(57)【要約】  治療上有効量のβ−遮断薬と水溶性セルロース誘導体およびポリビニルピロリドンから本質的になるポリマー性ビヒクルとを含んでなる眼用組成物であって、粘度が２０ｃｐｓ〜６０ｃｐｓの透明な水溶液である組成物。
2011513393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量のβ−遮断薬と水溶性セルロース誘導体およびポリビニルピロリドンから本質的になるポリマー性ビヒクルとを含んでなる眼用組成物であって、粘度が２０ｃｐｓ〜６０ｃｐｓの透明な水溶液であることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
粘度が、３５ｃｐｓ〜５０ｃｐｓであり、透過％が、９５％である、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項３】
β−遮断薬が、マレイン酸チモロールである、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項４】
水溶性セルロース誘導体が、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項５】
ヒドロキシルプロピルメチルセルロースの２％ｗ／ｖ水溶液の粘度が２０℃で３５００ｃｐｓ〜５６００ｃｐｓであり、ポリビニルピロリドンの１０％ｗ／ｖ水溶液の粘度が２０℃で３００ｃｐｓ〜７００ｃｐｓである、請求項３に記載の眼用組成物。
【請求項６】
水溶性セルロース誘導体とポリビニルピロリドンの比が、６０：４０〜２０：８０である、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項７】
ポリマー性ビヒクルが、組成物の１．４重量％〜５．０重量％の濃度で存在する、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、組成物の０．５重量％の量で存在し、ポリビニルピロリドンが組成物の２．０重量％の量で存在する、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項８】
治療上有効量のβ−遮断薬と水溶性セルロース誘導体およびポリビニルピロリドンから本質的になるポリマー性ビヒクルとを含んでなる眼用組成物であって、水溶性セルロース誘導体とポリビニルピロリドンの比が、６０：４０〜２０：８０であり、上記ポリマーの濃度が、組成物の１．４重量％〜５．０重量％である、組成物。
【請求項９】
治療上有効量のβ−遮断薬と水溶性セルロース誘導体およびポリビニルピロリドンから本質的になるポリマー性ビヒクルとを含んでなる眼用組成物であって、水溶性セルロース誘導体とポリビニルピロリドンの比が、６０：４０〜２０：８０であり、上記ポリマーの濃度が組成物の１．４重量％〜５．０重量％である、組成物。
【請求項１０】
水溶性ポリマーが、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項９に記載の眼用組成物。
【請求項１１】
ポリビニルピロリドンの分子量が、１，０００，０００〜１，５００，０００である、請求項９に記載の眼用組成物。
【請求項１２】
ポリマー性ビヒクルが、２重量％水溶液の粘度が３５００ｃｐｓ〜５６００ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１０％ｗ/ｖ水溶液の粘度が３００ｃｐｓ〜７００ｃｐｓのポリビニルピロリドンから本質的になる、請求項９に記載の眼用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療上有効量のβ−遮断薬を含んでなる長時間作用性の眼用組成物に関する。
【発明の背景】
【０００２】
緑内障は眼内圧の上昇による眼疾患であり、治療をせずにおくと視神経乳頭損傷を来たし、回復不能な視野喪失、究極的には失明を引き起こす可能性がある。眼内圧の上昇は緑内障の主要な危険因子であり、様々な薬剤によってそれを低下させることは緑内障治療の中心である。
【０００３】
現在、５種類の薬剤が緑内障患者に用いるものとして入手可能であるが、それらの内β−遮断薬が主として用いられる。それらは、房水の産生を少なくすることによって眼の圧力を低下させる。
【０００４】
１９７８年に眼での使用についてＦＤＡによって最初に承認された非選択的β−遮断薬であるチモロールは、緑内障治療の局所投与可能な組成物として入手可能であり、主要組成物は水性眼科溶液である。しかし、水性液体処方物に関連した不都合は、眼に投与される薬剤の大半が涙排液（lachrymal drainage）によって失われることである。結果として、投与量のごく小部分だけが数分間角膜と接触したままであり、更に小部分が眼に浸透することとなる。
【０００５】
この不都合を解決するため、ゲル形成ポリマーを含んでなる様々なゲル化薬剤送達系が開発され、これらの系は、イオン強度の増加（米国特許第５，４０３，８４１号公報および第４８６１７６０号公報）、涙液に含まれる酵素リゾチームとの相互作用（米国特許第６１７４５２４号公報）、ｐＨ変化（米国特許第４，１３６，１７３号公報および第４，１３６，１７７号公報）または温度変化（米国特許第４，４７４，７５１号公報、第４，４７４，７５２号公報および第４，１８８，３７３号公報）のような様々な機構を利用する液−ゲル相転移を受ける。それらは、液滴として局所投与され、眼の生理学的液体と接触するとゲル化し、接触部位で転移が起こる。ゲル形成溶液の形態で供給される活性成分は、それら自身の利点と不都合な点を有する。ゲル形成点眼液に関しては多くの製造、保管、調剤および用法上の制約がある。更に、眼の不快感も不都合な点である。
【０００６】
更に、幾つかの新規組成物、すなわちゲル形成組成物と比較して改良点を示しているゲル処方物が開発された。米国特許第５３９７６５７号公報は、所望の残留粘度を得るために２種類のポリマーを組み合わせている眼用組成物を開示している。眼に点滴注入するときに現れる残留粘度は、ゲルの適合性および滞留時間を最終的に決定する因子である。これらの処方物は、ポリビニルアルコール成分による良好なフィルム形成特性とカルボマー成分による生物付着性（bioadhesion）を有する。このゲル処方物は以前に報告されたゲル形成組成物と比較して改良されているが、獲得した残留粘度は接着効果を示すほど高く、それによって患者が異物が存在する感触を訴えるといった適合性の問題を生じる。
【０００７】
米国特許第６６４５９６３号公報には、ゲル形成成分を用いなくとも活性薬剤を持続放出する点眼薬が開示されている。この組成物は、浸透を高め、眼組織における保持時間を向上させる目的で、ソルビン酸のような短鎖脂肪酸を用いている。眼の組織は、このように薬剤作用を長くする薬剤保管部位として作用する。この組成物は、この効果を達成するのに高濃度のソルビン酸を用いている。高組織濃度の長期効果は、有害となることがある。
【０００８】
米国特許第７１４７８４４号公報には、コンタクトレンズ上で涙液層を安定化させ、コンタクトレンズ使用者の眼における乾燥状態と不快感を除きかつ良好で湿り気があり浸透する感触を提供するためのシステムが記載されている。この発明者は、ポリビニルピロリドンがイオン性コンタクトレンズ（ionic-contact lens）に吸着し、コンタクトレンズは次にその保水能を高め、またヒドロキシルプロピルメチルセルロースのような粘度上昇剤の使用が使用者の眼における上記の改良効果を持続させることを見出した。この組成物は、動粘度が１−８ｍｍ２／秒であった。この発明は、治療上の応用可能性に影響を与えることなくコンタクトレンズ使用者の眼に確実に快適さを与える組成物を提供する。この特許明細書は、１日１回使用の治療用の眼科組成物は全く開示していない。
【０００９】
米国特許第７３０６８０２号公報（’８０２号特許公報）、第７２４４４４０号公報（’４４０号特許公報）および７３２９４１１号公報（’４１１号特許公報）は、３種類のポリマーの相乗配合物を含む眼用組成物に関する。’８０２号特許公報は、組成物の粘度に相乗効果を有する３種類のポリマー成分を含んでなる眼の局所投与に適する水性組成物であって、３種類のポリマー成分としてヒドロキシプロピルメチルセルロースと、グアーガムおよびカルボキシビニルポリマー、グアーガムおよびヒドロキシエチルセルロース、グアーガムおよびデキストラン、ヒドロキシエチルセルロースおよびカルボビニルポリマー、およびデキストランおよびカルボビニルポリマーからなる組合せの群から選択される２種類のポリマーの配合物を包含する３種類のポリマー成分を含んでなる組成物を提供している。この組成物は、人工涙または眼科用薬剤のビヒクルとしての使用に適している。本発明の組成物は、上記特許公報には開示されていない。
【００１０】
’４４０号特許公報および’４１１号特許公報では、’８０２号特許公報に記載の水性組成物を眼に局所投与することを含んでなる、ドライアイの症状を緩和する方法が提供されている。
【００１１】
米国特許出願第２００７０１２８１５６号公報および第２００４０２５３２８０号公報には、人工涙または眼科用薬剤のビヒクルとしての使用に適する眼科用水性組成物であって、組成物の粘度に相乗効果を有する２種類のポリマーの配合物の粘度増強量を含んでなり、かつ２種類のポリマーの配合物がヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびグアーガム、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびヒアルロン酸、ヒアルロン酸およびカルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸およびグアーガム、またはカルボキシビニルポリマーおよびグアーガムからなる群から選択されることを特徴とする組成物が記載されている。
【００１２】
点眼剤処方物の上記欠点を除去し、適合性、浸透性向上および投与の容易さの利点を併せ持ち、眼における薬剤の長期滞留時間、フィルム形成特性および持続放出という有益な特性を有する処方物は、眼療法に最も好ましい眼科用処方物である。本発明は、このような眼用組成物を提供する。
【００１３】
セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースとビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドンを一定の比で組み合わせると、処方物の粘度が相乗的に増加し、良好なフィルム形成特性および長期滞留時間と共に薬剤の持続放出を生じ、かつこのような処方物は透明であることを、意外にもかつ興味深いことに本発明において見出した。
【００１４】
本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明であって、本発明の好ましい態様のみが簡単にかつ本発明の実施を予想した最良の様式を例示しながら明らかにされかつ説明されているものを読むことによって当業者には明らかになるであろう。十分に理解されることであろうが、本発明は他のおよび異なる態様が可能であり、明白なその幾つかの詳細は様々な点において修飾が可能であり、いずれも本発明から離反することはない。従って、図面および説明は、例示的な性質であり、制限的ではないと考えるべきである。
【発明の目的】
【００１５】
本発明は、治療上有効量のβ−遮断薬を含んでなる長時間作用性の眼用組成物(ophthalimic composition)に関する。
【００１６】
本発明の目的は、１日１回の点眼に適するβ−遮断薬を含んでなる長時間作用性で徐放性の眼用組成物を提供することである。
【００１７】
本発明のもう一つの目的は、上昇した眼内圧（ＩＯＰ）、特に緑内障に関連して上昇したＩＯＰを低下させおよび制御するための１日１回の眼用組成物を提供することである。
【００１８】
本発明のもう一つの目的は、透明な水溶液であり、眼液（ocular fluids）と等張性で適合性であり、長期滞留時間を有し、良好なフィルム形成特性を示し、非刺激性であり、良好な抗微生物特性を有する眼用組成物を提供することである。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、下記のように要約することができる。
【００２０】
（Ａ）  本発明は、治療上有効量のβ−遮断薬と水溶性セルロース誘導体およびポリビニルピロリドンから本質的になる薬学上許容可能なポリマー性ビヒクルとを含んでなる眼用組成物であって、粘度が２０ｃｐｓ〜６０ｃｐｓの透明な水溶液であることを特徴とする、組成物を提供する。
【００２１】
（Ｂ）  β−遮断薬がマレイン酸チモロールである、（Ａ）に記載の眼用組成物。
【００２２】
（Ｃ）  治療上有効量のチモロールまたはその薬学上許容可能な塩、２％（ｗ／ｖ）水溶液の粘度が２０℃で約３５００ｃｐｓ〜約５６００ｃｐｓであるセルロース誘導体および１０％（ｗ／ｖ）水溶液の粘度が２０℃で約３００ｃｐｓ〜約７００ｃｐｓであるポリビニルピロリドンを含んでなる（Ａ）に記載の眼用組成物であって、粘度が２０ｃｐｓ〜６０ｃｐｓであり表面張力が２５ｄｙｎｅｓ／ｃｍ〜５０ｄｙｎｅｓ／ｃｍである透明な水溶液である、組成物。
【００２３】
（Ｄ）  セルロース誘導体がヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、（Ａ）または（Ｃ）に記載の眼用組成物。
【００２４】
（Ｅ）  セルロース誘導体がヒドロキシルプロピルメチルセルロースであり、ポリビニルピロリドンと組み合わせて重量比が約６０：４０〜約２０：８０の重量で用いられる、（Ａ）または（Ｃ）に記載の眼用組成物。
【００２５】
（Ｅ）  ポリマーが組成物の約１．４重量％〜約５．０重量％の濃度で存在する、（Ａ）に記載の眼用組成物。
【００２６】
（Ｆ）  ヒドロキシルプロピルメチルセルロースが組成物の約０．３重量％〜約２．０重量％の量で用いられ、ポリビニルピロリドンが組成物の約１．０重量％〜約５．０重量％の量で用いられる、（Ａ）に記載の眼用組成物。
【００２７】
（Ｇ）  組成物が１日１回の点眼に適する、（Ａ）または（Ｃ）に記載の眼用組成物。
【００２８】
（Ｈ）  ヒドロキシルプロピルメチルセルロースの濃度が組成物の０．５重量％であり、ポリビニルピロリドンの濃度が２．０重量％である、（Ｃ）に記載の眼用組成物。
【００２９】
（Ｉ）  透過％が９５％より大きくかつ粘度が３５ｃｐｓより大きい、（Ａ）に記載の眼用組成物。
【００３０】
（Ｊ）  治療上有効量のβ−遮断薬と水溶性セルロース誘導体およびポリビニルピロリドンから本質的になるポリマー性ビヒクルを含んでなる眼用組成物であって、水溶性セルロース誘導体とポリビニルピロリドンの比が６０：４０〜２０：８０であり、上記ポリマーの濃度が組成物の重量の１．４％〜５．０％であることを特徴とする、眼用組成物。
【００３１】
（Ｋ）  水溶性ポリマーがヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルセルロースからなる群から選択される、（Ｊ）に記載の眼用組成物。
【００３２】
（Ｌ）  ポリビニルピロリドンの分子量が１，０００，０００〜１，５００，０００である、（Ｋ）に記載の眼用組成物。
【００３３】
（Ｍ）  ポリマー性ビヒクルが２重量％水溶液の粘度が３５００ｃｐｓ〜５６００ｃｐｓであるヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよび１０％（ｗ／ｖ）水溶液の粘度が３００ｃｐｓ〜７００ｃｐｓであるポリビニルピロリドンから本質的になる、（Ｌ）に記載の眼用組成物。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】組成物の０．１重量％の濃度のマレイン酸チモロールを有する市販製品のニオゲル（ＮＹＯＧＥＬ）組成物（ノバルティス・ファーマシューティカル・リミテド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．，））を用いて実施例３に記載の方法で調製した眼用組成物の局所適用時の房水に保持される薬剤の濃度−時間曲線の相対的説明。
【発明の詳細な説明】
【００３５】
本発明は、治療上有効量のβ−遮断薬と水溶性セルロース誘導体およびポリビニルピロリドンから本質的になる薬学上許容可能なポリマー性ビヒクルとを含んでなる眼用組成物であって、粘度が２０ｃｐｓ〜６０ｃｐｓの透明な水溶液であることを特徴とする、組成物を提供する。
【００３６】
本発明の眼用組成物は、透明な水溶液であることを特徴とする。本明細書で言うところのこれらの「透明な水溶液」は、視覚上の障害を全く起こさずおよび／または眼に局所点眼したときおよび適当な視界条件下で検討したときに視野に影響しない溶液と定義され、事実上透明でありかつ事実上粒子を含まない。９０％より大きい透過％を示すポリマーを含む眼用組成物は、「透明な水溶液」と呼ばれる。
【００３７】
本明細書で用いられる「透過％」とは、下記のように定義される。すなわち、光を本発明の眼用組成物中を通過させるときに、溶液中を透過する入射光線の割合は「透過％」呼ばれる。上記のように、「透過％」の特性は、水溶液または組成物の透明度に関係する。透過％が８５％未満であるときには、組成物の透明性に乏しい。好ましくは、透過％は９０％より大きい。一般に、透過％は約６５０ｎｍの波長で測定されるが、溶液の透明性を測定する目的で任意の他の適当な波長を選択してもよい。
【００３８】
薬学上許容可能なポリマー性ビヒクルを含んでなる本発明の組成物は、更に、粘度が２０ｃｐｓ〜６０ｃｐｓ（センチポーズ／秒）であることを特徴とし、好ましくは薬学上許容可能なポリマーは相乗粘度を提供する量で用いられる。
【００３９】
本明細書で用いられる「相乗粘度」とは、本発明の組成物（水溶性セルロース誘導体（Ａ）とポリビニルピロリドン（Ｂ）の組合せからなり、得られる粘度（ｃｐｓ）が２種類の水性組成物「Ａ」および「Ｂ」の粘度の和より大きく、「Ａ」はセルロース誘導体のみを含みかつ「Ｂ」はビニル誘導体のみを含む）によって得られる粘度を表す。
【００４０】
局所投与可能な眼用組成物の目標粘度を得るため、一つの方法は単に１種類のポリマー成分の十分な量を加えるだけでよいはずである。しかしながら、これはそのポリマーを多量に用いる必要があり、望ましくない可能性がある。代わりに、局所用の眼用組成物のポリマー成分の総量をできるだけ少なくすることが有益であり望ましい。そこで、粘度に相乗作用を生じるような方法で相互作用することができる２種類以上のポリマーを含む混合ポリマー系の使用を含んでなるもう一つの方法が、必要とする総ポリマー量が比較的極めて少量で目標粘度を得ることができ、従って材料のコストも低減することができる。
【００４１】
本発明は、組成物を局所投与するときに望ましい溶液に２０ｃｐｓ〜６０ｃｐｓの相乗粘度を提供しかつ９５％を上回る透明度を付与する等級、比率および濃度の２種類のポリマー、すなわち水溶性セルロース誘導体およびポリビニルピロリドンの混合物から本質的になる薬学上許容可能なポリマー性ビヒクルを含んでなる眼用組成物を提供する。用いられる２種類のポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンを一定の比率で組み合わせると、本発明の組成物によって得られる２０ｃｐｓ〜６０ｃｐｓの相乗粘度は、眼の表面における処方物の保持（滞留）時間を長くし、それから薬剤の放出を持続させ、薬剤の作用を長くし、それによって１日１回の投与を容易にするのに有用である。
【００４２】
本発明は、点眼したときの残留濃度に著しい変化を示さず、患者間変動を最小限にすることができる眼用組成物を提供する。残留粘度は、点眼剤を涙液と混合した結果として眼に生じる。
【００４３】
本発明の眼用組成物は人工涙液とほぼ同じ表面張力を示すが、組成物によって示される粘度は当該技術分野で知られている人工涙液とは対照的に約２０ｃｐｓ〜６０ｃｐｓである。
【００４４】
理論によって束縛されることを望むものではないが、本出願人は、本発明の組成物で用いられるポリビニルピロリドンは水素結合相互作用を介して水溶性セルロース誘導体と相互作用し、相互浸透ネットワークを形成すると考えている。相乗粘度増加を生じることによって薬剤の持続放出のためのマトリックスを提供するのは、相互浸透ネットワークの形成である。相互作用は非常に顕著であり、ポリマー比および濃度によっては液体コアセルベート形成／相分離が起こり、組成物の透明度を減少させることがある。驚くべきことには、本発明の組成物は著しい相乗粘度を示し、更に相分離を示さない透明溶液である。治療上有効量のβ−遮断薬と水溶性セルロース誘導体およびポリビニルピロリドンから本質的になるポリマー性ビヒクルを含んでなる眼用組成物であって、水溶性セルロース誘導体とポリビニルピロリドンの比が６０：４０〜２０：８０でありかつ上記ポリマーの濃度が組成物の重量の１．４％〜５．０％である組成物。
【００４５】
本発明の眼用組成物は、緑内障の治療に有用な治療薬（抗緑内障薬）の治療上有効量を含んでなる。これらは、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、それらの誘導体、塩およびそれらの混合物のようなβ−遮断薬が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の一態様では、用いられる治療薬はチモロールの塩である。本発明の好ましい態様では、用いられる治療薬はマレイン酸チモロールである。
【００４６】
分子量が４３２．５０の非選択的β−アドレナリン作動性遮断薬であるチモロールは、眼科溶液として局所適用すると、眼内圧を低下させる。このように、それは高眼圧症または開放隅角緑内障の患者で示される。それはまた、（１）健康な被験者および心疾患患者のいずれにおいても心拍出量の減少を引き起こす心臓におけるβ−アドレナリン作動性受容体遮断および（２）気管支および細気管支におけるβ−アドレナリン作動性受容体遮断によるアンオポーズド（unopposed）副交感神経活性由来の気道抵抗の増加などある種の全身性効果も示す。従って、この薬剤は、β−アドレナリン作動性遮断が望ましくないことがある患者には慎重に用いなければならない。従って、緑内障療法を目的とするチモロールは、肺機能疾患を有する患者やその全身的循環器作用に耐えることができない患者では禁忌である。マレイン酸チモロールは、本発明の組成物に治療上有効量で用いられる。マレイン酸チモロールは、組成物の重量の約０．０１％〜約２．０％、好ましくは組成物の重量の約０．０５％〜約１．０％、最も好ましくは組成物の重量の約０．１％〜約０．５％の量で用いられる。
【００４７】
眼用組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンのような水溶性セルロース誘導体の混合物から本質的になる薬学上許容可能なポリマービヒクルを含んでなる。
【００４８】
本発明の一態様では、薬学上許容可能なポリマー性ビヒクルは、水溶性セルロース誘導体として用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンの混合物である。
【００４９】
本発明の組成物に用いられるヒドロキシルプロピルメチルセルロース（HPMC）は、セルロースポリマー、特にメチルセルロースのプロピレングリコールエーテルである。それは、ＰＶＰとの相乗作用により所望なレベルの粘度を提供する働きをし、粘滑薬活性も示す。ＨＰＭＣは、幾つかの商品名で様々な等級のものが入手できる。様々な等級のものはメトキシおよびヒドロキシプロピル含量が異なり、同時に分子量および（２０℃での２％水溶液の）粘度も異なる。本発明の組成物で用いることができるセルロースエーテルは、任意の入手可能な等級のＨＰＭＣから選択することができる。適当な材料は、「ザ・ダウ・ケミカル・カンパニー（The Dow Chemical Company）」（「ダウ」）からメトセル（METHOCEL）という商標で発売されている。本発明の組成物で用いるために選択することができるＨＰＭＣ等級としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
（ａ）２８−３０重量％のメトキシル含量、７−１２重量％のヒドロキシプロピル含量を有しかつ２％水溶液の粘度が２．４〜３．６ｃｐｓであるメトセルＥ３（メトセルＥ３）（プレミアム（Ｐｒｅｍｉｕｍ）ＬＶ）、（ｂ）２８−３０重量％のメトキシル含量、７−１２重量％のヒドロキシプロピル含量を有しかつ２％水溶液の粘度が４．０〜６．０ｃｐｓであるメトセルＥ５（プレミアムＬＶ）、（ｃ）２８−３０重量％のメトキシル含量、７−１２重量％のヒドロキシプロピル含量を有しかつ２％水溶液の粘度が５．０〜７．０ｃｐｓであるメトセルＥ６（プレミアムＬＶ）、（ｄ）２８−３０重量％のメトキシル含量、７−１２重量％のヒドロキシプロピル含量を有しかつ２％水溶液の粘度が１２．０〜１８．０ｃｐｓであるメトセルＥ１５（プレミアムＬＶ）、（ｅ）２８−３０重量％のメトキシル含量、７−１２重量％のヒドロキシプロピル含量を有しかつ２％水溶液の粘度が４０．０〜６０．０ｃｐｓであるメトセルＥ５０（プレミアムＬＶ）、（ｆ）２８−３０重量％のメトキシル含量、７−１２重量％のヒドロキシプロピル含量を有しかつ２％水溶液の粘度が３０００．０〜５６００．０ｃｐｓであるメトセルＥ４Ｍ（プレミアム）、（ｇ）２８−３０重量％のメトキシル含量、７−１２重量％のヒドロキシプロピル含量を有しかつ２％水溶液の粘度が７５００．０〜１４０００．０ｃｐｓであるメトセルＥ１０Ｍ（プレミアムＣＲ）を包含するメトセル・イー（メトセルＥ）（ＵＳＰ等級２９１０／ヒプロメロース（ＨＹＰＲＯＭＥＬＬＯＳＥ）２９１０）。
【００５１】
（ａ）２７〜３０重量％のメトキシル含量および４〜７．５重量％のヒドロキシプロピル含量を有するメトセルＦ５０（プレミアム）、（ｂ）メトセルＦ４Ｍ（プレミアムＬＶ）を包含するメトセルＦ（ＵＳＰ等級２９０６／ヒプロメロース２９０６）。（ａ）１９〜２４重量％のメトキシル含量、４〜１２重量％のヒドロキシプロピル含量を有しかつ２％水溶液の粘度が２．４〜３．６ｃｐｓであるメトセルＫ３（プレミアムＬＶ）、（ｂ）１９〜２４重量％のメトキシル含量、４〜１２重量％のヒドロキシプロピル含量を有しかつ２％水溶液の粘度が８０．０〜１２０．０ｃｐｓであるメトセルＫ１００（プレミアムＬＶ）、（ｃ）１９〜２４重量％のメトキシル含量、４〜１２重量％のヒドロキシプロピル含量を有しかつ２％水溶液の粘度が３０００．０〜５６００．０ｃｐｓであるメトセルＫ４Ｍ（プレミアム）、（ｄ）１９〜２４重量％のメトキシル含量、４〜１２重量％のヒドロキシプロピル含量を有しかつ２％水溶液の粘度が１１，２５０．０〜２１，０００．０ｃｐｓであるメトセルＫ１５Ｍ（プレミアム）（ｅ）１９〜２４重量％がメトキシル含量、４〜１２重量％のヒドロキシプロピル含量を有しかつ２％水溶液の粘度が８０，０００．０〜１２０，０００．０ｃｐｓであるメトセルＫ１００Ｍ（プレミアム）を包含するメトセルＫ（ＵＳＰ等級２２０８／ヒプロメロース２２０８）。
【００５２】
メトセルＡ１５（プレミアムＬＶ）、メトセルＡ４Ｃ（プレミアム）、メトセルＡ１５Ｃ（プレミアム）、メトセルＡ４Ｍ（プレミアム）、１６．５〜２０重量％のメトキシル含量、２３〜３２重量％のヒドロキシプロピル含量を有するＨＰＭＣ  ＵＳＰ  等級１８２８。
【００５３】
本発明の組成物で用いるための最も好ましい等級は、２８〜３０重量％のメトキシル含量、７〜１２重量％のヒドロキシプロピル含量を有しかつ２％水溶液の粘度が３５００〜５６００ｃｐｓ（センチポーズ／秒）であることを特徴とするメトセルＥ４Ｍ（ＵＳＰ  ２９１０）である。
【００５４】
しかしながら、本発明はいずれか特定のヒドロキシルプロピルメチルセルロースに限定されず、薬学等級の任意の同等なヒドロキシルプロピルメチルセルロースを用いて同等な結果を得ることができることを理解すべきである。
【００５５】
ヒドロキシルプロピルメチルセルロースを用いる態様では、それは組成物の重量の約０．０５％〜約８．０％の量、好ましくは組成物の重量の約０．１％〜約４．０％の量、更に好ましくは組成物の重量の約０．３％〜約２．０％の量で含まれるが、この量は用いられるポリマーの等級によって変化する。
【００５６】
水溶性ポリマーがヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである態様では、２種類のポリマーは約９５：５〜約５：９５、好ましくは６０：４０〜約２０：８０の重量比の重量で用いることができる。２種類のポリマーは、組成物の重量の約０．１％〜約１０．０％の量で、好ましくは組成物の重量の約１．０％〜約８．０％の量で、更に好ましくは組成物の重量の約１．０％〜約５．０％の量で組成物に含まれていてもよいが、この量は用いられるポリマーの等級によって変化する。
【００５７】
本発明のもう一つの態様によれば、用いられる水溶性セルロース誘導体はヒドロキシエチルセルロースである。ヒドロキシエチルセルロースは非イオン性の水溶性ポリマーである。それは、セロサイズ（Cellosize）やナトロゾル（Natrosol）として一般に知られている。このポリマーは、主として眼科用および局所用処方物の増粘剤として用いられる。これは広汎な粘度型で入手することができ、例えば、セロサイズは１１の通常粘度等級で製造される。ヒドロキシエチルセルロース等級は、主としてそれらの水溶液粘度が異なり、２％（ｗ／ｖ）水溶液については２〜２００ｍＰａｓである。２種類のセロサイズであって、通常の溶解性材料であるＷＰ型と迅速分散性材料であるＱＰ型が生産されている。最低粘度等級は、ＷＰ型でのみ入手することができる。５つの粘度等級（０９、３、４０、３００および４４００）は、ＷＰおよびＱＰ型のいずれでも生産されている。ナトロゾル２５０は置換度が２．５であり、１０種類の粘度で生産されている。ポリマー性ビヒクルにおけるヒドロキシエチルセルロースは、０．１％〜２％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．２％〜０．６％、最も好ましくは約０．５％（ｗ／ｖ）の量で含まれる。一つの好ましい態様では、ヒドロキシエチルセルロースおよびポリビニルピロリドンは１：４の比率で用いられる。ヒドロキシエチルセルロース対ポリビニルピロリドンの比率が約１：４であるときには、用いられるポリビニルピロリドンの粘度は好ましくは３ｃｐｓより大きく、好ましくは３００ｃｐｓより大きく、最も好ましくは約７００ｃｐｓである。これらの２種類のポリマーの比が約１：４であるとき、高粘度、すなわち９０  Ｋのポリビニルピロリドンを用いるときには、粘度に対する相乗効果は顕著である。
【００５８】
本発明の更にもう一つの態様では、ポリマー性ビヒクルは水溶性セルロース誘導体としてのヒドロキシプロピルセルロースを含んでなる。もう一つの態様では、メチルセルロースが水溶性セルロース誘導体として用いられる。
【００５９】
本発明の組成物のポリマー性ビヒクルは、もう一つの薬学上許容可能なポリマーの第三アミドポリマーであるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含んでなる。これは、１−ビニル−２−ピロリドン基の線状ポリマーであって、重合度によって様々な分子量のポリマーを生じる。それは、１０から１２０までの範囲の様々な等級を構成しているＫ値として表される水の粘度に対する水溶液でのその粘度を特徴とする。本発明の組成物で用いることができるポリビニルピロリドンは、入手可能な等級のポリビニルピロリドンのいずれかから選択することができる。このような材料は、アイ・エス・ピー・テクノロジーズ・インコーポレーテド（ISP Technologies, Inc．）からプラスドン（PLASDONE）という商標で発売されている。
【００６０】
本発明の組成物で用いる目的で選択することができるＰＶＰ等級としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない：
１０％（ｗ／ｖ）水溶液が２０℃で約１．３ｃｐｓ〜約２．３ｃｐｓの動粘度を有するＰＶＰ  Ｋ−１１／１４、
１０％（ｗ／ｖ）水溶液が２０℃で約１．５ｃｐｓ〜約３．５ｃｐｓの動粘度を有するＰＶＰ  Ｋ−１６／１８、
１０％（ｗ／ｖ）水溶液が２０℃で約３．５ｃｐｓ〜約５．５ｃｐｓの動粘度を有するＰＶＰ  Ｋ−２４／２７、
１０％（ｗ／ｖ）水溶液が２０℃で約５．５ｃｐｓ〜約８．５ｃｐｓの動粘度を有するＰＶＰ  Ｋ−２８／３２、
１０％（ｗ／ｖ）水溶液が２０℃で約３００．０ｃｐｓ〜約７００．０ｃｐｓの動粘度を有するＰＶＰ  Ｋ−８５／９５。
【００６１】
本発明の組成物に用いることができる好ましい等級としては、ＰＶＰ  Ｋ−３０、ＰＶＰ  Ｋ−６０およびＰＶＰ  Ｋ−９０が挙げられる。本発明の組成物に用いられる最も好ましい等級はＰＶＰ  Ｋ−９０であり、その１０％（ｗ／ｖ）水溶液は２０℃で約３００．０ｃｐｓ〜約７００．０ｃｐｓの動粘度を有し、かつ約ｌ，０００，０００〜１，５００，０００の近似分子量を有する。
【００６２】
しかしながら、本発明はいずれか特定のポリビニルピロリドンに限定されず、薬学等級の任意の同等なポリビニルピロリドンを用いて同等な結果を得ることができることを理解すべきである。
【００６３】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、湿潤剤として特に有用であり、その上増粘剤(viscosifying薬剤）として作用するので、選択される。ＰＶＰは、眼科溶液における様々な周知成分と組み合わせて用いることができるという多数の他の特性を有する。ポリビニルピロリドンは解毒薬として作用し、眼液に含まれる抗毒素に結合してそれらを無害にする。更に、ＰＶＰは、接着および潤滑特性の組合せによって粘滑滑沢剤（demulcent lubricant）として作用し、粘性溶液の眼上への分散を促進する。ＰＶＰは涙膜を安定にしかつ角膜表面を湿潤化し、溶液中での塩化ベンザルコニウムの有効防腐濃度での使用を可能にする。ＰＶＰは、本発明の組成物の重量の約０．０１％〜約１０．０％の量で、好ましくは組成物の重量の約０．１％〜約８．０％の量で、更に好ましくは組成物の重量の約１．０％〜約５．０％の量で組成物に用いることができるが、その量は用いるポリマーの等級によって変化する。
【００６４】
本発明の一態様では、本発明の組成物に用いることができるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の好ましい組合せは、２％（ｗ／ｖ）水溶液の粘度が２０℃で約３５００ｃｐｓ〜約５６００ｃｐｓであるＨＰＭＣ（HPMC E4Mと呼ばれる）および１０％（ｗ／ｖ）水溶液の粘度が２０℃で約３００ｃｐｓ〜約７００ｃｐｓであるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ９０と呼ばれる）である。この組合せは、好ましくは、約８０：２０〜約１０：９０の重量比（HPMC E4M:PVP K90）の重量で用いることができる。
【００６５】
本発明の好ましい態様では、組成物は、組成物の０．５重量％の量のＨＰＭＣ  Ｅ４Ｍと組成物の２．０重量％の量のポリビニルピロリドン  Ｋ−９０を含んでなる。この組合せは、約８０：２０〜約１０：９０の重量比（ＨＰＭＣ  Ｅ４Ｍ：ＰＶＰ  Ｋ９０）での重量で用いることができ、粘度は約２５ｃｐｓ、好ましくは約４０ｃｐｓであり、透過％は９０％を上回り、好ましくは９５％を上回る。
【００６６】
本発明は、１日１回の点眼に適する長時間作用性の眼用組成物を提供する。本発明によって調製される組成物を、緑内障ウサギモデルにおける眼内圧を低下させる効力について試験した。本発明によって調製した組成物は、１５−１８時間まで増加した眼内圧を減少させることが見出され、市販されている１日１回投与組成物に匹敵した。本発明の組成物は、角膜、虹彩および結膜への刺激に関して安全であることも見出された。
【００６７】
本発明の組成物は、薬学技術では通常の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなることもある。このような薬学上許容可能な賦形剤の典型的なものとしては、浸透圧／張性調節剤、防腐剤、１種類以上の薬学上許容可能な緩衝剤およびｐＨ調節剤、可溶化剤、ビヒクル、および眼用組成物の処方に用いることができる当該技術分野で一般に知られている他の薬剤が挙げられる。
【００６８】
眼用組成物は、ヒトの眼に含まれる眼液（ophthalmic fluids）に関して等張性である必要がある。これらの溶液は、オスモル濃度が２５０〜３７５ｍＯｓｍ／ｋｇであることを特徴としている。溶液のオスモル濃度は、浸透圧／張性調節剤を添加することによって調整される。本発明の組成物で用いてヒトの眼に含まれる眼液に関して等張性にすることができる浸透圧剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、臭化ナトリウム、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、デキストロース、スクロースなど、およびそれらの混合物を含んでなる群から選択される。本発明の好ましい態様では、マンニトールが浸透圧剤として用いられる。マンニトールは、本発明の組成物に、組成物の重量の約２．０％〜約６．０％、好ましくは組成物の重量の約３．０％〜約５．０％、最も好ましくは組成物の重量の約４．５％の量で存在することができる。
【００６９】
更に、本発明の眼用組成物は有効量の防腐剤を含んでなることができる。防腐剤の抗微生物有効量は、防腐効力試験または抗微生物有効性試験によって決定することができる。これらの試験は、とりわけ米国薬局方２９−国民医薬品集２４（the United States Pharmacopoeia 29-National Formulary 24(USP 29-NF 24)）の第５１章に記載されている。これらの防腐剤は、「レミントンズ・ファーマスューティカル・サイエンシズ（Remington's Pharmaceutical Sciences）」および「ハンドブック・オブ・ファーマスューティカル・エクシピエンツ（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」のような標準的参考書に記載の濃度範囲内の量で用いることができる。
【００７０】
防腐剤は、塩化ベンザルコニウム（ＢＫＣ）および塩化ベンゼトニウムのような第四アンモニウム化合物、酢酸フェニル第二水銀、硝酸フェニル第二水銀およびチメロサルのような有機水銀化合物、メチルおよびプロピルパラベン、エチルパラオキシベンゾエートまたはブチルパラオキシベンゾエートのようなパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ホウ酸、ホウ砂、サリチル酸のような酸およびそれらの薬学上許容可能な塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノールのような置換アルコールおよびフェノール、アセタミドのようなアミドなど、およびそれらの組合せから選択することができる。好ましくは、本発明の眼用組成物は、防腐剤として「第四アンモニウム化合物」、特に塩化ベンザルコニウムを含んでなる。塩化ベンザルコニウムは、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウムの混合物として特定される。それは、本発明の組成物に、組成物の重量の約０．０１〜約０．０２％の好ましい濃度で用いられる。
【００７１】
本発明のもう一つの態様によれば、眼用組成物は自己保存性であることがある。  組成物を自己保存性とする成分としては、トロメタミンの存在下における亜鉛塩とホウ酸の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
最適ｐＨを達成した後保持するため、眼用組成物はｐＨ調節剤および／または緩衝剤を本質的に含む。眼科用処方物に好ましいｐＨの範囲は約６．８〜約７．８であり、最も好ましいｐＨは約７．４である。
【００７３】
本発明の眼用組成物は、酢酸またはその塩、ホウ酸またはその塩、リン酸またはその塩、クエン酸またはその塩、酒石酸またはその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トロメタモールなど、およびそれらの混合物を含んでなる群から選択することができる薬学上許容可能なｐＨ調節剤を含んでなる。詳しくは、本発明の組成物に用いることができる好ましいｐＨ調節剤としては、酢酸、塩化水素酸、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。これらの薬剤は、約６．０〜約８．０の範囲のｐＨを生じるのに必要な量で用いられる。
【００７４】
上記成分の他に、本発明の処方物は、当該技術分野で周知のように様々な効果を提供するための多数の追加成分を包含することができる。例えば、組成物はエデト酸二ナトリウムを含むことができ、これは補助防腐剤およびキレート化剤として作用することができる。
【００７５】
本発明の眼用組成物は、下記の一般的方法によって調製することができる。
【００７６】
２組のステンレススチール（ＳＳ３１６）製容器であって、それぞれオーバーヘッド攪拌機を備えたものにＷＦＩを入れる。２種類のポリマーＨＰＭＣおよびＰＶＰ  Ｋ−９０を２種類の容器のＷＦＩに別々に攪拌しながら分散させ、均質な分散液を得る。治療活性剤マレイン酸チモロールと浸透圧剤（含まれている場合には、マンニトール）をＷＦＩに溶解させる。これを、ＰＶＰ  Ｋ−９０分散液に攪拌しながら加える。ＨＰＭＣ相をＰＶＰ  Ｋ−９０分散液と攪拌しながら均質に混合する。攪拌を継続しながら、防腐剤（塩化ベンザルコニウム）溶液を、これに加える。酢酸または水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨを約７．４に調整する。容量をＷＦＩで１００％に整える。バルク溶液を１２１℃で２０分間オートクレーブ処理し、冷却して、必要ならば濾過する。これにより、本発明の所望な眼用組成物が得られる。
【００７７】
本発明の一態様では、眼用組成物は防腐剤を含まない。この組成物は、最初にポリマー性ビヒクル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００Ｍ（ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）とＰＶＰ  Ｋ３０を別個に注射用水に攪拌しながら溶解したものを作成することによって調製される。２種類のポリマー相を攪拌混合し、１２１℃にて２０分間オートクレーブ処理した後、攪拌しながら室温まで冷却した。攪拌は、総ての不透明な膨潤またはゼラチン化した粒子が溶解するまで継続すべきである（相Ｉ、ポリマー相）。マレイン酸チモロール、トロメタミン、塩化ナトリウム、ホウ酸および塩化亜鉛を、順次２０−２５℃のＷＦＩに連続攪拌しながら溶解させた（相ＩＩ、薬剤相）。薬剤相を、相Ｉ（ポリマー相）の溶液と攪拌しながら連続的に２．０−０．２μｍフィルターを通して無菌的に混合した。最後に、容量をＷＦＩで１００％に調整し、無菌条件下にて２．０ミクロンフィルターを通して濾過した。
【００７８】
正確な手続きは、用いる成分によって若干変化する。詳細な説明は、実施例に記載されている。
【００７９】
本発明は、局部的に眼に対する治療薬（β−遮断薬）を含んでなり、活性薬剤の持続放出を達成することによって、上昇した眼内圧、特に緑内障に関連する上昇したＩＯＰを低下させて制御する、本発明の眼用組成物の１日１回投与を含んでなる、緑内障の治療方法を提供する。
【実施例】
【００８０】
本発明は概略的に上記に開示されているが、追加の特徴を下記の実施例に関して更に検討し、例示する。しかしながら、実施例は単に本発明の例示の目的で例示するものであり、それらに限定されると考えるべきではない。
【００８１】
実施例１
本発明による１日１回の点眼用の眼用組成物を表１に示す。
【００８２】
表１
【表１】
2011513393.tif 000003
【００８３】
ＷＦＩを、２組のステンレススチール製（ＳＳ３１６）容器であって、それぞれオーバーヘッド攪拌機を備えているものに入れた。ＨＰＭＣ−Ｅ４ＭとＰＶＰ  Ｋ−９０を、２種類の容器のＷＦＩに別個に攪拌しながら徐々に分散させ、均質な分散液を得た。もう一つのビーカーで、炭酸ナトリウムを前濃縮（１０％ｗ／ｖ）溶液を得るのに必要な容量のＷＦＩに溶解した。これに、薬剤マレイン酸チモロールを加えて、１時間保持し、チモロールベースの油性ベースを形成した。このようにして得た油性ベースを攪拌しながらＰＶＰ  Ｋ−９０分散液に加え、油性液滴が溶解するまで攪拌を継続した。ＨＰＭＧ  Ｅ４Ｍ相を、攪拌しながらＰＶＰ  Ｋ−９０分散液と均質に混合した。更に、塩化ベンザルコニウム溶液（ＢＫＣ溶液）を攪拌しながら加え、ｐＨを酢酸で約７．４に調整した。最後に、容量をＷＦＩで１００％に調整し、バルク溶液を１２１℃で２０分間オートクレーブ処理し、冷却して最終処方物を得た。
【００８４】
実施例２
本発明による１日１回点眼用の眼用組成物を表２に示す。
【００８５】
表２
【表２】
2011513393.tif 000004
【００８６】
注射用水を、２組のステンレススチール製（ＳＳ３１６）容器であって、それぞれオーバーヘッド攪拌機を備えているものに入れた。ＨＰＭＣ−Ｅ４ＭとＰＶＰ  Ｋ−９０を、２種類の容器のＷＦＩに別個に攪拌しながら徐々に分散させ、均質な分散液を得た。もう一つのビーカーで、薬剤マレイン酸チモロールを必要量のＷＦＩに溶解した。薬剤溶液を攪拌しながらＰＶＰ  Ｋ−９０分散液に加えた後、必要量の酢酸を攪拌しながら加えた。ｐＨを、水酸化ナトリウム溶液で７．０に調整した。ＰＶＰ  Ｋ−９０分散液をＨＰＭＧ  Ｅ４Ｍ相と均質に混合した後、ＢＫＣ溶液を攪拌しながら加えた。ｐＨを水酸化ナトリウム溶液で７．４に調整した。最後に、容量をＷＦＩで１００％に調整した。バルク溶液を２−２０ミクロンガラス繊維フィルターを通して濾過した後、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理した。次に、溶液を室温まで冷却して、最終処方物を得た。
【００８７】
実施例３
本発明による１日１回点眼用の眼用組成物を表３に示す。
【００８８】
表３
【表３】
2011513393.tif 000005
【００８９】
この実施例３の眼用組成物は、上記の実施例２に記載したのと同じ方法によって調製した。
【００９０】
実施例４
本発明による１日１回点眼用の眼用組成物を表４に示す。
【００９１】
表４
【表４】
2011513393.tif 000006
【００９２】
この実施例４ａの眼用組成物は、薬剤相におけるマンニトール溶解段階を含む上記の実施例２に記載したのと同じ方法によって調製した。  
【００９３】
この実施例４ｂの眼用組成物は、次のようにして調製した。すなわち、注射用水を、２組のステンレススチール製（ＳＳ３１６）容器であって、それぞれオーバーヘッド攪拌機を備えているものに入れた。ＨＰＭＣ−Ｅ４ＭとＰＶＰ  Ｋ−９０を、２種類の容器のＷＦＩに別個に攪拌しながら徐々に分散させ、均質な分散液を得た。マンニトールを、ＰＶＰ相に溶解した。このＰＶＰ相をＨＰＭＣ相に加えて、混合物を十分に混合し、２−２０ミクロンのガラス繊維フィルターを通して濾過し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理した後、室温まで冷却した。もう一つのビーカーで、薬剤マレイン酸チモロールを必要量のＷＦＩに溶解した後、ＢＫＣ溶液を攪拌しながら加えた。この溶液０．２ミクロンのナイロンフィルターを通して無菌濾過し、オートクレーブ処理したポリマー相に攪拌しながら加えた。ｐＨを、トロメタミン溶液で７．４に調整した。最後に、容量をＷＦＩで１００％に調整した。
【００９４】
実施例４ａおよび４ｂに準じて調製した処方物を、加速安定性条件下に置いた。チモロール含量を測定して、組成物の化学的安定性を確認した。組成物は、室温で安定であることが分かった。
【００９５】
実施例４ａおよび４ｂに準じて調製した処方物は、粘度がそれぞれ約４７．８７および４４．２１ｃｐｓで、％透過度が９８．４３および１００．０％である。実施例４ｂの処方物の残留粘度を測定した。処方物１０ｍｌを２０％塩化ナトリウム溶液０．４５ｍｌと混合した。混合後、溶液の粘度を本明細書の他の箇所で記載のブルックフィールド型粘度計で測定した。粘度は４２．９０ｃｐｓであり、これは塩水と混合後には４０．６８ｃｐｓとなった。粘度には、著しい変化はなかった。プロセス温度を２０〜２５℃に保持してクルスＫ１２ＭＫ６型張力計（プレート法）上で測定した実施例４ａおよび４ｂに準じて調製した処方物の表面張力は、それぞれ約３０〜３２ｄｙｎｅｓ／ｃｍおよび３５〜４０ｄｙｎｅｓ／ｃｍであった。
【００９６】
実施例４ａに準じて調製した組成物の効力を検討した。効力は、緑内障ウサギの眼内圧の減少を試験することによって測定した。ウサギの慢性高眼圧症は、動物の後眼房にα−キモトリプシンを単回投与することによって誘発した。眼内圧をしっかり上昇させた後、試験処方物７０μｌをそれぞれの動物の左眼に点眼した。組成物を点眼した後、眼内圧を気動眼圧計３０クラシックモデル（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ、米国）を用いて様々な時点、すなわち３０分間、１、２、４、６、８および２４時間に測定した。眼内圧の減少率を、初期の読みと比較することによって計算した。実施例４ａの試験組成物は眼内圧を約１５〜１８時間著しく減少させ、緑内障ウサギにおける市販組成物１および２に匹敵することを観察した。
【００９７】
試験組成物について安全性試験も行った。２種類の処方物を、ニュージーランドウサギで眼刺激試験を行った。検討は、３匹のウサギのそれぞれの右眼への単回点眼（マイクロピペットにより１００μｌ）と左眼への同量のプラシーボで行った。ウサギを、組成物の点眼直後および４、２４、４８および７２時間後に眼刺激の徴候／症状があるかどうかを検討した。角膜、虹彩および結膜における刺激の徴候は認められなかった。
【００９８】
実施例５
ＨＰＭＣ−Ｅ４ＭとＰＶＰ  Ｋ−９０の比（ＨＰＭＣ−Ｅ４Ｍの濃度を０．５％ｗ／ｖの一定に保持）を変化させることによって検討を行い、処方物の粘度および透過％に対するそれらの効果を測定した。処方物の透過％および粘度は、下記の方法によって測定した。
【００９９】
透過％の測定：  光学的検討
処方物の透過％の測定を含む光学的検討は、ＵＶ−１７００分光光度計、島津、日本を用いて行った。様々な処方物について得られた結果を、表５および６に示す。
【０１００】
粘度の測定：  レオロジー検討
処方物の粘度測定を含むレオロジー検討は、ブルックフィールド・ディーブイ−（iii）ウルトラ・プログラマブル・レオメーター（Brookfield dv-(iii)Ultra Programmable Rheometer）（スピンドルＣＰＥ  ４０、エントリーコード：４０）を用いて行った。
【０１０１】
手続き−  処方物０．５ｇをレオメーターカップに採り、スピンドルを、試料流体に浸したまま一定速度でスピンドルを回転させるのに要するトルクを感知することによって粘度を測定する較正済みスプリングを介して試験流体に浸した。トルクは浸したスピンドルに対する粘性抵抗に比例し、従って流体の粘度に比例する。スピンドルに対する流体の粘性抵抗は、スプリングの撓みによって測定した。スプリングの撓みは、回転トランスデューサーを用いて測定した。スピンドルを幾つかの異なる速度で回転させることによって、流体の挙動によって変化する剪断応力も検出して解析することができる。
【０１０２】
下表５には、ＨＰＭＣ−Ｅ４Ｍ：ＰＶＰ  Ｋ−９０の比を１００：０から０：１００まで変化させることによって得られる様々な組成物が示されている。この表には、対応する組成物についての透過％および粘度（ｃｐｓ）の測定値も含まれている。
【０１０３】
表５
【表５】
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【０１０４】
これらの値は、組成物の粘度（ｃｐｓ）が、総ポリマーの重量のＰＶＰの割合を増加させることによってまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｅ４Ｍ）：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ９０）の重量比による重量を１００：０から０：１００まで増加させることによって増加することを示している。６０：４０から２０：８０まで（ＨＰＭＣ−Ｅ４Ｍ：ＰＶＰ  Ｋ−９０）の比率では、相乗粘度が観察された。また、組成物は、透過％が９０％を上回る透明な水溶液であった。
【０１０５】
実施例６
上記実施例３で開発した眼用組成物のウサギ眼への局部適用時のウサギの房水に保持されている薬剤の濃度測定に関する検討、およびこのようにして得られた濃度−時間曲線の市販ニオゲル（ＮＹＯＧＥＬ）（ノバルティス・ファーマシューティカル・リミテド（Novartis Pharmaceuticals Ltd)）の点眼薬との比較。
【０１０６】
行った方法を下記に示し、観察結果を図１に表している。
【０１０７】
方法：  体重が１．５−３．０Ｋｇの２匹の雄ＮＺ（ニュージーランド）ウサギを採用した。最初のウサギの両眼に、組成物の０．１重量％の濃度のマレイン酸チモロールを含む本発明の実施例３の組成物７０μｌの単回用量を点眼し、第二のウサギの両眼に、組成物の０．１重量％の濃度のマレイン酸チモロールを含む市販製品ニオゲル（ＮＹＯＧＥＬ）組成物７０μｌの単回用量を点眼した。薬剤点眼の１５分、３０分、１時間および３時間後に、チオペンタールナトリウムの静脈注射によって動物を屠殺し、角膜縁で前眼房に穿刺した後インスリンシリンジ（１ｍｌ，BD Ultra-Fine）にて房水を吸飲し、試料を分析するまで−７０℃で保管した。これらの房水試料をＨＰＬＣによって分析し、様々な組成物について得られたデーターを比較した（図１参照）。
【０１０８】
図１に示されている得られた結果を分析すると、本発明の組成物（実施例３−組成物の０．１重量％の濃度のマレイン酸チモロールを含む）は作用部位において比較的かなり高濃度の薬剤、すなわち一層良好なＣｍａｘおよびＡＵＣを提供することができ、この濃度は、市販製品ニオゲル（ＮＹＯＧＥＬ）（これもまた１日１回用の製剤であり、組成物の０．１重量％の濃度のマレイン酸チモロールを含む）によって提供されるものと比較して、所望な治療範囲においてかなり長時間保持されることが明らかである。従って、本発明の組成物は、緑内障療法に適する１日１回点眼用の極めて有効な眼用組成物であることが分かる。
【０１０９】
実施例７
本発明による１日１回点眼用の眼用組成物を表６に示す。
【０１１０】
表６
【表６】
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【０１１１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００Ｍ（ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）とＰＶＰ  Ｋ３０を、別々にＷＦＩに攪拌しながら溶解した。２種類のポリマー相を攪拌混合し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理した後、攪拌しながら室温まで冷却した。攪拌は、総ての不透明な膨潤またはゼラチン化した粒子が溶解するまで継続すべきである（相Ｉ、ポリマー相）。マレイン酸チモロール、トロメタミン、塩化ナトリウム、ホウ酸および塩化亜鉛を、順次２０−２５℃のＷＦＩに連続攪拌しながら溶解させた（相ＩＩ、薬剤相）。薬剤相を、相Ｉ（ポリマー相）の溶液と攪拌しながら連続的に２．０−０．２μフィルターを通して無菌的に混合した。最後に、容量をＷＦＩで１００％に調整し、無菌条件下にて２．０ミクロンフィルターを通して濾過した。
【０１１２】
６５０  ｎｍでの透過率は約９９．０％であり、粘度は約３３−４０ｃｐｓであった。
【０１１３】
実施例８
本発明による１日１回点眼用の眼用組成物を表７に示す。
【０１１４】
表７
【表７】
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【０１１５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｋ１００Ｍ（ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）とＰＶＰ  Ｋ３０を、別々にＷＦＩに攪拌しながら溶解した。２種類のポリマー相を攪拌混合し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理した後、攪拌しながら室温まで冷却した。攪拌は、総ての不透明な膨潤またはゼラチン化した粒子が溶解するまで継続すべきである（相Ｉ、ポリマー相）。マレイン酸チモロール、トロメタミンおよび塩化ベンザルコニウムを、順次２０−２５℃のＷＦＩに連続攪拌しながら溶解させた（相ＩＩ、薬剤相）。薬剤相を、相Ｉ（ポリマー相）の溶液と攪拌しながら連続的に２−２．０ガラス繊維および０．２μフィルターを通して無菌的に混合した。最後に、容量をＷＦＩで１００％に調整し、無菌条件下にて２−２０ミクロンフィルターを通して濾過した。６５０ｎｍでの透過率は約９９．６７１％であり、粘度は約２８．５２ｃｐｓであった。
【０１１６】
実施例９
【表８】
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【０１１７】
この実施例９の眼用組成物は、実施例８に記載したのと同じ方法で調製した。６５０ｎｍでの％透過度は９９．９７２であり、粘度は６５．６６ｃｐｓであった。
【０１１８】
実施例１０
【表９】
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【０１１９】
この実施例９の眼用組成物は、実施例８に記載したのと同じ方法で調製した。
【０１２０】
実施例１１
【表１０】
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【０１２１】
この実施例９の眼用組成物は、実施例８に記載したのと同じ方法で調製した。６５０ｎｍでの％透過度は９８．７９２であり、粘度は３７．１５ｃｐｓであった。
【図１】
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【国際調査報告】
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