(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2011513303.tif 000081〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は明細書で定義した通りである。〕の化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。
2011513303.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2011513303.tif 000077
〔式中、
Ｒ１は酸素原子であり；
Ｒ２は水素、フッ素または塩素原子であり；
Ｒ３は水素、フッ素または塩素原子またはメチル基であり；
Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ７であり；
Ｙは酸素または硫黄原子または基＞ＮＲ８であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望によりアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基を介して該１,３−ジオキソラニル基に結合してよい５−１０員芳香族またはヘテロ芳香環系により置換されており、この環系自体所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、−ＮＨＲ１０、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ８は水素原子または基Ｒ７であるか、またはＲ７と結合して３−８員の、飽和または部分的に飽和の所望により窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよいヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３および−ＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル基またはアリール基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ１６および−ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そしてＲ１４およびＲ１５は、各々さらに水素原子であってもよく；
ｐは０、１または２であり；そして
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が酸素原子であり；
Ｒ２が水素、フッ素または塩素原子であり；
Ｒ３が水素、フッ素または塩素原子またはメチル基であり；
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ７であり；
Ｙが酸素または硫黄原子または基＞ＮＲ８であり；
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望によりアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基を介して該１,３−ジオキソラニル基に結合してよい５−１０員ヘテロ芳香環系によって置換されており；
Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、−ＮＨＲ１０、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｍが０、１または２であり；
Ｒ８が水素原子または基Ｒ７であるか、またはＲ７と結合して３−８員の、飽和または部分的に飽和の所望により窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよいヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３および−ＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎが０、１または２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル基またはアリール基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ１６および−ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そしてＲ１４およびＲ１５が、各々さらに水素原子であってもよく；
ｐが０、１または２であり；そして
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である；
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素原子またはフッ素原子である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが硫黄原子である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７がＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、フッ素およびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、これは、５−６員芳香族またはヘテロ芳香環系により置換されており、この環系自体所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
環系がフラニル、チエニル、イソオキサゾリルまたはフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式(ＩＢ)：
【化２】
2011513303.tif 000078
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１または２に定義した通りである。〕
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
下記のものである、請求項１に記載の化合物：
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(２−フリル)−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(４−ヒドロキシブト−２−イン−１−イル)(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(２−フリル)−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(２−フリル)−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−メチル(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−(２−チエニル)−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−メチル(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(５−メチル−２−フリル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−メチル(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(５−メチル−２−フリル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−(２−チエニル)−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(５−メチル−２−フリル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(５−クロロ−２−フリル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(１−ベンゾフラン−２−イル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(３−メチル−２−チエニル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[５−(トリフルオロメチル)−２−フリル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−(２−チエニル)−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−キノリン−６−イル−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(４−メチルフェニル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(２−メチルフェニル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(３−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(４−メチルフェニル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(３−シアノフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(４−クロロフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(４−クロロフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−フェニル−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−フェニル−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−フラン−２−イル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−チオフェン−２−イル−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２,４−ジメチルフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−メチル(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−メチル(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−メチル(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、または
Ｓ−メチル(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート。
【請求項１０】
請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって
(ｉ)  式(II)
【化３】
2011513303.tif 000079
〔式中、Ｒ２０およびＲ２１は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式(Ｉ)で定義した通りである。〕
の化合物と、式(III)
ＯＣＨ−Ｘ−Ｒ２２
〔式中、Ｘは結合またはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基であり、そしてＲ２２は所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５−１０員芳香族またはヘテロ芳香環系である。〕
の化合物を反応させるか、または
(ii)  Ｙが硫黄原子であるとき、式(IV)
【化４】
2011513303.tif 000080
〔式中、Ｒ２３は硫黄−保護基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)で定義した通りである。〕
の化合物を加水分解し、続いて式(Ｖ)
Ｒ７−Ｌ
〔式中、Ｌは脱離基であり、そしてＲ７は式(Ｉ)で定義した通りである。〕
の化合物と反応させ、そして所望によりその後に下記工程の１種以上を行う：
●  式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する
●  任意の保護基を除去する
●  薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置に使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
閉塞性気道疾患を有する、または該疾患のリスクのある患者における該疾患の処置方法であって、患者に治療的有効量の請求項１〜９のいずれかに記載した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれかに記載した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および：
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  抗コリン剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；および
・  キナーゼ機能の阻害剤
から独立して選択される１種以上の薬剤の、組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコステロイド受容体アゴニスト活性を有する化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物およびそれらの、特に炎症性およびアレルギー性状態の処置のための治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗炎症性特性を有するグルココルチコステロイド(ＧＣ)は知られており、炎症性関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、強直性脊椎炎および乾癬性関節症)、他のリウマチ様疾患、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、側頭動脈炎および結節性多発性動脈炎を含む血管炎(vascutitides)、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、肺疾患、例えば喘息および慢性閉塞性気道疾患、ならびに多くの他の状態、例えばリウマチ性多発筋痛症のような疾患の処置に広く使用されている。ＧＣはまた移植拒絶反応の予防および処置において、その免疫抑制性特性のために非常に広範に使用されている。さらにＧＣは、多くの悪性腫瘍において、その抗腫瘍効果のために使用されている。
【０００３】
ＧＣは、核受容体スーパーファミリーのメンバーである特異的グルココルチコイド受容体(ＧＲ)を介して作用する。リガンド結合は受容体二量体化、ＤＮＡ結合、および転写活性を促進する。ＧＣのこの作用機序はインビトロで十分に解明されており、視床下部−下垂体−副腎軸、糖新生ならびにインビボでの抗炎症性遺伝子、例えばマイトージェン活性タンパク質キナーゼホスファターゼ−１(ＭＫＰ−１)および分泌型白血球プロテアーゼ阻害剤(ＳＬＰＩ)の転写の制御に必須である。
【０００４】
リガンドに結合した受容体は、また遺伝子転写を、二量体化非依存的方法で、転写因子、例えば炎症反応に必須に関与するＡＰ−１およびＮＦｋＢの活性を妨害することにより抑制できる。
【０００５】
リガンド結合後、ＧＲは細胞の細胞質から核に転座し、標的遺伝子のレギュレーター領域のグルココルチコイド応答要素に結合する。次いで、活性化ＧＲがグルココルチコイド受容体相互作用タンパク質１(ＧＲＩＰ−１)およびステロイド受容体コアクティベーター１(ＳＲＣ１)を含む補因子を補充する。これらのアクセサリータンパク質は受容体に結合し、ＧＲを普遍的転写機構と関連させ、標的遺伝子の転写を駆動させる。
【０００６】
転写に対するグルココルチコイド作用は、活性化ＧＲの標的ＤＮＡへの直接結合、ホモ二量体化およびコアクティベーターの補充だけでなく(“トランス活性化”として既知)、ＧＲによるＡＰ−１およびＮＦｋＢを含む他の転写因子機能の、これらの他の転写因子と複合体形成し、これらが標的遺伝子と結合することを妨げ、通常ＡＰ−１またはＮＦｋＢにより上方制御される遺伝子の抑制に至る妨害(“転写抑制”として既知)の両方により仲介され得る。受容体活性のこれら２種のモードは区別でき、ＮＦｋＢ活性に対する負の効果はトランス活性化非存在下で保持できる。転写抑制が、ＧＲの治療的に望ましい抗炎症性活性の仲介の大部分を担っていると考えられる。興味深いことに、ＡＰ−１またはＮＦｋＢの阻害のＩＣ５０(０.０４nM)は標的遺伝子活性化のＥＣ５０(５nM)より低く、炎症性疾患患者を処置するためにさらに高用量のＧＣがしばしば必要とされる。炎症部位で発現されるサイトカイン類が、例えばＡＰ−１またはＮＦｋＢを活性化することにより関連するグルココルチコイド耐性を誘発し得ることが一つの説明である。これは、多くの炎症促進性サイトカイン類がＮＦｋＢの活性化によりシグナル伝達し、ＧＣの主要な抗炎症活性がＮＦｋＢ作用に対抗することにより仲介されると考えられるため、重要である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明によって、式
【化１】
2011513303.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は酸素原子であり；
Ｒ２は水素、フッ素または塩素原子であり；
Ｒ３は水素、フッ素または塩素原子またはメチル基であり；
Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ７であり；
Ｙは酸素または硫黄原子または基＞ＮＲ８であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望によりアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基を介して該１,３−ジオキソラニル基に結合してよい５−１０員芳香族またはヘテロ芳香環系により置換されており、この環系自体所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、−ＮＨＲ１０、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ８は水素原子または基Ｒ７であるか、またはＲ７と結合して３−８員の、飽和または部分的に飽和の、所望により窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよいヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３および−ＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル基またはアリール基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ１６および−ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そしてＲ１４およびＲ１５は、各々さらに水素原子であってもよく；
ｐは０、１または２であり；そして
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
本発明の一局面によって、式(Ｉ)の化合物は：
Ｒ１が酸素原子であり；
Ｒ２が水素、フッ素または塩素原子であり；
Ｒ３が水素、フッ素または塩素原子またはメチル基であり；
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ７であり；
Ｙが酸素または硫黄原子または基＞ＮＲ８であり；
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望によりアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基を介して該１,３−ジオキソラニル基に結合してよい５−１０員ヘテロ芳香環系によって置換されており；
Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、−ＮＨＲ１０、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｍが０、１または２であり；
Ｒ８が水素原子、基Ｒ７、またはＲ７と結合して３−８員の、飽和または部分的に飽和の所望により窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよいヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３および−ＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎが０、１または２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル基またはアリール基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ１６および−ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そしてＲ１４およびＲ１５は、各々さらに水素原子であってもよく；
ｐが０、１または２であり；そして
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である
化合物である。
【０００９】
本明細書の文脈において、特にことわらない限り、アルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基または置換基中のアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキル基／部分の例は、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニル基／部分の例は、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１,３−ブタジエニル、１,３−ペンタジエニル、１,４−ペンタジエニル、１−ヘキサジエニル、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルおよび１−ヘキシニルを含む。同様に、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基は環状でも、直鎖状でも、分枝状でもよく、例えば、合計８個までの炭素原子を含み得る。Ｃ１−Ｃ６アルキレン架橋基の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンおよび１−、２−または３−エチルプロピレンを含む；１個以上の炭素−炭素二重結合を含むＣ２−Ｃ６アルケニレン架橋基は、ビニリデン、エテニレン(ビニレン)、プロペニレン、メチルエテニレン、１−プロペニリデン、２−プロペニリデン、３−メチルプロペニレン、３−エチルプロペニレン、１,３−ジメチルプロペニレン、２,３−ジメチルプロペニレン、３,３−ジメチルプロペニレン、３−エチル−１−メチルプロペニレン、１,３,３−トリメチルプロペニレンおよび２,３,３−トリメチルプロペニレンを含む；そして１個以上の炭素−炭素三重結合を含むＣ２−Ｃ６アルキニレン架橋基は、エチニレン、プロピニレン、および２−ブチニレンを含む。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ置換基／部は、少なくとも１個のハロゲン原子、例えば１個、２個、３個、４個または５個のハロゲン原子を含む、その例はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはペンタフルオロエチルを含む。Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル置換基／部分は少なくとも１個のヒドロキシル基、例えば１個、２個、３個または４個のヒドロキシル基を含み、その例は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２を含む。誤解を避けるため、Ｒ８において、“ヘテロ環式環”なる定義は不安定な構造または何らかのＯ−ＯまたはＯ−Ｓ結合を含むことを意図せず、そして、置換基が、存在するならば、任意の適切な環原子に結合し得ることは理解すべきである。
【００１０】
“アリール”基は、単、二または三環式炭素環式芳香族基を意味し、共有結合により直接結合した２個の単環式炭素環式芳香環を有する基を含む。かかる基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルである。
【００１１】
式(Ｉ)のある部分または基が所望により置換されていてよいと記載されているとき、該部分または基が置換されているか、具体的に記載した置換基の１個以上で置換されているかのいずれでもよいことは当然である。置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選択するのは当然である。
【００１２】
本発明の一態様において、Ｒ２は水素またはフッ素原子、特にフッ素原子である。
本発明の一態様において、Ｒ３は水素またはフッ素原子、特にフッ素原子である。
【００１３】
Ｒ３がメチル基であるとき、Ｒ３が結合している環炭素原子は、下記構造式：
【化２】
2011513303.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
により示される通り、不飽和であってよい。
【００１４】
Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ７(式中、Ｙは酸素または硫黄原子、または基＞ＮＲ８、好ましくは硫黄原子であり、そしてＲ７は上で定義した通りである)である。
【００１５】
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望により該１,３−ジオキソラニル基にアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基を介して結合してよい５−１０員、または５−９員、または５−６員芳香族またはヘテロ芳香環系により置換されており、該架橋基は、好ましくは合計８個までの炭素原子、例えば１〜６個または１〜４個の炭素原子を有し、この環系自体、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個、特に１個または２個)の置換基で置換されていてよい。芳香族またはヘテロ芳香環系上の好ましい置換基はフッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシを含む。
【００１６】
芳香族またはヘテロ芳香環系は単環式でも、二環式(例えば６,６−または６,５−縮合二環式)でも、三環式環系でもよく、２個のかかる単環式環を有する基または共有結合により直接結合した１個のかかる単環式環と１個の単環式アリール環を有する基を含む。ヘテロ芳香環系は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む。かかる芳香族性およびヘテロ芳香環系の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、インデニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,８−ナフチリジニルおよびプテリジニルを含む。好ましい芳香族またはヘテロ芳香環系は、フェニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニルおよびイソオキサゾリル、特にフェニル、フラニルおよびチエニルを含む。
【００１７】
本発明の一態様において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、それは、所望により該１,３−ジオキソラニル基にアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基を介して結合してよい５−６員芳香族またはヘテロ芳香環系で置換されており、この環系自体所望によりフッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００１８】
本発明の一態様において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、これは、５員ヘテロ芳香環により置換されており、該ヘテロ芳香環自体所望により塩素、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００１９】
さらなる態様において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、それはフラニル、チエニルまたはイソオキサゾリル基により置換されており、その各々所望により塩素、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００２０】
さらに別の態様において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、それはフェニル基により置換されており、該フェニル基自体所望によりフッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００２１】
Ｒ７はＣ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルキニル基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、−ＮＨＲ１０、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよい。
【００２２】
一つの態様において、Ｒ７はＣ１−Ｃ３アルキル(特にメチル)、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル(特にブチニル、例えば２−ブチニル)基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｎＲ９、−ＮＨＲ１０、および−ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよい。
【００２３】
さらに別の態様において、Ｒ７はメチルまたはブチニル基であり、その各々は、所望によりヒドロキシル、フッ素またはシアノ基で置換されていてよい。
【００２４】
Ｒ８は水素原子または基Ｒ７であるか、またはＲ７と結合して３−８員の、または３−６員の、飽和または部分的に飽和の、所望により窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなる環ヘテロ原子(例えば独立して１個、２個または３個の環ヘテロ原子)を含んでよい窒素含有ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３および−ＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよい。
【００２５】
３−８員の飽和または部分的に飽和のヘテロ環式環の例は、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、３−ピロリンおよびチオモルホリンを含む。
【００２６】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立してＣ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ４アルキル基またはアリール基であり、その各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ１６および−ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個の)の置換基で置換されていてよく、そして、Ｒ１４およびＲ１５は、各々さらに水素原子であってもよい。
【００２７】
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル基である。
【００２８】
本発明の一態様において、本化合物は、下記構造式：
【化３】
2011513303.tif 000005
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上で定義した通りである。〕
を有する。
【００２９】
一つの局面において、本発明は：
Ｒ１が酸素原子であり；
Ｒ２が水素またはフッ素原子であり；
Ｒ３が水素またはフッ素原子であり；
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ７であり；
Ｙが硫黄原子であり；
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、これは、５−１０員芳香族またはヘテロ芳香環系により置換されており、この環系自体所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、
式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３０】
本発明の化合物の例は、次のものを含む：
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(２−フリル)−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(４−ヒドロキシブト−２−イン−１−イル)(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(２−フリル)−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(２−フリル)−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−メチル(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−(２−チエニル)−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−メチル(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(５−メチル−２−フリル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−メチル(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(５−メチル−２−フリル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−(２−チエニル)−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
【００３１】
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(５−メチル−２−フリル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(５−クロロ−２−フリル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(１−ベンゾフラン−２−イル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(３−メチル−２−チエニル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[５−(トリフルオロメチル)−２−フリル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−(２−チエニル)−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−キノリン−６−イル−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(４−メチルフェニル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
【００３２】
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(２−メチルフェニル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(３−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(４−メチルフェニル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(３−シアノフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(４−クロロフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(４−クロロフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
【００３３】
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−フェニル−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−フェニル−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−フラン−２−イル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−チオフェン−２−イル−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２,４−ジメチルフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−メチル(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−メチル(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
【００３４】
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−メチル(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート、および
Ｓ−メチル(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート。
【００３５】
上記化学化合物の各々は、本発明の特定のおよび独立した局面を代表することは注意すべきである。
【００３６】
本発明は、さらに上で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(ｉ)  式(II)
【化４】
2011513303.tif 000006
〔式中、Ｒ２０およびＲ２１は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル(例えばメチル)基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式(Ｉ)で定義した通りである。〕
の化合物と式(III)
ＯＣＨ−Ｘ−Ｒ２２
〔式中、Ｘは結合またはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基であり、そしてＲ２２は所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５−１０員芳香族またはヘテロ芳香環系である。〕
の化合物を反応させるか、または
【００３７】
(ii)  Ｙが硫黄原子であるとき、式(IV)
【化５】
2011513303.tif 000007
〔式中、Ｒ２３は硫黄保護基(例えば−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２)であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)で定義した通りである。〕
の化合物を加水分解し、続いて式(Ｖ)
Ｒ７−Ｌ
〔式中、Ｌは脱離基(例えばハロゲン原子)であり、そしてＲ７は式(Ｉ)で定義した通りである。〕
の化合物と反応させ、そして所望によりその後に下記工程の１種以上を行う：
●  式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する
●  任意の保護基を除去する
●  薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法を提供する。
【００３８】
上記方法(ｉ)は、簡便には有機溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリルまたはジクロロエタンの存在下、例えば、２５℃〜３５℃の範囲の温度で行う。さらに、反応に触媒、例えば１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＭＩＭＰＦ６)および過塩素酸を添加することが望ましいことがある。
【００３９】
式(II)の化合物は市販されているか、文献において既知であるか、または既知技術を使用して容易に製造でき、例えば、ＷＯ２００４／０５２９１２およびＷＯ２００７／０５４９７４を参照のこと。
【００４０】
上記方法(ii)は、簡便には有機溶媒の存在下、例えば、２５℃〜３５℃の範囲の温度で行う。加水分解反応は、簡便には有機溶媒、例えばメタノールまたはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下、適当な加水分解試薬、例えば炭酸カリウムまたは硫化水素ナトリウムを使用して行う。その後の式(Ｖ)の化合物との反応は、簡便には、有機溶媒、例えばアセトニトリルの存在下で行う。
【００４１】
式(III)、(IV)および(Ｖ)の化合物は市販されているか、文献において既知であるか、または既知技術を使用して容易に製造できる。
【００４２】
当業者には、本発明の方法において、反応体中のある種の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基を保護基により保護しなければならないかもしれないことは当然である。故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階で、１個以上の保護基の除去を含み得る。
【００４３】
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００４４】
上記式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形態で存在してよく、本発明は全てのかかる溶媒和された形態を包含する。
【００４６】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むその混合物の使用を包含すると理解すべきである。互変異性体およびそれらの混合物の使用も本発明の一局面を形成する。鏡像体的におよびジアステレオマー的に純粋な形態が特に望ましい。
【００４７】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として、特にグルココルチコイド受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、故に、下記のものの処置に使用し得る：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：間欠性および持続性両方の、ならびに全ての重症度の、気管支性、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリンおよびＮＡＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息、ならびに気道過敏反応の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球増加性気管支炎を含む、気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療の合併症としての線維症ならびに結核およびアスペルギルス症ならびに他の真菌感染症を含む、慢性感染を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎性および血栓性障害、ならびに肺高血圧；気道の炎症性のおよび分泌性の異常に関連する慢性咳嗽、ならびに医原性咳嗽の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎を含む急性のおよび慢性の鼻炎、ならびに血管運動神経性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；感冒を含む急性ウイルス感染症、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)もしくはアデノウイルスによる感染症；
【００４８】
２. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物性および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫性皮膚癌および他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【００４９】
３. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜を冒す自己免疫性、変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性、および細菌性を含む感染症；
【００５０】
４. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００５１】
５. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは網膜の移植後または輸血後の急性のおよび慢性の移植拒絶；または慢性移植片対宿主病；
【００５２】
６. リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー(Sazary)症候群を含む、他の自己免疫性およびアレルギー性障害；
【００５３】
７. 腫瘍学：前立腺、乳、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【００５４】
８. 感染症：性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザのようなウイルス性疾患；結核およびマイコバクテリウム・アビウムのような細菌性疾患、ハンセン病；真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症のような他の感染症。
【００５５】
故に、本発明は、治療に使用するための上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５６】
さらなる局面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５７】
本明細書の文脈において、用語“治療”は、反する具体的指示がない限り、“予防”もまた含む。用語“治療的”および“治療的に”もこれに従い解釈すべきである。
【００５８】
予防は、当該疾患または状態の前のエピソードに罹患したか、または、他の方法でリスクが増加していると見なされるヒトの処置に特に関連すると期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、一般に、該疾患または状態の家族歴を有するか、または、遺伝子試験またはスクリーニングで該疾患または状態の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【００５９】
特に、本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵性喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏反応性)}、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)またはアレルギー性鼻炎の処置に使用し得る。
【００６０】
本発明はまた、閉塞性気道疾患または状態(例えば喘息またはＣＯＰＤ)の処置、またはリスクを減少させる方法であって、処置を必要とする患者に治療的有効量の上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供する。
【００６１】
上記治療的使用について、投与する投与量は当然用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害によって変わる。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入ならば、０.０５マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)の範囲内であり得る。あるいは、化合物を経口で投与するならば、本発明の化合物の１日投与量は０.０１マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００ミリグラム／キログラム体重(mg／kg)の範囲内であり得る。
【００６２】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用してよいが、一般には式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさった医薬組成物の形で投与する。適切な医薬製剤の通常の選択および製造方法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００６３】
投与方式によって、医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、なおさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【００６４】
本発明はまた上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。
【００６５】
本発明は、さらに、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００６６】
医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形での経口投与により；または注射用(静脈内、皮下、筋肉内、筋肉内または輸液を含む)の滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンの形での非経腸投与により；または坐薬の形での直腸投与により投与してよい。
【００６７】
本発明の化合物(すなわち、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩)の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入用に、本化合物は望ましくは微粉化される。微粉化化合物は、好ましくは１０マイクロメーター(μm)未満の質黄中央直径を有し、噴射剤混合物に分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて懸濁させ得る。
【００６８】
本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与してよい。本吸入器は単回または多回投与吸入器であってよく、呼吸駆動型乾燥粉末吸入器であってよい。
【００６９】
一つの可能性は、微粉化した本発明の化合物と、担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールとの混合である。適当な担体は糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは微粉化した化合物を、他の物質でコーティングしてよい。粉末混合物をまた、各々所望の投与量の活性化合物を含む硬ゼラチンカプセルに分配してもよい。
【００７０】
他の可能性は、微粉化した粉末を、吸入過程の間に崩壊する球体に加工することである。この球体化粉末を、多投与量吸入器、例えば、投与ユニットが所望量を定量し、それがその後患者により吸入されるTurbuhaler(登録商標)として既知のものの薬剤貯蔵部に充填し得る。この系で、活性成分は、担体物質を伴いまたは伴わず、患者に送達される。
【００７１】
経口投与用に、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮し得る。コーティング錠が必要であるならば、上記の通り製造した核を、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコーティングしてよい。
【００７２】
軟ゼラチンカプセル製造のために、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは、錠剤用の上記賦形剤のいずれかを使用して、化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填し得る。
【００７３】
経口適用用液体製剤はシロップ剤または懸濁液、例えば、本発明の化合物を含み、残りが糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液の形であり得る。所望によりかかる液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロースを濃化剤としてまたは当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。
【００７４】
本発明の化合物(すなわち、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩)を、上記状態の処置に使用する他の化合物と共に投与してもよい。
【００７５】
それ故に、本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、上記状態の１種以上の処置のために他の１種または複数種の治療剤と同時にまたは連続的に、または組み合わせ製剤として投与することを含む、組み合わせ治療に関する。
【００７６】
特に、炎症性疾患、例えば(限定しないが)リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患の処置のために、本発明の化合物を下記薬剤と組み合わせ得る：局所適用であれ全身適用であれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【００７７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン類；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびCDP-870)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組み合わせに関する。
【００７８】
加えて、本発明は、本発明の化合物とＢリンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。
【００７９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とケモカイン受容体機能モジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてはＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【００８０】
本発明は、さらに、本発明の化合物とドキシサイクリンのような薬剤を含むマトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
【００８１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル−置換−２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
【００８２】
本発明は、さらに、本発明の化合物とフェノチアジン−３−１ｓ、例えばL-651,392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；およびザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195のような化合物から成る群から選択されるロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【００８３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【００８４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と経口、局所または非経腸投与する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【００８５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とヒスタミン４型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【００８６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンの組み合わせに関する。
【００８７】
本発明は、さらに、本発明の化合物とムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関する。
【００８８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそのキラル鏡像体の組み合わせに関する。
【００８９】
本発明は、さらに、本発明の化合物とクロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と核ホルモン受容体、例えばＰＰＡＲを調節する薬剤の組み合わせに関する。
【００９０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
【００９１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【００９２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類の組み合わせの組み合わせに関する。
【００９３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
【００９４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
【００９５】
本発明は、さらに、本発明の化合物とＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
【００９６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と急性または慢性疼痛の処置剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
【００９７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
【００９８】
本発明の化合物は、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤と組み合わせて使用してもよい。
【００９９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばNKP-608C、SB-233412(タルネタント)またはD-4418；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばUT-77またはZD-0892；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同性分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の活性を調節する薬剤、例えばP2X7；(xxvii)転写因子、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳ活性化の阻害剤；または(xxviii)グルココルチコイド受容体アゴニスト。
【０１００】
さらなる局面において、本発明は、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および：
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト(例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール)；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばＰＤＥ４阻害剤)；
・  プロテアーゼ阻害剤(例えば好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−１２阻害剤)；
・  抗コリン剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；および
・  キナーゼ機能の阻害剤(例えばキナーゼｐ３８またはＩＫＫ)
から独立して選択される１種以上の薬剤の、(例えばＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のための)組み合わせ剤を提供する。
【０１０１】
本発明はまた、治療において同時に、連続的にまたは別々に使用するための、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、および
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  抗コリン剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・  キナーゼ機能の阻害剤；
である第２活性成分の製剤を組み合わせて含む医薬品も提供する。
【０１０２】
他の局面において、本発明は、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、および
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  抗コリン剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・  キナーゼ機能の阻害剤；
である第二活性成分の製剤、および処置を必要とする患者にこれらの製剤を同時に、連続的にまたは別々に投与するための指示書を含む、キットを提供する。
【０１０３】
本発明の化合物はまた存在する癌治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)  内科的腫瘍学で使用されている、抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)  細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンとして)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)  癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)  増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１０４】
(ｖ)  抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に記載された化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi)  血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に記載された化合物；
(vii)  アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つを指向する薬剤、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)  遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置き換える方法、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する方法および化学療法または放射線療法患者に対する患者耐容性を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用する薬剤；または
(ix)  免疫治療方法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ方法、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子での形質転換、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、形質転換細胞、例えばサイトカイン形質転換樹状細胞を使用する方法、サイトカイン形質転換腫瘍細胞株を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法に使用する薬剤。
【０１０５】
本発明を、ここで、下記説明的実施例を参照してさらに説明し、実施例中、下記略語を使用する：
【表１】
2011513303.tif 000008
【０１０６】
一般法
ＮＭＲスペクトルを、Varian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(Ｈ  ７.２６ppm)、アセトン−ｄ６(Ｈ  ２.０５ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ  １.９４ppm)またはＤＭＳＯ−ｄ６(Ｈ  ２.５０ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。
【０１０７】
ＬＣ／ＭＳ分析について下記方法を使用した：
装置  Agilent 1100；カラムWaters Symmetry 2.1 x 30 mm；質量  ＡＰＣＩ；流速  ０.７mL／分；波長  ２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配  １５−９５％／Ｂ  ２.７分間、９５％Ｂ  ０.３分間。
カラムクロマトグラフィーをシリカゲル(０.０４０−０.０６３mm、Merck)を使用して行った。
【０１０８】
分取ＨＰＬＣについて、Kromasil KR-100-5-C18カラム(250 x 20 mm, Akzo Nobel)およびアセトニトリル／水(０.１％ＴＦＡ)混合物を１０ml／分の流速でまたはXTerra(登録商標) Prep MS C18 OBDＴＭカラム、５μm、19 x 50 mm(アセトニトリル／水／０.１％ＮＨ３)を流速２０ml／分で使用した。ＵＶ＝２５４nmまたは２２０nmを検出に使用した。
【０１０９】
他にことわらない限り、出発物質は市販されていた。全ての溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受け取ったまま使用した。
【実施例】
【０１１０】
中間体１
(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボン酸
【化６】
2011513303.tif 000009
過ヨウ素酸(１.４８６ｇ、６.５２mmol)を、フルオシノロンアセトニド(２.９５ｇ、６.５２mmol)のジオキサン(２０ml)および水(６ml)溶液に添加した。反応混合物を、ＲＴで開放フラスコ中４.５時間撹拌し、注意深く冷飽和水性重炭酸ナトリウムに注ぎ、混合物を真空で濃縮した。残留物を１００ml  塩化メチレンおよび１００ml  １Ｍ  ＮａＯＨに分配した。有機相を廃棄し、水性相を濃ＨＣｌで酸性化し、２回２５０ml  ＥｔＯＡｃで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を蒸発させ、残留物を最少量のＥｔＯＡｃに溶解し、石油エーテル(４０℃−６０℃)で沈殿させて、２.６２ｇ(５.９８mmol、９２％)の所望の生成物を得た。APCI-MS：m/z 439.2 [MH+]。
【０１１１】
中間体１別法
(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボン酸
【化７】
2011513303.tif 000010
過ヨウ素酸(５４.７ｇ、２４０mmol)の水(８０mL)溶液を、１Ｌ丸底フラスコ中のフルオシノロンアセトニド(５４.３ｇ、１２０mmol)のＴＨＦ(３５０ml)溶液に、３５℃で添加した。反応混合物を３５℃で６日間撹拌し、ＬＣ−ＭＳで８０％の生成物形成が観察された。反応混合物を冷飽和水性重炭酸ナトリウム(１Ｌ)に注意深く注ぎ、混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１.５Ｌ)で洗浄し、５００ml  １Ｍ  ＮａＯＨを水相に添加し、混合物を再び１.５Ｌ  酢酸エチルで洗浄した。有機相を廃棄し、無色透明のアルカリ水相を冷却し、次いで５Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。得られた黄色沈殿を濾過し、２回５００mLの水で洗浄し、乾燥させて、３６.５ｇ(６９％)の所望の生成物を得た。APCI-MS：m/z 439.2 [MH+]。
【０１１２】
中間体２
Ｓ−{[(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
【化８】
2011513303.tif 000011
中間体１(２.６２ｇ、５.９８mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライド(２.２２ｇ、１７.９３mmol)のアセトン(２０ml)溶液をトリエチルアミン(２.５ml、１７.９３mmol)、ヨウ化ナトリウム(０.２２ｇ、１.４８mmol)および水(１０ml)で処理した。混合物を４時間、ＲＴで撹拌した。反応完了後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１０ml)を反応混合物に添加し、さらに３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で７０℃で乾燥させて、２.７０ｇ(８６％)の所望の化合物を得た。APCI-MS：m/z 526 [MH+]。
【０１１３】
中間体３
(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオＳ−酸
【化９】
2011513303.tif 000012
中間体２(２.６２ｇ、４.９８mmol)および炭酸カリウム(１.４ｇ、９.９７mmol)のメタノール(１５ml)懸濁液をＲＴで３時間撹拌した。水を添加し、溶液をトルエンで洗浄した。水性相を２Ｎ  ＨＣｌで〜１.０のｐＨまで酸性化し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、１.８１ｇ(５７％)の表題化合物を得た。APCI-MS：m/z 455.2 [MH+]。
【０１１４】
中間体４
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化１０】
2011513303.tif 000013
中間体３(８７０mg、１.９１mmol)のアセトン(１０ml)溶液に、炭酸カリウム(５２９mg、３.８３mmol)およびブロモアセトニトリル(０.１５３ml、２.３０mmol)を添加し、混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空で濃縮して、明褐色ガム状物を得て、それをさらに精製せずに使用した。APCI-MS：m/z 494.1 [MH+]。
【０１１５】
中間体５
Ｓ−(４−ヒドロキシブト−２−イン−１−イル)(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化１１】
2011513303.tif 000014
中間体４と同じ方法に従い、１−クロロ−４−ヒドロキシブト−２−インを使用して製造した。APCI-MS：m/z 523.1 [MH+]。
【０１１６】
中間体６
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化１２】
2011513303.tif 000015
中間体４と同じ方法に従い、１−ブロモ−１−フルオロメタンを使用して製造した。APCI-MS：m/z 487.1 [MH+]。
【０１１７】
中間体７
(６α,１１β,１６α,１７α)−６,９−ジフルオロ−１１,１６,１７−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１,４−ジエン−１７−カルボン酸
【化１３】
2011513303.tif 000016
中間体１(７５０mg、１.７１mmol)のギ酸(１０mL)溶液を、８０℃で窒素雰囲気下、２時間撹拌して、透明溶液を得た。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をギ酸(１０mL)に溶解し、得られた溶液を４２℃で一夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物をトルエンに再溶解し、溶媒を再び減圧下除去した。得られた残留物をジオキサン(１０mL)に再溶解し、ｐＨを水性ＮａＯＨ(２Ｍ)を使用して１０−１１に調節した。得られた混合物を１時間撹拌し、有機溶媒を減圧下除去した。水(１０mL)を湿った残留物に添加し、ｐＨを数滴の濃ＨＣｌで７に調節した。水性相をＥｔＯＡｃで洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、得られた白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、シンター上で乾燥させて、５１２mg(７５％)の所望の化合物を白色粉末として得た。生成物をさらに精製せずに次工程にそのまま使用した。APCI-MS：m/z 399 [MH+]。
【０１１８】
中間体８
(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−(２−チエニル)−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボン酸
【化１４】
2011513303.tif 000017
丸底フラスコで中間体７(５００mg、１.２６mmol)をＴＨＦ(５ml)に懸濁させ、チオフェン−２−カルバルデヒド(５６５mg、５.０４mmol)、続いて過塩素酸(０.１２mmol、０.０２６mL)を添加した。撹拌をＲＴで２時間続け、透明溶液となった。トリエチルアミンを添加して酸を中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＣＮに溶解し、水の添加により沈殿させた。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、５５０mg(８９％)の固体を得て、それをさらに精製せずに次工程に直接使用した。APCI-MS：m/z 493.1[MH+]。
【０１１９】
中間体８ａ
(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(５−メチル−２−フリル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボン酸
【化１５】
2011513303.tif 000018
丸底フラスコで中間体７(５００mg、１.２６mmol)をＴＨＦに懸濁させ、５−メチルフラン−２−カルバルデヒド(５５０mg、５.０４mmol)、続いて過塩素酸(０.０２６mL、０.１２mmol)を添加した。ＲＴでの撹拌を２時間続けた。反応混合物をトリエチルアミンの添加により中和した。溶媒を減圧下除去し、得られた残留物を２Ｎ  水性ＮａＯＨに溶解し、得られた溶液をジエチルエーテルで数回洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで酸性化後得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。得られた褐色固体をＤＣＭで数回洗浄し、所望の生成物(５５０mg；８９％)を帯黄色固体として得た。粗生成物をさらに精製せずに直接次工程に使用した。APCI-MS：m/z 491.0 [MH+]。
【０１２０】
中間体８ｂ
(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボン酸
【化１６】
2011513303.tif 000019
丸底フラスコで中間体７(５００mg、１.２６mmol)をＴＨＦ(５mL)に懸濁させ、２,４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(７１６mg、５.０４mmol)、続いて過塩素酸(０.１２mmol、０.０２６mL)を添加した。ＲＴでの撹拌を２時間続けて、透明溶液を得た。トリエチルアミンを添加して酸を中和し、溶媒を減圧下除去した。得られた残留物を２Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、溶液をジエチルエーテルで数回洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌでの酸性化により、沈殿を得て、それを濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、５５０mg(８４％)の所望の生成物を白色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に直接使用した。APCI-MS：m/z 523.2 [MH+]。
【０１２１】
中間体９
Ｓ−{[(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−(２−チエニル)−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
【化１７】
2011513303.tif 000020
丸底フラスコで、中間体８(５００mg、１.０２mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモチオクロライド(３７８mg３.０６mmol)、トリエチルアミン(０.４２６mL、３.０６mmol)およびヨウ化ナトリウム(０.２０mmol、３０mg)をアセトン／水(１５mL、２：１)に溶解し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１mL)を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、４５０mgの所望の化合物(７６％)を灰白色固体として得た。粗生成物をさらに精製せずに直接次工程に使用した。APCI-MS：m/z 580.2 [MH+]。
【０１２２】
中間体９ａ
Ｓ−{[(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(５−メチル−２−フリル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
【化１８】
2011513303.tif 000021
丸底フラスコで、中間体８ａ(５００mg、１.０２mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモチオクロライド(３７８mg３.０６mmol)、トリエチルアミン(０.４２６mL、３.０６mmol)およびヨウ化ナトリウム(０.２０mmol、３０mg)をアセトン−水(１５mL、２：１)に溶解し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１mL)を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、４６０mg(７８％)の所望の生成物を白色固体として得て、それをさらに精製せずにそのまま次工程に使用した。APCI-MS：m/z 578.0 [MH+]。
【０１２３】
中間体９ｂ
Ｓ−{[(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
【化１９】
2011513303.tif 000022
丸底フラスコで、中間体８ｂ(５２２mg、１.０mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモチオクロライド(３７８mg３.０６mmol)、トリエチルアミン(０.４２６mL、３.０６mmol)およびヨウ化ナトリウム(０.２０mmol、３０mg)をアセトン−水(１５mL、２：１)に溶解し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１mL)を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、４６０mg(７５％)の所望の生成物を白色固体として得て、それをさらに精製せずにそのまま次工程に使用した。APCI-MS：m/z 610.0 [MH+]。
【０１２４】
中間体１０
(８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１６Ｒ,１７Ｓ)−１１,１６,１７−トリヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−カルボン酸
【化２０】
2011513303.tif 000023
撹拌している(８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１６Ｒ,１７Ｓ)−１１,１６,１７−トリヒドロキシ−１７−(２−ヒドロキシアセチル)−１０,１３−ジメチル−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−３−オン(２.０ｇ、５.３１mmol)のＤＭＦ(３０ml)溶液に、過酸化カリウム(１.５１ｇ、２１.３mmol)、続いて１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン(２.６４ｇ、５.３１mmol)を添加した。反応混合物を、温度が２８℃以下を維持するよう水浴を使用して冷却した。混合物をその後ｒ.ｔ.で５時間撹拌し、次いで水(３００ml)にゆっくり注いだ。水溶液を酢酸エチル(１００ml)で抽出し、廃棄した。濃ＨＣｌで酸性化後、水性相を酢酸エチル(３回１００ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄した。溶媒の蒸発により無色油状物を得て、それを水性ＮａＯＨ溶液(２Ｍ、１００ml)に再溶解した。アルカリ溶液を酢酸エチル(２×５０ml)で洗浄し、廃棄した。濃ＨＣｌで酸性化後、水性相を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発により標的化合物を無色固体として得た、１.２５ｇ(６５％)。APCI-MS：m/z 363 [MH+]。
【０１２５】
中間体１１
Ｓ−{[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
【化２１】
2011513303.tif 000024
撹拌している中間体１０(３００mg、０.８３mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド(６３８mg、４.１４mmol)、続いて数滴の過塩素酸(７０％)を添加した。混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いでトリエチルアミン(１００μl)を添加して酸を中和し、溶媒を真空で除去した。残留物を水性ＮａＯＨ(２Ｍ、２０ml)に再溶解し、エマルジョンが形成され、それをジエチルエーテル(３×２０ml)で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボン酸を無色油状物(２８６mg、０.５７mmol)として得て、それをアセトン(１０ml)に溶解した。撹拌している溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモチオクロライド(２１３mg、１.７２mmol)、続いてトリエチルアミン(０.２４ml、１.７２mmol)を添加した。次いでヨウ化ナトリウム(１７mg、０.１１mmol)、続いて水(０.１ml)を添加した。混合物を２４時間、ＲＴで撹拌し、次いで真空で濃縮し、ＤＭＡ(１ml)で希釈し、冷水(３０ml)に注いだ。沈殿を濾過により回収し、フィルター上で水で洗浄し、乾燥させて、１８１mg(３７％)の所望の生成物を黄色固体として得た。APCI-MS：m/z 586 [MH+]。
【０１２６】
中間体１２
Ｓ−{[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２,４−ジメチルフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
【化２２】
2011513303.tif 000025
中間体１０および２,４−ジメチルベンズアルデヒドから、中間体１１について記載した方法に従い製造した。APCI-MS：m/z 566 [MH+]。
【０１２７】
中間体１３
Ｓ−({(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−イル}カルボニル)ジメチルチオカルバメート
【化２３】
2011513303.tif 000026
中間体１０および４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから、中間体１１について記載した方法に従い製造した。APCI-MS：m/z 606 [MH+]。
【０１２８】
中間体１４
Ｓ−{[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
【化２４】
2011513303.tif 000027
中間体１０および２−フルオロベンズアルデヒドから、中間体１１について記載した方法に従い製造した。APCI-MS：m/z 556 [MH+]。
【０１２９】
中間体１５
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボン酸
【化２５】
2011513303.tif 000028
撹拌している中間体１０(３.６２ｇ、１０mmol)のアセトン(３００ml)溶液に、過塩素酸(７０％ｗｔ.、１００μl)を添加した。混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで混合物を水(６００ml)に注ぎ、酢酸エチル(４×２００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、標的化合物を白色固体として得た、２.１２ｇ(５３％)。APCI-MS：m/z 403 [MH+]。
【０１３０】
中間体１６
Ｓ−{[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
【化２６】
2011513303.tif 000029
撹拌している中間体１５(２.１２ｇ、５.３mmol)のアセトン(５０ml)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモチオクロライド(１.９５ｇ、１５.８mmol)、トリエチルアミン(２.１９ml、１５.８mmol)、ヨウ化ナトリウム(１５８mg、１.０５mmol)および水(０.１ml)を添加した。撹拌を２４時間、ＲＴで続けた。次いでさらにＮ,Ｎ−ジメチルカルバモチオクロライド(０.９８ｇ、７.９mmol)およびトリエチルアミン(１.１ml、７.９mmol)を添加し、撹拌をさらに２４時間続けた。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１０ml)で希釈し、冷水(１００ml)に注いだ。得られた沈殿を濾過により回収し、シンター上で水で洗浄し、乾燥させて、２.２４ｇの標的化合物(８７％)を得た。APCI-MS：m/z 490 [MH+]。
【０１３１】
中間体１７
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオＳ−酸
【化２７】
2011513303.tif 000030
中間体１６から、中間体３について記載した方法に従い製造した。APCI-MS：m/z 419 [MH+]。
【０１３２】
中間体１８
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化２８】
2011513303.tif 000031
中間体１７から、ブロモフルオロメタンを使用し、中間体４について記載した方法に従い製造した。APCI-MS：m/z 451 [MH+]。
【０１３３】
実施例１
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(２−フリル)−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化２９】
2011513303.tif 000032
中間体４(６０４mg、１.２２mmol)のジクロロメタン(２.０ml)溶液に、２−フルアルデヒド(０.１４０ml、１.６９mmol)、続いて１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(１.０ml、４.８６mmol)および過塩素酸(３００μl、４.９６mmol)を添加した。混合物を２８℃で２０分間撹拌した。さらにアルデヒド(０.１３０ml、１.５７mmol)を添加し、２時間後、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムの冷溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＨＰＬＣ水／ＣＨ３ＣＮ  ０.１％ＴＦＡ(４０分間以内に２０％から８５％への勾配)で精製して、５０mg(０.０９mmol、８％)を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの８０：１６混合物で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.71 (1H, d, R), 7.59 (1H, d, S), 7.26 (1H, m), 6.65 (1H, d), 6.47 (1H, m, R), 6.42 (1H, d, S), 6.35 (1H, m, S), 6,30 (1H, d), 6,28 (1H, d), 6.26 (1H, s, S), 6.17 (1H, s), 5.74 (1H, s, R), 5.69 - 5.65 (1H, m), 5.57 (3H, m), 5.31 (1H, d, S), 4.96 (1H, d, R)、残りのシグナルは次の数値の間に現れる：4.41 - 0.96ppm；APCI-MS：m/z 532.1 [MH+]。
【０１３４】
実施例２
Ｓ−(４−ヒドロキシブト−２−イン−１−イル)(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(２−フリル)−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化３０】
2011513303.tif 000033
実施例１と同じ方法に従い、中間体５を使用して製造した。生成物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの７６：２４混合物で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (1H, d, R), 7.59 (1H, d, S), 7.26 (1H, m), 6.60 (1H, d), 6.63 (1H, m, R), 6.42 (1H, d, S), 6.35 (1H, m, S), 6,30 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.26 (1H, s, S), 6.18 (1H, s), 5.70 (1H, s, R), 5.68 - 5.54 (1H, m) 5.48 (1H, d, S), 5.30 (1H, d, R)、残りのシグナルは次の数値の間に現れる：4.24 - 0.93ppm；APCI-MS：m/z 561.1 [MH+]
【０１３５】
実施例３
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(２−フリル)−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]−インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化３１】
2011513303.tif 000034
実施例１と同じ方法に従い、中間体６を使用して製造した。生成物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの７２：２８混合物で得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.54 (1H, d, R), 7.44 (1H, d, S), 7.20 - 7.18 (1H, m), 6.60 (1H, d), 6.44 (1H, m, R), 6.42 (1H, d, S), 6.35 (1H, m, S), 6.30 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.26 (1H, s, S), 6.24 (1H, s), 5.89 - 5.82 (1H, m), 5.71 (1H, s, R), 5.57 - 5.53 (1H, m), 5.36 (1H, d, S), 5.02 (1H, d, R)、残りのシグナルは次の数値の間に現れる：2.72 - 0.99ppm；APCI-MS：m/z 525.1 [MH+]。
【０１３６】
実施例４
Ｓ−メチル(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−(２−チエニル)−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化３２】
2011513303.tif 000035
丸底フラスコで中間体９(４００mg、０.６９mmol)および炭酸カリウム(２３８mg、１.７２mmol)をメタノール(４mL)に溶解し、撹拌を室温で３０分間続けた。水(１mL)を反応混合物に添加し、水性相をトルエンで洗浄した。水性相を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、各々のチオ酸を副産物として、そしてメチルエステルを主副産物として得た。粗混合物(５０mg、約０.１０mmol)をアセトニトリル(４mL)に溶解し、炭酸カリウム(２１mg、０.１５mmol)を室温で添加し、続いてヨードメタン(１３.９５mg、０.１０mmol)を添加した。撹拌を１時間同じ温度で続け、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。粗混合物をＨＰＬＣでＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ(２０分間で３０−１００％ＭｅＣＮ)を使用して精製して、所望の生成物(５mg、１０％)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.48 (1H, d), 7.23 - 7.20 (1H, m), 7.18 (1H, d), 7.03 - 7.00 (1H, m), 6.29 (1H, d), 6.25 (1H, s), 5.93 (1H, s), 5.60 - 5.54 (1H, m), 5.48 - 5.42 (1H, m), 5.00 - 4.98 (1H, m), 4.36 - 4.30 (1H, m), 3.42 - 3.36 (1H, m), 2.72 - 2.57 (2H, m), 2.45 - 2.32 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.82 - 1.74 (2H, m), 1.68 - 1.60 (2H, m), 1.52 (3H, s), 0.99 (3H, s)；APCI-MS：m/z 523.1 [MH+]。
【０１３７】
実施例５
Ｓ−メチル(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化３３】
2011513303.tif 000036
実施例４と同じ方法に従い、中間体９ｂおよびヨードメタンをアルキル化剤として使用して製造した。生成物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの１：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.61 - 7.67 (1H, d, R), 7.48 - 7.42 (1H, m, S) 7.21 - 7.18 (2H, m), 7.05 - 6.90 (2H, m), 6.46 (1H, s), 6.31 - 6.24 (2H, m), 5.84 (1H, s), 5.59 - 5.54 (1H, m), 5.47 - 5.43 (1H, m), 5.41 (1H, d), 5.05 (1H, m), 4.36 - 4.31 (1H, m), 2.75 - 2.59 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.09 - 2.18 (2H, m), 1.62 - 1.87 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.02 (2H, s, R), 1.01 (2H, s, S)；APCI-MS：m/z 553.2 [MH+]。
【０１３８】
実施例６
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化３４】
2011513303.tif 000037
実施例４と同じ方法に従い、中間体９ｂおよびブロモフルオロメタンをアルキル化剤として使用して製造した。生成物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの２：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.66 - 7.58 (1H, d), 7.44 - 7.38 (1H, m), 7.20 - 7.17 (1H, m), 7.03 - 6.90 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.31 - 6.23 (1H, m), 6.01 (1H, d), 5.90 - 5.80 (1H, m), 5.75 - 5.68 (1H, m), 5.59 - 5.53 (1H, m), 5.47 - 5.41 (1H, m), 5.05 (1H, d), 4.35 - 4.30 (1H, m), 2.75 - 2.56 (1H, m), 2.39 - 2.23 (2H, m), 2.18 - 2.08 (1H, m), 1.92 - 1.77 (2H, m), 1.76 - 1.61 (1H, m), 1.51 (3H, s), 1.02 (3H, s)；APCI-MS：m/z 571.2 [MH+]。
【０１３９】
実施例７
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(５−メチル−２−フリル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化３５】
2011513303.tif 000038
実施例４と同じ方法に従い、中間体９ａおよびヨードメタンをアルキル化剤として使用して製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.20 - 7.17 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.30 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.27 (1H, s), 6.18 (1H, s), 5.93 - 5.92 (1H, m), 5.75 - 5.72 (1H, m), 5.58 - 5.53 (1H, m), 5.46 - 5.42 (1H, m), 5.34 (1H, d), 4.33 (1H, m), 3.42 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.39 - 2.23 (2H, m), 1.92 - 1.67 (2H, m), 1.51 (3H, s), 0.99 (3H, s)；APCI-MS：m/z 539.3 [MH+]。
【０１４０】
実施例８
Ｓ−メチル(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(５−メチル−２−フリル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化３６】
2011513303.tif 000039
実施例４と同じ方法に従い、中間体９ａおよびブロモフルオロメタンをアルキル化剤として使用して製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの３：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.20 - 7.18 (1H, m), 6.43 (1H, d), 6.30 - 6.25 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.14 (1H, s), 5.93 (1H, m), 5.63 (1H, m), 5.56 - 5.53 (1H, m), 5.44 - 5.42 (1H, m), 5.32 (1H, d), 4.99 (1H, m), 4.33 (1H, m), 3.42 (1H, m)、残りのプロトンシグナルは次の数値の間に現れる：2.68 - 0.96ppm；APCI-MS：m/z 521.3 [MH+]。
【０１４１】
実施例９
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−(２−チエニル)−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化３７】
2011513303.tif 000040
丸底フラスコで中間体９(３０mg、０.０５mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１mL)に溶解し、ＮａＳＨ(２８mg、０.５mmol)を室温で添加した。反応混合物を３０分間同じ温度で撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ(１mL)をその後反応混合物に添加した。望むチオ−酸を酢酸エチルと反応させ、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２０mg(７６％)の灰白色固体を得た。粗チオ−酸(２０mg、０.０４mmol)をアセトニトリル(１mL)に溶解し、炭酸カリウム(１１mg、０.０８mmol)、続いてブロモアセトニトリル(５mg、０.０８mmol)を室温で添加した。反応混合物を３０分間同じ温度で撹拌し、溶媒を真空で除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をＨＰＬＣ(２０分間でＭｅＣＮ−水４０−１００％)で精製して、１５mg(７０％)の所望の生成物を無色固体として得た。生成物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの２０：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.50 (1H, d), 7.25 - 7.23 (1H, m), 7.20 - 7.17 (1H, m), 7.03 - 7.01 (1H, m), 6.30 - 6.25 (2H, m), 5.98 (1H, m), 5.90 - 5.85 (1H, m), 5.59 - 5.55 (1H, m), 5.47 - 5.42 (1H, m), 5.00 - 4.99 (1H, m), 4.35 - 4.32 (1H, m), 3.81 - 3.70 (1H, m), 3.48 - 3.46 (1H, m), 2.72 - 2.64 (1H, m), 2.76 - 2.61 (1H, m), 2.43 - 2.33 (1H, m), 2.14 (1H, s), 1.84 - 1.61 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.04 (3H, s)；APCI-MS：m/z 548.2 [MH+]。
【０１４２】
実施例１０
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(５−メチル−２−フリル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化３８】
2011513303.tif 000041
実施例９と同じ方法に従い、中間体９ａおよびブロモアセトニトリルをアルキル化剤として使用して製造した。生成物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの３：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.02 (1H, m), 6.65 (1H, d), 6.46 (1H, m), 6.30 - 6.18 (2H, m, S), 6.02 (1H, m), 5.69 (1H, s), 5.59 - 5.54 (1H, m), 5.47 - 5.41 (1H, m), 5.00 (1H, m)；4.35 - 4.31 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.46 (1H, m)、残りのプロトンシグナルは次の数値の間に現れる：2.73 - 1.02ppm；APCI-MS：m/z 546.2 [MH+]。
【０１４３】
実施例１１
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(５−クロロ−２−フリル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化３９】
2011513303.tif 000042
４mL  バイアルで、中間体４(５０mg、０.１mmol)を２mLのＤＣＭに懸濁した。過塩素酸(０.０５０mL、０.２３mmol)を添加し、バイアルに蓋をし、５分間振盪した。５−クロロフランカルバルデヒド(１９mg、０.１５mmol)を混合物に添加し、バイアルをさらに１５分間振盪した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加して酸を中和し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム(solium sulfate）で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をＨＰＬＣ(２０分間でＭｅＣＮ−水４０−１００％ＭｅＣＮで精製して、１０mg(１７％)の所望の生成物を灰白色固体として得た。生成物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの２：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.20 - 7.17 (1H, m), 6.63 (1H, d), 6.43 (1H, m), 6.42 (1H, d), 6.35 (1H, m), 6,30 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.26 (1H, s), 6.24 (1H, s), 5.89 - 5.82 (1H, m), 5.71 (1H, s), 5.57 - 5.53 (1H, m), 5.36 (1H, d), 5.04 (1H, d), 4.36 (1H, m), 3.44 (1H, m)、残りのプロトンシグナルは次の数値の間に現れる：2.65 - 0.99ppm；APCI-MS：m/z 559.2 [MH+]。
【０１４４】
実施例１２
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(１−ベンゾフラン−２−イル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化４０】
2011513303.tif 000043
４mL  バイアルで、中間体４(５０mg、０.１mmol)を２mLのＤＣＭに懸濁させた。過塩素酸(０.０４０mL、０.１８mmol)を添加し、バイアルに蓋をし、５分間振盪した。２−ホルミルベンゾフラン(２９.２mg、０.２mmol)を混合物に添加し、バイアルをさらに１５分間振盪した。トリエチルアミンを添加して酸を中和した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＨＰＬＣ(２０分間でＭｅＣＮ−水４０−１００％ＭｅＣＮ)で精製して、所望の生成物(４０mg；６７％)を無色固体として得た。生成物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)：８−(Ｓ)−ジアステレオマーの２：１混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.66 (1H, d), 7.50 (1H, m), 7.39 - 7.17 (4H, m), 7.03 (1H, s), 6.83 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.31 - 6.25 (2H, m), 6.02 (1H, m), 5.89 (1H, m), 5.58 - 5.53 (1H, m), 5.47 - 5.43 (1H, m), 5.12 (1H, d), 4.34 (1H, m), 3.43 (1H, m), 2.75 - 2.61 (1H, m), 2.52 - 2.22 (2H, m), 1.89 - 1.66 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.04 (3H, s)；APCI-MS：m/z 575.2 [MH+]。
【０１４５】
実施例１３
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(３−メチル−２−チエニル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化４１】
2011513303.tif 000044
実施例１２と同じ方法に従い、３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して製造した。生成物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの１０：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.36 (1H, d), 7.19 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.30 - 6.26 (1H, m), 6.24 (1H, s) 6.02 - 5.99 (1H, m), 5.90 - 5.85 (1H, d), 5.75 - 5.73 (1H, m), 5.58 - 5.54 (1H, m), 5.47 - 5.41 (1H, m), 5.02 (1H, s), 4.34 - 4.32 (1H, m), 3.43 (1H, m), 2.75 - 2.59 (1H, m), 2.75 - 2.60 (1H, m), 2.50 - 2.32 (1H, m), 2.25 - 2.08 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.82 - 1.61 (1H, m), 1.51 (3H, s), 1.02 (3H, s)；APCI-MS：m/z 555.2 [MH+]。
【０１４６】
実施例１４
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[５−(トリフルオロメチル)−２−フリル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化４２】
2011513303.tif 000045
実施例１２と同じ方法に従い、５−(トリフルオロメチル)フラン−２−カルバルデヒドを使用して製造した。生成物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの１：８混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.20 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.53 (1H, m), 6.32 (1H, m), 6.24 (1H, s), 5.82 - 5.80 (1H, m), 5.69 - 5.67 (1H, m), 5.58 - 5.54 (1H, m), 5.56 (1H, m), 5.46 - 5.41 (1H, m), 5.36 (1H, d), 4.35 - 4.32 (1H, m), 3.42 (1H, m), 2.70 - 2.55 (1H, m), 2.38 - 2.30 (1H, m), 2.24 - 1.95 (2H, m), 1.77 - 1.64 (1H, m), 1.51 (3H, s), 0.99 (3H, s)；APCI-MS：m/z 593.2 [MH+]。
【０１４７】
実施例１５
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−(２−チエニル)−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化４３】
2011513303.tif 000046
実施例１と同じ方法に従い、中間体６を使用して製造した。
APCI-MS：m/z 541.2 [MH+]。
【０１４８】
実施例１６
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−キノリン−６−イル−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化４４】
2011513303.tif 000047
実施例１と同じ方法に従い、中間体４を使用して製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.92 (1H, m), 8.29 (1H, d), 8.13 - 7.94 (2H, m), 7.82 (1H, d), 7.74 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.24 - 7.16 (1H, m), 6.33 - 6.23 (2H, m), 5.82 (1H, s), 5.62 - 5.54 (1H, m), 5.51 - 5.43 (1H, m), 5.09 (1H, d), 4.38 - 4.32 (1H, m), 3.85 - 3.74 (2H, m), 2.79 - 2.55 (2H, m), 2.43 - 2.31 (2H, m), 1.96 - 1.69 (4H, m)；1.53 (3H, s), 1.22 (3H, s)；APCI-MS：m/z 593.2 [MH+]。
【０１４９】
実施例１７
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(４−メチルフェニル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化４５】
2011513303.tif 000048
実施例１と同じ方法に従い、中間体６を使用して製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.36 (2H, d), 7.26 - 7.16 (3H, m), 6.30 - 6.24 (2H, m), 6.00 (1H, d), 5.87 (1H, d), 5.56 (1H, s), 5.01 (1H, d), 4.38 - 4.25 (1H, m), 3.55 - 3.39 (1H, m), 2.78 - 2.58 (2H, m), 2.34 (2H, d), 2.22 - 2.12 (2H, m), 1.85 - 1.61 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.02 (3H, s)；APCI-MS：m/z 549.2 [MH+]。
【０１５０】
実施例１８
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化４６】
2011513303.tif 000049
実施例１と同じ方法に従い、中間体６を使用して製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの８：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.74 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.18 (1H, m), 6.32 - 6.22 (2H, m), 6.02 (1H, d), 5.89 (1H, m), 5.76 (1H, d), 5.68 (1H, s), 5.60 - 5.52 (1H, m), 5.48 - 5.40 (1H, m), 5.08 (1H, d), 4.33 (1H, d), 3.48 (1H, s), 2.77 - 2.58 (2H, m), 2.38 - 2.24 (2H, m), 2.16 - 2.07 (1H, m), 1.87 - 1.80 (2H, m), 1.75 - 1.60 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.04 (3H, s)；APCI-MS：m/z 603.2 [MH+]。
【０１５１】
実施例１９
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化４７】
2011513303.tif 000050
実施例１と同じ方法に従い、中間体４を使用して製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの４：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.58 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.18 (1H, d), 6.30 - 6.26 (1H, m), 6.25 (1H, s), 5.66 (1H, s), 5.60 - 5.53 (1H, m), 5.48 - 5.41 (1H, m), 5.03 (1H, d), 4.36 (1H, s), 3.83 - 3.71 (2H, m), 2.78 - 2.56 (2H, m), 2.40 - 2.23 (2H, m), 2.10 (1H, s), 1.80 (1H, s), 1.52 (3H, s), 1.05 (3H, s)；APCI-MS：m/z 626.2 [MH+]。
【０１５２】
実施例２０
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化４８】
2011513303.tif 000051
実施例１と同じ方法に従い、中間体４を使用して製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの３：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.70 (2H, dd), 7.29 - 7.13 (2H, m), 6.34 - 6.21 (1H, m), 5.71 (1H, s), 5.63 - 5.50 (1H, m), 5.45 (1H, m), 5.05 (1H, d), 4.34 (1H, m), 3.78 (2H, m), 2.77 - 2.60 (2H, m), 2.40 - 2.23 (2H, m), 2.20 - 2.03 (1H, m), 1.91 - 1.57 (4H, m), 1.52 (3H, s), 1.13 (3H, s)；APCI-MS：m/z 610.2 [MH+]。
【０１５３】
実施例２１
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化４９】
2011513303.tif 000052
実施例１と同じ方法に従い、中間体６を使用して製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの４：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.65 - 7.57 (1H, m), 7.51 - 7.43 (1H, m), 7.27 - 7.13 (2H, m), 6.28 (1H, d), 6.24 (1H, s), 6.02 (1H, d), 5.90 - 5.86 (1H, m), 5.88 (1H, d), 5.75 - 5.72 (1H, m), 5.60 - 5.53 (1H, m), 5.48 - 5.40 (1H, m), 5.05 (1H, d), 4.35 - 4.25 (1H, m), 3.65 (1H, m)、残りのプロトンシグナルは次の数値の間に現れる：2.75 - 1.01ppm；APCI-MS：m/z 553.2 [MH+]。
【０１５４】
実施例２２
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(２−メチルフェニル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化５０】
2011513303.tif 000053
実施例１と同じ方法に従い、中間体６を使用して製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの４：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.61 (1H, d), 7.33 - 7.12 (4H, m), 6.26 (2H, d), 6.23 (1H, s), 6.03 (1H, d), 5.89 (2H, t), 5.82 (1H, s), 5.75 (1H, d), 5.56 (1H, m), 5.46 - 5.41 (1H, m), 5.06 (1H, d), 4.31 (1H, dd), 3.45 (1H, s), 2.66 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.35 - 2.23 (2H, m), 1.63 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.03 (3H, s)；APCI-MS：m/z 549.2 [MH+]。
【０１５５】
実施例２３
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(３−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化５１】
2011513303.tif 000054
実施例１と同じ方法に従い、中間体４を使用して製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの８：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.49 - 7.40 (1H, m), 7.34 - 7.29 (1H, m), 7.25 - 7.16 (2H, m), 6.29 (1H, d), 6.24 (1H, s), 5.64 (1H, s), 5.60 - 5.53 (1H, m), 5.48 - 5.40 (1H, m), 5.03 (1H, d), 4.37 - 4.31 (1H, m), 3.77 (2H, m), 3.48 (1H, m), 2.76 - 2.60 (2H, m), 2.38 - 2.24 (2H, m), 2.12 (1H, d), 1.86 - 1.62 (4H, m), 1.52 (3H, s), 1.05 (3H, s)；APCI-MS：m/z 560.6 [MH+]。
【０１５６】
実施例２４
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−(４−メチルフェニル)−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化５２】
2011513303.tif 000055
実施例１と同じ方法に従い、中間体４を使用して製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの８：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.19 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.23 (1H, s), 5.55 (1H, m), 5.47 (1H, s), 5.47 - 5.40 (1H, m), 5.00 (1H, d), 4.38 - 4.29 (1H, m), 3.74 (2H, m), 3.45 (1H, t), 2.62 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.20 - 2.02 (4H, m), 1.79 - 1.59 (4H, m), 1.51 (3H, s), 1.22 (3H, s), 0.96 (3H, s)；APCI-MS：m/z 556.2 [MH+]。
【０１５７】
実施例２５
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(３−シアノフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化５３】
2011513303.tif 000056
実施例１と同じ方法に従い、中間体４を使用して製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの３：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.83 - 7.74 (2H, m), 7.61 (1H, d), 7.18 (1H, m), 6.30 - 6.24 (2H, m), 5.68 (1H, s), 5.62 - 5.51 (1H, m), 5.50 - 5.39 (1H, m), 5.06 (1H, d), 4.35 (1H, d), 3.78 (2H, m), 2.73 - 2.62 (2H, m), 2.35 - 2.24 (2H, m), 1.91 - 1.59 (3H, m), 1.52 (3H, s), 1.06 (3H, s)；APCI-MS：m/z 567.2 [MH+]。
【０１５８】
実施例２６
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化５４】
2011513303.tif 000057
実施例１と同じ方法に従い、中間体４を使用して製造した。化合物を、精製後、１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの８：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.54 - 7.49 (2H, m), 7.23 - 7.12 (3H, m), 6.30 - 6.23 (2H, m), 5.60 (1H, s), 5.59 - 5.54 (1H, m), 5.45 (1H, m), 5.01 (1H, d), 4.36 - 4.31 (1H, m), 3.77 (2H, m), 3.49 (1H, s), 2.78 - 2.58 (2H, m), 2.39 - 2.27 (2H, m), 1.86 - 1.52 (4H, m), 1.45 (3H, s), 1.05 (3H, s)；APCI-MS：m/z 560.2 [MH+]。
【０１５９】
実施例２７
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化５５】
2011513303.tif 000058
実施例１と同じ方法に従い、中間体４を使用して製造した。
APCI-MS：m/z 560.6 [MH+]。
【０１６０】
実施例２８
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(４−クロロフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化５６】
2011513303.tif 000059
実施例１と同じ方法に従い、中間体４を使用して製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの８：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.48 - 7.39 (4H, m), 7.18 (1H, d), 6.31 - 6.20 (2H, m), 5.62 (1H, s), 5.59 - 5.53 (1H, m), 5.48 - 5.42 (1H, m), 5.01 (1H, d), 4.35 (1H, m), 3.77 (2H, q), 3.48 (1H, m), 2.77 - 2.59 (2H, m), 2.39 - 2.22 (2H, m), 1.86 - 1.76 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.04 (3H, s)；APCI-MS：m/z 575.1 [MH+]。
【０１６１】
実施例２９
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(４−クロロフェニル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化５７】
2011513303.tif 000060
実施例１と同じ方法に従い、中間体６を使用して製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの４：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.45 (4H, m), 7.17 (1H, d), 6.25 (2H, m), 6.01 (1H, d), 5.92 - 5.85 (1H, m), 5.75 (1H, d), 5.59 (1H, s), 5.59 - 5.52 (1H, m), 5.48 - 5.41 (1H, m), 5.04 (1H, d), 4.36 - 4.29 (1H, m), 3.46 - 3.39 (1H, m), 2.78 - 2.58 (2H, m), 2.44 - 2.24 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.73 - 1.62 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.02 (3H, s)；APCI-MS：m/z 570.0 [MH+]。
【０１６２】
実施例３０
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−フェニル−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化５８】
2011513303.tif 000061
実施例１と同じ方法に従い、中間体６を使用して製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの３：１混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.51 - 7.40 (5H, m), 7.18 (1H, d), 6.34 - 6.18 (2H, m), 6.01 (1H, d), 5.91 - 5.84 (1H, m), 5.80 (1H, d), 5.60 (1H, s), 5.59 - 5.52 (1H, m), 5.49 - 5.42 (1H, m), 5.04 (1H, d), 4.36 - 4.29 (1H, m), 4.15 - 4.08 (1H, m)、残りのプロトンシグナルは次の数値の間に現れる：2.72 - 1.03ppm；APCI-MS：m/z 535.5 [MH+]。
【０１６３】
実施例３１
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−フェニル−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化５９】
2011513303.tif 000062
実施例１と同じ方法に従い、中間体４を使用して製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.49 - 7.42 (5H, m), 7.21 - 7.14 (1H, m), 6.25 (1H, s), 5.63 (1H, s), 5.60 - 5.53 (1H, m), 5.48 - 5.41 (1H, m), 5.01 (1H, d), 4.38 - 4.31 (1H, m), 3.77 (2H, q) 2.79 - 2.58 (1H, m), 2.40 - 2.30 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.84 - 1.58 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.05 (3H, s)；APCI-MS：m/z 542.6 [MH+]。
【０１６４】
実施例３２
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化６０】
2011513303.tif 000063
中間体６(５０mg、０.１mmol)のジクロロメタン(２ml)懸濁液に、過塩素酸(７０％ｗｔ.、３０μl)を添加した。混合物を２分間激しく振盪させ、次いで２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルバルデヒド(７６mg、０.５mmol)を添加した。混合物を短時間振盪させ、次いでＲＴで３時間撹拌した。トリエチルアミン(１００μl)を添加し、混合物を真空で濃縮した。粗物質をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、５０％から９０％への勾配)で精製して、１７mg(２９μmol、２９％)の標的化合物を、１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの８８：１２混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.28 - 7.16 (m), 7.07 (1H, d, S), 6.85 (1H, t, R), 6.79 (1H, t, S), 6.32 - 6.23 (m), 6.01 (d), 5.87 (t), 5.73 (m), 5.58 (m), 5.45 (m), 5.40 (1H, d, S), 4.99 (1H, d, R), 4.71 (m, 4.52 (m), 4.33 (m), 3.43 (m), 3.17 (m), 2.75 - 2.30 (m), 2.15 (m, H2Oのシグナルにより一部遮蔽), 1.88 - 1.60 (m), 1.52 (s), 1.02 (s)；APCI-MS：m/z 577 [MH+]。
【０１６５】
実施例３３
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＳ,４ｂＲ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−８−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−４ｂ,１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化６１】
2011513303.tif 000064
中間体６および３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルバルデヒドから、実施例３２に記載した方法に従い製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８２：１８比の８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.19 (dd), 6.32 - 6.18 (m), 6.01 (d), 5.91 - 5.64 (m), 5.60 - 5.41 (m), 5.39 (1H, d, S), 4.98 (1H, d, R), 2.40 - 2.07 (m), 1.90 - 1.54 (m), 1.52 (s), 1.01 (s)；APCI-MS：m/z 554 [MH+]。
【０１６６】
実施例３４
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−フラン−２−イル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化６２】
2011513303.tif 000065
中間体１８およびフラン−２−カルバルデヒドから、実施例３２に記載した方法に従い製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると７７：２３比の８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.53 (1H, d, R), 7.43 (1H, d, S), 7.28 (m), 6.61 (1H, d, R), 6.44 (1H, dd, R), 6.41 (1H, d, S), 6.34 (1H, dd, S), 6.18 (m), 5.97 - 5.58 (m), 5.31 (d1H, d, S), 4.98 (1H, d, R), 4.43 (m), 2.84 (m), 2.60 (m), 2.37 - 2.05 (m), 1.90 - 1.68 (m), 1.44 (3H, s, R), 1.43 (3H, s, S), 1.20 - 1.07 (m), 1.02 (3H, s, R), 1.00 (3H, s, S)；APCI-MS：m/z 489 [MH+]。
【０１６７】
実施例３５
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−チオフェン−２−イル−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化６３】
2011513303.tif 000066
中間体１８および３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルバルデヒドから、実施例３２に記載した方法に従い製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−ジアステレオマー(＞９９％)として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.49 (1H, d) 7.28 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 7.02 (1H, dd), 6.17 (1H, dd), 6.01 - 5.91 (3H, m), 5.86 (1H, d), 5.74 (1H, d), 4.98 (1H, d), 4.43 (1H, m), 2.87 (1H, d), 2.61 (1H, m), 2.38 - 2.08 (3H, m), 1.87 - 1.74 (5H, m), 1.44 (3H, s), 1.19 - 1.07 (2H, m), 1.02 (3H, s)；APCI-MS：m/z 505 [MH+]。
【０１６８】
実施例３６
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２,４−ジメチルフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化６４】
2011513303.tif 000067
撹拌している中間体１２(８８mg、０.１６mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(２ml)溶液に、硫化水素ナトリウム(８７mg、１.６mmol)を添加し、撹拌を１時間、ＲＴで続けた。次いで混合物を水性ＨＣｌ(１Ｍ、１０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×１５ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(２０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後溶液を蒸発乾固して、(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２,４−ジメチルフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオＳ−酸(６０mg、０.１２mmol)を得て、それをジクロロメタン(２mL)に溶解した。トリエチルアミン(０.１ml)、続いて２−ブロモアセトニトリル(４３.６mg、０.３６mmol)を添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、真空で濃縮した。粗物質をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、５０％から９０％への勾配)で精製して、２２mg(４１μmol、２６％)の標的化合物を、１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマーの８４：１６混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.48 (1H, d, R), 7.28 (m), 7.03 (m), 6.97 (1H, d, S), 6.33 (1H, d, S), 6.16 (m), 5.94 (m), 5.78 (s), 5.36 (1H, d, S), 4.97 (1H, d, R), 4.44 (1H, m, S), 4.40 (1H, m, R), 3.75 (2H, dd, R), 3.57 (2H, dd, S), 2.89 (m), 2.69 (s), 2.59 (m), 2.38 - 2.17 (m), 2.14 (s), 2.09 (m), 1.91 - 1.64 (m), 1.44 (3H, s, S), 1.43 (3H, s, R), 1.17 - 1.02 (m)；APCI-MS：m/z 534 [MH+]。
【０１６９】
実施例３７
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化６５】
2011513303.tif 000068
中間体１１およびブロモアセトニトリルから、実施例３６に記載した方法に従い製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると８５：１５比の８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.52 (1H, t, R), 7.29 (m), 6.79 (1H, dd, R), 6.69 (m), 6.38 (1H, s, S), 6.17 (m), 5.94 (br. s), 5.80 (1H, s, R), 5.36 (1H, d, S), 4.95 (1H, d, R), 4.42 (br.s), 3.80 (3H, s, R), 3.78 (3H, s, S), 3.74 (2H, dd, R), 3.60 (2H, dd, S), 2.91 (br. s), 2.60 (m), 2.37 - 2.05 (m), 1.92 - 1.71 (m), 1.44 (s), 1.22 - 1.08 (m), 1.04 (m)；APCI-MS：m/z 554 [MH+]。
【０１７０】
実施例３８
Ｓ−メチル(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエートおよびＳ−メチル(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化６６】
2011513303.tif 000069
中間体１１およびヨードメタンから、実施例３６に記載した方法に従い製造した。得られた８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマー(４：１比で得られた)をＨＰＬＣで分離して、Ｓ−メチル(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエートを得た：
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.52 (1H, t), 7.29 (1H, d), 6.78 (1H, dd), 6.70 (1H, dd), 6.17 (1H, dd), 5.94 (1H, s), 5.75 (1H, s, 4.94 (1H, d), 4.42 (1H, m), 3.80 (3H, s), 2.82 (1H, br.s), 2.60 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.27 - 2.06 (3H, m), 1.86 - 1.71 (5H, m), 1.44 (3H, s), 1.14 (2H, dd), 0.99 (3H, s)；APCI-MS：m/z 529 [MH+]。
２番目のピークとして次のものを単離した：
Ｓ−メチル(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート：
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.31 (2H, m), 6.67 (2H, m), 6.34 (1H, s), 6.17 (1H, dd), 5.94 (1H, s), 5.35 (1H, d), 4.43 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.59 (1H, br.s), 2.80 (1H, d), 2.60 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.24 - 2.06 (5H, m), 1.92 - 1.69 (4H, m), 1.45 - 1.39 (4H, m), 1.30 - 1.12 (4H, m), 0.98 (3H, s)；APCI-MS：m/z 529 [MH+]。
【０１７１】
実施例３９
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化６７】
2011513303.tif 000070
中間体１３およびブロモアセトニトリルから、実施例３６に記載した方法に従い製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると１：１比の８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.76 - 7.59 (m), 7.29 (dd), 6.23 (s), 6.18 (ddd), 5.95 (d), 5.67 (s), 5.39 (1H, d, S), 5.01 (1H, d, R), 4.43 (m), 3.76 (dd), 3.64 (dd), 2.91 (m), 2.61 (m), 2.39 - 1.69 (m), 1.45 (s), 1.44 (s), 1.28 - 1.09 (m), 1.08 (s), 1.05 (s)；APCI-MS：m/z 574 [MH+]。
【０１７２】
実施例４０
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化６８】
2011513303.tif 000071
中間体１３およびブロモフルオロメタンから、実施例３６に記載した方法に従い製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると１：１比の８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.75 - 7.65 (m), 7.59 (d), 7.29 (dd), 6.23 (s), 6.18 (ddd), 6.02 - 5.85 (m), 5.75 (dt), 5.62 (m), 5.40 (1H, d, S), 5.03 (1H, d, R), 4.43 (m), 2.87 (m), 2.61 (m), 2.39 - 1.72 (m), 1.44 (s), 1.44 (s), 1.28 - 1.09 (m), 1.05 (s), 1.03 (s)；APCI-MS：m/z 567 [MH+]。
【０１７３】
実施例４１
Ｓ−メチル(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化６９】
2011513303.tif 000072
中間体１３およびヨードメタンから、実施例３６に記載した方法に従い製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると５３：４７比の８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.69 (m), 7.61 (d), 7.29 (dd), 6.18 (m), 5.94 (m), 5.62 (s), 5.37 (1H, d, S), 5.01 (1H, d, R), 4.43 (m), 2.81 (m), 2.60 (m), 2.34 (m), 2.32 (s), 2.26 - 2.04 (m), 1.92 - 1.72 (m), 1.45 (s), 1.44 (s), 1.27 - 1.09 (m), 1.02 (s), 1.00 (s)；APCI-MS：m/z 549 [MH+]。
【０１７４】
実施例４２
Ｓ−(シアノメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化７０】
2011513303.tif 000073
中間体１４およびブロモアセトニトリルから、実施例３６に記載した方法に従い製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると６７：３３比の８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.65 (1H, td, R), 7.50 - 7.37 (m), 7.31 - 7.22 (m), 7.19 - 7.07 (m), 6.45 (1H, s, S), 6.18 (1H, dd, S), 6.17 (1H, dd, R), 5.94 (m), 5.88 (1H, s, R), 5.40 (1H, d, S), 4.99 (1H, d, R), 4.43 (m), 3.75 (2H, dd, R), 3.58 (2H, dd, S), 2.90 (m), 2.60 (td), 2.38 - 2.05 (m), 1.92 - 1.70 (m), 1.44 (s), 1.24 - 1.08 (m), 1.05 (3H, s, R), 1.04 (3H, s, S)；APCI-MS：m/z 524 [MH+]。
【０１７５】
実施例４３
Ｓ−(フルオロメチル)(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化７１】
2011513303.tif 000074
中間体１４およびブロモフルオロメタンから、実施例３６に記載した方法に従い製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると６６：３４比の８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.65 (1H, td, R), 7.50 - 7.36 (m), 7.32 - 7.22 (m), 7.18 - 7.05 (m), 6.44 (1H, s, S), 6.17 (m), 6.03 - 5.56 (m), 5.40 (1H, d, S), 5.01 (1H, d, RS), 4.43 (m), 2.85 (s), 2.60 (td), 2.39 - 2.05 (m), 1.92 - 1.71 (m), 1.44 (s), 1.21 - 1.11 (m), 1.03 (3H, s, R), 1.02 (3H, s, S)；APCI-MS：m/z 517 [MH+]。
【０１７６】
実施例４４
Ｓ−メチル(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−２,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−６ｂ−カルボチオエート
【化７２】
2011513303.tif 000075
中間体１４およびヨードメタンから、実施例３６に記載した方法に従い製造した。化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光学によると６８：３２比の８−(Ｒ)−および８−(Ｓ)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.65 (1H, td, R), 7.49 - 7.36 (m), 7.31 - 7.21 (m), 7.18 - 7.05 (m), 6.42 (1H, s, S), 6.17 (m), 5.94 (m), 5.84 (1H, s, R), 5.38 (1H, d, S), 4.99 (1H, d, R), 4.42 (m), 2.80 (m), 2.60 (td), 2.38 - 2.04 (m), 1.92 - 1.70 (m), 1.44 (s), 1.28 - 1.07 (m), 1.00 (3H, s, R), 0.99 (3H, s, S)；APCI-MS：m/z 499 [MH+]。
【０１７７】
ヒトグルココルチコイド受容体(ＧＲ)アッセイ
アッセイは、Panvera/Invitrogen(Part number P2893)からの市販キットを利用した。アッセイ技術は蛍光偏光である。本キットは、組み換えヒトＧＲ(Panvera, Part number P2812)、FluoromoneＴＭ標識トレーサー(GS Red, Panvera, Part number P2894)および安定化ペプチド１０Ｘ(Panvera, Part number P2815)を使用する。ＧＲおよび安定化ペプチド試薬は−７０℃で貯蔵し、GS Redは−２０℃で貯蔵する。１Ｍ  ＤＴＴ(Panvera, Part number P2325、−２０℃で貯蔵)およびＧＲスクリーニング緩衝液１０Ｘ(Panvera, Part number P2814、最初は−７０℃で貯蔵するが、一度融解したら室温で貯蔵)もまたキットに含まれる。全ての試薬について凍結／融解の繰り返しを避ける。ＧＲスクリーニング緩衝液１０Ｘは、１００mM  リン酸カリウム、２００mM  モリブデン酸ナトリウム、１mM  ＥＤＴＡおよび２０％ＤＭＳＯを含む。
【０１７８】
試験化合物(１μL)およびコントロール(１μL)の１００％ＤＭＳＯ溶液を、黒色ポリスチレン３８４ウェルプレート(Greiner low volume black flat-bottom, part number 784076)に添加した。０％コントロールは１００％ＤＭＳＯであり、１００％コントロールは１０μM  デキサメサゾンであった。背景溶液(８μL；アッセイ緩衝液１０Ｘ、安定化ペプチド、ＤＴＴおよび氷冷ＭＱ水)を背景ウェルに添加した。GS Red溶液(７μL；アッセイ緩衝液１０Ｘ、安定化ペプチド、ＤＴＴ、GS Redおよび氷冷水)を背景ウェル以外の全てのウェルに添加した。ＧＲ溶液(７μL；アッセイ緩衝液１０Ｘ、安定化ペプチド、ＤＴＴ、ＧＲおよび氷冷水)を全ウェルに添加した。プレートを密閉し、暗所で室温で２時間インキュベートした。プレートをAnalystプレートリーター(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)または蛍光偏光の記録ができる他の類似のプレートリーダーで読んだ(励起波長５３０nm、放出波長５９０nmおよび５６１nmで二色鏡)。ＩＣ５０値をXLfit model 205を使用して計算し、表１に示す。
【０１７９】
【表２】
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【国際調査報告】
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2011513303.tif 000083
2011513303.tif 000084
2011513303.tif 000085
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