(57)【要約】肥満または肥満関連障害の処置方法を開示する。このような方法は、前脳に対する抗肥満剤と、後脳に対する抗肥満剤との組み合わせによる使用を含む。
2011503180.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の少なくとも２種類の異なる抗肥満剤を末梢投与することを含み、
該抗肥満剤の少なくとも１種類がアミリン、アミリン類似体またはアミリンアゴニストであり、該抗肥満剤の少なくとも１種類がレプチン、レプチン誘導体またはレプチンアゴニストであり；
被検体の体重を少なくとも１０％減少させることを特徴とする、
被検体の肥満を処置する方法。
【請求項２】
治療有効量の少なくとも２種類の異なる抗肥満剤を末梢投与することを含み、
該抗肥満剤の少なくとも１種類がアミリン、アミリン類似体またはアミリンアゴニストであり、該抗肥満剤の少なくとも１種類がレプチン、レプチン誘導体またはレプチンアゴニストであり；
該抗肥満剤が、被検体の体重を少なくとも１０％減少させるのに有効な量で投与されることを特徴とする、
被検体の体重を減少させる方法。
【請求項３】
少なくとも１種類の抗肥満アミリン薬剤がアミリンアゴニストである、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
アミリンアゴニストがアミリン類似体を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アミリン類似体がプラムリンチドを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１種類の抗肥満レプチン薬剤がレプチンアゴニストである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
レプチンアゴニストがレプチン類似体を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
レプチン類似体が成熟ヒトレプチンを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
レプチン類似体がメトレレプチンを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アミリン薬剤の有効量とレプチン薬剤の有効量が、アミリン薬剤をレプチン薬剤と組み合わせて前記被検体に投与した場合、いずれかの薬剤を単独で投与した場合に達成される体重減少量よりも大きな体重減少量が達成されるような量を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
２種類の薬剤が同時に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
２種類の薬剤が一緒に混合される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
アミリン類似体またはアミリンアゴニストが９０〜４００マイクログラムを１日２回で投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
アミリン類似体またはアミリンアゴニストが１５０〜３７５マイクログラムを１日２回で投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
アミリン類似体またはアミリンアゴニストが１８０〜３６０マイクログラムを１日２回で投与される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
アミリン類似体またはアミリンアゴニストが、３６０マイクログラムを１日２回で投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
アミリン類似体またはアミリンアゴニストが１８０マイクログラムを１日２回で投与される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが１．０〜６．０ミリグラムを１日２回で投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが１．２５〜５．０ミリグラムを１日２回で投与される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが、２．０〜３．０ミリグラムを１日２回で投与される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが１．２５ミリグラムを１日２回で投与される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが、２．５ミリグラムを１日２回で投与される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
アミリン類似体またはアミリンアゴニストが９０〜４００マイクログラムを１日２回で投与され、レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが１．０〜６．０ミリグラムを１日２回で投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
アミリン類似体またはアミリンアゴニストが１８０〜３６０マイクログラムを１日２回で投与され、レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが１．２５〜２．５ミリグラムを１日２回または１．２５〜５．０ミリグラムを１日２回で投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
２種類の薬剤が同時に投与される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが乾燥製剤であり、アミリン、アミリン類似体またはアミリンアゴニストが液状製剤である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニスト乾燥製剤が、アミリン、アミリン類似体またはアミリンアゴニスト液状製剤により復元される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
乾燥製剤が凍結乾燥製剤である、請求項２６および２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
アミリン薬剤とレプチン薬剤が、別々に製剤化されるが一緒にパッケージングされる、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
アミリン薬剤とレプチン薬剤を、別々のチャンバー型カートリッジ内に存在させる、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
アミリン薬剤とレプチン薬剤を、レプチン薬剤の復元前に、チャンバー型シリンジの別々のチャンバーに存在させる、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
さらに、ＮＰＹ１受容体アンタゴニスト、ＮＰＹ５受容体アンタゴニスト、ＮＰＹ２受容体アゴニスト、ＮＰＹ４受容体アゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター、ＣＮＴＦ誘導体、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアンタゴニスト、メラノコルチン４アゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、５ＨＴ２ｃアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン輸送阻害薬、エキセンディン、エキセンディン誘導体、エキセンディンアゴニスト、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、代謝型グルタミン酸サブタイプ５受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニスト／インバースアゴニスト、トピラメート、ＣＣＫ、ＣＣＫ類似体、ＣＣＫアゴニストならびにＰＹＹ（３−３６）、ＰＹＹ（３−３６）類似体、およびＰＹＹ（３−３６）アゴニストからなる群より選択される少なくとも１種類の抗肥満剤を含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１種類のさらなる抗肥満剤が、フェンテルミン、リモナバント、シブトラミンまたはトピラメートである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
被検体の体脂肪量を減少させる、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
被検体が、肥満、肥満関連障害、肥満関連疾患、標準体重超過、肥満関連の病状、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、リポジストロフィー、非アルコール性脂肪性肝炎、心血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される少なくとも１つの病状を有する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
ＢＭＩが２５より大きい、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
ＢＭＩが２５〜３５である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
ＢＭＩが２５〜４０である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
ＢＭＩが２５〜４５である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
ＢＭＩが３５〜４５である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
ＢＭＩを３０未満に減少させる、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
ＢＭＩを２５未満に減少させる、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
ＢＭＩを正常まで減少させる、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
体重減少が処置の４週間以内に達成される、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
体重減少が処置の８週間以内に達成される、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
体重減少が処置の１２週間以内に達成される、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
体重減少が処置の２０週間以内に達成される、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
体重減少が処置の２４週間以内に達成される、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
被検体がヒトである、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
被検体が肥満体のヒトである、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
被検体がヒト成人女性である、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
体重減少が少なくとも１２％の減少である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
体重減少が少なくとも１５％の減少である、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
体重減少が処置の８週間以内に少なくとも１０％の減少である、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
体重減少が処置の１２週間以内に少なくとも１０％の減少である、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
体重減少が処置の２０週間以内に少なくとも１０％の減少である、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
体重減少が処置の４０週間以内に少なくとも１５％の減少である、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
アミリン薬剤およびレプチン薬剤が食事前の２時間以内に投与される、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
アミリン薬剤およびレプチン薬剤が食事前の１時間以内に投与される、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
アミリン薬剤およびレプチン薬剤が食事前の１５分以内に投与される、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
アミリン薬剤およびレプチン薬剤が朝食前に投与される、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
アミリン薬剤およびレプチン薬剤が夕食前に投与される、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
アミリン薬剤の有効量により５００〜２０００ｐｇ／ｍｌの血漿濃度が達成される、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
アミリン薬剤の有効量により７５０〜１５００ｐｇ／ｍｌの血漿濃度が達成される、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
アミリン薬剤の有効量により約１５００ｐｇ／ｍｌの最大血漿濃度が達成される、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
レプチン薬剤の有効量により２０〜１００ｐｇ／ｍｌが達成される、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
レプチン薬剤の有効量により２５〜９０ｐｇ／ｍｌが達成される、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
レプチン薬剤の有効量により２５〜９０ｐｇ／ｍｌが達成される、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
アミリン薬剤の有効量により５００〜２０００ｐｇ／ｍｌの血漿濃度が達成され、レプチン薬剤の有効量により２０〜１００ｐｇ／ｍｌが達成される、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
さらに、体重減少を維持または継続させるためにアミリン薬剤またはレプチン薬剤のいずれかを単独で投与することを含む、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
少なくともアミリン、アミリンアゴニストまたはアミリン類似体を、それを必要とする被検体をレプチンに対して感作するのに有効な量および時点で投与し、次いで、該被検体の体重を少なくとも１０％減少させるためにレプチン、レプチン誘導体またはレプチンアゴニスト投与することを含む、被検体の体重を減少させる方法。
【請求項７２】
被検体の体重を少なくとも１０％減少させるために少なくともアミリン、アミリンアゴニストまたはアミリン類似体およびレプチン、レプチン誘導体またはレプチンアゴニストを投与し、次いで、アミリン、アミリンアゴニストまたはアミリン類似体あるいはレプチン、レプチン誘導体またはレプチンアゴニストのいずれかを単独で投与することを含む、被検体の体重を減少させる方法。
【請求項７３】
有効量のアミリンアゴニストと有効量のレプチンアゴニストを含む、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の方法で用いるための医薬組成物。
【請求項７４】
肥満の処置または体重減少の奏功を、それを必要とする被検体にもたらすための医薬組成物であって、有効量のアミリンアゴニストと有効量のレプチンアゴニストを含む、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７５】
有効量のアミリンアゴニストと有効量のレプチンアゴニストを含む、肥満の処置または体重減少の奏功を、それを必要とする被検体にもたらすための医薬組成物であって、有効量が、該薬剤を組み合わせて前記被検体に投与した場合、いずれかの薬剤を単独で投与した場合に達成される体重減少量よりも大きな体重減少量が達成されるような量を含む医薬組成物。
【請求項７６】
肥満の処置または体重減少の奏功のための医薬の製造におけるアミリンアゴニストとレプチンアゴニストを含む、請求項１〜７５のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医学分野、特に、健康、食事および栄養素摂取の分野に関する。本発明は、抗肥満剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
肥満およびその関連障害は、米国および世界中で広くみられ、非常に深刻な健康問題である。上半身の肥満は、２型真性糖尿病の最も強力なリスクファクターであることが知られており、心血管疾患の強力なリスクファクターである。肥満は、高血圧、アテローム性動脈硬化、鬱血性心不全、脳卒中、胆嚢疾患、変形性関節症、睡眠時無呼吸、生殖機能障害（多嚢胞性卵巣症候群など）、乳癌、前立腺癌、および結腸癌、ならびに全身麻酔の合併症の発生の増大のリスクファクターであることが認知されている（例えば、Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ４０４：６３５−４３（２０００））。
【０００３】
肥満は、寿命を縮め、上記の共存症、また、感染症、拡張蛇行静脈、黒色表皮症、湿疹、運動不耐性、インスリン抵抗性、高血圧高コレステロール血症、胆石症、整形外科的損傷、および血栓塞栓症性疾患などの障害の深刻なリスクを有する（Ｒｉｓｓａｎｅｎら，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．３０１：８３５−７（１９９０））。また、肥満は、インスリン抵抗性症候群、あるいは「シンドロームＸ」およびメタボリックシンドロームと称される一群の病状のリスクファクターである。世界中で、肥満および関連障害の医療コストは莫大である。
【０００４】
肥満の病因は、多因子性であると考えられている。問題は、肥満体の被検体では、脂肪組織が過剰になるまで栄養素利用能とエネルギー消費が均衡した状態にならないということである。中枢神経系（ＣＮＳ）は、エネルギー均衡を制御し、さまざまな行動的、自律神経系および内分泌系の活動を、動物の代謝状態に適切なように調和させる。このような活動を制御する機構または系は、前脳全体（例えば、視床下部）、後脳（例えば、脳幹）、および脊髄に広く分布している。最終的に、このような系からの代謝上（すなわち、燃料利用能）および認知上（すなわち、優先性の知得）の情報は統合され、欲求行動（摂食願望）および完了行動（摂食）に関わる決定が刺激されるか、（食事の調達および開始）または停止される（食事終了）のいずれかとなる。視床下部は、主に、このようなシグナルの統合、次いで、脳幹への命令の発信を担うと考えられている。脳幹核は、完了運動制御系の要素（例えば、咀嚼および嚥下を担う筋肉）を制御する。そのため、このようなＣＮＳ核は、文字通り、摂食行動に対する「最終共通経路」を構成していると称されている。
【０００５】
神経解剖学的および薬理学的証拠により、エネルギーと栄養物摂取の恒常性のシグナルは前脳核内で統合されること、および完了運動制御系は、脳幹核内のおそらく三叉神経運動核周囲の領域に存在することが裏付けられている。視床下部と脳幹との間には、大きな互恵的関係が存在している。さまざまなＣＮＳ指向型抗肥満治療薬（例えば、小分子およびペプチド）は、主に、視床下部に存在する前脳基質および／または脳幹に存在する後脳基質に着目したものである。
【０００６】
肥満は、依然として処置可能性が不充分な、慢性で本質的に難治性の代謝障害である。したがって、被検体の体重減少および／または体重維持に有用な新規な治療薬の必要性が存在している。かかる治療薬により、被検体の健康に対して顕著に有益な効果がもたらされ得よう。
【０００７】
本明細書に挙げた特許、特許出願および刊行物はすべて、あらゆる目的のために、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００８】
概要
本発明は、肥満ならびに肥満関連の病状、障害および疾患の制御、処置および予防に有用な方法および組成物を提供する。本発明の方法は、肥満ならびに肥満関連の病状、障害および疾患が制御、処置および予防するのに有効な量での少なくとも２種類の抗肥満剤の被検体への投与を伴う。
【０００９】
一態様において、本発明は、被検体において栄養素利用能を低下させるための方法を提供する。別の態様において、本発明は、被検体の体重を減らすための方法を提供する。一態様において、本発明は、化合物間の相乗的抗肥満効果を誘導するための方法を提供する。
【００１０】
一態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも２種類の異なる抗肥満剤を末梢投与することを含み、該抗肥満剤の少なくとも１種類が、食物摂取量または体重調節に関与している前脳内の構造に対して作用し、該抗肥満剤の少なくとも１種類が、食物摂取量または体重調節に関与している後脳内の構造に対して作用し、抗肥満剤の１つがＰＹＹ（３−３６）、ＰＹＹ（３−３６）類似体またはＰＹＹ（３−３６）アゴニストである場合、もう１つの抗肥満剤は、アミリン、アミリンアゴニスト、アミリン類似体、ＣＣＫ、ＣＣＫ類似体またはＣＣＫアゴニストではなく、抗肥満剤の１つがエキセンディン、エキセンディン誘導体またはエキセンディンアゴニストである場合、もう１つの抗肥満剤は、アミリン、アミリンアゴニスト、アミリン類似体ではない、被検体の肥満を処置するための方法を提供する。
【００１１】
一部の特定の実施形態において、本発明の方法は、被検体への少なくとも２種類の異なる抗肥満剤の投与を含み、該抗肥満剤の少なくとも１種類は、ＮＰＹ１受容体アンタゴニスト、ＮＰＹ５受容体アンタゴニスト、ＮＰＹ２受容体アゴニスト、ＮＰＹ４受容体アゴニスト、レプチン、組換えレプチン、レプチン誘導体、レプチンアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター、ＣＮＴＦ誘導体、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアンタゴニスト、メラノコルチン４アゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、５ＨＴ２ｃアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン輸送阻害薬、エキセンディン、エキセンディン誘導体、エキセンディンアゴニスト、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、代謝型グルタミン酸サブタイプ５受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニスト／インバースアゴニスト、トピラメート、ＣＣＫ、ＣＣＫ類似体、ＣＣＫアゴニスト、アミリン、アミリン類似体、およびアミリンアゴニストからなる群より選択される。一部の特定の実施形態において、投与される抗肥満剤は、フェンテルミン、リモナバント、シブトラミンまたはプラムリンチド（ヒト２５，２８，２９Ｐｒｏ−アミリン）である。
【００１２】
一部の特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の少なくとも２種類の抗肥満剤を末梢投与することを含み、第１の抗肥満剤が、ＮＰＹ１受容体アンタゴニスト、ＮＰＹ５受容体アンタゴニスト、ＮＰＹ２受容体アゴニスト、ＮＰＹ４受容体アゴニスト、レプチン、組換えレプチン、レプチン誘導体、レプチンアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター、ＣＮＴＦ誘導体、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアンタゴニスト、メラノコルチン４アゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、５ＨＴ２ｃアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン輸送阻害薬、エキセンディン、エキセンディン誘導体、エキセンディンアゴニスト、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、代謝型グルタミン酸サブタイプ５受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニスト／インバースアゴニスト、トピラメートからなる群より選択され、第２の抗肥満剤が、ＣＣＫ、ＣＣＫ類似体、ＣＣＫアゴニスト、アミリン、アミリン類似体、およびアミリンアゴニストからなる群より選択され、第１の抗肥満剤がＰＹＹ（３−３６）  ＰＹＹ（３−３６）類似体またはＰＹＹ（３−３６）アゴニストでない場合、および第１の抗肥満剤がエキセンディン、エキセンディン誘導体またはエキセンディンアゴニストである場合、第２の抗肥満剤はアミリン、アミリンアゴニスト、アミリン類似体ではない、被検体の肥満を処置する方法を提供する。
【００１３】
一部の特定の実施形態において、本発明は、アミリン、アミリン類似体またはアミリンアゴニストから選択される第１の抗肥満剤を、レプチン、組換えレプチン、レプチン誘導体またはレプチンアゴニストから選択される第２の抗肥満剤と組み合わせて投与することを含み、該薬剤の投与により、いずれかの薬剤単独での投与と比べて相乗効果がもたらされる、肥満の処置方法を提供する。
【００１４】
一部の特定の実施形態において、本発明は、被検体の体重を少なくとも（ｂｙ  ｌｅａｓｔ）１０％減少させる、被検体の体脂肪量を減少させる、被検体の異所性脂肪を減少させる、またはその任意の組み合わせをもたらす方法を提供する。
【００１５】
一部の実施形態において、該方法は、肥満、肥満関連障害、肥満関連疾患、肥満関連の病状、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、リポジストロフィー（ｌｙｐｏｄｙｓｔｒｐｏｈｙ）、非アルコール性脂肪性肝炎、心血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、メタボリックシンドロームまたは減量願望に苦しむ被検体に対するものである。
【００１６】
一態様において、抗肥満剤の組み合わせ投与は、同時、並行または逐次投与であり得る。
【００１７】
また、本発明は、肥満ならびに肥満関連の病状、障害および疾患の処置に関し、このような状態の処置に有用な医薬の製造のための本発明の抗肥満剤および組成物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、食物摂取量に対するレプチンおよびアミリンの投与の効果を示すグラフである。
【図２】図２は、体重に対するレプチンおよびアミリンの投与の効果を示すグラフである。
【図３】図３は、体組成に対するレプチンおよびアミリンの投与の効果を示すグラフである。
【図４】図４は、体組成に対するレプチンおよびアミリンの投与の効果を示すグラフである。
【図５】図５は、エネルギー消費に対するレプチンおよびアミリンの投与の効果を示すグラフである。
【図６】図６Ａは、レプチン（５００μｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間にわたる投与の体重に対する効果を示すグラフである。図６Ｂは、レプチン（５００μｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間投与の体脂肪に対する効果を示すグラフである。図６Ｃは、レプチン（５００μｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間投与の体内タンパク質に対する効果を示すグラフである。
【図７】図７は、２週間にわたるレプチン単独（５００μｇ／ｋｇ／日）、ペアフィード（ｐａｉｒ−ｆｅｄ）レプチン単独（５００μｇ／ｋｇ／日）、およびレプチン（５００μｇ／ｋｇ／日とアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の組み合わせでの投与の体重に対する効果を示すグラフである。
【図８】図８は、ビヒクル、ペアフィード（アミリン処置群）、またはアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）のいずれかを２週間受けた正常ＨＳＤ動物およびＤＩＯ傾向動物における血清レプチン濃度を示すグラフを示す。
【図９】図９Ａは、正常動物におけるビヒクルまたはレプチン（５００μｇ／ｋｇ／日）の投与の体重に対する効果を示すグラフである。図９Ｂは、ＤＩＯ傾向動物におけるビヒクルまたはレプチン（５００μｇ／ｋｇ／日）の投与の体重に対する効果を示すグラフである。
【図１０】図１０Ａは、シブトラミン（３ｍｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間にわたる投与の体重に対する効果を示すグラフである。図６Ｂは、シブトラミン（３ｍｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間投与の体脂肪に対する効果を示すグラフである。図６Ｃは、シブトラミン（３ｍｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間投与の体内タンパク質に対する効果を示すグラフである。
【図１１】図１１Ａは、フェンテルミン（１０ｍｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間にわたる投与の体重に対する効果を示すグラフである。図６Ｂは、フェンテルミン（１０ｍｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間投与の体脂肪に対する効果を示すグラフである。図６Ｃは、フェンテルミン（１０ｍｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間投与の体内タンパク質に対する効果を示すグラフである。
【図１２】図１２Ａは、リモナバント（３ｍｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間にわたる投与の体重に対する効果を示すグラフである。図６Ｂは、リモナバント（３ｍｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間投与の体脂肪に対する効果を示すグラフである。図６Ｃは、リモナバント（３ｍｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間投与の体内タンパク質に対する効果を示すグラフである。
【図１３】図１３は、一連の用量のＣＢ−１アンタゴニストの単独またはアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）との組み合わせのいずれかでの投与の体重に対する効果を示すグラフである。円形領域内のこの組み合わせの時間的推移を図１４ＡおよびＢに示す。
【図１４】図１４Ａは、ＣＢ−１アンタゴニスト（１ｍｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの投与の体重に対する効果を示すグラフである。図１４Ｂは、ＣＢ−１アンタゴニスト（３ｍｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの投与の体重に対する効果を示すグラフである。
【図１５】図１５Ａは、エキセンディン−４類似体（１０μｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間にわたる投与の体重に対する効果を示すグラフである。図６Ｂは、エキセンディン−４類似体（１０μｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間投与の体脂肪に対する効果を示すグラフである。図６Ｃは、エキセンディン−４（１０μｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間投与の体内タンパク質に対する効果を示すグラフである。
【図１６】図１６Ａは、ＰＹＹ（３−３６）（１ｍｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間にわたる投与の体重に対する効果を示すグラフである。図１６Ｂは、ＰＹＹ（３−３６）（１ｍｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間投与の体脂肪に対する効果を示すグラフである。図１６Ｃは、ＰＹＹ（３−３６）（１ｍｇ／ｋｇ／日）およびアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）の単独または組み合わせのいずれかでの２週間投与の体内タンパク質に対する効果を示すグラフである。
【図１７】図１７は、アミリンアゴニストとレプチンの組み合わせの効果の２４週間試験に登録された被検体（Ｎ＝３１）のプラムリンチドおよびメトレレプチンの平均血漿濃度を示す（実施例８）。メトレレプチンおよびプラムリンチドは、それぞれ、５ｍｇ  ＢＩＤおよび３６０マイクログラム（ｍｃｇ）ＢＩＤで、朝食前１５分以内および夕食前の１５分以内に投与した。メトレレプチンおよびプラムリンチドのアッセイは、当該技術分野で知られた常套的な方法によって行なった。注釈：メトレレプチン（底辺が上側の三角形）；プラムリンチド（底辺が下側の三角形）。
【図１８】図１８は、２４週間試験（実施例８）の登録時からの経時的な体重の平均変化を示す。用量は、図１７および実施例８に示したとおりである。注釈：メトレレプチン（四角）；プラムリンチド（底辺が下側の三角形）；メトレレプチン＋プラムリンチド（底辺が上側の三角形）。
【図１９】図１９は、実施例８に記載の２４週間試験中の登録時からの体重の最小二乗変化を示す。
【図２０】図２０は、実施例８に記載の２４週間試験中の登録時からのメジアン体重変化を示す。
【図２１】図２１は、実施例８に記載の２４週間試験中のベースラインからの体重の平均変化を示す。
【図２２】図２２は、実施例８に記載の２４週間試験中の登録時から第２０週までの体重のカテゴリー変化を示す。
【図２３】図２３は、実施例８に記載の体重減少に基づいた２４週間試験中の登録時から第２０週までの体重のカテゴリー変化を示す。
【図２４】図２４は、実施例８に記載の２４週間試験の前半速度（０〜１２週間）および後半速度（１２〜２０週間）における体重変化の速度を示す。
【図２５】図２５は、実施例８に記載の２４週間試験中の性別ごとの登録時からの体重の平均絶対変化を示す。
【図２６】図２６は、実施例８に記載の２４週間試験中の性別ごとの登録時からの体重の平均変化割合を示す。
【図２７】図２７は、実施例８に記載の２４週間試験中のＢＭＩカテゴリーごとの登録時からの体重の平均絶対変化を示す。
【図２８】図２８は、実施例８に記載の２４週間試験中のＢＭＩカテゴリーごとの登録時からの体重の平均変化割合を示す。
【図２９】図２９は、実施例８に記載の２４週間試験中の初期体重減少量ごとの登録時からの体重の平均絶対変化を示す。
【図３０】図３０は、実施例８に記載の２４週間試験中の初期体重減少量ごとの登録時からの体重の平均変化割合を示す。
【図３１】図３１は、実施例８に記載の２４週間試験中の登録時からの全超過体重の平均変化割合を示す。
【図３２】図３２は、実施例８に記載の２４週間試験中の登録時からの胴囲の平均変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細説明
本発明者らは、食物摂取量および／または体重調節に関与している前脳内の構造に対して作用する抗肥満剤を、食物摂取量および／または体重調節に関与している後脳内の構造に対して作用する抗肥満剤と組み合わせて投与すると、驚くべきことに、栄養素利用能の低下に有効であること、および肥満ならびに肥満関連の病状、障害および疾患の処置に有効であることを見い出した。かかる抗肥満剤の投与をこのようにして組み合わせると、該抗肥満剤は、いずれか一方を単独で使用するよりも、レシピエントにおける栄養素利用能の低下において、より有効になることを見い出した。本明細書において示すように、例えば、抗肥満剤の組み合わせは、栄養素利用能の低下、例えば、体重の減少、脂肪の減少、食物摂取量の低減、またはこれらの３つの任意の組み合わせに相乗的に作用し得る。
【００２０】
前脳（脳の終脳および間脳由来の構成要素）および後脳または脳幹（中脳、橋および髄質を含む）の特定の領域は、エネルギー均衡の制御に関与していることが確認されている。食物摂取量および／または体重調節に関与している視床下部に存在する前脳構造または前脳核としては、例えば、弓状核（ＡＲＣ）、室傍核（ＰＶＮ）、背内側視床下部（ＤＭＨ）、腹内側核（ＶＭＨ）、および外側視床下部核（ＬＨＡ）が挙げられる。食物摂取量および／または体重調節に関与している脳幹に存在する後脳構造または後脳核としては、例えば、孤束の核（ＮＳＴ）、最後野（ＡＰ）、および外側脚傍核（ｌＰＢＮ）が挙げられる。完了運動制御系の要素を制御する脳幹核は、おそらく、脳幹領域（ＮＳＴ、ＡＰおよびｌＰＢＮなど）からの一次または二次投射路によって制御されている。ＡＰ、ＮＳＴおよびｌＰＢＮはすべて、独自に統合能力を有することが示されている（集合的かつ独立して）ことは、注目に値する。
【００２１】
さまざまなＣＮＳ指向型抗肥満剤があり、食物摂取量および／または体重調節に関与している視床下部に存在するこのような前脳構造に対して作用する。また、食物摂取量および／または体重調節に関与している脳幹に存在する後脳構造に対して作用するＣＮＳ指向型抗肥満剤もある。かかる抗肥満剤の例は、本明細書に記載している。一例は、表１を参照されたい。かかる薬剤としては、例えば、神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）受容体アンタゴニスト、ＮＰＹ５受容体アンタゴニスト、レプチンおよびレプチンアゴニスト、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）およびＣＮＴＦアゴニスト、メラニン凝集ホルモン（ＭＨＣ）およびＭＣＨアンタゴニスト、メラノコルチン（ｍｅｌａｃｏｒｔｉｎ）（ＭＣ）およびＭＣアゴニスト、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）アンタゴニスト、セロトニン（５−ＨＴ）および５−ＨＴアゴニスト、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）およびＰＹＹアゴニスト、エキセンディンおよびエキセンディンアゴニスト、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、グレリンおよびグレリンアンタゴニスト、コレシストキニン（ＣＣＫ）およびＣＣＫアゴニスト、ならびにアミリンおよびアミリンアゴニストが挙げられる。
【００２２】
【表１】
2011503180.tif 000003
【００２３】
一部の特定の実施形態において、該方法は、主に、視床下部のエネルギー均衡中枢（ＡＲＣ、ＰＶＮ、ＶＭおよびＬＨなど）を標的化する第１の化合物を含む。一部の特定の実施形態では、該方法は、主に、後脳のエネルギー均衡中枢（ＮＳＴ、ＡＰおよびｌＰＢＮなど）を標的化する第２の化合物を含む。
【００２４】
一部の特定の実施形態において、このような化合物は抗肥満剤である。一部の特定の実施形態において、該方法は、１種類以上の主に前脳に作用する抗肥満剤の使用を含むものであり得る。他の実施形態において、該方法は、１種類以上の主に後脳に作用する抗肥満剤の使用を含むものであり得る。例示的な抗肥満剤としては、ＮＰＹ１受容体アンタゴニスト、ＮＰＹ５受容体アンタゴニスト、レプチンまたはレプチンアゴニストもしくは類似体、ＣＮＴＦ（例えば、ＡＸＯＫＩＮＥ（登録商標））、ＭＣＨアンタゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、ＣＢ−１アンタゴニスト（例えば、リモナバント）、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、ＮＰＹ２受容体アゴニスト（例えば、ＰＹＹ（３−３６）またはＰＹＹ（３−３６）アゴニスト）、エキセンディンまたはエキセンディンアゴニストもしくは類似体、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストもしくは類似体、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、グレリンアンタゴニスト、ＣＣＫまたはＣＣＫアゴニストもしくは類似体、およびアミリンまたはアミリンアゴニストもしくは類似体が挙げられる。
【００２５】
本明細書に例示するように、本発明における抗肥満剤であるアゴニストおよびアンタゴニストとしては、例えば、ペプチド、ポリペプチドおよび小分子薬剤など（ｓｕｃｈ）の分子が挙げられる。
【００２６】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、添付の図面および以下の説明に示す。本発明の他の特徴、目的および利点は、本説明および図面、ならびに特許請求の範囲から自明であろう。
定義
【００２７】
「抗肥満剤」は、投与されると、身体に対する栄養素利用能を低下させることができる化合物である。「体重増加誘導性（ｗｅｉｇｈｔ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ）薬剤」は、身体に対する栄養素利用能を増大させ得る化合物である。一態様において、体重増加誘導性薬剤は、抗肥満剤のアンタゴニストである。
【００２８】
本明細書で用いる場合、「食物摂取量および／または体重調節に関与している前脳構造に対して作用する」抗肥満剤は、前脳内の特定の領域、例えば、特定の核の活性および／または神経回路を刺激または抑制するものである。この前脳の刺激または抑制により、身体に対する栄養素利用能の低下がもたらされる。「食物摂取量および／または体重調節に関与している後脳構造に対して作用する」抗肥満剤は、後脳内の特定の領域、例えば、特定の核の活性および／または神経回路を刺激または抑制するものである。この後脳の刺激または抑制により、身体に対する栄養素利用能の低下がもたらされる。
【００２９】
「栄養素利用能の低下」は、身体が、体内で利用可能な栄養素が脂肪として貯蔵されるのを低減させる任意の手段を包含することを意図する。換言すると、栄養素利用能の低下は、限定されないが、食欲減退、満腹感の増大、食物選択への影響／味覚嫌悪、代謝の増進および／または食物吸収の低減もしくは抑止などの手段によるものであり得る。影響を及ぼし得る例示的な機構としては、胃内容物排出の遅延または腸内での食物吸収の低減が挙げられる。
【００３０】
「栄養素利用能の増大」は、身体が、体内で利用可能な栄養素が脂肪として貯蔵されるのを増大させる任意の手段を包含することを意図する。換言すると、栄養素利用能の増大は、限定されないが、食欲増進、満腹感の低減、食物選択への影響、味覚嫌悪の低減、代謝の低下および／または食物吸収の増進などの手段によるものであり得る。影響を及ぼし得る例示的な機構としては、胃の低運動性の低減または腸内での食物吸収の増進が挙げられる。
【００３１】
「肥満」は、一般的には、ボディマス指数（ＢＭＩ）が３０を超えていることと定義されているが、本開示の解釈上では、体重の減少または体重増加の抑制の必要または願望を有する任意の被検体（ＢＭＩが３０未満の被検体を含む）を「肥満体」の範囲に含める。したがって、ＢＭＩが３０未満から２５以上（太り過ぎとみなす）または２５より小さい被検体もまた、本発明の被検体に含まれる。病的肥満は、ＢＭＩが４０以上であることをいう。
【００３２】
栄養素利用能を低下させるための方法に関して、本明細書で用いる場合、「それを必要とする被検体」としては、太り過ぎもしくは肥満体もしくは病的肥満体である被検体、または減量を望む被検体が挙げられる。また、インスリン抵抗性であるか、グルコース不耐性であるか、または任意の形態の真性糖尿病（例えば、１型、２型もしくは妊娠糖尿病）を有する被検体も、栄養素利用能を低下させるこのような方法の恩恵を被り得る。
【００３３】
栄養素利用能を増大ささせるための方法に関して、本明細書で用いる場合、「それを必要とする被検体」としては、標準体重以下であるか、または体重増加を望む被検体が挙げられる。
【００３４】
「被検体」は、任意の動物を包含することを意図し、ヒト、霊長類ならびに他の哺乳動物、例えば、ラット、マウス、ペット（ネコ、イヌなど）、家畜（ウマ、ウシ、ヒツジおよびヤギなど）、ならびにニワトリ、シチメンチョウおよび任意の体重または体組成の改変が課題となり得る他の動物が挙げられる。
【００３５】
「代謝率」により、単位時間あたりに放出／消費されるエネルギーの量を意図する。単位時間あたりの代謝は、食物消費、熱として放出されるエネルギー、または代謝過程において使用される酸素によって推定され得る。一般的に、減量したい人は、高い代謝率を有することが望ましい。例えば、代謝率が高い人は代謝率が低い人よりも、ある活動を行うために該活動に対して、より多くのエネルギーを消費する（例えば、体がより多くのカロリーを燃焼させる）ことができ得る。
【００３６】
本明細書で用いる場合、「除脂肪量（“ｌｅａｎ  ｍａｓｓ”または“ｌｅａｎ  ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ”）」は、筋肉と骨を示す。除脂肪量は、必ずしも脂肪を除いた体重を示すのではない。除脂肪量は、中枢神経系（脳および脊髄）、骨髄ならびに内臓内の少量割合の脂肪（おおよそ３％）を含む。除脂肪量は、密度に換算して測定される。脂肪量および除脂肪量の測定方法としては、限定されないが、水中体重測定、排気プレチスモグラフ、ｘ線、ＤＥＸＡスキャン、ＭＲＩおよびＣＴスキャンが挙げられる。一部の特定の実施形態では、脂肪量および除脂肪量は、当該技術分野で知られた水中体重測定を用いて測定される。
【００３７】
「脂肪分布」により、体内の脂肪堆積物の位置を意図する。かかる脂肪堆積の位置としては、例えば、皮下、内臓および異所性の脂肪貯蔵物が挙げられる。
【００３８】
「皮下脂肪」により、皮膚表面のすぐ下にある脂質堆積物を意図する。被検体の皮下脂肪の量は、皮下脂肪の測定に利用可能な任意の方法を用いて測定され得る。皮下脂肪の測定方法は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第６，５３０，８８６号（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものである。
【００３９】
「内臓脂肪」により、腹腔内脂肪組織としての脂肪堆積物を意図する。内臓脂肪は、生命の維持に重要な器官の周囲に存在し、肝臓によって代謝されると血中コレステロールが生成され得る。内臓脂肪は、多嚢胞性卵巣症候群、メタボリックシンドロームおよび心血管疾患などの病状のリスク増大と関連している。
【００４０】
「異所性脂肪貯蔵」により、除脂肪量を構成する組織および器官（例えば、骨格筋、心臓、肝臓、膵臓、腎臓、血管）の内部および周囲の脂質堆積物を意図する。一般的に、異所性脂肪貯蔵は、体内の古典的な脂肪組織貯蔵物以外の脂質の蓄積である。
【００４１】
本明細書で用いる場合、および当該技術分野で充分理解されているように、「処置」は、有益な結果または所望される結果（例えば、臨床成績）を得るためのアプローチである。疾患、障害または病状の「処置」または「緩和」は、該障害を処置しない場合と比べて、病状、障害または疾患状態の程度および／または望ましくない臨床発現が低減されること、および／または進行の時間的推移が遅滞もしくは長期化されることを意味する。例えば、肥満の処置において、体重の減少、例えば少なくとも５％の体重減少は、望ましい処置成績の一例である。本発明の解釈上、有益な臨床成績または所望される臨床成績としては、限定されないが、１つ以上の症状の軽減または改善、疾患の程度の減弱、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または遅滞、疾患状態の改善または緩和、および寛解（一部または完全いずれの場合も）が挙げられ、検出可能なもの、または検出可能でないものいずれのものも含む。また、「処置」は、処置を受けない場合の予測生存期間と比べて生存期間が長くなることを意味する場合もあり得る。さらに、処置は、必ずしも１回の用量の投与によって行われるものではなく、多くの場合、一連の用量の投与によって行われる。したがって、疾患、障害または病状が緩和されるのに充分な量、または処置されるのに充分な量である治療有効量は、１回以上の投与によって投与され得る。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床専門家が、例えば、処置対象の障害の症状の軽減しようとしている組織、系、被検体またはヒトにおいて、生物学的または医学的応答が誘発される該組成物中の活性化合物の量を意味する。本発明の新規な処置方法は、当業者にわかる障害のためのものである。
【００４３】
本明細書で用いる場合、用語「予防有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床専門家が、肥満または肥満関連の障害、病状もしくは疾患のリスクのある（ａｓ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ）被検体において肥満または肥満関連の障害、病状もしくは疾患の発症を予防しようとしている組織、系、被検体またはヒトにおいて、生物学的または医学的応答が誘発される該組成物中の活性化合物の量を意味する。
【００４４】
本明細書で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特に記載のない限り、または文脈から明白でない限り、複数に対する言及を含む。例えば、文脈から自明であるが、アミリンアゴニスト（“ａｎ”ａｍｙｌｉｎ）は、１つまたはそれ以上のアミリンアゴニストを包含し得る。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「類似体」は、その配列が基本参照ペプチド（例えば、アミリンおよびカルシトニン）から誘導されたものであって、該参照アミノ酸配列に挿入、置換、伸長および／または欠失を含むペプチド、例えば、基本ペプチドと少なくとも５０または５５％アミノ酸配列同一性を有するペプチド、他の場合では、例えば基本ペプチドと少なくとも７０％、８０％、９０％または９５％アミノ酸配列同一性を有するペプチドをいう。かかる類似体は、同類アミノ酸置換を含むもの、または非同類アミノ酸置換（例えば、非天然アミノ酸ならびにＬ体およびＤ体）を含むものであり得る。類似体としては、アゴニスト活性を有する化合物、およびアンタゴニスト活性化合物が挙げられる。本明細書において定義する類似体は、誘導体も包含する。
【００４６】
「誘導体」は、そのアミノ酸側鎖基、α−炭素原子、末端アミノ基または末端カルボン酸基に１つ以上の化学修飾を有する上記の参照ペプチドまたは類似体と定義する。化学修飾としては、限定されないが、化学物質部分の付加、新たな結合の作出、および化学物質部分の除去が挙げられる。アミノ酸側鎖基における修飾としては、限定されないが、リシンのε−アミノ基のアシル化、アルギニン、ヒスチジンまたはリシンのＮ−アルキル化、グルタミン酸またはアスパラギン酸のカルボン酸基のアルキル化、およびグルタミンまたはアスパラギンの脱アミド化が挙げられる。末端アミノの修飾としては、限定されないが、デスアミノ、Ｎ−低級アルキル、Ｎ−ジ−低級アルキル、およびＮ−アシル修飾が挙げられる。末端アミノの修飾としては、限定されないが、デスアミノ、Ｎ−低級アルキル、Ｎ−ジ−低級アルキル、およびＮ−アシル修飾（アルキルアシル、分枝状アルキルアシル、アルキルアリールアシルなど）が挙げられる。末端カルボキシ基の修飾としては、限定されないが、アミド、低級アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アルキルアリールアミドおよび低級アルキルエステル修飾が挙げられる。低級アルキルはＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらに、１つ以上の側鎖基または末端基を、当業者である合成化学者にわかる保護基によって保護してもよい。アミノ酸のα−炭素は、モノメチル化してもよく、ジメチル化してもよい。
【００４７】
一般に、アミノ酸配列に関して、用語「修飾」は、単独または組み合わせでの置換、挿入、伸長、欠失、および誘導体化を包含する。本発明のポリペプチドは、「非必須」アミノ酸残基の１つ以上の修飾を含むものであってもよい。本発明との関連において、「非必須」アミノ酸残基は、ポリペプチド（例えば、類似体ポリペプチド）の活性（例えば、アゴニスト活性）が消去または実質的に低下することなく新規アミノ酸配列において改変（例えば、欠失または置換）され得る残基である。本発明のポリペプチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上の非必須アミノ酸残基の欠失を含むものであり得る。本発明のポリペプチドは、該ポリペプチドの活性が消去または実質的に低下することなく少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上のアミノ酸の付加を含むものであり得る。
【００４８】
置換としては、同類アミノ酸置換が挙げられる。「同類アミノ酸置換」は、該アミノ酸残基が、類似した側鎖または物理化学的特性（例えば、静電気的特性、水素結合、等配電子特性、疎水特性）を有するアミノ酸残基で置き換えられているものである。アミノ酸は、天然のものであっても、天然でない（非天然の）ものであってもよい。類似した側鎖を有するアミノ酸残基ファミリーは、当該技術分野で知られている。このようなファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無電荷極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、メチオニン、システイン）、無極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン）、β−分枝側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。また、置換には非同類置換も包含され得る。
【００４９】
「アミノ酸」または「アミノ酸残基」により、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、および修飾型アミノ酸を意図する。そうでないと記載していない限り、アミノ酸に対する一般的または名称による具体的な任意の言及は、その構造において立体異性形態が可能な場合は、かかる立体異性形態のＤ体とＬ体の両方に対する言及を包含する。天然アミノ酸としては、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）およびバリン（Ｖａｌ）が挙げられる。非天然アミノ酸としては、限定されないが、ホモリシン、ホモアルギニン、ホモセリン、アゼチジンカルボン酸、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ（ｉｓ）酪酸、２−アミノピメリン酸、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン、２，４−ジアミノイソ酪酸、デスモシン、２，２’−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリシン、アロヒドロキシリシン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−メチルペンチルグリシン、Ｎ−メチルバリン、ナフトアラニン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸およびチオプロリンが挙げられる。さらなる非天然アミノ酸としては、Ｎ末端アミノ基またはその側鎖基が化学的にブロックされた（可逆的もしくは不可逆的）、または化学修飾された修飾型アミノ酸残基（例えば、側鎖の官能基が別の官能基に化学修飾されたＮ−メチル化ＤおよびＬアミノ酸または残基など）が挙げられる。例えば、修飾型アミノ酸としては、メチオニンスルホキシド；メチオニンスルホン；アスパラギン酸−（β−メチルエステル）、アスパラギン酸の修飾型アミノ酸；Ｎ−エチルグリシン、グリシンの修飾型アミノ酸；またはアラニンカルボキサミド、アラニンの修飾型アミノ酸が挙げられる。組み込まれ得るさらなる残基は、Ｓａｎｄｂｅｒｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：２４８１−９１，１９９８に記載されている。
【００５０】
本出願書類を通して、択一例は、マーカッシュ形式の群で記載しており、例えば、各アミノ酸の位置は、１を超える可能なアミノ酸を含む（ｔｈａｔ  ｃｏｎｔａｉｎｓ）ことに注意されたい。具体的には、マーカッシュ形式の群の各構成員は別々に考慮され、それにより、本発明の別の実施形態を構成することが想定され、マーカッシュ形式の群は単独の単位として記載しているのではない。
【００５１】
本発明の方法
一般的な態様において、本発明は、抗肥満剤の組み合わせの投与によって栄養素利用能を低下させるための方法を提供する。したがって、本発明は、栄養素利用能の低下の恩恵を被り得る肥満ならびに肥満関連の疾患、障害および／または病状を処置するための方法を提供する。組み合わせて使用した場合の有効性の増大を鑑みると、本発明の方法により、該薬剤単独での使用（単独療法の場合など）と比べ、組み合わせて使用される、１種類以上の抗肥満剤の低投薬量の投与が可能となり得る。
【００５２】
本発明の方法は、抗肥満剤の組み合わせの投与を提供するものである。薬剤の「組み合わせ」での投与は、処置を必要とする被検体に該薬剤の各々を提供することを意味すると理解されたい。該薬剤の投与は、目的の抗肥満剤すべてを含む単一の投薬量の医薬用製剤として行ってもよく、目的の各薬剤をそれぞれ個々の投薬量の製剤に含めて別々に行ってもよい。
【００５３】
別々の投薬量の製剤を使用する場合、個々の抗肥満剤は、該方法のその他の抗肥満剤の投与の前または後に、本質的に同時に（すなわち、並行して）、または別々に時差的に（すなわち、逐次）投与され得る。一部の実施形態において、組み合わせでの投与は、重複する期間中での別々の投薬量の製剤の投与を伴うものである。例えば、抗肥満剤１を第１日目から第３０日目まで投与し、抗肥満剤２を第２０日目から第５０日目まで投与する。他の実施形態では、組み合わせでの投与は、重複しない期間で逐次での別々の投薬量の製剤の投与を伴うものである。例えば、抗肥満剤１を第１日目から第３０日目まで投与し、抗肥満剤２を第３５日目から第５０日目まで投与する。したがって、本発明は、全処置過程において同時処置、交互処置または完全に別々の処置であるあらゆるかかるレジメン（ｒｅｇｉｍｅ）を含むと理解されたい。それに応じて、用語「投与」、「投与すること」、「組み合わせでの投与」および「組み合わせて投与すること」を解釈されたい。
【００５４】
一部の特定の実施形態において、本発明は、食物摂取量および／または体重調節に関与している前脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の投与を、食物摂取量および／または体重調節に関与している後脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の投与と組み合わせることによって栄養素利用能を低下させるための方法を提供する。場合によっては、本発明の方法により、単独で使用した場合（単独療法）では有効性、あれば、限定的な有効性を有する抗肥満剤の有効性が増大または増強される。かかる場合において、本発明の方法により、抗肥満剤の有効性は、例えば、継続使用または効力の増大によって有効性の低下を抑制または遅延させることにより増大または増強される。本発明の方法により、いずれかの薬剤単独での使用と比べ、組み合わせて使用される抗肥満剤の１種類以上の投薬量を少なくした投与が可能となり得る。
【００５５】
一態様において、本発明の方法は、投与した薬剤間の相乗的抗肥満効果を提供する。したがって、一部の特定の実施形態において、抗肥満剤の組み合わせの投与により、抗肥満剤単独の投与（単独療法）の結果の組み合わせより大きな効果、例えば、栄養素利用能の低下、体重の減少、食物摂取量の低減、代謝の増進がもたらされる。
【００５６】
本発明の別の態様において、抗肥満剤に対する被検体の抵抗性が低減または消去され、そのため、該薬剤を投与すると、肥満応答が誘起（例えば、栄養素利用能が低下、体重が減少、脂肪量が減少）され得る方法を提供する。例えば、この理論または任意の他の理論に拘束されることを望まないが、レプチン抵抗性は、肥満体の被検体に見られる高レベルのレプチン（すなわち、身体がレプチンに対して脱感作されたこと）によるものであり得ると理論付けられる。したがって、本発明の方法の一例は、レプチン抵抗性が低減または除去されるように被検体の体重を減少させるレプチン以外の抗肥満剤（例えば、アミリンまたはアミリンアゴニスト）投与することを含む。これが達成されたら、次いで、さらなる抗肥満効果のためにレプチンを、単独または抗肥満剤（例えば、アミリンもしくはアミリンアゴニスト）との組み合わせでのいずれかで投与する。レプチン抵抗性を改善するために体重を減少させる他の手段、例えば、食事療法、運動、他の食事療法薬、および外科的デバイスなどが想定される。
【００５７】
一部の特定の実施形態において、本発明は、食物摂取量および／または体重調節に関与している前脳構造に対して作用する第２の抗肥満剤の投与前に、身体に対して初回刺激するための、食物摂取量および／または体重調節に関与している後脳構造に対して作用する第１の抗肥満剤の送達に関する。一部の特定の実施形態において、第１の薬剤の投与は、第２の薬剤の投与前に数日間、数週間または、さらには数ヶ月間である。このとき、第２の薬剤は、単独または第１の薬剤と組み合わせて投与され得る。一部の特定の実施形態において、第１の抗肥満剤はアミリンまたはアミリンアゴニストであり、第２の薬剤はレプチンまたはレプチンアゴニストである。一部の実施形態では、抗肥満剤の投与前の被検体の血清レプチン濃度は１０ｎｇ／ｍｌより高く、他の実施形態では２０ｎｇ／ｍｌより高い。
【００５８】
一部の特定の実施形態において、アミリンまたはアミリンアゴニストは被検体に、レプチンまたはレプチンアゴニストの投与の少なくとも１日、２日、３日、５日、７日、１０日、１４日、２１日、２８日またはそれ以上前に投与される。一部の実施形態では、レプチンまたはレプチンアゴニストの投与前に、アミリンまたはアミリンアゴニストが被検体に、該被検体の血清レプチン濃度が約４ｎｇ／ｍｌ、４ｎｇ／ｍｌ未満、２ｎｇ／ｍｌ未満、１ｎｇ／ｍｌ未満、または約０．５ｎｇ／ｍｌ未満となるまで投与される。一部の実施形態では、代償療法におけるレプチンまたはレプチンアゴニストは、血漿レプチンのほぼ生理学的濃度に達する量になるまで投与される。
【００５９】
本発明の別の態様において、被検体に、抗肥満剤の組み合わせを、被検体の体重を減少させるのに有効な量で投与することを含む、代謝障害を発現するリスクを低減させるための方法を提供する。
【００６０】
本発明の一部の実施形態において、本発明の方法は、被検体の代謝率を上げるため、被検体の代謝率の低下を低減するため、または被検体の代謝率を保つために使用される。一部の特定の実施形態において、代謝率は、エネルギー源として除脂肪体（ｌｅａｎ  ｂｏｄｙ）組織よりも体脂肪の優先的利用を伴うものであり得る。一態様において、除脂肪量は、該抗肥満剤の組み合わせの投与後も減少しない。別の態様では、除脂肪量の減少が、該抗肥満剤の組み合わせの投与後に低減または抑制される。さらに別の態様では、除脂肪量が該抗肥満剤の組み合わせの投与後に増加する。エネルギー源としての脂肪に対するかかる優先性は、除脂肪体組織に対する脂肪組織の量を比較することにより測定され、処置期間の最初と最後に全体重と脂肪含有量を測定することにより確認され得る。代謝率の増大とは、ある期間における被検体によるカロリーまたは別のエネルギー源の使用レベルが、実質的に類似した条件または同一の条件下、該抗肥満剤の組み合わせの投与なしでの別の期間における該被検体によるカロリーまたは他のエネルギー源の使用レベルと比べて高くなることである。一部の特定の実施形態において、代謝率は、実質的に類似した条件または同一の条件下、該抗肥満剤の組み合わせの投与なしでの別の期間における被検体によるカロリーまたは他のエネルギー源の使用レベルと比べて、該被検体において少なくとも約５％増大し、他の実施形態では、代謝率は、該被検体において少なくとも約１０％、１５％、２０％  ２５％、３０％または３５％増大する。代謝率の増大は、例えば呼吸式（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ）カロリーメーターを用いて測定され得る。このような実施形態で使用される抗肥満剤の有効量は、組み合わせて投与した場合、該薬剤を受けていない被検体または該薬剤の一方のみを受けた被検体と比べて、被検体の代謝率を上げるのに有効な各薬剤の量である。
【００６１】
別の実施形態において、被検体の代謝率の低下を低減させるための方法を提供する。かかる代謝率の低下は、任意の病状または代謝率の低下がもたらされる栄養物摂取レジメンもしくは身体的レジメンの結果、例えば、低カロリーの食事、食事制限、または減量によるものであり得る。食事制限は、食事に許可される食物の型もしくは食物の量または両方に対する許容もしくは禁止または両方を含み、必ずしもカロリーに基づくものではない。例えば、個々の食事の場合のように、身体は、カロリー摂取量の低下に基づいて代謝率の低下を代償する。本質的に、身体は食物に対する要件を下方調節し、それにより少ない食物で生活していける。食事療法を続けるにつれて、カロリー摂取量の閾値が低くなる。食事療法が終わったら、個体は、典型的には、カロリー摂取量の閾値の低下および低基礎代謝率のため、通常の食事をとると体重が増える（ＮＩＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｐａｎｅｌ（１９９２）Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１１６：９４２−９４９；Ｗａｄｄｅｎ（１９９３）Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１１９：６８８−６９３）。一態様において、代謝率の低下が低カロリーの食事または減量の結果である、被検体の代謝率の低下を低減させる方法を提供する。かかる方法を使用することにより、被検体の代謝率の低下は、被検体において少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０または９５％低減される。かかる方法では、抗肥満剤の組み合わせを、病状または代謝率の減少または低下がもたらされる栄養物摂取レジメンもしくは身体的レジメンを開始する時点で投与することが望ましいかろう。しかしながら、病状または栄養物摂取レジメンもしくは身体的レジメンを開始する前に、該薬剤の投与を開始することもまた想定される。一例において、代謝率は、呼吸式カロリーメーターを用いて測定される。この実施形態で使用される抗肥満剤の有効量は、組み合わせて投与した場合、被検体の代謝率の低下を低減させるのに有効な各薬剤の量である。
【００６２】
別の態様において、有効量の抗肥満剤を組み合わせて被検体に投与することを含む、代謝停滞状態（ｐｌａｔｅａｕ）を低減させる方法を提供する。一部の特定の実施形態において、被検体は、例えば、低カロリーの食事、運動量の増加またはその組み合わせのため体重が減少している、または体重が減少した被検体である。「代謝停滞状態」により、身体がカロリーまたはエネルギー摂取の変化を調整して代謝率が一定である期間を意図する。カロリーの摂取または消費の変化は、例えば、低カロリーの食事または身体活動の増大の結果であり得る。かかる停滞状態は、例えば、減量レジメン中、体重減少が遅滞または停止している際に観察され得る。一部の特定の実施形態では、本発明の方法により、被検体において代謝停滞状態の持続期間が、実質的に類似した条件または同一の条件下、該抗肥満剤の組み合わせの投与なしでの同じ期間における、他の点では同一の被検体の代謝停滞状態の持続期間と比べて短くなる。他の実施形態では、本発明の方法により、代謝停滞状態の頻度が、実質的に類似した条件または同一の条件下、該抗肥満剤の組み合わせの投与なしでの同じ期間における、他の点では同一の被検体の代謝停滞状態の頻度と比べて低くなる。さらに他の実施形態では、本発明の方法により、代謝停滞状態の発現が、実質的に類似した条件または同一の条件下、該抗肥満剤の組み合わせの投与なしでの同じ期間における、他の点では同一の被検体の代謝停滞状態の発現と比べて遅延される。一部の特定の実施形態において、代謝停滞状態は、体重減少の低下または体重減少なしの期間をチャートに記録することにより確認される。一部の特定の実施形態において、少なくとも１回、代謝停滞状態が短くなる。他の実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０回、代謝停滞状態が短くなる。別の態様において、代謝停滞状態が、同一または類似した条件下、該抗肥満剤の組み合わせを投与していない被検体と比べて１日遅延される。他の態様では、代謝停滞状態は、被検体において、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、１０日、２週間または３週間遅延される。
【００６３】
また他の実施形態において、被検体の代謝率を保つ方法を提供する。一部の特定の実施形態において、被検体は、例えば、低カロリーの食事、食事制限、または減量目標の開始のため、代謝率が低下するリスクがある被検体であり得る。代謝率の保持は、ある期間にわたる被検体によるカロリーまたは別のエネルギー源の使用レベルが、実質的に類似した条件または同一の条件下、該抗肥満剤の組み合わせの投与なしでの同じ期間における、他の点では同一の被検体によるカロリーまたは他のエネルギー源の使用レベルと比べて維持されていることである。一態様において、代謝率は、代謝率の減少がもたらされる事象の開始前の被検体の代謝率の１５％以内に維持される。他の態様では、代謝率は、該被検体の代謝率の１０％以内、７％以内、５％以内、３％以内またはそれ未満に維持される。一態様において、該抗肥満剤の組み合わせは、低カロリーの食事、食事制限または運動レジメンの開始時に投与される。
【００６４】
代謝率は、かかる率の測定に利用可能な任意の方法を用いて、例えば、呼吸式カロリーメーターを使用することにより評価され得る。代謝率のアッセイのためのかかる方法およびデバイスは、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第４，５７２，２０８号、同第４，８５６，５３１号、同第６，４６８，２２２号、同第６，６１６，６１５号、同第６，０１３，００９号、および同第６，４７５，１５８号に記載されている。あるいはまた、動物の代謝率は、食事期間後に該動物によって異化作用を受けた脂肪組織に対する除脂肪組織の量を測定することにより評価され得る。したがって、全体重と脂肪含有量が、食事期間の最後に測定され得る。ラットでは、全体脂肪を測定するのに高頻度に使用される方法は、腹膜後脂肪パッド（後側腹壁と後壁側腹膜の間の領域である腹膜後腔内に存在する脂肪塊）を外科的に取り出し、重量計測することである。脂肪パッドの重量は、動物の体脂肪の割合と直接関連しているとみなす。ラットでは体重と体脂肪の関係が線形であるため、肥満体の動物は、相応して高い体脂肪と腹膜後脂肪パッドの重量割合を有する。
【００６５】
本発明の別の態様において、抗肥満剤の組み合わせを、被検体の代謝率を上げることにより脂肪量を減少させるのに有効な量で投与することを含む、被検体の代謝率を上げることにより脂肪量を減少させるための方法を提供する。脂肪量は、全体重に対する割合で表示され得る。一部の態様において、脂肪量は、処置過程で少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％減少される。一態様において、被検体の除脂肪量は処置過程で減少しない。別の態様では、被検体の除脂肪量は、処置過程で維持されるか、または増加する。別の態様において、被検体は、低カロリーの食事または食事制限を実行中である。「低カロリーの食事」により、被検体が１日あたりに摂取するカロリーが、同じ被検体の通常の食事と比べて少ないことを意図する。一例において、被検体は、１日あたり少なくとも５０カロリー少なく摂取する。他の一例では、被検体は、１日あたり少なくとも１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００カロリー少なく摂取する。
【００６６】
本発明の一部の特定の実施形態において、抗肥満剤の組み合わせを、被検体の脂肪分布が改変されるのに有効な量で投与することを含む、被検体の脂肪分布を改変するための方法を提供する。一態様において、該改変は、被検体の内臓脂肪もしくは異所性脂肪または両方の代謝の増大によりもたらされる。一部の実施形態において、該方法は、皮下脂肪の代謝よりも少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％または５０％大きい割合での内臓脂肪もしくは異所性脂肪または両方の代謝を伴う。一態様において、該方法により、好都合な脂肪分布がもたらされる。一部の特定の実施形態において、好都合な脂肪分布は、内臓脂肪、異所性脂肪または両方に対する皮下脂肪の比の増大である。一態様において、該方法は、例えば、筋肉細胞量の増加の結果として除脂肪量の増大を伴う。
【００６７】
他の実施形態において、抗肥満剤の組み合わせを、被検体の皮下脂肪の量が減少するのに有効な量で、それを必要とする被検体に投与することを含む、被検体の皮下脂肪の量を減少させるための方法を提供する。一例において、皮下脂肪の量は、被検体において少なくとも約５％減少する。他の一例では、皮下脂肪の量は、抗肥満剤の投与前の被検体と比べて少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％  ４０％または５０％減少する。
【００６８】
本明細書に記載の方法は、被検体の内臓脂肪の量を減少させるために使用され得る。一例において、内臓脂肪は、被検体において少なくとも約５％減少する。他の一例では、内臓脂肪は、被検体において、抗肥満剤の組み合わせの投与前の該被検体と比べて少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％  ４０％または５０％減少する。内臓脂肪は、被検体の内臓脂肪の量の測定に利用可能な任意の手段によって測定され得る。かかる方法としては、例えば、ＣＴスキャンおよびＭＲＩによる腹部断層撮影法が挙げられる。内臓脂肪を測定するための他の方法は、例えば、米国特許第６，８６４，４１５号、同第６，８５０，７９７号、および同第６，４８７，４４５号に記載されている。
【００６９】
一部の特定の実施形態において、抗肥満剤の組み合わせを、被検体における異所性脂肪の蓄積の抑制または異所性脂肪量の減少に有効な量で、それを必要とする被検体に、投与することを含む、被検体において異所性脂肪の蓄積を抑制するため、または異所性脂肪量を減少させるための方法を提供する。一例として、異所性脂肪量は、被検体において、抗肥満剤の組み合わせの投与前の該被検体と比べて少なくとも約５％減少する。他の一例では、異所性脂肪量は、被検体において少なくとも約１０％、または少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、４０％もしくは５０％減少する。あるいはまた、異所性脂肪量は、被検体の皮下脂肪と比べて５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％比例的に減少する。異所性脂肪は、被検体において、異所性脂肪の測定に利用可能な任意の方法を用いて測定され得る。
【００７０】
他の実施形態において、被検体に抗肥満剤の組み合わせを、好都合な脂肪分布がもたらされるのに有効な量で投与することを含む、より好都合な脂肪分布を被検体にもたらすための方法を提供する。一部の特定の実施形態において、抗肥満剤の組み合わせの投与により、被検体において内臓脂肪もしくは異所性脂肪または両方の量が減少する。例えば、抗肥満剤の組み合わせの投与は、食物摂取量もしくは体重調節または両方に関与している前脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤を、食物摂取量もしくは体重調節または両方に関与している後脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の投与と組み合わせる場合である。一部の特定の実施形態において、該方法により、内臓脂肪もしくは異所性脂肪または両者の組み合わせの量が、皮下脂肪の減少よりも優先的に減少する。かかる方法により、内臓脂肪または異所性脂肪に対する皮下脂肪の比が高くなる。かかる比率の改善により、心血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、メタボリックシンドローム、またはその任意の組み合わせの発症のリスクの低下がもたらされ得る。一部の特定の実施形態において、異所性または内臓脂肪は、皮下脂肪よりも５％高い割合で代謝される。他の実施形態では、異所性または内臓脂肪は、皮下脂肪よりも少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％高い割合で代謝される。
【００７１】
さらに別の態様では、本発明の方法は、グルココルチコステロイドと組み合わせて投与する治療有効量の抗肥満剤の組み合わせの使用を含む。グルココルチコステロイドは、脂肪量を増加させ、除脂肪量が減少させるという有害効果を有する。したがって、抗肥満剤組み合わせは、グルココルチコステロイドの使用が有益な条件下で、グルココルチコステロイドとともに使用され得ることが想定される。
【００７２】
また、まず、被検体の体重を病的肥満である体重より下のレベルまで減少させ、次いで、被検体に抗肥満剤の組み合わせを、被検体の体重がさらに減少するのに有効な量で投与することにより、病的肥満体の被検体の体重を減少させるための方法を提供する。被検体の体重を病的肥満である体重より下まで減少させるための方法としては、カロリー摂取量の低減、身体活動の増大、薬物療法、肥満症治療手術、（胃バイパス術など）、または前記方法の任意の組み合わせが挙げられる。一態様において、抗肥満剤の組み合わせの投与により、被検体の体重がさらに減少する。他の実施形態において、抗肥満剤の組み合わせを、被検体の体重がさらに減少するのに有効な量で投与することにより、４０以下のボディマス指数を有する被検体のボディマス指数を減少させるための方法を提供する。
【００７３】
体重の減少とは、処置過程で被検体の全体重が一部減少することを意図する（処置過程が数日間、数週間、数ヶ月間または数年間を問わない）。あるいはまた、体重の減少は、除脂肪量に対する脂肪量の割合の減少と定義されることもあり得る（換言すると、被検体の脂肪量は減少したが、除脂肪量は維持されているか、または増加し、必ずしも全体重の減少に相当しない）。このような実施形態において組み合わせて投与される抗肥満剤の有効量は、処置過程で被検体の体重が減少するのに有効な量、あるいはまた、処置過程で被検体の脂肪量の割合が減少するのに有効な量である。一部の特定の実施形態において、被検体の体重は、処置過程で少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％減少する。あるいはまた、被検体の脂肪量の割合は、処置過程で少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％減少する。
【００７４】
一部の特定の実施形態において、被検体において栄養素利用能を低下させる（例えば、体重を減少させる）方法は、被検体に有効量の抗肥満剤を、ボーラス用量で１日１回以上投与することを含む。ボーラス用量は、医薬の断続的投薬量である（連続注入と対照的）。被検体には、１日あたり１回以上のボーラス用量が投与され得る。ボーラス用量は、被検体にいつ投与されようと同じであってもよく、被検体に、その日のある特定の時点では他の時点と比べて多いボーラス用量が投与されるように調整してもよい。一部の特定の製剤（例えば、徐放製剤、ボーラス用量）中の薬剤の投与は、少ない頻度で（例えば、３日に１回、１週間に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月ごとに）行われ得る。さらに、各ボーラス用量間の時間は、好ましくは、先のボーラス用量で投与された薬物が被検体の血流から排除されるのを可能にするのに充分長い時間である。
【００７５】
他の実施形態において、被検体において栄養素利用能を低下させる（例えば、体重を減少させる）方法は、被検体に有効量の抗肥満剤を連続用量で投与することを含む。連続用量により、例えば、静脈内注射または経皮パッチによる薬物の連続注入を意図する。あるいはまた、連続用量は、ある期間にわたって薬物を被検体の系内に放出する制御放出カプセル剤または錠剤の形態で経口投与され得る。連続用量で投与する場合、薬物は約１時間にわたって放出され、場合によっては、薬物は約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８または２４時間にわたって放出される。
【００７６】
「組み合わせて投与する」により、抗肥満剤を単回投与として投与すること、別々の用量で同時に投与すること、または逐次投与することを意図する。逐次投与は、抗肥満剤の一方を、抗肥満剤の前または後のいずれかにて投与することをいう。一部の特定の実施形態では、第１の抗肥満剤が少なくとも１つの他の抗肥満剤の約３０分前または後に投与され、他の実施形態では、少なくとも１つの他の抗肥満剤の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間前または後に投与される。投与される抗肥満剤はいずれも、ボーラス用量で投与してもよく、連続用量で投与してもよい。
【００７７】
さらに、本発明は、食物摂取量、体重調節または両方に関与している前脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の有効量を、食物摂取量、体重調節または両方に関与している後脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の投与と組み合わせて、それを必要とする被検体に投与することを含む、被検体において熱産生を増大させる方法に関する。熱産生は、身体の代謝率の増大により、カロリーが熱として放出されるプロセスである。熱産生は、サプリメント、栄養素、運動および低温への曝露などの機構によって活性化される。
【００７８】
またさらに、本発明は、食物摂取量、体重調節または両方に関与している前脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の有効量を、食物摂取量、体重調節または両方に関与している後脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の投与と組み合わせて、それを必要とする被検体に投与することを含む、被検体において酸化代謝を増大させる方法に関する。酸化代謝は、糖質（糖分）からエネルギーを作り出すために酸素が使用されるプロセスである。
【００７９】
別の態様において、食物摂取量、体重調節または両方に関与している前脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の有効量を、食物摂取量、体重調節または両方に関与している後脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の投与と組み合わせて被検体に投与することを含む、被検体において満腹感を誘導する方法を提供する。
【００８０】
また別の態様において、食物摂取量、体重調節または両方に関与している前脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の有効量を、食物摂取量、体重調節または両方に関与している後脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の投与と組み合わせて被検体に投与することを含む、被検体において空腹感を抑制する方法を提供する。
【００８１】
またさらなる態様において、食物摂取量、体重調節または両方に関与している前脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の有効量を、食物摂取量、体重調節または両方に関与している後脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の投与と組み合わせて被検体に投与することを含む、被検体において満腹感を長期化させる方法を提供する。
【００８２】
またさらなる態様において、食物摂取量、体重調節または両方に関与している前脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の有効量を、食物摂取量、体重調節または両方に関与している後脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の投与と組み合わせて被検体に投与することを含む、食事量を減らすことによりカロリー摂取量を低下させる方法を提供する。
【００８３】
別の態様において、食物摂取量、体重調節または両方に関与している前脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の有効量を、食物摂取量、体重調節または両方に関与している後脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の投与と組み合わせて被検体に投与することを含む、食物摂取量を抑制する方法を提供する。
【００８４】
また別の態様において、食物摂取量、体重調節または両方に関与している前脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の有効量を、食物摂取量、体重調節または両方に関与している後脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の投与と組み合わせて被検体に投与することを含む、低カロリーの食事または食事制限の順守を確保または補助するための方法を提供する。
【００８５】
さらなる態様において、食物摂取量、体重調節または両方に関与している前脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の有効量を、食物摂取量、体重調節または両方に関与している後脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の投与と組み合わせて被検体に投与することを含む、恒常性に対する身体の傾向がより健康な目標値に調整されるように被検体の目標値を調整する方法を提供する。
【００８６】
またさらなる態様において、食物摂取量、体重調節または両方に関与している前脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の有効量を、食物摂取量、体重調節または両方に関与している後脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の投与と組み合わせて被検体に投与することを含む、体重減少を維持する方法または減少した体重を維持する方法を提供する。本発明のこの態様の他の実施形態では、被検体の目標値を再設定することにより、体重減少を維持する。
【００８７】
さらに、一部の特定の実施形態において、抗肥満剤の組み合わせ投与により、本明細書に記載の任意の方法において相乗効果がもたらされる。また、一部の特定の実施形態では、抗肥満剤の組み合わせ投与により、該薬剤の少なくとも１種類の必要投薬量が少なくて同じ効果がもたらされる。
【００８８】
一部の特定の実施形態において、本発明の方法は、栄養素利用能の低下の恩恵を被る代謝性の病状または代謝障害の処置および／または予防に有用である。したがって、このような方法は、肥満、糖尿病（例えば、２型またはインスリン非依存性糖尿病、１型糖尿病および妊娠糖尿病）、摂食障害、インスリン抵抗性症候群、ならびに心血管疾患の処置および／または予防に有用であり得る。
【００８９】
一部の特定の実施形態において、被検体の脂肪分布の改変、脂肪量の減少または両方に有用な方法を提供する。したがって、体組成の改変が有益な被検体にはまた、本発明の方法も有益であり得る。本明細書において意図される体組成の改変としては、体脂肪は減少または維持されるが、除脂肪量は減少が最小限、維持または増加することが挙げられる。このような状況では、体重は減少することも、増加することもあり得る。したがって、この用語が当該技術分野で一般的に使用されているため、被検体は痩身であっても、太り過ぎであっても、肥満体であってもよい。また、本発明の方法には、除脂肪量はそのままで非脂肪組織中の脂肪を減少させることが含まれ得る。この方法の使用としては、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）またはリポジストロフィーなどの疾患の処置が挙げられる。
【００９０】
本明細書に記載の方法では、かかる病状または障害の制御、予防および／または処置のために、食物摂取量、体重調節または両方に関与している前脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の投与が、食物摂取量、体重調節または両方に関与している後脳構造に対して作用する少なくとも１種類の抗肥満剤の投与と組み合わせて使用される。
【００９１】
別の態様では、前脳および後脳に作用する薬剤の投与によって、食物摂取量の刺激、体重増加の促進または両方をもたらす方法を提供する。かかる方法では、体重増加誘導性薬剤が被検体に組み合わせで、被検体において食物摂取量の刺激、体重増加の促進または両方がもたらされるのに有効な量で投与される。このような方法は、悪液質および食欲不振などの疾患および障害、ならびに被検体において食欲低下、食物摂取量の減少および体重減少を特徴とする他の消耗性疾患に特に有益である。例示的な体重増加誘導性薬剤としては、ＮＰＹ１受容体アゴニスト、ＮＰＹ５受容体アゴニスト、レプチンアンタゴニスト、ＭＣＨアゴニスト、ＭＣ４アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニスト、エキセンディンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アンタゴニスト、グレリンアゴニスト、ＣＣＫアンタゴニスト、およびアミリンアンタゴニストが挙げられる。したがって、一部の特定の実施形態は、被検体に、少なくとも２種類またはそれ以上の体重増加誘導性薬剤を投与することを含む、食物摂取量の刺激、体重増加の促進またはまたは両方を、それを必要とする被検体においてもたらすための方法を提供する。
【００９２】
体重増加誘導性薬剤の投与に関して、体重増加誘導性薬剤は、単回投与として投与されるか、別々の用量で同時に投与されるか、または逐次投与される。別々の投薬量の製剤が使用される場合、個々の体重増加誘導性薬剤は、該方法のその他の体重増加誘導性薬剤の投与の前または後に、本質的に同時に（すなわち、並行して）、または別々に時差的に（例えば、逐次）投与され得る。一部の特定の実施形態では、第１の体重増加誘導性薬剤が少なくとも１つの他の体重増加誘導性薬剤の約３０分前または後に投与され、他の実施形態では、少なくとも１つの他の体重増加誘導性薬剤の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間前または後に投与される。一部の実施形態では、組み合わせでの投与は、重複する期間中での別々の投薬量の製剤の投与を伴うものである。例えば、体重増加誘導性薬剤１を第１日目から第３０日目まで投与し、体重増加誘導性薬剤２を第２０日目から第５０日目まで投与する。他の実施形態では、組み合わせでの投与は、重複しない期間で逐次での別々の投薬量の製剤の投与を伴うものである。例えば、体重増加誘導性薬剤１を第１日目から第３０日目まで投与し、体重増加誘導性薬剤２を第３５日目から第５０日目まで投与する。したがって、本発明は、全処置過程において同時処置、交互処置または完全に別々の処置であるあらゆるかかるレジメンを含むと理解されたい。投与される体重増加誘導性薬剤はいずれも、ボーラス用量で投与してもよく、連続用量で投与してもよい。
【００９３】
さらに、一部の特定の実施形態において、体重増加誘導性薬剤の組み合わせ投与により、本発明の任意の態様において相乗効果がもたらされる。また、一部の特定の実施形態では、体重増加誘導性薬剤の組み合わせ投与により、該薬剤の少なくとも１種類の必要投薬量が少なくて同じ効果がもたらされる。
【００９４】
したがって、一実施形態は、治療有効量の少なくとも２種類の異なる抗肥満剤を末梢投与することを含み、該抗肥満剤の少なくとも１種類がアミリン、アミリン類似体またはアミリンアゴニストであり、少なくとも１種類の抗肥満剤がレプチン、レプチン誘導体またはレプチンアゴニストであり、被検体の体重が少なくとも１０％、１２％、１５％、２０％、３０％、４０％またはさらに５０％の肥満の処置または体重の減少を、それを必要とする被検体においてもたらす方法である。
【００９５】
さらなる実施形態としては、以下のものが挙げられる。
【００９６】
実施形態１。治療有効量の少なくとも２種類の異なる抗肥満剤を末梢投与することを含み、該抗肥満剤の少なくとも１種類が、アミリン、アミリン類似体またはアミリンアゴニスト（すなわち、アミリン薬剤）であり、他方がレプチン、レプチン誘導体またはレプチンアゴニスト（すなわち、レプチン薬剤）である少なくとも１種類の抗肥満剤であり；被検体の体重を少なくとも１０％減少させる、被検体の肥満を処置する方法。
【００９７】
実施形態２。治療有効量の少なくとも２種類の異なる抗肥満剤を末梢投与することを含み、該抗肥満剤の少なくとも１種類がアミリン、アミリン類似体またはアミリンアゴニストであり、該抗肥満剤の少なくとも１種類がレプチン、レプチン誘導体またはレプチンアゴニストであり；該抗肥満剤が、該被検体の体重を少なくとも１０％減少させるのに有効な量で投与される、被検体の体重を減少させる方法。
【００９８】
実施形態３。少なくとも１種類の抗肥満アミリン薬剤がアミリンアゴニストである実施形態１または２のいずれか一方に記載の方法。
【００９９】
実施形態４。アミリンアゴニストがアミリン類似体を含む、実施形態３に記載の方法。
【０１００】
実施形態５。アミリン類似体がプラムリンチドを含む、実施形態４に記載の方法。
【０１０１】
実施形態６。少なくとも１種類の抗肥満レプチン薬剤がレプチンアゴニストである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０１０２】
実施形態７。レプチンアゴニストがレプチン類似体を含む、実施形態６に記載の方法。
【０１０３】
実施形態８。レプチン類似体が成熟ヒトレプチンを含む、実施形態７に記載の方法。
【０１０４】
実施形態９。レプチン類似体がメトレレプチンを含む、実施形態８に記載の方法。
【０１０５】
実施形態１０。アミリン薬剤の有効量とレプチン薬剤の有効量が、アミリン薬剤をレプチン薬剤と組み合わせて前記被検体に投与した場合、いずれかの薬剤を単独で投与した場合に達成される体重減少量よりも大きな体重減少量が達成されるような量を構成する、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０１０６】
実施形態１１。２種類の薬剤が同時に投与される、実施形態１０の方法。
【０１０７】
実施形態１２。２種類の薬剤が一緒に混合される、実施形態１１の方法。
【０１０８】
実施形態１３。アミリン類似体またはアミリンアゴニストが９０〜４００マイクログラムを１日２回で投与される、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０１０９】
実施形態１４。アミリン類似体またはアミリンアゴニストが１５０〜３７５マイクログラムを１日２回で投与される、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【０１１０】
実施形態１５。アミリン類似体またはアミリンアゴニストが１８０〜３６０マイクログラムを１日２回で投与される、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【０１１１】
実施形態１６。アミリン類似体またはアミリンアゴニストが、３６０マイクログラムを１日２回で投与される、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【０１１２】
実施形態１７。アミリン類似体またはアミリンアゴニストが１８０マイクログラムを１日２回で投与される、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
【０１１３】
実施形態１８。レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが１．０〜６．０ミリグラムを１日２回で投与される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【０１１４】
実施形態１９。レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが１．２５〜５．０ミリグラムを１日２回で投与される、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【０１１５】
実施形態２０。レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが、２．０〜３．０ミリグラムを１日２回で投与される、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０１１６】
実施形態２１。レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが１．２５ミリグラムを１日２回で投与される、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【０１１７】
実施形態２２。レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが、２．５ミリグラムを１日２回で投与される、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【０１１８】
実施形態２３。アミリン類似体またはアミリンアゴニストが９０〜４００マイクログラムを１日２回で投与され、レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが１．０〜６．０ミリグラムを１日２回で投与される、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０１１９】
実施形態２４。アミリン類似体またはアミリンアゴニストが１８０〜３６０マイクログラムを１日２回で投与され、レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが１．２５〜２．５ミリグラムを１日２回または１．２５〜５．０ミリグラムを１日２回で投与される、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０１２０】
実施形態２５。２種類の薬剤が同時に投与される、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
【０１２１】
実施形態２６。レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニストが乾燥製剤であり、アミリン、アミリン類似体またはアミリンアゴニストが液状製剤である、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
【０１２２】
実施形態２７。レプチン、レプチン類似体またはレプチンアゴニスト乾燥製剤が、アミリン、アミリン類似体またはアミリンアゴニスト液状製剤により復元される、実施形態２６の方法。
【０１２３】
実施形態２８。乾燥製剤が凍結乾燥製剤である、実施形態２６および２７のいずれか一方に記載の方法。
【０１２４】
実施形態２９。アミリン薬剤とレプチン薬剤が、別々に製剤化されるが一緒にパッケージングされる、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０１２５】
実施形態３０。アミリン薬剤とレプチン薬剤を、別々のチャンバー型カートリッジ内に存在させる、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
【０１２６】
実施形態３１。アミリン薬剤とレプチン薬剤を、レプチン薬剤の復元前に、チャンバー型シリンジの別々のチャンバーに存在させる、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０１２７】
実施形態３２。さらに、ＮＰＹ１受容体アンタゴニスト、ＮＰＹ５受容体アンタゴニスト、ＮＰＹ２受容体アゴニスト、ＮＰＹ４受容体アゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター、ＣＮＴＦ誘導体、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアンタゴニスト、メラノコルチン４アゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、５ＨＴ２ｃアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン輸送阻害薬、エキセンディン、エキセンディン誘導体、エキセンディンアゴニスト、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、代謝型グルタミン酸サブタイプ５受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニスト／インバースアゴニスト、トピラメート、ＣＣＫ、ＣＣＫ類似体、ＣＣＫアゴニストならびにＰＹＹ（３−３６）、ＰＹＹ（３−３６）類似体、およびＰＹＹ（３−３６）アゴニストからなる群より選択される少なくとも１種類の抗肥満剤を含む、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の方法。
【０１２８】
実施形態３３。少なくとも１種類のさらなる抗肥満剤がフェンテルミン、リモナバント、シブトラミンまたはトピラメートである、実施形態３２に記載の方法。
【０１２９】
実施形態３４。被検体の体脂肪量を減少させる、実施形態１〜３３のいずれか１つに記載の方法。
【０１３０】
実施形態３５。被検体が、肥満、肥満関連障害、肥満関連疾患、標準体重超過、肥満関連の病状、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、リポジストロフィー、非アルコール性脂肪性肝炎、心血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される少なくとも１つの病状を有する、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の方法。
【０１３１】
実施形態３６。ＢＭＩが２５より大きい、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の方法。
【０１３２】
実施形態３７。ＢＭＩが２５〜３５である、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【０１３３】
実施形態３８。ＢＭＩが２５〜４０である、実施形態１〜３７のいずれか１つに記載の方法。
【０１３４】
実施形態３９。ＢＭＩが２５〜４５である、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の方法。
【０１３５】
実施形態４０。ＢＭＩが３５〜４５である、実施形態１〜３９のいずれか１つに記載の方法。
【０１３６】
実施形態４１。ＢＭＩを３０未満に減少させる、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３７】
実施形態４２。ＢＭＩを２５未満に減少させる、実施形態１〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０１３８】
実施形態４３。ＢＭＩを正常まで減少させる、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の方法。
【０１３９】
実施形態４４。体重減少が処置の４週間以内に達成される、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の方法。
【０１４０】
実施形態４５。体重減少が処置の８週間以内に達成される、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の方法。
【０１４１】
実施形態４６。体重減少が処置の１２週間以内に達成される、実施形態１〜４５のいずれか１つに記載の方法。
【０１４２】
実施形態４７。体重減少が処置の２０週間以内に達成される、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の方法。
【０１４３】
実施形態４８。体重減少が処置の２４週間以内に達成される、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の方法。
【０１４４】
実施形態４９。被検体がヒトである、実施形態１〜４８のいずれか１つに記載の方法。
【０１４５】
実施形態５０。被検体が肥満体のヒトである、実施形態１〜４９のいずれか１つに記載の方法。
【０１４６】
実施形態５１。被検体がヒト成人女性である、実施形態１〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【０１４７】
実施形態５２。体重減少が少なくとも１２％の減少である、実施形態１〜５１のいずれか１つに記載の方法。
【０１４８】
実施形態３。体重減少が少なくとも１５％の減少である、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の方法。
【０１４９】
実施形態５４。体重減少が処置の８週間以内に少なくとも１０％の減少である、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【０１５０】
実施形態５５。体重減少が処置の１２週間以内に少なくとも１０％の減少である、実施形態１〜５４のいずれか１つに記載の方法。
【０１５１】
実施形態５６。体重減少が処置の２０週間以内に少なくとも１０％の減少である、実施形態１〜５５のいずれか１つに記載の方法。
【０１５２】
実施形態５７。体重減少が処置の４０週間以内に少なくとも１５％の減少である、実施形態１〜５６のいずれか１つに記載の方法。
【０１５３】
実施形態５８。アミリン薬剤およびレプチン薬剤が食事前の２時間以内に投与される、実施形態１〜５７のいずれか１つに記載の方法。
【０１５４】
実施形態５９。アミリン薬剤およびレプチン薬剤が食事前の１時間以内に投与される、実施形態１〜５８のいずれか１つに記載の方法。
【０１５５】
実施形態６０。アミリン薬剤およびレプチン薬剤が食事前の１５分以内に投与される、実施形態１〜５９のいずれか１つに記載の方法。
【０１５６】
実施形態６１。アミリン薬剤およびレプチン薬剤が朝食前に投与される、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の方法。
【０１５７】
実施形態６２。アミリン薬剤およびレプチン薬剤が夕食前に投与される、実施形態１〜６１のいずれか１つに記載の方法。
【０１５８】
実施形態６３。アミリン薬剤の有効量により５００〜２０００ｐｇ／ｍｌの血漿濃度が達成される、実施形態１〜６２のいずれか１つに記載の方法。
【０１５９】
実施形態６４。アミリン薬剤の有効量により７５０〜１５００ｐｇ／ｍｌの血漿濃度が達成される、実施形態１〜６３のいずれか１つに記載の方法。
【０１６０】
実施形態６５。アミリン薬剤の有効量により約１５００ｐｇ／ｍｌの最大血漿濃度が達成される、実施形態１〜６４のいずれか１つに記載の方法。
【０１６１】
実施形態６６。レプチン薬剤の有効量により２０〜１００ｐｇ／ｍｌが達成される、実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の方法。
【０１６２】
実施形態６７。レプチン薬剤の有効量により２５〜９０ｐｇ／ｍｌが達成される、実施形態１〜６６のいずれか１つに記載の方法。
【０１６３】
実施形態６８。レプチン薬剤の有効量により２５〜９０ｐｇ／ｍｌが達成される、実施形態１〜６７のいずれか１つに記載の方法。
【０１６４】
実施形態６９。アミリン薬剤の有効量により５００〜２０００ｐｇ／ｍｌの血漿濃度が達成され、レプチン薬剤の有効量により２０〜１００ｐｇ／ｍｌが達成される、実施形態１〜６８のいずれか１つに記載の方法。
【０１６５】
実施形態７０。さらに、体重減少を維持または継続させるためにアミリン薬剤またはレプチン薬剤のいずれかを単独で投与することを含む、実施形態１〜６９のいずれか１つに記載の方法。
【０１６６】
実施形態７１。少なくともアミリン、アミリンアゴニストまたはアミリン類似体を、それを必要とする被検体をレプチンに対して感作するのに有効な量および時点で投与すること、次いで、該被検体の体重を少なくとも１０％減少させるためにレプチン、レプチン誘導体またはレプチンアゴニスト投与することを含む、被検体の体重を減少させる方法。
【０１６７】
実施形態７２。被検体の体重を少なくとも１０％減少させるために少なくともアミリン、アミリンアゴニストまたはアミリン類似体およびレプチン、レプチン誘導体またはレプチンアゴニストを投与すること、次いで、アミリン、アミリンアゴニストまたはアミリン類似体あるいはレプチン、レプチン誘導体またはレプチンアゴニストのいずれかを単独で投与することを含む、被検体の体重を減少させる方法。
【０１６８】
実施形態７３。有効量のアミリンアゴニストと有効量のレプチンアゴニストを含む、実施形態１〜７２いずれかの方法における使用のための医薬組成物。
【０１６９】
実施形態７４。肥満の処置または体重減少の奏功、それを必要とする被検体にもたらすための医薬組成物であって、有効量のアミリンアゴニストと有効量のレプチンアゴニストを含む、実施形態１〜７３のいずれか１つに記載の組成物。
【０１７０】
実施形態７５。有効量のアミリンアゴニストと有効量のレプチンアゴニストを含む、肥満の処置または体重減少の奏功を、それを必要とする被検体にもたらすための医薬組成物であって、有効量が、該薬剤を組み合わせて前記被検体に投与した場合、いずれかの薬剤を単独で投与した場合に達成される体重減少量よりも大きな体重減少量が達成されるような量を構成する医薬組成物。
【０１７１】
実施形態７６。肥満の処置または体重減少の奏功のための医薬の製造におけるアミリンアゴニストとレプチンアゴニストを含む、実施形態１〜７５のいずれか１つに記載の組成物の使用。
【０１７２】
本発明における使用のための抗肥満剤としては、レプチン、レプチン誘導体、組換えレプチン、およびレプチンアゴニストが挙げられる。レプチン（ギリシャ語ｌｅｐｔｏｓ（“細い（ｔｈｉｎ）を意味する”に由来）は、主に脂肪細胞によって生成されるホルモンである。肥満体のヒトでは、レプチンの血中レベルが、一般的に、体内に貯蔵された脂肪量と相関している。一般的に、脂肪の量が多いほどレプチンの量が多い。肥満のヒトのほとんどは血清レプチンレベル濃度が高く、理論に拘束されることを望まないが、レプチン抵抗性の状態が存在すると考えられる（Ｍａｎｔｚｏｒｏｓら（２０００）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８５：４０００−４００２）。肥満を処置するためのレプチン使用における治療の試みにもかかわらず、組換えヒトレプチンにより肥満個体において体重減少がもたらされる効果は、あったとしても限定的であった。この例外としては、先天性レプチン欠損症を有する個体の処置、および脂肪組織萎縮症を有する個体の処置が挙げられる。例えば、Ｈｅｙｍｓｆｉｅｌｄら（１９９９）ＪＡＭＡ  ２８２：１５６８−１５７５、Ｆａｒｏｏｑｉら（１９９９）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：８７９−８８４、および米国特許出願公開第２００５／００２０４９６号を参照のこと。
【０１７３】
本明細書に記載の方法および組成物における使用のための例示的なレプチン、レプチン誘導体、組換えレプチン、およびレプチンアゴニストとしては、限定されないが、アミノ酸配列：ＭＶＰＩＱＫＶＱＤＤＴＫＴＬＩＫＴＩＶＴＲＩＮＤＩＳＨＴＱＳＶＳＳＫＱＫＶＴＧＬＤＦＩＰＧＬＨＰＩＬＴＬＳＫＭＤＱＴＬＡＶＹＱＱＩＬＴＳＭＰＳＲＮＶＩＱＩＳＮＤＬＥＮＬＲＤＬＬＨＶＬＡＦＳＫＳＣＨＬＰＷＡＳＧＬＥＴＬＤＳＬＧＧＶＬＥＡＳＧＹＳＴＥＶＶＡＬＳＲＬＱＧＳＬＱＤＭＬＷＱＬＤＬＳＰＧＣ（配列番号１９１）を有する成熟組換えメチオニルヒトレプチン（本明細書では、ｒｍｅｔＨｕ−レプチン１−１４６またはメトレレプチンと称する）のアミノ酸配列が挙げられる。
【０１７４】
一部の特定の実施形態において、レプチンは、ほぼ生理学的濃度の血漿レプチンが達成されるように、代償療法の形態で投与される。レプチンの生理学的代償用量は、男性では全年齢で約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重／日、１８歳未満の女性で約０．０３ｍｇ／ｋｇ体重／日、および成人女性で約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重／日と推定される。ほぼ生理学的濃度のレプチンを得ようとする場合、例えば、被検体は、処置最初の月では推定代償用量の５０パーセントで、処置最初の２ヶ月目では該代償用量の１００パーセントで、処置最初の３ヶ月目では該代償用量の２００パーセントなどで処置され得る。血清レプチンレベルは、当該技術分野で知られた方法によって、例えば、市販のイムノアッセイなどを用いて測定され得る。
【０１７５】
レプチン抵抗性を処置するためのアミリンの投与などによって脂肪を減少させることは、本発明の一態様である。レプチン抵抗性が改善（低減）されたら、さらに肥満を処置するためにレプチンが投与され得る。
【０１７６】
本明細書に記載の方法および組成物における使用に適切なレプチンタンパク質およびレプチンタンパク質含有組成物は、当該技術分野で知られており、限定されないが、組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）が挙げられる。レプチンタンパク質、類似体、誘導体、調製物、製剤、医薬組成物、用量および投与経路は、以下：米国特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，５２１，２８３，  ５，９３５，８１０号、同第６，００１，９６８号、同第６，４２９，２９０号、同第６，３５０，７３０号、同第６，９３６，４３９号、同第６，４２０，３３９号、同第６，５４１，０３３号、米国特許出願公開第２００５／０１７６１０７号、同第２００５／０１６３７９９号、およびＰＣＴ特許出願公開公報番号ＷＯ９６／０５３０９、ＷＯ／４０９１２、ＷＯ９７／０６８１６、ＷＯ００／２０８７２、ＷＯ９７／１８８３３、ＷＯ９７／３８０１４、ＷＯ９８／０８５１２、ＷＯ９８／２８４２７、ＷＯ９８／４６２５７、ＷＯ００／０９１６５、ＷＯ００／４７７４１およびＷＯ０／２１５７４の特許公開公報に既に報告されており、引用により、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１７７】
レプチンアゴニストおよびアンタゴニストは、当該技術分野で知られている。例えば、レプチンアゴニストは、米国特許出願公開第２００４／００７２２１９号、同第２００３／０４９６９３号、同第２００３／０１６６８４７号、同第２００３／００９２１２６号、および米国特許第６，７７７，３８８号、および同第６，９３６，４３９号に記載されている。レプチンアンタゴニストは、例えば、米国特許出願公開第２００４／００４８７７３号、同第２００２／０１６０９３５号、および米国特許第６，３９９，７４５号に記載されている。レプチンのアゴニスト性またはアンタゴニスト性に関する試験のための手段は、例えば、米国特許第６，００７，９９８号、および同第５，８５６，０９８号に記載されている。これらの特許は例示であり、引用によりその全体が、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【０１７８】
また、本発明における使用のための抗肥満剤としては、アミリンおよびアミリンアゴニストが挙げられる。アミリンは、栄養素刺激に応答して膵臓β細胞からインスリンとともに共分泌される３７アミノ酸のペプチドホルモンである。ヒトアミリン（ｈアミリン）は、以下のアミノ酸配列：Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ（配列番号１）を有する。ラットアミリン（ｒアミリン）は、以下の配列：ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＲＳＳＮＮＬＧＰＶＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ（配列番号２）を有する。本明細書に記載の方法では、任意の種に由来するアミリンの使用が想定される。
【０１７９】
驚くべきことに、アミリン、アミリンアゴニストおよびアミリンアンタゴニストの使用などによる有効アミリンレベルのインビボでのモジュレーションにより、グレリンの有効レベルがインビボでモジュレートされ得ることがわかった。
【０１８０】
本発明の使用に想定されるアミリンアゴニストとしては、米国特許第５，６８６，４１１号、同第６，１１４，３０４号および同第６，４１０，５１１号（これらは、引用によりその全体が、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる）に記載のものが挙げられる。かかる化合物としては、式Ｉ：１Ａ１−Ｘ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−５Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｙ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−１０Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｂ１−Ａｓｎ−１５Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｃ１−Ｄ１−Ｅ１−２０Ｆ１−Ｇ１−Ａｓｎ−Ｈ１−Ｇｌｙ−２５Ｉ１−Ｊ１−Ｌｅｕ−Ｋ１−Ｌ１−３０Ｔｈｒ−Ｍ１−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−３５Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｚ（配列番号３）、式中、
Ａ１がＬｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、または水素である；
Ｂ１がＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒである；
Ｃ１がＶａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである；
Ｄ１がＨｉｓ、またはＡｒｇである；
Ｅ１がＳｅｒ、またはＴｈｒである；
Ｆ１がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＡｓｎである；
Ｇ１がＡｓｎ、Ｇｌｎ、またはＨｉｓである；
Ｈ１がＰｈｅ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒである；
Ｉ１がＡｌａ、またはＰｒｏである；
Ｊ１がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＬｅｕである；
Ｋ１がＳｅｒ、Ｐｒｏ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＴｈｒである；
Ｌ１がＳｅｒ、Ｐｒｏ、またはＴｈｒである；
Ｍ１がＡｓｎ、Ａｓｐ、またはＧｌｎである；
ＸおよびＹは、独立して、互いに化学結合されて分子内結合を形成する側鎖を有する選択されたアミノ酸残基である；および
Ｚは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルオキシ、アリールオキシまたはアラルキルオキシである、
を有するものが挙げられる。
【０１８１】
ＸおよびＹに好適な側鎖としては、アルキルスルフヒドリル（ジスルフィド結合が形成され得る）；アルキル酸およびアルキルアミン（環状ラクタムが形成され得る）；アルキルアルデヒドまたはアルキルハライドおよびアルキルアミン（縮合し、還元されてアルキルアミン結合が形成され得る）；または連結されてアルキル、アルケニル、アルキニル、エーテルもしくはチオエーテル結合が形成され得る側鎖に由来する基が挙げられる。好ましいアルキル鎖としては、約１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基が挙げられる。
【０１８２】
本発明のさらなる態様は、結合されていない配列番号３の式中、ＸおよびＹが、独立して、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅまたはＳｅｒもしくはＣｙｓのアルキル、アリールもしくはアラルキルエステルおよびエーテルから選択されるアゴニスト類似体に関する。
【０１８３】
上記のアゴニスト類似体の生物学的に活性な誘導体もまた本発明の範囲に含まれ、この場合、個々のアミノ酸の立体化学を、１つ以上の特定の部位において（Ｌ）／Ｓから（Ｄ）／Ｒに反転させてもよい。
【０１８４】
また、Ａｓｎ、Ｓｅｒおよび／またはＴｈｒ残基のグリコシル化によって修飾されたアゴニスト類似体もまた本発明の範囲に含まれる。
【０１８５】
低ペプチド特性を含むアミリンの生物学的に活性なアゴニスト類似体も本発明の範囲に含まれる。かかるペプチド模倣物としては、例えば、以下の−ＣＯ−ＮＨ−アミド結合：デプシペプチド（−ＣＯ−Ｏ−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）、トランス−アルケン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、β−エナミノニトリル（−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＮ）−ＮＨ−）、チオアミド（−ＣＳ−ＮＨ−）、チオメチレン（−Ｓ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｓ−）、メチレン（−ＣＨ２−Ｃ２−）およびレトロ−アミド（−ＮＨ−ＣＯ−）での置換の１つ以上が挙げられ得る。
【０１８６】
本発明の化合物は、種々の無機および有機の酸および塩基と塩を形成する。かかる塩としては、有機酸および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸およびカンフルスルホン酸とともに調製される塩が挙げられる。塩基とともに調製される塩としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）ならびにアルカリ土類塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）が挙げられる。酢酸塩、塩酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が好ましい。
【０１８７】
本出願書類全体を通して、アミノ酸配列は、参照ペプチドに隣接するａ位〜ｂ位のアミノ酸で示している場合があり得る。例えば、１−７ｈアミリンは、本実施例の参照ペプチドのヒトアミリン（配列番号１）の１位〜７位（両端を含む）のアミノ酸配列をいう。参照ペプチドに対する修飾は、該修飾に隣接する修飾の位置で示している場合があり得る。例えば、（２Ａｓｐ  ７Ｌｙｓ）１−７ｈアミリンは、２位のＣｙｓからＡｓｐへの修飾と、７位のＣｙｓからＬｙｓへの修飾を有するヒトアミリンの１〜７位のアミノ酸配列を表す。別の例では、１８Ａｒｇ２５，２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリンは、１８位のＨｉｓからＡｒｇへの修飾、２５位のＡｌａからＰｒｏへの修飾、および２８位のＳｅｒからＰｒｏへの修飾を有するヒトアミリンのアミノ酸配列を表す。
【０１８８】
例示的な化合物としては、限定されないが、ｄｅｓ−１Ｌｙｓ−ｈ−アミリン（配列番号４）、２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号５）、２５，２８，２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号６）、１８Ａｒｇ２５，２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号７）、およびｄｅｓ−１Ｌｙｓ１８Ａｒｇ２５，２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号８）が挙げられ、すべて、処置試験動物においてインビボでアミリン活性を示す（例えば、顕著な高乳酸血症の後、高血糖症を誘発する）。アミリンに特徴的な活性を有することに加え、本発明の好ましい化合物の一部の特定のものはまた、ヒトアミリンと比べてより望ましい可溶性特性および安定性特性を有することがわかった。このような化合物の例としては、２５Ｐｒｏ２６Ｖａｌ２８，２９  Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号９）、２５，２８，２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号１０）、および１８Ａｒｇ２５，２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号７）が挙げられる。
【０１８９】
他の化合物としては、１８Ａｒｇ２５，２８，２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号１１）、ｄｅｓ−１Ｌｙｓ１８Ａｒｇ２５，２８，２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号１２）、ｄｅｓ−１  Ｌｙｓ２５，２８，２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号１３）、２５Ｐｒｏ２６Ｖａｌ２８，２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号１４）、２３Ｌｅｕ２５Ｐｒｏ２６Ｖａｌ２８，２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号１５）、２３Ｌｅｕ２５Ｐｒｏ２６Ｖａｌ２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号１６）、ｄｅｓ−１Ｌｙｓ２３Ｌｅｕ２５Ｐｒｏ２６Ｖａｌ２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号１７）、１８Ａｒｇ２３Ｌｅｕ２５Ｐｒｏ２６Ｖａｌ２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号１８）、１８Ａｒｇ２３Ｌｅｕ２５，２８，２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号１９）、１８Ａｒｇ２３Ｌｅｕ２５，２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号２０）、１７Ｉｌｅ２３Ｌｅｕ２５，２８，２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号２１）、１７Ｉｌｅ２５，２８，２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号２２）、ｄｅｓ−１Ｌｙｓ１７Ｉｌｅ２３Ｌｅｕ２５，２８，２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号２３）、１７Ｉｌｅ１８Ａｒｇ２３Ｌｅｕ−ｈ−アミリン（配列番号２４）、１７Ｉｌｅ１８Ａｒｇ２３Ｌｅｕ２６Ｖａｌ２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号２５）、１７Ｉｌｅ１８Ａｒｇ２３Ｌｅｕ２５Ｐｒｏ２６Ｖａｌ２８，２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン（配列番号２６）、１３Ｔｈｒ２１Ｈｉｓ２３Ｌｅｕ２６Ａｌａ２８Ｌｅｕ２９Ｐｒｏ３１Ａｓｐ−ｈ−アミリン（配列番号２７）、１３Ｔｈｒ２１Ｈｉｓ２３Ｌｅｕ２６Ａｌａ２９Ｐｒｏ３１Ａｓｐ−ｈ−アミリン（配列番号２８）、ｄｅｓ−１Ｌｙｓ１３Ｔｈｒ２１Ｈｉｓ２３Ｌｅｕ２６Ａｌａ２８Ｐｒｏ３１Ａｓｐ−ｈ−アミリン（配列番号２９）、１３Ｔｈｒ１８Ａｒｇ２１Ｈｉｓ２３Ｌｅｕ２６Ａｌａ２９Ｐｒｏ３１Ａｓｐ−ｈ−アミリン（配列番号３０）、１３Ｔｈｒ１８Ａｒｇ２１Ｈｉｓ２３Ｌｅｕ２８，２９Ｐｒｏ３１Ａｓｐ−ｈ−アミリン（配列番号３１）、および１３Ｔｈｒ１８Ａｒｇ２１Ｈｉｓ２３Ｌｅｕ２５Ｐｒｏ２６Ａｌａ２８，２９Ｐｒｏ３１Ａｓｐ−ｈ−アミリン（配列番号３２）が挙げられる。
【０１９０】
有用なアミリンアゴニスト類似体としては、ＰＣＴ特許出願公開公報番号ＷＯ９３／１０１４６（この内容も引用により本明細書に組み込まれる）において特定されるものが挙げられる。
【０１９１】
また、本発明において有用なアミリンアゴニストとしては、アミリンおよび上記のようなその類似体の断片ならびにＥＰ２８９２８７（その内容は、引用により本明細書に組み込まれる）に記載のものが挙げられ得る。また、アミリンアゴニストは、アミリン活性を有する配列番号１と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または９９％のアミノ酸配列同一性を有する化合物であり得る。また、アミリンアゴニストとしては、小分子、非ペプチド分子（例えば、小分子化学に基づいたもの）が挙げられる。「アミリン活性」は、本明細書で用いる場合、体内のグレリンレベルに影響を及ぼすアミリンの能力を包含する。また、アミリンアゴニストには、配列番号１の少なくとも１つ以上のアミノ酸位置に挿入、欠失、伸長および／または置換を有するアミリンの類似体も含まれる。アミノ酸挿入、欠失または置換の数は、５、１０、１５、２０、２５または３０以下であり得る。挿入、伸長または置換は、他の天然アミノ酸、合成アミノ酸、ペプチド模倣物、または他の化学物質化合物でのものであってもよい。また、本発明において想定されるアミリンアゴニストはカルシトニン（硬骨類のカルシトニンなど）およびその類似体、ならびにカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）およびその類似体であってもよい。
【０１９２】
また、アミリンアゴニストとしては、米国特許出願第６０／５４３，２７５号およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００４６３１（２００５年２月１１日出願）（これらは各々、引用により本明細書に組み込まれる）に記載のポリペプチド（本明細書では、ＬＨＣ（ループらせんＣ末端）ペプチドと称する）、ならびにその類似体および誘導体が挙げられる。本発明における使用のためのＬＨＣペプチドは、本明細書に開示したカルシトニン、アミリン、ＣＧＲＰ、もしくはこれらの３つの任意の組み合わせの少なくとも１種類の生物学的効果に対するアゴニストとして作用するもの、またはアミリン、カルシトニン、もしくはＣＧＲＰの受容体の少なくとも１つに結合するものである。例示的なＬＨＣペプチドの受容体結合活性および生物学的活性は、米国特許出願第６０／５４３，２７５号およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００４６３１に記載されている。一般的な態様において、このようなポリペプチドアゴニストは、アミリンまたはカルシトニンおよびその類似体の少なくともループ領域、カルシトニンもしくはその類似体のαらせん領域の少なくとも一部分のαらせん領域またはアミリンαらせん領域およびカルシトニンαらせん領域もしくはそのそれぞれの類似体の一部分を有するαらせん領域、ならびにアミリンもしくはカルシトニンまたはその類似体のＣ末端テイルを有する、ただし、カルシトニンまたはカルシトニン類似体のＣ末端テイルは、プロリン（Ｐｒｏ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）またはＨｓｅ誘導体ではないものとする。
【０１９３】
一部の特定の実施形態において、このようなＬＨＣペプチドは、アミリンまたはアミリン類似体のループ領域、カルシトニンまたはカルシトニン類似体のαらせん領域の少なくとも一部分、およびアミリンまたはアミリン類似体のＣ末端テイルを有する。他の実施形態では、このようなＬＨＣペプチドは、カルシトニンまたはカルシトニン類似体のループ領域、カルシトニンまたはカルシトニン類似体のαらせん領域の少なくとも一部分、およびアミリンまたはアミリン類似体のＣ末端テイルを有する。さらに他の実施形態では、このようなＬＨＣペプチドは、アミリンまたはアミリン類似体のループ領域、アミリンまたはアミリン類似体のαらせん領域の少なくとも一部分、およびカルシトニンまたはカルシトニン類似体のαらせん領域の少なくとも一部分、ならびにアミリンまたはアミリン類似体のＣ末端テイルを有する。また他の実施形態では、このようなＬＨＣペプチドは、カルシトニンまたはカルシトニン類似体のループ領域、アミリンまたはアミリン類似体のαらせん領域の少なくとも一部分、およびカルシトニンまたはカルシトニン類似体のαらせん領域の少なくとも一部分、ならびにアミリンまたはアミリン類似体のＣ末端テイルを有する。さらにまた他の実施形態では、このようなＬＨＣペプチドは、アミリンまたはアミリン類似体のループ領域、カルシトニンもしくはカルシトニン類似体のαらせん領域の一部分（ａ部分  ｏｒ）またはアミリンもしくはアミリン類似体のαらせん領域の少なくとも一部分、およびカルシトニンまたはカルシトニン類似体のαらせん領域の少なくとも一部分、ならびにカルシトニンまたはカルシトニン類似体のＣ末端テイルを有する。
【０１９４】
一部の特定の実施形態において、このようなＬＨＣペプチドのループ領域は、さらに、アミリンまたはカルシトニンループおよびその類似体由来の修飾（例えば、置換、挿入または欠失）を１個以下、２個以下、３個以下、または４個以下含むものであり得る。さらに、このようなＬＨＣペプチドは、Ｎ−ｃａｐ領域を含むループのＮ末端部分に、さらなる修飾（これは、疎水性特性または親水性特性を有するもの、例えば、アセチル、イソカプロイル、３，６−ジオキシオクタン酸、または１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミンスクシンイミン酸などであり得る）を有するものであり得ることが想定される。修飾が、さらに、１、２、３個またはそれ以上のさらなるアミノ酸を含んでいてもよい。こｒは、数多くあり過ぎて記載できないが、本出願書類においてさらに例示したものに基づいて当業者によって理解され得よう多くの修飾を可能にする領域である。
【０１９５】
また、このようなＬＨＣペプチドは、化学的改変、例えば、アミド化、グリコシル化、アシル化、硫酸化、リン酸化、アセチル化、および環化などによって、さらに誘導体化されたものであってもよい。かかる化学的改変は、化学的または生化学的方法論によって、ならびにインビボプロセス、またはその任意の組み合わせによって得られ得る。また、このようなＬＨＣペプチドの誘導体としては、１つ以上のポリマー置換基または小分子置換基に対するコンジュゲーションが挙げられ得る。ポリマーコンジュゲーションの型の一例は、ポリペプチドのＮ−もしくはＣ末端またはアミノ酸残基側鎖に対するポリエチレングリコール（“ＰＥＧ”）ポリマー、ポリアミノ酸（例えば、ポリｈｉｓ、ポリａｒｇ、ポリｌｙｓなど）および／または種々の長さの脂肪酸鎖の連結または結合である。小分子置換基としては、短鎖アルキルおよび制約型アルキル（例えば、分枝状、環状、縮合型、アダマンチル）、および芳香族基が挙げられる。また、該ペプチドの代謝安定性を改善するため、ＲおよびＫなどの塩基性残基を、ホモＲおよびホモＫ、シトルリンまたはオルニチンで置き換えてもよい。本発明における使用のためのポリペプチドは、酸形態ならびにアミド形態を包含する。
【０１９６】
一部の特定の実施形態において、ＬＨＣペプチドのαらせん領域は、カルシトニンまたはカルシトニン類似体のαらせん領域の少なくとも４個の連続するアミノ酸を含む。他の実施形態では、該αらせん領域は、カルシトニンまたはカルシトニン類似体のαらせん領域の少なくとも５、６、７または８個の連続するアミノ酸を含む。他の実施形態では、該αらせん領域は、カルシトニンまたはカルシトニン類似体のαらせん領域の少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１個またはそれ以上の連続するアミノ酸を含む。一部の特定の実施形態において、連続するアミノ酸の数が８個未満である場合、該αらせん領域は、さらに、アミリンまたはアミリン類似体のαらせん領域の少なくとも４、５、６、７、９、１０、１１個またはそれ以上の連続するアミノ酸を含むことが想定される。一部の特定の実施形態では、カルシトニンまたはカルシトニン類似体のアミノ酸が少ないほど、アミリンまたはアミリン類似体のアミノ酸が該新規化合物のαらせん領域において多く見られ得ることが想定される。αらせん領域を構成するアミノ酸の数は、約１０〜２３アミノ酸であり得る。したがって、αらせん領域は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３アミノ酸長であり得る。さらに、該アミノ酸によって、約３〜約６個のαらせんターンがもたらされるのがよい。さらに、該化合物のαらせん領域は、さらに、カルシトニンおよび／またはアミリンαらせん領域およびその類似体のものに由来する修飾（例えば、置換、挿入または欠失）を１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下、９個以下または１０個以下含むものであってもよいことが想定される。
【０１９７】
一部の特定の実施形態において、ＬＨＣペプチドのＣ末端テイルは、アミリンまたはカルシトニンおよびその類似体いずれかの少なくとも最後の６、５または４個のアミノ酸を含む。一部の特定の実施形態において、該新規化合物のＣ末端テイルは、βターンを有するＣ末端の少なくとも一部分を含む。一部の特定の実施形態において、該βターンには、Ｇｌｙ−Ｓｅｒのアミノ酸の組み合わせが導入されている。したがって、ＬＨＣペプチドは、Ｇｌｙ−Ｓｅｒを有するか、またはＧｌｙ−Ｓｅｒで始まるアミリンまたはカルシトニンＣ末端テイル（およびその類似体）の部分を含むＣ末端を有するものであり得る。
【０１９８】
一部の特定の実施形態において、ＬＨＣペプチドのＣ末端テイルは、さらに、アミリンまたはカルシトニンループおよびその類似体に由来する修飾（例えば、置換、挿入または欠失）を１個以下、２個以下、または３個以下含むものであってもよい。さらに、ＬＨＣペプチドは、Ｃ末端テイルのＣ末端部分にさらなる修飾を有するものであり得ることが想定され、該修飾としては、例えば、Ｌ−オクチルグリシン、４ＡＢＵ（４−アミノ酪酸）、９Ａｎｃ（９アミノ（ａｍｉｏｎｏ）ノナン（ｎａｎｏｉｃ）酸）、３，６−ジオキシオクタン酸または１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミンスクシンイミン酸が挙げられ得る。修飾が、さらに、１、２、３個またはそれ以上のさらなるアミノ酸を含んでいてもよい。この領域において想定される修飾の型は、本出願書類においてさらに例示したものに基づいて当業者によって理解され得よう。
【０１９９】
一態様において、ループ領域は、Ｎ末端に見られ、少なくとも５〜８個のアミノ酸を含む領域であって、最初と最後のアミノ酸が結合を作出し得る領域と定義し、例えば、アミリンの２〜７位の残基またはカルシトニンの１〜７位の残基およびそのそれぞれの類似体の対応する領域である。別の態様において、αらせん領域は、ループ領域とＣ末端テイルにフランキングされ、構造的にαらせんを形成するアミリンまたはカルシトニンの内部部分と定義し、例えば、アミリンの８〜２３位の残基またはカルシトニンの８〜２７位の残基およびそのそれぞれの類似体の対応する領域である。また別の態様において、Ｃ末端テイルは、αらせんの後ろの領域と定義し、例えば、アミリンの３３〜３７位の残基もしくはより長い残基（２７〜３７位の残基など）またはカルシトニンの２７位あるいは２８〜３２位の残基である。ＬＨＣペプチドには、開示した化合物のアミド形態と酸形態の両方が包含される。
【０２００】
本明細書において定義したアミリンおよびカルシトニンは、あらゆる天然異型および種異型を包含する。アミリンおよびカルシトニンの例としては、限定されないが：
ヒトアミリン（配列番号１）、ラットアミリン（配列番号２）、サケカルシトニン（ｓＣＴ）、ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ（配列番号３３）、およびヒトカルシトニン（ｈＣＴ）、ＣＧＮＬＳＴＣＭＬＧＴＹＴＱＤＦＮＫＦＨＴＦＰＱＴＡＩＧＶＧＡＰ（配列番号３４）が挙げられる。
【０２０１】
一般的な態様において、ＬＨＣペプチドは、少なくともループ領域、αらせん領域、およびＣ末端テイルを含むものである。ループ領域は、式（ＩＩ）Ｘ−Ｘａａ１配列−Ｙを含むアミノ配列を含み、式中、ＸおよびＹは、結合を作出し得るものであり、独立して、互いに化学結合されて分子内結合（例えば、ジスルフィド結合；アミド結合；環状ラクタム（例えば、アルキル酸とアルキルアミンによって形成）；アルキルアミン結合またはイミン結合（例えば、アルキルアルデヒドまたはアルキルハライドとアルキルアミンの縮合および還元によって形成）；ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、エーテルまたはチオエーテル結合（例えば、側鎖同士の連結によって形成）など）を形成する、または形成し得る側鎖を有する選択された残基である。アルキル鎖としては、約１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基が挙げられ得る。一部の特定の実施形態において、分子内結合は、ジスルフィド、アミド、イミン、アミン、アルキルおよびアルケン結合であり得る。一部の特定の実施形態において、式（ＩＩ）のＸとＹは、独立して、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ（オルニチン）またはＣｙｓから選択される。一部の特定の実施形態では、式（ＩＩ）のＸとＹは、ＣｙｓとＣｙｓである。他の実施形態では、式（ＩＩ）のＸとＹは、ＳｅｒとＳｅｒである。さらに他の実施形態では、式（ＩＩ）のＸとＹは、ＡｓｐとＬｙｓまたはＬｙｓとＡｓｐである。
【０２０２】
式（ＩＩ）のＸａａ１配列は、ＸとＹの間に３、４、５または６個のアミノ酸のアミノ酸配列を含む。一部の特定の実施形態において、Ｘａａ１配列は、Ｙの次に１つ以上の置換または非置換ヒドロキシル含有残基を有する領域を有するアミノ酸配列を含む。例えば、ヒドロキシル含有残基領域は、Ｙに隣接する３個のアミノ酸のうち少なくとも２個（ＳｅｒまたはＴｈｒのいずれかである）を有するものであり得る。Ｘａａ１配列内のその他のアミノ酸は、任意のアミノ酸であり得る。一部の特定の実施形態において、Ｘａａ１配列は３個のアミノ酸である。他の実施形態では、Ｘａａ１配列は４個のアミノ酸である。さらに他の実施形態では、Ｘａａ１配列は５個のアミノ酸である。また他の実施形態では、Ｘａａ１配列は６個のアミノ酸である。したがって、式（ＩＩ）のＸａａ１は、Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７（配列番号３５）と表示され得る。一部の特定の実施形態では、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａ４、任意の２つ、または３つ全部が存在しなくてもよい。一部の特定の実施形態では、Ｘａａ５、Ｘａａ６、およびＸａａ７がヒドロキシ含有残基領域を含む。したがって、この３個のアミノ酸のうち少なくとも２個は、Ｓｅｒ、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロトレオニン（ａｌｌｏＴｈｒ）、ｄ−トレオニン（ｄ−Ｔｈｒ）、またはこれらの他の非天然類似体であり得る。Ｘａａ２は任意のアミノ酸または不存在であり得、Ｘａａ３は任意のアミノ酸または不存在であり得、Ｘａａ４は任意のアミノ酸または不存在であり得、Ｘａａ５は、Ｘａａ６がＳｅｒまたはＴｈｒであり、Ｘａａ７がＳｅｒまたはＴｈｒである場合、任意のアミノ酸であり得、Ｘａａ６は、Ｘａａ５がＳｅｒまたはＴｈｒであり、Ｘａａ７がＳｅｒまたはＴｈｒである場合、任意のアミノ酸であり得、Ｘａａ７は、Ｘａａ５がＳｅｒまたはＴｈｒであり、Ｘａａ６がＳｅｒまたはＴｈｒである場合、任意のアミノ酸であり得る。したがって、一部の特定の実施形態において、Ｘａａ１は、Ｘａａ２が不存在であり、Ｘａａ３がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｓｐまたは不存在であり、Ｘａａ４がＡｓｎ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｙまたは不存在であり；Ｘａａ５がＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＳｅｒであり；Ｘａａ６がＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり；Ｘａａ７がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｈｓｅ、（Ｓ）−２−アミノ（ａｍｉｏ）−３−ヒドロキシ−メチルブタン酸（Ａｈｂ）、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３ヒドロキシ−メチルペンタン酸（Ａｈｐ）、ｄ−Ｔｈｒ、Ｔｈｒ、またはその誘導体であると表示され得る。他の実施形態では、Ｘａａ１は、Ｘａａ２が不存在であり、Ｘａａ３がＳｅｒ、Ｇｌｙ、または不存在であり、Ｘａａ４がＡｓｎまたはＡｓｐであり、Ｘａａ５がＡｌａ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＬｅｕであり、Ｘａａ６がＡｌａ、ＴｈｒまたはＳｅｒであり、Ｘａａ７がＳｅｒ、ｄ−Ｔｈｒ、ａｌｌｏＴｈｒまたはＴｈｒであると表示され得る。一部の特定の実施形態において、式（ＩＩ）のループ領域は、式中のＸａａ３がＡｌａ、式中のＸａａ３がＳｅｒ、または式中のＸａａ３がＧｌｙである上記のＸａａ１の表示を含む。あるいはまたさらに、ループ領域は、式中のＸａａ４がＡｌａ、式中のＸａａ４がＡｓｎ、式中のＸａａ４がＡｓｐ、または式中のＸａａ４がＧｌｙである上記のＸａａ１の表示を含む。あるいはまたさらに、ループ領域は、式中のＸａａ５がＡｌａ、式中のＸａａ５がＴｈｒ、または式中のＸａａ５がＬｅｕである上記のＸａａ１の表示を含む。あるいはまたさらに、ループ領域は、式中のＸａａ６がＳｅｒまたは式中のＸａａ６がＡｌａである上記のＸａａ１の表示を含む。あるいはまたさらに、ループ領域は、式中のＸａａ７がＴｈｒまたは式中のＸａａ７がｄ−Ｔｈｒである上記のＸａａ１の表示を含む。さらに、１つ以下、２つ以下または３つ以下の修飾（置換、挿入、欠失、および／または誘導体化など）がループ領域に対して行われ得ることが想定される。
【０２０３】
本発明のループ領域の例としては、限定されないが、ＣＮＴＡＴＣ（配列番号３６）；ＣＡＴＡＴＣ（配列番号３７）；ＣＤＴＡＴＣ（配列番号３８）；ＣＧＴＡＴＣ（配列番号３９）；ＣＮＡＡＴＣ（配列番号４０）；ＣＮＴＳＴＣ（配列番号４１）；ＣＮＴＡ−ｄＴｈｒ−Ｃ（配列番号４２）；ＣＮＴＡ−Ｔ（ＯＰＯ３Ｈ２）−Ｃ（配列番号４３）；ＣＮＴＡＳＣ（配列番号４４）；ＣＮＴＡＡＣ（配列番号４５）；ＣＮＴＡＶＣ（配列番号４６）；ＣＮＴＡ−Ｈｓｅ−Ｃ（配列番号４７）；ＣＮＴＡ−Ａｈｂ−Ｃ（配列番号４８）；ＣＮＴＡ−Ａｈｐ−Ｃ（配列番号４９）；ＣＳＮＬＳＴＣ（配列番号５０）；ＣＧＮＬＳＴＣ（配列番号５１）；ＣＡＮＬＳＴＣ（配列番号５２）；ＣＳＡＬＳＴＣ（配列番号５３）；ＣＳＮＡＳＴＣ（配列番号５４）；ＣＳＮＬＡＴＣ（配列番号５５）；およびＣＳＮＬＳＡＣ（配列番号５６）が挙げられる。上記のように、さらに、１つ以下、２つ以下または３つ以下の修飾（置換、挿入、欠失、および／または誘導体化など）がループ領域に対して行われ得ることが想定される。
【０２０４】
ＬＨＣペプチドのループ領域は、さらに、修飾またはさらなるアミノ酸をＮ末端に含んでいてもよい。かかる修飾としては、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、オクチルグリシン、Ｉｓｏｃａｐ、Ｆｍｏｃ−３，６−ジオキシオクタン酸、Ｆｍｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミンスクシンイミン酸、アセチルなどの化合物、および／または可溶性、送達、シグナル伝達のための基の付加が挙げられる。例示的な修飾ループとしては、Ｘａａ１の配列へのＬｙｓの付加またはＸａａ１の配列へのＩｌｅの付加が挙げられる。例えば、修飾ループ領域はＫＣＮＴＡＴＣ（配列番号５７）であり得る。一部の特定の実施形態において、ループ領域のＮ末端での付加および／または修飾により、ループ領域が変更され得る。例えば、ループ領域は、以下のように修飾されたものであり得る：シクロ（２，７）１−７ｈアミリン、シクロ（２Ａｓｐ  ７Ｌｙｓ）１−７ｈアミリン、Ｎ−イソカプロイル１−７ｈアミリン、Ｎ−３，６ジオキサオクタノイル１−７ｈアミリン、Ｌ−オクチルグリシン１−７ｈアミリン、アセチル（２Ａｇｙ、７Ａｇｙ）１−７ｈアミリン（式中、Ａｇｙはアリルグリシンである）、アセチル（１Ａｌａ）１−７ｈアミリン、（１Ｔｈｒ  ３Ａｓｐ）１−７ｈアミリン、Ｉｓｏｃａｐ（７Ａｌａ）５−７ｓＣＴ、アセチル（２Ａｇｙ、７Ａｇｙ）１−７ｓＣＴ、およびシクロ（１，７）（１Ａｓｐ  ７Ｌｙｓ）１−７ｓＣＴ。したがって、Ｉｓｏｃａｐ（７Ａｌａ）５−７ｓＣＴを一例として取り上げると、一部の特定の実施形態は、ループ領域のＮ末端領域に、アミノ酸Ｘａａ２〜Ｘａａ５が不存在であるような修飾を含む。
【０２０５】
ＬＨＣペプチドのαらせん領域は、約８〜２３アミノ酸長であり得る。一部の特定の実施形態において、αらせん領域は両親媒性である。一部の特定の実施形態では、該αらせん領域は、約３〜６個のらせんターンを含む。一部の特定の実施形態では、該αらせん領域は、３、４、５または６個のらせんターンを含む。他の実施形態では、αらせん領域は、約３、４、５または６個のらせんターンに相当する剛性構造である。理想的ならせんの一例はＬＬＱＱＬＱＫＬＬＱＫＬＫＱＹ（配列番号５８）である。一部の特定の実施形態において、αらせんは両親媒性構造である。したがって、この型の構造がもたらされ得る望ましいアミノ酸の特性が選択され得る。
【０２０６】
カルシトニンαらせん領域、アミリンとカルシトニンαらせん領域の組み合わせ、またはその一部分、および／または一部のＣＧＲＰの要素が、ＬＨＣペプチドのαらせん領域に望ましいことがわかった。ループ領域の場合のように、αらせん領域は、任意のアミリンまたはカルシトニンおよびその類似体に由来するものであることが想定される。したがって、一部の特定の実施形態において、αらせん領域は、カルシトニンまたはカルシトニン類似体のαらせん領域の少なくとも一部分である。他の実施形態では、αらせん領域は、カルシトニンまたはカルシトニン類似体のαらせん領域の少なくとも一部分、およびアミリンまたはアミリン類似体のαらせんの少なくとも一部分である。さらに他の実施形態では、ＬＨＣペプチドのαらせん領域はＣＧＲＰの要素を含む。さらに、新規化合物は、１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下、９個以下または１０個以下のさらなる修飾（置換、挿入、欠失、および／または誘導体化など）を有するものであり得ることが想定される。
【０２０７】
一部の特定の実施形態において、ＬＨＣのαらせん領域は、αらせん領域Ｉ型を含むものであり得る。αらせん領域Ｉ型は、ｓＣＴの８位からｓＣＴの１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７位までのアミノ酸を含むものである。さらに、αらせん領域Ｉ型は、同じまたは異なる種のカルシトニンまたはカルシトニン類似体のαらせん領域の１つより多くの部分、例えば、８−２１  ｓＣＴ  １９−２７  ｓＣＴ；  ８−２１  ｓＣＴ  １８−２７  ｓＣＴ；または８−１６  ｈＣＴ  １７−２７  ｓＣＴ；または（１１Ａｒｇ）  ８−１６  ｈＣＴ  （１８Ａｒｇ）  １７−２７  ｓＣＴを含むものであってもよい。あるいはまたさらに、８−１８ｓＣＴから８−２７ｓＣＴの上記のαらせんは、さらに、（１０Ａｉｂ）、（１１Ａｒｇ）、（１１Ｏｒｎ）、（１１ｈＡｒｇ）、（１１Ｃｉｔ）、（１１ｈＬｙｓ）、（１１Ｌｙｓ（ｆｏｒ））、（１７Ａｉｂ）、（１８Ａｒｇ）、（１８Ｏｒｎ）、（１８ｈＡｒｇ）、（１８Ｃｉｔ）、（１８ｈＬｙｓ）、（１８Ｌｙｓ（ｆｏｒ））、（１８Ｌｙｓ（ＰＥＧ５０００））、（２２Ｌｅｕ）、（２４Ｐｒｏ）またはその任意の組み合わせの１つ以上の置換を含むものであってもよい。
【０２０８】
一部の特定の実施形態において、ＬＨＣペプチドのαらせん領域Ｉ型は、Ｘ１  Ｖ  Ｌ  Ｘａａ１０  Ｘａａ１１  Ｌ  Ｓ  Ｑ  Ｘａａ１５  Ｌ  Ｘａａ１７  Ｘａａ１８  Ｌ  Ｑ  Ｔ  Ｘａａ２２  Ｐ  Ｘａａ２４  Ｔ  Ｎ  Ｔ  Ｘ１（配列番号５９）と表示され得、式中、
Ｘａａ１０は、ＧｌｙもしくはＡｉｂである；
Ｘａａ１１は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、ｈＡｒｇ、Ｃｉｔ、ｈＬｙｓ、もしくはＬｙｓ（ｆｏｒ）である；
Ｘａａ１５は、ＧｌｕもしくはＰｈｅである；
Ｘａａ１７は、ＨｉｓもしくはＡｉｂである；
Ｘａａ１８は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、ｈＡｒｇ、Ｃｉｔ、ｈＬｙｓ、Ｌｙｓ（ｆｏｒ）、Ｌｙｓ（ＰＥＧ  ５０００）である；
Ｘａａ２２は、ＴｒｙもしくはＬｅｕである；
Ｘａａ２４は、ＡｒｇもしくはＰｒｏである；または
Ｘ１は、不存在であるか、もしくは１〜４個のさらなるアミノ酸を含む。
【０２０９】
マーカッシュ形式の群の各構成員またはその組み合わせは、本発明の別の実施形態であり、単独の単位として記載しているのではないことに留意されたい。一例として、ＬＨＣペプチドの実施形態が式中のＸａａ１８がＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、ｈＡｒｇ、Ｃｉｔ、ｈＬｙｓ、またはＬｙｓ（ｆｏｒ）であり得るαらせん領域Ｉ型の式を含むことを記載する省略化した方法であり、各可変部は、本発明の別々の実施形態である。したがって、αらせん領域Ｉ型の式は、式中のＸａａ１８がＬｙｓである実施形態を有する。該式は、式中のＸａａ１８がＡｒｇなどである他の実施形態を有する。さらに、αらせん領域は、１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下、９個以下または１０個以下の修飾（置換、挿入、欠失、および／または誘導体化など）を含むものであり得ることが想定される。したがって、αらせん領域Ｉ型の化合物は、さらにＣ末端に欠失を有するものであり得る。一部の特定の実施形態において、Ｘ１のアミノ酸は、αらせんターンを形成し得るものである。
【０２１０】
ＬＨＣペプチドのαらせん領域Ｉ型の例としては、限定されないが、８−１８  ｓＣＴ、８−２１  ｓＣＴ、８−２４  ｓＣＴ、８−２７  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ）  ８−１８  ｓＣＴ、（１８Ａｒｇ）  ８−１８  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ａｒｇ）  ８−１８  ｓＣＴ、（１１Ｏｒｎ  １８Ｏｒｎ）  ８−１８  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ｃｉｔ）  ８−１８  ｓＣＴ、（１１ｈＡｒｇ  １８ｈＡｒｇ）  ８−１８  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ｏｒｎ）  ８−１８  ｓＣＴ、（１１Ｃｉｔ  １８Ａｒｇ）  ８−１８  ｓＣＴ、（１１Ｃｉｔ  １８Ｃｉｔ）  ８−１８  ｓＣＴ、（１１ｈＬｙｓ  １８ｈＬｙｓ）  ８−１８  ｓＣＴ、（１０Ａｉｂ  １１Ａｒｇ  １７Ａｉｂ  １８Ａｒｇ）  ８−１８  ｓＣＴ、（１１Ｌｙｓ（ｆｏｒ）  １８Ｌｙｓ（ｆｏｒ））  ８−１８  ｓＣＴ、（１０Ａｉｂ  １１Ｌｙｓ（ｆｏｒ）  １７Ａｉｂ  １８Ｌｙｓ（ｆｏｒ））  ８−１８  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ｌｙｓ（ＰＥＧ  ５０００））  ８−１８  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ）  ８−２１  ｓＣＴ、（１８Ａｒｇ）  ８−２１  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ａｒｇ）  ８−２１  ｓＣＴ、（１１Ｏｒｎ  １８Ｏｒｎ）  ８−２１  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ｃｉｔ）  ８−２１  ｓＣＴ、（１１ｈＡｒｇ  １８ｈＡｒｇ）  ８−２１  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ｏｒｎ）  ８−２１  ｓＣＴ、（１１Ｃｉｔ  １８Ａｒｇ）  ８−２１  ｓＣＴ、（１１Ｃｉｔ  １８Ｃｉｔ）  ８−２１  ｓＣＴ、（１１ｈＬｙｓ  １８ｈＬｙｓ）  ８−２１  ｓＣＴ、（１０Ａｉｂ  １１Ａｒｇ  １７Ａｉｂ  １８Ａｒｇ）  ８−２１  ｓＣＴ、（１１Ｌｙｓ（ｆｏｒ）  １８Ｌｙｓ（ｆｏｒ））  ８−２１  ｓＣＴ、（１０Ａｉｂ  １１Ｌｙｓ（ｆｏｒ）  １７Ａｉｂ  １８Ｌｙｓ（ｆｏｒ））  ８−２１  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ｌｙｓ（ＰＥＧ  ５０００））  ８−２１  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ）  ８−２４  ｓＣＴ、（１８Ａｒｇ）  ８−２４  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ａｒｇ）  ８−２４  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ａｒｇ  ２２Ｌｅｕ）  ８−２４  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ａｒｇ  ２４Ｐｒｏ）  ８−２４  ｓＣＴ、（１１Ｏｒｎ  １８Ｏｒｎ）  ８−２４  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ｃｉｔ）  ８−２４  ｓＣＴ、（１１ｈＡｒｇ  １８ｈＡｒｇ）  ８−２４  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ｏｒｎ）  ８−２４  ｓＣＴ、（１１Ｃｉｔ  １８Ａｒｇ）  ８−２４  ｓＣＴ、（１１Ｃｉｔ  １８Ｃｉｔ）  ８−２４  ｓＣＴ、（１１ｈＬｙｓ  １８ｈＬｙｓ）  ８−２４  ｓＣＴ、（１０Ａｉｂ  １１Ａｒｇ  １７Ａｉｂ  １８Ａｒｇ）  ８−２４  ｓＣＴ、（１１Ｌｙｓ（ｆｏｒ）  １８Ｌｙｓ（ｆｏｒ））  ８−２４  ｓＣＴ、（１０Ａｉｂ  １１Ｌｙｓ（ｆｏｒ）  １７Ａｉｂ  １８Ｌｙｓ（ｆｏｒ））  ８−２４  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ｌｙｓ（ＰＥＧ  ５０００））  ８−２４  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ）  ８−２７  ｓＣＴ、（１８Ａｒｇ）  ８−２７  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ａｒｇ）  ８−２７  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ａｒｇ  ２２Ｌｅｕ）  ８−２７  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ａｒｇ  ２４Ｐｒｏ）  ８−２７  ｓＣＴ、（１１Ｏｒｎ  １８Ｏｒｎ）  ８−２７  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ｃｉｔ）  ８−２７  ｓＣＴ、（１１ｈＡｒｇ  １８ｈＡｒｇ）  ８−２７  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  ��８Ｏｒｎ）  ８−２７  ｓＣＴ、（１１Ｃｉｔ  １８Ａｒｇ）  ８−２７  ｓＣＴ、（１１Ｃｉｔ  １８Ｃｉｔ）  ８−２７  ｓＣＴ、（１１ｈＬｙｓ  １８ｈＬｙｓ）  ８−２７  ｓＣＴ、（１０Ａｉｂ  １１Ａｒｇ  １７Ａｉｂ  １８Ａｒｇ）  ８−２７  ｓＣＴ、（１１Ｌｙｓ（ｆｏｒ）  １８Ｌｙｓ（ｆｏｒ））  ８−２７  ｓＣＴ、（１０Ａｉｂ  １１Ｌｙｓ（ｆｏｒ）  １７Ａｉｂ  １８Ｌｙｓ（ｆｏｒ））  ８−２７  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ｌｙｓ（ＰＥＧ  ５０００））  ８−２７  ｓＣＴ、（１１Ａｒｇ  １８Ａｒｇ）  ８−２１  ｓＣＴ−１９−２７  ｓＣＴ、ａｎｄ  （１１Ａｒｇ  １８Ａｒｇ）  ８−２１  ｓＣＴ−（１８Ｌｅｕ）  １８−２７  ｓＣＴが挙げられる。
【０２１１】
一部の特定の実施形態において、ＬＨＣペプチドのαらせん領域は、αらせん領域ＩＩ型を含むものであり得る。αらせん領域ＩＩ型は、アミリンまたはアミリン類似体のαらせん領域の一部分、およびカルシトニンまたはカルシトニン類似体のαらせん領域の一部分を含む。αらせん領域ＩＩ型は、ｈアミリンの８位からｈアミリンの１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９位のアミノ酸、およびｓＣＴの１３、１４、１５、１６、１７、１８および１９位からｓＣＴの１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７位のアミノ酸を含むものであり得る。あるいはまたさらに、アミリンおよびカルシトニンの上記のαらせん領域は、さらに、（８Ｖａｌ）、（９Ｌｅｕ）、（９Ｍｅｔ）、（１０Ｇｌｙ）、（１０Ｈｉｓ）、（１２Ｔｈｒ）、（１３Ｔｈｒ）、（１３Ａｓｎ）、（１３Ｐｈｅ）、（１３Ｔｙｒ）、（１４Ａｒｇ）、（１４Ａｌａ）、（１４Ａｓｐ）、（１４Ｇｌｕ）、（１４Ｇｌｎ）、（１４Ｔｈｒ）、（１４Ｇｌｙ）、（１５Ｌｅｕ）、（１５Ｓｅｒ）、（１５Ｇｌｕ）、（１５Ａｌａ）、（１５Ｔｙｒ）、（１６Ａｓｐ）、（１７Ｓｅｒ）、（１７Ｐｈｅ）、（１８Ａｒｇ）、（１７Ａｉｂ）、（１８Ａｒｇ）、（１８Ｏｒｎ）、（１８ｈＡｒｇ）、（１８Ｃｉｔ）、（１８ｈＬｙｓ）、（１８Ｌｙｓ（ｆｏｒ））、（１８Ｌｙｓ（ＰＥＧ５０００））、（１９Ｐｈｅ）、（２０Ｈｉｓ）、（２１Ａｓｎ）、（２２Ｍｅｔ）、（２２Ｖａｌ）、（２２Ｐｈｅ）、（２２Ｌｅｕ）、（２４Ｐｒｏ）、またはその任意の組み合わせの１つ以上の置換を含むものであってもよい。一部の特定の実施形態において、ＬＨＣペプチドのαらせん領域ＩＩ型内のアミノ酸の数は、少なくとも１０個のアミノ酸である。他の実施形態では、ＬＨＣペプチドのαらせん領域ＩＩ型内のアミノ酸の数は、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３個である。他の実施形態では、ＬＨＣペプチドのαらせん領域ＩＩ型内のアミノ酸の数は、２４個以上である。
【０２１２】
一部の特定の実施形態において、
ＬＨＣペプチドのαらせん領域ＩＩ型は：Ｘ１  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｘａａ１０  Ｒ  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｘａａ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｘａａ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１  Ｘａａ２２  Ｐ  Ｘａａ２４  Ｔ  Ｎ  Ｔ  Ｘ１  （配列番号６０）、
式中、
Ｘａａ８がＡｌａまたはＶａｌである；
Ｘａａ９がＴｈｒ、ＭｅｔまたはＬｅｕである；
Ｘａａ１０がＧｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓである；
Ｘａａ１２がＬｅｕ、またはＴｈｒである；
Ｘａａ１３がＡｌａ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒである；
Ｘａａ１４がＡｓｎ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、またはＧｌｙである；
Ｘａａ１５がＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｓｐ、またはＴｙｒである；
Ｘａａ１６がＬｅｕまたはＡｓｐである；
Ｘａａ１７がＶａｌ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、またはＡｉｂである；
Ｘａａ１８がＨｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ｈＡｒｇ、Ｃｉｔ、ｈＬｙｓ、Ｌｙｓ（ｆｏｒ）、またはＬｙｓ（ＰＥＧ５０００）である；
Ｘａａ１９がＬｅｕ、ＳｅｒまたはＰｈｅである；
Ｘａａ２０がＧｌｎまたはＨｉｓである；
Ｘａａ２１がＴｈｒまたはＡｓｎである；
Ｘａａ２２がＴｙｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ，ＬｅｕまたはＭｅｔである；
Ｘａａ２４がＡｒｇまたはＰｒｏである；および
Ｘ１が不存在であるか、または１〜４個のさらなるアミノ酸を含む、と表示され得る。
【０２１３】
この場合も、マーカッシュ形式の群の各構成員またはその組み合わせは、本発明の別の実施形態であり、単独の単位として記載しているのではない。さらに、αらせん領域ＩＩ型は、本明細書に記載の化合物に１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下、９個以下または１０個以下の修飾（置換、挿入、欠失、および／または誘導体化など）を含むものであり得ることが想定される。例えば、一部の特定の実施形態において、αらせん領域ＩＩ型は、２７、２６、２５、２４または２２位の欠失をもたらすＣ末端の欠失を有するものであり得る。しかしながら、他の実施形態において、該欠失により、１９、２０、２１または２２位のアミノ酸は除去されない。
【０２１４】
ＬＨＣペプチドのＩＩ型のαらせん領域の例としては、限定されないが、（８Ｖａｌ  ９Ｌｅｕ  １０Ｇｌｙ）  １１−１５  ｈアミリン１６−２７  ｓＣＴ、（８Ｖａｌ  ９Ｌｅｕ  １０Ｇｌｙ）  １１−１５  ｈアミリン（１８Ａｒｇ）  １６−２７  ｓＣＴ、８−１２  ｈアミリン（１８Ａｒｇ）  １３−２７  ｓＣＴ、８−１８  ｈアミリン１９−２３  ｓＣＴ、８−１８  Ｈアミリン１９−２７  ｓＣＴ、（１５Ｇｌｕ  １８Ａｒｇ）  ８−１８  ｈアミリン１９−２４  ｓＣＴ、（１４Ａｒｇ  １５Ｓｅｒ）  ８−１８  ｈアミリン１９−２２  ｓＣＴ、（１３Ａｌａ  １４Ａｌａ  １５Ａｌａ）  ８−１８  ｈアミリン１９−２７  ｓＣＴ、（１３Ａｌａ  １４Ａｓｐ  １５Ａｌａ）  ８−１８  ｈアミリン１９−２２  ｓＣＴ、（１３Ａｌａ  １４Ａｓｐ）  ８−１８  ｈアミリン１９−２３  ｓＣＴ、（１３Ａｌａ  １４Ａｓｐ）  ８−１８  ｈアミリン１９−２７  ｓＣＴ、（１３Ａｌａ  １４Ａｌａ）  ８−１８  ｈアミリン１９−２２  ｓＣＴ、（１３Ａｌａ  １４Ｇｌｕ）  ８−１８  ｈアミリン１９−２２  ｓＣＴ、（１３Ｔｈｒ  １４Ａｓｐ  １５Ｔｙｒ）  ８−１８  ｈアミリン１９−２２  ｓＣＴ、（１３Ａｌａ  １４Ｇｌｎ）  ８−１８  ｈアミリン１９−２２  ｓＣＴ、（１３Ａｓｎ  １４Ｇｌｕ  １５Ｔｙｒ）  ８−１８  ｈアミリン１９−２７  ｓＣＴ、（１３Ｐｈｅ  １４Ａｓｐ）  ８−１８  ｈアミリン１９−２７  ｓＣＴ、（１３Ａｌａ  １４Ａｓｐ）  ８−１８  ｈアミリン（１５Ｇｌｕ  １８Ａｒｇ）  ８−１８  ｈアミリン１９−２４  ｓＣＴ、（１９Ｐｈｅ  ２２Ｐｈｅ）  １９−２７  ｓＣＴ、（１３Ａｌａ  １４Ａｓｐ）  ８−１８  ｈアミリン（１９Ｐｈｅ  ２０Ｈｉｓ  ２２Ｐｈｅ）  １９−２７  ｓＣＴ、（１３Ａｌａ  １４Ａｓｐ）  ８−１８  ｈアミリン（１９Ｐｈｅ  ２２Ｐｈｅ）  １９−２７  ｓＣＴ、（９Ｔｈｒ  １０Ｈｉｓ）  ８−１８  ｈアミリン１９−２２  ｓＣＴ、（９Ｔｈｒ  １０Ｈｉｓ  １４Ｇｌｙ  １５Ｌｅｕ  １７Ｓｅｒ  １８Ａｒｇ）  ８−１９  ｈアミリン２０−２３  ｓＣＴ、８−１８  ｈアミリン（２１Ａｓｎ  ２２Ｐｈｅ  ２３Ｖａｌ）  １９−２３  ｓＣＴ、８−１８  ｈアミリン（２２Ｍｅｔ）  １９−２７  ｓＣＴ、８−１８  ｈアミリン（２２Ｖａｌ）  １９−２７  ｓＣＴ、（９Ｍｅｔ  １２Ｔｈｒ  １３Ｔｙｒ  １４Ｔｈｒ  １５Ｇｌｕ  １６Ａｓｐ  １７Ｐｈｅ）  ８−１７  ｈアミリン（１８Ａｒｇ）  １８−２０  ｓＣＴ）が挙げられる。他の実施形態において、新規化合物としては、αらせんがｓＣＴの２２、２３、２４、２５、２６または２７に対応する位置で終結した上記の例示的な化合物の異型が挙げられる。換言すると、化合物８−１８ｈアミリン１９−２４ｓＣＴもまた、この化合物が、単に上記の８−１８ｈアミリン１９−２７ｓＣＴを２４位まで切断したものであるため、具体的に記載される。別の例として、化合物（１３Ａｌａ  １４Ａｓｐ  １５Ａｌａ）８−１８ｈアミリン１９−２３が、上記の文言が（１３Ａｌａ  １４Ａｓｐ  １５Ａｌａ）８−１８ｈアミリン１９−２２に適用されるため、具体的に記載される。
【０２１５】
一部の特定の実施形態において、ＬＨＣペプチドのＣ末端テイルは、ｈアミリンの２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３位から３６または３７位までのアミノ酸を含む。他の実施形態では、ＬＨＣペプチドのＣ末端テイルは、ｓＣＴの２７または２８位から３２位までのアミノ酸を含む；しかしながら、ループ領域がカルシトニンまたはカルシトニン類似体由来であり、αらせん領域がカルシトニンまたはカルシトニン類似体由来である場合、Ｃ末端テイルの最後の位置はＰｒｏ、Ｈｙｐ、ＨｓｅまたはＨｓｅ誘導体ではない。あるいはまたさらに、アミリンおよびカルシトニンの上記のαらせんは、さらに、（２７Ｔｙｒ）  ｈアミリン、（２９Ａｒｇ）  ｈアミリン、（３２Ｖａｌ）  ｈアミリン、（３２Ｔｈｒ）  ｈアミリン、（３４Ｇｌｕ）  ｈアミリン、（３５Ｌｙｓ）  ｈアミリン、（３６Ｐｈｅ）  ｈアミリン、（３６Ａｌａ）  ｈアミリン、（３７Ｐｈｅ）  ｈアミリン、（３０Ａｓｎ）  ｓＣＴ、（３２Ｔｙｒ）  ｓＣＴ、またはそれらの任意の組み合わせの１つ以上の置換を含むものであってもよい。
【０２１６】
一部の特定の実施形態において、ＬＨＣペプチドのＣ末端テイルは、Ｘａａ２８  Ｘａａ２９  Ｘａａ３０  Ｘａａ３１  Ｘａａ３２  Ｘａａ３３  Ｇ  Ｘａａ３５  Ｘａａ３６  Ｘａａ３７  Ｘａａ３８（配列番号６１）、
式中、
Ｘａａ２８がＬｙｓ、Ｔｙｒ、または不存在である；
Ｘａａ２９がＳｅｒ、Ｐｒｏ、または不存在である；
Ｘａａ３０がＳｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、または不存在である；
Ｘａａ３１がＴｈｒ、または不存在である；
Ｘａａ３２がＡｓｎまたは不存在である；
Ｘａａ３３がＶａｌ、Ｔｈｒ、または不存在である；
Ｘａａ３５がＳｅｒ、Ｇｌｕである；
Ｘａａ３６がＡｓｎ、Ｌｙｓ、またはＧｌｙである；
Ｘａａ３７がＴｈｒ、Ｐｈｅ、またはＡｌａである；
Ｘａａ３８がＴｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、または不存在である；
ただし、ＬＨＣアゴニストのループ領域がカルシトニンまたはカルシトニン類似体由来であり、らせん領域がカルシトニンまたはカルシトニン類似体由来である場合、Ｃ末端テイルの最後の位置はＰｒｏ、Ｈｙｐ、ＨｓｅまたはＨｓｅ誘導体ではないものとする、と表示され得る。
【０２１７】
この場合も、マーカッシュ形式の群の各構成員またはその組み合わせは、本発明の別の実施形態であり、単独の単位として記載しているのではない。さらに、Ｃ末端テイルは、本明細書に記載の化合物に１つ以下、２つ以下または３つ以下の修飾（置換、挿入、欠失、および／または誘導体化など）を含むものであり得ることが想定される。
【０２１８】
ＬＨＣアゴニストのＣ末端テイルの例としては、限定されないが、２７−３７ｒアミリン、（２７Ｔｙｒ  ２９Ａｒｇ  ３２Ｔｈｒ）２７−３７  ｒアミリン、（２７Ｔｙｒ  ２９Ａｒｇ  ３２Ｔｈｒ）  ２７−３７  ｒアミリン、（２９Ａｒｇ  ３２Ｔｈｒ）  ２８−３７  ｒアミリン、３０−３７  ｈアミリン、（３２Ｔｈｒ）  ３０−３７  ｈアミリン、（３５Ｌｙｓ  ３６Ａｌａ  ３７Ｐｈｅ）  ３０−３７  ｈアミリン、３０−３６  ｈアミリン、（３２Ｖａｌ）  ３０−３６  ｈアミリン、（３４Ｇｌｕ  ３６Ｐｈｅ）  ３０−３６  ｈアミリン、３１−３７  ｈＡｍｙｉｎ、３１−３６  ｈアミリン、３３−３６  ｈアミリン、３３−３７  ｈアミリン、２８−３２  ｓＣＴ、（３０Ａｓｎ  ３２Ｔｙｒ）  ２８−３２  ｓＣＴ、ａｎｄ  ２７−３２  ｓＣＴが挙げられる。他の実施形態において、Ｃ末端テイルは、アミノ酸配列  ＫＳＮＦＶＰＴＮ（配列番号６２）またはＳＮＦＶＰＴＮＶ（配列番号６３）を含む。
【０２１９】
さらに、１つ以下、２つ以下または３つ以下の修飾（置換、挿入、欠失、および／または誘導体化など）が、本発明のＣ末端テイルに対して、先の段落に記載のようにして行われ得ることが想定される。ＬＨＣペプチドのＣ末端テイルは、さらに、Ｃ末端に修飾またはさらなるアミノ酸を含むものであり得る。かかる修飾としては、Ｌｙｓ、４個までのＬｙｓ、Ｌ−オクチルグリシン、４ＡＢＵ（４−アミノ酪酸）、９Ａｎｃ（９−アミノノナン酸）などの化合物、および／または可溶性、安定性もしくは送達のための基の付加が挙げられる。例としては、限定されないが、３３−３７ｈアミリンＬ−オクチルグリシン、３３−３７ｈアミリン４ＡＢＵ、および３３−３７ｈアミリン９Ａｎｃが挙げられる。
【０２２０】
一般的な態様において、本発明における使用のためのＬＨＣペプチドは、
（ａ）本明細書に記載のＬＨＣアゴニストのループ領域のいずれか；
（ｂ）本明細書に記載のＬＨＣアゴニストのαらせん領域のいずれか
；および
（ｃ）本明細書に記載のＬＨＣアゴニストのＣ末端テイルのいずれか
を含む、ただし、ループ領域がカルシトニンまたはカルシトニン類似体由来であり、αらせん領域がカルシトニンまたはカルシトニン類似体由来である場合、Ｃ末端テイルの最後の位置はＰｒｏ、Ｈｙｐ、ＨｓｅまたはＨｓｅ誘導体ではないものとする。
【０２２１】
別の一般的な態様において、本発明における使用のためのＬＨＣペプチドは、
（ａ）式（ＩＩ）Ｘａａ１またはＮ末端に修飾を有するＸａａ１を含むループ領域；
（ｂ）αらせん領域Ｉ型または型ＩＩを含むαらせん領域；
（ｃ）配列番号６１で表わされるＣ末端テイル
を含む、ただし、ループ領域がカルシトニンまたはカルシトニン類似体由来であり、αらせん領域がカルシトニンまたはカルシトニン類似体由来である場合、Ｃ末端テイルの最後の位置はＰｒｏ、Ｈｙｐ、ＨｓｅまたはＨｓｅ誘導体ではないものとする。Ｃ末端に、さらに修飾が含まれていてもよい。
【０２２２】
また別の態様において、本発明における使用のためのＬＨＣペプチドは、式（ＩＩＩ）：Ｘａａ１  Ｘ  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｘａａ６  Ｙ  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｘａａ１０  Ｘａａ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｘａａ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｘａａ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１  Ｘａａ２２  Ｘａａ２３  Ｘａａ２４  Ｘａａ２５  Ｘａａ２６  Ｘａａ２７  Ｘａａ２８  Ｘａａ２９  Ｘａａ３０  Ｘａａ３１  Ｘａａ３２  （配列番号６４）、
式中、
Ｘａａ１がＡ、Ｃ、ｈＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、ｈＫ、Ｒ、ｈＲ、Ｓ、Ｈｓｅ、Ｔ、Ｇ、Ｑ、Ｎ、Ｍ、Ｙ、Ｗ、Ｐ、Ｈｙｐ、Ｈ、Ｖまたは不存在である；
Ｘａａ３がＡ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、Ｇ、Ｖ、Ｒ、Ｋ、ｈＫ、ｈＲ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、または不存在である；
Ｘａａ４がＡ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｈｓｅ、Ｔ、Ｖ、Ｍ、または不存在である；
Ｘａａ５がＡ、Ｓ、Ｔ、Ｈｓｅ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、またはＭである；
Ｘａａ６がＴ、Ａ、Ｓ、Ｈｓｅ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、またはＭである；
Ｘａａ８がＡ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、またはＭである；
Ｘａａ９がＬ、Ｔ、Ｓ、Ｈｓｅ、Ｖ、Ｉ、またはＭである；
Ｘａａ１０がＧ、Ｈ、Ｑ、Ｋ、Ｒ、Ｎ、ｈＫ、またはｈＲである；
Ｘａａ１１がＫ、Ｒ、Ｑ、Ｎ、ｈＫ、ｈＲ、またはＨである；
Ｘａａ１２がＬ、Ｉ、Ｖ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、またはＹである；
Ｘａａ１３がＡ、Ｆ、Ｙ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｈｓｅ、またはＴである；
Ｘａａ１４がＡ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｈ、ｈＲ、またはｈＫである；
Ｘａａ１５がＡ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｌ、Ｓ、Ｙ、Ｉ、Ｖ、またはＭである；
Ｘａａ１６がＬ、Ｆ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、またはＩである；
Ｘａａ１７がＨ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｈｓｅ、Ｔ、またはＶである；
Ｘａａ１８がＫ、ｈＫ、Ｒ、ｈＲ、Ｈ、ｕ（Ｃｉｔ）、またはｎ（Ｏｒｎ）である；
Ｘａａ１９がＦ、Ｌ、Ｓ、Ｈｓｅ、Ｖ、Ｉ、Ｔ、または不存在である；
Ｘａａ２０がＨ、Ｒ、Ｋ、ｈＲ、ｈＫ、Ｎ、Ｑ、または不存在である；
Ｘａａ２１がＴ、Ｓ、Ｈｓｅ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、または不存在である；
Ｘａａ２２がＦ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、またはＩである；
Ｘａａ２３がＰまたはＨｙｐである；
Ｘａａ２４がＰ、Ｈｙｐ、Ｒ，Ｋ、ｈＲ、ｈＫ、またはＨである；
Ｘａａ２５がＴ、Ｓ、Ｈｓｅ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、またはＹである；
Ｘａａ２６がＮ，Ｑ、Ｄ、またはＥである；
Ｘａａ２７がＴ、Ｖ、Ｓ、Ｆ、Ｉ、またはＬである；
Ｘａａ２８がＧまたはＡである；
Ｘａａ２９がＳ、Ｈｓｅ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、またはＹである；
Ｘａａ３０がＥ、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｒ、ｈＲ、ｈＫ、Ｈ、またはＱである；
Ｘａａ３１がＡ、Ｔ、Ｓ、Ｈｓｅ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、またはＹである；および
Ｘａａ３２がＦ、Ｐ、Ｙ、Ｈｓｅ、Ｓ、Ｔ、またはＨｙｐである、のアミノ酸配列を含む。式中、ＸおよびＹは、結合を作出し得るものであり、独立して、互いに化学結合されて分子内結合（ジスルフィド結合；アミド結合など）を形成する側鎖を有する選択された残基；アルキル酸およびアルキルアミン（環状ラクタムが形成され得る）；アルキルアルデヒドまたはアルキルハライドおよびアルキルアミン（縮合し、還元されてアルキルアミン結合またはイミン結合が形成され得る）；または連結されてアルキル、アルケニル、アルキニル、エーテルもしくはチオエーテル結合が形成され得る側鎖である。アルキル鎖としては、約１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基が挙げられ得る。一部の特定の実施形態において、分子内結合は、ジスルフィド、アミド、イミン、アミン、アルキルおよびアルケン結合であり得る。一部の特定の実施形態において、ＸおよびＹは、独立して、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、またはＣｙｓから選択される。一部の特定の実施形態では、ＸとＹはＣｙｓとＣｙｓである。他の実施形態では、ＸとＹはＳｅｒとＳｅｒである。さらに他の実施形態では、ＸとＹは、ＡｓｐとＬｙｓまたはＬｙｓとＡｓｐである。
【０２２３】
また別の態様において、本発明における使用のためのＬＨＣペプチドは、式（ＩＶ）：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｘａａ６  Ｘａａ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｘａａ１０  Ｘａａ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｘａａ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｘａａ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１  Ｘａａ２２  Ｐ  Ｘａａ２４  Ｔ  Ｎ  Ｘａａ２７  Ｇ  Ｓ  Ｘａａ３０  Ｘａａ３１  Ｘａａ３２  （配列番号６５）、
式中、
Ｘａａ１がＡ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｓ、Ｔ、または不存在である；
Ｘａａ２がＣ、Ｄ、Ｓ、または不存在である；
Ｘａａ３がＡ、Ｄ、Ｎ、または不存在である；
Ｘａａ４がＡ、Ｌ、Ｔ、または不存在である；
Ｘａａ５がＡまたはＳである；
Ｘａａ６がＴ、Ａ、Ｓ、またはＶである；
Ｘａａ７がＣ、Ｋ、またはＡである；
Ｘａａ８がＡ、Ｖ、Ｌ、またはＭである；
Ｘａａ９がＬまたはＴである；
Ｘａａ１０がＧ、Ｈ、またはＱである；
Ｘａａ１１がＫ、Ｒ、Ｑ、またはｈＡｒｇである；
Ｘａａ１２がＬ、Ｗ、またはＹである；
Ｘａａ１３がＡ、Ｆ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、またはＴである；
Ｘａａ１４がＡ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｋ、Ｑ、またはＲである；
Ｘａａ１５がＡ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｌ、Ｓ、またはＹである；
Ｘａａ１６がＬ、またはＦである；
Ｘａａ１７がＨ、Ｑ、Ｓ、またはＶである；
Ｘａａ１８がＫ、Ｒ、ｈＡｒｇ、ｕ  （Ｃｉｔ）、またはｎ  （Ｏｒｎ）である；
Ｘａａ１９がＦ、Ｌ、Ｓ、または不存在である；
Ｘａａ２０がＨ、Ｑ、または不存在である；
Ｘａａ２１がＴ、Ｎ、または不存在である；
Ｘａａ２２がＦ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、またはＹである；
Ｘａａ２４がＰまたはＲである；
Ｘａａ２７がＴまたはＶである；
Ｘａａ３０がＥ、Ｇ、Ｋ、またはＮである；
Ｘａａ３１がＡまたはＴである；および
Ｘａａ３２がＦ、Ｐ、またはＹである、
のアミノ酸配列を含む。
【０２２４】
また別の態様において、本発明における使用のためのＬＨＣペプチドは、式（Ｖ）：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｔ  Ｘａａ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｘａａ１０  Ｘａａ１１  Ｌ  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｘａａ１５  Ｌ  Ｘａａ１７  Ｘａａ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１  Ｘａａ２２  Ｐ  Ｘａａ２４  Ｔ  Ｎ  Ｘａａ２７  Ｇ  Ｓ  Ｘａａ３０  Ｘａａ３１  Ｘａａ３２（配列番号６６）、
式中、
Ｘａａ１がＡ、Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｓ、または不存在である；
Ｘａａ２がＣ、Ｄ、またはＳである；
Ｘａａ３がＡ、ＤまたはＮである；
Ｘａａ４がＡ、ＬまたはＴである；
Ｘａａ５がＡまたはＳである；
Ｘａａ７がＣまたはＫである；
Ｘａａ８がＡまたはＶである；
Ｘａａ９がＬまたはＴである；
Ｘａａ１０がＧ、Ｈ、またはＱである；
Ｘａａ１１がＫ、Ｒ、またはｈＡｒｇである；
Ｘａａ１３がＡ、Ｆ、Ｎ、Ｓ、またはＴである；
Ｘａａ１４がＡ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、またはＲである；
Ｘａａ１５がＡ、Ｅ、Ｆ、Ｌ、Ｓ、またはＹである；
Ｘａａ１７がＨ、Ｓ、またはＶである；
Ｘａａ１８がＫ、Ｒ、ｈＡｒｇ、ｕ  （Ｃｉｔ）、またはｎ  （Ｏｒｎ）である；
Ｘａａ１９がＦ、Ｌ、またはＳである；
Ｘａａ２０がＨまたはＱである；
Ｘａａ２１がＴまたはＮである；
Ｘａａ２２がＦ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、またはＹである；
Ｘａａ２４がＰまたはＲである；
Ｘａａ２７がＴ、またはＶである；
Ｘａａ３０がＥ、Ｇ、Ｋ、またはＮである；
Ｘａａ３１がＡ、またはＴである；および
Ｘａａ３２がＦ、Ｐ、またはＹである、
のアミノ酸配列を含む。
【０２２５】
一般的な態様において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の配列は、さらに、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２またはそれ以上の修飾（置換、挿入、欠失、伸長および／または誘導体化）を含む。一部の特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の配列は、２２位と２３位のアミノ酸間に挿入されたＶａｌを含む。他の実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の配列は、２２位と２３位の間に挿入されたＧｌｎを含む。さらに他の実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の配列は、２２位と２３位の間にＧｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒの配列を含む。また他の実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の配列は、２２位と２３位の間にＬｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ（配列番号６７）の配列を含む。別の一般的な態様において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の修飾は、Ｎ末端におけるものであり得る。一部の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）Ｎ末端部分には、オクチルグリシンが付加されている。他の実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）Ｎ末端部分にｉｓｏｃａｐが付加されている。
【０２２６】
また別の態様において、本発明における使用のためのＬＨＣペプチドは、式（ＶＩ）：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｘａａ６  Ｘａａ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｘａａ１０  Ｘａａ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｘａａ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｘａａ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１  Ｘａａ２２  Ｐ  Ｘａａ２４  Ｔ  Ｎ  Ｘａａ２７  Ｇ  Ｓ  Ｘａａ３０  Ｘａａ３１  Ｘａａ３２  （配列番号６８）、
式中、
Ｘａａ１がＡ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｋ、Ｔ、または不存在である；
Ｘａａ２がＡ、Ｃ、Ｄ、Ｓ、または不存在である；
Ｘａａ３がＡ、Ｄ、Ｎ、または不存在である；
Ｘａａ４がＡ、Ｌ、Ｔ、または不存在である；
Ｘａａ５がＡまたはＳである；
Ｘａａ６がＡ、Ｓ、Ｔ、またはＶである；
Ｘａａ７がＡ、Ｃ、またはＫである；
Ｘａａ８がＡ、Ｌ、Ｍ、またはＶである；
Ｘａａ９がＬまたはＴである；
Ｘａａ１０がＧ、Ｈ、またはＱである；
Ｘａａ１１がＫ、Ｑ、またはＲである；
Ｘａａ１２がＬ、Ｗ、またはＹである；
Ｘａａ１３がＡ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、またはＴである；
Ｘａａ１４がＡ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、またはＲである；
Ｘａａ１５がＡ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｌ、Ｓ、またはＹである；
Ｘａａ１６がＦまたはＬである；
Ｘａａ１７がＨ、Ｑ、ＳまたはＶである；
Ｘａａ１８がＫ、またはＲである；
Ｘａａ１９がＦ、Ｌ、Ｓ、または不存在である；
Ｘａａ２０がＨ、Ｋ、Ｑ、または不存在である；
Ｘａａ２１がＱ、Ｔ、または不存在である；
Ｘａａ２２がＦ、Ｌ、またはＹである；
Ｘａａ２４がＰまたはＲである；
Ｘａａ２７がＴまたはＶである；
Ｘａａ３０がＥ、ＫまたはＮである；
Ｘａａ３１がＡまたはＴである；および
Ｘａａ３２がＦ，Ｙ、または不存在である、
のアミノ酸配列を含む。
【０２２７】
一般的な態様において、式（ＶＩ）の配列は、さらに、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２またはそれ以上の修飾（置換、挿入、欠失、伸長および／または誘導体化）を含む。一部の特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の配列は、２４位に欠失を含む。
【０２２８】
また別の態様において、本発明における使用のためのＬＨＣペプチドは：
ａ）式（ＩＩ）Ｘａａ１を含むループ領域；式中、Ｘａａ１は、Ｘ  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｘａａ６  Ｘａａ７  Ｙ（配列番号６９）、
式中、
Ｘａａ２が任意のアミノ酸または不存在である；
Ｘａａ３がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｓｐまたは不存在である；
Ｘａａ４がＡｓｎ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｙまたは不存在である；
Ｘａａ５がＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＳｅｒである；
Ｘａａ６がＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒである；および
のアミノ配列を含む；
Ｘａａ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｈｓｅ、（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−メチルブタン酸（Ａｈｂ）、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３ヒドロキシ−メチルペンタン酸（Ａｈｐ）、ｄ−Ｔｈｒ、Ｔｈｒ、またはその誘導体である；
ＸおよびＹは、結合を作出し得るアミノ酸であり、独立して、互いに化学結合されて分子内結合、例えば、ジスルフィド結合；アミド結合；環状ラクタム（アルキル酸とアルキルアミンによって形成）；アルキルアミン結合またはイミン結合（アルキルアルデヒドまたはアルキルハライドとアルキルアミンの縮合および還元によって形成）；およびアルキル、アルケニル、アルキニル、エーテルまたはチオエーテル結合（例えば、側鎖同士の連結によって形成）などを形成する側鎖を有する選択された残基である；
ｂ）配列
Ｘ１  Ｖ  Ｌ  Ｘａａ１０  Ｘａａ１１  Ｌ  Ｓ  Ｑ  Ｘａａ１５  Ｌ  Ｘａａ１７  Ｘａａ１８  Ｌ  Ｑ  Ｔ  Ｘａａ２２  Ｐ  Ｘａａ２４  Ｔ  Ｎ  Ｔ  Ｘ１（配列番号７０）、
式中、
Ｘａａ１０がＧｌｙまたはＡｉｂである；
Ｘａａ１１がＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、ｈＡｒｇ、Ｃｉｔ、ｈＬｙｓ、またはＬｙｓ（ｆｏｒ）である；
Ｘａａ１５がＧｌｕまたはＰｈｅである；
Ｘａａ１７がＨｉｓまたはＡｉｂである；
Ｘａａ１８がＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、ｈＡｒｇ、Ｃｉｔ、ｈＬｙｓ，Ｌｙｓ（ｆｏｒ）、Ｌｙｓ（ＰＥＧ  ５０００）である；
Ｘａａ２２がＴｒｙまたはＬｅｕである；
Ｘａａ２４がＡｒｇまたはＰｒｏである；および
Ｘ１は、不存在であるか、または１〜４個のさらなるアミノ酸を含む、
を含むαらせん領域Ｉ型；ならびに
ｃ）配列
Ｘａａ２８  Ｘａａ２９  Ｘａａ３０  Ｘａａ３１  Ｘａａ３２  Ｘａａ３３  Ｇ  Ｘａａ３５  Ｘａａ３６  Ｘａａ３７  Ｘａａ３８（配列番号７１）、式中、
Ｘａａ２８がＬｙｓ、Ｔｙｒ、または不存在である；
Ｘａａ２９がＳｅｒ、Ｐｒｏ、または不存在である；
Ｘａａ３０がＳｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、または不存在である；
Ｘａａ３１がＴｈｒ、または不存在である；
Ｘａａ３２がＡｓｎまたは不存在である；
Ｘａａ３３がＶａｌ、Ｔｈｒ、または不存在である；
Ｘａａ３５がＳｅｒ、Ｇｌｕである；
Ｘａａ３６がＡｓｎ、Ｌｙｓ、またはＧｌｙである；
Ｘａａ３７がＴｈｒ、Ｐｈｅ、またはＡｌａである；
Ｘａａ３８がＴｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、または不存在である；
ただし、ループ領域がカルシトニンまたはカルシトニン類似体由来であり、αらせん領域がカルシトニンまたはカルシトニン類似体由来である場合、Ｃ末端テイルの最後の位置はＰｒｏ、Ｈｙｐ、ＨｓｅまたはＨｓｅ誘導体ではないものとする、
を含むＣ末端テイル
を含むアミノ酸配列を含む。
【０２２９】
また別の態様において、本発明における使用のためのＬＨＣペプチドは：
ａ）Ｘａａ１を含むループ領域；
ａ）式（ＩＩ）Ｘａａ１を含むループ領域；式中、Ｘａａ１は、Ｘ  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｘａａ６  Ｘａａ７  Ｙ（配列番号７２）のアミノ配列を含み、式中、
Ｘａａ２が任意のアミノ酸または不存在である；
Ｘａａ３がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｓｐまたは不存在である；
Ｘａａ４がＡｓｎ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｙまたは不存在である；
Ｘａａ５がＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＳｅｒである；
Ｘａａ６がＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒである；および
Ｘａａ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｈｓｅ、Ａｈｂ、Ａｈｐ、ｄ−Ｔｈｒ、Ｔｈｒ、またはその誘導体である；
ＸおよびＹは、結合を作出し得るアミノ酸であり、独立して、互いに化学結合されて分子内結合、例えば、ジスルフィド結合；アミド結合；環状ラクタム（アルキル酸とアルキルアミンによって形成）；アルキルアミン結合またはイミン結合（アルキルアルデヒドまたはアルキルハライドとアルキルアミンの縮合および還元によって形成）；およびアルキル、アルケニル、アルキニル、エーテルまたはチオエーテル結合（例えば、側鎖同士の連結によって形成）などを形成する側鎖を有する選択された残基である；
ｂ）配列
Ｘ１  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｘａａ１０  Ｒ  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｘａａ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｘａａ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１  Ｘａａ２２  Ｐ  Ｘａａ２４  Ｔ  Ｎ  Ｔ  Ｘ１（配列番号７３）、式中、
Ｘａａ８がＡｌａまたはＶａｌである；
Ｘａａ９がＴｈｒ、ＭｅｔまたはＬｅｕである；
Ｘａａ１０がＧｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓである；
Ｘａａ１２がＬｅｕ、またはＴｈｒである；
Ｘａａ１３がＡｌａ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒである；
Ｘａａ１４がＡｓｎ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、またはＧｌｙである；
Ｘａａ１５がＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｓｐ、またはＴｙｒである；
Ｘａａ１６がＬｅｕまたはＡｓｐである；
Ｘａａ１７がＶａｌ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、またはＡｉｂである；
Ｘａａ１８がＨｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ｈＡｒｇ、Ｃｉｔ、ｈＬｙｓ、Ｌｙｓ（ｆｏｒ）、またはＬｙｓ（ＰＥＧ５０００）である；
Ｘａａ１９がＬｅｕ、ＳｅｒまたはＰｈｅである；
Ｘａａ２０がＧｌｎまたはＨｉｓである；
Ｘａａ２１がＴｈｒまたはＡｓｎである；
Ｘａａ２２がＴｙｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、ＬｅｕまたはＭｅｔである；
Ｘａａ２４がＡｒｇまたはＰｒｏである；および
Ｘ１は、不存在であるか、または１〜４個のさらなるアミノ酸を含む、
を含むαらせん領域ＩＩ型；ならびに
ｃ）配列
Ｘａａ２８  Ｘａａ２９  Ｘａａ３０  Ｘａａ３１  Ｘａａ３２  Ｘａａ３３  Ｇ  Ｘａａ３５  Ｘａａ３６  Ｘａａ３７  Ｘａａ３８（配列番号７４）、式中、
Ｘａａ２８がＬｙｓ、Ｔｙｒ、または不存在である；
Ｘａａ２９がＳｅｒ、Ｐｒｏ、または不存在である；
Ｘａａ３０がＳｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、または不存在である；
Ｘａａ３１がＴｈｒ、または不存在である；
Ｘａａ３２がＡｓｎ、または不存在である；
Ｘａａ３３がＶａｌ、Ｔｈｒ、または不存在である；
Ｘａａ３５がＳｅｒ、またはＧｌｕである；
Ｘａａ３６がＡｓｎ、Ｌｙｓ、またはＧｌｙである；
Ｘａａ３７がＴｈｒ、Ｐｈｅ、またはＡｌａである；
Ｘａａ３８がＴｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、または不存在である、
を含むＣ末端テイル
を含むアミノ酸配列を含む。
【０２３０】
さらに別の態様では、本発明における使用のためのＬＨＣペプチドは：
（配列番号７５）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号７６）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＬＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号７７）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＰＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号７８）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＶＧＳＮＴＹ
（配列番号７９）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ
（配列番号８０）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＡＮＦＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号８１）  ＡＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号８２）  ＫＣＮＡＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号８３）  ＫＣＮＴＡＡＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号８４）  ＣＡＮＬＳＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号８５）  イソカプロイル−ＳＴＡＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号８６）  ＣＳＮＡＳＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号８７）  ＣＳＮＬＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号８８）  ＣＳＮＬＳＡＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号８９）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号９０）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ
（配列番号９１）  ＣＳＡＬＳＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号９２）  Ａｃ−（Ａｇｙ）ＳＮＬＳＴ（Ａｇｙ）ＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号９２）  Ａｃ−Ｋ（Ａｇｙ）ＮＴＡＴ（Ａｇｙ）ＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号９３）  イソカプロイル−ＳＴＡＶＬ（Ａｉｂ）ＲＬＳＱＥＬＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ
（配列番号９４）  イソカプロイル−ＳＴＡＶＬＧ［Ｋ（Ｆｏｒ）］ＬＳＱＥＬＨ［Ｋ（Ｆｏｒ）］ＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ
（配列番号９５）  イソカプロイル−ＳＴＡＶＬ（Ａｉｂ）［Ｋ（Ｆｏｒ）］ＬＳＱＥＬ（Ａｉｂ）［Ｋ（Ｆｏｒ）］ＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号９６）  イソカプロイル−ＳＴＡＶＬ（Ａｉｂ）［Ｋ（Ｆｏｒ）］ＬＳＱＥＬ（Ａｉｂ）［Ｋ（Ｆｏｒ）］ＬＱＴＹＰＲＴＮＶＧＳＮＴＹ
（配列番号９７）  ＫＣＮＴＡＴＣＬＬＱＱＬＱＫＬＬＱＫＬＫＱＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号９８）  ＫＣＮＴＡＳＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号９９）  ＫＣＮＴＡＶＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１００）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１０１）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＫ（Ｆｏｒ）ＬＳＱＥＬＨＫ（Ｆｏｒ）ＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１０２）  ＫＣＮＴＡ（ｄ−Ｔｈｒ）ＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１０３）  ＫＣＮＴＡ（ｄＡｈ）ＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１０４）  Ａｃ−ＡＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＫ（ＰＥＧ５０００）ＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１０５）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１０６）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＬＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１０７）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１０８）  ＫＣＮＴＳＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１０９）  ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１１０）  ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＶＧＳＮＴＹ
（配列番号１１１）  ＫＣＮＴＳＴＣＡＴＱＲＬＡＮＥＬＶＲＬＱＴＹＰＲＴＮＶＧＳＮＴＹ
（配列番号１１２）  ＫＣＮＴＡ（Ｈｓｅ）ＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１１３）  ＫＣＮＴＡ（Ａｈｂ）ＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１１４）  ＫＣＮＴＡ（Ａｈｐ）ＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１１５）  ＫＣＮＴＡＴ（ＯＰＯ３Ｈ２）ＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１１６）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧ（Ｏｒｎ）ＬＳＱＥＬＨ（Ｏｒｎ）ＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１１７）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧ（Ｃｉｔ）ＬＳＱＥＬＨ（Ｃｉｔ）ＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１１８）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧ（ｈｏｍｏＫ）ＬＳＱＥＬＨ（ｈｏｍｏＫ）ＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１１９）  Ｌ−ＯｃｔｙｌｇｌｙｃｉｎｅＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１２０）  Ｎ−３，６−ｄｉｏｘａｏｃｔａｎｏｙｌ−ＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＶＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１２１）  ＫＣＮＴＡＴＣＭＬＧＲＹＴＱＤＦＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１２２）  ＤＳＮＬＳＴＫＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１２３）  ＫＤＮＴＡＴＫＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１２４）  ＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１２５）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ（９Ａｎｃ）
（配列番号１２６）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ（Ｌ−ｏｃｔｙｌｇｌｙｃｉｎｅ）
（配列番号１２７）  Ｎ−イソカプロイル−ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１２８）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧ（ｈｏｍｏＲ）ＬＳＱＥＬＨ（ｈｏｍｏＲ）ＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１２９）  ＦＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１３０）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨ（Ｃｉｔ）ＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１３１）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨ（Ｏｒｎ）ＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１３２）  ＩＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１３３）  １−オクチルグリシン−ＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１３４）  イソカプロイル−ＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１３５）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧ（Ｃｉｔ）ＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１３６）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ（４ＡＢＵ）
（配列番号１３７）  イソカプロイル−ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ（４ＡＢＵ）
（配列番号１３８）  ＫＣＮＴＳＴＣＡＴＱＲＬＡＮＥＬＶＲＬＱＴＹＰＲＴＮＶＧＳＥＡＦ
（配列番号１３９）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＴＮＶＧＳＥＡＦ
（配列番号１４０）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＲＳＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１４１）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＴＨＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１４２）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＡＤＦＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１４３）  ＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴ
（配列番号１４４）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＮＦＶＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１４５）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＥＴＦ
（配列番号１４６）  ＡＣＤＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１４７）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＫＡＦ
（配列番号１４８）  ＫＣＤＴＡＴＣＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲＳＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１４９）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＡＤＡＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１５０）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＡＡＦＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１５１）  ＳＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＡＤＦＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１５２）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＭＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１５３）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＶＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１５４）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＮＥＹＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１５５）  ＳＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１５６）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＴＥＦＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１５７）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＡＥＦＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１５８）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＴＤＹＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１５９）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＡＱＦＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１６０）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＡＤＦＬＨＲＦＱＴＦＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１６１）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＡＤＦＬＨＲＦＨＴＦＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１６２）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＡＤＦＬＨＲＦＱＴＦＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ
（配列番号１６３）  ＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＡＤＦＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１６４）  ＫＣＤＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１６５）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＦＤＦＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１６６）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＡＡＡＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１６７）  ＴＣＤＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１６８）  ＣＳＮＬＳＴＣＡＴＱＲＬＡＮＥＬＶＲＬＱＴＹＰＲＴＮＶＧＳＮＴＹ
（配列番号１６９）  ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＥＬＶＲＬＱＴＹＰＲＴＮＶＧＳＮＴＹ
（配列番号１７０）  ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
（配列番号１７１）  ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＮＴＹ
を含む。
【０２３１】
さらに別の態様では、本発明における使用のためのＬＨＣペプチドは、配列番号７５〜１７１の生物学的に活性な断片を含む。生物学的に活性な断片は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５個またはそれ以上のアミノ酸の欠失を含むものであってもよい。一部の特定の実施形態において、配列番号７５〜１７１のアミノ酸配列は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の修飾（置換、挿入、欠失、および／または誘導体化など）を含む。他の実施形態において、配列番号７５〜１７１のアミノ酸配列は、１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下、９個以下または１０個以下の修飾（置換、挿入、欠失、および／または誘導体化など）を有する。本発明のさらに別の態様において、本発明の化合物としては、配列番号７５〜１７１のいずれかに対して少なくとも７５、８０、８５、９０、９５または９７％のアミノ酸配列同一性を有するものが挙げられる。同一性割合は、Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ）内のＡｌｉｇｎＸ（登録商標）モジュールを用いた解析によって測定される。記載の各同一性割合、または生物学的に活性な断片もしくは修飾に対する言及は、各配列番号に個々に適用されることを意図する。例えば、記載の各実施形態、断片、修飾、同一性％は、配列番号７５、７６、７７、７８、４４など、または任意の配列番号群に適用可能である。
【０２３２】
一般に、アミリンアゴニストまたはアミリンアゴニスト類似体は、１種類以上の受容体と直接または間接的に相互作用または結合することによりアミリンの作用を模倣する化合物と称される化合物であると認知されている。したがって、本発明の化合物は、本明細書に開示したカルシトニン、アミリン、ＣＧＲＰもしくはこれらの３つの任意の組み合わせの少なくとも１種類の生物学的効果に対するアゴニストとして作用し得るもの、またはアミリン、カルシトニンもしくはＣＧＲＰの受容体の少なくとも１種類に結合し得るものである。逆に、アミリンアンタゴニストは、１種類以上の受容体と直接または間接的に相互作用または結合することによりアミリンの作用を抑制する。かかる相互作用または結合事象としては、グレリンレベルに影響を及ぼすものが挙げられる。
【０２３３】
本発明の使用に想定されるアミリンアンタゴニストとしては、ＡＣ６６（ｓＣＴ［８−３２］）（配列番号１７２）および誘導体、例えば、ＡＣ１８７（Ａｃ  ３０Ａｓｎ、３２Ｔｙｒ−ｓＣＴ［８−３２］）（配列番号１７３）（サケカルシトニンの２５アミノ酸ペプチド断片、に対するＣＧＲＰ受容体選択的アミリン受容体アンタゴニストとして開発）が挙げられる。他の有用なアンタゴニストとしては、米国特許第５，６２５，０３２号および同第５，５８０，９５３号（これらは、引用により本明細書に組み込まれる）に記載のアンタゴニストが挙げられる。かかるアンタゴニスト化合物としては、式（ＶＩＩ）：Ｘ−Ｒ１−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｒ２−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｒ３−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｒ４−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（配列番号１７４）、
式中、
Ｒ１がＡｌａまたはａ  ｂｏｎｄである；
Ｒ２がＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ＡｓｎまたはＬｅｕである；
Ｒ３がＧｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＰｈｅである；
Ｒ４がＡｌａまたはＳｅｒである；および
Ｘが水素またはアセチル基である、
を含むものが挙げられる。
【０２３４】
アミリンアンタゴニストは、Ｎ末端がアセチルされたものであってもよく、アセチルされていないものであってもよく、該分子の酸形態ならびにアミド形態を包含する。アミリンアンタゴニストの例としては、限定されないが、アセチル−Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ａｓｎ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ（配列番号１７５）、Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ａｓｎ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ（配列番号１７６）、Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ａｓｎ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ（配列番号１７７）、Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ａｓｎ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ（配列番号１７８）、Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ａｓｎ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ（配列番号１７９）、Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ａｓｎ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ（配列番号１８０）が挙げられる。
【０２３５】
アミリン活性に関する化合物の試験方法は、当該技術分野で知られている。アミリンのアゴニストまたはアンタゴニストを試験するための例示的なスクリーニング方法およびアッセイは、本明細書の実施例、特に実施例４、ならびに米国特許第５，２６４，３７２号および同第５，６８６，４１１号（これらは、引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０２３６】
アミリンアゴニストおよび／または類似体としての活性は、種々のスクリーニングアッセイ（例えば、側坐核受容体結合アッセイの後ヒラメ筋アッセイ、胃内容物排出アッセイ）を行うことにより、あるいは哺乳動物において低カルシウム血症を誘導する能力または食後高血糖症を低減させる能力によって確認および定量することができる。
【０２３７】
化合物が膜結合型アミリン受容体に特異的に結合する能力を測定する競合アッセイである受容体結合アッセイは、米国特許第５，２６４，３７２号および同第５，６８６，４１１号（その開示は、引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。アッセイに使用する膜調製物の好ましい供給源は、側坐核および周辺領域由来の膜を構成する前脳基底部である。アッセイ対象の化合物は、このような受容体調製物に対する結合に関して、１２５Ｉ  Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒラットアミリンと競合するものである。結合された量（Ｂ）をｌｏｇリガンド濃度の関数としてプロットした競合曲線を、コンピュータにより、４−パラメータロジスティック方程式（ＩＮＰＬＯＴ  ｐｒｏｇｒａｍ；ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）に対する非線形回帰、またはＤｅＬｅａｎらのＡＬＬＦＩＴプログラム（ＡＬＬＦＩＴ，バージョン２．７（ＮＩＨ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９２））による解析を用いて解析する。ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄ（１９８０）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３９。
【０２３８】
ヒラメ筋におけるアミリンアゴニスト／類似体の生物学的活性のアッセイは、既報の方法（Ｌｅｉｇｈｔｏｎら（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３５：６３２−６３５；Ｃｏｏｐｅｒら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：７７６３−７７６６）を用いて行われ得、このとき、アミリンアゴニスト活性は、インスリン刺激型グリコゲン合成の阻害を測定することにより評価され得る。簡単には、例示的な方法は、１２時間絶食雄Ｗｉｓｔａｒラットから調製したヒラメ筋細片を含むものである。この筋肉の腱を、ステンレス鋼クリップに取り付ける前に結紮する。３．５ｍｌのＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸バッファー、７ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン（ｐｅｐｅｒａｚｉｎｅ）−Ｎ’−２−エタン−スルホン酸（ｐＨ７．４）および５．５ｍＭのピルビン酸塩を入れた三角フラスコ内で、この筋細片をプレインキュベートする。フラスコを密封し、Ｏ２とＣＯ２を１９：１（ｖ／ｖ）の比で連続的にガス供給する。この培地中で３７℃にて３０分間（振動水浴中）の筋肉のプレインキュベーション後、［Ｕ−１４Ｃ］グルコース（０．５μＣｉ／ｍｌ）およびインスリン（１００μＵ／ｍｌ）を加えた同一の培地（ピルピン酸塩以外）を入れた同様のバイアルに、筋肉細片を移す。フラスコを密封し、１時間のインキュベーションのうち最初の１５分間、再度ガス供給する。インキュベーション期間の終了時、筋肉をブロットし、液体Ｎ２中で急速凍結させる。インキュベーション培地中の乳酸塩濃度は、分光測光法により測定され得、グリコゲン中の［Ｕ−１４Ｃ］グルコース取り込みを測定する。アミリンアンタゴニスト活性は、１００ｎＭのラットアミリンおよびアミリンアンタゴニストの存在下でのインスリン刺激型グリコゲン合成の続行（ｒｅｓｕｍｐｔｉｏｎ）を測定することにより評価される。
【０２３９】
胃内容物排出速度の測定方法は、例えば、Ｙｏｕｎｇらに開示されている。フェノールレッド法では、意識のあるラットに、強制投与によって、メチルセルロースとフェノールレッド指示薬を含有するａｃｏｌｏｒｉｃゲルを与える。強制投与の２０分後、ハロタンを用いて動物に麻酔し、胃を露出させて幽門括約筋と下部食道括約筋を鉗子で挟み、取り出し、アルカリ性溶液中で切開する。胃内容物は、該アルカリ性溶液中のフェノールレッドの強度によって誘導され得、５６０ｎｍの波長での吸光度によって測定され得る。トリチウム化グルコース法では、意識のあるラットに、トリチウム化グルコース含有水を強制投与する。ラットを尾部で静かに拘束し、リドカインを用いて尾部の先端を麻酔する。尾部血液から分離した血漿中のトリチウムを、種々の時点で収集し、βカウンターにて検出する。試験化合物は、通常、強制投与の約１分前に投与する。
【０２４０】
アミリンアゴニストおよびアンタゴニスト化合物は、受容体結合アッセイにおいて、約１未満〜５ｎＭ、好ましくは約１ｎＭ未満、より好ましくは約５０ｐＭ未満程度の活性を示し得る。ヒラメ筋アッセイでは、アミリンアゴニスト化合物は、約１未満〜１０マイクロモル程度のＥＣ５０値を示し得る。ヒラメ筋アッセイでは、アミリンアンタゴニストは、約１未満〜２マイクロモル程度のＩＣ５０値を示し得る。胃内容物排出アッセイでは、好ましいアゴニスト化合物は、１００μｇ／ラット程度のＥＤ５０値を示す。アンタゴニスト化合物は、胃内容物排出アッセイにおいて、効果を示さないこと、または反対の効果を示すことがあり得る。
【０２４１】
該化合物の例示的な作製方法の一例において、本発明の化合物は、標準的な固相ペプチド合成手法を用いて、好ましくは自動化または半自動化ペプチド合成装置を用いて調製され得る。典型的には、かかる手法を使用し、α−Ｎ−カルバモイル保護アミノ酸と、樹脂上の伸長ペプチド鎖に結合させたアミノ酸を、室温で、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたは塩化メチレン）中、カップリング剤（ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなど）の存在下で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下でカップリングさせる。α−Ｎ−カルバモイル保護基は、得られたペプチド−樹脂から、トリフルオロ酢酸またはピペリジンなどの試薬を用いて除去され、ペプチド鎖に付加する次の所望のＮ−保護アミノ酸を用いてカップリング反応を繰り返す。好適なＮ保護基は当該技術分野でよく知られており、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔＢｏｃ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が、本明細書において好ましい。アミリンおよびアミリンアゴニストの他の合成または発現方法およびその精製方法は、当業者にはわかる。
【０２４２】
また、本発明における使用のための抗肥満剤としては、エキセンディンペプチドホルモンおよびエキセンディンアゴニストが挙げられる。天然エキセンディンペプチドホルモンは、当該技術分野において知られており、機能性のペプチド類似体および誘導体である。一部の特定の天然ペプチド、ペプチド類似体および誘導体を本明細書に記載しているが、当該技術分野で知られたホルモン活性を示す任意の既知のエキセンディンペプチドが、本発明とともに使用され得ることを認識されたい。例示的なエキセンディンペプチドとしては、エキセンディン−３（Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｐｈｅ  Ｉｌｅ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ（配列番号１８１））およびエキセンディン−４（Ｈｉｓ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｐｈｅ  Ｉｌｅ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ（配列番号１８２））が挙げられる。
【０２４３】
当該技術分野で知られた任意のエキセンディンペプチド類似体または誘導体が本発明とともに使用され得る。一部の特定の実施形態において、エキセンディンペプチド類似体および誘導体は、天然エキセンディンペプチドの少なくとも１種類のホルモン活性を有する。一部の特定の実施形態において、エキセンディンペプチド類似体は、天然エキセンディンペプチドが特異的に結合し得り受容体のアゴニストである。エキセンディン化合物としては、１つ以上の天然アミノ酸が除去されているか、または別のアミノ酸（１つもしくは複数）で置き換えられたエキセンディンペプチド類似体が挙げられる。当該技術分野で知られているように、かかるエキセンディン類似体アミド化されたものであってもよく（ａｒｅ  ｍａｙ  ｂｅ）、酸形態であってもよい。
【０２４４】
一部の特定の実施形態において、エキセンディン類似体は、天然または天然に存在するエキセンディンと比較すると１つ以上のアミノ酸置換、欠失、逆位または付加を有するものであり得る。したがって、エキセンディン類似体は、天然に存在する  エキセンディン（例えば、エキセンディン−４）と比較すると１つ以上のアミノ酸置換、付加または欠失を有するアミノ酸配列を有するものであり得る。一部の特定の実施形態において、エキセンディン類似体は、天然に存在するエキセンディン（エキセンディン−４など）と比較すると、約３０以下、２５以下、２０以下、１５以下、１０以下、５つ以下、４つ以下、３つ以下、２つ以下、または１つ以下の置換、付加または欠失を有するアミノ酸配列を有する。
【０２４５】
例示的なエキセンディン化合物としては、エキセンディン−４のアゴニスト類似体、例えば限定されないが１４Ｌｅｕ，２５Ｐｈｅ−エキセンディン−４  （Ｈｉｓ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｐｈｅ  Ｉｌｅ  Ｇｌｕ  Ｐｈｅ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ（配列番号１８３）、５Ａｌａ，１４Ｌｅｕ，２５Ｐｈｅ−エキセンディン−４  （Ｈｉｓ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｐｈｅ  Ｉｌｅ  Ｇｌｕ  Ｐｈｅ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ（配列番号１８４））、および１４Ｌｅｕ、２２Ａｌａ、２５Ｐｈｅ−エキセンディン−４  （Ｈｉｓ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｉｌｅ  Ｇｌｕ  Ｐｈｅ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  （配列番号１８５））が挙げられる。他の例示的なエキセンディン類似体としては、限定されないが、エキセンディン−４（１−３０）（Ｈｉｓ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｐｈｅ  Ｉｌｅ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ（配列番号１８６））、エキセンディン−４  （１−２８）  ａｍｉｄｅ  （Ｈｉｓ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｐｈｅ  Ｉｌｅ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号１８７））、１４Ｌｅｕ、２５Ｐｈｅ  エキセンディン−４  （１−２８）  ａｍｉｄｅ  （Ｈｉｓ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｐｈｅ  Ｉｌｅ  Ｇｌｕ  Ｐｈｅ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号１８８））、および１４Ｌｅｕ，２２Ａｌａ，２５Ｐｈｅ  エキセンディン−４  （１−２８）  ａｍｉｄｅ  （Ｈｉｓ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｉｌｅ  Ｇｌｕ  Ｐｈｅ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号１８９））が挙げられる。
【０２４６】
さらなる例示的なエキセンディンアゴニストは、米国特許出願第１０／１８１，１０２号およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９８／１６３８７（これらは、ともに、１９９７年８月８日に出願された米国特許出願第６０／０５５，４０４号の利益を主張）（これらはすべて、引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。例示的なエキセンディンアゴニストとしては、米国特許出願第１０／１８１，１０２号およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９８／１６３８７の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物が挙げられる。
【０２４７】
他のエキセンディンアゴニストは、米国特許出願第０９／５５４，５３３号およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０（これらは、ともに、１９９７年１１月１４日に出願された米国特許仮出願第６０／０６５，４４２号の利益を主張）（これらはすべて、引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。さらに他のエキセンディンアゴニストは、米国特許出願第０９／５５４，５３１号およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３（これらは、ともに、１９９７年１１月１４日に出願された米国特許仮出願第６０／０６６，０２９号の利益を主張）（これらはすべて、引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。さらに他のエキセンディンアゴニストは、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１４１９９（１９９７年８月８日に出願、これは、１９９６年８月８日に出願された米国特許第０８／６９４，９５４号の一部継続出願である）（これらはともに、引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。さらに他のエキセンディンアゴニストは、米国特許第６，９５６，０２６号（これは、１９９７年１月７日に出願された米国特許仮出願第６０／０３４，９０５号の優先権を主張）（これらはともに、引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。また他のエキセンディン類似体および誘導体は、２００３年１２月１９日に出願されたＵＳ  ２００４／０２０９８０３  Ａ１（これは、引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０２４８】
また、本発明における抗肥満剤としては、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、ＣＮＴＦ関連ポリペプチド、修飾ＣＮＴＦポリペプチド、ＣＮＴＦアゴニスト、およびＣＮＴＦ類似体、例えば限定されないが、ＡＸＯＫＩＮＥ（登録商標）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）が挙げられる。ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ関連ポリペプチド、ならびにＣＮＴＦおよび／またはＣＮＴＦ関連ポリペプチドを含有する本発明の方法における使用に適切な組成物は、当該技術分野で知られている。ＣＮＴＦポリペプチド、ＣＮＴＦ関連ポリペプチド、修飾ＣＮＴＦポリペプチド、ＣＮＴＦアゴニスト、類似体、誘導体、調製物、製剤、医薬組成物、用量および投与経路は、例えば、米国特許第６，６８０，２９１号および同第６，７６７，８９４号、ならびにＰＣＴ特許出願公開公報番号ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、およびＷＯ９９／４３８１３（これらは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に既に報告されている。
【０２４９】
また、本発明における抗肥満剤としては、セロトニン（５ＨＴ）輸送インヒビター、例えば限定されないが、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、およびイミプラミンが挙げられる。また、本発明における抗肥満剤としては、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば限定されないが、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、シブトラミン（例えば、ＭＥＲＩＤＩＡ（登録商標））ならびに米国特許第６，３６５，６３３号ならびにＰＣＴ特許出願公開公報番号ＷＯ０１／２７０６０およびＷＯ０１／１６２３４１（これらは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものが挙げられる。かかる５ＨＴ輸送インヒビターおよびセロトニン再取り込み阻害薬、類似体、誘導体、調製物、製剤、医薬組成物、用量および投与経路は、既に報告されている。
【０２５０】
また、本発明における使用のための抗肥満剤としては、選択的セロトニンアゴニストおよび選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが挙げられる（例えば限定されないが、米国特許第３，９１４，２５０号；およびＰＣＴ特許出願公開公報番号ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２；ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、およびＷＯ０２／４０４５７（これらは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）。かかる選択的セロトニンアゴニストおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、かかるアゴニストを含む組成物、ならびに本発明の方法における使用に適切な投与経路は、当該技術分野で知られている。例えば、Ｈａｌｆｏｒｄら（２００５）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ６：２０１−２１３およびＷｅｉｎｔｒａｕｂら（１９８４）Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４４：１１４３−１１４８を参照のこと。
【０２５１】
また、本発明における使用のための抗肥満剤としては、中枢カンナビノイド受容体（ＣＢ−１受容体）のアンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば限定されないが、リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、およびＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）が挙げられる。ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト、誘導体、調製物、製剤、医薬組成物、用量および投与経路は、例えば、米国特許第６，３４４，４７４号、同第６，０２８，０８４号、同第５，７４７，５２４号、同第５，５９６，１０６号、同第５，５３２，２３７号、同第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，６２４，９４１号；欧州特許出願ＥＰ−６５６  ３５４およびＥＰ−６５８５４６；およびＰＣＴ特許出願公開公報番号ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、およびＷＯ０２／０７６９４９（これらは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に既に報告されている。
【０２５２】
また、本発明における使用のための抗肥満剤としては、メラノコルチンおよびメラノコルチンアゴニストが挙げられる。メラノコルチンは、プロピオメラノコルチン遺伝子由来のペプチド、例えば、α−メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）であり、５メラノコルチン受容体が知られている（ＭＣ１−５Ｒ）。ＭＣ４Ｒは、エネルギー均衡と肥満に役割を果たしているようである。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎら（２００１）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １１：１５８３−１５９２、Ｓｐｅａｋｅら（２００２）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２：１６３１−１６３８、Ｂｅｄｎａｒｅｋら（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １４：３２７−３３６を参照のこと。メラノコルチンアゴニスト、例えば限定されないが、ＭＣ４Ｒアゴニスト、および本発明の方法における使用に適切なかかるアゴニストを含む組成物は、当該技術分野で知られている。ＭＣＲアゴニスト、ＭＣ４Ｒアゴニスト、誘導体、調製物、製剤、医薬組成物、用量および投与経路  は、例えば、以下のＰＣＴ特許出願（これらは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）：ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９４９１８、およびＷＯ０３／０３１４１０に既に報告されている。
【０２５３】
また、本発明における使用のための抗肥満剤としては、代謝型グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト、例えば限定されないが、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）および（３−［（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）エチニル］ピリジン）（ＭＴＥＰ）などの化合物、ならびにＡｎｄｅｒｓｏｎら（２００３）Ｊ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７３：３５−４０；Ｃｏｓｆｏｒｄら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３（３）：３５１−４；およびＡｎｄｅｒｓｏｎら（２００２）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０３：１０４４−１０５１に記載された化合物が挙げられる。
【０２５４】
また、本発明における使用のための抗肥満剤としては、トピラメート（ＴＯＰＩＭＡＸ（登録商標）（Ｏｒｔｈｏ  ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（抗痙攣薬として示されているだけでなく、体重減少の増大も示す抗痙攣薬としても示されている）が挙げられる。
【０２５５】
また、本発明における使用のための抗肥満剤としては、神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニストおよびＮＰＹ５アンタゴニストが挙げられる。ＮＰＹ１およびＮＰＹ５アンタゴニストは、当該技術分野で知られている。例えば、Ｄｕｈａｕｌｔら（２０００）Ｃａｎ．Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．７８：１７３−１８５、ならびに米国特許第６，１２４，３３１号、同第６，２１４，８５３号、および同第６，３４０，６８３号を参照のこと。ＮＰＹ１およびＮＰＹ５アンタゴニスト、誘導体、調製物、製剤、医薬組成物、用量ならびに投与経路は、既に報告されている。本発明において有用なＮＰＹ１アンタゴニストとしては、米国特許第６，００１，８３６号；ならびにＰＣＴ特許出願公開公報番号ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、およびＷＯ０１／８９５２８（これらは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）が挙げられる。本発明において有用なＮＰＹ５アンタゴニストとしては、限定されないが、米国特許第６，１４０，３５４号、同第６，１９１，１６０号、同第６，２５８，８３７号、同第６，３１３，２９８号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３２９，３９５号、同第６，３４０，６８３号、同第６，３２６，３７５号、および同６，３３５，３４５号；欧州特許ＥＰ−０１０１０６９１、およびＥＰ−０１０４４９７０；およびＰＣＴ特許出願公開公報番号ＷＯ９７／１９６８２，ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ，０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８，およびＷＯ０１／１４３７６に記載された化合物が挙げられる。
【０２５６】
また、本発明における使用のための抗肥満剤としては、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト、例えばメラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト（Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）など）およびメラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニストが挙げられる。ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、誘導体、調製物、製剤、医薬組成物、用量および投与経路は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０００９８１５号、同第２００５／００２６９１５号、同第２００４／０１５２７４２号、同第２００４／０２０９８６５；ＰＣＴ特許出願公開公報番号ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４，ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０４４３３、およびＷＯ０２／５１８０９；および日本特許出願第１３２２６２６９号（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に既に報告されている。
【０２５７】
また、本発明における使用のための抗肥満剤としては、オピオイドアンタゴニスト、例えば限定されないが、ＰＣＴ出願番号ＷＯ００／２１５０９に記載のものが挙げられる。本発明において有用な具体的なオピオイドアンタゴニストとしては、限定されないが、ナルメフェン（ＲＥＶＥＸ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン  ナロキソン、ナルトレキソン、ナロキソナジン、β−フナルトレキサミン、δ１（［Ｄ−Ａｌａ２，Ｌｅｕ５，Ｃｙｓ６］−エンケファリン（ＤＡＬＣＥ）、ナルトリンドールイソチオシアナート、およびノル−ビナルトルファミン（ｂｉｎａｌｔｏｒｐｈａｍｉｎｅ）が挙げられる。
【０２５８】
また、本発明における使用のための抗肥満剤としては、オレキシンアンタゴニスト、例えば限定されないが、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、およびＷＯ０２／５１８３８に記載のものが挙げられる。本発明において有用な具体的なオレキシンアンタゴニストとしては、限定されないが、ＳＢ−３３４８６７−Ａが挙げられる。
【０２５９】
また、本発明における使用のための抗肥満剤としては、神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）アゴニスト、例えば限定されないが、ＰＹＹ３−３６（例えば、Ｂａｔｔｅｒｈａｍら（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  ４１８：６５０−６５４）、ＮＰＹ３−３６などの化合物、および他のＹ２アゴニスト、例えば、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ  ２４−３６（Ｗｈｉｔｅ−Ｓｍｉｔｈら（１９９９）Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  ３３：５２６−５３３、ＴＡＳＰ−Ｖ（Ｍａｌｉｓら（１９９９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２６：９８９−９９６）、シクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ（Ｃａｂｒｅｌｅら（２０００）Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．６：９７−１２２）が挙げられる。また、本発明における抗肥満剤としては、神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば限定されないが、膵臓ペプチド（ＰＰ）（例えば、Ｂａｔｔｅｒｈａｍら（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２）などの化合物、および他のＹ４アゴニスト、例えば、１２２９Ｕ９１（Ｒａｐｏｓｉｎｈｏら（２０００）Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ７１：２−７）が挙げられる。ＮＰＹ２アゴニストおよびＮＰＹ４アゴニスト（ａｇｏｎｓｉｔ）、誘導体、調製物、製剤、医薬組成物、用量および投与経路は、例えば、米国特許出願公開第２００２／０１４１９８５号およびＰＣＴ特許出願公開公報番号ＷＯ２００５／０７７０９４に既に報告されている。
【０２６０】
また、本発明における使用のための抗肥満剤としては、ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば限定されないが、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／１５９０５に記載のもの、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロパノール］カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚら（２０００）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５５：３４９−３５５）、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａら（２００１）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５６：９２７−９３２）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Ｓａｓｓｅら（２００１）Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２）、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒら（２０００）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５５：８３−８６）、ならびにプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅら（２０００）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５−３３４３）が挙げられる。本発明において有用な具体的なＨ３アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては、限定されないが、チオペルアミド、３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル  Ｎ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、およびＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）が挙げられる。
【０２６１】
また、本発明における使用のための抗肥満剤としては、コレシストキニン（ＣＣＫ）およびＣＣＫアゴニストが挙げられる。本発明において有用なコレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニストとしては、限定されないが、米国特許第５，７３９，１０６号に記載のものが挙げられる。具体的なＣＣＫ−Ａアゴニストとしては、限定されないが、ＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１が挙げられる。
【０２６２】
また、本発明における使用のための抗肥満剤としては、グレリンアンタゴニスト（ＰＣＴ特許出願公開公報番号ＷＯ０１／８７３３５およびＷＯ０２／０８２５０に記載のものなど）が挙げられる。グレリンアンタゴニストは、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進薬受容体）アンタゴニストとしても知られている。したがって、本発明の組成物および方法では、グレリンアンタゴニストの代わりにＧＨＳアンタゴニストが使用されることは理解されよう。
【０２６３】
投薬量／製剤
抗肥満剤および体重増加誘導性薬剤（本明細書において、このセクションでは「化合物」と称する）は、単独または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わせて、単回用量または反復用量のいずれかで投与され得る。このような医薬用化合物は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤ならびに任意の他の既知の佐剤および賦形剤を用いて、慣用的な手法（Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに開示された手法など）に従って製剤化され得る。また、Ｗａｎｇら（１９８８）Ｊ．ｏｆ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｓｃｉ．およびＴｅｃｈ．，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎｏ．１０、Ｓｕｐｐ．４２：２Ｓも参照のこと。
【０２６４】
一般に、化合物は、患者への投与のための安定で安全な医薬組成物に製剤化され得る。本発明の方法における使用に想定される医薬製剤は、およそ０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）、一部の特定の場合では０．０５〜１．０％の化合物、およそ０．０２〜０．５％（ｗ／ｖ）の酢酸、リン酸、クエン酸またはグルタミン酸バッファー（最終組成物のｐＨ約３．０〜約７．０を可能にするもの）；およそ１．０〜１０％（ｗ／ｖ）の糖質または多価アルコール張度調整剤ならびに、任意選択で、およそ０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）のｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチル、エチル、プロピルおよびブチルパラベンならびにフェノールからなる群より選択される保存料を含むものであり得る。かかる保存料は、一般的に、製剤化ペプチドを反復使用製剤に含める。
【０２６５】
本発明の特別な実施形態では、本発明の医薬用製剤は、このような実施形態において、ある濃度範囲、例えば約０．０１％〜約９８％ｗ／ｗ、もしくは約１〜約９８％ｗ／ｗ、または好ましくは８０％〜９０％ｗ／ｗ、または好ましくは約０．０１％〜約５０％ｗ／ｗ、またはより好ましくは約１０％〜約２５％ｗ／ｗの化合物を含むものであり得る。所望濃度の液剤を得るため、充分な量の注射用水が使用され得る。
【０２６６】
また、所望により、さらなる張度調整剤（塩化ナトリウムなど）、ならびに他の既知の賦形剤を存在させてもよい。場合によっては、かかる賦形剤は、化合物の全体的張度の維持に有用である。賦形剤は、本明細書に記載の製剤に種々の濃度で含まれ得る。例えば、賦形剤は、約０．０２％〜約２０％ｗ／ｗ、好ましくは約０．０２％〜０．５％ｗ／ｗ、約０．０２％〜約１０％ｗ／ｗ、または約１％〜約２０％ｗ／ｗの範囲の濃度で含まれ得る。また、本発明の製剤自体と同様、賦形剤は、固形（粉末状を含む）、液状、半固形またはゲル形態で含まれ得る。
【０２６７】
医薬用製剤は、種々の形態、例えば、固形、液状、半固形または液状で構成され得る。用語「固形」は、本明細書で用いる場合、通常この用語が使用されるあらゆるもの、例えば、例えば、粉末剤および凍結乾燥製剤を包含することを意図する。本明細書に記載の製剤は、凍結乾燥させたものであり得る。
【０２６８】
バッファー、バッファー溶液および緩衝溶液という用語は、水素イオン濃度またはｐＨに関して用いる場合、系、特に水溶液が、酸もしくはアルカリの添加時、または溶媒での希釈時のｐＨの変化に抵抗する能力をいう。酸または塩基の添加時に受けるｐＨの変化が小さいという緩衝溶液の特性は、弱酸と該弱酸の塩の存在、または弱塩基と該弱塩基の塩のいずれかの存在である。前者の系の一例は酢酸と酢酸ナトリウムである。添加されたヒドロニウムまたはヒドロキシルイオンの量がバッファー系の中和能力を超えない限り、ｐＨの変化はわずかである。
【０２６９】
本明細書に記載のように、さまざまな液状ビヒクルが、ペプチド抗肥満剤の製剤における使用に適している（例えば、水または水性／有機系溶媒混合物もしくは懸濁液）。
【０２７０】
本発明における使用のためのペプチド製剤の安定性は、液状形態の場合、製剤のｐＨを約３．０〜約７．０の範囲に維持することにより向上する。一部の特定の実施形態では、製剤のｐＨを約３．５〜５．０、または約３．５〜６．５の範囲に維持し、一部の実施形態では、約３．７〜４．３、または約３．８〜４．２の範囲に維持する。一部の実施形態において、ｐＨは約４．０であり得る。この理論に拘束されることを望まないが、本明細書においては、医薬用製剤のｐＨが５．５を超えると、貯蔵寿命が約２年未満となるようにペプチドの化学的分解が加速され得ると理解されたい。
【０２７１】
一部の特定の実施形態において、抗肥満剤のバッファーは、酢酸バッファー（好ましくは約１〜５から約６０ｍＭの最終製剤濃度）、リン酸バッファー（好ましくは約１〜５から約（ｔｏ  ａｂｏｕｔ  ｔｏ  ａｂｏｕｔ）３０ｍＭの最終製剤濃度）またはグルタミン酸バッファー（好ましくは約１〜５から約６０ｍＭの最終製剤濃度）である。一部の実施形態において、バッファーは酢酸バッファーである（好ましくは最終製剤濃度約５〜約３０ｍＭ）。
【０２７２】
安定剤を抗肥満剤の製剤に含めてもよいが、重要なことには、必ずしも必要でない。しかしながら、含める場合、本発明の実施に有用な安定剤は、糖質または多価アルコールである。本発明の実施に有用な好適な安定剤は、およそ１．０〜１０％（ｗ／ｖ）の糖質または多価アルコールである。多価アルコールおよび糖質は、主鎖に同じ特徴、すなわち、タンパク質の安定化を担う−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−を共有している。多価アルコールとしては、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの化合物が挙げられる。このような化合物は直鎖分子である。他方、糖質、例えば、マンノース、リボース、スクロース、フルクトース、トレハロース、マルトース、イノシトール、およびラクトースなどは環状分子であり、これらは、ケトまたはアルデヒド基を含んでいてもよい。これらの２つの類型の化合物は、温度上昇および凍結解凍プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって引き起こされる変性に対してタンパク質を安定化させるのに有効であることが示された。好適な糖質としては：ガラクトース、アラビノース、ラクトースまたは糖尿病患者に対して有害な影響をもたらさない任意の他の糖質（すなわち、糖質は、血中で許容され得ない高濃度のグルコースが形成されるほど代謝されない）が挙げられる。かかる糖質は、糖尿病に適していることが当該技術分野でよく知られているものである。スクロースおよびフルクトースは、非糖尿病適用用途（例えば、肥満の処置）における化合物での使用に適している。
【０２７３】
一部の特定の実施形態において、安定剤を含める場合、化合物を、多価アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、イノシトール、グリセロール、キシリトール、およびポリプロピレン／エチレングリコールコポリマー、ならびに分子量２００、４００、１４５０、３３５０、４０００、６０００、および８０００の種々のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などを用いて安定化させる。一部の実施形態では、マンニトールが好ましい多価アルコールである。本発明の凍結乾燥製剤の別の有用な特徴は、安定性を維持する機能を果たす同じ製剤成分による本明細書に記載の凍結乾燥製剤の張度の維持である。一部の実施形態において、マンニトールが、この目的に使用される好ましい多価アルコールである。
【０２７４】
米国薬局方（ＵＳＰ）は、反復用量容器に内包させる調製物には、静菌濃度または静真菌濃度の抗菌剤を添加しなければならないと定めている。これは、使用時点で、内容物の一部を皮下注射針とシリンジで吸引中に、または他の侵襲的送達手段（ペン型注射器など）の使用中に、該調製物中に偶発的に導入された微生物の増殖が抑制されるのに充分な濃度で存在していなければならない。抗菌剤は、製剤の他の全成分との適合性が確実であることが評価されたものであるのがよく、その活性は、ある製剤に有効である特定の薬剤が別の製剤では無効でないことが確実であるように、全製剤において評価するのがよい。特定の抗菌剤がある製剤には有効であるが、別の製剤には有効でないことがわかることは、珍しいことではない。
【０２７５】
保存料は、一般的な製薬上の意味において微生物の増殖を抑制または抑止する物質であり、この目的のために医薬用製剤に添加され得、微生物によって結果的に生じる製剤の汚損を回避する。保存料の量は大量でなくてよいが、それでもなおペプチドの全体的な安定性に影響を及ぼす量であるのがよい。
【０２７６】
医薬組成物における使用のための保存料は、０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）の範囲であり得るが、一部の実施形態では、各保存料の範囲は、単独または他のものとの組み合わせで：ベンジルアルコール（０．１〜１．０％）、またはｍ−クレゾール（０．１〜０．６％）、またはフェノール（０．１〜０．８％）またはメチルパラベン（０．０５〜０．２５％）とエチルパラベンもしくはプロピルパラベンもしくはブチル（０．００５％〜０．０３％）の組み合わせである。パラベンは、パラヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルである。各保存料の詳細な説明は、ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに示されている。
【０２７７】
プラムリンチドは、液状形態のとき、ガラス容器内のガラス上への吸着傾向をもたず、したがって、医薬用製剤をさらに安定化させるための界面活性剤は必要とされない。しかしながら、液状形態のときかかる傾向をもたない化合物に関しては、製剤中に界面活性剤を使用するのがよい。次いで、この製剤を凍結乾燥させてもよい。界面活性剤は、多くの場合、疎水性破壊と塩橋分離（ｓａｌｔ  ｂｒｉｄｇｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）の両方であるタンパク質の変性を引き起こす。比較的低濃度の界面活性剤が、界面活性剤の一部分とタンパク質上の反応性部位間の強力な相互作用によって、強力な変性活性を示すことがあり得る。しかしながら、この相互作用を賢明に利用することにより、界面変性または表面変性に対してタンパク質を安定化させることができる。ペプチドをさらに安定化させ得る界面活性剤は、全製剤の約０．００１〜０．３％（ｗ／ｖ）の範囲で任意選択的に存在させ得、ポリソルベート８０（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、ＣＨＡＰＳ（登録商標）（すなわち、３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］１−プロパンスルホネート）、Ｂｒｉｊ（登録商標）（例えば、Ｂｒｉｊ  ３５（ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテルである））、ポロキサマー、または別の非イオン系界面活性剤が挙げられる。
【０２７８】
また、選択される張度調整剤に応じて、塩化ナトリウムまたは医薬用製剤の張度を調整するための他の塩を添加することが望ましい場合があり得る。しかしながら、これは任意選択であり、選択される具体的な製剤に依存する。非経口製剤は、好ましくは等張性または実質的に等張性のものであり得る。
【０２７９】
非経口製剤に好ましいビヒクルは水である。非経口投与のための品質に適した水は、蒸留または逆浸透のいずれかによって調製され得る。注射用水は、医薬用製剤における使用に好ましい水性ビヒクルである。
【０２８０】
他の成分医薬用製剤中に存在させ得ることが可能である。かかるさらなる成分としては、例えば、湿潤剤、乳化剤、油類、抗酸化剤、増量剤、張度調整剤、キレート化剤、金属イオン、油性ビヒクル、タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、ゼラチンまたはタンパク質）ならびに両性イオン（例えば、ベタイン、タウリン、アルギニン、グリシン、リシンおよびヒスチジンなどのアミノ酸）が挙げられ得る。また、ポリマー溶液またはポリマーとの混合物は、ペプチドの制御放出の機会をもたらす。かかるさらなる成分は、もちろん、本発明の医薬用製剤の全体的な安定性に対して有害に影響を及ぼさないものであるのがよい。
【０２８１】
また、容器は、注射製剤の不可欠部分であり、完全に不活性な容器はなく、内包する液状物に対してなんらかの様式で影響を及ぼさないものはない（特に、液状物が水性の場合）ため、一構成要素とみなされ得る。したがって、具体的な注射液のための容器の選択は、該液剤の組成とともに容器の組成の考慮事項および供される処置に基づいたものでなければならない。また、バイアルのガラス表面に対するペプチドの吸着は、必要であれば、ホウ珪酸ガラス、例えば、Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｔｙｐｅ  Ｉホウ珪酸ガラス＃３３（Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｔｙｐｅ  Ｉ−３３）またはその同等品（Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｇｌａｓｓ  Ｃｏ．）の使用によって最小限にすることができる。製造に許容され得る同様のホウ珪酸ガラスバイアルおよびカートリッジの他の供給元としては、Ｋｉｍｂｅｌ  Ｇｌａｓｓ  Ｃｏ．，Ｗｅｓｔ  Ｃｏ．、Ｂｕｅｎｄｅｒ  Ｇｌａｓ  ＧＭＢＨおよびＦｏｒｍａ  Ｖｉｔｒｕｍが挙げられる。化合物の生物学的特性および化学的特性は、Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｔｙｐｅ  Ｉ−３３ホウ珪酸血清用バイアル内での製剤化と凍結乾燥によって安定化され得る（５％マンニトール、および０．０２％Ｔｗｅｅｎ  ８０の存在下、化合物の終濃度０．１ｍｇ／ｍｌおよび１０ｍｇ／ｍｌまで）。
【０２８２】
注射によって送達される製剤では、反復用量バイアル内への皮下注射シリンジの針の導入を可能にするため、および針を抜いたらすぐに再密封を行うようにするため、各バイアルの開放端は、好ましくはゴム栓封鎖部をアルミニウムバンドによって所定の位置に保持して密封する。
【０２８３】
ガラスバイアル用の栓、例えば、Ｗｅｓｔ  ４４１６／５０、４４１６／５０（テフロン表面加工）および４４０６／４０、Ａｂｂｏｔｔ  ５１３９または同等の任意の栓が、注射用医薬品の封鎖部として使用され得る。ペプチド抗肥満剤を含む製剤では、このような栓は、該ペプチドならびに製剤のその他の成分と適合性である。本発明者らはまた、このような栓が、患者の使用パターンを用いて試験した場合、栓完全性試験に合格する（例えば、栓は、少なくとも約１００回の注射に耐え得る）ことを見い出した。あるいはまた、ペプチドをバイアル、シリンジまたはカートリッジ内で凍結乾燥させ、後で復元してもよい。本発明の液状製剤は、１チャンバー型もしくは２チャンバー型のカートリッジ内に充填してもよく、１つもしくは２つのチャンバーシリンジ内に充填してもよい。
【０２８４】
上記の医薬用製剤の各成分は、当該技術分野で知られており、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，第１巻，第２版，Ａｖｉｓら編，Ｍｅｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９２（これは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０２８５】
上記の液状製剤の製造プロセスは、一般的に、配合工程、滅菌濾過工程および充填工程を伴う。配合手順は、特定の順序での成分の溶解（保存料の後、安定剤／張度薬剤、バッファーおよびペプチド）を伴うもの、または同時溶解を伴うものである。
【０２８６】
択一的な製剤（例えば、非腸管外のもの）では、滅菌が必要とされないことがあり得る。しかしながら、滅菌が所望または必要とされる場合、任意の適当な滅菌プロセスが、本発明のペプチド医薬用製剤の開発において使用され得る。典型的な滅菌プロセスとしては、濾過、蒸気（湿熱）、乾熱、ガス（例えば、エチレンオキシド、ホルムアルデヒド、二酸化塩素、プロピレンオキシド、β−プロピオラクトン、オゾン、クロロピクリン、過酢酸メチル臭化物など）、放射線源への曝露、および無菌的作業が挙げられる。濾過は、本発明の液状製剤に好ましい滅菌方法である。滅菌濾過は、直列に連結してもよい０．４５μｍおよび０．２２μｍ（１または２）に通す濾過を伴う。濾過後、液剤を適切なバイアルまたは容器内に充填する。
【０２８７】
一部の特定の実施形態において、抗肥満剤は被検体に末梢投与される。一部の実施形態において、本発明の液状医薬用製剤は、非経口投与が意図される。好適な投与経路としては、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、関節内、髄腔内などが挙げられる。一部の実施形態では、皮下投与経路が好ましい。一部の特定の実施形態では、経粘膜送達も好ましい。このような経路としては、限定されないが、経口、経鼻、舌下、肺内および口腔内経路が挙げられる。これらには、液状、半固形または固形形態の該ペプチドの投与が含まれ得る。ペプチド抗肥満剤を含む製剤では、このような経路による投与は、非経口送達と比べてバイオアベイラビリティが低いため、所望の生物学的効果を得るのに相当多くのペプチドが必要とされる。また、非経口制御放出送達は、ポリマー系マイクロカプセル剤、マトリックス、溶液、埋入物およびデバイスを形成し、これを非経口投与すること、または外科的手段によって達成され得る。制御放出製剤の例は、米国特許第６，３６８，６３０号、同第６，３７９，７０４号、および同第５，７６６，６２７号（これらは、引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。このような投薬形態は、一部の該ペプチドがポリマーマトリックスまたはデバイス内の捕捉されたことにより、低下したバイオアベイラビリティを有するものであってもよい。例えば、米国特許第６，３７９，７０４号、同第６，３７９，７０３号、および同第６，２９６，８４２号を参照のこと。
【０２８８】
化合物は、単回用量または反復用量でグレリンの効果が制御されるのに有効な量の化合物を、インスリンまたはグルコース（またはグルコース供給源）とともに、またはそれなしで含む単位投薬形態にて提供され得る。グレリン関連疾患または障害の処置のための化合物の治療有効量は、グレリンの望ましくないレベルの生理学的効果が処置、予防または改善されるのに充分な量である。
【０２８９】
当業者には認識されるように、抗肥満剤の有効量は、多くの要素、例えば、患者の年齢および体重、患者の体調、処置対象の病状などの要素に応じて異なる。また、抗肥満剤の有効量は、投与される具体的な組み合わせによっても異なる。本明細書に記載のように、該薬剤を組み合わせて投与することにより、投与する薬剤のいずれかの量を少なくして有効量とすることが可能となり得る。
【０２９０】
しかしながら、典型的な用量は、医薬用化合物の１日あたりの下限の約１μｇ、５μｇ、１０μｇ、５０μｇ〜１００μｇから上限の約１００μｇ、５００μｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇまでを含むものであり得る。また、０．１μｇ〜１ｍｇ化合物／用量などの他の用量範囲が想定される。１日あたりの用量は、２４時間の期間内または２４時間うちの任意の区間内に連続的に提供される個々の単位用量にて送達され得る。１日あたりの用量の数は１日あたり１〜約４であり得るが、それより多くてもよい。連続送達は連続注入の形態であり得る。用語「ＱＩＤ」、「ＴＩＤ」、「ＢＩＤ」および「ＱＤ」は、それぞれ、１日あたり４回、３回、２回および１回の投与をいう。例示的な用量および注入速度としては、個々の用量あたり０．００５ｎｍｏｌ／ｋｇ〜約２０ｎｍｏｌ／ｋｇ、または連続注入で約０．０１／ｐｍｏｌ／ｋｇ／分〜約１０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分が挙げられる。このような用量および注入は、静脈内投与（ｉ．ｖ．）または皮下投与（ｓ．ｃ．）によって送達され得る。静脈内投与される医薬組成物の例示的な総用量／送達は、１日あたり約２μｇ〜約８ｍｇであり得るが、皮下投与される医薬組成物の総用量／送達は、１日あたり約６μｇ〜約６ｍｇであり得る。
【０２９１】
レプチンおよびレプチン誘導体は、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、場合によっては約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇの日投薬量で投与され得る。投与は、単回用量または分割用量での注射によるものであり得る。
【０２９２】
シブトラミンは、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、場合によっては約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの日投薬量で、単回用量または１日２回もしくは３回の分割用量にて、あるいは徐放形態にて投与され得る。場合によっては、シブトラミンは、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇの単回日用量が経口投与され得る。
【０２９３】
リモナバントは、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、場合によっては約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重の日投薬量で、単回用量または１日２回もしくは３回の分割用量にて、あるいは徐放形態にて投与され得る。
【０２９４】
以下の実施例は本発明を例示のために示し、限定するものではない。
実施例
実施例１
【０２９５】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの食事誘導型肥満（ＤＩＯ）は、肥満およびエネルギー恒常性調節の試験のための有益なモデルである。このラットは、脂肪分とエネルギー量が比較的高い食事で肥満体になり易い（Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）ＢＲ）ラット系統から開発されたものである。例えば、Ｌｅｖｉｎ（１９９４）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６７：Ｒ５２７−Ｒ５３５、Ｌｅｖｉｎら（１９９７）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７３：Ｒ７２５−Ｒ７３０を参照のこと。ＤＩＯ雄ラットは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から入手した。ラットを、１２／１２時間明暗サイクルにて２２℃で靴箱形のケージ内に個々に収容した。薬物処置の前に、ラットを中程度に高脂肪の飼料（脂肪から３２％ｋｃａｌ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２２６Ｂ）の随意摂取に６〜７週間維持した。太らせ期間の終了時（薬物投与前）、動物は、典型的には約５００ｇの平均体重に達する。
【０２９６】
ＤＩＯ動物を４つの処置群に分けた。各群には、１４日間でビヒクル、レプチン（５００μｇ／ｋｇ／日）、アミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）またはレプチン（５００μｇ／ｋｇ／日）＋アミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）が送達されるように設計された皮下用浸透圧ミニポンプ（ＤＵＲＥＣＴ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）を埋入した。本明細書に記載のように、アミリンは、食物摂取量および／または体重調節に関与している後脳内の構造に対して作用し、レプチンは、食物摂取量および／または体重調節に関与している視床下部内の構造に対して作用する。食物摂取量と体重を毎日記録した。薬物処置の前と後に、ＮＭＲ（Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）を用いて体組成を測定した。間接熱量測定法を使用し、薬物処置の第４、５および６日目のエネルギー消費の変化を測定した（Ｏｘｙｍａｘ；Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）。データはすべて、平均±ＳＥＭで示す。分散分析（ＡＮＯＶＡ）およびｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定を使用し、群間の差を検定した。Ｐ値＜０．０５を有意とみなした。統計学的解析およびグラフ表示は、Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＰＲＩＳＭ（登録商標）４（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて行なった。いくつかの初期試験では、Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＳＹＳＴＡＴ（登録商標）（Ｓｙｓｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｏｉｎｔ  Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  ＣＡ）を解析に使用した。
【０２９７】
図１と２は、１４日間の薬物投与後の累積食物摂取量および体重の総変化量に対するアミリンおよびレプチンの効果を示す。（１）前脳に作用する薬剤であるレプチンは、これだけは、この肥満モデルにおいて有効ではなかったこと（食物摂取量または体重いずれに対しても効果なし）、および（２）アミリンとレプチンの組み合わせで処置されたラットは、ビヒクルまたはアミリンもしくはレプチン単独のいずれかで処置されたラットと比べて、摂取した食物は有意に少なく、減少した体重は有意に多かった（ｐ＜０．０５；異なる文字は、群同士が互いに有意に異なることを示す）ことは特に興味深い。
【０２９８】
同様の効果が体組成において観察された。図３は、処置によってもたらされた体脂肪の変化を示し、図４は、処置によってもたらされた体内タンパク質の変化を示す。アミリン＋レプチンの組み合わせで処置された動物の脂肪の減少は、個々の薬剤またはビヒクルのいずれかで処置された動物よりも有意に多かった（ｐ＜０．０５）。この体脂肪の変化は、除脂肪組織の有意な減少を伴わなかった（ｐ＞０．０５；図４）。
【０２９９】
図５は、処置群の暗サイクル時のエネルギー消費の変化を示す。食物摂取量と体重の薬物（または食事）誘導型の減量は、多くの場合、代謝率の遅滞（熱、ｋｃａｌ／時／ｋｇ）を伴うが、レプチンとアミリンの組み合わせで処置されたラットは、暗サイクル時、その他の群と比べて有意に高い代謝率を有した（ｐ＜０．０５）。したがって、アミリン＋レプチンの組み合わせによって後脳の摂食中枢と前脳の摂食中枢を同時に標的化することにより、代謝率は増大しつつ、食物摂取量、体重および体脂肪の有意な持続性の減少がもたらされた。また、体重と体脂肪の減少は、除脂肪組織量の減少を伴わなかった。
実施例２
【０３００】
体重および体組成の変化に対するアミリンとレプチンの組み合わせの相乗効果をさらに調べるため、別の一連の実験を行なった。この試験では、同系交配ＤＩＯ（Ｌｅｖｉｎ）ラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｌａｂｓから入手した。このラットは、脂肪分とエネルギー量が比較的高い食事で肥満体になり易い（Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）ＢＲ）ラット系統からＢａｒｒｙ  Ｌｅｖｉｎによって開発されたものである。ラットを、１２／１２時間明暗サイクルにて２２Ｃで靴箱形のケージ内に個々に収容した。薬物処置の前および実験中（ペアフィード対照（ＰＦ）以外）、ラットを中程度に高脂肪の飼料（脂肪から３２％ｋｃａｌ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２２６Ｂ）の随意摂取におよそ６週間維持した。ＰＦラットは、いずれかのアミリン処置群での摂取量に制限した。薬物投与前、ラットは、典型的には５００ｇの平均体重に達した。
【０３０１】
動物を、体重が釣り合うように処置群に分け、皮下用浸透圧ミニポンプ（Ｄｕｒｅｃｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）を埋入した。各ラットには、薬物または適切なビヒクルを内包する２つのミニポンプを埋入した。ラットアミリン（ＡＣ０１２８；Ｌｏｔ＃２８）を５０％ＤＭＳＯ含有滅菌水に溶解させ、マウスレプチン（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ，カタログ番号４５０−３１）は、滅菌水に溶解させた。ポンプは、１４日間でビヒクル、１００μｇ／ｋｇ／日のアミリンまたは５００μｇ／ｋｇ／日のマウスレプチンが送達されるように設計されたものであった。
【０３０２】
各群には、１４日間でビヒクル、レプチン（５００μｇ／ｋｇ／日）、アミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）またはレプチン（５００μｇ／ｋｇ／日）＋アミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）が送達されるように設計された皮下用浸透圧ミニポンプ（ＤＵＲＥＣＴ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）を埋入した。体重と食物摂取量を毎日記録した。薬物処置の前と後に、ＮＭＲ（Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）を用いて体組成を測定した。体組成の測定では、ラットを短時間（約１分）、換気のよいプレキシガラス製チューブ内に置き、次いで、これを特殊な齧歯類用ＮＭＲ装置内に挿入した。ポンプ埋入前と実験の最終日に、ラットのスキャンを行なった。これにより、脂肪と乾燥除脂肪組織の実際のグラム数の変化（例えば、処置後の体脂肪のグラム数−ベースライン時の体脂肪のグラム数＝体脂肪のグラム数の変化）、および脂肪と乾燥除脂肪組織の体組成％の変化（例えば、処置後の体脂肪％−ベースライン時の体脂肪％＝体脂肪％の変化）の計算が可能であった。
【０３０３】
図６Ａのグラフは、２週間にわたる処置での処置群の体重の割合のビヒクル補正変化を示す。この実験では、レプチン投与により、全般的に２％の体重減少がもたらされ、アミリン投与により、全般的に６％の体重減少がもたらされた。注目すべきことに、アミリンとレプチンの組み合わせの投与に応答した体重減少割合は約１２％であり、個々の薬剤の単独での投与の効果を合わせたものより大きな効果であった。したがって、アミリンとレプチンは、体重の減少に相乗的に作用した。図６Ｂおよび６Ｃは、それぞれ、２週間の処置後にもたらされた体脂肪の変化および体内タンパク質の変化を示す。この場合も、薬剤を組み合わせた結果としての体脂肪の減少は、個々の薬剤の結果としての体脂肪の減少を合わせたものより大きい。体脂肪のこの変化は、体内タンパク質の減少を伴わず、むしろタンパク質の割合は増加した。この結果により、減量効果とともに薬剤の組み合わせの代謝効果が裏付けられる。
【０３０４】
アミリンは、レシピエントに対して食欲抑制効果を有することがわかっている。アミリンの食欲抑制効果に関連してアミリン＋レプチンの効果を調べるため、ペアフィード実験を行なった。ＤＩＯラットおよび薬物処置群を上記のようにして確立した。ビヒクル処置群、アミリン処置群、およびアミリン＋レプチン処置群のＤＩＯラットには、随意に食物を摂取させたが、ペアフィードレプチン処置での摂取は、アミリン処置群での摂取量に制限した。２週間の処置の間、体重を毎日記録した。図７に示されるように、アミリン処置群とペアフィードレプチン処置群はともに、ビヒクル対照と比べて、およそ６％の体重減少を有した。この結果は、レプチンがＤＩＯ動物の体重に対してほとんどまたは全く効果がないという先の結果と整合する。アミリン＋レプチンの組み合わせにより、ビヒクル対照と比べて約１２％の体重の減少がもたらされる。したがって、ペアフィード実験は、アミリン＋レプチンの組み合わせによりカロリー制限によってもたらされる以上に体重が減少することを示す。
実施例３
【０３０５】
本明細書において上記のように、肥満のヒトのほとんどは血清レプチンレベルが高く、このような個体にはレプチン抵抗性の状態が存在すると考えられる。血漿レプチンレベルとレプチン抵抗性を、正常Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＨＳＤ）ラットおよびＤＩＯ傾向ラットにおいて調べた。
【０３０６】
ＤＩＯ傾向ラットと正常ＨＳＤラットを３つの処置群に分けた。２つの群には、ビヒクルまたはアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）が送達されるように設計された皮下用浸透圧ミニポンプ（ＤＵＲＥＣＴ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）を埋入し、第３群には、アミリン処置群での摂取量をペアフィードした（１４日間）。血清レプチンレベルは、市販のキット（Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ、ＭＯ）を使用し、イムノアッセイによって測定した。図８に示されるように、ＤＩＯ傾向動物の血清レプチンレベルは、正常ＨＳＤ動物よりもおよそ３倍高い。したがって、ＤＩＯ傾向ラットは、過剰レプチン作動性（ｈｙｐｅｒ−ｌｅｐｔｉｎｅｍｉｃ）である。アミリン処置およびアミリン処置動物が摂取する食物量へのカロリー制限ではどちらも、血漿レプチンレベルが、ＤＩＯ傾向動物および正常動物の両方において有意に低下した。
【０３０７】
正常除脂肪ＨＳＤラットを２つの処置群に分けた。各群には、１４日間でビヒクルまたはレプチン（５００μｇ／ｋｇ／日）のいずれかが送達されるように設計された皮下用浸透圧ミニポンプ（ＤＵＲＥＣＴ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）を埋入し、体重を毎週記録した。図９に示されるように、ＤＩＯ傾向動物では有効でない用量のレプチン（５００ｍｇ／ｋｇ／日）により、正常ＨＳＤラットでは、有意な持続性の体重の減少が誘発された。本明細書に記載のＤＩＯ傾向動物は、レプチンの減量効果に対して抵抗性のようである。
実施例４
【０３０８】
体重および体組成の変化に対するアミリンとセロトニン作動性／ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬の組み合わせの効果を示すため、ＤＩＯ雄ラットを太らせ、実施例２に記載のようにして４つの処置群に分けた。ラットアミリンを５０％ＤＭＳＯ含有滅菌水に溶解させ、シブトラミンは滅菌水に溶解させた。各群には、１４日間でビヒクル、シブトラミン（３ｍｇ／ｋｇ／日）またはアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）が送達されるように設計された皮下用浸透圧ミニポンプを埋入した。体重と食物摂取量を毎日記録した。薬物処置の前と後に、ＮＭＲ（Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）を用いて体組成を測定した。体組成の測定では、ラットを短時間（約１分）、換気のよいプレキシガラス製チューブ内に置き、次いで、これを特殊な齧歯類用ＮＭＲ装置内に挿入した。ポンプ埋入前と実験の最終日に、ラットのスキャンを行なった。これにより、脂肪と乾燥除脂肪組織の実際のグラム数の変化（例えば、処置後の体脂肪のグラム数−ベースライン時の体脂肪のグラム数＝体脂肪のグラム数の変化）、および脂肪と乾燥除脂肪組織の体組成％の変化（例えば、処置後の体脂肪％−ベースライン時の体脂肪％＝体脂肪％の変化）の計算が可能であった。
【０３０９】
図１０Ａのグラフは、２週間にわたる処置での処置群の体重の割合のビヒクル補正変化を示す。シブトラミン投与単独およびアミリン投与単独では、約６％の体重減少がもたらされた。アミリンとシブトラミンの組み合わせの投与に応答した体重減少割合は約１２％であった。図１０Ｂおよび１０Ｃは、それぞれ、２週間の処置後にもたらされた体脂肪の変化および体内タンパク質の変化を示す。脂肪量の減少は、アミリン単独またはシブトラミン単独いずれかの処置で明白であり、アミリンとシブトラミンの両方を組み合わせて投与した場合、相乗効果が得られた（図１０Ｂ）。アミリン単独の投与では、除脂肪（タンパク質）量の増加がもたらされた。シブトラミンを単独またはアミリンと組み合わせて投与した場合では、除脂肪（タンパク質）量は比較的一定であった（図１０Ｃ）。この結果により、減量効果とともに薬剤の組み合わせの代謝効果が裏付けられる。
【０３１０】
また、アミリンとカテコールアミン作動性アゴニストであるフェンテルミンの組み合わせも、体重および体組成の変化に対する効果について試験した。フェンテルミンは、実際にＮＡ／５−ＨＴ受容体を攻撃するため、従来よりカテコールアミン作動性アゴニストと称されている。ＤＩＯ雄ラットを太らせ、上記のようにして４つの処置群に分けた。各群には、１４日間でビヒクル、フェンテルミン（１０ｍｇ／ｋｇ／日）、アミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）またはフェンテルミン（１０ｍｇ／ｋｇ／日）＋アミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）が送達されるように設計された皮下用浸透圧ミニポンプの埋入および／または経口強制投与による挿入を行なった。ミニポンプには、ビヒクル（５０％ＤＭＳＯ含有水）またはアミリンのいずれかを含め、経口強制投与では、滅菌水またはフェンテルミンのいずれかを投与した。体重を毎日記録し、薬物処置の前と後に、ＮＭＲを用いて体組成を測定した。
【０３１１】
図１１Ａのグラフは、２週間にわたる処置での処置群の体重の割合のビヒクル補正変化を示す。フェンテルミン投与単独では約５％の減少体重がもたらされ、アミリン投与単独では約７％の体重減少がもたらされた。アミリンとフェンテルミンの組み合わせの投与に応答した体重減少割合は約１２％であった。図１１Ｂおよび１１Ｃは、それぞれ、２週間の処置後にもたらされた体脂肪の変化および体内タンパク質の変化を示す。フェンテルミン単独での処置では脂肪量の減少量が中程度であることが明白であり、アミリン単独の処置では、脂肪量の減少量がより多いことが明白であった。アミリンとフェンテルミンを組み合わせて投与した場合、相乗効果が得られた（図１１Ｂ）。フェンテルミンを単独で投与した場合、除脂肪（タンパク質）量は一定であるか、減少する傾向にあった。アミリン単独の投与では除脂肪（タンパク質）量は保持され、アミリンとフェンテルミンの組み合わせでは、動物は約１２％体重が減少したのに、除脂肪（タンパク質）量の増加が最大となる傾向にあった。（図１１Ｃ）。この結果により、減量効果とともに薬剤の組み合わせの代謝効果が裏付けられる。
【０３１２】
実施例５
体重および体組成の変化に対するアミリンとＣＢ−１アンタゴニストの組み合わせの効果を示すため、同系交配ＤＩＯ（Ｌｅｖｉｎ）ラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｌａｂｓから入手した。このラットは、脂肪分とエネルギー量が比較的高い食事で肥満体になり易いＣｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）ＢＲラット系統からＢａｒｒｙ  Ｌｅｖｉｎによって開発されたものである。ラットを、１２／１２時間明暗サイクルにて２２Ｃで靴箱形のケージ内に個々に収容した。薬物処置の前および実験中、ラットを中程度に高脂肪の飼料（脂肪から３２％ｋｃａｌ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２２６Ｂ）の随意摂取におよそ６週間維持した。薬物投与前、ラットは、典型的には５００ｇの平均体重に達した。処置前の１週間、ラットを経口強制投与に馴化させた。リモナバントは、一連の用量（０．１、０．３、１．０、３．０、１０ｍｇ／ｋｇ／日）で経口強制投与によって投与した。アミリン（５０％ＤＭＳＯ滅菌水に溶解）またはビヒクルを、ミニポンプによって投与した（１００μｇ／ｋｇ／日）。リモナバントは、常に消灯直前に送達した。食物摂取量と体重を処置後の第１週目および第２週目に測定した。薬物処置の前と後に、ＮＭＲ（Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）を用いて体組成を測定した。体組成の測定では、ラットを短時間（約１分）、換気のよいプレキシガラス製チューブ内に置き、次いで、これを特殊な齧歯類用ＮＭＲ装置内に挿入した。ポンプ埋入前と実験の最終日に、ラットのスキャンを行なった。これにより、脂肪と乾燥除脂肪組織の実際のグラム数の変化（例えば、処置後の体脂肪のグラム数−ベースライン時の体脂肪のグラム数＝体脂肪のグラム数の変化）、および脂肪と乾燥除脂肪組織の体組成％の変化（例えば、処置後の体脂肪％−ベースライン時の体脂肪％＝体脂肪％の変化）の計算が可能であった。
【０３１３】
図１２Ａのグラフは、２週間にわたる処置での処置群の体重の割合のビヒクル補正変化を示す。リモナバント投与単独では約４％の減少体重がもたらされ、アミリン投与単独では約６％の体重減少がもたらされた。アミリンとリモナバントの組み合わせの投与に応答した体重減少割合は約１１％であった。図１２Ｂおよび１２Ｃは、それぞれ、２週間の処置後にもたらされた体脂肪の変化および体内タンパク質の変化を示す。アミリン単独またはリモナバント単独いずれかの処置では、脂肪量の減少が明白であり、アミリンとリモナバントの両方を組み合わせて投与した場合、相乗効果が得られた（図１２Ｂ）。アミリン単独、リモナバント単独、およびアミリン＋リモナバントの組み合わせの投与において、比較的同等の除脂肪（タンパク質）量の増加がもたらされた（図１２Ｃ）。この結果により、減量効果とともに薬剤の組み合わせの代謝効果が裏付けられる。
【０３１４】
別のアッセイにおいて、ＣＢ−１アンタゴニストであるリモナバント（ｒｉｍｏｎａｎｂａｎｔ）（ＡＣ１６３７２０）をアミリンと組み合わせて投与した。ＤＩＯ傾向ラットを、薬物処置の前に、中程度に高脂肪の飼料（脂肪から３２％ｋｃａｌ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２２６Ｂ）の随意摂取に６週間維持した。太らせ期間の終了時、ラットは、典型的には５００ｇの平均体重を有する。次いで、ラットを処置群に分け、皮下ミニポンプ（Ｄｕｒｅｃｔ  Ｃｏｒｐ）を１つ埋入し、経口強制投与による挿入を行なった。ミニポンプには、ビヒクル（５０％ＤＭＳＯ含有水）またはアミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）のいずれかを含め、経口強制投与では、滅菌水または一連の用量のリモナバント（ＡＣ１６３７２０）（０．１、０．３、１．０、３．０、１０．０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかを投与した。２週間後の体重の変化を図１３に示し、これらの組み合わせの２つ（円形の囲み）を、より詳細に図１４Ａと１４Ｂに強調表示する。
【０３１５】
実施例６
体重および体組成の変化に対するアミリンとエキセンディン類似体１４Ｌｅｕ−エキセンディン−４：Ｈｉｓ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｐｈｅ  Ｉｌｅ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  （配列番号１９０）の組み合わせの効果を示すため、ＤＩＯ雄ラットを太らせ、上記のようにして４つの処置群に分けた。薬物投与前、ラットは、典型的には５００ｇの平均体重に達した。エキセンディン−４類似体は、ミニポンプによって、一連の用量（０．３、１、３、１０、３０μｇ／ｋｇ／日）で投与した。アミリン（５０％ＤＭＳＯ含有水に溶解）またはビヒクルは、ミニポンプによって投与した（１００μｇ／ｋｇ／日）。体重と食物摂取量を毎日記録した。薬物処置の前と後に、ＮＭＲ（Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）を用いて体組成を測定した。体組成の測定では、ラットを短時間（約１分）、換気のよいプレキシガラス製チューブ内に置き、次いで、これを特殊な齧歯類用ＮＭＲ装置内に挿入した。ポンプ埋入前と実験の最終日に、ラットのスキャンを行なった。これにより、脂肪と乾燥除脂肪組織の実際のグラム数の変化（例えば、処置後の体脂肪のグラム数−ベースライン時の体脂肪のグラム数＝体脂肪のグラム数の変化）、および脂肪と乾燥除脂肪組織の体組成％の変化（例えば、処置後の体脂肪％−ベースライン時の体脂肪％＝体脂肪％の変化）の計算が可能であった。
【０３１６】
図１５Ａのグラフは、２週間にわたる処置での処置群の体重の割合のビヒクル補正変化を示す。エキセンディン−４類似体投与単独およびアミリン投与単独では、各々、約６％の減少体重がもたらされた。アミリンとエキセンディン−４類似体の組み合わせの投与に応答した体重減少割合は約１２％であった。図１５Ｂおよび１５Ｃは、それぞれ、２週間の処置後にもたらされた体脂肪の変化および体内タンパク質の変化を示す。エキセンディン−４類似体単独の処置では、脂肪量の減少が明白であった。アミリン単独およびアミリン＋エキセンディン−４類似体の組み合わせの投与において、比較的同等の脂肪量の減少がもたらされた（図１５Ｂ）。アミリン単独、エキセンディン−４類似体単独、およびアミリン＋ＡＣ３１７４の組み合わせの投与において、比較的同等の除脂肪（タンパク質）量の増加がもたらされた（図１５Ｃ）。この結果により、減量効果とともに薬剤の組み合わせの代謝効果が裏付けられる。
【０３１７】
実施例７
体重および体組成の変化に対するアミリンとＰＹＹアゴニストの組み合わせの効果を示すため、ＤＩＯ雄ラットを太らせ、上記のようにして４つの処置群に分けた。各群には、１４日間でビヒクル、ＰＹＹ（３−３６）（１０００μｇ／ｋｇ／日）、アミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）またはＰＹＹ（３−３６）（１０００μｇ／ｋｇ／日）＋アミリン（１００μｇ／ｋｇ／日）が送達されるように設計された皮下用浸透圧ミニポンプを埋入した。ＰＹＹ（３−３６）は、ミニポンプによって、一連の用量（１００、２００、４００、８００、１０００μｇ／ｋｇ／日）で投与した。アミリン１００μｇ／ｋｇ／日（５０％ＤＭＳＯ滅菌水に溶解）、ＰＹＹ（３−３６）（５０％ＤＭＳＯ滅菌水に溶解）またはビヒクルは、ミニポンプによって投与した。食物摂取量と体重を毎日記録した。薬物処置の前と後に、ＮＭＲ（Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）を用いて体組成を測定した。体組成の測定では、ラットを短時間（約１分）、換気のよいプレキシガラス製チューブ内に置き、次いで、これを特殊な齧歯類用ＮＭＲ装置内に挿入した。ポンプ埋入前と実験の最終日に、ラットのスキャンを行なった。これにより、脂肪と乾燥除脂肪組織の実際のグラム数の変化（例えば、処置後の体脂肪のグラム数−ベースライン時の体脂肪のグラム数＝体脂肪のグラム数の変化）、および脂肪と乾燥除脂肪組織の体組成％の変化（例えば、処置後の体脂肪％−ベースライン時の体脂肪％＝体脂肪％の変化）の計算が可能であった。
【０３１８】
図１６Ａのグラフは、２週間にわたる処置での処置群の体重の割合のビヒクル補正変化を示す。ＰＹＹ（３−３６）投与単独では約９％の減少体重がもたらされ、アミリン投与単独では約７％の減少体重がもたらされた。アミリンとＰＹＹ（３−３６）の組み合わせの投与に応答した体重減少割合は約１５％であった。図１６Ｂおよび１６Ｃは、それぞれ、２週間の処置後にもたらされた体脂肪の変化および体内タンパク質の変化を示す。ＰＹＹ（３−３６）単独、アミリン単独、およびアミリン＋ＰＹＹ（３−３６）の組み合わせでの処置において、脂肪量の減少量の増加が明白であった（図１６Ｂ）。アミリン単独およびアミリン＋ＰＹＹ（３−３６）の組み合わせでの投与により、除脂肪（タンパク質）量の増加がもたらされた（図１６Ｃ）。この結果により、減量効果とともに薬剤の組み合わせの代謝効果が裏付けられる。
【０３１９】
実施例８
アミリンアゴニスト（プラムリンチド）とレプチン（メトレレプチン）の組み合わせにおいて、とりわけ、安全性、耐容性および体重変化に対する効果を評価するため、ＵＳＦＤＡ承認プロトコルの下、２４週間の無作為二重盲検活性薬物−対照多施設試験を実施した。本試験の二次目的は、プラムリンチドとレプチンの薬物動態、胴囲、体重変化の速度、および患者の報告結果（例えば、限定されないが、体重変化に関連する健康状態である知覚および気分など）を調べることであった。試験には、ＢＭＩ（２７〜３５ｍｇ／ｍ２）で規定される太り過ぎ被検体および肥満体の被検体を登録させ、登録の統計を表２に示す。２４週間試験の終了時、プラムリンチド／メトレレプチン組み合わせでの処置により、体重は平均１２．７％減少し、プラムリンチド単独での処置よりも有意に多かった（８．４％，ｐ＜０．００１）。プラムリンチド／メトレレプチンで処置された被検体では、２４週間試験の開始時から平均２５ポンド減少したのに対して、プラムリンチド単独で処置された被検体では平均１７ポンドであった。さらに、プラムリンチド／メトレレプチンを受けた被検体は試験終了時まで連続的な体重減少を有したのに対して、プラムリンチド単独で処置された被検体では、２４週間試験の終了時まで安定化していた。被検体集団の個体群統計を表３に示す。
【０３２０】
【表２】
2011503180.tif 000004
【０３２１】
【表３】
2011503180.tif 000005
【０３２２】
最初の導入期において、被検体はすべて、食事に関する指示および１８０ｍｃｇ  ＢＩＤのプラムリンチドでの処置を２週間受けた後、３６０ｍｃｇ  ＢＩＤのプラムリンチドでの処置を２週間受けた。４週間の導入期間を終え、この期間中に２〜８パーセント体重が減少した被検体を試験の継続に適格とした。用語「登録」（表２）は、導入期間中、少なくとも１回の用量のプラムリンチドを受けた被検体（Ｎ＝１７７）を示す。用語「非無作為」は、導入期間後に試験を継続しなかった被検体をいう。用語「評価対象」は、来院９回目（第１６週）の試験手順を終え、試験プロトコルを完遂した被検体をいう。
【０３２３】
４週間の導入期間後、残りの２０週間の試験期間で、被検体を２：２：１の比で、１）プラムリンチド３６０ｍｃｇ／メトレレプチン５ｍｇ（「レプチン＋プラムリンチド」）；２）プラムリンチド３６０ｍｃｇ／プラセボ（「プラムリンチド」）；または３）メトレレプチン５ｍｇ／プラセボ（「レプチン」）でのＢＩＤ処置の３つの群のうちの１つに無作為化した。
【０３２４】
４週間の導入期間での登録集団における変化を表４に示す。
【０３２５】
【表４】
2011503180.tif 000006
【０３２６】
用量の選択および投与時点は、例えば図１７に示すようにして薬物動態試験によって情報を得た。図１７は、それぞれ、５ｍｇ  ＢＩＤおよび３６０ｍｃｇ  ＢＩＤで投与された（投与は、朝食前１５分以内および夕食前の１５分以内）メトレレプチンおよびプラムリンチドの平均血漿濃度を示す。
【０３２７】
登録時からの体重の平均変化に関する２４週間試験の結果を図１８に示す。登録時からの体重の最小二乗平均変化に関する２４週間試験の結果を図１９に示す。登録時からのメジアン体重変化に関する２４週間試験の結果を図２０に示す。ベースラインからの体重の平均変化に関する２４週間試験の結果を図２１に示す。登録時から第２０週までの体重のカテゴリー変化に関する２４週間試験の結果を図２２に示す。登録時から第２０週までの体重のカテゴリー変化に関する２４週間試験の結果の別の表示を図２３に示す。図において、体重減少の層別化（例えば、≧５％、１０％、１５％）を、図の別々のパネルにおいて使用する。前半速度（０〜１２週間）および後半速度（１２〜２０週間）の体重変化の速度の結果を図２４に示す。図２４は、２４週間試験において、メトレレプチンおよびプラムリンチド単独の減量効果は後半速度でゼロに近づいたが、メトレレプチン＋プラムリンチドの組み合わせでは、依然として２４週間試験の終了時まで体重の減少をもたらしたことを示す。性別ごとの登録時からの体重の平均絶対変化に関する２４週間試験の結果を図２５に示す。性別ごとの登録時からの体重の平均変化割合に関する２４週間試験の結果を図２６に示す。女性コホートおよび男性コホートの平均ＢＭＩは、それぞれ、２８．９７および２７．３２であった。ＢＭＩカテゴリーごとの登録時からの体重の平均絶対変化に関する２４週間試験の結果を図２７に示す。ＢＭＩカテゴリーごとの登録時からの体重の平均変化割合に関する２４週間試験の結果を図２８に示す。登録時からの体重の平均絶対変化に関する２４週間試験の結果を図２９に示す。初期体重減少量ごとの登録時からの体重の平均変化割合に関する２４週間試験の結果を図３０に示す。登録時からの全超過体重の平均変化割合に関する２４週間試験の結果を図３１に示す。用語「ＩＴＴ」は、試験薬物適用（ｍｅｄｉａｔｉｏｎ）を受けた無作為化被検体をいう。用語「ＬＯＣＦ」は、試験薬物適用を受けた無作為化被検体に関連して、「前進させる最後の観察結果（ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）」をいう。評価対象被検体の登録時からの胴囲の平均変化に関する２４週間試験の結果を図３２に示す。
【０３２８】
前述の説明によって本発明を開示するが、実施例は例示の目的で示したものであり、本発明の実施には、特許請求の範囲に記載の発明の範囲に含まれる通常の型、適応型または変形型のすべてが包含されることは理解されよう。したがって、本説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲において文言により示される。
【図１】
2011503180.tif 000007
【図２】
2011503180.tif 000008
【図３】
2011503180.tif 000009
【図４】
2011503180.tif 000010
【図５】
2011503180.tif 000011
【図６】
2011503180.tif 000012
【図７】
2011503180.tif 000013
【図８】
2011503180.tif 000014
【図９】
2011503180.tif 000015
【図１０】
2011503180.tif 000016
【図１１】
2011503180.tif 000017
【図１２】
2011503180.tif 000018
【図１３】
2011503180.tif 000019
【図１４】
2011503180.tif 000020
【図１５】
2011503180.tif 000021
【図１６】
2011503180.tif 000022
【図１７】
2011503180.tif 000023
【図１８】
2011503180.tif 000024
【図１９】
2011503180.tif 000025
【図２０】
2011503180.tif 000026
【図２１】
2011503180.tif 000027
【図２２】
2011503180.tif 000028
【図２３】
2011503180.tif 000029
【図２４】
2011503180.tif 000030
【図２５】
2011503180.tif 000031
【図２６】
2011503180.tif 000032
【図２７】
2011503180.tif 000033
【図２８】
2011503180.tif 000034
【図２９】
2011503180.tif 000035
【図３０】
2011503180.tif 000036
【図３１】
2011503180.tif 000037
【図３２】
2011503180.tif 000038
【手続補正書】
【提出日】平成22年7月14日(2010.7.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2011503180000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月11日(2010.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満ヒト被検体において肥満を治療するための、または肥満ヒト被検体において体重を減少させるための医薬の製造用の、治療有効量のプラムリンチドの使用であって、
治療有効量のプラムリンチドは治療有効量のメトレレプチンと組み合わされて投与され、
プラムリンチドは９０〜４００マイクログラムを１日２回で投与され、およびメトレレプチンは１．０〜６．０ミリグラムを１日２回投与され、および
治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンは、組み合わされて投与される場合、肥満ヒト被検体において肥満を治療するのに有効であるか、あるいは治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンは、組み合わされて投与される場合、肥満ヒト被検体の体重を減少させるのに有効であることを特徴とする使用。
【請求項２】
肥満ヒト被検体において肥満を治療するための、または肥満ヒト被検体において体重を減少させるための医薬の製造用の、治療有効量のメトレレプチンの使用であって、
治療有効量のメトレレプチンは治療有効量のプラムリンチドと組み合わされて投与され、
プラムリンチドは９０〜４００マイクログラムを１日２回で投与され、およびメトレレプチンは１．０〜６．０ミリグラムを１日２回投与され、および
治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンは、組み合わされて投与される場合、肥満ヒト被検体において肥満を治療するのに有効であるか、あるいは治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンは、組み合わされて投与される場合、肥満ヒト被検体の体重を減少させるのに有効であることを特徴とする使用。
【請求項３】
肥満ヒト被検体において肥満を治療するための、または肥満ヒト被検体において体重を減少させるための医薬の製造用の、治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンの使用であって、
治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンは組み合わされて投与され、
プラムリンチドは９０〜４００マイクログラムを１日２回で投与され、およびメトレレプチンは１．０〜６．０ミリグラムを１日２回投与され、および
治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンは、組み合わされて投与される場合、肥満ヒト被検体において肥満を治療するのに有効であるか、あるいは治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンは、組み合わされて投与される場合、肥満ヒト被検体の体重を減少させるのに有効であることを特徴とする使用。
【請求項４】
肥満ヒト被検体において肥満を治療し、または肥満ヒト被検体において体重を減少させる方法で用いるための、治療有効量のプラムリンチドを含む組成物であって、
治療有効量のプラムリンチドは治療有効量のメトレレプチンと組み合わせて投与され、
プラムリンチドは９０〜４００マイクログラムを１日２回で投与され、およびメトレレプチンは１．０〜６．０ミリグラムを１日２回で投与され、および
治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンは、組み合わされて投与される場合、肥満ヒト被検体において肥満を治療するのに有効であるか、あるいは治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンは、組み合わされて投与される場合、肥満ヒト被検体の体重を減少させるのに有効であることを特徴とする組成物。
【請求項５】
肥満ヒト被検体において肥満を治療し、または肥満ヒト被検体において体重を減少させる方法で用いるための、治療有効量のメトレレプチンを含む組成物であって、
治療有効量のメトレレプチンは治療有効量のプラムリンチドと組み合わせて投与され、
プラムリンチドは９０〜４００マイクログラムを１日２回で投与され、およびメトレレプチンは１．０〜６．０ミリグラムを１日２回で投与され、および
治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンは、組み合わされて投与される場合、肥満ヒト被検体において肥満を治療するのに有効であるか、あるいは治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンは、組み合わされて投与される場合、肥満ヒト被検体の体重を減少させるのに有効であることを特徴とする組成物。
【請求項６】
肥満ヒト被検体において肥満を治療し、または肥満ヒト被検体において体重を減少させる方法で用いるための、治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンを含む組成物であって、
治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンは組み合わされて、投与され、
プラムリンチドは９０〜４００マイクログラムを１日２回で投与され、およびメトレレプチンは１．０〜６．０ミリグラムを１日２回で投与され、および
治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンは、組み合わされて投与される場合、肥満ヒト被検体において肥満を治療するのに有効であるか、あるいは治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンは、組み合わされて投与される場合、肥満ヒト被検体の体重を減少させるのに有効であることを特徴とする組成物。
【請求項７】
有効量のプラムリンチドおよび有効量のメトレレプチンが、プラムリンチドがメトレレプチンと組み合わされて前記被検体に投与した場合、プラムリンチドまたはメトレレプチンいずれかを単独で投与した場合に達成される体重減少量よりも大きな体重減少量が達成されるような量を含む、請求項１〜６いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項８】
２種類の薬剤が同時に投与される請求項１〜７いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項９】
２種類の薬剤が一緒に混合される請求項１〜８いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項１０】
プラムリンチドが１５０〜３７５マイクログラムを１日２回で投与される請求項１〜９いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項１１】
プラムリンチドが１８０〜３６０マイクログラムを１日２回で投与される請求項１〜１０いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項１２】
プラムリンチドが１８０マイクログラムを１日２回で投与される請求項１〜１１いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項１３】
プラムリンチドが３６０マイクログラムを１日２回で投与される請求項１〜１１いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項１４】
メトレレプチンが１．２５〜５．０ミリグラムを１日２回で投与される請求項１〜１３いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項１５】
メトレレプチンが２．０〜３．０ミリグラムを１日２回で投与される請求項１〜１４いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項１６】
メトレレプチンが１．２５ミリグラムを１日２回で投与される請求項１〜１５いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項１７】
メトレレプチンが２．５ミリグラムを１日２回で投与される請求項１〜１５いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項１８】
プラムリンチドが１８０〜３６０マイクログラムを１日２回で投与され、およびメトレレプチンが１．２５〜２．５ミリグラムを１日２回で、または１．２５〜５．０ミリグラムを１日２回で投与される請求項１〜９いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項１９】
２種類の薬剤が同時に投与される請求項１〜１８いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項２０】
メトレレプチンが乾燥製剤であって、プラムリンチドが液状製剤である請求項１〜１９いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項２１】
メトレレプチン乾燥製剤がプラムリンチド液状製剤により復元される請求項２０記載の使用または組成物。
【請求項２２】
メトレレプチン乾燥製剤が凍結乾燥製剤である請求項２０〜２１いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項２３】
プラムリンチドおよびメトレレプチンが別々に製剤化されるが、一緒にパッケージングされる請求項１〜２２いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項２４】
プラムリンチドとメトレレプチンを別々のチャンバー型カートリッジ内に存在させる請求項１〜２３いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項２５】
プラムリンチドとメトレレプチンを、メトレレプチンの復元前に、チャンバー型シリンジの別々のチャンバーに存在させる、請求項１〜２４いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項２６】
被検体が、肥満、肥満関連障害、肥満関連疾患、標準体重超過、肥満関連の病状、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、非アルコール性脂肪性肝炎、心血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される少なくとも１つの症状を有する、請求項１〜２５いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項２７】
ＢＭＩが該使用に先立って２５より大きい、請求項１〜２６いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項２８】
ＢＭＩが該使用に先立って２５〜４５である請求項１〜２７いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項２９】
ＢＭＩが該使用に先立って２５〜４０である請求項１〜２８いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項３０】
ＢＭＩが該使用に先立って２５〜３５である請求項１〜２９いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項３１】
ＢＭＩが該使用に先立って３５〜４５である請求項１〜２８いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項３２】
ＢＭＩを該使用の結果として３０未満に減少させる請求項１〜３１いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項３３】
ＢＭＩを該使用の結果として２５未満に減少させる請求項１〜３２いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項３４】
ＢＭＩを正常まで減少させる請求項１〜３１いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項３５】
体重減少が処置の４週間以内に達成される請求項１〜３４いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項３６】
体重減少が処置の８週間以内に達成される請求項１〜３４いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項３７】
体重減少が処置の１２週間以内に達成される請求項１〜３４いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項３８】
体重減少が処置の２０週間以内に達成される請求項１〜３４いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項３９】
体重減少が処置の２４週間以内に達成される請求項１〜３４いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項４０】
被検体がヒト成人女性である請求項１〜３９いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項４１】
被検体の体重が該使用の結果として少なくとも５％減少する請求項１〜４０いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項４２】
被検体の体重が該使用の結果として少なくとも１０％減少する請求項１〜４１いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項４３】
被検体の体重が該使用の結果として少なくとも１２％減少する請求項１〜４２いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項４４】
被検体の体重が該使用の結果として少なくとも１５％減少する請求項１〜４３いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項４５】
被検体の体重が処置の８週間以内に少なくとも１０％減少する請求項１〜４０いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項４６】
被検体の体重が処置の１２週間以内に少なくとも１０％減少する請求項１〜４０いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項４７】
被検体の体重が処置の２０週間以内に少なくとも１０％減少する請求項１〜４０いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項４８】
被検体の体重が処置の４０週間以内に少なくとも１５％減少する請求項１〜４０いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項４９】
プラムリンチドおよびメトレレプチンが食事前の２時間以内に投与される請求項１〜４８いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項５０】
プラムリンチドおよびメトレレプチンが食事前の１時間以内に投与される請求項１〜４９いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項５１】
プラムリンチドおよびメトレレプチンが食事前の１５分以内に投与される請求項１〜５０いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項５２】
プラムリンチドおよびメトレレプチンが朝食前に投与される請求項１〜５１いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項５３】
プラムリンチドおよびメトレレプチンが夕食前に投与される請求項１〜５２いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項５４】
プラムリンチドの治療有効量により５００〜２０００ｐｇ／ｍｌの血漿濃度が達成される請求項１〜５３いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項５５】
プラムリンチドの治療有効量により７５０〜１５００ｐｇ／ｍｌの血漿濃度が達成される請求項１〜５４いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項５６】
プラムリンチドの治療有効量により約１５００ｐｇ／ｍｌの血漿濃度が達成される請求項１〜５５いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項５７】
メトレレプチンの治療有効量により２０〜１００ｐｇ／ｍｌの血漿濃度が達成される請求項１〜５６いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項５８】
メトレレプチンの治療有効量により２５〜９０ｐｇ／ｍｌの血漿濃度が達成される請求項１〜５７いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項５９】
プラムリンチドの治療有効量により５００〜２０００ｐｇ／ｍｌの血漿濃度が達成され、およびメトレレプチンの治療有効量により２０〜１００ｐｇ／ｍｌの血漿濃度が達成される請求項１〜５４いずれか１項に記載の使用または組成物。
【請求項６０】
請求項１〜５９いずれか１項に記載の方法で用いる医薬組成物であって、治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンを含む医薬組成物。
【請求項６１】
肥満の処理または体重減少の奏功を、それを必要とする被検体にもたらすための医薬組成物であって、治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンを含む請求項１〜５９いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
治療有効量のプラムリンチドおよび治療有効量のメトレレプチンを含む、肥満の処置または体重減少の奏功を、それを必要とする被検体にもたらすための医薬組成物であって、治療有効量が、プラムリンチドおよびメトレレプチンを組み合わせて被検体に投与した場合、プラムリンチドまたはメトレレプチンいずれかを単独で投与した場合に達成される体重減少量よりも大きな体重減少量が達成されるような量を含む医薬組成物。
【請求項６３】
肥満ヒト被検体における肥満の処置または体重減少の奏功のための医薬の製造におけるプラムリンチドおよびメトレレプチンを含む請求項１〜６２いずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項６４】
被検体がレプチン−抵抗性肥満ヒト被検体である請求項１〜５９いずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項６５】
被検体がレプチン−抵抗性肥満ヒト被検体である請求項６０〜６２いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
ヒト被検体がレプチン−抵抗性肥満ヒト被検体である請求項６３記載の使用。
【国際調査報告】
2011503180.tif 000039
2011503180.tif 000040
2011503180.tif 000041
2011503180.tif 000042