(57)【要約】２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンおよび５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体、特に、６−ヘテロアリールで置換されたものは、良好な薬物特性を有する予期せぬＰＩ３キナーゼアイソフォーム選択的阻害剤であり、がん、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌異常および神経障害などの異常なＰＩ３Ｋ活性に関連する疾患の治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物：
【化１】
2011527342.tif 000090
あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体
（式中、ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｃｙは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されており、Ｒ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりＺ１、Ｚ２よびＺ３で置換されており、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立して：
（１）水素またはＺ６（ここで、Ｚ６は（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されている（ｉ）の基、あるいは（ｉｉｉ）以下の基（２）〜（１３）のうちの１つまたは複数で置換されている（ｉ）または（ｉｉ）の基である）
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ１６、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ１６、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６（式中、各ｑは独立して１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ１６または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０、
（１１）オキソ、
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６、または
（１３）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちのいずれか２つは一緒に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和環を形成しているものであり、
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−、
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−、
（５）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−、
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、または
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり、
Ｚ１１およびＺ１２はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、または
（４）アルキニレンであり、
各Ｚ１６は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの１つまたは複数で置換されており：
（１）水素、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１（式中、各ｑは独立して１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｃ）ｑＺ２１または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり、
各Ｚ１７は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ１８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ１９は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２０は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２２は独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１（式中、ｑは１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり、
ここで、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０は１、２または３つの独立したＺ２２で置換されていてもよく、
Ｚ１７およびＺ１８またはＺ１９およびＺ２０はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これらは未置換であるか、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されており、かつ
Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０のうちのいずれか２つはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これらは未置換であるか、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されている）。
【請求項２】
前記化合物が式ＩＩａの化合物である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2011527342.tif 000091
（式中、Ｃｙは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されており、Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されている）。
【請求項３】
前記化合物が式ＩＩｂの化合物である、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2011527342.tif 000092
（式中、Ｃｙは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されており、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されている）。
【請求項４】
Ｃｙがベンゾイミダゾール−１−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が式ＩＩｃの化合物である、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2011527342.tif 000093
（式中、ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されている）。
【請求項６】
前記化合物が式ＩＩｄの化合物である、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2011527342.tif 000094
（式中、ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されており、かつ
【化６】
2011527342.tif 000095
は、場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されたモノもしくはビシクロヘテロアリールを表わす）。
【請求項７】
ＸがＣＨである、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩＩの化合物：
【化７】
2011527342.tif 000096
あるいは、その塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体
（式中、ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｃｙは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されており、Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されている）。
【請求項９】
前記化合物が式ＩＩＩａの化合物である、請求項８に記載の化合物：
【化８】
2011527342.tif 000097
（式中、ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されており、かつ
【化９】
2011527342.tif 000098
は、場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されたモノもしくはビシクロヘテロアリールを表わす）。
【請求項１０】
前記化合物が以下の化合物のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【化１０】
2011527342.tif 000099
【請求項１１】
前記化合物が以下の化合物のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【化１１】
2011527342.tif 000100
【請求項１２】
前記化合物が以下の化合物のうちの１つである、請求項８に記載の化合物。
【化１２】
2011527342.tif 000101
【請求項１３】
前記化合物が以下の化合物のうちの１つである、請求項６に記載の化合物：
６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−９−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン、
２−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンズイミダゾール−１−イル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝エタン−１−オール、
２−［６−（２−メチルベンズイミダゾリル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］エタン−１−オール、
６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン、
９−ｓｅｃ−ブチル−６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン、
２−［６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール、
２−［６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール。
【請求項１４】
対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項１に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記疾患がＰＩ−３キナーゼによって媒介される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項４、５、６、７、８、９、１１、１２または１３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項４、５、６、７、８、９、１１、１２または１３のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記疾患がＰＩ−３Ｋδによって媒介される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患が、がん、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌異常および神経障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患が、がん、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌異常および神経障害である、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年７月７日に出願された米国仮出願第６１／１３４，１６３号および２００９年４月２８日に出願された米国仮出願第６１／２１４，８９７号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規な２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンおよび５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体、それらの塩、それらの溶媒和物、水和物および多形体に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む組成物、ならびにキナーゼの調節、特にホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する疾患および病気の治療方法でのそのような組成物の使用も提供する。
【背景技術】
【０００３】
ホスファチジルイノシトール（以後、「ＰＩ」と略す）は、細胞膜に存在する複数のリン脂質のうちの１つである。最近では、ＰＩは、細胞内シグナル伝達で重要な役割を担っていることが明らかとなっている。１９８０年代後半に、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが分かった(D. Whitman et al, 1988, Nature, 332, 664)。
【０００４】
ＰＩ３Ｋは、当初は単一の酵素であると考えられていたが、現在ではＰＩ３Ｋには複数のサブタイプが存在することが明らかとなっている。各サブタイプは、活性を調節するための独自の機構を有している。３つの主なクラスのＰＩ３Ｋは、それらのインビトロ基質特異性に基づいて同定されている(B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol.
Sci, 22, 267)。クラスＩのＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩ、ＰＩ４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）およびＰＩ４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。クラスＩのＰＩ３Ｋは、それらの活性化機構の観点から、さらにクラスＩａおよびクラスＩｂの２つのグループに分類される。クラスＩａのＰＩ３Ｋとしては、チロシンキナーゼ共役受容体からの信号を伝達するＰＩ３Ｋｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δサブタイプが挙げられる。クラスＩｂのＰＩ３Ｋとしては、Ｇタンパク質共役受容体によって活性化されるｐ１１０γサブタイプが挙げられる。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは、クラスＩＩのＰＩ３Ｋの基質として知られている。クラスＩＩのＰＩ３Ｋとしては、Ｃ末端にＣ２ドメインを含むことを特徴とするＰＩ３ＫＣ２α、Ｃ２βおよびＣ２γサブタイプが挙げられる。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩのみである。
【０００５】
ＰＩ３Ｋのサブタイプでは、クラスＩａのサブタイプが今日まで最も幅広く研究されている。クラスＩａの３つのサブタイプは、１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび８５ｋＤａまたは５５ｋＤａの調節サブユニットからなるヘテロ二量体である。この調節サブユニットは、ＳＨ２ドメインを含み、チロシンキナーゼ活性を有する成長因子受容体またはがん遺伝子産物によってリン酸化されたチロシン残基に結合し、それにより、その脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘発する。従って、クラスＩａのサブタイプは、細胞増殖および発がんに関連していると考えられている。
【０００６】
下記式Ｉに示すモルホリノ誘導体がＰＩ３Ｋ阻害剤であるということは広く公表されている：
【化１】
2011527342.tif 000002
【０００７】
式中、Ｃｙは、不飽和もしくは芳香族の単環または縮合環である。代表的な例のいくつかが以下に記載されている：ＬＹ２９４００２(Vlahos et al. J. Biol. Chem.
1994, 269, 5241-5248)、Ｉａ（国際公開第ＷＯ２００７／１２９１６１号）、Ｉｂ（国際公開第ＷＯ２００７／０８４７８６号）、Ｉｃ（国際公開第ＷＯ２００７／０８０３８２号）、Ｉｄ（国際公開第ＷＯ２００７／０４２８１０号）、ＴＧＸ２２１（国際公開第ＷＯ２００４／０１６６０７号）およびＩｅ（国際公開第ＷＯ２００８／０１８４２６号）。
【化２】
2011527342.tif 000003
代表的なモルホリン系ＰＩ３Ｋ阻害剤
【０００８】
上記例では、モルホリン基は、ＰＩ３Ｋ阻害活性にとって必要不可欠であると考えられている。国際公開第ＷＯ２００７／１３２１７１号では、モルホリン基は、ヘテロアリール基で置換されていた。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンおよび５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体化合物、上記化合物を含む組成物、ならびに上記化合物および化合物組成物の使用方法に関する。上記化合物およびそれらを含む組成物は、ＰＩ３Ｋ活性によって媒介されるかＰＩ３Ｋ活性に関連づけられる疾患または病徴を含む、疾患または病徴を治療または予防するのに有用である。
【００１０】
本発明は、式ＩＩの化合物：
【化３】
2011527342.tif 000004
あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を提供し、式中、ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｃｙは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されており、Ｒ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されており、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立して、
（１）水素またはＺ６（ここで、Ｚ６は（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されている（ｉ）の基、あるいは（ｉｉｉ）以下の（２）〜（１３）の基のうちの１つまたは複数で置換されている（ｉ）または（ｉｉ）の基である）
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ１６、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ１６、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６（式中、各ｑは独立して１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ１６または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０、
（１１）オキソ、
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６、または
（１３）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちのいずれか２つは一緒に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和環を形成しているものであり、
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−、
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−、
（５）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−、
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、または
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり、
Ｚ１１およびＺ１２はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、または
（４）アルキニレンであり、
各Ｚ１６は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの１つまたは複数で置換されており：
（１）水素、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１（式中、各ｑは独立して１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり、
各Ｚ１７は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ１８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ１９は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２０は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２２は独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１（式中、ｑは１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｃ）ｑＺ２１または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり、
ここで、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０は、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されていてもよく、
Ｚ１７およびＺ１８またはＺ１９およびＺ２０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これらは未置換であるか、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されており、かつ
Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０のうちのいずれか２つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これらは未置換であるか、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されている。
【００１１】
また、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
2011527342.tif 000005
あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体（式中、Ｘ、ＣｙおよびＲは、式ＩＩについて上に定義されているとおりである）も提供する。
【００１２】
本発明の化合物およびそれらを含む組成物は、ＰＩ３Ｋに調節される疾患、障害またはその症状を治療するかその重症度を低下させるのに有用である。
【００１３】
別の態様では、本発明は、治療を必要としている対象における疾患または病徴の治療方法であって、有効量の本明細書中の任意の式の化合物、あるいはその医薬用塩、溶媒和物または水和物（あるいはその組成物）を対象に投与することを含む方法に関する。この疾患または病徴は、ＰＩ３Ｋによって調節される任意の疾患または病徴であってもよい。この疾患または病徴は、例えば、がん(cancer)、炎症または心血管疾患もしくは障害であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
【００１５】
「寛解させる」および「治療する」という用語は同義で用いられ、どちらも、疾患（例えば、本明細書に詳述されている疾患または障害）の発症または進行を低下、抑制、軽減、減少、停止または安定化させることを意味する。
【００１６】
「疾患」とは、細胞、組織または器官の正常な機能を損傷または妨害する任意の病気または障害を意味する。
【００１７】
「マーカー」とは、疾患または障害に関連づけられる任意の変化を意味する。例えば、疾患または障害に関連づけられる発現レベルまたは活性が変化する任意のタンパク質またはポリヌクレオチドである。
【００１８】
本開示では、「含む(comprises)」「含んでいる(comprising)」「含有している(containing)」および「有している(having)」などは、米国特許法に基づく意味を有することができ、「含む(include)」、「含んでいる(including)」などを意味し得、「本質的に〜からなる(consisting
essentially of)」または「本質的に〜なる(consist essentially)」は同様に米国特許法に基づく意味を有し、その用語は非限定的であり、列挙されているその基本的または新規な特性が、列挙されていないものの存在によって変更されることはないが、先行技術の実施形態を除外する限り、列挙されていないものの存在を認めるものである。
【００１９】
また、本明細書で使用される「化合物」という用語は、本明細書中の式の化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグ塩を含むことが意図されている。この用語は、上記のいずれかの任意の溶媒和物、水和物および多形体も含む。本願に記載されている本発明の特定の態様における「プロドラッグ」「プロドラッグ塩」「溶媒和物」「水和物」または「多形体」の具体的な列挙は、「化合物」という用語がこれらの他の形態を列挙せずに使用されている場合は、本発明の他の態様におけるこれらの形態を含めないことが意図されていると解釈されるべきでない。
【００２０】
本発明の化合物の塩は、酸とアミノ官能基などの当該化合物の塩基性基、あるいは塩基とカルボキシル官能基などの当該化合物の酸性基とから形成される。別の好ましい実施形態によれば、当該化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。
【００２１】
別段の記載がない限り、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下(インビトロまたはインビボ)で加水分解または酸化されるか、あるいは他の方法で反応させて本発明の化合物を生じさせることができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのそのような反応によってのみ活性となるものであってもよいし、それらの未反応形態において活性を有するものであってもよい。本発明で想定されるプロドラッグの例としては、アミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩およびリン酸塩類似体などの生加水分解性成分を含む、本明細書に開示されている式のいずれか一つの化合物の類似体または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982
(Manfred E. Wolff ed., 5th ed)に記載されている方法などの周知の方法を用いて通常調節することができ、Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th
ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs"も参照されたい。
【００２２】
別段の記載がない限り、本明細書で使用される「生加水分解性成分」という用語は、１）当該化合物の生物学的活性を破壊せず、かつその化合物にインビボで、取込み、作用時間または作用の開始などの有利な特性を付与するか、あるいは２）それ自体は生物学的に不活性だが、インビボで生物学的に活性な化合物に変換される官能基（例えば、アミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩またはリン酸塩）類似体を意味する。
【００２３】
プロドラッグ塩は、酸とアミノ官能基などのプロドラッグの塩基性基、あるいは塩基とカルボキシル官能基などのプロドラッグの酸性基とから形成される化合物である。一実施形態では、当該プロドラッグ塩は薬学的に許容される塩である。
【００２４】
特に好ましいプロドラッグおよびプロドラッグ塩は、本発明の化合物が哺乳類に投与されると、（例えば、経口投与される化合物をより容易に血液に吸収させることができるようにすることによって）そのような化合物の生物学的利用能を上昇させるか、親化学種と比較して、親化合物の生物学的区画（例えば、脳または中枢神経系）への送達を向上させるものである。好ましいプロドラッグとしては、水溶解度、または消化管の細胞膜(gut membrane)を介する能動輸送を向上させる基が本明細書に記載されている式の構造に付加されている誘導体が挙げられる。例えば、Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322;
Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92;
Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454;
Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic
Publ.: Switzerland, 1991 ; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of
Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A
Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam,
1996; pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214を参照されたい。
【００２５】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、適切な医学的判断によれば、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを生じさせることなく、ヒトおよび他の哺乳類の組織に接触させて使用するのに適し、かつ妥当なベネフィット／リスク比に見合った成分を指す。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントに投与されると、化合物または本発明の化合物のプロドラッグを直接または間接的に提供することができる任意の非毒性塩を意味する。
【００２６】
薬学的に許容される塩を形成するために一般に用いられる酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにパラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、および関連の無機および有機酸が挙げられる。従って、そのような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩および同様の塩が挙げられる。好ましい薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸と共に形成される酸付加塩、および特にマレイン酸などの有機酸と共に形成される酸付加塩が挙げられる。
【００２７】
本発明のプロドラッグの酸性官能基と共に薬学的に許容される塩を形成するのに適した塩基としては、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニアおよび有機アミン類、例えば、未置換またはヒドロキシで置換されたモノ、ジもしくはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン類）（例えば、モノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンまたはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン）、Ｎ，Ｎ，−ジ低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用される「水和物」という用語は、非共有分子間力によって結合された化学量論または非化学量論量の水をさらに含む化合物を意味する。
【００２９】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、非共有分子間力によって結合された化学量論または非化学量論量の、水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノールなどの溶媒をさらに含む化合物を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される「多形体」という用語は、例えば、Ｘ線粉末回折図形または赤外分光法などの物理的手段によって特徴付けられ得る化合物またはその複合体の固体結晶形を意味する。同じ化合物の異なる多形体は、異なる物理的、化学的および／または分光学的特性を示すことができる。異なる物理的特性としては、安定性（例えば、熱、光または水分）、圧縮率および密度（製剤および製品の製造において重要）、吸湿性、溶解度および溶解速度（生物学的利用能に影響を与えることができる）が挙げられるが、これらに限定されない。安定性の差異は、化学的反応性（例えば、別の多形体からなる場合よりも１つの多形体からなる場合に剤形がより急速に変色するような酸化差または機械的特性（例えば、動力学的に好ましい多形体が熱力学的により安定な多形体に変換するにつれて貯蔵中の錠剤が砕ける）あるいは両方（例えば、１つの多形体からなる錠剤は、高湿度でより損傷しやすくなる）における変化から生じ得る。多形体の異なる物理的特性は、それらの加工に影響を与えることができる。例えば、１つの多形体は、溶媒和物を形成しやすい傾向があったり、例えば、その粒子の形状または粒径分布が原因で、別のものよりも濾過または洗浄して不純物をなくすことが困難であったりする場合がある。
【００３１】
本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、２５％未満の他の立体異性体、好ましくは１０％未満の他の立体異性体、より好ましくは５％未満の他の立体異性体、最も好ましくは２％未満の他の立体異性体、あるいは「Ｘ」％未満（ここで、Ｘは０〜１００の数である）の他の立体異性体が存在することを意味する。ジアステレオマーを得るまたは合成する方法は当該技術分野でよく知られており、実用的なものとして最終化合物または出発物質もしくは中間体に応用することができる。他の実施形態では、当該化合物は単離された化合物である。本明細書で使用される「少なくともＸ％鏡像異性的に富化された」という用語は、当該化合物の少なくともＸ％（ここでＸは０〜１００の数である）が単一の鏡像異性体の形態であることを意味する。
【００３２】
本明細書で使用される「安定な化合物」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ本明細書に詳述されている目的（例えば、治療薬、治療用化合物の製造時に使用される中間体、単離可能または貯蔵可能な中間体化合物に製剤化して、治療薬に応答する疾患または病気を治療すること）にとって有用である程に十分な期間にわたって当該化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００３３】
「立体異性体」とは、鏡像異性体およびジアステレオマーの両方を指す。
【００３４】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のうちのいずれかのラジカルを指す。
【００３５】
「ａｌｋ」または「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を指す。「低級アルキル」という表現は、炭素原子数１〜４のアルキル基を指す。「アリールアルキル」という用語は、アルキルの水素原子がアリール基で置換されている部分を指す。「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する、炭素原子数２〜１０、好ましくは２〜４の直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を指す。アルケニル基が窒素原子に結合されている場合、そのような基は二重結合の炭素を介して直接結合されていないことが好ましい。
【００３６】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「アルキレンジオキソ」という用語は、−Ｏ−Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒはアルキレンを表わす）の構造を有する二価種を指す。
【００３７】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有する、炭素原子数２〜１０、好ましくは２〜４の直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を指す。アルキニル基が窒素原子に結合されている場合、そのような基は三重結合の炭素を介して直接結合されていないことが好ましい。
【００３８】
「アルキレン」という用語は、単結合によって連結される、炭素原子数１〜５の二価の直鎖架橋基(straight chain bridge)（例えば、−（ＣＨ２）Ｘ−（式中、ｘは１〜５である））を指し、これは１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。
【００３９】
「アルケニレン」という用語は、単結合によって連結される、１つまたは２つの二重結合を有する炭素原子数２〜５の直鎖架橋基を指し、これは、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。典型的なアルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００４０】
「アルキニレン」という用語は、単結合で連結される、その中に三重結合を有する炭素原子数２〜５の直鎖架橋基を指し、これは、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。典型的なアルキニレン基は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−である。
【００４１】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」という用語は、それぞれが３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和および部分不飽和環式炭化水素基を含む。
【００４２】
「Ａｒ」または「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を含む、芳香族の環式基（例えば、６員の単環、１０員の二環または１４員の三環系）を指す。典型的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびアントラセンが挙げられる。
【００４３】
ヘテロアリールとは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４つの環ヘテロ原子を含む５〜１２個の環原子を有し、残りの環原子はＣであり、かつさらに完全共役π電子系を有する単環または縮合環（すなわち、隣接する一対の原子を共有する環）基を指し、ここで、各環の０、１、２、３または４つの原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例とは、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、イソキノリン、プリンおよびカルバゾールであるが、これらに限定されない。
【００４４】
「複素環」「複素環式」または「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、完全飽和もしくは部分不飽和の環式基、例えば、３〜７員の単環、７〜１２員の二環または１０〜１５員の三環系を指し、ここで、各環の０、１、２または３つの原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３または４つのヘテロ原子を有していてもよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。複素環式基は、環もしくは環系の任意のヘテロ原子または炭素原子に結合されていてもよい。
【００４５】
「置換基」という用語は、本明細書に詳述されている任意の官能基上の「置換されている」基、例えば、その基の任意の原子にあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を指す。いくつかの態様では、本明細書に詳述されている官能基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換基（例えば、以下に記載されている基）で置換することができる。好適な置換基としては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１００、ＳＲ１００、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１００、ＮＲ１００Ｒ１０１、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、ＮＲ１００Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、Ｃ（ＮＲ１０１）ＮＲ１００Ｒ１０１、ＮＲ１００Ｃ（ＮＲ１０１）ＮＲ１００Ｒ１０１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１００Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、ＮＲ１００Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、Ｒ１０１、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１００、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、ＮＲ１００Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２（式中、ｎは独立して０〜６である）が挙げられるが、これらに限定されない。各Ｒ１００は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。各Ｒ１０１は独立して、水素、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、あるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。各Ｒ１０２は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、あるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。各Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２中の各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ４アルキルは、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシまたは１，２−メチレンジオキシで置換することができる。
【００４６】
「オキソ」という用語は、炭素に結合されている場合にはカルボニルを形成し、窒素に結合されている場合には窒素酸化物を形成し、硫黄に結合されている場合にはスルホキシドまたはスルホンを形成する酸素原子を指す。
【００４７】
「アシル」という用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロアリールカルボニル置換基を指し、これらはいずれも置換基でさらに置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書中の可変部分に関する任意の定義における化学基の列挙の記載は、任意の単一基または列挙された基の組み合わせとしてのその可変部分の定義を含む。本明細書中の可変部分に関する実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、あるいは任意の他の実施形態またはその一部との組み合わせでのその実施形態を含む。
【００４９】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み得、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。これらの化合物の全てのそのような異性体は、明示的に本発明に含まれる。本発明の化合物は、複数の互変異性型でも表わされ得、そのような場合には、本発明は、明示的に本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型を含む。そのような化合物の全てのそのような異性体は、明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載されている化合物の全ての結晶形は、明示的に本発明に含まれる。
【００５０】
本発明は、式ＩＩの化合物：
【化５】
2011527342.tif 000006
あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を提供し、式中、ＸはＮまたはＣＲ’であり、Ｃｙは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されており、Ｒ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されており、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立して、
（１）水素またはＺ６（ここで、Ｚ６は（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されている（ｉ）の基、あるいは（ｉｉｉ）以下の（２）〜（１３）の基のうちの１つまたは複数で置換されている（ｉ）または（ｉｉ）の基である）
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ１６、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ１６、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６（式中、各ｑは独立して１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ１６または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０、
（１１）オキソ、
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６、または
（１３）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちのいずれか２つは一緒に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和環を形成しているものであり、
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−、
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−、
（５）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−、
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、または
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり、
Ｚ１１およびＺ１２はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、または
（４）アルキニレンであり、
各Ｚ１６は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの１つまたは複数で置換されており：
（１）水素、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１（式中、各ｑは独立して１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり、
各Ｚ１７は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ１８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ１９は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２０は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２２は独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１（式中、ｑは１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり、
ここで、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０は、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されていてもよく、
Ｚ１７およびＺ１８またはＺ１９およびＺ２０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これらは未置換であるか、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されており、かつ
Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０のうちのいずれか２つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これらは未置換であるか、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されている。
【００５１】
一態様では、当該化合物は式ＩＩａの任意の化合物であり：
【化６】
2011527342.tif 000007
式中、Ｃｙ、Ｒ、Ｒ’は、式ＩＩについて定義されているとおりである。
【００５２】
一態様では、当該化合物は、式ＩＩｂの任意の化合物であり：
【化７】
2011527342.tif 000008
式中、Ｃｙ、Ｒは、式ＩＩについて定義されているとおりである。
【００５３】
一態様では、当該化合物は、式ＩＩｃの任意の化合物であり：
【化８】
2011527342.tif 000009
式中、ＸおよびＲは、式ＩＩについて定義されているとおりである。
【００５４】
一態様では、当該化合物は、式ＩＩｄの任意の化合物であり：
【化９】
2011527342.tif 000010
式中、ＸおよびＲは、式ＩＩについて定義されているとおりであって、
【化１０】
2011527342.tif 000011
は、場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されたモノもしくはビシクロヘテロアリールを表わす。
【００５５】
また、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【化１１】
2011527342.tif 000012
あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を提供し、式中、Ｘ、ＣｙおよびＲは、式ＩＩについて上に定義されているとおりである。
【００５６】
一態様では、当該化合物は、式ＩＩＩａの任意の化合物であり：
【化１２】
2011527342.tif 000013
式中、ＸおよびＲは、式ＩＩについて定義されているとおりであって、
【化１３】
2011527342.tif 000014
は、場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されたモノもしくはビシクロヘテロアリールを表わす。
【００５７】
一態様では、当該化合物は、ＸがＣＨである式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である。
【００５８】
一態様では、当該化合物は、Ｃｙがベンゾイミダゾール−１−イルである式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である。
【００５９】
一態様では、当該化合物は、Ｃｙがベンゾイミダゾール−１−イルで置換されたハロアルキルである式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である。
【００６０】
一態様では、当該化合物は、Ｃｙが２−ジフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イルである式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である。
【００６１】
一態様では、当該化合物は、Ｒが場合により置換されたアルキルである式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である。
【００６２】
一態様では、当該化合物は、Ｒがヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である。
【００６３】
一態様では、当該化合物は、Ｃｙがヒドロキシ置換アリールである式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である。
【００６４】
一態様では、当該化合物は、Ｃｙがアリールである式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である。
【００６５】
一態様では、当該化合物は、Ｃｙが場合によりＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換された
【化１４】
2011527342.tif 000015
である式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である。
【００６６】
一態様では、当該化合物は表１の化合物である。
【００６７】
一態様では、当該化合物は表２の化合物である。
【００６８】
一態様では、当該化合物は表３の化合物である。
【００６９】
本発明の代表的な化合物を表１〜３に示す。表１〜３中の構造およびその中のスキームは、特定の−ＮＨ−、−ＮＨ２（アミノ）および−ＯＨ（ヒドロキシル）基を含み、ここで、対応する水素原子（１つまたは複数）は明示されていないが、場合によっては、それらは−ＮＨ−、−ＮＨ２または−ＯＨとして解釈されるべきである。
【表１】
2011527342.tif 000016
【表２】
2011527342.tif 000017
【表３】
2011527342.tif 000018
【００７０】
別の態様では、当該化合物は以下の化合物のうちの１つである：
６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−９−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン、
２−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンズイミダゾール−１−イル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝エタン−１−オール、
２−［６−（２−メチルベンズイミダゾリル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］エタン−１−オール、
６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン、
９−ｓｅｃ−ブチル−６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン、
２−［６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール、または
２−［６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール。
【００７１】
本明細書中の式（例えば、式ＩＩおよびＩＩＩ）の化合物の合成は、通常の技術を有する合成化学者であれば容易に行うことができる。関連手順および中間体は、例えば、本明細書に開示されている。本明細書で参照されている特許、特許出願および公開公報はそれぞれ、従来の定期刊行物に記載されているもの、またはインターネットを介してのみ入手可能なものであるかに関わらず、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７２】
本明細書中の式（例えば、式ＩＩおよびＩＩＩ）の化合物を合成するために本明細書で引用されている参考文献に記載の他の手法を容易に適応させることができる。これらの手順の変形およびそれらの最適化は通常の実務者の技術の範囲内である。
【００７３】
上に示した具体的な手法および化合物は、限定することを意図するものではない。本明細書中のスキームの化学構造は、同じ可変部分名（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｒ’、Ｘなど）によって特定されるか否かに関わらず、本明細書中の化合物の式における対応する位置の化学基の定義（部分、原子など）に対応させて本明細書によって定義されている可変部分を示す。別の化合物構造の合成で使用される化合物構造中の化学基の適合性は、当業者の知識の範囲内である。本明細書中の式（例えば、式ＩＩおよびＩＩＩ）の化合物のさらなる合成方法、および本明細書中のスキームに明示されていない経路内の合成前駆体を含むそれらの合成前駆体は、当該技術分野における通常の技術を有する化学者の手段の範囲内である。反応条件を最適化し、必要であれば競合する副生成物を最小にする方法が当該技術分野で知られている。また、本明細書に記載されている方法は、最終的に本明細書中の化合物の合成を可能にするために、本明細書に具体的に記載されている工程の前または後のいずれかに好適な保護基を付加または除去するための工程をさらに含んでもよい。さらに、様々な合成工程を別の順序または順番で行なって所望の化合物を得てもよい。応用可能な化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基手法（保護および脱保護）が当該技術分野で知られており、例えば、R. Larock,
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and
P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John
Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents
for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL.
Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and
Sons (1995)ならびにこれらの改訂版に記載されているものが挙げられる。
【００７４】
また、本明細書に記載されている合成方法は、最終的に本明細書に記載されている式の化合物の合成を可能にするために、いずれかのスキームに記載されているいずれかの工程の前または後に好適な保護基を付加または除去するための工程をさらに含んでもよい。本明細書に詳述されている方法は、１つの式の化合物を別の式の化合物に変換することも意図している。変換のプロセスは、そのまま、あるいは中間体化合物の単離と共に行うことができる１つまたは複数の化学的変換を指す。この変換は、本明細書で引用されている参考文献に記載されている技術およびプロトコルを含む、当該技術分野で知られている技術およびプロトコルを用いて、出発化合物または中間体をさらなる試薬と反応させることを含むことができる。中間体は、精製（例えば、濾過、蒸留、昇華、結晶化、粉砕、固相抽出およびクロマトグラフィー）して、あるいは精製することなく使用することができる。
【００７５】
本発明によって想定される置換基および可変部分の組み合わせは、結果的に安定な化合物が生成される組み合わせのみである。
【００７６】
また、本発明は、本明細書中の式（例えば、式ＩＩおよびＩＩＩ）の有効量の任意の化合物、あるいは該当すれば、前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体またはプロドラッグ、および許容される担体を含む組成物も提供する。好ましくは、本発明の組成物は、医薬用途（「医薬組成物」）のために製剤化され、ここで担体は薬学的に許容される担体である。担体（１種または複数）は、製剤の他の成分と適合可能であるという意味で「許容される」ものでなければならず、薬学的に許容される担体の場合、薬剤で典型的に使用される量において、そのレシピエントに有害なものであってはならない。
【００７７】
本発明の医薬組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、補助剤および賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒトの血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本発明の医薬組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下など）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内など）投与に適した医薬組成物が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書中の式の化合物は、経皮的に（例えば、経皮パッチを用いて）投与される。他の製剤は、好都合なことに単位剤形、例えば、錠剤および徐放性カプセル、およびリポソームに封入して提供され得、薬学分野でよく知られている任意の方法で調製され得る。例えば、Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed.
1985)を参照されたい。
【００７９】
そのような調製方法は、１つまたは複数の副成分を構成する担体などの成分を、投与される分子と混合する工程を含む。一般に、当該組成物は、活性成分を均一かつ密接に液体担体、リポソームまたは微粉化固体担体あるいは両方と混合し、次いで、必要であればその生成物を成形することによって調製される。
【００８０】
特定の好ましい実施形態では、当該化合物は経口投与される。経口投与に適した本発明の組成物は、それぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル、小袋または錠剤などの分離単位として、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、あるいは、リポソームに封入して、かつ巨丸剤として提供され得る。ソフトゼラチンカプセルは、そのような懸濁液を入れるのに有用になり得、化合物の吸収率を有利に上昇させ得る。
【００８１】
錠剤は、場合により１つまたは複数の副成分と共に、圧縮または成型によって製造され得る。圧縮錠は、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮して調製され得る。湿製錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成型して製造され得る。湿製錠は、場合によりコーティングしたり刻み目を入れたりしてもよく、その中の活性成分を徐放または制御放出するように製剤化してもよい。薬学的に活性な成分のそのような徐放または制御放出組成物、例えば、本明細書に記載されているような組成物および当該技術分野で知られている他の化合物の製剤化方法が当該技術分野で知られており、いくつかの取得済米国特許に記載されている。そのうちのいくつかとしては、米国特許第４，３６９，１７２号および第４，８４２，８６６号、ならびにその中で引用されている参考文献が挙げられるが、これらに限定されない。コーティングは、化合物を腸に送達するために使用することができる（例えば、米国特許第６，６３８，５３４号、第５，２１７，７２０号、および第６，５６９，４５７号、第６，４６１，６３１号、第６，５２８，０８０号、第６，８００，６６３号、ならびにその中で引用されている参考文献を参照）。本発明の化合物にとって有用な製剤は、その腸溶性層が酢酸／コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む腸溶性ペレットの形態である。
【００８２】
経口用錠剤の場合、通常使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与にとって有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わせられる。所望であれば、特定の甘味料および／または着香料および／または着色料を添加してもよい。
【００８３】
局所投与に適した組成物としては、着香された主成分中に成分（通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガント）を含むトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性主成分中に活性成分を含む香錠が挙げられる。
【００８４】
非経口投与に適した組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張させる溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が挙げられる。当該製剤は、単位投与または複数回投与容器（例えば、密閉アンプルおよびバイアル）で提供され得、使用直前に注射のために無菌液体担体（例えば、水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件下に貯蔵してもよい。即席の注射溶液および懸濁液を無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【００８５】
そのような注射溶液は、例えば、注射可能な水性または油性無菌懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を用いて、当該技術分野で知られている技術によって製剤化してもよい。注射可能な無菌製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような、非経口的に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の注射可能な無菌溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容可能な賦形剤および溶媒は、マンニトール、水、リンガー液および等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油は、好都合なことに溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノもしくはジグリセリドなどの任意の無菌固定油を用いてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は注射液の調製に有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化された形態も有用である。また、これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでもよい。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体だが直腸温度では液体となるため、直腸で溶けて活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。そのような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与してもよい。そのような組成物は、医薬製剤の業界でよく知られている技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または当該技術分野で知られている他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水溶液として調製してもよい。
【００８８】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所塗布によって容易にアクセス可能な領域または器官に関わる場合には特に有用である。皮膚への局所塗布のために、当該医薬組成物は、担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏と共に製剤化しなければならない。本発明の化合物の局所投与用担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、当該医薬組成物は、担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームと共に製剤化することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の医薬組成物は、直腸坐薬製剤によって、あるいは好適な浣腸製剤の形態で下部腸管に局所塗布してもよい。局所経皮パッチおよびイオン導入投与も本発明に含まれる。
【００８９】
特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物が哺乳類に投与されると、（例えば、経口投与される化合物を血液により容易に吸収させることができるようにすることによって）そのような化合物の生物学的利用能を上昇させるか、あるいは親種に対して、親化合物の生物学的区画（例えば、脳または中枢神経系）への送達を向上させるものである。好ましいプロドラッグとしては、水溶解度または消化管の細胞膜を介する能動輸送を向上させる基が本明細書に記載されている式の構造に付加されている誘導体が挙げられる。例えば、Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988,
31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp
1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30,
451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood
Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook
of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A
Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam,
1996; pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214を参照されたい。
【００９０】
目的部位に投与されるように、対象治療を局所的に行ってもよい。対象組成物を目的の部位に投与するために、注射、カテーテル、外套針、噴出装置(projectile)、プルロニックゲル、ステント、持続的薬物放出ポリマーまたは内部アクセスを提供する他の装置の使用などの様々な技術を使用することができる。
【００９１】
別の実施形態によれば、本発明は、埋め込み型薬物放出装置を含浸させる方法であって、前記薬物放出装置を本発明の化合物または組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。埋め込み型薬物放出装置としては、生分解性ポリマーカプセルまたは薬包、非分解性、拡散性ポリマーカプセルおよび生分解性ポリマーウェーハが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物が治療的に活性となるように前記化合物または前記化合物を含む組成物でコーティグされた埋め込み型医療装置を提供する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明の組成物は、第２の治療薬をさらに含む。第２の治療薬としては、単独で、あるいは本明細書中の式の任意の化合物と併用して投与されると有利な特性を有するか有利な特性を示すことで知られている任意の化合物または治療薬が挙げられる。これらの化合物と有用に組み合わせることができる薬物としては、他のキナーゼ阻害剤および／または上述した疾患および障害を治療するための他の化学療法剤が挙げられる。
【００９４】
そのような薬剤は当該技術誌に詳細に記載されている。好ましくは、第２の治療薬は、がんから選択される疾患または病気の治療または予防に有用な薬剤である。
【００９５】
さらにより好ましくは、本発明の化合物と同時に製剤化される第２の治療薬は、がん、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌異常および神経障害などのＰＩ３Ｋ媒介疾患／障害の治療に有用な薬剤である。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、互いに関連づけられた本発明の化合物および第２の治療薬の別個の剤形を提供する。本明細書で使用される「互いに関連づけられた」という用語は、別個の剤形が一緒に販売および（連続的または同時に互いの２４時間未満以内に）投与されることが意図されていることが容易に明らかになるように、別個の剤形が一緒に梱包されているか、他の方法で互いに取り付けられていることを意味する。
【００９７】
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は有効量で存在する。本明細書で使用される「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与される場合、治療中の疾患の重症度、持続または進行を低下または寛解させるか、治療中の疾患の進行を防止するか、治療中の疾患の寛解を引き起こすか、あるいは、別の治療の予防または治療効果を向上または改善させるのに十分である量を指す。
【００９８】
動物およびヒトに関する投与量の相互関係（体表のミリグラム／平方メートルに基づく）は、Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50: 219に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重から概算してもよい。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537を参照されたい。有効量の本発明の化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。有効な投与量は、当業者によって認識されているように、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、患者の性別、年齢および全体的な健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用などの他の治療法の同時使用の可能性、ならびに治療している医師の判断に応じて異なるであろう。
【００９９】
第２の治療薬を含む医薬組成物では、有効量の第２の治療薬は、その薬剤のみを使用する単剤療法計画で通常利用される投与量の約２０％〜１００％である。好ましくは、有効量は、通常の単剤療法の投与量の約７０％〜１００％である。これらの第２の治療薬の通常の単剤療法の投与量は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and
Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia
2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif.
(2000)を参照されたく、それらの各参考文献の内容全体が参考により本明細書に組み込まれる。
【０１００】
上で参照した第２の治療薬のいくつかは、本発明の化合物と相乗的に作用すると予想される。相乗作用が生じる場合、第２の治療薬および／または本発明の化合物の有効な投与量を単剤療法で必要とされる投与量よりも減少させることができる。これは、本発明の化合物のいずれかの第２の治療薬の有毒な副作用を最小にし、有効性を相乗的に向上させ、投与または使用の容易性を向上させ、かつ／または化合物の調製または製剤化の総費用を低下させるという利点を有する。
【０１０１】
（治療方法）
別の実施形態によれば、本発明は、疾患または障害あるいはその症状（例えば、本明細書に詳述されている疾患または障害あるいはその症状）に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を含む方法を提供する。そのような疾患は当該技術分野でよく知られており、本明細書にも開示されている。
【０１０２】
一態様では、当該治療方法は、ＰＩ３Ｋのうちの１つまたは多くによって媒介される疾患（例えば、ＰＩ−３Ｋδによって媒介される疾患）の治療を含む。好ましい実施形態では、本発明の方法は、Drees et al in Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(5):703-732で論じられているような疾患または病気に罹患しているか罹患しやすい対象を治療するために使用される。そのような疾患または病気としては、がん、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌異常および神経障害が挙げられる。代謝／内分泌異常の例としては、糖尿病および肥満症が挙げられる。
【０１０３】
本化合物を使用して治療することができるがんの例としては、白血病、脳腫瘍、腎臓がん、胃がんならびに皮膚がん、膀胱がん、乳がん、子宮がん、肺がん、結腸がん、前立腺がん、卵巣がんおよび膵臓がんが挙げられる。従って、免疫異常、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌異常または神経障害に罹患しているヒトまたは動物の患者は、上に定義した本発明の化合物の患者への投与を含む方法で治療され得る。当該患者の病気は、それによって改善または寛解され得る。
【０１０４】
本発明の方法によって治療可能な疾患および病気としては、患者における、がん、発作、糖尿病、肝腫、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する病気、免疫不全疾患、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死に関連する病気、トロンビンによる血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫状態、および中枢神経系障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本発明の方法によって治療することができるがんとしては、乳癌(carcinoma)、卵巣癌、子宮頚癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫内癌、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞、口腔(buccal cavity)および咽頭(口腔(oral))癌、口唇癌、舌癌、口腔(mouth)癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸(colonrectum)癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、ホジキン病および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本発明の方法によって治療することができる心血管疾患としては、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および鬱血性心不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本発明の方法によって治療することができる神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、外傷によって生じた神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性および低酸素症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本発明の方法によって治療することができる炎症性疾患としては、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型過敏反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
本明細書に詳述されている方法は、当該対象を特に定められた治療を必要としているものとして特定する方法を含む。対象をそのような治療を必要としているものとして特定することは、対象または医療の専門家の判断であってもよく、主観的（例えば、所見）または客観的（例えば、試験または診断法によって測定可能）であってもよい。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、細胞におけるＰＩ３Ｋの活性を調節する方法であって、細胞を本明細書中の式の１つまたは複数の任意の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【０１１１】
別の実施形態では、上記治療方法は、前記患者に１種または複数の第２の治療薬を同時投与するさらなる工程を含む。第２の治療薬は、本明細書中の兆候にとって有用であると知られている任意の第２の治療薬から選択してもよい。
【０１１２】
本明細書で使用される「同時投与」という用語は、第２の治療薬を、単一の剤形（本発明の化合物および上記第２の治療薬を含む本発明の組成物）の一部として、あるいは別個の複数の剤形として、本発明の化合物と一緒に投与し得ることを意味する。あるいは、さらなる薬剤を、本発明の化合物の投与前、その投与と連続的に、あるいはその投与後に投与してもよい。そのような併用療法では、本発明の化合物および第２の治療薬（１種または複数）の両方が従来の方法で投与される。本発明の化合物および第２の治療薬の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、治療過程中の別の時間に同じ治療薬、任意の他の第２の治療薬または本発明の任意の化合物を前記対象に別々に投与することを除外するものではない。
【０１１３】
有効量のこれらの第２の治療薬は当業者によく知られており、投与のための手引きは、本明細書で参照されている特許および公開特許出願、ならびにWells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and
Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia
2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif.
(2000)、および他の医学書から入手し得る。しかし、第２の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは当業者の範囲に十分に含まれている。
【０１１４】
第２の治療薬が対象に投与される本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態では、第２の治療薬の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量よりも少ない。このようにして、どちらか一方の薬剤の高投与量に関連する望ましくない副作用は最小となり得る。他の潜在的利点（投与計画の改善および／または薬剤費の低下が挙げられるが、これらに限定されない）は当業者には明らかであろう。
【０１１５】
さらに別の態様では、本発明は、薬剤の製造において、対象における上記疾患、障害または症状の治療または予防のために、単一の組成物または別個の剤形として、本明細書中の式（例えば、式ＩＩおよびＩＩＩ）の任意の化合物の単独での使用あるいは１種または複数の上記第２の治療薬との併用を提供する。本発明の別の態様は、対象における本明細書に詳述されている疾患、障害またはその症状の治療または予防に使用される本明細書中の式の化合物である。
【０１１６】
他の態様では、本明細書中の方法は、治療投与に対する対象の応答を監視することをさらに含む方法を含む。そのような監視は、治療計画のマーカーまたは指標として、対象の組織、体液、試験片、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝物質などを周期的にサンプリングすることを含んでもよい。他の方法では、そのような治療に対する適合性の関連マーカーまたは指標を評価することによって、当該対象をそのような治療を必要としているものとして事前に選別または特定する。
【０１１７】
一実施形態では、本発明は、治療の進行を監視する方法を提供する。当該方法は、本明細書に詳述されている疾患またはその症状に罹患しているか罹患しやすい対象における、診断マーカー（マーカー）（例えば、本明細書中の化合物によって調節される、本明細書に詳述されている任意の標的または細胞型）のレベルまたは診断測定値（例えば、スクリーニング、アッセイ）を測定する工程を含み、ここでは、当該対象が疾患またはその症状を治療するのに十分な治療量の本明細書中の化合物が投与されている。当該方法で測定されたマーカーレベルを健康な正常な対照または他の罹患患者におけるマーカーの公知のレベルと比較して当該対象の病態を確定することができる。好ましい実施形態では、当該対象におけるマーカーの第２のレベルを、第１のレベルの決定後のある時点で測定し、その２つのレベルを比較して疾患の経過または当該治療の有効性を監視する。特定の好ましい態様では、本発明による治療開始前に、当該対象におけるマーカーの治療前レベルを測定する。次いで、このマーカーの治療前レベルを、治療開始後に当該対象のマーカーレベルと比較して当該治療の有効性を決定することができる。
【０１１８】
特定の方法の実施形態では、対象におけるマーカーレベルまたはマーカー活性を、少なくとも１回測定する。例えば、同じ患者、別の患者または正常な対象から事前または事後に得られたマーカーレベルの別の測定値とのマーカーレベルの比較は、本発明による治療が所望の効果を有しているか否かを決定するのに有用となり得、それにより、適宜、投与量を調整することができる。マーカーレベルは、当該技術分野で知られているか本明細書に記載されている任意の好適なサンプリング／発現アッセイ法を用いて測定してもよい。好ましくは、最初に組織または体液試料を対象から採取する。好適な試料の例としては、血液、尿、組織、口または頬の細胞、および根を含む毛髪試料が挙げられる。他の好適な試料は当業者に知られている。当該試料中のタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）は、当該技術分野で知られている任意の好適な技術、例えば、酵素免疫測定法、ＥＬＩＳＡ、放射標識／アッセイ法、ブロット／化学発光法、リアルタイムＰＣＲなどを用いて測定することができるが、これらに限定されない。
【０１１９】
本発明は、本明細書に詳述されている疾患、障害またはその症状を含む、疾患、障害またはその症状を治療するために使用されるキットも提供する。これらのキットは、ａ）本明細書中の式（例えば、式ＩＩ）の任意の化合物あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を含む医薬組成物（ここで、前記医薬組成物は容器に入れられている）、およびｂ）本明細書に詳述されている疾患、障害またはその症状を含む、疾患、障害またはその症状を治療するための医薬組成物の使用方法を記載した説明書を含む。
【０１２０】
当該容器は、前記医薬組成物を保持することができる任意の容器または他の密閉されたまたは密閉可能な器であってもよい。例としては、瓶、分割されたまたは複数のチャンバーを有する保持容器(holders bottles)（ここで、各区画またはチャンバーは、単回投与量の前記組成物を含む）、分割されたホイルパケット（ここで、各区画は、単回投与量の前記組成物を含む）、または単回投与量の前記組成物を分注するディスペンサーが挙げられる。当該容器は、薬学的に許容される材料、例えば、紙または段ボール箱で作製された当該技術分野で知られている任意の従来の形状または形態、ガラス製もしくはプラスチック製瓶または広口瓶、（例えば、異なる容器に移すために錠剤の「リフィル」を保持するための）再密閉可能な袋、あるいは治療スケジュールに従ってパックを押し出すための個々の投与量を含むブリスターパックとすることができる。用いられる容器は、収容される正確な剤形によって決定することができ、例えば、従来の段ボール箱は、液体懸濁液を保持するために一般に使用されることはない。単回投与製剤を市販するために、一つの梱包に２つ以上の容器を一緒に入れて使用することも可能である。例えば、錠剤を、瓶に収容し、次いでこれを箱の中に入れてもよい。好ましくは、当該容器は、ブリスターパックである。
【０１２１】
当該キットは、医師、薬剤師または対象のための情報および／または説明書をさらに含んでもよい。そのような記憶を補助するものとしては、投与計画の日数に対応する投与量を含む各チャンバーまたは区画上に印刷された数（そのように指定された錠剤またはカプセルを摂取しなければならない）、各チャンバーまたは区画上に印刷された一週間の曜日、あるいは同じ種類の情報を含むカードが挙げられる。
【０１２２】
本明細書で引用される全て参考文献は、印刷物、電子媒体、コンピュータ可読記憶媒体または他の形態のいずれであるかに関わらず、その内容全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれ、例としては、要約書、記事、定期刊行物、出版物、教材、論文、技術データシート、インターネットウェブサイト、データベース、特許、特許出願および特許公開公表が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１２３】
１−（２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル）−３−（フェニルメトキシ）ベンゼン（Ａ）の合成
【化１５】
2011527342.tif 000019
工程１：Ａ１（７５６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷浴下でＮａＨ（１６０ｍｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、Ａ２（８００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させてＤＭＦを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）で精製してＡ３（９３４ｍｇ、収率７３％）を得た。
工程２：Ａ３（９３４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＡ４（９０５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１６９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素で３回脱気した後、１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１６：１）で精製してＡ５（６０４ｍｇ、収率４４％）を得た。
工程３：Ａ５のモルホリン（１０ｍＬ）溶液を８０℃で１時間加熱し、真空蒸発させて、粗製のＡ６を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程４：上で得られたＡ６および６ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）のエタノール（２０ｍＬ）混合溶液を６時間加熱還流した後、蒸発させた。残渣を２０ｍＬのＥＡに懸濁させ、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２、１０％メタノール）で精製して粗製のＡ（５３４、約１００％）を得た。
【０１２４】
実施例１：３−（２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル）フェノール（１）
【化１６】
2011527342.tif 000020
工程１：化合物Ａ（４５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。この混合物を窒素で３回脱気し、水素雰囲気下で一晩水素化した。濾過によってＰｄ／Ｃを除去した後、反応物を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して１（２６ｍｇ、７５％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.73-3.76 (m, 8H),
6.89-6.92 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 9.59 (s, 1H).
LC-MS [M+H]+: 298.0.
【０１２５】
実施例２：３−［９−（２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル］フェノール（２）
【化１７】
2011527342.tif 000021
工程１：Ａ（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタン−１−オール（３２ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）混合溶液をマイクロ波条件下１２０℃で５時間加熱した。固体を濾別し、濾液を真空蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して２ａ（４２ｍｇ、７６％）を得た。
工程２：２ａ〜２の手順は、Ａ〜１の手順と同様であり、これにより、２（２８ｍｇ、８４％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.13-3.81 (m, 10H), 4.17-4.20 (t,
2H), 4.99-5.02 (t, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 7.30-7.36 (t, 1H), 8.19 (s, 1H),
8.22-8.27 (m, 2H), 9.62 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 342.0.
【０１２６】
実施例３：３−（９−メチル−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル）フェノール（３）
【化１８】
2011527342.tif 000022
工程１：Ａ〜３ａの手順は、Ａ〜２ａの手順と同様であり、これにより、３ａ（１６．２ｍｇ、３１．３％）を得た。
工程２：３ａ〜３の手順は、Ａ〜１の手順と同様であり、これにより、３（４．９ｍｇ、３９．４％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.31 (s, 3H), 3.73-3.75 (m, 4H),
3.81-3.84 (m, 4H), 6.89-6.93 (m, 1H), 7.30-7.36 (t, 1H), 8.20 (s, 1H),
8.23-8.27 (m, 2H), 9.58 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 312.0.
【０１２７】
実施例４：３−［９−（２−メトキシエチル）−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル］フェノール
【化１９】
2011527342.tif 000023
工程１：４ａ〜４ｂの手順は、Ａ〜２ａの手順と同様であり、これにより、４ｂ（１３４ｍｇ、２０．５％）を得た。
工程２：４ｂ〜４ｅの手順は、Ａ３〜Ａ６の手順と同様であった。粗製の４ｅをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程４：４ｅ〜４の手順は、Ａ〜１の手順と同様であり、これにより、４（５．５ｍｇ、４ｄから５７％）を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=3.35 (s, 3H), 3.70-3.74 (t, 2H),
3.81-3.84 (m, 4H), 3.91-3.94 (m, 4H), 4.28-4.32 (t, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H),
7.35-7.40 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.19-8.24 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:
356.0.
【０１２８】
実施例５：３−［２−モルホリン−４−イル−９−（２−モルホリン−４−イルエチル）プリン−６−イル］フェノール
【化２０】
2011527342.tif 000024
４ａ〜５の手順は、４ａ〜４の手順と同様であった（４ａからの収率６．５％）。1H- NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.51-2.55 (m, 4H),
2.77-2.81 (t, 2H), 3.61-3.71 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.90-3.93 (m, 4H),
4.22-4.26 (t, 2H), 5.82 (brs, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.36-7.41 (t, 1H), 7.94
(s, 1H), 8.23-8.30 (m, 2H). LC-MS [M+H]+: 411.1.
【０１２９】
実施例６：３−［２−モルホリン−４−イル−９−（３−ピリジルメチル）プリン−６−イル］フェノール
【化２１】
2011527342.tif 000025
４ａ〜６の手順は、４ａ〜４の手順と同様であり、これにより、６（４ａからの収率２．１％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO): δ=3.71-3.82 (m, 8H), 5.41 (s, 2H), 6.87-6.93 (m,
1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 2H), 8.41 (s, 1H),
8.50- 8.52 (m, 1H), 8.70-8.71(m, 1H), 9.59 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:
389.0.
【０１３０】
実施例７：｛５−［９−（２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド
【化２２】
2011527342.tif 000026
工程１：Ａ３〜７ｃの手順は、Ａ３〜Ａ６の手順と同様であり、これにより、７ｃ（１１４ｍｇ、全収率１６％）を得た。
工程２：７ｃ（１１４ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（４１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した後、２ＮのＨＣｌによってｐＨが＝４になるまで酸性にした。水相をＤＣＭで抽出した。一緒にした抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗製の７ｄ（１２２ｍｇ）を得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３：粗製の７ｄ（１２２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合溶液を室温で０．５時間撹拌した後、塩酸メチルアミン（２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で精製して７ｅ（１００ｍｇ、Ａ３から１４％）を得た。
工程４：７ｅ〜７ｆの手順は、Ａ６〜Ａの手順と同様であり、これにより、粗製の７ｆ（８７ｍｇ、約１００％）を得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
工程５：７ｆ〜７の手順は、Ａ〜２ａの手順と同様であり、これにより、７（１９．２ｍｇ、７ｆから１９．６％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.86 (d, 3H), 3.72-3.85 (m, 10H),
4.21 (t, 2H), 5.00 (t, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.84-8.86 (m, 1H),
9.15-9.18 (m, 1H), 9.93-9.94 (m, 1H). LC-MS [M+H]+: 384.5.
【０１３１】
実施例８：２−｛２−モルホリン−４−イル−６−［１−ベンジルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］プリン−９−イル｝エタン−１−オール
【化２３】
2011527342.tif 000027
工程１：Ａ３〜８ｄの手順は、Ａ３〜Ａの手順と同様であり、これにより、８ｄ（１０２ｍｇ、２８．３％）を得た。
工程２：８ｄ〜８の手順は、Ａ〜２ａの手順と同様であり、これにより、８（３５ｍｇ、６３．６％）を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=3.83-3.92 (m, 8H), 4.05
(t, 2H), 4.32 (t, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.22-7.31 (m, 5H), 7.81 (s,
1H), 9.39 (d, 1H), 9.68 (d, 1H). LC-MS [M+H]+:456.1.
【０１３２】
実施例９：２−［６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２４】
2011527342.tif 000028
工程１：Ａ〜９ｂの手順は、Ａ１〜Ａ３の手順と同様であり、これにより、粗製の９ｂを得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２：９ｂ〜９ｄの手順は、７ｃ〜７ｅの手順と同様であり、これにより、９ｄ（４４ｍｇ、Ａから６１．３％）を得た。
工程３：９ｄ〜９の手順は、Ａ〜１の手順と同様であり、これにより、９（１４ｍｇ、４０％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.64 (d, 3H), 3.72-3.80 (m, 8H),
4.80 (s, 2H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.18-8.26 (m, 4H), 9.60 (s, 1H).
LC-MS [M+H]+:369.0.
【０１３３】
実施例１０：１−｛２−［６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］エチル｝−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【化２５】
2011527342.tif 000029
工程１：Ａ〜１０ｂの手順は、Ａ１〜Ａ３の手順と同様であり、これにより、１０ｂ（１．７４ｇ、６７．４％）を得た。
工程２：１０ｂ〜１０ｄの手順は、Ａ３〜Ａ６の手順と同様であり、これにより、１０ｄ（１．０９ｇ、１０ｂから３７％）を得た。
工程３：１０ｄ（４９８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）懸濁液に、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２．５Ｎ、１０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させて１０ｅ（５６１ｍｇ）を得た。
工程４：１０ｅ（５６１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０４ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）混合溶液に、氷浴下でＭｓＣｌ（１１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、蒸発させた。残渣をメタノールで粉砕し、濾過して１０ｆ（５４０ｍｇ）を得た。
工程５：１０ｆ〜１０の手順は、Ａ〜１の手順と同様であり、これにより、１０（２３７ｍｇ、１０ｄからの全体収率５８．７％）を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.63-2.66 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.85
(t, 2H), 3.17-3.21 (m, 4H), 3.82-3.93 (m, 8H), 4.25 (t, 2H), 5.12(s, 1H),
6.99-7.00 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.22-8.23 (m, 1H), 8.33 (d, 1H).
LC-MS [M+H]+:488.1.
【０１３４】
実施例１１：５−［２−モルホリン−４−イル−９−（２−ピペラジニルエチル）プリン−６−イル］ピリミジン−２−イルアミン
【化２６】
2011527342.tif 000030
工程１：トルエン（４．５ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を含有する、１０ｂ（４０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１１ａ（２２１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合溶媒溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素で３回脱気した後、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：メタノール＝２０：１）で精製して１１ｂ（１８６ｍｇ、収率４０．５％）を得た。
工程２：１１ｂ〜１１の手順は、１０ｃ〜１０ｅの手順と同様であり、これにより、１１（１５１ｍｇ、１１ｂから７７．２％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.43-3.82 (m, 19H), 4.60 (t, 2H),
8.37 (s, 1H), 9.59(s, 2H), 9.85 (brs, 2H). LC-MS [M+H]+:411.2.
【０１３５】
実施例１２：１−｛２−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］エチル｝−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【化２７】
2011527342.tif 000031
１１〜１２の手順は、１０ｅ〜１０ｆの手順と同様であり、これにより、１２（３１ｍｇ、４０％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.51-2.58 (m, 4H), 2.76-2.80 (m,
2H), 2.84 (s, 3H), 3.04 (t, 4H), 3.71-3.78 (m, 8H), 4.25 (t, 2H), 7.28 (s, 2H),
8.21 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:489.1.
【０１３６】
実施例１３：（４−｛２−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］エチル｝ピペラジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド
【化２８】
2011527342.tif 000032
１１（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、次いで１３ａ（１３．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をメタノールで粉砕し、濾過して１３（５１ｍｇ、８６％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.45-2.50 (m, 4H), 2.69 (s, 6H),
2.70-2.74 (m, 2H), 3.03 (t, 4H), 3.71-3.78 (m, 8H), 4.24 (t, 2H), 7.28 (s, 2H),
8.21 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:482.2.
【０１３７】
実施例１４：６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−９−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
【化２９】
2011527342.tif 000033
工程１：１４ａ（５９９ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷浴下でＮａＨ（１４３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、１０ｂ（１．４３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させてＤＭＦを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して１４ｂ（１．１３ｇ、収率５９．５％）を得た。
工程２：１４ｂ〜１４ｂの手順は、１０ｃ〜１０ｆの手順と同様であり、これにより、１４（３０５ｍｇ、１４ｂから７８．１％）を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.67 (t, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.88 (t,
2H), 3.22 (t, 4H), 3.80-3.90 (m, 8H), 4.29 (t, 2H), 7.27-7.63 (m, 3H),
7.74-7.77 (m, 1H), 7.91-7.94 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:562.1
【０１３８】
実施例１５：５−［２−モルホリン−４−イル−９−（３−ピペラジニルプロピル）プリン−６−イル］ピリミジン−２−イルアミン
【化３０】
2011527342.tif 000034
工程１：Ａ１〜１５ｂの手順は、Ａ１〜１０ｂの手順と同様であり、これにより、１５ｂ（１．５２ｇ、５８％）を得た。
工程２：１５ｂ〜１５の手順は、１０ｂ〜１０ｅの手順と同様であり、これにより、１５（４０６ｍｇ、１５ｃから８２．７％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.34-2.40 (m, 2H),
3.06-3.48 (m, 10H), 3.72-3.82 (m, 10H), 4.27 (t, 2H), 8.34 (s, 1H), 9.59 (s,
2H), 9.80 (brs, 2H). LC-MS [M+H]+:425.2.
【０１３９】
実施例１６：１−｛３−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］プロピル｝−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【化３１】
2011527342.tif 000035
１５〜１６の手順は、１０ｅ〜１０ｆの手順と同様であり、これにより、１６（４３ｍｇ、７２％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.96-2.03 (m, 2H), 2.32 (t, 2H),
2.43 (t, 4H), 2.82 (s, 3H), 3.03 (t, 4H), 3.71-3.78 (m, 8H), 4.17 (t, 2H), 7.28
(s, 2H), 8.20 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:503.2.
【０１４０】
実施例１７：（４−｛３−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］プロピル｝ピペラジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド
【化３２】
2011527342.tif 000036
１５〜１７の手順は、１１〜１３の手順と同様であり、これにより、１７（４６ｍｇ、７８％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.96-2.00 (m, 2H), 2.26-2.32 (m,
6H), 2.71 (s, 6H), 3.06 (t, 4H), 3.71-3.79 (m, 8H), 4.17 (t, 2H), 7.28 (s, 2H),
8.20 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+: 496.2.
【０１４１】
実施例１８：１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］−２−エチルプロパン−２−オール
【化３３】
2011527342.tif 000037
工程１：Ａ１〜１８ｂの手順は、Ａ１〜Ａ３の手順と同様であり、これにより、１８ｂ（８．７７ｇ、５８．５％）を得た。
工程２：Ｍｇ（３．５ｇ、０．１４６ｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）混合溶液に、ＣＨ３ＢｒのＴＨＦ（４．５６Ｍ、２ｍＬ）溶液を加熱下で滴下して反応物を僅かに還流し続けた。その添加後、この混合物をさらに２時間加熱還流し、室温まで冷却し、これを撹拌および冷却（氷浴）した１８ｂ（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。一緒にした抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）で精製して１８ｃ（４９０ｍｇ、３４．５％）を得た。
工程３：１８ｃ〜１８の手順は、実施例１１の１０ｂ〜１１ｃの手順と同様であり、これにより、１８（９４ｍｇ、１３．４％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1 .10 (s, 6H), 3.70-3.78 (m, 8H),
4.03 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 9.53 (s, 2H). LC-MS
[M+H]+:371.1.
【０１４２】
実施例１９：５−［２−モルホリン−４−イル−９−（２−フェニルエチル）プリン−６−イル］ピリミジン−２−イルアミン
【化３４】
2011527342.tif 000038
Ａ１〜１９の手順は、実施例１５のＡ１〜１５ｄの手順と同様であり、これにより、１９（１０４ｍｇ、８．７％）を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=3.17 (t, 2H), 3.83-3.93 (m, 8H), 4.36
(t, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 9.61
(s, 2H). LC-MS [M+H]+:403.2.
【０１４３】
実施例２０：１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール
【化３５】
2011527342.tif 000039
工程１：Ａ１〜２０の手順は、実施例１５のＡ１〜１５ｄの手順と同様であり、これにより、２０（６４ｍｇ、２０ｂから％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.31-2.44 (m, 6H), 3.55 (t, 4H),
3.71-3.76 (m, 8H), 3.96-4.05 (m, 2H), 4.31-4.36 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 7.28 (s,
2H), 8.12 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:442.2.
【０１４４】
実施例２１：２−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］−１−フェニルエタン−１−オール
【化３６】
2011527342.tif 000040
工程１：Ａ１〜２１ｂの手順は、Ａ〜２ａの手順と同様であり、これにより、２１ｂ（３８０ｍｇ、４１％）を得た。
工程２：２１ｂ（３８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、氷浴で冷却したＮａＢＨ４（４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、濃塩酸でクエンチして、ｐＨ＝７〜８にした。過剰な溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：５）で精製して２１ｃ（２００ｍｇ、収率５２％）を得た。
工程３：２１ｃ〜２１の手順は、１０ｂ〜１１ｃの手順と同様であり、これにより、２１（６２ｍｇ、２１ｃから２３％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.68-3.77 (m, 8H), 4.24-4.27 (m,
2H), 5.02-5.05 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 7.26-7.38 (m, 7H), 8.08 (s, 1H), 9.51 (s,
2H). LC-MS [M+H]+:419.1.
【０１４５】
実施例２２：４−｛２−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］エチル｝フェニル−４−メチルピペラジニルケトン
【化３７】
2011527342.tif 000041
工程１：Ａ１〜２２ｄの手順は、Ａ１〜１５ｄの手順と同様であり、これにより、２２ｄ（１４０ｍｇ、３６％）を得た。
工程２：２２ｄ〜２２の手順は、７ｃ〜７ｅの手順と同様であり、これにより、２２（４８ｍｇ、２２ｄから３０％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.15 (s, 3H), 2.21-2.28 (m, 4H),
3.19 (t, 4H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 8H), 4.40 (t, 2H), 7.22-7.28 (m,
6H), 8.08 (s, 1H), 9.49 (s, 2H). LC-MS [M+H]+: 529.3.
【０１４６】
実施例２３：２−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］エタン−１−オール
【化３８】
2011527342.tif 000042
工程１：Ａ１（５．６７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２３ａ（２．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）混合溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した後、氷浴下でＤＩＡＤ（９．０９ｇ、４５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を２日間にわたって室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ＝１：１：０．４）で精製して２３ｂ（５．０５ｇ、収率７２％）を得た。
工程２：２３ｂ（３．５０ｇ、１５ｍｍｏｌ）および１１ａ（３．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）／水（５０ｍＬ）混合溶媒溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３．１８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素で３回脱気した後、６０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝６：１）で精製して２３ｃ（２．４１ｇ、収率５５％）を得た。
工程３：２３ｃ〜２３の手順は、Ａ５〜Ａ６の手順と同様であり、これにより、２３（１．７５ｇ、６２％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.71-3.77 (m, 10H),
4.16 (t, 2H), 4.98 (t, 1H), 7.28 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS
[M+H]+:343.1.
【０１４７】
実施例２４：２−（２−モルホリン−４−イル−６−ピラゾール−４−イルプリン−９−イル）エタン−１−オール
【化３９】
2011527342.tif 000043
２３ｂ〜２４の手順は、１０ｂ〜１１ｃの手順と同様であり、これにより、２４（２１ｍｇ、６．７％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.69-3.79 (m, 10H), 4.15 (t, 2H),
4.97 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 13.28 (s, 1H). LC-MS
[M+H]+:316.1.
【０１４８】
実施例２５：２−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル）エタン−１−オール
【化４０】
2011527342.tif 000044
２３ｂ〜２５の手順は、１０ｂ〜１１ｃの手順と同様であり、これにより、２５（４４ｍｇ、１３％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.78-3.86 (m, 10H), 4.22 (t, 2H),
5.00-5.01 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80
(d, 1H), 13.28 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:366.1.
【０１４９】
実施例２６：２−（２−モルホリン−４−イル−６−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルプリン−９−イル）エタン−１−オール
【化４１】
2011527342.tif 000045
２３ｂ〜２６の手順は、１０ｂ〜１１ｃの手順と同様であり、これにより、（７０ｍｇ、２８％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.73-3.86 (m, 10H), 4.20 (t, 2H),
5.01 (t, 1H), 6.62-6.64 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.35 (d, 1H), 9.68
(d, 1H), 11.91 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:366.1.
【０１５０】
実施例２７：２−［６−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］エタン−１−オール
【化４２】
2011527342.tif 000046
２３ｂ〜２７の手順は、１０ｂ〜１１ｃの手順と同様であり、これにより、２７（３０ｍｇ、９．８％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.54 (s, 3H),
3.71-3.80 (m, 10H), 4.17 (t, 2H), 4.98 (md, 1H), 6.99 (s, 2H), 8.12 (s, 1H),
8.92 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:357.1.
【０１５１】
実施例２８：２−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンズイミダゾール−１−イル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝エタン−１−オール
【化４３】
2011527342.tif 000047
工程１：２３ｂ〜２８ｂの手順は、１０ｂ〜１４ｂの手順と同様であり、これにより、２８ｂ（４７ｍｇ、１３％）を得た。
工程２：２８ｂ〜２８の手順は、Ａ５〜Ａ６の手順と同様であり、これにより、２８（５２ｍｇ、９８％）を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=3.80 (brs, 1H), 3.84-3.87 (m, 8H),
4.08 (t, 2H), 4.34 (t, 2H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.88-7.92 (m,
2H). LC-MS [M+H]+:416.1.
【０１５２】
実施例２９：２−［６−（２−メチルベンズイミダゾリル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］エタン−１−オール
【化４４】
2011527342.tif 000048
工程１：２３ｂ（２．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）懸濁液に、Ａｃ２Ｏ（１．５３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、ｐＨ＝８〜９になるまで飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗製の２９ａ（２．９０ｇ）を得た。
工程２：２９ａ〜２９ｄの手順は、１０ｂ〜１４ｃの手順と同様であり、これにより、２９ｄ（４４ｍｇ、１０．４％）を得た。
工程３：２９ｄ（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を添加した。水層をＤＣＭ／メタノール（１０：１）で抽出した。一緒にした抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣで精製して２９（３９．５ｍｇ、約１００％）を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.78 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 8H), 4.09
(t, 2H), 4.35 (t, 2H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.85 (s,
1H). LC-MS [M+H]+:380.1.
【０１５３】
実施例３０：（エチルアミノ）−Ｎ−｛４−［９−（２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル］フェニル｝カルボキサミド
【化４５】
2011527342.tif 000049
工程１：２９ａ〜３０ｃの手順は、１０ｂ〜１１ｃの手順と同様であり、これにより、３０ｃ（１７８ｍｇ、１１．５％）を得た。
工程２：３０ｃ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、次いで、３０ｄ（１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２日間撹拌した後、蒸発させた。残渣を水に溶解し、ＤＣＭで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して３０ｅ（１７．６ｍｇ、３４％）を得た。
工程３：３０ｅ〜３０の手順は、２９ｄ〜２９の手順と同様であった。これにより、３０（３ｍｇ、１８．７％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.07 (t, 3H), 3.08-3.15 (m, 2H),
3.72-3.80 (m, 10H), 4.17 (t, 2H), 4.98-4.99 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 7.56 (d,
2H), 8.14 (s, 1H), 8.70 (d, 2H), 8.77 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:412.1.
【０１５４】
実施例３１：２−［６−（４−アミノフェニル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］エタン−１−オール
【化４６】
2011527342.tif 000050
３０ｃ〜３１の手順は、２９ｄ〜２９の手順と同様であり、これにより、３０（１２０ｍｇ、１００％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.72-3.77 (m, 10H), 4.15 (t, 2H),
4.98 (t, 1H), 5.72 (s, 2H), 6.66 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.58 (d, 2H). LC-MS
[M+H]+:341.1.
【０１５５】
実施例３２：５−（９−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル）ピリミジン−２−イルアミン
【化４７】
2011527342.tif 000051
Ａ１〜３２の手順は、Ａ１〜２３の手順と同様であり、これにより、３２（１．２ｇ、１９％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.93-1.98 (m, 2H),
2.18-2.24 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 8H), 3.98-4.03 (m, 2H),
4.56-4.64 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:383.2.
【０１５６】
実施例３３：３−（９−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル）フェノール
【化４８】
2011527342.tif 000052
工程１：３２ｂ〜３３ｂの手順は、Ａ３〜Ａ６の手順と同様であり、これにより、３３ｂ（３９１ｍｇ、２７．７％）を得た。
工程２：３３ｂ〜３３ｃの手順は、Ａ〜１の手順と同様であり、これにより、３３ｃ（２７０ｍｇ、８６％）を得た。
工程３：３３ｃ（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）懸濁液に、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を５時間撹拌した後、蒸発させて３３（２９８ｍｇ）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.96-2.00 (m, 2H), 2.17-2.28 (m,
2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 8H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.55-4.66 (m,
1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.44 (s, 1H).
LC-MS [M+H]+: 382.1.
【０１５７】
実施例３４：［３−（９−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル）フェニル］メタン−１−オール
【化４９】
2011527342.tif 000053
３２ｂ〜３４の手順は、２３ｂ〜２３の手順と同様であり、これにより、３４（１５８ｍｇ、５０％）を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.07-2.12 (m,
2H), 2.18-2.28 (m, 3H), 3.57-3.66 (m, 2H), 3.83-3.95 (m, 8H), 4.14-4.19 (m,
2H), 4.55-4.63 (m, 1H), 4.82 (d, 2H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.84 (s, 1H),
8.62-8.65 (m, 1H), 8.68 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 396.1.
【０１５８】
実施例３５：５−（９−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル）−４−メチルピリミジン−２−イルアミン
【化５０】
2011527342.tif 000054
３２ｂ〜３５の手順は、２３ｂ〜２３の手順と同様であり、これにより、３５（３３ｍｇ、８．４％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.93-1.98 (m, 2H), 2.16-2.27 (m,
2H), 2.53 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.72-3.73 (m, 8H), 3.98-4.03 (m, 2H),
4.58-4.59 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.91(s, 1H). LC-MS [M+H]+:
397.2.
【０１５９】
実施例３６：５−（９−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル）−２−ピリジルアミン
【化５１】
2011527342.tif 000055
工程１：３２ｂ〜３６ｃの手順は、２３ｂ〜２３の手順と同様であり、これにより、３６ｃ（２１０ｍｇ、４９％）を得た。
工程２：３６ｃ（２０９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ／メタノール（１０：１）で数回抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して３６（１３５ｍｇ、８１％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.94-1.98 (m, 2H), 2.15-2.28 (m,
2H), 3.49 (t, 2H), 3.72-3.81 (m, 8H), 3.98-4.03 (m, 2H), 4.58-4.66 (m, 1H),
6.97 (brs, 3H), 7.18 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.63(brs, 1H), 9.02 (d, 1H), 9.34
(d, 1H). LC-MS [M+H]+: 382.2.
【０１６０】
実施例３７：５−（９−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５２】
2011527342.tif 000056
工程１：３２ｂ〜３７ｃの手順は、２３ｂ〜２３の手順と同様であり、これにより、３７ｃ（２０９ｍｇ、３９．６％）を得た。
工程２：３７ｃ〜３７の手順は、１０ｄ〜１０ｅの手順と同様であり、これにより、３７（１３５ｍｇ、８１％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.93-1.98 (m, 2H), 2.13-2.26 (m,
2H), 3.51 (t, 2H), 3.65-3.75 (m, 8H), 3.98-4.03 (m, 2H), 4.55-4.63 (m, 1H),
6.61 (s, 2H), 7.13 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.00 (brs, 1H), 9.81(s, 1H). LC-MS
[M+H]+: 398.2.
【０１６１】
実施例３８：５−（９−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル）ピリジン−３−オール
【化５３】
2011527342.tif 000057
工程１：３２ｂ〜３８ｃの手順は、２３ｂ〜２３の手順と同様であり、これにより、３８ｃ（３０ｍｇ、２１．７％）を得た。
工程１：３８ｃ〜３８の手順は、Ａ〜１の手順と同様であり、これにより、３８（２３ｍｇ、９３．８％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.94-1.97 (m, 2H), 2.15-2.26 (m,
2H), 3.50 (t, 2H), 3.71-3.79 (m, 8H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.56-4.64 (m, 1H),
8.28 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 9.34 (d, 1H), 10.37(brs, 1H).
LC-MS [M+H]+: 383.2.
【０１６２】
実施例３９：５−（２−モルホリン−４−イル−９−オキソラン−３−イルプリン−６−イル）ピリミジン−２−イルアミン
【化５４】
2011527342.tif 000058
Ａ１〜３９の手順は、Ａ１〜２３の手順と同様であり、これにより、３９（１６４ｍｇ、７．４％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.27-2.32 (m, 1H), 2.45-2.52 (m,
1H), 3.69-3.79 (m, 8H), 3.84-4.16 (m, 4H), 5.14-5.18 (m, 1H), 7.29 (s, 2H),
8.20 (s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:369.1.
【０１６３】
実施例４０：４−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５５】
2011527342.tif 000059
Ａ１〜４０の手順は、Ａ１〜２３の手順と同様であり、これにより、４０（８．２１ｇ、２３．４％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.43 (s, 9H),
1.95-2.08 (m, 4H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.67-3.77 (m, 8H), 4.06-4.13 (m, 2H),
4.50-4.58 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:482.2.
【０１６４】
実施例４１：５−（２−モルホリン−４−イル−９−（４−ピペリジル）プリン−６−イル）ピリミジン−２−イルアミン
【化５６】
2011527342.tif 000060
４０〜４１の手順は、１０ｄ〜１０ｅの手順と同様であり、これにより、４１（８．６６ｇ）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.16-2.20 (m, 2H), 2.43-2.55 (m,
2H), 3.04-3.16 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 8H), 4.64-4.71 (m,
1H), 8.26 (s, 1H), 9.04-9.22 (m, 2H), 9.58 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:382.2.
【０１６５】
実施例４２：４−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］−１−（メチルスルホニル）ピペリジン
【化５７】
2011527342.tif 000061
４１〜４２の手順は、１０ｅ〜１０ｆの手順と同様であり、これにより、４２（４４．８ｍｇ、５８．９％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):
δ=2.08-2.25 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 10H),
4.49-4.55 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 9.5 1(s, 2H). LC-MS [M+H]+:460.5.
【０１６６】
実施例４３：｛４−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］ピペリジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド
【化５８】
2011527342.tif 000062
４１〜４３の手順は、１１〜１３の手順と同様であり、これにより、４３（３８．９ｍｇ、６８．８％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.98-2.03 (m, 4H), 2.72 (s, 6H),
2.86-2.94 (m, 2H), 3.69-3.78 (m, 10H), 4.48-4.56 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 8.32
(s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:453.4.
【０１６７】
実施例４４：４−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］ピペリジル４−メチルピペラジニルケトン
【化５９】
2011527342.tif 000063
工程１：４１〜４４ｂの手順は、１１〜１３の手順と同様であり、これにより、４４ｂ（９９０ｍｇ、８２％）を得た。
工程２：４４ｂ〜４４の手順は、３３ｃ〜３３の手順と同様であり、これにより、４４（１．２ｇ）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.98-2.16 (m, 4H),
2.75 (d, 3H), 2.97-3.05 (m, 4H), 3.26-3.37 (m, 4H), 3.62-3.80 (m, 12H),
4.58-4.59 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.64 (s, 2H), 11.41 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+:508.2.
【０１６８】
実施例４５：２−｛４−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］ピペリジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド
【化６０】
2011527342.tif 000064
４１〜４５の手順は、１１〜１３の手順と同様であり、これにより、４５（２６０ｍｇ、２７％）を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.18-2.27 (m, 4H),
2.86-2.96 (m, 4H), 3.05 (d, 3H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 8H),
4.58-4.65 (m, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 9.62 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:481.2.
【０１６９】
実施例４６：２−｛４−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］ピペリジル｝エタン−１−オール
【化６１】
2011527342.tif 000065
工程１：４１〜４６ｂの手順は、Ａ〜２ａの手順と同様であり、これにより、４６ｂ（１７０ｍｇ、７１％）を得た。
工程２：４６ｂ〜４６の手順は、３３ｃ〜３３の手順と同様であり、これにより、４６（２０３ｍｇ）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.22-2.27 (m, 2H),
2.64-2.76 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 3H), 3.43-3.45 (m, 1H), 3.71-3.89 (m, 14H),
8.28 (s, 1H), 9.61 (s, 2H), 10.75 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+:426.2.
【０１７０】
実施例４７：２−｛４−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］ピペリジル｝−１−（メチルスルホニル）エタン
【化６２】
2011527342.tif 000066
工程１：４１〜４７ｂの手順は、Ａ〜２ａの手順と同様であり、これにより、４７ｂ（２２７ｍｇ、５７％）を得た。
工程２：４７ｂ〜４６の手順は、３３ｃ〜３３の手順と同様であり、これにより、４７（２５０ｍｇ）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.25-2.28 (m, 2H), 2.64-2.76 (m,
2H), 3.14 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.69-3.85 (m, 12H),
4.59-4.67 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.56 (s, 2H), 11.47 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+:488.2.
【０１７１】
実施例４８：５−｛９−［１−（２−メトキシエチル）（４−ピペリジル）］−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル｝ピリミジン−２−イルアミン
【化６３】
2011527342.tif 000067
４１〜４８の手順は、Ａ〜２ａの手順と同様であり、これにより、４８（５７ｍｇ、１６％）を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=2.12-2.26 (m, 6H), 2.66 (t, 2H),
3.14-3.17 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.81-3.91 (m, 8H), 4.37-4.44 (m,
1H), 5.37 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 9.62 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:440.2.
【０１７２】
実施例４９：５−［９−（１−シクロペンチル（４−ピペリジル））−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル］ピリミジン−２−イルアミン
【化６４】
2011527342.tif 000068
４１〜４９の手順は、Ａ〜２ａの手順と同様であり、これにより、４９（２２ｍｇ、３０％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.58-1.74 (m, 6H), 1.99-2.10 (m,
2H), 2.35-2.37 (m, 4H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.54-3.82 (m, 12H), 4.65-4.70 (m,
1H), 7.31 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:450.2.
【０１７３】
実施例５０：５−｛２−モルホリン−４−イル−９−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）（４−ピペリジル）］プリン−６−イル｝ピリミジン−２−イルアミン
【化６５】
2011527342.tif 000069
４１（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５０ａ（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）混合溶液をマイクロ波条件下１５０℃で１時間加熱した。固体を濾別し、濾液を真空蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して５０（１．５ｍｇ、２．３％）を得た。
【０１７４】
実施例５１：５−｛２−モルホリン−４−イル−９−［１−（３−ピリジルメチル）（４−ピペリジル）］プリン−６−イル｝ピリミジン−２−イルアミン
【化６６】
2011527342.tif 000070
４１〜５１の手順は、Ａ〜２ａの手順と同様であり、これにより、５１（１４ｍｇ、２１％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.99-2.23 (m, 6H), 2.89-2.99 (m,
2H), 3.59 (s, 2H), 3.65-3.76 (m, 8H), 4.31-4.35 (m, 1H), 7.29 (s, 2H),
7.36-7.40 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.48-8.53 (m, 2H), 9.51 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:473.2.
【０１７５】
実施例５２：１−｛４−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］ピペリジル｝−２−ヒドロキシエタン−１−オン
【化６７】
2011527342.tif 000071
工程１：４１〜５２ｂの手順は、１１〜１３の手順と同様であり、これにより、５２ｂ（３６ｍｇ、５４％）を得た。
工程２：５２ｂ〜５２の手順は、７ｃ〜７ｄの手順と同様であり、これにより、５２（３２ｍｇ、９７％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.96-2.03 (m, 4H), 2.77-2.86 (m,
1H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 10H), 4.14-4.16 (m, 2H), 4.57-4.65 (m,
3H), 7.29 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:440.1.
【０１７６】
実施例５３：５−［９−（１−エチル（４−ピペリジル））−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル］ピリミジン−２−イルアミン
【化６８】
2011527342.tif 000072
４１（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド水溶液（４０％、３６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ））およびＥｔ３Ｎ（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を室温で数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：メタノール＝１０：３）で精製して５３（４３ｍｇ、６４％）を得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ=1.34 (t, 3H), 2.32-2.36 (m, 2H),
2.58-2.63 (m, 2H), 3.00-3.22 (m, 4H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.78-3.91 (m, 8H),
4.60-4.70 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.50 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:410.2.
【０１７７】
実施例５４：（２Ｓ）−２−アミノ−１−｛４−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］ピペリジル｝プロパン−１−オン
【化６９】
2011527342.tif 000073
工程１：４１〜５４ｂの手順は、７ｄ〜７ｅの手順と同様であり、これにより、５４ｂ（３１５ｍｇ、７６％）を得た。
工程２：５４ｂ〜５４の手順は、３６ｃ〜３６の手順と同様であり、これにより、５４（２１７ｍｇ、８４％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.09-1.13 (t, 3H), 1.64 (s, 2H),
1.93-2.07 (m, 4H), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 2H), 3.65-3.84 (m, 8H),
4.09-4.15 (m, 1H), 4.58-4.65 (m, 2H), 7.29 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.51 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:453.2.
【０１７８】
実施例５５：（２Ｓ）−１−｛４−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］ピペリジル｝−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
【化７０】
2011527342.tif 000074
工程１：４１〜５５ｂの手順は、７ｄ〜７ｅの手順と同様であり、これにより、粗製の５５ｂを得た。
工程２：５５ｂ〜５５ｃの手順は、２９ｄ〜２９の手順と同様であり、これにより、粗製の５５ｃを得た。
工程３：５５ｃ〜５５の手順は、３３ｃ〜３３の手順と同様であり、これにより、５５（３２２ｍｇ、６６．５％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.22 (t, 3H), 1.97-2.07 (m, 4H),
2.75-2.83 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 8H), 4.16-4.20 (m, 1H),
4.46-4.70 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 9.62 (s, 2H). LC-MS [M+H]+: 454.2.
【０１７９】
実施例５６：４−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］ピペリジル３−ピリジルケトン
【化７１】
2011527342.tif 000075
４１〜５６の手順は、７ｄ〜７ｅの手順と同様であり、これにより、５６（３１０ｍｇ、５３．２％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6: δ=1.98-2.19 (m, 4H), 3.01-3.04 (m, 2H),
3.66-3.80 (m, 10H), 4.68-4.70 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.87-7.91
(m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.65-8.68 (m, 2H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:487.1.
【０１８０】
実施例５７：５−［９−（１−エチルピロリジン−３−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル］ピリミジン−２−イルアミン
【化７２】
2011527342.tif 000076
工程１：Ａ１〜５７ｄの手順は、Ａ１〜２３の手順と同様であり、これにより、５７ｄ（３５５ｍｇ、４２．６％）を得た。
工程２：５７ｄ〜５７ｅの手順は、１０ｄ〜１０ｅの手順と同様であり、これにより、５７ｅ（４７２ｍｇ）を得た。
工程３：５７ｅ〜５７の手順は、４１〜５３の手順と同様であり、これにより、５７（２６ｍｇ、３１．３％）を得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ=1.28-1.32 (m, 2H), 1.41 (t, 3H),
2.69-2.74 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 21H), 3.80-3.88 (m, 10H), 5.38-5.44 (m, 1H),
8.11 (s, 1H), 9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:396.2.
【０１８１】
実施例５８：３−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］ピロリジニル４−メチルピペラジニルケトン
【化７３】
2011527342.tif 000077
５７ｅ〜５８の手順は、１１〜１３の手順と同様であり、これにより、５８（４８２ｍｇ、９７．８％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.39-2.43 (m, 2H), 2.74 (s, 3H),
2.94-3.24 (m, 4H), 3.53-3.90 (m, 16H), 5.08 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 8.22 (s,
1H), 9.51 (s, 2H), 10.50 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+:494.2.
【０１８２】
実施例５９：（２Ｒ）−２−アミノ−１−｛３−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］ピロリジニル｝プロパン−１−オン
【化７４】
2011527342.tif 000078
５７ｅ〜５９の手順は、４１〜５４の手順と同様であり、これにより、５９（２１ｍｇ、４３．５％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.03 (d, 1H), 1.05-1.13 (m, 2H),
2.38-2.51 (m, 3H), 3.51-4.06 (m, 14H), 5.04-5.20 (m, 1H), 7.30 (s, 2H),
8.21-8.26 (m, 1H), 9.51 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 439.2.
【０１８３】
実施例６０：（２Ｒ）−１−｛３−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］ピロリジニル｝−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
【化７５】
2011527342.tif 000079
５７ｅ〜６０の手順は、４１〜５５ｃの手順と同様であり、これにより、６０（１９ｍｇ、５０．４％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.15-1.23 (m, 3H), 2.39-2.46 (m,
1H), 3.51-4.07 (m, 14H), 4.93-5.15 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 8.22 (d, 1H), 9.51
(s, 2H). LC-MS [M+H]+: 440.2.
【０１８４】
実施例６１：５−［２−モルホリン−４−イル−９−（４−ピペリジルメチル）プリン−６−イル］ピリミジン−２−イルアミン
【化７６】
2011527342.tif 000080
工程１：Ａ１〜６１ｄの手順は、Ａ１〜１０ｂ〜１１ｃの手順と同様であり、これにより、６１ｄ（５２６ｍｇ、３３．１％）を得た。
工程２：６１ｄ〜６１の手順は、３６ｃ〜３６の手順と同様であり、これにより、６１（４０５ｍｇ、９６．５％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.03-1.16 (m, 2H),
1.23 (s, 1H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 2H),
2.89-2.93 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 8H), 3.99 (d, 2H), 7.28 (s, 2H), 8.20 (s, 1H),
9.51 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:396.2.
【０１８５】
実施例６２：｛２−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］エチル｝（メチルスルホニル）アミン
【化７７】
2011527342.tif 000081
Ａ１〜６２の手順は、Ａ１〜１０ｂ〜１１ｃの手順と同様であり、これにより、６２（５０ｍｇ、５．９％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.87 (s, 3H), 3.40-3.46 (m, 2H),
3.71-3.79 (m, 8H), 4.23 (t, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 9.52 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:420.1.
【０１８６】
実施例６３：｛２−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］エチル｝メチル（メチルスルホニル）アミン
【化７８】
2011527342.tif 000082
Ａ１〜６３の手順は、Ａ１〜１０ｂ〜１１ｃの手順と同様であり、これにより、６３（７０ｍｇ、１３．１％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.80 (d, 6H), 3.51 (t, 2H),
3.71-3.80 (m, 8H), 4.32 (t, 2H), 7.28 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.51 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:434.1.
【０１８７】
実施例６４：５−［２−モルホリン−４−イル−９−（２−（２−ピリジル）エチル）プリン−６−イル］ピリミジン−２−イルアミン
【化７９】
2011527342.tif 000083
Ａ１〜６４の手順は、Ａ１〜１０ｂ〜１１ｃの手順と同様であり、これにより、６４（２２１ｍｇ、１８．２％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.30-3.40 (m, 2H), 3.72-3.74 (m,
8H), 4.51 (t, 2H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.66 (t, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.48-8.49 (d,
1H), 9.48 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:404.2.
【０１８８】
実施例６５：５−［２−モルホリン−４−イル−９−（２−（３−ピリジル）エチル）プリン−６−イル］ピリミジン−２−イルアミンの合成
【化８０】
2011527342.tif 000084
Ａ１〜６５の手順は、Ａ１〜１０ｂ〜１１ｃの手順と同様であり、これにより、６５（３０ｍｇ、２．５％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3.18 (t, 2H), 3.70-3.74 (m, 8H),
4.41 (t, 2H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.55-7.59 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.33 (d, 1H),
8.38 (d, 1H), 9.49 (s, 2H). LC-MS [M+H]+: 404.1.
【０１８９】
実施例６６：４−［６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル］ピペリジル−４−メチルピペラジニルケトン
【化８１】
2011527342.tif 000085
工程１：４０ｂ〜６６ｂの手順は、２３ｂ〜２３の手順と同様であり、これにより、６６ｂ（８９６ｍｇ、４８％）を得た。
工程２：６６ｂ〜６６ｄの手順は、１０ｄ〜１０ｆの手順と同様であり、これにより、６６ｄ（５７０ｍｇ、６１．１％）を得た。
工程３：６６ｄ〜６６ｅの手順は、Ａ〜１の手順と同様であり、これにより、６６ｅ（３０４ｍｇ、６２．８％）を得た。
工程５：６６ｅ〜６６の手順は、３３ｃ〜３３の手順と同様であり、これにより、６６（３４６ｍｇ）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=2.00-2.18 (m, 4H), 2.77 (d, 3H),
2.98-3.06 (m, 4H), 3.20-3.45 (m, 4H), 3.64-3.81 (m, 12H), 4.57-4.64 (m, 1H),
6.91-6.94 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.19-8.24 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 10.83(brs,
1H). LC-MS [M+H]+: 507.3.
【０１９０】
実施例６７：６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン
【化８２】
2011527342.tif 000086
１４ａ（２４７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１等量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、７０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．２等量）を０〜５℃で数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物に、３２ｂ（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１等量）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して６７ａ（３６０ｍｇ、収率：６１％）を灰色がかった白色の固体として得た。
HNMR(CDCl3,300MHz):8.28(s,1H),8.01(s,1H),7.96~7.84(m,2H),7.70~7.63(m,2H),4.88
(m,1H),4.24~4.20(m,2H),3.71~3.63(m,2H),2.33~2.24(m,2H),2.29~2.21(m,2H).
ES-MS m/z: 405.5(M++1).
６７ａ（３５０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、１等量）、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ、１．５等量）およびモルホリン（７５ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、１等量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）混合溶液を７０℃で一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって回収して化合物６７（２３１ｍｇ、純度＞９５％、収率：５９％）を白色の固体として得た。HNMR(CDCl3,300MHz):7.94~7.91(m,1H),7.87(s,1H),7.75~7.71(m,1H),7.62~7.37(m,3H),4.66~4.58(m,1H),4.23~4.17(m,2H),3.90~3.81(m,8H),3.68~3.53(m,2H),2.33~2.2
4(m,2H),2.17~2.11(m,2H). ES-MS m/z: 456(M++1).
【０１９１】
実施例６８：９−ｓｅｃ−ブチル−６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
【化８３】
2011527342.tif 000087
工程１：ＤＩＡＤ（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．２等量）を、６８ａ（１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．１等量）、Ｉａ（２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１等量）およびＰＰｈ３（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．２等量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に窒素下０℃で滴下した。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して６８ｂ（１．５ｇ、収率：５７％）を得た。
HNMR(CDC13,300MHZ):8.12(S,1H), 4.70(m, 1H), 2.06(m, 2H), 1.63(d,
3H), 0.91(t, 3H).
工程２：１４ａ（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１等量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１等量）を０〜５℃で添加した。得られた混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、この混合物に、６８ｂ（４５９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１等量）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で週末の間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して６８ｃ（３３０ｍｇ、収率：５０％）を無色の油として得た。ES-MS m/z: 377 (M++1)
工程３：６８ｃ（３３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のモルホリン（４ｍＬ）溶液を８０℃まで１時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）で精製して化合物６８（１５０ｍｇ、収率：４１％）を白色の固体として得た。
HNMR(CDCl3, 300MHz): 7.93(m, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(m, 1H), 7.45(m, 3H),
4.58(m, 1H), 3.89(m, 8H), 2.09(m, 2H), 1.65(d, 3H), 0.94(t, 3H). ES-MS m/z: 428
(M++1).
【０１９２】
実施例６９：２−［６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール
【化８４】
2011527342.tif 000088
工程１：２，６−ジクロロプリン（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ、１等量）、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン（４．６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、２．５等量）の酢酸エチル混合溶液を５０℃まで２時間加熱した。この混合溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して６９ａ（５．０ｇ、収率：９５％）を白色の固体として得た。ES-MS m/z: 273(M+H+).
工程２：ＮａＨ（６０％、１．１ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、１．５等量）を、化合物１４ａ（３．４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．１等量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で数回に分けて添加し、この混合物を室温で４５分間撹拌した。この混合物に、化合物６９ａ（５．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１等量）を添加した。この混合物を室温で週末の間撹拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で３回洗浄し、乾燥および濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して６９ｂ（３．４ｇ、収率：４５．８％）を白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm): δ
10.23(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.54(d, 1H) ES-MS m/z: 321(M-HH+).
工程３：６９ｂ（３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１等量）、Ｅｔ３Ｎ（１．５４ｍＬ、１．５等量）およびモルホリン（０．７８ｇ、１．２等量）のエタノール（１５０ｍＬ）混合溶液を７０℃まで一晩加熱した。溶媒を真空除去し、水を添加し、得られた沈殿物を回収し、エタノールで洗浄して６９ｃ（３．３ｇ、収率：９７．６％）を得た。
1H NMR(CDCl3、300MHz、ppm): δ 8.02(s, 1H), 7.92(m,
1H), 7.72(m, 1H), 7.41(m, 3H), 5.67(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.88(m, 12H), 2.14(m,
4H), 1.80(m, 4H) ES-MS m/z: 456(M+H+).
工程４：６９ｃ（３．３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ，１．０等量）のＨＣｌ／ＥＡ（４０ｍＬ）混合溶液を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで１．５時間温めた。この混合溶液を濾過し、黄色の固体をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して６９ｄ（２．５２ｇ、収率：９３．７％）を白色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ
8.21(s, 1H), 7.87(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.41(m, 3H), 3.73(m, 12H). ES-MS m/z:
372(M+H+).
工程５：６９ｄ（２．５２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１等量）、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ、３等量）、２−ブロモプロピオン酸メチル（１．７ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、１．５等量）、ＣｕＩ（７７８．４ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、０．６等量）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）混合溶液を４時間加熱還流した。冷却後、この混合溶液を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して６９ｅ（１．８ｇ、収率：５７．９％）を黄色の固体として得た。ES-MS m/z: 458(M+H+).
工程６：ＬｉＡｌＨ４（１７９．２ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．２等量）のＴＨＦ（４５ｍＬ）懸濁液に、６９ｅ（１．８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１等量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０〜５℃で添加し、この混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、水を氷浴中の残渣に添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を濾過し、酢酸エーテルで再度抽出し、有機層を一緒にし、乾燥および濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６９（１ｇ、収率：５９．３％）を明赤色の固体として得た。
1HNMR(CDCl3, 300MHz, ppm): δ 7.92(m,
2H), 7.75~7.38(m, 4H), 4.72(m, 1H), 4.08(m, 2H), 3.84(m, 8H), 3.28(t, 1H),
1.67(d, 3H).
ES-MS m/z: 430(M+H+).
【０１９３】
実施例７０：２−［６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール
【化８５】
2011527342.tif 000089
工程１：６９ｂ（２０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１等量）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン・ＨＣｌ（８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．１４等量）およびＣｓ２ＣＯ３（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３等量）のＤＭＦ（６ｍＬ）混合溶液を８０℃で２時間撹拌した。この混合溶液を氷水に入れ、得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄して化合物７０ａ（１７０ｍｇ、収率：７０％）を白色の固体として得た。
ES-MS m/z: 482(M+H+).
工程２：７０ａ（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ，１．０等量）のＨＣｌ／ＥＡ（３ｍＬ）混合溶液を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液でこの混合溶液のｐＨを８〜９に調整し、ＥＡで３回抽出した。一緒にした有機層を、乾燥、濾過および濃縮して７０ｂ（５４ｍｇ、収率：８１．８％）を得た。
ES-MS m/z: 398(M+H+)
工程３：７０ｂ（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１等量）、Ｋ２ＣＯ３（５６．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３等量）、２−ブロモプロピオン酸メチル（３４．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５等量）、ＣｕＩ（１５．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．６等量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）混合溶液を一晩加熱還流した。冷却後、この混合溶液を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＴＬＣで精製して７０ｃ（２９ｍｇ、収率：４４．２％）を得た。
ES-MS m/z: 484(M+H+)
工程４：ＬｉＡｌＨ４（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０等量）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、７０ｃ（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１等量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を０〜５℃で添加し、この混合物を同じ温度で１時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、水を氷浴中の残渣に添加した。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機層を乾燥および濃縮し、分取ＴＬＣで精製して化合物７０（７ｍｇ、収率：２６％）を得た。
1HNMR(CDCl3, 300MHz, ppm): δ7.91(m,
2H), 7.75~7.38(m, 4H), 4.74(m, 1H), 4.51(m, 2H), 4.22(m, 2H), 4.05(m, 2H),
3.32(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.67(d, 3H).
ES-MS m/z: 456(M+H+).
【０１９４】
生化学アッセイ（例）
【０１９５】
Fabian et al.
(2005) Nature Biotechnology, vol. 23, p.329およびKaraman et
al. (2008) Nature Biotechnology, vol. 26, p.127に記載されている方法でアッセイを行なった。
【０１９６】
キナーゼアッセイ。大部分のアッセイでは、キナーゼタグをつけたＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株由来のＥ．ｃｏｌｉ宿主中で、２４ウェルブロックで同時に培養した。Ｅ．ｃｏｌｉを対数期まで培養し、凍結ストックからのＴ７ファージに感染させ（感染多重度：約０．１）、溶菌するまで（約９０分）、３２℃で振盪しながらインキュベートした。溶菌液を遠心分離し（６，０００×ｇ）、濾過して（０．２ｍｍ）、細胞残屑を除去した。残留したキナーゼをＨＥＫ−２９３細胞中で産生し、次いで、ｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡタグをつけた。ストレプトアビジンでコーティングした電磁ビーズを、室温で３０分間ビオチン化小分子リガンドで処理して、キナーゼアッセイのための親和性樹脂を生成した。結合したビーズを過剰なビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ社製）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭのＤＴＴ）で洗浄して未結合リガンドを除去し、非特異的ファージ結合を減少させた。キナーゼ、結合した親和性ビーズおよび試験化合物を１倍の結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７倍のＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭのＤＴＴ）中で一緒にすることによって結合反応を組み立てた。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中の４０倍のストックとして調製し、直接希釈してアッセイ試料にした。全ての反応を０．０４ｍｌの最終体積で、ポリプロピレン製３８４ウェルプレートで行った。アッセイプレートを室温で１時間振盪しながらインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１倍のＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、このビーズを溶出緩衝液（１倍のＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｍＭの非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁し、室温で３０分間振盪しながらインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲで測定した。
【０１９７】
Ambit Biosciences社（米国カリフォルニア州サンディエゴ）において、上記アッセイを用いて化合物を試験した。全体として、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のベンゾイミダゾリル含有化合物は、ＰＩ３Ｋδに対する驚くほど強力かつ選択的な阻害（ＩＣ５０：３０ｎＭ未満）を示したが、他のアイソフォームに対する阻害活性は低かった（ＰＩ３Ｋα、β、γに対して＞１００ｎＭ）。実施例１４および２８は、ＰＩ３Ｋδに対して驚くほど強力かつ選択的な阻害を示したが（ＩＣ５０：３０ｎＭ未満）、他のアイソフォームに対する阻害活性は低かった（ＰＩ３Ｋα、β、γに対して＞１００ｎＭ）。
【０１９８】
ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γおよびＰＩ３ＫＣ２βに対するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
【０１９９】
ＧＳＴタグを付けたウシｐ１１０α、ＧＳＴタグを付けたヒトｐ１１０β、Ｈｉｓタグを付けたｐ１１０γ、およびＧｌｕタグを付けたＰＩ３ＫＣ２βをＳｆ９／バキュロウイルス系で発現させ、融合タンパク質として精製した。試験化合物をＤＭＳＯ（０．５μＬ）に溶解し、各酵素を２５μＬの緩衝液（ｐ１１０α、β、γアッセイ：２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１６０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのジチオスレイトール、３０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．４ｍＭのＥＤＴＡ、０．４ｍＭのＥＧＴＡ、ＰＩ３ＫＣ２βアッセイ：２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１６０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのジチオスレイトール、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１５ｍＭのＣａＣｌ２、０．４ｍＭのＥＤＴＡ）中で混合した。次いで、この混合物に、１μｇのＰＩ（Ｓｉｇｍａ社製）、０．１２５μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（Amersham Pharmacia社製）、および２μＭの放射標識していないＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社製）を加えた５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（２５μＬ）を添加して反応を開始した。反応を室温で１２０分間進行させた後、１５０μＬのＰＢＳに入れた０．２ｍｇのコムギ胚芽凝集素でコーティングしたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）を添加した。この混合物を５分間放置した後、３００ｇで２分間遠心分離した。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）を用いて放射能を測定した。
【０２００】
ｍＴｏｒに対するＺ’−ＬＹＴＥ（登録商標）生化学アッセイ
【０２０１】
ｍＴｏｒキナーゼ活性をInvitrogen Corp社（米国ウィスコンシン州マディソン）のＺ’−ＬＹＴＥ（登録商標）生化学アッセイによって評価した。実施例２８は、最大１μＭでｍＴｏｒを有意に阻害しなかった。
【０２０２】
細胞アッセイ：
【０２０３】
増殖アッセイ
【０２０４】
細胞（Ａ３７５、ＨｅＬａ、Ａ５４９、ＭＣＦ７およびMCF7 ADR-res）を１０％ウシ胎仔血清およびストレプトマイシン／ペニシリンを含むＤＭＥＭ中で培養した。試験化合物の溶液（１μＬ）を９６ウェル培養皿に滴下し、次いで、細胞（１×１０４）／１００μＬを添加した。４６時間のインキュベーション後、１０μＬのアラマーブルー試薬を各ウェルに添加した。２時間後、Ｆｌｕｏｓｔａｒを用いて５４４／５９０ｎｍの励起／蛍光波長を測定した。
【国際調査報告】
2011527342.tif 000102
2011527342.tif 000103
2011527342.tif 000104