(57)【要約】  ＰＩＫＫシグナル伝達経路(例えば、ｍＴＯＲ)の調節不全により、少なくとも部分的に媒介される疾患(例えば癌)を処置するための、またｍＴＯＲ等のＰＩＫＫ関連キナーゼシグナル伝達の調節に有用な、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物及び製薬的に許容可能な塩を含む式Ｉの化合物を開示する。
2011529920.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ
2011529920.tif 000538
[上式Ｉ中、
Ａは、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有し、０〜２の二重結合を有する、５-ないし８-員の複素環であり；Ａの複素環に場合によっては縮合するのは、６-員のアリール環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５-ないし６-員のヘテロアリール環であり；ここで、Ａ環と、存在するならば、そこに縮合した６-員のアリール環又は５-又は６-員のヘテロアリール環は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＲｂ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲａ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲａ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０〜５のＲＡ置換基でさらに置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され、場合によっては、Ｒａ及びＲｂは各々が結合している窒素原子と共に、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を有する３-ないし７-員の複素環を形成し；Ｒｃは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され、５-ないし８-員の複素環における同じ原子に結合した任意の２つの置換基が、場合によっては組み合わされて、０−３のＲＡ置換基で置換された３-ないし５-員の炭素環又は３ないし５-員の複素環を形成し；
Ｒ１及びＲ２はそれが結合している原子と組み合わされて、環頂点の一つとして、-Ｎ(Ｗ)-を有する５-ないし８-員の飽和した複素環を形成し、ここで、Ｗは、次の式ｉ
2011529920.tif 000539
により表され、ここで、Ｅは、水素、Ｃ６-１０アリ-ル、Ｃ５-１０ヘテロアリ-ル、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ３-１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-６アルキル、及びＣ１-６ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；ここでＥは、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｄＲｅ、-ＳＲｄ、-ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｆ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｃ(=ＮＯＲｄ)ＮＲｄＲｅ、-ＮＲｄＣ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲｄＲｅ、-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｒｆ、-ＮＯ２、-Ｎ３、=Ｏ、-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｄ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｄ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)Ｒｆ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(=ＮＯＲｄ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＣ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-(ＣＨ２)１-４-Ｎ３及び-(ＣＨ２)１-４-ＣＮからなる群から選択される０〜５のＲＥ置換基で独立して置換されており；ここで Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され；場合によっては、Ｒｄ及びＲｅは、同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を有する３-ないし６-員の複素環を形成し；Ｒｆは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され；Ｅの同じ原子に位置するか又は隣接する原子に位置する任意の２つの置換基は、場合によっては組み合わされて、５-ないし６-員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｆは、Ｃ１-６アルキレン、Ｃ２-６アルケニレン、Ｃ２-６アルキニレン、及びＣ１-６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり；ここでＦは、独立して、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｇＲｈ、-ＳＲｇ、-ＯＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-ＮＲｇＣ(Ｏ)Ｒｉ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｉ、-ＮＲｇＣ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＳ(Ｏ)２ＮＲｇＲｈ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｇ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｇＲｈ、-Ｒｉ、-ＮＯ２、Ｎ３、=Ｏ、-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｇ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｇ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｇＣ(Ｏ)Ｒｈ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)Ｒｉ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｇＣ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｇＳ(Ｏ)２ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２Ｒｇ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-(ＣＨ２)１-４-Ｎ３及び-(ＣＨ２)１-４-ＣＮからなる群から選択される０〜３のＲＦ置換基で置換されており；ここでＲｇ及びＲｈは互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され、場合によってはＲｇ及びＲｈが同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を有する３-ないし６-員の複素環を形成し；Ｒｉは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され；
Ｇは、-Ｃ(Ｏ)-、-ＯＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(=ＮＯＨ)-、-Ｓ(Ｏ)０-２-及び-ＮＨＳ(Ｏ)２-からなる群から選択されるメンバーであり；下付文字ｍ及びｐは互いに独立して、０〜１の整数であり；
Ｒ１とＲ２を組合せることにより形成される５-ないし８-員の複素環は、さらにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つの付加的なヘテロ原子を有していてもよく、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｊＲｋ、-ＳＲｊ、-ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｊ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｊ、-Ｒｍ、-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４ＯＲｊ、-(ＣＨ２)１-４ＮＲｊＲｋ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＯ２Ｒｊ、-(ＣＨ２)１-４Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、Ｃ２-４アルケニレン-ＣＯ２Ｒｊ、Ｃ２-４アルケニレン-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、=Ｏ、=Ｓ、及び=Ｎ-ＣＮからなる群から選択される０〜５のＲＲ置換基で置換されており、ここで、Ｒｊ及びＲｋは互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-Ｐｈから選択され、Ｒｊ及びＲｋが同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を有する３-ないし６-員の複素環を形成し；Ｒｍは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、及び-(ＣＨ２)１-４-Ｐｈから選択され、Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、５-ないし８-員の単環の複素環を形成する場合、５-ないし８-員の単環の複素環において、同じ又は隣接する原子に結合する任意の２つの置換基は、場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を有し、０〜３のＲＲ置換基で置換されている、３-ないし７-員のシクロアルキル環、３-ないし７-員のヘテロシクロアルキル環、又は５-ないし６-員のヘテロアリール環を形成し；
Ｂは、 フェニレン、及び５-ないし６-員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)Ｒｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＯＲｎ、-ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｎ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｐ及びＲｐから選択される０〜４のＲＢ置換基で置換されているメンバーであり；ここでＲｎ及びＲｏは独立して、水素  及びＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され、又は同じ窒素原子に結合している場合、Ｒｎ及びＲｏが場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を有する３-ないし６-員の複素環を形成し；Ｒｐは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-(フェニル)であり、Ｂの隣接する原子に位置する、Ｄ基を含まない任意の２つの置換基は、場合によっては組み合わされて、５-ないし６-員の炭素環、複素環、アリール又はヘテロアリール環で、０-２のＲＢ置換基で置換されているものを形成し；
Ｄは、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ４、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(=Ｎ-ＯＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(=Ｎ-ＮＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５及び-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ４からなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ３は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル及びＣ２-６アルケニルからなる群から選択され；Ｒ４及びＲ５は互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ３-１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ５-１０ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５が同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組合せられ、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有し、０-３のＲＤ置換基で置換されている、５-ないし７-員の複素環又はヘテロアリール環を形成し；ここでＲ３、Ｒ４及びＲ５はさらに、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-ＳＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｓ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｒ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、=Ｏ、及び-Ｒｓからなる群から独立して選択される、０〜３のＲＤ置換基で置換されており；ここでＲｑ及びＲｒは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール、Ｃ５-１０ヘテロアリールから選択され；それぞれの事象において、Ｒｓは独立して、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリ-ル及びＣ５-１０ヘテロアリールから選択され；ここでＤ基、及びＢ環の隣接する原子に位置する置換基は、場合によっては組み合わされて、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有し、０-３のＲＤ置換基で置換されている、５-又は６-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する]
の化合物。
【請求項２】
Ａが、５-ないし８-員環であり、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＲｂ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲａ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０〜３のＲＡ置換基でさらに置換されており、ここでＲａ及びＲｂは互いに独立して、水素、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキル及びＣ３-６シクロアルキルから選択され、場合によっては、Ｒａ及びＲｂはそれが結合している窒素原子と共同し、組み合わされて、３-ないし６-員の複素環を形成し；Ｒｃは、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され；
Ｂが、フェニレン、ピリジレン、ピリミジレン、ピリダジニレン、及びピラジニリンからなる群から選択され、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)Ｒｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＯＲｎ、-ＮＲｎＲｏ、及びＲｐから選択される０〜４のＲＢ置換基で置換されており；ここでＲｎ及びＲｏは独立して、水素及びＣ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、及びＣ３-７ヘテロシクロアルキルから選択され、又は同じ窒素原子に結合している場合、Ｒｎ及びＲｏは場合によっては組み合わされて、３-ないし６-員環を形成し；Ｒｐは、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、及びＣ３-７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｄが、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５及び-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ４からなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ３は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル及びＣ２-６アルケニルからなる群から選択され；Ｒ４及びＲ５は互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ５-１０ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５が同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組合せられ、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する、場合によっては置換されていてもよい５-ないし７-員の複素環又はヘテロアリール環を形成し；ここでＲ３、Ｒ４及びＲ５はさらに、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-ＳＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｓ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｒ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、=Ｏ、及び-Ｒｓからなる群から独立して選択される、０〜３のＲＤ置換基で置換されており；ここでＲｑ及びＲｒは、水素、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-４ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール、Ｃ５-１０ヘテロアリールから選択され；それぞれの事象において、Ｒｓは独立して、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリ-ル及びＣ５-６ヘテロアリールから選択され；ここでＤ基、及びＢ環の隣接する原子に位置する置換基は、場合によっては組み合わされて、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５-又は６-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ環が、モルホリン-４-イル、３-メチル-モルホリン-４-イル、３-エチル-モルホリン-４-イル、３-イソ-プロピル-モルホリン-４-イル、３,３-ジメチル-モルホリン-４-イル、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、１,４-オキサゼパン-４-イル、ピペリジン-１-イル、２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル、３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル、３-イソプロピル-モルホリン-４-イル、４-メトキシ-ピペリジン-１-イルからなる群から選択される環であり、場合によっては、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される１〜２のＲＡ置換基で置換されていてもよく、ここでＲａ及びＲｂは互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、及びＣ３-６シクロアルキルから選択され、場合によっては、Ｒａ及びＲｂはそれが結合している窒素原子と共同し、組み合わされて３-ないし６-員環を形成し、Ｒｃは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ３-６シクロアルキルから選択され；Ｂが、場合によっては置換されていてもよいフェニレン、ピリミジニレン及びピリジレンからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ環が、場合によっては、ＮＲａＲｂ、-ＯＲａ及び-Ｒｃから選択される１〜２のＲＡ置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、１,４-フェニレン、２,５-ピリジレン及び２,４-ピリジレンからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉの化合物が、
2011529920.tif 000540
[上式中、ＲＲは、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-Ｒｍ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＯ２Ｒｊ、-(ＣＨ２)１-４Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-(ＣＨ２)１-４ＯＲｊ、-(ＣＨ２)１-４ＮＲｊＲｋ、Ｃ２-４アルケニレン-ＣＯ２Ｒｊ、Ｃ２-４アルケニレン-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ及び=Ｏからなる群から選択され；ＲＢは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２及びＲｐからなる群から選択され、ここでＲｐは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル及びＣ２-６アルキニルから選択される]
の群から選択される副式のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、
2011529920.tif 000541
[上式中、ＲＲは、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及び-Ｒｍからなる群から選択され；ＲＢは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２及びＲｐからなる群から選択され、ここでＲｐは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル及びＣ２-６アルキニルから選択される]
からなる群から選択される副式のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｄが、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、及び-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)Ｒ４からなる群から選択される、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄが、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５及び-ＮＲ４Ｒ５-から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり、ここでＲ３は水素であり；Ｒ４及びＲ５は互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及び及びＣ５-１０ヘテロアリールからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり、Ｒ４及びＲ５が同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組合せられ、場合によっては置換されていてもよい、５-ないし７-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが-ＮＲ４Ｒ５-であり、ここでＲ４が水素又はＣ１-３アルキルであり、Ｒ５が、場合によっては置換されていてもよいＣ６-１０アリール、Ｃ５-１０ヘテロアリール、及びＣ３-７ヘテロシクロアルキルから選択される、場合によっては置換されていてもよい基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄが-ＮＲ４Ｒ５-であり、ここでＲ４が水素又はＣ１-３アルキルであり、Ｒ５が、
2011529920.tif 000542
[上式中、Ｃ３-７ヘテロシクリルアルキル環において、一又は複数の窒素又は炭素環頂点に結合した水素原子は、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、及びＲｓからなる群から選択される、ＲＤ置換基で置換されていてもよい]
からなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよいＣ３-７ヘテロシクリルアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、
2011529920.tif 000543
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄが-ＮＲ４Ｒ５-であり、ここでＲ４及びＲ５は組み合わされて、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい５-員のヘテロアリール環を形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄが-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ３が水素であり；Ｒ４及びＲ５は互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、５-ないし６-員のヘテロアリール、場合によっては置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４及びＲ５の一方が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３及びＲ４が互いに水素であり、Ｒ５がＣ１-６アルキル及びＣ１-６ハロアルキルから選択される、場合によっては置換されていてもよい基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、
2011529920.tif 000544
からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５がエチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素又はＣ１-４アルキルであり、Ｒ５が、場合によっては置換されていてもよいイソオキサゾール-３-イル、イソオキサゾール-４-イル  イソオキサゾール-５-イル、オキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イル、オキサゾール-５-イル、ピラゾール-３-イル、ピラゾール-４-イル、ピラゾール-５-イル、１,２,３-オキサジアゾール-４-イル、１,２,３-オキサジアゾール-５-イル、１,３,４-オキサジアゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、５-ピリジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２-オキセパニル、３-オキセパニル、２-テトラヒドロフラニル、３-テトラヒドロフラニル及びフェニルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ及び-ＯＲｑから選択される、０〜３の置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、
2011529920.tif 000545
からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式ｉにおいて、Ｅが、Ｃ６-１０アリール、Ｃ５-１０ヘテロアリール、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、及びＣ３-８シクロアルキルからなる群から選択される場合によっては置換されていてもよい基であり；Ｆが、Ｃ１-４アルキレン、Ｃ２-４アルケニレン、Ｃ１-４ヘテロアルキレンからなる群から選択される場合によっては置換されていてもよい基であり；Ｇが、-Ｃ(Ｏ)-、-ＯＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)２-、-ＮＨＳ(Ｏ)２-からなる群から選択され；下付文字ｍ及びｐは互いに独立して、０〜１の整数である、請求項１、６又は７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
式ｉにおいて、Ｅが、場合によっては置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フラニル、トリアジニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピリミジニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり；Ｆが、Ｃ１-４アルキレン、Ｃ２-４アルケニレン、Ｃ１-４ヘテロアルキレンからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり、Ｇが、-Ｃ(Ｏ)-、-ＯＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)２-、-ＮＨＳ(Ｏ)２-からなる群から選択され；下付文字ｍ及びｐは互いに独立して、０〜１の整数である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｅが、
2011529920.tif 000546
[上式中、Ｃ６-１０アリール、Ｃ５-１０ヘテロアリール、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、及びＣ３-８シクロアルキル環における、一又は複数の窒素又は炭素の環頂点に結合した水素原子は、場合によってはＲＥ置換基で置換されていてもよい]
からなる群から選択される、Ｃ６-１０アリール、Ｃ５-１０ヘテロアリール、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、及びＣ３-８シクロアルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
下付文字ｍ及びｐがそれぞれ１である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
下付文字ｍが０であり、下付文字ｐが１である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗが、図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ及び図１Ｆに説明されている基から選択される、請求項１、６又は７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｄが、図２Ａ及び図２Ｂに説明されている基から選択される、請求項１、６又は７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、表１、表２、図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ及び図３Ｅに記載の化合物の群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
式Ｉ又はその副式の化合物、製薬的に許容可能な担体、希釈剤又賦形剤を含有する製薬用組成物。
【請求項３１】
式Ｉの化合物を、治療的に許容可能な量、それを必要とする患者に投与することを含む、哺乳類動物における癌を処置する方法であって、該癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、咽頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆汁道癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭(経口)癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病からなる群から選択される方法。
【請求項３２】
前記癌が、乳癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肝臓癌、リンパ性疾患、肉腫、結腸-直腸癌、直腸癌、卵巣癌、腎臓癌、及び白血病から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物が、他の化学療法剤と組合せて投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記哺乳類がヒトである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物を治療的に許容可能な量、哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるｍＴＯＲキナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物が、ｍＴＯＲＣ２以上に、ｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物が、ｍＴＯＲＣ１以上に、ｍＴＯＲＣ２を選択的に阻害する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
癌を処置する医薬の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、２００８年７月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／０８５３０９号の優先権を主張するものであり、その内容は、あらゆる目的のためにここに援用する。
【０００２】
ラパマイシン哺乳類標的タンパク質(ｍＴＯＲ)は、ホスホイノシチド ３-キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)脂質キナーゼの触媒ドメインと有意な配列相同性を有するカルボキシル末端キナーゼを含んでいるため、ホスホイノシチド-３-キナーゼ様キナーゼ(ＰＩＫＫ)ファミリーのメンバーであると考えられている２８９ｋＤａのセリン／スレオニンキナーゼである。Ｃ末端の触媒ドメインに加えて、ｍＴＯＲキナーゼは、ＦＫＢＰ１２-ラパマイシン結合(ＦＲＢ)ドメイン、Ｃ末端近傍の推定リプレッサードメイン、Ｎ末端の２０までの縦列反復ＨＥＡＴモチーフ、並びにＦＲＡＰ-ＡＴＭ-ＴＲＲＡＰ(ＦＡＴ)及びＦＡＴのＣ末端ドメインもまた含む。Huang 及び Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377.)を参照。文献において、ｍＴＯＲキナーゼは、ＦＲＡＰ(ＦＫＢＰ１２及びラパマイシン関連タンパク質)、ＲＡＦＴ１(ラパマイシン及びＦＫＢＰ１２標的１)、ＲＡＰＴ１(ラパマイシン標的１))とも称される。
【０００３】
ｍＴＯＲキナーゼは、ＰＩ３Ｋ-Ａｋｔ経路を介して増殖因子により、又は細胞性ストレス、例えば栄養素の欠乏又は低酸素により、活性化されうる。ｍＴＯＲキナーゼの活性化は、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格再編成及びオートファジーを含む広範囲の細胞機能を介した細胞増殖及び細胞生存において中心的な役割を担っていると思われる。ｍＴＯＲの細胞シグナル伝達生物学及びｍＴＯＲシグナル伝達相互作用を調節する潜在的な治療効果の詳細な概説については、Sabatini, D.M. 及びGuertin, D.A.(2005)An Expanding Role for mTOR in Cancer TRENDS in Molecular Medicine, 11, 353-361; Chiang, G.C. 及びAbraham, R.T.(2007)Targeting the mTOR signaling network in cancer TRENDS 13, 433-442; Jacinto及びHall(2005)Tor signaling in bugs, brain and brawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 4, 117-126;及びSabatini, D.M. 及びGuertin, D.A.(2007)Defining the Role of mTOR in Cancer Cancer Cell, 12, 9-22を参照。
【０００４】
ｍＴＯＲキナーゼ生物学を研究している研究者は、ｍＴＯＲ細胞シグナル伝達の調節不全と、免疫疾患、癌、代謝疾患、循環器疾患及び神経疾患を含む多くの疾患との間の病的関連性を見出した。
【０００５】
例えば、ｍＴＯＲキナーゼの上流にあるＰＩ３Ｋ-ＡＫＴシグナル伝達経路が、癌細胞において、頻繁に過剰活性され、その後、ｍＴＯＲキナーゼのように下流の標的の過剰活性化を生じせしめることを示す証拠が存在する。特に、種々のヒト腫瘍において変異しているＰＩ３Ｋ-ＡＫＴ経路のコンポーネントは、増殖因子レセプターの活性変異、及びＰＩ３ＫとＡＫＴの増幅及び過剰発現を含む。さらに、神経膠芽腫、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、子宮内膜癌、及び前立腺癌を含む多くの癌タイプが、ＰＩ３Ｋ-ＡＫＴ経路の負の調節の機能喪失変異、例えばｍＴＯＲキナーゼの過剰活性シグナル伝達に至る、結節性硬化症(ＴＳＣ１／ＴＳＣ２)及び染色体１０が欠損したホスファターゼ・テンシンホモログ(ＰＴＥＮ)を含むことを示す証拠も存在する。上記の点は、少なくとも部分的にｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達の過剰活性に起因する疾患の処置にｍＴＯＲキナーゼのインヒビターが有効な治療剤である可能性を示唆している。
【０００６】
ｍＴＯＲキナーゼは、２つの物理的かつ機能的に異なるシグナル伝達複合体(すなわち、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２)として存在する。ｍＴＯＲＣ１は、小分子インヒビターラパマイシンに結合し、それにより阻害されるために、「ｍＴＯＲ-ラプター(Raptor)複合体」又は「ラパマイシン感受性複合体」としても知られている。ｍＴＯＲＣ１は、タンパク質ｍＴＯＲ、ラプター及びｍＬＳＴ８の存在により定まる。ラパマイシンはそれ自体、マクロライドであり、ｍＴＯＲキナーゼの第１の小分子インヒビターとして発見された。生物学的に活性であるためには、ラパマイシンは、ｍＴＯＲ及びＦＫＢＰ１２と三重複合体を形成し、これは、集合的にイムノフィリンと称されるサイトゾル結合タンパク質である。ラパマイシンは、ｍＴＯＲとＦＫＢＰ１２の二量体化を誘発するように作用する。ラパマイシン-ＦＫＢＰ１２複合体が形成されることで、複合体がｍＴＯＲに直接結合し、ｍＴＯＲの機能を阻害するため、機能獲得に至る。
【０００７】
第２の、より最近発見されたｍＴＯＲＣ複合体のｍＴＯＲＣ２は、タンパク質ｍＴＯＲ、リクター(Rictor)、プロター(Protor)-１、ｍＬＳＴ８、及びｍＳＩＮ１の存在により特徴付けられる。また、ｍＴＯＲＣ２は、それがラパマイシンに結合しないために、「ｍＴＯＲ-リクター複合体」又は「ラパマイシン-非感受性」複合体とも称される。
【０００８】
双方のｍＴＯＲ複合体は、細胞の成長、増殖及び生存に影響を与える細胞内シグナル伝達経路において重要な役割を担っている。例えば、ｍＴＯＲＣ１の下流の標的タンパク質は、リボソームＳ６キナーゼ(例えば、Ｓ６Ｋ１、Ｓ６Ｋ２)、及び真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質(４Ｅ-ＢＰ１)を含み、細胞におけるタンパク質翻訳の鍵となるレギュレーターである。また、ｍＴＯＲＣ２は、ＡＫＴ(Ｓ４７３)のホスホリル化の原因であり；研究では、ＡＫＴの過剰活性のためにコントロールされない細胞増殖がいくつかの癌タイプの特徴であることが示されている。
【０００９】
現在、いくつかのラパマイシンアナログは、癌の臨床段階にある(例えば、Wyeth's CCI-779, Novartis' RAD001 及びAriad Pharmaceuticals' AP23573)。興味あることに、臨床データには、ラパマイシンアナログが、ある種の癌、例えばマントル細胞リンパ腫、子宮内膜癌、及び腎細胞癌に有効であるようであることが示されている。
【００１０】
ラパマイシン又はそのアナログにより阻害されない第２のｍＴＯＲタンパク質複合体(ｍＴＯＲＣ２)の発見より、ラパマイシンによるｍＴＯＲの阻害は不完全であり、触媒ＡＴＰ結合部位でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の双方を阻害可能な直接のｍＴＯＲキナーゼインヒビターが、ラパマイシン及びそのアナログよりも効果的であり、より広範囲の抗腫瘍活性を有する可能性があることが示唆される。
【００１１】
最近、小分子ｍＴＯＲインヒビターが、OSI Pharmaceuticals社の米国特許出願第11/599,663号及び11/657,156号；Kudos Pharmacuticalsの国際出願WO/2008/023161号及びWO/2006/090169号；AstraZenecaの国際出願WO/2008/032060号、WO/2008/032086号、WO/2008032033号、WO/2008/032028号、WO/2008/032036号、WO/2008/032089号、WO/2008/032072号、WO/2008/031091号に開示されている。
【００１２】
疾患(例えば癌)におけるｍＴＯＲシグナル伝達の役割についての知識の増加を考慮して、異常なｍＴＯＲ活性が観察される疾患、例えば癌を処置するために使用可能なｍＴＯＲ(ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２を含む)の小分子インヒビターを得ることが所望される。さらに、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の上流及び下流で機能する関連酵素(例えば、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ)の小分子インヒビターを得ることも所望される場合がある。
【発明の概要】
【００１３】
一態様において、本発明は、式Ｉ
2011529920.tif 000003
[上式中、変量Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ及びＤは、ここに記載の意味を有する]
の化合物を提供することである。
【００１４】
他の態様において、本発明は、式Ｉ又はここに記載したその副式の化合物、製薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する製薬用組成物を提供することである。
【００１５】
他の態様において、本発明は、式Ｉ又はここに記載したその副式の化合物を、治療的に許容可能な量、それを必要とする患者に投与することを含む、哺乳動物における、ここに記載したような癌を処置する方法を提供する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、式Ｉ又はここに記載したその副式の化合物を使用する、哺乳類におけるｍＴＯＲキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。
【００１７】
他の態様において、本発明は、癌を処置する医薬の調製における、式Ｉ又はここに記載したその副式の化合物の使用を提供する。
【００１８】
他の態様において、本発明は、少なくとも部分的にＰＩＫＫシグナル伝達経路(例えば、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達)の調節不全により媒介される癌等の疾患を処置するための、式Ｉ又はここに記載のその副式の化合物を使用する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】図１Ａは、式ｉにより表されるある特定のＷ基を例証する。
【図１Ｂ】図１Ｂは、式ｉにより表されるある特定のＷ基を例証する。
【図１Ｃ】図１Ｃは、式ｉにより表されるある特定のＷ基を例証する。
【図１Ｄ】図１Ｄは、式ｉにより表されるある特定のＷ基を例証する。
【図１Ｅ】図１Ｅは、式ｉにより表されるある特定のＷ基を例証する。
【図１Ｆ】図１Ｆは、式ｉにより表されるある特定のＷ基を例証する。
【図２Ａ】図２Ａは、式Ｉに表されるある特定のＤ基を例証する。
【図２Ｂ】図２Ｂは、式Ｉに表されるある特定のＤ基を例証する。
【図３Ａ】図３Ａは、式Ｉのある化合物を例証する。
【図３Ｂ】図３Ｂは、式Ｉのある化合物を例証する。
【図３Ｃ】図３Ｃは、式Ｉのある化合物を例証する。
【図３Ｄ】図３Ｄは、式Ｉのある化合物を例証する。
【図３Ｅ】図３Ｅは、式Ｉのある化合物を例証する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義
ここで使用される場合、「アルキル」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、他に記載されないならば、所定数の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味する(すなわち、Ｃ１-８は１〜８の炭素原子を意味する)。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル等が含まれる。「アルケニル」なる用語は、一又は複数の二重結合を有する不飽和のアルキル基を意味する。同様に、「アルキニル」なる用語は、一又は複数の三重結合を有する不飽和のアルキル基を意味する。このような不飽和のアルキル基の具体例には、ビニル、２-プロペニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-(ブタジエニル)、２,４-ペンタジエニル、３-(１,４-ペンタジエニル)、エチニル、１-及び３-プロピニル、３-ブチニル、及び高級ホモログ及び異性体が含まれる。「シクロアルキル」、「カルボシクリック(carbocyclic)」、又は「炭素環(carbocycle)」は、指示された数の環原子を有し、完全に飽和しているか、又は環頂点の間に一以上の二重結合を有さない炭化水素環(例えば、Ｃ３-６シクロアルキル)を意味する。ここで使用される場合、「シクロアルキル」、「カルボシクリック」又は「炭素環」は、二環式、多環式、及びスピロ環式の炭化水素環、例えばビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[２.２.２]オクタン、アダマンタン、ノルボレン(norborene)、スピロ環式Ｃ５-１２アルカン等を含むことも意味する。ここで使用される場合、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「カルボシクリック」なる用語は、そのモノ及びポリハロゲン化変異体を含むことを意味する。
【００２１】
「ヘテロアルキル」とは、それ自体又は他の用語との組合せとして、他に記載されないならば、記載された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子からなる、安定した直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよい。ヘテロ原子(類)Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配されていてもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残余部分に結合する位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配されてもよい。「ヘテロアルキル」は、３までの不飽和単位を含有していてもよく、モノ-及びポリ-ハロゲン化変異体、又はそれらの組合せを含む。例えば、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＦ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ(ＣＨ３)-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ(Ｏ)２-ＣＨ３、-ＣＨ=ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-Ｓｉ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２-ＣＨ=Ｎ-ＯＣＨ３、及び-ＣＨ=ＣＨ=Ｎ(ＣＨ３)-ＣＨ３が含まれる。２までのヘテロ原子は連続可能であり、例えば-ＣＨ２-ＮＨ−ＯＣＨ３及び-ＣＨ２-Ｏ-Ｓｉ(ＣＨ３)３である。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリック」又は「複素環」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５のヘテロ原子を有するシクロアルカン基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子は場合によっては第４級化されていてもよい。他に記載されないならば、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリック」又は「複素環」は、単環式、二環式、スピロ環式、又は多環式の環系であってよい。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリック」又は「複素環」の非限定的例には、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン、１,４-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-Ｓ-オキシド、チオモルホリン-Ｓ,Ｓ-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン等が含まれる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリック」又は「複素環」基は、一又は複数の環炭素又はヘテロ原子を介して、分子の残余部分に結合可能である。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリック」又は「複素環」は、そのモノ-及びポリハロゲン化変異体を含むことができる。本発明の化合物は、飽和複素環がピリミジン環と縮合している構造を含み、ここで使用される場合、ピリミジン核に縮合した飽和複素環は、ピリミジン環と共有している(に縮合している)２つの環頂点の間以外に、任意の不飽和単位を有さないことを意味する。
【００２３】
「アルキレン」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、例えば-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-に例示されるように、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル(又はアルキレン)基は、１〜２４の炭素原子を有し、１０又はそれより少ない炭素原子を有する基が、本発明においては好ましい。「ハロアルキレン」は、アルキレンのモノ及びポリハロゲン化変異体を称する。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を意味し、モノ及びポリハロゲン化変異体を含むことを意味する。
【００２４】
「ヘテロアルキレン」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、例えば-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２ＣＨ２-及び-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ２-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ=Ｃ(Ｈ)ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-及び-Ｓ-ＣＨ２-Ｃ≡Ｃ-に例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される、飽和又は不飽和又はポリ不飽和の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端の一方又は双方を占有可能である(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等)。
【００２５】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」(又はチオアルコキシ)は、それらの従来からの意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して、分子の残余部分に結合したアルキル基を称する。さらに、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は同一でも異なっていてもよく、また組み合わされて、それぞれ結合した窒素原子と共同して、３-７員環を形成することも可能である。従って、-ＮＲａＲｂとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル等を含むことを意味する。
【００２６】
「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は、それら自体又は他の置換基の一部として、他に記載されないならば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ１-４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２,２,２-トリフルオロエチル、４-クロロブチル、３-ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むことを意味する。
【００２７】
「アリール」なる用語は、他に記載されないならば、共に縮合した多重環(３つまでの環)又は単環とすることができる、ポリ不飽和、典型的には芳香族、炭化水素基を意味する。「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５のヘテロ原子を有するアリール基(又は環)を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子(類)は場合によっては第４級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、分子の残余部分に結合可能である。アリール基の非限定的例には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれ、ヘテロアリール基の非限定的例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン類、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等が含まれる。上述のアリール及びヘテロアリール環系についての任意の置換基は、さらに以下に記載する許容可能な置換基の群から選択可能である。
【００２８】
ここで使用される場合、「アリーレン」は、一般に、二価の基である任意のアリールを意味する。さらに特定の例では、「フェニレン」は二価のフェニル環基を意味する。「１,２-アリーレン」、「１,３-アリーレン」又は「１,４-アリーレン」は、特定のアリーレンの幾何異性体を意味し、ここで、式に記載したようなアリールに結合した２つの基は、それぞれ、アリールについて、オルト、メタ又はパラの幾何関係に位置している。
【００２９】
ここで使用される場合、「ヘテロアリーレン」なる用語は、一般的に、任意のヘテロアリールが二価の基であるものを意味する。さらに特定の例では、「ピリジレン」は二価のピリジル環基を意味する。例えば２,５-ピリジレンは、式に記載したようなピリジレン環二結合した２つの基が、ピリジン環の２-及び５-位に結合している、二価のピリジル環基を意味する。
【００３０】
いくつかの実施態様において、上述した用語(例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」)は、示した基の置換又は未置換形態の双方を含むであろう。それぞれのタイプの基の好ましい置換基を以下に提供する。
【００３１】
アルキル基(多くの場合、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと称されるそれらの基を含む)についての置換基には、限定されるものではないが、-ハロゲン、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)２Ｒ'、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＲ'、-ＮＲ'''Ｃ(ＮＲ'Ｒ'')=Ｎ-ＣＮ、-ＮＲ'''Ｃ(ＮＲ'Ｒ'')=ＮＯＲ'、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＲ'，-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｓ(Ｏ)２Ｒ''、-ＮＲ'''Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ''、-ＣＮ、-ＮＯ２、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ''、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-ＣＯ２Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４ＣＯＮＲ'Ｒ''を含む多様な基であってよく、数は０から(２ｍ'＋１)の範囲であり、ｍ'はこのような基における炭素原子の全数である。Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''はそれぞれ独立して、例えば特に水素、未置換のＣ１-６アルキル、未置換のヘテロアルキル、未置換のアリール、１-３のハロゲンで置換されたアリール、未置換のＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ又はＣ１-６チオアルコキシ基、又は未置換のアリール-Ｃ１-４アルキル基、未置換のヘテロアリール、置換されたヘテロアリール等を含む基を意味する。Ｒ'及びＲ''が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組合されて、３-、４-、５-、６-又は７-員環を形成可能である。例えば、-ＮＲ'Ｒ''は、１-ピロリジニル及び４-モルホリニルを含むことを意味する。ヘテロアルキル、アルキレンを含む、アルキル基についての他の置換基には、例えば=Ｏ、=ＮＲ'、=Ｎ-ＯＲ'、=Ｎ-ＣＮ、=ＮＨが含まれ、ここで、Ｒ'は、上述した置換基を含む。アルキル基(多くの場合、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと称されるそれらの基を含む)についての置換基が、アルキレンリンカー(例えば、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ'')を含む場合、アルキレンリンカーは、さらにハロ変異体を含む。例えば、リンカー「-(ＣＨ２)１-４-」が、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１,２-ジフルオロエチレン等を含むことを意味する。
【００３２】
同様に、アリール及びヘテロアリール基についての置換基は変化し、限定されるものではないが、一般的に-ハロゲン、-ＯＲ'、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)２Ｒ'、-ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＲ'、-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｓ(Ｏ)２Ｒ''、-Ｎ３、ペルフルオロ-Ｃ１-４アルコキシ、及びペルフルオロ-Ｃ１-４アルキル、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ''、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-ＣＯ２Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４ＣＯＮＲ'Ｒ''を含む基から選択され、数は０から芳香族環系における開いた原子価の全数までの範囲であり、ここでＲ'、Ｒ''及びＲ'''は独立して、例えば水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、未置換のアリール及びヘテロアリール、(未置換のアリール)-Ｃ１-４アルキル、及び未置換のアリールオキシ-Ｃ１-４アルキルから選択される。他の適切な置換基には、１-４の炭素原子のアルキレン結合によって環原子に結合した上記アリール置換基の各々が含まれる。アリール又はヘテロアリール基についての置換基が、アルキレンリンカー(例えば、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ'')を含む場合、アルキレンリンカーは、さらにハロ変異体を含む。例えば、リンカー「-(ＣＨ２)１-４-」が、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１,２-ジフルオロエチレン等を含むことを意味する。
【００３３】
ここで使用される場合、「ヘテロ原子」とは、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、硫黄(Ｓ)及びケイ素(Ｓｉ)を含むことを意味する。
ここで使用される場合、「キラル」とは、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を称する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を称する。
ここで使用される場合、「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配列に関して異なっている化合物を称する。
【００３４】
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能の分析手順で分離しうる。
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
【００３５】
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E.及びWilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons,Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含み得、よって異なった立体異性形態で存在する。限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を形成することを意図している。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は(＋)及び(−)は化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。(＋)又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００３６】
ここで使用される場合、「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
【００３７】
ここで使用される場合、「溶媒和物」なる用語は、一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の結合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００３８】
ここで使用される場合、「保護基」なる用語は、化合物において、特定の官能性をブロックし又は保護するために一般的に用いられる置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロックし又は保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)、及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックし又は保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切な保護基にはアセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能性をブロックし又は保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２-(トリメチルシリル)エチル、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル、２-(ｐ-トルエンスルホニル)エチル、２-(ｐ-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、２-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基とその用途の一般的な記載については、P.G.M. Wuts及びT. W.Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照のこと。
【００３９】
ここで使用される場合、「哺乳類」なる用語は、限定されるものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含む。
【００４０】
ここで使用される場合、「製薬的に許容可能な塩」なる用語は、ここに記載の化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸又は塩基を用いて調製された活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能性を有している場合は、ストレート又は適切な不活性な溶媒にて、十分な量の所望の塩基と、中性形態のこのような化合物とを接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。製薬的に許容可能な無機塩基から誘導される塩の具体例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄(ferric)、第１鉄(ferrous)、リチウム、マグネシウム、マンガン(manganic)、亜マンガン(manganous)、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。製薬的に許容可能な有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、特に置換アミン、環状アミン、自然に生じる置換アミン等、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２-ジエチルアミノエタノール、２-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ-エチルモルホリン、Ｎ-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能性を有している場合は、ストレート又は適切な不活性な溶媒にて、十分な量の所望の酸と、中性形態のこのような化合物とを接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。製薬的に許容可能な酸付加塩の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸から誘導されるもの並びに比較的無毒の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等から誘導される塩が含まれる。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩、有機酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸の塩も含まれる(例えば、Berge, S. Mら, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照)。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を、塩基又は酸付加塩のどちらにでも転換可能な、塩基及び酸官能性の双方を有する。
【００４１】
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、常套的な方法で親化合物を単離することにより、再生可能である。化合物の親形態は、ある種の物理的特性、例えば極性溶媒中での溶解度において種々の塩形態とは異なるが、その他は塩は本発明の目的に対して親形態化合物と等価である。
【００４２】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。ここで使用される場合、「プロドラッグ」なる用語は、本発明の化合物を提供する生理学的条件下で、素早く化学的変化を受ける化合物を意味する。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境で、化学的又は生化学的方法により、本発明の化合物に転換可能である。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬を用いて、経皮貼布リザーバーに配した場合、本発明の化合物にゆっくりと転換可能である。
【００４３】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は２又はそれ以上(例えば、２、３又は４)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基へのアミド又はエステル結合を介して共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、限定するものではないが、一般的に、３文字符号で指定される、２０の自然に生じるアミノ酸を含み、さらにホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン、ガンマ-カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール-２-カルボン酸、スタチン(statine)、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３-メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル-アラニン、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びtert-ブチルグリシンも含まれる。
【００４４】
付加的なタイプのプロドラッグも含まれる。例えば、本発明の化合物の遊離のカルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化可能である。他の例として、遊離のヒドロキシ基を有するこの発明の化合物は、限定されるものではないが、ホスファートエステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の、Fleisher, D.等,(1996)Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているようなもの等の基に、ヒドロキシ基を転換させることにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。また、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグには、カルボナートプロドラッグとして、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルが含まれる。アシル基が、限定されるものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能性を含む基で、場合によっては置換されていてもよいアルキルエステルであり得、又はアシル基が、上述したようなアミノ酸エステルである場合、(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテル等のヒドロキシ基の誘導体化も、さらに含まれる。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem.,(1996)、39:10に記載されている。より特定の実施例には、(Ｃ１-６)アルカノイルオキシメチル、１-((Ｃ１-６)アルカノイルオキシ)エチル、１-メチル-１-((Ｃ１-６)アルカノイルオキシ)エチル、(Ｃ１-６)アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ-(Ｃ１-６)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(Ｃ１-６)アルカノイル、アルファ-アミノ(Ｃ１-４)アルカノイル、アリールアシル及びアルファ-アミノアシル、又はアルファ-アミノアシル-アルファ-アミノアシル等の基での、アルコール基の水素原子の置き換えを含み、ここで、各アルファ-アミノアシル基は独立して、自然に生じたＬ-アミノ酸、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、-Ｐ(Ｏ)(Ｏ(Ｃ１-６)アルキル)２又はグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することから得られる基)から選択される。
【００４５】
プロドラッグ誘導体のさらなる例について、例えば、ａ) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編,(Elsevier, 1985)、及びMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widderら編.(Academic Press, 1985); ｂ) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard編, 第5章, 「Design and Application of Prodrugs」H. Bundgaard p. 113-191(1991); ｃ) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992); ｄ) H. Bundgaardら, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988);及びｅ) N. Kakeyaら, Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)、それぞれは、特に出典明示によりここに援用する。
【００４６】
さらに、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。ここで使用される場合、「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物を意味する。このような生成物は、例えば投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等により、得ることができる。
【００４７】
代謝産物は典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えばＣ１４又はＨ３）されたアイソトープを調製し、それを動物、例えばラット、マウス、モルモット、サル等の動物、又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ以上）で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生体試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は一般的な方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は当業者によく知られた常套的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。転換産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【００４８】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在可能である。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲に含まれるものである。本発明のある化合物は、複数の結晶又は非晶質形態で存在しうる。一般に、全ての物理的形態は本発明で考慮される使用に対して均等であり、本発明の範囲内にあるものである。
【００４９】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子(光学中心)又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体(例えば、分離したエナンチオマー)は、本発明の範囲に含まれることが意図される。
【００５０】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する一又は複数の原子において、不自然な割合の原子アイソトープを含有することも可能である。例えば、本発明は、ここに列挙されたものと同一であるが、原子について、通常自然に見出される優位な原子質量及び質量数とは異なる原子質量及び質量数を有する原子と置き換えられている、本発明のアイソトープ標識された変異体も含む。定められるように、任意の特定の原子又は元素の全てのアイソトープは、本発明の化合物及びそれらの使用の範疇に入ると考えられる。本発明の化合物に包含可能な例示的なアイソトープには、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素のアイソトープ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。本発明のあるアイソトープ標識された化合物(例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの)は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(３Ｈ)及び炭素-１４(１４Ｃ)アイソトープは、調製及び検出の容易性において有用である。さらに、より重いアイソトープ、例えば重水素(すなわち、２Ｈ)を有する置換イオンは、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点(例えば、半減期の増加又は必要用量の低減)を提供可能であり、よって、ある環境では好ましい。アイソトープが放射する陽電子、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質レセプター占有率を検査するためのポジトロン放出断層撮影(ＰＥＴ)研究に有用である。本発明のアイソトープ標識された化合物は、以下のスキーム及び／又は実施例に開示されたものに類似した手順に従い、アイソトープ標識されていない試薬をアイソトープ標識された試薬に置き換えることにより、一般的に調製可能である。
【００５１】
「処置する」及び「処置」なる用語は、治癒的処置と、目的が癌の発症又は広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる(少なくする)ことである予防的又は防止的手段の双方を称する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化(つまり悪化しない)状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解(部分的又は完全)を含む。また「処置」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。治療を必要とするものは、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止される者を含む。
【００５２】
「治療的に有効な量」なる語句は、(ｉ)特定の疾病、症状、又は疾患を処置し又は予防する、(ｉｉ)特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は(ｉｉｉ)ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ)；腫瘍転移を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ)；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間(ＴＴＰ)を評価し、及び／又は奏功率(ＲＲ)を決定することにより測定することができる。
【００５３】
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味し、記述する。「腫瘍」は一又は複数の癌細胞を含む。癌の例には、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌(例えば上皮扁平細胞癌)、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「ＮＳＣＬＣ」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
【００５４】
ここで使用される場合、「補助」なる用語は、知られている治療手段と併せた、活性化合物の使用を意味する。このような手段には、種々の癌タイプの処置に使用される場合、薬剤及び／又はイオン化放射線の細胞毒性レジメンが含まれる。本発明の化合物と組合せることができる補助化学治療剤の例には、限定されるものではないが、次のもの：アルキル化剤；ナイトロジェンマスタード、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル；ニトロソ尿素；カルムスチン(ＢＣＮＵ)、ロリムスチン(ＣＣＮＵ)、セムスチン(メチル-ＣＣＮＵ)、エチレンイミン／メチルメラミン、トリエチレンメラミン(ＴＥＭ)、トリエチレンホスホラミド(チオテパ)、ヘキサメチルメラミン(ＨＭＭ、アルトレタミン)；アルキルスルホナート類；ブスルファン；トリアジン類、ダカルバジン(ＤＴＩＣ)；代謝拮抗剤；葉酸アナログ、メトトレキサート、ピリミジンアナログ、５-フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド(ＡｒａＣ、シタラビン)、５-アザシチジン、２,２'-ジフルオロデオキシシチジン；プリンアナログ；６-メルカプトプリン、６-チオグアニン、アゼチオプリン、２'-デオキシコホルマイシン(ペントスタチン)、エリスロヒドロキシノニルアデニン(ＥＨＮＡ)、リン酸フルダラビン、２-クロロデオキシアデノシン(クラドリビン、２-ＣｄＡ)；トポイソメラーゼＩインヒビター：カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン；天然物：有糸分裂阻害剤、パクリタキセル、ビンカアルカロイド類、ビンブラスチン(ＶＬＢ)、ビンクリスチン、ビノレルビン、タキソテール、(ドセタキセル)、エストラムスチン、リン酸エストラムスチン；エピポドフィロトキシン類(epipodophyllotoxins)、エトポシド、テニポシド；抗生物質：アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン(ルビドマイシン)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン；酵素：Ｌ-アスパラキナーゼ、ＲＮアーゼＡ；生物学的応答調節物質：インターフェロン-アルファ、ＩＬ-２、Ｇ-ＣＳＦ、ＧＭ-ＣＳＦ；分化剤：レチノイン酸誘導体；放射線増感剤：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ＲＳＵ １０６９、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ＳＲ４２３３、ニコチンアミド、５-ブロモデオキシウリジン、５-ヨードデオキシウリジン、ブロモデオキシシチジン；白金配位錯体：シスプラチン、カルボプラチン；アントラセンジオン；キトキサントロン、ＡＱ４Ｎ置換尿素；ヒドロキシ尿素；メチルヒドラジン誘導体：Ｎ-メチルヒドラジン(ＭＩＨ)、プロカルバジン；副腎皮質抑制剤：ミトタン(ｏ．ｐ-ＤＤＤ)、アミノグルテチミド；サイトカイン類；インターフェロン(アルファ、ベータ、ガンマ)、インターロイキン；ホルモン類及びアンタゴニスト類：副腎皮質ステロイド／アンタゴニスト類、プレドニゾン及び等価物、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、プロゲスチン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール；エストロゲン類、ジエチルスチルベステロール、エチニルエストラジオール／等価物、抗エストロゲン剤、タモキシフェン、アンドロゲン類、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン／等価物、抗アンドロゲン剤、フルタミド、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ、リュープロリド；非ステロイド性抗アンドロゲン剤、フルタミド；ＥＧＦＲインヒビター；及びプロテアソームインヒビターが含まれる。また、活性化合物は、ｍＴＯＲを阻害するため、例えば公知の化学治療剤及びインビトロイオン化放射線処置に対して細胞を敏感にするための、細胞培養添加剤としても使用可能である。
【００５５】
ＩＩ．化合物
一態様において、本発明は、次の式Ｉ：
2011529920.tif 000004
[上式Ｉ中、
Ａは、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有し、０〜２の二重結合を有する、５-ないし８-員の複素環であり；場合によっては、Ａの複素環に縮合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５-ないし６-員のヘテロアリール環、又は６-員のアリール環であり；Ａ環と、存在するならば、そこに縮合した６-員のアリール環又は５-又は６-員のヘテロアリール環は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＲｂ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲａ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲａ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される、０〜５のＲＡ置換基でさらに置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され、場合によっては、Ｒａ及びＲｂはそれが結合している窒素原子と共同し、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を有する３-ないし７-員の複素環を形成し；Ｒｃは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され、５-ないし８-員の複素環における同じ原子に結合した任意の２つの置換基は、場合によっては組み合わされて、０-３のＲＡ置換基で置換された３-ないし５-員の炭素環又は３ないし５-員の複素環を形成し；
Ｒ１及びＲ２はそれが結合している原子と組み合わされて、環頂点の一つとして、-Ｎ(Ｗ)-を有する５-ないし８-員の飽和した複素環を形成し、ここでＷは、次の式ｉ
2011529920.tif 000005
により表され、ここでＥは、水素、Ｃ６-１０アリ-ル、Ｃ５-１０ヘテロアリ-ル、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ３-１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-６アルキル、及びＣ１-６ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；ここでＥは、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｄＲｅ、-ＳＲｄ、-ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｆ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｃ(=ＮＯＲｄ)ＮＲｄＲｅ、-ＮＲｄＣ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲｄＲｅ、-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｒｆ、-ＮＯ２、-Ｎ３、=Ｏ、-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｄ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｄ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)Ｒｆ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(=ＮＯＲｄ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＣ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-(ＣＨ２)１-４-Ｎ３及び-(ＣＨ２)１-４-ＣＮからなる群から選択される０〜５のＲＥ置換基で、独立して置換されており；ここで Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され；場合によって、Ｒｄ及びＲｅが同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を有する３-ないし６-員の複素環を形成し；Ｒｆは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され；Ｅの同じ原子に位置する、又は隣接する原子に位置する任意の２つの置換基は、場合によっては組み合わされて、５-ないし６-員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｆは、Ｃ１-６アルキレン、Ｃ２-６アルケニレン、Ｃ２-６アルキニレン、及びＣ１-６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり；ここでＦは独立して、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｇＲｈ、-ＳＲｇ、-ＯＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-ＮＲｇＣ(Ｏ)Ｒｉ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｉ、-ＮＲｇＣ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＳ(Ｏ)２ＮＲｇＲｈ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｇ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｇＲｈ、-Ｒｉ、-ＮＯ２、Ｎ３、=Ｏ、-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｇ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｇ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｇＣ(Ｏ)Ｒｈ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)Ｒｉ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｇＣ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｇＳ(Ｏ)２ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２Ｒｇ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-(ＣＨ２)１-４-Ｎ３及び-(ＣＨ２)１-４-ＣＮからなる群から選択される、０〜３のＲＦ置換基で置換されており；ここでＲｇ及びＲｈは互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され、場合によってはＲｇ及びＲｈが同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を有する３-ないし６-員の複素環を形成し；Ｒｉは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され；
Ｇは、-Ｃ(Ｏ)-、-ＯＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(=ＮＯＨ)-、-Ｓ(Ｏ)０-２-及び-ＮＨＳ(Ｏ)２-からなる群から選択されるメンバーであり；下付文字ｍ及びｐは互いに独立して、０〜１の整数であり；
Ｒ１とＲ２を組合せることにより形成される５-ないし８-員の複素環は、さらにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される、１つの付加的なヘテロ原子を有していてもよく、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｊＲｋ、-ＳＲｊ、-ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｊ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｊ、-Ｒｍ、-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４ＯＲｊ、-(ＣＨ２)１-４ＮＲｊＲｋ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＯ２Ｒｊ、-(ＣＨ２)１-４Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、Ｃ２-４アルケニレン-ＣＯ２Ｒｊ、Ｃ２-４アルケニレン-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、=Ｏ、=Ｓ、及び=Ｎ-ＣＮからなる群から選択される、０〜５のＲＲ置換基で置換されており、ここでＲｊ及びＲｋは互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-Ｐｈから選択され、Ｒｊ及びＲｋが同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を有する３-ないし６-員の複素環を形成し；Ｒｍは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、及び-(ＣＨ２)１-４-Ｐｈから選択され、Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、５-ないし８-員の単環の複素環を形成する場合、５-ないし８-員の単環の複素環において、同じ又は隣接する原子に結合する任意の２つの置換基は、場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を有し、０〜３のＲＲ置換基で置換されている、３-ないし７-員のシクロアルキル環、３-ないし７-員のヘテロシクロアルキル環、又は５-ないし６-員のヘテロアリール環を形成し；
Ｂは、 フェニレン、及び５-ないし６-員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)Ｒｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＯＲｎ、-ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｎ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｐ及びＲｐから選択される０〜４のＲＢ置換基で置換されているメンバーであり；ここでＲｎ及びＲｏは独立して、水素  及びＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され、又は同じ窒素原子に結合している場合、Ｒｎ及びＲｏが場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を有する３-ないし６-員の複素環を形成し；Ｒｐは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-(フェニル)であり、Ｂの隣接する原子に位置する、Ｄ基を含まない任意の２つの置換基は、場合によっては組み合わされて、５-ないし６-員の炭素環、複素環、アリール又はヘテロアリール環で、０-２のＲＢ置換基で置換されているものを形成し；
Ｄは、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ４、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(=Ｎ-ＯＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(=Ｎ-ＮＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５及び-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ４からなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ３は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル及びＣ２-６アルケニルからなる群から選択され；Ｒ４及びＲ５は互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ３-１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ５-１０ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５が同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組合せられ、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有し、０-３のＲＤ置換基で置換されている、５-ないし７-員の複素環又はヘテロアリール環を形成し；ここでＲ３、Ｒ４及びＲ５はさらに、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-ＳＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｓ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｒ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、=Ｏ、及び-Ｒｓからなる群から独立して選択される、０〜３のＲＤ置換基で置換されており；ここでＲｑ及びＲｒは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール、Ｃ５-１０ヘテロアリ-ルから選択され；それぞれの事象において、Ｒｓは独立して、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリ-ル及びＣ５-１０ヘテロアリールから選択され；ここでＤ基、及びＢ環の隣接する原子に位置する置換基は、場合によっては組み合わされて、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有し、０-３のＲＤ置換基で置換されている、５-又は６-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する]
の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩を提供する。
【００５６】
第２の実施態様において、例えば第１の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式にて、
Ａは、５-ないし８-員環であり、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＲｂ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲａ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される、０〜３のＲＡ置換基でさらに置換されており、ここでＲａ及びＲｂは互いに独立して、水素、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキル及びＣ３-６シクロアルキルから選択され、場合によっては、Ｒａ及びＲｂはそれが結合している窒素原子と共同し、組み合わされて、３-ないし６-員の複素環を形成し；Ｒｃは、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され；
Ｂは、 フェニレン、ピリジレン、ピリミジレン、ピリダジニレン、及びピラジニリンからなる群から選択され、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)Ｒｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＯＲｎ、-ＮＲｎＲｏ、及びＲｐから選択される０〜４のＲＢ置換基で置換されており；ここでＲｎ及びＲｏは独立して、水素  及びＣ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、及びＣ３-７ヘテロシクロアルキルから選択され、又は同じ窒素原子に結合している場合、Ｒｎ及びＲｏは場合によっては組み合わされて、３-ないし６-員環を形成し；Ｒｐは、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、及びＣ３-７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｄは、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５及び-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ４からなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ３は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル及びＣ２-６アルケニルからなる群から選択され；Ｒ４及びＲ５は互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ５-１０ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５が同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組合せられ、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する、場合によっては置換されていてもよい５-ないし７-員の複素環又はヘテロアリール環を形成し；ここでＲ３、Ｒ４及びＲ５はさらに、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-ＳＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｓ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｒ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、=Ｏ、及び-Ｒｓからなる群から独立して選択される、０〜３のＲＤ置換基で置換されており；ここでＲｑ及びＲｒは、水素、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-４ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリ-ル、Ｃ５-１０ヘテロアリールから選択され；それぞれの事象において、Ｒｓは独立して、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリ-ル及びＣ５-６ヘテロアリールから選択され；ここでＤ基、及びＢ環の隣接する原子に位置する置換基は、場合によっては組み合わされて、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５-又は６-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。
【００５７】
第３の実施態様において、例えば第１及び第２の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式にて、Ａ環は、モルホリン-４-イル、３-メチル-モルホリン-４-イル、３-エチル-モルホリン-４-イル、３-イソ-プロピル-モルホリン-４-イル、３,３-ジメチル-モルホリン-４-イル、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、１,４-オキサゼパン(oxazepan)-４-イル、ピペリジン-１-イル、２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル、３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル、３-イソプロピル-モルホリン-４-イル、４-メトキシ-ピペリジン-１-イルからなる群から選択される環であり、場合によっては、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される１〜２のＲＡ置換基で置換されていてもよく、ここでＲａ及びＲｂは互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、及びＣ３-６シクロアルキルから選択され、場合によっては、Ｒａ及びＲｂはそれが結合している窒素原子と共同し、組み合わされて３-ないし６-員環を形成し、Ｒｃは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ３-６シクロアルキルから選択され；Ｂは、場合によっては置換されていてもよいフェニレン、ピリミジニレン及びピリジレンからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基である。
【００５８】
第４の実施態様において、例えば第３の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式にて、Ａ環は、場合によっては、ＮＲａＲｂ、-ＯＲａ及び-Ｒｃから選択される１〜２のＲＡ置換基で置換されていてもよい。
【００５９】
第５の実施態様において、例えば第１、第２又は第３の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ａ環は、モルホリン-４-イル、３-メチル-モルホリン-４-イル、３-エチル-モルホリン-４-イル、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル及び１,４-オキサゼパン-４-イルからなる群から選択され；Ｂは、１,４-フェニレン、２,５-ピリジレン及び２,４-ピリジレンからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基である。
【００６０】
第６の実施態様において、例えば第２及び第３の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｂは、場合によっては、１,４-フェニレン、２,５-ピリジレン及び２,４-ピリジレンからなる群から選択される置換されていてもよい環である。
【００６１】
第７の実施態様において、例えば第１、第２又は第３の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式にて、Ｒ１及びＲ２は組み合わされて、-Ｎ(Ｗ)-基を有する、置換されていてもよい５-員の複素環を形成し、ここで-Ｎ(Ｗ)-の窒素原子は、該置換されていてもよい５-員の複素環における唯一のヘテロ原子である。この第７の実施態様のある態様の範囲内で、Ｒ１及びＲ２は組み合わされて、置換されていてもよいピロリジン又はピロリジン-２-オンを形成し、ここでピロリジン又はピロリジン-２-オンの窒素原子は、Ｗ基で置換されている。
【００６２】
第８の実施態様において、例えば第１、第２又は第３の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式にて、Ｒ１及びＲ２は組み合わされて、-Ｎ(Ｗ)-基を有する、置換されていてもよい６-員の複素環を形成し、ここで-Ｎ(Ｗ)-の窒素原子は、該置換されていてもよい６-員の複素環における唯一のヘテロ原子である。式Ｉにおける第８の実施態様のある態様の範囲内で、Ｒ１及びＲ２は組み合わされて、置換されていてもよいピペリジン又はピペリジン-２-オンを形成し、ここでピペリジン又はピペリジン-２-オンの窒素原子は、Ｗ基で置換されている。
【００６３】
第９の実施態様において、例えば第４０の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉの化合物は、
2011529920.tif 000006
[上式中、ＲＲは、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-Ｒｍ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＯ２Ｒｊ、-(ＣＨ２)１-４Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-(ＣＨ２)１-４ＯＲｊ、-(ＣＨ２)１-４ＮＲｊＲｋ、Ｃ２-４アルケニレン-ＣＯ２Ｒｊ、Ｃ２-４アルケニレン-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ及び=Ｏからなる群から選択され；ＲＢは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２及びＲｐからなる群から選択され、ここでＲｐは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル及びＣ２-６アルキニルから選択される]
からなる群から選択される副式のものである。
【００６４】
第１０の実施態様において、式Ｉの化合物は、
2011529920.tif 000007
[上式中、ＲＲは、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及び-Ｒｍからなる群から選択され；ＲＢは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２及びＲｐからなる群から選択され、ここでＲｐは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル及びＣ２-６アルキニルから選択される]
からなる群から選択される副式のものである。
【００６５】
第１１の実施態様において、例えば第２、第９、第１０及び第３７の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式にて、Ｄは、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、及び-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)Ｒ４からなる群から選択される。
【００６６】
第１２の実施態様において、例えば第２、第９、第１０、第３７及び第４０の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式にて、Ｄは、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５及び-ＮＲ４Ｒ５-から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり、ここでＲ３は水素であり；Ｒ４及びＲ５は互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリ-ル及び及びＣ５-１０ヘテロアリールからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり、Ｒ４及びＲ５が同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組合せられ、場合によっては置換されていてもよい、５-ないし７-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。
【００６７】
第１３の実施態様において、例えば第１２の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｄは-ＮＲ４Ｒ５-であり、ここでＲ４は水素又はＣ１-３アルキルであり、Ｒ５は、場合によっては置換されていてもよいＣ６-１０アリール、Ｃ５-１０ヘテロアリール、及びＣ３-７ヘテロシクロアルキルから選択される、場合によっては置換されていてもよい基である。
【００６８】
第１４の実施態様において、例えば第１３の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式にて、Ｄは-ＮＲ４Ｒ５-であり、ここでＲ４は水素又はＣ１-３アルキルであり、Ｒ５は、場合によっては置換されていてもよいＣ６-１０アリール及びＣ５-１０ヘテロアリールである。
【００６９】
第１５の実施態様において、例えば第１３の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｄは-ＮＲ４Ｒ５-であり、ここでＲ４は水素又はＣ１-３アルキルであり、Ｒ５は、場合によっては置換されていてもよいピリミジン、ベンズイミダゾール、イミダゾール、及びピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオンから選択される、場合によっては置換されていてもよい基である。
【００７０】
第１６の実施態様において、例えば第１３の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｄは-ＮＲ４Ｒ５-であり、ここでＲ４は水素又はＣ１-３アルキルであり、Ｒ５は、
2011529920.tif 000008
[上式中、Ｃ３-７ヘテロシクリルアルキル環において、一又は複数の窒素又は炭素環頂点に結合した水素原子は、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、及びＲｓからなる群から選択される、ＲＤ置換基で置換されていてもよい]
からなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよいＣ３-７ヘテロシクリルアルキルである。
【００７１】
第１７の実施態様において、例えば第１６の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｒ５は、
2011529920.tif 000009
からなる群から選択される。
【００７２】
第１８の実施態様において、例えば第１２の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｄは-ＮＲ４Ｒ５-であり、ここでＲ４及びＲ５は組み合わされて、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい５-員のヘテロアリール環を形成する。
【００７３】
第１９の実施態様において、例えば第１２の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｄは-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ３は水素であり；Ｒ４及びＲ５は互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、５-ないし６-員のヘテロアリール、場合によっては置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基である。
【００７４】
第２０の実施態様において、例えば第１２の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｄは-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３は水素であり；Ｒ４及びＲ５は互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル及びＣ３-７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基である。
【００７５】
第２１の実施態様において、例えば第２０の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｒ４及びＲ５の一方は水素である。
【００７６】
第２２の実施態様において、例えば第２０及び第２１の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｒ３及びＲ４は互いに水素であり、Ｒ５はＣ１-６アルキル及びＣ１-６ハロアルキルから選択される、場合によっては置換されていてもよい基である。
【００７７】
第２３の実施態様において、例えば第２２の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｒ５は、
2011529920.tif 000010
からなる群から選択される。
【００７８】
第２４の実施態様において、例えば第２３の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｒ５はエチルである。
【００７９】
第２５の実施態様において、例えば第１９の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素又はＣ１-４アルキルであり、Ｒ５は、場合によっては置換されていてもよいイソオキサゾール-３-イル、イソオキサゾール-４-イル  イソオキサゾール-５-イル、オキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イル、オキサゾール-５-イル、ピラゾール-３-イル、ピラゾール-４-イル、ピラゾール-５-イル、１,２,３-オキサジアゾール-４-イル、１,２,３-オキサジアゾール-５-イル、１,３,４-オキサジアゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、５-ピリジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２-オキセパニル、３-オキセパニル、２-テトラヒドロフラニル、３-テトラヒドロフラニル及びフェニルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基である。
【００８０】
第２６の実施態様において、例えば第２５の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｒ５は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ及び-ＯＲｑから選択される、０〜３の置換基で置換されている。
【００８１】
第２７の実施態様において、第２５の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｒ５は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ及び-ＯＲｑから選択される、０〜３の置換基で置換されている。
【００８２】
第２８の実施態様において、第２５の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｒ５は、
2011529920.tif 000011
からなる群から選択される。
【００８３】
第２９の実施態様において、例えば第１、第２、第９、第１０及び第３７の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｅは、Ｃ６-１０アリール、Ｃ５-１０ヘテロアリール、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、及びＣ３-８シクロアルキルからなる群から選択される場合によっては置換されていてもよい基であり；Ｆは、Ｃ１-４アルキレン、Ｃ２-４アルケニレン、Ｃ１-４ヘテロアルキレンからなる群から選択される場合によっては置換されていてもよい基であり；Ｇは、-Ｃ(Ｏ)-、-ＯＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)２-、-ＮＨＳ(Ｏ)２-からなる群から選択され；下付文字ｍ及びｐは互いに独立して、０〜１の整数である。第２９の実施態様ある態様の範囲内で、下付文字ｍ及びｐは、互いに１である。第２９の実施態様ある態様の範囲内で、下付文字ｍは０であり、ｐは１である。
【００８４】
第３０の実施態様において、例えば第２９の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｅは、場合によっては置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フラニル、トリアジニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピリミジニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり；Ｆは、Ｃ１-４アルキレン、Ｃ２-４アルケニレン、Ｃ１-４ヘテロアルキレンからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり、Ｇは、-Ｃ(Ｏ)-、-ＯＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)２-、-ＮＨＳ(Ｏ)２-からなる群から選択され；下付文字ｍ及びｐは互いに独立して、０〜１の整数である。
【００８５】
第３１の実施態様において、例えば第３０の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｅは、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、及びピロリジニルからなる群から選択され、-ＮＲｄＲｅ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-ＯＲｄ、ハロゲン、-Ｒｆ及び-ＣＮから選択される０〜３の置換基で置換されており；Ｆは、Ｃ１-４アルキレン、Ｃ２-４アルケニレン、Ｃ１-４ヘテロアルキレンからなる群から選択され、-ＯＲｇ、-ＮＲｇＲｈ及び=Ｏで置換されていてもよく；Ｇは、-Ｃ(Ｏ)-、-ＯＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)２-、-ＮＨＳ(Ｏ)２-からなる群から選択され；下付文字ｍ及びｐは互いに独立して、０〜１の整数である。
【００８６】
第３２の実施態様において、例えば第２９の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｅは、
2011529920.tif 000012
[上式中、Ｃ６-１０アリール、Ｃ５-１０ヘテロアリール、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、及びＣ３-８シクロアルキル環における、一又は複数の窒素又は炭素の環頂点に結合した水素原子は、場合によってはＲＥ置換基で置換されていてもよい]
からなる群から選択される、Ｃ６-１０アリール、Ｃ５-１０ヘテロアリール、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、及びＣ３-８シクロアルキルである。
【００８７】
第３３の実施態様において、例えば第３２の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｅは独立して、-ＮＲｄＲｅ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｒｆ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ  -ＮＯ２、-ＯＲｄ、及び-ＣＮからなる群から選択される０〜５の置換基で置換されており；Ｆは独立して、=Ｏ、-ＯＲｄ、-ＮＲｄＲｅ及びＲｉから選択される０〜３の置換基で置換されている。
【００８８】
第３４の実施態様において、例えば第１、第２、第９及び第１０の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｅは、場合によっては置換されていてもよいＣ１-６アルキル及びＣ１-６ヘテロアルキルから選択される場合によっては置換されていてもよい基であり；Ｇは-Ｃ(Ｏ)-、-ＯＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-ＮＨＳ(Ｏ)２-であり；下付文字ｍは０であり、ｐは１である。第３４の実施態様のある態様の範囲内で、Ｅは、場合によっては置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル及びtert-ブチルから選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり、Ｇは-Ｃ(Ｏ)-、-ＯＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-ＮＨＳ(Ｏ)２-である。
【００８９】
第３５の実施態様において、例えば第１、第２、第９、第１０及び第３７の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｗは、図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ及び図１Ｆに説明されている基から選択される。
【００９０】
第３６の実施態様において、例えば第１、第２、第９、第１０及び第３７の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉの化合物にて、Ｄは、図２Ａ及び図２Ｂに説明されている基から選択される。
【００９１】
第３７の実施態様において、例えば、式Ｉの第１、第２及び第３の実施態様のある態様の範囲内で、本発明の化合物は；
2011529920.tif 000013
からなる群から選択される副式により記載される。
【００９２】
第３８の実施態様において、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｂの隣接する原子に位置する２つの置換基は組み合わされて、場合によっては置換されていてもよい５-ないし６-員の炭素環、複素環、アリール又はヘテロアリール環を形成する。
【００９３】
第３９の実施態様において、式Ｉ又はその副式の化合物にて、Ｄ基、及びＢの隣接する原子に位置する２つの置換基は組み合わされて、５-ないし６-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。第３９の実施態様のある態様の範囲内で、形成された５-ないし６-員の複素環又はヘテロアリール環は、イミダゾリジノン、ピラゾール、イミダゾール、ピロリジノン及びピリミジンからなる群から選択される。第３９の実施態様のある態様の範囲内で、式Ｉの-Ｂ-Ｄ基は、
2011529920.tif 000014
からなる群から選択される構造を有する。
【００９４】
第４０の実施態様において、式Ｉの化合物は：
2011529920.tif 000015
[上式Ｉ中、
Ａは、モルホリン-４-イル、３-メチル-モルホリン-４-イル、３-エチル-モルホリン-イル、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、１,４-オキサゼパン-４-イル、ピペリジン-１-イルからなる群から選択される環であり、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される、１〜２のＲＡ置換基で、場合によっては置換されていてもよく、ここでＲａ及びＲｂは互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、及びＣ３-６シクロアルキルから選択され、場合によっては、Ｒａ及びＲｂはそれが結合している窒素原子と共同し、組み合わされて、３-ないし６-員環を形成し；Ｒｃは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ３-６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１及びＲ２はそれが結合している原子と組み合わされて、場合によっては置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン又はホモピペリジン環を形成し、ここで該ピロリジン、ピペリジン又はホモピペリジンの窒素原子は、Ｗ基で置換されており、ここでＷは、次の式ｉ
2011529920.tif 000016
により表され、ここでＥは、水素、Ｃ６-１０アリ-ル、Ｃ５-１０ヘテロアリ-ル、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ３-１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-６アルキル、及びＣ１-６ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；ここでＥは、ハロゲン、-ＮＲｄＲｅ、-ＳＲｄ、-ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｆ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｃ(=ＮＯＲｄ)ＮＲｄＲｅ、-ＮＲｄＣ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲｄＲｅ、-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｒｆ、-ＮＯ２、-Ｎ３、=Ｏ、-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｄ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｄ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)Ｒｆ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(=ＮＯＲｄ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＣ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-(ＣＨ２)１-４-Ｎ３及び-(ＣＨ２)１-４-ＣＮからなる群から選択される０〜５のＲＥ置換基で、独立して置換されており；ここで Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され；場合によって、Ｒｄ及びＲｅが同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて、３-ないし６-員の複素環を形成し；Ｒｆは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され；Ｅの同じ原子に位置する、又は隣接する原子に位置する任意の２つの置換基は、場合によっては組み合わされて、５-ないし６-員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｆは、Ｃ１-６アルキレン、Ｃ２-６アルケニレン、Ｃ２-６アルキニレン、及びＣ１-６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり；ここでＦは独立して、ハロゲン、-ＮＲｇＲｈ、-ＳＲｇ、-ＯＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-ＮＲｇＣ(Ｏ)Ｒｉ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｉ、-ＮＲｇＣ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＳ(Ｏ)２ＮＲｇＲｈ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｇ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｇＲｈ、-Ｒｉ、-ＮＯ２、Ｎ３、=Ｏ、-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｇ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｇ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｇＣ(Ｏ)Ｒｈ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)Ｒｉ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｇＣ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｇＳ(Ｏ)２ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２Ｒｇ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｇＲｈ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-(ＣＨ２)１-４-Ｎ３及び-(ＣＨ２)１-４-ＣＮからなる群から選択される、０〜３のＲＦ置換基で置換されており；ここでＲｇ及びＲｈは互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され、場合によってはＲｇ及びＲｈが同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて３-ないし６-員環を形成し；Ｒｉは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され；
Ｇは、-Ｃ(Ｏ)-、-ＯＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(=ＮＯＨ)-、-Ｓ(Ｏ)２-及び-ＮＨＳ(Ｏ)２-からなる群から選択されるメンバーであり；
下付文字ｍ及びｐは互いに独立して、０〜１の整数であり；
Ｒ１とＲ２を組合せることにより形成されるピロリジン、ピペリジン又はホモピペリジン環は、ハロゲン、-ＮＲｊＲｋ、-ＳＲｊ、-ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｊ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｊ、-Ｒｍ、-ＣＮ及び=Ｏからなる群から選択される、０〜５のＲＲ置換基でさらに置換されており、ここでＲｊ及びＲｋは互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-５シクロアルキル、及びＣ３-５ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒｊ及びＲｋが同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組み合わされて、３-ないし６-員環を形成し；Ｒｍは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-５シクロアルキル及びＣ３-５ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｂは、フェニレン、ピリジレン、ピリミジレン、ピリダジニレン及びピラジニリンからなる群から選択され、ハロゲン、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)Ｒｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＯＲｎ、-ＮＲｎＲｏ及びＲｐから選択される０〜４のＲＢ置換基で置換されており；ここでＲｎ及びＲｏは独立して、水素  及びＣ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、及びＣ３-７ヘテロシクロアルキルから選択され、又は同じ窒素原子に結合している場合、Ｒｎ及びＲｏは場合によっては組み合わされて、３-ないし６-員環を形成し；Ｒｐは、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、及びＣ３-７ヘテロシクロアルキルであり、Ｂの隣接する原子に位置する、Ｄ基を含まない任意の２つの置換基は、場合によっては組み合わされて、５-ないし６-員の炭素環、複素環、アリール又はヘテロアリール環を形成し；
Ｄは、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ４、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(=Ｎ-ＯＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(=Ｎ-ＮＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５及び-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ４からなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ３は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル及びＣ２-６アルケニルからなる群から選択され；Ｒ４及びＲ５は互いに独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ３-１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ５-１０ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５が同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組合せられ、５-ないし７-員の複素環又はヘテロアリール環を形成し；ここでＲ３、Ｒ４及びＲ５はさらに、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-ＳＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｓ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｒ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、=Ｏ、及び-Ｒｓからなる群から独立して選択される、０〜３のＲＤ置換基で置換されており；ここでＲｑ及びＲｒは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール、Ｃ５-１０ヘテロアリールから選択され；それぞれの事象において、Ｒｓは独立して、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリ-ル及びＣ５-１０ヘテロアリールから選択され；ここでＤ基、及びＢ環の隣接する原子に位置する置換基は、場合によっては組み合わされて、５-又は６-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する]
のものである。この実施態様のある態様の範囲内で、下付文字ｍ及びｐが双方とも整数０である場合、ＥはＣ１-６アルキル又はＣ１-６ヘテロアルキルではない。この実施態様のある態様の範囲内で、Ｗは、図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ及び図１Ｆに説明されている基から選択される。この実施態様のある態様の範囲内で、Ｄは図２Ａ及び図２Ｂに説明されている基からなる群から選択される。
【００９５】
第４１の実施態様において、式Ｉの化合物は、次の表１に説明されている化合物の群から選択される。
表１
・４-(２-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・tert-ブチル ４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-２-(ピリミジン-５-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・tert-ブチル ２-(ピリミジン-５-イル)-４-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート
・４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン
・tert-ブチル ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・tert-ブチル ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート
・４-(７-ベンジル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン
・４-(４-モルホリノ-６-(ピリミジン-２-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンズアミド
・tert-ブチル ２-(４-アミノフェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・４-(２-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン
・Ｎ-(３-(４-モルホリノ-６-(ピリミジン-２-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)アセトアミド
・Ｎ-(４-(４-モルホリノ-６-(ピリミジン-２-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)アセトアミド
・tert-ブチル ２-(４-(メチルアミノ)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボン酸メチル
・２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-６-(４-メトキシベンジル)-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オン
・１-(４-(７-アセチル-４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・Ｎ-エチル-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシアミド
・２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボン酸エチル
・４-(２-(４-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン
・Ｎ-(４-(６-ベンジル-４-モルホリノ-７-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)アセトアミド
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６-(ピリミジン-２-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１,１-ジメチル-３-(４-(４-モルホリノ-６-(ピリミジン-２-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(６-(メチルスルホニル)-４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・Ｎ-(４-(４-モルホリノ-６-(ピリミジン-２-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシプロパノイル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・４-(２-(４-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)フェニル)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン
・１-(４-(４-(３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(６-ベンジル-４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(ピリミジン-２-イル)-４-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６-(ピラジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-６-(ピリミジン-２-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１,１-ジメチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(６-(メチルスルホニル)-４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(６-(２-アミノピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・Ｎ-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリミジン-２-アミン
・tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート
・tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート
・１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｚ)-２-シアノ-１-メチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)グアニジン
・２-(４-アミノフェニル)-６-ベンジル-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オン
・１-(４-(６-ベンゾイル-４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(７-ベンジル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(７-ベンジル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(６-(３-ヒドロキシベンジル)-４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-イソプロピル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(６-(３-ヒドロキシベンジル)-４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(ピラジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(６-(２-アミノピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(７-(２-アミノピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(オキサゾール-４-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(オキサゾール-５-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・Ｎ-(４-(６-ベンジル-４-モルホリノ-７-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
・１-エチル-３-(４-(７-(１-メチルピペリジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート
・tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート
・tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｅ)-２-シアノ-１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)グアニジン
・１-(４-(７-ベンゾイル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-シクロペンチル-３-(４-(４-モルホリノ-６-(ピリミジン-２-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・４-(７-ベンゾイル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルエチルカルバマート
・４-(７-ベンゾイル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルカルバミン酸エチル
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６-ピコリノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(６-イソニコチノイル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-イソニコチノイル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-ピコリノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-ピコリノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(５-エチルピリミジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(６-(２-アミノピリミジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾールｅ-５-カルボニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(４-メトキシピリミジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(チアゾール-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(６-(１-アセチルピペリジン-４-イル)-４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-オキソピペラジン-１-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・１-エチル-３-(４-(７-(モルホリン-４-カルボニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・tert-ブチル ２-(４-(３-エチル-１-メチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６-(２-フェニルアセチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-シクロペンチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボン酸ベンジル
・１-エチル-３-(４-(６-(４-メトキシベンジル)-４-モルホリノ-７-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(６-(１-アセチルピペリジン-４-イル)-４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｅ)-１-(４-(６-シンナモイル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボン酸ベンジル
・２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボン酸ベンジル
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-フェニルアセチル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-フェニルアセチル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-メチル-Ｎ-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン
・１-(４-(６-(２-クロロベンゾイル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(６-(４-クロロベンゾイル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-６-(フェニルスルホニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボン酸ベンジル
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(４-フェニルピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(４-フェニルピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・４-(４-モルホリノ-７-(４-フェニルピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルカルバミン酸ブチル
・４-(４-モルホリノ-７-(４-フェニルピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルカルバミン酸ブチル
・tert-ブチル ４-モルホリノ-２-(４-(３-(３-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・４-(２-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン
・tert-ブチル ４-モルホリノ-２-(４-(３-(３-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(２-オキソモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・１-エチル-３-(４-(４-(２-メチルモルホリノ)-７-(チアゾール-５-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(４-シアノピリジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(７-(４，６-ジメチルピリミジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(４,６-ジメチルピリミジン-２-イル)-４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(４-メトキシピリミジン-２-イル)-４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-７-(４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(５-エチルピリミジン-２-イル)-４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・５-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２(３Ｈ)-オン
・１-(２-アミノフェニル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・Ｎ-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン
・１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(シクロプロピルメチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(２-シアノエチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２,２,２-トリフルオロエチル)尿素
・Ｎ-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-アミン
・１-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-アミン
・３-メチル-６-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン
・１,３-ジメチル-６-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン
・１-シクロブチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(３-シアノピリジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(７-(５-シアノピリジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(キノリン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-ホルミル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-アセチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-プロピオニル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-イソブチリル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(メチルスルホニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(エチルスルホニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(フェニルスルホニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボン酸メチル
・tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-シクロプロピル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・６-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(５-メチルイソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-アミノピリミジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・４-(２-(２-クロロ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-５-イル)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン
・５-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)インドリン-２-オン
・１-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(２-メトキシエチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-ネオペンチル尿素
・１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(２-フルオロエチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-５-カルボン酸メチル
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・６-(７-ベンジル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)キナゾリン-２-アミン
・１-エチル-３-(２-フルオロ-４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾールｅ-５-カルボニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(チアゾール-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-((１Ｓ,２Ｓ)-２-ヒドロキシシクロペンチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(６-ベンジル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(１-メチル-２,６-ジオキソ-１,２,３,６-テトラヒドロピリミジン-４-イル)尿素
・１-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(イソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・Ｎ-エチル-５-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン
・(Ｓ)-１-(４-(７-(１-アセチルピペリジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(１-メチルピペリジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-６-(４-(７-ベンジル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)-３-メチルピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン
・(Ｒ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(チアゾール-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-tert-ブチル ４-(３-エチルモルホリノ)-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(１-メチル-２,６-ジオキソ-１,２，３,６-テトラヒドロピリミジン-４-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-(４-(７-(３-シアノピリジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-アセチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-プロピオニル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-ホルミル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(６-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(ピリジン-４-イル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(５-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)尿素
・tert-ブチル ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-(２,２-ジフルオロエチル)ウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-(２-ヒドロキシエチル)ウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート
・１-(４-(７-ベンジル-４-モルホリノ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)-６-メチルピリミジン-４-カルボン酸メチル
・２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)-６-メチルピリミジン-４-カルボン酸
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(４-モルホリノピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(４，６-ジメトキシピリミジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-５-カルボン酸
・２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-５-カルボン酸
・１-(４-(７-(１-シクロプロピルピペリジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
【００９６】
第４２の実施態様において、式Ｉの化合物は、次の表２に説明されている化合物の群から選択される。
表２
・６-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-１-(４-(７-(４-シアノピリジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(５-シアノピリジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(４，６-ジメチルピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(５-エチルピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・６-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(５-ニトロピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(４-アミノ-５-シアノピリミジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-３-メチル-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン
・(Ｓ)-６-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)-３-メチルピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン
・(Ｓ)-３-メチル-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(チアゾール-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン
・(Ｓ)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(チアゾール-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(オキサゾール-５-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(６-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(６-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２-ヒドロキシエチル)尿素
・(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・２-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-４(１Ｈ)-オン
・１-((１Ｓ,２Ｒ)-２-ヒドロキシシクロペンチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(ピリジン-４-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・１-エチル-３-(４-(７-(３-メチルオキセタン-３-カルボニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・２-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(チアゾール-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-７-(ピリミジン-２-イル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-３-メチル-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン
・(Ｓ)-２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(メチルスルホニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-メチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-エチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(３-ヒドロキシシクロブチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(５-フルオロ-４-ヒドロキシピリミジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(５-アミノピリミジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(７-(４-アミノ-５-ニトロピリミジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-３-(エチルアミノ)-４-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)シクロブト-３-エン-１,２-ジオン
・(Ｓ)-１-(２-シアノエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２-フルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(チアゾール-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピラジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-モルホリノ-２-オキソエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(４-アミノ-５-メチルピリミジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(１-(メチルスルホニル)ピペリジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピペリジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-((１Ｓ,２Ｓ)-２-ヒドロキシシクロペンチル)-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-((１Ｓ,２Ｓ)-２-ヒドロキシシクロペンチル)尿素
・(Ｓ)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２-フルオロエチル)-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-((１Ｓ,２Ｓ)-２-ヒドロキシシクロペンチル)-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-((１Ｓ,２Ｓ)-２-ヒドロキシシクロペンチル)尿素
・(Ｓ)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２-フルオロエチル)-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２-フルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-((１Ｓ,２Ｓ)-２-ヒドロキシシクロペンチル)-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２-シアノエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピラジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(ピラジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-((Ｓ)-テトラヒドロフラン-３-イル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２-フルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピラジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピラジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-イソプロピル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-イソブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(３-メチルオキセタン-３-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(テトラヒドロフラン-３-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(テトラヒドロフラン-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(４-ヒドロキシブチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-ホルミル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２-ヒドロキシエチル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-ホルミル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２,２,２-トリフルオロエチル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-アセチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２-ヒドロキシエチル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-アセチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２,２,２-トリフルオロエチル)尿素
・(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-プロピオニル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-プロピオニル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２,２,２-トリフルオロエチル)尿素
・(Ｓ)-１-(イソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン
・(Ｓ)-１-メチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５(４Ｈ)-オン
・(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-tert-ブチル ４-(３-エチルモルホリノ)-２-(４-(３-(２-ヒドロキシエチル)ウレイド)フェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(４-メトキシピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(２-シアノエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(イソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-イソプロピルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２-ヒドロキシエチル)尿素
・(Ｓ)-２-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン
・(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(１,４,５,６-テトラヒドロピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン
・(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２-ヒドロキシエチル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(イソオキサゾール-３-イル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(４-クロロ-１,３,５-トリアジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(１,３,５-トリアジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-イソブチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・tert-ブチル ３-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)ピロリジン-１-カルボキシラート
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(ピロリジン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルスルホニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(２-メチル-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-ピバロイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン
・１-エチル-３-(４-(７-(４-フルオロベンゾイル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(４-クロロベンゾイル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(２-メチルニコチノイル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(６-メチルニコチノイル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-イソプロピル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-イソブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート
・２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボン酸イソプロピル
・２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボン酸イソブチル
・１-エチル-３-(４-(７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(１-メチルシクロプロパンカルボニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(１-シアノシクロプロパンカルボニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(３-メチルオキセタン-３-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(６-シアノピラジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(７-(１-アセチルピロリジン-３-イル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(１-(メチルスルホニル)ピロリジン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(１-シクロプロピルピペリジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-((Ｒ)-２-ヒドロキシプロパノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-((Ｒ)-２-ヒドロキシブタノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(１-(メチルスルホニル)ピロリジン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(１-シクロプロピルピペリジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-((Ｒ)-２-ヒドロキシプロパノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-((Ｒ)-２-ヒドロキシブタノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-メチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-((Ｓ)-２-ヒドロキシプロパノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-((Ｓ)-２-ヒドロキシブタノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(６-クロロピラジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシピリミジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２,６-ジメトキシピリミジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(７-(３-シアノピラジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(７-((Ｒ)-２-ヒドロキシ-３-メチルブタノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-メチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(３-クロロピラジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピラジン-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-((Ｓ)-２-ヒドロキシ-３-メチルブタノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシアセチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-シアノアセチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(６-アセチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(メチルスルホニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(６-(シクロプロピルスルホニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(６-(２-メトキシアセチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-６-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(６-(２-シアノアセチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-メチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピラジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピラジン-２(１Ｈ)-オン
・１-エチル-３-(４-(７-(２-((Ｓ)-３-フルオロピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・１-エチル-３-(４-(７-(２-((Ｒ)-３-フルオロピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(メチルスルホニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(３-クロロピラジンｅ-２-カルボニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-(２-メトキシエトキシ)アセチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(６-(２-(２-メトキシエトキシ)アセチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-カルボニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(６-(エチルスルホニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-Ｎ-エチル-２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)アセトアミド
・(Ｓ)-メチル ２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)アセタート
・(Ｓ)-２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)アセトアミド
・１-(４-(７-(５-クロロピラジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-８,８-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-８-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-(４-(６-(シクロプロピルスルホニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(２-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(４-クロロ-６-メチルピリミジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(７-(２-クロロ-６-メチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-(４-(８,８-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｒ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-８-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-８-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)アセトアミド
・(Ｓ)-２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)-Ｎ-メチルアセトアミド
・(Ｓ)-２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)-Ｎ-プロピルアセトアミド
・(Ｓ)-Ｎ-シクロブチル-２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)アセトアミド
・(Ｓ)-Ｎ-シクロペンチル-２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)アセトアミド
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-オキソ-２-(ピロリジン-１-イル)エチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)酢酸
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-アミノアセチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(７-((Ｒ)-２-アミノプロパノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(７-((Ｒ)-２-アミノブタノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(ピロリジン-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(２-(メチルアミノ)プロパノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-アミノ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン
・(Ｓ)-６-ブロモ-２-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン
・(Ｓ)-１-メチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５(４Ｈ)-オン
・１-(４-(７-((Ｓ)-２-アミノブタノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ,Ｅ)-２-シアノ-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)グアニジン
・１-エチル-３-(４-((Ｓ)-８-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-８,８-ジメチル-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・１-(４-(７-((Ｓ)-２-アミノプロパノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(メチルスルホニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-２-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン
・１-エチル-３-(４-((Ｓ)-８-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-１-(４-(７-(シクロプロピルスルホニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-エチル-４-(３-メチルモルホリノ)-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(８-メチル-４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(メチルスルホニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(メチルスルホニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン
・(Ｓ)-６-(４-(７-アセチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)アセトアミド
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-(３,３-ジフルオロピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-６-(４-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-tert-ブチル ８-アリル-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｒ)-tert-ブチル ８-アリル-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-エチル-３-(５-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(５-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)尿素
・(Ｓ)-２-(５-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン
・(Ｓ)-６-(５-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(２-アミノ-５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(イソオキサゾール-３-イル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(５-メチル-１,２，３-オキサジアゾール-４-イル)尿素
・(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン
・１-エチル-３-(４-(７-(１-メチルシクロプロパンカルボニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(１-シアノシクロプロパンカルボニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素
・(Ｓ)-６-(５-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-６-(５-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-６-(５-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・１-エチル-３-(４-((Ｓ)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-８-オキソ-５,６,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロピリミド[５,４-ｇ]インドリジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(チアゾール-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-シクロペンチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(４-メチルチアゾール-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-メチル-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-シクロヘキシル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(６-クロロピリミジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-イソプロピル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(４-((１Ｓ，４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピラジン-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-６-(５-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・１-エチル-３-(４-(７-(３-メチル-１,２,４-チアジアゾール-５-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(５-メチルピラジン-２-カルボニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(６-シクロプロピルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(メチルスルホニル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(５-メチルピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(４-((１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(４-((１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(４-((１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(３-メチルピラジン-２-カルボニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(エチルスルホニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(イソプロピルスルホニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(５-シアノチアゾール-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(テトラヒドロフラン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(イソブチルスルホニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(２-メチルピリミジン-４-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(６-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-メチル-１,２,４-チアジアゾール-５-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-６-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(Ｓ)-１-(４-(７-(シクロプロピルメチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(６-メチルピリミジン-４-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリジン-４-イルメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-エチル-４-(３-エチルモルホリノ)-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-７-エチル-４-(３-エチルモルホリノ)-２-(４-(６-オキソ-１,６-ジヒドロピリジン-２-イルアミノ)フェニル)-６,７-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-８(５Ｈ)-オン
・１-(４-((Ｒ)-７-アセチル-８-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-((Ｒ)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロピリミド[５,４-ｇ]インドリジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-((Ｓ)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロピリミド[５,４-ｇ]インドリジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-エチル-８-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-エチル-８-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-((Ｒ)-７,８-ジメチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-((Ｓ)-７,８-ジメチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-エチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(プロピルスルホニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(８-メチル-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-メチル-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(８-メチル-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(６-(ベンジルオキシ)ピリジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(トリフルオロメチルスルホニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(３,３-ジメチルブチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-メチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(６-クロロ-２-メチルピリミジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-メチル尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(６-オキソ-１,６-ジヒドロピリジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-((テトラヒドロフラン-３-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(６-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-((Ｓ)-７-アセチル-８-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-((６-メチルピリジン-２-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-メチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・６-(４-((Ｒ)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロピリミド[５,４-ｇ]インドリジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・６-(４-((Ｓ)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロピリミド[５,４-ｇ]インドリジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・１-(４-((Ｒ)-８-アリル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-((Ｓ)-８-アリル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-((Ｒ)-７-アセチル-８-アリル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-((Ｓ)-７-アセチル-８-アリル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(((Ｒ)-テトラヒドロフラン-３-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-((６-メチルピリジン-３-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-(６-オキソ-１,６-ジヒドロピリジン-２-イルアミノ)フェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルバルデヒド
・(Ｓ)-６-(４-(７-エチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-６-(４-(７-エチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-((テトラヒドロフラン-２-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-Ｎ-エチル-４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-(６-オキソ-１,６-ジヒドロピリジン-２-イルアミノ)フェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシアミド
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(１-エチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(トリフルオロメチルスルホニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(((Ｓ)-テトラヒドロフラン-２-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(((Ｒ)-テトラヒドロフラン-２-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ネオペンチル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-６-(４-(７-(１-エチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-５-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン
・(Ｓ)-５-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン
・(Ｓ)-５-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン
・(Ｓ)-２-(４-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-８-オキソ-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ａ]キノリジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-２-(４-(７-エチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン
・１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-６-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-６-(４-(７-(２-ヒドロキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリジン-３-イルメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-((１,３-ジオキソラン-２-イル)メチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-イソプロピル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-アセチル-４-(３-エチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-ホルミル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシエチル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-((２-メチルピリジン-４-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-エチル-４-(３-エチルモルホリノ)-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(イソオキサゾール-３-イル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(メチルスルホニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-６-(４-(７-(２-メトキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン
・１-(４-(７-(５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-３-イル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(７-(５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-３-イル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-エチル-４-(３-エチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(トリフルオロメチルスルホニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(６-エチル-７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(６-エチル-７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-tert-ブチル ８-(シアノメチル)-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・tert-ブチル ８-(２-アミノエチル)-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イルメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２,２-ジフルオロエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-tert-ブチル ４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-(３-オキセタン-３-イルウレイド)フェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・５-メチル-Ｎ-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾール-２-アミン
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-８-オキソ-５,６,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロピリミド[５,４-ｇ]インドリジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-８-オキソ-５,６,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロピリミド[５,４-ｇ]インドリジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-tert-ブトキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-((Ｓ)-４-((Ｒ)-３-メチルモルホリノ)-８-オキソ-５,６,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロピリミド[５,４-ｇ]インドリジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-((Ｒ)-４-((Ｒ)-３-メチルモルホリノ)-８-オキソ-５,６,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロピリミド[５,４-ｇ]インドリジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(１-(ピリジン-３-イル)エチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシエチル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(イソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-エチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(イソオキサゾール-３-イル)尿素
・(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)-３-(４-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-エチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-エチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)尿素
・(Ｓ)-tert-ブチル ４-(３-メチルモルホリノ)-２-(２-オキソ-１,２-ジヒドロキノリン-６-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-６-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)キノリン-２(１Ｈ)-オン
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-((Ｓ)-８-(シアノメチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-((Ｒ)-８-(シアノメチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-((Ｒ)-８-(シアノメチル)-７-エチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-((Ｓ)-８-(シアノメチル)-７-エチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシエチル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシエチル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシエチル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-シクロプロピルエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(４-モルホリノ-８-オキソ-５,６,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロピリミド[５,４-ｇ]インドリジン-２-イル)フェニル)-３-プロピル尿素
・(Ｒ)-１-(４-(４-モルホリノ-８-オキソ-５,６,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロピリミド[５,４-ｇ]インドリジン-２-イル)フェニル)-３-プロピル尿素
・１-(４-((Ｒ)-８-(シアノメチル)-７-イソプロピル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-((Ｓ)-８-(シアノメチル)-７-イソプロピル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(５-メチルイソオキサゾール-３-イル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-８-オキソ-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ａ]キノリジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素
・(Ｓ,Ｅ)-tert-ブチル ８-(４-エトキシ-４-オキソブト-２-エニル)-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｒ,Ｅ)-tert-ブチル ８-(４-エトキシ-４-オキソブト-２-エニル)-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-tert-ブチル ８-(４-エトキシ-４-オキソブチル)-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｒ)-tert-ブチル ８-(４-エトキシ-４-オキソブチル)-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-(４-(７-((１,３-ジオキサン-２-イル)メチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(７-((１,３-ジオキソラン-２-イル)メチル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-フルオロ-２-メチルプロピル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-((２-メチルピリミジン-５-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-((１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)メチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(イソオキサゾール-３-イル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(イソオキサゾール-３-イル)尿素
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(３-(ヒドロキシメチル)-４-メトキシフェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-(４-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(５-メチルイソオキサゾール-３-イル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-エチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(５-メチルイソオキサゾール-３-イル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-(１-メトキシプロパン-２-イル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-８-オキソ-６,８,９,１０,１１,１１ａ-ヘキサヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ａ]キノリジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-８-オキソ-６,８,９,１０,１１,１１ａ-ヘキサヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ａ]キノリジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(４-(３,３-ジメチルモルホリノ)-７-(２-メトキシエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-((１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)メチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-((Ｒ)-２-ヒドロキシプロピル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-エトキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-ヒドロキシ-３-メチルブチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-((Ｓ)-２-ヒドロキシプロピル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-((Ｒ)-テトラヒドロフラン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-(((Ｒ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)メチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-tert-ブチル ８-(シアノメチル)-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｒ)-tert-ブチル ８-(シアノメチル)-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-((２-メチル-１,３-ジオキソラン-２-イル)メチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-ヒドロキシプロピル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-メトキシプロピル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-(４-(７-((１,３-ジオキソラン-２-イル)メチル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-((１,３-ジオキソラン-２-イル)メチル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-４-(２-(１Ｈ-インドール-５-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)-３-メチルモルホリン
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-(メチルスルホニル)エチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(４-モルホリノ-８-オキソ-５,６,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロピリミド[５,４-ｇ]インドリジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素
・(Ｒ)-１-(４-(４-モルホリノ-８-オキソ-５,６,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロピリミド[５,４-ｇ]インドリジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素
・１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(１-(ピリジン-３-イルメチル)ピペリジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-シアノエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(１Ｈ-インドール-５-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(４-(７-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシプロピル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-Ｎ-(４-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-アミン
・(Ｓ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-アミン
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-フルオロプロピル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-メチル ３-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)プロパノアート
・１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-イソプロピル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(８-メチル-４-モルホリノ-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-メチル-４-モルホリノ-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(８-メチル-４-モルホリノ-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-(２-メチルモルホリノ)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・tert-ブチル ４-((１Ｒ，５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-４-(２-(１Ｈ-インドール-５-イル)-７-(１-(ピリジン-３-イルメチル)ピペリジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)-３-メチルモルホリン
・１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-７-イソプロピル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(４'-モルホリノ-６',８'-ジヒドロ-５'Ｈ-スピロ[オキセタン-３,７'-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素
・２'-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４'-モルホリノ-５'Ｈ-スピロ[オキセタン-３,７'-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン]-６'(８'Ｈ)-カルボン酸アリル
・１-エチル-３-(４-(６'-メチル-４'-モルホリノ-６',８'-ジヒドロ-５'Ｈ-スピロ[オキセタン-３,７'-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(６-クロロ-２-メチルピリミジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(イソオキサゾール-３-イル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-クロロ-６-メチルピリミジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(イソオキサゾール-３-イル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-((３-メチルオキセタン-３-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-８-(２-ヒドロキシエチル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-８-(２-ヒドロキシエチル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｒ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-８-(２-ヒドロキシエチル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(２-ヒドロキシエチル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(８-(２-ヒドロキシエチル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-(ジメチルアミノ)ピリミジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２,６-ジメトキシピリミジン-４-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｒ)-１-(４-(７-(２,６-ジメトキシピリミジン-４-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２-クロロ-６-メチルピリミジン-４-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｒ)-１-(４-(７-(２-クロロ-６-メチルピリミジン-４-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-(４-(７-(２,６-ジメチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｒ)-１-(４-(７-(２,６-ジメチルピリミジン-４-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２,６-ジメチルピリミジン-４-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(４-クロロ-６-メチルピリミジン-２-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｒ)-１-(４-(７-(４-クロロ-６-メチルピリミジン-２-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(イソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-イソプロピル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(３-フルオロプロピル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(イソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(２-ヒドロキシエチル)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(８-(２-ヒドロキシエチル)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(２-ヒドロキシエチル)-７-(２-メトキシエチル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(８-(２-ヒドロキシエチル)-７-(２-メトキシエチル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(８-(２-ヒドロキシエチル)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-(イソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(４'-モルホリノ-６',８'-ジヒドロ-５'Ｈ-スピロ[オキセタン-３,７'-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-メチル-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(８-メチル-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(５-メチルイソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(６'-エチル-４'-モルホリノ-６',８'-ジヒドロ-５'Ｈ-スピロ[オキセタン-３,７'-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素
・１-(イソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(６'-メチル-４'-モルホリノ-６',８'-ジヒドロ-５'Ｈ-スピロ[オキセタン-３,７'-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-メチル-４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イルメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(８-メチル-４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イルメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-１-(４-(７-(５-シアノピリジン-２-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-((Ｓ)-テトラヒドロフラン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-((Ｓ)-テトラヒドロフラン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(３-オキソシクロヘキシ-１-エニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリダジン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素
・１-エチル-３-(４-(４-(２-(メトキシメチル)モルホリノ)-７-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(２,６-ジメチルピリミジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(１-メチルアゼチジン-３-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(３-オキソシクロペント-１-エニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・１-エチル-３-(４-(７-((Ｓ)-２-メトキシプロピル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-メチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(５-オキソ-２,５-ジヒドロフラン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｒ)-tert-ブチル ８-エチル-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-tert-ブチル ８-エチル-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリダジン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(６-クロロピリダジン-３-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(４-(７-(アゼチジン-３-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
・(Ｓ)-１-(３,４-ジフルオロフェニル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(６-メトキシピリダジン-３-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
・(Ｓ)-１-(イソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素
【００９７】
第４３の実施態様において、本発明の化合物は、図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ及び図３Ｅに説明されている基から選択される。
【００９８】
第４４の実施態様において、第１、第２、第３又は第９の実施態様のある態様の範囲内で、Ａ環は、モルホリン-４-イル、３-(Ｓ)-メチル-モルホリン-４-イル、３-(Ｓ)-エチル-モルホリン-４-イルからなる群から選択される環である。
【００９９】
上述した式Ｉにおける列挙したメンバー(例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ及びＤ)の実施態様の種々の組合せは、例証目的のみ、すなわち本発明のある亜属を例証するために提供され、他の組合せを除外することを意味するものではない。事実、上述した式Ｉの列挙したメンバー(例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ及びＤ)の実施態様の他の組合せは、当業者に認識されているであろう、本発明の範疇に入る。
【０１００】
また、この範疇に入るものは、ここに記載の式Ｉのインビボ代謝産物又は任意の亜属(例えば、式Ｉ-ａないし式Ｉ-Ｉ；及び式Ｉ-Ａないし式Ｉ-Ｓ)又はその種である。本発明には、その代謝産物を生成させるのに十分な期間、この発明の化合物と哺乳類との接触を含むプロセスにより生成される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝物が含まれる。
【０１０１】
さらに本発明の範疇に入るのものは、ここに記載の式Ｉの化合物又は任意の亜属(例えば、式Ｉ-ａないし式Ｉ-Ｉ；及び式Ｉ-Ａないし式Ｉ-Ｓ)又はその種の製薬的に許容可能なプロドラッグである。
【０１０２】
ＩＩ．Ｂ  化合物の合成
以下の実施例の項に示されるように、当業者であれば、本発明の化合物及び中間体を調製できるであろう、多様な合成経路が存在する。スキーム１は、本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を例証する。以下に記載する各スキームにおいて、Ｐ又はＰ'はそれぞれ、保護基を表し、Ｑはヘテロ原子であり、Ｘは離脱基、例えばハロゲンであり、(Ｈ)Ａｒはアリール又はヘテロアリール基で、場合によっては不干渉置換基で置換されていてもよいものであり、ＨＡｒは不干渉置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、それぞれの事象において、下付文字ｎは独立して、０〜２の整数であり、不干渉置換基は-Ｒ、-Ｒ’、-Ｒ''及び-Ｒ'''として提供され、ここで-Ｒ及び-Ｒ'は組み合わされて、酸素原子を含む複素環を形成し；又は任意の２つのＲ基は組み合わされて、環を形成する。
【０１０３】
スキーム１は、本発明の化合物の合成を例証しており、ここでは、ピリミジン１ｂのボロン酸アリールエステル／ボロン酸へのカップリングを媒介し、２-アリール置換されたピリミジン誘導体１ｃを生成させるのに、スズキ-クロスカップリング条件が使用可能である。スズキカップリング手順の詳細なレビューについて、Suzuki, A. J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168を参照のこと。１ｃを脱保護してアミノ保護基(Ｐ)を除去することで、第２級アミン生成物１ｄが提供され、続いて、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３等の弱塩基の存在下、ＨＡｒ-Ｘとの求核置換反応に使用することができ、化合物１ｅが提供される。
スキーム１
2011529920.tif 000017
【０１０４】
スキーム２は、１ｄの第２級窒素原子において置換するいくつかの方法を例証している。例えば、トリエチルアミン等の弱塩基の存在下、ハロゲン化アシルとｉｄとを反応させると、アミド生成物１ｅ１が提供されるであろう；塩基の存在下、クロロホルマート誘導体と１ｄとを反応させると、カルバマート１ｅ２が提供されるであろう；反応性アルキル化条件下で、アルデヒドと１ｄとを反応させると、第３級アミン１ｅ３が提供されるであろう；Ｘが離脱基であるＲ''''-ＸとＩｄとを反応させると、生成物１ｅ４が提供されるであろう。
スキーム２
2011529920.tif 000018
【０１０５】
スキーム３は、ピリミジン環の２位から離れた位置にあるＡｒ基を誘導体化するためのいくつかの方法を例証する。ここに示すように、ニトロ化合物１ｅ４の水素化により、遊離の第１級アミン誘導体１ｆが提供されるであろう。ついで、化合物１ｆを種々の求電子試薬、例えば塩化スルホニル、イソシアナート、ハロゲン化アシルと反応させ、対応する、スルホンアミド１ｇ１、尿素１ｇ２及びアミド１ｇ３を提供することができる。
スキーム３
2011529920.tif 000019
【０１０６】
スキーム４は、本発明の化合物を調製するのに有用な、Ｎ-複素環縮合ピリミジン中間体を調製するための方法を例証している。スキーム４において、Ｎ-複素環ベータ-ケトエステルは尿素と縮合して、ピリミジン-ジオン環生成物１ｉ環が形成される。化合物１ｉは、塩素化剤、例えばＰＯＣｌ３での処理時に、ジクロロ生成物１ｊに転換可能である。Ｎ-複素環アミンを用いた化合物１ｊにおける塩化物基の置き換えにより、化合物１ｋを生成することができる。スキーム４において、反応体／生成物におけるＲ基の２つの存在が組合せられ、環が形成される。よって、例えば、化合物１ｈにより表されたある化合物において、２つのＲ基が組み合わされて、環が形成される。しかして、化合物１ｈは、化合物１ｈの二環及びスピロ環変異体も表す。化合物１ｋは、スキーム１、２及び３及びここの実施例に記載した方法により、本発明の他の化合物に、さらに変化させることができる。
スキーム４
2011529920.tif 000020
【０１０７】
スキーム５は、本発明の化合物を調製するのに有用な、あるＮ-複素環縮合ピリジン中間体を調製するための方法を例証している。ジケト-エステル化合物１１のカルボニル基は、化合物１ｍを生成するために、アンモニア(例えば、ギ酸アンモニウム)と縮合可能であり、これを硝酸ナトリウムを使用してジアゾ化反応させて、ジヒドロキシピリミジン生成物１ｏを生成せしめうる。例えば、ＰＯＣｌ３を使用して化合物１ｏを塩素化することにより、Ｎ-複素環縮合ピリミジン生成物１ｐを生成せしめうる。スキーム５において、反応体／生成物におけるＲ基の２つの存在が、場合によっては組合せられ、環となる。よって、例えば、化合物１ｌにより表されたある化合物において、２つのＲ基が組み合わされて、環が形成される。しかして、化合物１ｌは、化合物１ｌの二環及びスピロ環変異体も表す。
スキーム５
2011529920.tif 000021
【０１０８】
スキーム６に示されるように、Ｎ-複素環縮合ピリミジン生成物１ｐは、過ヨウ素酸ナトリウム等の適切な酸化剤を使用し、化合物１ｊを直接ベニリック酸化させることにより、調製することもできる。
スキーム６
2011529920.tif 000022
【０１０９】
スキーム７は、本発明のＮ-複素環縮合ピリミジンを調製するための合成方法を例証している。ここで概説されるように、アリール又はヘテロアリールシアニド１ｑは、アンモニアと反応させて、アリール又はヘテロアリールアミジン化合物１ｒが生成され、ついで、ベータ-ケトエステルと縮合されて、２-アリール又は２-ヘテロアリールピリミジノン生成物１ｓが生成され、塩素化されて、化合物１ｔが生成される。複素環アミンを用いた１ｔにおける塩化物基の置き換えにより、４-複素環置換された生成物、すなわち化合物１ｕが提供されるであろう。スキーム７において、反応体／生成物におけるＲ基の２つの存在が場合によっては組合せられ、環となる。よって、例えば、化合物１ｈにより表されたある化合物において、２つのＲ基が組み合わされて、環が形成される。しかして、化合物１ｈは、化合物１ｈの二環及びスピロ環変異体も表す。
スキーム７
2011529920.tif 000023
【０１１０】
スキーム８に示すように、本発明のＮ-複素環縮合ピリミジン化合物は、Movassaghi及びHill, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128(44)、14254-14255により記載された修正手順により調製可能であり、ここでケトン、例えばピペリドン１ｖを、保護されたアミンＰ'-ＮＨ２と反応させてエナミン中間体を形成し、これを例えばパラ-ニトロベンゾイルクロリド等のアリール又はヘテロアリールアシル化試薬でアシル化して、アシル-エナミン１ｘを形成する。化合物１ｘは、無水トリフリン酸及び２-クロロピリジンの存在下で、Ｎ-シアノ-複素環化合物１ｙと反応させて、Ｎ-複素環縮合ピリミジン生成物１ｚが形成される。スキーム８において、反応体／生成物におけるＲ基の２つの存在が場合によっては組合せられ、環となる。よって、例えば、化合物１ｖ又は１ｙにより表されたある化合物において、１ｖ又は１ｙに存在するならば、２つのＲ基が組み合わされて、環が形成される。しかして、化合物１ｖ及び１ｙは、化合物１ｖ及び１ｙの二環及びスピロ環変異体も表す。
スキーム８
2011529920.tif 000024
【０１１１】
ＩＩＩ  製薬用組成物
上述した一又は複数の化合物(又は、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物又は製薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ)に加え、ヒト及び動物におけるｍＴＯＲ活性を調節するための組成物は、典型的には製薬用の担体、希釈剤又は賦形剤を含有する。
【０１１２】
ここで使用される場合「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量含有する生成物、並びに特定の成分の特定の量、直接又は間接的に組合せることにより得られる任意の生成物を含むことを意図する。「製薬的に許容可能な」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の例えばの成分と融和性があり、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【０１１３】
ヒトを含む哺乳類の治療的処置(予防的処置を含む)に、この発明の化合物を使用するために、それは、通常、製薬用組成物として、標準的な薬務に従い処方される。本発明のこの態様に従い、製薬的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤と併せて、この発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)を含有する製薬用組成物が提供される。
【０１１４】
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は膨張性のポリマー、親水性又は疎水性の物質、ゼラチン、油、溶媒、水等を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般的には、哺乳類に投与した際に安全(ＧＲＡＳ)であるように、当業者に認識されている溶媒に基づき選択される。一般的に、安全な溶媒は無毒の水性溶媒、例えば水、及び水に溶解又は混和する無毒の他の溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００)等、及びその混合物が含まれる。また製剤は、一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、フレーバー、及び薬剤(すなわち、本発明の化合物又はその製薬用組成物)を見栄え良く提供するための製薬用製品(すなわち、医薬品)の製造を補助する他の公知の添加剤を含有することもできる。
【０１１５】
製剤は、従来からの溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬剤物質(すなわち、本発明の化合物、又は本化合物の安定化形態、例えばシクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯化剤との複合体)を、上述した一又は複数の賦形剤の存在下、適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には製薬投与される形態に処方されることで、薬剤の投与量の制御、及び処方レジメンを用いた患者の薬剤服用順守が容易になる。
【０１１６】
適用される製薬用組成物(又は製剤)は、薬剤の投与に使用される方法に応じて、多様な方法で包装することができる。一般的に、分配用の物品は、適切な形態の製薬用製剤をそこに付与する容器を含む。適切な容器は当業者によく知られており、ボトル(プラスチック又はガラス)、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属製シリンダー等の物質が含まれる。また容器には、包装の内容物への軽率な接近を防止するための、不正開封防止が施されたアセンブリも含まれる。さらに、容器には、容器の内容物を記載したラベルが、そこに付与されている。また標識は、適切な警告を含むこともできる。
【０１１７】
本発明の化合物の製薬用製剤は、種々の投与経路及びタイプについて調製することができる。例えば、所望の純度を有する本発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)は、凍結乾燥された製剤、粉砕パウダー、又は水溶液において、場合によっては、製薬的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と共に混合可能である(Remington：The Science and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAを参照)。周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度にて、生理的に許容可能な担体、すなわち使用される用量及び濃度でレシピエントに無毒な担体と混合することにより、処方することができる。製剤のｐＨは、主として、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３〜約８の範囲とすることができる。ｐＨ５でのアセタートバッファーでの処方が、適切な実施態様である。
【０１１８】
ここで使用するためには、この発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)は、滅菌されていることが好ましい。特に、インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されていなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通して濾過することにより容易に達成される。
【０１１９】
通常、本発明の化合物は、固体状組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。
【０１２０】
本発明の製薬用組成物は、良好な医療行為と一致した様式にて、すなわち、量、濃度、スケジュール、課程、ビヒクル及び投与経路にて、処方、服用及び投与されるであろう。こここで考慮される要因には、処置される特定の疾患、処置される特定の哺乳動物、患者個人の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医者に公知の他の要因が含まれる。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考慮により決定され、凝固因子媒介性疾患を予防、寛解、又は処置するのに必要な最小量である。このような量は、好ましくは、宿主、又はかなり出血しやすい宿主に対して毒性のある量以下である。
【０１２１】
一般的に、一回当たりに非経口投与される本発明のインヒビター化合物の当初の製薬的有効量は、一日当たり患者の体重に対して約０．０１-１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１-２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は、０．３-１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１２２】
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤、又は安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに無毒であり、ホスファート、シタラート、及び他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド；ベンズエトニウムクロリド；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール等)；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体(例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体)；及び／又はトゥイーン(TWEEN)(登録商標)、プルロニクス(PLURONICS)(登録商標)、又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。
また、本発明の活性な製薬用成分は活性成分(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)は、例えばコアセルベーション技術により、又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル)中又はマクロエマルジョンにおいて、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ-(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルに包括されていてもよい。このような技術は、Remington: The Science and  Practice of Pharmacy:Remington the Science and  Practice of Pharmacy(2005), 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, and Philedelphia, PAに開示されている。
【０１２３】
本発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)の徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例には、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリラート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリアクチド類(米国特許第3,773,919号)、Ｌグルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-ビニルアセタート、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(登録商標)(乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注入可能なミクロスフィア)、及びポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１２４】
製剤は、ここに詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、便宜的に、単位投与形態で提供可能であり、薬学の分野でよく知られている任意の方法により調製可能である。一般的な技術及び処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005), 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに見出される。このような方法は、一又は複数の補助的成分を構成する担体と、活性成分とを併せる工程を含む。一般的に、製剤は、液状担体又は微細に分割された固体状担体又は双方と、活性成分とを、均質にまた密接に併せることにより調製され、ついで、必要であるならば、生成物に成形する。
【０１２５】
経口投与に適した、本発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)の製剤は、それぞれ所定量の本発明の化合物を含有する個別単位、例えばピル、カプセル、カシェー又は錠剤として調製可能である。
【０１２６】
圧縮錠剤は、適切な機械において、流動形態、例えばパウダー又は顆粒を、場合によってはバインダー、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、又は分散剤と混合して圧縮することにより調製可能である。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
【０１２７】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散可能パウダー又は顆粒、エマルジョン、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途を意図した本発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)の製剤は、製薬用組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口に合う調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の製薬的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
【０１２８】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の処置に対しては、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分(類)を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に処方される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤でのクリームに処方することができる。
【０１２９】
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。
【０１３０】
この発明のエマルジョンの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に一種の乳化剤を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含有せしめられる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定剤と共に又は安定剤を伴わない乳化剤(類)はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定剤には、トゥイーン(Tween(登録商標))６０、スパン(Span(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾアート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
【０１３２】
本発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)の製薬用組成物は滅菌された注射用調製物の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って処方することができる。滅菌された注射用調製物はまた１,３-ブタンジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として便宜的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
【０１３３】
単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療される宿主と特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。製薬用組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
【０１３４】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
【０１３５】
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に、好ましくは０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１３６】
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１３７】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチラートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
【０１３８】
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるような疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達できる。
【０１３９】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
【０１４０】
製剤は、単位投薬又は複数投薬容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
【０１４１】
本発明はさらに獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)を含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され、活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【０１４２】
ＩＶ  使用方法
他の態様において、本発明は、本発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグで、ｍＴＯＲキナ-ゼの活性を阻害するものを提供する。一実施態様において、本発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の活性を阻害する。他の実施態様において、本発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ及びＩ-Ｑの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、ｍＴＯＲＣ１の活性を阻害する。他の実施態様において、本発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、ｍＴＯＲＣ２の活性を阻害する。上述したそれぞれの実施態様において、特定の一態様では、本発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、製薬用組成物として処方される。
【０１４３】
本発明は、本発明の活性化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩又はプロドラッグを有効量、細胞と接触させることを含む、細胞におけるｍＴＯＲの活性を阻害する方法を提供する。このような方法は、インビトロ又はインビボで実施可能である。
【０１４４】
本発明の化合物、又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、限定するものではないが、ＰＩＫＫキナーゼ、例えばｍＴＯＲキナーゼの過剰発現により特徴付けられるものを含む、疾患、病状及び／又は疾病の処置に有用である。従って、この発明の他の態様は、ｍＴＯＲキナーゼを阻害することにより処置可能な疾患又は病状を処置する方法を提供する。一実施態様において、本方法は、本発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩又はプロドラッグを治療的有効量、それを必要とする哺乳類に投与することを含む。上述した実施態様において、特定の態様では、本発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)、又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、製薬用組成物として調製される。
【０１４５】
本発明の化合物は治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内、鼻腔内が含まれる。職所的な免疫抑制処置用には、化合物は、移植前に、移植片とインヒビターとをかん流又は接触させることを含む、病巣内投与により投与することができる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態に応じて変わりうることは理解される。本化合物が経口投与される場合、化合物は、ピル、カプセル、錠剤等として製薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に処方することができる。本化合物が非経口的に投与される場合、化合物は、以下に詳述されるように、製薬的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射可能形態で処方することができる。
【０１４６】
ヒト患者を処置するための用量は、式Ｉの化合物で、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲とすることができる。典型的な用量は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物とすることができる。特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排出を含む、薬物動態及び薬力学的特性に応じて、１日に１度(ＱＩＤ)、１日に２度(ＢＩＤ)、又はより頻繁に投与することができる。さらに毒性要因は、用量及び投与レジメンに影響を与えるおそれがある。経口的に投与される場合、毎日、又は特定の期間でより少ない頻度で、ピル、カプセル又は錠剤を摂取可能である。レジメンは多くの治療サイクルで、繰り返すことができる。
【０１４７】
本発明の方法で処置可能な疾患及び病状には、限定されるものではないが、患者における、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫、循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経性疾患、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連した病状、免疫不全疾患、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死に関連した病状、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性の骨髄性白血病(ＣＭＬ)、肝臓病、Ｔ細胞活性化に関連した病的な免疫疾患、及びＣＮＳ病が含まれる。一実施態様において、ヒト患者は、本発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)、及び製薬的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで処置され、ここで本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼ活性を検出可能な程度で阻害する量で存在している。
【０１４８】
この発明の方法で処置可能な癌には、限定されるものではないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、咽頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆汁道癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭(経口)癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病が含まれる。
【０１４９】
この発明の方法で処置可能な循環器疾患には、限定されるものではないが、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、及び鬱血性心不全が含まれる。
【０１５０】
この発明の方法で処置可能な神経変性疾患には、限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、外傷、グルタミン酸神経毒及び低酸素に起因する神経変性疾患が含まれる。
【０１５１】
この発明の方法で処置可能な炎症性疾患には、限定されるものではないが、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、及び遅延型過敏症反応が含まれる。
【０１５２】
この発明の他の態様は、ここに記載の疾患又は病状を煩っている哺乳類、特にヒトにおける、このような疾患又は病状の処置に、本発明の化合物、又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、又はプロドラッグを提供する。
【０１５３】
一実施態様において、この発明は、請求項１に記載の化合物を治療的有効量、それを必要とする患者に投与することを含む、哺乳類における癌の処置に、本発明の化合物、又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグを提供し、該癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、咽頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆汁道癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭(経口)癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病からなる群から選択される。
【０１５４】
上述した実施態様のある態様において、癌は、乳癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肝臓癌、リンパ性疾患、肉腫、結腸-直腸癌、直腸癌、卵巣癌、腎臓癌、及び白血病から選択される。
【０１５５】
またこの発明の化合物、又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、又はプロドラッグの、ここに記載した疾患及び病状(例えば、ここに記載の癌、神経変性疾患、循環器疾患、炎症性疾患)を患っている温血動物、例えばヒト等の哺乳類における、このような疾患を処置する医薬の調製における使用を提供する。
【０１５６】
式Ｉ又はその副式の化合物を治療的に許容可能な量、哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるｍＴＯＲキナーゼの活性を阻害する方法
【０１５７】
一実施態様において、本発明の化合物(例えば、式Ｉ、Ｉ-ａ、Ｉ-ｂ、Ｉ-ｃ、Ｉ-ｄ、Ｉ-ｅ、Ｉ-ｆ、Ｉ-ｇ、Ｉ-ｉ、Ｉ-Ａ、Ｉ-Ｂ、Ｉ-Ｃ、Ｉ-Ｄ、Ｉ-Ｅ、Ｉ-Ｆ、Ｉ-Ｇ、Ｉ-Ｈ、Ｉ-Ｉ、Ｉ-Ｊ、Ｉ-Ｋ、Ｉ-Ｌ、Ｉ-Ｍ、Ｉ-Ｎ、Ｉ-Ｏ、Ｉ-Ｐ、Ｉ-Ｑ、Ｉ-Ｒ及びＩ-Ｓの化合物)、又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、併用治療において、抗癌剤又は補助剤として使用される。この実施態様のある態様において、本発明の化合物は、従来からの手術、放射線療法、及び化学的療法を含む、他の治療の補助として、癌の処置に使用される。
【０１５８】
このような化学的療法には、一又は複数の次のカテゴリーの抗癌剤：(ａ)腫瘍内科学で使用される場合、他の抗増殖性剤／抗悪性腫瘍剤、例えばアルキル化剤(例えば、シス-プラチン、オキサリプラチン、５カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、テモゾラミド、及びニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビン及び葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば５フルオロウラシル及びテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、及びフルダラビン)；抗腫瘍剤、抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン及びタキソイド、例えばタキソテール、及びタキソテール、及びポロキナーゼインヒビター)；及びトポイソメラーゼＩインヒビター(例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトセシン)；(ｂ)細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トエミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及びシプロテロンアセタート)、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲステロール)、アロマターゼインヒビター(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン)及び５-アルファ-レダクターゼのインヒビター、例えばフィナステリド；(ｃ)抗浸潤剤(例えば、ｃ-Ｓｒｃキナーゼファミリーのインヒビター、例えば４-(６-クロロ-２,３-メチレンジオキシアニリノ)-７-[２-(４-メチルピペラジン-ｌ-イル)エトキシ]-５-テトラヒドロピラン-４-イルオキシキナゾリン(ＡＺＤ０５３０；国際特許出願第WO 01/94341号)及びＮ-(２-クロロ-６-メチルフェニル)-２-｛６-[４-(２-ヒドロキシエチル)ピペラジン-ｌ-イル]-２-メチルピリミジン-４-イルアミノ｝チアゾール-５-カルボキシアミド(dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)、及びメタロプロテイナーゼインヒビター、例えばマリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプターの機能のインヒビター、又はヘパラナーゼに対する抗体)；(ｄ)増殖因子機能のインヒビター：例えば増殖因子抗体、及び増殖因子レセプター抗体(例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ[ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ]、抗-ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢｌ抗体セツキシマブ[Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５]及び任意の増殖因子又は増殖因子レセプター抗体で、Sternら. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29)に開示されているものを含むインヒビター、アバスチン(登録商標)；例えばチロシンキナーゼインヒビター、例えば表皮増殖因子ファミリーインヒビター(例えば、ＥＧＦＲファミリー���ロシンキナーゼインヒビター、特にＮ-(３-クロロ-４-フルオロフェニル)-７-メトキシ-６-(３-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-４-アメ(ゲフィチニブ、ＺＤｌ ８３９)、Ｎ-(３-エチニルフェニル)-６,７-ビス(２-メトキシエトキシ)キナゾリン-４-アミン(エルロチニブ(タルセバ(登録商標))、ＯＳＩ ７７４)及び６-アクリルアミド-Ｎ-(３-クロロ-４-フルオロフェニル)-７-(３-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-４-アメ(ＣＩ １０３３)、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼインヒビター、例えばラパチニブ、肝細胞増殖因子ファミリーのインヒビター、血小板誘導性増殖因子ファミリーのインヒビター、例えばイマチニブ、セリン／スレオニンキナーゼのインヒビター(例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達インヒビター、例えばファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、例えばソラフェニブ(ＢＡＹ ４３-９００６))、ＰＩ３Ｋ(ＧＤＣ-０９４１、ＧＤＣ０９８０)、ＭＥＫ(例えば、ＰＤ３２５９０１、ＧＤＣ-０９７３)ＡＫＴ、及び／又は  ｍＴＯＲキナーゼ(ラパマイシン)を介した細胞シグナル伝達のインヒビター、肝細胞増殖因子ファミリーのインヒビター、ｃ-キットインヒビター、ａｂｌキナーゼインヒビター、ＩＧＦレセプター(インスリン様増殖因子)キナーゼインヒビターを含むインヒビター；オーロラキナーゼインヒビター(例えば、ＡＺＤｌ１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ-６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ-５２８及びＡＸ３９４５９)、及びサイクリン依存性キナーゼインヒビター、例えばＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４インヒビター；(ｅ)血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、及び国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213に開示されている化合物；(ｇ)アンチセンス治療、例えば上述にて列挙された標的に指向するもの、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗-ｒａｓアンチセンス；(ｈ)遺伝子治療アプローチ、例えば異常な遺伝子、特に異常なｐ５３又は異常なＢＲＣＡｌ又はＢＲＣＡ２を置き換えるアプローチ、ＧＤＥＰＴ(酵素プロドラッグ治療を指向する遺伝子)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、及び化学的療法又は放射線療法に対する患者の耐性を増加させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療；(ｉ)免疫治療アプローチ、例えば親腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボ又はインビボアプローチ、例えばサイトカイン、特にインターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を用いた形質移入、Ｔ細胞アネルギーを低減させるためのアプローチ、形質移入された免疫細胞、例えばサイトカイン形質移入樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイン形質移入腫瘍株化細胞を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ；(ｊ)プロテオソーム(proteosome)インヒビター、例えばベルケイド(登録商標)；及び(ｋ)Ｂｃｌ-２ファミリータンパク質のインヒビター(例えば、ＡＢＴ-２６３、ＡＢＴ-７３７、オバトクラックス(obatoclax))が含まれる。
【０１５９】
併用療法は同時又は逐次のレジメンとして投与されうる。逐次的に投与される場合、併用薬は二回以上の投与で投与することができる。併用投与には、別個の製剤又は単一の製薬用製剤を使用する同時投与、何れかの順での逐次投与が含まれ、その場合、好ましくは時間があり、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を作用させる。
【０１６０】
上記の同時投与薬剤の任意のものに適した投薬量は現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療の併用作用（相乗作用）のために低下させることができる。
【０１６１】
併用療法は、併せて使用される活性成分が化合物を別個に使用して得られた効果の合計よりも大きい場合に「相乗効果」をもたらし、「相乗的」、つまり効果が達成されることが分かる。相乗効果は、活性成分が：（１）同時処方され、併用された単位投薬製剤として同時に投与又は送達され；（２）別個の製剤として交互に又は平行して送達される場合；又は（３）ある種の他のレジメンによって、達成することができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個にシリンジ、別個に丸薬又はカプセルで、ま又は別個に注入して、異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成できる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
【実施例】
【０１６２】
これらの実施例は、本発明の範囲の制限を意図するものではなく、むしろ、当業者に、本発明の化合物、組成物を調製及び使用するための指針、及び方法を提供するものである。本発明の特定の実施態様が記載されているが、当業者であれば、種々の変化及び修正が、本発明の趣意及び範囲を逸脱しないようになされうることが分かるであろう。
【０１６３】
記載された実施例中の化学反応は、本発明の多くの他のｍＴＯＲインヒビターを調製するために、容易に適合可能であり、この発明の化合物を調製するための代替法は、この発明の範囲に入ると考えられる。例えば、本発明の非例示的化合物の合成は、当業者に明らかな修正により、例えば干渉基を適切に保護することにより、記載したもの以外の、当該分野で知られている他の適切な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件を常套的に修正することにより、成功裏に実施可能である。また、ここに開示された又は当該分野で知られている他の反応も、本発明の他の化合物の調製に対して適用性を有するものとして認識されるであろう。従って、次の実施例は例証のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。
【０１６４】
以下に記載の実施例において、特に示さない限りは、全ての温度は摂氏で表記している。試薬は、化学薬品供給者、例えばAldrich Chemical Company, Lancaster, TCI又はMaybridgeから購入し、特に示さない限りは、さらなる精製をすることなく使用した。以下に説明する反応は、一般的に窒素又はアルゴンの正圧下、又は無水溶媒において乾燥チューブ(特に記載しない場合)で実施し、反応フラスコには、典型的にはシリンジを介した試薬及び基質の導入用のゴム状隔膜を取り付けた。ガラス製品はオーブンで乾燥させ、及び／又は加熱乾燥させた。ある反応は、Biotage Corporation又はCEM Corporationから商業的に入手可能な、標準的なマイクロ波反応器を使用して実施した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラム、又はシリカＳＥＰ ＰＡＫ(登録商標)カートリッジ(Waters)を具備するＢｉｏｔａｇｅシステム(製造者：Dyax Corporation)で実施するか、又は別のカラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラムを具備するＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム(製造者：Teledyne ISCO)を使用して実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを４００ＭＨｚで操作してＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、参照標準体(７．２５ｐｐｍ)としてクロロホルムを使用し、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６-ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６-アセトン溶液(ｐｐｍで報告)にて得た。ピーク多重度が報告された場合、以下の略語を使用する：ｓ(一重線)、ｄ(二重線)、ｔ(三重線)、ｂｒ(広幅化)、ｄｄ(二重線の二重線)、ｄｔ(三重線の二重線)。カップリング定数は、付与される場合、ヘルツ(Ｈｚ)で報告される。可能ならば、反応混合物における生成物の形成を、１．４分以内では５％-９５％のアセトニトリル／水の線形勾配(各移動相においては０．１％のトリフルオロ酢酸を含有)を有し、０．３分間は９５％保持されている、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラムを使用する、６１４０四重極質量分析計に連結されたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、又は５分以内では５％-９５％のアセトニトリル／水の線形勾配(各移動相においては０．１％のトリフルオロ酢酸を含有)を有し、１分間は９５％保持されている、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＤＮＹＣ一体化Ｃ１８カラムを使用する、ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ ＥＸの何れかにおいて実施される、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。記載の試薬に使用される全ての略語、反応条件、又は使用装置は、Journal of Organic Chemistry(an American Chemical Society journal)により毎年発行されている、「List of standard abbreviations and acronyms」に説明されている定義と一致している。実施例で使用されるある種の略語は、特に示さない限りは次の意味を有する：ＭｅＯＨ＝メタノール、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭｓＣｌ＝塩化メシル、Ｈｅｘ＝ヘキサン(類)、ＥｔＯＡｃ又はＥＡ＝酢酸エチル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＲＴ又はｒ.ｔ.＝室温、Ｂｏｃ＝tert-ブトキシカルボニル、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、(ＲＰ)ＨＰＬＣ＝(逆相)高圧液体クロマトグラフィー、ＥＤＣ＝-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド、ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＨＡＴＵ＝Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＡｃＯＨ＝酢酸、Ｈｅｐ又はＨｅｐｔ＝ヘプタン、ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール、ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー。
【０１６５】
実施例１
2011529920.tif 000025
工程１−ｂの合成
イソプロパノール(８ｍＬ)に、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート(１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ)とｉ-ＰｒＮ２Ｅｔ(１．４ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ)が入った混合物に、モルホリン(０．４３０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ)を添加した。反応が終了するまで(〜１時間)、混合物を室温で攪拌した。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(４０％のＥＡ／Ｈｅｘ)、tert-ブチル-２-クロロ-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート(ｂ)(１．３７８ｇ、９８％)を得た。
【０１６６】
工程２−ｃの合成：化合物ｂ(０．３６６ｍｍｏｌ)、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステル(０．４３９ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０．０２２ｍｍｏｌ)、ＫＯＡｃの１Ｍ水(０．５５ｍＬ)、Ｎａ２ＣＯ３の１Ｍ水(０．５５ｍＬ)及びＭｅＣＮ(２ｍＬ)を、マイクロ波反応用チューブで混合した。混合物を、１２０℃で２５分、マイクロ波反応器で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ(３ｘ)で抽出し、組合せた有機抽出物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(４０％のＥＡ／Ｈｅｘ)、tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート(ｃ)(１４９ｍｇ、８３％)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．２８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．３８(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．１０(ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ)、６．８１(ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ)、４．７８(ｓ，２Ｈ)、４．５７(ｓ，２Ｈ)、３．９３-３．５９(ｍ，８Ｈ)、３．３６-３．２９(ｍ，２Ｈ)、１．５３(ｓ，９Ｈ)、１．１７(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１６７】
工程３−ｄの合成：tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート(ｃ、１．７４ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(５ｍＬ)に溶解させ、ついでＴＦＡ(３ｍＬ)を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。イソプロパノールとトルエンを添加し、得られた混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をトルエンと共に、２回以上共沸させた。メタノールと塩化メチレン(各４ｍＬ)を得られた残留物に添加し、ついでＰＳ-カルボナート(２．５-３．５ｍｍｏｌ Ｎ／グラム樹脂、１．４５ｇ)を添加した。ｐＨが＞７に達するまで(〜１時間)、混合物を室温で攪拌した。混合物を濾過し、樹脂をメタノールとジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮すると、次の工程で使用される、遊離アミンとして、１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素が得られた。アリコートを逆相ＨＰＬＣにより精製し、純粋な所望の生成物が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ９．５７(ｓ，１Ｈ)、８．７５(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ)、６．３８-６．０８(ｍ，１Ｈ)、４．７１(ｓ，２Ｈ)、４．３８(ｓ，２Ｈ)、３．７２(ｓ，８Ｈ)、３．２４-３．０３(ｍ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１６８】
実施例２
2011529920.tif 000026
化合物ｅの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｄ，  ０．１５ｍｍｏｌ)、クロロピリミジン(０．２１ｍｍｏｌ)及びｉ-ＰｒＮ２Ｅｔ(０．６ｍｍｏｌ)を、マイクロ波反応用チューブにおいて、ＤＭＦ(０．６ｍＬ)と混合した。混合物を１２０℃で加熱し、１５分攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をＤＭＦで希釈した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６-(ピリミジン-２-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｅ)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７１(ｓ，１Ｈ)、８．４７(ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．５１(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．７７(ｔ，Ｊ＝２．５，１Ｈ)、６．１８(ｍ，１Ｈ)、４．９９(ｓ，２Ｈ)、４．６８(ｓ，２Ｈ)、３．７８(ｍ，８Ｈ)、３．２０-３．１５(ｍ，２Ｈ)、１．２６(ｔ，Ｊ＝６．９，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１６９】
実施例３
2011529920.tif 000027
１-(４-(６-(２-アミノピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｅｅ)の合成：２-アミノ-４-クロロピリミジンでクロロピリミジンを置換することにより、実施例２に記載の手順で、表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７１(ｓ，１Ｈ)、８．２１(ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．８，２Ｈ)、７．９４(ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ)、７．４９(ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７，１Ｈ)、６．６７-６．３４(ｍ，１Ｈ)、６．２５-６．１７(ｍ，１Ｈ)、５．０６(ｓ，２Ｈ)、４．８６-４．６５(ｍ，２Ｈ)、３．７６(ｍ，８Ｈ)、３．２４-３．０４(ｍ，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７０】
実施例４
2011529920.tif 000028
ｆの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｄ、０．０９５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(０．５ｍＬ)に溶解させ、イソシアン酸エチル(０．１９ｍｍｏｌ)を添加した。反応が完了するまで、混合物を室温で攪拌した。混合物をＤＭＦで希釈し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７５(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ)、７．５１(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．５４-６．４６(ｍ，１Ｈ)、６．２４-６．１６(ｍ，１Ｈ)、４．７３(ｓ，２Ｈ)、４．４５(ｓ，２Ｈ)、３．７６(ｍ，８Ｈ)、３．１３(ｍ，４Ｈ)、１．０７(ｑ，Ｊ＝７．２，６Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７１】
実施例５
2011529920.tif 000029
ｇの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｄ、０．０９５ｍｍｏｌ)、ｉ-ＰｒＮ２Ｅｔ(０．１９ｍｍｏｌ)及びＤＭＦ(０．４ｍＬ)の混合物に、室温で、クロロギ酸ベンジル(０．１５ｍｍｏｌ)を添加した。反応が完了した後、混合物をＤＭＦで希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７３(ｓ，１Ｈ)、８．２４-８．１３(ｍ，２Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、７．４６-７．３７(ｍ，４Ｈ)、７．３７-７．３１(ｍ，１Ｈ)、６．２０(ｍ，１Ｈ)、５．２０(ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ)、４．８８(ｄ，Ｊ＝３１．４，２Ｈ)、４．５６(ｄ，Ｊ＝４１．６，３Ｈ)、３．８２-３．６９(ｍ，８Ｈ)、３．１２(ｍ，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７２】
実施例６
2011529920.tif 000030
ｈの合成：クロロギ酸エチルでクロロギ酸ベンジルを置換することにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｈを調製した：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７３(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝６．７，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．２６-６．１５(ｍ，１Ｈ)、４．８２(ｄ，Ｊ＝１３．９，２Ｈ)、４．５０(ｄ，Ｊ＝１５．２，２Ｈ)、４．２１-４．０７(ｍ，２Ｈ)、３．８０-３．６９(ｍ，８Ｈ)、３．１９-３．０６(ｍ，２Ｈ)、１．２５(ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７３】
実施例７
2011529920.tif 000031
化合物ｉの合成：塩化メチルスルホニルでクロロギ酸ベンジルを置換することにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｉを調製した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６９(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．１９(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、４．８４(ｓ，２Ｈ)、４．５１(ｓ，２Ｈ)、４．０４-３．７６(ｍ，８Ｈ)、３．２０-３．０８(ｍ，２Ｈ)、３．０６(ｓ，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７４】
実施例８
2011529920.tif 000032
ｊの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｄ、０．１３ｍｍｏｌ)と４-ヒドロキシベンズアルデヒド(０．２１ｍｍｏｌ)を、１，２-ジクロロエタン(０．４ｍＬ)において混合した。混合物を７０℃で２５分攪拌し、ついで、ＮａＨ(ＯＡｃ)３(０．５４ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を７０℃で１時間攪拌した。混合物を、水(〜０．１ｍＬ)とＤＭＦ(〜０．４ｍＬ)の混合物に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物ｊが得られた：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７１(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４１(ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ)、６．８５(ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ)、６．２２(ｍ，１Ｈ)、５．０７-４．７２(ｍ，２Ｈ)、４．６６-４．３１(ｍ，４Ｈ)、３．７９-３．６７(ｍ，８Ｈ)、３．２２-３．０２(ｍ，２Ｈ)、１．０７(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７５】
実施例９
2011529920.tif 000033
ｋの合成：３-ヒドロキシベンズアルデヒドで４-ヒドロキシベンズアルデヒドを置換することにより、実施例８に記載の手順に従い、化合物ｋを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７２(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ)、７．３４-７．２５(ｍ，１Ｈ)、７．０６-６．９４(ｍ，２Ｈ)、６．９３-６．８２(ｍ，１Ｈ)、６．２２(ｍ，１Ｈ)、４．９７-４．７５(ｍ，２Ｈ)、４．５８-４．３９(ｍ，３Ｈ)、３．８１-３．６６(ｍ，８Ｈ)、３．１８-３．１０(ｍ，２Ｈ)、１．０８(ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７６】
実施例１０
2011529920.tif 000034
ｍの合成：Ｎ-アシルピペリドンで４-ヒドロキシベンズアルデヒドを置換することにより、実施例８に記載の手順に従い、化合物ｍを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７３(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．２２(ｓ，１Ｈ)、４．９９-４．７４(ｓ，２Ｈ)、４．６１(ｓ，２Ｈ)、４．５６-４．４７(ｍ，１Ｈ)、４．００-３．８８(ｍ，２Ｈ)、３．８１-３．６３(ｍ，８Ｈ)、３．１２(ｍ，３Ｈ)、２．７２-２．５３(ｍ，１Ｈ)、２．２８-２．１１(ｍ，２Ｈ)、２．０４(ｓ，３Ｈ)、１．７５-１．２５(ｍ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７７】
実施例１１
2011529920.tif 000035
ｎの合成：工程１においてホモモルホリンでモルホリンを置換することにより、実施例１のシーケンスに従い、化合物ｎを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６７(ｓ，１Ｈ)、８．１７(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．１８(ｓ，１Ｈ)、４．７４(ｓ，２Ｈ)、４．４３(ｓ，２Ｈ)、３．８７-３．６４(ｍ，６Ｈ)、３．６４(ｓ，２Ｈ)、３．１９-３．０５(ｍ，２Ｈ)、１．９３(ｓ，２Ｈ)、１．４７(ｓ，９Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７８】
実施例１２
2011529920.tif 000036
ｏの合成：クロロギ酸ベンジルの代わりに、塩化フェニルスルホニル(phenysulfonyl chloride)を使用することにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｏを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６４(ｓ，１Ｈ)、８．０９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．９５(ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ)、７．７０(ｍ，１Ｈ)、７．６３(ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．３１-６．０２(ｍ，１Ｈ)、４．７８(ｓ，２Ｈ)、４．４４(ｓ，２Ｈ)、３．８３-３．７(ｍ，７Ｈ)、３．１１(ｍ，２Ｈ)、１．９６-１．８１(ｍ，２Ｈ)、１．０５(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５５３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７９】
実施例１３
2011529920.tif 000037
ｐの合成：クロロギ酸ベンジルの代わりに、塩化メタンスルホニルを使用することにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｐを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６８(ｓ，１Ｈ)、８．１６(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．１８(ｍ，１Ｈ)、４．８２(ｓ，２Ｈ)、４．５１(ｓ，２Ｈ)、３．８９-３．７５(ｍ，７Ｈ)、３．２１-３．１０(ｍ，２Ｈ)、３．０６(ｓ，３Ｈ)、１．７４(ｍ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１８０】
実施例１４
2011529920.tif 000038
ｑの合成：化合物ｇを提供するために、実施例１、２及び１１に概説された手順に従い、化合物ｑを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７０(ｓ，１Ｈ)、８．４６(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２０(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．７５(ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ)、６．２２(ｍ，１Ｈ)、４．９８(ｓ，２Ｈ)、４．６６(ｓ，２Ｈ)、３．３．９３-３．８(ｍ，６Ｈ)、３．７２-３．６２(ｍ，２Ｈ)、３．１９-３．０７(ｍ，２Ｈ)、２．０９-１．８３(ｍ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１８１】
実施例１５
2011529920.tif 000039
ｒの合成：化合物ｒを提供するために、一般的に実施例１、５及び１１に概説された手順に従い、化合物ｒを調製した：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７０(ｓ，１Ｈ)、８．２４-８．１１(ｍ，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４６-７．３１(ｍ，５Ｈ)、６．２１(ｓ，１Ｈ)、５．１９(ｄ，Ｊ＝６．１，２Ｈ)、４．８６(ｄ，Ｊ＝３７．２，２Ｈ)、４．５４(ｄ，Ｊ＝４２．２，２Ｈ)、３．９４-３．７２(ｍ，６Ｈ)、３．７１-３．５８(ｍ，２Ｈ)、３．１９-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．００-１．８５(ｍ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１８２】
実施例１６
2011529920.tif 000040
ｓの合成：化合物ｓを提供するために、一般的に実施例１、８及び１１に概説された手順に従い、化合物ｓを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７１(ｓ，１Ｈ)、８．１７(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．２２(ｓ，１Ｈ)、４．８６-４．５９(ｍ，  ５Ｈ)、４．０１-３．６７(ｍ，１４Ｈ)、３．１２(ｍ，３Ｈ)、２．７７-２．５３(ｍ，１Ｈ)、２．３０-２．１２(ｍ，１Ｈ)、１．９２(ｍ，２Ｈ)、１．７５-１．２７(ｍ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１８３】
実施例１７
2011529920.tif 000041
ｔの合成：実施例１の工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに、４-アセトアミドフェニルボロン酸ピナコールエステルを使用することを除き、実施例１及び２に記載の手順を使用し、化合物ｔを合成した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝＋４１８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１８４】
実施例１８
2011529920.tif 000042
化合物ｕの合成：実施例１の工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに、３-アセトアミドフェニルボロン酸，ピナコールエステルを使用することを除き、実施例１及び２に記載の同様の手順を使用し、化合物を合成した。
【０１８５】
実施例１９
2011529920.tif 000043
ｖの合成：実施例１の工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに、４-(３-ジメチルウレイド)フェニルボロン酸，ピナコールエステルを使用することを除き、実施例１及び２に記載したような手順を使用し、化合物ｖを合成した。
【０１８６】
実施例２０
2011529920.tif 000044
ｗの合成：実施例１の工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに、４-(３-シクロフェニルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルを使用することを除き、実施例１及び２に記載したような同様の手順を使用し、化合物ｗを合成した。
【０１８７】
実施例２１
2011529920.tif 000045
ｘの合成：実施例１の工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに、４-メタンスルホンアミドフェニルボロン酸ピナコールエステルを使用することを除き、実施例１及び２に記載したような手順を使用し、化合物ｘを合成した。
【０１８８】
実施例２２
2011529920.tif 000046
ｙの合成：実施例１の工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに、４-ベンズアミドボロン酸ピナコールエステルを使用することを除き、実施例１及び２に記載したような同様の手順を使用し、化合物ｙを合成した。
【０１８９】
実施例２３
2011529920.tif 000047
ｚの合成：実施例１の工程１において、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりに、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを使用し、工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに、４-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)フェニルボロンを使用することを除き、一般的に実施例１及び２に記載した手順に従い、化合物ｚを調製した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．５４(ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．０９(ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、４．８７(ｓ，２Ｈ)、４．０１(ｔ，Ｊ＝５．３，２Ｈ)、３．７５(ｄ，Ｊ＝４．６，４Ｈ)、３．５４(ｄ，Ｊ＝４．４，４Ｈ)、２．８０(ｓ，２Ｈ)、２．６１(ｓ，３Ｈ)；ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４５７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９０】
実施例２４
2011529920.tif 000048
ａａの合成：実施例１の工程１において、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりに、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを使用し、実施例１の工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに、４-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニルボロン酸を使用することを除き、一般的に実施例１及び２に記載した手順に従い、化合物ａａを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．５８(ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ)、８．４５(ｄｄ，Ｊ＝３．７，６．７，４Ｈ)、７．９６(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．８０(ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．６０-６．５７(ｍ，１Ｈ)、４．８６(ｓ，２Ｈ)、４．００(ｔ，Ｊ＝５．３，２Ｈ)、３．７８-３．７３(ｍ，４Ｈ)、３．５２(ｄ，Ｊ＝４．５，４Ｈ)、２．７８(ｓ，２Ｈ)；ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４４１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９１】
実施例２５
2011529920.tif 000049
ａｂの合成：実施例１の工程１において、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりに、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを使用し、実施例１の工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに、５-(１Ｈ-インダゾール)ボロン酸ピナコールエステルを使用することを除き、一般的に実施例１及び２に記載した手順に従い、化合物ａｂを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １３．１６(ｓ，１Ｈ)、８．８０(ｓ，１Ｈ)、８．４３(ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．４，３Ｈ)、８．２０(ｓ，１Ｈ)、７．６０(ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、４．８６(ｓ，２Ｈ)、４．００(ｓ，２Ｈ)、３．７６(ｓ，４Ｈ)、３．５１(ｓ，４Ｈ)、２．７８(ｓ，２Ｈ)；ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４１５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９２】
実施例２６
2011529920.tif 000050
ａｃの合成：実施例１の工程１において、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりに、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを使用し、実施例１の工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２(３Ｈ)-オンを使用することを除き、一般的に実施例１及び２に記載した手順に従い、化合物ａｃを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１０．７９(ｓ，１Ｈ)、１０．６９(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．０５(ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ)、７．９３(ｓ，１Ｈ)、７．００(ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、４．８３(ｓ，２Ｈ)、３．９９(ｓ，２Ｈ)、３．７５(ｓ，４Ｈ)、３．４８(ｓ，４Ｈ)、２．７６(ｓ，２Ｈ)；ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４３１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９３】
実施例２７
2011529920.tif 000051
工程１−ａｄの合成：実施例１の工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに、４-ニトロフェニルボロン酸，ピナコールエステルを使用することを除き、実施例１に記載した同様の手順を使用し、化合物ａｄを合成した。
【０１９４】
工程２−ａｅの合成：ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)に、４-(２-(４-ニトロフェニル)-６-(ピリミジン-２-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(ａｄ)(３３６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ)とＳｎＣｌ２二水和物(９００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、１００℃で２時間加熱した。溶媒を真空で除去し、Ｈ２Ｏで希釈し、１ＮのＮａＯＨで塩基性化させ、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ(５０ｍＬ)を添加し、１時間攪拌した。層分離した。有機物を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ(２ｘ５０ｍＬ)で再度抽出した。組合せた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、黄色の固形物として３１０ｍｇ(１００％)の所望の生成物が得られた。
【０１９５】
工程３−ａｆの合成：ＤＭＦ(１ｍＬ)に、アニリンａｅ(７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)、イソシアン酸プロピル(３４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で１時間攪拌した。２当量の(３４μＬ)イソシアン酸プロピルを添加し、混合物を１００℃で一晩加熱した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、オフホワイト色の固形物として３６ｍｇ(４０％)の所望の生成物が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６３(ｓ，１Ｈ)、８．４３(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．６９(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．２０(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、４．８１(ｓ，２Ｈ)、３．９８(ｓ，２Ｈ)、３．７３(ｄ，Ｊ＝４．４,４Ｈ)、３．４７(ｄ，Ｊ＝４．３，４Ｈ)、３．０６(ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．９，２Ｈ)、２．７５(ｓ，２Ｈ)、１．４５(ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４，２Ｈ)、０．８９(ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ)；ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４７５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９６】
実施例２８
2011529920.tif 000052
ａｇの合成：実施例１の工程１において、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりに、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを使用し、実施例２７の工程３において、ｎ-プロピルイソシナートをイソシアン酸イソプロピルで置換することを除き、一般的に実施例１及び２７に記載した手順に従い、化合物ａｇを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．５１(ｓ，１Ｈ)、８．４３(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．６９(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．０６(ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ)、４．８１(ｓ，２Ｈ)、３．９８(ｓ，２Ｈ)、３．８１-３．７０(ｍ，５Ｈ)、３．４７(ｓ，４Ｈ)、２．７５(ｓ，２Ｈ)、１．１１(ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ)；ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４７５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９７】
実施例２９
2011529920.tif 000053
ａｈの合成：ＤＣＭに、４-(４-モルホリノ-６-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ)、４-ニトロフェニルクロロホルマート(２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(４０μＬ、０．２ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、室温で一晩攪拌した。エタノールアミン(５０μＬ、０．８ｍｍｏｌ)を反応混合物に添加し、１．５時間攪拌した。沈殿した固形物を濾過し、カラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇカラム、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ(＋２％のＴＥＡ))により精製し、オフホワイト色の固形物として３１ｍｇ(５０％)の化合物ａｈが得られた：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．８１(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．２７(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、４．８１(ｓ，２Ｈ)、４．７７(ｔ，Ｊ＝５．１，１Ｈ)、３．９８(ｓ，２Ｈ)、３．７３(ｄ，Ｊ＝４．６，４Ｈ)、３．４６(ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．１，６Ｈ)、３．１７(ｑ，Ｊ＝５．６，２Ｈ)、２．７５(ｓ，２Ｈ)。発見質量−ｍ／ｚ＋４７７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９８】
実施例３０
2011529920.tif 000054
ａｉの合成：ホスゲン(トルエンに２０％、７５μＬ)を、１，４-ジオキサン(１．０ｍＬ)に、４-(４-モルホリノ-６-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものに添加した。反応混合物を５０℃で４５分加熱した。冷却時、シクロプロピルメチルアミン(６６μＬ、０．７７ｍｍｏｌ)を反応混合物に添加し、得られた混合物を１．５時間攪拌した。沈殿した固形物を濾過し、少量のＤＣＭで洗浄した。固形物を少量のＨ２Ｏで粉状にし、濾過し、乾燥させたところ、オフホワイト色の固形物として４３ｍｇ(７０％)の化合物ａｉが得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７０(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．２８(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、４．８１(ｓ，２Ｈ)、３．９８(ｓ，２Ｈ)、３．７４(ｓ，４Ｈ)、３．４７(ｓ，４Ｈ)、２．９９(ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ)、２．７５(ｓ，２Ｈ)、０．９５(ｓ，１Ｈ)、０．４７-０．４０(ｍ，２Ｈ)、０．１９(ｑ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)；ＬＣ／ＭＳ  発見質量−ｍ／ｚ＋４８７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９９】
実施例３１
2011529920.tif 000055
ａｊの合成：シクロプロピルメチルアミンの代わりに、β-シアノエチルアミンを使用することを除き、実施例３０に記載した手順に従い、化合物ａｊを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．９４(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２３(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．５２(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．５４(ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)、４．８２(ｓ，２Ｈ)、３．９８(ｓ，２Ｈ)、３．７４(ｓ，４Ｈ)、３．４７(ｓ，４Ｈ)、３．３９-３．３５(ｍ，２Ｈ)、２．７１(ｄｄ，Ｊ＝９．４，１５．８，４Ｈ)。発見質量−ｍ／ｚ＋４８６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２００】
実施例３２
2011529920.tif 000056
ａｋの合成：実施例３０に記載の手順に従い、シクロプロピルメチルアミンの代わりに、２,２,２-トリフルオロエチルアミンを使用することにより、化合物ａｋを合成した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ９．０２(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２５(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．５２(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．８３(ｓ，１Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、４．８２(ｓ，２Ｈ)、３．９６(ｄｄ，Ｊ＝６．３，１６．５，４Ｈ)、３．７４(ｓ，４Ｈ)、３．４７(ｓ，４Ｈ)、２．７５(ｓ，２Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ-ｍ／ｚ＋５１５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２０１】
実施例３３
2011529920.tif 000057
ａｍの合成：実施例３０に記載の手順に従い、シクロプロピルメチルアミンの代わりに、アミノシクロプロパンを使用することにより、化合物ａｍを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．５６(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．５１(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．４６(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)、４．８１(ｓ，２Ｈ)、３．９８(ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ)、３．７３(ｄ，Ｊ＝４．４,４Ｈ)、３．４７(ｄ，Ｊ＝４．１，４Ｈ)、２．７４(ｄ，Ｊ＝６．７，２Ｈ)、２．５８-２．５３(ｍ，１Ｈ)、０．６８-０．６１(ｍ，２Ｈ)、０．４４-０．３９(ｍ，２Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ-ｍ／ｚ＋４７３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２０２】
実施例３４
2011529920.tif 000058
ａｎの合成：実施例３０に記載の手順に従い、シクロプロピルメチルアミンの代わりに、アミノシクロブタンを使用することにより、化合物ａｎを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．５７(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．４８(ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ)、４．８１(ｓ，２Ｈ)、４．１４(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１６．３，１Ｈ)、３．９８(ｓ，２Ｈ)、３．７３(ｓ，４Ｈ)、３．５７(ｓ，２Ｈ)、３．４６(ｓ，４Ｈ)、２．７５(ｓ，２Ｈ)、２．２０(ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ)、１．９１-１．７９(ｍ，２Ｈ)、１．６２(ｄ，Ｊ＝６．７，２Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ-ｍ／ｚ＋４８７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２０３】
実施例３５
2011529920.tif 000059
2011529920.tif 000060
ａｏの合成−工程１：１-ベンジル-４-オキソ-３-ピペリジンカルボン酸メチル(２０．１９４ｇ、７１．１６８ｍｍｏｌ)と尿素(９．０３１ｇ、１５０．４ｍｍｏｌ)を、メタノール(１５０ｍＬ)に溶解させた。メタノール(４６ｍＬ)に４．６３Ｍのナトリウムメトキシドが入ったものを滴下した。ついで反応体を加熱し、窒素下、９６時間還流した。反応体を０℃まで冷却し、濾過すると、白色の固形物が得られた。これを５０ｍＬの水と共に、３０分激しく攪拌し、０℃まで冷却し、濾過し、白色の固形物として６-ベンジルヘキサヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(ａｏ)(１１．７７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ)が得られ、高真空下で一晩乾燥させ、ついで、さらに精製することなく使用した：１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ７．４７-７．０７(ｍ，５Ｈ)、３．５６(ｓ，２Ｈ)、２．９６(ｓ，２Ｈ)、２．５１(ｔ，４Ｈ)、２．２７(ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ)。
【０２０４】
ａｐの合成−工程２：上述したジオン(ａｏ)(１６．９５ｇ、６５．８８ｍｍｏｌ)を、攪拌棒を具備する５００ｍｌの丸底フラスコにおいて、塩化ホスホリル(１．００Ｅ２ｍＬ、１０７０ｍｍｏｌ)に添加し、溶液を窒素下、３時間還流した。反応が完了した後、ローターエバポレーターを使用して反応混合物を濃縮し、揮発性物質を除去し、得られた残留物を２５０ｍｌの氷に注いだ。ついで、ｐＨ１０になるまで、この混合物に３ＭのＮａＯＨを添加した。ついで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２(３ｘ１５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄褐色の油が得られた。粗物質をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルに吸着させた。この物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し(１２０ｇカラム、ヘキサンに０％〜５０％の酢酸エチル勾配)、淡色の固形物として６-ベンジル-２,４-ジクロロ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン(ａｐ)(１４．６３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)δ ７．４１-７．２７(ｍ，５Ｈ)、３．７７(ｓ，２Ｈ)、３．６２(ｓ，２Ｈ)、２．９９(ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ)、２．８１(ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ)。
【０２０５】
ａｑの合成−工程３：上述した二塩化物(ａｐ)(１．８４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ)を、攪拌棒を具備する丸底フラスコにおいて、塩化メチレン(４０ｍＬ)に溶解させ、得られた溶液を０℃まで冷却した。α-クロロエチルクロロホルマート(０．８１０ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ)を反応混合物にゆっくりと添加し、反応混合物を０℃で１５分攪拌した。反応混合物を室温まで温め、ついで、１時間還流した。反応混合物のＬＣ-ＭＳ分析には、中間カルバマートにきれいに転換されたことが示された。反応混合物をローターエバポレーターを使用して濃縮し、揮発性物質を除去した。得られた残留物を２０ｍＬのＭｅＯＨに再溶解させ、加熱して、３０分還流した。ローターエバポレーターを使用し、反応混合物を再度濃縮し、ＬＣ-ＭＣ分析により確認して、粗中間体の遊離アミンが得られた。
【０２０６】
この粗生成物を５０ｍｌの無水ＤＣＭに溶解させ、それに、３．１ｇのテトラアルキルアンモニウムカルボナートポリマー-結合(２．５-３．５ｍｍｏｌ Ｎ／ｇ)及びジ-tert-ブチルジカルボナート(２．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、樹脂を除去し、ついで、シリカゲルに吸着させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１２ｇカラム、ヘキサンに０-３０％のＥｔＯＡｃ)により精製し、透明な油として、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート(ａｑ)が提供され、ゆっくりと結晶化した(１．６８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ)：１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)δ ４．５６(ｓ，２Ｈ)、３．７５(ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ)、２．９７(ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ)、１．５０(ｓ，９Ｈ)。
【０２０７】
ａｒの合成：実施例１の工程１に記載の手順を使用し、tert-ブチル ２-クロロ-４-モルホリノ-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート(ａｒ)を合成した：１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ４．３７(ｓ，２Ｈ)、３．６７(ｍ，４Ｈ)、３．４７(ｍ，６Ｈ)、２．６３(ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ)、１．４３(ｓ，９Ｈ)。
【０２０８】
ａｓの合成−工程５：実施例１の工程２に記載の手順に従い、tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート(ａｓ)を調製した：１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６７(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．１８(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、４．４２(ｓ，２Ｈ)、３．７８-３．７０(ｍ，Ｊ＝４．６，４Ｈ)、３．６７(ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ)、３．４４-３．３６(ｍ，Ｊ＝４．５，４Ｈ)、３．１７-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．８５(ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ)、１．４１(ｓ，９Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２０９】
ａｔの合成：実施例１の工程３に記載の一般的手順を使用し、化合物ａｔを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．３８(ｓ，１Ｈ)、８．１７(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４４(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．０１(ｓ，１Ｈ)、３．７８-３．６６(ｍ，Ｊ＝３．７，８．６，６Ｈ)、３．４４-３．３３(ｍ，４Ｈ)、３．２０-３．０８(ｍ，Ｊ＝６．４，１３．５，２Ｈ)、２．７４(ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ)、１．０７(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
2011529920.tif 000061
【０２１０】
ａｕの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ａｔ)と塩化フェニルアセチルとを反応させることにより、実施例５に記載の一般的手順を使用し、化合物ａｕを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．４１(ｓ，１Ｈ)、８．１５(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．３０-７．０８(ｍ，５Ｈ)、６．０６-５．９７(ｍ，１Ｈ)、４．５４(ｓ，２Ｈ)、３．９０-３．６５(ｍ，Ｊ＝１９．９，８Ｈ)、３．４９(ｂｒ ｓ，４Ｈ)、３．０７(ｑ，２Ｈ)、２．８６(ｔ，２Ｈ)、１．０７(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２１１】
実施例３８
2011529920.tif 000062
ａｖの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ａｔ)とニコチニルクロリドヒドロクロリドとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ａｖを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６７(ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８，１Ｈ)、８．６３(ｄ，１Ｈ)、８．４２(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．８４(ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ)、７．５０-７．４２(ｍ，Ｊ＝６．３，３Ｈ)、６．０８-５．９６(ｍ，１Ｈ)、４．６２(ｓ，２Ｈ)、３．８９-３．７２(ｍ，３Ｈ)、３．６８(ｓ，４Ｈ)、３．３９(ｓ，４Ｈ)、３．２３-３．０７(ｍ，４Ｈ)、２．９５(ｔ，Ｊ＝６．３,２Ｈ)、１．０７(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２１２】
実施例３９
2011529920.tif 000063
ａｗの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ａｔ)とイソニコチノイルクロリドヒドロクロリドとを反応させることにより、実施例５に記載の手順を使用し、化合物ａｗを合成した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝＋４８８．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２１３】
実施例４０
2011529920.tif 000064
ａｘの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ａｔ)と２-クロロベンゾイルクロリドとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ａｘを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．４２(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．５７-７．２６(ｍ，６Ｈ)、６．０２(ｓ，１Ｈ)、４．８３-４．６５(ｍ，１Ｈ)、４．２９-４．１４(ｍ，１Ｈ)、４．０７-３．９０(ｍ，１Ｈ)、３．８８-３．７１(ｍ，３Ｈ)、３．６０-３．３４(ｍ，５Ｈ)、３．２４-３．０７(ｍ，Ｊ＝６．４，１３．５，４Ｈ)、２．９２-２．７８(ｍ，１Ｈ)、１．０７(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ  ｍ／ｚ＝＋５２１．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２１４】
実施例４１
2011529920.tif 000065
ａｙの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と４-クロロ安息香酸クロリドとを反応させることにより、実施例５に記載の手順を使用し、化合物ａｙを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．４２(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、７．５５-７．３６(ｍ，６Ｈ)、６．０７-５．９６(ｍ，１Ｈ)、４．５９(ｓ，２Ｈ)、３．７８(ｓ，３Ｈ)、３．６８(ｓ，４Ｈ)、３．３９(ｓ，４Ｈ)、３．２３-３．０８(ｍ，４Ｈ)、２．９３(ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ)、１．０７(ｔ，Ｊ＝７．１,３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２１．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２１５】
実施例４２
2011529920.tif 000066
ａｚの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ａｔ)と３-フェニル-２-プロペノイルクロリドとを反応させることにより、実施例５に記載の手順を使用し、化合物ａｚを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．４１(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．６７(ｄ，Ｊ＝６．７，２Ｈ)、７．５１-７．３１(ｍ，６Ｈ)、７．２２(ｄ，Ｊ＝１５．５，１Ｈ)、６．０６-５．９６(ｍ，１Ｈ)、４．６９(ｓ，２Ｈ)、４．０５-３．９２(ｍ，２Ｈ)、３．８４-３．７０(ｍ，４Ｈ)、３．５３-３．４２(ｍ，４Ｈ)、３．２０-３．０６(ｍ，３Ｈ)、２．９８-２．９０(ｍ，２Ｈ)、１．０７(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝＋５１３．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２１６】
実施例４３
2011529920.tif 000067
ｂａの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ａｔ)と２-クロロピリミジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順を使用し、化合物ｂａを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６４(ｓ，１Ｈ)、８．４０(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．６６(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．１５(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、４．８５(ｓ，２Ｈ)、４．１０(ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ)、３．８３-３．７２(ｍ，４Ｈ)、３．５２-３．４２(ｍ，４Ｈ)、３．１８-３．０４(ｍ，２Ｈ)、２．９２(ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝＋４６１．３(Ｍ＋Ｊ)＋。
【０２１７】
実施例４４
2011529920.tif 000068
ｂｂの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ａｔ)と２-クロロピラジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順を使用し、化合物ｂｂを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６４(ｓ，１Ｈ)、８．４２(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、８．１１(ｓ，１Ｈ)、７．８５(ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．１６(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、４．７０(ｓ，２Ｈ)、３．９８(ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ)、３．８６-３．７２(ｍ，  ５Ｈ)、３．５２-３．４１(ｍ，４Ｈ)、３．１９-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．９７(ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝＋４６１．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２１８】
実施例４５
2011529920.tif 000069
ｂｃの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ａｔ)と２-アミノ-４-クロロピリミジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順を使用し、化合物ｂｃを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６３(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．８０(ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．１５(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、６．１０(ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ)、６．０２(ｓ，２Ｈ)、４．６４(ｓ，２Ｈ)、３．９３-３．８１(ｍ，Ｊ＝１０．７，１６．７，３Ｈ)、３．８２-３．７４(ｍ，４Ｈ)、３．５０-３．４１(ｍ，Ｊ＝４．３，４Ｈ)、３．１６-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．９１(ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２１９】
実施例４６
2011529920.tif 000070
ｂｄの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ａｔ)と２-アミノ-４-クロロピリミジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順を使用し、化合物ｂｄを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６９-８．５８(ｍ，２Ｈ)、８．１９(ｔ，Ｊ＝７．７，２Ｈ)、７．９５(ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ)、７．６２(ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ)、７．５７-７．４３(ｍ，３Ｈ)、６．１６(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、４．６９(ｄ，Ｊ＝４２．１，２Ｈ)、４．０６(ｑ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、４．０３-３．９５(ｍ，１Ｈ)、３．８５-３．７０(ｍ，４Ｈ)、３．５１(ｄ，Ｊ＝２３．６，４Ｈ)、３．２８-３．２２(ｍ，１５Ｈ)、３．２０-３．０５(ｍ，４Ｈ)、３．０３-２．８９(ｍ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２２０】
実施例４７
2011529920.tif 000071
ｂｅの合成：工程１において、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりに、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを使用することにより、実施例１の工程１及び２に記載の手順を使用し、化合物ｂｅを合成した：ＬＣ-ＭＳ：  ｍ／ｚ＝＋４８３(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６３(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．１４(ｓ，１Ｈ)、４．４６(ｓ，２Ｈ)、３．９０(ｓ，１Ｈ)、３．７３(ｓ，４Ｈ)、３．４９(ｄ，Ｊ＝２２．０，６Ｈ)、３．１８-３．０６(ｍ，２Ｈ)、２．６６(ｓ，２Ｈ)、１．４６(ｓ，９Ｈ)、１．０９-１．０３(ｍ，８Ｈ)。
【０２２１】
実施例４８
2011529920.tif 000072
ｂｆの合成：実施例１の工程３に記載の一般的手順を使用し、化合物ｂｆを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８３(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６６(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．１７(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、３．８６(ｓ，２Ｈ)、３．７７-３．７０(ｍ，４Ｈ)、３．４７-３．４０(ｍ，４Ｈ)、３．１５-３．０６(ｍ，２Ｈ)、２．９３-２．８５(ｍ，２Ｈ)、２．６２-２．５６(ｍ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２２２】
実施例４９
2011529920.tif 000073
ｂｇの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と２-クロロピリミジンとを反応させることにより、実施例２に記載の一般的手順を使用し、化合物ｂｇを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６１(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６４(ｓ，１Ｈ)、８．４３(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．６９(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．１６(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、４．８１(ｓ，２Ｈ)、３．９８(ｓ，２Ｈ)、３．７３(ｄ，Ｊ＝４．５，４Ｈ)、３．４７(ｄ，Ｊ＝４．４，４Ｈ)、３．１９-３．０２(ｍ，２Ｈ)、２．７５(ｓ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２２３】
実施例５０
2011529920.tif 000074
ｂｈの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と２-アミノ-４-クロロピリミジンとを反応させることにより、実施例２に記載の一般的手順を使用し、化合物ｂｈを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７６(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ)δ １２．０８-１１．８２(ｍ，１Ｈ)、８．６７(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｓ，２Ｈ)、７．９１-７．８４(ｍ，１Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．７５-６．６０(ｍ，１Ｈ)、６．２４-６．１２(ｍ，１Ｈ)、４．９５(ｓ，２Ｈ)、４．１３-３．８２(ｍ，４Ｈ)、３．１２(ｓ，３Ｈ)、２．８６-２．７４(ｍ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２２４】
実施例５１
2011529920.tif 000075
ｂｉの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と塩化ベンゾイルとを反応させることにより、実施例５に記載の一般的手順を使用し、化合物ｂｉを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８７．２(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ)δ １０．１２-９．９７(ｍ，Ｊ＝２３．６，２Ｈ)、９．３５(ｓ，１Ｈ)、９．０９(ｓ，１Ｈ)、７．６２(ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ)、６．９７(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、５．６９(ｓ，１Ｈ)、３．４０-３．２４(ｍ，Ｊ＝６．３，１３．６，７Ｈ)、３．１７(ｓ，１Ｈ)、３．０４-２．９１(ｍ，１Ｈ)、１．２０(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)、０．９７(ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)。
【０２２５】
実施例５２
2011529920.tif 000076
ｂｊの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とクロロギ酸ベンジルとを反応させることにより、実施例５に記載の一般的手順を使用し、化合物ｂｊを合成した：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１７(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ)δ ８．６８(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ)、７．４４-７．３１(ｍ，５Ｈ)、６．１７(ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、５．１６(ｓ，２Ｈ)、４．５５(ｄ，Ｊ＝２３．３,２Ｈ)、３．７３(ｂｒ ｓ，４Ｈ)、３．６５-３．５３(ｍ，２Ｈ)、３．４９(ｂｒ ｓ，４Ｈ)、３．１６-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．７４-２．６６(ｍ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２２６】
実施例５３
2011529920.tif 000077
ｂｋの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とピコリノイルクロリドヒドロクロリドとを反応させることにより、実施例５に記載の一般的手順を使用し、化合物ｂｋを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８８(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ)δ ９．０６-８．８７(ｍ，１Ｈ)、８．７１-８．６１(ｍ，１Ｈ)、８．２０(ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ)、８．１１(ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ)、８．０３-７．９２(ｍ，Ｊ＝７．８，１Ｈ)、７．７１(ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ)、７．６３-７．４６(ｍ，Ｊ＝８．５，３Ｈ)、６．４５(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、４．８３(ｄ，Ｊ＝２２．３,２Ｈ)、３．８９-３．８０(ｍ，２Ｈ)、３．２３(ｔ，２Ｈ)、２．９４-２．７０(ｍ，２Ｈ)、１．１４-０．９７(ｍ，３Ｈ)。
【０２２７】
実施例５４
2011529920.tif 000078
ｂｍの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とニコチノイルクロリドヒドロクロリドとを反応させることにより、実施例５に記載の一般的手順を使用し、化合物ｂｍを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８８(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ)δ ８．８９-８．４８(ｍ，Ｊ＝１５．９，１９．２,４Ｈ)、８．４０-８．０５(ｍ，３Ｈ)、７．９７(ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ)、７．６８-７．２７(ｍ，Ｊ＝５．１，７．７，４Ｈ)、６．１６(ｓ，１Ｈ)、４．９１-４．３８(ｍ，３Ｈ)、３．９２(ｓ，１Ｈ)、３．７３(ｓ，６Ｈ)、３．５８-３．４４(ｍ，７Ｈ)、３．１７-３．０５(ｍ，３Ｈ)、２．８７-２．６９(ｍ，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．１，４Ｈ)。
【０２２８】
実施例５５
2011529920.tif 000079
ｂｎの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とイソニコチノイルクロリドヒドロクロリドとを反応させることにより、実施例５に記載の一般的手順を使用し、化合物ｂｎを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８８(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ)δ ８．９６-８．８４(ｍ，１Ｈ)、８．８０(ｓ，２Ｈ)、８．２５-８．０３(ｍ，２Ｈ)、７．６５(ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ)、７．５９-７．４３(ｍ，２Ｈ)、６．３８(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、４．８１(ｓ，１Ｈ)、４．５８-４．４５(ｍ，１Ｈ)、３．８８-３．５７(ｍ，Ｊ＝３３．２，９Ｈ)、３．５１-３．４０(ｍ，２Ｈ)、３．１８-３．０４(ｍ，２Ｈ)、２．８６-２．７４(ｍ，２Ｈ)、１．１２(ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ)。
【０２２９】
実施例５６
2011529920.tif 000080
ｂｏの合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とＮ-メチルピペリドンとを反応させることにより、実施例８に記載の一般的手順に従い、化合物ｂｏを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２３０】
実施例５７
2011529920.tif 000081
ｂｐの合成：実施例１の工程１において、モルホリンの代わりにホモモルホリンを使用し、実施例５において、クロロギ酸ベンジルの代わりに塩化アセチルを使用する修正点を有し、実施例１及び５に記載の手順に従い、化合物ｂｐを調製した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６１(ｓ，１Ｈ)、８．１６(ｄ，Ｊ＝７．３, ２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ)、６．１５(ｓ，１Ｈ)、４．５５(ｄ，Ｊ＝３２．６，２Ｈ)、３．８０(ｄ，Ｊ＝２．６，６Ｈ)、３．７３-３．５４(ｍ，４Ｈ)、３．２０-３．０４(ｍ，２Ｈ)、２．８０(ｓ，１Ｈ)、２．６８(ｓ，１Ｈ)、２．１１(ｓ，３Ｈ)、１．９８(ｓ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２３１】
実施例５８
2011529920.tif 000082
ｂｑの合成：実施例５７に記載したようにして、化合物ｂｑを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６０(ｓ，１Ｈ)、８．１４(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、７．６４-７．１９(ｍ，７Ｈ)、６．１４(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、５．１４(ｓ，２Ｈ)、４．５０(ｓ，２Ｈ)、３．７７(ｍ，６Ｈ)、３．６９-３．６２(ｍ，２Ｈ)、３．５８(ｓ，２Ｈ)、３．１９-２．９５(ｍ，２Ｈ)、２．７３(ｓ，２Ｈ)、１．９６(ｍ，２Ｈ)、１．０５(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５３１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２３２】
実施例５９
2011529920.tif 000083
ｂｒの合成：実施例５７に記載したようにして、化合物ｂｒを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６２(ｓ，１Ｈ)、８．４３(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．６７-７．５１(ｍ，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．６８(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．１６(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、４．７８(ｓ，２Ｈ)、３．９６(ｍ，２Ｈ)、３．７８(ｍ，６Ｈ)、３．６６(ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ)、３．２０-３．０６(ｍ，２Ｈ)、２．７３(ｍ，２Ｈ)、１．９９(ｍ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２３３】
実施例６０
2011529920.tif 000084
ｂｓの合成：工程１において、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラートと３Ｓ-３-メチルモルホリンとを反応させる修正点を有し、実施例１の工程１及び２に記載の手順に従い、化合物ｂｓを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９７(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６６(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．１８(ｓ，１Ｈ)、４．４７(ｄ，Ｊ＝１６．０，１Ｈ)、４．３８(ｄ，１Ｈ)、３．８８(ｄ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ)、３．７６-３．３５(ｍ，７Ｈ)、３．１９-３．０３(ｍ，２Ｈ)、２．８５(ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ)、１．４１(ｓ，９Ｈ)、１．２５(ｄ，Ｊ＝６．２，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２３４】
実施例６１
2011529920.tif 000085
ｂｔの合成：実施例１の工程３に記載の手順により、化合物ｂｓから化合物ｂｔを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９７(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６３(ｓ，１Ｈ)、８．１７(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．１７(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、３．９７-３．８０(ｍ，２Ｈ)、３．７５-３．５２(ｍ，５Ｈ)、３．４８-３．３３(ｍ，２Ｈ)、３．１７-２．９３(ｍ，４Ｈ)、２．７３(ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ)、１．２１(ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２３５】
実施例６２
2011529920.tif 000086
ｂｕの合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｂｔ)と２-クロロピリミジンとを反応させることにより、実施例２に記載の一般的手順を使用し、化合物ｂｕを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７５．３(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６６(ｓ，１Ｈ)、８．４０(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．１７(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．６５(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．１８(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、４．９３(ｄ，Ｊ＝１６．１，１Ｈ)、４．７５(ｄ，Ｊ＝１６．１，１Ｈ)、４．２５-４．１２(ｍ，１Ｈ)、４．０６-３．９５(ｍ，２Ｈ)、３．９０(ｄ，Ｊ＝１１．３，１Ｈ)、３．７９-３．６０(ｍ，３Ｈ)、３．５８-３．４１(ｍ，２Ｈ)、３．１７-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．９３(ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ)、１．２７(ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２３６】
実施例６３
2011529920.tif 000087
ｂｖの合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｂｔ)と２-アミノ-４-クロロピリミジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順を使用し、化合物ｂｖを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９０(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６５(ｓ，１Ｈ)、８．１７(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．８０(ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．１７(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、６．０９(ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ)、６．００(ｓ，２Ｈ)、４．６９(ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ)、４．５７(ｄ，Ｊ＝１６．１，１Ｈ)、４．０５-３．９５(ｍ，１Ｈ)、３．９４-３．８７(ｍ，２Ｈ)、３．８５-３．３９(ｍ，７Ｈ)、３．１８-３．０４(ｍ，２Ｈ)、２．９１(ｓ，２Ｈ)、１．２９(ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２３７】
実施例６４
2011529920.tif 000088
ｂｗの合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｂｔ)と２-クロロピラジンとを反応させることにより、実施例２に記載の一般的手順を使用し、化合物ｂｗを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７５(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６５(ｓ，１Ｈ)、８．４１(ｓ，１Ｈ)、８．１７(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．８５(ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．１７(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、４．７６(ｄ，Ｊ＝１６．１，１Ｈ)、４．６１(ｄ，Ｊ＝１６．１，１Ｈ)、４．０８-３．９８(ｍ，２Ｈ)、３．９６-３．８４(ｍ，３Ｈ)、３．７８(ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ)、３．６６(ｔ，Ｊ＝９．８，３Ｈ)、３．５６-３．４２(ｍ，３Ｈ)、３．１７-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．９７(ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ)、１．２７(ｄ，Ｊ＝６．６，４Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２３８】
実施例６５
2011529920.tif 000089
ｂｚの合成：工程１により化合物を形成させるために、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｂｘ)と３Ｓ-３-メチルモルホリンとを反応させることにより、実施例１の工程１及び２に記載の手順に従い、化合物ｂｚを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９７(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６４(ｓ，１Ｈ)、８．１７(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．１５(ｔ，１Ｈ)、４．５５-４．３１(ｍ，２Ｈ)、４．１７-４．０３(ｍ，１Ｈ)、３．８７(ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ)、３．７４-３．５３(ｍ，５Ｈ)、３．４９-３．３３(ｍ，２Ｈ)、３．１７-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．７１-２．６０(ｍ，２Ｈ)、１．４６(ｓ，９Ｈ)、１．２５(ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２３９】
ｃａの合成：実施例１の工程３に記載の一般的手順により、化合物ｃａを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９７(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６８(ｓ，１Ｈ)、８．１５(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．２２(ｔ，１Ｈ)、４．１３-４．０１(ｍ，１Ｈ)、３．９１-３．４８(ｍ，８Ｈ)、３．４５-３．３５(ｍ，１Ｈ)、３．１７-３．０４(ｍ，２Ｈ)、２．９７-２．８６(ｍ，１Ｈ)、２．８５-２．７５(ｍ，１Ｈ)、２．６１-２．５２(ｍ，３Ｈ)、１．２２(ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２４０】
実施例６６
2011529920.tif 000090
ｃｂの合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｃａ)と２-クロロピリミジンとを反応させることにより、実施例２に記載の一般的手順を使用し、化合物ｃａを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７５(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６８(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２０(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．６９(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．１９(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、４．９０(ｄ，Ｊ＝１８．７，１Ｈ)、４．７３(ｄ，Ｊ＝１８．７，１Ｈ)、４．１９-４．０６(ｍ，２Ｈ)、３．９４-３．７６(ｍ，２Ｈ)、３．７４-３．５４(ｍ，４Ｈ)、３．５０-３．３６(ｍ，１Ｈ)、３．１７-３．０６(ｍ，２Ｈ)、２．８０-２．６８(ｍ，２Ｈ)、１．２５(ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２４１】
実施例６７
2011529920.tif 000091
ｃｃの合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｃａ)と２-アミノ-４-クロロピリミジンとを反応させることにより、実施例２に記載の一般的手順を使用し、化合物ｃｃを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９０(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)δ ８．６８(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．８２(ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．２２-６．１２(ｍ，２Ｈ)、６．０９(ｓ，２Ｈ)、４．７１(ｄ，１Ｈ)、４．５９(ｄ，Ｊ＝１８．３，１Ｈ)、４．１０(ｓ，１Ｈ)、３．８７(ｄ，Ｊ＝１１．２，２Ｈ)、３．７６-３．５１(ｍ，６Ｈ)、３．４９-３．３７(ｍ，１Ｈ)、３．１８-３．０３(ｍ，２Ｈ)、２．７０(ｓ，２Ｈ)、１．２５(ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２４２】
実施例６８
2011529920.tif 000092
ｃｄの合成：一般的に実施例１、２及び５に記載の合成手順に従い、化合物ｃｄを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９１(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．６５(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．０３(ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ)、６．３０(ｓ，１Ｈ)、６．１６(ｓ，１Ｈ)、４．９５-４．６０(ｍ，２Ｈ)、３．８６(ｓ，２Ｈ)、３．７４(ｓ，４Ｈ)、３．４９(ｓ，４Ｈ)、３．１８-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．７８(ｓ，２Ｈ)、２．３７(ｓ，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２４３】
実施例６９
2011529920.tif 000093
ｃｅの合成：一般的に実施例１、２及び５に記載の合成手順に従い、化合物ｃｅを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７８(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．６６(ｓ，１Ｈ)、８．６１(ｓ，１Ｈ)、８．２０(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、７．８６(ｓ，１Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．１７(ｓ，１Ｈ)、５．０２-４．５４(ｍ，２Ｈ)、３．８５(ｓ，２Ｈ)、３．７４(ｓ，４Ｈ)、３．４９(ｓ，４Ｈ)、３．１９-３．０４(ｍ，２Ｈ)、２．９４-２．７０(ｍ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２４４】
実施例７０
2011529920.tif 000094
ｃｆの合成：一般的に実施例１、２及び５に記載の合成手順に従い、化合物ｃｆを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７８(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．６６(ｄ，Ｊ＝４．３，２Ｈ)、８．５７(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｓ，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ)、６．１７(ｓ，１Ｈ)、５．１８-５．０２(ｍ，１Ｈ)、４．７０(ｓ，１Ｈ)、４．１６-３．９８(ｍ，１Ｈ)、３．８９-３．７７(ｍ，１Ｈ)、３．７３(ｓ，４Ｈ)、３．４８(ｓ，４Ｈ)、３．１８-３．０４(ｍ，２Ｈ)、２．８０(ｓ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２４５】
実施例７１
2011529920.tif 000095
ｃｇの合成：一般的に実施例１、２及び５に記載の合成手順に従い、化合物ｃｇを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９１(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．６７(ｓ，１Ｈ)、８．２０(ｓ，２Ｈ)、７．５１(ｍ，３Ｈ)、６．６７(ｓ，１Ｈ)、６．１８(ｓ，１Ｈ)、４．７０(ｓ，２Ｈ)、３．８１(ｍ，９Ｈ)、３．４９(ｓ，４Ｈ)、３．１２(ｓ，２Ｈ)、２．８０(ｓ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)。
【０２４６】
実施例７２
2011529920.tif 000096
ｃｈの合成：一般的に実施例１、２及び５に記載の合成手順に従い、化合物ｃｈを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５５(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．７１(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．６５-６．４９(ｍ，１Ｈ)、６．２２(ｓ，１Ｈ)、５．０８(ｓ，１Ｈ)、４．８９-４．６３(ｍ，１Ｈ)、４．５５(ｓ，２Ｈ)、３．７３(ｍ，５Ｈ)、３．４８(ｍ，４Ｈ)、３．１８-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．７５(ｓ，１Ｈ)、２．７０-２．５９(ｍ，１Ｈ)、１．２６(ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２４７】
実施例７３
2011529920.tif 000097
ｃｉの合成：一般的に実施例１、２及び５に記載の合成手順に従い、化合物ｃｉを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５７３(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．６７(ｄ，Ｊ＝１２．３，１Ｈ)、８．４５(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ)、８．１０(ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ)、７．４３(ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ)、６．１９(ｓ，１Ｈ)、４．９１-４．６０(ｍ，１Ｈ)、４．５９-４．３５(ｍ，１Ｈ)、４．２８-３．９８(ｍ，１Ｈ)、３．７１(ｓ，４Ｈ)、３．４７(ｍ，８Ｈ)、３．１５(ｍ，２Ｈ)、２．９１-２．５７(ｍ，２Ｈ)、２．３８(ｄ，Ｊ＝９．５，３Ｈ)、１．０６(ｑ，Ｊ＝７．３，３Ｈ)。
【０２４８】
実施例７４
2011529920.tif 000098
ｃｊの合成：一般的に実施例１、２及び５に記載の合成手順に従い、化合物ｃｊを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９６(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．６４(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．１６(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、４．３６(ｓ，２Ｈ)、３．７３(ｓ，４Ｈ)、３．６２(ｓ，４Ｈ)、３．４７(ｓ，４Ｈ)、３．３８(ｓ，２Ｈ)、３．２２(ｓ，４Ｈ)、３．１１(ｄｄ，Ｊ＝７．０，１２．９，２Ｈ)、２．７２(ｓ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２４９】
実施例７５
2011529920.tif 000099
ｃｍの合成：２-(ｐ-アミノフェニル)-４-モルホリン-７-(２-ピリミジン)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン(ｃｋ)(０．０４６０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ)、ジフェニルシアノカルボンイミダート(０．０３９１ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ)、及びイソプロピルアルコール(３．８０ｍＬ)を組合せ、９０℃で加熱し、５時間攪拌した。イソプロピルアルコール(０．３５４ｍＬ)を添加し、混合物を９０℃で一晩攪拌した。付加的なジフェニルシアノカルボンイミダート(０．０４１４ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を９０℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ついで、塩酸エチルアミン(０．２９２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ)、続いてＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．８２３ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５０℃で加熱し、３日間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をシリカゲルを通したクロマトグラフィー(４ｇ、ジクロロメタンに０-１０％のＭｅＯＨ)し、ついでＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物ｃｍ(０．００７７ｇ、１３％)が得られた：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８５(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ９．１０(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．３０(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、７．３５(ｄ，Ｊ＝８．６，３Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、４．８３(ｓ，２Ｈ)、３．９９(ｓ，２Ｈ)、３．７３(ｄ，Ｊ＝４．５，４Ｈ)、３．５０(ｄ，Ｊ＝４．５，４Ｈ)、３．２８(ｍ，２Ｈ)、２．７７(ｓ，２Ｈ)、１．１２(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)。
【０２５０】
実施例７６
2011529920.tif 000100
ｃｎの合成：実施例７５に記載の手順に従い、化合物ｃｎを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２５１】
実施例７７
2011529920.tif 000101
ｃｏの合成：実施例１及び２に記載の手順に従い、化合物ｃｏを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６８(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ９．８５(ｓ，１Ｈ)、８．５３(ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２７(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．８９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．８９(ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ)、６．６９(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、４．８３(ｓ，２Ｈ)、３．９９(ｓ，２Ｈ)、３．７４(ｓ，４Ｈ)、３．４９(ｓ，４Ｈ)、２．７６(ｓ，２Ｈ)。
【０２５２】
実施例７８
2011529920.tif 000102
ｃｐの合成：一般的に実施例２７の工程１及び２に記載の手順に従い、化合物ｃｐを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９０(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．４３(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．０５(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、６．６８(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．６０(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、５．５１(ｓ，２Ｈ)、４．７７(ｓ，２Ｈ)、３．９７(ｔ，Ｊ＝５．３,２Ｈ)、３．８１-３．６６(ｍ，４Ｈ)、３．４３(ｄ，Ｊ＝４．４,４Ｈ)、２．７２(ｓ，２Ｈ)。
【０２５３】
実施例７９
2011529920.tif 000103
ｃｑの合成：以下に記載するようにして、化合物ｃｑを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０２(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．１３(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、７．３７(ｄ，Ｊ＝６．７，２Ｈ)、７．３１(ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ)、６．６９(ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ)、４．７６(ｓ，２Ｈ)、４．６４(ｓ，２Ｈ)、３．７３(ｍ，１０Ｈ)。
【０２５４】
工程１：１-ベンジル-４,５-ジオキソピロリジン-３-カルボン酸エチル(ｃｓ)の合成
2011529920.tif 000104
エタノールに２１％のナトリウムエトキシドが入ったもの(２１：７９、ナトリウムエトキシド：エタノール、５６．０ｍＬ)を、ベータ-ベンジルアミノプロピオン酸エチル(２２．１７８ｇ、０．１０７００ｍｏｌ)とシュウ酸ジエチル(１５．０ｍＬ、０．１１０ｍｏｌ)の混合物に滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ついで、水(約２００ｍＬ)を添加した。混合物を５分攪拌し、ついで、１ＭのＨＣｌをｐＨ１になるまで添加した。混合物を真空濾過した。固形物を収集し、空で一晩乾燥させ、エタノールから結晶化させたところ、所望の生成物(２０．９４６ｇ、７５％)が得られた。
【０２５５】
工程２：４-アミノ-１-ベンジル-５-オキソ-２,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸エチル(ｃｔ)の合成
2011529920.tif 000105
上述のエステル(２０．９４６ｇ、０．０８０１６９ｍｏｌ)、ギ酸アンモニウム(１０．１９２ｇ、０．１６１６３ｍｏｌ)、及びエタノール(１００．０ｍＬ)を組合せ、ついで、７８℃で３日間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、溶媒としてＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのプラグを通して濾過した。濾液を蒸発させ、得られた固形物をエタノールから,化合物ｃｔ(１５．９７５ｇ、７６％)に結晶化させた。
【０２５６】
工程３：２-アミノ-６-ベンジル-４-ヒドロキシ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オン(ｃｕ)の合成
2011529920.tif 000106
エタノールに２１％のナトリウムエトキシドが入ったもの(２１：７９、ナトリウムエトキシド：エタノール、１３５．１８ｍＬ)を、エタノール(３０６．７５ｍＬ、５．２５３６ｍｏｌ)に塩酸グアニジン(２９．４９２ｇ、０．３０８７１ｍｏｌ)が入ったものに添加した。ついで、反応混合物を７８℃で３日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ついで、水(３２５ｍＬ)を添加した。全てが溶解するまで、混合物を攪拌した。ｐＨ５まで、酢酸を滴下した。ついでろ混合物を真空濾過した。濾液を温ＤＭＦと共に粉状にし、室温まで冷却し、真空濾過し、所望の生成物ｃｕ(８．７２１ｇ、５５％)が得られた。
【０２５７】
工程４：６-ベンジル-２,４-ジヒドロキシ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オン(ｃｖ)の合成
2011529920.tif 000107
２-アミノ-６-ベンジル-４-ヒドロキシ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オン(８．７２１ｇ、０．０３４０３ｍｏｌ)と水(５１０．７ｍＬ、２８．３５ｍｏｌ)を混合し、混合物を１００℃で加熱した。サンプルが溶解するまで、濃ＨＣｌをゆっっくりと添加した。混合物を９０℃で冷却し、ついで、水(６８．０５ｍＬ、３．７７８ｍｏｌ)に亜硝酸ナトリウム(７．０４４ｇ、０．１０２１ｍｏｌ)が入ったものを滴下した。反応混合物を９０℃で１時間攪拌し、ついで、熱い状態で真空濾過し、生成物ｃｖ(３．１８７ｇ、３６％)が得られた。
【０２５８】
工程５：６-ベンジル-２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オン(ｃｗ)の合成
2011529920.tif 000108
６-ベンジル-２,４-ジヒドロキシ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オン(ｃｖ)(０．５６９ｇ、０．００２２１ｍｏｌ)、塩化ホスホリル(８．５０ｍＬ、０．０９１２ｍｏｌ)、及びＮ,Ｎ-ジエチルアニリン(０．５３０ｍＬ、０．００３３３ｍｏｌ)を組合せ、混合物を１０６℃で加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組合せた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを通してクロマトグラフィー(８０ｇ、ヘキサンに０-５０％のＥｔＯＡｃ)し、化合物ｃｗ(０．４０５ｇ、６２％)が得られた。
【０２５９】
工程６：６-ベンジル-２-クロロ-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オン(ｃｘ)の合成
2011529920.tif 000109
６-ベンジル-２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オン(ｃｗ)(０．１２５ｇ、０．０００４２５ｍｏｌ)、イソプロピルアルコール(２．９０ｍＬ)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．１５０ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ)及びモルホリン(０．０５５６ｍＬ、０．６３８ｍｍｏｌ)を混合し、混合物を３０分攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを通してクロマトグラフィー(４０ｇ、ジクロロメタンに０-５％のＭｅＯＨ)し、化合物ｃｘ(０．１２６ｇ、８６％)が得られた。
【０２６０】
工程７：６-ベンジル-４-モルホリノ-２-(４-ニトロフェニル)-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オン(ｃｙ)の合成
2011529920.tif 000110
４-ニトロフェニルボロン酸、ピナコールエステル(０．１３６ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．０４６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム(０．０７２０ｇ、０．０００６７９ｍｏｌ)、及び酢酸カリウム(０．０６６０ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ)を組合せ、窒素を３回パージした。無水アセトニトリル(２．３０ｍＬ)に化合物ｃｘ(０．１５３ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ)が入ったもの、続いて脱酸素水(１．２０ｍＬ)を添加した。反応体を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器を使用し、３００ワット、１２０℃で１５分、マイクロ波にかけた。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組合せた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し,濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを通してクロマトグラフィー(１２ｇ、，ジクロロメタンに０-５％のＭｅＯＨ)した。濾液を濃縮し、温ＥｔＯＨと共に粉状にし、ついで室温まで冷却し、濾過し、ジクロロメタンに１０％のＭｅＯＨが入ったもので洗浄し、化合物ｃｙ(０．０４９ｇ、２６％)が得られた。
【０２６１】
工程８：６-ベンジル-４-モルホリノ-２-(４-アミノフェニル)-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オン(ｃｚ)の合成
2011529920.tif 000111
６-ベンジル-４-モルホリノ-２-(４-ニトロフェニル)-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オン(ｃｙ)(０．１１２ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ)、塩化スズ二水和物(０．３１０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ)及びエタノール(２．００ｍＬ)を組合せ、８０℃で１時間攪拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ及びジクロロメタンに１０％のＭｅＯＨが入ったもので３回抽出した。組合せた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、化合物ｃｚ(０．０８３ｇ、８０％)が得られた：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３４(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ９．１０(ｓ，２Ｈ)、７．２４(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、７．１４(ｓ，２Ｈ)、６．９１(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、４．６４(ｄ，Ｊ＝２７．１，４Ｈ)、３．８０-３．６０(ｍ，１１Ｈ)。
【０２６２】
実施例８０
2011529920.tif 000112
ｄａの合成：２-(４-アミノフェニル)-６-ベンジル-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オン(ｃｚ)と塩化メタンスルホニルとを反応させることにより、実施例５に記載の一般的手順を使用し、化合物ｄａを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．３４(ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ)、７．６７-７．５０(ｍ，４Ｈ)、７．４１-７．２５(ｍ，４Ｈ)、４．７６(ｓ，１Ｈ)、４．６７(ｓ，１Ｈ)、３．７４(ｄ，Ｊ＝１０．１，４Ｈ)、３．０６(ｓ，２Ｈ)、２．５６-２．４５(ｍ，７Ｈ)。
【０２６３】
実施例８１
2011529920.tif 000113
ｄｂの合成：６-ベンジル-４-モルホリノ-２-(４-アミノフェニル)-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オン(ｃｚ)とイソシアン酸エチルとを反応させることにより、実施例２７の工程３に記載の一般的手順にて、化合物ｄｂを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０３(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６９(ｓ，１Ｈ)、８．２５(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．２５(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、６．９２(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、６．１９(ｓ，１Ｈ)、４．６８(ｓ，２Ｈ)、４．６１(ｓ，２Ｈ)、３．７３(ｄ，Ｊ＝５．６，１１Ｈ)、３．１９-３．０５(ｍ，２Ｈ)、１．０７(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
【０２６４】
実施例８２
2011529920.tif 000114
ｄｃの合成：６-ベンジル-４-モルホリノ-２-(４-アミノフェニル)-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オン(ｃｚ)と塩化アセチルとを反応させることにより、実施例５に記載の一般的手順を使用し、化合物ｄｃを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４４(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０．１２(ｓ，１Ｈ)、８．３２(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．７０(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４１-７．３３(ｍ，２Ｈ)、７．３０(ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ)、４．７６(ｓ，２Ｈ)、４．６６(ｓ，２Ｈ)、３．７４(ｍ，８Ｈ)、２．０７(ｄ，Ｊ＝２．９，３Ｈ)。
【０２６５】
実施例８３
工程１：２-クロロ-６-(４-メトキシベンジル)-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オンの合成
2011529920.tif 000115
工程１において、１-ベンジル-４,５-ジオキソピロリジン-３-カルボン酸エチルの代わりに、１-(４-メトキシベンジル)-４,５-ジオキソピロリジン-３-カルボン酸エチルを使用することを除き、実施例７９の工程１ないし６に記載したような手順に従い、２-クロロ-６-(４-メトキシベンジル)-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オンを合成した。
【０２６６】
工程２：ｄｄの合成：２-クロロ-６-(４-メトキシベンジル)-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オンと２-アミノピリミジン-５-イルボロン酸とを反応させることにより、実施例１の工程２に記載の一般的手順を使用し、化合物ｄｄを合成した。
【０２６７】
実施例８４
2011529920.tif 000116
工程１：トリブチル(３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)スタンナン(ｄｇ)の合成
2011529920.tif 000117
丸底フラスコにおいて、ヘキサンに２．５Ｍのｎ-ブチルリチウム(６．７７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ)が入ったものを、テトラヒドロフラン(８０ｍＬ)にＮ,Ｎ-ジイソプロピルアミン(２．３９ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ)が入った溶液に、０℃で添加した。反応体を１０分攪拌し、トリ-ｎ-ブチルスズ水素化物(４．１８ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を０℃で１０分攪拌した。ついで、反応体を-７８℃まで冷却し、テトラヒドロ-４Ｈ-ピラン-４-オン(１．４ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を１５分攪拌し、トリエチルアミン(１５．９ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ)と塩化メタンスルホニル(４．７７ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を攪拌しつつ、室温まで温め、ついで、さらに３０分攪拌した。ついで、混合物を３００ｍＬのヘキサンで希釈し、３Ｘ１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。ついで、ヘキサン相をシリカゲルにおいて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１００％のＨｅｘ〜２５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、４０ｇのカラム)により精製し、無色の油としてスタンナンｄｇ(９５５ｍｇ、１７％)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ５．９５-５．６５(ｍ，１Ｈ)、４．２６-４．０７(ｍ，２Ｈ)、３．７９(ｔ，Ｊ＝５．３,２Ｈ)、２．２９(ｄｔ，Ｊ＝２．６，７．７，２Ｈ)、１．５５-１．４４(ｍ，６Ｈ)、１．３８-１．２４(ｍ，８Ｈ)、０．９８-０．８３(ｍ，２１Ｈ)。
【０２６８】
工程２：ｔert-ブチル ２-クロロ-４-(３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート(ｄｉ)の合成
2011529920.tif 000118
マイクロ波用フラスコに、スズ試薬ｄｇ(１９７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ)、ｔ-ブチル-２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ-[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート(ｄｈ)(１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ)を充填した。反応体を１３０℃で２０分、マイクロ波にかけた。反応混合物をシリカゲルにおいて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１００％のＨｅｘ〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１２ｇのカラム)により精製し、白色の固形物として１１５ｍｇ(６６％)の所望の生成物(ｄｉ)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ６．５８(ｄ，Ｊ＝２９．４，１Ｈ)、４．８０(ｄ，Ｊ＝２６．６，２Ｈ)、４．７２-４．５６(ｍ，２Ｈ)、４．４９-４．２９(ｍ，２Ｈ)、３．９２(ｄｔ，Ｊ＝５．３，１０．７，２Ｈ)、２．６６(ｄ，Ｊ＝１．６，２Ｈ)、１．５３(ｄ，Ｊ＝６．８，９Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３４０／３３８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２６９】
工程３：tert-ブチル ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート(ｄｅ)の合成。tert-ブチル ２-クロロ-４-(３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートと２-アミノピリミジン-５-イルボロン酸とを反応させることにより、実施例１の工程２に記載の一般的手順に従い、化合物ｄｅを合成した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７０】
実施例８５
2011529920.tif 000119
ｄｊの合成：tert-ブチル ２-クロロ-４-(３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートと(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルとを反応させることにより、実施例１の工程２に記載の一般的手順に従い、化合物ｄｊを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７０(ｓ，１Ｈ)、８．２７(ｓ，２Ｈ)、７．５４(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．１８(ｓ，１Ｈ)、４．８１-４．４９(ｍ，４Ｈ)、３．９８(ｓ，２Ｈ)、３．１４(ｓ，２Ｈ)、３．０６-２．８７(ｍ，１Ｈ)、１．９３(ｓ，２Ｈ)、１．７６(ｓ，２Ｈ)、１．０８(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７１】
実施例８６
2011529920.tif 000120
ｄｋの合成：tert-ブチル ２-クロロ-４-(３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートと(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルとを反応させることにより、実施例１の工程２のシーケンスに従い、化合物ｄｋを合成した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．８０(ｓ，１Ｈ)、８．４５(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２６(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．５３(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．７１(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．２８(ｓ，２Ｈ)、４．９４(ｓ，２Ｈ)、４．２７(ｓ，２Ｈ)、４．０４(ｓ，２Ｈ)、３．８７(ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ)、３．２１-３．０５(ｍ，３Ｈ)、２．９６(ｓ，２Ｈ)、２．６０(ｓ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７２】
実施例８７
2011529920.tif 000121
ｄｍの合成：オレフィンｄｋ(６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)をエタノール(５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ)に溶解させた。１０％のパラジウム炭(１５ｍｇ)を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。付加的なパラジウム炭(９１５ｍｇ)を添加し、さらに一晩、混合物を水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物ｄｍが得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７２(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｔ，Ｊ＝４．５，２Ｈ)、８．２８(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．５５(ｔ，Ｊ＝１３．６，３Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．１９(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、４．９３(ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ)、４．１１(ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ)、３．９６(ｓ，２Ｈ)、３．４９(ｔ，Ｊ＝１１．１，２Ｈ)、３．２４-３．０３(ｍ，３Ｈ)、２．９２(ｓ，２Ｈ)、１．９４(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、１．６５(ｄ，Ｊ＝１１．６，２Ｈ)、１．０７(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７３】
実施例８８
2011529920.tif 000122
ｄｎの合成：工程２において、７-ベンジル-２,４-ジクロロ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジンとピリジン-３-イルボロン酸を使用することにより、実施例１に記載の手順に従い、化合物ｄｎを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７４】
実施例８９
2011529920.tif 000123
ｄｏの合成：実施例１の工程１において、６-ベンジル-２,４-ジクロロ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジンを使用することにより、実施例１に記載の手順に従い、化合物ｄｏを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７５】
実施例９０
2011529920.tif 000124
(Ｓ)-１-(４-(７-アセチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｄｐ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と塩化アセチルとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｄｐを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７６】
実施例９１
2011529920.tif 000125
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と塩化メタンスルホニルとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(メチルスルホニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｄｑ)を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７７】
実施例９２
2011529920.tif 000126
(Ｓ)-１-(４-(７-アセチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｄｒ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と塩化プロピオニルとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｄｒを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７８】
実施例９３
2011529920.tif 000127
(Ｓ)-２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド(ｄｓ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(０．０８６ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアエチルアミン(０．２６ｍｍｏｌ)、ヨウ化カリウム(０．０６ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(０．４ｍＬ)において混合し、ついで２-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミドを添加した。混合物を室温で〜３時間攪拌し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物が得られた。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７９】
実施例９４
2011529920.tif 000128
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシアセチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｄｔ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と２-メトキシアセチルクロリドとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｄｔを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８０】
実施例９５
2011529920.tif 000129
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｄｕ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と６-メチル-４-クロロピリミジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｄｕを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８１】
実施例９６
2011529920.tif 000130
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｄｖ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と２-メチル-４-クロロピリミジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物(ｄｖ)を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８９(Ｍ＋Ｈ)＋。                                           
【０２８２】
実施例９７
2011529920.tif 000131
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｄｗ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と４-クロロピリミジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物(ｄｗ)を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８３】
実施例９８
2011529920.tif 000132
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-ホルミル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｄｘ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とギ酸とを反応させることにより、実施例２１３に記載の手順に従い、化合物ｄｘを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８４】
実施例９９
2011529920.tif 000133
(Ｓ)-エチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｄｙ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とクロロギ酸エチルとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｄｙを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８５】
実施例１００
2011529920.tif 000134
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-(２-メトキシエトキシ)アセチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｄｚ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と２-(２-メトキシエトキシ)塩化アセチルとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｄｚを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１３(Ｍ＋Ｈ)＋
【０２８６】
実施例１０１
2011529920.tif 000135
(Ｓ)-１-(４-(７-(２,６-ジメトキシピリミジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｅａ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と２,６-ジメトキシ-４-クロロピリミジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｅａを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５３５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８７】
実施例１０２
2011529920.tif 000136
(Ｓ)-１-(４-(７-(シクロプロピルメチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｅｂ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とシクロプロピルアルデヒドとを反応させることにより、実施例８に記載の手順に従い、化合物ｅｂを合成した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８８】
実施例１０３
2011529920.tif 000137
(Ｓ)-１-(４-(７-(シクロプロピルスルホニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｅｃ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とシクロプロピルスルホニルクロリドとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｅｃを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８９】
実施例１０４
2011529920.tif 000138
１-(４-(６-ベンゾイル-４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｅｄ)の合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と塩化ベンゾイルとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｅｄを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９０】
実施例１０５
2011529920.tif 000139
２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート(ｅｅ)の合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とクロロギ酸メチルとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｅｅを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９１】
実施例１０６
2011529920.tif 000140
(Ｓ)-１-(４-(７-(１-アセチルピペリジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｅｆ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と１-アセチルピペリジン-４-オンとを反応させることにより、実施例８に記載の手順に従い、化合物ｅｆを合成した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９２】
実施例１０７
2011529920.tif 000141
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(１-メチルピペリジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｅｇ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と１-メチルピペリジン-４-オンとを反応させることにより、実施例８に記載の手順に従い、化合物ｅｇを合成した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９３】
実施例１０８
2011529920.tif 000142
(Ｓ)-１-(４-(７-(３-シアノピリジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｅｈ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と３-シアノ-２-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｅｈを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９４】
実施例１０９
2011529920.tif 000143
(Ｓ)-１-(４-(７-(４-シアノピリジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｅｉ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と４-シアノ-２-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｅｉを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９５】
実施例１１０
2011529920.tif 000144
(Ｓ)-１-(４-(７-(５-シアノピリジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｅｊ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と５-シアノ-２-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｅｊを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９６】
実施例１１１
2011529920.tif 000145
(Ｓ)-１-(４-(７-(４，６-ジメチルピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｅｋ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と４,６-ジメチル-２-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｅｋを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９７】
実施例１１２
2011529920.tif 000146
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(５-エチルピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｅｌ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と４-エチル-２-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｅｌを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９８】
実施例１１３
2011529920.tif 000147
(Ｓ)-メチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｅｍ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とクロロギ酸メチルとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｅｍを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９９】
実施例１１４
2011529920.tif 000148
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-モルホリノ-２-オキソエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｅｎ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とモルホリン-４-カルボニルクロリドとを反応させることにより、実施例９３に記載の手順に従い、化合物ｅｎを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３００】
実施例１１５
2011529920.tif 000149
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｅｏ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と５-フルオロ-４-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｅｏを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０１】
実施例１１６
2011529920.tif 000150
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｅｐ)の合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と４-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｅｐを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０２】
実施例１１７
2011529920.tif 000151
(Ｓ)-イソプロピル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｅｑ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とクロロギ酸イソプロピルとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｅｑを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０３】
実施例１１８
2011529920.tif 000152
(Ｓ)-イソブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｅｒ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とクロロギ酸イソブチルとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｅｒを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０４】
実施例１１９
2011529920.tif 000153
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｅｓ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と６-メチル-４-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｅｓを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０５】
実施例１２０
2011529920.tif 000154
(Ｓ)-イソプロピル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート(ｅｔ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とクロロギ酸イソプロピルとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｅｔを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０６】
実施例１２１
2011529920.tif 000155
(Ｓ)-イソブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート(ｅｕ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とクロロギ酸イソブチルとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｅｕを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０７】
実施例１２２
2011529920.tif 000156
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシピリミジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｅｖ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と２-メトキシ-４-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｅｖを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０８】
実施例１２３
2011529920.tif 000157
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｅｗ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と２-トリフルオロメチル-４-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｅｗを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５４３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０９】
実施例１２４
2011529920.tif 000158
(Ｓ)-１-(４-(７-(２-シアノアセチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｅｘ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と２-シアノアセチルクロリドとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｅｘを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１０】
実施例１２５
2011529920.tif 000159
(Ｓ)-１-(４-(６-アセチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｅｙ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と塩化アセチルとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｅｙを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１１】
実施例１２６
2011529920.tif 000160
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(６-(２-(２-メトキシエトキシ)アセチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｅｚ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と２-(２-メトキシエトキシ)アセチルクロリドとを反応させることにより、実施例５に記載の手順に従い、化合物ｅｚを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１２】
実施例１２７
2011529920.tif 000161
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-カルボニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｆａ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-カルボン酸とを反応させることにより、実施例２１３に記載の手順に従い、化合物ｆａを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１３】
実施例１２８
2011529920.tif 000162
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(２-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｆｂ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と２-メチル-４-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｆｂを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１４】
実施例１２９
2011529920.tif 000163
(Ｓ)-tert-ブチル ８-アリル-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｆｃ１)；及び(Ｒ)-tert-ブチル ８-アリル-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｆｃ２)の合成：tert-ブチル ８-アリル-２-クロロ-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートと(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルとを反応させることにより、実施例２の工程２に記載の手順に従い、化合物ｆｃ１とｆｃ２を調製した。キラルカラムクロマトグラフィーにより、ジアステレオ異性体を分離した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５３７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１５】
実施例１３０
2011529920.tif 000164
１-エチル-３-(４-(７-(１-メチルシクロプロパンカルボニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｆｄ)の合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と１-メチルシクロプロパンカルボン酸とを反応させることにより、実施例２１３に記載の手順に従い、化合物ｆｄを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１６】
実施例１３１
2011529920.tif 000165
１-(４-(７-(１-シアノシクロプロパンカルボニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｆｅ)の合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と１-シアノシクロプロパンカルボン酸とを反応させることにより、実施例２１３に記載の手順に従い、化合物ｆｅを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１７】
実施例１３２
2011529920.tif 000166
１-エチル-３-(４-(７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｆｆ)の合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と２-メチル-４-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｆｆを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１８】
実施例１３３
2011529920.tif 000167
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(５-メチルピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｆｇ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と５-メチル-２-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｆｇを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１９】
実施例１３４
2011529920.tif 000168
(Ｓ)-tert-ブチル ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｆｈ)の合成：tert-ブチル ８-アリル-２-クロロ-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートと５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンとを反応させることにより、実施例２の工程２に記載の手順に従い、化合物ｆｈを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２０】
実施例１３５
2011529920.tif 000169
(Ｓ)-５-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(ｆｉ)の合成：(Ｓ)-５-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと２-メチル-４-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｆｉを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２１】
実施例１３６
2011529920.tif 000170
(Ｓ)-５-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(ｆｊ)の合成：(Ｓ)-５-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと２-メチル-４-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｆｊを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２２】
実施例１３７
2011529920.tif 000171
(Ｓ)-５-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(ｆｋ)の合成：(Ｓ)-５-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと臭化イソプロピルとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｆｋを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２３】
実施例１３８
2011529920.tif 000172
(Ｓ)-tert-ブチル ４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-(３-オキセタン-３-イルウレイド)フェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｆｌ)の合成：(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-アミノフェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートとオキセタン-３-アミンとを反応させることにより、実施例３０に記載の手順に従い、化合物ｆｌを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２４】
実施例１３９
2011529920.tif 000173
(Ｓ)-tert-ブチル ２-(１Ｈ-インドール-５-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｆｍ)の合成：tert-ブチル ８-アリル-２-クロロ-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートと１Ｈ-インドール-５-イルボロン酸とを反応させることにより、実施例２の工程２に記載の手順に従い、化合物ｆｍを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２５】
実施例１４０
2011529920.tif 000174
１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｆｎ)の合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と２-メトキシ-４-クロロピリジンとを反応させることにより、実施例２に記載の手順に従い、化合物ｆｎを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２６】
実施例１４１
2011529920.tif 000175
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｆｏ)の合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とオキセタン-３-オンとを反応させることにより、実施例８に記載の手順に従い、化合物ｆｏを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２７】
実施例１４２
2011529920.tif 000176
１-シクロペンチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｆｐ)の合成：実施例１の工程１において、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを使用し、工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに１-シクロペンチル-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素を使用することを除き、一般的に実施例１及び２に記載の手順に従い、化合物ｆｐを調製した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５０１．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２８】
実施例１４３
2011529920.tif 000177
化合物ｆｓの合成：
工程１−ｆｒの合成：化合物ｆｑ(実施例１４５を参照)(１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(３．００ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ)に溶解させた。Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(２．００Ｅ２μＬ、１．１５ｍｍｏｌ)、ついでクロロギ酸エチル(８５μＬ、０．８９ｍｍｏｌ)を１回で添加した。反応体を室温で１時間攪拌し、ついで室温で一晩攪拌した。粗物質をシリカゲルにおいて回転蒸発(rotovape)させ、ついで、ヘキサンに０％〜５０％の酢酸エチル勾配を有する４ｇのカラムを使用し、カラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有するフラクションを組合せ、減圧下で蒸発させたところ、所望の物質(ｆｒ)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．３３(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、６．７９(ｓ，１Ｈ)、４．６０(ｓ，２Ｈ)、４．２４(ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ)、３．８９-３．８０(ｍ，４Ｈ)、３．６１(ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ)、３．５５-３．４６(ｍ，４Ｈ)、２．７３-２．６３(ｍ，２Ｈ)、１．５１(ｓ，９Ｈ)、１．３２(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)。
【０３２９】
工程２−化合物ｆｓの合成：化合物ｆｒ(１４９ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(２．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ)を１回で添加した。揮発性物質を回転蒸発(rotoevaporation)により除去し、得られた残留物(油)をＥｔ２Ｏで洗浄すると、白色の固体状沈殿物が生成した。沈殿物を濾過し、ついでＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨに溶解させ、室温で１時間、０．１６ｇのＰＳ-カルボナート樹脂(２．５-３．６ｍｍｏｌ Ｎ／ｇ)と共に攪拌した。樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ついで、濾液を、さらに精製することなく使用される白色の固形物になるまで濃縮した。粗物質を反応用バイアルに配し、塩化メチレン(１．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１６０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ)、ついで、塩化ベンゾイル(５０．０μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を室温で１．５時間攪拌した。５ｍｌの水を用いて反応をクエンチし、層分離させた。水相を付加的なＣＨ２Ｃｌ２(３ｘ５ｍｌ)で抽出し、有機物を組合せ、減圧下で揮発性物質を除去し、黄褐色の固形物が得られた。この固形物を０．５ｍｌのＤＭＦと共に粉状にし、濾過し、少量の水で洗浄した。これにより、純粋な白色パウダー状の生成物ｆｓが得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ９．８０(ｓ，１Ｈ)、８．３４-８．０８(ｍ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．６２-７．４４(ｍ，７Ｈ)、４．７９-４．４４(ｍ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，２Ｈ)、４．１４(ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ)、３．９１-３．７８(ｍ，１Ｈ)、３．７７-３．６８(ｍ，４Ｈ)、３．５７-３．４３(ｍ，５Ｈ)、２．８１-２．７３(ｍ，２Ｈ)、１．２５(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８８．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３０】
実施例１４４
2011529920.tif 000178
１-(４-(７-ベンジル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｆｔ)の合成：実施例３５の工程１において、１-ベンジル-４-オキソ-３-ピペリジンカルボン酸メチルの代わりに１-ベンジル-３-オキソピペリジン-４-カルボン酸メチルを使用し、工程３を省略する(Ｎ-ベンジル基がＮ-Ｂｏｃに交換されないように)ことを除き、一般的に実施例３５に記載の手順に従い、化合物ｆｔを調製した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４７３．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３１】
実施例１４５
2011529920.tif 000179
ｔert-ブチル ２-(４-アミノフェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｆｑ)の合成：工程１において、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを使用し、工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)アニリンを使用することを除き、一般的に実施例１及び２に記載の手順に従い、化合物ｆｑを調製した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４１２．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３２】
実施例１４６
2011529920.tif 000180
ｔert-ブチル ２-(４-(３-(３-クロロフェニル)ウレイド)フェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｆｕ)の合成：工程１において、クロロギ酸エチルの代わりに１-クロロ-３-イソシアナトベンゼンを使用することを除き、一般的に実施例１４３に記載の手順に従い、化合物ｆｕを調製した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５６５．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３３】
実施例１４７
2011529920.tif 000181
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(オキサゾール-５-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｆｖ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(６．０Ｅ１μＬ、０．３４ｍｍｏｌ)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ)に溶解させた。オキサゾール-５-カルボン酸(３０．０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ)１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(２７．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ)及びＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(４９．９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ)をバイアルにおいて計量し、アミン溶液を添加し、ついで、反応体を一晩攪拌した。得られた沈殿物を濾過により除去し、Ｈ２Ｏで洗浄した。得られた固形物を逆相ＨＰＬＣにより精製した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６８(ｓ，１Ｈ)、８．６３(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)、７．８８(ｓ，１Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、６．１８(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ)、４．９８-４．５４(ｍ，２Ｈ)、４．１９-４．０７(ｍ，１Ｈ)、４．００-３．５４(ｍ，７Ｈ)、３．４８-３．３７(ｍ，１Ｈ)、３．１５-３．０８(ｍ，２Ｈ)、２．９２-２．６５(ｍ，２Ｈ)、１．２６(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９２．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３４】
実施例１４８
2011529920.tif 000182
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール−５-カルボニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｆｗ)の合成：オキサゾール-５-カルボン酸の代わりに１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボン酸を使用することを除き、一般的に実施例１４７に記載の手順に従い、化合物ｆｗを調製した。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５０５．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３５】
実施例１４９
2011529920.tif 000183
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｆｘ)の合成：オキサゾール-５-カルボン酸、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドヒドロクロリドの代わりに、ニコチニルクロリドヒドロクロリドを使用することを除き、一般的に実施例１４７に記載の手順に従い、化合物ｆｘを調製した。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５０２．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３６】
実施例１５０
2011529920.tif 000184
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(チアゾール-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｆｙ)の合成：オキサゾール-５-カルボン酸、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドヒドロクロリドの代わりに、１,３-チアゾール-２-カルボニルクロリドを使用することを除き、一般的に実施例１４７に記載の手順に従い、化合物ｆｙを調製した。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５０２．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３７】
実施例１５１
2011529920.tif 000185
(Ｒ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｆｚ)の合成：実施例１の工程１において、モルホリンの代わりに３Ｒ-３-メチルモルホリンを使用し、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを使用することを除き、一般的に実施例１に記載の手順に従い、化合物ｆｚを調製した。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４９７．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３８】
実施例１５２
2011529920.tif 000186
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｇａ)の合成：実施例１の工程１において、モルホリンの代わりに３Ｒ-３-メチルモルホリンを使用し、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを使用することを除き、一般的に実施例１に記載の手順に従い、化合物ｇａを調製した。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋３９７．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３９】
実施例１５３
2011529920.tif 000187
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｇｂ)の合成：実施例１の工程１において、モルホリンの代わりに３Ｒ-３-メチルモルホリンを使用し、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを使用することを除き、一般的に実施例１及び実施例１４７に記載の手順に従い、化合物ｇｂを調製した。さらに、実施例１４７において、オキサゾール-５-カルボン酸の代わりに２-ヒドロキシイソ酪酸を使用した。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４８３．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４０】
実施例１５４
2011529920.tif 000188
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｇｃ)の合成：実施例１の工程１において、モルホリンの代わりに３Ｒ-３-メチルモルホリンを使用し、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを使用することを除き、一般的に実施例１及び実施例１４７に記載の手順に従い、化合物ｇｃを調製した。さらに、実施例１５９において、オキサゾール-５-カルボン酸、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドヒドロクロリドの代わりにニコチニルクロリドヒドロクロリドを使用した。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５０２．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４１】
実施例１５５
2011529920.tif 000189
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(チアゾール-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｇｄ)の合成：実施例１の工程１において、モルホリンの代わりに３Ｒ-３-メチルモルホリンを使用し、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを使用することを除き、一般的に実施例１及び実施例１４７に記載の手順に従い、化合物ｇｄを調製した。さらに、実施例１５９において、オキサゾール-５-カルボン酸、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドヒドロクロリドの代わりに１,３-チアゾール-２-カルボニルクロリドを使用した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５０８．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４２】
実施例１５６
2011529920.tif 000190
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｇｅ)の合成：実施例１の工程１において、モルホリンの代わりに３Ｒ-３-メチルモルホリンを使用し、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを使用することを除き、一般的に実施例１及び２に記載の手順に従い、化合物ｇｅを調製した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４７５．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４３】
実施例１５７
2011529920.tif 000191
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(６-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｇｆ)の合成：実施例３５の工程４において、モルホリンの代わりに３Ｒ-３-メチルモルホリンを使用することを除き、一般的に実施例３５及び１４７に記載の手順に従い、化合物ｇｆを調製した。さらに、実施例１４７において、オキサゾール-５-カルボン酸の代わりに２-ヒドロキシイソ酪酸を使用した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４８３．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４４】
実施例１５８
2011529920.tif 000192
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素の合成：実施例３５の工程４において、モルホリンの代わりに３Ｒ-３-メチルモルホリンを使用することを除き、一般的に実施例３５及び１４７に記載の手順に従い、化合物ｇｇを調製した。さらに、実施例１４７において、オキサゾール-５-カルボン酸、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドヒドロクロリドの代わりに２-ヒドロキシイソ酪酸を使用した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５０２．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４５】
実施例１５９
2011529920.tif 000193
(Ｒ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート(ｇｈ)の合成：工程４において、モルホリンの代わりに３Ｒ-３-メチルモルホリンを使用することを除き、一般的に実施例３５に記載の手順に従い、化合物ｇｈを調製した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４９７．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４６】
実施例１６０
2011529920.tif 000194
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｇｉ)の合成：工程４において、モルホリンの代わりに３Ｒ-３-メチルモルホリンを使用することを除き、一般的に実施例３５に記載の手順に従い、化合物ｇｉを調製した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋３９７．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４７】
実施例１６１
2011529920.tif 000195
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(チアゾール-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｇｊ)の合成：実施例３５の工程４において、モルホリンの代わりに３Ｒ-３-メチルモルホリンを使用することを除き、一般的に実施例３５及び１４７に記載の手順に従い、化合物ｕを調製した。さらに、実施例１４７において、オキサゾール-５-カルボン酸、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドヒドロクロリドの代わりに１,３-チアゾール-２-カルボニルクロリドを使用した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５０８．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４８】
実施例１６２
2011529920.tif 000196
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｇｊ)の合成：実施例３５の工程４において、モルホリンの代わりに３Ｒ-３-メチルモルホリンを使用することを除き、一般的に実施例３５及び２に記載の手順に従い、化合物ｇｊを調製した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４７５．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４９】
実施例１６３
2011529920.tif 000197
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピラジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｇｋ)の合成：実施例６６において、２-クロロピリミジンの代わりに２-クロロピラジンを使用し、反応を１３０℃で２時間実施することを除き、一般的に実施例６５及び６６に記載の手順に従い、化合物ｇｋを調製した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４７５．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５０】
実施例１６４
2011529920.tif 000198
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(３-メチルオキセタン-３-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｇｌ)の合成：実施例１４７において、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール及Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドヒドロクロリドの代わりにＯ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用し、オキサゾール-５-カルボン酸の代わりに３-メチルオキセタン-３-カルボン酸を使用することを除き、一般的に実施例３５及び１４７に記載の手順に従い、化合物ｇｌを調製した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４９５．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５１】
実施例１６５
2011529920.tif 000199
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｇｍ)の合成：実施例８において、４-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりにオキセタン-３-オンを使用することを除き、一般的に実施例３５及び８に記載の手順に従い、化合物ｇｍを調製した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４５３．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５２】
実施例１６６
2011529920.tif 000200
(Ｓ)-３-エチルモルホリンヒドロブロミド(ｇｐ)の合成：
【０３５３】
工程１-(Ｓ)-Ｎ-(１-ヒドロキシブタン-２-イル)-４-メチルベンゼンスルホンアミド(ｇｎ)：(２Ｓ)-２-アミノブタン-１-オール(２．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ)を、塩化メチレン(３０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ)に溶解させ、溶液を０℃で５分攪拌した。ついで、ｐ-トルエンスルホニルクロリド(４．３ｇ、２２ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を攪拌し、室温まで温めることができた。反応を水でクエンチし、相分離させた。水相を１Ｘ５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。組合せた有機相を１ＮのＨＣｌ(５０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３(５０ｍＬ)及びブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、白色の固形物が得られた。粗物質をエーテル／ヘキサンにおいて結晶化させたところ、白色の固形物として(Ｓ)-Ｎ-(１-ヒドロキシブタン-２-イル)-４-エチルベンゼンスルホンアミドが得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ７．６９(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．３８(ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ)、４．６２(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)、３．２４(ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ)、３．１８-３．０２(ｍ，１Ｈ)、２．９２(ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ)、１．６１-１．３９(ｍ，１Ｈ)、１．１９(ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ)、０．６３(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４(Ｍ＋Ｈ)。
【０３５４】
工程２−(Ｓ)-３-エチル-４-トシルモルホリン(ｇｏ)：化合物ｇｎ(８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２０ｍＬ)に溶解させ、トリエチルアミン(０．９２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を０℃で１０分攪拌した。ジクロロメタン(１０ｍＬ)に溶解させたジフェニル(ビニル)スルホニウムトリフルオロメタンスルファート(１．２５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ)を、５分以上かけて滴下した。混合物を攪拌しつつ、一晩、室温まで温めた。ＮＨ４Ｃｌの飽和水を添加し、相分離させた。水相を２Ｘ３０ｍＬのＤＣＭで抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウムで希釈し、濾過した。シリカゲルにおいて濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１００％のＨｅｘ〜６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)により精製し、白色の固形物として(Ｓ)-３-エチル-４-トシルモルホリン(ｇｏ)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７．７１(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ)、７．３０(ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ)、３．７７-３．６０(ｍ，３Ｈ)、３．６０-３．４４(ｍ，２Ｈ)、３．４４-３．１９(ｍ，３Ｈ)、２．４３(ｓ，３Ｈ)、１．６７(ｄｔｄ，Ｊ＝２８．６，１４．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ)、１．３１-１．１２(ｍ，２Ｈ)、０．９７-０．８４(ｍ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０(Ｍ＋Ｈ)。
【０３５５】
工程３−(Ｓ)-３-エチルモルホリンヒドロブロミド(ｇｐ)：化合物ｇｏ(２２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ)とフェノール(１５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ)を、酢酸(２．４ｍＬ)に４．１Ｍの臭化水素が入ったものに溶解させ、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をエーテルに注ぎ、沈殿固形物を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、白色の固形物として(Ｓ)-３-エチルモルホリンヒドロブロミド(ｇｐ)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ３．７７-３．６０(ｍ，３Ｈ)、３．６０-３．４４(ｍ，２Ｈ)、３．４４-３．１９(ｍ，３Ｈ)、１．６７(ｄｔｄ，Ｊ＝２８．６，１４．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ)、１．３１-１．１２(ｍ，２Ｈ)、０．９７-０．８４(ｍ，３Ｈ)。
【０３５６】
実施例１６７
2011529920.tif 000201
(Ｓ)-３-イソプロピルモルホリンヒドロブロミド(ｇｑ)の合成：実施例１６６の工程１において、(２Ｓ)-２-アミノブタン-１-オールの代わりに(Ｓ)-２-アミノ-３-メチルブタン-１-オールを使用すること以外、実施例１６６に記載の手順に従い、化合物ｇｑを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１３０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５７】
実施例１６７
2011529920.tif 000202
(Ｓ)-tert-ブチル ４-(３-エチルモルホリノ)-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｇｒ)の合成：実施例６５の工程１において、モルホリンの代わりに(Ｓ)-３-エチルモルホリンヒドロブロミドを使用すること以外、実施例６５に記載の一般的手順を使用し、化合物ｇｒを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５８】
実施例１６８
2011529920.tif 000203
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｇｓ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素と２-クロロピリミジンとを反応させることにより、実施例２に記載の一般的手順を使用し、化合物ｇｓを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５９】
実施例１６９
2011529920.tif 000204
(Ｓ)-tert-ブチル ４-(３-エチルモルホリノ)-２-(４-(３-(２-ヒドロキシエチル)ウレイド)フェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｇｔ)の合成：シクロプロピルメチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用することを除き、実施例３０に記載の一般的手順を使用し、化合物ｇｔを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６０】
実施例１７０
2011529920.tif 000205
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２-ヒドロキシエチル)尿素(ｇｕ)の合成：シクロプロピルメチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用することを除き、実施例３０に記載の一般的手順を使用し、化合物ｇｕを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６１】
実施例１７１
2011529920.tif 000206
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(イソオキサゾール-３-イル)尿素(ｇｖ)の合成：シクロプロピルメチルアミンの代わりにイソオキサゾール-３-アミンを使用することを除き、実施例３０に記載の一般的手順を使用し、化合物ｇｖを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６２】
実施例１７２
2011529920.tif 000207
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(５-メチル-１,２,３-オキサジアゾール-４-イル)尿素(ｇｗ)の合成：シクロプロピルメチルアミンの代わりに５-メチル-１,２,３-オキサジアゾール-４-アミンを使用することを除き、実施例３０に記載の一般的手順を使用し、化合物ｇｗを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６３】
実施例１７３
2011529920.tif 000208
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素(ｇｘ)の合成：シクロプロピルメチルアミンの代わりにオキセタン-３-アミンを使用することを除き、実施例３０に記載の一般的手順を使用し、化合物ｇｘを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６４】
実施例１７４
2011529920.tif 000209
(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｇｙ)の合成：実施例３０において、シクロプロピルメチルアミンの代わりにシクロブタンアミンを使用し、実施例２において、２-クロロピリミジンのかわりに４-クロロ-２-メチルピリミジンを使用することを除き、実施例２及び実施例３０に記載の一般的手順を使用し、化合物ｇｙを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６５】
実施例１７５
2011529920.tif 000210
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｇｚ)の合成：実施例３０において、シクロプロピルメチルアミンの代わりにエチルアミンを使用し、実施例２において、２-クロロピリミジンのかわりに２-クロロ-５-フルオロピリミジンを使用することを除き、実施例２及び実施例３０に記載の一般的手順を使用し、化合物ｇｚを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６６】
実施例１７６
2011529920.tif 000211
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｈａ)の合成：クロロギ酸ベンジルの代わりに１,１,１-トリフルオロ-２-ヨードエタンと、(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素とを反応させること以外、実施例５に記載の一般的手順を使用し、化合物ｈａを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６７】
実施例１７７
2011529920.tif 000212
(Ｓ)-６-ブロモ-２-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン(ｈｂ)の合成：実施例２、２１６及び２１８に記載の一般的手順を使用し、化合物ｈｂを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５９１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６８】
実施例１７８
2011529920.tif 000213
(Ｓ)-２-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン(ｈｃ)の合成：実施例２、２１６及び２１８に記載の一般的手順を使用し、化合物ｈｃを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６９】
実施例１７９
2011529920.tif 000214
(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-イソプロピルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｈｄ)の合成：実施例６５の工程１において、モルホリンの代わりに(Ｓ)-３-イソプロピルモルホリンヒドロブロミド(ｃａ)(実施例１６７を参照)を使用する以外、実施例６５に記載の一般的手順を使用し、化合物ｈｄを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７０】
実施例１８０
2011529920.tif 000215
(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-(２-ヒドロキシエチル)ウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート(ｈｇ)の合成：
工程１−(Ｓ)-tert-ブチル ４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート(ｈｅ)：実施例１の工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４-ニトロフェニルボロン酸,ピナコールエステルを使用することを除き、実施例１に記載の同様の手順を使用し、化合物ｈｅを合成した。
【０３７１】
工程２−(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-アミノフェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート(ｈｆ)：(Ｓ)-tert-ブチル ４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラートを使用することを除き、実施例２９の工程２に記載の一般的手順を使用し、化合物ｈｆを調製した。
【０３７２】
工程３−(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-(２-ヒドロキシエチル)ウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-カルボキシラート(ｈｇ)：シクロプロピルメチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用することを除き、実施例３０の一般的手順を使用し、化合物ｈｇを調製した：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７３】
実施例１８１
2011529920.tif 000216
(Ｓ)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｈｉ)の合成：実施例１の工程３に記載の手順を使用し、シクロプロピルメチルアミンの代わりに２,２-ジフルオロエチルアミンを使用することを除き、実施例３０に記載の一般的手順を使用し、化合物ｈｉを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７４】
実施例１８２
2011529920.tif 000217
(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｈｊ)の合成：実施例１の工程３に記載の手順を使用し、シクロプロピルメチルアミンの代わりにシクロブタンアミンを使用することを除き、実施例３０に記載の一般的手順を使用し、化合物ｈｊを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７５】
実施例１８３
2011529920.tif 000218
(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(オキサゾール-５-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｈｋ)の合成：実施例１、５、２７及び３０に概説された一般的手順を使用し、化合物ｈｋを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７６】
実施例１８４
2011529920.tif 000219
(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(チアゾール-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｈｌ)の合成：実施例１、５、２７及び３０に概説された一般的手順を使用し、化合物ｈｌを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７７】
実施例１８５
2011529920.tif 000220
(Ｓ)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(チアゾール-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｈｍ)の合成：実施例１、５、２７及び３０に概説された一般的手順を使用し、化合物ｈｍを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５４４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７８】
実施例１８６
2011529920.tif 000221
(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｈｎ)の合成：実施例１、２、２７及び３０に概説された一般的手順を使用し、化合物ｈｎを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７９】
実施例１８７
2011529920.tif 000222
(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｈｏ)の合成：実施例１、２、２７及び３０に概説された一般的手順を使用し、化合物ｈｏを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８０】
実施例１８８
2011529920.tif 000223
(Ｓ)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｈｐ)の合成：実施例１、２、２７及び３０に概説された一般的手順を使用し、化合物ｈｐを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８１】
実施例１８９
2011529920.tif 000224
(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(６-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｈｑ)の合成：実施例１の工程１において、モルホリンの代わりに３Ｓ-３-メチルモルホリンを使用し、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりに(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素を使用することを除き、一般的に実施例１、２７及び３０及び１４７に記載の手順に従い、化合物ｈｑを調製した。さらに、実施例１４７において、オキサゾール-５-カルボン酸の代わりに２-ヒドロキシイソ酪酸を使用した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５０９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８２】
実施例１９０
2011529920.tif 000225
(Ｓ)-１-(４-(６-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２-ヒドロキシエチル)尿素(ｈｒ)の合成：実施例１の工程１において、モルホリンの代わりに３Ｓ-３-メチルモルホリンを使用し、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりに(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素を使用することを除き、一般的に実施例１、２７及び３０及び１４７に記載の手順に従い、化合物ｈｒを調製した。さらに、実施例１４７において、オキサゾール-５-カルボン酸の代わりに２-ヒドロキシイソ酪酸を使用した：ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４９９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８３】
実施例１９１
2011529920.tif 000226
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｈｗ)の合成：
【０３８４】
工程１−tert-ブチル ２,４-ジクロロ-８-オキソ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｈｔ)：酢酸エチル(４０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ)に溶解した、ｔ-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド-[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｈｓ、１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ)に、水(４９ｍＬ)に四酸化ルテニウム(１．０Ｅ２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ)と０．４７Ｍの過ヨウ素酸ナトリウムの混合物が入ったものを添加した。混合物を室温で一晩激しく攪拌した。ついで、反応体を水とＥｔＯＡｃの間に分配させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルにおいて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１００％のｈｅｘ〜１００％のＥｔＯＡｃ)により精製し、白色の固形物として化合物ｈｔが得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ４．１４-４．００(ｍ，１Ｈ)、３．１６-３．０５(ｍ，１Ｈ)、１．５７(ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３１９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８５】
工程２−tert-ブチル ２-クロロ-４-モルホリノ-８-オキソ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｈｕ)：tert-ブチル ２,４-ジクロロ-８-オキソ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｈｔ)(５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(６０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ)に溶解させ、この溶液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(５５０μＬ、３．１ｍｍｏｌ)を添加し、続いてモルホリンを０℃で１回で添加した。得られた溶液を攪拌し、一晩室温まで温めることができた。水を添加し、水相を２Ｘ５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の固形物が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ３．９３(ｓ，２Ｈ)、３．８６-３．７４(ｍ，４Ｈ)、３．６５-３．５５(ｍ，３Ｈ)、２．８３(ｓ，２Ｈ)、１．５６(ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１２Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８６】
工程３−２-クロロ-４-モルホリノ-６,７-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-８(５Ｈ)-オン(ｈｖ)：tert-ブチル ２-クロロ-４-モルホリノ-８-オキソ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｈｕ)(３１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ)を、１，４-ジオキサン(２１ｍＬ)に４Ｍの塩化水素が入ったものに溶解させた。混合物を室温で３０分攪拌し、ついで濃縮し、精製をすることなく使用される白色の固形物として生成物が得られた：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２７０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８７】
工程４−１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｈｗ)：２-クロロ-４-モルホリノ-６,７-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-８(５Ｈ)-オン(ｈｖ)(２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)、[４-エチルウレイド)フェニル]ボロン酸,ピナコールエステル(１８９ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(６３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ)を、マイクロ波用バイアルにおいて計量した。アセトニトリル(１．２ｍＬ)、水(０．６ｍＬ)に１．００Ｍの炭酸ナトリウムが入ったもの、及び水(０．６ｍＬ)に１．００Ｍの酢酸カリウムが入ったものを添加し、混合物を１１０℃で１５分加熱した。水を添加し、水相を２Ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物ｈｗが得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７０(ｓ，１Ｈ)、８．２８(ｓ，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、６．２２(ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ)、３．８１-３．６８(ｍ，４Ｈ)、３．５６-３．４３(ｍ，４Ｈ)、３．２０-３．０４(ｍ，２Ｈ)、２．８１(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８８】
実施例１９２
2011529920.tif 000227
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｈｘ)：工程２において、モルホリンの代わりに３Ｓ-３-メチルモルホリンを使用することを除き、実施例１９１に記載の一般的手順を使用し、化合物ｈｘを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８９】
実施例１９３
2011529920.tif 000228
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｉａ)の合成：
工程１−(Ｓ)-２-クロロ-７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-８(５Ｈ)-オン(ｈｚ)：(Ｓ)-２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-８(５Ｈ)-オン(ｈｙ)(８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)に溶解させ、反応混合物に炭酸セシウム(１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で３０分攪拌し、ついでヨウ化メチル(１６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ)を添加し、反応体を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。水を添加し、水相を３Ｘ２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルにおいて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１００％のＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、化合物ｈｚが得られた：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９０】
工程２−(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｉａ)：tert-ブチル ２-クロロ-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラート(ｂ)に代わりに化合物ｈｚを使用することを除き、実施例１の工程２に記載の同様の手順に従い、化合物ｉａを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９１】
実施例１９４
2011529920.tif 000229
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｉｂ)の合成：工程１において、ヨードメタンの代わりに２-ヨードプロパンを使用することを除き、実施例１９３に記載の一般的手順を使用し、化合物ｉｂを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９２】
実施例１９５
2011529920.tif 000230
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-エチル-４-(３-メチルモルホリノ)-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｉｃ)の合成：工程１において、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用することを除き、実施例１９３に記載の一般的手順を使用し、化合物ｉｃを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３９(Ｍ＋Ｈ)＋
【０３９３】
実施例１９６
2011529920.tif 000231
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７-メチル-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｉｄ)の合成：実施例１９１の工程２において、モルホリンの代わりに３Ｓ-３-エチルモルホリンを使用することを除き、実施例１９１及び１９３に記載の一般的手順を使用し、化合物ｉｄを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９４】
実施例１９７
2011529920.tif 000232
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-エチル-４-(３-エチルモルホリノ)-８-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｉｅ)の合成：実施例１９３の工程１において、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用し、実施例１９３の工程２において、モルホリンの代わりに３Ｓ-３-エチルモルホリンを使用することを除き、実施例１９１及び１９３に記載の一般的手順を使用し、化合物ｉｅを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９５】
実施例１９８
2011529920.tif 000233
(Ｓ)-７-エチル-４-(３-エチルモルホリノ)-２-(４-(６-オキソ-１,６-ジヒドロピリジン-２-イルアミノ)フェニル)-６,７-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-８(５Ｈ)-オン(ｉｆ)の合成：実施例１９３の工程１において、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用し、実施例１９１の工程２において、モルホリンの代わりに３Ｓ-３-エチルモルホリンを使用することを除き、実施例１９１、２０１及び１９３に記載の一般的手順を使用し、化合物ｉｆを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９６】
実施例１９９
2011529920.tif 000234
(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｇ)の合成：工程１において、３Ｓ-３-メチルモルホリンの代わりに３Ｓ-３-ヒドロキシメチルモルホリンヒドロクロリドを使用することを除き、実施例６５に記載の一般的手順を使用し、化合物ｉｇを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９７】
実施例２００
2011529920.tif 000235
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｉｈ)の合成：１,２-ジクロロエタン(２５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ)に、(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｃａ)(１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ)、３-オキセタノン(０．９１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(１．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、Ｎ２下、７０℃で３時間攪拌した。ついで、混合物を冷却し、希釈したＮａＨＣＯ３に注いだ。有機物及び水相を分離させた。水相を２Ｘ５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー(１００％のＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、淡黄色の固形物として生成物が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６１(ｓ，１Ｈ)、８．１５(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、６．１５(ｓ，１Ｈ)、４．６４(ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ)、４．５５(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ)、４．１３(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ)、３．８７(ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ)、３．６２(ｄｄ，Ｊ＝３４．１，２２．２Ｈｚ，６Ｈ)、３．４３(ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．２０-３．０４(ｍ，２Ｈ)、２．６９(ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ)、１．２４(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９８】
実施例２０１
2011529920.tif 000236
１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｉｉ)の合成：実施例６５の工程１において、３Ｓ-３-メチルモルホリンの代わりに(１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタンヒドロクロリドを使用することを除き、実施例６５及び２００に記載の一般的手順を使用し、化合物ｉｉを合成した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９９】
実施例２０２
2011529920.tif 000237
tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(ピリジン-４-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｋ)の合成：
工程１−tert-ブチル ２-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｊ)：４-(トリブチルスタンニル)ピリジン(２４７ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ)、ｔ-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド-[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｂｘ)(２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ)を、１,４-ジオキサン(７ｍＬ)に溶解させた。反応体を１３０℃で２０分、マイクロ波にかけた。反応混合物をシリカゲルにおいて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１００％のＨｅｘ〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)により精製し、白色の固形物として化合物ｉｊが得られた：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３４７．８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４００】
工程２−tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(ピリジン-４-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｋ)：tert-ブチル ２-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｊ)(７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ)、[４-エチルウレイド)フェニル]ボロン酸，ピナコールエステル(７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ)を、マイクロ波用バイアルにおいて計量した。アセトニトリル(０．５ｍＬ)、水(０．２ｍＬ)に１．００Ｍの炭酸ナトリウムが入ったもの、及び水(０．２ｍＬ)に１．００Ｍの酢酸カリウムが入ったものを反応用バイアルに添加し、混合物を１１０℃で１５分加熱した。得られた混合物を１５ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１５ｍｌ)で抽出した。組合せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルにおいて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１００％のＤＣＭ〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、黄色の固形物として化合物ｉｋが得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７６(ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ)、８．７２(ｓ，１Ｈ)、８．２７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ)、７．７４(ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ)、７．５３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、６．１８(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)、４．６６(ｓ，２Ｈ)、３．５８(ｓ，２Ｈ)、３．１２(ｓ，２Ｈ)、２．８５(ｓ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０１】
実施例２０３
2011529920.tif 000238
(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｎ)の合成：
工程１−(Ｓ)-tert-ブチル ４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｌ)：(Ｓ)-tert-ブチル ２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｂｙ)(１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ)と４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(６９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ)を、トルエン(２．０ｍＬ)に溶解させた。この混合物に炭酸カリウム(１１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を、マイクロ波において１４０℃で２０分加熱し、ついで水を添加してクエンチした。沈殿固形物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させたところ、精製することなく次の工程で使用される白色の固形物として化合物ｉｌが得られた：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０２】
工程２−(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｍ)：マイクロ波用バイアルに、(Ｓ)-tert-ブチル-４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｌ)(１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ)、鉄(１８８ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ)、塩化アンモニウム(７２．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ)、エタノール(０．３ｍＬ)及び水(１．０ｍＬ)を充填した。混合物を８０℃で１０分加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、水相をＤＣＭ(２Ｘ２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製することなく次の工程で使用される淡黄色の固形物として所望の化合物ｉｍが得られた：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０３】
工程３−(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｎ)：(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｍ)(１２５ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ)とイソシアン酸エチル(１４０μＬ、１．８ｍｍｏｌ)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(３ｍＬ)に溶解させ、混合物を７５℃で１時間攪拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色の固形物として化合物「ｉｎ」が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．４７(ｓ，１Ｈ)、８．３７(ｓ，１Ｈ)、７．６６(ｓ，１Ｈ)、６．１８(ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ)、４．４３(ｑ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，２Ｈ)、４．１８(ｓ，１Ｈ)、３．８７(ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ)、３．７７-３．５０(ｍ，６Ｈ)、３．５１-３．３６(ｍ，３Ｈ)、３．１８-３．０１(ｍ，２Ｈ)、２．６６(ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ)、１．２７(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ)、１．０４(ｓ，３Ｈ)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０４】
実施例２０４
2011529920.tif 000239
2011529920.tif 000240
化合物ｉｔの合成：
工程１−tert-ブチル ２-クロロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルアミノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｏ)：ｔ-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド-[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｂｘ)(２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(４０ｍＬ)に溶解させた。Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(２．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ)、続いて２-アミノ-２-メチル-１-プロパノール(５３０μＬ、９．９ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を添加し、水相を２Ｘ２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルにおいて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(１００％のヘプタン〜１００％のＥｔＯＡｃ)により精製し、黄色の固形物として化合物ｉｏが得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．０２(ｓ，１Ｈ)、４．４２(ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ)、３．７１(ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ)、２．９２(ｄ，Ｊ＝２９．０Ｈｚ，６Ｈ)、１．４７(ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．７Ｈｚ，１２Ｈ)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５７．８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０５】
工程２−tert-ブチル ４-(１-(２-ブロモエトキシ)-２-メチルプロパン-２-イルアミノ)-２-クロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｐ)：tert-ブチル ２-クロロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルアミノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｏ)(１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ)をＤＣＭに溶解させ、反応混合物に、油にＮａＨが入ったもの(６：４、水素化ナトリウム：鉱物性油、９２５ｍｇ)を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で５分攪拌し、ついでそこに(２-ブロモエチル)ジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホナート(５．１ｇ、１２ｍｍｏｌ)をそこに添加した。反応体を０℃で２時間攪拌し、ついで室温まで温め、室温で２時間攪拌し、ついで６時間還流した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。相分離させた。水相をＤＣＭで抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルにおいて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１００％のＨｅｐ〜７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ)により精製し、白色の固形物として化合物ｉｐが得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ４．４１(ｓ，２Ｈ)、３．８１(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ)、３．６８(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ)、３．５７(ｓ，２Ｈ)、３．４９(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ)、２．３８(ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ)、１．５９-１．４２(ｍ，１５Ｈ)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６４．８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０６】
工程３−tert-ブチル ２-クロロ-４-(３,３-ジメチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｑ)：tert-ブチル ４-(１-(２-ブロモエトキシ)-２-メチルプロパン-２-イルアミノ)-２-クロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｐ)(６８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)を、Ｎ-メチルピロリジノン(２ｍＬ)に溶解させ、ヨウ化ナトリウム(２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を５分攪拌し、そこに、油にＮａＨが入ったもの(６：４、水素化ナトリウム：鉱物性油、１２０ｍｇ)を添加した。得られた混合物を９０℃で４時間攪拌し、ついで、室温まで冷却した。反応混合物に水を添加し、水相を２Ｘ２５ｍＬのＤＣＭで抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルにおいて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１００％のＨｅｐ〜１００％のＥｔＯＡｃ)により精製し、白色の固形物として化合物ｉｑが得られた：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８３．８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０７】
工程４−４-(２-クロロ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)-３,３-ジメチルモルホリンヒドロクロリド(ｉｒ)：tert-ブチル ２-クロロ-４-(３，３-ジメチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｑ)(２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ)を、１,４-ジオキサン(７．５１ｍＬ)に４Ｍの塩化水素が入ったものに溶解させ、溶液を室温で３０分攪拌した。ついで、溶液を濃縮し、精製することなく使用される黄色の固形物として化合物ｉｒが得られた：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２８３．８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０８】
工程５−４-(２-クロロ-７-(２-メトキシエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)-３，３-ジメチルモルホリン(ｉｓ)：４-(２-クロロ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)-３,３-ジメチルモルホリン  ヒドロクロリド(ｉｒ)(２３８ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ)を、Ｎ-メチルピロリジノン(１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ)に溶解させ、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(３９０μＬ、２．２ｍｍｏｌ)、ついでエタン、１-ブロモ-２-メトキシ(１．４０Ｅ２μＬ、１．４９ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を６５℃で一晩攪拌し、ついで、室温まで冷却した。反応溶液に水を添加し、水相を３Ｘ２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製することなく使用される化合物「ｉｓ」が得られた：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３４１．８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０９】
工程６−１-(４-(４-(３,３-ジメチルモルホリノ)-７-(２-メトキシエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｉｔ)：４-(２-クロロ-７-(２-メトキシエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)-３,３-ジメチルモルホリン(ｉｓ)(２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ)、[４-エチルウレイド)フェニル]ボロン酸，ピナコールエステル(２．０Ｅ２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ)を、マイクロ波用バイアルにおいて計量した。反応用バイアルに、アセトニトリル(１ｍＬ)、水(０．６ｍＬ)に１．００Ｍの炭酸ナトリウムが入ったもの、及び水(０．６ｍＬ)に１．００Ｍの酢酸カリウムが入ったものを添加し、得られた混合物を１１０℃で１５分加熱した。反応混合物を水でクエンチし、水相を２Ｘ２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルにおいて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(１００％のＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、白色の固形物として化合物「ｉｔ」が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６３(ｓ，１Ｈ)、８．１５(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、６．１８(ｓ，１Ｈ)、３．７３(ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．６３(ｓ，２Ｈ)、３．５４(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ)、３．１２(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ)、２．８１-２．５５(ｍ，６Ｈ)、１．４５(ｓ，６Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１０】
実施例２０５
2011529920.tif 000241
化合物ｉｗの合成：
工程１−(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-シクロブチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｖ)：実施例３０において、シクロプロピルメチルアミンアミンをシクロブチルアミンで置換し、４-(４-モルホリノ-６-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリンを(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-アミノフェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｕ)で置換し、実施例３０の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１１】
工程２−(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｉｗ)の合成。実施例１の工程３の手順により、表題化合物ｉｗを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１２】
実施例２０６
2011529920.tif 000242
(Ｓ)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｉｘ)の合成：シクロブチルアミンをジフルオロエチルアミンで置換し、実施例２０５の手順により、化合物ｉｘを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１３】
実施例２０７
2011529920.tif 000243
１-((１Ｓ,２Ｓ)-２-ヒドロキシシクロペンチル)-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｉｙ)の合成：シクロブチルアミンを(１Ｓ,２Ｓ)-２-アミノシクロペンタノールで置換し、実施例２０５の手順により、化合物ｉｙを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１４】
実施例２０８
2011529920.tif 000244
化合物ｊｄの合成：
工程１−(Ｓ)-tert-ブチル ４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｚ)の合成：実施例１の工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４-ニトロフェニルボロン酸，ピナコールエステルを使用することを除き、実施例１の一般的手順により、表題化合物ｉｚを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５６。
【０４１５】
工程２−(Ｓ)-３-メチル-４-(２-(４-ニトロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリンヒドロクロリド(ｊａ)の合成：ジオキサンにＨＣｌが入った溶液(４．０Ｍ、５０ｍＬ)を化合物ｉｚ(３．３０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ)に添加し、混合物を２時間攪拌した。反応溶液にエーテル(１００ｍＬ)を添加し、沈殿物を濾過により収集し、エーテルですすぎ、高真空下で乾燥させたところ、無色の固形物として２．７４ｇ(９０％)の表題化合物が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)δ ８．６７-８．４９(ｍ，２Ｈ)、８．４１-８．２４(ｍ，２Ｈ)、４．４８-４．３２(ｍ，３Ｈ)、４．００(ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ)、３．９６-３．６８(ｍ，５Ｈ)、３．５９-３．４１(ｍ，２Ｈ)、３．１３-２．９０(ｍ，２Ｈ)、１．４２(ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５６。
【０４１６】
工程３−(Ｓ)-２-ヒドロキシ-２-メチル-１-(４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)プロパン-１-オン(ｊｂ)の合成：工程２の生成物(２１２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ)を、２-ヒドロキシイソ酪酸(１１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(２１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ)でＤＭＦ(４．０ｍＬ)に入ったものを用い、１８時間処理した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(３０ｍＬ)で希釈し、１ＮのＮａＯＨ(３ｘ１０ｍＬ)で洗浄した。組合せた水相を酢酸エチル(１Ｘ１０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ(３ｘ５ｍＬ)で洗浄した。組合せた水相を酢酸エチル(１Ｘ５ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油として２６６ｍｇ(９４％)の表題化合物ｊｂが得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．５５(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)、８．２９(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)、４．９７(ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ)、４．８１(ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ)、４．０５-３．９１(ｍ，２Ｈ)、３．８８-３．４８(ｍ，８Ｈ)、２．８５-２．６４(ｍ，２Ｈ)、１．６９-１．５０(ｍ，１１Ｈ)、１．３７(ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４２。
【０４１７】
工程４−(Ｓ)-１-(２-(４-アミノフェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-１-オン(ｊｃ)の合成。フラスコにおいて、工程３の生成物ｊｂ(２１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ)、１０％のパラジウム炭(５０ｍｇ)、及びメタノール(１５ｍＬ)の混合物を真空下で除去し、Ｈ２(３ｘ)で裏込めし、ついで１ａｔｍのＨ２で３時間、激しく攪拌した。混合物を０．４５μＭのフィルターを通して濾過し、濃縮し、精製することなく次の工程で直接使用される、９０％純度を有する１９４ｍｇの表題化合物ｊｃ(９０％収率)が得られた。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２６。
【０４１８】
工程５−(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｊｄ)の合成。シクロプロピルメチルアミンをシクロブチルアミンで置き換え、４-(４-モルホリノ-６-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリンを工程４の生成物(化合物ｊｃ)で置き換え、実施例３０の一般的手順に従い、化合物ｊｄを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１０。
【０４１９】
実施例２０９
2011529920.tif 000245
１-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-((１Ｓ，２Ｓ)-２-ヒドロキシシクロペンチル)尿素(ｊｅ)の合成：シクロブチルアミンを１Ｓ,２Ｓ)-２-アミノシクロペンタノールで置き換え、実施例２０８の一般的手順により、化合物ｊｅを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５３９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２０】
実施例２１０
2011529920.tif 000246
(Ｓ)-１-(２-フルオロエチル)-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｊｆ)の合成：シクロブチルアミンを２-フルオロエチルアミンで置き換え、実施例２０８の一般的手順により、化合物ｊｆを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２１】
実施例２１１
2011529920.tif 000247
(Ｓ)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｊｇ)の合成：シクロブチルアミンを２-フルオロエチルアミンで置き換え、実施例２０８の一般的手順により、化合物ｊｇを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２２】
実施例２１２
2011529920.tif 000248
化合物ｊｊの合成：
工程１−(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(４-(ベンジルオキシ)ピリミジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｊｈ)の合成：トルエン(２．４ｍＬ)に、化合物ｉｕ(１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ)、４-(ベンジルオキシ)-２-クロロピリミジン(５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)、ＰｄＤＢＡ２(７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ)、tert-ブトキシドナトリウム(３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ)、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２'-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ビフェニル(６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、Ｎ２で５分パージし、ついでマイクロ波用反応器において、１２０℃で２０分加熱した。得られた暗色混合物を綿を通して濾過し、セライトにおいて濃縮し、残留物をクロマトグラフィー：ＩＳＣＯ１２ｇ(シリカゲル)カラム、ＤＣＭに０-３０％の酢酸エチルにかけたところ、黄色の固形物として１０５ｍｇ(７０％)の表題化合物ｊｈが得られた：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．３５(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ)、７．６９(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．５４-７．２９(ｍ，５Ｈ)、６．２９(ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ)、５．４２(ｓ，２Ｈ)、４．６９(ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ)、４．５３(ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ)、４．０６(ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ)、３．９６(ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ)、３．８９-３．６７(ｍ，４Ｈ)、３．６３-３．５０(ｍ，２Ｈ)、３．５０-３．３７(ｍ，１Ｈ)、２．６８(ｓ，２Ｈ)、１．５１(ｓ，９Ｈ)、１．３３(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋６１０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２３】
工程２−(Ｓ)-tert-ブチル ４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-(６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-２-イルアミノ)フェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｊｉ)の合成。工程１の生成物ｊｈ(１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ)、２０％のＰｄ(ＯＨ)２炭(４０ｍｇ)、酢酸(０．２５ｍＬ)及びＴＨＦ(５ｍＬ)の混合物を収容するフラスコを空にし、Ｈ２(３ｘ)を再充填して、ついで１ａｔｍのＨ２下、１８時間激しく攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ついで濃縮し、９４ｍｇ(８４％)の表題化合物ｊｉが得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．３８(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．７２(ｓ，２Ｈ)、５．９７(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ)、４．６８(ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ)、４．５６(ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ)、４．０７(ｓ，１Ｈ)、３．９８-３．８７(ｍ，１Ｈ)、３．８７-３．３６(ｍ，８Ｈ)、２．７７-２．４２(ｍ，２Ｈ)、１．６４-１．４５(ｍ，９Ｈ)、１．３４(ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ)、１．２９(ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，５Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２４】
工程３−(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン(ｊｊ)の合成。実施例１の工程３の手順により、表題化合物ｊｊを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２５】
実施例２１３
2011529920.tif 000249
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(３-メチルオキセタン-３-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｊｌ)の合成。(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｊｋ)・ＨＣｌ(１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)、３-メチルオキセタン-３-カルボン酸(３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１９５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０．２５ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ)及びＤＭＦ(１．５ｍＬ)の混合物を、室温で１２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(１０ｍＬ)と１ＮのＨＣｌ(１０ｍＬ)の間に分配させた。相分離させ、水相を酢酸エチル(２ｘ５ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を１ＮのＮａＯＨ(２ｘ４ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、無色の固形物として、２１ｍｇの表題化合物ｊｌが得られた。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２６】
実施例２１４
2011529920.tif 000250
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(テトラヒドロフラン-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｊｍ)の合成：３-メチルオキセタン-３-カルボン酸をテトラヒドロフラン-２-カルボン酸で置き換え、実施例２１３に記載の手順により、表題化合物ｊｍを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２７】
実施例２１５
2011529920.tif 000251
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(テトラヒドロフラン-３-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｊｎ)の合成。３-メチルオキセタン-３-カルボン酸をテトラヒドロフラン-３-カルボン酸で置き換え、実施例２１３の手順により、表題化合物ｊｎを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２８】
実施例２１６
2011529920.tif 000252
工程１−(Ｓ)-４-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリミジン-２-アミンヒドロクロリド(ｊｉ)の合成：ＭｅＯＨ(３．０ｍＬ)に、(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(４-(ベンジルオキシ)ピリミジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｊｈ)(実施例２１２で調製)(２６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ)が入った溶液を、ジオキサン(３．０ｍＬ)に４．０ＭのＨＣｌが入ったもので、１時間処理した。溶液を濃縮し、オフホワイト色の固形物して表題化合物ｊｉが得られた。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２９】
工程２−(Ｓ)-(２-(４-(４-(ベンジルオキシ)ピリミジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)(ピリジン-３-イル)メタノン(ｊｏ)の合成。工程１の生成物ｊｉ(１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)ＤＩＰＥＡ(０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ)、及びＤＣＭ(１．２ｍＬ)を、ニコチノイルクロリドヒドロクロリド(４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ)で３時間処理した。溶液をＤＣＭ(２０ｍＬ)で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ(３ｘ５ｍＬ)で洗浄した。組合せた水相をＤＣＭ(１ｘ５ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、固形物として、９４ｍｇ(８４％)の表題化合物が得られた：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋６１５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３０】
工程３−(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン(ｊｐ)の合成：実施例２１２、工程２の一般的手順により、表題化合物ｊｐを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３１】
実施例２１７
2011529920.tif 000253
(Ｓ)-２-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン(ｊｑ)の合成：実施例２０８、工程３の一般的手順により、表題化合物ｊｑを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３２】
実施例２１８
2011529920.tif 000254
(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン(ｊｓ)の合成：ＡｃＯＨ(０．５ｍＬ)に、(Ｓ)-４-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリミジン-２-アミン(ｊｒ)５０ｍｇ(０．０８ｍｍｏｌ)が入った溶液を、ＡｃＯＨ(０．５ｍＬ)に３３％のＨＢｒが入ったもので３時間処理した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ(ＲＰＨＰＬＣ)により精製し、表題化合物ｊｓが得られた：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３３】
実施例２１９
2011529920.tif 000255
(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(１,４,５,６-テトラヒドロピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン(ｊｔ)の合成：反応を２日間実施することを除き、実施例２１６、工程３の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３４】
実施例２２０
2011529920.tif 000256
(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン(ｊｕ)の合成：実施例２、実施例２０６、工程１、及び実施例２１８の一般的手順により、表題化合物ｊｕを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３５】
実施例２２１
2011529920.tif 000257
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｊｖ)の合成。実施例２２０の一般的手順により、表題化合物ｊｖを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３６】
実施例２２２
2011529920.tif 000258
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｊｗ)の合成：実施例２２０の一般的手順により、表題化合物ｊｗを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３７】
実施例２２３
2011529920.tif 000259
(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン(ｊｘ)の合成：実施例２２０の手順により、表題化合物ｊｘを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３８】
実施例２２４
2011529920.tif 000260
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｊｍ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(３-メチルオキセタン-３-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｊｌ)(実施例２１３)(３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ)、ボラン(ＴＨＦに０．５ｍＬの１．０Ｍが入ったもの、０．５ｍｍｏｌ)及びＴＨＦ(１．５ｍＬ)を、還流で７時間加熱した)。さらなるボラン(ＴＨＦに０．３ｍＬの１．０Ｍが入ったもの、０．３ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を還流で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３(１ｍＬ)と３％の過酸化水素水(１ｍＬ)を添加し、混合物を３時間激しく攪拌した。混合物を１ＮのＮａＯＨ(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３ｘ１０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(１ｘ１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、無色の固形物として８ｍｇ(２６％)の表題化合物が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)δ ８．２３-８．０９(ｍ，２Ｈ)、７．５３-７．３６(ｍ，２Ｈ)、４．２９-４．０８(ｍ，１Ｈ)、３．９３(ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ)、３．８６-３．６１(ｍ，６Ｈ)、３．５８-３．４５(ｍ，１Ｈ)、３．２４(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、２．９４-２．７７(ｍ，１Ｈ)、２．７７-２．６８(ｍ，３Ｈ)、２．４９(ｓ，２Ｈ)、１．３２(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ)、１．２４-１．０６(ｍ，３Ｈ)、０．９５(ｓ，６Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３９】
実施例２２５
2011529920.tif 000261
１-(４-(７-(((Ｒ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)メチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｊｚ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素ヒドロクロリド(ｊｋ)(２７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ)、(Ｓ)-(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)メチル ４-メチルベンゼンスルホナート(３７７ｍｇ、１３２ｍｍｏｌ)、ヨウ化ナトリウム(１０４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０．４８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ)、及びＤＭＦ(１．０ｍＬ)の溶液を、１１０℃で２２時間加熱した。混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配させた。相分離させ、水層を酢酸エチル(２ｘ)で抽出した。組合せた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、セライトにおいて濃縮し、残留物をクロマトグラフィー：ＩＳＣＯ１２ｇカラム、ＤＣＭに０-２０％のＩＰＡにかけたところ、オフホワイト色の固形物として２２８ｍｇ(６４％)の表題化合物ｊｚが得られた：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４０】
実施例２２６
2011529920.tif 000262
１-(４-(７-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシプロピル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｋａ)の合成：１-(４-(７-(((Ｒ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)メチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｊｚ)(５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ)、１ＮのＨＣｌ(０．２０ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ)及び水(０．５ｍＬ)の溶液を、室温で２４時間保持した。混合物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、無色の固形物として２８ｍｇ(６０％)の表題化合物ｋａが得られた：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４１】
実施例２２７
2011529920.tif 000263
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｋｂ)の合成。実施例２１８の一般的手順により、表題化合物ｋｂを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４２】
実施例２２８
2011529920.tif 000264
１-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｋｃ)の合成。シクロプロピルメチルアミンアミンをＮ,Ｎ-ジメチル-１,２-エタンジアミンで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｋｃを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４３】
実施例２２９
2011529920.tif 000265
１-(２-メトキシエチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｋｄ)の合成：シクロプロピルメチルアミンを２-メトキシエチルアミンで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｋｄを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４４】
実施例２３０
2011529920.tif 000266
１-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｋｅ)の合成：シクロプロピルメチルアミンを１-アミノ-２-メチルプロパン-２-オールで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｋｅを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４５】
実施例２３１
2011529920.tif 000267
１-(２，２-ジフルオロエチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｋｆ)の合成：シクロプロピルメチルアミンを２,２-ジフルオロエチルアミンで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｋｆを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４６】
実施例２３２
2011529920.tif 000268
１-(２-フルオロエチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｋｇ)の合成：シクロプロピルメチルアミンを２-フルオロエチルアミンヒドロクロリドで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｋｇを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４７】
実施例２３３
2011529920.tif 000269
１-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｋｈ)の合成：シクロプロピルメチルアミンを２-アミノ-２-メチル-１-プロパノールで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｋｈを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４８】
実施例２３４
2011529920.tif 000270
１-((１Ｓ,２Ｓ)-２-ヒドロキシシクロペンチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｋｉ)の合成：シクロプロピルメチルアミンを(１Ｓ,２Ｓ)-トランス-２-アミノシクロペンタノールヒドロクロリドで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｋｉを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４９】
実施例２３５
2011529920.tif 000271
１-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｋｋ)の合成。シクロプロピルメチルアミンを３-メチルイソオキサゾール-５-アミンで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｋｋを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５０】
実施例２３６
2011529920.tif 000272
１-(イソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｋｌ)の合成：シクロプロピルメチルアミンをイソオキサゾール-３-アミンで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｋｌを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５００(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５１】
実施例２３７
2011529920.tif 000273
工程１−１-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(３-オキソシクロブチル)尿素(ｋｎ)の合成。シクロプロピルメチルアミンをアゼチジン-３-オンヒドロクロリドで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｋｎを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５２】
工程２−１-(３-ヒドロキシシクロブチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｋｏ)の合成。ＭｅＯＨ(２ｍＬ)に化合物ｋｎ(１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＮａＢＨ４(１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した。室温で１．５時間後、さらなるＮａＢＨ４(１５ｍｇ)を添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。さらなるＮａＢＨ４(１５ｍｇ)を反応混合物に添加した。４時間後、アセトンを滴下することによりクエンチした。真空で濃縮し、ＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物ｋｏが得られた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．５８(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．６９(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．４３(ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ)、５．０５(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)、４．８１(ｓ，２Ｈ)、３．９８(ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ)、３．８３-３．７０(ｍ，５Ｈ)、３．６４(ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．５，１Ｈ)、３．４７(ｄ，Ｊ＝４．３，４Ｈ)、２．７５(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)、２．５５(ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．０，２．８，２Ｈ)、１．６８(ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．８，２．８，２Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５３】
実施例２３８
2011529920.tif 000274
２-フルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)アニリン(ｋｑ)の合成：ＤＭＳＯ(１０ｍＬ)に、４-ブロモ-２-フルオロアニリン(５７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ)、ボロン酸ビスピナコールエステル(１．１４ｇ、４．５ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)、及びＫＯＡｃ(８８３ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものに、Ｎ２を５分パージした。ついで、８０℃で７時間加熱した。冷却後、混合物をＨ２Ｏ(３０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で希釈した。混合物を、セライトの短パッドを通して濾過した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で再抽出した。組合せたＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、セライトにおいて濃縮し、クロマトグラフィー：ＩＳＣＯ１２ｇカラム、ヘキサンに１-１０％の酢酸エチルにかけたところ、オフホワイト色の固形物として、７８５ｍｇ(１００％)の表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ７．１８(ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２，１Ｈ)、７．１３(ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．０，１Ｈ)、６．７１(ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１，１Ｈ)、５．５８(ｓ，２Ｈ)、１．２５(ｓ，１２Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２３８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５４】
工程１−tert-ブチル ２-(４-アミノ-３-フルオロフェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｋｒ)の合成：(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルを２-フルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)アニリン(ｋｑ)で置き換え、tert-ブチル ２-クロロ-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートをtert-ブチル ２-クロロ-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｋｐ)で置き換え、実施例１、工程２の一般的手順に従い、表題化合物ｋｒを調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ７．９１-７．８３(ｍ，２Ｈ)、６．７９(ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ)、５．６３(ｓ，２Ｈ)、４．４３(ｓ，２Ｈ)、３．７４-３．７０(ｍ，４Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、３．４４(ｄ，Ｊ＝４．４,４Ｈ)、２．６４(ｓ，２Ｈ)、１．４５(ｓ，９Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５５】
工程２−tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)-３-フルオロフェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｋｓ)の合成。ＤＭＦ(３ｍＬ)に、工程１のtert-ブチル ２-(４-アミノ-３-フルオロフェニル)-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｋｒ)(２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)、イソシアン酸エチル(５５μＬ、０．７ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(１２２μＬ、０．７ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、１００℃で一晩加熱した。さらなるイソシアン酸エチル(５５μＬ)を添加し、反応体を４０℃で一晩加熱し続けた。溶媒を真空で除去し、ＩＳＣＯシリカゲルカラム、２５ｇのカラム、ＤＣＭに０-２０％のＥｔＯＡｃが入ったものを使用するクロマトグラフィーにかけたところ、１０７ｍｇ(４０％)の表題化合物ｋｓが得られた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．２４-８．１１(ｍ，２Ｈ)、８．０９-８．００(ｍ，１Ｈ)、６．８８(ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ)、５．１３(ｔ，Ｊ＝５．４，１Ｈ)、４．５９(ｓ，２Ｈ)、３．８７-３．８１(ｍ，４Ｈ)、３．６１(ｔ，Ｊ＝５．３，２Ｈ)、３．５２-３．４６(ｍ，４Ｈ)、３．３７-３．２９(ｍ，２Ｈ)、２．６７(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)、１．５１(ｓ，９Ｈ)、１．２１-１．１６(ｍ，３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５６】
工程３−１-エチル-３-(２-フルオロ-４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｋｔ)の合成：実施例１、工程３の一般的手順に従い、表題化合物ｋｔを調製した。それを粗物質(さらに精製しない)として使用した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５７】
工程４−１-エチル-３-(２-フルオロ-４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｋｗ)の合成。ＤＭＦ(１．５ｍＬ)に、１-エチル-３-(２-フルオロ-４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｋｔ)(８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)、２-クロロピリミジン(４７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(１１０μＬ、０．６ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、１００℃で一晩加熱した。ＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物ｋｗが得られた。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．４３(ｄ，Ｊ＝４．７，３Ｈ)、８．２７(ｓ，１Ｈ)、８．０５(ｄｄ，Ｊ＝２０．４，１０．９，２Ｈ)、６．６９(ｔ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、４．８２(ｓ，２Ｈ)、３．９８(ｓ，２Ｈ)、３．７４(ｓ，４Ｈ)、３．４９(ｓ，４Ｈ)、３．１８-３．１１(ｍ，２Ｈ)、２．７６(ｓ，２Ｈ)、１．０７(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５８】
実施例２３９
2011529920.tif 000275
工程１−(Ｓ)-tert-ブチル ４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｚ)の合成。(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルを４,４,５,５-テトラメチル-２-(４-ニトロフェニル)-１,３,２-ジオキサボロランで置き換え、tert-ブチル ２-クロロ-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートを(Ｓ)-tert-ブチル ２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｂｙ)で置き換え、実施例１、工程２の一般的手順に従い、表題化合物を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５９】
工程２−(Ｓ)-３-メチル-４-(２-(４-ニトロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(ｊａ)の合成。(Ｓ)-tert-ブチル ４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｚ)(２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ)を、室温で１．５時間、ＴＦＡ／ＤＣＭ(１：１、３０ｍＬ)で処理した。溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭ(１５０ｍＬ)に再溶解させ、１０％のＮａＨＣＯ３水で洗浄した。塩基性の水層をＤＣＭ(１５０ｍＬ)で再度抽出した。組合せたＤＣＭを真空、ついで高真空で濃縮し、１．６２ｇ(１００％)の暗色固形物が得られた。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６０】
工程３−(Ｓ)-３-メチル-４-(２-(４-ニトロフェニル)-７-(ピラジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(ｋｘ)の合成。２-クロロピリミジンを２-クロロピラジンで置き換え、実施例２３８、工程４の一般的手順に従い、表題化合物ｋｘを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６１】
工程４−(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピラジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(ｋｙ)の合成。ＥｔＯＨ(１５ｍＬ)に、(Ｓ)-３-メチル-４-(２-(４-ニトロフェニル)-７-(ピラジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(ｋｘ)(３９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ)とＳｎＣｌ２二水和物(１．０４ｇ、４．５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、９５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。粗残留物をＨ２Ｏ(１００ｍＬ)に懸濁させ、１ＮのＮａＯＨ水で塩基性化し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１００ｍＬ)において４５分攪拌した。有機相を単離し、水層を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、３００ｍｇ(８２％)の黄色の固形物が得られた。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６２】
工程５−(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピラジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｋｚ)の合成。シクロプロピルメチルアミンをアミノシクロブタンで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｋｚを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６３】
実施例２４０
2011529920.tif 000276
１-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(ピラジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-((Ｓ)-テトラヒドロフラン-３-イル)尿素(ｌａ)の合成：シクロプロピルメチルアミンを(Ｓ)-テトラヒドロフラン-３-アミントルエン-４-スルホナートで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｌａを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６４】
実施例２４１
2011529920.tif 000277
(Ｓ)-１-(２-フルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピラジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｌｂ)の合成：シクロプロピルメチルアミンを２-フルオロエチルアミンヒドロクロリドで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｌｂを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６５】
実施例２４２
2011529920.tif 000278
(Ｓ)-１-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピラジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｌｃ)の合成：シクロプロピルメチルアミンを５-アミノ-３-メチルイソオキサゾールで置き換える、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｌｃを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６６】
実施例２４３
2011529920.tif 000279
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｌｅ)の合成。シクロプロピルメチルアミンを５-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾールで、４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリンを(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(ｌｄ)で置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６７】
実施例２４４
2011529920.tif 000280
(Ｓ)-１-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｌｆ)の合成。シクロプロピルメチルアミンを ５-アミノ-３-メチルイソオキサゾールで、４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリンを(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリンで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｌｆを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６８】
実施例２４５
2011529920.tif 000281
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｌｇ)の合成：シクロプロピルメチルアミンを１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-アミンで、４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリンを(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリンで置き換える、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｌｇを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６９】
実施例２４６
2011529920.tif 000282
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｌｈ)の合成：シクロプロピルメチルアミンを１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンで、４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリンを(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリンで置き換える、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｌｈを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７０】
実施例２４７
2011529920.tif 000283
(Ｓ)-１-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール−５-イル)尿素(ｌｉ)の合成：シクロブチルアミンを５-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾールを置き換える、実施例２０８の一般的手順により、化合物ｌｉを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５３５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７１】
実施例２４８
2011529920.tif 000284
(Ｓ)-１-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)尿素(ｌｊ)の合成：シクロブチルアミンを５-アミノ-３-メチルイソオキサゾールで置き換える、実施例２０８の一般的手順により、化合物ｌｊを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５３６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７２】
実施例２４９
2011529920.tif 000285
(Ｓ)-１-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)尿素(ｌｍ)の合成：シクロブチルアミンを１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-アミンで置き換える、実施例２０８の一般的手順により、化合物ｌｍを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５３５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７３】
実施例２５０
2011529920.tif 000286
(Ｓ)-１-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(イソオキサゾール-３-イル)尿素(ｌｎ)の合成。シクロブチルアミンを３-アミノイソオキサゾールで置き換える、実施例２０８の一般的手順により、化合物ｌｎを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７４】
実施例２５１
2011529920.tif 000287
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｌｑ)の合成：
工程１−(Ｓ)-(４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)(ピリジン-３-イル)メタノン(ｌｏ)の合成：(Ｓ)-４-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリミジン-２-アミンヒドロクロリドを(Ｓ)-３-メチル-４-(２-(４-ニトロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(ｊａ)で置き換える、実施例２１６、工程２の一般的手順により、化合物ｌｂを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７５】
工程２−(Ｓ)-(２-(４-アミノフェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)(ピリジン-３-イル)メタノン(ｌｐ)の合成：実施例２３９、工程４の一般的手順により、化合物ｌｐを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７６】
工程３−(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｌｑ)の合成：５-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾールを使用し、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｌｑを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５５４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７７】
実施例２５２
2011529920.tif 000288
１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルスルホニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｌｕ)の合成：
工程１−４-(７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルスルホニル)-２-(４-ニトロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(ｌｓ)の合成：ニコチノイルクロリドヒドロクロリドを１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-スルホニルクロリドで、(Ｓ)-４-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリミジン-２-アミンヒドロクロリドを(Ｓ)-３-メチル-４-(２-(４-ニトロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(ｌｒ)で置き換える、実施例２１６、工程２の一般的手順により、化合物ｌｓを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７８】
工程２−４-(７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルスルホニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(ｌｔ)の合成：実施例２３９、工程４の一般的手順により、化合物ｌｔを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７９】
工程３−１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルスルホニル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｌｕ)の合成：実施例２３８、工程２の一般的手順により、表題化合物ｌｕを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８０】
実施例２５３
2011529920.tif 000289
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピラジン-２(１Ｈ)-オン(ｌｙ)の合成：
工程１−(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(６-(ベンジルオキシ)ピラジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｌｖ)の合成。４-(ベンジルオキシ)-２-クロロピリミジンを６-クロロ-２-(ベンジルオキシ)ピラジンで置き換えることにより、実施例２１２、工程１の一般的手順にて、化合物ｌｖを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋６１０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８１】
工程２−(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピラジン-２-アミン(ｌｗ)の合成。工程１の(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(６-(ベンジルオキシ)ピラジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｌｖ)(５６８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ)を、室温で１．５時間、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(１０ｍＬ)で処理した。反応混合物をエーテルで希釈し、１５分攪拌した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、ＨＣｌとして５３０ｍｇ(１００％)の化合物ｌｗが得られた。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８２】
工程３−(Ｓ)-(２-(４-(６-(ベンジルオキシ)ピラジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)(ピリジン-３-イル)メタノン(ｌｘ)の合成。(Ｓ)-３-メチル-４-(２-(４-ニトロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリンを(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピラジン-２-アミン(ｌｗ)で置き換え、実施例２５１、工程１の一般的手順により、化合物ｌｘを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋６１５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８３】
工程４−(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピラジン-２(１Ｈ)-オン(ｌｙ)の合成：工程３の(Ｓ)-(２-(４-(６-(ベンジルオキシ)ピラジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)(ピリジン-３-イル)メタノン(ｌｘ)(５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ)を、ＡｃＯＨ(０．７５ｍＬ)に溶解させた。この溶液に、３３％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ(０．５５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ)を添加し、室温で一晩攪拌した。それをＭｅＯＨで希釈し、真空で濃縮し、ＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、１７ｍｇ(４０％)の表題化合物ｌｙが得られた。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８４】
実施例２５４
2011529920.tif 000290
工程１−(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピラジン-２-アミン(ｌｚ)の合成：実施例２３８、工程４の一般的手順により、化合物ｌｚを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５８８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８５】
工程２−(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピラジン-２(１Ｈ)-オン(ｍａ)の合成：実施例２５３、工程４の一般的手順により、化合物ｍａを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８６】
実施例２５５
2011529920.tif 000291
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピラジン-２(１Ｈ)-オン(ｍｆ)の合成：
工程１−(Ｓ)-tert-ブチル ２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｍｂ)の合成：(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルを２-アミノピリジン-５-ボロン酸，ピナコールエステルで、tert-ブチル ２-クロロ-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートを(Ｓ)-tert-ブチル ２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換え、実施例１、工程２の一般的手順に従い、表題化合物ｍｂを調製した。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．８５(ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ)、８．１９(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３，１Ｈ)、６．４８(ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ)、６．３９(ｓ，２Ｈ)、４．４４(ｔ，Ｊ＝２７．５，２Ｈ)、４．０８(ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ)、３．８６(ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ)、３．６７(ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ)、３．６０(ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．７，４Ｈ)、３．４５-３．３９(ｍ，２Ｈ)、２．６３(ｓ，２Ｈ)、１．４４(ｄ，Ｊ＝８．７，９Ｈ)、１．２４(ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８７】
工程２−(Ｓ)-tert-ブチル ２-(６-(４-(ベンジルオキシ)ピリミジン-２-イルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｍｃ)の合成。６-クロロ-２-(ベンジルオキシ)ピラジンを４-(ベンジルオキシ)-２-クロロピリミジンで、(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-アミノフェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを(Ｓ)-tert-ブチル ２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換え、実施例２５３、工程１の一般的手順により調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋６１１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８８】
工程３−(Ｓ)-４-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(５-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(ｍｄ)の合成。実施例２５３、工程２の一般的手順により、化合物ｍｄを調製し、化合物ｍｄのＨＣｌ塩が得られた。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８９】
工程４−(Ｓ)-４-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(５-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(ｍｅ)の合成：２-クロロピリミジンを４-クロロ-６-メチルピリミジンで置き換え、実施例２３８、工程４の一般的手順に従い、化合物ｍｅを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋６０３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４９０】
工程５−(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピラジン-２(１Ｈ)-オン(ｍｆ)の合成。実施例２５３、工程４の一般的手順により、表題化合物ｍｆを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４９１】
実施例２５６
2011529920.tif 000292
(Ｓ)-６-(５-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｍｇ)の合成。４-(ベンジルオキシ)-２-クロロピリミジンを２-(ベンジルオキシ)-６-ブロモピリジンで置き換えることにより、実施例２５５の一般的手順にて、表題化合物ｍｇを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４９２】
実施例２５７
2011529920.tif 000293
(Ｓ)-１-エチル-３-(５-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)尿素(ｍｌ)の合成：
工程１−１-エチル-３-(５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)尿素(ｍｉ)の合成：ＤＣＭ(２０ｍＬ)に、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミン(ｍｈ)(５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ)とイソシアン酸エチル(２００μＬ、２．５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で一晩攪拌した。さらなるイソシアン酸エチル(４００μＬ)を添加し、さらに２４時間攪拌した。反応混合物をセライトにおいて濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルカラム、１２ｇのカラム、０-５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するクロマトグラフィーにかけたところ、生成物ｍｉとして４７５ｍｇ(７０％)の白色の固形物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ９．３８(ｓ，１Ｈ)、８．５５(ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ)、７．９１(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ)、７．４６(ｓ，１Ｈ)、６．６５(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)、３．４１(ｑｄ，Ｊ＝７．２，５．６，２Ｈ)、１．３３(ｓ，１２Ｈ)、１．２４(ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．３,３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２９２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４９３】
工程２−(Ｓ)-tert-ブチル ２-(６-(３-エチルウレイド)ピリジン-３-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｍｊ)の合成。５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンを１-エチル-３-(５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)尿素(ｍｉ)で置き換えることにより、実施例２５５、工程１の一般的手順により、化合物ｍｊを調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ９．４３(ｓ，１Ｈ)、９．１８(ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ)、８．５２(ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１，１Ｈ)、７．７３(ｓ，１Ｈ)、６．７６(ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ)、４．６６(ｄ，Ｊ＝１８．７，１Ｈ)、４．５２(ｄ，Ｊ＝１８．７，１Ｈ)、４．１２-４．０３(ｍ，１Ｈ)、３．９５(ｓ，１Ｈ)、３．８５-３．６８(ｍ，４Ｈ)、３．６５-３．５１(ｍ，２Ｈ)、３．５１-３．３９(ｍ，３Ｈ)、２．６８(ｓ，２Ｈ)、１．５２(ｓ，９Ｈ)、１．３５(ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ)、１．２７(ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．５，３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４９４】
工程３−(Ｓ)-１-エチル-３-(５-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)尿素(ｍｋ)の合成。工程２の生成物ｍｊを、室温で１時間、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(１０ｍＬ)で処理した。それをエーテルで希釈した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させたところ、ＨＣｌ塩として２１０ｍｇ(１００％)の黄色の固形物である化合物ｍｋが得られた。それを、さらに精製することのない粗物質として使用した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４９５】
工程４−(Ｓ)-１-エチル-３-(５-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)尿素(ｍｌ)の合成。２-クロロピリミジンを使用し、実施例２５５、工程４の一般的手順により、表題化合物ｍｌを調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ９．４３(ｓ，１Ｈ)、９．１０(ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ)、８．４９(ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．１４(ｓ，１Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、４．８９(ｄ，Ｊ＝１８．８，１Ｈ)、４．７５(ｄ，Ｊ＝１８．８，１Ｈ)、４．２０-４．０７(ｍ，２Ｈ)、３．８５(ｄｄ，Ｊ＝１６．３，８．０，２Ｈ)、３．７３-３．６６(ｍ，２Ｈ)、３．６４-３．５６(ｍ，２Ｈ)、３．４６-３．３８(ｍ，１Ｈ)、３．２５-３．１７(ｍ，２Ｈ)、２．７５(ｓ，２Ｈ)、１．２６(ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ)、１．１４-１．１０(ｍ，３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４９６】
実施例２５８
2011529920.tif 000294
(Ｓ)-１-エチル-３-(５-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)尿素(ｍｍ)の合成：４-クロロ-６-メチルピリミジンを使用し、実施例２５７の一般的手順により、化合物ｍｍを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４９７】
実施例２５９
2011529920.tif 000295
１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｍｒ)の合成：
工程１−Ｎ-メチル-４-モルホリノ-２-(４-ニトロフェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボチオアミド(ｍｎ)の合成：ＤＭＦ(１５ｍＬ)に、４-(２-(４-ニトロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(ｌｒ)(４８６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＤＭＦ(３ｍＬ)にイソチオシアナトメタン(２０８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ)が入った溶液を、室温で滴下した。３．５時間後、ＬＣＭＳは、反応がゆっくりと進行していることを示した。さらなるイソチオシアナトメタン(１０４ｍｇ)を添加した。それを室温で４８時間攪拌した。それをＨ２Ｏで希釈した。固形物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させたところ、ライトイエローの固形物として４４３ｍｇ(７５％)の所望の化合物ｍｎが得られた。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．５８-８．５３(ｍ，２Ｈ)、８．３８-８．３３(ｍ，２Ｈ)、７．９３(ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ)、４．９１(ｓ，２Ｈ)、４．０４(ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ)、３．７７-３．７２(ｍ，４Ｈ)、３．５９-３．５４(ｍ，４Ｈ)、２．９６(ｄ，Ｊ＝４．１，３Ｈ)、２．７６(ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４９８】
工程２−(Ｅ)-メチル Ｎ-メチル-４-モルホリノ-２-(４-ニトロフェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルビミドチオアート(Carbimidothioate)ヒドロヨージド(ｍｏ)の合成。工程１の化合物ｍｎ(４４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(８ｍＬ)に懸濁させた。この懸濁液に、ＤＭＦ(２ｍＬ)にヨウ化メチル(１６６μＬ、２．７ｍｍｏｌ)が入った溶液を滴下した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空で除去した。残留物をＨ２Ｏと共に粉状にした。固形物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させたところ、ＨＩ塩として５６８ｍｇ(９５％)の所望の化合物ｍｏが得られた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)a  ８．５５(ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ)、８．３７(ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ)、４．８９(ｓ，２Ｈ)、４．００(ｓ，２Ｈ)、３．７６(ｄ，Ｊ＝４．５，４Ｈ)、３．６０(ｄ，Ｊ＝４．４,４Ｈ)、３．２１(ｓ，３Ｈ)、２．９３(ｓ，２Ｈ)、２．６６(ｓ，３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４９９】
工程３−４-(７-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-２-(４-ニトロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(ｍｐ)の合成：ピリジン(３ｍＬ)に工程２の生成物ｍｏ(２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)が入った溶液に、２,２-ジエトキシエタンアミン(８２μＬ、０．６ｍｍｏｌ)を室温で滴下した。得られた溶液を１１５℃で３．５時間加熱した。反応混合物を冷却した後、真空で濃縮した。残留物を２ＮのＨＣｌ水(２．５ｍＬ)で処理し、還流で１時間加熱した。ついで、反応溶液を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水で塩基性化させ、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、セライトにおいて濃縮し、クロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇのカラム、０-５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)にかけたところ、黄色の固形物として１１３ｍｇ(５７％)の所望の化合物ｍｐが得られた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．５９-８．５３(ｍ，２Ｈ)、８．３２-８．２６(ｍ，２Ｈ)、６．８３(ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ)、６．７４(ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ)、４．３８(ｓ，２Ｈ)、３．９１-３．８５(ｍ，４Ｈ)、３．６２-３．５６(ｍ，  ７Ｈ)、３．３８(ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ)、２．９０-２．８４(ｍ，２Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５００】
工程４−４-(７-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(ｍｑ)の合成：実施例２３９、工程４の一般的手順により、化合物ｍｑを調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)a  ８．０３(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、６．９３(ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ)、６．６３(ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ)、６．５９(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、５．５４(ｓ，２Ｈ)、４．１７(ｓ，２Ｈ)、３．７７-３．７２(ｍ，４Ｈ)、３．５３(ｓ，３Ｈ)、３．４５(ｄ，Ｊ＝４．２,４Ｈ)、３．１８(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)、２．７８(ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５０１】
工程５−１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｍｒ)の合成。実施例２３８、工程２の一般的手順により、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６６(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．９３(ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ)、６．６３(ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ)、６．１７(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、４．２１(ｓ，２Ｈ)、３．７８-３．７３(ｍ，４Ｈ)、３．５４(ｓ，３Ｈ)、３．４９(ｄ，Ｊ＝４．４,４Ｈ)、３．２０(ｔ，Ｊ＝５．１,２Ｈ)、３．１６-３．０８(ｍ，２Ｈ)、２．８１(ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５０２】
実施例２６０
2011529920.tif 000296
(Ｓ)-６-(４-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｍｕ)の合成：
工程１−(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｍｔ)の合成：(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｍｓ)(１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(２ｍＬ)とＤＩＰＥＡ(１５９μＬ、０．９ｍｍｏｌ))に溶解させた。この溶液に、ＭｅＩ(１４μＬ、０．２ｍｍｏｌ)を室温で添加した。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。それをＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、１００ｍｇ(１００％)の表題化合物ｍｔが得られた。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５０３】
工程２−(Ｓ)-６-(４-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｍｕ)の合成：ＣＨＣｌ３(２ｍＬ)に工程１の生成物ｍｔ(１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)が入った溶液に、メタンスルホン酸(４７０μＬ、７．２ｍｍｏｌ)を、室温で滴下した。３時間後、さらなるメタンスルホン酸(２２５μＬ)を添加し、室温で一晩攪拌した。それをＨ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ(２ｘ１０ｍＬ)で抽出した。組合せたＤＣＭ抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、ＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、１２．３ｍｇ(１０％)の表題化合物ｍｕが得られた。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５０４】
実施例２６１
2011529920.tif 000297
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｍｗ)の合成：実施例２６０、工程２の一般的手順により、化合物ｍｗを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５０５】
実施例２６２
2011529920.tif 000298
(Ｓ)-６-(４-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｍｙ)の合成：
工程１−(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｍｘ)の合成。ヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロポピルを使用し、実施例２６０、工程１の一般的手順により、化合物ｍｘを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５５２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５０６】
工程２−(Ｓ)-６-(４-(７-イソプロピル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｍｙ)の合成：実施例２５３、工程４の一般的手順により、化合物ｍｙを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５０７】
実施例２６３
2011529920.tif 000299
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｍｚ)の合成：モルホリンを(Ｓ)-３-メチルモルホリンで置き換え、実施例２５９の一般的手順により、化合物ｍｚを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５０８】
実施例２６４
2011529920.tif 000300
(Ｓ)-６-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｎｃ)の合成：
工程１−(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｎｂ)の合成。２-ブロモ-６-ベンジルオキシピリジンと、実施例２６３の(Ｓ)-４-(７-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリンを使用し、実施例２５５、工程２の一般的手順により、化合物ｎｂを調製した。  ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５８９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５０９】
工程２−(Ｓ)-６-(４-(７-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｎｃ)の合成。実施例２５３、工程４の一般的手順により、化合物ｎｃを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５１０】
実施例２６５
2011529920.tif 000301
１-エチル-３-(４-(７-(３-メチル-１,２,４-チアジアゾール-５-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｎｅ)の合成：
工程１−５-クロロ-３-メチル-１,２,４-チアジアゾール(ｎｄ)の合成：ＤＣＭ(１０ｍＬ)に、アセトアミジン塩酸塩(１ｇ、１０ｍｍｏｌ)とトリクロロメチルハイポクロロチオイート(hypochlorothioite)(１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、−５℃まで冷却し、６ＮのＮａＯＨ水(８．８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ)を滴下した。得られた混合物を０℃で３０分攪拌し、ついで室温まで温めた。二相分離させ、水相をＤＣＭで抽出した。組合せたＤＣＭをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、半油(semi oil)物質、９４８ｍｇ(６６％)が得られた。粗物質ｎｄを、さらに精製することなくすぐに使用した。
【０５１１】
工程２−１-エチル-３-(４-(７-(３-メチル-１,２,４-チアジアゾール-５-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｎｅ)の合成。ＤＩＰＥＡ(２００μＬ、１ｍｍｏｌ)とＥｔＯＨ(２ｍＬ)に、１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｂｆ)(１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)と５-クロロ-３-メチル-１,２,４-チアジアゾール(ｎｄ)(２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、８０℃で一晩加熱した。それを真空で濃縮し、ＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、７ｍｇ(６％)の表題化合物ｎｅが得られた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６６(ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ)、８．１９(ｔ，Ｊ＝９．４，２Ｈ)、７．４８(ｔ，Ｊ＝９．４，２Ｈ)、６．１７(ｓ，１Ｈ)、４．５７(ｄ，Ｊ＝９．５，２Ｈ)、３．７３(ｓ，６Ｈ)、３．４６(ｓ，４Ｈ)、３．１１(ｓ，２Ｈ)、２．８３(ｓ，２Ｈ)、２．６６(ｓ，２Ｈ)、２．３２(ｄ，Ｊ＝１０．３，３Ｈ)、１．０８-１．００(ｍ，３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５１２】
実施例２６６
2011529920.tif 000302
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-メチル-１,２,４-チアジアゾール−５-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｎｆ)の合成：実施例２６４の一般的手順により、化合物ｎｆを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５１３】
実施例２６７
2011529920.tif 000303
１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-((テトラヒドロフラン-３-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｎｇ)の合成。ＴＨＦ(３ｍＬ)に、(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素ヒドロクロリド(ｃａ)(１７４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)とテトラヒドロフラン-３-カルバルデヒド(５５μＬ、０．６ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨを少しずつ添加した。２時間後、さらなるアルデヒド(１８μＬ)とホウ化水素(７１ｍｇ)を添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。ＭｅＯＨと数滴のＡｃＯＨを添加することにより、反応混合物をクエンチし、真空で濃縮した。粗固形物をＨ２Ｏに再溶解させ、ＥｔＯＡｃ(４ｘ１０ｍＬ)で抽出した。組合せたＥｔＯＡｃを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、黄色の固形物として１１０ｍｇ(５７％)の化合物ｎｇが得られた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６５(ｓ，１Ｈ)、８．１５(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．１６(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、４．１３(ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ)、３．８７(ｄ，Ｊ＝１１．３，１Ｈ)、３．８０-３．３９(ｍ，１２Ｈ)、３．１６-３．０７(ｍ，２Ｈ)、２．７５-２．６４(ｍ，３Ｈ)、２．５５(ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ)、２．４６(ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ)、１．９８(ｔｄ，Ｊ＝１２．７，７．７，１Ｈ)、１．５７(ｔｄ，Ｊ＝１３．５，７．１，１Ｈ)、１．２４(ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５１４】
実施例２６８
2011529920.tif 000304
１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(((Ｒ)-テトラヒドロフラン-３-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｎｇ１)の合成。キラルカラムを用い、実施例２６７において生成物ｎｇを分離することにより、表題化合物ｎｇ１を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５１５】
実施例２６９
2011529920.tif 000305
１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(((Ｓ)-テトラヒドロフラン-３-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｎｇ２)。キラルカラムを用い、実施例２６７において生成物ｎｉを分離することにより、表題化合物ｎｇ２を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５１６】
実施例２７０
2011529920.tif 000306
１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-((テトラヒドロフラン-２-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｎｉ)の合成：
工程１−(テトラヒドロフラン-２-イル)メチル ４-メチルベンゼンスルホナート(ｎｈ)の合成：ＴＥＡ(２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ)とＤＣＭ(２０ｍＬ)に、(テトラヒドロフラン-２-イル)メタノール(１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ｐ-トルエンスルホニルクロリドを、室温でゆっくりと添加した。得られた透明な溶液を室温で一晩攪拌した。それをＤＣＭ(３０ｍＬ)で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ、１０％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、クロマトグラフィー：ＩＳＣＯ、４０ｇのカラム、０-２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンにかけたところ、透明な油として２．４ｇ(９０％)の化合物ｎｈが得られた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７．８０(ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ)、７．３４(ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ)、４．１３-４．０５(ｍ，１Ｈ)、４．０４-３．９６(ｍ，２Ｈ)、３．８３-３．６９(ｍ，２Ｈ)、２．４４(ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ)、２．０２-１．９３(ｍ，１Ｈ)、１．９２-１．８２(ｍ，２Ｈ)、１．６７(ｄｄｄ，Ｊ＝２０．８，１１．５，６．７，１Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２５７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５１７】
工程２−１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-((テトラヒドロフラン-２-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｎｉ)の合成。実施例２６５におけるＮ-アルキル化の一般的手順により、化合物ｎｉを調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６３(ｓ，１Ｈ)、８．１６(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．１６(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、４．１３(ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ)、４．０５(ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．０，１Ｈ)、３．８８(ｄ，Ｊ＝１１．３，１Ｈ)、３．７８(ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．０，２Ｈ)、３．７３-３．５５(ｍ，６Ｈ)、３．４１(ｔ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ)、３．１７-３．０８(ｍ，２Ｈ)、２．８６-２．７９(ｍ，１Ｈ)、２．７４(ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ)、２．７０-２．５５(ｍ，５Ｈ)、１．９８(ｄｔ，Ｊ＝１１．９，７．４，１Ｈ)、１．８８-１．７６(ｍ，２Ｈ)、１．５５(ｔｄ，Ｊ＝１６．２，７．８，１Ｈ)、１．２４(ｄ，Ｊ＝５．１,３Ｈ)、１．０７(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５１８】
実施例２７１
2011529920.tif 000307
１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(((Ｒ)-テトラヒドロフラン-２-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｎｉ１)の合成：キラルカラムを用い、実施例２７０において生成物ｎｉを分離することにより、表題化合物ｎｉ１を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５１９】
実施例２７２
2011529920.tif 000308
１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(((Ｓ)-テトラヒドロフラン-２-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｎｉ２)の合成：キラルカラムを用い、実施例２７０において生成物ｎｉを分離することにより、表題化合物ｎｉ２を得た。ＬＣ-ＭＳ：  ｍ／ｚ＝＋４８１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５２０】
実施例２７３
2011529920.tif 000309
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(１-エチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｎｊ)の合成：イソチオシアナトメタンをイソチオシアナトエタンで置き換え、実施例２３６の一般的手順により、化合物ｎｊを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５２１】
実施例２７４
2011529920.tif 000310
(Ｓ)-６-(４-(７-(１-エチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｎｋ)の合成：イソチオシアナトメタンをイソチオシアナトエタンで置き換え、実施例２６４の一般的手順により、化合物ｎｋを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５２２】
実施例２７５
2011529920.tif 000311
(Ｓ)-１-(４-(７-((１,３-ジオキソラン-２-イル)メチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｎｍ)の合成：実施例２２５の一般的手順により、表題化合物を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５２３】
実施例２７６
2011529920.tif 000312
１-(４-(７-((Ｓ)-５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-３-イル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｎｏ１)；及び１-(４-(７-((Ｒ)-５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-３-イル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｎｏ２)の合成：テトラヒドロフラン-３-カルバルデヒドを５,５-ジメチルジヒドロフラン-３(２Ｈ)-オンで置き換えることにより、実施例２６７の一般的手順にて、ｎｏ１及びｎｏ２を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５２４】
実施例２７７
2011529920.tif 000313
(Ｓ)-１-(４-(７-((１,３-ジオキサン-２-イル)メチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｎｐ)の合成：(Ｓ)-(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)メチル ４-メチルベンゼンスルホナートを２-(クロロメチル)-１,３-ジオキサンで置き換え、実施例２２５の一般的手順により、化合物ｎｐを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５２５】
実施例２７８
2011529920.tif 000314
１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-((Ｓ)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｎｒ１)；及び１-エチル-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-((Ｒ)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｎｒ２)の合成。実施例２７６の一般的手順により、化合物ｎｒ１とｎｒ２を調製し、生成物ｎｒ１とｎｒ２が得られた：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５２６】
実施例２７９
2011529920.tif 000315
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(６-エチル-７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｏａ)の合成：
工程１−１-tert-ブチル ３-メチル ５,５-ジメチル-４-オキソピロリジン-１,３-ジカルボキシラート(ｎｔ)の合成。ＴＨＦ(７５ｍＬ)に２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパン酸メチル(ｎｓ)(６．５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ)とアクリル酸メチル(３．０ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ)が入った溶液に、氷水浴温度下、tert-ブトキシドカリウム(４．１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した。得られた混合物を室温まで温め、２４時間攪拌した。ヘプタンを混合物に添加し、固形物を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。粗固形物を３％のＡｃＯＨ水とエーテルの間に分配させ、分離させた。水層を再度エーテルで２回抽出した。組合せた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、さらに精製することなく使用される、透明な淡黄色の油として所望の化合物ｎｔが得られた。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２７２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５２７】
工程２−１-tert-ブチル ３-メチル ４-アミノ-５,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１,３(２Ｈ,５Ｈ)-ジカルボキシラート(ｎｕ)の合成。工程１の化合物ｎｔ(８４１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に酢酸アンモニウム(２．４ｇ、３１ｍｍｏｌ)が入ったもので、８５℃で一晩処理した。溶媒を真空で除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、オフホワイト色の固形物として５８８ｍｇ(７０％)の粗生成物ｎｕが得られた。それをさらに精製しなかった。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２７１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５２８】
工程３−tert-ブチル ７,７-ジメチル-２,４-ジオキソ-３,４,５,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(２Ｈ)-カルボキシラート(ｎｖ)の合成。Ｎ２下０℃で、ＤＣＭ(１５ｍＬ)に化合物ｎｕ(５８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ)とピリジン(７００μＬ、８．７ｍｍｏｌ)が入った溶液を、２０％のホスゲン／トルエン溶液(１．７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ)に滴下した。反応体を０℃で３０分保持し、室温で３時間保持した。それを氷浴で冷却し、ＮＨ４ＯＨ水(９ｍＬ、６５ｍｍｏｌ)をゆっくりと滴下した。得られた混合物を７０℃で４８時間加熱した。水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。水層を凍結乾燥させたところ、さらなる精製がなされない、クリーク色の固形物として２０３ｍｇ(３３％)の粗化合物ｎｖが得られた。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２８２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５２９】
工程４−７,７-ジメチル-６,７-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２,４(３Ｈ,５Ｈ)-ジオン(ｎｗ)の合成。化合物ｎｖを４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで処理し、ＨＣｌ塩として化合物ｎｗが得られた。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１８２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５３０】
工程５−６-エチル-７,７-ジメチル-６,７-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２,４(３Ｈ,５Ｈ)-ジオン(ｎｘ)の合成。アセトアルデヒドを使用し、実施例２６７の一般的手順により、化合物ｎｘを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２１０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５３１】
工程６ないし８−(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(６-エチル-７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｏａ)の合成。実施例３５、工程２-５の一般的手順により、化合物ｎｘから出発して、化合物ｏａを調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６３(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．１４(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、４．４４(ｓ，１Ｈ)、４．１０-４．００(ｍ，２Ｈ)、３．９２(ｄ，Ｊ＝１２．４，２Ｈ)、３．６９(ｄｄ，Ｊ＝２６．７，１０．０，２Ｈ)、３．５１(ｔ，Ｊ＝１０．６，１Ｈ)、３．３６(ｄ，Ｊ＝６．２，１Ｈ)、３．１６-３．０８(ｍ，２Ｈ)、２．６８(ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ)、１．２６(ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ)、１．２０(ｄ，Ｊ＝４．５，６Ｈ)、１．１３(ｔ，Ｊ＝７．１,３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５３２】
実施例２８０
2011529920.tif 000316
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-((２-メチル-１,３-ジオキソラン-２-イル)メチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｏｃ)の合成：
工程１−(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-オキソプロピル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｏｂ)の合成：(Ｓ)-(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)メチル ４-メチルベンゼンスルホナートをクロロアセトンで置き換え、実施例２２５の一般的手順により、化合物ｏｂを調製した。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．２９(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．３６(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．５７(ｓ，１Ｈ)、４．８６(ｔ，Ｊ＝５．４，１Ｈ)、４．０８(ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．９，１Ｈ)、３．９４(ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ)、３．８７-３．７９(ｍ，２Ｈ)、３．７５-３．６６(ｍ，３Ｈ)、３．５９(ｓ，１Ｈ)、３．５２(ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．８，３．２，１Ｈ)、３．４４(ｓ，２Ｈ)、３．３４-３．２８(ｍ，２Ｈ)、２．８４-２．７２(ｍ，３Ｈ)、２．６５(ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．６，４．１，１Ｈ)、２．２２(ｓ，３Ｈ)、１．３１(ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ)、１．１６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５３３】
工程２−(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-((２-メチル-１,３-ジオキソラン-２-イル)メチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｏｃ)の合成。キャップされたバイアルにおいて、トルエン(５ｍＬ)に、化合物ｏｂ(５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ)、１,２-エタンジオール(５００μＬ、９ｍｍｏｌ)、及びナフタレン-２-スルホン酸(７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、油浴にて、１１０℃で一晩加熱した。粗混合物をセライトにおいて濃縮し、クロマトグラフィー：ＩＳＣＯ、２５ｇのカラム、０-５％のＩＰＡ／ＤＣＭにかけたところ、所望のもの(Ｃ)が得られ、再度ＲＰ-ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６７(ｓ，１Ｈ)、８．１５(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．１８(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、４．１３(ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ)、３．９１(ｄ，Ｊ＝３．１，５Ｈ)、３．７２(ｔ，Ｊ＝１５．５，２Ｈ)、３．６６-３．５５(ｍ，４Ｈ)、３．４５-３．３６(ｍ，２Ｈ)、３．１１(ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．５，２Ｈ)、２．８１(ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ)、２．６６(ｓ，２Ｈ)、２．５８(ｓ，２Ｈ)、１．３４(ｓ，３Ｈ)、１．２４(ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５３４】
実施例２８１
2011529920.tif 000317
１-((１Ｓ,２Ｒ)-２-ヒドロキシシクロペンチル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｏｄ)の合成。シクロプロピルメチルアミンを(１Ｒ,２Ｓ)-２-アミノシクロペンタノールで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物ｏｄを調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５３５】
実施例２８２
2011529920.tif 000318
１-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(ピリジン-４-イル)尿素(ｏｅ)の合成：シクロプロピルメチルアミンをピリジン-４-アミンで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物(ｏｅ)を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５３６】
実施例２８３
2011529920.tif 000319
(Ｓ)-１-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｏｆ)の合成。シクロプロピルメチルアミンを５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-アミンで、４-(４-モルホリノ-６-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリンを(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリンで置き換え、実施例３０の一般的手順により、表題化合物「ｏｆ」を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５３７】
実施例２８４
2011529920.tif 000320
２,４-ジクロロ-８,９-ジヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン-７(６Ｈ)-カルボン酸ベンジル(ｏｊ)の合成：
工程１−１-ベンジル ４-エチル ５-オキソアゼパン-１,４-ジカルボキシラート(ｏｈ)の合成：無水ジエチルエーテルに４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ベンジル(ｏｇ)(１．０当量)が入った溶液に、Ｎ２下、−３０℃で、シリンジポンプ(速度：４．０ｍＬ／時間)により同時に、 三フッ化ホウ素エーテル(２．０当量)とエーテルにジアゾ酢酸エチル(１．３当量)が入ったものを添加した。添加後、反応溶液を−３０℃でさらに１時間攪拌し、室温までゆっくりと温めた。溶液の最終ｐＨがｐＨ〜７になるまで、有機溶液を３０％のＫＯＨ溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として所望の生成物ｏｈ(５０％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７．３１(ｍ，５Ｈ)、４．１５(ｍ，２Ｈ)、３．７４-３．５０(ｍ，２Ｈ)、２．７４(ｍ，６Ｈ)、２．０３(ｍ，２Ｈ)、１．２３(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝２７６(Ｍ＋Ｈ)。
【０５３８】
工程２−２,４-ジオキソ-３,４,５,６,８,９-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン-７(２Ｈ)-カルボン酸ベンジル(ｏｉ)：メタノール(１２ｍＬ)に、１-ベンジル ４-エチル ５-オキソアゼパン-１,４-ジカルボキシラート(ｏｈ)(２．００ｇ、６．２６ｍｍｏｌ)と尿素(０．７５２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ)が入った溶液に、メタノール(２．８７ｍＬ)に４．３７Ｍのナトリウムメトキシドが入ったものを、室温で滴下し、黄色の溶液を還流にてＮ２下で１時間、ついで５０℃で一晩加熱した。シリカゲルカラムにおいて粗生成物を精製し、白色の固形物として所望の生成物ｏｉ(６３４ｍｇ、３２％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７．４５-７．２１(ｍ，５Ｈ)、５．１１(ｓ，２Ｈ)、３．７０-３．３３(ｍ，４Ｈ)、２．６９-２．５２(ｍ，２Ｈ)、２．４１-２．２７(ｍ，２Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝３１６(Ｍ＋Ｈ)。
【０５３９】
工程３−２,４-ジクロロ-８,９-ジヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン-７(６Ｈ)-カルボン酸ベンジル(ｏｊ)の合成：１,４-ジオキサン(１．６ｍＬ)に、２,４-ジオキソ-３,４,５,６,８,９-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン-７(２Ｈ)-カルボン酸ベンジル(ｏｉ)(２６５ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ)と４-ジメチルアミノピリジン(７６．１ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、塩化ホスホリル(０．８０１ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ)を室温で添加し、溶液を４０℃で一晩攪拌し、続いて氷-水でクエンチした。ｐＨ〜８でジクロロメタンを用いて抽出を実施し、有機層を水とブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルカラムにより粗生成物を精製し、白色の固形物として生成物ｏｊ(１９１ｍｇ、６５％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７．３７(ｍ，５Ｈ)、５．１８(ｓ，２Ｈ)、３．７１(ｍ，４Ｈ)、３．１４(ｍ，４Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝３５２(Ｍ＋Ｈ)。
【０５４０】
実施例２８５
2011529920.tif 000321
１-(４-(７-ベンジル-４-モルホリノ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｏｌ)の合成：
工程１−４-(７-ベンジル-２-クロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-４-イル)モルホリン(ｏｋ)の合成：７-ベンジル-２,４-ジクロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン(ｒｋ)をtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートで置き換え、実施例１の工程１の一般的手順に従い、化合物ｏｋを調製した。白色のパウダーとして表題化合物ｏｋ(５９％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７．３８-７．２４(ｍ，５Ｈ)、３．８４-３．７０(ｍ，４Ｈ)、３．６３(ｓ，２Ｈ)、３．３５-３．２３(ｍ，４Ｈ)、３．０４(ｍ，２Ｈ)、２．８１-２．７３(ｍ，２Ｈ)、２．６９(ｍ，２Ｈ)、２．６０(ｍ，２Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝３５９(Ｍ＋Ｈ)。
【０５４１】
工程２−１-(４-(７-ベンジル-４-モルホリノ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｏｌ)の合成：４-(７-ベンジル-２-クロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-４-イル)モルホリンをtert-ブチル ２-クロロ-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートで置き換え、実施例１の工程２の一般的手順に従い、化合物(ｏｌ)を調製した。白色の固形物として所望の生成物ｏｌ(５１％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６７(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．３９-７．３０(ｍ，４Ｈ)、７．２６(ｍ，１Ｈ)、６．１７(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、３．７２(ｍ，４Ｈ)、３．６２(ｓ，２Ｈ)、３．２４(ｍ，４Ｈ)、３．１７-３．０７(ｍ，２Ｈ)、３．０２(ｍ，２Ｈ)、２．７９(ｍ，２Ｈ)、２．６５(ｍ，２Ｈ)、２．５６(ｍ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８７(Ｍ＋Ｈ)。
【０５４２】
実施例２８６
2011529920.tif 000322
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素(ｏｏ)の合成：
工程１−(Ｓ)-ベンジル ２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-８,９-ジヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-７(６Ｈ)-カルボキシラート(ｏｍ)の合成：２,４-ジクロロ-８,９-ジヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-７(６Ｈ)-カルボキシラート(ｏｊ)(１４３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ)とＳ-３-メチルモルホリン(４８．６ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ)を、ジメチルスルホキシド(１．６０ｍＬ)に溶解させ、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物から揮発性物質を除去した後、粗残留物をシリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として表題化合物ｏｍ(９６．２ｍｇ、転換に基づき７４％収率)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７．４１-７．２９(ｍ，５Ｈ)、５．１９(ｓ，２Ｈ)、３．９２-３．１４(ｍ，１１Ｈ)、３．０３(ｍ，２Ｈ)、２．７８(ｍ，２Ｈ)、１．３２-１．１６(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４１７(Ｍ＋Ｈ)。
【０５４３】
工程２−(Ｓ)-ベンジル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-８,９-ジヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-７(６Ｈ)-カルボキシラート(ｏｎ)の合成：(Ｓ)-ベンジル ２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-８,９-ジヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-７(６Ｈ)-カルボキシラートを４-(７-ベンジル-２-クロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-４-イル)モルホリンで置き換え、実施例２８５の工程２の一般的手順に従い、化合物「ｏｎ」を調製した。ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５４５(Ｍ＋Ｈ)。
【０５４４】
工程３−(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素(ｏｏ)の合成。テトラヒドロフラン(１６．０ｍＬ)と酢酸(１．０ｍＬ)に、(Ｓ)-ベンジル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-８,９-ジヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-７(６Ｈ)-カルボキシラート(ｏｎ)(６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)が入った溶液に、２０％の水酸化パラジウム炭(６３ｍｇ)を添加した。反応溶液を水素で３回パージし、１ａｔｍのＨ２下、室温で一晩攪拌した。濾過及び精製後、白色のパウダーとして所望の生成物ｏｏ(２９ｍｇ、６３％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．３６(ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ)、７．３６(ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ)、６．２９(ｓ，１Ｈ)、４．６８(ｍ，１Ｈ)、３．３４(ｍ，１８Ｈ)、１．１９(ｍ，６Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４１１(Ｍ＋Ｈ)。
【０５４５】
実施例２８７
2011529920.tif 000323
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素(ｏｐ)の合成：２-クロロピリミジンを４-クロロ-６-メチルピリミジンで、１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素を(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素で置き換え、実施例２の一般的手順に従い、化合物ｏｐを調製した。白色のパウダーとして所望の生成物ｏｐ(３６％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７０(ｓ，１Ｈ)、８．４２(ｓ，１Ｈ)、８．２０(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、６．８０(ｓ，１Ｈ)、６．１９(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ)、４．１０-３．６２(ｍ，９Ｈ)、３．５２(ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ)、３．２１-３．０２(ｍ，５Ｈ)、２．８８(ｍ，２Ｈ)、２．２８(ｓ，３Ｈ)、１．１２(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５０３(Ｍ＋Ｈ)。
【０５４６】
実施例２８８
2011529920.tif 000324
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素(ｏｓ)の合成：
工程１−４-(２-クロロ-７-(ピリミジン-２-イル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン-４-イル)モルホリン(ｏｒ)の合成。２,４-ジクロロ-７-(ピリミジン-２-イル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピンを７-ベンジル-２,４-ジクロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピンで置き換え、実施例２８５の工程１の一般的手順に従い、化合物「ｏｒ」を調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝３４７(Ｍ＋Ｈ)。
【０５４７】
工程２−１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素(ｏｓ)の合成：４-(２-クロロ-７-(ピリミジン-２-イル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン-４-イル)モルホリン(ｏｒ)を４-(７-ベンジル-２-クロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-４-イル)モルホリンで置き換え、実施例２８５の工程２の一般的手順に従い、化合物ｏｓを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４７５(Ｍ＋Ｈ)。
【０５４８】
実施例２８９
2011529920.tif 000325
６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｏｗ)の合成：tert-ブトキシドナトリウム(５５６ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ)、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２'-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ビフェニル(９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)(９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ)、４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)アニリン(ｏｕ)(１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ)及び２-ブロモ-６-ベンジルオキシピリジン(ｏｔ)(１．１０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ)を、tert-ブチルアルコール(２０ｍＬ)で混合し、数分、窒素によりパージした。ダークオレンジ色の混合物を、１２０℃で１５分、マイクロ波にかけ、反応体を１０％のクエン酸(水性)によりクエンチした。シリカゲルカラムにおける精製後、わずかに褐色の固形物として所望の生成物ｏｗ(１．０８ｇ、６５％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７．７５(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)、７．４９-７．４１(ｍ，３Ｈ)、７．４１-７．３４(ｍ，４Ｈ)、７．３４-７．２７(ｍ，１Ｈ)、６．４６(ｓ，１Ｈ)、６．４４(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)、６．３０(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)、５．３７(ｓ，２Ｈ)、１．３４(ｓ，１２Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４０３(Ｍ＋Ｈ)。
【０５４９】
実施例２９０
2011529920.tif 000326
(Ｓ)-１-(２-フルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｏｘ)の合成：
工程１−(Ｓ)-(４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)(ピリジン-３-イル)メタノン(ｌｏ)の合成。１,４-ジオキサン(１．２ｍＬ)、アセトニトリル(１．２ｍＬ)及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ)に、(Ｓ)-３-メチル-４-(２-(４-ニトロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(ｊａ)(１０１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ)と４-ジメチルアミノピリジン(５．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ)が入った黄色の懸濁液に、ニコチニルクロリドヒドロクロリド(５５．１ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を室温で一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を所定の乾燥度になるまで蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物として所望の生成物ｌｏ(１１２ｍｇ、９４％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．８１(ｓ，１Ｈ)、８．７４(ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ)、８．３９(ｍ，２Ｈ)、８．２４(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)、７．９９-７．８０(ｍ，１Ｈ)、７．４３(ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ)、５．２１-４．５１(ｍ，２Ｈ)、４．２６-３．４４(ｍ，９Ｈ)、２．８３(ｂｓ，２Ｈ)、１．４０(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４６１(Ｍ＋Ｈ)。
【０５５０】
工程２−(Ｓ)-(２-(４-アミノフェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)(ピリジン-３-イル)メタノン(ｌｐ)の合成。塩化スズ，二水和物(４９５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ)と(Ｓ)-(４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)(ピリジン-３-イル)メタノン(ｌｏ)(２０１ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ)を、エタノールに(７．０ｍＬ)にて混合した。フラスコを１００℃で２時間保持した。エタノールの蒸発後、黄色の固体状残留物をクロロホルムとＮａＨＣＯ３(水性)で希釈し、混合物を室温で２０分攪拌した。分離及び抽出後、有機層を組合せ、ｐＨ７になるまでブラインで洗浄した。溶媒を除去し、精製することなく次の工程に適用される、黄色の固形物ｌｐ(２１０ｍｇ)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．７９(ｓ，１Ｈ)、８．７１(ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)、８．１９(ｍ，２Ｈ)、７．９２-７．７８(ｍ，１Ｈ)、７．４９-７．３０(ｍ，１Ｈ)、６．６９(ｂｓ，２Ｈ)、５．１１-４．５０(ｍ，２Ｈ)、４．１９-３．３８(ｍ，１１Ｈ)、２．７５(ｍ，２Ｈ)、１．３３(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４３１(Ｍ＋Ｈ)。
【０５５１】
工程３−(Ｓ)-１-(２-フルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｏｘ)。１,４-ジオキサン(０．９０ｍＬ)、(Ｓ)-(２-(４-アミノフェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)(ピリジン-３-イル)メタノン(ｌｐ)(６０．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、トルエン(０．１４ｍＬ)に１．９０Ｍのホスゲンが入ったものを添加し、混合物を室温で２時間、ついで５０℃で４５分攪拌した。反応混合物に、２-フルオロエチルアミンヒドロクロリド(５７．６ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ)を添加し、室温で４時間攪拌した。反応体をＮａＨＣＯ３(水性)でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出した。粗生成物を精製し、わずかに黄色のパウダーとして所望の生成物ｏｘ(２２．８ｍｇ、３７．９  ％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．８１(ｓ，１Ｈ)、８．７４(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ)、８．７０(ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ)、８．１７(ｍ，２Ｈ)、７．９７(ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．５８-７．３７(ｍ，３Ｈ)、６．４５(ｓ，１Ｈ)、４．８９-４．４７(ｍ，３Ｈ)、４．４０(ｍ，１Ｈ)、４．１５(ｍ，１Ｈ)、４．０２-３．８２(ｍ，１Ｈ)、３．８０-３．３４(ｍ，９Ｈ)、２．７８(ｂｓ，２Ｈ)、１．２７(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５２０(Ｍ＋Ｈ)。
【０５５２】
実施例２９１
2011529920.tif 000327
１-エチル-３-(４-(７-(２-メチルニコチノイル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｏｙ)の合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩(ｂｆ)を(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩(ｊｋ)で置き換え、２-メチルニコチン酸を３-メチルオキセタン-３-カルボン酸で置き換え、実施例２１３の一般的手順に従い、化合物ｏｙを得た。白色の固形物として所望の生成物ｏｙ(７４ｍｇ、５８％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６４(ｓ，１Ｈ)、８．２０(ｍ，２Ｈ)、７．４２(ｍ，２Ｈ)、６．１５(ｍ，１Ｈ)、４．６１(ｍ，２Ｈ)、３．８２(ｍ，１Ｈ)、３．７３(ｍ，４Ｈ)、３．４９(ｍ，５Ｈ)、３．２０-３．０４(ｍ，２Ｈ)、２．７６(ｍ，２Ｈ)、２．５３(ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯピークと重複)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５０２(Ｍ＋Ｈ)。
【０５５３】
実施例２９２
2011529920.tif 000328
１-エチル-３-(４-(７-(６-メチルニコチノイル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｏｚ)の合成：２-メチルニコチン酸を６-メチルニコチン酸で置き換え、実施例２９１の一般的手順に従い、化合物ｏｚを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５０２(Ｍ＋Ｈ)。
【０５５４】
実施例２９４
2011529920.tif 000329
１-(４-(７-(４-クロロベンゾイル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｐａ)の合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩と４-クロロ安息香酸クロリドとを反応させることにより、実施例５に記載の一般的手順に従い、化合物ｐａを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５２１(Ｍ＋Ｈ)。
【０５５５】
実施例２９５
2011529920.tif 000330
１-(４-(７-(２,６-ジメチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｐｂ)の合成：１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩と２-クロロ-４,６-ジメチルピリミジンとを反応させることにより、実施例２８７に記載の一般的手順に従い、化合物ｐｂを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４８９(Ｍ＋Ｈ)。
【０５５６】
実施例２９６
2011529920.tif 000331
１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシエチル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｐｃ)の合成。Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(７．０Ｅ１μＬ、０．４０ｍｍｏｌ)とｎ-メチルピロリジノン(０．８０ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ)に、１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素，塩酸塩(ｂｆ)(５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)が入った溶液に、１-ブロモ-２-メトキシエタン(３．０Ｅ１μＬ、０．３２ｍｍｏｌ)を室温で添加した。反応体を８０℃で３０分、マイクロ波にかけた。精製後、３０．６ｍｇの白色のパウダーｐｃ(５２％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６３(ｓ，１Ｈ)、８．１６(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、６．１５(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ)、３．７２(ｍ，４Ｈ)、３．６２(ｓ，２Ｈ)、３．５４(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ)、３．４７(ｍ，４Ｈ)、３．２８(ｓ，３Ｈ)、３．１８-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．７３-２．６２(ｍ，６Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４４１(Ｍ＋Ｈ)。
【０５５７】
実施例２９７
2011529920.tif 000332
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(１-メチルシクロプロパンカルボニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｐｄ)の合成：１-メチルシクロプロパンカルボン酸を３-メチルオキセタン-３-カルボン酸に置き換え、実施例２１３の一般的手順に従い、化合物ｐｄを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４７９(Ｍ＋Ｈ)。
【０５５８】
実施例２９８
2011529920.tif 000333
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｐｅ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩を１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩で置き換え、実施例２９６の一般的手順に従い、化合物ｐｅを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４５５(Ｍ＋Ｈ)。
【０５５９】
実施例２９９
2011529920.tif 000334
工程１−(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(６-(ベンジルオキシ)ピリジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｐｆ)の合成：２-(ベンジルオキシ)-６-ブロモピリジンを４-(ベンジルオキシ)-２-クロロピリミジンで置き換え、実施例２１２の工程１の一般的手順に従い、化合物ｐｆを得た。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋６０９(Ｍ＋Ｈ)。
【０５６０】
工程２−(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｍｗ)の合成。塩化メチレン(３．０ｍＬ)に、(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(６-(ベンジルオキシ)ピリジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｐｆ)(５７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、塩化メチレン(０．４７ｍＬ)に１．０Ｍの三臭化ホウ素が入ったものを、０℃で添加し、すぐに黄色の沈殿物が生じた。反応体を０℃で１時間、ついで室温で４時間保持した。反応体をＭｅＯＨでクエンチし、ついで、全ての揮発性成分を蒸発させた。黄色の残留物を精製し、黄色の固形物として所望の生成物(１８．４ｍｇ、４７％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ９．０１(ｓ，１Ｈ)、８．２０(ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．７２(ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．４１(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)、６．２９(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)、５．９９(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)、４．１９-３．５０(ｍ，９Ｈ)、３．４７-３．３８(ｍ，２Ｈ)、３．００-２．７７(ｍ，２Ｈ)、２．５８(ｍ，１Ｈ)、１．３８-１．１５(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１９(Ｍ＋Ｈ)。
【０５６１】
実施例３００
2011529920.tif 000335
(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(６-(ベンジルオキシ)ピリジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｐｆ)の合成。(Ｓ)-tert-ブチル ２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｂｙ)(５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)、６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｏｗ)(実施例２８９で調製、６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１１．７ｍｇ、０．０１０１ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(２６．８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ)及び酢酸カリウム(１９．９ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ)の混合物に、Ｎ２下、アセトニトリル(０．５６ｍＬ)と水(０．２３ｍＬ)を添加した。反応体を１２０℃で２０分、マイクロ波にかけた。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルカラムにおいて精製し、わずかに褐色のパウダーとして所望の生成物(８０ｍｇ、９０％収率)が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ、ＴＬＣ及びＬＣ-ＭＳは、実施例２９９と同一であった。
【０５６２】
実施例３０１
2011529920.tif 000336
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｐｈ)の合成：
工程１−(Ｓ)-(２-(４-(６-(ベンジルオキシ)ピリジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)(ピリジン-３-イル)メタノン(ｐｇ)の合成：(Ｓ)-(２-(４-アミノフェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)(ピリジン-３-イル)メタノンを(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-アミノフェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換え、２-(ベンジルオキシ)-６-ブロモピリジンを４-(ベンジルオキシ)-２-クロロピリミジンで置き換え、実施例２１２の工程１の一般的手順に従い、化合物ｐｇを得た：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝６１４(Ｍ＋Ｈ)。
【０５６３】
工程２−(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｐｈ)の合成：(Ｓ)-(２-(４-(６-(ベンジルオキシ)ピリジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)(ピリジン-３-イル)メタノン(ｐｇ)を(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(４-(ベンジルオキシ)ピリミジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換え、実施例２１２の工程２の一般的手順に従い、化合物ｐｈを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５２４(Ｍ＋Ｈ)。
【０５６４】
実施例３０２
2011529920.tif 000337
(Ｓ)-６-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｐｊ)の合成：
工程１−(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン塩酸塩(ｍｓ)の合成。(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(６-(ベンジルオキシ)ピリジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｐｆ)を(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-シクロブチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換え、実施例２０５の工程２の一般的手順に従い、化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５０９(Ｍ＋Ｈ)。
【０５６５】
工程２−(Ｓ)-１-(２-(４-(６-(ベンジルオキシ)ピリジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-１-オン(ｐｉ)の合成。(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミンヒドロクロリド(ｍｓ)を(Ｓ)-３-メチル-４-(２-(４-ニトロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリンヒドロクロリドで置き換え、実施例２０８、工程３の一般的手順に従い、化合物ｐｉを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５９５(Ｍ＋Ｈ)。
【０５６６】
工程３−(Ｓ)-６-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｐｊ)の合成：(Ｓ)-１-(２-(４-(６-(ベンジルオキシ)ピリジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-１-オン(ｐｉ)を(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(６-(ベンジルオキシ)ピリジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換え、実施例２９９の工程２の一般的手順に従い、化合物ｐｊを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５０５(Ｍ＋Ｈ)。
【０５６７】
実施例３０３
2011529920.tif 000338
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｐｌ)の合成：
工程１−(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｐｋ)の合成。アセトニトリル(１．０ｍＬ)とＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ)に、(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン塩酸塩(ｍｓ)(５１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリフルオロエタノールトリフラート(０．０２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ)を、室温で添加し、反応混合物を１４０℃で３０分、マイクロ波にかけ、続いて、トリフルオロエタノールトリフラート(０．０３０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ)の第２の部分を添加した。得られた反応混合物を１４０℃で２０分、マイクロ波にかけた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ｐＨ７になるまで、ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、オレンジ色の有機溶液を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムにおいて精製し、黄色のパウダーとして所望の生成物(ｐｋ)(６１ｍｇ、１１０％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．３０(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)、７．４６(ｍ，５Ｈ)、７．３９(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．３２(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ)、６．５５(ｓ，１Ｈ)、６．４５(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)、６．３１(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)、５．３８(ｓ，２Ｈ)、４．１１(ｍ，１Ｈ)、４．０６-３．８０(ｍ，４Ｈ)、３．８０-３．４７(ｍ，４Ｈ)、３．２０(ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ)、３．０５-２．９５(ｍ，１Ｈ)、２．８６(ｍ，１Ｈ)、２．８２-２．６８(ｍ，２Ｈ)、１．３３(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５９１(Ｍ＋Ｈ)。
【０５６８】
工程２−(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｐｌ)の合成。(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミンを(Ｓ)-４-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリミジン-２-アミンで置き換え、実施例２１８の一般的手順に従い、化合物ｐｌを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５０１(Ｍ＋Ｈ)。
【０５６９】
実施例３０４
2011529920.tif 000339
(Ｓ)-６-(４-(７-(２-メトキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｐｎ)の合成：
工程１−(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(７-(２-メトキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｐｍ)の合成：(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン塩酸塩(ｍｓ)を１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素，塩酸塩で置き換え、実施例２９６の一般的手順に従い、化合物ｐｍを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５６７(Ｍ＋Ｈ)。
【０５７０】
工程２−(Ｓ)-６-(４-(７-(２-メトキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｐｎ)の合成：メタノール(２０．０ｍＬ)と酢酸エチル(１０．０ｍＬ)に、(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(７-(２-メトキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｐｍ)(９１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)が入った溶液に、リンドラー触媒(２２ｍｇ)と２０％のＰｄ(ＯＨ)２炭(３０ｍｇ)を添加した。反応混合物をＨ２でパージし、反応懸濁液を、１ａｔｍのＨ２下、室温で一晩攪拌した。ついで、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発により除去した。粗生成物を精製し、グレイのパウダーとして所望の生成物ｐｎ(３７．９ｍｇ、５０％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０．１９(ｂｓ，１Ｈ)、９．０２(ｂｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．７４(ｂｓ，２Ｈ)、７．４１(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)、６．３０(ｓ，１Ｈ)、６．００(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)、４．１３(ｍ，１Ｈ)、３．８８(ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ)、３．７８-３．３４(ｍ，９Ｈ)、３．２８(ｓ，３Ｈ)、２．８４-２．５５(ｍ，６Ｈ)、１．２４(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４７７(Ｍ＋Ｈ)。
【０５７１】
実施例３０５
2011529920.tif 000340
(Ｓ)-６-(４-(７-(２-ヒドロキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｐｑ)の合成：
工程１−(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(７-(２-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｐｏ)の合成：(２-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランを１-ブロモ-２-メトキシエタンで置き換え、(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン塩酸塩(ｍｓ)を１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素，塩酸塩で置き換え、実施例２９６の一般的手順に従い、化合物ｐｏを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝６６７(Ｍ＋Ｈ)。
【０５７２】
工程２−(Ｓ)-２-(２-(４-(６-(ベンジルオキシ)ピリジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)エタノール(ｐｐ)の合成：塩化メチレン(９．０ｍＬ)とメタノール(４．０ｍＬ)に、(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(７-(２-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｐｏ)(４１３ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ)が入った溶液に、１,４-ジオキサン(４．５０ｍＬ)に４．０Ｍの塩化水素が入ったものを添加し、黄色の溶液を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物から揮発性物質を蒸発させたところ、黄色の固形物ｐｐが得られ、エーテルにより２回洗浄した。粗生成物ｐｐをさらに精製することなく使用した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５５３(Ｍ＋Ｈ)。
【０５７３】
工程３−(Ｓ)-６-(４-(７-(２-ヒドロキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｐｑ)の合成：(Ｓ)-２-(２-(４-(６-(ベンジルオキシ)ピリジン-２-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-イル)エタノール(ｐｐ)を(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(７-(２-メトキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミンで置き換え、実施例３０４の工程２の一般的手順に従い、化合物ｐｑを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４６３(Ｍ＋Ｈ)。
【０５７４】
実施例３０６
2011529920.tif 000341
(Ｓ)-６-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｐｓ)の合成：
工程１−(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｐｒ)の合成：２-クロロ-４-フルオロピリミジンを４-クロロ-６-メチルピリミジンで置き換え、(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｍｓ)を(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素で置き換え、実施例２８７の一般的手順に従い、化合物ｐｒを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝６０５(Ｍ＋Ｈ)。
【０５７５】
工程２−(Ｓ)-６-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｐｓ)の合成。(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｐｒ)を(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(７-(２-メトキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミンで置き換え、実施例３０４の工程２の一般的手順に従い、化合物ｐｓを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５１５(Ｍ＋Ｈ)。
【０５７６】
実施例３０７
2011529920.tif 000342
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｐｕ)の合成：実施例３０６に概説された手順に従い、中間化合物(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｐｔ)と化合物ｍｓを介し、化合物ｐｕを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５１１(Ｍ＋Ｈ)。
【０５７７】
実施例３０８
2011529920.tif 000343
１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｐｖ)の合成：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２．００ｍＬ)とＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．１０４ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ)に、１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｂｆ)(１１５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ)が入った溶液に、６-クロロ-１-メチルピリジン-２(１Ｈ)-オン(１２９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ)を室温で添加した。反応体を１４０℃で一晩保持し、続いてＲＰＨＰＬＣ精製した。白色のパウダーとして所望の生成物ｐｖ(６．４ｍｇ、４．４％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６４(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．３８(ｍ，１Ｈ)、６．１９-６．１０(ｍ，２Ｈ)、６．０１(ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ)、４．１５(ｓ，２Ｈ)、３．８０-３．７１(ｍ，４Ｈ)、３．５３(ｍ，４Ｈ)、３．４８(ｓ，３Ｈ)、３．２４-３．０６(ｍ，４Ｈ)、２．８６(ｓ，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４９０(Ｍ＋Ｈ)。
【０５７８】
実施例３０９
2011529920.tif 000344
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｐｗ)の合成：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素を１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素で置き換え、実施例３０８の一般的手順に従い、化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５０４(Ｍ＋Ｈ)。
【０５７９】
実施例３１０
2011529920.tif 000345
１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｐｘ)の合成。５-ブロモ-１-メチルピリジン-２(１Ｈ)-オンを２-ブロモ-６-ベンジルオキシピリジンで置き換え、１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素を４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)アニリンで置き換え、実施例２８９の一般的手順に従い、化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４９０(Ｍ＋Ｈ)。
【０５８０】
実施例３１１
2011529920.tif 000346
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(６-オキソ-１,６-ジヒドロピリジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｐｚ)の合成：
工程１−１-(４-(７-(６-(ベンジルオキシ)ピリジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｐｙ)の合成。１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素を４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)アニリンで置き換え、実施例２８９の一般的手順に従い、化合物ｐｙを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５６６(Ｍ＋Ｈ)。
【０５８１】
工程２−１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(６-オキソ-１,６-ジヒドロピリジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｐｚ)の合成。１-(４-(７-(６-(ベンジルオキシ)ピリジン-２-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素を(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(７-(２-メトキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミンで置き換え、実施例３０４の工程２の一般的手順に従い、化合物ｐｚを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４７６(Ｍ＋Ｈ)。
【０５８２】
実施例３１２
2011529920.tif 000347
１-エチル-３-(４-(４-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｑｄ)の合成：
工程１−tert-ブチル ２-クロロ-４-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｑａ)の合成。４-メトキシピペリジンをモルホリンで置き換え、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを７-ベンジル-２,４-ジクロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピンで置き換え、実施例２８５の工程１の一般的手順に従い、化合物ｑａを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝３８３(Ｍ＋Ｈ)。
【０５８３】
工程２−tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｑｂ)の合成。tert-ブチル ２-クロロ-４-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｑａ)を４-(７-ベンジル-２-クロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-４-イル)モルホリンで置き換え、実施例２８５の工程２の一般的手順に従い、化合物ｑｂを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５１１(Ｍ＋Ｈ)。
【０５８４】
工程３−１-エチル-３-(４-(４-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｑｃ)の合成。tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-４-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｑｂ)を(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-シクロブチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換え 、実施例２０５の工程２の一般的手順に従い、化合物ｑｃを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４１１(Ｍ＋Ｈ)。
【０５８５】
工程４−１-エチル-３-(４-(４-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｑｄ)の合成。２-クロロピリミジンを４-クロロ-６-メチルピリミジンで置き換え、１-エチル-３-(４-(４-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｑｃ)を(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素で置き換え、実施例２８７の一般的手順に従い、化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４８９(Ｍ＋Ｈ)。
【０５８６】
実施例３１３
2011529920.tif 000348
tert-ブチル ２-クロロ-８-メチル-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｑｅ)とtert-ブチル ２-クロロ-８,８-ジメチル-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｑｆ)の合成。テトラヒドロフラン(１４ｍＬ)に、tert-ブチル ２-クロロ-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｄｐ)(５０１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ペンタン(１．１ｍＬ)に１．７Ｍのtert-ブチルリチウムが入ったものを、−７８℃で添加すると、オレンジ色の溶液が得られた。反応体を−７８℃で４０分保持し、その後ヨウ化メチル(０．４４ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ)を注入した。溶液を−７８℃でさらに４０分保持し、その後、水でクエンチした。混合物をジクロロメタンで希釈し、ｐＨ７になるまで、水とブラインで洗浄した。蒸発後、残留物をシリカゲルカラムにおいて精製した。白色の固形物としてtert-ブチル ２-クロロ-８-メチル-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｑｅ)(４５２ｍｇ、８７％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ５．０２(ｂｓ，１Ｈ)、４．２６(ｂｓ，１Ｈ)、３．９１-３．７９(ｍ，２Ｈ)、３．７９-３．６７(ｍ，２Ｈ)、３．６１(ｍ，２Ｈ)、３．３６(ｍ，２Ｈ)、２．８９(ｂｓ，１Ｈ)、２．７５(ｂｓ，１Ｈ)、２．４６(ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ)、１．５０(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)、１．４８(ｓ，９Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝３６９(Ｍ＋Ｈ)。白色の固形物としてtert-ブチル ２-クロロ-８,８-ジメチル-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｑｆ)(４４ｍｇ、８％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ３．８７-３．７３(ｍ，４Ｈ)、３．６０-３．５２(ｍ，２Ｈ)、３．５２-３．４２(ｍ，４Ｈ)、２．６５-２．５６(ｍ，２Ｈ)、１．７４(ｓ，６Ｈ)、１．５０(ｓ，９Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝３８３(Ｍ＋Ｈ)。
【０５８７】
実施例３１４
2011529920.tif 000349
１-エチル-３-(４-(８-メチル-４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｑｉ)の合成：
工程１−tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｑｇ)の合成。tert-ブチル ２-クロロ-８-メチル-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｑｅ)を４-(７-ベンジル-２-クロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-４-イル)モルホリンで置き換え、実施例２８５の工程２の一般的手順に従い、化合物ｑｇを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４９７(Ｍ＋Ｈ)。
【０５８８】
工程２−１-エチル-３-(４-(８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩(ｑｈ)の合成。tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｑｇ)を(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(３-シクロブチルウレイド)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを置き換え、実施例２０１の工程２の一般的手順に従い、化合物ｑｈを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝３９７(Ｍ＋Ｈ)。
【０５８９】
工程３−１-エチル-３-(４-(８-メチル-４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｑｉ)の合成。２-クロロピリミジンを４-クロロ-６-メチルピリミジンで置き換え、１-エチル-３-(４-(８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩(ｑｈ)を(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素で置き換え、実施例２８７の一般的手順に従い、化合物ｑｉを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４７５(Ｍ＋Ｈ)。２つのエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。
【０５９０】
実施例３１５
2011529920.tif 000350
１-エチル-３-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｑｊ)の合成。２-クロロ-５-フルオロピリミジンを２-クロロピリミジンで置き換え、実施例３１４の工程３の一般的手順に従い、化合物ｑｊを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４９３(Ｍ＋Ｈ)。
【０５９１】
実施例３１６
2011529920.tif 000351
１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシエチル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｑｋ)の合成：１-エチル-３-(４-(８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩(ｑｅ)を１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩で置き換え、実施例２９６の一般的手順に従い、化合物ｑｋを調製した。２つのエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４５５(Ｍ＋Ｈ)。
【０５９２】
実施例３１７
2011529920.tif 000352
tert-ブチル ２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-８，８-ジメチル-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｑｌ)の合成：tert-ブチル ２-クロロ-８,８-ジメチル-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｑｆ)を４-(７-ベンジル-２-クロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-４-イル)モルホリンで置き換え、実施例２８５の工程２の一般的手順に従い、化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５１１(Ｍ＋Ｈ)。
【０５９３】
実施例３１８
2011529920.tif 000353
化合物ｑｔの合成：
工程１−１-(４-エトキシ-４-オキソブチル)-１Ｈ-イミダゾール-２-カルボン酸エチル(ｑｎ)の合成。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(４．０ｍＬ)に、イミダゾール-２-カルボン酸エチル(ｑｍ)(２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)と４-ブロモ酪酸エチル(０．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、炭酸カリウム(３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１００℃で一晩保持した。ＤＭＦを除去した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、ｐＨ７になるまで、水とブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィーにより精製し、無色の粘性のある油として所望の生成物ｑｎ(４７２ｍｇ、９３％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７．１６(ｓ，１Ｈ)、７．０９(ｓ，１Ｈ)、４．４８(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)、４．４５-４．３５(ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)、４．１４(ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)、２．３３(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、２．１４(ｐ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)、１．４３(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)、１．２６(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝２５５(Ｍ＋Ｈ)。
【０５９４】
工程２−８-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-カルボン酸エチル(ｑｏ)の合成。テトラヒドロフラン(１１ｍＬ)に水素化ナトリウム(２６．７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(１１ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ)に１-(４-エトキシ-４-オキソブチル)-１Ｈ-イミダゾール-２-カルボン酸エチル(ｑｎ)(２３７ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ)が入った溶液を、室温で添加した。数滴の無水エタノールを反応混合物に添加し、混合物を一晩攪拌し続けた。反応体をＨＯＡｃとＨ２Ｏでクエンチし、ｐＨ〜７になるまで、ＮａＨＣＯ３を添加した。反応混合物を真空で濃縮し、粗残留物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させたところ、粗生成物ｑｏ(１２０ｍｇ、６２％収率)が得られた。粗物質を次の工程で直接使用した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝２０９(Ｍ＋Ｈ)。
【０５９５】
工程３−化合物ｑｐの合成：酢酸アンモニウム(７８１ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ)と８-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-カルボン酸エチル(ｑｏ)(２１１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ)を、メタノール(３．０ｍＬ)に溶解させ、透明なわずかに黄色の溶液を８５℃で一晩攪拌した。メタノール溶媒を反応混合物から除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。有機相を蒸発させた後、粗パウダー(１９０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ、９０％収率、ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝２０８(Ｍ＋Ｈ))をピリジン(０．３０ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ)と塩化メチレン(６．６ｍＬ)に溶解させ、続いて、トルエン(０．６１ｍＬ)に２．２５Ｍのホスゲンを、Ｎ２下、０℃で添加した。反応体を０℃で３０分、室温で３時間攪拌した後、水(３．６ｍＬ)に１５．３Ｍの水酸化アンモニウムが入ったものを０℃で添加すると、反応混合物は褐色の懸濁液に変わった。反応混合物を０℃でさらに３０分、室温で２時間攪拌し、８０℃で一晩加熱した。全ての揮発性物質を反応混合物から減圧下で除去し、黄色の粗パウダー状生成物ｑｐを、さらに精製することなく次の工程で使用した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝２０５(Ｍ＋Ｈ)。
【０５９６】
工程４−ｑｒの合成。黄色の粗パウダーｑｐ(５．００ｇ、６．１１ｍｍｏｌ)を、１,４-ジオキサン(２．９ｍＬ)と塩化ホスホリル(３５ｍＬ、３７４ｍｍｏｌ)と混合した。反応溶液を１５０℃で３０分、マイクロ波にかけた。得られた褐色の懸濁液を、ｐＨ８-９になるまで、ＫＯＨ-氷でクエンチした。水層をＣＨＣｌ３により抽出し、有機層をｐＨ７になるまで水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。有機層を蒸発させた後、粗残留物をシリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として所望の生成物ｑｒ(８１２ｍｇ、３工程で４２％収率)が得られた：  １Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７．３８(ｓ，１Ｈ)、７．１３(ｓ，１Ｈ)、４．３５(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．３３(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝２４１(Ｍ＋Ｈ)。
【０５９７】
工程５−ｑｓの合成。ｑｒを７-ベンジル-２,４-ジクロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピンで置き換え、実施例２８５の工程１の一般的手順に従い、化合物ｑｓを合成した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝２９２(Ｍ＋Ｈ)。
【０５９８】
工程６−ｑｔの合成。化合物ｑｓを４-(７-ベンジル-２-クロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-４-イル)モルホリンで置き換え、実施例２８５の工程２の一般的手順に従い、化合物を合成した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０(Ｍ＋Ｈ)。
【０５９９】
実施例３１９
2011529920.tif 000354
化合物ｑｖの合成：
工程１−ｑｕの合成。化合物ｑｒを２,４-ジクロロ-８,９-ジヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-７(６Ｈ)-カルボン酸ベンジルで置き換え、実施例２８６の工程１の一般的手順に従い、化合物ｑｕを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０(Ｍ＋Ｈ)。
【０６００】
工程２−ｑｖの合成。ｑｕを４-(７-ベンジル-２-クロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-４-イル)モルホリンで置き換え、実施例２８５の工程２の一般的手順に従い、化合物ｑｖを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４３４(Ｍ＋Ｈ)。
【０６０１】
実施例３２０
2011529920.tif 000355
化合物ｑｘの合成：
工程１−ｑｗの合成。ｑｕを(Ｓ)-tert-ブチル ２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換え、実施例３００の一般的手順に従い、化合物ｑｗを調製した。わずかに黄色のパウダーとして、所望の生成物ｑｗ(５６％収率)が得られた：１ Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．５２(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ)、７．４５(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)、７．３８(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．３２(ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ)、７．３０(ｓ，１Ｈ)、７．０１(ｓ，１Ｈ)、６．７３(ｓ，１Ｈ)、６．４５(ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)、６．３０(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)、５．３９(ｓ，２Ｈ)、４．２５-４．０２(ｍ，２Ｈ)、３．９８-３．７４(ｍ，４Ｈ)、３．７１-３．６２(ｍ，１Ｈ)、３．５７-３．４０(ｍ，２Ｈ)、３．１２-２．９４(ｍ，２Ｈ)、１．３１(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５４６(Ｍ＋Ｈ)。
【０６０２】
工程２−ｑｘの合成。ｑｗを(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(７-(２-メトキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミンで置き換え、実施例３０４の一般的手順に従い、化合物ｑｘを調製した。グレイのパウダーとして所望の生成物ｑｘ(６６％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０．３４(ｓ，１Ｈ)、９．２４(ｓ，１Ｈ)、８．３８(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．９２(ｂｓ，２Ｈ)、７．６３-７．４０(ｍ，２Ｈ)、７．２５(ｓ，１Ｈ)、６．４３(ｓ，１Ｈ)、６．１１(ｓ，１Ｈ)、４．４２-４．１８(ｍ，２Ｈ)、４．０９(ｍ，１Ｈ)、３．９９(ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ)、３．８６(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ)、３．８１-３．６６(ｍ，２Ｈ)、３．６４-３．５２(ｍ，２Ｈ)、３．１５(ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ)、１．３６(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４５６(Ｍ＋Ｈ)。
【０６０３】
実施例３２１
2011529920.tif 000356
化合物ｒｃ及びｒｄの合成：
工程１−１-(４-エトキシ-４-オキソブチル)-１Ｈ-ピラゾール-３，５-ジカルボン酸ジエチル(ｑｚ)：１Ｈ-ピラゾール-３,５-ジカルボン酸ジエチル(ｑｙ)をイミダゾール-２-カルボン酸エチルで置き換え、実施例３１８の工程１の一般的手順に従い、化合物ｑｚを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝３２７(Ｍ＋Ｈ)。
【０６０４】
工程２−４-ヒドロキシ-６,７-ジヒドロピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-２,５-ジカルボン酸ジエチル(ｒａ)の合成：１-(４-エトキシ-４-オキソブチル)-１Ｈ-ピラゾール-３,５-ジカルボン酸ジエチルを１-(４-エトキシ-４-オキソブチル)-１Ｈ-イミダゾール-２-カルボン酸エチルで置き換え、実施例３１８の工程２の一般的手順に従い、表題化合物ｒａを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝２８１(Ｍ＋Ｈ)。
【０６０５】
工程３−ｒｂの合成：４-ヒドロキシ-６,７-ジヒドロピラゾロ[１，５-ａ]ピリジン-２,５-ジカルボン酸ジエチル(ｒａ)を８-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-カルボン酸エチルで置き換え、実施例３１８の工程３の一般的手順に従い、表題化合物ｒｂを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝２７７(Ｍ＋Ｈ)。
【０６０６】
工程４−ｒｃ及びｒｄの合成。化合物ｒｂを化合物ｑｐで置き換え、実施例３１８の工程４の一般的手順に従い、表題化合物ｒｃ及びｒｄを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝２６６及び３１３(Ｍ＋Ｈ)。
【０６０７】
実施例３２２
2011529920.tif 000357
化合物ｒｆの合成：
工程１−ｒｅの合成：化合物ｒｃを２,４-ジクロロ-８,９-ジヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-７(６Ｈ)-カルボン酸ベンジルで置き換え、実施例２８６の工程１の一般的手順に従い、化合物ｒｅを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝３３１(Ｍ＋Ｈ)。
工程２−ｒｆの合成：化合物ｒｅを４-(７-ベンジル-２-クロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-４-イル)モルホリンで置き換え、実施例２８５の工程２の一般的手順に従い、化合物ｒｆを合成した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４５９(Ｍ＋Ｈ)。
【０６０８】
実施例３２３
2011529920.tif 000358
化合物ｒｈの合成：
工程１−ｒｇの合成：化合物ｒｅを化合物ｑｕで置き換え、実施例３２０の工程１の一般的手順に従い、化合物ｒｇを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５７１(Ｍ＋Ｈ)。
工程２−ｒｈの合成：化合物ｒｇを化合物ｑｗで置き換え、実施例３２０の工程２の一般的手順に従い、化合物ｒｈを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４８１(Ｍ＋Ｈ)。
【０６０９】
実施例３２４
2011529920.tif 000359
工程１−ｒｉの合成：化合物ｒｄを２,４-ジクロロ-８,９-ジヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-７(６Ｈ)-カルボン酸ベンジルで置き換え、実施例２８６の工程１の一般的手順に従い、化合物ｒｉを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝３７８(Ｍ＋Ｈ)。
工程２−ｒｊの合成：化合物ｒｉを４-(７-ベンジル-２-クロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-４-イル)モルホリンで置き換え、実施例２８５の工程２の一般的手順に従い、化合物ｒｊを合成した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５０６(Ｍ＋Ｈ)。
【０６１０】
実施例３２５
2011529920.tif 000360
７-ベンジル-２,４-ジクロロ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン(ｒｋ)の合成：４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ベンジル(ｏｇ)の代わりに、出発物質として１-ベンジルピペリジン-４-オンを使用することにより、実施例２８４に記載の一般的手順に従い、化合物ｒｋを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝３０８(Ｍ＋Ｈ)。
【０６１１】
実施例３２６
2011529920.tif 000361
２,４-ジクロロ-７-(ピリミジン-２-イル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン(ｏｑ)の合成。１-ベンジル-５-オキソアゼパン-４-カルボン酸エチルの代わりに、出発物質として１-(ピリミジン-２-イル)ピペリジン-４-オンを使用することにより、実施例２８４に記載の一般的手順に従い、化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝２９６(Ｍ＋Ｈ)。
【０６１２】
実施例３２７
2011529920.tif 000362
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素(ｒｍ)の合成：４-クロロ-２-メチルピリミジンを４-クロロ-６-メチルピリミジンで置き換え、実施例２８７の一般的手順に従い、化合物ｒｍを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５０３(Ｍ＋Ｈ)。
【０６１３】
実施例３２８
2011529920.tif 000363
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(メチルスルホニル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素(ｒｎ)の合成：クロロホルム(１．０ｍＬ)と１,４-ジオキサン(３．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ)に、(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素(ｏｏ)(９９．９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．１２７ｍＬ、０．７３０ｍｍｏｌ)と塩化メタンスルホニル(０．０２２６ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ)を、０℃で添加した。１分後、透明な溶液が観察され、反応体を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨの添加によりクエンチし、揮発性物質を除去した。粗残留物を精製し、白色のパウダーとして所望の生成物ｒｎ(４３．６ｍｇ、３７％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６４(ｓ，１Ｈ)、８．２０(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、６．１６(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ)、３．８９-３．６０(ｍ，４Ｈ)、３．４１(ｍ，６Ｈ)、３．２４-３．０５(ｍ，５Ｈ)、２．９８-２．８５(ｍ，５Ｈ，３Ｈについて２９０ｐｐｍで一重線を含む)、１．１５(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４８９(Ｍ＋Ｈ)。
【０６１４】
実施例３２９
2011529920.tif 000364
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素(ｒｐ)の合成：(Ｓ)-３-メチルモルホリンをモルホリンで置き換え、化合物ｏｑを使用し、実施例２８８の一般的手順に従い、化合物ｒｐを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４８９(Ｍ＋Ｈ)。
【０６１５】
実施例３３０
2011529920.tif 000365
１-(４-(４-(１,４-オキソアゼパン-４-イル)-７-(ピリミジン-２-イル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[４,５-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｒｐ)の合成。１,４-オキソアゼパンをモルホリンで置き換え、化合物ｏｑを使用し、実施例２８８の一般的手順に従い、化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４８９(Ｍ＋Ｈ)。
【０６１６】
実施例３３１
2011529920.tif 000366
(Ｓ)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｒｑ)の合成：２,２-ジフルオロエチルアミンを２-フルオロエチルアミンヒドロクロリドで置き換え、実施例２９０の工程３の一般的手順に従い、化合物ｒｑを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５３８(Ｍ＋Ｈ)。
【０６１７】
実施例３３２
2011529920.tif 000367
(Ｓ)-１-(２-シアノエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｒｒ)の合成：β-シアノエチルアミンを２-フルオロエチルアミンヒドロクロリドで置き換え、実施例２９０の工程３の一般的手順に従い、化合物ｒｒを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５２７(Ｍ＋Ｈ)。
【０６１８】
実施例３３３
2011529920.tif 000368
(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｒｓ)の合成：アミノシクロブタンを２-フルオロエチルアミンヒドロクロリドで置き換え、実施例２９０の工程３の一般的手順に従い、化合物ｒｓを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８(Ｍ＋Ｈ)。
【０６１９】
実施例３３４
2011529920.tif 000369
１-((１Ｓ,２Ｓ)-２-ヒドロキシシクロペンチル)-３-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-ニコチノイル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｒｔ)の合成：(１Ｓ,２Ｓ)-トランス-２-アミノシクロペンタノールヒドロクロリドを２-フルオロエチルアミンヒドロクロリドで置き換え、実施例２９０の工程３の一般的手順に従い、化合物ｒｔを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５５８(Ｍ＋Ｈ)。
【０６２０】
実施例３３５
2011529920.tif 000370
１-エチル-３-(４-(７-(４-フルオロベンゾイル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｒｕ)の合成：４-フルオロ安息香酸クロリドと１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩を反応させることにより、実施例５に記載の一般的手順に従い、化合物ｒｕを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５０５(Ｍ＋Ｈ)。
【０６２１】
実施例３３６
2011529920.tif 000371
(Ｓ)-１-(４-(７-(１-シアノシクロプロパンカルボニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｒｖ)の合成：１-シアノ-１-シクロプロパンカルボン酸を３-メチルオキセタン-３-カルボン酸で置き換え、実施例２１３の一般的手順に従い、化合物ｒｖを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４９０(Ｍ＋Ｈ)。
【０６２２】
実施例３３７
2011529920.tif 000372
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロパノイル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｒｗ)の合成：ヒドロキシピバル酸を３-メチルオキセタン-３-カルボン酸で置き換え、実施例２１３の一般的手順に従い、化合物ｒｗを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４９７(Ｍ＋Ｈ)。
【０６２３】
実施例３３８
2011529920.tif 000373
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-メトキシプロピル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｒｘ)の合成：１-ブロモ-３-メトキシプロパンを１-ブロモ-２-メトキシエタンで置き換え、(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩を１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩で置き換え、実施例２９６の一般的手順に従い、化合物ｒｘを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４６９(Ｍ＋Ｈ)。
【０６２４】
実施例３３９
2011529920.tif 000374
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシエチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｒｙ)の合成：アセトニトリル(１．３ｍＬ)、Ｎ-メチルピロリジノン(０．４４ｍＬ)及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ)に、(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(３０１ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、(２-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(０．８２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ)を添加し、反応体を５０℃で一晩保持した。ＬＣ-ＭＳは反応が完了(所望のピーク ｍ／ｚ＝５５５(Ｍ＋Ｈ))したことを示した。黄色の溶液を所定の乾燥度になるまで、可能な限り多く蒸発させ、続いて塩化メチレン(６．０ｍＬ)とメタノール(３．０ｍＬ)で希釈した。ついで、１,４-ジオキサン(５．７ｍＬ)に４．０Ｍの塩化水素が入ったものを添加し、黄色の溶液を室温  で２．５時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を精製し、オフホワイト色のパウダーとして最終生成物ｒｙ(１７４．４ｍｇ、２つの工程後、５２％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６５(ｓ，１Ｈ)、８．１５(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、６．１８(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ)、４．４８(ｍ，１Ｈ)、４．１２(ｍ，１Ｈ)、３．８７(ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ)、３．７５-３．４８(ｍ，８Ｈ)、３．４０(ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ)、３．１７-３．０４(ｍ，２Ｈ)、２．８０-２．５３(ｍ，６Ｈ)、１．２２(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４４１(Ｍ＋Ｈ)。
【０６２５】
実施例３４０
2011529920.tif 000375
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-ヒドロキシプロピル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｒｚ)の合成：(２-ブロモプロポキシ)-tert-ブチルジメチルシランを使用し、実施例３３９に一般的に記載されているように、化合物ｒｚを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４５５(Ｍ＋Ｈ)。
【０６２６】
実施例３４１
2011529920.tif 000376
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(１-メチル-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-４-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｓａ)の合成。４-クロロ-１-メチルピリジン-２(１Ｈ)-オンを１-メチルピリジン-２(１Ｈ)-オンで置き換え、(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素を１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素で置き換え、実施例３０８の一般的手順に従い、化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５０４(Ｍ＋Ｈ)。
【０６２７】
実施例３４２
2011529920.tif 000377
１-エチル-３-(４-(７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｓｂ)の合成：２-クロロ-５-フルオロピリミジンを４-クロロ-６-メチルピリミジンで置き換え、１-エチル-３-(４-(４-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素を(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素で置き換え、実施例２８７の一般的手順に従い、化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５０７(Ｍ＋Ｈ)。
【０６２８】
実施例３４３
2011529920.tif 000378
１-エチル-３-(４-(８-メチル-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｓｃ)の合成：４-クロロ-２-メチルピリミジンを２-クロロピリミジンで置き換え、実施例３１４の工程３の一般的手順に従い、化合物ｓｃを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４８９(Ｍ＋Ｈ)。
【０６２９】
実施例３４４
2011529920.tif 000379
１-エチル-３-(４-(８-メチル-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｓｄ)の合成：４-クロロ-６-メチルピリミジンを２-クロロピリミジンで置き換え、実施例３１４の工程３の一般的手順に従い、化合物ｓｄを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４８９(Ｍ＋Ｈ)。
【０６３０】
実施例３４５
2011529920.tif 000380
１-(４-(７-(２,６-ジメチルピリミジン-４-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｓｅ)の合成：４-クロロ-２,６-ジメチルピリミジンを２-クロロピリミジンで置き換え、実施例３１４の工程３の一般的手順に従い、化合物ｓｅを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５０３(Ｍ＋Ｈ)。
【０６３１】
実施例３４６
2011529920.tif 000381
１-エチル-３-(４-(７-(２-メトキシピリミジン-４-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｓｆ)の合成：４-クロロ-２-メトキシピリミジンを２-クロロピリミジンで置き換え、実施例３１４の工程３の一般的手順に従い、化合物ｓｆを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５０５(Ｍ＋Ｈ)。
【０６３２】
実施例３４７
2011529920.tif 000382
１-(４-(７-(２,６-ジメトキシピリミジン-４-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｓｇ)の合成：４-クロロ-２,６-ジメトキシピリミジンを２-クロロピリミジンで置き換え、実施例３１４の工程３の一般的手順に従い、化合物ｓｇを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５３５(Ｍ＋Ｈ)。
【０６３３】
実施例３４８
2011529920.tif 000383
１-(４-(７-(２-クロロ-６-メチルピリミジン-４-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｓｈ)の合成：２,４-ジクロロ-６-メチルピリミジンを２-クロロピリミジンで置き換え、実施例３１４の工程３の一般的手順に従い、化合物ｓｈを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５２３(Ｍ＋Ｈ)。
【０６３４】
実施例３４９
2011529920.tif 000384
１-(４-(７-(４-クロロ-６-メチルピリミジン-２-イル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｓｉ)の合成：２,４-ジクロロ-６-メチルピリミジンを２-クロロピリミジンで置き換え、実施例３１４の工程３の一般的手順に従い、化合物ｓｉを調製した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝５２３(Ｍ＋Ｈ)。
【０６３５】
実施例３５０
2011529920.tif 000385
１-(４-(７-((１,３-ジオキソラン-２-イル)メチル)-８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｓｊ)の合成：２-(ブロモメチル)-１,３-ジオキソランを１-ブロモ-２-メトキシエタンで置き換え、１-エチル-３-(４-(８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩を１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩で置き換え、実施例２９６の一般的手順に従い、化合物ｓｊを調製した。このため、触媒量のヨウ化ナトリウムをさらに添加した：ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４８３(Ｍ＋Ｈ)。
【０６３６】
実施例３５１
2011529920.tif 000386
１-エチル-３-(４-(８-メチル-４-モルホリノ-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｓｋ)の合成：３-オキセタノン(０．３８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ)と１-エチル-３-(４-(８-メチル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素塩酸塩(４５１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ)を、１,２-ジクロロエタン(６．２ｍＬ)とＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ)において混合した。反応体を７０℃で１時間、８０℃で３０分攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(０．７１ｇ、３．３ｍｍｏｌ)を反応体に添加し、混合物を８０℃で３０分攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３と水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を組合せ、水とブラインで洗浄し(最終ｐＨ〜９)、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を精製し、白色のパウダーとして所望の生成物ｓｋ(２６９ｍｇ、５７％収率)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６２(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、６．１４(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ)、４．６２(ｍ，３Ｈ)、４．５３(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ)、４．０４(ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ)、３．８１-３．６４(ｍ，５Ｈ)、３．５４-３．３５(ｍ，４Ｈ)、３．１７-３．０３(ｍ，２Ｈ)、２．６７(ｍ，４Ｈ)、１．２９(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４５３(Ｍ＋Ｈ)。
【０６３７】
実施例３５２
2011529920.tif 000387
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(４-ヒドロキシブチル)-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素(ｓｌ)の合成：Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ピリミド[５,４-ｄ]アゼピン-２-イル)フェニル)尿素(実施例２８６の工程３)中、長時間にわたる保存中のＴＨＦの酸化による副産物として、表題化合物ｓｌ(白色のパウダー)が得られた：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．３５(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)、７．３６(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、６．３３(ｓ，１Ｈ)、４．６２(ｍ，１Ｈ)、３．８９-３．５５(ｍ，６Ｈ)、３．３９-３．１５(ｍ，５Ｈ)、２．９８-２．５２(ｍ，７Ｈ)、１．７４(ｍ，８Ｈ)、１．３３-１．０２(ｍ，６Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ＝４８３(Ｍ＋Ｈ)。
【０６３８】
実施例３５３
2011529920.tif 000388
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロイピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素(ｓｏ)の合成：
工程１−(Ｓ)tert-ブチル ２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６ ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｂｙ)の合成：実施例１の工程１において、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを使用し、モルホリンの代わりに(Ｓ)-３-メチルモルホリンを使用することを除き、一般的に実施例１に記載の手順に従い、化合物ｂｙを調製した。フラッシュクロマトグラフィー後に、(Ｓ)tert-ブチル ２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６ ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートを８６％収率で単離した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ４．５７(ｄ，Ｊ＝１９．２，１Ｈ)、４．４２(ｄ，Ｊ＝１９．２，１Ｈ)、４．０７(ｂｓ，１Ｈ)、３．９２(ｄ，Ｊ＝２２，１Ｈ)、３．７９-３．５４(ｍ，５Ｈ)、３．５３-３．３４(ｍ，２Ｈ)、２．５９(ｂｔ，２Ｈ)、１．４６(ｓ，９Ｈ)、１．３２(ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋３６９．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６３９】
工程２−(Ｓ)-tert-ブチル ４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(ｉｚ)の合成：工程２において、(４-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４-ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステルを使用することを除き、実施例１に記載の手順に従い、化合物ｉｚを調製した。フラッシュクロマトグラフィー(２０-５０％のＥＡ／ヘプタン勾配で溶出)後に、化合物ｉｚを８６％収率で単離した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．５１(ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ)、８．２６(ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ)、４．６３(ｄｄ，Ｊ＝５５．９，１８．８，２Ｈ)、４．０７(ｂｓ，１Ｈ)、３．９２(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)、３．８６-３．３７(ｍ，７Ｈ)、２．７１(ｂｔ，２Ｈ)、１．５０(ｓ，９Ｈ)、１．３５(ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４５６．１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６４０】
工程３−(Ｓ)-３-メチル-４-(２-(４-ニトロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(ｊａ)の合成：ＴＦＡ脱保護を０℃で実施し、室温まで温める修正点を有し、実施例１に記載したようにして、化合物ｊａを調製した。以下の通りに、実施例１に記載したものから、検査を修正した−ロータリーエバポレーターにおいて揮発性物質を除去した後、得られた油をＥｔ２Ｏで洗浄し、淡黄色の沈殿物が生成した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、５００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに移し、〜２００ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。ＥｔＯＡｃ溶液を〜１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、二相溶液を３０分、激しく攪拌し、ついで分液漏斗に移した。層分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３層を付加的なＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡＣ層を組合せ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにおいて所定の乾燥度になるまで濃縮し、黄色／オレンジ色の泡(ｊａ)が生じた。９７％収率(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．５１(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、８．２５(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、４．０８(見かけｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、３．９６(ｄ，Ｊ＝１１．１，１Ｈ)、３．８１(ｄ，Ｊ＝１１．１，１Ｈ)、３．７２(ｄｔ，Ｊ＝１８．４，６．２  ２Ｈ)、３．５５(ｍ，２Ｈ)、３．１５(ｍ，１Ｈ)、３．０８-２．９６(ｍ，１Ｈ)、２．６６(ｂｔ，３Ｈ)、１．３６(ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋３５６．１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６４１】
工程４−(Ｓ)-３-メチル-４-(７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-２-(４-ニトロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(ｓｍ)の合成：(Ｓ)-３-メチル-４-(２-(４-ニトロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(１．０当量)を、ＤＭＦ(５．０ｍＬ)においおいて、４-クロロ-６-メチルピリミジン(１．２当量)、炭酸ナトリウム(３．２４当量)と混合し、８０℃で８時間加熱することを除き、一般的に実施例２のようにして、化合物ｓｍを調製した。室温まで冷却した際、固体塊が形成され、Ｈ２Ｏで洗浄し、濾過により収集し、真空下で乾燥させた。固形物を１２５ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに移し、酢酸エチル(〜７５ｍＬ)に溶解させ、１２、５ｍＬの分液漏斗に移し、水で１Ｘ、ブラインで１Ｘ洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、ライトイエローのパウダーが得られ、さらに真空下で乾燥させた。粗物質ｓｍを次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４４８．４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６４２】
工程５−(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(ｓｎ)の合成：エタノール(０．３５ｍＬ)／  水(０．７９ｍＬ)に(Ｓ)-３-メチル-４-(７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-２-(４-ニトロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(１３０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ)を懸濁させ、塩化アンモニウム(６２ｍｇ、４．０当量)と鉄分(-３２５メッシュ、８１ｍｇ、５．０当量で処理することにより、化合物ｓｎを調製した。１４／２０の丸底フラスコに攪拌棒と還流冷却器を具備せしめ、８０℃に予備加熱された油浴に配した。反応混合物を８０℃まで加熱し、攪拌した。アリコートを除去し、ＬＣＭＳにより分析して、出発物質が生成物ｓｎに完全に転換されたことが示されると、暗色のスラリーを８０℃で１時間１５分、激しく攪拌した。反応体を濃縮し、エタノールを除去し、ジクロロメタンと少量のメタノールで希釈し、〜５分、超音波処理し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをジクロロメタンと少量のメタノールですすいだ。濾液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理し、分液漏斗に移し、層分離させた。水層を酢酸エチルで付加的(２ｘ)で抽出し、有機抽出物を組合せ、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、セライトパッドを通して濾過した。ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、粗生成物を少量のジクロロメタンに溶解させ、高真空下に配し、固形物を形成させ、高真空下でさらに乾燥させた。１２０ｍｇの粗生成物ｓｎ(１００％)が得られ、さらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．５４(ｓ，１Ｈ)、８．２４(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、６．７０(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、６．４８(ｓ，１Ｈ)、４．６４(ｄｔ，Ｊ＝２９．９，２２．３,２Ｈ)、４．２６-３．３９(ｍ，１１Ｈ)、２．７２(ｍ，２Ｈ)、２．３９(ｓ，３Ｈ)、１．３２(ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４１８．５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６４３】
工程６−(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロイピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素(ｓｏ)の合成：無水１,２ ジクロロエタン(３．０ｍＬ、０．０５Ｍ)にアニリン中間体(５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)に溶解させ、トリエチルアミン(６９μＬ、３．５当量)で処理し、０℃まで冷却し、トリホスゲン(４２ｍｇ、１．０当量)を１回で添加することにより、化合物ｓｏを調製した。トリホスゲンの添加持、反応混合物はオレンジ色から赤みがかかった暗色に変化した。０℃で５分後、フラスコに還流冷却器を具備せしめ、７０℃に予備加熱された油浴に配し、７０℃で１時間攪拌し、ついで、室温まで冷却した。３-オキセタンアミンＨＣＬ(９３ｍｇ、４．７当量)を２０ｍＬのシンチレーション用バイアルに配し、ＤＭＦ(０．５ｍＬ)、ＤＩＰＥＡ(０．２ｍＬ)で処理することにより遊離の塩基に転換させ、〜５分超音波処理した。ＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ／オキセタン溶液をパスツールピペットに引き込み、赤色の反応混合物に１回で添加し、反応混合物を室温で２１時間攪拌した。ＬＣＭＳはオキセタン尿素が形成されたことを示した。反応混合物を〜５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１２５ｍＬの分液漏斗に移し、水で洗浄した(エマルジョンを形成)。ゆっくりと層分離させ、水層を酢酸エチル(２ｘ１５ｍＬ)で再抽出した。酢酸エチル抽出物を組合せ、ブラインで１Ｘ洗浄し、３０ｍＬの３０Ｆのフリットフィルター漏斗を通して濾過し、幾分赤みがかった不溶性の固形物を除去し、所定の乾燥度になるまで濃縮した。ＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、５．４ｍｇの化合物ｓｏ(純度１００％、２５４ｎＭで紫外線吸収)が生じた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．７６(ｓ，１Ｈ)、８．４５(ｓ，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、６．９７(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ)、６．８６(ｓ，１Ｈ) ４．９２-４．５７(ｍ，５Ｈ)、４．４５(ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ)、４．２３-３．８３(ｍ，３Ｈ)、３．８４-３．５１(ｍ，５Ｈ)、３．４３(ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ)、２．７０(ｂｔ，２Ｈ)、２．３３(ｓ，３Ｈ)、１．２６(ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５１７．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６４４】
実施例３５４
2011529920.tif 000389
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(メチルスルホニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｓｐ)の合成：実施例１において、モルホリンを(Ｓ)-３-メチルモルホリンで置き換え、実施例２において、クロロピリミジンを塩化メタンスルホニルで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｓｐを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６４５】
実施例３５５
2011529920.tif 000390
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(６-(エチルスルホニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｓｑ)の合成：実施例１において、モルホリンを(Ｓ)-３-メチルモルホリンで置き換え、実施例２において、クロロピリミジンを塩化エタンスルホニルで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｓｑを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６４６】
実施例３５６
2011529920.tif 000391
(Ｓ)-１-(４-(６-(シクロプロピルスルホニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｓｒ)の合成：実施例１において、モルホリンを(Ｓ)-３-メチルモルホリンで置き換え、実施例２において、クロロピリミジンを塩化シクロプロパンスルホニルで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｓｒを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６４７】
実施例３５７
2011529920.tif 000392
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(メチルスルホニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｓｔ)の合成：実施例１において、モルホリンを(Ｓ)-３-メチルモルホリンで置き換え、実施例２において、クロロピリミジンを塩化メタンスルホニルで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｓｔを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６１(Ｍ＋Ｈ)＋。  
【０６４８】
実施例３５８
2011529920.tif 000393
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(メチルスルホニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｓｕ)の合成：実施例１において、モルホリンを(Ｓ)-３-メチルモルホリンで、実施例２において、クロロピリミジンを塩化メタンスルホニルで置き換えることにより、実施例１、２、実施例２７の工程１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｓｕを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６４９】
実施例３５９
2011529920.tif 000394
(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(メチルスルホニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン(ｓｖ)の合成：実施例１において、モルホリンを(Ｓ)-３-メチルモルホリンで、実施例２において、クロロピリミジンを塩化メタンスルホニルで置き換えることにより、実施例１、２、実施例２７の工程１及び２、及び実施例２１２の工程１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｓｖを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６５０】
実施例３６０
2011529920.tif 000395
１-(４-(４-((１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｓｗ)の合成：実施例１において、モルホリンを(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アゾニアビシクロ[２.２.１]ヘプタンクロリドで、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートをtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｓｗを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６５１】
実施例３６１
2011529920.tif 000396
１-(４-(４-((１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｓｘ)の合成：実施例２において、クロロピリミジンを４-クロロ-６-メチルピリミジンで、実施例１において、モルホリンを(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アゾニアビシクロ[２.２.１]ヘプタンクロリドで、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートをtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｓｘを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６５２】
実施例３６２
2011529920.tif 000397
１-(４-(４-((１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-７-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｓｙ)の合成：実施例２において、クロロピリミジンを２-クロロ-５-フルオロピリミジンで、実施例１において、モルホリンを(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アゾニアビシクロ[２.２.１]ヘプタンクロリドで、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートをtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｓｙを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６５３】
実施例３６３
2011529920.tif 000398
１-(４-(４-((１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-７-(２-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｓｚ)の合成：実施例２において、クロロピリミジンを４-クロロ-２-メチルピリミジンで、実施例１において、モルホリンを(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アゾニアビシクロ[２.２.１]ヘプタンクロリドで、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートをtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｓｚを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６５４】
実施例３６４
2011529920.tif 000399
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(２-メチルピリミジン-４-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｔａ)の合成：実施例１において、モルホリンを(Ｓ)-３-メチルモルホリンで、実施例２において、クロロピリミジンを４-クロロ-２-メチルピリミジンで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｔａを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６５５】
実施例３６５
2011529920.tif 000400
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(６-(５-フルオロピリミジン-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｔｂ)の合成：実施例１において、モルホリンを(Ｓ)-３-メチルモルホリンで、実施例２において、クロロピリミジンを２-クロロ-５-フルオロピリミジンで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｔｂを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６５６】
実施例３６６
2011529920.tif 000401
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(６-メチルピリミジン-４-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｔｃ)の合成：実施例１において、モルホリンを(Ｓ)-３-メチルモルホリンで、実施例２において、クロロピリミジンを４-クロロ-６-メチルピリミジンで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｔｃを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６５７】
実施例３６７
2011529920.tif 000402
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-(トリフルオロメチルスルホニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｔｄ)の合成：実施例１において、モルホリンを(Ｓ)-３-メチルモルホリンで、実施例２において、クロロピリミジンをトリフルオロメタンスルホニルクロリドで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｔｄを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６５８】
実施例３６８
2011529920.tif 000403
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(６-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｔｅ)の合成：実施例２７の工程２において、イソシアン酸プロピルをイソシアン酸エチルで、実施例２５９の工程１において、(Ｓ)-３-メチル-４-(２-(４-ニトロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリンを(Ｓ)-３-メチル-４-(２-(４-ニトロフェニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリンで、実施例１において、モルホリンを(Ｓ)-３-メチルモルホリンで置き換えることにより、実施例１、実施例２５９の工程１-５、及び実施例２７の工程１及び２に記載した手順にて、表題化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６５９】
実施例３６９
2011529920.tif 000404
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(トリフルオロメチルスルホニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｔｆ)の合成：実施例２において、クロロピリミジンをトリフルオロメタンスルホニルクロリドで、実施例１において、モルホリンを(Ｓ)-３-メチルモルホリンで、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートをtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｔｆを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６６０】
実施例３７０
2011529920.tif 000405
工程１−化合物ｔｇ-高速及びｔｇ-低速の合成：J. Am. Chem. Soc., 2006, 128(44)、14254-14255に記載した修正手順により、また、実施例２０８に記載の手順により、３-(Ｎ-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロベンズアミド)-８-アザビシクロ[３.２.１]オクト-２-エン-８-カルボン酸アリルと(Ｓ)-３-メチルモルホリン-４-カルボニトリルを使用し、粗Ｎ-アリルオキシカルボニルエチル尿素生成中間体(示さず)(４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ)を生成させ、ＴＨＦ(４．０ｍＬ)に溶解させ、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)及びモルホリン(４．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ)を０℃で添加し、化合物ｔｇ-高速及びｔｇ-低速を調製した。０℃で１５分攪拌した後、混合物を、酸性になるまで、ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)及び５％のＨＣｌ水溶液で希釈した。分離後、水相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で塩基性化し、ＣＨＣｌ３(４ｘ)で抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物を精製し、逆相ＨＰＬＣにより分離させたところ、その絶対立体化学がまだ割り当てられていない、純粋な所望の生成物ｔｇ-高速及びｔｇ-低速が得られた：(ｔｇ-高速、より早く溶出する異性体)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．２９(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、７．３４(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、６．３７(ｓ，１Ｈ)、４．７１(ｓ，１Ｈ)、４．４６(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)、３．９７(ｓ，４Ｈ)、３．７１(ｓ，２Ｈ)、３．６２-３．５４(ｍ，１Ｈ)、３．３９(ｄ，Ｊ＝１３．３，１Ｈ)、３．３１(ｓ，２Ｈ)、３．２０(ｄｄ，Ｊ＝１８．１，５．５，１Ｈ)、２．８１(ｓ，１Ｈ)、２．３５-２．１９(ｍ，２Ｈ)、２．０３(ｓ，１Ｈ)、１．７８(ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．４，１Ｈ)、１．１７(ｔ，Ｊ＝７．５，６Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２３(Ｍ＋Ｈ)＋；(ｔｇ-低速、より遅く溶出する異性体)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．２９(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、７．３４(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、６．２６(ｓ，１Ｈ)、４．６５(ｓ，１Ｈ)、４．３４(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)、４．０９-４．０１(ｍ，１Ｈ)、４．００-３．８３(ｍ，３Ｈ)、３．７９-３．７２(ｍ，２Ｈ)、３．６７(ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５，１Ｈ)、３．４５(ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０，３．５，１Ｈ)、３．３８-３．２８(ｍ，２Ｈ)、３．１７(ｄｄ，Ｊ＝１８．４，４．９，１Ｈ)、２．７６(ｓ，１Ｈ)、２．３１-２．１４(ｍ，２Ｈ)、２．０１(ｔ，Ｊ＝９．１，１Ｈ)、１．７９-１．７０(ｍ，１Ｈ)、１．４７(ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ)、１．１７(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６６１】
工程２−ｔｈ-高速及びｔｈ-低速：ＣＨ３ＣＮ(７．９６ｍＬ)に溶解させた第２級アミン類ｔｇ-高速及びｔｇ-低速のジアステレオマー混合物に、シアノホウ化水素ナトリウム(１５１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ)を添加し、室温で５分攪拌した後、ホルムアルデヒド水(０．３０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、３７％ｗ／ｗ)を添加した。混合物を６時間激しく攪拌し、氷酢酸(０．４０ｍＬ)でクエンチし、濃縮し、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ)で抽出した。ついで、組合せた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物を精製し、逆相ＨＰＬＣにより分離させたところ、その絶対立体化学がまだ割り当てられていない、純粋な所望の生成物(ａｆ＋ａｇ)が得られた：(ｔｈ-高速、より早く溶出する異性体)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６０(ｓ，１Ｈ)、８．１５(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．１５(ｔ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)、３．９７(ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ)、３．８７-３．８０(ｍ，２Ｈ)、３．７６-３．５５(ｍ，４Ｈ)、３．４３-３．３３(ｍ，３Ｈ)、３．１６-３．００(ｍ，３Ｈ)、２．３０(ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９，１Ｈ)、２．１９(ｓ，４Ｈ)、１．８４(ｔ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ)、１．６２(ｄ，Ｊ＝１２．８，１Ｈ)、１．３６(ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３７(Ｍ＋Ｈ)＋；(ｔｈ-低速、より遅く溶出する異性体)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６５(ｓ，１Ｈ)、８．１６(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．１６(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、４．０１-３．８２(ｍ，４Ｈ)、３．６５-３．５５(ｍ，２Ｈ)、３．３４(ｓ，４Ｈ)、３．１６-３．０１(ｍ，３Ｈ)、２．３３(ｔｄ，Ｊ＝１１．９，５．８，１Ｈ)、２．１６(ｓ，４Ｈ)、１．８５-１．７６(ｍ，１Ｈ)、１．６９-１．６１(ｍ，１Ｈ)、１．０９-１．０２(ｍ，６Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６６２】
実施例３７１
2011529920.tif 000406
化合物ｔｉ-高速及びｔｉ-低速の合成：工程２において、ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドで置き換えることにより、実施例３７０に記載した手順にて、化合物ｔｉ-高速及びｔｉ-低速を調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６６３】
実施例３７２
2011529920.tif 000407
化合物ｔｊ-高速及びｔｊ-低速の合成：工程２において、ホルムアルデヒドをオキセタン-３-オンで置き換えることにより、実施例３７０に記載した手順にて、化合物ｔｊ-高速及びｔｊ-低速を調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６６４】
実施例３７３
2011529920.tif 000408
化合物ｔｋ-高速及びｔｋ-低速の合成：クロロピリミジンを塩化シクロプロパンスルホニルで置き換えることにより、実施例２に記載、及び実施例３７０の工程１に記載した手順にて、化合物ｔｋ-高速及びｔｋ-低速を調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６６５】
実施例３７４
2011529920.tif 000409
化合物ｔｌ-高速及びｔｌ-低速の合成：クロロピリミジンを塩化メタンスルホニルで置き換えることにより、実施例２に記載、及び実施例３７０に記載した手順にて、化合物ｔｌ-高速及びｔｌ-低速を調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６６６】
実施例３７５
2011529920.tif 000410
化合物ｔｍの合成：実施例２において、クロロピリミジンを２-ヨードプロパンで置き換えることにより、実施例２に記載、及び実施例３７０に記載した手順にて、化合物ｔｍを調製した。最終生成物をジアステレオマーの１：１混合物として単離した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６６７】
実施例３７６
2011529920.tif 000411
化合物ｔｎの合成：実施例２及び実施例３７０に記載の手順により、化合物ｔｎを調製した。最終生成物をジアステレオマーの１：１混合物として単離した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６６８】
実施例３７７
2011529920.tif 000412
１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-７-(オキセタン-３-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｔｐ)の合成：実施例３７０の工程２において、ホルムアルデヒドをオキセタン-３-オンで置き換え、実施例１において、モルホリンを３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタンヒドロクロリドで、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートをtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物(ｔｐ)を調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６６９】
実施例３７８
2011529920.tif 000413
１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-７-(６-メチルピリミジン-４-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｔｑ)の合成：実施例２において、クロロピリミジンを４-クロロ-６-メチルピリミジンで置き換えることにより、実施例１において、モルホリンを３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタンヒドロクロリドで、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートをtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｔｑを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６７０】
実施例３７９
2011529920.tif 000414
１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-７-イソプロピル−５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｔｒ)の合成：実施例２において、クロロピリミジンを２-ヨードプロパンで置き換えることにより、実施例１において、モルホリンを３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタンヒドロクロリドで、tert-ブチル ２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-カルボキシラートをtert-ブチル ２,４-ジクロロ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートで置き換えることにより、実施例１及び２に記載した手順にて、表題化合物ｔｒを調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６７１】
実施例３８０
2011529920.tif 000415
１-エチル-３-(４-(５-モルホリノ-２-(オキサゾール-４-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)フェニル)尿素(ｔｓ)の合成：無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０．４６０ｍＬ、０．００５９４ｍｏｌ)に(オキサゾール-４-カルボン酸(０．０１０６ｇ、０．００００９３７ｍｏｌ)が入ったものに、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(０．０１２５ｇ、０．００００９２５ｍｏｌ)、続いてＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(０．０１８４ｇ、０．００００９６０ｍｏｌ)、さらに続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．０２８６ｍＬ、０．０００１６４ｍｏｌ)及び１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(０．０２４２ｇ、０．００００６３３ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７１(ｄ，Ｊ＝１４．３，２Ｈ)、８．５９(ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ)、８．２０(ｔ，Ｊ＝９．１，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ)、６．２２(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、５．１０(ｓ，１Ｈ)、４．７０(ｓ，１Ｈ)、４．０８(ｓ，１Ｈ)、３．８１(ｓ，１Ｈ)、３．７３(ｄ，Ｊ＝４．３，４Ｈ)、３．４９(ｄ，Ｊ＝４．３，４Ｈ)、３．１８-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．７７(ｄ，Ｊ＝２６．３,２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４７８．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６７２】
実施例３８１
2011529920.tif 000416
１-エチル-３-(４-(２-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロパノイル)-５-モルホリノ-１,２，３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)フェニル)尿素(ｔｕ)：(２-ヒドロキシイソ酪酸(０．０３８８ｇ、０．０００３７３ｍｏｌ)１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(０．１００ｇ、０．０００２６１ｍｏｌ)１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(０．０５１３ｇ、０．０００３８０ｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１．８０ｍＬ、０．０２３２ｍｏｌ)を組合せ、５分攪拌し、ついで、混合物に、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(０．０７２７ｇ、０．０００３７９ｍｏｌ)、続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．１１４０ｍＬ、０．０００６５４５ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(１２ｇ、ジクロロメタンに０-５％のＭｅＯＨ)にかけ、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６８(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、６．１７(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、５．５７(ｓ，１Ｈ)、５．１６(ｓ，１Ｈ)、４．５４(ｓ，１Ｈ)、４．０９(ｓ，１Ｈ)、３．７０(ｄ，Ｊ＝３２．５，５Ｈ)、３．４８(ｄ，Ｊ＝４．１，４Ｈ)、３．１７-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．７０(ｄ，Ｊ＝２４．２，２Ｈ)、１．３７(ｓ，６Ｈ)、１．１２-０．９９(ｍ，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４６９．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６７３】
実施例３８２
2011529920.tif 000417
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(２-(２-ヒドロキシ-２-フェニルアセチル)-５-モルホリノ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)フェニル)尿素(ｔｖ)：(Ｒ)-２-ヒドロキシ-２-フェニル酢酸(０．０１３７ｇ、０．００００９００ｍｏｌ)１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(０．０２５１ｇ、０．００００６５６ｍｏｌ)１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(０．０１３３ｇ、０．００００９８４ｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０．４６ｍＬ、０．００５９ｍｏｌ)を組合せ、５分攪拌し、ついで、この反応混合物に、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(０．０１７７ｇ、０．００００９２３ｍｏｌ)、続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．０２８６ｍＬ、０．０００１６４ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７０(ｓ，１Ｈ)、８．１６(ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．７，２Ｈ)、７．５１-７．２４(ｍ，７Ｈ)、６．１９(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)、５．８３(ｄ，Ｊ＝２７．０，１Ｈ)、５．５２(ｓ，１Ｈ)、４．７７-４．３４(ｍ，２Ｈ)、３．６９(ｔ，Ｊ＝１１．３，４Ｈ)、３．６５-３．３９(ｍ，４Ｈ)、３．１６-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．７２-２．５６(ｍ，１Ｈ)、２．３０(ｄｄ，Ｊ＝１７．９，９．１，１Ｈ)、１．０５(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ  ＋５１７．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６７４】
実施例３８３
2011529920.tif 000418
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(２-(２-ヒドロキシ-２-フェニルアセチル)-５-モルホリノ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)フェニル)尿素(ｔｖ２)：(Ｓ)-２-ヒドロキシ-２-フェニル酢酸(０．０１４３ｇ、０．００００９４０ｍｏｌ)１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(０．０２５２ｇ、０．００００６５９ｍｏｌ)１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(０．０１２７ｇ、０．００００９４０ｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０．４６ｍＬ、０．００５９ｍｏｌ)を組合せ、５分攪拌した。反応混合物に、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(０．０１７５ｇ、０．００００９１５ｍｏｌ)、続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．０２８６ｍＬ、０．０００１６４ｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ．７０(ｓ，１Ｈ)、８．１６(ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．７，２Ｈ)、７．５１-７．２３(ｍ，７Ｈ)、６．１９(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、５．８３(ｄ，Ｊ＝３０．５，１Ｈ)、５．５３(ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ)、４．７８-４．３３(ｍ，２Ｈ)、３．７１(ｄ，Ｊ＝３．７，４Ｈ)、３．６５-３．４１(ｍ，４Ｈ)、３．１７-３．０５(ｍ，２Ｈ)、２．７３-２．５６(ｍ，１Ｈ)、２．３０(ｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．０，１Ｈ)、１．０５(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ  ＋５１７．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６７５】
実施例３８４
2011529920.tif 000419
１-エチル-３-(４-(５-モルホリノ-２-(チアゾール-２-カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)フェニル)尿素(ｔｗ)の合成：無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１．８０ｍＬ、０．０２３２ｍｏｌ)に、１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(０．１０１ｇ、０．０００２６４ｍｏｌ)が入ったものに、無水ピリジン(０．１１１ｍＬ、０．００１３７ｍｏｌ)、続いて１,３-チアゾール-２-カルボニルクロリド(０．０８１８ｇ、０．０００５５４ｍｏｌ)を添加した。反応溶液を一晩攪拌した。サンプルを濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(１２ｇ、ジクロロメタンに０-１０％のＭｅＯＨ)にかけ、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．７１(ｓ，１Ｈ)、８．２０(ｔ，Ｊ＝８．５，２Ｈ)、８．１１(ｑ，Ｊ＝２．９，２Ｈ)、７．４９(ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７，２Ｈ)、６．１９(ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ)、５．４８(ｓ，１Ｈ)、４．７７(ｓ，１Ｈ)、４．４８(ｓ，１Ｈ)、３．８７(ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ)、３．８０-３．６８(ｍ，４Ｈ)、３．４９(ｄ，Ｊ＝４．１，４Ｈ)、３．１２(ｐ，Ｊ＝６．６，２Ｈ)、２．８２(ｄ，Ｊ＝２３．８，２Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４９４．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６７６】
実施例３８５
2011529920.tif 000420
Ｎ-(４-(５-モルホリノ-２-(ピリミジン-２-イル)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル)フェニル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン(ｔｘ)の合成：
工程１−１-(２-アミノフェニル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)チオ尿素の合成：クロロホルム(０．９４０ｍＬ、０．０１１７ｍｏｌ)に、４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(０．０９９ｇ、０．０００２５ｍｏｌ)が入ったものに、等容量の飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、クロロホルム(０．２４０ｍＬ、０．００３００ｍｏｌ)にカルボノチオ酸二塩化物(０．０３０ｍＬ、０．０００３９ｍｏｌ)が入ったものを添加し、反応混合物を１時間攪拌し、ついで層分離させた。クロロホルム層を飽和ＮａＣｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗混合物に、無水塩化メチレン(５．００ｍＬ、０．０７８０ｍｏｌ)、続いて１,２-ベンゼンジアミン(０．０２７５ｇ、０．０００２５４ｍｏｌ)を添加した。サンプルを３０分攪拌したが、何の生成物も形成されなかった。反応混合物に無水メタノール(５．００ｍＬ、０．１２３ｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を一晩攪拌し、ＬＣ-ＭＳ質量ピークにより証明されるように、生成物が生成された。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(４ｇ、ジクロロメタンに０-５％のＭｅＯＨにかけ、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ９．８４(ｓ，１Ｈ)、９．２０(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．６９(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、７．１１(ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ)、６．９７(ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ)、６．７５(ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．５７(ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ)、４．９５(ｓ，２Ｈ)、４．８３(ｓ，２Ｈ)、３．９９(ｔ，Ｊ＝５．３，２Ｈ)、３．７８-３．６９(ｍ，４Ｈ)、３．５４-３．４７(ｍ，４Ｈ)、２．７７(ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５４０．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６７７】
工程２−化合物ｔｗの合成：１-(２-アミノフェニル)-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)チオ尿素(０．０５３ｇ、０．００００９８ｍｏｌ)、黄色の酸化水銀(ＩＩ)(０．０４５０ｇ、０．０００２０８ｍｏｌ)、オクタ硫黄(Octasulfur)(０．００６１ｇ、０．００００２４ｍｏｌ)、及びエタノール(２．００ｍＬ、０．０３４２ｍｏｌ)を組合せ、ついで、７８℃で２時間加熱し、ついでセライトを通して濾過し、濃縮した。酸化水銀(ＩＩ)(０．０６５８ｇ、０．０００３０４ｍｏｌ)オクタ硫黄(０．０１１１ｇ、０．００００４３３ｍｏｌ)及びエタノール(２．００ｍＬ、０．０３４２ｍｏｌ)を、サンプルに再度一回で添加し、７８℃で１時間加熱し、セライトを通して濾過し、濃縮し、所望の生成物が提供され、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ９．８１(ｓ，１Ｈ)、８．４５(ｄ，Ｊ＝４．３，２Ｈ)、８．３２(ｄ，Ｊ＝８．２,２Ｈ)、８．１６(ｓ，１Ｈ)、７．８７(ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ)、７．３５(ｄ，Ｊ＝２１．２，２Ｈ)、７．０１(ｓ，２Ｈ)、６．７０(ｓ，１Ｈ)、４．８４(ｓ，２Ｈ)、４．００(ｓ，２Ｈ)、３．７５(ｓ，４Ｈ)、３．４９(ｓ，４Ｈ)、２．７６(ｓ，２Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５０６．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６７８】
実施例３８６
2011529920.tif 000421
Ｎ-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-アミン(ｔｙ)；及び１-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-アミン(ｔｚ)の合成：
工程１−１-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)チオ尿素の合成：クロロホルム(０．９４０ｍＬ、０．０１１７ｍｏｌ)に、４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(０．０９６８ｇ、０．０００２４８ｍｏｌ)が入ったものに、等容量の飽和ＮａＨＣＯ３と、クロロホルム(０．２４０ｍＬ、０．００３００ｍｏｌ)にカルボノチオ酸二塩化物(０．０３０ｍＬ、０．０００３９ｍｏｌ)が入ったものを添加した。得られた溶液を３０分攪拌し、ついで層分離させた。クロロホルム層を飽和ＮａＣｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物に、無水メタノール(３．００ｍＬ、０．０７４０ｍｏｌ)、ついでメタノール(０．１１０ｍＬ)に７．０Ｍのアンモニアが入ったものを添加した。得られた溶液を３時間攪拌し、さらなる無水塩化メチレン(３．００ｍＬ、０．０４６８ｍｏｌ)及びメタノール(０．１１０ｍＬ)に７．０Ｍのアンモニアが入ったものを添加した。反応混合物を一晩攪拌した。次の朝、無水塩化メチレン(３．００ｍＬ、０．０４６８ｍｏｌ)とメタノール(０．１１０ｍＬ)に７．０Ｍのアンモニアが入ったものを反応混合物に添加し、得られた溶液を３時間攪拌した。サンプルを真空濾過し、固形物をジクロロメタンで洗浄した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２９(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、７．５８(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、４．８３(ｓ，２Ｈ)、３．９９(ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ)、３．７３(ｄ，Ｊ＝４．３，４Ｈ)、３．５０(ｄ，Ｊ＝４．４,４Ｈ)、２．７７(ｓ，２Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４４９／２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６７９】
工程２−４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルカルバミミドチオ酸メチルの合成：無水メタノール(２．００ｍＬ、０．０４９４ｍｏｌ)に、１-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)チオ尿素(０．０６９６ｇ、０．０００１５５ｍｏｌ)が入ったものを、ヨウ化メチル(０．０１１１０ｍＬ、０．０００１７８３ｍｏｌに添加し、得られた混合物を３０分攪拌した。反応混合物にアセトン(２．００ｇ、０．０３４４ｍｏｌ)を添加し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物にさらなるヨウ化メチル(０．０１１１０ｍＬ、０．０００１７８３ｍｏｌ)を添加し、反応溶液を４０℃で加熱し、２日間攪拌し、ついで、さらなるヨウ化メチル(０．３３０ｍＬ、０．００５３０ｍｏｌ)を添加した。反応溶液を４０℃で１時間以上攪拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルにおいてクロマトグラフィー(４ｇ、ジクロロメタンに０-１０％のＭｅＯＨ)にかけた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．４３(ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ)、８．３７(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、７．２２(ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ)、６．５５(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、４．９８(ｓ，２Ｈ)、４．０６(ｔ，Ｊ＝５．３，２Ｈ)、３．８８-３．８２(ｍ，４Ｈ)、３．５５-３．５０(ｍ，４Ｈ)、２．７８(ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ)、２．６２(ｓ，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４６３．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６８０】
工程３−化合物ｔｙ及びｔｚの合成：
１-プロパノール(５．００ｍＬ、０．０６６９ｍｏｌ)に４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルカルバミミドチオ酸メチル(０．０７０ｇ、０．０００１５ｍｏｌ)が入ったものを、エタンアミン，２,２-ジエトキシ-(０．０６６４ｍＬ、０．０００４５４ｍｏｌ)に添加し、９７℃で２時間加熱した。この時、付加的部分のエタンアミン，２,２-ジエトキシ-(０．０２２２ｍＬ、０．０００１５２ｍｏｌ)を反応混合物に添加し、９７℃で１時間攪拌した。この後、付加的部分のエタンアミン，２,２-ジエトキシ-(０．０２２２ｍＬ、０．０００１５２ｍｏｌ)を反応混合物に添加し、９７℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、真空で一晩乾燥させた。粗生成物を０℃で冷却し、ついで、水(２．００ｍＬ)に１０．０Ｍの塩化水素が入ったものを添加し、室温までゆっくりと温め、６時間攪拌し、ついで氷に注ぎ、ｐＨが約９になるまで、氷溶液に飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。水溶液を、ジクロロメタンに１０％のＭｅＯＨが入ったもので３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物が提供され、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(４ｇ、ジクロロメタンに０-１０％のＭｅＯＨ)にかけ、さらにＨＰＬＣにより精製した。１-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-アミン(ｔｚ)１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．４４(ｔ，Ｊ＝６．７，３Ｈ)、８．２３(ｓ，１Ｈ)、７．５８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．９３(ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ)、６．７１(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．５９(ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ)、５．５２(ｓ，２Ｈ)、４．８６(ｓ，２Ｈ)、４．００(ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ)、３．７４(ｄ，Ｊ＝４．５，４Ｈ)、３．５２(ｄ，Ｊ＝４．４，４Ｈ)、２．７９(ｓ，２Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４５６．２(Ｍ＋Ｈ)＋；及びＮ-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-アミン(ｔｙ)ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４５６．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６８１】
実施例３８７
2011529920.tif 000422
３-メチル-６-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(ｕａ)の合成：４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(０．０１８３ｇ、０．００００４７０ｍｏｌ)６-クロロ-３-メチルピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(０．００８０ｇ、０．００００５０ｍｏｌ)Ｎ,Ｎ-ジエチルアニリン(０．０１６３ｍＬ、０．０００１０３ｍｏｌ)及び酢酸(０．００４０ｍＬ、０．００００７０ｍｏｌ)を組合せ、反応混合物を１９０℃で３０分加熱した。粗生成物をシリカゲルを通してクロマトグラフィー(４ｇ、ジクロロメタンに０-１０％のＭｅＯＨ)にかけ、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １１．１９(ｓ，１Ｈ)、９．０４(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．３４(ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ)、７．３３(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、５．０４(ｓ，１Ｈ)、４．８３(ｓ，２Ｈ)、３．９９(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)、３．７３(ｄ，Ｊ＝４．４，４Ｈ)、３．５０(ｄ，Ｊ＝４．２,４Ｈ)、３．０９(ｓ，３Ｈ)、２．７６(ｓ，２Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５１４．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６８２】
実施例３８８
2011529920.tif 000423
１,３-ジメチル-６-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(ｕｂ)の合成：４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(０．０５８７ｇ、０．０００１５１ｍｏｌ)６-クロロ-１,３-ジメチルピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(０．０２８７ｇ、０．０００１６４ｍｏｌ)Ｎ,Ｎ-ジエチルアニリン(０．０４８０ｍＬ、０．０００３０１ｍｏｌ)及び酢酸(０．０１２００ｍＬ、０．０００２１１０ｍｏｌ)を組合せ、反応混合物を１９０℃で３．５時間加熱した。反応溶液をシリカゲルを通してクロマトグラフィー(４ｇ、ジクロロメタンに０-１０％のＭｅＯＨ)にかけ、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６８(ｓ，１Ｈ)、８．４５(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．３８(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、７．３４(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、４．８６(ｄ，Ｊ＝１１．７，３Ｈ)、４．００(ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ)、３．７４(ｄ，Ｊ＝４．４，４Ｈ)、３．５１(ｄ，Ｊ＝４．２，４Ｈ)、３．４５(ｓ，３Ｈ)、３．１３(ｓ，３Ｈ)、２．７７(ｓ，２Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５２８．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６８３】
実施例３８９
2011529920.tif 000424
６-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(ｕｃ)の合成：４-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(０．０６２６ｇ、０．０００１６１ｍｏｌ)６-クロロウラシル(０．０２４３ｇ、０．０００１６６ｍｏｌ)Ｎ,Ｎ-ジエチルアニリン(０．０５１２ｍＬ、０．０００３２２ｍｏｌ)及び酢酸(０．０１２８０ｍＬ、０．０００２２５１ｍｏｌ)を組合せ、反応溶液を１９０℃で３０分加熱した。反応溶液をシリカゲルを通してクロマトグラフィー(４ｇ、ジクロロメタンに０-１０％のＭｅＯＨ)にかけた。組合せたフラクションを濃縮し、得られた物質をＤＭＦにおいてスラリー状にし、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０．３７(ｓ，１Ｈ)、９．２１(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．３３(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．３２(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、６．６２(ｓ，１Ｈ)、４．８９(ｓ，１Ｈ)、４．８４(ｓ，２Ｈ)、３．９９(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)、３．７３(ｄ，Ｊ＝４．３，４Ｈ)、３．５０(ｄ，Ｊ＝４．２，４Ｈ)、２．７７(ｓ，２Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５００．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６８４】
実施例３９０
2011529920.tif 000425
５-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)インドリン-２-オン(ｕｄ)の合成：
工程１−tert-ブチル ４-モルホリノ-２-(２-オキソインドリン-５-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート：５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)インドリン-２-オン(０．１３３ｇ、０．０００５１３ｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．０３８０ｇ、０．００００３２９ｍｏｌ)炭酸ナトリウム(０．０７３ｇ、０．０００６９ｍｏｌ)及び酢酸カリウム(０．０９４ｇ、０．０００９６ｍｏｌ)を組合せ、反応溶液を窒素で３回パージした。反応溶液に、無水アセトニトリル(２．００ｍＬ、０．０３８３ｍｏｌ)にtert-ブチル ２-クロロ-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(０．１５０ｇ、０．０００４２３ｍｏｌ)が入ったもの、続いて脱酸素水(１．２０ｍＬ、０．０６６６ｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波において、３００ワット、１２０℃で３０分、マイクロ波にかけ、ついで油浴において９０℃で一晩加熱した。反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンに１０％のＭｅＯＨが入ったもので３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(４０ｇ、ジクロロメタンに０-５％のＭｅＯＨ)にかけた。物質をさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４５２．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６８５】
工程２−５-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)インドリン-２-オンの合成：１,４-ジオキサン(２．３ｍＬ)において、tert-ブチル ４-モルホリノ-２-(２-オキソインドリン-５-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(０．１４２ｇ、０．０００３１４ｍｏｌ)と４．０Ｍの塩化水素を組合せ、２時間振揺し、ついで濃縮し、真空で一晩乾燥させた。粗物質を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンに１０％のＭｅＯＨが入ったもので６回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋３５２．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６８６】
工程３−化合物ｕｄの合成：５-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)インドリン-２-オン(０．０８３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ)、２-クロロピリミジン(０．０４０６ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(４．００ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．１６４ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ)を組合せ、反応混合物を、ＣＥＭマイクロ波において、３００ワット、１２０℃で３０分、マイクロ波にかけ、真空濾過した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０．６０(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．２４(ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ)、８．２０(ｓ，１Ｈ)、６．９２(ｔ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ)、６．７０(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、４．８２(ｓ，２Ｈ)、３．９８(ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ)、３．７７-３．６９(ｍ，４Ｈ)、３．５７(ｓ，２Ｈ)、３．４７(ｄ，Ｊ＝４．４，４Ｈ)、２．７５(ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．８，２Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４３０．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６８７】
実施例３９１
2011529920.tif 000426
６-(７-ベンジル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)キナゾリン-２-アミン(ｕｅ)の合成：
工程１−ジ-tert-ブチル(６-ブロモキナゾリン-２-イミノ)ジカルボキシラートの合成：
６-ブロモキナゾリン-２-アミン(０．４９２ｇ、０．００２２０ｍｏｌ)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(２．４５１３ｇ、０．０１１２３２ｍｏｌ)、及び４-ジメチルアミノピリジン(０．０１５１ｇ、０．０００１２４ｍｏｌ)を組合せ、得られた混合物を、均質になるまで、ヒートガンで加熱した。サンプルをシリカゲルを通してクロマトグラフィー(８０ｇ、ヘキサンに０-２０％のＥｔＯＡｃ)にかけ、さらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ９．３５(ｓ，１Ｈ)、８．１４(ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ)、８．００(ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１，１Ｈ)、７．９１(ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ)、１．４８-１．３９(ｍ，２４Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４２６．０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６８８】
工程２−ジ-tert-ブチル(６-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)キナゾリン-２-イミノ)ジカルボキシラートの合成：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０．０１００ｇ、０．００００１０９ｍｏｌ)と(２-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(０．０１２０ｇ、０．００００３４２ｍｏｌ)を組合せ、反応溶液を窒素で３回パージし、それに無水１,４-ジオキサン(１．４０ｍＬ、０．０１７９ｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を室温で１０分攪拌した。工程１の臭化物中間体(０．２１８ｇ、０．０００５１４ｍｏｌ)ビスピナコールエステルボロナート(０．１５８０ｇ、０．０００６２２２ｍｏｌ)及び酢酸カリウム(０．０８８０ｇ、０．０００８９７ｍｏｌ)を、異なるフラスコにおいて組合せ、窒素で３回パージした。ついで、この反応混合物に１,４-ジオキサン(１．４０ｍＬ、０．０１７９ｍｏｌ)を添加した。ついで、パラジウム混合物を、シリンジを介して臭化物溶液に添加し、得られた混合物を８０℃で加熱し、一晩攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(１２ｇ、ヘキサンに０-２０％のＥｔＯＡｃ)にかけたところ、所望の生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４７２．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６８９】
工程３−化合物ｕｅの合成：工程２のボロン酸エステル(０．０４４０ｇ、０．００００９３３ｍｏｌ)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．０２８８ｇ、０．００００２４９ｍｏｌ)炭酸ナトリウム(０．０１２５ｇ、０．０００１１８ｍｏｌ)及び酢酸カリウム(０．０１９９ｇ、０．０００２０３ｍｏｌ)を組合せ、得られた溶液を窒素で３回パージした。反応混合物に、無水アセトニトリル(０．３７０ｍＬ、０．００７０８ｍｏｌ)に４-(７-ベンジル-２-クロロ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(０．０２７５ｇ、０．００００７９７ｍｏｌ)が入ったもの、続いて脱酸素水(０．２１０ｍＬ、０．０１１６ｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波において、３００ワット、１５０℃で１５分、マイクロ波にかけた。反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンに１０％のＭｅＯＨが入ったもので３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(４ｇ、ジクロロメタンに０-１０％のＭｅＯＨ)にかけた。サンプルをＤＭＦにおいてスラリー状にし、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ９．２３(ｓ，１Ｈ)、８．７０(ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ)、８．５７(ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９，１Ｈ)、７．９５(ｓ，１Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ)、７．４２-７．３５(ｍ，３Ｈ)、７．３０(ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ)、６．９４(ｓ，２Ｈ)、３．７７-３．６５(ｍ，６Ｈ)、３．５９-３．５１(ｍ，５Ｈ)、２．８９(ｓ，１Ｈ)、２．７３(ｓ，２Ｈ)、２．６８(ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４５４．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６９０】
実施例３９２
2011529920.tif 000427
６-(４-(６-ベンジル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)-３-メチルピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(ｕｆ)の合成：４-(６-ベンジル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(０．０３７９ｇ、０．００００９４４ｍｏｌ)酢酸パラジウム(ＩＩ)(０．００３８ｇ、０．００００１７ｍｏｌ)炭酸セシウム(０．０６９７ｇ、０．０００２１４ｍｏｌ)４,５-ビス(ジフェニルホスフィノ)-９,９-ジメチルキサンテン(０．０２０８ｇ、０．００００３５９ｍｏｌ)、及び６-クロロ-３-メチルピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(０．０２３９ｇ、０．０００１４９ｍｏｌ)を組合せ、得られた混合物を窒素で３回パージし、続いて無水１,４-ジオキサン(０．７００ｍＬ、０．００８９７ｍｏｌ)を添加した。反応溶液を、ＣＥＭマイクロ波において、３００ワット、１６０℃で４０分、マイクロ波にかけた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(ジクロロメタンに０-１０％のＭｅＯＨ)にかけ、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．８３(ｓ，１Ｈ)、８．３０(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、８．２３(ｓ，１Ｈ)、７．３５(ｄ，Ｊ＝４．４，４Ｈ)、７．２９(ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５，３Ｈ)、６．４９(ｓ，１Ｈ)、５．０２(ｓ，１Ｈ)、３．６７(ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．１，６Ｈ)、３．４４(ｓ，２Ｈ)、３．４０-３．３６(ｍ，４Ｈ)、３．０８(ｓ，３Ｈ)、２．８６(ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ)、２．７８(ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５２６．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６９１】
実施例３９３
2011529920.tif 000428
５-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２(３Ｈ)-オン(ｕｇ)の合成：
工程１−tert-ブチル ４-モルホリノ-２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートの合成：５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２(３Ｈ)-オン(０．２７０ｇ、０．００１０４ｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．０７１６ｇ、０．００００６２０ｍｏｌ)炭酸ナトリウム(０．１４０ｇ、０．００１３２ｍｏｌ)及び酢酸カリウム(０．１５５ｇ、０．００１５８ｍｏｌ)を組合せ、反応混合物を窒素で３回パージし、続いて無水アセトニトリル(６．５０ｍＬ、０．１２４ｍｏｌ)にtert-ブチル ２-クロロ-４-モルホリノ-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(０．３００ｇ、０．０００８４５ｍｏｌ)が入ったものと脱酸素水(３．６０ｍＬ、０．２００ｍｏｌ)を添加した。反応体を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波において、３００ワット、１２０℃で１５分、マイクロ波にかけ、ついで、油浴において９０℃で加熱し、一晩攪拌した。固体形成中、反応溶液をＨ２Ｏとジクロロメタンで希釈した。サンプルをブフナー漏斗を通して濾過し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。固形物を有機抽出物と組合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(４０ｇ、ジクロロメタンに０-１０％のＭｅＯＨ)にかけた。得られた物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４５３．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６９２】
工程２−５-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２(３Ｈ)-オンの合成：１,４-ジオキサン(６．５０ｍＬ)において、tert-ブチル ４-モルホリノ-２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(０．３８２ｇ、０．０００８４４ｍｏｌ)と４．０Ｍの塩化水素を組合せ、２時間振揺した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３及びジクロロメタンに１０％のＭｅＯＨが入ったもので希釈し、水層を、ジクロロメタンに１０％のＭｅＯＨが入ったもので６回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６９３】
工程３−化合物ｕｇの合成：５-(４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２(３Ｈ)-オン(０．２９７ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ)、２-クロロピリミジン(０．１４５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１０．０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．５８８ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ)を組合せた。反応溶液をＣＥＭマイクロ波において、３００ワット、１２０℃で３０分、マイクロ波にかけた。反応溶液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４３１．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６９４】
実施例３９４
2011529920.tif 000429
Ｎ-エチル-５-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン(ｕｈ)の合成：
工程１−４-(２-(２-クロロ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-５-イル)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリンの合成：５-(４-モルホリノ-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２(３Ｈ)-オン(０．２２５ｇ、０．０００５２３ｍｏｌ)と塩化ホスホリル(２．３０ｍＬ、０．０２４７ｍｏｌ)を組合せ、１０６℃で一晩加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、濃縮し、氷を添加し、ｐＨ１３になるまで５ＭのＮａＯＨを添加し、ジクロロメタンに１０％のＭｅＯＨが入ったもので、３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(４ｇ、ジクロロメタンに０-１０％のＭｅＯＨ)にかけた。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４４９．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６９５】
工程２−化合物ｕｈの合成：４-(２-(２-クロロ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-５-イル)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(０．０５４ｇ、０．０００１２ｍｏｌ)と塩酸エチルアミン(０．４６７８ｇ、０．００５７３７ｍｏｌ)を組合せ、ついでエタノール(０．３２０ｍＬ、０．００５４８ｍｏｌ)、続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(２．４０ｍＬ、０．０１３８ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１６０℃で加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(４ｇ、ジクロロメタンに０-１０％のＭｅＯＨ)にかけ、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．３４(ｓ，１Ｈ)、８．１４(ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ)、８．０４-７．９７(ｍ，１Ｈ)、７．１５(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)、６．８０(ｓ，１Ｈ)、６．６９(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、４．８２(ｓ，２Ｈ)、３．９９(ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ)、３．８０-３．７２(ｍ，４Ｈ)、３．４８(ｄ，Ｊ＝４．４，４Ｈ)、３．３８-３．２７(ｍ，２Ｈ)、２．７６(ｄ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)、１．１９(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４５８．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６９６】
実施例３９５
2011529920.tif 000430
６-(４-(６-ベンジル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)-３-メチルピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(ｕｉ)の合成：４-(７-ベンジル-４-モルホリノ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(０．０５００ｇ、０．０００１２４ｍｏｌ)酢酸パラジウム(ＩＩ)(０．００４３ｇ、０．００００１９ｍｏｌ)炭酸セシウム(０．０９２１ｇ、０．０００２８３ｍｏｌ)４,５-ビス(ジフェニルホスフィノ)-９,９-ジメチルキサンテン(０．０２５５ｇ、０．００００４４１ｍｏｌ)及び６-クロロ-３-メチルピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(０．０３２１ｇ、０．０００２００ｍｏｌ)を組合せ、窒素で３回パージし、無水１,４-ジオキサン(０．８８ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ)を添加した。反応体をＣＥＭマイクロ波において、３００ワット、１２０℃で１６０分、マイクロ波にかけた。反応混合物をＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０．３６(ｓ，１Ｈ)、８．５３(ｓ，１Ｈ)、８．２７(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．４２-７．３４(ｍ，４Ｈ)、７．２８(ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．８，３Ｈ)、５．０１(ｓ，１Ｈ)、３．７２(ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．０，６Ｈ)、３．５５(ｓ，２Ｈ)、３．５０(ｄ，Ｊ＝４．４，４Ｈ)、３．０８(ｓ，３Ｈ)、２．６８(ｄｄ，Ｊ＝１８．０，４．８，４Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５２８．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６９７】
実施例３９６
2011529920.tif 000431
(Ｓ)-３-メチル-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(ｕｊ)の合成：実施例３８７に記載したような同様の手順に従い、化合物ｕｊを調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０．８５(ｓ，１Ｈ)、８．７１(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．３２(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．３１(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．６９(ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、５．０４(ｓ，１Ｈ)、４．９１(ｄ，Ｊ＝１８．７，１Ｈ)、４．７６(ｄ，Ｊ＝１８．８，１Ｈ)、４．２１-４．０６(ｍ，２Ｈ)、３．９３-３．７９(ｍ，２Ｈ)、３．７６-３．５５(ｍ，４Ｈ)、３．４９-３．３７(ｍ，１Ｈ)、３．０９(ｓ，３Ｈ)、２．７６(ｓ，２Ｈ)、１．２６(ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５２６．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６９８】
実施例３９７
2011529920.tif 000432
２-ヒドロキシイソ酪酸(０．０１１２ｇ、０．０００１０８ｍｏｌ)(Ｓ)-３-メチル-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(０．０３２５ｇ、０．００００７２３ｍｏｌ)１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(０．０１５５ｇ、０．０００１１５ｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２．００ｍＬ、０．０２５８ｍｏｌ)を組合せ、１５分攪拌し、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(０．０２１０ｇ、０．０００１１０ｍｏｌ)、続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．０３１４ｍＬ、０．０００１８０ｍｏｌ)を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(４ｇ、ジクロロメタンに０-１０％のＭｅＯＨ)にかけ、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．８５(ｓ，１Ｈ)、８．２９(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．３３(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、５．５３(ｓ，１Ｈ)、５．００(ｓ，１Ｈ)、４．６４(ｓ，１Ｈ)、４．１４(ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ)、３．８９(ｄ，Ｊ＝１１．５，１Ｈ)、３．６５(ｄｔ，Ｊ＝２５．６，１２．２,４Ｈ)、３．４３(ｔ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ)、３．０８(ｓ，３Ｈ)、２．６９(ｄ，Ｊ＝１３．４，２Ｈ)、１．３７(ｓ，６Ｈ)、１．２７(ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５３６．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６９９】
実施例３９８
2011529920.tif 000433
(Ｓ)-３-メチル-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(チアゾール-２-カルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(ｕｌ)の合成：無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２．００ｍＬ、０．０２５８ｍｏｌ)に(Ｓ)-３-メチル-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(０．０３２５ｇ、０．００００７２３ｍｏｌ)が入ったものに、無水ピリジン(０．０３０ｍＬ、０．０００３７ｍｏｌ)、続いて１,３-チアゾール-２-カルボニルクロリド(０．０３００ｇ、０．０００２０３ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(４ｇ、ジクロロメタンに０-１０％のＭｅＯＨ)にかけ、ついでＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０．７４(ｓ，１Ｈ)、８．６９(ｓ，１Ｈ)、８．３２(ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ)、８．１３-８．０４(ｍ，２Ｈ)、７．３１(ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，２Ｈ)、５．５０(ｄｄ，Ｊ＝７５．０，１８．３，１Ｈ)、５．０４(ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ)、４．７９(ｄｄ，Ｊ＝４７．１，１８．７，１Ｈ)、４．６７-４．２８(ｍ，１Ｈ)、４．１７(ｄ，Ｊ＝６．１，１Ｈ)、４．０５-３．７３(ｍ，２Ｈ)、３．７３-３．５５(ｍ，４Ｈ)、３．４５(ｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．１，１Ｈ)、３．０９(ｓ，３Ｈ)、２．８２(ｄ，Ｊ＝２２．７，２Ｈ)、１．２８(ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５６１．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７００】
実施例３９９
2011529920.tif 000434
(Ｓ)-３-メチル-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(ｕｍ)の合成：
工程１−(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(１-メチル-２,６-ジオキソ-１,２,３,６-テトラヒドロピリミジン-４-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラートの合成：(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-アミノフェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(０．２３１ｇ、０．０００５４３ｍｏｌ)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(０．０２４２ｇ、０．０００１０８ｍｏｌ)炭酸セシウム(０．３６６ｇ、０．００１１２ｍｏｌ)４,５-ビス(ジフェニルホスフィノ)-９,９-ジメチルキサンテン(０．１２０８ｇ、０．０００２０８８ｍｏｌ)及び６-クロロ-３-メチルピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(０．０９２２ｇ、０．０００５７４ｍｏｌ)を組合せ、窒素で３回パージし、ついで、無水１,４-ジオキサン(３．８０ｍＬ、０．０４８７ｍｏｌ)を添加した。１,４-ジオキサン(０．７００ｍＬ、０．００８９７ｍｏｌ)を添加した。反応体をＣＥＭマイクロ波において、２００ワット、１００℃で３０分、マイクロ波にかけた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(４０ｇ、ジクロロメタンに０-５％のＭｅＯＨ)にかけた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．６４(ｓ，１Ｈ)、８．３０(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．３０(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、５．０３(ｓ，１Ｈ)、４．４７(ｑ，Ｊ＝１８．４，２Ｈ)、４．１４(ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ)、３．８７(ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ)、３．７２-３．５６(ｍ，５Ｈ)、３．５０-３．３７(ｍ，２Ｈ)、３．０９(ｓ，３Ｈ)、２．６７(ｄ，Ｊ＝１．８，２Ｈ)、１．４６(ｓ，９Ｈ)、１．２８(ｔ，Ｊ＝８．５，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５５０．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７０１】
工程２−化合物ｕｍの合成：１,４-ジオキサン(５．００ｍＬ)において、(Ｓ)-tert-ブチル ２-(４-(１-メチル-２,６-ジオキソ-１,２，３,６-テトラヒドロピリミジン-４-イルアミノ)フェニル)-４-(３-メチルモルホリノ)-５,６-ジヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-７(８Ｈ)-カルボキシラート(０．１９６ｇ、０．０００３５７ｍｏｌ)と４．０Ｍの塩化水素を混合し、２時間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンに１０％のＭｅＯＨが入ったもので３回抽出した。水層を凍結乾燥させ、ＭｅＯＨにおいてスラリー状にし、真空濾過し、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．９５(ｓ，１Ｈ)、８．２８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、８．２３(ｓ，１Ｈ)、７．２８(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、６．５２(ｓ，１Ｈ)、５．０２(ｓ，１Ｈ)、４．１１(ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ)、３．８８(ｄ，Ｊ＝１１．１，３Ｈ)、３．７１(ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８，１Ｈ)、３．６５-３．５６(ｍ，３Ｈ)、３．０８(ｓ，３Ｈ)、２．９９-２．９２(ｍ，１Ｈ)、２．８７-２．８０(ｍ，１Ｈ)、２．５８(ｓ，２Ｈ)、１．２４(ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４５０．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７０２】
実施例４００
2011529920.tif 000435
３-(エチルアミノ)-４-(４-(４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)シクロブタン-１,２-ジオン(ｕｎ)の合成：
工程１−(Ｓ)-３-エトキシ-４-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)シクロブト-３-エン-１,２-ジオンの合成：(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(０．０６６０ｇ、０．０００１６４ｍｏｌ)を、エタノール(５．００ｍＬ、０．０８５６ｍｏｌ)に懸濁させ、ついで３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオン(０．０２４２ｍＬ、０．０００１６４ｍｏｌ)を添加し、一晩攪拌した。３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオン(０．０２４２ｍＬ、０．０００１６４ｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．０４５６ｍＬ、０．０００３２７ｍｏｌ)を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(１２ｇ、ジクロロメタンに０-５％のＭｅＯＨ)にかけた。反応混合物をエタノール(５．００ｍＬ、０．０８５６ｍｏｌ)に再度懸濁させ、ついで３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオン(０．０１２１ｍＬ、０．００００８１８ｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．０２２８ｍＬ、０．０００１６４ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を３時間攪拌し、ついで濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(１２ｇ、ジクロロメタンに０-５％のＭｅＯＨ)にかけた。得られた物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．４３(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、８．３７(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)、８．００(ｄ，Ｊ＝２３．９，１Ｈ)、７．４０(ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ)、６．５５(ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３，１Ｈ)、５．０９(ｄｄ，Ｊ＝１８．８，６．９，１Ｈ)、４．９９-４．７４(ｍ，３Ｈ)、４．２７(ｄｔ，Ｊ＝１２．９，４．９，１Ｈ)、４．１１-４．０３(ｍ，１Ｈ)、３．９６(ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ)、３．８８-３．８０(ｍ，２Ｈ)、３．７５(ｔｄ，Ｊ＝１１．０，２．９，１Ｈ)、３．６９(ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．８，１Ｈ)、３．６２(ｄ，Ｊ＝１３．８，１Ｈ)、３．５４(ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．７，３．２，１Ｈ)、２．８３-２．６５(ｍ，２Ｈ)、１．５５(ｔ，Ｊ＝７．１,３Ｈ)、１．３４(ｔ，Ｊ＝５．２，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋５２８．３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７０３】
工程２−化合物ｕｎの合成：(Ｓ)-３-エトキシ-４-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-(ピリミジン-２-イル)-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)シクロブト-３-エン-１,２-ジオン(０．０８７ｇ、０．０００１６ｍｏｌ)、塩酸エチルアミン(０．０７８０ｇ、０．０００９５６ｍｏｌ)、及びエタノール(８．００ｍＬ、０．１３７ｍｏｌ)を組合せ、ついでトリエチルアミン(０．２３０ｍＬ、０．００１６５ｍｏｌ)を添加し、一晩攪拌した。  反応混合物を濃縮し、シリカゲルを通してクロマトグラフィー(１２ｇ、ジクロロメタンに０-５％のＭｅＯＨ)にかけた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ９．８３(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ)、８．３１(ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)、７．７２(ｓ，１Ｈ)、７．５３(ｄ，Ｊ볯颼볯閼볯銼볯⦨胣隼볯隼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钽볯ꪼ볯馼볯鎼볯銼볯⦨胣鎼볯颼볯⢕뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎼볯閼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯銼볯⦨胣醼볯鎼볯ⶑ볯躼볯閼趽볯隼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯鞼볯鎼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯醼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㌴㰶愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ銼랂苣躃苣膃菣⦫鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯辽꺁郥邈볯ꆄ냦醼钼뢂苣궂苣뎃銼볯邼볯趽볯膀볯躼볯銼볯隼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃꊂ菣ꪃ菣⢳볯躼볯閼볯醼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯钼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯馼볯趽볯膀볯躼볯邼볯醼볯隼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ菣ꮃ苣뎃臣銼볯薼臣鮃苣늂菣貁藥ꎁ臣节臣⢮볯骼볯膀菣릂苣뎃볯袃菣ꢂ菣膀볯躼볯颼볯趽볯⦬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣캧ⶲ苣ꊂ菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯閼볯隼뷯겼胣邼볯邼볯邼볯钼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼韦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯颼鎽볯醼볯⦨胣颼볯钼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯閼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽���ꪼ볯钼볯鞼볯醼볯⦨胣隼볯隼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钼볯邼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎼볯鞼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎼볯隼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼钽볯ꪼ볯馼볯醼볯鎼볯⦨胣鎼볯钼볯⢓뷯貼볯鶼볯醼볯隼볯醼볯⦨胣鎼볯鎼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼銼볯隼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯邼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯銼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㌴㰷愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ銼銃菣궃苣랂苣膃菣⦫鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯邽꺁郥邈볯醼钼뢂苣궂苣뎃銼볯邼볯趽볯膀볯躼볯銼볯隼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃꊂ菣ꪃ菣⢳볯躼볯閼볯醼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯钼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯馼볯趽볯膀볯躼볯邼볯醼볯隼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ菣ꮃ苣뎃臣銼볯薼臣鮃苣늂菣貁藥ꎁ臣节臣⢮볯骼볯膀菣릂苣뎃볯袃菣ꢂ菣膀볯躼볯颼볯趽볯⦬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯钼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯邼볯钼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼韦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯邼鎽볯醼볯⦨胣颼볯钼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽볯ꪼ볯钼볯鞼볯醼볯⦨胣隼볯銼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯醼볯颼볯颼볯銼볯⦨胣钼볯銼볯ⶑ볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣鎼볯馼볯ⶓ볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢐뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼钽볯ꪼ볯馼볯醼볯鎼볯⦨胣鎼볯閼볯ⶐ볯躼볯鞼趽볯鎼볯⦨胣鎼볯醼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯銼볯⦨胣醼볯銼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯馼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣���邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯㲓牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㠳⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼랂苣궃菣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ閽뷯⦑臣袐裦骼蓧뒰볯ⲑ볯ⶔ苣ꪂ苣떂菣⢳볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯閼볯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫苣讃菣뎃邼볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯邼볯銼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯醼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯邼볯鎼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣袃菣ꢂ菣ꮁ볯邼볯꺁菣릂苣뎃臣ꖅ臣龁苣꺁醼볯钼胣鮃苣늂菣骼菣ꮃ苣뎃胣邼볯邼볯邼뷯겼銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣ꒁ臣ꞁ苣龃菣랂苣궃菣뾂菣⢳볯躼볯隼볯颼뷯겼胣邼볯邼볯邼볯钼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼韦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯馼鎽볯醼볯⦨胣颼볯钼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽볯ꪼ볯钼볯鞼볯醼볯⦨胣隼볯閼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼钼볯邼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎼볯鞼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽뷯貼볯鶼볯醼볯銼볯銼볯鞼볯醼볯⦨胣鎼볯隼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯銼볯⦨胣銼볯銼볯⢐뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼醼볯鞼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯鎼볯隼볯颼볯鎼銼볯⦨胣醼볯銼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯邼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯㲔牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㤳⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼⠭볯Ⲓ볯ⶒ苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ閽뷯⦒臣袐裦骼蓧뒰볯ⲑ볯ⶔ苣ꪂ苣떂菣⢳볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯閼볯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶔ钼⠭볯ⶓ���膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫苣讃菣뎃邼볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯邼볯銼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯醼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯邼볯鎼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣袃菣ꢂ菣ꮁ볯邼볯꺁菣릂苣뎃臣ꖅ臣龁苣꺁醼볯钼胣鮃苣늂菣骼菣ꮃ苣뎃胣邼볯邼볯邼뷯겼銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣ꒁ臣ꞁ볯Ⲓ볯ⶒ苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯隼볯钼뷯겼胣邼볯邼볯邼볯鞼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼韦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣颼볯钼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯閼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽볯ꪼ볯钼볯鞼볯醼볯⦨胣隼볯閼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼钽뷯貼볯鶼볯隼볯醼볯鎼볯颼볯醼볯⦨胣钼볯馼볯⢐뷯貼볯鶼볯颼볯鞼볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯⢓뷯貼볯鶼볯颼볯鞼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⶘볯躼볯钼趽볯鎼볯⦨胣鎼볯馼볯ⶑ볯躼볯颼趽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢐뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎼볯钼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽뷯貼볯鶼볯鞼볯鞼볯颼볯醼볯醼볯⦨胣鎼볯醼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯銼볯⦨胣醼볯銼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯醼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯㲕牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰〴⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼⠭볯ⶒ菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯鎽꺁郥邈볯ꆄ냦醼钼뢂苣궂苣뎃銼볯邼볯趽볯膀볯躼볯銼볯隼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃꊂ菣ꪃ菣⢳볯躼볯閼볯醼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯钼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯馼볯趽볯膀볯躼볯邼볯醼볯隼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ菣ꮃ苣뎃臣銼볯薼臣鮃苣늂菣貁藥ꎁ臣节臣⢮볯骼볯膀菣릂苣뎃볯袃菣ꢂ菣膀볯躼볯颼볯趽볯⦬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼���ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣銼閃菣ꪂ菣ꢂ苣뎃苣龃菣⢳볯躼볯閼볯钼뷯膀볯躼볯邼볯鞼볯銼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯醼볯钼볯趽볯膀볯躼볯邼볯颼볯鞼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼韦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯鎼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯隼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㐴㰱愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ钼⠭볯⶗菣ꮃ菣ꮃ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼⠭볯ⶒ菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ뾰듧⢠뷯钽꺁郥邈볯ꆄ냦醼钼뢂苣궂苣뎃銼볯邼볯趽볯膀볯躼볯銼볯隼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳銼⠭볯ⶔ苣龃菣閃苣讃菣⦫钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣⢉볯躼볯邼볯螽胣邼볯邼볯邼볯颼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯钼볯钼뷯겼胣邼볯邼볯邼볯醼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣袃菣ꢂ菣ꮁ볯邼볯꺁菣릂苣뎃臣ꖅ臣龁苣꺁醼볯钼胣鮃苣늂菣骼菣ꮃ苣뎃胣邼볯醼볯邼뷯겼銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣ꒁ臣ꞁ苣뾂菣벃菣ꊂ菣뎃邼볯醼볯銼볯趽볯膀볯躼볯邼볯隼볯邼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯醼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯鞼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㐴㰲愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ钼⠭볯⶗菣ꮃ菣ꮃ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼⠭볯Ⲓ볯Ⲓ볯ⶒ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫냥ꂴ閽뷯⦖臣袐裦骼戼㹲ꖷ꣧醼裢⢒볯⦳钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⶒ钼讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣꺁郥邈볯⢚볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ钼⠭볯ⶒ钼讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃꊃ菣鮃菣뎃邼볯鎼볯銼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯⦌胣銼⠭볯ꢼ馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ醼ꒂ菣⦫醼醼鎼鎼蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣袃菣閃菣ꪂ菣鲃菣벃菣⢈볯躼볯鎼볯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯⦌迥뎁苣뢅邼볯邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯閼뷯���趽뷯貽銂뗧袐臣膀臣蒁臣ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃钼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼閼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁臣芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯颼볯躼볯⢑볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢⢒볯⦳銼⠭볯ⶔ苣龃菣閃苣讃菣⦫钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣ꮃ菣螃菣覃臣袐裦骼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳볯邼볯邼뷯겼胣邼볯銼볯隼뷯辽뷯⦌臣ꆃ苣躃菣ꮃ醼볯躼볯趽볯膀볯躼볯钼볯趽뷯貽ꮁ胣⢁볯⦳钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⶒ钼讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣⢉볯躼볯醼볯螽胣邼볯邼볯邼볯醼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣醼뷯겼볯蚈臣膵胩ꞁ胣醼볯薼臣낼뷯궂胣誏臣ꢼꎼ뷯芽뷯銂뷤ꢔ臣膀냦ꂴ賥鞁臣芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯閼볯躼볯⢔볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼裢隌郥ꦉ뷯隽臣袐裦骼蓧뒰볯ⲑ볯ⶔ苣ꪂ苣떂菣⢳볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯閼볯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶒ钼ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣邃菣螃菣覃邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯銼볯鎼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯邼볯鎼볯醼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ菣ꮃ苣뎃臣銼볯薼臣鮃苣늂菣貁藥ꎁ臣节臣⢮볯骼볯膀菣릂苣뎃볯袃菣ꢂ菣膀볯躼볯鞼볯趽볯⦬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣銼銼銼袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯鎼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯醼볯邼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎馼볯邼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼颼볯醼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯颼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钼볯鎼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯⢓뷯蒽뷯貼볯鶼볯醼볯颼볯醼볯躼볯貼볯邼볯醼볯鎼볯⦨胣鎼볯鞼볯⶘볯躼볯鎼趽볯隼볯⦨胣鎼볯閼���ⶐ볯躼볯邼趽볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣醼볯銼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯鞼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯㲘牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㌴⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼⠭볯ⶔ鞼ꊂ苣膃菣ⶫ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ銼銃菣궃苣랂苣膃菣⦫냥ꂴ閽뷯⦗臣袐裦骼蓧뒰볯ⲑ볯ⶔ苣ꪂ苣떂菣⢳볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯閼볯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶑ銼⠭볯ⶔ苣龃菣閃苣讃菣⦫钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃꢂ苣躃菣⢳볯躼볯邼볯螽胣邼볯邼볯邼볯鞼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯钼볯隼뷯겼胣邼볯邼볯邼볯馼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣袃菣ꢂ菣ꮁ볯邼볯꺁菣릂苣뎃臣ꖅ臣龁苣꺁醼볯钼胣鮃苣늂菣骼菣ꮃ苣뎃胣邼볯醼볯颼볯趽볯⦬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯馼볯隼뷯겼胣邼볯邼볯醼볯鎼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩颼볯颼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯醼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣钼볯隼볯⶙볯躼볯鞼趽볯銼볯⦨胣钼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯颼볯鞼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯馼볯钼볯醼볯⦨胣鎼볯隼볯⢒뷯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯醼볯銼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯閼볯鞼볯銼볯⦨胣鎼볯醼볯⢗뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣銼볯隼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼醼볯銼볯⢑뷯貼볯ꢼ芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯㲙牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㐴⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼⠭볯ⶔ鞼ꊂ苣膃菣ⶫ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ銼銼銼袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ뾰듧⢠뷯颽꺁郥邈볯㲚牢ਾ럥讨볯銈뎼⴩볯ⶑ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⶒ钼讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ���嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃꢂ苣躃菣꺁郥邈볯ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯趽볯膀볯邼뷯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ⶫ볯ⶔ銼⠭볯ⶔ菣袃菣閃苣讃菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃钼ꒂ菣⦫菣ꮃ菣ꪃ菣⢳볯躼볯邼볯螽胣邼볯颼볯鞼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯钼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁꇥ隌苣뮂菣ꮃ邼볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃钼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼閼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵⤾듎颼볯閼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ⲓ볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯馼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯ⶖ볯躼볯銼趽볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯⢗뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯鞼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯隼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯閼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽뷯貼볯鶼볯閼볯邼볯閼볯醼볯銼볯⦨胣銼볯銼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼醼볯鎼볯⢔뷯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯馼볯躼볯⢑볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢⢒볯⦳醼⠭볯ⶒ钼ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꒂ菣⦫苣뾂菣뎃臣袐裦骼뎼⴩볯ⶑ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⶒ钼讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃꢂ苣躃菣⢳볯躼볯馼볯螽胣邼볯邼볯邼볯钼볯趽뷯貽膀볯邼볯꺁菣ꦃ苣Ꚃ菣궂邼볯醼볯邼볯馼胣醃菣뢂苣ꂃ볯ꮂ菣鲃菣隃菣莃苣膀볯躼볯钼볯螽膀迥뎁苣뾂菣벃菣⢫볯邼볯邼뷯겼胣邼볯醼볯醼뷯辽뷯⦌苣膀볯銼룤ꞁ뗧袐臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣鎼駦鎖铦貋臣膀臣蒁臣膀볯銼臣醃菣뢂臣膀苣ꦃ苣袃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣겼볯ⶣ볯뎼臣趸껥ꢅ臣ꊻ迦ꞁ臣讂臣ꢁ苣몤臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼볯ꞁ菣벃苣鞁胣醼볯薼臣醃菣뢂苣ꂃ苧⢭볯躼볯骼볯躼볯膀菣ꦃ苣Ꚃ菣骼苣벃菣뎃菣ꦃ菣꾂胣邼볯醼볯鞼뷯⦇苣뮷諥鞁胣ꢂ苣躃菣ꮃ醼볯躼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯貽銂냦ꂴ臣醃菣뢂臣膀냦ꂴ鯩늛냦许臣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯銼臣���醃菣뢂臣膀苣ꦃ苣袃苣뮷諥鞁胣뮂菣ꒂ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣螃苣릂苣閃苣ꮃ苣벃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣ꦉ돨銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯鎼볯颼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈賥袐觧閽뷯꺁郥邈볯ꆄ냦醼钼뢂苣궂苣뎃銼볯邼볯趽볯膀볯躼볯銼볯隼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳醼⠭볯ⶒ钼ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꒂ菣⦫苣뾂菣뎃邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯銼볯銼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯邼볯銼볯馼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ菣ꮃ苣뎃臣銼볯薼臣鮃苣늂菣貁藥ꎁ臣节臣⢮볯骼볯膀菣릂苣뎃볯袃菣ꢂ菣膀볯躼볯隼볯趽볯⦬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣銼銼銼袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯銼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯醼볯銼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎馼볯邼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯銼볯⦨胣隼볯颼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钼볯钼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣钼볯邼볯ⶐ볯躼볯閼趽볯鎼볯⦨胣鎼볯隼볯⢔뷯蒽뷯貼볯鶼볯馼볯钼볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣銼볯隼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯鎼볯⦨胣醼볯鎼볯ⶓ볯躼볯銼趽볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯鎼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯邼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㐴㰵愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ銼銃菣궃苣랂苣膃菣⦫鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗菣궃菣ꪂ菣ꮃ閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯馽꺁郥邈볯ꆄ냦醼钼뢂苣궂苣뎃銼볯邼볯趽볯膀볯躼볯銼볯隼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳醼⠭볯ⶒ钼ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꒂ菣⦫菣궃菣뎃醼ꪂ菣⢳볯躼볯邼볯螽胣邼볯邼볯邼볯隼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯钼볯銼���겼胣邼볯邼볯邼볯颼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣袃菣ꢂ菣ꮁ볯邼볯꺁菣릂苣뎃臣ꖅ臣龁苣꺁醼볯钼胣鮃苣늂菣骼菣ꮃ苣뎃胣邼볯醼볯邼뷯겼銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣ꒁ臣ꞁ苣뾂菣벃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯閼볯趽볯膀볯躼볯邼볯閼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯颼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯ⶕ볯躼볯閼趽볯銼볯⦨胣钼볯钼볯⢗뷯貼볯鶼볯颼볯銼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽뷯貼볯鶼볯醼볯鎼볯閼볯鞼볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣銼볯钼볯⢕뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯隼볯銼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢔뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯隼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㘴⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗菣궃菣ꪂ菣ꮃ閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ銼銼銼袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ뾰듧⢠뷯骽꺁郥邈볯龮雦设볯邼볯ꢁ郥颧臣貵럨ꮁ뻥蒁胣隌郥ꦉ뷯骽苣袐裦鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯馼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯閼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣钼볯隼볯⢔뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯醼볯馼볯銼볯⦨胣钼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯颼볯銼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯颼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣銼볯隼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼銼볯钼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢔뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯邼볯躼볯⢓볯讼볯⦨���芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲒牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㜴⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼⠭苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣⦫鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯膽꺁郥邈볯ꆄ냦醼钼뢂苣궂苣뎃醼볯閼볯趽볯膀볯躼볯醼볯銼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃꊂ菣ꪃ菣⢳볯躼볯鞼볯閼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯鞼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯邼볯銼볯鞼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ菣ꮃ苣뎃臣銼볯薼臣鮃苣늂菣貁藥ꎁ臣节臣⢮볯骼볯膀菣릂苣뎃볯袃菣ꢂ菣膀볯躼볯銼볯趽볯⦬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣鎼ꊂ菣躃苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ邼볯邼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯邼볯醼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎馼볯隼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣颼볯鞼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯钼볯鞼볯銼볯⦨胣颼볯銼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣隼볯颼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽볯ꪼ볯钼볯鞼볯醼볯⦨胣钼볯馼볯⢑뷯貼볯鶼볯颼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯⢕뷯貼볯鶼볯颼볯鞼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⶘볯躼볯馼趽볯銼볯⦨胣鎼볯颼볯⢖뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎼볯隼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯閼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯銼볯⦨胣醼볯銼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯醼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲓牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㠴⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼ꆃ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣⦎醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼钼볯⦨ꪂ菣⢳뷯芽꺁郥邈볯㲚牢ਾ럥讨볯銈뎼⴩볯ⶑ菣Ꞃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼���颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ膃苣뾰듧꺁郥邈볯ꊂ苣袃菣⢳볯躼볯邼볯趽볯膀볯躼볯邼볯鞼볯趽뷯貽ꮁ苣ꮃ菣躃ꇥ隌藩⢸慃扲湯捯汨牯摩捩愠楣⥤볯閃苣讃菣ꢂ苣蚃菣⢫볯躼볯钼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯醼볯閼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣ꊂ苣袃菣⢳볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯醼볯隼뷯辽뷯⦌臣膃苣랂苣뎃藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠볯躼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯銼볯钼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼볯蚈諥놆臣膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀苣뮂菣뎃閼볯邼볯趽볯膀볯躼볯隼볯醼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃꊂ菣ꪃ菣⢳볯躼볯閼볯螽胣邼볯邼볯邼볯馼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ럦ꂊ臣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼뷯膀菣궂苣뎃臣邼醼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯⦃臣讁臣龁胣뺲ꏨ鞁臣閃菣꾂苣ꞃ菣銂胣袺苣뺿臩鞁臣몛뷥ꦉ臣蒵郥鮁臣芀迥鲿럦袐觧銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯邼볯钼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯醼볯⦨胣颼볯钼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯銼볯ⶐ볯躼볯邼趽볯銼볯⦨胣鞼볯邼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼隼볯鞼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽볯ꪼ볯钼볯鞼볯醼볯⦨胣钼볯馼볯⢐뷯貼볯鶼볯颼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯⢔뷯貼볯鶼볯颼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽뷯貼볯鶼볯馼볯閼볯醼볯躼볯Ⲓ볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯銼볯⦨胣醼볯銼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯颼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢⢒볯⦳醼ꆃ菣ꮃ꺼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ菣ꪂ苣ꮃ銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣ꊂ菣覃臣袐裦骼蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯醼볯趽뷯貽ꮁ럥讨볯꺁菣Ꞃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ邼볯銼볯閼뷯膀볯躼볯邼볯钼볯閼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀볯ⶮ菣膃菣銃菣ꦃ苣뎃邼���邼볯钼볯趽볯膀볯躼볯邼볯钼볯閼뷯辽뷯⦌臣뮷諥鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀볯ⶮ菣膃菣銃菣ꦃ苣뎃邼볯邼볯颼볯趽볯膀볯躼볯邼볯馼볯邼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣钼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎醼볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣馼볯馼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯钼볯鞼볯銼볯⦨胣颼볯鎼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣隼볯隼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎽볯銼볯⦨胣钼볯馼볯⢒뷯貼볯鶼볯颼볯馼볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯⢗뷯貼볯鶼볯颼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢕뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯邼볯閼볯銼볯⦨胣鎼볯颼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽뷯貼볯鶼볯鞼볯銼볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯鎼볯⦨胣銼볯鞼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯閼볯钼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈賥袐觧隽뷯꺁郥邈볯⢚볯⦳醼ꆃ菣ꮃ꺼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ菣ꪂ苣ꮃ銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣ꊂ菣覃邼볯醼볯鎼뷯膀볯躼볯邼볯銼볯醼뷯辽뷯⦌臣ꢂ苣躃菣ꮃ鎼볯鞼뷯겼胣邼볯邼볯鎼뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣趏뿥鎽苣ꎼ볯궼菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣蒁臣膀볯邼볯꾃菣袃胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥膀菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣醁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼閼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣颼볯钼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽볯ꪼ볯钼볯鞼볯醼볯⦨胣钼볯颼볯⢘뷯貼볯鶼볯颼볯鞼볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯⢓뷯貼볯鶼볯颼볯鞼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⶗볯躼볯钼趽볯銼볯⦨胣鎼볯馼볯ⶑ볯躼볯馼趽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢐뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎽볯鎼볯⦨胣銼볯���鞼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯醼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯钼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㐴㰹愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ銼銃菣궃苣랂苣膃菣⦫鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃钼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯莽꺁郥邈볯ꆄ냦醼钼뢂苣궂苣뎃醼볯閼볯趽볯膀볯躼볯醼볯銼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃꊂ菣ꪃ菣⢳볯躼볯鞼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯鎼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯隼볯趽볯膀볯躼볯邼볯醼볯醼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ菣ꮃ苣뎃臣銼볯薼臣鮃苣늂菣貁藥ꎁ臣节臣⢮볯骼볯膀菣릂苣뎃볯袃菣ꢂ菣膀볯躼볯邼볯趽볯⦬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯隼볯颼뷯겼胣邼볯邼볯醼볯钼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣颼볯閼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯邼볯鞼볯鎼볯鎼볯⦨胣鞼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯閼볯钼볯醼볯⦨胣隼볯鎼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯隼볯馼볯醼볯⦨胣钼볯邼볯⢑뷯貼볯鶼볯銼볯颼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢘뷯貼볯鶼볯醼볯閼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯ⶐ볯躼볯鞼趽볯閼볯⦨胣鎼볯钼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼趽볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯醼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯閼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㔴㰰愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ銼랂苣躃苣膃菣⦫鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃钼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯蒽꺁郥邈볯ꆄ냦醼钼뢂苣궂苣뎃醼볯閼볯趽볯膀볯躼볯醼볯銼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣���⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃꊂ菣ꪃ菣⢳볯躼볯鞼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯鎼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯隼볯趽볯膀볯躼볯邼볯醼볯醼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ菣ꮃ苣뎃臣銼볯薼臣鮃苣늂菣貁藥ꎁ臣节臣⢮볯骼볯膀菣릂苣뎃볯袃菣ꢂ菣膀볯躼볯邼볯趽볯⦬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣캧ⶲ苣ꊂ菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯鞼볯钼뷯겼胣邼볯邼볯醼볯钼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣颼볯閼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣颼볯醼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯馼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钽볯ꪼ볯閼볯馼볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯⢖뷯貼볯鶼볯颼볯鎼볯醼볯⦨胣钼볯隼볯⢕뷯貼볯鶼볯颼볯邼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢘뷯貼볯鶼볯醼볯鎼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯ⶑ볯躼볯閼趽볯鞼볯⦨胣鎼볯钼볯ⶖ볯躼볯銼趽볯醼볯⦨胣銼볯鞼볯⢔뷯貼볯鶼볯邼볯鎼볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯邼볯鎼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯隼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㔴㰱愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ苣꾂菣隃菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃钼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯薽꺁郥邈볯ꆄ냦醼钼뢂苣궂苣뎃醼볯閼볯趽볯膀볯躼볯醼볯銼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃꊂ菣ꪃ菣⢳볯躼볯鞼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯鎼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯隼볯趽볯膀볯躼볯邼볯醼볯醼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ菣ꮃ苣뎃臣銼볯薼臣鮃苣늂菣貁藥ꎁ臣节臣⢮볯骼볯膀菣릂苣뎃볯袃菣ꢂ菣膀볯躼볯邼볯趽볯⦬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣ꊂ菣躃苣꾂菣隃苣뎃邼볯邼볯馼볯趽볯膀볯躼볯邼볯邼볯趽���貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦ꪔ详鞁臣芀볯ꎼ궼볯꾁룤ꮁ铧邈觧銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢒뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯馼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯⢖뷯貼볯鶼볯颼볯邼볯醼볯⦨胣钼볯隼볯⢔뷯貼볯鶼볯颼볯鎼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢕뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽뷯貼볯鶼볯隼볯钼볯颼볯鎼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢗뷯貼볯鶼볯醼볯鎼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯ⶐ볯躼볯鞼趽볯閼볯⦨胣銼볯鞼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯醼볯閼볯邼볯銼볯⦨胣銼볯醼볯⢐뷯蒽뷯貼볯鶼볯邼볯醼볯鞼볯隼볯鎼볯隼볯醼볯⦨胣醼볯馼볯ⶓ볯躼볯馼趽볯銼볯⦨胣醼볯鞼볯⢓뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣醼볯銼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯邼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲗牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㈵⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼⠭苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣⦫鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃钼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯蚽꺁郥邈볯ꆄ냦醼钼뢂苣궂苣뎃醼볯閼볯趽볯膀볯躼볯醼볯銼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃꊂ菣ꪃ菣⢳볯躼볯鞼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯鎼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯隼볯趽볯膀볯躼볯邼볯醼볯醼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ菣ꮃ苣뎃臣銼볯薼臣鮃苣늂菣貁藥ꎁ臣节臣⢮볯骼볯膀菣릂苣뎃볯袃菣ꢂ菣膀볯躼볯邼볯趽볯⦬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣鎼ꊂ菣躃苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ邼볯邼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯邼볯邼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎馼볯鞼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣颼볯鞼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯���貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯醼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯醼볯鞼볯醼볯⦨胣钼볯颼볯⢕뷯貼볯鶼볯颼볯钼볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯⢔뷯貼볯鶼볯颼볯閼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯ⶒ볯躼볯銼趽볯鎼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶖ볯躼볯钼趽볯钼볯⦨胣鎼볯钼볯⶘볯躼볯醼趽볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯钼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯颼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㔴㰳愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭볯ⲑ볯貼볯ⶕ菣ꪃ苣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ隽뷯⦇臣袐裦骼戼㹲ꖷ꣧醼裢⢒볯⦳醼⠭볯ⶔ鞼⠭볯ⶔ苣궃菣ⶭ볯ⲑ볯ⲓ볯ⶕ菣ꪃ苣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧꺁郥邈볯⢚볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ邼볯醼볯颼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯⦌臣銼钼뢂苣궃菣ⶭ볯ⲑ볯ⲓ볯ⶕ菣ꪃ苣뢂菣⢳볯躼볯閼볯隼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣ꒁ臣ꞁ볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃醼볯隼볯趽볯膀볯邼볯鞼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼閼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁臣芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯醼볯躼볯⢕볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢隽뷯꺁郥邈볯⢚볯⦳醼⠭볯ⶔ鞼⠭볯ⶔ苣궃菣ⶭ볯ⲑ볯ⲓ볯ⶕ菣ꪃ苣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠볯躼볯钼볯螽胣邼볯邼볯邼볯颼볯趽뷯貽膀볯邼볯꺁菣ꦃ苣Ꚃ菣궂邼볯醼볯邼볯馼胣醃菣뢂苣ꂃ볯ꮂ菣鲃菣隃菣莃苣膀볯躼볯醼볯螽膀迥뎁菣뾂菣벃菣⢫볯邼볯邼뷯겼胣邼볯銼볯鞼뷯辽뷯⦌苣膀볯銼룤ꞁ뗧袐臣膀냦ꂴ臣醃菣뢂臣膀볯閼蓢ꞁ諥놆臣膀룤ꦙ铦貋臣���龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼볯ꞁ菣벃苣鞁胣뮂菣ꒂ菣銂럦ꂊ臣膀苣ꦃ苣袃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀菣ꎂ苣꾂菣ꎂ菣뾂菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣颼볯隼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯馼볯⢑뷯貼볯鶼볯颼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯⢗뷯貼볯鶼볯颼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯銼볯ⶐ볯躼볯銼趽볯銼볯⦨胣鎼볯颼볯⢗뷯貼볯鶼볯銼볯閼볯銼볯⦨胣鎼볯隼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯閼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎼볯鎼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎼볯邼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯銼볯⦨胣醼볯銼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯隼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯馼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㔴㰴愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ銼ꆃ菣ꮃ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ隽뷯⦈臣袐裦骼戼㹲ꖷ꣧醼裢⢒볯⦳琭牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ钼ꊂ菣躃鎼ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁郥邈볯⢚볯⦳琭牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯隼볯螽胣邼볯邼볯邼볯颼볯趽뷯貽膀볯ⶒ菣膃菣ⶫ볯ⶔ钼钼閼閼蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫ볯ⲑ볯ⲓ볯ⶒ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃銼ꒂ菣⦫苣讃菣뎃邼볯銼볯閼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯趽뷯貽蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ邼⠩볯躼볯閼볯颼볯螽胣钼볯馼볯閼볯ⶥ볯趽뷯貽궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ邼볯醼볯隼볯螽胣邼볯邼볯醼볯鞼볯趽뷯貽誏臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠볯躼볯钼볯鞼뷯膀볯躼볯邼볯钼볯钼뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣銪듧ꞁ볯麛菣벃苣鞁胣ꆄ냦ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ閼볯銼볯趽볯膀볯躼볯邼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣놄藩ꂴ냦⢴볯躼볯钼뷯겼胣邼볯醼볯馼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣馼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀볯ꢼ볯ꎼ뷯銼臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤���매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼볯螽胣颃苣떂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯⦃臣讁臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯邼볯钼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈뎼⴩整瑲隃菣ꮃ銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃⴩볯ⶓ菣膃菣閃苣讃菣⦫钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣袐裦骼蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃閼볯閼볯趽볯膀볯醼볯邼뷯趽뷯貽ꮁ뎼⴩整瑲隃菣ꮃ銼⠭볯ⶔ苣龃菣ⶎ볯ⶓ菣膃菣閃苣讃菣⦫钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃邼볯鎼볯鞼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣ꢂ苣뎃볯ꒂ苣랂苣誃菣ⶈ邼볯邼볯閼볯趽볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼뷯膀菣궂苣뎃臣邼醼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼꮁ臣醁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵⤾듎颼볯銼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯醼볯⦨胣鞼볯銼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯醼볯⦨胣钼볯颼볯ⶔ볯躼볯銼趽볯銼볯⦨胣钼볯閼볯⢔뷯貼볯鶼볯颼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯隼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎼볯閼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯钼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼邽볯ꪼ볯隼볯馼볯銼볯⦨胣銼볯隼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯鎼볯⦨胣醼볯閼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯醼볯隼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ銼ꆃ菣ꮃ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧꺁郥邈볯ꦡ賥ꆃ菣것菣⢳볯躼볯趽볯膀볯颼뷯趽뷯貽ꮁ뎼⴩整瑲隃菣ꮃ銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃⴩볯ⶓ菣膃菣閃苣讃菣⦫钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃邼볯醼볯閼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯���辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅閼볯邼뷯겼胣隼볯趽뷯辽뷯⦌臣뮷諥鞁胣醼駦鎖铦貋臣龁胣겼볯ⶣ볯뎼臣뮸臣龔裦ꦉ苣몤臣膀蟥몙觧ꪳ苣몤臣ꪁ臣ꎁ臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ蛥뚺꟨閁臣膀볯뎼ꮂ菣鲃菣벃菣銂럦ꂊ臣膀룤ꦙ賦몏臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼볯ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣鎼鯥붊蟥鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼볯ꞁ볯麛듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵⤾듎颼볯銼볯ⶖ볯躼볯钼趽볯銼볯⦨胣鞼볯閼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯ⶖ볯躼볯隼趽볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⶗볯躼볯銼趽볯銼볯⦨胣鎼볯馼볯⶙볯躼볯邼趽볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢓뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯隼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎼볯钼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎼볯銼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽뷯貼볯鶼볯銼볯邼볯閼볯邼볯醼볯⦨胣鎼볯邼볯⢐뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼钽볯ꪼ볯閼볯銼볯銼볯⦨胣銼볯鎼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯鎼볯⦨胣醼볯醼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯醼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧钼裢隌郥ꦉ뷯袽臣袐裦骼뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ銼ꆃ菣ꮃ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯钼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯⦌臣銼꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣⢳볯躼볯醼볯醼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣銪듧銂볯麛菣벃苣鞁胣꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌臣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿뷤銂볯ꖼ볯麃苣꾂菣ꊳ臣誁臣ꚁ胣銼볯邼菣莃菣膀볯銼볯莄臣鎼볯蚈胣麃苣꾂菣ꊳ臣讁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯钼볯鞼볯銼볯⦨胣颼볯醼볯ⶒ볯躼볯馼趽볯鎼볯⦨胣鞼볯鞼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽뷯貼볯鶼볯邼볯馼볯閼볯邼볯銼볯⦨胣钼볯馼볯⢐뷯貼볯鶼볯颼볯鞼볯醼볯���胣钼볯鞼볯⢓뷯貼볯鶼볯颼볯鞼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢔뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎼볯鞼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽뷯貼볯鶼볯醼볯銼볯銼볯閼볯醼볯⦨胣鎼볯隼볯⢑뷯貼볯鶼볯銼볯醼볯鎼볯⦨胣鎼볯钼볯⢓뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯邼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯銼볯⦨胣銼볯銼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯颼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲐牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㔵⼼㹡⼼䥄㹖醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶒ菣膃菣ⶫ볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃鞼钃菣궃苣ꮃ閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯覽꺁郥邈볯ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌臣醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯钼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯閼볯钼뷯겼胣邼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣銼銼뢂菣膃菣鞃菣醃菣ꒂ菣꾂菣ꪃ菣⢉볯躼볯銼볯钼뷯겼胣邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼韦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯颼볯ⶑ볯躼볯颼趽볯隼볯⦨胣鎼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎼볯邼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯馼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯隼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㘵⼼㹡⼼䥄㹖銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃菣뢅苣붂菣궃菣ꮃ隽뷯⦊臣袐裦骼볯莄臣膀蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃醼볯邼볯趽볯膀볯銼볯馼뷯趽뷯貽ꮁ볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃���讃菣⦫냥ꂴ邼볯邼볯鞼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯醼볯馼볯趽볯膀볯躼볯颼볯銼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣袃菣ꢂ菣⢳볯躼볯钼볯趽볯⦬臣醼볯邼볯꺁苣궃菣꺂藩ꒂ苣鞃菣钃菣貁藥ꎁ臣节臣銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚂臣辁苣ꢁ껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣钼볯颼볯⢔뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯⶙볯躼볯颼趽볯钼볯⦨胣鎼볯閼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯钼볯钼볯钼볯⦨胣鎼볯醼볯⶘볯躼볯閼趽볯銼볯⦨胣銼볯隼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯隼볯銼볯隼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯隼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲒牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㜵⼼㹡⼼䥄㹖銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃菣뢅苣붂菣膃菣⢫뷯讽꺁郥邈볯邼蓢ꞁ胣ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌臣醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯颼볯鞼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯醼볯邼뷯겼胣邼볯隼볯鎼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ苣궃菣꺂藩ꒂ苣隃菣ꮃ邼볯邼볯钼볯趽볯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꎁ臣誂臣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩颼볯隼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯閼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯⶗볯躼볯颼趽볯钼볯⦨胣鎼볯閼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯钼볯鎼볯钼볯⦨胣鎼볯醼볯⶗볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯ⶓ볯躼볯銼趽볯銼볯⦨���醼볯馼볯⢒뷯邽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣邼볯馼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯颼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲓牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㠵⼼㹡⼼䥄㹖醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ鞼⠭볯ⶖ菣膃菣钃菣龃苣뎃钼ꒂ菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯貽꺁郥邈볯邼蓢ꞁ胣ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌臣醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯钼볯馼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯邼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀볯莄臣랆跥鞁胣ꒁ臣ꞁ胣놉觧Ꞁ닦ꮁ볯邼볯蚈闦늶臣鞁臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣⢠볯骼볯膀냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯놉觧Ꞁ닦膀볯躼볯醼볯馼뷯⦇苣뮷諥鞁胣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀볯邼裥ꪔ详鞁胣钼꾂菣궃隼ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣⢳볯躼볯醼볯隼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯銼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣隼볯莄臣鎼駦鎖諥놆臣龁胣겼볯ⶣ볯뎼臣膀臣讂꣧ꚺ臣龔裦ꦉ臣颭鳥馁苣鎁臣銂ꓧ鞁臣貁胣骤臣꺁蟥몙觧ꪳ臣膀臣ꂁ껦颭臣ꚁ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯颼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯隼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯⶙볯躼볯颼趽볯钼볯⦨胣鎼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎼볯邼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯銼볯⦨胣銼볯鎼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯閼볯鎼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯钼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㔴㰹愯㰾䐯噉ਾ볯ⶑ钼⠭볯⶗隼랂苣躃菣ꦃ苣뎃銼ꒂ菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯趽꺁郥邈볯醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯閼볯鎼뷯膀볯躼볯鎼볯趽���辽뷯⦌臣隼꾂菣궃菣ꦃ苣뎃銼ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ邼볯邼볯銼볯螽胣邼볯銼볯钼뷯趽뷯貽銂뗧袐臣膀臣蒁臣膀蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃邼볯馼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯钼볯隼뷯겼胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥鎽苣膀볯覽뷯钽뷯螽뷯麃苣꾂菣ꊳ臣誁臣ꚁ胣鎼볯邼菣莃菣膀볯銼볯莄臣鎼볯蚈胣麃苣꾂菣ꊳ臣讁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣颼볯隼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯馼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯钼볯钼볯钼볯⦨胣鎼볯閼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎼볯邼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎽볯銼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯颼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲕牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰〶⼼㹡⼼䥄㹖醼⠭볯ⶔ鞼⠭볯ⶖ苣궃菣钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼ꢂ菣ꮃ냥ꂴ隽뷯⦎臣袐裦骼볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ邼볯邼볯馼볯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽ꢁ볯Ⲓ볯ⶖ苣꾂菣궃菣ꦃ苣뎃邼볯邼볯醼볯螽胣邼볯銼볯馼뷯趽뷯貽銂뗧袐臣膀臣蒁臣膀蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃邼볯馼볯醼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯钼볯隼뷯겼胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥鎽苣ꎼ볯궼菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣蒁臣膀볯邼볯꾃菣袃胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥膀菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣醁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯醼볯⦨胣鞼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼钽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣钼볯隼볯⢙뷯貼볯鶼볯隼볯钼볯銼볯⦨胣鎼볯颼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎼���隼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯钼볯鎼볯钼볯⦨胣鎼볯醼볯⶘볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣銼볯颼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯閼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯隼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㘴㰱愯㰾䐯噉ਾ볯ⶑ钼⠭볯⶗鎼랂苣躃菣ꦃ苣뎃銼ꒂ菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯辽꺁郥邈볯醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯閼볯隼뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯⦌臣鎼꾂菣궃菣ꦃ苣뎃銼ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ邼볯邼볯鎼볯螽胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽銂뗧袐臣膀臣蒁臣膀蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃邼볯馼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯钼볯隼뷯겼胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥鎽苣ꎼ볯궼菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣蒁臣膀볯邼볯꾃菣袃胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥膀菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣醁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯颼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯醼볯⦨胣鞼볯閼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼钽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣钼볯颼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯钼볯銼볯钼볯⦨胣鎼볯醼볯⢒뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯銼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯颼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲗牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㈶⼼㹡⼼䥄㹖醼⠭볯ⶔ鞼⠭볯ⶓ苣궃菣钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼ꢂ菣ꮃ냥ꂴ隽뷯⦐臣袐裦骼볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ邼볯邼볯馼볯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽ꢁ볯貼볯ⶓ苣꾂菣궃菣ꦃ苣뎃邼볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣ꒁ臣ꞁ胣ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼���醼볯趽볯膀볯醼볯颼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯閼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿뷤銂볯ꖼ볯麃苣꾂菣ꊳ臣誁臣ꚁ胣銼볯邼菣莃菣膀볯銼볯莄臣鎼볯蚈胣麃苣꾂菣ꊳ臣讁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣颼볯鎼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣颼볯邼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎼볯隼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯钼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎼볯邼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯銼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯馼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲘牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㌶⼼㹡⼼䥄㹖醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃鞼⠭菣ꦃ苣뎃銼ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ隽뷯⦑臣袐裦骼蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃邼볯隼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯鞼볯颼뷯辽뷯⦌臣醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯钼볯鎼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯馼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀볯莄臣랆跥閁苣龁볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯隼볯钼뷯겼胣邼볯邼볯邼볯馼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀菣ꦃ苣뎃銼ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궃菣覃邼볯邼볯醼볯螽胣邼볯邼볯邼볯醼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯馼볯⶘볯躼볯醼趽볯醼볯⦨胣颼볯颼볯⢐뷯蒽볯ꪼ볯閼볯鎼볯銼볯隼볯醼볯⦨胣颼볯鞼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯馼볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢗뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼隼볯邼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钽볯ꪼ볯閼볯邼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⶙볯躼볯邼趽볯閼볯⦨胣鎼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯邼볯⢒���貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯銼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼†볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯颼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲙牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㐶⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⶖꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃钼鎼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯銽꺁郥邈볯ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯Ⲕ볯ⶓ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ菣覃菣꾂菣ꪃ菣⢉볯躼볯邼볯邼뷯膀볯躼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯醼볯醼뷯겼胣邼볯馼볯钼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣ꦡ賥ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣⢫볯躼볯銼볯颼뷯겼胣邼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯馼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽뷯貼볯鶼볯醼볯颼볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎼볯馼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽뷯貼볯鶼볯醼볯钼볯銼볯鞼볯醼볯⦨胣鎼볯隼볯⢒뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎼볯鎼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯邼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎽볯鎼볯⦨胣銼볯馼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯鞼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲐牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㔶⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼⠭볯ⶔ隼⠭苣꾂菣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃钼鎼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯鎽꺁郥邈볯ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯Ⲕ볯ⶓ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ菣覃菣꾂菣ꪃ菣⢉볯躼볯邼볯邼뷯膀볯躼볯鎼볯邼뷯趽���貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯醼볯醼뷯겼胣邼볯馼볯钼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣ꦡ賥랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣⢫볯躼볯鎼볯钼뷯겼胣邼볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯馼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼醽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽뷯貼볯鶼볯銼볯銼볯馼볯銼볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶕ볯躼볯銼趽볯閼볯⦨胣鎼볯钼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎼볯邼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯ⶕ볯躼볯隼趽볯醼볯⦨胣醼볯銼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣邼볯馼볯⢓뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯邼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㘶⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ隼⠭볯ⶒ菣袃苣랂苣뮂菣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃钼鎼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯钽꺁郥邈볯ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯Ⲕ볯ⶓ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ菣覃菣꾂菣ꪃ菣⢉볯躼볯邼볯邼뷯膀볯躼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯醼볯醼뷯겼胣邼볯馼볯钼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣ꦡ賥ꆃ菣궂苣ꊂ苣膃菣⢫볯躼볯鎼볯隼볯趽볯膀볯躼볯钼볯閼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯馼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯銼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㘴㰷愯㰾䐯噉ਾ볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ隽뷯⦕臣袐裦骼蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃邼볯馼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯醼볯趽뷯貽ꮁ菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ���邼볯邼볯銼볯螽胣邼볯邼볯邼볯閼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣醼銃菣궃苣랂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣⢫볯躼볯鎼볯鎼뷯膀볯躼볯邼볯銼볯銼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ볯ⶮ鎼뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ⴩볯➮ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣뢂苣龃菣銃菣궃苣궃菣覃邼볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯邼볯醼볯趽뷯貽膀臣蒁臣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯邼볯鎼볯鞼뷯辽뷯⦌胣ꒁ臣ꞁ볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ邼볯邼볯馼볯螽胣邼볯邼볯邼볯銼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀볯ꖗ雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃钼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯馼颼볯馼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼颼볯邼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鞼볯鎼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼隼볯醼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯醼볯⦨胣钼볯鎼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯閼볯銼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢒뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽뷯貼볯鶼볯馼볯鎼볯钼볯鎼볯钼볯⦨胣鎼볯钼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎼볯邼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯醼볯⦨胣銼볯隼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼邼볯馼볯⢘뷯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯颼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲓牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㠶⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼⠭볯ⶔ隼⠭볯ⶒ苣ꊂ菣ꊂ苣膃菣⦫钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯Ⲕ볯ⶓ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼ꢂ菣ꮃ냥ꂴ隽뷯⦖臣袐裦骼蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃醼볯隼볯趽볯膀볯躼볯銼볯鞼뷯辽뷯ꮁ苣ꊂ菣ꊅ藩⢸볯躼볯鎼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯鎼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀볯ⶑ菣覃菣궂苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ邼볯邼볯颼볯螽胣邼볯邼볯邼볯隼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣꺼⠭볯ⶓ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣钃菣⦫꺼ⴧ苣膃菣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃菣覃菣꾂菣ꪃ菣⢉볯躼볯鞼볯醼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯隼뷯辽뷯⦌胣ꒁ臣ꞁ볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣���苣龃菣⢳볯躼볯隼볯趽볯膀볯躼볯邼볯馼볯钼뷯辽뷯⦌胣ꒁ臣ꞁ뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃钼鎼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧銃菣궃苣궃菣覃邼볯醼볯邼볯螽胣邼볯邼볯邼볯鎼볯邼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀볯ꖗ雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀蛥ꚺ胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯馼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼钼볯鎼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钼볯醼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯颼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎼볯閼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽뷯貼볯鶼볯馼볯颼볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎼볯邼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼銼볯馼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣醼볯銼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯钼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯钼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㘴㰹愯㰾䐯噉ਾ볯ⶑ钼⠭볯⶗鎼꾂菣궃菣ꦃ苣뎃銼ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼ꢂ菣ꮃ냥ꂴ隽뷯⦗臣袐裦骼蓧뒰ꇥ隌菣膃菣뎃醼볯閼볯趽볯膀볯躼볯銼볯钼뷯辽뷯⦌臣鎼꾂菣궃菣ꦃ苣뎃銼ꮂ菣鲃菣뢅邼볯邼볯钼볯螽胣邼볯邼볯邼볯邼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯邼볯邼볯閼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣ꦡ賥ꪂ苣떂菣ꮃ邼볯邼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯邼볯鞼뷯辽뷯⦌苣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꪔ详鞁胣ꒁ臣ꞁ뿦꺸臣膀볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ邼볯醼볯銼뷯膀볯躼볯邼볯銼볯鞼뷯辽뷯⦌胣꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯鎼볯趽뷯貽膀迥뎁볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯邼볯邼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣ꢼ���겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯隼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼颼볯隼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽뷯貼볯鶼볯馼볯隼볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢗뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯銼볯閼볯鞼볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎼볯隼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎼볯钼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎼볯邼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼钽볯ꪼ볯閼볯醼볯醼볯⦨胣銼볯隼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼醽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯鎼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯閼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㜴㰰愯㰾䐯噉ਾ볯ⶑ钼⠭볯⶗閼꾂菣궃菣ꦃ苣뎃銼ꒂ菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯颽꺁郥邈볯醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯閼볯鞼뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯⦌臣銼볯閼뢂苣궃菣钃菣뢂菣⢳볯躼볯鎼볯邼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣ꒁ臣ꞁ蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃邼볯馼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯钼볯隼뷯겼胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥鎽苣ꎼ볯궼菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣蒁臣膀볯邼볯꾃菣袃胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥膀菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣醁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯銼볯閼볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯銼볯閼볯醼볯⦨胣鞼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯閼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎼볯隼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯钼볯鎼볯钼볯⦨胣鎼볯醼볯⢒뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯銼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯馼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲖牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ���钼ꊃ菣鮃菣躃鞼⠭볯Ⲓ볯Ⲓ볯ⶒ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯馽꺁郥邈볯㲚牢ਾ럥讨볯銈볯ⶔ銼⠭볯ⶔ菣袃菣閃苣讃菣⦫鞼⠭볯Ⲓ볯Ⲓ볯ⶒ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃钼ꒂ菣⦫菣ꮃ菣ꪃ菣꺁郥邈볯钼⠭볯ⶒ钼讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃꊃ菣鮃菣뎃邼볯醼볯醼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯⦌胣袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ苣躃菣ꮃ菣ꪃ菣ꦃ菣袃邼볯醼볯馼뷯겼胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯⦌볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯邼볯趽볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽ꆄ냦ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ醼볯閼볯趽볯膀볯颼볯鞼뷯趽뷯貽誏臣ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣趏뿥鎽苣ꎼ볯궼菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣蒁臣膀볯邼볯꾃菣袃胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥膀菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣醁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯螽胣颃苣떂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯⦃臣讁臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢츩₴볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯銼볯⦨胣颼볯銼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯颼볯⶙볯躼볯銼趽볯钼볯⦨胣鎼볯隼볯ⶓ볯躼볯鎼趽볯钼볯⦨胣鎼볯銼볯⢓뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯閼볯醼볯銼볯⦨胣銼볯颼볯⢐뷯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯銼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢钼⠭볯궼菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯⶗銼銼銼袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃꊂ菣ꪃ菣꺁郥邈볯钼⠭볯ⶒ钼讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯⶗銼銼銼袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃꊃ菣鮃菣뎃邼볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯邼볯颼볯趽뷯貽醼볯薼臣醃菣뢂苣ꂃ苧⢭볯躼볯骼볯躼볯膀菣ꦃ苣Ꚃ菣骼苣벃菣뎃菣ꦃ菣꾂胣邼볯醼볯鎼볯螽膀迥뎁菣뾂菣벃菣⢫볯邼볯邼뷯겼胣邼볯钼볯钼뷯辽뷯⦌苣膀볯銼룤ꞁ뗧袐臣膀臣蒁臣뒰듧ꞁ菣벃苣鞁胣隼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯銼臣醃菣뢂臣膀苣ꦃ苣袃苣뮷諥鞁胣뮂菣ꒂ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰���醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯邼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯銼볯⦨胣閼볯钼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶕ볯躼볯鞼趽볯钼볯⦨胣鎼볯钼볯ⶖ볯躼볯醼趽볯鞼볯⦨胣銼볯颼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯ⲓ볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯鎼볯钼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈賥袐觧隽뷯꺁郥邈볯ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌臣钼⠭볯궼菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯⶗銼銼銼袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃꊂ菣ꪃ菣⢳볯躼볯鞼볯鎼뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯钼볯钼뷯겼胣邼볯銼볯钼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣ꢂ苣뎃볯ꒂ苣랂苣誃菣ⶈ邼볯邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣钼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣₂趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯馼볯趽볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯⦌胣誏臣ꢂ苣뎃볯ꒂ苣랂苣誃菣ⶈ邼볯邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣꒮룦ꞁ룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯莄臣隼駦鎖諥놆臣龁胣겼볯ⶣ볯뎼臣閽臣릔雥节ꓧ閁臣讁臣龁胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯颼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯⦌胣誏臣ꢂ苣뎃볯ꒂ苣랂苣誃菣ⶈ邼볯邼볯钼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯⦌苣趏뿥랷郥ꦉ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ铦貋臣龁胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯颼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯⦌胣誏臣ꢂ苣뎃볯ꒂ苣랂苣誃菣ⶈ邼볯邼볯钼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣钼볯莄臣隼駦鎖铦貋臣龁胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯颼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯⦌胣誏臣ꢂ苣뎃볯ꒂ苣랂苣誃菣ⶈ邼볯邼볯钼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣钼볯莄臣肸駦ꪔ详鞁臣芀볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯馼볯颼뷯겼胣邼볯閼볯鞼뷯趽뷯貽膀迥뎁苣뾂菣貼苣붂苣ꊂ菣袃⠭볯躼볯钼볯隼뷯겼胣邼볯閼볯颼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯���ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼钽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯隼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽뷯貼볯鶼볯邼볯銼볯鞼볯鎼隼볯⦨胣鎼볯醼볯⶘볯躼볯閼趽볯銼볯⦨胣銼볯颼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯閼볯醼볯銼볯⦨胣醼볯邼볯⢕뷯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯隼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲗牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㈷⼼㹡⼼䥄㹖醼⠭볯ⶔ鞼⠭볯ⶔ苣궃菣ⶭ볯ⶖ菣膃菣钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯骽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰鮼迥뎁볯ⶑ钼⠭볯⶗銼꾂菣궃隼ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃ⴩볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼ꢂ菣ꮃ냥ꂴ隽뷯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾臣袐裦骼볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ邼볯邼볯邼볯螽胣邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽ꢁ볯Ⲓ볯ⶔ苣꾂菣궃隼ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣⢳볯躼볯鎼볯邼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣ꒁ臣ꞁ蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃邼볯馼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯钼볯隼뷯겼胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥鎽苣ꎼ볯궼菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣蒁臣膀볯邼볯꾃菣袃胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥膀菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣醁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃钼뷯膀菣鞃苣뎃臣邼醼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯⦃臣讁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯ⶑ钼⠭볯⶗钼꾂菣궃隼ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼ꢂ菣ꮃ냥ꂴ隽뷯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯鞼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯颼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯⶘볯躼볯颼趽볯钼볯⦨胣鎼볯閼볯ⶓ볯躼볯醼趽볯钼볯⦨胣鎼볯醼볯⶗���躼볯閼趽볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯邼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯鮼볯ⶑ钼⠭볯⶗銼꾂菣궃隼ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃ⴩볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼ꢂ菣ꮃ냥ꂴ隽뷯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯鎼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯颼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯隼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯⶘볯躼볯馼趽볯钼볯⦨胣鎼볯閼볯ⶖ볯躼볯鎼趽볯钼볯⦨胣鎼볯醼볯⶘볯躼볯钼趽볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯邼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲘牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㌷⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼⠭볯ⶔ颼颼뢂菣膃菣ⶫ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯膽꺁郥邈볯㲚牢ਾ럥讨볯銈뎼⴩整瑲隃菣ꮃ銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫颼颼뢂菣膃菣ⶫ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁郥邈볯⢚볯⦳琭牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯Ⲙ볯⶘苣ꆃ菣ꮃ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃邼볯醼볯鎼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯閼뷯辽뷯⦌胣宁볯ⶔ苣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ鲃菣뎃藩貼菣誃苣벃菣ꢂ苣蚃菣⢫볯躼볯銼볯颼뷯膀볯躼볯邼볯钼볯邼볯趽뷯貽蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ邼⠩볯躼볯鎼볯颼뷯膀볯躼볯邼볯邼볯銼볯趽뷯貽궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ邼볯邼볯鎼볯鞼뷯膀볯躼볯邼볯閼볯銼볯趽뷯貽誏臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠볯躼볯閼볯颼뷯膀볯躼볯邼볯閼볯颼뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣銪듧銂볯麛菣벃苣鞁胣ꆄ냦ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ銼볯颼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯鎼볯醼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ蓨뢅듧뒰醼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯馼볯钼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣馼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀냦ꞁ룥袇臣膀苣꾂���궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼醼볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽뷯貼볯鶼볯醼볯鎼볯銼볯隼볯醼볯⦨胣鎼볯隼볯ⶓ볯躼볯钼趽볯钼볯⦨胣鎼볯钼볯⢐뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯邼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯銼볯⦨胣醼볯鞼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯馼볯⦨胣醼볯銼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯閼볯鎼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈賥袐觧鞽뷯꺁郥邈볯ꦡ賥ꆃ菣것菣⢳볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯醼볯趽뷯貽ꮁ뎼⴩整瑲隃菣ꮃ銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫颼颼뢂菣膃菣ⶫ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯颼볯醼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯钼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅邼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯邼볯馼뷯辽뷯⦌臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯鎼臣貸蟩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯隼볯馼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢖뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢐뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽뷯貼볯鶼볯銼볯隼볯馼볯钼볯銼볯⦨胣鎼볯醼볯⶘볯躼볯钼趽볯銼볯⦨胣銼볯馼볯ⶐ볯躼볯鞼趽볯銼볯⦨胣銼볯閼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯隼볯馼볯隼볯���胣醼볯銼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯閼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯馼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㜴㰴愯㰾䐯噉ਾ늼⴩整瑲隃菣ꮃ銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫颼ꆃ菣ꮃ钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃鞽뷯㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯誏臣⢳볯⦳琭牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ钼⠭볯ⶓ苣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯⶘菣膃菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈뷯芽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰꺁郥邈볯㲚牢ਾ럥讨볯銈整瑲隃菣ꮃ銼꾂菣궃颼ꆃ菣ꮃ钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣袐裦骼裢鞼볯莄臣膀蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳볯鎼볯邼뷯겼胣醼볯隼볯ꖼ볯趽뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳琭牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯馼볯隼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀菣궂苣뎃閼볯邼볯趽볯⦬臣醼볯隼볯꺁볯ⶮ菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣貁藥ꎁ臣节臣ꮁ믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯颼蓢ꞁ볯閼裥ꪔ详鞁胣ꒁ臣ꞁ菣Ꚃ賥ꆃ菣ꮃ邼볯閼볯邼뷯겼胣颼볯邼볯趽뷯辽뷯⦌苣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裢鞼볯莄臣醼駦鎖铦貋臣膀臣蒁臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銂럦ꂊ臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽볯ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯邼뷯膀菣궂苣뎃臣邼銼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽ꮁ臣醁臣骼볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯颼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢隌郥ꦉ뷯芽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰迥뎁뷯芽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣袐裦骼整瑲隃菣ꮃ銼꾂菣궃颼ꆃ菣ꮃ钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃邼볯銼볯颼뷯膀볯躼볯邼볯鞼볯銼뷯辽뷯⦌胣宁볯ⶔ苣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ鲃菣뎃藩貼菣誃苣벃菣ꢂ苣蚃菣⢫볯躼볯隼볯閼뷯膀볯躼볯邼볯馼볯閼볯趽뷯貽蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣���뎃醃菣뢂苣ꂃ邼⠩볯躼볯颼볯閼뷯膀볯躼볯邼볯邼볯隼볯趽뷯貽궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ邼볯醼볯鎼볯螽胣邼볯邼볯醼볯隼볯趽뷯貽誏臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠볯躼볯銼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯銼볯钼뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣銪듧銂볯麛菣벃苣鞁胣ꆄ냦ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ隼볯閼볯趽볯膀볯躼볯銼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣놄藩ꂴ냦⢴볯躼볯邼뷯겼胣邼볯銼볯醼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣馼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃钼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼閼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃苣뎼볯ꎼ臣袂苣蚈鯩鞁臣骼볯ⶲ苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃鞽뷯㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽뷯貼볯鶼볯邼볯隼볯閼볯鎼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢗뷯貼볯鶼볯邼볯鎼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢐뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎼볯閼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽뷯貼볯鶼볯鞼볯銼볯馼볯銼볯銼볯⦨胣鎼볯鎼볯ⶖ볯躼볯邼趽볯銼볯⦨胣鎼볯醼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯銼볯⦨胣銼볯馼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼銼볯鞼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼銼볯钼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼醼볯钼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽뷯貼볯鶼볯閼볯醼볯鞼볯鎼隼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯醼볯鎼궼볯ꢼ讼볯뎼뢂苣릂菣것苣麃菣⢼뷯芽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯颼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽뷯貼볯鶼볯隼볯邼볯隼볯邼볯鎼볯⦨胣鎼볯馼볯ⶐ볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢐뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽뷯貼볯鶼볯醼볯閼볯隼볯鞼볯銼볯⦨胣鎼볯醼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎼볯邼볯⢘뷯貼볯ꢼ���볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣銼볯颼볯ⶖ볯躼볯閼趽볯醼볯⦨胣銼볯钼볯⢔뷯貼볯鶼볯閼볯銼볯銼볯⦨胣醼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼醼볯钼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯醼볯鎼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯邼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㜴㰵愯㰾䐯噉ਾ볯ⶑ菣膃菣ⶫ볯ⶔ钼⠭볯⶗隼ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃ⴩볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣ꊂ菣躃⴩볯ꢼꒂ菣肃苣벃菣ⶫ볯⢒볯ꢼ⴩苣뎃鞽뷯⦃臣袐裦骼껥붖뻤钼볯鎼臣風볨鞁臣麡볤꺁雦閳臣誁臣ꚁ胣隌郥ꦉ뷯莽苣뾪ꏨ鞁臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎馼볯銼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯颼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎼볯閼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯鎼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎽볯鎼볯⦨胣銼볯鞼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯鎼볯⦨胣醼볯銼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯醼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㘷⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳銼랂苣躃醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ낂苣讃苣뎃鞽뷯⦄臣袐裦骼뎼⴩볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫苣讃菣뎃邼볯邼볯銼볯螽胣邼볯邼볯邼볯颼볯鎼뷯辽뷯⦌苣閃苣讃菣랂苣躃苣ꮃ菣뎃苣龃菣벃菣⢈볯躼볯隼볯鎼뷯膀볯躼볯邼볯銼볯邼뷯辽뷯⦌迥뎁苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣⢫볯躼볯隼볯趽볯膀볯躼볯邼볯鎼볯趽뷯貽銂뗧袐臣膀볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀볯芙雩ꪔ详鞁胣ꒁ臣ꞁ껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀ꇥ뢅苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯銼볯閼뷯膀볯躼볯邼볯颼볯趽뷯貽ꢁ볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯隼볯趽볯膀볯躼볯邼볯���볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀볯ꖗ雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎馼볯醼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯钼볯鞼볯銼볯⦨胣颼볯銼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯鎼볯⦨胣隼볯隼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽뷯貼볯鶼볯銼볯醼볯隼볯閼볯銼볯⦨胣鎼볯馼볯ⶒ볯躼볯邼趽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶓ볯躼볯鞼趽볯钼볯⦨胣鎼볯钼볯⶙볯躼볯馼趽볯醼볯⦨胣銼볯鞼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼銼볯钼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯鎼볯⦨胣醼볯醼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯馼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯㲒牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㜷⼼㹡⼼䥄㹖醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ⠨볯⦳颼ꆃ菣ꮃ钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯薽꺁郥邈볯㲚牢ਾ럥讨볯銈볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭뎼⴩볯⶘菣膃菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧骼ꇥ隌菣膃菣뎃醼볯隼볯趽볯膀볯躼볯銼볯邼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳琭牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ钼⠭볯ⶓ苣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯⶘菣膃菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯隼볯螽胣邼볯邼볯邼볯鎼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅邼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯邼볯邼뷯辽뷯⦌臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯醼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢隌郥ꦉ뷯薽臣袐裦骼볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭뎼⴩볯⶘菣膃菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯銼볯閼뷯膀볯躼볯邼볯邼볯钼볯趽뷯貽銼꾂菣궃菣ꪃ菣뢂���⢳볯躼볯醼볯醼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯钼뷯辽뷯⦌볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯醼볯醼볯趽볯膀볯躼볯邼볯醼볯馼볯趽뷯貽誏臣ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼볯趽볯膀볯躼볯邼볯鞼볯趽뷯貽銂뗧袐臣膀迥鲿뷤銂볯ꖼ볯麃苣꾂菣ꊳ臣誁臣ꚁ胣銼볯邼菣莃菣膀볯銼볯莄臣醼駦鎖胣麃苣꾂菣ꊳ臣讁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼醼볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯颼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯㲓牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㠷⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳隼⠭볯ⶔ鞼ꊂ苣膃菣ⶫ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ苣뎃銼醼볯⦨ꪂ菣⢳뷯蚽꺁郥邈볯㲚牢ਾ럥讨볯銈뎼⴩볯ⶑ銼⠭볯ⶔ隼⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷菣ꪃ苣뎃銼ꒂ菣ꊂ菣躃閃苣讃菣⦫钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃꢂ苣躃菣꺁郥邈볯ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳隼⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷꺼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃銼ꊂ菣뎃邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯邼뷯겼胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁꇥ隌苣뮂菣ꮃ邼볯邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼閼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎馼볯鎼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钽볯ꪼ볯鞼볯颼볯醼볯⦨胣鞼볯钼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯銼볯⦨胣鞼볯鎼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯醼볯⦨胣隼볯銼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯銼볯⦨胣钼볯鞼볯ⶔ볯躼볯銼趽볯銼볯⦨胣钼볯钼볯⢕뷯貼볯鶼볯颼볯颼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼���蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯颼볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣銼볯隼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯醼볯馼볯鎼볯⦨胣醼볯鎼볯ⶓ볯躼볯邼趽볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯醼볯钼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈賥袐觧鞽뷯꺁郥邈볯⢚볯⦳醼⠭볯ⶒ钼⠭볯ⶖ馃菣뢂菣ꪂ苣랂钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ苣龃菣⦎菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꒂ菣⦫苣뾂菣뎃邼볯邼볯颼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯趽뷯貽膀볯邼볯꺁菣ꦃ苣Ꚃ菣궂邼볯醼볯邼볯馼胣醃菣뢂苣ꂃ볯ꮂ菣鲃菣隃菣莃苣膀볯躼볯邼볯螽膀蓧뒰菣뾂菣벃菣⢫볯躼볯邼뷯겼胣邼볯醼볯鎼뷯辽뷯⦌迥뎁藩뢅邼볯鎼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯閼볯颼뷯辽뷯⦌苣銪듧许臣蒵郥鮁胣ꒁ臣ꞁ냦ꂴ臣醃菣뢂臣膀볯閼蓢ꞁ諥놆臣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧ꞁ菣벃苣鞁胣뮂菣ꒂ菣銂럦ꂊ臣膀苣ꦃ苣袃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎醼볯躼볯鎼鎽볯醼볯⦨胣馼볯醼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯銼볯⦨胣鞼볯鞼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼钽볯ꪼ볯鞼볯馼볯醼볯⦨胣隼볯鎼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯ⶑ볯躼볯鎼趽볯銼볯⦨胣钼볯醼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎼볯閼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽뷯貼볯鶼볯隼볯馼볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣銼볯隼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎽볯鎼볯⦨胣醼볯銼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯隼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯㲔牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㤷⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳隼⠭볯ⶔ鞼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ苣뎃銼醼볯⦨ꪂ菣⢳뷯螽꺁郥邈볯龮雦设볯钼볯꺁郥颧臣貵럨ꮁ뻥蒁胣隌郥ꦉ뷯螽苣袐裦鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎醼볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣馼볯邼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯鞼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼钽볯ꪼ볯鞼볯馼볯醼볯⦨胣隼볯鎼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯醼볯⦨胣钼볯���볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽뷯蒽볯ꪼ볯鎼볯躼볯貼볯钼볯鞼볯隼볯閼볯隼볯⦨胣鎼볯钼볯⢒뷯貼볯鶼볯醼볯鎼볯醼볯⦨胣銼볯颼볯⢗뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼銼볯隼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼銼볯閼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯隼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯㲕牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰〸⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳琭牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ钼⠭볯ⶒ苣龃菣ⶎ볯ⶕ菣膃菣ⶫ볯ꢼꒂ菣肃苣벃菣ⶫ볯ⶑ苣ꮃ閃苣讃菣⦫钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃鞽뷯⦈臣袐裦骼戼㹲ꖷ꣧醼볯醼⠭볯ⶔ菣궃菣閃苣讃菣⦫閼ꆃ菣ꮃ醼볯ⶨ苣龃菣뺂菣ꮃ銼ꊂ菣뎃臣袐裦骼蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃醼볯趽볯膀볯閼볯趽뷯辽뷯⦌臣醼⠭볯ⶔ菣궃菣閃苣讃菣⦫苣ꊂ菣뢂菣讃菣ꦃ菣袃邼볯馼볯銼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣邼蓢ꞁ蛥뒍臣膀볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃醼볯趽볯膀볯閼볯趽뷯辽뷯⦌臣꾂菣궃苣뮂菣뎃邼볯銼볯颼뷯겼胣鎼볯銼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꎁ臣誂臣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀볯ꖗ雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꮁ돦躁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼醼볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢츩₴볯躼볯銼鞼볯閼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鞼볯銼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯醼볯邼볯醼볯⦨胣鎼볯钼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼銼볯邼볯⢗뷯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯ₚ讼볯閼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢閼ꆃ菣ꮃ醼⠭볯ⶔ钼钼閼閼蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫ볯ⲑ볯ⲓ볯ⶒ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ꢼꒂ菣肃苣벃菣ⶫ볯ⶒ苣龃菣꺁郥邈볯鎃苣钃菣뎂菣ꮃ苣릂菣ꮃ菣궃菣벃菣⢈볯躼볯醼볯螽胣邼볯颼볯邼뷯趽뷯貽嬩볯ⲑ볯➑鎃苣⢹苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃閃苣궃苣뎃뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃꦼ볯⦩볯���螤郥鎽胣誏臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃醼볯醼⠩볯躼볯鎼볯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽誏臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠볯躼볯颼볯螽胣醼볯颼볯趽뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣銪듧銂볯麛菣벃苣鞁胣ꆄ냦뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌臣醼⠭볯ⶔ菣궃菣閃苣讃菣⦫閼ꆃ菣ꮃ醼볯ⶨ苣龃菣뺂菣ꮃ銼ꊂ菣뎃邼볯醼볯颼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣뮷諥鞁胣颼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀냦꒱苣趇뗧뺹蟧閁臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣릂菣ꪃ菣뚊臣鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁觧ꪳ苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯醼볯躼볯⢐볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼裢隌郥ꦉ뷯袽臣袐裦骼볯ⶕ菣膃菣ⶫ볯ⶑ钼⠭볯Ⲕ볯Ⲕ볯ⲕ볯ⶕ菣袃菣ꆃ菣ꮃ醼鎼銼뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫醼볯ⶨ苣龃菣뺂菣ꮃ銼ꊂ菣뎃邼볯醼볯钼뷯膀볯躼볯邼볯閼볯颼뷯辽뷯⦌胣蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ邼⠩볯躼볯馼볯醼뷯膀볯躼볯邼볯邼볯邼볯趽뷯貽궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ邼볯邼볯颼볯螽胣邼볯邼볯邼볯鎼볯趽뷯貽誏臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠볯躼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯邼볯邼볯醼뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣銪듧銂볯麛菣벃苣鞁胣ꆄ냦ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ钼볯隼볯趽볯膀볯躼볯颼볯醼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳琭牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯醼볯螽胣邼볯邼볯邼볯馼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꢁ胣놄藩ꂴ냦⢴볯躼볯邼뷯겼胣邼볯醼볯閼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣趏뿥鎽苣ꎼ볯궼菣ꒂ苣궃臣誁臣ꚁ胣銼볯邼菣莃菣膀볯銼볯莄臣鎼볯蚈胣麃苣꾂菣ꊳ臣讁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣뒰臣貸蟩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼閼볯꺁볯薽볯ꢼ膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯鎼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣隼볯隼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎽볯銼볯⦨胣���钼볯閼볯⢒뷯貼볯鶼볯閼볯隼볯銼볯⦨胣钼볯醼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎼볯閼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽뷯貼볯鶼볯鞼볯鎼볯鞼볯醼볯銼볯⦨胣銼볯隼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯邼볯馼볯鎼볯⦨胣醼볯钼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯隼볯鎼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯隼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㠴㰱愯㰾䐯噉ਾ볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭늼⴩볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎颼ꪂ苣붂閼隼颼馼볯醼볯貼볯邼뷯銈菣궂苣銃菣궃菣ꪃ菣覃閼钼螽ꒂ菣覃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ鞽뷯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯誏臣醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ⠨볯⦳钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶘苣궂苣ⶽ볯ⲕ볯Ⲗ볯Ⲙ볯ⲙ볯邼醼볯膽裢颃苣떂菣覃菣钃菣龃菣安볯ⲕ볯ⶔ뷯嶇苣뎃菣ꪃ苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯覽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰꺁郥邈볯㲚牢ਾ럥讨볯銈整瑲隃菣ꮃ颼ꊂ菣ꮃ銼꾂菣궃钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣袐裦骼裢鞼볯莄臣膀蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳볯邼볯邼뷯겼胣醼볯鎼뷯趽뷯貽ꮁ뎼⴩整瑲隃菣ꮃ銼꾂菣궃钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃邼볯閼볯鎼볯螽胣醼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣颃苣떂菣⢳볯躼볯邼뷯겼ꮁ볯躼볯궼臣躽隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ臣ꖅ臣龁苣꺁臣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裢鞼볯莄臣醼駦鎖铦貋臣膀臣蒁臣膀蟨隌苣ꪃ菣⢫볯躼볯閼볯趽볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽銂믦许臣龁胣랷郥ꦉ苣蚂臣辁苣ꢁ껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣肸駦ꪔ详鞁臣芀냦銂苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁胣ꒁ臣ꞁ胣랷郥ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀뗧袐臣龁諦몇觧銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼뷯膀菣鞃苣뎃臣邼鎼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽ꮁ臣醁臣芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯邼볯躼볯⢑볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢璒牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯⶘鎼銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ⴩볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁郥邈볯邼蓢ꞁ胣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣���菣뎃醼볯躼볯趽볯膀볯躼볯鎼볯趽뷯貽ꮁ整瑲隃菣ꮃ颼ꊂ菣ꮃ銼꾂菣궃钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃邼볯閼볯钼뷯膀볯躼볯邼볯銼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃隼볯醼볯趽볯⦬臣醼볯邼볯꺁菣ꦃ菣ⶳ볯ꢼ볯螤郥鎽臣ꖅ臣龁苣꺁臣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꎁ臣誂臣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳볯躼볯隼뷯겼ꮁ볯躼볯궼臣鲃菣뎃뒼볯ꚼꓨ袐뷤貁藥ꎁ臣节臣銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚂臣辁苣ꢁ껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣銼駦鎖铦貋臣龁胣ꒁ臣ꞁ胣醼볯趽볯꺁볯邼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꢁ볯邼뷯겼臣醼볯₭볯膽볯ꢼ苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣醼駦鎖铦貋臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣蒵郥鮁臣붊蟥ꦉ苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯螽胣颃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽ꮁ臣醁臣芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯銼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼裢璒牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎颼⠭볯ⶓ苣궂苣鞃菣钃菣⦫閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁郥邈볯ꆄ냦ꦡ賥ꆃ菣것菣⢳볯邼볯邼뷯겼胣邼볯醼볯隼뷯辽뷯⦌臣璫牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯⶘鎼銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ⴩볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯颼볯螽胣邼볯邼볯邼볯邼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣邼蓢ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣꾂菣궃苣궃菣뢅菣ꪃ苣讃苣ꂃ邼볯钼볯鎼뷯膀볯躼볯邼볯馼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚂臣辁苣ꢁ껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣钼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯邼뷯膀菣鞃苣뎃臣邼閼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽ꮁ臣醁臣芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯銼볯躼볯⢑볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧钼裢鎼⠭볯⶗琨牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫銼꾂菣궃钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⶘苣ꮃ鞃菣醃菣뢅臣袐裦骼蓧뒰整瑲隃菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣⢫볯邼볯邼뷯겼胣邼볯醼볯钼뷯辽뷯⦌臣璫牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃���ⶭ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎颼⠭볯ⶓ苣궂苣鞃菣钃菣⦫閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯馼볯螽胣邼볯邼볯邼볯閼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃醼볯躼볯趽볯⦬臣銼볯邼볯꺁볯ⶒ菣膃菣ⶫ볯ⶒ菣蚃菣貁藥ꎁ臣节臣ꮁ럦ꂊ臣膀臣蒁臣膀냦⢴볯躼볯邼뷯겼胣邼볯醼볯醼뷯辽뷯⦌臣ꆬ뫤ꦡ듧뢅菣袃菣Ꚃ菣⢠볯躼볯鎼볯螽胣邼볯邼볯醼볯隼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀귧릮蟩꺁菣뎃藩邃菣閃苣벃苣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룤ꦙ铦貋臣龁胣醼볯꺁볯ꎼ뷯銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀迥鲿럦袐觧銂뷯ꢼ볯뺁臣뢅胦隌臣鮁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣蒵郥鮁臣붊蟥ꦉ苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼醼볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯醼볯钼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈볯ⶓ銼꾂菣궃钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⶘苣ꮃ鞃菣醃菣뢅臣袐裦骼ꇥ隌菣膃菣뎃閼볯邼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯邼뷯辽뷯⦌臣鎼⠭볯⶗琨牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫銼꾂菣궃钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⶘苣ꮃ鞃菣醃菣뢅邼볯醼볯銼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯邼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅邼볯馼볯趽볯膀볯躼볯醼볯趽뷯貽ꮁ럦ꂊ臣膀볯芙雩ꪔ详鞁臣芀볯ꎼ궼볯꾁룤ꮁ铧邈觧銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯鎼볯醼볯醼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼醼볯Ⲑ볯邼뷯ⶁ菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣覃閼钼螽ꒂ菣覃菣뢂菣ⶳ볯⢘볯ꢼ⴩苣뎃臣袐裦骼蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃醼볯躼볯趽볯膀볯躼볯钼볯趽뷯貽ꮁ볯ⶓ銼꾂菣궃钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⶘苣ꮃ鞃菣醃菣뢅邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯鎼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀볯馽볯꾼볯⢰볯躼볯钼볯螽胣邼볯邼볯醼볯閼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯邼볯隼볯趽뷯貽銂럦ꂊ���龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁胣誏臣뒰臣貸蟩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯鎼볯鎼볯鎼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈賥袐觧鞽뷯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵誏臣鞽뷯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꺁郥邈볯定볯ⶔ苣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ鲃菣뎃藩貼菣誃苣벃菣ꢂ苣蚃菣⢫볯躼볯醼볯鞼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯颼볯趽뷯貽蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ邼⠩볯躼볯鎼볯銼뷯膀볯躼볯邼볯邼볯鎼볯趽뷯貽궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ邼볯邼볯颼볯螽胣邼볯邼볯邼볯閼볯趽뷯貽誏臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠볯躼볯閼볯銼뷯膀볯躼볯邼볯閼볯鎼뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣銪듧銂볯麛菣벃苣鞁胣ꆄ냦ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ銼볯颼볯趽볯膀볯躼볯閼볯隼뷯辽뷯⦌臣銼꾂菣궃钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯邼醼볯膽蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣龃菣安볯ⲕ볯ⶔ뷯嶇苣뎃菣ꪃ苣뎃颼馼볯⦨ꪂ菣⢳볯躼볯邼볯螽胣邼볯邼볯邼볯銼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣膀뛧蒁臣놄藩ꂴ냦⢴볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯颼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀迥鲿뷤銂볯ꖼ볯麃苣꾂菣ꊳ臣誁臣ꚁ胣銼볯邼菣莃菣膀볯銼볯莄臣鎼볯蚈胣麃苣꾂菣ꊳ臣讁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣蒵郥鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯螽胣颃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽胣骶臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣螈苣뾛臣⦈臣讁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁胣뢂苣릂菣것苣麃菣銂볯ꚼ볯ꮁ苣誂裥ꊛ臣龁胣늼뢂苣릂菣것苣麃菣⢼뷯覽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯隼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽뷯貼볯鶼볯颼볯邼볯馼볯醼볯銼볯⦨胣鎼볯馼볯ⶐ볯���볯隼趽볯銼볯⦨胣鎼볯閼볯⢕뷯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯鎼볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯邼볯颼볯隼볯銼볯銼볯⦨胣銼볯馼볯⢑뷯貼볯鶼볯邼볯醼볯醼볯⦨胣銼볯颼볯ⶐ볯躼볯隼趽볯鎼볯⦨胣銼볯閼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼銼볯銼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯貼볯鶼볯馼볯銼볯馼볯鞼볯醼볯⦨胣醼볯醼볯ⶐ볯躼볯醼趽볯隼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯醼볯銼궼볯ꢼ讼볯ₛ膽뷯蒽戼㹲뎼뢂苣릂菣것苣麃菣⢼뷯覽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯隼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽뷯貼볯鶼볯銼볯閼볯閼볯銼볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎼볯閼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯邼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼銼볯鞼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯颼볯馼볯醼볯⦨胣銼볯閼볯ⶖ볯躼볯邼趽볯銼볯⦨胣銼볯鎼볯⶗볯躼볯邼趽볯醼볯⦨胣醼볯颼볯⢖뷯钽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⶙볯躼볯鎼趽볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯醼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯鞼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㠴㰲愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ钼⠭볯⶗隼꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯誽꺁郥邈볯⢚볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ邼볯醼볯隼뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯⦌胣钼隼뢂苣궃菣钃菣龃苣뎃邼볯醼볯銼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯⦌볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯閼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯⦌迥뎁蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃醼볯醼뷯겼胣醼볯趽뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣趏뿥鎽苣ꎼ볯궼菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣蒁臣膀볯邼볯꾃菣袃胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥膀菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣醁臣芀迥鲿���袐觧銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃钼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼醼볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯醼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣钼볯邼볯⶘볯躼볯銼趽볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯隼볯⢔뷯钽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯邼볯鎼볯钼볯⦨胣鎼볯钼볯⢓뷯貼볯鶼볯銼볯隼볯醼볯⦨胣鎼볯醼볯⶗볯躼볯钼趽볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯邼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯㲘牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㌸⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗銼銼銼袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ鞽뷯⦌臣袐裦骼蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃銼볯钼볯趽볯膀볯醼볯邼뷯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯鎼볯螽胣邼볯鎼볯醼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯馼볯趽볯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ苣뾂菣貼苣붂苣ꊂ菣袃⠭볯躼볯钼볯銼뷯겼胣邼볯閼볯銼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼駦鎖铦貋臣膀볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯颼볯銼뷯겼胣邼볯閼볯銼뷯趽뷯貽ꢁ苣뾂菣貼苣붂苣ꊂ菣袃⠭볯躼볯钼볯銼뷯겼胣邼볯閼볯銼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼���鎼볯鞼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎼볯閼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼醽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯邼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽뷯貼볯鶼볯邼볯馼볯閼볯鎼볯醼볯⦨胣銼볯颼볯⢒뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯銼볯⦨胣醼볯銼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯馼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯馼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㠴㰴愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣ꦃ苣뎃銼ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ鞽뷯⦍臣袐裦骼蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃醼볯邼볯趽볯膀볯躼볯醼볯馼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯邼볯銼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣邼臣랆跥閁苣龁볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯醼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯邼볯钼볯邼뷯辽뷯⦌臣뮷諥鞁胣钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣⢉볯躼볯閼볯颼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯隼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣邼蓢ꞁ볯邼裥ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯馼볯⢕뷯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯醼볯鎼볯醼볯⦨胣颼볯颼볯⢑뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯醼볯銼볯閼볯醼볯⦨胣颼볯鞼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯颼볯⢕뷯貼볯鶼볯颼볯閼볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯閼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯閼볯鞼볯銼볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯邼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲐牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㔸⼼㹡⼼䥄㹖醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ鞼⠭볯ⶕ菣膃菣���菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣讃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯躽꺁郥邈볯ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯鎼볯趽뷯貽ꮁ볯ⶕ菣膃菣钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣뎃藩⢸볯躼볯钼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯閼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀볯ⶑ菣覃菣궂苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ邼볯邼볯钼볯螽胣邼볯邼볯邼볯邼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣꺼⠭볯ⶓ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣钃菣⦫꺼ⴧ苣膃菣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃菣覃菣꾂菣ꪃ菣⢉볯躼볯鞼볯鞼뷯膀볯躼볯邼볯钼볯隼뷯辽뷯⦌胣ꒁ臣ꞁ볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯邼볯隼볯钼뷯辽뷯⦌胣ꒁ臣ꞁ볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ邼볯醼볯邼볯螽胣邼볯邼볯邼볯隼볯鎼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ뺿臩鞁胣꒼볯ꚼ臣鞴뗦鞁胣ꒁ臣ꞁ냦ꞁ듦蒵臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯鎼볯鎼볯醼볯⦨胣颼볯隼볯⢔뷯貼볯鶼볯銼볯閼볯銼볯⦨胣颼볯銼볯ⶖ볯躼볯邼趽볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢗뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯醼볯閼볯颼볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯⢔뷯貼볯鶼볯閼볯閼볯銼볯⦨胣鎼볯颼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯鞼볯钼볯隼볯閼볯⦨胣鎼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯邼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯邼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㘸⼼㹡⼼䥄㹖醼⠭볯ⶔ鞼⠭볯ⶖ苣꾂菣鞃菣钃菣钃菣龃苣뎃钼ꒂ菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯辽꺁郥邈볯醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯閼볯鞼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯⦌胣钼꾂菣궃隼랂苣궃菣궃菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣⢳볯躼볯钼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯⦌胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯邼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯⦌胣誏臣ꆄ냦���꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯钼뷯겼胣醼볯趽뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣趏뿥鎽苣ꎼ볯궼菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣蒁臣膀볯邼볯꾃菣袃胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥膀菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣醁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯邼鎽볯醼볯⦨胣颼볯鎼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯閼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣隼볯銼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯颼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯钼볯閼볯钼볯⦨胣鎼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯邼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯銼볯⦨胣銼볯邼볯ⶑ볯躼볯醼趽볯醼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼邼볯颼볯⢘뷯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯邼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲒牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㜸⼼㹡⼼䥄㹖醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ鞼⠭볯ⶓ菣膃菣钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣讃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯邽꺁郥邈볯ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯鎼볯趽뷯貽ꮁ볯ⶓ菣膃菣钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣뎃藩⢸볯躼볯閼볯醼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯鎼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀볯ⶑ菣覃菣궂苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ邼볯邼볯颼볯螽胣邼볯邼볯邼볯銼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣꺼⠭볯ⶓ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣钃菣⦫꺼ⴧ苣膃菣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃菣覃菣꾂菣ꪃ菣⢉볯躼볯鞼볯閼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯馼뷯辽뷯⦌胣ꒁ臣ꞁ볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯醼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯邼볯隼볯銼뷯辽뷯⦌胣ꒁ臣ꞁ볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ邼볯醼볯銼볯螽胣邼볯邼볯邼볯隼볯邼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯鎼颼볯隼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢗뷯蒽볯ꪼ볯钼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽뷯貼볯鶼볯閼볯鞼볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯銼볯ⶒ볯躼볯邼趽볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯⢐뷯貼볯鶼볯���躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯隼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯鎼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎼볯邼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣銼볯隼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎽볯銼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯邼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲓牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㠸⼼㹡⼼䥄㹖醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ⠨볯⦲钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯Ⲙ볯ⲙ볯邼醼볯膽颃苣떂菣覃菣钃菣龃菣安볯ⲕ볯ⶔ뷯嶇苣뎃菣ꪃ苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯醽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰鮼迥뎁볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭뎼⴩볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼颼馼醼볯Ⲑ볯邼뷯ⶁ菣궂苣銃菣궃菣ꪃ菣覃閼钼螽ꒂ菣覃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ鞽뷯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾臣袐裦骼钼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣嶫菣궃菣뢅볯钃菣뎂菣ꮃ苣릂菣ꮃ邼볯銼볯鞼뷯膀볯躼볯邼볯馼볯馼뷯辽뷯⦌鎼볯⦳钼⠭볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⲕ볯Ⲗ볯Ⲙ볯ⲙ볯邼醼볯膽颃苣떂菣覃菣钃菣龃菣安볯ⲕ볯ⶔ뷯嶇苣뎃菣ꪃ苣뎃钼ꒂ菣⦫鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⢳볯躼볯閼볯螽胣邼볯邼볯邼볯醼볯趽뷯貽膀菣袃菣궂苣⢹菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦳菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠볯⦐邼볯邼볯隼볯隼뷯膀볯躼볯隼볯ꖼ閼뷯辽뷯⦌苧뢅菣袃菣Ꚃ菣⢠볯躼볯鎼볯螽胣邼볯邼볯醼볯邼뷯辽뷯⦌迥뎁藩뢅苣ꪃ苣ꂃ邼볯醼볯閼뷯膀볯躼볯邼볯钼볯趽뷯貽銂뗧袐臣膀ꫧꂴ苣鎼鯥醃菣뢂臣膀蓧뒰苣뮂菣讃菣ꪃ菣⢫볯躼볯邼뷯겼胣邼볯醼볯钼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ蓨뢅듧뒰钼볯邼볯趽볯膀볯躼볯銼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ邼⠩볯躼볯隼볯螽胣邼볯邼볯邼볯閼볯趽뷯貽궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ邼볯邼볯馼뷯膀볯躼볯邼볯閼볯趽뷯貽ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠볯躼볯隼볯螽胣邼볯邼볯邼볯銼뷯辽뷯⦌苣뮂菣讃菣ꪃ菣⢫볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯鞼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀냦ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼醼볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁胣뢂苣릂菣것苣麃菣銂볯ꚼ볯ꮁ苣誂裥ꊛ臣龁胣늼���뢂苣릂菣것苣麃菣⢼뷯醽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯馼볯銼銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯ⶖ볯躼볯閼趽볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢖뷯貼볯鶼볯醼볯銼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⶘볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣鎼볯隼볯ⶕ볯躼볯钼趽볯銼볯⦨胣鎼볯钼볯⶙볯躼볯邼趽볯銼볯⦨胣鎼볯醼볯⶗볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣鎼볯邼볯ⶕ볯躼볯馼趽볯鎼볯⦨胣銼볯颼볯⶗볯躼볯閼趽볯醼볯⦨胣銼볯鞼볯ⶕ볯躼볯邼趽볯銼볯⦨胣銼볯鎼볯⢗뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼醼볯鞼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯醼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯鎼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯鮼볯ⶳ苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃鞽뷯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢗뷯貼볯鶼볯醼볯銼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽뷯貼볯鶼볯馼볯銼볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎼볯鎼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎼볯邼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯閼볯颼볯醼볯銼볯⦨胣銼볯颼볯ⶔ볯躼볯鎼趽볯銼볯⦨胣銼볯隼볯⢙뷯貼볯鶼볯邼볯颼볯醼볯⦨胣銼볯鎼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼醼볯隼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯鎼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲔牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㤸⼼㹡⼼䥄㹖醼⠭볯ⶔ⠨볯⦲鞼ꊂ苣膃菣ⶫ볯⶘菣膃菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰鮼†迥뎁볯ⶑ钼⠭뎼⴩볯⶗苣뮂菣ꮃ颼ꆃ菣ꮃ钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼ꢂ菣ꮃ냥ꂴ鞽뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾臣袐裦骼蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃銼볯���邼볯趽볯膀볯閼볯颼뷯趽뷯貽ꮁ볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯⶘菣膃菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯鞼볯螽胣邼볯钼볯馼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯銼볯馼뷯겼胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁꇥ隌苣뮂菣ꮃ邼볯邼볯钼볯趽볯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁胣뢂苣릂菣것苣麃菣銂볯ꚼ볯ꮁ苣誂裥ꊛ臣龁胣늼뢂苣릂菣것苣麃菣⢼뷯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯颼볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯閼볯隼볯钼볯銼볯⦨胣鎼볯邼볯ⶖ볯躼볯醼趽볯鎼볯⦨胣銼볯鞼볯⢑뷯貼볯鶼볯钼볯鞼볯醼볯⦨胣銼볯鎼볯⢘뷯貼볯鶼볯馼볯鎼볯醼볯⦨胣銼볯醼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯Ⲕ볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯醼볯⦨胣醼볯钼볯⶗볯躼볯銼趽볯鎼볯⦨胣醼볯醼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯醼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯鎼볯銼궼볯ꢼ讼볯誏臣뎼뢂苣릂菣것苣麃菣⢼뷯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢐뷯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼钽볯ꪼ볯閼볯钼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯閼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽뷯貼볯鶼볯隼볯鎼볯鞼볯閼볯銼볯⦨胣鎼볯銼볯ⶐ볯躼볯颼趽볯閼볯⦨胣鎼볯邼볯ⶓ볯躼볯鞼趽볯醼볯⦨胣銼볯鞼볯⶙볯躼볯醼趽볯醼볯⦨胣銼볯醼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯醼볯⦨胣醼볯钼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯隼볯⦨胣醼볯醼볯ⶑ볯躼볯邼趽볯隼볯⦨胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯閼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢���㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㤴㰰愯㰾䐯噉ਾ볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭늼⴩볯⶗苣膃菣ⶫ볯⶘菣膃菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯鎽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰鮼迥뎁볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭뎼⴩볯⶗苣膃菣ⶫ볯⶘菣膃菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯鎽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰꺁郥邈볯邼蓢ꞁ胣ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌臣⢫볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯⶘菣膃菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯鞼볯螽胣邼볯钼볯馼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣ꊂ苣袃苣ꮃ菣銃菣⢉볯躼볯銼볯隼뷯겼胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯蚈铦貋臣膀菣ꪃ苣뮂菣궂苣鮃苣隌냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣⢠볯躼볯颼볯螽胣邼볯颼볯馼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣ꊅ藩⢸볯躼볯钼볯隼뷯겼胣邼볯颼볯颼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚂臣辁苣ꢁ껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯궼臣꺼뷯꾼볯ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯莄臣랆跥閁苣龁蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃銼볯邼볯趽볯膀볯閼볯颼뷯趽뷯貽ꮁ蛥뚺꟨閁臣膀臣蒁臣ꊂ苣袃苣ꮃ菣銃菣⢉볯躼볯銼볯隼뷯겼胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯蚈铦貋臣膀臣蒁臣袃菣ꊂ苣袃苣랂菣Ꚃ賥뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ邼볯醼볯醼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ藩뢅邼볯邼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯ꖗ雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯궼臣꺼뷯꾼볯ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁胣뢂苣릂菣것苣麃菣銂볯ꚼ볯ꮁ苣誂裥ꊛ臣龁胣늼苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃鞽뷯㲓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯���醼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢗뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢓뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎼볯钼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎼볯鎼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯邼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼銼볯馼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯閼볯鞼볯鎼볯醼볯⦨胣銼볯隼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼銼볯閼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼銼볯鎼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯醼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯鎼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯鮼迥뎁볯ⶳ苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃鞽뷯㲓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢖뷯貼볯鶼볯醼볯鎼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶑ볯躼볯閼趽볯閼볯⦨胣鎼볯鎼볯⢙뷯貼볯鶼볯醼볯钼볯醼볯⦨胣鎼볯醼볯ⶖ볯躼볯颼趽볯銼볯⦨胣銼볯馼볯⢐뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯鎼볯鞼볯銼볯醼볯⦨胣銼볯隼볯⶙볯躼볯鎼趽볯鎼볯⦨胣銼볯钼볯⶗볯躼볯邼趽볯醼볯⦨胣醼볯鎼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯醼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼钽볯鎼볯⦨胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯隼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㤴㰱愯㰾䐯噉ਾ볯ⶑ钼⠭늼⴩볯ⲗ볯⶘苣ꆃ菣ꮃ钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼ꢂ菣ꮃ냥ꂴ鞽뷯㲔畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯誏臣醼⠭볯ⶔ⠨볯⦳鞼颼뢂菣膃菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯钽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰꺁郥邈볯龮雦设볯閼볯ꮁ꣨覼臣龁苣蚁臣麡볤꺁雦閳臣誁臣ꚁ胣隌郥ꦉ뷯钽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰迥뎁뷯钽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰苣뾪ꏨ鞁臣芀볯ⶲ苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃鞽뷯㲔畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮���灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢗뷯貼볯鶼볯邼볯颼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢗뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯鎼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎼볯邼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼銼볯銼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯醼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯閼볯銼궼볯ꢼ讼볯뎼뢂苣릂菣것苣麃菣⢼뷯钽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼钽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣钼볯邼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎼볯閼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯醼볯⦨胣銼볯馼볯ⶕ볯躼볯隼趽볯醼볯⦨胣銼볯颼볯⢑뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼銼볯銼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯鎼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼醼볯醼볯⢒뷯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯銼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲗牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㈹⼼㹡⼼䥄㹖隼⠭볯ⶔ⠨볯⦲钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯Ⲙ볯ⲙ볯邼醼볯膽颃苣떂菣覃菣钃菣龃菣安볯ⲕ볯ⶔ뷯嶇苣뎃菣ꪃ苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ苣뎃銼醼볯⦨ꪂ菣⢳뷯閽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰鮼迥뎁볯ⶖ钼⠭뎼⴩볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼颼馼醼볯Ⲑ볯邼뷯ⶁ菣궂苣銃菣궃菣ꪃ菣覃閼钼螽ꒂ菣覃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣ꊂ菣躃钃菣뢂菣ⶳ볯⢒볯ꢼ⴩苣뎃鞽뷯㲕畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾臣袐裦骼戼㹲ꖷ꣧醼裢璒牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯⶘鎼銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ⴩볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣���벃菣꺁郥邈볯邼蓢ꞁ胣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃醼볯隼볯邼뷯겼胣醼볯閼볯鎼뷯辽뷯⦌臣璫牥⵴菣膃菣₫볯⶘苣ꪃ菣ⶫ볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯钼볯螽胣邼볯邼볯鞼볯銼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀苣蚃苣벃菣鲃菣뎃馼볯邼볯趽볯膀볯躼볯颼볯钼뷯辽뷯⦌臣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꎁ臣誂臣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ蛥뒍臣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳볯銼볯邼뷯겼ꮁ볯躼볯궼臣鲃菣뎃뒼볯ꚼꓨ袐뷤貁藥ꎁ臣节臣銂믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚂臣辁苣ꢁ껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣겼볯ⶣ볯뎼臣蒴볯邼볯꺁믨鮏苣몤臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳볯钼볯邼뷯겼ꮁ볯躼볯궼臣鲃菣뎃뒼볯ꚼꓨ袐뷤貁藥ꎁ臣节臣銂믦许臣膀苣ꎁ臣誂臣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣閼볯薼臣躁藩隌냦ꂴ栨摹潲敧⁮数潲楸敤⥲胣誏臣醼볯邼뷯겼臣醼볯₭볯膽볯ꢼ苣뮷諥鞁胣醼駦鎖铦貋臣膀臣蒁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼볯螽胣颃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽ꮁ臣醁臣芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯銼볯躼볯⢑볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢璒牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎颼⠭볯ⶓꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂鞃菣钃菣⦫閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁郥邈볯㲚牢ਾ蓧뒰ꇥ隌菣膃菣뎃銼볯躼볯趽볯膀볯躼볯銼볯趽뷯貽ꮁ整瑲隃菣ꮃ銼꾂菣궃颼⠭볯ⶓ菣覃菣궂苣鞃菣钃菣⦫钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃醼볯馼볯馼뷯膀볯躼볯邼볯隼볯銼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀볯莄臣랆跥鞁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯馼볯鎼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁꇥ隌菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ邼볯閼볯趽볯膀볯躼볯邼볯鞼뷯辽뷯⦌苣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣醼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯邼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯閼볯醼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯���ਾ럥讨볯銈鎼볯⦳钼⠭볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⲕ볯Ⲗ볯Ⲙ볯ⲙ볯邼醼볯膽颃苣떂菣覃菣钃菣龃菣安볯ⲕ볯ⶔ뷯嶇苣뎃菣ꪃ苣뎃钼ꒂ菣⦫鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣꺁郥邈볯邼蓢ꞁ胣ꆄ냦ꦡ賥ꆃ菣것菣⢳볯銼볯邼뷯겼胣邼볯鎼볯鎼뷯辽뷯⦌臣璫牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎颼⠭볯ⶓꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂鞃菣钃菣⦫閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯醼볯螽胣邼볯邼볯鎼볯馼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩⢸볯躼볯邼뷯겼胣邼볯醼볯鞼뷯辽뷯⦌臣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꎁ臣誂臣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀볯躼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀鳧목菣뎃菣뺹蟧閁臣膀臣蒁臣膀볯莄臣랆跥閁苣龁蓧뒰ꇥ隌菣膃菣뎃醼볯邼볯邼뷯겼胣醼볯鞼볯隼뷯辽뷯⦌臣趆뫦ꎧ臣鮁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯銼볯趽뷯貽銂믦许臣膀볯莄臣醼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚂臣辁苣ꢁ껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣랆跥鞁胣ꒁ臣ꞁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃醼볯颼볯趽볯膀볯躼볯醼볯馼뷯辽뷯⦌苣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣醼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯邼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁胣誏臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼볯ꮁ蛥뚺꟨閁臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯鎼볯馼볯鎼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈볯ⶖ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩볯ⶮ钼⠭볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼颼馼醼볯Ⲑ볯邼뷯ⶁ菣궂苣銃菣궃菣ꪃ菣覃閼钼螽ꒂ菣覃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃銼ꊂ菣뎃臣袐裦骼鎼볯⦳钼⠭볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⲕ볯Ⲗ볯Ⲙ볯ⲙ볯邼醼볯膽颃苣떂菣覃菣钃菣龃菣安볯ⲕ볯ⶔ뷯嶇苣뎃菣ꪃ苣뎃钼ꒂ菣⦫鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⢳볯躼볯閼볯鎼뷯膀볯躼볯邼볯颼볯鎼볯趽뷯貽膀볯ⶖ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩볯ⶮ钼⠭볯Ⲕ볯Ⲕ볯ⲕ볯ⶕ菣袃菣ꆃ菣ꮃ醼鎼銼뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃銼ꊂ菣뎃邼볯鎼볯鞼뷯膀볯躼볯邼볯馼볯鞼뷯辽뷯⦌菣袃菣궂苣⢹菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦳菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠볯⦐邼볯邼볯颼뷯膀볯躼볯邼볯邼볯隼뷯辽뷯⦌苧뢅菣袃菣Ꚃ菣⢠볯躼���鎼볯螽胣邼볯邼볯醼볯钼뷯辽뷯⦌迥뎁藩뢅苣ꪃ苣ꂃ邼볯醼볯閼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯趽뷯貽銂뗧袐臣膀ꫧꂴ苣鎼鯥醃菣뢂臣膀蓧뒰苣뮂菣讃菣ꪃ菣⢫볯躼볯邼뷯겼胣邼볯醼볯钼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ蓨뢅듧뒰钼볯邼볯趽볯膀볯躼볯銼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀볯銼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃钼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼醼볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢츩₴볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢗뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯鎼볯鞼볯鎼볯⦨胣鞼볯钼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯邼볯閼볯馼볯鎼볯⦨胣鞼볯鎼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣隼볯钼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯鞼볯馼볯醼볯⦨胣閼볯鎼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钼볯邼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎼볯鞼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽뷯貼볯鶼볯醼볯銼볯銼볯馼볯醼볯⦨胣鎼볯閼볯⶘볯躼볯醼趽볯銼볯⦨胣鎼볯醼볯ⶖ볯躼볯醼趽볯銼볯⦨胣銼볯颼볯⢒뷯貼볯鶼볯邼볯鞼볯銼볯⦨胣銼볯隼볯⢑뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯醼볯颼볯銼볯⦨胣醼볯馼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯醼볯⦨胣醼볯銼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯钼볯躼볯⢔볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧閼賥袐觧鞽뷯㲕畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵誏臣鞽뷯㲕畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꺁郥邈볯隼⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷꺼⠭볯ⶔ钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯Ⲙ볯ⲙ볯邼醼볯膽颃苣떂菣覃菣钃菣龃菣安볯ⲕ볯ⶔ뷯嶇苣뎃菣ꪃ苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣龃菣銂ꫧꂴ룤ꞁ菣벃苣鞁胣ꒁ臣ꞁ볯邼볯꺁냦뢅賥醃菣뢂苣ꂃ苧⢭볯骼볯膀냦뢅賥醃菣뢂苣ꂃ볯ꮂ菣鲃菣隃菣莃苣膀볯躼볯颼볯螽膀뛧蒁臣ꆄ냦ꆃ苣躃菣ꮃ鞼볯邼볯趽볯膀볯鞼볯趽뷯辽뷯⦌藩뢅邼볯鞼볯趽볯膀볯銼뷯趽뷯貽誏臣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃鞼볯邼볯趽볯膀볯隼볯鎼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀냦ꂴ臣醃菣뢂臣膀볯閼蓢ꞁ諥놆臣膀냦ꂴ鯩늛냦许臣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ���醃菣뢂臣膀苣ꦃ苣袃苣뮷諥鞁胣뮂菣ꒂ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃苣뎼볯ꎼ臣袂苣蚈鯩鞁臣芀볯ⶲ苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃鞽뷯㲕畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯邼볯銼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣閼볯馼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯隼볯馼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢗뷯貼볯鶼볯醼볯颼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎼볯閼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎼볯鎼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼銼볯颼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯隼볯醼볯銼볯⦨胣銼볯隼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼趽볯醼볯⦨胣銼볯钼볯ⶒ볯躼볯馼趽볯醼볯⦨胣醼볯颼볯ⶕ볯躼볯颼趽볯鎼볯⦨胣醼볯鎼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯閼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯鮼볯ⶳ苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃鞽뷯㲕畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯邼볯銼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯隼볯鎼볯醼볯⦨胣閼볯馼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢗뷯貼볯鶼볯醼볯邼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯ⶑ볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣鎼볯隼볯ⶖ볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣鎼볯钼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯醼볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼銼볯鞼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼銼볯閼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼趽볯醼볯⦨胣銼볯鎼볯⢖뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯鎼볯⦨胣醼볯銼볯⢐뷯貼볯鶼볯醼볯邼볯鎼볯⦨胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯颼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㤴㰳愯㰾䐯噉ਾ볯ⶑ钼⠭늼⴩볯⶗苣뮂菣ꮃ颼ꊂ菣ꮃ钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼ꢂ菣ꮃ냥ꂴ鞽뷯㲖畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯誏臣醼⠭볯ⶔ⠨볯⦳鞼ꊂ苣膃菣ⶫ볯⶘苣ꪃ菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣���钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯隽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰꺁郥邈볯㲚牢ਾ럥讨볯銈整瑲隃菣ꮃ颼ꊂ菣ꮃ銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯璚牥⵴菣膃菣₫볯⶘苣ꪃ菣ⶫ볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯隼볯隼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯钼볯趽뷯貽⠩껥붖뻤钼볯隼臣覂膀钼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣嶫菣궃菣뢅볯钃菣뎂菣ꮃ苣릂菣ꮃ醼볯醼볯銼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯颼뷯辽뷯⦌菣袃菣궂苣⢹菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦳菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠볯⦐邼볯鎼볯馼뷯膀볯躼볯邼볯銼볯鎼뷯辽뷯⦌苧뢅菣袃菣Ꚃ菣⢠볯躼볯钼볯螽胣邼볯邼볯閼볯銼뷯辽뷯⦌迥뎁藩뢅苣ꪃ苣ꂃ邼볯閼볯钼뷯膀볯躼볯邼볯钼볯趽뷯貽銂뗧袐臣膀ꫧꂴ苣鎼鯥醃菣뢂臣膀蓧뒰苣뮂菣讃菣ꪃ菣⢫볯馼볯邼뷯겼胣邼볯閼볯閼뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ蓨뢅듧뒰醼볯躼볯趽볯膀볯躼볯颼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼閼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁臣ꢁ臣趂胣肉鳦꺁铧邈觧貁뻥覂苣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯鞼볯钼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈볯ⶑ钼⠭볯⶘苣ꪃ菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧꺁郥邈볯ꦡ賥ꆃ菣것菣⢳볯颼볯邼뷯겼胣邼볯銼볯醼뷯辽뷯⦌臣璫牥⵴菣膃菣₫볯⶘苣ꪃ菣ⶫ볯ⶒ钼⠭볯ⶓ苣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯銼볯螽胣邼볯邼볯鎼볯銼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩⢸볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯邼볯趽뷯貽ꮁ苣ꎁ臣誂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖铦貋臣龁胣겼볯ⶣ볯뎼臣趏뿥貁껥ꢅ臣芁苣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯鎼臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼볯ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧���鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃苣뎼볯ꎼ臣袂苣蚈鯩鞁臣芀볯ⶲ苣ꪃ菣뢂苣릂菣것苣麃菣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣閼볯馼볯⢑뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯鞼볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯鞼볯邼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢗뷯貼볯鶼볯醼볯邼볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯貼볯鶼볯馼볯鞼볯馼볯鎼볯銼볯⦨胣鎼볯閼볯ⶐ볯躼볯颼趽볯銼볯⦨胣鎼볯醼볯⢒뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣銼볯鞼볯ⶓ볯躼볯颼趽볯銼볯⦨胣銼볯钼볯⢓뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼钽볯ꪼ볯鞼볯醼볯醼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯鞼볯銼궼볯ꢼ讼볯誏臣뎼苣ꪃ菣뢂苣릂菣것苣麃菣₼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣閼볯馼볯⢒뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯邼볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢕뷯貼볯鶼볯邼볯邼볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶔ볯躼볯鞼趽볯钼볯⦨胣鎼볯醼볯⶙볯躼볯鞼趽볯銼볯⦨胣鎼볯邼볯ⶖ볯躼볯鞼趽볯醼볯⦨胣銼볯颼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯钼볯鞼볯銼볯⦨胣銼볯钼볯⢓뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯醼볯钼볯銼볯⦨胣醼볯鎼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈賥袐觧鞽뷯㲖畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵誏臣鞽뷯㲖畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꺁郥邈볯ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯閼볯邼뷯겼胣醼볯钼뷯趽뷯貽ꮁ볯ⶑ钼⠭볯⶘苣ꪃ菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠볯躼볯閼볯螽胣銼볯颼볯邼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣邼蓢ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃醼볯閼볯邼뷯겼胣颼볯隼볯���醼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣ꦡ賥ꊂ苣膃菣⢫볯躼볯醼뷯겼胣钼볯钼뷯趽뷯貽銂믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯邼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃苣뎼볯ꎼ臣袂苣蚈鯩鞁臣芀볯ⶲ苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃鞽뷯㲖畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯鞼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢙뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯鎼볯銼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎽볯醼볯⦨胣閼볯颼볯⢔뷯蒽뷯貼볯鶼볯钼볯鎼볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钼볯馼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯ⶕ볯躼볯醼趽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢐뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯醼볯⦨胣鎼볯隼볯ⶕ볯躼볯颼趽볯銼볯⦨胣鎼볯鎼볯ⶐ볯躼볯醼趽볯醼볯⦨胣鎼볯醼볯⶗볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣銼볯馼볯⢒뷯蒽볯ꪼ볯鎼볯躼볯貼볯鎼볯銼볯銼볯⦨胣銼볯隼볯⢘뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯醼볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯钼볯鞼볯銼볯銼볯⦨胣銼볯邼볯⢙뷯貼볯鶼볯隼볯醼볯鎼볯⦨胣醼볯钼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣邼볯馼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯鞼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯鮼迥뎁볯뢂苣릂菣것苣麃菣⢼뷯隽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼閼볯隼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼钼볯馼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯⢑뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯邼볯钼볯銼볯⦨胣鎼볯颼볯⢐뷯貼볯鶼볯邼볯鞼볯醼볯⦨胣鎼볯隼볯⢒뷯貼볯鶼볯邼볯鎼볯醼볯⦨胣鎼볯閼볯⶘볯躼볯閼趽볯銼볯⦨胣鎼볯銼볯⢔뷯貼볯鶼볯醼볯閼볯醼볯⦨胣鎼볯醼볯ⶖ볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣銼볯馼볯⢑뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯銼볯馼볯銼볯⦨胣銼볯颼볯ⶑ볯躼볯鞼趽볯銼볯⦨胣銼볯閼볯ⶔ볯躼볯醼趽볯醼볯⦨胣銼볯醼볯⢐뷯貼볯鶼볯銼볯馼볯鎼볯⦨胣醼볯醼볯ⶔ볯躼볯醼趽볯隼볯⦨胣���邼볯馼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲙牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㐹⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳隼⠭볯ⶔ鞼ꢂ菣ꮃ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣ꊂ菣躃钃菣뢂菣ⶳ볯⢒볯ꢼ⴩苣뎃鞽뷯⦗臣袐裦骼戼㹲ꖷ꣧醼裢⢒볯⦳醼⠭볯ⶒ钼⠭볯ⶖ馃菣뢂菣ꪂ苣랂钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ苣龃菣⦎菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꒂ菣⦫苣뾂菣뎃臣袐裦骼蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃銼볯邼볯趽볯膀볯閼볯颼뷯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶖ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩볯ⶮ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣龃菣⢳볯躼볯邼볯螽胣邼볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁꇥ隌苣뮂菣ꮃ邼볯邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯躼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀볯ꎼ궼볯꾁룤ꮁ铧邈觧銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼閼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁臣芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯钼볯躼볯⢑볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢⢒볯⦳隼⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷꺼⠭볯ⶔ鞼ꢂ菣ꮃ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃銼ꊂ菣뎃볯邼蓢ꞁ胣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃銼볯钼뷯겼胣邼볯邼볯邼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳醼⠭볯ⶒ钼⠭볯ⶖ馃菣뢂菣ꪂ苣랂钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ苣龃菣⦎菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꒂ菣⦫苣뾂菣뎃邼볯醼볯鎼볯螽胣邼볯邼볯邼볯醼볯閼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳볯躼볯趽볯⦬臣醼볯邼볯꺁菣ꦃ菣ⶳ볯ꢼ볯螤郥鎽臣ꖅ臣龁苣꺁臣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ볯芙雩ꦸ苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣趏뿥랷郥ꦉ臣몙돦貁臥ꊭ臣讂臣ꞁ胣醼볯꺁볯ꎼ뷯銂럦ꂊ臣膀뷯ꢼ볯邼臣ꪁ苣뺁臣膀볯궼臣꺼뷯꾼볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ���ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼뷯膀菣鞃苣뎃臣邼醼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯⦃臣讁臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯鞼볯钼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈賥袐觧鞽뷯꺁郥邈볯⢚볯⦳隼⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷꺼⠭볯ⶔ鞼ꢂ菣ꮃ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃銼ꊂ菣뎃邼볯邼볯銼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽銂ꫧꂴ룤ꞁ菣벃苣鞁胣ꒁ臣ꞁ볯邼볯꺁냦뢅賥醃菣뢂苣ꂃ苧⢭볯骼볯膀냦뢅賥醃菣뢂苣ꂃ볯ꮂ菣鲃菣隃菣莃苣膀볯躼볯隼볯螽膀뛧蒁臣ꆄ냦ꆃ苣躃菣ꮃ銼볯銼볯趽볯膀볯钼볯鎼뷯趽뷯貽ꊅ藩⢸볯躼볯醼뷯겼胣鎼볯鞼뷯趽뷯貽誏臣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃銼볯銼볯趽볯膀볯鞼볯醼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀냦ꂴ臣醃菣뢂臣膀볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀냦ꂴ鯩늛냦许臣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ臣醃菣뢂臣膀苣ꦃ苣袃苣뮷諥鞁胣뮂菣ꒂ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯邼볯銼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯醼볯⦨胣隼볯邼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯閼볯馼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢙뷯貼볯鶼볯邼볯颼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽뷯貼볯鶼볯銼볯馼볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯鎼볯⦨胣銼볯閼볯⶘볯躼볯鞼趽볯鎼볯⦨胣醼볯銼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼钽볯ꪼ볯鞼볯醼鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯鞼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯邼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㤴㰵愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶒ钼⠭볯ⶖ馃菣뢂菣ꪂ苣랂钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ苣龃菣⦎菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣邃菣螃菣覃鞽뷯⦘臣袐裦骼뎼⴩볯ⶖ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩볯ⶮ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣龃菣⢳볯躼볯隼볯钼뷯膀볯躼볯銼볯鞼뷯趽���貽膀볯ⶒ醼볯ⶨ菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶑ苣ꮃ⴩볯ⲑ볯ⲑ볯ⲓ볯ⶓ菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃菣ꦃ菣袃邼볯銼볯隼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯⦌迥뎁苣뢅邼볯邼볯馼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣ꒁ臣ꞁ蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃銼볯銼볯趽볯膀볯颼볯钼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯閼볯鞼뷯겼胣銼볯馼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꪔ详鞁胣ꒁ臣ꞁ뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼閼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎馼볯鎼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鞼볯隼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钽볯ꪼ볯鞼볯馼볯醼볯⦨胣鞼볯钼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯銼볯⦨胣鞼볯鎼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯鞼볯馼볯醼볯⦨胣隼볯銼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯銼볯⦨胣钼볯閼볯⢘뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯銼볯馼볯銼볯⦨胣钼볯钼볯⢑뷯貼볯鶼볯馼볯邼볯醼볯⦨胣钼볯邼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎼볯閼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣銼볯鞼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯醼볯⦨胣醼볯鎼볯ⶐ볯躼볯颼趽볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯鞼볯钼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯醼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㤴㰶愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎銼⠭볯ⶔ隼ꪂ苣붂醼隼뢂菣覃菣钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ苣龃菣⦎菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣⢉뷯馽꺁郥邈볯⢚볯⦳銼⠭볯ⶔ隼⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷菣ꪃ苣뎃銼ꒂ菣ꊂ菣躃閃苣讃菣⦫钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣⢉볯躼볯隼볯螽胣邼볯邼볯邼볯銼뷯辽뷯⦌胣醼볯薼臣醃菣뢂苣ꂃ苧⢭볯躼볯骼볯躼볯膀菣ꦃ苣Ꚃ菣骼苣벃菣뎃菣ꦃ菣꾂胣邼볯邼볯钼뷯⦇胣ꆄ냦ꆃ苣躃菣ꮃ鎼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯颼볯閼뷯辽뷯⦌迥뎁藩뢅邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯邼볯鞼뷯辽뷯⦌苣銪듧许臣蒵郥鮁胣ꒁ臣ꞁ냦ꂴ臣醃菣뢂臣膀볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧ꞁ菣벃苣鞁胣뮂菣ꒂ菣銂럦ꂊ臣膀苣���苣袃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎醼볯躼볯鎼鎽볯醼볯⦨胣馼볯醼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼颼볯醼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣隼볯邼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钼볯鎼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯閼볯钼볯銼볯⦨胣鎼볯颼볯⢙뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶕ볯躼볯颼趽볯钼볯⦨胣鎼볯醼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣銼볯隼볯⢖뷯貼볯鶼볯銼볯醼볯醼볯⦨胣醼볯銼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯钼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯㲒牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㐰㜹⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳隼⠭볯ⶔ鞼ꆃ菣ꮃ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣ꊂ菣躃钃菣뢂菣ⶳ볯⢒볯ꢼ⴩苣뎃鞽뷯⦚臣袐裦骼戼㹲ꖷ꣧醼裢⢒볯⦳隼⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷꺼⠭볯ⶔ鞼ꆃ菣ꮃ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃銼ꊂ菣뎃臣袐裦骼볯莄臣膀蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯邼볯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶒ钼⠭볯ⶖ馃菣뢂菣ꪂ苣랂钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ苣龃菣⦎菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣邃菣螃菣覃邼볯醼볯鎼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯醼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳볯躼볯趽볯⦬臣醼볯邼볯꺁菣ꦃ菣ⶳ볯ꢼ볯螤郥鎽臣ꖅ臣龁苣꺁臣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ볯芙雩ꦸ苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣趏뿥랷郥ꦉ臣몙돦貁臥ꊭ臣讂臣ꞁ胣醼볯꺁볯ꎼ뷯銂럦ꂊ臣膀뷯ꢼ볯邼臣ꪁ苣뺁臣膀볯궼臣꺼뷯꾼볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯邼뷯膀菣鞃苣뎃臣邼閼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽ꮁ臣醁臣芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯銼볯躼볯⢔볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢隌郥ꦉ뷯骽臣袐裦骼뎼⴩볯ⶖ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩볯ⶮ钼⠭볯⶗菣膃菣ⶫ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼���鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣龃菣⢳볯躼볯馼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯⦌苣銪듧许臣醃菣뢂臣膀臣蒁臣銼볯薼臣뒰藩隌菣ꦃ苣Ꚃ菣궂銼볯颼胣뒰藩隌菣ꦃ苣Ꚃ菣骼苣벃菣뎃菣ꦃ菣꾂胣邼볯邼볯銼볯螽膀뛧蒁臣ꆄ냦ꆃ苣躃菣ꮃ銼볯颼볯趽볯膀볯馼볯醼뷯趽뷯貽ꊅ藩⢸볯躼볯隼뷯겼胣钼볯隼뷯趽뷯貽誏臣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃銼볯颼볯趽볯膀볯钼볯閼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀냦ꂴ臣醃菣뢂臣膀볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀냦ꂴ鯩늛냦许臣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ臣醃菣뢂臣膀苣ꦃ苣袃苣뮷諥鞁胣뮂菣ꒂ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯邼볯銼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯醼볯⦨胣閼볯馼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢙뷯貼볯鶼볯醼볯鎼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⶗볯躼볯颼趽볯醼볯⦨胣鎼볯隼볯⢐뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯醼볯邼볯钼볯⦨胣鎼볯钼볯⢔뷯貼볯鶼볯鞼볯钼볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯ⶔ볯躼볯邼趽볯鎼볯⦨胣銼볯鎼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯鎼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯鎼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㤴㰸愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶖ钼⠭볯⶗苣붂菣궃菣ꮃ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣ꊂ菣躃钃菣뢂菣ⶳ볯⢒볯ꢼ⴩苣뎃颽뷯⦁臣袐裦骼戼㹲ꖷ꣧醼裢⢒볯⦳钼⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷꺼⠭볯ⶔ鞼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣龃苣뎃銼ꊂ菣뎃臣袐裦骼蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃銼볯邼볯趽볯膀볯閼볯颼뷯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶔ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩볯ⶮ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣龃苣뎃銼ꊂ菣뎃邼볯醼볯鎼뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣���ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯馼볯趽볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣ꢃ苣隌苣붂菣궃菣ꮃ邼볯邼볯隼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯邼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯銼볯钼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈賥袐觧颽뷯꺁郥邈볯⢚볯⦳钼⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷꺼⠭볯ⶔ鞼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣龃苣뎃銼ꊂ菣뎃邼볯醼볯隼뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯⦌苣銪듧许臣醃菣뢂臣膀臣蒁臣銼볯薼臣뒰藩隌菣ꦃ苣Ꚃ菣궂銼볯颼胣뒰藩隌菣ꦃ苣Ꚃ菣骼苣벃菣뎃菣ꦃ菣꾂胣邼볯醼볯螽膀뛧蒁臣ꆄ냦ꆃ苣躃菣ꮃ钼볯颼볯趽볯膀볯躼볯邼볯銼뷯趽뷯貽ꊅ藩⢸볯躼볯隼뷯겼胣颼볯醼뷯趽뷯貽誏臣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃钼볯颼볯趽볯膀볯馼볯颼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀냦ꂴ臣醃菣뢂臣膀볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀냦ꂴ鯩늛냦许臣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ臣醃菣뢂臣膀苣ꦃ苣袃苣뮷諥鞁胣뮂菣ꒂ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣鞼볯颼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯銼볯⦨胣閼볯颼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢗뷯貼볯鶼볯醼볯鎼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶕ볯躼볯隼趽볯鞼볯⦨胣鎼볯钼볯⶗볯躼볯馼趽볯銼볯⦨胣銼볯颼볯⢘뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼銼볯隼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼銼볯閼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼趽볯醼볯⦨胣醼볯銼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯隼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯銼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯钼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㤴㰹愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶒ钼⠭볯⶗苣膃菣ⶫ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯���볯ꢼ⴩苣뎃颽뷯⦂臣袐裦骼戼㹲ꖷ꣧醼裢⢒볯⦳醼⠭볯ⶒ钼⠭볯ⶔ馃菣뢂菣ꪂ苣랂钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣ꊂ菣躃閃苣讃菣⦫钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃꢂ苣躃菣꺁郥邈볯ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳钼⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷꺼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣龃菣⢳볯躼볯銼볯螽胣邼볯钼볯颼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁꇥ隌苣뮂菣ꮃ邼볯邼볯隼볯趽볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃钼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼颼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵⤾듎颼볯鎼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣鞼볯隼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯銼볯⦨胣鞼볯鎼볯⢗뷯钽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣隼볯銼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯銼볯⦨胣钼볯隼볯⶘볯躼볯鎼趽볯醼볯⦨胣钼볯邼볯⢐뷯蒽볯ꪼ볯鎼볯躼볯貼볯颼볯钼볯鎼볯⦨胣鎼볯颼볯⶗볯躼볯閼趽볯鞼볯⦨胣銼볯鞼볯⢐뷯貼볯鶼볯钼볯馼볯銼볯⦨胣銼볯銼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼醼볯鎼볯⢐뷯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯閼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢⢒볯⦳钼⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷꺼⠭볯ⶔ鞼ꢂ菣ꮃ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣龃菣꺁郥邈볯邼蓢ꞁ胣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃閼볯邼볯趽볯膀볯躼볯隼볯隼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳醼⠭볯ⶒ钼⠭볯ⶔ馃菣뢂菣ꪂ苣랂钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣ꊂ菣躃閃苣讃菣⦫钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃꢂ苣躃菣⢳볯躼볯銼볯螽胣邼볯邼볯邼볯邼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃醼볯銼볯趽볯⦬臣醼볯邼볯꺁菣ꦃ菣ⶳ볯ꢼ볯螤郥鎽臣ꖅ臣龁苣꺁臣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ룦膂���肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣랆跥鞁胣ꒁ臣ꞁ迥鲿럦袐觧꺁駧ꆳ臣鲁귦馁苣뺁臣膀볯궼臣ꢼ볯貽苣뮷諥鞁胣邽볯醼볯ꮁ臣讂臣ꞁ胣醼볯꺁볯膽볯ꢼ苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯螽胣颃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯⦃臣讁臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯颼볯醼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈賥袐觧颽뷯꺁郥邈볯⢚볯⦳钼⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷꺼⠭볯ⶔ鞼ꢂ菣ꮃ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣龃菣⢳볯躼볯隼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯⦌苣銪듧许臣醃菣뢂臣膀臣蒁臣銼볯薼臣뒰藩隌菣ꦃ苣Ꚃ菣궂銼볯颼胣뒰藩隌菣ꦃ苣Ꚃ菣骼苣벃菣뎃菣ꦃ菣꾂胣邼볯醼볯醼뷯⦇胣骶臣ꚁ蓧뒰菣뾂菣벃菣⢫볯躼볯趽볯膀볯馼뷯趽뷯貽膀藩뢅邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯⦌迥뎁蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳볯躼볯趽볯膀볯钼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀냦ꂴ臣醃菣뢂臣膀볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀냦ꂴ鯩늛냦许臣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ臣醃菣뢂臣膀苣ꦃ苣袃苣뮷諥鞁胣뮂菣ꒂ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯鞼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯閼볯馼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎼볯隼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽뷯貼볯鶼볯隼볯馼볯鞼볯馼볯钼볯⦨胣鎼볯閼볯ⶕ볯躼볯閼趽볯銼볯⦨胣銼볯隼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼銼볯閼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯醼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯钼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯㲕牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰〰⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ苣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗苣붂菣궃菣ꮃ閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯莽꺁郥邈볯㲚牢ਾ럥讨볯銈���⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧꺁郥邈볯ꦡ賥ꆃ菣것菣⢳볯邼볯邼뷯겼胣邼볯鎼볯銼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳琭牥⵴菣膃菣₫볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯隼볯螽胣邼볯邼볯鎼볯閼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅閼볯邼볯趽볯膀볯躼볯隼볯馼뷯辽뷯⦌臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯躼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣趆뫦ꎧ臣鮁胣ꒁ臣ꞁ†ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯鎼苣뮷諥鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⶘볯躼볯閼趽볯钼볯⦨胣鎼볯隼볯⢖뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎼볯鎼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎼볯邼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼銼볯馼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钽볯ꪼ볯颼볯銼볯醼볯⦨胣銼볯隼볯⶙볯躼볯隼趽볯醼볯⦨胣銼볯钼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼醼볯隼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣邼볯颼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯Ⲕ볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯醼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢隌郥ꦉ뷯莽臣袐裦骼蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃醼볯鎼볯趽볯膀볯隼볯颼뷯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯馼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯銼볯邼뷯겼胣邼볯鞼볯馼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ菣Ꚃ賥ꒂ苣鞃菣钃菣⢫볯躼볯钼볯颼뷯겼胣邼볯钼볯颼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣���꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎼볯钼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯邼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼銼볯隼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼醼볯隼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯馼볯⦨胣邼볯馼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼钽볯ꪼ볯鞼볯钼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯鎼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯隼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰〵㰱愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ钼⠭볯⶗苣뮂菣ꮃ钼⠭볯ⶓ苣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼ꢂ菣ꮃ냥ꂴ颽뷯⦄臣袐裦骼蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃鎼볯邼볯趽볯膀볯颼볯鞼뷯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯閼볯螽胣邼볯隼볯醼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯鎼볯邼뷯겼胣醼볯鞼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁꇥ隌苣뮂菣ꮃ邼볯邼볯閼볯趽볯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯颼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯鞼볯馼볯銼볯⦨胣隼볯銼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钼볯隼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽뷯貼볯鶼볯銼볯鞼볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢕뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢘뷯貼볯鶼볯醼볯隼볯醼볯⦨胣鎼볯隼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽뷯貼볯鶼볯颼볯醼볯銼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼趽볯醼볯⦨胣鎼볯醼볯ⶖ볯躼볯鞼趽볯銼볯⦨胣銼볯隼볯⢘뷯蒽볯ꪼ볯钼볯躼볯貼볯鞼볯醼볯銼볯⦨胣銼볯醼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯鎼볯颼볯鞼볯邼볯銼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽뷯貼볯���볯銼볯邼볯鞼볯钼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯鎼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯鞼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰〵㰲愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼鮃菣龃菣ⶫ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ颽뷯⦅臣袐裦骼뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯钼볯螽胣邼볯隼볯钼뷯趽뷯貽膀볯ⶒ醼볯ⶨ菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶑ苣ꮃ⴩볯ⲑ볯ⲑ볯ⲓ볯ⶓ菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃菣ꦃ菣袃邼볯銼볯鎼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯⦌迥뎁苣뢅邼볯邼볯钼볯趽볯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣ꒁ臣ꞁ胣ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯閼볯醼볯醼볯⦨胣钼볯隼볯⢔뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯醼볯馼볯醼볯⦨胣钼볯钼볯⢑뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯躼볯貼볯颼볯銼볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯⢑뷯貼볯鶼볯鞼볯邼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢔뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢖뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯銼볯閼볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶐ볯躼볯醼趽볯銼볯⦨胣鎼볯閼볯⶙볯躼볯隼趽볯鎼볯⦨胣鎼볯醼볯⶘볯躼볯閼趽볯銼볯⦨胣銼볯颼볯ⶕ볯躼볯颼趽볯銼볯⦨胣醼볯馼볯ⶑ볯躼볯閼趽볯銼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼邼볯鞼볯⢗뷯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯鎼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯㲘牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㌰⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ苣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗ꪂ苣뮂苣뎃鎼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯蚽꺁郥邈볯邼蓢ꞁ胣ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯馼볯趽볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼���蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯閼볯邼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀볯ⶓ苣궂苣뾂菣뎃邼볯邼볯颼볯醼뷯겼胣邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼볯蚈铦貋臣膀臣蒁臣邼蓢ꞁ蛥뒍臣膀菣ꪃ苣뮂菣궂苣鮃苣隌냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣⢠볯躼볯閼볯隼볯螽胣邼볯銼볯鎼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꎁ臣誂臣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣螃苣릂苣閃苣ꮃ苣벃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼钽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣钼볯隼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钼볯閼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢖뷯貼볯鶼볯邼볯鞼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢘뷯貼볯鶼볯醼볯銼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶔ볯躼볯邼趽볯钼볯⦨胣鎼볯閼볯⢕뷯貼볯鶼볯邼볯馼볯醼볯⦨胣鎼볯钼볯⢓뷯貼볯鶼볯邼볯钼볯醼볯⦨胣鎼볯鎼볯⢕뷯貼볯鶼볯鞼볯邼볯醼볯⦨胣鎼볯醼볯⶘볯躼볯閼趽볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼銼볯鎼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼醼볯隼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣邼볯颼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯隼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯㲙牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㐰⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ苣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯螽꺁郥邈볯ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣鞼볯鞼뷯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯钼볯馼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯隼볯隼뷯겼胣邼볯鎼볯閼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣ꦡ賥ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣⢫볯躼볯醼볯醼볯趽볯膀볯躼볯颼볯銼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼†駦鎖铦貋臣膀臣蒁臣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧���≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣钼볯鎼볯⢒뷯蒽볯ꪼ볯鎼볯躼볯貼볯鞼볯邼볯銼볯⦨胣钼볯邼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯貼볯鶼볯邼볯閼볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鎼볯閼볯⶙볯躼볯馼趽볯銼볯⦨胣鎼볯钼볯⢓뷯貼볯鶼볯醼볯邼볯醼볯⦨胣鎼볯銼볯ⶖ볯躼볯鞼趽볯醼볯⦨胣鎼볯醼볯ⶖ볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣鎼볯邼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼銼볯颼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼銼볯隼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼醼볯隼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣邼볯颼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯Ⲕ볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯颼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯㲐牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㔰⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ鞼ꢂ菣ꮃ钼⠭볯ⶓ苣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ颽뷯⦈臣袐裦骼볯莄臣膀蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯閼볯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶑ钼⠭볯⶗苣뮂菣ꮃ钼⠭볯ⶓ苣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼ꢂ菣ꮃ냥ꂴ邼볯醼볯隼뷯膀볯躼볯邼볯銼볯钼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳볯躼볯銼뷯겼ꮁ볯躼볯궼臣鲃菣뎃뒼볯ꚼꓨ袐뷤貁藥ꎁ臣节臣ꮁ믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣醼駦鎖룦膂臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣랆跥鞁胣ꒁ臣ꞁ듧醼볯꺁볯ꎼ뷯銂럦ꂊ臣膀臣蒁臣膀뷯ꢼ볯邼臣ꪁ苣뺁臣膀볯궼臣꺼뷯꾼볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣膀닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢕뷯貼볯鶼볯邼볯钼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢘뷯貼볯鶼볯醼볯鎼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯���볯躼볯銼趽볯鎼볯⦨胣鎼볯閼볯⢕뷯貼볯鶼볯醼볯銼볯醼볯⦨胣鎼볯钼볯⢐뷯貼볯鶼볯鎼볯钼볯銼볯⦨胣鎼볯醼볯⶘볯躼볯閼趽볯銼볯⦨胣銼볯颼볯ⶕ볯躼볯馼趽볯銼볯⦨胣銼볯隼볯ⶓ볯躼볯鞼趽볯鎼볯⦨胣銼볯钼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽뷯钽볯ꪼ볯鎼볯躼볯貼볯鎼볯颼볯鞼볯醼볯銼볯⦨胣醼볯醼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣邼볯颼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯鎼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㘰⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ苣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯覽꺁郥邈볯ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣鞼볯鞼뷯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯钼볯鎼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯隼볯隼뷯겼胣邼볯鎼볯閼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣ꦡ賥袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣⢫볯躼볯醼볯钼볯趽볯膀볯躼볯颼볯銼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃钼뷯膀菣鞃苣뎃臣邼醼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯膀뛧蒁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣龁胣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣銂跥ꊛ臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ颽뷯⦉볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钼볯閼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢒뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯醼볯銼볯鎼볯⦨胣鎼볯隼볯⢙뷯貼볯鶼볯銼볯隼볯鎼볯⦨胣鎼볯閼볯⢔뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯醼볯⦨胣鎼볯钼볯⶙볯躼볯颼趽볯醼볯⦨胣鎼볯醼볯⶘볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣銼볯颼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯���閼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽뷯貼볯鶼볯醼볯鎼볯隼볯馼볯銼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼钽볯ꪼ볯鞼볯钼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯鎼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯銼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰〵㰷愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣袃菣銃菣궃銼볯ⶨ菣ꦃ菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ颽뷯⦊臣袐裦骼볯莄臣膀蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃邼볯颼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ苣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ邼볯邼볯醼볯螽胣邼볯醼볯钼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ볯ꢼ裢钃菣뎃钼ꪂ菣⢳볯躼볯醼볯邼뷯겼胣邼볯醼볯钼뷯趽뷯貽ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼볯蚈铦貋臣膀볯莄臣랆跥鞁胣袃菣ꊂ苣袃苣랂菣Ꚃ賥뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ邼볯邼볯颼볯螽胣邼볯鎼볯銼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚂臣辁苣ꢁ껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣肸駦ꪔ详鞁臣芀럦袐觧銂菣ꎂ苣꾂菣ꎂ菣뾂菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯邼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯閼볯鎼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯鎼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰〵㰸愯㰾䐯噉ਾ볯ⶕ菣膃菣ⶫ볯ⶮ钼⠭볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯Ⲕ볯ⶕ苣銃菣궃醼볯ⶨ苣龃菣뺂菣ꮃ銼ꊂ菣뎃颽뷯⦋臣袐裦骼戼㹲ꖷ꣧醼裢醼⠭볯ⶒ苣龃菣鞃菣钃菣⦫鎼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃鞼⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫菣ꪂ냥ꂴ臣袐裦骼蓧뒰볯ⲑ볯ⶔ苣ꪂ苣떂菣⢳볯邼볯邼뷯겼胣邼볯醼볯颼뷯辽뷯⦌臣钼⠭볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫苣讃菣뎃邼볯銼볯颼뷯膀볯躼볯邼볯隼볯銼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯邼볯颼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣ꮂ菣鲃菣膃苣뢅뫤ꦡ賥ꦉ邼볯邼볯邼뷯겼胣邼���邼볯邼볯馼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣醼銼뢂苣龃菣鞃菣醃菣⢳볯躼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯钼볯趽뷯貽銂鷩뢸臣ꂴ韦辁럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼駦鎖铦貋臣膀臣蒁臣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯邼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ胣骶臣ꚁ볯骼볯骼볯骼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯骼苣뮂菣뎃볯궼뷯꾼볯骼냦⦴臣讁臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯隼볯醼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈賥袐觧颽뷯꺁郥邈볯ꆄ냦ꢂ苣躃菣ꮃ醼볯躼볯趽볯膀볯躼볯邼볯趽뷯貽ꮁ볯ⶑ銼ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ⴩볯ⶓ钼⠭볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯⶗钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ膃苣뾰듧⢠볯躼볯馼볯螽胣邼볯邼볯邼볯鞼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣뢅賥뒰諩⢀볯ꦼ⠩볯躼볯隼볯螽胣邼볯邼볯醼볯邼뷯辽뷯⦌臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣颼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣颼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣隼韦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣颼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣뮂菣ꒂ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣螃苣릂苣閃苣ꮃ苣벃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯钼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯銼볯⦨胣鞼볯邼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽볯ꪼ볯钼볯鞼볯醼볯⦨胣隼볯鎼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯馼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎼볯鞼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯閼볯⦨胣銼볯馼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯銼볯⦨胣醼볯醼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯鞼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯㲔牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㤰⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦲醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃颼ꪂ苣붂閼隼颼馼醼볯Ⲑ볯邼뷯ⶁ菣궂苣銃菣궃菣ꪃ菣覃閼钼螽ꒂ菣覃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ颽뷯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯誏臣⢳볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃颼ꪂ苣붂閼隼颼馼醼볯Ⲑ볯邼뷯ⶁ菣궂苣銃菣궃菣���ꪃ菣覃閼钼螽ꒂ菣覃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ颽뷯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾臣袐裦骼볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯邼醼볯膽蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣龃菣安볯ⲕ볯ⶔ뷯嶇苣뎃菣ꪃ苣뎃颼馼볯⦨ꪂ菣⢳볯躼볯鎼볯螽胣邼볯邼볯邼볯閼볯趽뷯貽膀钼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣嶫菣궃菣뢅볯钃菣뎂菣ꮃ苣릂菣ꮃ邼볯銼볯钼뷯膀볯躼볯邼볯馼볯馼뷯辽뷯⦌胣蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ邼⠩볯躼볯閼볯醼뷯膀볯躼볯邼볯邼볯隼볯趽뷯貽궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ邼볯醼볯銼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯趽뷯貽誏臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠볯躼볯醼볯螽胣邼볯邼볯醼볯邼뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣銪듧銂볯麛菣벃苣鞁胣ꆄ냦ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ隼볯邼볯趽볯膀볯躼볯醼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣놄藩ꂴ냦⢴볯躼볯邼뷯겼胣邼볯銼볯醼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣馼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯螽胣颃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯膀뛧蒁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣閼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀苣誃菣膃苣麃菣銂볯ꚼ볯ꮁ苣誂裥ꊛ臣龁胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯ₑ㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钽볯ꪼ볯颼볯銼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢑뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎼볯隼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎼볯閼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼趽볯銼볯⦨胣鎼볯醼볯⶘볯躼볯閼趽볯銼볯⦨胣銼볯馼볯⢑뷯貼볯鶼볯邼볯銼볯醼볯⦨胣銼볯颼볯ⶔ볯躼볯醼趽볯醼볯⦨胣銼볯鞼볯ⶐ볯躼볯馼趽볯醼볯⦨胣銼볯閼볯⶗볯躼볯鎼趽볯銼볯⦨胣銼볯鎼볯ⶕ볯躼볯銼趽볯醼볯⦨胣醼볯馼볯ⶓ볯躼볯邼趽볯醼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯鎼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯鮼苣誃菣膃苣麃菣銼†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼钽볯���볯閼볯钼볯醼볯⦨胣钼볯隼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽뷯貼볯鶼볯銼볯隼볯閼볯鎼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢘뷯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯隼볯鎼볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶓ볯躼볯醼趽볯銼볯⦨胣鎼볯閼볯⢖뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼趽볯銼볯⦨胣鎼볯醼볯⶘볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣銼볯馼볯⢑뷯貼볯鶼볯銼볯鎼볯醼볯⦨胣銼볯颼볯ⶓ볯躼볯醼趽볯醼볯⦨胣銼볯鞼볯ⶐ볯躼볯馼趽볯醼볯⦨胣銼볯閼볯⶙볯躼볯銼趽볯銼볯⦨胣銼볯鎼볯⶗볯躼볯醼趽볯醼볯⦨胣醼볯馼볯ⶔ볯躼볯馼趽볯醼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯鎼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯㲕牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰〱⼼㹡⼼䥄㹖隌郥ꦉ뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰迥뎁뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣袐裦骼戼㹲ꖷ꣧醼裢璒牥⵴菣膃菣₫볯⶘銼ꊂ菣躃苣膃菣⦫銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯銪듧许胣ꆄ냦ꆃ苣躃菣ꮃ隼볯躼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯辽뷯ꮁ琩牥⵴菣膃菣₫볯⶘랂苣躃菣膃菣⦫銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃邼볯隼볯隼뷯膀볯躼볯邼볯銼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ醼볯醼뷯겼胣邼볯邼볯馼뷯辽뷯⦌臣ꦃ菣벃菣莃苣ꮃ銼뷯겼臣릂菣ꪃ菣⦼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꂴ臣₧醃菣뢂臣膀볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀냦ꂴ鯩늛냦许臣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ臣醃菣뢂臣膀苣ꦃ苣袃苣뮷諥鞁胣뮂菣ꒂ菣醃菣覃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯钼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢隌郥ꦉ뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰迥뎁뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣袐裦骼볯ⲑ볯ⶔ苣ꪂ苣떂菣⢳볯躼볯趽볯⦬臣誁臣ꚁ胣璁牥⵴菣膃菣₫볯⶘銼ꊂ菣躃苣膃菣⦫銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃邼볯鎼볯醼뷯膀볯躼볯邼볯隼볯邼뷯辽뷯⦌臣钼볯邼볯꺁ꇥ隌냦ꂴ苣蒵郥鮁胣鎼駦鎖賦몏臣龁胣ꒁ臣ꞁ迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣龁胣겼볯ⶣ볯���뎼臣뮸臣龔裦ꦉ苣몤臣龁臣膀臣讂꣧ꚺ臣낼볯袽볯꾼苣颭鳥鞁臣蒁臣芀迥鲿럦袐觧銂룤ꦙ胣龜ꧧ鶃菣鞃매ꖇ臣鮁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ胣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃鎼볯躼볯趽볯膀볯躼볯鎼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃醼볯醼볯趽볯膀볯躼볯邼볯鎼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣膀菣ꮃ苣뎃臣銼볯薼臣鮃苣늂菣貁藥ꎁ臣节臣⢮볯骼볯膀菣릂苣뎃볯袃菣ꢂ菣膀볯躼볯閼뷯겼銂럦ꂊ臣膀蓧뒰菣ꮃ苣뎃鎼볯隼뷯겼胣邼볯邼볯钼뷯辽뷯⦌臣貸蟩鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꎁ臣誂臣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯邼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ胣ꢳ꣨骼迥鲿럦袐觧꾁苣ꦃ菣ꮁ苣袃菣벃苣銂臣醁苣⦋臣讁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁胣뢂苣릂菣것苣麃菣銂볯ꚼ볯ꮁ苣誂裥ꊛ臣龁胣늼苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃颽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯钼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯閼볯⢑뷯貼볯鶼볯醼볯隼볯銼볯⦨胣钼볯銼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯馼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼醽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎼볯鎼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎼볯邼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯邼볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼銼볯钼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼醼볯隼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼醼볯邼볯⢒뷯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯隼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯鮼볯ⶳ苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃颽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯钼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼钽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣钼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯醼볯閼볯銼볯⦨胣钼볯邼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽뷯貼볯鶼볯閼볯颼볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎼볯閼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎼볯邼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼���隼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼銼볯钼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼銼볯鎼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼醼볯隼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯隼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯㲖牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖醼醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ⠨볯⦲钼⠭늼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶘苣궂苣ⶽ볯ⲕ볯Ⲗ볯Ⲙ볯ⲙ볯邼醼볯膽颃苣떂菣覃菣钃菣龃菣安볯ⲕ볯ⶔ뷯嶇苣뎃菣ꪃ苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯躽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰鮼迥뎁볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭뎼⴩볯ⶔ⠨볯⦲鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎颼ꪂ苣붂閼隼颼馼醼볯Ⲑ볯邼뷯ⶁ菣궂苣銃菣궃菣ꪃ菣覃閼钼螽ꒂ菣覃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ颽뷯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾臣袐裦骼껥붖뻤钼볯钼臣風볨鞁臣릖돦ꮁꇩ벼臣ꚁ胣隌郥ꦉ뷯躽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰迥뎁뷯躽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰苣뾪ꏨ鞁臣芀볯ⶲ苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃颽뷯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯颼볯邼볯醼볯⦨胣钼볯邼볯⢙뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯隼볯銼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎼볯閼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼趽볯醼볯⦨胣鎼볯醼볯⶘볯躼볯閼趽볯銼볯⦨胣銼볯馼볯⢑뷯貼볯鶼볯邼볯钼볯醼볯⦨胣銼볯颼볯ⶕ볯躼볯醼趽볯醼볯⦨胣銼볯隼볯⢓뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼銼볯钼볯⢑뷯貼볯銼볯⦨胣銼볯鎼볯ⶖ볯躼볯銼趽볯醼볯⦨胣醼볯颼볯⢗뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯閼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯鮼볯ⶳ苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃颽뷯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼���颼钽볯ꪼ볯颼볯醼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢒뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎼볯鞼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎼볯钼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼趽볯醼볯⦨胣鎼볯醼볯⶘볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣銼볯馼볯⢑뷯貼볯鶼볯邼볯钼볯醼볯⦨胣銼볯颼볯ⶑ볯躼볯隼趽볯鎼볯⦨胣銼볯閼볯ⶖ볯躼볯鎼趽볯醼볯⦨胣銼볯銼볯⢙뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯貼볯鶼볯馼볯钼볯馼볯鞼볯醼볯⦨胣醼볯邼볯⢗뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯閼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯㲗牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㈱⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗⠨菣袃菣銃菣궃銼볯ⶨ菣ꦃ菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ颽뷯⦏臣袐裦骼볯莄臣膀蓧뒰볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃醼볯邼볯趽볯膀볯銼볯馼뷯趽뷯貽ꮁ뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯邼볯螽胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ볯ꢼ钃菣뎃钼ꮂ菣邃菣螃菣覃邼볯邼볯鞼볯銼뷯겼胣邼볯銼볯銼볯趽뷯辽뷯⦌臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯閼裥ꪔ详鞁胣ꒁ臣ꞁ볯莄臣랆跥鞁胣袃菣ꊂ苣袃苣랂菣Ꚃ賥뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ邼볯醼볯隼볯螽胣邼볯閼볯钼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꎁ臣誂臣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀볯芙雩ꪔ详鞁臣芀볯ꎼ궼볯꾁룤ꮁ铧邈觧銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃钼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼閼볯꺁볯薽볯ꢼꮁ臣醁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯醼볯⦨胣鎼볯隼볯⢑뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎼볯鎼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎼볯邼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎽볯鎼볯⦨胣銼볯閼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯銼볯⦨胣醼볯馼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼���ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼醼볯醼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯閼볯鎼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯颼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰ㄵ㰳愯㰾䐯噉ਾ늼⴩整瑲隃菣ꮃ颼⠭苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ⴩볯ⶒ钼⠭볯ⶓ苣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈뷯邽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰鮼迥뎁뎼⴩整瑲隃菣ꮃ颼⠭苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ⴩볯ⶒ钼⠭볯ⶓ苣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈뷯邽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰꺁郥邈볯㲚牢ਾ럥讨볯銈整瑲隃菣ꮃ銼꾂菣궃颼⠭苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ⴩볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁郥邈볯銈볯颼蓢ꞁ胣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃醼볯躼볯趽볯膀볯鎼볯趽뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦳琭牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯邼볯螽胣銼볯鞼볯銼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣颃苣떂菣⢳볯躼볯邼뷯겼ꮁ볯躼볯궼臣躽隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ臣ꖅ臣龁苣꺁臣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裢鞼볯莄臣醼駦鎖铦貋臣膀臣蒁臣隃菣ꊃ苣뮂菣讃菣ꪃ菣⢫볯躼볯馼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽銂믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚂臣辁苣ꢁ껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ냦銂믦许臣膀臣蒁臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼볯螽胣颃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯⦃臣讁臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯颼볯钼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈賥袐觧颽뷯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵誏臣颽뷯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꺁郥邈볯璚牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯⶘랂苣躃菣膃菣⦫钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃邼볯钼볯钼뷯膀볯躼볯邼볯銼볯趽뷯貽膀钼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣嶫菣궃菣뢅볯钃菣뎂菣ꮃ苣릂菣ꮃ邼볯钼볯醼뷯膀볯躼볯邼볯隼볯趽뷯貽膀菣���菣궂苣⢹菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦳菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠볯⦐邼볯醼볯醼볯螽胣颼볯颼볯颼볯ⶥ볯趽뷯貽궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ邼볯銼볯閼뷯膀볯躼볯邼볯馼볯趽뷯貽誏臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠볯躼볯邼볯螽胣邼볯邼볯銼볯馼뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣銪듧銂볯麛菣벃苣鞁胣ꆄ냦ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ醼볯躼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣놄藩ꂴ냦⢴볯躼볯邼뷯겼胣邼볯鎼볯鎼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣馼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀볯ꖗ雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃钼볯螽胣颃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽ꮁ臣醁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃苣뎼볯ꎼ臣袂苣蚈鯩鞁臣芀戼㹲늼뢂苣릂菣것苣麃菣⢼뷯邽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯鞼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼钽볯ꪼ볯隼볯邼볯醼볯⦨胣钼볯銼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯钼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯邼볯隼볯鎼볯鎼볯⦨胣銼볯馼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯醼볯⦨胣銼볯閼볯⢒뷯貼볯鶼볯閼볯醼볯銼볯⦨胣醼볯钼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯鎼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯鮼볯₳苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃颽뷯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣閼볯醼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣钼볯邼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯醼볯���볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼趽볯銼볯⦨胣鎼볯醼볯⶘볯躼볯鞼趽볯銼볯⦨胣鎼볯邼볯⶗볯躼볯銼趽볯醼볯⦨胣銼볯颼볯⢓뷯貼볯鶼볯邼볯颼볯醼볯⦨胣銼볯閼볯ⶕ볯躼볯馼趽볯銼볯⦨胣醼볯钼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯銼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯鎼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯㲙牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㐱⼼㹡⼼䥄㹖醼⠭볯ⶔ⠨볯⦲颼⠭苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ⴩볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯醽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰鮼迥뎁볯ⶑ钼⠭뎼⴩볯⶘랂苣躃菣膃菣⦫钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼ꢂ菣ꮃ냥ꂴ颽뷯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾臣袐裦骼볯ⲑ볯ⶔ苣ꪂ苣떂菣⢳볯躼볯趽볯⦬臣誁臣ꚁ胣璁牥⵴菣膃菣₫볯⶘랂苣躃菣膃菣⦫銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃邼볯閼볯馼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯趽뷯貽ꢁ볯躼볯궼臣ꦡ賥뒰듧銂뗧袐臣膀볯躼볯芙雩꾌迦鞁胣ꒁ臣ꞁ뿦꺸臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯鎼臣貸蟩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃苣뎼볯ꎼ臣袂苣蚈鯩鞁臣芀볯₲苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃颽뷯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼钼볯邼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯馼볯醼볯醼볯⦨胣鎼볯隼볯⢐뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯躼볯Ⲓ볯ꢼ膀볯躼볯钼鎼볯鎼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎼볯邼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼銼볯隼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼銼볯鎼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯鎼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯鮼볯₳苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃颽뷯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰���醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼钽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣钼볯邼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎼볯閼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼銼볯馼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯醼볯醼볯⦨胣銼볯隼볯⢙뷯貼볯鶼볯钼볯閼볯醼볯⦨胣銼볯閼볯⶗볯躼볯馼趽볯銼볯⦨胣醼볯鎼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯隼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯邼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰ㄵ㰵愯㰾䐯噉ਾ볯ⶑ钼⠭볯⶗苣뮂菣ꮃ颼⠭苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ⴩볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯銽꺁郥邈볯ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌臣醼⠭볯ⶔ颼⠭苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ⴩볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠볯躼볯邼볯螽胣邼볯銼볯邼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼볯醼볯邼뷯겼胣邼볯隼볯馼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣ꦡ賥ꊂ苣膃菣⢫볯躼볯銼볯隼뷯겼胣邼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣龁胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯颼볯閼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯醼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰ㄵ㰶愯㰾䐯噉ਾ볯ⶑ钼⠭늼⴩볯⶘랂苣躃菣膃菣⦫鞼ꢂ菣ꮃ钼⠭뎼⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼ꢂ菣ꮃ냥ꂴ颽뷯㲓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯誏臣醼⠭볯ⶔ⠨볯⦳颼⠭苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ⴩볯⶗苣膃菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯鎽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰꺁郥邈볯邼蓢ꞁ胣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃醼볯邼볯趽볯膀볯躼볯醼볯鎼뷯辽뷯⦌臣醼⠭볯ⶔ鞼ꊂ苣膃菣銈볯⶘���랂苣躃菣膃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠볯躼볯閼볯螽胣邼볯邼볯邼볯醼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳볯躼볯銼볯趽볯⦬臣醼볯邼볯꺁菣ꦃ菣ⶳ볯ꢼ볯螤郥鎽臣ꖅ臣龁苣꺁臣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꎁ臣誂臣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ蛥뒍臣膀臣蒁臣蒴볯趽볯꺁볯궼ꢼ볯貽苣뒻룤鞁胣ꒁ臣ꞁ胣邽볯醼볯ꮁ臣讂臣ꞁ胣醼볯꺁볯膽볯ꢼ苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁胣뢂苣릂菣것苣麃菣銂볯ꚼ볯ꮁ苣誂裥ꊛ臣龁胣늼뢂苣릂菣것苣麃菣⢼뷯鎽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯⢐뷯貼볯鶼볯醼볯隼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢕뷯貼볯鶼볯銼볯銼볯銼볯⦨胣鎼볯隼볯⢐뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯醼볯閼볯鎼볯⦨胣鎼볯閼볯ⶑ볯躼볯颼趽볯醼볯⦨胣鎼볯銼볯ⶓ볯躼볯鞼趽볯醼볯⦨胣鎼볯醼볯⢐뷯蒽뷯貼볯鶼볯钼볯隼볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯閼볯鞼볯銼볯醼볯⦨胣銼볯隼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯銼볯隼볯馼볯銼볯⦨胣銼볯閼볯ⶕ볯躼볯馼趽볯銼볯⦨胣醼볯醼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯鎼볯鞼볯醼볯隼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯钼볯銼궼볯ꢼ讼볯뎼뢂苣릂菣것苣麃菣⢼뷯鎽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯鎼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢘뷯貼볯鶼볯邼볯鎼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯ⶑ볯躼볯邼趽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶐ볯躼볯鞼趽볯鎼볯⦨胣鎼볯鎼볯⢙뷯貼볯鶼볯醼볯邼볯醼볯⦨胣鎼볯醼볯⢔뷯蒽뷯貼볯鶼볯馼볯馼볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼銼볯馼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽뷯貼볯鶼볯���볯馼볯鞼볯邼볯醼볯⦨胣銼볯閼볯⢙뷯蒽뷯貼볯鶼볯醼볯閼볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢘뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯隼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲒牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㜱⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦲醼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃颼ꪂ苣붂閼隼颼馼醼볯Ⲑ볯邼뷯ⶁ菣궂苣銃菣궃菣ꪃ菣覃閼钼螽ꒂ菣覃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼鞃菣钃菣뾰듧⢠뷯钽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰鮼迥뎁뎼⴩볯ⶑ钼⠭볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯⶘苣궂苣ⶽ볯ⲕ볯Ⲗ볯Ⲙ볯ⲙ볯邼醼볯膽颃苣떂菣覃菣钃菣龃菣安볯ⲕ볯ⶔ뷯嶇苣뎃菣ꪃ苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ菣궃菣ꮃ냥ꂴ颽뷯㲔畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾臣袐裦骼껥붖뻤钼볯钼迥뎁볯鞼볯ꮁ꣨覼臣龁苣蚁臣麡볤꺁雦閳苣뾽铧鞁胣隌郥ꦉ颽뷯㲔畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾迥뎁颽뷯㲔畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾苣뾪ꏨ鞁臣芀苣誃菣膃苣麃菣醼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钽볯ꪼ볯颼볯銼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢑뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎼볯隼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽뷯貼볯鶼볯鞼볯馼볯钼볯颼볯銼볯⦨胣鎼볯鎼볯⢑뷯貼볯鶼볯銼볯鞼볯銼볯⦨胣鎼볯邼볯⢖뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼銼볯鞼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼銼볯閼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼銼볯钼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼銼볯銼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼醼볯鞼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼醼볯鎼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钽볯ꪼ볯鞼볯钼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯醼볯銼궼볯ꢼ讼볯ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯醼볯⦨胣钼볯隼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽뷯貼볯鶼볯銼볯钼볯閼볯醼볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯ⶓ볯躼볯钼趽볯銼볯⦨胣鎼볯隼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯鎼볯⢑뷯���貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯隼볯銼볯銼볯⦨胣銼볯馼볯⢑뷯貼볯鶼볯醼볯鞼볯醼볯⦨胣銼볯颼볯ⶕ볯躼볯醼趽볯醼볯⦨胣銼볯鞼볯ⶐ볯躼볯颼趽볯醼볯⦨胣銼볯閼볯⶗볯躼볯閼趽볯銼볯⦨胣銼볯鎼볯ⶕ볯躼볯鎼趽볯醼볯⦨胣醼볯颼볯⢖뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯邼볯邼볯醼볯⦨胣醼볯钼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钽볯ꪼ볯鞼볯钼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯醼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯鎼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰ㄵ㰸愯㰾䐯噉ਾ볯ⶑ钼⠭늼⴩볯⶘랂苣躃菣膃菣⦫鞼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯閽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰鮼迥뎁볯ⶑ钼⠭뎼⴩볯⶘랂苣躃菣膃菣⦫鞼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯閽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰꺁郥邈볯ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼볯趽볯膀볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯⦌臣醼⠭볯ⶔ颼⠭苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ⴩볯ⶔ⠨볯⦳鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠볯躼볯馼볯鞼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁臣膀볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯銼볯邼뷯겼胣邼볯隼볯颼볯趽뷯辽뷯⦌胣骶臣ꚁ菣Ꚃ賥ꒂ苣鞃菣钃菣⢫볯躼볯钼볯邼뷯겼胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣馼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀菣Ꚃ賥ꒂ苣鞃菣钃菣⢫볯躼볯醼볯邼뷯겼胣醼볯醼볯邼뷯趽뷯貽ꢁ볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯銼볯邼뷯겼胣邼볯隼볯颼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯銼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣钼韦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯邼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁胣뢂苣릂菣것苣麃菣銂볯ꚼ볯ꮁ苣誂裥ꊛ臣龁胣뢂苣릂菣것苣麃菣醼겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯颼볯鎼궼볯ꢼ讼볯뢂苣릂菣것苣麃菣銼겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯颼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯钼戼���㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰ㄵ㰹愯㰾䐯噉ਾ늼⴩整瑲隃菣ꮃ颼⠭볯ⶔ苣袃苣랂钼ꪂ苣붂菣膃菣⦫銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈뷯隽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰鮼迥뎁뎼⴩整瑲隃菣ꮃ颼⠭볯ⶔ苣袃苣랂钼ꪂ苣붂菣膃菣⦫銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈뷯隽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰꺁郥邈볯㲚牢ਾ럥讨볯銈整瑲隃菣ꮃ颼ꊂ菣ꮃ銼꾂菣궃钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁郥邈볯銈볯颼蓢ꞁ胣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃閼볯躼볯銼뷯겼胣隼볯馼볯閼뷯趽뷯貽ꮁ整瑲隃菣ꮃ銼꾂菣궃钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯邼뷯膀볯钼볯醼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣銂胣颃苣떂菣⢳볯钼뷯겼ꮁ볯躼볯궼臣躽隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ臣ꖅ臣龁苣꺁臣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裢鞼볯莄臣醼駦鎖铦貋臣膀臣蒁臣궇賥ꊂ菣ꮃ鎼볯銼볯趽볯膀볯隼볯馼뷯趽뷯貽銂믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꪔ详鞁胣蚂臣辁苣ꢁ껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀볯ꢼ볯ꎼ뷯銼臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯邼뷯膀菣鞃苣뎃臣邼鎼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽ꮁ臣醁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵⤾듎閼볯颼볯⢓뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⶙볯躼볯馼趽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯⶘볯躼볯颼趽볯銼볯⦨胣鎼볯隼볯⶗볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣鎼볯钼볯ⶑ볯躼볯醼趽볯銼볯⦨胣銼볯馼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣銼볯閼볯⶗볯躼볯鞼趽볯銼볯⦨胣醼볯钼볯⢖뷯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯馼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢⢒볯⦥琭牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯⶘钼ꢂ菣궂苣⶷볯ⶔ苣궂苣隃菣ⶈ볯ⶒ苣讃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁郥邈볯璚牥⵴菣膃菣₫볯⶘苣ꪃ菣ⶫ볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⶔ菣ꮃ���ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃醼볯邼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯閼볯銼뷯辽뷯⦌臣낂菣隃苣ꚧꫥ꺁곧銼룤ꎻ邼볯醼볯邼볯螽胣邼볯邼볯邼볯钼볯隼뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣銪듧銂볯麛菣벃苣鞁胣ꆄ냦醼銼뢂苣궃菣ꢂ苣뎃钼볯躼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯貽ꢁ苣꾂菣ꮃ藩ꢂ菣ꮃ醼볯閼볯趽볯膀볯躼볯醼볯颼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣颼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣鎼韦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼볯螽胣颃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯⦃臣讁臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢츩₴볯躼볯隼蒽뷯貼볯鶼볯隼볯邼볯颼볯醼볯醼볯⦨胣閼볯颼볯⢔뷯貼볯鶼볯閼볯馼볯醼볯⦨胣閼볯醼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯鞼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯醼볯鎼볯馼볯銼볯⦨胣鎼볯邼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯隼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯馼볯⦨胣醼볯銼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯隼볯躼볯⢔볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼裢⢒볯⦥琭牥⵴菣膃菣₫볯⶘钼ꢂ菣궂苣⶷볯ⶔ苣궂苣隃菣ⶈ볯ⶒ苣讃菣⦫銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁郥邈볯定볯ⶔ苣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ鲃菣뎃藩貼菣誃苣벃菣ꢂ苣蚃菣⢫볯躼볯銼볯螽胣邼볯邼볯銼볯钼뷯辽뷯⦌胣蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ邼⠩볯躼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯閼볯ꖼ閼뷯辽뷯⦌苧뢅菣袃菣Ꚃ菣⢠볯躼볯隼볯螽胣邼볯邼볯銼볯颼뷯辽뷯⦌迥뎁藩뢅苣ꪃ苣ꂃ邼볯銼볯銼뷯膀볯躼볯邼볯隼볯趽뷯貽銂뗧袐臣膀ꫧꂴ苣鎼鯥醃菣뢂臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣⢫볯钼볯邼뷯겼胣邼볯銼볯颼뷯辽뷯⦌臣⢫볯⦥琭牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯⶘钼ꢂ菣궂苣⶷볯ⶔ苣궂苣隃菣ⶈ볯ⶒ苣讃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯鞼볯螽胣邼볯邼볯醼볯隼뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁胣骶臣ꚁ蓨뢅듧뒰颼볯閼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯貽銂럦ꂊ臣膀볯���蓢ꞁ諥놆臣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯邼뷯膀菣鞃苣뎃臣邼醼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯⦃臣讁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃苣뎼볯ꎼ臣袂苣蚈鯩鞁臣芀苣誃菣膃苣麃菣醼㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯邼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣閼볯馼볯⢒뷯貼볯鶼볯鎼볯隼볯醼볯⦨胣閼볯邼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯隼볯醼볯鎼볯⦨胣鎼볯颼볯ⶖ볯躼볯钼趽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶒ볯躼볯鎼趽볯钼볯⦨胣鎼볯鎼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎼볯邼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣銼볯颼볯ⶕ볯躼볯钼趽볯鎼볯⦨胣醼볯钼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼钽볯ꪼ볯鞼볯醼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯馼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯鮼迥뎁苣誃菣膃苣麃菣銼㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯邼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣閼볯馼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯隼볯⢓뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯醼볯⶘볯躼볯钼趽볯鎼볯⦨胣銼볯馼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼銼볯隼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯馼볯⦨胣醼볯銼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯醼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯閼볯鎼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈賥袐觧颽뷯㲖畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵誏臣颽뷯㲖畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꺁郥邈볯⢚볯⦥琭牥⵴菣膃菣₫볯⶘钼ꢂ菣궂苣⶷볯ⶔ苣궂苣隃菣ⶈ볯ⶒ苣讃菣⦫銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯钼볯螽胣邼볯邼볯醼볯醼뷯辽뷯⦌胣醼볯薼臣醃菣뢂苣ꂃ苧⢭볯躼볯骼볯躼볯膀菣ꦃ苣Ꚃ菣骼苣벃菣뎃菣ꦃ菣꾂胣邼볯銼볯鎼뷯���胣誏臣ꢂ苣躃菣ꮃ钼볯躼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯貽銂ꫧꂴ룤ꞁ뗧袐臣膀臣蒁臣뒰듧ꞁ菣벃苣鞁胣隼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣뒰듧낛鯥鞰룤ꞁ룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧ꞁ菣벃苣鞁胣뮂菣ꒂ菣銂럦ꂊ臣膀苣ꦃ苣袃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯螽胣颃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽ꮁ臣醁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀苣誃菣膃苣麃菣銂볯ꚼ볯ꮁ苣誂裥ꊛ臣龁胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯ₑ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯颼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯醼볯鞼볯邼볯鎼볯⦨胣鎼볯颼볯ⶓ볯躼볯鎼趽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶑ볯躼볯銼趽볯銼볯⦨胣鎼볯閼볯⢗뷯貼볯鶼볯邼볯鞼볯銼볯⦨胣鎼볯鎼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯邼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣銼볯颼볯⢐뷯貼볯鶼볯邼볯鞼볯醼볯⦨胣銼볯钼볯ⶖ볯躼볯馼趽볯鎼볯⦨胣銼볯醼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎽볯鎼볯⦨胣醼볯钼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钽볯ꪼ볯鞼볯醼볯鎼볯⦨胣醼볯醼볯ⶒ볯躼볯馼趽볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯鞼볯鎼궼볯ꢼ讼볯ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯ₒ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯颼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼醽볯ꪼ볯鞼볯醼볯鎼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢘뷯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯隼볯鎼볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶓ볯躼볯銼趽볯銼볯⦨胣鎼볯隼볯ⶑ볯躼볯銼趽볯銼볯⦨胣鎼볯鎼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯邼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼銼볯鞼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼銼볯鎼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯鎼볯⦨胣醼볯钼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎽볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯馼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲕牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰〲⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦲醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃颼ꪂ苣붂隼颼馼醼볯Ⲑ볯醼醼볯膽颃苣떂菣覃菣ⶭ볯ꢼ钃菣龃菣安볯Ⲕ볯ⶕ뷯嶁苣躃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ颽뷯㲗畳⁰浸湬㩳灪���瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵⤾볯誏臣⢳볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃颼ꪂ苣붂隼颼馼醼볯Ⲑ볯醼醼볯膽颃苣떂菣覃菣ⶭ볯ꢼ钃菣龃菣安볯Ⲕ볯ⶕ뷯嶁苣躃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ颽뷯㲗畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾臣袐裦骼볯ⲑ볯ⶔ苣ꪂ苣떂菣⢳볯醼볯邼뷯겼ꮁ臣蒁臣膀整瑲隃菣ꮃ颼⠭볯ⶔ苣袃苣랂钼ꪂ苣붂菣膃菣⦫銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯钼볯螽胣邼볯邼볯醼볯銼뷯辽뷯⦌臣钼볯邼볯꺁ꇥ隌냦ꂴ苣蒵郥鮁胣銼駦鎖賦몏臣龁胣겼볯ⶣ볯뎼臣뮸臣뢅臣閗럨꺁귥ꢜ苣覜臣讂铧邈觧銂ꓧ鞁臣芀臣蒁臣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣鎼볯蚈胣龜ꧧ鶃菣鞃매ꖇ臣鮁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ胣ꆄ냦袃菣ꢂ菣⢳볯颼볯邼뷯겼胣邼볯隼볯颼뷯辽뷯⦌臣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃銼볯閼볯趽볯膀볯躼볯醼볯钼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯邼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃苣뎼볯ꎼ臣袂苣蚈鯩鞁臣芀苣誃菣膃苣麃菣醼㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯醼볯⦨胣钼볯閼볯⢗뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎼볯鞼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎼볯閼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽뷯貼볯鶼볯銼볯颼볯隼볯钼볯銼볯⦨胣鎼볯醼볯⶙볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯⢔뷯貼볯鶼볯邼볯馼볯銼볯⦨胣銼볯隼볯⶙볯躼볯鎼趽볯銼볯⦨胣銼볯钼볯ⶒ볯躼볯邼趽볯銼볯⦨胣醼볯颼볯⢘뷯貼볯鶼볯钼볯邼볯銼볯⦨胣醼볯隼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯醼볯銼궼볯ꢼ讼볯ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯ₒ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯隼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯⢕뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽뷯貼볯鶼볯邼볯馼볯鎼볯馼볯醼볯⦨胣鎼���鞼볯⢘뷯蒽볯ꪼ볯颼볯馼볯隼볯钼볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶒ볯躼볯醼趽볯钼볯⦨胣鎼볯钼볯ⶐ볯躼볯邼趽볯銼볯⦨胣鎼볯醼볯⶙볯躼볯钼趽볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯⢔뷯貼볯鶼볯醼볯鎼볯銼볯⦨胣銼볯隼볯⶙볯躼볯鎼趽볯銼볯⦨胣銼볯钼볯ⶒ볯躼볯邼趽볯銼볯⦨胣醼볯颼볯⢘뷯貼볯鶼볯邼볯钼볯銼볯⦨胣醼볯隼볯⶙볯躼볯銼趽볯醼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯閼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲖牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳琭牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ钼⠭볯ꢼꒂ菣肃苣벃菣ⶫ볯ⶒ苣ꮃ苣龃菣⦎菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈뷯颽꺁郥邈볯㲚牢ਾ럥讨볯銈볯ⶮ钼隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ꢼꒂ菣肃苣벃菣ⶫ볯ⶒ苣龃菣꺁郥邈볯邽隃菣ꊃ苣讃菣뎃醼볯醼볯醼뷯膀볯躼볯邼볯钼볯颼뷯辽뷯⦌臣銼꾂菣궃苣龃菣뺂菣ꮃ邼볯鞼볯鎼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯趽뷯貽銂뗧袐臣膀ꫧꂴ苣鎼鯥醃菣뢂臣膀菣뾂菣릂菣鮃菣뢅邼볯颼볯趽볯膀볯躼볯醼볯趽뷯貽ꢁ볯ⶮ菣膃菣钃菣ꪃ苣躃菣⢳볯醼볯邼뷯겼胣邼볯醼볯钼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣馼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣銼韦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣뒰뇥銂蟥邵매ꖇ臣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣⦮臣讁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎醼볯躼볯閼鎽볯醼볯⦨胣颼볯鞼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯銼볯⦨胣鞼볯鎼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯醼볯⦨胣隼볯隼볯⢔뷯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯鎼볯躼볯⢐볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢꺼⠭볯ⶔ钼钼閼閼蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫ볯ⲑ볯ⲓ볯ⶒ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ꢼꒂ菣肃苣벃菣ⶫ볯ⶒ苣龃菣꺁郥邈볯꺼⠭볯ⶔ菣궃菣閃苣讃菣⦫醼볯ⶨ苣龃菣뺂菣ꮃ銼ꊂ菣뎃邼볯邼볯馼볯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽膀菣릂菣誃苣벃菣ꢂ苣蚃菣鲃菣誃菣袃邼볯邼볯邼볯螽胣邼볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽嬩볯ⲑ볯➑鎃苣⢹苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃閃苣궃苣뎃뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃꦼ볯⦩볯뢂苣궃菣ꆃ���뎃醼볯醼꺁ꓨ袐뷤⢓볯躼볯銼볯颼뷯膀볯躼볯銼볯醼뷯趽뷯貽誏臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠볯躼볯鞼볯鎼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣銪듧銂볯麛菣벃苣鞁胣ꆄ냦꺼꺼뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯躼볯邼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣颼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯颼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼裢隌郥ꦉ뷯颽臣袐裦骼뎼⴩整瑲隃菣ꮃ銼꾂菣궃钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃邼볯邼볯钼볯螽胣邼볯邼볯邼볯鞼볯趽뷯貽膀菣袃菣궂苣⢹菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦳菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠볯⦐邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯邼볯邼볯銼뷯辽뷯⦌苧뢅菣袃菣Ꚃ菣⢠볯躼볯銼볯隼뷯膀볯躼볯邼볯銼볯邼뷯辽뷯⦌迥뎁藩뢅苣ꪃ苣ꂃ邼볯邼볯钼볯螽胣邼볯邼볯邼볯閼볯趽뷯貽銂뗧袐臣膀ꫧꂴ臣鎼鯥醃菣뢂臣膀蓧뒰苣뮂菣讃菣ꪃ菣⢫볯躼볯趽볯膀볯躼볯閼볯趽뷯貽ꮁ볯ⶮ钼⠭볯Ⲕ볯Ⲕ볯ⲕ볯ⶕ菣袃菣ꆃ菣ꮃ醼鎼銼뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫醼볯ⶨ苣龃菣뺂菣ꮃ銼ꊂ菣뎃邼볯邼볯鞼볯螽胣邼볯邼볯邼볯隼볯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣膀迥뎁蓨뢅듧뒰醼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯馼볯钼뷯辽뷯⦌ꢳ꣨骼臣讂꣧ꚺ臣鲃菣뎃藩ꢂ苣蚃菣鞲觧ꪳ臣貮藥ꮁ뫦ꎧ臣ꪁ臣ꎁ臣⦟苣뮷諥鞁胣馼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀볯ꢼ볯ꎼ뷯銼臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯銼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎醼볯躼볯鎼鎽볯醼볯⦨胣颼볯馼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣钼볯钼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⢗뷯貼볯鶼볯邼볯醼볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ���膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯隼볯鎼볯銼볯⦨胣醼볯钼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯馼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲗牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㈲⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦲琭牥⵴菣膃菣₫볯⶘랂苣躃菣膃菣⦫銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃ苣것苣覃閃苣讃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈뷯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰鮼迥뎁뎼⴩整瑲隃菣ꮃ颼⠭苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ⴩볯ⶒ钼⠭볯ⶓ苣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃颽뷯㲙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵⤾臣袐裦骼戼㹲ꖷ꣧醼裢璒牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯⶘랂苣躃菣膃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁郥邈볯銈볯颼蓢ꞁ胣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃銼볯邼뷯겼胣鎼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽ꮁ整瑲隃菣ꮃ銼꾂菣궃钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯邼볯螽胣閼볯隼볯隼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣⢮돦風볯趏뿥랷郥ꦉ臣鎁臣莿뫥ꞁ뫦늶臣醼볯邼볯뚺꟨鞁臣蒁臣蒁臣膀臣꺁臣ꢁ苣ꦁ臣뚺꟨鞁臣蒁苣⦋苣膀†菣궂苣뎃閼볯閼볯趽볯⦬臣醼볯隼볯꺁뷯ⶎ菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣貁藥ꎁ臣节臣ꮁ믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯颼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁胣ꒁ臣ꞁ胣隃菣ꊃ苣뮂菣讃菣ꪃ菣⢫볯躼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯⦌苣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꎁ臣誂臣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀볯ꖗ雩ꪔ详鞁臣芀냦銂迥鲿럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣膀臣蒁臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯鎼볯螽胣颃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯⦃臣讁臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵⤾듎閼볯醼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎼볯鞼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯钼볯⶙볯躼볯馼趽볯銼볯⦨胣鎼볯醼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯銼볯⦨胣銼볯閼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎽볯馼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯鎼볯钼볯邼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈賥袐觧颽뷯㲙畳⁰���湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵誏臣颽뷯㲙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꺁郥邈볯璚牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯⶘랂苣躃菣膃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯躼볯邼볯螽胣邼볯邼볯銼볯钼뷯辽뷯⦌胣宁볯ⶔ苣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ鲃菣뎃藩貼菣誃苣벃菣ꢂ苣蚃菣⢫볯躼볯鞼볯螽胣邼볯邼볯銼볯颼뷯辽뷯⦌胣蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ邼⠩볯躼볯钼볯螽胣邼볯邼볯邼볯銼볯趽뷯貽궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ邼볯鎼볯钼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯趽뷯貽誏臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠볯躼볯鎼볯螽胣邼볯邼볯鎼볯隼뷯辽뷯⦌苣蒵郥鮁胣銪듧銂볯麛菣벃苣鞁胣ꆄ냦ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ醼볯躼볯趽볯膀볯躼볯銼볯趽뷯貽膀뛧蒁臣놄藩ꂴ냦⢴볯邼볯邼뷯겼胣邼볯閼볯閼뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣馼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃钼볯螽胣颃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽ꮁ臣醁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀苣誃菣膃苣麃菣銂볯ꚼ볯ꮁ苣誂裥ꊛ臣龁胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯ₑ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯⦯듎颼볯鞼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽볯ꪼ볯閼볯閼볯醼볯⦨胣閼볯醼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯ⶔ볯躼볯鎼趽볯銼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶓ볯躼볯閼趽볯钼볯⦨胣鎼볯鎼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼銼볯馼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯醼볯⦨胣醼볯钼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯醼볯⦨胣醼볯邼볯⢖뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯銼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯鮼苣誃菣膃苣麃菣銼㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯閼볯馼볯醼볯⦨胣钼볯醼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎼볯閼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼鎼볯銼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼銼볯馼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯醼���躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼蒽볯ꪼ볯馼볯鎼볯馼볯⦨胣醼볯醼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼醼볯邼볯⢑뷯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯銼볯躼볯⢓볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲘牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㌲⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳钼⠭볯ⶒ醼볯ⶨ苣뎃菣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃ⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣뎃颽뷯⦚臣袐裦骼볯ⲑ볯ⶔ苣ꪂ苣떂菣⢳볯躼볯趽볯⦬臣誁臣ꚁ胣璁牥⵴菣膃菣₫볯ⶒ醼볯ⶨ苣뎃菣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃邼볯醼볯馼뷯膀볯躼볯邼볯钼볯鎼뷯辽뷯⦌臣钼볯邼볯꺁ꇥ隌냦ꂴ苣蒵郥鮁胣銼駦鎖賦몏臣膀臣蒁臣莿룧鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢迥뎁苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ臣ꖅ臣龁苣꺁臣貸蟩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣肸駦龜ꧧ鶃菣鞃매ꖇ臣鮁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯醼볯醼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢒뷯蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯醼볯钼볯醼볯⦨胣鞼볯钼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯銼볯鞼볯醼볯⦨胣隼볯閼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯ⶕ볯躼볯颼趽볯鎼볯⦨胣鎼볯鞼볯⢔뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯閼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼鎼볯鎼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼銼볯馼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼銼볯鞼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯閼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲙牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦲醼⠭볯ⶔ钼ꊃ菣鮃菣躃颼ꪂ苣붂閼隼颼馼醼볯Ⲑ볯邼뷯ⶁ菣궂苣銃菣궃菣ꪃ菣覃閼钼螽ꒂ菣覃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼⠭苣궂苣뾂菣ⶳ볯ⶓ苣ꮃ뾰듧⢠뷯膽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰鮼뎼⴩볯ⶑ钼⠭볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯⶘苣궂苣ⶽ볯ⲕ볯Ⲗ볯Ⲙ볯ⲙ볯邼醼볯膽颃苣떂菣覃菣钃菣龃菣安볯ⲕ볯ⶔ뷯嶇苣뎃菣ꪃ苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓꪂ苣뮂苣뎃鎼ꒂ菣⦫냥ꂴ馽뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒���灵⤾臣袐裦骼볯莄臣膀볯ⲑ볯ⶒ苣꾂菣궃苣뾂菣⢳볯躼볯趽볯膀볯閼뷯趽뷯貽ꮁ볯ⶒ钼ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯邼醼볯膽裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣龃菣安볯ⲕ볯ⶔ뷯嶇苣뎃菣ꪃ苣뎃颼馼볯⦨ꪂ菣⢳볯躼볯邼볯螽胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯躼볯閼볯趽볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽膀뛧蒁臣袃菣鮃苣늂菣⢳볯躼볯鎼볯隼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣閼裥ꪔ详鞁胣ꒁ臣ꞁ胣鞼볯莄臣钼볯蚈諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣ꒁ臣ꞁ胣ꪂ苣뮂苣뎃鎼ꊂ菣뎃菣覃菣꾂菣ꪃ菣⢉볯躼볯馼볯閼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣꒮룦ꞁ룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣骀臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯邼뷯膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ볯ⶐ볯薼臣궼뷯꾼볯⦨臣讁臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃苣뎼볯ꎼ臣袂苣蚈鯩鞁臣芀苣誃菣膃苣麃菣醼㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯鎼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯邼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼钼볯隼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钽볯ꪼ볯閼볯馼볯銼볯⦨胣钼볯醼볯⢑뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎼볯鞼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎼볯隼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎼볯钼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽뷯貼볯鶼볯钼볯銼볯隼볯馼볯銼볯⦨胣銼볯鞼볯ⶐ볯躼볯馼趽볯醼볯⦨胣銼볯閼볯⶙볯躼볯钼趽볯鎼볯⦨胣銼볯鎼볯ⶕ볯躼볯邼趽볯醼볯⦨胣醼볯馼볯ⶕ볯躼볯閼趽볯醼볯⦨胣醼볯邼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ躼볯ꎼ볯궼볯ⶳ뷯込뷯讼볯隼볯躼볯⢒볯讼볯⦨볯鮼苣誃菣膃苣麃菣銼㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯馼鎽볯醼볯⦨胣颼볯銼볯⢐뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯邼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钼볯隼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼钽볯ꪼ볯閼볯颼볯銼볯⦨胣钼볯醼볯⢑뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎼볯鞼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼趽볯銼볯⦨胣鎼볯閼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯閼볯鎼볯隼볯钼볯銼볯⦨胣銼볯隼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯���鞼銼볯钼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼銼볯銼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼醼볯鞼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯醼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯钼볯閼볯銼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯邼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㈵㰵愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭菣ꪃ苣뎃鎼ꒂ菣ꆃ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ馽뷯⦂臣袐裦骼뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠볯躼볯馼볯閼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯⦌苣膀볯ⶑ钃菣뢂菣ⶳ볯ⶓ苣ꮃ菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣뎃邼볯邼볯颼볯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽ꮁ럦ꂊ臣龁胣ꒁ臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣钼볯蚈諥놆臣龁胣ꒁ臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ蛥뒍臣膀菣ꪃ苣뮂菣궂苣鮃苣隌냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣⢠볯躼볯醼볯颼뷯膀볯躼볯銼볯閼뷯趽뷯貽銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚂臣辁苣ꢁ껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣鎼韦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣醼볯薼臣궼뷯꾼볯貁藥ꎁ臣节臣ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣膀苣ꪃ苣늂菣銂胩鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃醼볯螽胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣邼醼볯薼臣궼뷯꾼볯膀뛧蒁臣隼볯銼볯醼볯醼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯ꊂ苣袃菣骼냦骼볯薽볯ꢼꮁ臣醁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼츩₴볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣颼볯钼볯⢙뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯鞼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯鎼볯⢖뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯钼볯颼볯醼볯⦨胣隼볯醼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯ⶑ볯躼볯醼趽볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯⶗볯躼볯鎼趽볯隼볯⦨胣鎼볯閼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼鎼볯鎼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鞼鎼볯邼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼銼볯鞼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼銼볯閼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼鎽볯銼볯⦨胣醼볯隼볯ⶐ볯躼볯銼趽볯銼볯⦨���醼볯銼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣겼볯込볯뎼趽볯骽볯閼볯醼볯鎼궼볯ꢼ讼胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯醼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㈵㰶愯㰾䐯噉ਾ볯ⶒ銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃꚂ菣ꒂ菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ⴩볯ⶖ菣膃菣钃菣龃苣뎃钼ꮂ菣鲃菣뢅馽뷯⦄臣袐裦骼볯膽볯ꢼ醼볯薼胣閼뷯겼ꢁ볯薽볯ꢼ閼뷯겼꺁럦袐觧ꮁ胣銼⠭볯ⶒ钼⠭볯ⶓ苣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣⦉閃苣讃菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꒂ菣⦫隼ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ馽뷯⦃邼볯銼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀껥ꦸ臣肸駦ꪔ详鞁臣芀뷯ꢼ볯隼臣ꪁ苣뺁臣膀럦袐觧銂룥袇臣龁볯ꎼ뷯ꞁ룤貒臣鮁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀뗧袐臣龁鳦龩鯧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁胣閼볯躼볯趽뷯꺁볯ⶒ銼⠭볯ⶔ鎼ꢂ菣ꮃꚂ菣ꒂ菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ⴩볯ⶖ菣膃菣钃菣龃苣뎃钼ꮂ菣鲃菣뢅馽뷯⦄臣鞾苣貂臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ⴾ볯궼볯꾼胣钼볯邼볯ꢼ뷯⦚듎颼볯醼볯⢘뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯銼볯⦨胣隼볯馼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼鎽볯銼볯⦨胣鎼볯馼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼鎽볯钼볯⦨胣鎼볯钼볯⢑뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯銼볯⦨胣銼볯隼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ鮼볯ꎼ궼볯骼뷯込뷯鶼볯閼볯馼궼볯ꢼ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲒牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㜲⼼㹡⼼䥄㹖醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ鞼⠭볯ⶔ菣覃菣궂苣⶷苣꾂菣颃苣랂菣⦫钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯薽鮼迥뎁볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯⶗菣膃菣ⶫ볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ馽뷯⦆臣袐裦骼볯ꎼ볯込볯궼볯⢦볯骼볯膀볯邼뷯겼꺁럦袐뫦銪臣膀賥袐觧醼銼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯⦌臣钼銃菣궃苣랂苣꾂菣颃苣떂菣뎃馼볯躼���趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽꺁럦袐觧貁藥ꎁ臣节臣銂胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯邼裥膀볯邼颼볯莄臣ꪔ详鞁臣芀뫦늶苣邼蓢뺁臣랆跥鞁胣꺼뷯ꊼ볯⢨볯ꆼ뷯⦃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢鎼볯隼볯閼뷯螽胣醼볯鞼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯芙雩膀볯邼颼볯莄臣ꪔ详鞁臣芀ꯩ龜ꧧ许臣뚺뛦銂뿦꺸臣膀껦馕觧銂볯ꎼ볯⢭볯邼뷯겼ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣趸뫦Ꞁ臣몛뷥ꦉ苣뺿臩鞁臣芀꿦늶苣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣讂臣膀닧龔裦ꦉ臣鞾苣貂胣蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯⶗钼銃菣궃苣랂랂苣궃菣궂苣ꮃ⴩볯ⶔ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶎ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ馽뷯⦅閼볯躼볯趽뷯膀볯銼볯⦅臣醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ鞼ꆃ菣ꮃ钼ꊃ菣鮃菣躃閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯蚽⠩볯鞼볯閼뷯螽貁뻥覂苣龁胣钼볯꺁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ⴾ볯궼볯꾼胣钼볯邼볯ꢼ뷯⦚볯캚₴볯躼볯醼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢒뷯貼볯鶼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯隼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣隼볯鞼볯ⶔ볯躼볯邼趽볯醼볯⦨胣钼볯閼볯ⶕ볯躼볯馼趽볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯ⶐ볯躼볯醼趽볯隼볯⦨胣鎼볯钼볯ⶔ볯躼볯隼趽볯钼볯⦨胣鎼볯醼볯ⶐ볯躼볯隼趽볯銼볯⦨胣銼볯隼볯⶘볯躼볯閼趽볯钼볯⦨胣銼볯钼볯⢐뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼醼볯隼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼醼볯钼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼醼볯銼볯⢘뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼醼볯邼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯⦨胣겼볯ⶣ볯뎼볯趽볯骽볯讼볯颼볯⢑볯讼볯⦨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯鎼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㈵㰸愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎鞼⠭볯ⶒꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣膃菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯螽꺁郥邈볯뒼볯ꚼ볯꒼볯ꚼ鎼볯趽볯膀볯邼볯醼꺁럦袐뫦銪臣膀뎼⴩볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧⢠뷯膽⠩볯躼볯閼���趽뷯貽膀菣膃菣ⶫ苣ꮃ菣讃菣ꢂ苣뎃鎼볯閼뷯趽뷯貽膀볯ꦼ볯ꖼ볯⢡볯趽볯⦬臣랷郥ꦉ臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀볯邼蓢ꞁ룤ꦙ铦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목臣꒙軥鞁胣议闧ꦉ苣뾪ꏨꢔ볯겼볯⢣菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯銼ꮁ苣誂닧붣臣膀볯颼볯銼뷯螽躏軧骼볯鞼볯⦅臣⢮볯⦳醼ꢂ菣ꮃ鎼⠭볯ⶔ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯⶗銼⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃꢂ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ馽뷯⦇臣鞾苣貂苣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ⴾ볯궼볯꾼胣钼볯邼볯ꢼ뷯⦚볯캚₴볯躼볯邼鎽볯醼볯⦨胣颼볯醼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯钼蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯銼볯⦨胣隼볯醼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯鎼볯⢓뷯貼볯醼볯⦨胣鎼볯醼볯⶙볯躼볯鎼趽볯醼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯鎼볯⦨胣醼볯邼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ궼볯骼뷯込뷯鶼볯閼볯鎼궼볯ꢼ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲔牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㤲⼼㹡⼼䥄㹖⠊볯⦳醼⠭볯ⶔ鞼⠭볯Ⲓ볯ⶒ苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃銼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ苣膃菣뾰듧⢠뷯讽꺁郥邈볯㲚牢ਾ럥讨볯銈뎼⴩볯ⶑ銼꾂菣궃钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ⴩볯Ⲓ볯ⶒ苣閃菣ꪂ菣ꢂ苣躃菣⢳뷯覽꺁郥邈볯뒼볯ꚼ閼뷯겼ꮁ胣⢁볯⦳钼⠭볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃ⴩볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣뎃菣覃菣꾂菣ꪃ菣⢉뷯袽⠩볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯⦌胣뢂菣ꮃ苣궃藩뢅醼볯銼뷯螽胣銼볯邼뷯趽뷯貽膀볯ꦼ볯ꖼ볯⢡볯趽볯⦬迥뎁볯ꆼ볯떼閼볯邼뷯螽胣醼볯鎼뷯趽뷯貽貁藥ꎁ臣节臣뚺뛦銂胣꒮룦ꞁ룤ꦙ铦貋臣龁胣겼볯ⶣ볯뎼臣趏뿥貁껥蚺臣龁臣ꢁ苣몤臣膀럦袐觧銂냦ꮁ돦躁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣芀볯钽볯ꆼ뷯꒱苣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣讂臣膀닧ꦉ돨貁뻥覂苣膀胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧⢩볯颼볯趽뷯膀볯閼볯⦅臣鞾苣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣钼볯邼볯ꢼ뷯���볯캚隼볯銼볯ⶓ볯躼볯閼趽볯醼볯⦨胣钼볯鞼볯ⶐ볯躼볯钼趽볯銼볯⦨胣钼볯邼볯ⶖ볯躼볯钼趽볯醼볯⦨胣鎼볯馼볯ⶐ볯躼볯邼趽볯銼볯⦨胣鎼볯隼볯⶗볯躼볯隼趽볯閼볯⦨胣鎼볯钼볯⶙볯躼볯閼趽볯醼볯⦨胣銼볯隼볯ⶖ볯躼볯醼趽볯銼볯⦨胣醼볯鎼볯⢑뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ궼볯骼뷯込뷯鶼볯钼볯隼궼볯ꢼ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼裢⢒볯⦳钼⠭볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯⶗銼銼뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃钼ꒂ菣⦫鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⢳뷯誽꺁郥邈볯뒼볯ꚼ鎼볯趽볯⦬臣⢫볯⦳醼⠭볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯ⶔ鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⦎閼隼뢂菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃鞼颼볯⦨ꒂ菣⦫銼銼뢂菣ꮃ苣궃苣뾂菣뎃馽뷯⦉銼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꖅ臣龁뫦늶臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵‾룤邼蓢ꞁ胣鲃菣뎃ꇧ隌뢂菣膃菣螤郥鎽銼볯膀볯躼볯趽볯⦬苣뒻룤鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀볯ꎼ궼볯꾁迥鲿臣貮뫤鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁胣ꢼ볯貽醼볯⦭苣趏뿥뚺뛦ꮁ胣邽볯鲼볯ꮁ臣讂臣ꞁ胣邼蓢ꞁ믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ铦貋臣膀뿦躁臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ뿦꺸臣龁胣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣꺁ꏩ貒냦뚺뛦銂뷯ꢼ볯馼臣ꪁ苣뺁臣뒰뫦늶臣뮷諥鞁胣ꒁ臣ꞁ볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣蒵郥鮁臣ꖼ뷯꾼볯莽뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣膀臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣貂苣膀触鮜臣隌郥ꦉ뷯誽醼볯邼뷯螽胣閼볯薼貁뻥覂苣龁胣겼볯ⶣ볯뎼볯趽볯骽볯讼볯鎼볯⢓볯讼볯⦨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈뎼⴩볯ⶑ钼⠭볯⶗銼銼뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫鎼ꢂ菣ꮃ냥ꂴ馽뷯⦋臣袐裦骼볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯⢯볯骼볯膀볯趽볯⦬臣膀賥袐觧⢩볯⦳钼⠭볯ⶒ苣궃菣ⶭ볯⶗銼銼뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃鎼钼蒽钃菣龃苣뎃钼ꒂ菣⦫鎼ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣⢳뷯誽⠩볯閼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽膀볯ⶑ苣膃菣ⶫ볯ⶓ钼⠭볯Ⲕ볯Ⲕ볯ⲕ볯ⶕ菣袃菣ꆃ菣ꮃ醼鎼銼뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ閃苣讃菣⦫냥ꂴ醼볯邼뷯螽胣邼���閼볯趽뷯辽뷯⦌胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢醼볯钼뷯螽胣邼볯馼뷯趽뷯貽誏臣낼뷯⢄볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢钼볯趽뷯⦇臣랷郥ꦉ臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵‾룤膀볯邼볯莄臣醼駦鎖胣麃苣꾂菣ꊳ藧蒰臣讁臣龁胣ꒁ臣ꞁ럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀苣ꦃ苣袃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣뒰臣鞴뗦鞁胣蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂뿦躁臣膀賥袐觧馽뷯⢋볯钼볯躼볯趽뷯膀볯馼볯⦅臣鞾苣貂臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ⴾ볯궼볯꾼胣钼볯邼볯ꢼ뷯⦚볯캚颼볯隼볯⢔뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯銼볯⦨胣鞼볯钼볯⢕뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯閼隼볯醼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼钼볯邼볯⢕뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼鎼볯閼볯⢖뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎼볯邼볯⢙뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯馼銼볯馼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼銼볯颼볯⢒뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯醼銼볯隼볯⢗뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯鎼蒽볯ꪼ볯隼볯钼鎼볯⦨胣醼볯邼볯ⶖ볯躼볯鎼趽볯鎼볯⦨胣겼볯ⶣ볯뎼볯趽볯骽볯讼볯隼볯⢑볯讼볯⦨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯閼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㌵㰰愯㰾䐯噉ਾ뎼⴩整瑲隃菣ꮃ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⶒ銼ꪂ苣붂醼銼뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣ⶳ볯ⶖ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃馽뷯⦎臣袐裦骼戼㹲ꖷ꣧醼裢隼⠭볯Ⲕ볯Ⲕ볯ⲕ볯ⶕ菣袃菣ꆃ菣ꮃ醼鎼銼뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ궂菣ꪃ菣ⶳ볯⢒볯ꢼ⴩苣뎃馽뷯⦍臣袐裦骼볯邼뷯겼臣꒼볯ꚼ臣膀볯ⶖ菣궃菣궂菣ꪃ菣ⶳ볯⢒볯ꢼ⴩苣뎃馽뷯⦌钼볯醼뷯膀볯颼볯钼뷯趽뷯貽膀菣릂钃菣뎂菣袃뢂菣궃菣⢳볯钼뷯膀볯閼볯銼뷯趽뷯貽膀볯꾼볯莽鎼볯隼뷯膀볯隼볯颼뷯趽뷯貽誏臣낼뷯⢄뷯邽뷯蚽ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⠾볯邼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽꺁럦袐觧貁藥ꎁ臣节臣銂胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢许胣颼볯ⶐ볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀苣ꦃ苣袃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣뒰胣颃苣떂菣₳ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꮁ臣蒁臣趆뗧뚙賥閁臣龁臣鎁苣膀賥袐觧馽뷯⢍볯躼볯螽胣鎼볯薼貁뻥覂苣龁胣겼볯ⶣ볯���뎼볯趽볯骽볯讼볯鞼볯⢒볯讼볯⦨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯銈뎼⴩整瑲隃菣ꮃ钼⠭볯ⶓ菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃⴩볯ⶒ銼ꪂ苣붂醼銼뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣ⶳ볯ⶖ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯⢗볯ꢼ⴩苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃馽뷯⦎臣袐裦骼볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯⢯볯骼볯膀볯邼뷯겼ꮁ胣隌郥ꦉ胣芽뷯趀颼볯邼뷯螽胣銼볯钼뷯趽뷯貽膀賥袐觧馽뷯⢍볯钼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯⦌胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢閼볯邼뷯螽胣钼뷯趽뷯貽誏臣낼뷯⢄볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢鞼볯趽뷯貼볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯⦌臣랷郥ꦉ臣ꖅ臣龁苣꺁苣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵‾룤膀볯醼볯莄臣醼駦鎖胣麃苣꾂菣ꊳ臣讁臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣뮂菣ꒂ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂냦ꢁ볯薽볯꺼臣鞴뗦鞁胣隌郥ꦉ뷯躽醼볯邼뷯膀볯銼볯⦅臣鞾苣貂臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯⢲볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ⴾ볯궼볯꾼胣钼볯邼볯ꢼ뷯⦚볯캚醼볯躼볯鞼鎽볯醼볯⦨胣颼볯閼볯⢔뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯邼蒽볯ꪼ볯醼볯隼볯醼볯⦨胣鞼볯鎼볯⢓뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ膀볯躼볯颼蒽볯ꪼ볯馼볯隼볯醼볯⦨胣钼볯閼볯⶘볯躼볯銼趽볯銼볯⦨胣钼볯醼볯ⶖ볯躼볯馼趽볯醼볯⦨胣鎼볯颼볯⶗볯躼볯醼趽볯醼볯⦨胣鎼볯鞼볯ⶐ볯躼볯醼趽볯閼볯⦨胣鎼볯钼볯⶘볯躼볯馼趽볯銼볯⦨胣銼볯隼볯⢓뷯貼볯ꢼ膀볯躼볯銼鎽볯馼볯⦨胣醼볯銼볯⢒뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ芀볯ꎼ궼볯骼뷯込뷯鶼볯钼볯颼궼볯ꢼ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ臣龔觧ꚭ髧閩뻤骼戼㹲膽볯ꒂ菣鎃菣궃뷯뒼볯늼苣誃菣벂苣莃苣ꒂ戼㹲 趽볯꾼볯떅듧꺁苣誃菣벂듦Ꞁ苣膀볯뒼볯膀볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣誏臣趛藥馨귨閁苣龁뷯뒼볯늼鿥ꪳ胣设臣낁뷯ꚼ뷯ⶐ볯ꖼꊼ볯醼䤨癮瑩潲敧Ɱ瀠潲畤瑣⌠剐㠸㠰⥁苣ꮐ鳦馁苣趏뿥랷郥ꦉ臣誁臣ꚁ胣뺲ꏨ閁苣龁뗧鮏臣떅듧⢠뷯뒼볯늼醼볯隼볯ⶐ볯閼볯馼讼볯ꊼ볯膀럥뒠蛥ꞁꫨ붣銂苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣鎁臣ꮁ苣誂苣莃苣ꒂ臣讂胣蚃菣鎃苣ꂃ馨귨閁苣龁菣릂菣⶛觧낕髧鞊뷤膀뻤袁臣뒼뷯ⶂ꣦颭臣貂臣鞊邽볯ꖼꊼ볯醼뒼볯鞼볯뒼볯隼胣⢁湉���牴杯湥‬牰摯捵⁴倣㡒㌸䄵膀볯꒼볯ꆼ胣誏臣뒼볯ⶲ볯늼볯뒼菣莃菣ꆂ菣뚺뛦⢲湉楶牴杯湥‬牐摯捵⁴倣㍒㔷䈶銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀迥鲿苣鲁귦閁臣讂胣鮃苣鮃菣ꮃ賥몟돨ꢁ꣦颭臣貂臣鞊뷤꾁胣鮃苣鮃릉闧蒚뗧袐臣龁苣ꮁ胣醿軦醿臣ꚁ臣讂ꃥ袐臣龔臣讂胣芙雩蚈꟨놅돩ꢂ菣ꮃ苣벃꟧開뒼볯ⶲ볯늼볯뒼ꮁ苣誂胣龔裦ꦉ뷥邈苣鲤蟥馁苣芀菣벃苣뎃苣ꮃ菣벃苣뎃菣뢂菣뎃菣것菣袃菣벃菣벃苣뾽铧鞁胣뒼볯ⶲ볯늼볯뒼苣낂菣ꮃ臣鞢諥ꢁ臣ꚁ胣떅듧뮴胦貁룦骮臣貂苣芀곦꺁菣궃菣뎂菣銂뷤ꢔ臣膀볯颼볯ⶔ苣Ꞃ菣鞃菣궂苣鞃菣벃菣⢈牐硯灩慬整鞃菣릂倨牥楫⁮汅敭⹲倠潲畤瑣⌠〶㠰㘲⤹臣誁臣ꚁ胣ꊂ菣뮂苣銂껥붖臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧뮴胦銂胣肜苣颫臣肜뗧莿뫥醼볯캐궼臣몇駧馁苣膀볯邼菣ꒂ菣袃臣ꢔ蟩늛럧ꮁ臣蒁臣蚃苣袃臣讂胣鶁苣覂苣醼볯邼볯꺁볯궼볯꾼臣誁臣ꚁ胩骶髧ꮁ룥袇臣膀苣莃苣ꒂ菣莃菣ꆂ菣閃臣閁苣ꮁ룥袇臣讂胣邼볯銼볯躽볯꺁뷯뒼볯늼볯Ꞽ볯겼藩ꂴ胣钼볯邼뷯궼臣Ꞽ볯낼钼볯ⶥ볯낼볯膀볯閽볯꺁볯뒼볯膀볯邼뷯궼臣ꢼ뷯邽뷯鎽胣邽볯鞼볯閼胣邼볯邼볯薼臣袃苣ꒂ菣뎃볯邼胣醼볯趽볯꺁볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣醼뷯궼臣ꖼ볯뒼볯膀볯趽볯꺁볯뒼볯膀볯薼臣꒼볯뎼볯⢯볯込裢隌郥ꦉ銂郥覜臣讂迥鲿럦袐觧⢩볯閽뷯鎽銂胣꒮룦ꞁ볯邼裥膀苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀臣蒁臣膀볯늼ꚼ볯ꖼ볯邃菣閃苣벃臣貸蟩閁苣龁胣銼뷯궼臣뒼뷯ⶂ諦⶗뷯钼볯ⶥ볯낼볯鞊뷤ꢁ볯邼뷯궼臣ꖼ볯뒼볯銂郥覜臣讂볯캘겼臣뚺뛦銂럦ꂊ臣膀볯邼裥ꒂ菣궂菣馃菣袃臣ꚁ胣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁苣芀苣뎃菣뢂菣뎃菣것菣袃菣벃菣벃苣뾽铧鞁胣鞃菣벃菣銂苣궂菣뎃臣讂胣ꮼ뷯讦臣醁뇦骮臣龁苣ꮁ胣ꊃ菣붂菣ꆼ볯낼뚫郥랼諥邵郥込䴨牯楲潳⁮呁⵰潃灭瑥瑩癩⁥楴桧⁴楢摮湩⁧煥慵楴湯銂뷤ꢔ臣膀볯覽胥銂苣莃苣ꒂ苣꾂苣鞃菣벃菣벃臣誁臣ꚁ껧몇臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ뷯躼苣뎃菣袃菣鮃苣鮃ꆼ볯뒼苣ꪃ菣钼볯鎼듧麃苣莃苣ꒂ戼㹲 겜苣莃苣ꒂ臣꾁胣誸髧鞢껦ꂛ귥⢐볯Ꞽ볯⦦臣몈뿦閁苣龁胣銃菣趉ꯧ명藨貙ꫨ躰賥낼볯ⶣ볯⢓呁䍃䌠䱒ㄭ㌴⤵듧麃臣誁臣讂胣ꆼ볯뒼苣ꪃ菣ⶳ볯鞼볯鮃苣鮃菣ꮃ賥꺁菣릂菣ꢔ賥袐觧뮘껥ꚺ苣겸껥馁苣芀戼㹲 낼볯ⶣ볯내菨뮳苣膀볯薼臣ꎼ볯銼諥뾹苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꮁ臣蒁臣膀볯鞼蓢ꮁ臣膀볯邼볯꺁볯ꊼ볯膀볯趽볯螽臣낂菣뾂菣뎃胣醼볯趽볯꺁볯ꖼ볯ꖼ볯膀뷯ꢼ볯躼볯貁跦覍臣貂臣膀볯낼볯���볯隼볯邼鿥난臣鶿賦馁苣芀戼㹲 내菨銂胣鎼볯钼Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣誁臣ꚁ胣閼볯캐貽臣鞢껦릟鳥ꮁ볯邼볯邼듧麃볯Ꚃ苣ꮃ臣궒꣧馁苣芀볯钼駦鎖뻥膀ꋥ隮鿥난苣꒙軥鞁胣ꚼ볯뎼苣ꮐ鳦鞁臣蒁볯낼볯ꦼ볯隼볯邼臣꺽臣鮏臣讂胣내菨銂胣醼볯莿룧꺁菣릂菣ꢔ賥袐觧膀迥꾁꿥ꞅ뷤ꢁ臣ꚁ볯궼볯꾼跥겋꒼볯뎼볯꺁鳦芵뿦ꚺ胣邼볯閼볯⦅臣ꚇ郧鞁胣鎼볯莄臣鎼볯蚈胣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣ꒁ臣ꞁ胣醼볯邼뷯螽볯趽뷯꺁볯Ꞽ볯⢦鳦芵뿦ꚺ銂铧蒁胣내菨銂볯邼裥몈뿦馁苣芀裥肿臣貂臣膀臣龁裥肿臣貂臣蒁臣蒁듧麃臣鎖臣랂苣誃菣钯軧銂ꛨ龯臣讂臣膂臣膀볯ꮂ菣ꂃ臣뺯藧鎽臣ꖼ볯ꚼ臣몈뿦鞁臣蒁胣醼볯蚈뻥膀賥袐觧ꢁ裥肿鿥난苣꒙軥鞁胣鞃菣蚃苣벃苣ꒂ菣銃菣뾂菣ꢁ菣릂菣ꆂ苣벃苣ꒂ菣銃菣뾂菣銂郥覜臣讂볯閼볎뷯꺁뫦ꎧ菣莃菣ꆂ菣ꞁ뷧趁迦袁苣芀臣꺁菣莃菣ꆂ菣꾁胣내菨뒠ꏥ銂볥趁뗨鎁臣鮁苣龁苣꺁듦蒵觥銂郥覜臣讂胣貮藥ꮁ듧麃苣뒠ꏥ鞁臣貾胣銼볯캐貽臣뚺迨늶苣膀菣ꪃ苣ꦷꇨ龔郧龣ꇥ뒰臣誁臣ꚁ볯薼臣Ꚃ苣股룦ꊂ菣隃菣뎃臣袺苣隃菣莃苣閁苣龁볯ꮼ볯⢴敍潳捓污⁥楄捳癯牥⡹卍⥄牰摯捵⁴㉋ㄱ䅃ⵄ⤲臣뺯臣讂諦鎽臣ꮢꛨ閁苣龁볯薽뷯辽볯莽뷯貽뷯₅볯覽뷯莽뷯隽뷯銽뷯ₙ볯颼볯Ꚃ苣ꮃ볯ⶔ苣鶃菣袃菣것菣袃臣뮧臣芀볯뎼볯鞃菣벃菣ꮁ뫦貏뛦銂꟧鞁臣貾胣뚺迨늶룤꺁볯ꮼ볯銂胣钼蓢ꞁ볯隼駦鎖胣랂苣벃苣벃臣誁臣ꚁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣ꮢꛨ閁苣龁諦鎽臣閍跦閁臣讂胣閍跦ꖷ꣧貾胣鞃菣벃菣銂듦蒵臣膀臣蒁臣릂菣鮃뾂苣ꢁ苣뎃苣ꖃ苣벃菣鞁臣膀볯钼볯鎼菣릂菣ꪃ菣隌볯ꮼ볯ꮁ꿥馁苣鞊뷤銂铧蒁臣膀볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣鎁臣뾂苣꾁胣궼볯꒼菣것菣袃臣몟菩ꮁ臣讂鯩떥臣醿軦鞁臣뒠郥ꮁ胣랂苣誃菣銂믤躸臣讂胣閍跦閁苣龁苣뎃菣꾂돨뢁臣鞊뷤꺁뗧袐臣袂苣膀볯뎼볯ꪃ菣肃菣ꞁ臣鲤蟥貁迥붃臣ꪁ苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣膀믤躸臣貂臣隌郥ꦉ臣膀볯钼볯鎼볯ꮼ볯鮃苣鮃菣ꮃ賥꺁룦骮菣馃菣꺁볯邼볯躽룦銂臩邈臣讂뿦ꚺ臣鞁臣骮뻧閁苣讂胣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥꾁迥覤该超苣覜臣讂볯鞭諧늛럧ꮁ臩袐臣龁볯꒼볯ꊂ菣뮂苣ꢂ苣릂菣궃菣ꦃ菣鎼邼醼颼苣뾽铧鞁臣鞮蟥閁苣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯鞼戼㹲 ꢡ볯ꮁ臣膀믤许胣趽볯꾼볯궂菣벃苣ꮁ꿥馁苣겜駧躘臣芁苣隌郥ꦉ臣龔觧���胦貁믤躸臣貂苣芀鳦몙飦꺁臣讂賥袐觧꾁胣趽볯꾼볯궂菣벃苣ꊂ菣뮂苣⢤껥붖뻤馼볯ꮁ꣨覼ꮁ臣蒁臣膀觢醼볯邼뷯궼臣ꮼ뷯ꒀ苣몤臣芀뷯뒼볯늼苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ胣ꚉ볯邼볯躽볯꺁볯覽胥銂鳦馁苣隌郥ꦉ臣龮雦设臣膀뷯뒼볯늼듦Ꞁ菣馃菣鶼볯銂鳦馁苣节臣ꢁ臣ꚁ胣ꢡ볯ꮁꓧ馁胣겜駧躘臣芁苣隻臣隌郥ꦉ臣膀뷯뒼볯늼苣誃菣벂苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ胣麼볯邼볯躽볯誏臣ꚉ볯麃苣꾂菣ꊃ菣꺁볯覽胥銂ꓧ馁胣趽볯꾼볯ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣膀볯醼볯邼뷯궼迥뎁觢閼菣ꒂ苣궃菣ꮃ臣ꮼ뷯銂鳦馁苣隌郥ꦉ臣龮雦设臣膀뷯뒼볯늼듦Ꞁ菣馃菣鶼볯銂鳦馁苣节臣ꢁ臣ꚁ胣ꢡ볯ꮁꓧ馁胣겜駧躘臣芁苣隻臣隌郥ꦉ臣膀뷯뒼볯늼苣誃菣벂苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ胣麼볯麃苣꾂菣ꊃ菣誏臣ꚉ볯邼菣ꒂ苣궃菣ꮃ臣ꮼ뷯ꒀ苣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯㲓牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㌵㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㌳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㌵㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㔳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㌵㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯颼戼㹲 ꢡ볯ꮁ臣膀믤许胣龮雦设볯馼볯ꮁ꣨覼臣龁뷯뒼볯늼苣誃菣벂苣莃苣ꒂ臣뺯臣讂胣겜駧躘臣芁苣隌郥ꦉ臣龔觧뮴胦貁迦鮾臣貂苣芀戼㹲ꢡ볯㲔牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤹〲琮晩㸢〲ㄱ㈵㤹〲琮晩ꃂ〰㔰㜳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯馼볯ꮁ꣨覼臣龁뷯뒼볯늼苣誃菣벂苣莃苣ꒂ臣뺯臣讂ꇨ銼ꢡ볯꺁鳦鶈臣钼볯颼臣隌郥ꦉꮁ꣨覼臣겜駧躘臣设ꓧ蒚賥袐觧꺁铧ꦉ듦Ꞁ苣膀믤许臣뺁臣膂苣⢋볎볯ꞁ臣ꮼ뷯⦉볯邼볯邼볯隼볯閼胣邼볯邼볯閼볯閼胣邼볯邼볯銼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯醼볯閼胣邼볯邼볯馼볯閼胣邼볯邼볯閼볯閼胣邼볯邼볯鞼볯閼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯隼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯馼볯鞼胣邼볯醼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯钼볯閼胣邼볯邼볯閼볯膀볯躼볯閼볯閼볯膀볯躼볯钼볯閼볯膀볯躼볯閼볯鎼볯膀볯躼볯钼볯颼胣邼볯邼볯閼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯鞼볯醼볯膀볯躼볯隼볯钼胣醼볯醼볯閼볯閼胣邼볯邼볯隼볯閼胣邼볯邼볯醼볯膀볯躼볯銼볯钼볯膀볯躼볯銼볯鎼胣邼볯邼볯隼볯膀볯躼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯閼볯閼胣邼볯邼볯钼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯���볯躼볯邼볯銼볯膀볯躼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯膀볯躼볯醼볯钼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯鞼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯銼볯膀볯躼볯鎼볯颼볯膀볯躼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯隼볯膀볯躼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯閼胣邼볯邼볯鞼볯閼胣邼볯醼볯钼볯膀볯躼볯醼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯隼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯钼볯膀볯躼볯邼볯閼볯膀볯躼볯邼볯醼胣邼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯鞼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯隼볯膀볯躼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯鞼胣邼볯邼볯閼볯膀볯躼볯邼볯隼胣邼볯邼볯醼볯閼胣邼볯邼볯醼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯颼볯膀볯躼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯隼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯隼볯銼볯膀볯躼볯邼볯馼볯膀볯躼볯邼볯馼볯膀볯躼볯邼볯馼볯膀볯躼볯邼볯馼胣邼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯钼胣邼볯邼볯邼볯膀볯躼볯閼볯邼볯膀볯躼볯邼볯醼胣邼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯钼胣邼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯钼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯鞼볯閼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯鎼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯颼胣邼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯鎼胣邼볯邼볯邼볯閼胣邼볯邼볯閼볯閼胣邼볯邼볯颼볯閼胣邼볯邼볯钼볯閼胣邼볯邼볯銼胣邼볯邼볯邼볯膀볯躼볯閼볯馼볯膀볯躼볯邼볯鎼胣邼볯邼볯銼胣邼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯鞼胣邼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯醼볯钼胣邼볯邼볯钼볯閼胣邼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯颼볯膀볯躼볯銼볯銼볯膀볯躼볯鞼볯隼胣邼볯邼볯钼볯閼胣邼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯鞼胣邼볯邼볯醼胣邼볯邼볯馼볯膀볯躼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯鞼胣邼볯邼볯馼볯膀볯躼볯醼볯邼볯膀볯躼볯邼볯钼胣邼볯邼볯馼볯膀볯躼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯膀볯躼볯钼볯銼胣邼볯邼볯醼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯閼볯閼胣邼볯邼볯馼볯膀볯躼볯醼볯醼볯膀볯躼볯邼볯钼볯膀볯躼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯鎼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯醼볯鞼볯膀볯躼볯醼볯馼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯隼볯閼胣邼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯閼胣邼볯邼볯閼볯閼胣邼볯邼볯隼볯閼胣邼볯���볯馼볯膀볯躼볯邼볯钼볯膀볯躼볯邼볯馼胣邼볯邼볯钼볯閼胣邼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯颼胣邼볯邼볯隼볯閼胣邼볯邼볯钼볯膀볯躼볯邼볯膀볯躼볯醼볯颼볯膀볯躼볯銼볯邼볯膀볯躼볯邼볯鞼胣邼볯邼볯邼볯閼胣邼볯邼볯鎼胣邼볯邼볯醼볯閼胣邼볯邼볯邼볯膀볯躼볯鞼볯閼볯膀볯躼볯醼볯閼볯膀볯躼볯邼볯隼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯馼胣邼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯颼胣邼볯邼볯钼볯膀볯躼볯醼볯颼볯膀볯躼볯邼볯鎼胣邼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯钼胣邼볯邼볯颼볯膀볯躼볯鎼볯颼胣邼볯邼볯鞼볯閼胣邼볯邼볯颼볯閼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯馼볯閼胣邼볯邼볯銼볯膀볯躼볯醼볯鞼胣邼볯邼볯馼볯閼胣邼볯邼볯銼볯膀볯躼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯颼胣邼볯邼볯隼볯閼胣꺼볯膀볯躼볯邼볯颼볯膀볯躼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯钼胣邼볯邼볯钼볯膀볯躼볯邼볯钼볯膀볯躼볯隼볯鎼볯膀볯躼볯鎼볯馼胣邼볯邼볯钼볯閼胣邼볯邼볯醼볯膀볯躼볯銼볯銼볯膀볯躼볯醼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯銼볯膀볯躼볯醼볯馼볯膀볯躼볯鎼볯颼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯醼볯馼胣邼볯邼볯颼볯膀볯躼볯邼볯钼볯膀볯躼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯醼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯钼胣邼볯邼볯颼볯閼胣邼볯邼볯鞼볯閼胣邼볯邼볯銼胣邼볯邼볯隼볯膀볯躼볯邼볯銼胣邼볯邼볯醼볯閼胣邼볯邼볯醼볯閼胣邼볯邼볯馼볯閼胣邼볯邼볯銼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯馼볯膀볯躼볯邼볯邼볯膀볯躼볯醼볯銼볯膀볯躼볯銼볯钼볯膀볯躼볯銼볯颼볯膀볯躼볯鎼볯邼볯膀볯ꆼ胣邼볯邼볯馼볯閼胣邼볯閼볯隼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯钼볯膀볯躼볯邼볯閼볯膀볯躼볯邼볯隼볯膀볯躼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯钼볯鞼胣邼볯鎼볯銼볯膀볯躼볯銼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯醼胣꺼볯膀볯躼볯邼볯隼볯膀볯躼볯邼볯鎼胣邼볯邼볯銼볯膀볯躼볯閼볯銼볯膀볯躼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯馼볯膀볯躼볯邼볯銼胣邼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯钼볯膀볯躼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯颼胣邼볯邼볯銼볯膀볯ꆼ胣邼볯邼볯隼볯膀볯躼볯邼볯钼胣邼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯鞼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯醼볯膀볯躼볯醼볯馼볯膀볯躼볯銼볯醼胣邼볯邼볯醼볯膀볯ꆼ胣邼볯邼볯閼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯馼胣邼볯���볯閼볯閼胣邼볯邼볯钼볯閼胣邼볯邼볯邼볯閼胣邼볯邼볯隼볯閼胣邼볯邼볯钼볯膀볯躼볯邼볯銼胣邼볯邼볯钼볯閼胣邼볯邼볯颼볯膀볯躼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯钼볯膀볯躼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯醼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯閼胣邼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯閼胣邼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯颼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯鞼볯閼胣邼볯邼볯醼볯閼胣邼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯膀볯躼볯邼볯銼볯膀볯躼볯醼볯隼볯膀볯躼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯馼볯隼胣邼볯邼볯閼볯膀볯躼볯鎼볯馼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯钼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯隼볯膀볯躼볯邼볯颼胣邼볯邼볯閼볯閼胣邼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯膀볯躼볯邼볯颼볯膀볯躼볯銼볯醼胣邼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯隼볯膀볯躼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯醼胣邼볯邼볯醼볯閼胣邼볯邼볯閼볯膀볯躼볯邼볯钼볯膀볯躼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯馼胣邼볯邼볯醼볯閼胣邼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯隼볯膀볯躼볯邼볯醼胣邼볯醼볯钼볯膀볯躼볯邼볯鞼胣邼볯醼볯邼볯膀볯躼볯颼볯邼볯膀볯躼볯鞼볯膀볯躼볯醼볯邼볯膀볯躼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯颼胣钼볯鎼볯隼볯膀볯躼볯邼볯醼볯膀볯ꆼ胣邼볯邼볯醼볯閼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯醼볯閼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯隼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯馼胣邼볯邼볯醼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯馼볯膀볯躼볯邼볯馼胣邼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯颼胣邼볯邼볯钼볯膀볯躼볯邼볯邼볯膀볯躼볯邼볯颼볯膀볯躼볯邼볯鞼胣邼볯邼볯醼볯膀볯躼볯邼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯馼볯膀볯躼볯邼볯醼胣邼볯邼볯隼볯閼胣邼볯邼볯閼볯膀볯躼볯醼볯馼胣邼볯邼볯钼볯膀볯躼볯邼볯颼胣邼볯邼볯隼볯閼胣邼볯邼볯馼볯閼胣邼볯邼볯隼볯閼胣邼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯颼볯膀볯躼볯邼볯醼胣邼볯邼볯馼볯閼胣邼볯隼볯銼볯閼胣邼볯邼볯馼볯膀볯躼볯醼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯鎼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯隼볯閼胣邼볯邼볯钼볯膀볯躼볯醼볯鎼볯膀볯躼볯鎼볯馼胣邼볯隼볯銼볯���볯躼볯隼볯馼볯膀볯躼볯醼볯颼胣邼볯邼볯閼볯膀볯躼볯醼볯颼볯膀볯躼볯邼볯隼胣邼볯邼볯钼볯閼胣邼볯邼볯颼볯膀볯躼볯醼볯鎼胣醼볯隼볯鞼胣邼볯邼볯颼볯閼胣邼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯膀볯躼볯邼볯鎼胣邼볯邼볯钼볯膀볯躼볯邼볯钼胣邼볯邼볯邼볯膀볯躼볯鎼볯颼볯膀볯躼볯邼볯鞼胣邼볯邼볯醼볯閼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯銼볯隼볯閼胣邼볯邼볯鞼볯閼胣邼볯醼볯馼볯閼胣邼볯邼볯隼볯閼胣邼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯馼胣邼볯邼볯颼볯膀볯躼볯邼볯颼볯膀볯躼볯邼볯钼胣邼볯邼볯隼볯膀볯躼볯銼볯銼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯钼볯膀볯躼볯醼볯钼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯颼볯膀볯躼볯邼볯隼볯膀볯躼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯馼볯膀볯躼볯醼볯鎼볯膀볯躼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯膀볯躼볯邼볯閼胣邼볯邼볯钼볯膀볯躼볯邼볯颼볯膀볯躼볯邼볯馼볯膀볯躼볯邼볯馼볯膀볯躼볯邼볯隼胣邼볯邼볯隼볯閼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯銼볯閼胣邼볯邼볯銼볯膀볯躼볯邼볯鞼볯膀볯躼볯邼볯颼胣邼볯醼볯醼볯閼胣邼볯邼볯钼볯閼胣邼볯邼볯鎼볯閼胣邼볯邼볯閼볯閼胣邼볯邼볯閼볯膀볯躼볯邼볯钼胣誏臣꺼볯芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㐵㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㐵㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㐵㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㔵㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㔵㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㔵㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㔵㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㔵㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㔵㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㔵㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㔵㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㔵㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀���鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㔵㰹愯㰾䐯噉ਾ††††⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㤲㈹⸰楴≦㈾㄰㔱㤲㈹⸰楴쉦゠〰㘵㰰愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ