(57)【要約】  集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップを自動的に試験する装置が開示されている。この装置は、カートリッジ内の流体ポンプチャンバーに物理的な圧力を直接的または間接的に印加する手段と；カートリッジ内の反応チャンバーに流体接続された入口または入口群を通じて反応チャンバーに液体を注入する液体注入器と；カートリッジ内の反応チャンバー内に位置する集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップと；カートリッジ内の集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに磁場を印加する手段と；バイオチップと通信し、電力を供給し、かつ、信号を制御する電子モジュールと；上記の部品を制御して連動させるマイクロプロセッサーと；情報処理のためのユーザーインターフェースと；を含む。本発明により提供される装置は、動作の複雑さを低減し、検出感度を大幅に向上させる。
2011503585.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップを自動的に試験する装置であって、
カートリッジに圧力を直接的または間接的に印加する手段と；
前記カートリッジに接続され、前記カートリッジ内の微小流体チャネルまたはチャネル群に液体を注入するための液体注入システムと；
必要に応じて、ある強度の正または負の電流を電磁石に供給して、ある強度の正または負の磁場を発生させることにより、磁場を発生させ、かつ、前記カートリッジ上の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに前記正または負の磁場を印加する手段と；
前記バイオチップを制御して情報を読み取って、前記カートリッジ内の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに電力を供給して信号を制御し、前記バイオチップ上の大規模集積ＣＭＯＳ回路と通信し、前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップのセンサー素子に保存された情報を試験し、かつ、試験されたアナログ信号をデジタル信号に変換する電子モジュールと；
以下の部品：圧力を印加する前記手段、前記液体注入システム、磁場を発生させる前記手段および前記バイオチップを制御して情報を読み取る前記電子モジュールにつき、それらの動作を制御して連動させ、かつ、異なる磁場の下で測定された情報を処理するマイクロプロセッサーと；
前記マイクロプロセッサーに接続され、前記マイクロプロセッサーから情報を受け取って表示するユーザーインターフェースと；
を含むことを特徴とする、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップを自動的に試験する装置。
【請求項２】
圧力を印加する前記手段が、電気モーターまたは電気ステッピングモーターと、真空または圧力を発生させる手段とを含み；
前記電気モーターまたは電気ステッピングモーターが、前記カートリッジ内の試薬貯留室に圧力を直接的に印加するのに用いられるか、あるいは、前記試薬貯留室に接続されたポンプチャンバーに圧力を印加して前記試薬貯留室内の流体を前記カートリッジ内の前記反応チャンバーに供給するのに用いられ；
真空または圧力を発生させる前記手段が、前記カートリッジ内の試薬貯留室に接続されたポンプチャンバーまたは廃液貯留室に圧力を印加して前記カートリッジ内の前記反応チャンバーに流体を供給するのに用いられる、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記液体注入システムが、
前記カートリッジ内の前記微小流体チャネルまたはチャネル群に接続された流体入口または流体入口群を通じて前記微小流体チャネルまたはチャネル群に流体を注入する注入器または複数の注入器と；
前記カートリッジ内の前記流体入口または流体入口群に接続された注入針または注入針群と；
を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記流体注入システムの前記注入器または複数の注入器により注入される液体が、生体分子、磁性粒子または緩衝溶液を含有する、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記磁場の方向が前記マイクロプロセッサーの指示に従って自動的に変化する、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップが、磁気トンネル接合アレイと一体化されたＣＭＯＳ回路、または、巨大磁気抵抗デバイスと一体化されたＣＭＯＳ回路、または、ホール効果磁気抵抗デバイスと一体化されたＣＭＯＳ回路を含めて、半導体加工技術で製造された磁気抵抗デバイスと一体化された大規模集積ＣＭＯＳ回路を含む電磁デバイスを有する、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップを自動的に試験する装置であって、
カートリッジに圧力を直接的または間接的に印加する手段と；
必要に応じて、ある強度の正または負の電流を電磁石に供給して、ある強度の正または負の磁場を発生させることにより、磁場を発生させ、かつ、前記カートリッジ上の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに前記正または負の磁場を印加する手段と；
前記バイオチップを制御して情報を読み取って、前記カートリッジ内の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに電力を供給して信号を制御し、前記バイオチップ上の大規模集積ＣＭＯＳ回路と通信し、前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップのセンサー素子に保存された情報を試験し、かつ、試験されたアナログ信号をデジタル信号に変換する電子モジュールと；
以下の部品：圧力を印加する前記手段、前記液体注入システム、磁場を発生させる前記手段および前記バイオチップを制御して情報を読み取る前記電子モジュールにつき、それらの動作を制御して連動させ、かつ、異なる磁場の下で測定された情報を処理するマイクロプロセッサーと；
前記マイクロプロセッサーに接続され、前記マイクロプロセッサーから情報を受け取って表示するユーザーインターフェースと；
を含むことを特徴とする、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップを自動的に試験する装置。
【請求項８】
圧力を印加する前記手段が、電気モーターまたは電気ステッピングモーターと、真空または圧力を発生させる手段とを含み；
前記電気モーターまたは電気ステッピングモーターが、前記カートリッジ内の試薬貯留室に圧力を直接的に印加するのに用いられるか、あるいは、前記試薬貯留室に接続されたポンプチャンバーに圧力を印加して前記試薬貯留室内の流体を前記カートリッジ内の前記反応チャンバーに供給するのに用いられ；
真空または圧力を発生させる前記手段が、前記カートリッジ内の試薬貯留室に接続されたポンプチャンバーまたは廃液貯留室に圧力を印加して前記カートリッジ内の前記反応チャンバーに流体を供給するのに用いられる、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記磁場の方向が前記マイクロプロセッサーの指示に従って自動的に変化する、請求項７に記載の装置。
【請求項１０】
前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップが、磁気トンネル接合アレイと一体化されたＣＭＯＳ回路、または、巨大磁気抵抗デバイスと一体化されたＣＭＯＳ回路、または、ホール効果磁気抵抗デバイスと一体化されたＣＭＯＳ回路を含めて、半導体加工技術で製造された磁気抵抗デバイスと一体化された大規模集積ＣＭＯＳ回路を含む電磁デバイスを有する、請求項７に記載の装置。
【請求項１１】
集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップを自動的に試験する装置であって、
前記カートリッジに接続され、前記カートリッジ内の微小流体チャネルまたはチャネル群に液体を注入するための液体注入システムと；
必要に応じて、ある強度の正または負の電流を電磁石に供給して、ある強度の正または負の磁場を発生させることにより、磁場を発生させ、かつ、前記カートリッジ上の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに前記正または負の磁場を印加する手段と；
前記バイオチップを制御して情報を読み取って、前記カートリッジ内の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに電力を供給して信号を制御し、前記バイオチップ上の大規模集積ＣＭＯＳ回路と通信し、前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップのセンサー素子に保存された情報を試験し、かつ、試験されたアナログ信号をデジタル信号に変換する電子モジュールと；
以下の部品：圧力を印加する前記手段、前記液体注入システム、磁場を発生させる前記手段および前記バイオチップを制御して情報を読み取る前記電子モジュールにつき、それらの動作を制御して連動させ、かつ、異なる磁場の下で測定された情報を処理するマイクロプロセッサーと；
前記マイクロプロセッサーに接続され、前記マイクロプロセッサーから情報を受け取って表示するユーザーインターフェースと；
を含むことを特徴とする、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップを自動的に試験する装置。
【請求項１２】
前記液体注入システムが、
前記カートリッジ内の前記微小流体チャネルまたはチャネル群に接続された流体入口または流体入口群を通じて前記微小流体チャネルまたはチャネル群に液体を注入する注入器または複数の注入器と；
前記カートリッジ内の前記流体入口または流体入口群に接続された注入針または注入針群と；
を含む、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記流体注入システムの前記注入器または複数の注入器により注入される液体が、生体分子、磁性粒子または緩衝溶液を含有する、請求項１１に記載の装置。
【請求項１４】
前記磁場の方向が前記マイクロプロセッサーの指示に従って自動的に変化する、請求項１１に記載の装置。
【請求項１５】
前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップが、磁気トンネル接合アレイと一体化されたＣＭＯＳ回路、または、巨大磁気抵抗デバイスと一体化されたＣＭＯＳ回路、または、ホール効果磁気抵抗デバイスと一体化されたＣＭＯＳ回路を含めて、半導体加工技術で製造された磁気抵抗デバイスと一体化された大規模集積ＣＭＯＳ回路を含む電磁デバイスを有する、請求項１１に記載の装置。
【請求項１６】
集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップを自動的に試験する装置であって、
必要に応じて、ある強度の正または負の電流を電磁石に供給して、ある強度の正または負の磁場を発生させることにより、磁場を発生させ、かつ、前記カートリッジ上の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに前記正または負の磁場を印加する手段と；
前記バイオチップを制御して情報を読み取って、前記カートリッジ内の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに電力を供給して信号を制御し、前記バイオチップ上の大規模集積ＣＭＯＳ回路と通信し、前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップのセンサー素子に保存された情報を試験し、かつ、試験されたアナログ信号をデジタル信号に変換する電子モジュールと；
以下の部品：圧力を印加する前記手段、前記液体注入システム、磁場を発生させる前記手段および前記バイオチップを制御して情報を読み取る前記電子モジュールにつき、それらの動作を制御して連動させ、かつ、異なる磁場の下で測定された情報を処理するマイクロプロセッサーと；
前記マイクロプロセッサーに接続され、前記マイクロプロセッサーから情報を受け取って表示するユーザーインターフェースと；
を含むことを特徴とする、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップを自動的に試験する装置。
【請求項１７】
前記磁場の方向が前記マイクロプロセッサーの指示に従って自動的に変化する、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップが、磁気トンネル接合アレイと一体化されたＣＭＯＳ回路、または、巨大磁気抵抗デバイスと一体化されたＣＭＯＳ回路、または、ホール効果磁気抵抗デバイスと一体化されたＣＭＯＳ回路を含めて、半導体加工技術で製造された磁気抵抗デバイスと一体化された大規模集積ＣＭＯＳ回路を含む電磁デバイスを有する、請求項１６に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学的および生物学的な分子、細胞および微生物の試験技術に関するものである。より詳しくは、本発明は、バイオチップの試験装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
磁気抵抗センサーは、磁気ハードディスクや自動車用角度変換器などの用途に広く用いられている。１９９８年に、バーゼルト（Ｂａｓｅｌｔ）らは、巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）センサーの表面に付着させた生体分子を調べるために、ハイブリダイズさせた生物学的な分子を検出するタグとして、官能化磁性粒子を用いることを述べている。より詳しい内容は、特許文献１（その全体が参照により本明細書に援用される）に記載されている。センサーとして磁気抵抗デバイスを用いたバイオチップは、直径がμｍまたはｎｍである生物学的に官能化された磁性粒子を検出することに基づいている。まず、バイオチップの表面上に塗布された試料中の標的分子を認識して特異的に結合する抗体または抗原（プローブ分子）によりバイオチップの表面を官能化する。次いで、バイオチップの表面上における抗体または抗原と同じタイプの抗体または抗原で官能化された常磁性粒子をチップ表面上に滴下する。常磁性粒子の一部は、チップ表面上のプローブ分子とハイブリダイズしている標的分子と結合してサンドイッチ構造を形成する。磁性粒子を除去した後、バイオチップに磁場を印加して常磁性粒子の存在を検出する。標的分子は、検出された常磁性粒子の量により定量される。
【０００３】
磁気抵抗（ＧＭＲ）デバイスに加えて、磁気トンネル接合（ＭＴＪ）デバイスもまた、磁性粒子を検出するセンサー素子として用いることができる。かかるバイオチップは、シーフー・チャン（Ｘｉｆｕ  Ｊｉａｎｇ）ら（韓国）により、中国国家知識産権局（ＳＩＰＯ）における中国特許出願、バイオセンサーおよびセンサーユニットアレイ（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｒｒａｙｓ  ｏｆ  Ｓｅｎｓｏｒ  Ｕｎｉｔｓ）（出願番号第２００３１０１１３３３０号）（その全体が参照により本明細書に援用される）に述べられている。チャオ・チェン（Ｃｈａｏ  Ｃｈｅｎ）らは、特許文献２（その全体が参照により本明細書に援用される）において、バイオチップのセンサー素子としてのＭＴＪの応用を提案した。中国国家知識産権局（ＳＩＰＯ）における特許出願第２００５１０００５０３５．５号において、レイ・ワン（Ｌｅｉ  Ｗａｎｇ）らは、Ｓｉ３Ｎ４パッシベーション層をプラスチックのパッシベーション層により置き換えできることを提案した。
【０００４】
過去１０年間の研究者らは、様々なバイオセンサーチップの開発における新しい技術基盤として、生体分子を合理的なコストで高速、高感度および高処理量で検出するのに、磁気抵抗バイオセンサーが非常にふさわしい候補であることを示している。トロントにおける２００６年バイオセンサー会議において、フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）の研究者らは、世界中で磁気抵抗バイオセンサーを開発しているグループが３０以上存在することを報告した。
【０００５】
磁気抵抗バイオセンサーチップの試験処理量および機能性を向上するためには、磁気抵抗センサーのアレイ寸法を大きし、多くの異なる種類のプローブ分子をアレイ上に点在させ、同時に多くの標的分子を検出することができる。かかる設計に関連する実用上の問題は、センサー素子を接続する導電線の数と導電線の占める面積とがアレイ寸法に比例して増大することである。導電線の占める面積とこれらの導電線を配置することに関連する複雑さとは、磁気抵抗センサーアレイの大規模集積化を実用上不可能にする。さらに、チップ上の導電線を試験装置に接続するのに必要な多数のボンディングワイヤーは、パッケージングや試験の際に多大の困難を招く。これらの問題を解消するには、磁気抵抗センサーアレイを大規模集積ＣＭＯＳ回路と一体化することができる。ＣＭＯＳ回路上における磁気抵抗センサーアレイの３次元的な構造は、大きい磁気抵抗センサーアレイを有するバイオチップを実現可能にする。その結果、大きい磁気抵抗センサーアレイを有するバイオチップを用いて、多数の標的分子を検出することが現実的になる。
【０００６】
たとえ磁気抵抗センサーを用いたバイオチップに関する刊行物は多数存在しても、依然として必要とされているのは、センサー素子として、磁気抵抗デバイスまたは磁気トンネル接合デバイスを用いたバイオセンサーおよびバイオチップの試験装置、特に集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップの試験装置である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，９８１，２９７号明細書
【特許文献２】中国特許第ＺＬ  ０２１３９３６．Ｘ号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来技術の問題点に鑑みて、本発明は、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップの試験システムを提供する。本発明の装置は、自動化された試験法に高感度および高速度を与える。
【０００９】
ここで言う集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップは、特に限定されるものではないが、巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）センサー、磁気トンネル接合センサーまたはホール効果センサーなどの磁気センサーのアレイと一体化されたＣＭＯＳ回路のチップとして定義される。バイオチップの主要な構造は、単結晶シリコン基板上に作製されたＣＭＯＳ集積回路、この集積回路上に存在する磁気トンネルおよび磁気抵抗構造、この磁気トンネルおよび磁気抵抗構造上に存在する保護用パッシベーション層、ならびに、この保護用パッシベーション層上に存在する生化学的表面である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、少なくとも１つの反応チャンバーを有するカートリッジ内の試薬貯留室または複数の貯留室に圧力を直接的または間接的に印加する手段を含む、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップの自動的試験装置を提供する。ここで、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップは、反応チャンバー内に位置する。前記圧力下で、貯留室または貯留室群の試薬は、微小チャネルまたは複数の微小チャネルを通じて反応チャンバーに流れ込む。この装置は、さらに、カートリッジに接続された液体注入システムを含む。この液体注入システムは、微小流体チャネルを通じて反応チャンバーに液体を注入する。この装置は、さらに、前記カートリッジ内の集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに所望の大きさを有する正または負の磁場を印加する手段を含む。この装置は、さらに、前記カートリッジ内の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに電力を供給して信号を制御し、バイオチップ上の大規模集積ＣＭＯＳ回路と通信し、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップのセンサー素子に保存された情報を試験し、かつ、試験されたアナログ信号をデジタル信号に変換する電子モジュールを含む。この装置は、さらに、上記の部品を制御して連動させ、かつ、異なる磁場の下で測定された情報を処理するマイクロプロセッサーを含む。ここで、上記の部品とは、前記カートリッジ内の試薬貯留室に圧力を直接的または間接的に印加する前記手段と、前記カートリッジに接続され、前記カートリッジ内の前記反応チャンバーに接続された前記微小流体チャネルまたはチャネル群に液体を注入するのに用いられる前記液体注入システムと、前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに正または負の磁場を印加する前記手段と、前記カートリッジ内の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに電力を供給して信号を制御し、前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップのセンサー素子に保存された情報を試験し、かつ、試験されたアナログ信号をデジタル信号に変換する前記電子モジュールとである。この装置は、さらに、前記マイクロプロセッサーから情報を受け取って表示するユーザーインターフェースを含む。
【００１１】
ある実施態様では、上記の装置における試薬貯留室に圧力を印加する手段は、電気モーターまたは電気ステッピングモーターを含む。前記モーターの線形アクチュエーターは、試薬貯留室の壁に圧力を印加し、試薬を押圧して一方の端部で貯留室に他方の端部で反応チャンバーに流体接続された微小チャネルを通じて反応チャンバーに試薬が流れ込むようにする。試薬は、反応チャンバーの出口から流れ出て廃液貯留室に流れ込む。廃液貯留室は、流体の流れを容易にする圧力開放穴を有する。
【００１２】
別の実施態様では、試薬貯留室に圧力を印加する手段は、試薬貯留室内の空気圧を上昇させる手段を含む。空気圧は、貯留室に流体接続された微小チャネルを通じて反応チャンバーに試薬が流れ込むようにする。試薬は、反応チャンバーの出口から流れ出て廃液貯留室に流れ込む。廃液貯留室は、流体の流れを容易にする圧力開放穴を有する。
【００１３】
さらに別の実施態様では、試薬貯留室に圧力を印加する手段は、カートリッジ内の廃液貯留室に接続された反応チャンバーの出口端部に真空を作り出す手段を含む。反応チャンバーの出口に作り出された真空は、試薬貯留室に流体接続された微小チャネルを通じて反応チャンバーに試薬が流れ込むようにする。試薬は、反応チャンバーの出口から流れ出て廃液貯留室に流れ込む。
【００１４】
上記の自動的試験装置において、流体注入システムのある実施態様は、微小流体チャネルを通じて反応チャンバーと流体接続された入口を通じて反応チャンバーに流体を供給する複数のシリンジを含む。マイクロプロセッサーにより制御して連動させれば、駆動回路で動く電気ステッピングモーターがシリンジを作動させる。シリンジの注入針は、マイクロプロセッサーにより制御されたステッピングモーターにより駆動され、入口と流体気密な連結を達成する。前記シリンジにより注入された液体は、試料、磁性粒子または緩衝溶液を含んでいてもよい。
【００１５】
上記の自動的試験装置において、磁場を印加する手段からの磁場の方向は、手動で、または、前記マイクロプロセッサーの指示に従って自動的に調節することができる。
【００１６】
上記の自動的試験装置において、前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップは、半導体加工技術で製造された磁気抵抗デバイスと一体化された大規模集積ＣＭＯＳ回路（例えば、ＣＭＯＳ回路および磁気トンネル接合アレイ、または、ＣＭＯＳ回路および巨大磁気抵抗デバイス、または、ＣＭＯＳ回路およびホール磁気抵抗デバイスなど）を含む電磁デバイスを有する。
【００１７】
本発明は、少なくとも１つの反応チャンバーを有するカートリッジ内の試薬貯留室または複数の貯留室に圧力を直接的または間接的に印加する手段を含む、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップの別の自動的試験装置を提供する。ここで、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップは、反応チャンバー内に位置する。前記圧力下で、貯留室または貯留室群の試薬は、微小チャネルまたは複数の微小チャネルを通じて反応チャンバーに流れ込む。この装置は、さらに、前記カートリッジ内の集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに所望の大きさを有する正または負の磁場を印加する手段を含む。この装置は、さらに、前記カートリッジ内の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに電力を供給して信号を制御し、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップのセンサー素子に保存された情報を試験し、かつ、試験されたアナログ信号をデジタル信号に変換する電子モジュールを含む。この装置は、さらに、上記の部品を制御して連動させ、かつ、異なる磁場の下で測定された情報を処理するマイクロプロセッサーを含む。ここで、上記の部品とは、前記カートリッジ内の試薬貯留室に圧力を直接的または間接的に印加する前記手段と、前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに正または負の磁場を印加する前記手段と、前記カートリッジ内の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに電力を供給して信号を制御し、バイオチップ上の大規模集積ＣＭＯＳ回路と通信し、前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップのセンサー素子に保存された情報を試験し、かつ、試験されたアナログ信号をデジタル信号に変換する前記電子モジュールとである。この装置は、さらに、前記マイクロプロセッサーから情報を受け取って表示するユーザーインターフェースを含む。
【００１８】
ある実施態様では、上記の装置における試薬貯留室に圧力を印加する手段は、電気モーターまたは電気ステッピングモーターを含む。前記モーターの線形アクチュエーターは、試薬貯留室の壁に圧力を印加し、試薬を押圧して一方の端部で貯留室に他方の端部で反応チャンバーに流体接続された微小チャネルを通じて反応チャンバーに試薬が流れ込むようにする。試薬は、反応チャンバーの出口から流れ出て廃液貯留室に流れ込む。廃液貯留室は、流体の流れを容易にする圧力開放穴を有する。
【００１９】
別の実施態様では、試薬貯留室に圧力を印加する手段は、試薬貯留室内の空気圧を上昇させる手段を含む。空気圧は、微小チャネルを通じて反応チャンバーに試薬が流れ込むようにする。試薬は、反応チャンバーの出口から流れ出て廃液貯留室に流れ込む。廃液貯留室は、流体の流れを容易にする圧力開放穴を有する。
【００２０】
さらに別の実施態様では、試薬貯留室に圧力を印加する手段は、カートリッジ内の廃液貯留室に接続された反応チャンバーの出口端部に真空を作り出す手段を含む。反応チャンバーの出口に作り出された真空は、試薬貯留室に流体接続された微小チャネルを通じて反応チャンバーに試薬が流れ込むようにする。試薬は、反応チャンバーの出口から流れ出て廃液貯留室に流れ込む。
【００２１】
上記の自動的試験装置において、磁場を印加する手段からの磁場の方向は、手動で、または、前記マイクロプロセッサーの指示に従って自動的に調節することができる。集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップは、半導体加工技術で製造された磁気抵抗デバイスと一体化された大規模集積ＣＭＯＳ回路（例えば、ＣＭＯＳ回路および磁気トンネル接合アレイ、または、ＣＭＯＳ回路および巨大磁気抵抗デバイス、または、ＣＭＯＳ回路およびホール磁気抵抗デバイスなど）を含む電磁デバイスを有する。
【００２２】
本発明は、カートリッジに接続され、微小流体チャネルを通じて反応チャンバーに液体を注入する流体注入システムを含む、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップのさらに別の自動的試験装置を提供する。ある実施態様では、流体注入システムは、微小流体チャネルを通じて反応チャンバーと流体接続された入口を通じて反応チャンバーに流体を供給する複数のシリンジを含む。マイクロプロセッサーにより制御して連動させれば、駆動回路で動く電気ステッピングモーターがシリンジを作動させる。シリンジの注入針は、マイクロプロセッサーにより制御されたステッピングモーターにより駆動され、入口と流体気密な連結を達成する。前記シリンジにより注入された液体は、試料、磁性粒子または緩衝溶液を含んでいてもよい。この装置は、さらに、前記カートリッジ内の集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに所望の大きさを有する正または負の磁場を印加する手段を含む。この装置は、さらに、前記カートリッジ内の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに電力を供給して信号を制御し、バイオチップ上の大規模集積ＣＭＯＳ回路と通信し、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップのセンサー素子に保存された情報を試験し、かつ、試験されたアナログ信号をデジタル信号に変換する電子モジュールを含む。この装置は、さらに、上記の部品を制御して連動させ、かつ、異なる磁場の下で測定された情報を処理するマイクロプロセッサーを含む。ここで、上記の部品とは、前記カートリッジに接続され、前記カートリッジ内の前記反応チャンバーに接続された前記微小流体チャネルまたはチャネル群に液体を注入するのに用いられる前記液体注入システムと、前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに正または負の磁場を印加する前記手段と、前記カートリッジ内の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに電力を供給して信号を制御し、前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップのセンサー素子に保存された情報を試験し、かつ、試験されたアナログ信号をデジタル信号に変換する前記電子モジュールとである。この装置は、さらに、前記マイクロプロセッサーから情報を受け取って表示するユーザーインターフェースを含む。
【００２３】
本発明は、前記カートリッジ内の集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに所望の大きさを有する正または負の磁場を印加する手段を含む、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップのさらに別の自動的試験装置を提供する。この装置は、さらに、前記カートリッジ内の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに電力を供給して信号を制御し、バイオチップ上の大規模集積ＣＭＯＳ回路と通信し、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップのセンサー素子に保存された情報を試験し、かつ、試験されたアナログ信号をデジタル信号に変換する電子モジュールを含む。この装置は、さらに、上記の部品を制御して連動させ、かつ、異なる磁場の下で測定された情報を処理するマイクロプロセッサーを含む。ここで、上記の部品とは、前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに正または負の磁場を印加する前記手段と、前記カートリッジ内の前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップに電力を供給して信号を制御し、前記集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップのセンサー素子に保存された情報を試験し、かつ、試験されたアナログ信号をデジタル信号に変換する前記電子モジュールとである。この装置は、さらに、前記マイクロプロセッサーから情報を受け取って表示するユーザーインターフェースを含む。
【発明の効果】
【００２４】
本発明は、磁気抵抗センサーを用いたバイオチップの自動試験装置を提供する。この装置は、微小流体カートリッジと共に自動液体注入器を用いることにより、動作の複雑さおよび試薬の消費量を低減し、かつ、良好な再現性と共に高い検出速度を与える。集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップと微小流体システムとの組合せは、検出感度を大幅に増大させる。この試験装置において、圧力を印加する手段により、カートリッジの試薬貯留室が作動することは、非常に効率的な微小流動ポンプを形成し、カートリッジのコストを効果的に減少させる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１ａ】実施例１における磁気抵抗センサーバイオチップのカートリッジの正面図である。
【図１ｂ】図１ａの左側面図である。
【図２】実施例２における磁気抵抗センサーバイオチップの試験装置のブロック図である。
【図３ａ】実施例３における磁気抵抗センサーバイオチップのカートリッジの正面図である。
【図３ｂ】図３ａの左側面図である。
【図４】実施例４における磁気抵抗センサーバイオチップの試験装置を示す。
【図５ａ】実施例５における磁気抵抗センサーバイオチップのカートリッジの正面図を示す。
【図５ｂ】図５ａの左側面図である。
【図６】実施例６における磁気抵抗センサーバイオチップの試験装置を示す。
【図７】実施例７における磁気抵抗センサーバイオチップの試験装置を示す。
【図８】実施例８における磁気抵抗センサーバイオチップの試験装置を示す。
【図９】実施例９における磁気抵抗センサーバイオチップの試験装置を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明に記載されたカートリッジは、磁気抵抗センサーバイオチップのキャリアとして機能を果たし、それらが本発明の試験装置と接続されて相互作用することを容易にする。前記カートリッジの微小流体チャネルは、バイオチップ上において、生化学的反応を容易にし、その検出感度を高める。前記カートリッジの具体的な構造および機能は、中国国家知識産権局（ＳＩＰＯ）における２００７年１０月９日付の中国特許出願第２００７１０１７５６２４．７号（その全体が参照により本明細書に援用される）に詳細に記載されている。
【００２７】
実施例１
磁気抵抗センサーバイオチップのカートリッジ
図１ａおよび図１ｂを参照されたい。カートリッジ１の基板１１１は、ガラス、セラミックス、表面に二酸化シリコンの層を有する単結晶シリコン、または、ポリマーから作製することができる。基板１１１上の試薬貯留室１４１のオリフィス１７１は、試薬の入口として機能を果たす。オリフィス１７１は、キャップ１７１’により流体気密に密閉することができる。基板１１１には、カートリッジのチャネルおよびチャンバー層１２１が接触している。チャネルおよびチャンバー層１２１には、複数のチャネルおよびチャンバーが形成されている。少なくとも１つの反応チャンバー１３１、１つの試薬貯留室１４１、１つのポンプチャンバー１５１、１つの廃液貯留室１６１および１つより多くの流体入口１８１が微小流体チャネル１２２で接続されている。入口１８１は、反応試薬、緩衝溶液またはリンス用緩衝液を反応チャンバー１３１に注入するためのものである。ポンプチャンバー１５１は、圧力下で折り曲げることができる可撓性材料の層で覆われており、それゆえ、貯留室１４１の試薬を反応チャンバー１３１に押し出すことができる。印加された圧力の方向を変化させれば、反応チャンバー１３１内における流体の流れの方向が変化する。このような試薬の振動運動は、試薬中の分子と反応チャンバー１３１内に位置するバイオチップ１３２の表面上の分子との生化学的反応の効率を向上させる。廃液貯留室１６１は、複数の同心円状の微小チャネルと廃液の出口であるオリフィス１６１’とから構成されている。試薬が反応チャンバー１３１を通じて往復運動するとき、廃液貯留室１６１の構造は、反応中の試薬と廃液貯留室１６１にすでに存在する廃液との交差汚染の可能性を減少させる。ホール効果、巨大磁気抵抗または磁気トンネル接合デバイスをセンサーとして用いたバイオチップ１３２は、反応チャンバー１３１内に配置される。ここで、バイオチップ１３２上のＣＭＯＳ回路は、カートリッジ１上における複数の導電線１９１を通じてカートリッジ１の外側にある試験装置と接続される。
【００２８】
実施例２
図２に示す磁気抵抗センサーバイオチップの試験装置は、圧力を印加する手段２を有する。圧力を印加する手段２は、電気モーターまたは電気ステッピングモーター２２の制御回路２１および駆動ロッド２３を含む。ここで、回路２１の出力信号は、マイクロプロセッサー６により制御される。カートリッジ１内の試薬貯留室１４１と流体接続されたポンプチャンバー１５１に圧力を印加するか、あるいは、試薬貯留室１４１に圧力を直接的に印加することにより、駆動ロッド２３は、前記カートリッジ１内の反応チャンバー１３１に流体を押し出す。
【００２９】
電気モーターまたは電気ステッピングモーター以外に、例えば、圧電素子などの他の線形アクチュエーター素子は、ポンプチャンバー１５１または試薬貯留室１４１に圧力を印加する手段２として機能を果たすことができる。
【００３０】
図２に示す試験装置は、さらに、流体注入システム３を有する。流体注入システム３は、第１の注入器３１１および第２の注入器３１２；第１の電気ステッピングモーター３２１、第２の電気ステッピングモーター３２２、第３の電気ステッピングモーター３２３；ステッピングモーターの制御回路３３；および注入針３４を含む。第１の電気ステッピングモーター３２１の駆動ロッドは、第１の注入器３１１を作動させる；第２の電気ステッピングモーター３２２の駆動ロッドは、第２の注入器３１２を作動させる。液体注入器３１１および３１２と接続された注入針３４は、第３の電気ステッピングモーター３２３により駆動され、カートリッジ１内の流体入口１８１と流体気密接続を形成する。制御回路３３の出力は、マイクロプロセッサー６により制御される。電気ステッピングモーター３２１および３２２により駆動させれば、第１の注入器３１１および第２の注入器３１２は、微小流体チャネル１２２を通じて反応チャンバー１３１に接続された入口または入口群１８１を通じて反応チャンバー１３１に流体を連続的または同時に注入する。前記液体の流れは、また、前記カートリッジ１内の反応チャンバー１３１を通じて微小流体チャネル１２２内の流体を廃液貯留室１６１に移動させ、液体出口１６１’を通じて廃液を排出する。流体注入システム３により押し出される液体の流れは、生体分子、磁性粒子または緩衝溶液を含有する。
【００３１】
図２に示す試験装置は、さらに、磁場を発生させる手段４を有する。磁場を発生させる手段４は、電源回路４２と直列に接続された電磁石４１を含む。電源回路４２の動作は、マイクロプロセッサー６により制御される。電源回路４２は、特定の振幅を有する正または負の電流を電磁石に供給する。したがって、電磁石は、試験中の集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップ１３２に正または負の磁場を印加する。
【００３２】
電磁石４１により印加される磁場の方向は、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップ１３２の表面に対して平行または垂直の２方向とすることができる。適切な信号処理スキームを用いて、いずれかの方向の磁場は、磁性粒子を磁化して磁気抵抗センサーバイオチップを刺激し、磁性粒子の存在を試験することができる。本発明において、磁場の方向は、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップの表面に対して垂直である。装置４３は、電磁石４１の方向を調節して磁場が磁気抵抗センサーバイオチップ１３２に対して垂直であることを確実にするのに用いられる。電磁石４１により印加された磁場に対する磁気抵抗センサーバイオチップ１３２の応答に従って、マイクロプロセッサー６は、磁場の方向を計算した後、それに応じて電磁石４１を調節するように装置４３に指示をする。
【００３３】
バイオチップ１３２を制御して情報を読み出すのに用いられる電子モジュール５は、カートリッジ１の基板１１１上における導電線１９１を通じてバイオチップ１３２と接続される。電子モジュール５の機能は、前記カートリッジ１内の磁気抵抗センサーバイオチップ１３２に電力を供給して信号を制御し、バイオチップ１３２の各磁気抵抗センサー素子に保存された情報を試験し、かつ、その結果をアナログからデジタルに変換することである。
【００３４】
マイクロプロセッサー６は、圧力を印加する手段２、流体注入システム３、磁場を印加する手段４および電子モジュール５の動作を制御して連動させる。加えて、マイクロプロセッサー６は、また、バッググラウンドノイズを除去するのに必要な計算を行うなど、情報および試験結果を処理し、かつ、ユーザーデータを抽出するのに用いられる。
【００３５】
ユーザーインターフェース７は、マイクロプロセッサー６に接続され、ユーザーの指示を受け取って試験条件および結果を表示する。
【００３６】
上記の装置の使用法を以下に示す：
ステップ１：試験装置の電源をＯＮにする；
ステップ２：試料および官能化磁性粒子を試薬貯留室１４１に注入し、カートリッジを本発明の試験装置に入れる；
ステップ３：ユーザーインターフェース７を通じて試験条件および要件を入力する；
ステップ４：マイクロプロセッサー６の指示の下、圧力を印加する手段２がポンプチャンバー１５１に圧力を印加して微小チャネル１２２を通じて試薬貯留室１４１内における混合液体の流れを反応チャンバー１３１に注入する；ここで、液体中の生体分子はバイオチップ１３２上の生物学的プローブとハイブリダイズする；
ステップ５：マイクロプロセッサー６により制御され、流体注入システム３がリンス用緩衝液を反応チャンバー１３１に注入してバイオチップ１３２の表面に特異的に結合しない分子および磁性粒子を除去する；
ステップ６：マイクロプロセッサー６により制御され、電磁石４１の電源回路４２が磁気抵抗センサーバイオチップ１３２に磁場を印加する；
ステップ７：マイクロプロセッサー６により制御され、電子モジュール５が磁気抵抗センサーデバイスの情報を読み取る；
ステップ８：マイクロプロセッサー６が異なる磁場の下での試験結果を処理して結果を得る；
ステップ９：ユーザーインターフェース７が結果を表示する。
【００３７】
実施例３：磁気抵抗センサーバイオチップ用カートリッジの作製および材料
図３ａおよび図３ｂは、上記のカートリッジを示す。ここで、基板１１１は、ガラス、セラミックス、表面に二酸化シリコンの層を有する単結晶シリコン、または、ポリマーから作製することができる。基板１１１上の試薬貯留室１４１のオリフィス１７１は、試薬の入口として機能を果たす。オリフィス１７１は、キャップ１７１’により流体気密に密閉することができる。基板１１１には、カートリッジのチャネルおよびチャンバー層１２１が接触している。チャネルおよびチャンバー層１２１には、複数のチャネルおよびチャンバーが形成されている。チャネルおよびチャンバー層１２１は、成形によりシラスティックなどの可撓性材料、または、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ナイロン、ポリテトラフルオロエタン、ポリエーテル−エーテル−ケトンなどのプラスチック材料から作製することができる。微小流体チャネル１２２および試薬貯留室１４１は、成形により作製される。一方、ＰＤＭＳなどの可撓性材料は、ポンプチャンバー１５１のキャップとして用いるべきである。少なくとも１つの反応チャンバー１３１、１つの試薬貯留室１４１、１つのポンプチャンバー１５１、１つの廃液貯留室１６１および１つより多くの流体入口１８１が微小流体チャネル１２２で接続されている。入口１８１は、反応試薬、緩衝溶液またはリンス用緩衝液を反応チャンバー１３１に注入するためのものである。圧力チャンバー１５２は、ポンプチャンバー１５１の上側に位置する。オリフィス１５３は、液体または気体によりチャンバー１５２内に負圧または正圧を作ることができる装置と圧力チャンバー１５２を接続するのに用いられる。ポンプチャンバー１５１は、圧力下で折り曲げることができる可撓性材料の層で覆われており、貯留室１４１の試薬を反応室１３１に押し出す。チャンバー１５２に印加された圧力の方向を変化させれば、反応チャンバー１３１内における流体の流れの方向が変化する。このような試薬の振動運動は、試薬中の分子と反応チャンバー１３１内に位置するバイオチップ１３２の表面上の分子との生化学的反応の効率を向上させる。廃液貯留室１６１は、複数の同心円状の微小チャネルと廃液の出口であるオリフィス１６１’とから構成されている。試薬が反応チャンバー１３１を通じて往復運動するとき、廃液貯留室１６１の構造は、反応中の試薬と廃液貯留室１６１にすでに存在する廃液との交差汚染の可能性を減少させる。ホール効果、巨大磁気抵抗または磁気トンネル接合デバイスをセンサーとして用いたバイオチップ１３２は、反応チャンバー１３１内に配置される。ここで、バイオチップ１３２上のＣＭＯＳ回路は、カートリッジ１上における複数の導電線１９１を通じてカートリッジ１の外側にある試験装置と接続される。層１２１は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）もしくはゴムなどの可撓性材料、または、１１１の材料と同じ材料から作製することができる。ただし、可撓性材料は、ポンプチャンバー１５１のキャップ層として用いるべきである。
【００３８】
実施例４
図４における磁気抵抗センサーバイオチップの試験装置は、圧力を印加する手段２を有する。圧力を印加する手段２は、真空および／または圧力を作る手段２５および連結パイプ２４を含む。連結パイプ２４は、一方の端部で、真空および／または圧力を作る手段２５と接続されており、他方の端部で、圧力チャンバー１５２のオリフィス１５３と接続されている。ポンプチャンバー１５１は、可撓性材料の層により覆われているので、真空および／または圧力２５を作る手段２５により圧力チャンバー１５２の圧力が上昇または下降することにより、ポンプチャンバー１５１を収縮または拡大させて反応チャンバー１３１を通じて試薬貯留室１４１内の液体を押圧する。
【００３９】
図４に示す試験装置は、さらに、流体注入システム３を有する。流体注入システム３は、第１の注入器３１１および第２の注入器３１２；第１の電気ステッピングモーター３２１、第２の電気ステッピングモーター３２２、第３の電気ステッピングモーター３２３；第１および第２のステッピングモーターの制御回路３３；および注入針３４を含む。第１の電気ステッピングモーター３２１の駆動ロッドは、第１の注入器３１１を作動させる；第２の電気ステッピングモーター３２２の駆動ロッドは、第２の注入器３１２を作動させる。液体注入器３１１および３１２と接続された注入針３４は、第３の電気ステッピングモーター３２３により駆動され、カートリッジ１内の流体入口１８１と流体気密接続を形成する。制御回路３３の出力は、マイクロプロセッサー６により制御される。電気ステッピングモーター３２１および３２２により駆動させれば、第１の注入器３１１および第２の注入器３１２は、微小流体チャネル１２２を通じて反応チャンバー１３１に接続された入口または入口群１８１を通じて反応チャンバー１３１に流体を連続的または同時に注入する。前記液体の流れは、また、微小流体チャネル１２２内の流体を、前記カートリッジ１内の反応チャンバー１３１を通じて廃液貯留室１６１に移動させ、液体出口１６１’を通じて廃液を排出する。流体注入システム３により押し出される液体の流れは、生体分子、磁性粒子または緩衝溶液を含有する。
【００４０】
図４に示す試験装置は、さらに、磁場を発生させる手段４を有する。磁場を発生させる手段４は、電源回路４２と直列に接続された電磁石４１を含む。電源回路４２の動作は、マイクロプロセッサー６により制御される。電源回路４は、特定の振幅を有する正または負の電流を電磁石に供給する。したがって、電磁石は、試験中の集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップ１３２に正または負の磁場を印加する。
【００４１】
電磁石４１により印加される磁場の方向は、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップ１３２の表面に対して平行または垂直の２方向とすることができる。適切な信号処理スキームを用いて、いずれかの方向の磁場は、磁性粒子を磁化して磁気抵抗センサーバイオチップを刺激し、磁性粒子の存在を試験することができる。本発明において、磁場の方向は、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップの表面に対して垂直である。装置４３は、電磁石４１の方向を調節して磁場が磁気抵抗センサーバイオチップ１３２に対して垂直であることを確実にするのに用いられる。
【００４２】
電磁石４１により印加された磁場に対する磁気抵抗センサーバイオチップ１３２の応答に従って、マイクロプロセッサー６は、磁場の方向を計算した後、それに応じて電磁石４１を調節するように装置４３に指示をする。
【００４３】
バイオチップ１３２を制御して情報を読み出すのに用いられる電子モジュール５は、カートリッジ１の基板１１１上における導電線１９１を通じてバイオチップ１３２と接続される。電子モジュール５の機能は、前記カートリッジ１内の磁気抵抗センサーバイオチップ１３２に電力を供給して信号を制御し、バイオチップ１３２の各磁気抵抗センサー素子に保存された情報を試験し、かつ、その結果をアナログからデジタルに変換することである。
【００４４】
マイクロプロセッサー６は、圧力を印加する手段２、流体注入システム３、磁場を発生させる手段４および電子モジュール５の動作を制御して連動させる。加えて、マイクロプロセッサー６は、また、バッググラウンドノイズを除去するのに必要な計算を行うなど、情報および試験結果を処理し、かつ、ユーザーデータを抽出するのに用いられる。
【００４５】
ユーザーインターフェース７は、マイクロプロセッサー６に接続され、ユーザーの指示を受け取って試験条件および結果を表示する。
【００４６】
実施例５
磁気抵抗センサーバイオチップ用カートリッジ１の作製
図５ａおよび図５ｂは、上記のカートリッジ１を示す。ここで、基板１１１は、ガラス、セラミックス、表面に二酸化シリコンの層を有する単結晶シリコン、または、ポリマーから作製することができる。基板１１１上の試薬貯留室１４１のオリフィス１７１は、試薬の入口として機能を果たす。オリフィス１７１は、キャップ１７１’により流体気密に密閉することができる。基板１１１には、カートリッジのチャネルおよびチャンバー層１２１が接触している。チャネルおよびチャンバー層１２１には、複数のチャネルおよびチャンバーが形成されている。層１２１の材料は、ガラス、セラミックス、または、表面に二酸化シリコンの層を有する単結晶シリコンとすることができる。チャネルおよびチャンバーは、従来のウェットエッチングまたはドライエッチング技術により作製することができる。層１２１は、また、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ナイロン、ポリテトラフルオロエタン、ポリエーテル−エーテル−ケトン、シラスティックなどのプラスチック材料から作製することができる。チャネルおよびチェンバーは、成形により形成することができる。基板１１１の材料は、チャネルおよびチャンバー層１２１の材料と同一であっても異なっていてもよい。層１２１には、少なくとも１つの反応チャンバー１３１、１つの試薬貯留室１４１、１つの廃液貯留室１６１および１つより多くの流体入口１８１が存在する。入口１８１は、微小チャネル１２２を通じて、試薬、プローブ分子、緩衝溶液またはリンス用緩衝液を反応チャンバー１３１に注入するのに用いられる。前記液体入口１８１は、使用前は開放されているが、液体を注入するのに用いるときは注入針３４で流体気密に密閉される。廃液貯留室１６１は、複数の同心円状の微小チャネルと廃液の出口であるオリフィス１６１’とから構成されている。試薬が反応チャンバー１３１を通じて往復運動するとき、廃液貯留室１６１の構造は、反応中の試薬と廃液貯留室１６１にすでに存在する廃液との交差汚染の可能性を減少させる。ホール効果、巨大磁気抵抗または磁気トンネル接合デバイスをセンサーとして用いたバイオチップ１３２は、反応チャンバー１３１内に配置され、カートリッジ１上における複数の導電線１９１を通じて試験装置と接続される。
【００４７】
実施例６
図６に示すように、磁気抵抗センサーバイオチップの試験装置は、圧力を印加する手段２を含む。圧力を印加する手段２は、真空および／または圧力を作る手段２５および連結パイプ２４を含む。連結パイプ２４は、一方の端部で、真空および／または圧力を作る手段２５と接続されており、他方の端部で、カートリッジ１内の廃液貯留室１６１上のオリフィス１６１’と接続されている。真空および／または圧力を作る手段２５により圧力が上昇または下降することにより、反応チャンバー１３１を通じて微小流体チャネル１２２内の流体が移動する。
【００４８】
図６に示す磁気抵抗センサーバイオチップの試験装置は、さらに、流体注入システム３を含む。流体注入システム３は、第１の注入器３１１および第２の注入器３１２；第１の電気ステッピングモーター３２１、第２の電気ステッピングモーター３２２、第３の電気ステッピングモーター３２３；電気ステッピングモーターの制御回路３３；および注入針３４を含む。第１の電気ステッピングモーター３２１の駆動ロッドは、第１の注入器３１１を作動させる；第２の電気ステッピングモーター３２２の駆動ロッドは、第２の注入器３１２を作動させる。液体注入器３１１および３１２と接続された注入針３４は、第３の電気ステッピングモーター３２３により駆動され、カートリッジ１内の流体入口１８１と流体気密接続を形成する。制御回路３３の出力は、マイクロプロセッサー６により制御される。電気ステッピングモーター３２１および３２２により駆動させれば、第１の注入器３１１および第２の注入器３１２は、微小流体チャネル１２２を通じて反応チャンバー１３１に接続された入口または入口群１８１を通じて反応チャンバー１３１に流体を連続的または同時に注入する。前記液体の流れは、また、前記カートリッジ１内の反応チャンバー１３１を通じて微小流体チャネル１２２内の流体を廃液貯留室１６１に移動させ、液体出口１６１’を通じて廃液を排出する。流体注入システム３により押し出される液体の流れは、生体分子、磁性粒子または緩衝溶液を含有する。
【００４９】
図６に示す試験装置は、さらに、磁場を発生させる手段４を有する。磁場を発生させる手段４は、電源回路４２と直列に接続された電磁石４１を含む。電源回路４２の動作は、マイクロプロセッサー６により制御される。電源回路４２は、特定の振幅を有する正または負の電流を電磁石に供給する。したがって、電磁石は、試験中の集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップ１３２に正または負の磁場を印加する。
【００５０】
電磁石４１により印加される磁場の方向は、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップ１３２の表面に対して平行または垂直の２方向とすることができる。適切な信号処理スキームを用いて、いずれかの方向の磁場は、磁性粒子を磁化して磁気抵抗センサーバイオチップを刺激し、磁性粒子の存在を試験することができる。本発明において、磁場の方向は、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップの表面に対して垂直である。装置４３は、電磁石４１の方向を調節して磁場が磁気抵抗センサーバイオチップ１３２に対して垂直であることを確実にするのに用いられる。
【００５１】
電磁石４１により印加された磁場に対する磁気抵抗センサーバイオチップ１３２の応答に従って、マイクロプロセッサー６は、磁場の方向を計算した後、それに応じて電磁石４１を調節するように装置４３に指示をする。
【００５２】
バイオチップ１３２を制御して情報を読み出すのに用いられる電子モジュール５は、カートリッジ１の基板１１１上における導電線１９１を通じてバイオチップ１３２と接続される。電子モジュール５の機能は、前記カートリッジ１内の磁気抵抗センサーバイオチップ１３２に電力を供給して信号を制御し、バイオチップ１３２の各磁気抵抗センサー素子に保存された情報を試験し、かつ、その結果をアナログからデジタルに変換することである。
【００５３】
マイクロプロセッサー６は、圧力を印加する手段２、流体注入システム３、磁場を発生させる手段４および電子モジュール５の動作を制御して連動させる。加えて、マイクロプロセッサー６は、また、バッググラウンドノイズを除去するのに必要な計算を行うなど、情報および試験結果を処理し、かつ、ユーザーデータを抽出するのに用いられる。
【００５４】
ユーザーインターフェース７は、マイクロプロセッサー６に接続され、ユーザーの指示を受け取って試験条件および結果を表示する。
【００５５】
実施例７
図７に示されているのは、圧力を印加する手段２を有する、磁気抵抗センサーバイオチップの試験装置である。圧力を印加する手段２は、電気モーターまたは電気ステッピングモーター２２および電気ステッピングモーターの制御回路２１を含む。ここで、制御回路２１の出力は、マイクロプロセッサー６により制御される。使用に際しては、まず溶液の入口１８１が密閉された後、前記電気モーターまたは電気ステッピングモーターのアクチュエーター構造である駆動ロッド２３がポンプチャンバー１５１に圧力を印加して試薬貯留室１４１内の液体を前記カートリッジ１内の反応チャンバー１３１にまたは反応チャンバー１３１を通じて液体を注入する。
【００５６】
図７に示す試験装置は、さらに、磁場を発生させる手段４を有する。磁場を発生させる手段４は、電源回路４２と直列に接続された電磁石４１を含む。電源回路４２の動作は、マイクロプロセッサー６により制御される。電源回路４２は、特定の振幅を有する正または負の電流を電磁石に供給する。したがって、電磁石は、反応チャンバー１３１内の集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップ１３２に正または負の磁場を印加する。
【００５７】
電磁石４１により印加される磁場の方向は、反応チャンバー１３１内の集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップ１３２の表面に対して平行または垂直の２方向とすることができる。適切な信号処理スキームを用いて、いずれかの方向の磁場は、磁性粒子を磁化して磁気抵抗センサーバイオチップを刺激し、磁性粒子の存在を試験することができる。本発明において、磁場の方向は、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップの表面に対して垂直である。装置４３は、電磁石４１の方向を調節して磁場が反応チャンバー１３１内の磁気抵抗センサーバイオチップ１３２に対して垂直であることを確実にするのに用いられる。
【００５８】
電磁石４１により印加された磁場に対する磁気抵抗センサーバイオチップ１３２の応答に従って、マイクロプロセッサー６は、磁場の方向を計算した後、それに応じて電磁石４１を調節するように装置４３に指示をする。
【００５９】
反応チャンバー１３１内のバイオチップ１３２を制御して情報を読み出すのに用いられる電子モジュール５は、カートリッジ１の基板１１１上における導電線１９１を通じてバイオチップ１３２と接続される。電子モジュール５の機能は、磁気抵抗センサーバイオチップ１３２に電力を供給して信号を制御し、バイオチップ１３２の各磁気抵抗センサー素子に保存された情報を試験し、かつ、その結果をアナログからデジタルに変換することである。
【００６０】
マイクロプロセッサー６は、圧力を印加する手段２、磁場を発生させる手段４および電子モジュール５の動作を制御して連動させる。加えて、マイクロプロセッサー６は、また、バッググラウンドノイズを除去するのに必要な計算を行うなど、情報および試験結果を処理し、かつ、ユーザーデータを抽出するのに用いられる。
【００６１】
ユーザーインターフェース７は、マイクロプロセッサー６に接続され、ユーザーの指示を受け取って試験条件および結果を表示する。
【００６２】
実施例２、４および６と比較すると、この実施例は、微小流体注入システムが装備されていない。その結果、オフラインの蠕動ポンプまたはシリンジにより、多くの種類の流体を注入することができる。試料添加後に流体入口１８１を密閉した後、試験装置により、ポンプチャンバー１５１に圧力を印加して試験を開始する。
【００６３】
実施例８
この実施例の図８を参照されたい。集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップの試験装置は、流体注入システム３を有する。流体注入システム３は、第１の注入器３１１および第２の注入器３１２；第１の電気ステッピングモーター３２１、第２の電気ステッピングモーター３２２、第３の電気ステッピングモーター３２３；ステッピングモーターの制御回路３３；および注入針３４を含む。第１の電気ステッピングモーター３２１の駆動ロッドは、第１の注入器３１１を作動させる；第２の電気ステッピングモーター３２２の駆動ロッドは、第２の注入器３１２を作動させる。液体注入器３１１および３１２と接続された注入針３４は、第３の電気ステッピングモーター３２３により駆動され、カートリッジ１内の流体入口１８１と流体気密接続を形成する。制御回路３３の出力は、マイクロプロセッサー６により制御される。第１の注入器３１１および第２の注入器３１２は、電気ステッピングモーター３２１および３２２により駆動され、微小流体チャネル１２２を通じて反応チャンバー１３１に接続された入口または入口群１８１を通じて反応チャンバー１３１に流体を連続的または同時に注入する。前記液体の流れは、また、反応チャンバー１３１を通じて微小流体チャネル１２２内の流体を廃液貯留室１６１に移動させ、液体出口１６１’を通じて廃液を排出する。流体注入システム３により押し出される液体の流れは、生体分子、磁性粒子または緩衝溶液を含有する。
【００６４】
図８に示す試験装置は、さらに、磁場を発生させる手段４を有する。磁場を発生させる手段４は、電源回路４２と直列に接続された電磁石４１を含む。電源回路４２の動作は、マイクロプロセッサー６により制御される。電源回路４２は、特定の振幅を有する正または負の電流を電磁石に供給する。したがって、電磁石は、反応チャンバー１３１内の集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップ１３２に正または負の磁場を印加する。
【００６５】
電磁石４１により印加される磁場の方向は、反応チャンバー１３１内の集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップ１３２の表面に対して平行または垂直の２方向とすることができる。適切な信号処理スキームを用いて、いずれかの方向の磁場は、磁性粒子を磁化して磁気抵抗センサーバイオチップを刺激し、磁性粒子の存在を試験することができる。本発明において、磁場の方向は、集積ＣＭＯＳ磁気抵抗バイオチップの表面に対して垂直である。装置４３は、電磁石４１の方向を調節して磁場が磁気抵抗センサーバイオチップ１３２に対して垂直であることを確実にするのに用いられる。
【００６６】
電磁石４１により印加された磁場に対する磁気抵抗センサーバイオチップ１３２の応答に従って、マイクロプロセッサー６は、磁場の方向を計算した後、それに応じて電磁石４１を調節するように装置４３に指示をする。
【００６７】
バイオチップ１３２を制御して情報を読み出すのに用いられる電子モジュール５は、カートリッジ１の基板１１１上における導電線１９１を通じてバイオチップ１３２と接続される。電子モジュール５の機能は、前記カートリッジ１内の磁気抵抗センサーバイオチップ１３２に電力を供給して信号を制御し、バイオチップ１３２の各磁気抵抗センサー素子に保存された情報を試験し、かつ、その結果をアナログからデジタルに変換することである。
【００６８】
マイクロプロセッサー６は、流体注入システム３、磁場を発生させる手段４および電子モジュール５の動作を制御して連動させる。加えて、マイクロプロセッサー６は、また、バッググラウンドノイズを除去するのに必要な計算を行うなど、情報および試験結果を処理し、かつ、ユーザーデータを抽出するのに用いられる。
【００６９】
ユーザーインターフェース７は、マイクロプロセッサー６に接続され、ユーザーの指示を受け取って試験条件および結果を表示する。
【００７０】
実施例２と比較すると、実施例８は、カートリッジ上のポンプチャンバーに圧力を印加する手段を有しない；微小流体チャネル内のすべての流体は、流体注入器３により移動する。
【００７１】
実施例９
磁気抵抗センサーバイオチップの試験装置を図９に示す。この試験装置は、主として、磁場を発生させる手段４を有する。磁場を発生させる手段４は、電磁石４１および電磁石の電源回路４２を含む。必要とされる振幅を有する正または負の電流を電磁石に供給することができる。したがって、電磁石は、カートリッジ１内のバイオチップ１３２に正または負の磁場を印加する。バイオチップ１３２は、反応チャンバー１３１内に配置される。
【００７２】
バイオチップ１３２を制御して情報を読み出すのに用いられる電子モジュール５は、カートリッジ１の基板１１１上における導電線１９１を通じてバイオチップ１３２と接続される。電子モジュール５の機能は、前記カートリッジ１内の磁気抵抗センサーバイオチップ１３２に電力を供給して信号を制御し、バイオチップ１３２の各磁気抵抗センサー素子に保存された情報を試験し、かつ、その結果をアナログからデジタルに変換することである。
【００７３】
マイクロプロセッサー６は、磁場を印加する手段４および電子モジュール５の動作を制御して連動させる。加えて、マイクロプロセッサー６は、また、バッググラウンドノイズを除去するのに必要な計算を行うなど、情報および試験結果を処理し、かつ、ユーザーデータを抽出するのに用いられる。
【００７４】
ユーザーインターフェース７は、マイクロプロセッサー６に接続され、ユーザーの指示を受け取って試験条件および結果を表示する。
【００７５】
この実施例に用いられるカートリッジの構造は、実施例１に詳述されている。実施例９は、流体注入システム３および圧力を印加する手段２を有しない簡単な構造により特徴付けられる。流体注入システム３および圧力を印加する手段２は、生化学反応およびハイブリダイゼーションプロセスを容易にする専用の独立したシステム上に設ければよい。
【００７６】
上記の実施例は、本発明の多くの態様を詳細に説明するものである。しかし、当業者に明らかなように、これらの実施例について、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多くの変更および変形を行うことができる。本明細書に記載された具体的な実施例は、ほんの一例として示されるものであり、本発明は添付された特許請求の範囲およびかかる特許請求の範囲が享受する均等物の全範囲によってのみ限定されるべきである。
【符号の説明】
【００７７】
１：カートリッジ（以下の特徴の全部または一部を含む）、１１１：基板、１２１：微小チャネルを有するカートリッジ層、１２２：微小流体チャネル、１３１：反応チャンバー、１３２:バイオチップ、１４１：試薬貯留室、１４２：液体貯留室、１５１：ポンプチャンバー、１５２：圧力チャンバー、１５３：液体または空気の入口および出口、１６１：廃液貯留室、１６１’：廃液の出口、１７１：試薬貯留室の開口部、１７１’：試薬貯留室の密閉キャップ、１８１：流体入口、１９１：電気導電線、
２：圧力を印加する手段（以下の特徴の全部または一部を含む）、２１：ステッピングモーターの制御回路、２２：ステッピングモーター、２３：駆動ロッド、２４：連結パイプ、２５：加圧した液体または空気を発生させて調整する装置、
３：液体注入システム（以下を含む）、３１１，３１２：注入器、３２１，３２２，３２３：電気ステッピングモーター、３３：ステッピングモーターの制御回路、３４：注入針、
４：磁場を発生させる手段（以下を含む）、４１：電磁石、４２：電磁石の電源回路、４３：磁場の方向を調節する装置、
５：前記バイオチップを制御して情報を読み出す電子モジュール、
６：マイクロプロセッサー、
７：ユーザーインターフェース
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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