(57)【要約】  副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストとして有用な式(Ｉ)：2011529943.tif 000122のピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール誘導体が記載されている。
2011529943.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式Ｉ：
【化１】
2011529943.tif 000115
[式中、
Ｒ１およびＲ３は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素、アルキル(Ｃ１〜６)またはハロアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ２は、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または、二環式ヘテロアリール系であり、それぞれ、所望によりアルキル(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)、ハロ、ハロアルキル(Ｃ１〜６)、チオアルキル(Ｃ１〜６)、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、ハロアルコキシ(Ｃ１〜６)、−Ｏ(ＣＨ２)ｘＯ(ＣＨ２)ｙ−、アリールまたは−Ｈｅｔの１個以上によって置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、５員もしくは６員のヘテロアリール、または、４員、５員もしくは６員のヘテロ環であり；
Ｒ４は、アルキレン(Ｃ２〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)であって、それぞれは、所望によりアリールによって置換されていてもよいか、あるいは、−ＯＲ７、−(ＣＨ２)ｍＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、５員もしくは６員のヘテロアリール、または、５員もしくは６員のヘテロ環であり、該５員もしくは６員のヘテロアリールまたは５員もしくは６員のヘテロ環は、所望により基アルキル(Ｃ１〜１０)、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜３)アルキル(Ｃ１〜３)、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、アリール、または、５員もしくは６員のヘテロ環またはヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換された飽和または不飽和の環式基を形成し；
Ｒ７は、アルキル(Ｃ１〜１０)、シクロアルキル(Ｃ３〜１０)であって、所望によりアリールと縮合しているか、アルキル(Ｃ１〜６)−シクロアルキル(Ｃ３〜６)−、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜６)−(ハロアルキル(Ｃ１〜６))、アルキル(Ｃ１〜６)−オキシ−アルキル(Ｃ１〜６)、−(ＣＨ２)ｑＣＯＯＲ２２、または、５員もしくは６員のヘテロ環であり；それぞれは、所望によりアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、アリール、または、５員もしくは６員のヘテロアリールの１個以上によって置換されており、該アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールは所望によりアルキル(Ｃ１〜１０)によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素、アルキル(Ｃ１〜１０)、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、アルキル(Ｃ１〜６)−オキシ−アルキル(Ｃ１〜６)、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＲ１２またはアリールアルキル(Ｃ１〜６)であるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一体となって、所望により１個以上のアルキル(Ｃ１〜６)によって置換されている５員もしくは６員のヘテロ環を形成し；
ｍは、０または１の整数であり；
ｑは、１から６の整数であり；
ｘおよびｙは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ１から６の整数であり；
Ｒ１０は、水素、アルキル(Ｃ１〜６)、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヒドロキシまたはアルコキシ(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ１２は、アルキル(Ｃ１〜１０)、アリール、または、５員もしくは６員の不飽和ヘテロ環式環であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル(Ｃ１〜１０)、シクロアルキル(Ｃ３〜１０)、シクロアルキル(Ｃ３〜６)アルキル(Ｃ１〜６)−、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、アリール、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環またはヘテロアリールであり、それぞれは、所望によりアリールまたはヘテロアリールによって置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、所望によりフェニル基と縮合していてもよい１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環および所望により縮合したフェニル基は、所望により１個以上のアルコキシ(Ｃ１〜１０)によって置換されており；
Ｒ２２は、水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ１１は、アルキル(Ｃ１〜６)またはアリールであり；
Ｒ１９は、水素またはアルキル(Ｃ１〜１０)であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル(Ｃ１〜１０)である。]
の化合物およびその異性体。
【請求項２】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式II：
【化２】
2011529943.tif 000116
[式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ請求項１で定義された通りである。]
の化合物およびその異性体である、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式III：
【化３】
2011529943.tif 000117
[式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ前で定義された通りであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)、ハロ、ハロアルキル(Ｃ１〜６)、ハロアルコキシ(Ｃ１〜６)または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ１７は、水素、アルキル(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)、ハロ、ハロアルキル(Ｃ１〜６)、ハロアルコキシ(Ｃ１〜６)または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ請求項１で定義された通りである。]
の化合物およびその異性体である、請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式IV：
【化４】
2011529943.tif 000118
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ請求項１で定義された通りである。]
の化合物およびその異性体である、請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式Ｖ：
【化５】
2011529943.tif 000119
[式中、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ前で定義された通りである。]
の化合物およびその異性体である、請求項１に記載された化合物。
【請求項６】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式Ｉ：
【化６】
2011529943.tif 000120
[式中、Ｒ４は、５員もしくは６員のヘテロアリールであって、所望により基アルキル(Ｃ１〜１０)、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜３)アルキル(Ｃ１〜３)、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、または、５員もしくは６員のヘテロ環またはヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ請求項１で定義された通りである。]
の化合物およびその異性体である、請求項１に記載された化合物。
【請求項７】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式Ｉ：
【化７】
2011529943.tif 000121
[式中、Ｒ４はトリアゾールであって、所望により基アルキル(Ｃ１〜１０)、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜３)アルキル(Ｃ１〜３)、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、または、５員もしくは６員のヘテロ環またはヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ請求項１に定義された通りである。]
の化合物およびその異性体である、請求項１に記載された化合物。
【請求項８】
次に示すものからなる群から選択される、請求項１に記載された化合物：
遊離形または薬学的に許容される塩としての、
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ジエチルアミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ジプロピルアミド；
３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ジプロピルアミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 プロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミド；
３−(２,４−ジメチル−フェニル)−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド；
３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ジプロピルアミド；
６−メチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ジプロピルアミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ベンジル−メチル−アミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−モルホリン−４−イル−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ベンジル−エチル−アミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 エチル−フェニル−アミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ベンジル−エチル−アミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 フェニル−プロピル−アミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−メタノン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−メタノン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ベンジル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミド；
(±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−フェニル−プロポキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(１−エチル−プロポキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(１−メトキシメチル−ブトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−ベンジルオキシ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−プロピル−ブトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−シクロペンチルオキシ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(フラン−２−イルメトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(３−メチル−シクロペンチルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−シクロヘキシルオキシ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(チアゾール−４−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(チオフェン−３−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
(±)−２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−２−フェニル−エタノール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−((Ｒ)−１−フェニル−エトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−((Ｓ)−１−フェニル−エトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(２−メチル−ベンジルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(ピリジン−２−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(ピリジン−３−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(インダン−１−イルオキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(３−メチル−ベンジルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(ピリジン−４−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(４−メチル−ベンジルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
(±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(１,２−ジメチル−プロポキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−((Ｓ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(フラン−３−イルメトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−ベンジルオキシ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
(±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(２−メチル−シクロペンチルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
(±)−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−フェニル−酢酸メチルエステル；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
(±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(２−メトキシ−１−メチル−エトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−２−フェニル−エタノール (エナンチオマー１)；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−２−フェニル−エタノール (エナンチオマー２)；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−３,３,３−トリフルオロ−プロパン−１−オール；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン塩酸塩；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(１−プロピル−ブチル)−アミン；
[３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(１−プロピル−ブチル)−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン；
[３−(２,４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−プロピル−プロピオンアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−エチル−プロピオンアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−プロピオンアミド；
３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル(プロピル)カルバミン酸エチル；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−プロピルアセトアミド；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−プロピルイソブチルアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−エチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−プロピルベンズアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−プロピオンアミド；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−６−エチル−２−メチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−プロピルプロピオンアミド；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−６−エチル−２−メチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−エチルプロピオンアミド；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−６−エチル−２−メチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル) プロピオンアミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
[３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
ビス−シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジメチル−フェニル)−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
[６−メチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロブチルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−エチル−アミン；
シクロブチルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−エチル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−(２−メトキシ−エチル)−アミン；
[２,６−ジメチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[２,６−ジメチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
(±)−７−(２−エチル−ピペリジン−１−イルメチル)−２,６−ジメチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
２,６−ジメチル−７−ピペリジン−１−イルメチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
[３−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
[３−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
[３−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
[３−(２−クロロ−４−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
[３−(２−クロロ−４−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
[３−(６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
４−クロロ−５−{７−[(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−メチル]−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−３−イル}−ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジエチル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−イソプロピル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[６−シクロプロピル−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−メチル−２−プロピル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メチル−６−プロピル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[２−ブチル−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
３−(６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
(５−{７−[(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−メチル]−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−３−イル}−６−メチル−ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン；
３−(２−クロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
[３−(４−クロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
１−{１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
１−{１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(２,４−ジメチル−イミダゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
１−{１−[６−エチル−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
{１−[３−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
１−{１−[３−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
３−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−７−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−６−エチル−２−メチル−７−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２−クロロ−４−メチル−フェニル)−６−エチル−２−メチル−７−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
{２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−メタノール；
{１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−メタノール；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
１−{１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
３−(２,４−ジクロロフェニル)−２−エチル−６−メチル−７−(５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２,６−ジメチル−７−(５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル−７−(５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−２,６−ジメチル−７−(５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−エチル−３−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−６−メチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−[４−メトキシ−２−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
２−エチル−３−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−６−メチル−７−(５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２−クロロ−４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−エチル−６−メチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２,５−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
４−(７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−３−イル)−３−メチルベンゾニトリル；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２,３−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(５−クロロ−３−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−(２−メトキシ−４−メチルフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(７−メチル−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(２−メトキシ−５−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−(１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−シクロブトキシ−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−(４−エトキシ−２−メチルフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−４−(メチルチオ)フェニル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−メチレン−ブチル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ヘプタン−４−オール；
１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−エタノール；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−フェニル−メタノール；
７−((Ｅ)−ブタ−１−エニル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−[１−エタ−(Ｚ)−イリデン−ブチル]−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−メチレン−ブチル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−４−トリジューテリオメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；および
３−(ベンゾフラン−５−イル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
ならびにそれらの異性体。
【請求項９】
医薬として使用するための、式Ｉの化合物。
【請求項１０】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストとして使用するための、式Ｉの化合物。
【請求項１１】
医薬の製造における、請求項１に記載された化合物の使用。
【請求項１２】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストのための医薬の製造における、請求項１に記載された化合物の使用。
【請求項１３】
ＣＲＦの体内レベルが上昇している、またはＨＰＡ(視床下部下垂体軸)が脱制御している何れかの状態、あるいは、ＣＲＦによって誘発されるまたは促進される種々の疾患を処置または寛解する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載された化合物またはその塩を投与することを含む方法。
【請求項１４】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載された化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
他の治療的有効成分と組み合わせた、所望により薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載された式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール誘導体、その製造、医薬としてのその使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の概要
本発明の第１の局面において、我々は、遊離形または薬学的に許容される塩としての式Ｉ：
【化１】
2011529943.tif 000003
[式中、
Ｒ１およびＲ３は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素、アルキル(Ｃ１〜６)またはハロアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ２は、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または、二環式ヘテロアリール系であり、それぞれ、所望によりアルキル(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)、ハロ、ハロアルキル(Ｃ１〜６)、チオアルキル(Ｃ１〜６)、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、ハロアルコキシ(Ｃ１〜６)、−Ｏ(ＣＨ２)ｘＯ(ＣＨ２)ｙ−、アリールまたは−Ｈｅｔの１個以上によって置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、５員もしくは６員のヘテロアリール、または、４員、５員もしくは６員のヘテロ環であり；
【０００３】
Ｒ４は、アルキレン(Ｃ２〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)であって、それぞれは、所望によりアリールによって置換されていてもよいか、あるいは、−ＯＲ７、−(ＣＨ２)ｍＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、５員もしくは６員のヘテロアリール、または、５員もしくは６員のヘテロ環であり、該５員もしくは６員のヘテロアリールまたは５員もしくは６員のヘテロ環は、所望により基アルキル(Ｃ１〜１０)、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜３)アルキル(Ｃ１〜３)、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、アリール、または、５員もしくは６員のヘテロ環またはヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換された飽和または不飽和の環式基を形成し；
Ｒ７は、アルキル(Ｃ１〜１０)、シクロアルキル(Ｃ３〜１０)であって、所望によりアリールと縮合しているか、アルキル(Ｃ１〜６)−シクロアルキル(Ｃ３〜６)−、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜６)−(ハロアルキル(Ｃ１〜６))、アルキル(Ｃ１〜６)−オキシ−アルキル(Ｃ１〜６)、−(ＣＨ２)ｑＣＯＯＲ２２、または、５員もしくは６員のヘテロ環であり；それぞれは、所望によりアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、アリール、または、５員もしくは６員のヘテロアリールの１個以上によって置換されており、該アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールは所望によりアルキル(Ｃ１〜１０)によって置換されており；
【０００４】
Ｒ８およびＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素、アルキル(Ｃ１〜１０)、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、アルキル(Ｃ１〜６)−オキシ−アルキル(Ｃ１〜６)、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＲ１２またはアリールアルキル(Ｃ１〜６)であるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一体となって、所望により１個以上のアルキル(Ｃ１〜６)によって置換されている５員もしくは６員のヘテロ環を形成し；
ｍは、０または１の整数であり；
ｑは、１から６の整数であり；
ｘおよびｙは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ１から６の整数であり；
Ｒ１０は、水素、アルキル(Ｃ１〜６)、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヒドロキシまたはアルコキシ(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ１２は、アルキル(Ｃ１〜１０)、アリール、または、５員もしくは６員の不飽和ヘテロ環式環であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル(Ｃ１〜１０)、シクロアルキル(Ｃ３〜１０)、シクロアルキル(Ｃ３〜６)アルキル(Ｃ１〜６)−、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、アリール、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環またはヘテロアリールであり、それぞれは、所望によりアリールまたはヘテロアリールによって置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、所望によりフェニル基と縮合していてもよい１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環および所望により縮合したフェニル基は、所望により１個以上のアルコキシ(Ｃ１〜１０)によって置換されており；
Ｒ２２は、水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ１１は、アルキル(Ｃ１〜６)またはアリールであり；
Ｒ１９は、水素またはアルキル(Ｃ１〜１０)であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル(Ｃ１〜１０)である。]
の化合物およびその異性体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本明細書を解釈する目的で、下記の定義を適用し、適切な場合はいつでも、単数表現で用いられた用語はまた、複数表現を含み、逆もまた同様である。
【０００６】
本明細書で用いられるとき、用語“アルキル”は、完全に飽和の、分枝または非分枝の炭化水素部分を言い、すなわち、第１級、第２級もしくは第３級アルキルであり、適切な場合は、シクロアルキルまたはシクロアルキル置換アルキルであり、それらはまた、飽和アルキル基であっても不飽和アルキル基であってもよい。他に特定されていない限り、好ましくは、アルキルは、１個から２０個の炭素原子を含み、より好ましくは１個から１６個の炭素原子、１個から１０個の炭素原子、１個から７個の炭素原子、または１個から４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含み、これらに限定されない。
【０００７】
本明細書で用いられるとき、用語“ハロアルキル”は、１個以上の本明細書で定義されたハロ基によって置換された、本明細書で定義されたアルキルを言う。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、または、パーハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル基内に、２個以上の同一のハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、１２個までの、または１０個、または８個、または６個、または４個、または３個、または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置き換えられているアルキルを言う。
【０００８】
本明細書で用いられるとき、用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上で定義されたものである。)を言う。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含み、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は、約１〜７個の、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【０００９】
本明細書で用いられるとき、用語“ヘテロ環”または“ヘテロシクリル”は、所望により置換されている、飽和または不飽和の、非芳香環または環系を言い、例えば、４員、５員、６員もしくは７員の単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員の二環式、または、１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員の三環式環系であって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該ＮおよびＳはまた所望により種々の酸化状態に酸化され得る。ヘテロ環基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクリルは、縮合または架橋環、ならびにスピロ環を含み得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
【００１０】
用語 置換ヘテロ環は、さらに、
(ａ) アルキル；
(ｂ) ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)；
(ｃ) ハロ；
(ｄ) ハロアルキル；
(ｅ) オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｆ) アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｇ) アルコキシ；
(ｈ) シクロアルキル；
(ｉ) カルボキシル；
(ｊ) ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合したヘテロ環基を表す。)；
(ｋ) アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｌ) メルカプト；
(ｍ) ニトロ；
(ｎ) シアノ；
(ｏ) スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｐ) アリール；
(ｑ) アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ) アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｓ) アリール−Ｓ−；
(ｔ) アリールオキシ；
(ｕ) アルキル−Ｓ−；
(ｖ) ホルミル、すなわちＨＣ(Ｏ)−；
(ｗ) カルバモイル；
(ｙ) アリール−アルキル−；
(ｚ) アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール；
からなる群から選択される、１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている本明細書で定義されたヘテロ環基を言う。
【００１１】
本明細書で用いられるとき、用語“アリール”は、非置換であっても本明細書で定義された通りに置換されていてもよい、６個から１４個の環炭素原子を含む芳香族炭素環系を言う。
【００１２】
本明細書で用いられるとき、用語“アリールオキシ”は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基(ここで、アリールおよびヘテロアリールは本明細書で定義されているものである。)の双方を言う。
【００１３】
本明細書で用いられるとき、用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式または二環式または多環式芳香環系を言う。好ましくは、ヘテロアリールは、５〜１０員または５〜７員の環系である。典型的なヘテロアリール基は、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニルを含む。
【００１４】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、脂環式環またはヘテロ環式環と縮合しており、基または結合点がヘテロ芳香環上にある基を言う。非限定的な例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨ−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル(carbzaolyl)、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−または５−４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０−または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンゾアザピニルを含み、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルを含み、これらに限定されない。
【００１５】
ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であっても三環式であっても多環式であってもよく、好ましくは単環式、二環式または三環式であり、より好ましくは単環式または二環式である。
【００１６】
本明細書で用いられるとき、用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを言う。
【００１７】
ハロアルキルは、モノ−およびポリハロゲン化アルキルを含み、例えば一置換、二置換または三置換である。１個以上のハロ原子が存在するとき、それらは同一であっても異なっていてもよい。
【００１８】
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ、好ましくはメチルである。
Ｒ２は、好ましくはフェニルであり、より好ましくは、置換フェニル、または、５員もしくは６員の不飽和ヘテロ環式環である。好ましい置換パターンは、２,４−二置換または２,４,６−三置換である。Ｒ２が５員もしくは６員の不飽和ヘテロ環式環であるとき、このようなヘテロ環の例は、ピリジン、チアゾール、チオフェンおよびイミダゾールを含む。
【００１９】
Ｒ４は、好ましくは、アルキル(Ｃ１〜６)−オキシ−アルキル(Ｃ１〜６)、ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｍＮＲ８Ｒ９または−ＣＯＲ１０である。従って、Ｒ４は、好ましくはアミドであり、例えば−ＣＯＮ−アミドまたは−ＮＣＯ−アミド、エーテルまたはヘテロアリールである。Ｒ４がヘテロアリールであるとき、それは、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾールであって、それぞれは、上記の通りに所望により置換されていてもよい。本発明の一つの局面において、Ｒ４は、所望により置換されたピラゾールである。本発明の他の局面において、Ｒ４は、所望により置換されたトリアゾールである。
【００２０】
Ｒ５およびＲ６が一体となって所望により置換された飽和または不飽和の環式基を形成するとき、それは、５員環であっても６員環であってもよい。Ｒ５およびＲ６が一体となって所望により置換された飽和の環式基を形成するとき、該環式基は、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはアゼチジンであり得る。
【００２１】
記載され得る具体的な式Ｉの化合物は、次に示すものを含む：
遊離形または薬学的に許容される塩としての、
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ジエチルアミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ジプロピルアミド；
３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ジプロピルアミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 プロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミド；
３−(２,４−ジメチル−フェニル)−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド；
３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ジプロピルアミド；
６−メチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ジプロピルアミド；
【００２２】
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ベンジル−メチル−アミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−モルホリン−４−イル−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ベンジル−エチル−アミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 エチル−フェニル−アミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ベンジル−エチル−アミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 フェニル−プロピル−アミド；
【００２３】
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−メタノン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−メタノン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ベンジル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミド；
(±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−フェニル−プロポキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(１−エチル−プロポキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(１−メトキシメチル−ブトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−ベンジルオキシ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−プロピル−ブトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
【００２４】
７−シクロペンチルオキシ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(フラン−２−イルメトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(３−メチル−シクロペンチルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−シクロヘキシルオキシ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(チアゾール−４−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(チオフェン−３−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
(±)−２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−２−フェニル−エタノール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−((Ｒ)−１−フェニル−エトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−((Ｓ)−１−フェニル−エトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
【００２５】
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(２−メチル−ベンジルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(ピリジン−２−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(ピリジン−３−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(インダン−１−イルオキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(３−メチル−ベンジルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(ピリジン−４−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(４−メチル−ベンジルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
(±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(１,２−ジメチル−プロポキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−((Ｓ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(フラン−３−イルメトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
【００２６】
７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−ベンジルオキシ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
(±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(２−メチル−シクロペンチルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
(±)−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−フェニル−酢酸メチルエステル；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
(±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(２−メトキシ−１−メチル−エトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−２−フェニル−エタノール (エナンチオマー１)；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−２−フェニル−エタノール (エナンチオマー２)；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−３,３,３−トリフルオロ−プロパン−１−オール；
【００２７】
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン塩酸塩；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(１−プロピル−ブチル)−アミン；
[３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(１−プロピル−ブチル)−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン；
[３−(２,４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−プロピル−プロピオンアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−エチル−プロピオンアミド；
【００２８】
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−プロピオンアミド；
３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル(プロピル)カルバミン酸エチル；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−プロピルアセトアミド；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−プロピルイソブチルアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−エチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−プロピルベンズアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−プロピオンアミド；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−６−エチル−２−メチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−プロピルプロピオンアミド；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−６−エチル−２−メチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−エチルプロピオンアミド；
【００２９】
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−６−エチル−２−メチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル) プロピオンアミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
[３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
ビス−シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジメチル−フェニル)−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
[６−メチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
【００３０】
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロブチルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−エチル−アミン；
シクロブチルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−エチル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−(２−メトキシ−エチル)−アミン；
[２,６−ジメチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[２,６−ジメチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
【００３１】
(±)−７−(２−エチル−ピペリジン−１−イルメチル)−２,６−ジメチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
２,６−ジメチル−７−ピペリジン−１−イルメチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
[３−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
[３−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
[３−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
[３−(２−クロロ−４−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
[３−(２−クロロ−４−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
【００３２】
[３−(６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
４−クロロ−５−{７−[(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−メチル]−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−３−イル}−ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジエチル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−イソプロピル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[６−シクロプロピル−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−メチル−２−プロピル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
【００３３】
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メチル−６−プロピル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[２−ブチル−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
３−(６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
(５−{７−[(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−メチル]−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−３−イル}−６−メチル−ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン；
３−(２−クロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
[３−(４−クロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
【００３４】
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
１−{１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
１−{１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(２,４−ジメチル−イミダゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
【００３５】
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
１−{１−[６−エチル−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
{１−[３−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
１−{１−[３−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
３−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−７−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−６−エチル−２−メチル−７−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２−クロロ−４−メチル−フェニル)−６−エチル−２−メチル−７−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
【００３６】
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
{２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−メタノール；
{１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−メタノール；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
１−{１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
３−(２,４−ジクロロフェニル)−２−エチル−６−メチル−７−(５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２,６−ジメチル−７−(５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル−７−(５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−２,６−ジメチル−７−(５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
【００３７】
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−エチル−３−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−６−メチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−[４−メトキシ−２−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
２−エチル−３−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−６−メチル−７−(５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２−クロロ−４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−エチル−６−メチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２,５−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
４−(７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−３−イル)−３−メチルベンゾニトリル；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２,３−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
【００３８】
３−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(５−クロロ−３−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−(２−メトキシ−４−メチルフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(７−メチル−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(２−メトキシ−５−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−(１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−シクロブトキシ−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
【００３９】
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−(４−エトキシ−２−メチルフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−４−(メチルチオ)フェニル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−メチレン−ブチル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ヘプタン−４−オール；
１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−エタノール；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−フェニル−メタノール；
７−((Ｅ)−ブタ−１−エニル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
【００４０】
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−[１−エタ−(Ｚ)−イリデン−ブチル]−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−メチレン−ブチル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−４−トリジューテリオメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；および
３−(ベンゾフラン−５−イル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
ならびにそれらの異性体。
【００４１】
本発明の他の局面は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩が、有益な薬理学的活性を有し、そのために、医薬として有用であるという事実に関する。
従って、本発明のさらなる局面に従って、我々は、医薬として、前記の式Ｉの化合物を提供する。より具体的には、我々は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストとして前記の式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
本発明のさらなる局面に従って、我々は、医薬の製造における、前記の式Ｉの化合物の使用を提供する。より具体的には、我々は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストのための医薬の製造における、前記の使用を提供する。
さらに、本発明により、式Ｉの化合物またはその塩が、ＣＲＦ１受容体アンタゴニストとして働くことが見出された。
【００４３】
本発明の薬物のＣＲＦ−１またはＣＲＦ−２ａ受容体活性を、下記の方法でin vitroで決定した。
ヒトの組み換えＣＲＦ−１またはＣＲＦ−２ａ受容体の何れかを発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞 (Chen et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971, 1993; Liaw et al., Endocrinology 137, 72-77, 1996)を、１０％  ウシ胎児血清、非必須アミノ酸、１００U/ml  ペニシリン、１００mg/l  ストレプトマイシンおよび１g/l  ジェネテシン(G418)を加えたダルベッコ変法イーグル培地中で増殖させる。サイクリックＡＭＰ測定のために、ホモジニアス時間分解蛍光(ＨＴＲＦ) cAMP dynamic 2 kit (Cishbio International, France)を製造者の指示に従って用いた。予め冷凍保存したＣＨＯ細胞を解凍し、１２００rpmで７分間遠心分離し、無血清培地中に再度懸濁して、次いで、ピペットで、透明底黒色組織培養処理３８４ウェルマイクロタイタープレート(Corning Inc, US)に、２,０００細胞／ウェルでピペットで入れた。ＤＭＳＯで調製した後アッセイ緩衝液(１×ハンクス緩衝塩溶液、０.２％(w/v)  ウシ血清アルブミン、１.７ｍＭ  イソブチルメチルキサンチンおよび１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ(pH 7.4))で５０倍に希釈した本発明の化合物を、次いで、細胞を含むプレートに加えてさらに２倍希釈を行い、１５分間インキュベートする。インキュベーション後、最終濃度の５倍のアゴニストを含む緩衝液をプレートに加え、３０分間インキュベートする。最後に、分解緩衝液で調製したｄ２色素標識ｃＡＭＰおよびクリプテート標識抗ｃＡＭＰ抗体をプレートに加え、続いて１時間沈降させる。沈降時間中に、細胞によって産生されたｃＡＭＰは、抗ｃＡＭＰクリプテートについてｄ２標識ｃＡＭＰと競合する。プレートをPherastar (BMG, Germany)で測定する。細胞によって産生された内因性ｃＡＭＰレベルの上昇は、その後蛍光シグナルの減少をもたらし、その逆もまた同様である。任意の蛍光単位の変化によって表される値は、キットで提供される試薬の標準曲線の使用によって、ｃＡＭＰ濃度に変換される。アンタゴニスト用量応答曲線(１ｎＭ〜３０μＭ)を、１ｎＭ  ＣＲＦの存在下で作製する。アンタゴニストのＩＣ５０値を、アンタゴニストの濃度を増加させて、ＣＲＦの効果の％阻害にフィットさせることによって計算する。Activitybase software package v 5.4.5.27 (IDBS, UK)の非線形対数関数を用いることによってフィットを行う。
この試験において、本発明の薬物は、約１ｎＭから３０μＭ、好ましくは１ｎＭから１０μＭのＩＣ５０ ＣＲＦ１を有するＣＲＦ１アンタゴニスト活性を示す。
【００４４】
本発明の化合物は、ＣＲＦ(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)の体内レベルが上昇している、またはＨＰＡ(視床下部下垂体軸)が脱制御している何れかの状態、あるいは、ＣＲＦによって誘発されるまたは促進される種々の疾患の処置に有用である。
【００４５】
本発明の化合物は、下痢を伴うまたは伴わない過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、術後イレウス、逆流性疾患および感染性下痢を含む消化器の障害の処置または予防に、特に有用である。
【００４６】
本発明の化合物はまた、双極性鬱病、単極性鬱病、精神病性特徴、緊張性特徴、メランコリー特徴、非定型特徴または産後発症を伴うまたは伴わない単発性または反復性大鬱病エピソードを含む大鬱病性障害の処置または予防、不安症の処置およびパニック障害の処置に、特に有用である。用語大鬱病性障害に含まれる他の気分障害は、早発性または遅発性の、および不定型の特徴を伴うまたは伴わない疲労症候群および気分変調性障害、神経病性鬱病、外傷後ストレス障害、術後ストレスおよび社会恐怖症；早期発症型または遅発型の抑鬱気分を伴うアルツハイマー型認知症；抑鬱気分を伴う血管性認知症；アルコール、アンフェタミン類、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド類、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠剤、不安緩解剤およびその他の物質によって誘発される気分障害；抑鬱型統合失調感情障害；および抑鬱気分を伴う適応障害を含む。大鬱病性障害はまた、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶を含み、これらに限定されない一般的な医学的状態に起因し得る。
【００４７】
本発明の化合物はまた、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、残遺型統合失調症を含む統合失調症の処置または予防に有用である。
本発明の化合物はまた、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー型老人性認知症、および多発脳梗塞性認知症の処置または予防に有用である。
【００４８】
本発明の化合物は、鎮痛剤として有用である。特に、それらは、外傷性疼痛、例えば術後疼痛；外傷性裂離疼痛、例えば腕神経叢；慢性疼痛、例えば変形性関節症、関節リウマチまたは乾癬性関節炎などで生じる関節炎痛；神経因性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、体節または肋間神経痛、線維筋痛症、カウザルギー、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、化学療法誘発神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、後頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛；種々の形態の頭痛、例えば偏頭痛、急性または慢性緊張型頭痛、側頭下顎痛、上顎洞痛、群発性頭痛；歯痛；癌性疼痛；内臓由来の疼痛；胃腸の疼痛；神経絞扼痛；スポーツ傷害の疼痛；月経困難症；月経痛；髄膜炎；くも膜炎；筋骨格痛；腰痛、例えば脊柱管狭窄症；椎間板脱出；坐骨神経痛；狭心症；強直性脊椎炎；痛風；火傷；瘢痕疼痛；掻痒；および視床痛、例えば卒中後の視床痛の処置に有用である。
【００４９】
本発明の化合物はまた、食欲および食物摂取の機能不全、例えば食欲不振、神経性食欲不振症、過食症、肥満およびメタボリックシンドロームの処置に有用である。
本発明の化合物はまた、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシーおよび概日リズム障害を含む睡眠障害の処置に有用である。
【００５０】
本発明の化合物はまた、認知障害の処置または予防に有用である。認知障害は、認知症、健忘障害、および特定不能の認知障害を含む。
さらに、本発明の化合物はまた、認知および／または記憶欠損を有しない健康なヒトにおいて、記憶および／または認知エンハンサーとして有用である。
【００５１】
本発明の化合物はまた、幾つかの物質に対する耐容性および依存症の処置に有用である。例えば、これらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン(フェンシクリジン様化合物)への依存症の処置に、あるいは、オピエート類(例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ)またはベンゾジアゼピン類に対する耐容性および依存症の処置に；コカイン、鎮静剤、睡眠剤(ipnotic)、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物(例えばデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン)またはこれらの組み合わせの中毒の処置に有用である。
【００５２】
本発明の化合物はまた、抗炎症剤として有用である。特に、これらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および関節リウマチにおける炎症の処置；消化器の炎症性疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、胃の術後イレウス(ＰＯＩ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)および非ステロイド性抗炎症剤誘発性損傷：皮膚の炎症性疾患、例えば疱疹および湿疹；膀胱の炎症性疾患、例えば膀胱炎および切迫性尿失禁；ならびに眼および歯の炎症の処置に有用である。
【００５３】
本発明の化合物はまた、不妊問題、性機能障害および早産、ならびに非炎症性泌尿生殖器障害、例えば過活動膀胱および関連する尿失禁の処置に有用である。
本発明の化合物はまた、アレルギー障害、特に皮膚のアレルギー障害、例えば蕁麻疹、および、気道のアレルギー障害、例えば鼻炎の処置に有用である。
【００５４】
本発明の化合物はまた、肥満細胞活性化障害、例えば肥満細胞症の処置に有用である。
本発明の化合物はまた、薬物、例えばステロイド、または癌、例えば下垂体腺腫によって誘発されるクッシング症候群の処置に有用である。
【００５５】
本発明の化合物はまた、嘔吐症、すなわち悪心、むかつき、および嘔吐の処置に有用である。嘔吐症は、急性嘔吐、遅発型嘔吐および予期嘔吐を含む。本発明の化合物は、誘発された嘔吐の処置に有用である。例えば、嘔吐は、薬物、例えば癌の化学療法剤、例えばアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；代謝拮抗剤、例えばシタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびその他の薬物、例えばシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレア；およびそれらの組み合わせ；放射線宿酔；例えば癌の処置における放射線療法、例えば胸部または腹部への照射；毒物；毒素、例えば代謝障害または感染、例えば胃炎または消化器の微生物もしくはウイルス感染によって生じる毒素；妊娠；前庭障害、例えば乗り物酔い、回転性眩暈、浮動性眩暈およびメニエール病；術後不調；消化器の閉塞；消化器運動性減少；内臓痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋内圧上昇；頭蓋内圧低下(例えば高山病)；オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ；および胃食道逆流性疾患、胃酸過多(acid indigestion)、過飲過食、胃酸過多(acid stomach、sour stomach)、逆流、胸やけ、例えば突発性胸やけ、夜間の胸やけ、および食事誘発性胸やけおよびディスペプシアによって誘発され得る。
【００５６】
本発明の化合物は、消化器の障害、例えば過敏性腸症候群；皮膚の障害、例えば乾癬、掻痒症および日焼け；血管攣縮性疾患、例えば狭心症、血管性頭痛およびレイノー病；脳虚血、例えばくも膜下出血後の脳血管攣縮；線維化疾患および膠原病、例えば強皮症および好酸球性肝蛭症(eosinophilic fascioliasis)；免疫亢進または免疫抑制に関する障害、例えば全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性疾患、例えば線維症；および咳の処置において特に有用である。
【００５７】
本発明の化合物は、脳卒中後の神経毒傷害、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、低酸素症、無酸素症、出生時仮死、心停止の処置に有用である。
【００５８】
上記の疾患において、本発明の薬物の有用性は、標準的な試験の範囲で確認され得る。(１) 本発明の薬物の不安緩解活性は、マウスで高架＋迷路で確認され得る[例えば Rodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (1997) (高架＋迷路についてはp.486に論じられている；方法については、Rodgers R. J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichesteresterを参照のこと]。(２) 本発明の薬物の鎮痛活性は、結腸直腸膨張後のラット内臓痛覚過敏モデルで確認され得る[例えば Schwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004)；方法については Ness T. J., Brain Research 450:153-169 (1988)を参照のこと]。(３) 本発明の薬物の止痢活性は、ストレスまたはＣＲＦ負荷時のラット排便モデルで確認され得る[例えば Maillot C., Gastroenterology 119:1569-1579 (2002)を参照のこと]。
【００５９】
これらの試験において、本発明の薬物は、０.１〜３０mg/kgの経口投与後に、不安緩解様効果、内臓痛鎮痛効果および止痢効果を示す。
【００６０】
上記の適応において、適切な投与量は、例えば、用いられる化合物、宿主、投与方法および処置される状態の性質および重症度に依存して、当然に変化する。しかし、一般的に、動物において、約０.１〜約１００mg/kg、好ましくは約１〜約３０mg/kg体重の１日投与量で、満足のいく結果を示す。より大きな哺乳類、例えばヒトにおいて、適応される１日投与量は、約１〜約５００mg、好ましくは約１〜約１００mgの範囲の本発明の化合物であり、好都合には、例えば１日３回までの分割投与で、または持続放出形で投与される。
【００６１】
本発明の薬物は、何れかの慣用の経路によって、特に経腸で、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは、非経腸で、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、投与され得る。
【００６２】
前記に従って、本発明はまた、医薬として、例えばＣＲＦによって誘発されるまたは促進される疾患、例えば上記の疾患の処置に使用するための、本発明の薬物を提供する。
【００６３】
従って、本発明のさらなる局面に従って、我々は、ＣＲＦの体内レベルが上昇しているまたはＨＰＡ(視床下部下垂体軸)が脱制御されている何れかの状態、あるいは、ＣＲＦによって誘発されるまたは促進される種々の疾患を処置するまたは軽減するための、式Ｉの化合物またはその塩を提供する。
【００６４】
本発明の薬物は、in vivoで、単独で、または、他の薬物、例えばＣＲＦの上昇した体内レベルが役割を果たしているまたは関与している疾患および状態の処置に有効な薬物と組み合わせて投与され得る。適当な組み合わせは、本発明の化合物と、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ４受容体アゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３受容体アゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ１受容体アンタゴニスト、モチリン受容体アゴニスト、μ−オピオイド受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニストおよびオピエート類、他のＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、グルタミン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、クロライドチャネルアクチベーター、グアニル酸シクラーゼ−ｃアクチベーター、ムスカリン受容体アンタゴニスト、鎮痙剤(antispasmodic)、刺激性下剤、浸透圧性下剤、便軟化剤、吸収剤および繊維補助剤、制酸剤、ＧＩ弛緩剤、ビスマス化合物、バニロイド受容体アンタゴニスト、抗痙攣剤(anticonvulsant)、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＧＡＢＡｂ受容体モジュレーター、ＣＢ受容体リガンド、カルシウムチャネルブロッカー、ナトリウムチャネルブロッカー、三環系抗鬱剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ベンゾジアゼピン類、α−２受容体アゴニストおよびグレリン受容体アゴニストからなる群から選択される１種以上の化合物からなる。
【００６５】
より具体的には、本発明の化合物は、次に示すものからなる群から選択される１種以上の化合物との組み合わせとして投与され得る：
ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、例えばクロルプロマジン、プロクロルペラジン、ハロペリドール、アリザプリド、ドンペリドン、メトクロプラミドおよびイトプリド；
セロトニン５−ＨＴ４受容体アゴニスト、例えばシサプリド、シニタプリド(cinitapride)、モサプリド、レンザプリド(renzapride)、プルカロプリド(prucalopride)、テガセロッド、ベルセトラグ(velusetrag)、ATI-7505、および、WO 2005068461、US 2005228014、WO 2005080389、US 2006100426、US 2006100236、US 2006135764、US 2005277671、WO 2005092882、WO 2005073222、JP 2005104896、JP 2005082508、WO 2005021539、JP 2004277319、JP 2004277318、WO 2004026869、EP 1362857、WO 2006108127、US 20060183901、WO 2006127815、US 20060276482、WO 2007005951、WO 2007010390、WO 2007005951、WO 2007048643、WO 2007096352、WO 2007068739およびWO 20070117796に記載された化合物；
セロトニン５−ＨＴ３受容体アゴニスト、例えばプメソトラグ(pumesotrag)およびWO 2007004041に記載された化合物；
セロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばアロセトロン、シランセトロン、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、DDP225、および、WO 2006183769、WO 2006105117およびWO 2007004041に記載された化合物；
ＣＣＫ１受容体アンタゴニスト、例えばJNJ-17156516、デバゼピド、ロキシグルミドおよびデキスロキシグルミド(dexloxiglumide)；
モチリン受容体アゴニスト、例えばモチリン、アチルモチン(atilmotin)、エリスロマイシン、アレムシナール(alemcinal)、ミテムシナール(mitemcinal)、KOS-2187、１−[４−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−２−[４−((Ｓ)−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−エタノン、および、WO 2005060693、WO 2006127252、WO 2007007018、WO 2007012479およびWO 2008000729に記載された化合物；
μ−オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナキソロン(naxolone)、アルビモパン、メチルナルトレキソン、および、US 20050203123、US 2006063792、WO 2007050802、US 2007103187、WO 2009029252、WO 2009029256、WO 2009029257およびWO 2009029253に記載された化合物；
【００６６】
オピオイド受容体アゴニストおよびオピエート類、例えばモルヒネ、ブプレノルフィン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、アシマドリン(asimadoline)、ロペラミドおよびコデイン；
ＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、例えばGSK876008、ペキサセルフォント(pexacerfont)、および、WO 2004069257、WO 9940089、US 6844351、WO 2005013997、WO 2005014557、WO 2005023806、WO 2005026126、WO 2005028480、WO 005044793、WO 2005051954、WO 2005051954、WO 2005115399、WO 2005028480、WO 2005023806、WO 2006044958、WO 2006044821およびUS 20060211710に記載された化合物；
グルタミン受容体アンタゴニスト、例えばAZD9272、AZD2066、AFQ056、ADX-48621、および、WO 9902497、WO 2000020001、WO 200304758およびWO 2005030723、WO 2005077345、US 2006009443、EP 1716152、WO 2005080397、US 2006019997、WO 2005066155、WO 2005082884、WO 2005044266、WO 2005077373、EP 1713791、EP 1720860、WO 2005080379、EP 1716130、US 2006235024、WO 2005080363WO 2006114264、WO 2006114260、WO 2006089700、WO 2006114262、WO 2006123257、US 2005272779、WO 2006048771、WO 2006123249、US 2006009477、WO 2006014185、EP 1723144、US 2006025414、US 2006004021、US 2006160857、WO 2006074884、WO 2006129199、WO 2006123244、WO 2006123255、WO 2007040982、WO 2007023290、WO 2007023242、WO 2007050050、WO 2007039781、WO 2007039782およびWO 2007023245に記載された化合物；
ニューロキニン受容体アンタゴニスト、例えばタレタント(taletant)、オサネタント(osanetant)、カソピタント、ネパズトレント(nepadutrent)、サレズタント(saredutant)、DNK-333、SLV-317、SLV321、SLV317、および、EP 96-810237、WO 2006137790、WO 2006137791、WO 2006094934、WO 2007037742およびWO 2007037743に記載された化合物；
ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えばファモチジン、シメチジン、ラニチジンおよびニザチジン；
ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、例えばJNJ7777120、JNJ10191584、および、US 2006111416、WO 2006050965、WO 2005092066、WO 2005054239、US 2005070550、US 2005070527、EP 1505064、WO 2007090852、WO 2007090853、WO 2007090854、US 20070232616、US 20070238771、WO 2007117399、WO 2007031529およびWO2007072163に記載された化合物；
プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、レバプラザン(revaprazan)、ソラプラザン(soraprazan)およびAGN201904；
クロライドチャネルアクチベーター、例えばルビプロストン；
【００６７】
グアニル酸シクラーゼ−２ｃアクチベーター、例えばリナクロチド、グアニリブ(guanilib)、グアニリン、ウログアニリン、および、WO 2005087797、WO 2005016244、WO 2007022531、WO 2007101158、WO 2007101161およびUS 7041786に記載された化合物；
ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えばダリフェナシン、ソリフェナシン、アトロピン、ジシクロベリン、ハイコシン(hycosine)ブチルブロミド、プロパンテリン、オキシブチニン、臭化シメトロピウムおよび臭化ピナベリウム；
鎮痙剤、例えばメベベリン、臭化オクチロニウム(octylonium bromide)、トリメブチン、チロプラミド、アルベリンおよびハッカ油；
刺激性下剤、例えばビサコジル；
浸透圧性下剤、例えばソルビトールを伴う活性炭、ラクツロース、水酸化マグネシウムおよびリン酸緩衝食塩水；
便軟化剤、例えばセンナ濃縮物、流動パラフィンおよび落花生油；
吸収剤および繊維補助剤；
バルク繊維性下剤、例えば糠、メチルセルロース、イスパキュラハスクおよびステルキュリア；
制酸剤、例えばアルミニウム、マグネシウムおよびカルシウム制酸剤、シメチコンおよびアルギネート含有製剤；
ＧＩ弛緩剤、例えばコレスチラミン樹脂；
ビスマス化合物、例えば次サリチル酸ビスマス；
バニロイド受容体アンタゴニスト、例えばSB-705498、ABT-102、AZD1386、GRC-6211、MK-2295、および、WO 2002076946、WO 2004033435、WO 2005121116、WO 2005120510、WO 2006006740、WO 2006006741、WO 2006010445、WO 2006016218、US 2006058308、WO 2006033620、WO 2006038871、US 2006084640、US 2006089360、WO 2006058338、WO 2006063178、US 2006128689、WO 2006062981、WO 2006065646、WO 2006068618、WO 2006068592、WO 2006068593、WO 2006076646、US 2006160872、WO 200608082、US 2006183745、WO 2006095263、WO 2006102645、WO 2006100520、US 2006241296、WO 2006122200、WO 2006120481、WO 2006122250、DE 102005044814、WO 2006122772、WO 2006122777、WO 2006124753、WO 2006122799、WO 2006122770、WO 2006122769、WO 2006136245、WO 2007030761、US 20070088072、US 20070088073、US 20070105920、WO 2007042906、WO 2007045462、WO 2007050732に記載された化合物；
【００６８】
抗痙攣剤、例えばカルバマゼピン、オキシカルバマゼピン(oxcarbemazepine)、ラモトリギン、ガバペンチンおよびプレガバリン；
ＮＳＡＩＤＳ、例えばアスピリン、アセトメタフェン(acetometaphen)、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、ケトプロフェン、スリンダクおよびジフルニサル；
ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、および、WO 2004048314に記載された化合物；
ＧＡＢＡｂ受容体モジュレーター、例えばラセミおよび(Ｒ)−バクロフェン、AZD3355、XP19986、および、WO 2006001750およびWO 2004000856に記載された化合物；
ＣＢ受容体リガンド、例えばドロナビノール、ナビロン、カンナビジオール、リモナバント、および、WO 2002042248およびWO 2003066603に記載された化合物；
カルシウムチャネルブロッカー、例えばジコノチド、AGI0-003、PD-217014、および、WO 2006038594、WO 2006030211およびWO 2005068448に記載された化合物；
ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリギン、および、WO 2006023757、WO 2005097136、JP 2005206590およびWO 2005047270に記載された化合物；
三環式抗鬱剤、例えばクロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリン；
セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばミルナシプラン、デスベンラファキシン、シブトラミン、デュロキセチン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、セルトラリンおよびフルボキサミン；
ベンゾジアゼピン類、例えばレボトフィソパム(levotofisopam)、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパムおよびおよびアルプラゾラム；
α−２受容体アゴニスト、例えばクロニジン、チザニジンおよびグアンファシン；
グレリン受容体アゴニスト、例えばグレリン、イブタモレン(ibutamoren)、カプロモレリン(capromorelin)、タビモレリン(tabimorelin)、イパモレリン(ipamorelin)、２−メチルアラニル−Ｎ−[１(Ｒ)−ホルムアミド−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−Ｄ−トリプトファンアミド、TZP-101、TZP-102、LY-444711、EX-1314、および、US 6525203、US 20050154043、WO 2005097788、WO2006036932、WO 2006135860、US 20060079562、WO 2006010629、WO 2006009674、WO 2006009645、US 20070021331、WO 2007020013、US 20070037857、WO 2007014258、WO 2007113202、WO 2007118852、US 20080194672、US 20080051383およびUS 20080051383に記載された化合物；
コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、プレドニゾロン、６−メチルプレドニゾロン、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、シクレソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびフランカルボン酸フルチカゾン；
【００６９】
アミノサリチレート類、例えばメサラジン、イプサラジド(ipsalazide)、オルサラジンおよびバルサラジド；
免疫調節剤、例えばアザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリンおよびタクロリムス；
ＰＤＥ４阻害剤、例えばテトミラスト(tetomilast)、シロミラスト、ロフルミラストおよびアロフィリン(arofylline)；
抗生物質、例えばメトロニダゾール、オルニダゾールおよびシプロフロキサシン；
抗接着分子剤(anti-adhesion molecule agent)、例えばナタリズマブおよびMLN02；
抗ＩＬ−２剤、例えばダクリズマブおよびバシリキシマブ；
抗ＣＤ−３剤、例えばビジリズマブ；
抗ＴＮＦ剤、例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、フォントリズマブ(fontolizumab)およびセルトリズマブ ペゴル；
アゴメラチン、アザペロン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート、ブスピロン、ブプロピオン、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、クロナゼパム、クロルプロマジン、クロザピン、CX614、CX516、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、デモキセパム(demoxepam)、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドキセピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ誘導化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン(メシル酸エルゴロイド)、ヒューペルジン(huperzine)、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベミド、モリンドン、マプロチリン、モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オキシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフロペラジン、チオリダジン、ゾルピデムおよびジプラシドンからなる群から選択される化合物を含む精神医学的薬物。
【００７０】
記載され得る化合物の好ましい群は、遊離形または薬学的に許容される塩としての、式II：
【化２】
2011529943.tif 000004
[式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、前で定義された通りである。]
の化合物およびその異性体である。
【００７１】
記載され得る化合物の他の好ましい群は、遊離形または薬学的に許容される塩としての、式III：
【化３】
2011529943.tif 000005
[式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、前で定義された通りであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)、ハロ、ハロアルキル(Ｃ１〜６)、ハロアルコキシ(Ｃ１〜６)または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ１７は、水素、アルキル(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)、ハロ、ハロアルキル(Ｃ１〜６)、ハロアルコキシ(Ｃ１〜６)または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ前で定義された通りである。]
の化合物およびその異性体である。
【００７２】
Ｒ１５およびＲ１６は同一であってもよく、例えばＲ１５およびＲ１６は共にハロ、例えば−Ｃｌである。あるいは、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、アルキル(Ｃ１〜６)、例えばメチル、およびアルコキシ(Ｃ１〜６)、例えばメトキシから選択され得る。
【００７３】
記載され得る化合物の他の好ましい群は、遊離形または薬学的に許容される塩としての、式IV：
【化４】
2011529943.tif 000006
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれは、前で定義された通りである。]
の化合物である。
【００７４】
本発明の他の局面において、我々は、遊離形または薬学的に許容される塩としての、式Ｖ：
【化５】
2011529943.tif 000007
[式中、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ前で定義された通りである。]
の化合物およびその異性体を提供する。
【００７５】
本発明の他の局面において、我々は、遊離形または薬学的に許容される塩としての、式Ｉ：
【化６】
2011529943.tif 000008
[式中、Ｒ４は、５員もしくは６員のヘテロアリールであって、所望により基アルキル(Ｃ１〜１０)、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜３)アルキル(Ｃ１〜３)、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、または、５員もしくは６員のヘテロ環またはヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ前で定義された通りである。]
の化合物およびその異性体である化合物の群を提供する。
【００７６】
本発明の特定の局面において、我々は、遊離形または薬学的に許容される塩としての、式Ｉ：
【化７】
2011529943.tif 000009
[式中、Ｒ４は、トリアゾールであって、所望により基アルキル(Ｃ１〜１０)、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜３)アルキル(Ｃ１〜３)、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、または、５員もしくは６員のヘテロ環またはヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ前で定義された通りである。]
の化合物およびその異性体である、記載され得る化合物の群を提供する。
【００７７】
酸付加塩は、遊離塩基から、既知の方法で製造でき、逆も同様である。
本発明の化合物は、遊離形で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００７８】
本明細書で用いられるとき、用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持しており、かつ、生物学的またはその他の意味で望ましくないことがない塩を言う。多くの場合において、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはこれらと同様の基の存在によって、酸および／または塩基の塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸や有機酸と共に形成され、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩(napsylate)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩であり得る。塩を誘導し得る無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基や有機塩基と共に形成され得る。塩を誘導し得る無機塩基は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む；特にアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が好ましい。塩を誘導し得る有機塩基は、例えば第１級、第２級および第３級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基イオン交換樹脂などを含み、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物の塩基部分または酸部分から、慣用の化学的な方法によって合成され得る。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形を化学量論的な量の適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物塩、炭酸塩、重炭酸塩など)と反応させることによって、または、これらの化合物の遊離塩基形を化学量論的な量の適切な酸と反応させることによって製造され得る。このような反応は、典型的に、水中また有機溶媒中または２種の混合物中で行われる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が、実用的な場合に好ましい。さらなる適当な塩のリストは、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見出され得る。
【００７９】
プロドラッグは、投与後に治療的に活性な化合物に変換される化合物である。例えば、変換は、エステル基または幾つかの他の生物学的に活性な基の加水分解によって起こり得る。プロドラッグ製剤は、当技術分野で周知である。例えばRichard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496-557 における“Prodrugs and Drug Delivery Systems”の章により、対象物についてさらなる詳細が提供される。
【００８０】
本明細書で用いられるとき、用語“異性体”は、同じ分子式を有するが原子の配列および配置が異なる異なる化合物を言う。また、本明細書で用いられるとき、用語“光学異性体”または“立体異性体”は、示された本発明の化合物について存在し得る種々の立体異性体配置の何れかを言い、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると理解される。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わせられない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物が、“ラセミ”混合物である。この用語は、適切なときにラセミ混合物を示すために用いられる。“ジアステレオアイソマー”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレログＲ−Ｓ法に従って特記される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳの何れかによって特記され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に依存して、(＋)または(−)で示され得る。或る本明細書に記載された化合物は、１個以上の不斉中心を含み、その結果、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の用語で(Ｒ)−または(Ｓ)−として定義され得る他の立体異性体の形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む全てのこのような可能性のある異性体を含むことを意味している。光学的に活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラル合成またはキラル反応剤を用いて製造され得るか、あるいは、慣用の方法を用いて分割され得る。本化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥ配置であってもＺ配置であってもよい。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有する。全ての互変異体の形態も含まれることが意図されている。
【００８１】
光学的に純粋な形態の式(Ｉ)の化合物は、適切な場合は、周知の手順に従って、例えばキラルなマトリックスを有するＨＰＬＣによって、対応するラセミ体から得られる。あるいは、光学的に純粋な出発物質が用いられ得る。
【００８２】
立体異性体混合物、例えばジアステレオマー混合物は、それ自身既知の方法で、適当な分離法によって、対応する異性体に分離され得る。ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配および同様の手順によって、その個別のジアステレオマーに分離され得る。この分離は、出発化合物のレベルで行っても式(Ｉ)の化合物自身で行ってもよい。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩を形成することによって、例えばエナンチオマーとして純粋なキラルの酸と塩を形成することによって、またはクロマトグラフィーによって、例えばキラルなリガンドを有するクロマトグラフィー支持体を用いたＨＰＬＣによって分離され得る。
【００８３】
本明細書で用いられるとき、用語“異性体”は、同じ分子式を有するが原子の配列および配置が異なる異なる化合物を言う。また、本明細書で用いられるとき、用語“光学異性体”または“立体異性体”は、示された本発明の化合物について存在し得る種々の立体異性体配置の何れかを言い、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると理解される。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わせられない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物が、“ラセミ”混合物である。この用語は、適切なときにラセミ混合物を示すために用いられる。“ジアステレオアイソマー”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレログＲ−Ｓ法に従って特記される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳの何れかによって特記され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に依存して、(＋)または(−)で示され得る。或る本明細書に記載された化合物は、１個以上の不斉中心を含み、その結果、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の用語で(Ｒ)−または(Ｓ)−として定義され得る他の立体異性体の形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む全てのこのような可能性のある異性体を含むことを意味している。光学的に活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラル合成またはキラル反応剤を用いて製造され得るか、あるいは、慣用の方法を用いて分割され得る。本化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥ配置であってもＺ配置であってもよい。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有する。全ての互変異体の形態も含まれることが意図されている。
【００８４】
本発明の化合物の全ての不斉原子(例えば炭素など)は、ラセミで存在しても、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置のエナンチオマーについて富化していてもよい。或る態様において、各不斉原子は、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置について少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和結合を有する原子の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−型またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−型で存在し得る。
【００８５】
従って、本明細書で用いられるとき、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の何れか１つの形態で、例えば実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ体またはそれらの混合物として存在し得る。
【００８６】
得られた異性体混合物は何れも、成分の物理化学的な相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
【００８７】
最終生成物または中間体の得られたラセミ体は何れも、既知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基と共に得られたジアステレオマー塩を分離し、そして光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離することによって、光学的対掌体に分離され得る。特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶によって、本発明の化合物をその光学的対掌体に分離し得る。また、ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によって分離され得る。
【００８８】
本発明のさらなる局面に従って、我々は、ＣＲＦの体内レベルが上昇している、またはＨＰＡ(視床下部下垂体軸)が脱制御している何れかの状態、あるいは、ＣＲＦによって誘発されるまたは促進される種々の疾患を処置するまたは緩和する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の前に記載された式Ｉの化合物またはその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
我々は、さらに、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、遊離形または薬学的に許容される塩形の前に記載された式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００９０】
本医薬組成物は、例えば経口投与、非経腸投与、及び直腸投与などの特定の投与経路用に製剤化され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、顆粒剤、散剤または坐剤を含む固体の形態に、あるいは、溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体の形態に製造され得る。本医薬組成物は、慣用の薬学的な操作、例えば滅菌が行われてもよく、そして／または、慣用の不活性な希釈剤、滑沢剤または緩衝剤、およびアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含み得る。
【００９１】
典型的には、医薬組成物は、
ａ) 希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；
錠剤についてはさらに、
ｃ) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；
望ましいならば、
ｄ) 崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤(absorbent)、着色料、風味剤および甘味料；
と共に有効成分を含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
【００９２】
錠剤は、当技術分野で既知の方法に従って、フィルムコートされても腸溶性コートされてもよい。
【００９３】
経口投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルの形態で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造において当技術分野で既知の何らかの方法に従って製造され、このような組成物は、薬学的に優れた味の良い製剤を提供するために、甘味料、風味剤、着色料および保存料からなる群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適当な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばとうもろこし澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、被覆されていないか、あるいは、消化器中での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間に亘る持続した作用を提供するための既知の方法によって被覆される。例えば時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが用いられ得る。経口使用のための製剤は、有効成分を不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは、有効成分を水または油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤として、提供され得る。
【００９４】
或る注射可能な組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、好都合には、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造される。当該組成物は、滅菌処理されてもよく、そして／または、アジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液を含んでもよい。さらに、それらはまた、他の治療上有益な物質を含んでもよい。当該組成物は、それぞれ、慣用の混合法、造粒法または被覆法に従って製造され、約０.１〜７５％、または、約１〜５０％の有効成分を含む。
【００９５】
経皮適用に適当な組成物は、担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。担体は、宿主の皮膚への通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材(backing member)、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により制御され予め定められた速度で長時間かけて宿主の皮膚に本化合物を送達するための速度制御障壁、および、皮膚にデバイスを固定するための手段を含むバンデージの形態である。
【００９６】
例えば皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、または、例えばエアロゾルなどによって送達するための噴霧可能な製剤を含む。このような局所送達系は、特に、皮膚適用に適切であり、例えば皮膚癌を処置するために、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適切である。従って、それらは、特に、当技術分野で周知の化粧用製剤を含む局所製剤における使用に適している。このような製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増加剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および保存料を含んでもよい。
【００９７】
本明細書で用いられるとき、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用に関する。それらは、好都合には、乾燥粉末(単独でまたは混合物として、例えば乳糖との乾燥混合物で、または例えばリン脂質との混合成分粒子として)の形態で、乾燥粉末吸入器から、あるいは、エアゾールスプレー製剤の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達される。
【００９８】
本発明の医薬組成物または薬学的組み合わせは、約５０〜７０kgの対象について約１〜１０００mgの有効成分の、または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与形であり得る。化合物、医薬組成物またはその組み合わせの治療有効量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置されるべき障害または疾患またはその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻害に必要な各有効成分の有効量を、たやすく決定することができる。
【００９９】
上記の投与量の性質は、in vitroおよびin vivo試験で、好都合には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは分離した臓器、組織およびその調製物を用いて証明可能である。本発明の化合物は、in vitroで、溶液の形態で、例えば好ましくは水溶液の形態で、そして、in vivoで、経腸で、非経腸で、好都合には静脈内で、例えば懸濁液または水溶液として適用され得る。in vitroでの用量は、約１０-３Ｍと約１０−９Ｍの間の濃度範囲であり得る。in vivoでの治療有効量は、投与経路に依存して、約０.１〜５００mg/kgの間、または約１〜１００mg/kgの間の範囲であり得る。
【０１００】
本発明の化合物の活性は、下記のin vitro法およびin vivo法によって評価され得る。
【０１０１】
本明細書で用いられるとき、用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に知られている、何れかのおよび全ての溶媒、分散液媒体、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存料(例えば抗生物質、抗真菌剤)、等張剤(isotonic agent)、吸収遅延剤、塩類、保存料、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、風味剤および色素ならびにそれらの組み合わせを含む(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照のこと)。何れの慣用の担体も、有効成分と相溶性である限り、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【０１０２】
用語“治療有効量”の本発明の化合物は、対象の生物学的または医学的応答を生じさせる、例えば酵素またはタンパク質の活性を減少させるまたは阻害する、症状を寛解させる、状態を緩和する、疾患の進行を遅らせる、または疾患を予防する量の本発明の化合物を言う。一つの非限定的な態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与されたとき、(１)(i)ＣＲＦが介在する、または(ii)ＣＲＦ活性に関連する、または(iii)ＣＲＦの異常な活性によって特徴付けられる状態、障害または疾患を、少なくとも一部、緩和する、阻害する、予防するおよび／または寛解させる；または(２)ＣＲＦ活性を減少させるまたは阻害する；または(３)ＣＲＦの発現を減少させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を言う。他の非限定的な態様において、用語“治療有効量”は、細胞、組織、非細胞生物学的物質、または培地に投与したとき、ＣＲＦ活性を少なくとも一部減少させるまたは阻害する；またはＣＲＦの発現を少なくとも一部減少させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を言う。上記のＣＲＦについての態様で例示された用語“治療有効量”の意味はまた、他の何れかの関連するタンパク質／ペプチド／酵素について同じ意味で適用する。
【０１０３】
本明細書で用いられるとき、用語“対象”は動物を言う。好ましくは動物は哺乳動物である。また、対象は、例えば霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを言う。好ましい態様において、対象はヒトである。
【０１０４】
本明細書で用いられるとき、用語“阻害”または“阻害する”は、示された状態、症状、障害または疾患の軽減または抑制、あるいは、生物学的活性または過程の基本的な活性の著しい減少を言う。
【０１０５】
本明細書で用いられるとき、何らかの疾患または障害についての用語“処置する”または“処置”は、一つの態様において、その疾患または障害を寛解させる(すなわち疾患またはその少なくとも１つの臨床学的症状の発症を遅らせる、阻止するまたは減少させる)ことを言う。他の態様において、“処置する”または“処置”は、患者に認識されないものを含む身体的パラメーターの少なくとも一つを緩和するまたは寛解させることを言う。また、他の態様において、“処置する”または“処置”は、身体的に(例えば認識される症状の安定化)または生理学的に(例えば身体的パラメーターの安定化)、またはその双方で、疾患または障害を調節することを言う。また、他の態様において、“処置する”または“処置”は、疾患または障害の発症または進行の予防または遅延を言う。
【０１０６】
本明細書で用いられるとき、本発明の内容(特に特許請求の範囲の内容)で用いられる用語“a”、“an”、“the”および同様の用語は、特記しない限り、または、内容に明らかに矛盾しない限り、単数と複数の双方を含むと解釈されるべきである。
【０１０７】
本明細書に記載された全ての方法は、特記しない限り、または内容に明らかに矛盾しない限り、何れの適当な順序でも行われ得る。何れかの、および全ての例または例示的表現(“例えば”など)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、他に主張しない限り、本発明の範囲を限定しない。
【０１０８】
本発明の化合物は、遊離形で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【０１０９】
塩基性基と酸性基の双方が同一の分子中に存在するとき、本発明の化合物はまた、内部塩、例えば双性イオン性分子を形成し得る。
【０１１０】
本発明はまた、in vivoで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、in vivoでの生理作用、例えば加水分解、代謝などによって化学的に修飾されて本発明の化合物となる、活性なまたは不活性な化合物である。プロドラッグの合成および使用に関連する適合性および方法は、当業者に周知である。プロドラッグは、２つの非排他的なカテゴリー、すなわち生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに概念的に分類され得る。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)を参照のこと。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または対応する活性な薬物と比較して低い活性を有する化合物であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解によって活性な形態に変換される化合物である。活性な薬物および全ての放出される代謝生成物が双方とも許容され得る低い毒性を有するべきである。
【０１１１】
担体プロドラッグは、例えば作用部位への取り込みおよび／または局在化送達を改善する輸送部分を含む薬物化合物である。望ましくは、このような担体プロドラッグにおいて、薬物部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか、または薬物化合物より活性が低く、そして放出される輸送部分の何れもが許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを増やすよう意図されたプロドラッグにおいては、典型的に、輸送部分の放出は速いべきである。他の場合においては、遅延放出を提供する部分、例えば、ある種のポリマーまたは他の部分、例えばシクロデキストリン類を利用することが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、下記の特性の一つ以上を改善するために使用され得る：親油性の増大、薬理学的作用の持続時間延長、部位特異性の増加、毒性および有害反応の減少、および／または薬物製剤における改善(例えば安定性、水溶性、望ましくない感覚受容性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)親油性カルボン酸(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)によるヒドロキシ基のエステル化、または(ｂ)親油性アルコール類(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール類、例えば脂肪族アルコール類)によるカルボン酸基のエステル化により増大させ得る。
【０１１２】
プロドラッグの例は、例えば遊離カルボン酸のエステル、および、チオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルは本明細書で定義した意味を有する。)である。生理学的条件下で加溶媒分解によって親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当技術分野で慣用的に使用されている低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、一置換または二置換低級アルキルエステル類、例えばα−(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどが好ましい。さらに、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、これは、エステラーゼによってin vivoで開裂されて、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性のＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされている。EP 039,051 (Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示している。
【０１１３】
さらに、その塩を含む本発明の化合物はまた、水和物の形態で得られるか、または結晶化に用いられた他の溶媒を含み得る。
【０１１４】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち、(１) １個以上の原子が、同じ原子番号を有するが通常天然で見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている、および／または、(２) １個以上の原子の同位体の割合が天然に存在する割合と異なる、式(Ｉ)の化合物を含む。
【０１１５】
本発明の化合物に含まれる適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および、硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【０１１６】
或る同位体標識された式(Ｉ)の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質の組織分布の研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み込み易さおよび検出手段の容易さの点で、この目的において、特に有用である。
【０１１７】
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈによる置換は、例えばin vivoにおいて半減期の延長または必要な投与量の減少などの、代謝安定性の増大に起因する治療上の利点を提供し得る。そのため、幾つかの状況において、好ましいことがある。
【０１１８】
陽子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質の受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影法(ＰＥＴ)において有用であり得る。
【０１１９】
同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般的に、当業者に既知の慣用の方法によって、または、先に用いられた標識されていない反応剤の代わりに適切な同位体標識された反応剤を用いて実施例および製造例に記載された工程と類似の工程によって製造され得る。
【０１２０】
本発明によると、薬学的に許容される溶媒は、結晶化の溶媒が同位体置換されているものを含んでもよく、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである。
【０１２１】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用可能な基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉの化合物は、適当な共結晶形成剤(co-crystal former)と共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、式Ｉの化合物から、既知の共結晶形成法によって製造され得る。このような手順は、粉砕、加熱、共昇華、共融、または、結晶化条件下で共結晶形成剤と共に式Ｉの化合物を溶液に含めて、形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、WO 2004/078163に記載されたものを含む。従って、本発明は、さらに、式Ｉの化合物を含む共結晶を提供する。
【０１２２】
本発明による、組み合わせパートナーの個別投与のための医薬組成物および固定化された組み合わせでの投与のための医薬組成物、すなわち少なくとも２種の組み合わせパートナーを含む１個の医薬組成物は、それ自身既知の方法で製造され、ヒトを含む哺乳類への経腸投与、例えば経口投与または直腸投与、および非経腸投与に適当なものであり、治療有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組み合わせパートナーを、単独で、または、特に経腸適用または非経腸適用に適当な１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含むものである。
【０１２３】
医薬組成物は、例えば約０.１％から約９９.９％、好ましくは約２０％から約６０％の有効成分を含む。組み合わせ治療のための経腸または非経腸投与用医薬製剤は、例えば、単位投与形、例えば糖衣錠を含む錠剤、カプセル剤、坐剤およびアンプルである。これらは、それ自身既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法によって製造される。必要な有効量は、複数の投与単位の投与によって達成され得るため、各投与形の個々の投与に含まれる組み合わせパートナーの単位含量は、それ自身で有効量を構成する必要はないと認められる。
【０１２４】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが通常天然で見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている、全ての薬学的に許容される同位体標識された式(Ｉ)の化合物を含む。
【０１２５】
本発明の化合物に含まれる適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および、硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【０１２６】
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈによる置換は、例えばin vivoにおいて半減期の延長または必要な投与量の減少などの、代謝安定性の増大に起因する治療上の利点を提供し得る。そのため、幾つかの状況において、好ましいことがある。
【０１２７】
同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般的に、当業者に既知の慣用の方法によって、または、先に用いられた標識されていない反応剤の代わりに適切な同位体標識された反応剤を用いて実施例および製造例に記載された工程と類似の工程によって製造され得る。
【０１２８】
本発明のさらなる局面に従って、我々は、前記の式Ｉの化合物の製造方法であって、次の工程を１個以上含む方法を提供する：
(i) 式VI：
【化８】
2011529943.tif 000010
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前で定義された通りである。]
の化合物の縮合；
【０１２９】
(ii) 式VII：
【化９】
2011529943.tif 000011
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前で定義された通りである。]
の化合物を、式VIII：
【化１０】
2011529943.tif 000012
[式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ前で定義された通りである。]
の化合物と反応させること；
【０１３０】
(iii) 式IX：
【化１１】
2011529943.tif 000013
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前で定義された通りである。]
の化合物を、式Ｘ：
【化１２】
2011529943.tif 000014
[式中、Ｒ７は前で定義された通りである。]
の化合物と反応させること；
【０１３１】
(iv) 式XI：
【化１３】
2011529943.tif 000015
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前で定義された通りであり；
ＲＸは、アルキル(Ｃ１〜５)である。]
の化合物を還元すること；
【０１３２】
(v) 式XII：
【化１４】
2011529943.tif 000016
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前で定義された通りである。]
の化合物を、式XIIIまたはXIV：
【化１５】
2011529943.tif 000017
[式中、Ｒ１２は、前で定義された通りであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル(Ｃ１〜６)である。]
の化合物と反応させること；または
【０１３３】
(vi) 式XV：
【化１６】
2011529943.tif 000018
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前で定義された通りである。]
の化合物を、式XVI：
【化１７】
2011529943.tif 000019
[式中、Ｒ８およびＲ９は、前で定義された通りである。]
の化合物と反応させること。
【０１３４】
所望により行うさらなる工程の何れにおいても、反応に関与するべきではない出発物質の官能基が、保護されていない形態で存在していても、１個以上の下記の保護基によって保護された形態であってもよい。保護基は、記載された方法の１つに従って、完全にまたは部分的に除去される。
【０１３５】
保護基は、前駆体中ですでに存在していてもよく、望ましくない二次反応に関連する官能基を保護すべきである。保護基自身は、望ましくない二次反応を起こすことなく、典型的には加溶媒分解、還元、光分解、または、例えば生理学的条件に類似の条件下での酵素活性によって除去されること、および、保護基は最終生成物中に存在しないことが、保護基の特徴である。保護基が上記および下記の反応に適当であるかは、当業者に既知であるか、当業者が容易に確立し得る。
【０１３６】
保護基によるこのような官能基の保護、保護基自身およびその脱保護反応は、例えば、標準的な文献、例えばJ.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973)；T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981)；The Peptides; Volume 3, E. Gross and J Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981)；Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974)；H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982)；およびJochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates monosaccharides and derivates) Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974)に記載されている。
【０１３７】
本明細書で記載された全ての工程は、既知の反応条件下で行われ、好ましくは特記された反応条件下で、好ましくは例えば用いられる反応剤に不活性であってこれらを溶解可能な溶媒または希釈剤の非存在下または通常存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、典型的には例えばＨ＋の形態のカチオン交換剤の非存在下または存在下で、反応および／または反応剤のタイプに依存して、低温、通常温度または高温で、例えば−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０℃から６０℃の範囲で、室温で、−２０℃から４０℃で、または用いられる溶媒の沸点で、大気圧下、または密閉容器中で適切な場合は加圧下で、および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素下で行われ得る。
【０１３８】
本発明は、さらに、本発明の工程の何れかの段階で得られる中間体生成物を出発物質として用いて残りの工程を行うもの、あるいは、出発物質がこの反応条件下でその場で形成されるもの、あるいは、反応の構成要素がその塩の形態または光学的に純粋な対掌体の形態で用いられるものである、本発明の工程の何れかの変法を含む。
【０１３９】
本発明の化合物および中間体はまた、それ自身一般的に知られている方法に従って、互いに変換され得る。
【０１４０】
前記の工程で用いられる特定の中間体は、それ自身新規である。従って、本発明のさらなる局面に従って、我々は、次に示す化合物を提供する：
式VI：
【化１８】
2011529943.tif 000020
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前で定義された通りである。]
の化合物；
【０１４１】
式VII：
【化１９】
2011529943.tif 000021
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前で定義された通りである。]
の化合物；
【０１４２】
式IX：
【化２０】
2011529943.tif 000022
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前で定義された通りである。]
の化合物；
【０１４３】
式XI：
【化２１】
2011529943.tif 000023
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前で定義された通りであり；
ＲＸはアルキル(Ｃ１〜５)である。]
の化合物；
【０１４４】
式XII：
【化２２】
2011529943.tif 000024
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前で定義された通りである。]
の化合物；
【０１４５】
式XV：
【化２３】
2011529943.tif 000025
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前で定義した通りである。]
の化合物。
【０１４６】
式Ｉの化合物は、一般的な反応によって製造され得る(下記の反応において記載された基Ｒは例示の目的のみであって定義されたＲ基に厳密に対応しないことに留意すべきである)。
【０１４７】
下記の実施例に記載するとき、好ましい態様の化合物は、本明細書に記載された方法を用いて、または、当技術分野に既知の他の方法を用いて合成される。
【０１４８】
好ましい態様に従う有機化合物は、互変異性を示し得ると理解されるべきである。本明細書内の化学構造は、可能な変異性体の１つを表しているのみであり、好ましい態様は、記載された構造の何れの互変異性体の形態も包含すると理解されるべきである。
【０１４９】
本発明は、本明細書で例示のために示された態様に限定されないが、上記の開示の範囲内に、このような形態を全て包含すると理解される。
【０１５０】
実験の詳細
一般的な方法
１Ｈ−ＮＭＲ：Bruker Ultrashield(商標) 400 (400 MHz) spectrometerで測定するか、またはICON-NMRを用いてopen access Bruker AVANCE 400 NMR spectrometersで測定する。スペクトルは２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを用いて参照として、化学シフト(δ値)をppmで示し、カップリング定数(J)をHzで示し、スペクトル分裂パターンを、一重項(s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、多重項または重複シグナル(m)、ブロードなシグナル(br)と示し、溶媒を括弧内に示す。
【０１５１】
ＭＳ：これらは、Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometer combinationsであるか、またはSQD Mass Spectrometerを有するWaters Acquity UPLCであるか、またはＭＳ検出器 Waters MicromassZQを備えたWaters Alliance HT HPLC systemであるか、またはWaters Micromass Plattform LCZ systemの何れかである。質量分析はＬＣＭＳ系でエレクトロスプレーイオン化を用いて行う。[M+H]+ は、モノアイソトピック分子量を言う。
【０１５２】
ＨＰＬＣ：Waters Alliance HPLC system、系Ａについての保持時間(AtRet)を分で記載し、５〜１００％  ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ(０.１％  ＴＦＡ)の直線濃度勾配を４分＋０.５分間の１００％  ＣＨ３ＣＮ、PDA MaxPlot検出(２１０.０nmから４００.０nm)、流速＝３ml/分、３５℃、カラムはSunfire(商標) C18, 4.6×20mm, 3.5μmである。
【０１５３】
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ：Waters HPLC prep-system、ＵＶ検出器＝Waters 2487 Dual λ 吸光度検出器またはＭＳ検出器＝Waters micromassZQ、逆相カラム＝SunFire(商標) Prep, C18 OBD, 100×30mm, 5μmまたは100×19mm, 5μm、濃度勾配溶出＝(ＣＨ３ＣＮ／水, ０.１％  ＴＦＡ含有)、一般的に生成物は凍結乾燥後にＴＦＡ塩として得られる。
【０１５４】
ＴＬＣ：予めコートされたシリカゲル 60 F254 ガラスプレート(Merck)、ＵＶ光(２５４nm)によって可視化。
【０１５５】
種々の出発物質、中間体および好ましい態様の化合物は、適切な場合は、慣用の方法、例えば沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーを用いて、単離および精製され得る。特記しない限り、全ての出発物質を商業的供給者から購入し、さらに精製することなく用いる。塩は、既知の塩形成法によって化合物から製造され得る。
【０１５６】
下記の実施例は、本発明を説明することを意図しており、これを限定するものと解釈されるべきではない。温度は摂氏で示されている。特記しない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHgと１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)の間で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析法、例えば分光学的特性決定、例えばＭＳ、ＮＭＲによって確認される。用いられる略号は当技術分野で慣用されているものである。
【０１５７】
略号：
【表１】
2011529943.tif 000026
【０１５８】
下記のスキーム、表およびプロトコルは、中間体の製造および続く最終化合物の製造を記載している。概略された化合物および手順は、例示的であって網羅的ではないことを意味している。
【実施例】
【０１５９】
最終化合物の製造
実施例１.０
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド
【化２４】
2011529943.tif 000027
ＤＭＦ(０.８ml)中の３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸(中間体ＩＡ)(３７mg, ０.１１mmol, １当量)の溶液に、撹拌しながら、シクロプロピルメチル−プロピルアミン(０.０１７ml, ０.１２mmol, １.１当量)、ＤＩＰＥＡ(０.０３８ml, ０.２２mmol, ２当量)およびＨＡＴＵ(４６mg, ０.１２mmol, １.１当量)を室温で連続して加える。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃに注ぎ、水中２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３(２×)で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、得られた粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２；濃度勾配溶出＝イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：１から１：１)、表題化合物を黄色の油状物として得る。
MS: m/z 434.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 3.46 (2H, t), 3.30 (2H, s), 2.70 (2H, q), 2.34 (3H, s), 1.60 (2H, m), 1.11 (3H, t), 1.02 (1H, m), 0.63 (3H, m), 0.48 (2H, m), 0.20 (2H, m)。
【０１６０】
下記の表にした実施例の化合物は、適切なピラゾロオキサゾールカルボン酸出発物質およびアミンを用いて、実施例１の方法と同様の方法によって製造される。
表１
【表２】
2011529943.tif 000028
【０１６１】
【表３】
2011529943.tif 000029
【０１６２】
【表４】
2011529943.tif 000030
【０１６３】
【表５】
2011529943.tif 000031
【０１６４】
【表６】
2011529943.tif 000032
【０１６５】
実施例２.１
(±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−フェニル−プロポキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
【化２５】
2011529943.tif 000033
ＴＨＦ(１.６８３ml)中のトリフェニルホスフィン(６６.２mg, ０.２５２mmol)の溶液に、撹拌しながら、Ｎ２下、室温で、ＤＥＡＤ(０.０４０ml, ０.２５２mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(０.０３５ml, ０.２５２mmol)、１−フェニル−１−プロパノール(０.０３５ml, ０.２５２mmol)および３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−オール(中間体ＩＣ)(５０mg, ０.１６８mmol)を加える。反応混合物を一夜撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム(５０ml)に加える。混合物をＥｔＯＡｃ(６０ml)で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物を、０から１００％(イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で溶出する１２ｇのＳｉＯ２カラムのISCO combiflashクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を固体として得る。
MS: m/z 415.21 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, m), 7.35 (6H, m), 4.58 (1H, t), 2.25 (3H s), 2.20 (3H, s), 2.15 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.05 (3H, t)。
【０１６６】
実施例２.２
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(１−エチル−プロポキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
【化２６】
2011529943.tif 000034
ＤＭＦ(１.３４６ml)中の、３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−オール(中間体ＩＣ)(４０mg, ０.１３５mmol)、炭酸セシウム(５２.６mg, ０.１６２mmol)および３−ブロモペンタン(０.０２０ml, ０.１６２mmol)の溶液を、７５℃で２時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(２５ml)に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ(３５ml)で抽出する(塩水を相の分離を助けるために用いる)。有機部分を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物を、０から１００％(イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で溶出する４ｇのＳｉＯ２カラムのISCO combiflashクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得る。
MS: m/z 367.13 [M+H]+;
1H NMR 400.13MHz (CDCl3) - 7.60 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.40 (2H, dd), 3.79 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.70 (4H, m), 1.04 (6H, t)。
【０１６７】
実施例２.３
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(１−メトキシメチル−ブトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
【化２７】
2011529943.tif 000035
【０１６８】
工程１：  ２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−ペンタン酸エチルエステル：
ＤＭＦ(３.３６５ml)中の３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−オール(中間体ＩＣ)(１００mg, ０.３３７mmol)、炭酸セシウム(１３２mg, ０.４０４mmol)および２−ブロモ吉草酸エチル(０.０６９ml, ０.４０４mmol)の溶液を、４５℃で２時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(５０ml)に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出する(塩水を相の分離を助けるために用いる)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。得られた油状物を、０から１００％(イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で溶出する１２ｇのＳｉＯ２カラムのISCO combiflashクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を固体として得る。
MS: m/z 425.21 [M+H]+。
【０１６９】
工程２：  (±)−２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−ペンタン−１−オール
ＴＨＦ(２.０ml)中の２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−ペンタン酸エチルエステル(８５mg, ０.２００mmol)の冷却(０℃)した溶液に、撹拌しながら、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(０.４００ml, ０.４００mmol)を加える。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム(５０ml)に加え、生成物をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出する。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物を、０から１００％(イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で溶出する１２ｇのＳｉＯ２カラムのISCO combiflashクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得る。
MS: m/z 385.13 [M+H]+。
【０１７０】
工程３：  (±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(１−メトキシメチル−ブトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
ＴＨＦ(１.５６５ml)中の(±)−２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−ペンタン−１−オール(６０mg, ０.１５７mmol)の溶液に、撹拌しながら、室温で、ＮａＨ(６.２６mg, ０.１５７mmol)を加える。１０分後、ＭｅＩ(１０.７７μｌ, ０.１７２mmol)を加え、反応混合物をさらに３時間撹拌する。さらに１.１当量のＭｅＩ(１０.７７μｌ, ０.１７２mmol)を加え、１時間反応を続けて、その後、それを飽和塩化アンモニウム(５０ml)に加え、生成物をＥｔＯＡｃ(６０ml)で抽出する。有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。粗製の反応生成物を、０から１００％(イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で溶出する１２ｇのＳｉＯ２カラムのISCO combiflashクロマトグラフィーによって精製し、(±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(１−メトキシメチル−ブトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾールを固体として得る。
MS: m/z 397.20 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (2H, m), 7.41 (1H, dd), 4.03 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.44 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.76 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.00 (3H, t)。
【０１７１】
ラセミの(±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(１−メトキシメチル−ブトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾールを、ＳＦＣによって、下記の方法を用いて、その構成成分であるエナンチオマーに分離する：
移動相：１０％  ＥｔＯＨ(０.１％  ＤＥＡ)／７５％  ＣＯ２
カラム：Chiralpak AD-H, 250×10mm id, 5μm
検出：ＵＶ  ＠２２０nm
流速：１０ml/分
サンプル濃度：１.５mlのＥｔＯＨ中２０mg
インジェクション容量：２００μｌ
【０１７２】
下記の表に示した実施例は、実施例２.１、２.２または２.３の手順に従って、その製造方法が下に記載されているか、または市販されている適切な出発化合物を用いて製造される。
【０１７３】
表２
【表７】
2011529943.tif 000036
【０１７４】
【表８】
2011529943.tif 000037
【０１７５】
【表９】
2011529943.tif 000038
【０１７６】
【表１０】
2011529943.tif 000039
【０１７７】
【表１１】
2011529943.tif 000040
【０１７８】
実施例３.１
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン塩酸塩
【化２８】
2011529943.tif 000041
１,２−ジクロロエタン(１０ml)中の、３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルアミン(中間体ＩＤ)(０.２９６ｇ, １.００mmol)、プロピオンアルデヒド(０.２２０ml, ３.００mmol)およびＡｃＯＨ(０.２８５ml, ５.００mmol)の混合物に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(０.８４８ｇ, ４.００mmol)を室温で加える。反応混合物を４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(８０ml)とＮａＨＣＯ３(５０ml)の層間で分配する。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させ、粗生成物を得る。ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン(１：１０)で溶出するシリカのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得る。
MS: m/z 380.20 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 2.81 (4H, t), 2.30 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.35 (4H, m), 0.86 (6H, t)。
【０１７９】
下記の表に示した実施例は、実施例３.１の手順に従って、その製造方法が下に記載されているか、または市販されている適切な出発化合物を用いて製造される。
【０１８０】
表３
【表１２】
2011529943.tif 000042
【０１８１】
実施例４.０
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−プロピル−プロピオンアミド
【化２９】
2011529943.tif 000043
１,２−ジクロロエタン(２ml)中の、３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルアミン(中間体ＩＤ)(１５０mg, ０.５１mmol)、氷酢酸(０.０３ml, ０.５１mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１５０mg, ０.７１mmol)の溶液に、撹拌しながら、プロピオンアルデヒド(０.０３７ml, ０.５１mmol)を加え、反応混合物を室温で２２時間撹拌する。塩化プロピオニル(０.０４４ml, ０.５１mmol)およびＤＭＡＰ(０.０３７ｇ, ０.３１mmol)を加え、反応物を室温で１６時間維持する。反応混合物を濾過し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し(イソヘキサン／ＥｔＯＡｃの濃度勾配溶出０〜６０％)、粗生成物を半固体として単離する。続いて２回目のクロマトグラフィーを行い(ＳｉＯ２, イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ濃度勾配０〜４０％)、望ましいＮ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−プロピル−プロピオンアミドを単離する。
MS: m/z 394.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 3.79 (1H, br s), 3.18 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.04 (2H, q), 1.45 (2H, m),  0.92 (3H, t), 0.85 (3H, t)。
【０１８２】
あるいは、実施例４.０は、下記の手順に従って製造され得る：
工程１：  Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)プロピオンアミド
ＤＣＭ(１０ml)中の３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルアミン(中間体ＩＤ)(５００mg, １.５０３mmol)の懸濁液に、Ｎ２下、トリエチルアミン(０.４６１ml, ３.３１mmol)を、続いて塩化プロピオニル(０.１４４ml, １.６５４mmol)を０℃で加える。２時間後、反応混合物をＤＣＭ(５０ml)で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで、ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、桃色の固体を得る。次いでこれをＥｔ２Ｏで磨砕し、表題化合物を灰白色の固体として得る。
MS: m/z 351.9[M+H]+。
【０１８３】
工程２：  Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−プロピル−プロピオンアミド
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−プロピオンアミド(６３４mg, １.８００mmol)を、乾燥ＤＭＦ(２０ml)に懸濁し、ＮａＨ(油中６０％)(８６mg, ２.１６０mmol)で、Ｎ２下、室温で処理する。混合物を室温で１０分間撹拌した後、氷浴中で０℃に冷却する。１−ヨードプロパン(０.２６３ml, ２.７０mmol)を滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、褐色の油状物を得る。０％から５０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を透明な油状物として得る。
MS: m/z 394.1 [M+H]+。
【０１８４】
下記の表に示した実施例は、実施例４.０の手順に従って、その製造方法が下に記載されているか、または市販されている適切な出発化合物を用いて製造される。
【０１８５】
表４Ａ
【表１３】
2011529943.tif 000044
【０１８６】
【表１４】
2011529943.tif 000045
【０１８７】
【表１５】
2011529943.tif 000046
【０１８８】
実施例５.１
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン
【化３０】
2011529943.tif 000047
ＡｃＯＨ(０.３ml)中の３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール(中間体ＨＯ)(３０mg, ０.１０mmol, １当量)およびジプロピルアミン(０.０４２ml, ０.３１mmol, ３当量)の溶液に、ホルムアルデヒド(水中３６.５％, ０.０２５ml, ０.３１mmol, ３当量)を室温で加える。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、直接逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ(Waters system)によって精製し、表題化合物(ＴＦＡ塩)を無色の樹脂状物質として得る。
HPLC: AtRet = 1.89;
MS: m/z 408.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.73 - 1.83 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 2.96 - 3.05 (m, 4H), 4.34 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.93 (m, 1H)。
【０１８９】
下記の表に示した実施例は、実施例５.１の手順に従って、その製造方法が下に記載されているか、または市販されている適切な出発化合物を用いて製造される。
【０１９０】
また、このクラスの類似物を、適切なアミド誘導体(表１参照)から、ＴＨＦ中１.０Ｍ  ＢＨ３を用いて０℃と４０℃の間で製造するか、あるいは、ＡｃＯＨ中のアミンを用いてホルムアルデヒドで処理し、続いて適切なアルデヒド、ＡｃＯＨおよびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３を用いてＤＣＭ中の誘導体化された化合物の還元的アミノ化を行う２工程の処理によって、製造することが可能である。
【０１９１】
表４
【表１６】
2011529943.tif 000048
【０１９２】
【表１７】
2011529943.tif 000049
【０１９３】
【表１８】
2011529943.tif 000050
【０１９４】
【表１９】
2011529943.tif 000051
【０１９５】
【表２０】
2011529943.tif 000052
【０１９６】
【表２１】
2011529943.tif 000053
【０１９７】
【表２２】
2011529943.tif 000054
【０１９８】
【表２３】
2011529943.tif 000055
【０１９９】
実施例６.１
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
【化３１】
2011529943.tif 000056
Ｎ'−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体ＪＡ)(５０mg, ０.０９８mmol)、アセチルアセトン(０.５１４ml, ４.９９mmol)およびＡｃＯＨ(５ml)を、８５℃で５４時間撹拌する。反応物を室温まで冷却し、水(５０ml)に加える。生成物をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物を、０から１００％(イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で溶出する１２ｇのＳｉＯ２カラムのISCO combiflashクロマトグラフィーによって精製する。得られたゴム状物質を、熱ＥｔＯＡｃに溶解してイソヘキサンを添加し、引っ掻いて０℃で一夜冷却することによって結晶化する。表題化合物である３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾールを黄色の固体として単離する。
MS: m/z 375.12 [M+H]+; 
1H NMR  (400.13MHz (CDCl3) δ 7.60 (2H, m),  7.44 (1H, d), 6.01 (1H, s), 2.38 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.22 (3H, s)。
【０２００】
実施例６.２
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
【化３２】
2011529943.tif 000057
【０２０１】
工程１：  １−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−(５'−メチル−３−トリフルオロメチル−２'Ｈ−[１,４']ビピラゾリル−３'−イルオキシ)−プロパン−１−オン
ＤＭＦ(２.６８４ml)中の、５'−メチル−３−トリフルオロメチル−２'Ｈ−[１,４']ビピラゾリル−３'−オール(中間体ＫＡ)(２７０mg, １.１６３mmol)および炭酸セシウム(３７９mg, １.１６３mmol)の溶液に、撹拌しながら、５０℃で、ＤＭＦ(１.７８９ml)中の２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体ＡＡ)(３２８mg, １.１６３mmol)をゆっくりと加える。反応物を５０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却する。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１００ml)を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出する。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物を、０から１００％(イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で溶出する２４ｇのＳｉＯ２カラムのISCO combiflashクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を明褐色の油状物として得る。
MS: m/z 433.24 [M+H]+。
【０２０２】
工程２：  ３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−(５'−メチル−３−トリフルオロメチル−２'Ｈ−[１,４']ビピラゾリル−３'−イルオキシ)−プロパン−１−オン(１５０mg, ０.３４６mmol)を、１,２−ジクロロエタン(１.３９ml)に溶解し、四塩化チタン(０.０４６ml, ０.４１６mmol)を加える。反応混合物を、８５℃で、Ｎ２下、３時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次いでさらに５０mlの塩化アンモニウム溶液を加える。粗生成物をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出する。合わせた有機物を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物を、０から１００％(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で溶出する２４ｇのＳｉＯ２カラムのISCO combiflashクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を固体として得る。
MS: m/z 415.25 [M+H]+;
1H NMR  (400.13 MHz (CDCl3) δ 7.69(1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 2.37(3H, s), 2.35 (3H, s)。
【０２０３】
実施例６.８
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
工程１：  １−(２,４−ジクロロフェニル)−２−(４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ)プロパン−１−オン
ＤＭＦ(１.１５８ml)中の４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール(中間体ＫＦ)(９７mg, ０.５０２mmol)および炭酸セシウム(１６４mg, ０.５０２mmol)の溶液に、撹拌しながら、５０℃で、ＤＭＦ(０.７７２ml)中の２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体ＡＡ)(１４２mg, ０.５０２mmol)を加える。反応混合物を、Ｎ２下、５０℃で１.５時間撹拌し、次いで室温で一夜放置する。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮する。ＥｔＯＡｃから磨砕することによって精製し、表題生成物を得る。
MS: m/z 394.0 [M+H]+。
【０２０４】
工程２：  ３−(２,４−ジクロロフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
１,２−ジクロロエタン(１.２１７ml)中の１−(２,４−ジクロロフェニル)−２−(４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ)プロパン−１−オン(１２０mg, ０.３０４mmol)の分散液に、四塩化チタン(０.０８０ml, ０.７３mmol)を加える。反応混合物を８５℃で４時間加熱し、次いで室温で一夜放置する。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(５０ml)で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、白色の固体を得る。ＥｔＯＡｃ(〜３ml)からの再結晶によって精製し、表題化合物を白色の結晶性固体として得る。
MS: m/z 376.0 [M+H]+;
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.69 (1H, d), 2.38 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.12 (3H, s)。
【０２０５】
実施例６.１２
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
工程１：  ２−[４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ]−１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン
乾燥ＤＭＦ(８０ml)中の４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール(中間体ＫＦ)(１.１２７ｇ, ５.８３mmol)の懸濁液に、炭酸銀(１.６０９ｇ, ５.８３mmol)を加え、混合物を５０℃で加熱する。１０分後、乾燥ＤＭＦ(２０ml)中の、２−ブロモ−１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン(１.５ｇ, ５.８３mmol){１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体Ｃ)から２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体ＡＡ)と類似の方法で製造}の溶液を滴下する。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、その後、それを濾過して無機物質を除く。濾液を真空で蒸発させ、緑／褐色の固体を得て、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏの層間に分配する。混合物をＤＣＭ(２×１５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、橙色の固体を得る。粗生成物を、１００％  ＤＣＭで、続いて２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製し、表題化合物を薄黄色の結晶性固体として得る。
MS: m/z 370.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (1H, d), 7.95 (1H, d), 6.88 (2H, m), 5.89 (1H, q), 3.82 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.37 (3H, d)。
【０２０６】
工程２：  ７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
１,２−ジクロロエタン(２０ml)中の、２−[４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ]−１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン(０.９０５ｇ, ２.４５mmol)の分散液に、四塩化チタン(０.６７５ml, ６.１２mmol)を加える。反応混合物を８５℃で２.５時間加熱し、次いで室温で一夜放置する。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(５０ml)で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３(５０ml)で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、暗褐色の油状物を得る。次いで、粗製の油状物を１０％  Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン(５０ml)に溶かし、褐色の溶液を超音波処理する。すぐに沈殿物がなくなったが、２時間後には大きな結晶が形成する。固体を集め、イソヘキサンで洗浄し、クリーム色の固体を得る。この固体を熱Ｅｔ２Ｏ(〜４０ml)から再結晶することによって精製し、表題化合物を黄褐色の結晶として得る。
MS: m/z =352.1 [M+H]+;
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 3.83 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.26 (6H, s), 2.11 (3H, s)。
【０２０７】
下記の表に示した実施例は、実施例６.１、６.２、６.８および６.１２の手順に従って、その製造方法が下に記載されているか、または市販されている適切な出発化合物を用いて製造される。
【０２０８】
表５
【表２４】
2011529943.tif 000058
【０２０９】
【表２５】
2011529943.tif 000059
【０２１０】
【表２６】
2011529943.tif 000060
【０２１１】
【表２７】
2011529943.tif 000061
【０２１２】
【表２８】
2011529943.tif 000062
【０２１３】
【表２９】
2011529943.tif 000063
【０２１４】
【表３０】
2011529943.tif 000064
【０２１５】
【表３１】
2011529943.tif 000065
【０２１６】
【表３２】
2011529943.tif 000066
【０２１７】
実施例６.５５
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
【化３３】
2011529943.tif 000067
ＤＭＦ(５ml)中の、３−(６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール(実施例６.５４)(１００mg, ０.２８０mmol)の溶液に、撹拌しながら、メタンチオールナトリウム(３９.３mg, ０.５６１mmol)を加え、内容物を７０℃で３時間加熱する。この後、内容物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、内容物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機部分を分離し、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、褐色の固体を得る。粗製の物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、生成物を白色の固体として得る。
MS m/z = 369.2 [M+H]+;
1H NMR 400.13MHz (CDCl3) - 7.5 (1H, d), 7.2 (1H, d), 2.6 (3H, s), 2.5 (3H, s), 2.45 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.25 (3H, s)。
【０２１８】
実施例７.１
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−メチレン−ブチル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
【化３４】
2011529943.tif 000068
【０２１９】
工程１：  １−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ブタン−１−オール
ＴＨＦ(２０ml)中の３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボアルデヒド(中間体ＩＣ, 工程１)(０.９００ｇ, ２.９１mmol)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、塩化プロピルマグネシウム(Ｅｔ２Ｏ中２.０Ｍ)(１.６０１ml, ３.２０mmol)を加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温める。混合物を５分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ(飽和水溶液)(３ml)でクエンチする。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ml)とＨ２Ｏ(１００ml)の層間に分配し、ＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水(２×７５ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を熱ＥｔＯＡｃ(５ml)／イソヘキサン(３０ml)から結晶化して、表題化合物を白色の固体として得る。
MS: m/z 353.09 [M+H]+。
【０２２０】
工程２：  １−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ブタン−１−オン
ＣＨＣｌ３(１５ml)中の１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ブタン−１−オール(０.７００ｇ, １.９８２mmol)の溶液に、二酸化マンガン(３.４５ｇ, ３９.６mmol)を加える。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、セライト(登録商標)(濾材)５２１で濾過し、クロロホルム(７５ml)で洗浄する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を白色の固体として得る。
MS: m/z 351.04 [M+H]+。
【０２２１】
工程３：  ３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−メチレン−ブチル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
ＴＨＦ(８ml)中の臭化 メチルトリフェニルホスホニウム(０.８１４ｇ, ２.２７８mmol)の懸濁液に、１.０Ｍ  ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中)(２.２７８ml, ２.２７８mmol)を加え、黄色の反応混合物を得る。室温で１０分間撹拌した後、１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ブタン−１−オン(０.４００ｇ, １.１３９mmol)を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、一夜かけて黄褐色の溶液が褐色となる。反応物を塩化アンモニウム(飽和水溶液, ２ml)でクエンチする。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)とＨ２Ｏ(５０ml)の層間に分配し、ＥｔＯＡｃ(３×２０ml)で抽出する。合わせた有機物を塩水(１×５０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。得られた残渣を、１２：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するFlashmaster ＳｉＯ２  １５０ml／５０ｇのカラムで精製し、表題化合物を白色の結晶性固体として得る。
MS: 349.08 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 4.94 (1H, d), 4.85 (1H, d), 2.30 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.35 (2H, m), 0.79 (3H, t)。
【０２２２】
下記の表に示した実施例は、実施例７.１の手順に従って、その製造方法が下に記載されているか、または市販されている適切な出発化合物を用いて製造される。
【０２２３】
表６
【表３３】
2011529943.tif 000069
【０２２４】
実施例８
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−メチレン−ブチル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
【化３５】
2011529943.tif 000070
３−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール(実施例６.４２)(５０mg, ０.１１９mmol)、アゼチジン(１６μｌ, ０.２３７mmol)、炭酸セシウム(１１６mg, ０.２３７mmol)、xantphos(２３mg, ０.０３９mmol)および酢酸パラジウム(９mg, ０.０３９mmol)を、１,４−ジオキサン(１ml)に溶解する。反応混合物を、マイクロ波中、１２０℃で３０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。混合物をセライト(登録商標)(濾材)で濾過し、濾液を真空で濃縮する。粗生成物を、５０〜１００％  酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって精製し、表題生成物を得る。
MS: m/z 397.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (1H, d), 6.45 (1H, s), 6.34 (1H, d), 3.88 (4H, t), 2.29-2.39 (8H, m), 2.25 (3H, s), 2.16 (3H, s)。
【０２２５】
実施例９
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
【化３６】
2011529943.tif 000071
オーブン乾燥フラスコに、３−(４−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール(実施例６.４１)(５０mg, ０.１２５mmol)、１Ｈ−ピラゾール(２５mg, ０.３７mmol)、(Ｅ)−２−ヒドロキシベンズアルデヒド オキシム(６mg, ０.０５mmol)、酸化銅(I)(２mg, ０.０１２mmol)および炭酸セシウム(１６３mg, ０.５mmol)を入れ、続いて無水アセトニトリル(０.５ml)を入れる。反応混合物を数回脱気し、次いで８２℃で窒素下で加熱する。３日後、混合物をシリカに吸着させ、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、生成物を無色のゴム状物質として得る。ジエチルエーテル−ヘキサンで磨砕して、表題化合物を白色の固体として得る。
MS m/z 388.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.42 (9H, m), 6.50 (1H, m), 7.45 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.75 (2H, s), 7.98 (1H, s)。
【０２２６】
実施例１０
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−４−トリジューテリオメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
【化３７】
2011529943.tif 000072
【０２２７】
工程１：  ４−(７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−３−イル)−３−メチルフェノール
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール(実施例６.１２)(１００mg, ０.２８５mmol)を、乾燥ＤＣＭ(５ml)に溶解する。内容物にＮ２を吹きつけ、この溶液に三臭化ホウ素(１.４２３ml, １.４２３mmol)を室温で滴下する。約３０分後、Ｈ２Ｏを注意深く添加することによって、反応物をクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ(５０ml)で抽出する。有機部分を分離し、１Ｍ  ＨＣｌで、１Ｍ  ＮａＯＨで、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させ、褐色の固体を得る。ＥｔＯＡｃで磨砕し、表題化合物を灰白色の固体として得る。
MS m/z 338.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  7.25 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.2 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０２２８】
工程２：  ７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−４−トリジューテリオメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
【化３８】
2011529943.tif 000073
乾燥ＤＭＦ(２ml)中の、４−(７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−３−イル)−３−メチルフェノール(５６mg, ０.１６６mmol)の溶液を、炭酸セシウム(８１mg, ０.２４９mmol)で処理し、続いて乾燥ＤＭＦ(１ml)中のＤ３−ヨードメタン(３６.１mg, ０.２４９mmol)で処理する。得られた混合物を５０℃に加熱し、一夜激しく撹拌する。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと水の層間に分配する。有機部分を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、褐色の油状物を得る。１００％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ(１０ｇ)のクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の油状物として得る。
MS m/z 355.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.3 (m, 2H), 7.85 (d. 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.3 (ds, 6H), 2.25 (s, 3H)。
【０２２９】
実施例１１
３−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
３−(４−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール(実施例６.４１)(４０mg, ０.１００mmol)、４,７−ジメトキシ−１,１０−フェナントロリン(２４.０１mg, ０.１００mmol)、１Ｈ−イミダゾール(８.１６mg, ０.１２０mmol)、Ｃｕ２Ｏ(０.７１５mg, ５.００μmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４５.６mg, ０.１４０mmol)を、ＮＭＰ(２ml)に加え、１１０℃で５日間撹拌する。(LCMS 3hrs: AcqC0028449)。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライト(登録商標)プラグ(濾材)に通した。混合物を真空下で減らして、水／ＥｔＯＡｃの層間に分配する。有機部分を、飽和ＮａＨＣＯ３で、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、橙色の油状物を得る。油状物をＤＣＭに溶かし、１２ｇのＩＳＣＯカラム(シリカ)に通して、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、表題生成物を橙色の油状物として得る。
MS m/z 388.2 [M+H]+。
【０２３０】
実施例１２
３−(ベンゾフラン−５−イル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−５−カルボキサミド
乾燥ＤＣＭ(４０ml)中の塩化 ベンゾフラン−５−カルボニル(１ｇ, ５.５４mmol)を、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(０.５９４ｇ, ６.０９mmol)で、続いてトリエチルアミン(１.９３０ml, １３.８４mmol)で処理する。室温で一夜撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで、１Ｍ  ＨＣｌで、１Ｍ  ＮａＯＨで、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、褐色の油状物を得る。これをさらに精製することなく用いる。
MS: m/z 206.1 [M+H]+。
【０２３１】
工程２：  １−(ベンゾフラン−５−イル)プロパン−１−オン
乾燥エーテル(２０ml)中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−５−カルボキサミド(１ｇ, ４.８７mmol)を含む氷冷した混合物を、Ｎ２下、臭化エチルマグネシウム(２.４３７ml, ７.３１mmol)で滴下処理する。３０分間撹拌した後、混合物を室温まで温める。ＮＨ４Ｃｌを注意深く添加することによって反応物をクエンチし、続いて１Ｍ  ＨＣｌを加え、内容物を分離漏斗に移す。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機部分を１Ｍ  ＮａＯＨで、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、明褐色の油状物を得る。これを放置すると結晶化が始まった。２５％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の結晶性固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.2 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.0 (q, 2H), 1.2 (t, 3H)。
【０２３２】
工程３：  １−(ベンゾフラン−５−イル)−２−ブロモプロパン−１−オン
オーブン乾燥丸底フラスコに、１−(ベンゾフラン−５−イル)プロパン−１−オン(１６０mg, ０.９１９mmol)を加え、乾燥ＴＨＦ(５ml)に溶解する。次いでフラスコについて真空／Ｎ２プロトコルのサイクルを行い、次いでドライアイス／アセトンを用いてＮ２下で−７８℃に冷却する。この温度で、ビス(トリメチルシリル)アミド リチウム(ヘキサン中１Ｍ)(１.３７８ml, １.３７８mmol)を加え、約３０分間撹拌を続ける。この後、温度を−６０℃未満に保ちながら、ＴＨＦ(５ml)中のＮＢＳ(１８０mg, １.０１０mmol)を滴下する。混合物を室温まで温め、約５時間撹拌を続ける。この後、ＬＣＭＳにより、約５０％が生成物に変換したことが示された。ＮＨ４Ｃｌを添加することによって、反応物をクエンチし、室温まで温める。内容物を分離漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機部分を、ＮａＨＣＯ３で、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、透明な油状物を得る。１００％  イソヘキサンで、続いて５％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲル(２０ｇ)のクロマトグラフィーによって精製し、表題生成物を透明な油状物として得る。
MS: m/z 253 [M+H]+。
【０２３３】
工程４：  ３−(ベンゾフラン−５−イル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
表題化合物を、１−(ベンゾフラン−５−イル)−２−ブロモプロパン−１−オン(工程３)および４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール(中間体ＫＦ)から、実施例６.２と類似の方法で製造する。
MS: m/z 348.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, 1H), 7.7 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.45 (m, 6H), 2.3 (s, 3H)。
【０２３４】
中間体化合物の製造：
中間体ＡＡ
２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
【化３９】
2011529943.tif 000074
ＥｔＯＡｃ(４０ml)中の臭化銅(II)(１８.３０ｇ, ８２mmol)の懸濁液に、ＣＨＣｌ３(４０ml)中の２,４−ジクロロプロピオフェノン(８.３２ｇ, ４１.０mmol)を加える。反応混合物を１６時間還流し、次いで濾過する(白色のＣｕ(I)Ｂｒを除く)。溶媒を真空で除去し、琥珀色の油状物を得る。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ＳｉＯ２カートリッジ(２５ｇ)に通して、溶媒を真空で除去し、２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オンを薄黄色の油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (1H, d, J 8.3), 7.47 (1H, d, J 1.9), 7.36 (1H, dd, J 8.3, 1.9), 5.24 (1H, q, J 6.6), 1.92 (3H, d, J 6.6)。
【０２３５】
中間体ＡＢ〜ＡＤ
これらの化合物、すなわち、
２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−ブタン−１−オン(中間体ＡＢ)、
２−ブロモ−１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体ＡＣ)、および
２−ブロモ−１−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体ＡＤ)
は、２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体ＡＡ)と類似の方法で、２,４−ジクロロプロピオフェノンを、適切な出発化合物に置き換えることによって製造される。
【０２３６】
中間体ＢＡ
２−ブロモ−１−(２,４−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン
【化４０】
2011529943.tif 000075
ｍ−キシレン(３ml, ２４.０mmol, １当量)および臭化 ２−ブロモプロピオニル(２.７０ml, ２５.５mmol, １.０５当量)の混合物を、よく撹拌しながら、ＣＳ２(３０ml)中のＡｌＣｌ３(５.１８ｇ, ３８.９mmol, １.６当量)の懸濁液に、室温でゆっくりと加える。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで氷水(２００ml)に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ(１００ml)で抽出する。有機層を分離し、水中２ＭのＨＣｌで、水中２ＭのＮａ２ＣＯ３で、そして塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題化合物を明黄色の油状物として得る。これをさらに精製することなく用いる。
HPLC: AtRet = 2.64;
MS: m/z 241.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (d, J 6.6, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.69 (q, J 6.6, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 2H), 7.77 (d, J 7.6 Hz, 1H)。
【０２３７】
中間体ＢＢ
２−ブロモ−１−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−プロパン−１−オン
ＤＣＥ(７００ml)中の塩化アルミニウム(１０.８９ｇ, ８２mmol)の冷却(０℃)した懸濁液に、撹拌しながら、臭化 ２−ブロモプロピオニル(８.６６ml, ８２mmol)を加え、続いて３−クロロアニソール(１０ml, ８２mmol)を、温度を５℃未満に維持しながら滴下する(素早く)。反応混合物を、０℃で１０分間、室温で３時間撹拌する。混合物を、９０mlの５Ｍ  ＨＣｌを含む氷／水(１０００ml)に注ぐ。有機相を分離し、水性部分をＤＣＭ(５００ml)で洗浄する。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。粗生成物を、２.５％から５％までのＴＢＭＥ／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって精製し、表題生成物を得る。
MS: m/z 278.9 [M+H]+。
【０２３８】
中間体Ｃ
１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン
【化４１】
2011529943.tif 000076
ＣＨ３ＣＮ中のサマリウム(５９８mg, ３.９７mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、ヨウ素(３.０ｇ, １１.９mmol, ３当量)を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。１−メトキシ−３−メチルベンゼン(５００μｌ, ３.９７mmol, １当量)を加え、続いて塩化プロピオニル(３４７２μｌ, ３９.７mmol)を滴下する。室温で１時間撹拌した後、反応物を水(５ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍ, ５０ml)で、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４(４×５０ml)で、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた粗製の残渣を、１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オンを透明な油状物として得る(m/z 179.16 [M+H]+)。あるいは、中間体Ｃは、以下の中間体ＤＡの方法と類似の方法によって合成され得る。
【０２３９】
中間体ＤＡ
２−ブロモ−１−(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン
【化４２】
2011529943.tif 000077
【０２４０】
工程１：  １−(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オール
ＴＨＦ(５ml)中のｉＰｒＭｇＣｌ(ＴＨＦ中２.０Ｍ, ６１９μｌ, １.２４mmol, ０.５当量)の冷却(−１０℃)した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ, ９９０μｌ, ２.４７mmol, １当量)を加え、混合物をこの温度で１５分間撹拌する。この混合物をＴＨＦ(５ml)中の５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−ピリジン(５００mg, ２.４７mmol)の溶液で処理し、−１０℃で３０分間撹拌する。この後、プロピオンアルデヒド(０.３２４ml, ４.４５mmol, １.８当量)を加え、内容物を２時間撹拌する。反応物を酢酸(５００μｌ)でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ(１００ml)とＮａ２ＣＯ３(２Ｍ, ５０ml)の層間に分配し、有機層を分離し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で、水で、そして塩水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題化合物を透明な油状物として得る。粗製の１−(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オールをさらに精製することなく用いる。
MS: m/z 182.1 [M+H]+。
【０２４１】
工程２：  １−(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン
ＣＨＣｌ３(１０ml)中の１−(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オール(４４５mg, ２.４５mmol, １当量)の溶液に、撹拌しながら、活性化二酸化マンガン(４.３ｇ, ４９mmol, ２０当量)を室温で一度に加える。反応混合物を４８時間還流する。室温まで冷却した後、混合物をセライト(登録商標)(濾材)で濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗製の残渣を、１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オンを白色の固体として得る。
MS: m/z 180.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.2 (t,  3H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)。
【０２４２】
工程３：  ２−ブロモ−１−(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン
ＥｔＯＡｃ中臭化銅(II)(４９９mg, ２.２３mmol, ２当量)の懸濁液に、撹拌しながら、ＨＢｒ(酢酸中３３％, ０.３６８ml, ２.２５mmol, ２当量)を加え、続いて１−(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オール(２００mg, １.１２mmol, １当量)を加える。混合物を７０℃で１２時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(５０ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出する。合わせた抽出物を、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で、水で、そして塩水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗製の残渣を、１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−ブロモ−１−(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オンを透明な油状物として得る。
MS: m/z 257.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (d, 3H), 2.50 (s,  3H), 4.0 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 5.20 (q, 1H), 6.65 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)。
【０２４３】
中間体ＤＢ
２−ブロモ−１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−ブタン−１−オン
この化合物を、１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルベンゼンから、プロピオンアルデヒドをブチルアルデヒドに置き換えることによって、２−ブロモ−１−(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン(中間体ＤＡ)と類似の方法で製造する。
MS: m/z 273 [M+H]+。
【０２４４】
中間体ＤＣ
２−ブロモ−１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン
この化合物を、５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−ピリジンを適切な出発化合物に置き換えることによって、２−ブロモ−１−(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン(中間体ＤＡ)と類似の方法で製造する。
MS: m/z 274 [M+H]+。
【０２４５】
中間体ＤＤ
２−ブロモ−１−(４−メトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−プロパン−１−オン
この化合物を、５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−ピリジンを適切な出発化合物に置き換えることによって、２−ブロモ−１−(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン(中間体ＤＡ)と類似の方法で製造する。
MS: m/z 271 [M+H]+。
【０２４６】
中間体Ｅ
２−ブロモ−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン
【化４３】
2011529943.tif 000078
この化合物を３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジンから中間体ＤＡと類似の方法で製造する。酸化工程(２)を下記の手順を用いて行う：
ＤＣＭ(２０ml)中の１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オール(１.１５ｇ, ６.３５mmol)の溶液を、デス・マーチン・ペルヨージナン(２.９６ｇ, ６.９８mmol)で処理し、得られた懸濁液を室温で一夜撹拌する。反応混合物をＤＣＭ(８０ml)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０ml)を加える。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ(２０ml)、塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。得られた残渣を、５０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィー(２×７０ml)によって精製し、１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オンを白色の固体として得る。
MS: m/z 180.2 [M+H]+。
【０２４７】
１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オンの臭素化を、類似の方法で行い、２−ブロモ−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オンを得る。
MS: m/z 258.1 [M+H]+。
【０２４８】
中間体Ｆ
２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メチル−ブタン−１−オン
【化４４】
2011529943.tif 000079
【０２４９】
工程１：  １−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メチル−ブタン−１−オール
ＴＨＦ(５０ml)中の２,４−ジクロロベンズアルデヒド(２ｇ, １１.４３mmol)の冷却(０℃)した溶液に、撹拌しながら、Ｎ２下、イソブチルリチウム(７.８６ml, １２.５７mmol)をゆっくりと加え、反応物を室温で週末にかけて撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(１００ml)に加え、ＥｔＯＡｃ(１４０ml)で抽出する。有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物を、１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカ(７０ｇ／１５０ml  シリカカラム)のクロマトグラフィーによって精製し、(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メチル−ブタン−１−オールを黄色の油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (1H, d, J 8.3), 7.36 (1H, d, J 2.0), 7.29 (1H, dd, J 8.3, 2.0), 5.18 (1H, dd, J 9.2, 3.7), 1.88 (1H, m), 1.61 (1H, ddd, 14.0, 9.2, 4.7), 1.52 (1H, ddd, 14.0, 9.1, 3.7), 1.03 (3H, d, J 6.6), 0.99 (3H, d, J 6.6)。
【０２５０】
工程２：  １−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メチル−ブタン−１−オン
ＤＣＭ(２５ml)中の、１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メチル−ブタン−１−オール(６００mg, ２.５７mmol)およびデスマーチン・ペルヨージナン(１０９２mg, ２.５７mmol)を、室温で２時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２００ml)に加え、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム(２００ml)で、飽和ＮａＨＣＯ３(２００ml)で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物を、０から１００％(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で溶出する４０ｇのシリカカラムのISCO combiflashクロマトグラフィーを用いて精製し、１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メチル−ブタン−１−オンを黄色の油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (1H, d, J 1.9), 7.42 (1H, d, J 8.3), 7.32 (1H, dd, J 8.3, 1.9), 2.83 (2H, d, J 6.9), 2.25 (1H, sept, J 6.7), 1.00 (6H, d, J 6.7)。
【０２５１】
工程３：  ２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メチル−ブタン−１−オン
ＥｔＯＡｃ(１.７ml)中の臭化銅(II)(７７３mg, ３.４６mmol)の混合物に、撹拌しながら、６０℃で、ＣＨＣｌ３(１.７ml)中の１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メチル−ブタン−１−オン(０.４００mg, １.７３mmol)の溶液を少しずつ加える。反応物を、還流しながら２時間、その後環境温度で一夜撹拌する。反応混合物を濾過し、残渣をＤＣＭ(９０ml)で洗浄する。合わせた有機相を水(５０ml)で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メチル−ブタン−１−オンを褐色の油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (1H, d, J 8.3), 7.47 (1H, d, J 1.9), 7.35 (1H, dd, J 8.3, 1.9), 4.97 (1H, d, J 7.5), 2.45 (1H, m), 1.18 (3H, d, J 7.6), 1.14 (3H, d, J 7.6)。
【０２５２】
中間体ＧＡ
１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−ペンタン−１−オン
【化４５】
2011529943.tif 000080
ＴＨＦ(２０ml)中の２,４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンカルボキサミド(１ｇ, ４.２７mmol)の濁った溶液に、撹拌しながら、ＢｕＬｉ(２.０５１ml, ５.１３mmol)を少しずつ加える。反応物を室温で４時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ(１００ml)とＥｔＯＡｃ(１４０ml)の層間に分配する。有機部分を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物を、０から１００％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する４０ｇのシリカカラムのISCO combiflashクロマトグラフィーによって精製し、１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−ペンタン−１−オンを褐色の油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (1H, d, J 2.0), 7.43 (1H, d, J 7.3), 7.32 (1H, dd, J 7.3, 2.0), 2.94 (2H, t, J 7.4), 1.70 (2H, m), 1.40 (2H, m), 0.95 (3H, t, J 7.3)。
【０２５３】
中間体ＧＢ
２−ブロモ−１−(６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン
【化４６】
2011529943.tif 000081
ＤＣＭ(６ml)中の１−(６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン(０.２５ｇ, １.３６mmol)に、テトラブチルアンモニウム トリブロミド(０.６５６ｇ, １.３６mmol)を加える。得られた橙色の溶液を、室温で２時間撹拌する(１時間後に沈殿物が観察される)。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水でクエンチする。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、２０分かけてヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１から８０／２０の濃度勾配溶出を用いて、シリカゲルで精製し、表題化合物を黄色の油状物として得る。
MS: m/z 261.9 [M+H]+。
【０２５４】
あるいは、表題化合物は、J. Med. Chem. 1991, 34, 2736-2746から適合させた下記のプロトコル用いて製造され得る：
１−(６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン(１００mg, ０.５４５mmol)を、臭化水素酸(４８％)(２ml, １７.６８mmol)に溶解し、次いでこれに臭素(０.０３１ml, ０.５９９mmol)を滴下し、得られた橙色の溶液を室温で撹拌する。４時間後、さらに０.２当量(５μｌ)の臭素を加え、反応物を室温で一夜撹拌する。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(５ml)を注意深く添加することによって、反応混合物を塩基性にして、次いでＥｔＯＡｃ(２×２５ml)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、透明な油状物を得る。粗製の物質を、(１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で溶出するシリカゲル(２０ｇ)のクロマトグラフィーによって精製し、望ましい化合物を得る。
MS: m/z 262.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, (CDCl3) δ 7.9 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 5.1 (q, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.9 (d, 3H)。
【０２５５】
中間体ＧＣ
２−ブロモ−１−(６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン
【化４７】
2011529943.tif 000082
表題化合物を、２−ブロモ−１−(６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オンと類似の方法で、適切な出発化合物を用いて製造する。
MS: m/z 264.0 [M+H]+。
【０２５６】
中間体Ｈ
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
【化４８】
2011529943.tif 000083
【０２５７】
工程１：  ５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール
エタノール(３０ml)中の３−オキソ吉草酸エチル(１０.８１ｇ, ７５.０mmol)の氷／水冷した溶液に、シリンジを介して、ヒドラジン一水和物(４.０１ml, ８２mmol)を１分かけて加える：発熱(内部温度：０℃からピーク温度：２４℃)、５分後に至る。この時点で白色の沈殿物が観察され、冷却浴を除く。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテル(１００ml)で希釈する。得られた懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏ(１００ml)で洗浄し、真空で、５０℃で一夜乾燥し、５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オールを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.0 (1H, br s), 5.23 (1H, s), 2.45 (2H, q, J 7.6), 1.12 (3H, t, J 7.6)。
【０２５８】
工程２：  １−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−(５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ)−プロパン−１−オン
ＤＭＦ(４０ml)中の５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール(４.４０ｇ, ３９.２mmol)の溶液に、炭酸セシウム(１３.４２ｇ, ４１.２mmol)を加え、反応混合物を５０℃に加熱する。５分後、ＤＭＦ(６０ml)中の２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体ＡＡ)(１１.６２ｇ, ４１.２mmol)をゆっくりと加え(添加時間１０分, 当初は黄色)、反応物をさらに４５分間撹拌し、黄褐色の溶液を得る。これを室温まで冷却する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１５０ml)と１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３(４００ml)の層間に分配し、ＥｔＯＡｃ(４×７５ml)で抽出する。合わせた橙色の抽出物を、Ｈ２Ｏ(１×２００ml)で、そして塩水(２５０ml)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、褐色の油状物を得る。残渣をシリカゲルに予め吸着させ(ジクロロメタンに溶解)、４：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃから２：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するFlashmaster(ＳｉＯ２, ３４０ｇのSnap cartridge column)によって精製し、表題化合物を薄黄色の固体として得る。
MS: m/z 313.12 [M+H]+。
【０２５９】
工程３：  ３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
１,２−ジクロロエタン(１２５ml)中の１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−(５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ)−プロパン−１−オン(９.００ｇ, ２８.７mmol)の薄黄色の溶液に、シリンジを介して、四塩化チタン(３.８０ml, ３４.５mmol)をゆっくりと加えると、暗赤色の溶液が生じる。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却する。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ(２００ml)にゆっくりと注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３(２００ml)を用いて塩基性(ｐＨ  ８)にする。ＥｔＯＡｃ(３００ml)を加え、二相の溶液を、セライト(登録商標)５２１(濾材)で濾過し、チタン塩を除く。溶液をＥｔＯＡｃ(３×７５ml)で抽出し、合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ(１×１００ml)で、そして塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、琥珀色の固体を得る。残渣を熱ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：５, ３０ml)から結晶化して、白色の固体を得る。母液を、３：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するFlashmaster(ＳｉＯ２, １５０ml/７０ｇカラム)を用いて精製し、黄色の固体を得る。これを熱ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：８, ３０ml)から結晶化して、表題化合物を薄黄色の固体として得る。
MS: m/z 295.15 [M+H]+。
【０２６０】
下記の表に示したピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール類は、中間体Ｈと類似の方法で、その製造方法が前に記載されている適切なα−ブロモ−ケトンを用いて製造される。
【０２６１】
表７
【表３４】
2011529943.tif 000084
【０２６２】
【表３５】
2011529943.tif 000085
【０２６３】
【表３６】
2011529943.tif 000086
【０２６４】
中間体ＩＡ
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸
【化４９】
2011529943.tif 000087
【０２６５】
工程１：  プロピオニルマロン酸ジエチル
この化合物は、Jung, J. C. et al. Synthetic Communications, 32, 24, 3767, 2002の手順に従って製造される。
無水トルエン(１０ml)中のマグネシウム エトキシド(３.５６ｇ, ３１.２mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、室温で、トルエン(４０ml)中のマロン酸ジエチル(５ｇ, ３１.２mmol)の溶液を加える。混合物を５０℃で２.５時間撹拌し(全ての固体が溶解するまで)、次いで８〜１０℃に冷却する(注意：固化が５℃で起こる)。この溶液に、塩化プロピオニル(２.７ml, ３１.２mmol)をゆっくりと加える。反応混合物を環境温度まで温め、２時間撹拌を続ける。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ(約３５ml, １.１当量)で処理して、ｐＨを約１〜３に調節する。混合物を室温まで温め、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理して、ｐＨを６〜７とする。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ３)、真空で濃縮し、表題化合物を粘稠な橙色の油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [13.45 (s) and 4.47 (s) combined 1H], 4.15- 4.30 (4H, m), [2.66 (q, J 7.2) and 2.48 (q, J 7.5) combined 2H], 1.30 (6H, m), [1.21 (t, J 7.5) and 1.12 (t, J 7.2) combined 3H]。
【０２６６】
工程２：  ３−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
氷酢酸(８ml)中のプロピオニルマロン酸ジエチル(３.６３ｇ, １６.８mmol)に、室温で、ヒドラジン水和物(５５％ヒドラジン, １.４ml, ２５.２mmol)を加える。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、環境温度まで冷却し、その後結晶化が起こる。混合物をジエチルエーテル(約２５ml)で希釈し、２０分間撹拌し、濾過して、表題化合物を白色の固体として得る。これをジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥する。濾液を冷却することによって第２収穫物を得る。沈殿した固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (1H, br s), 9.8 (1H, br s), 4.16 (2H, q, J 7.1), 2.73 (2H, q, J 7.5), 1.24 (3H, t, J 7.1), 1.14 (3H, t, J 7.5)。
【０２６７】
工程３：  ５−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−２−オキソ−エトキシ]−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ(１０ml)中の３−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１.５ｇ, ８.１４mmol)の溶液に、撹拌しながら、Ｋ２ＣＯ３(１.１５ｇ, ８.１４mmol)を加える。混合物を５０℃に加熱し、ＤＭＦ(１０ml)中の２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体ＡＡ)(２.５３ｇ, ８.９６mmol)の溶液で処理する。５０℃で１時間撹拌を続け、室温まで冷却した後、反応混合物を水(３００ml, 予め１０〜１５℃に冷却)に注ぎ、続いてこれを３時間かけて環境温度に至らしめる(撹拌しながら)。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、固体を真空で一夜乾燥する。得られた粗生成物をジエチルエーテル(約１５ml)中で２０分間磨砕し、次いで真空で乾燥し、５−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−２−オキソ−エトキシ]−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得る。
MS: m/z 385.13 [M+H]+。
【０２６８】
工程４：  ３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸エチルエステル
１,２−ジクロロエタン(４０ml)中の５−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−２−オキソ−エトキシ]−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(２.４８ｇ, ６.４４mmol)の溶液に、撹拌しながら、室温で、ＴｉＣｌ４(０.８６ml, ７.７３mmol)を加える。反応混合物を８０℃で２時間加熱する。冷却後、混合物を、撹拌しながら、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(１５０ml)に注ぐ(添加後５〜１０分間撹拌を続ける)。セライト(登録商標)(濾材)をこの混合物に加え、次いでセライト(登録商標)のベッドを通して濾過する。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ(３０ml)で洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃ(約９０ml)で抽出する。合わせた有機物を、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３(３０ml)で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発後、得られた固体残渣を、３／１(v/v)  イソヘキサン／ジエチルエーテル(１５ml)中、室温で、１／２時間磨砕する。固体を濾過し、真空で乾燥し、表題化合物を白色の固体として得る。
MS: m/z 367.20 [M+H]+。
【０２６９】
工程５：  ３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸エチルエステル(１.８０ｇ, ４.９０mmol)および水酸化リチウム一水和物(１.０ｇ, ２４.５１mmol)を含む懸濁液を、７０℃で、３／１  メタノール／水の混合物(３２ml)中、２時間加熱する。得られた溶液を室温まで冷却し、水(６０ml)で希釈し、氷酢酸を加え(約３ml)、ｐＨを４〜５に調節する。得られた懸濁液を１時間撹拌し、濾過し、水で洗浄する。生成物を真空で５０℃で乾燥する。
MS: m/z 339.03 [M+H]+。
【０２７０】
中間体ＩＢ
３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸
【化５０】
2011529943.tif 000088
【０２７１】
工程１：  ５−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ(１８０ml)中のアセチルマロン酸ジエチル(２０ｇ, ８９.０mmol)の溶液に、撹拌しながら、ヒドラジン一塩酸塩(７.５４ｇ, １０７.０mmol, １.２当量)を一度に室温で加える。反応混合物を３時間還流し、次いで熱濾過する。濾液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。得られた粗製の残渣を、Combi-Flash Companion(商標)(Isco Inc.) カラムクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２；濃度勾配溶出, ＤＣＭ／[ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１]  ９５：５→１：９])、表題化合物を白色の固体として得る。
TLC: RF = 0.21 (ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９２.５：７.５);
HPLC: AtRet = 0.75;
MS: m/z 171.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J 7.1, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.15 (q, J 7.1, 2H)。
【０２７２】
工程２：  ３−[２−(２,４−ジメチル−フェニル)−１−メチル−２−オキソ−エトキシ]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ(５ml)中の、５−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(２００mg, １.１８mmol, １当量)およびＫ２ＣＯ３(１７９mg, １.２９mmol, １.１当量)の混合物に、よく撹拌しながら、ＤＭＦ(２.５ml)中の２−ブロモ−１−(２,４−ジメチル−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体ＢＡ)(２９８mg, １.２３mmol, １.０５当量)の溶液を、５０℃で滴下する。添加後、反応混合物を５０℃で１時間さらに撹拌し、次いで水(５０ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×２５ml)で抽出する。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。得られた粗製の残渣を、Combi-Flash Companion(商標)(Isco Inc.) カラムクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２；濃度勾配溶出, [イソヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→７：３)、表題化合物を白色の固体として得る。
TLC: RF = 0.74 (イソヘキサン／ＤＣＭ／ＴＢＭＥ  １：１：２);
HPLC: AtRet = 2.30;
MS: m/z 331.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J 7.1, 3H), 1.43 (d, J 6.8, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 5.75 (q, J 6.8, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 12.24 (br. s., 1H)。
【０２７３】
工程３：  ３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸エチルエステル
トルエン(１５ml)およびＡｃＯＨ(５ml)中の３−[２−(２,４−ジメチル−フェニル)−１−メチル−２−オキソ−エトキシ]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(２７３mg, ０.８３mmol)、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(１６０mg, ０.８３mmol)の混合物を３日間還流する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(４０ml)に溶解する。有機溶液を、水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(２×２０ml)で、そして塩水(２０ml)で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。得られた粗製の残渣を、Combi-Flash Companion(商標)(Isco Inc.) カラムクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２；濃度勾配溶出, イソヘキサン／ＴＢＭＥ  ９８：２→７：３)、表題化合物を無色の油状物として得る(２２７mg, ０.７３mmol, ８８％)。
TLC: RF = 0.81 (イソヘキサン／ＴＢＭＥ  １：１);
HPLC: AtRet = 2.85;
MS: m/z 313.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J 7.1, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.26 (q, J 7.1, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.31 (m, 1H)。
【０２７４】
工程４：  ３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸
ＥｔＯＨ(４ml)および水(２ml)中の、３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸エチルエステル(２２４mg, ０.７２mmol, １当量)および水酸化リチウム一水和物(１５０mg, ３.５９mmol, ５当量)の混合物を、撹拌しながら、４５℃で１４時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を水に溶解し、水中２Ｍ  ＨＣｌ(１.８ml)を用いて得られた水溶液を中和する。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物を白色の固体として得る。粗製の化合物をさらに精製することなく用いる。
HPLC: AtRet = 2.12;
MS: m/z 285.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.31 (m, 1H), 12.30 (br. s., 1H)。
【０２７５】
中間体ＩＢＢ
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸
【化５１】
2011529943.tif 000089
この化合物を、２−ブロモ−１−(２,４−ジメチル−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体ＢＡ)を２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体ＡＡ)に置き換えることによって、中間体ＩＢと類似の方法で製造する。
MS m/z 325.15 [M+H]+。
【０２７６】
中間体ＩＢＣ
塩化 ３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボニル
【化５２】
2011529943.tif 000090
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸(中間体ＩＢＢ)(１ｇ, ３.０８mmol)およびＳＯＣｌ２(１０ml, １３７mmol)を含む混合物を２時間還流する。室温まで冷却した後、過剰のＳＯＣｌ２を真空下で除去する。残った全てのＳＯＣｌ２が除去されるまで、得られた固体をトルエンと共に共沸して、表題化合物を固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 7.48 (q, 1H), 7.52 (q, 1H), 7.62 (d, 1H)。
【０２７７】
中間体ＩＣ
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−オール
【化５３】
2011529943.tif 000091
【０２７８】
工程１：  ３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボアルデヒド
ＤＭＦ(１２ml)に、ＰＯＣｌ３(１.３２６ml, １４.２３mmol)を室温で滴下する。１０分後、３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール(中間体ＨＥ)(２.００ｇ, ７.１１mmol)を加える。反応物を室温で１６時間撹拌する。０℃に冷却した後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３(１００ml)に少しずつ加える。生成物をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。得られた固体をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶して、表題化合物を薄黄色の固体として得る。
MS: m/z 309.10 [M+H]+。
【０２７９】
工程２：  ３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−オール
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボアルデヒド(７５０mg, ２.４２６mmol)およびｍ−ＣＰＢＡ(８９７mg, ３.６４mmol)を、ＤＣＭ(１０.５ml)中、室温で３時間撹拌し、その後、反応混合物をＤＣＭ(１２０ml)で希釈する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３(７０ml)で洗浄し、相セパレーターにより相を分離する。ＤＣＭ(５０ml)で水相の逆抽出を行い、合わせた有機相を真空で濃縮する。得られた黄色のゴム状物質をＭｅＯＨ(１６.８０ml)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(１６７６mg, １２.１３mmol)を加える。反応物を室温で３０分間撹拌した後、ＭｅＯＨを真空で除去する。得られた固体を水(〜１００ml)で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物を明橙色の固体として単離する。これをＤＣＭ(〜１５ml)に溶解し、０℃に冷却し、得られた固体を濾過によって集め、表題化合物を薄黄色の固体として得る。
MS: m/z 297.15 [M+H]+。
【０２８０】
中間体ＩＤ
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルアミン
【化５４】
2011529943.tif 000092
【０２８１】
工程１：  ３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−ニトロ−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
ＭｅＣＮ(１３ml)中の３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール(中間体ＨＥ)(７６８mg, ２.７３mmol)の溶液に、ニトロニウム テトラフルオロボレート(スルホラン中０.５Ｍ溶液, ６.６ml, ３.３mmol, １.２当量)を加える。暗橙色の反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏ(１５０ml)で希釈し、水中１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１００ml)で、水(１００ml)で、そして塩水(５０ml)で連続して洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。得られた粗製の残渣を、Combi-Flash Companion(商標)(Isco Inc.) カラムクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２；濃度勾配溶出, ヘプタン／ＴＢＭＥ  ９５：５→７：３)、表題化合物を緑がかった固体として得る。
TLC: RF = 0.27 (ヘプタン／ＴＢＭＥ  ３：１)；
HPLC: AtRet = 2.73;
MS: m/z 325.8 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 7.47 (dd, J 8.3, 2.0, 1H), 7.52 (d, J 8.3, 1H), 7.64 (d, J 2.0, 1H)。
【０２８２】
工程２：  ３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルアミン
ＭｅＯＨ(１５ml)中の黒色のホウ化ニッケル(塩化ニッケル(II)六水和物(０.５０ｇ, ２.１５mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(０.０８０ｇ, ２.１５mmol)からインサイチュで製造)の懸濁液に、撹拌しながら、室温で、ＭｅＯＨ(５５ml)中の３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−ニトロ−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール(１.４０ｇ, ４.２９mmol)の溶液を加える。さらに、水素化ホウ素ナトリウム(０.７４ｇ, １９.５mmol)を少しずつ加え、反応物を室温で１時間撹拌する。水(２００ml)を添加することによって反応物をクエンチし、真空で減少させてＭｅＯＨを除去する。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をセライト(登録商標)(濾材)５２１パッドに通す。粗生成物をＥｔＯＡｃ(２×１２５ml)で抽出し、次いで合わせた抽出物を０.２Ｎ  ＨＣｌ(２×１２０ml)を用いて抽出する。水性部分を合わせて、１Ｎ  ＮａＯＨで、ｐＨ  １０まで塩基性にして、表題化合物を固体として得る。これを濾過して取り、真空で乾燥する。
MS: m/z 296.1 [M+H]+。
【０２８３】
あるいは、３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルアミンは、３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−ニトロ−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾールから、下記の方法を用いて製造され得る：
ＥｔＯＨ(３００ml)および水(６０ml)中の、３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−ニトロ−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール(２４.１ｇ, ７３.９mmol)の懸濁液を、５０℃に加熱し、塩化アンモニウム(７.９１ｇ, １４８mmol)で処理する。得られた混合物を８０℃に加熱し、鉄(２０.６３ｇ, ３６９mmol)を加える。反応混合物を１時間還流し、次いで室温まで冷却する。混合物をセライト(登録商標) ５２１(濾材)に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ(５００ml, 溶出液が透明になるまで)で洗浄する。反応混合物を容積が少なくなるまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ(５００ml)と１Ｍ  ＮａＯＨ(３００ml)の層間に分配する。有機部分を分離し、さらに水性部分をＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水(２５０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を紫色の油状物として得る。
MS m/z 296.1 [M+H]+。
【０２８４】
下記の表に示した中間体は、類似の方法で、適切な出発化合物を用いて製造される。
【０２８５】
表８
【表３７】
2011529943.tif 000093
【０２８６】
中間体ＪＡ
Ｎ'−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2011529943.tif 000094
【０２８７】
工程１：  ７−ブロモ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
ＤＭＦ(１０ml)中の３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール(中間体ＨＥ)(０.７５５ｇ, ２.６９mmol)の溶液に、ＮＢＳ(０.５０２ｇ, ２.８２mmol)を加える。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃの層間に分配する。混合物をＥｔＯＡｃ(×２)で抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。得られた固体を熱ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶して、表題化合物を得る。
MS: m/z 360.99 [M+H]+。
【０２８８】
工程２：  Ｎ'−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(１５.５ml)中の７−ブロモ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール(７１０mg, １.９７２mmol)の溶液に、撹拌しながら、Ｎ２下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(０.７８９ml, １.９７２mmol)を滴下する。添加の間、温度を−７０℃未満に維持する。次いで、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した後、ＴＨＦ(１.５ml)中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル アゾジカルボキシレート(５４５mg, ２.３６６mmol)を添加する。添加の間、温度を−６０℃未満に維持する。−７８℃で３０分間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、室温まで温める。塩化アンモニウム溶液(飽和)を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物を、(０から１００％)  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する４０ｇのＳｉＯ２のカートリッジのＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を橙色の固体として得る。
MS: m/z 511.22 [M+H]+。
【０２８９】
下記の表に示した中間体は、７−ブロモ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール(中間体Ｊの工程１)と類似の方法で、適切な出発化合物を用いて製造される。
【０２９０】
表９
【表３８】
2011529943.tif 000095
【０２９１】
中間体ＫＡ
５'−メチル−３−トリフルオロメチル−２'Ｈ−[１,４']ビピラゾリル−３'−オール
【化５６】
2011529943.tif 000096
【０２９２】
工程１：  ２−ブロモ−３−オキソ−ブチル酸ベンジルエステル：Tanemura, K. et al. Chem. Commun., 470-471, 2004の手順に従って製造
Ｅｔ２Ｏ(１７４ml)中のアセト酢酸ベンジル(３ml, １７.３７mmol)およびＮＢＳ(３.２５ｇ, １８.２４mmol)の分散液に、撹拌しながら、酢酸アンモニウム(０.１３４ｇ, １.７３７mmol)を加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、表題化合物を油状物として得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (5H, m), 5.29 (2H, s), 4.82 (1H, s), 2.42 (3H, s)。
【０２９３】
工程２：  ３−オキソ−２−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ブチル酸ベンジルエステル
ＴＨＦ(３６.９ml)中の３−トリフルオロメチルピラゾール(０.７０３ｇ, ５.１６mmol)の溶液に、撹拌しながら、ＮａＨ(０.１９９ｇ, ４.９８mmol)を加える。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで２−ブロモ−３−オキソ−ブチル酸ベンジルエステル(１.０ｇ, ３.６９mmol)で処理する。４０℃で３０分間撹拌した後、混合物を水(５０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出する。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物を、０から１００％(イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で溶出する２４ｇのＳｉＯ２カラムのISCO combiflashクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得る。
MS: m/z 327.22 [M+H]+。
【０２９４】
工程３：  ５'−メチル−３−トリフルオロメチル−２'Ｈ−[１,４']ビピラゾリル−３'−オール
３−オキソ−２−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ブチル酸ベンジルエステル(８００mg, ２.４５２mmol)、ＥｔＯＨ(１２.３０ml)およびヒドラジン(０.２３１ml, ７.３６mmol)を、５０℃で１時間撹拌する。揮発成分を真空で除去し、湿った固体を得る。これを塩化アンモニウム(飽和水溶液１００ml)に加え、生成物をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、薄黄色の固体を得る。粗生成物を、０から１００％(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で溶出する２４ｇのＳｉＯ２カラムのISCO combiflashクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を橙色の油状物として得る。
MS: m/z 233.09 [M+H]+。
【０２９５】
下記の表１０に示した中間体は、５'−メチル−３−トリフルオロメチル−２'Ｈ−[１,４']ビピラゾリル−３'−オール(中間体ＫＡ)と類似の方法で、適切な出発化合物を用いて製造される。
【０２９６】
表１０
【表３９】
2011529943.tif 000097
【０２９７】
【表４０】
2011529943.tif 000098
【０２９８】
中間体ＫＮ
５−メチル−４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾール−３−オール
工程１：  ２−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−オキソ−ブタン酸エチルエステル
ＴＨＦ(６０ml)中の５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール(２ｇ, １３.２４mmol)の溶液に、撹拌しながら、Ｋ２ＣＯ３(３.６６ｇ, ２６.５mmol)を加える。混合物を４０℃で２０分間撹拌した後、２−クロロ−３−オキソブタン酸エチル(２.６１ｇ, １５.８８mmol)を加え、撹拌する。反応混合物を濾過して固体を除去した後、真空下で濃縮し、暗橙色／赤色の油状物を得る。油状物をＤＣＭ中２％  ＭｅＯＨに溶かし、ＤＣＭ中２％  ＭｅＯＨで溶出するシリカで精製し、表題化合物を薄黄色の油状物として得る。
MS m/z 280.0 [M+H]+。
【０２９９】
工程２：  ５−メチル−４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾール−３−オール
ＥｔＯＨ(１５ml)中の２−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−オキソ−ブタン酸エチルエステル(８９０mg, ３.１９mmol)の溶液に、ヒドラジン(０.５００ml, １５.９４mmol)を加え、混合物を５０℃で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた薄黄色の油状物をエーテルおよびＥｔＯＡｃで磨砕し、表題化合物を細かい白色の固体として得る。
MS m/z 248.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ 12.05 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
【０３００】
中間体Ｌ
１−[４−メトキシ−２−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−プロパン−１−オン
ＤＭＦ(５０ml)中の１−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)プロパン−１−オン(１ｇ, ５.５５mmol)の溶液を、炭酸カリウム(０.９２０ｇ, ６.６６mmol)で処理し、室温で約１０分間撹拌する。１−ブロモ−２−メトキシエタン(０.７７１ｇ, ５.５５mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの層間に分配する。有機相を分離し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で、１Ｍ  ＨＣｌで、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、暗緑色／褐色の油状物を得る。２０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲル(５０ｇ＋７０ｇ)のクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得る。
MS m/z 239.2 [M+H]+。
【０３０１】
中間体ＭＡ
２−ブロモ−１−(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン
工程１：  塩化 ４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル
ＤＭＦ(１滴)および塩化オキサリル(０.４４ml, ５.０mmol)を、撹拌しながら、乾燥ＤＣＭ(１０ml)中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸(０.９０ｇ, ４.１９mmol)の懸濁液に加える。反応物を室温で３時間撹拌して、透明な溶液を得る。溶媒を真空で除去し、表題生成物を油状物として得る。油状物は結晶化した。これを精製することなく次の工程に用いる。
【０３０２】
工程２：  ４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−２,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
トリエチルアミン(１.３ml, １０.０４mmol)を、トルエン(１５ml)中のＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(０.４５ｇ, ４.６mmol)の懸濁液に、撹拌しながら加える。３０分後、室温で、溶液を０℃に冷却し、トルエン(５ml)中の塩化 ４−ブロモ−２−メチルベンゾイル(０.９７７ｇ, ４.８１mmol)の溶液をゆっくりと加える。反応物を室温で２時間０℃で撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。混合物を、０.１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で、続いて塩水で洗浄する。有機抽出物を分離し、(ＭｇＳＯ４)で乾燥し、真空で濃縮し、無色の油状物を得る。酢酸エチル：イソヘキサン(１：１)で溶出するシリカのクロマトグラフィーによって精製し、表題生成物を無色の油状物として得る。
MS m/z 258.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 3.0 (3H, br s), 3.50 (3H, br s), 7.15 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.37 (1H, s)。
【０３０３】
工程３：  １−(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン
臭化 エチルマグネシウム(２.３５ml, ジエチルエーテル中３Ｍ, ７.０５mmol)を、乾燥ＴＨＦ(４０ml)中の４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(０.９１ｇ, ３.５３mmol)の溶液に、撹拌しながら、０℃でゆっくりと加える。反応物を０℃で１時間撹拌し、続いて室温で１８時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注いで反応物をクエンチし、真空で濃縮して大部分のＴＨＦを除去する。生成物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥する(ＭｇＳＯ４)。溶媒を真空で除去し、得られた油状物を、イソヘキサン：酢酸エチル(３：１)で溶出するシリカのクロマトグラフィーによって精製し、表題生成物を無色の油状物として得る。
MS m/z 227.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, t), 2.45 (3H, s), 2.88 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.50 (1H, d)。
【０３０４】
工程４：  ２−ブロモ−１−(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン
この化合物を、１−(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン(工程３)から、２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体ＡＡ)と類似の方法で製造する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78 (3H, d), 2.98 (3H, s), 5.12 (1H, q), 7.45 (3H, m)。
【０３０５】
中間体ＭＢ
２−ブロモ−１−(４−ブロモ−２−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
【化５７】
2011529943.tif 000099
この化合物を、４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸から、２−ブロモ−１−(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体ＭＡ)と類似の方法で製造する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (2H, d), 5.21 (1H, q),  7.40 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.62 (1H, s)。
【０３０６】
中間体ＭＣ
２−ブロモ−１−(２−クロロ−４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニル)−ブタン−１−オン
この化合物を、２−クロロ−４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−安息香酸から、臭化 エチルマグネシウムを適切な臭化 アルキルマグネシウムに置き換えることによって、２−ブロモ−１−(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体ＭＡ)と類似の方法で製造する。
【０３０７】
中間体Ｎ
１−(２−メトキシ−４−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン
工程１：  １−(２−メトキシ−４−メチル−フェニル)−プロパン−１−オール
ジエチルエーテル(３５ml)中の２−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド(１ｇ, ６.６６mmol)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、ＥｔＭｇＢｒ(２.２２０ml, ６.６６mmol)を加える。混合物を２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液に加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機部分を、ＮａＨＣＯ３で、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空下で減らして、表題生成物を透明な油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.77 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)。
【０３０８】
工程２：  １−(２−メトキシ−４−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン
デス・マーチン・ペルヨージナン(２.８９ｇ, ６.８２mmol)およびＨ２Ｏ(０.１２３ml, ６.８２mmol)を、ＤＣＭ(２０ml)に加え、１０分間撹拌する。この混合物を、ＤＣＭ(１５ml)中の１−(２−メトキシ−４−メチル−フェニル)−プロパン−１−オール(工程１)(１.１７ｇ, ６.４９mmol)で処理し、１時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で、ＮａＨＣＯ３で、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空下で濃縮し、表題生成物を透明な油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.00 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.17 (t, 3H)。
【０３０９】
中間体Ｏ
１−(５−クロロ−３−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、５−クロロ−３−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドから、１−(２−メトキシ−４−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体Ｎ)と類似の方法で製造する。
【０３１０】
中間体Ｐ
ベンゾフラン−５−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド
【化５８】
2011529943.tif 000100
表題化合物を、適切な出発化合物から、４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−２,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド(実施例ＭＡ, 工程２)と類似の方法で製造し、表題化合物を油状物として得る。
MS m/z = 206.1 [M+H]+;
1H NMR 400.13MHz (CDCl3) - 7.9 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 3.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H)。
【０３１１】
中間体Ｑ
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド
【化５９】
2011529943.tif 000101
エタノール(２０ml)中のベンゾフラン−５−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド(中間体Ｐ, ２３５mg, １.１４５mmol)の溶液を、１０％  Ｐｄ／炭素(３０×４mm CatCart(登録商標))で、４０℃、３０barで、H-Cube hydrogenatorを用いて水素化する。６時間後、反応が完了し、反応混合物を真空で濃縮し、油状物を得る。
MS m/z = 208.1 [M+H]+;
1H NMR 400.13MHz (CDCl3) - 7.6 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.8 (1H, d), 4.6 (2H, t), 3.6 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.25 (2H, t)。
【０３１２】
中間体Ｒ
１−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−プロパン−１−オン
【化６０】
2011529943.tif 000102
表題化合物を、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド(中間体Ｑ)から、１−(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン(実施例ＭＡ, 工程３)と類似の方法で製造し、表題化合物を固体として得る。
MS m/z = 177.0 [M+H]+。
【０３１３】
中間体Ｓ
２−ブロモ−１−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−プロパン−１−オン
【化６１】
2011529943.tif 000103
表題化合物を、中間体ＧＢと類似の方法で合成し(Ｂｒ２および４８％  ＨＢｒ／Ｈ２Ｏ)、油状物を得る(MS m/z = 257.0 [M+H]+)。これを精製することなく粗製のまま扱う。
【０３１４】
中間体Ｔ
２−メチル−４−メチルスルファニル−ベンゾニトリル
【化６２】
2011529943.tif 000104
ＤＭＦ(５０ml)中の４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル(２ｇ, １０.２０mmol)の溶液に、ＮａＳＭｅ(１.２６０ｇ, １７.９８mmol)を加え、反応物を室温で一夜撹拌する。この後、内容物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機部分を分離し、Ｈ２Ｏで、ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、薄黄色の固体を得る。
MS m/z = 164.0 [M+H]+;
1H NMR 400.13MHz (CDCl3) - 7.50 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.09 (1H, d), 2.51 (6H, s)。
【０３１５】
中間体Ｕ
１−(２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル)−プロパン−１−オン
【化６３】
2011529943.tif 000105
トルエン(４０ml)中のＥｔＭｇＢｒ(１１.９０ml, ３５.７２mmol)の溶液に、０℃で、トルエン中の２−メチル−４−メチルスルファニル−ベンゾニトリル(２.４３ｇ, １４.８９mmol)を、３０分かけて滴下する。次いで反応物を撹拌しながら一夜かけて室温に至らしめる。この後、内容物を氷に注ぎ、濃硫酸(３ml)を加え、内容物を室温で４時間激しく撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、黄色の固体を得る。
MS m/z = 195.1 [M+H]+;
1H NMR 400.13MHz (CDCl3) - 7.09 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.52 (6H, s), 1.20 (3H, t)。
【０３１６】
生物学的データ
【表４１】
2011529943.tif 000106
【０３１７】
【表４２】
2011529943.tif 000107
【０３１８】
【表４３】
2011529943.tif 000108
【０３１９】
【表４４】
2011529943.tif 000109
【０３２０】
【表４５】
2011529943.tif 000110
【０３２１】
【表４６】
2011529943.tif 000111
【０３２２】
【表４７】
2011529943.tif 000112
【０３２３】
【表４８】
2011529943.tif 000113
【０３２４】
【表４９】
2011529943.tif 000114
【手続補正書】
【提出日】平成23年4月5日(2011.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式Ｉ：
【化１】
2011529943.tif 000123
[式中、
Ｒ１およびＲ３は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素、アルキル(Ｃ１〜６)またはハロアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ２は、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または、二環式ヘテロアリール系であり、それぞれ、所望によりアルキル(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)、ハロ、ハロアルキル(Ｃ１〜６)、チオアルキル(Ｃ１〜６)、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、ハロアルコキシ(Ｃ１〜６)、−Ｏ(ＣＨ２)ｘＯ(ＣＨ２)ｙ−、アリールまたは−Ｈｅｔの１個以上によって置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、５員もしくは６員のヘテロアリール、または、４員、５員もしくは６員のヘテロ環であり；
Ｒ４は、アルキレン(Ｃ２〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)であって、それぞれは、所望によりアリールによって置換されていてもよいか、あるいは、−ＯＲ７、−(ＣＨ２)ｍＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、５員もしくは６員のヘテロアリール、または、５員もしくは６員のヘテロ環であり、該５員もしくは６員のヘテロアリールまたは５員もしくは６員のヘテロ環は、所望により基アルキル(Ｃ１〜１０)、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜３)アルキル(Ｃ１〜３)、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、アリール、または、５員もしくは６員のヘテロ環またはヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換された飽和または不飽和の環式基を形成し；
Ｒ７は、アルキル(Ｃ１〜１０)、シクロアルキル(Ｃ３〜１０)であって、所望によりアリールと縮合しているか、アルキル(Ｃ１〜６)−シクロアルキル(Ｃ３〜６)−、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜６)−(ハロアルキル(Ｃ１〜６))、アルキル(Ｃ１〜６)−オキシ−アルキル(Ｃ１〜６)、−(ＣＨ２)ｑＣＯＯＲ２２、または、５員もしくは６員のヘテロ環であり；それぞれは、所望によりアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、アリール、または、５員もしくは６員のヘテロアリールの１個以上によって置換されており、該アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールは、所望によりアルキル(Ｃ１〜１０)によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素、アルキル(Ｃ１〜１０)、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、アルキル(Ｃ１〜６)−オキシ−アルキル(Ｃ１〜６)、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＲ１２またはアリールアルキル(Ｃ１〜６)であるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一体となって、所望により１個以上のアルキル(Ｃ１〜６)によって置換されている５員もしくは６員のヘテロ環を形成し；
ｍは、０または１の整数であり；
ｑは、１から６の整数であり；
ｘおよびｙは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ１から６の整数であり；
Ｒ１０は、水素、アルキル(Ｃ１〜６)、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヒドロキシまたはアルコキシ(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ１２は、アルキル(Ｃ１〜１０)、アリール、または、５員もしくは６員の不飽和ヘテロ環式環であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル(Ｃ１〜１０)、シクロアルキル(Ｃ３〜１０)、シクロアルキル(Ｃ３〜６)アルキル(Ｃ１〜６)−、アルコキシ(Ｃ１〜１０)、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、アリール、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環またはヘテロアリールであり、それぞれは、所望によりアリールまたはヘテロアリールによって置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、所望によりフェニル基と縮合していてもよい１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環および所望により縮合したフェニル基は、所望により１個以上のアルコキシ(Ｃ１〜１０)によって置換されており；
Ｒ２２は、水素またはアルキル(Ｃ１〜６)であり；
Ｒ１１は、アルキル(Ｃ１〜６)またはアリールであり；
Ｒ１９は、水素またはアルキル(Ｃ１〜１０)であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル(Ｃ１〜１０)である。]
の化合物またはその異性体。
【請求項２】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式II：
【化２】
2011529943.tif 000124
[式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ請求項１で定義された通りである。]
の化合物またはその異性体である、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式III：
【化３】
2011529943.tif 000125
[式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ請求項１で定義された通りであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)、ハロ、ハロアルキル(Ｃ１〜６)、ハロアルコキシ(Ｃ１〜６)または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ１７は、水素、アルキル(Ｃ１〜６)、アルコキシ(Ｃ１〜６)、ハロ、ハロアルキル(Ｃ１〜６)、ハロアルコキシ(Ｃ１〜６)または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ請求項１で定義された通りである。]
の化合物またはその異性体である、請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式IV：
【化４】
2011529943.tif 000126
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ請求項１で定義された通りである。]
の化合物またはその異性体である、請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式Ｖ：
【化５】
2011529943.tif 000127
[式中、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ請求項１で定義された通りである。]
の化合物またはその異性体である、請求項１に記載された化合物。
【請求項６】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式Ｉ：
【化６】
2011529943.tif 000128
[式中、Ｒ４は、５員もしくは６員のヘテロアリールであって、所望により基アルキル(Ｃ１〜１０)、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜３)アルキル(Ｃ１〜３)、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、または、５員もしくは６員のヘテロ環またはヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ請求項１で定義された通りである。]
の化合物またはその異性体である、請求項１に記載された化合物。
【請求項７】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式Ｉ：
【化７】
2011529943.tif 000129
[式中、Ｒ４はトリアゾールであって、所望により基アルキル(Ｃ１〜１０)、ハロアルキル(Ｃ１〜１０)、ヒドロキシアルキル(Ｃ１〜１０)、アルコキシ(Ｃ１〜３)アルキル(Ｃ１〜３)、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、または、５員もしくは６員のヘテロ環またはヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ請求項１に定義された通りである。]
の化合物またはその異性体である、請求項１に記載された化合物。
【請求項８】
次に示すものからなる群から選択される、請求項１に記載された化合物：
遊離形または薬学的に許容される塩としての、
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ジエチルアミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ジプロピルアミド；
３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ジプロピルアミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 プロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミド；
３−(２,４−ジメチル−フェニル)−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド；
３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ジプロピルアミド；
６−メチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ジプロピルアミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ベンジル−メチル−アミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−モルホリン−４−イル−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ベンジル−エチル−アミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 エチル−フェニル−アミド；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ベンジル−エチル−アミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 フェニル−プロピル−アミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−メタノン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−メタノン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−メタノン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−カルボン酸 ベンジル−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミド；
(±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−フェニル−プロポキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(１−エチル−プロポキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(１−メトキシメチル−ブトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−ベンジルオキシ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−プロピル−ブトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−シクロペンチルオキシ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(フラン−２−イルメトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(３−メチル−シクロペンチルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−シクロヘキシルオキシ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(チアゾール−４−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(チオフェン−３−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
(±)−２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−２−フェニル−エタノール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−((Ｒ)−１−フェニル−エトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−((Ｓ)−１−フェニル−エトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(２−メチル−ベンジルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(ピリジン−２−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(ピリジン−３−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(インダン−１−イルオキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(３−メチル−ベンジルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(ピリジン−４−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(４−メチル−ベンジルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
(±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(１,２−ジメチル−プロポキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−((Ｓ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(フラン−３−イルメトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−ベンジルオキシ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
(±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(２−メチル−シクロペンチルオキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
(±)−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−フェニル−酢酸メチルエステル；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
(±)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(２−メトキシ−１−メチル−エトキシ)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−２−フェニル−エタノール (エナンチオマー１)；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−２−フェニル−エタノール (エナンチオマー２)；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルオキシ]−３,３,３−トリフルオロ−プロパン−１−オール；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン塩酸塩；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(１−プロピル−ブチル)−アミン；
[３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−(１−プロピル−ブチル)−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン；
[３−(２,４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ジプロピル−アミン；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−プロピル−プロピオンアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−エチル−プロピオンアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−プロピオンアミド；
３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル(プロピル)カルバミン酸エチル；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−プロピルアセトアミド；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−プロピルイソブチルアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−エチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−プロピルベンズアミド；
Ｎ−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−プロピオンアミド；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−６−エチル−２−メチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−プロピルプロピオンアミド；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−６−エチル−２−メチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−エチルプロピオンアミド；
Ｎ−(３−(２,４−ジクロロフェニル)−６−エチル−２−メチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル) プロピオンアミド；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
[３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
ビス−シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジメチル−フェニル)−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
[６−メチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロブチルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−エチル−アミン；
シクロブチルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−エチル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−(２−メトキシ−エチル)−アミン；
[２,６−ジメチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[２,６−ジメチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
(±)−７−(２−エチル−ピペリジン−１−イルメチル)−２,６−ジメチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
２,６−ジメチル−７−ピペリジン−１−イルメチル−３−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
[３−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
[３−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
[３−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
[３−(２−クロロ−４−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
[３−(２−クロロ−４−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
[３−(６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
４−クロロ−５−{７−[(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−メチル]−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−３−イル}−ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジエチル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−イソプロピル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[６−シクロプロピル−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−メチル−２−プロピル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−ジプロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メチル−６−プロピル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−プロピル−アミン；
[２−ブチル−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
３−(６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
(５−{７−[(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−メチル]−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−３−イル}−６−メチル−ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン；
３−(２−クロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
[３−(４−クロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
１−{１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
１−{１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(２,４−ジメチル−イミダゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２−エチル−６−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
１−{１−[６−エチル−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
{１−[３−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
１−{１−[３−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
３−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−７−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−６−エチル−２−メチル−７−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２−クロロ−４−メチル−フェニル)−６−エチル−２−メチル−７−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
{２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−メタノール；
{１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−メタノール；
２−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
１−{１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−エチル−２−メチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン；
３−(２,４−ジクロロフェニル)−２−エチル−６−メチル−７−(５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２,６−ジメチル−７−(５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル−７−(５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−２,６−ジメチル−７−(５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−エチル−３−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−６−メチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−[４−メトキシ−２−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
２−エチル−３−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−６−メチル−７−(５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２−クロロ−４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−エチル−６−メチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２,５−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
４−(７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−３−イル)−３−メチルベンゾニトリル；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２,３−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(５−クロロ−３−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−(２−メトキシ−４−メチルフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(７−メチル−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(２−メトキシ−５−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−(１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−シクロブトキシ−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−(４−エトキシ−２−メチルフェニル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−４−(メチルチオ)フェニル)ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−メチレン−ブチル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−ヘプタン−４−オール；
１−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−エタノール；
[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル]−フェニル−メタノール；
７−((Ｅ)−ブタ−１−エニル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−[１−エタ−(Ｚ)−イリデン−ブチル]−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２,６−ジメチル−７−(１−メチレン−ブチル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチル−３−(２−メチル−４−トリジューテリオメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
３−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；および
３−(ベンゾフラン−５−イル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
ならびにそれらの異性体。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１に記載された式Ｉの化合物。
【請求項１０】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストとして使用するための、請求項１に記載された式Ｉの化合物。
【請求項１１】
医薬の製造における、請求項１に記載された化合物の使用。
【請求項１２】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストのための医薬の製造における、請求項１に記載された化合物の使用。
【請求項１３】
ＣＲＦの体内レベルが上昇している、またはＨＰＡ(視床下部下垂体軸)が脱制御している何れかの状態、あるいは、ＣＲＦによって誘発されるまたは促進される種々の疾患を処置または寛解するための医薬であって、請求項１に記載された化合物またはその塩を含む医薬。
【請求項１４】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載された化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
他の治療的有効成分と組み合わせた、所望により薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載された式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2011529943.tif 000130
2011529943.tif 000131
2011529943.tif 000132