(57)【要約】  本発明は、μ−オピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体への親和性を示す化合物、その製造方法、この化合物を含有する医薬ならびに医薬製造へのこの化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2011517668.tif 000052
式中、
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は、それぞれ互いに無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２より成る群から選ばれ；好ましくは、それぞれ互いに無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ  および−Ｃ１−８−アリファトより成る群から選ばれるか；あるいはＹ１とＹ１’、またはＹ２とＹ２’、またはＹ３とＹ３’、またはＹ４とＹ４’は共に＝Ｏを表わし；
Ｑは−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ０を表わし；
Ｒ０はそれぞれ無関係に−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ３−８−シクロアリファト−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリールもしくは−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリールを表わし；
Ｒ１およびＲ２は互いに無関係に−Ｈもしくは−Ｒ０を表わすか；あるいはＲ１とＲ２は共に１個の環を形成し、そして−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）３−６−を表わすが；但し、Ｒ１およびＲ２は両方同時には−Ｈを表わさず；
Ｒ３は−Ｒ０を表わし；
Ｒ４はそれぞれ無関係に−Ｈ、−Ｒ０もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０を表わし；
ｎは０〜１２の整数を表わし；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲＡ−を表わし；
ＲＡは−Ｈ、−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２を表わし；
ＲＢは−Ｈ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＯＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＮＨＲ０もしくは−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｎ（Ｒ０）２を表わすか；あるいはＲＡとＲＢは共に１個の環を形成し、そして−（ＣＨ２）２−５−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４ＣＨ２ＣＨ２−を表わすが；但し、Ｘが−Ｏ−を表わし、そして同時にｎが０を表わす場合にはＲＢは−Ｈを表わさず；
その際、
「アリファト」はそれぞれ、分枝状又は非分枝状の、飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の脂肪族炭化水素基であり；
「シクロアリファト」はそれぞれ飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の脂環式の単環状又は多環状炭化水素基であり、この炭化水素基の環炭素原子の数が好ましくは記載された範囲内であり（つまり「Ｃ３−８−」シクロアリファトは好ましくは３、４、５、６、７もしくは８個の環炭素原子を有し）；
その際、「アリファト」および「シクロアリファト」について「モノ置換又はポリ置換」とは、互いに無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３および−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれた置換基による１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換、例えばモノ、ジ、トリ置換または完全な置換のことであり；
「アリール」はそれぞれ無関係に、少なくとも１つの芳香環を有するがこの環にヘテロ原子を含まない炭素環系を表わし、その際、アリール基は場合によっては更なる飽和、（部分的に）不飽和もしくは芳香族の環系と縮合していてもよく、そしていずれのアリール基も非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、アリール置換基は同じでも異なっていてもよく、そしてアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく；
「ヘテロアリール」は１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を有する５、６もしくは７員環の芳香族基を表わし、その際、ヘテロ原子は同じかもしくは異なって窒素、酸素もしくは硫黄であり、そしてヘテロ環は非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく；その際、ヘテロ環における置換の場合には置換基は同じかもしくは異なっていてもよく、そしてヘテロアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく；そしてその際、ヘテロ環は二環系もしくは多環系の部分であってもよく；
その際、「アリール」および「ヘテロアリール」に関して「モノ置換又はポリ置換の」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３または−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれた置換基による環系の１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換のことであり；その際、場合によっては存在するＮ環原子はそれぞれ酸化されていてもよい；
で示される、
４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−ｐ−トリルシクロヘキシルアセタートを除く、その個々の立体異性体又はこれらの混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の形にある化合物。
【請求項２】
ｎ＝０、そしてＸが−ＮＲＡ−を表わす請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（２）：
【化２】
2011517668.tif 000053
式中、
（ヘテロ−）アリールが、それぞれ非置換かまたはモノ置換又はポリ置換され、その際、置換基が、それぞれ互いに無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２より成る群から選ばれた、ヘテロアリールまたはアリールを表わす、
を示す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（２．２）
【化３】
2011517668.tif 000054
式中、
ＲＣは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３を表わす、を示す請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑは−Ｃ１−８−アリファト、−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＨ）−ヘテロアリールを表わし；
Ｒ１は−ＣＨ３を表わし；
Ｒ２は−Ｈまたは−ＣＨ３を表わすか；あるいは
Ｒ１とＲ２は共に１個の環を形成し、そして−（ＣＨ２）３−４−を表わし；
Ｘは−Ｏ−または−ＮＲＡ−を表わし；
ＲＡは−Ｈまたは−Ｃ１−８−アリファトを表わし；
ＲＢは−Ｈ、−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−８−アリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリールまたは−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリールを表わすか；あるいはＲＡとＲＢは共に１個の環を形成し、そして−（ＣＨ２）３−４−を表わすが；但し、Ｘが−Ｏ−を表わし、そして同時にｎが０を表わす場合にはＲＢは−Ｈを表わさず；
ＲＣは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３を表わし；そして
ｎは０、１、２、３または４を表わし；
その際、アリファト、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ非置換もしくはモノ置換又はポリ置換されている請求項１、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑは−Ｃ１−８−アルキル、−フェニル、−Ｃ１−８−アルキル−フェニル、−インドリル、−Ｃ（＝Ｏ）−インドリルまたは−Ｃ（＝ＮＨ）−インドリルを表わし；
Ｒ１は−ＣＨ３を表わし；
Ｒ２は−Ｈまたは−ＣＨ３を表わすか；あるいは
Ｒ１とＲ２は共に１個の環を形成し、そして−（ＣＨ２）３−４−を表わし；
Ｘは−Ｏ−または−ＮＲＡ−を表わし；
ＲＡは−Ｈまたは−Ｃ１−８−アルキルを表わし；
ＲＢは−Ｈ、−Ｃ１−８−アルキル、−Ｃ１−８−アルキル−フェニル、−Ｃ１−８−アルキル−インドリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃシクロプロピル−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−８−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−８−アルキル−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−８−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−シクロプロピル−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−シクロプロピル−ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニルを表わすか；あるいはＲＡとＲＢは共に１個の環を形成し、そして−（ＣＨ２）３−４−を表わすが；但し、Ｘが−Ｏ−を表わし、そして同時にｎが０を表わす場合にはＲＢは−Ｈを表わさず；
ＲＣは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３を表わし；そして
ｎは０、１、２、３または４を表わし；
その際、アリファト、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ非置換もしくはモノ置換又はポリ置換されている請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１−（イミノ（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミンビス（２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート）；
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン；
１−（イミノ（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミンビス（２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート）；
１，４−ビス（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン；
４−（イミノ（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンアミン；
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン；
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４−トリメチル−１，４−ジフェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−１，４−ジフェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
１−ベンジル−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−メトキシ−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
４−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン；
４−エトキシ−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ−（（−４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
４−クロロ−Ｎ−（（−４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）ベンゼンスルホンアミド２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ−（（１−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ−（（−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（４−フェニルブチル）シクロヘキシル）メタノール；
Ｎ（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジフェニルシクロヘキサンアミン；
４−ベンジル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン；
４−（（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン；
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルシンナムアミド；および
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
［４−ベンジル−４−（ジメチルアミノメチル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−メタンスルホン酸アミド（極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（極性ジアステレオマー）；
３−ベンジル−１−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−１−メチル−尿素（非極性ジアステレオマー）；
３−ベンジル−１−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−１−メチル−尿素（極性ジアステレオマー）；
１−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−３−エチル−１−メチル−尿素（非極性ジアステレオマー）；
１−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−３−エチル−１−メチル−尿素（極性ジアステレオマー）；
（４−ベンジル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（極性ジアステレオマー）；
（１−ベンジル−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−メチル−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（ジメチル−アミノ）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（ジメチルアミノメチル）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
ジメチル−（４−メチルアミノ−４−フェニル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−アミン（非極性ジアステレオマー）；
ジメチル−（４−メチルアミノ−４−フェニル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（ジメチル−アミノ）−４−フェニル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−［［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−メチル］−３−フェニル−アクリルアミド（極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−［［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−メチル］−３−フェニル−アクリルアミド（非極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−［［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−メチル］−２−フェニル−エテンスルホン酸アミド（非極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−［［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−メチル］−２−フェニル−エテンスルホン酸アミド（極性ジアステレオマー）；
（１−ブチル−４−メチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
（１−ブチル−４−メチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（ブチル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（ブチル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
Ｎ−［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニル−アセトアミド（極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−アミンジヒドロクロリド（極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−アミン；
［４−（アゼチジン−１−イル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−メタンスルホン酸アミド（非極性ジアステレオマー）；
（４−ブチル−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
（４−ブチル−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（非極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（極性ジアステレオマー）；
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−酢酸（極性ジアステレオマー）；
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−酢酸（非極性ジアステレオマー）；
［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−メチルアミノ−４−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−シクロヘキシル］−アミン（非極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−メチルアミノ−４−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−シクロヘキシル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（ジメチル−アミノ）−４−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（ジメチル−アミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチルアミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチルアミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［３−［［［４−（ジメチル−アミノ）−１−メチル−４−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−メチル−アミノ］−メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］−メタノール（極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（極性ジアステレオマー）；
［４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
ベンジル−［４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−アミン；２−ヒドロキシ−プロパン−１，２，３−トリカルボン酸；
ジメチル−［４−［メチル−（ピリジン−３−イル−メチル）−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［［４，６−ビス（メチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ピリジン−３−カルボン酸アミド（非極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−［メチル−（ピリジン−３−イル−メチル）−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［［４，６−ビス（メチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
Ｎ−［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（極性ジアステレオマー）；
Ｎ−［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（非極性ジアステレオマー）；
［４−（ジメチル−アミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
４−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン（非極性ジアステレオマー）；
４−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン（極性ジアステレオマー）；
［４−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（極性ジアステレオマー）；
［４−［［４，６−ビス（４−メトキシ−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［［４，６−ビス（４−メトキシ−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［１−（３−フルオロフェニル）−４−メチルアミノ−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン；
ジメチル−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル］−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（ジメチル−アミノ）−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−アミン（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−エタノール（極性ジアステレオマー）；
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（極性ジアステレオマー）；
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド（極性ジアステレオマー）；
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（非極性ジアステレオマー）；
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド（非極性ジアステレオマー）；
［４−ジメチルアミノ−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
２−［［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミノ］−エタノール（非極性ジアステレオマー）；
［４−［［４，６−ビス（ジメチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−［メチル−（４−メチルアミノ−６−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
４−［［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミノ］−ブタン−１−オール（極性ジアステレオマー）；
３−［［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−メチル−カルバモイル］−プロピオン酸（極性ジアステレオマー）；
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（アゼチジン−１−イル）−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（アゼチジン−１−イル）−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−メチルアミノ−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［（４−アニリノ−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［（４−アニリノ−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（ベンジルアミノ）−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［（４−ブチルアミノ−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（１，４−ジフェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（１，４−ジフェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン；
［４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル］−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
（１，４−ジフェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（１，４−ジフェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−［メチル−（４−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［（４−ブチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［（４−アニリノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（ｔ−ブチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（シクロヘキシル−メチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（シクロペンチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−アニリノ−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン；
［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン；
［４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−シクロヘキサンカルボン酸アミド（極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド（極性ジアステレオマー）；
シクロヘキシル−メチル−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−メチル）−アミン（極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メチル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
より成る群から選ばれた請求項１に記載の化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項８】
その個々の立体異性体又はこれらの混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物及び場合によっては適当な添加剤および／または助剤および／または場合によっては他の作用物質を含有する医薬。
【請求項９】
痛みの治療のための医薬の製造への、その個々の立体異性体又はこれらの混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
不安状態、ストレスおよびストレスに伴う症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老年性認知症、一般的な認知的機能障害、学習障害および記憶障害（抗認知症薬として）、禁断症状、アルコール−および／またはドラッグ−および／または薬物乱用および／または−依存症、性機能障害、心血管疾患、低血圧、高血圧、耳鳴り、そう痒症、偏頭痛、聴覚異常、腸運動の欠如、食物摂取障害、食欲不振症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のための、ないしは筋弛緩薬、抗けいれん剤または麻酔剤としての、ないしはオピオイド鎮痛薬もしくは麻酔剤を用いた治療における併用投与のための、利尿または抗ナトリウム排泄増加、不安緩解のための、運動活性の調節のための、神経伝達物質の放出の調整およびこれに伴う神経組織変性疾患の治療のための、禁断症状の治療のための、および／またはオピオイド依存性の可能性の軽減のための医薬の製造への、個々の立体異性体又はこれらの混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の形の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、μ−オピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体への親和性を示す置換シクロヘキサン誘導体、その製造方法、この化合物を含有する医薬ならびに医薬製造へのこの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
μ−オピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体への親和性を示すシクロヘキサン誘導体は従来技術で公知である。これに関連して例えばきわめて広範囲に特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８および特許文献２９を参照することができる。
【０００３】
しかしながら、これら公知の化合物はどの点においても満足がいかず、そして匹敵するかもしくはより良好な性質を有する更なる化合物が要求される。
【０００４】
このようにこれら公知の化合物は適当な結合アッセイで、ｈＥＲＧ−イオンチャネル、Ｌ型カルシウムイオンチャネル（フェニルアルキルアミン−、ベンゾチアゼピン−、ジヒドロピリジン活性部位）、ないしはＢＴＸアッセイ（バトラコトキシン）におけるナトリウムチャネルに対するある一定の親和性をときおり示し、このことはそれぞれ心血管系の副作用についての前兆として示されることができる。さらに数多くの公知の化合物は水性媒体中でわずかな溶解度しか示さず、このことは生物学的利用率にとりわけ不利な影響を及ぼす可能性がある。さらにこれら公知の化合物の化学的な安定性はしばしば不十分でしかない。例えばこれら化合物はときおり不十分なｐＨ安定性、ＵＶ安定性もしくは酸化安定性を示し、このことは貯蔵安定性ならびに経口的な生物学的利用率にとりわけ不利な影響を及ぼす可能性がある。さらにこれら公知の化合物は部分的に不利なＰＫ／ＰＤ（薬動学／薬力学）プロファイルを示し、このことは例えば長すぎる作用期間で明らかとなりうる。
【０００５】
公知の化合物の代謝安定性にも改善が必要であると思われる。代謝安定性が改善されたということは、生物学的利用率が高いということを意味しうる。薬物の摂取および排泄に関与する輸送体分子との相互作用が弱いかもしくは存在しないということも、生物学的利用率が改善されており、そして場合によっては薬剤相互作用がわずかであることの示唆とみなすことができる。さらに薬物の分解および排泄に関与する酵素との相互作用もできるだけわずかであることが好ましい、というのもこのような試験結果が、薬剤相互作用が場合によってはわずかであるかまたはまったくないことが期待されうることを同様に指し示すからである。
【０００６】
さらに上記公知化合物はときおり副作用、殊に不快気分、鎮静、利尿、の原因となるκ−オピオイド受容体に対するわずかな選択性しか示さない。さらに公知化合物はときおり、他の副作用、殊に呼吸抑制、便秘および嗜癖性、と関連しているように思われるμ−オピオイド受容体への著しく高い親和性を示す。
【０００７】
特許文献３０はＮＫ−１受容体拮抗薬開示している。
【０００８】
非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３ではそれぞれ特にｇｅｍ置換シクロヘキシル−１，４−ジアミンが開示されているが、しかしながらこれらアミンではアミノ基が例外なく水素原子で置換されている。
【０００９】
特許文献３１では特に４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−ｐ−トリルシクロヘキシルアセタートが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００２／０９０３１７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２／９０３３０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／００８３７０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００３／００８７３１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００３／０８０５５７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／０４３８９９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０４３９００号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４／０４３９０２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００４／０４３９０９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００４／０４３９４９号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００４／０４３９６７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００５／０６３７６９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００５／０６６１８３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５／１１０９７０号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００５／１１０９７１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００５／１１０９７３号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００５／１１０９７４号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００５／１１０９７５号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００５／１１０９７６号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００５／１１０９７７号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００６／０１８１８４号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００６／１０８５６５号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００７／０７９９２７号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００７／０７９９２８号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００７／０７９９３０号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００７／０７９９３１号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２００７／１２４９０３号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２００８／００９４１５号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２００８／００９４１６号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第０１／８７８３８号パンフレット
【特許文献３１】独国特許出願公開第２８  ３９  ８９１号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，９，９１１−９２０
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０，７２，２４１１−２４１７
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００６，６２，５５３６−５５４８
【非特許文献４】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８９，６６−６９
【非特許文献５】Ｃａｒｒｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４６，２００６，４５１９
【非特許文献６】Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，５０８２
【非特許文献７】Ｓｈｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１，１０３，４３６
【非特許文献８】Ｘｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，１３１５
【非特許文献９】Ｆ．Ｍｅｓｓｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．／Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １１（２０００）１６８１−１６８５
【非特許文献１０】Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＷｉｌｅｙＢｌａｃｋｗｅｌｌ；４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ
【非特許文献１１】Ｊｉｒｋｏｖｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１２，１９７５，９３７−９４０
【非特許文献１２】Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  １，１９９２，８１３−８２２
【非特許文献１３】Ｓｈｉｎａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９，１９９６，７０９９−７１０２
【非特許文献１４】Ｇａｒｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８，２００２，８３９９−８４１２
【非特許文献１５】Ｌｅｄｎｉｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，１９８０，４２４−４３０
【非特許文献１６】Ｂａｎｄｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７，１５；２００２，５３８６−５３８９
【非特許文献１７】Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，１，１９９２，１７７−１８４
【非特許文献１８】Ｙａｍａｇｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，１１，１９９２，２０８５−２０９４
【非特許文献１９】Ｇｌｅａｖｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８，１０，１９９８，１２３１−１２３６
【非特許文献２０】Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ；２；１９１９；２３９
【非特許文献２１】Ｋａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，６，１９８８；１２４４−１２５０
【非特許文献２２】Ｂａｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８，２９，２８１９
【非特許文献２３】Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４５２５
【非特許文献２４】Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．９９，１，１９９９，５−８
【非特許文献２５】Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１，１９９７，Ｓ．８１６−８２４
【非特許文献２６】Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，Ｐａｉｎ，５０（１９９２）３５５−３６３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、薬学的な目的に適当であり、そして従来技術の化合物に対する利点を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この課題は特許請求項の対象によって解決される。
【００１４】
μ−オピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体への親和性を示す置換シクロヘキサン誘導体を製造できることが意外にも見いだされた。
【００１５】
本発明は、一般式（１）、
【化１】
2011517668.tif 000002
（式中、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は、それぞれ互いに無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２より成る群から選ばれ；好ましくは、それぞれ互いに無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮおよび−Ｃ１−８−アリファト（Ａｌｉｐｈａｔ）より成る群から選ばれるか；あるいはＹ１とＹ１’、またはＹ２とＹ２’、またはＹ３とＹ３’、またはＹ４とＹ４’は共に＝Ｏを表わし；
Ｑは−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ０を表わし；
Ｒ０はそれぞれ無関係に−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ３−８−シクロアリファト−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリールもしくは−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリールを表わし；
Ｒ１およびＲ２は互いに無関係に−Ｈもしくは−Ｒ０を表わすか；あるいはＲ１とＲ２は共に１個の環を形成し、そして−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）３−６−を表わすが；但し、Ｒ１およびＲ２は好ましくは両方同時には−Ｈを表わさず；
Ｒ３は−Ｒ０を表わし；
Ｒ４はそれぞれ無関係に−Ｈ、−Ｒ０もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０を表わし；
ｎは０〜１２の整数、特に０、を表わし；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲＡ−、特に−ＮＲＡ−、を表わし；
ＲＡは−Ｈ、−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２を表わし；
ＲＢは−Ｈ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＯＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＮＨＲ０もしくは−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｎ（Ｒ０）２を表わすか；あるいはＲＡとＲＢは共に１個の環を形成し、そして−（ＣＨ２）２−５−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４ＣＨ２ＣＨ２−を表わすが；但し、Ｘが−Ｏ−を表わし、そして同時にｎが０を表わす場合にはＲＢは−Ｈを表わさず；
その際、
「アリファト」はそれぞれ、分枝状又は非分枝状の、飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の脂肪族炭化水素基であり；
「シクロアリファト」はそれぞれ飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の脂環式の単環状又は多環状炭化水素基であり、この炭化水素基の環炭素原子の数が好ましくは記載された範囲内であり（つまり「Ｃ３−８−」シクロアリファトは好ましくは３、４、５、６、７もしくは８個の環炭素原子を有し）；
その際、「アリファト」および「シクロアリファト」について「モノ置換又はポリ置換」とは、互いに無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれた置換基による１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換、例えばモノ、ジ、トリ置換または完全な置換のことであり；
「アリール」はそれぞれ無関係に、少なくとも１つの芳香環を有するがこの環にヘテロ原子を含まない炭素環系を表わし、その際、アリール基は場合によっては更なる飽和、（部分的に）不飽和もしくは芳香族の環系と縮合していてもよく、そしていずれのアリール基も非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、アリール置換基は同じでも異なっていてもよく、そしてアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく；
「ヘテロアリール」は１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を有する５、６もしくは７員環の芳香族基を表わし、その際、ヘテロ原子は同じかもしくは異なって窒素、酸素もしくは硫黄であり、そしてヘテロ環は非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく；その際、ヘテロ環における置換の場合には置換基は同じかもしくは異なっていてもよく、そしてヘテロアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく；そしてその際、ヘテロ環は二環系もしくは多環系の部分であってもよく；
その際、「アリール」および「ヘテロアリール」に関して「モノ置換又はポリ置換の」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれた置換基による環系の１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換のことであり；その際、場合によっては存在するＮ環原子はそれぞれ酸化されていてもよい（Ｎ−オキシド）；
で示される、
４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−ｐ−トリルシクロヘキシルアセタートおよびその塩を特に除く、個々の立体異性体又はこれらの混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の形の化合物に関する。
【００１６】
種々の基、例えばＹ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’、の統合ならびに置換基、例えば−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、の基の統合の場合には、２個以上の基、例えば−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、についての置換基、例えばＲ０、は１つの物質内で異なる意味を有していてもよい。
【００１７】
本発明による化合物はＯＲＬ１受容体およびμ−オピオイド受容体への良好な結合を示す。
【００１８】
好ましい実施形態の場合には本発明による化合物は少なくとも０．１のＯＲＬ１／μ親和性比を有する。このＯＲＬ１／μ比は１／［Ｋｉ（ＯＲＬ１）／Ｋｉ（μ）］とは異なる。特に好ましくはＯＲＬ１／μ比は、少なくとも０．２または少なくとも０．５、好ましくは少なくとも１．０または少なくとも２．０、なお好ましくは少なくとも３．０または少なくとも４．０、最も好ましくは少なくとも５．０または少なくとも７．５、さらにとりわけ少なくとも１０または少なくとも１５である。好ましい実施形態の場合にはＯＲＬ１／μ比は０．１〜３０、特に０．１〜２５の範囲内である。
【００１９】
その他の好ましい実施の形態の場合には本発明による化合物は３０以上、好ましくは少なくとも５０、なお好ましくは少なくとも１００、最も好ましくは少なくとも２００、さらにとりわけ少なくとも３００、のＯＲＬ１／μ親和性比を有する。
【００２０】
本発明による化合物は好ましくは最大５００ｎＭ、より好ましくは最大１００ｎＭ、一層好ましくは５０ｎＭ、最も好ましくは最大１０ｎＭ、さらにとりわけ最大１．０ｎＭのμ−オピオイド受容体におけるＫｉ値を有する。
【００２１】
μ−オピオイド受容体におけるＫｉ値を測定する方法は当業者に公知である。好ましくはこの測定は実施例との関連で記載するとおりに実施される。
【００２２】
本発明による化合物は好ましくは最大５００ｎＭ、より好ましくは最大１００ｎＭ、一層好ましくは５０ｎＭ、最も好ましくは最大１０ｎＭ、さらにとりわけ最大１．０ｎＭのＯＲＬ１受容体におけるＫｉ値を有する。
【００２３】
ＯＲＬ１受容体におけるＫｉ値を測定する方法は当業者に公知である。好ましくはこの測定は実施例との関連で記載するとおりに実施される。
【００２４】
意外にも、１／［Ｋｉ（ＯＲＬ１）／Ｋｉ（μ）］によって定義されるμに対するＯＲＬ１の比が０．１〜３０、特に０．１〜２５、の範囲内であるＯＲＬ１−およびμ−オピオイド受容体に対する親和性を有する化合物が他のオピオイド受容体リガンドに比して次の顕著な利点を有する薬理学的プロファイルを示すことが明らかとなった：
【００２５】
１．本発明による化合物は、常用の第３段階オピオイドにときおり匹敵する急性痛モデルにおける効果を示す。しかし同時にこの化合物は、典型的なμ−オピオイドに比して顕著に良好な適合性が特徴である。
【００２６】
２．常用の第３段階オピオイドに対して本発明による化合物はモノ−およびポリニューロパシー痛みのモデルにおける顕著に高い効果を示し、このことはＯＲＬ１−オピオイドとμ−オピオイドの成分の相乗作用に原因を求めることができる。
【００２７】
３．常用の第３段階オピオイドに対して本発明による化合物は神経障害性の動物において抗アロディニアないしは抗痛覚過敏の作用および抗侵害効果の十分な、好ましくは完全な、分離を示す。
【００２８】
４．常用の第３段階オピオイドに対して本発明による化合物は慢性炎症痛（とりわけカラゲナン−もしくはＣＦＡ誘発の痛覚過敏、内臓炎症痛）についての動物モデルにおいて急性痛に対する顕著な作用の増大を示す。
【００２９】
５．常用の第３段階オピオイドに対してμ−オピオイドに典型の副作用（とりわけ呼吸抑制、オピオイド誘発性の痛覚過敏、身体的依存／禁断、精神的依存／中毒）が本発明による化合物の場合には治療有効量範囲内で顕著に軽減されているか、ないしは好ましくは観測不可能である。
【００３０】
したがって、一方で軽減されたμ−オピオイド副作用と他方で慢性痛、特に神経因性疼痛、における高められた効果という理由からＯＲＬ１／μ−アゴニスト混合物は、純粋なμ−オピオイドに対する顕著に拡大された安全距離が特徴である。このことから痛みの状態、特に慢性痛、殊に神経因性疼痛、の処理における顕著に拡大された「治療の窓」が得られる。
【００３１】
好ましくはＹ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６−アリファト、−ＮＨ−Ｃ３−８−シクロアリファト、−ＮＨ−Ｃ１−６−アリファト−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−６−アリファト）２、−Ｎ（Ｃ３−８−シクロアリファト）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アリファト−ＯＨ）２、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−ＮＨ−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−ＮＨ−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６−アリファト、−Ｓ−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｓ−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｓ−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｓ−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６−アリファト、−Ｏ−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｏ−Ｃ１−６−アリファト−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｏ−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｏ−Ｃ１−６−アリファト−ヘレトアリール（Ｈｅｒｅｔｏａｒｙｌ）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−ヘレトアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ１−６−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト、−ＣＯ２−Ｃ３−８−シクロアリファト、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ２−ヘテロアリールから成る群からそれぞれ互いに無関係に選択されているか；あるいはＹ１とＹ１’、またはＹ２とＹ２’、またはＹ３とＹ３’、またはＹ４とＹ４’は共に＝Ｏを表わす。好ましくはＹ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２および−ＯＨから成る群からそれぞれ互いに無関係に選択されている。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態の場合には基Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’の１つが−Ｈではなく、そして残りの基が−Ｈを表わす。
【００３３】
特に好ましくはＹ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’はそれぞれ−Ｈを表わす。
【００３４】
好ましくはＱは−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ０を表わす。特に好ましくはＱは−Ｃ１−８−アリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ（＝ＮＨ）−アリール、−Ｃ（＝ＮＨ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｃ１−８−アリファト−アリール、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリールを表わす。
【００３５】
特に好ましくはＱは−Ｃ１−８−アリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＨ）−ヘテロアリールを表わす。
【００３６】
その場合には−アリールおよび−ヘテロアリールはそれぞれ非置換であってもよいし、特に−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＨ、−ＯＣ１−８−アリファト、−Ｃ１−８−アリファト−Ｏ−Ｃ１−８−アリファト（例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリールおよび−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリールから成る群から互いに無関係に選択された置換基で、モノ置換又はポリ置換されていてもよい。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態の場合にはＱは−Ｃ１−８−アルキル、−フェニル、−ベンジル、−ピロリル、−フリル、−チエニル、ピリジル、−インドリル、−ベンゾフリルおよび−ベンゾチエニルより成る群から選ばれ、その際、これらはそれぞれ非置換であってもよいし、特に−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＨ、−ＯＣ１−８−アリファト、−Ｃ１−８−アリファト−Ｏ−Ｃ１−８−アリファト、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリールおよび−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール（例えば−エチル−４−ピリジル）から成る群から互いに無関係に選択された置換基で、モノ置換又はポリ置換されていてもよい。特に好ましくはＱは：
【化２】
2011517668.tif 000003
より成る群から選ばれる。
【００３８】
Ｒ０は好ましくはそれぞれ無関係に−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリールまたは−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリールを表わす。その場合には−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリールまたは−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリールは、基−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−アリールもしくは−ヘテロアリールがそれぞれ二価の架橋−Ｃ１−８−アリファト−を介して結合していることを意味している。−Ｃ１−８−アリファト−アリールの好ましい例は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５である。
【００３９】
好ましくはＲ１およびＲ２は互いに無関係にＨ；−Ｃ１−６−アリファト；−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファトまたは−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリールを表わすか；あるいは基Ｒ１とＲ２は共に１個の環を形成し、そして−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）３−６−を表わすが、但し、Ｒ１およびＲ２は好ましくは両方同時には−Ｈを表わさない。好ましくはＲ１およびＲ２は互いに無関係に−Ｈ；−Ｃ１−５−アリファトを表わすか；あるいは基Ｒ１とＲ２は共に１個の環を形成し、そして−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）３−６−を表わし、その際、Ｒ４は好ましくは−Ｈまたは−Ｃ１−５−アリファトを表わすが、但し、Ｒ１およびＲ２は好ましくは両方同時には−Ｈを表わさない。特に好ましくは、Ｒ１およびＲ２が互いに無関係に−ＣＨ３または−Ｈを表し、その際、Ｒ１およびＲ２が同時には−Ｈを表わさないか；あるいはＲ１とＲ２が共に１個の環を形成し、そして−（ＣＨ２）３−４−を表わす化合物である。殊に好ましくは、Ｒ１およびＲ２が−ＣＨ３を表わすか、Ｒ１が−Ｈを表わし、そしてＲ２が−ＣＨ３を表わす化合物である。
【００４０】
特に好ましくはＲ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合した窒素原子とともに次の官能基の１つを形成する：
【化３】
2011517668.tif 000004
好ましくはＲ３は−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリールを表わすか；あるいはそれぞれ−Ｃ１−３−アリファト−基を介して結合した−アリール、−ヘテロアリールまたは−Ｃ３−８−シクロアリファトを表わす。
【００４１】
特に好ましくはＲ３は、それぞれ非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−ヘプチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−アントラセニル、−チオフェニル、−ベンゾチオフェニル、−フリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリジル、−ピリミジニルまたは−ピラジニル；それぞれ非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の、枝なし飽和−Ｃ１−３−アリファト−基を介して結合した−Ｃ５−６−シクロアリファト、−フェニル、−ナフチル、−アントラセニル、−チオフェニル、−ベンゾチオフェニル、−ピリジル、−フリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリミジニル、−トリアゾリルもしくは−ピラジニルを表わす。
【００４２】
より好ましくはＲ３は、それぞれ非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−フリル、−チオフェニル、−ナフチル、−ベンジル、−ベンゾフラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ベンゾジオキソラニル、−ピリジル、−ピリミジニル、−ピラジニル、−トリアゾリルまたは−ベンゾチオフェニル；それぞれ非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の、枝なし飽和−Ｃ１−３−アリファト−基を介して結合した−フェニル、−フリルまたは−チオフェニルを表わす。
【００４３】
なお一層好ましくはＲ３はそれぞれ置換もしくは非置換の−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−フェネチル、−チオフェニル、−ピリジル、−トリアゾリル、−ベンゾチオフェニルまたは−ベンジル、特に好ましくは−プロピル、−３−メトキシプロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−３−メチルフェニル、−３−フルオロフェニル、−ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、−チエニル、−ベンゾチオフェニル、−４−クロロベンジル、−ベンジル、−３−クロロベンジル、−４−メチルベンジル、−２−クロロベンジル、−４−フルオロベンジル、−３−メチルベンジル、−２−メチルベンジル、−３−フルオロベンジル、−２−フルオロベンジル、−１−メチル−１，２，４−トリアゾリルまたは−フェネチルを表わす。
【００４４】
殊に好ましくはＲ３は−ブチル、−エチル、−３−メトキシプロピル、−ベンゾチオフェニル、−フェニル、−３−メチルフェニル、−３−フルオロフェニル、−ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、−ベンジル、−１−メチル−１，２，４−トリアゾリル、−チエニルまたは−フェネチルを表わす。
【００４５】
最も好ましくはＲ３はそれぞれ非置換もしくは環にてモノ置換又はポリ置換の−フェニル、−ベンジルまたは−フェネチル；非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の−Ｃ１−５−アリファト、−Ｃ４−６−シクロアリファト、−ピリジル、−チエニル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４トリアゾリルまたは−ベンゾイミダゾリルを表わす。
【００４６】
とりわけ好ましくはＲ３は非置換もしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２でモノ置換又はポリ置換された−フェニル、−ベンジル、−フェネチル、−チエニル、−ピリジル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４トリアゾリル、−ベンゾイミダゾリルまたは−ベンジル；それぞれ非置換または−ＯＨ、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ２Ｈ５でモノ置換又はポリ置換された−エチル、−ｎ−プロピル、−２−プロピル、−アリル、−ｎ−ブチル、−イソブチル、−ｓ−ブチル、−ｔ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、−ｎ−ヘキシル、−シクロペンチルまたは−シクロヘキシルを表わし、この場合、好ましくは−チエニル、−ピリジル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４トリアゾリルおよび−ベンゾイミダゾリルは非置換である。
【００４７】
とりわけ好ましくはＲ３は、非置換もしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３で一置換された−フェニル；−チエニル；非置換または−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ２Ｈ５、殊に−ＯＣＨ３、でモノ置換又はポリ置換された−エチル、−ｎ−プロピルまたは−ｎ−ブチルを表わす。
【００４８】
好ましくはＲ４は−Ｈ、−Ｃ１−５−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト、特に−Ｈまたは−Ｃ１−５−アリファト、を表わす。
【００４９】
好ましくはｎは０〜６の整数、より好ましくは０、１、２または３、なお一層好ましくは０または１を表わし、特に好ましくはｎ＝０である。
【００５０】
好ましくはＲＢは−Ｈ、−Ｃ１−６−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト、−ＣＯ２−Ｃ３−８−シクロアリファト、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ２−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ３−８−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アリファト）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ３−８−シクロアリファト）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アリファト−アリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）１−２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＯＣ１−６−アリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＯＣ３−８−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＯＣ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＯＣ１−６−アリファト−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＯＣ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｏアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｏヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＮＨＣ１−６−アリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＮＨＣ３−８−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＮＨＣ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＮＨＣ１−６−アリファト−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＮＨＣ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＮＨアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｎ（Ｃ１−６−アリファト）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｎ（Ｃ３−８−シクロアリファト）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｎ（Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｎ（Ｃ１−６−アリファト−アリール）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｎ（Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｎ（アリール）２または−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｎ（ヘテロアリール）２を表わす。
【００５１】
特に好ましくはＲＢは−Ｈ、−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−８−アリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリールまたは−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリールを表わす。
【００５２】
好ましくはＸは−Ｏ−または−ＮＲＡ−、特に好ましくは−ＮＲＡ−、を表わす。
【００５３】
Ｘが−Ｏ−ならば、ＲＢは好ましくは−Ｈではない。ＲＢが−Ｈならば、ｎは好ましくは１、２、３または４である。Ｘが−Ｏ−ならば、ｎは好ましくは０または１を表わし、そしてＲＢは好ましくは−Ｃ１−８−アリファトまたは−Ｃ１−８−アリファト−アリールを表わす。
【００５４】
Ｘが−ＮＲＡ−ならば、ＲＡは−Ｈ、−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；特に−Ｈまたは−Ｒ０（とりわけ−Ｃ１−８−アリファト）；殊に−Ｈまたは−ＣＨ３を表わすか；あるいはＲＡはＲＢと共に１個の環を形成し、そして−（ＣＨ２）３−４−を表わす。
【００５５】
好ましくは基「ＲＢ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−」は
【化４】
2011517668.tif 000005
を表わす。
【００５６】
基−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−アリールの好ましい代表を次に示す：
【化５】
2011517668.tif 000006
本発明による化合物の好ましい実施形態の場合にはＲＡ＝ＲＢである。本発明による化合物のその他の好ましい実施形態の場合にはＲＡ≠ＲＢである。
【００５７】
本発明による化合物の特に好ましい実施形態の場合にはｎ＝０であり、そしてＸは−ＮＲＡ−を表わす。その場合、それは一般式（１．１）、
【化６】
2011517668.tif 000007
式中、２つのアミノ基の少なくとも１つ、好ましくは２つのアミノ基、が同時には２つの水素基で置換されえない、
で示されるジェミナル  ジ置換１，４−ジアミンである。
【００５８】
説明するということを目的として炭化水素基は一方で脂肪族炭化水素基および他方で芳香族炭化水素基に分けられる。
【００５９】
脂肪族炭化水素基自体は非環式の脂肪族炭化水素基（＝「アリファト」）と環状脂肪族炭化水素基、即ち脂環式炭化水素基、（＝「シクロアリファト」）に分けられる。シクロアリファトは単環式であってもよいし、多環式であってもよい。脂環式炭化水素基（「シクロアリファト」）には純粋な脂肪族炭素環式化合物ならびに脂肪族複素環式化合物が含まれる、即ち、−詳細に明言されない限り−「シクロアリファト」には純粋な脂肪族炭素環式化合物（例えばシクロヘキシル）、純粋な脂肪族複素環式化合物（例えばピペリジルまたはピペラジル（Ｐｉｐｅｒａｚｙｌ））ならびに非芳香族系、多環式系、場合によっては混合系（例えばデカリニル（Ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、デカヒドロキノリニル）が含まれる。
【００６０】
芳香族炭化水素自体は、炭素環式の芳香族炭化水素（＝「アリール」）と複素環式の芳香族炭化水素（＝「ヘテロアリール」）に分けられる。
【００６１】
多環式の、少なくとも部分芳香族の系への割当て(Zuordnung)は、多環式系の少なくとも１つの芳香環が環中に少なくとも１つのヘテロ原子（通常Ｎ、ＯまたはＳ）を有するかどうかを基準とすることが好ましい。少なくとも１つのこのようなヘテロ原子がこの環中に存在する場合には、（場合によっては多環式系の付加的に存在する環としてヘテロ原子を有するかもしくは有していない炭素環式の芳香族もしくは非芳香族環が存在している場合でさえ）好ましくは「ヘテロアリール」であり；多環式系の場合によっては複数の芳香環のいずれにおいてもこのようなヘテロ原子が存在しない場合には、（場合によっては付加的に存在する多環式系の非芳香環中に環ヘテロ原子が存在する場合でさえ）好ましくは「アリール」である。
【００６２】
したがって環状置換基の範囲内では好ましくは次の優先順位が上記割当てにおいて有効である：ヘテロアリール＞アリール＞シクロアリファト。
【００６３】
説明するということを目的として一価と多価、例えば二価の炭化水素基を概念的には区別しない、つまり「Ｃ１−３−アリファト」には、文脈に応じて、例えば−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−アルケニルおよび−Ｃ１−３−アルキニルも含まれるし、例えば−Ｃ１−３−アルキレン−、−Ｃ１−３−アルケニレン−およびＣ１−３−アルキニレン−も含まれる。
【００６４】
好ましくはアリファトはそれぞれ、分枝状又は非分枝状の、飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の脂肪族炭化水素基である。アリファトがモノ置換又はポリ置換されている限り、この置換基は、それぞれ互いに無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれる。したがって「アリファト」には枝分れしていてもよいし、直鎖であってもよい非環式の飽和もしくは不飽和の炭化水素基、即ちアルカニル、アルケニルおよびアルキニルが含まれる。その場合にはアルケニルは少なくとも１つのＣ＝Ｃ−二重結合を有し、そしてアルキニルは少なくとも１つのＣ≡Ｃ−三重結合を有する。好ましい非置換の一価アリファトには−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が含まれるが；−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２も含まれる。好ましい非置換の二価アリファトには−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ−（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−が含まれるが；−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−も含まれる。好ましい置換された一価アリファトには−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３が含まれる。好ましい置換された二価アリファトには−ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−が含まれる。特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルである。
【００６５】
好ましくはシクロアリファトはそれぞれ、飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の脂肪族（即ち非芳香族）の、単環状又は多環状炭化水素基である。炭化水素基の環炭素原子の数が好ましくは記載された範囲内である（つまり「Ｃ３−８−」シクロアリファトは好ましくは３、４、５、６、７もしくは８個の環炭素原子を有する）。説明するということを目的として「Ｃ３−８−シクロアリファト」は好ましくは、飽和もしくは不飽和だが非芳香族で、場合によっては１個もしくは２個の炭素原子が互いに無関係にヘテロ原子Ｓ、ＮまたはＯで置換されている３、４、５、６、７もしくは８個の環炭素原子を有する環状炭化水素である。シクロアルキルがモノ置換又はポリ置換されている限り、この置換基は、それぞれ互いに無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれる。好ましくはＣ３−８−シクロアリファトはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル、しかしまたテトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリノニルおよびピロリジニルより成る群から選ばれる。
【００６６】
好ましくは、「アリファト」ないしは「シクロアリファト」について「モノ置換又はポリ置換」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨによる１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換、例えばモノ、ジ、トリ又はテトラ置換、のことをいう。好ましくは、「置換されたアリファト」または「置換されたシクロアリファト」が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたアリファトまたはシクロアリファトを表わす化合物である。特に好ましい置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００６７】
多置換された基とは、異なるかもしくは同じ原子にて多置換された、例えばジ又はトリ置換された、例えば−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じＣ原子でかあるいは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる箇所でトリ置換された、基のことと理解することができる。多置換は同じ置換基によって行なわれてもよいし、異なる置換基によって行なわれてもよい。場合によっては置換基自体もまた置換されていてもよく；例えば−Ｏアリファトには、とりわけ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨも含まれる。アリファトまたはシクロアリファトが−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されている場合が好ましい。アリファトまたはシクロアリファトが−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＯＣ２Ｈ５で置換されている場合が殊に好ましい。
【００６８】
好ましくはアリールはそれぞれ無関係に、少なくとも１つの芳香環を有するがこの環にヘテロ原子を含まない炭素環系を表わし、その際、アリール基は場合によっては更なる飽和、（部分的に）不飽和もしくは芳香族の環系と縮合していてもよく、そしていずれのアリール基も非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、アリール置換基は同じでも異なっていてもよく、そしてアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよい。好ましいアリールはフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオランテニル、フルオレニル、インダニルおよびテトラリニルである。特に好ましくはフェニルおよびナフチルである。アリールがモノ置換又はポリ置換されている限り、このアリール置換基は同じでも異なっていてもよく、アリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく、そしてそれぞれ互いに無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれる。好ましい置換アリールは２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニルおよび３，４−ジメチル−フェニルである。
【００６９】
好ましくはヘテロアリールは１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を有する５、６もしくは７員環の芳香族基を表わし、その際、ヘテロ原子は同じかもしくは異なって窒素、酸素もしくは硫黄であり、そしてヘテロ環は非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく；その際、ヘテロ環における置換の場合には置換基は同じかもしくは異なっていてもよく、そしてヘテロアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく；そしてその際、ヘテロ環は二環系もしくは多環系の部分であってもよい。好ましくは、結合がヘテロアリール基のいずれの任意かつ可能な環構成要素を介して行われてもよい、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルまたはオキサジアゾリルより成る群から選ばれた「ヘテロアリール」である。ヘテロアリールがモノ置換又はポリ置換されている限り、このヘテロアリール置換基は同じでも異なっていてもよく、ヘテロアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく、そしてそれぞれ互いに無関係に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれる。
【００７０】
「アリール」または「ヘテロアリール」について「モノ置換又はポリ置換」とは１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換、例えばモノ、ジ、トリ、テトラもしくはペンタ置換、のことをいう。
【００７１】
特に好ましくはアリールおよびヘテロアリールの置換基は、それぞれ互いに無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＯＨ、−ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏまたは−Ｒ０より成る群から選ばれる。好ましい置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。好ましくは、「置換されたアリール」または「置換されたヘテロアリール」が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表わす化合物である。特に好ましい置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００７２】
本発明による化合物はその個々の立体異性体又はこれらの混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の形で存在してもよい。
【００７３】
本発明による化合物は置換パターン（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓｍｕｓｔｅｒ）に応じてキラルであってもよいし、アキラルであってもよい。
【００７４】
本発明による化合物はシクロヘキサン環についての置換に応じて、１，４位における置換パターン（１位：＞Ｃ（ＮＲ１Ｒ）Ｒ３；４位：＞ＣＱ（（ＣＨ２）ｎＸＲＢ）をシン／アンチと呼ぶこともできる異性体であってもよい。「シン／アンチ異性体」は立体異性体（立体配置異性体）のサブグループである。
【００７５】
好ましい実施の形態の場合にはシン異性体のジアステレオマー過剰率は少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、一層好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、さらにとりわけ少なくとも９９％ｄｅである。他の好ましい実施の形態の場合にはアンチ異性体のジアステレオマー過剰量は少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、一層好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、さらにとりわけ少なくとも９９％ｄｅである。
【００７６】
異性体（ジアステレオマー）を分離するための適当な方法は当業者に公知である。例としてカラムクロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーおよび結晶法を挙げることができる。
【００７７】
本発明による化合物がキラルである場合には、この化合物は好ましくはラセミ体としてかまたはエナンチオマーの富化された形で存在する。好ましい実施の形態の場合にはＳ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は少なくとも５０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｅｅ、一層好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、さらにとりわけ少なくとも９９％ｅｅである。他の好ましい実施の形態の場合にはＲ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は少なくとも５０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｅｅ、一層好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、さらにとりわけ少なくとも９９％ｅｅである。
【００７８】
エナンチオマーを分離するための適当な方法は当業者に公知である。例としてキラル固定相での分取高速液体クロマトグラフィーおよびジアステレオマー中間体への変換を挙げることができる。ジアステレオマー中間体への変換は、例えばエナンチオマー純粋なキラル酸を用いた酸化として行うことができる。このようにして生成されたジアステレオマーの分離後にこの塩は再びその遊離塩基または他の塩に変換することができる。
【００７９】
詳細に明言されない限り、本発明による化合物へのいずれの参照指示にも全ての異性体（例えば立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー）が任意の混合比で含まれる。
【００８０】
詳細に明言されない限り、本発明による化合物へのいずれの参照指示にもその遊離化合物（即ち塩として存在していない形）および全ての生理学的に許容し得る塩が含まれる。
【００８１】
説明するということを目的として本発明による化合物の生理学的に許容し得る塩は、生理学的に−殊にヒトおよび／または哺乳類への適用の場合に−認容性である、アニオンとの、または無機ないしは有機の酸とのいずれかの化合物の酸との塩として存在する。
【００８２】
特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は次のものの酸である：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−もしくは４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸および／またはアスパラギン酸。特に好ましくは塩酸塩、クエン酸塩およびヘミクエン酸塩である。
【００８３】
カチオンまたは塩基との生理学的に許容し得る塩は、生理学的に−殊にヒトおよび／または哺乳類への適用の場合に−認容性である、−少なくとも１つの、特に無機の、カチオンとのアニオンとしてのいずれもの化合物の塩である。特に好ましくはアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、しかしまたアンモニウム塩、しかしとりわけ（モノ−）もしくは（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）もしくは（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。
【００８４】
次に本発明による化合物の好ましいそれぞれの実施形態を説明する。詳細に明言されない限り、置換基のそれぞれ前述の全ての定義（即ち、例えばＲ０〜Ｒ４についてＹ１〜Ｙ４’、Ｑなど）が有効であり、そのそれぞれの好ましい実施形態は同じであり、そしてしたがって繰り返さない。
【００８５】
一般式（１）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（２）：
【化７】
2011517668.tif 000008
式中、
（ヘテロ−）アリールが、それぞれ非置換かまたはモノ置換又はポリ置換され、その際、置換基が好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；より好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＮＯ２から成る群からそれぞれ互いに無関係に選択されている、ヘテロアリールまたはアリール、特にフェニル、を表わす、
を有する。
【００８６】
一般式（２）の本発明による化合物の特に好ましい実施形態は、次の一般式（２．１）、（２．２）、（２．３）、（２．４）、（２．５）、（２．６）、（２．７）、（２．８）、（２．９）、（２．１０）、（２．１１）、（２．１２）、（２．１３）または（２．１４）を有する：
【化８】
2011517668.tif 000009
式中、
ＲＣは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３を表わし；そして、存在する場合に限り、
（ヘテロ−）アリールは、それぞれ非置換かまたはモノ置換又はポリ置換され、その際、置換基は好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；より好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＮＯ２から成る群からそれぞれ互いに無関係に選択されている、ヘテロアリールまたはアリール、特にフェニル、−ベンジルまたは−２−インドリル、を表わし、そして
ｍは０、１、２、３、４、５または６を表わす。
【００８７】
一般式（２．１４）の化合物の好ましい代表は例えば次の化合物Ｅ−１〜Ｅ−１２である：
【化９】
2011517668.tif 000010
一般式（１）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（３）：
【化１０】
2011517668.tif 000011
式中、
Ｑ’は−（ＣＨ２）０−４−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝ＮＨ）−を表わし；そして
（ヘテロ−）アリールが、それぞれ非置換かまたはモノ置換又はポリ置換され、その際、置換基が好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；より好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＮＯ２から成る群からそれぞれ互いに無関係に選択されている、ヘテロアリールまたはアリール、特にフェニル、を表わす、
を有する。
【００８８】
一般式（３）の本発明による化合物の特に好ましい実施形態は、次の一般式（３．１）、（３．２）、（３．３）、（３．４）、（３．５）、（３．６）、（３．７）または（３．８）を有する：
【化１１】
2011517668.tif 000012
式中、存在する場合に限り、
Ｄは＝Ｏまたは＝ＮＨを表わし；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−、−ＣＲ１２＝ＣＲ１３−、−ＣＲ１２＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ１３−；特に−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１１−；殊に−ＮＲ１１−を表わし；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ互いに無関係に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２を表わすか；あるいはＲ５とＲ６、またはＲ６とＲ６’、またはＲ６’とＲ１２は、場合によっては、Ｎ、ＳおよびＯから相互に無関係に選択された１個もしくは２個の複素環原子を有する５もしくは６員の、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の、非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の１個の環を共に形成し；
Ａ１は−Ｎ＝または−ＣＲ７＝を表わし、
Ａ２は−Ｎ＝または−ＣＲ８＝を表わし、
Ａ３は−Ｎ＝または−ＣＲ９＝を表わし、
Ａ４は−Ｎ＝または−ＣＲ１０＝を表わすが；但し、基Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個、好ましくは基Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の０、１または２個、は−Ｎ＝を表わし；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ互いに無関係に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、＝Ｏまたは−Ｒ０；特に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮまたは−ＮＯ２を表わし；
Ｒ１４はそれぞれ無関係に−Ｈまたは−Ｒ０を表わし；
Ｒ１５およびＲ１６は互いに無関係に−Ｈまたは−Ｒ０を表わすか；あるいはＲ１５とＲ１６は共に−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）３−６−を表わす。
【００８９】
Ｗが例えば−ＣＲ１２＝ＣＲ１３−、−ＣＲ１２＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ１３−を表わす場合には、好ましくは次の官能基が生じる：
【化１２】
2011517668.tif 000013
Ｒ６とＲ６’が共に例えば、複素環原子を有していない６員の芳香環を形成する場合には、それぞれ次の官能基が生じる：
【化１３】
2011517668.tif 000014
場合によってはＲ５とＲ６、またはＲ６とＲ６’、またはＲ６’とＲ１２によって共に形成された５もしくは６員の、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環は、Ｎ、ＳおよびＯから相互に無関係に選択された１個もしくは２個の複素環原子を有してもよい。さらにこの形成された環は非置換かまたはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、置換基は好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；より好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＮＯ２から成る群からそれぞれ互いに無関係に選択されている。
【００９０】
好ましくはＲ５は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｒ０；より好ましくは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−８−アリファト−Ｏ−Ｃ１−８−アリファト（例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３）を表わす。
【００９１】
好ましくはＲ６とＲ６’は共に、６員の、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環を形成し、この環は場合によってはＮ、ＳおよびＯから相互に無関係に選択された１個もしくは２個の複素環原子を有してもよい。この形成された環は非置換かまたはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、置換基は好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；より好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＮＯ２から成る群からそれぞれ互いに無関係に選択されている。
【００９２】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は好ましくは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｒ０および−ＯＲ０から成る群からそれぞれ互いに無関係に選択されている。特に好ましくはＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は−存在する場合に限り−それぞれ−Ｈである。
【００９３】
一般式（１）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（４）：
【化１４】
2011517668.tif 000015
式中、
（ヘテロ−）アリールが、それぞれ非置換かまたはモノ置換又はポリ置換され、その際、置換基が好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；より好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＮＯ２から成る群からそれぞれ互いに無関係に選択されている、ヘテロアリールまたはアリール、特にフェニル、を表わす、
を有する。
【００９４】
本発明による化合物は置換基によって、例えばＲ１、Ｒ２およびＲ３によって定義されており（第１世代の置換基）、この置換基自体も場合によっては置換されている（第２世代の置換基）。定義に応じてこの置換基の置換基自体も新たに置換されていてもよい（第３世代の置換基）。例えばＹ１＝−Ｒ０、式中、Ｒ０＝−Ｃ１−８−アリファト（第１世代の置換基）の場合には、−Ｃ１−８−アリファト自体も例えば−ＯＲ０、式中、Ｒ０＝−アリール（第２世代の置換基）で置換されていてもよい。これにより官能基−Ｃ１−８−アリファト−Ｏアリールが得られる。そして−アリール自体も、例えば−Ｃｌで、新たに置換されていてもよい（第３世代の置換基）。そしてこれにより全体として官能基−Ｃ１−８−アリファト−Ｏアリール−Ｃｌが得られる。
【００９５】
しかしながら、好ましい実施形態の場合には第３世代の置換基は新たに置換されていることはありえない、即ち、その場合には第４世代の置換基はない。
【００９６】
他の好ましい実施形態の場合には第２世代の置換基は新たに置換されていることはありえない、即ち、その場合には第３世代の置換基がすでにない。換言すれば、この実施の形態の場合にはＲ０からＹ４’までについての官能基はそれぞれ場合によっては置換されていてもよいが、しかしながら、さらにそれら置換基自体が新たに置換されていることはありえない。
【００９７】
他の好ましい実施形態の場合には第１世代の置換基がすでに新たに置換されていることはありえない、即ち、その場合には第２世代の置換基も第３世代の置換基も存在しない。換言すれば、この実施の形態の場合にはＲ０からＹ４’までについての官能基はそれぞれ置換されていることはありえない。
【００９８】
一般式（１）の化合物の本発明によれば特に好ましい実施形態は一般式（２．２）、
【化１５】
2011517668.tif 000016
式中、
Ｑは−Ｃ１−８−アリファト（特に−Ｃ１−８−アルキル）、−アリール（特に−フェニル）、−Ｃ１−８−アリファト−アリール（特に−Ｃ１−８−アルキル−フェニル）、−ヘテロアリール（特に−インドリル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（特に−Ｃ（＝Ｏ）−インドリル）または−Ｃ（＝ＮＨ）−ヘテロアリール（特に−Ｃ（＝ＮＨ）−インドリル）を表わし；
Ｒ１は−ＣＨ３を表わし；
Ｒ２は−Ｈまたは−ＣＨ３を表わすか；あるいは
Ｒ１とＲ２は共に１個の環を形成し、そして−（ＣＨ２）３−４−を表わし；
Ｘは−Ｏ−または−ＮＲＡ−を表わし；
ＲＡは−Ｈまたは−Ｃ１−８−アリファト（特に−Ｃ１−８−アルキル）を表わし；
ＲＢは−Ｈ、−Ｃ１−８−アリファト（特に−Ｃ１−８−アルキル）、−Ｃ１−８−アリファト−アリール（特に−Ｃ１−８−アルキル−フェニル）、−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール（特に−Ｃ１−８−アルキル−インドリル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト（特に−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−アリール（特に−Ｃ（＝Ｏ）−ベンジル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール（特に−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル−インドリル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリール（特に−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル−アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリール（特に−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル−ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト（特に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−８−アリファト（特に−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−８−アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−アリール（特に−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリール（特に−Ｓ（＝Ｏ）２−シクロプロピル−アリール）または−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリール（特に−Ｓ（＝Ｏ）２−シクロプロピル−ヘテロアリール）を表わすか；あるいはＲＡとＲＢは共に１個の環を形成し、そして−（ＣＨ２）３−４−を表わすが；但し、Ｘが−Ｏ−を表わし、そして同時にｎが０を表わす場合にはＲＢは−Ｈを表わさず；
ＲＣは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３を表わし；そして
ｎは０、１、２、３または４を表わし；
その際、アリファト、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ非置換もしくはモノ置換又はポリ置換されている、
で示される化合物である。
【００９９】
殊に好ましくは、次の群からの化合物である：
１−（イミノ（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミンビス（２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート）；
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン；
１−（イミノ（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミンビス（２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート）；
１，４−ビス（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン；
４−（イミノ（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンアミン；
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン；
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４−トリメチル−１，４−ジフェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−１，４−ジフェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
１−ベンジル−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−メトキシ−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
４−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン；
４−エトキシ−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ−（（−４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
４−クロロ−Ｎ−（（−４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）ベンゼンスルホンアミド２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ−（（１−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ−（（−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（４−フェニルブチル）シクロヘキシル）メタノール；
Ｎ（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジフェニルシクロヘキサンアミン；
４−ベンジル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン；
４−（（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン；
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルシンナムアミド；
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
［４−ベンジル−４−（ジメチルアミノメチル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
（Ｅ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（非極性ジアステレオマー）
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（非極性ジアステレオマー）
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−メタンスルホン酸アミド（極性ジアステレオマー）
（Ｅ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（極性ジアステレオマー）
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（極性ジアステレオマー）
３−ベンジル−１−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−１−メチル−尿素（非極性ジアステレオマー）
３−ベンジル−１−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−１−メチル−尿素（極性ジアステレオマー）
１−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−３−エチル−１−メチル−尿素（非極性ジアステレオマー）
１−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−３−エチル−１−メチル−尿素（極性ジアステレオマー）
（４−ベンジル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（極性ジアステレオマー）
（１−ベンジル−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−メチル−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−（ジメチル−アミノ）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−（ジメチルアミノメチル）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
ジメチル−（４−メチルアミノ−４−フェニル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−アミン（非極性ジアステレオマー）
ジメチル−（４−メチルアミノ−４−フェニル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−（ジメチル−アミノ）−４−フェニル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
（Ｅ）−Ｎ−［［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−メチル］−３−フェニル−アクリルアミド（極性ジアステレオマー）
（Ｅ）−Ｎ−［［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−メチル］−３−フェニル−アクリルアミド（非極性ジアステレオマー）
（Ｅ）−Ｎ−［［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−メチル］−２−フェニル−エテンスルホン酸アミド（非極性ジアステレオマー）
（Ｅ）−Ｎ−［［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−メチル］−２−フェニル−エテンスルホン酸アミド（極性ジアステレオマー）
（１−ブチル−４−メチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
（１−ブチル−４−メチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−（ブチル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−（ブチル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
Ｎ−［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニル−アセトアミド（極性ジアステレオマー）
ジメチル−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−アミンジヒドロクロリド（極性ジアステレオマー）
ジメチル−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−アミン
［４−（アゼチジン−１−イル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−メタンスルホン酸アミド（非極性ジアステレオマー）
（４−ブチル−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
（４−ブチル−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（非極性ジアステレオマー）
（Ｅ）−Ｎ−［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（極性ジアステレオマー）
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−酢酸（極性ジアステレオマー）
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−酢酸（非極性ジアステレオマー）
［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
ジメチル−［４−メチルアミノ−４−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−シクロヘキシル］−アミン（非極性ジアステレオマー）
ジメチル−［４−メチルアミノ−４−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−シクロヘキシル］−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−（ジメチル−アミノ）−４−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−（ジメチル−アミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチルアミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチルアミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［３−［［［４−（ジメチル−アミノ）−１−メチル−４−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−メチル−アミノ］−メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］−メタノール（極性ジアステレオマー）
（Ｅ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（極性ジアステレオマー）
［４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
ベンジル−［４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−アミン；２−ヒドロキシ−プロパン−１，２，３−トリカルボン酸
ジメチル−［４−［メチル−（ピリジン−３−イル−メチル）−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−［［４，６−ビス（メチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−［［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
Ｎ−［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ピリジン−３−カルボン酸アミド（非極性ジアステレオマー）
ジメチル−［４−［メチル−（ピリジン−３−イル−メチル）−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−［［４，６−ビス（メチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−［［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
Ｎ−［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（極性ジアステレオマー）
Ｎ−［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（非極性ジアステレオマー）
［４−（ジメチル−アミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
４−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン（非極性ジアステレオマー）
４−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン（極性ジアステレオマー）
［４−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（非極性ジアステレオマー）
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（極性ジアステレオマー）
［４−［［４，６−ビス（４−メトキシ−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミン（極性ジアステレオマー）
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−［［４，６−ビス（４−メトキシ−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（非極性ジアステレオマー）
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（極性ジアステレオマー）
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［１−（３−フルオロフェニル）−４−メチルアミノ−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン
ジメチル−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル］−アミン（非極性ジアステレオマー）
［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−（ジメチル−アミノ）−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−アミン（極性ジアステレオマー）
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−アミン（非極性ジアステレオマー）
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（非極性ジアステレオマー）
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（極性ジアステレオマー）
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−エタノール（極性ジアステレオマー）
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（極性ジアステレオマー）
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド（極性ジアステレオマー）
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（非極性ジアステレオマー）
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド（非極性ジアステレオマー）
［４−ジメチルアミノ−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
２−［［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミノ］−エタノール（非極性ジアステレオマー）
［４−［［４，６−ビス（ジメチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
ジメチル−［４−［メチル−（４−メチルアミノ−６−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−アミン（極性ジアステレオマー）
４−［［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミノ］−ブタン−１−オール（極性ジアステレオマー）
３−［［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−メチル−カルバモイル］−プロピオン酸（極性ジアステレオマー）
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−（アゼチジン−１−イル）−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−（アゼチジン−１−イル）−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
ジメチル−［４−メチルアミノ−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル］−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−［（４−アニリノ−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−［［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−［（４−アニリノ−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−［［４−（ベンジルアミノ）−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−［（４−ブチルアミノ−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−［［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
（１，４−ジフェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）
（１，４−ジフェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン
［４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル］−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
（１，４−ジフェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
（１，４−ジフェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−［［４−（ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
ジメチル−［４−［メチル−（４−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−［（４−ブチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−［（４−アニリノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−［［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−［［４−（ｔ−ブチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
［４−（シクロヘキシル−メチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−（シクロペンチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−アニリノ−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン
［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン
［４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
［４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−シクロヘキサンカルボン酸アミド（極性ジアステレオマー）
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド（極性ジアステレオマー）
シクロヘキシル−メチル−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−メチル）−アミン（極性ジアステレオマー）
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（極性ジアステレオマー）
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メチル］−アミン（極性ジアステレオマー）
およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物。
【０１００】
本発明による化合物は、例えば種々の疾患に関連して重要なＯＲＬ１受容体に作用するので、医薬中の薬剤学的作用物質として適当である。
【０１０１】
したがって本発明のもう一つの対象は、少なくとも１種の本発明による化合物及び場合によっては適当な添加剤および／または助剤および／または場合によっては他の作用物質を含有する医薬に関する。
【０１０２】
本発明による化合物はＯＲＬ１受容体に対して、特許文献３による化合物と比較可能な親和性を示す。しかしながら、この化合物と比較して本発明による化合物は副作用、例えば不快気分、鎮静および利尿、の原因となるκ−オピオイド受容体に対するより高い選択性を示す。さらに本発明による化合物はＯＲＬ１／μ親和性の好ましい比においてμ−オピオイド受容体への調和のとれた、強すぎない親和性を示す。このことは利点である、というのもμ−オピオイド受容体は副作用、殊に呼吸抑制、便秘および嗜癖性、と関連があるとみなされるからである。したがって本発明による化合物は特に医薬開発に適当である。
【０１０３】
本発明による医薬は少なくとも１種の本発明による化合物のほかに場合によっては適当な添加剤および／または助剤、例えばまた担持材料、賦形剤、溶剤、希釈剤、着色料および／または結合剤を含有し、そして注射剤溶液、滴下剤（Ｔｒｏｐｆｅｎ）または植物液剤（Ｓａｅｆｔｅ）の形の液体の剤形として、顆粒剤、錠剤、ペレット剤、貼付剤、カプセル剤、硬膏剤／液体絆創膏（Ｓｐｒｕｅｈｐｆｌａｓｔｅｒ）またはエーロゾルの形の半固体の剤形として投与することができる。助剤その他の選択ならびにその使用量は、この医薬を適用しようとするのが経口的なのか、非経口的なのか、静脈内的なのか、腹腔内的なのか、皮内的なのか、筋肉内的なのか、鼻腔内的なのか、口腔的なのか、直腸的なのか、例えば皮膚、粘膜もしくは眼への、局所的なのかに依存する。経口的適用には錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、滴下剤、植物液剤及びシロップ剤の形、非経口的、局所的及び吸入的適用には溶液、懸濁液、容易に還元可能な乾燥製剤並びにスプレー剤の形の製剤が適当である。場合によっては皮膚浸透を促進する薬剤が添加された、デポー剤中、溶解させた形または硬膏剤中の、本発明による化合物は適当な経皮的な適用製剤である。経口もしくは経皮的に適用可能な剤形は、本発明による化合物を遅延させて放出してもよい。本発明による化合物は非経口的な長期デポー形態、例えば植込み錠または埋め込まれたポンプの形でも適用することができる。原則的には、本発明による医薬に当業者に公知の他のさらなる作用物質が添加されてもよい。
【０１０４】
患者に投与すべき作用物質量は患者の体重、適用方法、適応症および疾患の重度に依存して変動する。通常、少なくとも１種の本発明による化合物０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇが適用される。
【０１０５】
本発明による医薬の全ての上記の形にとって特に好ましくは、医薬が少なくとも１種の本発明による化合物のほかにさらにもう１種の作用物質、とりわけオピオイド、特に強オピオイド、殊にモルヒネ、または麻酔剤、特にヘキソバルビタールまたはハロタン、を含有する場合である。
【０１０６】
医薬の好ましい形態の場合には、含有されている本発明による化合物は純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして存在する。
【０１０７】
ＯＲＬ１受容体はとりわけ痛みの発生において同定された。したがって本発明による化合物は痛み、特に急性痛、神経因性疼痛もしくは慢性痛、の治療のための医薬の製造に使用することができる。
【０１０８】
したがって本発明のさらなる対象は、痛み、特に急性痛、内臓痛、神経因性疼痛もしくは慢性痛、の治療のための医薬の製造への本発明による化合物の使用に関する。
【０１０９】
本発明のもう一つの対象は、不安状態、ストレスおよびストレスに伴う症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老年性認知症、一般的な認知的機能障害、学習障害および記憶障害（抗認知症薬として）、禁断症状、アルコール−および／またはドラッグ−および／または薬物乱用および／または−依存症、性機能障害、心血管疾患、低血圧、高血圧、耳鳴り（Ｔｉｎｉｔｕｓ）、そう痒症、偏頭痛、聴覚異常、腸運動の欠如（ｍａｎｇｅｌｎｄｅｒ  Ｄａｒｍｍｏｔｉｌｉｔａｅｔ）、食物摂取障害、食欲不振症、肥満症、運動器官障害（ｌｏｋｏｍｏｔｏｒｉｓｃｈｅｎ  Ｓｔｏｅｒｕｎｇｅｎ）、下痢、悪液質、尿失禁の治療のための、ないしは筋弛緩薬（Ｍｕｓｋｅｌｒｅｌａｘａｎｚ）、抗けいれん剤または麻酔剤としての、ないしはオピオイド鎮痛薬もしくは麻酔剤を用いた治療における併用投与のための、利尿または抗ナトリウム排泄増加（Ａｎｔｉｎａｔｒｉｕｒｅｓｅ）、不安緩解のための、運動活性の調節のための、神経伝達物質の放出（Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ−Ａｕｓｓｃｈｕｅｔｔｕｎｇ）の調整およびこれに伴う神経組織変性疾患の治療のための、禁断症状の治療のための、および／またはオピオイド依存性の可能性（Ｓｕｃｈｔｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ）の軽減のための医薬の製造への本発明による化合物の使用に関する。
【０１１０】
その際には、使用される化合物が純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとしてか、ラセミ体としてかあるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルもしくは等モルの混合物として存在する場合が上記の使用の一つにおいて有利となりうる。
【０１１１】
本発明のさらなる対象は、とりわけ上記の適応症の一つにおける痛み、とりわけ慢性痛、の治療を必要するヒト以外の哺乳類またはヒトを本発明による化合物または本発明による医薬の治療有効量の投与によって治療する方法に関する。
【０１１２】
本発明のさらなる対象は、例えば次の説明および実施例に記載される本発明による化合物の製造方法に関する。
【０１１３】
ａ）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【化１６】
2011517668.tif 000017
方法１：  
式Ａ−２の構造は、ケトンＡ−１をアミンおよび酸性の反応出発物質Ｚ−Ｈと反応させることによって得ることができる。適当な反応出発物質Ｚ−Ｈは例えばシアン化水素、１，２，３−トリアゾール、ベンゾトリアゾールまたはピラゾールである。
【０１１４】
構造Ａ−２の化合物を得るための特に好ましい方法は酸の存在下に、好ましくはアルコール中で、ケトンを金属シアン化物およびそれに相応のアミンと、温度−４０〜６０℃で、好ましくは室温でメタノール中のアルカリ金属シアン化物と、反応させることである。
【０１１５】
構造Ａ−２の化合物を得るための別の好ましい方法は、脱水条件下での存在下に、好ましくは水分離器の使用下に高められた温度で不活性溶剤中で、あるいは分子篩もしくはその他の乾燥手段の使用下にケトンを１，２，３−トリアゾールおよびそれに相応のアミンと反応させることである。トリアゾール基の代わりにベンゾトリアゾール基もしくはピラゾール基を有するＡ−２類似の構造は同様に導入されることができる。
【０１１６】
一般的にシクロヘキサン−１，４−ジアミンＡ−３は、式Ａ−２の構造内の適当な離脱基Ｚの置換によっても得ることができる。適当な離脱基は好ましくはシアノ基；１，２，３−トリアゾール−１−イル基である。別の適当な離脱基は１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１イル−基およびピラゾール−１−イル基である（非特許文献４）。
【０１１７】
構造Ａ−３を結合する特に好ましい方法は、アミノニトリルＡ−２を相応の有機金属化合物、特にグリニャール化合物、と、好ましくはエーテル中で、好ましくはＲＴで、反応させることである。この有機金属化合物は購入することもできるし、公知の方法で製造することもできる。
【０１１８】
構造Ａ−３を結合する別の特に好ましい方法は、アミノトリアゾールＡ−２を相応の有機金属化合物、特にグリニャール化合物、と、好ましくはエーテル中で、好ましくはＲＴで、反応させることである。
【０１１９】
この有機金属化合物は購入することもできるし、文献にて公知の方法で製造することもできる。
【０１２０】
方法２：
式Ａ−４の構造は、ケトンＡ−１を第一級アミンおよび酸性の反応出発物質Ｚ−Ｈと反応させることによって得ることができる。適当な反応出発物質Ｚ−Ｈは例えばシアン化水素、１，２，３−トリアゾール、ベンゾトリアゾールまたはピラゾールである。
【０１２１】
構造Ａ−４を結合する特に好ましい方法は酸の存在下に、好ましくはアルコール中で、ケトンを金属シアン化物およびそれに相応のアミンと、温度−４０〜６０℃で、好ましくは室温でメタノール中のアルカリ金属シアン化物と、反応させることである。
【０１２２】
構造Ａ−４の化合物を得るための別の好ましい方法は、脱水条件下での存在下に、好ましくは水分離器の使用下に高められた温度で不活性溶剤中で、あるいは分子篩もしくはその他の乾燥手段の使用下にケトンを１，２，３−トリアゾールおよびそれに相応のアミンと反応させることである。トリアゾール基の代わりにベンゾトリアゾール基もしくはピラゾール基を有するＡ−４類似の構造は同様に導入されることができる。
【０１２３】
一般的にシクロヘキサン−１，４−ジアミンＡ−５は、式Ａ−４の構造内の適当な出発基Ｚの置換によっても得ることができる。適当な離脱基は好ましくはシアノ基；１，２，３−トリアゾール−１−イル基である。別の適当な離脱基は１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１イル−基およびピラゾール−１−イル基である（非特許文献４）。
【０１２４】
構造Ａ−５を結合する特に好ましい方法は、アミノニトリルＡ−４を相応の有機金属化合物、特にグリニャール化合物、と、好ましくはエーテル中で、好ましくはＲＴで、反応させることである。この有機金属化合物は購入することもできるし、公知の方法で製造することもできる。
【０１２５】
構造Ａ−５を結合する別の特に好ましい方法は、アミノトリアゾールＡ−４を相応の有機金属化合物、特にグリニャール化合物、と、好ましくはエーテル中で、好ましくはＲＴで、反応させることである。
【０１２６】
この有機金属化合物は購入することもできるし、文献にて公知の方法で製造することもできる。
【０１２７】
Ａ−３型のシクロヘキサン−１，４−ジアミンは当業者に公知の方法によってＡ−５からも合成されることができる。その場合、（アルキル−）置換基の導入はアルデヒド成分を介した還元的アミノ化の条件下に行うことができる。当業者に公知のこのような方法は還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、を添加しながらのアルデヒドとの反応でもよい。
【０１２８】
ｂ）（１，４−ジアミノシクロヘキシル）（ヘテロアリール）メタノンの合成
【化１７】
2011517668.tif 000018
Ａ−７型、Ｘ＝Ｏ、の置換（１，４−ジアミノシクロヘキシル）（ヘテロアリール）メタノンは、当業者に公知の方法によって上記の出発化合物Ａ−２、Ｚ＝ＣＮから合成することができる。Ａ−２、Ｚ＝ＣＮの三重結合とのＡ−６型のメタル化反応させた複素環式化合物の反応によって中間体Ａ−７、Ｘ＝ＮＨが得られる。次に酸性条件下での加水分解によってイミン開裂（Ｉｍｉｎｓｐａｌｔｕｎｇ）下にＡ−７、Ｘ＝Ｏが得られる。
【０１２９】
ｃ）４−アルキルオキシシクロヘキサン−１−アミンの合成
【化１８】
2011517668.tif 000019
Ａ−１０型の４−アルキルオキシシクロヘキサン−１−アミンは当業者に公知の方法によって出発化合物Ａ−１から合成されることができる。メタル化反応させたアルキンをＡ−１と反応させることによって得られたアルコラートは、例えばＲ０Ｘ型（式中、Ｘ＝例えばＢｒ、Ｉ、ＯＴｏｓ、ＯＴｆなど）の相応の求電子剤と反応してＡ−８になる。Ａ−１０型の本発明による置換４−アルキルオキシシクロヘキサン−１−アミンへのカルビノールＡ−９の変換は、有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメトキシエタンまたはジエチレングリコール−ジメチルエーテル、中で無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムまたはリン酸カリウム、の存在下にＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２または［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ（登録商標））の存在下に、場合によっては付加的な配位子、例えばトリフェニル−、トリ−ｏ−トリル−、トリシクロヘキシルまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンの存在下に、場合によっては相間移動触媒、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシドまたはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドの存在下に、そして温度６０〜１８０℃で、マイクロ波にも促進されて、行うことができる。
【０１３０】
ｄ）４−アミノメチル−シクロヘキシル−１−アミンの合成
【化１９】
2011517668.tif 000020
Ａ−１４型の置換４−アミノメチル−シクロヘキシル−１−アミンは当業者に公知の方法によって公知の出発化合物Ａ−１から合成されることができる。Ａ−１のようなケトンからりんイリドを用いたウィッティヒ−オレフィン化によって中間体アルケンＡ−１１が得られる。次に式Ａ−１２の化合物を相応の前駆体Ａ−１１からコバルト（ＩＩ）−サレン錯体の存在下にヒドロシアノ化によって得ることができる（非特許文献５）。Ａ−１２のニトリル基を還元剤、例えば水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウムもしくは−リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標））または水素化アルミニウムリチウム、と、場合によってはルイス酸、例えばＺｎＣｌ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２またはＣｏＣｌ２、の存在下に反応させるとアミンＡ−１３が得られる。
【０１３１】
方法１：
Ａ−１３型のアミンを当業者に公知の方法でアシル化、スルホニル化もしくはカルバモイル化してＡ−１４の化合物にすることができる。当業者に公知のこのような方法は塩基、例えばトリエチルアミン、を添加しながらの無水物または酸塩化物との反応でもよい。
【０１３２】
方法：２
Ａ−１３型のアミンを当業者に公知の方法で還元アミノ化してＡ−１４型の化合物にすることができる。当業者に公知のこのような方法は還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、を添加しながらのアルデヒドとの反応でもよい。
【０１３３】
ｄ）（４−アミノシクロヘキシル）メタノールの合成
【化２０】
2011517668.tif 000021
Ａ−１８型の置換（４−アミノシクロヘキシル）メタノールは当業者に公知の方法によって公知の出発化合物Ａ−１５から合成されることができる。文献にはエステルＡ−１５を塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、で脱プロトン化させそして、例えばＲ０−Ｘ型（式中、Ｘ＝例えばＢｒ、Ｉ、ＯＴｏｓ、ＯＴｆなど）の相応の求電子剤と反応させてＡ−１６とすることが記載されている（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。Ａ−１６を還元剤、例えば水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウムもしくは−リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標））または水素化アルミニウムリチウム、と、場合によってはルイス酸、例えばＺｎＣｌ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２またはＣｏＣｌ２、の存在下に反応させることができ、さらにケタール開裂を当業者に公知の方法に従って酸を用いた脱保護によって行うことができる。その場合にはＸはアルキル、アルキル／アルキリデン／アリールもしくはアルキル（飽和／不飽和）で置換されたアルキリデンの群から選択されている。例えばアルキルビニルエーテルとの反応による、当業者に公知の方法に従ったヒドロキシル基の保護によって相応のα−アルキルオキシエチルエーテルＡ−１７が得られる。
【０１３４】
式Ａ−１８の構造は、ケトンＡ−１７をアミンおよび酸性の反応出発物質Ｚ−Ｈと反応させることによって得ることができる。適当な反応出発物質Ｚ−Ｈは例えばシアン化水素、１，２，３−トリアゾール、ベンゾトリアゾールまたはピラゾールである。
【０１３５】
このようなアミノニトリルを得るための特に好ましい方法は酸の存在下に、好ましくはアルコール中で、ケトンを金属シアン化物およびそれに相応のアミンと、温度−４０〜６０℃で、好ましくは室温でメタノール中のアルカリ金属シアン化物と、反応させることである。
【０１３６】
このようなアミノニトリルを得るための別の好ましい方法は、脱水条件下での存在下に、好ましくは水分離器の使用下に高められた温度で不活性溶剤中で、あるいは分子篩もしくはその他の乾燥手段の使用下にケトンを１，２，３−トリアゾールおよびそれに相応のアミンと反応させることである。トリアゾール基の代わりにベンゾトリアゾール基もしくはピラゾール基を有する類似の構造は同様に導入されることができる。
【０１３７】
基Ｒ３の導入は、例えばＡ−２からＡ−３への変換のためにすでに説明したように適当な離脱基Ｚの置換によって行うことができる。
【０１３８】
式Ａ−１８の化合物は相応のアセタール、あるいはその塩から当業者に公知の方法に従って酸を用いた脱保護によって遊離することができる。その場合にはＰＧはヒドロキシル基のための当業者に公知のアセタール様（ａｃｅｔａｌｉｓｃｈｅｎ）の保護基、例えばα−アルキルオキシエチルエーテル保護基、の群から選択されている。
【０１３９】
ｅ）４−インドリルシクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
方法１：
【化２１】
2011517668.tif 000022
工程１：
ケト基は文献にて公知の方法で、とりわけＡ−１の合成にとって重要な文献の箇所の適用下に、モノメチルアミノニトリルに変換することができる。
【０１４０】
工程２：
アミノニトリルＡ−１９は相応の有機金属化合物、特に有機リチウムおよびグリニャール化合物、と好ましくはエーテル中で好ましくはＲＴでアルキン誘導体Ａ−２０に変換することができる。この有機金属化合物は購入することもできるし、公知の方法で製造することもできる。
【０１４１】
工程３：
アルキン誘導体Ａ−２０は非特許文献９に従って、保護されたインドール誘導体Ａ−２１に変換することができる。
【０１４２】
工程４：
インドール誘導体Ａ−２１は文献にて公知の方法（非特許文献１０参照）に従ってインドール誘導体Ａ−２２に変換することができる。
【０１４３】
工程５：
インドール誘導体Ａ−２２はと当業者に公知の方法によってアミドＡ−２３に変換することができる。当業者に公知のこのような方法は例えば、カップリング試薬、例えばカルボニルジイミダゾール、を添加しながらのカルボン酸とのＡ−２２の反応でもよい。
【０１４４】
インドール誘導体Ａ−２２はと当業者に公知の方法によってスルホンアミドＡ−２３に変換することができる。当業者に公知のこのような方法は例えば、塩基、例えばトリエチルアミン、を添加しながらの塩化スルホニルとのＡ−２２の反応でもよい。
【０１４５】
インドール誘導体Ａ−２２はと当業者に公知の方法によってアミンＡ−２３に変換することができる。当業者に公知のこのような方法は例えば、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、を添加しながらのアルデヒドとのＡ−２２の反応でもよい。
【０１４６】
方法２：
【化２２】
2011517668.tif 000023
Ａ−２５型の置換シクロヘキサンアミンは当業者に公知の方法によって公知の出発化合物Ａ−１からメタル化反応させたアルキンとの反応によって合成されることができる。Ａ−１０’型の置換４−アルキルオキシシクロヘキサン−１−アミンへのカルビノールＡ−８’およびＡ−９の変換は、有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメトキシエタンまたはジエチレングリコール−ジメチルエーテル、中で無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムまたはリン酸カリウム、の存在下にＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２または［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ（登録商標））の存在下に、場合によっては付加的な配位子、例えばトリフェニル−、トリ−ｏ−トリル−、トリシクロヘキシルまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンの存在下に、場合によっては相間移動触媒、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシドまたはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドの存在下に、温度６０〜１８０℃で、マイクロ波にも促進されて、行うことができる。これに対する別の選択肢としてメタル化反応させた複素環式化合物Ａ−９’を有機溶剤中で温度２５〜−１００℃で出発化合物Ａ−１と反応させてもＡ−１０’型のカルビノールにすることができる。アンモニウム塩Ａ−２４へのＡ−１０’の引き続いての環化は、有機溶剤中でフッ素化剤の存在下に温度２５〜−１００℃で行うことができる。前記塩Ａ−２４を開裂してＡ−２５型の本発明による置換シクロヘキサンアミンを得るのは、適当な求核試薬を用いて有機溶剤の不在もしくはまた存在下に温度０〜１８０℃で、マイクロ波にも促進されて、行うことができる。
【０１４７】
ｆ）Ｎ−ヘテロアリール−１，４−ジアミンの合成
【化２３】
2011517668.tif 000024
Ａ−２６およびＡ−２７型の置換シクロヘキサンアミンは出発化合物Ａ−５から合成されることができる。複素環式化合物（方法１）もしくはシアナート（方法２）と適当な離脱基（例えばＬＧ＝Ｃｌもしくは４−ＯＭｅ−Ｃ６Ｈ４を有する）の反応によって中間体Ａ−３’が得られる。残りの離脱基は徐々に適当な求核試薬（Ｎｕ）に交換されることができ、そしてＡ−２６およびＡ−２７型の本発明による置換シクロヘキサンアミンが得られる。
【０１４８】
ｇ）前駆体
一般式Ａ−１およびＡ−１５の化合物は購入可能であるか、あるいはその製造は従来技術で公知であるかまたは当業者に周知のやり方で従来技術から導き出しうる。これに特に関連するのは次の引用である：非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４。
【０１４９】
本発明による化合物の合成についてのさらなる詳細に関してはきわめて広範囲に特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８および特許文献２９を参照することができる。
【実施例】
【０１５０】
次の例は本発明を詳説するのに使用されるが、しかしながら限定的なものとして解釈すべきではない。
【０１５１】
製造された化合物の収率は最適化されていない。温度は全て未修正である。「Ｅｔｈｅｒ」の表記はジエチルエーテルを、「ＥＥ」は酢酸エチルを、そして「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。「当量」の表記はモル当量（Ｓｔｏｆｆｍｅｎｇｅｎａｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｅ）、「Ｓｍｐ．」は融点ないしは溶融温度範囲、「Ｚｅｒｓ．」は分解、「ＲＴ」は室温、「ａｂｓ．」は無水、「ｒａｃ．」はラセミ体の、「ｋｏｎｚ．」は濃、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｄ」は日、「Ｖｏｌ．％」は容量パーセント、「ｍ％」は重量パーセント、そして「Ｍ」は単位ｍｏｌ／ｌでの濃度表記である。
【０１５２】
カラムクロマトグラフィーのための固定相としてＥ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、のシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）を使用した。薄層クロマトグラフィー検査をＥ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、のＨＰＴＬＣクロマトプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４を用いて実施した。クロマトグラフィー検査のための展開剤の混合比は常に容量／容量で示されている。
【０１５３】
例１
１−（イミノ（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミンビス（２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート）
ａ）１，４−ビス−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
メタノール（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物を塩酸（３７％、０．２ｍｌ）で酸性化し、さらに氷冷および撹拌下にジメチルアミン水溶液（４０％、１１．５ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）で処理した。引き続き、この溶液に４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（１．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に清澄な溶液が生じた。氷冷を取り除き、ついでこのバッチをＲＴで２．５時間撹拌し、その際、約１時間後に白い固体が沈殿し始めた。完全に沈殿させるためにこのバッチを氷冷によって１時間あらためて約０℃にした。引き続き、沈殿物をフリットガラスフィルタを用いて分離し、ついで減圧下に浴温４０℃で乾燥した。標題化合物のジアステレオ異性体混合物が収量１．８３ｇ（６７％）で、そして融点８２−９２℃で得られた。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２９．３＊、３０．２、３１．２、３７．７、３８．２、３９．９、５８．４＊、６０．２、６２．４＊、１１８．７、１１９．０、１２６．８、１２７．４、１２７．７、１２８．０、１３６．２＊、１３７．７＊
＊ブロードなシグナル
【０１５４】
ｂ）１−［イミノ（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン［比較的非極性ジアステレオ異性体および比較的極性ジアステレオ異性体］
湿気の排除下に０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．５Ｎ、４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルインドール［１．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解された］を添加した。このバッチを冷却を維持しながら６０分撹拌し、その際、約１０分後に固体が沈殿し始めた。引き続き、前工程からのジアステレオ異性体混合物［１．３３ｇ、５ｍｍｏｌ、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解された］の添加を１０分以内に行った。添加終了後に冷却を取り除き、ＲＴに達した後にこのバッチをさらに１８時間撹拌した。−後処理のためにこのバッチを慎重にＴＨＦ（５ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物で処理した。引き続き、この混合物に飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ついで引き続き蒸発濃縮した。得られた残留物（２．７ｇ）をクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（１０ｇ）；酢酸エチル（１００ｍｌ）、酢酸エチル／エタノール１：１（１００ｍｌ）、ＥｔＯＨ５０ｍｌ］。このようにして比較的非極性ジアステレオ異性体は収率２６％（５２６ｍｇ）で、比較的極性ジアステレオ異性体は収率３２％（６５０ｍｇ）で得られた。
【０１５５】
ｃ）１−（イミノ（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミンビス（２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート）
比較的非極性ジアステレオ異性体（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をプロパン−２−オール（５ｍｌ）中に沸騰熱下に溶解させ、ついでクエン酸の熱溶液［３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、プロパン−２−オール（４ｍｌ）中］で処理した。溶液をＲＴに冷却すると沈殿物が析出した。このバッチを完全な沈殿のために５℃で２０時間放置し、次にその固体をフリットガラスフィルタを用いて分離し、ついで乾燥させた。ビスクエン酸塩がこのようにしてガラス様の固体として収量３１０ｍｇ（６４％）で得られた。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２５．５（プロパン−２−オール）、２６．９、２７．４、３０．９、３７．５、３８．１、４３．３、６２．０（プロパン−２−オール？）、６２．７、６６．１＊、７１．９、１０１．３＊、１１０．１、１１９．７、１２０．７、１２２．１、１２６．３、１２８．６、１２８．８、１３２．１＊、１３７．０、１３７．３、１７１．２、１７３．５、１７５．５
＊著しくブロードなシグナル
【０１５６】
例２
（４−ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（比較的非極性ジアステレオ異性体）
実施例化合物６の合成、工程ｂ）、の最中に類似の非極性化合物もまた混合物として生じ、これ（６８０ｍｇ）を２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理し、さらにＲＴで１８時間撹拌した。固体が沈殿した。後処理のために反応混合物を室温で２Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）で塩基性にした。水性相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ついで引き続き蒸発濃縮した。生じた粗製生成物（酢酸エチルとＤＭＳＯから成る）の再結晶を試みたが不純物の分離はなかった。得られた粗製生成物の一部をクロマトグラフィー［シリカゲル６０Ｇ（１０ｇ）；シクロヘキサン／酢酸エチル２：８（１００ｍｌ）］により精製した。標題化合物をこのようにして融点２１２−２１８℃で５９ｍｇの量で単離した。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２４．６、２６．４＊、２９．９、３２．３、３７．９、４５．６、５９．９＊、６７．６、１１０．１、１１０．６、１２０．３、１２２．７、１２４．９、１２５．８、１２６．５、１２７．３、１２７．６、１３４．４、１３８．２＊、１３８．９、１９８．２
＊ブロードなシグナル
【０１５７】
例３
１−（イミノ（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミンビス（２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート）（比較的極性ジアステレオ異性体）
例１、工程ｂ）からの比較的極性ジアステレオ異性体（２４８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をプロパン−２−オール（５ｍｌ）中に沸騰熱下に溶解させ、ついでクエン酸の熱溶液［３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、熱いプロパン−２−オール（４ｍｌ）中］で処理した。溶液をＲＴに冷却すると沈殿物が析出した。このバッチを完全な沈殿のために５℃で２０時間放置し、次にその固体をフリットガラスフィルタを用いて分離し、ついで乾燥させた。クエン酸塩がこのようにして収量３８０ｍｇ（７３％、融点８０℃から）でビスクエン酸塩として得られた。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２４．０、２５．４（プロパン−２−オール）、２８．１、３１．４、３７．４、３７．５、４３．４、６２．０、６４．４（プロパン−２−オール）、６７．８、７１．８、１０３．４、１１０．２、１１９．７、１２１．０、１２２．４、１２６．２、１２８．８、１２９．２、１２９．３、１３０．２、１３６．２、１３７．８、１７０．９、１７１．２、１７５．６
【０１５８】
例４
（１，４−ビス−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（比較的非極性ジアステレオ異性体）
実施例化合物１（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、ついでＲＴで３時間ならびに５０℃（浴温）で１時間撹拌した。反応時間中に沈殿物が析出した。−後処理のために反応混合物を室温で先ずＫ２ＣＯ３で中和し、さらに次に２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）で強塩基性にした。水性相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ついで引き続き蒸発濃縮した。得られた残留物（２４０ｍｇ）をクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（１０ｇ）；シクロヘキサン／酢酸エチル１：１（１００ｍｌ）］。標題化合物をこのようにしてなお存在する出発生成物から分離して収量１２０ｍｇ（４８％）で融点１６５−１６９℃で（エタノールからの再結晶後に）得た。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２４．２、３０．２、３２．３、３７．９、３８．８、５９．０、６９．６、１１０．１、１１１．５、１２０．３、１２２．９、１２５．０、１２５．８、１２６．３、１２６．８、１２７．４、１３４．８、１３９．０、１３９．３、１９８．９
【０１５９】
例５
（１，４−ビス−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（比較的極性ジアステレオ異性体）
実施例化合物３（３６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、ついで７０℃（浴温）で４時間撹拌した。−後処理のために反応混合物を室温で先ずＫ２ＣＯ３で中和し、さらに２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）で強塩基性にした。水性相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ついで引き続き蒸発濃縮した。得られた残留物（２４０ｍｇ）をクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（１０ｇ）；シクロヘキサン／酢酸エチル１：１（１５０ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）］。標題化合物をこのようにして収量２３４ｍｇ（６５％）で融点１０９−１１１℃で（プロパン−２−オールからの再結晶後に）単離した。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２５．２、２９．８、３２．５、３８．３、３８．５、６１．８、６９．７、１１０．２、１１１．７、１２０．３、１２２．９、１２５．１、１２５．８、１２６．５、１２７．８、１２７．９、１３３．７、１３６．８、１３９．２、１９８．４
【０１６０】
例６
４−（イミノ（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンアミン（比較的極性ジアステレオ異性体）
ａ）４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
メタノール（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物を塩酸（３７％、０．２ｍｌ）で酸性化し、さらに氷冷および撹拌下にピロリジン（７．５ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）で処理した。引き続き、この溶液に４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。ケトンのできるだけ完全な溶解を達成するためにこのバッチを１０分撹拌した。次にＫＣＮ（１．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷を取り除き、ついでこのバッチをＲＴで２日撹拌し、その際、白い固体が沈殿した。完全に沈殿させるためにこのバッチを氷冷によって１時間あらためて約０℃にした。引き続き、沈殿物をフリットガラスフィルタを用いて分離し、ついで減圧下に浴温４０℃で乾燥した。標題化合物のジアステレオ異性体混合物が収量２．７ｇ（９０％）で、ついで融点１３６−１４２℃で得られた。
ＡＳ０９４６０：１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２３．４、２３．５、２９．１＊、３１．４、３２．３＊、３７．７、３８．２、４８．０、４８．１、５８．８＊、６０．３＊、６１．８＊．６２．２＊、１１９．７、１２０．０、１２６．７、１２６．８、１２７．４、１２７．７、１２７．９、１３６．４＊、１３７．５＊
＊ブロードなシグナル
【０１６１】
ｂ）４−（イミノ（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンアミン（比較的極性ジアステレオ異性体）
湿気の排除下に０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．５Ｎ、４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルインドール［１．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解された］を添加した。このバッチを冷却を維持しながら６０分撹拌し、その際、約１０分後に固体が沈殿し始めた。引き続き、前工程からのジアステレオ異性体混合物［１．４９ｇ、５ｍｍｏｌ、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解された］の添加を２０分以内に行った。添加終了後に冷却を取り除き、ＲＴに達した後にこのバッチをさらに１８時間撹拌した。−後処理のためにこのバッチを慎重にＴＨＦ（５ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物で処理した。引き続き、この混合物に飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ついで引き続き蒸発濃縮した。得られた残留物（２．７８ｇ）をクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（１０ｇ）；酢酸エチル（２００ｍｌ）、酢酸エチル／エタノール  １：１（５０ｍｌ）］。このようにして比較的極性ジアステレオ異性体を収率６％（１４０ｍｇ）で粘性の塊状物として単離することができた。非極性ジアステレオマーが混合物として得られた。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）．δｐｐｍ：２４．２、２６．０、２９．８、３１．７、３８．２、４４．９、６１．３、６４．２、１０４．９、１０９．８、１１９．９、１２１．４、１２２．７、１２６．５、１２７．０、１２７．６、１２７．７、１３７．０、１３７．３、１３８．３、１７５．２
【０１６２】
例７
（４−ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（比較的極性ジアステレオ異性体）
実施例化合物６、工程ｂ）（９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）で処理し、ついでＲＴで１８時間撹拌した。酸の添加直後に溶液がオレンジ色に染まり始めた。−後処理のために反応混合物を室温で２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）で塩基性にした。水性相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ついで引き続き蒸発濃縮した。得られた残留物（８４ｍｇ）をクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（１０ｇ）；酢酸エチル（１２０ｍｌ）］。標題化合物をこのようにして収量６８ｍｇ（６８％）で融点１３４℃から単離した。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２４．１、２６．３＊、２９．９、３２．４、３８．３、４５．３、６１．６＊、６７．９、１１０．２、１１１．１、１２０．３、１２２．９、１２５．０、１２５．９、１２６．５、１２７．８、１２７．９、１３４．１、１３６．９＊、１３９．１、１９８．１
＊ブロードなシグナル
【０１６３】
例８
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，４−ジフェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（非極性ジアステレオ異性体）
ａ）４−ジメチルアミノ−１−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
０℃に冷却した４Ｎ  塩酸（３．７５ｍＬ）およびメタノール（２．２５ｍＬ）の溶液に４０％のメチルアミン水溶液（８．７ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）および、メタノール（１５ｍＬ）中に溶解させた４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（３．１３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、反応混合物をシアン化カリウム（２．２５ｇ、３４ｍｍｏｌ）で処理し、ついでＲＴで５日撹拌した。後処理のために混合物を水（６０ｍＬ）で処理し、ついでエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで溶剤を減圧濃縮した。
収量：ジアステレオマー混合物３．４８ｇ（９４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１（１Ｈ、ｍ）；１．６４（１Ｈ、ｍ）；１．７９（２Ｈ、ｍ）；１．９３（６Ｈ、ｄ）；２．０３（２Ｈ、ｍ）；２．２２および２．３４（３Ｈ、ｄｄ）；２．７７（１Ｈ、ｍ）；２．６３および２．７７（１Ｈ、ｍ）；７．３３（５Ｈ、ｍ）．
【０１６４】
ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，４−ジフェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（非極性ジアステレオマー）
フェニルリチウム（８．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、ジブチルエーテル中の１．８Ｍ溶液）をアルゴン下にあらかじめ導入し、ＲＴで一滴ずつジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の前工程からのジアステレオ異性体混合物（１．２９ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。それにより反応溶液は３５℃に発熱し、ついで固体が沈殿した。反応混合物を還流（浴５０℃）下に３０分煮沸し、引き続き氷浴（０−１０℃）中で２０％のＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で加水分解し、ついで有機相を分離した。水性相をエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
【０１６５】
残留物をクロロホルム／メタノール（２０：１□９：１□１：１＋１％ＴＥＡ）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ）によって分離した。
収量：非極性ジアステレオマー、油２８３ｍｇ（１８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６４（２Ｈ、ｍ）；１．８６（３Ｈ、ｓ）；１．９２（６Ｈ、ｓ）；２．０９（６Ｈ、ｍ）；７．２５（２Ｈ、ｍ）；７．３５（６Ｈ、ｍ）；７．４９（２Ｈ、ｍ）．
【０１６６】
例９
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，４−ジフェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（極性ジアステレオマー）
実施例化合物８  工程ｂ）の精製の際に相応の極性ジアステレオマーをも単離することができた。
収量：極性ジアステレオマー３０６ｍｇ（２０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４７（２Ｈ、ｍ）；１．８７（５Ｈ、ｍ）；１．９５（６Ｈ、ｓ）；２．１３（４Ｈ、ｍ）；７．１０（１Ｈ、ｍ）；７．２３（５Ｈ、ｍ）；７．３４（４Ｈ、ｍ）．
【０１６７】
例１０
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ジフェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（非極性ジアステレオマー）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例化合物８（２４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびホルマリン（１．１ｍＬ、３７％の水溶液）の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、ついでＲＴで４５分撹拌した。引き続き、ｋｏｎｚ．酢酸を中性反応になるまで添加し、ついでＲＴで４５分撹拌した。
【０１６８】
後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に取り、ついで引き続きエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２３０ｍｇ（９２％）
融点：１１７−１１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７６（４Ｈ、ブロード）；１．９６（１２Ｈ、ｓ）；２．２８（４Ｈ、ブロード）；７．１５（２Ｈ、ｍ）；７．２７（８Ｈ、ｍ）．
【０１６９】
例１１
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ジフェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（極性ジアステレオマー）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例化合物９、工程ｂ）（２２３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびホルマリン（１．０ｍＬ、３７％の水溶液）の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム（１８２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、ついでＲＴで４５分撹拌した。引き続き、ｋｏｎｚ．酢酸を中性反応になるまで添加し、ついでＲＴで４５分撹拌した。
【０１７０】
後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に取り、ついで引き続きエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１６０ｍｇ（６９％）
融点：１９７−１９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．４７（４Ｈ、ｄ）；１．９１（１２Ｈ、ｓ）；２．７５（４Ｈ、ｄ）；７．３２（２Ｈ、ｍ）；７．４６（８Ｈ、ｍ）．
【０１７１】
例１２
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−４−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（非極性ジアステレオマー）
ａ）１，４−ビス−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
４Ｎ  塩酸（１４ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物に氷冷下に４０％のジメチルアミン水溶液（１４ｍＬ、１１０．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（５．００ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３．６０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日撹拌し、ついで引き続き水（２００ｍＬ）を添加した後にエーテル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。溶液の蒸発濃縮後に残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に取り、ついで硫酸マグネシウムで一晩乾燥させ、濾過し、ついで溶剤を真空中で除去した。上記ニトリルが油として得られ、これを十分に結晶化させた。
収量：５．８７ｇ（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３６（１Ｈ、ｍ）；１．６１（１Ｈ、ｍ）；１．６１（２Ｈ、ｍ）；１．９２（８Ｈ、ｍ）；２．１６（４Ｈ、ｍ）；２．２８（３Ｈ、ｓ）；２．４４（１Ｈ、ｍ）；２．５９（１Ｈ、ｍ）；７．３５（５Ｈ、ｍ）．
【０１７２】
ｂ）１−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−４−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（非極性ジアステレオマー）
前工程の標題化合物（５．８４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）についてＴＨＦ（１１５ｍＬ）中に溶解させ、氷冷下に一滴ずつ塩化ベンジルマグネシウム２Ｍ（３６ｍＬ、７１．５７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２０％の塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で処理し、ついでジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。
【０１７３】
残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：非極性ジアステレオマー７７０ｍｇ（１１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５７（４Ｈ、ｍ）；１．７２（２Ｈ、ｍ）；１．７９（６Ｈ、ｓ）；２．１９（６Ｈ、ｓ）；２．２３（２Ｈ、ｍ）；２．６３（２Ｈ、ｓ）；７．２６（１０Ｈ、ｍ）．
【０１７４】
例１３
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−４−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（極性ジアステレオマー）
実施例化合物１２  工程ｂ）の精製の際に相応の極性ジアステレオマーをも単離することができた。
【０１７５】
残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。非極性ジアステレオマーがきれいに得られた。極性ジアステレオマーを不純な状態で単離し、ついでアセトニトリル／メタノール／１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ（９：１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによってもう一度精製した。
収量：極性ジアステレオマー６００ｍｇ（９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（２Ｈ、ｔ）；１．７０（２Ｈ、ｍ）；１．８５（６Ｈ、ｓ）；１．９０（２Ｈ、ｍ）；２．１４（２Ｈ、ｍ）；２．２６（６Ｈ、ｓ）；２．４８（２Ｈ、ｓ）；７．００（６Ｈ、ｍ）；７．１８（４Ｈ、ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２７．１；２８．６；３６．３；３６．８；３７．８；５７．０；６０．５；１２５．２；１２５．８；１２７．１；１２７．２；１３０．２；１３６．９；１３８．７．
【０１７６】
例１４
４−メトキシ−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート
ａ）［４−メトキシ−４−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン
ヘキサン（８．４ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）中のブチルリチウムの２．５Ｍ溶液に−３０℃でアルゴン下にａｂｓ．ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させたメチルプロパルギルエーテル（１．４７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。
【０１７７】
引き続き、−３０℃でａｂｓ．ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４．３４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液およびａｂｓ．ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解させた臭化リチウム（０．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−５℃に加熱し、一滴ずつａｂｓ．ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中のヨウ化メチル（４．２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、ついで５０℃で２時間撹拌した。反応混合物の後処理のために氷浴冷却下に水（３０ｍＬ）を添加し、ついでシクロヘキサン（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を２０％の塩化アンモニウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２．３４ｇ（３９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５７（２Ｈ、ｍ）；１．９６（１０Ｈ、ｍ）；２．２５（２Ｈ、ｍ）；３．１８（３Ｈ、ｓ）；３．２７（３Ｈ、ｍ）；４．０５（２Ｈ、ｓ）；７．３７（５Ｈ、ｍ）．
【０１７８】
ｂ）［４−メトキシ−４−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン
２−ヨードアニリン（３２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、前工程の標題化合物（４５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７９５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にアルゴン下に溶解させた。引き続き、触媒（ＰＥＰＰＳＩ□、２０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、ついでその溶液を１００℃で２４時間撹拌した。後処理のために黒い反応溶液を真空中で濃縮乾固し、残留物をＣＨＣｌ３中に溶解させ、ついで水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１□９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：７１ｍｇ（１２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６２（２Ｈ、ｍ）；２．２２（１０Ｈ、ｍ）；２．６３（２Ｈ、ｍ）；３．００（３Ｈ、ｓ）；３．１０（３Ｈ、ｍ）；４．４６（２Ｈ、ｓ）；６．９５（２Ｈ、ｍ）；７．２８（１Ｈ、ｄ）；７．４６（６Ｈ；ｍ）；１０．７２（１Ｈ、ｓ）．
【０１７９】
ｃ）４−メトキシ−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート
前工程の標題化合物（２１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を高温のエタノール（４ｍＬ）中に溶解させ、ついで高温のエタノール（２ｍＬ）中のクエン酸（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。冷蔵庫内に２時間置き、ついでエーテルを添加した後に、生じた固体を吸引濾過し、ついで真空中で乾燥させた。
収量：１６５ｍｇ（５１％）
融点：１８４−１８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６１（２Ｈ、ｍ）；２．２２（４Ｈ、ｍ）；２．３７（６Ｈ、ｓ）；２．５２（４Ｈ、ｍ）；３．０１（３Ｈ、ｓ）；３．０８（３Ｈ、ｍ）；４．４５（２Ｈ、ｓ）；６．９９（２Ｈ、ｍ）；７．２５（１Ｈ、ｄ）；７．５０（４Ｈ、ｍ）；７．６５（２Ｈ、ｍ）；１０．７３（１Ｈ、ｓ）．
【０１８０】
例１５
４−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン
ａ）［４−ベンジルオキシ−４−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン
ヘキサン（２．１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）中のブチルリチウムの２．５Ｍ溶液に−３０℃でアルゴン下にａｂｓ．ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させたメチルプロパルギルエーテル（０．３６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を滴加した。引き続き、−３０℃でａｂｓ．ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（１．０８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液およびａｂｓ．ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解させた臭化リチウム（０．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−５℃に加熱し、一滴ずつａｂｓ．ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の臭化ベンジル（１．２８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、ついで５０℃で２時間撹拌した。反応混合物の後処理のために氷浴冷却下に水（１０ｍＬ）を添加し、ついでシクロヘキサン（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を２０％の塩化アンモニウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：非極性化合物５４１ｍｇ（２９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６７（２Ｈ、ｍ）；１．９４（６Ｈ、ｓ）；２．０４（４Ｈ、ｍ）；２．３０（２Ｈ、ｍ）；３．１９（３Ｈ、ｓ）；４．０９（２Ｈ、ｓ）；４．６０（２Ｈ、ｓ）；７．３１（１０Ｈ、ｍ）．
ｂ）４−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン
【０１８１】
２−アセチルアミノ−ヨードアニリン（３５９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、前工程の標題化合物（５１９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７２６ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にアルゴン下に溶解させた。引き続き、触媒（ＰＥＰＰＳＩ、１９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、ついでその溶液を１００℃で２４時間撹拌した。後処理のために黒い反応溶液を真空中で濃縮乾固し、残留物をＣＨＣｌ３中に溶解させ、ついで水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２１０ｍｇ（３３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６７（２Ｈ、ｍ）；１．６１（２Ｈ、ｍ）；２．１０（６Ｈ、ｂｓ）；２．３８（２Ｈ、ｍ）；２．７０（２Ｈ、ｍ）；３．１１（３Ｈ、ｓ）；４．１３（２Ｈ、ｓ）；４．５７（２Ｈ、ｓ）；７．０２（２Ｈ、ｍ）；７．３０（１２Ｈ、ｍ）；１０．７８（１Ｈ、ｓ）．
【０１８２】
例１６
４−エトキシ−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート
ａ）［４−エトキシ−４−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン
ヘキサン（８．４ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）中のブチルリチウムの２．５Ｍ溶液に−３０℃でアルゴン下にａｂｓ．ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させたメチルプロパルギルエーテル（１．４７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。引き続き、−３０℃でａｂｓ．ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４．３４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液およびａｂｓ．ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解させた臭化リチウム（０．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−５℃に加熱し、一滴ずつａｂｓ．ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のヨウ化エチル（４．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、ついで５０℃で２時間撹拌した。反応混合物の後処理のために氷浴冷却下に水（３０ｍＬ）を添加し、ついでシクロヘキサン（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を２０％の塩化アンモニウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：３．９２ｇ（６２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２（３Ｈ、ｔ）；１．５８（２Ｈ、ｍ）；１．９６（１０Ｈ、ｍ）；２．２５（２Ｈ、ｍ）；３．１７（３Ｈ、ｓ）；３．５１（２Ｈ、ｑ）；４．０４（２Ｈ、ｓ）；７．３７（５Ｈ、ｍ）．
【０１８３】
ｂ）［４−エトキシ−４−（３−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン
Ｎ−（２−ヨード−フェニル）−アセトアミド（５２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、前工程の標題化合物（６３１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にアルゴン下に溶解させた。引き続き、触媒（ＰＥＰＰＳＩ、２７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、ついでその溶液を１００℃で２４時間撹拌した。後処理のために黒い反応溶液を真空中で濃縮乾固し、残留物をＣＨＣｌ３中に溶解させ、ついで水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２４９ｍｇ（３１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１１（３Ｈ、ｔ）；１．６１（２Ｈ、ｍ）；１．９９（８Ｈ、ｍ）；２．１９（２Ｈ、ｍ）；２．４８（２Ｈ、ｍ）；３．１２（５Ｈ、ｍ）；４．５３（２Ｈ、ｓ）；６．９９（２Ｈ、ｍ）；７．２７（２Ｈ、ｄ）；７．４７（５Ｈ、ｍ）；１０．６１（１Ｈ、ｓ）．
【０１８４】
ｃ）４−エトキシ−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート
前工程の標題化合物（１８８ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を高温のエタノール（４ｍＬ）中に溶解させ、ついで高温のエタノール（２ｍＬ）中のクエン酸（８９ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。冷蔵庫内に２時間置き、ついでエーテルを添加した後に、生じた固体を吸引濾過し、ついで真空中で乾燥させた。
収量：１５２ｍｇ（５５％）
融点：１６６−１６７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２（３Ｈ、ｔ）；１．５７（２Ｈ、ｍ）；２．１７−２．３５（１０Ｈ、ｍ）；２．５８（４Ｈ、ｍ）；２．７０（２Ｈ、ｍ）；３．１１（３Ｈ、ｍ）；４．５１（２Ｈ、ｓ）；６．９８（２Ｈ、ｍ）；７．２４（２Ｈ、ｄ）；７．４３（４Ｈ、ｍ）；７．６２（２Ｈ、ｍ）；１０．６７（１Ｈ、ｓ）．
【０１８５】
例１７
Ｎ−（（−４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート
ａ）ジメチル−（４−メチレン−１−フェニル−シクロヘキシル）−アミン
アルゴン下にａｂｓ．エーテル（１０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（０．５５０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をあらかじめ導入し、ついでメチル−トリフェニルホスホニウムブロミド（１．８９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き４０℃に３０分の間、加温した。この反応時間後にａｂｓ．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を慎重に滴加し、ついでその反応溶液を５０℃に５時間の間、加温した。反応バッチを一晩室温で撹拌し、ついで減圧濃縮した。残留物をジオキサン（５０ｍＬ）に取り、、ついでＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理した。沈殿した固体を吸引濾過し、、ついでエーテルで洗浄した。単離した塩酸塩を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、、ついでジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。
収量：０．８６ｇ（６１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８２（２Ｈ、ｍ）；１．９９（２Ｈ、ｍ）；２．３０（２Ｈ、ｍ）；２．４３（６Ｈ、ｄ）；３．０１（２Ｈ、ｍ）；４．６７（２Ｈ、ｓ）；７．５５（３Ｈ、ｍ）；７．７２（２Ｈ、ｍ）．
【０１８６】
ｂ）４−ジメチルアミノ−１−メチル−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
Ｒ−Ｒ−コバルト（ＩＩ）−サレン錯体（ジェイコブセン配位子（Ｊａｃｏｂｓｅｎｓ  Ｌｉｇａｎｄ）、２６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸（２９μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、２  ｅｑ．）で処理し、ついで開放されたフラスコ中で３０分撹拌した。引き続き、このバッチを減圧濃縮し、ついでトルエンで過剰量の酢酸を共沸除去した。得られたコバルト（ＩＩＩ）触媒をアルゴン下のａｂｓ．エタノール（５ｍＬ）中にあらかじめ導入した。２分後に、エタノール（８ｍＬ）中に溶解させた前工程の標題化合物（０．８６０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルシアニド（７１４ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、続いてフェニルシラン（０．４９ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、さらにエタノール（５ｍＬ）を添加し、ついで反応溶液を室温で３日撹拌した。このバッチを真空中で濃縮乾固し、ついで残留物を、酢酸エステルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（標準シリカゲルにて２回および超微細シリカゲルにて１回）によって精製した。さらなる試験の結果、クロロホルム／メタノール（２０：１）を用いた超微細シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる１回の精製で十分であることが判明した。
収量：０．１３０ｇ（１３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０９（２Ｈ、ｍ）；１．１６（３Ｈ、ｓ）；１．７８（２Ｈ、ｍ）；１．８７（２Ｈ、ｍ）；１．９２（６Ｈ、ｓ）；２．５６（２Ｈ、ｍ）；７．３２（５Ｈ、ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２５．４；２９．８；３３．１；３３．７；３７．８；６０．３；１２４．５；１２６．５；１２７．５；１２７．７；１３５．４．
【０１８７】
ｃ）（４−アミノメチル−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン
ＬｉＡｌＨ４（３８．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をアルゴン下にａｂｓ．ＴＨＦ（５ｍＬ）中にあらかじめ導入し、ａｂｓ．ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させた前工程の標題化合物（０．１３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、ついでその反応混合物を還流下に３時間撹拌した。引き続き、氷冷下にＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を添加し、ついで３０分後撹拌した。沈殿物をＣｅｌｉｔｅ上で濾別し、ついでジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固した。
収量：０．１２ｇ（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７２（３Ｈ、ｓ）；０．９９（２Ｈ、ｍ）；１．１３（２Ｈ、ｔ、ＮＨ２）；１．５０（２Ｈ、ｍ）；１．８４（２Ｈ、ｍ）；１．９０（６Ｈ、ｓ）；２．０４（２Ｈ、ｍ）；２．３９（２Ｈ、ｔ）；７．２４（５Ｈ、ｍ）．
【０１８８】
ｄ）Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１−メチル−４−フェニル−シクロヘキシルメチル）−アセトアミド
前工程の標題化合物（０．１２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解させ、ついでトリエチルアミン（７２．０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（４２．０ｍｇ、３８．０μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。そのバッチを濃縮乾固し、残留物を酢酸エステル（１０ｍＬ）に取り、ついで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）で、さらに飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。
収量：１０９ｍｇ（７７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７１（３Ｈ、ｓ）；０．９６（２Ｈ、ｍ）；１．１７（２Ｈ、ｍ）；１．４７（２Ｈ、ｍ）；１．８４（３Ｈ、ｓ）；１．９１（６Ｈ、ｓ）；２．１１（２Ｈ、ｍ）；３．０２（２Ｈ、ｄ）７．３０（５Ｈ、ｍ）；７．６９（１Ｈ、ｔ）．
【０１８９】
ｅ）Ｎ−（（−４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート
前工程の標題化合物（１０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を高温のエタノール（４ｍＬ）中に溶解させた。クエン酸（６７．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を高温のエタノール（１．０ｍＬ）中に溶解させ、ついで添加した。このバッチを室温で２時間後撹拌した。沈殿物が析出しなかったので、溶液を減圧濃縮した。残留物をエーテルと十分に撹拌し、あらためて減圧濃縮し、ついで引き続き真空乾燥させた。所望のクエン酸塩が多孔質の固体として得られた。
収量：１６７ｍｇ（９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６２（３Ｈ、ｓ）；０．９２（２Ｈ、ｍ）；１．４５（２Ｈ、ｍ）；１．８３（３Ｈ、ｓ）；２．０７−２．６０（１４Ｈ、ｍ）；３．０７（２Ｈ、ｄ）７．４６（５Ｈ、ｍ）；７．７２（１Ｈ、ｔ）．
【０１９０】
例１８
４−クロロ−Ｎ−（（−４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）ベンゼンスルホンアミド２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート
ａ）４−クロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１−メチル−４−フェニル−シクロヘキシルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
例１７、工程ｃ）からの標題化合物（０．１６０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＴＨＦ（３．４ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（９７μＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンスルホン酸塩化物（１５１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理し、ついで室温で１日撹拌した。このバッチを真空中で濃縮乾固し、ついで残留物を、フラッシュクロマトグラフィー：酢酸エステル／エタノール（９：１）を用いた第１カラムおよび酢酸エステルを用いた第２カラム、によって精製した。
収量：７０ｍｇ（２６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：きわめて不良な解像度のスペクトル。
【０１９１】
ｂ）４−クロロ−Ｎ−（（−４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）ベンゼンスルホンアミド２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート
前工程の標題化合物（０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を高温のイソプロパノール（４ｍＬ）中に溶解させた。クエン酸（３２．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を高温のイソプロパノール（１．０ｍＬ）中に溶解させ、ついで添加した。このバッチを室温で２時間撹拌した。沈殿物が析出しなかったので、溶液を減圧濃縮した。残留物をエーテルと十分に撹拌し、あらためて減圧濃縮し、ついで引き続き真空乾燥させた。所望のクエン酸塩が多孔質の固体として得られた。
収量：５８ｍｇ（５７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６４（３Ｈ、ｍ）；０．９０−１．０４（６Ｈ、ｍ）；１．５４（２Ｈ、ｍ）；１．９２（２Ｈ、ｍ）；２．３１（６Ｈ、ｓ）；２．７３（４Ｈ、ｍ）；７．４７−７．８４（５Ｈ、ｍ）；１０．８（２Ｈ、ブロード）．
【０１９２】
例１９
Ｎ−（（１−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート（ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｔ）
ａ）（４−ブチリデン−１−フェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン
カリウム−ｔ−ブチラート（２．７５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）をアルゴン下にａｂｓ．エーテル（５０ｍＬ）中にあらかじめ導入し、ついでブチル−トリフェニルホスホニウムブロミド（９．４５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチを４０℃に３０分加温した。次にａｂｓ．ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させた４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を慎重に滴加した（発熱反応）。このバッチを５０℃に６．５時間加温し、ついで室温で一晩撹拌した。次にこのバッチを乾燥物が得られるまで減圧濃縮し、ジオキサン（２０ｍＬ）に取り、ついでＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理した。その際に沈殿物が析出した。これを濾別し、ついでエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、引き続き２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ついでジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。
収量：４．６０ｇ（７７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８３（３Ｈ、ｔ）；１．２７（２Ｈ、ｍ）；１．９４（９Ｈ、ｍ）；２．０９（５Ｈ、ｍ）；２．２９（２Ｈ、ｍ）；５．０４（１Ｈ、ｔ）；７．２３（１Ｈ、ｍ）；７．３６（４Ｈ、ｍ）．
【０１９３】
ｂ）１−ブチル−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
コバルト（ＩＩＩ）触媒（２９７ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）をアルゴン下のａｂｓ．エタノール（１００ｍＬ）中にあらかじめ導入した。引き続き、エタノール（４０ｍＬ）中に溶解させた前工程の標題化合物（１１．６ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きｐ−トルエンスルホニルシアニド（１３．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）、フェニルシラン（５．６ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を添加した。温度が３５℃に上昇したため、氷水で冷却した。このバッチを室温で７２時間撹拌し、ついで引き続き真空中で濃縮乾固した。残留物をクロロホルム／メタノール（２０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この前精製された物質をクロロホルム／メタノール（５０：１、２０：１）を用いたＭＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって再度精製した。
収量：０．２３３ｇ（１．８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８３（３Ｈ、ｔ）；１．０８（２Ｈ、ｍ）；１．２７（６Ｈ、ｍ）；１．７５（２Ｈ、ｍ）；１．９３（８Ｈ、ｍ）；２．６３（２Ｈ、ｍ）；７．３６（５Ｈ、ｍ）．
【０１９４】
ｃ）（４−アミノメチル−４−ブチル−１−フェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン
前工程の標題化合物（２４７ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させた。引き続きアルゴン下にＬｉＡｌＨ４（６４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、ついでこのバッチを５．５時間加熱し沸騰させた。後処理のためにこのバッチに氷冷下にＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、ついで３０分後撹拌した。このバッチを珪藻土（２ｃｍ）を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびクロロホルム（５０ｍＬ）で後洗浄し、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール（２０：１、９：１、メタノール）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：７０ｍｇ（２８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０（３Ｈ、ｔ）；１．０８（９Ｈ、ｍ）；１．４５（２Ｈ、ｍ）；１．９３（１０Ｈ、ｍ）；２．４５（２Ｈ、ｍ）；７．３１（５Ｈ、ｍ）．
【０１９５】
ｄ）Ｎ−（１−ブチル−４−ジメタウシルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルメチル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｎ−（１−Ｂｕｔｙｌ−４−ｄｉｍｅｔａｕｓｈｙｌａｍｉｎｏ−４−ｐｈｅｎｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｍｅｔｈｙｌ）−４−ｃｈｌｏｒ−ｂｅｎｚｏｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄ）
前工程の標題化合物（６５．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をアルゴン下にａｂｓ．ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ついでトリエチルアミン（３３．５μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）で処理した。引き続き、このバッチに４−クロロベンゼンスルホン酸塩化物（５２．０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。このバッチを室温で一晩撹拌した。次にこのバッチを濃縮乾固した。残留物を酢酸エステル（１０ｍＬ）に取り、ついで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。
収量：１０３ｍｇ（９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７６（３Ｈ、ｔ）；０．９７（８Ｈ、ｍ）；１．４４（２Ｈ、ｍ）；１．８７（１０Ｈ、ｍ）；２．６３（２Ｈ、ｍ）；７．３５（５Ｈ、ｍ）；７．５２（１Ｈ、ｔ）；７．６８（２Ｈ、ｍ）；７．８５（２Ｈ、ｍ）．
【０１９６】
ｅ）Ｎ−（（１−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート
前工程の標題化合物（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を高温のエタノール（３ｍＬ）中に溶解させた。クエン酸（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を高温のエタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、ついで添加した。このバッチを室温に冷却し、さらに真空中で濃縮乾固した。収量：１２８ｍｇ（８８％）
融点：多孔質の固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（３Ｈ、ｔ）；０．９４（６Ｈ、ｍ）；１．１０（２Ｈ、ｍ）；１．５０（２Ｈ、ｍ）；１．８６（２Ｈ、ｍ）；２．２８（６Ｈ、ｓ）；２．５１−２．６４（６Ｈ、ｍ）；７．５２（６Ｈ、ｍ）；７．７２（２Ｈ、ｔ）；７．８７（２Ｈ、ｍ）．
【０１９７】
例２０
（−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（４−フェニルブチル）シクロヘキシル）メタノール（非極性ジアステレオ異性体）
ａ）１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸メチルエステル
トルエン（９０ｍＬ）中のエチル−４−オキソヘキサンカルボキシレート（２８．９ｇ、１６９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３６．７ｇ、３３．０ｍＬ、５９２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液をエーテルに注ぎ（１５０ｍＬ）、水および５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物（２６．８ｇ）が純粋な状態で沈殿したため、これを直接続けて反応させることができた。
収量：無色の油２６．８ｇ（７４％）
【０１９８】
ｂ）８−（４−フェニルブチル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸メチルエステル
ｎ−ブチルリチウム（２．５ｇ、１５．７ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）の２．５  Ｍ溶液を−７８℃でアルゴン下に無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．９６ｇ、５．５０ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴加した。これに１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミドン（ＤＭＰＵ、１０．０ｇ、９．４２ｍＬ、７８．２ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の前工程の標題化合物（８．４０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に順次滴加した。反応溶液をこの温度で２時間さらに撹拌し、その後に無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フェニルブタン（１０．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。引き続き、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）を添加し、ついでエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物（１７．７ｇ）をシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）によって精製した。
収量：無色の油１０．３ｇ（７６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．３９−１．６２（ｍ、１２Ｈ）；１．９１−２．０３（ｍ、２Ｈ）；２．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．８２（ｓ、４Ｈ）；４．０５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．１２−７．１７（ｍ、３Ｈ）；７．２２−７．２８（ｍ、２Ｈ）．
【０１９９】
ｃ）［８−（４−フェニルブチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル］メタノール
水素化アルミニウムリチウム（２．５０ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に懸濁させるために、アルゴン下に６５℃で無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の前工程の標題化合物（１０．２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、ついでこの温度で３時間撹拌した後に反応は完了した。反応混合物を冷却後に水（４．５ｍＬ）および４  Ｎ苛性ソーダ（１．１ｍＬ）で処理し、ついで生じた沈殿物を濾別した。残留物をテトラヒドロフラン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、ついで濾液を減圧濃縮した。生成物が純粋な状態で沈殿したため、これを直接続けて反応させることができた。
収量：淡黄色の油９．４４ｇ（９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４−１．３２（ｍ、６Ｈ）；１．３４−１．３９（ｍ、２Ｈ）；１．４０−１．５７（ｍ、６Ｈ）；２．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）；３．８２（ｓ、４Ｈ）；４．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）；７．１３−７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．２４−７．２９（ｍ、２Ｈ）．
【０２００】
ｄ）４−ヒドロキシメチル−４−（４−フェニルブチル）シクロヘキサノン
アセトン（１５０ｍＬ）中の前工程の標題化合物（９．４０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ塩酸（３２ｍＬ）で処理し、ついで室温で一晩撹拌した。反応溶液を１Ｎ苛性ソーダでｐＨ８に調整し、ついで減圧濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で処理し、引き続きジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧濃縮した。生成物が純粋な状態で沈殿したため、これを直接続けて反応させることができた。
収量：淡黄色の油７．９６ｇ（９９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１９−１．６７（ｍ、１０Ｈ）；２．２２（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）；４．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）；７．１３−７．２１（ｍ、３Ｈ）；７．２４−７．２９（ｍ、２Ｈ）．
【０２０１】
ｅ）４−（１−エトキシ−エトキシメチル）−４−（４−フェニルブチル）シクロヘキサノン
無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の前工程の標題化合物（７．９５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液をピリジニウムトシラート（１００ｍｇ）およびエチルビニルエーテル（２．６４ｇ、３．５１ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）で処理し、ついで室温で一晩撹拌した。反応溶液を引き続き５％炭酸水素ナトリウム溶液、水（各２×５０ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物（８．８７ｇ）をシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）によって精製した。
収量：無色の油６．９７ｇ（６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．１７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）；１．２１−１．３２（ｍ、２Ｈ）；１．４３−１．５０（ｍ、２Ｈ）；１．５２−１．７０（ｍ、６Ｈ）；２．２０−２．２６（ｍ、４Ｈ）；２．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）；３．３４−３．４２（ｍ、２Ｈ）；３．４９−３．５９（ｍ、１Ｈ）；４．６２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）；７．１４−７．２９（ｍ、５Ｈ）．
【０２０２】
ｆ）１−ジメチルアミノ−４−（１−エトキシエトキシメチル）−４−（４−フェニルブチル）シクロヘキサンカルボニトリル
４Ｎ塩酸（１．５２ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）とメタノール（１．７ｍＬ）の氷冷した混合物に先ず４０％ジメチルアミン溶液（３．７４ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）、次に前工程の標題化合物（２．０４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（９５３ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この生じた懸濁液を室温で４時間撹拌した。懸濁液を水（１００ｍＬ）で処理し、引き続きジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで溶剤を減圧濃縮した。
収量：淡黄色の油２．３０ｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０８（ｄｔ、３Ｈ、Ｊ＝２．５、７．０Ｈｚ、１．０７５（ｔ、１．５Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．０８５（ｔ、１．５Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．１４−１．１８（ｍ、３Ｈ）；１．１９−１．３９（ｍ、６Ｈ）；１．４１−１．６８（ｍ、６Ｈ）；１．８９−２．００（ｍ、２Ｈ）；２．２２（ｓ、２．６Ｈ）；２．２３（ｓ、３．４Ｈ）；２．５３−２．６２（ｍ、２Ｈ）；３．１０（ｄ、０．５Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）；３．１３（ｄ、０．５Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）；３．２２−３．２９（ｍ、１Ｈ）；３．３３−３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．４７−３．５９（ｍ、１Ｈ）；４．５６−４．６３（ｍ、１Ｈ）；７．１３−７．２９（ｍ、５Ｈ）．
【０２０３】
ｇ）［４−（１−エトキシエトキシメチル）−１−フェニル−４−（４−フェニルブチル）シクロヘキシル］ジメチルアミン
テトラヒドロフラン中の塩化フェニルマグネシウム（２．０３ｇ、７．４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）の冷却した２Ｍ溶液に無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の前工程の標題化合物（ジアステレオ異性体混合物、２．３０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下にゆっくりと滴加し、ついで引き続き室温で一晩撹拌した。反応溶液を塩化アンモニウムの飽和溶液および水（各２０ｍＬ）で処理し、相を分離し、ついで水性相をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物２．７３ｇがジアステレオ異性体混合物として沈殿し、この粗製生成物を酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いたＭＰＬＣ（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  Ｓｉ６０  １５−２５μｍ、２３０ｇ、３．６×４６ｃｍ）によって完全に分離した。
非極性ジアステレオ異性体：
収量：淡黄色の油９１８ｍｇ（３６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．００（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．０６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）；１．１０−１．２０（ｍ、２Ｈ）；１．２１−１．２９（ｍ、２Ｈ）；１．３２−１．４８（ｍ、２Ｈ）；１．５１−１．６２（ｍ、２Ｈ）；１．９０（ｓ、６Ｈ）；１．９２−１．９９（ｍ、４Ｈ）；２．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）；３．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）；３．２１−３．２９（ｍ、２Ｈ）；３．３９−３．５０（ｍ、２Ｈ）；４．４８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）；７．１３−７．３７（ｍ、１０Ｈ）．
【０２０４】
ｈ）（−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（４−フェニルブチル）シクロヘキシル）メタノール（非極性ジアステレオ異性体）
アセトン（５０ｍＬ）中の前工程の標題化合物（非極性ジアステレオ異性体）（４６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で処理し、ついで室温で１８時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ苛性ソーダでｐＨ８に調整し、減圧濃縮し、ついで残留物を水（５０ｍＬ）に取り、ついでジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物（３８１ｍｇ）を酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）によって精製した。
収量：白い固体３２５ｍｇ（８１％）
融点：１０５−１０６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．００−１．１４（ｍ、２Ｈ）；１．１８−１．２８（ｍ、２Ｈ）；１．２９−１．４１（ｍ、４Ｈ）；１．４９−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．８１−１．８５（ｍ、１Ｈ）；１．９０（ｓ、６Ｈ）；１．９４−２．０６（ｍ、３Ｈ）；２．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；３．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）；４．２１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）；７．１３−７．３７（ｍ、１０Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２．４；２８．１；２８．２；３２．２；３４．１；３４．３；３５．９；３６．７；３７．９；６０．１；６６．２；１２５．５；１２５．７；１２６．０；１２７．２；１２７．３；１２８．１；１２８．２；１３７．４；１４２．４．
ＬＣ−ＭＳ（方法：ＡＳＣＡ−７ＭＩＮ−８０ＧＲＡＤ．Ｍ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＋＝３６６．６、Ｒｔ  ２．３８ｍｉｎ．
【０２０５】
例２１
（−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（４−フェニルブチル）シクロヘキシル）メタノール（極性ジアステレオ異性体）
ａ）［４−（１−エトキシエトキシメチル）−１−フェニル−４−（４−フェニルブチル）シクロヘキシル］ジメチルアミン
例２０、工程ｇ）についての合成工程の際にクロマトグラフィーによる分離によって極性ジアステレオ異性体も純粋な状態で生じていた。
極性ジアステレオ異性体：淡黄色の油７００ｍｇ（２７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９６−１．２３（ｍ、１４Ｈ）；１．３６−１．５７（ｍ、４Ｈ）；１．９０（ｓ、６Ｈ）；１．９２−２．００（ｍ、４Ｈ）；２．４５−２．４７（ｍ、１Ｈ）；３．１６−３．２１（ｍ、１Ｈ）；３．３５−３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．５１−３．６１（ｍ、１Ｈ）；４．６１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）；７．０９−７．３８（ｍ、１０Ｈ）．
【０２０６】
ｂ）（−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（４−フェニルブチル）シクロヘキシル）メタノール（極性ジアステレオ異性体）
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の前工程の標題化合物（６２２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を氷酢酸（３．０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）で処理し、ついで先ず８時間還流下に撹拌した。反応がまだ完了していなかったので、一晩５０℃で、さらに引き続き再度８時間還流下に撹拌した。その際、反応はなお依然として完全には完了していなかったが、反応溶液を減圧濃縮し、残留物を数回トルエン（３××１０ｍＬ）に取り、ついでそれぞれ再び減圧濃縮した。残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液に取り（３０ｍＬ）、ついで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物がまだ出発物質を含有していたので、粗製生成物を酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）によって分離した（７７ｍｇ）。先ず著しく極性の目的化合物２４５ｍｇのみが得られた。カラムをメタノール（５００ｍＬ）で洗浄することによって更なる生成物（２２０ｍｇ）を単離した。
収量：白い固体４６５ｍｇ（８６％）
融点：１２３℃℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９０−１．０３（ｍ、２Ｈ）；１．１１（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）；１．３５−１．５３（ｍ、４Ｈ）；１．９２（ｂｒ  ｓ、１０Ｈ）；２．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；３．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）；４．３５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）；７．０９−７．１５（ｍ、３Ｈ）；７．１８−７．２４（ｍ、３Ｈ）；７．２８−７．３９（ｍ、４Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２．３；２８．１；２８．２；３５．２；３５．７；３７．６；３８．９；５９．９；６５．３；１２５．４；１２６．１；１２７．４；１２８．０；１２８．１；１４２．３．
【０２０７】
例２２
［４−ベンジル−４−（ジメチルアミノメチル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン
工程１：
４−ベンジル−１−（ジメチルアミノ）−４−ジメチルアミノ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル
４Ｎ  塩酸（３ｍＬ）およびメタノール（１．０５ｍＬ）の混合物に氷冷下に４０％のジメチルアミン水溶液（２．８ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）、４−ベンジル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサノン（１．１３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（０．７０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日撹拌し、ついで引き続き水（２００ｍＬ）を添加した後にエーテル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。溶液の蒸発濃縮後に残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に取り、ついで硫酸マグネシウムで一晩乾燥させ、濾過し、ついで溶剤を真空中で除去した。上記ニトリルが油として得られ、これを十分に結晶化させた。
収量：１．０６ｇ（７７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３（２Ｈ、ｍ）；１．７４（２Ｈ、ｍ）；２．１６（６Ｈ、ｓ）；２．２４（６Ｈ、ｓ）；２．３２（２Ｈ、ｍ）；２．６８（２Ｈ、ｓ）；７．１６（５Ｈ、ｍ）．
【０２０８】
工程２：
［４−ベンジル−４−（ジメチルアミノメチル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン
工程１の標題化合物（０．８８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）中に溶解させ、さらに氷冷下に一滴ずつ２Ｍ塩化フェニルマグネシウム溶液（５．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を８時間加熱し沸騰させた。後処理のために溶液を氷冷下に２０％のＮＨ４Ｃｌ溶液（０．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）で処理し、エーテル（３×２５ｍＬ）で抽出し、このエーテル溶液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ついで減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＨ／ＥＥ（１：２０）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。二画分が得られ、その際、比較的極性画分（３００ｍｇ）はＬＣＭＳによればとりわけ所望の物質を含有していた。
収量：９０ｍｇ（９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３（４Ｈ、ｍ）；１．３９（２Ｈ、ｍ）；１．８２（２Ｈ、ｓ）；１．８９（６Ｈ、ｓ）；２．０９（６Ｈ、ｓ）；２．１０（２Ｈ、ｍ）；２．７３（２Ｈ、ｓ）；７．２５（１０Ｈ、ｍ）．
【０２０９】
例２３
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−ジメチル−アミン
工程１：
５−シアノ−２−オキソ−５−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸−エチルエステル
無水トルエン（１０７０ｍＬ）中のシアン化ベンジル（３５．６ｇ、３０４ｍｍｏｌ）およびブロモプロピオン酸−エチルエステル（１２６ｇ、６９４ｍｍｏｌ）の溶液に０〜５℃でＮａＮＨ２（１００ｇ、２５６０ｍｍｏｌ）を撹拌下に少量ずつ３時間にわたって添加した。引き続き、６時間加熱し沸騰させた（反応が最初発熱性であったため、一時的に加熱浴を取り除かねばならなかった）。引き続き、この混合物を０℃に冷却し、さらに酢酸（２４０ｍＬ）と水（１２０ｍＬ）の混合物を用いて急冷した。トルエン相を分離し、水性相をトルエン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａＨＣＯ３溶液（２×２００ｍＬ）および水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。
【０２１０】
引き続き、溶剤を真空中で除去した。
収量：褐色の固体７０．８ｇ（８６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（３Ｈ、ｔ）；２．２４−２．８８（６Ｈ、ｍ）；４．１９（２Ｈ、ｑ）；７．５０（５Ｈ、ｍ）．
【０２１１】
工程２：
４−オキソ−１−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
工程１の標題化合物（７０．８ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を酢酸（８１０ｍＬ）と濃塩酸（３５４ｍＬ）の混合物中でＤＣ検査（ＤＣ−Ｋｏｎｔｒｏｌｌｅ）下に３．５時間加熱し沸騰させた。引き続き、この混合物を０〜５℃に冷却し、水（１Ｌ）で希釈し、ＮａＣｌで飽和させ、ついで冷間で酢酸エステル（３×３００ｍＬ）で抽出した。酢酸エステル相を水で洗浄し、ついで減圧濃縮した。固形の残留物を再度酢酸エステルに溶解させ、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ついで濃縮乾固した。
収量  黄色の固体４３．３ｇ（８３％）
【０２１２】
残留物をさらに精製することなくエチレングリコールとの反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４１（６Ｈ、ｍ）；２．７１（２Ｈ、ｍ）；７．４０（３Ｈ、ｍ）；７．６０（２Ｈ、ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３５．３；３８．１；４２．３；１２１．７；１２５．６；１２８．２；１２９．０；１３９．２；２０６．７．
【０２１３】
工程３：
８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
工程２の標題化合物（４３．３ｇ、２１７ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（２７．４ｇ、４３５ｍｍｏｌ）をトルエン（４３０ｍＬ）中でｐ−トルエンスルホン酸（１．８７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の添加下に水分離器で３時間還流しながら煮沸した。
【０２１４】
終了後に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量：固体４８．８ｇ（９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５（４Ｈ、ｍ）；２．１３（４Ｈ、ｍ）；３．９２（４Ｈ、ｓ）；７．４４（５Ｈ、ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３２．１；３４．０；４２．５；６３．８；１０６．１；１２２．１；１２５．５；１２８．０；１２８．９；１３９．９．
【０２１５】
工程４：
Ｃ−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−メチルアミン
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．８７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の混合物に保護ガス下にゆっくりと無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の工程３の標題化合物（１０．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。引き続き還流下に３時間撹拌した。反応混合物の冷却後に氷冷下に少量のＴＨＦで希釈した水溶液（１．８７ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を滴加し、ついで１０分後撹拌した。その後で少量のＴＨＦで希釈した１５％のＮａＯＨ水溶液（１．８７ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を滴加し、ついで引き続き再び水（５．６ｍＬ）を添加した。
【０２１６】
生成した沈殿物を珪藻土上で濾別し、ついで溶剤を真空中で除去した。残留物としてアミンが残った。
収量：黄色の油７．９６ｇ、（７８％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２９．９；３１．０；４２．７；５３．９；６３．５；１０８．３；１２５．５；１２６．８；１２８．２；１４３．８．
【０２１７】
工程５：
ジメチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチル）−アミン
工程４の標題化合物（５．４０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中に溶解させ、その際、混濁した溶液が生じた。３７％のホルマリン水溶液（３０．６ｍＬ、４０７ｍｍｏｌ）を添加した。このバッチをＲＴで２０分撹拌し、ついで引き続き水素化シアノホウ素ナトリウム（５．７６ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応をクロロホルム／メタノール（９：１）中のＤＣによって追跡した。４時間後にこの溶液を酢酸でｐＨ７に調整し、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルムに取り、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ついで水性相をエーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物をクロロホルム／メタノール（５０：１→２０：１→９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：５．４０ｇ（６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３２（２Ｈ、ｍ）；１．５６（２Ｈ、ｍ）；１．７７（２Ｈ、ｍ）；１．９１（６Ｈ、ｓ）；２．１４（２Ｈ、ｍ）；２．２８（２Ｈ、ｓ）；３．８０（４Ｈ、ｍ）；７．１６−７．３９（５Ｈ、ｍ）．
【０２１８】
工程６：
４−ジメチルアミノメチル−４−フェニル−シクロヘキサノン
工程５の標題化合物（５．４０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を５％のＨ２ＳＯ４（３００ｍＬ）中に溶解させ、ついでＲＴで１日撹拌した。引き続き、溶液を３回エーテルで洗浄し、ついでエーテル相を捨てた。水性相を氷冷下に５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性にし、ついで３回ジクロロメタンで抽出した。有機相を少量の水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量：４．８９ｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９２（６Ｈ、ｓ）；１．９４−２．００（２Ｈ、ｍ）；２．０７−２．２５（４Ｈ、ｍ）；２．３９−２．４６（４Ｈ、ｍ）；７．２３（１Ｈ、ｍ）；７．３７（２Ｈ、ｍ）；７．４８（２Ｈ、ｍ）．
【０２１９】
工程７：
１−ジメチルアミノ−４−ジメチルアミノメチル−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
４Ｎ  塩酸（５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物に氷冷下に４０％のジメチルアミン水溶液（１２．８ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。引き続き、工程６の標題化合物（４．８９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（３．３０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。この混合物をＲＴで３日撹拌した。後処理のためにこのバッチを水（１０ｍＬ）で処理し、ついでジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。エーテル相を減圧濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に取り、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量：５．１６ｇ（８６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８（２Ｈ、ｍ）；１．６９（２Ｈ、ｍ）；１．９４（６Ｈ、ｓ）；２．０５（２Ｈ、ｍ）；２．１５（６Ｈ、ｓ）；２．２６（２Ｈ、ｍ）；２．３７（２Ｈ、ｓ）；７．１９（１Ｈ、ｍ）；７．３５（４Ｈ、ｍ）．
【０２２０】
工程８：
（４−ジメチルアミノメチル−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン
ａｂｓ．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程７の標題化合物（１．００ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で氷冷しながら１０℃でゆっくりとＴＨＦ（３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ塩化フェニルマグネシウム溶液を滴加した。この溶液をＲＴで２０時間撹拌した。引き続き、２０％のＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加し、ついでこの溶液をエーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。クロロホルム／メタノール（２０：１）を用いた残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって生成物の塩が得られ、これを１Ｎ  ＮａＯＨで遊離し、クロロホルムで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで真空中で溶剤を除去した。
収量：非極性ジアステレオ異性体、多孔質の固体３３６ｍｇ（２８％）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３９（２Ｈ、ｍ）；１．６５−１．７８（２Ｈ、ｍ）；１．８２（６Ｈ、ｓ）；１．９６（６Ｈ、ｓ）；２．２０（２Ｈ、ｓ）；２．２８−２．４１（４Ｈ、ｍ）；７．１５−７．４４（１０Ｈ、ｍ）．
【０２２１】
例２４
（Ｅ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（非極性ジアステレオマー）
例８からの標題化合物（２０２ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）にあらかじめ導入し、ついでＴＥＡ（９７μＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）で処理した。引き続き、ケイ皮酸塩化物（１１６ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を添加した。このバッチを室温で２０時間撹拌した。この反応時間後にこのバッチを真空中で濃縮乾固した。残留物を酢酸エステル（２０ｍＬ）に取り、、ついで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール（２０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：９５ｍｇ（３３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６１（２Ｈ、ｂｓ）；１．９７（５Ｈ、ｂｓ）；２．４５（１Ｈ、ｍ）；２．４９（４Ｈ、ｍ）；２．９４（３Ｈ、ｂｓ）；３．２３（１Ｈ、ｓ）；３．３５（１Ｈ、ｓ）；３．３５（２Ｈ、ｍ）；７．０２（１Ｈ、ｍ）；７．２５（２Ｈ、ｍ）；７．３４（９Ｈ、ｍ）；７．４６（２Ｈ、ｍ）；７．５７（２Ｈ、ｍ）．
【０２２２】
例３３
（４−ベンジル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（極性ジアステレオマー）
工程１：
４−ベンジル−４−ジメチルアミノメチル−１−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボニトリル
０℃に冷却した４Ｎ  塩酸（６．６ｍＬ）およびメタノール（４．００ｍＬ）の溶液に４０％のメチルアミン水溶液（１５．３ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）および、メタノール（２５ｍＬ）中に溶解させた４−ベンジル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサノン（６．２０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、反応混合物をシアン化カリウム（４．００ｇ、６０ｍｍｏｌ）で処理し、ついで室温で５日撹拌した。後処理のために混合物を水（１８０ｍＬ）で希釈し、ついでエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。
収量：５．８０ｇ（８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５（５Ｈ、ｍ）；１．５８（８Ｈ、ｍ）；２．２５（６Ｈ、ｍ）；２．６５（４Ｈ、ｍ）；４．３５（１Ｈ、ｍ）；７．１４（３Ｈ、ｍ）；７．２８（２Ｈ、ｍ）．
【０２２３】
工程２：
（４−ベンジル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（極性ジアステレオマー）
フェニルリチウム（３３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、ジブチルエーテル中の１．８Ｍ溶液）をアルゴン下、ついで室温で一滴ずつジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の工程１からの標題化合物（５．７０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。それにより反応溶液は３５℃に発熱し、ついで固体が沈殿した。反応混合物を還流下に３０分撹拌し、引き続き、氷浴中で２０％のＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で加水分解し、ついで有機相を分離した。水性相をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール（２０：１→９：１→１：１→１％ＴＥＡ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２２４】
極性ジアステレオマーがきれいに得られた。非極性ジアステレオマーを不純な状態で単離した。収量：極性ジアステレオマー１．４０ｇ（２１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（２Ｈ、ｍ）；１．７４（４Ｈ、ｍ）；１．８９（３Ｈ、ｍ）；１．９６（４Ｈ、ｍ）；２．２３（６Ｈ、ｓ）；２．６８（２Ｈ、ｓ）；７．１５（４Ｈ、ｍ）；７．２６（２Ｈ、ｍ）；７．３３（２Ｈ、ｍ）；７．４８（２Ｈ、ｍ）．
【０２２５】
例３４
（１−ベンジル−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−メチル−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の例３３からの標題化合物（１．４０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびホルマリン（５．８ｍＬ、３７％の水溶液）の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム（１．０３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）で処理し、ついで室温で４５分撹拌した。引き続き、ｋｏｎｚ．酢酸を中性反応になるまで添加し、ついで室温で４５分撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）に取り、ついで引き続きエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物を酢酸エチル（メタノール→メタノール＋２％ＴＥＡ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２００ｍｇ（１４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（２Ｈ、ｍ）；１．５６（２Ｈ、ｍ）；１．８９（６Ｈ、ｓ）；２．００（２Ｈ、ｍ）；２．０４（２Ｈ、ｓ）；２．１１（２Ｈ、ｍ）；２．２５（６Ｈ、ｓ）；２．５８（２Ｈ、ｍ）；７．１９（１０Ｈ、ｍ）．
【０２２６】
例３７
［４−（ジメチルアミノメチル）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
ａｂｓ．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の標題化合物  例２３、工程７（１．００ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で氷冷しながら１−１０℃でゆっくりとＴＨＦ（３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ塩化フェニルマグネシウム溶液を滴加した。この溶液をＲＴで２０時間撹拌した。引き続き、２０％のＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加し、ついでこの溶液をエーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。クロロホルム／メタノール（２０：１→９：１→４：１→１：１→１：１＋１％ＮＨ３→ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３）を用いた残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって２０：１で非極性のジアステレオ異性体の塩酸塩が得られ、これを１Ｎ  ＮａＯＨで遊離し、クロロホルムで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３を用いて極性ジアステレオ異性体が得られた。第１のスペクトルがこの場合にも同様に塩を示していたため、極性ジアステレオ異性体をも１Ｎ  ＮａＯＨで遊離し、クロロホルムで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量：極性ジアステレオ異性体、多孔質の固体８１ｍｇ（７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５９（２Ｈ、ブロード）；１．７７−１．８６（２Ｈ、ｍ）；１．８９（６Ｈ、ｓ）；１．９５（６Ｈ、ｓ）；１．９７−２．０５（２Ｈ、ｍ）；２．２５（２Ｈ、ｍ）；２．３９（２Ｈ、ｓ）；７．０７−７．３７（１０Ｈ、ｍ）．
【０２２７】
例４２
（Ｅ）−Ｎ−［［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−メチル］−３−フェニル−アクリルアミド（極性ジアステレオマー）
工程１：
４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルバルデヒド
ａｂｓ．ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６．５８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でアルゴン下にａｂｓ．ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させたＫＯｔＢｕ（２．１５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた赤い溶液を３０分後に０℃でａｂｓ．ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ジメチル−アミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン（３．０ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、ついでＲＴで一晩撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を１Ｍ硫酸（５０ｍＬ）で処理し、ついで２時間撹拌した。その際析出した沈殿物を分離し、ついで濾液（ｐＨ１）をエーテル（６×３０ｍＬ）で洗浄した。その水溶液を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、、ついで酢酸エステルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量：褐色の油３．２０ｇ（１００％）
ジアステレオマー混合物  １：１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（１Ｈ、ｍ）；１．６２（２Ｈ、ｍ）；１．７５（３Ｈ、ｍ）；１．９３（６Ｈ、ｓ）；２．３７（３Ｈ、ｍ）；７．１２（３Ｈ、ｍ）；７．４０（１Ｈ、ｍ）；９．５０（０．５Ｈ、ｓ）；９．６２（０．５Ｈ、ｓ）．
【０２２８】
工程２：
４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒド
ａｂｓ．ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の工程１の標題化合物（２．７３ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でアルゴン下にｔ−ＢｕＯＫ（１．４７ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（７４７μｌ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。
【０２２９】
３０分後にこのバッチをＲＴに加温し、ついで引き続き一晩撹拌した（固体が沈殿した）。反応混合物をＮａＣｌの飽和溶液（５０ｍＬ）で処理し、ついでジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、ついで残された残留物を酢酸エステル／ＭｅＯＨ  ２０：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１．３９ｇ（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８５（１．５Ｈ、ｓ）；１．００（１．５Ｈ、ｓ）；１．５０（１Ｈ、ｍ）；１．５４−１．７７（４Ｈ、ｍ）；１．８９−１．９５（７Ｈ、ｍ）；２．１１−２．３１（２Ｈ、ｍ）；７．１１（３Ｈ、ｍ）；７．３８（１Ｈ、ｍ）；９．３６（０．５Ｈ、ｓ）；９．４４（０．５Ｈ、ｓ）．
【０２３０】
工程３：
４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒドオキシム
ａｂｓ．エタノール（２０ｍＬ）中の工程２の標題化合物（１．３８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５７６ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ  ２１（３．９ｇ）で処理し、ついでＲＴで１６時間撹拌した。このイオン交換体を濾別し、溶液を蒸発濃縮し、ついで残留物を１Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性にした。水性相を酢酸エステルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量：１．５４ｇ（１００％）
【０２３１】
工程４：
［４−アミノメチル−１−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン
水素化アルミニウムリチウム（４４０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下にａｂｓ．ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、一滴ずつａｂｓ．ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の工程３の標題化合物（１．５４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、ついで４時間還流下に煮沸した。引き続き、このバッチを１０℃で水（１０ｍＬ）で加水分解し、ついで珪藻土上で濾別した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留物を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、ついで酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、ついで残された残留物をＭｅＯＨ＋２％ＮＨ３を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。
収量：４３５ｍｇ（３０％、非極性ジアステレオマー）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．０３（２Ｈ、ｍ）；１．２９（２Ｈ、ｍ）；１．８３（２Ｈ、ｍ）；１．９１（６Ｈ、ｓ）；２．０８（２Ｈ、ｍ）；２．１７（２Ｈ、ｓ）；７．０９（３Ｈ、ｍ）；７．３８（１Ｈ、ｍ）．
収量：５１０ｍｇ（３５％、極性ジアステレオマー）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７２（３Ｈ、ｓ）；１．００（２Ｈ、ｍ）；１．４９（２Ｈ、ｍ）；１．７８（２Ｈ、ｍ）；１．９１（６Ｈ、ｓ）；２．０７（２Ｈ、ｍ）；２．３８（２Ｈ、ｓ）；７．０９（３Ｈ、ｍ）；７．３９（１Ｈ、ｍ）．
【０２３２】
工程５：
（Ｅ）−Ｎ−［［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−メチル］−３−フェニル−アクリルアミド（極性ジアステレオマー）
ａｂｓ．ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の工程４の標題化合物（極性ジアステレオマー）（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１６９μｌ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液をケイ皮酸塩化物（１６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、ついでＲＴで２４時間撹拌した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、ついで残された残留物を酢酸エステル／ＭｅＯＨ  ４：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：多孔質の固体２９５ｍｇ（８０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７７（３Ｈ、ｓ）；１．０３（２Ｈ、ｍ）；１．５３（２Ｈ、ｍ）；１．８７（２Ｈ、ｍ）；１．９３（６Ｈ、ｓ）；２．１２（２Ｈ、ｍ）；３．１７（２Ｈ、ｄ）；６．７６（１Ｈ、ｄ）；７．０７（３Ｈ、ｍ）；７．３７（５Ｈ、ｍ）；７．５６（２Ｈ、ｍ）；７．９６（１Ｈ、ｔ）．
【０２３３】
例４８
［４−（ブチル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
工程１：
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド
例８からの標題化合物（３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）にあらかじめ導入し、ついでＴＥＡ（１６５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびブチリルクロリド（１０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｖ＝１２４μＬ）で処理した。このバッチを室温で２０時間撹拌し、ついで引き続き真空中で濃縮乾固した。残留物を酢酸エステル（２０ｍＬ）に取り、、ついで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で、さらに飽和ＮａＣｌ溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール（５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２０６ｍｇ（５３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７６（３Ｈ、ｔ）；１．４１（２Ｈ、ｑ）；１．６０（２Ｈ、ｍ）；１．９５（６Ｈ、ｓ）；２．２２（４Ｈ、ｔ）；２．３３（２Ｈ、ｍ）；２．８２（３Ｈ、ｓ）；７．２０−７．３９（１０Ｈ、ｍ）．
【０２３４】
工程２：
［４−（ブチル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
工程１の標題化合物（２００ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた。ＬｉＡｌＨ４（３９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をアルゴン下に添加した。このバッチを還流下に７時間煮沸した。引き続き、このバッチを室温に冷却し、氷冷下にＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で処理し、ついで３０分後撹拌した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、ついでジクロロメタン（５０ｍＬ）で後洗浄した。合わせた有機相を減圧濃縮した。
収量：１９４ｍｇ（１００％）、油
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７４（３Ｈ、ｔ）；１．１２（４Ｈ、ｍ）；１．７３（４Ｈ、ブロード）；１．８３（６Ｈ、ｓ）；１．９０（３Ｈ、ｓ）；１．９２（１Ｈ、ｓ）；１．９６（２Ｈ、ブロード）；２．２５（４Ｈ、ブロード）；７．２５（２Ｈ、ｍ）；７．３８（８Ｈ、ｍ）．
【０２３５】
例４９
［４−（ブチル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
例９の標題化合物（３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ｖ＝８９μＬ）をａｂｓ．アセトニトリル（３０ｍＬ）中にあらかじめ導入し、ついで水素化シアノホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチを室温で４５分で撹拌し、引き続きｋｏｎｚ．酢酸（約５００μＬ）で処理し、ついでさらに４５分室温で撹拌した。後処理のためにこのバッチを真空中で濃縮乾固した。残留物を２Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ついでエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１１１ｍｇ（３０％）、油
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（３Ｈ、ｔ）；１．３０（６Ｈ、ｍ）；２．０５（１２Ｈ、ｍ）；２．３５（５Ｈ、ｍ）；７．２９（１０Ｈ、ｍ）．
【０２３６】
例５０
［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
工程１：
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
例８からの標題化合物（３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）にあらかじめ導入し、ついでＴＥＡ（１６５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（１６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｖ＝１４７μＬ）で処理した。このバッチを室温で１６時間撹拌し、ついで引き続き真空中で濃縮乾固した。残留物を酢酸エステル（２０ｍＬ）に取り、、ついで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で、さらに飽和ＮａＣｌ溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール（２０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１６９ｍｇ（４１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７５（２Ｈ、ｍ）；１．９８（６Ｈ、ｓ）；２．３８（３Ｈ、ｍ）；２．５５（２Ｈ、ｍ）；２．６９（４Ｈ、ｓ）；７．２４−７．４１（１３Ｈ、ｍ）；７．５４（２Ｈ、ｄ）．
【０２３７】
工程２：
［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
工程１からの標題化合物（１６０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ついでＬｉＡｌＨ４（２９ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）でアルゴン下に処理した。このバッチを還流下に７時間煮沸し、ついで引き続き室温に冷却した。このバッチに氷冷下にＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、ついで３０分後撹拌した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、ついでジクロロメタン（５０ｍＬ）で後洗浄した。合わせた有機相を減圧濃縮した。
収量：１４９ｍｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７８（３Ｈ、ｓ）；１．８５（１０Ｈ、ｓ）；２．３３（４Ｈ、ｍ）；３．１４（２Ｈ、ｂｓ）；７．０４−７．２０（４Ｈ、ｍ）；７．３１（２Ｈ、ｍ）；７．４０（９Ｈ、ｍ）．
【０２３８】
例５１
［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
工程１：
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
例９からの標題化合物（３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）にあらかじめ導入し、ついでＴＥＡ（１６５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（１６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｖ＝１４７μＬ）で処理した。このバッチを室温で１６時間撹拌し、ついで引き続き真空中で濃縮乾固した。残留物を酢酸エステル（２０ｍＬ）に取り、、ついで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で、さらに飽和ＮａＣｌ溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール（２０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：３０４ｍｇ（７４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６３（２Ｈ、ｍ）；１．９２−２．００（１０Ｈ、ｍ）；２．５２（１Ｈ、ｍ）；２．７６（３Ｈ、ｓ）；７．１６（１Ｈ、ｍ）；７．２８（４Ｈ、ｍ）；７．３９−７．４９（１０Ｈ、ｍ）．
【０２３９】
工程２：
［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
工程１からの標題化合物（２９０ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ついでＬｉＡｌＨ４（５２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）でアルゴン下に処理した。このバッチを還流下に７時間煮沸し、ついで引き続き室温に冷却した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、ついでジクロロメタン（５０ｍＬ）で後洗浄した。合わせた有機相を減圧濃縮した。
収量：２５０ｍｇ（８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４３（１Ｈ、ｍ）；１．７２−１．７６（１Ｈ、ｍ）；１．８９（３Ｈ、ｓ）；１．９９（６Ｈ、ｓ）；２．４２（３Ｈ、ブロード）；３．２５（２Ｈ、ｂｓ）；７．１６−７．３９（１５Ｈ、ｍ）．
【０２４０】
例６６
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−酢酸（極性ジアステレオマー）
工程１：
［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−酢酸−ｔ−ブチルエステル
ａｂｓ．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の例９の標題化合物（２４６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル（１３２μｌ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）で処理し、ついでＲＴで２０時間撹拌した。引き続き、真空中で溶液を除去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を減圧濃縮し、ついで残された残留物を酢酸エステル／ＭｅＯＨ  ２０：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１３３ｍｇ（３９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４（９Ｈ、ｓ）；１．７８（２Ｈ、ｂｓ）；１．９５（２Ｈ、ｂｓ）；２．０９（６Ｈ、ｓ）；２．２１（３Ｈ、ｓ）；２．４３（４Ｈ、ｍ）；２．９２（２Ｈ、ｓ）；７．１６−７．３１（１０Ｈ、ｍ）．
【０２４１】
工程２：
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−酢酸（極性ジアステレオマー）
工程１の標題化合物（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をアニソール（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）中に溶解させ、ついでＲＴで２０時間撹拌した。引き続き、真空中で濃縮乾固し、固形の残留物を１Ｎ  ＮａＯＨと十分に撹拌し、固体を濾過し、水で洗浄し、ついで真空乾燥させた。
収量：６９ｍｇ（６３％）
融点：２７０−２７３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７０（３Ｈ、ｂｒ）；１．９６（６Ｈ、ｓ）；２．００（３Ｈ、ｓ）；２．２５（２Ｈ、ｍ）；２．４５（４Ｈ、ｍ）；３．３２（２Ｈ、ｓ）；７．１４（２Ｈ、ｍ）；７．２５（８Ｈ、ｍ）．
【０２４２】
表１−１に掲げた出発化合物を使用することを除いて例えば例６６に記載された製法にならって次の化合物が得られた。
【０２４３】
【表１】
2011517668.tif 000025
【０２４４】
例６８
［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
工程１：
［８−（４−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル］−ジメチル−アミン
マグネシウム（３．６５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびヨウ素結晶を窒素雰囲気下にあらかじめ導入し、ついで加熱した。引き続き、ａｂｓ．エーテル（１０ｍＬ）を添加し、ついで、エーテルが容易に沸騰するように、ａｂｓ．エーテル（１５０ｍＬ）中の４−ブロモアニソール（１８．８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。生じた溶液をＲＴで１時間、後撹拌し、引き続きＲＴで一滴ずつａｂｓ．ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１０．５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、その際、溶液はこの添加中３７−４０℃に発熱し沸騰した。この溶液から沈殿物が生じ、このバッチをＲＴで一晩撹拌した。この溶液を氷冷下にＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）で処理し、相を分離し、水性相を３回エーテルで抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌの飽和溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。酢酸エチル／メタノール（２０：１→９：１→４：１→１：４→ＭｅＯＨ）を用いた残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって所望の生成物が得られた。
収量：６．８０ｇ（４７％）
【０２４５】
工程２：
４−ジメチルアミノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン
工程１の標題化合物（６．８０ｇ、２３ｍｍｏｌ）をエーテル（１００ｍＬ）中に溶解させ、５％のＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）で処理しついでこの溶液をＲＴで２日強く撹拌した。相を分離し、エーテル相を捨てた。水性相を氷冷下に５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性にし、ついでエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を引き続き水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量：４．２０ｇ（７３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．００（６Ｈ、ｓ）；２．０１−２．１４（４Ｈ、ｍ）；２．４２−２．４８（２Ｈ、ｍ）；２．５３−せ２．６３（２Ｈ、ｍ）；３．７６（３Ｈ、ｓ）；６．９３（２Ｈ、ｄ）；７．３４（２Ｈ、ｄ）．
【０２４６】
工程３：
４−ジメチルアミノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボニトリル
４Ｎ  塩酸（１．９８ｍＬ）およびメタノール（２．３ｍＬ）の混合物に氷冷下に４０％のメチルアミン水溶液（３．５０ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を滴加した。引き続き、メタノール（３０ｍＬ）中の工程２の標題化合物（２．００ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１．３２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで３日撹拌し、ついで引き続き水（１０ｍＬ）を添加した後にエーテルで４回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量：不純な状態の生成物２．２３ｇ（９６％）、これを未処理のままさらに変換させた
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９（１Ｈ、ｍ）；１．６１（１Ｈ、ｍ）；１．６９−１．８６（４Ｈ、ｍ）；１．９０（６Ｈ、ｄ）；１．９３−２．０４（２Ｈ、ｍ）；２．２８（３Ｈ、ｄｄ）；２．７５（１Ｈ、ｄｑ）；３．７５（３Ｈ、ｄ）；６．９０（２Ｈ、ｄ）；７．２３（２Ｈ、ｄｄ）．
【０２４７】
工程４：
［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
フェニルリチウム（１２．９ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ、ジブチルエーテル中の１．８Ｍ溶液）をアルゴン下にあらかじめ導入し、ついで室温で一滴ずつａｂｓ．ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の工程３の標題化合物（２．２３ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。それにより反応溶液は３５℃に発熱し、ついで固体が沈殿した。反応混合物を還流（浴５０℃）下に１時間撹拌し、引き続き氷浴（０−１０℃）中で２０％のＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で加水分解し、ついで有機相を分離した。水性相をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。酢酸エステル／メタノール（２０：１→９：１→ＭｅＯＨ→ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ３）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ）によって非極性ジアステレオ異性体が出発物質、ケトンおよび最後に極性ジアステレオ異性体を含有する混合画分の形で得られた。非極性ジアステレオ異性体を含む混合画分をジクロロメタン／メタノール（５０：１→２０：１→９：１→４：１）を用いた新たなフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：非極性ジアステレオ異性体２３２ｍｇ（９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７１（２Ｈ、ｍ）；１．９８（４Ｈ、ｍ）；１．９９（６Ｈ、ｓ）；２．１１（１Ｈ、ｍ）；２．１９−２．４１（５Ｈ、ｍ）；３．８１（３Ｈ、ｓ）；６．９１（２Ｈ、ｍ）；７．２７（３Ｈ、ｍ）；７．３７（２Ｈ、ｍ）；７．４８（２Ｈ、ｍ）．
【０２４８】
例６９
［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
例６８の標題化合物の合成中に工程４の枠内で極性ジアステレオマーも単離することができた。
収量：極性ジアステレオ異性体１７７ｍｇ（７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５８−１．９２（４Ｈ、ｍ）；２．０３（４Ｈ、ｍ）；２．０７（６Ｈ、ｓ）；２．１０−２．１８（２Ｈ、ｍ）；２．２９（２Ｈ、ｍ）；３．８０（３Ｈ、ｓ）；６．８７（２Ｈ、ｄ）；７．１４（１Ｈ、ｍ）；７．２０−７．３３（６Ｈ、ｍ）．
【０２４９】
表１−２に掲げたような臭化物もしくは相応のグリニャール試薬ならびにカルボニトリルを使用することを除いて例えば例６８および６９に記載された製法にならって次の化合物が得られた。
【０２５０】
【表２】
2011517668.tif 000026
2011517668.tif 000027
【０２５１】
例７４
［４−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
アセトニトリル（３ｍＬ）中の例６９からの標題化合物（１１１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびホルマリン（０．４５ｍＬ、３７％の水溶液）の溶液を水素化シアノホウ素ナトリウム（８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理し、ついでＲＴで４５分撹拌した。引き続き、ｋｏｎｚ．酢酸を中性反応になるまで添加し、ついでＲＴで４５分撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に取り、ついで引き続きエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物を酢酸エチル／メタノール→メタノール（１：２→ＭｅＯＨ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：８２ｍｇ（７１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６２−２．０５（４Ｈ、ｍ）；２．０７（１２Ｈ、ｓ）；２．３７（４Ｈ、ｍ）；３．７９（３Ｈ、ｓ）；（６．７７（３Ｈ、ｓ）；６．８３（２Ｈ、ｄ）；７．２０（３Ｈ、ｍ）；７．２８（４Ｈ、ｍ）．
【０２５２】
例７５
［４−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
アセトニトリル（３ｍＬ）中の例６８からの標題化合物（９６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびホルマリン（０．３９ｍＬ、３７％の水溶液）の溶液を水素化シアノホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）で処理し、ついでＲＴで４５分撹拌した。引き続き、ｋｏｎｚ．酢酸を中性反応になるまで添加し、ついでＲＴで４５分撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に取り、ついで引き続きエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物を酢酸エチル／メタノール→メタノール（２：１→１：１→１：１＋２％ＮＨ３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：６２ｍｇ（６２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５９（４Ｈ、ｍ）；１．９２（６Ｈ、ｓ）；１．９３（６Ｈ、ｓ）；２．４８（４Ｈ、ｍ）；３．８１（３Ｈ、ｓ）；６．９０（２Ｈ、ｍ）；７．２０−７．４１（７Ｈ、ｍ）．
表１−３に掲げた出発化合物を使用することを除いて例えば例７４および７５に記載された製法にならって次の化合物が得られた。
【０２５３】
【表３】
2011517668.tif 000028
【０２５４】
例７６
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチルアミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
工程１：
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルバルデヒド
ａｂｓ．ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２５．７ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でアルゴン下にａｂｓ．ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させたｔ−ＢｕＯＫ（８．４１ｇ、７５ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた赤い溶液を３０分後に０℃でａｂｓ．ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ジメチルアミノ−４−フェニル）−シクロヘキサノン（１０．９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、ついでＲＴで一晩撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を１Ｎ硫酸（１５０ｍＬ）で処理し、ついで２時間撹拌した。その際析出した沈殿物を分離し、ついで濾液（ｐＨ１）をエーテル（６×１００ｍＬ）で洗浄した。その水溶液を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、、ついで酢酸エステルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量：褐色の油１１．６ｇ（１００％）
ジアステレオマー混合物  １：１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８（１Ｈ、ｍ）；１．５９−１．９１（５Ｈ、ｍ）；１．９２（６Ｈ、ｓ）；２．３６（３Ｈ、ｍ）；７．２３−７．３８（５Ｈ、ｍ）；９．４８（０．５Ｈ、ｓ）；９．６２（０．５Ｈ、ｓ）．
【０２５５】
工程２：
４−ジメチルアミノ−１−メチル−４−フェニルシクロヘキサンカルバルデヒド
ａｂｓ．ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の工程１の標題化合物（１１．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でアルゴン下にｔ−ＢｕＯＫ（６．５０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．４２ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後にこのバッチをＲＴに加温し、ついで引き続き一晩撹拌した（固体が沈殿した）。反応混合物を水および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、ついで残された残留物を酢酸エステル／ＭｅＯＨ  ２０：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：５．９０ｇ（４８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８３（１．５Ｈ、ｓ）；１．００（１．５Ｈ、ｓ）；１．０８（１Ｈ、ｍ）；１．５５−１．８２（５Ｈ、ｍ）；１．８８（３Ｈ、ｓ）；１．９２（３Ｈ、ｓ）；２．１４−２．３２（２Ｈ、ｍ）；７．２７（５Ｈ、ｍ）；９．３６（０．５Ｈ、ｓ）；９．４５（０．５Ｈ，ｓ）．
【０２５６】
工程３：
４−ジメチルアミノ−１−メチル−４−フェニルシクロヘキサンカルバルデヒドオキシム
ａｂｓ．エタノール（１００ｍＬ）中の工程２の標題化合物（５．９０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の溶液をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ  ２１（１７．０ｇ）で処理し、ついでＲＴで２０時間撹拌した。このイオン交換体を濾別し、溶液を蒸発濃縮し、ついで残留物を１Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性にした。水性相を酢酸エステルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量：６．２５ｇ（１００％）
【０２５７】
工程４
［４−アミノメチル−４−メチル−１−フェニルシクロヘキシル］−ジメチル−アミン
水素化アルミニウムリチウム（１．８２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下にａｂｓ．ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、一滴ずつａｂｓ．ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の工程３の標題化合物（６．２５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、ついで４時間還流下に煮沸した。引き続き、このバッチを１０℃で水（２０ｍＬ）で加水分解し、ついで珪藻土上で濾別した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留物を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、ついで酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、ついで残された残留物をＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。
収量：１．４４ｇ（２４％、非極性ジアステレオマー）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；１．０３（２Ｈ、ｍ）；１．２９（２Ｈ、ｍ）；１．８４（２Ｈ、ｍ）；１．９１（６Ｈ、ｓ）；２．１０（２Ｈ、ｍ）；２．１６（２Ｈ、ｓ）；７．２４（１Ｈ、ｍ）；７．３２（４Ｈ、ｍ）．
収量：１．５３ｇ（２６％、極性ジアステレオマー）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７２（３Ｈ、ｓ）；１．００（２Ｈ、ｍ）；１．４９（２Ｈ、ｍ）；１．８３（２Ｈ、ｍ）；１．９０（６Ｈ、ｓ）；２．０５（２Ｈ、ｍ）；２．３９（２Ｈ、ｓ）；７．２３（１Ｈ、ｍ）；７．３４（４Ｈ、ｍ）．
【０２５８】
工程５：
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチルアミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
インドール−３−アルデヒド（２０３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および工程４の非極性ジアステレオマー（３４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４（２．０ｇ）で処理し、ついでＲＴで２４時間撹拌した。引き続き、ジクロロエタン（１０ｍＬ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４２３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、ついでＲＴでさらに２４時間撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物をＥＥ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および１０％の硫酸（ｐＨ１まで）で処理し、ついで相を分離した。その相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、、ついで３回酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、ついで残された残留物を酢酸エステル／ＭｅＯＨ  １：１＋１％ＮＨ３を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：多孔質の固体３９７ｍｇ（７６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（３Ｈ、ｓ）；１．１４（２Ｈ、ｍ）；１．３２（２Ｈ、ｍ）；１．８９（８Ｈ、ｂｓ）；２．０５（２Ｈ、ｍ）；２．２２（２Ｈ、ｓ）；３．７５（２Ｈ、ｓ）；６．９−７．５４（１０Ｈ、ｍ）；１０．７５（１Ｈ、ｓ）．
【０２５９】
例７７
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチルアミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
インドール−３−アルデヒド（２０３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および例７６、工程４の極性ジアステレオマー（３４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４（２．０ｇ）で処理し、ついでＲＴで２４時間撹拌した。引き続き、ジクロロエタン（１０ｍＬ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４２３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、ついでＲＴでさらに２４時間撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を酢酸エステル（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および１０％の硫酸（ｐＨ１まで）で処理し、ついで相を分離した。その相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、、ついで３回酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、ついで残された残留物を酢酸エステル／ＭｅＯＨ（１：１＋１％ＮＨ３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：３７０ｍｇ（７０％）
融点：５５−５６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７８（３Ｈ、ｓ）；１．０２（２Ｈ、ｍ）；１．５７（３Ｈ、ｍ）；１．７９（２Ｈ、ｍ）１．８６（６Ｈ、ｓ）；２．０２（２Ｈ、ｍ）；２．４４（２Ｈ、ｓ）；３．８９（２Ｈ、ｓ）；６．９７（１Ｈ、ｔ）；７．０６（１Ｈ、ｔ）；７．２２−７．３２（７Ｈ、ｍ）；７．６４（１Ｈ、ｄ）；１０．８２（１Ｈ、ｓ）．
【０２６０】
例７８
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の例７６からの標題化合物（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびホルマリン（１．２ｍＬ、３７％の水溶液）の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム（２０１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、ついで室温で２時間撹拌した。引き続き、ｋｏｎｚ．酢酸を中性反応になるまで添加し、ついでＲＴで４５分撹拌した。
【０２６１】
後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に取り、ついで引き続きエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物を酢酸エステル／ＭｅＯＨ（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１８９ｍｇ（５６％）
【０２６２】
ＮＭＲおよびＬＣＭＳによればこれはヒドロキシメチル化合物であり、これを１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、ついで還流下に２時間煮沸した。引き続き、エーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をＥＥ／ＭｅＯＨ（１：１＋１％ＮＨ３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１１９ｍｇ（３８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０４（３Ｈ、ｓ）；１．３２（４Ｈ、ｍ）；１．８７（２Ｈ、ｍ）；２．０５（６Ｈ、ｓ）２．１４（２Ｈ、ｓ）；２．１５（３Ｈ、ｓ）；２．３４（２Ｈ、ｍ）；３．６３（２Ｈ、ｓ）；６．７８（１Ｈ、ｓ）；７．０８（１Ｈ、ｔ）；７．１７（１Ｈ、ｔ）；７．３０−７．４１（６Ｈ、ｍ）；７．６２（１Ｈ、ｄ）；７．９９（１Ｈ、ｓ）．
【０２６３】
例７９
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の例７７からの標題化合物（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびホルマリン（１．２ｍＬ、３７％の水溶液）の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム（２０１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、ついで室温で２時間撹拌した。引き続き、ｋｏｎｚ．酢酸を中性反応になるまで添加し、ついでＲＴで４５分撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に取り、ついで引き続きエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をＥＥ／ＭｅＯＨ（１：１、５ｍＬ）で処理し、それにより無色の固体が沈殿し、これを分離した。ＮＭＲおよびＬＣＭＳによればこれはヒドロキシメチル化合物であった。
【０２６４】
母液を蒸発濃縮させた（２４０ｍｇ）ところ、これもヒドロキシメチル化合物であった。
収量：２９９ｍｇ（８９％）
このヒドロキシメチル化合物（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ））を１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、ついで還流下に２時間煮沸した。引き続き、エーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をＥＥ／ＭｅＯＨ（１：１＋１％ＮＨ３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１８１ｍｇ（８２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８（３Ｈ、ｓ）；１．１３（２Ｈ、ｍ）；１．７４（２Ｈ、ｍ）；１．８０（４Ｈ、ｍ）２．１０（６Ｈ、ｓ）；２．２９（３Ｈ、ｓ）；２．４４（２Ｈ、ｓ）；３．７８（２Ｈ、ｓ）；７．１０−７．４０（９Ｈ、ｍ）；７．８５（１Ｈ、ｄ）；８．２４（１Ｈ、ｓ）．
【０２６５】
例８０
［３−［［［４−（ジメチル−アミノ）−１−メチル−４−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−メチル−アミノ］−メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］−メタノール（極性ジアステレオマー）
例７９の合成の枠内でヒドロキシメチル化合物が中間生成物として生じた。
収量：２９９ｍｇ（８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．４１（２Ｈ、ｍ）；０．６２（２Ｈ、ｍ）；０．６５（３Ｈ、ｓ）；１．２７（２Ｈ、ｍ）１．６１（２Ｈ、ｍ）；１．７５（６Ｈ、ｓ）；２．２８（２Ｈ、ｓ）；２．４７（３Ｈ、ｓ）；３．６４（２Ｈ、ｓ）；５．６３（２Ｈ、ｓ）；７．０１（２Ｈ、ｍ）；７．１４−７．４０（７Ｈ、ｍ）；７．７６（１Ｈ、ｄ）
【０２６６】
例８６
［４−［［４，６−ビス（メチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
例１０３の標題化合物（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中の３３％のメチルアミン溶液に溶解させ、ついでマイクロ波中で１００℃で３０分、ついで１２０℃で６０分撹拌した。沈殿した沈殿物を吸引濾過し、ついで真空乾燥させさせた。
収量：８９ｍｇ（６４％）
融点：２５０−２５２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．６５（２Ｈ、ｍ）；１．９６（６Ｈ、ｓ）；２．４１（４Ｈ、ｍ）；２．６０（６Ｈ、ｓ）；３．０６（５Ｈ、ｍ）；６．２１（２Ｈ、ｍ）；７．１６−７．４３（１０Ｈ、ｍ）．
【０２６７】
例８７
［４−［［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
例８６の標題化合物の合成の枠内で母液を減圧濃縮し、ついで残された残留物を酢酸エステルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２５ｍｇ（１５％）
融点：１８１−１８２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、温度：１００℃：１．７０（２Ｈ、ｍ）；１．９９（６Ｈ、ｓ）；２．２４（２Ｈ、ｍ）；２．３８（２Ｈ、ｍ）；２．５６（２Ｈ、ｍ）；２．６７（３Ｈ、ｄ）；２．９６（３Ｈ、ｓ）；３．７６（３Ｈ、ｓ）；６．７１（１Ｈ、ｍ）；６．９８（３Ｈ、ｍ）；７．１５−７．３８（１０Ｈ、ｍ）．
【０２６８】
表１−４に掲げた出発化合物を使用することを除いて例えば例８６および８７に記載された製法にならって次の化合物が得られた。
【０２６９】
【表４】
2011517668.tif 000029
【０２７０】
例９４
［４−（ジメチル−アミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
工程１：
［４−（ジメチル−アミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキサノール（非極性および極性ジアステレオマー）
アルゴン雰囲気下に無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のスカトール（１．００ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で徐々にｎ−ブチルリチウム（８．３９ｍｍｏｌ、３．３５ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。無色の沈殿物が生じた。１０分後に溶液を室温に加温した。引き続き、反応混合物に約３分の間、二酸化炭素を導入した。無色の溶液が生じた。５分後に揮発性成分を室温で真空中で完全に除去した（水浴温度、≦３０℃）。無色の固形の残留物をあらためて無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解させた。淡黄色の反応混合物を−７８℃に冷却し、ついでｔ−ブチルリチウム（８．３９ｍｍｏｌ、５．５９ｍｌ、ペンタン中１．５Ｍ）を滴加した。オレンジ色の溶液が生じた。これを−２０℃で１時間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。引き続き、４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサノン［１．９７ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中］を滴加し、ついで生じた溶液を２時間撹拌した。次に塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍｌ）を反応混合物に滴加し、１０分撹拌し、この混合物を０℃に加温し、ついで２０分撹拌した。続いて２Ｎ塩化水素水溶液（５０ｍｌ）を添加し、ついで１０分撹拌した（ガス発生しやすい）。引き続き、この乳状の懸濁液のｐＨ値を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で塩基性にした。１０分後に相を分離した。有機相は無色の固体を含有していた。相を分離した。水性相をジクロロメタン／メタノール２０：１（３×５０ｍｌ）で抽出した。
【０２７１】
有機相を合わせた。揮発性成分を真空中で完全に除去した。残っている淡褐色の粉末をメタノール（５×７５ｍｌ）で抽出した。残留物は比較的非極性ジアステレオ異性体６ｂ／７ｂ（４５０ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ、１６％）のみから成っていた。抽出物を真空中で濃縮乾固した。残留物をメタノール（約３０ｍｌ）に取った。淡色の固体が溶解させなかった。これをフリットガラスフィルタを用いて分離し、引き続き真空乾燥させた。無色の粉末９８０ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ、３５％）が得られた。これは両方のジアステレオ異性体から成っていた。
【０２７２】
母液をクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（１５０ｇ）；トリクロロメタン／エタノール  ５０：１（５００ｍｌ）、１９：１（５００ｍｌ）、９：１（３００ｍｌ）、５：１（３００ｍｌ）、１：１（３００ｍｌ）、トリエチルアミン各０，５％、より良好にはトリクロロメタン／エタノール  １００：１から開始する］。両方のジアステレオ異性体の得られた画分をメタノールから再結晶しなければならなかった。比較的非極性ジアステレオ異性体９３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、３％）（Ｓｍｐ．１９７−２０２℃）および比較的極性ジアステレオ異性体１４６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ、５％）（１７９−１８８℃）が得られた。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、δｐｐｍ、比較的非極性ジアステレオ異性体）：９．５（１  Ｃ）、２８．４（２  Ｃ）、３２．５（２  Ｃ）、３７．８（２  Ｃ）、５８．２（１  Ｃ、ｂｒ）、６９．４（１  Ｃ）、１０２．７（１  Ｃ）、１１１．０（１  Ｃ）、１１３．０（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ）、１１３．４（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ）、１１７．３（１  Ｃ）、１１７．８（１  Ｃ）１１９．９（１  Ｃ）、１２２．６（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１２８．９（１  Ｃ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１２９．８（１  Ｃ）、１３３．９（１  Ｃ）、１４２．１（１  Ｃ、ｂｒ）、１４２．７（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１６１．９（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝２４２Ｈｚ）
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、δｐｐｍ、比較的極性ジアステレオ異性体）：９．０（１  Ｃ）、２６．９（２  Ｃ、ｂｒ）、３３．５（２  Ｃ）、３７．６（２  Ｃ）、５５．９（１  Ｃ、ｂｒ）、６８．５（１  Ｃ）、１０２．３（１  Ｃ）、１１０．９（１  Ｃ）、１１３．５（１  Ｃ、ｓｂｒ）、１１５．８（１  Ｃ、ｓｂｒ）、１１７．２（１  Ｃ）、１１７．８（１  Ｃ）１２０．０（１  Ｃ）、１２５．０（１  Ｃ、ｓｂｒ）、１２６．６（１  Ｃ）、１３０．０（１  Ｃ、ｂｒ）、１３３．７（１  Ｃ）、１４１．１（１  Ｃ、ｂｒ）、１６２．４（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝２４４Ｈｚ）、ｎ．ｂ．（１  Ｃ）
【０２７３】
工程２：
１−（３−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンフルオリド
工程１のアルコール（両方のジアステレオ異性体、２．２０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を−７８℃で無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（３．６５ｇ、３６．０２ｍｍｏｌ、４．９９ｍｌ、０．７３ｇ／ｍｌ）、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（２．９０ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ、２．３６ｍｌ、１．２３ｇ／ｍｌ）を順次添加した。この溶液を−７８℃で１時間撹拌した。引き続き、反応混合物を１０時間以内で（一晩）室温に加温した。次に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）を添加し、ついで１５分撹拌した（−ガス発生が終わるまで−）。引き続き、水酸化ナトリウム溶液（５Ｎ、２０ｍｌ）を添加し、ついで１０分撹拌した。相を分離した。
【０２７４】
赤褐色の有機相を真空中で濃縮乾固した。得られた褐色の固体を引き続きメタノール（５０ｍｌ）中に溶解させた。
【０２７５】
水性相も真空中で濃縮乾固した。淡色の残留物をメタノール（５×７５ｍｌ）で抽出した。
【０２７６】
合わせたメタノール溶液を真空中で濃縮乾固した。残留物を先ずジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で、次にメタノール（５×７５ｍｌ）で抽出した。淡色の固体が残った。
【０２７７】
メタノール抽出物を真空中で濃縮乾固した。淡色の固体としての生成物１．２０ｇ（３．２６ｍｍｏｌ、５４％）が残った。
【０２７８】
ジクロロメタン抽出物を真空中で濃縮乾固した。残留物をメタノール（５ｍｌ）に取り、ついで放置した。白い固体が沈殿した。そうするとさらに０．４３ｇ（１．１６ｍｍｏｌ、１９％）の生成物（Ｓｍｐ．１７５℃）が得られた。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、δｐｐｍ）：１１．２（１  Ｃ）、２９．８（２  Ｃ）、３０．３（２  Ｃ）、４０．６（２  Ｃ）、８１．２（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８３．２（１  Ｃ）、１１１．５（１  Ｃ）、１１４．４（１  Ｃ）、１１６．７（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ）、１１７．６（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ）、１１９．１１（１  Ｃ）、１１９．１３（１  Ｃ）１２１．７（１  Ｃ）、１２３．４（１  Ｃ）、１２５．６（１  Ｃ、Ｊ＝３Ｈｚ）、１２８．８（１  Ｃ）、１３１．０（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１３２．２（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１３５．８（１  Ｃ）、１６２．３（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝２４４Ｈｚ）
【０２７９】
工程３：
［４−（ジメチル−アミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
工程２の標題化合物（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／メタノール（１：１、２０ｍｌ）中に懸濁させた。引き続き、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１４ｍｌ、２７．１５ｍｍｏｌ）を添加し、ついで室温で２日撹拌した。溶液を８０℃（油浴温度）で６時間撹拌し、引き続き、粗いシリカゲル上に吸着させ、ついでクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（１５０ｇ）；トリクロロメタン／エタノール５０：１（１０００ｍｌ）、１９：１（５００ｍｌ）、９：１（１０００ｍｌ）、トリエチルアミン各０，５％］。先ず比較的非極性ジアステレオ異性体が単離された。さらに固体混合物２５０ｍｇを単離した。この固体混合物をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、水酸化カリウム５０ｍｇを添加し、ついで１０分撹拌した。揮発性成分を真空中で完全に除去した。比較的淡色の残留物を酢酸エステル（３×２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を真空中で揮発性成分を除去した。極性ジアステレオ異性体１３５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、２５％）（Ｓｍｐ．６５−７３℃）が単離された。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、δｐｐｍ、比較的極性ジアステレオ異性体）：１０．７（１  Ｃ）、２８．８（２  Ｃ、ｂｒ）、２９．３（２  Ｃ、ｂｒ）、３７．７（２  Ｃ）、３８．７（２  Ｃ）、５８．７（１  Ｃ、ｂｒ）、６０．５（１  Ｃ、ｂｒ）、１０７．０（１  Ｃ、ｂｒ）、１１０．５（１  Ｃ）、１１２．９（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ）、１１３．７（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ）、１１７．５（１  Ｃ）、１１７．７（１  Ｃ）、１２０．４（１  Ｃ）、１２２．９（１  Ｃ、ｂｒ）、１２８．９（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１２９．０（１  Ｃ）、１３２．５（１  Ｃ、ｓｂｒ）、１３４．５（１  Ｃ）、１４１．４（１  Ｃ、ｂｒ）、１６１．９（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝２４３Ｈｚ）
【０２８０】
例９７
［４−（ジメチル−アミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
例９４、工程３の標題化合物の合成中に非極性ジアステレオマーも生じた。１５２ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、２９％）（Ｓｍｐ．１２６−１３２℃）が単離された。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、δｐｐｍ、比較的非極性ジアステレオ異性体）：１０．７（１  Ｃ）、２９．６（２  Ｃ、ｂｒ）、２９．７（２  Ｃ、ｂｒ）、３７．８（２  Ｃ）、３８．７（２  Ｃ）、６０．０（１  Ｃ、ｂｒ）、６０．６（１  Ｃ、ｂｒ）、１０７．０（１  Ｃ、ｂｒ）、１１０．５（１  Ｃ）、１１３．０（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ）、１１４．２（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ）、１１７．５（１  Ｃ）、１１７．８（１  Ｃ）、１２０．４（１  Ｃ）、１２３．５（１  Ｃ、ｂｒ）、１２９．１（１  Ｃ）、１２９．１（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１３２．２（１  Ｃ、ｂｒ）、１３４．６（１  Ｃ）、１４０．４（１  Ｃ、ｂｒ）、１６２．２（１  Ｃ、ｄ、Ｊ＝２４２Ｈｚ）
【０２８１】
表１−５に掲げた出発化合物を使用することを除いて例えば例９４および９７に記載された製法にならって次の化合物が得られた。
【０２８２】
【表５】
2011517668.tif 000030
2011517668.tif 000031
2011517668.tif 000032
2011517668.tif 000033
【０２８３】
例えば表１−６に掲げたアミンおよび出発化合物を使用し、ついで高沸点アミンの場合に溶剤なしでも処理したことを除いて例えば例８６に記載された製法にならって次の化合物が得られた。
【０２８４】
【表６】
2011517668.tif 000034
【０２８５】
例１００
［４−［［４，６−ビス（４−メトキシ−フェノキシ）−［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
ａｂｓ．アセトン（２０ｍＬ）中の例９の標題化合物（６１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルシアナート（８９５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３日撹拌した。引き続き、真空中で溶液を除去し、残された残留物を酢酸エステル／ＭｅＯＨ  ２０：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１．１６ｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７７（４Ｈ、ｍ）；１．８９（６Ｈ、ｓ）；２．５０（４Ｈ、ｍ）；３．０７（３Ｈ、ｓ）；３．７６（６Ｈ、ｓ）；６．８４−７．３６（１８Ｈ、ｍ）．
【０２８６】
例１０３
［４−［［４，６−ビス（４−メトキシ−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
ａｂｓ．アセトン（１０ｍＬ）中の例８の標題化合物（１５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルシアナート（２２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３日撹拌した。引き続き、真空中で溶液を除去し、残された残留物を酢酸エステル／シクロヘキサン  １：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２２６ｍｇ（７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８０（４Ｈ、ｍ）；１．９６（６Ｈ、ｓ）；２．２８（２Ｈ、ｍ）；２．４３（２Ｈ、ｍ）；３．０４（３Ｈ、ｓ）；３．８０（６Ｈ、ｓ）；６．８９−７．４０（１８Ｈ、ｍ）．
【０２８７】
表１−７に掲げたようなアシル化試薬もしくはスルホニル化試薬およびアミンを使用することを除いて例えば例２４に記載された製法にならって次の化合物が得られた。
【０２８８】
【表７】
2011517668.tif 000035
2011517668.tif 000036
2011517668.tif 000037
【０２８９】
表１−８に掲げたアミドを使用することを除いて例えば例４８、工程２に記載された製法にならって次の化合物が得られた。
【０２９０】
表１−８：
ＢＢ−１：
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
ａｂｓ．ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の例９の標題化合物（３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３４μｌ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液をニコチン酸塩化物塩酸塩（２１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、ついでＲＴで３日撹拌した。引き続き、真空中で溶液を除去し、残された残留物を酢酸エステルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで酢酸エステル／ＭｅＯＨ  １：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：多孔質の固体３００ｍｇ（７３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．６７（２Ｈ、ｍ）；１．９２（２Ｈ、ｍ）；１．９８（８Ｈ、ｓ）；２．４８（２Ｈ、ｍ）；２．８０（３Ｈ、ｓ）；７．１５−７．４１（１０Ｈ、ｍ）；７．５２（１Ｈ、ｍ）；７．９２（１Ｈ、ｍ）；８．６９（２Ｈ、ｍ）．
【０２９１】
【表８】
2011517668.tif 000038
2011517668.tif 000039
【０２９２】
例１２０
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−エタノール（極性ジアステレオマー）
工程１：
［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−酢酸−メチルエステル
例９からの標題化合物（４６３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）にあらかじめ導入し、ついで炭酸カリウム（３４７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸−メチルエステル（１５７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチを室温で３日撹拌し、ついで引き続き真空中で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に取り、ついで水（２×５０ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を引き続きＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物を酢酸エステル／メタノール（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：３３８ｍｇ（５９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７３（４Ｈ、ｍ）；１．９６（６Ｈ、ｓ）；２．０４（３Ｈ、ｓ）；２．３１（４Ｈ、ｍ）；２．９６（２Ｈ、ｍ）；３．５８（３Ｈ、ｓ）；７．１７（２Ｈ、ｍ）；７．２８（８Ｈ、ｍ）．
【０２９３】
工程２：
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−エタノール（極性ジアステレオマー）
工程１からの標題化合物（３２２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＬｉＡｌＨ４（６４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）でアルゴン下に処理し、ついで還流下に３時間煮沸した。引き続き、このバッチを室温に冷却し、氷冷下にＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で処理し、ついで３０分、後撹拌した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、ついでこの珪藻土をジクロロメタン（５０ｍＬ）で後洗浄した。合わせた有機相を減圧濃縮した。粗製生成物を水（１０ｍＬ）で処理し、ついでジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物を酢酸エステル／メタノール（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２１３ｍｇ（７１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７２（４Ｈ、ｍ）；１．９５（６Ｈ、ｓ）；２．０６（３Ｈ、ｓ）；２．１９（２Ｈ、ｍ）；２．２９（４Ｈ、ｍ）；３．３９（２Ｈ、ｍ）；４．２５（１Ｈ、ｍ）；７．１７（２Ｈ、ｍ）；７．２７（８Ｈ、ｍ）．
【０２９４】
例１２２
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド（極性ジアステレオマー）
例６６からの標題化合物（２９３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ついでＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４４０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を添加し、ついでＲＴで一晩撹拌した。溶液を濾過し、ついで減圧濃縮した。酢酸エステル／ＭｅＯＨ（４：１(R)１：１）を用いた残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって生成物の塩が得られ、これを１Ｎ  ＮａＯＨで遊離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで真空中で溶剤を除去した。
収量：１８２ｍｇ（６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４７（２Ｈ、ｍ）；１．９６（７Ｈ、ｓ）；１．９９（３Ｈ、ｓ）；２．２４（３Ｈ、ｍ）；２．４２（２Ｈ、ｍ）；２．６４（６Ｈ、ｍ）；７．２４（９Ｈ、ｍ）；７．６０（１Ｈ、ｍ）．
【０２９５】
表１−９に掲げた酸およびアミンを使用することを除いて例えば例１２２に記載された製法にならって次の化合物が得られた。
【０２９６】
【表９】
2011517668.tif 000040
【０２９７】
例１２７
２−［［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミノ］−エタノール（非極性ジアステレオマー）
工程１：
４［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−酢酸−メチルエステル
例８からの標題化合物（４６３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）にあらかじめ導入し、ついで炭酸カリウム（３４７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸−メチルエステル（１５７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチを室温で３日撹拌し、ついで引き続き真空中で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に取り、ついで水（２×５０ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を引き続きＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物を酢酸エステル／メタノール（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２３４ｍｇ（４１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７２（４Ｈ、ｍ）；１．８４（６Ｈ、ｓ）；１．９３（３Ｈ、ｓ）；２．２７（４Ｈ、ｍ）；２．８７（２Ｈ、ｍ）；３．４８（３Ｈ、ｓ）；７．２６（２Ｈ、ｍ）；７．３８（８Ｈ、ｍ）．
工程２：
２−［［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミノ］−エタノール（非極性ジアステレオマー）
工程１からの標題化合物（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＬｉＡｌＨ４（４５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）でアルゴン下に処理し、ついで還流下に３時間煮沸した。引き続き、このバッチを室温に冷却し、氷冷下にＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で処理し、ついで３０分、後撹拌した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、ついでこの珪藻土をジクロロメタン（５０ｍＬ）で後洗浄した。合わせた有機相を減圧濃縮した。粗製生成物を水（１０ｍＬ）で処理し、ついでジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を引き続きＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物を酢酸エステル／メタノール（９：１→４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１７４ｍｇ（８２％）
融点：１４４−１４９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７３（４Ｈ、ｍ）；１．８４（６Ｈ、ｓ）；１．９６（３Ｈ、ｓ）；２．０９（２Ｈ、ｍ）；２．２７（４Ｈ、ｍ）；３．２３（２Ｈ、ｍ）；４．１４（１Ｈ、ｍ）；７．２５（２Ｈ、ｍ）；７．３８（８Ｈ、ｍ）．
【０２９８】
例１２８
［４−［［４，６−ビス（ジメチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
工程１：
Ｎ−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，４−ジフェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン塩化シアヌル（８６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＴＨＦ（３ｍＬ）中にあらかじめ導入し、ａｂｓ．ＴＨＦ（６ｍＬ）中の例８の標題化合物（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（８０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理し、ついでＲＴで１６時間撹拌した。溶液を蒸発濃縮し、残留物を酢酸エステル（２０ｍＬ）に取り、、ついで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物を酢酸エステル／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：６７ｍｇ（３０％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３０．４、３１．４、３３．６、３８．０、５９．３、６６．４、１２６．４、１２６．７、１２７．０、１２７．１、１２７．７、１２８．２、１３７．６、１４３．１、１６５．４、１６８．０、１６９．１
【０２９９】
工程２：
［４−［［４，６−ビス（ジメチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
工程１の標題化合物（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の２Ｍジメチルアミン溶液中に溶解させ、ついでマイクロ波中で１２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を蒸発濃縮し、残った残留物を酢酸エステル（１０ｍＬ）に取り、ついで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物を酢酸エステル／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
融点：１９５−１９７℃
収量：４５ｍｇ（７６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６２（２Ｈ、ｍ）；１．９８（６Ｈ、ｓ）；２．３９（２Ｈ、ｍ）；２．４６（２Ｈ、ｍ）；２．９１（１２Ｈ、ｓ）；３．１３（３Ｈ、ｓ）；７．１５（１Ｈ、ｍ）；７．２２−７．３８（９Ｈ、ｍ）．
【０３００】
例１３０
４−［［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミノ］−ブタン−１−オール（極性ジアステレオマー）
工程１：
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−コハク酸ｔ−ブチルエステル
例１３１からの標題化合物（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）にあらかじめ導入し、トリフルオロ酢酸無水物（１３５μＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）で処理し、ついで１０分撹拌した。このバッチにｔ−ブタノール（２ｍＬ）を添加し、ついで３０分後撹拌した。引き続き、このバッチを１０％のＮａＯＨで処理し、ついで相を分離した。有機相をＨ２Ｏ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量：８０ｍｇ（７０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３８（９Ｈ、ｓ）；１．５３（２Ｈ、ｍ）；１．７８（２Ｈ、ｍ）；１．９２（６Ｈ、ｓ）；２．３７（３Ｈ、ｍ）；２．６２（２Ｈ、ｍ）；２．９３（３Ｈ、ｓ）、７．１１−７．２７（６Ｈ、ｍ）；７．３６（４Ｈ、ｍ）．
【０３０１】
工程２：
４−［［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミノ］−ブタン−１−オール（極性ジアステレオマー）
工程１の標題化合物（８３６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた。ＬｉＡｌＨ４（１３６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下に添加し、還流下に２時間煮沸し、室温に冷却し、ついで一晩撹拌した。氷冷下にこのバッチにＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、ついで３０分撹拌した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上に与え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせ、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：４０５ｍｇ（５９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３９（４Ｈ、ｍ）；１．７４（３Ｈ、ｍ）；１．９６（６Ｈ、ｓ）；２．０１（３Ｈ、ｓ）；２．１１（２Ｈ、ｍ）；２．３０（３Ｈ、ｍ）；３．３６（２Ｈ、ｍ）；４．４１（１Ｈ、ｍ）；７．１８（２Ｈ、ｍ）；７．２８（８Ｈ、ｍ）．
【０３０２】
例１３１
３−［［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−メチル−カルバモイル］−プロピオン酸（極性ジアステレオマー）
コハク酸無水物（０．９７ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を１３０℃に加熱し、ついで溶融させた。引き続き、例９の標題化合物（１．００ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、ついでこの温度で７時間さらに加熱した。このバッチをクロロホルム／メタノール（９：１→４：１→１：１→１：２→メタノール）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１．０８ｇ（８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５５（２Ｈ、ｍ）；１．８１（２Ｈ、ｍ）；１．９４（６Ｈ、ｓ）；２．３７（４Ｈ、ｍ）；２．６２（２Ｈ、ｍ）；２．７６（１Ｈ、ｍ）；２．９４（３Ｈ、ｓ）；７．１４（３Ｈ、ｍ）；７．１７（２Ｈ、ｍ）；７．２６（１Ｈ、ｍ）；７．３８（４Ｈ、ｍ）．
【０３０３】
例１４６
［４−［［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
工程１：
Ｎ−（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，４−ジフェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
ａｂｓ．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の例９の標題化合物（４６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２４８μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで一晩撹拌した。引き続き、真空中で溶液を除去し、残された残留物を酢酸エステルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで酢酸エステル／ＭｅＯＨ（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１６６ｍｇ（２６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９７（４Ｈ、ｍ）；２．０６（６Ｈ、ｓ）；２．４７（４Ｈ、ｂｓ）；３．０１（２Ｈ、ブロード）；３．３４（３Ｈ、ｓ）；７．１４−７．４０（１０Ｈ、ｍ）；８．２９（１Ｈ、ｓ）．
【０３０４】
工程２：
［４−［［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
工程１の標題化合物（１６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％の分散体）をａｂｓ．ジオキサン（１０ｍＬ）中でＲＴで４時間撹拌した。引き続き、真空中で溶液を除去し、残された残留物を酢酸エステルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで酢酸エステル／ＭｅＯＨ（４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：多孔質の固体１２６ｍｇ（６３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８４（４Ｈ、ｍ）；２．０３（６Ｈ、ｓ）；２．６０（４Ｈ、ブロード）；３．２３（３Ｈ、ｓ）；３．８０（３Ｈ、ｓ）；６．８７−７．３８（１４Ｈ、ｍ）；８．３７（１Ｈ、ｓ）．
【０３０５】
例１４９
［４−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン
工程１：
４−シアノ−４−フェニル−ヘプタンジカルボン酸−ジメチルエステル
フェニルアセトニトリル（１１．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（４７ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（６０ｍＬ）中にあらかじめ導入し、ついで加熱し沸騰させた。引き続き、熱源を取り除いた。ｔ−ブタノール（２３ｍＬ）中に溶解させたトリトンＢ（ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、メタノール中４０％、１５．２ｍＬ）を最初は徐々に、後から迅速に滴加した。この滴加後にこのバッチを４時間加熱し沸騰させた。一晩反応混合物を室温に冷却した。後処理のためにこのバッチをトルエン（１００ｍＬ）および水（７０ｍＬ）で処理し、有機相を分離し、ついで水（７０ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いた乾燥後に溶剤を蒸溜した。精製を温度約２３５℃でのクーゲルロール蒸留によって行った。生成物を無色で粘性の物質として単離することができた。
収量：２２．５ｇ（７５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３２（８Ｈ、ｍ）；３．５１（６Ｈ；ｓ）；７．４０（５Ｈ、ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２．４７；２７．１６；３９．２８；４４．１１；１１３．８２；１１８．５５；１２０．８３；１２１．７８；１２９．１０；１６４．４４．
【０３０６】
工程２：
５−シアノ−２−オキソ−５−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸−メチルエステル
４−シアノ−４−フェニル−ヘプタンジカルボン酸−ジメチルエステル（１９．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４８０ｍＬ）中に溶解させた。引き続き、少量ずつカリウム−ｔ−ブチラート（１３．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。この添加の際に反応混合物がオレンジ色に変色した。その後にこのバッチを還流下に５時間煮沸した。煮沸中に褐色の溶液が生じた。一晩反応混合物を室温に冷却した。氷冷下に２．５Ｎ酢酸（２３０ｍＬ）を徐々に反応混合物に滴加した。引き続き、このバッチをトルエン（１００ｍＬ）で処理し、有機相を分離し、ついでＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびＮａＣｌ溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いた乾燥後に溶剤を真空蒸溜した。帯黄色の固体が残った。
収量：１６．１ｇ（９２％）
融点：７５−７７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２３−２．７４（６Ｈ、ｍ）；３．７４（３Ｈ；ｓ）；７．３５−７．６０（５Ｈ、ｍ）；１２．０８（１Ｈ、ｂｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２６．９５；３０．１８；３４．０４；５１．９０；９４．７９；１２１．９０；１２５．４６；１２８．０５；１２８．８５；１３８．９２；１６９．９５；１７１．０９．
【０３０７】
工程３：
４−オキソ−１−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
５−シアノ−２−オキソ−５−フェニルシクロヘキサンカルボン酸−メチルエステル（１６．１ｇ、６３ｍｍｏｌ）を１０％の硫酸（２１８ｍＬ）およびｋｏｎｚ．酢酸（５０２ｍＬ）中に溶解させ、ついで１００℃で２１時間撹拌した。
【０３０８】
後処理のためにこのバッチを氷冷下に慎重に水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を徹底的に水（６×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０×１００ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いた乾燥後に溶剤を真空蒸溜した。
収量：８．９１ｇ（７２％）
融点：１０６−１０７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３８−２．４８（６Ｈ、ｍ）；２．７０（２Ｈ；ｍ）；７．３６（１Ｈ、ｍ）；７．４４（２Ｈ、ｍ）；７．６２（２Ｈ、ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３５．３１；３８．１０；４２．３３；１２１．７３；１２５．６５；１２８．１９；１２９．０２；１３９．１７；２０８．７９．
【０３０９】
工程４：
８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
工程３の標題化合物（８．９１ｇ、４４．７３ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）に取り、ついでエチレングリコール（６ｍＬ、１０６．８ｍｍｏｌ）で処理した。ｐ−トルエンスルホン酸（０．１２８ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の添加後にこのバッチを水分離器にて３．５時間加熱し沸騰させた。反応の経過をＤＣによって追跡した。
【０３１０】
反応バッチの冷却後にトルエン溶液を水（５×６０ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和溶液（３×４０ｍＬ）で抽出し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で溶剤を除去した後にケタールが黄色の固体として生じた。
収量：１１．６ｇ（１００％）
融点：１０８−１１０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８６（４Ｈ、ｍ）；２．０１−２．３０（４Ｈ；ｍ）；３．９２（４Ｈ、ｓ）；７．３８−７．５３（５Ｈ、ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３２．１０；３４．０７；４２．４９；６３．８６：１０６．１１；１２２．１４；１２５．５１；１２８．１６；１２９．０２；１３９．９０．
【０３１１】
工程５：
８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
工程４の標題化合物（１０．９ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（９２ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ（４．００ｇ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、ついで引き続き還流下に加熱し沸騰させた。２０時間後、ニトリルはそれ以上は検出不可能であった。後処理のためにこのバッチを氷（約２５０ｇ）で処理し、その上にエーテル（９０ｍＬ）を入れ、ついで半濃ＨＣｌ（１１８ｍＬ）をゆっくりと添加することによって酸性化した。水性相をエーテル（３×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で洗浄し（２×７０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで真空中で濃縮乾固した。残っている残留物をトルエンから再結晶させることによって所望のカルボン酸が結晶固体として得られた。
収量：７．４２ｇ（５９％）
融点：１３４−１３９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６４（４Ｈ、ｍ）；１．９１（２Ｈ；ｍ）；２．４１（２Ｈ、ｍ）；３．８６（４Ｈ、ｓ）；７．３６（５Ｈ、ｍ）；１２．５２（１Ｈ、ｂｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３１．５１；３２．０５；４９．１９；６３．６５：１０７．２３；１２５．７０；１２６．９４；１２８．３９；１４２．８２；１７５．５３．
【０３１２】
工程６：
８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸−ベンジル−メチル−アミド
工程５の標題化合物（８．００ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２４０ｍＬ）中に溶解させ、ついで０℃で１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（４．４４ｇ、５．４４ｍＬ、３５．５２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（５．４４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応バッチを５分氷冷下に撹拌し、ついで引き続きＮ−ベンジルメチルアミン（３．８７ｇ、４．１２ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３日撹拌した。後処理のためにこのバッチを真空中で濃縮乾固した。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：７．３１ｇ（６６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６１（４Ｈ、ｍ）；１．６８（４Ｈ、ｍ）；２．３５（３Ｈ、ｍ）；３．８５（６Ｈ、ｓ）；７．２８（１０Ｈ、ｂｒ、ｍ）．
【０３１３】
工程７：
ベンジル−メチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチルアミン）−アミン
工程６の標題化合物（１．２０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をａｂｓ．テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中に溶解させ、ＬｉＡｌＨ４（０．２５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）をアルゴン下に添加し、ついで還流下に５時間撹拌した。引き続き、このバッチを室温に冷却し、ついで一晩撹拌した。氷冷下にこのバッチにＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で加水分解し、ついで３０分後撹拌した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、ＴＨＦおよびジクロロメタン（５０ｍＬ）で後洗浄し、ついで減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーおよびシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）によって精製した。
収量：０．５０ｇ（４３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５（２Ｈ、ｍ）；１．３８（２Ｈ、ｍ）；１．７２（５Ｈ、ｍ）；２．２０（２Ｈ、ｄ）；２．４８（２Ｈ、ｍ）；３．２２（２Ｈ、ｓ）；３．８４（４Ｈ、ｍ）；７．２５（８Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈｄ）．
【０３１４】
工程８：
４−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−４−フェニル−シクロヘキサノン
工程７の標題化合物（３．４０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を５％の硫酸（３００ｍＬ）で処理し、ついで室温で４８時間撹拌した。後処理のために反応バッチをエーテル（１００ｍＬ）で処理し、相を分離し、ついで水性相をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。引き続き、水性相を５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ついでジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。
収量：２．７４ｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７９（３Ｈ、ｓ）；２．０７（２Ｈ、ｍ）；２．１６（５Ｈ、ｍ）；２．２２（１Ｈ、ｍ）；３．２６（２Ｈ、ｓ）；７．２２（６Ｈ、ｍ）；７．３７（２Ｈ、ｔ）、７．５５（２Ｈ、ｄ）．
【０３１５】
工程９：
４−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−１−メチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
０℃に冷却した４Ｎ  塩酸（２．３３ｍＬ）およびメタノール（１．４０ｍＬ）の溶液に４０％のメチルアミン水溶液（５．４０ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）および、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた工程８の標題化合物（２．７４ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、反応混合物をシアン化カリウム（１．４０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）で処理し、ついで室温で１日撹拌した。後処理のために混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、ついでエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。
収量：２．６９ｇ（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１１（２Ｈ、ｍ）；１．６８（１Ｈ、ｍ）；１．７２（２Ｈ、ｍ）；１．７８（１Ｈ、ｍ）；１．８６（２Ｈ、ｓ）；１．９２（２Ｈ、ｍ）；２．２２（２Ｈ、ｄ）．２．２８（１Ｈ、ｍ）；２．３８（２Ｈ、ｍ）；２．６７（１Ｈ、ｍ）；３．１７（１Ｈ、ｍ）；３．２９（２Ｈ、ｍ）；７．２５（１０Ｈ、ｍ）．
【０３１６】
工程１０：
｛４−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル｝−メチル−アミン
フェニルリチウム（１２．９ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ、ジブチルエーテル中の１．８  Ｍ）をアルゴン下にあらかじめ導入し、一滴ずつＴＨＦ（１５ｍＬ）中の工程９の標題化合物（２．６９ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）で処理し、ついでこの反応溶液を還流下に１時間撹拌した。氷浴冷却下にこの反応バッチをＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２７ｍＬ）で加水分解し、ついで相を分離した。水性相をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。残留物をＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎおよびジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール（９：１）→メタノールによって分離した。ケトン１．２０ｇを単離した。所望の生成物がジアステレオマー混合物として得られ、そのままの状態でさらに反応させた。
収量：０．３６０ｇ（１２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７５（１Ｈ、ｍ）；１．７９（３Ｈ、ｓ）；１．９２（１Ｈ、ｍ）；２．０２（３Ｈ、ｍ）；２．１７（６Ｈ、ｍ）；２．４６（１Ｈ、ｍ）；２．６１（２Ｈ、ｍ）；７．２５（１３Ｈ、ｍ）；７．５４（２Ｈ、ｍ）．
【０３１７】
工程１１：
［４−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の工程１０からの標題化合物（ジアステレオマー混合物）（０．３５０ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）およびホルマリン（１．２３ｍＬ、３７％の水溶液）の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム（０．２５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）で処理し、ついで室温で４５分撹拌した。引き続き、ｋｏｎｚ．酢酸を中性反応になるまで添加し、ついで室温で４５分後撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）に取り、ついで引き続きエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。残った残留物をＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎで、、ついでシクロヘキサン／酢酸エチル  １：１によって精製した。ジアステレオマーを分離することができなかった。
収量：７０ｍｇ（１９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６０（４Ｈ、ｍ）；１．７２（３Ｈ、ｓ）；１．８２（６Ｈ、ｓ）；２．１４（２Ｈ、ｍ）；２．４９（４Ｈ、ｓ）；３．１９（２Ｈ、ｓ）；６．９３（２Ｈ、ｍ）；７．２１（５Ｈ、ｍ）；７．４０（８Ｈ、ｍ）．
【０３１８】
例１５３
［４−［［４−（ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
ａｂｓ．ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解させた例１４６、工程１の標題化合物（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（５５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を７０℃で閉じた容器中で５時間撹拌した。引き続き、真空中で溶液を除去し、残された残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで酢酸エステル／ＭｅＯＨ（４：１(R)１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物にはなおベンジルアミンが含まれており、これを真空中９０℃で除去した。
収量：８２ｍｇ（７０％）、油
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７７（４Ｈ、ｍ）；２．０２（６Ｈ、ｓ）；２．３７（２Ｈ、ｍ）；２．９７（２Ｈ、ブロード）；３．２８（３Ｈ、ｓ）；４．３８（２Ｈ、ｓ）；６．０１（１Ｈ、ｓ）；７．１２−７．４０（１５Ｈ、ｍ）；８．００（１Ｈ、ｓ）．
【０３１９】
表１−１０に掲げたアミンを使用することを除いて例えば例１５３に記載された製法にならって次の化合物が得られた。
【０３２０】
【表１０】
2011517668.tif 000041
【０３２１】
例１６３
［４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
工程１：
８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸−ブチル−メチルアミド
例１４９、工程５の標題化合物（６．５０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解させ、ついで０℃でジイソプロピルカルボジイミド（３．６０ｇ、４．４１ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（４．４１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応バッチを５分氷冷下に撹拌し、ついで引き続きＮ−メチルブチルアミン（２．３４ｇ、３．０８ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２日撹拌した。後処理のためにこのバッチを真空中で濃縮乾固した。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：３．５０ｇ（４３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９５（６Ｈ、ｍ）；１．３９（２Ｈ、ｓ）；１．８０（２Ｈ、ｍ）；１．８５（６Ｈ、ｍ）；２．２４（２Ｈ、ｍ）；２．５１（１Ｈ、ｍ）；３．１０（１Ｈ、ｂｒ  ｍ）．）；３．８４（４Ｈ、ｓ）；７．２３（３Ｈ、ｍ）；７．３４（２Ｈ、ｍ）．
【０３２２】
工程２：
ブチル−メチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチルアミン）−アミン
工程１の標題化合物（３．５０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をａｂｓ．テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中に溶解させ、ＬｉＡｌＨ４（０．６６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下に添加し、ついで還流下に５時間撹拌した。引き続き、このバッチを室温に冷却し、ついで一晩撹拌した。氷冷下にこのバッチにＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で加水分解し、ついで３０分後撹拌した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、ＴＨＦおよびジクロロメタン（５０ｍＬ）で後洗浄し、ついで減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーおよびシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１→１：１）によって精製した。
収量：２．５０ｇ（７６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７７（３Ｈ、ｔ）；１．１９（６Ｈ、ｍ）；１．５２（２Ｈ、ｍ）；１．７７（２Ｈ、ｍ）；１．８３（３Ｈ、ｓ）；２．０５（２Ｈ、ｍ）；２．１８（２Ｈ、ｍ）；２．３１（２Ｈ、ｓ）；３．８４（４Ｈ、ｂｒ  ｍ）；７．１９（１Ｈ、ｍ）；７．３３（４Ｈ、ｍ）．
【０３２３】
工程３
４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−フェニル−シクロヘキサノン
工程２の標題化合物（２．５０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を５％の硫酸（３００ｍＬ）で処理し、ついで室温で４８時間撹拌した。後処理のために反応バッチをエーテル（１００ｍＬ）で処理し、相を分離し、ついで水性相をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。引き続き、水性相を５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ついでジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。
収量：１．５３ｇ（７３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７８（３Ｈ、ｔ）；１．１５（４Ｈ、ｂｒ、ｍ）；１．８７（３Ｈ、ｓ）；１．９３（２Ｈ、ｍ）；２．１３（６Ｈ、ｂｒ  ｍ）；２．４５（４Ｈ、ｍ）；７．２５（１Ｈ、ｔ）；７．３７（２Ｈ、ｔ）；７．４９（２Ｈ、ｄ）．
【０３２４】
工程４：
４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−１−メチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
０℃に冷却した４Ｎ  塩酸（１．５０ｍＬ）およびメタノール（０．８９ｍＬ）の溶液に４０％のメチルアミン水溶液（３．４２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）および、メタノール（５ｍＬ）中に溶解させた工程３の標題化合物（１．５４ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、反応混合物をシアン化カリウム（０．９０１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）で処理し、ついで室温で３日撹拌した。後処理のために混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ついでエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。
収量：１．７６ｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７７（３Ｈ、ｍ）；１．０７（５Ｈ、ｍ）；１．６８（３Ｈ、ｍ）；１．７７（１Ｈ、ｓ）；１．８４（１Ｈ、ｍ）；１．９２（２Ｈ、ｍ）；２．０３（１Ｈ、ｍ）；２．１２（２Ｈ、ｍ）；２．２１（２Ｈ、ｍ）；２．３１（３Ｈ、ｍ）；２．４３（１Ｈ、ｍ）；２．６３（１Ｈ、ｍ）；７．１９（１Ｈ、ｍ）；７．３７（４Ｈ、ｍ）．
【０３２５】
工程５：
｛４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル｝−メチル−アミン
フェニルリチウム（９．３３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、ジブチルエーテル中の１．８  Ｍ）をアルゴン下にあらかじめ導入し、一滴ずつエーテル（１５ｍＬ）中の工程４の標題化合物（１．７６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）で処理し、ついでこの反応溶液を５０℃で１時間撹拌した。氷浴冷却下にこの反応バッチをＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）で加水分解し、ついで相を分離した。水性相をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。残留物をＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎおよびジクロロメタンによって分離した。
収量：非極性ジアステレオマー０．４００ｇ（２０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７１（３Ｈ、ｔ）；１．０５（５Ｈ、ｍ）；１．５９（３Ｈ、ｍ）；１．７６（６Ｈ、ｓ）；２．０１（６Ｈ、ｍ）；２．４０（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；７．１９（２Ｈ、ｍ）；７．３４（６Ｈ、ｍ）；７．４７（２Ｈ、ｄ）．
収量：極性ジアステレオマー０．１７０ｍｇ（９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７６（３Ｈ、ｔ）；１．１３（４Ｈ、ｍ）；１．３７（２Ｈ、ｍ）；１．７５（４Ｈ、ｓ）；１．８６（３Ｈ、ｍ）；２．０６（６Ｈ、ｍ）；２．４１（２Ｈ、ｓ）；３．１７（１Ｈ、ｓ）；７．１３（２Ｈ、ｍ）；７．２６（６Ｈ、ｍ）；７．３８（２Ｈ、ｍ）．
【０３２６】
工程６：
［４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の工程６からの標題化合物（非極性ジアステレオマー）（０．４００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびホルマリン（１．５４ｍＬ、３７％の水溶液）の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム（０．３１３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）で処理し、ついで室温で４５分撹拌した。引き続き、ｋｏｎｚ．酢酸を中性反応になるまで添加し、ついで室温で４５分後撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）に取り、ついで引き続きエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。
【０３２７】
残留物をＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎおよびジクロロメタン→メタノールによって分離した。
収量：２２０ｍｇ（５３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７０（３Ｈ、ｔ）；０．９９（４Ｈ、ｍ）；１．４２（２Ｈ、ｍ）；１．５８（２Ｈ、ｍ）；１．７５（３Ｈ、ｓ）；１．８６（６Ｈ、ｓ）；１．９５（２Ｈ、ｍ）；２．１６（４Ｈ、ｍ）；２．３２（２Ｈ、ｍ）；７．１８（１Ｈ、ｍ）；７．３８（９Ｈ、ｍ）．
【０３２８】
例１６４
［４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）
アセトニトリル（８．２ｍＬ）中の例１６３、工程６からの標題化合物（極性ジアステレオマー）（０．１７０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびホルマリン（０．６６ｍＬ、３７％の水溶液）の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム（０．１３４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）で処理し、ついで室温で４５分撹拌した。引き続き、ｋｏｎｚ．酢酸を中性反応になるまで添加し、ついで室温で４５分撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）に取り、ついで引き続きエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。
【０３２９】
残留物をＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎおよびジクロロメタン→メタノールによって分離した。
収量：７５ｍｇ（４１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７７（３Ｈ、ｔ）；１．１８（５Ｈ、ｍ）；１．５１（２Ｈ、ｍ）；１．７６（５Ｈ、ｍ）；１．９４（６Ｈ、ｓ）；２．０４（３Ｈ、ｍ）；２．２７（２Ｈ、ｍ）；２．４０（２Ｈ、ｓ）；７．２３（１０Ｈ、ｍ）．
【０３３０】
比濁溶解度溶解度試験（Ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｉｓｃｈｅ  Ｌｏｅｓｌｉｃｈｋｅｉｔｓｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇ）（リン酸緩衝液  ｐＨ７．４）：
この方法により、ｐＨ７．４での１０ｍＭリン酸緩衝溶液中の決まった濃度（１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭ）における物質の溶解度が検査される。
【０３３１】
先ずＤＭＳＯ中の前記物質の１０ｍＭ溶液が必要であり、これから再びＤＭＳＯ中の上記濃度レベルの１００倍原液が得られ、試験バッチ中のその最終的なＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）である。その試験は複数回の測定で実施される。ＤＭＳＯ原液が緩衝液に添加された後にこのバッチは３７℃で２時間インキュベートされ、その後に吸光度測定（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｓｂｅｓｔｉｍｍｕｎｇ）が６２０ｎｍで行なわれる。試料の吸光度が純粋な緩衝液／ＤＭＳＯの溶液の吸光度より増大した場合に、これが沈殿物生成のインジケータとみなされる。溶解度下限（“ｌｏｗｅｒ  ｂｏｕｎｄ”）は最初の沈殿物生成を伴う濃度に先立つ濃度である（沈殿物生成が１０μＭで検出された場合には例えば３μＭ）。
【０３３２】
本発明による化合物の効果についての試験
ＯＲＬ１結合の測定
化合物を、組換えＣＨＯ−ＯＲＬ１細胞の膜を用いた３Ｈ−ノシセプチン／オーファニンＦＱとの受容体結合アッセイで試験した。このテストシステムをＡｒｄａｔｉほか（非特許文献２５）が提案した方法に従って実施した。３Ｈ−ノシセプチン／オーファニンＦＱの濃度はこの試験では０．５ｎＭであった。この結合アッセイを５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ中のバッチ２００μｌごとにそれぞれ膜タンパク質２０μｇを用いて実施した。ＯＲＬ１受容体への結合をＷＧＡ−ＳＰＡ  Ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ）各１ｍｇを使用して、ＲＴでのバッチの１時間のインキュベーションおよびシンチレーションカウンタＴｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ社、フィンランド）での引き続いての測定によって測定した。親和性は表１にｃ＝１μＭにおける阻害率％でのナノモルのＫｉ値として記載されている。
【０３３３】
μ結合の測定
ヒトμ−オピエート受容体に対する受容体親和性をマイクロタイタープレートでの均一なバッチにおいて測定した。このためにそれぞれ試験すべき化合物の希釈系列をヒトμ−オピエート受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の受容体膜調製物（インキュベーションバッチ２５０μｌごとにタンパク質１５−４０μｇ）（ＮＥＮ社、ベルギー、ＺａｖｅｎｔｅｍのＲＢ−ＨＯＭ受容体膜調製物）とともに放射性リガンド［３Ｈ］−ナロキソン（ＮＥＴ７１９、ＮＥＮ社、ベルギー、Ｚａｖｅｎｔｅｍ）１ｎｍｏｌ／ｌならびにＷＧＡ−ＳＰＡ−Ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、ドイツ、ＦｒｅｉｂｕｒｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ＳＰＡ  Ｂｅａｄｓ）１ｍｇの存在下に全体容量２５０μｌで９０分間室温でインキュベートした。インキュベーション緩衝液としてアジ化ナトリウム０．０５重量％およびウシ血清アルブミン０．０６重量％で補足したトリス−ＨＣｌ５０ｍｍｏｌ／ｌを使用した。非特異的結合の測定のために付加的にナロキソン２５μｍｏｌ／ｌを添加した。９０分間のインキュベーション時間の終了後にマイクロタイタープレートを１０００ｇで２０分間遠心分離し、ついで放射能をベータカウンタ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ−Ｔｒｉｌｕｘ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ社、ドイツ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ）で測定した。ヒトμ−オピエート受容体に対する放射性リガンドのその結合からの排除率（ｐｒｏｚｅｎｔｕａｌｅ  Ｖｅｒｄｒａｅｎｇｕｎｇ）を１μｍｏｌ／ｌの試験物質濃度で測定し、ついで特異的結合の阻害率（％阻害）として記載した。部分的に一般式Ｉの試験すべき化合物の種々の濃度による排除率に基づいて、放射性リガンドの５０％の排除を生じさせるＩＣ５０阻害濃度を計算した。チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式を用いた換算によってこの供試化合物についてのＫｉ値を得た。いくつかの場合ではＫｉ値の測定を省略し、ついでテスト濃度１μＭでの阻害のみを測定した。
【０３３４】
κ結合の測定
測定をマイクロタイタープレートでの均一なバッチにおいて行った。このためにそれぞれ試験すべき物質の希釈系列をヒトκ−オピエート受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の受容体膜調製物（インキュベーションバッチ２５０μｌごとにタンパク質７μｇ）とともに放射性リガンド［３Ｈ］−ＣＩ−９７７  １ｎｍｏｌ／ｌならびにＷＧＡ−ＳＰＡ−Ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、ドイツ、ＦｒｅｉｂｕｒｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ＳＰＡ  Ｂｅａｄｓ）１ｍｇの存在下に全体容量２５０μｌで９０分間室温でインキュベートした。インキュベーション緩衝液としてアジ化ナトリウム０．０５重量％およびウシ血清アルブミン０．０６重量％で補足したトリス−ＨＣｌ５０ｍｍｏｌ／ｌを使用した。非特異的結合の測定のために付加的にナロキソン１００μｍｏｌ／ｌを添加した。９０分間のインキュベーション時間の終了後にマイクロタイタープレートを５００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、ついで放射能をベータカウンタ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ−Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ社、ドイツ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ）で測定した。ヒトκ−オピエート受容体に対する放射性リガンドのその結合からの排除率を１μｍｏｌ／ｌの試験物質濃度で測定し、ついで特異的結合の阻害率（％阻害）として記載した。試験すべき化合物の種々の濃度による排除率に基づいて、放射性リガンドの５０％の排除を生じさせるＩＣ５０阻害濃度を計算することができる。チェン−プルソフ式を用いた換算によってこれからこの供試化合物についてのＫｉ値を計算することができる。
【０３３５】
結果は次表にまとめられている：
【０３３６】
【表１１】
2011517668.tif 000042
2011517668.tif 000043
2011517668.tif 000044
2011517668.tif 000045
【０３３７】
実施例化合物の薬理学的性質の試験
Ｃｈｕｎｇモデル：脊髄神経結紮後のモノニューロパシー痛（Ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓｃｈｍｅｒｚ）
動物：繁殖業者（Ｊａｎｖｉｅｒ、フランス、Ｇｅｎｅｓｔ  Ｓｔ．Ｉｓｌｅ）からの雄のスプラーグドーリーラット（１４０−１６０ｇ）が１２：１２ｈの明暗リズム下に飼育された。これら動物は飼料および水道水で任意に飼育された。動物納入と処置との間に１週間の休止期間を保った。動物を処置後に４−５週間にわたって数回テストし、その際、少なくとも１週間の洗浄期間を保った。
【０３３８】
モデルの説明：ペントバルビタール麻酔（Ｎａｒｃｏｒｅｎ（登録商標）、６０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．、Ｍｅｒｉａｌ社、ドイツ、Ｈａｌｌｂｅｒｇｍｏｏｓ）下に傍脊柱筋の一部およびＬ５  腰椎体の左側棘突起の一部を除去することによって左側Ｌ５、Ｌ６脊髄神経を露出させた。脊髄神経Ｌ５およびＬ６を慎重に分離し、ついで固い結紮により縛った（ＮＣ−ｓｉｌｋ  ｂｌａｃｋ，ＵＳＰ  ５／０、ｍｅｔｒｉｃ  １、Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ社、ドイツ、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ）（Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ  １９９２）。結紮後に筋肉および隣接する組織を縫合し、ついで傷を金属クリップで閉じた。
【０３３９】
１週間の回復時間後に動物を機械刺激性アロディニアの測定のためにワイヤー底のケージに入れた。同側性および／または対側性の後肢にて逃避行動閾値（Ｗｅｇｚｉｅｈｓｃｈｗｅｌｌｅ）をエレクトロニック  ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  フィラメント（ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｓｃｈｅｎ  ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  Ｆｉｌａｍｅｎｔｅ）（Ｓｏｍｅｄｉｃ  ＡＢ社、スウェーデン、Ｍａｌｍｏｅｏｅ）を用いて測定した。５回の刺激の中央値から１つのデータポイントを得た。動物を、テスト物質溶液もしくは賦形剤溶液（Ｖｅｈｉｋｅｌｌｏｅｓｕｎｇ）の投与後のさまざまな時点およびその３０分前にテストした。そのデータを個々の動物の予備試験（＝０％ＭＰＥ）および独立したｓｈａｍ対照群（＝１００％ＭＰＥ）のテスト値から最大可能性効果％（％ＭＰＥ）として確定した。これとは別に逃避行動閾値をグラムで表わした。
【０３４０】
統計的評価：ＥＤ５０値および９５％信頼区間を最大効果の時点での片対数回帰分析により決定した。このデータを繰返し測定とＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法に従ったｐｏｓｔ  ｈｏｃ解析を伴う分散分析により分析した。群のサイズは通常ｎ＝１０であった。
【０３４１】
参照：非特許文献２６
結果は次表（Ｃｈｕｎｇ  モデル）にまとめられている：
【０３４２】
【表１２】
2011517668.tif 000046
【０３４３】
タイプＥの本発明による化合物、式中、Ｗ＝−ＮＨＭｅまたは−ＮＭｅ２（例９、１１および１３）、をタイプＥの相応の化合物、式中、Ｗ＝−ＯＨ（Ｖ−１およびＶ−２）と比較した：
【化２４】
2011517668.tif 000047
【表１３】
2011517668.tif 000048
【０３４４】
上記比較データが証明しているように、本発明による化合物（Ｗ＝−ＮＨＭｅまたは−ＮＭｅ２）は構造的に類似した物質（Ｗ＝−ＯＨ）に比してκ−オピオイド受容体に対するより高い選択性（１／［Ｋｉ（ＯＲＬ１）／Ｋｉ（κ）］として定義された）を示す。さらに本発明による物質はＯＲＬ１／μ親和性の好ましい比においてμ−オピオイド受容体に対するより高い選択性（１／［Ｋｉ（ＯＲＬ１）／Ｋｉ（μ）］として定義された）も示す。
【０３４５】
タイプ１の本発明による化合物、式中、ｎ＝０、Ｘ＝−ＮＭｅおよびＱ＝フェニル（例２７、３０、３１、３２、４９、８５および９２）、を（１）に相応したタイプＦの化合物（Ｖ−３〜Ｖ−５）、式中、Ｚ＝ＮＭｅまたはＮＣＯＲ、Ｒ５，Ｒ６＝Ｈ、Ｗ＝ＮＨ、Ａ１−４＝ＣＨおよびＲ１〜Ｒ３、Ｙ１〜Ｙ４およびＹ１’〜Ｙ４’、と比較した：
【化２５】
2011517668.tif 000049
【化２６】
2011517668.tif 000050
【０３４６】
【表１４】
2011517668.tif 000051
【０３４７】
上記比較が証明しているように、例２７、３０、３１、３２、４９、８５および９２の本発明による化合物は構造的に類似した化合物（Ｖ−３  ｂｉｓ  Ｖ−５）に比して水性媒体中でのより良好な可溶性を示し、これには再吸収特性および／または生物学的利用率に関しての特別な利点を伴うと考えられる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年6月22日(2009.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）
【化１】
2011517668.tif 000055
式中、
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は、それぞれ互いに無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２より成る群から選ばれ；好ましくは、それぞれ互いに無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ  および−Ｃ１−８−アリファトより成る群から選ばれるか；あるいはＹ１とＹ１’、またはＹ２とＹ２’、またはＹ３とＹ３’、またはＹ４とＹ４’は共に＝Ｏを表わし；
Ｑは−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ０を表わし；
Ｒ０はそれぞれ無関係に−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ３−８−シクロアリファト−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリールもしくは−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリールを表わし；
Ｒ１およびＲ２は互いに無関係に−Ｈもしくは−Ｒ０を表わすか；あるいはＲ１とＲ２は共に１個の環を形成し、そしてＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）３−６−を表わすが；但し、Ｒ１およびＲ２は両方同時には−Ｈを表わさず；
（ヘテロ−）アリールはヘテロアリールまたはアリールを表わし；
Ｒ４はそれぞれ無関係に−Ｈ、−Ｒ０もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０を表わし；
ｎは０〜１２の整数を表わし；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲＡ−を表わし；
ＲＡは−Ｈ、−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２を表わし；
ＲＢは−Ｈ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＯＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ＮＨＲ０もしくは−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｎ（Ｒ０）２を表わすか；あるいはＲＡとＲＢは共に１個の環を形成し、そして−（ＣＨ２）２−５−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４ＣＨ２ＣＨ２−を表わすが；但し、Ｘが−Ｏ−を表わし、そして同時にｎが０を表わす場合にはＲＢは−Ｈを表わさず；
その際、
「アリファト」はそれぞれ、分枝状又は非分枝状の、飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の脂肪族炭化水素基であり；
「シクロアリファト」はそれぞれ飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の脂環式の単環状又は多環状炭化水素基であり、この炭化水素基の環炭素原子の数が好ましくは記載された範囲内であり（つまり「Ｃ３−８−」シクロアリファトは好ましくは３、４、５、６、７もしくは８個の環炭素原子を有し）；
その際、「アリファト」および「シクロアリファト」について「モノ置換又はポリ置換」とは、互いに無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３および−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれた置換基による１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換、例えばモノ、ジ、トリ置換または完全な置換のことであり；
「アリール」はそれぞれ無関係に、少なくとも１つの芳香環を有するがこの環にヘテロ原子を含まない炭素環系を表わし、その際、アリール基は場合によっては更なる飽和、（部分的に）不飽和もしくは芳香族の環系と縮合していてもよく、そしていずれのアリール基も非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、アリール置換基は同じでも異なっていてもよく、そしてアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく；
「ヘテロアリール」は１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を有する５、６もしくは７員環の芳香族基を表わし、その際、ヘテロ原子は同じかもしくは異なって窒素、酸素もしくは硫黄であり、そしてヘテロ環は非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく；その際、ヘテロ環における置換の場合には置換基は同じかもしくは異なっていてもよく、そしてヘテロアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく；そしてその際、ヘテロ環は二環系もしくは多環系の部分であってもよく；
その際、「アリール」および「ヘテロアリール」に関して「モノ置換又はポリ置換の」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３または−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれた置換基による環系の１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換のことであり；その際、場合によっては存在するＮ環原子はそれぞれ酸化されていてもよい；
で示される、
４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−ｐ−トリルシクロヘキシルアセタートを除く、その個々の立体異性体又はこれらの混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の形にある化合物。
【請求項２】
ｎ＝０、そしてＸが−ＮＲＡ−を表わす請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して「モノ置換又はポリ置換の」が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２より成る群から選ばれた置換基による環系の１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換のことである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（２．２）
【化２】
2011517668.tif 000056
式中、
ＲＣは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３を表わす、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑは−Ｃ１−８−アリファト、−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＨ）−ヘテロアリールを表わし；
Ｒ１は−ＣＨ３を表わし；
Ｒ２は−Ｈまたは−ＣＨ３を表わすか；あるいは
Ｒ１とＲ２は共に１個の環を形成し、そして−（ＣＨ２）３−４−を表わし；
Ｘは−Ｏ−または−ＮＲＡ−を表わし；
ＲＡは−Ｈまたは−Ｃ１−８−アリファトを表わし；
ＲＢは−Ｈ、−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−８−アリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリールまたは−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリールを表わすか；あるいはＲＡとＲＢは共に１個の環を形成し、そして−（ＣＨ２）３−４−を表わすが；但し、Ｘが−Ｏ−を表わしかつ同時にｎが０を表わす場合にはＲＢは−Ｈを表わさず；
ＲＣは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３を表わし；、そして
ｎは０、１、２、３または４を表わし；
その際、アリファト、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ非置換もしくはモノ置換又はポリ置換されている請求項１、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑは−Ｃ１−８−アルキル、−フェニル、−Ｃ１−８−アルキル−フェニル、−インドリル、−Ｃ（＝Ｏ）−インドリルまたは−Ｃ（＝ＮＨ）−インドリルを表わし；
Ｒ１は−ＣＨ３を表わし；
Ｒ２は−Ｈまたは−ＣＨ３を表わすか；あるいは
Ｒ１とＲ２は共に１個の環を形成し、そして−（ＣＨ２）３−４−を表わし；
Ｘは−Ｏ−または−ＮＲＡ−を表わし；
ＲＡは−Ｈまたは−Ｃ１−８−アルキルを表わし；
ＲＢは−Ｈ、−Ｃ１−８−アルキル、−Ｃ１−８−アルキル−フェニル、−Ｃ１−８−アルキル−インドリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃシクロプロピル−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−８−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−８−アルキル−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−８−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−シクロプロピル−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−シクロプロピル−ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニルを表わすか；あるいはＲＡとＲＢは共に１個の環を形成し、そして−（ＣＨ２）３−４−を表わすが；但し、Ｘが−Ｏ−を表わし、そして同時にｎが０を表わす場合にはＲＢは−Ｈを表わさず；
ＲＣは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３を表わし；そして
ｎは０、１、２、３または４を表わし；
その際、アリファト、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ非置換もしくはモノ置換又はポリ置換されている請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１−（イミノ（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミンビス（２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート）；
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン；
１−（イミノ（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミンビス（２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート）；
１，４−ビス（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン；
４−（イミノ（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンアミン；
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン；
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４−トリメチル−１，４−ジフェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−１，４−ジフェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
１−ベンジル−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−メトキシ−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
４−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン；
４−エトキシ−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ−（（−４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
４−クロロ−Ｎ−（（−４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）ベンゼンスルホンアミド２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ−（（１−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ−（（−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（４−フェニルブチル）シクロヘキシル）メタノール；
Ｎ（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジフェニルシクロヘキサンアミン；
４−ベンジル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン；
４−（（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン；
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルシンナムアミド；および
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
［４−ベンジル−４−（ジメチルアミノメチル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−メタンスルホン酸アミド（極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（極性ジアステレオマー）；
３−ベンジル−１−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−１−メチル−尿素（非極性ジアステレオマー）；
３−ベンジル−１−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−１−メチル−尿素（極性ジアステレオマー）；
１−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−３−エチル−１−メチル−尿素（非極性ジアステレオマー）；
１−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−３−エチル−１−メチル−尿素（極性ジアステレオマー）；
（４−ベンジル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（極性ジアステレオマー）；
（１−ベンジル−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−メチル−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（ジメチル−アミノ）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（ジメチルアミノメチル）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
ジメチル−（４−メチルアミノ−４−フェニル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−アミン（非極性ジアステレオマー）；
ジメチル−（４−メチルアミノ−４−フェニル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（ジメチル−アミノ）−４−フェニル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−［［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−メチル］−３−フェニル−アクリルアミド（極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−［［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−メチル］−３−フェニル−アクリルアミド（非極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−［［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−メチル］−２−フェニル−エテンスルホン酸アミド（非極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−［［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−メチル］−２−フェニル−エテンスルホン酸アミド（極性ジアステレオマー）；
（１−ブチル−４−メチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
（１−ブチル−４−メチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（ブチル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（ブチル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
Ｎ−［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニル−アセトアミド（極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−アミンジヒドロクロリド（極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−アミン；
［４−（アゼチジン−１−イル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−メタンスルホン酸アミド（非極性ジアステレオマー）；
（４−ブチル−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
（４−ブチル−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（非極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（シクロペンチル−メチル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（極性ジアステレオマー）；
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−酢酸（極性ジアステレオマー）；
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−酢酸（非極性ジアステレオマー）；
［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−メチルアミノ−４−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−シクロヘキシル］−アミン（非極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−メチルアミノ−４−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−シクロヘキシル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（ジメチル−アミノ）−４−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（ジメチル−アミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチルアミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチルアミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［（１Ｈ−インドール−３−イル−メチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［３−［［［４−（ジメチル−アミノ）−１−メチル−４−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−メチル−アミノ］−メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］−メタノール（極性ジアステレオマー）；
（Ｅ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（極性ジアステレオマー）；
［４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
ベンジル−［４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−アミン；２−ヒドロキシ−プロパン−１，２，３−トリカルボン酸；
ジメチル−［４−［メチル−（ピリジン−３−イル−メチル）−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［［４，６−ビス（メチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ピリジン−３−カルボン酸アミド（非極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−［メチル−（ピリジン−３−イル−メチル）−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［［４，６−ビス（メチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
Ｎ−［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（極性ジアステレオマー）；
Ｎ−［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（非極性ジアステレオマー）；
［４−（ジメチル−アミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
４−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン（非極性ジアステレオマー）；
４−（アゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン（極性ジアステレオマー）；
［４−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（極性ジアステレオマー）；
［４−［［４，６−ビス（４−メトキシ−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［［４，６−ビス（４−メトキシ−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［１−（３−フルオロフェニル）−４−メチルアミノ−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン；
ジメチル−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル］−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（ジメチル−アミノ）−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−アミン（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−エタノール（極性ジアステレオマー）；
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（極性ジアステレオマー）；
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド（極性ジアステレオマー）；
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（非極性ジアステレオマー）；
２−［（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド（非極性ジアステレオマー）；
［４−ジメチルアミノ−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
２−［［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミノ］−エタノール（非極性ジアステレオマー）；
［４−［［４，６−ビス（ジメチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−［メチル−（４−メチルアミノ−６−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
４−［［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−メチル−アミノ］−ブタン−１−オール（極性ジアステレオマー）；
３−［［４−（ジメチル−アミノ）−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−メチル−カルバモイル］−プロピオン酸（極性ジアステレオマー）；
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（アゼチジン−１−イル）−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（アゼチジン−１−イル）−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルアミノ−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−メチルアミノ−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［（４−アニリノ−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［（４−アニリノ−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（ベンジルアミノ）−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［（４−ブチルアミノ−６−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（１，４−ジフェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（１，４−ジフェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン；
［４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル］−メチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
（１，４−ジフェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（１，４−ジフェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
ジメチル−［４−［メチル−（４−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［（４−ブチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［（４−アニリノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−［［４−（ｔ−ブチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミノ］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
［４−（シクロヘキシル−メチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−（シクロペンチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−アニリノ−１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン；
［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン；
［４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（非極性ジアステレオマー）；
［４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−シクロヘキサンカルボン酸アミド（極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド（極性ジアステレオマー）；
シクロヘキシル−メチル−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−アミン（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−メチル）−アミン（極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（極性ジアステレオマー）；
（４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−シクロヘキシル）−メチル−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メチル］−アミン（極性ジアステレオマー）；
より成る群から選ばれた請求項１に記載の化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項８】
その個々の立体異性体又はこれらの混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物及び場合によっては適当な添加剤および／または助剤および／または場合によっては他の作用物質を含有する医薬。
【請求項９】
痛みの治療のための医薬の製造への、その個々の立体異性体又はこれらの混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
不安状態、ストレスおよびストレスに伴う症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老年性認知症、一般的な認知的機能障害、学習障害および記憶障害（抗認知症薬として）、禁断症状、アルコール−および／またはドラッグ−および／または薬物乱用および／または−依存症、性機能障害、心血管疾患、低血圧、高血圧、耳鳴り、そう痒症、偏頭痛、聴覚異常、腸運動の欠如、食物摂取障害、食欲不振症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のための、ないしは筋弛緩薬、抗けいれん剤または麻酔剤としての、ないしはオピオイド鎮痛薬もしくは麻酔剤を用いた治療における併用投与のための、利尿または抗ナトリウム排泄増加、不安緩解のための、運動活性の調節のための、神経伝達物質の放出の調整およびこれに伴う神経組織変性疾患の治療のための、禁断症状の治療のための、および／またはオピオイド依存性の可能性の軽減のための医薬の製造への、その個々の立体異性体又はこれらの混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の形にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2011517668.tif 000057
2011517668.tif 000058
2011517668.tif 000059
2011517668.tif 000060
2011517668.tif 000061
2011517668.tif 000062
2011517668.tif 000063
2011517668.tif 000064