(57)【要約】  プラスモジウム表面アニオンチャンネル（ＰＳＡＣ）の阻害剤およびヒトなどの動物においてマラリアを治療または予防するためのその使用を開示する。当該使用は、阻害剤または阻害剤の組み合わせの有効量を投与することを含む。当該阻害剤の一例は、式Iの化合物、2011529053.tif 000091またはその医薬上許容される塩である（式中、Ｒ１〜Ｒ７は本明細書に記載されているとおりである）。【選択図】なし
2011529053.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マラリアを予防する方法またはマラリアに苦しむ動物を治療する方法であって、当該方法は、
（i）式I：
【化１】
2011529053.tif 000040
〔式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり、およびＲ２はアリールアルキルで、当該アリールがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている；またはＲ２は式（II）：
【化２】
2011529053.tif 000041
（式中、ｎ＝０〜６）の基である；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合しているＮと共に式III：
【化３】
2011529053.tif 000042
（式中、ＸはＮまたはＣＨである；およびＹはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、アリール、アルキルアリール、ジアルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリールまたは複素環式である）の複素環を形成する；およびＲ３〜Ｒ１０は水素またはアルキルである〕の化合物；またはその医薬上許容される塩の有効量；
（ii）式IV：
【化４】
2011529053.tif 000043
〔式中、Ｚは１つまたはそれ以上の４〜７員環を有する基である（当該環の少なくとも１つがＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する；および２つまたはそれ以上の４〜７員環が存在するとき、当該環は縮合していてもよいし縮合していなくてもよい；当該環はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている）；Ｒａは水素、アルキルまたはアルコキシである；Ｐは結合、アルキル、アルコキシ、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２Ｏ）ｓである（式中、rおよびsは独立して１〜６である）；Ｑは複素環基、アリール基またはヘテロシクリルアリール基であり、そのそれぞれがハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている；およびＰがアルキルまたはアルコキシであるとき、Ｑは存在しない〕の化合物；またはその医薬上許容される塩の有効量；
（iii）式V：
【化５】
2011529053.tif 000044
〔式中、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリールである；Ｒ１３〜Ｒ１５は独立してアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる〕の化合物；またはその医薬上許容される塩の有効量；または
（iv）式I、IVおよびVの化合物、またはその医薬上許容される塩の任意の組み合わせの有効量を動物に投与することを含む。
【請求項２】
式IにおけるＲ３が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式IにおけるＲ４〜Ｒ７が水素である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式IにおけるＲ１が水素またはアルキルであり、およびＲ２が式IIの基（式中ｎ＝１〜６）である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ｎ＝２〜４である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合しているＮと共に式IIIの複素環を形成する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式IIIにおけるＸがＮである、請求項１から３または６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式IIIにおいてＹがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式IIIにおいてＹがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｙがフェニル、またはメチル、クロロ、フルオロおよびメトキシからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式Iの化合物が：
【化６】
2011529053.tif 000045
である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式IIIにおけるＸがＣＨである、請求項１から３または６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｙがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、アリールアルキルまたは複素環式である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｙがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、ベンジルまたはピペリジニルである、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
式Iの化合物が：
【化７】
2011529053.tif 000046
である、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
式IにおけるＲ１が水素であり、およびＲ２がアリールアルキルで、当該アリールがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる置換基で任意に置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２がアリールアルキルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２がフェニルアルキルである、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
当該フェニルアルキルがフェニルブチルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式Iの化合物が：
【化８】
2011529053.tif 000047
である、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
式IIの化合物が：
【化９】
2011529053.tif 000048
である、請求項５に記載の方法。
【請求項２２】
式IVの化合物においてＰが結合または（ＣＨ２Ｏ）ｓであり、およびＱが複素環基、アリール基またはヘテロシクリルアリール基であり、そのそれぞれがハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｚが１つまたはそれ以上の４〜７員環を有する基であり、当該環の少なくとも１つがＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する；および２つまたはそれ以上の４〜７員環が存在するとき、当該環は縮合していてもよいし縮合していなくてもよい；当該環はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｚが４〜７員環を１つまたは２つ有する基であり、当該環の少なくとも１つがＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する；および２つの４〜７員環が存在するとき、当該環は縮合していてもよいし縮合していなくてもよい；当該環はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｑがアルコキシ基で任意に置換されたアリール基である、またはＱが飽和または不飽和の複素環基である、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
当該アリール基がフェニルまたはナフチルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式IVの化合物が：
【化１０】
2011529053.tif 000049
である、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｑが芳香族複素環基である、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｑがピリジルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式IVの化合物が：
【化１１】
2011529053.tif 000050
である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｐがアルキル基であり、およびＱが存在しない、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
式IVの化合物が：
【化１２】
2011529053.tif 000051
である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式Vの化合物においてＲ１３がアルキルまたはアルコキシであり、および、Ｒ１４およびＲ１５が水素である、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１３がメチルまたはメトキシである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１１がアルキルであり、およびＲ１２がアルキル、シクロアルキルまたはアリールであって、当該アリールがアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１２がアルキル、シクロアルキルまたはアリールであって、当該アリールが１つまたはそれ以上のアルキルおよび／またはアルコキシ置換基で任意に置換されている、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式Vの化合物が：
【化１３】
2011529053.tif 000052
である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が１つまたはそれ以上のアルキルおよび／またはアルコキシ置換基で任意に置換された、シクロアルキルまたはアリールである、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３９】
式Vの化合物が：
【化１４】
2011529053.tif 000053
である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
式IおよびIVの化合物、またはその医薬上許容される塩の組み合わせの有効量を投与する、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
式IおよびVの化合物、またはその医薬上許容される塩の組み合わせの有効量を投与する、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
式IVおよびVの化合物、またはその医薬上許容される塩の組み合わせの有効量を投与する、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
式I、IVおよびVの化合物、またはその医薬上許容される塩の組み合わせの有効量を投与する、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
当該動物がヒトである、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
【化１５】
2011529053.tif 000054
またはその医薬上許容される塩からなる群より選ばれる化合物が、
【化１６】
2011529053.tif 000055
またはその医薬上許容される塩との組み合わせで投与される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
【化１７】
2011529053.tif 000056
またはその医薬上許容される塩からなる群より選ばれる化合物が、
【化１８】
2011529053.tif 000057
またはその医薬上許容される塩との組み合わせで投与される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
【化１９】
2011529053.tif 000058
またはその医薬上許容される塩が、
【化２０】
2011529053.tif 000059
またはその医薬上許容される塩との組み合わせで投与される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
【化２１】
2011529053.tif 000060
またはその医薬上許容される塩が、
【化２２】
2011529053.tif 000061
またはその医薬上許容される塩との組み合わせで投与される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
式：
【化２３】
2011529053.tif 000062
の化合物またはその医薬上許容される塩の追加投与を含む、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
医薬上許容される担体および
（i）式I：
【化２４】
2011529053.tif 000063
〔式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり、およびＲ２はアリールアルキルで、当該アリールがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている；またはＲ２は式（II）：
【化２５】
2011529053.tif 000064
（式中、ｎ＝０〜６）の基である；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合しているＮと共に式III：
【化２６】
2011529053.tif 000065
（式中、ＸはＮまたはＣＨである；およびＹはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、アリール、アルキルアリール、ジアルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリールまたは複素環式である）の複素環を形成する；およびＲ３〜Ｒ１０は水素またはアルキルである〕の化合物；またはその医薬上許容される塩；
（ii）式IV：
【化２７】
2011529053.tif 000066
〔式中、Ｚは１つまたはそれ以上の４〜７員環を有する基である（当該環の少なくとも１つがＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する；および２つまたはそれ以上の４〜７員環が存在するとき、当該環は縮合していてもよいし縮合していなくてもよい；当該環はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている）；Ｒａは水素、アルキルまたはアルコキシである；Ｐは結合、アルキル、アルコキシ、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２Ｏ）ｓである（式中、rおよびsは独立して１〜６である）；Ｑは複素環基、アリール基またはヘテロシクリルアリール基であり、そのそれぞれがハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている；およびＰがアルキルまたはアルコキシであるとき、Ｑは存在しない〕の化合物；またはその医薬上許容される塩；
（iii）式V：
【化２８】
2011529053.tif 000067
〔式中、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリールである；Ｒ１３〜Ｒ１５は独立してアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる〕の化合物；またはその医薬上許容される塩；または
（iv）式I、IVおよびVの化合物、またはその医薬上許容される塩の任意の組み合わせを含む、医薬組成物。
【請求項５１】
マラリアを予防する、またはマラリアに苦しむ動物を治療するための薬剤の製造における、
（i）式I：
【化２９】
2011529053.tif 000068
〔式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり、およびＲ２はアリールアルキルで、当該アリールがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている；またはＲ２は式（II）：
【化３０】
2011529053.tif 000069
（式中、ｎ＝０〜６）の基である；または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＮと共に式III：
【化３１】
2011529053.tif 000070
（式中、ＸはＮまたはＣＨである；およびＹはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、アリール、アルキルアリール、ジアルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリールまたは複素環式である）の複素環を形成する；およびＲ３からＲ１０は水素またはアルキルである〕の化合物；またはその医薬上許容される塩；
（ii）式IV：
【化３２】
2011529053.tif 000071
〔式中、Ｚは１つまたはそれ以上の４〜７員環を有する基である（当該環の少なくとも１つがＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する；および２つまたはそれ以上の４〜７員環が存在するとき、当該環は縮合していてもよいし縮合していなくてもよい；当該環はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている）；Ｒａは水素、アルキルまたはアルコキシである；Ｐは結合、アルキル、アルコキシ、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２Ｏ）ｓである（式中、rおよびsは独立して１〜６である）；Ｑは複素環基、アリール基またはヘテロシクリルアリール基であり、そのそれぞれがハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている；およびＰがアルキルまたはアルコキシであるとき、Ｑは存在しない〕の化合物；またはその医薬上許容される塩；
（iii）式V：
【化３３】
2011529053.tif 000072
〔式中、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリールである；Ｒ１３〜Ｒ１５は独立してアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる〕の化合物；またはその医薬上許容される塩；または
（iv）式I、IVおよびVの化合物、またはその医薬上許容される塩の任意の組み合わせの使用。
【請求項５２】
式IにおけるＲ３が水素である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
式IにおけるＲ４〜Ｒ７が水素である、請求項５１または５２に記載の使用。
【請求項５４】
式IにおけるＲ１が水素またはアルキルであり、およびＲ２が式IIの基（式中ｎ＝１〜６）である、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５５】
ｎ＝２〜４である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合しているＮと共に式IIIの複素環を形成する、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５７】
式IIIにおけるＸがＮである、請求項５１から５３または５６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５８】
式IIIにおいてＹがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリールである、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
式IIIにおいてＹがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである、請求項５７または５８に記載の使用。
【請求項６０】
Ｙがフェニル、またはメチル、クロロ、フルオロおよびメトキシからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
式Iの化合物が：
【化３４】
2011529053.tif 000073
である、請求項５１から６０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６２】
式IIIにおけるＸがＣＨである、請求項５１から５３または５６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６３】
Ｙがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリールアルキルまたは複素環式である、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
Ｙがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、ベンジルまたはピペリジニルである、請求項６２または６３に記載の使用。
【請求項６５】
式Iの化合物が：
【化３５】
2011529053.tif 000074
である、請求項６２から６４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６６】
式IにおけるＲ１が水素であり、およびＲ２がアリールアルキルで、当該アリールがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる置換基で任意に置換されている、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６７】
Ｒ２がアリールアルキルである、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
Ｒ２がフェニルアルキルである、請求項６６または６７に記載の使用。
【請求項６９】
当該フェニルアルキルがフェニルブチルである、請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
式Iの化合物が：
【化３６】
2011529053.tif 000075
である、請求項６６から６９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７１】
式IIの化合物が：
【化３７】
2011529053.tif 000076
である、請求項５５に記載の使用。
【請求項７２】
式IVの化合物においてＰが結合または（ＣＨ２Ｏ）ｓであり、およびＱは複素環基、アリール基またはヘテロシクリルアリール基であり、そのそれぞれがハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている、請求項５１から７１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７３】
Ｚが１つまたはそれ以上の４〜７員環を有する基であり、当該環の少なくとも１つがＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する；および２つまたはそれ以上の４〜７員環が存在するとき、当該環は縮合していてもよいし縮合していなくてもよい；当該環がハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている、請求項７２に記載の使用。
【請求項７４】
Ｚが１つまたは２つの４〜７員環を有する基であり、当該環の少なくとも１つがＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する；および２つの４〜７員環が存在するとき、当該環は縮合していてもよいし縮合していなくてもよい；当該環がハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
Ｑがアルコキシ基で任意に置換されたアリール基である、またはＱが飽和または不飽和の複素環基である、請求項７２から７４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７６】
当該アリール基がフェニルまたはナフチルである、請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
式IVの化合物が：
【化３８】
2011529053.tif 000077
である、請求項７５または７６に記載の使用。
【請求項７８】
Ｑが芳香族複素環基である、請求項７２から７４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７９】
Ｑがピリジルである、請求項７８に記載の使用。
【請求項８０】
式IVの化合物が：
【化３９】
2011529053.tif 000078
である、請求項７９に記載の使用。
【請求項８１】
Ｐがアルキル基であり、およびＱが存在しない、請求項５１から７１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８２】
式IVの化合物が：
【化４０】
2011529053.tif 000079
である、請求項８１に記載の使用。
【請求項８３】
式Vの化合物においてＲ１３がアルキルまたはアルコキシであり、および、Ｒ１４およびＲ１５が水素である、請求項５１から８２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８４】
Ｒ１３がメチルまたはメトキシである、請求項８３に記載の使用。
【請求項８５】
Ｒ１１がアルキルであり、およびＲ１２がアルキル、シクロアルキルまたはアリールであって、当該アリールがアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている、請求項８３または８４に記載の使用。
【請求項８６】
Ｒ１２がアルキル、シクロアルキルまたはアリールであって、当該アリールが１つまたはそれ以上のアルキルおよび／またはアルコキシ置換基で任意に置換されている、請求項８５に記載の使用。
【請求項８７】
式Vの化合物が：
【化４１】
2011529053.tif 000080
である、請求項８６に記載の使用。
【請求項８８】
Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が１つまたはそれ以上のアルキルおよび／またはアルコキシ置換基で任意に置換された、シクロアルキルまたはアリールである、請求項８３または８４に記載の使用。
【請求項８９】
式Vの化合物が：
【化４２】
2011529053.tif 000081
である、請求項８８に記載の使用。
【請求項９０】
当該薬剤が式IおよびIVの化合物、またはその医薬上許容される塩の組み合わせを含む、請求項５１から８９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９１】
当該薬剤が式IおよびVの化合物、またはその医薬上許容される塩の組み合わせを含む、請求項５１から８９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９２】
当該薬剤が式IVおよびVの化合物、またはその医薬上許容される塩の組み合わせを含む、請求項５１から８９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９３】
当該薬剤が式I、IV、およびVの化合物、またはその医薬上許容される塩の組み合わせを含む、請求項５１から８９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９４】
当該動物がヒトである、請求項５１から９３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９５】
当該薬剤が
【化４３】
2011529053.tif 000082
またはその医薬上許容される塩からなる群より選ばれる化合物を、
【化４４】
2011529053.tif 000083
またはその医薬上許容される塩との併用のために含む、請求項５１から９４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９６】
当該薬剤が
【化４５】
2011529053.tif 000084
、またはその医薬上許容される塩からなる群より選ばれる化合物を、
【化４６】
2011529053.tif 000085
またはその医薬上許容される塩との併用のために含む、請求項５１から９４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９７】
当該薬剤が
【化４７】
2011529053.tif 000086
またはその医薬上許容される塩を、
【化４８】
2011529053.tif 000087
またはその医薬上許容される塩との併用のために含む、請求項５１から９４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９８】
当該薬剤が
【化４９】
2011529053.tif 000088
またはその医薬上許容される塩を、
【化５０】
2011529053.tif 000089
、またはその医薬上許容される塩との併用のために含む、請求項５１から９４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９９】
当該薬剤が式：
【化５１】
2011529053.tif 000090
の化合物、またはその医薬上許容される塩を追加的に含む、請求項５１から９４のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その開示が参照により組み込まれる２００８年７月２３日出願の米国仮出願第６１／０８３，０００号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
マラリアは世界で最も重要な感染症の一つであり、蚊によって媒介され、プラスモジウム属寄生虫の４種（熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ），三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ），卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ），四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ））によって引き起こされる。症状には、熱、寒気、頭痛、筋肉痛、疲労感、吐き気および嘔吐、下痢、貧血、そして黄疸がある。けいれん、昏睡、重度の貧血、および腎臓不全もまた起こりうる。世界的に、特に５歳以下のアフリカ人の子供達の間では、死亡の主要な原因のままである。何年もの間感染が繰り返されたために流行地域では部分的な免疫ができたものの、こうした大人達もいまだにかなりの死亡率と生産性の低下に苦しんでいる。アフリカにおけるマラリアによる年間の経済的損失は、１２０億ＵＳドルと試算されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
現在のところ、マラリアに使用可能な効果的ワクチンはない。それゆえに、治療はクロロキンといったような抗マラリア薬に主に頼ってきた。一部のマラリア寄生虫は使用可能な抗マラリア薬それぞれに対する抵抗性を獲得したため、新規の抗マラリア薬を発見し開発することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の簡単な概要
本発明は、化合物、医薬組成物、およびヒトを含めた動物におけるマラリア予防または治療のための使用を提供する。本発明の化合物は式I、IVおよびVに示されている。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の化合物は、それら自身の併用または他の化合物との併用において相乗的な寄生虫の死滅を示す。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
図面のいくつかの表示の簡単な説明
【図１】図１は、本発明の一実施形態による、化合物のＰＳＡＣ阻害と寄生虫増殖阻害効果の相関関係を示す。化合物αの式は：
【０００７】
【化１】
2011529053.tif 000003
【０００８】
である。
【図２】図２は、本発明の別の実施形態による、化合物のＰＳＡＣ阻害と寄生虫増殖阻害効果の相関関係を示す。化合物βの式は：
【０００９】
【化２】
2011529053.tif 000004
【００１０】
である。
【図３】図３Ａは、既知のＰＳＡＣ拮抗剤であるフロセミドを表示されたマイクロモラー濃度で含んだソルビトール等張液における、ＰＳＡＣを介した浸透圧溶解動態を示す。“Ａ”はチャンネル要素Ａを意味している。図３Ｂは、表示されたマイクロモラー濃度のフロセミドを含んだフェニルトリメチルアンモニウムクロリド（ＰｈＴＭＡ＋Ｃｌ−）等張液における、ＰＳＡＣを介した浸透圧溶解動態を示す。“Ａ”および“Ｂ”はチャンネル要素ＡおよびＢを意味している。図３Ｃは、要素Ｂ拮抗剤（化合物１８）および要素Ａ拮抗剤（化合物２４）の併用による寄生虫死滅のアイソボログラムを示す。印は５０％の寄生虫死滅をもたらす化合物混合物を示している。実線は加法的な死滅の線を示す。加法的死滅の線の下にあるデータ点は、拮抗剤の併用による相乗的な寄生虫死滅を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
ヒト赤血球細胞（ＲＢＣ）内部でのおよそ４８時間周期の間、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍは、様々な溶質に対する赤血球細胞の（ＲＢＣ’ｓ）浸透性を上げなければならない。電気生理学的研究により、こうした変化の分子レベルのメカニズムとしてプラスモジウム表面アニオンチャンネル（ＰＳＡＣ）が同定された。ＰＳＡＣの機能的特徴は、既知のヒトのイオンチャンネルのものとは異なっている。これらの特徴には、特殊な開閉、ユニークな薬理学、および不適合な選択性プロファイルがある。独自の特徴は、アニオンや大型の栄養素に対して広範な浸透性を持つにも関わらず、Ｃｌ−に比べて１０万倍以上ものＮａ＋を排出するというＰＳＡＣの能力である。たった一つの小さな溶質をこのレベルで排出することは、その他の広範な選択性チャンネルでは報告されていない；これは、より高いＮａ＋の浸透性が、高Ｎａ＋血清において感染したＲＢＣの浸透圧溶解を引き起こすだろうという理由から、寄生虫が生き残るために必須なのである。
【００１２】
ＰＳＡＣは寄生虫の栄養分獲得において中心的役割を果たしている。糖、アミノ酸、プリン、ビタミンおよびリン脂質生合成のための前駆物質は、感染したＲＢＣ中への著しく増大したＰＳＡＣを介した取り込みを有する。感染していないＲＢＣではこれらの溶質の多くはごくわずかな浸透性しか持たず、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの寄生虫の増殖を維持するためには外部から供給される必要がある。ＰＳＡＣは種々のプラスモジウム種において保存されていることが、げっ歯類、鳥類および霊長類のマラリア原虫に感染した赤血球の研究を通じて明らかになった。チャンネル開閉、電位依存性、選択性および薬効薬理は全て保存されており、ＰＳＡＣが高度に制約された膜内在性タンパク質であることを示唆している。その赤血球膜上での表面配置は、感染したＲＢＣ中に隠れたターゲット寄生虫に対して概念上のアドバンテージを提供する。感染したＲＢＣにおいてＰＳＡＣが露出した場所により血清中の拮抗剤へのダイレクトな接触が余儀なくされ、薬剤排出を介した耐性の余地を与えない。対照的に、寄生虫のコンパートメント内で作用する薬剤は、そのターゲットに到達するまでに少なくとも３つの膜障壁を越えなければならない；クロロキンやメフロキンに対する臨床的耐性は、これら薬剤がその作用場所から排出されることと関係しているようである。ほとんど全ての使用可能なＰＳＡＣ拮抗剤は、チャンネル阻害に必要な濃度より若干高い濃度でｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて寄生虫の増殖を阻害する。
【００１３】
従って、本発明は、一実施形態において、マラリアを予防する方法またはマラリアに苦しむ動物を治療する方法を提供し、当該方法は動物、好ましくはヒトに、
【００１４】
（i）式I：
【００１５】
【化３】
2011529053.tif 000005
【００１６】
〔式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり、およびＲ２はアリールアルキルで、当該アリールがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている；またはＲ２は式（II）：
【００１７】
【化４】
2011529053.tif 000006
【００１８】
（式中、ｎ＝０〜６）の基である；または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＮと共に式III：
【００１９】
【化５】
2011529053.tif 000007
【００２０】
（式中、ＸはＮまたはＣＨである；およびＹはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、アリール、アルキルアリール、ジアルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリールまたは複素環式である）の複素環を形成する；およびＲ３〜Ｒ１０は水素またはアルキルである〕の化合物；またはその医薬上許容される塩の有効量；
【００２１】
（ii）式IV：
【００２２】
【化６】
2011529053.tif 000008
【００２３】
〔式中、Ｚは１つまたはそれ以上の４〜７員環を有する基である（当該環の少なくとも１つがＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する；および２つまたはそれ以上の４〜７員環が存在するとき、当該環は縮合していてもよいし縮合していなくてもよい；当該環はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている）；Ｒａは水素、アルキルまたはアルコキシである；Ｐは結合、アルキル、アルコキシ、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２Ｏ）ｓである（式中、rおよびsは独立して１〜６である）；Ｑは複素環基、アリール基またはヘテロシクリルアリール基であり、そのそれぞれがハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている；およびＰがアルキルまたはアルコキシであるとき、Ｑは存在しない〕の化合物；またはその医薬上許容される塩の有効量；
【００２４】
（iii）式V：
【００２５】
【化７】
2011529053.tif 000009
【００２６】
〔式中、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリールである；Ｒ１３〜Ｒ１５は独立してアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる〕の化合物；またはその医薬上許容される塩の有効量；または
【００２７】
（iv）式I、IVおよびVの化合物、またはその医薬上許容される塩の任意の組み合わせの有効量を投与することを含む。
【００２８】
本発明はまた、（i）式I：
【００２９】
【化８】
2011529053.tif 000010
【００３０】
〔式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり、およびＲ２はアリールアルキルで、当該アリールがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている；またはＲ２は式（II）：
【００３１】
【化９】
2011529053.tif 000011
【００３２】
（式中、ｎ＝０〜６）の基である；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合しているＮと共に式III：
【００３３】
【化１０】
2011529053.tif 000012
【００３４】
（式中、ＸはＮまたはＣＨである；およびＹはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、アリール、アルキルアリール、ジアルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリールまたは複素環式である）の複素環を形成する；およびＲ３〜Ｒ１０は水素またはアルキルである〕の化合物；またはその医薬上許容される塩；
【００３５】
（ii）式IV：
【００３６】
【化１１】
2011529053.tif 000013
【００３７】
〔式中、Ｚは１つまたはそれ以上の４〜７員環を有する基である（当該環の少なくとも１つがＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する；および２つまたはそれ以上の４〜７員環が存在するとき、当該環は縮合していてもよいし縮合していなくてもよい；当該環はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている）；Ｒａは水素、アルキルまたはアルコキシである；Ｐは結合、アルキル、アルコキシ、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２Ｏ）ｓである（式中、rおよびsは独立して１〜６である）；Ｑは複素環基、アリール基またはヘテロシクリルアリール基であり、そのそれぞれがハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている；およびＰがアルキルまたはアルコキシであるとき、Ｑは存在しない〕の化合物；またはその医薬上許容される塩；
【００３８】
（iii）式V：
【００３９】
【化１２】
2011529053.tif 000014
【００４０】
〔式中、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリールである；Ｒ１３〜Ｒ１５は独立してアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる〕の化合物；またはその医薬上許容される塩；または
【００４１】
（iv）式I、IVおよびVの化合物、またはその医薬上許容される塩の任意の組み合わせ；
の、マラリアを予防するまたはマラリアに苦しむ動物を治療するための薬剤の製造における使用を提供する。
【００４２】
本発明はさらに、医薬上許容される担体および
（i）式I：
【００４３】
【化１３】
2011529053.tif 000015
【００４４】
〔式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり、およびＲ２はアリールアルキルで、当該アリールがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている；またはＲ２は式（II）：
【００４５】
【化１４】
2011529053.tif 000016
【００４６】
（式中、ｎ＝０〜６）の基である；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合しているＮと共に式III：
【００４７】
【化１５】
2011529053.tif 000017
【００４８】
（式中、ＸはＮまたはＣＨである；およびＹはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、アリール、アルキルアリール、ジアルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリールまたは複素環式である）の複素環を形成する；およびＲ３〜Ｒ１０は水素またはアルキルである〕の化合物；またはその医薬上許容される塩；
（ii）式IV：
【００４９】
【化１６】
2011529053.tif 000018
【００５０】
〔式中、Ｚは１つまたはそれ以上の４〜７員環を有する基である（当該環の少なくとも１つがＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する；および２つまたはそれ以上の４〜７員環が存在するとき、当該環は縮合していてもよいし縮合していなくてもよい；当該環はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている）；Ｒａは水素、アルキルまたはアルコキシである；Ｐは結合、アルキル、アルコキシ、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２Ｏ）ｓである（式中、rおよびsは独立して１〜６である）；Ｑは複素環基、アリール基またはヘテロシクリルアリール基であり、そのそれぞれがハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている；およびＰがアルキルまたはアルコキシであるとき、Ｑは存在しない〕の化合物；またはその医薬上許容される塩；
（iii）式V：
【００５１】
【化１７】
2011529053.tif 000019
【００５２】
〔式中、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリールである；Ｒ１３〜Ｒ１５は独立してアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、およびホルミルからなる群より選ばれる〕の化合物；またはその医薬上許容される塩；または
（iv）式I、IVおよびVの化合物、またはその医薬上許容される塩の任意の組み合わせ
を含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
ここで、一般的に本明細書で使用されている専門用語に関しては、「アルキル」という用語は、例えば、１から１２の炭素原子、好ましくは１から８の炭素原子、さらに好ましくは１から６の炭素原子を含む直鎖または分岐のアルキル部位という意味を含む。そうした部位の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ドデカニルなどを含む。
【００５４】
「アリール」という用語は、当分野で通常理解されるように、置換されていないまたは置換された芳香族炭素環部位を言い、単環式および多環式芳香族化合物を含み、その例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、ピレニルなどがある。アリール部位は一般的に、例えば、６から３０の炭素原子、好ましくは６から１８の炭素原子、より好ましくは６から１４の炭素原子、および最も好ましくは６から１０の炭素原子を含む。アリールという用語は、ヒュッケル則によれば、平面的で４ｎ＋２πの電子を含む炭素環部位を含むと解され、ただし、ｎ＝１，２または３である。
【００５５】
「複素環式」という用語は、窒素、硫黄および／または酸素から選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有する環部位を意味する。好ましくは、複素環式は、５または６員の単環であり、窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含む。そのような複素環の例としては、ピロリニル、ピラニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェンイルおよびモルホリニルがある。
【００５６】
「アルコキシ」という用語は、エーテル酸素に結合している直鎖または分岐したアルキル基を包含する。当該アルキル基は本明細書に記載されたものと同様である。そのような置換基の例は、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどを含む。
【００５７】
本明細書で用いられている「ハロ」という用語は、例えば、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素のようなVIIＡ族から選ばれる置換基を意味する。
【００５８】
本発明のためには、「縮合した」という用語は、そのうちの一つの環が１つまたはそれ以上の他の環と同様に、１つまたはそれ以上の原子、好ましくは１、２または３個の原子を含む多環式化合物を包含する。
【００５９】
構造中の、原子の数の範囲が示されているとき（例えばＣ１−１２、Ｃ１−８、Ｃ１−６またはＣ１−４アルキル、アルキルアミノなど）はいつでも、その示された範囲内にあるいかなる部分的範囲または個々の数の炭素原子もまた使用されうることを明確に意図している。従って、本明細書において言及されたあらゆる化学基（例えばアルキル、アルキルアミノなど）に関して用いられた、例えば１−８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８）、１−６の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ６）、１−４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４）、１−３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３）あるいは、２−８の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ８）の範囲の記載は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および／または１２の炭素原子、また必要に応じては、あらゆるその部分的範囲（例えば１−２の炭素原子、１−３の炭素原子、１−４の炭素原子、１−５の炭素原子、１−６の炭素原子、１−７の炭素原子、１−８の炭素原子、１−９の炭素原子、１−１０の炭素原子、１−１１の炭素原子、１−１２の炭素原子、２−３の炭素原子、２−４の炭素原子、２−５の炭素原子、２−６の炭素原子、２−７の炭素原子、２−８の炭素原子、２−９の炭素原子、２−１０の炭素原子、２−１１の炭素原子、２−１２の炭素原子、３−４の炭素原子、３−５の炭素原子、３−６の炭素原子、３−７の炭素原子、３−８の炭素原子、３−９の炭素原子、３−１０の炭素原子、３−１１の炭素原子、３−１２の炭素原子、４−５の炭素原子、４−６の炭素原子、４−７の炭素原子、４−８の炭素原子、４−９の炭素原子、４−１０の炭素原子、４−１１の炭素原子および／または４−１２の炭素原子など必要に応じて）も包含しかつ具体的に表している。
【００６０】
本発明の一実施形態では、式IにおけるＲ３は水素である。上記実施形態では、式IにおけるＲ４〜Ｒ７は水素である。一例では式IにおけるＲ１は水素であり、およびＲ２は式IIの基であり、式中、ｎ＝１〜６、好ましくはｎ＝２〜４である。
【００６１】
本発明の一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＮと共に式IIIの複素環を形成する。例えば式IIIにおけるＸはＮである。本発明では、式IIIにおいてＹはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、およびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリールである。例えば式IIIにおいてＹはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであって、具体的にはＹはフェニル、またはメチル、クロロ、フルオロおよびメトキシからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである。
【００６２】
あらゆる上記の実施形態では、式Iの化合物は：
【００６３】
【化１８】
2011529053.tif 000020
【００６４】
である。
【００６５】
本発明の別の実施形態では、式IIIにおけるＸはＣＨである。ある特定の実施形態においては、Ｙはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、アリールアルキルまたは複素環式である。実例としてはＹはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、ベンジルまたはピペリジニルである。式Iの具体的化合物の例は：
【００６６】
【化１９】
2011529053.tif 000021
【００６７】
である。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、式IにおけるＲ１は水素であり、およびＲ２はアリールアルキルで、当該アリールがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる置換基で任意に置換されている。一例としてはＲ２はアリールアルキル、例えばフェニルブチルのようなフェニルアルキルである。そのような式Iの化合物の具体例としては：
【００６９】
【化２０】
2011529053.tif 000022
【００７０】
がある。
【００７１】
本発明の一実施形態では、式IIの化合物の具体例は：
【００７２】
【化２１】
2011529053.tif 000023
【００７３】
である。
【００７４】
本発明の別の実施形態では、式IVの化合物においてＰは結合または（ＣＨ２Ｏ）ｓであり、およびＱは複素環基、アリール基またはヘテロシクリルアリール基であり、そのそれぞれがハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている。
【００７５】
一実施形態では、Ｚは４〜７員環を１つまたはそれ以上有する基であり、当該環の少なくとも１つがＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する；および２つまたはそれ以上の４〜７員環が存在するとき、当該環は縮合していてもよいし縮合していなくてもよい；当該環はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている。
【００７６】
上記実施形態においては、Ｚは４〜７員環を１つまたは２つ有する基であり、当該環の少なくとも１つがＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する；および２つの４〜７員環が存在するとき、当該環は縮合していてもよいし縮合していなくてもよい；当該環はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている。
【００７７】
式IVの具体的な実施形態では、Ｑはアルコキシ基で任意に置換されたアリール基である、またはＱは飽和または不飽和の複素環基である。例えばＱはフェニルまたはナフチルなどのアリールである。
【００７８】
式IVの化合物の例としては：
【００７９】
【化２２】
2011529053.tif 000024
【００８０】
がある。
【００８１】
本発明の一実施形態では、式IVの化合物において、Ｑは例えばピリジルのような芳香族複素環基である。そのような化合物の一例としては：
【００８２】
【化２３】
2011529053.tif 000025
【００８３】
がある。
【００８４】
本発明の別の実施形態では、式IVの化合物においてＰはアルキル基であり、およびＱは存在しない。そのような化合物の例としては：
【００８５】
【化２４】
2011529053.tif 000026
【００８６】
がある。
【００８７】
本発明の別の実施形態では、式Vの化合物においてＲ１３はアルキルまたはアルコキシであり、および、Ｒ１４およびＲ１５は水素である。特定の実施形態では、Ｒ１３はメチルまたはメトキシである。
【００８８】
式Vの化合物の上記実施形態では、具体的にはＲ１１はアルキルであり、およびＲ１２はアルキル、シクロアルキルまたはアリールであって、当該アリールはアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびホルミルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１２はアルキル、シクロアルキルまたはアリールであって、当該アリールは１つまたはそれ以上のアルキルおよび／またはアルコキシ置換基で任意に置換されている。
【００８９】
式Vの化合物の例としては：
【００９０】
【化２５】
2011529053.tif 000027
【００９１】
がある。
【００９２】
本発明の一実施形態では、式Vの化合物においてＲ１１は水素であり、およびＲ１２は１つまたはそれ以上のアルキルおよび／またはアルコキシ置換基で任意に置換された、シクロアルキルまたはアリールである。式Vの典型的な化合物としては：
【００９３】
【化２６】
2011529053.tif 000028
【００９４】
がある。
【００９５】
本発明では、あらゆる適切な組み合わせ化合物の有効量が投与可能であり、例えば式IおよびIVの化合物、式IおよびVの化合物、式IVおよびVの化合物、または式I、IVおよびVの化合物、またはその医薬上許容される塩の組み合わせが投与される。本発明の優れた特徴は、２つまたはそれ以上の化合物の組み合わせが用いられたとき相乗的に増強された寄生虫死滅をもたらすことにある。その死滅の程度は、個々の化合物による死滅を合計するよりも大きい。
【００９６】
本発明では
【００９７】
【化２７】
2011529053.tif 000029
【００９８】
またはその医薬上許容される塩からなる群より選ばれる化合物が
【００９９】
【化２８】
2011529053.tif 000030
【０１００】
またはその医薬上許容される塩との組み合わせで有利に投与される。
【０１０１】
本発明の実施形態では
【０１０２】
【化２９】
2011529053.tif 000031
【０１０３】
またはその医薬上許容される塩からなる群より選ばれる化合物が
【０１０４】
【化３０】
2011529053.tif 000032
【０１０５】
またはその医薬上許容される塩との組み合わせで投与される。
【０１０６】
本発明の一実施形態では
【０１０７】
【化３１】
2011529053.tif 000033
【０１０８】
またはその医薬上許容される塩が
【０１０９】
【化３２】
2011529053.tif 000034
【０１１０】
またはその医薬上許容される塩との組み合わせで投与される。
【０１１１】
本発明の一実施形態では
【０１１２】
【化３３】
2011529053.tif 000035
【０１１３】
またはその医薬上許容される塩が
【０１１４】
【化３４】
2011529053.tif 000036
【０１１５】
またはその医薬上許容される塩との組み合わせで投与される。
【０１１６】
本発明の一実施形態では、あらゆる上記化合物が、式：
【０１１７】
【化３５】
2011529053.tif 000037
【０１１８】
のさらなる化合物との組み合わせ（すなわち、同時に、または連続して）で有利に投与することができ、ここでこれらのさらなる化合物は式I、IVまたはVの一部ではない。
【０１１９】
本発明の化合物は、当業者に知られているだろう、適当な方法により調製することができるか、あるいは、ChemDiv Inc.,San Diego, CAまたはPeakdale Molecular Limited, High Peak, Englandといった商業的な供給元から得ることができる。国際公開第００／２７８５１号パンフレットおよび米国特許第６，６０２，８６５号および第２，８９５，９５６号も参照のこと。
【０１２０】
本明細書に記載の医薬上許容される担体、例えばベヒクル、アジュバント、賦形剤または希釈剤は当業者によく知られているものであり、公衆に容易に入手可能である。当該医薬上許容される担体は、その使用条件において当該活性化合物に対して化学的に不活性であるもの、および有害な副作用または毒性を持たないものであることが好ましい。
【０１２１】
担体の選択は、当該組成物を投与するために使用される特定の活性剤によっても、また、そのために使用される特定の方法によってもある程度決定されるだろう。従って、本発明の医薬組成物の適切な処方は幅広い。経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、直腸および膣投与のための以下の処方は単なる例であって、決して限定するものではない。
【０１２２】
経口投与に適した処方は、（ａ）水、生理食塩水またはオレンジジュースなどの希釈液に溶かした有効量の当該化合物といった溶液；（ｂ）固体または顆粒として、所定量の当該活性成分をそれぞれ含んだカプセル、サシェ、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ；（ｃ）粉末；（ｄ）適切な液体に溶かした懸濁液；および（ｅ）適切なエマルジョンで構成されうる。液体処方は医薬上許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤が添加されている、または添加されていないどちらかの状態で、水、および、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールといったアルコールなどの希釈液を含んでもよい。カプセル型は、例えば界面活性剤、滑沢剤、およびラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチといった不活性の充てん剤を含む、通常の硬いまたは柔らかい殻のゼラチンタイプのものでありうる。錠剤型は、１つまたはそれ以上のラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状の二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、保湿剤、保存剤、香味剤および医薬上相溶性のある担体を含むことができる。ゼラチンとグリセリン、あるいはスクロースとアラビアゴムといった不活性な基剤中に活性成分を含むペッサリー、活性成分に加えて当分野で公知の担体を含むエマルジョン、ゲルなどと同様にロゼンジ型は、活性成分を通常は、スクロースおよびアラビアゴム、またはトラガントである香味料中に含むことができる。
【０１２３】
本発明の化合物は、それのみまたは他の適切な成分との組み合わせで、吸入投与のためのエアロゾル処方にすることができる。これらのエアロゾル処方は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などといった加圧された許容できる噴霧剤中に入れることができる。これらはまた、ネブライザーやアトマイザーの中に入れるなど非加圧型製剤として処方してもよい。
【０１２４】
非経口投与に適した処方は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および当該処方を意図されるレシピエントの血液と等張な処方にする溶質を含むことができる水性および非水性の等張無菌注射液、および、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁液を含む。当該化合物は、無菌の液体または液体混合物といった医薬担体における生理学的に許容できる希釈剤中で投与可能であり、当該液体または液体混合物は、石鹸またはデタージェントといった医薬上許容できる界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースといった懸濁化剤、または乳化剤およびその他の医薬アジュバントを添加している、または添加していない水、生理食塩水、水性のデキストロースおよび同類の糖液、エタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールといったアルコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールといったグリコール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールといったグリセロール  ケタール、ポリ（エチレングリコール）４００といったエーテル、油剤、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはグリセライド、またはアセチル化脂肪酸グリセライドを含む。
【０１２５】
非経口処方に使用することができる油類には、石油、動物油、植物油または合成油が含まれる。油類の具体例としては、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン、および鉱物油が含まれる。非経口処方に用いられる適切な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸が含まれる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは適切な脂肪酸エステルの例である。非経口処方に用いられる適切な石鹸には、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、適切なデタージェントには（ａ）例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、およびハロゲン化アルキルピリジニウムといった陽イオン性デタージェント、（ｂ）例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセライドスルフェートおよびスルホスクシネートといった陰イオン性デタージェント、（ｃ）例えば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマーといった非イオン性デタージェント、（ｄ）例えばアルキル−β−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩といった両性デタージェント、および（３）その混合物が含まれる。
【０１２６】
当該非経口処方は、典型的には、溶液中の当該活性成分の約０．５から約２５％重量含むだろう。適切な保存剤および緩衝剤を当該処方に用いることができる。注入部位の刺激を最小限に、または排除するために、当該組成物は約１２から約１７の親水親油バランス（ＨＬＢ）を有する１つまたはそれ以上の非イオン性界面活性剤を含んでもよい。当該処方における界面活性剤量は、約５から約１５重量％の範囲である。適切な界面活性剤には、モノオレイン酸ソルビタンおよび酸化プロピレンとプロピレングリコールとの縮合によって生じる疎水基を伴った酸化エチレンの高分子量付加物といったポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。当該非経口処方は、アンプルやバイアルといった単回または多回投与用の密封された容器に入れて提供することができ、また、使用する直前に、注射用に、例えば水といった無菌の液体担体の添加のみが必要なフリーズドライされた（凍結乾燥された）状態で貯蔵することができる。注射液および懸濁液は、前述された種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から即時に調製することができる。
【０１２７】
本発明の化合物は注射用処方にしてもよい。注射用組成物のための有効な医薬担体の必要性が当業者に知られている。Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, eds. (1982)の２３８〜２５０ページ、および、ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed. (1986)の６２２〜６３０ページを参照のこと。
【０１２８】
また、本発明の化合物は、乳化基剤または水溶性基剤といった様々な基剤と混合することによって坐薬にしてもよい。膣投与に適した処方は、当該活性成分に加えて当技術分野で周知の適切な担体を含んでいるペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー処方として提供してもよい。
【０１２９】
適切な担体とその処方は、A.R. Gennaro, ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA (1995)により詳しく記載されている。
【０１３０】
本発明の化合物またはその組成物は、医薬上許容できる酸付加塩、塩基中和塩または塩基付加塩として投与される可能性があり、それらは、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸およびリン酸といった無機酸、およびギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、およびフマル酸といった有機酸との反応、または水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムといった無機塩基、およびモノ−、ジ−、トリアルキル−およびアリールアミンおよび置換されたエタノールアミンといった有機塩基との反応によって生じる。塩への転換は、少なくとも化学量論量の適当な酸による当該塩基化合物の処理によって達成される。典型的には、当該遊離塩基はジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、メタノールなどといった不活性な有機溶媒に溶解し、当該酸は同様の溶媒に添加される。当該混合物は適切な温度（例えば、０℃から５０℃の間）に置かれる。その結果生じる塩は、自然に沈殿するか、または極性のより低い溶剤と共に溶液から取り出すことができる。
【０１３１】
当該化合物の中性型は、従来の方式で塩基または酸に当該塩を接触させ、その親化合物を単離することで再生可能である。当該化合物の親型は極性溶媒への溶解性といった特定の物理的性質において、様々な塩型とは異なるが、一方で、本発明の目的にとっては、当該塩は当該化合物の親型と同等なものである。
【０１３２】
本発明の化合物若しくはその塩、またはその組成物の量または投与量は、哺乳類における治療のまたは予防的な応答に影響を与えるのに十分であるべきである。適切な投与量はいくつかの要因に左右されるだろう。例えば投与量は、ある特定の化合物または塩の投与に伴うかもしれないあらゆる副作用の存在、性質および程度によっても決定されるだろう。最終的には、担当医が年齢、体重、総体的な健康、食事、性別、投与される化合物または塩、投与経路および治療状態の重症度といった様々な要因を考慮に入れて、一人一人の患者を治療するための本発明の化合物の投薬量を決定するだろう。典型的な投与量は、例えば毎日０．１ｍｇ〜１ｇ（例、毎日５ｍｇ〜５００ｍｇ）であり得る。
【０１３３】
以下の実施例では、本発明をより詳細に解説しているが、決してその範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例１】
【０１３４】
この実施例では、ＰＳＡＣ拮抗剤を同定し、そのＰＳＡＣとの相互作用をキャラクタライズするために用いられた方法を述べる。方法は、拮抗剤のハイスループットスクリーニング系、電気生理学およびｉｎ  ｖｉｔｒｏでの寄生虫増殖阻害試験を含むがそれに限られるものではない。
【０１３５】
プラスモジウム表面アニオンチャンネル（ＰＳＡＣ）の拮抗剤のハイスループットスクリーニング系を開発した。このスクリーニング系はＰＳＡＣ活性に対する定量的光散乱分析をベースにしている（Wagner et al., Biophys. J. 84:116 (2003)）。この光散乱分析は、感染していない赤血球では非常に低いが、ＰＳＡＣを介した高い透過性を有する溶質中での、Ｐ．  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに感染した細胞の浸透圧膨張および溶解の結果生じる濁度変化を測定する。
【０１３６】
Ｐ．  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ（Ｉｎｄｏ  １単離株）をｉｎ  ｖｉｔｒｏで同調培養し、トロフォゾイト成熟期において採取し、パーコール−ソルビトール密度勾配遠心により寄生虫血を９５％より大きくした。細胞を洗浄し、リン酸バッファー（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４，ｐＨ７．５）に再懸濁した。その後、当該細胞懸濁液を３８４、１５３６または３４５６ウェルプレートに分注した。個々の化合物（ＤＭＳＯ貯蔵液）をランダムな小分子ライブラリーから個々のウェルへ固定した。〔２８０ｍＭ  ソルビトール，２０ｍＭ  Ｎａ−ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４〕を元の細胞懸濁液の少なくとも４倍量まで添加することで浸透圧溶解を開始した。ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールのプレートには、それぞれ２ｍＭのフロセミド含有リン酸バッファーおよび化合物を含有していないソルビトールを入れた。透過率測定は、当該プレートのフォーマットに基づき定期的な間隔で、７００−７５０ｎｍで行った。完全なノイズフリー解析ではＺ値が１．０である状況で（Zhang et al., J. Biomol. Screen. 4:67 (1999)）、Ｚ検定値が０．７より大きくなるよう血中血球容積、全体積、最終的な化合物およびＤＭＳＯ濃度、および各測定時間を最適化した。このエンドポイント解析における時間測定により、ハイスループット方式における拮抗剤の親和性の正確な推定が可能になった。再試験における検出割合は通常９５％より大きかった。
【０１３７】
同定されたＰＳＡＣ拮抗剤を確認し、Ｐ．  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染ヒト赤血球における、細胞接着型および全細胞パッチクランプ記録を用いて、作用機構を決定した。これらは、Alkhalil et al., Blood 104:4279 (2004)に記載されたように、左右対称の溶液槽および〔１，０００ｍＭ  ｃｈｏｌｉｎｅ−Ｃｌ，１１５ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭ  ＣａＣｌ２，２０ｍＭ  Ｎａ−ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４〕のピペット液を用いて得られた。この高張液によって、開いたチャンネルを通ったＣｌ−の流入速度をより高めることが可能になり、またピペットからの電気的雑音が減少したため、単一のＰＳＡＣ検出についての信号対ノイズ比が上がった。記録では、記録溶液中で抵抗が１〜３ＭΩの、先端径が０．５μｍ未満となるまで引き伸ばされた石英ピペットが用いられた。シール抵抗は１００ＧΩより大きかった。拮抗剤を溶液槽またはピペット室どちらかに加え、当該剤が細胞内面若しくは細胞外面のどちらから阻害するのか、ＰＳＡＣ阻害の機構、およびＰＳＡＣとの相互作用のストイキオメトリを決定した。全ての記録は５ｋＨｚで、ローパスフィルタ（８極ベッセル）が用いられ、１００ｋＨｚでデジタル化された。全点ヒストグラムおよび他の解析はｈｏｍｅ−ｗｒｉｔｔｅｎコードを用いて行われた。
【０１３８】
同定されたＰＳＡＣ拮抗剤による寄生虫死滅は、９６ウェルフォーマットでの寄生虫の核酸に対するＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Iベースの蛍光アッセイを用いて評価した。寄生虫の同調培養は、０．２〜０．５％の寄生虫血および血中血球容積が５％の状態で、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２−１０％血清、５０ｍｇ／Ｌ  ヒポキサンチン、および、ＰＳＡＣ拮抗剤を選択濃度で追加したＲＰＭＩ  １６４０に播種した。培養をＯ２濃度５％、ＣＯ２濃度５％中、３７℃で３日間持続した。その後、当該プレートを凍結融解し、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Iをメーカー推奨最終濃度の２倍濃度で添加し、暗いところで３０分間インキュベートし、蛍光（４８５／５２８ｎｍでの励起／発光）測定を行った。既知の抗マラリア薬であるクロロキン２０μＭで殺した培養物からのバックグラウンドの蛍光値を引いたあとで、各拮抗剤濃度について３回測定した平均値を計算した。
【０１３９】
表１に、本発明の実施形態による、本発明の化合物の増殖阻害データおよびＰＳＡＣ阻害データを示す。
【０１４０】
【表１】
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【０１４１】
図１および図２は、本発明の実施形態による化合物に関して、寄生虫増殖阻害が、ＰＳＡＣ阻害と相関関係にあることを示している。
【０１４２】
２つ目のタイプの標的検証研究は、２つの異なるカテゴリーのＰＳＡＣ拮抗剤の併用による増殖阻害に関する。拮抗剤のこれらのカテゴリーは、２つの別個のハイスループットスクリーニングにおいて同定された。当該２つのスクリーニングは、ＰＳＡＣを介した浸透圧溶解を引き起こすために用いられる透過性溶質の点で異なり、ＰＳＡＣの基礎的研究により同定された阻害剤親和性における違いに基づいたものだった。ＰＳＡＣを介したソルビトールの取り込みが、２００μＭのフロセミドによって効果的に阻害される（図３Ａ）一方、フェニルトリメチルアンモニウム（ＰｈＴＭＡ＋）の取り込みを阻害するには、はるかに高い濃度のフロセミドおよびその他の既知の拮抗剤が必要とされる（図３Ｂ）。透過性溶質混合物の輸送、温度の影響および電気生理学的相関関係を含んだ生物物理学的研究は、この結果が、溶質がＰＳＡＣを介して取りうる２つの別個の経路を反映していることを示唆している。ここでは、これらの経路をチャンネル要素“Ａ”および“Ｂ”とする。それゆえに、当該２つのハイスループットスクリーニングは、各要素に対する特定の阻害剤を同定するために設計された。
【０１４３】
図３Ｃは、化合物１８（要素Ｂ拮抗剤）および化合物２４（要素Ａ拮抗剤）の併用による寄生虫死滅のアイソボログラムである。印は５０％の寄生虫死滅をもたらす化合物混合物を示している。実線は加法的な死滅の線を示す。データ点は全て実線の下にあり、この組合せによる相乗的な寄生虫死滅を示している。
【０１４４】
表２に、２つの要素Ａ拮抗剤の併用（横仕切り線の上側）、２つの要素Ｂ拮抗剤の併用（縦仕切り線の右側）、または各要素に対する拮抗剤を用いた混合物（左象限の下側）を用いた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの寄生虫増殖阻害研究の結果を示す。相加的および相乗的寄生虫死滅は、それぞれ“Ａｄ”および“Ｓ”で示す。
【０１４５】
【表２】
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【０１４６】
両スクリーニングからの拮抗剤は、個々で添加された場合、低いマイクロモラー濃度で寄生虫を殺傷する一方、要素Ａ拮抗剤が要素Ｂ拮抗剤と組み合わされた場合、著しい相乗的死滅があった（図３Ｃ）。拮抗剤の組み合わせは多様に置換されて評価された。様々な異なる化学的骨格のものを用いたにも関わらず、これらの実験によって、両チャンネル要素を阻害するほぼ全ての組み合わせが相乗的寄生虫死滅をもたらすことが明らかになった。対照的に、同じチャンネル要素に対する２つの阻害剤を用いた組み合わせは相加的な寄生虫死滅しかもたらさなかった（表２）。これらの発見は、薬剤標的としてのＰＳＡＣの独自の妥当性を確認するものであり、当該チャンネルを通る２つの経路を介した輸送に関する我々の生物物理学的モデルを支持するものである。
【０１４７】
刊行物、特許出願および特許を含む本明細書で引用されている全ての参考文献は、各参考文献が参照することにより組み込まれるものとして個々にかつ具体的に示され、かつ、本明細書全体に述べられているのと同程度に参照することにより本書に組み込まれる。
【０１４８】
“ａ”および“ａｎ”および“ｔｈｅ”といった用語および本発明を記載する文脈における（特に以下に示すクレームの文脈における）同類の指示語の使用については、本明細書に示される、または文脈によってはっきりと否定されることが特にない限り、単数形および複数形どちらをも含むと理解されるべきである。“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”、“ｈａｖｉｎｇ”、“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”および“ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ”という用語は、特に断りのない限り非制限語句（即ち「含むが限定されるものではない」を意味している）として理解されるべきである。本明細書中における数値幅の記載は、特に本明細書中に示されていない限り、単に、当該範囲内のそれぞれ別個の値を独自に指すことの簡潔表現として機能するためのものであり、それぞれ別個の値は本明細書中に独自に列挙されているものとして本明細書に組み込まれる。本明細書に記載された全ての使用は、本明細書に示されることが特にない限り、または文脈によってはっきりと否定されることが特にない限り、あらゆる適切な順序で実行することができる。本明細書中で提供されている、ありとあらゆる例または例示語（例えば“ｓｕｃｈ  ａｓ”）の使用は、単に、本発明の理解をよりよくするためのものであって、特に主張されていない限り、本発明の実施形態に関して限定を設けるものではない。本明細書中の言語は、本発明の実施には欠かせないものとして、主張されていないあらゆる要素を示していると理解されるべきではない。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態は、本発明者らに既知の本発明を実施する最良の実施形態を含むように本明細書中に記載されている。それらの好ましい実施形態の変形は、前述の記述を読むことで当業者に明らかになるかもしれない。本発明者らは熟練した技術者が適切な種類を採用することを期待し、かつ、本発明者らは本発明が特に本明細書中に具体的に記載されているより別な方法で実施されることを意図している。よって、本発明は、準拠法で許されるあらゆる修正、および本文書に付加されたクレームにおいて列挙された内容と同等のものを含む。さらに、本発明は、本明細書に示される、または文脈によってはっきりと否定されることが特にない限り、そのあらゆる可能な変形における上記要素のあらゆる組み合わせを包含する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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