(57)【要約】Ａ）１％未満のメタクリル酸含量および１％未満の水分含量を有するメタクリル酸メチルと、Ｂ）６５℃を超えるＴｇ（ガラス転移温度）および２００，０００ｇ／ｍｏｌ以上のモル質量を有する少なくとも１つのポリメタクリル酸メチルとの混合物であって、このメタクリル酸メチル分率は、このＰＭＭＡペーストが自己滅菌性であるために十分であり、Ｂ：Ａの重量比は１０〜５０％  Ｂ：５０〜９０％  Ａである混合物、を含むＰＭＭＡペーストは、ペースト様の一成分系骨セメントまたは二成分系骨セメントを製造するために使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＭＭＡペーストであって、
Ａ）１％未満のメタクリル酸含量および１％未満の水分含量を有するメタクリル酸メチルと、
Ｂ）６５℃を超えるＴｇおよび２００，０００ｇ／ｍｏｌ以上のモル質量を有する少なくとも１つのポリメタクリル酸メチルと、
の混合物であって、前記メタクリル酸メチル部分は、前記ＰＭＭＡペーストが本質的に滅菌されている（自己滅菌性である）ために十分高含量であり、１０〜５０％  Ｂ：５０〜９０％  Ａの重量比を有する混合物、から製造されるＰＭＭＡペースト。
【請求項２】
前記ポリメタクリル酸メチルは３００，０００ｇ／ｍｏｌよりも大きいモル質量を有する、請求項１に記載のＰＭＭＡペースト。
【請求項３】
前記モル質量は５００，０００ｇ／ｍｏｌよりも大きい、請求項２に記載のＰＭＭＡペースト。
【請求項４】
前記ポリメタクリル酸メチルＢは前記メタクリル酸メチルＡの中に少なくとも８０重量％まで可溶である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のＰＭＭＡペースト。
【請求項５】
請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のＰＭＭＡペーストを含有する、ペースト様の一成分系骨セメントおよび二成分系骨セメント。
【請求項６】
全置換用内部人工器官および再置換用内部人工器官を固定するための薬剤の製造のための、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のＰＭＭＡペーストの使用。
【請求項７】
椎体形成術、椎骨形成術、および大腿骨頸増強用の自己硬化型フィラー材料の製造のための、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のＰＭＭＡペーストの使用。
【請求項８】
局所的有効成分放出システムの製造のための、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のＰＭＭＡペーストの使用。
【請求項９】
請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のＰＭＭＡペーストが、有機および／または無機のフィラー材料と、ならびにラジカル開始剤および／または硬化促進剤と混合されることを特徴とする、ペースト様の一成分系骨セメントまたは二成分系骨セメントの製造方法。
【請求項１０】
メタクリル酸メチルの中で膨潤せずかつ２５％未満のメタクリル酸メチル吸収を有する有機および無機のフィラー材料が、前記ＰＭＭＡペーストと混合される、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、ＰＭＭＡペースト（ポリメタクリル酸メチルペースト）、その使用、およびこのペーストを含有するペースト様の一成分系骨セメントまたは二成分系骨セメントを包含する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＭＭＡ骨セメントは数十年にわたって知られており、Ｃｈａｒｎｌｅｙ卿の基礎研究（非特許文献１）に由来している。そのＰＭＭＡ骨セメントの基本組成は、原理上はそのとき以来同じのままである。ＰＭＭＡ骨セメントは、液体モノマー成分および粉末成分を含む。このモノマー成分は、一般に、モノマーであるメタクリル酸メチルおよびこのモノマーに溶解された活性化剤（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン）を含有する。上記粉末成分は、メタクリル酸メチルおよびコモノマー（スチレンおよびメチルアクリレートなど）に基づいて、重合、好ましくは懸濁重合により製造された１以上のポリマー、放射線不透過性物質、および開始剤ジベンゾイルパーオキシドを含む。この粉末成分が上記モノマー成分と混合されると、メタクリル酸メチルの中でのこの粉末成分のポリマー膨潤に起因して、塑性変形できるペーストが製造される。同時に、活性化剤であるＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンはこのジベンゾイルパーオキシドと反応し、このジベンゾイルパーオキシドはラジカルの形成を伴って分解する。形成されたラジカルはメタクリル酸メチルの重合を開始する。このメタクリル酸メチルの重合の進行に伴って、当該セメントペーストの粘度は、このペーストが固化しそして硬化するまで、上昇する。
【０００３】
４点曲げ強度、曲げ弾性率、および圧縮強度などのＰＭＭＡ骨セメントの基本的な力学的な要求事項はＩＳＯ  ５８３３に記載されている。ＰＭＭＡ骨セメントの使用者にとっては、この骨セメントの不粘着性という特性は非常に重要である。用語「不粘着性（Ｋｌｅｂｆｒｅｉｈｅｉｔ）」は、ＩＳＯ  ５８３３に定義されている。従来のＰＭＭＡ骨セメントでは、不粘着性は、成分の混合後に当該セメントが、そのセメント粉末の中に含有されるポリマーが当該モノマーの中で膨潤することによって加工段階に到達したということを示す。原理上は、ＰＭＭＡ骨セメントは、使用者がそのセメントを成形し施用することができるように、不粘着性のまま留まらなければならない。ＰＭＭＡ骨セメントは手袋や、混合システム、るつぼ、またはスパーテルなどの施用のための補助器具に付着してはいけない。
【０００４】
セメント製造業者にとっての従来のＰＭＭＡ骨セメントの１つの不都合は、粉末成分およびモノマー成分の両方が、各々、滅菌状態で製造され、滅菌状態で包装される必要があるということである。これは、１つの骨セメントの包装のために、少なくとも４つの滅菌された梱包手段が必要とされるということを意味する。
【０００５】
医療関係の使用者にとっての先行技術のＰＭＭＡ骨セメントの別の不都合は、その液体モノマー成分は、そのセメントの施用の直前に混合システムの中またはるつぼの中で粉末成分と混合しなければならないということにある。この場合、混合のエラーが容易に起こる可能性があり、これが起こるとそのセメントの品質に悪影響を及ぼしかねない。そのモノマー成分を粉末成分と混合した後、セメントの種類によっては、そのセメントペーストが不粘着性であり施用することができるようになるまで、ある時間が経過しなければならない。その後、その使用者には、椎骨形成術および椎体形成術において全置換用内部人工器官（Ｔｏｔａｌｅｎｄｏｐｒｏｔｈｅｓｅｎ）を配置することができ、または骨空洞を充填することができる利用可能な加工時間があるが、それは程度の差はあるが短い。この加工時間の間、そのセメントペーストの粘度は、モノマーの中でのポリマー粒子の膨潤の増大およびそのモノマーの重合の進行に起因して変化する。この比較的短い加工時間は、先行技術の骨セメントの著しい不都合である。椎骨形成術および椎体形成術においては、短い加工時間はとりわけ不都合である。セメントの施用の間の数分間セメントペーストの粘度が実質的に一定で留まるセメント、特に椎体形成術および椎骨形成術用のセメントは望ましいであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈａｒｎｌｅｙ、「Ａｎｃｈｏｒａｇｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｅｍｏｒａｌ  ｈｅａｄ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｈａｆｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｅｍｕｒ」、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．、１９６０年、第４２巻、２８−３０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それゆえ本発明の目的は、公知のＰＭＭＡ骨セメントの問題を克服することができる、ペースト様のＰＭＭＡ骨セメントの製造のための出発物質として使用することができるＰＭＭＡペーストを開発することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この本発明の目的は、請求項１に記載のＰＭＭＡペーストによって達成される。有利な実施形態はさらなる請求項からもたらされる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明に係るＰＭＭＡペーストは、
Ａ）１％未満のメタクリル酸含量および１％未満の水分含量を有するメタクリル酸メチルと、
Ｂ）６５℃を超えるＴｇ（ガラス転移温度）および２００，０００ｇ／ｍｏｌ以上のモル質量を有する少なくとも１つのポリメタクリル酸メチルと
の混合物であって、このメタクリル酸メチル部分は当該ＰＭＭＡペーストが本質的に滅菌されているために十分高含量である混合物、から形成される。
【００１０】
用語「メタクリル酸メチル」は、純粋なメタクリル酸メチルと、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、およびスチレンなどの少量の他のモノマーの不純物が５％という総含量を超えない限りは、これらの少量の他のモノマーの不純物が混入したメタクリル酸メチルとの両方として理解されたい。
【００１１】
３００，０００ｇ／ｍｏｌよりも大きいモル質量を有するポリメタクリル酸メチルが好ましく、５００，０００ｇ／ｍｏｌよりも大きいモル質量を有するポリメタクリル酸メチルがとりわけ好ましい。
【００１２】
有利には、このポリメタクリル酸メチルは、メタクリル酸メチルの中に少なくとも８０重量％まで可溶である。
【００１３】
驚くべきことに、５０重量％以上のメタクリル酸メチル部分を有するペーストは本質的に滅菌されているということが見出された。これは、当該ＰＭＭＡペーストの中でメタクリル酸メチルは微生物細胞に対して死滅効果を有するということを意味する。従って、１０〜５０％のポリメタクリル酸メチル  対  ５０〜９０％のメタクリル酸メチルの重量比が存在するＰＭＭＡペーストが好ましい。
【００１４】
本発明はまた、ペースト様の一成分系骨セメントおよび二成分系骨セメントの製造ための、上記のＰＭＭＡペーストの使用にも関する。この目的のために、当該ＰＭＭＡペーストは、一成分系および二成分系骨セメントの製造のための、有機および／または無機のフィラー材料と、ならびにラジカル開始剤および／または硬化促進剤と混合される。
【００１５】
好ましくは、メタクリル酸メチルの中で膨潤せずかつ２５％未満のメタクリル酸メチル吸収を有する有機および無機のフィラー材料が、当該ＰＭＭＡペーストと混合される。
【００１６】
特に、本発明に係るＰＭＭＡペーストは、全置換用内部人工器官および再置換用内部人工器官（Ｒｅｖｉｓｉｏｎｓｅｎｄｏｐｒｏｔｈｅｓｅｎ）を固定するための薬剤の製造のために使用される。
【００１７】
本発明に係るＰＭＭＡペーストの使用は、椎体形成術、椎骨形成術、および大腿骨頸増強（Ｆｅｍｕｒｈａｌｓａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）用の自己硬化型フィラー材料の製造にとってとりわけ有利である。
【００１８】
本発明に係るＰＭＭＡペーストは、局所的有効成分放出システムの製造のためにも使用することができる。従って、例えば、抗生物質を含有しかつ本発明に係るＰＭＭＡペーストから製造されるＰＭＭＡ骨セメントを用いてボール形状または豆粒形状のインプラントを形成することが可能である。この場合、これらのインプラントを局所的有効成分放出システムとして使用することができる。
【００１９】
抗生物質、ホルモン、成長因子、および消炎薬の群からのさらなる薬学的活性成分を、本発明に係るＰＭＭＡペーストと混合することができる。抗生物質として、主にアミノグリコシド系抗生物質、糖ペプチド抗生物質、フルオロキノロン抗生物質、リコサミド（Ｌｉｃｏｓａｍｉｄ）抗生物質、およびオキサゾリジノン抗生物質を考慮することができる。この場合、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、テイコプラニン、バンコマイシン、ラモプラニン、ダルババンシン、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、リンコサミン（Ｌｉｎｃｏｓａｍｉｎ）、クリンダマイシン、およびリネゾリドが好ましい。
【００２０】
本発明は以下の実施例によって説明されるが、しかしながらそれらは本発明を限定するものではない。特に示さない限り、与えられる部数および百分率は、明細書の他の部分と同様に重量に関してのものである。
【実施例】
【００２１】
（実施例１：ＰＭＭＡペーストの製造１）
５００ｍｌのメタクリル酸メチル（Ｆｌｕｋａ）を、５００ｍｌの三角フラスコの中で２．０ｇのＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ２および２．０ｇの硫酸ナトリウムと一緒に室温で２時間撹拌し、次いでこのイオン交換体および硫酸ナトリウムを濾過により分離した。０．１％というこのメタクリル酸メチルの水分含量を、カールフィッシャー滴定によって測定した。ガスクロマトグラフィによって決定したメタクリル酸含量は０．０８％であった。
【００２２】
次に、１０５ｇのポリメタクリル酸メチル（モル質量は約５００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｔｇ  １００〜１０６℃）を、５００ｍｌの２つ口フラスコの中で、慎重に撹拌しながら室温で空気を排除して（窒素の流れ）、上で処理したメタクリル酸メチル１９５ｇの中に溶解した。気泡のない、非常に粘性の高い無色のペーストが生成した。
【００２３】
このペーストの固有の滅菌性を試験するために、胞子ストリップ（枯草菌、ＡＴＣＣ  ６６３３）をこのペーストの中へと挿入した。室温で７２時間保存した後、この胞子ストリップを取り出してインキュベーションによって滅菌性を試験した。増殖なしという結果であった。
【００２４】
（実施例２：ＰＭＭＡペーストの製造２）
ペースト２をＰＭＭＡペースト１と同様に製造したが、しかしながら約７００，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量および１００〜１０６℃のＴｇを有するＰＭＭＡを使用した。ＰＭＭＡ濃度は３０％に設定した。
【００２５】
（実施例３：ＰＭＭＡペーストの製造３）
ペースト３をＰＭＭＡペースト１と同様に製造したが、しかしながら約１，２００，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量および１００〜１０５℃のＴｇを有するＰＭＭＡを使用した。ＰＭＭＡ濃度は２８％に設定した。
【００２６】
（実施例４：二成分ペーストセメントの製造）
ペーストＡ：
２２．８０ｇのＰＭＭＡペースト１を、１．５０ｇの１−シクロヘキシル−５−エチル−バルビツール酸、３．１５ｇの二酸化ジルコニウム、および５．００ｇのポリメタクリル酸メチル（ＭＭＡに半溶解したもの）と一緒に混練した。
ペーストＢ：
２２．８０ｇのＰＭＭＡペースト１を、１２５ｍｇのＡｌｉｑｕａｔ  ３３６、０．５ｍｇの２−エチルヘキサン酸銅（ＩＩ）、３．１５ｇの酸化ジルコニウム、および５．００ｇのポリメタクリル酸メチル（ＭＭＡに半溶解したもの）（粒径＜６３μｍ、ＭＭＡ吸収  約１０％）と一緒に混練した。
【００２７】
３０ｇのペーストＡを、３０ｇのペーストＢとともに混練した。得られたセメントペーストは直ちに不粘着性となり、約５分間にわたって成形することができた。この後、４分以内にこのセメントの硬化が起こった。
【００２８】
ＩＳＯ  ５８３３に従って４点曲げ強度および曲げ弾性率を測定するため、およびＤｙｎｓｔａｔ衝撃強度を試験するために、このセメントペーストを用いて試験体を製造した。４点曲げ強度および曲げ弾性率についての試験は、この試験体を室温で２４時間保存した後、およびまたこの試験体を３７°Ｃの水の中で２４時間および４８時間保存した後にも実施した。
【００２９】
４点曲げ強度（空気／２４時間／室温）：４９．９±０．８ＭＰａ
曲げ弾性率（空気／２４時間／室温）：１９８５±５３ＭＰａ
４点曲げ強度（水／２４時間／３７°Ｃ）：６５．５±１．１ＭＰａ
曲げ弾性率（水／２４時間／３７°Ｃ）：２６０４±２９ＭＰａ
４点曲げ強度（水／４８時間／３７°Ｃ）：７１．８±１．７ＭＰａ
曲げ弾性率（水／４８時間／３７°Ｃ）：２７２６±７４ＭＰａ
Ｄｙｎｓｔａｔ衝撃強度（空気／２４時間／室温）：３．４７±０．３５
Ｄｙｎｓｔａｔ曲げ強度（空気／２４時間／室温）：７２．７１±２．３３
【００３０】
（実施例５：二成分ペーストセメントの製造）
ペーストＡ：
２１．２０ｇのＰＭＭＡペースト２を、１．５０ｇの１−シクロヘキシル−５−エチル−バルビツール酸、３．１５ｇの二酸化ジルコニウム、および６．６０ｇのポリメタクリル酸メチル（ＭＭＡに半溶解したもの）と一緒に混練した。
ペーストＢ：
２１．２０ｇのＰＭＭＡペースト１を、１２５ｍｇのＡｌｉｑｕａｔ  ３３６、０．５ｍｇの２−エチルヘキサン酸銅（ＩＩ）、３．１５ｇの二酸化ジルコニウム、および６．６０ｇのポリメタクリル酸メチル（ＭＭＡに半溶解したもの）（粒径＜６３μｍ、ＭＭＡ吸収  約１０％）と一緒に混練した。
【００３１】
３０ｇのペーストＡを、３０ｇのペーストＢとともに混練した。得られたセメントペーストは直ちに不粘着性となり、約５分間にわたって成形することができた。この後、４分以内にこのセメントの硬化が起こった。
【００３２】
ＩＳＯ  ５８３３に従って４点曲げ強度および曲げ弾性率を測定するため、およびＤｙｎｓｔａｔ衝撃強度を試験するために、このセメントペーストを用いて試験体を製造した。４点曲げ強度および曲げ弾性率についての試験は、この試験体を室温で２４時間保存した後、およびまたこの試験体を３７°Ｃの水の中で２４時間および４８時間保存した後にも実施した。
【００３３】
４点曲げ強度（空気／２４時間／室温）：５２．０±１．２ＭＰａ
曲げ弾性率（空気／２４時間／室温）：２０８０±５２ＭＰａ
４点曲げ強度（水／２４時間／３７°Ｃ）：６４．２±２．３ＭＰａ
曲げ弾性率（水／２４時間／３７°Ｃ）：２５４８±５１ＭＰａ
４点曲げ強度（水／４８時間／３７°Ｃ）：７２．１±１．５ＭＰａ
曲げ弾性率（水／４８時間／３７°Ｃ）：２８０３±５９ＭＰａ
Ｄｙｎｓｔａｔ衝撃強度（空気／２４時間／室温）：４．１１±０．２９
Ｄｙｎｓｔａｔ曲げ強度（空気／２４時間／室温）：８１．２３±１．７７
【００３４】
（実施例６：椎体形成術／椎骨形成術用の二成分ペーストセメントの製造）
ペーストＡ：
２０．８０ｇのＰＭＭＡペースト３を、１．５０ｇの１−シクロヘキシル−５−エチル−バルビツール酸および１３．０ｇの二酸化ジルコニウムと一緒に混練した。
ペーストＢ：
２０．８０ｇのＰＭＭＡペースト１を、１２５ｍｇのＡｌｉｑｕａｔ  ３３６、２．０ｍｇの２−エチルヘキサン酸銅（ＩＩ）、および１３．０ｇの二酸化ジルコニウムと一緒に混練した。
【００３５】
スタティックミキサー（ｓｔａｔｉｓｃｈｅｎ  Ｍｉｓｃｈｅｒ）が取り付けられているダブルカートリッジシステムを用いて、３０ｇのペーストＡを３０ｇのペーストＢと混合した。得られたセメントペーストは直ちに不粘着性となり、約７分間にわたって成形することができた。この後、６分以内にこのセメントの硬化が起こった。
【００３６】
ＩＳＯ  ５８３３に従って４点曲げ強度および曲げ弾性率を測定するため、およびＤｙｎｓｔａｔ衝撃強度を試験するために、このセメントペーストを用いて試験体を製造した。４点曲げ強度および曲げ弾性率についての試験は、この試験体を、空気中室温で、および３７°Ｃの水の中で２４時間保存した後に実施した。
【００３７】
４点曲げ強度（空気／２４時間／室温）：４９．８±１．４ＭＰａ
曲げ弾性率（空気／２４時間／室温）：２２７１±１１２ＭＰａ
４点曲げ強度（水／２４時間／３７°Ｃ）：６２．０±３．８ＭＰａ
曲げ弾性率（水／２４時間／３７°Ｃ）：３００１±４０ＭＰａ
Ｄｙｎｓｔａｔ衝撃強度（空気／２４時間／室温）：３．６７±０．２４
Ｄｙｎｓｔａｔ曲げ強度（空気／２４時間／室温）：６５．７８±４．４１
【国際調査報告】
2011526171.tif 000002
2011526171.tif 000003
2011526171.tif 000004
2011526171.tif 000005
2011526171.tif 000006
2011526171.tif 000007