(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ヘタリール、ｍ及びｎは、明細書及び特許請求の範囲に定義されている］で示される化合物に関する。それらの化合物は、オレキシン経路が関与する障害の処置に有用でありうるオレキシンレセプターアンタゴニストである。
2011529096.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１８】
2011529096.tif 000028
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、又はフェニルであり；
ヘタリールは、
【化１９】
2011529096.tif 000029
（ＸはＯ又はＳである）であり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは０、１又は２である］で示される化合物；又はその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体若しくはジアステレオマー混合物。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉ−１
【化２０】
2011529096.tif 000030
［式中、Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、又はフェニルであり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２である］
で示される化合物；又はその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体若しくはジアステレオマー混合物。
【請求項３】
｛３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン又は
｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−メタノン
である、請求項２記載の式Ｉ−１で示される化合物。
【請求項４】
｛３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン又は
｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
である、請求項２記載の式Ｉ−１で示される化合物。
【請求項５】
請求項１記載の式Ｉ−２
【化２１】
2011529096.tif 000031
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、又はフェニルであり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２である］
で示される化合物；又はその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体若しくはジアステレオマー混合物。
【請求項６】
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン又は
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−メタノン
である、請求項５記載の式Ｉ−２で示される化合物。
【請求項７】
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン又は
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
である、請求項５記載の式Ｉ−２で示される化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式Ｉ−３
【化２２】
2011529096.tif 000032
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、又はフェニルであり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２である］
で示される化合物；又はその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体若しくはジアステレオマー混合物。
【請求項９】
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン又は
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−メタノン
である、請求項８記載の式Ｉ−３（ｎが１である）で示される化合物。
【請求項１０】
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノンである、請求項８記載の式Ｉ−３で示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣｌ又はＦである、請求項１、２、５又は８のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１である、請求項１、２、５、８又は１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、又はフェニルである、請求項１、２、５、８、１１又は１２のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、メチル、メトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ又はフェニルである、請求項１、２、５、８、１１、１２又は１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが１又は２である、請求項１、２、５、８、１１、１２、１３又は１４のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒがフェニル又はイソオキサゾリルである、請求項１、２、５、８、１１、１２、１３、１４又は１５のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
ａ）式
【化２３】
2011529096.tif 000033
で示される化合物を、式
【化２４】
2011529096.tif 000034
で示される化合物又はそれに対応する酸クロリドと反応させて、式
【化２５】
2011529096.tif 000035
で示される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ヘタリール、ｍ及びｎは、請求項１〜１６のいずれかに定義されている）にすること、
及び必要があれば、得られた該化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換すること
を含む、請求項１〜１６のいずれかに定義されている式Ｉで示される化合物を調製するための方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法又は等価の方法により調製された、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれかに定義されている式Ｉで示される一つ又は複数の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
【請求項２０】
睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時随伴症、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む、睡眠障害、不安、うつ病、躁うつ病、強迫性障害、情動神経症、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、せん妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジー、例えばハンチントン病及びトゥーレット症候群、嗜癖、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、てんかんを含む、精神医学的、神経学的及び神経変性障害、代謝性疾患、例えば肥満、糖尿病、食欲不振及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神医学的、神経学的及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する感受性の亢進又は悪化、例えば痛覚過敏、カウザルギー、及び異痛症、急性痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ、関節痛、脳卒中後疼痛、術後痛、神経痛、ＨＩＶ感染関連痛、化学療法後痛又は過敏性腸症候群の処置のための、請求項１９記載の医薬。
【請求項２１】
睡眠障害が、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時随伴症、時差ぼけ症候群及び神経精神医学的疾患に関連する睡眠障害である、睡眠障害の処置のための、請求項２０記載の医薬。
【請求項２２】
睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時随伴症、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む、睡眠障害、不安、うつ病、躁うつ病、強迫性障害、情動神経症、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、せん妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジー、例えばハンチントン病及びトゥーレット症候群、嗜癖、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、てんかんを含む、精神医学的、神経学的及び神経変性障害、代謝性疾患、例えば肥満、糖尿病、食欲不振及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神医学的、神経学的及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する感受性の亢進又は悪化、例えば痛覚過敏、カウザルギー、及び異痛症、急性痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ、関節痛、脳卒中後疼痛、術後痛、神経痛、ＨＩＶ感染関連痛、化学療法後痛又は過敏性腸症候群の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１６のいずれか記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２３】
睡眠障害が、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時随伴症、時差ぼけ症候群、概日リズム障害又は神経学的疾患に関連する睡眠障害である、請求項２２記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１６のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時随伴症、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む、睡眠障害、不安、うつ病、躁うつ病、強迫性障害、情動神経症、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、せん妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジー、例えばハンチントン病及びトゥーレット症候群、嗜癖、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、てんかんを含む、精神医学的、神経学的及び神経変性障害、代謝性疾患、例えば肥満、糖尿病、食欲不振及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神医学的、神経学的及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する感受性の亢進又は悪化、例えば痛覚過敏、カウザルギー、及び異痛症、急性痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ、関節痛、脳卒中後痛、術後痛、神経痛、ＨＩＶ感染関連痛、化学療法後痛又は過敏性腸症候群の治療的及び／又は予防的処置のための方法。
【請求項２５】
本明細書中に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【０００２】
【化１】
2011529096.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、又はフェニルであり；
ヘタリールは、
【０００３】
【化２】
2011529096.tif 000004
（ＸはＯ又はＳである）であり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２である］
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体若しくはジアステレオマー混合物に関する。
【０００４】
式Ｉで示される化合物は、オレキシンレセプターアンタゴニストであって、関連化合物は、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時随伴症、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む、睡眠障害、不安、うつ病、躁うつ病、強迫性障害、情動神経症、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、せん妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジー、例えばハンチントン病及びトゥーレット症候群、嗜癖、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、てんかんを含む、精神医学的、神経学的及び神経変性障害、代謝性疾患、例えば肥満、糖尿病、食欲不振及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神医学的、神経学的及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する感受性の亢進又は悪化、例えば痛覚過敏、カウザルギー、及び異痛症、急性痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ、関節痛、脳卒中後疼痛、術後痛、神経痛、ＨＩＶ感染関連痛、化学療法後痛、過敏性腸症候群及びオレキシン系の全身性機能不全に関係する他の疾患のような、オレキシン経路が関与する障害の処置に有用でありうることが見出された。
【０００５】
視床下部神経ペプチドファミリーのオレキシン（ヒポクレチン）は、摂食行動、エネルギー恒常性及び睡眠覚醒サイクルのモデュレーションに重要な役割を果たす（Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004）。オレキシン−Ａ／ヒポクレチン１（ＯＸ−Ａ、アミノ酸３３残基）及びオレキシン−Ｂ／ヒポクレチン２（ＯＸ−Ｂ、アミノ酸２８残基）は、アミノ酸１３０残基のプレプロ−オレキシンのタンパク質分解性プロセシングにより同じ前駆体から得られる（de Lecea et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。オレキシンのレベルは、活動サイクルのときに最高である日内変動を示す。オレキシン−１レセプター（ＯＸ１Ｒ）及びオレキシン−２レセプター（ＯＸ２Ｒ）という名の二つのレセプターサブタイプが同定された。結合アッセイ及び機能アッセイでの両レセプターの特徴づけから、ＯＸ２ＲがＯＸ−ＡとＯＸ−Ｂの両方に対する非選択的レセプターである一方で、ＯＸ１ＲはＯＸ−Ａに選択的であり、逆に言えば、ＯＸ−Ａは非選択的神経ペプチドであり、類似の親和性でＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒに結合し、一方でＯＸ−Ｂは選択的で、ＯＸ２Ｒに対してより高い親和性を有することが実証された（Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。両レセプターは、Ｇｑ／１１を経由してホスホリパーゼＣの活性化と共役する、クラスＡファミリーのＧタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）に属し、ホスホイノシチド（ＰＩ）の加水分解及び細胞内Ｃａ２＋レベルの上昇を導く。しかし、ＯＸ２Ｒは、また、Ｇｉ／ｏを経由してｃＡＭＰ経路と共役しうることが示された（Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005）。成ラット組織のノーザンブロット分析から、プレプロ−オレキシンｍＲＮＡは（精巣に少量存在することを除き）脳だけから検出されること、並びにＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒ転写物もまた、脳だけから検出されることが示された（Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。ヒトの多組織のノーザンブロットを使用して、同様の結果が得られた。インサイチューハイブリダイゼーション及び免疫組織化学検査を用いたラット脳中の分布研究から、オレキシンニューロンは、視床下部外側野にのみ見い出され、ＣＮＳ全体に投射することが示された（Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999）。加えて、ＯＸ１レセプターとＯＸ２レセプターの両方が、睡眠／覚醒の調節に重要な脳領域に存在する。
【０００６】
以下の一連の証拠に基づき、破壊されたオレキシン系がナルコレプシーの原因であることが示唆されている：（ａ）プレプロ−オレキシンノックアウトマウスは、ナルコレプシーに著しく類似した特徴を有する表現型を持っていた（Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999）、（ｂ）ＯＸ２Ｒをコードする遺伝子を破壊する突然変異（canarc-1）は、イヌのナルコレプシーの原因であることが見い出された（Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999）、（ｃ）ヒトのナルコレプシー患者においてＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂの欠如が観察された（Nishino et al., Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000）、（ｄ）作用機作が未知の抗ナルコレプシー薬であるモダフィニルは、オレキシンニューロンを活性化することが示された（Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al, Cell, 98, 437-451, 1999）。ＯＸ−Ａの脳室内（ｉｃｖ）投与は、ラットにおいて用量依存的に覚醒を延長し、また、総ＲＥＭ睡眠を８４％減少させる（Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000）。まとめると、これらの観察は、オレキシン系が睡眠／覚醒サイクルの調節に果たす重要な役割と一致する。
【０００７】
オレキシンは、視床下部においてオレキシンとコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）系との相互作用によりストレス及び不安に重要な役割を果たす（Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004）。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注射は、グルーミング（ストレス応答）を誘導し、それは、ＣＲＦアンタゴニストにより部分的に遮断される（Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000）。ＯＸ２Ｒは、副腎髄質に高発現しているが、その一方でＯＸ１Ｒは副腎皮質で高い。ＯＸ−ＡとＯＸ−Ｂの両方は、血漿中のコルチコステロン放出を刺激し、視床下部の室傍核（ＰＶＮ）中にｃ−Ｆｏｓを誘導する（Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000）。さらに、ＣＲＦニューロンに投射するオレキシンニューロンは、主にＯＸ２Ｒを発現している（Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004）。したがって、ＯＸ２Ｒの刺激は、視床下部・下垂体・副腎皮質（ＨＰＡ）系を活性化する。興味深いことに、これに関連して、オレキシンＡが誘導する血漿ＡＣＴＨの増加は、ＯＸ−２Ｒに対する選択的アンタゴニスト（Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−｛４−ピリジニルメチル｝アミンにより弱まると報告された（Chang et al., Neurosci Res., 21 Dec 2006)。最近の前臨床報告(Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005）は、ＯＸ−Ａの不安惹起作用を示唆した。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注射は、マウスにおいて不安様行動を引き起こした。作用は、比較のために同時に試験したコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）の作用と類似していた。最近の研究は、ヒト脂肪組織に機能性ＯＸ１及びＯＸ２レセプターが存在すること、並びに脂肪組織の代謝及び脂肪生成に果たすそれらの役割もまた実証した（Digby et al., J. Endocrinol., 191, 129-36, 2006）。
【０００８】
要約すると、目覚め、睡眠／覚醒、食欲調節においてオレキシン系により果たされる多種多様な機能並びに不安及びストレス応答などにそれらが果たす役割を考慮して、オレキシン系をターゲティングする薬物（又は化合物）が、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時随伴症、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む、睡眠障害、不安、うつ病、躁うつ病、強迫性障害、情動神経症、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、せん妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジー、例えばハンチントン病及びトゥーレット症候群、嗜癖、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、てんかんを含む、精神医学的、神経学的及び神経変性障害、代謝性疾患、例えば肥満、糖尿病、食欲不振及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神医学的、神経学的及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する感受性の亢進又は悪化、例えば痛覚過敏、カウザルギー、及び異痛症、急性痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ、関節痛、脳卒中後疼痛、術後痛、神経痛、ＨＩＶ感染関連痛、化学療法後痛、過敏性腸症候群及びオレキシン系の全身機能不全に関係する他の疾患のような疾患の処置に有益な治療効果を有することが期待される。多数の文書、例えば以下の文書が、オレキシン経路に関して現在分かっていることを説明している：
- Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646
- Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559
- J. Neurosci (2000), 20(20), 7760-7765
- Neurosci Lett, (2003), 341(3), 256-258
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉで示される新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその製造、並びに睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時随伴症、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む、睡眠障害、不安、うつ病、躁うつ病、強迫性障害、情動神経症、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、せん妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジー、例えばハンチントン病及びトゥーレット症候群、嗜癖、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、てんかんを含む、精神医学的、神経学的及び神経変性障害、代謝性疾患、例えば肥満、糖尿病、食欲不振及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神医学的、神経学的及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する感受性の亢進又は悪化、例えば痛覚過敏、カウザルギー、及び異痛症、急性痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ、関節痛、脳卒中後疼痛、術後痛、神経痛、ＨＩＶ感染関連痛、化学療法後痛又は過敏性腸症候群などの病気の防除又は予防への式Ｉで示される化合物の使用である。
【００１０】
本明細書に使用される一般用語の以下の定義は、問題となる用語が単独で又は組み合わせで出現するかどうかと無関係に適用される。
【００１１】
本明細書に使用するときの「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
「ハロゲンにより置換された低級アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換わった、上記と同義のアルキル基、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを意味する。ハロゲン基により置換された好ましい低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１３】
「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が上記と同義である基であって、酸素原子を経由して結合している、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどの基を意味する。好ましいアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１４】
「ハロゲンにより置換された低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が上記と同義の「ハロゲンにより置換された低級アルキル」である基であって、酸素原子を経由して結合している基を意味する。ハロゲン基により置換された好ましい低級アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１５】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１６】
「アリール」という用語は、芳香族単環又は二環式炭素環系、例えばフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを意味する。
【００１７】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ又はＮより選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香環系、例えばイソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニルなど、好ましくはイソオキサゾリルを意味する。
【００１８】
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００１９】
式Ｉで示される好ましい化合物は、ヘタリールがベンゾオキサゾール２−イルである化合物
【００２０】
【化３】
2011529096.tif 000005
であり、例えば以下の例である：
｛３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン又は
｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−メタノン。
【００２１】
上記と同義の式Ｉ−１で示される好ましい化合物は、
｛３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン又は
｛（Ｓ）−３−［（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
である。
【００２２】
式Ｉで示される好ましい化合物は、さらに、ヘタリールがベンゾチアゾール−２−イルである化合物
【００２３】
【化４】
2011529096.tif 000006
であり、例えば以下の例である：
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン又は
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−メタノン。
【００２４】
上記と同義の式Ｉ−２で示される好ましい化合物は、
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン又は
｛（Ｓ）−３−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
である。
【００２５】
式Ｉで示される好ましい化合物は、さらに、ヘタリールがキノキサリン−２−イルである化合物
【００２６】
【化５】
2011529096.tif 000007
であり、例えば以下の例である：
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン又は
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−メタノン。
【００２７】
上記と同義の式Ｉ−３で示される好ましい化合物は、
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノンである。
【００２８】
上記と同義の好ましい化合物は、Ｒ１がＣｌ又はＦである化合物である。上記と同義の他の好ましい化合物は、ｎが１である化合物である。
【００２９】
上記と同義の他の好ましい化合物は、Ｒ２が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、又はフェニルである化合物、特にＲ２がメチル、メトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ又はフェニルである化合物である。
【００３０】
好ましくは、ｍは１又は２である。上記と同義の他の好ましい化合物は、Ａｒがフェニル又はイソオキサゾリルである化合物である。
【００３１】
式Ｉで示される本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知の方法により、下記工程により調製することができ、その工程は、
ａ）式
【００３２】
【化６】
2011529096.tif 000008
で示される化合物を、式
【００３３】
【化７】
2011529096.tif 000009
で示される化合物又はそれに対応する酸クロリドと反応させて、式
【００３４】
【化８】
2011529096.tif 000010
で示される化合物にすること
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ヘタリール、ｍ及びｎは、前記と同義である］、
及び必要があれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換すること
を含む。
【００３５】
一般的な実験の部：
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、連続的な又は収束的な合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を以下のスキームに示す。反応を実施するため及び結果として得られた産物の精製に必要な技術は、当業者に公知である。以下の工程の説明に使用される置換基及び指標は、その反対の意味が示されない限り、本明細書の前記に示された意味を有する。
【００３６】
さらに詳細には、式Ｉで示される化合物は、下記に示した方法により、実施例に示した方法により、又はこれらと類似の方法により製造することができる。個別の反応段階に適した反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１に示した順序に限定されず、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応段階の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、或いは下記に示される方法に類似の方法により、明細書に引用された参考文献若しくは実施例に記載された方法により、又は当技術分野で公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００３７】
【化９】
2011529096.tif 000011
【００３８】
段階ａ）
芳香族複素環式化合物ＩＩは、市販されているか、又は文献（そのような反応に影響する、文献に記載された反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York、NY. 1999を参照されたい）に記載された手順に準じて、例えばそれらのそれぞれのヘタリール（ＨＥＴ）−ＯＨ誘導体から合成することができるかのいずれかである。保護されたアミノ−メチルピロリジンＩＩＩは市販されているか、又は文献に記載された手順に準じて合成することができる。保護されたアミノ−メチルピロリジンＩＩＩは、溶媒の存在下又は不在下、及び塩基の存在下又は不在下でＩＩと反応させることができる。採用しようとする溶媒の性質に特別に制限はないが、関係する反応又は試薬にその溶媒が有害作用を持たず、その溶媒がその試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件とする。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが含まれる。この段階で使用される塩基の性質に特別な制限はなく、この種の反応に一般に使用される任意の塩基をここに等しく採用することができる。そのような塩基の例には、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡなどが含まれる。反応は、広範囲の温度で実施することができることから、正確な反応温度は、本発明に重要ではない。外界温度から還流まで加熱して反応を実施することが好都合である。反応に必要な時間は、また、多数の要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて広く変動しうる。しかし、保護された中間体（都合のよいＰＧ＝Ｂｏｃ）を回収するために、普通は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。その中間体は、溶媒の存在下で保護基を酸性切断に供することができる。採用しようとする溶媒の性質に特別に制限はないが、関係する反応又は試薬にその溶媒が有害作用を持たず、その溶媒が試薬に少なくともある程度溶解することができることを条件とする。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが含まれる。この段階に使用される酸の性質に制限はなく、この種の反応に一般に使用される任意の酸をここに等しく採用することができる。そのような酸の例には、ＨＣｌなどが含まれる。反応は、広範囲の温度で実施することができ、正確な反応温度は、本発明に重要ではない。外界温度から還流まで加熱して、反応を実施することが好都合である。反応に必要な時間は、また、多数の要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて広く変動しうる。しかし、アミノメチル−ピロリジン誘導体ＩＶを回収するために、普通は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００３９】
段階ｂ）
酸（カップリング剤を用いてカップリング条件で）又は酸クロリドＶを用いた中間体アミノメチル−ピロリジン誘導体ＩＶの変換は、当技術分野において周知である。文献中の類似の例については、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。しかし、本発明者らは、塩基の存在下又は不在下、及び溶媒の存在下又は不在下で、中間体アミノメチル−ピロリジン誘導体ＩＶを酸クロリドと反応させることが好都合であることを見い出した。採用しようとする溶媒の性質に特別に制限はないが、関係する反応又は試薬にその溶媒が有害作用を持たず、その溶媒が試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件とする。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが含まれる。この段階に使用される塩基の性質に特別な制限はなく、この種の反応に一般に使用される任意の塩基をここに等しく採用することができる。そのような塩基の例には、ピリジン、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡなどが含まれる。反応は、広範囲の温度で実施することができ、正確な反応温度は、本発明に重要ではない。外界温度から還流まで加熱して、反応を実施することが好都合である。反応に必要な時間は、また、多数の要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて広く変動しうる。しかし、アミノメチル−ピロリジン誘導体Ｉを回収するために、普通は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００４０】
本明細書後述の試験によりこれらの化合物を検討した。
【００４１】
細胞内Ｃａ２＋動員アッセイ
ヒトオレキシン−１（ｈＯＸ１）又はヒトオレキシン−２（ｈＯＸ２）レセプターを安定的に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ｄＨＦｒ−）突然変異細胞系を、４５００mg/LのGlutaMax（商標）−１、Ｄ−グルコース及びピルビン酸ナトリウム（カタログ番号31966-021、Invitrogen、Carlsbad、CA)、５％透析ウシ胎児血清（カタログ番号26400-044）、１００μg/mlペニシリン及び１００μg/mlストレプトマイシンを有するダルベッコ変法イーグル培地（１×）中で維持した。ポリ−Ｄ−リシン処理した９６−ウェル黒色／透明底プレート（カタログ番号BD356640、BD Biosciences、Palo Alto、CA）の中に５×１０４個／ウェルの細胞を播いた。２４時間後に、ＦＬＩＰＲ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、２０mM HEPES、２．５mM プロベネシド）中の４μM Ｆｌｏｕ−４アセトキシメチルエステル（カタログ番号F-14202、Molecular Probes、Eugene、OR）を３７℃で１時間細胞に負荷した。ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（１０×）（カタログ番号14065-049）及びＨＥＰＥＳ（１Ｍ）（カタログ番号15630-056）は、Invitrogen（Carlsbad、CA）から購入した。プロベネシド（２５０mM）（カタログ番号P8761）は、Sigma（Buchs、Switzerland）から購入した。細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液で５回洗浄し、過剰の色素を除去し、細胞内カルシウム動員［Ｃａ２＋］ｉは、以前に記載されたように蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR-96, Molecular Devices, Menlo Park, CA）を使用して測定した（Malherbe et al., Mol. Pharmacol., 64、823-832, 2003）。オレキシンＡ（カタログ番号1455、Toris Cookson Ltd, Bristol, UK）をアゴニストとして使用した。オレキシンＡ（ＤＭＳＯ中の５０mM原液）をＦＬＩＰＲ緩衝液＋０．１％ ＢＳＡに希釈した。オレキシン−ＡのＥＣ５０及びＥＣ８０値を、ＣＨＯ（ｄＨＦｒ−）−ＯＸ１Ｒ及び−ＯＸ２Ｒ細胞系におけるアゴニスト濃度−反応の標準曲線から毎日測定した。全ての化合物を１００％ ＤＭＳＯに溶解した。１１種の濃度（０．０００１〜１０μM）の阻害化合物の添加により、そしてアゴニストとしてオレキシン−ＡのＥＣ８０値（毎日決定した、最大アゴニスト応答の８０％を与えた濃度）を用いて、阻害曲線を決定した。アンタゴニストは、アゴニストを適用する２５分前に適用した（３７℃でインキュベーション）。応答は、蛍光増加ピークから基底値を差し引いたものとして測定し、オレキシン−Ａ又はオレキシン−ＢのＥＣ８０値により誘導される最大刺激作用に対して基準化した。阻害曲線は、ヒルの式にあてはめた：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）［式中、ｎＨ＝Excel-fit 4ソフトウェア（Microsoft）を使用した傾きの係数］。Ｋｂ値は、以下の式により計算した：Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋［Ａ］／ＥＣ５０）［式中、Ａは、添加したアゴニストの濃度であり、アゴニストのＥＣ８０値に非常に近く、ＩＣ５０値及びＥＣ５０値は、アンタゴニストの阻害曲線及びオレキシン−Ａ又はＢのアゴニスト曲線からそれぞれ得られたものである。
【００４２】
これらの化合物は、ヒトにおいて、オレキシンレセプターに対して下表に示すようなＫｂ値を示す。
【００４３】
【表１】
2011529096.tif 000012
【００４４】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００４５】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩等が、例えば、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
【００４６】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【００４７】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されうる酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上価値のある物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に調製することを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００４８】
本発明のもう一つの目的は、睡眠無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時随伴症、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、うつ病、躁うつ病、強迫性障害、情動神経症、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、せん妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジー、嗜癖、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、てんかんを含む精神医学的、神経学的及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝性疾患、食欲不振及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神医学的、神経学的及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏、カウザルギー、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、あるいは過敏性腸症候群の治療的及び／又は予防的処置のための方法であり、その方法は、ヒト又は動物に対して上記に定義されるような化合物を投与することを含む。
【００４９】
本発明による最も好ましい適応症は、睡眠無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時随伴症、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、うつ病、躁うつ病、強迫性障害、情動神経症、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、せん妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジー、嗜癖、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、てんかんを含む精神医学的、神経学的及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝性疾患、食欲不振及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神医学的、神経学的及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏、カウザルギー、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患を含むものである。最も好ましい適応症は、睡眠障害、特に無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群及び神経性障害に関連する睡眠障害である。
【００５０】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されうるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００５１】
錠剤の処方（湿式造粒）
品目      成分                mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Ｓｔａ−Ｒｘ  １５００      ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００５２】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合する；適切な成形機で圧縮する。
【００５３】
カプセルの処方
品目      成分                  mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８      −−−
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【００５４】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００５５】
実験部分：
【００５６】
実施例１
｛３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
【００５７】
【化１０】
2011529096.tif 000013
【００５８】
ａ）  工程１：
３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００５９】
【化１１】
2011529096.tif 000014
【００６０】
ＤＣＭ ４mL中の３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）２２０mg（１．１mmol）、２，６−ジクロロ−ベンゾオキサゾール（市販）１８８mg（１mmol）及びＮＥｔ３ ３０３mg（３mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。蒸発乾固後、残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成した勾配で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物３５１mg（９９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２．４（ＭＨ＋）。
【００６１】
ｂ）  工程２：
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イルメチル−アミン塩酸塩
【００６２】
【化１２】
2011529096.tif 000015
【００６３】
ジオキサン中の３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３５０．２mg（０．９９mmol）及び４Ｎ ＨＣｌ ３mLの混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をデカントし、残留物を蒸発乾固して、標記化合物を得、それをさらに精製することなく続く工程において使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．２（ＭＨ＋）。
【００６４】
ｃ）  工程３：
｛３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
ＤＣＭ ２mL中の（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イルメチル−アミン；塩酸塩２０mg（０．０７mmol）、２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド１５mg（０．７７mmol）及びＮＥｔ３ １０mg（０．１mmol）の混合物を、室温で一晩振とうした。蒸発後、残留物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相上の分取ＨＰＬＣにより精製に付した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物６．５mg（２２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．２（ＭＨ＋）。
【００６５】
中間体１
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−アミン塩酸塩
【００６６】
【化１３】
2011529096.tif 000016
【００６７】
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イルメチル−アミン；塩酸塩（実施例１、工程２）の合成に記載された手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２，６−ジクロロ−ベンゾオキサゾール（市販）から調製して、続いて、ジオキサン中のＨＣｌでの処理によりtert−ブチルオキシカルボニル−保護基の開裂を行った。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．２（ＭＨ＋）。
【００６８】
中間体２
（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−アミン塩酸塩
【００６９】
【化１４】
2011529096.tif 000017
【００７０】
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イルメチル−アミン；塩酸塩（実施例１、工程２）の合成に記載された手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾチアゾール（市販）から調製して、続いて、ジオキサン中のＨＣｌでの処理によりtert−ブチルオキシカルボニル−保護基の開裂を行った。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．１（ＭＨ＋）。
【００７１】
中間体３
（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−アミン塩酸塩
【００７２】
【化１５】
2011529096.tif 000018
【００７３】
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イルメチル−アミン；塩酸塩（実施例１、工程２）の合成に記載された手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２−クロロ−７−フルオロ−ベンゾオキサゾール（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters  2007, 17, 4689）から調製して、続いて、ジオキサン中のＨＣｌでの処理によりtert−ブチルオキシカルボニル−保護基の開裂を行った。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３６．１（ＭＨ＋）。
【００７４】
中間体４
（６−クロロ−キノキサリン−２−イル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−アミン
【００７５】
【化１６】
2011529096.tif 000019
【００７６】
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イルメチル−アミン；塩酸塩（実施例１、工程２）の合成に記載された手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２，６−ジクロロ−キノキサリン（市販）から調製して、続いて、ジオキサン中のＨＣｌでの処理によりtert−ブチルオキシカルボニル−保護基の開裂を行った。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６３．１（ＭＨ＋）。
【００７７】
実施例２
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
【００７８】
【化１７】
2011529096.tif 000020
【００７９】
ＤＭＦ ４mL及びＤＩＰＥＡ ０．３mL中の（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−アミン塩酸塩（中間体１）１４６．３mg（０．４５mmol）、２，６−ジメトキシ−安息香酸（市販）１０６．７mg（０．５８６mmol）及びＴＢＴＵ ２０６．９mg（０．６４mmol）の混合物を、室温で一晩振とうした。混合物をギ酸で酸性化して、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相上の分取ＨＰＬＣにより精製に付した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物７２mg（３８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．２（ＭＨ＋）。
【００８０】
｛（Ｓ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例２）の合成に記載された手順と同様にして、さらにピロリジン−３−イルメチル−アミン誘導体は、表１で言及したようにこれらの各出発物質から合成されている。表１は、実施例３〜実施例３２を含む。
【００８１】
【表２】
2011529096.tif 000021
2011529096.tif 000022
2011529096.tif 000023
2011529096.tif 000024
2011529096.tif 000025
2011529096.tif 000026
2011529096.tif 000027
【国際調査報告】
2011529096.tif 000036
2011529096.tif 000037