(57)【要約】【課題】持ち運びおよび／または埋め込みおよび／または一回きりの使用が可能な、小型かつ安価な磁気共鳴システム用のプローブヘッド、および当該プローブヘッドを組み立てる方法を提供する。【解決手段】本発明の磁気共鳴システム用のプローブヘッドは、磁場を生成する磁石または磁場生成手段、サンプル領域が収まり得る空間、対応する検出領域が励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように構成かつ位置決めされたＲＦコイルを備えている。磁場は不均一であり、サンプル領域が収まる空間およびＲＦコイルは、サンプル領域の位置に対応した磁場分布にとって最適であるＲＦパルスの周波数帯域幅に応じて、構成かつ位置決めされる。このようにして、検出領域またはサンプル領域に送入されたサンプルから、緩和測定パラメータを得る。【選択図】図１
2011503541.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
持ち運び型の磁気共鳴緩和計に用いられる小型のプローブヘッドであって、
（ａ）磁場を生成する少なくとも１つの磁石または磁場生成手段と、
（ｂ）サンプル領域が収まり得る空間と、
を備え、前記サンプル領域は対応する励起可能領域を含んでおり、さらに、
（ｃ）対応する検出領域を有しており、その検出領域が前記励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように構成かつ位置決めされたＲＦコイル、
を備えており、
前記磁場は不均一であり、前記サンプル領域が収まる空間および前記ＲＦコイルは、前記サンプル領域の位置に対応した磁場分布にとって最適であるＲＦパルスの周波数帯域幅に応じて、構成かつ位置決めされており、
前記検出領域に含まれるサンプルから、緩和測定パラメータが得られるように最適化された、小型のプローブヘッド。
【請求項２】
請求項１において、前記磁気共鳴緩和計が、さらなるＲＦコイルを有しており、このさらなるＲＦコイルによってＲＦパルスが供給される、小型のプローブヘッド。
【請求項３】
請求項１において、前記ＲＦコイルによってＲＦパルスが供給される、小型のプローブヘッド。
【請求項４】
請求項１において、さらに、ハウジングを備えており、
前記ハウジングに、前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段、および前記ＲＦコイルが取り付けられている、小型のプローブヘッド。
【請求項５】
請求項１において、前記検出領域が、前記励起可能領域の約１０パーセントから約１００パーセントに相当する、小型のプローブヘッド。
【請求項６】
請求項１において、前記検出領域が、前記励起可能領域の約５０パーセントから約１００パーセントに相当する、小型のプローブヘッド。
【請求項７】
請求項１において、前記検出領域が、前記励起可能領域の約８０パーセントから約１００パーセントに相当する、小型のプローブヘッド。
【請求項８】
請求項１において、前記検出領域が、前記励起可能領域の実質上全体に相当する、小型のプローブヘッド。
【請求項９】
請求項１において、前記励起可能領域が、前記検出領域の約１０パーセントから約１００パーセントに相当する、小型のプローブヘッド。
【請求項１０】
請求項１において、前記励起可能領域が、前記検出領域の約５０パーセントから約１００パーセントに相当する、小型のプローブヘッド。
【請求項１１】
請求項１において、前記励起可能領域が、前記検出領域の約８０パーセントから約１００パーセントに相当する、小型のプローブヘッド。
【請求項１２】
請求項１において、前記励起可能領域が、前記検出領域の実質上全体に相当する、小型のプローブヘッド。
【請求項１３】
請求項１において、さらに、サンプル領域を備える、小型のプローブヘッド。
【請求項１４】
請求項１３において、前記サンプル領域が、前記励起可能領域の約１０パーセントから約１００パーセントに相当する、小型のプローブヘッド。
【請求項１５】
請求項１３において、前記サンプル領域が、前記励起可能領域の約５０パーセントから約１００パーセントに相当する、小型のプローブヘッド。
【請求項１６】
請求項１３において、前記サンプル領域が、前記励起可能領域の約８０パーセントから約１００パーセントに相当する、小型のプローブヘッド。
【請求項１７】
請求項１３において、前記サンプル領域が、前記励起可能領域の実質上全体に相当する、小型のプローブヘッド。
【請求項１８】
請求項１３において、前記サンプル領域が、前記励起可能領域の実質上全体に相当し、かつ、前記検出領域が、前記サンプル領域の実質上全体に相当する、小型のプローブヘッド。
【請求項１９】
請求項１３において、前記励起可能領域と前記検出領域との重複する領域を感受領域とし、前記サンプル領域が、前記感受領域の約１０パーセントから約１００パーセントに相当する、小型のプローブヘッド。
【請求項２０】
請求項１において、前記磁場を生成する２つの永久磁石を備える、小型のプローブヘッド。
【請求項２１】
請求項１において、前記ＲＦコイルがＲＦ回路の一部をなし、前記ＲＦ回路はキャパシタを含む、小型のプローブヘッド。
【請求項２２】
請求項１において、前記ＲＦコイルが、略円筒形状のコイル領域を取り囲むように巻かれており、その対応する前記検出領域が、実質上、この円筒形状の領域である、小型のプローブヘッド。
【請求項２３】
請求項２２において、前記ＲＦコイルは、その前記コイル領域が前記励起可能領域の約８０パーセントから約１００パーセントに相当するように位置決めされている、小型のプローブヘッド。
【請求項２４】
請求項２２において、前記ＲＦコイルは、その前記コイル領域が前記励起可能領域の実質上全体に相当するように位置決めされている、小型のプローブヘッド。
【請求項２５】
請求項２２において、前記ＲＦコイルが円筒形状である、小型のプローブヘッド。
【請求項２６】
請求項２において、前記さらなるＲＦコイルが、当該プローブヘッドの外部に配置された、小型のプローブヘッド。
【請求項２７】
請求項１において、前記ＲＦパルスの長さが約０．４マイクロ秒から約１０マイクロ秒である、小型のプローブヘッド。
【請求項２８】
請求項１において、前記ＲＦパルスの長さが約１マイクロ秒から約４マイクロ秒である、小型のプローブヘッド。
【請求項２９】
請求項１において、前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段は、前記ＲＦコイルが部分的または全体的に収められたギャップ内において前記磁場を生成するように、形成および／または構成されている、小型のプローブヘッド。
【請求項３０】
請求項２９において、前記磁場がハルバッハ磁石によって生成される、小型のプローブヘッド。
【請求項３１】
請求項１において、前記磁場が２つの永久磁石によって生成されており、一方の永久磁石のＳ極面が他方の永久磁石のＮ極面に対向してギャップが形成され、このギャップに前記磁場を生成し、前記ＲＦコイルが、前記ギャップ内に部分的または全体的に位置している、小型のプローブヘッド。
【請求項３２】
請求項３１において、前記ギャップ内における前記磁場の磁場強度が約２テスラ未満である、小型のプローブヘッド。
【請求項３３】
請求項３１において、前記ギャップ内における前記磁場の磁場強度が約１．１テスラ未満である、小型のプローブヘッド。
【請求項３４】
請求項３１において、前記ギャップ内における前記磁場の磁場強度が、約０．２テスラから約１．１テスラである、小型のプローブヘッド。
【請求項３５】
請求項３１において、前記ギャップ内における前記磁場の磁場強度が、約０．２テスラから約０．８テスラである、小型のプローブヘッド。
【請求項３６】
請求項３１において、前記永久磁石がヨークに取り付けられている、小型のプローブヘッド。
【請求項３７】
請求項１において、前記磁場の磁場強度が約２テスラ未満である、小型のプローブヘッド。
【請求項３８】
請求項１において、前記磁場の磁場強度が約１．１テスラ未満である、小型のプローブヘッド。
【請求項３９】
請求項１において、前記磁場の磁場強度が約０．８テスラ未満である、小型のプローブヘッド。
【請求項４０】
請求項１において、さらに、少なくとも１つのキャパシタを備えており、
この少なくとも１つのキャパシタと前記ＲＦコイルとがＲＦ回路の一部をなしている、小型のプローブヘッド。
【請求項４１】
請求項１において、前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段の各々について、全方向の寸法が約２インチ未満である、小型のプローブヘッド。
【請求項４２】
請求項１において、前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段の各々について、全方向の寸法が約０．５インチ未満である、小型のプローブヘッド。
【請求項４３】
請求項１において、前記ＲＦコイルが、約５００マイクロリットル未満の体積空間を取り囲むように巻かれている、小型のプローブヘッド。
【請求項４４】
請求項１において、前記ＲＦコイルが、約１００マイクロリットル未満の体積空間を取り囲むように巻かれている、小型のプローブヘッド。
【請求項４５】
請求項１において、前記ＲＦコイルが、約１０マイクロリットル未満の体積空間を取り囲むように巻かれている、小型のプローブヘッド。
【請求項４６】
請求項１において、前記ＲＦコイルが、約１．６マイクロリットル未満の体積空間を取り囲むように巻かれている、小型のプローブヘッド。
【請求項４７】
請求項１において、前記検出領域が約５００マイクロリットル未満である、小型のプローブヘッド。
【請求項４８】
請求項１において、前記検出領域が約１００マイクロリットル未満である、小型のプローブヘッド。
【請求項４９】
請求項１において、前記検出領域が約１０マイクロリットル未満である、小型のプローブヘッド。
【請求項５０】
請求項１において、前記検出領域が約１．６マイクロリットル未満である、小型のプローブヘッド。
【請求項５１】
請求項１において、前記検出領域が約１．６マイクロリットルであり、かつ、前記サンプル領域が約０．４マイクロリットルである、小型のプローブヘッド。
【請求項５２】
持ち運び型の磁気共鳴緩和計に用いられる小型のプローブヘッドであって、
（ａ）ヨークに取り付けられた２つの磁石または磁場生成手段と、
（ｂ）サンプル領域が収まり得る空間と、
を備え、一方の磁石または磁場生成手段のＳ極面が他方の磁石または磁場生成手段のＮ極面に対向して前記磁石間または前記磁場生成手段間にギャップを形成し、このギャップ内に磁場を生成するとともに、前記サンプル領域は対応する励起可能領域を含んでおり、さらに、
（ｃ）前記ギャップ内に存在し、ある長さのＲＦパルスを発生するように構成されており、かつ、対応する検出領域を有しており、その検出領域が前記ギャップ内において前記励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように位置決めされたＲＦコイル、
を備えており、
前記磁場は不均一であり、前記サンプル領域が収まる空間および前記ＲＦコイルは、前記サンプル領域の位置に対応した磁場分布にとって最適であるＲＦパルスの周波数帯域幅に応じて、構成かつ位置決めされており、
前記サンプル領域に含まれるサンプルから、緩和測定パラメータが得られるように最適化された、小型のプローブヘッド。
【請求項５３】
持ち運び型の磁気共鳴緩和計に用いられる小型のプローブヘッドを組み立てる方法であって、
（ａ）磁場を生成する少なくとも１つの磁石または磁場生成手段を用意するステップと、
（ｂ）ＲＦコイルを用意するステップと、
（ｃ）前記ＲＦコイルを、その対応する検出領域が、サンプル領域に関連する励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように位置決めするステップと、
（ｄ）関連する励起可能領域を有するサンプル領域が収まり得る空間を、位置決めするステップと、
（ｅ）前記サンプル領域のための空間および前記ＲＦコイルを、前記サンプル領域の位置に対応した磁場分布にとって最適であるＲＦパルスの周波数帯域幅に応じて構成するステップと、
を備え、
前記プローブヘッドは、前記サンプル領域に含まれるサンプルから、緩和測定パラメータが得られるように最適化されている、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項５４】
請求項５３において、さらに、
（ｆ）前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段の磁場マップを用意、算出または測定するステップ、
を備え、
前記ＲＦコイルを用意するステップが、前記磁場マップに基づいて、対応する前記検出領域が前記励起可能領域と少なくとも同体積になるような寸法を有するＲＦコイルを選択または製造することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項５５】
請求項５３において、さらに、
（ｆ）前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段の磁場マップを用意、算出または測定するステップ、
を備え、
前記ＲＦコイルを位置決めするステップが、前記磁場マップに基づいて、ＲＦコイルを、その対応する前記検出領域が前記励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように位置決めすることを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項５６】
請求項５３において、さらに、
（ｆ）前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段の磁場マップを用意、算出または測定するステップ、
を備え、
前記ＲＦコイルを用意するステップが、前記磁場マップに基づいて、対応する前記検出領域が前記励起可能領域と少なくとも同体積になるような寸法を有するＲＦコイルを選択または製造することを含み、
前記ＲＦコイルを位置決めするステップが、前記磁場マップに基づいて、ＲＦコイルを、その対応する前記検出領域が前記励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように位置決めすることを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項５７】
請求項５３において、さらに、
ハウジングに、前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段、および前記ＲＦコイルを収容するステップ、
を備える、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項５８】
請求項５３において、前記検出領域を、前記励起可能領域の約１０パーセントから約１００パーセントに相当するように設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項５９】
請求項５３において、前記検出領域を、前記励起可能領域の約５０パーセントから約１００パーセントに相当するように設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項６０】
請求項５３において、前記検出領域を、前記励起可能領域の約８０パーセントから約１００パーセントに相当するように設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項６１】
請求項５３において、前記検出領域を、前記励起可能領域の実質上全体に相当するように設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項６２】
請求項５３において、前記励起可能領域を、前記検出領域の約１０パーセントから約１００パーセントに相当するように設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項６３】
請求項５３において、前記励起可能領域を、前記検出領域の約５０パーセントから約１００パーセントに相当するように設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項６４】
請求項５３において、前記励起可能領域を、前記検出領域の約８０パーセントから約１００パーセントに相当するように設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項６５】
請求項５３において、前記励起可能領域を、前記検出領域の実質上全体に相当するように設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項６６】
請求項５３において、前記ＲＦコイルが円筒形状の領域を取り囲むように巻くこと、及び、その対応する前記検出領域が、実質上、この円筒形状内に取り囲まれた領域に相当するように設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項６７】
請求項５３において、前記ＲＦコイルが検出領域を形成するように巻くこと、及び、このＲＦコイルを、その検出領域が前記励起可能領域の約８０パーセントから約１００パーセントに相当するように位置決めすることを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項６８】
請求項５３において、前記ＲＦコイルが検出領域を形成するように巻くこと、及び、このＲＦコイルを、その検出領域が前記励起可能領域の実質上全体に相当するように位置決めすることを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項６９】
請求項５３において、前記ＲＦコイルを略円筒形状とすることを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項７０】
請求項５３において、前記ＲＦコイルを、前記ＲＦパルスを発生するように構成することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項７１】
請求項５３において、前記パルスの長さを約０．４マイクロ秒から約１０マイクロ秒に設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項７２】
請求項５３において、前記パルスの長さを約１マイクロ秒から約４マイクロ秒に設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項７３】
請求項５３において、前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段を、前記ＲＦコイルが部分的または全体的に収められたＳ極面とＮ極面との間のギャップにおいて前記磁場を生成するように、形成および／または構成することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項７４】
請求項５３において、前記磁場が、前記ＲＦコイルが部分的または全体的に収められるギャップを具備したハルバッハ磁石によって生成される、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項７５】
請求項５３において、前記磁場が２つの永久磁石によって生成され、一方の永久磁石のＳ極面を他方の永久磁石のＮ極面に対向させるようにしてギャップを形成することを含み、かつ、このギャップに前記磁場が生成され、このギャップ内に、前記ＲＦコイルを部分的または全体的に位置決めすることを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項７６】
請求項６０において、前記ギャップ内における前記磁場の磁場強度を約２テスラ未満に設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項７７】
請求項６０において、前記ギャップ内における前記磁場の磁場強度を約１テスラ未満に設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項７８】
請求項６０において、前記ギャップ内における前記磁場の磁場強度を約０．２テスラから約０．８テスラに設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項７９】
請求項６０において、前記永久磁石をヨークに取り付けることを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項８０】
請求項５３において、前記磁場の磁場強度を約２テスラ未満に設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項８１】
請求項５３において、前記磁場の磁場強度を約１テスラ未満に設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項８２】
請求項５３において、前記磁場の磁場強度を約０．８テスラ未満に設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項８３】
請求項５３において、さらに、
少なくとも１つのキャパシタを用意するステップ、
を備えており、この少なくとも１つのキャパシタと前記ＲＦコイルとがＲＦ回路の一部をなすように構成することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項８４】
請求項５３において、前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段の各々について、全方向の寸法を約２インチ未満に設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項８５】
請求項５３において、前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段の各々について、全方向の寸法を約０．５インチ未満に設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項８６】
請求項５３において、前記ＲＦコイルが約５００マイクロリットル未満の体積空間を取り囲むように巻くことを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項８７】
請求項５３において、前記ＲＦコイルが約１００マイクロリットル未満の体積空間を取り囲むように巻くことを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項８８】
請求項５３において、前記ＲＦコイルが約１０マイクロリットル未満の体積空間を取り囲むように巻くことを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項８９】
請求項５３において、前記ＲＦコイルが約１．６マイクロリットル未満の体積空間を取り囲むように巻くことを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項９０】
請求項５３において、前記検出領域を約５００マイクロリットル未満に設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項９１】
請求項５３において、前記検出領域を約１００マイクロリットル未満に設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項９２】
請求項５３において、前記検出領域を約１０マイクロリットル未満に設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項９３】
請求項５３において、前記検出領域を約１．６マイクロリットル未満に設定することを含む、小型プローブヘッド組立方法。
【請求項９４】
持ち運び型の磁気共鳴緩和計に用いられる小型のプローブヘッドを組み立てる方法であって、
（ａ）２つの磁石または磁場生成手段をヨークに取り付けて、一方の磁石または磁場生成手段のＳ極面を他方の磁石または磁場生成手段のＮ極面に対向させて磁石間または磁場生成手段間にギャップを形成し前記ギャップにおいて磁場を生成するステップと、
（ｂ）対応する励起可能領域を含むサンプル領域が収まり得る空間を位置決めするステップと、
（ｃ）対応する検出領域を有したＲＦコイルを、前記ギャップ内に位置決めするステップと、
を備え、前記ＲＦコイルは所定の長さのＲＦパルスを発生するように構成され、かつ、その検出領域が前記ギャップ内において励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように構成されており、
前記プローブヘッドは、前記サンプル領域に含まれるサンプルから、緩和測定パラメータが得られるように最適化されている、小型プローブヘッド組立方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、2007年11月6日出願の米国特許仮出願第61/002,022号の優先権および利益、ならびに2007年12月21日出願の米国特許仮出願第61/008,991号の優先権および利益を主張する。これら先行する特許出願の全内容は、参照により本明細書に組み込んだものとする。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、持ち運び型の磁気共鳴緩和計に用いられる小型のプローブヘッド、およびこれを組み立てる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）システムは、サンプルに含まれる原子核の核磁気共鳴を利用するものであり、サンプルおよびサンプル成分に関する多種多様な情報を提供できるシステムとして知られている。このようなシステムには、例えば、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）装置、磁気共鳴分光計、磁気共鳴緩和計などが含まれる。核磁気共鳴現象を発生させるには、磁場の存在下でのＲＦ電磁波による励起が必要である。したがって、核磁気共鳴（ＮＭＲ）システムは、磁石とＲＦコイルを一般的に備える。磁石とＲＦコイルは、システムにおける別々の構成品とされるか、またはプローブヘッド内で組み合わせて使用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
磁気共鳴システムにおいて好ましい磁石とは、磁場均一性および磁場強度がともに優れた磁石である。これらの要件を満たす公知の磁石は、典型的に、大型および／または高価である。よって、このような磁石は、持ち運び型の装置および／または埋め込み型の装置に適しておらず、および／または使い捨てプローブヘッドの一部分として適していない。これらの理由から、持ち運びおよび／または埋め込みおよび／または一回きりの使用が可能な、小型かつ安価な磁気共鳴システム用のプローブヘッドが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明にかかるプローブヘッドおよびプローブヘッドを組み立てる方法により、現行の磁気共鳴（ＭＲ）システムの持ち運び性に関する課題、および／または埋込みに関する課題、および／または磁気共鳴（ＭＲ）システム用のプローブヘッドとしての使い捨て性に関する課題を解決することができる。本発明が提供するプローブヘッドは、特に磁気共鳴緩和測定に適しているが、これに限定されない。
【０００６】
一実施態様は、磁気共鳴緩和計に用いられる小型のプローブヘッドである。このプローブヘッドは、（ａ）磁場を生成する少なくとも１つの磁石または磁場生成手段と；（ｂ）サンプル領域が収まり得る空間とを備え、前記サンプル領域は対応する励起可能領域を含んでおり；さらに、（ｃ）対応する検出領域を有しており、その検出領域が励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように構成かつ位置決めされたＲＦコイルとを備えている。前記生成される磁場は不均一であり、前記サンプル領域が収まる空間および前記ＲＦコイルは、前記サンプル領域の位置に対応した磁場分布にとって最適であるＲＦパルスに応じて、構成（すなわち、これに適合するように構成され）かつ位置決めされている。このようなプローブヘッドは、前記検出領域に含まれるサンプルから、緩和測定パラメータが得られるように最適化されている。
【０００７】
別の実施態様は、磁気共鳴緩和測定用のプローブヘッドである。この小型のプローブヘッドは、（ａ）ヨークに取り付けられた２つの磁石または磁場生成手段と、（ｂ）サンプル領域が収まり得る空間とを備え、一方の磁石または磁場生成手段のＳ極面が他方の磁石または磁場生成手段のＮ極面に対向して前記磁石間または前記磁場生成手段間にギャップを形成し、このギャップ内に磁場を生成するとともに、前記サンプル領域は対応する励起可能領域を含んでおり；さらに、（ｃ）ＲＦコイルとを備えており、前記ＲＦコイルは、前記ギャップ内に存在し、ある長さのＲＦパルスを発生するように構成されており、かつ、対応する検出領域を有しており、その検出領域が前記ギャップ内において前記励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように位置決めかつ構成されている。前記生成される磁場は不均一である。さらに、前記サンプル領域が収まる空間および前記ＲＦコイルは、前記サンプル領域の位置に対応した磁場分布にとって最適であるＲＦパルスの周波数帯域幅に応じて、構成かつ位置決めされている。このようにして、前記プローブヘッドは、前記サンプル領域に含まれるサンプルから、緩和測定パラメータが得られるように最適化されている。
【０００８】
さらに、本発明は、磁気共鳴緩和測定用のプローブヘッドを組み立てる方法を提供する。一実施態様は、磁気共鳴緩和計に用いられるプローブヘッドの組立方法である。この方法は、（ａ）磁場を生成する少なくとも１つの磁石または磁場生成手段を用意するステップと、（ｂ）ＲＦコイルを用意するステップと、（ｃ）前記ＲＦコイルを、その対応する検出領域が励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように位置決めするステップと、（ｄ）関連する励起可能領域を有するサンプル領域が収まり得る空間を位置決めするステップと、（ｅ）前記サンプル領域のための空間および前記ＲＦコイルを、前記検出領域の位置に対応した磁場分布にとって最適であるＲＦパルスに応じて構成するステップとを備えている。このようにして、前記プローブヘッドは、前記サンプル領域に含まれるサンプルから、緩和測定パラメータが得られるように最適化されている。
【０００９】
さらなる実施態様は、持ち運び式の磁気共鳴緩和測定に用いる小型のプローブヘッドを組み立てる方法である。この方法は、（ａ）２つの磁石または磁場生成手段をヨークに取り付けて、一方の磁石または磁場生成手段のＳ極面を他方の磁石または磁場生成手段のＮ極面に対向させて磁石間または磁場生成手段間にギャップを形成し前記ギャップにおいて磁場を生成するステップと、（ｂ）対応する励起可能領域を含むサンプル領域が収まり得る空間を位置決めするステップと、（ｃ）対応する検出領域を有したＲＦコイルを、前記ギャップ内に位置決めするステップとを備え、前記ＲＦコイルは所定の長さのＲＦパルスを発生するように構成され、かつ、その検出領域が前記ギャップ内において励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように構成されている。このようにして、前記プローブヘッドは、前記サンプル領域に含まれるサンプルから、緩和測定パラメータが得られるように最適化されている。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】磁石が取り付けられたＣ字形状ヨーク、および磁石間に配置されたＲＦコイルを備えるプローブヘッドを示す概略図である。
【図２】２つのＮｄＦｅＢ永久磁石および１０回巻ＲＦコイルを用いたプローブヘッドを、２つの側から示した図である。
【図３】鋼製のヨークから製作した「磁石・ヨーク複合体」、および寸法：1’’×1’’×0.5’’のＮｄＦｅＢ磁石を示す図である。
【図４】磁場マップ作成装置上に配置したハルバッハ磁石、およびその中央のギャップ内に位置決めされるガウスメータプローブを示した図である。
【図５】磁石が取り付けられたＣ字形状ヨーク、および磁石間に配置されたＲＦコイルを備えるプローブヘッドを示す概略図（側面図および正面図）である。
【図６】図２のプローブヘッドの磁石間のギャップ内の、３つの方向（幅方向、奥行き方向、および法線方向）において測定した磁場強度について、これらの方向の距離との依存関係を示した図である。
【図７】理論モデルの磁石における中央のギャップ内の磁場を陰で表した磁場マップである。
【図８】図２の磁石を有するプローブヘッドを用いて測定した、ナノ粒子アッセイの緩和減衰曲線を示すグラフである（β−ｈＣＧタンパク質に対する感受性を高めた磁気緩和スイッチ型ナノ粒子の溶液を、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水０．４マイクロリットル中の濃度６５ｎＭ（または１マイクログラム／ミリリットル）のｈＣＧを検出するのに使用した）。
【図９】磁石間、詳細には、磁石・ヨーク複合体の磁石（図３）の中央のギャップ、およびハルバッハ磁石（図４）の中央のギャップ内における３つの方向（幅方向、奥行き方向および法線方向）において測定した磁場強度について、これらの方向の距離との依存関係を示した図である（励起可能な領域の各方向の寸法を求める手法の例として、点線ボックスを付け加えた）。
【図１０】ハルバッハ磁石用のＲＦコイル共鳴回路を示す図である。
【図１１】磁石・ヨーク複合体用のＲＦコイル共鳴回路を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
前述の内容は、添付の図面に示した本発明の例示的な実施態様についての以下の詳細な説明から明らかになるであろう。図面における同一の符合は、異なる図をとおして同一の箇所（構成要素）を表すものとする。図面は必ずしも正確な縮尺ではなく、むしろ、本発明の実施態様を示すことに重点を置いている。
【００１２】
本発明にかかるプローブヘッドは、磁石および／または磁場生成手段と、少なくとも１つのＲＦコイルとを備えている。また、本発明にかかるプローブヘッドは、磁石とＲＦコイルの従来の組合せよりも遥かに小型かつ低コストである。
【００１３】
プローブヘッドの重量と寸法は、持ち運び型のＭＲ機器にとって重要なファクター（因子）である。例えば、軽量化や小型化は、システムの開発、製造、コストや設置に大きな意味合いを持つ。小型のプローブは、例えば、生体内に埋め込み可能な装置、材料試験用の埋込み型センサ、オンラインプロセスモニタリング（on-line process monitoring）用のセンサなどに活用することができる。さらに、本発明が提供する小型のプローブヘッドは低コストで作製できるので、使い捨て可能なプローブヘッドが役立つような用途にも利用することができる。
【００１４】
本発明の特徴の１つとして、磁石とラジオ周波数（ＲＦ）コイルを備えた磁気共鳴（ＭＲ）プローブヘッドのコンパクト化が挙げられる。詳細には、本発明は、プローブヘッドを用いた磁気共鳴シグナルレベル（特に、磁気共鳴緩和パラメータおよび磁気共鳴緩和時間）の測定を可能としながら、そのプローブヘッドの構成品の寸法を大幅に減少させるという課題に取り組んだものである。その結果、従来の磁気共鳴（ＭＲ）分光計の代わりに、緩和測定に特化したプローブヘッドを設計（製作）することにより、大幅な小型化および劇的なコスト削減の実現に至った。
【００１５】
磁石の形態およびヨークの設計は、初めに磁石およびヨーク構成による磁場強度の分布を理論的に推測することにより、必要に応じて決定できる。適切な磁場強度については、後で説明する。これは、当該技術分野で知られている一般的な分析方法を用いることで達成できる。
【００１６】
一実施態様では、少なくとも１つの磁石または磁場生成手段が、ギャップにおいて磁場を生成するように形成および／または構成されている。ある実施態様では、ＲＦコイルが、このような構成のギャップ内に部分的または全体的に収まるように位置決めされている。
【００１７】
磁石の所与の形態として、例えば、図１、図２および図３に概略的に示したような２つの対向する永久磁石の形態、ならびに図４に示したハルバッハ磁石の形態が挙げられる。ｘ方向、ｙ方向およびｚ方向の磁場は、当該技術分野で知られている一般的な方法を用いることで測定できる。例えば、ガウスメータプローブを磁石に対して一定位置に固定し、この磁石を三軸ステージを用いて段階的に移動させながら磁場強度を位置の関数として（位置に対する磁場強度の変化を）記録することにより、磁場マップを得ることができる。
【００１８】
磁場（例えば、算出または測定した磁場マップ）と、緩和測定に用いるＲＦパルスの長さ（パルス幅）とに基づき、ＲＦコイルまたはＲＦコイルアレイを設計（構成）すると同時に、当該ＲＦコイルまたはＲＦコイルアレイの適切な位置を決定することができる。パルスの長さと励起周波数帯域幅は負の相関関係にある。例えば、２マイクロ秒（μｓ）のパルスは５００キロヘルツ（ｋＨｚ）の励起周波数帯域幅に相当する（詳細については後述する）。励起周波数帯域幅により、１）ある体積空間を占めるサンプル領域に対し、そのサンプル領域の一部または全体を励起するのに必要となる磁場均一性、および／または２）所与の磁石または磁石アレイについて、その磁石または磁石アレイの磁場の存在下で、ある長さのＲＦパルスを用いて励起することのできる領域（体積空間）を計算することができる。
【００１９】
一般的に、励起周波数帯域幅が、必要となる磁場均一性を決める。サンプルにとって適切なまたは所望される大きさの磁場均一性を有する局所的な領域（体積空間）（例えば、サンプルの流体性または標本サイズによって変化し得る）で達成する磁石を設計（構成）した後、サンプル領域に含まれる励起可能な全てのスピンを励起できるコイルを設計（構成）する。したがって、本発明では、ある磁石形態について適切とされる励起周波数帯域幅に基づき、磁石・コイルの設計およびプローブヘッドの構造設計が行われる。
【００２０】
本発明にかかるプローブヘッドは、（ａ）少なくとも１つの磁場を生成する磁石または磁場生成手段、および（ｂ）サンプル領域が収まり得る空間を備え、前記サンプル領域は対応する励起可能領域を含んでおり；さらに、（ｃ）対応する検出領域を有するＲＦコイルを備え、ＲＦコイルの検出領域が前記励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように構成かつ位置決めされている。前記磁石または磁場生成手段が生成する磁場は不均一である。前記サンプル領域が収まる前記空間および前記ＲＦコイルは、サンプル領域の位置に対応した磁場分布にとって最適であるＲＦパルスの周波数帯域幅に応じて構成かつ位置決めされている。このようにして、前記プローブヘッドは、検出領域に含まれるサンプルから緩和測定パラメータを得られるように最適化されている。
【００２１】
本明細書で用いる「励起可能領域」という用語は、磁石および／または磁場生成手段が生成する磁場の存在下で、所与の長さのＲＦパルスの適用により高エネルギー状態に遷移する、サンプル領域内の水分子の水素核が占める体積空間のことを指す。
【００２２】
奇数の原子質量または奇数の原子番号を持つ全ての原子核（例えば、水分子の水素核）は、固有の核磁気モーメントを有している。このような原子核を静磁場に置くと、その運動量は少なくとも２つの異なる方向を取り得る。スピン１／２核（例えば、１Ｈ）の場合、磁場に対して平行方向または逆平行方向を取り得る。同じ静磁場に水素核の大集団を置いた場合、平行方向の水素核の数が逆平行方向の水素核の数よりも若干多くなる（常温で磁場０．５テスラ（Ｔ）の条件下において、その比率は1,000,003：1,000,000である）。これは、平行方向のほうがエネルギー的に若干好ましいからである。平行状態から逆平行状態への遷移は、核が共鳴周波数（磁場強度によって変わる）と呼ばれる周波数の電磁エネルギーを吸収することによって生じる。一般的に、磁場中の異なる箇所に位置する水素核は、異なる磁場強度に曝されるので、励起に必要な共鳴周波数が互いに異なる。したがって、従来のシステムでは、サンプルに含まれる大部分の水素核を十分に励起して有効な緩和測定値を得るのに、広い範囲の周波数が必要であった。所与のパルスの長さは、それに対応する励起周波数帯域幅を有し、所与の磁場において、ＲＦパルスを介した大量の水素核の励起を行う。励起後に生じたシグナルは、当該技術分野で知られている一般的な方法によって検出することができる。
【００２３】
一実施態様において、本発明にかかるプローブヘッドに備えられるＲＦコイルは、約０．４マイクロ秒（μｓ）から約１０マイクロ秒の長さのパルスを供給するように構成されている。典型的に、約０．５マイクロ秒から約４マイクロ秒の長さのパルスが用いられる。より典型的には、約１マイクロ秒から約４マイクロ秒の長さのパルスが用いられる。さらに典型的には、約１マイクロ秒から約３マイクロ秒の長さのパルスが用いられる。
【００２４】
本明細書で用いる「プローブヘッド」という用語は、核磁気共鳴システムのセンシング装置（検知装置）またはプローブ装置のことを指す。プローブヘッドは、哺乳動物の体内に部分的にまたは完全に埋め込まれてよい。一般的に、本発明にかかるプローブヘッドは、（ａ）磁場を生成する少なくとも１つの磁石および／または磁場生成手段、ならびに（ｂ）対応する検出領域を有しており、その検出領域が励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように位置決めされたＲＦコイル、を備えている。
【００２５】
一実施態様において、プローブヘッドは、サンプル領域および／またはポートが収まり得る空間を備えている。ある実施態様では、サンプル領域およびポートが収まり得る空間を、ＲＦコイル（ＲＦ回路の一部）としてもよい。この場合、ＲＦコイルは、例えば、開口部（すなわち、サンプル領域が収まり得る空間）を形成しながらサンプル領域を取り囲むように巻かれ、その開口部内にサンプル領域を配置できるようにする。別の実施態様では、サンプル領域および／またはポートが収まり得る空間を、ＲＦコイルの開口部とは異なるが、例えば、検出領域の一部または全体を取り囲むように形成されたＲＦコイルに適合させてもよい。このような場合の一例として、ＲＦコイル内のガラスキャピラリーが挙げられる。
【００２６】
ある実施態様では、ＲＦコイルが、約５００マイクロリットル（μｌ）未満の体積空間を取り囲むように巻かれている。別の実施態様では、ＲＦコイルが、約１００マイクロリットル未満の体積空間を取り囲むように巻かれている。さらに別の実施態様では、ＲＦコイルが、約１０マイクロリットル未満の体積空間を取り囲むように巻かれている。さらに別の実施態様では、ＲＦコイルが、約５マイクロリットル未満の体積空間を取り囲むように巻かれている。特定の実施態様では、ＲＦコイルが、約１．６マイクロリットル未満の体積空間を取り囲むように巻かれている。さらに別の実施態様では、ＲＦコイルが、約０．４マイクロリットル未満の体積空間を取り囲むように巻かれている。
【００２７】
また、埋め込み可能なプローブヘッドの場合、一般的に、サンプル領域を形成する部分の材質（特に、生体サンプルまたは生体組織と接し得るあらゆる部分の材質）は、生体適合性を有する。すなわち、前記材質は、装置が適切に動作できることおよび埋め込み対象となる動物が生物学的に機能することの双方を保証する材料で構成されており、および／または、必要に応じて、埋め込みが可能となるような生体不活性、生体模倣性または生体活性を付与するための、当該技術分野で知られている生理学的に許容可能なコーティング剤で被覆されている。適切な材料には、チタン、不活性シリコーンエラストマー、セラミクス、ガラス、高分子材料、ポリ−β−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）などが含まれる。１つ以上のサンプル領域および対応するポートを、当該技術分野で知られている方法を用いて形成してもよい。適切な方法には、型成形法または射出成形法や、２光子３次元リソグラフィ（two-photon three-dimensional lithography）などの微細加工方法（例えば、数ミリメートル未満のサイズのサンプル用容器を形成するための方法）が含まれる。プローブヘッドは、その構成品（例えば、ＲＦコイルおよび磁石など）を取り囲む「ハウジング」を備えていてもよい。ある実施態様では、前記ハウジングに、プローブヘッドの少なくとも１つの構成品（例えば、磁石、磁場生成手段、ＲＦコイルなど）が取り付けられる。
【００２８】
本明細書で用いる「ポート」という用語は、最も単純な意味では、上述したような開口部を指すが、サンプル領域への分析物または試薬の選択的な送入および／または排出を可能にする構造または装置を指す用語としても用いられ得る。
【００２９】
ある実施態様において、プローブヘッドは１つ以上の分離したサンプル領域を備えている。別の実施態様では、プローブヘッドは約１から約１００個のサンプル領域を備えている。さらに別の実施態様では、プローブヘッドは約１から約１０個のサンプル領域を備えている。さらに別の実施態様では、プローブヘッドは２個のサンプル領域を備えている。さらに別の実施態様では、プローブヘッドは１個のサンプル領域を備えている。
【００３０】
プローブヘッドが２個以上のサンプル領域を備える場合、そのプローブヘッドを、対応する検出領域を有するＲＦコイルを備えるものとしてもよく、この検出領域は、各サンプル領域の少なくとも一部を包含するように構成されてもよい。あるいは、プローブヘッドは、複数のＲＦコイルおよび／またはＲＦ回路を備えていてもよく、それらは各サンプル領域につき１つ、または複数のサンプル領域からなる各サブグループにつき１つの割合で備えられていてもよい。ある実施態様において、プローブヘッドは少なくとも２つのＲＦコイルを備えている。また、本発明にかかるＮＭＲシステムのプローブヘッドは、上述したような磁石または磁場生成手段を備えていてもよい。
【００３１】
プローブヘッドが、複数の分離したサンプル領域と、これらのサンプル領域を同時に精査するためのＲＦコイルを１つしか備えていない場合には、分離したサンプルチャンバ（分離領域）からの磁気共鳴シグナルまたは情報を区別するために、多重化方法（multiplexing method）を用いてもよい。例えば、利用可能な多重化方法の１つとして、多指数関数の緩和曲線（multi-exponential relaxation curve）から減衰定数の数値（例えば、スピン−スピン緩和定数Ｔ２の数値）を抽出する方法（T.J. LoweryらのAnal. Chem. (2008), 80, 1118-1123を参照されたい）が挙げられる。本発明にかかるプローブヘッドを用いて得られた緩和データは、次の等式で表される減衰指数関数曲線にフィッティングすることができる：
【００３２】
【数１】
2011503541.tif 000003
【００３３】
式中、ｆ(ｔ)は時間ｔに対する信号強度を表し、Ａｉはｉ番目の成分の振幅係数を表し、（Ｔ）ｉはｉ番目の成分の減衰定数（例えば、Ｔ２）を表す。
【００３４】
上述の緩和現象において検出されるシグナルは、個々の成分（ｉ＝１，２，３，４…ｎ）の合計であり、それぞれ、単指数関数、二重指数関数、三重指数関数、四重指数関数…多重指数関数と称される。科学や工学の分野では多重指数関数的プロセス（multi-exponential process）を解析する必要性が普遍的に存在するため、各係数についてのＡｉおよび（Ｔ）ｉの推測値を迅速に得るための数学的手法が幾つか確立されている（Istratov, A. A. & Vyvenko, O. F. 1999.「指数関数を用いた物理的現象の解析」Rev. Sci. Inst. 70(2): 1233-1257）。
【００３５】
本明細書で用いられる「磁石」という用語は、周辺における少なくともある程度の体積空間に磁場を生成する、任意の材料または材料の任意の組合せを指す。一般的に、この磁石は永久磁石である。適切な材料には、ＮｄＦｅＢ、ＦｅＣｏなどが含まれるが、これらに限定されない。複数の磁石を用いて、新たな磁石、すなわち、磁石アレイを形成するように構成してもよい。この磁石アレイとして、例えば、Ｃ字形状ヨークを備えた永久磁石、ハルバッハ磁石（円筒形状やその他の形状）、Ｕ字形磁石、トロイド磁石（ドーナツ型磁石）などが挙げられる。
【００３６】
本発明にかかるシステムの磁石、磁石形態および磁場生成手段は、磁気が弱くてもよく、および／または不均一な磁場を生成してもよい。典型的には、本発明にかかる磁石および／または磁石形態が生成する最大の磁場強度は、約０．２テスラ（Ｔ）から約２テスラである。より典型的には、約０．３テスラから約１．５テスラである。さらに典型的には、約０．３テスラから約１．５テスラである。さらに典型的には、約０．４テスラから約１．１テスラである。さらに典型的には、約０．２テスラから約１．１テスラである。さらに典型的には、約０．２テスラから約０．８テスラである。最も典型的には、約０．４５テスラから約０．８５テスラである。ある実施態様において、前記磁場強度は約２テスラ未満である。別の実施態様では、前記磁場強度は約１．１テスラ未満である。さらに別の実施態様では、前記磁場強度は約０．８テスラ未満である。
【００３７】
本明細書で用いる「不均一な磁場」という用語は、分光法において必要とされる磁場よりも均一性の低い磁場に対する表現である。均一性は、測定対象となる空間によって変化する。本願の場合、磁場均一性は約１０，０００ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍであってもよい。ある実施態様では、磁場均一性は約５０ｐｐｍ〜５，０００ｐｐｍであってもよい。特定の実施態様では、磁場均一性は約１００ｐｐｍ〜約１，０００ｐｐｍであってもよい。
【００３８】
また、一般的に、本発明にかかるシステムで用いる磁場は実質的に静磁場であり、すなわち、時間が経っても実質上変化しない。温度変動等による磁場の変化は、この「実質上」の変化に含めないものとする。
【００３９】
本発明にかかる小型のプローブヘッドは、生体磁気共鳴（インビボ（in-vivo）でのＮＭＲ）測定に用いることができるが、これに限定されない。哺乳動物の体内に完全に埋め込まれる小型のプローブヘッドの場合、そのプローブヘッドは、好ましくは、埋込みの侵襲性を軽減するために小型の磁石を備えている。典型的には、埋込み用の磁石は全方向の寸法が約２インチ（inch）（約５．０８センチメートル）未満である。より典型的には、埋込み用の磁石は全方向の寸法が約１インチ（inch）（約２．５４センチメートル）未満である。最も典型的には、埋込み用の磁石は全方向の寸法が約０．５インチ（inch）（約１．２７センチメートル）未満である。
【００４０】
本発明にかかるプローブヘッドは、インビトロ（生体外）（in-vitro）で用いられてもよく、例えば、小型および／または持ち運び型の磁気共鳴システムの一部として使用されてもよい。典型的には、このようなシステムに用いるプローブヘッドの磁石は全方向の寸法が約２インチ（inch）（約５．０８センチメートル）未満である。より典型的には、前記磁石は全方向の寸法が約１インチ（約２．５４センチメートル）未満である。最も典型的には、前記磁石は全方向の寸法が約０．５インチ（約１．２７センチメートル）未満である。各方向の寸法は、互いの寸法とは無関係に決定されてもよい。
【００４１】
本発明で用いる「磁場生成手段」という用語は、周辺における少なくともある程度の体積空間に磁場を生成する手段（装置）を指す。一般的に、磁場生成手段は電源を必要とし、電源が入った状態のときに、目標の磁場を生成する。磁場生成手段には、一例として、金属棒を備えた電磁石や金属棒を備えていない電磁石などが含まれるが、これらに限定されない（1994年の雑誌「Sensors and Actuators」に掲載されたCardotらの記事を参照のこと）。
【００４２】
磁場生成手段を用いるプローブヘッドは、哺乳動物の体内に埋め込み可能に構成することもできる。しかしながら、磁場生成手段は磁石よりも大型な場合が多く、かつ、磁石よりも複雑である（例えば、電源を必要とする）。したがって、より一般的には、磁場生成手段を用いる場合、プローブヘッドは、哺乳動物の体外で使い捨て使用される。
【００４３】
本発明にかかるシステムの磁石または磁場生成手段は、磁気共鳴シグナルの測定を可能にする十分な磁場強度の磁場をサンプル領域において生成するように選択かつ位置決めされる。所与の体積空間（例えば、サンプル領域）における磁石または磁場生成手段の磁場強度は、当該技術分野で知られている方法を用いて算出および／または近似することができる。一般的に、磁場強度は、磁石または磁場生成手段の性質、およびサンプル領域に対する磁石または磁場生成手段の位置によって変化する。また、サンプル領域における磁石または磁場生成手段の磁場強度は、当該技術分野で知られている方法や装置（例えば、ガウスメータ、テスラメータ、ホール効果プローブなど）によって測定することができる。典型的には、サンプル領域内の磁場強度が約０．２テスラ（Tesla）から約２テスラの範囲内であれば、磁気共鳴シグナルを測定するのに十分である。より典型的には、サンプル領域内の磁場強度が約０．２テスラから約１テスラの範囲内であれば、磁気共鳴シグナルを測定するのに十分である。さらに典型的には、サンプル領域内の磁場強度が約０．２テスラから約０．８テスラの範囲内であれば、磁気共鳴シグナルを測定するのに十分である。最も典型的には、サンプル領域内の磁場強度が約０．３テスラから約０．６５テスラの範囲内であれば、磁気共鳴シグナルを測定するのに十分である。
【００４４】
本発明にかかるプローブヘッドに適した磁石および磁場生成手段は、特定の寸法に限定されない。しかしながら、特に、埋め込み可能な携帯用（手持ち式）のプローブヘッドについては、小型の磁石が望ましい。典型的には、本発明にかかるプローブヘッドの少なくとも１つの磁石または磁場生成手段の各々について、その全方向の寸法は約２インチ（約５．０８センチメートル）未満である。より典型的には、前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段の各々について、その全方向の寸法は約１インチ（約２．５４センチメートル）未満である。最も典型的には、前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段の各々について、その全方向の寸法は約０．５インチ（約１．２７センチメートル）未満である。
【００４５】
本発明にかかるプローブヘッドは、磁気共鳴システムの一部として磁気共鳴シグナルを検知／測定するにあたり、そのプローブヘッドの中に（詳細には、１つ以上のサンプル領域内に）検知用試薬（検知剤）を収容するものであってもよい。
【００４６】
本明細書で用いる「検知剤」という用語は、サンプル特性を検知するか、サンプル特性に反応（応答）するか、またはサンプル特性に影響される物質であって、これにより、サンプル特性の存在および／または程度を、そのサンプルに関連する磁気共鳴シグナルの存在、変化または大きさと相関させる（結び付ける）物質のことを指す。本明細書で用いる「サンプル特性」という用語は、所与のサンプルにおける任意の化学的特性および／または物理的特性を指す。適切なサンプル特性として、分析物の濃度（すなわち、サンプルに含まれるターゲットの分子、イオンやラジカル）、ｐＨ値、イオン強度、含水状態（例えば、組織や生体液の含水状態、すなわち、組織や生体液に含まれる水の濃度）、温度などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
適切な検知剤として、乾燥試薬組成物、磁性粒子、応答性ポリマー、磁気共鳴造影剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
適切な乾燥試薬組成物には、例えば、ビオチン被覆乾燥ナノ粒子（biotinylated coated nanoparticle）（T.J. LoweryらのAnal. Chem. (2008), 80, 1118-1123を参照されたい）が含まれるが、これに限定されない。ビオチン被覆乾燥ナノ粒子は、例えば、０．０８３ｍＭのＦｅ液、１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水、および２０ｍｇ／ｍｌのデキストランで構成されるｐＨ７．４の２１６μＬのナノ粒子組成物として配合され得る。乾燥試薬組成物は、磁性粒子溶液（例えば、ビオチン被覆ナノ粒子溶液）を容器（例えば、ガラス製チューブ）に入れて、この容器を凍結乾燥装置（例えば、米国ニューヨーク州ガーディナーのＶｉｒＴｉｓ社製の凍結乾燥装置）で凍結乾燥させる（例えば、−８０℃で２４時間）ことによって調製できる。この乾燥試薬組成物をサンプル用容器の分離領域内に充填する際には、その１つ以上の各分離領域に対し、凍結時に使用した容器から当該乾燥試薬組成物を移しかえるようにしてもよい。
【００４９】
本発明で用いる「磁性粒子」という用語は、サンプル特性に反応（応答）するか、またはサンプル特性に影響される粒子であって、これにより、サンプル特性の存在および／または程度を、そのサンプルに関連する磁気共鳴シグナルの存在、変化または大きさと相関させる（結び付ける）粒子のことを指す。一般的に、磁性粒子は凝集することで応答する。また、典型的には、磁性粒子の平均粒径は１ｎｍ（ナノメートル）〜５μｍ（マイクロメートル）程度である。磁性粒子は、常磁性または超常磁性を有するものであってもよい。磁性粒子は、その表面に結合部位を有していてもよい。好ましくは、前記結合部位は、分析物の存在またはその濃度に応じて、磁性粒子の凝集度を変化させるものである。磁性粒子は、Ｆｅ、Ｓｉ、Ｓｎ、Ａｎ、Ｔｉ、Ｂｉ、ＺｒおよびＺｎのうちの少なくとも１つの酸化物および／または水酸化物を含んでいてもよい。好ましくは、磁性粒子は、超常磁性であり、かつ、約１ｎｍ〜約１００ｎｍの結晶子サイズを有している。ナノスケールの磁性粒子（磁性ナノ粒子）は、好ましくは、金属酸化物のコアを有しており、かつ、コアの直径が、約１ｎｍ〜約２５ｎｍ、約３ｎｍ〜約１０ｎｍ、または約５ｎｍである。前記結合部位は、次の１つ以上の種類、例えば、アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、多糖体、ウイルス、および細菌、に結合し得る。例えば、一実施態様において、前記結合部位は、１種、２種、またはそれ以上の種類のオリゴヌクレオチドおよび／または１種、２種またはそれ以上の種類のタンパク質に結合し得る。前記結合部位を有しているのは、１つ以上の磁性粒子と結合しているか、もしくは１つ以上の磁性粒子に関連付けられた（つまり、磁性粒子に対して親和性を示している）ポリマーまたはポリマーの一部であってもよい。好ましくは、前記結合部位は官能性基を含んでおり、例えば、前記結合部位は、次の１つ以上の種類、例えば、アミノ基、カルボキシ基、スルフヒドリル基、アミン基、イミン基、エポキシ基、ヒドロキシ基、チオール基、アクリレート基、およびイソシアノ基、を含んでいてもよい。
【００５０】
分析物は、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、ＲＮＡ、ＤＮＡ、抗体、生物、ウイルス、細菌、炭水化物、多糖体、およびグルコースからなる群の一種以上を含んでいてもよい。分析物は、また、例えば、脂質、気体（例えば、酸素、二酸化炭素など）、電解質（例えば、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、グルコース、マグネシウム、リン酸塩、リン酸エステル、カルシウム、アンモニア、乳酸塩、乳酸エステル）、リポタンパク質、コレステロール、脂肪酸、糖タンパク質、プロテオグリカン、およびリポ多糖体からなる群の一種以上を含んでいてもよい。
【００５１】
例えば、磁性粒子は、糖化ヘモグロビンに応答するものとされる。例えば、アミノＣＬＩＯナノ粒子（すなわち、アミノ基修飾された架橋デキストランで被覆された酸化鉄ナノ粒子）を、一般的な液相化学下でボロン酸化合物で修飾したものであってもよい。ボロン酸化合物（例えば、ボロン酸、フェニルボロン酸、ボロン酸、ボロネート（ボロン酸塩およびボロン酸エステル）など）は、ＨｂＡ１ｃと称される、他の種類の糖化ヘモグロビンとの違いに基づいて命名された特定の種類の糖化ヘモグロビンに対して親和性を有する。ヘモグロビンは、４つのサブユニット、すなわち、２本のα鎖と２本のβ鎖で構成されており、ＨｂＡ１ｃは２箇所の結合部位を有する。これにより、ＨｂＡ１ｃは、ボロン酸修飾された超常磁性酸化鉄粒子の凝集を促進する。ボロン酸化合物は、ヘモグロビンに結合したグルコースのシス−ジオール部位を介してサンプル中のＨｂＡ１ｃと反応し、五員環構造を形成する。ボロネート基は、様々な化学的性質により、固相体と共有結合し得るか、または固相体に静電的に結び付き得る。アミノＣＬＩＯナノ粒子などの固相体は、一般的な液相化学反応を用いてボロン酸化合物で修飾することができる。アミノＣＬＩＯナノ粒子は、アミノ基修飾された架橋デキストランで被覆された酸化鉄ナノ粒子である。デキストランポリマー被覆が付与する可溶性によって、このナノ粒子の液相化学反応が可能となる。適切なボロン酸化合物には、４−カルボキシフェニルボロン酸、３−ニトロ−５−カルボキシフェニルボロン酸、ｍ−アミノフェニルボロン酸（ＡＰＢＡ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で用いる「ナノセンサ」という用語は、常磁性の粒子または超常磁性の粒子であって、一般的には、ナノメートルスケールの粒子であり、磁性のコアとその周囲のポリマーマトリクス層とで構成されるか、かつ／または標的化合物もしくは分析物に対する結合部位または親和性基を、誘導体としてまたは官能基として有している。適切なナノセンサには、応答性ポリマーで被覆された磁性ナノ粒子が含まれる。これらナノセンサは、磁性ナノ粒子の能力を利用して、核磁気共鳴（ＮＭＲ）で検出可能な核スピン（以降、その一例である「水分子の水素原子」を代表例として用いる）をディフェーズして、ナノ粒子の凝集を利用せずに検出を行う。各ナノ粒子のポリマーマトリクス層は、検出対象の分析物および／または条件に曝されると膨張または収縮する。この結果生じるナノ粒子の粒径の変化は、ナノ粒子の近傍で自由拡散する水分子のディフェーズに影響を及ぼし、これにより、核磁気共鳴（ＮＭＲ）で検出可能な１つ以上の特性に影響を与える。公知の基準サンプルを用いて、核磁気共鳴（ＮＭＲ）で検出される特性を較正することにより、本発明にかかるプローブヘッドを用いた核磁気共鳴（ＮＭＲ）法で、検出対象の条件および／または分析物が試験サンプル中に存在するか否かを検出することができる。
【００５３】
検出対象の核が水分子の水素原子である場合、好ましくは、前記ポリマーマトリクスは、ポリマーの「メッシュ」を備えた刺激応答性ヒドロゲルまたは分子応答性ヒドロゲルの形態を取る。この「メッシュ」は結合部位によって架橋結合しているので、対象の分析物の物理的もしくは化学的刺激または物理的パラメータの変化に応じて、ポリマーマトリクスの体積、透過性および水素原子含有量が変化する。これは、ポリマーマトリクスを、親水性のポリマーネットワーク（ポリマー網目構造体）として構成することによって実現できる。この親水性のポリマーネットワークは、結合部位をペンダント基またはポリマー主鎖の一部として含んでおり、その結合部位は、分析物の成分と１つ以上の共有結合もしくは水素結合を形成するか、分析物の成分とのファンデルワールス相互作用によるか、または分析物の成分との物理的絡み合いにより、水の透過性（および／または環境中の他の分子の透過性）に変化を引き起こす。分析物の存在によってポリマーの架橋密度に変化が生じ、これが溶液中のポリマーの体積分率（体積パーセント）を変化させる。架橋密度の変化は、さらに、ナノ粒子の粒径を変化させ、これにより、ナノ粒子の拡散時間が変化する。以下の比例関係式から分かるように、拡散時間および比体積は、溶液について測定されるＴ２緩和度（１／Ｔ２）と比例する。
【００５４】
【数２】
2011503541.tif 000004
【００５５】
式中、Ｖｐは溶液中の粒子の比体積であり、Ｒは粒子半径であり、Ｄは水の拡散定数である。Ｒ２／Ｄは拡散時間τｄに等しい。水の拡散時間とは、ある粒子を超える場所まで水分子が拡散するのに必要な時間のことを指し、発生するＴ２緩和の大きさに比例する。
【００５６】
前記結合部位は、次の１つ以上の種類：ケミカルバインダ（化学結合剤）、電気活性メディエータ、電子対供与体および電子対受容体、であってもよい。結合部位は、アミノ基、カルボキシ基、スルフヒドリル基、アミン基、イミン基、エポキシ基、ヒドロキシ基、チオール基、アクリレート基およびイソシアノ基のうち少なくとも１種以上であってもよい。例えば、結合部位は、ｐＨを検知する酢酸部分（例えば、ポリ（アクリル酸）における酢酸部分）、またはジオールの存在（例えば、グルコースのジオール部分）を検知するフェニルボロン酸であってもよい。あるいは、結合部位は、結合対（binding pair）または結合性ペンダント（binding pendant）であり、例えば、同種抗原の存在下でクロスリンカーとして作用する抗体、または同種抗体の存在下でクロスリンカーとして作用する抗原などが挙げられ、これらは競合的なアフィニティ（親和性）反応により、マトリクスに出入りする水分子の水素原子の量および比体積の変化を調節する。これは、一般的に、分析対象の物理的パラメータの変化に応じてマトリクスポリマーの架橋度が調節されることで、水の透過性（磁性粒子近傍のマトリクスに出入りする水およびマトリクス領域内における水の並進拡散の量および速度を含む）が制御されることにより行われる。例えば、結合対は、低親和性リガンドに結合したリガンド結合タンパク質（例えば、炭水化物に結合したコンカナバリンＡ）であってもよい。この系にグルコースを投入することにより、低親和性リガンドがグルコースに置換され、マトリクスの架橋が変化する。別の例として、マトリクス固定化抗原またはマトリクス固定化標的と結合することでマトリクスを架橋する、マトリクス固定化抗体、マトリクス固定化抗体断片またはマトリクス固定化ペプチドが挙げられる。この結合よりも親和性の高い分析物の存在により、その架橋マトリクスが乱され、マトリクスの膨張が生じる。
【００５７】
上記のような応答性を有するマトリクスは、１種以上のモノマーおよび／またはポリマーを含む材質のマトリクスであってもよい。この１種以上のモノマーおよび／またはポリマーの官能基は、前記結合部位をナノ粒子に結び付けるか、または前記結合部位とナノ粒子とを安定な親和性状態に保持することによって（可逆的な）複合体を形成させる。前記ポリマーとして、天然ポリマー、合成ポリマー、天然ポリマーと合成ポリマーの組合せ、形状記憶ポリマー、ブロックコポリマー（ＰＥＯ（ポリエチレンオキシド）、ＰＰＯ（ポリプロピレンオキシド））、またはこれら各種類の誘導体が挙げられる。例えば、前記マトリクスポリマーとして、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）が挙げられる。前記マトリクスポリマーは、例えば、他にも、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＡＡｍ）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド）（ＰＤＥＡＡｍ）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ブチルメタクリレート）コポリマー（Ｐ（ＮＩＡＡｍ−ｃｏ−ＢＭＡ））、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ（例えば、プルロニック（登録商標））、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート（ＤＥＡ）、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリ−（メタクリル酸−エチレングリコール）グラフトコポリマー、ポリ（２−グルコシルオキシエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン−３（アクリルアミド）フェニルボロン酸）コポリマー、およびＮ−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアクリルアミドからなる群のうちの少なくとも１種以上であってもよい（あるいは、前記マトリクスポリマーは、この群のうちの少なくとも１種以上を含むものであってもよい）。前記官能基は、適切な化学官能基であれば何でもよく、例えば、カルボキシ基、アミノ基やスルフヒドリル基などである。また、１種以上の特定の部位は、前記官能基との（可逆的な）複合体化によって、物理的吸着および／もしくは水素結合によって、またはファンデルワールス相互作用によって、ナノ粒子に対して取り付けられてもよい。上記のような応答性を有するポリマー（応答性ポリマー）からなるマトリクスは、物理的刺激および／または化学的刺激を受けることによって、ポリマー層の比体積に影響を及ぼし、核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定可能な特性（例えば、Ｔ２緩和度）の検出可能な変化を引き起こす。
【００５８】
「応答性ポリマー」（本明細書において「スマートポリマー」とも称す）という用語は、例えば、ｐＨ、イオン強度、特定の分析物（分子や生体分子）などに対する感受性が高いポリマーのことを指す。応答性ポリマーの場合、サンプル（例えば、生体液）中の変化に応じて、ポリマーの水和レベル、架橋密度や他の特性などが変化する。ポリマーの状態が変化することにより、埋め込まれたＲＦコイルによって検出可能な磁気共鳴シグナルにも変化が生じる。適切なスマートポリマーは、例えば、Gemeinhart, RA, Chen J, Park, H, Park, Kによる２０００年の「高速応答性を有する超多孔質ヒドロゲルのｐＨ感度」J. Biomater. Sci. Polym. Ed.11: 1371-1380；Murakami Y, Maeda, Mによる２００５年の「収縮／膨張可能なＤＮＡ応答性ヒドロゲル」Biomacromolecules, 6: 2927-2929；Miyata, T, Uragami, T, Nakamae, Kらによる２００２年の「生体分子応答性ヒドロゲル」Adv Drug Deliv Rev, 54: 79-98；Zhang, R, Bowyer, A, Eisenthal, R, Hubble, Jらによる２００６年の「抗原応答性ヒドロゲルに基づくスマート膜」Biotechnol Bioeng；などに記載されており、当該技術分野で知られている。
【００５９】
本発明にかかるプローブヘッドは、ＲＦコイルを備えている。
【００６０】
本明細書で用いる「ＲＦコイル」という用語は、磁気共鳴システムの一部であるプローブヘッドを用いた分析時に、対応する検出領域における磁気共鳴シグナルを感知および／または検出するのに適したコイルであって、任意で、さらに、分析対象のサンプルに対し、対応する長さのＲＦパルスを適用（印加）および／または発生することのできるコイルを指す。適切なＲＦコイルの種類には、平面コイルおよび「立体型（whole volume）」コイルが含まれ、この「立体型」コイルとして、対向式サドルコイル、ソレノイドコイル、ヘルムホルツコイルなどが挙げられる。一般的には、本発明にかかるシステムで用いられるプローブヘッドは、ソレノイドコイルを備える。
【００６１】
本明細書で用いる「検出領域」という用語は、所与の磁気共鳴システムの一部である所与のＲＦコイルに関連した体積空間であって、そのＲＦコイルによって磁気共鳴シグナルを原則的に検出することができる体積空間を指す。本明細書で用いる「検出可能」または「検出することができる」という用語は、バックグラウンドのノイズレベルから識別可能または識別することができる、という意味を指し、すなわち、所与の磁気共鳴システムの一部である所与のＲＦコイルにより、バックグラウンドのノイズレベルからシグナルを識別できた場合、磁気共鳴シグナルを「検出可能」または「検出することができる」といえる。所与のＲＦコイル−磁気共鳴システムの組合せにおける検出領域は、当該技術分野で知られている方法を用いて算出および／または近似および／または測定することができる。しかしながら、一般的には、検出領域を近似すれば十分である。例えば、ソレノイドコイルの場合、一般的に、検出領域は実質上コイルで取り囲まれた領域であり、典型的には、この領域は略円筒形状である。ある実施態様において、ＲＦコイルは円筒形状である。つまり、ソレノイドコイルの場合、検出領域のだいたいの近似は、閉じた円筒形状の体積空間であり、極めて簡単に計算することができる。他の種類のＲＦコイルについても、同様の近似計算手法が当該技術分野で知られている（例えば、Mispelter, J., Lupu, M., Briquet, A.の「生物物理学実験および生物医学実験用のＮＭＲプローブヘッド」2006 Imperial College Press, Londonを参照されたい）。別の実施態様では、ＲＦコイルは、略円筒形状のコイル領域を取り囲むように巻かれており、かつ、その対応する検出領域は、実質上、この円筒形状の領域である。さらに別の実施態様では、ＲＦコイルは、そのコイル領域が励起可能領域の約８０パーセントから約１００パーセントに相当するように位置決めされている。さらに別の実施態様では、ＲＦコイルは、そのコイル領域が励起可能領域の実質上全体に相当するように位置決めされている。
【００６２】
本明細書で用いる「感受領域」という用語は、励起可能領域と検出領域との重複する領域であって、ＲＦコイルを用いて磁気共鳴シグナルを検出することができる領域のことを指す。感受領域は、充填率（例えば、ＲＦコイルの検出領域がサンプル領域内を占める割合）によって決まる。
【００６３】
ある実施態様では、充填率は約１０パーセントから約１００パーセントである。別の実施態様では、充填率は約５０パーセントから約１００パーセントである。さらに別の実施態様では、充填率は約８０パーセントである。さらに別の実施態様では、充填率は実質上１００パーセントである。さらに別の実施態様では、充填率は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．５、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．９、または約１である。
【００６４】
典型的には、検出領域は励起可能領域の約１０パーセントから約１００パーセントに相当する。より典型的には、プローブヘッド内の所与のＲＦコイルの検出領域は、励起可能領域の約５０パーセントから約１００パーセントに相当する。さらに典型的には、検出領域は励起可能領域の約８０パーセントに相当する。最も典型的には、検出領域は励起可能領域の実質上全体に相当する。
【００６５】
また、典型的には、励起可能領域は検出領域の約１０パーセントから約１００パーセントに相当する。より典型的には、励起可能領域は検出領域の約５０パーセントから約１００パーセントに相当する。さらに典型的には、励起可能領域は検出領域の約８０パーセントから約１００パーセントに相当する。最も典型的には、励起可能領域は検出領域の実質上全体に相当する。
【００６６】
また、プローブヘッド内の所与のサンプル領域について、典型的には、そのサンプル領域は励起可能領域の約１０パーセントから約１００パーセントに相当する。より典型的には、そのサンプル領域は励起可能領域の約５０パーセントから約１００パーセントに相当する。さらに典型的には、そのサンプル領域は励起可能領域の約８０パーセントから約１００パーセントに相当する。さらに典型的には、そのサンプル領域は励起可能領域の実質上全体に相当する。最も典型的には、そのサンプル領域は励起可能領域の実質上全体に相当し、かつ、検出領域がそのサンプル領域の実質上全体に相当する。
【００６７】
ある実施態様では、サンプル領域は励起可能領域の実質上全体に相当し、かつ、検出領域がそのサンプル領域の実質上全体に相当する。さらに別の実施態様では、サンプル領域は感受領域の約１０パーセントから約１００パーセントに相当する。
【００６８】
約０．２テスラ（Tesla）から１．１テスラの範囲の磁場に対しては、典型的に、約５００マイクロリットル（μｌ）未満の対応する検出領域を有するＲＦコイルが用いられる。より典型的には、約１００マイクロリットル未満の対応する検出領域を有するＲＦコイルが用いられる。さらに典型的には、約１０マイクロリットル未満の対応する検出領域を有するＲＦコイルが用いられる。さらに典型的には、約５マイクロリットル未満の対応する検出領域を有するＲＦコイルが用いられる。最も典型的には、約１．６マイクロリットル未満の対応する検出領域を有するＲＦコイルが用いられる。ある実施態様では、約１．６マイクロリットル未満の対応する検出領域を有するＲＦコイルが用いられ、かつ、サンプル領域が約０．４マイクロリットルに設定される。
【００６９】
本発明にかかる所与のプローブヘッドのＲＦコイルは、磁場の存在下でサンプルの磁気共鳴シグナルを感知および／または検出し、感知したシグナルを処理手段に供給する。この処理手段は、プローブヘッド内に設けられていても、プローブヘッド内に設けられていなくてもよい。いずれにせよ、プローブヘッドは、感知したシグナルを処理手段に供給するための、当該技術分野で知られている任意の部品、例えば、回路、論理回路、電源や他の部品（例えば、キャパシタ）などを備えている。例えば、本発明にかかるプローブヘッドは、ＲＦコイルと処理手段とを外部ピックアップコイルを介して互いに誘導性結合（誘導性カップリング）させた磁気共鳴システムにおいて用いられる場合、一般的に、そのＲＦコイルが、１つ以上の同調用キャパシタを回路内に設けたＲＦ回路の一部をなすように構成される。一実施態様では、プローブヘッドは、さらに、少なくとも１つのキャパシタを備えており、ＲＦコイルとこの少なくとも１つのキャパシタとがＲＦ回路の一部をなしている。
【００７０】
本発明の一実施態様は、（ａ）磁場を生成する少なくとも１つの磁石；および（ｂ）対応する検出領域を有しており、その検出領域が励起可能領域の約８０パーセントから約１００パーセントに相当するように構成および位置決めされたＲＦコイル；を備えたプローブヘッドであり、前記磁場の磁場強度を約１．１テスラ（Tesla）未満とした、磁気共鳴緩和測定用のプローブヘッドである。
【００７１】
本発明の別の実施態様は、（ａ）磁場を生成する少なくとも１つの永久磁石；および（ｂ）対応する検出領域を有しており、その検出領域が励起可能領域の約８０パーセントから約１００パーセントに相当するように構成および位置決めされたＲＦコイル；を備えたプローブヘッドであり、前記磁場の磁場強度を約１．１テスラ（Tesla）未満とした、磁気共鳴緩和測定用のプローブヘッドである。
【００７２】
本発明のさらに別の実施態様は、（ａ）磁場を生成する少なくとも１つの永久磁石；および（ｂ）対応する検出領域を有しており、その検出領域が励起可能領域の実質上全体に相当するように構成および位置決めされたＲＦコイル；を備えたプローブヘッドであり、前記磁場の磁場強度を約１．１テスラ（Tesla）未満とした、磁気共鳴緩和測定用のプローブヘッドである。
【００７３】
本発明のさらに別の実施態様は、（ａ）磁場を生成する少なくとも１つの永久磁石；および（ｂ）対応する検出領域を有しており、その検出領域が励起可能領域の実質上全体に相当するように構成および位置決めされたＲＦコイル；を備えているとともに；さらにサンプル領域を備えたプローブヘッドであり、前記磁場の磁場強度を約１．１テスラ（Tesla）未満とし、前記サンプル領域を前記励起可能領域の約１０パーセントから約１００パーセントとした、磁気共鳴緩和測定用のプローブヘッドである。
【００７４】
本発明のさらに別の実施態様は、（ａ）磁場を生成する少なくとも１つの永久磁石；および（ｂ）対応する検出領域を有しており、その検出領域が励起可能領域の実質上全体に相当するように構成および位置決めされたＲＦコイル；を備えているとともに；さらにサンプル領域を備えたプローブヘッドであり、前記磁場の磁場強度を約１．１テスラ（Tesla）未満とし、前記サンプル領域を前記励起可能領域の約５０パーセントから約１００パーセントとした、磁気共鳴緩和測定用のプローブヘッドである。
【００７５】
本発明のさらに別の実施態様は、（ａ）磁場を生成する少なくとも１つの永久磁石；および（ｂ）対応する検出領域を有しており、その検出領域が励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように構成および位置決めされたＲＦコイル；を備えているとともに；さらにサンプル領域を備えたプローブヘッドであり、前記磁場の磁場強度を約１．１テスラ（Tesla）未満とし、前記サンプル領域を前記励起可能領域の実質上全体に相当するように設定し、かつ、前記検出領域を前記サンプル領域の実質上全体に相当するように設定した、磁気共鳴緩和測定用のプローブヘッドである。
【００７６】
本発明のさらに別の実施態様は、（ａ）磁場を生成する少なくとも１つの永久磁石；および（ｂ）対応する検出領域を有しており、その検出領域が励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように構成および位置決めされたＲＦコイル；を備えているとともに；さらにサンプル領域を備えたプローブヘッドであり、前記磁場の磁場強度を約１．１テスラ（Tesla）未満とし、前記励起可能領域と前記検出領域との重複する領域を感受領域とし、サンプル領域を前記感受領域の約１０パーセントから約１００パーセントとした、磁気共鳴緩和測定用のプローブヘッドである。
【００７７】
本発明のさらに別の実施態様は、（ａ）磁場を生成する少なくとも１つの永久磁石；および（ｂ）対応する検出領域を有しており、その検出領域が励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように構成および位置決めされたＲＦコイル；を備えたプローブヘッドであり、前記磁場の磁場強度を約１．１テスラ（Tesla）未満とし；当該プローブヘッドは、さらに、サンプル領域を形成する構造体を備えており、前記励起可能領域と前記検出領域との重複する領域を感受領域とし、前記サンプル領域を前記感受領域の約５０パーセントから約１００パーセントとした、磁気共鳴緩和測定用のプローブヘッドである。
【００７８】
本発明のさらに別の実施態様は、（ａ）磁場を生成する少なくとも１つの永久磁石；および（ｂ）対応する検出領域を有しており、その検出領域が励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように構成および位置決めされたＲＦコイル；を備えているとともに；さらにサンプル領域を備えたプローブヘッドであり、前記磁場の磁場強度を約１．１テスラ（Tesla）未満とし、前記励起可能領域と前記検出領域との重複する領域を感受領域とし、前記サンプル領域を前記感受領域の実質上全体に相当するように設定した、磁気共鳴緩和測定用のプローブヘッドである。
【００７９】
本発明のさらに別の実施態様は、（ａ）磁場を生成する２つの永久磁石；および（ｂ）対応する検出領域を有しており、その検出領域が励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように構成および位置決めされたＲＦコイル；を備えたプローブヘッドであり、前記磁場の磁場強度を約１．１テスラ（Tesla）未満とし、前記ＲＦコイルが、サンプル領域を取り囲むようにサンプル用チューブまたはキャピラリーの周りに巻かれており、前記ＲＦコイルと前記サンプル用チューブまたは前記キャピラリーとが、前記サンプル用チューブ内または前記キャピラリー内のサンプル領域を取り囲んでいる、磁気共鳴緩和測定用のプローブヘッドである。ある実施態様では、前記励起可能領域と前記検出領域との重複する領域が感受領域とされ、前記サンプル領域は前記感受領域の約５０パーセントから約１００パーセントに相当する。
【００８０】
本発明のさらに別の実施態様は、（ａ）磁場を生成する２つの永久磁石；および（ｂ）（１）対応する検出領域を有するＲＦコイルと（２）キャパシタとを含むＲＦ回路；を備えたプローブヘッドであり、前記ＲＦコイルは、その検出領域が励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように構成および位置決めされており、前記磁場の磁場強度を約１．１テスラ（Tesla）未満とし、前記ＲＦコイルが、サンプル領域を取り囲むようにサンプル用チューブまたはキャピラリーの周りに巻かれており、前記ＲＦコイルと前記サンプル用チューブまたは前記キャピラリーとが、前記サンプル用チューブ内または前記キャピラリー内のサンプル領域を取り囲んでおり、前記励起可能領域と前記検出領域との重複する領域を感受領域とし、前記サンプル領域を前記感受領域の約５０パーセントから約１００パーセントとした、磁気共鳴緩和測定用のプローブヘッドである。
【００８１】
本発明のさらに別の実施態様は、（ａ）ヨークに取り付けられ、磁場を生成する２つの永久磁石；および（ｂ）（１）対応する検出領域を有するＲＦコイルと（２）キャパシタとを含むＲＦ回路；を備えたプローブヘッドであり、前記ＲＦコイルは、その検出領域が励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように構成および位置決めされており、前記磁場の磁場強度を約１．１テスラ（Tesla）未満とし、前記ＲＦコイルが、サンプル領域を取り囲むようにサンプル用チューブまたはキャピラリーの周りに巻かれており、前記ＲＦコイルと前記サンプル用チューブまたは前記キャピラリーとが、前記サンプル用チューブ内または前記キャピラリー内のサンプル領域を取り囲んでおり、前記励起可能領域と前記検出領域との重複する領域を感受領域とし、前記サンプル領域を前記感受領域の約５０パーセントから約１００パーセントとした、磁気共鳴緩和測定用のプローブヘッドである。本発明の別の詳細な実施態様は、先行する段落で説明したプローブヘッドであって、約０．４マイクロ秒から約１０マイクロ秒、約１マイクロ秒から約４マイクロ秒、もしくは約１．５マイクロ秒から約２．５マイクロ秒の長さのパルスを使用可能なブローブヘッドであるか、または各磁石の全方向の寸法を、他の磁石とは無関係に、約２インチ（inch）（約５．０８センチメートル）未満、約１インチ（約２．５４センチメートル）未満、もしくは約０．５インチ（約１．２７センチメートル）未満としたプローブヘッドである。本発明のさらに別の実施態様は、先行する段落や後述する実施例において説明しているプローブヘッドを組み立てる方法を含む。一実施態様は、磁気共鳴緩和計用のプローブヘッドを組み立てる方法である。この方法は、（ａ）磁場を生成する少なくとも１つの磁石または磁場生成手段を用意するステップと、（ｂ）ＲＦコイルを用意するステップと、（ｃ）前記ＲＦコイルを、その対応する検出領域が励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように位置決めするステップと、（ｄ）関連する励起可能領域を有するサンプル領域が収まり得る空間を、位置決めするステップと、（ｅ）前記サンプル領域のための空間および前記ＲＦコイルを、前記検出領域の位置に対応した磁場分布にとって最適であるＲＦパルスに応じて構成するステップとを備えている。このようにして、前記プローブヘッドは、前記サンプル領域に含まれるサンプルから、緩和測定パラメータが得られるように最適化されている。
【００８２】
別の実施態様は、持ち運び式の磁気共鳴緩和測定に用いる小型のプローブヘッドを組み立てる方法である。この方法は、（ａ）２つの磁石または磁場生成手段をヨークに取り付けて、一方の磁石または磁場生成手段のＳ極面を他方の磁石または磁場生成手段のＮ極面に対向させて磁石間または磁場生成手段間にギャップを形成し前記ギャップにおいて磁場を生成するステップと、（ｂ）対応する励起可能領域を含むサンプル領域が収まり得る空間を位置決めするステップと、（ｃ）対応する検出領域を有したＲＦコイルを、前記ギャップ内に位置決めするステップとを備え、前記ＲＦコイルは所定の長さのＲＦパルスを発生するように構成され、かつ、その検出領域が前記ギャップ内において励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように構成されている。このようにして、前記プローブヘッドは、前記サンプル領域に含まれるサンプルから、緩和測定パラメータが得られるように最適化されている。
【００８３】
さらなる実施態様において、持ち運び型の磁気共鳴緩和計に用いられる小型のプローブヘッドを組み立てる方法は、さらに、前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段の磁場マップを用意および／または算出および／または測定するステップを備えており、前記ＲＦコイルを用意するステップが、前記磁場マップに基づいて、対応する前記検出領域が前記励起可能領域と少なくとも同体積になるような寸法を有するＲＦコイルを選択または製造することを含んでいる。
【００８４】
さらなる別の実施態様において、持ち運び型の磁気共鳴緩和計に用いられる小型のプローブヘッドを組み立てる方法は、さらに、前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段の磁場マップを用意、算出または測定するステップを備えており、前記ＲＦコイルを位置決めするステップが、前記磁場マップに基づいて、ＲＦコイルを、その対応する前記検出領域が前記励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように位置決めすることを含んでいる。
【００８５】
さらなる別の実施態様において、持ち運び型の磁気共鳴緩和計に用いられる小型のプローブヘッドを組み立てる方法は、さらに、前記少なくとも１つの磁石または磁場生成手段の磁場マップを用意、算出または測定するステップを備えており、前記ＲＦコイルを用意するステップが、前記磁場マップに基づいて、対応する前記検出領域が前記励起可能領域と少なくとも同体積になるような寸法を有するＲＦコイルを選択または製造することを含み、前記ＲＦコイルを位置決めするステップが、前記磁場マップに基づいて、ＲＦコイルを、その対応する前記検出領域が前記励起可能領域と少なくとも部分的に重複するように位置決めすることを含んでいる。
【実施例】
【００８６】
［実施例１］
図２のプローブヘッド（以降「Ａｂｅ」プローブヘッドと称す）を、特注加工のＣ字形状ヨーク２０８（寸法：0.688’’×0.5’’×0.438’’、材質：鋼）（記号の(’’)は「インチ」を表す）、特注加工の電子装置用筐体２０１（寸法：1’’×0.5’’×0.5’’、材質：アルミニウム）、コイルホルダ２０２（寸法：0.19’’×0.19’’’、材質：テフロン（登録商標））、磁石位置決め手段（寸法：0.438’’×0.5’’×0.063’’、材質：テフロン）、サンプル用チューブ２０３（寸法：外径1mm、内径0.5mm、長さ0.6インチ（約1.52センチメートル）、材質：テフロン）、および１０回巻ＲＦコイル２０４（ゲージ３２番（米国ワイヤゲージ規格）のエナメル被覆銅線であり、ロックタイト瞬間接着剤を用いてサンプル用チューブに手巻きで取り付けたもの）から製作した。同調回路（共振回路）を、１０〜１２０ｐＦ（ピコファラッド）の整合用の可変キャパシタ２０６、２つの固定キャパシタ２０５と１０〜１２０ｐＦの可変キャパシタ２０６との組合せ、およびバルクヘッド型ＳＭＡコネクタ２０７を用いて製作した。
【００８７】
図１および図５に概略的に示した構成と同じく、前記鋼製のヨーク２０８に、市販の安価なＮｄＦｅＢ永久磁石２００を２つ取り付けた（図１および図５には、Ｃ字形状ヨーク１０１に取り付けられた２個の磁石１００、および磁石と磁石の間に配置されたＲＦコイル１０２が示されている）。この磁石の寸法は1/4’’×1/8’’×1/2’’であり、そのうちの1/8’’軸に沿って着磁されていた。支持ヨークを含むアレイの最大寸法は1/2’’であった。鋼製のヨークにより、磁石ブロック間の磁束が流れ易くなるため、高磁気パーミアンスの経路を形成すると考えられる。２つの磁石片の間のギャップにおける中央部分を中心として、３方向の軸に沿って磁場を測定することにより、磁場マップを作成した。図６および図７にその磁場分布を示す。
【００８８】
磁気マップに基づいて、ソレノイドＲＦコイル２０４を、感受領域（例えば、短いＲＦパルスで励起される励起可能領域と検出領域との重複する領域）が最大限になるように設計（構成）および位置決めした。このような構成は、当該ＲＦコイルを、ＲＦパルスの周波数帯域幅によって決まる体積空間（図６のボックスで囲んだ領域６００、すなわち、直径：約１ｍｍ、長さ：約２ｍｍの領域）を取り囲むように巻くことで実現した。当該ＲＦコイルは、このような寸法を用いて製作された。このようにして、１マイクロリットル（１立方ミリメートル）の感受領域を有し、磁石間のギャップの約２０％を占めるコイルが得られた。このコンセプトをさらに活用するのであれば、一案として、例えば、磁石の各側に２つ以上のブロック（磁石など、何らかの磁場を生成する手段）を設けることが考えられる。こうすることで、磁場分布のさらなる制御が可能となり、同程度の感受領域を維持しつつも、さらなる小型化を達成することができる。
【００８９】
Ａｂｅプローブヘッドを、Ｔｏｍｃｏ社のパルスアンプを装備しＰｒｏｓｐａソフトウェア（ニュージーランド国ウェリントンのＭａｇｒｉｔｅｋ社製）で制御されたＫＥＡ分光装置（図示せず；ニュージーランド国ウェリントンのＭａｇｒｉｔｅｋ社製）に取り付けた。前記同調回路は、そのＰｒｏｓｐａソフトウェアによる「ゆらぎ（wobble）」マクロを用いて、当該技術分野で知られている一般的な手順であるいわゆるラーモア周波数に調整した。同じくＰｒｏｓｐａソフトウェアの「cpmgadd」マクロおよび「cpmgint」マクロで制御された一般的なＣＰＭＧ法のパルスシーケンスを用いて当該技術分野で知られている一般的な手順であるシグナルを得た。図８に、一般的なＣＰＭＧ法のパルスシーケンスを用いて得られた信号減衰曲線を示す。
【００９０】
サンプルは、溶融シリカガラス製のキャピラリーを装着したシリンジによって充填した。一連の硫酸銅（ＣｕＳＯ４）溶液およびナノ粒子含有アッセイ溶液を分析した。このナノ粒子アッセイ溶液は、ｈＣＧタンパク質のβサブユニットに結合する抗体修飾ナノ粒子を成分として含むものであった（Kim, G. Y., Josephson, L., Langer, R., Cima, M. J.らの「ヒト絨毛膜ゴナドトロピンの磁気緩和スイッチ検出」2007, Bioconjugate Chemistry 18(6), 2024-2028）。ナノ鉄粒子：０．１４ｍＭ、およびｈＣＧのβサブユニット：０μｇ／ｍＬをリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４緩衝液）に含ませた溶液、ならびにナノ鉄粒子：０．１４ｍＭ、およびｈＣＧのβサブユニット：１μｇ／ｍＬをリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４緩衝液）に含ませた溶液の２種類を調整した。これらの溶液のＴ２を測定するために、Ｂｒｕｋｅｒ社のｍｉｎｉｓｐｅｃ（溶液３００マイクロリットルを使用）およびＡｂｅプローブヘッド（溶液０．４マイクロリットルを使用）を用いた。いずれの測定結果も、ｈＣＧの投入に起因するＴ２の減少を示した。しかし、Ａｂｅの磁石を用いた場合のＴ２の絶対値は、Ｂｒｕｋｅｒ社のｍｉｎｉｓｐｅｃを用いた場合のＴ２の絶対値よりも小さかった。この理由として、Ａｂｅプローブヘッドを用いて測定したＴ２値が、拡散、温度および刺激エコー（スティミュレーテッドエコー）の影響を含んだ実効Ｔ２値（effective T2 value）であったためと考えられる。しかしながら、最も重要な結果は、ｈＣＧの投入に起因する変化がＴ２測定値に現れ、かつ、この情報が、コストおよびサイズともに前記Ｂｒｕｋｅｒ社のｍｉｎｉｓｐｅｃを何桁も下回るＡｂｅプローブヘッドを用いて上手く得られたことである。
【００９１】
［実施例２］
磁石の形態およびヨークの設計は、初めに磁石・ヨーク構成による磁場強度の変化を理論的に推測することにより決定できる。これを、一般的な分析方法を用いて行った。この方法に従い、２つのＮｄＦｅＢ永久磁石３０１（寸法：1’’×1’’×0.5’’）を含む磁石アセンブリを製作した（図３の「磁石・ヨーク複合体（またはＴ２ヨーク）」を参照されたい）。ヨーク３００は、一般的な加工方法によって鋼材から製作された。ガウスメータプローブを磁石に対して一定位置に固定し、この磁石を三軸ステージを用いて段階的に移動させながら磁場強度を位置の関数として（位置に対する磁場強度の変化を）記録することにより、ｘ方向（幅方向）、ｙ方向（法線方向）およびｚ方向（奥行き方向）の磁場を測定した。ｘ方向、ｙ方向およびｚ方向に沿った各方向の強度は、そのうちの２つをゼロに固定した状態で残りの一方向を段階的に変化させることで測定した。同様のプロセスを、組付前のハルバッハ磁石に対して行った（図４は、ハルバッハ磁石４００の磁場を、ガウスメータプローブ４０１を用いて測定している際の様子を示している）。
【００９２】
磁石・ヨーク複合体およびハルバッハ磁石の各形態の磁場について、その磁場に関して測定した数値を、横軸に位置、縦軸に磁場強度をとったグラフとして図９に示した。データは、２次関数（ｙ＝ａｘ２＋ｂｘ＋ｃ）を用いてフィッティングした。このグラフの情報は、ＲＦコイルを製作（設計）する際に用いた。詳細には、そのＲＦコイルの各方向の寸法の長さを、２マイクロ秒（μｓ）のＲＦパルスで励起可能な体積空間に対応するように製作（設計）した。例えば、２マイクロ秒のパルスは、５００キロヘルツ（ｋＨｚ）の周波数帯域幅を励起する（周波数帯域幅＝（パルスの長さ）−１）。図３に示した磁石・ヨーク複合体の場合、磁場均一領域は、５３５ミリテスラの磁場強度を有する。この領域における水素核の共鳴周波数は、次の等式から算出できる。
【００９３】
【数３】
2011503541.tif 000005
【００９４】
式中、ｆは共鳴周波数（ヘルツ；Ｈｚ）であり、γは１Ｈ核の磁気回転比（267.522×106rad s-1 T-1）であり、Ｂ０は磁場（テスラ）である。
【００９５】
上記の等式から、磁石・ヨーク複合体の共鳴周波数は２２．８メガヘルツ（ＭＨｚ）である。この等式は、サンプルを励起させることのできる磁場領域の範囲を決定する際にも利用できる。この等式をＢ０の等式に変化させて、ｆに５００キロヘルツ（ｋＨｚ）を代入すると、ΔＢ０＝１１ミリテスラが算出される。この数値を用いて、２マイクロ秒（μｓ）のパルスで励起可能なサンプル空間の各方向の寸法を求めることができる。図９のグラフは、これを図３および図４の各磁石に適用する場合の様子を表している。まず磁石・ヨーク複合体の場合、図９のグラフに対し、１１ミリテスラ（ｍＴ）に相当する高さを有する点線ボックスを、そのいずれかの縁部が「幅方向」のフィッティング曲線の極小値に位置するように、且つ、反対側の縁部の２つのコーナー（角）が「幅方向」のフィッティング曲線と交差するように配置することにより、点線ボックスの適切な幅を決定することができる。この点線ボックスの幅（５ミリメートル（ｍｍ）未満）は、感受領域が最大になるように励起コイル（ＲＦコイル）が取り囲む領域の、「幅方向」における寸法に相当する。図９には、ハルバッハ磁石の「法線方向」についても、これと同様の点線ボックスが示されている。このような測定を行う場合に他の解析方法を用いてもよいが、共通する一般的な概念としては、まずΔＢ０をとり、磁場マップを用いてΔＢ０を各方向の寸法の算出に利用するということである。
【００９６】
図１０および図１１に、プローブヘッドを完成させるためのＲＦ回路を示す。図１０はハルバッハ磁石用に製作したＲＦ回路であり、図１１は磁石・ヨーク複合体用に製作したＲＦ回路である。コイル１０００は、市販されているインダクタからカスタムメイド（特注製造）されたコイル（実施例１のように、インダクタを手で巻いたものでもよい）であり、このコイル１０００は、キャパシタ１００３およびバルクヘッド型ＳＭＡコネクタ１００２を含むＲＦ回路の一部とされ、サンプル用チューブ１００１を介してサンプルが輸送されるサンプル領域を取り囲み、支持プレート１００４に支持されていた。磁気共鳴シグナルを、このようなプローブヘッドを用いて上手く測定することができた（データは図示せず）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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