(57)【要約】    本発明は、式Ｉの抗菌性化合物、又はそのような化合物の塩に関する：    【化１】2011529960.tif 000045（式中、Ｒ１はアルコキシ又はハロゲンであり；ＷはＣＨ又はＮであり；ＡはＯ又はＮＨであり；ＢはＣＯ又は（ＣＨ２）ｑであり；Ｇは、下記の３つの式の１つを有する基であり、    【化２】2011529960.tif 000046（式中、ＱはＯ又はＳを表し、ＺはＣＨ又はＮを表し、Ｒ２はハロゲンを表し、そしてＲ３はアルキルを表す。）；ｍは０又は１であり；そしてｎは１又は２であり；ｐは０又は１であるが、ただし、ｍ及びｐはそれぞれ０ではなく；かつｑは１又は２である。）【選択図】    なし
2011529960.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
2011529960.tif 000038
式中、
Ｒ１はアルコキシ又はハロゲンであり；
ＷはＣＨ又はＮであり；
ＡはＯ又はＮＨであり；
ＢはＣＯ又は（ＣＨ２）ｑであり；
Ｇは、下記の３つの式の１つを有する基であり、
【化２】
2011529960.tif 000039
（式中、ＱはＯ又はＳを表し、ＺはＣＨ又はＮを表し、Ｒ２はハロゲンを表し、そしてＲ３はアルキルを表す）；
ｍは０又は１であり；
ｎは１又は２であり；
ｐは０又は１であるが、ただし、ｍ及びｐはそれぞれ０ではなく；かつ
ｑは１又は２である。
【請求項２】
式ＩＣＥの化合物でもある、請求項Ｉに記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化３】
2011529960.tif 000040
式中、
Ｒ１はアルコキシであり；
ＷはＣＨ又はＮであり；
ＡはＯ又はＮＨであり；
ＢはＣＯ又は（ＣＨ２）ｑであり；
Ｇは、式、
【化４】
2011529960.tif 000041
（式中、ＱはＯ又はＳを表し、Ｒ２はハロゲンを表し、そしてＲ３はアルキルを表す。）の基であり；
ｍは０であり、かつｎは１若しくは２であるか、又はｍは１であり、かつｎは１であり；
ｐは０又は１であるが、ただし、ｍ及びｐはそれぞれ０ではなく；そして
ｑは１又は２である。
【請求項３】
式ＩＰの化合物でもある、請求項Ｉに記載の式Ｉの化合物、又は又はそのような化合物の塩：
【化５】
2011529960.tif 000042
式中、
Ｒ１はアルコキシ又はハロゲンであり；
ＷはＣＨ又はＮであり；
ＡはＯ又はＮＨであり；
Ｇは、下記の２つの式の１つを有する基であり、
【化６】
2011529960.tif 000043
（式中、ＱはＯ又はＳを表す。）；
ｍは０又は１であり；そして
ｎは１又は２である。
【請求項４】
Ｒ１がメトキシである、請求項１〜３の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
ＷがＣＨである、請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
ＷがＮである、請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
ＡがＯである、請求項１〜６の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
存在する場合には、ｐが１である、請求項７に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
ＡがＮＨである、請求項１〜６の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
Ｇが、式、
【化７】
2011529960.tif 000044
（式中、ＱはＯ又はＳを表す。）の基を表す、請求項１〜９の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
下記から選択される、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
６−（（Ｒ）−５−｛［（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−｛［２−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−オキサゾリジン−２−オン；
６−（（Ｓ）−５−｛［２−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［２−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｓ）−５−｛２−［（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸  ［２−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチル］−アミド；
６−（（Ｒ）−５−｛［（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛［２−（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−オキサゾリジン−２−オン。
【請求項１２】
医薬としての、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、三環式アルキルアミノメチルオキサゾリジノン誘導体、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症）の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内で、病原菌の遅延した増殖状態を形成し、また例えば免疫障害を有する患者における長期間宿主保有の支持により、耐性の発達の問題を悪化させている。
【０００３】
病院の環境では、主な感染源である、益々多数のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である：
−Ｓ．ａｕｒｅｕｓは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Ｅｎｔｅｒｏｃｃｏｃｃｉは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；
−Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、s−ラクタム及びキノロン耐性である。
【０００４】
さらに、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の多剤耐性グラム陰性株の発生が着実に増大しており、そして現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅのような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。従って、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ、ＥＳＢＬ−産生Ｅ．ｃｏｌｉ及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ種並びにＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の多剤耐性グラム陰性桿菌を克服する新しい抗生剤に対する医療上の高い需要が存在する（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（２００６）、４２、６５７−６８）。
【０００５】
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。
【０００６】
キノリン又はナフチリジン部分及びオキサゾリジノン基の両方を含む特定の抗菌性化合物が、ＷＯ２００８／０２６１７２に記載されている。しかしながら、以下に記載する式Ｉの化合物と異なり、これらの化合物中においては、オキサゾリジノンはスピロ基の一部であり、また、キノリン又はナフチリジン部分は三環基の一部ではない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の種々の態様を以下に示す：
ｉ）  本発明は、第一に、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０００８】
【化１】
2011529960.tif 000003
【０００９】
式中、
Ｒ１はアルコキシ又はハロゲンであり；
ＷはＣＨ又はＮであり；
ＡはＯ又はＮＨであり；
ＢはＣＯ又は（ＣＨ２）ｑであり；
Ｇは、下記の３つの式の１つを有する基であり、
【００１０】
【化２】
2011529960.tif 000004
【００１１】
（式中、ＱはＯ又はＳを表し、ＺはＣＨ又はＮ（特にＣＨ）を表し、Ｒ２はハロゲン（特にフッ素）を表し、そしてＲ３はアルキルを表す。）；
ｍは０又は１であり；
ｎは１又は２であり；
ｐは０又は１であるが、ただし、ｍ及びｐはそれぞれ０ではなく；かつ
ｑは１又は２である。
【００１２】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００１３】
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」という用語（ｘは整数である。）は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００１４】
「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルコキシ」という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。
【００１５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。
【００１６】
本出願において、波線によって中断された結合は、記載された基の、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記の基
【００１７】
【化３】
2011529960.tif 000005
【００１８】
は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル基である。
【００１９】
本発明の式Ｉの化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００２０】
対応する不斉炭素原子が存在するにも関わらず、化合物名において、絶対立体化学の表示「（Ｒ）」又は「（Ｓ）」が省略されている場合は常に、それは、この化合物名が（Ｒ）−配置の化合物又は（Ｓ）−配置の化合物のいずれかを指すことを意味する。
【００２１】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物をも包含し、当該化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子量が自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられた式Ｉの化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の変形の１つにおいては、式Ｉの化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。亜変形において、式Ｉの化合物はまったく同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００２２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００２３】
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００２４】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００２５】
ｉｉ）  本発明は、さらに、式ＩＰの化合物でもある、態様ｉ）に定義する式Ｉの化合物、及び式ＩＰの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【００２６】
【化４】
2011529960.tif 000006
【００２７】
式中、
Ｒ１はアルコキシ又はハロゲンであり；
ＷはＣＨ又はＮであり；
ＡはＯ又はＮＨであり；
Ｇは、下記の２つの式の１つを有する基であり、
【００２８】
【化５】
2011529960.tif 000007
【００２９】
（式中、ＱはＯ又はＳを表す。）；
ｍは０又は１であり；そして
ｎは１又は２である。
【００３０】
ｉｉｉ）  特に、本発明は、式ＩＣＥの化合物でもある、態様ｉ）に定義する式Ｉの化合物、及び式ＩＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【００３１】
【化６】
2011529960.tif 000008
【００３２】
式中、
Ｒ１はアルコキシ（特にメトキシ）であり；
ＷはＣＨ又はＮであり；
ＡはＯ又はＮＨであり；
ＢはＣＯ又は（ＣＨ２）ｑであり；
Ｇは、式、
【００３３】
【化７】
2011529960.tif 000009
【００３４】
（式中、ＱはＯ又はＳを表し、Ｒ２はハロゲン（特にフッ素）を表し、そしてＲ３はアルキル（特にメチル）を表す。）の基であり；
ｍは０であり、かつｎは１若しくは２であるか、又はｍは１であり、かつｎは１であり；
ｐは０又は１であるが、ただし、ｍ及びｐはそれぞれ０ではなく；そして
ｑは、１又は２である。
【００３５】
ｉｖ）  本発明はさらに、式ＩＣＥＰの化合物でもある、態様ｉｉ）に定義する式ＩＰの化合物、及び式ＩＣＥＰの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【００３６】
【化８】
2011529960.tif 000010
【００３７】
式中、
Ｒ１はアルコキシ（特にメトキシ）であり；
Ｗは、ＣＨ又はＮであり；
Ａは、Ｏ又はＮＨであり；
Ｇは、式、
【００３８】
【化９】
2011529960.tif 000011
【００３９】
（式中、Ｑは、Ｏ又はＳを表す。）の基であり；
ｍは０かつｎは１若しくは２であるか、又はｍは１かつｎは１である。
【００４０】
ｖ）  本発明の好ましい態様によれば、上記態様ｉ）〜ｉｖ）の１つに定義する式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物又はその塩の場合には、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はフッ素（そして好ましくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、とりわけメトキシ又はエトキシ、特にメトキシ）であり、態様ｉｉ）又はｉｖ）に定義する式Ｉの化合物又はその塩の場合には、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（そして好ましくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、とりわけメトキシ又はエトキシ、特にメトキシ）であるような化合物又はそれらの塩である。
【００４１】
ｖｉ）  本発明の別の態様は、ＷがＣＨである、上記態様ｉ）〜ｖ）の１つに定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００４２】
ｖｉｉ）  本発明のさらに別の態様は、ＷがＮである、上記態様ｉ）〜ｖ）の１つに定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００４３】
ｖｉｉｉ）  本発明の主変形の１つによれば、上記態様ｉ）〜ｖｉｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＡがＯであるような（そして特に、ＡがＯであり、かつ、存在する場合には、ｐが１であるような）化合物又はそれらの塩である。
【００４４】
ｉｘ）  本発明の他の主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｖｉｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＡがＮＨであるような（そして特に、ＡがＮＨであり、かつ、存在する場合には、ｍとｐのそれぞれが１であるような）化合物又はそれらの塩である。
【００４５】
ｘ）  本発明の１つの特定の態様によれば、上記態様ｉ）〜ｉｘ）の１つに定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、存在する場合にはｐが０であり、かつｍが１であるような化合物又はそれらの塩である。
【００４６】
ｘｉ）  本発明の別の特定の態様によれば、上記態様ｉ）〜ｉｘ）の１つに定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、存在する場合には、ｐが１であるような化合物又はそれらの塩である。
【００４７】
ｘｉｉ）  態様ｘｉ）の亜態様の１つは、ｍが０であり、ｎが１であり、かつ、存在する場合にはＢが（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは１である。）である、上記態様ｘｉ）に定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００４８】
ｘｉｉｉ）  態様ｘｉ）の別の亜態様は、ｍが０であり、ｎが２であり、かつ、存在する場合にはＢが（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは１である。）である、上記態様ｘｉ）に定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００４９】
ｘｉｖ）  態様ｘｉ）のさらに別の亜態様は、ｍが１であり、ｎが１であり、かつ、存在する場合にはＢが（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは１である。）である、上記態様ｘｉ）に定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００５０】
ｘｖ）  態様ｘｉ）のなおさらなる亜態様は、存在する場合にはＢが（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは２である。）である（そして特に、ｍが０であり、ｎが２であり、かつ、存在する場合にはＢが（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは２である。）であるような）、上記態様ｘｉ）に定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００５１】
ｘｖｉ）  本発明の主態様の１つによれば、上記態様ｉ）若しくはｉｉｉ）、又は上記態様ｉ）若しくはｉｉｉ）と組み合わせた態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかに定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＢがＣＯであるような化合物又はそれらの塩である。
【００５２】
ｘｖｉｉ）  本発明の別の主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｘｖ）の１つに定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、存在する場合にはＢが（ＣＨ２）ｑであるような化合物又はそれらの塩である。
【００５３】
ｘｖｉｉｉ）  態様ｘｖｉｉ）の亜態様の１つは、ｑが１である（そして特に、ｎが１であり、かつｑが１であるような）、上記態様ｘｖｉｉ）に定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００５４】
ｘｉｘ）  態様ｘｖｉｉ）の他の亜態様は、ｑが２である、上記態様ｘｖｉｉ）に定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００５５】
ｘｘ）  好ましくは、上記態様ｉ）〜ｘｉｘ）に定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｇが、式、
【００５６】
【化１０】
2011529960.tif 000012
【００５７】
（式中、ＱはＯ又はＳを表す。）の基を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００５８】
ｘｘｉ）  あるいは、上記態様ｉ）〜ｘｉｘ）に定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｇが、式、
【００５９】
【化１１】
2011529960.tif 000013
【００６０】
の基を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００６１】
ｘｘｉｉ）  あるいはさらに、上記態様ｉ）若しくはｉｉｉ）、又は上記態様ｉ）若しくはｉｉｉ）と組み合わせた態様ｖ）〜ｘｉｘ）のいずれかに定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｇが、式、
【００６２】
【化１２】
2011529960.tif 000014
【００６３】
（式中、Ｒ２はハロゲン（好ましくはフッ素）を表し、そしてＲ３はアルキル（好ましくはメチル）を表す。）の基を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００６４】
ｘｘｉｉｉ）  好ましくはまた、上記態様ｉ）〜ｘｘｉｉ）に定義する式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、それらの立体化学が下記の通りである
【００６５】
【化１３】
2011529960.tif 000015
【００６６】
又は、式Ｉｐ又はＩＣＥＰの化合物の特定の場合には、
【００６７】
【化１４】
2011529960.tif 000016
【００６８】
であるような化合物又はそれらの塩である。
【００６９】
ｘｘｉｖ）  態様ｉ）〜ｉｖ）の１つに定義する式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
６−（（Ｒ）−５−｛［（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
並びにその塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００７０】
ｘｘｖ）  従って、本発明のさらなる目的は、態様ｉ）〜ｉｖ）の１つに定義する式Ｉの下記の化合物に関する：
６−（（Ｒ）−５−｛［（（Ｒ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（（Ｓ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（（Ｒ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（（Ｓ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（（Ｒ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（（Ｓ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（（Ｒ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（（Ｓ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（（Ｒ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（（Ｓ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（（Ｒ）−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（（Ｓ）−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（（Ｒ）−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（（Ｓ）−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（（Ｒ）−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（（Ｓ）−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
並びにその塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００７１】
ｘｘｖｉ）  態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉのさらに特に好ましい化合物は、下記の化合物である：
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−｛［２−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−オキサゾリジン−２−オン；
６−（（Ｓ）−５−｛［２−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［２−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｓ）−５−｛２−［（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸  ［２−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチル］−アミド；
６−（（Ｒ）−５−｛［（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛［２−（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−オキサゾリジン−２−オン；
並びにその塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００７２】
ｘｘｖｉｉ）  従って、本発明のさらなる目的は、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの下記の化合物に関する：
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（（Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［２−（（Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−｛［２−（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−｛［２−（（Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−オキサゾリジン−２−オン；
６−（（Ｓ）−５−｛［２−（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｓ）−５−｛［２−（（Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［（（Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｓ）−５−｛２−［（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｓ）−５−｛２−［（（Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸  ［２−（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸  ［２−（（Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチル］−アミド；
６−（（Ｒ）−５−｛［（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（（Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［（（Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［（（Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛［２−（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛［２−（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−オキサゾリジン−２−オン；
並びにその塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００７３】
ｘｘｖｉｉｉ）  本発明はさらに、態様ｘｘｉｖ）に挙げた化合物及び態様ｘｘｖｉ）に挙げた化合物から成る群より選択される、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７４】
ｘｘｉｘ）  本発明はさらに、態様ｘｘｖ）に挙げた化合物及び態様ｘｘｖｉｉ）に挙げた化合物から成る群より選択される、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７５】
本発明、すなわち、態様ｉ）〜ｘｘｉｘ）の１つに従う式Ｉの化合物は、ヒト及び動物医療における、化学療法に有効な化合物として、及び無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適切である。
【００７６】
本発明の式Ｉの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、又はＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｇｒｏｕｐｓ  Ｃ及びＧ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、又はＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連した気道感染症；例えば非限定的にβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含む、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｄｕｒａｎｓを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（即ち、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ群Ｃ−Ｆ（ｍｉｎｕｔｅ  ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、又はＢａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ種、又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  Ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、又はＮｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｓ．ａｕｒｅｕｓによる感染に関連した毒素疾患（食中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉによる感染に関連した潰瘍；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＬｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、又はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、又はＭ．ｃｈｅｌｏｎｅｉを原因とする感染症；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．による感染に関連した消化管内原虫；ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉによる感染に関連した歯性感染症；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。
【００７７】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、例えばＥ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉを含むＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｈｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ並びにｂａｃｔｅｒｏｉｄｅ  ｓｐｐ等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。
【００７８】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ及びＬｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｓｐｐを原因とする原虫感染症の治療に有用である。
【００７９】
上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
【００８０】
本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして細菌感染症の予防又は治療（そして特に治療）に適切である。
【００８１】
従って、本発明の一側面は、細菌感染症の予防又は治療のための（そして特に治療のための）医薬の製造のための、態様ｉ）〜ｘｘｉｘ）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染症の予防又は治療のための（そして特に治療のための）、態様ｉ）〜ｘｘｉｘ）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８２】
従って、態様ｉ）〜ｘｘｉｘ）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病（例えば、マラリア）から成る群より選択される、細菌感染症の予防又は治療（そして特に治療）、そして特に、気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎及び菌血症からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療に（特に治療に）適切である。
【００８３】
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【００８４】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩並びに組成物及び製剤にも関する。
【００８５】
式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、活性薬剤として、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一つと、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【００８７】
式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００８８】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、記述された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００８９】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における細菌感染症の予防又は治療（そして特に治療）方法に関する。
【００９０】
さらに、式Ｉの化合物（化合物自体、その塩、当該化合物又はその塩を含む組成物、当該化合物又はその塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示されたいかなる好適性及び（亜）態様も、式ＩＰの化合物、式ＩＣＥの化合物及び式ＩＣＥＰの化合物に準用される。
【００９１】
さらに、式Ｉの化合物は、例えば外科器具から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【００９２】
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【００９３】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる：
Ａｃ                  アセチル
ＡｃＯＨ              酢酸
ＡＤ−ｍｉｘα        １，４−ビス（ジヒドロキニン）フタラジン、
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
ＡＤ−ｍｉｘβ        １，４−ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン、
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
Ａｌｌｏｃ            アリルオキシカルボニル
ａｑ．                水性
Ｂｏｃ                ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ                ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ                  シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ                １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ                １，８−ジアアザビシクロ（５．４．０）ウンデス−７−エン
（１，８−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ（５．４．０）ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）
ＤＣＣ                Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ                １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＥＡＤ              ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ              ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＨ            水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ              ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ              ジフェニルリン酸アジド
ＥＡ                  酢酸エチル
ＥＤＣ                １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ                電子スプレーイオン化
ｅｑ．                当量
エーテル              ジエチルエーテル
Ｅｔ                  エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
Ｆｍｏｃ              ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ              Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’
，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ                ヘキサン
Ｈｅｐｔ              ヘプタン
ＨＯＢＴ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＶ                  高真空条件
ＫＨＭＤＳ            ヘキサメチルシラザンカリウム
ＬＡＨ                水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ                  液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ          リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭＣＰＢＡ            メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭＳ                  質量分析法
Ｍｓ                  メタンスルホニル（メシル）
ｎ−ＢｕＬｉ          ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＯ                Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド
ＮＭＰ                Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
ｏｒｇ．              有機
Ｐｄ／Ｃ              炭素上パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ      炭素上水酸化パラジウム
Ｐｈ                  フェニル
Ｐｈｔ                フタロイル
Ｐｙｒ                ピリジン
ｒａｃ．              ラセミ
ｒｔ                  室温
ｓａｔ．              飽和した
Ｔ３Ｐ（登録商標）    ｎ−プロパンホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ              フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ            ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ            ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ｔＢｕ                ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ            ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｔｆ                  トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ                  パラ−トルエンスルホニル
【００９４】
一般的反応技術：
一般的反応技術１（アミノ脱保護）：
ベンジルカーバメートは、貴触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ）上での水素化分解により脱保護される。Ｂｏｃ基は、ＨＣｌ等の酸性条件下、ＭｅＯＨ若しくはジオキサン等の有機溶媒中、又はＴＦＡニート、若しくはＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡ中で、除去される。Ａｌｌｏｃ基は、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃と５０℃の間で、ＴＨＦ等の溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で除かれる。
【００９５】
Ｎ−ベンジル保護アミンは、貴触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）上の水素化分解により脱保護される。
【００９６】
Ｎ−アセチル保護基は、ａｑ．ＭｅＯＨ又はＴＨＦ中、Ｎａ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨ等の塩基性条件下で、又は、ＴＨＦ中ａｑ．ＨＣｌ等の酸性条件下で除去される。
【００９７】
Ｆｍｏｃ基は、ＤＭＦ又はＴＨＦ等の溶媒中、ピペリジン又はモルフォリン等の有機塩基での処理により除かれる。
【００９８】
アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、４９４−６５３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；（出版社：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【００９９】
一般的反応技術２（アルコールの活性化及びアミン又はアジドを用いた置換）：
アルコールを、ＴＥＡ等の塩基の存在下、Ｐｙｒ、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−３０℃と＋５０℃の間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Ｔｆ２Ｏ又はＭｓ２Ｏを用いることもできる。これらのスルフォネートは、ＭｅＣＮ中、又はＤＭＦ中で、アセトン又は２−ブタノン等のケトン中、４０℃と１２０℃の間にて、ヨウ化ナトリウムと反応させることができ、対応するヨウ化誘導体を与える。一度、（スルフォネート又はヨウ化誘導体として）活性化されれば、アルコールは、ＤＩＰＥＡ若しくはＴＥＡ等の有機塩基又は炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、ＤＭＳＯ又はＤＭＦ等の溶媒中、２０℃と１００℃の間にて、アミン又はアジ化ナトリウムと反応させることができる。あるいは、アジドは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ又はＤＭＥ等の溶媒中、ＰＰｈ３及びＤＥＡＤ又はＤＩＡＤの存在下、−２０℃と６０℃の間での、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８１）、１においてＯ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕにより概説されるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でのアルコールの活性化及びＤＰＰＡとの反応により得ることもできる。
【０１００】
一般反応技術３：還元的アミノ化：
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒の代表は、トルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＤＣＥ、又はＭｅＯＨ−ＤＣＥ等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、ＡｃＯＨ）により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）で、又はＰｄ／Ｃ等の貴触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−１０℃と１１０℃の間、好ましくは０℃と６０℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４）、６０、７８９９−７９０６）。
【０１０１】
一般的反応技術４（アミンのアルキル化）：
アミン誘導体を、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基又はＴＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、０℃と８０℃の間で、ヨウ化アリル等のアルキル又はアルケニルハライドと反応させる。カーバメートの特定の場合には、反応は、ＮａＨの存在下、０℃とｒｔの間にて行われる。さらなる詳細は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ。Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、（１９９９）。Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ａｍｉｎｅｓ、ｐ．７７９に記載されている。
【０１０２】
一般的合成方法５（ｃｉｓ−ジヒドロキシ化）：
アセトン−水又はＤＣＭ−水混合物等の水性溶媒中での、ＮＭＯ等の共酸化剤の存在下においての、触媒量の四酸化オスミウムを用いた対応するアルケン性誘導体のジヒドロキシ化により、ジオールが得られる（Ｃｈａ、Ｊ．Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）、９５、１７６１−１７９５を見よ。）。キラルなｃｉｓ−ジオールは、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９４）、９４、２４８３に記載されているように、水／２−メチル−２−プロパノール混合物中において、メタンスルホンアミドの存在下、ＡＤ−ｍｉｘα又はＡＤ−ｍｉｘβを用いることにより得られる。誘導の感度は、ＡＤ混合物中に含まれるキラル・リガンド、ＡＤ−ｍｉｘα中のジヒドロキニン−ベース・リガンド又はＡＤ−ｍｉｘβ中のジヒドロキニジン−ベース・リガンドによる。
【０１０３】
一般的反応技術６（オキサゾリジノンの形成）：
１，２−アミノアルコール誘導体を、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンと反応させる。この反応は、好ましくは、ＴＥＡ又はＰｙｒ等の有機塩基の存在下において、−３０℃と＋４０℃の間の温度にて、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中で行われる。あるいは、ＴＥＡ又はＰｙｒ等の有機塩基の存在下において、−３０℃と＋８０℃の間の温度にて、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中で、１，２−アミノアルコール誘導体を、ＣＤＩ又は炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルと反応させる。
【０１０４】
一般的反応技術７（アミン保護）：
アミンは、通常、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ又はイミダゾール等の塩基の存在下、クロロギ酸アリル若しくはベンジル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又はＦｍｏｃ−クロリドと反応させることにより得られる。これらはまた、Ｎａ２ＣＯ３又はＴＥＡ等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、Ｎ−ベンジル誘導体として保護することもできる。あるいは、Ｎ−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒドの存在下、還元的アミノ化を通じて得ることができる（一般的反応技術３を見よ。）。
【０１０５】
他のアミン保護基を導入するさらなる戦略は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄＥｄ（１９９９）、４９４−６５３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；（出版社：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１０６】
一般的合成法８（カルボキシレートのアルコールへの還元）：
エステルは、ＴＨＦ等の溶媒中、−２０℃と４０℃の間にて、ＬｉＢＨ４又はＬｉＡｌＨ４等のボロン又は水素化アルミニウム還元剤を用いて還元される。あるいは、エステル官能基は、水、又は、ＴＨＦ若しくはＭｅＯＨ等の極性プロトン性若しくは非プロトン性有機溶媒の水との混合物中で、−１０℃と５０℃の間にて、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨ等の水酸化アルカリにより、その対応する酸に加水分解される。得られたカルボン酸は、ＴＨＦ等の溶媒中、−１０℃と４０℃の間にて、ＢＨ３．ＴＨＦ錯体等のボラン誘導体を用いて、対応するアルコールにさらに還元される。
【０１０７】
一般的合成法９（アルデヒドの形成）：
第一アルコールは、Ｓｗｅｒｎ（Ｄ．Ｓｗｅｒｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）、４３、２４８０-２４８２を見よ。）又はＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ（Ｄ．Ｂ．Ｄｅｓｓ及びＪ．Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８３）、４８、４１５５を見よ。）条件下における酸化により、それぞれ、それらの対応するアルデヒドに変換することができる。あるいは、エステルは、ＤＩＢＡＨ等のバルキーなヒドリド試薬を用いた制御された還元により、それらの対応するアルデヒドに変換することができる。
【０１０８】
一般的合成法１０（閉環）：
アルコール誘導体をＴＨＦ又はＤＭＦ中に溶解し、そしてｔＢｕＯＫで処理し、そして溶液を６０℃から１００℃の間に１時間加熱する。反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液でクェンチする。
【０１０９】
一般的合成法１０ａ（閉環）：
アミン誘導体をＮＭＰ又はＤＭＦ中に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ又はＫ２ＣＯ３で処理し、そして溶液を６０℃から１００℃の間に１時間加熱する。反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液でクェンチする。
【０１１０】
一般的合成方法１１（ヒドロキシ脱保護）：
シリルエーテル基は、０℃及び４０℃の間におけるＴＨＦ中のＴＢＡＦ、又は０℃及び４０℃の間におけるＭｅＣＮ中のＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又はＴＨＦ／ＭｅＯＨ中ＡｃＯＨ又はＭｅＯＨ中ＨＣｌ等の酸性条件を用いて除去される。さらに、ＴＢＤＭＳ及びＴＢＤＰＳ基を除くさらなる方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、１３３−１３９及び１４２−１４３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）にそれぞれ記載されている。アルコール保護基を除くさらなる一般的な方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１１１】
一般的反応技術１２（グリシジルエステルを用いたオキサゾリジン環形成）：
アニリンカーバメートを、ＴＨＦ等の乾燥溶媒中、−１００℃と−３０℃の間で、ｎ−ＢｕＬｉ等の強有機塩基と、又は、−１００℃と−３０℃の間で、ｔＢｕＯＬｉ、ｔＢｕＯＫ若しくはＫＨＭＤＳと反応させる。これらの温度で、アニオンを必要なグリシジルエステルと反応させ、ｒｔに到達させる。
【０１１２】
一般的反応技術１３（アジドのアミンへの還元）：
アジドは、ＭｅＯＨ又はＥＡ等の溶媒中、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上で水素化される。分子が不飽和二重又は三重結合を含む場合には、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）、３６、２５５８−６８に記載されているように、還元は、水の存在下、ＰＰｈ３を用いて行うことができる。
【０１１３】
一般的反応技術１４（Ｗｉｔｔｉｇ）：
必要なホスホニウム塩を、水等の溶媒中、ＮａＯＨ等の無機塩基で処理する。対応するホスフォランをろ過により集め、真空乾燥する。それを、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はトルエン等の非プロトン性溶媒中、０℃と９０℃の間で、必要なアルデヒドと反応させる。あるいは、反応のＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ変形を用いることができ、（対応する臭化物及び亜りん酸トリエチルから生成した）ホスフォノエステルを、ＮａＨ又はＮａＯＭｅ等の塩基の存在下、エーテル又はＴＨＦ等の溶媒中、０℃と５０℃の間で、アルデヒドと反応させる。
【０１１４】
一般的反応技術１５（アルコールの保護）：
アルコールはシリルエーテル（通常、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ）として保護される。アルコールを、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中、イミダゾール又はＴＥＡ等の塩基の存在下、１０℃と４０℃の間にて、必要なシリルクロリド試薬（ＴＢＤＭＳＣｌ又はＴＢＤＰＳＣｌ）と反応させる。
【０１１５】
他のアルコール保護基を導入するさらなる戦略は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ；（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１１６】
一般的反応技術１６（Ｂｕｃｈｗａｌｄに従う分子内閉環）：
アルコールを閉環する場合には、芳香族ハライド（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００１）、１２３、１２２０２−１２２０６に記載されているように、＋２０℃と＋１００℃の間にて、［１，１’］ビナフタレニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン等のジアルキルホスフィノビアリールリガンドの存在下、そしてＫ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒の存在下で反応させる。
【０１１７】
アミンを閉環する場合には、芳香族ハライド（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００６）、１２８、８７４２−８７４３に記載されているように、＋２０℃と＋１００℃の間にて、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下、ＣｕＩの存在下で反応させる。
【０１１８】
一般的反応技術１７（アミドカップリング）：
カルボン酸を、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ｎ−プロピルホスホン酸環状無水物、ＨＡＴＵ又は炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）等の活性化剤の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−２０℃と＋６０℃の間で、アミンと反応させる（Ｇ．Ｂｅｎｚ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）、ｖｏｌ．６、ｐ．３８１を見よ。）。あるいは、カルボン酸を、塩化オキサリル又は塩化チオニル・ニートとの反応により、又はＤＣＭ等の溶媒中で、−２０℃と＋６０℃の間にて、対応する酸塩化物に変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ。Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、１９９９。Ｓｅｃｔｉｏｎ  ｎｉｔｒｉｌｅｓ、ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、ｐ．１９４１−１９４９に記載されている。
【０１１９】
一般的反応技術１８（アルコールの酸への酸化）：
アルコールは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ。Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、１９９９。Ｓｅｃｔｉｏｎ  ｎｉｔｒｉｌｅｓ、ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、ｐ．１６４６−１６４８に記載された種々の方法により、それらの対応する酸に直接酸化することができる。それらのうち、ＴＥＭＰＯ存在下における［ビス（アセトキシ）ヨード］ベンゼン、Ｊｏｎｅｓ試薬（ＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４）、ＲｕＣｌ３の存在下におけるＮａＩＯ４、ＫＭｎＯ４又はＰｙｒ．Ｈ２Ｃｒ２Ｏ７がよく用いられる。
【０１２０】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者のルーティンの最適化手順により決定することができる。
【０１２１】
以下のセクションａ）〜ｇ）に、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。これらのセクションにおいて、記号、Ａ、Ｒ１、Ｗ、Ｂ、Ｇ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、他の記載がない限り、式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。
【０１２２】
ａ）  Ｂが（ＣＨ２）ｑである式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
【０１２３】
【化１５】
2011529960.tif 000017
【０１２４】
（式中、ＡはＯ、ＮＨ又はＮ−ＰＧ０であり、そしてＰＧ０及びＰＧ１はそれぞれ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ又はベンジル等のアミノ保護基を表す。）の、一般的反応技術１に従う脱保護により得ることができる。
【０１２５】
ｂ）  Ｂが（ＣＨ２）ｑである式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物
【０１２６】
【化１６】
2011529960.tif 000018
【０１２７】
（式中、ＡはＯ又はＮＰＧ０であり、ＰＧ０は、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はベンジル等のアミノ保護基である。）を、式ＩＶの化合物
【０１２８】
【化１７】
2011529960.tif 000019
【０１２９】
（式中、Ｘは、ヨウ素若しくは臭素等のハロゲン、又は式ＯＳＯ２Ｒａの基を表し、Ｒａは、メチル、トリフルオロメチル又はトリルを表す。）と、一般的反応技術２に従って反応させることにより得ることができる。ＡがＮ−ＰＧ０である場合には、保護基は、一般的反応技術１に従って除くことができる。
【０１３０】
ｃ）  Ｂが（ＣＨ２）ｑである式Ｉの化合物はまた、式Ｖの化合物
【０１３１】
【化１８】
2011529960.tif 000020
【０１３２】
（式中、ＡはＯ又はＮ−ＰＧ０であり、ＰＧ０は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ又はベンジル等のアミノ保護基であり、そしてＹは、ヨウ素若しくは臭素等のハロゲン、又は式ＯＳＯ２Ｒａの基を表し、Ｒａは、メチル、トリフルオロメチル又はトリルを表す。）を、一般的反応技術２に従って、式ＶＩの化合物
【０１３３】
【化１９】
2011529960.tif 000021
【０１３４】
と反応させることによっても得ることができる。ＡがＮ−ＰＧ０である場合には、保護基は、一般的反応技術１に従って除くことができる。
【０１３５】
ｄ）  Ｂが（ＣＨ２）ｑである式Ｉの化合物はさらに、式ＶＩＩの化合物
【０１３６】
【化２０】
2011529960.tif 000022
【０１３７】
（式中、ＡはＯ又はＮ−ＰＧ０であり、ＰＧ０は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ又はベンジル等のアミノ保護基である。）を、前記の式ＶＩの化合物と、一般的反応技術３に従って反応させることによって得ることができる。
【０１３８】
ｅ）  ＡがＯであり、かつｐが１である式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物
【０１３９】
【化２１】
2011529960.tif 000023
【０１４０】
（式中、Ｘ１は、フッ素又は臭素等のハロゲンを表す。）を、一般的反応技術１０に従って環化することにより得ることができる。あるいは、式ＶＩＩＩの化合物は、一般的反応技術７に従ってＮ−保護し、一般的反応技術１６に従ってＢｕｃｈｗａｌｄ条件下で閉環し、そして最後に、一般的反応技術１に従ってＮ−脱保護することができる。
【０１４１】
ｆ）  ＡがＮＨであり、ｐが１であり、かつＢが（ＣＨ２）ｑである式Ｉの化合物は、式ＩＸの化合物
【０１４２】
【化２２】
2011529960.tif 000024
【０１４３】
（式中、Ｘ１は、フッ素又は臭素等のハロゲンを表し、かつＰＧ１は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ又はベンジル等のアミノ保護基である。）を、一般的反応技術１０に従って閉環し、続いて、一般的反応技術１に従ってアミノ保護基を除去することにより得ることができる。
【０１４４】
ｇ）  ＢがＣＯである式Ｉの化合物は、前記式ＩＩＩの誘導体を、式Ｘの誘導体
【０１４５】
【化２３】
2011529960.tif 000025
【０１４６】
と、一般的反応技術１７に従って反応させることにより得ることができる。ＡがＮ−ＰＧ０である場合には、保護基は、一般的反応技術１に従って除くことができる。
【０１４７】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、及び特にそれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１４８】
さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。式Ｉの化合物がジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、それらは、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ及び結晶化技術の適宜な組み合わせにより分離してもよい。
【０１４９】
式ＩＩ〜Ｘの化合物の製造：
式ＩＩの化合物は、下記のスキーム１に記載の通りに製造することができる。
【０１５０】
【化２４】
2011529960.tif 000026
【０１５１】
スキーム１において、Ａは、Ｏ、ＮＨ又はＮＰＧ０を表し、そしてＰＧ０及びＰＧ１は、互いに独立に、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ又はベンジル等のアミノ保護基を表す。
【０１５２】
ＡがＯ又はＮ−ＰＧ０である式Ｉ−１の化合物は、一般的反応技術４に従う、臭化アリル又は４−ブロモ−１−ブテンとの反応、続く一般的反応技術５に従うｃｉｓ−ジヒドロキシ化、続く一般的反応技術２に従う、第一アルコール官能基のメシレートとしての活性化、及びＮａ２ＣＯ３又はＴＥＡ等の塩基の存在下でのエポキシドへの閉環により、式Ｉ−３の化合物に変換することができる。あるいは、ｑが１である式Ｉ−３の化合物は、式Ｉ−１の中間体をエピクロロヒドリンと反応させることにより得られる。式Ｉ−３のエポキシドはさらに、式Ｇ−ＮＨ２のアニリンと反応させることができ、そして得られる式Ｉ−４のアミノアルコールは、一般的反応技術６に従って、ＡがＯ又はＮ−ＰＧ０である式ＩＩの化合物に変換することができる。ＡがＮ−ＰＧ０である場合には、アミノ保護基は、一般的反応技術１に従って除去できる。
【０１５３】
ｍが１、ｎが１、かつｐが１である式ＩＩＩ及びＩ−１の化合物は、下記のスキーム２に記載の通りに製造することができる。
【０１５４】
【化２５】
2011529960.tif 000027
【０１５５】
スキーム２において、Ｘ１及びＸ２は、互いに独立に、フッ素（例えば、Ｘ１に対して）又は臭素（例えば、Ｘ２に対して）等のハロゲンを表し、Ｒｂは、アルキル又はベンジルを表し、そしてＰＧ１は、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はベンジル等のアミノ保護基を表す。
【０１５６】
式ＩＩ−１の中間体は、ＬｉＨＤＭＳ等の強塩基の存在下、ＴＨＦ等の乾燥溶媒中で−５０℃未満にて、式ＩＩ−２のβ−アラニン誘導体（例えば、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン  メチルエステル；市販）と反応させることができる。得られる式ＩＩ−３のアミノエステル誘導体は、一般的反応技術８に従って、対応する式ＩＩ−４のアルコール誘導体に還元することができる。アミノ保護基は、一般的反応技術１に従って除くことができ、そして得られる式ＩＩ−５のアミノアルコールは、次いで、一般的反応技術１０ａ又は１６に従って環化することができる。式Ｉ−１の化合物は、一般的反応技術７に従う、式ＩＩＩの化合物の保護により得ることができる。あるいは、それらは、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＨ等の塩基の存在下における、式ＩＩ−４の中間体の環化により得ることができる。ＡがＮＨ又はＮＰＧ０である式Ｉ−１の化合物は、一般的反応技術２及び１３に従う、式ＩＩ−４の化合物の、それらの対応するメシレート及び式ＩＩ−６のアミンへの変換により得ることができる。これらの後者の中間体は、一般的反応技術１０又は１０ａに従って環化することができ、ＡがＮＨである式Ｉ−１の化合物を与える。ＡがＮＰＧ０である式Ｉ−１の化合物は、続く、一般的反応技術７に従う保護により得ることができる。
【０１５７】
ｍが０であり、ｐが１であり、かつｎが２である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３に記載の通りに製造することができる。
【０１５８】
【化２６】
2011529960.tif 000028
【０１５９】
スキーム３において、Ｒｃはアルキルを表し、Ｘ１は、フッ素、塩素又は臭素等のハロゲンを表し、そしてＰＧ０及びＰＧ２はそれぞれ、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はベンジル等のアミノ保護基を表す。
【０１６０】
式ＩＩＩ−１のエステルは、ＬｉＨＤＭＳ等の強塩基の存在下、ＴＨＦ等の乾燥溶媒中で、−５０℃未満にて、ブロモアセトニトリルと反応させることができる。得られる式ＩＩＩ−２のニトリル誘導体は、ＡｌＣｌ３の存在下、ＬＡＨを用いて還元することができ、式ＩＩＩ−３のアミノアルコールを与え、次いで、それは、一般的反応技術１０に従って、式ＩＩＩの誘導体に環化することができる。式ＩＩＩ−３の化合物のアミン官能基は、一般的反応技術７に従って保護することができ、そしてアルコール官能基は、一般的反応技術２及び１３に従って、対応するアミンに変換し、そしてさらに、一般的反応技術１０ａ又は１６に従って環化することができる。ＡがＮＨである、得られる式ＩＩＩ−５の誘導体は、任意に、一般的反応技術７に従って保護することができ、そして最後に、第一アミン上の保護基は、一般的反応技術１に従って除かれる。
【０１６１】
ｍが０であり、かつｎ及びｐがそれぞれ１である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム４に記載の通りに製造することができる。
【０１６２】
【化２７】
2011529960.tif 000029
【０１６３】
スキーム４において、Ｒｃはアルキルを表し、Ｘ１は、フッ素、臭素又は塩素等のハロゲンを表し、そしてＰＧ３は、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はベンジル等のアミノ保護基を表す。
【０１６４】
式ＩＩＩ−１の中間体は、ＬｉＨＤＭＳ等の強塩基の存在下、−５０℃未満にて、ＴＨＦ等の乾燥溶媒中で、Ｎ−（ブロモメチル）フタルイミド（市販）と反応させることができる。得られる式ＩＶ−１のフタルイミド誘導体は、エタノール又はＤＣＥ等の溶媒中、４０℃と８０℃の間にて、ヒドラジン水和物又はＮ−メチルヒドラジン等のヒドラジン誘導体と反応させることができ、対応する式ＩＶ−２のアミノ誘導体を与え、これは、一般的反応技術７に従って保護することができる。式ＩＶ−３の中間体は、一般的反応技術８に従って還元することができ、保護基は一般的反応技術１に従って除くことができ、次いで、この化合物は、一般的反応技術１０を用いて閉環することができ、ＡがＯである所望の式ＩＩＩの化合物を与える。ＡがＮＨ又はＮＰＧ０である式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶ−４のアルコール誘導体の、一般的反応技術２及び１３に従う対応する式ＩＶ−６のアミノ誘導体への変換、続く、一般的反応技術１０に従う環化により得ることができる。ＡがＮＨである、得られる式ＩＶ−７の誘導体は、任意に、一般的反応技術２に従って保護することができ、そして最後に、第一アミン上の保護基は、一般的反応技術１に従って除くことができる。
【０１６５】
ｐが０であり、ｍが１であり、かつｎが１又は２である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム４ａに記載の通りに製造することができる。
【０１６６】
【化２８】
2011529960.tif 000030
【０１６７】
ｍが１であり、ｎが１であり、ｐが０であり、ＹがＯＳＯ２Ｒａ（式中、Ｒａは、メチル、トリフルオロメチル又はトリルを表す。）であり、ＡがＯ又はＮＰＧ０（式中、ＰＧ０はＣｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はベンジル等のアミノ保護基である。）である式Ｖの化合物は、アルカリ金属シアン化物と反応させることができ、対応する式ＩＶ−８のニトリル誘導体を与え、これは、さらに、ＬＡＨ等のヒドリド試薬との反応により、ｍが１であり、ｎが２であり、かつｐが０である対応する式ＩＩＩのアミン誘導体に変換することができる。式Ｖの化合物はまた、一般的反応技術２及び１３に従って、ｍ及びｎがそれぞれ１であり、かつｐが０である対応する式ＩＩＩのアミン誘導体に変換することができる。
【０１６８】
ｎが１であり、かつｐが１である式Ｖ及びＶＩＩの化合物は、下記のスキーム５に記載の通りに製造することができる。
【０１６９】
【化２９】
2011529960.tif 000031
【０１７０】
スキーム５において、ＰＧ０は、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ又はベンジル等のアミノ保護基を表し、そしてＸ１は、フッ素又は臭素等のハロゲンを表す。
【０１７１】
ＡがＯであり、ｍが０又は１であり、かつｎが１である式Ｖの化合物、及びｍが０又は１であり、かつｎが１である式ＶＩＩの化合物は、対応する式Ｖ−１のアルコール誘導体から、それぞれ一般的反応技術２及び９に従う、アルコール官能基の活性化又は対応するアルデヒドへの酸化のいずれかにより得ることができる。
【０１７２】
ＡがＮ−ＰＧ０であり、ｍが０又は１であり、かつｎが１である式Ｖの化合物は、一般的反応技術２に従う、式Ｖ−３の誘導体のアルコール官能基の活性化により得ることができる。式Ｖ−３の出発アルコールは、式Ｖ−２の前駆体から、一般的反応技術７に従って得ることができる。式Ｖ−２の化合物は、式ＩＩ−５又はＩＶ−５の化合物から、一般的反応技術１０ａ又は１６を用いた環化により得ることができる。式Ｖ−２の化合物はまた、式ＩＩ−５又はＩＶ−６の化合物から一般的反応技術１５に従って得られる対応する保護アルコールから、一般的反応技術１６に従う分子内環化、続く一般的反応技術１１に従うアルコール保護の除去により得ることもできる。
【０１７３】
さらに、ｎが２であり。かつｐが１である式Ｖの化合物は、下記のスキーム５ａに記載の通りに製造することができる。
【０１７４】
【化３０】
2011529960.tif 000032
【０１７５】
スキーム５ａにおいて、ＰＧ０は、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ又はベンジル等のアミノ保護基を表し、ＰＧ４は、ＴＢＤＭＳ又はＯＣＯＲｇ（式中、Ｒｇはアルキルである。）等のヒドロキシ保護基を表し、Ｒｆは、アルキル又はベンジルを表し、そしてＸ１は、フッ素等のハロゲンを表す。
【０１７６】
ＡがＮ−ＰＧ０である式Ｖの化合物は、式Ｖ−４のアルコール誘導体から、一般的反応技術１５に従うアルコール官能基の連続的な保護、及び一般的反応技術８に従うエステル官能基の還元の後に得ることができる。得られる式Ｖ−５のアルコール誘導体は、一般的反応技術２及び１３に従う、対応する式Ｖ−６のアミン誘導体に変換することができる。式Ｖ−６のアミン誘導体は、（ＷがＮである場合には）ＤＩＰＥＡ又はＫ２ＣＯ３等の塩基による処理により、又は、（ＷがＣＨである場合には）一般的反応技術１６に従って、式Ｖ−７の誘導体に環化することができる。式Ｖ−７の三環式誘導体は、一般的反応技術７に従って式Ｖ−８の化合物に変換することができ、そして、アルコール保護基は、一般的反応技術１１に従って除くことができる。次いで、得られる式Ｖ−９のアルコール誘導体は、一般的反応技術２に従って、ＡがＮＰＧ０である所望の式Ｖの誘導体に変換することができる。式Ｖ−５の誘導体はまた、一般的反応技術１０ａ又は１６を用いて直接環化することもでき、一般的反応技術１１に従うアルコール保護基の除去の後、式Ｖ−１０の中間誘導体を与え、これは、一般的反応技術２を用いて、ＡがＯである式Ｖの誘導体にさらに変換することができる。
【０１７７】
ｍが１であり、ｎが１又は２であり、かつｐが０である式Ｖの化合物は、下記のスキーム５ｂに記載の通りに製造することができる。
【０１７８】
【化３１】
2011529960.tif 000033
【０１７９】
スキーム５ｂにおいて、Ａは、Ｏ、ＮＨ又はＮ−ＰＧ０（式中、ＰＧ０は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ又はベンジル等のアミノ保護基を表す。）を表し、ＰＧ４は、ＴＢＤＭＳ又はＯＣＯＲｇ（式中、Ｒｇはアルキルである。）等のヒドロキシ保護基を表し、そしてＸ１は、塩素等のハロゲンを表す。
【０１８０】
式Ｖ−１１のトリフレート誘導体（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸  ３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル；ＷＯ２００４／０５８１４４に従って製造。）は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のクロスカップリングパラジウム触媒の存在下での、アリルトリブチルスズとの反応の後、対応する式Ｖ−１２のアリル誘導体に変換することができる。これらの中間体は、一般的反応技術５を用いて、対応する式Ｖ−１３のジオールに変換することができる。後者の第一アルコール官能基は、一般的反応技術１５を用いて保護することができ、ＡがＯである式Ｖ−１４の中間体を与える。これらの誘導体は、一般的反応技術２及び１３を用いて、ＡがＮＨである対応する式Ｖ−１４の中間体に変換することができる。式Ｖ−１４の中間体は、ＡがＯである場合には一般的反応技術１０を用いて、ＡがＮＨである場合には一般的反応技術１０ａ又は１６を用いて、式Ｖ−１５の誘導体に環化することができる。ＡがＮＨである場合には、アミノ保護基（ＰＧ０）は、一般的反応技術７を用いて導入すべきである。式Ｖ−１５の中間体のアルコール官能基は、一般的反応技術２を用いて活性化することができ、ｎが１である式Ｖの中間体を与える。ｎが２である式Ｖの中間体は、一般的反応技術８を用いた、ｎが２である対応する式ＶＩＩのアルデヒドの還元、続く、一般的反応技術２を用いたアルコールの活性化により得ることができる。
【０１８１】
式ＶＩＩの化合物は、一般的反応技術９を用いた、対応する式Ｖ−１、Ｖ−３、Ｖ−９、Ｖ−１０及びＶ−１５のアルコール誘導体の酸化、又は、ｍが１であり、ｎが２であり、かつｐが０である式ＶＩＩの化合物の場合には、ＤＩＢＡＨを用いた式ＩＶ−８のニトリル誘導体の還元により得ることができる。
【０１８２】
Ｂが（ＣＨ２）ｑである式ＶＩＩＩの化合物は、下記のスキーム６に記載の通りに製造することができる。
【０１８３】
【化３２】
2011529960.tif 000034
【０１８４】
スキーム６において、Ｘ１は、フッ素、塩素又は臭素等のハロゲンであり、ＰＧ１は、Ｂｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ保護基であり、そしてＰＧ４は、ＴＢＤＭＳ等のヒドロキシ保護基である。
【０１８５】
式ＶＩ−１の誘導体は、式ＩＩの化合物の製造について、スキーム１に記載した方法と同じ方法に従って、対応する式ＶＩ−２の誘導体に変換することができる。Ｂが（ＣＨ２）ｑである式ＶＩＩＩの化合物は、次いで、一般的反応技術１及び１１を用いて、式ＶＩ−２の化合物の脱保護により得ることができる。
【０１８６】
ＢがＣＯである式ＶＩＩＩの化合物は、一般的反応技術１を用いた、上記式ＶＩ−１の化合物からのアミノ保護基の除去、続く、一般的反応技術１７に従う式Ｘの化合物との反応による対応するアミドの形成により得ることができる。次いで、式ＶＩＩＩの化合物は、一般的反応技術１１を用いた式ＶＩ−２の化合物の脱保護により得ることができる。
【０１８７】
式ＩＶ、ＶＩ及びＸの化合物は、下記のスキーム７に記載の通りに製造することができる。
【０１８８】
【化３３】
2011529960.tif 000035
【０１８９】
スキーム７において、ＰＧ５は、ＴＢＤＭＳ又はＯＣＯＲｇ（式中、Ｒｇはアルキルである。）等のヒドロキシ保護基を表し、ＰＧ６はＣＯＯＲｈ（式中、Ｒｈはアルキル又はベンジルである。）であり、そしてＸは、ヨウ素若しくは臭素等のハロゲン、又は式ＯＳＯ２Ｒａ（式中、Ｒａは、メチル、トリフルオロメチル又はトリルを表す。）の基を表す。
【０１９０】
ＰＧ５がＯＣＯＲｇである式ＶＩＩ−１のエポキシド（例えば、酪酸グリシジル、市販；又は酪酸３，４−エポキシブチル、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００５）、１２７（３２）、１１４２６−１１４３５に従って製造）は、式ＧＮＨＰＧ６のカーバメート（式中、ＰＧ６は、ＣＯＯＭｅ、Ｃｂｚ又はＢｏｃを表す。）と、一般的反応技術１２に従って反応させることができ、式ＶＩＩ−４のオキサゾリジノンを与える。あるいは、ＰＧ５がシリル保護基である式ＶＩＩ−１のエポキシド（例えば、グリシジル  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル；市販）は、式ＧＮＨ２のアニリン誘導体と反応させることができ、式ＶＩＩ−２のアミノアルコール誘導体を与える。これらのアミノアルコールは、一般的反応技術６に従って式ＶＩＩ−３のオキサゾリジノンに変換することができ、次いで、ヒドロキシ保護基は一般的反応技術１１に従って除くことができ、式ＶＩＩ−４の化合物を与える。アルコールは、一般技術２を用いて、ＸがＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ又はＩである対応する式ＩＶの誘導体、及び対応する式ＶＩＩ−５のアジド誘導体に連続的に変換することができる。次いで、式ＶＩのアミン誘導体は、一般的反応技術１３に従う、式ＶＩＩ−５のアジド誘導体の還元の後に得ることができる。さらに、式Ｘの酸は、一般的反応技術１８を用いた、ｑが１である対応する式ＶＩＩ−４のアルコールの酸化により得ることができる。
【０１９１】
式ＩＸの化合物は、一般的反応技術７に従う、Ｂが（ＣＨ２）ｑである式ＶＩＩＩの化合物のアミン官能基の保護、一般的反応技術２に従う、アルコール官能基の活性化及び対応するアジドへの変換、並びに一般的反応技術１３に従う、アジドの対応するアミンへの変換により得ることができる。
【０１９２】
出発化合物の製造：
ＡがＯである式Ｉ−１の化合物は、一般的反応技術７に従う第一アミンの保護により、式ＩＩＩの化合物から作ることができる。
【０１９３】
ＡがＮ−ＰＧ０であり、ＰＧ０がＢｏｃ、Ｃｂｚ又はＦｍｏｃである式Ｉ−１の化合物は、（一般的反応技術２を用いた）対応するアジド及び（一般的反応技術１３を用いた）対応するアミンの連続的形成、続く、（一般的反応技術７を用いた）第一アミンの保護により、式Ｖの化合物から作ることができる。
【０１９４】
ＷがＣＨであり、Ｒ１がＯＭｅであり、かつＸ１がＦである式ＩＩ−１の化合物は、ＷＯ２００８／００３６９０に従って製造することができる。ＷがＮであり、Ｒ１がＯＭｅであり、かつＸ１がＦである式ＩＩ−１の化合物は、ＮａＢＨ４を用いた還元を介した、（ＷＯ２００６／０３２４６６に従って得られる）対応するホルミル誘導体の還元、続く、中間体ベンジルアルコールのＰＢｒ３との反応により製造することができる。
【０１９５】
ＷがＣＨ又はＮであり、Ｒ１がＯＭｅであり、かつＸ１がＦである式ＩＩＩ−１の化合物は、ＷＯ２００７／０８１５９７及びＷＯ２００７／１２２２５８に従って得ることができる。
【０１９６】
式Ｖ−４及びＶＩ−１の化合物は、下記のスキーム８に記載の通りに得ることができる。
【０１９７】
【化３４】
2011529960.tif 000036
【０１９８】
スキーム８において、Ｒｆはアルキルであり、Ｘ１は、フッ素、塩素又は臭素等のハロゲンであり、ＰＧ１は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ又はベンジル等のアミノ保護基であり、そしてＰＧ４は、ＴＢＤＭＳ等のヒドロキシ保護基である。
【０１９９】
式ＶＩＩＩ−３の化合物は、式ＶＩＩＩ−１のアルデヒド（例えば、Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｘ１＝ＦかつＷ＝Ｎ、ＷＯ２００６／０３２４６６に従って製造。）を、一般的反応技術１４に従ってアルコキシカルボニルメチレントリフェニルホスフォランと反応させ、続いて、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上で水素化することにより得ることができる。次いで、対応する式ＩＩＩ−１又はＶＩＩＩ−３の化合物を、ホルムアルデヒド水溶液又はオキシランのいずれかと反応させることにより、式ＶＩＩＩ−４の中間体、又はｍが０又は１である式Ｖ−４の化合物が得られる。
【０２００】
式Ｖ−４又はＶＩＩＩ−４のアルコール誘導体は、一般的反応技術２に従って活性化し、そして、アジ化ナトリウムとの反応及び一般的反応技術１３に従うアミンへの変換の後、対応する式ＶＩＩＩ−５のアミンに変換することができる。式ＶＩＩＩ−５のアミン誘導体は、一般的反応技術７を用いて保護することができ、そして、得られる式ＶＩＩＩ−６のエステルは、一般的反応技術８を用いて対応する式ＶＩＩＩ−７のアルコールに還元することができる。式ＶＩＩＩ−７の化合物の第一アルコールは、一般的反応技術１５に従って保護することができ、式ＶＩ−１の化合物を与える。
【０２０１】
最後に、式ＧＮＨＰＧ６の化合物は、一般的反応技術７に従って、対応する市販の式ＧＮＨ２の誘導体から得ることができる。
【０２０２】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【実施例】
【０２０３】
温度はすべて℃で示す。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ）又は１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００）によって特徴付けてある。化学シフトδは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示してある。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤとを備え、ＲＰ−Ｃ１８ベースのカラムを用いたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ２０００）によって；ＴＬＣ（ＭｅｒｃｋのＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４）によって；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、シリカゲル６０Ａ上のクロマトグラフィーによって精製される。ＣＣに用いるＮＨ４ＯＨは２５％水溶液である。ラセミ体は、前記した通りに、それらのエナンチオマーに分離することができる。キラルＨＰＬＣの好ましい条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ、例えば、０．１％の量のジエチルアミンの存在下で。）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物（例えば、１０／９０の割合で）を、ｒｔにて、０．８ｍＬ／分の流速で用いる、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）カラムである。
【０２０４】
一般的手順：
手順Ａ：ＬＡＨエステル還元：
０℃に冷却した、エステル（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（３．５ｅｑ．）を一度に添加する。同じ温度にて、混合物を１５〜６０ｍｉｎ攪拌する。水（０．４６ｍＬ）、次いで２Ｍ  ＮａＯＨ（０．８０ｍＬ）及び水（０．８０ｍＬ）を注意深く添加する。５ｍｉｎの攪拌の後、Ｎａ２ＳＯ４（１．２ｇ）を添加し、そして混合物を１５ｍｉｎ攪拌する。固形物をろ過し、そしてＥＡで徹底的に洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮乾固する。次いで、残渣をＣＣで精製する。
【０２０５】
手順Ｂ：Ｂｏｃ脱保護：
Ｂｏｃ−保護アミン（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、そしてＥｔ３ＳｉＨ（任意；０．２ｍＬ、１．１ｅｑ．）とＴＦＡ（２ｍｌ）で処理する。混合物を、ｒｔにて１時間撹拌し、真空濃縮し、そしてＤＣＭ／ａｑ．ＮＨ４ＯＨ中に取る。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。
【０２０６】
手順Ｃ：分子内環化：
アルコールのＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＫＯｔＢｕ（２−４ｅｑ．）を添加する。混合物を、封止したガラスバイアル中で、反応が完結するまで（約１ｈ）、６５℃にて攪拌する。Ｒｔに冷却した後、水を添加し、そして混合物をＤＣＭで抽出する。水層をＮＨ４ＯＨで塩基性化し、そしてＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固する。次いで、残渣をＣＣで精製する。
【０２０７】
手順Ｄ：ヨウ化物を用いたアミンのアルキル化：
アミン（１ｍｍｏｌ）、ヨウ化物（１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＳＯ中の溶液を、７０℃にて、反応が完結するまで加熱する（１〜３日間）。冷却後、ＥＡと水を添加し、そして相を分離する。水層をＥＡでさらに２回抽出し、そして合わせた有機層を水（３ｘ）と塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。次いで、残渣をＣＣで精製する。
【０２０８】
手順Ｅ：メシレートを用いたアミンのアルキル化：
アミン（１．０〜２．３ｍｍｏｌ）、メシレート（１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＳＯ中の溶液を、７０℃にて、反応が完結するまで加熱する（２〜５日間）。冷却後、水とＥＡを添加し、そして相を分離する。水層をＥＡでさらに２回抽出し、そして合わせた有機層を水（３ｘ）と塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。次いで、残渣をＣＣで精製する。
【０２０９】
手順Ｆ：Ｂｏｃ保護：
アミンのＤＣＭ又はＴＨＦ中の溶液に、ＴＥＡ（１．５ｅｑ．）とＢｏｃ２Ｏ（１．０５ｅｑ．）を添加する。反応液を、反応が完結するまで、ｒｔにて攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮する。
【０２１０】
実施例１：６−（（Ｒ）−５−｛［（（ＲＳ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
【０２１１】
１．ｉ．  ｒａｃ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−プロピオン酸  エチルエステル：
ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２０ｍＬ）の、−７８℃に冷却した溶液に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸  エチルエステル（２．０１ｇ、９．２６ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（２００３）、４４（１４）、２８０７に従って製造。）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下した。溶液を同じ温度にて９０ｍｉｎ攪拌した。８−ブロモメチル−７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン（２．５ｇ、１ｅｑ．，ＷＯ２００７／０８１５９７に従って製造。）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を素早く添加し、そして反応を２ｈ進行させ、内部温度を−５０℃未満に維持した。水（１００ｍＬ）とＥＡ（２００ｍＬ）を添加した。２層を分離し、そして水層をＥＡで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、２−１）で精製して、表題の中間体を、ｒｔで１日放置した後に固化する薄黄色の油状物として得た（２．８３ｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１２】
１．ｉｉ．  ｒａｃ−［３−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−ヒドロキシメチル−プロピル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．ｉを出発物質として、そして手順Ａを用いて、表題の中間体を無色の油状物（５３４ｍｇ、収率９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１３】
１．ｉｉｉ．  ｒａｃ−２−アミノメチル−３−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−プロパン−１−オール：
中間体１．ｉｉを出発物質として、そして手順Ｂを用いて、表題の中間体を無色の油状物（３１１ｍｇ、収率５２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１４】
１．ｉｖ．  ｒａｃ−Ｃ−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５−アザ−フェナントレン−３−イル）−メチルアミン：
中間体１．ｉｉｉを出発物質として、そして手順Ｃを用いて、表題の中間体を無色の油状物（１２０ｍｇ、収率４７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１５】
１．ｖ．  ６−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（１８．０ｇ、１００ｍｍｏｌ；市販）とＣａ（ＯＴｆ）２（０．５ｅｑ．）の、ＭｅＣＮ（８００ｍＬ）中の懸濁液を、５０°にて１ｈ加熱した。（Ｓ）−エピクロロヒドリン（１８．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をｒｔにて７２ｈ、そして４５℃にて２４ｈ攪拌した。揮発物を減圧下で除いた。水性後処理及びＥＡでの抽出の後、表題の中間体をＥＡから結晶化して、ベージュ色の固体（１７．３８ｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１６】
１．ｖｉ．  ６−（（Ｓ）−５−クロロメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１．ｖ（１７．３８ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液を、ＣＤＩ（１．２ｅｑ．）で処理し、そしてｒｔにて３０ｍｉｎ、そして５０℃にて５ｈ攪拌した。混合物を濃縮し、ＥＡで希釈し、そして水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、２：１、ＥＡ）で精製して、表題の中間体を薄黄色の固体（１４．０ｇ、収率７４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１７】
１．ｖｉｉ．  ６−（（Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１．ｖｉ（１４．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）とＮａＩ（３ｅｑ．）の２−ブタノン（１５０ｍＬ）中の混合物を、８５℃にて２日間加熱した。ｒｔに冷却後、混合物を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３００ｍＬ）とエーテル／ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、１０ｍｉｎ激しく攪拌し、そしてろ過した。固形物を、水とエーテルで徹底的に洗浄し、そしてＨＶにて乾燥し、薄ベージュ色の固体を得た。合わせたろ液の相を分離し、そして有機相塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して、薄ベージュ色の固体を得た。両手順の固形物を合わせて、表題の中間体を薄ベージュ色の固体（１５．０ｇ、収率８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１８】
１．ｖｉｉｉ．  ６−（（Ｒ）−５−｛［（（ＲＳ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１．ｉｖ及び１．ｖｉｉを出発物質として、そして手順Ｄを用いて、表題化合物を無色の固体（４０ｍｇ、収率３６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、６Ｈ）、３．６０−３．３０（ｍ、５Ｈ）、２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０６．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１９】
実施例２：  ６−（（Ｒ）−５−｛［（（ＲＳ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
【０２２０】
２．ｉ．  ６−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−シラン（市販；１３．０ｇ、６９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＣｌＯ４（２２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を添加した。６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（市販；１１．４５ｇ、６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を５０℃にて６ｈ攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００／２５／２から１０００／１００／２へ）で精製して、表題の中間体を薄茶色のフォーム（１１．１６ｇ、収率４４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２１】
２．ｉｉ．  ６−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２．ｉ（１１．１６ｇ、３０ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（５．５７ｇ、３３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の溶液を、５０℃にて２ｈ加熱した；混合物を真空濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。いくらかの結晶化した生成物をろ過し、そしてＨ２ＯとＥＡで洗浄し、５．２１ｇの固体を得た。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、さらに２．２８ｇの生成物を無色の固体（全体：７．４９ｇ、収率６３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２２】
２．ｉｉｉ．  ６−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２．ｉｉ（１１．４９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２９．１ｍＬ）で処理した。黄色の溶液を０℃で３ｈ攪拌し、次いで、水とＥＡの間で分画した。いくらかの結晶化した生成物をろ過し、そしてＨ２ＯとＥＡで洗浄し、６．４９ｇの灰白色の固体を得た。水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＥＡで粉砕し、１．２３ｇの灰白色の固体（全体：７．７２ｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２３】
２．ｉｖ．  メタンスルホン酸（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
中間体２．ｉｉｉ（５．４５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（３．５ｅｑ．）で処理し、そして混合物を０℃に冷却した。Ｍｓ２Ｏ（１．５ｅｑ．）を滴下した。得られた混合物を、０℃にて１５ｍｉｎ攪拌した。水を添加し、そして攪拌をｒｔにて１５ｍｉｎ続けた。沈殿した生成物をろ過し、水とＤＣＭで洗浄し、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０００／２５／２）で粉砕して、表題の中間体を無色の固体（３．７５ｇ、収率５３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２４】
２．ｖ．  ６−（（Ｒ）−５−｛［（（ＲＳ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１．ｉｖ及び２．ｉｖを出発物質として、そして手順Ｅを用いて、表題化合物を無色の固体（９ｍｇ、収率１１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９０．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２５】
実施例３：６−（（Ｒ）−５−｛［（（ＲＳ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
【０２２６】
３．ｉ．  （３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−メタノール：
３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルバルデヒド（５ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ；ＷＯ２００６／０３２４６６の通りに製造）のＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中の、氷冷懸濁液に、ＮａＢＨ４（１．０３ｇ、２６．６８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を一度に添加した。３０ｍｉｎ後、反応混合物をｒｔに温めた。水（１８０ｍＬ）を添加し、そして揮発物を減圧下で除いた。残渣をろ去し、そして水で洗浄した。水性のろ液をＥＡ（２ｘ１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）で精製して、表題の中間体を薄黄色の固体（４．０１ｇ、収率７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２７】
３．ｉｉ．  ８−ブロモメチル−７−フルオロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン：
中間体３．ｉ（４．０１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８．５ｍＬ）中の溶液に、ｒｔにて、ＰＢｒ３（２ｍＬ）を添加した。反応液をｒｔにて８０ｍｉｎ攪拌した後、水（９５ｍＬ）とｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ｃａ．４５ｍＬ）を、ガスの発生が観察されなくなるまで添加した。生成した固形物をろ去し、そして水で洗浄した。固形物をＥＡ（２５０ｍＬ）中に取り、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶液を、シリカゲルのパッドを通して直接ろ過した。ろ液を濃縮乾固して、表題の中間体を薄黄色の固体（４．６０ｇ、収率８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７０．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２８】
３．ｉｉｉ．  ｒａｃ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピオン酸  エチルエステル：
ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１７ｍＬ）の、−７８℃に冷却した溶液に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸  エチルエステル（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（２００３）、４４（１４）、２８０７に従って製造。）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下した。溶液を同じ温度にて９０ｍｉｎ攪拌した。中間体３．ｉｉ（２．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を素早く添加し、そして反応を２ｈ進行させ、内部温度を−５０℃未満に維持した。水（１００ｍＬ）とＥＡ（２００ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして水層をＥＡで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、２：１）で精製して、表題の中間体を薄黄色の油状物（２．３８ｇ、収率７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０８．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２９】
３．ｉｖ．  ｒａｃ−［３−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−プロピル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体３．ｉｉｉを出発物質として、そして手順Ａを用いて、表題化合物を薄黄色の油状物（１．５９ｇ、収率７４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３０】
３．ｖ．  ｒａｃ−アミノメチル−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−１−オール：
中間体３．ｉｖを出発物質として、そして手順Ｂを用いて、表題化合物を黄色の油状物（６８８ｍｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３１】
３．ｖｉ．  ｒａｃ−Ｃ−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イル）−メチルアミン：
中間体３．ｖを出発物質として、そして手順Ｃを用いて、表題化合物を黄色の油状物（１５０ｍｇ、収率５２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３２】
３．ｖｉｉ．  ６−（（Ｒ）−５−｛［（（ＲＳ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体３．ｖｉ及び２．ｉｖを出発物質として、そして手順Ｅを用いて、表題化合物を無色の固体（４７ｍｇ、収率２６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３３】
実施例４：  ６−（（Ｒ）−５−｛［（（ＲＳ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体３．ｖｉ及び１．ｖｉｉを出発物質として、そして手順Ｄを用いて、表題化合物を薄黄色のフォーム（３１ｍｇ、収率２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、５Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３４】
実施例５：  ６−（（Ｒ）−５−｛［（（ＲＳ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
【０２３５】
５．ｉ．  ｒａｃ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−メタノール：
中間体３．ｖ（２９８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ．）を添加した。混合物を、封止したガラスバイアル中で、９０℃にて６ｈ攪拌した。Ｒｔに冷却後、水を添加し、そして混合物をＥＡ（２ｘ）で抽出した。有機層を水で数回、そして塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、１０００：１００：８）で精製して、表題の中間体を無色のフォーム（８４ｍｇ、収率３０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３６】
５．ｉｉ．  ｒａｃ−Ｃ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−メチルアミン：
ＰＰｈ３（１４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、０℃に冷却した。次いで、シリンジを介してＤＩＡＤ（１１６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。溶液を１５ｍｉｎ攪拌した後（黄色の懸濁液）、中間体５．ｉ（８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加し、次いですぐに、ＤＰＰＡ（１５１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔに温め、そして４ｈ攪拌した。混合物を濃縮し、そして残渣を、ＥＡを溶出液として用いて、シリカゲルのショートパッド上でろ過した。溶液を濃縮し、そして得られた粗製アジド中間体をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＰＰｈ３（１９４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と水（０．６７ｍＬ、１０ｅｑ．）を添加した。混合物を５０℃にて１ｈ加熱した。反応混合物を濃縮し、そして残渣をＤＣＭ中に取り、そして１０％クエン酸（２ｘ）で抽出した。合わせた水層をＮＨ４ＯＨで塩基性化し、次いでＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、そして残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、１０００：１００：８から１０００：２００：１６へ）で精製して、表題の中間体を黄色の固体（３１ｍｇ、収率３５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３７】
５．ｉｉｉ．  ６−（（Ｒ）−５−｛［（（ＲＳ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体５．ｉｉ及び１．ｖｉｉを出発物質として、そして手順Ｄを用いて、表題化合物を薄黄色のフォーム（１４ｍｇ、収率２１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３８】
実施例６：  ６−（（Ｒ）−５−｛［２−（（ＲＳ）−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
【０２３９】
６．ｉ．  ｒａｃ−３−シアノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−プロピオン酸  メチルエステル：
（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−酢酸  メチルエステル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ；ＷＯ２００７／０８１５９７の通りに製造。）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、−７８℃に冷却した溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、４．４３ｍＬ、１．２ｅｑ．）を１５ｍｉｎに渡って滴下した。得られたオレンジ色の混合物を、−７８℃にて２ｈ攪拌した。ブロモアセトニトリル（１．５ｅｑ．）を２０ｍｉｎに渡って滴下し、そして攪拌を−７８℃にてさらに２ｈ続けた。反応を水でクェンチし、そしてＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１から１：１へ）で精製して、表題の中間体を無色の固体（９５３ｍｇ、収率８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４０】
６．ｉｉ．  ｒａｃ−４−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ブタン−１−オール：
ＡｌＣｌ３（９６７ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の、−７８℃に冷却した溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．２５ｍＬ）を１０ｍｉｎ以内に添加した。−７８℃にて１５ｍｉｎ攪拌した後、中間体６．ｉ（９５０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中の懸濁液を１５ｍｉｎ以内に添加した。次いで、得られた懸濁液をｒｔにて４ｈ攪拌し、０℃に冷却し、そしてｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ４でクェンチした。混合物をＮＨ４ＯＨで塩基性化し、そしてＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、表題の中間体を黄色の油状物（８７０ｍｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４１】
６．ｉｉｉ．  ｒａｃ−２−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イル）−エチルアミン：
中間体６．ｉｉを出発物質として、そして手順Ｃを用いて、表題化合物を黄色のフォーム（２３６ｍｇ、収率９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４２】
６．ｉｖ．  ６−（（Ｒ）−５−｛［２−（（ＲＳ）−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体６．ｉｉｉ及び１．ｖｉｉを出発物質として、そして手順Ｄを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム（１８ｍｇ、収率８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４３】
実施例７：６−（（Ｒ）−５−｛［２−（（ＲＳ）−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体６．ｉｉｉ及び２．ｉｖを出発物質として、そして手順Ｅを用いて、表題化合物を薄黄色のフォーム（１４ｍｇ、収率６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９０．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４４】
実施例８：６−（（Ｒ）−５−｛［（（ＲＳ）−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
【０２４５】
８．ｉ．  ｒａｃ−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−プロピオン酸  メチルエステル：
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．６ｍＬ）の溶液に、−７８℃にて、（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−酢酸  メチルエステル（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ；ＷＯ２００７／０８１５９７の通りに製造。）の、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の溶液を、１０ｍｉｎに渡って添加した。得られたオレンジ色の混合物を−７８℃にて１ｈ攪拌した後、Ｎ−（ブロモメチル）フタルイミド（１．２ｅｑ．）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中の溶液を１０ｍｉｎに渡って滴下した。混合物を−７８℃にて１ｈ、次いで、ｒｔにて一晩攪拌した。黄色の溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）でクェンチし、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、そしてＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：１）で精製して、１．８９ｇの黄色の固体を得、それをＥＡ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）から再結晶化して、表題の中間体を無色の固体（９２４ｍｇ、収率２８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４６】
８．ｉｉ．  ｒａｃ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−プロピオン酸  メチルエステル：
中間体８．ｉ（７７４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（０．４６ｍＬ、５ｅｑ．）をｒｔにて滴下した。混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして無色の残渣を、ＥＡと１０％クエン酸中に取った。層を分離し、そして水相をＥＡで洗浄した。有機層を廃棄した。水相を含む生成物をＮＨ４ＯＨで再塩基性化し、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して、薄黄色の固体（５２６ｍｇ）を得た。このようにして得た遊離アミンを手順Ｆに従ってＢｏｃ保護して、表題の中間体を薄黄色のフォーム（６５６ｍｇ、収率９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４７】
８．ｉｉｉ．  ｒａｃ−［２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体８．ｉｉを出発物質として、そして手順Ａを用いて、表題化合物を薄黄色のフォーム（６７５ｍｇ、収率８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４８】
８．ｉｖ．  ｒａｃ−３−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−プロパン−１−オール：
中間体８．ｉｉｉを出発物質として、そして手順Ｂを用いて、表題化合物を薄黄色の油状物（２６６ｍｇ、収率９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４９】
８．ｖ．  ｒａｃ−Ｃ−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イル）−メチルアミン：
中間体８．ｉｖを出発物質として、そして手順Ｃを用いて、表題化合物を黄色の油状物（５９ｍｇ、収率２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５０】
８．ｖｉ．  ６−（（Ｒ）−５−｛［（（ＲＳ）−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体８．ｖ及び１．ｖｉｉを出発物質として、そして手順Ｄを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム（９ｍｇ、収率１５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５１】
実施例９：６−（（Ｒ）−５−｛［２−（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
【０２５２】
９．ｉ．  ｒａｃ−３−シアノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピオン酸  エチルエステル：
ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ；１２．５ｍＬ）を、（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−酢酸  エチルエステル（３．００ｇ；ＷＯ２００７／１２２２５８に記載の対応するメチルエステルと同様に製造。）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃にて１５ｍｉｎの間添加した。得られたオレンジ色の混合物を、−７８℃にて２ｈ攪拌した。ブロモアセトニトリル（１．１３ｍＬ）を滴下し、そして反応混合物をさらに−７８℃にて２ｈ攪拌した。反応混合物を水で処理し、そしてＥＡで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１から１：１へ）で精製して、黄色の油状物（３．０９ｇ；収率８９．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５３】
９．ｉｉ．  ｒａｃ−４−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ブタン−１−オール：
ＬＡＨのＴＨＦ（１Ｍ；２２ｍＬ）中の溶液を、−７８℃にて、ＡｌＣｌ３のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の溶液に滴下した。１５ｍｉｎ攪拌した後、中間体９．ｉ（３．０ｇ）のＥｔ２Ｏ（１４０ｍＬ）中の溶液を滴下した。−７８℃にてさらに１ｈ攪拌した後、懸濁液を５ｈに渡って０℃に到達させた。反応混合物を、順番に、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液，水及びａｑ．ＮＨ４ＯＨで処理した後、ＥＡで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：１００：８から１０００：２００：１６へ）で精製して、黄色の油状物（１．０ｇ；収率３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５４】
９．ｉｉｉ．  ｒａｃ−２−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミン：
ｔＢｕＯＫ（８４０ｍｇ）を、中間体９．ｉｉ（９９４ｍｇ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を、封止したガラスバイアル中で、７０℃にて１０ｍｉｎ攪拌した。Ｒｔに冷却後、水を添加し、そして混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：１００：８）で精製して、黄色の油状物（３３０ｍｇ；収率３６．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５５】
９．ｉｖ．  ６−（（Ｒ）−５−｛［２−（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１．ｖｉｉ（７４．２ｍｇ）及び９．ｉｉｉ（４５ｍｇ）を出発物質として、そして手順Ｄを用いて、表題化合物を黄色のフォーム（１８ｍｇ；収率２１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５６】
実施例１０：６−（（Ｒ）−５−｛［２−（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２．ｉｖ（５５．８ｍｇ）及び９．ｉｉｉ（４０ｍｇ）を出発物質として、そして手順Ｄを用いて、表題化合物を明茶色のフォーム（３ｍｇ；収率２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５７】
実施例１１：（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−｛［２−（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−オキサゾリジン−２−オン：
中間体９．ｉｉｉ（４０ｍｇ）及び（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（ヨードメチル）−２−オキサゾリジノン（５６ｍｇ；ＷＯ２００８／１２６０３４に従って製造。）を出発物質として、そして実施例１０と同様に処理し、表題化合物を黄色の油状物（１ｍｇ；収率１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５８】
実施例１２：６−（（Ｓ）−５−｛［２−（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体９．ｉｉｉ（４０ｍｇ）及び６−（（Ｒ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（６３ｍｇ；ＷＯ２００８／１２６０３４に従って製造。）を出発物質として、そして実施例１０と同様に処理し、表題化合物を明黄色の固体（１２ｍｇ；収率１５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５９】
実施例１３：６−（（Ｒ）−５−｛２−［２−（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
【０２６０】
１３．ｉ．  ６−［（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
（２Ｒ）−２−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル］オキシ］エチル］−オキシラン（１２．０ｇ；ＷＯ２００７／１４４４２３に従って製造。）と６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（１０．７ｇ；市販）の、ＥｔＯＨ／水（９：１）中の溶液を、２日間８０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をエーテル／ＭｅＯＨ中で粉砕し、そしてろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、茶色の油状物（１８．８ｇ；収率８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６１】
１３．ｉｉ．  ６−｛（Ｒ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１３．ｉ（２３．５ｇ）とＣＤＩ（７．９７ｇ）を出発物質として、そして実施例１、工程１．ｖｉと同様に処理し、表題化合物を無色の固体（８．４０ｇ；収率４２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６２】
１３．ｉｉｉ．  ６−［（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１３．ｉｉ（８．４ｇ）を出発物質として、そして実施例２、工程２．ｉｉｉと同様に処理し、表題化合物を無色の固体（４．７９ｇ；収率７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６３】
１３．ｉｖ．  メタンスルホン酸  ２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
中間体１３．ｉｉｉ（４．７ｇ）を出発物質として、そして実施例２、工程２．ｉｖと同様に処理し、表題化合物を無色の固体（５．８０ｇ；収率９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６４】
１３．ｖ．  ６−（（Ｒ）−５−｛２−［２−（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１３．ｉｖ及び９．ｉｉｉを出発物質として、そして手順Ｅを用いて、表題化合物を明黄色の固体（１９ｍｇ、収率２２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６５】
実施例１４：６−（（Ｒ）−５−｛２−［（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
【０２６６】
１４．ｉ．  ｒａｃ−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピオン酸  エチルエステル：
（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−酢酸  エチルエステル（６．７８ｇ；ＷＯ２００７／１２２２５８に記載の対応するメチルエステルと同様に製造。）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に希釈したＬｉＨＭＤＳの溶液（３１ｍＬ；ＴＨＦ中１Ｍ）に、−７８℃にて滴下した。−７８℃にて１ｈ攪拌した後、Ｎ−（ブロモメチル）フタルイミド（７．４０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を滴下し、そして混合物を、−７８℃にてさらに１ｈ、次いでｒｔにて一晩攪拌した。黄色の溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２８０ｍＬ）でクェンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、そしてＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：１）で精製して、明黄色のフォーム（５．４９ｇ；収率５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６７】
１４．ｉｉ．  ｒａｃ−３−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピオン酸  エチルエステル：
ヒドラジン一水和物（３．１５ｍＬ）を、中間体１４．ｉ（５．５ｇ）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中の懸濁液にｒｔにて滴下し、そして混合物をｒｔにてさらに２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を、ＥＡとａｑ．クエン酸（１０％）中に取った。水層をＥＡで洗浄し、ａｑ．ＮＨ４ＯＨ（２８％）で処理し、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、黄色の油状物（２．５９ｇ；収率６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６８】
１４．ｉｉｉ．  ｒａｃ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピオン酸  エチルエステル：
中間体１４．ｉｉ（２．５９ｇ）を出発物質として、手順Ｆを用い、表題化合物をオレンジ色の油状物（２．９１ｇ、収率９７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６９】
１４．ｉｖ．  ｒａｃ−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１４．ｉｉｉ（２．２３ｇ）を出発物質として、手順Ａを用い、表題化合物を黄色のフォーム（２．３ｇ、定量的収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７０】
１４．ｖ．  ｒａｃ−３−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−１−オール：
中間体１４．ｉｖ（８５０ｍｇ）を出発物質として、手順Ｂを用い、表題化合物をオレンジ色のガム（６４４ｍｇ；定量的収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７１】
１４．ｖｉ．  ｒａｃ−Ｃ−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−メチルアミン：
中間体１４．ｖ（２００ｍｇ）を出発物質として、そして手順Ｃを用いて、表題化合物を黄色の固体（６１ｍｇ、収率３３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７２】
１４．ｖｉｉ．  ６−（（Ｒ）−５−｛２−［（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１４．ｖｉ（２０ｍｇ）及び１３．ｉｖ（３２ｍｇ）を出発物質として、そして手順Ｅを用いて、表題化合物を明黄色の固体（１０ｍｇ、収率２３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７３】
実施例１５：６−（（Ｓ）−５−｛２−［（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
【０２７４】
１５．ｉ．  メタンスルホン酸  ２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
（２Ｓ）−２−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル］オキシ］エチル］−オキシラン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）、５７、３５３−３５８に従って製造。）を出発物質として、そして実施例１３、工程１３．ｉ〜１３．ｉｖと同様に処理し、表題化合物を灰白色の固体として得た。製造収率は同様であり、そして分析データ（１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳ）は同一であった。
【０２７５】
１５．ｉｉ．  ６−（（Ｓ）−５−｛２−［（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１４．ｖｉ（２０ｍｇ）及び１５．ｉ（３２ｍｇ）を出発物質として、そして手順Ｅを用いて、表題化合物を明黄色のフォーム（１２ｍｇ、収率２７％）として得たとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７６】
実施例１６：（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸  ［２−（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチル］−アミド：
Ｔ３Ｐ（登録商標）（１１４ｍｇ；０．１１ｍＬ；ＥＡ中５０％）を、（５Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸（４３ｍｇ；ＷＯ２００８／１２６０２４に従って製造。）、中間体９．ｉｉｉ（４０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（５６μＬ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃にて添加した。混合物をｒｔに到達させ、そしてさらに室温にて２ｈ攪拌した。水を添加し、そして混合物を２回ＥＡで抽出した。有機層を水とａｑ．クエン酸（１０％）で洗浄した。水層をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてＥＡで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。生成物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、明黄色のフォーム（１０ｍｇ；収率１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７７】
実施例１７：６−（（Ｒ）−５−｛［（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
【０２７８】
１７．ｉ．  ８−アリル−７−クロロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン：
トリフルオロメタンスルホン酸  ３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（１．５０ｇ；ＷＯ２００４／０５８１４４に従って製造。）、アリルトリブチルスタナン（１．６８ｇ）及びＤＭＦを充填したフラスコを、Ｎ２で脱気した。反応混合物をＬｉＣｌ（６９５ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２６ｍｇ）で処理し、さらに１００℃にて４ｈ攪拌した。冷却後、混合物を１０％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨとＥＡ中に注ぎ、水層をＥＡで抽出し、そして合わせた有機層を水（２ｘ）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、４：１）で精製して、黄色の油状物（７９５ｍｇ；収率７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７９】
１７．ｉｉ．  ｒａｃ−３−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−１，２−ジオール：
中間体１７．ｉ（７９０ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液を、水（１．７ｍＬ）、ＮＭＯ（５００ｍｇ）及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ）で処理した。得られた混合物をｒｔにて激しく一晩攪拌した。相を分離し、水層を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で数回抽出し、そして合わせた有機層をａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０％）で洗浄した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；１０００：５０：４）で洗浄し、ベージュ色の固体（６７４ｍｇ；収率７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８０】
１７．ｉｉｉ．  ｒａｃ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−２−オール：
中間体１７．ｉｉ（６７０ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を、イミダゾール（１７１ｍｇ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（３９６ｍｇ）で処理した。混合物をｒｔにて４日攪拌した。水を添加し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；１０００：２５：２から１０００：１００：８へ）で精製して、明黄色の油状物（５３３ｍｇ；収率５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８１】
１７．ｉｖ．  ｒａｃ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン：
中間体１７．ｉｉｉ（５３０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７６ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１ｍｇ）及びｒａｃ−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６６ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）中の懸濁液を、Ｎ２下で４ｈ、７０℃に加熱した。反応混合物を水とＥＡの間で分画し、そして有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、１：１）で精製して、茶色の油状物（３９０ｍｇ；収率８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８２】
１７．ｖ．  ｒａｃ−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イル）−メタノール：
中間体１７．ｉｖ（３９０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ；１．１３ｍＬ）で処理した。溶液をｒｔにて一晩攪拌し、水とＤＣＭの間で分画した。有機層を減圧下で濃縮し、そしてＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、１：２から２：１へ）で精製して、黄色の固体（２２６ｍｇ；収率８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８３】
１７．ｖｉ．  ｒａｃ−Ｃ−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イル）−メチルアミン：
ＤＩＡＤ（０．３１ｍＬ）を、ＰＰｈ３のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に０℃にて添加した。０℃にて１５ｍｉｎ攪拌した後、中間体１７．ｖ（２２６ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液、次いでＤＰＰＡ（０．３２ｍＬ）を滴下した。反応混合物をｒｔに到達させ、さらに４ｈ攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をＣＣ（ＥＡ）で精製して、中間体ｒａｃ−２−アジドメチル−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンを黄色の油状物（８７０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８４】
この中間体アジドのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、ＰＰｈ３（５１４ｍｇ）と水（０．１８ｍＬ）で処理した。混合物を５０℃にて１ｈ加熱した。反応混合物をを濃縮し、そして残渣をＤＣＭ中に取り、そして１０％クエン酸（２ｘ）で抽出した。合わせた水層をＮＨ４ＯＨで塩基性化し、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４から１０００：１００：８へ）で精製して、表題化合物を明黄色の固体（８８ｍｇ；収率３９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８５】
１７．ｖｉｉ．  ６−（（Ｒ）−５−｛［（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１７．ｖｉ（２８ｍｇ）及び１．ｖｉｉ（５２ｍｇ）を出発物質として、そして手順Ｄを用いて、表題化合物を明黄色のフォーム（１５ｍｇ、収率２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８６】
実施例１８：６−（（Ｒ）−５−｛２−［（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
【０２８７】
１８．ｉ．  （２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−オキシラニル−エトキシ）−シラン及び（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−１，２−ジオール：
表題の中間体を、（ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−オキシラニル−エトキシ）−シラン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００８）、７３、１０９３に従って製造。）の、加水分解を利用した速度論的光学分割を介して、Ｋｉｓｈｉら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００５）、７、３９９７（中間体Ｓ２−３）と同様に製造した。２化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１）の後に分離した。最初に溶出する化合物：（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−オキシラニル−エトキシ）−シラン（無色の油状物、２５．３ｇ、収率４８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．７７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。２番目に溶出する化合物：（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−１，２−ジオール（無色の油状物、２４．９ｇ、収率４３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）。
【０２８８】
１８．ｉｉ．  ６−［（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（市販；６．４９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）と（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−オキシラニル−エトキシ）−シラン（工程１８．ｉの最初に溶出する化合物、８．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、９−１（２４０ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて２日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残余の出発アニリンは、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨの添加、続くろ過により除くことができた。ろ液を減圧下で濃縮し、そして残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、表題の中間体を茶色の油状物（５．８２ｇ、収率４０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８９】
１８．ｉｉｉ．  ６−｛（Ｒ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１８．ｉｉ（５．８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（３．０７ｇ、１．２ｅｑ．）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、５０℃にて一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。水層をＥＡでもう一度抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＥＡ／ＭｅＯＨで粉砕し、表題化合物をベージュ色の固体（２．７ｇ、収率４３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９３．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９０】
１８．ｉｖ．  ６−［（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１８．ｉｉｉ（２．７０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、０℃にてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、８．３ｍＬ、１．２ｅｑ．）で処理した。溶液を０℃にて２ｈ攪拌した。混合物を水とＥＡの間で分画し、そして水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨで粉砕して、表題化合物を灰白色の固体（１．２５ｇ、収率６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７９．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９１】
１８．ｖ．  メタンスルホン酸  ２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
中間体１８．ｉｖ（２．１ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．５７ｍＬ、２．９ｅｑ．）の無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてＭｓＣｌ（０．７１ｍＬ、１．２ｅｑ．）で滴下処理した。得られた混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。水とＤＣＭを添加し、そして層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで粉砕し、表題化合物を灰白色の固体（１．１６ｇ、収率４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９２】
１８．ｖｉ．  ６−［（Ｒ）−５−（２−ヨード−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１８．ｖ（１．１６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）とＮａＩ（１．４６ｇ、３ｅｑ．）の２−ブタノン（１０ｍＬ）中の懸濁液を、８５℃にて一晩加熱した。冷却後、混合物をエーテル／ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、そして１０％  ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）で処理した。１０ｍｉｎ攪拌した後、相を分離し、そして水層をＥＡで洗浄した。合わせた有機層を水（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を灰白色の固体（０．９１ｇ、収率７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０２９３】
１８．ｖｉｉ．  ６−（（Ｒ）−５−｛２−［（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１７．ｖｉ（２８ｍｇ）及び１８．ｖｉ（４９ｍｇ）を出発物質として、そして手順Ｄを用いて、表題化合物を明茶色のフォーム（２７ｍｇ、収率４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．４１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９４】
実施例１９：６−（（Ｒ）−５−｛２−［（（ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１７．ｖｉ（３０ｍｇ）及び１３．ｉｖ（５１ｍｇ）を出発物質として、そして手順Ｅを用いて、表題化合物を明黄色のフォーム（１９ｍｇ、収率２７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９５】
実施例２０：（ＲＳ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛［２−（（Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−オキサゾリジン−２−オン：
中間体９．ｉｉｉ（４０ｍｇ）と（５Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−［［（メチルスルフォニル）オキシ］メチル］−２−オキサゾリジノン（５４ｍｇ；ＷＯ２００８／１２６０３４に従って製造。）を出発物質として、そして手順Ｅを用いて、表題化合物を明黄色のフォーム（６ｍｇ、収率８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．４６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝４．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７０−２．７５（ｍ、６Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９６】
発明化合物の薬理学的特性
イン  ヴィトロアッセイ
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣ；ｍｇ／ｌ）は、、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、７ｔｈ  ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、２００６の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
【０２９７】
結果：
全実施例化合物を、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ、Ｅ．ｃｏｌｉ又はＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
【０２９８】
典型的な抗菌試験の結果を下記の表に示す（ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す。）。
【０２９９】
【表１】
2011529960.tif 000037
【国際調査報告】
2011529960.tif 000047
2011529960.tif 000048