(57)【要約】  式Ｉ  【化１】2011513488.tif 000010の化合物を使用する、眼関連障害、例えば黄斑変性、好ましくは加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、および糖尿病黄斑浮腫の治療が開示される。
2011513488.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼関連障害について患者を治療する方法であって、薬学的有効量の式Ｉ：
【化１】
2011513488.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項２】
眼関連障害が、眼血管新生である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
眼関連障害が、網膜の眼血管新生である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
眼関連障害が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、および糖尿病黄斑浮腫から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
眼障害が、加齢黄斑変性である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
眼障害が、糖尿病網膜症である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
眼障害が、糖尿病黄斑浮腫である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物が、ラニビズマブで併用して治療されている患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
黄斑変性、糖尿病網膜症、または糖尿病黄斑浮腫を治療するための医薬組成物であって、式Ｉ：
【化２】
2011513488.tif 000008
の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
黄斑変性、糖尿病網膜症、または糖尿病黄斑浮腫を治療する医薬組成物を製造するための式Ｉ：
【化３】
2011513488.tif 000009
の化合物の使用。
【請求項１１】
黄斑変性、糖尿病網膜症、または糖尿病黄斑浮腫を治療する方法であって、薬学的有効量のＳｙｋキナーゼ阻害剤を治療を必要とする患者に投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼障害（ｏｃｕｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、例えば加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、および糖尿病黄斑浮腫を罹患している、またはこれらにかかりやすいヒトおよび非ヒト患者の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞外メディエータおよび環境の変化に応じて細胞の活性化、増殖および分化を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般的に、これらのキナーゼは、いくつかの群に分類される；セリンおよび／またはトレオニン残基を選択的にリン酸化するものならびにチロシン残基を選択的にリン酸化するもの［非特許文献１］。セリン／トレオニンキナーゼとしては、例えば、プロテインキナーゼＣアイソフォーム［非特許文献２］およびｃｄｃ２のようなサイクリン依存性キナーゼの１群［非特許文献３］が挙げられる。チロシンキナーゼとしては、上皮成長因子受容体のような膜貫通増殖因子受容体［非特許文献４］、およびｐ５６ｔｃｋ、ｐ５９ｆＹｎ、ＺＡＰ−７０およびｃｓｋキナーゼのような細胞質非受容体キナーゼ［非特許文献５］が挙げられる。
【０００３】
不適切に高いプロテインキナーゼ活性は、異常な細胞機能に起因する多くの疾患に関与している。これは、例えば、例えば、酵素の突然変異、過剰発現または不適切な活性化に関連する、キナーゼの適切な制御メカニズムの異常により；またはキナーゼのシグナル上流または下流の伝達にも関与するサイトカインまたは増殖因子の過剰または過少生産により、直接的または間接的に生じ得る。これらの例の全てにおいて、キナーゼの作用の選択的阻害は有益な効果を有することが期待され得る。
【０００４】
Ｓｙｋは種々の造血細胞に発現する７２−ｋＤａの細胞質タンパク質チロシンキナーゼであり、そして抗原受容体を細胞応答にカップリングさせるいくつかのカスケードにおける重要な要素である。従って、Ｓｙｋは、マスト細胞において高親和性ＩｇＥ受容体、ＦｃεＲ１のシグナル伝達において、ならびにＴおよびＢリンパ球における受容体抗原シグナル伝達において極めて重要な役割を果たす。マスト、ＴおよびＢ細胞に存在するシグナル変換経路は共通の特徴を有する。受容体のリガンド結合ドメインには、チロシンキナーゼ内活性が欠如している。しかし、それらは免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含む伝達サブユニットと相互作用する［非特許文献６］。これらのモチーフは、ＦｃεＲ１のβおよびγサブユニットの両方に、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）のξサブユニットに、そしてＢ細胞受容体（ＢＣＲ）のＩｇＧαおよびＩｇＧβサブユニットに存在する［非特許文献７］。抗原の結合および多量体化の際に、ＩＴＡＭ残基はＳｒｃファミリーのタンパク質チロシンキナーゼによりリン酸化される。Ｓｙｋは、２つのタンデムＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメインおよびＣ末端触媒ドメインを有する特異な種類のチロシンキナーゼに属する。これらのＳＨ２ドメインは高い親和性でＩＴＡＭに結合し、そして活性化受容体を有するＳｙｋのこのＳＨ２媒介性結合はＳｙｋキナーゼ活性を促進し、そしてＳｙｋを細胞質膜に局在化させる。
【０００５】
既存血管系からの発芽による血管新生または新しい血管の形成は、胚発生および器官形成に最も重要である。関節リウマチ、糖尿病網膜症において、および腫瘍発生時に、新血管形成の異常増強が観察される（非特許文献８）。血管新生は、内皮細胞の活性化、移動、増殖および生存を含む複雑な多段階過程である。過去２０年間の腫瘍血管新生の分野における広範囲な研究では、現在臨床評価中のＫＤＲ阻害剤を含む、多くの新しい抗血管新生剤の発見をもたらすキナーゼ、プロテアーゼおよびインテグリンを含む多数の治療標的が同定されている（非特許文献９）。血管新生阻害剤は、悪性腫瘍の発生または再増殖に対する最新の補助的および予防的設定にも使用され得る。
【０００６】
重度の視力低下（ｖｉｓｉｏｎ  ｌｏｓｓ）および失明（ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ）の重要な原因は、目の血管系が損傷を受けているか、または十分に調節されていない眼関連障害（ｏｃｕｌａｒ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）である。新血管形成の局面を含む眼関連疾患は多数あり、そして、例えば、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、および糖尿病黄斑浮腫が挙げられる。重度の視力低下は新血管形成に直接起因しないが、網膜上の新血管形成の影響に起因するようである。網膜は、画像を受け取るデリケートな眼の膜である。網膜の中心付近は、黄斑（ｍａｃｕｌａ  ｌｕｔｅａ）、視覚の最も鋭い網膜組織の楕円形領域である。網膜には、最もデリケートな中心窩、黄斑の中心に位置する中央陥凹がある。網膜変性のような網膜の損傷は、視力低下と直接関係がある。網膜剥離、網膜裂傷、および網膜変性の一般的な原因は異常、すなわち、種々の眼組織のコントロール不良の血管新生であるが、これはいつでも当てはまるというわけではない。加齢黄斑変性、非増殖性糖尿病網膜症、および炎症性眼損傷と関連する委縮症の合併症は、新血管形成と関連しないが、治療されない場合、重度の視力低下をもたらし得る。新生血管および委縮症の要素と関連する障害、例えば、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫の両方は、幅広い種類の合併症の発生により特に治療が困難である。非特許文献１０；非特許文献１１；および非特許文献１２を参照のこと。
【０００７】
１つの実施形態において、現在発見されているものは、眼関連障害について患者を予防的または治療的に治療する方法であり、該方法は、薬学的に有効な量の式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを患者に投与することを包含する。目の異常な血管形成または血管新生の危険性のある個体への投与は、目、特に網膜の異常な血管形成を予防し得る。患者は、目の異常な血管形成の危険性があるか、またはその診断をされており、そして本発明の化合物で治療することにより、疾患感受性状態（ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ  ｓｔａｔｅ）から疾患抵抗性状態（ｄｉｓｅａｓｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｔａｔｅ）に転換する。未治療のこのタイプの疾患は、目、例えば、網膜の構造への新生血管の侵入により特徴付けられる。これは、失明の一般的原因であり、そして約２０の眼疾患に関与する。加齢黄斑変性において、関連する視力の問題は、網膜色素上皮の下での線維性血管性組織の増殖を伴う、ブルッフ膜の欠損による脈絡膜毛細血管の内部成長により引き起こされる。血管新生損傷はまた、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫と関連する。
【０００８】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、黄斑（中心網膜）の変性状態である。これは、米国において、５０歳以上の人における視力低下の最も一般的な原因であり、そしてこの有病率は年齢と共に増加する。ＡＭＤは、網膜に栄養を与える動脈の硬化により引き起こされる。これは繊細な網膜組織からそれが機能および成長するのに必要な酸素および栄養分を奪う。結果として、中心視力は低下する。
【０００９】
黄斑変性症は、重症度が大きく異なる。最悪の場合、完全な中心視力の低下を引き起こし、読書（ｒｅａｄｉｎｇ）または運転ができなくなる。人によって、わずかな歪みのみを引き起こし得る。幸いにも、黄斑変性症は、周辺視野に影響を与えないので、全盲を引き起こさない。
【００１０】
ＡＭＤは、滲出型（新生血管）または萎縮型（非新生血管）のいずれかとして分類される。黄斑変性症を被る約１０％の患者が、滲出型ＡＭＤを有する。酸欠状態の網膜組織への血液供給を改善するために新しい血管を形成する場合に、このタイプが生じる。しかし、新しい血管は、非常にデリケートであり、そして容易に切断され、出血および周囲組織への損傷をもたらす。滲出型ＡＭＤはＡＭＤ症例のごく少数派であるが、この障害と関連する重度の視力低下の９０％に関与している。
【００１１】
ＡＭＤの最新治療は、滲出型ＡＭＤと関連して視力低下を引き起こす新血管形成に影響を与えることに焦点を合わせる。最新の優れた標準的治療は、目に直接注入される生物製剤である。これらを表１に列挙する。これらの治療は、高価で、面倒であり、そして用量に制限がある。この障害についての有効な経口治療が明らかに必要である。
【００１２】
【表１】
2011513488.tif 000003
【００１３】
黄斑変性症を治療するための治療に関する現状を考慮して、より効果的で、より耐性の高い治療が必要であることが明らかである。
【００１４】
糖尿病網膜症は、２つの段階に細分類される眼障害である。これらは、非増殖段階（通常最初に生じる）、および増殖段階である。非増殖性糖尿病網膜症は、しばしば、網膜浮腫、特に、糖尿病黄斑浮腫（これは、血管漏出をもたらす）により患者に視力低下をもたらす。限局性およびびまん性黄斑漏出（Ｆｏｃａｌ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｍａｃｕｌａｒ  ｌｅａｋａｇｅ）が、微小血管異常、網膜内毛細血管瘤、毛細血管閉塞（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｃｌｏｓｕｒｅ）、および網膜出血の結果として生じる。長期間の血管漏出が、最終的に、基底膜の肥厚ならびに軟性白斑および硬性白斑の形成をもたらす。非増殖性糖尿病網膜症はまた、網膜周皮細胞の欠損により特徴付けられる。糖尿病網膜症の増殖段階は、網膜もしくは視神経乳頭（ｄｉｓｃ）の内表面にわたる、または硝子体腔中への網膜または視神経からの新血管形成および線維性血管増殖（ｆｉｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｇｒｏｗｔｈ）（すなわち、グリアおよび線維要素に関与する瘢痕化）により特徴付けられる。網膜新血管形成は、増殖性糖尿病網膜症と関連する視力低下の主な原因である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｓ．Ｋ．Ｈａｎｋｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｈｕｎｔｅｒ，ＦＡＳＥＢ．Ｊ．，１９９５，９，ｐａｇｅｓ  ５７６−５９６
【非特許文献２】Ａ．Ｃ．Ｎｅｗｔｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，ｐａｇｅｓ  ２８４９５−２８４９８
【非特許文献３】Ｊ．Ｐｉｎｅｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，１８，ｐａｇｅｓ  １９５−ｌ９７
【非特許文献４】Ｓ．Ｉｗａｓｈｉｔａ  ａｎｄ  Ｍ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９２，４，ｐａｇｅｓ  １２３−１３２
【非特許文献５】Ｃ．Ｃｈａｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９４，ｌ２，ｐａｇｅｓ  ５５５−５９２
【非特許文献６】Ｍ．Ｒｅｔｈ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８９，３３８，ｐａｇｅｓ  ３８３−３８４
【非特許文献７】Ｎ．Ｓ．ｖａｎ  Ｏｅｒｓ  ａｎｄ  Ａ．Ｗｅｉｓｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９５，７，ｐａｇｅｓ  ２２７−２３６
【非特許文献８】Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１９９５，１，２７−３１．
【非特許文献９】Ｊｅｋｕｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖ．１９９７，２３，２６３−２８６．
【非特許文献１０】Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ；Ｊｕｎｅ  Ｃｈｕ  ａｎｄ  Ｙｕｓｕｆ  Ａｌｉ；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６９：１−１４（２００８）
【非特許文献１１】Ｎｅｗ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎＤｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２（６），９４７−９５６（２００７）
【非特許文献１２】Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ；Ｒｏｂｅｒｔ  Ｆｒａｎｋ；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０；１；４８−５８（２００４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
目における異常な血管形成および血管新生の処置に対する現在のアプローチとしては、多少の視力を維持するために、いくらかの網膜組織を破壊するレーザー治療が挙げられる。目の組織における病的血管新生のような異常な血管新生および悪影響を与える血管新生に関与する状態を予防および処置するための改善された方法および薬剤の明らかな必要性が依然として存在する。
【００１７】
眼関連障害の有病率を考えると、眼関連障害、特に萎縮性のおよび新生血管の合併症と関連するこれらの眼関連障害、例えば、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、および糖尿病黄斑浮腫の有効な予防的および治療的処置の必要性が依然として存在する。従って、本発明は、眼関連障害を予防的および治療的に処置するための化合物および方法に関する。本発明のこの利点および他の利点は、本明細書に提供される詳細な説明から明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2011513488.tif 000004
の化合物を使用して、黄斑変性症、さらに具体的に、加齢黄斑変性を治療する方法に関する。
【００１９】
本発明は、式Ｉの置換アザインドールに関連し、現在、この置換アザインドールは動物モデルにおける黄斑変性症の阻害において作用することが見出されている。
【００２０】
本発明の別の局面は、滲出型ＡＭＤの治療である。
【００２１】
式Ｉの化合物は、ＡＭＤの有効な経口治療として使用され得る。さらに、発明者らのデータに基づいて、一般に、Ｓｙｋ阻害剤がこの障害の治療に有用な薬剤であり得ると、発明者らは考えている。これらの結論についてのデータが以下に概説される。
【００２２】
本発明の別の局面は、薬学的有効量の式Ｉの化合物をその必要がある患者に投与することによる糖尿病網膜症の治療方法である。
【００２３】
本発明のなお別の局面は、薬学的有効量の式Ｉの化合物をその必要がある患者に投与することによる糖尿病黄斑浮腫の治療方法である。
【００２４】
本発明のなお別の局面は、一般に、Ｓｙｋ阻害剤で患者を治療することによる、黄斑変性症、糖尿病網膜症または糖尿病黄斑浮腫の治療である。
【００２５】
発明の詳細な説明
従って、１つの局面において、本発明は、治療および一般式（Ｉ）：
【化２】
2011513488.tif 000005
の化合物を含有する医薬組成物に関し、この式（Ｉ）の化合物はまた、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールとして公知であり得る。この化合物の合成は、国際出願ＷＯ  ２００８／０３３７９８におけるその公開から当業者に公知である。この化合物はＳｙｋ阻害剤であることもこの公開から公知である。
【００２６】
本明細書において、用語「本発明の化合物」、および等価表現は、上述の一般式（Ｉ）の化合物を包含することを意味し、その表現は、文脈的に許容される場合、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、および溶媒和物、例えば、水和物を含む。同様に、それ自体が特許請求されるかどうかを問わず、中間体への言及は、文脈的に許容される場合、それらの塩、および溶媒和物を包含することを意味する。文脈的に許容される場合、明確さの目的のために、特定の例が時に文中に示されるが、これらの例は純粋に説明のためであり、そして文脈的に許容される場合、他の例を除外することを意図するものではない。
【００２７】
定義
上記、および本発明の記載を通して使用されている場合、以下の用語は、他に示されない限り、当然ながら、以下の意味を有する：
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【００２８】
「薬学的に受容可能なエステル」とは、インビボで加水分解されるエステルをいい、そしてヒト体内で容易に分解され、親化合物またはそれらの塩から離れるものを含む。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、ここで、各アルキルまたはアルケニル部分は、６個より多くない炭素原子を有することが都合よい。典型的なエステルとしては、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート、エチルスクシネートなどが挙げられる。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、適切な医学的な判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを有する患者の組織と接触する使用に適しており、妥当な利益／リスク比率に相応しており、そして本発明の化合物のそれらの意図された使用に効果的である本発明の化合物のこれらのプロドラッグをいう。用語「プロドラッグ」とは、例えば、血液中での加水分解によってインビボで迅速に変換され、上式の親化合物を生じる化合物をいう。代謝開裂によってインビボで迅速に変換され得る官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応するクラスの基を形成する。それらとしては、アルカノイル（例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイルなど）、未置換および置換アロイル（例えば、ベンゾイルおよび置換ベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチル−およびトリエチルシリル）、ジカルボン酸で形成されたモノエステル（例えば、スクシニル）などのような基が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の代謝的に切断可能な基は、インビボで切断され易いため、このような基を有する化合物はプロドラッグとして作用する。代謝的に切断可能な基を有する化合物は、代謝的に切断可能な基の存在により、親化合物に与えられた溶解性および／または吸収速度が高められた結果、改善されたバイオアベイラビリティーを示し得るという利点を有する。徹底的な議論は、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ；Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，４２，３０９−３９６（１９８５）；Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂａｎｄａｇｅｄ，ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５；「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」１１３−１９１（１９９１）；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａｒｄ，８，１−３８，（１９９２）；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７７．，２８５（１９８８）；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｎ．Ｎａｋｅｙａ  ｅｔ  ａＩ，３２，６９２（１９８４）；Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，１４  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、これらは参照により本明細書に加入される。
【００３０】
「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機の酸付加塩、ならびに塩基付加塩をいう。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで製造され得る。特に、酸付加塩は、その遊離塩基の形態で精製された化合物を適切な有機または無機酸と別個に反応させ、そしてこのようにして形成された塩を単離することにより製造され得る。典型的な酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびラウリルスルホナン酸塩の塩、などが挙げられる。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）を参照のこと。塩基付加塩はまた、その酸形態で精製された化合物を適切な有機または無機の塩基と別個に反応させ、そしてこのようにして形成された塩を単離することにより製造され得る。塩基付加塩としては、薬学的に受容可能な金属およびアミンの塩が挙げられる。適切な金属塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、およびアルミニウムの塩が挙げられる。ナトリウムおよびカリウムの塩が好ましい。適切な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などを含む金属塩基から製造される。適切なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するために十分な塩基性度を有するアミンから製造され、そして好ましくは、それらの低い毒性および医学的用途の受容性により医薬品化学で頻繁に使用されるアミンが挙げられる。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えば、リシンおよびアルギニン、ならびにジシクロヘキシルアミンなど。
【００３１】
実施形態
本明細書中に記載される本発明に関して、以下はそれらに関連する特定の実施形態である。
【００３２】
本発明に従う特定の実施形態は、薬学的有効量の式Ｉの化合物をその必要がある患者に投与することによる黄斑変性症の治療である。
【００３３】
本発明に従う別の特定の実施形態は、薬学的有効量のＳｙｋ阻害剤をその必要がある患者に投与することによる黄斑変性症の治療である。
【００３４】
黄斑変性症が加齢黄斑変性であり、そして有効量は式Ｉの化合物の有効量であることが本発明に従う好ましい実施形態である。
【００３５】
黄斑変性症が加齢黄斑変性であり、そして有効量はＳｙｋ阻害剤の有効量であることが本発明に従う好ましい実施形態である。
【００３６】
本発明に従う別の実施形態は、薬学的有効量の式Ｉの化合物をその必要がある患者に投与することによる糖尿病網膜症の治療である。
【００３７】
本発明に従う別の実施形態は、薬学的有効量の式Ｉの化合物をその必要がある患者に投与することによる糖尿病黄斑浮腫の治療である。
【００３８】
本発明の化合物は、随意に、塩として供給される。薬学的に受容可能なこれらの塩は医療目的のために前述の化合物を投与するのに有用であるので、特に興味深い。薬学的に受容不可能な塩は、単離および精製目的のために、場合により、本発明の化合物の立体異性体の分離における使用のために、製造工程において有用である。後者は特に、光学活性アミンから製造されるアミン塩にも当てはまる。
【００３９】
本発明の局面は、薬学的有効量の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能な担体または賦形剤を含有する医薬組成物を提供することである。
【００４０】
本発明の別の局面は、本発明に従って利用され得る多数の活性成分を含むという理由で、有益な併用療法に利用するのにそれ自体有効である医薬組成物を提供することである。
【００４１】
成分の最終的な組み合わせが、患者における黄斑変性症、糖尿病網膜症、または糖尿病黄斑浮腫を治療または予防するのに有効である化合物の薬学的有効量を含有してさえいれば、前述の任意の適用において、式Ｉの化合物の量は、薬学的有効量、準最適有効量、またはそれらの組み合わせであり得る。
【００４２】
ＡＭＤのような眼関連障害のモデルにおける、式Ｉの化合物のインビボ効能
滲出型ＡＭＤのいくつかのモデルは、げっ歯類およびウサギにおいて利用可能である。式Ｉの化合物の前臨床効能を、ラットにおける黄斑変性症のレーザー誘発モデルにおいて評価した。このモデルにおいて、集光レーザービームによる損傷がラットの網膜上に誘発される。この損傷により血管新生および炎症、続く視力低下と関連する網膜上のプラークの形成がもたらされる。式Ｉの化合物での処置がこのようなプラークの大きさおよび厚さ（ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）を阻害する能力は、滲出型ＡＭＤ患者の処置のための潜在指標として役立つ。クリプトンレーザーを使用して、０．１秒間７５ミクロンで、それぞれに３〜４点、ラットの目の網膜に照射した。１日目から１４日目まで、照射されたラットに１日に２回、式Ｉの化合物を経口投与した（ｂｉｄ  ＰＯ）。使用された用量は、３ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重、および３０ｍｇ／ｋｇ体重であった。追加処置群には、経口化合物用のビヒクルを、またｂｉｄ  ＰＯ投与で与えた。陽性対照には、眼内サブ腱（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｓｕｂｔｅｎｄｏｎ）に送達されるトリアムシノロン（ｔｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）（０．５ｍｇ）を使用した。このような照射の１４日後、ラットをＦＩＴＣ−デキストラン（フルオレセインイソチオシアネートデキストラン）でかん流し、そして評価のために目を取り出した。検眼鏡検査（ｆｕｎｄｏｓｃｏｐｙ）および蛍光眼底血管造影法により評価した。このモデルにおいて式Ｉの化合物を用いたデータにより、化合物が３０および１０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ  ＰＯでプラークの厚さを有意に縮小させたことが実証された。これらの結果は、陽性対照のトリアムシノロン（ステロイドの硝子体内注射）で観察されたものよりも有意に良好であった。結果を表２に示す。
【００４３】
【表２】
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【００４４】
本明細書中に記載される本発明の別の局面は、黄斑変性症を被る、またはこれにかかりやすい患者を治療する方法であり、該方法は、薬学的有効量のＳｙｋ阻害剤を患者に投与することを包含する。本明細書中で「治療」に対する言及は、当然のことながら、障害を予防または阻害するための予防的治療、さらに患者が有する障害を改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）または改善（ｉｍｐｒｏｖｅ）するための患者の治療を含む。「有効量」とは、妥当な医学的な判断の範囲内で効果的であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび他の哺乳動物の細胞との接触に使用するのに適切であり、そして治療において妥当な利益／リスク比率に相応しており、従って、記載される治療効果を示す本発明の化合物の量を記載することを意味する。
【００４５】
本発明の特定の局面は、医薬組成物の形態で投与される本発明に従う化合物を提供するが、本化合物は単独で投与され得る。「薬学的組成物」は、式Ｉの化合物ならびに投与様式および投薬量、形態の性質に依存して、以下に挙げられる群から選択される少なくとも１つの成分を含有する組成物を意味する：薬学的に受容可能な担体、賦形剤、被覆剤、アジュバント、添加剤、またはビヒクル、例えば、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、乳化安定剤、懸濁化剤、等張剤、甘味剤、香味剤、芳香剤（ｐｅｒｆｕｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、着色剤、抗菌剤、抗真菌剤、他の治療薬、滑沢剤、吸着遅延または促進剤、および調剤用剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）。組成物は、錠剤、ピル、顆粒剤、粉末剤、水溶液または懸濁剤、注射剤、エリキシル剤またはシロップ剤の形態で提供され得る。典型的な懸濁剤としては、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポルオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物が挙げられる。微生物の作用を防止するための典型的な抗菌剤および抗真菌剤としては、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられる。典型的な等張剤は、糖、塩化ナトリウムなどが挙げられる。吸収を持続させるための典型的な吸着遅延剤としては、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンが挙げられる。吸収を高めるための典型的な吸着促進剤としては、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログが挙げられる。典型的な担体、賦形剤、溶媒、ビヒクル、可溶化剤、乳化剤および乳化安定剤としては、水、クロロホルム、スクロース、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリオール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グルセロール、ポリエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、Ｔｗｅｅｎ(R)  ６０、Ｓｐａｎ(R)  ６０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンの脂肪酸エステル、植物油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油（ｃｏｍ  ｇｅｒｍ  ｏｉｌ）、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油）ならびに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなど、またはこれらの物質の適切な混合物が挙げられる。典型的な添加剤としては、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムが挙げられる。典型的な崩壊剤としては、デンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩が挙げられる。典型的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、さらに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４６】
他の抗薬剤（ａｎｔｉ  ａｇｅｎｔ）を含む他の治療薬が、本発明の化合物と併用され得る。本発明の化合物と併用される治療薬が、別個に、同時にまたは連続して投与され得る。式Ｉの化合物以外の医薬組成物中の物質の選択は、一般に、溶解度のような活性化合物の化学的性質、特定の投与様式および薬務で見られるべき規定に従って決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような添加剤ならびにデンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような崩壊剤は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤と組み合わせて、錠剤を製造するために使用され得る。
【００４７】
医薬組成物は、錠剤、ピル、顆粒剤、粉末剤、水溶液または懸濁剤、注射剤、エリキシル剤またはシロップ剤のような種々の形態で提供され得る。
【００４８】
「液体投薬形態」とは、患者に投与される活性化合物の用量が液体の形態、例えば、薬学的に受容可能な乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤であることを意味する。活性化合物に加えて、液体投薬形態は当該分野で一般に使用される不活性賦形剤、例えば溶媒、可溶化剤および乳化剤を含み得る。
【００４９】
固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような添加剤さらに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても利用され得る。
【００５０】
水性懸濁剤が使用される場合、それらは乳化剤または懸濁を容易にする薬剤を含み得る。
【００５１】
乳剤医薬組成物の油相は、公知の様式で既知成分から構成され得る。この相は単に乳化剤（別名エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として公知）を含んでも良いが、望ましくは少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方との混合物を含む。特定の実施形態において、親水性乳化剤は安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。同時に、乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、乳化ろうを作り出し、そしてその方法は油および脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を作り出す。
【００５２】
所望の場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち２またはそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グルセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにこれらの混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは皮膚または他の患部からの活性成分の吸収または透過を促進する化合物を含み得る。
【００５３】
製剤に適切な油または脂肪の選択は、所望の特性を達成することに基づいている。従って、クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するために適切な稠度を備えた、ベタベタしない、非汚染性（ｎｏｎ−ｓｔａｉｎｉｎｇ）で水洗い可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖状の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ミリスチン酸ジイソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分枝鎖状エステルのブレンドが使用され得る。これらは必要とされる特性に応じて、単独、または組み合わせて使用され得る。あるいは、白色軟パラフィンおよび／もしくは流動パラフィンまたは他の鉱油のような高融点の脂質を使用し得る。
【００５４】
実際には、本発明の化合物／医薬組成物は、適切な製剤で経口、吸入、直腸、経鼻、口腔（ｂｕｃｃａｌ）、舌下、膣内、結腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）、嚢内および腹腔内を含む局所または全身投与により、ヒトおよび哺乳動物に投与され得る。当然のことながら、好ましい経路は、例えば、受容者の状態によって変更され得る。
【００５５】
「薬学的に受容可能な投薬形態」とは、本発明の化合物の投薬形態をいい、そして、これらとしては、例えば、錠剤、糖衣錠、粉末剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液体製剤、スプレー剤、吸入用錠剤、トローチ剤、乳剤、液剤、顆粒剤、カプセル剤および坐剤、さらにリポソーム製剤を含む注射用液体製剤が挙げられる。技術および製剤化は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，最新版に見出され得る。
【００５６】
「経口投与に適切な製剤」は、所定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような個別単位として；粉末剤または顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体の液剤または懸濁剤として；または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として提供され得る。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはパスタ剤（ｐａｓｔｅ）としても提供され得る。
【００５７】
錠剤は、場合により、１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠剤は、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動性形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することにより製造され得る。不活性な液体賦形剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成型することにより、湿製錠剤を製造し得る。錠剤は、場合により、コーティングまたは分割され、そしてその中の活性成分の徐放または制御放出を与えるように製剤化され得る。
【００５８】
直腸投与のための固体組成物としては、公知の方法に従って製剤化され、そして少なくとも１つの本発明の化合物を含有する坐剤が挙げられる。
【００５９】
所望の場合、そしてより効果的な分布のために、化合物を生体適合性、生分解性のポリマーマトリックス（例えば、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチドコ−グリコリド））、リポソーム、およびミクロスフェアのような徐放または標的化送達系中にマイクロカプセル化するか、またはそれに付着させ得、そして化合物を２週間またはそれ以上にわたる持続的徐放をもたらすために皮下または筋肉内デポーと呼ばれる技術により皮下または筋肉内注射され得る。化合物は、例えば、細菌保持フィルター（ｂａｃｔｅｒｉａ  ｒｅｔａｉｎｉｎｇ  ｆｉｌｔｅｒ）を通してろ過することによるか、または使用する直前に滅菌水、もしくはいくつかの他の滅菌注射可能媒体に溶解され得る滅菌固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。
【００６０】
「経口投与に適切な製剤」とは、患者に経口投与するのに適切な形態にある製剤を意味する。製剤は、所定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような個別単位として；粉末剤または顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体の液剤または懸濁剤として；または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として提供され得る。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはパスタ剤としても提供され得る。
【００６１】
「非経口投与に適切な製剤」とは、患者に非経口投与するのに適切な形態にある製剤を意味する。製剤は無菌であり、そして乳剤、懸濁剤、水性または非水性注射剤を含み、懸濁化剤および増粘剤および抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬ならびに製剤を対象とされる受容者の血液と等張化し、そして適切に調整されたｐＨを有する溶質を含み得る。
【００６２】
「全身投与に適切な製剤」とは、患者に全身投与するのに適切な形態にある製剤を意味する。製剤は、好まししくは、経筋肉、静脈内、腹腔内、および皮下を含む注射により投与される。注射のための、本発明の化合物は、溶液中で、特にハンクス液またはリンゲル液のような生理学的適合性緩衝液中で製剤化される。さらに、化合物は固形形態で製剤化され、そして使用の直前に再溶解または懸濁され得る。凍結乾燥形態もまた含まれる。全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものであり得るか、または化合物は経口投与され得る。経粘膜または経皮投与のために、透過させたいバリアに適切な浸透剤が製剤に使用される。一般に、このような浸透剤は、当該分野で公知であり、そして例えば、経粘膜投与に関しては、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに、浸透を促進するために、界面活性剤が使用され得る。経皮投与は、鼻内噴霧、例えば、または坐剤の使用によるものである。経口投与のために、化合物は、カプセル剤、錠剤、およびトニック剤（ｔｏｎｉｃ）のような従来の経口投与形態に製剤化される。
【００６３】
「局所投与に適切な製剤」とは、患者に局所投与するのに適切な形態にある製剤を意味する。製剤は当該分野で一般に公知であるような局所軟膏、軟膏、粉末剤、スプレー剤および吸入剤、ゲル剤（水またはアルコールベース）、クリーム剤として提供され得るか、または経皮のバリアを通して化合物の制御放出を可能にするパッチに適用されるマトリックス基剤に組み入れられ得る。軟膏剤に製剤化される場合、活性成分はパラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に利用され得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に製剤化され得る。目への局所投与に適切な製剤としては、活性成分が適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に溶解または懸濁される点眼剤が挙げられる。口内への局所投与に適切な製剤としては、風味付けされた基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガント中の活性成分を含有するトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含有するトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含有する口内洗浄液が挙げられる。
【００６４】
「固形投薬形態」とは、本発明の化合物の投薬形態が固形、例えば、カプセル剤、錠剤、ピル、粉末剤、糖衣錠または顆粒剤であることを意味する。このような固形投薬形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の従来の不活性添加剤（または担体）、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムまたは（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア、（ｃ）保湿剤、例えば、グルセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｅｒ）、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、（ｊ）乳白剤、（ｋ）緩衝剤、および本発明の化合物を遅延様式で腸管の特定部位に放出する薬剤と混合される。
【００６５】
本発明の組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の組成物および患者への投与方法について所望の治療反応を得るのに有効である活性成分の量が得られるように変更され得る。従って、任意の特定の患者について選択される投薬量レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間、疾患の病因および重症度、患者の状態、体重、性別、食事および年齢、各活性成分のタイプおよび効力、吸収、代謝および／または排泄の速度ならびに他の因子を含む種々の因子に依存する。
【００６６】
単回または分割用量で患者に投与される本発明の化合物の１日あたりの量は、例えば、１日あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の量であり得る。例えば、成人の用量は、一般に、吸入では１日あたり約０．０１〜約１００、好ましくは、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、経口投与では１日あたり約０．０１〜約１００、好ましくは、０．１〜７０、より特に、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、そして静脈内投与では１日あたり約０．０１〜約５０、好ましくは、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。組成物中の活性成分の割合は変更され得るが、適切な投薬量が得られるような比率を構成すべきである。投薬量単位組成物は、日用量を構成するために使用され得るようなその約数の量を含み得る。当然、いくつかの単位投薬形態をほぼ同時に投与し得る。投薬量は所望の治療効果を得るのに必要な頻度で投与され得る。一部の患者は、高用量または低用量に迅速に反応し得、そしてかなり低い維持量でも十分であり得る。他の患者では、個々の患者の生理的要求に従って、１日にあたり１〜４用量の割合で長期間の治療を受ける必要があり得る。他の患者では、１日に多くて１または２用量を指示する必要があることは言うまでもない。
【００６７】
製剤は薬学分野で周知の任意の方法により単位投薬形態に製造され得る。このような方法は、活性成分を、１つまたはそれ以上の補助成分を構成する担体と結合させる工程を包含する。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微分化固形担体またはその両方と均一かつ緊密に結合させ、次いで、必要ならば、製品を成形することにより製造される。
【００６８】
製剤は単位用量または複数回投与の容器、例えば、ゴム状栓のある密閉アンプルおよびバイアルで提供され得、そして使用の直前に滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加だけを要する凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存され得る。即時（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ）注射剤および懸濁剤は、前述の種類の滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から製造され得る。
【００６９】
本発明の範囲内の化合物は、文献および本明細書中に記載される試験に従って著しい薬理活性を示し、これらの試験結果はヒトおよび他の哺乳動物における薬理活性と相関があると考えられる。
【００７０】
上記の参考文献に記載されている化学反応は、本発明の化合物の製造へのそれらの最も広い応用の観点から一般的に開示される。時折、その反応は、本明細書中に開示される化合物の範囲内に含まれる各化合物に対して記載されたように適用できない場合がある。このことが起こる化合物を、当業者は容易に認識する。このような場合において、全て、反応を、当業者に公知の常法の修飾により、例えば干渉基（ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）の適切な保護により、従来の代替の試薬への変更により、反応条件の常用の変更などにより、首尾よく行なうことができるか、または本明細書中に開示される他の反応または別の従来の反応のいずれかが対応する本発明の化合物の製造に適用可能である。全ての製造方法において、出発物質の全てが、公知であるか、または公知の出発物質から容易に製造可能である。
【００７１】
本発明の化合物および／または組成物で黄斑変性症を被る患者を治療するための治療計画は、年齢、体重、性別、食事、および患者の病状、感染の重症度、投与経路、利用される特定の化合物の活性、効果、薬物動態、および毒性プロフィールのような薬理的検討事項、ならびに薬物送達系の使用の有無を含む種々の因子に従って選択される。本明細書中に開示される複合薬の投与は、一般に、受容可能となり、制御されているか、または根絶されていることを示すまでの一定期間の間継続されるべきである。本明細書中に開示される複合薬での治療を受けている患者は、治療効果を決定するために検眼鏡検査により定期的にモニターされ得る。これらの方法により得られるデータの連続分析は、組み合わせ中で最適量の各成分を投与し、その上、治療期間を決定し得るように治療の間の治療計画の変更を可能にする。従って、一緒になって十分な有効性を示す組み合わせに使用される各化合物が最も低量で投与され、そして黄斑変性症、糖尿病網膜症、または糖尿病黄斑浮腫を首尾よく治療するのに必要とされている場合に限り、組み合わせ中のこのような化合物の投与が継続されるように、治療の間、治療計画／服薬スケジュールは合理的に変更され得る。
【００７２】
本発明の局面は、黄斑変性症を治療または予防するための抗−ＶＥＧＦ阻害剤および上記のようなＳｙｋ活性を有する化合物の併用を包含し、１つまたはそれ以上のこれらの化合物は薬学的有効量で存在し、そして他のものは、それらの相加効果または相乗効果による潜在性薬学的有効量または有効量で存在する。本明細書中で使用される場合、用語「相加効果」は、単独で得られる各薬剤の効果の和と等しい２つ（またはそれ以上）の薬学的活性剤の組み合わせ効果を表す。２つ（またはそれ以上）の薬学的活性剤の組み合わせ効果が単独で得られる各薬剤の効果の和より大きいものが「相乗効果」である。
【００７３】
本発明を、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態に具現化し得る。
【国際調査報告】
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