(57)【要約】本発明は、制御放出薬物送達系に関する。一実施形態では、本発明は、少なくとも１つのポリアクリル酸と少なくとも１つの腸溶性ポリマーとの組合せを含む制御放出薬物送達系に関する。別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの医薬品有効成分と制御放出薬物送達系との組合せを含む制御放出医薬組成物であって、該制御放出薬物送達系が、少なくとも１つのポリアクリル酸と少なくとも１つの腸溶性ポリマーとの組合せを含む制御放出医薬組成物に関する。
2011513406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのポリアクリル酸と
少なくとも１つの腸溶性ポリマーと
を含む制御放出薬物送達系であって、
少なくとも１つの医薬品有効成分を、該少なくとも１つの医薬品有効成分がｐＨ依存性を呈するか否かにかかわらず制御放出様式で送達できる制御放出薬物送達系。
【請求項２】
前記少なくとも１つの腸溶性ポリマーが、１以上のポリアクリレートコポリマー、１以上のセルロース誘導体、１以上のポリビニルアセテートフタレート、シェラック、またはそのうちの２つ以上の適切な組合せから選択される、請求項１に記載の制御放出薬物送達系。
【請求項３】
前記少なくとも１つのポリアクリル酸が、１以上のカルボマー、１以上のポリカルボフィル、アクリル酸とアクリル酸アルキルとの１以上のコポリマー、アクリル酸とアルキルビニルエーテルとの１以上のコポリマー、エチレンとマレイン酸無水物とのコポリマー、マレイン酸無水物とアルキルビニルエーテルとの１以上のコポリマー、またはそのうちの２つ以上の組合せから選択される架橋されたポリアクリル酸である、請求項１に記載の制御放出薬物送達系。
【請求項４】
前記送達系が、１以上の陽イオン性医薬化合物、１以上の陰イオン性医薬化合物、１以上の両性医薬化合物、１以上の双性イオン性医薬化合物、１以上の非イオン性医薬化合物、またはそのうちの２つ以上の適切な組合せから選択される少なくとも１つの医薬品有効成分と組合せて使用できる、請求項１に記載の制御放出薬物送達系。
【請求項５】
前記制御放出薬物送達系が、約３重量パーセント〜約９７重量パーセントの前記少なくとも１つのポリアクリル酸と、約９７重量パーセント〜約３重量パーセントの前記少なくとも１つの腸溶性ポリマーとを含む、請求項１に記載の制御放出薬物送達系。
【請求項６】
前記少なくとも１つの腸溶性ポリマーが、１以上のポリアクリレートコポリマー、１以上のセルロース誘導体、１以上のポリビニルアセテートフタレート、シェラック、またはそのうちの２つ以上の適切な組合せから選択される、請求項４に記載の制御放出薬物送達系。
【請求項７】
約５重量パーセント〜約９５重量パーセントの少なくともポリアクリル酸と、
約９５重量パーセント〜約５重量パーセントの少なくとも１つの腸溶性ポリマーと
を含む制御放出薬物送達系であって、
少なくとも１つの医薬品有効成分を、該少なくとも１つの医薬品有効成分がｐＨ依存性を呈するか否かにかかわらず制御放出様式で送達できる制御放出薬物送達系。
【請求項８】
前記少なくとも１つの腸溶性ポリマーが、１以上のポリアクリレートコポリマー、１以上のセルロース誘導体、１以上のポリビニルアセテートフタレート、シェラック、またはそのうちの２つ以上の適切な組合せから選択される、請求項７に記載の制御放出薬物送達系。
【請求項９】
前記少なくとも１つのポリアクリル酸が、１以上のカルボマー、１以上のポリカルボフィル、アクリル酸とアクリル酸アルキルとの１以上のコポリマー、アクリル酸とアルキルビニルエーテルとの１以上のコポリマー、エチレンとマレイン酸無水物とのコポリマー、マレイン酸無水物とアルキルビニルエーテルとの１以上のコポリマー、またはそのうちの２つ以上の組合せから選択される架橋されたポリアクリル酸である、請求項７に記載の制御放出薬物送達系。
【請求項１０】
前記送達系が、１以上の陽イオン性医薬化合物、１以上の陰イオン性医薬化合物、１以上の両性医薬化合物、１以上の双性イオン性医薬化合物、１以上の非イオン性医薬化合物、またはそのうちの２つ以上の適切な組合せから選択される少なくとも１つの医薬品有効成分と組合せて使用できる、請求項７に記載の制御放出薬物送達系。
【請求項１１】
約１０重量パーセント〜約８５重量パーセントの前記少なくとも１つのポリアクリル酸と、約９０重量パーセント〜約１５重量パーセントの前記少なくとも１つの腸溶性ポリマーとを含む、請求項７に記載の制御放出薬物送達系。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの腸溶性ポリマーが、１以上のポリアクリレートコポリマー、１以上のセルロース誘導体、１以上のポリビニルアセテートフタレート、シェラック、またはそのうちの２つ以上の適切な組合せから選択される、請求項１１に記載の制御放出薬物送達系。
【請求項１３】
少なくとも１つの医薬品有効成分と、
少なくとも１つの制御放出薬物送達系と
を含む制御放出医薬組成物であって、該制御放出薬物送達系は、
少なくとも１つのポリアクリル酸および
少なくとも１つの腸溶性ポリマー
を含み、
該制御放出薬物送達系が、該少なくとも１つの医薬品有効成分を、該少なくとも１つの医薬品有効成分がｐＨ依存性を呈するか否かにかかわらず制御放出様式で送達できる、制御放出医薬組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの制御放出薬物送達系の前記少なくとも１つの腸溶性ポリマーが、１以上のポリアクリレートコポリマー、１以上のセルロース誘導体、１以上のポリビニルアセテートフタレート、シェラック、またはそのうちの２つ以上の適切な組合せから選択される、請求項１３に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのポリアクリル酸が、１以上のカルボマー、１以上のポリカルボフィル、アクリル酸とアクリル酸アルキルとの１以上のコポリマー、アクリル酸とアルキルビニルエーテルとの１以上のコポリマー、エチレンとマレイン酸無水物とのコポリマー、マレイン酸無水物とアルキルビニルエーテルとの１以上のコポリマー、またはそのうちの２つ以上の組合せから選択される架橋されたポリアクリル酸である、請求項１３に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの医薬品有効成分が、１以上の陽イオン性医薬化合物、１以上の陰イオン性医薬化合物、１以上の両性医薬化合物、１以上の双性イオン性医薬化合物、１以上の非イオン性医薬化合物、またはそのうちの２つ以上の適切な組合せから選択される、請求項１３に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１７】
前記制御放出薬物送達系が、約３重量パーセント〜約９７重量パーセントの前記少なくとも１つのポリアクリル酸と、約９７重量パーセント〜約３重量パーセントの前記少なくとも１つの腸溶性ポリマーとを含む、請求項１３に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの腸溶性ポリマーが、１以上のポリアクリレートコポリマー、１以上のセルロース誘導体、１以上のポリビニルアセテートフタレート、シェラック、またはそのうちの２つ以上の適切な組合せから選択される、請求項１７に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つの医薬品有効成分と、
少なくとも１つの制御放出薬物送達系と
を含む制御放出医薬組成物であって、該制御放出薬物送達系は、
約５重量パーセント〜約９５重量パーセントの少なくともポリアクリル酸および
約９５重量パーセント〜約５重量パーセントの少なくとも１つの腸溶性ポリマー
を含み、
該制御放出薬物送達系が、該少なくとも１つの医薬品有効成分を、該少なくとも１つの医薬品有効成分がｐＨ依存性を呈するか否かにかかわらず制御放出様式で送達できる、制御放出医薬組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの制御放出薬物送達系の前記少なくとも１つの腸溶性ポリマーが、１以上のポリアクリレートコポリマー、１以上のセルロース誘導体、１以上のポリビニルアセテートフタレート、シェラック、またはそのうちの２つ以上の適切な組合せから選択される、請求項１９に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１つのポリアクリル酸が、１以上のカルボマー、１以上のポリカルボフィル、アクリル酸とアクリル酸アルキルとの１以上のコポリマー、アクリル酸とアルキルビニルエーテルとの１以上のコポリマー、エチレンとマレイン酸無水物とのコポリマー、マレイン酸無水物とアルキルビニルエーテルとの１以上のコポリマー、またはそのうちの２つ以上の組合せから選択される架橋されたポリアクリル酸である、請求項１９に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの医薬品有効成分が、１以上の陽イオン性医薬化合物、１以上の陰イオン性医薬化合物、１以上の両性医薬化合物、１以上の双性イオン性医薬化合物、１以上の非イオン性医薬化合物、またはそのうちの２つ以上の適切な組合せから選択される、請求項１９に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項２３】
前記制御放出薬物送達系が、約３重量パーセント〜約９７重量パーセントの前記少なくとも１つのポリアクリル酸と、約９７重量パーセント〜約３重量パーセントの前記少なくとも１つの腸溶性ポリマーとを含む、請求項１９に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの腸溶性ポリマーが、１以上のポリアクリレートコポリマー、１以上のセルロース誘導体、１以上のポリビニルアセテートフタレート、シェラック、またはそのうちの２つ以上の適切な組合せから選択される、請求項２３に記載の制御放出医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、制御放出薬物送達系に関する。一実施形態では、本発明は、少なくとも１つのポリアクリル酸と少なくとも１つの腸溶性ポリマーとの組合せを含む制御放出薬物送達系に関する。別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの医薬品有効成分と制御放出薬物送達系との組合せを含む制御放出医薬組成物であって、該制御放出薬物送達系が、少なくとも１つのポリアクリル酸と少なくとも１つの腸溶性ポリマーとの組合せを含む制御放出医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
制御放出薬物送達系は、当技術分野において公知である。そのような制御放出系は、長期用量の多様な薬物または薬物の組合せを、長時間（例えば、最大１２時間または最大２４時間）にわたり送達するために重要である。
【０００３】
これまでのところ、カルボマーベースの大部分の制御放出薬物送達系は、ｐＨが高めの領域（例えば腸）において、よりよく作用する。これは、胃液は通常、所望のゲルマトリックスが形成される前にカルボマーベースの送達系に浸透するという事実によるものである。この技術的側面により、カルボマーベースの制御放出薬物送達系は、ｐＨが高めの環境における医薬品有効成分（ＡＰＩ）の制御放出の達成において、一般に、より効率的である。したがって、これにより、カルボマー／ＡＰＩ放出系について低ｐＨでの放出プロファイルと高めのｐＨでの放出プロファイルとの間に相違があることを考えると、低ｐＨおよび高めのｐＨ両方の領域において実質的に同様の放出プロファイルを達成することは困難になる。したがって、現在、当技術分野では、ｐＨ非依存性であり、さまざまな医薬品有効成分（ＡＰＩ）を効率的かつ／または均一に送達するカルボマーベースの制御放出薬物送達系が不足している。
【０００４】
親水性ポリマーと腸溶性ポリマーとの組合せから形成される制御放出薬物送達系の達成における１つの試みは、特許文献１中に開示されている。しかし、特許文献１は、ジルチアゼムまたは薬学上許容されるその塩もしくはエステルの放出プロファイルを低ｐＨ環境（すなわち胃）中で制御することに関するのみであり、したがって、ジルチアゼムのｐＨ依存性の可溶性と対抗させるために腸溶性ポリマーを利用するが、この結果、ジルチアゼムは、高めのｐＨ環境中と比較して、低ｐＨ環境中では許容し難いほど速い速度で放出されると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，０７４，６６９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前述のことから、送達対象となる１以上の薬物がｐＨ依存性を呈するか否かにかかわらず、ｐＨ非依存性であるだけでなく多種多様な医薬品有効成分（ＡＰＩ）の送達を可能にする制御放出薬物送達系が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明は、制御放出薬物送達系に関する。一実施形態では、本発明は、少なくとも１つのポリアクリル酸と少なくとも１つの腸溶性ポリマーとの組合せを含む制御放出薬物送達系に関する。別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの医薬品有効成分と制御放出薬物送達系との組合せを含む制御放出医薬組成物であって、該制御放出薬物送達系が、少なくとも１つのポリアクリル酸と少なくとも１つの腸溶性ポリマーとの組合せを含む制御放出医薬組成物に関する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、少なくとも１つのポリアクリル酸と少なくとも１つの腸溶性ポリマーとを含む制御放出薬物送達系であって、少なくとも１つの医薬品有効成分を、該少なくとも１つの医薬品有効成分がｐＨ依存性を呈するか否かにかかわらず制御放出様式で送達できる制御放出薬物送達系に関する。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、約５重量パーセント〜約９５重量パーセントの少なくともポリアクリル酸と、約９５重量パーセント〜約５重量パーセントの少なくとも１つの腸溶性ポリマーとを含む制御放出薬物送達系であって、少なくとも１つの医薬品有効成分を、該少なくとも１つの医薬品有効成分がｐＨ依存性を呈するか否かにかかわらず制御放出様式で送達できる制御放出薬物送達系に関する。
【００１０】
さらなる別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの医薬品有効成分と、少なくとも１つの制御放出薬物送達系とを含む制御放出医薬組成物であって、該制御放出薬物送達系が、少なくとも１つのポリアクリル酸および少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含み、該制御放出薬物送達系が、該少なくとも１つの医薬品有効成分を、該少なくとも１つの医薬品有効成分がｐＨ依存性を呈するか否かにかかわらず制御放出様式で送達できる制御放出医薬組成物に関する。
【００１１】
またさらなる別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの医薬品有効成分と、少なくとも１つの制御放出薬物送達系とを含む制御放出医薬組成物であって、該制御放出薬物送達系が、約５重量パーセント〜約９５重量パーセントの少なくともポリアクリル酸および約９５重量パーセント〜約５重量パーセントの少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含み、該制御放出薬物送達系が、該少なくとも１つの医薬品有効成分を、該少なくとも１つの医薬品有効成分がｐＨ依存性を呈するか否かにかかわらず制御放出様式で送達できる制御放出医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、時間の経過に伴い、ペプシン非含有の疑似胃液（ＳＧＦ）中で所与の時間までの放出されるアセトアミノフェンの量（重量パーセント）を示すグラフである。凡例は、カルボマー／腸溶性ポリマーの重量パーセントを表す。
【図２】図２は、時間の経過に伴い、ｐＨ＝６．８の緩衝液（ＵＳＰリン酸塩緩衝液）中で所与の時間までの放出されるアセトアミノフェンの量（重量パーセント）を示すグラフである。凡例は、カルボマー／腸溶性ポリマーの重量パーセントを表す。
【図３】図３は、種々の時間区間での、ｐＨ＝６．８を有する緩衝液（ＵＳＰリン酸塩緩衝液）と比較した、ペプシン非含有の疑似胃液（ＳＧＦ）中で放出されるアセトアミノフェンの量の差を示すグラフである。凡例は、カルボマー／腸溶性ポリマーの重量パーセントを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、制御放出薬物送達系に関する。一実施形態では、本発明は、少なくとも１つのポリアクリル酸と少なくとも１つの腸溶性ポリマーとの組合せを含む制御放出薬物送達系に関する。別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの医薬品有効成分（ＡＰＩ）と制御放出薬物送達系との組合せを含む制御放出医薬組成物であって、該制御放出薬物送達系が、少なくとも１つのポリアクリル酸と少なくとも１つの腸溶性ポリマーとの組合せを含む制御放出医薬組成物に関する。
【００１４】
本明細書および特許請求の範囲を通じて使用する場合、用語ポリアクリル酸またはアクリル酸ポリマーは、重合可能な高百分率のモノマーを、カルボン酸ペンダント基、または、ポリカルボン酸無水物と共に中に有するさまざまなポリマーを包含するように使用される。こうした化合物は、米国特許第２，７９８，０５３号、同第３，９１５，９２１号、同第４，２６７，１０３号、同第５，２８８，８１４号および同第５，３４９，０３０号中により詳細に記載されており、その全ては参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。さらに、用語ポリアクリル酸は、少なくとも５０モルパーセントまたは少なくとも７５モルパーセントの反復単位が、カルボン酸ペンダント基、または、ジカルボン酸基無水物を有する多様なホモポリマー、コポリマーおよびインターポリマーを包含するように使用される。アクリル酸は、ポリアクリル酸を形成するために使用される最も一般的な一次モノマーであるが、この用語はそれに限定されるものではなく、一般に、米国特許第５，３４９，０３０号中に記載のようなカルボン酸ペンダント基、または、ジカルボン酸無水物を有する、全てのα−β不飽和モノマーを包含する。
【００１５】
前述のように、一実施形態では、本発明は、少なくとも１つのポリアクリル酸（例えばカルボマー）と少なくとも１つの腸溶性ポリマーとの組合せを含む制御放出薬物送達系である。本発明は、いかなる特定の腸溶性ポリマーにも限定されないことに注意すべきである。むしろ、選択された腸溶性ポリマーが、本発明の制御放出薬物送達系のカルボマー部分、および、当該系により送達されることになる１以上のＡＰＩの両方との組合せで適切に機能する限り、任意の適切な腸溶性ポリマーを使用できる。
【００１６】
一実施形態では、本発明の制御放出薬物送達系においては、架橋されたポリアクリル酸が利用できる。適切な架橋されたポリアクリル酸としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：ポリカルボフィル、カルボマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌホモポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌコポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌインターポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１ＰＮＦ）、アクリル酸とアクリル酸アルキルとのコポリマー、アクリル酸とアルキルビニルエーテルとのコポリマー、エチレンとマレイン酸無水物とのコポリマー、マレイン酸無水物とアルキルビニルエーテルとのコポリマー、またはそのうちの２つ以上の組合せ。医薬用途向けの認可済みポリアクリル酸は、Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ３０ＮＦ２５中のカルボマーのモノグラフ中に記載があり、ポリアルケニルエーテルと架橋されたポリアクリル酸である。
【００１７】
一実施形態では、本発明と組合せて使用するための適切な腸溶性ポリマーとしては以下が挙げられるが、これらに限定されない：メタクリル酸コポリマー、ＵＳＰ／ＮＦのＡ型、Ｂ型またはＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商品名でＥｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧから入手できる）などのポリアクリレートコポリマー、セルロース誘導体（例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、またはそのうちの２つ以上の適切な組合せ。
【００１８】
別の実施形態では、本発明と組合せて使用するのに適した腸溶性ポリマーとしては、薬学上許容される形態の、セルロース、ビニルおよびアクリルポリマー誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。このようなポリマーは、胃液耐性を示すが、腸液中で容易に溶解または浸透できる。腸溶性ポリマー材料は、主に、酸性官能基を有する弱酸性のものであり、ｐＨが上昇した（ｐＨが約５を超えた）条件でイオン化できる。胃の低ｐＨにおいては、腸溶性ポリマーは、イオン化されないままであり、したがって不溶性である。腸管中でｐＨが増すにつれて、腸溶性ポリマー中に存在する官能基はイオン化し、このポリマーは、腸液中で可溶性になる。
【００１９】
一実施形態では、本発明による制御放出薬物送達系は、約３重量パーセント〜約９７重量パーセントの少なくとも１つのポリアクリル酸（すなわちカルボマー）と、約９７重量パーセント〜約３重量パーセントの少なくとも１つの腸溶性ポリマーとを含む。別の実施形態では、本発明による制御放出薬物送達系のポリアクリル酸ベース部分の量は、ポリアクリル酸が約５重量パーセント〜約９５重量パーセント、またはポリアクリル酸が約７．５重量パーセント〜約９０重量パーセント、またはポリアクリル酸が約１０重量パーセント〜約８５重量パーセント、またはポリアクリル酸が約１５重量パーセント〜約８０重量パーセント、またはポリアクリル酸が約２０重量パーセント〜約７５重量パーセント、またはポリアクリル酸が約２５重量パーセント〜約７０重量パーセント、またはさらにはポリアクリル酸が約３０重量パーセント〜約６５重量パーセントの範囲内であり、この実施形態の制御放出薬物送達系の残部は、少なくとも１つの腸溶性ポリマーである。ここでは、本明細書および特許請求の範囲における別の箇所と同様、個々の範囲境界（ｒａｎｇｅ  ｌｉｍｉｔ）を組み合わせて、開示されていない追加的な範囲境界を形成してもよい。
【００２０】
さらに別の実施形態では、本発明による制御放出薬物送達系のポリアクリル酸ベース部分の量は、ポリアクリル酸が約３５重量パーセント〜約６０重量パーセント、またはポリアクリル酸が約４０重量パーセント〜約５５重量パーセント、またはポリアクリル酸が約４５重量パーセント〜約５０重量パーセントの範囲内であり、この実施形態の制御放出薬物送達系の残部は、少なくとも１つの腸溶性ポリマーである。ここでは、本明細書および特許請求の範囲における別の箇所と同様、一実施形態での個別の範囲境界を１以上の代替的な実施形態に記載の範囲境界と組み合わせて、開示されていない追加的な実施形態を形成してもよいことに注目すべきである。
【００２１】
また別の実施形態では、本発明の制御放出薬物送達系は、賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、コーティング剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、着色剤、崩壊剤、可塑剤、放出調節剤、制御放出剤など、薬学上許容される添加物を任意選択的にさらに含有してもよい。
【００２２】
本発明の制御放出薬物送達系は、任意の適切な剤形に形成できる。そのような形態としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルタブ剤、顆粒剤、ビーズ剤、またはそれらのうちの１以上の水性分散物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の制御放出薬物送達系のための所望の剤形によっては、多様な製造方法を使用できる。そのような方法としては、直接打錠、湿式造粒、ローラー圧縮、ホットメルト造粒などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
前述の制御放出薬物送達系の構成に起因して、本発明により、ｐＨにかかわらず１以上のＡＰＩの制御放出を達成することが可能である。すなわち、一例を挙げれば、本発明の制御放出薬物送達系はｐＨ依存性ではなく、したがって、レシピエントの胃および腸の両方における、１以上のＡＰＩのほぼ均一な送達が可能になる。
【００２４】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つのＡＰＩと制御放出薬物送達系との組合せを含む制御放出医薬組成物であって、該制御放出薬物送達系が、少なくとも１つのポリアクリル酸と少なくとも１つの腸溶性ポリマーとの組合せを含む制御放出医薬組成物に関する。この実施形態では、制御放出薬物送達系は前述のとおりである。
【００２５】
次に、この実施形態において使用するためのＡＰＩの種類について考えると、そのような化合物は、任意の１つのクラスまたは種類の薬物に限定されない。一実施形態では、本発明は、陽イオン性、陰イオン性、両性、双性イオン性、非イオン性、またはそのうちの２つ以上の適切な組合せの制御放出を可能にする。
【００２６】
この実施形態では、本発明の制御放出医薬組成物中に存在するＡＰＩ（すなわち薬物）の量は、剤形（例えば、丸剤、カプセル剤、錠剤、ゲルタブ剤など）の最大約８５重量パーセントであってもよく、剤形の残部は、前述の制御放出薬物送達系の１つから選択される。別の実施形態では、剤形中に存在するＡＰＩ（すなわち薬物）の量は、最大約８０重量パーセント、最大約７５重量パーセント、最大約７０重量パーセント、最大約６５重量パーセント、最大約６０重量パーセント、最大約５５重量パーセント、最大約５０重量パーセント、最大約４０重量パーセント、最大約４０重量パーセント、またはさらには最大約３５重量パーセントであり、剤形の残部は、前述の制御放出薬物送達系の１つから選択される。さらに別の実施形態では、剤形中に存在するＡＰＩ（すなわち薬物）の量は、約０．５重量パーセント〜約８５重量パーセント、または５重量パーセント〜約７５重量パーセント、またはさらには１０重量パーセント〜約５５重量パーセントの範囲内である。ここでは、本明細書および特許請求の範囲における別の箇所と同様、一実施形態からの個々の範囲境界を１以上の代替的な実施形態からの範囲境界と組み合わせて、開示されていない追加的な実施形態を形成してもよいことに注目すべきである。
【００２７】
また別の実施形態では、本発明の制御放出医薬組成物は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、コーティング剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、着色剤、崩壊剤、可塑剤、放出調節剤、制御放出剤など、薬学上許容される添加物を任意選択的にさらに含有してもよい。
【実施例】
【００２８】
以下の実施例は、例証を目的としたものにすぎない。したがって、本発明は、この実施例に限定されず、広く解釈されるべきである。
【００２９】
ｐＨ依存性の可溶性を呈さない薬物であるアセトアミノフェンを制御放出するためのカルボマーベースのマトリックスにｐＨが及ぼす効果を最低限にすることを目的としたポリアクリル酸（すなわちカルボマー）と腸溶性ポリマーとの組合せの例を、表１および２に示す。
【００３０】
【表１】
2011513406.tif 000003
【００３１】
前述の実施例に関しては、１００重量パーセントを達成するのに必要な組成の残部は、アセトアミノフェンが５４．１７重量パーセントであり、残りは充填剤と滑沢剤とを含む。表１においては、ｐＨの効果は、種々の時間区間での、ｐＨ＝６．８を有する緩衝液（ＵＳＰリン酸塩緩衝液）と比較した、ペプシン非含有の疑似胃液（ＳＧＦ）中で放出される薬物の量の差により定量してある。理想は、可能な限りゼロに近い差を得ることであり、それにより、ｐＨ非依存性の放出がもたらされる。したがって、カルボマー０重量パーセント／腸溶性ポリマー２５重量パーセントにおいては、ペプシン溶液非含有の疑似胃液（ＳＧＦ）溶液中では、はるかに少ない薬物が放出され、それにより、腸溶性ポリマーのｐＨ依存性が示される。したがって、前記のデータは、カルボマーまたは腸溶性ポリマーのみを使用すればｐＨの影響は非常に重大であるが組合せを使用すればその差ははるかに小さいことを示している。組合せを使用すれば、結果として得られる放出は、各ポリマー単独を使用することにより得られるプロファイルの中間である。
【００３２】
【表２】
2011513406.tif 000004
【００３３】
前述の実施例に関しては、１００重量パーセントを達成するために必要な組成の残部はアセトアミノフェン５４．１７重量パーセントであり、残りは充填剤および滑沢剤を含む。表２は、ポリマーの組合せを含有する２種類の配合物から２つの媒体中に放出される量を示すものであり、各配合物について、２つの媒体中の値が近い方がｐＨ効果が低いことを示している。
【００３４】
次に図を見ると、図１〜３は、時間の経過に伴い、ペプシン非含有の疑似胃液（ＳＧＦ）中で所与の時間までに放出されるアセトアミノフェンの量（重量パーセント）を、カルボマーと腸溶性ポリマーとの多様な組合せについて示すものである。
【００３５】
具体的には、図１のグラフは、時間の経過に伴い、ペプシン非含有の疑似胃液（ＳＧＦ）中で所与の時間までに放出されるアセトアミノフェンの量（重量パーセント）を、表１の配合物（図１のグラフの凡例中ではカルボマーの量が先に掲載してある）について示すものである。
【００３６】
具体的には、図２のグラフは、時間の経過に伴い、ｐＨ＝６．８の緩衝液（ＵＳＰリン酸塩緩衝液）中で所与の時間までに放出されるアセトアミノフェンの量（重量パーセント）を、表１の配合物（図２のグラフの凡例中ではカルボマーの量が先に掲載してある）について示すものである。
【００３７】
図３に関しては、図３のグラフは、種々の時間区間での、ｐＨ＝６．８を有する緩衝液（ＵＳＰリン酸塩緩衝液）と比較した、ペプシン非含有の疑似胃液中で放出されるアセトアミノフェンの量の差を示すものである。図３からのデータ点のいくつかは、先に表の形態で表１中に示してある。
【００３８】
したがって、表１および２に含まれるデータからも、図１〜３のグラフと同様、本発明の制御放出薬物送達系が「胃型」および「腸型」の条件の両方において薬物のｐＨ非依存性の放出を達成することがわかる。
【００３９】
一実施形態では、本発明の制御放出薬物送達系は、広範なｐＨ範囲にわたり、多種多様な薬物の実質的に同様の放出プロファイルを達成する。この例においては、前述の結果は、少なくとも１つのポリアクリル酸（例えばカルボマー）と少なくとも１つの腸溶性ポリマーとの組合せにより達成される。この組合せは、腸溶性ポリマーが、低ｐＨ環境において少なくとも１つのポリアクリル酸を「保護」する一方、１以上のＡＰＩの放出を適切に制御もする点において有利である。
【００４０】
前述の観点から、本発明の制御放出薬物送達系は、制御放出形態をした多様なＡＰＩを、広範なｐＨにわたり一定速度で対象に投与することを可能にする。したがって、多種多様なＡＰＩのｐＨ非依存性の放出は、本発明の制御放出薬物送達系により達成される。腸溶性またはｐＨ依存性のポリマーは、胃において認められる酸性ｐＨレベルでは不溶性であるが、腸において認められる、より高いｐＨ環境（すなわち約５〜約８のｐＨ）では溶解および／または浸食することから、少なくとも１つのポリアクリル酸（すなわちカルボマー）と少なくとも１つの腸溶性ポリマー組成物とを組み合わせると、胃および腸の両方において概ね一定速度でのＡＰＩの送達が可能になる。
【００４１】
特許法に従い、最良の形態および一定の実施形態を記載してきたが、本発明の範囲は、それらにではなく、むしろ添付の範囲により限定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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