(57)【要約】  本発明は、プロテアソーム活性によって媒介される疾患状態を予防及び/または治療することを意図した医薬組成物の製造における、プロテアソーム活性モジュレーターとしての、少なくとも1種の式(I)の窒素複素環誘導体の使用に関する。
2011526620.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロテアソーム活性によって媒介される疾患状態を予防及び/または治療することを意図した医薬組成物の製造における、プロテアソーム活性モジュレーターとしての、少なくとも1種の式(I)の窒素複素環誘導体の使用。
【化１】
2011526620.tif 000018
[式中、
Hetは、1個もしくは複数の直鎖状もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和のC1〜C4アルキル基で任意選択で置換されているトリアゾールまたはオキサジアゾール基を表し、
Ar1は、
-H、
-ハロゲン基、あるいは
-直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキル基、あるいは
-直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルコキシ基
から選択される少なくとも1個のR基で置換されているC6〜C10アリール基を表し、
Aは、
-共有結合、あるいは
-*-X-C(R4R6)-□、
(式中、*-は、Ar1との共有結合を表し、-□は、-C(O)-との共有結合を表し、Xは、直鎖状もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキレン基、またはヘテロ原子を表し、R4及びR6は、互いに独立に、Hまたは直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキル基から選択される)、あるいは
-直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキレン基
を表し、
Bは、1個もしくは複数のC1〜C5ヒドロキシアルキル基で任意選択で置換されている直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキレン基、またはC6〜C10アリーレン基を表し、
R3は、Hまたは直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキル基を表し、
Zは、-(R5)n-(Ar2)mを表し、n及びmは、互いに独立に、0または1を表し、ただし、nまたはmの少なくとも1つは、1であり、
-R5は、O、NもしくはSから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含む、直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキルまたはアルキルアミド基を表し、
-Ar2は、上記で定義したような少なくとも1個のR基で置換されているC6〜C10アリール基を表す]
【請求項２】
Hetが、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール-または4-メチル-1,2,4-トリアゾール基から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Hetが、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾールまたは4-メチル-1,2,4-トリアゾール基から選択される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記窒素複素環誘導体が、式(IIA)または(IIB)のものであり、
【化２】
2011526620.tif 000019
式中、Ar1、Ar2、A、B及びR3は、請求項１に記載の通りである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
Ar1及びAr2が、互いに独立に、少なくとも1個のR基で置換されているフェニル基またはナプチル基、特に、フェニル基を表す、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
Ar1が、同一または異なる少なくとも2個のR1基で置換されており、前記R1基は、請求項１に記載のR基の通りである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
R1が、
-H、あるいは
-ClまたはBr、あるいは
-メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、またはiso-、sec-もしくはtert-ブチル基、あるいは
-メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはiso-プロポキシ基、n-ブトキシまたはiso-、sec-もしくはtert-ブトキシ基
から選択される、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
Ar2が、同一または異なる少なくとも2個のR2基で置換されており、前記R2基は、上記に定義されているR基の通りである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
R2が、
-H、あるいは
-メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチルまたはiso-、sec-もしくはtert-ブチル基、あるいは
-メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはiso-プロポキシ基、n-ブトキシまたはiso-、sec-もしくはtert-ブトキシ基
から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
R3が、H、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-、sec-もしくはtert-ブチル、ビニルまたはアリル基から選択され、特に、iso-プロピル基またはアリル基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
Aが、*-C(R4R6)-X-□(式中、*-及び-□は、上記のように定義され、Xは、メチレンまたはOであり、R4及びR6は、互いに独立に、Hまたはメチル基である)を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
Bが、メチレン、ヒドロキシメチルメチレン、エチレン、プロピレン、iso-プロピレン、フェニレンまたはナフチレン基から選択される基を表し、特に、メチレンまたはフェニレン基を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記窒素複素環誘導体が、式(IIIA)のもの、
【化３】
2011526620.tif 000020
(式中、
R1、R2、R3、R4及びR6は、下記の表に定義される通りである)、
【表１】
2011526620.tif 000021
または式(IIIB)のもの、
【化４】
2011526620.tif 000022
または式(IIIC)のもの、
【化５】
2011526620.tif 000023
または式(IIID)のもの、
【化６】
2011526620.tif 000024
または式(IIIE)のもの、
【化７】
2011526620.tif 000025
または式(IIIF)のもの、
【化８】
2011526620.tif 000026
である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記窒素複素環誘導体が、式(IV)のものであり、
【化９】
2011526620.tif 000027
式中、
-R1は、ハロゲン基、特に、Brを表し、
-R3は、Hまたは直鎖状もしくは分岐状のC2〜C4アルキル基を表し、特に、iso-プロピル基であり、
-R4及びR6は、互いに独立に、Hまたはメチル基を表し、特に、Hを表し、
-Xは、OまたはNから選択されるヘテロ原子を表し、特にOを表し、
-Wは、直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキルまたはアルキルアミド基(O、NもしくはSから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含む)、またはC6〜C10アルキルアリール基から選択され、好ましくは直鎖状もしくは分岐状のC1〜C5アルキル基またはC6〜C10アルキルアリール基、特に、ベンジル基から選択され得る、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記疾患状態が、癌、免疫疾患、自己免疫疾患、同種異系移植片拒絶、ウイルス性疾患(流行性耳下腺炎、麻疹、ラウス肉腫またはAIDSなど)、寄生虫症(マラリアまたはトリパノソーマなど)、細菌性感染(結核など)、炎症性疾患(多発性関節炎または肝炎など)、心臓病及び虚血性脳卒中(心筋、脳または肺の虚血性損傷など)、筋ジストロフィー、筋肉疲労、外傷性傷害、火傷、老化と関連する疾患状態(神経変性疾患など)から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
皮膚老化の予防及び/または治療のための化粧品組成物中の活性剤としての、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の少なくとも1種の窒素複素環誘導体の使用。
【請求項１７】
(i)請求項１〜１４のいずれか一項に記載の少なくとも1種の窒素複素環誘導体、ならびに(ii)癌状態の予防及び/または治療に有用な少なくとも1種の薬剤を含み、前記薬剤が前記窒素複素環誘導体(i)と異なる、キットオブパーツ。
【請求項１８】
医薬品として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の窒素複素環誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテアソーム活性のモジュレーターとしての、オキサジアゾール及びトリアゾール誘導体などの窒素複素環誘導体の同定及び使用に関する。より特定すると、本発明は、医薬組成物の調製のため、または化粧品組成物中のオキサジアゾール誘導体の使用に関する。本発明はまた、窒素複素環誘導体、特に、本発明によるトリアゾールまたはオキサジアゾール誘導体を投与することを含む、プロテアソーム活性によって媒介される疾患状態、特に、癌状態を予防及び/または治療する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
真核生物において、非リソソームタンパク質分解は、ユビキチン-プロテアソーム経路の厳密に制御された複雑な酵素的機構によって主として行われる。プロテアソームは、シグナル伝達、細胞増殖、細胞周期制御、細胞分化及びアポトーシスなどの膨大な数の必要不可欠な生物学的過程に関与する、タンパク質の品質維持及び多くの重大なタンパク質の代謝回転に関係している(Couxら、Annu Rev Biochem、1996、65、801頁;Ciechanoverら、Proc Natl Acad Sci USA、1998、95:2727頁)。
【０００３】
26Sプロテアソームは、所与の基質の選択的分解に部分的に関与する、19S複合体と称される調節成分によって各端部においてキャップされている20S触媒コアによって形成されている。
【０００４】
20Sプロテアソームコア粒子は、7個のαタイプのサブユニットまたは7個のβタイプのサブユニットの4つの積み重なった環に配置される28個のサブユニットからなる。
【０００５】
このエンドプロテアーゼの中央のタンパク分解性チャンバーは、2個のβ環からなる。各β環は、キモトリプシン様(CT-L)、ポストグルタミルペプチド(post glutamyl peptide)加水分解またはポスト酸(post-acid)(PGPHまたはPA)、及びトリプシン様(T-L)と称される、N末端スレオニンヒドロラーゼと関連する3種の異なるタンパク質分解活性を有する。
【０００６】
プロテアソームは、普遍的で広範に活性である細胞成分であるため、多くの疾患適用において興味深い標的として提案されてきたことは驚くべきことではない。例えば、プロテアソームは、抗原プロセシング及び細胞毒性T細胞への提示、ならびに免疫系の中心的な転写因子である核因子κBの活性化において関与しているため、ウイルス及び癌に対する免疫監視において重要な役割を果たしている。それはまた、炎症反応(炎症性関節炎など)、筋萎縮、いくつかのジストロフィー(肢帯型筋ジストロフィー(LGMD-1C)及びデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)など)、ならびに睡眠病において役割を果たしている。
【０００７】
癌細胞は、プロテアソーム阻害剤による処理の後、正常細胞よりアポトーシスをより受けやすいため、プロテアソームはまた、癌治療の標的として提案されている(Adamsら、Cancer Cell、2004、5:417頁)。プロテアソーム阻害剤は、癌細胞及び腫瘍を、従来の化学療法剤及び放射線療法のアポトーシス促進性の作用に対して感作させる(Yuら、Mol Cancer Ther、2006、5:2378頁)。
【０００８】
プロテアソーム阻害剤のいくつかのクラスが記述されてきており、これらの阻害剤の大部分はペプチド誘導体または天然化合物であるが、これらの分子の大多数は反応性基を担持しており、共有結合性阻害剤として作用する。典型的には、プロテアソーム阻害剤は、プロテアソームの活性部位と共有結合的または非共有結合的に相互作用するそれらの能力によって分別される。プロテアソーム阻害剤の異なるクラスは、Borissenko & Groll (Chemical Rev.、2007、107:687頁)及びPapapostolou & Reboud-Ravaux(J Soc Biol、2004、198:263頁)によって概説されている。
【０００９】
例えば、FDAによって承認された最初のプロテアソーム阻害剤であるVelcade(登録商標)またはボルテゾミブは、共有結合的に相互作用するプロテアソーム阻害剤である。この化合物は、酸化に敏感であるジペプチドボロン酸である(Pekolら、Drug Metab Dispos、2005、33:771頁)。
【００１０】
天然化合物TMC-95は、非共有結合的に相互作用するプロテアソーム阻害剤である(Kohnoら、J Org Chem、2000、65:990頁)。しかし、この化合物は、非常に複雑な構造を有するという弱点を示し、その合成が複雑なものとなり、高分子量によって、バイオアベイラビリティーが低い。
【００１１】
その反面、プロテアソーム活性化剤は、タンパク質またはポリペプチドの蓄積によって媒介される状態を改善、治療及び/または予防するのに有用であり得る。
【００１２】
例えば、プロテアソームの活性化は、老化、特に、皮膚老化と関連する酸化されたタンパク質の除去に好都合である細胞内タンパク質分解を促進及び改善をするはずである。プロテアソーム活性化剤はまた、アルツハイマー病またはパーキンソン病などのタンパク質の蓄積と関連する疾患状態において有益であろう。
【００１３】
プロテアソーム活性化剤は、例えば、Kisselevら(J.Biol.Chem.、2002、277:22260頁);Wilkら、(Mol.Biol.Rep.、1997、24:119頁);Ruiz de Menaら(Biochem.J.1993、296:93頁);Arribasら(J.Biol.Chem.、1990、265:13969頁);米国特許第5,847,076号明細書及び特開2002-029996号公報に記載されている。
【００１４】
これまで、公知のプロテアソームモジュレーター(阻害剤または活性化剤)は、ペプチド様構造を示し、かつ/または高分子量を有する。この特徴は通常、高い分解速度及び/または生体膜を通過する低い能力をもたらすことがあるため、低いバイオアベイラビリティーの原因となる。
【００１５】
加えて、プロテアソーム活性部位と共有結合的に相互作用するプロテアソームモジュレーターは典型的には、多くの望ましくない副作用と関連する。それらの反応性基は本質的に、特異性の欠如、過剰な反応性、及び不安定性と関連する。
【００１６】
したがって、他の細胞内プロテアーゼに関して、プロテアソームに選択性の新規なプロテアソーム活性モジュレーター、特に、プロテアソーム活性阻害剤を有することが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第5,847,076号明細書
【特許文献２】特開2002-029996号公報
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Couxら、Annu Rev Biochem、1996、65、801頁
【非特許文献２】Ciechanoverら、Proc Natl Acad Sci USA、1998、95:2727頁
【非特許文献３】Adamsら、Cancer Cell、2004、5:417頁
【非特許文献４】Yuら、Mol Cancer Ther、2006、5:2378頁
【非特許文献５】Borissenko & Groll (Chemical Rev.、2007、107:687頁)
【非特許文献６】Papapostolou & Reboud-Ravaux(J Soc Biol、2004、198:263頁)
【非特許文献７】Pekolら、Drug Metab Dispos、2005、33:771頁
【非特許文献８】Kohnoら、J Org Chem、2000、65:990頁
【非特許文献９】Kisselevら(J.Biol.Chem.、2002、277:22260頁)
【非特許文献１０】Wilkら、(Mol.Biol.Rep.、1997、24:119頁)
【非特許文献１１】Ruiz de Menaら(Biochem.J.1993、296:93頁)
【非特許文献１２】Arribasら(J.Biol.Chem.、1990、265:13969頁)
【非特許文献１３】European Directive 76/768/CEE
【非特許文献１４】J.Org.Chem.2003、7316〜7321頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
新規なプロテアソーム活性モジュレーター、特に、非ペプチド様構造を有するプロテアソーム活性阻害剤が必要とされている。
【００２０】
新規なプロテアソーム活性モジュレーター、特に、低分子量を有するプロテアソーム活性阻害剤がまた必要とされている。
【００２１】
新規なプロテアソーム活性モジュレーター、特に、高いバイオアベイラビリティーを有するプロテアソーム活性阻害剤がまた必要とされている。
【００２２】
新規なプロテアソームモジュレーター、特に、プロテアソームの活性部位と非共有結合的に相互作用するプロテアソーム活性阻害剤がまた必要とされている。
【００２３】
新規なプロテアソーム活性モジュレーター、特に、望ましくない副作用が低いまたはないプロテアソーム活性阻害剤がまた必要とされている。
【００２４】
本発明は、目的としてそれらの必要に答えなくてはならない。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
その態様の1つによれば、本発明は、プロテアソーム活性によって媒介される疾患状態を予防及び/または治療することを意図した医薬組成物の製造における、プロテアソーム
活性モジュレーターとしての、少なくとも1種の式(I)の窒素複素環誘導体の使用に関連し、
【００２６】
【化１】
2011526620.tif 000003
【００２７】
[式中、
Hetは、1個もしくは複数の直鎖状もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和のC1〜C4アルキル基で任意選択で置換されているトリアゾールまたはオキサジアゾール基を表し、
Ar1は、
-H、
-ハロゲン基、あるいは
-直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキル基、あるいは
-直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルコキシ基
から選択される少なくとも1個のR基で置換されているC6〜C10アリール基を表し、
Aは、
-共有結合、あるいは
-*-X-C(R4R6)-□、
(式中、*-は、Ar1との共有結合を表し、-□は、-C(O)-との共有結合を表し、Xは、直鎖状もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキレン基、またはヘテロ原子を表し、R4及びR6は、互いに独立に、Hまたは直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキル基から選択される)、あるいは
-直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキレン基
を表し、
Bは、1個もしくは複数のC1〜C5ヒドロキシアルキル基で任意選択で置換されている直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキレン基、またはC6〜C10アリーレン基を表し、
R3は、Hまたは直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキル基を表し、
Zは、-(R5)n-(Ar2)mを表し、n及びmは、互いに独立に、0または1を表し、ただし、nまたはmの少なくとも1つは、1であり、
-R5は、O、NもしくはSから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含む、直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキルまたはアルキルアミド基を表し、
-Ar2は、上記で定義したような少なくとも1個のRで置換されているC6〜C10アリール基を表す]。
【００２８】
本発明者らは、公知及びChemBridge Corporation(www.chembridge.com)で市販の化合物の収集物内で、新規なプロテアソーム活性モジュレーターとして、窒素複素環誘導体、特に、オキサジアゾール及びトリアゾール誘導体を驚いたことに同定した。
【００２９】
本発明の化合物はまた、当業者に周知の方法によって調製し得る。
【００３０】
本発明の意味の範囲内で、「プロテアソーム活性モジュレーター」または「プロテアソームモジュレーター」は、互換的に使用され、プロテアソームの少なくとも1つの活性部位、すなわち、キモトリプシン様活性部位、トリプシン様活性部位もしくはポスト酸(PA)活性部位、または前記活性部位から遠い部位と結合でき、かつ直接またはアロステリックに、少なくとも1つの活性部位の酵素活性率を、前記プロテアソームモジュレーターを伴わない前記酵素活性率と比較して、縮小またはそれどころか抑制、または増加させることができる化合物を意味することを意図する。
【００３１】
本発明のプロテアソームモジュレーターは、二重または多重作用を及ぼすことがあり、すなわち、それは複数の活性部位に作用を及ぼすことがある。
【００３２】
例えば、プロテアソームモジュレーターは、第1の活性部位の酵素活性率の縮小または抑制、及び第2の活性部位の酵素活性率の増加または減少を同時に及ぼし得る。第3の活性部位の酵素活性率は、縮小もしくは抑制され、または増加もしくは変化しないことがある。
【００３３】
プロテアソームモジュレーターは、「プロテアソーム活性阻害剤またはプロテアソーム阻害剤」のことがある。
【００３４】
本発明の意味の範囲内で、「プロテアソーム活性モジュレーター」または「プロテアソーム活性阻害剤」または「プロテアソーム阻害剤」は、プロテアソームの少なくとも1つの活性部位の酵素活性率を、前記プロテアソーム阻害剤なしで決定した前記酵素活性率と比較して、縮小または抑制させるプロテアソームモジュレーターを意味することを意図する。
【００３５】
プロテアソームモジュレーターは、「プロテアソーム活性活性化剤」または「プロテアソーム活性化剤」のことがある。
【００３６】
本発明の意味の範囲内で、「プロテアソーム活性活性化剤」または「プロテアソーム活性化剤」は、少なくとも1つのプロテアソーム活性部位の酵素活性率を、前記プロテアソーム活性化剤なしで決定した前記酵素活性率と比較して、増加させるプロテアソームモジュレーターを意味することを意図する。
【００３７】
一実施形態によれば、プロテアソームモジュレーターは、阻害作用のみを及ぼし得る。
【００３８】
一実施形態によれば、プロテアソームモジュレーターは、活性化作用のみを及ぼし得る。
【００３９】
一実施形態によれば、プロテアソームモジュレーターは、二重または多重作用を及ぼし得る。
【００４０】
別の実施形態によれば、プロテアソームモジュレーターは、1つ、2つまたは3つの活性部位に作用を及ぼし得る。
【００４１】
2つ以下、特に、1つ以下の活性部位に作用を及ぼすプロテアソームモジュレーターは、有利なことには有毒または望ましくない副作用が起こる危険性を減少させ得る。
【００４２】
一実施形態によれば、本発明のプロテアソーム阻害剤は、2つ以下の活性部位、特に、1つ以下の活性部位を阻害することがある。
【００４３】
一実施形態によれば、プロテアソーム阻害剤は有利なことには、キモトリプシン様、及び/または、トリプシン様作用、特に、キモトリプシン様活性部位に阻害作用を及ぼし得る。
【００４４】
本発明内で、「阻害剤」または「活性化剤」という用語は、酵素活性に関して本発明の化合物に起因することがある。しかし、前記化合物はまた、プロテアソームの他の酵素活性に対する阻害剤及び/または活性化剤の作用を及ぼし得ることを妨げない。
【００４５】
本発明の意味の範囲内で、「医薬組成物」は、疾患状態または前記疾患状態と関連する徴候を予防、縮小、軽減及び/または治癒し、かつ/または疾患状態を診断するために、個々のヒトまたは動物に投与することを意図する任意の物質または組成物を意味することを意図する。
【００４６】
本発明の意味の範囲内で、ある事象に関して、「予防する」または「予防」という用語は、前記事象が起こる危険性を減少させることを意味することを意図する。
【００４７】
一実施形態によれば、本発明において考慮される疾患状態は、癌、免疫疾患、自己免疫疾患、同種異系移植片拒絶、ウイルス性疾患(流行性耳下腺炎、麻疹、ラウス肉腫またはAIDSなど)、寄生虫症(マラリアまたはトリパノソーマなど)、細菌性感染(結核など)、炎症性疾患(多発性関節炎または肝炎など)、心臓病及び虚血性脳卒中(心筋、脳または肺の虚血性損傷など)、筋ジストロフィー、筋肉疲労、外傷性傷害、火傷、老化と関連する疾患状態(神経変性疾患など)から選択し得る。
【００４８】
別の態様によれば、本発明は、皮膚老化の予防及び/または治療のための化粧品組成物中の活性剤としての、少なくとも1種の窒素複素環誘導体、特に、本発明による1種のオキサジアゾールまたは1種のトリアゾール誘導体の使用を対象とする。
【００４９】
その態様のもう1つによれば、本発明は、(i)少なくとも1種の窒素複素環誘導体、特に、本発明によるオキサジアゾールまたはトリアゾール誘導体、及び(ii)癌状態の予防及び/または治療に有用な少なくとも1種の薬剤を含み前記薬剤は、前記窒素複素環誘導体(i)と異なる、キットオブパーツ(kit-of-parts)を対象とする。
【００５０】
その態様のもう1つによれば、本発明は、それを必要としている個体に、少なくとも1種の有効量の少なくとも1種の窒素複素環誘導体、特に、本発明によるオキサジアゾールまたはトリアゾール誘導体を投与するステップを少なくとも含む、プロテアソーム活性によって媒介される疾患状態を予防及び/または治療する方法を対象とする。
【００５１】
その態様のもう1つによれば、本発明は、医薬品として使用するための本発明の窒素複素環誘導体に関する。
【００５２】
1つの利点によれば、本発明の新規なプロテアソームモジュレーターは、改善されたバイオアベイラビリティーを有する。
【００５３】
別の利点によれば、本発明の新規なプロテアソームモジュレーターは、腫瘍性細胞に対して改善された細胞毒性を有する。
【００５４】
別の利点によれば、本発明の新規なプロテアソームモジュレーターは、正常で健康な細胞に対して低い細胞毒性を有し、またはそれどころか細胞毒性がない。
【００５５】
別の利点によれば、本発明の新規なプロテアソームモジュレーターは、望ましくない副作用が縮小し、またはない。
【００５６】
別の利点によれば、本発明のプロテアソームモジュレーターは、特異性の欠如、過剰な反応性及び不安定性をもたらしやすい反応性基を有さない非ペプチド分子である。
【００５７】
プロテアソームモジュレーター
プロテアソーム活性によって媒介される疾患状態を予防及び/または治療することを意図した医薬組成物の製造における、プロテアソーム活性モジュレーターとしての、本発明の窒素複素環誘導体は、下記の式(I)のことがあり、
【００５８】
【化２】
2011526620.tif 000004
【００５９】
[式中、
Hetは、1個もしくは複数の直鎖状もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和のC1〜C4アルキル基で任意選択で置換されているトリアゾールまたはオキサジアゾール基を表し、
Ar1は、
-H、
-ハロゲン基、あるいは
-直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキル基、あるいは
-直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルコキシ基
から選択される少なくとも1個のR基で置換されているC6〜C10アリール基を表し、
Aは、
-共有結合、あるいは
-*-X-C(R4R6)-□、
(式中、*-は、Ar1との共有結合を表し、-□は、-C(O)-との共有結合を表し、Xは、直鎖状もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキレン基、またはヘテロ原子を表し、R4及びR6は、互いに独立に、Hまたは直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキル基から選択される)、あるいは
-直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキレン基
を表し、
Bは、1個もしくは複数のC1〜C5ヒドロキシアルキル基で任意選択で置換されている直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキレン基、またはC6〜C10アリーレン基を表し、
R3は、Hまたは直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキル基を表し、
Zは、-(R5)n-(Ar2)mを表し、n及びmは、互いに独立に、0または1を表し、ただし、nまたはmの少なくとも1つは、1であり、
-R5は、O、NもしくはSから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含む、直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキルまたはアルキルアミド基を表し、
-Ar2は、上記で定義したような少なくとも1個のR基で置換されているC6〜C10アリール基を表す]。
【００６０】
本発明はまた、式(I)の化合物のアイソフォームに関する。
【００６１】
本発明の意味の範囲内で、「アイソフォーム」という用語は、互変異性体、立体異性体、多形形態または薬学的に許容される溶媒和物を意味することを意図する。
【００６２】
「互変異性体」という用語は、その構造が1個の原子、典型的には1個の水素原子、及び1個または複数の多重結合の位置だけ異なり、かつ容易に可逆的に互いに変換することができる異性体を意味することを意図する。
【００６３】
「立体異性体」という用語は、構造が同一であるが、空間中のそれらの原子の1つまたは複数の異なる配置のみによって異なる分子からの異性体を意味することを意図する。
【００６４】
「多形形態」という用語は、結晶化のために通常使用される、例えば異なる配列の使用など異なる状態における一般式(I)の化合物の結晶化によって得られる化合物を意味することを意図する。異なる温度での結晶化は、例えば、様々な態様の冷却(非常に速い冷却から非常に遅い冷却、または化合物の加温もしくは融解ステップ、それに続く速いもしくは徐々の冷却など)を意味する。
【００６５】
多形形態の存在は、NMR分光法、IR-分光法(赤外線)、示差走査熱量測定(DSC)、X線回折または他の同様の当技術分野で公知の技術によって同定し得る。
【００６６】
本発明の意味の範囲内で、「不飽和」という用語は、式(I)からの基に関して、この基が1個もしくは複数の多重結合(二重または三重結合など)を含み得ることを意味することを意図する。
【００６７】
式(I)からの所与の基が複数の不飽和結合、例えば少なくとも2個の二重結合を含むとき、それらの不飽和結合は、前記基においてそれらの間で共役していることがあり、またはしていないことがあり、かつ/または式(I)の他の部分の不飽和結合と共役していることがあり、またはしていないことがある。
【００６８】
特に、アルキル基に関して、不飽和は、アルケニルまたはアルケニル基を意味することを意図する。
【００６９】
本発明の意味内で、「基」という用語は、Hetに関して、本発明の一般式(I)の化合物内で、トリアゾールまたはオキサジアゾール基がB及びZと共有結合的に結合しており、かつ1個または複数の直鎖状または分岐状の飽和または不飽和のC1〜C4アルキル基で任意選択でさらに置換されていることを意味することを意図する。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
一実施形態によれば、Hetは、1個または複数のメチルまたはエチル基、特に、1個のメチル基で置換されていることがある。
【００７１】
一実施形態によれば、Hetは、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾールまたは4-メチル1,2,4-トリアゾール基から選択し得る。
【００７２】
有利なことには、Hetは、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾールまたは4-メチル1,2,4-トリアゾール基から選択し得る。
【００７３】
一実施形態によれば、Hetは、有利なことには1,2,4-オキサジアゾール基、1,3,4-オキサジアゾール基または4-メチル1,2,4-トリアゾール基のことがある。
【００７４】
有利なことには、Hetは、1,2,4-オキサジアゾール基または4-メチル1,2,4-トリアゾール基のことがある。
【００７５】
一実施形態によれば、Zは、-(R5)n-(Ar2)mを表し得る。
【００７６】
一実施形態によれば、n=1及びm=0である。
【００７７】
別の実施形態によれば、n=0及びm=1である。
【００７８】
別の実施形態によれば、n及びmは、1である。
【００７９】
一実施形態によれば、R5は、N、OまたはSから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含む、直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC2〜C4アルキルまたはアルキルアミド基から選択し得る。
【００８０】
一実施形態によれば、R5は、アルキルチオエーテル、N,N-アミノアルキルまたはアルキルエーテルのことがあり、前記アルキル基は、上記の通りである。
【００８１】
別の実施形態によれば、R5は、D-(CH2)1〜4-C(O)N-(Dは、S、OまたはNである)のことがあり、特に、R5は、-S-CH2-C(O)N-のことがある。
【００８２】
別の実施形態によれば、R5は、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、sec-、tert-またはiso-ブチル基から選択し得る。
【００８３】
任意選択で、m=0のとき、R5は、その遊離末端において上記で示したような1個または複数のヘテロ原子をさらに含み得る。
【００８４】
別の実施形態において、本発明の窒素複素環誘導体は、式(IIA)または(IIB)のオキサジアゾール誘導体のことがあり、
【００８５】
【化３】
2011526620.tif 000005
【００８６】
式中、Ar1、Ar2、A、B及びR3は、上記で定義した通りである。
【００８７】
有利なことには、本発明の窒素複素環誘導体は、上記で定義したような式(IIA)のオキサジアゾール誘導体である。
【００８８】
一実施形態によれば、Ar1及びAr2は、互いに独立に、少なくとも1個のR基で置換されているフェニル基またはナプチル基を表し得る。
【００８９】
より特定すると、Ar1及びAr2は、少なくとも1個のR基で置換されているフェニル基を表し得る。
【００９０】
別の実施形態によれば、R基は、
-H、または
-ハロゲン基、特に、ClまたはBr、または
-直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC2〜C4アルキル基
から選択し得る。
【００９１】
特に、Rは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-、tert-またはiso-ブチル基、
-あるいは直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC2〜C4アルコキシ基
から選択し得る。
【００９２】
特に、Rは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはiso-プロポキシ基、n-ブトキシ、iso-、sec-もしくはtert-ブトキシ基から選択し得る。
【００９３】
別の実施形態によれば、Ar1は、同一または異なる少なくとも2個のR1基で置換されていることがあり、前記R1基は、上記で定義したR基の通りである。
【００９４】
別の実施形態によれば、R1は、
-H、あるいは
-ClまたはBr、あるいは
-メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチルまたはiso-、sec-もしくはtert-ブチル基、特に、メチル、エチルまたはiso-プロピル基、あるいは
-メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはiso-プロポキシ基、n-ブトキシまたはiso-、sec-、もしくはtert-ブトキシ基、特に、メトキシ基
から選択し得る。
【００９５】
一実施形態によれば、Ar2は、上記で定義したような少なくとも1個のR基で置換されているフェニル基のことがある。
【００９６】
別の実施形態によれば、Ar2は、同一または異なる少なくとも2個のR2基で置換されていることがあり、前記R2基は、上記で定義したR基の通りである。
【００９７】
別の実施形態によれば、R2は、
-H、あるいは
-メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-、sec-もしくはtert-ブチル基、特に、メチル基、あるいは
-メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはiso-プロポキシ基、n-ブトキシ、iso-、sec-もしくはtert-ブトキシ基、特に、メトキシ基
から選択し得る。
【００９８】
一実施形態によれば、R3は、Hまたは直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC2〜C4アルキル基を表すことがあり、特に、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-、sec-もしくはtert-ブチル、ビニル、またはアリル基から選択されることがあり、特に、iso-プロピル基またはアリル基である。
【００９９】
一実施形態によれば、Aは、共有結合、または*-X-C(R4R6)-□(式中、*-及び-□は、上記で定義した通りであり、Xは、直鎖状もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和のC2〜C4アルキレン基またはヘテロ原子を表すことがあり、R4、及びR6は、互いに独立に、Hまたは直鎖状もしくは分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC2〜C4アルキル基から選択し得る)を表すことがある。
【０１００】
一実施形態によれば、Xは、メチレン、エチレンまたはプロピレン基のことがあり、特に、メチレン基のことがある。
【０１０１】
一実施形態によれば、Xは、OまたはNから選択されるヘテロ原子のことがあり、特に、Oのことがある。
【０１０２】
別の実施形態によれば、R4及びR6は、互いに独立に、H、またはメチル、エチルもしくはプロピル基から選択されることがあり、特に、メチル基のことがある。
【０１０３】
一実施形態によれば、Aは、*-X-C(R4R6)-□(式中、*-及び-□は、上記の定義の通りであり、Xは、メチレンまたはOであり、R4及びR6は、互いに独立に、Hまたはメチル基である)を表し得る。
【０１０４】
一実施形態によれば、Bは、1個もしくは複数のC2〜C4ヒドロキシアルキル基で任意選択で置換されている直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC2〜C4アルキレン基、またはフェニレンもしくはナフチレン基を表し得る。
【０１０５】
別の実施形態によれば、Bは、メチレン、ヒドロキシメチルメチレン、エチレン、プロピレン、iso-プロピレン、フェニレンまたはナフチレン基から選択される基を表すことがあり、特に、メチレン、ヒドロキシメチルメチレンまたはフェニレン基を表すことがある。
【０１０６】
別の実施形態によれば、本発明の窒素複素環誘導体は、式(IIIA)のオキサジアゾール誘導体のことがあり、
【０１０７】
【化４】
2011526620.tif 000006
【０１０８】
式中、
R1、R2、R3、R4及びR6は、上記で定義した通りである。
【０１０９】
一実施形態によれば、R1は、Xで表される基またはヘテロ原子に対して、パラ位及び/またはメタ位である。
【０１１０】
一実施形態によれば、R1は、Xに対してパラ位である。
【０１１１】
一実施形態によれば、R2は、オキサジアゾール基に対してパラ位及び/またはメタ位である。
【０１１２】
別の実施形態によれば、R2が上記で定義したようなアルキル基であるとき、R2は好ましくは、オキサジアゾール基に対してメタ位である。
【０１１３】
一実施形態によれば、R2が上記で定義したようなアルコキシ基であるとき、R2は、オキサジアゾール基に対してパラ位である。
【０１１４】
一実施形態によれば、本発明の窒素複素環誘導体は、上記で定義したような式(IIIA)(R1、R2、R3、R4及びR6は、下記のtable (I)(表1)で定義した通りである)の、
【０１１５】
【表１】
2011526620.tif 000007
【０１１６】
または式(IIIB)の、
【０１１７】
【化５】
2011526620.tif 000008
【０１１８】
または式(IIIC)の、
【０１１９】
【化６】
2011526620.tif 000009
【０１２０】
または式(IIID)の、
【０１２１】
【化７】
2011526620.tif 000010
【０１２２】
または式(IIIE)の、
【０１２３】
【化８】
2011526620.tif 000011
【０１２４】
または式(IIIF)、
【０１２５】
【化９】
2011526620.tif 000012
のオキサジアゾールのことがある。
【０１２６】
一実施形態によれば、本発明の窒素複素環誘導体は、有利なことには上記で定義したような化合物3、4、7及び12から選択されるオキサジアゾール誘導体のことがある。
【０１２７】
別の実施形態によれば、本発明の窒素複素環誘導体は、式(IV)のオキサジアゾール誘導体のことがあり、
【０１２８】
【化１０】
2011526620.tif 000013
【０１２９】
式中、
R1、R3、R4、R6及びXは、上記の定義の通りであり、
Wは、直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のC1〜C5アルキルまたはアルキルアミド基(O、NもしくはSから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含む)、またはC6〜C10アルキルアリール基から選択されることがあり、好ましくは直鎖状もしくは分岐状のC1〜C5アルキル基またはC6〜C10アルキルアリール基、特に、ベンジル基から選択し得る。
【０１３０】
特に、Wは、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、sec-、tert-もしくはiso-ブチル基、またはベンジル基から選択されることがあり、好ましくはメチル、iso-プロピル、tert-ブチル基またはベンジル基を表し得る。
【０１３１】
一実施形態によれば、R1は、ハロゲン基を表すことがあり、特に、Brのことがある。
【０１３２】
別の実施形態によれば、Xは、OまたはNから選択されるヘテロ原子のことがあり、特に、Oを表し得る。
【０１３３】
別の実施形態によれば、R4及びR6は、互いに独立に、Hまたはメチル基のことがあり、特に両方ともHを表し得る。
【０１３４】
別の実施形態によれば、R3は、Hまたは直鎖状もしくは分岐状のC2〜C4アルキル基を表すことがあり、特に、iso-プロピル基のことがある。
【０１３５】
好ましい一実施形態によれば、R1は、Xに対してパラ位である。
【０１３６】
別の実施形態によれば、本発明の窒素複素環誘導体は、上記で定義したような式(IV)のオキサジアゾール誘導体のことがあり、式中、
-R1は、ハロゲン基を表すことがあり、特に、Brのことがあり、
-R3は、Hまたは直鎖状もしくは分岐状のC2〜C4アルキル基を表すことがあり、特に、iso-プロピル基のことがあり、
-R4及びR6は、互いに独立に、Hまたはメチル基のことがあり、特に、両方ともHを表すことがあり、
-Xは、OまたはNから選択されるヘテロ原子のことがあり、特に、Oを表すことがあり、
-Wは、直鎖状もしくは分岐状のC1〜C5アルキル基またはベンジル基から選択され、特に、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、sec-、tert-もしくはiso-ブチル基、またはベンジル基から選択され、好ましくはメチル、iso-プロピル、tert-ブチル基またはベンジル基を表すことがある。別の実施形態によれば、本発明の窒素複素環誘導体は、上記の定義のような式(IV)のオキサジアゾール誘導体のことがあり、Wは、メチル、iso-プロピル、tert-ブチルまたはベンジル基を表し、R1は、Brであり、Xは、Oであり、R4及びR6は両方とも、Hであり、R3は、iso-プロピル基である。
【０１３７】
式(IV)のこのような化合物は、実施例4において例示されているような調製方法によって得ることがある。
【０１３８】
実施例の項において表されているように、本発明の窒素複素環誘導体、特に、本発明のオキサジアゾール誘導体は、150μM以下、特に85μM以下、特に80μM以下、特に50μM以下、特に20μM以下、特に10μM以下、特に5μM以下、特に2μM以下、特に1μM以下、特に0.6μM以下、特に0.2μM以下、より特定すると0.1μM以下の、キモトリプシン様活性に対するIC50(酵素活性率を、前記化合物を伴わない前記酵素活性率と比較して、半分阻害することができる化合物の濃度)を示し得る。
【０１３９】
さらに、本発明の窒素複素環誘導体は、腫瘍性細胞に対するそれらの毒性に関して、10μM以下、特に8μM以下、特に5μM以下、特に2μM以下、より特定すると1μM以下のEC50(化合物によって得られる最大作用と比較した、所与の薬理効果の作用の半分を誘発することができる前記化合物の濃度)を示すオキサジアゾール誘導体のことがある。
【０１４０】
本発明の窒素複素環誘導体は、特に600g/mol未満、特に550g/mol未満、より特定すると500g/mol未満の低分子量を示すことがあり、非ペプチド様構造を有する。
【０１４１】
医薬組成物または化粧品組成物
本明細書において互換的使用される「医薬」または「医薬品」という用語は、疾患または障害を治療及び/または寛解及び/または予防し、あるいは疾患または障害を診断することを主に意図する、薬剤または薬剤の混合物を意味する。
【０１４２】
「薬学的に許容される」という用語は、一般に安全、無毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、動物及びヒトの製薬学的用途に許容されるものが含まれる。
【０１４３】
本発明の意味の範囲内で、「化粧品組成物」という用語は、European Directive 76/768/CEEに表されているような意味を有することを意図する。
【０１４４】
より特定すると、「化粧品組成物」は、もっぱらまたは主として、それらを洗浄し、それらに芳香を与え、それらの外観を変化させ、かつ/または体臭を修正し、かつ/またはそれらを保護し、またはそれらを良好な状態に保つために、人体の様々な外部部分(皮膚、毛髪、爪、唇...)、または歯もしくは口腔の粘膜と接触させて付着することを意図する任意の物質または調製品のことがある。
【０１４５】
一実施形態によれば、窒素複素環誘導体、特に、本発明のオキサジアゾールまたはトリアゾール誘導体は、化粧剤として使用し得る。
【０１４６】
「有効量」とは、制御または治療をする状態のプラスの改善を誘発するのに十分であるが、重篤な副作用を避けるのに十分に低い量を意味する。有効量は、得られる化粧もしくは医薬作用、または治療する特定の状態、最終使用者の年齢及び健康状態、治療/予防される状態の重症度、治療の期間、他の治療の性質、用いられる特定の化合物もしくは生成物/組成物、投与経路、及び同様の要因によって変化し得る。
【０１４７】
本明細書において互換的に使用される「対象」または「個体」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物の例には、これらに限定されないが、ヒト;ヒトではない霊長類(チンパンジー及び他の類人猿及びサル種など);家畜(ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなど);飼育動物(ウサギ、イヌ、及びネコなど);げっ歯類を含めた実験動物(ラット、マウス、及びモルモットなど)などが含まれる。非哺乳動物の例には、これらに限定されないが、鳥などが含まれる。「対象」または「個体」という用語は、特定の年齢または性別を表さない。
【０１４８】
窒素複素環誘導体、特に、本発明のオキサジアゾールまたはトリアゾール誘導体は、当技術分野で容認される投与方法のいずれかによって有効量で投与し得る。
【０１４９】
一実施形態において、本発明の窒素複素環誘導体、特に、オキサジアゾールまたはトリアゾール誘導体は、経口、経鼻、舌下、耳、眼、局所、直腸、膣、尿道、または非経口注射経路によって投与されることを意図する組成物中で使用し得る。
【０１５０】
投与経路及びガレヌス製剤は、所望の化粧または医薬作用に従って、当業者によって適合されるであろう。
【０１５１】
一実施形態において、適切な濃度は、対象の年齢及び相対的な健康、使用される製剤の効力、及び投与の対象となる治療上または化粧上の適用などの多数の要因によって、0.0001mg/kg/d〜50mg/kg/d、特に0.001mg/kg/d〜5mg/kg/d、より特定すると0.01〜0.5mg/kg/dの範囲のことがある。
【０１５２】
治療製剤または化粧用配合物の当業者は、過度の実験をすることなしに、個人の知識及び本出願の開示を信頼して、本発明の窒素複素環誘導体の所与の適用のための治療上または化粧上の有効量を確認することができる。
【０１５３】
本発明の医薬組成物は、用量、ガレヌス形態、投与経路などによって、任意の公知の適切な薬学的に許容される担体と共に製剤し得る。
【０１５４】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される担体」には、ありとあらゆる溶剤、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。任意の従来の媒質または薬剤が活性成分と不適合性である場合を除いて、本発明の医薬品中におけるその使用が意図されている。
【０１５５】
本発明の医薬組成物または化粧品組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール、スプレー剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、スティック、ローション剤、ペースト剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射剤、無菌パッケージ化散剤などの形態のことがある。
【０１５６】
一実施形態によれば、本発明の化粧品組成物は特に、局所経路によって投与されるように適合させ得る。
【０１５７】
本発明の化粧品組成物は、親水性または親油性ゲル化剤(gelifying agent)、親水性または親油性添加物、抗酸化剤、保存剤、溶剤、香料、充填剤、UV遮断剤、モイスチャーライザー、匂い吸収剤、及び着色剤などの化粧品の技術分野において通常使用されている任意の添加剤を含み得る。
【０１５８】
一実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、疾患状態、特に、癌状態の予防及び/または治療に有用な薬剤と別々、順次または同時に投与することを意図することがあり、前記薬剤は、本発明の窒素複素環誘導体と異なる。
【０１５９】
一実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、化学療法剤または放射線治療計画と別々、順次または同時に投与し得る。
【０１６０】
キットオブパーツ
本発明はまた、癌の治療において使用するのに適した新規なキットオブパーツを対象とする。
【０１６１】
本発明のキットオブパーツは、(i)窒素複素環誘導体、特に、上記定義のようなオキサジアゾールまたはトリアゾール誘導体、及び(ii)癌状態の予防及び/または治療に有用な少なくとも1種の薬剤を含むことがあり、前記薬剤は、前記窒素複素環誘導体(i)と異なる。
【０１６２】
一実施形態によれば、本発明のキットオブパーツは、(i)窒素複素環誘導体、特に、上記定義のようなトリアゾールまたはオキサジアゾール誘導体、及び(ii)上記で定義したような少なくとも1種の薬剤を含むことがあり、(i)及び(ii)の各々は、別々、順次または同時に投与されるように配置される。
【０１６３】
癌状態の予防及び/または治療のために有用な薬剤は、化学療法剤または放射線治療剤のことがある。
【０１６４】
本発明に適していることがある化学療法剤の例として、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生剤、植物アルカロイド、ステロイドホルモン、モノクローナル抗体、及びこれらの混合物から選択される化学療法剤について言及することができる。
【０１６５】
本発明に従って使用し得るアルキル化剤の例として、クロラムブシル及びシクロホスファミドについて言及することができる。
【０１６６】
本発明に従って使用し得るニトロソ尿素の例として、カルムスチン及びロムスチンについて言及することができる。
【０１６７】
本発明に従って使用し得る代謝拮抗剤の例として、フルダラビン、6-メルカプトプリン及び5-フルオロウラシル(5FU)について言及することができる。
【０１６８】
本発明に従って使用し得る抗腫瘍抗生物質の例として、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、及びアントラサイクリン(ドキソルビシンなど)について言及することができる。
【０１６９】
本発明に従って使用し得る植物アルカロイドの例として、ビンクリスチン及びビンブラスチンについて言及することができる。
【０１７０】
本発明に従って使用し得るステロイドホルモンの例として、タモキシフェンについて言及することができる。
【０１７１】
本発明に従って使用し得るモノクローナル抗体の例として、リツキシマブ及びアレムツズマブについて言及することができる。
【０１７２】
一実施形態によれば、本発明のキットオブパーツは、(i)上記定義のような少なくとも1種の窒素複素環誘導体、ならびに(ii)癌状態の予防及び/または治療に有用な少なくとも1種の薬剤を含むことがあり、前記薬剤は前記窒素複素環誘導体と異なり、特に、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤から選択される。
【０１７３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC阻害剤またはHDI)は、ヒストンデアセチラーゼの機能を妨げる化合物の1クラスである。
【０１７４】
本発明において使用し得るHDIの中で、ヒドロキサム酸(トリコスタチン1など)、環状テトラペプチド(トラポキシンB及びデプシペプチドなど)、ベンズアミド、求電子性ケトン、ならびに脂肪族系酸化合物(フェニルブチレート及びバルプロ酸など)について言及することができる。
【０１７５】
別の実施形態によれば、本発明に従って使用することができるHDIは、例えば、SAHA/ボリノスタット、ベリノスタット/PXD1001、MS275、LAQ824/LBH589、CI994、またはMGCD0103のことがある。
【０１７６】
一実施形態によれば、癌状態の予防及び/または治療に有用なさらなる薬剤(ii)は、B細胞リンパ腫の予防及び/または治療、より特定すると、多発性骨髄腫またはマントル細胞リンパ腫の予防及び/または治療に有用である薬剤のことがある。
【０１７７】
このような適切な薬剤の例として、メルファラン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、フルダラビン、サリドマイド、プレドニゾンまたはデキサメタゾン、シトシンアラビノシド、メソトレキセートまたはリツキシマブについて言及することができる。
【０１７８】
有利なことには、それらの薬剤は、より特定すると、多発性骨髄腫について、メルファラン及びプレドニゾンまたはサリドマイド及びデキサメタゾン、またはシクロホスファミド及びフルダラビンまたはビンクリスチン及びドキソルビシン及びデキサメタゾンなど、あるいはマントル細胞リンパ腫について、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンなどの、所与の疾患状態に適合されて、組み合わせて使用し得る。
【０１７９】
本発明に従って使用し得る放射線治療剤の例として、例えば放射標識抗体として投与される、例えば14C、3H、または125I、131I、32P、89Sr、90Yから選択されたものなどの同位体について言及することができる。
【０１８０】
治療法
一実施形態によれば、本発明は、それを必要としている個体に、少なくとも有効量の少なくとも1種の窒素複素環誘導体、特に、本発明による少なくとも1種のトリアゾールまたは1種のオキサジアゾール誘導体を投与するステップを少なくとも含む、疾患状態を予防及び/または治療する方法に関する。
【０１８１】
疾患状態は、癌、免疫疾患、自己免疫疾患、同種異系移植片拒絶、ウイルス性疾患(流行性耳下腺炎、麻疹、ラウス肉腫またはAIDSなど)、寄生虫症(マラリアまたはトリパノソーマなど)、細菌性感染(結核など)、炎症性疾患(多発性関節炎または肝炎など)、心臓病及び虚血性脳卒中(心筋、脳または肺の虚血性損傷など)、筋ジストロフィー、筋肉疲労、外傷性傷害、火傷、老化と関連する疾患状態(神経変性疾患など)から選択し得る。
【０１８２】
一実施形態によれば、疾患状態は、肺癌及び中咽頭癌、結腸直腸癌、消化管癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、白血病(ホジキン病など)、免疫プロファイル(immunoprofile-rative)腫瘍、特に、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、脳腫瘍、頭頸部癌、皮膚癌、特に、黒色腫、骨癌から選択し得る。
【０１８３】
一実施形態によれば、疾患状態は、癌状態、特に、B細胞リンパ腫のことがある。
【０１８４】
別の実施形態によれば、疾患状態は、濾胞性リンパ腫、小型非分割細胞リンパ腫(流行性バーキットリンパ腫または散発性バーキットリンパ腫または非バーキットリンパ腫など)、辺縁帯リンパ腫(粘膜関連リンパ組織(MALT-oma)(節外性)、または単球様B細胞リンパ腫(結節性)または有毛リンパ球を伴う脾リンパ腫など)、マントル細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫(びまん性大細胞型リンパ腫、またはびまん性混合細胞型リンパ腫または免疫芽球性リンパ腫または縦隔原発B細胞リンパ腫または血管中心性肺B細胞リンパ腫など)、及び小リンパ球性リンパ腫から選択し得る。
【０１８５】
別の実施形態によれば、疾患状態は、マントル細胞リンパ腫のことがある。
【０１８６】
別の実施形態によれば、疾患状態は、多発性骨髄腫のことがある。
【０１８７】
一実施形態によれば、本発明の方法は、化学療法剤または放射線治療計画と別々、順次または同時に、本発明の窒素複素環誘導体、特に、本発明によるオキサジアゾールまたはトリアゾール誘導体を投与するステップを含み得る。
【０１８８】
化学療法剤は、上記に記載の通りであり得る。
【０１８９】
放射線治療計画は、それを必要としている個体を、X線、γ線またはβ線などの電離放射線源に曝露することによって投与し得る。
【０１９０】
本発明に集め得る電離放射線源は、例えば外部の源(放射性コバルト、もしくはX線を生じさせるデジタル線形加速器など)、または例えば14C、3H、もしくは125I、131I、32P、89Sr、90Yなどの同位体の形態の投与される源のことがある。
【０１９１】
例えば、同位体は、放射標識抗体として投与し得る。
【０１９２】
別の実施形態によれば、本発明は、皮膚老化の予防及び/または治療のための化粧品組成物中の、少なくとも1種の本発明の窒素複素環誘導体、特に、本発明によるオキサジアゾールまたはトリアゾール誘導体の使用を対象とする。
【０１９３】
このような実施形態において、集め得る本発明の化合物は、プロテアソーム活性化剤のことがある。
【０１９４】
皮膚老化は経時的な原因からのことがあり、かつ/または例えば、光による老化からもたらされる皮膚状態を示すことがある。
【０１９５】
したがって、本発明の化粧品組成物は、表皮の菲薄化、ならびに/または表皮の引締り、弾性、密度及び/もしくは張りの喪失、ならびに/またはしわの形成を予防及び/または治療することを意図し得る。
【０１９６】
別の実施形態によれば、本発明は、それを必要としている個体に、少なくとも1種の有効量の本発明の窒素複素環誘導体、特に、本発明のオキサジアゾールまたはトリアゾール誘導体を投与するステップを少なくとも含む、皮膚老化を予防及び/または治療する化粧法に関する。
【０１９７】
本発明は、例示の目的のみのために提供され、かついかなる方法によっても本発明を限定すると解釈すべきではない下記の実施例に言及することによってよりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１９８】
【図１】pH8及び37℃にて化合物13の濃度を増加させることによるCT-L活性部位の阻害割合である。
【図２】37℃で48時間処理されたHeLa細胞についての化合物2の細胞毒性効果。細胞生存率はXTTアッセイで決定する。
【０１９９】
(実施例)
(実施例1)
プロテアソーム活性に対する作用
23種の下記の化合物は公知であり、ChemBridge corporation(www.chembridge.com)から市販されている。化合物はDMSOに10mMのストック濃度まで溶解し、-20℃で保存した。
【０２００】
ウサギ網状赤血球20Sプロテアソームは、Boston Biochem、Cambridge、USAから得た。各々、プロテアソーム活性CT-L、T-L及びPAを測定するために使用する蛍光原基質Suc-LLVY-AMC、Boc-LRR-AMC及びZ-LLE-βNAは、Bachem(フランス)から購入した。他の試薬及び溶剤は、商業的供給源から購入した。蛍光は、BMG Fluostarマイクロプレートリーダーを使用して測定した。
【０２０１】
23種の化合物を、ウサギ網状赤血球20SプロテアソームのCT-L、T-L及びPA活性を阻害するそれらの可能性について試験した。酵素活性は、適切な蛍光原基質の加水分解を37℃で1時間モニターすることによって決定した(AMC基質についてλexc=360、λem=465nm、及びβNA基質についてλexc=340、λem=405nm)。
【０２０２】
インビトロのスクリーニングにおいて、各化合物を、3種の活性について、相当する緩衝液中、100μM及び50μMで2連で試験した。緩衝液(pH8)は、50mMのTris、150mMのNaCl、10%(v/v)グリセロール、0.025%(w/v)SDS、及び3%(v/v)DMSO(CT-L及びPA活性);50mMのTris、150mMのNaCl、10%(v/v)グリセロール、及び3%(v/v)DMSO(T-L活性)であった。任意のプロテアソーム活性について100μMで50%を超える阻害剤効率を有する化合物は、0.1〜100μMの試験化合物で再試験した。
【０２０３】
化合物の阻害活性は、活性の50%の喪失をもたらすプロテアソーム阻害剤の濃度に相当するIC50として表す。IC50の値は、実験データを式1:阻害%=100×(1-Vi/V0)=100[I]0/(IC50+[I]0)、または式2:阻害%=100[I]0nH/(IC50nH+[I]0nH)(式中、Viは、阻害剤の存在下での初速度であり、V0は、阻害剤の非存在下での初速度であり、[I]0は、阻害剤濃度であり、nHは、Hill数である)にフィットさせることによって計算した(図1)。
【０２０４】
図1は、CT-L活性に関して化合物13で得た阻害曲線を例示する。
【０２０５】
下記のtable II(表2)は、選択した一連のオキサジアゾール誘導体について得た結果を要約する。
【０２０６】
【表２Ａ】
2011526620.tif 000014
【０２０７】
【表２Ｂ】
2011526620.tif 000015
【０２０８】
阻害の可逆的特性は、過剰な基質の存在下で阻害を消失させることによって示された。
【０２０９】
阻害剤は、プロテアソームに対して選択的に作用し、100μMのヒトカルパイン-I(例えば、化合物6、11、16)及びヒトカテプシンB(例えば、化合物13)では阻害がなく、または非常に乏しい阻害である(化合物8及び9については、例えば、100μMのカルパイン-Iで≦30%の阻害)。
【０２１０】
(実施例2)
細胞生存率に対する作用
細胞生存は、XTTアッセイによって決定した。ヒト細胞(子宮頸癌由来のHeLa及び腎臓上皮由来のHEK-293)は、Invitrogen(Cergy-Pontoise、フランス)から得た。細胞は、5%CO2及び95%空気の加湿雰囲気下、10%ウシ胎児血清(Invitrogen)を補充したDMEM中で37℃にて増殖させた。
【０２１１】
100μLの培地中の5×103個の細胞を、96ウェルプレート中で増加する濃度の化合物(5〜100μM、DMSOの最終濃度は1%(v/v)である)に48時間曝露した。次いで、培地を、フェノールレッドを含有せず、XTT(0.3mg/mL)及びPMS(8.3nM)の混合物(XTT:2,3-ビス[2-メトキシ-4-ニトロ-5-スルホフェニル]-2H-テトラゾリウム-5-カルボキシアニリドナトリウム;PMS:フェナジンメトサルフェート、両方ともSigma、Saint Quentin Fallavier、フランスから購入)を含有する100μLのDMEM F12培地で置き換える。次いで、細胞を3時間37℃でインキュベートした。
【０２１２】
このインキュベーションの間、生細胞のミトコンドリアのデヒドロゲナーゼは、XTTのテトラゾリウム環を加水分解し、水溶液に可溶性のオレンジ色のホルマザン結晶をもたらした。
【０２１３】
BMG Fluostarマイクロプレートリーダーを使用して、オレンジ色を485nmで測定した。
【０２１４】
対照実験において、細胞は、阻害剤のために使用したものと同じ濃度でビヒクル(DMSO)によって処理した。
【０２１５】
薬物の細胞毒性活性は、生存曲線から計算した、細胞増殖を50%阻害する濃度(EC50)として表した。実験データを、生存%と薬物濃度(C)との間の関係を記述する下記の式
細胞生存%=100-(Emax×Cn)/(Cn+EC50n)
(式中、Cは、薬物濃度であり、Emaxは、最大薬物作用(%)であり、EC50は、最大作用の2分の1を生じさせる濃度であり、nは、曲線の形状を表すHill定数である)にフィットさせる。
【０２１６】
例えば、HeLa細胞において、化合物2(図2)についてEC50=32+3.6μM、及び化合物1について44±3.8μMである。
【０２１７】
(実施例3)
細胞アッセイにおけるプロテアソームの阻害
腫瘍細胞上で観察される細胞毒性効果が細胞プロテアソームの特定の阻害からもたらされることを示すために、ユビキチン化タンパク質を決定した。
【０２１８】
実際に、プロテアソーム、特にプロテアソーム26Sが阻害される場合、ユビキチン化タンパク質の分解は遮断され、それらのタンパク質は蓄積するはずである。
【０２１９】
240000個のHEK-293細胞を、10μMの濃度のオキサジアゾール誘導体の存在下で16時間インキュベートした。
【０２２０】
タンパク質の抽出(溶解した細胞の遠心分離)後、試料中のタンパク質の濃度を、BCA(ビシンコニン酸)タンパク質アッセイで決定した。
【０２２１】
各試料について3μgのタンパク質を、8%のSDS-PAGEゲル中に置いた。
【０２２２】
抗ユビキチン抗体によるウエスタンブロットは、ユビキチン化タンパク質の蓄積を示す。
【０２２３】
オキサジアゾール誘導体は、MG132(プロテアソームのアルデヒド阻害剤)として、ユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発することが観察される。
【０２２４】
したがって、本発明のプロテアソーム阻害剤は効果的に細胞膜を通過し、プロテアソームを阻害する。
【０２２５】
(実施例4)
窒素複素環誘導体の合成
一般式(IV)に相当する4種の窒素複素環誘導体を、下記のように合成した。
【０２２６】
【化１１】
2011526620.tif 000016
【０２２７】
化合物Aの調製のための一般手順
イソプロピルアミン(20mL、0.233mol)のジエチルエーテル(100mL)溶液に、ブロモ酢酸メチル(9.5mL、0.100mol)を加えた。混合物を68時間撹拌し、次いで50%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)によって処理した。水相をエーテルによって2度抽出した。合わせた有機相を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、メチル(イソプロピルアミノ)アセテート1(11.09g、85%収率)を得た。4-ブロモフェノキシ酢酸2(3.46g、0.050mol)のTHF(50mL)溶液に、0℃でヒドロキシベンゾトリアゾール(2.77g、0.018mol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)(3.20mL、0.018mol)及びメチル(イソプロピルアミノ)アセテート1(2.16g、0.0165mol)を加えた。一晩室温で撹拌した後、このように得られた混合物を真空中で濃縮し、水(100mL)で希釈し、塩化メチレンで2度抽出した。このように得られた有機相を塩酸水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空濃縮後、メチルN-[2-(4-ブロモフェノキシ)アセチル]-N-イソプロピルグリシネート3を得た(4.37g、85%)。メチルN-[2-(4-ブロモフェノキシ)アセチル]-N-イソプロピルグリシネート3(4.37g、0.0127mol)のTHF(15mL)溶液を、1Mの水酸化リチウム水溶液(20mL、0.020mol)と3時間反応させた。混合物を真空中で濃縮し、塩酸でpH=1に酸性化した。濾過後、N-[2-(4-ブロモフェノキシ)アセチル]-N-イソプロピルグリシン4を得た(4.19g、84%)。N-[2-(4-ブロモフェノキシ)アセチル]-N-イソプロピルグリシン4(0.330g、1.00mol)のTHF(4mL)溶液に、0℃でヒドロキシベンゾトリアゾール(0.187g、1.22mmol)、EDC(0.22mL、1.24mmol)及びアミドキシム5a(84.7mg、1.14mmol、J.Org.Chem.2003、7316〜7321頁によって調製)を加える。2日間室温で撹拌した後、このように得られた混合物を真空中で濃縮し、水(20mL)で希釈し、塩化メチレンで3度抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、次いでシリカゲル(9g、溶離液、石油エーテル及び酢酸エチル)上のクロマトグラフィーによって精製し、6a(0.149g、39%)を得た。6a(0.149g)のトルエン(10mL)溶液を、4時間還流させた。真空濃縮及びシリカゲル(7.5g、溶離液、塩化メチレン中の1%メタノール)上のクロマトグラフィーの後、化合物Aを得た(110mg、76%)。
RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ (75/25 回転異性体の混合物): 1.11及び1.26 (d, J=6.8Hz, 6H)、2.35及び2.38 (s, 3H)、4.31及び4.77 (七重線, J=6.8Hz, 1H)、4.60及び4.71 (s, 2H)、4.77 (s, 2H)、6.83 (d, J=9Hz, 2H)、7.38 (d, J=9Hz, 2H)。
RMN 13C (75MHz, CDCl3) δ (75/25 回転異性体の混合物): 11.5 (CH3)、19.6及び21.1 (CH3 iPr)、36.8及び37.9 (CH2)、46.6及び48.6 (CH)、67.4及び68.1 (CH2)、114 (C)、116.4 (CH)、132.3 (CH)、156.9 (C)、167.2及び167.6 (C)、175.8 (C)。
【０２２８】
化合物B
同様に、イソプロピルアミドキシム5b(89mg、0.86mmol)、酸4(232mg、0.703mmol)からの反応によって、化合物B(85mg、全収率30%)を得た。
RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ (70/30 回転異性体の混合物): 1.10及び1.25 (d, J=6.8Hz, 6H)、1.29及び1.32 (d, J=7Hz, 6H)、3.04 (m, 1H)、4.31及び4.78 (七重線, J=6.8Hz, 1H)、4.62及び4.70 (s, 2H)、4.77及び4.81 (s, 2H)、6.84 (m, 2H)、7.38 (m, 2H)。
RMN 13C (75MHz, CDCl3) δ (70/30 回転異性体の混合物): 19.6及び20.3 (CH3 NiPr)、21.1及び22.6 (CH3 iPr)、36.8及び37.9 (CH2)、46.6及び48.6 (CH NiPr)、67.5及び67.9 (CH2)、113.9 (C)、116.4 (CH)、132.4 (CH)、157 (C)、167.5 (C)、175.0 (C)、175.6 (C)。
【０２２９】
化合物C
同様に、tertブチルアミドキシム5c(279mg、2.4mmol)、酸4(660mg、2.00mmol)からの反応によって、化合物C(124mg、全収率15%)を得た。
RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ (70/30 回転異性体の混合物): 1.10及び1.25 (d, J=6.8Hz, 6H)、1.33及び1.35 (s, 9H)、4.31及び4.78 (七重線, J=6.8Hz, 1H)、4.63及び4.68 (s, 2H)、4.77及び4.82 (s, 2H)、6.83 (d, J=9Hz, 2H)、7.38 (d, J=9Hz, 2H)。
RMN 13C (75MHz, CDCl3) δ (70/30 回転異性体の混合物): 19.6及び21.1 (CH3 iPr)、22.6 (CH3)、28.2 (C)、36.8及び37.9 (CH2)、46.6及び48.5 (CH)、67.5及び67.8 (CH2)、113.9 (C)、116.4 (CH)、132.4 (CH)、156.9及び157.0 (C)、167.5 (C)、175.4及び176.6 (C)、177.6 (C)。
【０２３０】
化合物D
同様に、ベンジルアミドキシム5d(249mg、1.64mmol)、酸4(452mg、1.36mmol)からの反応によって、化合物D(107mg、全収率20%)を得た。
RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ (75/25 回転異性体の混合物): 1.09及び1.23 (d, J=6.8Hz, 6H)、4.04 (s, 2H)、4.30及び4.77 (七重線, J=6.8Hz, 1H)、4.61及び4.69 (s, 2H)、4.74及び4.76 (s, 2H)、6.73及び6.83 (d, J=9Hz, 2H)、7.25〜7.38 (m, 7H)。
RMN 13C (75MHz, CDCl3) δ (75/25 回転異性体の混合物): 19.6及び21.1 (CH3 iPr)、32.2 (CH2 Bn)、36.9及び38.1 (CH2)、46.6及び48.6 (CH)、67.4及び68.0 (CH2)、114.0 (C)、116.4 (CH)、127.0 (CH Bn)、128.7 (CH Bn)、128.9 (CH Bn)、132.3 (CH)、135.2 (C Bn)、156.7及び156.9 (C)、167.6 (C)、169.4 (C)、176.1 (C)。
【０２３１】
(実施例5)
プロテアソーム活性に対する作用
実施例4において示されたように合成した一般式(IV)に相当する4種の複素環誘導体A〜Dは、実施例1に記載した実験的プロトコルによって、ウサギ網状赤血球20SプロテアソームのCT-L、T-L及びPA活性を阻害するそれらの能力について試験した。
【０２３２】
下記のtable III(表3)は、得られた結果を要約する。
【０２３３】
【表３】
2011526620.tif 000017
【図１】
2011526620.tif 000028
【図２】
2011526620.tif 000029
【国際調査報告】
2011526620.tif 000030
2011526620.tif 000031
2011526620.tif 000032
2011526620.tif 000033