(57)【要約】  本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６がここに記載の通りである一般式を有するＩＡＰのインヒビターである新規化合物を提供する。本発明の化合物は、ＩＡＰが過剰発現され、又は正常なアポトーシスプロセスに対する耐性に関係等している細胞においてアポトーシスを誘導するために使用することができる。従って、該化合物は、薬学的に許容可能な組成物中に提供され、癌の治療に使用されうる。
2011529962.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2011529962.tif 000056
［上式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は独立してＯ又はＳであり；
Ｙは、（ＣＨＲ７）ｎ、Ｏ又はＳであり；ここで、ｎは１又は２であり、Ｒ７はＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシであり；
Ａは、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はヘテロ環で置換されていてもよい６員芳香環又は１から４のヘテロ原子を含むヘテロ芳香環であり；ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｒ１はＨであり、又はＲ１及びＲ２が共に５−８員環を形成し；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルであり；各々がヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアルキルチオで置換されていてもよく；
Ｒ３はＨ又はアルキルであり；
Ｒ４及びＲ４’は、独立してＨ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ５’は各々独立してＨ又はアルキルであり；
Ｒ６及びＲ６’は各々独立してＨ、アルキル、アリール又はアラルキルである］
の化合物。
【請求項２】
環Ａが、式ＩＩ：
2011529962.tif 000057
（上式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５は独立してＣＲ９又はＮであり；ここで、Ｒ９はＨ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル又はヘテロ環であり；ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されてもよい）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ１がＮであり、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５の各々がＣＲ９であり；ここで、Ｒ９がＨ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル又はヘテロ環であり；ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環に置換されてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、式ＩＩ：
2011529962.tif 000058
（上式中、Ｒ９はＨ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル又はヘテロ環であり；ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されてもよい）を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が共に５−８員環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がイソプロピル、ｔ-ブチル、又はシクロヘキシルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨ又はメチルであり、Ｒ４’がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５及びＲ５が独立してＨ又はメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６及びＲ６’が独立してＨ又はメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の各々がＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＨであり；Ｒ２がイソプロピル、ｔ-ブチル、シクロヘキシルであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４がＨ又はメチルであり、Ｒ４'がＨであり、Ｒ５’がＨ又はメチルであり；Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
細胞にアポトーシスを誘導させる方法において、請求項１に記載の化合物を前記細胞に導入することを含む方法。
【請求項１６】
アポトーシスシグナルに対して細胞を感作させる方法において、請求項１に記載の化合物を前記細胞に導入することを含む方法。
【請求項１７】
前記アポトーシスシグナルが、シタラビン、フルダラビン、５-フルオロ-２'-デオキシウイリジン、ゲムシタビン、メトトレキセート、ブレオマイシン、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン(ドキソルビシン)、ミトキサントロン、カンプトテシン、トポテカン、コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、フィナステリド、タキソテール、及びマイトマイシンＣからなる群から選択される化合物に前記細胞を接触させることにより誘導される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アポトーシスシグナルが、Ａｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬに前記細胞を接触させることにより誘導される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
カスパーゼタンパク質へのＩＡＰタンパク質の結合を阻害する方法において、請求項１の化合物に前記ＩＡＰタンパク質を接触させることを含む方法。
【請求項２０】
癌を治療する方法において、請求項１に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
この出願は、その内容を出典明示によりここに援用する２００８年８月２日出願の米国仮出願第６１／０８５８４４号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に癌の治療に有用なＩＡＰタンパク質のインヒビターに関する。
【背景技術】
【０００３】
アポトーシス又はプログラム細胞死は、無脊椎動物並びに脊椎動物の発達及びホメオスタシスにおいて重要な役割を担っている遺伝的かつ生化学的に調節されるメカニズムである。時期尚早の細胞死に至るアポトーシスにおける異常は、様々な発達障害に関連している。細胞死の欠如を生じるアポトーシスにおける欠乏症は、癌及び慢性ウイルス感染に関連している(Thompson等, (1995) Science 267, 1456-1462)。
【０００４】
アポトーシスにおいて鍵となるエフェクター分子の一つはカスパーゼ(システイン含有のアルパラギン酸特異性プロテアーゼ)である。カスパーゼはアルパラギン酸残基の後を切断する強力なプロテアーゼで、ひとたび活性化されると、細胞内から生存細胞タンパク質を消化する。カスパーゼはこのように強力なプロテアーゼであるため、このファミリーのタンパク質を厳格にコントロールすることが、時期尚早の細胞死を防止するために必要である。一般に、カスパーゼは、活性であるためには、タンパク質分解プロセシングを必要とする大抵は不活性なチモーゲンとして合成される。このタンパク質分解プロセシングは、カスパーゼが調節される唯一の方法である。第２のメカニズムは、カスパーゼに結合してこれを阻害するファミリーのタンパク質を介する。
【０００５】
カスパーゼを阻害する分子ファミリーは、アポトーシスのインヒビター(ＩＡＰ)である(Deveraux等, J Clin Immunol (1999), 19:388-398)。ＩＡＰは、抗アポトーシス遺伝子のＰ３５タンパク質の代わりをするその機能的能力により、元々はバキュロウイルスにおいて発見された(Crook等(1993) J Virology 67, 2168-2174)。ＩＡＰはショウジョウバエからヒトまでの範囲にわたる生物において開示されている。それらの由来にかからわず、構造的には、ＩＡＰは１から３のバキュロウイルスＩＡＰ反復(ＢＩＲ)ドメインを含み、その殆どがカルボキシル末端ＲＩＮＧフィンガーモチーフも有している。ＢＩＲドメインそれ自体は、亜鉛イオンを配位したシステイン及びヒスチジン残基と共に、４つのαヘリックスと３つのβ鎖を含む約７０の残基の亜鉛結合ドメインである(Hinds等, (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651)。カスパーゼを阻害して、アポトーシスを阻害することによって、抗アポトーシス効果を生じると考えられているのはＢＩＲドメインである。一例として、ヒトＸ染色体連鎖ＩＡＰ(ＸＩＡＰ)は、カスパーゼ３、カスパーゼ７、及びカスパーゼ９のＡｐａｆ-１-チトクロムＣ媒介性活性を阻害する(Deveraux等, (1998) EMBO J. 17, 2215-2223)。カスパーゼ３及び７はＸＩＡＰのＢＩＲ２ドメインにより阻害される一方、ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインはカスパーゼ９活性の阻害の原因である。ＸＩＡＰは殆どの成人及び胎児組織中で遍在的に発現しており(Liston等, Nature, 1996, 379(6563):349)、ＮＣＩ６０株化細胞パネルの多数の腫瘍細胞株で過剰発現している(Fong等, Genomics, 2000, 70:113; Tamm等, Clin. Cancer Res. 2000, 6(5):1796)。腫瘍細胞におけるＸＩＡＰの過剰発現は、広い範囲のアポトーシス促進性刺激から保護し、化学療法に対する耐性を促進することが実証されている(LaCasse等, Oncogene, 1998, 17(25):3247)。これに一致して、急性骨髄性白血病を患っている患者においては、ＸＩＡＰタンパク質レベルと生存率との間には強い相関関係があることが示されている(上掲のTamm等)。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＸＩＡＰ発現のダウンレギュレーションにより、インビトロ及びインビボの双方において、広範囲のアポトーシス促進剤により誘導されるアポトーシスに対し多くの異なった腫瘍細胞を感作させることがまた示されている(Sasaki等, Cancer Res., 2000, 60(20):5659; Lin等, Biochem J., 2001, 353:299; Hu等, Clin. Cancer Res., 2003, 9(7):2826)。また、Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ由来ペプチドも、種々のアポトーシス促進剤により誘導されるアポトーシスに対し、多数の異なる腫瘍細胞株を感作させることが実証されている(Arnt等, J. Biol. Chem., 2002, 277(46):44236; Fulda等, Nature Med., 2002, 8(8):808; Guo等, Blood,2002, 99(9):3419; Vucic等, J. Biol. Chem.,2002, 277(14):12275; Yang等, Cancer Res., 2003, 63(4):831)。
【０００６】
メラノーマＩＡＰ(ＭＬ-ＩＡＰ)は、殆どの正常な成人組織中では検出されないＩＡＰであるが、メラノーマにおいては強くアップレギュレートされている(Vucic等, (2000) Current Bio 10:1359-1366)。タンパク質構造の決定では、ヒトＸＩＡＰ、Ｃ-ＩＡＰ１及びＣ-ＩＡＰ２中に存在する対応ドメインに対し、ＭＬ-ＩＡＰ ＢＩＲ及びＲＩＮＧフィンガードメインには有意の相同性があることが実証されている。ＭＬ-ＩＡＰのＢＩＲドメインは、ＸＩＡＰ、Ｃ-ＩＡＰ１及びＣ-ＩＡＰ２のＢＩＲ２及びＢＩＲ３に対して殆どの類似点を有していると思われ、欠損分析により測定すると、アポトーシス阻害の原因であると思われる。更に、Vucic等は、ＭＬ-ＩＡＰが、化学治療剤誘発性アポトーシスを阻害可能であることを実証した。アドリアマイシン及び４-tert-ブチルフェノール(４-ＴＢＰ)等の薬剤を、ＭＬ-ＩＡＰを過剰発現しているメラノーマの細胞培養系で試験し、正常なメラノサイトコントロールと比較した場合、化学治療剤は細胞の殺傷においてあまり効果的ではなかった。ＭＬ-ＩＡＰが抗アポトーシス活性を生ずる機序は、部分的にはカスパーゼ３及び９の阻害を介している。ＭＬ-ＩＡＰはカスパーゼ１、２、６又は８を効果的には阻害しなかった。
【０００７】
アポトーシスは、複数の相互作用している要因を有する厳密にコントロールされた経路であるため、ＩＡＰそれ自体が調節されるという発見は珍しいことではなかった。ショウジョウバエ(Drosophila)において、Ｒｅａｐｅｒ(ｒｐｒ)、Ｈｅａｄ Ｉｎｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ(ｈｉｄ)及びＧＲＩＭタンパク質は、ＩＡＰのショウジョウバエファミリーと物理的に相互作用し、その抗アポトーシス活性を阻害する。哺乳動物において、タンパク質ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯは、ＩＡＰをブロックするように作用し、アポトーシスの進行を可能にする。正常なアポトーシス中、ＳＭＡＣは活性型にプロセシングされ、ミトコンドリアから細胞質中に放出され、そこでＩＡＰに物理的に結合し、ＩＡＰのカスパーゼへの結合を阻害することが示された。ＩＡＰのこの阻害により、カスパーゼは活性なままで、アポトーシスを進行させることができる。興味深いことに、ＩＡＰインヒビター間の配列相同性は、プロセシングされた活性タンパク質のＮ末端に４つのアミノ酸モチーフが存在することを示している。このテトラペプチドは、ＢＩＲドメインの疎水性ポケット中に結合するように思われ、カスパーゼに結合するＢＩＲドメインを破壊する(Chai等, (2000) Nature 406:855-862, Liu等, (2000) Nature 408:1004-1008, Wu等, (2000) Nature 408 1008-1012)。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一態様では、一般式（Ｉ）
2011529962.tif 000003
［上式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立してＯ又はＳであり；
Ｙは、（ＣＨＲ７）ｎ、Ｏ又はＳであり；ここで、ｎは１又は２であり、Ｒ７はＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、又はアラルキルオキシであり；
Ａは、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はヘテロ環で置換されていてもよい６員芳香環又は１から４のヘテロ原子を含むヘテロ芳香環であり；ここで各アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されてもよく；
Ｒ１は、Ｈであり、又はＲ１及びＲ２が共に５−８員環を形成し；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルであり；各々がヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアルキルチオで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ４及びＲ４’は、独立してＨ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ５は、各々独立してＨ又はアルキルであり；
Ｒ６及びＲ６’は、各々独立してＨ、アルキル、アリール又はアラルキルである］
を有するＩＡＰタンパク質の新規インヒビター及びその塩及び溶媒和物が提供される。
【０００９】
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物が提供される。
本発明の他の態様では、細胞にアポトーシスを誘導させる方法であって、式Ｉの化合物を前記細胞に導入することを含む方法が提供される。
本発明の他の態様では、アポトーシスシグナルに対して細胞を感作（過敏化）させる方法であって、式Ｉの化合物を前記細胞に導入することを含む方法が提供される。
【００１０】
本発明の他の態様では、カスパーゼタンパク質へのＩＡＰタンパク質の結合を阻害する方法であって、前記ＩＡＰタンパク質を式Ｉの化合物に接触させることを含む方法が提供される。
本発明の他の態様では、哺乳動物におけるＩＡＰタンパク質の過剰発現に関連した病気又は症状を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
「アシル」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換アルキル又はヘテロ環置換アルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここで定義されたものである式-Ｃ(Ｏ)-Ｒにより表される置換基を含むカルボニルを意味する。アシル基には、アルカノイル(例えばアセチル)、アロイル(例えばベンゾイル)、及びヘテロアロイルが含まれる。
【００１２】
「アルキル」とは、特定しない限りは、１２までの炭素原子を有する分枝状又は非分枝状で飽和又は不飽和(すなわちアルケニル、アルキニル)の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「アルキルアミノ」等、他の用語の一部として使用される場合、アルキル部分は飽和した炭化水素鎖であるが、不飽和の炭化水素炭素鎖、例えば「アルケニルアミノ」及び「アルキニルアミノ」も含まれる。好ましいアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、２-メチルブチル、２,２-ジメチルプロピル、ｎ-ヘキシル、２-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、ｎ-ヘプチル、３-ヘプチル、２-メチルヘキシル等である。「低級アルキル」「Ｃ１-Ｃ４アルキル」及び「１〜４の炭素原子のアルキル」なる用語は同義語であって、交換可能に使用され、メチル、エチル、１-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１-ブチル、sec-ブチル又はｔ-ブチルを意味する。特定しない限り、置換されたアルキル基は、（好ましくは）１の置換基、又は同一でも異なっていてもよい２、３又は４の置換基を有していてもよい。上述した置換アルキル基の例には、限定されるものではないが；シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリールオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６-ヒドロキシヘキシル、２,４-ジクロロ(ｎ-ブチル)、２-アミノ(イソ-プロピル)、２-カルバモイルオキシエチル等が含まれる。またアルキル基は、炭素環基で置換されていてもよい。具体例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに対応する-エチル、-プロピル、-ブチル、-ペンチル、-ヘキシル基等が含まれる。好ましい置換アルキルは、置換メチル、例えば、「置換Ｃｎ−Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたメチル基である。置換メチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル(例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル)、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチル等の基が含まれる。
【００１３】
「アミジン」は、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換されたアルキル又はヘテロ環置換アルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環はここに定義されたものである-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨＲ基を意味する。特定のアミジンは-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２基である。
【００１４】
「アミノ」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換アルキル又はヘテロ環置換アルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここに定義されたものである、第１級(すなわち-ＮＨ２)、第２級(すなわち-ＮＲＨ)及び第３級(すなわち-ＮＲＲ)アミンを意味する。特定の第２級及び第３級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンであり、アルキルはここで定義され、置換されていてもよいものである。特定の第２級及び第３級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００１５】
ここで使用される「アミノ保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、アミノ基をブロック又は保護するのに通常用いられる基の誘導体を意味する。このような保護基の例には、カルバメート類、アミド類、アルキル及びアリール基、イミン類、並びに所望のアミン基を再生するために除去されうる多くのＮ-ヘテロ原子誘導体が含まれる。特定のアミノ保護基はＢｏｃ、Ｆｍｏｃ及びＣｂｚである。これらの基の更なる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第7章; E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章, 及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたアミノ」なる用語は、上述のアミノ保護基の一つで置換されたアミノ基を意味する。
【００１６】
「アリール」とは、単独で又は他の用語の一部として使用される場合、示された炭素原子数を有するか、又は数が示されていない場合は、１４までの炭素原子を有する縮合又は非縮合の炭素環式芳香族基を意味する。特定のアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル(naphthacenyl)等(Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A.編)13版, 表7-2[1985]を参照)である。特定のアリールはフェニルである。置換フェニル又は置換アリールとは、他に特定しない限りは、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル(例えばＣ１−Ｃ６アルキル)、アルコキシ(例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ)、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又は他の特定された基から選択される１、２、３、４又は５、例えば１−２、１−３又は１−４の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を意味する。これらの置換基における一又は複数のメチン(ＣＨ)及び／又はメチレン(ＣＨ２)基は、ついで上述したようなものと同様の基で置換され得る。「置換フェニル」なる用語の例には、限定されるものではないが、モノ-又はジ(ハロ)フェニル基、例えば２-クロロフェニル、２-ブロモフェニル、４-クロロフェニル、２,６-ジクロロフェニル、２,５-ジクロロフェニル、３,４-ジクロロフェニル、３-クロロフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、３,４-ジブロモフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル等；モノ-又はジ(ヒドロキシ)フェニル基、例えば４-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、２,４-ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば３-又は４-ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば４-シアノフェニル；モノ-又はジ(低級アルキル)フェニル基、例えば、４-メチルフェニル、２,４-ジメチルフェニル、２-メチルフェニル、４-(イソ-プロピル)フェニル、４-エチルフェニル、３-(ｎ-プロピル)フェニル等；モノ又はジ(アルコキシ)フェニル基、例えば３,４-ジメトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-エトキシフェニル、４-(イソプロポキシ)フェニル、４-(t-ブトキシ)フェニル、３-エトキシ-４-メトキシフェニル等；３-又は４-トリフルオロメチルフェニル；モノ-又はジカルボキシフェニル又は(保護されたカルボキシ)フェニル基、例えば４-カルボキシフェニル；モノ-又はジ(ヒドロキシメチル)フェニル又は(保護されたヒドロキシメチル)フェニル、例えば３-(保護されたヒドロキシメチル)フェニル又は３,４-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル；モノ-又はジ(アミノメチル)フェニル又は(保護されたアミノメチル)フェニル、例えば２-(アミノメチル)フェニル又は２,４-(保護されたアミノメチ���)フェニル；あるいはモノ-又はジ(Ｎ-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば３-(Ｎ-メチルスルホニルアミノ))フェニルが含まれる。また、「置換フェニル」なる用語は、その置換基が異なっている二置換フェニル基、例えば３-メチル-４-ヒドロキシフェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、２-メトキシ-４-ブロモフェニル、４-エチル-２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ-４-ニトロフェニル、２-ヒドロキシ-４-クロロフェニル等、並びにその置換基が異なっている三置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノ、３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-フェニルスルホニルアミノ、及びその置換基が異なっている四置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-５-メチル-６-フェニルスルホニルアミノを表す。特定の置換フェニル基には、２-クロロフェニル、２-アミノフェニル、２-ブロモフェニル、３-メトキシフェニル、３-エトキシ-フェニル、４-ベンジルオキシフェニル、４-メトキシフェニル、３-エトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３,４-ジエトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。縮合アリール環はまた、置換アルキル基と同じようにして、ここで特定した任意の、例えば１、２又は３の置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
「カルボシクリル(Carbocyclyl)」、「カルボサイクリック(carbocyclylic)」、「炭素環(carbocycle)」及び「カルボシクロ(carbocyclo)」は、単独で及びカルボシクロアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合には、飽和又は不飽和で芳香族又は非芳香族であってよい、３〜１４の炭素原子、例えば３〜７の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式の脂肪族環を意味する。特定の飽和したカルボシクリック基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。特定の飽和した炭素環はシクロプロピルである。他の特定の飽和した炭素環はシクロヘキシルである。特定の不飽和炭素環は、芳香族、例えば上述したアリール基、特にフェニルである。「置換カルボシクリル」、「炭素環」及び「カルボシクロ」なる用語は、「置換アルキル」基と同様の置換基により置換されたこれらの基を意味する。
【００１８】
ここで使用される「カルボキシ-保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、カルボン酸基をブロック又は保護するのに通常用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを意味する。このようなカルボン酸保護基の例には、４-ニトロベンジル、４-メトキシベンジル、３,４-ジメトキシベンジル、２,４-ジメトキシベンジル、２,４,６-トリメトキシベンジル、２,４,６-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４-メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'-ジメトキシベンズヒドリル、２,２',４,４'-テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル、例えばt-ブチル又はt-アミル、トリチル、４-メトキシトリチル、４,４'-ジメトキシトリチル、４,４',４"-トリメチトキシトリチル、２-フェニルプロプ-２-イル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２-トリクロロエチル、ベータ-(トリメチルシリル)エチル、ベータ-(ジ(ｎ-ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ-トルエンスルホニルエチル、４-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリール、シンナミル、１-(トリメチルシリルメチル)プロプ-１-エン-３-イル及び類似部分が含まれる。誘導体化されたカルボン酸が、分子の他の位置に対する引き続く反応の条件に対して安定であり、適当な時点で分子の残りの部分を破壊することなく除去できる限り、用いられるカルボキシ保護基の種は重要ではない。特に、カルボキシ-保護された分子を強い求核塩基、例えば水酸化リチウム又はＮａＯＨ、又はＬｉＡｌＨ４等の高活性化金属水素化物を用いる還元条件を施さないことが重要である。(このような過酷な除去条件は、下記に検討するアミノ-保護基及びヒドロキシ-保護基を除去する際でもまた避けるべきである。)特定のカルボン酸保護基は、アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ-ブチル)、アリール、ベンジル及びｐ-ニトロベンジル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチド分野で使用されるのと同様のカルボキシ-保護基も、カルボキシ基置換基の保護に使用できる。これらの基の更なる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, 第5章；E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.G.W. McOmie編, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 第5章,及びT.W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, 第5章に見出される。「保護されたカルボキシ」なる用語は、上述したカルボキシ-保護基の一つで置換されたカルボキシ基を意味する。
【００１９】
「グアニジン」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換されたアルキル又はヘテロ環置換されたアルキルであり、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここに定められたものである-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨＲ基を意味する。特定のグアニジンは-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２基である。
【００２０】
ここで使用される場合「ヒドロキシ-保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、ヒドロキシ基をブロック又は保護するのに通常用いられるヒドロキシ基の誘導体を意味する。このような保護基の例には、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル(例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ)基が含まれる。これらの基の更なる例は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第2-3章；E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」，J.G.W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley & Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたヒドロキシ」なる用語は、上述のヒドロキシ-保護基の一つで置換されたヒドロキシ基を意味する。
【００２１】
「ヘテロサイクリック基(heterocyclic group)」、「ヘテロサイクリック」、「ヘテロ環(heterocycle)」、「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」又は「ヘテロシクロ(heterocyclo)」は、単独で及びヘテロシクロアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合には、交換可能に使用され、一般に５から約１４の環状原子の、指定された原子数を有する任意の単環式、二環式又は三環式の飽和又は不飽和の芳香族(ヘテロアリール)又は非芳香族環を称し、ここで環状原子は炭素及び少なくとも一のヘテロ原子(窒素、硫黄又は酸素)、例えば１〜４のヘテロ原子である。典型的には、５員環は０〜２の二重結合を有し、６-又は７員環は０〜３の二重結合を有し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく(例えばＳＯ、ＳＯ２)、任意の窒素へテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよい。特定の非芳香族ヘテロ環は、モルホリニル(モルホリノ)、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２,３-ジヒドロフラニル、２Ｈ-ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、１-メチル-２-ピロリル、ピペラジニル及びピペリジニルである。「ヘテロシクロアルキル」基は、上述したようなアルキル基に共有結合した上述したようなヘテロ環基である。硫黄又は酸素原子と１〜３の窒素原子を有する特定の５員ヘテロ環は、チアゾリル、特にチアゾール-２-イル及びチアゾール-２-イル-Ｎ-オキシド、チアジアゾリル、特に１,３,４-チアジアゾール-５-イル及び１,２,４-チアジアゾール-５-イル、オキサゾリル、例えばオキサゾール-２-イル、及びオキサジアゾリル、例えば１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、及び１,２,４-オキサジアゾール-５-イルである。２〜４の窒素原子を有する特定の５員環ヘテロ環には、イミダゾリル、例えばイミダゾール-２-イル；トリアゾリル、例えば１,３,４-トリアゾール-５-イル；１,２,３-トリアゾール-５-イル、１,２,４-トリアゾール-５-イル、及びテトラゾリル、例えば１Ｈ-テトラゾール-５-イルが含まれる。特定のベンゾ縮合した５員ヘテロ環は、ベンゾオキサゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イル及びベンズイミダゾール-２-イルである。特定の６員ヘテロ環は１〜３の窒素原子と場合によっては硫黄又は酸素原子を有し、例えばピリジル、特にピリド-２-イル、ピリド-３-イル、及びピリド-４-イル；ピリミジル、例えばピリミド-２-イル及びピリミド-４-イル；トリアジニル、例えば１,３,４-トリアジン-２-イル、及び１,３,５-トリアジン-４-イル；ピリダジニル、特にピリダジン-３-イル、及びピラジニルである。ピリジン-Ｎ-オキシド類、及びピリダジン-Ｎ-オキシド類、及びピリジル、ピリミド-２-イル、ピリミド-４-イル、ピリダジニル、及び１,３,４-トリアジン-２-イル基が特定の基である。「置換されていてもよいヘテロ環」のための置換基、例えば先に検討した５-及び６員環系のさらなる例は、米国特許第４２７８７９３号に見出すことができる。特定の実施態様では、このような置換されていてもよいヘテロ環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミ��ノ及びグアニジノで置換されている。
【００２２】
「ヘテロアリール」とは、単独で及びヘテロアラルキル基等の複合基中の一部として使用される場合、指定された原子数を有する任意の単環式、二環式又は三環式の芳香族環系を意味し、ここで少なくとも一の環は、窒素、酸素及び硫黄の群から選択される１〜４のヘテロ原子を有する５-、６-又は７員環であり、特定の実施態様では、少なくとも一のヘテロ原子は窒素である（上掲のLang's Handbook of Chemistry)。上述した任意のヘテロアリール環がベンゼン環に縮合している任意の二環式の基も定義に含まれる。特定のヘテロアリールには、窒素又は酸素ヘテロ原子が導入されている。次の環系：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジニル及びプリニル、並びにベンゾ-縮合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルが、「ヘテロアリール」なる用語で示される(置換された又は未置換の)ヘテロアリール基の例である。特定の「ヘテロアリール」は、１,３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イルのナトリウム塩、１,２,４-チアジアゾール-５-イル、３-メチル-１,２,４-チアジアゾール-５-イル、１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-ヒドロキシ-１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾール-５-イルのナトリウム塩、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾール-５イル、１,３-オキサゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-(ヒドロキシメチル)-１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、１,２,４-オキサジアゾール-５-イル、１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-チオール-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-(メチルチオ)-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-アミノ-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、２-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１,２,３-トリアゾール-５-イル、１-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、２-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、４-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、ピリド-２-イル-Ｎ-オキシド、６-メトキシ-２-(ｎ-オキシド)-ピリダズ-３-イル、６-ヒドロキシピリダズ-３-イル、１-メチルピリド-２-イル、１-メチルピリド-４-イル、２-ヒドロキシピリミド-４-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-アス-トリアジン-３イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-アストリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-アス-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アストリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-メトキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２,６-ジメチル-アス-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]-ピリダジン-６-イルである。「ヘテロアリール」の他の基には：４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イルのナトリウム塩、１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾール-５-イル、１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、１,２,３-トリアゾール-５-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-アス-トリアジン-３-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(２-ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル、及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イルが含まれる。ヘテロアリール基は、ヘテロ環で記載したように置換されていてもよい。
【００２３】
「インヒビター」とは、カスパーゼタンパク質へのＩＡＰタンパク質の結合を低減又は防止、もしくはＩＡＰタンパク質によるアポトーシスの阻害を低減又は防止する化合物を意味する。あるいは、「インヒビター」は、カスパーゼとのＣＩＡＰ-１、Ｃ-ＩＡＰ-２及びＸ-ＩＡＰの結合相互作用又はＳＭＡＣとのＭＬ-ＩＡＰの結合相互作用を防止する化合物を意味する。
【００２４】
特定しない限りは、「置換されていてもよい」とは、基が、未置換であるか、又はその基について列挙された一又は複数(例えば０、１、２、３又は４)の置換基で置換されていてもよいことを意味し、該置換基は同一でも異なっていてもよい。一実施態様では、置換されていてもよい基は１の置換基を有している。他の実施態様では、置換されていてもよい基は２の置換基を有している。他の実施態様では、置換されていてもよい基は３の置換基を有している。
【００２５】
「薬学的に許容可能な塩」には、酸及び塩基との付加塩の双方が含まれる。「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等、及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族(araliphatic)、ヘテロ環、カルボキシル及びスルホンクラスのものから選択され得る有機酸を用いて形成され、遊離塩基の生物学的効能と性質とを保持し、生物学的に又は他の形で所望されないものではない塩を意味する。
【００２６】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」には、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等から誘導されるものが含まれる。特定の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容可能な無毒の有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が含まれる。特定の無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００２７】
「スルホニル」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換されたアルキル又はヘテロ環置換されたアルキルであり、ここでアルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環はここに定められたものである-ＳＯ２-Ｒ基を意味する。特定のスルホニル基は、アルキルスルホニル(すなわち-ＳＯ２-アルキル)、例えばメチルスルホニル；アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル；アラルキルスルホニル、例えばベンジルスルホニルである。
【００２８】
ここで使用される「又はその塩又は溶媒和物」なる語句は、本発明の化合物が塩及び溶媒和物の一又は混合物中に存在しうることを意味する。例えば本発明の化合物は、一つの特定の塩又は溶媒和形態中に実質的に純粋であり、又は２又はそれ以上の塩又は溶媒和物形態の混合物でありうる。
【００２９】
本発明は、一般式Ｉ：
2011529962.tif 000004
［上式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６はここに記載の通りである。］
を有する新規化合物を提供する。
【００３０】
特定の実施態様では、式Ｉは、次のもの以外である：
Ｌ-アラニル-Ｌ-バリル-Ｎ-フェニル-Ｌ-プロリンアミド；
Ｌ-アラニル-Ｌ-フェニルアラニル-Ｎ-（４-ニトロフェニル）-Ｌ-プロリンアミド；
Ｌ-アラニル-Ｌ-アラニル-Ｎ-（４-ニトロフェニル）-Ｌ-プロリンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｌ-アラニル-Ｌ-フェニルアラニル-Ｎ-（２-クロロ-３-ピリジニルｌ）-Ｌ-プロリンアミド；
Ｌ-アラニル-Ｌ-アラニル-Ｎ-（４-ニトロフェニル）-Ｌ-プロリンアミド；
Ｎ-（４-メトキシ-１,４-ジオキソブチル）-Ｌ-アラニル-Ｌ-アラニル-Ｎ-［２-［［（フェニルアミノ）カルボニル］-オキシ］フェニル］-Ｌ-プロリンアミド；
Ｎ-（４-メトキシ-１,４-ジオキソブチル）-Ｌ-アラニル-Ｌ-アラニル-Ｎ-［４-［［［（１-メチルエチルｌ）アミノ］-カルボニル］オキシ］フェニル］-Ｌ-プロリンアミド；
Ｎ-（４-メトキシ-１,４-ジオキソブチル）-Ｌ-アラニル-Ｌ-アラニル-Ｎ-［４-［［（ジメチルアミノ）カルボニル］オキシ］-フェニル］-Ｌ-プロリンアミド；
Ｎ-（４-メトキシ-１,４-ジオキソブチル）-Ｌ-アラニル-Ｌ-アラニル-Ｎ-［４-［［（フェニルアミノ）カルボニル］-オキシ］フェニル］-Ｌ-プロリンアミド；
Ｎ-（３-カルボキシ-１-オキソプロピル）-Ｌ-アラニル-Ｌ-アラニル-Ｎ-（４-ニトロフェニル）-Ｌ-プロリンアミド；及び
Ｎ-［（フェニルメトキシ）カルボニル］-Ｌ-アラニル-Ｌ-アラニル-Ｎ-（４-ニトロフェニル）-Ｌ-プロリンアミド。
【００３１】
Ｘ１及びＸ２は、各々独立してＯ又はＳである。好ましい実施態様では、Ｘ１及びＸ２は共にＯである。他の好ましい実施態様では、Ｘ１及びＸ２は共にＳである。他の好ましい実施態様では、Ｘ１はＳであり、Ｘ２はＯである。他の好ましい実施態様では、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＳである。
【００３２】
Ｙは、（ＣＨＲ７）ｎ、Ｏ又はＳであり；ここで、ｎは１又は２であり、Ｒ７はＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシである。特定の実施態様では、ＹはＣＨ２である。特定の実施態様では、ｎは１である。特定の実施態様では、ｎは１であり、ＹはＣＨＲ７であり、ここで、Ｒ７はアラルキルオキシ、例えばベンジルオキシである。特定の実施態様では、ｎは１であり、ＹはＣＨＲ７（ここでＲ７はＦである）である。特定の実施態様ではｎは１であり、ＹはＣＨＲ７であり、ここでＲ７はアラルキルアミノ、例えばベンジルアミノである。他の特定の実施態様では、ＹはＯである。他の特定の実施態様では、ＹはＳである。
【００３３】
環「Ａ」は、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はヘテロ環で置換されてもよい６員芳香環又は１から４の窒素ヘテロ原子を含むヘテロ芳香環であり；ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、場合によってはヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよい。ある実施態様では、環Ａは、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル又はヘテロ環で置換されてもよく；ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、場合によってはヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されてもよい。特定の実施態様では、環Ａは以下に記載のように置換されていてもよい６員芳香環である。特定の実施様態では、環Ａは１つの窒素ヘテロ原子を持ち、以下に記載されるように置換されていてもよい６員ヘテロ芳香環である。特定の実施態様では、環Ａは２つの窒素ヘテロ原子を持ち、以下に記載のように置換されていてもよい６員ヘテロ芳香環である。特定の実施態様では、環Ａは、式ＩＩ：
2011529962.tif 000005
［上式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５は独立してＣＲ９又はＮであり；ここで、Ｒ９はＨ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル又はヘテロ環であり；ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、場合によってはヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されてもよい。］を有する。特定の実施態様では、環Ａは、Ｑ４がＣＲ９（ここでＲ９は上に記載の通りに置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである）である式ＩＩの基である。特定の実施態様では、環Ａは、各Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５がＣＲ９であり、各Ｒ９が独立しており上に記載の通りである式ＩＩの基である。特定の実施態様では、環Ａは、Ｑ１がＮであり、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５がそれぞれ独立してＣＲ９である式ＩＩの基である。他の実施態様では、環Ａは、Ｑ２がＮであり、Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５がそれぞれ独立してＣＲ９である式ＩＩの基である。他の実施態様では、環Ａは、Ｑ３がＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４及びＱ５がそれぞれ独立してＣＲ９である式ＩＩの基である。他の実施態様では、環Ａは、Ｑ１及びＱ３が共にＮであり、Ｑ２、Ｑ４及びＱ５がそれぞれ独立してＣＲ９である式ＩＩの基である。他の実施態様では、環Ａは、Ｑ１及びＱ４が共にＮであり、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５がそれぞれ独立してＣＲ９である式ＩＩの基である。他の実施態様では、環Ａは、Ｑ１及びＱ５が共にＮであり、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４がそれぞれ独立してＣＲ９である式ＩＩの基である。他の実施態様では、環Ａは、Ｑ２及びＱ４が共にＮであり、Ｑ１、Ｑ３及びＱ５がそれぞれ独立してＣＲ９である式ＩＩの基である。他の実施態様では、環Ａは、Ｑ１、Ｑ３及びＱ５が各々Ｎであり、Ｑ２及びＱ４が共に独立してＣＲ９である式ＩＩの基である。
【００３４】
他の実施態様では、環Ａは、ハロゲン又はヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アラキリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環又はヘテロ環-アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）で置換されてもよいフェニルである。ある実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換されたフェニルであり、ここで、該アリール及びヘテロアリール基はヒドロキシル、ハロゲン、アルキル及びアルコキシで置換されていてもよい。特定の実施態様では、環Ａは式ＩＩａ
2011529962.tif 000006
（上式中、Ｒ９は上記の通りである）の基である。特定の実施態様では、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン又はヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環又はヘテロ環-アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）である。他の特定の実施態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン又はヒドロキシル、アルコキシ、アリール又はヘテロアルキルであり、ここで、該アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル及びアルコキシで置換されていてもよい。他の特定の実施態様では、Ｒ９はＨ、フルオロ、クロロ、メトキシ、イミダゾリル（例えばイミダゾール-２-イル、フェニル、ｏ-クロロフェニル、ｍ-クロロフェニル又はピリミジニル（例えばピリミジン-２-イル又はピリミジン-５-イル）である。
【００３５】
他の実施態様では、環Ａは、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環又はヘテロ環-アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）で置換されてもよいピリジニル基である。ある実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロ基で置換される。特定の実施態様では、環Ａは、式ＩＩｂ−ＩＩＩｅ：
2011529962.tif 000007
（上式中、Ｒ９は上記の通りである）の基である。特定の実施態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン又はヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環又はヘテロ環-アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）である。他の特定の実施態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン又はヒドロキシル、アルコキシ、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル及びアルコキシで置換されていてもよい。他の特定の実施態様では、Ｒ９はＨ、フルオロ、クロロ、メトキシ、イミダゾリル(例えばイミダゾール-2-イル)、フェニル、ｏ-クロロフェニル、ｍ-クロロフェニル又はピリミジニル(例えば、ピリミジン-２-イル又はピリミジン-５-イル)である。特定の実施態様では、Ｒ９はＨ、ヒドロキシル又はフェニルである。
【００３６】
他の実施態様では、環Ａは、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環-アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）で置換されていてもよいピリミジニル基である。ある実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａは、式ＩＩｆ又はＩＩｇ：
2011529962.tif 000008
（上式中、Ｒ９は上記の通りである）の基である。特定の実施態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン又はヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環又はヘテロ環-アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）である。他の特定の実施態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン又はヒドロキシル、アルコキシ、アリール又はヘテロアリール（ここで、該アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシル及びアルコキシで置換されていてもよい）である。他の特定の実施態様では、Ｒ９はＨ、フルオロ、クロロ、メトキシ、イミダゾリル(例えばイミダゾール-２-イル)、フェニル、ｏ-クロロフェニル、ｍ-クロロフェニル又はピリミジニル(例えばピリミジン-２-イル又はピリミジン-５-イル)である。特定の実施態様では、Ｒ９はＨ、ヒドロキシル又はフェニルである。
【００３７】
他の実施態様では、環Ａは、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環-アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）で置換されていてもよいピラジニル基である。ある実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａは式ＩＩｈ：
2011529962.tif 000009
（上式中、Ｒ９は上記の通りである）の基である。特定の実施態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン又はヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環又はヘテロ環-アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）である。他の特定の実施態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン又はヒドロキシル、アルコキシ、アリール又はヘテロアリール（ここで、該アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシル及びアルコキシで置換されていてもよい）である。他の特定の実施態様では、Ｒ９はＨ、フルオロ、クロロ、メトキシ、イミダゾリル(例えばイミダゾール-２-イル)、フェニル、ｏ-クロロフェニル、ｍ-クロロフェニル又はピリミジニル(例えばピリミジン-２-イル又はピリミジン-５-イル)である。特定の実施態様では、Ｒ９はＨ、ヒドロキシル又はフェニルである。
【００３８】
Ｒ１はＨであり、又はＲ１及びＲ２は共に５−８員環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ１はＨである。特定の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は共に6員環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は共に７員環を形成する。他の特定の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は共に８員環を形成する。他の特定の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は共に７員環を形成する一方、ＹはＳである。他の特定の実施態様では、Ｒ１はＨである一方、ＹはＣＨ２である。他の特定の実施態様では、Ｒ１はＨである一方、ＹはＳである。他の特定の実施態様では、Ｒ１はＨである一方、ＹはＯである。
【００３９】
Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルである。好ましい実施態様では、Ｒ２はアルキル又はシクロアルキルである。ある実施態様では、各Ｒ２基はヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアルキルチオで置換されてもよい；本発明のある実施態様では、Ｒ２はｔ-ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル又はフェニルである。特定の実施態様では、Ｒ２はシクロヘキシルである。他の実施態様では、Ｒ２はテトラヒドロピラン-４-イルである。他の特定の実施態様では、Ｒ２はイソプロピル（つまり、バリンアミノ酸側鎖）である。他の特定の実施態様では、Ｒ２はｔ-ブチルである。特定の実施態様では、Ｒ２は、それが含むアミノ酸又はアミノ酸アナログが、Ｌ配置にあるように配向される。
【００４０】
Ｒ３は、Ｈ又はアルキルである。好ましい実施態様では、Ｒ３は、Ｈ又はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。特に好ましい実施態様では、Ｒ３はＨ又はメチルである。最も好ましい実施態様は、Ｒ３はメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ３はｔ-ブチルである。好ましい実施態様では、Ｒ３は、それが含むアミノ酸又はアミノ酸アナログが、Ｌ配置にあるように配向される。
【００４１】
Ｒ４及びＲ４’は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されてもよい。特定の実施態様では、Ｒ４及びＲ４’は共にＨである。他の特定の実施態様では、Ｒ４はメチルであり、Ｒ４’はＨである。特定の実施態様では、Ｒ４及びＲ４’のうちの一方がヒドロキシル（ＯＨ）であり、他方がＨである。他の実施態様では、Ｒ４及びＲ４’のうち一方がＮＨ２、ＮＨＭｅ及びＮＨＥｔのようなアミノであり、他方がＨである。特定の実施態様では、Ｒ４’はＨであり、Ｒ４はＨ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ４は、
2011529962.tif 000010
2011529962.tif 000011
からなる群から選択される基である。
【００４２】
Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｈ又はアルキルである。好ましい実施態様では、Ｒ５及びＲ５’はＨ又はメチルである。特定の実施態様では、Ｒ５はＨであり、Ｒ５’はメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ５はメチルであり、Ｒ５’はＨである。他の特定の実施態様では、Ｒ５及びＲ５’は共にメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ５及びＲ５’は共にメチルである。
【００４３】
Ｒ６及びＲ６’は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルである。特定の実施態様では、Ｒ６はアルキル、例えばメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ６はアリール、例えばフェニルである。他の特定の実施態様では、Ｒ６はアラルキル、例えばベンジルである。特定の実施態様では、Ｒ６及びＲ６’は同じであり、例えば共にアルキル、例えば共にメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ６はメチルであり、Ｒ６’はＨである。他の特定の実施態様では、Ｒ６及びＲ６’は共にＨである。
【００４４】
本発明の他の態様では、一般式ＩＩＩａ：
2011529962.tif 000012
（上式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５はそれぞれの場合独立してここに記載された通りである）の二量体化合物が提供される。
【００４５】
本発明の他の態様では、式ＩＩＩｂ：
2011529962.tif 000013
（上式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５はそれぞれの場合独立してここに記載された通りであり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは各々独立してヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルであり；ここで、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ及びスルホニル基は、ヒドロキシル、ハロゲン及びアルコキシで置換されてもよいアミド、カルバモイル及びアリールで置換されてもよく；又はＲａ、Ｒｂ及びＲｃの２つは共に炭素環又はヘテロ環を形成し、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの他のものはＨ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルである）の二量体化合物が提供される。あるいは、Ｒａは、Ｈである一方、Ｒｂ及びＲｃは各々独立してヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルであり；ここで上記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ及びスルホニル基は、ヒドロキシル、ハロゲン及びアルコキシで置換されてもよいアミド、カルバモイル及びアリールで置換されてもよく；又はＲａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つは共に炭素環又はヘテロ環を形成し、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの他のものは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、各々メチル、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、メチルチオ、メチルスルホニルである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、各々メチルである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは各々Ｆである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つがメチルであり、他のものがＦである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つがメチルであり、他のものがヒドロキシルである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つがメチルであり、他のものがメトキシである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つがメチルであり、他のものがメチルスルホニルである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つがメチルであり、他のものがメチルチオである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つがメチルであり、他のものが４-メトキシベンゾイルチオである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つがメチルであり、他のものがアセトアミドメチルチオである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つが共に炭素環又はヘテロ環を形成し、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの他のものがＨ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つがヘテロ環を形成する。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つがピランを形成する。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つがピランを形成する一方、他のものがＨである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つがピランを形成する一方、他のものがメチルである。
【００４６】
あるいは、ＲａはＨであり、Ｒｂ及びＲｃは各々独立してヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルであり；ここで、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ及びスルホニル基は、ヒドロキシル、ハロゲン及びアルコキシで置換されていてもよいアミド、カルバモイル、及びアリールで置換されてもよく；又はＲａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つは共に炭素環又はヘテロ環を形成し、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの他のものはＨ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルであり；但し、本発明の化合物は、２-アセトアミド-Ｎ-(１-(１-(フラン-２-イル)-２-メチルプロピル-アミノ)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド以外である。ＲａがＨである場合、Ｒｂ及びＲｃはこれまでに記載された特定の実施態様のそれぞれでありうる一方、ＲａはＨであり、但し、本発明の化合物は、２-アセトアミド-Ｎ-(１-(１-(フラン-２-イル)-２-メチルプロピル-アミノ)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド以外である。特定の実施態様では、ＲａはＨであり、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれメチルであり、但し、本発明の化合物は、２-アセトアミド-Ｎ-(１-(１-(フラン-２-イル)-２-メチルプロピル-アミノ)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド以外である。
【００４７】
本発明の化合物は一又は複数の不斉炭素原子を含む。従って、化合物はジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物として存在し得る。化合物の合成は、出発物質又は中間体として、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーを使用しうる。ジアステレオマー化合物はクロマトグラフィー又は結晶化法により分離されうる。同様に、エナンチオマー混合物は、同技術又は当該分野で知られた他の技術を使用して分離されうる。不斉炭素原子の各々がＲ又はＳ配置で存在し得、これらの配置の双方が本発明の範囲内である。
【００４８】
また本発明は、上述の化合物のプロドラッグも包含する。適用可能である場合、適切なプロドラッグには、放出され、例えば加水分解されて、生理学的条件下で親化合物を生じる既知のアミノ-保護及びカルボキシ-保護基が含まれる。特定のクラスのプロドラッグは、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基の窒素原子が、ヒドロキシ(ＯＨ)基、アルキルカルボニル(-ＣＯ-Ｒ)基、アルコキシカルボニル(-ＣＯ-ＯＲ)、アシルオキシアルキル-アルコキシカルボニル(-ＣＯ-Ｏ-Ｒ-Ｏ-ＣＯ-Ｒ)基で、Ｒが一価又は二価の基であり、上述の通りであるもの、又は式-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＰ１Ｐ２-ハロアルキルを有する基で、Ｐ１及びＰ２は同一か又は異なっており、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル又はアリールであるもので置換された化合物である。特定の実施態様では、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子の一つである。これらのプロドラッグ化合物は、上述した本発明の化合物を活性化アシル化合物と反応させ、本発明の化合物中の窒素原子を活性化アシル化合物のカルボニルに結合させることで調製される。適切な活性化カルボニル化合物はカルボニル炭素に結合する良好な脱離基を有しており、アシルハロゲン化物、アシルアミン類、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、特にアシルフェノキシド、例えばｐ-ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。反応は一般的に発熱反応で、例えば−７８から約５０℃の低い温度にて不活性溶媒中で行われる。反応は通常はまた無機塩基、例えば炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、あるいは有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン等を含むアミンの存在下で行われる。プロドラッグを調製する一方法は、その内容の全体が出典明示によりここに援用される（ＰＣＴ公開ＷＯ９８４６５７６に対応する）１９９７年４月１５日に出願の米国特許第０８／８４３３６９号に記載されている。
【００４９】
式Ｉの特定の化合物は、次のものを含む：
2011529962.tif 000014
2011529962.tif 000015
2011529962.tif 000016
2011529962.tif 000017
2011529962.tif 000018
2011529962.tif 000019
【００５０】
合成
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質及び試薬から、標準的な有機合成技術を使用して調製される。本発明の化合物の調製に使用される合成手順は、化合物に存在している特定の置換基に依存しており、有機合成において標準とされる様々な保護及び脱保護が必要とされることが理解されるであろう。一般的な合成スキームでは、本発明の化合物は、典型的なアミドカップリング手順を用い、アミノ酸残基アナログをカップリングさせることにより、典型的なペプチド化学技術を使用して調製されうる。スキーム１では、アミン保護されたアミノ酸残基アナログがカップリングされ、連続的に脱保護されて最終化合物が得られる。
2011529962.tif 000020
【００５１】
アミノ酸アナログは、任意の順序でカップリングされ得、当該分野で常套的である固相支持体を使用して調製されうる。
【００５２】
Ｒ４又はＲ４’がＨ以外である化合物は、標準的な有機化学技術、例えば出発アミノ酸残基アナログ、例えばＮＨ２-ＣＨ(Ｒ３)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨを、適切なアルデヒド又はケトンと反応させて所望のＲ４及びＲ４’置換基を得る還元的アミノ化によって、調製することができる。スキーム１４を参照。ついで、得られたＲ４／Ｒ４’置換アミノ酸中間体は、標準的なペプチドカップリング技術を使用して、次のアミノ酸中間体又は化合物の残部にコンジュゲートされうる。
2011529962.tif 000021
【００５３】
特定の実施態様では、アラニンを、１−メチルインドール-２-カルボキシアルデヒドと反応させ、１％のＨＯＡｃ／ＤＭＦに溶解させたシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元させ、本発明の化合物の調製に使用されうるＮ置換アラニン残基を得る。スキーム１５参照。
2011529962.tif 000022
【００５４】
あるいは、Ｒ４／Ｒ４’置換基を導入するための還元的アミノ化手順が、化合物調製の最終工程である。
【００５５】
本発明の化合物がＨ以外のＲ４又はＲ４’置換基を含む場合、所望するアミンで、離脱基を導入する適切な酸中間体を置換することによっても調製されうる。例えば、Ｂｒ-ＣＨ(Ｒ３)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨは、スキーム１６に従って、アミンＲ４-ＮＨ２又はＲ４-ＮＨ-Ｒ４’で置換される。
2011529962.tif 000023
【００５６】
あるいは、Ｒ４又はＲ４’置換基を導入する置換反応は、スキーム１７に例証されるように化合物の調製の最終工程として実施されうる。
2011529962.tif 000024
【００５７】
特定の実施態様では、２-ブロモプロピオン酸を、ＤＭＦに溶解させた次のアミン類と反応させ、置換反応が完了するまでバブリングさせ、Ｎ置換アラニン残基を形成する。
2011529962.tif 000025
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【００５８】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の何れかの一又は複数が硫黄である本発明の化合物、すなわちチオアミドが導入された化合物は、確立された有機化学技術に従って調製されうる。例えば、Ｘ２が硫黄である化合物は、スキーム１８に従って、Fmoc保護アミノ酸残基アナログから出発し、これをＴＨＦに溶解し、−２５℃で冷却し、ＤIPEAを加え、続いてイソブチルクロロギ酸を加えて、調製されうる。１０分後、ジアミン、４-ニトロベンゼン-１，２-ジアミンを加え、反応混合物を−２５℃で２時間、ついで室温で一晩、連続的に攪拌する。ＴＨＦを吸引し、ついで混合物に５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーを施して生成物を得る。Ｆｍｏｃ-アラニン誘導体、五硫化リン及び炭酸ナトリウムをＴＨＦ中で混合し、一晩攪拌する。溶液を濃縮し、８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた直接のクラマトグラフィーで活性化チオアラニンを得る。ついで、活性化チオアラニン及び亜硝酸ナトリウムを酢酸中で混合し、Ｈ２Ｏで希釈する。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて生成物を得る。チオアラニンをＯＨ保護されたプロリンアミノ酸残基アナログに、双方をＤＭＦ中に溶解させることによって、カップリングさせる。ついで、チオアミド生成物は２０％のＰＩＰ／ＤＭＡで１５分間脱保護され得、Ｒ４／Ｒ４’-Ｎ-ＣＨ(Ｒ３)-ＣＯＯＨアミノ酸残基アナログにコンジュゲートさせるために使用し、続いてＯＨ-脱保護及びカップリングによって、アミノ置換Ａ環中間体を得る。あるいは、Ｆｍｏｃ保護チオアミドを最初にアミノ置換Ａ環中間体にカップリングさせ、続いてＦｍｏｃ脱保護と続くカップリングによってＲ４／Ｒ４’-Ｎ-ＣＨ(Ｒ３)-ＣＯＯＨアミノ酸残基アナログを得る。
【００５９】
2011529962.tif 000027
【００６０】
特定の実施態様では、Ｒ９がアリール又はヘテロアリールである場合、本発明の化合物は鈴木カップリング法を用いて調製されうる。例えばＲ９がアリール又はヘテロアリールである本発明の特定の化合物はスキーム７に従って調製されうる。
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【００６１】
適応症
本発明の化合物は、ＩＡＰタンパク質のカスパーゼへの結合を阻害し、特にＸ-ＩＡＰのカスパーゼ３及び７との結合相互作用を阻害する。化合物はまたＳｍａｃタンパク質へのＭＬ-ＩＡＰの結合をまた阻害する。従って、本発明の化合物は、特に癌細胞における、アポトーシスシグナルに対して細胞を過敏化させ、又は細胞にアポトーシスを誘導するのに有用である。本発明の化合物は、ＩＡＰタンパク質を過剰発現する細胞にアポトーシスを誘導するのに有用である。あるいは、本発明の化合物は、例えばＢｃｌ-２のアップレギュレーション又はＢａｘ／Ｂａｋのダウンレギュレーションにより、ＭＬ-ＩＡＰタンパク質からのＳｍａｃの放出が阻害されるように、ミトコンドリアアポトーシス経路が破壊されるアポトーシスを細胞に誘導するのに有用である。より広義には、本化合物は、アポトーシスを受けるのに失敗した全ての癌タイプの治療に使用することができる。このような癌のタイプの例には、神経芽細胞種、腸癌腫、例えば直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫症癌、及び遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、食道癌、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、頸部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、尿癌(urinary carcinoma)、黒色腫、脳腫瘍、例えば神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、及び末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非-小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫が含まれる。
【００６２】
ある実施態様では、本発明の化合物は、ここに記載された時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ-ＦＲＥＴ）アッセ又は蛍光偏光アッセイのような結合アッセイで測定してＸＩＡＰに対してｃＩＡＰ１に選択的に結合する。特定の実施態様では、本発明の化合物はＸＩＡＰに対してｃＩＡＰ１に＞１０倍の間の選択的結合性を有している。特定の実施態様では、本発明の化合物は、ｃＩＡＰ１に対して＞１０００倍の選択的結合性を有する。
【００６３】
本発明の化合物は、アポトーシスシグナルに対して細胞を過敏化させるのに有用である。従って、本化合物は、放射線治療又は細胞増殖抑制剤又は抗悪性腫瘍剤による化学療法の前、同時又は後に投与されうる。適切な細胞増殖抑制性の化学療法化合物には、限定されるものではないが、(ｉ)代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルダラビン、５-フルオロ-２'-デオキシウイリジン(uiridine)、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素又はメトトレキセート；(ｉｉ)ＤＮＡ-断片化剤、例えばブレオマイシン、(ｉｉｉ)ＤＮＡ架橋剤、例えばクロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド又はナイトロジェンマスタード；(ｉｖ)挿入剤、例えばアドリアマイシン(ドキソルビシン)又はミトキサントロン；(ｖ)タンパク質合成インヒビター、例えばＬ-アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシン又はジフテリア毒素；(ｖｉ)トポイソメラーゼＩ毒素、例えばカンプトテシン又はトポテカン；(ｖｉｉ)トポイソメラーゼＩＩ毒素、例えばエトポシド(ＶＰ-１６)又はテニポシド；(ｖｉｉｉ)微小管に対する薬剤(microtubule-directed agents)、例えばコルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン又はビンクリスチン；(ｉｘ)キナーゼインヒビター、例えばフラボピリドール(flavopiridol)、スタウロスポリン、ＳＴＩ５７１(ＣＰＧ ５７１４８Ｂ)又はＵＣＮ-０１(７-ヒドロキシスタウロスポリン)；(ｘ)種々の治験薬、例えばチオプラチン、ＰＳ-３４１、フェニルブチレート、ＥＴ-１８-ＯＣＨ３、又はファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(Ｌ-７３９７４９、Ｌ-７４４８３２)；ポリフェノール類、例えばケルセチン、リスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；(ｘｉ)ホルモン類、例えばグルココルチコイド類又はフェンレチニド(fenretinide)；(ｘｉｉ)ホルモンアンタゴニスト、例えばタモキシフェン、フィナステリド、又はＬＨＲＨアンタゴニストが含まれる。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール、及びマイトマイシンＣからなる群から選択される細胞増殖抑制化合物と同時投与される。最も好ましい細胞増殖抑制化合物はドキソルビシンである。
【００６４】
本発明で使用可能な他のクラスの活性化合物は、デスレセプターに結合することによりアポトーシスを誘導する又は過敏化可能なもの(「デスレセプターアゴニスト」)である。このようなデスレセプターのアゴニストには、デスレセプターリガンド、例えば腫瘍壊死因子ａ(ＴＮＦ-α)、腫瘍壊死因子β(ＴＮＦ-β、リンホトキシン-β)、ＬＴ-β(リンホトキシン-β)、ＴＲＡＩＬ(Ａｐｏ２Ｌ、ＤＲ４リガンド)、ＣＤ９５(Ｆａｓ、ＡＰＯ-１)リガンド、ＴＲＡＭＰ(ＤＲ３、Ａｐｏ-３)リガンド、ＤＲ６リガンド、並びに該リガンドの何れかの断片及び誘導体が含まれる。好ましくは、デスレセプターリガンドはＴＮＦ-αである。より好ましくは、デスレセプターリガンドはＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬである。更に、デスレセプターアゴニストは、デスレセプターに対するアゴニスト抗体、例えば抗ＣＤ９５抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ１(ＤＲ４)抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ２(ＤＲ５)抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ３抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ４抗体、抗ＤＲ６抗体、抗ＴＮＦ-Ｒ１抗体、及び抗ＴＲＡＭＰ(ＤＲ３)抗体、並びに前記抗体の何れかの断片及び誘導体を含む。
【００６５】
アポトーシスに対して細胞を過敏化させる目的では、本発明の化合物は、放射線治療と組合せて使用することもできる。「放射線治療」なる用語は、異常増殖の処置に、電磁気又は微粒子放射線を使用することを意味する。放射線治療は、標的領域に送達される高線量の放射線により、腫瘍及び正常組織の双方において再生細胞を死亡させるという原理に基づく。線量投与計画は、放射線吸収量(ｒａｄ)、時間及び分割に関して一般的に定められており、腫瘍学者により注意深く定められなくてはならない。患者が受容する放射線の量は様々な検討事項に依存するが、最も重要な２つの検討事項は、体の他の重要な構造体又は器官に対する腫瘍の位置と、腫瘍の広がり程度である。放射線治療剤の例は、限定されるものではないが、放射線治療において提供されるものであり、当該分野で知られている(Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devita等, 4版, vol 1, 1993)。放射線治療における近年の進歩には、３次元原体外照射、強度変調放射線治療(ＩＭＲＴ)、定位的放射線治療及び近接放射療法(組織内照射治療)が含まれ、後者は、インプラントされた「シード」として腫瘍中に直接放射線源が配される。これらの新規な処置法により、より多くの線量の放射線が腫瘍に送達せしめられ、標準的な外照射療法と比較した場合に、それらの効果が増大するものとなっている。
【００６６】
β放出放射性核種を有する電離放射線は、電離粒子(電子)の中程度の線エネルギー付与(ＬＥＴ)及びその中距離(典型的には組織においては数ミリメートル)のため、放射線治療への応用において最も有用であると思われる。γ線は、より長い距離において低レベルの線量を送達する。α粒子は全く正反対で、非常に高いＬＥＴ線量を送達するが、極度に制限された範囲を有し、よって、処置される組織の細胞と密接に接触させなければならない。また、α放射体は一般的に重金属であり、実施可能な化学は限定され、処置される領域から放射性核種が漏出する危険性も存在する。処置される腫瘍に応じて、全種類の放射体が、本発明の範囲に入ると考えられる。
【００６７】
更に、本発明は、非電離放射線のタイプ、例えば紫外線(ＵＶ)、高エネルギーの可視光線、マイクロ波照射(温熱治療)、赤外線(ＩＲ)及びレーザーを含む。本発明の特定の実施態様では、ＵＶ線が適用される。
【００６８】
また本発明は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する薬学的組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法も含む。典型的には、本発明の方法に使用される式Ｉの化合物は、周囲温度と適切なｐＨで、所望する純度で、生理学的に許容可能な担体、すなわち生薬投与形態に使用される用量及び濃度でレシピエントに無毒性である担体と混合することにより製剤化される。製剤のｐＨは、主として化合物の濃度及び特定の用途に依存するが、好ましくは約３から約８までの何れかの範囲である。ｐＨ５の酢酸バッファー中の製剤が適切な実施態様である。ここで使用される阻害化合物は好ましくは滅菌される。通常、化合物は固形組成物として保存されるが、凍結乾燥製剤又は水溶液も許容可能である。
【００６９】
本発明の組成物は、良好な医療行為と一致した様式にて、製剤化され、用量決定され、投与されるであろう。この文脈で考慮される要因には、処置される特定の疾患、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に知られている他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮により決定され、カスパーゼとのＩＡＰの相互作用を阻害し、アポトーシスを誘導させ、又はアポトーシスシグナルに対して悪性細胞を感作させるのに必要な最小量である。このような量は、好ましくは、正常細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量以下である。
【００７０】
一般に、一回当たりに非経口投与される本発明の化合物の当初の薬学的に有効な量は、一日当たり患者の体重に対して約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。経口単位用量形態、例えば錠剤及びカプセルは、好ましくは本発明の化合物を約２５から約１０００ｍｇ含む。
【００７１】
本発明の化合物は、経口、局所、経皮、非経口、皮下、腹膜内、肺内、及び鼻孔内、及び局部的治療に所望される場合は病巣内部への投与を含む、任意の適切な手段により投与されうる。非経口的注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与が含まれる。適切な経口投与形態の例は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの本発明の化合物と、約９０−３０ｍｇの無水ラクトース、約５−４０ｍｇのクロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム、約５−３０ｍｇのポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)Ｋ３０、及び約１−１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤である。パウダー状成分を先ず混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化させ、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤の形態に圧密化することができる。エアゾール製剤は、例えばリン酸バッファーのような適切なバッファー溶液に、例えば５−４００ｍｇの本発明の化合物を溶解させ、所望されるならば、塩類、例えば塩化ナトリウム等の等張化剤(tonicifier)を添加することにより調製することができる。典型的には、不純物及び汚染物を除去するために、例えば０．２ミクロンのフィルターを使用して溶液を濾過する。
【実施例】
【００７２】
本発明は、次の実施例を参照することにより、より十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を制限するものと解釈されてはならない。ここで使用される略語は以下の通りである：
ＡＣＮ：アセトニトリル；
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＢｏｃ：ジ-ｔ-ブチルジカーボネート
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４-ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ：１,２-ジメトキシエタン；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣ：１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド；
ＥＥＤＱ：２-エトキシ-１-エトキシカルボニル-１,２-ジヒドロキノリン；
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析；
ＨＡＴＵ：Ｏ-(７-アゾベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＯＢｔ：Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＢＴＵ：２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＮＢＳ：Ｎ-ブロモスクシンアミド；
ＴＡＳＦ：トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００７３】
実施例１  ６−(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-５-オキソ-オクタヒドロ-チアゾロ[３,２-ａ]アゼピン-３-カルボン酸エチルエステル
2011529962.tif 000029
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ-（ジフェニルメチレン）グリシンｔ-ブチルエステル１(３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びキラル触媒Ｏ-アリル-Ｎ-（９-アントラセニルメチル）-シンコニジウム臭化物（６１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化セシウム（１７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。ドライアイスアセトン浴で反応を−７８℃まで冷却し、４-ブロモ-１-ブテンを滴下して加えた。添加後、反応を−４８℃で４８時間、Ｎ２下で激しく撹拌した。エチルエーテルとついでＨ２Ｏを加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで二回、ブラインで一回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０−１０％のＥｔＯＡｃの勾配でＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、６５％の収率で２を得た。
【００７４】
2011529962.tif 000030
無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２（１．５２ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＡｃ（７２０ｍｇ，８．６ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５４０ｍｇ，７．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＤＣＭ及び０．１ＮのＮａＯＨを加えた。水性層を分離し、ＤＣＭで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＤＣＭ画分を組合せ、濃縮した。生成物を０．０５％のＴＥＡを含むＤＣＭ中の０−１０％のＭｅＯＨでＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製して、７０％の収率で３を得た。
【００７５】
2011529962.tif 000031
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３（６１０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５５０ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（５５０ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、ヘキサン中０−３０％のＥｔＯＡｃの勾配でＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、６６％の収率で４を得た。
【００７６】
2011529962.tif 000032
Ｎ２下でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４（５７７ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢＨ３・ＴＨＦを加えた。１時間後、３ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（３０６ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩撹拌し、ついでＨ２Ｏで希釈し、エチルエーテルで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、ヘキサン中１０−４５％のＥｔＯＡｃの勾配でＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、５０％の収率で５を得た。
【００７７】
2011529962.tif 000033
１ａｔｍのＨ２下でＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５（７１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカーボン担持１０％水酸化パラジウム（３０ｍｇ）を加えた。反応は３０分後に完了した。反応物をセライトで濾過し、濃縮して定量的収率で６を得た。
【００７８】
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ＡＣＮ（２ｍＬ）中の６（４２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）にカルボエトキシフタルイミド（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（４０ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）と共に加え、室温で２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、更に１０分間撹拌した。ＡＣＮを蒸発させて除去し、ＤＣＭ及び１０％のクエン酸を加えた。水性層を分離し、ＤＣＭで３回抽出し、ＤＣＭ部分を組合せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して７を９５％の収率で得た。
【００７９】
2011529962.tif 000035
オキサリルクロリド（５６１ｍＬ，６．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、５分間撹拌した後、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（８７０ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。５分間の撹拌後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の７（１．０５ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）と、ついでトリエチルアミン（２．３７ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応をゆっくりと室温まで温めた。ＤＣＭとＨ２Ｏを加え、水性層を分離し、ＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ部分を組合せ、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、濃縮して８を９５％の収率で得た。
【００８０】
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Ｌ−システインエチルエステル塩酸塩（６４３ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３４３ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を、撹拌しているＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中に溶解させ、氷水浴で０℃まで冷却した。化合物８をＥｔＯＨ（１３ｍＬ）に溶解させ、加えた。反応を０℃で４時間撹拌し、ＬＣＭＳで、二種のジアステレオ異性体生成物への８の転換を確認した。反応物を濾過し、ＥｔＯＨを蒸発させ、ＤＣＭに再溶解させ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ジアステレオ異性体９の１：１混合物を定量的収率で得た。
【００８１】
2011529962.tif 000037
ジアステレオ異性体を１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは１０への完全な転換を示した。反応物を濃縮して二種のジアステレオ異性体について９５％の収率で１０を得た。
【００８２】
2011529962.tif 000038
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１０（６７５ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＥＤＱ（６１９ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２日間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃに再溶解させた。有機層を０．５ＮのＨＣｌ、０．５％のＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、Ｈ２Ｏ中の１０−７０％のＡＣＮでの逆相ＨＰＬＣを介して精製して、二種のジアステレオ異性体１１を、ジアステレオ異性体１に対しては２０％の収率で、ジアステレオ異性体２に対しては１８％の収率で得た。
【００８３】
実施例２  ２-[ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-(１Ｈ-ピロール-２-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸
2011529962.tif 000039
アラニンエチルエステル（５ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）、ピロール-２-カルボキシアルデヒド（３．１ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０４ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１％）をＤＭＦ中で混合し、一晩撹拌した。反応をＨ２ＯでクエンチしＤＭＦを蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、濃縮して生成物２．５ｇを得た。得られたエステル（２．５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（３．０６ｇ，１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ、Ｈ２Ｏ及びＮａＨＣＯ３に混合し、一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄した。乾燥後、混合物を濃縮して、Ｂｏｃ保護されたエステル３．３ｇを得た。Ｂｏｃ保護エステル（１．６７ｇ，５．６ｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２８４ｍｇ，６．７７ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ及びＨ２Ｏ中で混合した。ＴＨＦを真空除去し、溶液を希Ｈ２ＳＯ４によって酸性化し、ＥｔＯＡｃによって２回抽出した。有機層を組合せ、乾燥させ、蒸発させた。
【００８４】
実施例３  テトラヒドロピラニルグリシン
テトラヒドロピラニルグリシンは、ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍから入手可能であり、又は文献：Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; holloway, M. K.; McKee, S. P.; Duong, T. T.; Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M.; Wai, J. M; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Emini, E. A.; Schleife, W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P. S. J. Med. Chem, 1993, 36, 2300-2310に従って合成される。
【００８５】
実施例４  ピペリジニルグリシン
ピペリジニルグリシンは、文献：Shieh, W-C.; Xue, S.; Reel, N.; Wu, R.; Fitt, J.; Repic, O. Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425に従って合成した。
【００８６】
実施例５  ４,４-ジフルオロシクロヘキシルグリシン
４,４-ジフルオロシクロヘキシルグリシンは、米国特許出願公開第２００３／０２１６３２５号に記載された手順に従って作製した。
【００８７】
実施例６  Ｂｏｃ(Ｓ)-２-アミノ-２-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸
2011529962.tif 000040
Ｓｈｅｉｈ（Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425）の手順に従って、ケトンａ（８．４ｇ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の溶液をＮ-Ｃｂｚ-ホスホノグリシンメチルエステルｂ、ＴＭＧ（４．５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の溶液に加えた。溶液を室温に４８時間維持した後、１ＮのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物をセライトに吸着させ、クロマトグラフィーによって精製した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶化によって更に精製して、５．２ｇの生成物ｃを得た。
【００８８】
2011529962.tif 000041
Ｓｈｅｉｈ（Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425）の手順に従って、エナミドｃ（５．０ｇ）、（Ｓ，Ｓ）-Ｍｅ-ＢＰＥ-Ｒｈ（Ｉ）（１．５ｇ, Strem Chemicals, Newburyport, MA）、及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液を７０ｐｓｉのＨ２下で４８時間激しく振とうした。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに取り上げ、より多くのＥｔＯＡｃと共にＳｉＯ２を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、４．０ｇの生成物ｄを無色の固形物として得た。
【００８９】
2011529962.tif 000042
Ｃｂｚ-カルバメートｄ（４．０ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．９ｇ）、２０％のＰｄ(ＯＨ)２・Ｃ（１．０ｇ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物をＨ２の雰囲気下に６時間維持した。混合物をＭｅＯＨと共にセライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、４．５ｇの残留物ｅを得、これを直接使用した。
【００９０】
2011529962.tif 000043
上記からの残留物ｅをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及びジクロロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させ室温に一晩維持した。水（５ｍＬ）を加え、溶液を、ＨＰＬＣ-ＭＳによってモニターして加水分解が完全になるまで維持した。固形のＮａ２ＣＯ３を、ガスの発生が止まるまで注意深く添加し、混合物を水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで一回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して２．９ｇの生成物ｆを得た。
【００９１】
2011529962.tif 000044
ケトンｆ（１．５ｇ）、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）の混合物を０℃で２０分、ＮａＢＨ４（２９０ｍｇ）で処理した。混合物を１０％の水性クエン酸で〜ｐＨ１に酸性化し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、１．１７ｇの生成物ｇ及び０．２３ｇの生成物ｈを得た。
【００９２】
2011529962.tif 000045
エステルｇ（１．１７ｇ）ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）の混合物を室温で一晩激しく攪拌した。混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで徹底的に抽出した。組み合わせた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して酸ｉ（５２５ｍｇ）を得た。
【００９３】
実施例７  Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-シクロプロピルメチル-L-アラニン
2011529962.tif 000046
Ｌ-アラニンメチルエステル塩酸塩ａ（５ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドｂ（２．６７ｍｌ，３５．８ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦｗ／１％ＡｃＯＨに懸濁させた。５ｍｌのＣＨ３ＯＨの添加は曇った溶液を透明にした。ＮａＣＮＢＨ４（２．２５ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応を１Ｎの水性ＮａＯＨの添加によりクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗物質を、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ニンヒドリンにより染色）を使用するクロマトグラフィーによって精製して化合物ｃ（１ｇ，１８％）を得た。
【００９４】
化合物ｃ（１ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）及びジ-ｔ-ｂｏｃジカーボネート（２．１ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３（１．３ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を完了するまで一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を１ＮのＮａＯＨ、飽和ＮＨ４Ｃｌと続いてブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。Ｂｏｃ保護化合物ｄ（１．３９ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）を、室温で一晩、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１４ｇ，２７ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。ＴＨＦを除去し、水性層を、１０％のクエン酸を加えてｐＨ＝４に調整した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗物質を０％−５０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏによって溶出させる逆相Ｃ-１８カラムによって精製して、純粋な化合物ｅを白色固形物（７９４ｍｇ）として得た。
【００９５】
実施例８  酸フッ化物カップリング手順
2011529962.tif 000047
無水ジクロロメタン（２３ｍｌ）中のＢｏｃ-ＭｅＡｌａ-Ｃｈｇ-Ｐｒｏ-ＯＨ（２．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．９ｕｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、フッ化シアヌル（２．３ｍｍｏｌ）を３０秒かけて滴下して加えた。混合物を０℃で１５分、室温で５時間攪拌し、ついで水でクエンチした。混合物をジクロロメタンで３回（全部で１００ｍｌ）抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び真空濃縮によってペプチド酸フッ化物を、更なる精製なしに直接使用される透明な無色の油として得た。
【００９６】
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の粗酸フッ化物（０．５０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を固形アミン（０．５０ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温か又は５０℃（密封容器）で撹拌した。混合物を水性重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタンで３回（全体で１００ｍｌ）抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空乾燥させた。粗ペプチドアミドは更なる精製なしに直接使用した。
【００９７】
実施例９  化合物３
2011529962.tif 000048
メチルＰｒｏ-ＯＨ（０．２５ｇ，０．００１９ｍｏｌ）を塩化メチレン（１１ｍＬ，０．１８ｍｏｌ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ，０．００５８ｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０度に冷却し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（０．８４ｇ，０．００３９ｍｏｌ）を加え、反応を室温まで温め、一晩撹拌した。１０％のクエン酸溶液を添加して反応をクエンチさせた。水性層をＤＣＭによって３回抽出した。有機層を組合せ、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗化合物ａは更なる精製なしに使用した。
【００９８】
２-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)アニリン（０．８４ｇ，０．００３８ｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）をＤＭＦに溶解させ、化合物ａ（０．４４ｇ，０．００１９ｍｏｌ）、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ’-エチルカルボジイミド塩酸塩、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＤＩＰＥＡで処理した。反応を５０℃まで一晩加熱した後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（０−５０％のＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製した。主要な生成物を、所望の生成物を示したＮＭＲによって試験した。収率（０．４ｇ，５０％）。
【００９９】
２−ピリミジン臭化物（０．１７ｇ，０．００１０ｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、化合物ｂ（０．４ｇ，０．０００９ｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０．０５４ｇ，０．００００４６ｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．３９ｇ，０．００４６ｍｏｌ）を、４０ｍｌのマイクロ波容器においてジメトキシエタン及び水に懸濁させ、脱ガスし、Ｎ２雰囲気にした。該プロセスを２回繰り返した後、１５０℃で２０分マイクロ波処理し、その時点で反応が完了した。
【０１００】
反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム，０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。収率（０．２１ｇ，６０％）。
【０１０１】
化合物ｃを４ＮのＨＣｌ／１,４-ジオキサンで処理した。反応を３０分間実施し、真空濃縮した。粗物質を更なる精製なしに次工程で使用した。
【０１０２】
脱保護された化合物ｃ（２００ｍｇ，０．０００７ｍｏｌ）をＤＣＭで希釈し、ジペプチド（２７０ｍｇ，０．０００８０ｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'-ジイソプロピルカルボジイミド（０．１７ｍＬ，０．００１１ｍｏｌ）及び１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール（１４０ｍｇ，０．００１１ｍｏｌ）で処理した。反応を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭが残っておらず、主要なＤＰを示した。ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（５０−８０％のＥＡ／Ｈｅｘ）で精製した。収率（０．２ｇ，５０％）。室温で３０分、１：１のＴＦＡ及びＤＣＭで処理し、濃縮乾固して粗化合物３を得た。１２４ｍｇの純粋な物質を得た。
【０１０３】
実施例１０  化合物４
2011529962.tif 000049
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルａ（３．０ｇ，０．０１４ｍｏｌ）及びＮ-Ｂｏｃ-Ｌ-プロリンｂ（３．０ｇ，０．０１４ｍｏｌ）にＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩（２．６ｇ，０．０１４ｍｏｌ）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９ｇ，０．０１４ｍｏｌ）、及びついでＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ，０．０１４ｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃に加熱し、数日撹拌し、室温に冷却し、ついで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によりクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（８０ｇのカラム，０から８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-１-カルボキシレートｃ（２．８７ｇ，４９％）を得た。
【０１０４】
2011529962.tif 000050
(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-１-カルボキシレートｃ（０．５０ｇ，０．００１ｍｏｌ）、１-ブロモ-２-フルオロベンゼン（０．１８ｇ，０．００１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４１ｇ，０．００３ｍｏｌ）、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(ＩＩ)（触媒）を無水１,２-ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中で組み合わせた。窒素を１５分間反応混合物中にバブリングさせた。反応を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム，０から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、(２Ｓ,２'Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル２,２'-(ビフェニル-２,２'-ジイルビス(アザンジイル))ビス(オキソメチレン)ジピロリジン-１-カルボキシレートｄ（０．１４０ｇ，２４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍｗ５７８．７０；Ｍ＋Ｈ＋＝５７９．５。
【０１０５】
2011529962.tif 000051
(２Ｓ,２'Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル-２,２'-(ビフェニル-２,２'-ジイルビス(アザンジイル))ビス(オキソメチレン)ジピロリジン-１-カルボキシレートｄ（０．１４０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサンの溶液に懸濁させ、ＬＣＭＳが完全な脱保護を示すまで、４時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮して(２Ｓ,２'Ｓ)-Ｎ,Ｎ'-(ビフェニル-２,２'-ジイル)ジピロリジン-２-カルボキサミドｅ（０．０９ｇ，１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍｗ３７８．４７；Ｍ＋Ｈ＋＝３７９．２。
【０１０６】
2011529962.tif 000052
(２Ｓ,２'Ｓ)-Ｎ,Ｎ'-(ビフェニル-２,２'-ジイル)ジピロリジン-２-カルボキサミドｅ（０．０９ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、氷浴で冷却した。この混合物にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０７ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した後、ＤＩＣ（０．０９ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によりクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのカラム，０から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ-ブチル(２Ｓ,２'Ｓ)-１,１'-(１Ｓ,１'Ｓ)-２,２’-((２Ｓ,２'Ｓ)-２,２'-(ビフェニル-２,２'ジイルビス(アザンジイル))ビス(オキソ-メチレン)ビス(ピロリジン-２,１-ジイル))ビス(１-シクロヘキシル-２-オキソエタン-２,１ジイル)ビス(アザンジイル)ビス(１-オキソプロパン-２,１-ジイル)ビス(メチルカルバメート)ｇ（０．１４１ｇ，５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍｗ１０２７．３０；Ｍ＋Ｈ＋＝１０２７．８。
【０１０７】
2011529962.tif 000053
ｔｅｒｔ-ブチル(２Ｓ,２'Ｓ)-１,１'-(１Ｓ,１'Ｓ)-２,２’-((２Ｓ,２'Ｓ)-２,２'-(ビフェニル-２,２'-ジイルビス(アザンジイル))ビス(オキソ-メチレン)ビス(ピロリジン-２,１-ジイル))ビス(１-シクロヘキシル-２-オキソエタン-２,１ジイル)ビス(アザンジイル)ビス(１-オキソプロパン-２,１-ジイル)ビス(メチルカルバメート)ｇ（０．１４１ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、２時間撹拌し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、化合物４(Ｓ,Ｓ,２Ｓ,２'Ｓ)-Ｎ,Ｎ'-(ビフェニル-２,２'-ジイル)ビス(１-((Ｓ)-２-シクロヘキシル-２-((Ｓ)-２-(メチルアミノ)-プロパンアミド)アセチル)ピロリジン-２-カルボキサミド)（０．０１５ｇ，１４％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍｗ８２７．０７；Ｍ＋Ｈ＋＝８２７．５。
【０１０８】
実施例１１  化合物８
2011529962.tif 000054
ペプチドａ（０．３４ｇ，０．０００５３ｍｏｌ）、ｂ（０．２６ｇ，０．００１１ｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０．０３１ｇ，０．００００２６ｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ，０．００２６ｍｏｌ）を、４０ｍｌのマイクロ波容器中においてジメトキシエタン及び水に懸濁させ、脱気し、Ｎ２雰囲気を充填した。プロセスを２×繰り返した。１５０℃で２０分、マイクロ波処理した時点で、反応が完了した。ＬＣＭＳは所望の生成物ピークを示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２によって２回抽出し、乾燥させ、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム，０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。中間体ｃを塩化メチレン中のＴＦＡと３０分反応させ、濃縮した。ＬＣＭＳは４つの主要ピーク、１．３２分にＤＰピークを示した。化合物をＤＭＦに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（５％−３０％を２０分、流量を３０ｍｌ／分まで減少させた）によって精製して、凍結乾燥させ、白色の遊離の粉末として２２ｍｇの化合物８を得た。
【０１０９】
実施例１２  ＩＡＰ阻害アッセイ
以下の実験では、１１０残基の１１がＸＩＡＰ-ＢＩＲ３に見出されるものに対応し、残りがＭＬ-ＩＡＰ-ＢＩＲに対応するＭＬＸＢＩＲ３ＳＧと称されるキメラＢＩＲドメインを使用した。キメラタンパク質ＭＬＸＢＩＲ３ＳＧは、天然ＢＩＲドメインの何れかよりも有意に良好にカスパーゼ-９に結合して阻害することが示されているが、天然ＭＬ-ＩＡＰ-ＢＩＲのものに類似した親和性でＳｍａｃベースのペプチド及び成熟Ｓｍａｃに結合した。キメラＢＩＲドメインＭＬＸＢＩＲ３ＳＧのカスパーゼ-９阻害の改善は、ＭＣＦ７細胞に形質移入した場合のドキソルビシン誘導性アポトーシスの阻害の増加と相関していた。
ＭＬＸＢＩＲ３ＳＧ配列：
ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭＬＥＴＥＥＥＥＥＥＧＡＧＡＴＬＳＲＧＰＡＦＰＧＭＧＳＥＥＬＲＬＡＳＦＹＤＷＰＬＴＡＥＶＰＰＥＬＬＡＡＡＧＦＦＨＴＧＨＱＤＫＶＲＣＦＦＣＹＧＧＬＱＳＷＫＲＧＤＤＰＷＴＥＨＡＫＷＦＰＧＣＱＦＬＬＲＳＫＧＱＥＹＩＮＮＩＨＬＴＨＳＬ(配列番号：１)
【０１１０】
ＴＲ-ＦＲＥＴペプチド結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移競合実験を、Kolb等(Journal of Biomolecular Screening, 1996, 1(4):203)の手順に従い、Wallac Victor2 Multilabeled Counter Reader(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences、Inc.)で実施した。３００ｎＭのｈｉｓ-タグＭＬＸＢＩＲ３ＧＳ；２００ｎＭのビオチン化ＳＭＡＣペプチド(ＡＶＰＩ)；５μｇ／ｍＬの抗ｈｉｓアロフィコシアニン(ＸＬ６６５)(CISBio International)；及び２００ｎｇ／ｍＬのストレプトアビジン-ユーロピウム(Perkin Elmer)を含む試薬カクテルを、試薬バッファー(５０ｍＭのトリス[ｐＨ７．２]、１２０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のウシグロブリン、５ｍＭのＤＴＴ及び０．０５％のオクチルグルコシド)中で調製した。(あるいは、このカクテルは、それぞれ６．５ｎＭ及び２５ｎＭ濃度のユーロピウム標識抗Ｈｉｓ(Perkin Elmer)及びストレプトアビジン-アロフィコシアニン(Perkin Elmer)を使用して作製することもできる)。試薬カクテルを室温で３０分インキュベートした。インキュベート後、３８４ウェルの黒色のＦＩＡプレート(Greiner Bio-One、Inc.)中で、アンタゴニスト化合物(出発濃度は５０μＭ)の１：３連続希釈液に、混合物を添加した。室温でのインキュベートの９０分後、ユーロピウムの励起(３４０ｎｍ)用、及びユーロピウム(６１５ｎｍ)及びアロフィコシアニン(６６５ｎｍ)の発光波長用のフィルターを用いて、蛍光を読み取った。６１５ｎｍでのユーロピウムの発光に対する６６５ｎｍでのアロフィコシアニンの発光シグナルの比率として、アンタゴニストデータを算出した(データ操作を容易にするために、これらの比率には１０００の因数をかけた)。得られた値を、アンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software、Reading,PA)を使用し、４パラメータ等式にあてはめた。アンタゴニスト能の表示はＩＣ５０値から決定した。ＩＡＰ阻害活性を示すことが見出された本発明の化合物がこのアッセイで証明された。
【０１１１】
蛍光偏光ペプチド結合アッセイ
偏光実験を、Keating、S.M., Marsters, J, Beresini, M., Ladner, C., Zioncheck, K., Clark, K., Arellano, F., 及びBodary., S.(2000), Proceedings of SPIE : In Vitro Diagnostic Instrumentation (Cohn, G.E.編)pp128-137, Bellingham, WAの手順に従い、アナリストＨＴ ９６-３８４(Molecular Devices Corp.)で実施した。蛍光偏光親和測定のための試料は、偏光用バッファー(５０ｍＭのトリス[ｐＨ７．２]、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１％のウシグロブリン、５ｍＭのＤＴＴ及び０．０５％のオクチルグルコシド)中、最終濃度５μＭのＭＬＸＢＩＲ３ＳＧで出発して、最終濃度５ｎＭの５-カルボキシフルオレセイン-結合ＡＶＰｄｉ-Ｐｈｅ-ＮＨ２(ＡＶＰ-ｄｉＰｈｅ-ＦＡＭ)まで、１：２連続希釈液を添加することにより調製した。
【０１１２】
2011529962.tif 000055
【０１１３】
９６ウェルの黒色のＨＥ９６プレート(Molecular Devices Corp)において、フルオレセインフルオロフォア(λｅｘ＝４８５ｎｍ；λｅｍ＝５３０ｎｍ)用の標準的なカットオフフィルターを用い、室温で１０分のインキュベート時間の後、反応を読み取った。蛍光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software、Reading, PA)を使用し、データを４パラメータ等式にあてはめることで、ＩＣ５０を得た。偏光用バッファー中に、３００μＭ濃度で出発するアンタゴニスト化合物の１：３連続希釈液、並びに５ｎＭのＡＶＰ-ｄｉＰｈｅ-ＦＡＭプローブを含むウェルに、３０ｎＭのＭＬＸＢＩＲ３ＳＧを添加することにより、競合実験を実施した。１０分のインキュベート後、サンプルを読み取った。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software, Reading, PA)を使用し、データを４パラメータ等式にあてはめることでＩＣ５０を得た。アンタゴニストに対する阻害定数(Ｋｉ)をＩＣ５０値から決定した。このアッセイで試験した本発明の化合物は、ＩＡＰ阻害活性を有することが見出された。
【配列表】
2011529962000001.app
【国際調査報告】
2011529962.tif 000059
2011529962.tif 000060
2011529962.tif 000061