(57)【要約】  埋め込み型医療機器が、更に具体的にはステントが本明細書内に記載され、前記ステントは、マグネシウムを基材とするコア構造体を含み、その消失時間は、適切なポリマー被膜により遅くされる。マグネシウムを基材とするコア構造体に特定の分解時間を与えるのに適した、適切な生体分解性ポリマーが、選択される。ステントの治療上の効果を補助するために、生理活性剤が、ポリマー被膜内に組み込まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）第一分解時間を有するマグネシウムを基材とするコア構造体と、
（ｂ）前記コア構造体上の少なくとも一部に被覆される少なくとも１つのポリマー材料であって、前記分解時間を遅らせて、前記コア構造体上の少なくとも一部に被覆される少なくとも１つのポリマー材料が第二分解時間を有するようにする能力を有する前記ポリマー材料と、
（ｃ）前記少なくとも１つのポリマー材料に結合する少なくとも１つの生理活性剤と
を含むステント。
【請求項２】
前記ステントが、織布ステント、個別の環状ステント、連続した環状ステント、閉胞ステント、開胞ステント、レーザで切削された管状ステント、ラチェット機構付きステント、モジュール式ステントから成る群から選択される、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記マグネシウムを基材とするコア構造体が、マグネシウムとマグネシウム合金とを含む、請求項１に記載のステント。
【請求項４】
前記第二分解時間が１ヶ月〜１２ヶ月である、請求項１に記載のステント。
【請求項５】
前記ポリマー材料がトップコートを含む、請求項１に記載のステント。
【請求項６】
前記少なくとも１つのポリマー材料が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、多糖類、蛋白質類、ポリエステル、ポリヒドロキシアルカン酸類、ポリアルキレンエステル、ポリアミド類、ポリカプロラクトン、ポリビニルエステル、ポリアミドエステル、ポリビニルアルコール、カプロラクトンポリマーの変性誘導体、ポリトリメチレンカーボネート、ポリアクリル酸塩類、ポリエチレングリコール、ヒドロゲル、光硬化性ヒドロゲル、末端ジオール類、及びこれらの組み合わせから成る群から選択されるポリマーを含む、請求項１に記載のステント。
【請求項７】
前記少なくとも１つの生理活性剤が、抗増殖剤、ｍＴＯＲ阻害剤、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、プロテイン−トリプシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ配位子（ＰＰＡＲγ）、ハイポセマイシン、一酸化窒素、ビスホスホン酸類、表皮成長因子阻害剤、抗体、プロテアソーム阻害剤、抗生物質、抗炎症薬、アンチセンスヌクレオチド、形質転換した核酸、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカン）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）及びゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）から成る群から選択される、請求項１に記載のステント。
【請求項８】
前記少なくとも１つの生理活性剤が、前記ポリマー材料上に被覆される、請求項１に記載のステント。
【請求項９】
前記少なくとも１つの生理活性剤を、前記ポリマー材料内に分散させる、請求項１に記載のステント。
【請求項１０】
マグネシウムを基材とする埋め込み型医療機器の寿命を延長する方法であって、
（ａ）第一分解時間を含む、マグネシウムを基材とするコア構造体を与える工程と、
（ｂ）少なくとも１つの適切な生体吸収性ポリマー材料を選択する工程と、
（ｃ）前記ポリマー材料で前記コア構造体の少なくとも一部を被覆し、被覆された医療機器を形成することにより、前記コア構造体の分解を遅らせる工程と、
（ｄ）第二分解時間を有する医療機器を与える工程と
を含む、前記方法。
【請求項１１】
前記マグネシウムを基材とするコア構造体が、マグネシウムとマグネシウム合金とを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第一分解時間が１ヶ月未満である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記第二分解時間が１ヶ月〜１２ヶ月である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのポリマー材料が、生体吸収性のものであり、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、多糖類、蛋白質類、ポリエステル、ポリヒドロキシアルカン酸類、ポリアルキレンエステル、ポリアミド類、ポリカプロラクトン、ポリビニルエステル、ポリアミドエステル、ポリビニルアルコール、カプロラクトンポリマーの変性誘導体、ポリトリメチレンカーボネート、ポリアクリル酸塩類、ポリエチレングリコール、ヒドロゲル、光硬化性ヒドロゲル、末端ジオール類、及びこれらの組み合わせから成る群から選択されるポリマーを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのポリマー材料がトップコートである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記生理活性剤が、抗増殖剤、ｍＴＯＲ阻害剤、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、プロテイン−トリプシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ配位子（ＰＰＡＲγ）、ハイポセマイシン、一酸化窒素、ビスホスホン酸類、表皮成長因子阻害剤、抗体、プロテアソーム阻害剤、抗生物質、抗炎症薬、アンチセンスヌクレオチド、形質転換した核酸、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカン）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）及びゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）から成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記生理活性剤が、前記少なくとも１つのポリマー材料上に被覆される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記生理活性剤を、前記少なくとも１つのポリマー材料内に分散させる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記埋め込み型医療機器が、織布ステント、個別の環状ステント、連続する環状ステント、閉胞ステント、開胞ステント、レーザで切削された管状ステント、ラチェット機構付きステント、及びモジュール式ステントから成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
マグネシウムを基材とするコア構造体を含み、その消失時間が適切なポリマー被膜により制御される医療機器が、本明細書内に記載される。マグネシウムを基材とするコア構造体に、緩慢な消失時間を与えるのに適した、適切な生体分解性ポリマーが選択される。
【背景技術】
【０００２】
一般に、埋め込み型医療機器は、長期治療への用途にかなうように意図され、埋め込んだ後は、取り除かれない。幾つかの場合では、短期治療用の埋め込み型医療機器を利用することが望ましいこともある。しかしながら、これらを取り除くことは、患者を生命にかかわる合併症の危険にさらす、高侵撃外科手術を必要とすることもある。望ましくあるのは、短期間での用途のために、通常の代謝経路により分解し、周辺組織に再吸収される医療機器を設計することである。
【０００３】
加えて、生体内薬物送達の最近の進歩は、遠隔の解剖学的位置に治療上の組成を与えるために特に設計された埋め込み型医療機器の発展につながった。おそらく、生体内薬物送達の最も刺激的な領域のうちの１つは、介入心臓病学にある。虚血性心臓病につながる血管の閉塞は、経皮経管的血管形成術（ＰＴＣＡ）を利用して頻繁に処置され、それにより、拡張カテーテルは、大腿動脈切開術を通じて挿入され、血管閉塞部位に向けられる。カテーテルは、膨らまされ、膨張したカテーテル先端部（バルーン）は、閉塞された動脈を開き、開存性を回復する。一般に、血管ステントは、処置部位に配置され、血管の反跳と狭窄を最小限にする。幾つかの場合では、しかしながら、ステントの展開は、動脈の内膜の内張りを損傷することになり、その結果、血管平滑筋細胞が過剰に増殖し、血管は再び狭窄することになる。再狭窄が発生する場合、処置部位で動脈を再び拡張する必要があるか、又は、それが可能でない場合、外科管状動脈バイパス手術を実行しなければならない。
【０００４】
生体管腔内の開存性を回復させ、維持するのに有利であるステントは、様々な材料から作製できる。これらの材料としては、金属とポリマーが挙げられるが、これに限定されない。金属血管ステントとポリマー血管ステントの両方は、埋め込み部位での血栓症と慢性炎症に関わり、ステント部位での再構築の障害であった。提案されたのは、即時介入治療期間に、血管をステントに曝すことを制限することで、遅発型血栓症と慢性炎症を低減することである。一時留置型ステントを作製する１つの手段は、生体吸収性又は生体分解性ステントを埋め込むことである。
【０００５】
ステントを作製するための生体吸収性材料の選択について、考慮すべき幾つかのパラメータがある。これらは、潜在的な反跳を防止するための材料の強度、分解・侵食速度、血管壁との生体適合性、及び無毒性を含むが、これらに限定されない。加えて、望ましくあるのは、生体吸収性ステント内に生理活性剤を含むことにより、生理活性剤が、ステントが分解する間に、埋め込み部位に放たれることである。生理活性剤の機械的特性と放出特性は、ステント材料、不活性化剤、及びステントの製造工程の選択により制御されるステント材料の分解速度に依存する。目下のところ、生体吸収性ステント内に利用される２種類の材料は、ポリマーと金属である。
【０００６】
金属生体吸収性ステントは、ステンレス鋼の金属ステントと同じように機能する潜在性があるために、魅力的である。１つのそのような材料は、マグネシウムであり、生体吸収性マグネシウム合金ステントは、従来のむき出しの金属ステントよりも、損傷した動脈内で血栓症を誘発しづらいことが示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
望ましいと考えられるのは、動脈開口を維持するのに強度が十分であり、１２ヶ月未満の短期間で溶解するステントである。現在の分解性ステントは、ポリマーに基づく構造を利用し、前記構造は、分解するのに１年以上かかり、送達性を限定する、数多くの厚い筋交いを必要とする。マグネシウムを基材とするステントは、交差形状（例えば、膨張可能なバルーン）と半径強度とを満足し得ることが示されたが、むき出しのマグネシウムは、動脈の再構築に利用するには分解が速すぎることが示された。現在の、マグネシウムを基材とするステントは、分解時間が約１ヶ月である。分解が１ヶ月以下のそのようなマグネシウムステントは、構造上の血管再構築を受けやすいことが示された。構造上の血管再構築は、後期血管内径損失と標的病変部血行再建に寄与した。望ましいと考えられる分解性ステントのためには、１ヶ月以上にわたり、十分な半径強度を保たなければならない。
【０００８】
従って、金属ステントの強度（例えば半径強度）特性、ポリマーに基づくステントの薬物溶出特性、及び所望の制御された分解時間を組み入れた生体吸収性ステントへの必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
埋め込み型医療機器が、より具体的には、分解時間が適切なポリマー被膜により制御された、マグネシウムを基材とするコア構造体を含むステントが、本明細書内に記載される。マグネシウムを基材とするコア構造体に特定の分解時間を与えるのに適した、適切な生体分解性ポリマーが選択される。ステントの治療効果を補助するために、生理活性剤が、ポリマー被膜内に組み込まれる。
【００１０】
本明細書内に記載されるステントは、分解時間を有するマグネシウムを基材とするコア構造体と、分解時間を遅らせる能力がある、コア構造に結合するポリマー材料と、ポリマー材料に結合する生理活性剤を含む。
【００１１】
本明細書内に記載されるステントは、（ａ）第一分解時間を有する、マグネシウムを基材とするコア構造体と、（ｂ）前記コア構造体上の少なくとも一部に被覆される少なくとも１つのポリマー材料であって、前記分解時間を遅らせて、前記コア構造体上の少なくとも一部に被覆される少なくとも１つのポリマー材料が第二分解時間を有するようにする能力を有する前記ポリマー材料と、（ｃ）少なくとも１つのポリマー材料に結合する１つの生理活性剤とを含む。一実施形態では、ステントは、織布ステント、個別の環状ステント、連続する環状ステント、閉胞ステント、開胞ステント、レーザで切削された管状ステント、ラチェット機構付きステント、及びモジュール式ステントから成る群から選択される。
【００１２】
一実施形態では、マグネシウムを基材とするコア構造体は、マグネシウムとマグネシウム合金を含む。別の実施形態では、第二分解時間は、１ヶ月〜１２ヶ月である。
【００１３】
一実施形態では、ポリマー材料は、トップコートを含む。一実施形態では、少なくとも１つのポリマー材料は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、多糖類、蛋白質類、ポリエステル、ポリヒドロキシアルカン酸類、ポリアルキレンエステル、ポリアミド類、ポリカプロラクトン、ポリビニルエステル、ポリアミドエステル、ポリビニルアルコール、カプロラクトンポリマーの変性誘導体、ポリトリメチレンカーボネート、ポリアクリル酸塩類、ポリエチレングリコール、ヒドロゲル、光硬化性ヒドロゲル、末端ジオール類、及びこれらの組み合わせから成る群から選択されるポリマーを含む。
【００１４】
一実施形態では、少なくとも１つの生理活性剤が、抗増殖剤、ｍＴＯＲ阻害剤、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、プロテイン−トリプシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ配位子（ＰＰＡＲγ）、ハイポセマイシン、一酸化窒素、ビスホスホン酸類、表皮成長因子阻害剤、抗体、プロテアソーム阻害剤、抗生物質、抗炎症薬、アンチセンスヌクレオチド、形質転換した核酸、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカン）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）及びゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）から成る群から選択される。別の実施形態では、少なくとも１つの生理活性剤が、前記ポリマー材料上に被覆される。別の実施形態では、少なくとも１つの生理活性剤を、前記ポリマー材料内に分散させる。
【００１５】
本明細書内で記載されるのは、マグネシウムを基材とする埋め込み型医療機器の寿命を延長する方法であり、前記機器は、（ａ）第一分解時間を含むマグネシウムを基材とするコア構造体を与えることと、（ｂ）少なくとも１つの適切な生体吸収性ポリマー材料を選択することと、（ｃ）ポリマー材料でコア構造体の少なくとも一部を被覆し、被覆された医療機器を形成することにより、コア構造体の分解を遅らせることと、（ｄ）第二分解時間を有する医療機器を与えることとを含む。一実施形態では、マグネシウムを基材とするコア構造体は、マグネシウムとマグネシウム合金とを含む。
【００１６】
一実施形態では、第一分解時間は、１ヶ月未満である。別の実施形態では、第二分解時間は、１ヶ月〜１２ヶ月である。
【００１７】
一実施形態では、少なくとも１つのポリマー材料は、生体吸収性のものであり、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、多糖類、蛋白質類、ポリエステル、ポリヒドロキシアルカン酸類、ポリアルキレンエステル、ポリアミド類、ポリカプロラクトン、ポリビニルエステル、ポリアミドエステル、ポリビニルアルコール、カプロラクトンポリマーの変性誘導体、ポリトリメチレンカーボネート、ポリアクリル酸塩類、ポリエチレングリコール、ヒドロゲル、光硬化性ヒドロゲル、末端ジオール類、及びこれらの組み合わせから成る群から選択されるポリマーを含む。別の実施形態では、少なくとも１つのポリマー材料は、トップコートである。
【００１８】
一実施形態では、生理活性剤は、抗増殖剤、ｍＴＯＲ阻害剤、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、プロテイン−トリプシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ配位子（ＰＰＡＲγ）、ハイポセマイシン、一酸化窒素、ビスホスホン酸類、表皮成長因子阻害剤、抗体、プロテアソーム阻害剤、抗生物質、抗炎症薬、アンチセンスヌクレオチド、形質転換した核酸、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカン）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）及びゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）から成る群から選択される。別の実施形態では、生理活性剤は、少なくとも１つのポリマー材料上に被覆される。別の実施形態では、生理活性剤を、少なくとも１つのポリマー材料内に分散させる。
【００１９】
一実施形態では、埋め込み型医療機器は、織布ステント、個別の環状ステント、連続する環状ステント、閉胞ステント、開胞ステント、レーザで切削された管状ステント、ラチェット機構付きステント、及びモジュール式ステントから成る群から選択される。
用語の定義
【００２０】
進む前に、本発明を記載するのに利用される多くの用語を定義するのは有用でありえる。ここで利用される単語及び技術用語は、始めに、この明細書内で準備されるものとして定義され、次に、当業者が用語を普通に定義するのと同じように必要とされるべきである。
【００２１】
生体適合性：本明細書内で用いられる場合、「生体適合性」は、動物の組織に密接に接触するように置かれたときに、動物に損傷を与えるか又は死に至らしめることのない、若しくは動物内に不利な反応を誘発することのない、あらゆる材料を意味する。不利な反応としては、炎症、感染、繊維状組織形成、細胞死、又は血栓症が挙げられる。
【００２２】
生体吸収性：本明細書内で用いられる場合、「生体吸収性」は、生体適合性であり、正常な生体化学経路の作用により生体内で破壊され易い材料を指す。時折、生体吸収性及び生体分解性は、交換可能に利用されることもあるが、同じ範囲を占めるものではない。生体分解性ポリマーは、周囲の細胞に再吸収されることも、されないこともあるが、全ての生体吸収性ポリマーは、生体分解性と見なされる。
【００２３】
制御された放出：本明細書内で用いられる場合、「制御された放出」は、あらかじめ定められた比率での、医療機器表面からの生理活性物質の放出を指す。制御された放出は、生理活性物質が、予期されずに医療機器表面から散発的に剥げず、生体環境と接触した後に（本明細書中で、１次の動力学とも呼ばれる）、特に意図されずに、その機器から裂け落ちることがないことを意味する。しかしながら、用語「制御された放出」は、本明細書内で用いられる場合、展開に関連する「破裂現象」を排除していない。本発明の幾つかの実施形態では、薬物の初期の破裂の後に、更なる段階的な放出が続くのが望ましいこともある。放出率は、定常状態（通常、「計時された放出」又は０次の動力学と呼ばれる）、つまり、薬物があらかじめ定められた時間にわたり一定量で（初期破裂段階をともなうか、又はともなわずに）放出される状態であってもよく、又は、勾配放出であってもよい。勾配放出は、機器表面から放出される薬物の濃度が、時間にわたり変化することを意味する。
【００２４】
適合性：本明細書内で用いられる場合、「適合性」は、本発明の教示に従う制御された放出の被膜に適した、物理的、化学的、生物的及び薬物放出動力学的特性の最適な又は最適に近い組み合わせの組成を指す。物理的特性は、耐性及び弾性／延性を含み、化学的特性は、溶解性及び／又は混和性を含み、生体特性は、生体適合性を含む。薬物送達力学は、ほぼ０次の動力学又は、１次と０次の組み合わせの動力学のどちらかであるべきである。
【００２５】
遅延放出：本明細書内で用いられる場合、「遅延放出」は、一定期間後の、及び／又は、一事象若しくは一連の事象後の、生理活性剤（単数または複数）の放出を指す。
【００２６】
薬物又は生理活性剤：本明細書内で用いられる場合、「薬物」又は「生理活性剤」は、動物への治療効果のあるあらゆる薬剤を含む。模範的な、限定されない例としては、ＦＫＢＰ１２結合合成物、ｍＴＯＲ阻害剤、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、プロテイン−トリプシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ配位子（ＰＰＡＲγ）、ハイポセマイシン、一酸化窒素、ビスホスホン酸類、表皮成長因子阻害剤、抗体、プロテアソーム阻害剤、抗生物質、抗炎症薬、アンチセンスヌクレオチド、及び形質転換した核酸を含むマクロライド系抗菌薬を含むがこれに限定されない抗増殖剤、細胞増殖抑制物質、毒性物質、抗炎症性物質、化学療法薬、鎮痛剤、抗生物質、プロテアーゼ阻害剤、スタチン、核酸、ポリペプチド、及び、遺伝子組み換えの微生物、リポソーム等を含む送達ベクターが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
マグネシウムを基材とするコア構造体を含み、その分解時間が適切なポリマー被膜により制御できる医療機器が、本明細書内に記載される。マグネシウムを基材とするコア構造体に、緩慢な分解時間を与えるのに適した、適切な生体吸収性ポリマーを選択することができる。生体吸収性ポリマーは、生理活性剤の制御された放出手段としても利用できる。
【００２８】
一実施形態では、埋め込み型医療機器は、ステントである。製作に適したステント構造は、本明細書内に与えられる例に限定されず、コイル状ステント、螺旋状ステント、織布ステント、個別の環状ステント、連続した環状ステント、閉胞ステント、開胞ステント、レーザで切削された管状ステント、ラチェット型ステント、モジュール式ステント等を含む。加えて、あらゆる血管又は管内での展開に適したステント、若しくは開存性を維持する管は、血管ステント、ステントグラフト、胆道ステント、食道ステント、並びに、気管又は気管支、尿管及び尿道のステントを含むが、これらに限定されず、本発明の範囲内で考慮される。
【００２９】
一実施形態では、ステントは、マグネシウムを基材とするコア構造体を含む。マグネシウム及びその合金は、生体適合性、生体吸収性であり、機械的に操作するのが容易であるので、生体吸収性ステントの魅力的解決策である。マグネシウムの放射線学的利点としては、磁気共鳴造影法（ＭＲＩ）、磁気共鳴血管造影法及びコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）との適合性が挙げられる。マグネシウムとその合金とを含む血管ステントは、他のむき出しの金属ステントよりも血栓を形成し難い。マグネシウムとその合金の生体適合性は、細胞に対するその無毒性に由来する。マグネシウムは、動物と植物の組織内に大量にある。具体的には、マグネシウムは、細胞内で４番目に豊富な金属であり、最も豊富な遊離性の２価のイオンであり、従って細胞代謝に深く、本質的に組み込まれている。マグネシウムに依存する酵素は、実質的に、あらゆる代謝経路で現れ、信号分子としても利用される。
【００３０】
生体吸収性ステントに適したマグネシウム合金としては、アルミニウムと亜鉛とを含むが、これらに限定されない他の金属とマグネシウムの合金が挙げられる。一実施形態では、マグネシウム合金は、約１％〜約１０％のアルミニウムと約０．５％〜約５％の亜鉛とを含む。
【００３１】
マグネシウム合金としては、住友電工産業社（ＳＥＩ、大阪、日本）のマグネシウム合金、ＡＺ３１（３％のアルミニウム、１％の亜鉛及び９６％のマグネシウム）及びＡＺ６１（６％のアルミニウム、１％の亜鉛及び９３％のマグネシウム）を挙げることができるが、これらに限定されない。その合金の望ましい特徴としては、高い引っ張り強度と敏感な延性が挙げられる。典型的なＡＺ３１合金の引っ張り強度は、少なくとも２８０ＭＰａであるのに対し、ＡＺ６１合金の引っ張り強度は、少なくとも３３０ＭＰａである。
【００３２】
本明細書内に記載される、マグネシウムを基材とするコア構造体の分解時間を増加させるために、ステントの少なくとも一部に、生体吸収性ポリマーを被覆することができる。適切な生体吸収性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、多糖類、蛋白質類、ポリエステル、ポリヒドロキシアルカン酸類、ポリアルキレンエステル、ポリアミド類、ポリカプロラクトン、ポリビニルエステル、ポリアミドエステル、ポリビニルアルコール、カプロラクトンポリマーの変性誘導体、ポリトリメチレンカーボネート、ポリアクリル酸塩類、ポリエチレングリコール、ヒドロゲル、光硬化性ヒドロゲル、末端ジオール類、上記の２つ以上の共重合体、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
モノマー比を変えることにより、当業者は、ポリマーの特性を細かく調整又は変更することができる。生体吸収性ポリマーの特性は、利用されるモノマーから、そして、温度、溶剤、反応時間及び触媒選択を含むが、これらに限定されない、ポリマーの合成に用いられる反応条件から生じる。ポリマーを調整又は変更するために考慮される様々な特性として、Ｔｇ、結合性、分子量、熱特性、及び分解時間が上げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
生体吸収性ポリマーのガラス遷移温度（Ｔｇ）を細かく調整又は変更することも、考慮される。ポリマーからの生理活性剤の溶出は、密度、溶出される生理活性剤、ポリマーの分子組成及びＴｇを含む多くの因子に依存する。高いＴｇでは、例えば４０℃を越えると、ポリマーは脆くなり、低いＴｇでは、例えば４０℃未満では、高温側においてポリマーは、折り曲げることができ、伸縮自在になる。Ｔｇの高いポリマーからの生理活性剤の溶出は遅いが、低いＴｇのポリマーでは、生理活性剤の溶出する速度が速くなることが観察される。一実施形態では、ポリマーのＴｇは、３７℃未満に選択される。
【００３５】
比較的高いＴｇの被膜に利用されるポリマーでは、医療機器は、薬物溶出特性が適切ではなく、脆性が望ましくないことがある。ポリマーで被覆された血管ステントの場合、被覆に用いられるポリマーのＴｇが比較的低いと、血管ステントは展開する。例えば、低いＴｇのポリマー被膜は、「粘りがあり」、展開中に、血管ステントを拡げるのに利用されるバルーンに粘着し、ステントを展開する際に問題を起こす。しかしながら、Ｔｇが低いポリマーには、所与の温度で、Ｔｇが高いポリマーよりも伸縮自在であるという有益な特徴がある。ポリマーで被覆された血管ステントを機械的に拡張し、伸縮することで、被膜に応力を与える。被膜があまりにも脆ければ、即ちＴｇが比較的高ければ、被膜に破砕が生じることがあり、被膜が、操作不能になりえる。被膜が伸縮自在であれば、即ちＴｇが比較的低ければ、被膜が被る歪みは、被膜の構造的一体性を機械的に変えそうにない。従って、ポリマーのＴｇは、モノマー成分と合成条件を組み合わせることにより、適切な被膜用途に向けて細かく調整できる。ポリマーは、物理的特性が調節可能であるように設計され、従事者は、所望の働きに適したポリマーを選択することができる。
【００３６】
埋め込み型医療機器を含む医療機器は、本明細書内で開示されたポリマーで被覆され、従って、ポリマーの物理的特性が、手近の特定用途に照らして考慮される。ポリマーの物理的特性は、ポリマーがその意図された利用目的を最適に実行できるように、細かく調整できる。限定されることのない、細かく調整可能な特性としては、Ｔｇ、分子量（数平均分子量と重量平均分子量の両方）、多分散指数（ＰＤＩ、Ｍｗ／Ｍｎの商）、弾性度、及び両親媒性度が挙げられる。一実施形態では、ポリマーのＴｇは、約−１０℃〜約８５℃に及ぶ。別の実施形態では、ポリマーのＰＤＩは、約１．３５〜約４に及ぶ。別の実施形態では、ポリマーのＴｇは、約０℃〜約４０℃に及ぶ。別の実施形態では、ポリマーのＰＤＩは、約１．５〜約２．５に及ぶ。
【００３７】
医療機器を被覆するのに利用される異なるポリマーは、心血管の環境（生体内）で分解時間が異なることがありえる。分解時間が調整された埋め込み型医療機器の上に被覆するポリマーを開発するために、官能基、ポリマー配位方法、触媒、ポリマー分子量、及び疎水性に依存することができる。
【００３８】
一実施形態では、マグネシウムを基材とするコア構造体に、トップコートとしてポリマーを塗布することができる。トップコートとして、ポリマーは、体液、酵素及び細胞がマグネシウムコアを分解するのを制限する。結果として、ステントの分解時間は、少なくとも、ポリマーを分解するのに必要な時間だけ延長できる。
【００３９】
別の実施形態では、マグネシウムを基材とするコアに、複数のポリマー層を塗布することができる。トップコートとして他のほとんどの層を考慮することができる。そのような実施形態では、例えば、周囲の組織がステントの周りで発育するときに、周囲の組織と最も適合することになるポリマーを利用することができる。例えば、ステントの半径強度を裏付けするのを補助するポリマーが、第一被膜として利用されてもよく、その上に、更に生体適合性である１つ以上の追加のポリマー被膜が重ねられる。
【００４０】
むき出しのマグネシウムステントの分解時間は、約１ヶ月である。一実施形態では、むき出しのマグネシウムステントの第一分解時間は、ステント上にポリマー被膜を塗布することにより増すことができ、ポリマー材料は、第一分解時間よりも長い第二分解時間を有する。ポリマー材料とマグネシウムステントの全分解時間は、それにより、２つの個別の分解時間よりも長い、新たな分解時間に増加する。一実施形態では、新たな分解時間は、６ヶ月未満である。別の実施形態では、新たな分解時間は、１２ヶ月未満である。別の実施形態では、新たな分解時間は、９ヶ月未満である。別の実施形態では、新たな分解時間は、約１ヶ月〜約３ヶ月である。別の実施形態では、新たな分解時間は、約１ヶ月〜約６ヶ月である。別の実施形態では、新たな分解時間は、約１ヶ月〜約９ヶ月である。別の実施形態では、新たな分解時間は、１ヶ月〜約１２ヶ月である。別の実施形態では、新たな分解時間は、約３ヶ月〜約９ヶ月である。別の実施形態では、新たな分解時間は、約６ヶ月〜約９ヶ月である。別の実施形態では、新たな分解時間は、約３ヶ月〜約１２ヶ月である。別の実施形態では、新たな分解時間は、約６ヶ月〜約１２ヶ月である。
【００４１】
別の実施形態では、マグネシウムコアの選択された部分のみが、被覆される。そのような案では、選択的に被覆されたコアの部分では、分解時間が増す。マグネシウムコアの被覆されていない残りの部分は、むき出しのマグネシウムステントの通常の速さで分解することになる。
【００４２】
別の実施形態では、異なるポリマーの組み合わせで、マグネシウムコアの異なる領域を被覆することができる。そのような案では、マグネシウムコアの異なる部分は、特定部分を被覆するのに利用されたポリマーに依存する速度で分解するように調節できる。そのような案では、マグネシウムコアに、限定されない組み合わせの被膜を塗布することができる。
【００４３】
本発明の生体吸収性マグネシウムステントは、生理活性剤の送達及び制御された放出にも有用である。ステントからの放出に適した生理活性剤としては、抗増殖物質、細胞増殖抑制物質、毒性物質、抗炎症性物質、化学療法薬、鎮痛剤、抗生物質、プロテアーゼ阻害剤、スタチン、核酸、ポリペプチド、成長因子、及び、遺伝子組み換えの微生物、リポソーム等を含む送達ベクターが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書内に記載のポリマー材料は、特定量の生理活性剤を局所的に送達するように設計されてもよい。その量は、添加される生理活性剤の比重又は生理活性剤対ポリマー比であってもよい。一実施形態では、医療機器に、０〜１０００μｇの生理活性剤を添加できる。他の実施形態では、５μｇ〜５００μｇの生理活性剤を添加できる。他の実施形態では、１０μｇ〜２５０μｇの生理活性剤を添加できる。他の実施形態では、１５μｇ〜１５０μｇの生理活性剤を添加できる。比率は、医療機器に被覆されるポリマーに添加される生理活性剤の量を記述するように設定されてもよい。一実施形態では、１部の生理活性剤：１部のポリマーの比率が利用されてもよい。別の実施形態では、１：１〜５、別の実施形態では、１：１〜９、別の実施形態では、１：１〜２０であってもよい。
【００４５】
生理活性剤の模範的な限定されない例としては、ＦＫＢＰ１２結合合成物、ｍＴＯＲ阻害剤、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、プロテイン−トリプシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ配位子（ＰＰＡＲγ）、ハイポセマイシン、一酸化窒素、ビスホスホン酸類、表皮成長因子阻害剤、抗体、プロテアソーム阻害剤、抗生物質、抗炎症薬、アンチセンスヌクレオチド、及び形質転換した核酸を含むマクロライド系抗菌薬を含むが、これに限定されない抗増殖剤が挙げられる。薬物は、抗増殖性物質、細胞増殖抑制物質、毒性物質、抗炎症性物質、化学療法薬、鎮痛剤、抗生物質、プロテアーゼ阻害剤、スタチン、核酸、ポリペプチド、成長因子、及び、遺伝子組み換えの微生物、リポソーム等を含む送達ベクターを含む、生理活性剤も指し得る。
【００４６】
模範的ＦＫＢＰ−１２結合剤として、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカン又はＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９又は、米国特許出願シリアル番号第１０／９３０，４８７号に開示されているような、３−ヒドロシキ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸と無定形ラパマイシン４２のエステル）及びゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８；米国特許番号第６，０１５，８１５号及び第６，３２９，３８６号を参照）が挙げられる。加えて、米国特許第５，３６２，７１８号内に記載されるような、他のラパマイシンヒドロキシエステルは、本明細書内に記載されるポリマーと組み合わせて利用されてもよい。
【００４７】
生理活性剤の部位特定送達に加えて、本明細書内に記載される埋め込み型医療機器は、１つ以上の追加の生理活性剤を収容できる。組み込まれる生理活性剤の選択は、又は組み込み方法は、多大にあり、埋め込み型医療機器を被覆又は形成するために選択されるポリマーを処理する。当業者は、撥水剤が、一般に疎水性ポリマーに引きつけられ、親水加工剤が、一般に親水性ポリマーに引きつけられることを理解するであろう。一実施形態では、ポリマー被膜は、親水性であり、生理活性剤は、親水性である。別の実施形態では、ポリマー被膜は、疎水性であり、生理活性剤は、疎水性である。
【００４８】
一実施形態では、ポリマー被膜は、親水性ポリマーと疎水性ポリマーの混合物、又は、疎水性モノマーと親水性モノマーの混合物を含むポリマー材料を含むことができる。一実施形態では、疎水性ポリマーと親水性ポリマーの混合物が、医療機器に被覆される。このような混合被膜は、疎水性生理活性剤を収容する疎水性コア及び被覆された機器の生体適合性を増加させる親水性表面のような、特性を示すことができるが、これらに限定されない。
【００４９】
一実施形態では、生理活性剤は、生体吸収性ポリマーに共有結合的に結合される。共有結合的に結合された生理活性剤は、生体内で、分解するポリマーから、ポリマー分解産物とともに放出され、それにより、分解工程を通じて、制御された生理活性剤の供給を確保する。生理活性剤は、ポリマー材料が生体分解を通じて露曝されたときに、処置部位に放出される。
【００５０】
別の実施形態では、生理活性剤は、孔又は生体吸収性ポリマー内の貯蔵場所内に含まれ、生体内で、分解するポリマーから放出され、それにより、分解工程を通じて、制御された生理活性剤の供給を確保する。
【００５１】
一実施形態では、マグネシウムステントコア上に、複数のポリマー層を被覆することができる。少なくとも１つのポリマー層は、生理活性剤を含むことができる。生理活性剤は、適切なポリマーで被覆され、ステントからの、それらの各々の溶出時間を増加又は減少させることができる。層は、ポリマー層を含む生理活性剤の上で利用され、生理活性剤の送達を更に遅らせるか、又は生理活性剤が、利用される１つのポリマー又は複数のポリマーに基づいて、あらかじめ定められた時間にわたり送達されるのを止めることができる。
【００５２】
一実施形態では、マグネシウムコア上に、１つ以上の生理活性剤を含む１つ以上のポリマー層を被覆することができる。上に被覆できるのは、ステントの分解時間を延長するのに利用される１つ以上のポリマー層である。別の実施形態では、マグネシウムコア上に、ステントの分解時間を延長するのに利用できる１つ以上のポリマー層を被覆することができる。上に被覆できるのは、１つ以上の生理活性剤を含む１つ以上のポリマー層である。
【実施例】
【００５３】
実施例１
金属ステント洗浄手順
マグネシウムステントは、ガラスビーカー内に置かれ、試薬等級の又は良質のヘキサンで覆う。ヘキサンに浸漬されたステントを含むビーカーは、次に、水の入った超音波洗浄器内に置かれ、１５分間、約２５〜５０ＫＨｚの周波数で処理される。次に、ステントは、ヘキサンから取り除かれ、ヘキサンは、処分される。ステントは、次に、試薬等級の又は良質の２−プロパノール内に浸漬され、ステントと２−プロパノールとを含む容器は、前と同様に、水の入った超音波洗浄器内で処理される。洗浄に続いて、有機溶剤の付いたステントは、蒸留水で完全に洗われ、その後、１．０規定の水酸化ナトリウム内に浸漬され、前と同様に、水の入った超音波洗浄器内で処理される。最終的に、ステントは、水酸化ナトリウムから取り除かれ、蒸留水内で完全に濯がれ、次に、真空オーブン内で、４０℃で一晩中、乾燥される。乾燥された環境内で乾燥されたステントを室温に冷却した後に、ステントは、重量を計量され、それらの重量が記録される。
【００５４】
実施例２
清潔で、乾燥されたステントを被覆する
次の例では、エタノールが、溶剤として選択される。ポリマーは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解する。ポリマー化学の当業者は、適切な溶剤系をポリマーと容易に組み合わせ、僅かな経常的実験で最適な結果を得ることができる。
２５０ｍｇのポリカプロラクトン（ＰＣＬ）が、２．８ｍＬのＴＨＦに添加され、ＰＣＬが溶解し、ポリマー溶液が生成されるまで、混合される。
【００５５】
清潔で、乾燥されたステントは、噴霧技術を利用するか、又はポリマー溶液に浸けて被覆される。ステントは、必要に応じて、約１０μｇ〜１ｍｇの最終被膜重量を得るように被覆される。最終的に、被覆されたステントは、真空オーブン内で、５０℃で一晩中、乾燥される。乾燥され、被覆されたステントは、重量を計量され、その重量は、記録される。その結果得られたポリマー被膜は、分解時間が約３ヶ月でありえる。
【００５６】
実施例３
清潔で、乾燥されたステントを被覆する
２５０ｍｇのポリ−Ｄ−乳酸（ＰＤＬ）は、２．８ｍＬのＴＨＦに添加され、ＰＤＬが溶解し、ポリマー溶液が生成されるまで、混合される。
清潔にされ、乾燥されたステントは、噴霧技術を利用するか、又はポリマー溶液内に浸けることで被覆される。ステントは、必要に応じて、約１０μｇ〜１ｍｇの最終被膜を得るように被覆される。最終的に、被覆されたステントは、真空オーブン内で、５０℃で一晩中、乾燥される。乾燥され、被覆されたステントは、重量を計量され、その重量は、記録される。その結果得られたポリマー被膜は、分解時間が約６ヶ月でありえる。
【００５７】
実施例４
ステントは、始めに、例２に記載されるポリマー被膜で、次に、例３に記載されるポリマー材料により被覆できる。２つのポリマー層は、組み合わせ分解時間が、約９ヶ月である。
【００５８】
実施例５
例２に従ってポリマー被膜を備えたステントは、被覆されるポリマー内に分散した生理活性剤を更に含むことができる。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、被覆されるポリマー材料に添加できる。ステントは、ポリマー材料／生理活性剤の混合物内に浸漬でき、それにより、ステント上に混合物を被覆する。
【００５９】
実施例６
例３に従ってポリマー被膜を備えたステントは、被覆されるポリマー内に分散した生理活性剤を更に含むことができる。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、被覆されるポリマー材料に添加できる。ステントは、ポリマー材料／生理活性剤混合物内に浸漬でき、それにより、ステント上に被膜を被覆する。
【００６０】
実施例７
例５に記載されるようなステントは、例６のポリマー材料／生理活性剤混合物内に更に浸漬できる。その結果得られたステントは、組み合わせ分解時間が、少なくとも９ヶ月であり、両方の被膜から、ｍＴＯＲ阻害剤を溶出させることができる。
【００６１】
特に指示のない限り、明細書及び請求項内で利用される全数の表記される量の成分、分子量等の特性、反応条件等は、用語「約」により、全ての場合において変更されるものとして、理解されるべきである。従って、相反することが示されなければ、明細書及び付属の請求項内に説明される数値パラメータは、本発明により得ようとする所望の特性に依存して変化する、概算である。最低限でも、請求項の範囲への均等論の応用を限定する試みとしてではなく、各々の数値パラメータは、少なくとも、報告された有効数字の数に照らして、通常の丸め技法を用いることにより、解釈されるべきである。本発明の広い範囲を説明する数値範囲及びパラメータは、概算であるにもかからわらず、特定例で説明される数値は、できる限り正確に報告されている。あらゆる値は、しかしながら、本質的に、それぞれの試験測定において見出される通常の逸脱から必然的に生じる、一定の誤差を含んでいる。
【００６２】
本発明を記載している文脈内で（特に、次の請求項の文脈内で）利用される用語「ａ」「ａｎ」「ｔｈｅ」及び類似の参照対象は、本明細書内で特に指示のない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を扱うように解釈されるべきである。本明細書内の数値範囲の詳述は、単に、範囲内にある各個別の値を個別に指す簡潔な方法として用いられることを目的とする。本明細書内で特に指示のない限り、各個別値は、本明細書内で個別に述べられているように、本明細書内に組み込まれる。本明細書内に記載される全ての方法は、本明細書内で特に指示のない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、あらゆる適切な順序で実施できる。本明細書内に与えられる任意の及び全ての例又は模範的言い回し（例えば、「等」）の利用は、単に、本発明をよりよく説明することを目的とし、本発明又は請求されるものの範囲を限定するものではない。明細書内の言い回しは、本発明の実施に不可欠な、あらゆる請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきである。
【００６３】
本明細書内で開示される本発明の代わりの要素又は実施形態の組分けは、限定するものとして解釈されるものではない。各組の部材は、個別に又は、組の他の部材か、若しくはその中に見出される他の要素との任意の組み合わせで、言及され、請求される。予期されるのは、組の１つ以上の部材が、利便性及び／又は特許性のために組内に含まれてもよく、若しくは、その組から削除されてもよい。あらゆるそのような包含又は削除が発生するとき、本明細書は、変更に応じて、その組を含むように見なされ、従って、付属の請求項内で利用されるマーカッシュ群の記載を満たす。
【００６４】
本発明のある実施形態は、本明細書内に記載され、本発明を実行するために発明者に周知の最良の形態を含んでいる。当然、これらの記載の実施形態の変更は、上の記載を読んだ後に、当業者に明らかになる。発明者は、そのような変更を適切なものとして用いるために当業者に期待し、本発明が、本明細書内に特定して記載されたもの別の方法で実行されるのを意図している。従って、本発明は、適用可能な法により許可に応じて、本明細書に付属の請求項内に述べられる内容の全ての変更と均等性を含む。更に、上記要素の全ての可能な変更内での、上記要素のあらゆる組み合わせは、本発明により、本明細書内で特に指示のない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、包含される。
【００６５】
更に、本明細書を通じて、特許及び印刷された公報について、数多く参照した。個別の上記参照文献及び印刷公報は、個別に、参照としてそのまま本明細書内に組み込まれている。
【００６６】
終わりに、本明細書内で開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を説明するためのものであることを理解するべきである。用いられてもよい他の変更は、本発明の範囲内にある。従って、限定されない例として、本発明の代わりの構成が、本明細書内の教示に従って利用されてもよい。従って、本発明は、正確に示され、記載されたものに限定されない。
【国際調査報告】
2011517415.tif 000002
2011517415.tif 000003