(57)【要約】    本発明は、新規なピリミジン−ピリジン誘導体、それらの製造及び薬学的に活性な化合物としてのそれらの使用に関する。当該化合物は、特に免疫調節薬として作用する。【化１】2011513385.tif 000120【化２】2011513385.tif 000121
2011513385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
2011513385.tif 000106
式中、
Ａは、
【化２】
2011513385.tif 000107
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ１は、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルメチルアミノ、ピロリジン又はピペリジンを表し；
Ｒ２は、Ｃ１−２−アルキル又はＣ３−４−アルキルを表し；そして
ピリジン１は、
【化３】
2011513385.tif 000108
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合を示す。）を表し；
そしてＲ１が、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルアミノ又はＣ３−５−シクロアルキルメチルアミノを表す場合には、ピリジン１はまた、
【化４】
2011513385.tif 000109
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合を示す。）を表すこともでき；
Ｒ３は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ又はＮＲ３ａＲ３ｂを表し；
Ｒ３ａは、Ｃ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３ｂは、水素又はメチルを表し；そして
Ｒ４は、水素、クロロ又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ又はＮＲ５ａＲ５ｂを表し；
Ｒ５ａは、Ｃ１−３−アルキルを表し；
Ｒ５ｂは、水素又はＣ１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ６はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ７はＣ１−４−アルキルを表し、かつＲ８はＣ１−２−アルキルを表すか；又は
Ｒ７はＣ１−２−アルキルを表し、かつＲ８はＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ１０はＣ１−４−アルキルを表し；
そして
Ｒ１１はＣ１−４−アルキルを表し；そして
Ｒ１２はＣ１−２−アルキルを表す。
【請求項２】
ピリジン１が
【化５】
2011513385.tif 000110
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合を示す。）を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、
【化６】
2011513385.tif 000111
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ａが、
【化７】
2011513385.tif 000112
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１−４−アルキルアミノを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ２がＣ１−２−アルキルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
ピリジン１が
【化８】
2011513385.tif 000113
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合を示す。）を表し；
Ｒ３が、Ｃ１−４−アルキル又はＮＲ３ａＲ３ｂを表し；
Ｒ３ａがＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３ｂが水素又はメチルを表し；そして
Ｒ４がメチルを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ａが
【化９】
2011513385.tif 000114
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ１が、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ又はＮ−メチル−Ｎ−Ｃ１−２−アルキル−アミノを表し；そして
Ｒ２がメチルを表す、請求項１、２又は８に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ａが
【化１０】
2011513385.tif 000115
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ１が、Ｃ３−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ３−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−２−アルキル−アミノを表し；そして
Ｒ２がメチルを表す、請求項１、２又は８に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
ピリジン１が、
【化１１】
2011513385.tif 000116
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合を示す。）を表し；
Ｒ３がＣ３−４−アルキルを表し；そして
Ｒ４がＣ１−２−アルキルを表す、請求項１〜７及び９〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
ピリジン１が、
【化１２】
2011513385.tif 000117
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合を示す。）；
Ｒ３がＣＨ３を表し；そして
Ｒ４がＣ１−２−アルキルを表す、請求項１〜７及び９〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ａが
【化１３】
2011513385.tif 000118
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ１がＣ１−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノを表し；
Ｒ２がＣ１−２−アルキルを表し；そして
ピリジン１が、
【化１４】
2011513385.tif 000119
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合を示す。）を表し；
Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、メチルアミノ又はジメチルアミノを表し；そして
Ｒ４が、メチル又はクロロを表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
以下からなる群より選択される請求項1又は２に記載の化合物：
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−アミン；
エチル−｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−メチル−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−アミン；
｛４−［５−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；及び
｛４−［５−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−６−メチル−ピリミジン；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１５】
以下からなる群より選択される請求項1又は２に記載の化合物：
イソプロピル−｛４−メチル−６−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ジエチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−イソプロピル−アミン；
シクロプロピル−｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
シクロプロピル−｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
イソプロピル−｛４−［３−（２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン；
４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−プロピル−ピリミジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−プロピル−ピリミジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−メチル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−メチル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ジエチル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−プロピル−アミン；及び
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−イソプロピル−アミン；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療のための、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が、侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートが含まれる。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤を含む。
【０００３】
免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、制御されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。
【０００４】
臓器移植の分野では、器官拒絶反応を防止するために宿主免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植レシピエントは、彼らが免疫抑制剤を服用するときでも、いくらか拒絶反応を受けることがある。拒絶反応は、移植後の最初の数週に最も頻繁に生じるが、拒絶反応の発症は、移植の何月も又は何年後でさえも生じ得る。副作用を最小にすると共に、拒絶反応から最大限保護するために、３つ又は４つまでの薬物療法の組み合わせが一般に使用されている。移植臓器の拒絶反応を治療するために使用される現在の標準薬は、Ｔ型又はＢ型白血球の活性化における別々の細胞内経路を妨げる。このような薬物の例には、サイトカイン放出又はシグナリングを妨げるシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス若しくはＦＫ５０６；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリン若しくはレフルノミド；又は白血球分化の阻害剤である１５−デオキシスペルグアリンがある。
【０００５】
広範な免疫抑制療法による有益な効果は、これらの効果に関連するが；しかし、これらの薬物により生じる全身的免疫抑制は、感染及び悪性腫瘍に対する免疫系の防御を減弱させる。さらにまた、標準的な免疫抑制剤は、高投薬量で使用されることが多く、器官損傷を引き起こし、又は促進し得る。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の記述
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するＴ及びＢリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１アゴニズムの結果としての循環Ｔ／Ｂリンパ球の減少により、おそらくＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用となる。
【０００７】
本発明の化合物は、単独で、又はＴ細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供するために利用することができる。さらにまた、本発明の化合物は、投薬量を減少した従来の免疫抑制性療法と組み合わせて、一方では有効な免疫抑制活性を、一方では高用量の標準的な免疫抑制剤に付随した末端器官損傷の減少を提供するために使用することができる。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善の観察は、血管機能を改善するための化合物のさらなる利点をもたらす。
【０００８】
ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体のためのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、例えばHla、T．及びMaciag、T．J．Biol  Chem．265（1990）、9308−9313；１９９１年１０月１７日に公開された国際公開公報第９１／１５５８３号；１９９９年９月１６日に公開された国際公開公報第９９／４６２７７号に発表されている。式（Ｉ）の化合物の能力及び有効性は、ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳアッセイ法を使用して、及び経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、それぞれ評価される（実施例を参照されたい）。
【０００９】
ｉ）    本発明は、式（Ｉ）の新規なピリミジン−ピリジン化合物に関する：
【００１０】
【化１】
2011513385.tif 000003
【００１１】
式中、
Ａは、
【００１２】
【化２】
2011513385.tif 000004
【００１３】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ１は、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルメチルアミノ、ピロリジン又はピペリジンを表し；
Ｒ２は、Ｃ１−２−アルキル又はＣ３−４−アルキルを表し；そして
ピリジン１は、
【００１４】
【化３】
2011513385.tif 000005
【００１５】
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；そして
Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルアミノ又はＣ３−５−シクロアルキルメチルアミノを表す場合には、ピリジン１はまた、
【００１６】
【化４】
2011513385.tif 000006
【００１７】
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表すこともでき；
Ｒ３は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ又はＮＲ３ａＲ３ｂを表し；
Ｒ３ａは、Ｃ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３ｂは、水素又はメチルを表し；そして
Ｒ４は、水素、クロロ又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ又はＮＲ５ａＲ５ｂを表し；
Ｒ５ａは、Ｃ１−３−アルキルを表し；
Ｒ５ｂは、水素又はＣ１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ６はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ７はＣ１−４−アルキルを表し、かつＲ８はＣ１−２−アルキルを表すか；又は
Ｒ７はＣ１−２−アルキルを表し、かつＲ８はＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ１０はＣ１−４−アルキルを表し；
そして
Ｒ１１はＣ１−４−アルキルを表し；そして
Ｒ１２はＣ１−２−アルキルを表す。
【００１８】
上記及び下記において使用される一般的用語は、本開示の範囲内において、特に示さない限り、好ましくは以下の意味を有する。
【００１９】
Ｃｘ−ｙ−アルキル（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和の分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。同様に、Ｃ１−４−アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子を有する飽和の分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−４−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル及びイソ−ブチル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル又はイソ−ブチル）である。同様に、Ｃ１−３−アルキルという用語は、１〜３個の炭素原子を有する飽和の分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−３−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピル（好ましくは、メチル又はエチル）である。
【００２０】
Ｃｘ−ｙ−アルコキシという用語は、ＲがＣｘ−ｙ−アルキルであるＲ−Ｏ基を意味する。Ｃ１−４−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、イソ−プロポキシ及びイソ−ブトキシである。
【００２１】
Ｃ３−５−シクロアルキルという用語は、３〜５個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素環系、すなわちシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルを意味する。
【００２２】
ｉｉ）  本発明の別の態様は、ピリジン１が
【００２３】
【化５】
2011513385.tif 000007
【００２４】
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表す、態様ｉ）に従う式（Ｉ）のピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００２５】
ｉｉｉ）    本発明の別の態様は、Ａが、
【００２６】
【化６】
2011513385.tif 000008
【００２７】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）である、態様ｉ）又はｉｉ）に従う式（Ｉ）のピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００２８】
ｉｖ）    本発明の別の態様は、Ａが、
【００２９】
【化７】
2011513385.tif 000009
【００３０】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表す、態様ｉ）又はｉｉ）に従う式（Ｉ）のピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００３１】
ｖ）    本発明の別の態様は、Ａが、
【００３２】
【化８】
2011513385.tif 000010
【００３３】
を表す、態様ｉ）又はｉｉ）に従う式（Ｉ）のピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００３４】
ｖｉ）    本発明の別の態様は、Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノを表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００３５】
ｖｉｉ）    本発明の別の態様は、Ｒ１がＣ１−４−アルキルアミノを表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００３６】
ｖｉｉｉ）  本発明の別の態様は、Ｒ２がＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００３７】
ｉｘ）  本発明の別の態様は、Ｒ２がメチルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００３８】
ｘ）  本発明の別の態様は、ピリジン１が
【００３９】
【化９】
2011513385.tif 000011
【００４０】
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ３が、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ又はＮＲ３ａＲ３ｂを表し；
Ｒ３ａがＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３ｂが水素又はメチルを表し；そして
Ｒ４がクロロ又はＣ１−２−アルキルを表し；
そして
Ｒ５が、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ又はＮＲ５ａＲ５ｂを表し；
Ｒ５ａがＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ５ｂが水素又はＣ１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ６がＣ１−２−アルキルである、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００４１】
ｘｉ）    本発明の別の態様は、ピリジン１が、
【００４２】
【化１０】
2011513385.tif 000012
【００４３】
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ３が、Ｃ１−４−アルキル又はＮＲ３ａＲ３ｂを表し；
Ｒ３ａがＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３ｂが水素又はメチルを表し；そして
Ｒ４がメチルを表し；
そして
Ｒ５が、Ｃ１−４−アルキル又はＮＲ５ａＲ５ｂを表し；
Ｒ５ａがＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ５ｂが水素又はメチルを表し；そして
Ｒ６がメチルを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００４４】
ｘｉｉ）    本発明の別の態様は、ピリジン１が
【００４５】
【化１１】
2011513385.tif 000013
【００４６】
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ３が、Ｃ１−４−アルキル又はＮＲ３ａＲ３ｂを表し；
Ｒ３ａがＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３ｂが水素又はメチルを表し；そして
Ｒ４がメチルを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００４７】
ｘｉｉｉ）    本発明のさらなる態様は、
Ａが
【００４８】
【化１２】
2011513385.tif 000014
【００４９】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ１がＣ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ又はＮ−メチル−Ｎ−Ｃ１−２−アルキル−アミノを表し；そして
Ｒ２がメチルを表す、態様ｉ）、ｉｉ）及びｘ）〜ｘｉｉ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００５０】
ｘｉｖ）    本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２又はＯＣＨ３を表す、態様ｘｉｉｉ）に従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００５１】
ｘｖ）    本発明のさらなる態様は、
Ａが
【００５２】
【化１３】
2011513385.tif 000015
【００５３】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ１がＣ３−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ３−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−２−アルキル−アミノを表し；そして
Ｒ２がメチルを表す、態様ｉ）、ｉｉ）及びｘ）〜ｘｉｉ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００５４】
ｘｖｉ）    本発明の別の態様は、
ピリジン１が、
【００５５】
【化１４】
2011513385.tif 000016
【００５６】
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ３がＣ３−４−アルキルを表し；そして
Ｒ４がＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）及びｘｉｉｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００５７】
ｘｖｉｉ）    本発明の別の態様は、
ピリジン１が、
【００５８】
【化１５】
2011513385.tif 000017
【００５９】
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ３がＣＨ３を表し；そして
Ｒ４がＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）及びｘｉｉｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００６０】
ｘｖｉｉｉ）  本発明のさらなる態様は、
Ａが
【００６１】
【化１６】
2011513385.tif 000018
【００６２】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ１がＣ１−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノを表し；
Ｒ２がＣ１−２−アルキルを表し；そして
ピリジン１が、
【００６３】
【化１７】
2011513385.tif 000019
【００６４】
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、メチルアミノ又はジメチルアミノを表し；そして
Ｒ４が、メチル又はクロロを表す、態様ｉ）又はｉｉ）に従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００６５】
ｘｉｘ）    本発明のさらなる態様は、
Ａが
【００６６】
【化１８】
2011513385.tif 000020
【００６７】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ１がＣ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノを表し；
Ｒ２がＣ１−２−アルキルを表し；そして
ピリジン１が、
【００６８】
【化１９】
2011513385.tif 000021
【００６９】
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ３が、Ｃ１−４−アルキル又はＮＲ３ａＲ３ｂを表し；
Ｒ３ａがＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３ｂがメチルを表し；そして
Ｒ４が、クロロ又はＣ１−２−アルキルを表し；
そして
Ｒ７及びＲ８が共にＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）又はｉｉ）に従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００７０】
ｘｘ）    本発明のさらなる態様は、
Ａが
【００７１】
【化２０】
2011513385.tif 000022
【００７２】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ１が、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ又はピロリジンを表し；
Ｒ２が、Ｃ１−２−アルキル又はＣ３−４−アルキルを表し；そして
ピリジン１が、
【００７３】
【化２１】
2011513385.tif 000023
【００７４】
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
そして、Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ又はシクロプロピルメチルアミノを表す場合には、ピリジン１はまた、
【００７５】
【化２２】
2011513385.tif 000024
【００７６】
（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表すこともでき；
Ｒ３が、Ｃ１４−アルキル、メトキシ等のＣ１−３−アルコキシ、又はＮＲ３ａＲ３ｂを表し；
Ｒ３ａがＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３ｂが水素又はメチルを表し；そして
Ｒ４が、水素、クロロ又はメチル等のＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ５が、イソブチル等のＣ１−４−アルキル、イソプロポキシ等のＣ１−３−アルコキシ、又はＮＲ５ａＲ５ｂを表し；
Ｒ５ａが、イソプロピル等のＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ５ｂが、メチル等のＣ１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ６がＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ７が、メチル等のＣ１−２−アルキルを表し、そしてＲ８が、メチル又はイソブチル等のＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ９がメチル等のＣ１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ１０が、メチル又はエチル等のＣ１−４−アルキルを表し；
そして
Ｒ１１がＣ１−４−アルキルを表し；そして
Ｒ１２が、メチル等のＣ１−２−アルキルを表す、
態様ｉ）又はｉｉ）に従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００７８】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。
【００８０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Salt  selection  for  basic  drugs”、Int．J．Pharm．（1986）、33、201−217」を参照してもよい。
【００８１】
好ましい化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−アミン；
エチル−｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−メチル−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−アミン；
｛４−［５−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；及び
｛４−［５−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−６−メチル−ピリミジン。
【００８２】
好ましい化合物の例は、さらに下記の化合物から成る群より選択される：
イソプロピル−｛４−メチル−６−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ジエチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−イソプロピル−アミン；
シクロプロピル−｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
シクロプロピル−｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
イソプロピル−｛４−［３−（２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン；
４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−プロピル−ピリミジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−プロピル−ピリミジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−メチル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−メチル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ジエチル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−プロピル−アミン；及び
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−イソプロピル−アミン。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、循環するリンパ球の数を減少させ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害を予防及び／又は治療することに適している。
【００８４】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、21st  Edition（2005）、Part  5、“Pharmaceutical  Manufacturing”［Lippincott  Williams  &  Wilkinsにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用である。
【００８６】
活性化された免疫系と関連し、そして式（Ｉ）の化合物を用いて予防／治療されるべき、そのような疾患又は障害は、例えば、以下から成る群より選択される：移植された臓器、組織又は細胞に対する拒絶反応；移植によってもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群；全身性エリテマトーデス；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、ブドウ膜網膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性アレルギー性血管症；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性及び過増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎；アトピー性皮膚炎；ミオパシー；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加；アクネ（瘡）；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季カタル性結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性ジストロフィー；角膜白斑；眼部天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；類肉腫症；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性又は難治性喘息；遅発性喘息及び気道過敏症；細気管支炎；気管支炎；子宮内膜症；睾丸炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患及び血栓症により惹起された血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘発腎障害；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多発筋炎；ギラン・バレ症候群；メニエール病；多発神経炎；多発性神経炎；脊髄炎；単神経炎；神経根障害；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成症；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗しょう症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェーゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変；若はげ又は老年性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎機能不全；アジソン病；保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷；エンドトキシンショック；偽膜性結腸炎；薬物又は放射線による結腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ起源の悪性腫瘍；急性又は慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；肺気腫；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；紅斑性皮膚炎；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；抹消動脈疾患；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；高山病；自己免疫肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆道炎；部分肝切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；「慢性期急性」肝不全を含む。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群から選ばれるものである。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、特に好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれるものである。非常に好ましくは、式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症及び乾癬から選択される。
【００８９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患若しくは障害の予防又は治療のための方法にも関する。
【００９０】
さらにまた、式（Ｉ）の化合物は、１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患及び障害の予防及び／又は治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、前記薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、ＮＳＡＩＤ、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
【００９１】
また、本発明は、任意に1つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて使用するための、本明細書において言及した疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【００９３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記に概説した反応の一般的順序に従って製造することができる。式（Ｉ）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。
【００９４】
【化２３】
2011513385.tif 000025
【００９５】
５−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、酢酸、トリフルオロ酢酸等の溶媒中で、室温又は高温にて、酸（例えば、ＴＦＡ、酢酸、ＨＣｌ、その他）、塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、その他）、テトラアルキルアンモニウム塩又は水除去剤（例えば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、モレキュラーシーブ、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）その他）等の添加剤の存在下又は非存在下において、構造１の化合物を反応させることによって製造される（文献：例えば、A．R．Gangloff、J．Litvak、E．J．Shelton、D．Sperandio、V．R．Wang、K．D．Rice、Tetrahedron  Lett．42（2001）、1441−1443；T．Suzuki、K．Iwaoka、N．Imanishi、Y．Nagakura、K．Miyta、H．Nakahara、M．Ohta、T．Mase、Chem．Pharm．Bull．47（1999）、120−122；R．F．Poulain、A．L．Tartar、B．P．Deprez、Tetrahedron  Lett．42（2001）、1495−1498；R．M．Srivastava、F．J．S．Oliveira、D．S．Machado、R．M．Souto−Maior、Synthetic  Commun．29（1999）、1437−1450；E．O．John、J．M．Shreeve、Inorganic  Chemistry  27（1988）、3100−3104；B．Kaboudin、K．Navaee、Heterocycles  60（2003）、2287−2292；C．T．Brain、J．M．Paul、Y．Loong、P．J．Oakley、Tetrahedron  Lett．  40（1999）、3275−3278）。
【００９６】
【化２４】
2011513385.tif 000026
【００９７】
構造１の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の溶媒中で、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＣＤＩ、ＢｙＢＯＰ等の１つ又は複数のカップリング試薬の存在下又は非存在下において、及びトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下又は非存在下において、構造２の化合物を構造３の化合物と反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、A．Hamze、J．−F．Hernandez、P．Fulcrand、J．Martinez、J．Org．Chem．68（2003）7316−7321；及び前述の文献）。
【００９８】
【化２５】
2011513385.tif 000027
【００９９】
３−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造４の化合物を構造５の化合物と反応させ、そして、続く対応するヒドロキシアミジンエステル中間体の環化により、同様の方法で製造される（文献：例えば、C．T．Brain、J．M．Paul、Y．Loong、P．J．Oakley、Tetrahedron  Lett．40（1999）  3275−3278；W．J．Fanshawe、S．R．Safir  US3，857，843（American  Cyanamid  Co．、USA））。
【０１００】
【化２６】
2011513385.tif 000028
【０１０１】
構造３及び４の化合物は、メタノール、エタノール、ピリジン等の溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下又は非存在下において、構造６及び７の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩の１つと反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、T．Suzuki、K．Iwaoka、N．Imanishi、Y．Nagakura、K．Miyta、H．Nakahara、M．Ohta、T．Mase、Chem．Pharm．Bull．47（1999）、120−122；J．Cui、D．Crich、D．Wink、M．Lam、A．L．Rheingold、D．A．Case、W．T．Fu、Y．Zhou、M．Rao、A．J．Olson、M．E．Johnson、Bioorg．Med．Chem．11（2003）、3379−3392；R．Miller、F．Lang、Z．J．Song、D．Zewge、国際公開公報第２００４／０３５５３８号（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）；B．Kaboudin、K．Navaee、Heterocycles  60（2003）、2287−2292）。
【０１０２】
構造６の化合物は、購入可能であるか、又は本明細書に記載された手順に従って、若しくは当業者に知られた手順に従って、構造５の化合物から製造される。
【０１０３】
構造２の化合物を構造７の化合物に変換する方法、又はその逆を行う方法は、当業者に知られており、そして本明細書に記載される。
【０１０４】
【化２７】
2011513385.tif 000029
【０１０５】
２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール又は２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造２の化合物を（ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔ、ＣＤＩ等のカップリング試薬を用いて）ヒドラジンと反応させ、構造８の化合物を生成させることにより、同様に製造される。構造８の化合物は、構造５の化合物とカップリングされ、構造９の化合物を与える。構造９の化合物は、逆の反応順序に従うことにより、すなわち、最初に構造５の化合物をヒドラジンとカップリングさせ、続いて対応するヒドラジド中間体を構造２の化合物と反応させることにより製造することもできる。所望の２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を生成させるための構造９の化合物の脱水反応は、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３等の溶媒中で、マイクロ波照射の存在下又は非存在下、２０℃と１２０℃の間の温度で、構造９の化合物を、トリフェニルホスフィン、Ｐ２Ｏ５、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等と組み合わせてＰＯＣｌ３、ＣＣｌ４又はＣＢｒ４等の試薬で処理することにより行われる（文献：例えば、M．A．Garcia、S．Martin−Santamaria、M．Cacho、F．Moreno  de  la  Llave、M．Julian、A．Martinez、B．De  Pascual−Teresa、A．Ramos、J．Med．Chem．48（2005）4068−4075；C．T．Brain、J．M．Paul、Y．Loong、P．J．Oakley、Tetrahedron  Lett．40（1999）3275−3278）。同様に、２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体は、構造９の化合物を、ピリジン、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル等の溶媒の存在下又は非存在下、マイクロ波照射下又は非照射下で、任意にＰ２Ｓ５と組み合わせて、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬にて高温で環化することにより得られる（文献：例えば、A．A．Kiryanov、P．Sampson、A．J．Seed、J．Org．Chem．66（2001）7925−7929；Org．Prep．Proc．Int．37（2005）、213−222）。
【０１０６】
【化２８】
2011513385.tif 000030
【０１０７】
構造２の化合物は、酸性媒体中で、メタノール、エタノール、ジオキサン等の追加の溶媒の存在下又は非存在下にて、好ましくは５０℃を超える温度で、２，４−ジオキソ−アルカン酸エステル（構造１０、式中、ＲはＣ１−４−アルキル基（特に、エチル基）を表し、かつＲ２は、好ましくはメチル又はエチルを表す。）を、尿素と反応させることにより、構造１１の化合物とすることにより製造してもよい。次に、構造１１の化合物をＰＯＣｌ３と反応させて（文献：例えば、Palanki、M．S．S．、Erdman、P．E．、Gayo−Fung、L．M．、Shelvin、G．I．、Sullivan、R．W．、Suto、M．J．、Goldman、M．E．、Ransone、L．J．、Bennett、B．L．、Manning、A．M．、J．Med．Chem．43（2000）  3995−4004；Z．Budesinsky、F．Roubinek、Collection  Czechoslov．Chem．Commun．26（1961）、2871−2885）構造１２の化合物を得、それを構造１３の化合物に加水分解することができる。構造１３の化合物は、ＴＨＦ、ジオキサン等の追加の溶媒の存在下又は非存在下にて、好ましくは５０℃を超える温度で、Ｈｕｅｎｉｇ塩基又はＮａＯＨ等の塩基と組み合わせて適宜なアミン又はアルコールと反応させることができ、構造２の化合物を与える。
【０１０８】
【化２９】
2011513385.tif 000031
【０１０９】
Ｒ１がモノアルキルアミノ基を表す場合には、式（Ｉ）の化合物の合成の過程で生じるかもしれない対応するモノアルキルアミノ−ピリミジン誘導体は、第二アミン官能基にて一時的な保護を必要とするかもしれない。
【０１１０】
【化３０】
2011513385.tif 000032
【０１１１】
２つの残基Ｒ１及びＲ２を導入する上記の反応シークェンスは、母核が既により完成された化合物に対して適用してもよい。例えば、所望の残基Ｒ１は、後の工程で、構造１４の化合物から導入してもよい。構造１４の化合物は、例えば、構造１３のピリミジン化合物の、構造３のピリジン化合物とのカップリング−環化シークェンスにより、本明細書に記載した方法と同様の方法で合成することができる。
【０１１２】
あるいは、構造２の化合物は、メタノール、エタノール、ジオキサン等の追加の溶媒の存在下又は非存在下にて、好ましくは５０℃を超える温度で、構造１０の化合物をＳ−メチルイソチオウレア硫酸塩と反応させることにより、構造１５の化合物を得ることにより製造してもよい。次に、構造１５の化合物は、塩基条件下で、対応するカルボン酸誘導体に加水分解することができ、それをｍＣＰＢＡ等の酸化剤と反応させることにより、構造１６の化合物が得られる（文献：例えば、Z．Budesinsky、F．Roubinek、Collection  Czechoslov．Chem．Commun．26（1961）、2871−2885）。構造１６の化合物は、ＴＨＦ、ジオキサン等の追加の溶媒の存在下又は非存在下にて、好ましくは５０℃を超える温度で、Ｈｕｅｎｉｇ塩基又はＮａＯＨ等の塩基と組み合わせて、適宜なアミン又はアルコールと反応させることができ、構造２の化合物を与える。
【０１１３】
【化３１】
2011513385.tif 000033
【０１１４】
ピリジン１が
【０１１５】
【化３２】
2011513385.tif 000034
【０１１６】
を表す構造５の化合物は、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル（下記構造１７）を、アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と、Ｆｅ（ａｃａｃ）３の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒又はこれらの混合物中で、−７８〜２５℃の範囲の温度にて反応させることにより製造してもよい（Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ条件、文献：例えば、A．Fuerstner、A．Leitner、M．Mendez、H．Krause、J．Am．Chem．Soc．124（2002）13856−13863；A．Fuerstner、A．Leitner、Angew。Chem．114（2002）632−635）。反応条件は、２−クロロ−６−アルキル−イソニコチン酸エステル又は２，６−ジアルキル−イソニコチン酸エステルが主生成物として得られるように選択される。２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル中の２つの塩素原子は、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステルを適宜なアルケニルボロン誘導体で、当業者に知られているＳｕｚｕｋｉ条件下で処理することにより、同一又は異なってもよい２つのアルケ−１−ニル（ａｌｋ−１−ｅｎｙｌ）基で、連続的に又は１工程で置換してもよい。得られた２、６−ジ−アルケニル−イソニコチン酸エステルは、対応する２，６−ジアルキル−イソニコチン酸エステルに水素化される。加えて、ＦｕｅｒｓｔｎｅｒとＳｕｚｕｋｉ条件を連続的に採用する手順を想定することも可能である。２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル又は２−クロロ−６−アルキル−イソニコチン酸エステルはまた、高温にて、アルコール又はアルコラートで処理してもよく、対応する２−クロロ−６−アルコキシ−イソニコチン酸エステル又は２−アルコキシ−６−アルキル−イソニコチン酸エステルを与える（文献：例えばN．Wild、U．Groth、Eur．J．Org．Chem．  2003、4445−4449）。最後に、エステル官能基を開裂することにより、構造５の化合物が得られる。
【０１１７】
【化３３】
2011513385.tif 000035
【０１１８】
Ｒ３がＮＲ３ａＲ３ｂを表す上記構造５の化合物は、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル（構造１７、式中、ＲはＣ１−４−アルキル、好ましくはイソプロピル又はｔｅｒｔ．−ブチル基を表す。）を、適宜なアミンＮＨＲ３ａＲ３ｂと、ＴＨＦ、ジオキサン、エタノール等の追加の溶媒の存在下又は非存在下において、好ましくは５０℃を越える温度にて反応させて、構造１８の化合物を得ることにより製造してもよい。次いで、構造１８の化合物は、適宜なアルキル−Ｚｎ試薬（例えば、Ｍｅ２Ｚｎ、ＭｅＺｎＣｌ、Ｅｔ２Ｚｎ等）と、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応条件下（文献：例えば、H．Matsushita、E．Negishi、J．Org．Chem．47（1982）4161−4165）で反応させることができ、構造１９の化合物を与える。この化合物は、構造５の化合物に加水分解することができる。加えて、構造１９の化合物は、構造１８の化合物を、アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と、Ｆｅ（ａｃａｃ）３の存在下にて、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒、又はこれらの混合物中で、−７８〜２５℃の範囲の温度にて反応させることにより製造してもよい（Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ条件、上記参照）。Ｒ４がエチル基を表す場合には、対応する構造１９の化合物はまた、構造１８の化合物を、アルケニルボロン誘導体（例えば、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン）と、Ｓｕｚｕｋｉ条件下（文献：例えば、F．Kerins、D．F．O'Shea、J．Org．Chem．67（2002）4968−4971）で反応させることにより製造することもできる。得られた２−アミノ−６−アルケニル−イソニコチン酸誘導体は、対応する構造１９の化合物に水素化される。
【０１１９】
【化３４】
2011513385.tif 000036
【０１２０】
構造１９の化合物はまた、構造２０の化合物を、適宜なアミンＮＨＲ３ａＲ３ｂと、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ条件下（文献：例えば、J．P．Wolfe、H．Tomori、J．P．Sadighi、J．Yin、S．L．Buchwald、J．Org．Chem．65（2000）1158−1174；S．Wagaw、S．L．Buchwald、J．Org．Chem．、61（1996）7240−7241；M．C．Harris、O．Geis、S．L．Buchwald、J．Org．Chem．、64（1999）6019−6022；S．R．Stauffer、S．Lee、J．P．Stambuli、S．I．Hauck、J．F．Hartwig、Org．Letters、2（2000）1423−1426）で反応させることにより製造してもよい。構造２０の化合物又はその対応する酸は、商業的に入手可能であるか、又は２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル（構造１７）を、アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬とＦｕｅｒｓｔｎｅｒ条件下で（上記参照）、若しくはアルキル−Ｚｎ試薬とＮｅｇｉｓｈｉ条件下で反応させることにより製造してもよい。Ｓｕｚｕｋｉ条件下における、構造１７の化合物のアルケニルボロン誘導体との反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ条件下における、対応するアルケニル−クロロ−イソニコチン酸エステルのアミンＮＨＲ３ａＲ３ｂによる処理、そして続く水素化によっても、構造１９の化合物を得ることができる。残基Ｒ３ａ及びＲ３ｂはまた、構造２１の化合物の連続的なアルキル化及び／又は還元的アミノ化（文献：例えば、N．Finch、T．R．Campbell、C．W．Gemenden、H．J．Povalski、J．Med．Chem．、23（1980）1405−1410）によって導入してもよく、構造２１の化合物は、構造２０の化合物を、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒中、高温で、アンモニアと反応させることにより製造してもよい。
【０１２１】
【化３５】
2011513385.tif 000037
【０１２２】
Ｒ３ｂが水素を表す場合には、式（Ｉ）の化合物の合成過程において生成し得る対応するピリジン誘導体は、第二アミン官能基において、一時的な保護を必要とするかもしれない。
【０１２３】
ピリジン1が、
【０１２４】
【化３６】
2011513385.tif 000038
【０１２５】
を表す構造５の化合物は、Ｆｅ（ａｃａｃ）３の存在下にて、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒、又はこれらの混合物中で、−７８℃〜２５℃の範囲の温度にて反応させることにより製造してもよい（Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ条件、上記参照）。５，６−ジクロロニコチン酸エステルをアルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させることにより製造してもよい（Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ条件、文献：例えばA．Fuerstner、A．Leitner、M．Mendez、H．Krause、J．Am．Chem．Soc．、124（2002）13856−13863；A．Fuerstner、A．Leitner、Angew．Chem．、114（2002）632−635）。反応条件は、５−クロロ−６−アルキル−ニコチン酸エステル又は５，６−ジアルキル−ニコチン酸エステルが主生成物として得られるように選択される。５，６−ジクロロ−ニコチン酸エステル中の２つの塩素原子は、５，６−ジクロロニコチン酸エステルを適宜なアルケニルボロン誘導体で、当業者に知られているＳｕｚｕｋｉ条件下で処理することにより、同一又は異なってもよい２つのアルケ−１−ニル（ａｌｋ−１−ｅｎｙｌ）基で、連続的に又は１工程で置換してもよい。得られた５、６−ジ−アルケニル−ニコチン酸エステルは、対応する５，６−ジアルキル−ニコチン酸エステルに水素化される。加えて、ＦｕｅｒｓｔｎｅｒとＳｕｚｕｋｉ条件を連続的に採用する手順を想定することも可能である。さらに、クロロニコチン酸はまた、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応（上記参照）を用いて、対応するアルキルニコチン酸に変換してもよい。５，６−ジクロロニコチン酸エステルはまた、高温にて、アルコール又はアルコラートで処理してもよく、対応する５−クロロ−６−アルコキシ−ニコチン酸エステルを与える。最後に、エステル官能基を開裂することにより、構造５の化合物が得られる。
【０１２６】
あるいは、Ｒ６がメチル基を表す構造５の化合物は、当業者によく知られた方法を用いた、対応する６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エステルの形成、続く、上記のＦｕｅｒｓｔｎｅｒ又はＳｕｚｕｋｉ条件を用いた誘導体化、そして最後にエステル官能基の開裂を介して、構造２２の化合物から製造してもよい。構造２２の化合物は、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル、アセトン等の溶媒の存在下又は非存在下において、０℃と１２０℃の間の温度にて、ギ酸中ａｑ．Ｈ２Ｏ２、ＫＭｎＯ４等の、当技術分野においてよく知られた酸化試薬を用いた、ホルミル基のカルボン酸への酸化により、既知の６−クロロ−３−ホルミル−５−メチル−ピリジン（文献：例えばＥＰ−０７０２００３）から製造することができる。Ｒ６がメチル基を表す、対応する構造６のニトリルは、文献（文献：例えば、J．B．Paine  III、J．Heterocyclic  Chem．、1987、351−355）の方法に従って製造することができる。
【０１２７】
【化３７】
2011513385.tif 000039
【０１２８】
ピリジン１が、
【０１２９】
【化３８】
2011513385.tif 000040
【０１３０】
を表す構造５の化合物（構造２３）は、Ｒ７＝Ｒ８＝ＣＨ３の場合には購入可能であり、又は、以下に概説する反応シークエンスに従って製造してもよい：
【０１３１】
【化３９】
2011513385.tif 000041
【０１３２】
構造２３のピコリン酸は、構造２４の化合物（購入可能であるか、又は、文献の手順、例えば、T．Kaminski、P．Gros、Y．Fort、Eur．J．Org．Chem．、19（2003）3855−3860；U．Ziener、E．Breuning、J．−M．Lehn、E．Wegelius、K．Rissanen、G．Baum、D．Fenske、G．Vaughan、Chemistry−A  European  Journal  6（2000）4132−4139；R．−A．Fallahpour、Synthesis  2000  1665−1667と同様に製造される。）を、Ｓｕｚｕｋｉ条件下にて、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンで処理して、構造２５の化合物を形成することにより製造してもよい。構造２５の化合物は、酸化そしてエステル化され、構造２６のピコリン酸となる。次いで、（ＲがＣ１−２−アルキルを表す）構造２６の化合物は、適宜な２，４，６−トリアルケニル−シクロトリボロキサン（F．Kerins、D．F．O'Shea、J．Org．Chem．、67（2002）4968−4971に従って製造。）を用いたＳｕｚｕｋｉクロスカップリング条件に付され、水素化され、そしてけん化されるか、又は、Ｎｅｇｉｓｈｉ条件下において適宜なアルキル−Ｚｎ−試薬で処理された後、けん化され、所望の構造２３の化合物を与える。
【０１３３】
ピリジン１が
【０１３４】
【化４０】
2011513385.tif 000042
【０１３５】
を表す構造５の化合物（構造２７又は構造３３）は、以下に概説する反応シークエンスに従って製造してもよい：
【０１３６】
【化４１】
2011513385.tif 000043
【０１３７】
このように、Ｓｕｚｕｋｉ条件下にて、構造２８の化合物（購入可能であるか、又は、文献の手順、例えば、P．Pierrat、P．Gros、Y．Fort、Synlett  2004、2319−2322と同様に製造される。）を、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンと反応させて、構造２９の化合物を形成し、これを酸化、そしてエステル化して、（ＲがＣ１−２−アルキルを表す）構造３０の化合物とする。適宜な２，４，６−トリアルケニル−シクロトリボロキサンを用いたＳｕｚｕｋｉ反応、水素化及びけん化、又は、適宜なアルキル−Ｚｎ−試薬を用いたＮｅｇｉｓｈｉ反応、続く構造３１の化合物のけん化により、構造２７の化合物が得られる。
【０１３８】
ピリジン1が、
【０１３９】
【化４２】
2011513385.tif 000044
【０１４０】
を表す構造５の化合物（構造３２）は、以下に概説する反応シークエンスに従って製造してもよい：
【０１４１】
【化４３】
2011513385.tif 000045
【０１４２】
すなわち、Ｓｕｚｕｋｉ条件下にて、構造３３の化合物を２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンで処理し、構造３４の化合物を与える。酸化、続くエステル化により、（ＲがＣ１−２−アルキルを表す）対応する構造３５の化合物が得られる。適宜な２，４，６−トリアルケニル−シクロトリボロキサンを用いたＳｕｚｕｋｉ反応、水素化及びけん化、又は、適宜なアルキル−Ｚｎ−試薬を用いたＮｅｇｉｓｈｉ反応、続くけん化により、所望の構造３２の化合物が得られる。Ｒ１２がメチル基を表す構造３３の化合物は、購入可能である。Ｒ１２がエチル基を表す構造３３の化合物は、例えば、購入可能な３−アミノ−２，６−ジクロロピリジンから、以下に概説するように、文献（例えば、国際公開公報第２００６／０９７８１７号（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｊａｐａｎ  Ｉｎｃ．）、84頁；S．R．Natarajanら、Bioorg．Med．Chem．Lett．、13（2003）273−276）の手順に従って製造することができる：
【０１４３】
【化４４】
2011513385.tif 000046
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａiceｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０  μｍ）カラム、又はＤａiceｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【０１４５】
実施例
以下の実施例は、本発明を例証するが、これらの範囲を全く限定するものではない。
【０１４６】
すべての温度は、℃で記載する。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）によって（Ｂｒｕｃｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項；ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｈｅｘ−六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数は、Ｈｚで示してある）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、勾配：５〜９５％のアセトニトリルの水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分）、＊を付した保持時間及びＬＣ−ＭＳは、塩基性条件下、すなわち、１３ｍＭの水酸化アンモニウムを含む水中のＭｅＣＮ勾配で溶出するＬＣを意味し、その他の条件は同じであること、を意味する、ｔＲは、分で示してある；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋからのＴＬＣ−プレート、シリカゲル  ６０  Ｆ２５４）；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、分取用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５０×１９ｍｍ、５μｍ又はＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＰｒｅｐＣ１８、３０×７５ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む１０〜９５％のアセトニトリルの水溶液）又はＭＰＬＣによって（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＭＤ−８０−１００ポンプ、Ｌｉｎｅａｒ  ＵＶＩＳ−２０１検出器、カラム：３５０×１８ｍｍ、Ｌａｂｏｇｅｌ−ＲＰ−１８−５ｓ−１００、勾配：１０％のメタノール水溶液〜１００％のメタノール）精製される。ラセミ体は、分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａＫ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、５μｍ、ヘキサン中１５％エタノール）によってそのエナンチオマーに分離することができる。
【０１４７】
（上記又は下記において使用する）略語
ａｑ．                水性
ａｔｍ                雰囲気
ＢＳＡ                ウシ血清アルブミン
ＣＣ                  カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ                カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ                ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ                ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＥＡＤ              アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ            ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、
エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＥ                １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ              １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン
ＥＡ                  酢酸エチル
ＥＤＣ                Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジ                     イミド
ｅｑ．                当量
Ｅｔ                  エチル
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
Ｅｘ．                実施例
Ｆｅ（ａｃａｃ）３    鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトン錯体
ｈ                    時間
ＨＢＴＵ              Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ                  高真空条件
ｉ−Ｂｕ              イソブチル
ｉ−Ｐｒ              イソプロピル
ＫＯｔＢｕ            カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣ−ＭＳ            液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ．              文献
ｍＣＰＢＡ            メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＯＨ              メタノール
ｍｉｎ                分
ＭＰＬＣ              中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＯＡｃ            酢酸ナトリウム
ｎ−ＢｕＬｉ          ｎ−ブチル−リチウム
ＮＭＰ                Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
ｎ−Ｐｒ              ｎ−プロピル
ＯＡｃ                アセテート
ｏｒｇ．              有機
Ｐｈ                  フェニル
ＰｙＢＯＰ            ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォリウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｐｒｅｐ．            分取用
ｒｔ                  室温
ｓａｔ．              飽和
Ｓ１Ｐ                スフィンゴシン１−リン酸
ＴＢＴＵ              ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，２，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸                      塩
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ              トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                  保持時間
Ｘａｎｔｐｈｏｓ      ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサ                      ンテン。
【０１４８】
６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
ａ）  購入可能なメチル−２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボキシラート（６．００ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液（４８．２ｍｌ）を０℃にて添加する。混合物を０℃にて１ｈ攪拌し、次に２５％  ａｑ．ＨＣｌ（７ｍｌ）で酸性化する。揮発物を蒸発させ、そして水性溶液を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（４．２２ｇ）を、黄色の結晶性固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．９６；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ２．５８（ｓ、３Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、１４．１（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０１４９】
ｂ）  ２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とプロピルアミン（０．４８ｍｌ）のジオキサン（１ｍｌ）中の溶液を、７０℃にて１８ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ）で精製し、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸（８１ｍｇ）を、黄色の結晶性固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．０８；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、１３．２（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０１５０】
６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び水中の４１％メチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２３０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．０４。
【０１５１】
２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ中２Ｍ  エチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２３３ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．０５。
【０１５２】
２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２４４ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．０５。
【０１５３】
２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とイソブチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２７１ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．０８。
【０１５４】
２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ中２Ｍ  ジメチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２３８ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．０８。
【０１５５】
２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルメチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２３５ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．０８。
【０１５６】
６−メチル−２−（メチル−プロピル−アミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルプロピルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を茶色の油状物（２８５ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．２２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、  ３．６７（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０１５７】
２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とジエチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（１９２ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．０７。
【０１５８】
２−（イソブチル−Ｎ−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）とＮ−イソブチルメチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２３５ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．２１。
【０１５９】
６−メチル−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とピロリジンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２００ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．００。
【０１６０】
２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（３３６ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．９８。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０１６１】
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（２３０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．００。
【０１６２】
２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びイソプロピルメチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（６４０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．３１。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １．１５（ｍ、６Ｈ）、２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、１３．２（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０１６３】
２−（エチル−プロピル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルプロピルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（５２６ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．２９。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ０．８８（ｍ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、１３．１（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０１６４】
２−（エチル−イソプロピル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルイソプロピルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を茶色の油状物（３３４ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．０３。
【０１６５】
２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
メチル−２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボキシラート（５．０ｇ）の、２Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（６７ｍｌ）及びＭｅＯＨ（６７ｍｌ）中の懸濁液を、ｒｔにて２４ｈ攪拌する。ＭｅＯＨを蒸発させ、そして水相を、０℃にて、２５％  ａｑ．ＨＣｌで酸性化する。ベージュ色の結晶性固体を粉砕する。それをろ過し、水とヘプタンでリンスし、そして乾燥して、表題の化合物を得る（３．０ｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、１３．７（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０１６６】
２−エトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＨｕｅｎｉｇ塩基（０．８ｍｌ）のエタノール（１．７９ｍｌ）中の溶液を、７０℃にて２４ｈ攪拌する。エタノールを蒸発させ、そして水相を、０℃にて、２５％  ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、濃縮し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ）で精製し、２−エトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（２０１ｍｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．０４。
【０１６７】
６−メチル−２−プロポキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とｎ−プロパノールを出発物質として、２−エトキシ−６−メチル−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（１７４ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．０６。
【０１６８】
２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とイソプロパノールを出発物質として、２−エトキシ−６−メチル−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（４７ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．０７。
【０１６９】
２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とイソブタノールを出発物質として、２−エトキシ−６−メチル−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（１６ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．０３。
【０１７０】
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸
ａ）  Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（８７４ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）と２，４−ジオキソヘキサン酸  エチルエステル（８００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）中の溶液を、８０℃まで４８ｈ加熱する。次に、反応混合物をろ過し、蒸発させ、（ヘプタン／ＥＡ、１／１を溶出液として用いて）ｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製し、５９０ｍｇの６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステルを黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．２２。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｑ、  Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、  Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）。
【０１７１】
ｂ）  ６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステル（５９０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の、エタノール（１２ｍｌ）とＴＨＦ（１２ｍｌ）中の溶液に、２Ｍ  ａｑ．ＬｉＯＨ（４ｍｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１２ｈ攪拌した後、１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで中和する。水性溶液を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機抽出物を蒸発乾固して、５１０ｍｇの６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９．０２。
【０１７２】
ｃ）  ６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（５１０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液に、０℃にて、ｍＣＰＢＡ（１．３３ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１２ｈ攪拌し、次いで１０％  ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクェンチし、そしてジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させる。次いで、粗製物質をｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４／１）で精製し、３２５ｍｇの表題化合物を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．０５。
【０１７３】
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステル
６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステル（１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に、０℃にて、ｍＣＰＢＡ（２５８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１２ｈ攪拌し、次に１０％  ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクェンチし、そしてＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させる。次いで、粗製物質をｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４／１）で精製し、１１２ｍｇの表題化合物を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．０７。
【０１７４】
２−メチルスルファニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステル
２，４−ジオキソ−ヘプタン酸  エチルエステル（４．０ｇ）とＳ−メチル−イソチオウレア硫酸塩を出発物質として、６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステルと同様に、表題化合物を黄色の油状物（３．３５ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．９７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．００（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０１７５】
２−メタンスルフォニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステル
２−メチルスルファニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステルを出発物質として、６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステルと同様に、表題化合物を黄色の固体（１０７ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．９６。
【０１７６】
２−メタンスルフォニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−メチルスルファニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステルを出発物質として、６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（３７１ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．９５。
【０１７７】
６−イソブチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステル
６−メチル−２，４−ジオキソ−ヘプタン酸  エチルエステル（３．５ｇ）とＳ−メチル−イソチオウレア硫酸塩を出発物質として、６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステルと同様に、表題化合物を黄色の油状物（２．３１ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．９８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０１７８】
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステル
６−イソブチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステルを出発物質として、６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステルと同様に、表題化合物を黄色の固体（１０７ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．９７。
【０１７９】
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸
６−イソブチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステルを出発物質として、６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物をベージュ色の固体（６１０ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．９３。
【０１８０】
６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸（３２５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に、７０％  エチルアミン水溶液（２．０ｍｌ）を添加する。混合物を７０℃にて一晩攪拌する。次いで、それを蒸発乾固し、そしてｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３、４／１）で精製し、２００ｍｇの６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．０７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３４（ｍ、６Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、１１．０（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０１８１】
６−エチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸（６７ｍｇ）及びメチルアミンを出発物質として、６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（１４ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．００。
【０１８２】
６−エチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ）及びプロピルアミンを出発物質として、６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（１２ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．００。
【０１８３】
６−エチル−２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ）及びイソプロピルアミンを出発物質として、６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（１０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．００。
【０１８４】
６−エチル−２−イソブチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ）及びイソブチルアミンを出発物質として、６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（１０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．０３。
【０１８５】
２−ジメチルアミノ−６−エチル−−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ）及びジメチルアミンを出発物質として、６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（２０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．９９。
【０１８６】
３−エチル−２−（イソブチルメチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ）及びＮ−メチル−イソブチルアミンを出発物質として、６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（１２ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．０６。
【０１８７】
２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸
４０％  ａｑ．メチルアミン（５ｍｌ）と２−メタンスルフォニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃に２ｈ加熱する。次いで、反応混合物を蒸発させ、そして粗製化合物を３Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）中に溶解する。水溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で洗浄し、次いで２５％  ａｑ．ＨＣｌでｐＨ３に調整し、そして最後にＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出する。合わせたＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸をベージュ色の粉末（１２８ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．００。
【０１８８】
２−ジメチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−メタンスルフォニル−６−プロピルピリミジン−４−カルボン酸（１５４ｍｇ）及び４０％  ａｑ．ジメチルアミンを出発物質として、２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（１００ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．９７。
【０１８９】
６−イソブチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物をベージュ色の固体（８４ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．９９。
【０１９０】
２−ジメチルアミノ−６−イソブチル−ピリミジン−４−カルボン酸
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸と４０％  ａｑ．ジメチルアミンを出発物質として、２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物をベージュ色の固体（１３２ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．０３。
【０１９１】
６−イソブチル−２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸とイソプロピルアミンを出発物質として、２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物をベージュ色の固体（１０３ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．０４。
【０１９２】
２−メトキシ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−メタンスルフォニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステル、ＫＯｔＢｕ及びメタノールを出発物質として、２−エトキシ−６−エチル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物をベージュ色の固体（８４ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．９６。
【０１９３】
６−イソブチル−２−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸  エチルエステル、ＫＯｔＢｕ及びメタノールを出発物質として、２−エトキシ−６−エチル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（８２ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．９６。
【０１９４】
２，６−ジメチル−イソニコチン酸  イソプロピルエステル
ａ）  シトラジン酸（４０ｇ、０．２５８ｍｏｌ）及びテトラメチルアンモニウムクロリド（２９．４ｇ、０．２６８ｍｏｌ）の、ＰＯＣｌ３（７１ｍＬ、０．７７４ｍｏｌ）中の懸濁液を、１３０℃まで１６ｈ加熱する。次いで、混合物をｒｔに冷却し、そしてＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈する。暗色の溶液を、イソプロパノール（１Ｌ）に滴下する。添加後、溶媒を蒸留により除き、そして粗生成物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、１０％  ＮａＯＡｃ溶液２００ｍＬに滴下する。４Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨの添加により、ｐＨを７−８周辺に維持する。層を分離し、そして有機相を、水（５００ｍＬ）、次いで塩水（ｂｒｉｎｅ）（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして蒸発乾固する。暗色の固形物をＨＶ下の蒸留（９０℃）で精製して、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸  イソプロピルエステルを、白色の結晶固体（６０ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．９７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、５．２９（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）。
【０１９５】
ｂ）  ２，６−ジクロロ−イソニコチン酸  イソプロピルエステル（５．２０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加する。トルエン（５３ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）中１．２Ｍジメチル亜鉛を混合物に滴下した後、アルゴン雰囲気下、７５℃にて１８ｈ攪拌する。混合物水で注意深く希釈し、セライトを通してろ過し、次いでＥＡで抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、２，６−ジメチル−イソニコチン酸  イソプロピルエステル（３．３０ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．０７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．６１（ｓ、６Ｈ）、５．２７（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、２Ｈ）。
【０１９６】
２−エチル−６−メチルイソニコチン酸  エチルエステル
ａ）  ２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸（５０ｇ、２９１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（７５０ｍＬ）中の溶液に、数滴の濃硫酸を添加し、そして混合物を７５℃にて２４ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、次いで塩水（２×７０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸  エチルエステル（５４．９ｇ）を、ヘプタンからの結晶化の後、白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２００．１７。
【０１９７】
ｂ）  ２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸  エチルエステル（１５ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中の溶液に、ビニルボロキシン（１８．１ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）、次いで２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１５ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて１５ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ及び塩水で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、４：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、６−メチル−２−ビニルイソニコチン酸  エチルエステル（１０．１ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ  ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９２．０７。
【０１９８】
ｃ）  ６−メチル−２−ビニルイソニコチン酸  エチルエステル（１０．１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加し、そして混合物を、１ａｔｍのＨ２の下、ｒｔにて１６ｈ攪拌する。触媒をろ去し、そしてろ液を蒸発させて、２−エチル−６−メチル−イソニコチン酸  エチルエステル（１０．０ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９４．０９  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０１９９】
６−メチル−２−プロピル−イソニコチン酸  エチルエステル
ｔｒａｎｓ−プロペニルボロン酸を用いて、２−エチル−２−メチル−イソニコチン酸  エチルエステルと同様に、表題化合物を製造する；無色の油状物；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０８．１２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．００（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０２００】
２−イソプロピル−６−メチル−イソニコチン酸  エチルエステル
２，４，６−トリイソプロペニル−シクロトリボロキサン（F．Kerins、D．F．O’Shea  J．Org．Chem．、67（2002）、4968−4971によって記載された手順と同様に製造。）を用いて、２−エチル−２−メチル−イソニコチン酸  エチルエステルと同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０８．１１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０２０１】
２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸  エチルエステル
２，４，６−トリイソプロペニル−シクロトリボロキサン（F．Kerins、D．F．O’Shea  J．Org．Chem．、67（2002）、4968−4971によって記載された手順と同様に製造。）を用いて、２−エチル−２−メチル−イソニコチン酸  エチルエステルと同様に、表題化合物を製造する；無色の油状物；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２２．１２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０２０２】
２，６−ジメチル−イソニコチン酸
２，６−ジメチル−イソニコチン酸  イソプロピルエステル（１．８１ｇ）の、２５％  ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて２４ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして生成物をＨＶ下で乾燥して、表題化合物の塩酸塩水和物（１．７５ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１５２．０６。
【０２０３】
２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸
表題化合物の塩酸塩水和物を、２−イソプロピル−６−メチル−イソニコチン酸  エチルエステルを出発物質として、２，６−ジメチル−イソニコチン酸と同様に得る；白色の固体；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９４．０８。
【０２０４】
２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸
ａ）  濃Ｈ２ＳＯ４（１．１６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸（１１．５８ｇ、６７．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の懸濁液に滴下する。次いで、反応混合物を７０℃にて２４ｈ攪拌する。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３をゆっくりと添加して、ｐＨ８に到達させ、そして水溶液をＥＡで３回抽出する。有機抽出物を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸  エチルエステル（１１．８１ｇ）を、灰白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９．９３。
【０２０５】
ｂ）  アルゴン下、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸  エチルエステル（３．４２ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）、Ｎａ  ｔｅｒｔ．−ブトキシド（１．７７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３７６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（２０ｍＬ）中の溶液を、１１０℃にて１８ｈ攪拌する。さらに、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン１０ｍＬを添加し、そして混合物を、さらに２４ｈ攪拌する。暗色の反応混合物をｒｔに冷却し、６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで希釈し、そしてジエチルエーテルで（４回）抽出する。有機抽出物を濃縮し、残渣を６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌに溶解し、そして１００℃に１８ｈ加熱する。オレンジ色の懸濁液を濃縮し、１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨに溶解し、そして再び濃縮する。残渣を１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨとメタノールに溶解し、そしてＭＰＬＣによってＲＰ−Ｃ１８シリカゲル上で分離し、２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸（０．８７１ｇ）を、ベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．０７。
【０２０６】
２−エチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸  メチルエステル
アルゴン下、Ｃｓ２ＣＯ３（６．８５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．３９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３１４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中２Ｍエチルアミン（３０ｍＬ）を、２−クロロ−６−ピコリン−４−カルボン酸  メチルエステル（１．３０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に添加する。反応混合物を９０℃にて１５ｈ攪拌する。次いで、反応混合物をろ過し、そして真空下で濃縮する。残渣を水で希釈し、そしてＥＡで（２回）抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして（ヘプタン：ＥＡ、７／３で溶出する）ＣＣで精製して、表題化合物を、黄色の油状物（０．６ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．００。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）。
【０２０７】
５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）  ニコチン酸
ａ）  ５，６−ジクロロニコチン酸（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（１９．６７ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）及びエタノール（５．５５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、ＤＥＡＤ（３２．６５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を攪拌し、そしてｒｔに温める。攪拌を１６ｈ続けた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加する。混合物を繰り返しＥＡで抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ＣＣ（ヘプタン：ＥＡ、７：３）で精製して、５，６−ジクロロニコチン酸  エチルエステル（１１．４ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２０．０２。
【０２０８】
ｂ）  ５，６−ジクロロニコチン酸  エチルエステル（２．９１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）とＮ−イソプロピル−メチル−アミン（４４．３４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、封止した容器中で、８０℃にて４８ｈ攪拌する。混合物をｒｔに冷却し、そして濃縮する。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＫＨＳＯ４水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄する。洗浄液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、５−クロロ−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ニコチン酸  エチルエステル（３．４２ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２５７．１１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）。
【０２０９】
ｃ）  ５−クロロ−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ニコチン酸  エチルエステル（３．５３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（１１２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加する。この混合物に、ジエチル亜鉛（１０．２ｇ、８２．４ｍｍｏｌ、トルエン中の１．１Ｍ溶液として）を滴下する。混合物を７５℃にて２４ｈ攪拌した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（１１２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）とジエチル亜鉛（５．０９ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、トルエン中の１．１Ｍ溶液として）をさらに添加する。攪拌を７５℃にて２４ｈ続ける。反応混合物をｒｔに冷却し、そして水で注意深くクェンチする。混合物をセライト上でろ過し、そしてろ液をＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ＣＣ（ヘプタン：ＥＡ、９：１）で精製して、５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）ニコチン酸  エチルエステル（０．８５５ｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２５１．１９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１０】
ｄ）  ５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）ニコチン酸  エチルエステル（０．８５５ｇ）の２５％  ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして生成物をＨＶ下で乾燥して、表題化合物の塩酸塩水和物（２．３０ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．１４。
【０２１１】
６−イソプロポキシ−５−メチル−ニコチン酸
ａ）  カリウム  ｔｅｒｔ．ブトキシド（１．２６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３０ｍＬ）中の溶液に、２，５−ジブロモ−３−ピコリン（２．８９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１５ｈ攪拌した後、カリウム  ｔｅｒｔ．−ブトキシド（２．５３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌を８０℃にて２４ｈ続けた後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液で希釈する。混合物をエーテルで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、５−ブロモ−２−イソプロポキシ−３−メチル−ピリジン（１．２４ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３０．００；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、５．２７（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１２】
ｂ）  ５−ブロモ−２−イソプロポキシ−３−メチル−ピリジン（１．２４ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン  ピリジン錯体（１．２７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１２ｍＬ）と２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（５ｍＬ）中の溶液を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１５ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、２−イソプロポキシ−３−メチル−５−ビニル−ピリジン（７０３ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１７８．１１。
【０２１３】
ｃ）  ２−イソプロポキシ−３−メチル−５−ビニル−ピリジン（７０３ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ４（１．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌する。暗茶色の懸濁液をろ過し、そして澄んだ無色のろ液を蒸発乾固して、６−イソプロポキシ−５−メチル−ニコチン酸（１．０６ｇ、カリウム塩として）を灰−白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９６．０９；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１．３１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）。
【０２１４】
６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸
ａ）  オキシ塩化リン（１８３ｍＬ、２ｍｏｌ）を９０℃にて加熱し、そして購入可能な２−メチル−２−ブテンニトリル（７３ｇ、０．９ｍｏｌ）とＤＭＦ（１５４ｍＬ、２ｍｏｌ）の混合物を、温度を１００〜１１０℃に保ちながら、ゆっくりと添加する。混合物を１１０℃にて１５ｈ攪拌し、ｒｔに冷却し、そしてＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈する。混合物を０℃に冷却し、そして水（５００ｍＬ）で注意深くクェンチする。相を分離し、そして水相をＤＣＭ（全体で８００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させる。残渣をシクロヘキサンから結晶化して、６−クロロ−３−ホルミル−５−メチル−ピリジン（２８．３ｇ）を、わずかに黄色の結晶として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１５６．１４。
【０２１５】
ｂ）  ６−クロロ−３−ホルミル−５−メチル−ピリジン（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）のギ酸（２００ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、そして５０重量％のＨ２Ｏ２水溶液（９．６ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を、この温度にて添加する。混合物を０℃にて１５ｈ攪拌し、水（２００ｍＬ）で注意深く希釈し、そしてＤＣＭ（８×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し（残った過酸化物をチェックする。）乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させる。残渣を乾燥して、表題化合物（９．５６ｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１７２．０。
【０２１６】
６−イソブチル−５−メチル−ニコチン酸
ａ）  数滴の濃Ｈ２ＳＯ４を含む、６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸（１３．８５ｇ、８０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（２００ｍＬ）中の溶液を、還流下で２日間攪拌する。溶液をｒｔに冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をＥＡ（２００ｍＬ）中に溶解し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×８０ｍＬ）、１Ｍ  ａｑ．ＫＨＳＯ４（２×８０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸  エチルエステル（１２．６５ｇ）を固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２００．１０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１７】
ｂ）  ６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸  エチルエステル（４．９８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリ−（２−メチル−プロペニル）−シクロボロキサン  ピリジン錯体（５．７４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、F．Kerins、D．F．O’Shea  J．Org．Chem、67（2002）、4968−4971によって記載された手順と同様に製造。）及びトリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（６０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてＮ２でフラッシュした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃にて２０ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物を、ＣＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン−ＥＡ）で精製して、５−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−ニコチン酸  エチルエステル（３．９８ｇ）をオレンジ色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２０．１５。
【０２１８】
ｃ）  ５−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−ニコチン酸  エチルエステル（３．９８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加し、そして混合物を、１ａｔｍのＨ２下、ｒｔにて１５ｈ攪拌する。触媒をろ去し、そしてろ液を蒸発させて、６−イソブチル−５−メチル−ニコチン酸  エチルエステル（３．７６ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２２．１５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１９】
ｄ）  ６−イソブチル−５−メチル−ニコチン酸  エチルエステル（３．７５ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）の１２．５％  ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて２４ｈ攪拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣をＨＶ下で乾燥して、表題化合物の塩酸塩（３．５５ｇ）を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９４．２５。
【０２２０】
６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ）  ｎ−ＢｕＬｉ（２１．１ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）のＴＨＦ中の溶液を、−７８℃に冷却した後、２，６−ジクロロピリジン（５．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中の溶液を２０ｍｉｎに渡って滴下する。反応混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ攪拌し、次いで、ヨードメタン（４．７９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０ｍｉｎ攪拌した後、−７８℃にて、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクェンチする。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、１９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、位置異性体２，６−ジクロロ−３−メチル−ピリジンを含む２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（２．３４ｇ）を、無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６１．９７。
【０２２１】
ｂ）  ２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（２．３４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン  ピリジン錯体（１．７５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２７ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて３ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製する。このようにして得られた生成物を、ＥＡに溶解し、５％  ａｑ．クエン酸水溶液で繰り返し洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、６−クロロ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（１．２４ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１５４．０３。
【０２２２】
ｃ）  ６−クロロ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（１．２４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の、水（５０ｍＬ）とアセトン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ４（６．５３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を添加する。暗色の混合物が温かくなり（４０℃）、それをｒｔにて３ｈ攪拌した後、焼結ガラスフィルター上でろ過する。無色のろ液の溶媒を蒸発させて、粗製６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  カリウム塩（３．２ｇ）を無色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１７１．９９。この物質をエタノール（１５０ｍＬ）に懸濁し、そして澄んだ溶液が生成するまでＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）を添加する。混合物を７０℃に１８ｈ加熱する。ｐＨが９に達するまで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く希釈する。混合物を、ＥＡで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、３：２で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、エチル  ６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシラート（５００ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２００．０４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
【０２２３】
ｄ）  エチル６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリス−（２−メチル−プロペニル）−シクロトリボロキサン  ピリジン錯体（８１４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（３２ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１２ｍＬ）水溶液を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて６ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、４−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１７６ｍｇ）を黄色の油状物として得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。
【０２２４】
ｅ）  ４−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１７５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加する。混合物を、１ｂａｒのＨ２下で、５０℃にて１５ｈ攪拌する。触媒をセライト上でろ去し、そしてろ液の溶媒を蒸発させて、６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１７４ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２２．４８。
【０２２５】
ｆ）  ６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１７４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして残った残渣をＨＶ下で乾燥して、表題化合物の塩酸塩を緑色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９４．０９。
【０２２６】
５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル
ａ）  ２，５−ジブロモ−４−ピコリン（９．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（９６ｍＬ）中の溶液に、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン  ピリジン錯体（８．６３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）と２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３−水溶液（３６ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７４６ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１５ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、５−ブロモ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（７．０４ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９８．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４１（ｓ、３Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）。
【０２２７】
ｂ）  ５−ブロモ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（７．０４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の、アセトン（２８０ｍＬ）と水（２８０ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ４（２８．８１ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を添加する。暗色の混合物を、ｒｔにて３日間攪拌した後、焼結ガラスパッド上でろ過する。無色のろ液を蒸発させ、粗製５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１０．９ｇ、カリウム塩として）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１５．９０。
【０２２８】
ｃ）  粗製５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１０．９ｇ、約３５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を添加する。混合物を７０℃にて１８ｈ攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液の添加により、澄んだ溶液のｐＨをｐＨ９に調整し、そして混合物をジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（８．２０ｇ）を緑色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２４３．９１。
【０２２９】
５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル
表題化合物を、２，５−ジブロモ−６−ピコリンから、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２５７．８８。
【０２３０】
Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジン
ａ）  ２，６−ジメチル−イソニコチン酸  イソプロピルエステル（３．０３ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（２００ｍＬ）中の溶液を、２０ｈ、６０℃にて攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、２，６−ジメチル−イソニコチンアミドを白色の粉末（３．０ｇ）として得る。
【０２３１】
ｂ）  粗製２，６−ジメチル−イソニコチンアミド（２．４５ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の懸濁液に、ピリジン（６．４ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、トリフルオロ無水酢酸（６．９１ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。攪拌を０℃にて２４ｈ続けた後、反応を水でクェンチする。混合物をＤＣＭで希釈し、そして有機相を分離し、５％クエン酸水溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。洗浄液を、ＤＣＭで２回再抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、２，６−ジメチル−イソニコチノニトリル（１．５８ｇ）を黄色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１３３．４０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６１（ｓ、６Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）。
【０２３２】
ｃ）  カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（１．２５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（７７３ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を３０ｍｉｎ攪拌した後、２，６−ジメチル−イソニコチノニトリル（４９０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて１５ｈ攪拌した後、ろ過する。ろ液を蒸発乾固して、そして得られた固体を水で洗浄し、次いでＨＶ下で乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジン（５０３ｍｇ）を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１６６．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．４３（ｓ、６Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０２３３】
２−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
表題化合物を、２−エチル−６−メチルイソニコチン酸  エチルエステルから、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；白色の粉末；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８０．０７；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、２Ｈ）、９．８７（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０２３４】
Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−メチル−イソニコチンアミジン
表題化合物を、２−イソプロピル−６−メチル−イソニコチン酸  エチルエステルを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９４．０８；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．９１−３．０２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０２３５】
Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−メチル−イソニコチンアミジン
表題化合物を、２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸  エチルエステルを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．２８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０２３６】
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
表題化合物を、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸  エチルエステルを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；白色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８６．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４７（ｓ、３Ｈ）、６．０４（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．１（ｓ、１Ｈ）。
【０２３７】
２−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
ａ）  ２，６−ジクロロイソニコチノニトリル（２．５０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ中２Ｎ  Ｍｅ２ＮＨ（２０ｍＬ）中の溶液を、封止した容器中で、１０５℃にて２４ｈ攪拌する。暗色の懸濁液をｒｔに冷却し、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製２−クロロ−６−ジメチルアミノ−イソニコチノニトリルを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８２．００。この物質をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＰｄ（ｄｐｐｆ）（１２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液に、ＭｅＺｎＣｌ（５．０２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）をゆっくりと添加する。混合物を、ｒｔにて３０ｍｉｎ、次いで７５℃にて１６ｈ攪拌する。オレンジ色の懸濁液をｒｔに冷却し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。水性の洗浄液を、ａｑ．ＮａＯＨの添加により塩基性化し、そして生成する沈殿をろ去する。ろ液をＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ＭｅＯＨを含むＥＡで溶出するシリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチノニトリル（６９９ｍｇ）を、ゆっくりと固化する、茶色がかった油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６２．０５。
【０２３８】
ｂ）  カリウム  ｔｅｒｔ．−ブトキシド（１．７１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（９０５ｍｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を３０ｍｉｎ攪拌した後、２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチノニトリル（６９９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２ｈ還流した後、蒸発させる。残渣を少量の水に溶解し、そしてＲＰ−Ｃ１８−シリカゲル上のＭＰＬＣで分離して、２−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン（２８４ｍｇ）を茶色がかった樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９５．４２。
【０２３９】
２−（エチル−メチル−アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
表題化合物を、２，６−ジクロロ−イソニコチノニトリルを出発物質として、２−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０９．１０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）。
【０２４０】
Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
表題化合物を、４，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（購入可能な酸から製造。）を出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６６．１３。
【０２４１】
Ｎ−ヒドロキシ−６−イソブチル−５−メチル−ニコチンアミジン
表題化合物を、６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸  エチルエステルを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．０４。
【０２４２】
２−エチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
表題化合物を、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸  メチルエステルを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．０４。
【０２４３】
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
ａ）  ２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（４．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５．９５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却した後、ＰｙＢＯＰ（１２．０６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５ｍｉｎ攪拌し、そしてジオキサン中０．５Ｍ  ＮＨ３（９３ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を添加する。攪拌を４８ｈ続け、次いで、反応混合物を蒸発させ、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ）で精製して、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸アミドを、黄色の固体（１．６４ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．２３（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０２４４】
ｂ）  ２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（１．６０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（３．０ｍＬ、３７．３０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、トリフルオロ無水酢酸（２．５９ｍＬ、１８．６４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。攪拌を０℃にて１ｈ、次いでｒｔにて６ｈ続けた後、反応を水でクェンチする。混合物をＤＣＭで希釈し、そして有機相を分離し、２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで洗浄する。水相をＤＣＭで２回抽出し、そして合わせた有機相を、水、次いで塩水で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニトリル（１．３６ｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０２４５】
ｃ）  ２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニトリル（１．２５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．４２ｍｍｏｌ）の、エタノール（６５ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１．１３ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、次いで蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ＨＶ下で蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１．５６ｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１８７．４１。
【０２４６】
Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジン
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）とプロピルアミン（０．５ｍＬ）の、アセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液を、７０℃にて一晩攪拌する。次いで、混合物を、ＳｔｒａｔｏＳｈｅｒｅｓ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ  １ｇ、１，８ｍｍｏｌ  Ｎａ２ＣＯ３カートリッジを通してろ過し、そして２ｍＬのアセトニトリルでリンスする。ろ液を濃縮し、そしてＨＶ下で乾燥して、表題化合物（０．１２ｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２１０．３０。
【０２４７】
Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＴＨＦ中２Ｎメチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（８０ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１８２．４０。
【０２４８】
２−エチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＴＨＦ中２Ｎ  エチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１１７ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９６．４０。
【０２４９】
Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとイソプロピルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１７９ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２１０．３０。
【０２５０】
Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとイソブチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１２７ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２４．３０。
【０２５１】
２−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンと２Ｍ  ジメチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１１２ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９６．３０。
【０２５２】
２−（エチル−メチル−アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＮ−エチルメチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１３９ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２１０．３０。
【０２５３】
Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−（メチル−プロピル−アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＮ−エチルプロピルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１４１ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２４．３０。
【０２５４】
Ｎ−ヒドロキシ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＮ−イソプロピルメチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１５４ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２４．３０。
【０２５５】
Ｎ−ヒドロキシ−２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＮ−イソブチルメチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１５３ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３８．４０。
【０２５６】
２−ジエチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとジエチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１２５ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２４．３０。
【０２５７】
２−（エチル−プロピル−アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＮ−エチルプロピルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１２８ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３８．３０。
【０２５８】
２−（エチル−イソプロピル−アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＮ−エチルイソプロピルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１２８ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３８．３０。
【０２５９】
Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
水素化ナトリウム（５４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の、メタノール中の溶液に添加する。反応混合物を、７０℃にて一晩攪拌し、次いで水で希釈し、そしてＥＡ（２回）で抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次にろ過し、蒸発させて、表題化合物を、黄色の固体（７４ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１８３．４０。
【０２６０】
２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとエタノールを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（３４ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９７．００。
【０２６１】
Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとイソプロパノールを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（２６ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２１１．３０。
【０２６２】
Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとイソブタノールを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（２６ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２５．３０。
【０２６３】
２，６−ジメチル−イソニコチン酸  ヒドラジド塩酸塩
ａ）  ２，６−ジメチル−イソニコチン酸  ＨＣｌ塩（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、カルバジン酸ｔ−ブチル（３５９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９３ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ中の溶液に、ＴＢＴＵ（１．０５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて５ｈ攪拌し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ（４１ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、Ｎ−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２６５．９８。
【０２６４】
ｂ）  Ｎ−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した後、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌し、次いで蒸発させる。白色の固体を、ジエチルエーテル中で超音波処理し、ろ過し、そしてＨＶ下で乾燥して、２，６−ジメチル−イソニコチン酸ヒドラジドを、そのＨＣｌ塩（０．７０ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１６５．９５。
【０２６５】
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジン
ａ）  ２−メチル−ピリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）中の懸濁液を、７０℃に加熱する。固形物が溶解し、そして攪拌を７０℃にて１８ｈ続ける。混合物をｒｔに冷却し、ろ過し、そしてろ液を蒸発させる。残った固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、メチル２−メチル−ピリジン−４−カルボキシラートを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１５２．０５。この物質を、メタノール中７Ｎ  ＮＨ３（２５ｍＬ）に溶解し、そして混合物を、封止したバイアル中で、６０℃にて２０ｈ攪拌した後、ろ過する。ろ液を蒸発させて、粗製２−メチル−イソニコチンアミド（２．１２ｇ）を、茶色がかった固体として得る。この物質のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（５．２４ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、ＴＦＡＡ（８．１０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。攪拌を０℃にて２ｈ続けた後、反応を水でクェンチする。混合物をＤＣＭで希釈し、そして有機相を分離し、そして５％クエン酸水溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。洗浄液をＤＣＭで２回再抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、４：１を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、２−メチル−イソニコチノニトリル（３３０ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１１９．１３。
【０２６６】
ｂ）  ２−メチル−イソニコチノニトリル（３３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（３８８ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（４６９ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、封止したバイアル中で、６０℃にて１６ｈ攪拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣を乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジン（５５０ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１５２．２５。
【０２６７】
Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
ａ）  ジメチル亜鉛（４．５８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１１．７ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）（３９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物が温かくなり、それをｒｔにて１ｈ攪拌する。さらにジメチル亜鉛（４．５８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて２ｈ、次いで８０℃にて７２ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、そしてＥＡ（２５０ｍＬ）と氷−水（１５０ｍＬ）で希釈する。混合物を、２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、有機相を分離し、そして水相をＥＡ（３×１００ｍＬ）とＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲル上のＭＰＬＣ（ヘプタン：ＥＡ勾配）で精製して、５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（４３４ｍｇ）を茶色がかった油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１７９．９８、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６８】
ｂ）  表題化合物を、上記５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルから、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６６．０３。
【０２６９】
５−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
ａ）  ジエチル亜鉛（９．７８ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  イソプロピルエステル（１４．６ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルと同様に製造。）とＰｄ（ｄｐｐｆ）（４６１ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２５０ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を８０℃にて１８ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、氷−水（１５０ｍＬ）とＥＡ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化する。有機層を分離し、そして水相をＥＡ（３×１００ｍＬ）とＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出する。水相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により中和し、そして再びＤＣＭ（４×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中のＥＡの勾配で溶出するシリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、５−エチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  イソプロピルエステル（７．０８ｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０７．９９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７０】
ｂ）  表題化合物を、上記５−エチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  イソプロピルエステルから、Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８０．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．７７（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０２７１】
Ｎ−ヒドロキシ−５−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
表題化合物を、５−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルから、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．５２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．８６−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．５８（ｍ、５Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７２】
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
ａ）  トリメチルボロキシン（２．８４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．５８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ．ブチルホスフィン（１８３ｍｇ、９０５μｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（５．５２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１４ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を添加する。灰色の懸濁液を１００℃にて１８ｈ攪拌する。混合物をろ過し、そしてろ液に、トリメチルボロキシン（２．８４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．５８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１４ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ．ブチルホスフィン（１８３ｍｇ、９０５μｍｏｌ）をさらに添加する。混合物を１００℃にて７２ｈ攪拌した後、再びろ過する。ろ液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そしてｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×２５ｍＬ）、次いで塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６６．０４。
【０２７３】
ｂ）  表題化合物を、上記５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルから、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６６．０５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０２７４】
５−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
表題化合物を、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルから、５−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８０．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．７７（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、６．４４（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。
【０２７５】
Ｎ−ヒドロキシ−６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
表題化合物を、６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸から、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．２９。
【０２７６】
Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
ａ）  硫酸（１ｍＬ）を、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸（４．１６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の懸濁液に添加する。澄んだ溶液を７０℃にて１８ｈ攪拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により中和し、次いでＥＡ（３×２５０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸  エチルエステル（４．３２ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１５．８９。
【０２７７】
ｂ）  アルゴン下、ジメチル亜鉛（１４．２６ｇ、１４９ｍｍｏｌ、トルエン中の１．２Ｍ溶液を１２４ｍＬ）を、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸  エチルエステル（５．３７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）（２０３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中の溶液に滴下する。混合物を７５℃に加熱し、そして１８ｈ攪拌した後、再びｒｔに冷却する。水を注意深く添加して反応をクェンチする。混合物を水でさらに希釈し、セライト上でろ過し、そしてろ液をＥＡ（２×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、４：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、２−メトキシ−６−メチル−イソニコチン酸  エチルエステル（４．１０ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９５．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０２７８】
ｃ）  表題化合物を、上記２−メトキシ−６−メチル−イソニコチン酸  エチルエステルから、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−ニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８１．９６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０２７９】
５−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法
【０２８０】
【化４５】
2011513385.tif 000047
【０２８１】
適宜なピリミジンカルボン酸（１ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（２ｅｑ．）のＤＭＦ中の溶液に、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）と、ＥＤＣ（１．１ｅｑ．）又はＴＢＴＵ（１．２ｅｑ．）を添加する。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌する。適宜なＮ−ヒドロキシ  ピリジン−カルボキサミジン（１ｅｑ．）を添加し、そして攪拌をｒｔにて１〜８ｈ続ける。アミド結合の形成をＬＣ−ＭＳによりモニターする。変換完了後すぐに、反応液を８５℃に加熱し、そして２４〜４８ｈ攪拌する。オキサジアゾールへの環化をＬＣ−ＭＳによりモニターする。混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲル上のＣＣ、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上でのクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって精製して、所望の５−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を、２２−８２％の収率で得る。
【０２８２】
実施例１〜５７
【０２８３】
【化４６】
2011513385.tif 000048
【０２８４】
５−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０２８５】
【表１】
2011513385.tif 000049
【０２８６】
【表２】
2011513385.tif 000050
【０２８７】
【表３】
2011513385.tif 000051
【０２８８】
【表４】
2011513385.tif 000052
【０２８９】
【表５】
2011513385.tif 000053
【０２９０】
【表６】
2011513385.tif 000054
【０２９１】
【表７】
2011513385.tif 000055
【０２９２】
【表８】
2011513385.tif 000056
【０２９３】
【表９】
2011513385.tif 000057
【０２９４】
【表１０】
2011513385.tif 000058
【０２９５】
実施例８：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、６Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）。
【０２９６】
実施例１５：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、６Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、３Ｈ）。
【０２９７】
実施例２１：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、６Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）。
【０２９８】
実施例５１：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．９０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、６Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）。
【０２９９】
実施例５８〜７８
【０３００】
【化４７】
2011513385.tif 000059
【０３０１】
５−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０３０２】
【表１１】
2011513385.tif 000060
【０３０３】
【表１２】
2011513385.tif 000061
【０３０４】
【表１３】
2011513385.tif 000062
【０３０５】
【表１４】
2011513385.tif 000063
【０３０６】
実施例７９
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−アミン
表題化合物を、一般的手順を用いて、６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸及びＮ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンから製造した；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３２５．１６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．３０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、６Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）。
【０３０７】
実施例８０
｛４−［３−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン
表題化合物を、一般的手順を用いて、２−プロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸及びＮ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミジンから製造した；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３２５．１９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、５．５３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０３０８】
３−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法
【０３０９】
【化４８】
2011513385.tif 000064
【０３１０】
方法Ａ
適宜なピリジンカルボン酸（１ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（２ｅｑ．）のＤＭＦ中の溶液に、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）と、ＥＤＣ（１．１ｅｑ．）又はＴＢＴＵ（１．２ｅｑ．）を添加する。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌する。２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１ｅｑ．）を添加し、そして攪拌をｒｔにて１〜８ｈ続ける。アミド結合の形成をＬＣ−ＭＳによりモニターする。変換完了後すぐに、反応液を８５℃に加熱し、そして２４〜４８ｈ攪拌する。オキサジアゾールへの環化をＬＣ−ＭＳによりモニターする。混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲル上のＣＣ、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上でのクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって精製して、所望のクロロピリミジル−ピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールを、１５％の収率で得る。次いで、化合物をアセトニトリルに溶解し、そして過剰の適宜なアミン又はアルコールと、ｒｔ〜６０℃の範囲の温度で反応させる（アルコールの反応に対しては、ＮａＨを用いる。）。混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲル上のＣＣ、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上でのクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を、２２−７４％の収率で得る。
【０３１１】
方法Ｂ
適宜なピリジンカルボン酸（１ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（２ｅｑ．）のＤＭＦ中の溶液に、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）と、ＥＤＣ（１．１ｅｑ．）又はＴＢＴＵ（１．２ｅｑ．）を添加する。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌する。適宜なＮ−ヒドロキシピリミジン−カルボキサミジン（１ｅｑ．）を添加し、そして攪拌をｒｔにて１〜８ｈ続ける。アミド結合の形成をＬＣ−ＭＳによりモニターする。変換完了後すぐに、反応液を８５℃に加熱し、そして２４〜４８ｈ攪拌する。オキサジアゾールへの環化をＬＣ−ＭＳによりモニターする。混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲル上のＣＣ、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上でのクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって精製して、所望の３−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を得る。
【０３１２】
実施例８１〜９８
方法Ａを用いて、下記の３−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を製造する：
【０３１３】
【表１５】
2011513385.tif 000065
【０３１４】
【表１６】
2011513385.tif 000066
【０３１５】
【表１７】
2011513385.tif 000067
【０３１６】
【表１８】
2011513385.tif 000068
【０３１７】
実施例８２：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０３１８】
実施例８３：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．９２（ｍ、９Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。
【０３１９】
実施例８５：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ７−ＤＭＦ）：δ  １．３４（ｍ、１２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）。
【０３２０】
実施例８７：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０３２１】
実施例８９：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０３２２】
実施例９１：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。
【０３２３】
実施例９４：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。
【０３２４】
２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法
【０３２５】
【化４９】
2011513385.tif 000069
【０３２６】
適宜なピリミジンカルボン酸（１ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．）のＤＭＦ中の溶液に、適宜なピリジンカルボン酸ヒドラジド（２ｅｑ．）、次いでＴＢＴＵ（１．５ｅｑ．）を添加する。混合物を、ｒｔにて３〜１２ｈ攪拌する。ヒドラジド結合の形成をＬＣ−ＭＳによりモニターする。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をＤＣＭに溶解する。ピリジン（５ｅｑ．）を添加し、そして反応混合物を０℃に冷却した後、ＴＦＡＡ（１．１ｅｑ．）を添加し、そしてｒｔにて攪拌する。オキサジアゾールへの環化をＬＣ−ＭＳによりモニターする。水を混合物に添加し、有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、そして粗生成物を、シリカゲル上のＣＣ、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上でのクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって精製して、所望の２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を得る。
【０３２７】
実施例９９及び１００
上記の手順を用いて、下記の２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を製造する：
【０３２８】
【表１９】
2011513385.tif 000070
【０３２９】
実施例９９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）。
【０３３０】
実施例１００：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）。
【０３３１】
実施例１０１〜１３７
【０３３２】
【化５０】
2011513385.tif 000071
【０３３３】
５−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０３３４】
【表２０】
2011513385.tif 000072
【０３３５】
【表２１】
2011513385.tif 000073
【０３３６】
【表２２】
2011513385.tif 000074
【０３３７】
【表２３】
2011513385.tif 000075
【０３３８】
【表２４】
2011513385.tif 000076
【０３３９】
実施例１１３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、６Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）。
【０３４０】
実施例１１７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．３２（ｍ、２Ｈ）、０．５８（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．５６（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）。
【０３４１】
実施例１３１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）。
【０３４２】
実施例１３２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）。
【０３４３】
実施例１３６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）。
【０３４４】
実施例１３７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４８（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０３４５】
実施例１３８〜１５０
【０３４６】
【化５１】
2011513385.tif 000077
【０３４７】
５−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０３４８】
【表２５】
2011513385.tif 000078
【０３４９】
実施例１３９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．７４（ｍ、８  Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）。
【０３５０】
実施例１４０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）。
【０３５１】
実施例１４４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）。
【０３５２】
実施例１４９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）。
【０３５３】
実施例１５１〜１５９
【０３５４】
【化５２】
2011513385.tif 000079
【０３５５】
５−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０３５６】
【表２６】
2011513385.tif 000080
【０３５７】
実施例１５１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０３５８】
実施例１５３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
【０３５９】
実施例１５６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３０（ｍ、９  Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３６０】
実施例１６０〜２０５
【０３６１】
【化５３】
2011513385.tif 000081
【０３６２】
３−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための方法Ｂに従い、下記の実施例を製造する：
【０３６３】
【表２７】
2011513385.tif 000082
【０３６４】
【表２８】
2011513385.tif 000083
【０３６５】
【表２９】
2011513385.tif 000084
【０３６６】
【表３０】
2011513385.tif 000085
【０３６７】
【表３１】
2011513385.tif 000086
【０３６８】
【表３２】
2011513385.tif 000087
【０３６９】
実施例２０６〜２３７
【０３７０】
【化５４】
2011513385.tif 000088
【０３７１】
３−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための方法Ｂに従い、下記の実施例を製造する：
【０３７２】
【表３３】
2011513385.tif 000089
【０３７３】
【表３４】
2011513385.tif 000090
【０３７４】
【表３５】
2011513385.tif 000091
【０３７５】
【表３６】
2011513385.tif 000092
【０３７６】
実施例２３８〜２５５
【０３７７】
【化５５】
2011513385.tif 000093
【０３７８】
３−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための方法Ｂに従い、下記の実施例を製造する：
【０３７９】
【表３７】
2011513385.tif 000094
【０３８０】
【表３８】
2011513385.tif 000095
【０３８１】
【表３９】
2011513385.tif 000096
【０３８２】
実施例２５６〜２６０
【０３８３】
【化５６】
2011513385.tif 000097
【０３８４】
２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０３８５】
【表４０】
2011513385.tif 000098
【０３８６】
実施例２５６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、６Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）。
【０３８７】
実施例２５９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）。
【０３８８】
２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体の製造のための一般的方法
【０３８９】
【化５７】
2011513385.tif 000099
【０３９０】
適宜なピリミジンカルボン酸（１ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．）のＤＭＦ中の溶液に、適宜なピリジンカルボン酸ヒドラジド（２ｅｑ．）、次いでＴＢＴＵ（１．５ｅｑ．）を添加する。混合物をｒｔにて３〜１２ｈ攪拌する。ヒドラジド結合の形成をＬＣ−ＭＳによりモニターする。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をＴＨＦに溶解する。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２ｅｑ．）を添加し、そして反応混合物を、マイクロ波条件下にて、４０ｍｉｎ、１１０℃に加熱する。チアジアゾールへの環化をＬＣ−ＭＳによりモニターする。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、そして粗生成物を、シリカゲル上のＣＣ、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上でのクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって精製して、所望の５−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体を、６〜２６％の収率で得る。
【０３９１】
実施例２６１〜２６５
５−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体の製造のための一般的方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０３９２】
【表４１】
2011513385.tif 000100
【０３９３】
実施例２６３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）。
【０３９４】
実施例２６５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、６Ｈ）、５．３９（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０３９５】
実施例２６６〜２６８
【０３９６】
【化５８】
2011513385.tif 000101
【０３９７】
５−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０３９８】
【表４２】
2011513385.tif 000102
【０３９９】
実施例２６６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４００】
実施例２６９：ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳ結合アッセイ法
ＧＴＰγＳ結合アッセイ法は、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、４４２５８７）で、組換えヒトＳ１Ｐ１受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜標品を用いて２００μｌの最終体積で行う。アッセイ条件は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（Ｆｌｕｋａ、５４４６１）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｆｌｕｋａ、７１３７８）、５ｍＭｍｇＣｌ２（Ｆｌｕｋａ、６３０６４）、０．１％のＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、１２６６０９）、１μＭ  ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−７１２７）、２．５％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、４１６４４）、５０ｐＭの３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＳＪ１３２０）である。ｐＨは、７．４である。試験化合物を溶解して、１００％のＤＭＳＯに希釈し、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの非存在下で１５０μｌの上記アッセイ緩衝液中でｒｔにて３０分間プレインキュベートする。５０μｌの、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの添加後、アッセイを室温にて１時間インキュベートする。アッセイをＰａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０）に移すことによって終結させて、プレートを氷冷１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（７０％／３０％）で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、２５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｏｒｄｅｒ  ｎｏ．  ６０１３６２１）を添加後に、上部を封着する。膜結合型の３５Ｓ−ＧＴＰγＳをＰａｃｋａｒｄ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。
【０４０１】
ＥＣ５０は、最大の特異的３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の５０％を誘導するアゴニストの濃度である。特異的結合は、非特異的結合を最大結合から減算することによって決定する。最大結合は、１０μＭのＳ１Ｐの存在下においてＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに結合したｃｐｍの量である。非特異的結合は、アッセイにおけるアゴニストの非存在下での結合の量である。
【０４０２】
実施例５８、７０、７８、１８０、２２４、２２７、２２９、２３１、２３２、２３７、２４０、２４１、２４２、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５３、２５４、２５５及び２５７は、１０μＭを超えるＥＣ５０値を示した。他のすべての例示化合物のＥＣ５０値は、０．５〜８８８７ｎＭの範囲内であり、平均値は１０７９ｎＭである。上記の方法に従って測定した、式（Ｉ）の幾つかの化合物のアゴニスト活性を表１に示す：
【０４０３】
【表４３】
2011513385.tif 000103
【０４０４】
【表４４】
2011513385.tif 000104
【０４０５】
実施例２７０：インビボでの有効性の評価
式（Ｉ）の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する３〜３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、１２時間−光／暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料及び飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の３、６及び２４時間に収集する。全血をＡｄｖｉａ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙシステム（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用する血液検査に供する。
【０４０６】
すべてのデータは、平均±ＳＥＭとして示してある。統計分析は、多重比較のためにＳｔａｔｉｓｔｉｃａ（ＳｔａｔＳｏｆｔ）及びＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ法を使用して分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって行う。帰無仮説は、ｐ＜０．０５のときに拒絶する。
【０４０７】
一例として、表２には、式（Ｉ）のいくつかの化合物の、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与の６時間後における、正常血圧の雄ウィスターラットでのリンパ球カウントに対する効果を、媒体だけで処理した動物群と比較して示す。
【０４０８】
【表４５】
2011513385.tif 000105
【国際調査報告】
2011513385.tif 000122
2011513385.tif 000123