(57)【要約】  アザインドール誘導体化合物を記載する。当該化合物は、少なくとも１個の窒素原子を有する炭素環に結合しており、さらに任意に置換されたアリール環に結合した、任意に置換されたアザインドールコアを有する。これらの化合物を調製する方法、それらを含む組成物およびそれらを用いて中枢神経系の障害を処置する方法を、記載する。2011517440.tif 000018
2011517440.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般的な構造式（Ｉ）：
【化１】
2011517440.tif 000017
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、各々独立してＮまたはＣＨであり；
Ｗは、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｒ１は、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ハロ、ＣＯＲ３、ＣＨ２Ｒ３またはＳＯ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２であり；
Ａは、任意に置換または非置換であってもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｚは、飽和または不飽和の単環式または多環式の３〜１２員環であり、任意に１〜４個のヘテロ原子を有し、置換または非置換であってもよく、；
ｍは、２〜６であり；
ｎは、０〜４である；
を含む、化合物
またはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、溶液またはプロドラッグ。
【請求項２】
任意の置換基が、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＲ３、単環式または多環式の炭素環、単環式または多環式の複素環からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が、シアノ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロまたはＯＡから選択される単置換基（mono-substituent）である、請求項１または２に記載の化合物、またはその生理的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
アリールが、ベンゾフラニルまたはベンゾジオキシニルであり、その各々が任意に、置換されているかまたは非置換であってもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、溶液もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
任意の置換基がＣＯＲ３である、請求項４に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
ａ．５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド；
ｂ．５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド；および
ｃ．３−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、溶液もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物またはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、溶液もしくはプロドラッグ、生理学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤および、任意に少なくとも１種のさらなる活性医薬成分を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、以下の段階：
ａ．アセテートの存在下で、アミノ−シアノ−ピリジンをヨウ素と反応させて、塩および水相を提供する段階；
ｂ．水相を溶媒で抽出して、有機層を提供する段階；
ｃ．有機層を乾燥し、蒸発させ、精製して、アミノ−ヨード−シアノ−ピリジン結晶を得る段階；ならびに
ｄ．好適な塩基、付加物および塩化リチウムの存在下で、アミノ−ヨード−シアノ−ピリジン結晶を置換アルキンと反応させて、所望の置換アザインドールを得る段階
を含む、前記方法。
【請求項９】
医薬としての、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、溶液もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
神経障害を処置するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、溶液もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
神経障害が、５−ＨＴおよび／またはＨＴ１Ａレセプター障害を含む、請求項１０に記載の化合物またはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、溶液もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
神経障害が、不安、抑うつ、統合失調症、高血圧、レビー小体型認知症、トゥレット症候群、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、脳卒中、認知症、運動障害、パーキンソン病、精神病、神経症および神経変性疾患からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物またはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、溶液もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
神経障害が、不安、抑うつ、高血圧または神経変性疾患である、請求項１２に記載の化合物またはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、溶液もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
（ａ）治療的有効量の請求項７に記載の医薬組成物、および
（ｂ）治療的有効量のさらなる活性医薬成分を含む医薬組成物
の個別のパックを含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、中枢神経系障害を処置するための医薬化合物の分野にある。
【背景技術】
【０００２】
セロトニンおよび５−ＨＴ１Ａレセプターをブロックし、セロトニン再取り込みを阻害する化合物は、知られており、数十年にわたり疾患状態、例えば抑うつ、不安およびてんかんを処置するために用いられている。それらのセロトニンアゴニストおよびアンタゴニスト活性に加えて、これらの分子はまた、セロトニンリガンドが海馬レセプターに結合するのをブロックすること(Cossery et al., Eur. J. Pharmacol. 1987, 140:143)、ならびにＤＯＰＡの線条体における蓄積および５−ＨＴの縫線核における蓄積を修正すること(Seyfried et al., Eur. J. Pharmacol. 1989, 160:31-41)が見出された。
【０００３】
そのような化合物の投与により、カテーテル処置した意識のある高血圧のラットにおいて、血圧の低下がもたらされた（系統：SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg；方法：Weeks and Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1960, 104:646-648を参照）。したがって、同一の化合物は、鎮痛薬および降圧薬の両方としての有用性が見出されている。さらに、これらの化合物はまた、脳梗塞の続発症、例えば脳卒中および脳虚血の予防および抑制において有用である。
【０００４】
不安および抑うつは、世界保健機関によるとそれらに世界中で３億５０００万人近くが罹患しているため（ＷＨＯ統計、２００７）、５−ＨＴ障害に関連するすべての治療適応症の中で最も重要である。歴史的に、セロトニン神経伝達を増強した第一世代薬物は、非選択性であり、望ましくない副作用を示した。１９８０年代において、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、それらのより早期の対応するものより副作用が少ないが、依然としてセロトニン作動性部位を刺激し、これにより所望の薬物作用の発現が遅延することが明らかになった。例えば、ベンゾキサジンおよびフタルイミド誘導体化合物は、ＣＮＳ疾患、例えば抑うつ、統合失調症、抗不安および抗高血圧作用の障害を処置するために、Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc.によって用いられ(WO 89/07596; U.S. 4,612,312)、この目的のための任意に置換されたインドールピリジル誘導体化合物は、Malleron et al.によって教示された(Malleron et al. J. Med. Chem., 1983, 36:1194-1202)。しかし、これらのＳＳＲＩは、それらを施与された患者の３分の２より少数において有効であった。
【０００５】
薬物作用の遅延された発現は、５−ＨＴ１Ａオートレセプターを活性化させるセロトニン作動性細胞体における、またはその付近でのセロトニンの増大した濃度に起因し、それにより次に、主な前脳領域において低下した細胞興奮活性および減少したセロトニン放出がもたらされたと考えられていた。これは、シナプス内に位置し、放出され得る状態にあるセロトニンの量を制限する天然に存在する負のフィードバック機構である。経時的に、５−ＨＴ１Ａオートレセプターは、脱感作し、ＳＳＲＩが抗抑うつ薬活性のそれらの完全な発現を可能にするのは、それからに過ぎない(Perez et al., Lancet 1997, 349:1594-97)。
【０００６】
LePaul et al.は、５−ＨＴ１Ａオートレセプターが５−ＨＴニューロンの興奮を抑制し、それによって所望の治療的効果が弱められたことを示唆した(LePaul et al., Arch. Pharmacol. 1995, 352:141)。同一の著者による以降の研究により、何週間も後に、セロトニン再取り込み阻害剤の投与により５−ＨＴ１Ａオートレセプターの脱感作がもたらされ、それにより次に、完全な抗抑うつ薬効果が可能になったことが示された。したがって、５−ＨＴ１Ａオートレセプターアンタゴニストの負のフィードバック効果を無効にすることは、臨床的抗抑うつ薬効果を増大させ、促進する可能性を有していた。
【０００７】
ＳＳＲＩと比較して、５−ＨＴ１Ａオートレセプターアゴニストまたは部分的アゴニストは、ポストシナプスセロトニンレセプターに対して直接作用して、ＳＳＲＩ潜在効果期間の間にセロトニン神経伝達を増大する。FeigerおよびWilcoxは、ブスピロンおよびゲピロンが臨床的に有効な５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニストであることを例証した(Feiger, A., Psychopharmacol. Bull. 1996, 32:659-65)。ブスピロンを標準的なＳＳＲＩ処置に加えることにより、これまで抑うつの標準的な治療に反応を示さなかった患者において顕著な改善がもたらされた(Dimitriou, E. J. Clin. Psychopharmacol. 1998, 18:465-9)。
【０００８】
1996年に、Artigas et al.は、５−ＨＴ１Ａオートレセプター活性を無効にする効果および５−ＨＴレセプター活性を阻害する効果を兼ね備えた分子が、確固とした速効性の抗抑うつ薬効果を提供することができることを示唆した(Artigas et al., Trends in Neuroscience 1996,19:378-383)。抑うつおよび不安を処置するために用いられる化合物は、特にアザインドールおよび任意に置換されたピロロピリジン誘導体 (American Home Products, Inc., WO 00/64898)；アリールピペラジニルシクロヘキシル誘導体化合物（Eli Lilly Co., EP 0 714894A1；米国特許第5,627,196号）；ならびにベンゾフラニル−およびベンゾチエニル−ピペラジニルキノリン類似体（Wyeth, 米国特許第7,276,603号）を含んでいた。
【０００９】
しかし、現在まで、５−ＨＴ再取り込み阻害剤および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストとしての二重方式の作用を十分に示す市販の薬物は、存在しない。Clinical Data, Inc.からのVilazodoneのみが現在、抑うつを処置するための米国Ｆ．Ｄ．Ａ．における段階ＩＩＩ臨床試験において、そのような活性を有する可能性を有するが、Vilazodoneの代謝物が見出され、それは、当該化合物が酵素分解を受けやすいことを示唆する(Hewitt et al., Drug Metab. Dispos. 2001, 29:1042; Heinrich et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(10):2681-84)。
【００１０】
したがって、セロトニン再取り込みをブロックまたは阻害する作用の二重の機構を有し、一方同時に５−ＨＴ１Ａレセプターにおけるアゴニストとして作用してセロトニン放出を可能にする単一の剤を提供することが必要である。
【００１１】
また、中枢神経系における５−ＨＴおよび５−ＨＴ１Ａレセプターに対する望ましくない副作用を伴わずに所望の活性を示す、疾患、例えば抑うつおよび不安を処置するための単一の剤を提供する必要がある。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）中のセロトニン濃度に影響するための二重の能力を有し、したがって不安、抑うつ、精神病、神経症、脳卒中、高血圧、パーキンソン病、アルツハイマー症候群、トゥレット症候群、ハンチントン舞踏病、レビー小体型認知症および全身痛を含む種々の疾患および／または状態の予防および処置において有用である新規な化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を製造するための合成プロセス、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を提供する。さらに、特定のＣＮＳ障害を防止し、処置するための当該化合物の使用方法を、本明細書中に包含する。
【００１３】
第１の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2011517440.tif 000003
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、各々独立してＮまたはＣＨであり；
Ｗは、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｒ１は、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ハロ、ＣＯＲ３、ＣＨ２Ｒ３またはＳＯ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２であり；
Ａは、任意に置換または非置換であってもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｚは、飽和または不飽和の単環式または多環式の３〜１２員環であり、任意に１〜４個のヘテロ原子を有し、置換または非置換であってもよく；
ｍは、２〜６であり；
ｎは、０〜４である；
で表される構造を有する化合物またはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、溶液またはプロドラッグを提供する。
【００１４】
好ましい態様において、式Ｉで表される化合物は、１種または２種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤、担体などと共に医薬製剤中に包含される。当業者は、用語「希釈剤」、「賦形剤」および「担体」における共通部分を認識するであろう。
【００１５】
さらなる側面において、本発明は、神経障害、疼痛、抑うつ、不安、認知症および他のＣＮＳ関連障害から選択される一つの疾患または状態を処置するかまたは防止するための方法を提供する。当該方法は、治療的有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１６】
さらに別の側面において、本発明は、式Ｉで表される化合物および薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物の治療的有効量の個別のパックを含むキットを提供する。
【００１７】
発明の詳細な説明
Ｉ．イントロダクション
本発明は、５−ＨＴレセプターにおける対するそれらのアンタゴニストブロックまたは阻害作用およびセロトニン放出を可能にする５−ＨＴ１Ａレセプターに対するアゴニスト活性により中枢神経系（ＣＮＳ）中のセロトニン濃度に作用するための二重の能力を有する新規な化合物を提供する。これらの化合物は、種々の神経性障害および／または状態の予防および処置において有用性を有する。例えば、本発明は、不安、抑うつ、精神病、神経症、脳卒中、高血圧、神経変性疾患、例えばパーキンソン病およびレビー小体型認知症、アルツハイマーの症候群、トゥレット症候群、ハンチントン舞踏病および全身痛を処置するかまたは防止するための方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を製造するための合成プロセス、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2011517440.tif 000004
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、各々独立してＮまたはＣＨであり；
Ｗは、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｒ１は、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ハロ、ＣＯＲ３、ＣＨ２Ｒ３またはＳＯ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２であり；
Ａは、任意に置換または非置換であってもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｚは、飽和または不飽和の単環式または多環式の３〜１２員環であり、任意に１〜４個のヘテロ原子を有し、置換または非置換であってもよく；
ｍは、２〜６であり；
ｎは、０〜４である；
で表される構造を有する化合物またはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、溶液またはプロドラッグを提供する。
【００１９】
好ましい態様において、式Ｉで表される化合物は、１種または２種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤、担体などと共に医薬製剤中に包含される。
【００２０】
別の側面において、本発明は、神経障害、疼痛、抑うつ、不安、認知症および他のＣＮＳ関連障害から選択される一つの疾患または状態を処置するかまたは予防するための方法を提供する。当該方法は、治療的有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００２１】
さらに別の側面において、本発明は、式Ｉで表される化合物および薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物の治療的有効量の個別のパックを含むキットを提供する。
【００２２】
ＩＩ．定義
置換基が、左から右に記載したそれらの慣用の化学式によって特定される個所において、それらは任意に、例えば、構造を右から左に記載することから生じる置換基を包含する。例えば−ＣＨ２Ｏ−は、任意に−ＯＣＨ２−をも列挙する。
【００２３】
用語「アルキル」は、それ自体で、または他の置換基の部分として、他に述べない限り、直鎖状もしくは分枝状の鎖、または環状の炭化水素ラジカル、またはその組み合わせを意味し、それは完全に飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってもよく、任意に置換されていてもよい。それは、表示した数の炭素原子を有する２価の、および多価のラジカルを含むことができる（即ちＣ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）。
【００２４】
飽和炭化水素ラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルなどの基、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの相同体および異性体が含まれるが、それらには限定されない。不飽和アルキル基は、１つまたは２つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。
【００２５】
不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびより高級の相同体および異性体が含まれるが、それらには限定されない。用語「アルキル」は、他に明記しない限り、任意に、以下に一層詳細に定義するアルキルの当該誘導体、例えば「ヘテロアルキル」を含む。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル(homoalkyl)」と称される。
【００２６】
用語「アルキレン」は、それ自体で、または他の置換基の部分として、アルカンに由来する２価のラジカルを意味し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例証されるがそれらには限定されず、さらに「ヘテロアルキレン」として以下に記載する当該基を含む。典型的に、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個またはより少数の炭素原子を有する当該基が、本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般的に８個またはそれより少数の炭素原子を有する、より短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【００２７】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、それらの慣用の意味において用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りに結合している当該アルキル基をいう。
【００２８】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、他に述べない限り、安定な直鎖状の、もしくは分枝状の鎖、または環状の炭化水素ラジカル、あるいはその組み合わせを意味し、それは、記された数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択された少なくとも１個のヘテロ原子からなり、そこで窒素および硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。
【００２９】
ヘテロ原子（１個または２個以上）Ｏ、ＮおよびＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に、またはアルキル基が分子の残りに結合する位置に配置され得る。例には、以下のものが含まれるが、それらには限定されない。−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３。２個までのヘテロ原子は、連続的であり得る。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３。
【００３０】
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で、または他の置換基の一部として、ヘテロアルキルに由来する２価の基を意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−により例証されるが、それらには限定されない。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有することができる（例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。またさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基について、結合基の配向は、結合基の式を記載する方向によって示されない。例えば、式−ＣＯ２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’と−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’との両方を表す。
【００３１】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体で、または他の用語と組み合わせて、他に述べない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状の型を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合する位置を占有することができる。「シクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」置換基は、直接、またはリンカーを介して分子の残りに結合してもよく、ここでリンカーは、好ましくはアルキルである。
【００３２】
シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれるが、それらには限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれるが、それらには限定されない。
【００３３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それら自体で、または他の置換基の一部として、他に述べない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、用語、例えば「ハロアルキル」は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが含まれるが、それらには限定されないことを意味する。
【００３４】
用語「アリール」は、他に述べない限り、単一の環または複数の環（好ましくは１〜３個の環）であり得、一緒に縮合したかまたは共有結合した、ポリ不飽和の芳香族置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、１〜４個のＮ、Ｏ、Ｓ、ＳｉおよびＢから選択されるヘテロ原子を含むアリール基（または環）を表し、ここで窒素および硫黄原子は、任意に酸化されており、窒素原子（１個または２個以上）は、任意に四級化されている。ヘテロアリール基は、分子の残りに炭素またはヘテロ原子を介して結合することができる。
【００３５】
アリールおよびヘテロアリール基の非限定的例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、７−アザインドール、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、６−キノリル、１−ピペリジニル、３−ベンゾフラニルおよび４−ベンゾジオキシニルが含まれる。上記で記録したアリールおよびヘテロアリール環系の各々についての置換基は、以下に記載する許容し得る置換基の群から選択される。
【００３６】
簡潔のために、用語「アリール」は、他の用語（例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて用いる場合には、任意に上記で定義したアリールおよびヘテロアリール環を共に含む。したがって、用語「アリールアルキル」は、任意に、炭素原子（例えばメチレン基）が例えば酸素原子により置き換えられている当該アルキル基（例えばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む、アリール基がアルキル基に結合した当該ラジカル（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含む。
【００３７】
上記の用語の各々（例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、任意に、示したラジカルの置換形態および非置換形態を共に含む。各々のタイプのラジカルについての好ましい置換基を、以下に提供する。
【００３８】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（しばしばアルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる当該基を含む）についての置換基は、一般的に「アルキル基置換基」と呼ばれ、それらは、以下から選択される種々の基の１つまたは２つ以上であり得るがそれらには限定されない：置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、およびＲ１が−ＯＨ、Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｏ（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２である−Ｒ１。
【００３９】
置換基の上記の議論から、当業者は、用語「アルキル」が、水素基以外の基、例えばハロアルキル（例えば−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）ならびにアシル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）に結合した炭素原子を含む基を含むことを意味することを理解する。
【００４０】
アルキル基について記載した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリールについての置換基は、一般的に「アリール基置換基」と呼ばれる。当該置換基は、例えば以下のものから選択される：置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｏ（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２。
【００４１】
本明細書中で用いる用語「アシル」は、カルボニル残基Ｃ（Ｏ）Ｒを含む置換基を記載する。Ｒについての例示的な種には、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルが含まれる。
【００４２】
本明細書中で用いる用語「縮合環系」は、各々の環が他の環と共通する少なくとも２個の原子を有する少なくとも２つの環を意味する。「縮合環系」は、芳香環および非芳香環を含み得る。「縮合環系」の例は、ナフタレン、インドール、キノリン、クロメンなどである。
【００４３】
本明細書中で用いる用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）およびホウ素（Ｂ）を含む。
【００４４】
本明細書中で用いる語句「治療的有効量」は、同時に起こる５−ＨＴ再取り込みレセプターのブロックもしくは阻害および哺乳類における５−ＨＴ１Ａオートレセプターに対するアゴニスト様の効果の誘発によって、ある程度の所望の治療的効果を生じ、これによりいかなる医学的処置にも適用可能である合理的なベネフィット／リスク比にて、処理された細胞における当該経路の生物学的結果をブロックするのに有効である、化合物、物質または本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
【００４５】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書中に記載した化合物上に見出される特定の置換基に依存して、比較的無毒性の酸または塩基を用いて調製した活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合には、そのような化合物の中性の形態を純粋であるかまたは好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。
【００４６】
薬学的に許容し得る塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩または同様の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合には、そのような化合物の中性の形態を純粋であるかまたは好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。
【００４７】
薬学的に許容し得る酸付加塩の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸 (monohydrogencarbonic)、リン酸、一水素リン酸(monohydrogenphosphoric)、二水素リン酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、一水素硫酸(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などから誘導されるもの、ならびに比較的無毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などから誘導される塩が含まれる。
【００４８】
また含まれるのは、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩など、および有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸の塩などである（例えばBerge et al., J. Pharma. Science 1977, 66: 1-19を参照）。本発明のある特定の化合物は、当該化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換するのを可能にする、塩基性および酸性の官能基を共に含む。
【００４９】
本明細書中で用いる略語「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する；「ＴＢＡＦ」は、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを意味する；「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味する；また「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチルピロリジノンを意味する。
【００５０】
化合物の中性形態を、好ましくは当該塩を塩基または酸と接触させ、基本化合物を慣用の方式において単離することによって再生する。化合物の基本形態は、種々の塩形態と、特定の物理的特性、例えば極性溶媒への可溶性において異なるが、他の点では、当該塩は、本発明の目的のための化合物の基本形態と同等である。
【００５１】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書中に記載した化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する当該化合物である。例えば、本発明のカルボン酸類似体についてのプロドラッグには、種々のエステルが含まれる。例示的態様において、本発明の医薬組成物は、カルボン酸エステルを含む。
【００５２】
別の例示的態様において、プロドラッグは、薬物分子が血液脳関門を横断することを必要とする当該疾患および状態の処置／予防に適する。好ましい態様において、プロドラッグは脳に進入し、そこでそれは、薬物分子の活性形態に変換される。さらに、プロドラッグは、本発明の化合物に、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって変換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮的パッチリザーバー中に好適な酵素または化学的試薬と共に配置された場合に、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。
【００５３】
本発明の特定の化合物は、溶媒和していない形態において、および水和した形態を含む溶媒和した形態において存在し得る。一般的に、溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶質形態または非結晶質形態において存在し得る。一般的に、すべての物理的形態は、本発明により意図される方法において有用であり、本発明の範囲内にあることを意図する。「化合物または化合物の薬学的に許容し得る塩、水和物、多形体または溶媒和物」は、述べた基準の１つより多くを満たしている物質が含まれる、例えば塩と溶媒和物との両方である物質が包含されるという点で、「または」の包括的な意味を意図する。
【００５４】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を有する；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個別の異性体は、本発明の範囲内に包含される。光学的に活性な（Ｒ）および（Ｓ）異性体を、キラルなシントンもしくはキラルな試薬を用いて調製するか、または慣用の手法を用いて分割してもよい。本明細書中に記載した化合物がオレフィン性二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、また他に特定しない場合には、当該化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体を共に含むことを意図する。同様に、すべての互変異性体形態が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１個または２個以上において異常な比率の原子同位体を含み得る。例えば、当該化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）または炭素１４（１４Ｃ）で放射性標識され得る。本発明の化合物のすべての同位体の変形物は、放射活性であるか否かを問わず、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００５６】
本発明の前後関係において、５−ＨＴレセプターアンタゴニスト（即ちブロッカー／阻害剤）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストとしての活性を有すると考えられる化合物は、約５００ｎＭ／Ｌ以下、好ましくは約１００ｎＭ／Ｌ以下の濃度にて５−ＨＴ（ＩＣ５０）の活性の５０％阻害を示すものである。
【００５７】
用語「神経障害」は、哺乳類の中枢神経系または末梢神経系のすべての状態をいう。用語「神経障害」には、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症および筋萎縮性側索硬化症）、ならびに精神神経疾患（例えば統合失調症および不安、例えば一般的な不安障害）が含まれる。
【００５８】
例示的な神経障害には、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、ウイルス感染によって誘発された神経変性（例えばＡＩＤＳ、脳症）、精神病、抑うつ（例えば双極性障害）、認知症および運動障害、例えばトゥレット症候群、脳卒中などが含まれる。「神経障害」にはまた、障害と関連するすべての状態が含まれる。例えば、神経変性障害を処置する方法には、記憶喪失および／または神経変性障害と関連する認識の喪失を処置する方法が含まれる。そのような方法にはまた、神経変性障害に特有のニューロン機能の喪失を処置または防止することが含まれる。
【００５９】
ＩＩＩ．組成物
Ａ．縮合複素環
本発明の複素環式アンタゴニスト／アゴニストは、４−、６−または７−アザインドールを含むコア部分によって特徴づけられる。例示的態様において、コア部分は、さらにアザインドールコア上の３位において少なくとも１つの追加の複素環式部分を含むリガンド結合鎖によって置換されているアザインドール複素環系を含む。例示的な複素環式部分には、環、例えばピペラジニル、ピペリジニル、ベンゾジオキソリニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリル部分、ならびに好ましくはピペラジニル、ピペリジニル、ならびにベンゾジオキソリニル複素環式基が含まれる。
【００６０】
第１の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2011517440.tif 000005
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、各々独立してＮまたはＣＨであり；
Ｗは、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｒ１は、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ハロ、ＣＯＲ３、ＣＨ２Ｒ３またはＳＯ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２であり；
Ａは、任意に置換または非置換であってもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｚは、飽和または不飽和の単環式または多環式の３〜１２員環であり、任意に１〜４個のヘテロ原子を有し、置換または非置換であってもよく；
ｍは、２〜６であり；
ｎは、０〜４である；
で表される構造を有する化合物またはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、溶液またはプロドラッグを提供する。
【００６１】
好ましい態様において、式Ｉで表される化合物を、１種または２種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤、担体などと共に医薬製剤中に包含させる。
【００６２】
Ｂ．縮合ピリジニルピロール類似体の合成
Larockインドール合成は、本発明の化合物を調製するにあたり重要な段階である(Larock et al., J. Org. Chem. 1998, 63:7652)。この手順において、インドールを、オルトヨードアニリンおよび二置換アルキンから合成し、当該プロセスは、一般的に以下のように示される：
【化４】
2011517440.tif 000006
【００６３】
オルトヨードアニリンを、当業者に知られているように、２−アミノ−３−ヨードピリジンまたは最適な他の出発物質と交換してもよいことが理解される。さらに、当業者に知られているように、ヨウ素化された反応体化合物の調製を、いくつかの種々の方法論および試薬を適用することによって達成してもよいことが理解される。当業者に知られているように、異なる溶媒および反応条件もまた用いて、所望のヨウ素化生成物を得てもよい。
【００６４】
ヨウ素化化合物種を過剰の二置換アルキンと塩基の存在下で反応させることにより、所望の置換インドール生成物が得られる。再び、触媒的変換を支持することができるすべての塩基を用いることができ、それには、無機塩基および有機塩基、例えばトリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムが含まれることが理解される。Ｒ２がＨであり、シリル基に変換される場合には、対応するｐＫａが２５より大きい塩基が必要である。好適な塩基には、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムもしくはカリウムｎ−ブチルリチウム水素化物またはナトリウムもしくはカリウムヘキサメチルジシランが例として含まれる。
【００６５】
フェニルピペラジニルまたはフェニルピリジニルを含む置換基を、当業者に知られている多くの方法論によって調製することができ、その２つは、以下のように例証される求核置換反応である：
【化５】
2011517440.tif 000007
【００６６】
ピペラジンの置換フルオロベンゼンとの第１の反応を、水溶液中で加熱して行った（触媒の存在は、必須でない）。同様に、ビス（２−クロロエチル）アミンの置換アニリンとの代替の反応を、塩基性水溶液中で行った（触媒の存在は、必要でない）が、ワンポットマイクロウェーブ合成として達成してもよい（Heinrich et al., J. Med. Chem. 2004, 47(19):4684-92；およびJu and Varma, J. Org. Chem. 2006, 71:135-141を参照）。これらの反応のための代表的な塩基（触媒）はＫ２ＣＯ３であるが、所望の生成物を提供するすべての触媒を用いてもよい。当業者に知られているように、異なる溶媒および反応条件もまた、用いてもよい。これらの反応において用いられる代表的な添加剤には、ハロゲンならびに特にヨウ化物、塩化物およびフッ化物、ＮＭＰおよびＤＭＦが例として含まれる。
【００６７】
最後に、アザインドール骨格上へのフェニルピペラジニルまたはフェニルピペリジニル含有置換基の付加を、置換基のトリメチルシラニルヘキシニル類似体を用いることによって達成した。シラニル類似体を、ニコチノニトリルおよびホスフェノフェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物と、溶媒中で反応させ、抽出し、精製して、最終生成物を得た。あるいはまた、５−シアノ−３−ヨードブチルインドールを、フェニルピペラジニルまたはフェニルピペリジニル含有置換基と、Ｋ２ＣＯ３およびＮＭＰの存在下で反応させて、最終生成物を得てもよい。この最終生成物がエステルである場合には、後者を、Ｋ２ＣＯ３とメタノール中で反応させ、Mukaiyama試薬によって活性化し、ガス状アンモニアで処理して、類似のカルボキサミドを提供することができる(Heinrich et al., J. Med. Chem. 2004, 47(19):4684-92)。溶媒および代替の塩基には、ＤＭＦ、ＮＭＰ、炭酸セシウムおよびエチルジイソプロピルアミンが含まれるが、それらには限定されない。
【００６８】
生成物の分子量（ｍ＋Ｈ＋）を、電子スプレーイオン化質量分析の補助により決定した。質量分光データは、ＨＰＬＣ／ＭＳＣ試行（エレクトロスプレーイオン化質量分析計に結合したＨＰＬＣ）に由来するものであった。数値は、本手順における慣習法として、修飾していない化合物の分子量ではなく、プロトン化された化合物の分子量である。当該方法は、Yamashita et al., J. Phys. Chem. 1984, 88:4451-59；およびFenn et al, Science 1989, 246, 64 - 71に記載されている。
【００６９】
生成物の精製を、他に述べない限り分取ＨＰＬＣによって達成し、以下のように示す：
カラム：ＲＰ  １８（１５μｍ）Lichresorb２５０×５０
溶媒：Ａ：９８  Ｈ２Ｏ、２  ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡまたはギ酸
Ｂ：１０  Ｈ２Ｏ、９０  ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡまたはギ酸
ＵＶ：２２５ｎｍ、１範囲
流量１０ｍｌ／分
【００７０】
本明細書中で提供したすべての合成は、本発明の化合物を調製する最良であるが唯一ではない方法を表す。本プロセスは、本明細書中に示す試薬および条件に限定されず、当業者に知られており、所望の生成物を製造する他のすべての手段によってなされ得ることが理解される。
本発明の４−、６−および７−アザインドール類似体を、本明細書中に例証したプロセスによって調製した。
【００７１】
Ｃ．医薬組成物
本発明の化合物を未加工の化学物質として投与することができる一方、それらを医薬組成物として提示するのが好ましい。さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物、これと共に１種または２種以上の薬学的担体および任意に１種または２種以上の他の治療的成分を含む医薬組成物を提供する。担体（１種または２種以上）は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害でないという意味において「許容し得る」。用語「薬学的に許容し得る担体」には、医薬製剤中に包含させるのに適切なビヒクル、希釈剤、賦形剤および他の要素が含まれる。
【００７２】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、腹膜内および関節内を含む）、直腸内、イオン注入による、および局所的（経皮的、頬側、舌下および眼内を含む）投与に適するもの、ならびに吸入による投与のためのものが含まれる。最も好適な経路は、レシピエントの状態および障害に依存し得る。製剤を、単位投与形態において好都合に提示することができ、薬学の分野において十分知られている方法のすべてによって調製することができる。すべての方法は、化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物（「活性成分」）を、１種または２種以上の補助的成分を構成する担体と会合させる段階を含む。
【００７３】
一般的に、当該製剤を、活性成分を液体担体もしくは微細な固体担体または両方と均一かつ密に会合させ、次に所要に応じて当該生成物を形成して所望の製剤とすることによって調製する。経口製剤は当業者に十分知られており、それらを調製する一般的方法は、すべての標準的な薬学の学校教科書、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy., A.R. Gennaro編(1995)中に見出され、その開示全体を、参照によって本明細書中に導入する。      
【００７４】
式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物を、単位投与形態において好都合に提示し、薬学の分野において十分知られている方法のすべてによって調製することができる。好ましい単位投与製剤は、活性成分またはその薬学的に許容し得る塩の有効な用量またはその適切な画分を含むものである。予防的または治療的用量の規模は、典型的に、処置されるべき状態の性質および重篤度ならびに投与の経路に伴って変動する。用量および場合によっては投薬頻度はまた、個々の患者の年齢、体重および応答によって変化する。
【００７５】
一般的に、合計の毎日の用量は、単一のまたは分割した服用において、１日あたり約０．１ｍｇ〜１日あたり約７０００ｍｇ、好ましくは１日あたり約１ｍｇ〜１日あたり約１００ｍｇ、またより好ましくは１日あたり約２５ｍｇ〜１日あたり約５０ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、合計の毎日の用量は、１日あたり約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、および好ましくは１日あたり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内であり得る。さらに、小児、６５才を超える患者および障害のある腎臓または肝臓機能を有する患者には、最初に低用量を施与し、個々の応答および／または血中濃度に基づいて投薬量を用量設定することが推薦される。当業者に明らかであるように、いくつかの場合においてこれらの範囲外の投薬量を用いることが必要であり得る。さらに、臨床医または処置医師が、個々の患者の応答に関連して、いかにして、およびいかなる時点で療法を中断、調節または終了するかを知っていることを注記する。
【００７６】
経口投与に適する本発明の製剤を、個別の単位、例えば各々が予め決定された量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤もしくは錠剤として；散剤もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提示することができる。活性成分をまた、大量瞬時投与、舐剤またはペースト剤として提示することができる。
【００７７】
錠剤を、任意に１種または２種以上の追加の成分を用いて式（Ｉ）で表される化合物を圧縮するかまたは成形することにより製造してもよい。圧縮錠剤を、好適な機械中で活性成分を自由流動の形態、例えば粉末または顆粒において圧縮することによって調製し、任意に結合剤、滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤または分散剤と混合してもよい。成形した錠剤を、好適な機械中で湿潤した粉末状化合物の不活性液体希釈剤との混合物を成形することによって作製してもよい。錠剤は、任意に被覆またはけがかれ、その中の活性成分の持続された、遅延された、または制御された放出を提供するように処方され得る。
【００７８】
経口のおよび非経口の徐放薬物放出系は、当業者に十分知られており、経口的に、または非経口的に投与される薬物の徐放を達成する一般的方法は、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, A.R. Gennaro編、１６６０〜１６７５頁(1995)中に見出される。上記で特定的に述べた成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに対する見地を有する当該分野において慣用の他の薬剤を含んでいてもよく、例えば経口投与に適するものは、フレーバリング剤を含んでいてもよいことを理解するべきである。
【００７９】
非経口投与のための製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および当該製剤を意図されたレシピエントの血液と等張性にする溶質を含んでいてもよい、水性の、および非水性の無菌の注射溶液を含む。非経口投与のための製剤はまた、懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい水性の、および非水性の無菌の懸濁剤を含み、一方経口投与のための製剤はまた、フレーバリング剤を含んでいてもよい。当該製剤を、多重用量(multi-dose)容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルの単位用量において提示してもよく、無菌の液体担体、例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などを使用直前に加えることのみが必要である冷凍乾燥させた(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilized)）状態において保管してもよい。
【００８０】
即席注射溶液および懸濁液を、前に記載した種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。直腸内投与のための製剤を、通常の担体、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールを用いた坐剤として提示してもよい。口中での局所的な投与、例えば頬側または舌下投与のための製剤には、フレーバーベース、例えばスクロースおよびアカシアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含むトローチ剤、ならびに活性成分を主成分、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に含むトローチが含まれる。
【００８１】
薬学的に許容し得る担体は、投与のために所望される経路、例えば経口または非経口（静脈内を含む）に依存して広範囲の種々の形態を採り得る。経口投薬形態のための組成物を調製するにあたり、通常の薬学的媒体のすべてを用いてもよく、それらは、懸濁液、エリキシル剤および溶液を含む経口液体製剤の場合において、例えば水、グリコール、油、アルコール、フレーバリング剤、防腐剤および着色剤である。
【００８２】
担体、例えばデンプン、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤および崩壊剤を、経口固体製剤、例えば散剤、カプセルおよびカプレットの場合において用いてもよく、固体の経口製剤が、液体の製剤よりも好ましい。好ましい固体の経口製剤は、それらの投与の容易さのため、錠剤またはカプセルである。所要に応じて、錠剤を、標準的な水性の、または非水性の手法によって被覆してもよい。経口の、および非経口の徐放投薬形態もまた、用いてもよい。
【００８３】
例示的な製剤は、当業者に十分知られており、それらを調製する一般的方法は、すべての標準的な薬学の学校教科書、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, A.R. Gennaro編、1660〜1675頁(1995)中に見出される。
【００８４】
本発明の１つの側面は、疾患／状態をキットの形態で販売され得る薬学的活性剤で処置することを意図する。キットは、注射器、箱、袋など内に含まれる本発明の化合物を含む。典型的に、当該キットは、当該化合物を投与するための指示書を含む。種々の投薬濃度および／または形態（例えば経口および非経口）を販売する場合、または組み合わせの個々の成分の用量設定が処方する医師によって所望される場合には、当該キット形態が、特に有利である。
【００８５】
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において十分知られており、薬学的単位投薬形態（錠剤、カプセルなど）を包装するために広く用いられている。それらは一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、凹部を、プラスチック箔中に形成する。凹部は、包装されるべき錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有する。錠剤またはカプセルを、凹部中に配置し、比較的堅い材料のシートを、凹部を形成した方向とは反対側の箔の表面においてプラスチック箔に対して密封する。特定の投与量情報を通常、各々のブリスターパック上に刻印する。
【００８６】
本発明の別の特定の態様において、１日量を、それらの使用目的の順に１つずつ分配するように設計された取り出し容器を、提供する。
【００８７】
ＩＶ．方法
Ａ．処置または予防のための方法
さらなる側面において、本発明は、神経障害、例えば不安、抑うつ、脳卒中および高血圧から選択される要素である疾患または状態を処置または防止するための方法を提供する。当該方法は、その必要がある対象に式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくは溶媒和物の治療的有効量を投与することを含む：
【００８８】
本発明の処置についての対象には、述べた状態についての療法を必要とするヒト（患者）および他の哺乳類が含まれる。
【００８９】
本発明の化合物は、セロトニン再取り込みの阻害に関して独特の薬理学的特徴を有しており、ＣＮＳにおける５−ＨＴ１Ａレセプターの活性に影響する。したがって、これらの化合物は、セロトニン活性によって調節される状態および障害（特にＣＮＳ関連障害）を処置するにあたり有効である。１つの態様において、本発明の化合物は、処置の現在標準の投与と比較して減少した副作用と関連する。
【００９０】
したがって、本発明は、哺乳類においてセロトニンの濃度を増大させる方法に関する。当該方法の各々は、その必要がある対象に本発明の化合物、例えば式（Ｉ）で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくは溶媒和物の治療的有効量を投与することを含む。
【００９１】
本発明の化合物は、典型的に既知のセロトニン再取り込み阻害剤および５−ＨＴ１Ａアゴニストよりも選択性が高く、５−ＨＴおよび５−ＨＴ１Ａレセプター結合部位における既知の化合物の結合と相対して、セロトニン再取り込みレセプターおよび５−ＨＴ１Ａオートレセプターについて高い選択性を示す。当該化合物はまた、良好な生物学的利用能を含む活性の有利なプロフィールを示す。したがって、それらは、セロトニンレベルにより調節される障害を処置するための多くの当該分野において知られている方法にまさる利点を提供する。
【００９２】
Ｖ．状態および障害
１つの態様において、本発明の化合物は、神経障害、抑うつ、不安、高血圧および脳卒中を処置するために有用である。神経障害には、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）および精神神経障害（例えば精神病）が含まれる。
【００９３】
本発明の化合物で処置可能な障害には、抑うつ、認知症、トゥレット症候群、ハンチントン病、全般性不安障害、恐怖症性不安、精神病、高血圧、脳卒中およびこれらの状態の治療から生じる副作用が含まれるが、それらには限定されない。
【００９４】
本発明の化合物はまた、性腺機能低下症、月経前症候群、続発性無月経、望ましくない産褥の乳汁分泌の処置のための婦人科学および内分泌学の分野における、ならびに脳障害、例えば片頭痛および脳虚血における使用を有する。
以下の例は、本発明の選択された態様を例示するために提供するものであり、その範囲を限定するものと解釈するべきではない。
【００９５】
例
例１
５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミドの合成：
【化６】
2011517440.tif 000008
ａ．：６７ｇの６−アミノ−ニコチノニトリルを、１Ｌの１，２‐ジクロロエタンに溶解し、１２５ｇのトリフルオロ酢酸銀を加え、混合物を７時間還流した。室温（ＲＴ）に冷却した後に、１４３ｇのヨウ素を加えた。混合物を、再び１２時間加熱した。次に、温度をＲＴに低下させ、塩を濾過によって除去した。反応相を、１Ｌの水で処理した。水相を、ジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製し、４１ｇの帯黄色結晶６−アミノ−５−ヨード−ニコチノニトリルが得られた。
［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６
【００９６】
ｂ．：６ｇの６−クロロ−１−ヘキシンを、５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。当該温度にて、３１ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）を、１滴ずつ加えた。１時間以内に、反応混合物を、−２０℃に加熱した。当該温度にて、５０ｍｌのクロロトリメチルシランを加え、最後に反応物を、１２時間ＲＴにて撹拌した。精製操作(work up)のために、溶液を、５０ｍｌの水上に注いた。通常の抽出および精製手順の後に、６．６ｇの（６−クロロ−ヘキサ−１−イニル）−トリメチル−シラン。
［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９
【００９７】
６．６ｇの（６−クロロ−ヘキサ−１−イニル）−トリメチル−シラン、１１ｇの５−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド(Reitz et al., J. Med. Chem. 2005, 38:4211-22)および８．３ｍＬのトリエチル−アミンを、１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、７２時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を、１００ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチル上に注いた。通常の抽出および精製手順の後に、３．９ｇの無色結晶５−［４−（６−トリメチルシラニル−ヘキサ−５−イニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミドが得られた。
ＨＰＬＣ： Chromolite Performance RP18-e 100-4,6 mm
勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ギ酸を含む
方法：Chromolith/Chromolith（拡張）
流量：３ｍＬ／分
保持（Ｒｔ）：２．９６分
［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８
【００９８】
１．２ｇの５−［４−（６−トリメチルシラニル−ヘキサ−５−イニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、５００ｍｇの６−アミノ−５−ヨード−ニコチノニトリル、０．１ｇの塩化リチウム、０．８ｇの炭酸ナトリウムおよび０．１ｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム−（ＩＩ）ジクロロメタン付加物を、５０ｍｌのＤＭＦに溶解し、１２時間加熱した。黒色の懸濁液を、５０ｍｌの水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。通常の抽出および精製手順の後に、２０ｍｇの淡黄褐色の非結晶質固体５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミドが得られた。
【００９９】
【数１】
2011517440.tif 000009
【０１００】
ＨＰＬＣ−ＭＳ： Chromolite SpeedROD RP-18e 50-4, 6 mm
溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
流量：２．４ｍＬ／分
勾配： ０．０分、４％Ｂ
２．６分、１００％Ｂ
Ｒｔ： １．９０９分
［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８
【０１０１】
例２
５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミドの合成：
【化７】
2011517440.tif 000010
２５ｇの５−アミノ−ピリジン−２−カルボニトリルを、６−アミノ−ニコチノニトリルについて記載したように処理し、２０ｇの淡黄褐色結晶５−アミノ−６−ヨード−ピリジン−２−カルボニトリルを得た。
ＨＰＬＣ： Chromolite Performance RP18-e 100-4,6 mm
勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ギ酸
方法：Chromolith/Chromolith（拡張）
流量：３ｍＬ／分
保持（Ｒｔ）： １．５９６分
［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６
【数２】
2011517440.tif 000011
【０１０２】
５００ｍｇの５−アミノ−６−ヨード−ピリジン−２−カルボニトリルおよび１．２ｇの５−［４−（６−トリメチルシラニル−ヘキサ−５−イニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミドを、５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミドについて記載したように処理し、２０ｍｇの淡黄褐色の非結晶質固体５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミドを得た。
【０１０３】
【数３】
2011517440.tif 000012
【０１０４】
ＨＰＬＣ−ＭＳ： Chromolite SpeedROD RP-18e 50-4, 6 mm
溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
流量：２．４ｍＬ／分
勾配： ０．０分、４％Ｂ
２．６分、１００％Ｂ
Ｒｔ： １．９０１分
［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８
【０１０５】
例３
３−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの合成
【化８】
2011517440.tif 000013
１０ｇの５−ヘキシン−１−オールを、１５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。１８７ｍｌ（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ）のブチルリチウムを、１滴ずつ加えた。−２０℃にて１時間撹拌した後、３０ｍｌのクロロ−トリメチル−シランを、定められた温度にて１滴ずつ加えた。ＲＴにて１２時間反応させた後、混合物を１００ｍＬの水で精製操作した。通常の抽出および精製手順の後に、３．３ｇの無色油６−トリメチルシラニル−ヘキサ−５−イン−１−オールが得られた。
【０１０６】
２．９ｇの６−アミノ−５−ヨード−ニコチノニトリルおよび２ｇの６−トリメチルシラニル−ヘキサ−５−イン−１−オールを、５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミドについて記載したように処理し、６３０ｍｇの茶色油３−（４−ヒドロキシ−ブチル）−２−トリメチルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得た。
ＨＰＬＣ： Ｒｔ：２，３７０分
ＨＰＬＣ−ＭＳ： Ｒｔ：１，４２９分
【０１０７】
１．８ｇの３−（４−ヒドロキシ−ブチル）−２−トリメチルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを、５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、９ｍＬのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）と共にＲＴにて１２時間撹拌した。通常の抽出および精製手順の後に、５２０ｍｇの３−（４−ヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルが得られた。
【０１０８】
ＨＰＬＣ： Ｒｔ：２，５１０分
ＨＰＬＣ−ＭＳ： Ｒｔ：１，２１６分
融点：２１０〜２１２℃
【数４】
2011517440.tif 000014
【０１０９】
４００ｍｇの３−（４−ヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを、２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、０．７ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートおよび０．５ｍＬのトリエチルアミンを加えた。反応混合物を、７２時間ＲＴにて撹拌した。通常の抽出手順の後に、粗生成物５−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ： Ｒｔ：３，６００分
ＨＰＬＣ−ＭＳ： Ｒｔ：２，０００分
を、５０ｍＬのジクロロメタン中の０．３ｍＬの塩化メタンスルホニルおよび０．８ｍＬのトリエチルアミンで、０℃にて、およびＲＴにて４時間直接処理した。通常の抽出手順の後に、粗生成物５−シアノ−３−（４−メタンスルホニルオキシ−ブチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ： Ｒｔ：４，１９０分
ＨＰＬＣ−ＭＳ： Ｒｔ：２，１００分
を、次の段階に直接移送した。
【０１１０】
０．４ｇの４−（２，３−ジヒドロ−ベンズ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピペリジンを、１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、０．１４ｇの水素化ナトリウムを５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に加えた。３０分後、０．４ｇの粗製の５−シアノ−３−（４−メタンスルホニルオキシ−ブチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５ｍＬのＤＭＦに溶解した溶液を、加えた。反応混合物を１２時間加熱した。通常の抽出の後に、粗生成物を１０ｍＬのアセトンに溶解し、ＨＣｌ水溶液をｐＨ３まで加えた。溶液を蒸発させ、粗生成物をエーテルから再結晶し、１０ｍｇの３−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを非結晶質固体として得た。
【０１１１】
ＨＰＬＣ： Ｒｔ：４，３２０分
ＨＰＬＣ−ＭＳ： Ｒｔ：１，９１５分
融点： ２４０〜２４２℃
【数５】
2011517440.tif 000015
【０１１２】
例４
レセプター結合実験結果
セロトニン再取り込み阻害を、Perovic & Muller et al. (Arzneim-Forsch. Drug. Res. 1995, 45:1145 - 1148)により記載されているように、［３Ｈ］５−ＨＴをトレーサーとして、およびイミプラミンを基準として、シナプトソームの再取り込み阻害によって決定した。
【０１１３】
ノルエピネフリン取り込みを、PerovicおよびMullerの作業結果に記載されているように、［３Ｈ］ＮＥをトレーサーとして、およびプロトリプチリンを基準として決定した。
ドーパミン取り込み阻害を、Janowsky et al. (Neurochem. 1986, 46:1272 - 1276)により記載されているように、［３Ｈ］ＤＡをトレーサーとして、およびＧＢＲ１２９０９を基準として決定した。
［３Ｈ］ドーパミン取り込み阻害は、以下に提供する通りである：
【０１１４】
組織調製−ラット脳の種々の領域からの粗製のシナプトソーム膜標本を、Berger et al. (Eur. J. Pharmacol. 1985, 107:289 - 290)により記載されているように調製した。成体の雄のスプラーグドーリーラットからの脳組織（１５０〜２００ｇ）を、１０容積の氷冷スクロース（０．３２Ｍ）中でテフロン（登録商標）ガラスホモジナイザーを用いてホモジナイズし、１０００ｇにて１０分間遠心分離した。上清を、２３０００ｇにて２０分間遠心分離し、得られたペレットを、１２０ｍＭのＮａＣｌを含む２００容積の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）中に、５の設定にて２０秒間再懸濁した。最終的なタンパク質濃度は、Lowry et al. (J. Biol. Chem. 1951, 193:265 - 275)の方法により測定して１００〜２００μｇのタンパク質／ｍＬであった。
【０１１５】
粗製のシナプトソーム標本における［３Ｈ］ドーパミンの取り込みを、Harris et al. (Life Sci. 1973, 13:303 - 312)により記載されているように測定した。測定を、４００μＬの膜標本、１００μＬの緩衝液または薬物、１００μＬの［３Ｈ］ドーパミンおよび１．４ｍＬの緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．７、１２０ｍＭのＮａＣｌおよび０．０１％のウシ血清アルブミンを含む）を２．０ｍＬの合計容積で含むBeckman Biovials中で行った。管を、２５℃にて４５分間インキュベートし、インキュベーションを、WhatmanＧＦ／Ｂフィルターでの急速減圧濾過によって終了した。フィルターを、４ｍＬの氷冷緩衝液（トリス−ＨＣｌ、５０ｍＭ、ｐＨ７．７、１２０ｍＭのＮａＣｌを含む）で３回洗浄し、フィルター上に残留する放射能を、慣用の液体シンチレーション分光分析により測定した。アザインドール（５μＭ）の存在下および不存在下で観察される結合の差異として定義される特異的結合は、１ｎＭのリガンド濃度において全結合の約７０〜８０％であった。
【０１１６】
アッセイ管は、２５０μＬの組織標本、５０μＬの［３Ｈ］ドーパミン（４０ｎＭ）、２００μＬの緩衝液または種々の取り込み阻害剤および１．０ｍＬのクレブス・リンゲル重炭酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を含んでいた。管を、３７℃にて２分間インキュベートし、WhatmanＧＦ／Ｂガラスフィルターで迅速に濾過した。フィルターを、４ｍＬの氷冷クレブス・リンゲル重炭酸塩緩衝液で３回洗浄した。同一に用意した管を、非特異性取り込みの決定のために氷上でインキュベートした。フィルター上に残留する放射能を、慣用の液体シンチレーション分光分析により測定した。
【０１１７】
５−ＨＴ１Ａレセプターにおける結合特性を、Mulheron et al. (J. Biol. Chem. 1994, 269:12954 - 12962)によって文献中に記載されているように、［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴをリガンドとして、および８−ＯＨ−ＤＰＡＴを標準として、５−ＨＴ１Ａ結合アッセイによって決定した。
【０１１８】
【表１】
2011517440.tif 000016
【０１１９】
前述の発明を、いくらか詳細に例証および例により理解の明快の目的のために記載したが、特定の変更および修正が、明細書および添付した特許請求の範囲の精神および範囲を逸脱せずにそれになされ得ることは、本発明の教示の側面から通常の当業者に容易に明らかである。
【国際調査報告】
2011517440.tif 000019
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2011517440.tif 000021
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