(57)【要約】  本発明は、テラプレビルおよびペグ化インターフェロンα−２ａ、ならびにリバビリンの有無で、Ｃ型肝炎ウイルスの処置のための併用治療剤に関する。本発明は、ＨＣＶに感染したラテン系および黒人の患者の、当該併用治療剤での処置に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者にペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を投与することを含む治療レジメンであって、ここで、ＶＸ−９５０を、８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａを、１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンを、１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与する、治療レジメン。
【請求項２】
ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを、第一段階後の第二段階に投与する、請求項１記載の治療レジメン。
【請求項３】
患者が未処置患者である、請求項１記載の治療レジメン。
【請求項４】
患者がラテン系患者である、請求項１記載の治療レジメン。
【請求項５】
患者が黒人患者である、請求項１記載の治療レジメン。
【請求項６】
第二段階が、３６週未満または約３６週間である、請求項２記載の治療レジメン。
【請求項７】
第一段階が２４週未満である、請求項６記載の治療レジメン。
【請求項８】
第一段階が約１２週間である、請求項７記載の治療レジメン。
【請求項９】
第二段階が２４週未満である、請求項６記載の治療レジメン。
【請求項１０】
第二段階が約１２週間である、請求項９記載の治療レジメン。
【請求項１１】
ラテン系患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を投与することを含む治療レジメンであって、ここで、ＶＸ−９５０を、８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａを、１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンを、１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与する、治療レジメン。
【請求項１２】
黒人患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を投与することを含む治療レジメンであって、ここで、ＶＸ−９５０を、８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａを、１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンを、１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与する、治療レジメン。
【請求項１３】
患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に投与し、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを第一段階後の第二段階に投与することを含む治療レジメンであって、ここで、ＶＸ−９５０を、８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａを、１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンを、１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与する、治療レジメン。
【請求項１４】
第二段階が、３６週未満または約３６週間である、請求項１３記載の治療レジメン。
【請求項１５】
第一段階が２４週未満である、請求項１４記載の治療レジメン。
【請求項１６】
第一段階が約１２週間である、請求項１５記載の治療レジメン。
【請求項１７】
第二段階が２４週未満である、請求項１４記載の治療レジメン。
【請求項１８】
第二段階が約１２週間である、請求項１７記載の治療レジメン。
【請求項１９】
ラテン系患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に投与し、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを第一段階後第二段階に投与することを含む治療レジメン。
【請求項２０】
ＶＸ−９５０を８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａを１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンを１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与する、請求項１９記載の治療レジメン。
【請求項２１】
第二段階が、３６週未満または約３６週間である、請求項１９記載の治療レジメン。
【請求項２２】
第一段階が２４週未満である、請求項２１記載の治療レジメン。
【請求項２３】
第一段階が約１２週間である、請求項２２記載の治療レジメン。
【請求項２４】
第二段階が２４週未満である、請求項２１記載の治療レジメン。
【請求項２５】
第二段階が約１２週間である、請求項２４記載の治療レジメン。
【請求項２６】
黒人患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に投与し、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを第一段階後の第二段階に投与することを含む治療レジメン。
【請求項２７】
ＶＸ−９５０を８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａを１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンを１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与する、請求項２６記載の治療レジメン。
【請求項２８】
第二段階が、３６週未満または約３６週間である、請求項２６記載の治療レジメン。
【請求項２９】
第一段階が２４週未満である、請求項２８記載の治療レジメン。
【請求項３０】
第一段階が約１２週間である、請求項２９記載の治療レジメン。
【請求項３１】
第二段階が２４週未満である、請求項２８記載の治療レジメン。
【請求項３２】
第二段階が約１２週間である、請求項３１記載の治療レジメン。
【請求項３３】
ラテン系患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に投与し、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを第一段階後の第二段階（３６週未満または約３６週間の期間）に投与することを含む治療レジメン。
【請求項３４】
第一段階が２４週未満である、請求項３３記載の治療レジメン。
【請求項３５】
第一段階が約１２週間である、請求項３４記載の治療レジメン。
【請求項３６】
第二段階が２４週未満である、請求項３３記載の治療レジメン。
【請求項３７】
第二段階が約１２週間である、請求項３６記載の治療レジメン。
【請求項３８】
黒人患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に投与し、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを第一段階後の第二段階（３６週未満または約３６週間の期間）に投与することを含む治療レジメン。
【請求項３９】
第一段階が２４週未満である、請求項３８記載の治療レジメン。
【請求項４０】
第一段階が約１２週間である、請求項３９記載の治療レジメン。
【請求項４１】
第二段階が２４週未満である、請求項３８記載の治療レジメン。
【請求項４２】
第二段階が約１２週間である、請求項４１記載の治療レジメン。
【請求項４３】
持続的ウイルス応答を達成する、請求項１−４２のいずれか一項記載の治療レジメン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本発明は、２００７年１１月５日出願の米国特許出願第６０／９８５，５２２号、２００８年７月３１日出願の米国特許出願第６１／０８５，１４５号、および２００８年１０月３０日出願の米国特許出願第６１／１０９，６９０号（それらの内容は、参照によりその全体を本明細書中に包含される）に優先権の利益を主張する。
【０００２】
発明の技術分野
概して、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（“ＨＣＶ”）の、テラプレビル（ＴＶＲ、ＴまたはＶＸ−９５０）、ＨＣＶプロテアーゼの経口阻害剤、およびペグ化インターフェロンα−２ａ（ｐｅｇ−ＩＦＮまたはＰ）ならびに／またはリバビリン（ＲＢＶまたはＲ）を用いる処置のための併用療法に関する。本発明は、ＨＣＶに感染したラテン系および黒人患者の、併用治療剤を用いる処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＨＣＶによる感染は、切実なヒトの医学的問題である。ＨＣＶは、非Ａ非Ｂ型肝炎のほとんどの症例の原因因子として認識されており、全世界で、概算で３％のヒト血清陽性率である［A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C,” J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 17−24 (1999）］。米国だけでも４００万名近くが、感染している可能性がある［M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437−455 (1994)； M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88−91 (1999)］。
【０００４】
ＨＣＶへの最初の暴露により、感染した個体の約２０％のみが臨床的急性肝炎を発症し、その他は、自然に感染を解消すると考えられる。しかしながら、症例の約７０％において、該ウイルスは、数十年にわたって続く慢性感染を確立する[S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis,” FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201−204 (1994)； D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C,” J. Viral He, 6, pp. 35−47 (1999)]。
【０００５】
このことは、通常、肝炎の再発および漸進的悪化をもたらし、しばしば、肝硬変および肝細胞癌のようなより重度の疾患状態に至る[M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211−220 (1994)； I. Saito et al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma,”  Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547−6549 (1990)]。残念なことに、慢性ＨＣＶの進行を遅らせるのに広く有効な処置は存在しない。
【０００６】
ＨＣＶゲノムは、アミノ酸３０１０−３０３３のポリタンパク質をコードする［Q.L. Choo, et al., “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451−2455 (1991)； N. Kato et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patiants with Non−A, Non−B Hepatitis,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524−9528 (1990)； A. Takamizawa et al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers,” J. Virol., 65, pp. 1105−1113 (1991)］。ＨＣＶ非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルス複製に必須の触媒機構を提供すると考えられている。ＮＳタンパク質は、ポリタンパク質のタンパク質分解的切断によって得られる［R. Bartenschlager et al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine−Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3／4 and NS4／5 Junctions,” J. Virol., 67, pp. 3835−3844 (1993)； A. Grakoui et al., “Characterization of the Hepatitis C Virus −Encoded Serine Proteinase：  Determination of Proteinase−Dependent Polyprotein Cleavage Sites,” J. Virol., 67, pp. 2832−2843 (1993)； A. Grakoui et al., “Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products,” J. Virol., 67, pp. 1385−1395 (1993)； L. Tomei et al., “NS3 is a serine protease required for processing of Hepatitis C Virus polyprotein”, J. Virol., 67, pp. 4017−4026 (1993)］。
【０００７】
ＨＣＶ ＮＳ タンパク質３（ＮＳ３）には、大部分のウイルス酵素の合成を補助するセリンプロテアーゼ活性が含まれ、故に、ウイルス複製および感染力に必須であると見なされる。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼにおける変異は、ウイルス感染力を低減することが知られている［Chambers, T.J. et al., “Evidence that the N−terminal Domain of Nonstructural Protein ＮＳ３ From yellow Fever Virus is a Serine Protease” Responsible for Site−Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898−8902 (1990)］。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸（ウイルスポリタンパク質の残基１０２７−１２０７）は、ＨＣＶポリタンパク質の４つ全ての下流部位を処理するＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが示されている［C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase： Trans−Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, pp. 8147−8157 (1994)］。
【０００８】
ＨＣＶ ＮＳ３ セリンプロテアーゼおよびそれと関係する補因子ＮＳ４Ａは、全てのウイルス酵素プロセシングを補助し、故に、ウイルス複製に必須であると見なされる。このプロセシングは、ウイルス酵素プロセシングにも関与する、ヒト免疫不全ウイルス アスパルチルプロテアーゼにより行われるのと同様のようである。ウイルスタンパク質プロセシングを阻害するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ヒトにおける強力な抗ウイルス剤であり、ウイルス生活環のこの段階を中断することは、結果として治療的有効剤であることを示す。結果として、ＨＣＶ ＮＳ３ セリンプロテアーゼはまた、創薬の魅力的な標的でもある。
【０００９】
最近まで、ＨＣＶ疾患の確立された治療は、インターフェロン処置のみであった。しかしながら、インターフェロンは、重大な副作用を有し［M. A. Wlaker et al., “Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress,” DDT, 4, pp. 518−29 (1999)；D. Moradpour et al., “Current and Evolving Therapies for Hepatitis C,” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199−1202 (1999)；H. L. A. Janssen et al. “Suicide Associated with Alfa−Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis,” J. Hepatol., 21, pp. 241−243 (1994)；P.F. Renault et al., “Side Effects of Alpha Interferon,” Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273−277. (1989)］、長期寛解は症例の一部のみ(〜２５％)である［O. Weiland, “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279−288 (1994)］。最近のペグ化インターフェロン（ＰＥＧ−イントロン（登録商標）およびＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））ならびにリバビリンとペグ化インターフェロン（ＲＥＢＥＴＲＯＬ（登録商標））の併用療法の導入は、寛解率のわずかな改善と副作用の部分的な減少をもたらしただけであった。さらに、有効な抗ＨＣＶワクチンの展望は不確かなままである。
【００１０】
これまでの前向き臨床試験は、異なる人種および民族グループ由来の未処置対象間でのＨＣＶ治療に対するより低い応答率を報告している。ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンで処置した遺伝子型１型ＨＣＶ感染を有する黒人は、１９％ないし２８％の率の持続性ウイルス応答（ＳＶＲ）を達成した。ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶで処置したラテン系のうち、白人の４９％と比較して３４％がＳＶＲを達成した。
【００１１】
故に、より有効な抗ＨＣＶ治療剤の必要性がある。かかる阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤、より具体的にはＨＣＶ ＮＳ３ プロテアーゼ阻害剤として治療可能性を有し得る。具体的に、かかる化合物は、抗ウイルス剤、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。
【００１２】
次に示す構造を有するＨＣＶ阻害剤であるＶＸ−９５０が、必要とされるかかる化合物である。ＶＸ−９５０は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／１８３６９（その内容全体は、参照により本明細書中に包含される）に記載される。
【化１】
2011503060.tif 000002
【００１３】
強力な、かつ特異的なＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤であるＶＸ−９５０は、ＨＣＶ遺伝子型１型に感染した対象のフェーズ１ｂ臨床試験において実質的な抗ウイルス活性を実証した(Study VX04−950−101)。対象が処置に応答する程度およびウイルスリバウンドが観察される割合は、一部分、プロテアーゼ阻害剤に対する感受性の遺伝子型による相違のためであり得る。ＨＣＶの急速な複製速度は、そのポリメラーゼの乏しい忠実度と共に、そのゲノム中の変異の蓄積をもたらす[P. Simmonds, “Genetic diversity and evolution of hepatitis C virus − 15 years on,” J. Gen. Virol., 85, pp. 3173−88 (2004)]。プロテアーゼ領域中の配列変化が酵素の触媒効率または阻害剤の結合に影響する程度は、知られていない。さらに、顕著な配列変化を有する多数のウイルスゲノムの発生は、抗ウイルス治療剤で処置した対象における薬剤耐性ウイルス出現の潜在的な問題を提示する。実際に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のような抗ウイルス剤に対する薬剤耐性はよく報告されている[Johnson et al., Top. HIV Med., 12, pp. 119−24 (2004)]。薬剤耐性変異は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の存在下、インビトロでの発生が既に示されている[Lin et al., “In vitro studies of cross−resistance mutations against two hepatitis C virus serine protease inhibitors, VX−950 and BILN 2061” J. Biol. Chem., 280, pp. 36784−36791 (2005)（参照によりその全体を本明細書中に包含される）; Lin et al., “In vitro resistance studies of hepatitis C virus serine protease inhibitors, VX−950 and BILN 2061: Structural analysis indicates different resistance mechanisms,” J. Biol. Chem., 279, pp. 17508−17514 (2004)（参照によりその全体を本明細書中に包含される）; Lu et al., Antimicrob. Agents Chemother., 48, pp. 2260−6 (2004); Trozzi et al., “In viero selection and characterization of hepatitis C virus serine protease variants resistant to an active−site peptide inhibitor” J. Virol. 77, pp. 3669−79 (2003)]。プロテアーゼ阻害剤BILN 2061に対する耐性の変異は、ＮＳ３遺伝子中、R155Q、A156TおよびD168V／A／Y部位に見出されているが、ＮＳ４領域中またはプロテアーゼ切断部位中には変異は発見されていない。ＶＸ−９５０耐性変異はまた、インビトロでA156S部位にも見出されている。ＶＸ−９５０およびBILN 2061の両方に対する交差耐性変異もまた、インビトロで156部位(A156V／T)に起こることが示されている(Lin et al., 2005, 上記)。
【００１４】
ＶＸ−９５０の投与レジメンは、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／０５０２５０（参照によりその内容全体を本明細書中に包含される）に記載される。ＶＸ−９５０のさらなる投与レジメンは、２００８年５月２１日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６５７２（参照によりその内容全体を本明細書中に包含される）に記載される。
【発明の概要】
【００１５】
発明の概要
本発明は、ＨＣＶの、テラプレビル、ＨＣＶプロテアーゼの経口阻害剤、およびペグ化インターフェロンα−２ａならびに／またはリバビリンでの処置のための併用治療剤に関する。本発明は、ＨＣＶに感染したラテン系および黒人患者の当該併用治療剤を用いる処置に関する。
【００１６】
一態様において、本発明は、患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を投与することを含む治療レジメンであって、ここで、ＶＸ−９５０を８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａを１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンを１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与する、治療レジメンを提供する。
【００１７】
一態様において、本発明は、ラテン系患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を投与することを含む治療レジメンであって、ここで、ＶＸ−９５０を８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａを１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンを１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与する、治療レジメンを提供する。
【００１８】
一態様において、本発明は、黒人患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を投与することを含む治療レジメンであって、ここで、ＶＸ−９５０を８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａを１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンを１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与する、治療レジメンを提供する。
【００１９】
一態様において、本発明は、患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを、第一段階後の第二段階に投与することを含む治療レジメンであって、ＶＸ−９５０を８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａを１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンを１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与する、治療レジメンを提供する。
【００２０】
一態様において、本発明は、ラテン系患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを、第一段階後の第二段階に投与することを含む治療レジメンを提供する。
【００２１】
一態様において、本発明は、黒人患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを第一段階後の第二段階に投与することを含む治療レジメンを提供する。
【００２２】
一態様において、本発明は、ラテン系患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを、第一段階後の第二段階（３６週未満または約３６週間の期間）に投与することを含む治療レジメンを提供する。
【００２３】
一態様において、本発明は、黒人患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを、第一段階後の第二段階（３６週未満または約３６週間の期間）に投与することを含む治療レジメンを提供する。
【００２４】
本発明は、ウイルス再燃（viral breakthrough）を低減するのに必要なテラプレビルおよびペグ化インターフェロンα−２ａの投与量レベルを決定するのに有用な診断方法を含む。該方法は、テラプレビルおよびインターフェロンを治療の初めの１２週以内に受容する患者においてインターフェロンの血中濃度をモニターすること；および、インターフェロンの測定した血中濃度に基づき、インターフェロンの投与量を増加するかどうかを決定することを含む。一局面において、インターフェロンの血中濃度は、所定の所望のインターフェロンの血中濃度と比較され、それは、５μｇ／ｍＬ以上、１０μｇ／ｍＬ以上、１５μｇ／ｍＬ以上または２０μｇ／ｍＬ以上であり得る。ある局面において、所定の所望のインターフェロンの血中濃度は、約５ないし約１５μｇ／ｍＬであり得る。
【００２５】
本発明はまた、ウイルス再燃のリスクを低減するのに必要なテラプレビルおよびインターフェロンの投与量を決定する方法を含む。該方法は、テラプレビルの所望の用量を選択すること；および、ウイルス再燃のリスクを低減するインターフェロンの最小用量を決定することを含む。ウイルス再燃のリスクを低減するインターフェロンの最小用量の決定工程は、テラプレビルの用量と、テラプレビルおよびインターフェロンの濃度の関数としてのウイルス再燃の較正プロットとを比較することを含む。
【００２６】
本発明はまた、ウイルス再燃のリスクを低減するのに必要なテラプレビルおよびインターフェロンの投与量を決定する方法を含む。該方法は、インターフェロンの所望の用量を選択すること；および、ウイルス再燃のリスクを低減するテラプレビルの最小用量を決定することを含む。ウイルス再燃のリスクを低減するテラプレビルの最小用量の決定工程は、インターフェロンの用量と、テラプレビルおよびインターフェロンの濃度の関数としてのウイルス再燃の較正プロットとを比較することを含む。
【００２７】
Ｐｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶの現在のレジメンへのテラプレビルの添加は、臨床試験におけるＳＶＲ率の増大をもたらした。４１％の患者が、４８週間のＰｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶ単独処置でＳＶＲを達成し、ＴＶＲおよび４８週間のＰｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶで６７％（Ｐｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶ単独に対してｐ＝０．００１）、ＴＶＲおよび２４週間のＰｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶで６１％（ｐ＝０．０２）、そして１２週間のＴＶＲおよびＰｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶで３５％がＳＶＲを達成した。
【００２８】
本発明者らは、テラプレビルに基づくレジメンが、黒人およびラテン系にて、Ｐｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶ治療単独と比較して、改善したウイルス応答をもたらすことを予期せず見出した。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
図面の簡単な説明
【図１】図１は、人種によるＰＲＯＶＥ１実験のＳＶＲおよびＲＶＲ率を示す。
【図２】図２は、治療の初めの４週間の、ＰＲＯＶＥ１実験のウイルスダイナミクスを示す。（Ａ）白人と比較して、ラテン系および黒人は、Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶで初期のウイルスダイナミクスが低減した。（Ｂ）ＴＶＲベースの処置において、初期のウイルスダイナミクスは、異なる人種／民族グループ間でより類似していた。
【図３】図３は、ＰＲＯＶＥ１実験における処置の最初の１２週間の、平均ヘモグロビンレベルを示す。平均ヘモグロビンレベルは、ＰＲ（Ａ）およびＴ／ＰＲ（Ｂ）レジメンにて処置時間とともに減少した。人種間で平均ヘモグロビンレベルの相違は見られなかった。ＡＡ＝黒人；Ｌ＝ラテン系；Ｃ＝白人。
【図４】図４は、ＰＲＯＶＥ１実験における治療の最初の１２週間の平均絶対好中球数を示す。平均絶対好中球数は、ＰＲ（Ａ）およびＴ／ＰＲ（Ｂ）レジメンにて処置時間とともに減少した。人種間で平均絶対好中球数の相違は見られなかった。ＡＡ＝黒人；Ｌ＝ラテン系；Ｃ＝白人。
【図５】図５は、ＰＲＯＶＥ１実験デザインを示す。
【図６】図６は、ＰＲＯＶＥ２実験デザインを示す。
【００３０】
【図７】図７は、ＰＲＯＶＥ２実験の第４週、第１２週およびＳＶＲでの検出不可能なＨＣＶ ＲＮＡを示す。結果を、両側フィッシャーの直接確率検定を用いて分析した。
【図８】図８は、割り当てられた処置の完了後２４週のＰＲＯＶＥ２再発率を示す。示したデータは、再発を有する患者数／ウイルス応答基準に対応する、割り当てられた処置期間の最後で検出不可能なＨＣＶ ＲＮＡ（＜１０ＩＵ／ｍＬ）を有する患者数である。
【図９】図９は、ＲＢＶなしでＴ１２／Ｐ１２を受容するＰＲＯＶＥ２患者の、第１２週でのウイルス学的ブレークスルーを有する患者を示す。
【図１０】図１０は、Ｔ１２／ＰＲ１２およびＴ１２／ＰＲ２４を併用して受容するＰＲＯＶＥ２患者の、第１２週でのウイルス学的ブレークスルーを有する患者を示す。
【図１１】図１１は、ＰＲＯＶＥ２実験での割り当てられた処置期間中の平均ヘモグロビンレベルを示す。結果は、ＴＶＲベースの処置での好中球または血小板数への増加影響を示さない。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
発明の詳しい説明
ＶＸ−９５０またはその薬学的に許容される塩は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０１８３６９およびＷＯ２００６／０５０２５０、ならびに２００８年５月２１日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６５７２に記載され、次の構造式により示される：
【化２】
2011503060.tif 000003
ＶＸ−９５０の他の記載を、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０７／０９８２７０およびＷＯ０８／１０６１５１に見出し得る。
【００３２】
ＶＸ−９５０は、ヒトにおいて単回用量で試験され、良好な耐容性であることが見出されている(実施例３)。有害事象の発生または程度は、ＶＸ−９５０用量と共に増加しなかった。重症（グレード３またはグレード４）であると見なされた有害事象はなかった。より一般的かつ重度の有害事象は、皮膚の有害事象(例えば、吹き出物および掻痒)、その後の消化管事象および貧血であった。血液学または臨床化学パラメーターについて、ベースライン実験値から臨床的に顕著な変化はなかった。試験した対象は全て、身体検査、バイタルサイン、または心電図に臨床的に顕著な変化はなかった。
【００３３】
本発明者らは、野生型ＨＣＶが、ＶＸ−９５０により１０週間以内に根絶され得ることを発見した。ＨＣＶのＶＸ−９５０耐性変異体(ＩＣ５０の７−２０倍の増大を有する)に関して、それらは、１０−２４週間のＰｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶ投与レジメンの後処理により根絶され得る。
【００３４】
ＶＸ−９５０への肝臓暴露を、統合した前臨床および臨床データを基に予測した。予測したヒト肝臓暴露を、良好な耐容性を見込まれ、治療的有用性が生じる用量を決定するために、ＶＸ−９５０レプリコンアッセイおよび感染性ウイルスアッセイの結果と合わせた。予測した平均肝臓濃度値は、試験した用量範囲で、レプリコンアッセイＩＣ９０の５７倍まで、レプリコンアッセイＩＣ５０の１１３倍までであった。
【００３５】
試験中のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害剤テラプレビルを評価する２大フェーズ２ｂ臨床試験であるＰＲＯＶＥ１およびＰＲＯＶＥ２の中間分析の結果、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンの併用投与が本明細書に記載された。２４週間のテラプレビルベースの処置レジメンにおいて、遺伝子型１型の未処置のＨＣＶ患者が、ＰＲＯＶＥ１（ＳＶＲ１２およびＳＶＲ２４）およびＰＲＯＶＥ２（ＳＶＲ１２）にてそれぞれ、６１％および６５％の持続的ウイルス応答を達成した。さらに、臨床研究者らは、迅速なウイルス応答（ＲＶＲ）を達成することと、２４週間のテラプレビルベースのレジメンにおいてＳＶＲを達成することとの相関関係を報告した。
【００３６】
ＰＲＯＶＥ１およびＰＲＯＶＥ２によるテラプレビル安全性の中間分析は、処置の割り当てにかかわらず、疲労、発疹、頭痛および悪心などの最も一般的な有害事象を含む事前分析と一致する。消化管障害、皮膚有害事象（発疹、掻痒）および貧血は、投与期間中の対照群と比較して、テラプレビル群において、より高かった。
【００３７】
ＰＲＯＶＥ実験からのＳＶＲデータは、現在利用可能な治療での４８週の処置レジメンを受ける遺伝子型１型Ｃ型肝炎を有するヒトのおよそ４０％ないし５０％が、持続的ウイルス応答（ＳＶＲ）を達成することが期待される。フェーズ２実験において、２４週のテラプレビルベースのレジメンは、遺伝子型１型のＣ型肝炎を有する患者において６０％以上のＳＶＲをもたらす。
【００３８】
本明細書で用いる“持続的ウイルス応答”または“ＳＶＲ”は、治療終了後２４週間の検出不可能なＨＣＶ ＲＮＡとして定義される。
【００３９】
本明細書で用いる用語“未処理”および“未処置”は、Ｃ型肝炎の如何なる前処置も受けていない患者を意味する。
【００４０】
本発明によれば、“ラテン系”は、もともと中南米のいずれかの人々またはスペイン語を話す子孫のいずれかに起源を有する人々を意味する。
【００４１】
本発明によれば、“黒人”は、サハラ以南のアフリカの祖先を元々の祖先として有する人々を意味する。
【００４２】
患者は通常、“人種”によって自己認識されるか、または彼らの身体特性を基に医者により確認され、ならびに／または出生国が人種を決定する。
【００４３】
一態様において、本発明は、患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を投与することを含む治療レジメンであって、ここで、ＶＸ−９５０を８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａを１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンを１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与する治療レジメンを提供する。
【００４４】
ある態様において、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを、第一段階後の第二段階に投与する。
【００４５】
ある態様において、患者は未処置患者である。
ある態様において、患者はラテン系患者である。
ある態様において、患者は、黒人患者である。
【００４６】
ある態様において、第二段階は、３６週未満または約３６週間であり、そして第一段階は、２４週未満の期間である。
ある態様において、第一段階は、１２週未満の期間である。
ある態様において、第二段階は、２４週未満の期間である。
ある態様において、第二段階は、１２週未満の期間である。
【００４７】
一態様において、本発明は、ラテン系患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を投与することを含む治療レジメンであって、ここで、ＶＸ−９５０を８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａを１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンを１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与する治療レジメンを提供する。
【００４８】
一態様において、本発明は、黒人患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を投与することを含む治療レジメンであって、ここで、ＶＸ−９５０を８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａを１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンを１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与する治療レジメンを提供する。
【００４９】
一態様において、本発明は、患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを第一段階後の第二段階に投与することを含む治療レジメンであって、ＶＸ−９５０を８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａを１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンを１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与する治療レジメンを提供する。
【００５０】
ある態様において、第二段階は３６週未満または約３６週間であり、第一段階は、２４週未満の期間である。
ある態様において、第一段階は１２週未満の期間である。
ある態様において、第二段階は２４週未満の期間である。
ある態様において、第二段階は１２週未満の期間である。
【００５１】
一態様において、本発明は、ラテン系患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを第一段階後の第二段階に投与することを含む治療レジメンを提供する。
【００５２】
ある態様において、ＶＸ−９５０は８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａは１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンは１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与される。
【００５３】
ある態様において、第二段階は３６週未満または約３６週間であり、そして第一段階は２４週未満の期間である。
【００５４】
ある態様において、第一段階は１２週未満の期間である。
ある態様において、第二段階は２４週未満の期間である。
ある態様において、第二段階は１２週未満の期間である。
【００５５】
ある態様において、本発明は、黒人患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを第一段階後の第二段階に投与することを含む治療レジメンを提供する。
【００５６】
ある態様において、ＶＸ−９５０は８時間毎に７５０ｍｇ、ペグ化インターフェロンα−２ａは１週間当たり１８０μｇ、そしてリバビリンは１日当たり１０００ないし１２００ｍｇ投与される。
【００５７】
ある態様において、第二段階は３６週未満または約３６週間であり、第一段階は２４週未満の期間である。
【００５８】
ある態様において、第一段階は１２週未満の期間である。
ある態様において、第二段階は２４週未満の期間である。
ある態様において、第二段階は１２週未満の期間である。
【００５９】
一態様において、本発明は、ラテン系患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを第一段階後の第二段階（３６週未満または約３６週間）に投与することを含む治療レジメンを提供する。
【００６０】
ある態様において、第一段階は２４週未満の期間である。
ある態様において、第一段階は１２週未満の期間である。
ある態様において、第二段階は２４週未満の期間である。
ある態様において、第二段階は１２週未満の期間である。
【００６１】
一態様において、本発明は、黒人患者に、ペグ化インターフェロンα−２ａ、リバビリンおよびＶＸ−９５０を第一段階に、そしてペグ化インターフェロンα−２ａおよびリバビリンを第一段階後の第二段階（３６週未満または約３６週間）に投与することを含む治療レジメンを提供する。
【００６２】
ある態様において、第一段階は２４週未満の期間である。
ある態様において、第一段階は１２週未満の期間である。
ある態様において、第二段階は２４週未満の期間である。
ある態様において、第二段階は１２週未満の期間である。
【００６３】
ある態様において、本発明は、持続的ウイルス応答が達成される治療レジメンを提供する。
【００６４】
ある態様において、本発明の治療レジメンは、遺伝子型１型Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者の処置を含む。遺伝子型１型ＨＣＶ感染は、アメリカ合衆国において、処置の最も困難なＨＣＶ株であり、最も蔓延している株である。
【００６５】
ある態様において、ＶＸ−９５０は、１日に、８時間毎に約４５０ｍｇまたは約７５０ｍｇか、または１２時間毎に約１２５０ｍｇ投与される。
【００６６】
本発明の別の局面は、ＨＣＶ陽性またはＨＣＶ陰性のどちらかである患者において、肝臓障害、肝炎、脂肪症、脂肪肝、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪症、およびライ症候群の１種以上を処置または予防するための方法を提供する。
【００６７】
ＨＣＶ陽性または陰性のどちらかである患者における、肝臓保護（hepatoprotection）のための方法もまた、本発明の範囲内である。
【００６８】
本発明によるＶＸ−９５０の量は、単一投与形態または２以上の投与形態で投与される。分割投与形態であるとき、各投与形態は、ほぼ同時に投与される。誤解を避けるために、１日２回以上の投与を求める投与レジメンについては、１個以上の丸剤または用量を、１日当たり各回で投与し得る（例えば、１個の丸剤を１日３回、または３個の丸剤を１日３回）。本発明の最も好ましい態様は、１回の投与につき少なくとも２個の丸剤を用い得る。
【００６９】
当業者に実施可能なように、本発明の方法が患者の予防的処置に用いられ、その患者がＣ型肝炎ウイルスに感染するとき、該方法は、その後感染を処置し得る。故に、本発明の一態様は、患者におけるＣ型肝炎感染の処置または予防方法を提供する。
【００７０】
Ｃ型肝炎に感染した患者の処置に加えて、本発明の方法は、Ｃ型肝炎の感染から患者を予防するために用いられ得る。従って、本発明の一態様は、本発明の組成物または投与形態を患者に投与することを含む、患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染の予防方法を提供する。
【００７１】
本発明の方法はまた、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤（ＶＸ−９５０以外）；ＨＣＶ生活環の別の標的の阻害剤（ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ以外）；内部リボソーム侵入の阻害剤、広域的ウイルス阻害剤；または、シトクロムＰ−４５０阻害剤；または、それらの組み合わせ、から選択されるさらなる薬剤を含む別の成分の投与を含み得る。さらなる薬剤はまた、ウイルスの細胞侵入の阻害剤からも選択される。
【００７２】
従って、別の態様において、本発明は、ＶＸ−９５０および別の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与することを含む方法を提供する。そのような抗ウイルス剤には、α−、β−、およびγ−インターフェロンまたはチモシン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物、およびチモシンのような免疫調節剤；リバビリン、アマンタジン、およびテルビブジンのような他の抗ウイルス剤；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、およびメタロプロテアーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；内部リポソーム侵入の阻害剤；ＩＭＰＤＨ阻害剤のような広域的ウイルス阻害剤（例えば、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、およびＶＸ−９４４を含むが、それらに限定されない、米国特許第５，８０７，８７６号、同第６，４９８，１７８号、同第６，３４４，４６５号および同第６，０５４，４７２号ならびにＰＣＴ公報ＷＯ９７／４００２８、ＷＯ９８／４０３８１およびＷＯ００／５６３３１に記載の化合物；ならびにミコフェノール酸およびその誘導体）；または、上記のいずれかの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
【００７３】
本発明の化合物と併用され得る他の薬剤（例えば、非免疫調節または免疫調節化合物）には、参照により本明細書中に包含されるＷＯ０２／１８３６９（例えば、２７３頁、９−２２行目、および２７４頁、４行目から２７６頁、１１行目、本開示は、参照により明確に本明細書中に包含される）に記載されるものが含まれるが、それらに限定されない。
【００７４】
種々の公開された米国特許出願に記載されるさらに他の薬剤が包含される。これらの刊行物は、本発明の方法、特に肝炎の処置方法においてＶＸ−９５０と併用され得る化合物および方法のさらなる教示を提供する。そのような方法および組成物は全て、本発明の方法および組成物と併用され得ると考えられる。簡単には、それらの刊行物の開示内容は、公開番号を参照することにより参照されるが、化合物の開示が、特に、参照により本明細書中に明確に包含されることが、特記されるべきである。そのような刊行物の例には、米国特許公開番号：ＵＳ２００４００５８９８２、ＵＳ２００５０１９２２１２、ＵＳ２００５００８０００５、ＵＳ２００５００６２５２２、ＵＳ２００５００２０５０３、ＵＳ２００４０２２９８１８、ＵＳ２００４０２２９８１７、ＵＳ２００４０２２４９００、ＵＳ２００４０１８６１２５、ＵＳ２００４０１７１６２６、ＵＳ２００４０１１０７４７、ＵＳ２００４００７２７８８、ＵＳ２００４００６７９０１、ＵＳ２００３０１９１０６７、ＵＳ２００３０１８７０１８、ＵＳ２００３０１８６８９５、ＵＳ２００３０１８１３６３、ＵＳ２００２０１４７１６０、ＵＳ２００４００８２５７４、ＵＳ２００５０１９２２１２、ＵＳ２００５０１８７１９２、ＵＳ２００５０１８７１６５、ＵＳ２００５００４９２２０、およびＵＳ２００５０２２２２３６が含まれる。
【００７５】
さらなる他の薬剤には、Human Genome Sciencesから市販されるアルブフェロン（商標）（アルブミン−インターフェロンα）；ＰＥＧ−イントロン（登録商標）(ペグ化インターフェロンα−２ｂ、Schering Corporation, Kenilworth, NJから市販される）；イントロン−Ａ（登録商標）（ＶＩＲＡＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンα−２ｂ、Schering Corporation, Kenilworth, NJから市販される）；リバビリン（1−β−D−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、ＩＣN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAから市販される；the Merck Index, entry 8365, Twelfth Editionに記載される）；ＲＥＢＥＴＲＯＬ（登録商標）（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）；コーペガス（登録商標）（Hoffmann−La Roche, Nutley, NJ）；ペガシス（登録商標）（ペグ化インターフェロンα−２ａ、Hoffmann−La Roche, Nutley, NJから市販される）；ロフェロン（登録商標）（組換えインターフェロンα−２ａ、Hoffmann−La Roche, Nutley, NJから市販される）；ＢＥＲＥＦＯＲ（登録商標）（インターフェロンα２、Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CTから市販される）；スミフェロン（登録商標）（スミフェロンのような、精製物と天然のαインターフェロンの混合物、住友製薬、日本から市販される）；ウェルフェロン（登録商標）（インターフェロン α ｎ１、Glaxo Wellcome Ltd., Great Britainから市販される）；アルフェロン（登録商標）（Interferon Sciencesにより製造される天然αインターフェロンの混合物、およびPurdue Frederick Co., CTから市販される）；α−インターフェロン；天然αインターフェロン ２ａ；天然αインターフェロン ２ｂ；ペグ化αインターフェロン ２ａまたは２ｂ；コンセンサスαインターフェロン（Amgen, Inc., Newbury Park, CA）；レベトロン（登録商標）（Schering Plough、インターフェロン−α ２Ｂ＋リバビリン）；ペグ化インターフェロンα（Reddy, K.R. et al. “Efficacy and Safety of Pegylated (40−kd) Interferon alpha−2a Compared with Interferon alpha−2a in Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C”(Hepatology, 33, pp. 433−438 (2001)；コンセンサスインターフェロン（インファゲン（登録商標））（Kao, J.H., et al., “Efficacy of Consensus Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis” J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418−1423 (2000)；リンパ芽球様または“天然”インターフェロン；インターフェロン ｔａｕ（Clayette, P. et al., “IFN−tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity” Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553−559 (1999)；インターロイキン−２（Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103−112 (1999)；インターロイキン−６（Davis et al. “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease 19, pp. 103−112 (1999)；インターロイキン−１２（Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103−112 (1999)；および、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物（Davis et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103−112 (1999))が含まれるが、それらに限定されない。また、二本鎖ＲＮＡ単独、またはトブラマイシンおよびイミキモド（3M Pharmaceuticals；Sauder, D.N. “Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod” J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6−11 (2000)）との組み合わせを含むが、これらに限定されない、細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物（Tazulakhova, E.B. et al., “Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers” J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65−73）も含まれる。また、ＷＯ０２／１８３６９、とりわけ２７２頁、１５行目から２７３頁、８行目を参照のこと（この開示内容は、参照により本明細書中に明確に包含される）。
【００７６】
当業者に認められる通り、ＶＸ−９５０は好ましくは経口投与される。インターフェロンは、通常、経口投与されないが、経口投与形態が開発されている。それにもかかわらず、本明細書中、本発明の方法または組み合わせを、何らかの特定の投与形態またはレジメンに限定すべきではない。従って、本発明の組み合わせの各成分は、個別に、共に、またはその何れかの組み合わせで投与され得る。当業者に認められる通り、インターフェロンの投与量は、一般的に、ＩＵで測定される（例えば、約４００万ＩＵないし約１２００万ＩＵ）。インターフェロンはまた、マイクログラム単位で投与され得る。例えば、Ｐｅｇ−イントロンの標準的用量は、１．０−１．５μｇ／ｋｇ／週であり、ペガシスのそれは、１８０μｇ／週である。
【００７７】
ある局面において、該方法は、第一段階および第二段階の２期間中の薬剤投与を含む。例えば、第一段階は、約１２週間または２４週間未満の期間であり、第二段階は、約１２週間より長いか、または約１２週間であってよく、例えば第二段階は、約１２−３６週間であり得る。ある態様において、第二段階は１２週間である。さらに他の態様において、第二段階は３６週間である。ある態様において、第一および第二段階の期間の和は、約２４週間ないし４８週間(例えば、２４、３６または４８週間)である。ある態様において、第一段階および第二段階は、期間が同一であり得る。
【００７８】
ＶＸ−９５０は、第一段階、第二段階、または両段階のいずれかで投与され得る。ある態様において、ＶＸ−９５０は第一段階でのみ投与される。ＶＸ−９５０が、第一段階でのみ投与されるとき、ＶＸ−９５０は、単独でか、または他の薬剤と組み合わせて投与されてよく、１個以上の薬剤が第二段階で投与される。他の薬剤は、１個以上の抗ウイルス剤、１個以上の本明細書に記載の他の薬剤、またはそれらの組み合わせであり得る。ある態様において、第一段階および第二段階で投与される特定の薬剤は、同一である。
【００７９】
ある態様において、該方法は、１２週間のＶＸ−９５０の投与(第一段階)、その後の１２週間のペグ化インターフェロンα−２ａ（Ｐｅｇ−ＩＦＮ）およびリバビリン（ＲＢＶ）の併用投与(第二段階)を含む。他の態様において、該方法は、１２週間のＶＸ−９５０の投与(第一段階)、その後の２４週間のＰｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶの併用投与(第二段階)を含む。他の態様において、該方法は、１２週間のＶＸ−９５０の投与(第一段階)、その後の３６週間のＰｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶの併用投与(第二段階)を含む。
【００８０】
さらに他の態様において、該方法は、１２週間のＶＸ−９５０とＰｅｇ−ＩＦＮの併用投与(第一段階)、その後の１２週間のＰｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶの併用投与(第二段階)を含む。他の態様において、該方法は、１２週間のＶＸ−９５０とＰｅｇ−ＩＦＮの併用投与(第一段階)、その後の２４週間のＰｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶの併用投与(第二段階)を含む。他の態様において、該方法は、１２週間のＶＸ−９５０とＰｅｇ−ＩＦＮの併用投与(第一段階)、その後の３６週間のＰｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶの併用投与(第二段階)を含む。
【００８１】
さらに他の態様において、該方法は、１２週間のＶＸ−９５０とＰｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶの併用投与(第一段階)、その後の１２週間のＰｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶの併用投与(第二段階)を含む。他の態様において、該方法は、１２週間のＶＸ−９５０とＰｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶの併用投与(第一段階)、その後の２４週間のＰｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶの併用投与(第二段階)を含む。他の態様において、該方法は、１２週間のＶＸ−９５０とＰｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶの併用投与(第一段階)、その後の３６週間のＰｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶの併用投与(第二段階)を含む。
【００８２】
ある態様において、上記の第一段階の何れかは約１２週間行われ、第二段階は約１２週間行われ得る。あるいは、第一段階は約１２週間行われ、第二段階は約２４週間行われ得る。さらに他の局面において、第一段階は約１２週間行われ、第二段階は約３６週間行われ得る。
【００８３】
ある態様において、上記の第一段階の何れかは約８週間行われ、第二段階は約１６週間行われ得る。あるいは、第一段階は約８週間行われ、第二段階は約２８週間行われ得る。さらに他の局面において、第一段階は約８週間行われ、第二段階は約４０週間行われ得る。
【００８４】
ある態様において、該方法は、４８週間未満の、ＶＸ−９５０とＰｅｇ−ＩＦＮの併用投与を含む。例えば、該方法は、２４週間未満の、ＶＸ−９５０とＰｅｇ−ＩＦＮの併用投与を含む。
【００８５】
ある態様において、該方法は、４８週間未満の、ＶＸ−９５０とＰｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶの併用投与を含む。例えば、該方法は、２４週間未満の、ＶＸ−９５０とＰｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶの併用投与を含む。
【００８６】
モデル化データはまた、V36A／M、T54A、R155K／T、A156S A156V／T、V36A／M−R155K／T、およびV36A／M−A156V／TのようなＶＸ−９５０耐性変異体は、主に、ＶＸ−９５０処置後の、約１０−２４週間(または、８−２６週間)のＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの投与により根絶し得ることを示す。任意のこれらのレジメンは、２４−４８週間続く現在の標準的ケア処置レジメンにおいて、処置期間の減少を意味する。
【００８７】
ある態様において、本発明の方法は、４週間のＲＶＲおよび１２週間の検出不可能な状態を達成し得る。
【００８８】
従って、本発明はまた、ＶＸ−９５０とインターフェロンの併用投与法を提供する。ある態様において、インターフェロンを、約１０週間(もしくは、１０週間)、約１２週間(もしくは、１２週間)、約１４週間(もしくは、１４週間)投与する。リバビリンはまた、レジメン全体を含むが、それに限定されない該レジメンの全部または一部で所望により投与されてよい。
【００８９】
一態様において、本発明の方法は、約１２週間(または、１２週間)のＶＸ−９５０およびＰｅｇ−ＩＦＮの併用投与を含む。
【００９０】
一態様において、本発明の方法は、約１２±４週間(例えば、８、１２または１６週間)のＶＸ−９５０およびＰｅｇ−ＩＦＮの併用投与を含む。
【００９１】
一態様において、本発明の方法は、約２４週間(または、２４週間)のＶＸ−９５０およびＰｅｇ−ＩＦＮの併用投与を含む。
【００９２】
一態様において、本発明は、約２４±４週間(例えば、２０、２４または２８週間)のＶＸ−９５０およびＰｅｇ−ＩＦＮの併用投与を含む。
【００９３】
誤解を避けるために、本発明は、約８週間(または、８週間)のＶＸ−９５０およびインターフェロンの投与、その後の、約１６週間(または、１６週間)のインターフェロンの投与を伴う合計約２４週間(または、２４週間)の処置レジメンを含むが、これに限定されないことが理解されるべきである。また、約１２週間(または、１２週間)のＶＸ−９５０およびインターフェロンの投与、その後の、約１２週間(または、１２週間)のインターフェロンの投与を含む合計約２４週間(または、２４週間)の処置レジメンも提供する。かかるレジメンは、所望により、約２４週間(または、２４週間)のレジメン全体を含むが、これに限定されないレジメンの全部または一部でのリバビリンの投与を提供する。
【００９４】
一態様において、本発明の方法は、約１２週間(または、１２週間)のＶＸ−９５０、Ｐｅｇ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与を含む。
【００９５】
一態様において、本発明の方法は、約１２週間(または、１２週間)のＶＸ−９５０、Ｐｅｇ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与、その後の、約１２週間(または、１２週間)のＰｅｇ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与を含む。
【００９６】
一態様において、本発明の方法は、約１２週間(または、１２週間)のＶＸ−９５０、Ｐｅｇ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与、その後の、約３６週間(または、３６週間)のＰｅｇ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与を含む。
【００９７】
一態様において、本発明の方法は、約２４週間(または、２４週間)のＶＸ−９５０、Ｐｅｇ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与、その後の、約２４週間(または、２４週間)のＰｅｇ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与を含む。
【００９８】
ある態様において、該方法は、ＶＸ−９５０(１２５０mg)の負荷用量、その後の７５０mg、８時間毎のＶＸ−９５０とＰｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶの組み合わせを提供することを含む。
【００９９】
本発明に関連して用いられるシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ（“ＣＹＰ”）阻害剤は、ＶＸ−９５０の代謝を阻害すると予期される。故に、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤は、ＶＸ−９５０の代謝を阻害するのに有効量であり得る。従って、ＣＹＰ阻害剤は、ＶＸ−９５０のバイオアベイラビリティまたはＶＸ−９５０への暴露が、ＣＹＰ阻害剤の不存在下でのＶＸ−９５０と比較して増大するような量で投与される。ＣＹＰ阻害剤には、リトナビル（ＷＯ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７が含まれるが、これらに限定されない。好ましいＣＹＰ阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが含まれる。
【０１００】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定するための方法は、公知である（米国特許番号第６，０３７，１５７号、およびYun, et al. Drug Metabolism ＆ Disposition, vol. 21, pp. 403−407 (1993)を参照)。ＶＸ−９５０およびＣＹＰ阻害剤の対象への併用投与の影響を評価するための方法もまた、公知である（ＵＳ２００４／００２８７５５）。かかる方法は全て、組み合わせの薬物動態学的影響を決定するために本発明に関連して用いられ得る。
【０１０１】
本発明の一態様は、ＣＹＰ３Ａ４およびＶＸ−９５０の阻害剤の投与方法を提供する。
【０１０２】
本明細書に記載の方法は、ａ）ＶＸ−９５０および別の薬剤の組み合わせ；または、ｂ）２個以上の投与形態のＶＸ−９５０、を投与または併用投与することを含み得る。併用投与は、同一の投与形態または異なる投与形態で各阻害剤を投与することを包含する。異なる投与形態で投与されるとき、該阻害剤は、ほぼ同時または他の投与形態の投与中のいずれかの時間を含む、異なる時間に投与され得る。分割投与形態は、何れかの順序で投与され得る。すなわち、全ての投与形態は、他の投与形態の前に、共に、またはその後に投与され得る。
【０１０３】
ＶＸ−９５０および何れかのさらなる薬剤を、分割投与形態で製剤することができる。あるいは、患者に投与すべき投与形態の数を減らすために、ＶＸ−９５０および何れかのさらなる薬剤を、何れかの組み合わせで共に製剤できる。全ての分割投与形態は、同時に、または異なる時間に投与され得る。投与形態は、その生物学的効果が有利になるように時間内に投与されるべきであることが理解されるべきである。
【０１０４】
本発明のレジメンおよび投与形態によれば、ＶＸ−９５０は、サンプルまたは患者内のウイルス量（該ウイルスは、ウイルス生活環に必須のＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼをコードする）を減少するのに有効な量（または、本発明の方法を実行するのに有効な量）で、薬学的に許容される担体と共に存在する。あるいは、本発明の組成物には、本明細書に記載のさらなる薬剤が包含される。各成分は、個々の組成物、組合せ組成物、または単一組成物中に存在し得る。
【０１０５】
化合物の薬学的に許容される塩を、これらの組成物に用いるとき、それらの塩類は、好ましくは、無機または有機の酸および塩基から誘導される。そのような酸性塩類には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩（camphor sulfonate）、シクロペンタン−プロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩類には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、ならびにアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩などが含まれる。
【０１０６】
また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化、メチル、エチル、プロピルおよびブチルのような低級ハロゲン化アルキル；硫化ジメチル、硫化ジエチル、硫化ジブチルおよび硫化ジアミルのような硫化ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチル臭化物のようなハロゲン化アラルキルなどのような物質によって四級化され得る。それにより、水または油に可溶性または分散性の生成物が得られる。
【０１０７】
本発明の組成物および方法に利用される化合物はまた、選択的生物学的特性を高めるのに適当な機能性を付加することにより修飾され得る。そのような修飾は、当技術分野で公知であり、所定の生物系（例えば、血液系、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加し、経口アベイラビリティーを増大し、注射による投与を可能にするための溶解性を増加し、代謝を変化させ、排泄速度を変化させることが含まれる。
【０１０８】
これらの組成物に用いられ得る薬学的に許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸のような部分的グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂のような塩類または電解質が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
好ましい態様によれば、本発明の組成物を、哺乳動物、特にヒトに薬剤投与するために製剤する。
【０１１０】
ＶＸ−９５０の製剤は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０５／１２３０７６、ＷＯ０７／１０９６０４およびＷＯ０７／１０９６０５（参照によりその内容を本明細書に包含される）に記載される。
【０１１１】
かかる本発明の医薬組成物（ならびに、本発明の方法において使用するための組成物、組み合わせ、キットおよびパッケージ）を、経口、非経腸、舌下、吸入スプレーにより、局所、経直腸、経鼻、口腔、経膣、または埋め込みリザーバー（implanted reservoir）により投与することができる。本明細書で用いる用語“非経腸”には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、該組成物を、経口または静脈内投与する。より好ましくは、該組成物を経口投与する。
【０１１２】
本発明の組成物の滅菌注射剤は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術により製剤され得る。該滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中滅菌注射溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液であり得る。用い得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液および生理食塩水である。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として都合よく用いられる。この目的に関して、合成モノまたはジグリセリドを含む、何れかの無菌性の不揮発性油を用い得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸が、注射剤の製造において、オリーブ油またはヒマシ油のような、とりわけそれらのポリオキシエチル化型で天然の薬学的に許容される油として有用である。これらの油溶液または油懸濁液にはまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の剤形において通常用いられる、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤のような、長鎖アルコール希釈剤または分散剤が含まれ得る。他の通常用いられる、トゥイーン系、スパン系（Span）および他の乳化剤のような界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の投与形態の剤形に通常用いられるバイオアベイラビリティの増強剤はまた、製剤目的にも使用され得る。
【０１１３】
ＶＸ−９５０およびさらなる薬剤を含む本発明の組成物において、ＶＸ−９５０および該さらなる薬剤は、約１０ないし１００％の投与量レベルで存在すべきであり、より好ましくは、単剤療法レジメンにおいて通常投与される投与量の約１０ないし８０％で存在すべきである。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、粒剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない何れかの経口的に許容される投与形態で経口投与され得る。経口用錠剤の場合において、通常用いられる担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムのような滑剤もまた、一般的に添加される。カプセル形態での経口投与に関して、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と併用する。要すれば、何らかの甘味剤、香味剤または着色剤を添加することもできる。許容される液体投与形態には、エマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。
【０１１５】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用に坐剤の形態で投与され得る。これらは、該薬剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、故に直腸で融解して薬剤を放出し得る、適当な無刺激性賦形剤を混合することにより製造できる。そのような物質には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物はまた、とりわけ処置の標的が、眼、皮膚、または下部消化管の疾患を含む、局所適用により到達しやすい領域または臓器を含むとき、局所投与され得る。適当な局所用製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれ用に容易に製造される。
【０１１７】
当技術分野で認識される通り、医薬組成物はまた、リポソーム形態でも投与され得る。
【０１１８】
本発明者らは、ＶＸ−９５０が、経口投与可能であることを証明した。従って、本発明の好ましい医薬組成物は、経口投与用に製剤される。
【０１１９】
ＣＹＰ阻害剤に関して、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．００１ないし約２００mgの投与量レベルが典型的であり得る。より典型的には、１日当たり約０．１ないし約５０mg／kg、または約１．１ないし約２５mg／kgの間の投与量レベルであり得る。
【０１２０】
リトナビルの好ましい投与形態に関しては、米国特許第６，０３７，１５７号、およびそこに引用される文献：米国特許第５，４８４，８０１号、米国特許出願第０８／４０２，６９０号、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９５／０７６９６およびＷＯ９５／０９６１４を参照のこと。
【０１２１】
本発明に関係する投与を、長期または短期療法として用い得る。単一投与形態を製造するために担体物質と併用され得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法によって変わり得る。典型的な製剤は、約５％ないし約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含み得る。好ましくは、かかる製剤は、約２０％ないし約８０％の活性化合物を含む。
【０１２２】
患者の状態の改善により、必要ならば、本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持量が投与され得る。次いで、投与の量あるいは頻度、または両方を、その症状の関数として、症状が所望のレベルに軽減され、処置を終えるべきときに、改善された状態が維持されるレベルに減らし得る。しかしながら、患者は、何らかの疾患症状の再発により長期的に断続的な処置を必要とし得る。
【０１２３】
何れかの特定の患者に対する特定の投与量および処置レジメンが、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、混合薬、担当医の判断、および処置すべき特定の疾患の重症度、これまでの治療歴、共存疾患または併用薬、ベースラインのウイルス量、人種、疾患の期間、肝機能の状態および肝線維症／肝硬変の程度、ならびに治療目標（移植によるウイルス循環の排除またはウイルスの根絶)を含む、様々な因子によって変わり得ることも理解されるべきである。活性成分の量は、特定の記載した化合物、ならびに組成物中のさらなる抗ウイルス剤の存在または不存在、および性質によっても変わり得る。
【０１２４】
他の態様によれば、本発明は、本発明の薬学的に許容される組成物を該患者に投与することにより、ウイルスの生活環に必要なＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼをコードするウイルスにより特徴付けられるウイルスに感染した患者の処置方法を提供する。好ましくは、本発明の方法は、ＨＣＶ感染を有する患者の処置に用いられる。かかる処置は、ウイルス感染を完全に根絶するか、またはその重症度を低減し得る。好ましくは、該患者は哺乳動物である。より好ましくは、該患者はヒトである。
【０１２５】
本明細書に記載の投与量は、好ましくはインビボでの使用用である。それにもかかわらず、これは目的に応じてこれらの量のＶＸ−９５０の使用に限定されるものと意図されない。さらに別の態様において、本発明は、生物学的物質と、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物を合わせる工程を含む、患者に投与することを目的として該生物学的物質を前処理する方法を提供する。かかる生物学的物質には、血液および血漿、血小板、血液細胞の亜集団などのその成分；腎臓、肝臓、心臓、肺などの臓器；精子および卵子；骨髄およびその成分、ならびに食塩水、デキストロースなどのような患者に注入される他の液体が含まれるが、それらに限定されない。
【０１２６】
本発明はまた、ＶＸ−９５０、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを組み合わせる工程を含む、ＶＸ−９５０、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を製造するための方法を提供する（ここで、組成物中のＶＸ−９５０の投与量は、本発明の何れかの態様に従う。）。本発明の別の態様は、該組成物が、本明細書に記載の１個以上のさらなる薬剤を含む方法を提供する。
【０１２７】
本発明はまた、ＶＸ−９５０、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書中に記載の投与量で含む治療レジメンを提供する。本発明の別の態様において、治療レジメンはさらに、本明細書に記載の１個以上のさらなる薬剤を含む。
【０１２８】
医薬組成物はまた、単一パッケージ、通常ブリスターパッケージに一連の処置全体を含む“患者パック（patient pack）”で患者に処方され得る。患者パックは、患者が、従来の処方において通常紛失する患者パックに含まれる添付文書をいつでも利用できる点で、薬剤師が、大量供給物（bulk supply）から患者への薬剤分配を行なう従来の処方よりも有利である。添付文書の包含は、患者に医者の指示の順守を改善させることが示されている。
【０１２９】
患者が本発明の正しい使用をするように指示する添付文書を包含する単一の患者パック、または各製剤の患者パックを用いる本発明の併用投与は、本発明の望ましいさらなる特徴であることが理解され得る。
【０１３０】
さらなる局面によれば、本発明は、ＶＸ−９５０（本発明の投与量）および本発明の併用使用の指示書を含む添付情報を含むパッケージである。全ての組成物、投与形態、治療レジメンまたは本発明の他の態様は、医薬パッケージ中に存在し得る。本発明の別の態様において、該医薬パッケージは、本明細書に記載の１個以上のさらなる薬剤をさらに含む。さらなる薬剤または複数の薬剤は、同一のパッケージまたは異なるパッケージで提供され得る。
【０１３１】
本発明の他の局面は、単一または複数の各医薬成分の製剤；貯蔵中および投与前に製剤（複数可）を保存する容器；ならびに、ＨＣＶ感染の処置または予防のための有効な方法で薬剤投与を行うための指示書を含む、ＨＣＶ感染の処置またはＨＣＶ感染の予防における使用のための（または、本発明の他の方法における使用のための）患者用のパッケージ化されたキットを含む。
【０１３２】
従って、本発明は、ＶＸ−９５０（および、所望によりさらなる薬剤）の用量の同時または連続投与のためのキットを提供する。典型的に、そのようなキットは、例えば、薬学的に許容される担体中（および、単一または複数の製剤中）、各化合物の組成物および任意のさらなる薬剤（複数可）、ならびに同時または連続投与のための指示書を含み得る。
【０１３３】
別の態様において、パッケージキットは、自己投与のための１個以上の投与形態；貯蔵中および使用前に該投与形態を保存するための、好ましくは密閉された容器；および、薬剤投与を行うための患者への指示書を包含して提供される。該指示書は、一般的に、添付文書、ラベル、および／またはキットの他の成分の指示が記載され、投与形態または複数の投与形態が、本明細書中に記載されている。各投与形態は、一枚の金属箔−プラスチック薄板で形成される個々の空間（cell）または半球形（bubble）中に、他から分離されたそれぞれの投与形態を包含させるか、または投与形態は、プラスチック容器のような単一の容器中に包含され得る。本発明のキットはまた、典型的には、個々のキット成分をパッケージングするための手段、すなわち、投与形態、容器手段、および使用のための指示書を含み得る。そのようなパッケージング手段は、段ボール箱または紙箱、プラスチック容器または金属箔容器などの形態であり得る。
【０１３４】
本発明のキットは、何れかの組成物、投与形態、治療レジメンまたは医薬パッケージのような、本発明のいずれかの局面を具現化し得る。
【０１３５】
本発明のパッケージおよびキットは、所望により、複数の組成物または投与形態を含む。従って、１個の組成物または２個以上の組成物を含むパッケージおよびキットは、本発明の範囲内に包含され得る。
【０１３６】
ある例示的態様は、以下に描写および記載されているが、本発明の化合物が、当業者に一般的に利用可能な適当な出発物質を用いて、概して上記の方法に従い製造され得ることは、当然のことである。
【０１３７】
全ての引用文献は、参照により本明細書中に包含される。
【０１３８】
本発明をより十分に理解するために、以下の製造例および実験例を記載する。これらの実施例は、説明のみを目的とし、いかなる点でも本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【実施例】
【０１３９】
実施例
実施例１：ＰＲＯＶＥ１およびＰＲＯＶＥ２臨床試験
ＰＲＯＶＥ１は、投与完了後２４週間で検出不可能な（１０ＩＵ／ｍＬ未満、Roche TaqMan(R)アッセイにより測定）ＨＣＶ ＲＮＡとして定義されるＳＶＲを達成する患者の割合を評価することを主目的とする、２５０名の未処置の遺伝子型１型ＨＣＶ患者の継続的４群比較フェーズ２ｂ臨床試験である。該試験は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンの４８週対照群と比較して、１２週、２４週および４８週間のテラプレビルベースの処置レジメンを受ける患者を評価する。ＰＲＯＶＥ１は、米国の３０を超える臨床施設で行われる。
【０１４０】
ベースライン患者特性は、ＰＲＯＶＥ１において、テラプレビル処置および対照群で同様であった。テラプレビルで処置された対象の２０％は、ヒスパニック系（１０％）または黒人（１０％）であった。対照群において、８％の患者がヒスパニック系であって、１２％が黒人であった。試験開始時の平均ＨＣＶ ＲＮＡは、全ての群で同様であって（テラプレビル処置群で６．６Ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ、および対象群で６．７Ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ）、８７％の患者が、＞８００，０００ＩＵ／ｍＬとして定義される、高ウイルス量を有していた。平均して、患者は、平均体重８２．１ｋｇ（４６−１３６ｋｇの範囲）の平均年齢４９歳（２１−６３歳の範囲）であった。
【０１４１】
ＰＲＯＶＥ２は、患者ＳＶＲを達成する患者の割合を評価することを主目的とする、３２３名の未処置の遺伝子型１型ＨＣＶ患者の継続的４群比較フェーズ２ｂ臨床試験である。該試験は、４８週対照群と比較して、１２週、２４週および４８週間のテラプレビルベースの処置レジメンを受ける患者を評価する。ＰＲＯＶＥ２は、欧州の４０を超える臨床施設で行われる。
【０１４２】
ＰＲＯＶＥ２の患者の平均ベースラインウイルス量は、６．４Ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ（３．３−７．７）であって、８３％の患者が、＞８００，０００ＩＵ／ｍＬとして定義される、高ウイルス量を有していた。大多数の患者が、男性（９４．１％）の、白人（９４．１％）であって、遺伝子型１ａ（３４．１％）と比較して遺伝子型１ｂに感染していた（５４．１％）。平均して、患者は、平均体重７０．９ｋｇ（４５−１１５ｋｇの範囲）の平均年齢４５歳（１８−６５歳の範囲）であった。
【０１４３】
ＰＲＯＶＥ１およびＰＲＯＶＥ２による持続的ウイルス応答（ＳＶＲ）を、下記の表１に示す。
【表１】
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【０１４４】
ＰＲＯＶＥ１の４８週のテラプレビル処置群（１２＋３６；ｎ＝７９）において、６５％が、処置の最後において検出不可能なＨＣＶ ＲＮＡ（＜１０ＩＵ／ｍＬ）を有した。
【０１４５】
ＰＲＯＶＥ１およびＰＲＯＶＥ２の対照群からの持続的ウイルス応答結果は、該当なしである。ＰＲＯＶＥ１の対照群（ｎ＝７５）において、中間分析の時、４８週間のペグ化インターフェロンおよびリバビリンを受容する患者の４５％が、処置の最後に検出不可能なＨＣＶ ＲＮＡ（＜１０ＩＵ／ｍＬ）を有した。ＰＲＯＶＥ２の対照群（ｎ＝８２）において、中間分析の時点で、４８週間のｐｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶを受容する患者の５９％が、処置の第３６週にて検出不可能なＨＣＶ ＲＮＡ（＜１０ＩＵ／ｍＬ）を有した。典型的に、ｐｅｇ−ＩＦＮ＋ＲＢＶでの４８週間の処置の完了後、検出不可能なＨＣＶ ＲＮＡを有する患者の任意の割合が、再発する。
【０１４６】
テラプレビル群で供されるＳＶＲ率は、患者の実験群での投与が完了した患者、ならびに投与完了前に処置を中止したが、ＳＶＲ２４（処置の完了後２４週での検出不可能なＨＣＶ ＲＮＡが＜１０ＩＵ／ｍＬと定義される）基準に達した患者を含む。
【０１４７】
ＰＲＯＶＥ１およびＰＲＯＶＥ２の併用において、ＩＴＴベースで、ＰＲＯＶＥ１およびＰＲＯＶＥ２の対照群の患者での平均１２％と比較して（ＰＲＯＶＥ１において１１％、ＰＲＯＶＥ２において１３％；各実験における比較についてｐ＜０．００１）、ｐｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶと併用してテラプレビルを受容する患者の７７％が、Roche TaqMan(R)アッセイにより測定した検出不可能なＨＣＶ ＲＮＡ＜１０ＩＵ／ｍＬとして定義される、４週での迅速なウイルス応答を達成した（ＰＲＯＶＥ１において７９％、ＰＲＯＶＥ２において７５％）。
【０１４８】
ＲＶＲを達成し、２４週のテラプレビルベースの治療を完了し、そしてＳＶＲ分析に利用可能なデータを有した患者に関して、９１％がＳＶＲ２４またはＳＶＲ１２を達成した。この発見は、２４週のテラプレビルベースの治療レジメンにおける、ＲＶＲとＳＶＲとの相関関係を証明する。
【０１４９】
ＰＲＯＶＥ１およびＰＲＯＶＥ２の併用において、ｐｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶと併用してテラプレビルを受容する患者の５％が、処置の最初の１２週間にウイルス再燃を経験した（ＰＲＯＶＥ１において７％、ＰＲＯＶＥ２において２％）。多くのウイルス再燃は処置の最初の１ヶ月に生じ、一般的に、インターフェロンの低血中濃度と関係していた。患者が、検出不可能なＨＣＶ ＲＮＡ（＜１０ＩＵ／ｍＬ）を有した後、ｐｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶと併用してテラプレビルを受容する患者の２％未満が、処置中のウイルス再燃を経験した。
【０１５０】
ＰＲＯＶＥ１およびＰＲＯＶＥ２の併用において、２４週の処置を完了した患者の再発率は９％であった（ＰＲＯＶＥ１において２％、ＰＲＯＶＥ２において１４％）。ＰＲＯＶＥ１およびＰＲＯＶＥ２の併用において、ＲＶＲを達成し、２４週の処置を完了した患者に関して、７％が、処置後の期間にウイルス再発現を経験した（ＰＲＯＶＥ１において２％、ＰＲＯＶＥ２において１１％）。ＰＲＯＶＥ１プロトコールでは、ＲＶＲを達成した患者のみが、２４週の治療で処置を中止した；そのような基準はＰＲＯＶＥ２では利用しなかった。処置の完了後、ＰＲＯＶＥ１において、２４週の処置後の期間中、第１２週後に再発したｐｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶと併用してテラプレビルを受容した患者はいなかった。
【０１５１】
Ｐｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶで通常観察される有害事象タイプは、ＰＲＯＶＥ１およびＰＲＯＶＥ２の全ての処置群で観察された。指定の処置にかかわらず、最もよく見られる有害事象は、疲労、発疹、頭痛および悪心であった。消化管障害、皮膚の有害事象（発疹、掻痒）および貧血は、投与期間にわたり、対照群と比較してテラプレビル投与群でより高かった。
【０１５２】
ＰＲＯＶＥ１において、１２週中の全体の中断率は、全てのテラプレビル処置群で１８％であって、対照群で３％であった。これは、有害事象、同意の撤回および追跡調査中の患者の喪失による中断を含む。有害事象による１２週中の処置中断率は、テラプレビルおよび対照群でそれぞれ、１３％および２％であった。中断の最も一般的な理由は発疹であり、処置の最初の１２週間にテラプレビル処置群においてこの理由により中断した患者は７％であった。１２週後、有害事象による中断は、テラプレビルおよび対照群でそれぞれ８％であった。全処置期間中、重度の有害事象の発生は、テラプレビル処置群で２７％、対照群で２４％であった。
【０１５３】
ＰＲＯＶＥ２において、１２週中の全体の中断率は、全てのテラプレビル処置群で１４％であって、対照群で６％であった。これは、有害事象、同意の撤回および追跡調査中の患者の喪失による中断を含む。有害事象による１２週中の処置中断率は、テラプレビルおよび対照群でそれぞれ、１０％および３％であった。ＰＲＯＶＥ１と同様に、中断の最も一般的な理由は発疹であり、処置の最初の１２週間にテラプレビル処置群においてこの理由により中断した患者は７％であった。１２週中、報告される暫定安全性分析の時、重度の有害事象の発生は、テラプレビル処置群で１７％、対照群で１０％であった。
【０１５４】
実施例２：耐容性および薬物動態実験
ＶＸ−９５０を、無作為化、二重盲検、プラセボ−対照の単回用量漸増試験において試験した。２５名の健康な男性ボランティアが登録され、各対象は、ＶＸ−９５０の複数の単回用量（少なくとも７日間、３種の用量のＶＸ−９５０を増加用量レベルで）、および１種の用量のプラセボを個別に受容した。
【０１５５】
２５mgないし１２５０mgの用量を評価した。２倍ずつ増量して合わせ、より低用量範囲で攻撃的であり、より高用量範囲で保守的になるようにフィボナッチ数を改変した、用量漸増スキームを用いた。
【０１５６】
ＶＸ−９５０は、全ての用量レベルで良好な耐容性であったという結果を示した。重大な有害事象は試験中には報告されなかった。そして、用量レベルの増加により有害事象が増大することはなかった。
【０１５７】
実施例３：黒人、ラテン系および白人におけるウイルス応答
黒人およびラテン系は、白人と比較して、慢性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の現在の治療に対して、より低い持続的ウイルス応答（ＳＶＲ）率を有する。黒人（ＡＡ）、ラテン系（Ｌ）および白人（Ｃ）のサブ分析は、テラプレビルの添加が、ペグ化インターフェロン−αおよびリバビリン（ＰＲ）処置がＰＲＯＶＥ１試験における増大したＳＶＲ率をもたらすことを示す。
【０１５８】
試験において、患者は、遺伝子型１型ＨＣＶ感染を有する未処置対象において、ペグ化インターフェロンα−２ａ １８０μｇ／週およびリバビリン１０００−１２００ｍｇ／日と共にＴＶＲ ７５０ｍｇ ｑ８ｈを受容した。対象を４群に無作為化した（図５）。対照群（ｎ＝７５）は、４８週のＰＲを受容した（ＰＲ群）。３つの他の群は全て、１２、２４または４８週のＰＲと組み合わせて１２週間ＴＶＲを受容した（Ｔ／ＰＲ群、ｎ＝１７５）。この分析は、これらの群の黒人、ラテン系および白人対象のウイルス応答および薬物動態に重点をおく。人種および民族を、対象の自己申告により決定した。
【０１５９】
Roche COBAS TaqMan（登録商標）アッセイを、ＨＣＶ ＲＮＡを測定するために用いた（ＬＯＤ １０ＩＵ／ｍＬ）。ウイルスダイナミクスモデリングに関して、＜１０ＩＵ／ｍＬと報告される値は、５ＩＵ／ｍＬと置き換えられた。
【０１６０】
表２に示す通り、ベースライン特性は、グループ間で均衡がとれていた。白人の登録（７３．８％、ｎ＝１９２）は、黒人（１０．４％、ｎ＝２７）およびラテン系（８．８％、ｎ＝２３）よりも多かった。
【０１６１】
【表２】
2011503060.tif 000005
【０１６２】
ＰＲ群において、第１週でのウイルス減少の相違は、白人と黒人サブグループとの間で顕著に異なる（ｐ＝０．０４）；Ｔ／ＰＲ群において、サブグループ間で顕著な相違はない（ｐ＝−０．３６）［Ｐ値は、ラテン系グループについては少数なために計算できなかった］。表３に示す通り、ＴＶＲを受容する対象のＳＶＲ率は、白人（８２／１３３、６２％ ｖｓ ２７／５９、４６％）、黒人（８／１８、４４％ ｖｓ １／９、１１％）およびラテン系（１１／１７、６５％ ｖｓ ２／６、３３％）対象におけるＰＲ群と比較して増大を示す。ＳＶＲを達成した黒人に関して、処置群への分布は、下記の通り：Ｔ１２／ＰＲ１２、ｎ＝３；Ｔ１２／ＰＲ２４、ｎ＝１；および、Ｔ１２／ＰＲ４８、ｎ＝４である。ＳＶＲを達成したラテン系に関して、処置群の分布は、下記の通り：Ｔ１２／ＰＲ１２、ｎ＝１；Ｔ１２／ＰＲ２４、ｎ＝６；および、Ｔ１２／ＰＲ４８、ｎ＝４である。
【０１６３】
【表３】
2011503060.tif 000006
【０１６４】
テラプレビルベースのレジメンは、早期にウイルスダイナミクスを増強し、その後、黒人、ラテン系および白人において、ウイルス応答の改善をもたらす（図１）。図２は、処置の最初の４週間のウイルスダイナミクスを示す。パネルＡは、白人と比較して、ラテン系および黒人が、Ｐｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶにて早期のウイルスダイナミクスが低減したことを示す；パネルＢは、Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶへのＴＶＲの添加が、改善した早期のウイルスダイナミクスが全ての群で観察され、異なる人種／民族群間で同様であったことを示す。異なる人種／民族群間で、テラプレビルの薬物動態に相違は見られなかった（図３および４）。
【０１６５】
実験集団全体において、プラセボよりも高頻度で報告された最も一般的な有害事象（ＡＥ）は、消化管事象、皮膚事象（発疹、掻痒）および貧血であった。皮膚／発疹ＡＥによる１２週中の処置の中止は、Ｔ／ＰＲ群で７％、ＰＲ群で１％であった。
【０１６６】
表４は、異なるグループ間でより一般的な有害事象をまとめる。有害事象は、割合が、処置群で２０％を超えるか、またはグループが、有害事象を経験したグループ中、１０名未満、少なくとも３名の対象であったとき、表に包含された。少人数グループと仮定して、異なる人種／民族群において有害事象プロファイルに相違は見られなかった。中程度または重度と記載された人種は、黒人およびラテン系対象で報告されなかった。
【０１６７】
【表４】
2011503060.tif 000007
【０１６８】
本発明のある態様において、黒人、ラテン系および白人を処置するための投与レジメンは、ＷＯ２００６／０５０２５０に記載のものを含む。ＶＸ−９５０についてのさらなる投与レジメンは、２００８年５月２１日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６５７２（その内容は、参照により本明細書中に包含される）に記載される。
【０１６９】
実施例４：リバビリン併用または非併用でのペグ化インターフェロンα−２ａとテラプレビルの併用
テラプレビルは、ＨＣＶ ＲＮＡ血漿レベルの迅速かつ一定の減少を生じる（図７）．ＰＲＯＶＥ２試験は、遺伝子型１型慢性ＨＣＶの硬変を有さない未処置患者における、リバビリン併用または非併用でのＰｅｇ−ＩＦＮα−２ａとＴＶＲの併用の安全性および効果を評価するために設計された。
【０１７０】
ＰＲＯＶＥ２実験において、３２３名の患者を、（ｉ）Ｐｅｇ−ＩＦＮ １８０μｇ／ｗｋ、ＲＢＶ １０００または１２００ｍｇ／日、ＴＶＲ−プラセボ ４８週（ＰＲ４８；ｎ＝８２）；（ｉｉ）ＴＶＲ ７５０ｍｇ ｑ８ｈ、Ｐｅｇ−ＩＦＮ＋ＲＢＶを１２週間、その後Ｐｅｇ−ＩＦＮ＋ＲＢＶを１２週間（Ｔ１２／ＰＲ２４；ｎ＝８１）；（ｉｉｉ）ＴＶＲ ７５０ｍｇ ｑ８ｈ、Ｐｅｇ−ＩＦＮ＋ＲＢＶ １２週（Ｔ１２／Ｐ１２；ｎ＝８２）；または、（ｉｖ）ＴＶＲ＋Ｐｅｇ−ＩＦＮ １２週（Ｔ１２／Ｐ１２；ｎ＝７８）に無作為化した（図６）。主要な項目は、持続的ウイルス応答であった（治療終了後の検出不可能なＨＣＶ ＲＮＡ ２４週）。
【０１７１】
表５に示す通り、ベースライン特性は、グループ間で均衡がとれていた。集団全体は、５９％が男性であり；９４％が白人であり；年齢４５歳（範囲１８−６５）；ＢＭＩ ２３．７５ｋｇ／ｍ２（範囲１７−４１）；ＨＣＶ ＲＮＡ ６．５ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ（３．４−７．７）、８６％ ＨＣＶ ＲＮＡ＞６００，０００ＩＵ／ｍＬ、遺伝子型１ａ／１ｂ：４４％／５５％、ＡＬＴ：５５；７％ ＭＥＴＡＶＩＲ Ｆ３であった。処置の中止までの、迅速な、および持続的ウイルス応答、ならびに再発率および有害事象（ＡＥ）を表６に示す。
【０１７２】
【表５】
2011503060.tif 000008
【０１７３】
【表６】
2011503060.tif 000009
【０１７４】
図８に示す通り、４週および１２週の検出不可能なＨＣＶ ＲＮＡを有するＴ１２／ＰＲ２４を受容する患者の再発率は、７％であった（３／４５）。ウイルス再燃（処置中、患者において１２週にて；基底からの＞１ ｌｏｇ１０増大、または先の検出不可能後の１００ ＩＵ／ｍＬ ＨＣＶ ＲＮＡ）は、２４％（Ｔ１２／Ｐ１２）（図９）および３％（Ｔ１２／ＰＲ１２およびＴ１２／ＰＲ２４併用）（図１０）であって、これは、リバビリンが該レジメンの重要な成分であることを示唆する。Ｔ１２／Ｐ１２レジメンにおけるウイルス再燃を有する患者において、下記のＮＳ３変異が検出された：Ｖ３６Ｍ／Ｒ１５５Ｋ、Ｒ１５５Ｋ、Ａ１５６Ｔ、Ａ１５６Ｓ、Ｔ５４Ｔ／Ａ、Ｔ５４Ａ／Ａ１５６Ｓ、Ｖ３６Ｖ／Ａ、Ａ１５６Ｓ／Ｔ、Ｔ５４Ｔ／Ａ、Ｒ１５５Ｒ／ＫおよびＡ１５６Ａ／Ｓ／Ｔ。Ｔ１２／ＰＲ１２およびＴ１２／ＰＲ２４併用レジメンにおけるウイルス再燃を有する患者において、下記のＮＳ３変異が検出された：Ｖ３６Ｍ／Ｒ１５５ＫおよびＡ１５６Ｔ。
【０１７５】
表７に示す通り、４８週中の最も一般的なＡＥは、全ての処置群で、重症度にかかわらず、≧２５％の患者で報告された。ＡＥは、掻痒、発疹、貧血、疲労、衰弱および頭痛を含む。ほとんどのＡＥはグレード１または２であった。グレード３のＡＥ（３％ｐｔｓがＰＲ４８について報告された：貧血（４％）；Ｔ１２／Ｐ１２：発疹（３％）および鬱病（３％）；Ｔ１２／Ｐ１２：発疹（６％）および無力／疲労（５％）；Ｔ１２／ＰＲ２４：発疹（７％））。表８は、全ての処置群における処置の中止理由を示す。
【０１７６】
【表７】
2011503060.tif 000010
【０１７７】
【表８】
2011503060.tif 000011
【０１７８】
ＴＶＲベースのレジメンでの処置は、さらなる好中球減少症または血小板減少症にはならなかった。図１１は、実験の各群の割当処置期間中の平均ヘモグロビンレベルを示す。
【０１７９】
黒人および白人のＲＶＲ率は、Ｔ／ＰＲ群で同じであった（７２％ ｖｓ ８０％）。黒人の高ＲＶＲ率とより低いＳＶＲ率との不一致は、処置の中止との関連が大きい。ラテン系のＲＶＲおよびＳＶＲ率は、白人と同様であった。
【０１８０】
Ｐｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶとテラプレビルとの併用は、遺伝子型１型ＨＣＶに感染した患者の対照グループと比較して、ほとんどの患者で全処置期間を半分に短縮する可能性を有する、かなり高いＳＶＲ率を示した。
【０１８１】
【表９】
2011503060.tif 000012
【０１８２】
実施例５
下記の実施例は、流動床スプレー乾燥（ＦＳＤ）法を詳述し、ＨＰＭＣＡＳポリマーと溶媒の混合物（プラセボ）ならびにＶＸ−９５０、ＨＰＭＣＡＳおよび溶媒の混合物（活性）の２種の混合物の流動床スプレー乾燥結果物を提供する。ＦＳＤ法のパラメーターを変えることにより、結果生成物の特性を、その後の処理または使用に最適化かる適合させ得る。
【０１８３】
目的
本明細書に記載の実施例は、一部において：
ｉ）流動床スプレー乾燥モードで操作する市販のスプレー乾燥機（例えば、ＦＳＤモードで操作する１２５０ｋｇ／ｈｒの能力を有する乾燥機）を用いて、ＶＸ−９５０分散体に行ったスプレー乾燥実験を説明すること、
ｉｉ）生成物密度、粒子サイズ分布、および残存溶媒に対する、選択された操作パラメーターの変更の効果を報告すること、
を設計された。
【０１８４】
序論
増大した粒子サイズおよび／または生成物密度は、直接圧縮生成物を得るのに有利である。より大きな粒子を得て、例えば直接圧縮に適当な高密度を有する生成物を得るために、流動床スプレー乾燥機（ＦＳＤモード）に設定された、商業規模の乾燥機（例えば、１２５０ｋｇ／時の能力を有する乾燥機）を用いた。直接圧縮可能な物質を得るために、２０−４０μｍの範囲ないしより大きな平均粒子サイズに増大することが望ましく、一方、生成物密度を維持するか、または増大することが望ましい（例えば、バルク密度＞０．２ｇ／ｍｌおよびタップ密度＞０．４ｇ／ｍｌ）。さらなる基準は、乾燥後、許容される範囲内に残留溶媒レベルを低減し得ることである。
【０１８５】
スプレー乾燥物質および最終生成物の分析作業は、粒子特性（生成物密度および粒子サイズ分布）の分析ならびに残留溶媒のレベルに関する。
【０１８６】
装置、材料および方法
２種の供給溶液を、本実験中に製造した。高薬物製剤（high drug formula）についてのプラセボ供給溶液（プラセボ）、および各々の高薬物負荷製剤供給溶液（活性）である。表１０に、各実験でスプレー乾燥された供給溶液をまとめる。
【０１８７】
【表１０】
2011503060.tif 000013
【０１８８】
供給溶液を、機械的スターラーおよび供給溶液の温度を制御するための熱回路を備える８０００Ｌステンレススチール撹拌槽反応機中で製造した。プラセボバッチの製造中、溶媒を、ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）を充填する前に該反応機に充填した。完全な溶解を、低ないし中程度の撹拌（３０ないし８０ｒｐｍ）下で観察した。活性試験において、初めに固体を充填し、その後溶媒を充填した。溶解にはおよそ６時間かかった。供給反応機内の溶液の温度を、スプレー乾燥機に供するまで約２０℃（１５ないし３０℃）に維持した。
【０１８９】
プラセボ供給溶液および活性供給溶液の流動床スプレー乾燥法
圧力ノズル噴霧化システムを備えるステンレススチール製の商業スケールのスプレー乾燥機（ＮＩＲＯ、サイズ４）を、試験に用いた。用いる噴霧化ノズルは、Spraying Systems（MFP (Maximum Free Passage) SK Series SPRAYDRY(登録商標) Nozzles Series variety, コア27を有するオリフィス52）のものであった。
【０１９０】
スプレー乾燥ユニットを、密閉サイクルモード、すなわち乾燥ガスの再循環モードで操作した。該スプレー乾燥ユニットは、開始から終了操作の間に用いるための溶媒を含む供給タンク（Ｔ５１０）、ならびに乾燥されるべき物質を含む供給タンク（Ｒ２４０）を含む。スプレー乾燥法を開始するために、バルブＶ２を開き、スプレー乾燥されるべき物質を供給タンクＲ２４０からスプレー乾燥チャンバーＤＣにポンプＨＰ−Ｐを介して供給した。該物質は、乾燥チャンバー中で部分的に乾燥され、その後、より軽い乾燥粒子は、乾燥ガスを用いてサイクロンＣに排出され、より重い粒子は、流動床ＦＢ１に落下した。該粒子は、ＦＢ１から最終的に第二流動床ＦＢ２およびＦＢ３に循環され、完全に冷却および乾燥された。サイクロンＣに排出された軽い粒子（微粒子）は、その後、サイクロンで分離され、微粒子返還ＦＲにて乾燥チャンバーに戻された。サイクロンを通過する微粒子は全て、フィルターバッグＦＢで捕捉され、次いでガス再循環ユニットＲＵに至った。
【０１９１】
乾燥ガスの再循環を、再循環ユニットから、流路（１）および（２）で示される閉ループのどちらか一方を介してガスを再循環することにより達成した。再循環ユニットから排出されるガスを取り込む流路は、バルブ操作により決定した（記載なし）。ガスは流路（２）を介して再循環され、微粒子をサイクロンから乾燥チャンバーＤＣに戻した。ガスはまた、乾燥チャンバーＤＣの乾燥ガスとして、熱交換器ＨＸ１を介して乾燥チャンバーに再循環された。
【０１９２】
ブローファン（Ｆｌ）の設定で制御される乾燥窒素の流量を、１０ないし１８ｃｍＨ２Ｏの、サイクロン（ＡＰ＿サイクロン）を通過する圧力低下を得るために調整した。高圧ポンプを用い（ＨＰ−Ｐ）、そして供給圧（Ｐ−ｆｅｅｄ）を、所望の設定値（Ｐ＿ｆｅｅｄ＿ＳＰ）にするために自動的に制御した。粒子の戻る位置（ＦＲ位置）は、乾燥チャンバーの頂部（凝集を促進する）または乾燥チャンバーの中間（凝集を減少する）のどちらかであった。閉ループへのバルブ（１）を開口したとき、ガスが流動床チャンバーＦＢ１−ＦＢ３に独立したファン（ＶＴ−ＦＢ）を介して供給され、３個の流動床チャンバーのそれぞれの温度（Ｔ＿ＦＢ１、Ｔ＿ＦＢ２、Ｔ＿ＦＢ３）を、３個の熱交換器（ＨＥ１、ＨＥ２、ＨＥ３）により制御した。これらを試験値（それぞれ３０℃、３５℃および４０℃）に設定した。
【０１９３】
該供給溶液を、ノズルチップで噴霧化し、乾燥チャンバー内で並流加熱窒素により乾燥した。サイクロンに入る前の頂部に存在する乾燥生成物を含む流れは、乾燥チャンバー内で逆方向にされ、ここで多くの固体が分離され、微粒子が、乾燥チャンバーの頂部（スプレー形成物とノズルにて混合される）または、乾燥チャンバーの中間に軸方向に再導入された。上記の通り、より重い粒子が、乾燥中、および／または凝集処理中に形成され、乾燥チャンバー内およびメイン流動床チャンバー（ＦＢ１）内に落下した。該処理を、生成物の層が得られる（ＦＢ１を通過する圧力差として測定される）まで行った。その後、ＦＢ１中の生成物部分を、乾燥後処理工程が行われるＦＢ２に放出し、次いで、ＦＢ２中の生成物をＦＢ３に移した。ＦＢ３中、生成物を環境温度まで冷却し、その後、最終的に包装室に放出した。上記の通り、サイクロンを通過後、窒素をフィルターバッグに通し、ここで微粒子が捕捉され、その後、排気ファン（Ｆ２）に入り、そこからガス再循環ユニットにループ（１）および／または（２）を介して再循環させた。排気ファンスピードを、システムの内側からの圧力を制御するために調節した。
【０１９４】
材料
本試験中に用いる材料を、表１１に記載する。
【表１１】
2011503060.tif 000014
【０１９５】
分析法
用いる分析対照は、バルクおよびタップ密度（例えば、United States Pharmacopeia (USP)法＜６０１＞により測定される）、典型的な容積レーザー回折（例えば、Malvern Mastersizer、またはSympatec HELOS もしくは MYTOS）による粒子サイズ分布、ならびにガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による有機溶媒（ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトンおよび酢酸エチル）であった。
【０１９６】
結果および考察
スプレー乾燥試験：データおよび観察
７つのスプレー乾燥試験を行った（５個のプラセボおよび２個の活性物）。主な結果を、表１２にまとめた。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を用いた。スプレー乾燥機の頂部で導入される微粒子で製造された分散体およびスプレー乾燥機の中間に導入される微粒子で製造された分散体の画像を得た。スプレー乾燥機の頂部に微粒子を導入することにより、より凝集した生成物を得た。スプレー乾燥機の中間に微粒子を導入することにより、より凝集していない生成物を得た。画像を、３０、１００および３００倍で得た。
【０１９７】
【表１２】
2011503060.tif 000015
ａ）Ｆ＿solids（＝＿ｆｅｅｄ ｘ Ｃ＿ｆｅｅｄ）は、スプレー乾燥機に供給される固体物質の流速である。
ｂ）収率は、乾燥機が試験間で掃除されなかったとき、大きな誤差を有する。
【０１９８】
実施例６
本実施例は、流動床スプレー乾燥法により製造されるＶＸ−９５０の分散体が、錠剤に直接圧縮された実験の結果を提供する。
【０１９９】
序論
錠剤特性は、ＡＰＩの物理的−化学的および機械的特性、関係する賦形剤、ならびに方法パラメーターのような多くの因子により影響を受け得る。強固な製剤を達成するため、これらの効果は、製剤開発段階で評価される。これらの実験は、ビタミンＥ添加の異なる方法（スプレー凝集物、ＢＡＳＦ Ｖｉｔ Ｅアセテート、賦形剤上で融解造粒した物、および分散体上で融解造粒した物）を含む流動床スプレー乾燥法によりスプレー乾燥される分散体の効果を評価した。打錠特性は、錠剤硬度、突出力および厚さにより特徴付けられた。
【０２００】
方法
異なるタイプのＶｉｔ Ｅの添加およびＶｉｔ Ｅの異なる添加方法を評価した。Ｖｉｔ Ｅのタイプおよび分散体への添加方法を以下に記載する。
【０２０１】
ＶＸ−９５０の分散体は、本明細書に記載の流動床スプレー乾燥法により製造される。
【表１３】
2011503060.tif 000016
【０２０２】
【表１４】
2011503060.tif 000017
注釈：ＶＸ ９５０ ＳＤ Ｌｏｔ ０２
有効性：２５０ｍｇ ＶＸ９５０
【０２０３】
【表１５】
2011503060.tif 000018
【０２０４】
【表１６】
2011503060.tif 000019
注釈：ＶＸ ９５０ ＳＤ Ｌｏｔ ０２
有効性：２５０ｍｇ ＶＸ９５０
【０２０５】
【表１７】
2011503060.tif 000020
注釈：ＶＸ ９５０ ＳＤ Ｌｏｔ ０２
有効性：２５０ｍｇ ＶＸ９５０
【０２０６】
【表１８】
2011503060.tif 000021
【０２０７】
結果
【表１９】
2011503060.tif 000022
【０２０８】
【表２０】
2011503060.tif 000023
【０２０９】
実施例７
固体分散体を、下記の成分を包含して製造した（全重量の％）：
ＶＸ−９５０                    ４９．５％
ＨＰＭＣ ４０ ｃｐ              ４９．５％
ＳＬＳ                          １％
【０２１０】
組成物１を、メタノール：塩化メチレン（１：１）中に、ＶＸ−９５０、ＨＰＭＣおよびＳＬＳを溶解し、次いで回転蒸発器を真空下で用いて溶媒を蒸発させて製造した。生成物を、約２００μｍの平均粒子サイズを有する粒子に粉砕した。
【０２１１】
実施例８
固体分散体を、下記の成分を包含して製造した（全重量の％）：
ＶＸ−９５０                  ４９．５％
ＨＰＣ                        ４９．５％
ＳＬＳ                        １％
【０２１２】
組成物２を、塩化メチレン中に、ＶＸ−９５０およびＨＰＣを溶解して製造した。ＳＬＳを該溶液に懸濁した。その後、溶媒を、真空下で回転蒸発により蒸発させた。生成物を、約２００μｍの平均粒子サイズを有する粒子に粉砕した。
【０２１３】
実施例９
固体分散体を、下記の成分を包含して製造した（全重量の％）：
ＶＸ−９５０                  ４９．５％
ＰＶＰ  Ｋ３０                ４９．５％
ＳＬＳ                        １％
【０２１４】
組成物３を、メタノール：塩化メチレン中に、ＶＸ−９５０、ＰＶＰ Ｋ３０を溶解し、ＳＬＳを懸濁し、次いでスプレー乾燥させて溶媒を除去することにより製造した。生成物の平均粒子サイズは約１５０μｍである。
【０２１５】
実施例１０
固体分散体を、下記の成分を包含して製造した（全重量の％）：
ＶＸ−９５０                    ４９．５％
ＨＰＭＣＰ                      ４９．５％
ＳＬＳ                          １％
【０２１６】
組成物４を、実施例３の方法と同様の方法を用いて製造した。生成物の平均粒子サイズは約１５０μｍである。
【０２１７】
ポリマーおよび界面活性剤の他のタイプもまた、試験した（以下の実施例を参照）。ＶＸ−９５０とポリマーと界面活性剤の量比もまた、種々のアッセイで試験した（以下の実施例を参照）
【０２１８】
実施例１１
種々のＶＸ−９５０組成物を、ラットの薬物動態学的（ＰＫ）アッセイにおいて試験した。
【表２１】
2011503060.tif 000024
【０２１９】
実施例１２
種々のＶＸ−９５０組成物を、イヌの薬物動態学的（ＰＫ）アッセイにおいて試験した。この試験において、試験したＶＸ−９５０化合物は、Ｌ：Ｄ異性体の６０：４０（＋／−５％）混合物であった。
【表２２】
2011503060.tif 000025
【０２２０】
実施例１３
種々の組成物の物理的安定性を試験した。結果を下記の表２３に示す。
【表２３】
2011503060.tif 000026
【０２２１】
実施例１４
種々の組成物のキラル安定性を試験した。結果を下記の表２４に示す。
【表２４】
2011503060.tif 000027
【０２２２】
実施例１５
種々の組成物の溶解性を試験した。結果を下記の表２５に示す。
【表２５】
2011503060.tif 000028
【０２２３】
実施例１６
ＶＸ−９５０固体分散体の見掛けの溶解度に対するＳＬＳ濃度の効果を試験した。結果を下記の表２６に示す。
【表２６】
2011503060.tif 000029
【０２２４】
実施例１７
経口投与製剤を下記の通りに製造した。ＶＸ−９５０およびＰＶＰ Ｋ２９／３２を塩化メチレン中に溶解し、次いでラウリル硫酸ナトリウムを添加し、溶液中に分散させて、均一な懸濁液を形成した。この懸濁液を、９０℃の入口温度および５６℃の出口温度を用いてスプレー乾燥させて、生成物をサイクロンから集めた。スプレー乾燥分散体を、７５℃にて８時間、流動床乾燥させた。
【０２２５】
【表２７】
2011503060.tif 000030
【０２２６】
固体分散体を、スチールロータリーミキサーを用いて、１％ＨＰＭＣ、０．００２％シメチコン溶液中に懸濁した。得られた懸濁液は、０．８−５０ｍｇ／ｍｌ濃度のＶＸ−９５０で少なくとも２４時間、物理的かつ化学的に安定である。その後、粉末を懸濁し、下記の通り２４時間以内に投与する。
【表２８】
2011503060.tif 000031
【０２２７】
実施例１８
単回用量ガラスバイアル中で１％ＨＰＭＣビヒクルと混合した分散体を、投与した。バイアル中に残る固体残渣は、シリンジ中で水と混合して投与した時、２８％−５６％と比較して０．８％−４％であった（下記の１月２０日の投与）。投与した分散体は、ＶＸ９５０／ＰＶＰＫ−３０／ＳＬＳ（tox. lot、新鮮）、ＶＸ９５０／ＨＰＭＣＡＳ／ＳＬＳ／ＳＤＢＳ（５％ＰＶＰＫ−３０を含む結晶ＤＳから出発して、ＩＳＰでスプレー乾燥）、ＶＸ９５０／ＨＰＭＣ Ｅ１５／１０％ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ、ＶＸ９５０／ＰＶＰ−ＶＡ／１０％ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳであった。これらの実験の結果を、下記に示す。
【０２２８】
【表２９】
2011503060.tif 000032
【０２２９】
上記の表に示される通り、ＨＰＭＣ Ｅ−１５／１０％ Ｖｉｔ ＥＴＰＧＳは、最も高いＣｍａｘおよび％Ｆを有した。ＰＶＰ−ＶＡ／１０％ Ｖｉｔ ＥＴＰＧＳは、次に高いＣｍａｘおよび％Ｆを有した。ＨＰＭＣＡＳは、ＰＶＰＫ−３０新鮮な分散体と同程度のＣｍａｘおよびＰＶＰ−ＶＡと同程度の％Ｆを有して、若干の持続放出プロファイルを示した。
【０２３０】
実施例１９
３つの製剤を、SD Micro spray drier （１００ｇｍ）で製造した。最初の２つの製剤は、同一成分を有したが、アセトンレベルが異なった。３番目の製剤は、ＨＰＣおよびＨＰＭＣフタレート（２：１）のポリマー混合物であった。３つの製剤は全て、１％ＳＬＳおよび１％ＳＤＢＳおよび５％ＰＶＰＫ−３０を有した製剤原料を含んだ。
【０２３１】
ポリマーの溶解は均質化を必要とし、３つの製剤は全て、非常に簡単にスプレー乾燥された。全ての製剤は、製造後に検出可能な残留溶媒を有したが、両溶媒は、オーブン乾燥（６０℃）で簡単に除去された。アセトンの添加は、塩化メチレンの初期含量を低減するように見えた。残留溶媒レベルを下記にまとめる。
【表３０】
2011503060.tif 000033
【０２３２】
実施例２０
ＨＰＭＣＥ ５０／１％ ＳＬＳを含む液体分散体を、下記の通り、室温または冷蔵条件にて、数種のビヒクル中懸濁液として広く検討した：
１．  ３ｍｇ／ｍＬ濃度のＶＸ９５０にて、種々の濃度のＶｉｔ Ｅ ＴＰＧＳを含む１％ＨＰＭＣビヒクル。
０．０６７％、１％、５％および１０％ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳを含む、懸濁液中、ＨＰＭＣ Ｅ５０／１％ ＳＬＳ分散体の溶解性および物理的安定性を、実際のｔｏｘ．実験での投与（ｂ．ｉ．ｄ．投与、８−１２時間毎）と同様のいくつかの方法に従ってＨＰＬＣおよびＸＲＤを用いて評価した。
方法１：懸濁液をＲＴで製造して貯蔵し、１、３、２４、４８時間に評価した（３時間撹拌し、その後、２４時間の時点まで撹拌せずに貯蔵し、サンプリング前にそれらを１５分間撹拌した）。
方法２：懸濁液をＲＴで製造するが、撹拌せずに３時間後に５℃で貯蔵した。２４時間の時点で、懸濁液をサンプリング前に５℃にて撹拌した（氷上）。
方法３：懸濁液をＲＴで製造するが、撹拌せずに３時間後に５℃で貯蔵した。２４時間の時点で、懸濁液をサンプリング前にＲＴ（温めた）で１５分間撹拌した。
方法４：ビヒクルを含む１０％ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳについてのみ評価した。懸濁液を５℃で製造して貯蔵し、１、３、２４、４８時間の時点で評価した（３時間撹拌し、その後、２４時間の時点まで撹拌せずに貯蔵し、それらをサンプリング前に氷上で１５分間撹拌した）。
【０２３３】
上記の全てに関して、３７℃での人工腸液中の溶解速度論を、製造後１時間および貯蔵後２４時間で上記の条件下で評価した。
【０２３４】
結果：
Ａ．方法１：溶解度は、％ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳの関数として増加する（１および３時間）。実際の溶解度値は６００−７００Ｔｇ／ｍＬという高いままであるが、溶解度の顕著な低下が、より高濃度のＶｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ（１０％および５％）との懸濁の１時間後に観察された。２４−４８時間乾燥させて集めた固体残渣は、結晶性を示した。溶解度のわずかな低下ならびにわずかな結晶性が、１％ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳを含む懸濁液で観察された。０．０６７％ Ｖｉｔ ＥＴＰＧＳ濃度では低下は観察されず、固体残渣はアモルファス形であった。。
【０２３５】
方法２：何れのＶｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ濃度でも溶解度の低下（変化）は観察されなかった。
方法３（ウォーミングアップ）：何れのＶｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ濃度でも溶解度の低下（変化）は観察されず、値は、方法２と同様であった。
方法４：１ないし３時間後、恐らくより低い温度での遅延拡散／より高粘度のために、溶解度は方法２と比較して低かった（すなわち、５℃で、またはＲＴで製造したとき）。４８時間以上では溶解度の低下は観察されず、値は、２４時間後の方法２で得られた値と同程度であった。
【０２３６】
Ｂ．方法１、１時間後：溶解度の顕著な低下が、１時間後に、１０％ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ濃度で観察され、わずかな低下が、３時間後にのみ、５％ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ濃度で観察された。５時間以降、より低濃度（１％および０．０６７％）では低下は観察されなかった。相対的に、製造され、１時間、氷上（５℃）で撹拌された１０％ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳを含む懸濁液は、５時間以上、溶解度の低下を示さないが、実際の溶解度値は、ＲＴで製造したものよりも顕著に低い。このことは、ラットにおける後者の低下した％ Ｆを説明し得る。
【０２３７】
・方法１、２４時間後：製造され、１時間後に評価された懸濁液と比較して、溶解度／溶解は、１％および５％ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ濃度において顕著に低下する。０．０６７％懸濁液は、新鮮に製造した懸濁液て観察される溶解度（１時間後に試験した）と同様の初期溶解度を示したが、新鮮な懸濁液で観察されなかった溶解度のわずかな低下が、ＳＩＦにおいて２時間後に観察された。
【０２３８】
・方法２、２４時間：方法１で観察された結果と同様の結果であり、より低い％ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ（０．０６７％および１％）懸濁液は、５時間後に溶解性／溶解の低下が見られず、絶対値も製造後１時間に試験したときの値と同じであった。
【０２３９】
結論：懸濁溶解度および３７℃でのＳＩＦ中の動力学的溶解度から、０．０６７％ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳを含む懸濁液は、ＲＴまたは５℃で貯蔵したとき、性能の変化は示されなかった（２４時間以降の懸濁溶解性の低下、ならびに新鮮な、および２４時間後の古いサンプルについての、５時間以降の溶解度の低下はなかった）。同様の挙動が、５℃（ＲＴで製造）で貯蔵したときのみ、１％および５％ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳを含む懸濁液で観察された。
【０２４０】
３７℃でのＳＩＦ中、動力学的溶解度の緩やかな減少が、ＲＴまで温めるか、または評価前には温めないのどちらであっても、５℃で貯蔵後に、２４時間の古いサンプルで５時間以上で観察された。５℃で製造した懸濁液は、恐らく、５℃での貯蔵中の継続した溶解のために、２４時間後と比較して、製造の１時間後に評価したとき、ＳＩＦ中、より低い溶解／溶解度を示した。
【０２４１】
実施例２１
下記の成分の混合物をスプレー乾燥させて、ＶＸ−９５０の固体分散体を得た。ＶＸ−９５０／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ／ＳＬＳを、４９．５／４９．５／１ ｗｔ／ｗｔで合わせ、１０の固体濃度で溶媒系に合わせた。ここで、該溶媒系は、４３．０３のｄ５０および０．３７のバルク密度を有する生成物を得るために、６６．６／２８．５／５比で塩化メチレン／アセトン／氷酢酸を含んだ。
【０２４２】
実施例２２
下記の成分の混合物をスプレー乾燥させて、ＶＸ−９５０の固体分散体を得た。ＶＸ−９５０／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ／ＳＬＳを４９．５／４９．５／１ ｗｔ／ｗｔで合わせて、１０の固体濃度で溶媒系に合わせた。ここで、該溶媒系は、４７．０２のｄ５０および０．４１のバルク密度を有する生成物を得るために、６３／２７／１０比で塩化メチレン／アセトン／氷酢酸を含んだ。
【０２４３】
実施例２３
ＶＸ−９５０のスプレー乾燥分散体を、複数のＶＸ−９５０ロット、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（酢酸コハク酸ヒプロメロース、ＨＧグレード、Shin−Etsu Chemical Co.）ポリマー、およびＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム、Fisher）界面活性剤を用いて製造した。スプレー乾燥およびその後のバイコニカルドライヤーでの後乾燥処理を行った。残余溶媒が少なく、かつ標的粉末特性を有する乾燥分散体を製造した。成功基準は、許容される方法収率（＞８０％）を有し、全ての標的医薬品が純度の製品規格に合致し、そして標的特性が、物理的特性（粒子サイズおよびバルク密度）に関して特定の範囲内に一致することを含んだ。
【０２４４】
製剤組成および方法の概要
２つの活性分散体製造法のそれぞれについての製剤組成全体を、表３１に記載する。
【表３１】
2011503060.tif 000034
【０２４５】
処理の流れの説明を下記に示す：
Ａ）溶液の製造およびスプレー乾燥機
１）塩化メチレンを、平衡溶媒タンク中で製造した。
２）所定のアセトン量の１００ｋｇを混合反応機に添加した（表３１参照）。
３）適当量の塩化メチレン（表３１参照）を、メイン溶液反応機中で製造した。差圧セルにより、充填溶媒の正確な量を確認した。
４）ＶＸ−９５０薬剤物質を、メイン溶液反応機に充填した（表３１参照）。総固体充填量は、１３ｗｔ％であった。サンプルを取り出し、目視検査により該薬剤物質が溶解したことを確認した。
５）ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧを、メイン溶液反応機中に充填した（表３１参照）。総固体充填量は、１３ｗｔ％であった。
６）残りの所定のアセトン量を、該混合反応機に添加した（表３１参照）。
７）アセトン、ＳＬＳおよびＤＩ水を、メイン溶液反応機に充填した。
８）得られたバッチを、溶解後の外観および粘度について試験した。
９）スプレーシステムＳＫ−ＭＦＰ圧力ノズルを取り付け、平衡溶媒を用いて的確な噴霧化について試験した（ノズル４８／２１、５０／２１または５２／２１も使用可能である）。
【０２４６】
Ｂ）スプレー乾燥機の作動
１）スプレー乾燥機を、適当な出口温度まで加熱した。
２）平衡溶媒を、全てのパラメーターが平衡化され、一定になるまで、スプレーした。
３）供給溶液のスプレー乾燥を、スプレー乾燥機が平衡化した時点で開始した。
４）乾燥粒子を、サイクロンにより処理ガスから慣性的に分離し、ポリエチレンバッグ内に集めた。その後、処理ガスをフィルター処理して微粒子を取り出し、凝縮して処理溶媒を除去した。
５）最初のサンプルを取り出し、粒子サイズ分布ならびにバルクおよびタップ密度を試験した。
ａ）粒子サイズ分布および密度が、合格基準内であって、標的に近かったとき、処理を継続し、そしてサンプルをサンプリングプランに沿って取り出した。
ｂ）粒子サイズ分布および密度が、合格基準内ではなく、標的に近くなかったとき、必要に応じて、処理を最適化した（例えば、下記の１個以上：ノズル、出口温度、供給圧を変えることにより）。収集バッグを変え、合格基準外の粉末を別に集めた。サンプルが本明細書の範囲内であったとき、現パラメーターでの処理を開始した。
【０２４７】
Ｃ）スプレー乾燥の実行
１）サンプルをサンプリングプランに沿って取り出した。
２）処理パラメーターの如何なる変更も記載した。
３）処理の停止または継続的操作の停止も記載した。
４）供給溶液のスプレー乾燥完了により、平衡溶媒を交換し、次いで方法の通常の停止処理行った。
【０２４８】
Ｄ）乾燥後処理
１）スプレー乾燥分散体を、第２の乾燥機に充填し、全ての残留溶媒（塩化メチレン、アセトン、酢酸エチルおよびトルエン）が、本明細書の記載以下であると確認されるまで乾燥させた。
【０２４９】
装置
機械的スターラーおよび熱回路を備える８０００Ｌ大規模反応機（industrial scale reactor）を、初期溶液の混合に用いた。大規模スプレー乾燥機（Niro Pharmaceutical Spray Dryer FSD12.5CC）を、通常の並流スプレー乾燥モードで用いた。圧力ノズルシステム（Spraying Systems Maximum Free Passage SK−MFPシリーズ類、オリフィス４８−５４、コア２１）を用いた。溶媒−互換性／抵抗性ガスケットを備える高性能圧力ポンプは、スプレー乾燥容器中にアトマイザーを通して供給溶液を注入した。慣性的サイクロンにより、処理ガスから生成物を分離し、溶媒を蒸発させた。次いで、フィルターバックに、サイクロンにより分離されなかった微粒子を集めた。得られたガスを凝縮して処理溶媒を取り出し、ヒーターおよびスプレー乾燥機に再利用した（密閉サイクル）。
【０２５０】
得られた生成物を、残留溶媒の乾燥のためにバイコニカル真空乾燥機に移した。
【０２５１】
重要な工程コントロールおよびパラメーター
重要な工程コントロールおよびパラメーターは、スプレー乾燥およびバイコニカル乾燥処理の両方に必要であった。一次処理コントロールおよびパラメーターは、予備研究バッチを用いて同定されている。
【０２５２】
実行時間全体で測定および記録されたスプレー乾燥処理に重要な処理コントロールおよびパラメーターは、下記：
・アトマイザー／設置したノズル
・供給圧
・入口温度
・コンデンサー温度設定（約−１０ないし−１５℃）
であった。
【０２５３】
実行時間全体で測定および記録されたスプレー乾燥処理の重要な処理基準は、下記：
・溶液供給速度
・出口温度
・サイクロン差圧およびガス乾燥流速
であった。
【０２５４】
表３２は、スプレー乾燥工程パラメーター／基準、設定／範囲、および標的指針を定義する。
【表３２】
2011503060.tif 000035
【０２５５】
材料
用いた全ての賦形剤および処理溶媒は、表３１および３３に示す通り、ヨーロッパ薬局方、日本薬局方またはＵＳＰ／ＮＦの現行の一般薬承認基準（monograph）に適合した。全ての賦形剤および処理溶媒は、適当な供給者から購入した。製造業者の分析証明を受領し、全ての受けとった材料を試験することができる。
【０２５６】
【表３３】
2011503060.tif 000036
【０２５７】
製造の変法
分散体について最適化された製造法２を用いた。この分散体は、製造法１よりも大きな粒子サイズおよびバルク密度を有し、必要に応じて、粉末流動性を増大させ、高速錠剤圧縮で直接圧縮した。スプレー乾燥パラメーターを、そのような粉末を製造するために変えた。変法はまた、該処理を厳密化（tighten）し、そして可能性のある逸脱（deviation）を避けるためにも作られた。
【０２５８】
実施例２４
ＶＸ−９５０のスプレー乾燥分散体を、記載の通り、水を含む溶媒系を用いて製造した。該溶媒系は、塩化メチレンを７５％；アセトンを２４％；および、水を１％含んでいた（ｗ／ｗ／ｗ）。該分散体は、ＶＸ−９５０を４９．５％；ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧを４９．５％；および、ＳＬＳを１％含んでいた（ｗ／ｗ／ｗ）。出口温度、供給圧、サイクロン圧、コンデンサー設定温度、ノズルタイプ、固体充填、および溶液供給速度の様々な組合せを、スプレー乾燥処理において試験した。これらのパラメーター変化は、得られる分散体の特性（粒子サイズ（ＰＳ））、スパン、バルク密度、タップ密度、および残留溶媒レベルを変えた。
【０２５９】
実施例２５
目的物および成功基準
低い残留溶媒レベルで、かつ標的粉末特性を有する乾燥分散体を製造する。成功基準には、許容される処理収率（＞８０％）を有すること、全ての標的医薬品が純度規格に合致すること、ならびに標的特性が物理的特性（粒子サイズおよびバルク密度）に関して特定される範囲内に一致することが含まれる。
【０２６０】
製剤組成および処理概要
２つの活性分散体製造法に関する製剤組成全体を、表３４に記載する。
【表３４】
2011503060.tif 000037
【０２６１】
該方法の流れを下記に説明する：
Ａ）溶液の製造およびスプレー乾燥機
１）塩化メチレンを、平衡溶媒タンク中に製造する。
２）ＤＩ水を第二混合反応機に充填する（表３４を参照）。
３）適当量の塩化メチレン（表３４を参照）を、メイン溶液反応機中に製造する。差圧セルにより、充填溶媒の正確な量を確認する。
４）ＶＸ−９５０薬剤物質を、メイン溶液反応機に充填する。総固体充填量は、１５ｗｔ％である。サンプルを取り出し、目視検査により該薬物が溶解したことを確認する。
５）ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧを、メイン溶液反応機に充填する（表３４を参照）。総固体充填量は、１５ｗｔ％である。
６）上記量のアセトンを、該混合物反応機に添加する（表３４を参照）。サンプルを取り出し、全ての固体が溶解されるかどうかを決定する。
７）ＳＬＳおよび水を、該メイン混合反応機に添加する。
８）スプレーシステムＳＫ−ＭＦＰ圧力ノズルを取り付け、平衡溶媒を用いて的確な噴霧化について試験する。
【０２６２】
Ｂ）スプレー乾燥機の作動
１）スプレー乾燥機を、適当な出口温度まで加熱する。
２）平衡溶媒を、全てのパラメーターが平衡化され、一定になるまで、スプレーする。
３）供給溶液のスプレー乾燥を、スプレー乾燥機が平衡化したとき開始する。
４）乾燥粒子を、サイクロンにより処理ガスから慣性的に分離し、ポリエチレンバックに集める。その後、該処理ガスをフィルター処理して微粒子を取り出し、凝縮して処理溶媒を除去する。
５）最初のサンプルを取り出し、粒子サイズ分布ならびにバルクおよびタップ密度を試験する。
ａ）粒子サイズ分布および密度が、合格基準内であって、標的に近いとき、処理を継続し、そしてサンプルをサンプリングプランに沿って取り出す。
ｂ）粒子サイズ分布および密度が、合格基準内ではなく、標的に近くないとき、必要に応じて、処理を最適化する（例えば、下記の１個以上：出口温度、供給圧またはコンデンサー温度を変えることにより）。収集バッグを変え、合格基準外の粉末を別に集める。サンプルが本明細書の範囲内であるとき、現パラメーターでの処理を開始する。
【０２６３】
Ｃ）乾燥後処理
１）スプレー乾燥した分散体を、第２乾燥機に入れる。
２）全ての残留溶媒（塩化メチレン、アセトン、酢酸エチルおよびトルエン）が本明細書の記載以下になるまで、乾燥を継続する。
【０２６４】
Ｄ）試験、出荷
１）この分散体のサンプルを、放出試験について試験する。
【０２６５】
装置
機械的スターラーおよび熱回路を備える８０００Ｌ大規模反応機を、最初の溶液の混合に用いる。反応機（Ｒ３２）をＳＬＳと水の混合に用いる。大規模スプレー乾燥機（Niro Pharmaceutical Spray Dryer FSD12.5CC）を、通常の並流スプレー乾燥モードで用いる。圧力ノズルシステム（Spraying Systems Maximum Free Passage SK−MFPシリーズ類、オリフィス４８−５４、コア２１）を用いる。溶媒−互換性／抵抗性ガスケットを有する高性能圧力ポンプは、スプレー乾燥容器中にアトマイザーを通して供給溶液を注入する。慣性的サイクロンにより、処理ガスから生成物を分離し、溶媒を蒸発させる。次いで、フィルターバックに、サイクロンにより分離されなかった微粒子を集める。得られたガスを凝縮して処理溶媒を取り出し、ヒーターおよびスプレー乾燥機に再利用する（密閉サイクル）。
【０２６６】
得られた生成物を、残留溶媒の乾燥のためにバイコニカル真空乾燥機（Ｓ９０１）に移す。乾燥生成物を、窒素スイープによりグローブボックス内に篩過し、パッケージングする。
【０２６７】
重要な処理コントロールおよびパラメーター
重要な処理コントロールおよびパラメーターは、スプレー乾燥およびバイコニカル乾燥処理の両方に必要である。一次処理コントロールおよびパラメーターは、予備研究バッチを用いて同定されている。
【０２６８】
実行時間全体で測定および記録される必要のあるスプレー乾燥工程に重要な処理コントロールおよびパラメーターは、下記：
・アトマイザー／設置したノズル
・供給圧
・入口温度
・コンデンサー温度設定
である。
【０２６９】
実行時間全体で測定および記録される必要のあるスプレー乾燥処理の重要な処理基準は、下記：
・溶液供給速度
・出口温度
・サイクロン差圧およびガス乾燥流速
である。
【０２７０】
表３５は、スプレー乾燥処理パラメーター／基準、設定／範囲、および標的指針を定義する。
【表３５】
2011503060.tif 000038
【０２７１】
材料
用いた全ての賦形剤および処理溶媒は、ヨーロッパ薬局方、日本薬局方またはＵＳＰ／ＮＦの現行の一般薬承認基準（monograph）に適合する。全ての賦形剤および処理溶媒は、適当な供給者から購入する。製造業者の分析証明を受領し、全ての受容した材料を試験する。
【０２７２】
【表３６】
2011503060.tif 000039
【０２７３】
製造の変法
１０％または３０ｗｔ％溶液を該製造法で用いる。また、該溶液製造法を変えることができる。いくつかのバッチにおいて、ＳＬＳ／ＤＩ水混合物を、メイン溶液反応機に最後に添加する。該スプレー乾燥機の入口温度をモニターするが、いくつかの製造においては、範囲または標的は定義されていない。減少した処理中サンプリングが指示される。充填前に該ポリマーのＫＦ試験を行うことができる。
【０２７４】
他の態様
本発明の多くの態様および実施例が記載されているが、これらの態様および実施例は、本発明の製剤および薬剤レジメンを利用するさらなる態様および実施例を提供するために改変されてもよいことは明白である。故に、本発明の範囲は、上記の実施例として示されている特定の態様というよりむしろ、添付の特許請求の範囲により定義されるべきであることは、理解され得る。
【図１】
2011503060.tif 000040
【図２】
2011503060.tif 000041
【図３】
2011503060.tif 000042
【図４】
2011503060.tif 000043
【図５】
2011503060.tif 000044
【図６】
2011503060.tif 000045
【図７】
2011503060.tif 000046
【図８】
2011503060.tif 000047
【図９】
2011503060.tif 000048
【図１０】
2011503060.tif 000049
【図１１】
2011503060.tif 000050
【国際調査報告】
2011503060.tif 000051
2011503060.tif 000052
2011503060.tif 000053
2011503060.tif 000054