(57)【要約】  本発明は、一種以上の抗真菌剤(たとえばテルビナフィン(terbinafme)、脂質及び界面活性剤を含む局所抗真菌製剤並びに、皮膚及び爪の真菌感染症の処置のためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テルビナフィン、脂質及び界面活性剤を含む医薬製剤を被験者に局所投与することを含む、被験者の真菌感染症を処置する方法。
【請求項２】
前記真菌感染症が爪甲真菌症である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記医薬製剤がクリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、スプレー、ラッカーまたはフィルム形成性溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
テルビナフィンが塩の形である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
テルビナフィンが遊離塩基の形である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
テルビナフィンがHCl塩の形である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記製剤がテルビナフィン0.5〜10.0重量％を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記製剤がテルビナフィン1.5重量％を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記脂質がリン脂質である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
リン脂質対界面活性剤の比が1/1〜5/1(w/w)である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記製剤がリン脂質2.0〜10.0重量％を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記製剤が界面活性剤1.0〜5.0重量％を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記リン脂質がホスファチジルコリンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン、ポリヒドロキシエチレンステアレートまたはポリヒドロキシエチレンラウリルエーテルからなる群から選択される非イオン界面活性剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記界面活性剤がポリソルベート80(Tween 80)である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記製剤を被験者の爪及び/または周囲の皮膚の両方に適用する、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
感染部位へ適用される一日分の全投与量は1.0mg〜12.0mgである、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
治療的有効量のテルビナフィン、脂質及び界面活性剤を含む医薬製剤を被験者に局所投与することを含む、爪甲真菌症を処置するための有効量で爪にテルビナフィンを送達するための方法。
【請求項１９】
前記製剤がクリーム、ローション、溶液、軟膏、ゲル、スプレー、ラッカーまたはフィルム形成性溶液である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
テルビナフィンが塩の形である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
テルビナフィンが遊離塩基の形である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
テルビナフィンがHCl塩の形である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記製剤がテルビナフィン0.5〜5.0重量％を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記製剤がテルビナフィン1.5重量％を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記脂質がリン脂質である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
リン脂質対界面活性剤の比が1/1〜5/1(w/w)である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記製剤がリン脂質2〜10重量％を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記リン脂質がホスファチジルコリンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記製剤が界面活性剤1〜5重量％を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン、ポリヒドロキシエチレンステアレートまたはポリヒドロキシエチレンラウリルエーテルからなる群から選択される非イオン界面活性剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
前記界面活性剤がポリソルベート80(Tween 80)である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記製剤を被験者の爪及び/または周囲の皮膚の両方に適用する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３３】
感染部位へ適用される一日分の全投与量は1.0mg〜12.0mgである、請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
前記製剤は感染部位へ優れた浸透能力をもつ、請求項１または１８に記載の方法。
【請求項３５】
テルビナフィン、脂質及び界面活性剤を水溶液中に含むテルビナフィン製剤であって、局所送達に適している前記製剤。
【請求項３６】
前記製剤がさらに増粘剤を含む、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
前記製剤がさらに酸化防止剤を含む、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３８】
前記製剤がさらに抗菌剤を含む、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３９】
前記製剤が塩の形のテルビナフィンを含む、請求項３５に記載の製剤。
【請求項４０】
前記製剤がテルビナフィン0.5〜10.0重量％を含む、請求項３５に記載の製剤。
【請求項４１】
前記水溶液が4.0〜7.5の範囲のpHをもつ、請求項３５に記載の製剤。
【請求項４２】
前記脂質がリン脂質である、請求項３５に記載の製剤。
【請求項４３】
前記リン脂質対界面活性剤の比は1/1〜5/1(w/w)である、請求項４２に記載の製剤。
【請求項４４】
前記製剤はリン脂質2.0〜10.0重量％を含む、請求項４２に記載の製剤。
【請求項４５】
前記リン脂質はホスファチジルコリンである、請求項３５に記載の製剤。
【請求項４６】
前記製剤は界面活性剤1.0〜5.0重量％を含む、請求項３５に記載の製剤。
【請求項４７】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン、ポリヒドロキシエチレンステアレートまたはポリヒドロキシエチレンラウリルエーテルからなる群から選択される非イオン界面活性剤である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
前記界面活性剤がポリソルベート80(Tween 80)である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
テルビナフィン(10mg/g)、スフィンゴミエリン(脳)(47.944mg/g)、Tween 80(42.056mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項５０】
テルビナフィン(15mg/g)、スフィンゴミエリン(脳)(53.750mg/g)、Tween 80(31.250mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(15.000mg/g)を含む製剤。
【請求項５１】
テルビナフィン(30mg/g)、スフィンゴミエリン(脳)(90.561mg/g)、Tween 80(79.439mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項５２】
テルビナフィン(10mg/g)、スフィンゴミエリン(脳)(47.944mg/g)、Tween 80(42.056mg/g)、乳酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項５３】
テルビナフィン(5mg/g)、スフィンゴミエリンラウロイル(50.607mg/g)、Brij  98(44.393mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(10.000mg/g)を含む製剤。
【請求項５４】
テルビナフィン(30mg/g)、スフィンゴミエリンラウロイル(90.561mg/g)、Brij  98(79.439mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項５５】
テルビナフィン(7.5mg/g)、スフィンゴミエリンラウロイル(49.276mg/g)、Brij  98(79.439mg/g)、酢酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項５６】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロール(53.750mg/g)、Brij  98(31.250mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、HTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項５７】
テルビナフィン(30mg/g)、ホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロール(90.561mg/g)、Brij  98(79.439mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、HTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項５８】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロール(41.351mg/g)、Brij  98(48.649mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、HTHQ(0.200mg/g)、ペクチン増粘剤、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項５９】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロール(47.882mg/g)、Brij  98(37.118mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、HTHQ(0.200mg/g)、グリセロール、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項６０】
テルビナフィン(30mg/g)、ホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロール(95.764mg/g)、Brij  98(74.236mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、HTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項６１】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン及びホスファチジルイノシトール(66.676mg/g)、Span  20(24.324mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、HTHQ(0.200mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(25.000mg/g)を含む製剤。
【請求項６２】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン及びホスファチジルイノシトール(62.027mg/g)、Span  20(22.973mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、HTHQ(0.200mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項６３】
テルビナフィン(30mg/g)、ホスファチジルコリン及びホスファチジルイノシトール(124.054mg/g)、Span  20(45.946mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、HTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項６４】
テルビナフィン(5mg/g)、ホスファチジルコリン及びホスファチジルイノシトール(62.687mg/g)、Span  20(32.313mg/g)、酢酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、HTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項６５】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン及びホスファチジン酸(41.853mg/g)、Tween 80(43.147mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項６６】
テルビナフィン(30mg/g)、ホスファチジルコリン及びホスファチジン酸(95.764mg/g)、Tween 80(74.236mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項６７】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン及びホスファチジン酸(47.882mg/g)、Tween 80(37.118mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項６８】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン及びホスファチジン酸(45.000mg/g)、Tween 80(45.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項６９】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(31.935mg/g)、クレモフォール(58.065mg/g)、乳酸塩(pH5)緩衝液、チメロサール(5.250mg/g)、BHA(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(15.000mg/g)を含む製剤。
【請求項７０】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン(42.500mg/g)、クレモフォール(42.500mg/g)、乳酸塩(pH6.5)緩衝液、チメロサール(5.250mg/g)、BHA(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項７１】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(38.276mg/g)、クレモフォール(51.724mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、チメロサール(5.250mg/g)、BHA(0.200mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項７２】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン(42.500mg/g)、クレモフォール(42.500mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、チメロサール(5.250mg/g)、BHA(0.200mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(15.000mg/g)を含む製剤。
【請求項７３】
テルビナフィン(30mg/g)、ホスファチジルコリン(85.000mg/g)、クレモフォール(85.000mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、チメロサール(5.250mg/g)、BHA(0.200mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項７４】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(38.276mg/g)、クレモフォール(51.276mg/g)、乳酸塩(pH5)緩衝液、チメロサール(5.250mg/g)、BHA(0.200mg/g)、及びEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項７５】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン(36.429mg/g)、クレモフォール(48.571mg/g)、乳酸塩(pH5)緩衝液、チメロサール(5.250mg/g)、BHA(0.200mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項７６】
テルビナフィン(30mg/g)、ホスファチジルコリン(72.299mg/g)、クレモフォール(97.701mg/g)、乳酸塩(pH5)緩衝液、チメロサール(5.250mg/g)、BHA(0.200mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(15.000mg/g)を含む製剤。
【請求項７７】
テルビナフィン(7.5mg/g)、ホスファチジルエタノールアミン(46.250mg/g)、Tween 80(46.250mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、チメロサール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(20.000mg/g)を含む製剤。
【請求項７８】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルエタノールアミン(38.804mg/g)、Tween 80(46.196mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、チメロサール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(15.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項７９】
テルビナフィン(30mg/g)、ホスファチジルエタノールアミン(36.667mg/g)、Tween 80(33.333mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、チメロサール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項８０】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルグリセロール(23.333mg/g)、Brij  98(66.667mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、及びEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項８１】
テルビナフィン(12.5mg/g)、ホスファチジルグリセロール(45.833mg/g)、Brij  98(41.667mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項８２】
テルビナフィン(30mg/g)、ホスファチジルグリセロール(31.957mg/g)、Brij  98(38.043mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、EDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項８３】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルグリセロール(47.143mg/g)、Brij  98(42.857mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)及びエタノール(25.000mg/g)を含む製剤。
【請求項８４】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルグリセロール(96.905mg/g)、Brij  98(88.095mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)及びエタノール(20.000mg/g)を含む製剤。
【請求項８５】
テルビナフィン(30mg/g)、ホスファチジルグリセロール(31.957mg/g)、Brij  98(38.043mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、EDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項８６】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルエタノールアミン(35.455mg/g)、クレモフォール(54.545mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項８７】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルエタノールアミン(84.457mg/g)、クレモフォール(100.543mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、EDTA(3.000mg/g)並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項８８】
テルビナフィン(30mg/g)、ホスファチジルエタノールアミン(89.048mg/g)、クレモフォール(80.952mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項８９】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルグリセロール(41.087mg/g)、Tween 80(48.913mg/g)、プロピオン酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項９０】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルグリセロール(45.280mg/g)、Tween 80(39.720mg/g)、プロピオン酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項９１】
テルビナフィン(30mg/g)、ホスファチジルグリセロール(107.500mg/g)、Tween 80(62.500mg/g)、プロピオン酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項９２】
テルビナフィン(5mg/g)、ホスファチジルグリセロール(77.243mg/g)、Tween 80(67.757mg/g)、プロピオン酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項９３】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルグリセロール(45.280mg/g)、Tween 80(39.720mg/g)、プロピオン酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項９４】
テルビナフィン(30mg/g)、ホスファチジルグリセロール(90.561mg/g)、Tween 80(79.439mg/g)、プロピオン酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項９５】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルグリセロール(47.944mg/g)、Tween 80(42.056mg/g)、プロピオン酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(10.000mg/g)を含む製剤。
【請求項９６】
テルビナフィン(5mg/g)、脂質としてホスファチジルセリン(50.607mg/g)、Brij  98(44.393mg/g)、リン酸塩(pH5.5)緩衝液、チメロサール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項９７】
テルビナフィン(30mg/g)、脂質としてホスファチジルセリン(107.500mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(62.500mg/g)、リン酸塩(pH5.5)緩衝液、チメロサール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項９８】
テルビナフィン(10mg/g)、脂質としてホスファチジルセリン(47.944mg/g)、Brij  98(42.056mg/g)、リン酸塩(pH5.5)緩衝液、チメロサール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項９９】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルグリセロール(46.364mg/g)、Brij  98(38.636mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)及びエタノール(25.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１００】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルグリセロール(46.364mg/g)、Brij  98(38.636mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、EDTA(3.000mg/g)及びエタノール(20.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１０１】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルグリセロール(46.098mg/g)、Brij  98(43.902mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、グリセロール(15.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１０２】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルグリセロール(43.537mg/g)、Brij  98(41.463mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１０３】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルグリセロール(45.000mg/g)、Brij  98(45.000mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、EDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１０４】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルグリセロール(59.492mg/g)、Brij  98(35.508mg/g)、酢酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１０５】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルグリセロール(39.054mg/g)、Brij  98(45.946mg/g)、酢酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、及びEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１０６】
テルビナフィン(30mg/g)、ホスファチジルグリセロール(35.854mg/g)、Brij  98(34.146mg/g)、酢酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１０７】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(50.000mg/g)、Tween 80(40.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１０８】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(38.571mg/g)、Tween 80(51.429mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１０９】
テルビナフィン(7.5mg/g)、ホスファチジルコリン(41.954mg/g)、Tween 80(50.546mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１１０】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(42.632mg/g)、Tween 80(47.368mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１１１】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(46.098mg/g)、Tween 80(43.902mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１１２】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(39.721mg/g)、Tween 80(50.279mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１１３】
テルビナフィン(5mg/g)、ホスファチジルコリン(44.198mg/g)、Tween 80(50.802mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１１４】
テルビナフィン(2.5mg/g)、ホスファチジルコリン(46.453mg/g)、Tween 80(51.047mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１１５】
テルビナフィン(5mg/g)、リン脂質としてホスファチジルコリン(51.221mg/g)、Tween 80(43.779mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１１６】
テルビナフィン(2.5mg/g)、リン脂質としてホスファチジルコリン(54.167mg/g)、界面活性剤としてTween 80(43.333mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１１７】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(66.440mg/g)、Brij  98(23.560mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、エマルションとして配合された製剤。
【請求項１１８】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(66.440mg/g)、Brij  98(23.560mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、懸濁液として配合された製剤。
【請求項１１９】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(66.440mg/g)、Brij  98(23.560mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１２０】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(40.000mg/g)、Tween 80(50.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、エマルションとして配合された製剤。
【請求項１２１】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(40.000mg/g)、Tween 80(50.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、懸濁液として配合された製剤。
【請求項１２２】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(40.000mg/g)、Tween 80(50.000mg/g)、酢酸塩(pH5.5)緩衝液、BHT(0.200mg/g)、及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１２３】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(40.000mg/g)、Tween 80(50.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、パラベン(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１２４】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(40.000mg/g)、Brij  98(50.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、塩化ベンザルコニウム(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１２５】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(40.000mg/g)、Tween 80(50.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてパラベン(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１２６】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(66.440mg/g)、Brij  98(23.560mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、塩化ベンザルコニウム(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１２７】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(66.440mg/g)、Brij  98(23.560mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１２８】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(40.000mg/g)、Tween 80(50.000mg/g)、酢酸塩(pH5.5)緩衝液、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１２９】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(40.000mg/g)、Tween 80(50.000mg/g)、酢酸塩(pH5.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１３０】
リン脂質としてホスファチジルコリン(44.444mg/g)、Tween 80(55.556mg/g)、酢酸塩(pH5.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１３１】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(66.440mg/g)、Tween 80(23.560mg/g)、酢酸塩(pH5.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１３２】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(54.000mg/g)、Tween 80(36.000mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHA(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１３３】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(50.000mg/g)、Tween 80(40.000mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHA(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１３４】
テルビナフィン(12.5mg/g)、ホスファチジルコリン(48.611mg/g)、Tween 80(38.889mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHA(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１３５】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン(46.575mg/g)、Tween 80(38.425mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHA(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、エマルションとして配合された製剤。
【請求項１３６】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン(46.575mg/g)、Tween 80(38.425mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHA(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、懸濁液として配合された製剤。
【請求項１３７】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン(46.575mg/g)、Tween 80(38.425mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１３８】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(50.000mg/g)、Tween 80(40.000mg/g)、酢酸塩(pH4.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１３９】
テルビナフィン(30mg/g)、ホスファチジルコリン(94.444mg/g)、Tween 80(75.556mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１４０】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン(46.712mg/g)、Tween 80(38.288mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１４１】
テルビナフィン(12mg/g)、ホスファチジルコリン(48.889mg/g)、Tween 80(39.111mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１４２】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(39.721mg/g)、Tween 80(50.279mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.25mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１４３】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(90.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１４４】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン(46.575mg/g)、Tween 80(38.425mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、BHT(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含み、エマルションとして配合された製剤。
【請求項１４５】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン(46.575mg/g)、Tween 80(38.425mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、BHT(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含み、懸濁液として配合された製剤。
【請求項１４６】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン(54.643mg/g)、Tween 80(30.357mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、BHA(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１４７】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(39.72mg/g)、Tween 80(50.279mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１４８】
テルビナフィン(10mg/g)、ホスファチジルコリン(90.00mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１４９】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン(46.57mg/g)、Tween 80(38.425mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、BHT(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含み、エマルションとして配合された製剤。
【請求項１５０】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン(46.57mg/g)、Tween 80(38.425mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、BHT(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含み、懸濁液として配合された製剤。
【請求項１５１】
テルビナフィン(15mg/g)、ホスファチジルコリン(54.64mg/g)、Tween 80(30.357mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、BHA(0.500mg/g)及び酸化防止剤としてメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含む製剤。
【請求項１５２】
容器内に請求項４９〜１５のいずれか一項に記載の製剤と、真菌感染症の処置で使用するための取り扱い説明書とを含むキット。
【請求項１５３】
爪及び皮膚の真菌感染症の処置のために製剤が配合されている、テルビナフィン、脂質及び界面活性剤を含む医薬製剤。
【請求項１５４】
ヒト被験者の爪及び/または周辺の皮膚に製剤を局所適用することを含む、ヒトの爪組織にテルビナフィンを投与する方法であって、前記製剤はテルビナフィン、脂質及び界面活性剤を含み、前記投与により爪組織グラム当たり少なくとも約2.5mg/gのテルビナフィンの平均濃度となり、前記平均濃度は前記製剤の投与中断後少なくとも2週間で測定し；前記投与によりヒト被験者中のテルビナフィンの平均血清濃度が10ng/mL未満となる、前記方法。
【請求項１５５】
ヒト被験者の爪及び/または周辺の皮膚に製剤を局所適用することを含む、ヒトの爪組織にテルビナフィンを投与する方法であって、前記製剤はテルビナフィン、脂質及び界面活性剤を含み、前記投与により爪組織グラム当たり少なくとも約0.1〜約15.0mg/gのテルビナフィンの平均濃度となり、前記平均濃度は前記製剤の投与中断後少なくとも2週間で測定し；前記投与によりヒト被験者中のテルビナフィンの平均血清濃度が10ng/mL未満となる、前記方法。
【請求項１５６】
前記投与によりヒト被験者でのテルビナフィンの平均血清濃度が5ng/g未満となる、請求項１５４及び１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記投与によりヒト被験者でのテルビナフィンの平均血清濃度が1ng/g未満となる、請求項１５４及び１５５に記載の方法。
【請求項１５８】
前記製剤がテルビナフィン約3.0mgを含む、請求項１５４及び１５５に記載の方法。
【請求項１５９】
前記製剤を一日二回投与する、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記製剤を少なくとも二週間投与する、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
前記製剤中の脂質がリン脂質である、請求項１５４及び１５５に記載の方法。
【請求項１６２】
前記製剤中のテルビナフィンが塩の形である、請求項１５４及び１５５に記載の方法。
【請求項１６３】
テルビナフィン、脂質及び界面活性剤を含む製剤を、少なくとも三週間、一日二回、感染した爪及び/または周囲の皮膚に局所投与することを含む、ヒト被験者において爪真菌感染症を処置する方法。
【請求項１６４】
前記製剤はテルビナフィン約1.0〜約5.0mgを含む、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記製剤はテルビナフィン約3.0mgを含む、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
前記製剤中の脂質がリン脂質である、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
前記製剤中のテルビナフィンが塩の形である、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
ヒト被験者の爪及び/または周辺の皮膚に製剤を局所適用することを含む、爪真菌感染症の処置方法であって、前記投与により爪組織グラム当たり少なくとも約2.5mg/gのテルビナフィンの平均濃度となり、前記平均濃度は前記製剤の投与中断後少なくとも2週間で測定し；前記投与によりヒト被験者中のテルビナフィンの平均血清濃度が10ng/mL未満となり、前記製剤はテルビナフィン、脂質及び界面活性剤を含む、前記方法。
【請求項１６９】
前記投与によりヒト被験者でのテルビナフィンの平均血清濃度が5ng/mL未満となる、請求項１５４及び１５５に記載の方法。
【請求項１７０】
前記投与によりヒト被験者でのテルビナフィンの平均血清濃度が1ng/mL未満となる、請求項１５４及び１５５に記載の方法。
【請求項１７１】
前記医薬組成物がテルビナフィン約3.0mgを含む、請求項１６８、１６９または１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
前記医薬組成物を一日二回投与する、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
前記医薬組成物を少なくとも三週間投与する、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記医薬組成物がリン脂質である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
前記医薬組成物中のテルビナフィンが塩の形である、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
製剤を一日二回、少なくとも三週間、ヒト被験者の感染した爪に適用することを含む、ヒト被験者での爪組織の真菌感染症の処置方法であって、前記製剤はテルビナフィン、脂質及び界面活性剤を含み、少なくとも三週間の投与後に、追加の処置が必要かどうかを決定するために真菌学的治癒(mycological  cure)に関して評価する、前記方法。
【請求項１７７】
前記製剤がテルビナフィン約1.0〜約5.0mgを含む、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
前記製剤がテルビナフィン約3.0mgを含む、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
前記製剤中の脂質がリン脂質である、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
前記製剤中のテルビナフィンが塩の形である、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
式Iの化合物、脂質及び界面活性剤を含む医薬製剤を被験者に局所投与することを含む、ヒト被験者における真菌感染症の処置方法であって、式Iの化合物は以下の構造式：
【化１】
2011529038.tif 000045
｛式中、
(a)R1は式：
【化２】
2011529038.tif 000046
の基を表し、R2は水素若しくは低級アルキルを表すか、またはR1とR2は一緒になって式：
【化３】
2011529038.tif 000047
の基を表し、式IIa〜IIiにおいて、R7及びR8は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシまたは−C(=O)−R15(式中、R15はH、ヒドロキシル、低級アルキル、アルコキシ(R15はカルボニル基と一緒になってエステルである)、またはアミノ(R15はカルボニル基と一緒になってカルバモイルである)を表し；
R9は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル若しくは低級アルコキシを表し、
Xは酸素、硫黄、イミノ、低級アルキルイミノまたは式：−(CH2)r−の基を表し、
pは1、2若しくは3であり、
rは1、2若しくは3であり、
sは3、4若しくは5であり、
tは2、3若しくは4であり、及び
vは3、4、5若しくは6であり、
R3及びR5は独立して水素または低級アルキルを表し、及び
R4はC1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル-(C1-6)-アルキルを表し；及び
R6は式：
【化４】
2011529038.tif 000048
の基を表し、
ここでR11は水素、(C1-6)アルキル、任意にα-ヒドロキシ置換されていてもよいアルキル；アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェナルキルまたはチエニルを表し、
R12、R13及びR14は独立して、水素若しくは低級アルキルを表し、
【化５】
2011529038.tif 000049
は任意に二重結合を含んでいてもよいC5-8シクロアルキリデン基を表す；あるいは
(b)R1は上記(a)において定義された式IIa〜IIgの基を表し、
R2は水素または低級アルキルを表し、
R3及びR4は一緒になって基：−(CH2)u−を表し、ここでuは1〜8の整数を表し、
R5及びR6は、上記(a)において定義された意味をもつ｝
をもつ、前記方法。
【請求項１８２】
式Iの化合物の治療的有効量、脂質及び界面活性剤を含む医薬製剤を被験者に局所投与することを含む、爪甲真菌症を処置するのに有効量で式Iの化合物を爪に送達する方法であって、式Iの化合物は以下の構造式：
【化６】
2011529038.tif 000050
｛式中、
(a)R1は式：
【化７】
2011529038.tif 000051
の基を表し、R2は水素若しくは低級アルキルを表すか、またはR1とR2は一緒になって式：
【化８】
2011529038.tif 000052
の基を表し、式IIa〜IIiにおいて、R7及びR8は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシまたは−C(=O)−R15(式中、R15はH、ヒドロキシル、低級アルキル、アルコキシ(R15はカルボニル基と一緒になってエステルである)、またはアミノ(R15はカルボニル基と一緒になってカルバモイルである)を表し；
R9は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル若しくは低級アルコキシを表し、
Xは酸素、硫黄、イミノ、低級アルキルイミノまたは式：−(CH2)r−の基を表し、
pは1、2若しくは3であり、
rは1、2若しくは3であり、
sは3、4若しくは5であり、
tは2、3若しくは4であり、及び
vは3、4、5若しくは6であり、
R3及びR5は独立して水素または低級アルキルを表し、及び
R4はC1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル-(C1-6)-アルキルを表し；及び
R6は式：
【化９】
2011529038.tif 000053
の基を表し、
ここでR11は水素、(C1-6)アルキル、任意にα-ヒドロキシ置換されていてもよいアルキル；アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェナルキルまたはチエニルを表し、
R12、R13及びR14は独立して、水素若しくは低級アルキルを表し、
【化１０】
2011529038.tif 000054
は任意に二重結合を含んでいてもよいC5-8シクロアルキリデン基を表す；あるいは
(b)R1は上記(a)において定義された式IIa〜IIgの基を表し、
R2は水素または低級アルキルを表し、
R3及びR4は一緒になって基：−(CH2)u−を表し、ここでuは1〜8の整数を表し、
R5及びR6は、上記(a)において定義された意味をもつ｝
をもつ、前記方法。
【請求項１８３】
式Iの化合物、脂質及び界面活性剤を含む製剤であって、前記製剤は局所送達に適しており、ここで式Iの化合物は以下の構造式：
【化１１】
2011529038.tif 000055
｛式中、
(a)R1は式：
【化１２】
2011529038.tif 000056
の基を表し、R2は水素若しくは低級アルキルを表すか、またはR1とR2は一緒になって式：
【化１３】
2011529038.tif 000057
の基を表し、式IIa〜IIiにおいて、R7及びR8は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシまたは−C(=O)−R15(式中、R15はH、ヒドロキシル、低級アルキル、アルコキシ(R15はカルボニル基と一緒になってエステルである)、またはアミノ(R15はカルボニル基と一緒になってカルバモイルである)を表し；
R9は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル若しくは低級アルコキシを表し、
Xは酸素、硫黄、イミノ、低級アルキルイミノまたは式：−(CH2)r−の基を表し、
pは1、2若しくは3であり、
rは1、2若しくは3であり、
sは3、4若しくは5であり、
tは2、3若しくは4であり、及び
vは3、4、5若しくは6であり、
R3及びR5は独立して水素または低級アルキルを表し、及び
R4はC1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル-(C1-6)-アルキルを表し；及び
R6は式：
【化１４】
2011529038.tif 000058
の基を表し、
ここでR11は水素、(C1-6)アルキル、任意にα-ヒドロキシ置換されていてもよいアルキル；アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェナルキルまたはチエニルを表し、
R12、R13及びR14は独立して、水素若しくは低級アルキルを表し、
【化１５】
2011529038.tif 000059
は任意に二重結合を含んでいてもよいC5-8シクロアルキリデン基を表す；あるいは
(b)R1は上記(a)において定義された式IIa〜IIgの基を表し、
R2は水素または低級アルキルを表し、
R3及びR4は一緒になって基：−(CH2)u−を表し、ここでuは1〜8の整数を表し、
R5及びR6は、上記(a)において定義された意味をもつ｝
をもつ、前記方法。
【請求項１８４】
式Iの化合物、脂質及び界面活性剤を含む医薬製剤であって、前記製剤は爪及び皮膚の真菌感染症の処置のために配合され、式Iの化合物は以下の構造式：
【化１６】
2011529038.tif 000060
｛式中、
(a)R1は式：
【化１７】
2011529038.tif 000061
の基を表し、R2は水素若しくは低級アルキルを表すか、またはR1とR2は一緒になって式：
【化１８】
2011529038.tif 000062
の基を表し、式IIa〜IIiにおいて、R7及びR8は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシまたは−C(=O)−R15(式中、R15はH、ヒドロキシル、低級アルキル、アルコキシ(R15はカルボニル基と一緒になってエステルである)、またはアミノ(R15はカルボニル基と一緒になってカルバモイルである)を表し；
R9は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル若しくは低級アルコキシを表し、
Xは酸素、硫黄、イミノ、低級アルキルイミノまたは式：−(CH2)r−の基を表し、
pは1、2若しくは3であり、
rは1、2若しくは3であり、
sは3、4若しくは5であり、
tは2、3若しくは4であり、及び
vは3、4、5若しくは6であり、
R3及びR5は独立して水素または低級アルキルを表し、及び
R4はC1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル-(C1-6)-アルキルを表し；及び
R6は式：
【化１９】
2011529038.tif 000063
の基を表し、
ここでR11は水素、(C1-6)アルキル、任意にα-ヒドロキシ置換されていてもよいアルキル；アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェナルキルまたはチエニルを表し、
R12、R13及びR14は独立して、水素若しくは低級アルキルを表し、
【化２０】
2011529038.tif 000064
は任意に二重結合を含んでいてもよいC5-8シクロアルキリデン基を表す；あるいは
(b)R1は上記(a)において定義された式IIa〜IIgの基を表し、
R2は水素または低級アルキルを表し、
R3及びR4は一緒になって基：−(CH2)u−を表し、ここでuは1〜8の整数を表し、
R5及びR6は、上記(a)において定義された意味をもつ｝
をもつ、前記方法。
【請求項１８５】
ヒト被験者の爪及び/または周囲の皮膚に製剤を局所投与することを含む、ヒトの爪組織に式Iの化合物を投与する方法であって、前記製剤は式Iの化合物、脂質及び界面活性剤を含み、前記投与により爪組織1グラム当たり少なくとも約2.5mg/gの式Iの化合物の平均濃度となり、ここで前記平均濃度は前記製剤の投与中断後少なくとも2週間で測定し、前記投与により、ヒト被験者中の式Iの化合物の平均血清濃度は10ng/mL未満となり、式Iの化合物は以下の構造式：
【化２１】
2011529038.tif 000065
｛式中、
(a)R1は式：
【化２２】
2011529038.tif 000066
の基を表し、R2は水素若しくは低級アルキルを表すか、またはR1とR2は一緒になって式：
【化２３】
2011529038.tif 000067
の基を表し、式IIa〜IIiにおいて、R7及びR8は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシまたは−C(=O)−R15(式中、R15はH、ヒドロキシル、低級アルキル、アルコキシ(R15はカルボニル基と一緒になってエステルである)、またはアミノ(R15はカルボニル基と一緒になってカルバモイルである)を表し；
R9は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル若しくは低級アルコキシを表し、
Xは酸素、硫黄、イミノ、低級アルキルイミノまたは式：−(CH2)r−の基を表し、
pは1、2若しくは3であり、
rは1、2若しくは3であり、
sは3、4若しくは5であり、
tは2、3若しくは4であり、及び
vは3、4、5若しくは6であり、
R3及びR5は独立して水素または低級アルキルを表し、及び
R4はC1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル-(C1-6)-アルキルを表し；及び
R6は式：
【化２４】
2011529038.tif 000068
の基を表し、
ここでR11は水素、(C1-6)アルキル、任意にα-ヒドロキシ置換されていてもよいアルキル；アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェナルキルまたはチエニルを表し、
R12、R13及びR14は独立して、水素若しくは低級アルキルを表し、
【化２５】
2011529038.tif 000069
は任意に二重結合を含んでいてもよいC5-8シクロアルキリデン基を表す；あるいは
(b)R1は上記(a)において定義された式IIa〜IIgの基を表し、
R2は水素または低級アルキルを表し、
R3及びR4は一緒になって基：−(CH2)u−を表し、ここでuは1〜8の整数を表し、
R5及びR6は、上記(a)において定義された意味をもつ｝
をもつ、前記方法。
【請求項１８６】
ヒト被験者の爪及び/または周囲の皮膚に製剤を局所投与することを含む、ヒトの爪組織に式Iの化合物を投与する方法であって、前記製剤は式Iの化合物、脂質及び界面活性剤を含み、前記投与により爪組織1グラム当たり少なくとも約0.1〜約15.0mg/gの式Iの化合物の平均濃度となり、ここで前記平均濃度は前記製剤の投与中断後少なくとも2週間で測定し、前記投与により、ヒト被験者中の式Iの化合物の平均血清濃度は10ng/mL未満となり、式Iの化合物は以下の構造式：
【化２６】
2011529038.tif 000070
｛式中、
(a)R1は式：
【化２７】
2011529038.tif 000071
の基を表し、R2は水素若しくは低級アルキルを表すか、またはR1とR2は一緒になって式：
【化２８】
2011529038.tif 000072
の基を表し、式IIa〜IIiにおいて、R7及びR8は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシまたは−C(=O)−R15(式中、R15はH、ヒドロキシル、低級アルキル、アルコキシ(R15はカルボニル基と一緒になってエステルである)、またはアミノ(R15はカルボニル基と一緒になってカルバモイルである)を表し；
R9は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル若しくは低級アルコキシを表し、
Xは酸素、硫黄、イミノ、低級アルキルイミノまたは式：−(CH2)r−の基を表し、
pは1、2若しくは3であり、
rは1、2若しくは3であり、
sは3、4若しくは5であり、
tは2、3若しくは4であり、及び
vは3、4、5若しくは6であり、
R3及びR5は独立して水素または低級アルキルを表し、及び
R4はC1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル-(C1-6)-アルキルを表し；及び
R6は式：
【化２９】
2011529038.tif 000073
の基を表し、
ここでR11は水素、(C1-6)アルキル、任意にα-ヒドロキシ置換されていてもよいアルキル；アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェナルキルまたはチエニルを表し、
R12、R13及びR14は独立して、水素若しくは低級アルキルを表し、
【化３０】
2011529038.tif 000074
は任意に二重結合を含んでいてもよいC5-8シクロアルキリデン基を表す；あるいは
(b)R1は上記(a)において定義された式IIa〜IIgの基を表し、
R2は水素または低級アルキルを表し、
R3及びR4は一緒になって基：−(CH2)u−を表し、ここでuは1〜8の整数を表し、
R5及びR6は、上記(a)において定義された意味をもつ｝
をもつ、前記方法。
【請求項１８７】
式Iの化合物、脂質及び界面活性剤を含む製剤を、少なくとも三週間、一日二回感染した爪及び/または周囲の皮膚に局所投与することを含む、ヒト被験者における爪真菌感染症の処置法であって、式Iの化合物は以下の構造式：
【化３１】
2011529038.tif 000075
｛式中、
(a)R1は式：
【化３２】
2011529038.tif 000076
の基を表し、R2は水素若しくは低級アルキルを表すか、またはR1とR2は一緒になって式：
【化３３】
2011529038.tif 000077
の基を表し、式IIa〜IIiにおいて、R7及びR8は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシまたは−C(=O)−R15(式中、R15はH、ヒドロキシル、低級アルキル、アルコキシ(R15はカルボニル基と一緒になってエステルである)、またはアミノ(R15はカルボニル基と一緒になってカルバモイルである)を表し；
R9は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル若しくは低級アルコキシを表し、
Xは酸素、硫黄、イミノ、低級アルキルイミノまたは式：−(CH2)r−の基を表し、
pは1、2若しくは3であり、
rは1、2若しくは3であり、
sは3、4若しくは5であり、
tは2、3若しくは4であり、及び
vは3、4、5若しくは6であり、
R3及びR5は独立して水素または低級アルキルを表し、及び
R4はC1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル-(C1-6)-アルキルを表し；及び
R6は式：
【化３４】
2011529038.tif 000078
の基を表し、
ここでR11は水素、(C1-6)アルキル、任意にα-ヒドロキシ置換されていてもよいアルキル；アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェナルキルまたはチエニルを表し、
R12、R13及びR14は独立して、水素若しくは低級アルキルを表し、
【化３５】
2011529038.tif 000079
は任意に二重結合を含んでいてもよいC5-8シクロアルキリデン基を表す；あるいは
(b)R1は上記(a)において定義された式IIa〜IIgの基を表し、
R2は水素または低級アルキルを表し、
R3及びR4は一緒になって基：−(CH2)u−を表し、ここでuは1〜8の整数を表し、
R5及びR6は、上記(a)において定義された意味をもつ｝
をもつ、前記方法。
【請求項１８８】
感染した爪及び/または周囲の皮膚に製剤を局所投与することを含む、ヒト被験者において爪真菌感染症の処置方法であって、前記投与により爪組織1グラム当たり少なくとも約2.5mg/gの式Iの化合物の平均濃度となり、ここで前記平均濃度は前記製剤の投与中断後少なくとも2週間で測定し、前記投与により、ヒト被験者中の式Iの化合物の平均血清濃度は10ng/mL未満となり、前記製剤は式Iの化合物、脂質及び界面活性剤を含み、式Iの化合物は以下の構造式：
【化３６】
2011529038.tif 000080
｛式中、
(a)R1は式：
【化３７】
2011529038.tif 000081
の基を表し、R2は水素若しくは低級アルキルを表すか、またはR1とR2は一緒になって式：
【化３８】
2011529038.tif 000082
の基を表し、式IIa〜IIiにおいて、R7及びR8は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシまたは
−C(=O)−R15(式中、R15はH、ヒドロキシル、低級アルキル、アルコキシ(R15はカルボニル基と一緒になってエステルである)、またはアミノ(R15はカルボニル基と一緒になってカルバモイルである)を表し；
R9は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル若しくは低級アルコキシを表し、
Xは酸素、硫黄、イミノ、低級アルキルイミノまたは式：−(CH2)r−の基を表し、
pは1、2若しくは3であり、
rは1、2若しくは3であり、
sは3、4若しくは5であり、
tは2、3若しくは4であり、及び
vは3、4、5若しくは6であり、
R3及びR5は独立して水素または低級アルキルを表し、及び
R4はC1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル-(C1-6)-アルキルを表し；及び
R6は式：
【化３９】
2011529038.tif 000083
の基を表し、
ここでR11は水素、(C1-6)アルキル、任意にα-ヒドロキシ置換されていてもよいアルキル；アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェナルキルまたはチエニルを表し、
R12、R13及びR14は独立して、水素若しくは低級アルキルを表し、
【化４０】
2011529038.tif 000084
は任意に二重結合を含んでいてもよいC5-8シクロアルキリデン基を表す；あるいは
(b)R1は上記(a)において定義された式IIa〜IIgの基を表し、
R2は水素または低級アルキルを表し、
R3及びR4は一緒になって基：−(CH2)u−を表し、ここでuは1〜8の整数を表し、
R5及びR6は、上記(a)において定義された意味をもつ｝
をもつ、前記方法。
【請求項１８９】
ヒト被験者の感染した爪に少なくとも三週間、一日二回製剤を局所投与することを含む、ヒトの爪組織の真菌感染症の処置方法であって、前記製剤は式Iの化合物、脂質及び界面活性剤を含み、式Iの化合物は以下の構造式：
【化４１】
2011529038.tif 000085
｛式中、
(a)R1は式：
【化４２】
2011529038.tif 000086
の基を表し、R2は水素若しくは低級アルキルを表すか、またはR1とR2は一緒になって式：
【化４３】
2011529038.tif 000087
の基を表し、式IIa〜IIiにおいて、R7及びR8は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシまたは−C(=O)−R15(式中、R15はH、ヒドロキシル、低級アルキル、アルコキシ(R15はカルボニル基と一緒になってエステルである)、またはアミノ(R15はカルボニル基と一緒になってカルバモイルである)を表し；
R9は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル若しくは低級アルコキシを表し、
Xは酸素、硫黄、イミノ、低級アルキルイミノまたは式：−(CH2)r−の基を表し、
pは1、2若しくは3であり、
rは1、2若しくは3であり、
sは3、4若しくは5であり、
tは2、3若しくは4であり、及び
vは3、4、5若しくは6であり、
R3及びR5は独立して水素または低級アルキルを表し、及び
R4はC1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル-(C1-6)-アルキルを表し；及び
R6は式：
【化４４】
2011529038.tif 000088
の基を表し、
ここでR11は水素、(C1-6)アルキル、任意にα-ヒドロキシ置換されていてもよいアルキル；アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェナルキルまたはチエニルを表し、
R12、R13及びR14は独立して、水素若しくは低級アルキルを表し、
【化４５】
2011529038.tif 000089
は任意に二重結合を含んでいてもよいC5-8シクロアルキリデン基を表す；あるいは
(b)R1は上記(a)において定義された式IIa〜IIgの基を表し、
R2は水素または低級アルキルを表し、
R3及びR4は一緒になって基：−(CH2)u−を表し、ここでuは1〜8の整数を表し、
R5及びR6は、上記(a)において定義された意味をもつ｝
をもつ、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、2008年7月23日出願の米国仮特許出願第61/083,115号、2008年10月2日出願の米国仮特許出願第61/102,111号、2009年2月5日出願の米国仮特許出願第61/150,187号及び2009年4月9日出願の米国仮特許出願第61/162,122号に基づく優先権の利益を請求する。これらの出願の各内容は、本明細書中、参照として含まれる。
【０００２】
技術分野
本出願は、一種以上の抗真菌剤(antifungal)、脂質及び界面活性剤を含む抗真菌剤の局所製剤並びに、皮膚及び爪の真菌感染症の処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
爪甲真菌症(onychomycosis)は、爪の肥厚、変色及び割れ、爪床から爪が持ち上がってしまう指の爪及び足指の爪の真菌感染症である。この病気は皮膚糸状菌(dermophytes)により生じ、一般集団、特に高齢者の間で発生率が高い。爪甲真菌症は、最も一般的には紅色白癬菌(Trichophyton  rubrum：T.rubrum)、毛瘡白癬菌(Trichophyton  mentagrophytes：T.mentagrophytes)及び表皮糸状菌フロクスム(Epidermophyton  floccusum：E.floccusum)により生じる。非皮膚糸状菌(nondermatophytes)による爪甲真菌症は通常、カンジダ・アルビカンスなどのカンジダ種により生じ、免疫が保たれている人の足指の爪よりも指の爪の侵襲的な爪の疾患である。
【０００４】
爪甲真菌症の割合は考察される母集団により変動する。一般的な米国の母集団の近年の研究から有病率は2％〜3％であることが判明したが、フィンランドでの研究からは13％であった(Elewskiら、J.Am.Acd.Dermatol．2000；42(1)(Pt1)：1-20：非特許文献１；Heikkilaら、Br.J.Dermatol．1995；133(5)：699-703：非特許文献２)。爪甲真菌症は40歳〜60歳の人の最大約15％まで影響を与えているかもしれない(Kepkaら、米国特許公開第2006/0067898号：特許文献１)。
【０００５】
テルビナフェンは爪甲真菌症処置用の経口治療として現在示されている抗真菌薬(antimycotic)である(Lamisil(商標)、Novartis  International  AG，Basel，スイス)。感染した(単数または複数の)爪の化学的または外科的除去を含む他の治療の選択肢では、爪床が収縮し、爪床が背面転位となる可能性がある。
【０００６】
本出願のこの区分の全ての参照文献の引用は、当該参照文献が本出願の先行技術であることを認めるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】Kepkaら、米国特許公開第2006/0067898号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Elewskiら、J.Am.Acd.Dermatol．2000；42(1)(Pt1)：1-20
【非特許文献２】Heikkilaら、Br.J.Dermatol．1995；133(5)：699-703
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ヒト被験者での真菌感染症の処置に使用し得る一種以上の抗真菌剤の局所製剤を提供する。本発明の局所抗真菌製剤(topical  antifungal  formulation)は、医薬的に許容可能なキャリヤ中に一種以上の抗真菌剤と一種以上の脂質と一種以上の界面活性剤をと含む。特定の態様において、前記抗真菌剤は、単独または一種以上の抗真菌剤と組み合わせたテルビナフィン、テルビナフィンの塩、またはテルビナフィンの誘導体若しくは類似物である。特定の態様において、前記抗真菌剤は、アバファンジン(abafungin)、アクリソルシン(acrisorcin)、アルバコナゾール(albaconazole)、アルベンダゾール(albendazole)、アモロルフィン(amorolfine)、アンモテリシンB(amphotericin  B)、アニヅラファンジン(anidulafungin)、アラセルタコナゾール(arasertaconazole)、アジスロマイシン(azithromycin)、ベクリコナゾール(becliconazole)、ベンゾジチアゾール(benzodithiazole)、ビフォナゾール(bifonazole)、ブトコナゾール(butoconazole)、ブテナフィン(butenafine)、カルビストリン(calbistrin)、カスポファンジン(caspofungin)、N-クロロタウリン、クロロキシン(chloroxine)、クロルフェニシン(chlorphenesin)、シクロピロックス(ciclopirox)、シオテロネール(cioteronel)、クロトリマゾール(clotrimazole)、クロコナゾール(croconazole)、シトポリンス(cytoporins)、デオキシムルンドカンジン(deoxymulundocandin)、エベルコナゾール(eberconazole)、エコナゾール(econazole)、エファングマブ(efungumab)、フェニチコナゾール(fenticonazole)、フラバノイドグリコシド(flavanoid  glycosides)、フルコナゾール(fluconazole)、フルシトシン(flucytosine)、フルトリマゾール(flutrimazole)、ホスフルコナゾール(fosfluconazole)、ゲナコナゾール(genaconazole)、ゲンチアンバイオレット(gentian  violet)、グリセロフルビン(griseofulvin)、グリセオフルフィンPEG(griseofulvin  PEG)、ハロプロギン(haloprogin)、ヒドロキシイトラコナゾール(hydroxy  itraconazole)、イソコナゾール(isoconazole)、イトラコナゾール(itraconazole)、ケトコナゾール(ketoconazole)、ラノコナゾール(lanoconazole)、レトラズリル(letrazuril)、リラナフテート(liranaftate)、ルリコナゾール(luliconazole)、ミカファンジン(micafungin)、ミコナゾール(miconazole)、ミコフェノール酸、ナフチフィン(naftifine)、ナタマイシン(natamycin)、ニタゾキサニド(nitazoxanide)、ニトロエチレンベースの抗真菌剤、ナイスタチン(nystatin)、オモカナゾール(omocanazole)、オキシコナゾール(oxiconazole)、ポリエンマクロライド、ポリエンマクロライド、ポサコナゾール(posaconazole)、パラミコナゾール(pramiconazole)、キノロン類似体、ラパマイシン(rapamycin)、ラブコナゾール(ravuconazole)、リロピロックス(rilopirox)、サミダゾール(samidazole)、セルタコナゾール(sertaconazole)、シタマキニン(sitamaquine)、ソルダリシン(sordaricin)、スクアレスタチン(squalestatin)、スクアレン、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スルコナゾール、スルトリエシン(sultriecin)、タフェノキニン(tafenoquine)、テルコナゾール(terconazole)、チオコナゾール(tioconazole)、トルナフテート(tolnaftate)、ボリコナゾール(voriconazole)、あるいは式I：
【化１】
2011529038.tif 000002
の化合物またはその単一エナンチオマー、またはエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物；あるいはその医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物、または塩｛式中、RはC1-12アルキル、C1-12アシル、またはヘテロアリール-C6-14アリールであり；Xはハロであり；YはNまたはCHであり；ZはCH2またはOである｝である。特定の態様において本発明の局所抗真菌製剤は、テルビナフィン、一種以上のリン脂質及び一種以上の非イオン界面活性剤を含む。特定の態様において、局所抗真菌製剤はテルビナフィンと追加の抗真菌剤、一種以上のリン脂質及び一種以上の非イオン界面活性剤を含む。特定の態様において、本明細書で提供される局所抗真菌製剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビンの一種と、その水和物、溶媒和物及び塩；一種以上のリン脂質及び一種以上の非オン界面活性剤を含む。特定の態様において、本明細書で提供される抗真菌製剤は、代謝拮抗物質、マクロライド、エチコカジン(echinocadin)、イミダゾール、トリアゾール、ベンジルアミン、グリセオフルビン、アリルアミン、ポリエン、チオカルバメート及びハロゲン化フェノールエーテル類などが挙げられるが、これらに限定されない抗真菌剤の種類由来である抗真菌剤を含む。本開示は、局所製剤、たとえば溶液、懸濁液、ゲル、フルイドゲル、エマルション、エマルションゲル、ローション、軟膏、フィルム形成性溶液、クリーム、スプレー及びラッカーなどに関する。
【００１０】
特に、本発明の抗真菌製剤は、ヒト被験者における爪甲真菌症を処置または予防するために使用し得る。本発明の抗真菌製剤は、これらに限定されないが、体部白癬、頑癬、足白癬、粃糠疹(癜風)などを含む皮膚の真菌感染症の処置または予防に使用することもできる。本発明の抗真菌製剤は、トリコフィトン(Trichophyton)(たとえば紅色白癬菌(T．rubru)、毛瘡白癬菌(T．mentagrophytes)、トリコフィトン・ベルコースム(T．verrucosum)、紫色白癬菌(T．violaceum))、犬小胞子菌、表皮菌フロクスム(E.floccusum)及びカンジダ属のイースト(たとえばカンジダ・アルビカンス)、並びに癜風菌により一般的に生じる真菌感染症の処置に使用することもできる。
【００１１】
本発明の抗真菌製剤は、真菌感染症を処置するのに十分な量で感染領域に抗真菌剤の送達を促進する。爪甲真菌症の場合には、製剤は爪及び/または周囲の皮膚に投与することができる。製剤は、足指全体及び/または先端部にも投与することができる。製剤は好ましくは、指または足指の末節骨(distal  phalanx)に適用することができる。皮膚感染の場合には、製剤は皮膚の感染領域に投与することができる。一態様において、局所テルビナフィン製剤は、爪の表面(即ち爪板)及び爪を取り囲む皮膚に適用する。別の態様では、局所テルビナフィン製剤は経皮的(epicutaneously)に適用する。
【００１２】
一態様において、本明細書では、被験者に本明細書中に記載の一種以上の抗真菌剤の治療的有効量と、脂質、好ましくはリン脂質と、界面活性剤、好ましくは非イオン界面活性剤を含む医薬製剤を局所投与することを含む、爪甲真菌症の処置法を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書中に記載の一種以上の抗真菌剤、たとえばテルビナフィン、脂質及び界面活性剤を含む医薬製剤を被験者に局所投与することを含む、爪甲真菌症を処置するための有効量で爪に抗真菌剤を送達する方法を包含する。態様によっては、本方法は、第二の抗真菌製剤(局所またはその他の方法で投与)と組み合わせた、本明細書に記載の局所抗真菌製剤を被験者に投与することを含む。
【００１３】
本明細書では、抗真菌剤、たとえばテルビナフィン、脂質及び界面活性剤を含む組成物を、感染した爪及び/または感染した爪の周囲の皮膚組織に投与することを含む、ヒト被験者での爪甲真菌症を処置するための投薬計画を提供する。本組成物は、二週間以上、たとえば3、4、5、6、7、8、9、10、11、12週以上を含む期間で投与すべきである。一態様において、本組成物は、10〜12週の期間で投与すべきである。本組成物は、ヒト被験者の感染した爪に約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%、好ましくはそれたを超える真菌学的治癒率(mycological  cure  rate)となる期間投与すべきである。
【００１４】
本明細書中で使用する場合、「処置する」、「処置している」または「〜の処置」なる用語は、被験者の症状の重篤度が軽減または少なくとも部分的に改善若しくは向上されること及び/または少なくとも一つの臨床症状の軽減、緩和または減少が達成される及び/または症状の進行の阻害若しくは遅延及び/または疾病若しくは疾患の発病の進行の遅延があることを意味する。「処置する」、「処置している」または「〜の処置」なる用語は、病状、たとえば爪甲真菌症を管理するすることも意味する。
【００１５】
被験者での爪甲真菌症の処置度は、真菌学的治癒率によって測定することができる。真菌学的治癒率は、爪サンプルの鏡検が陰性であること(negative  microscopy)及び抗真菌剤で処置した爪の皮膚糸状菌の培養検査で陰性であること(negative  culture)により定義される。
【００１６】
処置の成功を決定する別の方法は、臨床的治癒率を測定することによる。臨床的治癒率(clinical  cure  rate)は、公開された方法(Tavakkolら、The  American  Journal  of  Geriatric  Pharmacotherapy．2006年；4巻：1-13頁)に従って24週間後に少なくとも2mm及び48週間後に5mmの足の爪の正常な成長により定義することができる。
【００１７】
一態様において、局所製剤は、爪組織g当たり抗真菌剤の平均濃度が約1mg/g〜約50mg/g、約1mg/g〜約25mg/g、約1mg/g〜約5mg/g、または約1mg/g〜約10mg/gとなるように、ヒト被験者の爪組織及び/または周囲の皮膚に投与する。別の態様では、局所製剤は、爪組織グラム当たり抗真菌剤の平均濃度が少なくとも1.5mg/g、2.0mg/g、2.1mg/g、2.2mg/g、2.3mg/g、2.4mg/g、2.5mg/g、2.6mg/g、2.7mg/g、2.8mg/g、2.9mg/g、3.0mg/g、5mg/g、10mg/g、15mg/g、20mg/g、25mg/g、30mg/g、35mg/g、40mg/g、45mg/g、または50mg/gの平均濃度を達成するようにヒト被験者の爪組織及び/または周囲の皮膚に投与する。さらに別の態様では、局所製剤は、爪組織グラム当たり抗真菌剤の平均濃度が約0.1〜約15mg/g、約0.2〜約12.5mg/g、約0.5〜約10mg/g、約1〜約7.5mg/g、または約2〜約5mg/gを達成するようにヒト被験者の爪組織及び/または周囲の皮膚に投与する。平均濃度は、局所製剤の投与中断後1、2または3週間後に測定することができる。
【００１８】
本方法の特定の態様では、本発明の局所真菌製剤の投与により、ヒト被験者でのテルビナフィンの平均血清濃度が10.0ng/ml、5.0ng/ml、4.0ng/ml、3.0ng/ml、2.0ng/ml、1.0ng/ml、0.5ng/mlまたは0.2ng/ml未満となる。
【００１９】
本方法の態様によっては、局所製剤はテルビナフィン約3.0mgを含む。局所製剤は、たとえば一日二回投与することができる。特定の態様では、局所製剤は少なくとも三週間投与する。
【００２０】
別の側面では、本発明はテルビナフィン、脂質及び界面活性剤を含む局所製剤の投与法を提供し、ここで前記方法は、少なくとも1、2または3週間、一日二回、爪組織に局所製剤を投与することを含む。
【００２１】
本方法の態様によっては、局所製剤は、テルビナフィン約0.1〜約5.0mg、好ましくは1.0〜約5.0mgを含む。たとえば局所製剤はテルビナフィン約3.0mgを含むことができる。
【００２２】
本方法の態様によっては、局所製剤中のテルビナフィンは塩の形である。
【００２３】
別の側面では、本発明は、爪組織グラム当たりテルビナフィンの平均濃度約0.1〜約15mg/g、約0.2〜約12.5mg/g、約0.5〜約10.0mg/g、約1.0〜約7.5mg/gまたは約2.0〜約5.0mg/gを目標とするためにヒト被験者の感染した爪組織に医薬組成物を投与することを含む、ヒト被験者の爪組織の真菌感染症の処置法を提供する。平均濃度は、医薬組成物の投与中断後1、2または3週間で測定することができる。投与により、10ng/mL、5.0ng/ml、4.0ng/ml、3.0ng/ml、2.0ng/ml、1.0ng/ml、0.5ng/mlまたは0.2ng/ml未満のヒト被験者におけるテルビナフィンの平均血清濃度ともなる。医薬製剤は、テルビナフィン、脂質及び界面活性剤を含む。
【００２４】
本方法の態様によっては、局所製剤は、抗真菌剤約1〜約20mgを含む。本方法の態様によっては、局所製剤は、抗真菌剤約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約8mg、約10mg、約12mg、約14mg、約16mg、約18mg、または約20mgを含む。局所製剤は、たとえば一日一回または二回投与することができる。特定の態様では、局所製剤は少なくとも三週間投与する。
【００２５】
本方法の態様によっては、医薬組成物中の脂質はリン脂質である。
【００２６】
本方法の特定の態様では、医薬組成物中の抗真菌剤は塩の形である。特定の態様では、医薬組成物の抗真菌剤の特定部分は塩の形である。
【００２７】
別の側面では、本発明は少なくとも三週間、一日二回、ヒト被験者の感染した爪組織に医薬組成物を投与することを含む、ヒト被験者の爪組織の真菌感染症を処置する方法を提供し、ここで前記医薬組成物は抗真菌剤、脂質及び界面活性剤を含む。
【００２８】
本発明の態様によっては、医薬組成物は、抗真菌剤約1〜約20mgを含む。例えば医薬組成物は、抗真菌剤約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20mgを含むことができる。
【００２９】
本発明の特定の態様では、医薬組成物中の脂質はリン脂質である。
【００３０】
本発明の態様によっては、医薬組成物中のテルビナフィンは塩の形である。
【００３１】
さらに本発明では、本明細書に記載の抗真菌剤、たとえばテルビナフィン、脂質、好ましくはリン脂質及び界面活性剤、好ましくは非イオン界面活性剤を含む医薬的に許容可能な製剤を、感染した爪及び/または感染した爪の周囲の皮膚に投与することを含む、ヒト被験者の爪甲真菌症の処置のための投薬計画を提供する。製剤は、一定期間、たとえば二週以上、たとえば3、4、5、6、7、8、9、10、11または12週以上などの期間投与すべきである。一態様において、製剤は10〜12週間、投与すべきである。製剤はヒト被験者の感染した爪で好ましくは、約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%を超える真菌学的治癒率となるような期間、投与すべきである。あるいは、製剤は真菌感染症の再発を防ぐ期間、投与すべきである。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、本発明の製剤を参照する際に使用される「医薬的に許容可能な」なる用語は、製剤が製剤を投与する被験者で許容不可能なレベルの炎症とならないことを意味する。好ましくは、そのようなレベルは行政当局によって認定されるのに適した製剤を提供するのに十分に低い。
【００３３】
本明細書中で使用する場合、特定の結果を達成するための「十分量」、「〜するのに有効な量」または「〜するのに十分な量」なる用語は、治療的有効量の投与によって所望の効果（治療的効果でありうる）、を生じさせるのに有効なテルビナフィンまたはその塩の量をさす。あるいは、「治療的有効」量とは、少なくとも一つの臨床症状で何らかの軽減、緩和及び/または減少を提供する量である。本発明の方法により処置し得る疾患と関連する臨床症状は、当業者に知られている。さらに、当業者は、何らかの利益が被験者にもたらされる限り、治療的効果は完璧でも治療的である必要はないことを理解するだろう。たとえば、「十分な量」または「〜するのに十分な量」は、爪甲真菌症を処置するのに有効である量であり、真菌学的治癒として定義することができる。
【００３４】
本発明の態様は、特に医薬または生物学的目的に関し、哺乳類被験者(たとえばヒト)の皮膚または爪など、障壁及び狭窄部(constriction)及びこれらを通る抗真菌剤の適用、投与及び/または輸送のための製剤で有用である。結果として、局所抗真菌製剤は、感染部位、たとえば爪床に、爪甲真菌症を処置するのに適切な物理的形態及び十分な量で到達することができる。
【００３５】
特定の態様では、本明細書で提供される抗真菌製剤は、好ましくはベシクル(小胞：vesicle)または他の拡大面凝集体(extended  surface  aggregates：ESA)を形成し、ここで前記ベシクル製剤は、皮膚及び爪などの半透過性障壁を通る優れた透過能をもつ。特定の作用機構に限定されないが、好ましい抗真菌製剤は変形能及び/または適応能力により特徴付けられるベシクルを形成することができる。ベシクルの変形能及び/または適用能力により、皮膚及び/または爪の細孔をベシクルが透過し、感染症を処置するのに十分な量の抗真菌剤を感染部位に送達できる。ベシクルの適応能力または変形能は、透過前の平均ベシクル径よりも少なくとも50%小さい平均孔径の細孔をもつ障壁をベシクルが透過する能力によって決定することができる。かくして特定の態様では、製剤は、透過前の平均ベシクル径よりも少なくとも50%小さい平均孔径の細孔をもつ障壁をベシクルが透過し得る変形可能なベシクルを含む。態様によっては、細孔はヒト皮膚の細孔または動物の皮膚の細孔である。態様によっては、平均孔径は約10ミクロン〜約100ミクロン、約30〜約70ミクロン、または約40〜約60ミクロンである。
【００３６】
変形能は、以下の方法を用いて評価することができる：1)種々の輸送駆動の障壁透過圧(transport-driving  trans  barrier  pressure：Δp)に関して半透過性膜を通る凝集体またはESA懸濁液のフラックス(flux)(ja)を測定する(例えば重量測定法で)；2)それぞれ測定したフラックス値を対応する圧力値で割ることにより、懸濁液の障壁透過性Pの圧力依存性を計算する：P(Δp)＝ja(Δp)/Δp；3)最終と最初のベシクル径の比2rves(Δp)/2rves,0を(たとえば動的光散乱により)モニターする、ここで2rves(Δp)はΔpにより駆動される半透過性障壁通過後のベシクル径であり、2rves,0は開始ベシクル径であり、必要により流動効果について修正する；及び4)両方のデータセットP(Δp)対rves(Δp)/rves,0を調整して、高い凝集体適応能力及び安定性に関して共存範囲を決定する。
【００３７】
特定の態様では、真菌学的治癒率は、処置約14週間、12週間、10週間、8週間、6週間、4週間または2週間後、ヒト被験者で約70%、75%、80%、85%、90%、95%または99%を超える。
【００３８】
特定の態様では、臨床的治癒率は、処置約48週間、24週間、12週間、10週間、8週間、6週間、4週間または2週間後、ヒト被験者で約70%、75%、80%、85%、90%、95%または99%を超える。
【００３９】
本発明の方法の特定の態様に従って、被験者の爪甲真菌症に冒された領域に対して一回の投与当たりに投与される抗真菌剤量は、約0.25mg〜約20.0mg、約0.5mg〜約10.0mg、約0.5mg〜約5.0mg、約1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mg、8.0mg、9.0mg、10.0mg、11.0mg、12.0mg、13.0mg、14.0mg、15.0mg、16.0mg、17.0mg、18.0mg、19.0mgまたは20.0mgであり得る。そのような量は、所望により好適な期間、任意の特定の患者に対して、20.0mgを超えて(たとえば30、40、50、75または100mgまで)増やすことができる。数値に関して本明細書中で使用する場合、「約」なる用語は、測定をする際に通常の人的ミスに由来すると予測されるものを含む特定の数値の周囲の範囲を意味する。たとえば特定の態様では、特定の数値と関連して使用する際の「約」なる用語は、その数値の±1%、±2%、±3%、±4%、±5%または±10%を意味する。本発明の抗真菌製剤は、約一日一回、一日二回、一日三回、一日四回、二日に一回、三日に一回または一週間に一回投与することができる。
【００４０】
本明細書で提供する局所抗真菌製剤を投与するための特定の態様では、爪甲真菌症に感染した特定部位に投与される抗真菌剤の一日の全用量は、約0.25mg〜約20mg、約0.5mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、または約15mg〜約20mgであり得る。具体的な態様では、感染部位に投与される抗真菌剤の一日分の用量は、約1mg、約1.5mg、約3mg、約6mg、約9mg、または約12mgである。特定の態様では、被験者に投与される抗真菌剤の一日の全用量は、約1mg〜約40mg、約1mg〜約10mg、約10mg〜約20mg、約20mg〜約20mg、または約20mg〜約40mgである。具体的な態様では、被験者に投与される抗真菌剤の一日分の用量は、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約9mg、約12mg、約15mg、約18mg、約21mg、または約24mgである。
【００４１】
特定の態様では、抗真菌薬(たとえばテルビナフィンまたはイトラコナゾール)の他の局所製剤が真菌学的治癒率に従って感染をうまく処置できなかったとき、本明細書に開示される局所抗真菌製剤は、ヒト被験者で真菌学的治癒をもたらす。特定の態様では、本明細書で開示される局所抗真菌製剤は、感染した爪及び/または周囲の皮膚に局所製剤を最初に適用してから14週間後にヒトの足指で90％を超える真菌学的治癒を示す。特定の態様では、本明細書で開示される局所抗真菌製剤は、現在利用可能な局所抗真菌製剤よりも高い真菌学的治癒率となる。本発明の好ましい抗真菌製剤は、経口テルビナフィンと匹敵し得る無傷の(clean)爪の成長を達成する。本発明の好ましい局所抗真菌製剤は、経口テルビナフィンと同程度の治療速度を達成する。
【００４２】
特定の態様では、本明細書に開示される局所抗真菌製剤は、局所投与を介して感染部位に非侵襲的に及び主に抗真菌剤を送達するのに使用される。本明細書に開示される局所抗真菌製剤は経口抗真菌薬(antimycotic)の代わりに投与することができ、または経口抗真菌薬と組み合わせて投与することができる。本明細書に開示される抗真菌製剤は、抗真菌剤の全身濃度と比較して、爪及び/または爪床で比較的高い濃度をもたらすべきである。
【００４３】
本明細書に開示される抗真菌製剤は、経口の全身用テルビナフィン製剤よりも安全であり得る。本発明の抗真菌製剤は感染部位に適用するだけなので、経口テルビナフィンなどに関連する副作用の危険性は、胃腸への作用(たとえば膨満感、食欲不振、消化不良、吐き気、腹痛、下痢)、皮膚の反応(たとえば発疹、じんましん)、筋骨格の反応(関節痛若しくは筋肉痛)または不快感若しくは疲労感などは減弱される。本明細書に開示の抗真菌製剤により軽減される他の危険性としては、高い肝臓酵素及び/または肝不全が挙げられる。
【００４４】
一態様では、本発明は本明細書に開示の抗真菌剤、たとえばテルビナフィンの治療的有効量、脂質及び界面活性剤を含む医薬製剤を被験者に局所投与することを含む、爪甲真菌症、特に爪甲真菌症の再発を防止するための方法を包含する。本明細書に開示される抗真菌製剤は、患者の爪甲真菌症の再発速度を遅くすることができる。より具体的には、本明細書に開示の抗真菌製剤は、最終投与から2週間、6週間、12週間及び48週間後に現在利用可能な処置(たとえばLamisil(商標)クリーム、Lamisil(商標)ローション、Lamisil(商標)ゲルまたは経口Lamisil)よりも爪甲真菌症の再発の速度を遅くすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
発明の詳細な説明
通常、本明細書で記載する用語体系並びに本明細書で記載する有機化学、医薬品化学及び薬理学における研究室手順は当業者に知られており、一般的に使用される。他に定義しない限り、本明細書中で使用する全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する業界の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味をもつ。
【００４６】
「アルキル」なる用語は、線状または分岐の飽和一価炭化水素基を指し、ここで前記アルキルは本明細書中で記載されているように一つ以上の置換基Qで任意に置換されていてもよい。「アルキル」なる用語はまた、他に記載しない限り、線状と分岐アルキルの両方を包含する。特定の態様において、アルキルは、1〜20(C1-20)、1〜15(C1-15)、1〜12(C1-12)、1〜10(C1-10)、若しくは1〜6(C1-6)個の炭素原子をもつ線状飽和一価炭化水素基、または3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜12(C3-12)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)個の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素基である。本明細書中で使用する場合、線状C1-6及び分岐C3-6アルキル基は、「低級アルキル」とも称する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル(全ての異性体形を含む)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル(全ての異性体形を含む)、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル(全ての異性体形を含む)、及びヘキシル(全ての異性体形を含む)が挙げられるが、これらに限定されない。たとえばC1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子の線状飽和一価炭化水素基または3〜6個の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素基をさす。
【００４７】
「アリール」なる用語は、少なくとも一つの炭化水素環を含む単環式芳香族基及び/または多環式一価芳香族基をさす。特定の態様では、アリールは6〜20(C6-20)、6〜15(C6-15)、または6〜10(C6-10)個の環原子をもつ。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリル、ピレニル、ビフェニル及びターフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールは、二環式または三環式炭素環も指し、ここで環の一つは芳香族で他方は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族、たとえばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル若しくはテトラヒドロナフチル(テトラリニル)であってもよい。特定の態様では、アリールは、本明細書中で記載される一種以上の置換基Qで任意に置換されていてもよい。
【００４８】
「ヘテロアリール」なる用語は、少なくとも一つの芳香環を含む単環式芳香族基及び/または多環式芳香族基をさし、ここで少なくとも一つの芳香環はO、S及びNから独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基のそれぞれの環は、一つまたは二つのO原子、一つまたは二つのS原子、及び/または一つ〜四つのN原子を含むことができ、ただし、それぞれの環のヘテロ原子の総数は4以下であり、それぞれの環は少なくとも一つの炭素原子を含む。ヘテロアリールは、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合して、安定な化合物を作り出すことができる。特定の態様では、ヘテロアリールは5〜20、5〜15、または5〜10個の環原子をもつ。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、及びテトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、カルバゾイル、ベンズインゾリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、及びキンサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様では、ヘテロアリールは、本明細書中に記載されるように一つ以上の置換基Qで任意に置換されていてもよい。
【００４９】
本明細書中で使用される「アルケノイル」なる用語は、−C(O)-アルケニルをさす。「アルケニル」なる用語は、線状または分岐の一価炭化水素であって、一つ以上、一態様では1〜5個の炭素-炭素二重結合をもつ。アルケニルは、本明細書中に記載されるように一つ以上の置換基Qで任意に置換されていてもよい。「アルケニル」なる用語は、当業者には理解されるように、「シス」及び「トランス」配置、あるいは「Z」及び「E」配置をもつ基を包含する。本明細書中で使用する場合、「アルケニル」なる用語は、他に記載しない限り、線状及び分岐アルケニルの両方を包含する。たとえばC2-6アルケニルは、2〜6個の炭素原子の線状不飽和一価炭化水素基または、3〜6個の炭素原子の分岐不飽和一価炭化水素基をさす。特定の態様では、アルケニルは、2〜30(C2-30)、2〜24(C2-24)、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜12(C2-12)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C2-6)個の炭素原子の線状一価炭化水素基、または3〜30(C3-30)、3〜24(C3-24)、3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜12(C3-12)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)個の炭素原子の分岐一価炭化水素基である。アルケニルの例としては、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、及び4-メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様では、アルケノイルは、一つの炭素-炭素二重結合を含むモノ-アルケノイルである。特定の態様では、アルケノイルは、二つの炭素-炭素二重結合を含む、ジ-アルケノイルである。特定の態様では、アルケノイルは、2つを超える炭素-炭素二重結合を含む、ポリ-アルケノイルである。
【００５０】
「ヘテロサイクリル(heterocyclyl)」または「複素環式」なる用語は、少なくとも一つの非芳香環を含む単環式非芳香族環系及び/または多環式環系をさし、ここで前記非芳香環原子の一つ以上は、O、SまたはNから独立して選択されるヘテロ原子であり、残余は炭素原子である。特定の態様では、ヘテロサイクリルまたは複素環基は、3〜20、3〜15、3〜10、3〜8、4〜7、または5〜6個の環原子をもつ。特定の態様では、ヘテロサイクリルは単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり、これらは融合または橋架環系を含み得、ここで窒素または硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に四級化されていてもよく、幾つかの環は部分的に若しくは完全に飽和であるか、芳香族であってもよい。ヘテロサイクリルは任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合して、安定な化合物を作りだしてもよい。そのような複素環式基の例としては、アクリジニル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾナフトフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、β-カルボリニル、カルバゾリル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナラサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、プテリジニル(pteridinyl)、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラゾリル、チアジアゾロピリミジニル、チアジアゾリル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、及び1,3,5-トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様では、複素環は本明細書中に記載のように一つ以上の置換基Qで任意に置換されていてもよい。
【００５１】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」または「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素及び/またはヨウ素をさす。
【００５２】
「任意に置換されていてもよい」なる用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルを含む基が一つ以上の置換基Ｑ、一態様では1、2、3若しくは4個の置換基Qで置換されていてもよいことを意味し、ここでそれぞれのQは独立して、シアノ、ハロ、オキソ、ニトロ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-14アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NRfRg、−C(NRe)NRfRg、−ORe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NRfRg、−OC(=NRe)NRfRg、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)NRfRg、−OS(O)2NRfRg、−NRfRg、−NReC(O)Rf、−NReC(O)ORf、−NReC(O)NRfRg、−NReC(=NRh)NRfRg、−NReS(O)Rf、−NReS(O)2Rf、−NReS(O)NRfRg、−NReS(O)2NRfRg、−SRe、−S(O)Re、−S(O)2Re、及び−S(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され、ここでRe、Rf、Rg、及びRhはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-14アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルであるか；RfとRgはこれらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロサイクリルを形成する。
【００５３】
「光学活性」及び「エナンチオマー的に活性」なる用語は、約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上、約99.5%以上、または約99.8%以上のエナンチオマー過剰率をもつ分子の集まりをさす。
【００５４】
光学活性化合物を記載する際、接頭辞R及びSは、その(単数または複数の)キラル中心の絶対配置を表示するために使用する。(+)及び(−)を使用して化合物の旋光度、即ち偏光面が光学活性化合物により回転される方向を表示する。(−)の接頭辞は、化合物が左旋性、即ち化合物は偏光面を左または反時計回りに回転することを示す。(+)接頭辞は、化合物が右旋性、即ち化合物は偏光面を右または時計回りに回転することを示す。しかしながら、光学回転の印、(+)及び(−)は、分子の絶対配置R及びSに関連していない。
【００５５】
「溶媒和物」なる用語は、本明細書中に提供された化合物またはその塩をさし、これは非共有結合分子間力により結合した溶媒の化学量論量または非化学量論量をさらに含む。溶媒が水である場合には、溶媒和物は水和物である。
【００５６】
本明細書中で提供された抗真菌製剤は、抗真菌剤、脂質、好ましくはリン脂質、界面活性剤、好ましくは非イオン界面活性剤と、3.5〜9.0、好ましくは4〜7.5のpH範囲の水溶液を含む。本明細書中で提供された抗真菌製剤は、抗真菌剤、または抗真菌剤の医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物若しくは塩を含むことができる。抗真菌製剤は任意に、緩衝液、酸化防止剤、防腐剤、殺菌剤(microbicide)、抗菌剤(antimicrobial)、及び/または増粘剤を含むことができる。特定の態様では、医薬組成物中の抗真菌剤の特定部分は塩の形である。
【００５７】
任意の作用機構に特定されないが、本発明のテルビナフィン製剤は、ベシクルまたは拡大面凝集体(extended  surface  aggregate：ESA)を形成するのが好ましく、ここで前記ベシクル調製物は、皮膚及び/または爪などの半透過性障壁を通る改善された透過能力をもつ。本発明のベシクルまたは拡大面凝集体は、テルビナフィン、脂質及び一種以上の膜不安定化剤(membrane  destabilizing  agent)、たとえば界面活性剤から構成される。
【００５８】
4.1.抗真菌剤
本明細書に開示される医薬組成物は一種以上の抗真菌剤(antifungal)を含む。抗真菌剤としては、テルビナフィン、テルビナフィン誘導体及び類似体、アリルアミン類または構造的に関連した類似体、トリアゾール類及び/またはイミダゾール類、リラナフタート(liranaftate)及びトルナフタート(tolnaftate)、グリセフルビン(grisefulvin)、及びその混合物及び/または組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
4.1.1.テルビナフィン
テルビナフィンはアリルアミン抗真菌薬(anti-mycotic)に属する。テルビナフィンの構造は以下の式Iに示される。
【００６０】
【化２】
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テルビナフィンはその遊離塩基または塩の形で本明細書中で開示される製剤中の抗真菌剤として使用することができる。具体的な態様では、テルビナフィンは、本明細書中テルビナフィン-HClと称する、塩酸(HCl)塩として使用する。本明細書中で使用される「テルビナフィン」なる用語は、この化合物の遊離塩基形並びにその治療的に許容可能な酸付加塩を包含する。好適な塩形としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩及びフマル酸塩が挙げられるが、原則として任意の医薬的に許容可能なアニオンを使用することができる。
【００６１】
本明細書中で提供されるテルビナフィンを含有する医薬製剤によりテルビナフィンの局所投与が可能になり、治療的有効量のテルビナフィンと少なくとも一種の脂質と少なくとも一種の界面活性剤を含み、ここで前記製剤は、脂質、界面活性剤、親油性賦形剤及び薬剤を全て含んだ乾燥重量の合計として定義される乾燥「総脂質(total  lipid)」重量に関して0.25〜25.0%のテルビナフィンを含む。本明細書中で提供されたテルビナフィンを含有する医薬製剤は、テルビナフィン0.25〜30重量％または約0.5〜約10重量％含むこともできる。具体的な態様では、本明細書中で提供されたテルビナフィンを含有する医薬製剤は、テルビナフィン約0.25重量％〜約0.5重量％、約0.5重量％〜約1.0重量％、約1.0重量％〜約1.5重量％、約1.5重量％〜約2.0重量％、約2.0重量％〜約2.5重量％、約2.5重量％〜約3.0重量％、約3.0重量％、〜約4.0重量％、約5.0重量％〜約6.0重量％、約6.0重量％〜約7.0重量％、約7.0重量％〜約8.0重量％、約8.0重量％〜約9.0重量％、約9.0重量％〜約10重量％、約10重量％〜約12重量％、約12重量％〜約14重量％、約14重量％〜約16重量％、約16重量％〜約18重量％、約18重量％〜約20重量％、約22重量％〜約24重量％、約26重量％、〜約28重量％、約28重量％〜約30重量％を含むことができる。一態様では、テルビナフィンを含有する医薬製剤はテルビナフィン約1.5重量％を含む。
【００６２】
本明細書中で提供されたテルビナフィンを含有する医薬製剤は、約0.25mg/g〜約200mg/gの範囲の量のテルビナフィンを含有する。特定の態様では、テルビナフィンの量は、約0.25mg/g〜約200mg/g、約0.5mg/g〜約175mg/g、約0.5mg/g〜約150mg/g、約0.5mg/g〜約100mg/g、約0.5mg/g〜約75mg/g、約0.5mg/g〜約50mg/g、約0.5mg/g〜約25mg/g、約0.5mg/g〜約20mg/g、約0.5mg/g〜約10mg/g、約0.5mg/g〜約5mg/g、約0.5mg/g〜約4mg/g、約0.5mg/g〜約3mg/g、約0.5mg/g〜約2mg/g、及び約0.5mg/g〜約1.5mg/gの範囲内であることができる。
【００６３】
本明細書中で提供されるテルビナフィンを含有する医薬製剤は、通常、極性液体媒質も含む。本発明のテルビナフィン製剤は、液体媒質中で通常投与される。本発明のテルビナフィン製剤は、溶液、懸濁液、ゲル、フルイドゲル、エマルション、エマルションゲル、クリーム、ローション、軟膏、スプレー、フィルム形成性溶液、ラッカーまたは本製剤を浸み込ませたパッチの形状であることができる。
【００６４】
4.1.2テルビナフィン誘導体及び類似体
本明細書中で提供される医薬製剤の抗真菌剤は、テルビナフィン及び類似体などのアリルアミン類も含むことができる。態様によっては、テルビナフィン誘導体または類似体は式IA：
【化３】
2011529038.tif 000004
｛式中、
(a)R1は式：
【化４】
2011529038.tif 000005
の基を表し、R2は水素若しくは低級アルキルを表すか、またはR1とR2は一緒になって式：
【化５】
2011529038.tif 000006
の基を表し、式IIa〜IIiの式において、R7及びR8は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシまたは−C(=O)−R15(式中、R15はH、ヒドロキシル、低級アルキル、アルコキシ(R15はカルボニル基と一緒になってエステルである)、またはアミノ(R15はカルボニル基と一緒になってカルバモイルである)を表し；
R9は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル若しくは低級アルコキシを表し、
Xは酸素、硫黄、イミノ、低級アルキルイミノまたは式：−(CH2)r−の基を表し、
pは1、2若しくは3であり、
rは1、2若しくは3であり、
sは3、4若しくは5であり、
tは2、3若しくは4であり、及び
vは3、4、5若しくは6であり、
R3及びR5は独立して水素または低級アルキルを表し、及び
R4はC1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル-(C1-6)-アルキルを表し；及び
R6は式：
【化６】
2011529038.tif 000007
の基を表し、
ここでR11は水素、(C1-6)アルキル、任意にα-ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル；アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェナルキル(phenalkyl)またはチエニルを表し、
R12、R13及びR14は独立して、水素若しくは低級アルキルを表し、
【化７】
2011529038.tif 000008
は任意に二重結合を含んでいてもよいC5-8シクロアルキリデン基を表す；あるいは
(b)R1は上記(a)において定義された式IIa〜IIgの基を表し、
R2は水素または低級アルキルを表し、
R3及びR4は一緒になって基：−(CH2)u−を表し、ここでuは1〜8の整数を表し、
R5及びR6は、上記(a)において定義された意味をもつ｝
の化合物である。
【００６５】
任意の低級アルキルまたはアルコキシ基は好ましくは1〜4個、特に2または1個の炭素原子をもつ。他に記載しない限り、アルキル部分は好ましくは1〜12個の炭素原子、特に2〜8個の炭素原子、特に2〜6個の炭素原子及び最も好ましくは3〜5個の炭素原子をもち、橋架している場合には、1〜4個、特に1または2個の炭素原子をもつ。任意のアルケニルまたはアルキニル基は好ましくは3〜6個の炭素原子、特に3〜4個の炭素原子をもち、例えばアリル、プロペニルまたはプロピニルがある。そのようなアルキル、アルコキシ、アルケニル及びアルキニル基は直鎖または分岐であることができる。好ましいシクロアルキリデン基はシクロアルキリデンである。シクロアルキルなる用語は、ボルニルまたはアダマンチルなどのポリシクロ基を含むものと理解すべきであるが、シクロヘキシルまたはシクロペンチルが好ましい。
【００６６】
具体的な態様では、R7及びR8は同一であり、両方とも水素である。具体的な態様では、R9は水素またはハロゲンである。具体的な態様では、IIb及びIIc、R2及びR3が結合している炭素原子への結合は、それぞれXに対してはメタで、環窒素に対してはパラである。具体的な態様では、Xは硫黄、イミノまたは低級アルキルアミノである。R1は好ましくは式IIb、IIc若しくはIIdの基であるか、特にIIaである。R2は好ましくは水素である。R3は好ましくは水素であり、R4は、具体的な態様ではアルキルである。具体的な態様では、R5は水素である。
【００６７】
具体的な態様では、p、r、s、t、u及びvの値は、7-員、好ましくは5-員または6-員環を生成するように選択する。
【００６８】
R6と窒素原子との間の二重結合は、好ましくはトランス配置である。ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素を表し、好ましくは塩素または臭素である。
【００６９】
特定の態様では、式IAの化合物は、米国特許第4,755,534号に定義されたとおりであり、その開示は本明細書中、その全体が参照として含まれる。
【００７０】
具体的な態様では、式IAの化合物は：
【化８】
2011529038.tif 000009
であり、テルビナフィンとしても知られている。
【００７１】
具体的な態様では、式IAの化合物は：
【化９】
2011529038.tif 000010
であり、ナフチフィン(naftifine)としても知られている。
【００７２】
具体的な態様では、式IAの化合物は：
【化１０】
2011529038.tif 000011
であり、これはRyderら、1992年、Current  Topics  in  Medical  Mycology、第4巻、158〜188頁に記載されている。
【００７３】
特定の態様では、テルビナフィンの類似体は米国特許出願公開第2007/0244336号に記載されており、この開示は本明細書中、その全体が参照として含まれる。特定の態様では、テルビナフィンの塩は米国特許出願公開第2006/0004230号に記載されており、その開示は本明細書中、その全体が参照として含まれる。特定の態様では、抗真菌剤アリルアミン誘導体は米国特許出願公開第2005/0032904号に記載されており、その開示は本明細書中、その全体が参照として含まれる。
【００７４】
4.1.2.アリルアミン類または構造的に関連した類似体
本明細書中で提供される局所抗真菌製剤中で使用するのに好適なアリルアミンまたは構造的に関連した類似体としては、アモロルフィン(amorolfine)、ブテナフィン(butenafine)、及びナフチフィン(naftifine)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
一態様において、本明細書中で提供される局所抗真菌剤中のアリルアミンまたは構造的に関連した類似体は、以下の構造をもつアモロルフィンである。
【００７６】
【化１１】
2011529038.tif 000012
別の態様において、本明細書中で提供される局所抗真菌剤中のアリルアミンまたは構造的に関連した類似体は、以下の構造をもつブテナフィンである。
【００７７】
【化１２】
2011529038.tif 000013
さらに別の態様において、本明細書中で提供される局所抗真菌剤中のアリルアミンまたは構造的に関連した類似体は、以下の構造をもつナフチフィンである。
【００７８】
【化１３】
2011529038.tif 000014
アリルアミンまたは構造的に関連した類似体は、その遊離塩基、またはその医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物若しくは塩の形で、本明細書中で提供される製剤中で使用されえる。具体的な態様では、アリルアミンまたは構造的に関連した類似体は、塩酸(HCl)塩として使用される。「アリルアミンまたは構造的に関連した類似体」なる用語は、化合物の遊離塩基形並びに医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩の形を包含する。好適な塩の形としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩及びフマル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書中で提供される医薬製剤により、アリルアミンまたは構造的に関連する類似体の局所投与が可能になり、アリルアミンまたは構造的に関連する類似体の治療的有効量と、少なくとも一種の脂質と少なくとも一種の界面活性剤とを含み、ここで前記製剤は、脂質、界面活性剤、親油性賦形剤及びアリルアミンを全て含んだ乾燥重量の合計として定義される乾燥「総脂質」重量に関して0.25〜25.0%のアリルアミンを含む。本明細書中で提供される製剤は、アリルアミンまたは構造的に関連した類似体0.25〜30重量%または約0.5重量%〜約10重量%も含むことができる。具体的な態様において、局所製剤は、アリルアミンまたは構造的に関連した類似体を約0.25重量％〜約0.5重量％、約0.5重量％〜約1重量％、約1重量％〜約1.5重量％、約1.5重量％〜約2重量％、約2重量％〜約2.5重量％、約2.5重量％〜約3重量％、約3重量％〜約4重量％、約4重量％〜約5重量％、約5重量％〜約6重量％、約6重量％〜約7重量％、約7重量％〜約8重量％、約8重量％〜約9重量％、約9重量％〜約10重量％、約10重量％〜約12重量％、約12重量％〜約14重量％、約14重量％〜約16重量％、約16重量％〜約18重量％、約18重量％〜約20重量％、約22重量％〜約24重量％、約26重量％〜約28重量％、または約28重量％〜約30重量％含むことができる。
【００８０】
本明細書中で提供される医薬製剤は、約0.25mg/g〜約200mg/gの範囲の量のアリルアミンまたは構造的に関連する類似体を含む。特定の態様では、医薬製剤中のアリルアミンまたは構造的に類似した類似体の量は、約0.25mg/g〜約200mg/g、約0.5mg/g〜約175mg/g、約0.5mg/g〜約150mg/g、約0.5mg/g〜約100mg/g、約0.5mg/g〜約75mg/g、約0.5mg/g〜約50mg/g、約0.5mg/g〜約25mg/g、約0.5mg/g〜約20mg/g、約0.5mg/g〜約10mg/g、約0.5mg/g〜約5mg/g、約0.5mg/g〜約4mg/g、約0.5mg/g〜約3mg/g、約0.5mg/g〜約2mg/g、または約0.5mg/g〜約1.5mg/gの範囲内であることができる。
【００８１】
特定の態様では、本明細書中で提供される局所製剤は、極性液体媒質も含む。特定の態様では、本明細書中で提供される局所製剤は、水性媒質中で投与される。本明細書中で提供される局所製剤は、溶液、懸濁液、ゲル、フルイドゲル、エマルション、エマルションゲル、クリーム、ローション、軟膏、スプレー、フィルム形成性溶液、ラッカーまたは本製剤を浸み込ませたパッチの形状であることができる。
【００８２】
4.1.3.トリアゾール類及び/またはイミダゾール類
特定の態様では、本明細書中で開示される抗真菌製剤は、トリアゾール類及びまたはイミダゾール類、たとえば式I：
【化１４】
2011529038.tif 000015
の構造をもつもの、または単一エナンチオマー、またはエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物；あるいはその医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物、または塩｛式中、RはC1-12アルキル、C1-12アシル、またはヘテロアリール-C6-14アリールであり；
Xはハロであり；
YはNまたはCHであり；
ZはCH2またはOである｝を包含する。
【００８３】
式I中の基R、X、Y、及びZは本明細書中でさらに定義する。そのような基に関して本明細書中で提供される態様の全ての組み合わせは、本開示の範囲内である。
【００８４】
特定の態様では、RはC1-12アルキルである。特定の態様では、Rはイソプロピルである。特定の態様では、RはC1-12アシルである。特定の態様では、Rはアセチルである。特定の態様では、Rはヘテロアリール-C6-14アリールである。特定の態様では、Rは1-sec-ブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン-4-イル、1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン-4-イル、または1-((2S,3R)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン-4-イルである。
【００８５】
特定の態様では、Xはそれぞれ独立してフルオロまたはクロロである。特定の態様では、Xはフルオロである。特定の態様では、Xはクロロである。
【００８６】
特定の態様では、YはNである。特定の態様では、YはCHである。
【００８７】
特定の態様では、ZはCH2である。特定の態様では、ZはOである。
【００８８】
一態様において、式Iの化合物｛式中、Rはイソプロピル、アセチル、1-sec-ブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン-4-イル、1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン-4-イル、または1-((2S,3R)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン-4-イルであり；Xはそれぞれ独立してフルオロまたはクロロであり；YはNまたはCHであり；ZはCH2またはOである｝を本明細書中で提供する。
【００８９】
一態様において、式Iの化合物は、以下の構造：
【化１５】
2011529038.tif 000016
をもつイトラコナゾールまたはその単一エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物；あるいはその医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩である。
【００９０】
別の態様では、式Iの化合物は、以下の構造：
【化１６】
2011529038.tif 000017
をもつケトコナゾールまたはその医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩である。
【００９１】
さらに別の態様では、式Iの化合物は、以下の構造：
【化１７】
2011529038.tif 000018
をもつポサコナゾールまたはその医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩である。
【００９２】
さらに別の態様では、式Iの化合物は、以下の構造：
【化１８】
2011529038.tif 000019
をもつテトラコナゾールまたはその医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩である。
【００９３】
さらに別の態様では、式Iの化合物は、以下の構造：
【化１９】
2011529038.tif 000020
をもつSCH-50002またはその単一エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、あるいはその医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩である。
【００９４】
さらに別の態様では、式Iの化合物は、以下の構造：
【化２０】
2011529038.tif 000021
をもつサペルコナゾール(saperconazole)またはその単一エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、あるいはその医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩である。
【００９５】
さらに別の態様では、トリアゾール及び/またはイミダゾール抗真菌剤は、以下の構造：
【化２１】
2011529038.tif 000022
をもつフルコナゾール(fluconazole)またはその単一エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、あるいはその医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩である。
【００９６】
さらに別の態様では、トリアゾール及び/またはイミダゾール抗真菌剤は、以下の構造：
【化２２】
2011529038.tif 000023
をもつボリコナゾール(voriconazole)またはその単一エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、あるいはその医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩である。
【００９７】
本明細書中で提供されるトリアゾール及び/またはイミダゾール抗真菌剤は、その単一エナンチオマー、エナンチオマーの混合物またはジアステレオマーの混合物；あるいはその医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩として本明細書中で提供される製剤中で使用することができる。具体的な態様では、トリアゾール及び/またはイミダゾール抗真菌剤は、その遊離塩基形で使用される。本明細書中で使用されるような「トリアゾール及び/またはイミダゾール抗真菌剤」なる用語は、化合物の単一エナンチオマー、エナンチオマーの混合物及び、ジアステレオマーの混合物、並びにあるいは化合物の医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物及び塩、たとえばその単一エナンチオマー、エナンチオマーの混合物及びジアステレオマーの混合物が挙げられる。
【００９８】
本明細書中で提供される医薬製剤により、トリアゾール及び/またはイミダゾール抗真菌剤、たとえばイトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、フルコナゾールまたはボリコナゾールの局所投与が可能になり、本明細書中で提供されるトリアゾールまたはイミダゾール抗真菌剤の治療的有効量と、少なくとも一種の脂質と少なくとも一種の界面活性剤とを含み、ここで前記製剤は、脂質、界面活性剤、親油性賦形剤及び抗真菌剤を全て含んだ乾燥重量の合計として定義される乾燥「総脂質」重量に関して抗真菌剤0.25〜25%を含む。本明細書中で提供される製剤は、抗真菌剤0.25〜30重量%または約0.5%〜約10重量%も含むことができる。具体的な態様では、局所抗真菌製剤は、トリアゾール及び/またはイミダゾール抗真菌剤を約0.25重量％〜約0.5重量％、約0.5重量％〜約1重量％、約1重量％〜約1.5重量％、約1.5重量％〜約2重量％、約2重量％〜約2.5重量％、約2.5重量％〜約3重量％、約3重量％〜約4重量％、約4重量％〜約5重量％、約5重量％〜約6重量％、約6重量％〜約7重量％、約7重量％〜約8重量％、約8重量％〜約9重量％、約9重量％〜約10重量％、約10重量％〜約12重量％、約12重量％〜約14重量％、約14重量％〜約16重量％、約16重量％〜約18重量％、約18重量％〜約20重量％、約22重量％〜約24重量％、約26重量％〜約28重量％、または約28重量％〜約30重量％含むことができる。
【００９９】
本明細書中で提供される医薬製剤は、約0.25mg/g〜約200mg/gの範囲の量でトリアゾール及び/またはイミダゾール抗真菌剤を含む。特定の態様では、医薬製剤中のトリアゾールまたはイミダゾール抗真菌剤の量は、約0.25mg/g〜約200mg/g、約0.5mg/g〜約175mg/g、約0.5mg/g〜約150mg/g、約0.5mg/g〜約100mg/g、約0.5mg/g〜約75mg/g、約0.5mg/g〜約50mg/g、約0.5mg/g〜約25mg/g、約0.5mg/g〜約20mg/g、約0.5mg/g〜約10mg/g、約0.5mg/g〜約5mg/g、約0.5mg/g〜約4mg/g、約0.5mg/g〜約3mg/g、約0.5mg/g〜約2mg/g、または約0.5mg/g〜約1.5mg/gの範囲内であることができる。
【０１００】
特定の態様では、本明細書中で提供される抗真菌製剤は、極性液体媒質も含む。特定の態様では、本明細書中で提供される抗真菌製剤は、水性媒質中で投与される。本明細書中で提供される抗真菌製剤は、溶液、懸濁液、ゲル、フルイドゲル、エマルション、エマルションゲル、クリーム、ローション、軟膏、スプレー、フィルム形成性溶液、ラッカーまたは本製剤を浸み込ませたパッチの形状であることができる。
【０１０１】
本明細書中で提供される抗真菌剤は、特定の立体化学を指定しない限り、全ての可能な立体異性体、たとえばエナンチオマー及びジアステレオマー及びそれらの混合物を包含するものと理解される。本明細書中で提供される抗真菌剤がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、抗真菌剤は、シス(Z)若しくはトランス(E)異性体として、または幾何学的シス/トランス(またはZ/E)異性体の混合物として存在し得る。構造異性体が低エネルギー障壁により相互交換可能である場合、抗真菌剤は単一互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。これは、抗真菌剤中で、たとえばイミノ、ケト若しくはオキシム基を含むプロトン互変異性(proton  tautomerism)の形態；または芳香族部分を含む抗真菌剤中でいわゆる原子価互変異性(valence  tauromerism)の形態をとることができる。単一抗真菌剤は二種以上の異性形で存在し得ると考えられる。
【０１０２】
本明細書中で提供される抗真菌剤は、エナンチオマー的に純粋、たとえば単一エナンチオマー若しくは単一ジアステレオマーであるか、立体異性体混合物、たとえばエナンチオマーの混合物、ラセミ混合物、またはジアステレオマー混合物であることができる。それゆえ、当業者はその（R）形での化合物の投与は、インビボでエピマー化を受ける化合物に関しては、その(S)形での投与と同等であることを認識するだろう。個々のエナンチオマーを製造/単離するための慣用法としては、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発物質からの不斉合成、またはエナンチオマー混合物の分割、たとえばキラルクロマトグラフィー、再結晶、光学分割、ジアステレオマー塩形成またはジアステレオマー付加物への誘導体形成、続く分離が挙げられる。
【０１０３】
本明細書中で提供される抗真菌剤が酸性または塩基性部分を含む場合、これらは医薬的に許容可能な塩として提供することができる(Bergeら、J．Pharm．Sci．1977年、66巻、1〜19頁；及び“Handbook  of  Pharmaceutical  Salts，Properties，and  Use，”Stahl及びWermuth編；Wiley-VCH  and  VHCA、Zurich、2002年参照)。
【０１０４】
医薬的に許容可能な塩の製造で使用するのに好適な酸としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(−)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
医薬的に許容可能な塩の製造で使用するのに好適な塩基としては、無機塩基、たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛若しくは水酸化ナトリウム；及び有機塩基、たとえば一級、二級、三級及び四級、脂脂肪族及び芳香族アミン類、たとえばL-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール(deanol)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン(hydrabamine)、1H-イミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
4.1.4.リラナフテート及びトルナフテート
リラナフテートは、以下の構造をもつ抗真菌剤である。
【化２３】
2011529038.tif 000024
トルナフテートは以下の構造をもつ抗真菌剤である。
【化２４】
2011529038.tif 000025
【０１０７】
リラナフテートまたはトルナフテートはその遊離形、またはその医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物若しくは塩形で使用することができる。具体的な態様では、リラナフテートまたはトルナフテートはその遊離塩基形で使用する。本明細書中で使用する「リラナフテート」なる用語は、当該化合物の遊離形並びに医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩形を包含する。本明細書中で使用する「トルナフテート」なる用語は、当該化合物の遊離形並びに医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩形を包含する。
【０１０８】
本明細書中で提供される医薬製剤によりリラナフテートまたはトルナフテートの局所投与が可能になり、治療的に有効量のリラナフテートまたはトルナフテートと、少なくとも一種の脂質と少なくとも一種の界面活性剤とを含み、ここで前記製剤は、脂質、界面活性剤、親油性賦形剤及びリラナフテートまたはトルナフテートを全て含んだ乾燥重量の合計として定義される乾燥「総脂質」重量に関して0.25〜25.0%のリラナフテートまたはトルナフテートを含む。本明細書中で提供される製剤は、リラナフテートまたはトルナフテートを0.25〜30重量％または約0.5重量%〜約10重量%含む。具体的な態様では、局所製剤は、リラナフテートまたはトルナフテートを約0.25重量％〜約0.5重量％、約0.5重量％〜約1重量％、約1重量％〜約1.5重量％、約1.5重量％〜約2重量％、約2重量％〜約2.5重量％、約2.5重量％〜約3重量％、約3重量％〜約4重量％、約4重量％〜約5重量％、約5重量％〜約6重量％、約6重量％〜約7重量％、約7重量％〜約8重量％、約8重量％〜約9重量％、約9重量％〜約10重量％、約10重量％〜約12重量％、約12重量％〜約14重量％、約14重量％〜約16重量％、約16重量％〜約18重量％、約18重量％〜約20重量％、約22重量％〜約24重量％、約26重量％〜約28重量％、または約28重量％〜約30重量％含むことができる。
【０１０９】
本明細書中で提供される医薬製剤は、約0.25mg/g〜約200mg/gの範囲の量でリラナフテートまたはトルナフテートを含む。特定の態様では、医薬製剤中のリラナフテートまたはトルナフテートの量は、約0.25mg/g〜約200mg/g、約0.5mg/g〜約175mg/g、約0.5mg/g〜約150mg/g、約0.5mg/g〜約100mg/g、約0.5mg/g〜約75mg/g、約0.5mg/g〜約50mg/g、約0.5mg/g〜約25mg/g、約0.5mg/g〜約20mg/g、約0.5mg/g〜約10mg/g、約0.5mg/g〜約5mg/g、約0.5mg/g〜約4mg/g、約0.5mg/g〜約3mg/g、約0.5mg/g〜約2mg/g、または約0.5mg/g〜約1.5mg/gの範囲内でアルことができる。
【０１１０】
特定の態様では、本明細書中で提供される抗真菌製剤は、極性液体媒質も含む。特定の態様では、本明細書中で提供される抗真菌製剤は、水性媒質中で投与される。本明細書中で提供される抗真菌製剤は、溶液、懸濁液、ゲル、フルイドゲル、エマルション、エマルションゲル、クリーム、ローション、軟膏、スプレー、フィルム形成性溶液、ラッカーまたは本製剤を浸み込ませたパッチの形状であることができる。
【０１１１】
4.1.5.グリセフルビン
グリセオフルビンは、以下の構造をもつ抗真菌剤である。
【０１１２】
【化２５】
2011529038.tif 000026
グリセオフルビンはその遊離形、またはその医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物若しくは塩形で使用することができる。具体的な態様では、グリセオフルビンはその遊離塩基形で使用する。本明細書中で使用する「グリセオフルビン」なる用語は、当該化合物の遊離形並びに医薬的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩形を包含する。
【０１１３】
本明細書中で提供される医薬製剤によりグリセオフルビンの局所投与が可能になり、治療的に有効量のグリセオフルビンと、少なくとも一種の脂質と少なくとも一種の界面活性剤とを含み、ここで前記製剤は、脂質、界面活性剤、親油性賦形剤及びグリセオフルビンを全て含んだ乾燥重量の合計として定義される乾燥「総脂質」重量に関して0.25〜25%のグリセオフルビンを含む。本明細書中で提供される製剤は、グリセオフルビンを0.25〜30重量％または約0.5重量%〜約10重量%含む。具体的な態様では、局所製剤は、グリセオフルビンを約0.25重量％〜約0.5重量％、約0.5重量％〜約1重量％、約1重量％〜約1.5重量％、約1.5重量％〜約2重量％、約2重量％〜約2.5重量％、約2.5重量％〜約3重量％、約3重量％〜約4重量％、約4重量％〜約5重量％、約5重量％〜約6重量％、約6重量％〜約7重量％、約7重量％〜約8重量％、約8重量％〜約9重量％、約9重量％〜約10重量％、約10重量％〜約12重量％、約12重量％〜約14重量％、約14重量％〜約16重量％、約16重量％〜約18重量％、約18重量％〜約20重量％、約22重量％〜約24重量％、約26重量％〜約28重量％、または約28重量％〜約30重量％含むことができる。
【０１１４】
本明細書中で提供される医薬製剤は、約0.25mg/g〜約200mg/gの範囲の量でグリセオフルビンを含む。特定の態様では、医薬製剤中のグリセオフルビンの量は、約0.25mg/g〜約200mg/g、約0.5mg/g〜約175mg/g、約0.5mg/g〜約150mg/g、約0.5mg/g〜約100mg/g、約0.5mg/g〜約75mg/g、約0.5mg/g〜約50mg/g、約0.5mg/g〜約25mg/g、約0.5mg/g〜約20mg/g、約0.5mg/g〜約10mg/g、約0.5mg/g〜約5mg/g、約0.5mg/g〜約4mg/g、約0.5mg/g〜約3mg/g、約0.5mg/g〜約2mg/g、または約0.5mg/g〜約1.5mg/gの範囲内であることができる。
【０１１５】
特定の態様では、本明細書中で提供される抗真菌製剤は、極性液体媒質も含む。特定の態様では、本明細書中で提供される抗真菌製剤は、水性媒質中で投与される。本明細書中で提供される抗真菌製剤は、溶液、懸濁液、ゲル、フルイドゲル、エマルション、エマルションゲル、クリーム、ローション、軟膏、スプレー、フィルム形成性溶液、ラッカーまたは本製剤を浸み込ませたパッチの形状であることができる。
【０１１６】
4.2.脂質
本発明の意義において、「脂質」とは、脂肪のようなものまたはそれと同様の特性をもつ任意の物質である。一般に、延長した非極性基(「鎖」、X)と、通常、水溶性の極性親水性部分、「頭部」基(Y)とをもち、基本的な式II：
X−Yn  (II)
｛式中、nは0に等しいかそれより大きい｝を有する。n=0である脂質は非極性脂質といい、n＞1の脂質は極性脂質という。この意味において、これらに限定されないが、グリセリド、グリセロリン脂質、グリセロホスフィノ脂質(glycerophosphinolipid)、グリセロホスホノ脂質(glycerophosphonolipid)、スルホリピド(sulfolipid)、スフィンゴリピド(sphingolipid)、イソプレノイド脂質、ステロイドまたはステロール類及び炭水化物を含む脂質(carbohydrate-containing  lipid)を含む全ての両親媒性物質は、一般的に脂質といい、本明細書中そういうものとして含まれる。関連する脂質のリスト及び脂質に関連する定義は、本明細書中、参照として含まれる欧州特許出願第EP0  475  160A1号(4頁、8行〜6頁、3行を参照)及び米国特許第6,165,500号(第6欄、10行〜第7欄、58行を参照)に提供されている。
【０１１７】
リン脂質は、たとえば式III：
R1−CH2−CHR2−CR3H−O−PHO2−O−R4  (III)
の化合物である。式中、R1及びR2は両方とも水素、OHでもC1-C3アルキル基であることができず、通常独立して、脂肪族鎖、最も一般的には脂肪酸または脂肪アルコールから誘導される。R3は通常水素である。ホスフェートのOH-基は、基のイオン化度に依存してヒドロキシル基またはヒドロキシルアニオン(即ちヒドロキシド)形である。さらにR4はプロトンであるか、あるいはトリ-短鎖アルキルアンモニウム基、たとえばトリメチルアンモニウム基、またはアミノ-置換短鎖アルキル基、たとえば2-トリメチルアンモニウムエチル基(コリニル：cholinyl)または2-ジメチルアンモニウム短アルキル基で置換された短鎖アルキル基である。
【０１１８】
スフィンゴリン脂質(sphingophospholipid)はたとえば、式IIIB：
R1−スフィンゴシン−O−PHO2−O−R4  (IIIB)
の化合物である。式中、R1はスフィンゴシン(sphingosine)の窒素にアミノ結合を介して結合した脂肪酸であり、R4は式IIIについて与えられた意味をもつ。
【０１１９】
脂質は好ましくは式IIIまたはIIIBの物質であり、ここでR1及び/またはR2はアシルまたはアルキル、n-ヒドロキシアシルまたはn-ヒドロキシアルキルであり、これらは鎖の殆ど任意の点で結合した一つ以上のメチル基で分岐していてもよく；通常、このメチル基は鎖の端部近くである(イソまたはアンテイソ)。基R1及びR2はさらに飽和でも不飽和(一価-、二価-または多価-不飽和)であってもよい。R3は水素であり、R4は2-トリメチルアンモニウムエチル(後者はホスファチジルコリン頭部基に相当する)、2-ジメチルアンモニウムエチル、2-メチルアンモニウムエチルまたは2-アミノエチル(ホスファチジルエタノールアミン頭部基に相当する)である。天然グリセロリン脂質を選択する場合には、R4はプロトン(ホスファチジン酸を与える)、セリン(ホスファチジルセリンを与える)、グリセロール(ホスファチジルグリセロールを与える)、イノシトール(ホスファチジルイノシトールを与える)またはアルキルアミン基(エチルアミンの場合にはホスファチジルエタノールアミンを与える)であってもよい。また脂質二層(lipid  bilayer)を形成するような任意の他の十分に極性のホスフェートエステルも本発明の製剤の製造用に同様に考えられえる。
【０１２０】
表１は、本発明に従った好ましいリン脂質を列記する。
【表１】
2011529038.tif 000027
【０１２１】
本発明との関係において好ましい塩基性脂質は、非荷電であり、安定な、十分に水和した二層を形成する；ホスファチジルコリン類及びスフィンゴミエリン類は、そのような脂質の最も優れた代表例である。これらのどちらも表１に列記された鎖を持つことができるが、脂質の鎖が不規則な状態にある、流体相二層(fluid  phase  bilayers)を形成するものが好ましい。
【０１２２】
種々の負に荷電した、即ちアニオン性の脂質も、得られた脂質凝集体への(カチオン性)薬剤充填または凝集体からの放出を調節するために、ベシクル状脂質二層(vesicular  lipid  bilayer)に取り込むことができる。そのような荷電した脂質の魅力的な例としては、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトールがあり、あまり好まれないが、ホスファチジン酸(及びそのアルキルエステル)またはホスファチジルセリンがある。当業者には、電気的に中性の(単数または複数)二層成分と組み合わせてこれらを使用するよりも、荷電した脂質からベシクルを製造するのはそれほどよくはないことは理解されるだろう。荷電した脂質を使用する場合、緩衝液組成物及び/またはpHへの配慮は、脂質の頭部イオン化の所望の度合い及び/または反対に荷電した薬剤と脂質分子との間の静電気相互作用の所望の度合いを確保するために選択しなければならない。さらに中性の脂質に関しては、荷電した二層脂質成分は、原理上は表１に列記した任意の鎖をもちえる。しかしながら、脂肪鎖の流動性を高めるベシクルの適応能力を増大する役割と、流体相中で脂質が互いに、そして薬剤と混合するより良い能力の両方により、流体相脂質二層を形成する鎖は明らかに好ましい。
【０１２３】
脂質の脂肪酸-または脂肪アルコール-誘導鎖は通常、以下の表に与えられた塩基性脂肪族鎖のタイプから選択される。
【０１２４】
【表２】
2011529038.tif 000028
【０１２５】
【表３】
2011529038.tif 000029
【０１２６】
【表４】
2011529038.tif 000030
【０１２７】
他の二重結合の組み合わせまたは位置も同様に可能である。
【０１２８】
好適な脂肪酸残基はさらに分岐することができ、たとえば脂肪酸鎖のイソまたはアンテイソ位置に、あるいは10-R-メチルオクタデカン酸またはツベルクロステアリン(tuberculostearic)酸鎖と同様に、鎖の中間に近い位置にメチル基を含むことができる。分岐脂肪酸の中で比較的重要なものはイソプレノイド類であり、その多くは3,7,11,15-テトラメチルヘキサデク-trans-2-エン-1-オール、クロロフィルの脂肪族アルコール部分から誘導される。例としては、5,9,13,17-テトラメチルオクタデカン酸及び特に、3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカン酸(フィタン)酸及び2,6,10,14-テトラメチルペンタデカン(プリスタン)酸が挙げられる。4,8,12-トリメチルトリデカン酸の良好な供給源は海洋生物である。脂肪酸の二重結合と側鎖との組み合わせも可能である。
【０１２９】
あるいは好適な脂肪酸残基は、特に鎖の真ん中でまたは末端に向かって、一つまたは数個のオキシ-または環式基をもつことができる。後者の中でも最も優れたもの、脂環式脂肪酸は、シクロプロパン(及び時折、シクロプロペン)環を含んでいるものであるが、シクロヘキシル及びシクロヘプチル環も知見することができ、本発明の目的に関して有用であろう。2-(D)-ヒドロキシ脂肪酸は非環式脂肪酸よりもより普遍的であり、且つスフィンゴ脂質の重要な構成成分である。15-ヒドロキシ-ヘキサデカン酸及び17-ヒドロキシ-オクタデカン酸も興味深く、9-ヒドロキシ-オクタデカ-trans-10,trans-12-ジエン(ジモルフェコール：dimorphecolic)酸及び13-ヒドロキシ-オクタデカ-cis-9,trans-11-ジエン(コリオール：coriolic)酸も興味深いかもしれない。ほぼ間違いなく、現在の医薬的使用において最も重要なヒドロキシ-脂肪酸はリシノール酸、(D-(−)12-ヒドロキシ-オクタデク-cis-9-エノン酸であり、これはひまし油の最大90％を構成し、これは水素化形で使用されることが多い。エポキシ-メトキシ-、及びフラノイド-脂肪酸は、本発明の状況においては僅かしか実際的関心がない。
【０１３０】
一般的に言えば、脂肪酸の不飽和、分岐または任意の他の種類の誘導体形成は、そのような変形部位が脂肪酸鎖の中間または末端部分にあるという本発明の意図と最もよく適合する。cis-不飽和脂肪酸はtrans-脂肪酸よりももっと好ましく、より少ない二重結合をもつ脂肪酸の酸化感受性のため、より少ない二重結合をもつ脂肪酸が多数の二重結合をもつ脂肪酸よりも好ましい。さらに、対称性鎖の脂質は一般的に、非対称鎖の脂質よりもよく適合する。
【０１３１】
たとえば式IIIの好ましい脂質は、天然のホスファチジルコリンであり、レシチンと呼ばれていた。これは、卵(パルミチン酸、C16:0、及びオレイン酸、C18:1が豊富であるが、ステアリン酸、C18:0、パルミトール酸、C16:1、リノール酸C18:2、及びアラキドン酸、C20:4基を含む)、大豆(不飽和C18鎖が豊富であるが、他の幾つかの中でもいくらかパルミチン酸基も含む)、ココナツ(飽和鎖が豊富)、オリーブ(一価不飽和鎖が豊富)、サフラン(ベニバナ)及びひまわり(n-6リノール酸が豊富)、アマニ(n-3リノール酸が豊富)、鯨脂肪(一価不飽和n-3鎖が豊富)、サクラソウ(primroseまたはprimula)(n-3鎖が豊富)から得ることができる。好ましい、天然ホスファチジルエタノールアミン類(ケファリンと呼ばれていた)は卵または大豆起源であることが多い。生物学的起源の好ましいスフィンゴミエリン類は、卵または脳組織から通常製造される。好ましいホスファチジルセリン類も通常、脳材料由来であるが、ホスファチジルグリセロールは優先的に大腸菌などのバクテリアから抽出するか、、天然ホスファチジルコリンから出発して、ホスホリパーゼDを使用してホスファチジル基転移反応(transphosphatidylation)によっても製造する。好ましく使用されるホスファチジルイノシトール類は、市販の大豆リン脂質またはウシ肝臓抽出物から単離される。好ましいホスファチジン酸は上記供給源のいずれかから抽出されるか、好適なホスファチジルコリンからホスホリパーゼDを使用して製造される。
【０１３２】
さらに、合成ホスファチジルコリン類(式IIIのR4は2-トリメチルアンモニウムエチルに相当する)、並びにR1及びR2は、先の段落で定義されたように12〜30個の炭素原子、優先的には14〜22個の炭素原子、さらに好ましくは16〜20個の炭素原子をもつ脂肪族鎖である、ただし、前記鎖は得られたESAが流体脂質二層(fluid  lipid  bilayer)を構成するように選択しなければならない。これは通常、比較的短い飽和鎖と比較的長い不飽和鎖を使用することを意味する。合成スフィンゴミエリン類(式IIIBのR4は2-トリメチルアンモニウムエチルに相当する)、及びR1は、前記段落で定義されたように10〜20個の炭素原子、優先的には完全飽和鎖ごとに10〜14個の炭素原子及び不飽和鎖ごとに16〜20個の炭素原子をもつ脂肪族鎖である。
【０１３３】
合成ホスファチジルエタノールアミン類(R4は2-アミノエチルである)、合成ホスファチジン酸(R4はプロトンである)またはそのエステル(たとえばR4は、短鎖アルキル、たとえばメチルまたはエチルに相当する)、合成ホスファチジルセリン(R4はL-またはD-セリンである)、または合成ホスファチジル(多価)アルコール類、たとえばホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール(R4はL-またはD-グリセロール)は脂質として好ましく、ここでR1及びR2は特に本テキスト中の対応する表中に与えられたようなものなど、同一または適度に異なるタイプ及び長さの脂肪酸残基である。さらに、R1はアルケニルを表すことができ、R2は同一ヒドロキシアルキル基、たとえばテトラデシルヒドロキシ若しくはヘキサデシルヒドロキシ、たとえばジテトラデシル若しくはジヘキサデシルホスファチジルコリン若しくはエタノールアミンであり、R1はアルケニルを表すことができ、R2はヒドロキシアシル、たとえばプラズマロゲン(plasmalogen)(R4はトリメチルアンモニウムエチル)であるか、またはR1はアシル、たとえばラウリル、ミリストイル若しくはパルミトイルであることができ、R2はヒドロキシ、たとえば天然若しくは合成リゾホスファチジルコリン(lysophosphatidyl  choline)若しくはリゾホスファチジルグリセロール若しくはリゾホスファチジルエタノールアミン類、たとえば1-ミリストイル若しくは1-パルミトイルリゾホスファチジルコリン若しくは-ホスファチジルエタノールアミンであり；R3は水素を表すことが多い。
【０１３４】
式IIIBの脂質も本発明の意味では好ましい脂質である。式IIIBにおいて、n=1、R1はアルケニル基であり、R2はアシルアミド基であり、R3は水素であり、及びR4は2-トリメチルアンモニウムエチル(コリン基)を表す。そのような脂質は、スフィンゴミエリンの名前で知られている。
【０１３５】
さらに好適な脂質としては、リゾホスファチジルコリン類似体、たとえば1-ラウロイル-1,3-ジヒドロキシプロパン-3-ホスホリルコリン、モノグリセリド、たとえばモノオレイン若しくはモノミリスチン、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド(polyhexoside)、スルファチド、スフィンゴプラズマロゲン(sphingoplasmalogen)、ガングリオシド若しくはグリセリドがあり、これは3の位置に遊離若しくはエステル化ホスホリル基もホスフィノ基を含まない。そのようなグリセリドの例としては、任意のアシル若しくはアルケニル基をもつジアシルグリセリドまたは1-アルケニル-1-ヒドロキシ-2-アシルグリセリドがあり、ここで3-ヒドロキシ基は、たとえばモノガラクトシルグリセリンなどのガラクトシル基により、炭水化物基の一つによりエーテル化されている。
【０１３６】
所望の頭部または鎖基特性をもつ脂質は、天然または合成前駆体から、ホスホリパーゼ(たとえばホスホリパーゼA1、A2、B、C及び、特にD)、デサチュラーゼ、エロンガーゼ(elongase)、アシルトランスフェラーゼなどによる生化学的手段で形成することもできる。
【０１３７】
さらに、好適な脂質は、生体膜中に含まれ、クロロホルムなどの非極性溶媒を用いて抽出することができる任意の脂質である。既に述べた脂質に加えて、そのような脂質としては例えば、ステロイド類、たとえばエストラジオール、またはステロール類、たとえばコレステロール、ベータ-シトステロール、デスモステロール(desmosterol)、7-ケト-コレステロール若しくはベータ-コレスタノール(cholestanol)、脂肪-溶解性ビタミン類、たとえばレチノイド類、ビタミン類、たとえばビタミンA1若しくはA2、ビタミンE、ビタミンK、たとえばK1若しくはK2またはビタミンD1若しくはD3なども挙げられる。
【０１３８】
溶解性の低い両親媒性成分は、合成脂質、たとえばミリストレオイル、パルミトレオイル、ペトロセリニル(petroselinyl)、ペトロセライジル(petroselaidyl)、オレオイル、エライジル(elaidyl)、cis-若しくはtrans-バクセノイル(vaccenoyl)、リノリル、リノレニル、リノラジル(linolaidyl)、オクタデカテトラノイル、ゴンドイル(gondoyl)、エイコサエノイル(eicosaenoyl)、エイコサジエノイル、エイコサトリエノイル、アラキドイル、cis-若しくはtrans-ドコサエノイル、ドコサジエノイル、ドコサトリエノイル、ドコサテトラエノイル、ラウロイル、トリデカノイル、ミリストイル、ペンタデカノイル、パルミトイル、ヘプタデカノイル、ステアロイル若しくはノナデカノイル、グリセロリン脂質または分岐鎖をもつ対応する誘導体または対応するジアルキル若しくはスフィンゴシン誘導体、糖脂質または他のジアシル若しくはジアルキル脂質を含む、または好ましくは含む。
【０１３９】
より溶解性の(単数または複数種類の)両親媒性成分は、溶解性を高めるために上記列記の溶解性の低い成分から誘導されることが多く、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイルまたはウンデカノイル置換基または幾つかの、互いに独立して、選択された置換基または溶解性を改善するための種々の材料で置換及び/または複合化及び/または結合させる。
【０１４０】
さらなる好適な脂質としては、ジアシル-若しくはジアルキル-グリセロホスホエタノールアミンアゾポリエトキシレン誘導体、ジデカノイルホスファチジルコリンまたはジアシルホスホオリゴマルトビオンアミド(diacylphosphoolligomaltobionamide)がある。
【０１４１】
特定の態様において、製剤中の脂質の量は、約1重量%〜約10重量%、約2重量%〜約10重量%、約1重量%〜約4重量%、約4重量%〜約7重量%または約7重量%〜約10重量%である。特定の態様において、前記脂質はリン脂質である。別の具体的な態様では、リン脂質はホスファチジルコリンである。一態様において、本発明の局所製剤は一種以上の抗真菌剤(たとえば、テルビナフィン)、ホスファチジルコリン及び界面活性剤を含み、ここで前記製剤はホスファチジルコリン1〜10重量%を含む。
【０１４２】
4.3.界面活性剤
「界面活性剤」なる用語はその通常の意味をもつ。関連する界面活性剤のリスト及び界面活性剤に関連する定義は、本明細書中、参照として含まれる欧州特許第EP0  475  160A1号(たとえば6頁、5行〜14頁17行参照)及び米国特許第6,165,500号(たとえば第7欄、60行〜第19欄、64行参照)、並びにHandbook  of  Industrial  Surfactantsまたは米国薬局方、ヨーロッパ薬局方などの薬学ハンドブックの好適な界面活性剤に提供されている。本発明の態様によっては、本明細書中、その開示全体が参照として含まれる、2002年1月31日公開の米国特許出願公開第2002/0012680A1号の表1〜18に記載されているものがある。従って以下のリストは、本出願と併せて特に一般的または有用である幾つかの界面活性剤種の選択を提案するものであり、決して完全なものでも排他的なものでもない。本発明に従って使用すべき好ましい界面活性剤としては、12を超えるHLBをもつものが挙げられる。このリストは、イオン化長鎖脂肪酸または長鎖脂肪アルコール類、長鎖脂肪アンモニウム塩、たとえばアルキル-若しくはアルケノイル-トリメチル-、-ジメチル-及び-メチル-アンモニウム塩、アルキル-若しくはアルケノイル-硫酸塩、長鎖脂肪鎖ジメチル-アミンオキシド類、たとえばアルキル-若しくはアルケノイル-ジメチル-アミノオキシド類、長鎖脂肪鎖、たとえばアルカノイル、ジメチル-アミンオキシド類、特にドデシルジメチル-アミンオキシド、長鎖脂肪鎖、たとえばアルキル-N-メチルグルカミド類及びアルカノイル-N-メチルグルカミド類、たとえばMEGA-8、MEGA-9及びMEGA-10、N-長鎖脂肪鎖-N,N-ジメチルグリシン類、たとえばN-アルキル-N,N-ジメチルグリシン類、3-(長鎖脂肪鎖-ジメチルアンモニオ)-アルカン-スルホネート類、たとえば3-(アシルジメチルアンモニオ(acyidimethylammonio))-アルカンスルホネート類、スルホスクシネート塩の長鎖脂肪鎖誘導体、たとえばビス(2-エチルアルキル)スルホスクシネート塩、長鎖脂肪鎖-スルホベタイン類、たとえばアシル-スルホベタイン類、長鎖脂肪鎖ベタイン類、たとえばEMPIGEN  BB若しくはZWITTERGENT-3-16、-3-14、-3-12、-3-10、若しくは-3-8、またはポリエチレン-グリコール-アシルフェニルエーテル類、特にノナエチレン-グリコール-オクチル-フェニルエーテル、ポリエチレン-長鎖脂肪鎖-エーテル類、特にポリエチレン-アシルエーテル類、たとえばノナエチレン-デシルエーテル、ノナエチレン-ドデシルエーテル若しくはオクタエチレン-ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール-イソアシルエーテル類、たとえばオクタエチレングリコール-イソトリデシルエーテル、ポリエチレングリコール-ソルビタン長鎖脂肪鎖エステル類、たとえばポリエチレングリコール-ソルビタン-アシルエステル類及び特に、ポリオキシエチレン-モノラウレート(たとえばポリソルベート20若しくはTween  20)、ポリオキシエチレン-ソルビタン-モノオレエート(たとえばポリソルベート80若しくはTween 80)、ポリオキシエチレン-ソルビタン-モノラウロレイレート(monolauroleylate)、ポリオキシエチレン-ソルビタン-モノペトロセリネート(monopetroselinate)、ポリオキシエチレン-ソルビタン-モノエライデート(monoelaidate)、ポリオキシエチレン-ソルビタン-ミリストレイレート(myristoleylate)、ポリオキシエチレン-ソルビタン-パルミトレイニレート(palmitoleinylate)、ポリオキシエチレン-ソルビタン-p-エ���ロセリニレート(etroselinylate)、ポリヒドロキシエチレン-長鎖脂肪鎖エーテル類、たとえばポリヒドロキシエチレン-アシルエーテル類、たとえばポリヒドロキシエチレン-ラウリルエーテル類、ポリヒドロキシエチレン-ミリストイルエーテル類、ポリヒドロキシエチレン-セチルステアリル、ポリヒドロキシエチレン-パルミチルエーテル類、ポリヒドロキシエチレン-オレオイルエーテル類、ポリヒドロキシエチレン-パルミトレイオイル(palmitoleoyl)エーテル類、ポリヒドロキシエチレン-リノレイル、ポリヒドロキシエチレン-4、若しくは6、若しくは8、若しくは10、若しくは12-ラウリル、ミリストイル、パルミトイル、パルミトレイル、オレオイル若しくはリノエイルエーテル類(Brijシリーズ)、または対応するエステル類、ポリヒドロキシエチレン-ラウレート、-ミリステート、-パルミテート、-ステアレート若しくは-オレエート、特にポリヒドロキシエチレン-8-ステアレート(Myrj  45)及びポリヒドロキシエチレン-8-オレエート、ポリエトキシル化ひまし油40(Cremophor  EL)、ソルビタン-モノ長鎖脂肪鎖、たとえばアルキレート(Arlacel若しくはSpanシリーズ)、特にソルビタン-モノラウレート(Arlacel  20、Span  20)、長鎖脂肪鎖、たとえばアシル-N-メチルグルカミド類、アルカノイル-N-メチルグルカミド類、特にドデカノイル-N-メチルグルカミド、ドデカノイル-N-メチルグルカミド、長鎖脂肪鎖サルフェート類、たとえばアルキル-サルフェート類、アルキルサルフェート塩、たとえばラウリル-サルフェート(SDS)、オレオイル-サルフェート；長鎖脂肪鎖チオグルコシド類、たとえばアルキルチオグリコシド類及び特にヘプチル-、オクチル-及びノニル-ベータ-D-チオグルコピラノシド；種々の炭水化物の長鎖脂肪鎖誘導体、たとえばペントース類、ヘキソース類及び二糖類、特にアルキル-グルコシド類及びマルトシド類、たとえばヘキシル-、ヘプチル-、オクチル-、ノニル-及びデシル-ベータ-D-グルコピラノシド若しくはD-マルトピラノシド；さらなる塩、特に次のもののナトリウム塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩、グリココール酸塩、グリコデオキシコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、脂肪酸の塩、特にオレイン酸塩、エライダート(elaidate)、リノール酸塩、ラウリン酸塩、若しくはミリスチン酸塩、殆どの場合ナトリウム形、リゾリン脂質、n-オクタデシレン-グリセロホスファチジン酸、オクタデシレン-ホスホリルグリセロール、オクタデシレン-ホスホリルセリン、n-長鎖脂肪鎖-グリセロ-ホスファチジン酸、たとえばn-アシル-グリセロ-ホスファチジン酸、特にラウリルグリセロ-ホスファチジン酸、オレオイル-グリセロ-ホスファチジン酸、n-長鎖脂肪鎖-ホスホリルグリセロール、たとえばn-アシル-ホスホリルグリセロール、特にラウリル-、ミリストイル-、オレオイル-若しくはパルミトエロイル-ホスホリルグリセロール、n-長鎖脂肪鎖-ホスホリルセリン、たとえばn-アシル-ホスホリルセリン、特にラウリル-、ミリストイル-、オレオイル-若しくはパルミトエロイル-ホスホリルセリン、n-テトラデシル-グリセロ-ホスファチジン酸、n-テトラデシル-ホスホリルグリセロール、n-テトラデシル-ホスホリルセリン、対応する-、エライドイル(elaidoyl)-、バセニル(vaccenyl)-リゾリン脂質類、対応する短鎖リン脂質、並びに界面活性剤及び、膜不安定化ポリペプチド類(membrane  destabilising  polypeptide)が挙げられる。界面活性剤の鎖は通常、キャリヤ凝集体中に流体-鎖状態を維持することと少なくとも適合し得るように、または流体状態であるように選択される。
【０１４３】
表５は本発明に従った好ましい界面活性剤を列記する。
【０１４４】
【表５】
2011529038.tif 000031
【０１４５】
【表６】
2011529038.tif 000032
特定の態様では、界面活性剤は非イオン界面活性剤である。界面活性剤は、製剤中に約1重量%〜約10重量%、約1重量%〜約4重量%、約4重量%〜約7重量または約7重量%〜約10重量%で存在することができる。特定の態様では、非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン類(ポリソルベート界面活性剤)、ポリヒドロキシエチレンステアレート類またはポリヒドロキシエチレンラウリルエーテル類(Brij界面活性剤)からなる群から選択される。具体的な態様では、界面活性剤はポリオキシエチレン-ソルビタン-モノオレエート(たとえばポリソルベート80若しくはTween 80)である。
【０１４６】
4.4.製剤
本発明の抗真菌製剤は、抗真菌剤を1〜10重量%、1〜15重量%、1〜20重量%、または1〜30重量%含むことができる。本発明の局所抗真菌製剤は、脂質を1〜10重量%、1〜15重量%、1〜20重量%、または1〜30重量%含むことができる。本発明の抗真菌製剤は、界面活性剤を1〜10重量%、1〜15重量%、1〜20重量%、1〜30重量%、1〜40重量%または1〜50重量%含むことができる。
【０１４７】
本発明の抗真菌製剤は、脂質対界面活性剤を様々な比で含むことができる。この比はモルに関して表すことができる(脂質mol/界面活性剤mol)。本発明の抗真菌製剤中の脂質対界面活性剤のモル比は、約1：2〜約10：1である。特定の態様では、この比は約1：1〜約5：1、約1：1〜約2：1、約2：1〜約3：1、約3：1〜約4：1、約4：1〜約5：1または約5：1〜約10：1である。具体的な態様では、脂質対界面活性剤比は、約1.0：1.0、約1.25：1.0、約1.5/1.0、約1.75/1.0、約2.0/1.0、約2.5/1.0、約3.0/1.0または約4.0/1.0である。
【０１４８】
本発明の抗真菌製剤は、種々の比の抗真菌剤対脂質を含むことができる。この比は、モルに関して表すことができる(抗真菌剤mol/脂質mol)。本発明の局所抗真菌製剤中の抗真菌剤対脂質のモル比は、約0.2：1〜約2：1である。特定の態様では、比は、約0.2：1〜約0.7：1、約0.7：1〜約1.2：1、約1.2：1〜約1.7：1または約1.7：1〜約2：1である。
【０１４９】
本発明の抗真菌製剤は、以下の三種の成分：抗真菌剤、脂質及び混合される界面活性剤の様々な量の総量(total  mount：TA)を含むこともできる。この総量は、局所組成物の重量パーセントに関して記載することができる。一態様では、TAは約1%〜約40%、約5%〜約30%、約7.5%〜約15%、約5%〜約10%、約10%〜約20%または約20%〜約30%である。具体的な態様では、TAは8%、9%、10%、15%または20%である。
【０１５０】
本発明の局所抗真菌製剤に関する総脂質量、脂質/界面活性剤比(mol/mol)及び抗真菌剤/界面活性剤比(mol/mol)の選択された範囲を以下の表６に記載する。
【０１５１】
【表７】
2011529038.tif 000033
本発明の抗真菌製剤は任意に、以下の成分：共溶媒、キレート化剤、緩衝液、酸化防止剤、防腐剤、殺菌剤、皮膚軟化剤、保湿剤、滑剤及び増粘剤の一種以上を含むことができる。
【０１５２】
本発明の抗真菌製剤は、水溶液のpHをpH3.5〜pH9、pH4〜pH7.5、またはpH4〜pH6.5に調節するための緩衝液を含むことができる。緩衝液の例としては、酢酸塩緩衝液、乳酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液及びプロピオン酸塩緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
本発明の抗真菌製剤は通常、水性媒質中に配合される。本製剤は、低級アルコールなどの共溶媒を任意に使用して配合することができる。
【０１５４】
「殺菌剤」または「抗菌剤」は、医薬製剤中の細菌数を減らすために通常添加される。殺菌剤の数例としては、短鎖アルコール類、たとえばエチル及びイソプロピルアルコール、クロロブタノール(chlorbutanol)、ベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール(chlorbenzylalcohol)、ジクロロベンジルアルコール(dichlorbenzylalcohol)、ヘキサクロロフェン；フェノール化合物、たとえばクレゾール、4-クロロ-m-クレゾール、p-クロロ-m-キシレノール、ジクロロフェン、ヘキサクロロフェン、ポビドン-ヨウ素；パラベン類、特にアルキル-パラベン類、たとえばメチル-、エチル-、プロピル-、またはブチル-パラベン、ベンジルパラベン；酸、たとえばソルビン酸、安息香酸及びその塩；四級アンモニウム化合物、たとえばアルコニウム塩、たとえば臭化物、ベンゾアルコニウム塩、たとえば塩化物または臭化物、セトリモニウム塩、たとえば臭化物、フェノアルケシニウム(phenoalkecinium)塩、たとえば臭化フェノドデシニウム、塩化セチルピリジニウム及び他の塩；さらに、水銀化合物、たとえば酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、若しくは硝酸フェニル水銀、チオマーサル、クロルヘキシジン若しくはそのグルコン酸塩、また生物起源の任意の抗菌的に活性化合物、あるいはこれらの任意の好適な混合物が挙げられる。
【０１５５】
「酸化防止剤」の例としては、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)及びジ-tert-ブチルフェノール(LY178002、LY256548、HWA-131、BF-389、CI-986、PD-127443、E-5119、BI-L-239XXなど)、三級ブチルヒドロキノン(TBHQ)、没食子酸塩プロピル(PG)、1-O-ヘキシル-2,3,5-トリメチルヒドロキノン(HTHQ)；芳香族アミン(ジフェニルアミン、p-アルキルチオ-o-アニシジン、エチレンジアミン誘導体、カルバゾール、テトラヒドロインデノインドール)；フェノール類及びフェノール酸(グアヤコール、ヒドロキノン、バニリン、没食子酸及びそのエステル類、プロドカテク酸、キナ酸、シリンガ酸(syringic  acid)、エラグ酸、サリチル酸、ノルジヒドログアヤレト酸(NDGA)、オイゲノール)；トコフェノール類(トコフェロール類など(アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ)及びその誘導体、たとえばトコフェリル-アシレート(たとえば、-アセテート、-ラウレート、ミリステート、-パルミテート、-オレエート、-リノレートなどまたは、任意の他の好適なトコフェリル-リポエート)、トコフェリル-POE-スクシネート；トロロクス(trolox)及び対応するアミド並びにチオカルボキサミド類似体；アスコルビン酸及びその塩、イソアスコルベート、(2若しくは3若しくは6)-o-アルキルアスコルビン酸、アスコルビルエステル類(たとえば、6-o-ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル-、オレイル、またはリノレイル-L-アスコルビン酸など)がある。選択的に酸化された化合物、たとえば亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオウレア；キレート化剤、たとえばEDTA、GDTA、デスフェラール(desferral)；混合型内因性防衛システム(miscellaneous  endogenous  defence  system)、たとえばトランスフェリン、ラクトフェリン、フェリチン、セルロプラスミン(cearuloplasmin)、ハプトグロビン(haptoglobion)、ヘモペキシン(heamopexin)、アルブミン、グルコース、ユビキノール-10)；酵素的酸化防止剤、たとえばスーパーオキシドジスムターゼ及び同様の活性をもつ金属錯体、たとえばカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、及びあまり複雑でない分子、たとえばベータ-カロテン、ビリルビン、尿酸；フラボノイド(フラボン、フラボノール、フラボノン(flavonone)、フラバノナール(flavanonal)、チャコン(chaconne)、アントシアニン)、N-アセチルシステイン、メスナ(mesna)、グルタチオン、チオヒスチジン誘導体、トリアゾール類；タンニン、桂皮酸、ヒドロキシ桂皮酸及びそのエステル(クマリン酸及びエステル、カフェイン酸及びそのエステル、フェルラ酸、(イソ-)クロロゲン酸、シナピン酸)；スパイス抽出物(たとえばクローブ、シナモン、セージ、メース、ローズマリー、オレガノ、オールスパイス、ナツメグ由来)；カルノシン酸、カルノソール、カルノソール酸(carsolic  acid)；ロスマリン酸、ロスマリジフェノール(rosmaridiphenol)、ゲンチシン酸、フェルラ酸；エンバク粉抽出物、たとえばアベナントラミド(avenanthramide)1及び2；チオエーテル、ジチオエーテル、スルホキシド、テトラアルキルチウラムジスルフィド；フィチン酸、ステロイド誘導体(たとえば、U74006F)；トリプトファン代謝物(たとえば、3-ヒドロキシキヌレニン、3-ヒドロキシアントラニル酸)、及びオルガノカルコゲニド(organochalcogenide)も有用である。
【０１５６】
「増粘剤」は医薬製剤の粘度を増加させるために使用し、医薬的に許容可能な親水性ポリマー、たとえば部分的にエーテル化したセルロース誘導体、カルボキシメチル-、ヒドロキシエチル-、ヒドロキシプロピル-、ヒドロキシプロピルメチル-またはメチル-セルロースを含む；完全合成親水性ポリマー、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ(ヒドロキシエチル)-、ポリ(ヒドロキシプロピル)-、ポリ(ヒドロキシプロピルメチル)メタクリレート、ポリアクリロニトリル、メタアリル-スルホネート、ポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール-ラクチド、ポリエチレングリコール-ジアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ(プロピルメタクリルアミド)、ポリ(プロピレンフマレート-コ-エチレングリコール)、ポロキサマー、ポリアスパルトアミド、(ヒドラジン架橋)ヒアルロン酸、シリコーンを含む；天然ゴム、アルギネート、カラジーナン、グアーガム、ゼラチン、トラガカント、(アミド化)ペクチン、キサンタン、キトサンコラーゲン、アガロースを含む；その混合物及びさらなる誘導体またはコポリマー及び/または医薬的にまたは少なくとも生物学的に許容可能なポリマーから選択することができる。
【０１５７】
本発明の抗真菌製剤は、極性液体媒質も含みえる。本発明の局所抗真菌製剤は、水性媒質中で投与することができる。本発明の抗真菌製剤は、溶液、懸濁液、エマルション、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、フィルム形成性溶液またはラッカーの形状であることができる。
【０１５８】
一態様において、本発明は具体的には、爪甲真菌症を処置するための医薬組成物を製造するための抗真菌剤、リン脂質及び非イオン界面活性剤の使用に関する。これに関連して、本発明は、爪甲真菌症の処置用の抗真菌剤を含む製剤または医薬組成物であって、製剤または医薬組成物が局所送達用に配合される、前記製剤または医薬組成物に関する。
【０１５９】
表７は、製剤の好ましい賦形剤を列記する。
【表８】
2011529038.tif 000034
【０１６０】
4.4.ベシクル製剤
任意の作用機構または論理に限定されるものではないが、本発明の製剤は、その適合性、変形能力または浸透性を特徴とするベシクルまたはESAを形成することができる。
【０１６１】
「許容表面曲率(tolerable  surface  curvature)」に影響を与えるベシクルまたは凝集体の「適合性(adaptability)」なる用語は、所与のベシクルまたは凝集体が、形状、伸張比、及び表面対体積比などのその特性を容易に変更させる能力として定義される。本発明のベシクルは、細孔交差(pore  crossing)によって生じる異方性応力に対して凝集体の形状及び特性を調整する能力によって特徴付けることができる。十分な適合性とは、ベシクルまたは凝集体が全面的に崩壊(extensive  fragmentation)することなく、圧力によって生じるような様々な一方向性の力または応力に耐えうるという意味を含み、これは「安定な」凝集体を定義する。凝集体がこの条件を満足するバリアを通過する場合、「適合性」及び(形状)「変形性」＋「浸透性」は本質的に等価である。本発明の関係において「バリア」とは(たとえば欧州特許第EP0  475  160号及びPCT国際特許出願国際公開第WO98/17255号のように)、貫通延伸(through-extending)する狭い細孔を持つ物体であり、かかる狭い細孔は、かかる細孔内をESAが浸透する前は(球状とみなされる)ESAの半径よりも少なくとも25％小さい半径をもつ。
【０１６２】
細孔に関連して使用される「狭い」なる用語は、細孔半径が著しく、典型的には、細孔を横断するその能力に関して試験した実体の半径よりも少なくとも25％小さいということを意味する。必要な差(necessary  difference)は通常、より狭い細孔に関してはより大きくなるべきである。従って25%限界は、径＞150nmではかなり適しているが、より小さな系に関して、たとえば＜50nmでは＞100%差の要件がさらに適している。約20nmの径では、少なくとも200％の凝集体径差が必要とされることが多い。
【０１６３】
バリアに関して使用される「半透過性」なる用語は、溶液がトランスバリア開口部(transbarrier  opening)を横断することができるのに対し、非適合性凝集体の懸濁液(適用する「狭い」細孔の上記定義に関して十分に大きい)は横断できないことを意味する。ゲルラメラ相中の任意の一般的なホスファチジルコリンから、または任意の生物ホスファチジルコリン/コレステロール1/1mol/mol混合物から製造された慣用の脂質ベシクル(リポソーム)、あるいは比較し得るほどの大型の油液滴は、全て規定の相対直径をもつが、かかる非適合性凝集体の三つの例である。
【０１６４】
「安定性の」なる用語は、試験した凝集体が、その直径を自発的にまたは輸送関連の機械的応力の下で(たとえば半透性バリアを介する通過中に)許容できないほど変えないことを意味し、このことは薬学的許容可能な程度までを意味することが多い。20〜40%の変化は通常、許容可能とみなされる；凝集体直径の半減または倍増は境界であり、直径が大きく変化することは通常、許容されない。あるいは、非常に好都合なことには、圧力下で細孔横断により生じる凝集体直径の変化は、系の安定性を評価するのに用いられる；同じ基準は、変更すべきところは変更して、「狭い」細孔に適用される。凝集体直径変化の正確な値を得るためには、流量/ボルテックス効果の補正が必要になるかもしれない。これらの手順は、本出願人の刊行物に詳細が記載されている：Cevcら、Biochim．Biophys．Acta  2002年；1564：21〜30。
【０１６５】
従って、半透過性バリア中の狭い細孔内を通る、超変形性(ultradeformable)、混合脂質凝集体の非破壊性通過は、高い凝集体適合性の特徴を示す。細孔半径が平均凝集体半径の２倍小さい場合、凝集体はバリア内で断片化することなく通過するために、その形状及び表面積対体積比を少なくとも100％変更しなければならない。凝集体の形状の容易且つ可逆性の変化は、凝集体の高い変形性を不可逆的に示唆し、大きな表面対体積比適合(surface-to-volume  ratio  adaptation)を必要とする。表面対体積比における変化は、それ自体a)懸濁している液体以外の、及び懸濁液と非混和性の物質を含有する小型の液滴の場合におけるなど、高い体積圧縮率；b)たとえば内部と外部ベシクル体積の間の流体を自由交換するベシクルの場合における、高い凝集体膜浸透性を示唆する。
【０１６６】
4.5適用方法
本発明の別の側面では、抗真菌剤、脂質及び界面活性剤を含む医薬的組成物を投与する方法を提供する。通常、医薬組成物は爪組織に投与する。たとえば、態様によっては、爪組織に局所適用する。
【０１６７】
本明細書中で使用する場合、「爪組織」なる用語は、「爪部(nail  unit)」の成分である任意の組織を記載するために使用する。爪部は、マトリックス、爪甲(nail  plate)、爪床、キューティクル、爪半月及び下爪皮から構成される。マトリックスは、細胞が増殖し、角質化してから爪甲に取り込まれる部分である。この組織は爪郭(nail  fold)の近位約5mmから始まり、「爪半月」または「半月」と呼ばれる領域を覆う。マトリックスはキューティクル、爪甲の近位の変性角質層のひだによって感染から守られている。
【０１６８】
一態様において、局所製剤は、ヒト被験者の爪組織及び/または周囲の皮膚に投与し、これにより爪組織グラム当たり抗真菌剤の平均濃度が少なくとも約1.5mg/g、2.0mg/g、2.1mg/g、2.2mg/g、2.3mg/g、2.4mg/g、2.5mg/g、2.6mg/g、2.7mg/g、2.8mg/g、2.9mg/g及び3.0mg/gとなる。別の態様では、局所製剤はヒト被験者の爪組織に投与され、これにより爪組織グラム当たり抗真菌剤の平均濃度が約0.1〜約15mg/g、約0.2〜約12.5mg/g、約0.5〜約10.0mg/g、約1.0〜約7.5mg/gまたは約2.0〜約5.0mg/gとなる。平均濃度は、局所製剤投与中断１、２または３週間後に測定することができる。本発明はまた、ヒト被験者の感染した爪組織及び/または周囲の皮膚に局所製剤を投与し、これにより爪組織グラム当たり抗真菌剤の平均濃度が約0.1〜約15mg/g、約0.2〜約12.5mg/g、約0.5〜約10.0mg/g、約1.0〜約7.5mg/gまたは約2.0〜約5.0mg/gとなることを含む、ヒト被験者での爪組織の真菌感染症の処置法を提供する。平均濃度は、医薬組成物投与中断１、２または３週間後に測定することができる。
【０１６９】
本方法の特定の態様では、本発明の局所製剤の投与により、10.0ng/ml、5.0ng/ml、4.0ng/ml、3.0ng/ml、2.0ng/ml、1.0ng/ml、0.5ng/mlまたは0.2ng/ml未満のヒト被験者中の抗真菌剤の平均血清濃度となる。
【０１７０】
本方法の態様によっては、局所製剤は抗真菌剤を約1.0〜約5.0mg含む。本方法の具体的な態様では、医薬組成物は抗真菌剤を3.0mg含む。局所製剤は、一日二回投与することができる。特定の態様では、組成物は、二日に一回、一日一回、一日三回または一日四回投与することもできる。他の態様では、局所製剤は少なくとも三週間投与する。他の態様では、局所製剤は、3〜48週間、3〜36週間または3〜24週間、3〜12週間または3〜6週間投与する。
【０１７１】
本方法の具体的な態様では、局所製剤は、爪真菌感染症の処置のために12週間投与し、続いて真菌学的治癒が達成されたかどうかを測定するために判断する。真菌学的治癒が達成されたら、さらなる局所製剤の投与を中断する。真菌学的治癒が達成されなかったら、局所製剤をさらに12週間投与し、続いて投薬計画によって治癒したかを測定するために二回目の判断をする。投薬計画により真菌学的治癒が達成されるまで、このサイクルを繰り返すことができる。特定の態様では、製剤は90％を超える真菌学的治癒率を生じるように適合されている。
【０１７２】
別の態様では、抗真菌剤、脂質及び界面活性剤を含む局所製剤を、少なくとも１、２または３週間、一日二回、爪組織及び/または周囲の組織に適用する。本発明は、ヒト被験者の感染した爪組織及び周囲の組織に局所製剤を少なくとも１、２または３週間、一日二回適用することを含む、ヒト被験者での爪組織の真菌感染症の処置方法を提供し、ここで前記局所製剤は、抗真菌剤、脂質及び界面活性剤を含む、前記方法も提供する。
【０１７３】
本方法の特定の態様では、局所製剤は、二日に一回、毎日、一日三回、または一日四回投与することもできる。具体的な態様では、局所製剤は、3〜48週間、3〜36週間、3〜24週間、3〜12週間または3〜6週間投与する。
【０１７４】
本方法の態様によっては、局所製剤は抗真菌剤を約1.0〜約5.0mg含む。たとえば局所製剤は、抗真菌剤を約3.0mg含む。
【０１７５】
特定の態様では、処置される真菌感染症は爪甲真菌症を含む。
【０１７６】
本明細書中に記載の態様によっては、局所製剤は12週間を超える期間、投与する。たとえば態様によっては、局所製剤は少なくとも24週間、たとえば少なくとも36週間、または少なくとも48週間投与する。
【０１７７】
本方法の態様によっては、周期的処置(cyclical  treatment)投薬計画を用いる。かかる投薬計画では、一定期間、局所製剤の投与を含む処置サイクルを用い、続いて製剤を投与しない期間があり、必要によりこの順序を繰り返す、即ちサイクルである。処置サイクルとしてはたとえば、一日二回の投与を使用するなどして、12週間連続して局所製剤を投与し、続いて一定の期間、製剤を投与せず、続いてさらに12週間、連続して製剤を再び投与するさらなる期間を含むことができる。
【０１７８】
本方法の特定の態様では、局所製剤を一定の期間、爪真菌感染症を処置するために投与し、続いて投与によって被験者で真菌学的治癒が達成されたかを測定するために被験者の評価を行う、処置投薬計画を包含する。真菌学的治癒が達成されていたら、局所製剤のさらなる投与は中断する。真菌学的治癒が達成されていなかったら、第二の投与期間、局所製剤を再び投与し、続いて投薬計画により治癒が達成されたかどうかを測定するために第二の評価を行う。投薬計画により真菌学的治癒が達成されるまで、このサイクルを繰り返すことができる。
【０１７９】
特定の態様では、本発明は、具体的な患者集団を処置するために、本明細書中に記載の投与方法を使用することに関する。態様によっては、爪真菌感染症に慢性的に罹患している患者集団は、本明細書中に記載の投与方法により処置することができる。具体的な態様では、持続性の再感染した患者集団は、本明細書中に記載の方法により処置することができる。たとえば、局所製剤は、第一の投与期間(たとえば最初の12週間)かかる母集団に投与し、次いで第二の続く投与期間(たとえば追加の12週間)に再び投与して、爪組織の再感染を防ぐことができる。
【０１８０】
別の態様では、爪真菌感染症に慢性的に罹患している患者母集団において爪組織の再感染を防ぐために、本明細書中に記載の投与方法を予防的に使用することができる。
【０１８１】
4.5.キット
本発明はさらに、ヒト被験者での真菌感染症の処置または予防のために本発明の抗菌製剤を充填した一つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットを包含する。本発明は、上記方法で使用し得るキットを提供する。
【０１８２】
一態様では、キットは本発明の抗真菌製剤を含む一つ以上の容器を含む。キットはさらに、皮膚及び/または爪感染症を処置または予防するために本発明の抗真菌製剤を投与するための使用説明書並びに副作用及び投薬量情報を含む。任意に(単数または複数種類の)かかる容器と関連して、ヒトに投与するための製造、使用または販売を規制する行政機関によって定める書式で通知することができる。
【実施例】
【０１８３】
実施例1：抗真菌製剤
局所適用するための抗真菌製剤は、以下の手順により製造することができる。
【０１８４】
1.有機相製造：これは全ての親油性賦形剤を含む。
【０１８５】
有機相は、脂質、界面活性剤、抗真菌剤塩酸塩及び任意の追加の親油性賦形剤を好適な容器に秤量し、続いてこれらの成分を光学的に等方性相に混合し、これは透明溶液のように見える。混合している間、有機相を加熱するが、温度は45℃を超えて上昇させてはならない。
【０１８６】
2.水性相製造
水性相は、非親油性成分と、溶媒として役立つ水とを好適な容器内へ秤量し、次いでこれらの溶液を透明溶液に混合することによって製造する。混合している間、温度は40℃に上昇する。
【０１８７】
3.両方の相を混合することによる濃縮中間体の製造
等方性有機相と透明な水性相とを好適な容器内で攪拌下、混合する。混合前後に両方の相の温度を35℃〜45℃の間で保持しなければならない。得られた中間体は40℃で機械的にホモジェナイズする。ホモジェナイズ開始前に、製造容器内の圧力を−0.08MPaに下げる。所望の平均キャリヤサイズは通常、ホモジェナイズ10分後に到達する。
【０１８８】
三つのプロセスパラメーター：温度、ホモジェナイザー循環速度及び全体のプロセス時間を濃縮中間体の製造の間、注意深く制御しなければならない。
【０１８９】
4.濃縮中間体と希釈緩衝液との混合による最終バルク製品の製造
濃縮中間体を希釈緩衝液で所望の最終濃度まで希釈する。この混合物を20℃で混合容器内、均質性に到達するまで注意深く攪拌する。
【０１９０】
表８は、本発明の好ましい抗真菌製剤における界面活性剤、脂質、一種以上の抗真菌剤(たとえばテルビナフェン)の量について記載する。含有される一種以上の抗真菌剤、脂質、脂質及び界面活性剤の量は、製剤中の総割合(percent  total)に関して記載される。以下に記載のテルビナフィン製剤の一つは、インビボにおける薬効に関して試験した。
【０１９１】
【表９】
2011529038.tif 000035
【０１９２】
【表１０】
2011529038.tif 000036
【０１９３】
【表１１】
2011529038.tif 000037
【０１９４】
【表１２】
2011529038.tif 000038
【０１９５】
【表１３】
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【０１９６】
【表１４】
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【０１９７】
【表１５】
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【０１９８】
【表１６】
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【０１９９】
【表１７】
2011529038.tif 000043
【０２００】
製剤例１
製剤１は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてスフィンゴミエリン(脳)(47.944mg/g)、界面活性剤としてTween 80(42.056mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２０１】
製剤例２
製剤２は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてスフィンゴミエリン(脳)(53.750mg/g)、界面活性剤としてTween 80(31.250mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(15.000mg/g)を含む。
【０２０２】
製剤例３
製剤３は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてスフィンゴミエリン(脳)(90.561mg/g)、界面活性剤としてTween 80(79.439mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２０３】
製剤例４
製剤４は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてスフィンゴミエリン(脳)(47.944mg/g)、界面活性剤としてTween 80(42.056mg/g)、乳酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２０４】
製剤例５
製剤５は、抗真菌剤(5mg/g)、脂質としてスフィンゴミエリンラウロイル(50.607mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(44.393mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(10.000mg/g)を含む。
【０２０５】
製剤例６
製剤６は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてスフィンゴミエリンラウロイル(90.561mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(79.439mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２０６】
製剤例７
製剤７は、抗真菌剤(7.5mg/g)、脂質としてスフィンゴミエリンラウロイル(49.276mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(79.439mg/g)、酢酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２０７】
製剤例８
製剤８は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロール(53.750mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(31.250mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２０８】
製剤例９
製剤９は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロール(90.561mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(79.439mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２０９】
製剤例１０
製剤１０は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロール(41.351mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(48.649mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２１０】
製剤例１１
製剤１１は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロール(47.882mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(37.118mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、グリセロール、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２１１】
製剤例１２
製剤１２は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロール(95.764mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(74.236mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２１２】
製剤例１３
製剤１３は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルイノシトール(66.676mg/g)、界面活性剤としてSpan  20(24.324mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(25.000mg/g)を含む。
【０２１３】
製剤例１４
製剤１４は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルイノシトール(62.027mg/g)、界面活性剤としてSpan  20(22.973mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２１４】
製剤例１５
製剤１５は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルイノシトール(124.054mg/g)、界面活性剤としてSpan  20(45.946mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２１５】
製剤例１６
製剤１６は、抗真菌剤(5mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルイノシトール(62.687mg/g)、界面活性剤としてSpan  20(32.313mg/g)、酢酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２１６】
製剤例１７
製剤１７は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジン酸(41.853mg/g)、界面活性剤としてTween 80(43.147mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２１７】
製剤例１８
製剤１８は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジン酸(95.764mg/g)、界面活性剤としてTween 80(74.236mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２１８】
製剤例１９
製剤１９は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジン酸(47.882mg/g)、界面活性剤としてTween 80(37.118mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、及びEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２１９】
製剤例２０
製剤２０は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジン酸(45.000mg/g)、界面活性剤としてTween 80(45.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、及びEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２２０】
製剤例２１
製剤２１は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(31.935mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(58.065mg/g)、乳酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(15.000mg/g)を含む。
【０２２１】
製剤例２２
製剤２２は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(42.500mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(42.500mg/g)、乳酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２２２】
製剤例２３
製剤２３は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(38.276mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(51.724mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２２３】
製剤例２４
製剤２４は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(42.500mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(42.500mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(15.000mg/g)を含む。
【０２２４】
製剤例２５
製剤２５は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(85.000mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(85.000mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２２５】
製剤例２６
製剤２６は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(38.276mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(51.276mg/g)、乳酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２２６】
製剤例２７
製剤２７は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(36.429mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(48.571mg/g)、乳酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２２７】
製剤例２８
製剤２８は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(72.299mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(97.701mg/g)、乳酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(15.000mg/g)を含む。
【０２２８】
製剤例２９
製剤２９は、抗真菌剤(7.5mg/g)、脂質としてホスファチジルエタノールアミン(46.250mg/g)、界面活性剤としてTween 80(46.250mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(20.000mg/g)を含む。
【０２２９】
製剤例３０
製剤３０は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルエタノールアミン(38.804mg/g)、界面活性剤としてTween 80(46.196mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(15.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２３０】
製剤例３１
製剤３１は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルエタノールアミン(36.667mg/g)、界面活性剤としてTween 80(33.333mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２３１】
製剤例３２
製剤３２は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(23.333mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(66.667mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２３２】
製剤例３３
製剤３３は、抗真菌剤(12.5mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(45.833mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(41.667mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２３３】
製剤例３４
製剤３４は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(31.957mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(38.043mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２３４】
製剤例３５
製剤３５は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(47.143mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(42.857mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(25.000mg/g)を含む。
【０２３５】
製剤例３６
製剤３６は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(96.905mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(88.095mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(20.000mg/g)を含む。
【０２３６】
製剤例３７
製剤３７は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(31.957mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(38.043mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２３７】
製剤例３８
製剤３８は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルエタノールアミン(35.455mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(54.545mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２３８】
製剤例３９
製剤３９は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルエタノールアミン(84.457mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(100.543mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２３９】
製剤例４０
製剤４０は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルエタノールアミン(89.048mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(80.952mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２４０】
製剤例４１
製剤４１は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(41.087mg/g)、界面活性剤としてTween 80(48.913mg/g)、プロピオン酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２４１】
製剤例４２
製剤４２は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(45.280mg/g)、界面活性剤としてTween 80(39.720mg/g)、プロピオン酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２４２】
製剤例４３
製剤４３は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(107.500mg/g)、界面活性剤としてTween 80(62.500mg/g)、プロピオン酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２４３】
製剤例４４
製剤４４は、抗真菌剤(5mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(77.243mg/g)、界面活性剤としてTween 80(67.757mg/g)、プロピオン酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２４４】
製剤例４５
製剤４５は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(45.280mg/g)、界面活性剤としてTween 80(39.720mg/g)、プロピオン酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２４５】
製剤例４６
製剤４６は、抗真菌剤(30mg/g)、ホスファチジルグリセロール(90.561mg/g)、Tween 80(79.439mg/g)、プロピオン酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【０２４６】
製剤例４７
製剤４７は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(47.944mg/g)、界面活性剤としてTween 80(42.056mg/g)、プロピオン酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(10.000mg/g)を含む。
【０２４７】
製剤例４８
製剤４８は、抗真菌剤(5mg/g)、脂質としてホスファチジルセリン(50.607mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(44.393mg/g)、リン酸塩(pH5.5)緩衝液、抗菌剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２４８】
製剤例４９
製剤４９は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルセリン(107.500mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(62.500mg/g)、リン酸塩(pH5.5)緩衝液、抗菌剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２４９】
製剤例５０
製剤５０は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルセリン(47.944mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(42.056mg/g)、リン酸塩(pH5.5)緩衝液、抗菌剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２５０】
製剤例５１
製剤５１は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(46.364mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(38.636mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(25.000mg/g)を含む。
【０２５１】
製剤例５２
製剤５２は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(46.364mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(38.636mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(20.000mg/g)を含む。
【０２５２】
製剤例５３
製剤５３は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(46.098mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(43.902mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(15.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２５３】
製剤例５４
製剤５４は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(43.537mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(41.463mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２５４】
製剤例５５
製剤５５は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(45.000mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(45.000mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２５５】
製剤例５６
製剤５６は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(59.492mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(35.508mg/g)、酢酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２５６】
製剤例５７
製剤５７は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(39.054mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(45.946mg/g)、酢酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２５７】
製剤例５８
製剤５８は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(35.854mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(34.146mg/g)、酢酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２５８】
製剤例５９
製剤５９は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(50.000mg/g)、界面活性剤としてTween 80(40.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２５９】
製剤例６０
製剤６０は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(38.571mg/g)、界面活性剤としてTween 80(51.429mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２６０】
製剤例６１
製剤６１は、抗真菌剤(7.5mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(41.954mg/g)、界面活性剤としてTween 80(50.546mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２６１】
製剤例６２
製剤６２は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(42.632mg/g)、界面活性剤としてTween 80(47.368mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２６２】
製剤例６３
製剤６３は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.098mg/g)、界面活性剤としてTween 80(43.902mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２６３】
製剤例６４
製剤６４は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(39.721mg/g)、界面活性剤としてTween 80(50.279mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２６４】
製剤例６５
製剤６５は、抗真菌剤(5mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(44.198mg/g)、界面活性剤としてTween 80(50.802mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２６５】
製剤例６６
製剤６６は、抗真菌剤(2.5mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.453mg/g)、界面活性剤としてTween 80(51.047mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２６６】
製剤例６７
製剤６７は、抗真菌剤(5mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(51.221mg/g)、界面活性剤としてTween 80(43.779mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２６７】
製剤例６８
製剤６８は、抗真菌剤(2.5mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(54.167mg/g)、界面活性剤としてTween 80(43.333mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２６８】
製剤例６９
製剤６９は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(66.440mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(23.560mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。製剤例６９は、エマルションである。
【０２６９】
製剤例７０
製剤７０は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(66.440mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(23.560mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。製剤例７０は、懸濁液である。
【０２７０】
製剤例７１
製剤７１は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(66.440mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(23.560mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２７１】
製剤例７２
製剤７２は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてTween 80(50.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。製剤例７２は、エマルションである。
【０２７２】
製剤例７３
製剤７３は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてTween 80(50.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。製剤例７３は、懸濁液である。
【０２７３】
製剤例７４
製剤７４は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてTween 80(50.000mg/g)、酢酸塩(pH5.5)緩衝液、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２７４】
製剤例７５
製剤７５は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてTween 80(50.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてパラベン(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２７５】
製剤例７６
製剤７６は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(50.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤として塩化ベンザルコニウム(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２７６】
製剤例７７
製剤７７は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてTween 80(50.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてパラベン(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２７７】
製剤例７８
製剤７８は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(66.440mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(23.560mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤として塩化ベンザルコニウム(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２７８】
製剤例７９
製剤７９は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(66.440mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(23.560mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２７９】
製剤例８０
製剤８０は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてTween 80(50.000mg/g)、酢酸塩(pH5.5)緩衝液、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２８０】
製剤例８１
製剤８１は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてTween 80(50.000mg/g)、酢酸塩(pH5.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２８１】
製剤例８２
製剤８２は、抗真菌剤(10mg/g)、ホスファチジルコリン(44.444mg/g)、Tween 80(55.556mg/g)、酢酸塩(pH5.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含む製剤。
【０２８２】
製剤例８３
製剤８３は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(66.440mg/g)、界面活性剤としてTween 80(23.560mg/g)、酢酸塩(pH5.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２８３】
製剤例８４
製剤８４は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(54.000mg/g)、界面活性剤としてTween 80(36.000mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２８４】
製剤例８５
製剤８５は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(50.000mg/g)、界面活性剤としてTween 80(40.000mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２８５】
製剤例８６
製剤８６は、抗真菌剤(12.5mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(48.611mg/g)、界面活性剤としてTween 80(38.889mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２８６】
製剤例８７
製剤８７は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.575mg/g)、界面活性剤としてTween 80(38.425mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。製剤例８７は、エマルションである。
【０２８７】
製剤例８８
製剤８８は、抗真菌剤(15mg/g)、ホスファチジルコリン(46.575mg/g)、Tween 80(38.425mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。製剤例８８は、懸濁液である。
【０２８８】
製剤例８９
製剤８９は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.575mg/g)、Tween 80(38.425mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２８９】
製剤例９０
製剤９０は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(50.000mg/g)、界面活性剤としてTween 80(40.000mg/g)、酢酸塩(pH4.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２９０】
製剤例９１
製剤９１は、抗真菌剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(94.444mg/g)、界面活性剤としてTween 80(75.556mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２９１】
製剤例９２
製剤９２は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.712mg/g)、界面活性剤としてTween 80(38.288mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２９２】
製剤例９３
製剤９３は、抗真菌剤(12mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(48.889mg/g)、界面活性剤としてTween 80(39.111mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２９３】
製剤例９４
製剤９４は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(39.721mg/g)、界面活性剤としてTween 80(50.279mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.25mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２９４】
製剤例９５
製剤９５は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(90.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２９５】
製剤例９６
製剤９６は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.575mg/g)、界面活性剤としてTween 80(38.425mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてBHT(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。製剤例９６は、エマルションである。
【０２９６】
製剤例９７
製剤９７は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.575mg/g)、界面活性剤としてTween 80(38.425mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてBHT(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。製剤例９７は、懸濁液である。
【０２９７】
製剤例９８
製剤９８は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(54.643mg/g)、界面活性剤としてTween 80(30.357mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、抗菌剤としてBHA(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０２９８】
製剤例９９
製剤９９は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(39.72mg/g)、界面活性剤としてTween 80(50.279mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０２９９】
製剤例１００
製剤１００は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(90.00mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌剤としてベンジルアルコール、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、エモリエントとしてグリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含む。
【０３００】
製剤例１０１
製剤１０１は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.57mg/g)、界面活性剤としてTween 80(38.425mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、酸化防止剤としてBHT(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。製剤１０１は、エマルションである。
【０３０１】
製剤例１０２
製剤１０２は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.57mg/g)、界面活性剤Tween 80(38.425mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、酸化防止剤としてBHT(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。製剤例１０２は、懸濁液である。
【０３０２】
製剤例１０３
製剤１０３は、抗真菌剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(54.64mg/g)、界面活性剤としてTween 80(30.357mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、酸化防止剤としてBHA(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含む。
【０３０３】
製剤例１０４
製剤１０４は、抗真菌剤(6.1mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.58mg/g)、界面活性剤としてTween 80(38.43mg/g)、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.25mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、エタノール(30.000mg/g)、並びに任意に酸化防止剤としてBHA(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)を含む。
【０３０４】
製剤例１０５
製剤１０５は、抗真菌剤(6.1mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(64.52mg/g)、界面活性剤としてTween 80(35.484mg/g)、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.25mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、エタノール(30.000mg/g)、並びに任意に酸化防止剤としてBHA(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)を含む。
【０３０５】
製剤例１０６
製剤１０６は、抗真菌剤(6.1mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(66.44mg/g)、界面活性剤としてTween 80(23.56mg/g)、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.25mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、エタノール(30.000mg/g)、並びに任意に酸化防止剤としてBHA(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)を含む。
【０３０６】
製剤例１０７
製剤１０７は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.58mg/g)、界面活性剤としてTween 80(38.43mg/g)、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.25mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、エタノール(30.000mg/g)、並びに任意に酸化防止剤としてBHA(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)を含む。
【０３０７】
製剤例１０８
製剤１０８は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(64.52mg/g)、界面活性剤としてTween 80(35.484mg/g)、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.25mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、エタノール(30.000mg/g)、並びに任意に酸化防止剤としてBHA(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)を含む。
【０３０８】
製剤例１０９
製剤１０９は、抗真菌剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(66.44mg/g)、界面活性剤としてTween 80(23.56mg/g)、抗菌剤としてベンジルアルコール(5.25mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、エタノール(30.000mg/g)、並びに任意に酸化防止剤としてBHA(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)を含む。
【０３０９】
製剤例１〜１０９はまた、任意にペクチン、キサンタンガム、HPMCゲル、メチルセルロースまたはカルボポールなどの増粘剤を含むことができる。製剤例１〜１０３は、抗真菌剤、抗真菌剤の塩、またはテルビナフィンの誘導体若しくは類似体を含むことができる。
【０３１０】
製剤例１〜１０９は、テルビナフィン、テルビナフィンの塩、またはテルビナフィンの誘導体若しくは類似体などの、本明細書中に開示した任意の抗真菌剤を使用して製造することができる。
【０３１１】
実施例２：抗真菌剤の効能及び薬物動態学のインビボ研究
テルビナフィンを含有する局所抗菌製剤の効能及び薬物動態学を爪甲真菌症の処置に関して研究した。本研究の第一の目的は、本明細書中に開示されるテルビナフィン製剤での処置12週間後の真菌学的治癒率を測定することであった。テルビナフィン製剤は、3.0mgのテルビナフィンが投与12週間の間、一日二回(b.i.d.)、各標的領域に送達されるように、被験者の二つの標的領域に適用した。連続投与12週間後に、被験者の処置を中断した。標的領域は、感染した足の爪それぞれの上の20cm2面積として定義した。中断処置から２週間後(研究14週目)、爪試験片を顕微鏡により観察し、続いて真菌学的に培養し、評価した。
【０３１２】
5.1.1.真菌学的治癒率の評価測定
真菌学的治癒率は、水酸化カリウム(KOH)サンプルの鏡検が陰性であること、及び皮膚糸状菌の培養検査で陰性であることにより定義する。
【０３１３】
真菌学的サンプルを被験者から採取する。真菌学的サンプルの処理に関しては、中央検査室を使用する。KOH鏡検が陽性であり、且つ培養検査が皮膚糸状菌に関して陰性である場合には、被験者は追加のスクリーニング訪問(screening  visit)を受けえるので、再培養(reculture)することができる。繰り返した培養検査の結果が皮膚糸状菌に関して陰性である場合には、スクリーニング訪問から約三週間以内である限り、被験者は登録することができる。
【０３１４】
検体収集
分析用に爪の切り取りを集めるために、マイコトランス(Mycotrans)収集エンベローブを爪の下に置いた。過剰に被験者を不快にさせることなく、ネイルクリッパーを使用して標的の足爪のつま先から可能な限りできるだけ後ろで標的の爪を切り取った。爪のカット部下から爪下の崩れかかっている破片を削り集めた。角化性の爪床及び爪下の破片をサンプルに含めた。大きな標的の足爪の全ての変色した、栄養障害(dystrophic)または脆性部分からもサンプルを集めた。
【０３１５】
標的の足爪試験片の皮膚糸状菌に関するKOHウエットマウント顕微鏡検査(wet  mount  microscopy)及び真菌学的培養検査を、真菌学的サンプル上で実施した。臨床試験片のサンプルは、以下の種：紅色白癬菌(T．rubrum)、趾間菌(T．interdigitale)、トンズランス菌(T．tonsurans)、及び他の病原性皮膚糸状菌、並びにカンジタ・アルビカンス(C．albicans)及びスコラプラリオプシス・ブレビカウリス(S．brevicaulis)を単離及び同定するために、病原性菌類用の選択的寒天、Merck、Darmstadt、ドイツ(製品番号：1.10415.0001)上に播種した。プレートは、28℃で１から４週間培養し、毎週観察し、疑わしいコロニーは顕微鏡的に試験及び/または同定のために生化学的に試験した。
【０３１６】
真菌学的治癒率は、テルビナフィン製剤での処置開始14週間後と、処置が完了した2週間後に、81の足の爪に関して測定した。感染した足の爪81のうち、73は完全な真菌学的治癒を示したが、8つは示さなかった。データのまとめを表９に示す。
【０３１７】
【表１８】
2011529038.tif 000044
【０３１８】
5.1.2テルビナフィンの血清及び爪組織濃度の測定
局所テルビナフィン製剤の薬物動態学も同様に研究した。本研究の目的は、局所テルビナフィン製剤を投与された被験者の血清及び標的爪組織中のテルビナフィン濃度を測定することであった。
【０３１９】
血清中のテルビナフィン濃度を測定するために血液サンプル(2.7ml)を、最初の投与前(0時間)並びに、局所テルビナフィン6.0mg用量の投与0.5、1、2、4、8及び12時間後に採取した。最初の投与から12時間のサンプルは、局所テルビナフィン製剤の二回目の毎日の投与前に採取した。
【０３２０】
テルビナフィンの血清サンプルは、LC-MSMSにより分析した。使用した内部標準はナフチフィンであった。サンプルは、血清50μLをメタノール50μLと内部標準溶液300μL(9：1のアセトニトリル/メタノール溶液中、ナフチフィン50μg/L)に添加して調製した。この溶液を５分間静置し、次いで遠心分離にかけた。遠心分離後、上清50μLを移動相溶液450μLに添加した。
【０３２１】
血清濃度は、研究の１日目と12週に測定した。それぞれの時間点試験における各人に関しては、血清サンプルは定常状態及びトラフ濃度に関してテルビナフィン1ng/ml未満であることが判明した。
【０３２２】
本発明の局所テルビナフィン製剤で処置した標的の爪中のテルビナフィン濃度も測定した。集めた切り取った爪をアルカリ加水分解、続いてヘキサン抽出にかけた。全てのサンプルを1：100に希釈した。テルビナフィン濃度はLC-MSMSにより測定した。この測定に関して集めた爪サンプルは、測定14週で3.4mg/爪組織gの平均値を示し、これは局所テルビナフィン製剤投与を中断してから２週間後であった。今回集めたデータの中央値は2.3mg/爪組織gであり、幾何平均は2.4mg/爪組織gであった。
【０３２３】
5.1.3.臨床的治癒の評価
臨床的治癒は、当業界で知られる標準的な方法を使用して、24週間後に少なくとも2mmの爪の正常な成長により定義される(たとえば、Tavakkolら、The  American  Journal  of  Geriatric  Pharmacotherapy。2006年；4巻：1〜13頁参照)。臨床的治癒率の評価に関しては、爪の目に見える近位縁から爪の長さを測定し、爪の成長が正常であるか及び何ミリ爪の成長が正常であるかを評価する。爪の近位縁から2mmの正常な爪の成長の場合(24週)には、治癒とみなされる。
【０３２４】
5.1.4.結論
これらの結果は、爪甲及び周囲の皮膚に局所適用したときに、一種以上の抗真菌剤(たとえば、テルビナフィン)、脂質及び界面活性剤を含む、本明細書に開示の抗真菌製剤はヒト被験者で爪甲真菌症の処置に有効であることを示す。抗真菌製剤は、爪甲真菌症に罹患したヒト被験者で90％を超える真菌学的治癒を効果的に提供することができる。局所抗真菌製剤は、従前の抗真菌剤の局所製剤では、爪の感染症をうまく治癒させるのに効果がなかったことが実証された爪甲真菌症に対し有効な処置を提供する。
【国際調査報告】
2011529038.tif 000090
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