(57)【要約】  本明細書で開示されるのは、医療機器を形成しコーティングするのに適した、生物適合性のある炭素ベースの一酸化窒素（ＮＯ）供与性ポリマーである。これらのポリマーは、アクリレートのバックボーンを有し、実質的に疎水性のモノマーからなる。ＮＯ供与性ポリマーは、ジアゼニウムジオレート基がアセテートベースのモノマー上のアセテート基に付着される、炭素ベースのものである。酢酸ビニルモノマーをアクリレートベースのポリマーに組み入れることにより、そうでなければジアゼニウムジオレート基とは適応しないポリマーのジアゼニウムジオレート化が可能になる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一酸化窒素供与性ポリマーであって、
ｎ−ブチルメタクリレート、ｎ−ヘキシルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレートからなる群から選択された少なくとも１つの重合可能なモノマーと、
少なくとも１つのアセテート基を有する少なくとも１つのビニルモノマーと、
を含み、前記アセテート基が少なくとも１つのジアゼニウムジオレート基に結合する、一酸化窒素供与性ポリマー。
【請求項２】
前記ポリマーが式１を含む、請求項１に記載の一酸化窒素供与性ポリマー。
【化１】
2011514428.tif 000017
（式中、Ｒ4及びＲ5は、Ｃ1〜Ｃ20直鎖アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、Ｃ2〜Ｃ20アルキニル、Ｃ2〜Ｃ14ヘテロ原子置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ14ヘテロ原子置換シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10複数アミンを含有する炭化水素、Ｃ4〜Ｃ10置換アリール、及びＣ4〜Ｃ10置換ヘテロ原子置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、個々に水素又は前記ジアゼニウムジオレート基であり、ａ、ｂ、及びｃは、それぞれ１〜２０００、１〜２０００、及び１〜２０００である。）
【請求項３】
前記ポリマーが式３を含む、請求項１に記載の一酸化窒素供与性ポリマー。
【化２】
2011514428.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、個々に水素又は前記ジアゼニウムジオレート基であり、ａ、ｂ、及びｃは、それぞれ１〜２０００、１〜２０００、及び１〜２０００である。）
【請求項４】
前記ポリマーが式５の一般構造を有する、請求項１に記載の一酸化窒素供与性ポリマー。
【化３】
2011514428.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、個々に水素又は前記ジアゼニウムジオレート基であり、ａ、ｂ、及びｃは、それぞれ１〜２０００、１〜２０００、及び１〜２０００である。）
【請求項５】
前記ビニルモノマーが酢酸ビニルである、請求項１に記載の一酸化窒素供与性ポリマー。
【請求項６】
多分散指数が１．１から５．０までの間である、請求項１に記載の一酸化窒素供与性ポリマー。
【請求項７】
ガラス転移温度が−３０から１５０℃までの間である、請求項１に記載の一酸化窒素供与性ポリマー。
【請求項８】
請求項１に記載の前記一酸化窒素供与性ポリマーから構成されるコーティングを有する医療機器。
【請求項９】
前記植込み可能な医療機器が、血管ステント、シャント、血管グラフト、ステント・グラフト、心臓弁、カテーテル、ペースメーカ、ペースメーカ・リード、胆管ステント、及び除細動器からなる群から選択される、請求項８に記載の一酸化窒素供与性ポリマー。
【請求項１０】
前記ポリマーが一酸化窒素に加えて少なくとも１つの薬剤を放出することができる、請求項８に記載の一酸化窒素供与性ポリマー。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの薬剤が、抗増殖性薬、エストロゲン、シャペロン阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、蛋白質チロシンキナーゼ阻害薬、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド（ＰＰＡＲγ）、ハイポセマイシン（ｈｙｐｏｔｈｅｍｙｃｉｎ）、一酸化窒素、ビスホスホネート、上皮成長因子阻害薬、抗体、プロテアソーム阻害薬、抗生物質、抗炎症薬、アンチセンスヌクレオチド、及び形質転換核酸からなる群から選択される、請求項１０に記載の一酸化窒素供与性ポリマー。
【請求項１２】
前記薬剤が、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカン）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、及びゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１０に記載の一酸化窒素供与性ポリマー。
【請求項１３】
請求項１に記載の前記一酸化窒素供与性ポリマーを含む構造を有する医療機器。
【請求項１４】
前記植込み可能な医療機器が、血管ステント、シャント、血管グラフト、ステント・グラフト、心臓弁、カテーテル、ペースメーカ、ペースメーカ・リード、胆管ステント、及び除細動器からなる群から選択される、請求項１３に記載の一酸化窒素供与性ポリマー。
【請求項１５】
前記ポリマーが一酸化窒素に加えて少なくとも１つの薬剤を放出することができる、請求項１３に記載の一酸化窒素供与性ポリマー。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの薬剤が、抗増殖性薬、エストロゲン、シャペロン阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、蛋白質チロシンキナーゼ阻害薬、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド（ＰＰＡＲγ）、ハイポセマイシン（ｈｙｐｏｔｈｅｍｙｃｉｎ）、一酸化窒素、ビスホスホネート、上皮成長因子阻害薬、抗体、プロテアソーム阻害薬、抗生物質、抗炎症薬、アンチセンスヌクレオチド、及び形質転換核酸からなる群から選択される、請求項１５に記載の一酸化窒素供与性ポリマー。
【請求項１７】
前記薬剤が、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカン）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、及びゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１５に記載の一酸化窒素供与性ポリマー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、植込み可能な医療機器のコーティング及び製作に適した一酸化窒素供与性ポリマー及びコポリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
一酸化窒素（ＮＯ）は、細胞生理学において様々な及び複雑な役割を果たす単純な二原子分子である。一酸化窒素は典型的に、光化学スモッグの形成における前駆体である自動車排気ガス成分として知られている。したがって、ＮＯは、世界中の大都市圏にわたって蓄積する茶色い空気と通常関連付けられる。しかしながら、ＮＯは、悪環境プロセスと常に関連付けられるわけではない。実際には、Ｆｅｒｉｄ  Ｍｕｒａｄ他の先駆的研究の結果として、ＮＯは、内皮細胞、神経細胞、及びマクロファージを含むほぼすべての組織において見出される強力なシグナリング化合物であり、細胞毒／細胞増殖抑制性薬であることが現在知られている。哺乳類の細胞は、Ｌ−アルギニンをＮ−ω−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンに酸化し、次いでこれをＬ−シトルリンと非荷電ＮＯフリーラジカルに変換する、二段階酵素プロセスを用いてＮＯを合成する。３つの異なる一酸化窒素シンターゼ酵素がＮＯの産生を調整する。ニューロンの一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ１、又はｎＮＯＳ）は、ニューロンの組織内で生成され、神経伝達において必須の役割を果たし、内皮の一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ３又はｅＮＯＳ）は、内皮細胞によって分泌され血管拡張を誘発し、誘導一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ２又はｉＮＯＳ）は、主として、マクロファージ、肝細胞、及び軟骨細胞において見出され、免疫細胞毒性と関連付けられる。
【０００３】
ニューロンのＮＯＳ及びｅＮＯＳは、少量のＮＯの迅速な短期間の放出を調整する構成的酵素である。これらのごく微量で、ＮＯは、グアニル酸シクラーゼを活性化させ、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度を高めて、これが次に細胞内のＣａ2+レベルを増加させる。細胞内の増加したＣａ2+濃度は、ＮＯの血管拡張作用の根拠である平滑筋弛緩をもたらす。誘導ＮＯＳは、より多い量のＮＯの持続的放出に関与し、内毒素及びサイトカインを含む細胞外因子によって活性化される。これらのより高いＮＯレベルは、細胞性免疫において重要な役割を果たす。
【０００４】
医学研究は、血管手術及びインターベンショナル心臓病学の分野を含む、ＮＯの治療的用途を急速に発見しつつある。経皮的経管的冠動脈形成（ＰＴＣＡ）（バルーン血管形成としても知られている）、ならびに、アテレクトミー及び／又はステント留置のような閉塞した動脈をきれいにするのに用いられる方法は、バルーン拡張又はステント留置部位での血管壁の損傷をもたらすことがある。この損傷に応答して、以前に開かれた血管腔が狭くなって再び詰まる再狭窄として知られている複雑な多因子プロセスが起こることがある。再狭窄は、血小板（小板）が損傷部位に移動して傷ついた内皮に分裂促進因子を放出するときに開始される。血小板は、凝集し始め、損傷部位に付着して、血栓形成又は凝血生成を開始する。その結果、血小板及びフィブリンが血管壁上に集まるのに伴って、以前に開かれた管腔が狭くなり始める。より頻繁に直面する再狭窄機構では、血管壁に付着している活性化された血小板によって分泌された分裂促進因子が、治癒の過程で血管の平滑筋細胞の過増殖を刺激し、傷ついた血管腔を狭くし又は塞ぐ。結果として生じる新生内膜の過形成が、ステント再狭窄の主な原因である。
【０００５】
最近では、ＮＯは、血小板凝集及び付着を著しく減少させることが示されており、これはＮＯの細胞毒／細胞増殖抑制性の特性と直接的に組み合わされて、血管の平滑筋細胞増殖を著しく減少させ、再狭窄を防止する一助となる可能性がある。血小板凝集は、最初の血管の損傷後数分以内に起こり、ひとたび再狭窄につながる一連の事象が開始されれば、取り返しのつかないダメージがもたらされることがある。さらに、血栓形成及び再狭窄の恐れは、血管腔の裏張りである内皮が修復されるまで持続する。したがって、ＮＯ、又はあらゆる抗再狭窄薬が直ちに損傷部位に到達することは必須である。
【０００６】
損傷部位で治療的レベルのＮＯを提供するための１つの手法は、全身のＮＯレベルを予防的に増加させることである。これは、内因性のＮＯ産生を刺激すること又は外因性のＮＯ源を用いることによって達成することができる。内因性のＮＯ放出を調整する方法は、Ｌ−アルギニンのような過剰量のＮＯ前駆体を用いる合成経路の活性化又は遺伝子治療を用いる一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の発現の増加に、主に焦点が当てられている。米国特許番号（ＵＳＰＮ）第５，９４５，４５２号、第５，８９１，４５９号、及び第５，４２８，０７０号は、経口投与されたＬ−アルギニン及び／又はＬ−リジンを用いる持続したＮＯ上昇を記載している。しかしながら、これらの方法が再狭窄を防止するのに有効であることは証明されていない。遺伝子治療技術を用いて内因的に発現したＮＯを調整することは、非常に実験的なままであり、まだ安全性と有効性が証明されていない。米国特許番号第５，２６８，４６５号、第５，４６８，６３０号、及び第５，６５８，５６５号は、種々の遺伝子治療手法を記載している。
【０００７】
純ＮＯガスのような外因性のＮＯ源は、非常に有毒であり、短寿命であり、生理的流体に比較的不溶である。その結果、ニトログリセリン錠剤、静脈内懸濁液（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）、スプレー、及び経皮吸収パッチのような有機硝酸塩プロドラッグを用いて、全身の外因性のＮＯ送達が一般に達成される。人体は、ニトログリセリンをＮＯに迅速に変換するが、プロドラッグを活性化させるために要求される酵素レベル及び補助因子は迅速に減損し、薬物耐性がもたらされる。さらに、全身のＮＯ投与は、低血圧症及びフリーラジカル細胞損傷を含む壊滅的な副作用を有することがある。したがって、有機硝酸塩プロドラッグを用いて全身の抗再狭窄治療的な血中濃度を維持することは、現在のところ可能ではない。
【０００８】
したがって、全身的予防法に関連した欠点を改善するために、局所的な又は部位特定のＮＯ送達に、かなりの注目が集まっている。ＮＯ放出化合物又は標的細胞にＮＯＳ遺伝子を送達するベクターでコートされた医療機器を含む植込み可能な医療機器及び／又は局所遺伝子治療技術が評価されている。それらの対応する全身的技術と同様に、局所的なＮＯ送達のための遺伝子治療技術は安全性と有効性が証明されていない。部位特定のＮＯＳ遺伝子送達が現実のものとなる前に克服されるべき大きな技術的ハードルと安全性の懸念が依然として存在している。
【０００９】
しかしながら、局所的な外因性のＮＯ適用の分野においては顕著な進歩がある。再狭窄を防止するのに有効となるには、ＮＯのような抑制性治療薬が治療的レベルで持続した期間にわたって投与されなければならない。ゆえに、再狭窄を処置するために用いられるあらゆるＮＯ放出医療機器は、植込みに適したものでなければならない。理想的な候補機器が血管ステントである。したがって、治療上有効な量のＮＯを正確な位置に安全に提供するステントは、再狭窄の処置及び防止において顕著な前進をもたらすであろう。
【００１０】
生体内での用途に適した一酸化窒素放出化合物が、多数の研究者によって開発されている。早くも１９６０年には、一酸化窒素ガスはアミン、例えば、ジエチルアミンと反応して、以下の一般式Ｒ−−Ｒ’Ｎ−−Ｎ（Ｏ）ＮＯを有するＮＯ放出アニオンを生成し得ることが実証された。これらの化合物の塩は溶液中で自発的に分解し、ＮＯを放出することができた。
【００１１】
治療薬として有用となる、体温での十分な安定性をもつ一酸化窒素放出化合物が、米国特許番号第４，９５４，５２６号、第５，０３９，７０５号、第５，１５５，１３７号、第５，２１２，２０４号、第５，２５０，５５０号、第５，３６６，９９７号、第５，４０５，９１９号、第５，５２５，３５７号、及び第５，６５０，４４７号に記載されるようにＫｅｅｆｅｒ他によって最終的に開発され、これらのすべては参照により本明細書に組み入れられる。
【００１２】
しかしながら、ＮＯの生体内での半減期は制限され、意図された領域へのＮＯの送達に困難を生じる。したがって、ＮＯの延長された放出をもたらすことができるＮＯ放出化合物が必要とされている。この目的のために、例えば、ＮＯ供与性アスピリン誘導体、亜硝酸アミル、及びイソソルビドジニトレートを含む幾つかの例示的なＮＯ放出化合物が開発されている。加えて、ＮＯ付加物を有し、制御された方法でＮＯを放出する、生物適合性ポリマー（例えば、米国特許公開第２００６／０００８５２９号及び第２００４／００３７８３６号参照）が報告されている。
【００１３】
第２級アミンは、２つのＮＯ分子を結合し、それらを水性環境に放出する能力を有する。高圧の下でＮＯガスを導入しながら第２級アミンを塩基性条件に曝すことは、窒素ベースのジアゼニウムジオレートの生成につながる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
しかしながら、窒素ベースのジアゼニウムジオレート部分が、発癌物質であり刺激物であるニトロソアミンへと分解するため、窒素ベースのジアゼニウムジオレート含有ポリマーは、生体での吸収性があるポリマーとして調製することができない。したがって、窒素ベースのジアゼニウムジオレートを取り入れない、生体での吸収性があるＮＯ供与性ポリマーが必要とされている。本発明は、炭素ベースのＮＯ供与性ポリマーを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本明細書で開示されるのは、医療機器を形成しコーティングするのに適した、生物適合性のある炭素ベースのジアゼニウムジオレート一酸化窒素（ＮＯ）供与性ポリマーである。一実施形態において、ｎ−ブチルメタクリレート、ｎ−ヘキシルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレートからなる群から選択された少なくとも１つの重合可能なモノマーと、少なくとも１つのアセテート基を有する少なくとも１つのビニルモノマーと、を含み、前述のアセテート基が少なくとも１つのジアゼニウムジオレート基を結合する、一酸化窒素供与性ポリマーが説明される。一実施形態において、ポリマーは式１を含む；
【００１６】
【化１】
2011514428.tif 000002
【００１７】
（式中、Ｒ4及びＲ5は、Ｃ1〜Ｃ20直鎖アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、Ｃ2〜Ｃ20アルキニル、Ｃ2〜Ｃ14ヘテロ原子置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ14ヘテロ原子置換シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10複数アミンを含有する炭化水素、Ｃ4〜Ｃ10置換アリール、及びＣ4〜Ｃ10置換ヘテロ原子置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、個々に水素又は前述のジアゼニウムジオレート基であり、ａ、ｂ、及びｃは、それぞれ１〜２０００、１〜２０００、及び１〜２０００である。）
【００１８】
一実施形態において、ポリマーは式３を含む：
【００１９】
【化２】
2011514428.tif 000003
【００２０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、個々に水素又は前述のジアゼニウムジオレート基であり、ａ、ｂ、及びｃは、それぞれ１〜２０００、１〜２０００、及び１〜２０００である。）
【００２１】
一実施形態において、ポリマーは、式５の一般構造を有する：
【００２２】
【化３】
2011514428.tif 000004
【００２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、個々に水素又は前述のジアゼニウムジオレート基であり、ａ、ｂ、及びｃは、それぞれ１〜２０００、１〜２０００、及び１〜２０００である。）
【００２４】
一実施形態において、ビニルモノマーは酢酸ビニルである。別の実施形態において、多分散指数は、１．１から５．０までの間である。一実施形態において、ガラス転移温度は−３０から１５０℃までの間である。
【００２５】
一実施形態において、上記のような前述の一酸化窒素供与性ポリマーからなるコーティングを有する医療機器が説明される。一実施形態において、植込み可能な医療機器は、血管ステント、シャント、血管グラフト、ステント・グラフト、心臓弁、カテーテル、ペースメーカ、ペースメーカ・リード、胆管ステント、及び除細動器からなる群から選択される。一実施形態において、ポリマーは、一酸化窒素に加えて少なくとも１つの薬剤を放出することができる。別の実施形態において、少なくとも１つの薬剤は、抗増殖性薬、エストロゲン、シャペロン阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、蛋白質チロシンキナーゼ阻害薬、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド（ＰＰＡＲγ）、ハイポセマイシン（ｈｙｐｏｔｈｅｍｙｃｉｎ）、一酸化窒素、ビスホスホネート、上皮成長因子阻害薬、抗体、プロテアソーム阻害薬、抗生物質、抗炎症薬、アンチセンスヌクレオチド、及び形質転換核酸からなる群から選択される。別の実施形態において、薬剤は、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカン）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、及びゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）からなる群から選択された少なくとも１つの化合物を含む。
【００２６】
一実施形態において、上記の前述の一酸化窒素供与性ポリマーからなる前述の構造を有する医療機器が説明される。別の実施形態において、植込み可能な医療機器は、血管ステント、シャント、血管グラフト、ステント・グラフト、心臓弁、カテーテル、ペースメーカ、ペースメーカ・リード、胆管ステント、及び除細動器からなる群から選択される。別の実施形態において、ポリマーは、一酸化窒素に加えて少なくとも１つの薬剤を放出することができる。
【００２７】
一実施形態において、少なくとも１つの薬剤は、抗増殖性薬、エストロゲン、シャペロン阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、蛋白質チロシンキナーゼ阻害薬、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド（ＰＰＡＲγ）、ハイポセマイシン（ｈｙｐｏｔｈｅｍｙｃｉｎ）、一酸化窒素、ビスホスホネート、上皮成長因子阻害薬、抗体、プロテアソーム阻害薬、抗生物質、抗炎症薬、アンチセンスヌクレオチド、及び形質転換核酸からなる群から選択される。別の実施形態において、薬剤は、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカン）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、及びゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）からなる群から選択された少なくとも１つの化合物を含む。
【００２８】
用語の定義
バックボーン：本明細書で用いられる「バックボーン」は、本発明のポリマー又はコポリマーの主鎖を指す。
【００２９】
生物適合性：本明細書で用いられる「生物適合性」は、動物の組織に緊密に接触して配置されたときに、動物を傷つけ又は死なせる或いは動物において有害反応を誘発させることのないあらゆる材料を意味する。有害反応は、炎症、感染、線維性組織形成、細胞死、又は血栓症を含む。
【００３０】
生分解性：本明細書で用いられる「生分解性」は、生物適合性があり、正常な生化学経路の作用を通じて生体内での分解を受ける本発明のポリマー又はコポリマーを指す。生体での吸収性と生分解性は、その時々で交換可能に用いられるが、それらは同一の広がりをもつものではない。生分解性ポリマーは、周囲組織の中に再吸収される場合もされない場合もあるが、すべての生体での吸収性のあるポリマーは、生分解性であると考えられる。本発明の生分解性ポリマーは、化学触媒又は酵素触媒による加水分解を通じて、生物適合性のある副産物へと分かれていくことができる。
【００３１】
コポリマー：本明細書で用いられる「コポリマー」は、２つ以上の異種のモノマー単位の同時又は段階的な重合によって生成された高分子を指す。コポリマーは、二元重合体（２つの異種の単位）、三元重合体（３つの異種の単位）、など、を含むがこれらに限定されないものとする。
【００３２】
ジアゼニウムジオレート：本発明と関連して本明細書で用いられる「ジアゼニウムジオレート」は、特にそれ以外の指定のない限り、当該技術分野で一般的に与えられる窒素ベースのジアゼニウムジオレート基とは対照的に、炭素ベースのジアゼニウムジオレート基を指す。本明細書で用いられるジアゼニウムジオレート基は、以下で見られる一般的構造を有するものとする。
【００３３】
【化４】
2011514428.tif 000005
【００３４】
正電荷をもつ第４級アミンからの結合は、ジアゼニウムジオレートと当該基質との間の結合点である。Ｍは、Ｎａ+、Ｋ+、Ｌｉ+、Ｃａ2+、Ｚｎ2+、Ｆｅ2+、及びＦｅ3+からなる群から選択された適切な対イオンである。
【００３５】
薬剤：本明細書で用いられる「生物活性剤」とは、動物における治療効果を有するあらゆる化合物又は薬剤を含むものとする。例示的な、限定ではない例は、ＦＫＢＰ−１２結合化合物を含むマクロライド抗生物質、エストロゲン、シャペロン阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、蛋白質チロシンキナーゼ阻害薬、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド（ＰＰＡＲγ）、ハイポセマイシン（ｈｙｐｏｔｈｅｍｙｃｉｎ）、一酸化窒素、ビスホスホネート、上皮成長因子阻害薬、抗体、プロテアソーム阻害薬、抗生物質、抗炎症薬、アンチセンスヌクレオチド、及び形質転換核酸を含む抗増殖性薬を含むが、これらに限定されない。薬剤はまた、抗増殖性の化合物、細胞増殖抑制性の化合物、有毒な化合物、抗炎症化合物、化学療法薬、鎮痛薬、抗生物質、プロテアーゼ阻害薬、スタチン、核酸、ポリペプチド、成長因子、及び組換え微生物を含む送達ベクター、リポソーム、などを含む生物活性薬を指すことができる。
【００３６】
例示的なＦＫＢＰ−１２結合剤は、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカン又はＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（米国特許出願番号第１０／９３０，４８７号に開示されるようなＣＣＩ−７７９又は３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸を有するアモルファスラパマイシン４２−エステル）、及びゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、米国特許番号第６，０１５，８１５号及び第６，３２９，３８６号参照）を含む。加えて、米国特許番号第５，３６２，７１８号に開示されるような他のラパマイシンヒドロキシエステルを、本発明のポリマーと組み合わせて用いてもよい。
【００３７】
延性：本明細書で用いられる「延性又は延性の」は、作動温度で折り畳まれ、応力をかけられ、又は歪められたときの、破損又はクラッキングに対するポリマーの抵抗性によって特徴付けられるポリマー属性である。本発明のポリマー・コーティング組成物を参照して用いられるとき、コーティングについての正常な作動温度は、室温から体温までの間、又はおよそ１５℃から４０℃までの間となる。定義された環境でのポリマー耐久性は、しばしばその弾性／延性の関数である。
【００３８】
官能基側鎖：本明細書で用いられる「官能基側鎖」は、典型的に第２化学成分（１つ又は複数）と結合することができる第１化学成分（１つ又は複数）を包含し、第１化学成分は、第２化学成分の化学的又は物理的特徴を修正する。官能基側鎖と関連付けられた官能基は、アセチル基、ビニル基、ヒドロキシル基、オキソ基、カルボキシル基、チオール基、アミノ基、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）基、ならびに、当業者に公知の及び本発明の明細書及び請求項に示されるような他のもの、を含む。
【００３９】
ガラス転移温度：本明細書で用いられる「ガラス転移温度」は、本明細書では（Ｔg）と略記され、ポリマーが弾性の柔軟な状態から剛性の及び脆い状態に構造的に遷移する温度を指す。
【００４０】
親水性の：本明細書で用いられる「親水性の」は、ミリリットル当たり２００マイクログラムよりも多い、水への溶解性をもつ物質を指す。
【００４１】
疎水性の：本明細書で用いられる「疎水性の」は、ミリリットル当たり２００マイクログラムよりも少ない、水への溶解性をもつ物質を指す。
【００４２】
動力学：本発明の薬剤放出「動力学」は、ゼロ次又は一次とゼロ次との組み合わせのいずれかである。
【００４３】
Ｍn：本明細書で用いられるＭnは数平均分子量を指す。数学的には、次式によって表わされ、
【００４４】
【数１】
2011514428.tif 000006
【００４５】
式中、Ｎiは、重量がＭiである分子の数である。
【００４６】
Ｍw：本明細書で用いられるＭwは、重量平均分子量、すなわち、所与のポリマーがもつことができる平均重量を指す。数学的には、次式によって表わされ、
【００４７】
【数２】
2011514428.tif 000007
【００４８】
式中、Ｎiは、重量がＭiである分子の数である。
【００４９】
多分散指数：本明細書で用いられる「多分散指数」は本明細書ではＰＤＩと略すが、サンプル中のポリマーの重量分布を指す。多分散指数は、重量平均分子量と数平均分子量との分数である。数学的には、次式、すなわち、ＰＤＩ＝Ｍw／Ｍnによって表わされる。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】ジアゼニウムジオレート化Ｃ１５３−１６８８−９５−１ポリマーからの一酸化窒素放出を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本明細書で開示されるのは、医療機器を形成しコーティングするのに適した生物適合性のある炭素ベースのジアゼニウムジオレート一酸化窒素（ＮＯ）供与性ポリマーである。ポリマーは、アクリレートのバックボーンを有し、実質的に疎水性のモノマーからなる。ポリマーは、式１の一般構造を有する。
【００５２】
【化５】
2011514428.tif 000008
【００５３】
一実施形態において、ポリマーのバックボーンは、実質的にアクリレートベースのものであり、式中、Ｒ1、Ｒ2、又はＲ3の少なくとも１つはジアゼニウムジオレート基である。基Ｒ4及びＲ5は、Ｃ1〜Ｃ20直鎖アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、Ｃ2〜Ｃ20アルキニル、Ｃ2〜Ｃ14ヘテロ原子置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ14ヘテロ原子置換シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ10置換アリール、及びＣ4〜Ｃ10置換ヘテロ原子置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。アセテート基のアルファ炭素は、あらゆる３つのその水素に対してジアゼニウムジオレート化することができる。したがって、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、独立してジアゼニウムジオレート基又は水素とすることができる。
【００５４】
一実施形態において、式２のａ、ｂ、及びｃは、１から２０，０００までの範囲の個別の整数である。
【００５５】
ＮＯ供与性ポリマーは、ジアゼニウムジオレート基がアセテートベースのモノマー上のアセテート基に付着される、炭素ベースのものである。酢酸ビニルモノマーをアクリレートベースのポリマーに組み入れることにより、そうでなければジアゼニウムジオレート基とは適応しないポリマーのジアゼニウムジオレート化が可能になる。
【００５６】
ポリマーのバックボーンは、酢酸ビニル、ｎ−ブチルメタクリレート、及びｎ−ヘキシルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、ペンチルメタクリレート、オクチルメタクリレート、ラウリルメタクリレート、及び２−エトキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、ブチルアクリレート、ペンチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、及び２−エチルヘキシルアクリレート、オクチルアクリレート、ラウリルアクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、及びヒドロキシプロピルアクリレート、及びそれらの組み合わせを含むモノマーからなるがこれらに限定されない。
【００５７】
本明細書に記載のモノマーは、市販のもの又は周知の合成変換で合成されたもののいずれかである。
【００５８】
一実施形態において、酢酸ビニル、シクロヘキシルメタクリレート、及び２−エチルヘキシルメタクリレートの重合は、式２の三元重合体を形成する。これらのモノマーは、限定ではない例において、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）のような開始剤の存在下で重合されるがこれに限定されない。式２によって表わされるポリマーは、本明細書に記載のようにジアゼニウムジオレート化することができる。
【００５９】
【化６】
2011514428.tif 000009
【００６０】
一実施形態において、式２のａ、ｂ、及びｃは、１から２０，０００までの範囲の個別の整数である。
【００６１】
一実施形態において、式２のポリマーは、ジアゼニウムジオレート化して式３のポリマーを形成し、式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、個々に、水素又はジアゼニウムジオレート基である。
【００６２】
【化７】
2011514428.tif 000010
【００６３】
別の実施形態において、酢酸ビニル、シクロヘキシルメタクリレート、及び２−エチルヘキシルメタクリレートの重合は、式４の三元重合体を形成する。これらのモノマーは、限定ではない例において、ＡＩＢＮのような開始剤の存在下で重合されるがこれに限定されない。式４によって表わされるポリマーは、本明細書に記載のようにジアゼニウムジオレート化することができる。
【００６４】
【化８】
2011514428.tif 000011
【００６５】
一実施形態において、式４のａ、ｂ、及びｃは、１から２０，０００までの範囲の個別の整数である。
【００６６】
別の実施形態において、式４のポリマーは、ジアゼニウムジオレート化して式５のポリマーを形成し、式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、個々に、水素又はジアゼニウムジオレート基である。
【００６７】
【化９】
2011514428.tif 000012
【００６８】
植込み可能な医療機器を含む医療機器は、ポリマーで製作され及び／又はコートされ、したがって、ポリマーの物理的特性は、当面の特定の用途に照らして考慮される。ポリマーの物理的特性は、ポリマーがそれらの意図された使用を最適に実行することができるように微調整することができる。微調整することができる特性は、限定ではなく、Ｔg、分子量（ＭnとＭwとの両方）、多分散指数（ＰＤＩ、Ｍw／Ｍnの商）、弾性度、及び両親媒性度を含む。一実施形態において、ポリマーのＴgは、約−３０℃から約１５０℃までの範囲である。さらに別の実施形態において、ポリマーのＰＤＩは、約１．１から約５．０までの範囲である。別の実施形態において、ポリマーのＴgは、約５℃から約５０℃までの範囲である。さらに別の実施形態において、ポリマーのＰＤＩは、約１．５から約３．０までの範囲である。
【００６９】
同じく検討されるのは、生物安定性のあるＮＯ供与性ポリマーのガラス転移温度（Ｔg）の微調整又は修正である。ポリマーからの薬剤溶出は、密度、溶出されるべき薬剤、ポリマーの分子組成、及びＴgを含む多くの因子に依存する。より高いＴg、例えば４０℃を上回る温度は、結果としてより脆いポリマーをもたらし、一方、より低いＴg、例えば４０℃よりも低い温度は、結果としてより高い温度でより柔軟かつ弾性のポリマーをもたらす。薬剤溶出は、高いＴgを有するポリマーからは遅く、一方、より速い速度の薬剤溶出は、低いＴgを具備しているポリマーで観測される。一実施形態において、ポリマーのＴgは、３７℃よりも低くなるように選択される。
【００７０】
一実施形態において、ポリマーは、医療機器を形成しコートするのに用いることができる。比較的高いＴgを有するコーティング・ポリマーは、不適切な薬剤溶出特性、ならびに、望ましくない脆性を有する医療機器をもたらすことがある。ポリマーでコートされた血管ステントの場合、コーティング・ポリマーにおける比較的低いＴgは、血管ステントの展開に影響する。例えば、低いＴgを有するポリマー・コーティングは「粘着性」であり、展開中に血管ステントを拡張するのに用いられるバルーンに付着して、ステントの展開に問題を生じさせる。しかしながら、低いＴgポリマーは、低いＴgを有するポリマーは所与の温度においてより高いＴgを有するポリマーよりも弾性があるという点で有益な特徴を有する。ポリマーでコートされた血管ステントの拡張及び収縮は、コーティングに機械的に応力をかける。コーティングが脆すぎる、すなわち比較的高いＴgを有する場合、コーティングに破損が生じて、コーティングを動作不能にする可能性がある。コーティングに弾性がある、すなわち比較的低いＴgを有する場合、コーティングが受ける応力が、コーティングの構造一体性を機械的に変化させる恐れは少ない。したがって、ポリマーのＴgは、モノマー組成物と合成条件との組み合わせにより適切なコーティングの適用のために微調整することができる。ポリマーは、施術者が所望の機能に適したポリマーを選べるようにする調節可能な物理的特性をもつように設計される。
【００７１】
ポリマーを調整又は修正するために、限定ではないがＴg、結合性、分子量、及び熱特性を含む、種々の特性が考慮される。
【００７２】
ＮＯ供与性ポリマーは、生理的環境に曝されるとＮＯを供与する。ポリマーからのＮＯ放出速度は、適切なモノマー比とジアゾニウムジオレートを安定化させる対イオン選択肢を選択することによって微調整することができる。
【００７３】
植込み可能な医療機器を含む医療機器は、ポリマーで製作され及び／又はコートされ、したがって、ポリマーの物理的特性は、当面の特定の用途に照らして考慮される。ポリマーの物理的特性は、ポリマーがそれらの意図された使用を最適に実行することができるように微調整することができる。微調整することができる特性は、限定ではなく、Ｔg、分子量（ＭnとＭwとの両方）、多分散指数（ＰＤＩ、Ｍw／Ｍnの商）、弾性度、及び両親媒性度を含む。一実施形態において、ポリマーのＴgは、約−３０℃から約１５０℃までの範囲である。さらに別の実施形態において、ポリマーのＰＤＩは、約１．１から約５．０までの範囲である。別の実施形態において、ポリマーのＴgは、約５℃から約５０℃までの範囲である。さらに別の実施形態において、ポリマーのＰＤＩは、約１．５から約３．０までの範囲である。
【００７４】
ＮＯ供与性ポリマーを有するコーティングに適した植込み可能な医療機器は、血管ステント、ステント・グラフト、尿道ステント、胆管ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、ペースメーカ・リード、骨ねじ、縫合糸、及び人工心臓弁を含むがこれらに限定されない。ポリマーは、植込み可能な医療機器の製作に適している。ＮＯ供与性ポリマーから製造することができる医療機器は、血管ステント、ステント・グラフト、尿道ステント、胆管ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、ペースメーカ・リード、骨ねじ、縫合糸、及び人工心臓弁を含むがこれらに限定されない。
【００７５】
ポリマーは、血流力学的環境に配置され優れた接着特性を具備する医療機器を対象としている。つまり、コーティングは、生物適合性があって、医療機器表面にしっかりと連結されなければならない。植込み可能な医療機器を製作するために、限定ではないがステンレス鋼、ニチノール、アルミニウム、クロム、チタン、金、コバルト、セラミックス、及び広範囲の合成ポリマー、ならびに、限定ではないがコラーゲン、フィブリン、及び植物繊維を含む天然材料を含む、多くの異なる材料を用いることができる。これらの材料のすべて、及び他のものは、本明細書に記載の教示に従って形成されたポリマーとともに用いることができる。さらにまた、ポリマーは、医療機器全体を製作するために用いることができる。医療機器又はポリマー・コーティングは、生体侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）であってもよいし、そうでなくてもよい。
【００７６】
ポリマーが表面にどのように付着するのかの説明を試みる又は我々の理解に寄与する、多くの理論が存在する。最も重要な力は、静電結合と水素結合を含む。しかしながら、湿潤性、吸収性、及び弾力性を含む他の因子がまた、ポリマーが異なる表面にどれだけ良く付着するのかを決める。したがって、より均一なコーティング表面を作成するために、ポリマー・ベースコート又はプライマがしばしば用いられる。
【００７７】
ＮＯ供与性ポリマーは、当業者に公知のあらゆる方法で、下塗り又は裸にされた医療機器表面に塗布することができる。適合する塗布方法は、スプレー、浸漬、ブラッシング、真空蒸着、静電スプレー・コーティング、プラズマ・コーティング、スピン・コーティング、電気化学コーティング、及び他のものを含むがこれらに限定されない。
【００７８】
さらに、ＮＯ供与性ポリマーは、キャップ・コートとともに用いられてもよい。本明細書で用いられるキャップ・コートとは、別のコーティング上に塗布されたコーティング最外層のことを指す。ＮＯ供与性ポリマー・コーティングは、プライマ・コート上に塗布される。次いで、ポリマーキャップ・コートは、ＮＯ供与性ポリマー・コーティング上に塗布される。キャップ・コートは、ＮＯ放出を制御するための拡散障壁として随意的に働くことができる。キャップ・コートは、ステントを保護するためにステント（ｓｅｎｔ）の表面に塗布されてもよい単に生物適合性のあるポリマーであってもよく、ＮＯ放出速度に対する影響をもたない。一実施形態において、そうでなければ疎水性のアクリレートポリマーの生体適合性を増強させるために、親水性のキャップ・コートが適用されてもよい。
【００７９】
ＮＯ供与性ポリマーはまた、薬剤の送達及び制御された放出のために有用である。ポリマーからの放出に適した薬剤は、抗増殖性の化合物、細胞増殖抑制性の化合物、有毒な化合物、抗炎症化合物、化学療法薬、鎮痛薬、抗生物質、プロテアーゼ阻害薬、スタチン、核酸、ポリペプチド、成長因子、及び組換え微生物を含む送達ベクター、リポソーム、などを含むがこれらに限定されない。
【００８０】
一実施形態において、制御可能に放出される薬剤は、ＦＫＢＰ−１２結合剤を含むマクロライド抗生物質を含むがこれに限定されない。このクラスの例示的な薬剤は、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカン又はＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（米国特許出願番号第１０／９３０，４８７号に開示されるようなＣＣＩ−７７９又は３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸を有するアモルファスラパマイシン４２−エステル）、及びゾタロリムス（米国特許番号第６，０１５，８１５号及び第６，３２９，３８６号参照）を含む。加えて、米国特許第５，３６２，７１８号に開示されるような他のラパマイシンヒドロキシエステルを、ポリマーと組み合わせて用いてもよい。すべての先行する特許及び特許出願の内容全体は、ＦＫＢＰ−１２結合化合物及びその誘導体に関連するすべてのそれらの教示を参照することにより本明細書に組み入れられる。
【００８１】
実施例
以下の限定ではない例は、例示的なポリマーの合成方法を提供する。
【００８２】
実施例１
酢酸ビニル、ｎ−ブチルメタクリレート、及びｎ−ヘキシルメタクリレートのコポリマーの合成
【００８３】
すべての化学物質は、表１に従って１２０ｍＬガラス瓶に入れた。瓶をシリコン・セプタムでシールし、窒素を２０分間パージした。瓶を油浴中で６０℃まで加熱した。反応の終了時に、ポリマーを、メタノールへの沈殿及び再沈殿（ジクロロメタン溶液からの）によって精製した。ポリマーは、1Ｈ核磁気共鳴分光学（ＮＭＲ）、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特性評価した。ポリマーの特性は、表２に列挙される。
【００８４】
【表１】
2011514428.tif 000013
【００８５】
【表２】
2011514428.tif 000014
【００８６】
実施例２
酢酸ビニル、シクロヘキシルメタクリレート、及び２−エチルヘキシルメタクリレートのコポリマーの合成
【００８７】
すべての化学試薬は、表３に従って１２０ｍＬガラス瓶に入れた。瓶をシリコン・セプタムでシールし、窒素を２０分間パージした。瓶を油浴中で６０℃まで加熱した。反応の終了時に、コポリマーを、メタノールへの沈殿及び再沈殿（ジクロロメタン溶液からの）によって精製した。ポリマーは、1ＨＮＭＲ、ＧＰＣ、及びＤＳＣによって特性評価した。ポリマーの特性は、表４に列挙される。
【００８８】
【表３】
2011514428.tif 000015
【００８９】
【表４】
2011514428.tif 000016
【００９０】
実施例３
実施例２において開示された５．０ｇのポリマーＣ１５３−１６８８−９５−１を、１００ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させ、５０ｍＬのＴＨＦ中１Ｍのトリメチルシロネートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏａｎａｔｅ）を加えた。反応器をアルゴンでパージして酸素を除去した。次いでリアクタを８０ｐｓｉの一酸化窒素ガスで夜通し加圧した。ジアゼニウムジオレート化ポリマーをエタノール中での沈殿によって精製し、ＴＨＦ／エタノール（ｖ／ｖ  １：１）で洗浄した。ポリマーを真空中で室温で乾燥させた。乾燥ポリマーをＴＨＦ／メタノール（ｖ／ｖ  １：１）中に溶解させて、１％溶液を作成した。ステンレスの金属片をＮＯ放出ポリマーで浸漬コーティングし、化学発光ＮＯ分析器によりｐＨ＝７．４のリン酸緩衝液中での一酸化窒素放出を分析した。ＮＯ放出は、図１に示される。
【００９１】
実施例４
実施例３からのジアゼニウムジオレート化ポリマーをメタノール／ＴＨＦ（ｖ／ｖ  １：１）中に再び溶解させ、３．０×１８ｍｍのＭｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｄｒｉｖｅｒ（商標）ステント上にスプレーした。ステントをさらに非ジアゼニウムジオレート化Ｃ１５３−１６８８−９５−１ポリマーでキャップ・コートした。
【００９２】
特に指定のない限り、本明細書及び請求項において用いられる構成要素、分子量のような特性、反応条件、など、の量を表すすべての数は、すべての事例において「約」という用語によって修飾されると理解される。したがって、それと反対の記載のない限り、本明細書及び付属の請求項に記載の数値パラメータは、本発明によって得られると考えられる所望の特性に応じて変化し得る概算である。最低限でも、等価物の教義の適用を請求項の範囲に制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、普通の丸め技術を適用することによって、少なくとも報告された有効数字の数に照らして解釈されるべきである。数値範囲及びパラメータは本発明の幅広い範囲が概算であると記載しているにもかかわらず、特定の実施例に記載の数値はできるだけ正確に報告される。しかしながら、いずれの数値も、必然的に、それらのそれぞれの試験測定において見出された標準偏差に起因するある程度の誤差を本質的に含む。
【００９３】
本発明の文脈において（特に以下の請求項の文脈において）用いられる「不定冠詞（ａ）」「不定冠詞（ａｎ）」「定冠詞（ｔｈｅ）」という用語及びそれに類似の言及は、本明細書で特に指定のない限り又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈される。本明細書での値の範囲の列挙は、範囲内に入る各々の別個の値を個々に参照する簡潔な方法として働くことを単に意図されている。本明細書で特に指定のない限り、各々の個々の値は、あたかも個々に本明細書に列挙されたかのように本明細書に組み入れられる。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書で特に指定のない限り又は特に文脈により明らかに矛盾しない限り、あらゆる適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されたあらゆるすべての実施例、又は例示的な言葉（例えば「のような」）の使用は、単に本発明をより良く解明することを意図されており、別途特許請求される本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書にない言葉は、本発明の実施に必須のあらゆる特許請求されない要素を示すと解釈されるべきである。
【００９４】
本明細書で開示される本発明の代替的な要素又は実施形態のグループ分けは、制限するものと解釈されるべきではない。各々のグループ・メンバーは、個々に又は本明細書で見出されるグループの他のメンバー又は他の要素とのあらゆる組み合わせで参照及び特許請求することができる。便宜及び／又は特許性の理由で、１つ又はそれ以上のグループ・メンバーが含められ又は削除される場合があることが予想される。あらゆるこうした包含又は削除が行われるとき、本明細書は、修正されたグループを含むとみなされ、したがって、付属の請求項において用いられるすべてのマルクーシュ・グループの書かれた説明を満たすものである。
【００９５】
本発明を実施するための本発明者らには既知の最良モードを含む本発明の特定の実施形態が、本明細書で説明される。もちろん、これらの説明された実施形態に対する変形は、上記の説明を読めば、当該技術分野の当業者には明らかとなるであろう。本発明者は、熟練者がこうした変形を適宜採用することを期待しており、本発明者らは、本発明が本明細書に特定的に記載されたもの以外で実施されることを意図している。したがって、本発明は、準拠法によって許可される付属の請求項に列挙された主題のすべての修正及び等価物を含む。さらに、そのすべての可能な変形における前述の要素のあらゆる組み合わせは、本明細書で特に指定のない限り又は特に文脈により明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【００９６】
さらにまた、本明細書の全体を通して特許及び刊行物への多くの参照がなされている。上記の参照及び刊行物の各々は、それらの全体を参照することにより本明細書に個々に組み入れられる。
【００９７】
締めくくりとして、本明細書で開示される本発明の実施形態は、本発明の原理の例示であると理解される。採用されてもよい他の修正は、本発明の範囲内にある。したがって、限定ではなく単なる例として、本発明の代替的な構成が、本明細書の教示に従って用いられてもよい。したがって、本発明は、正確に図示され説明されたものに限定されない。
【図１】
2011514428.tif 000020
【国際調査報告】
2011514428.tif 000021
2011514428.tif 000022
2011514428.tif 000023