(57)【要約】  分析装置は、試料注入弁、試料ポンプ、少なくとも２つの標準供給源、および選択弁を含む。試料注入弁は、ＬＣカラムと流体連通している出力ポートと、移動相供給ラインと流体連通している入力ポートとを有する。少なくとも２つの標準供給源は、少なくとも２つの医薬品と関連づけられている。選択弁は、試料ポンプを、少なくとも２つの標準供給源、試料注入弁、および少なくとも２つの医薬品に関連づけられた少なくとも２つの医薬品製造プロセスラインに、流体的かつ選択可能に接続する。医薬品製造プロセスを制御する方法は、少なくとも２つの標準供給源および少なくとも２つの医薬品製造プロセスラインを流れる物質を、交互に繰り返し試料採取するように、選択弁を切り替えるステップを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料ループを含み、ＬＣカラムと流体連通している出力ポートと、移動相供給ラインと流体連通している入力ポートとを有する注入弁と、
試料ポンプと、
少なくとも２つの医薬品と関連づけられた少なくとも２つの標準供給源と、
試料ポンプを、少なくとも２つの標準供給源、試料注入弁、および少なくとも２つの医薬品に関連づけられた少なくとも２つの医薬品製造プロセスラインに、流体的かつ選択可能に接続する、選択弁とを含む、分析装置。
【請求項２】
試料ポンプがシリンジを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
注入弁が６ポート弁をさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
選択弁が７ポート選択弁を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
少なくとも２つの標準供給源が異なる濃度の溶液を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
少なくとも２つの標準供給源のそれぞれが、少なくとも２つの医薬品のうちの１つを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
注入弁、選択弁、および試料ポンプを制御する手段をさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
装置のＬＣ部分の故障を検出する手段をさらに含む、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
医薬品製造プロセスを制御する方法であって、
試料ループを含み、ＬＣカラムと流体連通している出力ポートと、移動相供給ラインと流体連通している入力ポートとを有する試料注入弁と、
試料ポンプと、
少なくとも２つの医薬品と関連づけられた少なくとも２つの標準供給源と、
試料ポンプを、少なくとも２つの標準供給源、試料注入弁、および少なくとも２つの医薬品に関連づけられた少なくとも２つの医薬品製造プロセスラインに、流体的かつ選択可能に接続する、選択弁とを含む装置を提供するステップと、
少なくとも２つの標準供給源および少なくとも２つの医薬品製造プロセスラインを流れる物質を、交互に繰り返し試料採取するように、選択弁を切り替えるステップとを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる、２００８年２月２９日出願の米国仮出願番号６１／０３２，６７６の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、クロマトグラフ装置および方法に関し、より具体的には、薬剤製造プロセスの監視および制御を支援する装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
液体クロマトグラフィ（ＬＣ）は、分離プロセスを含み、これは化学分析および調製を支援する。典型的なＬＣ装置は、固定不活性多孔物質を充填された管またはその他の導管を含み、対象とする試料を含む流体は、多孔物質の中を通過する。典型的な事例において、固定物質は粒子を含む。
【０００４】
より一般的には、典型的なＬＣシステムは、移動相ポンプ、試料注入器、カラム、および検出器を含む。ポンプは、注入器、カラム、および検出器を通る流体路に沿って移動相流体を推進する。注入器は、流体のカラムへの進入に先立って、試料を移動相流体の中へ導入する。
【０００５】
通常、移動相溶媒は、リザーバに貯蔵され、往復シリンダによるポンプを通じて、必要に応じて送達される。試料物質は、しばしばシリンジ型ポンプを通じて注入される。たとえば、いくつかのＬＣシステムは、流体ベースの試料を針または毛細管を通じて管の中に吸引し（引き込み）、その後試料を試料ループの中に押し込むことによって、試料を注入する。試料はその後、分離カラムに行く途中で、試料ループから移動相ストリームの中へ注入される。
【０００６】
流体中に含まれる異なる化合物は、カラム内に保持される固定物質に対して異なる親和性を有する場合が多い。そのため、流体がクロマトグラフィカラムの中を移動する際に、カラム中の固定多孔物質との相互反応に応える時間が異なることで、様々な化合物は、カラム中の移動に遅れが生じる。その結果、化合物が媒体流を運ばれる際に、化合物は分離して、異なった時間をかけてカラムから溶出する。
【０００７】
試料溶液中の異なる化合物は、通常は、カラムから溶出する流体中の個別の濃度ピークとして分離する。様々な分離された化学物質は、たとえば、屈折計、吸光光度計（ａｂｓｏｒｂｔｏｍｅｔｅｒ）、または、質量分析計などの、クロマトグラフィカラムを離れると同時に流体が流入するその他の検出装置によって、検出することができる。
【０００８】
ＬＣには、プロセス分析技術（ＰＡＴ）を支援する道具としての可能性がある。ＰＡＴは、医薬品製造の支援において採用される装置および方法を伴う。典型的なＰＡＴシステムは、最終生成物品質を保証する目的で、未処理および処理中の材料ならびにプロセスの重要な品質および性能属性のタイムリーな測定（すなわち、処理中など）を通じて、製造の分析および制御を支援する。ＰＡＴツールに関して、「分析」という用語は、統合的に使用される、化学的、物理的、微生物学的、数学的およびリスク分析に広く関連する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＰＡＴの文脈において、ＬＣは、たとえば、プロセスストリームの採取を開始してもよいように、たとえば薬品などの、所望の反応生成物がプロセスストリームの中に出現し始めるときを判断するために、使用される。ＬＣはまた、採取を中止すべきときを判断するためにも使用される。しかしながら、ＬＣ分析の有効性は、試料の採取と、試料の分析の完了との間の時間的遅延によって、制限されている。この遅延は、試料を採取するために必要とされる時間の長さ、および試料を分析するために必要とされる時間の長さに、関連している。分析時間のみであれば、たとえば、何らかの高性能ＬＣ（ＨＰＬＣ）では、３０分から１時間を要する。また、ＬＣによるＰＡＴ機器は信頼性があるべきで、故障発生後できるだけ早く機器の故障を表示すべきである。さらに、通常、ＬＣ機器は、それ自体をＬＣ機器の化合物製造プロセスラインへの接続の難しさのため、容易にＰＡＴ支援に利用することはできない。
【００１０】
場合によっては、医薬品製造プロセスバッチの出力フローの位置は、分析データによって示される時間差に適応させるために、配管を通じて導かれる。プロセスストリームにおける所望の化合物の出現の検出後、配管の適切な位置から採取が開始できる。試料採取頻度ならびに試料の採取および分析の速度における制限は、プロセスストリームの所望の部分の最適な採取における精度を制限する。このような制限は費用がかさむ。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、部分的には、供給源選択要素が、製造される薬剤に関連する複数のプロセスストリームおよび標準供給源の両方に配管されている場合に、単一のＬＣ装置が、供給源選択要素の使用を通じて、複数の薬剤製造プロセスストリームを支援するように構成されることが可能であるという認識から、生じている。
【００１２】
本発明の好適な実施形態は、試料採取時間差の短縮、分析速度の（分単位での）増加、および分析頻度の増加（たとえば、５分から１０分ごとのデータ収集）を提供する。このような実施形態は、プロセス監視ならびに始点および終点検出、そして採取制御を支援する。さらに、標準の統合監視は、迅速な故障検出および応答を提供する。
【００１３】
したがって、一態様において、本発明は、薬剤製造における複数のプロセスストリームの監視および／または制御のための分析装置を特徴とする。分析装置は、注入弁、試料ポンプ、少なくとも２つの標準供給源、および選択弁を含む。
【００１４】
注入弁は、試料ループを含み、ＬＣカラムなどの少なくとも１つのクロマトグラフ分離カラムと流体連通している出力ポートと、溶媒供給ラインと流体連通している入力ポートと、試料ループと流体連通している２つのポートとを有する。
【００１５】
選択弁は、少なくとも６つのポートを有する。ポートのうち少なくとも２つは、少なくとも２つの医薬品製造プロセスラインと流体連通している入力ポートであり、ポートのうち少なくとも２つは、少なくとも２つの標準供給源と流体連通している入力ポートであり、ポートのうち少なくとも１つは試料ポンプと流体連通しており、ポートのうち少なくとも１つは試料注入弁のポートと流体連通している。
【００１６】
別の態様において、本発明は、医薬品製造プロセスを制御する方法を特徴とする。方法は、上で述べられたもののような装置の提供と、少なくとも２つの医薬品製造プロセスラインを流れる少なくとも２つの標準および物質の供給源から交互に繰り返し試料採取するために、選択弁を切り替えるステップとを含む。
【００１７】
この装置および方法は、２つ以上のプロセスストリームの支援と、装置エラーの迅速な検出と、プロセス監視および装置故障検出の自動化とを可能にすることによって、より効率的に薬剤製造プロセス監視および／または制御を支援する。
【００１８】
図中、類似の参照記号は、異なる図面を通じておおむね同じ部品を示す。また、図面は必ずしも縮尺通りとは限らず、むしろ本発明の原理を図解する上で全体的に強調されている。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の一実施形態による、ＰＡＴツールおよびＰＡＴツールによって支援される関連プロセスラインのブロック図である。
【図２Ａ】抽出状態を示す、本発明の一実施形態による、ＰＡＴツールの一部の図である。
【図２Ｂ】予備装填状態を示す、図２Ａのツールの図である。
【図２Ｃ】装填状態を示す、図２Ａのツールの図である。
【図２Ｄ】注入状態を示す、図２Ａのツールの図である。
【図２Ｅ】洗浄状態を示す、図２Ａのツールの図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書中の「インライン」という用語は、プロセスストリームの分流がほとんどまたは全く発生しない、プロセスストリームの試料分析を指す。たとえば、インライン分析は随意的に、プロセスストリームの流路に検出器および／または関連構成要素を設けることによって達成される。
【００２１】
本明細書中の「オンライン」という用語は、プロセスストリームの一部分の、化学分析装置へのほぼ直接的な分流を伴う、プロセスストリームの試料分析を指す。
【００２２】
本明細書中の「アットライン」という用語は、採取された部分の分析に先立ってプロセスストリームの一部分の分流および採取を伴う、プロセスストリームの試料分析を指す。採取は、特殊な分析ツールの外側か、またはツールの内側で、行われる。採取された部分は、たとえば、試料バイアルに集められる。インライン、オンライン、およびアットラインという用語は、便宜上の用語であって、厳格でなくてもよい。したがって、これらの定義においていくつかの重複が存在してもよいことは、理解される。
【００２３】
本明細書中の「クロマトグラフィ」および類似の用語は、化合物の分離を実行するために使用される機器および／または方法を指す。クロマトグラフ機器は通常、圧力および／または電気的な力の下で、流体を移動させる。主におよそ１，０００から２，０００ｐｓｉ以上の圧力で実行される液体クロマトグラフィを指すために、本明細書中では「ＨＰＬＣ」（高圧または高性能ＬＣ）の略語が使用される。主におよそ１５，０００から２０，０００ｐｓｉ以上の圧力で実行される液体クロマトグラフィを指すためには、本明細書中では「ＵＨＰＬＣ」（超高圧または超高性能ＬＣ）が使用される。
【００２４】
本明細書中で、「試料ループ」という用語は、たとえば、ＨＰＬＣおよびＵＨＰＬＣの当業者には知られている試料ループを含む、注入および分離に先立って試料部分を一時的に保持する、いずれの適切な容器、器、導管、または管をも広く指すために使用される。
【００２５】
本明細書中の「カラム」という用語は、たとえば、その中で化合物の分離が起こる、１つ以上の管を含む、器を指す。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態は、ＵＨＰＬＣ構成要素を複数の試料源に接続させる方法および装置を伴う。方法および装置は、たとえば、薬剤製造プロセスの監視および／または制御のためのＰＡＴ推進を支援するのに適している。以下に記載される実施形態は、オンラインおよび／またはアットライン分析を支援する。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態において、２つの多ポート弁およびシリンジ駆動の使用を通じて、流れているプロセスストリームおよび標準供給源から繰り返し交互に試料採取するために、ＬＣ注入シーケンスが使用される。１つの弁は、所望のストリームまたは所望の関連標準の選択を可能にし、一方で第二の弁は、分析器のＬＣストリームへの選択された流体の導入を可能にする。
【００２８】
図１は、医薬品製造において複数のプロセスストリームを監視する分析装置１００のブロック図であり、同図は異なるプロセスストリームを運搬するプロセスライン１０、２０（たとえば、管などの配管）の一部も示す。プロセスライン１０、２０は、関連するプロセスストリームの部分の分流を支援するための関連ポート１２、２２を有する。各ポート１２、２２は、それぞれの弁１１、２１に配管接続されている。そして弁１１、２１は、付加的配管を経由して装置１００との接続を支援している。
【００２９】
本発明の様々な実施形態において、ポートと弁の配管接続は、ＬＣ技術の当業者にとって知られている構成要素を含む、いずれかの適切な構成要素である。当業者は、分流される材料の量およびプロセスラインから装置の分析器部分までの流路距離を最小にするのが望ましいことを、理解する。
【００３０】
装置１００は随意的に、オンラインおよび／またはアットライン分析向けに構成されている。アットライン支援向けに、装置１００は、試料を採取する構成要素と、採取された試料を装置１００の分析器部分に運ぶ構成要素とを含む。分析器部分は、好ましくは、典型的な医薬品製造設定において望ましい迅速な応答を支援する上で、比較的高速な分析を提供する。装置１００は随意的に、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（Ｒ）クロマトグラフ装置（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓより入手可能）の改造版であってもよい。
【００３１】
次に、装置およびその動作の一例が、より詳細に説明される。図２Ａから図２Ｅは、本発明の一実施形態による、分析装置２００の一部の模式図である。同図は、以下により詳細に説明されるように、装置２００の動作の一例を示す。装置２００は、注入弁２１０、選択弁２２０、試料ポンプ２３０、それぞれ異なる標準溶液を収容する３つの供給源２４０、および装置２００の様々な構成要素と流体的に接続するための配管接続を支援する、様々な管ラインＬ１〜Ｌ８を含む。
【００３２】
選択弁２２０は、その周辺の６つのポートＰ１〜Ｐ６、および第七の中央ポートＰ７を有する。中央ポートＰ７は、その他の６つのポートＰ１〜Ｐ６に切替可能に接続されている、共通の注入／排出ポートである。中央ポートＰ７は、管Ｌ１を通じて試料ポンプ２３０に配管接続されており、一方で３つの周辺ポートＰ１、Ｐ５、Ｐ６は管Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５を通じて標準供給源２４０に配管接続され、１つのポートＰ２は管Ｌ２を通じて注入弁２１０に配管接続されている。選択弁２２０の残り２つのポートＰ３、Ｐ４は、図１に示される弁１１、２１に配管接続されるなど、２つの異なるプロセスラインに接続されている。ラインＬ１〜Ｌ８は、ステンレス鋼管または溶融シリカ毛細管など、クロマトグラフィ技術において知られている管などの、いずれかの適切な管である。
【００３３】
選択弁２２０は、プロセスストリーム１０、２０のうちの１つ、標準供給源２４０、または注入弁２１０に、ポンプ２３０を切替可能に接続する。弁２２０は随意的に、知られている選択弁を含む、いずれかの適切な弁である。図示されるように、弁２２０は、６位置７ポート選択弁である（たとえば、Ｒｈｅｏｄｙｎｅ  ＬＬＣ，ＩＤＥＸ  Ｈｅａｌｔｈ＆Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｒｏｈｎｅｒｔ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａより入手可能）である。このように、たとえば、入力ポートＰ３、Ｐ４は、図１に示される２つのライン１０、２０などの２つのプロセスラインから分流された、薬剤製造プロセス流体を受ける。
【００３４】
試料ポンプ２３０は、クロマトグラフ用計量シリンジなど、知られている装置を含む、いずれかの適切なポンプ装置の中から選択される。この例示的実施形態において、上記のように、試料ポンプ２３０は、管Ｌ１を経由して中央ポートＰ７で選択弁２２０に流体的に接続されている。
【００３５】
管Ｌ１は随意的に、ポート１１、１２のうちの１つから注入弁２１０への試料の移動に関連する時間差の削減に役立てるために、最小の長さに保たれている。好ましくは、試料の引き出しへの依存は最小化され、その一方で試料の押し出しが好まれる。試料を引き出すとき、空気圧および管径は、流速の制限と関連があり、実際のところ、真空は試料を引き出し、たとえば、１４．７ｐｓｉの周囲圧力によって制限されている。試料を押すときは、ポンプ２３０は、はるかに高い圧力をかけて、はるかに早い流速を発生させる。
【００３６】
注入弁２１０は、ＬＣの当業者によって理解されるように、分離カラム（図示せず）への送達のために、分析ストリーム内への装填用の試料を受け取る試料ループ２１１を有する。２つの管Ｌ７、Ｌ８は、２つのポートＳ５、Ｓ６を通じてプロセスストリームを注入弁に接続する。１つの管Ｌ８は、溶媒などの移動相を注入弁２１０に運搬する。ループ２１１から移動相の中に試料を注入した後、移動相および試料は別の管Ｌ７を通じて分離カラムに送達される。注入弁２１０は、たとえば、クロマトグラフシステム内の導管を切替可能に接続するのに適したいずれかの多ポート弁を含む。
【００３７】
装置２００は随意的に、ＨＰＬＣまたはＵＨＰＬＣシステムとして実行される。これらの場合、注入弁２１０は、ＨＰＬＣまたはＵＨＰＬＣシステムにおける試料装填および／または注入を支援する、いずれかの適切な市販の注入弁を含む、いずれかの適切な弁である。たとえば、注入弁２１０は随意的に、６〜１０ポートのループ注入弁（たとえば、Ｂｉｏ−Ｃｈｅｍ  Ｖａｌｖｅ／Ｏｍｎｉｆｉｔ，Ｂｏｏｎｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙより入手可能）である。
【００３８】
試料ループ２１１は、クロマトグラフィの当業者にとって知られている試料ループなど、いずれかの適切な試料保持要素である。たとえば、試料ループ２１１は、２、５、１０、または２０μｌ、あるいはそれ以上の２５０μｌなど、固定量の、いずれかの所望の量を保持する。
【００３９】
図示された例において、注入弁２１０は６ポート注入弁である。選択弁２２０の１つのポートＰ２は、述べられたように、管Ｌ２を経由して注入弁２１０のポートの１つであるＳ２に配管接続されている。２つのポートＳ１、Ｓ４は試料ループのいずれかの末端に配管接続され、２つのポートＳ５、Ｓ６は分離カラムにつながる流路に配管接続され、最後のポートＳ４は廃棄ラインに配管接続されている。
【００４０】
次に、装置２００の動作の一例が説明される。第一に、典型的なＬＣ分析に包含される様々なステップを支援するために、注入弁２１０が２つの構成の間で切替可能であることに気付くことができる。様々なステップとは、ＬＣ技術の当業者によって理解されるように、たとえば、試料源から試料を引き出すステップ、試料ループへの送達用の試料を予備装填するステップ、試料を試料ループに装填するステップ、分離のために試料ループから分析ストリームへ試料を注入するステップ、ならびに弁および管などの構成要素を洗浄するステップ、である。このような動作は、選択弁２２０および注入弁２１０の状態の適切な選択によって、選択可能である。選択弁２２０は６つの構成または状態の間で切替可能であって、各位置は、ポートＰ１〜Ｐ６に配管接続されたラインのいずれかにおいて、ポンプ２３０による押し出しおよび／または引き出しを可能にする。注入弁２１０は２つの状態の間で切替可能である。
【００４１】
この例において、供給源２４０からの、標準溶液の１つが、試料採取される。第一に、図２Ａは、引き出し動作を示す。選択弁２２０は、管Ｌ３を経由して標準供給源２４０のうちの所望の１つをポンプ２３０に接続する位置に、切り替えられる。ポンプ２３０は、選択弁２２０を通じて、ポンプ２３０を選択弁２２０に接続する管Ｌ１の中に、試料を引き込む。
【００４２】
次に、図２Ｂは、予備装填動作を示す。選択弁２２０はポンプ２３０を注入弁２１０に接続するように切り替えられ、これは、管Ｌ２が弁２１０を通じて管Ｌ６（すなわち、廃棄）に接続される、予備装填を支援する状態に切り替えられる。ポンプ２３０は、選択弁２２０を通じて標準の引き出された試料を、ポートＳ２の注入弁２１０に隣接する管Ｌ２の中、またはポートＳ３に隣接する管Ｌ６の中の位置に押し出す。
【００４３】
図２Ｃは、装填動作を示す。注入弁２３０は、注入弁２３０ポートＳ１、Ｓ２を通じてポンプ２３０を試料ループ２１１に接続するように切り替えられる。ポンプ２３０は、それぞれポートＳ１またはポートＳ４を通じて、予備装填された標準の試料を試料ループ２１１上に押し出すか、または引き出す。
【００４４】
図２Ｄは、注入動作を示す。注入弁２３０は、分析のために標準試料が分離カラムに送達されるように、試料ループ２１１をクロマトグラフプロセスストリームに、すなわち、プロセスストリーム管Ｌ７、Ｌ８を通じて、接続するように切り替えられる。
【００４５】
最後に、図２Ｅは、洗浄動作を示す。洗浄液がポンプ２３０の中に引き込まれ、その後ポンプ２３０は注入弁２１０を通じて廃棄管Ｌ６に洗浄液を押し出す。装置２００の配管は、このようにして次の試料のために準備される。
【００４６】
上記と類似の方法で、選択弁２２０による適切な選択を通じて、その他の標準供給源２４０およびプロセスライン１０、２０が試料採取される。複数のプロセスおよび複数の標準の繰り返し交互の試料採取は、薬剤生産の効率を強化する。
【００４７】
上記の例は、オンライン接続を通じての製造プロセスラインからの試料採取を示した。本発明の代替実施形態は、アットライン試料採取を利用する。ＬＣ技術の当業者によって理解されるように、装置は随意的に、たとえば、バイアルなどに試料を採取プロセスを含むように構成されており、試料はその後、分析のためにバイアルから抽出される。
【００４８】
本発明の様々な実施形態は、医薬品製造における効率の上昇を提供するように、構成および操作される。これらの実施形態は、好ましくは、以下の特徴の全てまたはいくつかを含む：複数の製造プロセスストリームの迅速な試料採取、複数の標準供給源の試料採取、迅速なＬＣ分析、および採取されたプロセスストリームおよび標準の頻繁な繰り返し分析。望ましくは、そのような実施形態のＬＣ分析部分は、ＵＨＰＬＣを利用する。そのような分析部分は、たとえば、いくつかの従来システムによって必要とされる、たとえば３０分から１時間ではなく、むしろたとえば数分のうちに、試料分析を実行する。
【００４９】
上記の特徴により、装置はリアルタイムに近い方法で製造プロセスを監視することができ、３０分から１時間またはそれ以上ではなく、たとえばむしろ数分または数十分の間隔を空けて、時間的に接近したデータ点を収集することができる。いったん所望の薬剤生成物がプロセスストリームに出現し始めると、ストリーム中の薬剤の位置の比較的正確な特定をもって、薬剤の採取が開始する。同様に、製造工程の最後は、採取の正確な終了を可能にすることによって特定される。これらの特徴は、プロセスストリームを配管接続の中に維持して、データ分析が遅れて行われている間に進行する場合にプロセスストリームの位置を追跡する負荷を、削減する。
【００５０】
このように、複数のプロセスストリームを支援し、関連する標準の迅速な交互繰り返し分析をしながら、複数の製造プロセスの迅速な繰り返し分析を提供する、製造現場に位置する、単一の装置の使用を通じて実質的な効率向上が得られる。多くの薬剤製造プロセスにかかる高コストのため、このような効率向上は、実質的なコスト削減および各製造バッチからの生産量の増加を提供することができる。
【００５１】
標準の仕様を通じた装置の性能の繰り返しの頻繁な監視は、繰り返される較正データを提供するだけではなく、たとえば、装置のＬＣ部分の故障によって発生する、エラーの故障検出も提供する。製造プロセスのいかなる中断も、およびその結果かかる費用も最小限に抑えるために、故障が発生した後（好ましくはただちに）、可能な限りこのような故障を検出することが望ましい。監視は、たとえば、標準分析が一定の許容枠内に収まっていること、または先の測定に対して選択された枠内に収まっていることを確認することによって、達成される。
【００５２】
標準供給源２４０は、望ましければ、製造プロセスの分析および装置監視を支援するための、いずれかの溶液を収容する。たとえば、標準は随意的に、所望の物質の様々な濃度および／または様々な組成を有する。物質は随意的に、製造中の特定の物質に関連付けられる。
【００５３】
装置２００は随意的に、その動作を仲介する制御装置を含む。たとえば、パーソナルコンピュータまたはワークステーションを含む制御装置は、たとえば、注入弁２１０、選択弁２２０、および／またはポンプ２３０との有線および／または無線通信によって、データおよび／または制御信号を交換する。制御装置は、たとえば、試料分析の自動化を支援する。制御装置は、様々な代替実施形態において、ソフトウェア、ファームウェア、および／またはハードウェア（たとえば、特定用途向け集積回路など）を含み、望ましければ、ユーザインターフェースを含む。制御装置は随意的に、上述の試料採取および上述の監視プロセスを実行するように構成されている。
【００５４】
本明細書において提供された記載を考慮して、クロマトグラフィ技術の当業者は、本発明の様々な実施形態が、先に述べられた特定の特徴に限定されないことを、認識する。本明細書に記載された内容の変形、改造、およびその他の実行は、請求項に規定された本発明の範囲から逸脱することなく、当業者に起こり得る。したがって、本発明は、先述の例示的説明によってではなく、以下の請求項によって、定義されるべきである。
【図１】
2011513732.tif 000003
【図２Ａ】
2011513732.tif 000004
【図２Ｂ】
2011513732.tif 000005
【図２Ｃ】
2011513732.tif 000006
【図２Ｄ】
2011513732.tif 000007
【図２Ｅ】
2011513732.tif 000008
【国際調査報告】
2011513732.tif 000009