(57)【要約】  本発明は、細胞増殖を阻害する新規化合物、及び過剰増殖の阻害から利益を受ける疾患、病態又は障害を治療、改善又は予防するためのこれらの化合物の使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011513259.tif 000020
（式中、
Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、又は炭素数１〜６のアルコキシであり；
Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、又はハロゲンであり；
ただしＲ１、Ｒ２及びＲ３は以下の意味を有しない：
（ａ）Ｒ１及びＲ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ若しくはフルオロである；
（ｂ）Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ若しくはフルオロである；
（ｃ）Ｒ１はメチル若しくはエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ若しくはフルオロである；又は
（ｄ）Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチル若しくはクロロである）の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ２がＨ、又は炭素数１〜３のアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、フルオロ、クロロ又はブロモである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化２】
2011513259.tif 000021
（式中、
Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、又は炭素数１〜６のアルコキシであり；
Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、又はハロゲンである）の化合物と、
１つ又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体とを含む組成物。
【請求項５】
式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）：
【化３】
2011513259.tif 000022
（式中、
Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ又はフルオロであり、
Ｒ５はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ又はフルオロである）による構造を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
１つ又は複数の細胞傷害化合物及び／又は細胞増殖抑制化合物をさらに含む、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項７】
薬物としての使用のための、式（Ｉ）：
【化４】
2011513259.tif 000023
（式中、
Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、又は炭素数１〜６のアルコキシであり；
Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、又はハロゲンである）の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ２がＨ、又は炭素数１〜３のアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである、請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＶ）〜式（ＸＩ）：
【化５】
2011513259.tif 000024
2011513259.tif 000025
による構造を有する、請求項７〜９に記載の化合物。
【請求項１１】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための、式（Ｉ）：
【化６】
2011513259.tif 000026
（式中、
Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、又は炭素数１〜６のアルコキシであり；
Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、又はハロゲンである）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ２がＨ、又は炭素数１〜３のアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＶ）〜式（ＸＩ）による構造を有する、請求項１１〜１３に記載の化合物。
【請求項１５】
該過剰増殖性疾患が、前癌状態；異形成；化生；胃腸管又は結腸直腸管、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱、前立腺、子宮内膜、卵巣、精巣の癌、黒色腫、異形成口腔粘膜、浸潤性口腔がん、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、ホルモン依存性乳がん、ホルモン非依存性乳がん、移行上皮がん及び扁平上皮がん、神経芽腫、神経膠腫、星状細胞腫を含む神経性悪性腫瘍、骨肉種、軟部組織肉腫、血管腫、内分泌学的腫瘍、白血病、リンパ腫、及び他の骨髄増殖性疾患及びリンパ球増殖性疾患を含む血液学的新生物、上皮内癌、過形成病変、腺腫、線維腫、組織球増殖症、慢性炎症性増殖性疾患、血管増殖性疾患、及びウイルス誘発性増殖性疾患、ケラチノサイト及び／又はＴ細胞の過剰増殖を特徴とする皮膚疾患から成る群から選択される、請求項１１〜１４に記載の化合物。
【請求項１６】
過剰増殖性疾患を治療する方法であって、薬学的有効量の請求項１〜３に記載の化合物、請求項４〜６に記載の組成物、又は請求項７〜１０に記載の化合物をそれを必要とする者に投与する、方法。
【請求項１７】
該過剰増殖性疾患が、前癌状態；異形成；化生；胃腸管又は結腸直腸管、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱、前立腺、子宮内膜、卵巣、精巣の癌、黒色腫、異形成口腔粘膜、浸潤性口腔がん、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、ホルモン依存性乳がん、ホルモン非依存性乳がん、移行上皮がん及び扁平上皮がん、神経芽腫、神経膠腫、星状細胞腫を含む神経性悪性腫瘍、骨肉種、軟部組織肉腫、血管腫、内分泌学的腫瘍、白血病、リンパ腫、及び他の骨髄増殖性疾患及びリンパ球増殖性疾患を含む血液学的新生物、上皮内癌、過形成病変、腺腫、線維腫、組織球増殖症、慢性炎症性増殖性疾患、血管増殖性疾患、及びウイルス誘発性増殖性疾患、ケラチノサイト及び／又はＴ細胞の過剰増殖を特徴とする皮膚疾患から成る群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖を阻害する新規化合物、細胞増殖の阻害から利益を受ける疾患、病態又は障害、特に過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するためのこれらの化合物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
増殖性疾患、特に腫瘍疾患は、先進国における主な死因の１つである。異常な細胞の成長を阻害することができる多数の化合物が知られているが、或る特定のフェニルスルホンアニリドが驚くほど強力な細胞成長の阻害剤であることが本発明者らにより見出されている。アリールスルホンアニリドは、種々の非医療用途及び医療用途において使用されている。特許文献１では、色素をさらに含む、熱現像可能なカラー写真材料の一成分としてのアリールスルホンアニリドの使用が開示されている。これに関して、アリールスルホンアニリドは現像薬の役割を果たす。特許文献２は、或る特定のアリールスルホンアニリドが毛髪成長阻害剤として働き、化粧料組成物中に含めることができることを開示している。特許文献３は、或る特定のアリールスルホンアニリド、及びＣＣＲ９活性の阻害剤としてのそれらの使用を開示している。それらが過敏性腸疾患の治療的処置に有用であることが教示されている。特許文献４は、或る特定のアリールスルホンアニリド、及び循環器系疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。
【０００３】
アリールスルホンアニリドの中には、抗増殖活性を有することが知られているものもあり、或る特定のアリールスルホンアニリド−クロロインドール（Ｅ７０７０と称する）は、現在がんの治療のための臨床試験に供されている（非特許文献１）。抗腫瘍活性を有するさらなる特定のアリールスルホンアニリドが、例えば非特許文献２で教示されている。これらの化合物は、ヒト肺がん細胞株Ａ５４９の成長を阻害するその能力に関して試験されている。最も高い抗増殖活性を有するフェニルスルホンアニリドは、６μＭのＩＣ５０を示した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６，２６５，１４２号明細書
【特許文献２】特開２００７−１４５７３８号公報
【特許文献３】国際公開第２００７／０７１４４３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０４５１０号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Casini A. et al. (2002) Current Cancer Drug Targets 2:55-75
【非特許文献２】Natarajan, A. et al. (2004) J. Medicinal Chem. 21 : 4979-4982
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
驚くべきことに、本発明のフェニルスルホンアニリドは、従来技術から既知のアリールスルホンアニリドより有意に高い、例えば最大約４０倍高い成長阻害能を示した。したがって本発明は、増殖性疾患の治療において高い効力を有する新規フェニルスルホンアニリドを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の実施の形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2011513259.tif 000002
【０００９】
（式中、
Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、又は炭素数１〜６のアルコキシであり；
Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、又はハロゲンであり；
ただしＲ１、Ｒ２及びＲ３は以下の意味を有しない：
（ａ）Ｒ１及びＲ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ若しくはフルオロである；
（ｂ）Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ若しくはフルオロである；
（ｃ）Ｒ１はメチル若しくはエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ若しくはフルオロである；又は
（ｄ）Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチル若しくはクロロである）の化合物に関する。
【００１０】
さらなる実施の形態では、本発明は、医薬組成物であって、本発明の化合物、すなわち式（ＩＩ）〜式（ＩＩＩ）：
【００１１】
【化２】
2011513259.tif 000003
【００１２】
（式中、
Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ又はフルオロであり；
Ｒ５はメチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ又はフルオロである）による化合物と、１つ又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体とを含む、医薬組成物に関する。
【００１３】
さらなる実施の形態では、本発明は、薬物としての使用のための、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルであり；Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、又は炭素数１〜６のアルコキシであり；Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、又はハロゲンである）の化合物に関する。
【００１４】
さらなる実施の形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルであり；Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、又は炭素数１〜６のアルコキシであり；Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、又はハロゲンである）の化合物に関する。さらなる実施の形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療する方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）〜式（ＸＩ）による化合物（式（Ｉ）においてＲ１は炭素数１〜６のアルキルであり；Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、又は炭素数１〜６のアルコキシであり；Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、又はハロゲンであり、式（ＩＩ）においてＲ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ又はフルオロであり、式（ＩＩＩ）においてＲ５はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ又はフルオロである）をそれを必要とする者に投与する、方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本発明を以下で詳細に説明する前に、方法論、プロトコル及び試薬は変化し得るので、本発明は、本明細書で説明される特定の方法論、プロトコル及び試薬に限定されないと理解すべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することは意図されないことも理解すべきである。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。
【００１６】
好ましくは、本明細書で使用される用語は、"A multilingual glossary of biotechnological terms:（IUPAC Recommendations）", Leuenberger,H. G. W, Nagel, B. and Klbl, H. eds.（1995）, Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland）で説明されているように定義される。
【００１７】
以下の本明細書及び特許請求の範囲を通して、文脈上他に必要な場合以外は、「を含む（comprise）」という単語、並びに「を含む（comprises）」及び「を含む（comprising）」等の変化形は、記載の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を包含することを示唆するが、任意の他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を除外することを示唆しないと理解されよう。
【００１８】
複数の文献が、本明細書の本文を通して引用される。上記のもの又は下記のもののいずれかに関わらず、本明細書で引用される文献（全ての特許、特許出願、科学的刊行物、製造業者の仕様書、取扱説明書等を含む）の各々は、その全体が参照により本明細書に援用される。本明細書のいかなる記載事項も、本発明が先願発明に基づく開示に先行する権利を有しないことを承認するものとは解釈されない。
【００１９】
以下に、用語：アルキル、アルコキシ及びハロゲンの定義を提示する。これらの用語は、本明細書の残りにおけるその使用の各々の例において、規定の意味及び好ましい意味のそれぞれを有する。それにも関わらず本明細書を通じたそれらの使用の幾つかの例では、これらの用語の好ましい意味が示される。
【００２０】
「アルキル」という用語は、飽和の直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を表す。好ましくは、該炭素鎖は、１個〜６個、すなわち１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を含み、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル又はｎ−ヘキシルである。
【００２１】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して別の基と連結したアルキル基を表す。好ましくは、アルコキシ基のアルキル鎖は、１個〜６個、すなわち１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を含み、したがって好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｉｓｏ−ペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ヘキソキシ、ｉｓｏ−ヘキソキシ又はｎ−ヘキソキシである。
【００２２】
化合物、及びまた本発明によるその調製のための出発物質は、当業者に既知の方法及び標準的手順、すなわち文献（例えば標準的な作業においては、例えばHouben-Weyl、 Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgart）中で説明されているような方法及び標準的手順により、正確には当業者に既知であり上記反応に好適な反応条件下で、合成することができる。ここではそれ自体既知の変法を使用することもできるが、ここではこれ以上詳細には言及しない。
【００２３】
本発明の或る特定の化合物は、非溶媒和形態で、及び溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等のものであり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の或る特定の化合物は、多数の結晶形態又は非結晶形態で存在し得る。概して、全ての物理的形態が、本発明が意図する使用に関して均等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００２４】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子の１つ又は複数において、非天然の比率の原子同位体を含有していてもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体に関する変形形態が、放射性のものであるか否かを問わず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００２５】
本発明の実施形態
本発明は、式（Ｉ）：
【００２６】
【化３】
2011513259.tif 000004
【００２７】
（式中、
Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５又は６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル又はｎ−ヘキシルであり；
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル若しくはｎ−ヘキシル、又は炭素数１〜６のアルコキシ、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｉｓｏ−ペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ヘキソキシ、ｉｓｏ−ヘキソキシ若しくはｎ−ヘキソキシであり；
Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル若しくはｎ−ヘキシル；炭素数１〜６のアルコキシ、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｉｓｏ−ペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ヘキソキシ、ｉｓｏ−ヘキソキシ若しくはｎ−ヘキソキシ；又はハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨードであり；
ただしＲ１、Ｒ２及びＲ３は以下の意味を有しない：
（ａ）Ｒ１及びＲ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ若しくはフルオロである；
（ｂ）Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ若しくはフルオロである；
（ｃ）Ｒ１はメチル若しくはエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ若しくはフルオロである；又は
（ｄ）Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチル若しくはクロロである）の化合物を提供する。
【００２８】
本発明の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２又は３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル若しくはｉｓｏ−プロピルである。
【００２９】
本発明の化合物の好ましい一実施形態では、置換基Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００３０】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はｎ−プロピル又はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、Ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００３１】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はｎ−プロポキシ又はｉｓｏ−プロポキシである。
【００３２】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２は炭素数２又は３のアルキル、例えばエチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００３３】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はｎ−プロポキシ又はｉｓｏ−プロポキシである。
【００３４】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００３５】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２又は３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００３６】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はエチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ又はＢｒである。
【００３７】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はｎ−プロポキシ又はｉｓｏ−プロポキシである。
【００３８】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００３９】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００４０】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００４１】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はプロポキシである。
【００４２】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００４３】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００４４】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００４５】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００４６】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００４７】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００４８】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００４９】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００５０】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００５１】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００５２】
本発明の化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００５３】
式（Ｉ）による化合物の上で示した好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が以下の意味を有しないという条件が同様に適用される：
（ａ）Ｒ１及びＲ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ若しくはフルオロである；
（ｂ）Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ若しくはフルオロである；
（ｃ）Ｒ１はメチル若しくはエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ若しくはフルオロである；又は
（ｄ）Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチル若しくはクロロである。
【００５４】
さらなる一態様では、本発明は、医薬組成物であって、式（Ｉ）：
【００５５】
【化４】
2011513259.tif 000005
【００５６】
（式中、
Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５又は６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル又はｎ−ヘキシルであり；
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル若しくはｎ−ヘキシル、又は炭素数１〜６のアルコキシ、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｉｓｏ−ペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ヘキソキシ、ｉｓｏ−ヘキソキシ若しくはｎ−ヘキソキシであり；
Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル若しくはｎ−ヘキシル；炭素数１〜６のアルコキシ、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｉｓｏ−ペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ヘキソキシ、ｉｓｏ−ヘキソキシ若しくはｎ−ヘキソキシ；又はハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩである）による本発明の化合物と、
１つ又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体とを含む、医薬組成物に関する。
【００５７】
特定の好ましい一実施形態では、医薬組成物は、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）：
【００５８】
【化５】
2011513259.tif 000006
【００５９】
（式中、
Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ又はフルオロであり、
Ｒ５はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ又はフルオロである）による構造を有する化合物と、
１つ又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体とを含む。
【００６０】
式（Ｉ）による本発明の化合物、特に式（ＩＩ）〜式（ＩＩＩ）による化合物から医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容可能な担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体形態の調製物は、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤（cachets）、坐剤及び分散性顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、香料、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤又は封入材料としても働くことができる、１つ又は複数の物質であり得る。
【００６１】
粉末においては、担体は微粉化した固体であり、微粉化した活性成分と共に混合物中に存在する。錠剤においては、活性成分は必要な結合特性を有する担体と共に好適な比率で混合され、所望の形状及び大きさで圧縮される。
【００６２】
粉末及び錠剤は、好ましくは５％〜８０％、より好ましくは２０％〜７０％の活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。「調製物（preparation）」という用語は、カプセルをもたらす担体としての封入材料と活性化合物との配合物（formulation）を含むことが意図され、該カプセルにおいて活性成分は、他の担体と共に又は他の担体を伴わずに担体により取り囲まれており、そのようにして担体と関連している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤及びトローチ剤を、経口投与に好適な固体投与形態として使用することができる。
【００６３】
坐剤を調製するためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物を最初に融解し、その中に活性成分を撹拌等により均一に分散する。その後融解した均一な混合物を、都合の良い大きさの型に注ぎ込み、冷却することにより、固化させる。
【００６４】
液体形態調製物は、溶液、懸濁液及び乳化液、例えば水又は水／プロピレングリコール溶液を含む。眼への局所適用のためには液体形態が特に好ましい。非経口注入のために、例えばポリエチレングリコール水溶液のような溶液中において液体調製物を構築することができる。
【００６５】
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水中に溶解すること、並びに好適な着色料、香料、安定剤及び増粘剤を必要に応じて添加することにより、調製することができる。経口使用に好適な水性懸濁液は、粘性材料（例えば、天然又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の既知の懸濁剤）と共に微粉化した活性成分を水中に分散させることにより、作製することができる。
【００６６】
使用直前に経口投与のための液体形態調製物に変換することが意図される固体形態調製物も含まれる。かかる液体形態は、溶液、懸濁液及び乳化液を含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色料、香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有していてもよい。
【００６７】
医薬調製物は、好ましくは単位投与形態である。かかる形態では調製物は、適当量の活性成分を含有する単位用量へと細分類される。単位投与形態は、包装した調製物であってもよく、該包装は、別々の量の調製物、例えば包装した錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末を含有する。また、単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤それ自体であってもよく、又は単位投与形態は、適当数の、包装した形態のこれらのいずれかであってもよい。
【００６８】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、又は炭素数１〜６のアルコキシであり；
Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、又はハロゲンである）
が、特に腫瘍細胞に対して細胞傷害活性を有し、したがって薬物として使用するのに好適であることが見出された。したがって、さらなる一態様では、本発明は、薬物としての使用のための、式（Ｉ）：
【００６９】
【化６】
2011513259.tif 000007
【００７０】
（式中、
Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５又は６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル又はｎ−ヘキシルであり；
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル若しくはｎ−ヘキシル、又は炭素数１〜６のアルコキシ、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｉｓｏ−ペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ヘキソキシ、ｉｓｏ−ヘキソキシ若しくはｎ−ヘキソキシであり；
Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル若しくはｎ−ヘキシル；炭素数１〜６のアルコキシ、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｉｓｏ−ペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ヘキソキシ、ｉｓｏ−ヘキソキシ若しくはｎ−ヘキソキシ；又はハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩである）の化合物に関する。
【００７１】
薬物としての使用のための化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２又は３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルである。
【００７２】
薬物としての使用のための化合物の好ましい一実施形態では、置換基Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００７３】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００７４】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００７５】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピル又はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００７６】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００７７】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００７８】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピル又はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００７９】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００８０】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００８１】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００８２】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００８３】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００８４】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００８５】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００８６】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００８７】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００８８】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００８９】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はプロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００９０】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００９１】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００９２】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００９３】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はプロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００９４】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００９５】
薬物としての使用のための化合物の特に好ましい実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）〜式（ＸＩ）：
【００９６】
【化７】
2011513259.tif 000008
2011513259.tif 000009
【００９７】
による構造を有する。
【００９８】
上で示したように、本発明は１つには、薬物としての使用のための化合物が、例えばヒト腫瘍細胞株ＭＣＦ−７（ヒト乳がん細胞株）のような過剰増殖性細胞に対して細胞傷害性を発揮するという発見に基づいている。したがって、さらなる一実施形態では、薬物としての使用のための化合物により治療される疾患は、過剰増殖性疾患である。したがって本発明は、過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための、式（Ｉ）：
【００９９】
【化８】
2011513259.tif 000010
【０１００】
（式中、
Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５又は６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、例えばｉｓｏ−ヘキシル又はｎ−ヘキシルであり；
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、例えばｉｓｏ−ヘキシル若しくはｎ−ヘキシル、又は炭素数１〜６のアルコキシ、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｉｓｏ−ペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ヘキソキシ、例えばｉｓｏ−ヘキソキシ若しくはｎ−ヘキソキシであり；
Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、例えばｉｓｏ−ヘキシル若しくはｎ−ヘキシル；炭素数１〜６のアルコキシ、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｉｓｏ−ペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ヘキソキシ、例えばｉｓｏ−ヘキソキシ若しくはｎ−ヘキソキシ；又はハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩである）の化合物にも関する。
【０１０１】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２又は３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルである。
【０１０２】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の好ましい一実施形態では、置換基Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１０３】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１０４】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１０５】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はプロピル、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１０６】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１０７】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１０８】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はプロピルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１０９】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１１０】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１１１】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１１２】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１１３】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１１４】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１１５】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１１６】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１１７】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１１８】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１１９】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１２０】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１２１】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１２２】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１２３】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１２４】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピル、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１２５】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防するための化合物の特に好ましい実施形態では、、化合物は、式（ＩＶ）〜式（ＸＩ）：
【０１２６】
【化９】
2011513259.tif 000011
2011513259.tif 000012
【０１２７】
による構造を有する。
【０１２８】
同様に、さらなる実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療する方法であって、
式（Ｉ）：
【０１２９】
【化１０】
2011513259.tif 000013
【０１３０】
（式中、
Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５又は６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、例えばｉｓｏ−ヘキシル又はｎ−ヘキシルであり；
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、例えばｉｓｏ−ヘキシル若しくはｎ−ヘキシル、又は炭素数１〜６のアルコキシ、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｉｓｏ−ペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ヘキソキシ、例えばｉｓｏ−ヘキソキシ若しくはｎ−ヘキソキシであり；
Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、例えばｉｓｏ−ヘキシル若しくはｎ−ヘキシル；炭素数１〜６のアルコキシ、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｉｓｏ−ペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ヘキソキシ、例えばｉｓｏ−ヘキソキシ若しくはｎ−ヘキソキシ；又はハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩである）の化合物、又は本発明の組成物をそれを必要とする患者に投与する、方法に関する。化合物が薬学的有効量で投与されることが好ましい。
【０１３１】
好ましい一実施形態では、組成物は、１つ又は複数の細胞傷害化合物及び／又は細胞増殖抑制化合物をさらに含む。かかる化合物の好ましい例を以下に示す。
【０１３２】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の好ましい一実施形態では、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２又は３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピルである。
【０１３３】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の好ましい一実施形態では、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１３４】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１３５】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１３６】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はプロピル、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１３７】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１３８】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１３９】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はプロピル、Ｒ２はＨ、又は炭素数１〜３のアルキル、好ましくは炭素数１、２若しくは３のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１４０】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１４１】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１４２】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はプロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１４３】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１４４】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１４５】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１４６】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１４７】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１４８】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１４９】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１５０】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１５１】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１５２】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピル、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１５３】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピル、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１５４】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピル、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１５５】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい一実施形態では、Ｒ１はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ２はｉｓｏ−プロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【０１５６】
過剰増殖性疾患を治療、改善又は予防する方法の特に好ましい実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）〜式（ＸＩ）：
【０１５７】
【化１１】
2011513259.tif 000014
2011513259.tif 000015
【０１５８】
による構造を有する。
【０１５９】
過剰増殖性疾患が、前癌状態；異形成；化生；胃腸管又は結腸直腸管、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱、前立腺、子宮内膜、卵巣、精巣の癌、黒色腫、異形成口腔粘膜、浸潤性口腔がん、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、ホルモン依存性乳がん、ホルモン非依存性乳がん、移行上皮がん及び扁平上皮がん、神経芽腫、神経膠腫、星状細胞腫を含む神経性悪性腫瘍、骨肉種、軟部組織肉腫、血管腫、内分泌学的腫瘍、白血病、リンパ腫、及び他の骨髄増殖性疾患及びリンパ球増殖性疾患を含む血液学的新生物及びがん、上皮内癌、過形成病変、腺腫、線維腫、組織球増殖症、慢性炎症性増殖性疾患、血管増殖性疾患、及びウイルス誘発性増殖性疾患、ケラチノサイト及び／又はＴ細胞の過剰増殖を特徴とする皮膚疾患から成る群から選択されることがさらに好ましい。本発明者らは、本発明の化合物により治療可能な特定の好ましい疾患が、血液学的がん、特に白血病、リンパ腫、及び骨髄腫；乳がん、特にホルモン依存性乳がん若しくはホルモン非依存性乳がん；又は肺がん、特に小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌であることを見出している。
【０１６０】
本発明の化合物により治療可能な前癌状態は、好ましくは、皮膚の前癌状態、特に日光角化症、皮角、光線口唇炎、タール角化症、ヒ素角化症、ｘ線角化症、ボーエン病、ボーエン様丘疹症、悪性黒子、硬化性苔癬及び粘膜紅色苔癬；消化管の前癌状態、特に紅板症、白板症、バレット食道、プランマー・ヴィンソン症候群、下腿潰瘍（crural ulcer）、巨大肥厚性胃炎（gastropathiahypertrophica gigantea）、境界型癌（borderlinecarcinoma）、新生物性腸ポリープ、直腸ポリープ、陶器様胆嚢；婦人科前癌状態、特に乳管上皮内癌（carcinoma ductale in situ）（ＣＤＩＳ）、子宮頚部上皮内腫瘍（ＣＩＮ）、白板症、子宮内膜増殖症（グレードＩＩＩ）、外陰ジストロフィー、外陰上皮内腫瘍（ＶＩＮ）、胞状奇胎；泌尿器前癌状態、特に膀胱乳頭腫、ケイラー赤色肥厚症、精巣上皮内腫瘍（ＴＩＮ）、白板症；上皮内癌（ＣＩＳ）；慢性炎症により引き起こされる前癌状態、特に膿皮症、骨髄炎、集簇性ざ瘡、尋常性狼瘡及び瘻孔から成る群から選択される。
【０１６１】
異形成はがんの前兆であることが多く、主に上皮中に見出される；異形成は非新生物性細胞成長の最も無秩序な形態であり、個々の細胞の均一性、及び細胞の構造的配向（architectural orientation）の喪失を伴う。異形成細胞は異常に大きな濃く染まった核を有し、多形性を示すことが多い。異形成は、慢性の刺激又は炎症が存在する場所で発生することを特徴とする。本発明の化合物により治療することができる異形成障害は、無汗性外胚葉異形成、前後異形成、窒息性胸郭異形成、心房指異形成（atriodigital dysplasia）、気管支肺異形成、脳異形成、子宮頚部異形成、軟骨外胚葉異形成、鎖骨頭蓋異形成、先天性外胚葉異形成、頭蓋骨幹異形成、頭蓋手根足根骨異形成、頭蓋骨幹端異形成、象牙質異形成、骨幹異形成、外胚葉異形成、エナメル質異形成、脳眼異形成、半肢骨端異形成（dysplasia epiphysialis heminelia）、多発性骨端異形成、点状骨端異形成、上皮異形成、顔面指趾生殖器異形成、下顎の家族性線維性異形成、家族性白色襞性異形成、線維筋性異形成、線維性骨異形成、開花性骨異形成、遺伝性腎−網膜異形成、発汗性外胚葉異形成、発汗減少症性外胚葉異形成、リンパ球減少性胸腺異形成、乳腺異形成、下顎顔面異形成、骨幹端異形成、モンディーニ型内耳異形成、単骨性線維性骨異形成、粘膜上皮異形成、多発性骨端異形成、眼耳脊椎異形成、眼歯指異形成、眼脊椎異形成、歯原性異形成、眼下顎四肢異形成、根尖性セメント質異形成、多発性線維性骨異形成、偽軟骨発育不全脊椎骨端異形成、網膜異形成、中隔視神経異形成、脊椎骨端異形成、及び心室橈骨異形成を含むがこれらに限定されない。
【０１６２】
化生は、或る種類の成体細胞又は完全に分化した細胞が別の種類の成体細胞と置き換わる、制御された細胞成長の形態である。治療可能な化生障害は、好ましくは、原発性骨髄線維症、アポクリン化生、異型化生、自己実質化生、結合組織化生、上皮化生、腸上皮化生、化生性貧血、変形骨化、化生性ポリープ、骨髄様化生、原発性骨髄様化生、二次性骨髄様化生、扁平上皮化生、羊膜の扁平上皮化生、症候性骨髄様化生、及び修復性（regenerative）化生から成る群から選択される。
【０１６３】
多くの皮膚疾患が、ケラチノサイト及び／又はＴ細胞の過剰増殖を特徴とする。本発明の化合物により治療可能なかかる疾患の例は、乾癬、特に尋常性乾癬、頭部乾癬（psoriasis capitis）、滴状乾癬、屈側性乾癬（psoriasis inversa）；神経皮膚炎；魚鱗癬；円形脱毛症；全頭脱毛症；亜全頭脱毛症（alopecia subtotalis）；全身脱毛症；びまん性脱毛症；アトピー性皮膚炎；皮膚の紅斑性狼瘡；皮膚の皮膚筋炎；アトピー性湿疹；モルヘア；強皮症；蛇行型円形脱毛症；アンドロゲン性脱毛症；アレルギー性接触皮膚炎；刺激性接触皮膚炎；接触皮膚炎；尋常性天疱瘡；落葉状天疱瘡；増殖性天疱瘡；瘢痕性粘膜天疱瘡；水疱性天疱瘡；粘膜天疱瘡；皮膚炎；ジューリング疱疹状皮膚炎；じんま疹；リポイド類壊死症；結節性紅斑；単純性痒疹；結節性痒疹；急性痒疹；リニアＩｇＡ皮膚症；多形性軽度皮膚症；日光性紅斑；皮膚の発疹；薬疹；慢性進行性紫斑；異汗性湿疹；湿疹；固定薬疹；光アレルギー皮膚反応；及び口囲皮膚炎（perioraledermatitis）を含むがこれらに限定されない。
【０１６４】
本発明の使用において投与される単位用量調製物における活性成分の量は、特定の用途、及び活性成分の効力に応じて、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２で変化させる又は調整することができる。医薬組成物はまた、併用療法において必要に応じて、抗増殖活性を有することが知られている他の適合性を有する治療薬を含有していてもよい。したがってさらなる一態様では、本発明は、医薬組成物であって、式（Ｉ）：
【０１６５】
【化１２】
2011513259.tif 000016
【０１６６】
（式中、
Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５又は６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、例えばｉｓｏ−ヘキシル又はｎ−ヘキシルであり；
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、例えばｉｓｏ−ヘキシル若しくはｎ−ヘキシル、又は炭素数１〜６のアルコキシ、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｉｓｏ−ペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ヘキソキシ、例えばｉｓｏ−ヘキソキシ若しくはｎ−ヘキソキシであり；
Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、例えばｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、例えばｉｓｏ−ヘキシル若しくはｎ−ヘキシル；炭素数１〜６のアルコキシ、好ましくは炭素数１、２、３、４、５若しくは６のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｉｓｏ−ペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ヘキソキシ、例えばｉｓｏ−ヘキソキシ若しくはｎ−ヘキソキシ；又はハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩである）の化合物と、１つ又は複数の細胞傷害化合物及び／又は細胞増殖抑制化合物とを含み、好ましくは薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物を対象とする。これらの化合物は、好ましくは、純粋な又は混合の抗エストロゲン薬、例えばファスロデックス（faslodex）、タモキシフェン又はラロキシフェン；トポイソメラーゼＩ又はＩＩの任意の阻害剤、例えばカンプトテシン（ｔｏｐｏ  Ｉ）又はエトポシド（ｔｏｐｏ  ＩＩ）；アロマターゼ活性を阻害することにより働く任意の化合物、例えばアナストロゾール又はレトロゾール；ＨＥＲ２又はＨＥＲ３シグナル伝達を妨げる任意の調製物、例えばハーセプチン；ＤＮＡに挿入される（interchelates）任意の化合物、例えばドキソルビシンを含むがこれらに限定されない。本発明の化合物と併用することができる特に好ましい細胞増殖抑制薬又は細胞傷害性薬は、アルキル化物質、抗代謝剤、抗生物質、エポチロン、核内受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、抗アンドロゲン薬、抗エストロゲン薬、白金化合物、ホルモン及び抗ホルモン薬、インターフェロン、及び細胞周期依存性タンパク質キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤、シクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼの阻害剤、生体脂肪酸及び脂肪酸誘導体、例えばプロスタノイド及びロイコトリエン、タンパク質キナーゼの阻害剤、タンパク質ホスファターゼの阻害剤、脂質キナーゼの阻害剤、白金配位錯体、エチレンイミン、メチルメラミン、トラジン（trazines）、ビンカアルカロイド、ピリミジン類似体、プリン類似体、アルキルスルホネート、葉酸類似体、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、特にアセジアスルホン（acediasulfone）、アクラルビシン、アンバゾン、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、ブレオマイシン、ブスルファン、ホリネートカルシウム、カルボプラチン、カペシタビン、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダプソン、ダウノルビシン、ジブロムプロパミジン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エンジイン、エピルビシン、エポチロンＢ、エポチロンＤ、リン酸エス��ラムスチン、エストロゲン、エチニルエストラジオール、エトポシド、フラボピリドール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ホスフェストロール、フラゾリドン、ゲムシタビン、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシメチルニトロフラントイン、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イドクスウリジン、イホスファミド、インターフェロンα、イリノテカン、ロイプロリド、ロムスチン、ラルトテカン（lurtotecan）、マフェニドスルフェートオラミド（mafenide sulfate olamide）、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メパクリン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトロニダゾール、ミトマイシンＣ、ミトポドジド、ミトタン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、ナリジクス酸、ニフラテル、ニフロキサジド、ニフララジン（nifuralazine）、ニフルチモックス、ニムスチン、ニモラゾール、ニトロフラントイン、ナイトロジェンマスタード、オレオムシン（oleomucin）、オキソリニン酸、ペンタミジン、ペントスタチン、フェナゾピリジン、フタリルスルファチアゾール、ピポブロマン、プレドニムスチン、プレドニゾン、プレウシン（preussin）、プロカルバジン、ピリメタミン、ラルチトレキセド、ラパマイシン、ロフェコキシブ、ロシグリタゾン、サラゾスルファピリジン、塩化アクリフラビニウム、セムスチン、ストレプトゾシン、スルファカルバミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファエチドール、スルファフラゾール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、コトリモキサゾール、スルファメトキシジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファチアゾール、スルフイソミジン、スタウロスポリン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、ターチポシド（tertiposide）、テストラクトン、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チニダゾール、トポテカン、トリアジコン、トレオスルファン、トリメトプリム、トロホスファミド、ＵＣＮ−０１、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、及びゾルビシン、又はそのそれぞれの誘導体若しくはその類似体である。上で示した薬剤の幾つかは、ここでがん療法のために同時に投与されるので、２つ以上の細胞増殖抑制薬及び／又は細胞傷害薬が本発明の組成物中に含まれることも想像される。
【０１６７】
治療法における使用においては、本発明の化合物、特に式（ＩＩ）〜式（ＸＩ）による化合物が、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの１日の初期投与量で投与される。約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの１日用量の範囲が好ましく、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの１日用量の範囲が最も好ましい。しかし、投与量は、患者の要求、治療する病態の重症度、及び利用する化合物に応じて変動し得る。特定の状況に関する適切な投与量の決定は、実務家の技能の範囲内の事項である。概して、治療は、より少ない投与量（化合物の最適用量未満である）により開始する。その後、その状況下での最適な効果に到達するまで、小さい増加幅（increments）で投与量を増大させる。便宜のために、１日の総投与量は、必要に応じて分割し、その日の間に複数回に分けて（in portions）投与することができる。
【０１６８】
化合物の合成
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＩ：
【０１６９】
【化１３】
2011513259.tif 000017
【０１７０】
（スキーム中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルであり；Ｒ２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、若しくは炭素数１〜６のアルコキシであり；Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、若しくはハロゲンであり、又はＲ１、Ｒ２及びＲ３は上で規定した特に好ましい意味を有しており、Ｌは従来の脱離基（例えばハロゲン等）であり、又はスルホニル基に関する活性化基（すなわち活性エステル）である）に従って調製することができる。上記のプロセスは、一般式（１）の化合物と、一般式（２）の脱離基Ｌを有するスルホニル基付与剤とを有機溶媒中で反応させて一般式（３）の化合物を得ることを含む。反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム及びジメチルホルムアミド、好ましくはジクロロメタンのような従来の有機溶媒中で実施することができる。
【０１７１】
また反応は、好ましくは、カップリング剤、例えば従来の無機塩基又は有機塩基の存在下で実施する。
【０１７２】
反応で使用されるかかる従来の無機塩基又は有機塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン及びＤＢＵ、好ましくはピリジンを含んでいてもよい。
【０１７３】
反応は、３℃と使用する溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは５０℃〜１００℃で、且つ５時間〜４８時間、好ましくは１０時間〜２４時間、実施することができる。
【０１７４】
上の反応プロセスでは、任意の酸物質が形成される場合、塩基性物質を、反応相から酸物質を除去するために、捕捉剤として添加してもよい。かかる塩基性物質は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属酸化物、アルカリ土類金属酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム等、及び有機アミン、又は対応するポリマー結合性塩基性捕捉剤等であり得る。
【０１７５】
反応生成物は、当該技術分野で既知の幾つかの精製方法により、任意の非反応遊離体から、及び／又は不純物から分離することができる。好ましい方法は、ＨＰＬＣを含む。
【０１７６】
好ましい一実施形態では、置換スルホニルクロリド（２）（１．５当量）を０．１ｍｏｌ／Ｌの濃度でジクロロメタン中に溶解し、ピリジン（３当量）を添加し、反応溶液を撹拌する。その後、３−アミノ−４−アルキル−ベンゾエート又は３−アミノ−４−アルコキシ−ベンゾエート（１）を室温で添加し（１当量）、撹拌を１８時間継続する。反応混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０１７７】
実験の節
１．好ましい化合物の合成及び分析
１．１  ３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（化合物（ＩＸ））の合成
試薬及び溶媒は市販業者から入手し、さらなる精製を行うことなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＤＰＸ−２５０  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで記録した。化学シフトを内部標準としてのテトラメチルシランからの低磁場のδ（ｐｐｍ）として報告する。ＨＰＬＣデータを、Agilent社の１１００  ＨＰＬＣシステムを使用して、以下の条件下で取得した。
【０１７８】
カラム：        Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ３μｍ、３０×２．０ｍｍ。
温度：          ４０℃。
移動相：        Ａ＝０．０５％  トリフルオロ酢酸水溶液。
Ｂ＝０．０５％  トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液。
流速：          １．０ｍｌ／分。
グラジエント：  ９５％  Ａ／５％  Ｂ  から  ５％  Ａ／９５％  Ｂへ（４分かけて）、その後１．５分間保持した。
試料の検出：    ＵＶ（２１５ｎｍ）。
【０１７９】
トルエン−４−スルホニルクロリド（６０．３ｍｍｏｌ、１１．５ｇ）を、無水ピリジン（２１５ｃｍ３）中の３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル（６０．５ｍｍｏｌ、１０．０ｇ）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、０℃で１０分間かけて複数回に分けて添加した。混合物を常温まで加温し、撹拌を２４時間継続した。この時間後、反応混合物を氷／水（５００ｃｍ３）上に注ぎ、生成物を酢酸エチル（３×２００ｃｍ３）中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を、２Ｍ塩酸（７×１００ｃｍ３）、水（１００ｃｍ３）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｃｍ３）及び塩水（brine）（１００ｃｍ３）で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空中で除去し、残留物をヘキサン（１０ｃｍ３）でトリチュレートした。得られた固体を濾過により回収し、真空中４０℃で乾燥して、３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１６．０８ｇ、８３．５％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）、２．４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）、６．６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，ＡｒＨ）。ＨＰＬＣ  １００％（３．２７分）。
【０１８０】
１．２  ３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物（ＶＩＩ））の分析
分子式：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ５Ｓ（理論分子量３４９．４１を有する）。９９：１（初期）から１：９９（９．１０分後）への水対アセトニトリルの線形グラジエント、１．７５ｍＬ／分の流速で、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、粒子径５μｍ、４．６×１５０ｍｍ（直径×長さ）を使用して、且つ３１００  Ｍａｓｓ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Waters社製）を使用して、ＨＰＬＣ／ＭＳ＊で測定した。見かけの質量は、ｔ＝７．２１分でＭＨ＋＝３５０であった。ＮＭＲスペクトルを、BrukerのＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００（４００ＭＨｚ、１Ｈ；１００ＭＨｚ）分光計を使用して記録し、残りの非重水素化溶媒を内部基準として使用して較正した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）、３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、４．４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）、６．４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。
【０１８１】
１．３  ３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物（ＶＩＩＩ））の分析
分子式：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮＯ４Ｓ（理論分子量３５３．８３を有する）。９９：１（初期）から１：９９（９．１０分後）への水対アセトニトリルの線形グラジエント、１．７５ｍＬ／分の流速で、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、粒子径５μｍ、４．６×１５０ｍｍ（直径×長さ）を使用して、且つ３１００  Ｍａｓｓ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Waters社製）を使用して、ＨＰＬＣ／ＭＳ＊で測定した。見かけの質量は、ｔ＝７．８１分でＭＨ＋＝３５４であった。ＮＭＲスペクトルを、Bruker社のＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００（４００ＭＨｚ、１Ｈ；１００ＭＨｚ）分光計を使用して記録し、残りの非重水素化溶媒を内部基準として使用して較正した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）、４．４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）、６．４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。
【０１８２】
１．４  ３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物（Ｘ））の分析
分子式：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４Ｓ（理論分子量３３３．４１を有する）。９９：１（初期）から１：９９（９．１０分後）への水対アセトニトリルの線形グラジエント、１．７５ｍＬ／分の流速で、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、粒子径５μｍ、４．６×１５０ｍｍ（直径×長さ）を使用して、且つ３１００  Ｍａｓｓ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Waters社製）を使用して、ＨＰＬＣ／ＭＳ＊で測定した。見かけの質量は、ｔ＝７．５３分でＭＨ＋＝３３４であった。ＮＭＲスペクトルを、Bruker社のＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００（４００ＭＨｚ、１Ｈ；１００ＭＨｚ）分光計を使用して記録し、残りの非重水素化溶媒を内部基準として使用して較正した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）、２．４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）、４．３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）、６．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。
【０１８３】
１．５  化合物（ＩＶ）〜（ＸＩ）の分子質量及び保持時間の分析の要約
保持時間を、９９：１（初期）から１：９９（９．１０分かけて）（その後１．８０分保持した）への線形グラジエント（水対アセトニトリル、調整剤として０．２％ギ酸）、１．７５ｍＬ／分の流速で、Waters社のＸ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、粒子径５μｍ、４．６×１５０ｍｍ（直径×長さ）を使用して、ＨＰＬＣ／ＭＳで測定した。質量シグナルを、Waters社の３１００  Ｍａｓｓ  ｄｅｔｅｃｔｏｒを使用して測定した。化合物（ＩＶ）〜（ＸＩ）に関する結果を、下の表１に示す。
【０１８４】
【表１】
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【０１８５】
２．細胞傷害性アッセイ
好ましい化合物を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで腫瘍細胞（例えばＭＣＦ７、ＨＬ６０、ＬＬ２、ＨｅＬａ、ＰＣ−３、Ａ５４９及びＡ３７５細胞）の成長を阻害するその能力に関して分析した。成長阻害を、１０点の倍数段階希釈で種々の濃度で試験し、細胞を、標準的な哺乳動物組織培養条件下で、三連で（in triplicate）７２時間インキュベートした。細胞の生存率をＡＴＰＬｉｔｅキット（PerkinElmer社）を、ユーザマニュアルに記載のように使用して生存細胞中のＡＴＰレベルを測定することにより測定した。生データを、ＤＭＳＯ単独の対照と比較した成長の阻害の百分率に変換し、値を、ＸＬｆｉｔ（IDBS）を使用して算出したマイクロモル単位のＩＣ５０として表した。本発明の化合物は、種々の腫瘍細胞株の成長を阻害する能力を示し、成長阻害活性のスペクトルが広いことを示した。化合物（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＩＸ）をＭＣＦ−７細胞に対して使用して得られた結果を、下の表２に示す。
【０１８６】
【表２】
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【国際調査報告】
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