(57)【要約】  薬理学的活性成分としてアスピリン、または、それの薬剤学的に許容可能な塩を含む先放出性区画、および薬理学的活性成分としてクロピドグレル、それの異性質体または、それの薬剤学的に許容可能な塩を含む遅延放出性区画を含む複合製剤を提供する。本発明の複合製剤は、それぞれの単一剤治療、または、同時服用治療時より更に優秀な抗血小板凝集効果を示し、１日１回投与剤形として患者の服薬順応度を向上させることができるだけでなくアスピリンの長期投与による副作用を減少させることができる。また、本発明の複合製剤は、アスピリンの服用量減少にもかかわらず優秀な血小板凝集抑制効果を示し、クロピドグレルの耐性を感受性に転換させてくれるため、クロピドグレル耐性による重大な副作用を防止して、一般的な保管条件で安定して長期間の保管が可能であるとも長所がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理学的活性成分としてアスピリン、または、それの薬剤学的に許容可能な塩を含む先放出性区画、ならびに薬理学的活性成分としてクロピドグレル、それの異性質体または、それの薬剤学的に許容可能な塩を含む遅延放出性区画を含む複合製剤。
【請求項２】
アスピリンの含量がクロピドグレル１重量部に対して０．０１〜２０の重量部であることを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
【請求項３】
アスピリンの放出より５分〜１２０分遅くクロピドグレルの放出が開始されることを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
【請求項４】
クロピドグレルの薬剤学的に許容可能な塩は、クロピドグレルの硫酸水素塩またはクロピドグレルのベシル酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
【請求項５】
前記先放出性区画は、速放出物質を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
【請求項６】
前記速放出物質は、崩解剤、発泡剤、および緩衝剤より選択された一つ以上であることを特徴とする請求項５に記載の複合製剤。
【請求項７】
前記崩解剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、ポテトスターチ、プレゼラチン化スターチ、ベントナイト、モンモリロナイト、ビーガム(Ｖｅｅｇｕｍ)、微細結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、クロスカルメロース(ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ)ナトリウム、グアーガム、キサンタンガム、および架橋ポリビニルピロリドン(ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ)より選択された一種以上であることを特徴とする請求項６に記載の複合製剤。
【請求項８】
前記発泡剤は、炭酸含有無機物および有機酸であることを特徴とする請求項６に記載の複合製剤。
【請求項９】
前記炭酸含有無機物は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素カルシウム、および炭酸水素カリウムより選択された一種以上であることを特徴とする請求項８に記載の複合製剤。
【請求項１０】
前記有機酸は、クエン酸、塩酸、乳酸、燐酸、プロピオン酸、硫酸、酒石酸、フマル酸、およびリンゴ酸より選択された一種以上であることを特徴とする請求項８に記載の複合製剤。
【請求項１１】
前記緩衝剤は、炭酸カルシウム、燐酸二水素ナトリウム、燐酸一水素ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、燐酸カルシウム、燐酸水素カルシウム、およびそれらの塩より選択された一種以上であることを特徴とする請求項６に記載の複合製剤。
【請求項１２】
前記先放出性区画は、希釈剤、結合剤、流動促進剤、安定化剤、およびフィルムコーティング剤より選択された一つ以上の添加剤を更に含むことを特徴とする請求項５に記載の複合製剤。
【請求項１３】
前記希釈剤は、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、セルロース、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、果糖、グリセリルパルミトステアレート、マルトース、スクロース、デンプン、微細結晶性セルロース、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、アルギネート、アルカリ土金属類塩、クレー、ポリエチレングリコール、およびジカルシウムフォスフェイトより選択された一種以上であることを特徴とする請求項１２に記載の複合製剤。
【請求項１４】
前記結合剤は、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルローススターチ、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポロキサマー、微細結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、天然ゴム、合成ゴム、コポビドン、およびゼラチンより選択された一種以上であることを特徴とする請求項１２に記載の複合製剤。
【請求項１５】
前記流動促進剤は、タルク、ステアリン酸、およびその塩類、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物性オイル、ナトリウムベンゾエート、ステアリルフマル酸ナトリウム、グリセリルモノステアレート、およびポリエチレングリコールより選択された一種以上であることを特徴とする請求項１２に記載の複合製剤。
【請求項１６】
前記安定化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、アスコルビン酸、トコフェロール、エデト酸(ＥＤＴＡ)より選択された一種以上であることを特徴とする請求項１２に記載の複合製剤。
【請求項１７】
前記フィルムコーティング剤は、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、シェラック、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体、およびポリビニルアセチルジメチルアミノアセテートより選択された一種以上であることを特徴とする請求項１２に記載の複合製剤。
【請求項１８】
前記先放出性区画は、活性成分に加えて崩解剤を更に含む速崩解錠であることを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
【請求項１９】
前記先放出性区画は、活性成分に加えて発泡剤を更に含む発泡錠であることを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
【請求項２０】
前記先放出性区画は、活性成分に加えて緩衝剤を更に含む緩衝錠であることを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
【請求項２１】
前記遅延放出性区画は、クロピドグレルに加えて放出制御物質を更に含むことを特徴とする請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載の複合製剤。
【請求項２２】
前記遅延放出性区画は、クロピドグレル１重量部を基準として、放出制御物質０．０１〜１０重量部を含むことを特徴とする請求項２１に記載の複合製剤。
【請求項２３】
前記放出制御物質は、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、および腸溶性ポリマーより選択された一つ以上であることを特徴とする請求項２１に記載の複合製剤。
【請求項２４】
前記水溶性ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースより選択された水溶性セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、およびポリビニルアルコールより選択された水溶性ポリビニル誘導体、ならびにポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールより選択されたアルキレンオキシドポリマーより選択された一種以上であることを特徴とする請求項２３に記載の複合製剤。
【請求項２５】
前記水不溶性ポリマーは、ポリビニルアセテート、ポリメタクリレート共重合体、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアミノエチルメタクリレート共重合体、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、およびセルローストリアセテートより選択された一種以上であることを特徴とする請求項２３に記載の複合製剤。
【請求項２６】
前記腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートマレート、セルロースベンゾエートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、メチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースフタレート、スチレン・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・アクリル酸共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸・アクリル酸オクチル共重合体、酢酸ビニル・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸モノエステル共重合体、ビニルメチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、エチレン・マレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、アクリロニトリル・アクリル酸メチル・マレイン酸無水物共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・マレイン酸無水物共重合体、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、およびポリビニルアセトアセタールフタレートより選択された一種以上であることを特徴とする請求項２３に記載の複合製剤。
【請求項２７】
前記遅延放出性区画は、薬学的に許容可能な希釈剤、結合剤、崩解剤、流動促進剤、安定化剤、およびフィルムコーティング剤より選択された一つ以上の添加剤を更に含むことを特徴とする請求項２１に記載の複合製剤。
【請求項２８】
前記複合製剤は、ペレット、裸錠、フィルム状のコーティング層が形成されたコーティング錠、多層錠、有核錠、およびカプセル剤のうち、いずれか一つであることを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
【請求項２９】
前記ペレットは、シュガースフィアーの表面に遅延放出性区画から形成されるクロピドグレルコーティング層と、前記クロピドグレル層を囲む先放出性区画からなるアスピリンコーティング層とで構成されたことを特徴とする請求項２８に記載の複合製剤。
【請求項３０】
前記多層錠は、先放出性区画から形成されるアスピリン層と、遅延放出性区画から形成されるクロピドグレル層とを含む二層錠の形態であることを特徴とする請求項２８に記載の複合製剤。
【請求項３１】
前記多層錠は、先放出性区画から形成されるアスピリン層、遅延放出性区画から形成されるクロピドグレル層、および薬効成分を含まない偽薬層を含む三層錠の形態であることを特徴とする請求項２８に記載の複合製剤。
【請求項３２】
前記有核錠は、遅延放出性区画から形成されるクロピドグレル内核と先放出性区画から形成されるアスピリン外層とで構成されることを特徴とする請求項２８に記載の複合製剤。
【請求項３３】
前記クロピドグレル内核は、クロピドグレルに加えて放出制御物質としてエチルセルロースを更に含むことを特徴とする請求項３２に記載の複合製剤。
【請求項３４】
前記クロピドグレル内核は、放出制御物質としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含むことを特徴とする請求項３３に記載の複合製剤。
【請求項３５】
前記カプセル剤は、遅延放出性区画から形成される粒子、顆粒、ペレット、または錠剤と、ならびに先放出性区画から形成される粒子、顆粒、ペレット、または錠剤を含むカプセル剤であることを特徴とする請求項２８に記載の複合製剤。
【請求項３６】
前記コーティング層の含量は、コーティング錠の総重量のうち、０.５〜２０重量％であることを特徴とする請求項２８に記載の複合製剤。
【請求項３７】
前記製剤は、遅延放出性区画、および先放出性区画を含むキット形態であることを特徴とする請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載の複合製剤。
【請求項３８】
単位製剤当たりのクロピドグレルの含量は３５.０〜５００.０ｍｇ、およびアスピリン含量は１０〜１０００ｍｇであることを特徴とする請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載の複合製剤。
【請求項３９】
夕方投与用であることを特徴とする請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載の複合製剤。
【請求項４０】
請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載の複合製剤を、１日１回、午後５時から１１時の間に被験者に投与する段階を含むことを特徴とする心血管疾患の予防および治療方法。
【請求項４１】
アスピリンを先に投与し、その５分〜１２０分後にクロピドグレルを被験者に投与する段階を含むことを特徴とする心血管疾患の予防および治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロピドグレルとアスピリンとを含む複合製剤およびそれの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板凝集によって発生した血管中の血栓または塞栓は、心血管疾患を誘発する。心血管疾患(Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＣＶＤ)とは、心臓と血管系統の異常による疾病を示す。老化が進行されると、心臓筋肉が弱化して冠状動脈にコレステロール、石灰質などの異物質が積もって動脈血管が狭くなることによって円滑な血液循環が難しくなる。これによって発生する高脂血症、脳卒中、心筋梗塞症、動脈硬化症、狭心症などの疾患などを心血管疾患という。また、重大疾患が発生するのみならず急増するステント挿入手術患者が手術の後、ステントに血栓が形成されて再手術を行わなければならない大変なことが発生しつつある。
【０００３】
クロピドグレルは、一般名がメチル(＋)−(Ｓ)−α−(ο−クロロフェニル)−６，７−ジハイドロチエノ[３，２−ｃ]ピリジン−５(４Ｈ)−アセテートであり、クロピドグレルは、血栓形成に重要な役割を果たすと知られたアデノシン二リン酸(ＡＤＰ)による血小板凝集を特異的に抑制する。クロピドグレルは、経口投与された後、肝で代謝を受けて活性型代謝体となる。この活性型代謝体は、選択的にそして非可逆的に血小板にあるＡＤＰ受容体を変形させることによって、ＡＤＰがＡＤＰ受容体と結合することを妨害する。
【０００４】
また、ＡＤＰによって発生するフィブリノゲンとＧＰIIｂ／IIIａ複合体の結合を抑制し、ＡＤＰによって誘導される血小板凝集増幅作用を適切に抑制する。結果的に、このような作用機転によって、クロピドグレルは抗血小板凝集および抗血栓効果を有するようになる。そして、ＡＤＰ受容体を非可逆的に変形させることによってクロピドグレルが一旦血小板に作用するようになると、この血小板の寿命が終わる約７日まで凝集抑制の効果を示すようになる。
【０００５】
このようなクロピドグレルの効果は、クロピドグレルの活性型代謝体による作用である。すなわち、肝でクロピドグレルを代謝させる酵素がクロピドグレル効力の重要な要因になるのである。初期にクロピドグレルは、サイトクロムＰ４５０ １Ａによってのみ代謝されることと予想されたが、サイトクロムＰ４５０ ３Ａ４によって活性型代謝体に転換されることが発見された(Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ:ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３;１０７:３２−３７)。最も最近に進行された研究でクロピドグレルが活性型代謝体に転換されるのに関与する酵素としてサイトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９が関与することが更に明らかになった。特に、この研究結果は、サイトクロムＰ４５０酵素によって代謝される薬物にクロピドグレルが及ぼす影響を測定する他の先行研究とは相違に、クロピドグレルのみを投与した時、サイトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９がクロピドグレルの治療効果に及ぼす影響を明らかにすることによって高い信頼性を有する(Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ２Ｃ１９ ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｓ ａ ｍａｊｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｊｅａｎ−Ｓｅｂａｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｂｌｏｏｄ，１ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００６．Ｖｏｌ １０８，Ｎｕｍｂｅｒ ７)。
【０００６】
一方、血栓生成を予防する最も効果的な薬物中の一つはアスピリンである。アスピリンは、一般名がアセチルサリチル酸であって、解熱、鎮痛剤として広く使われてきた薬物であって、最近では血小板凝集阻害剤として使われている。低容量のアスピリンは、血小板のシクロオキシゲナーゼ(Ｃｙｃｌｏ−ｏｘｙｇｅｎａｓｅ、ＣＯＸ)を非可逆的にアセチル化させて血小板凝集誘導体であるトロンボキサン−Ａ２(ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ａ２:ＴＸＡ−２)合成を遮断して減少させることによって血小板が凝結される基本ベースを初期段階から遮断して血栓の形成を防止する。クロピドグレルは、血小板どうし付着されるＡＤＰ結合段階から遮断する。このようなアスピリンの血栓抑制作用は１日２０〜３０ｍｇ程度であれば全血小板内のＴｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ａ２合成酵素ＣＯＸ−１を飽和させて不可逆的に結合する。これによって血栓抑制作用を発揮するがアスピリンは胃腸吸収が少ない物質であるため１日最小７５〜１００ｍｇを使っている。しかし胃腸が弱い人はこの程度のアスピリン容量にも胃が傷つく副作用を訴えている。したがって、アスピリンの場合にはかなり前からできるだけ最小量で使わなければならないことで提案された（Ｌａｎｃｅｔ、III(１９７９) １２１３，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４(１９８０) ４３９）。特に、最も最近発表された文献でも確認できるように、アスピリンの使用量が２０〜４０ｍｇ程度が最も効果的な抗血小板凝集作用を見せた(Ｄｒｕｇ Ｉｎｓｉｇｈｔ:Ａｓｐｉｒｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ − Ｆａｃｔ ｏｒ Ｆａｓｈｉｏｎ，Ｃａｒｌｏ Ｐａｔｒｏｎｏ ｅｔ ａｌ．,Ｎａｔ ｃｌｉｎ ｐｒａｃｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｍｅｄ．２００７;４(１):４２−５０、Ｌｏｗ−Ｄｏｓｅ Ａｓｐｉｒｉｎ ｉｎ ＴＩＡ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｓｔｒｏｋｅ;Ａｓｋ ｔｈｅ Ｅｘｐｅｒｔｓ ａｂｏｕｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｆｒｏｍ Ｍｅｄｓｃａｐｅ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ;Ｇｅｒａｌｄ Ｗ．Ｓｍｅｔａｎａ，ＭＤ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃａｒｅ，Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｄｅａｃｏｎｅｓｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｈａｒｖａｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ)。前記の用途として、腸溶錠形態のアスピリンプロテクト錠(アスピリン１００ｍｇ，バイエル)が流通されている。
【０００７】
更に、アスピリンは、投与時間、即ち体内で薬効発現の時間によって抗血小板作用が相違に発生する。人の体は一定のリズムによって動く。これによって昼間には炎症誘発関連のシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２酵素)がトロンボキサン−Ａ２の合成に主に関与するシクロオキシゲナーゼ−１(ＣＯＸ−１酵素)より多く生成されるが、夜に寝る間には構造的に存在するトロンボキサン−Ａ２の合成酵素(ＣＯＸ−１酵素)が主に作用する時間帯である。よって、アスピリンは、就寝前に服用することが合理的でありＣＯＸ−１酵素との非可逆的な結合によって血小板の寿命が終わる時まで、または、新しい血小板が旺盛に生成される時まで最大の血小板凝集抑制作用を示すようになる。すなわち、血小板凝集現象は、昼より夜の睡眠時間中に旺盛であるため、アスピリンは夜の睡眠直前に服用することが抗血小板凝集作用の効果を極大化することができる（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ａｓｉｐｉｒｉｎ ｏｎ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｕｒｅ ｉｎ Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２００３;４１;１２５９−１２６７、Ａｓｐｉｒｉｎ ａｔ ｂｅｄｔｉｍｅ ｂｅｓｔ ｔｉｍｅ ｔｏ ｃｕｔ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｍａｙ １５,２００２，Ｔｈｅ Ａｎｎｕａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ;Ｄｒ．Ｒａｍｏｎ Ｄ．Ｈｅｒｍｉｄａ ｏｆ ｔｈｅ ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｖｉｇｏ，Ｓｐａｉｎ、Ｄｉｆｆｅｒｉｎｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｗ−ｄｏｓｅ ａｓｐｉｒｉｎ ｏｎ ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｄｉｐｐｅｒ ａｎｄ ｎｏｎ−ｄｉｐｐｅｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ,Ｒａｍｏｎ Ｃ Ｈｅｒｍｉｄａ ｅｔ ａｌ,Ｐ−１５１．] (Ｒａｍｏｎ Ｃ Ｈｅｒｍｉｄａ ｅｔ ａｌ，Ｐ−１５１．]。）。
【０００８】
また、血小板凝集は、一番目の段階でトロンボキサン−Ａ２が生成され、次の段階がＡＤＰによる血小板間の凝集反応である。したがって、トロンボキサン−Ａ２生成を抑制するアスピリンを先に作用させた後、ＡＤＰ作用を抑制するクロピドグレルを後に作用するようにすることが合理的な順序である。
【０００９】
最近文献によると、韓国人を含むアジア人は、特に約５０％(西洋人の約３０％)がクロピドグレルに対して耐性遺伝子を持っている。特に心筋梗塞症やステント挿入をした患者など重症心臓疾患者にはアスピリンとクロピドグレルを併用処方することが多くの場合であり、クロピドグレル耐性の場合、血栓生成悪化によって１年以内に死亡する場合が発表されている。これはクロピドグレルを肝で活性化させるシトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９が欠乏した者であるためである(Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ−４５０ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ,Ｊｅｓｓｉｃａ Ｌ．Ｍｅｇａ，Ｍ．Ｄ．,Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊａｎ ６，２００９)。本来アスピリンは、クロピドグレル耐性に非常に有用な特殊作用を発揮する物質である。アスピリンは、低容量でシトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９酵素を強力に活性化させるため、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９によって活性化しなければならないクロピドグレルとの併用時、アスピリンが先に溶出されて肝に先に入るようにすることが合理的である（Ｉｓｏｚｙｍｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｗ−ｄｏｓｅ ａｓｐｉｒｉｎ ｏｎ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．ｃｌｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｔｈｅｒ．２００３;７３(３):２６４−７１）。しかし、今までのアスピリンとクロピドグレルとの併用処方は、この二つの薬を同時に服用することによってアスピリンの利点を活用できなくなっているのである。したがって、アスピリンを先に服用した後１〜４時間が過ぎてからクロピドグレルを服用することが合理的である。
【００１０】
以上の前述した通りクロピドグレルは、アデノシン二リン酸(ＡＤＰ)による血小板凝集を特異的に抑制し、アスピリンはシクロオキシゲナーゼ(Ｃｙｃｌｏ−ｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ)を非可逆的にアセチル化させて血小板凝集誘導体であるトロンボキサン−Ａ２(ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｄ Ａ２:ＴＸＡ−２)合成を遮断して減少させることによって血液中の血小板が互いにくっつくことを遮断して血小板凝集阻害作用をするのである。このような相互補完的な抗血小板作用によってクロピドグレルとアスピリンとの同時投与の長所に対して多く報告されている（Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｉｎｈｉｂｉｔ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｎ ａｓｐｉｒｉｎ ｗｉｔｈ ｓｔａｂｌｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｎｇｉｎａ ｐｅｃｔｏｒｉｓ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ａｎｄ ａｓｐｉｒｉｎ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｔｉｍｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｃａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｕｒｇｅｒｙ,２００２;３５:１２０４−９、Ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｔｏ ａｓｐｉｒｉｎ ｉｎ ４５８５２ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆｒａｃｔｉｏｎ:ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ．ｐａｇｅ １６０７−１６２１）。これによって急性冠状動脈症候群患者は、クロピドグレル７５ｍｇとアスピリン７５〜３２５ｍｇを１日１回併用投与しなければならない治療指針が示されている（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ５７，「Ｐｌａｖｉｘ ｔａｂｌｅｔ」）。
【００１１】
しかし、二つの薬物の作用機転上、二つの薬物を単に併用投与するか複合製剤にすることだけでは相互補完作用を期待しにくい。
【００１２】
作用機転を見ると、アスピリンが先に抗血小板凝集作用を示してクロピドグレルはアスピリンが果たすことができなかった抗血小板凝集作用を終わらせることが最も理想的である。また、薬物相互作用理論(Ｘｅｎｏｂｉｔｉｃｓ)に基づいてアスピリンがサイトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９活性化作用をするため、アスピリンが吸収された後クロピドグレルが吸収されると、活性化したサイトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９酵素によってクロピドグレル活性型代謝体が更に増加することになってよって優秀な効果を発揮することができる。よって、アスピリンが放出されて吸収された後、クロピドグレルが吸収される時間差薬物投薬理論(Ｃｈｒｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ)が必要である。
【００１３】
しかし、アスピリンの胃腸管刺激という問題のため、低容量は腸溶錠形態でのみ流通される現実で前記の長所を実現するために患者にアスピリン腸溶製剤を服用させた後、アスピリンが最高血中濃度に到達する４時間後にクロピドグレル製剤を服用させることは患者の不便さによる服薬順応度の低下によって治療効果が低下するようになることが明らかである。
【００１４】
大韓民国特許登録第１０−０２９５３４５号では、クロピドグレルおよびアスピリンの活性成分を含む抗血小板凝集活性を持つ薬学組成物を提示しているが、前記特許は、クロピドグレルとアスピリンとの混合物としての相乗作用にのみ焦点を合わせている。
【００１５】
米国特許登録第６０１５５７７号では、凝血形成防止用薬剤学的組成物およびこれの製造方法を提示している。前記特許では、凝血形成防止用薬剤学的組成物の活性成分としてジピリダモールまたはジピリダモールとアスピリンを使った。
【００１６】
米国特許登録第５０４１４３０号では、経口用抗凝固剤と血小板抑制剤の低容量剤形の発明を提供している。抗凝固剤としてワルファリンと血小板抑制剤としてアスピリン組成物を提供していて、特に薬物相互不安定性を予防するための製造方法を言及している。
【００１７】
大韓民国特許公報第２００７−００２１８３０号では、シロスタゾールおよびアスピリン含む徐放錠の製造方法に対する内容を記述している。
【００１８】
大韓民国特許公報第１９９８−０００１９３３号、大韓民国特許登録第１０−０２２５０１７号では、アスピリンの副作用の胃腸管出血を抑制するための緩衝型アスピリンの製造方法を開示している。
【００１９】
従来には、クロピドグレルとアスピリンの心血管疾患の予防および治療に効果的な複合製剤の開発が行っていないため開発が必要である。特に、アスピリンの胃腸管刺激の副作用とクロピドグレル製剤の不安定性の問題を解決する必要があり、治療上昇効果に優れた複合製剤の開発が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】大韓民国特許登録第１０−０２９５３４５号
【特許文献２】米国特許登録第６０１５５７７号
【特許文献３】米国特許登録第５０４１４３０号
【特許文献４】大韓民国特許公報第２００７−００２１８３０号
【特許文献５】大韓民国特許公報第１９９８−０００１９３３号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ:ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３;１０７:３２−３７
【非特許文献２】Ｊｅａｎ−Ｓｅｂａｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｂｌｏｏｄ，１ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００６．Ｖｏｌ １０８，Ｎｕｍｂｅｒ ７
【非特許文献３】Ｌａｎｃｅｔ、III(１９７９) １２１３，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４(１９８０) ４３９
【非特許文献４】Ｃａｒｌｏ Ｐａｔｒｏｎｏ ｅｔ ａｌ．,Ｎａｔ ｃｌｉｎ ｐｒａｃｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｍｅｄ．２００７;４(１):４２−５０
【非特許文献５】Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ａｓｉｐｉｒｉｎ ｏｎ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｕｒｅ ｉｎ Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２００３;４１;１２５９−１２６７
【非特許文献６】Ｊｅｓｓｉｃａ Ｌ．Ｍｅｇａ，Ｍ．Ｄ．,Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊａｎ ６，２００９
【非特許文献７】Ｉｓｏｚｙｍｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｗ−ｄｏｓｅ ａｓｐｉｒｉｎ ｏｎ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．ｃｌｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｔｈｅｒ．２００３;７３(３):２６４−７１
【非特許文献８】Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ａｎｄ ａｓｐｉｒｉｎ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｔｉｍｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｃａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｕｒｇｅｒｙ,２００２;３５:１２０４−９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
そこで、本発明が解決しようとする技術的な課題は、心血管疾患の予防および治療に有用な、クロピドグレルとアスピリンとの複合製剤を提供することにある。
【００２３】
また、本発明が解決しようとする技術的な課題は、心血管疾患の予防および治療方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、薬理学的活性成分でアスピリン、または、それの薬剤学的に許容可能な塩を含む先放出性区画、および薬理学的活性成分でクロピドグレル、それの異性質体または、それの薬剤学的に許容可能な塩を含む遅延放出性区画を含む複合製剤を提供する。
【００２５】
先放出性区画は、本発明の複合製剤において、遅延放出性区画に比べて先に活性成分が速放出される区画を示し、遅延放出性区画は、先放出性区画活性成分の放出の一定時間の後、時間差をおいてそれの活性成分が放出される区画を示す。
【００２６】
本発明で、「時間差」というのは、アスピリンとクロピドグレルが各々放出されて各成分が吸収されて薬効を発現する時間に差があるというのを意味する。
【００２７】
本発明の複合製剤は、経口投与後、約５分〜１２０分ぐらいの遅延時間後に放出される複合剤であってもよい。望ましくは、約１５分〜９０分ぐらい、より望ましくは約１５分〜６０分ぐらいの遅延時間の後で放出される複合製剤である。
【００２８】
本発明で、「速放出(または、速放)」というのは水溶液環境で約１５分以内に溶出が完了することを意味し、「遅延時間」というのは生体の外で溶出試験を進行した時に各溶出条件で剤形に含まれる活性成分が４０重量％溶出される時まで所要される時間を意味する。
【００２９】
本発明の複合製剤は、経口投与の後、アスピリンは速放出されて胃腸で吸収される。
【００３０】
本発明で「放出完了」あるいは「溶出完了」というのは、活性成分の８５％以上が放出されることを意味する。
【００３１】
本発明の複合製剤は、具体的にアスピリンが速く放出されて経口投与の後、胃腸ですぐに吸収されるようにすることによって胃腸刺激を最小化し、クロピドグレルは遅延放出されてアスピリンが放出完了して吸収が完了した後から放出が行われる。
【００３２】
本発明の複合製剤は、アスピリンをクロピドグレル１重量部に対して０．０１〜２０重量部に含むことができ、望ましくは０．３ 〜１０重量部に含まれることが可能である。０．０１重量部の未満はアスピリンの抗血小板凝集作用を期待しにくいおそれがあり、２０重量部の超過はプロスタグランジンの合成を抑制して血小板凝集作用をするため、効果が半減するおそれがある。
【００３３】
前記クロピドグレルの薬剤学的に許容可能な塩は、クロピドグレルの硫酸水素塩またはクロピドグレルのベシル酸塩であってもよい。
【００３４】
本発明の複合製剤でアスピリンを含む先放出性区画はアスピリンの外に速放出物質を更に含んで放出速度を増加させることができ、前記速放出物質は、崩解剤、発泡剤、および緩衝剤より選択された一つ以上であることができる。前記「放出」は、活性成分が崩解されて溶解することを意味し、アスピリンは、水または酸に対する溶解度が悪くないため、崩解されたアスピリンは速い速度で溶解される。したがって、前記崩解剤を使って製剤の崩解速度を増加させることによってアスピリンの速放出が可能であるようにすることができる。また、前記発泡剤をアスピリンと共に使うことによって製剤の崩解速度を増加させることができる。前記緩衝剤は、アルカリ性物質であってアスピリンと同時に投与することによって、胃の内容物の酸度を減少させ、同時にアスピリンと反応して溶解性塩を形成してアスピリンの溶解性を増加させる。したがって、前記緩衝剤を使うことによってアスピリンの溶解性を増加させてアスピリンの速放出が可能であるようにすることができる。すなわち、前記崩解剤と発泡剤は製剤の崩解速度を増加させることによってアスピリンの溶解度を増加させて速放出が可能であるようにし、前記緩衝剤はアスピリンの溶解度を増加させて速放出が可能であるようにするのである。本発明では、前記崩解剤、発泡剤、および緩衝剤の各々または、２種以上を混用することによってアスピリンの放出速度を増加させることができる。
【００３５】
前記崩解剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、ポテトスターチまたは、プレゼラチン化スターチ、ベントナイト、モンモリロナイト、ビーガム(Ｖｅｅｇｕｍ)などのクレーと、微細結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどのセルロース類と、アルギン酸ナトリウムまたは、アルギン酸などのアルギン類と、クロスカルメロース(ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ)ナトリウムなどの架橋セルロース類と、グアーガム、キサンタンガムなどのガム類と、架橋ポリビニルピロリドン(ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ)などの架橋重合体などをそれぞれまたは２種以上を混用することができる。
【００３６】
前記発泡剤は、炭酸含有無機物および有機酸を含むことができる。
【００３７】
前記炭酸含有無機物は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素カルシウム、および炭酸水素カリウムなどをそれぞれまたは２種以上を混用することができる。
【００３８】
前記有機酸は、クエン酸、塩酸、乳酸、燐酸、プロピオン酸、硫酸、酒石酸、フマル酸、およびリンゴ酸などをそれぞれまたは２種以上を混用することができる。
【００３９】
前記緩衝剤は、炭酸カルシウム、燐酸二水素ナトリウム、燐酸一水素ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、燐酸カルシウム、燐酸水素カルシウムなど、または多様な塩の形態より選択された一つ以上であることが可能である。
【００４０】
本発明のアスピリンを含む先放出性区画は、希釈剤、結合剤、 安定化剤、およびフィルムコーティング剤より選択された一つ以上を添加剤として更に含むことができる。
【００４１】
前記希釈剤は、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、セルロース、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、果糖、グリセリルパルミトステアレート、マルトース、スクロース、デンプン、微細結晶性セルロース、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、アルギネート、アルカリ土金属類塩、クレー、ポリエチレングリコール、またはジカルシウムフォスフェイトなどのそれぞれまたは２種以上であってもよい。
【００４２】
前記結合剤は、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルローススターチ、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポロキサマー、微細結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、天然ゴム、合成ゴム、コポビドンまたはゼラチンなどのそれぞれまたは２種以上であってもよい。
【００４３】
前記流動促進剤は、タルク、ステアリン酸、およびその塩類、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物性オイル、ナトリウムベンゾエート、ステアリルフマル酸ナトリウム、グリセリルモノステアレートまたはポリエチレングリコールなどのそれぞれまたは２種以上であってもよい。
【００４４】
前記安定化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、アスコルビン酸、トコフェロール、エデト酸(ＥＤＴＡ)などの製薬分野で一般的に用いられる安定化剤それぞれまたは２種以上を混用することができる。
【００４５】
前記フィルムコーティング剤は、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、シェラック、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（例えば、商品名ユドラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳまたはＲＬ，デグサ）、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体（例えば、商品名ユドラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＮＥ３０Ｄ、デグサ）、またはポリビニルアセチルジメチルアミノアセテートなどをそれぞれまたは２種以上を混用することができる。
【００４６】
本発明の複合製剤において、アスピリンを含む先放出性区画は、散剤、顆粒剤、ペレット、裸錠、コーティング錠、活性成分の外に崩解剤を更に含む速崩解錠、活性成分の外に発泡剤を更に含む発泡錠、及び／または活性成分の外に緩衝剤を更に含む緩衝錠などを剤形であってもよい。前記剤形はすべて速放型であってもよい。
【００４７】
本発明で「速崩解」とは、水溶液の環境で１５分未満内に崩解が完了するということを示し、「速崩解錠」とは、速崩解する錠剤を示す。アスピリンは、水または酸に対する溶解度が悪くないため、薬物の溶解度もまた崩解速度と同様に行われるようになる。すなわち、アスピリンが胃腸に到達して吸収される時は既に水溶液状に存在するようになる。
【００４８】
本発明の複合製剤において、アスピリンの速崩解錠または、緩衝錠は、凍結乾燥、噴霧乾燥、湿式顆粒、直接打錠法を通じて製造でき、発泡錠は、主成分の外に炭酸水素ナトリウムのような炭酸含有無機物とクエン酸のような有機酸を含ませて製造することができる。
【００４９】
前記の速崩解錠は、アスピリンと結合剤、崩解剤、および流動促進剤より選択された一つ以上を混合して作った顆粒から製造されたものであってもよい。
【００５０】
前記結合剤、崩解剤、および流動促進剤は、前記のものを使うことができる。
【００５１】
前記発泡錠は、発泡剤を含んで発泡性を持つように製造された錠剤であって通常の速崩解性を持ち、速崩解の結果、アスピリンが迅速に溶解される。前記発泡錠は、アスピリンの外に発泡剤として、クエン酸、塩酸、乳酸、燐酸、プロピオン酸、硫酸、酒石酸、フマル酸、およびリンゴ酸より選択された有機酸の一種以上を更に含むこともできる。
【００５２】
前記緩衝錠は、緩衝剤を含んで弱酸性薬物であるアスピリンの溶解性を増加させるように製造された錠剤を示す。
【００５３】
前記発泡剤および緩衝剤は、前記のものを使うことができる
【００５４】
本発明の複合製剤で、クロピドグレルを含む遅延放出性区画は、活性成分を親水性高分子、腸溶性高分子または、水不溶性高分子などでコーティングするか、あるいは、多様な薬学的賦形剤の比率を調節して添加することによって得ることができ、高圧打錠のような製造方法によっても得ることができる。
【００５５】
本発明の複合製剤において、クロピドグレルを含む遅延放出性区画は、クロピドグレルの外に一定遅延時間の後、胃腸で吸収されるように薬学的に許容可能な添加剤に放出制御物質を含むことができ、前記放出制御物質は、水溶性高分子、水不溶性高分子、および腸溶性高分子より選択された一種以上であってもよい。
【００５６】
前記「放出制御物質」は、薬効上昇のために薬効成分の放出時間および放出量を調節する物質を示す。
【００５７】
前記クロピドグレルを含む遅延放出性区画は、クロピドグレル１重量部を基準にして、放出制御物質０．０１〜１０重量部を含むことができる。前記放出制御物質が０．０１重量部未満であると、放出を制御しにくく、１０重量部を超過する場合、放出が遅延または延長しすぎて効果が減少するおそれがある。
【００５８】
前記「水溶性高分子」は、薬物の放出を制御する薬剤学的に許容可能な水に溶解される高分子物質を示し、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースより選択された水溶性セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、およびポリビニルアルコールより選択された水溶性ポリビニル誘導体と、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールより選択されたアルキレンオキシド重合体などそれぞれまたは２種以上であることができる。
【００５９】
また、前記「水溶性高分子」は、薬物の放出を制御する薬剤学的に許容可能な水に溶解されない高分子を示し、前記水不溶性高分子は、ポリビニルアセテート、ポリメタクリレート共重合体、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアミノエチルメタクリレート共重合体（例えば、ユドラジットＲＳ３０Ｄ、ユドラジットＲＬ３０Ｄ、エボニク、ドイツ）、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロース アセテート、セルロースジアセテート、およびセルローストリアセテートより選択された水不溶性アクリル酸系共重合体、ポリビニルアセテートのような水不溶性ポリビニル誘導体などのそれぞれまたは２種以上であることが可能である。
【００６０】
また、前記「腸溶性高分子」は、ｐＨ５未満の酸性条件下で不溶性であるか或いは安定したものであって、ｐＨ５以上である特定ｐＨ条件下で溶解されるか或いは分解される高分子を示し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートマレート、セルロースベンゾエートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、メチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースフタレートより選択された腸溶性セルロース誘導体、スチレン・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチルメタクリル酸共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・アクリル酸共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸エチル共重合体（例えば、商品名：ユドラジットＬ１００、ユドラジットＳ、デグサ）、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（例えば、商品名：ユドラジットＬ１００−５５、デグサ）、アクリル酸メチル・メタクリル酸・アクリル酸オクチル共重合体より選択された腸溶性アクリル酸系共重合体、酢酸ビニル・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸モノエステル共重合体、ビニルメチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、エチレン・マレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、アクリロニトリル・アクリル酸メチル・マレイン酸無水物共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・マレイン酸無水物共重合体より選択された腸溶性マレイン酸系共重合体、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、およびポリビニルアセトアセタールフタレートより選択された腸溶性ポリビニル誘導体などのそれぞれまたは２種以上であることができる。
【００６１】
前記クロピドグレルを含む遅延放出性区画は、薬学的に許容可能な添加剤として、希釈剤、結合剤、崩解剤、流動促進剤、安定化剤、およびフィルムコーティング剤より選択された一つ以上を添加剤として更に含むことができる。
【００６２】
前記希釈剤、結合剤、崩解剤、流動促進剤、安定化剤、およびフィルムコーティング剤は、前記アスピリンを含む先放出性区画での同一なものであってもよい。
【００６３】
本発明の複合製剤は、単一剤形で製剤化することができる。
【００６４】
本発明の複合製剤は、クロピドグレルを水溶性高分子、水不溶性高分子、および腸溶性高分子より選択された放出制御物質を含み、通常のコーティング方法によってコーティングして得られたコーティングされた粒子または顆粒と、直ちに放出される速崩解性、発泡性または／および緩衝性アスピリンを含む顆粒組成物の粒子または顆粒を同時に錠剤に打錠するか或いはカプセルに充填するなどの方法で製造することができる。
【００６５】
また、本発明の複合製剤は、ペレット、裸錠、フィルム状のコーティング層が形成されたコーティング錠、多層錠、有核錠、およびカプセル剤のいずれであってもよい。
【００６６】
前記ペレットは、シュガースフィアーの表面に遅延放出性区画からなるクロピドグレルコーティング層と前記クロピドグレル層を囲む先放出性区画からなるアスピリンコーティング層とで構成されることが可能である。前記ペレットのクロピドグレルコーティング層とアスピリンコーティング層との間には更にコーティングする物質で層を形成することができる。
【００６７】
前記多層錠は、先放出性区画からなるアスピリン層と遅延放出性区画からなるクロピドグレル層とで構成される２層錠の形態であることが可能である。
【００６８】
前記多層錠は、先放出性区画からなるアスピリン層、遅延放出性区画からなるクロピドグレル層、および薬効成分を含まない偽薬層で構成される３層錠の形態であることが可能である。
【００６９】
本発明の複合製剤は、クロピドグレルを含む遅延放出顆粒層とアスピリンを含む先放出性顆粒層を２層錠または３層錠またはそれ以上の多層錠剤の形態に製剤化することができる。
【００７０】
前記有核錠は、遅延放出性区画からなるクロピドグレル内核と先放出性区画からなるアスピリン外層とで構成されるが可能である。前記クロピドグレル内核は、クロピドグレルの外に放出制御物質としてエチルセルロースを更に含むことができ、望ましくは、放出制御物質としてエチルセルロースの外にヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む。
【００７１】
前記有核錠は、クロピドグレルを含む遅延放出顆粒層が存在する内核層とアスピリンを含む先放出性外層とする二重有核錠形態であってもよい。
【００７２】
前記カプセル剤は、遅延放出性区画からなる粒子、顆粒、ペレット、または、錠剤と先放出性区画からなる粒子、顆粒、ペレット、または、錠剤を内部に含む形態であることができる。即ち、遅延放出性区画と先放出性区画それぞれが粒子、顆粒、ペレット、または、錠剤の形態に同一のカプセルに含まれることが可能である。
【００７３】
前記コーティング錠のコーティング層は、コーティング錠の総重量のうち、０.５ 〜２０重量％の範囲であってもよい。０．５重量％未満は性状が不均一であるか或いは偏差が発生するおそれがあり、２０重量％超過は錠剤において二成分の放出が同時に遅延されるおそれがある。
【００７４】
本発明の複合製剤は、アスピリンの先放出性製剤およびクロピドグレルの遅延放出性製剤を各々製造することによって製剤の相互作用による分解を防止することができる。本発明による遅延放出性区画は、商業的に販売される速崩解性アスピリン製剤と同時に服用することもできる。
【００７５】
本発明による薬物相互酵素作用理論と時間差投薬理論による製剤が前記剤形に制限されることではない。また、本発明で前記した希釈剤などの添加剤としての範囲が前記添加剤を使うことで限定されるのではなく、前記添加剤は選択によって通常範囲の容量を包含させて製剤化することができる。
【００７６】
特に、本発明に適用するアスピリンとクロピドグレルは、水分に敏感であるため、水分に露出される時アスピリンは加水分解されてサリチル酸になり、クロピドグレルは非活性のカールボキシル酸代謝体となる。このようになると、体内投与時、効果がなくなるため、医薬品の製造および添加剤の投入時には、水分含有率および吸湿度を考慮しなければならない。
【００７７】
本発明はまた、必要に応じて前記の複合製剤の外面にフィルム状のコーティング層を形成して製剤化する。この際、前記コーティング層には、皮膜剤、皮膜補助剤または、これらの混合物が含まれる。
【００７８】
本発明の複合製剤は、遅延放出性区画、および先放出性区画を含むキット形態であることもあり、具体的に、前記キットは、先放出性区画、遅延放出性区画、および前記先放出性区画および遅延放出性区画を充填するための容器からなるものであってもよい。前記キットは、先放出性区画を構成する粒子、顆粒物、ペレット、または、錠剤を製造し、遅延放出性区画を構成する顆粒物、ペレットまたは、錠剤を別に製造して、ホイル、ブリスター、瓶などに一緒に充填して同時に服用が可能な形態に製造することができる。
【００７９】
本発明で単位製剤当たりクロピドグレルの容量は、クロピドグレルとして３５．０〜５００．０ｍｇ範囲であり、アスピリンの容量は１０．０〜１０００．０ｍｇ範囲であり、錠剤当たりクロピドグレルの容量が７５．０〜３００．０ｍｇ範囲であり、アスピリンの容量が２０〜７００ｍｇ範囲であることがより望ましい。
【００８０】
本発明の複合製剤は、アスピリンが先に放出されて血小板のシクロオキシゲナーゼを非可逆的にアセチル化させて血小板凝集誘導体であるトロンボキサン−Ａ２合成を減少させることによって血小板凝集阻害作用を果たし、クロピドグレルは血小板にあるアデノシン二リン酸(ＡＤＰ)受容体を変形させることによってＡＤＰがＡＤＰ受容体と結合することを妨害し、またＡＤＰによって誘導される血小板凝集増幅作用を適切に調節する。
【００８１】
本発明の複合製剤は、アスピリンが先に放出吸収されて低容量でサイトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９酵素を活性化した後、遅延放出されたクロピドグレルが活性化したサイトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９酵素によってクロピドグレル活性型代謝体を生成することができるため、補完的な抗血小板凝集作用を示す。
【００８２】
本発明の複合製剤は、血小板凝集が夜の時間帯に活発に起き、脳卒中および心筋梗塞などの心血管疾患もまた、夜または、夜明けにしばしば発生するため最適の抗血小板凝集効果を示すためには夜に服用することが望ましい。
【００８３】
本発明の複合製剤は、一般的に常用する量で製剤化する場合には既存単一製剤の併用投与時に見せた抗血小板凝集効果よりはるかに優秀である。
【００８４】
本発明の複合製剤は、アスピリンを速崩解性製剤として含むことによって服用後に速く崩解が完了して胃腸では水溶液状態で存在して固形成分が胃壁に接触することによって発生する胃腸障害は最小化しかつ胃での吸収は最大化することができる。
【００８５】
本発明の複合製剤は、薬物酵素の相互作用理論と時間差投薬理論を製剤化技術に連結させることによって既存の単一製剤を個別投与時または同時服用時に比べてはるかに優秀な効果がある。特に有効性分の使用量が減少しても抗血小板凝集効果は既存使用量と同一の効果を示し、副作用は減少する効果がある。
【００８６】
また、本発明はまた、多様な剤形および製造方法によって物理化学的に不安定な特性を持つクロピドグレルとアスピリンを長期保管する時にも安定した効果を示すことができる。
【００８７】
本発明は、１日１回投与することによって患者の服用順応度を向上させ、製造社の時間的経済的費用を節減するのみならず患者の服薬費用を節減させることができる。
【００８８】
本発明はまた、本発明の複合製剤を服用して抗血小板凝集方法および／または、心血管疾患を予防および治療する方法を提供する。
【００８９】
本発明の心血管疾患を予防および治療する方法は、本発明の複合製剤を１日１回夕方５時から１１時の間に対象に投与する段階を含む。前記「対象」とは人間を含む哺乳類であって本発明の複合製剤を投与する必要がある患者を含む。したがって、本発明の複合製剤は夕方(午後５時〜１１時の間)投与用であってもよい。
【００９０】
また、本発明は、本発明複合製剤の抗血小板凝集用途および心血管疾患治療用途を提供する。
【００９１】
本発明はまた、アスピリンを先に投与し、クロピドグレルを５分〜１２０分後で対象に投与する段階を含む抗血小板凝集方法または、心血管疾患を予防および治療する方法を提供する。
【００９２】
本発明はまた、アスピリンを含む先放出性製剤とクロピドグレルを含む遅延放出性製剤を含む時間差放出複合製剤の製造方法を提供する。
【００９３】
本発明の複合製剤の製造方法を各段階別に具体的に説明すると、次のようである。
【００９４】
第１段階は、アスピリンを含む速崩解性、発泡性、または／および緩衝性顆粒を製造する段階である。
【００９５】
第２段階は、クロピドグレルを水溶性高分子、水不溶性高分子、腸溶性高分子を用いるなど薬剤学的に許容される通常の添加剤と混合、連合、乾燥、および造粒のような経口固形剤を生産するための通常の過程によって得られた遅延時間を持つ粒子あるいは顆粒を得る段階である。
【００９６】
第３段階は、前記第１段階、および第２段階で得られたそれぞれの粒子あるいは顆粒を薬剤学的な賦形剤と混合して同時または、順次に打錠または充填して経口投与用製剤を得る段階である。
【００９７】
前記第１段階と第２段階は、順序を変えるか、あるいは同時に実施することができる。
【００９８】
この過程によって本発明の複合製剤が製造され、製剤化方法をより詳細に説明すると次のようである。
【００９９】
[イ]錠剤の製造
第１段階で得られた粒子または、顆粒をそのまま、または高分子でコーティングした後、第２段階で製造した顆粒と混合して一定量の重さに打錠して錠剤を製造する。得られた錠剤を安全性または、性状改善の目的から必要によってフィルムコーティングすることができる。
【０１００】
[ロ]多層錠の製造
第１段階で得られた顆粒をそのまま、または高分子に追加コーティングして乾燥した顆粒と、第２段階で得られた顆粒を追加して多層錠打錠機を利用して２層錠に製造することができる。必要により偽薬層顆粒を追加して３層錠または、それ以上の多層錠を製造するか、あるいはコーティングしてコーティング多層錠を製造することができる。
【０１０１】
[ハ]有核錠の製造Ｉ
第２段階で得られた顆粒をそのまま、または高分子に追加コーティングして乾燥した後、一定量で打錠して内核を製造する。製造した内核をそのまま、または更にコーティングした後、第１段階で得た顆粒と共に有核錠打錠機を利用して打錠して有核錠を製造するか或いはコーティングしてコーティング有核錠を製造することができる。
【０１０２】
[ニ]有核錠の製造ＩＩ
第２段階で得られた顆粒をそのまま、または高分子に追加コーティングして乾燥した後、内核用顆粒ホッパーに供給する。別途に、第１段階で得られた顆粒を他層用顆粒ホッパーに供給した後、有核錠打錠機を利用して有核錠を製造するか或いはコーティングしてコーティング有核錠を製造することができる。
【０１０３】
[ホ]カプセル剤(顆粒)の製造
第１段階で得た顆粒をそのまま、または放出制御物質で追加コーティングして乾燥した顆粒と、第２段階で得た顆粒をカプセル充填機に入れて一定大きさのカプセルに各主成分有効量の該当量だけに充填してカプセル剤を製造することができる。
【０１０４】
[ヘ]カプセル剤(錠剤)の製造
第１段階で得られた顆粒をそのまま、または放出制御物質で追加コーティングした後、打錠して錠剤を得る。別途に、第２段階で得た顆粒をそのまま、または放出制御物質でコーティングした後、打錠して錠剤を得る。前記で得たそれぞれの錠剤を有効性分量を考慮して一定該当量をカプセルに充填することによってカプセル剤を製造することができる。
【０１０５】
[ト]ペレット剤形の製造
砂糖粒子またはデンプンなどの単独または混合物のペレットに、まずクロピドグレル成分をコーティングし、アスピリン成分を外層としてコーティングしてペレット剤形を得ることができる。このペレットは、カプセルに充填するか、或いは打錠をすることで最終剤形を確保することができる。
【０１０６】
[チ]キットの製造
第１段階で得られた製剤と、第２段階で得た製剤を、ホイル、ブリスター、瓶などに一緒に充填して同時に服用の可能なキットで製造することができる。
【０１０７】
本発明の複合製剤を一日に一回、特に夕方に(夕方の就寝前に)経口に投与すると時間差投薬による上昇効果を得、最も優秀な心血管疾患治療または、予防作用を発揮するようにすることができる。本発明の複合製剤に対する人体内での投与量は、体内で活性成分の吸収度、不活性化率および排泄速度、患者の年齢、性別、および状態などによって適切に選択されるか、望ましくは、クロピドグレルとして１日７５．０〜３００．０ｍｇ、アスピリンは１日２０．０〜 ７００ｍｇを投与するようにする。
【発明の効果】
【０１０８】
本発明によるクロピドグレルとアスピリンとの複合製剤は、薬物代謝酵素の相互作用理論と時間差薬物投薬理論を製剤化技術に適用することによってそれぞれの成分を単一剤で服用、または、各成分の単一剤を同時服用または、単純複合製剤で服用することよって更に優れた抗血小板凝集抑制効果を示して心血管疾患の予防および治療効果を得ることができる。
【０１０９】
したがって、本発明の複合製剤は、臨床的治療効果が優秀で既存の常用量より少ない容量でも同一の結果を示すことができる。すなわち、心血管疾患の予防および治療に必要な主成分の容量を減少させることができるため、副作用が顕著に減少しかつ製造コストを節減する効果を得ることができる。
【０１１０】
また、本発明の複合製剤は、アスピリンの服用量の減少にもかかわらず優秀な血小板凝集抑制効果を示し、クロピドグレルの耐性を感受性に転換させてクロピドグレル耐性による重大な副作用を防止し、一般的な保管条件で安定して長期間の保管が可能であるとの長所がある。
【０１１１】
最後に、本発明の複合製剤は、多様な剤形を通じて１日１回服用することで前記の優秀な効果を得ることができるため、患者の服用順応度を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】比較例１、製剤例２、３、５の製剤でアスピリンの溶出率を示したグラフである。
【図２】比較例２、製剤例８、１１、１２の製剤でクロピドグレルの溶出率を示したグラフである。
【図３】実施例１、６、１０、１２の複合製剤でアスピリンの溶出率を示したグラフである。
【図４】実施例１、６、１０、１２の複合製剤でクロピドグレルの溶出率を示したグラフである。
【図５】実施例７、８、１０、１１の複合製剤でクロピドグレルの溶出率を示したグラフである。
【図６】実施例１５、１８の複合製剤でクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフである。
【図７】実施例２０、２１の複合製剤でクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフである。
【図８】実施例２２、２３の複合製剤でクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフである。
【図９】実施例２５の複合製剤でクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
本発明の利点および特徴、そしてそれらを達成する方法は、詳細に後述している実施例を参照すると明確になるだろう。しかし、本発明は、以下に開示される実施例に限定されるのではなく、互いに異なる多様な形態に具現され、ただ本実施例は本発明の開示が完全になるようにし、本発明の属する技術分野で通常の知識を持つ者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであり、本発明は、請求項の範疇によって定義されるだけである。
【０１１４】
製剤例１)アスピリンを含む先放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のようにアスピリン、未結晶セルロース(Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１，ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，米国)、プレゼラチン化スターチ(Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，米国)、コロイド性二酸化ケイ素(Ａｅｒｏｓｉｌ２００、デグサ、ドイツ)をダブルコーンミクサーで２０分間混合して混合物を製造した。別途にステアリン酸(ファウォン、韓国)を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してアスピリン含有速放型顆粒を獲得した。
【０１１５】
前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０、世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Ｓｈｉｎ−ｅｔｓｕ，日本)、ポリエチレングリコール４００(ドクサン，韓国)、タルク(ファウォン，韓国)、酸化チタン(ファウォン，韓国)をエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１１６】
製剤例２)アスピリンを含む先放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のようにアスピリン、乳糖(ＤＭＶ，ドイツ)およびポビドン顆粒物(商品名：ルディプレス、ＢＡＳＦ，ドイツ)、炭酸水素ナトリウム(ドクサン，韓国)、クエン酸(ドクサン，韓国)をダブルコーンミクサーで２０分間混合した。
別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と４分間混合してアスピリン含有速放型顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Ｓｈｉｎ−ｅｔｓｕ，日本)、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１１７】
製剤例３)アスピリンを含む先放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のようにアスピリン、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、プレゼラチン化スターチをダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してアスピリン含有速放型顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１１８】
製剤例４)アスピリンを含む先放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のように製造するものの、アスピリン、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム(ドクサン，韓国)、炭酸カルシウム(ドクサン，韓国)、プレゼラチン化スターチの外にデンプングリコール酸ナトリウム(商品名：プリモジェル、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ)を追加してダブルコーンミクサーで２０分間混合したことを除いては製剤例３によって製造した。
【０１１９】
製剤例５)アスピリンを含む先放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のようにアスピリン、マンニトール(Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ，Ｒｏｑｕｅｔｔｅ，フランス)、プレゼラチン化スターチ、クロスポビドン(ＢＡＳＦ，ドイツ)をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途に、ステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してアスピリン含有速放型顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１２０】
製剤例６)アスピリンを含む先放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のようにアスピリンを流動層コーティング機(ＳＦＣ−ｍｉｎｉ，Ｆｒｅｕｎｄ社)を使ってエタノールと塩化メチレン混液(８０ｍｇ，１４０ｍｇ)に溶かしたエチルセルロース(Ｅｔｈｏｃｅｌ，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，米国)でコーティングおよび乾燥した。前工程でコーティングが完了した剤皮アスピリンとマンニトール、プレゼラチン化スターチ、クロスポビドンをダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途に、ステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してアスピリン含有速放型顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液(エタノール４０ｍｇ，塩化メチレン７０ｍｇ)に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１２１】
製剤例７)クロピドグレルを含む遅延放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル、低水化未結晶セルロース(ＪＲＳ，Ｖｉｖａｐｕｒ １０３)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，ＬＨ−３１)、ポリエチレングリコール６０００(ＢＡＳＦ，ＰＥＧ−６０００)を２０号ふるいでふるった後、ダブルコーンミクサーで２０分間混合する。前記の混合物を高速混合機(Ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ，金星機械)に入れてエタノールを入れて連合して顆粒を製造する。製造した顆粒を温水乾燥機(金星機械)で乾燥した後、精粒する。
この精粒物に３５号ふるいでふるったステアリン酸を入れて４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１２２】
製剤例８)クロピドグレルを含む遅延放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル、低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール６０００を２０号ふるいでふるった後、流動層顆粒機(ＳＦＣ−ｍｉｎｉ，Ｆｒｅｕｎｄ，日本)で２０分間混合する。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをエタノール３０ｍｇに溶かした後、結合液にして前記の混合物を流動層顆粒機を使って連合する。連合完了の後、乾燥が終わると、エチルセルロースをエタノール塩化メチレン混液(エタノール８０ｍｇ，塩化メチレン１４０ｍｇ)に溶かして、前記の乾燥物にコーティングする。コーティングが完了した顆粒にプレゼラチン化スターチ、クロスポビドンを混合して１０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液(エタノール４０ｍｇ，塩化メチレン７０ｍｇ)に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１２３】
製剤例９)クロピドグレルを含む遅延放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のように製造するものの、エチルセルロース代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロースを使うことを除いては製剤例８によって製造した。
【０１２４】
製剤例１０)クロピドグレルを含む遅延放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のように製造するものの、エチルセルロース代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロースとフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物を使うことを除いては製剤例８によって製造した。
【０１２５】
製剤例１１)クロピドグレルを含む遅延放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレルを流動層コーティング機に入れ、エチルセルロースをエタノール−塩化メチレン混液(エタノール８０ｍｇ，塩化メチレン１４０ ｍｇ)に溶かした液でコーティングする。コーティングが完了した顆粒と２０号ふるいでふるった低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール６０００、コロイド性二酸化ケイ素をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途に、ステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液(エタノール４０ｍｇ，塩化メチレン７０ｍｇ)に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１２６】
製剤例１２)クロピドグレルを含む遅延放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル、低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール６０００を２０号ふるいでふるった後、ダブルコーンミクサーで２０分間混合する。ステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ポリビニルアルコール、タルク、酸化チタン、ポリエチレングリコール４００、レシチンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１２７】
【表１−１】
2011512406.tif 000002
【０１２８】
【表１−２】
2011512406.tif 000003
【０１２９】
以下、本発明の複合製剤の具体的な実施例を提供する。
実施例１：アスピリン−クロピドグレル含有単一錠剤の製造
(１)アスピリン含有顆粒の製造                 
次の表２に示した成分および含有量のように、アスピリン、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、プレゼラチン化スターチをダブルコーンミクサーで２０分間混合してアスピリン含有先放出性顆粒を獲得した。
【０１３０】
(２)クロピドグレル含有顆粒の製造
次の表２の造成のように硫酸水素クロピドグレルを流動層コーティング機に入れ、エチルセルロースをエタノール−塩化メチレン混液(５０:５０)に溶かした液でコーティングする。コーティングが完了した顆粒をクロピドグレル遅延放出性顆粒にする。
【０１３１】
(３)打錠
前記の(１)、(２)工程で得た顆粒をダブルコーンミクサーで１０分間混合し、別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合して得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。
【０１３２】
(４)コーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記(３)の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１３３】
実施例２:アスピリン−クロピドグレル含有単一錠剤の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル代わりにベシル酸クロピドグレルを使うことを除いては前記実施例１によって製造した。
【０１３４】
実施例３:アスピリン−クロピドグレル含有単一錠剤の製造
(１)アスピリン含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のようにアスピリン、マンニトール、プレゼラチン化スターチ、クロスポビドンをダブルコーンミクサーで２０分間混合してアスピリン含有先放出性顆粒を獲得した。
【０１３５】
(２)クロピドグレル含有顆粒の製造
次の表２の造成のように硫酸水素クロピドグレルを流動層コーティング機に入れ、エチルセルロースをエタノール−塩化メチレン混液(５０:５０)に溶かした液でコーティングする。コーティングが完了した顆粒をクロピドグレル遅延放出性顆粒にする。
【０１３６】
(３)打錠
前記の(１)、(２)工程で得た顆粒をダブルコーンミクサーで１０分間混合し、別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合して得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。
【０１３７】
(４)コーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記(３)の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１３８】
実施例４:アスピリン−クロピドグレル含有単一錠剤の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル代わりにベシル酸クロピドグレルを使うことを除いては前記実施例３によって製造した。
【０１３９】
実施例５:アスピリン−クロピドグレル含むカプセル剤の製造
実施例１の(３)工程で得た最終混合顆粒を１号カプセルに充填してカプセル剤形で製造した。
【０１４０】
実施例６:アスピリン−クロピドグレル含有２層錠剤の製造
(１)アスピリン含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のようにアスピリン、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、プレゼラチン化スターチをダブルコーンミクサーで２０分間混合する。混合が完了すると、ステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と４分間混合してアスピリン含有先放出性顆粒を獲得した。
【０１４１】
(２)クロピドグレル含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレルを流動層コーティング機に入れ、エチルセルロースをエタノール−メチレンクロライド混液(５０:５０)に溶かした液でコーティングする。コーティングが完了した顆粒と２０メッシュでふるった低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール６,０００、コロイド性二酸化ケイ素(Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ｐｈａｒｍａ，Ｄｅｇｇｕｓａ)をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。
【０１４２】
(３)打錠
前記の(１)、(２)工程で得た顆粒を三重錠打錠機(ＭＲＣ−３７,世宗機械)の二つの注入口に各々投与して打錠して２層錠剤を得た。
【０１４３】
(４)コーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記(３)の２層錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してコーティング２層錠剤を得た。
【０１４４】
実施例７:アスピリン−クロピドグレル含有２層錠剤の製造
(１)アスピリン含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のようにアスピリン、乳糖、
ポビドン顆粒物(商品名:ルディプレス)、炭酸水素ナトリウム、クエン酸をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してアスピリン含有先放出性顆粒を獲得した。
【０１４５】
(２)クロピドグレル含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレルを流動層コーティング機に入れ、エチルセルロースをエタノール−塩化メチレン混液(５０:５０)に溶かした液でコーティングする。コーティングが完了した顆粒と２０号ふるいでふるった低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール６,０００、コロイド性二酸化ケイ素をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。
【０１４６】
(３)打錠
前記の(１)、(２)工程で得た顆粒を三重錠打錠機(ＭＲＣ−３７,世宗機械)の二つの注入口に各々投与して打錠して２層錠剤を得た。
【０１４７】
(４)コーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記(３)の２層錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してコーティング２層錠剤を得た。
【０１４８】
実施例８:アスピリン−クロピドグレル含有２層錠剤の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル代わりにベシル酸クロピドグレルを使うことを除いては、前記実施例７によって製造した。
【０１４９】
実施例９:アスピリン−クロピドグレル含有３層錠剤の製造
次の表２の造成のように製造するものの、未結晶セルロース、ステアリン酸を含む偽薬層を三重錠打錠機の中間層注入口に追加して３層錠に打錠することを除いては実施例７のように製造した。
【０１５０】
実施例１０:アスピリン−クロピドグレル含有有核錠剤の製造
(１)アスピリン含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のようにアスピリン、乳糖・ポビドン顆粒物(商品名:ルディプレス)、炭酸水素ナトリウム、クエン酸をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してアスピリン含有先放出性顆粒を獲得した。
【０１５１】
(２)クロピドグレル含有内核錠の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル、低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール６,０００を２０号ふるいでふるった後、ダブルコーンミクサーで２０分間混合する。ステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で単独打錠して内核錠剤を得た。別途に、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に分散または、溶解させてコーティング液を製造する。前記内核錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してコーティング内核錠剤を得た。
【０１５２】
(３)打錠
前記の(２)の工程で得た錠剤を内核にして(１)の顆粒を外層にして有核錠打錠機(ＲＵＤ−１，キリアン)の注入口に各々投与して打錠して有核錠剤を得た。
【０１５３】
(４)コーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記(３)の有核錠をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してコーティング有核錠を得た。
【０１５４】
実施例１１:アスピリン−クロピドグレル含有有核錠剤の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル代わりにベシル酸クロピドグレルを使うことを除いては前記実施例１０によって製造した。
【０１５５】
実施例１２:アスピリン−クロピドグレル含有有核錠剤の製造
(１)アスピリン含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のようにアスピリン、マンニトール、プレゼラチン化スターチ、クロスポビドンをダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してアスピリン含有先放出性顆粒を獲得した。
【０１５６】
(２)クロピドグレル含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレルを流動層コーティング機に入れ、エチルセルロースをエタノール−塩化メチレン混液(５０:５０)に溶かした液でコーティングする。コーティングが完了した顆粒と２０号ふるいでふるった低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ポリエチレングリコール、コロイド性二酸化ケイ素をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。
【０１５７】
(３)打錠
前記の(１)と(２)の工程で得た顆粒のうち、(１)の顆粒約１５１．０ｍｇがＯｎｅ−ｓｔｅｐ有核錠打錠機(ＯＳＤｒＣ)の他層注入口に(２)の顆粒約２２６．０ｍｇが内核層注入口に各々投与されるように設定して打錠することで有核錠剤を得た。
【０１５８】
(４)コーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記(３)の有核錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してコーティング有核錠を得た。
【０１５９】
【表２−１】
2011512406.tif 000004
【０１６０】
【表２−２】
2011512406.tif 000005
【０１６１】
実施例１３:クロピドグレル−アスピリン含有ペレット(カプセル)の製造
次の表３に示した成分および含有量のようにシュガースフィアー(４００ｕｍ〜６００ｕｍ)を流動層コーティング機に投入する。別途に硫酸水素クロピドグレル、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールをエタノール塩化メチレン混液に溶かして前記のシュガースフィアーにコーティングする。層区分および溶出率調節の目的からヒドロキシプロピルメチルセルロースをエタノール１００ｍｇに溶かした後、追加コーティングする。アスピリン、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをエタノール塩化メチレン混液に溶かした後、前記のクロピドグレルを含むシュガースフィアーにコーティングする。再びヒドロキシプロピルメチルセルロースをエタノールに溶かした液で最終コーティングする。このように製造したペレットをカプセルに充填してペレット製剤を製造した。
【０１６２】
実施例１４:クロピドグレル−アスピリン含有カプセル剤の製造
(１)アスピリン含有錠剤の製造
次の表３に示した成分および含有量のようにアスピリン、乳糖・ポビドン顆粒物(商品名:ルディプレス)、炭酸水素ナトリウム、クエン酸をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合した後、打錠してアスピリン含有先放出性錠剤を獲得した。
【０１６３】
(２)クロピドグレル含有錠剤の製造
次の表３に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレルを流動層コーティング機に入れ、エチルセルロースをエタノール−メチレンクロライド混液(５０:５０)に溶かした液でコーティングする。コーティングが完了した顆粒と２０号ふるいでふるった低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コロイド性二酸化ケイ素をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合した後、打錠してクロピドグレル遅延放出性錠剤を獲得した。
【０１６４】
(３)充填
前記の(１)、(２)の工程で得た錠剤をカプセル充填機の注入口に入れて一定量を充填してカプセル剤を製造した。
【０１６５】
実施例１５〜１９:クロピドグレルとアスピリン容量変更複合製剤の製造
次の表３に示した成分および含有量のようにアスピリンの使用量を変更したことを除いては実施例６によって製造した。
【０１６６】
実施例２０、２１:アスピリンとクロピドグレル容量変更複合製剤の製造
次の表３に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル層の主成分および添加剤の使用量を変更したことを除いては実施例７によって製造した。
【０１６７】
実施例２２〜２４:クロピドグレルとアスピリン容量変更複合製剤の製造
次の表３に示した成分および含有量のようにアスピリンの使用量を変更したことを除いては実施例１０によって製造した。
【０１６８】
【表３−１】
2011512406.tif 000006
【０１６９】
【表３−２】
2011512406.tif 000007
【０１７０】
実施例２５:アスピリン−クロピドグレル含有３層錠剤の製造
(１)アスピリン含有顆粒の製造
アスピリン１２２．５ｇ、未結晶セルロース１９２．５ｇ、プレゼラチン化スターチ６２．５ｇ、アルギン酸３０．０ｇ、コロイド性二酸化ケイ素２．５ｇ、コポビドン５．０ｇを各々３５号ふるいでふるった後１５分間混合する。混合が完了すると、ステアリン酸２．５ｇを３５号ふるいでふるって前記の混合物に投与して３分間混合してアスピリン含有顆粒を製造する。
【０１７１】
(２)クロピドグレル含有顆粒の製造
硫酸水素クロピドグレル１４６．８１ｇ、未結晶セルロース１４２．６９ｇ、ポリエチレングリコール２２．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０．５ｇを２５号ふるいでふるった後１５分間混合する。別途に、ヒドロキシプロピルセルロース４．５ｇをエタノールに溶かして結合液にする。前記の混合物に結合液を入れて連合して、乾燥する。乾燥された顆粒を２０号ふるいで精粒した後、２５号ふるいでふるったコポビドン１５．０ｇ、アルギン酸ナトリウム３４．５ｇを入れて１０分間混合する。混合が完了すると、ステアリン酸１３．５ｇを３５号ふるいでふるって前記の混合物に投与して３分間混合してクロピドグレル含有顆粒を製造する。
【０１７２】
(３)偽薬層顆粒の製造
エチルセルロース１０５．０ｇ、未結晶セルロース２３．０ｇを２５号ふるいでふるって１０分間混合する。混合が完了すると、ステアリン酸マグネシウム２．０ｇを３５号ふるいでふるって前記の混合物に投与して３分間混合して偽薬層顆粒を製造する。
【０１７３】
(４)打錠
前記の(１)アスピリン含有顆粒を三重錠打錠機の一番目の顆粒供給機、(２)クロピドグレル含有顆粒を三重錠打錠機の二番目の顆粒供給機、(３)偽薬層顆粒を三重錠打錠機の三番目の顆粒供給機に各々供給する。アスピリン顆粒が１７０．０ｍｇ、クロピドグレル顆粒が２６０．０ｍｇ、偽薬層顆粒が１３０．０ｍｇが錠剤１錠に供給されるように三重錠打錠機(ＭＲＣ−３７，世宗機械，韓国)を調節した後、打錠して３層錠剤を得た。
【０１７４】
(４)コーティング
ヒドロキシプロピルセルロース５．０ｍｇポリビニルアルコール１５．０ｍｇ、ポリエチレングリコール２．０ｍｇ、タルク２．０ｍｇ、酸化チタン０．５ｍｇを精製水に分散または、溶解させてコーティング液を製造した。前記(４)の錠剤をコーティング機(世宗機械，ＳＦＣ−３０)入れてコーティング液を噴射コーティングしてコーティング３層錠剤を得た。
【０１７５】
実施例２６:アスピリン−クロピドグレル含有有核錠剤の製造
前記実施例２５の(２)クロピドグレル含有顆粒を１錠当たり２６０．０ｍｇ重量で打錠して内核にする。有核錠打錠機(ＲＵＤ−１,キリアン)の内核供給機にクロピドグレル内核錠を供給し、外層顆粒供給機に実施例２５の(１)アスピリン含有顆粒を１錠当たり３４０．０ｍｇを供給して有核錠で打錠する。ヒドロキシプロピルセルロース５．０ｍｇ、ポリビニルアルコール１５．０ｍｇ、ポリエチレングリコール２．０ｍｇ、タルク２．０ｍｇ、酸化チタン０．５ｍｇを精製水に分散または、溶解させてコーティング液を製造した。
前記の有核錠をコーティング機(世宗機械，ＳＦＣ−３０)に入れてコーティング液を噴射コーティングしてコーティング有核錠を得た。
【０１７６】
実施例２７:アスピリン−クロピドグレル含有ブリスターキットの製造
実施例７の工程(１)アスピリン含有顆粒と(２)クロピドグレル含有顆粒を各々ロータリー式打錠機(ＭＲＣ−３０:世宗)を使って打錠してそれぞれの錠剤を製造した後、ブリスター包装機(Ｍｉｎｉｓｔｅｒ Ａフンアエンジニアリング)を利用してブリスター包装容器(銀箔，ドンイツ洋行，ＰＶＤＣ，ジョンミン産業)に同時服用可能であるように包装した。
【０１７７】
比較例１:クロピドグレル単一製剤
現在の市中に流通されている硫酸水素クロピドグレル９７．８７５ｍｇ(クロピドグレルとして７５ｍｇ含む)含有製剤(サノフィー、プラビックス７５錠)を比較例１にした。
【０１７８】
比較例２:アスピリン単一製剤
現在の市中に流通しているアスピリン１００ｍｇ含む腸溶製剤(バイエルコリア、アスピリンプロテクト)を比較例２にした。
【０１７９】
実験例１:崩解試験(ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ)
前記製剤例で得た製剤を大韓薬典８改正一般試験法のうち、崩解試験法によって進行するものの、試験液などの試験条件は次のようである。
【０１８０】
詳細な試験方法は、試験機を垂軸に吊ってビーカーの中に入れて１分間２９〜３２回往復、振幅５３〜５７ｍｍで滑らかに上下運動をするように調節する。試験機が最も下に下がった時、下の網面がビーカーの底から２５ｍｍになるようにし、ビーカーに入れる試験液の量は試験機が最も下に下がった時に試験機の上面が液の表面と一致するようにする。液の温度は３７±２℃に維持する。試験液としては、崩解試験法１液(ｐＨ約１．２)、崩解試験法２液(ｐＨ６．８)を使った。
【０１８１】
各製剤例の検体を各々６個を取って試験機のガラス管に１個ずつ入れて試験機をあらかじめ温度および液量を調節したビーカー中の試験液に漬けて一定時間の上下運動をした後、試験機を試験液から取り出してガラス管内の検体状態を観察する。崩解時間などの結果は表４に示した。
【０１８２】
【表４】
2011512406.tif 000008
崩解試験の結果
【０１８３】
表４の結果でわかるように、本発明による前記製剤例の速放型アスピリン錠剤は速い崩解を示した。特に、製剤例２では、発泡性崩解様相が現れるかつ崩解が速く起きることを確認することができた。これに対し、比較例２のアスピリンプロテクトは、崩解試験法１液では腸溶錠基準に適合するように２時間のうち、崩解が行われないことを確認することができた。反面、クロピドグレル含有製剤の崩解試験の結果、全体的な崩解時間がアスピリン含有製剤より遅いことを確認することができた。特に、ｐＨ１．２崩解試験で製剤例１０と１２の結果が遅い理由は、各々腸溶性高分子使用およびコーティングによることと判断される。前記の実験結果、本発明で開発しようとする速放出するアスピリンを含む先放出性区画と、クロピドグレルを含む遅延放出性区画が製造されることが可能であることを確認した。
【０１８４】
実験例２:溶出様相試験(ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅ ｔｅｓｔ)
前記製剤例および実施例で得た製剤を人工胃液(ｐＨ１．２)条件と精製水条件で溶出試験した。
【０１８５】
詳細な試験方法は、３７±０．５℃に加温した精製水または、人工胃液(大韓薬典崩解試験法１液)９００ｍＬを溶出口に入れてパドル(ｐａｄｄｌｅ)法で進行するものの、パドルが分当り５０回または、７５回転するようにする。製剤例および実施例によって製造された検体６個ずつを取って各溶出口に１個ずつ入れる。ただし、カプセル剤の場合にはシンカーを補助器具として使う。溶出開始の後、一定時間の間隔に溶出液の一定量を取って分析して溶出率を測定して、その結果を図１ないし８に示した。
【０１８６】
図１は、比較例１、製剤例２、３、５の製剤からアスピリンの溶出率を示したグラフであり、図２は、比較例２、製剤例８、１１、および１２の製剤からクロピドグレルの溶出率を示したグラフであり、図３は、実施例１、６、１０、１２の複合製剤からアスピリンの溶出率を示したグラフであり、図４は、実施例１、６、１０、１２の複合製剤からクロピドグレルの溶出率を示したグラフであり、図５は、実施例７、８、１０、１１の複合製剤からクロピドグレルの溶出率を示したグラフであり、図６は、実施例１５、１８の複合製剤からクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフであり、図７は、実施例２０、２１の複合製剤からクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフであり、図８は、実施例２２、２３の複合製剤からクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフである。図９は、実施例２５の複合製剤からパドルの分当たり回転数(５０ｒｐｍ,７５ｒｐｍ)によるクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフである。
【０１８７】
図１ないし９のｘ軸は時間であり、ｙ軸は溶出率(％)を示す。図１と２によって本発明の複合製剤の製造に適用したクロピドグレル含有遅延放出性製剤とアスピリン含有速放出性製剤の溶出様相を確認することができた。
【０１８８】
図１と図２で示したように、１５分にアスピリンが８５％以上放出され、クロピドグレルは１５分後に１０％放出され始めて９０分経過時８５％放出、すなわち、８５％以上放出されて放出が完了した。
【０１８９】
図でわかるように、製剤例２、３、５のアスピリンは、対照薬と相違に速い溶出率を確認することができた。これは、アスピリン成分の速い放出を通じて胃腸障害を最小限にすることができ、緩衝剤を含有しても速い溶出が可能であることを確認することができた。また、クロピドグレル含有遅延放出性区画で最小２０分程度の遅延時間を持った後、活性成分が放出されることを確認することによって、本発明の遅延時間の後に、放出という目的を達成することができた。
【０１９０】
図３と図４に示したように、実施例１と実施例６の場合は、クロピドグレルが１５分後に１０％放出され始めて９０分経過時に８５％放出、すなわち、８５％以上が放出されて放出が完了した。実施例１０と実施例１２の場合は、クロピドグレルが３０分後に１０％放出され始めて１２０分経過時８５％放出、すなわち、８５％以上が放出されて放出が完了した。
【０１９１】
このような結果から本発明の複合製剤は、アスピリンは服用後に速く崩解が完了して胃腸では水溶液状態で存在して固形成分が胃壁に接触することによって発生する胃腸障害は最小化しかつ胃での吸収は最大化することができ、アスピリンが先に放出吸収されて低容量でサイトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９酵素を活性化した後、遅延放出されたクロピドグレルが活性化されたサイトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９酵素によってクロピドグレル活性型代謝体を生成することができるため、補完的な抗血小板凝集作用を示すことができると判断される。また、図３と図４では、本発明の複合製剤の剤形による影響を確認することができた。結果でわかるように、アスピリンを含む先放出性区画の特性は、単一錠、２層錠、有核錠などであって、剤形が変わることにもかかわらず、溶出率は大きく変わらないことを確認することができた。しかし、クロピドグレルを含む遅延放出性区画では剤形による差が発生した。有核錠のようにクロピドグレル成分が錠剤の内部に存在して外部露出が全くない剤形は、単一錠または２層錠のように外部との露出がある剤形よりもう少し長い遅延時間を示した。しかし、このような差は、本発明に意図されたことであって、各活性成分が時間差を置いて放出されるようにすることが可能である。
【０１９２】
図５によると、硫酸水素クロピドグレルの代わりにベシル酸クロピドグレルを使って本発明によるクロピドグレルとアスピリン含有複合製剤を製造した時、剤形間の差は殆どないことを確認した。しかし、付加塩による溶解度の差が若干は発生することは確認することができた。しかし、本発明が意図したクロピドグレルの遅延時間後の放出は、クロピドグレルの付加塩に関係なく成すことができた。
【０１９３】
図６、図７、および図８によると、本発明の複合製剤は、剤形に関係なくアスピリンの投与量またはクロピドグレルの投与量を増減させても本発明が成そうとするアスピリン成分の先放出とクロピドグレル成分の遅延放出には影響がなかった。すなわち、患者の状態および投与目的によって投与が可能であるように多様な成分含有製剤を製造することができた。
【０１９４】
図９によると、本発明の複合製剤は、３層錠剤形を通じてアスピリンとクロピドグレルを順次に放出させることができ、溶出試験パドルの回転数が速くなることにもかかわらず、二つの成分の放出時間差を確認することができた。
【０１９５】
実験例３:安定性試験−加速試験、長期保存試験
前記実施例で得た製剤をＩＣＨガイドラインの新原料医薬品および新薬の安定性試験(Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ,ＩＣＨ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｑ１Ａ(Ｒ２))ガイドラインによって試験を実施した。
【０１９６】
詳細な試験方法は、製剤例および実施例で製造した医薬品を高密度ポリエチレン瓶に包装して４０±２℃／相対湿度７５±５％(加速試験条件)、２５±２℃／相対湿度６０±５％(長期保存試験条件)の恒温恒湿機に保管しておいて一定の間隔に取り出して品質試験を実施した。
【０１９７】
安定性試験の結果は、表５、表６のようである。表５は、加速安定性試験(４０±２℃／相対湿度７５±５％)結果であり、表６は、長期安定性試験(２５±２℃／相対湿度６０±５％)結果である。
【０１９８】
【表５】
2011512406.tif 000009
【０１９９】
【表６】
2011512406.tif 000010
【０２００】
表５、表６から分かるように、本発明によるクロピドグレルとアスピリンの複合製剤は、加速試験および長期保存試験結果が優秀であった。特に、各成分が単独で存在する時の剤形と比較した時も全く安全性が低下しなかった。したがって、本発明によるクロピドグレルとアスピリン複合製剤は、安全性と有効性とが確保された状態で長期間保管が可能であると予想される。
【０２０１】
実験例４:含量均一性試験                  
前記実施例で得た錠剤を大韓薬典８改正一般試験法の中、含量均一性試験法によって試験を実施し、その結果を表７に示した。下記の表７から分かるように、本発明のクロピドグレルとアスピリン複合製剤は、剤形および主成分包含量による含量偏差の影響が全くないことと確認された。したがって、本発明によるクロピドグレルとアスピリンの複合製剤は、産業現場での製造時、偏差がほとんど発生することなく、患者もまた均一な医薬品を服用することによってより優秀な治療効果を得ることができるということはもちろん、含量不均衡による副作用を予防できると予想される。
【０２０２】
【表７】
2011512406.tif 000011
【０２０３】
実験例４:動物効能実験
本実験は、発明の効果を裏付ける動物試験であって、表８のように試験を実施した。
【０２０４】
【表８】
2011512406.tif 000012
【０２０５】
前記の実験結果を表９と表１０に示した。表９はＳＤラットでの出血時間の測定結果であり、表１０はＳＤラットでのＡＤＰ凝集誘導による血小板凝集力測定実験の結果である。
【０２０６】
表９と表１０から分かるように、本発明による変形複合製剤は、それぞれの成分単一投与の時と比較した時に優秀であって、時間差投与の夕方投与が同時投与の朝投与よりさらに優秀な効果を示すことを確認することができた。また、一般的に使われる腸溶性アスピリンより投与量が少ないことにもかかわらず、さらに優秀な効果を示した。
【０２０７】
【表９】
2011512406.tif 000013
【０２０８】
【表１０】
2011512406.tif 000014
【産業上の利用可能性】
【０２０９】
本発明によるクロピドグレルとアスピリンの複合製剤は、薬物代謝酵素相互作用理論と時間差薬物投薬理論を製剤化技術に適用することによってそれぞれの成分を単一剤で服用、または、各成分の単一剤を同時服用または、単純複合製剤で服用することより更に優秀な抗血小板凝集抑制効果を示すため、心血管疾患の予防および治療効果を得ることができる。
【０２１０】
したがって、本発明の複合製剤は、臨床的治療効果が優れて、既存の常用量より少ない容量でも同一結果を得ることができる。すなわち、心血管疾患の予防および治療に必要な主成分の容量を減らすことができるため、副作用が顕著に減少し、製造コストを節減する効果を得ることができる。
【０２１１】
また、本発明の複合製剤は、アスピリンの服用量の減少にもかかわらず優秀な血小板凝集抑制効果を示し、クロピドグレルの耐性を感受性に転換させてくれてクロピドグレル耐性による重大な副作用を防止し、一般的な保管条件で安定して長期間保管が可能であるとの長所がある。
【０２１２】
最後に、本発明の複合製剤は、多様な剤形を通じて１日１回服用することで、前記の優秀な効果を得ることができるため、患者の服用順応度を向上させることができる。
【図１】
2011512406.tif 000015
【図２】
2011512406.tif 000016
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年8月24日(2010.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理学的活性成分としてアスピリン、または、それの薬剤学的に許容可能な塩を含む先放出性区画、ならびに薬理学的活性成分としてクロピドグレル、それの異性質体または、それの薬剤学的に許容可能な塩を含む遅延放出性区画を含む複合製剤。
【請求項２】
アスピリンの放出より５分〜１２０分遅くクロピドグレルの放出が開始されることを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
【請求項３】
前記先放出性区画は、速放出物質を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
【請求項４】
前記速放出物質は、崩解剤、発泡剤、および緩衝剤より選択された一つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の複合製剤。
【請求項５】
前記先放出性区画は、活性成分に加えて崩解剤を更に含む速崩解錠であることを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
【請求項６】
前記遅延放出性区画は、クロピドグレルに加えて放出制御物質を更に含むことを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれか一項に記載の複合製剤。
【請求項７】
前記放出制御物質は、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、および腸溶性ポリマーより選択された一つ以上であることを特徴とする請求項６に記載の複合製剤。
【請求項８】
前記水溶性ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースより選択された水溶性セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、およびポリビニルアルコールより選択された水溶性ポリビニル誘導体、ならびにポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールより選択されたアルキレンオキシドポリマーより選択された一種以上であることを特徴とする請求項７に記載の複合製剤。
【請求項９】
前記水不溶性ポリマーは、ポリビニルアセテート、ポリメタクリレート共重合体、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアミノエチルメタクリレート共重合体、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、およびセルローストリアセテートより選択された一種以上であることを特徴とする請求項７に記載の複合製剤。
【請求項１０】
前記腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートマレート、セルロースベンゾエートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、メチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースフタレート、スチレン・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・アクリル酸共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸・アクリル酸オクチル共重合体、酢酸ビニル・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸モノエステル共重合体、ビニルメチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、エチレン・マレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、アクリロニトリル・アクリル酸メチル・マレイン酸無水物共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・マレイン酸無水物共重合体、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、およびポリビニルアセトアセタールフタレートより選択された一種以上であることを特徴とする請求項７に記載の複合製剤。
【請求項１１】
前記複合製剤は、ペレット、裸錠、フィルム状のコーティング層が形成されたコーティング錠、多層錠、有核錠、およびカプセル剤のうち、いずれか一つであることを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
【請求項１２】
前記ペレットは、シュガースフィアーの表面に遅延放出性区画から形成されるクロピドグレルコーティング層と、前記クロピドグレル層を囲む先放出性区画からなるアスピリンコーティング層とで構成されたことを特徴とする請求項１１に記載の複合製剤。
【請求項１３】
前記多層錠は、先放出性区画から形成されるアスピリン層と、遅延放出性区画から形成されるクロピドグレル層とを含む二層錠の形態であることを特徴とする請求項１１に記載の複合製剤。
【請求項１４】
前記多層錠は、先放出性区画から形成されるアスピリン層、遅延放出性区画から形成されるクロピドグレル層、および薬効成分を含まない偽薬層を含む三層錠の形態であることを特徴とする請求項１１に記載の複合製剤。
【請求項１５】
前記有核錠は、遅延放出性区画から形成されるクロピドグレル内核と先放出性区画から形成されるアスピリン外層とで構成されることを特徴とする請求項１１に記載の複合製剤。
【請求項１６】
前記クロピドグレル内核は、クロピドグレルに加えて放出制御物質としてエチルセルロースを更に含むことを特徴とする請求項１５に記載の複合製剤。
【請求項１７】
前記クロピドグレル内核は、放出制御物質としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含むことを特徴とする請求項１６に記載の複合製剤。
【請求項１８】
前記カプセル剤は、遅延放出性区画から形成される粒子、顆粒、ペレット、または錠剤と、ならびに先放出性区画から形成される粒子、顆粒、ペレット、または錠剤を含むカプセル剤であることを特徴とする請求項１１に記載の複合製剤。
【請求項１９】
前記製剤は、遅延放出性区画、および先放出性区画を含むキット形態であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれか一項に記載の複合製剤。
【請求項２０】
夕方投与用であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれか一項に記載の複合製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロピドグレルとアスピリンとを含む複合製剤およびそれの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板凝集によって発生した血管中の血栓または塞栓は、心血管疾患を誘発する。心血管疾患(Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＣＶＤ)とは、心臓と血管系統の異常による疾病を示す。老化が進行すると、心臓筋肉が弱化して冠状動脈にコレステロール、石灰質などの異物質が積もって動脈血管が狭くなることによって円滑な血液循環が難しくなる。これによって発生する高脂血症、脳卒中、心筋梗塞症、動脈硬化症、狭心症などの疾患などを心血管疾患という。また、重大疾患が発生するのみならず急増するステント挿入手術患者が手術の後、ステントに血栓が形成されて再手術を行わなければならない大変なことが発生しつつある。
【０００３】
クロピドグレルは、一般名がメチル(＋)−(Ｓ)−α−(ο−クロロフェニル)−６，７−ジハイドロチエノ[３，２−ｃ]ピリジン−５(４Ｈ)−アセテートであり、クロピドグレルは、血栓形成に重要な役割を果たすと知られたアデノシン二リン酸(ＡＤＰ)による血小板凝集を特異的に抑制する。クロピドグレルは、経口投与された後、肝臓で代謝を受けて活性型代謝体となる。この活性型代謝体は、選択的にそして非可逆的に血小板にあるＡＤＰ受容体を変形させることによって、ＡＤＰがＡＤＰ受容体と結合することを妨害する。
【０００４】
また、ＡＤＰによって発生するフィブリノゲンとＧＰIIｂ／IIIａ複合体の結合を抑制し、ＡＤＰによって誘導される血小板凝集増幅作用を適切に抑制する。結果的に、このような作用機構によって、クロピドグレルは抗血小板凝集および抗血栓効果を有するようになる。そして、ＡＤＰ受容体を非可逆的に変形させることによってクロピドグレルが一旦血小板に作用するようになると、この血小板の寿命が終わる約７日まで凝集抑制の効果を示すようになる。
【０００５】
このようなクロピドグレルの効果は、クロピドグレルの活性型代謝体による作用である。すなわち、肝臓でクロピドグレルを代謝させる酵素がクロピドグレル効力の重要な要因になるのである。初期にクロピドグレルは、シトクロムＰ４５０ １Ａによってのみ代謝されることと予想されたが、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４によって活性型代謝体に転換されることが発見された(Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ:ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３;１０７:３２−３７)。最も最近に進行された研究でクロピドグレルが活性型代謝体に転換されるのに関与する酵素としてシトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９が関与することが更に明らかになった。特に、この研究結果は、シトクロムＰ４５０酵素によって代謝される薬物にクロピドグレルが及ぼす影響を測定する他の先行研究とは相違に、クロピドグレルのみを投与した時、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９がクロピドグレルの治療効果に及ぼす影響を明らかにすることによって高い信頼性を有する(Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ２Ｃ１９ ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｓ ａ ｍａｊｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｊｅａｎ−Ｓｅｂａｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｂｌｏｏｄ，１ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００６．Ｖｏｌ １０８，Ｎｕｍｂｅｒ ７)。
【０００６】
一方、血栓生成を予防する最も効果的な薬物中の一つはアスピリンである。アスピリンは、一般名がアセチルサリチル酸であって、解熱、鎮痛剤として広く使われてきた薬物であって、最近では血小板凝集阻害剤として使われている。低用量のアスピリンは、血小板のシクロオキシゲナーゼ(Ｃｙｃｌｏ−ｏｘｙｇｅｎａｓｅ、ＣＯＸ)を非可逆的にアセチル化させて血小板凝集誘導体であるトロンボキサン−Ａ２(ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ａ２:ＴＸＡ−２)合成を遮断して減少させることによって血小板が凝結される基本ベースを初期段階から遮断して血栓の形成を防止する。クロピドグレルは、血小板どうし付着されるＡＤＰ結合段階から遮断する。このようなアスピリンの血栓抑制作用は１日２０〜３０ｍｇ程度であれば全血小板内のＴｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ａ２合成酵素ＣＯＸ−１を飽和させて不可逆的に結合する。これによって血栓抑制作用を発揮するがアスピリンは胃腸吸収が少ない物質であるため１日最小７５〜１００ｍｇを使っている。しかし胃腸が弱い人はこの程度のアスピリン容量にも胃が傷つく副作用を訴えている。したがって、アスピリンの場合にはかなり前からできるだけ最小量で使わなければならないことで提案された（Ｌａｎｃｅｔ、III(１９７９) １２１３，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４(１９８０) ４３９）。特に、最も最近発表された文献でも確認できるように、アスピリンの使用量が２０〜４０ｍｇ程度が最も効果的な抗血小板凝集作用を見せた(Ｄｒｕｇ Ｉｎｓｉｇｈｔ:Ａｓｐｉｒｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ − Ｆａｃｔ ｏｒ Ｆａｓｈｉｏｎ，Ｃａｒｌｏ Ｐａｔｒｏｎｏ ｅｔ ａｌ．,Ｎａｔ ｃｌｉｎ ｐｒａｃｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｍｅｄ．２００７;４(１):４２−５０、Ｌｏｗ−Ｄｏｓｅ Ａｓｐｉｒｉｎ ｉｎ ＴＩＡ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｓｔｒｏｋｅ;Ａｓｋ ｔｈｅ Ｅｘｐｅｒｔｓ ａｂｏｕｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｆｒｏｍ Ｍｅｄｓｃａｐｅ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ;Ｇｅｒａｌｄ Ｗ．Ｓｍｅｔａｎａ，ＭＤ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃａｒｅ，Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｄｅａｃｏｎｅｓｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｈａｒｖａｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ)。前記の用途として、腸溶錠形態のアスピリンプロテクト錠(アスピリン１００ｍｇ，バイエル)が流通されている。
【０００７】
更に、アスピリンは、投与時間、即ち体内で薬効発現の時間によって抗血小板作用に相違が発生する。人の体は一定のリズムによって動く。これによって昼間には炎症誘発関連のシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２酵素)がトロンボキサン−Ａ２の合成に主に関与するシクロオキシゲナーゼ−１(ＣＯＸ−１酵素)より多く生成されるが、夜に寝る間には構造的に存在するトロンボキサン−Ａ２の合成酵素(ＣＯＸ−１酵素)が主に作用する時間帯である。よって、アスピリンは、就寝前に服用することが合理的でありＣＯＸ−１酵素との非可逆的な結合によって血小板の寿命が終わる時まで、または、新しい血小板が旺盛に生成される時まで最大の血小板凝集抑制作用を示すようになる。すなわち、血小板凝集現象は、昼より夜の睡眠時間中に旺盛であるため、アスピリンは夜の睡眠直前に服用することにより抗血小板凝集作用の効果を極大化することができる（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ａｓｉｐｉｒｉｎ ｏｎ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｕｒｅ ｉｎ Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２００３;４１;１２５９−１２６７、Ａｓｐｉｒｉｎ ａｔ ｂｅｄｔｉｍｅ ｂｅｓｔ ｔｉｍｅ ｔｏ ｃｕｔ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｍａｙ １５,２００２，Ｔｈｅ Ａｎｎｕａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ;Ｄｒ．Ｒａｍｏｎ Ｄ．Ｈｅｒｍｉｄａ ｏｆ ｔｈｅ ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｖｉｇｏ，Ｓｐａｉｎ、Ｄｉｆｆｅｒｉｎｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｗ−ｄｏｓｅ ａｓｐｉｒｉｎ ｏｎ ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｄｉｐｐｅｒ ａｎｄ ｎｏｎ−ｄｉｐｐｅｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ,Ｒａｍｏｎ Ｃ Ｈｅｒｍｉｄａ ｅｔ ａｌ,Ｐ−１５１．] (Ｒａｍｏｎ Ｃ Ｈｅｒｍｉｄａ ｅｔ ａｌ，Ｐ−１５１．]。）。
【０００８】
また、血小板凝集は、一番目の段階でトロンボキサン−Ａ２が生成され、次の段階がＡＤＰによる血小板間の凝集反応である。したがって、トロンボキサン−Ａ２生成を抑制するアスピリンを先に作用させた後、ＡＤＰ作用を抑制するクロピドグレルを後に作用するようにすることが合理的な順序である。
【０００９】
最近文献によると、韓国人を含むアジア人は、特に約５０％(西洋人の約３０％)がクロピドグレルに対して耐性遺伝子を持っている。特に心筋梗塞症やステント挿入をした患者など重症心臓疾患者にはアスピリンとクロピドグレルを併用処方することが多くの場合であり、クロピドグレル耐性の場合、血栓生成悪化によって１年以内に死亡する場合が発表されている。これはクロピドグレルを肝臓で活性化させるシトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９が欠乏した者であるためである(Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ−４５０ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ,Ｊｅｓｓｉｃａ Ｌ．Ｍｅｇａ，Ｍ．Ｄ．,Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊａｎ ６，２００９)。本来アスピリンは、クロピドグレル耐性に非常に有用な特殊作用を発揮する物質である。アスピリンは、低用量でシトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９酵素を強力に活性化させるため、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９によって活性化しなければならないクロピドグレルとの併用時、アスピリンが先に溶出されて肝臓に先に入るようにすることが合理的である（Ｉｓｏｚｙｍｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｗ−ｄｏｓｅ ａｓｐｉｒｉｎ ｏｎ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．ｃｌｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｔｈｅｒ．２００３;７３(３):２６４−７１）。しかし、今までのアスピリンとクロピドグレルとの併用処方は、この二つの薬を同時に服用することによってアスピリンの利点を活用できなくなっているのである。したがって、アスピリンを先に服用した後１〜４時間が過ぎてからクロピドグレルを服用することが合理的である。
【００１０】
以上の前述した通りクロピドグレルは、アデノシン二リン酸(ＡＤＰ)による血小板凝集を特異的に抑制し、アスピリンはシクロオキシゲナーゼ(Ｃｙｃｌｏ−ｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ)を非可逆的にアセチル化させて血小板凝集誘導体であるトロンボキサン−Ａ２(ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｄ Ａ２:ＴＸＡ−２)合成を遮断して減少させることによって血液中の血小板が互いにくっつくことを遮断して血小板凝集阻害作用をするのである。このような相互補完的な抗血小板作用によってクロピドグレルとアスピリンとの同時投与の長所に対して多く報告されている（Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｉｎｈｉｂｉｔ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｎ ａｓｐｉｒｉｎ ｗｉｔｈ ｓｔａｂｌｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｎｇｉｎａ ｐｅｃｔｏｒｉｓ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ａｎｄ ａｓｐｉｒｉｎ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｔｉｍｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｃａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｕｒｇｅｒｙ,２００２;３５:１２０４−９、Ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｔｏ ａｓｐｉｒｉｎ ｉｎ ４５８５２ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆｒａｃｔｉｏｎ:ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ．ｐａｇｅ １６０７−１６２１）。これによって急性冠状動脈症候群患者は、クロピドグレル７５ｍｇとアスピリン７５〜３２５ｍｇを１日１回併用投与しなければならない治療指針が示されている（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ５７，「Ｐｌａｖｉｘ ｔａｂｌｅｔ」）。
【００１１】
しかし、二つの薬物の作用機構上、二つの薬物を単に併用投与するか複合製剤にすることだけでは相互補完作用を期待しにくい。
【００１２】
作用機構を見ると、アスピリンが先に抗血小板凝集作用を示して、クロピドグレルはアスピリンが果たすことができなかった抗血小板凝集作用を終わらせることが最も理想的である。また、薬物相互作用理論(Ｘｅｎｏｂｉｔｉｃｓ)に基づいてアスピリンがシトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９活性化作用をするため、アスピリンが吸収された後クロピドグレルが吸収されると、活性化したシトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９酵素によってクロピドグレル活性型代謝体が更に増加することになってよって優秀な効果を発揮することができる。よって、アスピリンが放出されて吸収された後、クロピドグレルが吸収される時間差薬物投薬理論(Ｃｈｒｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ)が必要である。
【００１３】
しかし、アスピリンの胃腸管刺激という問題のため、低用量のアスピリンが腸溶錠形態でのみ流通される現状において、前記の長所を実現するために、患者にアスピリン腸溶製剤を服用させた後、アスピリンが最高血中濃度に到達する４時間後にクロピドグレル製剤を服用させることは患者の不便さによる服薬順応度の低下によって治療効果が低下するようになることが明らかである。
【００１４】
大韓民国特許登録第１０−０２９５３４５号では、クロピドグレルおよびアスピリンの活性成分を含む抗血小板凝集活性を持つ薬学組成物を提示しているが、前記特許は、クロピドグレルとアスピリンとの混合物としての相乗作用にのみ焦点を合わせている。
【００１５】
米国特許登録第６０１５５７７号では、凝血形成防止用薬剤学的組成物およびこれの製造方法を提示している。前記特許では、凝血形成防止用薬剤学的組成物の活性成分としてジピリダモールまたはジピリダモールとアスピリンを使った。
【００１６】
米国特許登録第５０４１４３０号では、経口用抗凝固剤と血小板抑制剤の低用量剤形の発明を提供している。抗凝固剤としてワルファリンと血小板抑制剤としてアスピリン組成物を提供していて、特に薬物相互不安定性を予防するための製造方法を言及している。
【００１７】
大韓民国特許公報第２００７−００２１８３０号では、シロスタゾールおよびアスピリン含む徐放錠の製造方法に対する内容を記述している。
【００１８】
大韓民国特許公報第１９９８−０００１９３３号、大韓民国特許登録第１０−０２２５０１７号では、アスピリンの副作用の胃腸管出血を抑制するための緩衝型アスピリンの製造方法を開示している。
【００１９】
従来には、クロピドグレルとアスピリンの心血管疾患の予防および治療に効果的な複合製剤の開発が行っていないため開発が必要である。特に、アスピリンの胃腸管刺激の副作用とクロピドグレル製剤の不安定性の問題を解決する必要があり、治療上昇効果に優れた複合製剤の開発が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】大韓民国特許登録第１０−０２９５３４５号
【特許文献２】米国特許登録第６０１５５７７号
【特許文献３】米国特許登録第５０４１４３０号
【特許文献４】大韓民国特許公報第２００７−００２１８３０号
【特許文献５】大韓民国特許公報第１９９８−０００１９３３号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ:ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３;１０７:３２−３７
【非特許文献２】Ｊｅａｎ−Ｓｅｂａｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｂｌｏｏｄ，１ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００６．Ｖｏｌ １０８，Ｎｕｍｂｅｒ ７
【非特許文献３】Ｌａｎｃｅｔ、III(１９７９) １２１３，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４(１９８０) ４３９
【非特許文献４】Ｃａｒｌｏ Ｐａｔｒｏｎｏ ｅｔ ａｌ．,Ｎａｔ ｃｌｉｎ ｐｒａｃｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｍｅｄ．２００７;４(１):４２−５０
【非特許文献５】Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ａｓｉｐｉｒｉｎ ｏｎ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｕｒｅ ｉｎ Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２００３;４１;１２５９−１２６７
【非特許文献６】Ｊｅｓｓｉｃａ Ｌ．Ｍｅｇａ，Ｍ．Ｄ．,Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊａｎ ６，２００９
【非特許文献７】Ｉｓｏｚｙｍｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｗ−ｄｏｓｅ ａｓｐｉｒｉｎ ｏｎ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．ｃｌｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｔｈｅｒ．２００３;７３(３):２６４−７１
【非特許文献８】Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ａｎｄ ａｓｐｉｒｉｎ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｔｉｍｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｃａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｕｒｇｅｒｙ,２００２;３５:１２０４−９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
そこで、本発明が解決しようとする技術的な課題は、心血管疾患の予防および治療に有用な、クロピドグレルとアスピリンとの複合製剤を提供することにある。
【００２３】
また、本発明が解決しようとする技術的な課題は、心血管疾患の予防および治療方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、薬理学的活性成分でアスピリン、または、それの薬剤学的に許容可能な塩を含む先放出性区画、および薬理学的活性成分でクロピドグレル、それの異性質体または、それの薬剤学的に許容可能な塩を含む遅延放出性区画を含む複合製剤を提供する。
【００２５】
先放出性区画は、本発明の複合製剤において、遅延放出性区画に比べて先に活性成分が速放出される区画を示し、遅延放出性区画は、先放出性区画活性成分の放出の一定時間の後、時間差をおいてそれの活性成分が放出される区画を示す。
【００２６】
本発明で、「時間差」とは、アスピリンとクロピドグレルが各々放出されて各成分が吸収されて薬効を発現する時間に差があるというのを意味する。
【００２７】
本発明の複合製剤は、経口投与後、約５分〜１２０分ぐらいの遅延時間後に放出される複合剤であってもよい。望ましくは、約１５分〜９０分ぐらい、より望ましくは約１５分〜６０分ぐらいの遅延時間の後で放出される複合製剤である。
【００２８】
本発明で、「速放出(または、速放)」とは、水溶液環境で約１５分以内に溶出が完了することを意味し、「遅延時間」というのは生体の外で溶出試験を進行した時に各溶出条件で剤形に含まれる活性成分が４０重量％溶出される時まで所要される時間を意味する。
【００２９】
本発明の複合製剤は、経口投与の後、アスピリンは速放出されて胃腸で吸収される。
【００３０】
本発明で「放出完了」あるいは「溶出完了」とは、活性成分の８５％以上が放出されることを意味する。
【００３１】
本発明の複合製剤は、具体的にアスピリンが速く放出されて経口投与の後、胃腸ですぐに吸収されるようにすることによって胃腸刺激を最小化し、クロピドグレルは遅延放出されてアスピリンが放出完了して吸収が完了した後から放出が行われる。
【００３２】
本発明の複合製剤は、アスピリンをクロピドグレル１重量部に対して０．０１〜２０重量部に含むことができ、望ましくは０．３〜１０重量部に含まれることが可能である。０．０１重量部未満の場合ではアスピリンの抗血小板凝集作用を期待しにくいおそれがあり、２０重量部より多い場合はプロスタグランジンの合成を抑制して血小板凝集作用をするため、効果が半減するおそれがある。
【００３３】
前記クロピドグレルの薬剤学的に許容可能な塩は、クロピドグレルの硫酸水素塩またはクロピドグレルのベシル酸塩であってもよい。
【００３４】
本発明の複合製剤でアスピリンを含む先放出性区画はアスピリンの外に速放出物質を更に含んで放出速度を増加させることができ、前記速放出物質は、崩解剤、発泡剤、および緩衝剤より選択された一つ以上であることができる。前記「放出」は、活性成分が崩解されて溶解することを意味し、アスピリンは、水または酸に対する溶解度が悪くないため、崩解されたアスピリンは速い速度で溶解される。したがって、前記崩解剤を使って製剤の崩解速度を増加させることによってアスピリンの速放出が可能であるようにすることができる。また、前記発泡剤をアスピリンと共に使うことによって製剤の崩解速度を増加させることができる。前記緩衝剤は、アルカリ性物質であってアスピリンと同時に投与することによって、胃の内容物の酸度を減少させ、同時にアスピリンと反応して溶解性塩を形成してアスピリンの溶解性を増加させる。したがって、前記緩衝剤を使うことによってアスピリンの溶解性を増加させてアスピリンの速放出が可能であるようにすることができる。すなわち、前記崩解剤と発泡剤は製剤の崩解速度を増加させることによってアスピリンの溶解度を増加させて速放出が可能であるようにし、前記緩衝剤はアスピリンの溶解度を増加させて速放出が可能であるようにするのである。本発明では、前記崩解剤、発泡剤、および緩衝剤の各々または、２種以上を混用することによってアスピリンの放出速度を増加させることができる。
【００３５】
前記崩解剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、ポテトスターチまたは、プレゼラチン化スターチ、ベントナイト、モンモリロナイト、ビーガム(Ｖｅｅｇｕｍ)などのクレーと、微細結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどのセルロース類と、アルギン酸ナトリウムまたは、アルギン酸などのアルギン類と、クロスカルメロース(ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ)ナトリウムなどの架橋セルロース類と、グアーガム、キサンタンガムなどのガム類と、架橋ポリビニルピロリドン(ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ)などの架橋重合体などをそれぞれまたは２種以上を混用することができる。
【００３６】
前記発泡剤は、炭酸含有無機物および有機酸を含むことができる。
【００３７】
前記炭酸含有無機物は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素カルシウム、および炭酸水素カリウムなどをそれぞれまたは２種以上を混用することができる。
【００３８】
前記有機酸は、クエン酸、塩酸、乳酸、燐酸、プロピオン酸、硫酸、酒石酸、フマル酸、およびリンゴ酸などをそれぞれまたは２種以上を混用することができる。
【００３９】
前記緩衝剤は、炭酸カルシウム、燐酸二水素ナトリウム、燐酸一水素ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、燐酸カルシウム、燐酸水素カルシウムなど、または多様な塩の形態より選択された一つ以上であることが可能である。
【００４０】
本発明のアスピリンを含む先放出性区画は、希釈剤、結合剤、安定化剤、およびフィルムコーティング剤より選択された一つ以上を添加剤として更に含むことができる。
【００４１】
前記希釈剤は、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、セルロース、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、果糖、グリセリルパルミトステアレート、マルトース、スクロース、デンプン、微細結晶性セルロース、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、アルギネート、アルカリ土金属類塩、クレー、ポリエチレングリコール、またはジカルシウムフォスフェイトなどのそれぞれまたは２種以上であってもよい。
【００４２】
前記結合剤は、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルローススターチ、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポロキサマー、微細結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、天然ゴム、合成ゴム、コポビドンまたはゼラチンなどのそれぞれまたは２種以上であってもよい。
【００４３】
前記流動促進剤は、タルク、ステアリン酸、およびその塩類、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物性オイル、ナトリウムベンゾエート、ステアリルフマル酸ナトリウム、グリセリルモノステアレートまたはポリエチレングリコールなどのそれぞれまたは２種以上であってもよい。
【００４４】
前記安定化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、アスコルビン酸、トコフェロール、エデト酸(ＥＤＴＡ)などの製薬分野で一般的に用いられる安定化剤それぞれまたは２種以上を混用することができる。
【００４５】
前記フィルムコーティング剤は、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、シェラック、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（例えば、商品名ユドラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳまたはＲＬ，デグサ）、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体（例えば、商品名ユドラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＮＥ３０Ｄ、デグサ）、またはポリビニルアセチルジメチルアミノアセテートなどをそれぞれまたは２種以上を混用することができる。
【００４６】
本発明の複合製剤において、アスピリンを含む先放出性区画は、散剤、顆粒剤、ペレット、裸錠、コーティング錠、活性成分の外に崩解剤を更に含む速崩解錠、活性成分の外に発泡剤を更に含む発泡錠、及び／または活性成分の外に緩衝剤を更に含む緩衝錠などを剤形であってもよい。前記剤形はすべて速放型であってもよい。
【００４７】
本発明で「速崩解」とは、水溶液の環境で１５分未満内に崩解が完了するということを示し、「速崩解錠」とは、速崩解する錠剤を示す。アスピリンは、水または酸に対する溶解度が悪くないため、薬物の溶解度もまた崩解速度と同様に行われるようになる。すなわち、アスピリンが胃腸に到達して吸収される時は既に水溶液状に存在するようになる。
【００４８】
本発明の複合製剤において、アスピリンの速崩解錠または、緩衝錠は、凍結乾燥、噴霧乾燥、湿式顆粒、直接打錠法を通じて製造でき、発泡錠は、主成分の外に炭酸水素ナトリウムのような炭酸含有無機物とクエン酸のような有機酸を含ませて製造することができる。
【００４９】
前記の速崩解錠は、アスピリンと結合剤、崩解剤、および流動促進剤より選択された一つ以上を混合して作った顆粒から製造されたものであってもよい。
【００５０】
前記結合剤、崩解剤、および流動促進剤は、前記のものを使うことができる。
【００５１】
前記発泡錠は、発泡剤を含んで発泡性を持つように製造された錠剤であって通常の速崩解性を持ち、速崩解の結果、アスピリンが迅速に溶解される。前記発泡錠は、アスピリンの外に発泡剤として、クエン酸、塩酸、乳酸、燐酸、プロピオン酸、硫酸、酒石酸、フマル酸、およびリンゴ酸より選択された有機酸の一種以上を更に含むこともできる。
【００５２】
前記緩衝錠は、緩衝剤を含んで弱酸性薬物であるアスピリンの溶解性を増加させるように製造された錠剤を示す。
【００５３】
前記発泡剤および緩衝剤は、前記のものを使うことができる。
【００５４】
本発明の複合製剤で、クロピドグレルを含む遅延放出性区画は、活性成分を親水性高分子、腸溶性高分子または、水不溶性高分子などでコーティングするか、あるいは、多様な薬学的賦形剤の比率を調節して添加することによって得ることができ、高圧打錠のような製造方法によっても得ることができる。
【００５５】
本発明の複合製剤において、クロピドグレルを含む遅延放出性区画は、クロピドグレルの外に一定遅延時間の後、胃腸で吸収されるように薬学的に許容可能な添加剤に放出制御物質を含むことができ、前記放出制御物質は、水溶性高分子、水不溶性高分子、および腸溶性高分子より選択された一種以上であってもよい。
【００５６】
前記「放出制御物質」は、薬効上昇のために薬効成分の放出時間および放出量を調節する物質を示す。
【００５７】
前記クロピドグレルを含む遅延放出性区画は、クロピドグレル１重量部を基準にして、放出制御物質０．０１〜１０重量部を含むことができる。前記放出制御物質が０．０１重量部未満であると、放出を制御しにくく、１０重量部を超過する場合、放出が遅延または延長しすぎて効果が減少するおそれがある。
【００５８】
前記「水溶性高分子」は、薬物の放出を制御する薬剤学的に許容可能な水に溶解される高分子物質を示し、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースより選択された水溶性セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、およびポリビニルアルコールより選択された水溶性ポリビニル誘導体と、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールより選択されたアルキレンオキシド重合体などそれぞれまたは２種以上であることができる。
【００５９】
また、前記「非水溶性高分子」は、薬物の放出を制御する薬剤学的に許容可能な水に溶解されない高分子を示し、前記水不溶性高分子は、ポリビニルアセテート、ポリメタクリレート共重合体、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアミノエチルメタクリレート共重合体（例えば、ユドラジットＲＳ３０Ｄ、ユドラジットＲＬ３０Ｄ、エボニク、ドイツ）、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロース アセテート、セルロースジアセテート、およびセルローストリアセテートより選択された水不溶性アクリル酸系共重合体、ポリビニルアセテートのような水不溶性ポリビニル誘導体などのそれぞれまたは２種以上であることが可能である。
【００６０】
また、前記「腸溶性高分子」は、ｐＨ５未満の酸性条件下で不溶性であるか或いは安定したものであって、ｐＨ５以上である特定ｐＨ条件下で溶解されるか或いは分解される高分子を示し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートマレート、セルロースベンゾエートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、メチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースフタレートより選択された腸溶性セルロース誘導体、スチレン・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチルメタクリル酸共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・アクリル酸共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸エチル共重合体（例えば、商品名：ユドラジットＬ１００、ユドラジットＳ、デグサ）、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（例えば、商品名：ユドラジットＬ１００−５５、デグサ）、アクリル酸メチル・メタクリル酸・アクリル酸オクチル共重合体より選択された腸溶性アクリル酸系共重合体、酢酸ビニル・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸モノエステル共重合体、ビニルメチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、エチレン・マレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、アクリロニトリル・アクリル酸メチル・マレイン酸無水物共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・マレイン酸無水物共重合体より選択された腸溶性マレイン酸系共重合体、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、およびポリビニルアセトアセタールフタレートより選択された腸溶性ポリビニル誘導体などのそれぞれまたは２種以上であることができる。
【００６１】
前記クロピドグレルを含む遅延放出性区画は、薬学的に許容可能な添加剤として、希釈剤、結合剤、崩解剤、流動促進剤、安定化剤、およびフィルムコーティング剤より選択された一つ以上を添加剤として更に含むことができる。
【００６２】
前記希釈剤、結合剤、崩解剤、流動促進剤、安定化剤、およびフィルムコーティング剤は、前記アスピリンを含む先放出性区画での同一なものであってもよい。
【００６３】
本発明の複合製剤は、単一剤形で製剤化することができる。
【００６４】
本発明の複合製剤は、クロピドグレルを水溶性高分子、水不溶性高分子、および腸溶性高分子より選択された放出制御物質を含み、通常のコーティング方法によってコーティングして得られたコーティングされた粒子または顆粒と、直ちに放出される速崩解性、発泡性または／および緩衝性アスピリンを含む顆粒組成物の粒子または顆粒を同時に錠剤に打錠するか或いはカプセルに充填するなどの方法で製造することができる。
【００６５】
また、本発明の複合製剤は、ペレット、裸錠、フィルム状のコーティング層が形成されたコーティング錠、多層錠、有核錠、およびカプセル剤のいずれであってもよい。
【００６６】
前記ペレットは、シュガースフィアーの表面に遅延放出性区画からなるクロピドグレルコーティング層と前記クロピドグレル層を囲む先放出性区画からなるアスピリンコーティング層とで構成されることが可能である。前記ペレットのクロピドグレルコーティング層とアスピリンコーティング層との間には更にコーティングする物質で層を形成することができる。
【００６７】
前記多層錠は、先放出性区画からなるアスピリン層と遅延放出性区画からなるクロピドグレル層とで構成される２層錠の形態であることが可能である。
【００６８】
前記多層錠は、先放出性区画からなるアスピリン層、遅延放出性区画からなるクロピドグレル層、および薬効成分を含まない偽薬層で構成される３層錠の形態であることが可能である。
【００６９】
本発明の複合製剤は、クロピドグレルを含む遅延放出顆粒層とアスピリンを含む先放出性顆粒層を２層錠または３層錠またはそれ以上の多層錠剤の形態に製剤化することができる。
【００７０】
前記有核錠は、遅延放出性区画からなるクロピドグレル内核と先放出性区画からなるアスピリン外層とで構成されるが可能である。前記クロピドグレル内核は、クロピドグレルの外に放出制御物質としてエチルセルロースを更に含むことができ、望ましくは、放出制御物質としてエチルセルロースの外にヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む。
【００７１】
前記有核錠は、クロピドグレルを含む遅延放出顆粒層が存在する内核層とアスピリンを含む先放出性外層とする二重有核錠形態であってもよい。
【００７２】
前記カプセル剤は、遅延放出性区画からなる粒子、顆粒、ペレット、または、錠剤と先放出性区画からなる粒子、顆粒、ペレット、または、錠剤を内部に含む形態であることができる。即ち、遅延放出性区画と先放出性区画それぞれが粒子、顆粒、ペレット、または、錠剤の形態に同一のカプセルに含まれることが可能である。
【００７３】
前記コーティング錠のコーティング層は、コーティング錠の総重量のうち、０.５ 〜２０重量％の範囲であってもよい。０．５重量％未満では性状が不均一であるか或いは偏差が発生するおそれがあり、２０重量％より多い場合は錠剤において二成分の放出が同時に遅延されるおそれがある。
【００７４】
本発明の複合製剤は、アスピリンの先放出性製剤およびクロピドグレルの遅延放出性製剤を各々製造することによって製剤の相互作用による分解を防止することができる。本発明による遅延放出性区画は、商業的に販売される速崩解性アスピリン製剤と同時に服用することもできる。
【００７５】
本発明による薬物相互酵素作用理論と時間差投薬理論による製剤が前記剤形に制限されることではない。また、本発明で前記した希釈剤などの添加剤としての範囲が前記添加剤を使うことで限定されるのではなく、前記添加剤は選択によって通常範囲の容量を包含させて製剤化することができる。
【００７６】
特に、本発明に適用するアスピリンとクロピドグレルは、水分に敏感であるため、水分に露出される時アスピリンは加水分解されてサリチル酸になり、クロピドグレルは非活性のカールボキシル酸代謝体となる。このようになると、体内投与時、効果がなくなるため、医薬品の製造および添加剤の投入時には、水分含有率および吸湿度を考慮しなければならない。
【００７７】
本発明はまた、必要に応じて前記の複合製剤の外面にフィルム状のコーティング層を形成して製剤化する。この際、前記コーティング層には、皮膜剤、皮膜補助剤または、これらの混合物が含まれる。
【００７８】
本発明の複合製剤は、遅延放出性区画、および先放出性区画を含むキット形態であることもあり、具体的に、前記キットは、先放出性区画、遅延放出性区画、および前記先放出性区画および遅延放出性区画を充填するための容器からなるものであってもよい。前記キットは、先放出性区画を構成する粒子、顆粒物、ペレット、または、錠剤を製造し、遅延放出性区画を構成する顆粒物、ペレットまたは、錠剤を別に製造して、ホイル、ブリスター、瓶などに一緒に充填して同時に服用が可能な形態に製造することができる。
【００７９】
本発明で単位製剤当たりクロピドグレルの容量は、クロピドグレルとして３５．０〜５００．０ｍｇ範囲であり、アスピリンの容量は１０．０〜１０００．０ｍｇ範囲であり、錠剤当たりクロピドグレルの容量が７５．０〜３００．０ｍｇ範囲であり、アスピリンの容量が２０〜７００ｍｇ範囲であることがより望ましい。
【００８０】
本発明の複合製剤は、アスピリンが先に放出されて血小板のシクロオキシゲナーゼを非可逆的にアセチル化させて血小板凝集誘導体であるトロンボキサン−Ａ２合成を減少させることによって血小板凝集阻害作用を果たし、クロピドグレルは血小板にあるアデノシン二リン酸(ＡＤＰ)受容体を変形させることによってＡＤＰがＡＤＰ受容体と結合することを妨害し、またＡＤＰによって誘導される血小板凝集増幅作用を適切に調節する。
【００８１】
本発明の複合製剤は、アスピリンが先に放出吸収されて低用量でシトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９酵素を活性化した後、遅延放出されたクロピドグレルが活性化したシトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９酵素によってクロピドグレル活性型代謝体を生成することができるため、補完的な抗血小板凝集作用を示す。
【００８２】
本発明の複合製剤は、血小板凝集が夜の時間帯に活発に発生し、脳卒中および心筋梗塞などの心血管疾患もまた、夜または、夜明けにしばしば発生するため最適の抗血小板凝集効果を示すためには夜に服用することが望ましい。
【００８３】
本発明の複合製剤は、一般的に常用する量で製剤化する場合には既存単一製剤の併用投与時に見せた抗血小板凝集効果よりはるかに優秀である。
【００８４】
本発明の複合製剤は、アスピリンを速崩解性製剤として含むことによって服用後に速く崩解が完了して胃腸では水溶液状態で存在して固形成分が胃壁に接触することによって発生する胃腸障害は最小化しかつ胃での吸収は最大化することができる。
【００８５】
本発明の複合製剤は、薬物酵素の相互作用理論と時間差投薬理論を製剤化技術に連結させることによって既存の単一製剤を個別投与時または同時服用時に比べてはるかに優秀な効果がある。特に有効性分の使用量が減少しても抗血小板凝集効果は既存使用量と同一の効果を示し、副作用は減少する効果がある。
【００８６】
また、本発明はまた、多様な剤形および製造方法によって物理化学的に不安定な特性を持つクロピドグレルとアスピリンを長期保管する時にも安定した効果を示すことができる。
【００８７】
本発明は、１日１回投与することによって患者の服用順応度を向上させ、製造社の時間的経済的費用を節減するのみならず患者の服薬費用を節減させることができる。
【００８８】
本発明はまた、本発明の複合製剤を服用して抗血小板凝集方法および／または、心血管疾患を予防および治療する方法を提供する。
【００８９】
本発明の心血管疾患を予防および治療する方法は、本発明の複合製剤を１日１回夕方５時から１１時の間に対象に投与する段階を含む。前記「対象」とは人間を含む哺乳類であって本発明の複合製剤を投与する必要がある患者を含む。したがって、本発明の複合製剤は夕方(午後５時〜１１時の間)投与用であってもよい。
【００９０】
また、本発明は、本発明複合製剤の抗血小板凝集用途および心血管疾患治療用途を提供する。
【００９１】
本発明はまた、アスピリンを先に投与し、クロピドグレルを５分〜１２０分後で対象に投与する段階を含む抗血小板凝集方法または、心血管疾患を予防および治療する方法を提供する。
【００９２】
本発明はまた、アスピリンを含む先放出性製剤とクロピドグレルを含む遅延放出性製剤を含む時間差放出複合製剤の製造方法を提供する。
【００９３】
本発明の複合製剤の製造方法を各段階別に具体的に説明すると、次のようである。
【００９４】
第１段階は、アスピリンを含む速崩解性、発泡性、または／および緩衝性顆粒を製造する段階である。
【００９５】
第２段階は、クロピドグレルを水溶性高分子、水不溶性高分子、腸溶性高分子を用いるなど薬剤学的に許容される通常の添加剤と混合、連合、乾燥、および造粒のような経口固形剤を生産するための通常の過程によって得られた遅延時間を持つ粒子あるいは顆粒を得る段階である。
【００９６】
第３段階は、前記第１段階、および第２段階で得られたそれぞれの粒子あるいは顆粒を薬剤学的な賦形剤と混合して同時または、順次に打錠または充填して経口投与用製剤を得る段階である。
【００９７】
前記第１段階と第２段階は、順序を変えるか、あるいは同時に実施することができる。
【００９８】
この過程によって本発明の複合製剤が製造され、製剤化方法をより詳細に説明すると次のようである。
【００９９】
[イ]錠剤の製造
第１段階で得られた粒子または、顆粒をそのまま、または高分子でコーティングした後、第２段階で製造した顆粒と混合して一定量の重さに打錠して錠剤を製造する。得られた錠剤を安全性または、性状改善の目的から必要によってフィルムコーティングすることができる。
【０１００】
[ロ]多層錠の製造
第１段階で得られた顆粒をそのまま、または高分子に追加コーティングして乾燥した顆粒と、第２段階で得られた顆粒を追加して多層錠打錠機を利用して２層錠に製造することができる。必要により偽薬層顆粒を追加して３層錠または、それ以上の多層錠を製造するか、あるいはコーティングしてコーティング多層錠を製造することができる。
【０１０１】
[ハ]有核錠の製造Ｉ
第２段階で得られた顆粒をそのまま、または高分子に追加コーティングして乾燥した後、一定量で打錠して内核を製造する。製造した内核をそのまま、または更にコーティングした後、第１段階で得た顆粒と共に有核錠打錠機を利用して打錠して有核錠を製造するか或いはコーティングしてコーティング有核錠を製造することができる。
【０１０２】
[ニ]有核錠の製造ＩＩ
第２段階で得られた顆粒をそのまま、または高分子に追加コーティングして乾燥した後、内核用顆粒ホッパーに供給する。別途に、第１段階で得られた顆粒を他層用顆粒ホッパーに供給した後、有核錠打錠機を利用して有核錠を製造するか或いはコーティングしてコーティング有核錠を製造することができる。
【０１０３】
[ホ]カプセル剤(顆粒)の製造
第１段階で得た顆粒をそのまま、または放出制御物質で追加コーティングして乾燥した顆粒と、第２段階で得た顆粒をカプセル充填機に入れて一定大きさのカプセルに各主成分有効量の該当量だけに充填してカプセル剤を製造することができる。
【０１０４】
[ヘ]カプセル剤(錠剤)の製造
第１段階で得られた顆粒をそのまま、または放出制御物質で追加コーティングした後、打錠して錠剤を得る。別途に、第２段階で得た顆粒をそのまま、または放出制御物質でコーティングした後、打錠して錠剤を得る。前記で得たそれぞれの錠剤を有効性分量を考慮して一定該当量をカプセルに充填することによってカプセル剤を製造することができる。
【０１０５】
[ト]ペレット剤形の製造
砂糖粒子またはデンプンなどの単独または混合物のペレットに、まずクロピドグレル成分をコーティングし、アスピリン成分を外層としてコーティングしてペレット剤形を得ることができる。このペレットは、カプセルに充填するか、或いは打錠をすることで最終剤形を確保することができる。
【０１０６】
[チ]キットの製造
第１段階で得られた製剤と、第２段階で得た製剤を、ホイル、ブリスター、瓶などに一緒に充填して同時に服用の可能なキットで製造することができる。
【０１０７】
本発明の複合製剤を一日に一回、特に夕方に(夕方の就寝前に)経口に投与すると時間差投薬による上昇効果を得、最も優秀な心血管疾患治療または、予防作用を発揮するようにすることができる。本発明の複合製剤に対する人体内での投与量は、体内で活性成分の吸収度、不活性化率および排泄速度、患者の年齢、性別、および状態などによって適切に選択されるか、望ましくは、クロピドグレルとして１日７５．０〜３００．０ｍｇ、アスピリンは１日２０．０〜 ７００ｍｇを投与するようにする。
【発明の効果】
【０１０８】
本発明によるクロピドグレルとアスピリンとの複合製剤は、薬物代謝酵素の相互作用理論と時間差薬物投薬理論を製剤化技術に適用することによってそれぞれの成分を単一剤で服用、または、各成分の単一剤を同時服用または、単純複合製剤で服用することよって更に優れた抗血小板凝集抑制効果を示して心血管疾患の予防および治療効果を得ることができる。
【０１０９】
したがって、本発明の複合製剤は、臨床的治療効果が優秀で既存の常用量より少ない容量でも同一の結果を示すことができる。すなわち、心血管疾患の予防および治療に必要な主成分の容量を減少させることができるため、副作用が顕著に減少しかつ製造コストを節減する効果を得ることができる。
【０１１０】
また、本発明の複合製剤は、アスピリンの服用量の減少にもかかわらず優秀な血小板凝集抑制効果を示し、クロピドグレルの耐性を感受性に転換させてクロピドグレル耐性による重大な副作用を防止し、一般的な保管条件で安定して長期間の保管が可能であるとの長所がある。
【０１１１】
最後に、本発明の複合製剤は、多様な剤形を通じて１日１回服用することで前記の優秀な効果を得ることができるため、患者の服用順応度を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】比較例１、製剤例２、３、５の製剤でアスピリンの溶出率を示したグラフである。
【図２】比較例２、製剤例８、１１、１２の製剤でクロピドグレルの溶出率を示したグラフである。
【図３】実施例１、６、１０、１２の複合製剤でアスピリンの溶出率を示したグラフである。
【図４】実施例１、６、１０、１２の複合製剤でクロピドグレルの溶出率を示したグラフである。
【図５】実施例７、８、１０、１１の複合製剤でクロピドグレルの溶出率を示したグラフである。
【図６】実施例１５、１８の複合製剤でクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフである。
【図７】実施例２０、２１の複合製剤でクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフである。
【図８】実施例２２、２３の複合製剤でクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフである。
【図９】実施例２５の複合製剤でクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
本発明の利点および特徴、そしてそれらを達成する方法は、詳細に後述している実施例を参照すると明確になるだろう。しかし、本発明は、以下に開示される実施例に限定されるのではなく、互いに異なる多様な形態に具現され、ただ本実施例は本発明の開示が完全になるようにし、本発明の属する技術分野で通常の知識を持つ者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであり、本発明は、請求項の範疇によって定義されるだけである。
【０１１４】
製剤例１)アスピリンを含む先放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のようにアスピリン、未結晶セルロース(Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１，ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，米国)、プレゼラチン化スターチ(Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，米国)、コロイド性二酸化ケイ素(Ａｅｒｏｓｉｌ２００、デグサ、ドイツ)をダブルコーンミクサーで２０分間混合して混合物を製造した。別途にステアリン酸(ファウォン、韓国)を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してアスピリン含有速放型顆粒を獲得した。
【０１１５】
前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０、世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Ｓｈｉｎ−ｅｔｓｕ，日本)、ポリエチレングリコール４００(ドクサン，韓国)、タルク(ファウォン，韓国)、酸化チタン(ファウォン，韓国)をエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１１６】
製剤例２)アスピリンを含む先放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のようにアスピリン、乳糖(ＤＭＶ，ドイツ)およびポビドン顆粒物(商品名：ルディプレス、ＢＡＳＦ，ドイツ)、炭酸水素ナトリウム(ドクサン，韓国)、クエン酸(ドクサン，韓国)をダブルコーンミクサーで２０分間混合した。
別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と４分間混合してアスピリン含有速放型顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Ｓｈｉｎ−ｅｔｓｕ，日本)、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１１７】
製剤例３)アスピリンを含む先放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のようにアスピリン、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、プレゼラチン化スターチをダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してアスピリン含有速放型顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１１８】
製剤例４)アスピリンを含む先放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のように製造するものの、アスピリン、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム(ドクサン，韓国)、炭酸カルシウム(ドクサン，韓国)、プレゼラチン化スターチの外にデンプングリコール酸ナトリウム(商品名：プリモジェル、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ)を追加してダブルコーンミクサーで２０分間混合したことを除いては製剤例３によって製造した。
【０１１９】
製剤例５)アスピリンを含む先放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のようにアスピリン、マンニトール(Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ，Ｒｏｑｕｅｔｔｅ，フランス)、プレゼラチン化スターチ、クロスポビドン(ＢＡＳＦ，ドイツ)をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途に、ステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してアスピリン含有速放型顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１２０】
製剤例６)アスピリンを含む先放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のようにアスピリンを流動層コーティング機(ＳＦＣ−ｍｉｎｉ，Ｆｒｅｕｎｄ社)を使ってエタノールと塩化メチレン混液(８０ｍｇ，１４０ｍｇ)に溶かしたエチルセルロース(Ｅｔｈｏｃｅｌ，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，米国)でコーティングおよび乾燥した。前工程でコーティングが完了した剤皮アスピリンとマンニトール、プレゼラチン化スターチ、クロスポビドンをダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途に、ステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してアスピリン含有速放型顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液(エタノール４０ｍｇ，塩化メチレン７０ｍｇ)に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１２１】
製剤例７)クロピドグレルを含む遅延放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル、低水化未結晶セルロース(ＪＲＳ，Ｖｉｖａｐｕｒ １０３)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，ＬＨ−３１)、ポリエチレングリコール６０００(ＢＡＳＦ，ＰＥＧ−６０００)を２０号ふるいでふるった後、ダブルコーンミクサーで２０分間混合する。前記の混合物を高速混合機(Ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ，金星機械)に入れてエタノールを入れて連合して顆粒を製造する。製造した顆粒を温水乾燥機(金星機械)で乾燥した後、精粒する。
この精粒物に３５号ふるいでふるったステアリン酸を入れて４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１２２】
製剤例８)クロピドグレルを含む遅延放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル、低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール６０００を２０号ふるいでふるった後、流動層顆粒機(ＳＦＣ−ｍｉｎｉ，Ｆｒｅｕｎｄ，日本)で２０分間混合する。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをエタノール３０ｍｇに溶かした後、結合液にして前記の混合物を流動層顆粒機を使って連合する。連合完了の後、乾燥が終わると、エチルセルロースをエタノール塩化メチレン混液(エタノール８０ｍｇ，塩化メチレン１４０ｍｇ)に溶かして、前記の乾燥物にコーティングする。コーティングが完了した顆粒にプレゼラチン化スターチ、クロスポビドンを混合して１０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液(エタノール４０ｍｇ，塩化メチレン７０ｍｇ)に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１２３】
製剤例９)クロピドグレルを含む遅延放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のように製造するものの、エチルセルロース代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロースを使うことを除いては製剤例８によって製造した。
【０１２４】
製剤例１０)クロピドグレルを含む遅延放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のように製造するものの、エチルセルロース代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロースとフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物を使うことを除いては製剤例８によって製造した。
【０１２５】
製剤例１１)クロピドグレルを含む遅延放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレルを流動層コーティング機に入れ、エチルセルロースをエタノール−塩化メチレン混液(エタノール８０ｍｇ，塩化メチレン１４０ ｍｇ)に溶かした液でコーティングする。コーティングが完了した顆粒と２０号ふるいでふるった低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール６０００、コロイド性二酸化ケイ素をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途に、ステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液(エタノール４０ｍｇ，塩化メチレン７０ｍｇ)に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１２６】
製剤例１２)クロピドグレルを含む遅延放出性区画製造
次の表１に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル、低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール６０００を２０号ふるいでふるった後、ダブルコーンミクサーで２０分間混合する。ステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。別途に、ポリビニルアルコール、タルク、酸化チタン、ポリエチレングリコール４００、レシチンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１２７】
【表１−１】
2011512406.tif 000024
【０１２８】
【表１−２】
2011512406.tif 000025
【０１２９】
以下、本発明の複合製剤の具体的な実施例を提供する。
実施例１：アスピリン−クロピドグレル含有単一錠剤の製造
(１)アスピリン含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のように、アスピリン、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、プレゼラチン化スターチをダブルコーンミクサーで２０分間混合してアスピリン含有先放出性顆粒を獲得した。
【０１３０】
(２)クロピドグレル含有顆粒の製造
次の表２の造成のように硫酸水素クロピドグレルを流動層コーティング機に入れ、エチルセルロースをエタノール−塩化メチレン混液(５０:５０)に溶かした液でコーティングする。コーティングが完了した顆粒をクロピドグレル遅延放出性顆粒にする。
【０１３１】
(３)打錠
前記の(１)、(２)工程で得た顆粒をダブルコーンミクサーで１０分間混合し、別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合して得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。
【０１３２】
(４)コーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記(３)の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１３３】
実施例２:アスピリン−クロピドグレル含有単一錠剤の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル代わりにベシル酸クロピドグレルを使うことを除いては前記実施例１によって製造した。
【０１３４】
実施例３:アスピリン−クロピドグレル含有単一錠剤の製造
(１)アスピリン含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のようにアスピリン、マンニトール、プレゼラチン化スターチ、クロスポビドンをダブルコーンミクサーで２０分間混合してアスピリン含有先放出性顆粒を獲得した。
【０１３５】
(２)クロピドグレル含有顆粒の製造
次の表２の造成のように硫酸水素クロピドグレルを流動層コーティング機に入れ、エチルセルロースをエタノール−塩化メチレン混液(５０:５０)に溶かした液でコーティングする。コーティングが完了した顆粒をクロピドグレル遅延放出性顆粒にする。
【０１３６】
(３)打錠
前記の(１)、(２)工程で得た顆粒をダブルコーンミクサーで１０分間混合し、別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合して得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で打錠して錠剤を得た。
【０１３７】
(４)コーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記(３)の錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１３８】
実施例４:アスピリン−クロピドグレル含有単一錠剤の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル代わりにベシル酸クロピドグレルを使うことを除いては前記実施例３によって製造した。
【０１３９】
実施例５:アスピリン−クロピドグレル含むカプセル剤の製造
実施例１の(３)工程で得た最終混合顆粒を１号カプセルに充填してカプセル剤形で製造した。
【０１４０】
実施例６:アスピリン−クロピドグレル含有２層錠剤の製造
(１)アスピリン含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のようにアスピリン、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、プレゼラチン化スターチをダブルコーンミクサーで２０分間混合する。混合が完了すると、ステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と４分間混合してアスピリン含有先放出性顆粒を獲得した。
【０１４１】
(２)クロピドグレル含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレルを流動層コーティング機に入れ、エチルセルロースをエタノール−メチレンクロライド混液(５０:５０)に溶かした液でコーティングする。コーティングが完了した顆粒と２０メッシュでふるった低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール６,０００、コロイド性二酸化ケイ素(Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ｐｈａｒｍａ，Ｄｅｇｇｕｓａ)をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。
【０１４２】
(３)打錠
前記の(１)、(２)工程で得た顆粒を三重錠打錠機(ＭＲＣ−３７,世宗機械)の二つの注入口に各々投与して打錠して２層錠剤を得た。
【０１４３】
(４)コーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記(３)の２層錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してコーティング２層錠剤を得た。
【０１４４】
実施例７:アスピリン−クロピドグレル含有２層錠剤の製造
(１)アスピリン含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のようにアスピリン、乳糖、
ポビドン顆粒物(商品名:ルディプレス)、炭酸水素ナトリウム、クエン酸をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してアスピリン含有先放出性顆粒を獲得した。
【０１４５】
(２)クロピドグレル含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレルを流動層コーティング機に入れ、エチルセルロースをエタノール−塩化メチレン混液(５０:５０)に溶かした液でコーティングする。コーティングが完了した顆粒と２０号ふるいでふるった低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール６,０００、コロイド性二酸化ケイ素をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。
【０１４６】
(３)打錠
前記の(１)、(２)工程で得た顆粒を三重錠打錠機(ＭＲＣ−３７,世宗機械)の二つの注入口に各々投与して打錠して２層錠剤を得た。
【０１４７】
(４)コーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記(３)の２層錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してコーティング２層錠剤を得た。
【０１４８】
実施例８:アスピリン−クロピドグレル含有２層錠剤の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル代わりにベシル酸クロピドグレルを使うことを除いては、前記実施例７によって製造した。
【０１４９】
実施例９:アスピリン−クロピドグレル含有３層錠剤の製造
次の表２の造成のように製造するものの、未結晶セルロース、ステアリン酸を含む偽薬層を三重錠打錠機の中間層注入口に追加して３層錠に打錠することを除いては実施例７のように製造した。
【０１５０】
実施例１０:アスピリン−クロピドグレル含有有核錠剤の製造
(１)アスピリン含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のようにアスピリン、乳糖・ポビドン顆粒物(商品名:ルディプレス)、炭酸水素ナトリウム、クエン酸をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してアスピリン含有先放出性顆粒を獲得した。
【０１５１】
(２)クロピドグレル含有内核錠の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル、低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール６,０００を２０号ふるいでふるった後、ダブルコーンミクサーで２０分間混合する。ステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。前記で得た顆粒を打錠機(ＭＲＣ−３０，世宗機械)で単独打錠して内核錠剤を得た。別途に、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に分散または、溶解させてコーティング液を製造する。前記内核錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してコーティング内核錠剤を得た。
【０１５２】
(３)打錠
前記の(２)の工程で得た錠剤を内核にして(１)の顆粒を外層にして有核錠打錠機(ＲＵＤ−１，キリアン)の注入口に各々投与して打錠して有核錠剤を得た。
【０１５３】
(４)コーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記(３)の有核錠をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してコーティング有核錠を得た。
【０１５４】
実施例１１:アスピリン−クロピドグレル含有有核錠剤の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル代わりにベシル酸クロピドグレルを使うことを除いては前記実施例１０によって製造した。
【０１５５】
実施例１２:アスピリン−クロピドグレル含有有核錠剤の製造
(１)アスピリン含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のようにアスピリン、マンニトール、プレゼラチン化スターチ、クロスポビドンをダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してアスピリン含有先放出性顆粒を獲得した。
【０１５６】
(２)クロピドグレル含有顆粒の製造
次の表２に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレルを流動層コーティング機に入れ、エチルセルロースをエタノール−塩化メチレン混液(５０:５０)に溶かした液でコーティングする。コーティングが完了した顆粒と２０号ふるいでふるった低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ポリエチレングリコール、コロイド性二酸化ケイ素をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合してクロピドグレル遅延放出性顆粒を獲得した。
【０１５７】
(３)打錠
前記の(１)と(２)の工程で得た顆粒のうち、(１)の顆粒約１５１．０ｍｇがＯｎｅ−ｓｔｅｐ有核錠打錠機(ＯＳＤｒＣ)の他層注入口に(２)の顆粒約２２６．０ｍｇが内核層注入口に各々投与されるように設定して打錠することで有核錠剤を得た。
【０１５８】
(４)コーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、タルク、酸化チタンをエタノール／塩化メチレン混液に溶かしてコーティング液を製造する。前記(３)の有核錠剤をコーティング機(ＳＦＣ−３０，世宗機械)に入れてコーティング液を噴射してコーティング有核錠を得た。
【０１５９】
【表２−１】
2011512406.tif 000026
【０１６０】
【表２−２】
2011512406.tif 000027
【０１６１】
実施例１３:クロピドグレル−アスピリン含有ペレット(カプセル)の製造
次の表３に示した成分および含有量のようにシュガースフィアー(４００ｕｍ〜６００ｕｍ)を流動層コーティング機に投入する。別途に硫酸水素クロピドグレル、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールをエタノール塩化メチレン混液に溶かして前記のシュガースフィアーにコーティングする。層区分および溶出率調節の目的からヒドロキシプロピルメチルセルロースをエタノール１００ｍｇに溶かした後、追加コーティングする。アスピリン、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをエタノール塩化メチレン混液に溶かした後、前記のクロピドグレルを含むシュガースフィアーにコーティングする。再びヒドロキシプロピルメチルセルロースをエタノールに溶かした液で最終コーティングする。このように製造したペレットをカプセルに充填してペレット製剤を製造した。
【０１６２】
実施例１４:クロピドグレル−アスピリン含有カプセル剤の製造
(１)アスピリン含有錠剤の製造
次の表３に示した成分および含有量のようにアスピリン、乳糖・ポビドン顆粒物(商品名:ルディプレス)、炭酸水素ナトリウム、クエン酸をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合した後、打錠してアスピリン含有先放出性錠剤を獲得した。
【０１６３】
(２)クロピドグレル含有錠剤の製造
次の表３に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレルを流動層コーティング機に入れ、エチルセルロースをエタノール−メチレンクロライド混液(５０:５０)に溶かした液でコーティングする。コーティングが完了した顆粒と２０号ふるいでふるった低水化未結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コロイド性二酸化ケイ素をダブルコーンミクサーで２０分間混合する。別途にステアリン酸を３５号ふるいでふるった後、前記の混合物と混合して４分間混合した後、打錠してクロピドグレル遅延放出性錠剤を獲得した。
【０１６４】
(３)充填
前記の(１)、(２)の工程で得た錠剤をカプセル充填機の注入口に入れて一定量を充填してカプセル剤を製造した。
【０１６５】
実施例１５〜１９:クロピドグレルとアスピリン容量変更複合製剤の製造
次の表３に示した成分および含有量のようにアスピリンの使用量を変更したことを除いては実施例６によって製造した。
【０１６６】
実施例２０、２１:アスピリンとクロピドグレル容量変更複合製剤の製造
次の表３に示した成分および含有量のように硫酸水素クロピドグレル層の主成分および添加剤の使用量を変更したことを除いては実施例７によって製造した。
【０１６７】
実施例２２〜２４:クロピドグレルとアスピリン容量変更複合製剤の製造
次の表３に示した成分および含有量のようにアスピリンの使用量を変更したことを除いては実施例１０によって製造した。
【０１６８】
【表３−１】
2011512406.tif 000028
【０１６９】
【表３−２】
2011512406.tif 000029
【０１７０】
実施例２５:アスピリン−クロピドグレル含有３層錠剤の製造
(１)アスピリン含有顆粒の製造
アスピリン１２２．５ｇ、未結晶セルロース１９２．５ｇ、プレゼラチン化スターチ６２．５ｇ、アルギン酸３０．０ｇ、コロイド性二酸化ケイ素２．５ｇ、コポビドン５．０ｇを各々３５号ふるいでふるった後１５分間混合する。混合が完了すると、ステアリン酸２．５ｇを３５号ふるいでふるって前記の混合物に投与して３分間混合してアスピリン含有顆粒を製造する。
【０１７１】
(２)クロピドグレル含有顆粒の製造
硫酸水素クロピドグレル１４６．８１ｇ、未結晶セルロース１４２．６９ｇ、ポリエチレングリコール２２．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０．５ｇを２５号ふるいでふるった後１５分間混合する。別途に、ヒドロキシプロピルセルロース４．５ｇをエタノールに溶かして結合液にする。前記の混合物に結合液を入れて連合して、乾燥する。乾燥された顆粒を２０号ふるいで精粒した後、２５号ふるいでふるったコポビドン１５．０ｇ、アルギン酸ナトリウム３４．５ｇを入れて１０分間混合する。混合が完了すると、ステアリン酸１３．５ｇを３５号ふるいでふるって前記の混合物に投与して３分間混合してクロピドグレル含有顆粒を製造する。
【０１７２】
(３)偽薬層顆粒の製造
エチルセルロース１０５．０ｇ、未結晶セルロース２３．０ｇを２５号ふるいでふるって１０分間混合する。混合が完了すると、ステアリン酸マグネシウム２．０ｇを３５号ふるいでふるって前記の混合物に投与して３分間混合して偽薬層顆粒を製造する。
【０１７３】
(４)打錠
前記の(１)アスピリン含有顆粒を三重錠打錠機の一番目の顆粒供給機、(２)クロピドグレル含有顆粒を三重錠打錠機の二番目の顆粒供給機、(３)偽薬層顆粒を三重錠打錠機の三番目の顆粒供給機に各々供給する。アスピリン顆粒が１７０．０ｍｇ、クロピドグレル顆粒が２６０．０ｍｇ、偽薬層顆粒が１３０．０ｍｇが錠剤１錠に供給されるように三重錠打錠機(ＭＲＣ−３７，世宗機械，韓国)を調節した後、打錠して３層錠剤を得た。
【０１７４】
(４)コーティング
ヒドロキシプロピルセルロース５．０ｍｇポリビニルアルコール１５．０ｍｇ、ポリエチレングリコール２．０ｍｇ、タルク２．０ｍｇ、酸化チタン０．５ｍｇを精製水に分散または、溶解させてコーティング液を製造した。前記(４)の錠剤をコーティング機(世宗機械，ＳＦＣ−３０)入れてコーティング液を噴射コーティングしてコーティング３層錠剤を得た。
【０１７５】
実施例２６:アスピリン−クロピドグレル含有有核錠剤の製造
前記実施例２５の(２)クロピドグレル含有顆粒を１錠当たり２６０．０ｍｇ重量で打錠して内核にする。有核錠打錠機(ＲＵＤ−１,キリアン)の内核供給機にクロピドグレル内核錠を供給し、外層顆粒供給機に実施例２５の(１)アスピリン含有顆粒を１錠当たり３４０．０ｍｇを供給して有核錠で打錠する。ヒドロキシプロピルセルロース５．０ｍｇ、ポリビニルアルコール１５．０ｍｇ、ポリエチレングリコール２．０ｍｇ、タルク２．０ｍｇ、酸化チタン０．５ｍｇを精製水に分散または、溶解させてコーティング液を製造した。
前記の有核錠をコーティング機(世宗機械，ＳＦＣ−３０)に入れてコーティング液を噴射コーティングしてコーティング有核錠を得た。
【０１７６】
実施例２７:アスピリン−クロピドグレル含有ブリスターキットの製造
実施例７の工程(１)アスピリン含有顆粒と(２)クロピドグレル含有顆粒を各々ロータリー式打錠機(ＭＲＣ−３０:世宗)を使って打錠してそれぞれの錠剤を製造した後、ブリスター包装機(Ｍｉｎｉｓｔｅｒ Ａフンアエンジニアリング)を利用してブリスター包装容器(銀箔，ドンイツ洋行，ＰＶＤＣ，ジョンミン産業)に同時服用可能であるように包装した。
【０１７７】
比較例１:クロピドグレル単一製剤
現在の市中に流通されている硫酸水素クロピドグレル９７．８７５ｍｇ(クロピドグレルとして７５ｍｇ含む)含有製剤(サノフィー、プラビックス７５錠)を比較例１にした。
【０１７８】
比較例２:アスピリン単一製剤
現在の市中に流通しているアスピリン１００ｍｇ含む腸溶製剤(バイエルコリア、アスピリンプロテクト)を比較例２にした。
【０１７９】
実験例１:崩解試験(ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ)
前記製剤例で得た製剤を大韓薬典８改正一般試験法のうち、崩解試験法によって進行するものの、試験液などの試験条件は次のようである。
【０１８０】
詳細な試験方法は、試験機を垂軸に吊ってビーカーの中に入れて１分間２９〜３２回往復、振幅５３〜５７ｍｍで滑らかに上下運動をするように調節する。試験機が最も下に下がった時、下の網面がビーカーの底から２５ｍｍになるようにし、ビーカーに入れる試験液の量は試験機が最も下に下がった時に試験機の上面が液の表面と一致するようにする。液の温度は３７±２℃に維持する。試験液としては、崩解試験法１液(ｐＨ約１．２)、崩解試験法２液(ｐＨ６．８)を使った。
【０１８１】
各製剤例の検体を各々６個を取って試験機のガラス管に１個ずつ入れて試験機をあらかじめ温度および液量を調節したビーカー中の試験液に漬けて一定時間の上下運動をした後、試験機を試験液から取り出してガラス管内の検体状態を観察する。崩解時間などの結果は表４に示した。
【０１８２】
【表４】
2011512406.tif 000030
【０１８３】
崩解試験の結果
表４の結果でわかるように、本発明による前記製剤例の速放型アスピリン錠剤は速い崩解を示した。特に、製剤例２では、発泡性崩解様相が現れるかつ崩解が速く起きることを確認することができた。これに対し、比較例２のアスピリンプロテクトは、崩解試験法１液では腸溶錠基準に適合するように２時間のうち、崩解が行われないことを確認することができた。反面、クロピドグレル含有製剤の崩解試験の結果、全体的な崩解時間がアスピリン含有製剤より遅いことを確認することができた。特に、ｐＨ１．２崩解試験で製剤例１０と１２の結果が遅い理由は、各々腸溶性高分子使用およびコーティングによることと判断される。前記の実験結果、本発明で開発しようとする速放出するアスピリンを含む先放出性区画と、クロピドグレルを含む遅延放出性区画が製造されることが可能であることを確認した。
【０１８４】
実験例２:溶出様相試験(ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅ ｔｅｓｔ)
前記製剤例および実施例で得た製剤を人工胃液(ｐＨ１．２)条件と精製水条件で溶出試験した。
【０１８５】
詳細な試験方法は、３７±０．５℃に加温した精製水または、人工胃液(大韓薬典崩解試験法１液)９００ｍＬを溶出口に入れてパドル(ｐａｄｄｌｅ)法で進行するものの、パドルが分当り５０回または、７５回転するようにする。製剤例および実施例によって製造された検体６個ずつを取って各溶出口に１個ずつ入れる。ただし、カプセル剤の場合にはシンカーを補助器具として使う。溶出開始の後、一定時間の間隔に溶出液の一定量を取って分析して溶出率を測定して、その結果を図１ないし８に示した。
【０１８６】
図１は、比較例１、製剤例２、３、５の製剤からアスピリンの溶出率を示したグラフであり、図２は、比較例２、製剤例８、１１、および１２の製剤からクロピドグレルの溶出率を示したグラフであり、図３は、実施例１、６、１０、１２の複合製剤からアスピリンの溶出率を示したグラフであり、図４は、実施例１、６、１０、１２の複合製剤からクロピドグレルの溶出率を示したグラフであり、図５は、実施例７、８、１０、１１の複合製剤からクロピドグレルの溶出率を示したグラフであり、図６は、実施例１５、１８の複合製剤からクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフであり、図７は、実施例２０、２１の複合製剤からクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフであり、図８は、実施例２２、２３の複合製剤からクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフである。図９は、実施例２５の複合製剤からパドルの分当たり回転数(５０ｒｐｍ,７５ｒｐｍ)によるクロピドグレルとアスピリンの溶出率を示したグラフである。
【０１８７】
図１ないし９のｘ軸は時間であり、ｙ軸は溶出率(％)を示す。図１と２によって本発明の複合製剤の製造に適用したクロピドグレル含有遅延放出性製剤とアスピリン含有速放出性製剤の溶出様相を確認することができた。
【０１８８】
図１と図２で示したように、１５分にアスピリンが８５％以上放出され、クロピドグレルは１５分後に１０％放出され始めて９０分経過時８５％放出、すなわち、８５％以上放出されて放出が完了した。
【０１８９】
図でわかるように、製剤例２、３、５のアスピリンは、対照薬と相違に速い溶出率を確認することができた。これは、アスピリン成分の速い放出を通じて胃腸障害を最小限にすることができ、緩衝剤を含有しても速い溶出が可能であることを確認することができた。また、クロピドグレル含有遅延放出性区画で最小２０分程度の遅延時間を持った後、活性成分が放出されることを確認することによって、本発明の遅延時間の後に、放出という目的を達成することができた。
【０１９０】
図３と図４に示したように、実施例１と実施例６の場合は、クロピドグレルが１５分後に１０％放出され始めて９０分経過時に８５％放出、すなわち、８５％以上が放出されて放出が完了した。実施例１０と実施例１２の場合は、クロピドグレルが３０分後に１０％放出され始めて１２０分経過時８５％放出、すなわち、８５％以上が放出されて放出が完了した。
【０１９１】
このような結果から本発明の複合製剤は、アスピリンは服用後に速く崩解が完了して胃腸では水溶液状態で存在して固形成分が胃壁に接触することによって発生する胃腸障害は最小化しかつ胃での吸収は最大化することができ、アスピリンが先に放出吸収されて低用量でシトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９酵素を活性化した後、遅延放出されたクロピドグレルが活性化されたシトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９酵素によってクロピドグレル活性型代謝体を生成することができるため、補完的な抗血小板凝集作用を示すことができると判断される。また、図３と図４では、本発明の複合製剤の剤形による影響を確認することができた。結果でわかるように、アスピリンを含む先放出性区画の特性は、単一錠、２層錠、有核錠などであって、剤形が変わることにもかかわらず、溶出率は大きく変わらないことを確認することができた。しかし、クロピドグレルを含む遅延放出性区画では剤形による差が発生した。有核錠のようにクロピドグレル成分が錠剤の内部に存在して外部露出が全くない剤形は、単一錠または２層錠のように外部との露出がある剤形よりもう少し長い遅延時間を示した。しかし、このような差は、本発明に意図されたことであって、各活性成分が時間差を置いて放出されるようにすることが可能である。
【０１９２】
図５によると、硫酸水素クロピドグレルの代わりにベシル酸クロピドグレルを使って本発明によるクロピドグレルとアスピリン含有複合製剤を製造した時、剤形間の差は殆どないことを確認した。しかし、付加塩による溶解度の差が若干は発生することは確認することができた。しかし、本発明が意図したクロピドグレルの遅延時間後の放出は、クロピドグレルの付加塩に関係なく成すことができた。
【０１９３】
図６、図７、および図８によると、本発明の複合製剤は、剤形に関係なくアスピリンの投与量またはクロピドグレルの投与量を増減させても本発明が成そうとするアスピリン成分の先放出とクロピドグレル成分の遅延放出には影響がなかった。すなわち、患者の状態および投与目的によって投与が可能であるように多様な成分含有製剤を製造することができた。
【０１９４】
図９によると、本発明の複合製剤は、３層錠剤形を通じてアスピリンとクロピドグレルを順次に放出させることができ、溶出試験パドルの回転数が速くなることにもかかわらず、二つの成分の放出時間差を確認することができた。
【０１９５】
実験例３:安定性試験−加速試験、長期保存試験
前記実施例で得た製剤をＩＣＨガイドラインの新原料医薬品および新薬の安定性試験(Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ,ＩＣＨ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｑ１Ａ(Ｒ２))ガイドラインによって試験を実施した。
【０１９６】
詳細な試験方法は、製剤例および実施例で製造した医薬品を高密度ポリエチレン瓶に包装して４０±２℃／相対湿度７５±５％(加速試験条件)、２５±２℃／相対湿度６０±５％(長期保存試験条件)の恒温恒湿機に保管しておいて一定の間隔に取り出して品質試験を実施した。
【０１９７】
安定性試験の結果は、表５、表６のようである。表５は、加速安定性試験(４０±２℃／相対湿度７５±５％)結果であり、表６は、長期安定性試験(２５±２℃／相対湿度６０±５％)結果である。
【０１９８】
【表５】
2011512406.tif 000031
【０１９９】
【表６】
2011512406.tif 000032
【０２００】
表５、表６から分かるように、本発明によるクロピドグレルとアスピリンの複合製剤は、加速試験および長期保存試験結果が優秀であった。特に、各成分が単独で存在する時の剤形と比較した時も全く安全性が低下しなかった。したがって、本発明によるクロピドグレルとアスピリン複合製剤は、安全性と有効性とが確保された状態で長期間保管が可能であると予想される。
【０２０１】
実験例４:含量均一性試験
前記実施例で得た錠剤を大韓薬典８改正一般試験法の中、含量均一性試験法によって試験を実施した。本発明のクロピドグレルとアスピリン複合製剤は、剤形および主成分包含量による含量偏差の影響が全くないことと確認された。したがって、本発明によるクロピドグレルとアスピリンの複合製剤は、産業現場での製造時、偏差がほとんど発生することなく、患者もまた均一な医薬品を服用することによってより優秀な治療効果を得ることができるということはもちろん、含量不均衡による副作用を予防できると予想される。
【０２０２】
実験例５:動物効能実験
本実験は、発明の効果を裏付ける動物試験であって、表８のように試験を実施した。
【０２０３】
【表８】
2011512406.tif 000033
【０２０４】
前記の実験結果を表９と表１０に示した。表９はＳＤラットでの出血時間の測定結果であり、表１０はＳＤラットでのＡＤＰ凝集誘導による血小板凝集力測定実験の結果である。
【０２０５】
表９と表１０から分かるように、本発明による変形複合製剤は、それぞれの成分単一投与の時と比較した時に優秀であって、時間差投与の夕方投与が同時投与の朝投与よりさらに優秀な効果を示すことを確認することができた。また、一般的に使われる腸溶性アスピリンより投与量が少ないことにもかかわらず、さらに優秀な効果を示した。
【０２０６】
【表９】
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【０２０７】
【表１０】
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【産業上の利用可能性】
【０２０８】
本発明によるクロピドグレルとアスピリンの複合製剤は、薬物代謝酵素相互作用理論と時間差薬物投薬理論を製剤化技術に適用することによってそれぞれの成分を単一剤で服用、または、各成分の単一剤を同時服用または、単純複合製剤で服用することより更に優秀な抗血小板凝集抑制効果を示すため、心血管疾患の予防および治療効果を得ることができる。
【０２０９】
したがって、本発明の複合製剤は、臨床的治療効果が優れて、既存の常用量より少ない容量でも同一結果を得ることができる。すなわち、心血管疾患の予防および治療に必要な主成分の容量を減らすことができるため、副作用が顕著に減少し、製造コストを節減する効果を得ることができる。
【０２１０】
また、本発明の複合製剤は、アスピリンの服用量の減少にもかかわらず優秀な血小板凝集抑制効果を示し、クロピドグレルの耐性を感受性に転換させてくれてクロピドグレル耐性による重大な副作用を防止し、一般的な保管条件で安定して長期間保管が可能であるとの長所がある。
【０２１１】
最後に、本発明の複合製剤は、多様な剤形を通じて１日１回服用することで、前記の優秀な効果を得ることができるため、患者の服用順応度を向上させることができる。
【国際調査報告】
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