(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が異なる意味を有する。）の新規なオキサゾリジノン化合物を提供する。調製法、医薬組成物、及び細菌感染の処置におけるその使用も提供される。2011526590.tif 000101
2011526590.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離体、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは光学異性体の形態の式（Ｉ）
【化１】
2011526590.tif 000097
［式中、
Ｒは、Ｎで連結され、０から３つのさらなる窒素へテロ原子を含有する５員の、完全不飽和の、又は部分不飽和の複素環式環であり、
前記複素環式環は、直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨ２、ＮＨＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＨＣＯＲ１７、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＲ１９、ＮＨＳＯ２Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、（直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ２３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ２４、ＮＨ２、ＮＨＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＨＣＯＲ２８、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＲ３０、ＮＨＳＯ２Ｒ３１、Ｎ（Ｒ３２）ＳＯ２Ｒ３３、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２から独立して選択される最大３つの置換基で、場合により置換された）フェニル、並びに、（窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３つのヘテロ原子を含み、直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ３４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ３５、ＮＨ２、ＮＨＲ３６、ＮＲ３７Ｒ３８、ＮＨＣＯＲ３９、Ｎ（Ｒ４０）ＣＯＲ４１、ＮＨＳＯ２Ｒ４２、Ｎ（Ｒ４３）ＳＯ２Ｒ４４、ＣＮ、ＣＦ３及びＮＯ２から独立して選択される最大３つの置換基で場合により置換された）５〜６員のヘテロアリール基、から選択される置換基で、結合可能な任意の炭素原子上において、場合により置換されており、
前記複素環式環は、フェニル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３つのヘテロ原子を含む５〜６員の完全不飽和の、若しくは部分不飽和の複素環と場合により縮合してベンゾ縮合系又はヘテロ縮合系を形成し、ベンゾ又はヘテロ部分は、直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ４５、Ｓ（Ｏ）ｑＲ４６、ＮＨ２、ＮＨＲ４７、ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣＯＲ５０、Ｎ（Ｒ５１）ＣＯＲ５２、ＮＨＳＯ２Ｒ５３、Ｎ（Ｒ５４）ＳＯ２Ｒ５５、ＣＮ、ＣＦ３及びＮＯ２から独立して選択される最大３つの置換基で、場合により置換されており、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なる基であり、水素及びフッ素から独立して選択され、
Ｒ３は、フッ素、ヒドロキシ及びＯＲ５６から選択される基によって、場合により置換された直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル基であり、
Ｒ４からＲ５６は、同一若しくは異なる、直鎖の若しくは分岐の（１〜６Ｃ）アルキル基である、又は、Ｒ９＋Ｒ１０、Ｒ１２＋Ｒ１３、Ｒ１５＋Ｒ１６、Ｒ２６＋Ｒ２７、Ｒ３７＋Ｒ３８及びＲ４８＋Ｒ４９は、これらの基に結合している窒素原子と一緒になって、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を環系に場合により含む単環式の５、６又は７員の飽和複素環を形成し、並びに
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、０、１、及び２から独立に選択される、同一又は異なる整数である。］
の化合物。
【請求項２】
Ｒが、ベンゾトリアゾリル、１−イミダゾリル、４−アセチルピラゾール−１−イル、４−ブロモピラゾール−１−イル、４−ニトロピラゾリル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、３−フェニルピラゾール−１−イル、３−（２−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル、３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル、４−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル、４−（２−メトキシフェニル）−ピラゾール−１−イル、４−（４−ニトロフェニル）−ピラゾール−１−イル、４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル、４−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル、４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル、４−ピリミジン−４−イル−ピラゾール−１−イル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−メチルテトラゾール−２−イル、５−メチルスルファニルテトラゾール−２−イル、５−フェニルテトラゾール−２−イル、５−ｐ−トリルテトラゾール−２−イル、５−チオフェン−２−イル−テトラゾール−２−イル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、（３−シアノフェニル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］、４−ピリジン−２−イル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル、及び［１，２，４］トリアゾール−１−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がフッ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がフッ素及び水素から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（２−トリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（１−トリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［３−（１−イミダゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（２−テトラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（１−テトラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（ベンゾトリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ニトロピラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（５−ｐ−トリルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ピリミジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（５−フェニルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（５−メチルスルファニルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（５−チオフェン−２−イル−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（５−メチルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ブロモピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［４−（４−ニトロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−アセチルピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（３−フェニルピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ピリジン−２−イル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［４−（３−シアノフェニル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３−（［１，２，３］トリアゾール−２−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３−（［１，２，３］トリアゾール−１−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３−（テトラゾール−２−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３−（テトラゾール−１−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（２−トリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（１−トリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（１−イミダゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（２−テトラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（１−テトラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３（Ｒ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（ベンゾトリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（４−ニトロピラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（５−ｐ−トリルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（４−ピリミジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（４−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（５−フェニルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（５−メチルスルファニルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（５−チオフェン−２−イル−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（５−メチルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（４−ブロモピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｒ）−［４−（４−ニトロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｒ）−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｒ）−［４−（２−メトキシフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（４−アセチルピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（３−フェニルピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｒ）−［４−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｒ）−［３−（２−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｒ）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（４−ピリジン−２−イル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｒ）−［４−（３−シアノフェニル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｒ）−（［１，２，３］トリアゾール−２−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｒ）−（［１，２，３］トリアゾール−１−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｒ）−（テトラゾール−２−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｒ）−（テトラゾール−１−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（２−トリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（１−トリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（１−イミダゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（２−テトラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（１−テトラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３（Ｓ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（ベンゾトリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（４−ニトロピラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（５−ｐ−トリルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（４−ピリミジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（４−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（５−フェニルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（５−メチルスルファニルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（５−チオフェン−２−イル−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（５−メチルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（４−ブロモピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｓ）−［４−（４−ニトロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｓ）−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｓ）−［４−（２−メトキシフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（４−アセチルピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（３−フェニルピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｓ）−［４−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｓ）−［３−（２−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｓ）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（４−ピリジン−２−イル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｓ）−［４−（３−シアノフェニル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｓ）−（［１，２，３］トリアゾール−２−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｓ）−（［１，２，３］トリアゾール−１−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｓ）−（テトラゾール−２−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；及び
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｓ）−（テトラゾール−１−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
遊離体、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは光学異性体の形態の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2011526590.tif 000098
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義した通りであり、Ｒ５７はメチル、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−ニトロフェニル、トリフルオロメチル、及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。）の中間体を、式ＲＨ（ＩＩＩ）（式中、Ｒは上記で定義した通りである。）の中間体と反応させるステップ、又は
ｂ）式（ＩＶ）
【化３】
2011526590.tif 000099
（式中、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、上記で定義した通りであり、Ｒ５８は直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル、及び最大３つの直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル基によってフェニル環において場合により置換されているベンジルから選択される。）の中間体を、式（Ｖ）
【化４】
2011526590.tif 000100
（式中、Ｒ３は上記で定義した通りであり、Ｒ５９は直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）の中間体と反応させるステップと、
（ｉｉ）遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは光学異性体の形態の得られた式（Ｉ）の化合物を回収するステップと
を含む上記方法。
【請求項８】
Ｒ５７がメチル、Ｒ５８がベンジル、Ｒ５９がメチル、及びＸが臭素である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
治療有効量の、請求項１から６までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を、適量の医薬添加剤又は担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
動物又はヒトにおける、細菌感染症の処置用の医薬を製造するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
細菌感染症の処置に使用するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グラム陽性菌及びある種のグラム陰性菌に対して活性な抗微生物性オキサゾリジノン化合物であって、具体的には、グラム陽性菌のリネゾリド耐性（ＬＮＺ−Ｒ）株、及び、より具体的には、グラム陽性の病原性呼吸器系細菌に対し強力な活性を示す、抗菌性オキサゾリジノン化合物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリジノンは、グラム陽性の抗微生物剤である。オキサゾリジノンは、原核細胞リボソームの５０Ｓサブユニットに結合し、タンパク質合成の開始複合体の形成を阻止する。これは、新規な作用様式である。他のタンパク質合成阻害剤は、ポリペプチドの伸長を阻止する、又はｍＲＮＡの誤読を引き起こす。米国特許第５６８８７９２号明細書に記載のリネゾリド（Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド）は、米国及びその他の国において、臨床用途に対し初めて承認された抗微生物性オキサゾリジノンである。リネゾリドの構造式は、
【化１】
2011526590.tif 000003
である。
【０００３】
リネゾリドの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、試験様式、実験室、及び低細菌生存率（ｔｈｉｎ  ｈａｚｅｓ  ｏｆ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）に起因する有意性によって、わずかに変化するが、感受性分布は狭く、連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）及びブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）に対して、ＭＩＣ値が０．５から４μｇ／ｍＬの一頂型（ｕｎｉｍｏｄａｌ）となることを、すべての研究者が見出している。メチシリン耐性ブドウ球菌及びバンコマイシン耐性腸球菌を含め、他の抗生物質に耐性のあるグラム陽性球菌に対しては、完全活性が保持されている。モラクセッラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、パスツーレッラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）及びバクテロイデス属種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ）に対するＭＩＣは２〜８μｇ／ｍＬであるが、内因性の排出活性、及びグラム陰性菌の外膜細胞によって示される取り込みの結果、他のグラム陰性菌は耐性である。リネゾリドは、以下の感染症、すなわち併発性菌血症を含むバンコマイシン耐性エンテロコックスファエキウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）感染症、院内肺炎、複雑性皮膚及び皮膚組織感染症、併発性菌血症を含む市中肺炎、糖尿病性足感染症、及び非複雑性皮膚及び皮膚組織感染症の成人患者の処置が適応とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
不運なことに、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＬＮＺ−Ｒ４３２）、ハエモピルスインフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｙｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（ＡＴＣＣ４９２４７）、バクテロイデスフラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）（ＡＴＣＣ２５２８５）、モラクセッラカタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）（ＨＣｌ−７８）、及びエンテロコックスファエキウム（ＬＮＺ−Ｒ）などのある種のグラム陽性菌は、リネゾリドに対して重要な耐性を示し、したがって、これらの株に活性な新規なオキサゾリジノン化合物の必要性が示唆される。これらの菌のいくつかは、敗血症及び敗血症ショックなどの重症な、且つ、時として致死性の感染症の原因である。さらに、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ハエモピルスインフルエンザエ、及びモラクセッラカタラリスのようなグラム陽性の病原性呼吸器系細菌に対する薬剤の改善の必要性が高まっている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、本出願の化合物は、強力な活性を有する抗微生物剤であり、ＬＮＺ−Ｒグラム陽性菌、及び、より具体的にはグラム陽性の病原性呼吸器系細菌に対して関連活性を示す。リネゾリドに対して差別化される、本発明の化合物の特有の性質により、リネゾリドを使用して適切に処置することができない重症な感染症における、その使用可能性を示す。
【０００６】
第一態様では、本発明は、遊離体、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは光学異性体の形態の式（Ｉ）
【化２】
2011526590.tif 000004
［式中、
Ｒは、Ｎで連結され、０から３つのさらなる窒素へテロ原子を含有する５員の、完全不飽和の、又は部分不飽和の複素環式環であり、
前記複素環式環は、直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨ２、ＮＨＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＨＣＯＲ１７、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＲ１９、ＮＨＳＯ２Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、（直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ２３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ２４、ＮＨ２、ＮＨＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＨＣＯＲ２８、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＲ３０、ＮＨＳＯ２Ｒ３１、Ｎ（Ｒ３２）ＳＯ２Ｒ３３、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２から独立して選択される最大３つの置換基で、場合により置換された）フェニル、並びに、（窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３つのヘテロ原子を含み、直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ３４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ３５、ＮＨ２、ＮＨＲ３６、ＮＲ３７Ｒ３８、ＮＨＣＯＲ３９、Ｎ（Ｒ４０）ＣＯＲ４１、ＮＨＳＯ２Ｒ４２、Ｎ（Ｒ４３）ＳＯ２Ｒ４４、ＣＮ、ＣＦ３及びＮＯ２から独立して選択される最大３つの置換基で、場合により置換された）５〜６員のヘテロアリール基、から選択される置換基で結合可能な任意の炭素原子上において場合により置換されており、
前記複素環式環は、フェニル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３つのヘテロ原子を含む５〜６員の完全不飽和の、若しくは部分不飽和の複素環と場合により縮合してベンゾ縮合系又はヘテロ縮合系を形成し、ベンゾ又はヘテロ部分は、直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ４５、Ｓ（Ｏ）ｑＲ４６、ＮＨ２、ＮＨＲ４７、ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣＯＲ５０、Ｎ（Ｒ５１）ＣＯＲ５２、ＮＨＳＯ２Ｒ５３、Ｎ（Ｒ５４）ＳＯ２Ｒ５５、ＣＮ、ＣＦ３及びＮＯ２から独立して選択される最大３つの置換基で、場合により置換されており、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なる基であり、水素及びフッ素から独立して選択され、
Ｒ３は、フッ素、ヒドロキシ及びＯＲ５６から選択される基によって、場合により置換された直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル基であり、
Ｒ４からＲ５６は、同一若しくは異なる、直鎖の若しくは分岐の（１〜６Ｃ）アルキル基である、又は、Ｒ９＋Ｒ１０、Ｒ１２＋Ｒ１３、Ｒ１５＋Ｒ１６、Ｒ２６＋Ｒ２７、Ｒ３７＋Ｒ３８及びＲ４８＋Ｒ４９は、これらの基に結合している窒素原子と一緒になって、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を環系に場合により含む単環式の５、６又は７員の飽和複素環を形成し、並びに
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、０、１、及び２から独立に選択される、同一又は異なる整数である。］
の化合物に言及する。
【０００７】
第二態様では、本発明は、遊離体、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは光学異性体の形態の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）ａ）式（ＩＩ）
【化３】
2011526590.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義した通りであり、Ｒ５７はメチル、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−ニトロフェニル、トリフルオロメチル、及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。）の中間体を、式ＲＨ（ＩＩＩ）（式中、Ｒは上記で定義した通りである。）の中間体と反応させるステップ、又は
ｂ）式（ＩＶ）
【化４】
2011526590.tif 000006
（式中、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、上記で定義した通りであり、Ｒ５８は直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル、及び最大３つの直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル基によってフェニル環において場合により置換されているベンジルから選択される。）の中間体を、式（Ｖ）
【化５】
2011526590.tif 000007
（式中、Ｒ３は上記で定義した通りであり、Ｒ５９は直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）の中間体と反応させるステップと、
（ｉｉ）遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは光学異性体の形態の得られた式（Ｉ）の化合物を回収するステップ
とを含む上記方法に言及する。
【０００８】
第三態様では、本発明は、治療有効量の、本発明の第一態様による一般式（Ｉ）の化合物を、適量の医薬添加剤又は担体と一緒に含む医薬組成物に言及する。
【０００９】
第四態様では、本発明は、医薬として使用するための、本発明の第一態様による式（Ｉ）の化合物に言及する。
【００１０】
第五態様では、本発明は、動物又はヒトにおける細菌感染症の処置用の医薬を製造するための、本発明の第一態様による式（Ｉ）の化合物の使用に言及する。本態様を、細菌感染症の処置に使用するために、本発明の第一態様による式（Ｉ）の化合物として製剤化してもよい。
【００１１】
本発明の別の目的は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは光学異性体の形態で投与することにより、細菌感染症を患う、ヒトを含む動物を処置するための新規な方法を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、臭化水素酸、塩化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、ピバル酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸などの有機酸、及び無機酸から形成される任意の塩、並びに、アルカリ金属塩、及びアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウム及びカリウム塩、メチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミンなどの低級アルキル化アミンを含むアンモニウム塩及びアミンの塩、エタノールアミン及びジエタノールアミンなどのヒドロキシ低級アルキルアミン、モルホリン及びピペラジンなどの複素環式アミンなどの、有機塩基及び無機塩基から形成される任意の塩を包含する。
【００１３】
好ましい実施形態では、本発明は、本発明の第一態様による化合物に言及し、式中、Ｒは、
ベンゾトリアゾリル、１−イミダゾリル、４−アセチルピラゾール−１−イル、４−ブロモピラゾール−１−イル、４−ニトロピラゾリル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、３−フェニルピラゾール−１−イル、３−（２−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル、３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル、４−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル、４−（２−メトキシフェニル）−ピラゾール−１−イル、４−（４−ニトロフェニル）−ピラゾール−１−イル、４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル、４−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル、４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル、４−ピリミジン−４−イル−ピラゾール−１−イル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−メチルテトラゾール−２−イル、５−メチルスルファニルテトラゾール−２−イル、５−フェニルテトラゾール−２−イル、５−ｐ−トリルテトラゾール−２−イル、５−チオフェン−２−イル−テトラゾール−２−イル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、（３−シアノフェニル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］、４−ピリジン−２−イル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル、及び［１，２，４］トリアゾール−１−イルから選択され、Ｒ１はフッ素であり、Ｒ２はフッ素及び水素から選択され、並びにＲ３はメチルである。
【００１４】
好ましくは、本発明の第一態様による化合物は
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（２−トリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（１−トリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［３−（１−イミダゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（２−テトラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（１−テトラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（ベンゾトリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ニトロピラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（５−ｐ−トリルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ピリミジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（５−フェニルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（５−メチルスルファニルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（５−チオフェン−２−イル−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（５−メチルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ブロモピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［４−（４−ニトロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−アセチルピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（３−フェニルピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ピリジン−２−イル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［４−（３−シアノフェニル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３−（［１，２，３］トリアゾール−２−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３−（［１，２，３］トリアゾール−１−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３−（テトラゾール−２−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３−（テトラゾール−１−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（２−トリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（１−トリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（１−イミダゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（２−テトラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（１−テトラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３（Ｒ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（ベンゾトリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（４−ニトロピラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（５−ｐ−トリルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（４−ピリミジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（４−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（５−フェニルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（５−メチルスルファニルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（５−チオフェン−２−イル−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（５−メチルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（４−ブロモピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｒ）−［４−（４−ニトロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｒ）−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｒ）−［４−（２−メトキシフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（４−アセチルピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（３−フェニルピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｒ）−［４−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｒ）−［３−（２−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｒ）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｒ）−（４−ピリジン−２−イル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｒ）−［４−（３−シアノフェニル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｒ）−（［１，２，３］トリアゾール−２−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｒ）−（［１，２，３］トリアゾール−１−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｒ）−（テトラゾール−２−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｒ）−（テトラゾール−１−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（２−トリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（１−トリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（１−イミダゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（２−テトラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（１−テトラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３（Ｓ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（ベンゾトリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（４−ニトロピラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（５−ｐ−トリルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（４−ピリミジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（４−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（５−フェニルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（５−メチルスルファニルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（５−チオフェン−２−イル−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（５−メチルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（４−ブロモピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｓ）−［４−（４−ニトロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｓ）−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｓ）−［４−（２−メトキシフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（４−アセチルピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（３−フェニルピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｓ）−［４−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｓ）−［３−（２−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｓ）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３（Ｓ）−（４−ピリジン−２−イル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３（Ｓ）−［４−（３−シアノフェニル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｓ）−（［１，２，３］トリアゾール−２−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｓ）−（［１，２，３］トリアゾール−１−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｓ）−（テトラゾール−２−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド；及び
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３（Ｓ）−（テトラゾール−１−イルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミドからなる群から選択される。
【００１５】
一般式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）式（ＩＩ）
【化６】
2011526590.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義した通りであり、Ｒ５７はメチル、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−ニトロフェニル、トリフルオロメチル、及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。）の中間体を、式ＲＨ（ＩＩＩ）（式中、Ｒは上記で定義した通りである。）の中間体と、不活性溶媒中及び塩基の存在下で反応させるステップ、又は
ｂ）式（ＩＶ）
【化７】
2011526590.tif 000009
（式中、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、上記で定義した通りであり、Ｒ５８は直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル、及び最大３つの直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル基によってフェニル環において場合により置換されているベンジルから選択される。）の中間体を、式（Ｖ）
【化８】
2011526590.tif 000010
（式中、Ｒ３は上記で定義した通りであり、Ｒ５９は直鎖又は分岐の（１〜６Ｃ）アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）の中間体と、不活性溶媒中及び強塩基性触媒存在下で反応させるステップと、
（ｉｉ）遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは光学異性体の形態の式（Ｉ）の得られた化合物を回収するステップ
により調製することができる。
【００１６】
好ましくは、Ｒ５７はメチルであり、Ｒ５８はベンジルであり、Ｒ５９はメチルであり、Ｘは臭素である。
【００１７】
ステップ（ｉａ）の不活性溶媒は、好ましくは非プロトン性溶媒である。適切な非プロトン性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、若しくはジメトキシエチルエーテルなどの極性エーテル、又は、例えば、ジメチルホルムアミドなどのアミド、又は、例えば、Ｎ−メチルピロリドンなどのラクタム、及びそれらの混合物である。塩基の例は、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩類、及びそれらの混合物を含む。
【００１８】
ステップ（ｉｂ）の不活性溶媒は、好ましくは非プロトン性溶媒である。適切な非プロトン性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、又はジメトキシエチルエーテルなどの極性エーテル、又は、例えば、ジメチルホルムアミドなどのアミド、又は、例えば、Ｎ−メチルピロリドンなどのラクタム、及びそれらの混合物である。適切な溶媒は、このような非プロトン性溶媒、及び、例えば、メタノール又はエタノールなどのアルコールの混合物でもある。強塩基性触媒の例は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムなどの水酸化物、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、及びメチルリチウムなどのアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどのジアルキルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、及びナトリウムヘキサメチルジシラジドなどのジシリルアミド、並びに水素化リチウム、水素化ナトリウム、及び水素化カリウムなどの水素化物を含む。
【００１９】
ステップ（ｉｉ）で得られた化合物を回収するための有用な方法は、当分野の技術者に公知の、結晶化法及びクロマトグラフィー法、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によるラセミ体の分割、並びに、分別晶出を含む方法などの従来の方法を含む。特に、この分別晶出は、個々の光学異性体、例えば、キラル酸（例えば、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、又は（＋）−１０−カンファースルホン酸）と形成されたジアステレオマー塩の分離を含む。
【００２０】
本化合物は、いくつかのヒト及び動物微生物に対して有効な、有用な抗微生物剤である。これらの微生物のいくつかの非限定的な例は、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、ハエモピルスインフルエンザエ、バクテロイデスフラギリス、モラクセッラカタラリス、及びエンテロコックスファエキウムである。
【００２１】
本発明の化合物は、医薬組成物として、標準製薬法（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）に準拠して、通常製剤化され得る。
【００２２】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる病態に対する標準的な方法、例えば、経口、腸管外、吸入、直腸、経皮、又は局所投与などによって投与されてよい。このような目的のために、本発明の化合物は、当分野で公知の方法によって、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、水性又は油性溶液剤又は懸濁剤、乳剤、分散性散剤、吸入液剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ドロップ剤、及び注射用無菌水性又は無菌油性溶液剤又は懸濁剤等の形態で製剤化されてよい。医薬組成物は、適切な固体又は液体担体又は賦形剤、或いは静脈内注射、皮下注射又は筋内注射に適した懸濁剤又は溶液剤を形成するための適切な無菌媒体中に、着香剤、甘味剤などを含んでもよい。このような組成物は、通常、１から４０重量％、好ましくは１から１０重量％の活性化合物を含有し、組成物の残りは、薬学的に許容される担体、賦形剤、溶媒等である。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、０．１から１００ｍｇ、好ましくは１から５０ｍｇ／体重／１ｋｇ／日の量で投与される。本発明の化合物及び組成物は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）によって引き起こされる院内肺炎、併発性菌血症を含む市中肺炎、ペニシリン耐性及び感受性肺炎連鎖球菌、糖尿病性足感染症、並びに皮膚及び皮膚組織感染症、並びに本発明に記載した化合物に対して感受性のある細菌によって引き起こされる、他のすべての感染症などの状態の処置に有用である。本発明の化合物は、ヒト又は動物のいくつかの病原体、バンコマイシン耐性微生物、メチシリン耐性微生物、及びＬＮＺ−Ｒ微生物を含む臨床分離株に対して有効である。
【００２４】
明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの語の変形は、他の技術的特徴、添加物、成分又はステップを排除する意図はない。本発明の追加の目的、利点、及び特徴は、明細書の吟味時に、当分野の技術者には明らかになる、又は本発明の実施により習得され得る。以下の実施例は、例示として提供され、本発明を制限する意図はない。
【実施例】
【００２５】
（例１）Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３−メチルスルホニルオキシ  ピロリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル  メチル｝アセトアミド
【化９】
2011526590.tif 000011
ＷＯ９６／１３５０２に記載されたように調製したＮ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド（２．８ｇ）及びトリエチルアミン（２．３ｍＬ、２当量）を室温でジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、アルゴン下でパージした。塩化メタンスホニル（０．９ｍＬ、１．５当量）を０℃で加え、室温で一晩撹拌した。トリエチルアミン及び塩化メタンスルホニルを加え、残存アルコールを転化させた。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、極性を増加）によって精製し、表題化合物１．９７ｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：６．５３分、９０％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋１）
【化１０】
2011526590.tif 000012
【００２６】
（例２）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（２−トリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニル  メチル）アセトアミド
【化１１】
2011526590.tif 000013
Ｋ２ＣＯ３（０．６ｍｍｏｌ）及びＮ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３−メチルスルホニルオキシ  ピロリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル  メチル｝アセトアミド（２００ｍｇ）を２５ｍＬ丸底フラスコ内に秤量し、アルゴン下でパージした。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び１，２，３−トリアゾールを加え、混合物を７０℃で一晩還流した。冷水及びＤＣＭを加え、分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。位置異性体の混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製し、表題化合物４６ｍｇを主要位置異性体として得た（収率＝２５％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：６．８分、８８％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）
【化１２】
2011526590.tif 000014
【００２７】
（例３）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（１−トリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニル  メチル）アセトアミド
【化１３】
2011526590.tif 000015
例２の化合物と同時に得られ、カラムクロマトグラフィー後、表題化合物３６ｍｇを得た（収率＝３２％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：６．１分、９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）
【化１４】
2011526590.tif 000016
【００２８】
（例４）Ｎ−（（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［３−（１−イミダゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニル  メチル）アセトアミド
【化１５】
2011526590.tif 000017
例２と同一の手順に従って調製し、分取ＨＰＬＣによって精製した表題化合物２８ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：６．１８分、９０％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋１）
【化１６】
2011526590.tif 000018
【００２９】
（例５）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（２−テトラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニル  メチル）アセトアミド
【化１７】
2011526590.tif 000019
例２と同一の手順に従って調製し、分取ＨＰＬＣによって精製した表題化合物４５ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：６．５３分、９２％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋１）
【化１８】
2011526590.tif 000020
【００３０】
（例６）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（１−テトラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニル  メチル）アセトアミド
【化１９】
2011526590.tif 000021
例５の化合物と同時に得られ、ＨＰＬＣ精製後、表題化合物１１ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：６．１０分、９４％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋１）
【化２０】
2011526590.tif 000022
【００３１】
（例７）Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル｝アセトアミド
【化２１】
2011526590.tif 000023
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物２７ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：５．９９分、９０％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）
【化２２】
2011526590.tif 000024
【００３２】
（例８）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（ベンゾトリアゾリル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニル  メチル）アセトアミド
【化２３】
2011526590.tif 000025
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物７１．５ｍｇを、２種の可能な位置異性体の混合物として得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：４．６８分、３７．７％；５．０８、５７．８％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋１）
【００３３】
（例９）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ニトロピラゾリル）ピロリジニル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニル  メチル）アセトアミド
【化２４】
2011526590.tif 000026
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物４９．１ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：４．６８分、９７％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋１）
【化２５】
2011526590.tif 000027
【００３４】
（例１０）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（５−ｐ−トリルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド
【化２６】
2011526590.tif 000028
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物４１．１ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：５．４５分、９５％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋１）
【化２７】
2011526590.tif 000029
【００３５】
（例１１）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ピリミジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド
【化２８】
2011526590.tif 000030
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物６１．７ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：４．０８分、９６％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋１）
【化２９】
2011526590.tif 000031
【００３６】
（例１２）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド
【化３０】
2011526590.tif 000032
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物６２．１ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：４．２０分、９８％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋１）
【化３１】
2011526590.tif 000033
【００３７】
（例１３）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（５−フェニルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド
【化３２】
2011526590.tif 000034
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物６１．６ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：５．２２分、９６％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋１）
【化３３】
2011526590.tif 000035
【００３８】
（例１４）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（５−メチルスルファニルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド
【化３４】
2011526590.tif 000036
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物５５ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：４．７２分、９８％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋１）
【化３５】
2011526590.tif 000037
【００３９】
（例１５）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（５−チオフェン−２−イル−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド。
【化３６】
2011526590.tif 000038
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物５０ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：５．０７分、９７％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋１）
【化３７】
2011526590.tif 000039
【００４０】
（例１６）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（５−メチルテトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド
【化３８】
2011526590.tif 000040
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物３６．６ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：４．２５分、９５％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋１）
【化３９】
2011526590.tif 000041
【００４１】
（例１７）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ブロモピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド
【化４０】
2011526590.tif 000042
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物５１．７ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：４．９２分、９７％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６６〜４６８（Ｍ＋１）
【化４１】
2011526590.tif 000043
【００４２】
（例１８）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド
【化４２】
2011526590.tif 000044
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物６１．６ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：３．５０分、９６％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋１）
【化４３】
2011526590.tif 000045
【００４３】
（例１９）Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［４−（４−ニトロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド
【化４４】
2011526590.tif 000046
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物５２．２ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：５．２０分、９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）
【化４５】
2011526590.tif 000047
【００４４】
（例２０）Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド
【化４６】
2011526590.tif 000048
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物５５ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：５．６２分、９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋１）
【化４７】
2011526590.tif 000049
【００４５】
（例２１）Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド
【化４８】
2011526590.tif 000050
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物２１．６ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：５．２８分、９６％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋１）
【化４９】
2011526590.tif 000051
【００４６】
（例２２）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−アセチルピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド
【化５０】
2011526590.tif 000052
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物３４．６ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：８．３８分、９６％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋１）
【化５１】
2011526590.tif 000053
【００４７】
（例２３）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（３−フェニルピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド
【化５２】
2011526590.tif 000054
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物４３．７ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：５．３５分、９６％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋１）
【化５３】
2011526590.tif 000055
【００４８】
（例２４）Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド
【化５４】
2011526590.tif 000056
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物４８．７ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：５．４２分、９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋１）
【化５５】
2011526590.tif 000057
【００４９】
（例２５）Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド
【化５６】
2011526590.tif 000058
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物２６ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：５．４２分、９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋１）
【化５７】
2011526590.tif 000059
【００５０】
（例２６）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド
【化５８】
2011526590.tif 000060
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物６２．２ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：５．１８分、９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋１）
【化５９】
2011526590.tif 000061
【００５１】
（例２７）Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド
【化６０】
2011526590.tif 000062
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物３７．２ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：５．８３分、９８％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋１）
【化６１】
2011526590.tif 000063
【００５２】
（例２８）Ｎ−（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−ピリジン−２−イル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アセトアミド。
【化６２】
2011526590.tif 000064
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物７６．６ｍｇを２種の可能な位置異性体の混合物として得た（主要体のみ図示）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：４．１５分、１６％；４．５７分、８２％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋１）
【００５３】
（例２９）Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛３−［４−（３−シアノフェニル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミド
【化６３】
2011526590.tif 000065
例２と同一の手順に従って調製し、表題化合物６４．７ｍｇを２種の可能な位置異性体の混合物として得た（主要体のみ図示）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：４．８５分、１９％；５．２７分、７７％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋１）
【００５４】
（例３０）３，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ  ピロリジン−１−イル）−４−ニトロベンゼン
【化６４】
2011526590.tif 000066
３−ピロリジノール（２ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．８ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、３，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（２．６ｍＬ）をゆっくりと加え、アルゴン下、室温で一晩撹拌した。混合物を冷水で処理し、生成物を固体として分離した。この固体をろ過し、水で洗浄し、真空下６０℃で乾燥し、表題化合物５．４ｇ（収率＝８９％）を得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：７．７１分、１００％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）
【化６５】
2011526590.tif 000067
【００５５】
（例３１）３，５−ジフルオロ−４−（３−メチルスルホニルオキシ  ピロリジン−１−イル）−ニトロベンゼン
【化６６】
2011526590.tif 000068
３，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ  ピロリジニル）−ニトロベンゼン（５．４ｇ）及びトリエチルアミン（６．１ｍＬ）をＤＣＭ（１２５ｍＬ）に室温で溶解し、アルゴン下でパージした。塩化メタンスルホニル（２．６ｍＬ）を０℃で加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。濃縮残渣を乳鉢に移し、真空下５５℃で３時間乾燥し、表題化合物６．４ｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：８．３２分、１００％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）
【化６７】
2011526590.tif 000069
【００５６】
（例３２）３，５−ジフルオロ−４−［３−（［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）ピロリジニル］−ニトロベンゼン
【化６８】
2011526590.tif 000070
Ｋ２ＣＯ３（３２２ｍｇ）及び３，５−ジフルオロ−４−（３−メチルスルホニルオキシ  ピロリジニル）−ニトロベンゼン（５００ｍｇ）を、２５ｍＬ丸底フラスコに秤量し、アルゴン下でパージした。ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びトリアゾール（０．１３５ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で一晩還流した。冷水及びＤＣＭを加え、分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。位置異性体の混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製し、表題化合物２７４ｍｇを主要位置異性体として得た（収率＝６０％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：８．７９分、１００％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）
【化６９】
2011526590.tif 000071
【００５７】
（例３３）３，５−ジフルオロ−４−［３−（［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）ピロリジニル］−ニトロベンゼン
【化７０】
2011526590.tif 000072
例３２の化合物と同時に得られ、カラムクロマトグラフィー後、表題化合物７２ｍｇを得た（収率＝１５％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：７．７２分、８０％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）
【化７１】
2011526590.tif 000073
【００５８】
（例３４）３，５−ジフルオロ−４−［３−（テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−ニトロベンゼン
【化７２】
2011526590.tif 000074
Ｋ２ＣＯ３（３２２ｍｇ）及び３，５−ジフルオロ−４−（３−メチルスルホニルオキシ  ピロリジニル）−ニトロベンゼン（５００ｍｇ）を、１００ｍＬ丸底フラスコに秤量し、アルゴン下でパージした。ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びテトラゾール溶液（３重量％のアセトニトリル溶液、１３．７６ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で一晩還流し、その時点でＨＰＬＣ−ＭＳによって反応の完了を観測した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、分離した固体を冷水で洗浄し、位置異性体の混合物２７８ｍｇを得た。水性有機層をＤＣＭで抽出し、分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、位置異性体の混合物１００ｍｇを回収した。位置異性体の混合物としての粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、極性を増加）によって精製し、表題化合物１８０ｍｇを主要位置異性体として得た（収率＝４０％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：８．３４分、１００％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋１）
【化７３】
2011526590.tif 000075
【００５９】
（例３５）３，５−ジフルオロ−４−［３−（テトラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−ニトロベンゼン
【化７４】
2011526590.tif 000076
例３４の化合物と同時に得られ、カラムクロマトグラフィー後、表題化合物３０ｍｇを得た（収率＝１５％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：７．７２分、９６％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋１）
【化７５】
2011526590.tif 000077
【００６０】
（例３６）Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３−（テトラゾール−２−イル  ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル  メチル｝アセトアミド
【化７６】
2011526590.tif 000078
【００６１】
３，５−ジフルオロ−４−［３−（テトラゾール−２−イル  ピロリジン−１−イル）］−フェニルアミン：
【化７７】
2011526590.tif 000079
３，５−ジフルオロ−４−［３−（テトラゾール−２−イルピロリジン−１−イル）］−ニトロベンゼン（４ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）及び最少量のＤＣＭに溶解した。水の電気分解からインシトゥで発生した水素を用いて、連続流水素化反応装置中で、混合物を水素化した。初めに、基質を大気圧の水素と室温で混合する。次に、反応が起こる、炭素に担持したＰｄ（１０％）を充填したカートリッジに、混合物を通過させた。生成物は、カートリッジから回収バイアルへと流出し、濃縮後、９９％の純度の化合物３．６ｇを得た（１００％収率）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：７．４１分、９８％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋１）。
【化７８】
2011526590.tif 000080
【００６２】
３，５−ジフルオロ−４−［３−（テトラゾール−２−イル  ピロリジン−１−イル）］−フェニル  カルバミン酸ベンジルエステル：
【化７９】
2011526590.tif 000081
３，５−ジフルオロ−４−［３−（テトラゾール−２−イルピロリジン−１−イル）］−フェニルアミン（３．６ｇ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム（４．６ｇ、４当量）の水溶液（５０ｍＬ）を加え、次いで、クロロギ酸ベンジル（３．９ｍＬ、２当量）を３０分かけて加えた。混合物を撹拌し、温度を１２時間かけて周囲温度に上昇させた。ＤＣＭを加えて有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。あわせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ及び０から１０％のＤＣＭ／ＡｃＯＥｔで溶出させたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物６．２９ｇを得た（９４％収率）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：９．７１分、９４％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋１）。
【化８０】
2011526590.tif 000082
【００６３】
Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３−（テトラゾール−２−イル  ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル  メチル｝アセトアミド。
【化８１】
2011526590.tif 000083
３，５−ジフルオロ−４−［３−（テトラゾール−２−イル  ピロリジン−１−イル）］−フェニルカルバミン酸ベンジルエステル３．５ｇのＤＭＦ５ｍＬ溶液に、１Ｍのリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液２２ｍＬを加え、室温で３０分間撹拌した。メタノール０．６ｍＬ及び（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−アセトキシプロピル）アセトアミド３．５ｇのＤＭＦ５ｍＬ溶液を加え、室温で２日間放置すると、この時点でほぼ完全に転化していることをＨＰＬＣが示した。ＤＣＭ及び飽和塩化アンモニウム水溶液を反応溶液に加え、分離した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１０％ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ、及び１０％のＤＣＭ／メタノール）によって精製し、表題化合物２．６ｇを得た（８６％収率）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：６．９５、１００。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋１）
【化８２】
2011526590.tif 000084
【００６４】
（例３７）Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル  ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル  メチル｝アセトアミド
【化８３】
2011526590.tif 000085
例３６に記載した手順に従って、例３２の化合物から得られ、カラムクロマトグラフィー後、表題化合物２．６ｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：７．２２分、９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋１）
【化８４】
2011526590.tif 000086
【００６５】
（例３８）Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３−（［１，２，３］トリアゾール−１−イル  ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル  メチル｝アセトアミド
【化８５】
2011526590.tif 000087
例３６に記載した手順に従って、例３３の化合物から得られ、カラムクロマトグラフィー後、表題化合物１．２９ｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：６．５２分、９７％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋１）
【化８６】
2011526590.tif 000088
【００６６】
（例３９）Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［３−（テトラゾール−１−イル  ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル  メチル｝  アセトアミド
【化８７】
2011526590.tif 000089
例３６に記載した手順に従って、例３５の化合物から得られ、カラムクロマトグラフィー後、表題化合物０．５ｇを得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：６．４８分、９８％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋１）
【化８８】
2011526590.tif 000090
【００６７】
（例４０）抗菌活性
ＭＩＣは、米国臨床検査標準委員会（Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）（ＮＣＣＬＳ）、第５版承認基準Ｍ７−Ａ５、２００１年、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、米国に準拠した、標準微量希釈法を用いて決定した。化合物はすべて、関連性のある異なる感受性及び抵抗性の特異性（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）を示す、グラム陽性菌及びグラム陰性菌について試験した。使用した微生物は、実験室参照細菌、及び臨床分離株から選択した。試験濃度は、９６ウェルマイクロタイタープレート中、０．０６μｇ／ｍＬから１２８μｇ／ｍＬの、２段希釈とした。
【００６８】
ＭＩＣは、嫌気性株については、補充したブルケッラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）血液培地中で、好気性細菌については、ミューラーヒントン培養培地（陽イオン調整）で決定した。
【００６９】
試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、各株群に対する特定の要件に準じて、異なる溶媒を用いて、２５６０μｇ／ｍＬまで希釈した。細菌を含有した、密封した９６ウェルマイクロタイタープレートを、微生物の性質に応じて、異なる実験室条件でインキュベートした。次に、好気性細菌は、３５℃で１６〜２４時間インキュベートし、いわゆるモラクセッラカタラリス及び肺炎連鎖球菌などの難培養性細菌は、５％のＣＯ２を含む微好気性環境下（Ａｎａｅｒｏｃｕｌｔ  Ｃ、ＭＥＲＣＫ）、３５℃で２０〜２４時間インキュベートした。これらの試験結果を、表１に示す。
【表１】
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【００７０】
（例４１）医薬組成物
以下は、ヒト又は動物において抗微生物的に使用するための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む典型的な医薬組成物を例示する。
【表２】
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【表３】
2011526590.tif 000093
【表４】
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【表５】
2011526590.tif 000095
【表６】
2011526590.tif 000096
【００７１】
緩衝液、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール若しくはエタノールなどの薬学的に許容される共溶媒又は錯化剤が、製剤化を補助するために使用されてもよい。
【００７２】
上記製剤は、製薬分野において周知の従来の手順により調製されてもよい。錠剤１〜３は、従来の手段によって腸溶性被膜を施されてもよく、例えば、酢酸フタル酸セルロースの被膜を形成する。
【国際調査報告】
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