得られた溶液をこの温度で１．５時間攪拌した：その反応をジメチルスルホキシド（０．３６ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を１ＭのＮａ２ＣＯ３に注ぎ、その有機層を抽出した。その水層をＣＨＣｌ３で抽出し、その合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空中で濃縮して表題の生成物（３．４９ｇ、１００％）を黄色の油状物として得て、これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。ｍ／ｚ＝２０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
アセトニトリル（３３ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）中の６−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキシド（１３．５８ｇ、６５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１８ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）、およびシアン化トリメチルシリル（２６．２ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を、１２０℃で、マイクロ波中で３時間加熱した。その反応物を１ＭのＮａ２ＣＯ３を注意深く添加することによってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。その合わせた有機層を抽出して１ＭのＮａＨ２ＰＯ４で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって２回精製して（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、０〜５％が最初；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、５０〜１００％が２回目）表題の生成物（３．３２ｇ、２３％の収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１８−２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝２１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
【化５３】
2011503072.tif 000054
シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸および２−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
メチル２−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（２２６ｍｇ、０．００１０４ｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（６９９ｍｇ、０．００５２２ｍｏｌ）、およびピリジン（２５００μＬ、０．０３１ｍｏｌ）の溶液を１３０℃で、マイクロ波中で３時間加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮して、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２で溶解した。その有機層を０．５Ｍのクエン酸で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空中で濃縮して、表題の生成物（２．５４ｇ、８２％）を黄色の固体として得て、これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。ｍ／ｚ＝２０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
テトラヒドロフラン（５２ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）中の２−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（２．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に０℃で、テトラヒドロフラン（１１．１ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）中の３Ｍの塩化メチルマグネシウムを緩徐に添加して、その混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで室温まで温めた。２時間後、その反応物を１Ｍのクエン酸の添加によってクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層をＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３：１）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、２０〜６０％）によって精製して表題の生成物（２．２７ｇ、８４％）を黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １２．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、３．１０−２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８５（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝２２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
【化５４】
2011503072.tif 000055
２−アセチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
Ｎ−メチルピロリジノン（１９２ｕＬ、１．９９ｍｍｏｌ）中のＮ−［４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（５５．３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、２−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を６０℃で４時間加熱した。この粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈して、１ＮのＨＣｌ、１ＭのＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮して、表題の生成物（８０ｍｇ、９０％）を褐色の油状物として得た。これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。ｍ／ｚ＝４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
【化５５】
2011503072.tif 000056
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
ベンゼン（７ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の２−アセチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール（０．０４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を１１５℃で１６時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて加熱した。粗生成物を真空中で濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＥｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ中の１０〜５０％のＭｅＣＮ）によって精製し、両方のジアステレオマー（１０ｍｇ、９％）および（８ｍｇ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１４（ｂｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．００−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１７（ｂｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、２．９１−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．００−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
（実施例２１）
６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチルフェニル）エチル］アミドの調製
【０４０７】
【化５６】
2011503072.tif 000057
ａ．１−ベンジル−３−トリチルグリセロール
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（８０ｍＬ）中の塩化トリフェニルメチル（５９．６ｇ、０．２１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２．６ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、６０℃でｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−２，３−プロパンジオール（３７．１ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を２４時間加熱還流した。その反応混合物を乾燥するまでエバポレートし、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、表題の化合物（６８ｇ、７５％）を油状物として得た。ｍ／ｚは見出されない。ｒ．ｔ．＝４．３２分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６−７．４１（６Ｈ、ｍ）、７．３６−７．２２（１４Ｈ、ｍ）、４．５２（２Ｈ、ｓ）、４．０２−３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．６３−３．５４（２Ｈ，ｍ）、３．２６−３．１８（２Ｈ，ｍ）、２．４０（１Ｈ、ｓ）。
【０４０８】
ｂ．メタンスルホン酸２−ベンジルオキシ−１−トリチルオキシメチルエチルエステル
無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１−ベンジル−３−トリチルグリセロール（１７．５ｇ、０．４１ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８ｍＬ、０．５８ｍｏｌ）続いて塩化メタンスルホニル（４．１ｍＬ、０．５４ｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応物を０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌した。その反応混合物を１Ｎの塩酸（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。ジイソプロピルエーテルを用いる結晶化によって表題の化合物（１５．２ｇ、７２％）を固体として得た。ｍ／ｚは見出されない、ｒ．ｔ．＝４．４１分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．４１（６Ｈ、ｍ）、７．３８−７．２３（１４Ｈ、ｍ）、４．９０−４．８３（１Ｈ，ｍ）、４．５２（２Ｈ，ｍ）、３．７５−３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．４１−３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）。
【０４０９】
ｃ．２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール
水（２００ｍＬ）の中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（７ｇ、４０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。０．７Ｎの  次亜塩素酸ナトリウム溶液（６３．９ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少しずつ加え、その反応物を０℃で２時間攪拌した。その反応混合物を、酢酸を用いて酸性にして、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出した。その合わせた有機物をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物（１．６ｇ、２０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（１Ｈ，ｄ）、７．４５（１Ｈ，ｄ）、５．８３（１Ｈ、ｓ）。
【０４１０】
ｄ．３−（１−ベンジルオキシ）−３−（トリチルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の９５％の水素化ナトリウム（４４２ｍｇ、０．１７ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（３．４６ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって少しずつ加えた。その反応混合物を６０℃に加熱して、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−ベンジルオキシ−１−トリチルオキシルメチルエチルエステル（６．２９ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を４時間加熱還流し、次いで冷却させて、乾燥するまでエバポレートした。水（５０ｍＬ）を添加し、その生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出し、その合わせた有機物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって表題の化合物（３．０９ｇ、３３％）を明るい褐色の油状物として得た。ｍ／ｚ＝６０４．５（Ｍ＋１）、ｒ．ｔ．＝４．４６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．２０（２２Ｈ，ｍ）、４．６４−４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．５３（２Ｈ、ｓ）、３，６７（２Ｈ、ｄｄ）、３．４８−３．４１（２Ｈ，ｍ）。
【０４１１】
ｅ．３−（ベンジルオキシ）−２−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１−オールの調製
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の３−（１−ベンジルオキシ）−３−（トリチルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（３ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に４Ｎの塩酸（２０ｍＬ）を添加した。その反応物を４時間加熱還流し、次いで冷却した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって表題の化合物（１．１６ｇ、８０％）を油状物として得た。ｍ／ｚ＝３６２．２（Ｍ＋１）、ｒ．ｔ．＝３．２５分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（２Ｈ、ｓ）、７．３７−７．３１（３Ｈ，ｍ）、７．２９−７．２５（２Ｈ，ｍ）、４．６２−４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ、ｓ）、３．９４−３．９１（２Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｍ）、１．２３（１Ｈ、ｔ）。
【０４１２】
ｆ．２−（ベンジルオキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
無水１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−２−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１−オール（１．１３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって滴下して加えた。その反応物を９０分間加熱還流し、次いで冷却させた。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって、表題の化合物（４５０ｍｇ、４３％）を油状物として得た。ｍ／ｚ＝３２５．６（Ｍ＋１）、ｒ．ｔ．＝３．４６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６−７．２５（７Ｈ、ｍ）、４．６２（２Ｈ、ｄ）、４．６０−４．５３（１Ｈ，ｍ、４．４３（１Ｈ，ｄｄ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ）。
【０４１３】
ｇ．（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノールの調製
エタノール（５０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシメチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭素上の１０％のパラジウムを添加した（１０ｍｇ、触媒）。その反応混合物を排気して、水素で６回パージし、次いで水素雰囲気下で３時間攪拌した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）で洗浄し、その濾液を乾燥するまでエバポレートした。ＤＣＭ／ヘキサンを用いて粉砕することによって表題の化合物（２５０ｍｇ、７８％）を固体として得た。ｍ／ｚ＝２３６．２（Ｍ＋１）、ｒ．ｔ．＝２．４６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．２８（２Ｈ，ｍ）、４．５０−４．４６（１Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｄｄ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄ）。
【０４１４】
ｈ．７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の調製
（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、水（１０．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の中の０．６２Ｎの水酸化カリウム中に部分的に溶解した。過マンガン酸カリウム（３７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１部添加して、その反応物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を酢酸を用いて酸性にし、水で希釈し（３０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）中に抽出した。この合わせた有機物をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。ＤＣＭ／ヘキサンを用いて粉砕することによって表題の化合物（２００ｍｇ、７０％）を固体として得た。ｍ／ｚ＝２４８．０（Ｍ−１）、ｒ．ｔ．＝２．８６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ）、７．４６（１Ｈ，ｄ）、５．４０（１Ｈ、ｔ）、４．５８（１Ｈ，ｄｄ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄ）。
【０４１５】
ｉ．６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチルフェニル）エチル］アミドの調製
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−［４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ、０．８μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜３．５％のＭｅＯＨ）によって表題の化合物（２４ｍｇ、６０％）を固体として得た。ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋１）、ｒ．ｔ．＝２．９８分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２０（１Ｈ，ｄｄ）、８．８２（１Ｈ，ｄｄ）、７．５１−７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．２７（０．５Ｈ、ｄ）、７．１４（０．５Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ）、５．２０−５．１７（１Ｈ，ｍ）、５．０９（１Ｈ、ｔ）、４．４８−４．４２（２Ｈ，ｍ）、３．０１（３Ｈ，ｄ）、２．２７（１．５Ｈ、ｓ）、２．２１（１．５Ｈ、ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｄ）。
【０４１６】
（実施例２２）
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］アミドの調製
【０４１７】
【化５７】
2011503072.tif 000058
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−［４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｇ、１．６μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２６μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜３．５％のＭｅＯＨ）によって表題の化合物（３８ｍｇ、３９％）を固体として得た。ｍ／ｚ＝４６３．１（Ｍ＋１）、ｒ．ｔ．＝３．１２分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５６（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ，ｄ）、７．３５−７．１５（５Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ）、４．９７−４．９４（２Ｈ，ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｄｔ）、４．４４−４．３６（１Ｈ，ｍ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｄ）。
【０４１８】
（実施例２３）
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］アミドの調製
【０４１９】
【化５８】
2011503072.tif 000059
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−［４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−２−クロロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（５７．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｇ、１．６ｕｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２６ｕＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜３％のＭｅＯＨ）によって表題の化合物（３７ｍｇ、３６％）を固体として得た。ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋１）、ｒ．ｔ．＝３．１９分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４５（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｄ）、７．３３−７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ）、４．９５−４．８５（２Ｈ，ｍ）、４．４５−４．３０（２Ｈ，ｍ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、１．３５（３Ｈ，ｄ）。
【０４２０】
立体化学の割り当てのための代表的な実施例
（Ｒ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の立体化学の割り当て
（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミドの調製
【０４２１】
【化５９】
2011503072.tif 000060
（Ｒ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（３０ｍｇ）、４−ブロモアニリン（１７．９ｍｇ）、プロパンホスホン酸環状無水物（ジクロロエタン中の５０重量％溶液）（０．０９３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ）、およびジオキサン（２ｍＬ）を合わせて、マイクロ波中で、１４０℃で２０分間加熱した。その溶液をエバポレートし、その残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）およびブライン（３×２０ｍｌ）で抽出した。その有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過してエバポレートして、粘性物質（ｇｕｍ）を得てこれを静置して硬化させた。収量４０ｍｇ。
【０４２２】
メタノールからの緩徐なエバポレーションによる粗ブロモフェニル化合物の結晶化でＸ線に適切な単結晶が生じた。
【０４２３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミドのＸ−線構造
単結晶Ｘ線解析
代表的な結晶を調査して１Åのデータセット（最大のｓｉｎΘ／λ＝０．５）をＢｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ  ＩＩ／Ｒ回折計で集めた。その結晶はほとんど単結晶の凝集体であって（双晶ではない）、極めて複雑な回折パターンをもたらした。極めて小型の結晶では、周辺回折パターンを有する真の単結晶であることが証明された（高角度の反射は少ない）。この結晶は８分子と非対称な単位で三斜晶系であった。フリーデル対を収集して、絶対的な立体配置の決定を容易にした。原子散乱因子は、国際結晶学表（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ）（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ、Ｖｏｌ．Ｃ、ｐｐ．２１９，５００、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９２）からとった。全ての結晶学的計算は、ＳＨＥＬＸＴＬシステム（ＳＨＥＬＸＴＬ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．１、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、１９９７）によって容易にした。全ての回折計のデータは室温で収集した。
【０４２４】
試行的な構造は、直接的な方法によって得た。この試行的構造を慣用的に洗練した。水素の位置を可能な限り計算した。メチルの水素は差分フーリエ技術によって位置づけ、次に理想的にした。水素パラメーターを構造因子計算に加えたが、洗練はしなかった。最小二乗精密化の最終回で計算したシフトは全て、対応する標準偏差の０．１未満であった。最終のＲ指数は７．３１％であった。最終の差分フーリエで、損失（ｍｉｓｓｉｎｇ）も電子密度の配置間違いもないことを明らかにした。
【０４２５】
精密構造をＳＨＥＬＸＴＬのプロッティング・パッケージ（図１）を用いてプロットした。絶対配置は、Ｆｌａｃｋの方法によって決定した（Ｈ．Ｄ．Ｆｌａｃｋ、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．、Ａ３９、８７６、１９８３）。８つの分子全てが同じ鏡像異性体であった。
図１：
【０４２６】
【化６０】
2011503072.tif 000061
ライブラリーの自動平行ＬＣ−ＭＳ精製のための一般的な方法
島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＬＣポンプに連結されたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ１００質量分析計を用いてライブラリーを精製した。使用したクロマトグラフィーの方法は、毎分６ｍｌの流速で８分間かけたアセトニトリルから水への１０％〜１００％勾配であった。用いたカラムは１０×５０ｍｍのＹＭＣ  Ｃ１８で、Ｇｉｌｓｏｎ  ２０４フラクションコレクターを用いて化合物を収集した。
【０４２７】
上記の方法ならびに当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製法に従って、本発明のアミド化合物を製造した、または製造することができる。
【０４２８】
本明細書に示される合成例および生物学的な例は、本発明を説明するために提供されるものであり、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。以下の例において、全ての温度は（特に明記しない限り）摂氏におけるものである。
【０４２９】
本発明に従って調製した化合物を以下の表１に示す。これらの代表的な化合物の合成は、上記の方法に従って実行され、化合物の活性はカルシウム取り込みアッセイにおける％阻害により測定されたものであり、その詳細を以下で説明する。
【０４３０】
カルシウム取り込みアッセイ。
【０４３１】
ＶＲ１受容体に対する化合物の機能的な活性は、ｈＶＲ１を発現するＨＥＫ２９３細胞における細胞内カルシウムの変化を測定することにより決定された。化合物は、それらがアゴニストに誘導されるカルシウムの流入を阻害する能力について検査された。［Ｃａ２＋］の相対的なレベルは、カルシウム感受性蛍光色素およびＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓを用いて９６ウェル形式でモニターした。
【０４３２】
細胞株および培養の条件：
高レベルのＶＲ１を発現する細胞は、誘導性プロモーターの制御下でＶＲ１の異種発現を伴うヒトケラチノサイトから細胞株の生成によって得た。詳細には、ヒトサイトメガロウイルス早初期（ＣＭＶ）プロモーターおよび２つのテトラサイクリン・オペレーター２（ＴｅｔＯ２）部位の制御下のヒトＶＲ１を発現する細胞を、Ｔ−ＲＥｘ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて行った。このシステムに関する詳細および方法は公開されている（Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．９、ｐｐ．１９３９〜１９５０、１９９８；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４８、ｐｐ．３４５〜３６９、１９９４；Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６９、ｐｐ．７０７〜７２１、１９８３）。ヒトＶＲ１を、Ｔ−ＲＥｘ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｐｃＤＮＡ５／ＴＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃  Ｖ１０３３−２０）にサブクローニングして、これをＴ−ＲＥｘ  Ｓｙｓｔｅｍヒトケラチノサイト細胞株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃  Ｒ７１０−０７）にトランスフェクトし、これから安定な株を樹立し、この細胞株はテトラサイクリンまたはドキシサイクリンへの曝露による誘導後にＶＲ１を発現する（Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．９、ｐｐ．１９３９〜１９５０、１９９８；上記の生成物の購入にともなう説明書）。細胞をＣＯ２インキュベーター（５％のＣＯ２）中で３７℃で、培養培地中で維持し、この培養培地は、フェノールレッド（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈカタログ番号１５−０１７−ＣＶ）を含むＤＭＥＭを含有しており、これは１０％の熱不活化ウシ胎仔血清、５％のペニシリン−ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈカタログ番号：３０−００２−ＣＩ）、５％のＧｌｕｔａｍａｘ（登録商標）（Ｌ−Ａｌａｎｙｌ−Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、Ｍｅｄｉａｔｅａｃｈカタログ番号：２５−０１５−ＣＩ）、２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  ＃：３０−２４０−ＣＲ）、０．５μｇ／ｍｌのブラスチシジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃  ４６−１１２０）を補充されている。
【０４３３】
アゴニスト刺激に対するＩＣ５０値の決定
アッセイ準備のために、上記のようなヒトＶＲ１を発現する細胞を、１ｕｇ／ｍｌのドキシサイクリンも含む培養培地（上記）中で１ウェルあたり５５，０００細胞で、９６ウェルのプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ［ＢＤ］ポリ−Ｄ−リジンコーティングした９６−ウェルプレート、カタログ番号３５６６９２）中にプレートした。次いで、プレートした細胞をインキュベーター（５％のＣＯ２）中に入れ、細胞がほぼコンフルエンシーに増殖するまで、３７℃で２０〜２６時間インキュベートした。次いで、培地を細胞から吸引し、５０ｕＬの色素含有緩衝液（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｕｉｍ  ４  Ａｓｓａｙ  キット、カタログ番号Ｒ８１４１）を各々のウェルに添加した。次いで細胞を室温で暗所に１．５〜２時間置いた。次いで、細胞のプレートをＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）中に置いた。試験化合物およびアゴニストを、ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡの液体取り扱い能力を用いてウェルに加えた。細胞のカルシウム応答は、色素シグナルの蛍光読み取りによってモニターした。生理食塩水（１３０ｍＭのＮａＣｌ、１７ｇ／Ｌのスクロース、１．８ｇ／Ｌのグルコース、８．８ｍＭのＨＥＰＥＳ、３ｍＭのＫＣｌ、０．６０ｍＭのＭｇＣｌ、１．０ｍＭのＣａＣｌ２；ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に調節；０．０３％のＢＳＡを実験日に添加）中の試験化合物、または生理食塩水中のビヒクルコントロールを、所望の最終濃度で、暗所で、室温で、２分または３０分、上述の色素緩衝液を既に含んでいる細胞とともにプレインキュベートした（色素溶液は、２×の最終濃度の試験化合物を含有している生理食塩水を用いて培養ウェル中で１：１に希釈した）。化合物ＩＣ５０の実験は、アゴニストのＥＣ５０またはそれに近いアゴニスト濃度を用いて行った。用いたアゴニストの１つはカプサイシンで最終濃度は１０ｎＭであるかまたは実験日のカプサイシンの用量応答曲線を引くことによって決定したカプサイシンのＥＣ５０であった（このようにして得たＥＣ５０の値はその日によって２．５ｎＭ〜１１ｎＭの間におよんだ）。別のアゴニストは、低いｐＨ溶液を介したプロトンであった（生理食塩水で行ったようにＮａＯＨで中性のｐＨに緩衝化するのではなくＨＣｌを用いてｐＨ５．７に緩衝化した、１０ｍＭのクエン酸を加えた上記の生理食塩水溶液）。化合物の効力に依存して、種々の濃度範囲で化合物を試験した。化合物の前処置の２分または３０分後、次に、細胞上の既存の前処理溶液に等しい容積の処理溶液を加えることによって細胞に処理溶液を加えた。処理溶液は、アゴニストに加えて前処理と同じ標的濃度の試験化合物からなり：カプサイシンはウェル中の既存の溶液で希釈したとき１×の最終濃度を生じるように、生理食塩水中の最終の所望の濃度の２×であるか、または処理溶液はカプサイシンなしで作製し、その代わりに化合物は、低ｐＨアゴニスムのために上記の生理食塩水緩衝液中に適切に希釈した。記録を行って蛍光シグナル（λｅｘ＝４７０−４９５ｎｍ、λｅｍ＝５１５−５７５ｎｍ）を少なくとも２分間、アゴニスト添加後（蛍光応答が、得られたアゴニスト誘導性のシグナルの絶対最大値に達した後低下するのに十分な時間）測定した。試験化合物の％阻害の値は所定の濃度で以下のように計算した：
％阻害＝１００×［１−（アゴニストと化合物との応答−ビヒクルのみの応答）／（アゴニストとビヒクルとの応答−ビヒクルのみの応答）］
ここで、応答は、アゴニスト添加後に得られる最大蛍光シグナルと、アゴニスト添加の前だが、アンタゴニストの添加の後のベースラインでみられるシグナル（アゴニスト添加前の１０秒間で観察された蛍光シグナルの絶対的な最小レベル）のレベルとの間の差として計算した。ＩＣ５０値は曲線のあてはめ評価によって計算した。試験した化合物濃度にまたがる％阻害のデータを用いてアゴニストに対する試験化合物の用量応答曲線を作成した。次いでこれらのデータを、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡによる）を用いて、４パラメーターのシグモイド曲線（可変の傾き）の等式に当てはめた：ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１−１０∧（（ｌｏｇＩＣ５０−ｘ）＊ヒルスロープ）、ここでｘ＝ｌｏｇ（濃度）。本明細書に記載の方法に従って調製した、本発明の代表的な化合物で得られた結果を下の表１に示す。
【０４３４】
表１では、各々の化合物の活性は以下のように表される：
＋  ＩＣ５０＞１０００ｎＭの化合物（カプサイシン）
＋＋  ＩＣ５０が５０１〜１０００ｎＭの化合物（カプサイシン）
＋＋＋  ＩＣ５０が１０１〜５００ｎＭの化合物（カプサイシン）
＋＋＋＋  ＩＣ５０＜１００ｎＭの化合物（カプサイシン）
＊  ＩＣ５０＞１０００ｎＭの化合物（低ｐＨ）
＊＊  ＩＣ５０が５０１〜１０００ｎＭの化合物（低ｐＨ）
＊＊＊  ＩＣ５０が１０１〜５００ｎＭの化合物（低ｐＨ）
＊＊＊＊  ＩＣ５０が＜１００ｎＭの化合物（低ｐＨ）
表１：アミド化合物
【０４３５】
【表１−１】
2011503072.tif 000062
【０４３６】
【表１−２】
2011503072.tif 000063
【０４３７】
【表１−３】
2011503072.tif 000064
【０４３８】
【表１−４】
2011503072.tif 000065
カプサイシン刺激に対するｐＡ２値の決定
カプサイシンアゴニスト用量応答に対するアンタゴニストのｐＡ２値を、高レベルのヒトＶＲ１を発現する細胞でのＣａ２＋画像化アッセイを用いて決定する（ｐＡ２決定の背後にある理論の説明については、Ａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｉｍｅｒ：Ｔｈｅｏｒｙ、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  第２版  ｂｙ  Ｔｅｒｒｙ  Ｐ．Ｋｅｎａｋｉｎ、ｐｐ．１０２〜１０８、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００６を参照のこと）。
【０４３９】
細胞の調製、試験化合物の追加、およびカプサイシンの追加は全て、ＩＣ５０決定について上述したとおり行ったが、ただし、アゴニストの１濃度に対して試験化合物の用量範囲を試行する代わりに、カプサイシンの用量範囲を、ビヒクルに対しておよび２〜３の濃度の試験化合物に対して試行する。試験化合物の追加後、生理食塩水中のカプサイシンに加えて適切な濃度のアンタゴニストを種々の濃度で加えて、１７ｐＭ−３ｕＭという最終カプサイシンの範囲を網羅する最終濃度、および同じ最終濃度のアンタゴニスト、またはビヒクルコントロール（これは、上記のアンタゴニストプレインキュベーションの工程からウェル中に既にある）を達成する。蛍光シグナルの変化（λｅｘ＝４７０−４９５ｎｍ、λｅｍ＝５１５−５７５ｎｍ）を、アゴニスト追加の前に、そしてアゴニスト追加後少なくとも２分間実験を通じてモニターした（蛍光応答が、得られたアゴニスト誘導性のシグナルの絶対最大値に達した後低下するのに十分な時間）。各々のウェルについて、最終の相対蛍光単位（ＲＦＵ）を、アゴニスト追加後の実験で得られた最大蛍光シグナルと、アゴニスト追加の前だがアンタゴニスト追加の後のベースラインで見られるシグナルレベル（アゴニスト添加前の１０秒間で観察された蛍光シグナルの絶対的最小レベル）との間の差として計算する。これらの最終ＲＦＵ値は、対応するカプサイシン濃度に対してプロットして、試験したカプサイシン用量範囲にまたがる用量応答曲線を得た；試験した各々の濃度のアンタゴニストについての１つの用量応答曲線、およびいかなるアンタゴニストも使用しない（ビヒクルコントロール）のカプサイシン用量応答についての１つの用量応答曲線。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（バージョン４、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）の４パラメーターシグモイド曲線の当てはめ（ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔ）機能を利用して理想的な曲線に当てはめ、これからＥＣ５０値を得る。次いで、試験したアンタゴニストの各々の濃度について、用量比（ＤＲ）をアンタゴニストなしのカプサイシン（ビヒクルコントロール）の用量応答曲線のＥＣ５０値で割った、所定の濃度のアンタゴニストの存在下でのカプサイシンの用量応答曲線のＥＣ５０値の比として計算する。各々のアンタゴニストについて、少なくとも３つの濃度を試験する。次いで用量比の値を用いて、ｌｏｇ［ＤＲ−１］に対してプロットした標準的なＳｃｈｉｌｄプロット−ｌｏｇ［アンタゴニスト濃度］を作製する。理論的なバックグラウンドおよび方法については上記のＫｅｎａｋｉｎの引用文献を参照のこと。次いで、線形回帰の曲線のあてはめをこれらのプロットしたポイントに行う。線形回帰によって０．８以上のＲ２値が得られ、かつ１より大きいＤＲ値を提供した、試験したアンタゴニストの少なくとも２つの濃度が存在する場合、ｐＡ２値を計算し、（ＤＲ−１）＞０で試験した最低濃度のアンタゴニストについてｐＡ２＝Ｌｏｇ（ＤＲ−１）−Ｌｏｇ［アンタゴニスト］として報告する。これらの条件が満たされないならば、上記の条件が満たされるまで、種々のアンタゴニスト濃度を用いてアンタゴニストはｐＡ２アッセ��に戻される。
【０４４０】
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）中での半減期
本発明の例示的な化合物を試験し（１μＭ）、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）とともに、９６のディープ・ウェル・プレート上で、３７℃でインキュベートする。反応混合物を、非Ｐ４５０群およびＰ４５０群という二つのグループに分ける。ＮＡＤＰＨを、Ｐ４５０群の反応混合物にのみ添加する。Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを、０、１０、３０、６０分の時点で収集する；ここで、０分の時点はＰ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを添加する時点を示す。非Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを、−１０および６５分の時点で収集する。収集したアリコートを、内部標準を含んでいるアセトニトリル溶液で抽出する。沈殿したタンパク質を遠心分離機で遠心沈殿させる（２０００ｒｐｍ，１５分）。上清中の化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより測定する。化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数を時間に対してプロットすることにより、半減期の値（Ｔ１／２）を得る。点を通るベストフィットの線の勾配から、代謝速度（ｋ）を得る。これを、次の等式を用いて半減期の値に変換する：半減期＝ｌｎ２／ｋ。
【０４４１】
ラットにおける静脈内および経口投与後の化合物の薬物動態学的な評価
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、実験開始の前に、少なくとも２４時間順応させる。順応期間の間、全ての動物に餌および水を任意に与える。しかし、実験開始の少なくとも１２時間前に、動物のケージから水を残して餌を除去する。実験の最初の３時間の間、動物は水のみを任意に与える。静脈内および経口投薬に関して、それぞれ少なくとも３匹の動物で試験を行う。静脈内処方物では、化合物を、３％のジメチルスルホキシド、４０％のＰＥＧ  ４００、および残りのパーセントは水中４０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（ｗ／ｖ）の混合物に溶解させる（０．２５〜１ｍｇ／ｍＬ）。経口処方物では、本発明の化合物を水中１０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０（ｖ／ｖ）の５％と、水中０．５％  メチルセルロース（ｗ／ｖ）の９５％との混合物に溶解させる（２ｍｇ／ｍＬ）。投薬の前に動物の体重を測定する。測定された体重を、それぞれの動物の投薬体積を計算するのに用いる。
【０４４２】
静脈内投与について：投薬体積（ｍＬ／ｋｇ）＝１ｍｇ／ｋｇ／処方物濃度（ｍｇ／ｍＬ）。
【０４４３】
処方物濃度が０．５ｍｇ／ｍＬより低い場合では、投薬体積は約２ｍＬ／ｋｇである。ＰＯラットは、５ｍｇ／ｋｇの用量レベルを達成するために、２．５ｍＬ／ｋｇで経口栄養法（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）により投与するのが代表的である。ＩＶ投与では、投薬の２、５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００、４８０、および１４４０分後に、頚静脈用カテーテルを通して（ヘパリンで前処理した注射針を用いて）血液のサンプルを集める。ＰＯ投与では、投薬前および投薬の５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００、４８０、および１４４０分後に、頚静脈用カテーテルを介して（ヘパリンで前処理した注射器を用いて）血液のサンプルを収集する。それぞれの時点において、動物から約２５０μＬの血液を得る。脱水症を防ぐため、等しい体積の０．９％生理食塩水で置き換える。全血サンプルは遠心分離するまで氷上で維持する。次いで、血液サンプルを１４，０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、上の血漿の層を清浄なバイアルに移し、−８０℃で貯蔵する。次いで、得られた血漿のサンプルを液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析により分析する。血漿のサンプルおよび投与した溶液の測定に続き、血漿の濃度−時間曲線をプロットする。血漿曝露は、無限大時間に外挿した濃度−時間の曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）として計算される。ＡＵＣｉｎｆを平均し、個々の動物についての経口のバイオアベイラビリティ（％Ｆ）は次のように計算される：
ＡＵＣｉｎｆ（ＩＶ，平均）／ＡＵＣｉｎｆ（ＰＯ）、それらのそれぞれの用量レベルに正規化。％Ｆを、全ての経口投与した動物の％Ｆの平均として報告する。
【０４４４】
（実施例１）
カルシウム画像化アッセイ
ＶＲ１タンパク質は熱ゲート型（ｈｅａｔ−ｇａｔｅｄ）カチオンチャネルであり、ナトリウムイオン１個とおおよそ１０個のカルシウムイオンを交換し、その結果、ニューロンの膜の脱分極および細胞内カルシウムレベルの上昇をもたらす。従って、ＶＲ１受容体における化合物の機能的な活性は、脊髄神経節のようなニューロンにおける細胞内カルシウムのレベルの変化を測定することにより決定できる。
【０４４５】
ＤＲＧニューロンを、５％のＰｅｎｓｔｒｅｐ、５％のＧｌｕｔａｍａｘ、２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシン、５μｇ／ｍｌのブラスチシド（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｅ）および１０％の熱不活性化ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地の存在下で、ＰＤＬでコーティングした９６ウェル黒色壁面プレート上で生育させる。アッセイの前に、細胞に３７℃で４０分間、通常生理食塩水中の５μｇ／ｍｌのＦｕｒａ２を与える。次いで、実験開始の前に細胞を通常生理食塩水で洗浄し、色素を除去する。
【０４４６】
生着したニューロンを、Ｎｉｋｏｎ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＴＥ３００顕微鏡のステージ上のチャンバーの中に移し、その後、実験を開始する前に約１０分間、ニューロンが安定な蛍光を達成するようにさせる。アッセイは、前処理段階およびそれに続く処理段階という二つの段階で構成されている。最初に、試験化合物の溶液をマルチバルブ潅流システムから細胞に１分間添加する（前処理）。その直後に、試験化合物の存在下で（処理）、カプサイシン（２５０ｎＭ）を、２０〜６０秒の特定の期間添加する。
【０４４７】
カルシウムイオンの相対濃度を示すため、Ｆｕｒａ２を３４０および３８０ｎＭにおいて励起する。実験過程全体にわたって、波長の大きさ（ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）を変化させる。３４０ｎＭで測定された蛍光を３８０ｎＭで測定された蛍光で割ることによって、蛍光の比率を計算する。データはＩｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  ＩｍａｇｉｎｇのＳｌｉｄｅｂｏｏｋソフトウェアを用いて収集する。カプサイシンにより誘導されるカルシウムの流入を、７５％を上回って阻害する全ての化合物を陽性とみなす。
【０４４８】
（実施例２）
カルシウム画像化アッセイを用いたインビトロでの有効性の決定のためのＶＲ１アンタゴニストのハイスループット分析
試験化合物の有無におけるカプサイシン応答の阻害を、上記で表１に示したデータに関して記載したカルシウム取り込みアッセイの方法を用いて測定および評価した。試験化合物が存在しない場合、そのような応答の減少は観察されない。
【０４４９】
（実施例３）
全細胞パッチクランプ電気生理学
脊髄神経節（ＤＲＧ）のニューロンを、新生児または成熟したラットのいずれかから回収し、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングしたカバーガラスの上にプレートする。プレートしたニューロンをチャンバーの中に移し、コンピュータ制御されたソレノイドバルブに基づいた潅流システムを用いて薬剤溶液を細胞に添加させる。標準的なＤＩＣ光学を用いて細胞を画像化する。微細に引き伸ばしたガラス電極を用いて細胞をパッチする。電圧固定電気生理学実験は、ｐＣＬＡＭＰ８ソフトウェアにより増幅制御されるＡｘｏｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＭｕｌｔｉｃｌａｍｐを用いて行う。
【０４５０】
細胞を全細胞−電圧固定に配置し、ギャップ−フリー記録モードで膜電流をモニタリングしている間、電圧を−８０ｍＶに保持する。コントロールとして、５００ｎＭのカプサイシンを３０秒間添加する。３０秒間のカプサイシンの適用の前に、様々な濃度における試験化合物を細胞に１分間添加する。コントロールの実験と薬剤陽性カプサイシン実験との間の差を、それぞれの試験化合物の有効性を決定するのに用いる。カプサイシンで誘導される電流を５０％上回って阻害する全ての化合物を陽性とみなす。
【０４５１】
この明細書において言及されているすべての刊行物、特許および特許出願は、あたかもそれぞれの個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照によって援用されると示されているかのように、本明細書に援用される。
【０４５２】
上記の発明は理解を明確にする目的のための説明および例として詳細に記述されているが、本発明の教示を考慮すると、添付された特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱することなくある変更および修正がそれらになされても良いことは、当業者には自明であろう。添付された特許請求の範囲内に含まれる全てのそのような修正は、本発明に含まれるものとする。
【０４５３】
本出願に記載されている化合物の化学名は、Ｏｐｅｎ  Ｅｙｅ  ＳｏｆｔｗａｒｅのＬｅｘｉｃｈｅｍ  命名ツール、Ｓｙｍｙｘ  Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ＳｏｆｔｗａｒｅのＲｅａｃｔｉｏｎ  ＰｌａｎｎｅｒまたはＭＤＬのＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ  Ａｕｔｏｎｏｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅツールを用いて生成したもので、確認はしていない。不一致の際には、記載した構造を優先することが好ましい。
【国際調査報告】
2011503072.tif 000074
2011503072.tif 000075
2011503072.tif 000076
2011503072.tif 000077