(57)【要約】  本開示は、オメプラゾール、ランソプラゾール、及び重炭酸ナトリウムを含んでなる医薬組成物に関する。そのような組成物を使用する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一の酸分解性プロトンポンプ阻害剤、第二の酸分解性プロトンポンプ阻害剤、及び少なくとも１つの緩衝剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
第一のプロトンポンプ阻害剤と第二のプロトンポンプ阻害剤が式（Ｉ）：
【化１】
2011512416.tif 000014
ここで、第一のプロトンポンプ阻害剤と第二のプロトンポンプ阻害剤は同一ではなく；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒドロキシ、フッ素化されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アシル、カルバモイルオキシ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルフィニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、アラルキル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、アルコキシカルボニルメチル、又はアルキルスルホニルであり；
Ｒ３とＲ５は、同じであるか又は異なって、それぞれが水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、又はアルコキシアルコキシであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、フッ素化されていてもよいアルコキシ、又はアルコキシアルコキシであり；
Ｑは、窒素、ＣＨ、又はＣＲ１であり；
Ｗは、窒素、ＣＨ、又はＣＲ１であり；
ｙは、０〜４の整数であり；そして
Ｚは、窒素、ＣＨ、又はＣＲ１であるもの、
又はその遊離塩基、塩、エステル、水和物、塩水和物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、プロドラッグ、多形、又は誘導体である、請求項１の組成物。
【請求項３】
第一のプロトンポンプ阻害剤と第二のプロトンポンプ阻害剤の両方が、オメプラゾール、テナトプラゾール（又はベナトプラゾール）、ｓ−テナトプラゾール、ランソプラゾール、ｓ−ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール（Ｓ−オメプラゾールとも呼ばれる）、ヒドロキシオメプラゾール、イラプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール、及びネパプラゾール、又はそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形、プロドラッグ、又は誘導体からなる群より選択される、請求項１の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つの緩衝剤が、ＩＡ族金属の塩、アルカリ土類金属緩衝剤が含まれる、アミノ酸、アミノ酸のアルカリ塩、ペプチド、アルミニウム緩衝剤、カルシウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤、マグネシウム緩衝剤、カリウム緩衝剤、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１の組成物。
【請求項５】
第一の酸分解性プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾールであり、第二の酸分解性プロトンポンプ阻害剤がランソプラゾールであり、そして少なくとも１つの緩衝剤は、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ギ酸カルシウム、水酸化マグネシウム、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１の組成物。
【請求項６】
オメプラゾールが約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在し；ランソプラゾールが約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在し；そして重炭酸ナトリウムが約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で存在する、請求項５の組成物。
【請求項７】
オメプラゾールが約８０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在し；ランソプラゾールが約８０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在し；そして重炭酸ナトリウムが約７００ｍｇ〜約１８００ｍｇの量で存在する、請求項５の組成物。
【請求項８】
炭酸カルシウムをさらに含んでなる、請求項６の組成物。
【請求項９】
炭酸カルシウムが約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの量で存在する、請求項７の組成物。
【請求項１０】
ギ酸カルシウムをさらに含んでなる、請求項６の組成物。
【請求項１１】
ギ酸カルシウムが約１００ｍｇの量で存在する、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
炭酸カルシウムとギ酸カルシウムをさらに含んでなる、請求項６の組成物。
【請求項１３】
炭酸カルシウムが約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの量で存在して、ギ酸カルシウムが約１００ｍｇの量で存在する、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
１以上の医薬的に許容される賦形剤をさらに含んでなる、請求項１の組成物。
【請求項１５】
１以上の医薬的に許容される賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、表面修飾剤、不快な味又は香りを隠すか又は消すために加える物質、香味剤、色素、フレグランス、及び組成物の外観を改善するために加える物質からなる群より選択される、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択される、請求項１５の組成物。
【請求項１７】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１５の組成物。
【請求項１８】
Ｈ２ブロッカーをさらに含んでなる、請求項１の組成物。
【請求項１９】
Ｈ２ブロッカーがシメチジンである、請求項１８の組成物。
【請求項２０】
アスピリンをさらに含んでなる、請求項１の組成物。
【請求項２１】
アスピリンが約８０ｍｇ〜約３２５ｍｇの量で存在する、請求項２０の組成物。
【請求項２２】
ＮＳＡＩＤをさらに含んでなる、請求項１の組成物。
【請求項２３】
ＮＳＡＩＤがナプロキセンである、請求項２２の組成物。
【請求項２４】
ＮＳＡＩＤが約１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で存在する、請求項２２の組成物。
【請求項２５】
錠剤、カプレット剤、カプセル剤、散剤、甘味入り錠剤、サシェ剤、カシェ剤、トローチ剤、ペレット剤、及び顆粒剤からなる群より選択される固体剤形である、請求項１の組成物。
【請求項２６】
請求項１の医薬組成物を被検者へ投与することを含んでなる、治療を必要とする胃麻痺を有する又は有さない被検者を治療する方法であって、
ここで該被検者は、重症びらん性食道炎（ロサンゼルス分類グレードＣ及びＤ）、バレット食道とバレット食道の逆流、低度又は高度の形成異常を伴う逆流関連食道異形成、食道の逆流関連腺癌、胃の酸関連腺癌、バレット食道の再発予防用切除を受けている患者、H. pylori の短期駆除、胃食道逆流症の食道外又は非典型的症状（眼性疼痛、喘息、気管支炎、肺炎、胸痛、空咳、再発性喉頭炎、下咽頭異常感症、副鼻腔炎、耳痛、中耳炎、ユースタキイ管機能不全、声変わり、球感覚、咳払い、口臭、咽喉炎、及びアフタ性潰瘍のような）、夜間酸分泌、睡眠時無呼吸、睡眠障害、胃腸出血、上部ＧＩ出血の内視鏡評価に先立つ前処置、ストレス潰瘍予防、ストレス関連出血、発作又は見かけ発作活動、サンディファー症候群、発育不全、食欲不振、神経性食欲不振、痩身、無呼吸、徐脈、及び放射線又は化学療法誘発性食道炎からなる群より選択される状態に罹患している、
前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、米国仮出願番号６１／０３０，０４５（２００８年２月２０日出願）に対する優先権を主張する。
【０００２】
[0002]本明細書に記載されるのは、オメプラゾール、ランソプラゾール、及び緩衝剤を含んでなる医薬組成物である。そのような組成物を使用する方法も提供する。
【発明の概要】
【０００３】
[0003]本明細書に使用するように、「酸分解性薬剤」という句は、酸触媒分解を受け易いあらゆる薬理活性薬物を意味する。酸分解性薬剤の１つの群は、抗コリン作用特性もＨ２ヒスタミン拮抗特性も示さないが、胃壁細胞の分泌表面でのＨ＋，Ｋ＋ＡＴＰアーゼ酵素系の特異的な阻害によって胃酸分泌を抑制する抗分泌剤（以下、「プロトンポンプ阻害剤」又は「ＰＰＩ」）の群である。これらの薬剤は、酸産生の最終工程を妨げることによって、ヒトのような哺乳動物において胃酸分泌のより特異的な阻害剤の群を提供する。
【０００４】
[0004]ある特別なＰＰＩの群には、置換ベンゾイミダゾール及びピリジンの環を架橋するスルフィニル基を含有する置換ベンゾイミダゾール化合物が含まれる。別のＰＰＩの群は、置換された二環系アリール−イミダゾールのような置換アリール−イミダゾールの群である。ＰＰＩの作用機序が生じるのは、それらが血液から壁細胞に達して、分泌管の中へ拡散するときであり、そこでそれらはプロトン化して、それにより捕捉される。次いで、このプロトン化した薬剤は、スルフェン酸とスルフェンアミドを生成するように再構成されると考えられている。次いで、このスルフェンアミドは、膜貫通性Ｈ＋，Ｋ＋ＡＴＰアーゼの細胞外（内腔）ドメイン中の重要部位にあるスルフヒドリル基と共有的に相互作用すると考えられている。例えば、Hardman et al「Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics（グッドマン・ギルマンの治療薬の薬理学的基礎）」第９版（1996），907頁を参照のこと。
【０００５】
[0005]現在入手可能なＰＰＩ医薬品は、最大効果（例えば、胃液ｐＨを約３．５より高く維持すること）に達するのに遅れがあるので、定常状態の効果に達するのにほぼ５日を要する可能性がある。故に、胃液ｐＨに対する有意な効果をこの医薬品の初回投薬から始めて５日目前に発揮することは、望ましいであろう。
【０００６】
[0006]様々な態様において、本開示は、腸溶性（enteric coated）であってもよい、治療有効部分を有する第一のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ１）、腸溶性であってもよい、治療有効部分を有する第二のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ２）；及び１以上の緩衝剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０００７】
[0007]別の態様は、腸溶性であってもよい、治療有効部分を有するオメプラゾール、腸溶性であってもよい、治療有効部分を有するランソプラゾール、及び重炭酸ナトリウム又は他の緩衝剤を含んでなる医薬組成物を開示する。
【０００８】
[0008]限定されないが、重症びらん性食道炎（ロサンゼルス分類グレードＣ及びＤ）、バレット食道とバレット食道の逆流のような胃酸関連障害、低度又は高度の形成異常を伴う逆流関連食道異形成の進行を止めてその逆転を推進する治療、食道の逆流関連腺癌又は胃の酸関連腺癌の進行を止めてその逆転を推進する治療、バレット食道の再発予防用切除を受けている患者の治療、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃及び十二指腸のびらん及び潰瘍形成、多酸性消化不良、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、低反応性症候性ＧＥＲＤ、酸逆流、食道の潰瘍及びびらん、酸曝露によって誘発される食道の前癌及び癌性病変、放射線又は化学療法誘発性食道炎、酸過剰分泌状態、胃腸の病理学的な過剰分泌状態（ゾリンジャー・エリソン症候群のような）、非潰瘍消化不良、ヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）の短期駆除［限定されないが、以下の群より選択される２つの抗生物質での５日未満の治療：ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナム、等）、セフェム又はセファロスポリン系抗生物質（例、セフィキシム、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セファクロル、セフチゾキシム、セフォタキシム、セフタジジム、等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、テリスロマイシン、ロキシスロマイシン、等）、テトラサイクリン系抗生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネチルマイシン、アミカシン、トブラマイシン、等）、カルバペネム系抗生物質（例、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、等）、カルバペネムエステル型プロドラッグ（例、テビペネムピボキシル、ファロペネムダロキサート；他の経口カルバペネムプロドラッグには、ＧＶ−１１８８１９、ＣＳ−８３４、Ｌ−０８４、ＤＺ−２６４９、ＣＬ−１９１１２１、等が含まれる）、キノロン系抗生物質（例、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、シタフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、パズフロキサシン、プルリフロキサシン、オラムフロキサシン、ガンフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、等）、ニトロイミダゾール系抗生物質（例、メトロニダゾール、チニダゾール）、並びにリファマイシン又はアンサマイシン類似体の抗生物質（例、リファブチン、リファンピシン、リファンピン、リファキシミン、リファラジル、及び３’−ヒドロキシ−５’−（４−プロピルピペラジニル）ベンゾオキサジノリファマイシンのようなリファマイシン誘導体）］、胃食道逆流症の食道外又は非典型的症状（限定されないが、眼性疼痛、喘息、気管支炎、肺炎、胸痛、空咳、再発性喉頭炎、下咽頭異常感症、副鼻腔炎、耳痛、中耳炎、ユースタキイ管機能不全、声変わり、球感覚、咳払い、口臭、咽喉炎、及びアフタ性潰瘍のような）、夜間酸分泌（ＮＡＢ）、睡眠時無呼吸、睡眠障害、胃腸出血の停止と胃腸出血後再出血の予防、上部ＧＩ出血の内視鏡評価に先立つ前処置、ストレス潰瘍予防、ストレス関連出血の治療、発作又は見かけ発作活動、サンディファー症候群、発育不全、食欲不振、神経性食欲不振、痩身、無呼吸、及び徐脈が含まれる、様々な疾患及び障害への療法を必要とする、胃麻痺（遅い胃排出）が有るか又は無い患者が含まれる、患者を治療するのにそのような組成物を使用する方法を提供する。
【０００９】
[0009]他の目的、特徴、及び利点は、以下に続く「発明を実施するための形態」に説明されて、一部はその記載より明らかとなるか、又は本明細書に開示する態様の実践によって習得されよう。これらの目的及び利点は、本明細書の記載とその特許請求項において特に指摘される方法及び組成物によって実現及び達成されよう。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
[0010]本発明は、様々な形態において態様化されることが可能であるが、いくつかの態様についての以下の記載は、本開示を本発明の例示とみなすべきであって、例示の具体的な態様へ本発明を限定することを企図しないという理解とともになされる。見出しは便宜のためにのみ提供するのであって、本発明をいかなるやり方でも限定すると解釈してはならない。どの見出しの下に例示される態様も、他のあらゆる見出しの下に例示される態様と組み合わせてよい。
【００１１】
[0011]緩衝剤を伴うか又は伴わない、オメプラゾールとランソプラゾールを含んでなる医薬組成物が、単一種のプロトンポンプ阻害剤の使用に優る胃酸阻害を提供し得ることが発見された。
【００１２】
[0012]  故に、本発明において：
ａ）腸溶性であってもよい、治療有効部分を有する第一のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ１）；
ｂ）腸溶性であってもよい、治療有効部分を有する第二のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ２）；及び
ｃ）１以上の緩衝剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１３】
[0013]また、本発明では：
ａ）腸溶性であってもよい、治療有効部分を有するオメプラゾール；
ｂ）腸溶性であってもよい、治療有効部分を有するランソプラゾール；及び
ｃ）重炭酸ナトリウムを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１４】
[0014]限定されないが、重症びらん性食道炎（ロサンゼルス分類グレードＣ及びＤ）、バレット食道とバレット食道の逆流のような胃酸関連障害、低度又は高度の形成異常を伴う逆流関連食道異形成の進行を止めてその逆転を推進する治療、食道の逆流関連腺癌又は胃の酸関連腺癌の進行を止めてその逆転を推進する治療、バレット食道の再発予防用切除を受けている患者の治療、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃及び十二指腸のびらん及び潰瘍形成、多酸性消化不良、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、低反応性症候性ＧＥＲＤ、酸逆流、食道の潰瘍及びびらん、酸曝露によって誘発される食道の前癌及び癌性病変、放射線又は化学療法誘発性食道炎、酸過剰分泌状態、胃腸の病理学的な過剰分泌状態（ゾリンジャー・エリソン症候群のような）、非潰瘍消化不良、H. pylori の短期駆除［限定されないが、以下の群より選択される２つの抗生物質での５日未満の治療：ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナム、等）、セフェム又はセファロスポリン系抗生物質（例、セフィキシム、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セファクロル、セフチゾキシム、セフォタキシム、セフタジジム、等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、テリスロマイシン、ロキシスロマイシン、等）、テトラサイクリン系抗生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネチルマイシン、アミカシン、トブラマイシン、等）、カルバペネム系抗生物質（例、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、等）、カルバペネムエステル型プロドラッグ（例、テビペネムピボキシル、ファロペネムダロキサート；他の経口カルバペネムプロドラッグには、ＧＶ−１１８８１９、ＣＳ−８３４、Ｌ−０８４、ＤＺ−２６４９、ＣＬ−１９１１２１、等が含まれる）、キノロン系抗生物質（例、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、シタフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、パズフロキサシン、プルリフロキサシン、オラムフロキサシン、ガンフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、等）、ニトロイミダゾール系抗生物質（例、メトロニダゾール、チニダゾール）、並びにリファマイシン又はアンサマイシン類似体の抗生物質（例、リファブチン、リファンピシン、リファンピン、リファキシミン、リファラジル、及び３’−ヒドロキシ−５’−（４−プロピルピペラジニル）ベンゾオキサジノリファマイシンのようなリファマイシン誘導体）］、胃食道逆流症の食道外又は非典型的症状（限定されないが、眼性疼痛、喘息、気管支炎、肺炎、胸痛、空咳、再発性喉頭炎、下咽頭異常感症、副鼻腔炎、耳痛、中耳炎、ユースタキイ管機能不全、声変わり、球感覚、咳払い、口臭、咽喉炎、及びアフタ性潰瘍のような）、夜間酸分泌（ＮＡＢ）、睡眠時無呼吸、睡眠障害、胃腸出血の停止と胃腸出血後の再出血の予防、上部ＧＩ出血の内視鏡評価に先立つ前処置、ストレス潰瘍予防、ストレス関連出血の治療、発作又は見かけ発作活動、サンディファー��候群、発育不全、食欲不振、神経性食欲不振、痩身、無呼吸、及び徐脈が含まれる、様々な疾患及び障害への療法を必要とする、胃麻痺（遅い胃排出）が有るか又は無い患者が含まれる、患者を治療するのにそのような組成物を使用する方法を提供する。
【００１５】
プロトンポンプ阻害剤
[0015]本開示の組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される酸分解性薬剤を含む。例えば、本明細書に開示する態様は、少なくとも１つのＨ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含む。プロトンポンプ阻害剤又はＰＰＩという用語は、Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼの阻害剤としての薬理活性を保有する、あらゆる酸分解性薬剤を意味する。ＰＰＩの群には、限定されないが：置換アリール−イミダゾール、置換二環系アリール−イミダゾール、置換ベンゾイミダゾール化合物、及び置換イミダゾピリジンが含まれる。
【００１６】
[0016]ＰＰＩは、所望されるならば、遊離塩基、遊離酸、塩、エステル、水和物、無水和物、塩水和物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、プロドラッグ、多形、誘導体、等のようなどの形態であってもよいが、但し、この遊離塩基、遊離酸、塩、エステル、水和物、無水和物、塩水和物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、プロドラッグ、多形、又は他のあらゆる薬理学的に好適な誘導体は、療法的に活性であるか、又は身体の内部又は外側で療法的に活性な形態への変換を受けることが条件である。
【００１７】
[0017]１つの態様において、例示のＰＰＩは、式（Ａ）：
【００１８】
【化１】
2011512416.tif 000002
【００１９】
［式中：
[0018]Ｒ１は、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒドロキシ、フッ素化されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アシル、カルバモイルオキシ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルフィニルであり；
[0019]Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、アラルキル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、アルコキシカルボニルメチル、又はアルキルスルホニルであり；
[0020]Ｒ３とＲ５は、同じであるか又は異なって、それぞれが水素、アルキル、Ｃ１−４低級アルキル（例、メチル、エチル、等）、アルコキシ、アミノ、又はアルコキシアルコキシであり；
[0021]Ｒ４は、水素、アルキル、Ｃ１−４低級アルキル（例、メチル、エチル、等）、フッ素化されていてもよいアルコキシ、又はアルコキシアルコキシであり；
[0022]Ｑは、窒素、ＣＨ、又はＣＲ１であり；
[0023]Ｗは、窒素、ＣＨ、又はＣＲ１であり；
[0024]ｙは、０〜４の整数であり；そして
[0025]Ｚは、窒素、ＣＨ、又はＣＲ１である］の化合物、
[0026]又はその遊離塩基、塩、エステル、水和物、塩水和物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、プロドラッグ、多形、又は誘導体である。
【００２０】
[0027]ＰＰＩの１つの具体例は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＥＰ０２５４５８８に記載される、テナトプラゾール（ＴＵ−１９９、ベナトプラゾールとも呼ばれる）、又は５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンである。テナトプラゾールに代わるＩＵＰＡＣ名は、３−メトキシ−８−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−２，７，９−トリアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，８，１０−テトラエンである。その相対的に長い消失プロフィールのために、テナトプラゾールは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるフランス特許出願０２１３１１３に記載のように、胃食道逆流症、胃腸出血、及び消化不良のような状態の治療に使用することができる。テナトプラゾールは、オメプラゾール（メルク・インデックス番号６９１３；ＣＡＳ  Ｎｏ．７３５９０−５８−６）、又は５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの化学構造に類似しているプロトンポンプ阻害剤である。オメプラゾールは、置換ベンゾイミダゾールの群の中で広く使用されているプロトンポンプ阻害剤である。テナトプラゾールは、置換イミダゾピリジンの群に属して、オメプラゾールがベンゾイミダゾール部分を有するのに対して、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン部分を有する。
【００２１】
[0028]好適なＰＰＩの具体例には、エソメプラゾール（Ｓ−オメプラゾールとも呼ばれる）、イラプラゾール（米国特許第５，７０３，０９７号）、テナトプラゾール（又はベナトプラゾール）、オメプラゾール、ランソプラゾール、ｓ−ランソプラゾール、ラベプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール、及びネパプラゾール、又はそのような化合物の遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、塩水和物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形、プロドラッグ、又は誘導体が含まれる。
【００２２】
[0029]他の酸分解性薬剤には、限定されないが：ソラプラザン（Altana）；ＡＺＤ−０８６５（アストラゼネカ）；ＹＨ−１８８５（ＰＣＴ公開公報ＷＯ９６／０５１７７）（ＳＢ−６４１２５７）（２−ピリミジンアミン、４−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−一塩酸塩）（YuHan）；ＢＹ−１１２（Altana）；ＳＰＩ−４４７（イミダゾ（１，２−ａ）チエノ（３，２−ｃ）ピリジン−３−アミン，５−メチル−２−（２−メチル−３−チエニル）（新日本製薬）；３−ヒドロキシメチル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ（２，３−ｃ）−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（ＰＣＴ公開公報ＷＯ９５／２７７１４）（アストラゼネカ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４９５０（３−ヒドロキシメチル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ（２，３−ｃ）−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン）（アストラゼネカ、中止）ＷＯ９５／２７７１４；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４８９１（ＥＰ７００８９９）（アベンティス）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４６９７（ＰＣＴ公開公報ＷＯ９５／３２９５９）（アストラゼネカ）；Ｈ−３３５／２５（アストラゼネカ）；Ｔ−３３０（Saitama 335）（Pharmacological Research Lab）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．３１７７（ロシュ）；ＢＹ−５７４（Altana）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．２８７０（ファイザー）；ＡＵ−１４２１（ＥＰ  ２６４８８３）（メルク）；ＡＵ−２０６４（メルク）；ＡＹ−２８２００（ワイス）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．２１２６（アベンティス）；ＷＹ−２６７６９（ワイス）；プマプラゾール（ＰＣＴ公開公報ＷＯ９６／０５１９９）（Altana）；ＹＨ−１２３８（YuHan）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５６４８（ＰＣＴ公開公報ＷＯ９７／３２８５４）（大日本製薬）；ＢＹ−６８６（Altana）；ＹＭ−０２０（山之内製薬）；ＧＹＫＩ−３４６５５（Ivax）；ＦＰＬ−６５３７２（アベンティス）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．３２６４（ＥＰ  ５０９９７４）（アストラゼネカ）；ネパプラゾール（トーアエイヨー）；ＨＮ−１１２０３（ナイコメッドファーマ）；ＯＰＣ−２２５７５；プミラシジンＡ（ＢＭＳ）；サビプラゾール（ＥＰ２３４４８５）（アベンティス）；ＳＫ及びＦ−９５６０１（ＧＳＫ，中断）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．２５２２（ＥＰ２０４２１５）（ファイザー）；Ｓ−３３３７（アベンティス）；ＲＳ−１３２３２Ａ（ロシュ）；ＡＵ−１３６３（メルク）；ＳＫ及びＦ−９６０６７（ＥＰ２５９１７４）（Altana）；ＳＵＮ８１７６（第一製薬）；Ｒｏ−１８−５３６２（ロシュ）；ウフィプラゾール（ＥＰ７４３４１）（アストラゼネカ）；及びＢａｙ−ｐ−１４５５（バイエル）；又はそのような化合物の遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、塩水和物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形、プロドラッグ、又は誘導体が含まれる。
【００２３】
[0030]本開示により考慮されるなお他の態様には、限定されないが、以下の米国特許番号：４，６２８，０９８；４，６８９，３３３；４，７８６，５０５；４，８５３，２３０；４，９６５，２６９；５，０２１，４３３；５，０２６，５６０；５，０４５，３２１；５，０９３，１３２；５，４３０，０４２；５，４３３，９５９；５，５７６，０２５；５，６３９，４７８；５，７０３，１１０；５，７０５，５１７；５，７０８，０１７；５，７３１，００６；５，８２４，３３９；５，８４０，７３７；５，８５５，９１４；５，８７９，７０８；５，９４８，７７３；６，０１７，５６０；６，１２３，９６２；６，１８７，３４０；６，２９６，８７５；６，３１９，９０４；６，３２８，９９４；４，２５５，４３１；４，５０８，９０５；４，６３６，４９９；４，７３８，９７４；５，６９０，９６０；５，７１４，５０４；５，７５３，２６５；５，８１７，３３８；６，０９３，７３４；６，０１３，２８１；６，１３６，３４４；６，１８３，７７６；６，３２８，９９４；６，４７９，０７５；６，４８９，３４６；６，５５９，１６７；６，６４５，９８８；６，６９９，８８５；７，１０１，５７３；７，１０９，１６１に記載されるものが含まれる。
【００２４】
[0031]本開示により考慮されるなお他の態様には、限定されないが、以下：ＥＰ  ０２５４５８８；ＥＰ  ０００５１２９に記載されるものが含まれる。
【００２５】
[0032]本開示により考慮される他の態様には、限定されないが、以下のＰＣＴ公開公報：ＷＯ９４／２７９８８；ＷＯ０５／０４４２２３；ＷＯ０６／０４３２８０に記載されるものが含まれる。
【００２６】
[0033]本開示により考慮されるなお他の態様には、限定されないが、以下の米国特許出願番号：２００２０１９２２９９；２００４０１３１６７５；２００４０１４６５５４；２００４０２４８９３９；２００４０２４８９４２；２００５０００３００５；２００５００３１７００；２００５００３７０７０；２００５００５４６８２；２００５０１１２１９３；２００５０２２０８７０；２００５０２２２２１０；２００５０２３９８４５；２００５０２４４５１７；２００５０２４９８０６；２００５０２４９８１１；２００５０２６６０７１；２００５０２８８３３４；２００５０２７７６７２；２００５０２７７６７３；２００５０２７７６７１；２００６００２４２３８；２００６０１３４２１０；２００６０１４７５２２；２００６０１５９７６０；２００６０１６７２６２；２００６０１７３０４５；２００６０２０４５８５に記載されるものが含まれる。
【００２７】
[0034]好適な酸阻害剤の上記リストは、創製し得る他の多くの好適な酸阻害剤があることが当業者にはわかっているので、例示的であって、網羅的ではないと企図される。
【００２８】
[0035]プロトンポンプ阻害剤、並びにそれらの塩、水和物、エステル、塩水和物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形、プロドラッグ、及び誘導体が含まれる胃酸阻害剤は、有機合成化学の当業者にわかる標準手順を使用して製造することができる。例えば、March,「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure（先端有機化学：反応、機序、及び構造）」第４版（ニューヨーク：ウィリー・インターサイエンス、1992); Leonard et al.「Advanced Practical Organic Chemistry（先端実践有機化学）」(1992); Howarth et al.「Core Organic Chemistry（コア有機化学）」(1998); 及び Weisermel et al.「Industrial Organic Chemistry（工業有機化学）」(2002) を参照のこと。
【００２９】
[0036]「医薬的に許容される塩」又は「塩」には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸より製造される、プロトンポンプ阻害剤の塩が含まれる。
【００３０】
[0037]１つの態様では、例えば、好適な酸と遊離塩基の反応を伴う方法を使用して、遊離塩基型より酸付加塩を製造する。酸付加塩を製造するのに適した酸には、有機酸（例、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、等）、並びに無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等）の両方が含まれる。
【００３１】
[0038]他の態様では、好適な塩基での処理によって、酸付加塩を遊離塩基へ再変換する。さらなる態様において、プロトンポンプ阻害剤の酸付加塩は、例えば、塩酸又は臭化水素酸を使用して製造される、ハロゲン化物の塩である。なお他の態様において、塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩である。
【００３２】
[0039]プロトンポンプ阻害剤の塩型には、限定されないが、エソメプラゾールナトリウム、オメプラゾールナトリウム、テナトプラゾールナトリウム、ラベプラゾールナトリウム、パントプラゾールナトリウムのようなナトリウム塩型；米国特許第５，９００，４２４号に記載される、エソメプラゾールマグネシウム又はオメプラゾールマグネシウムのようなマグネシウム塩型；カルシウム塩型；米国特許第６，５１１，９９６号に記載される、エソメプラゾールのカリウム塩のようなカリウム塩型；限定されないが、ナトリウム水和物塩型（例えば、テナトプラゾールナトリウム水和物又はオメプラゾールナトリウム水和物）が含まれる、塩水和物型が含まれる。米国特許第４，７３８，９７４号及び６，３６９，０８５号には、エソメプラゾールの他の塩が記載されている。米国特許第４，７５８，５７９号と４，６２８，０９８号には、パントプラゾールとランソプラゾールの塩型がそれぞれ考察されている。
【００３３】
[0040]プロトンポンプ阻害剤の好適な塩の上記リストは、プロトンポンプ阻害剤の他の医薬的に許容される塩を創製し得ることが当業者にはわかっているので、例示的であって、網羅的ではないと企図される。
【００３４】
[0041]１つの態様において、エステルの製造には、薬物の分子構造内に存在し得るヒドロキシル及び／又はカルボキシル基を官能化することを伴う。別の態様において、エステルは、遊離アルコール基のアシル−置換誘導体、例えば、式：ＲＣＯＯＲ１（ここでＲ１は、低級アルキル基である）のカルボン酸より誘導される部分である。エステルは、所望されるならば、限定されないが、加水素分解又は加水分解が含まれる手順を使用することによって、遊離酸へ再変換することができる。
【００３５】
[0042]「アミド」は、当業者に知られているか又は関連文献に記載されている技術を使用して製造することができる。例えば、アミドは、好適なアミン反応体を使用してエステルより製造してよく、またそれらは、無水物又は酸塩化物より、アンモニア又は低級アルキルアミンのようなアミン基との反応によって製造してよい。
【００３６】
[0043]置換二環系アリール−イミダゾールの「互変異性体」には、例えば、米国特許番号：６，２６２，０８５；６，２６２，０８６；６，２６８，３８５；６，３１２，７２３；６，３１６，０２０；６，３２６，３８４；６，３６９，０８７；及び６，４４４，６８９に記載されるもののような、オメプラゾールの互変異性体が含まれる。
【００３７】
[0044]置換二環系アリール−イミダゾールの例示の「異性体」は、オメプラゾールの異性体であり、限定されないが、Oishi et al., Acta Cryst. (1989), C45, 1921-1923；米国特許第６，１５０，３８０号；米国特許公開公報番号０２／０１５６２８４；及びＰＣＴ公開公報番号ＷＯ０２／０８５８８９にに記載される異性体が含まれる。
【００３８】
[0045]例示の「多形」には、限定されないが、ＰＣＴ公開公報番号ＷＯ９２／０８７１６と米国特許番号：４，０４５，５６３；４，１８２，７６６；４，５０８，９０５；４，６２８，０９８；４，６３６，４９９；４，６８９，３３３；４，７５８，５７９；４，７８３，９７４；４，７８６，５０５；４，８０８，５９６；４，８５３，２３０；５，０２６，５６０；５，０１３，７４３；５，０３５，８９９；５，０４５，３２１；５，０４５，５５２；５，０９３，１３２；５，０９３，３４２；５，４３３，９５９；５，４６４，６３２；５，５３６，７３５；５，５７６，０２５；５，５９９，７９４；５，６２９，３０５；５，６３９，４７８；５，６９０，９６０；５，７０３，１１０；５，７０５，５１７；５，７１４，５０４；５，７３１，００６；５，８７９，７０８；５，９００，４２４；５，９４８，７７３；５，９９７，９０３；６，０１７，５６０；６，１２３，９６２；６，１４７，１０３；６，１５０，３８０；６，１６６，２１３；６，１９１，１４８；５，１８７，３４０；６，２６８，３８５；６，２６２，０８６；６，２６２，０８５；６，２９６，８７５；６，３１６，０２０；６，３２８，９９４；６，３２６，３８４；６，３６９，０８５；６，３６９，０８７；６，３８０，２３４；６，４２８，８１０；６，４４４，６８９；及び６，４６２，０５７７に記載されるものが含まれる。
【００３９】
[0046]１つの態様において、少なくとも１つのプロトンポンプ阻害剤は、腸溶性（enteric coated）ではない。別の態様では、少なくとも１つのプロトンポンプ阻害剤の一部が腸溶性であってもよい。別の態様では、少なくとも１つのプロトンポンプ阻害剤の治療有効部分が腸溶性であってもよい。別の態様では、少なくとも１つのプロトンポンプ阻害剤の約５％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、又は約６０％が腸溶性であってもよい。別の態様では、少なくとも１つのプロトンポンプ阻害剤の一部が「薄い腸溶コート」を含む。「薄い腸溶コート」という用語は、本明細書において、それがコートされた物質の胃腸液における放出をある時間帯の間遅らせるが、最終的には、コートされた物質の一部の十二指腸への通過に先立つ放出を可能にするようなやり方又は量で適用される、ｐＨ感受性コーティング剤を意味する。
【００４０】
[0047]１つの態様において、少なくとも１つのプロトンポンプ阻害剤は、重量によるか又は数量により、約９００μｍ未満、約８００μｍ未満、約７００μｍ未満、約６００μｍ未満、約５００μｍ未満、約４００μｍ未満、約３００μｍ未満、約２００μｍ未満、約１５０μｍ未満、約１００μｍ未満、約８０μｍ未満、約６０μｍ未満、約４０μｍ未満、約３５μｍ未満、約３０μｍ未満、約２５μｍ未満、約２０μｍ未満、約１５μｍ未満、約１０μｍ、又は約５μｍ未満のＤ９０、Ｄ８０、Ｄ７０又はＤ５０粒径を有する。
【００４１】
[0048]別の態様では、その中のマイクロ化プロトンポンプ阻害剤が、標準溶解試験における配置の後で、プロトンポンプ阻害剤の約９０％以上、約７５％以上、又は約５０％以上が約１時間以内、約５０分以内、約４０分以内、約３０分以内、約２０分以内、約１０分以内、又は約５分以内に投与単位より放出されることを可能にする大きさである組成物を提供する。
【００４２】
[0049]なお別の態様において、本開示の組成物は、全量において約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ約１２０、ｍｇ約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、又は約２００ｍｇの２つのＰＰＩを含む。
【００４３】
[0050]なお別の態様において、本開示の組成物は、それぞれが約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約６０〜約１３０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約６０〜約１１０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１００ｍｇ、又は約８０〜約１００ｍｇの量で存在する、２つのＰＰＩを含む。
【００４４】
緩衝剤
[0051]本開示の組成物は、１以上の医薬的に許容される緩衝剤を含む。本開示に有用な緩衝剤には、弱塩基又は強塩基としての薬理活性を保有する薬剤が含まれる。１つの態様において、緩衝剤は、ＰＰＩとともに製剤化されるか又は実質的に同時に投与されるとき、胃腸液のｐＨを高めて、それにより胃腸液によるＰＰＩの酸分解をある時間帯の間実質的に妨げるか又は阻害するように機能する。
【００４５】
[0052]別の態様において、本開示に従って有用な緩衝剤は、限定されないが、ＩＡ族金属の塩（例えば、ＩＡ族金属の重炭酸塩、ＩＡ族金属の炭酸塩が含まれる）、アルカリ土類金属の緩衝剤、アミノ酸、アミノ酸のアルカリ塩、アルミニウム緩衝剤、カルシウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤、又はマグネシウム緩衝剤を含む。他の好適な緩衝剤には、ナトリウム又はカリウムのリン酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩のような、アルカリ（ナトリウム及びカリウム）又はアルカリ土類（カルシウム及びマグネシウム）の炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、等が含まれる。
【００４６】
[0053]好適な緩衝剤の非限定的な例には、アルミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム共沈物、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈物、酢酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ホウ酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、フタル酸カルシウム、リン酸カルシウム（リン酸二水素カルシウム、リン酸三カルシウム、等が含まれる）、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、ギ酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、リン酸二塩基性ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、Ｌ−アルギニン、酢酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、フタル酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、酒石酸マグネシウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ホウ酸カリウム、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、フタル酸カリウム、リン酸カリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、合成ハイドロタルサイト、ピロリン酸四カリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、及びトロメタルノール（trometarnol）が含まれる（「Merck Indec（メルク・インデックス）」メルク社、ニュージャージー州ラーウェイ（2001）に提供されるリストに一部基づく）。加えて、タンパク質又はタンパク加水分解物の胃酸と反応する能力により、それらも、本態様における緩衝剤として役立つ可能性がある。さらに、本明細書に記載の医薬製剤では、上記に言及した緩衝剤の組合せ又は混合物を使用することができる。
【００４７】
[0054]緩衝剤には、プロトンポンプ阻害剤がＨＣｌ（又は、注目の環境中の他の酸）と相互作用するより速く、同じ酸と相互作用する緩衝剤又は緩衝剤の組合せも含まれる。水のような液相中に置かれるとき、これらの緩衝剤は、プロトンポンプ阻害剤のｐＫａより高いｐＨを産生して維持する。
【００４８】
[0055]緩衝剤には、Ｌ−カルノシンのようなペプチドも含まれる。１つの態様において、本開示の組成物は、Ｌ−カルノシンを含む。本開示のなお別の態様は、約１分量のＰＰＩに対して約２０分量より多いＬ−カルノシンの比でＬ−カルノシンを含む。他の態様は、Ｌ−カルノシンとＰＰＩを約２０：１、約２５：１、約３０：１、約３５：１、約４０：１、約４５：１、又は約５０：１の量で含む。
【００４９】
[0056]本開示の他の態様は、ＰＰＩ、約１分量のＰＰＩに対して約２０分量の量で少なくとも１つの緩衝剤、そして約１分量のＰＰＩに対して約２０分量の量でタンパク成分を含む。例えば、本開示の態様は、テナトプラゾール、約１分量のテナトプラゾールに対して約２０分量の量で重炭酸ナトリウム、そして約１分量のテナトプラゾールに対して約２０分量の量でＬ−カルノシンを含む。本開示の別の態様は、約４０ｍｇのテナトプラゾール、約１６００ｍｇの重炭酸ナトリウム、及び約１６００ｍｇのＬ−カルノシンを含む。本開示のなお別の態様は、約４０ｍｇのテナトプラゾール、約１６００ｍｇの重炭酸ナトリウム及び水酸化マグネシウム、並びに約１６００ｍｇのＬ−カルノシンを含む。本開示のなお別の態様は、約４０ｍｇのオメプラゾール、約１６００ｍｇの重炭酸ナトリウム及び水酸化マグネシウム、並びに約１６００ｍｇのＬ−カルノシンを含む。
【００５０】
[0057]本開示の他の態様は、オメプラゾール、約１分量のオメプラゾールに対して約２０分量の量で重炭酸ナトリウム、及び約１分量のオメプラゾールに対して約２０分量の量でＬ−カルノシンを含む。例えば、本開示の態様は、約４０ｍｇのオメプラゾール、約１６００ｍｇの重炭酸ナトリウム、及び約１６００ｍｇのＬ−カルノシンを含む。
【００５１】
[0058]好適な緩衝剤の上記リストは、他の医薬的に許容される緩衝剤を創製し得ることが当業者にはわかっているので、例示的であって、網羅的ではないと企図される。
【００５２】
[0059]様々な他の態様において、緩衝剤は、プロトンポンプ阻害剤の約０．１ｍＥｑ／ｍｇ〜約５ｍＥｑ／ｍｇ、プロトンポンプ阻害剤の約０．５ｍＥｑ／ｍｇ〜約３ｍＥｑ／ｍｇ、プロトンポンプ阻害剤の約０．６ｍＥｑ／ｍｇ〜約２．５ｍＥｑ／ｍｇ、プロトンポンプ阻害剤の約０．７ｍＥｑ／ｍｇ〜約２．０ｍＥｑ／ｍｇ、プロトンポンプ阻害剤の約０．８ｍＥｑ／ｍｇ〜約１．８ｍＥｑ／ｍｇ、プロトンポンプ阻害剤の約１．０ｍＥｑ／ｍｇ〜約１．５ｍＥｑ／ｍｇの全量で存在する。別の態様において、緩衝剤は、乾燥重量ベースで、プロトンポンプ阻害剤の約０．５ｍＥｑ／ｍｇ、プロトンポンプ阻害剤の約０．７５ｍＥｑ／ｍｇ、又は約プロトンポンプ阻害剤の１ｍＥｑ／ｍｇの量で存在する。
【００５３】
[0060]なお別の態様において、１以上の緩衝剤は、約０．５ｍEｑ〜約１６０ｍＥｑ、約１ｍEｑ〜約１５０ｍＥｑ、約１０ｍＥｑ〜約１５０ｍＥｑ、約１０ｍＥｑ〜約７５ｍＥｑ、約１０ｍＥｑ〜約６０ｍＥｑ、又は約１０ｍＥｑ〜約５０ｍＥｑの全量で存在する。例示的には、本開示の組成物は、約１ｍＥｑ、約５ｍＥｑ、約１０ｍＥｑ、約１５ｍＥｑ、約２０ｍＥｑ、約２５ｍＥｑ、約３０ｍＥｑ、約３５ｍＥｑ、約４０ｍＥｑ、約４５ｍＥｑ、約５０ｍＥｑ、約６０ｍＥｑ、約７０ｍＥｑ、約８０ｍＥｑ、約９０ｍＥｑ、約１００ｍＥｑ、約１１０ｍＥｑ、約１２０ｍＥｑ、約１３０ｍＥｑ、約１４０ｍＥｑ、約１５０ｍＥｑ、又は約１６０ｍＥｑの緩衝剤を含むことができる。
【００５４】
[0061]なお別の態様において、１以上の緩衝剤は、約１０ｍＥｑ、約１１ｍＥｑ、約１２ｍＥｑ、約１３ｍＥｑ、約１４ｍＥｑ、約１５ｍＥｑ、又は少なくとも約１６ｍＥｑの全量で存在する。
【００５５】
[0062]別の態様において、１以上の緩衝剤と、第一のプロトンポンプ阻害剤と後続のプロトンポンプ阻害剤の混合物は、約５：１、約７：１、約１０：１、約２０：１、約２０：１より大きい、約２１：１、約２２：１、約２３：１、約２５：１、約３０：１、約３５：１、約４０：１、約４０：１より大きい、約４５：１、約５３：３、約１１：１、約２８：３、約２８：５、約２３：３、約２６：１、約２７：２、又は約３１：１の重量比で存在する。
【００５６】
[0063]なお別の態様において、ＰＰＩ１、ＰＰＩ２、及び１以上の緩衝剤は、約２：１：５０、約３：２：５０、約２：１：２５、約２：１：６０、約３：２：２５、約２：１：２０、約１：１：５０、約１：２：５０、約１：１：２５、約１：１：６０、約１：２：２５、又は約１：１：２０の重量比で存在する。
【００５７】
[0064]別の態様において、本開示の組成物に存在する緩衝剤の量は、約１００〜約４０００ｍｇ、約２００〜約３５００ｍｇ、約３００〜約３０００ｍｇ、約４００〜約２５００ｍｇ、又は約５００〜約２２００ｍｇ、約６００〜約２０００、又は約７００〜約１８００ｍｇの範囲に及ぶ。他の態様において、本開示の組成物に存在する緩衝剤の量は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇ、又は約７００ｍｇ、又は約８００ｍｇ、又は約９００ｍｇ、又は約１０００ｍｇ、又は約１１００ｍｇ、又は約１２００ｍｇ、又は約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇ、又は約１５００ｍｇ、又は約１６００ｍｇ、又は約１７００ｍｇ、又は約１８００ｍｇ、又は約１９００ｍｇ、又は約２０００ｍｇ、又は約２１００ｍｇ、又は約２２００ｍｇ、又は約２３００ｍｇ、又は約２４００ｍｇ、又は約２５００ｍｇ、又は約２６００ｍｇ、又は約２７００ｍｇ、又は約２８００ｍｇ、又は約２９００ｍｇ、又は約３０００ｍｇ、又は約３２００ｍｇ、約３５００ｍｇ、又は約４０００ｍｇである。
【００５８】
[0065]別の態様において、存在する緩衝剤の量は、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１７５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、又は約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量である。
【００５９】
[0066]別の態様において、存在する緩衝剤の量は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、又は１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量である。
【００６０】
[0067]別の態様では、本開示の組成物において、１以上の緩衝剤が８００ｍｇより多い、例えば、約９２０ｍｇ又は少なくとも約１０００ｍｇの全量で存在する。
【００６１】
[0068]なお別の態様において、緩衝剤とＰＰＩ１及びＰＰＩ２の混合物（以下、「プロトンポンプ阻害剤混合物」）は、２０：１より大きい、約２１：１以上、約２２：１以上、約２３：１以上、約２４：１以上、約２５：１以上、約２６：１以上、約２７：１以上、約２８：１以上、約２９：１以上、約３０：１以上、約３１：１以上、約３２：１以上、約３３：１以上、約３４：１以上、約３５：１以上、約３６：１以上、約３７：１以上、約３８：１以上、約３９：１以上、約４０：１以上、約４１：１以上、約４２：１以上、約４３：１以上、約４４：１以上、約４５：１以上、約４６：１以上、約４７：１以上、約４８：１以上、約４９：１以上、約５０：１以上、約５３：３以上；約１１：１以上、約２８：３以上、約２１：１以上、約２８：５以上、約２３：３以上、約２６：１以上、約５３：３以上、約２７：２以上、又は約３１：１以上の重量比で存在する。
【００６２】
[0069]なお別の態様では、少なくとも２つの非アミノ酸緩衝剤の組合せを含む組成物を提供し、ここで少なくとも２つの非アミノ酸緩衝剤の組合せは、水酸化アルミニウム−重炭酸ナトリウム共沈物を実質的に含まない。関連した態様において、そのような組成物がポリ［ホスホリル／スルホン］化炭水化物を含むならば、ポリ［ホスホリル／スルホン］化炭水化物の緩衝剤に対する重量比は、１：５（０．２）未満、１：１０（０．１）未満、又は１：２０（０．０５）未満である。あるいは、ポリ［ホスホリル／スルホン］化炭水化物は、組成物中に、あるとしても、５０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、又は５ｍｇ未満の量で存在する。別の態様において、組成物は、ポリ［ホスホリル／スルホン］化炭水化物を含有しない。
【００６３】
[0070]他の態様では、医薬組成物がアミノ酸緩衝剤を含むならば、医薬組成物に存在するアミノ酸緩衝剤の全量は、約５ｍＥｑ未満、又は約４ｍＥｑ未満、又は約３ｍＥｑ未満である。
【００６４】
[0071]本明細書に使用する「アミノ酸緩衝剤」という句には、限定されないが、アミノ酸、アミノ酸塩、及びアミノ酸アルカリ塩が含まれ、例えば、グリシン、アラニン、スレオニン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン及び／又はリジングルタミン酸塩、塩酸グリシン、Ｌ−アラニン、ＤＬ−アラニン、Ｌ−スレオニン、ＤＬ−スレオニン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム塩、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム塩、Ｌ−リジン、及びＬ−リジン−Ｌ−グルタミン酸塩が含まれる。本明細書の「非アミノ酸緩衝剤」という用語には、上記に定義されるような緩衝剤が含まれるが、アミノ酸緩衝剤は含まれない。
【００６５】
[0072]アミノ酸緩衝剤の上記リストは、他の医薬的に許容されるアミノ酸緩衝剤を創製し得ることが当業者にはわかっているので、例示的であって、網羅的ではないと企図される。
【００６６】
[0073]別の態様において、本開示の組成物は、少なくとも１つの非アミノ酸緩衝剤を含み、ここで非アミノ酸緩衝剤は、組成物において、８００ｍｇより多い全量で存在する。関連した態様において、そのような組成物がポリ［ホスホリル／スルホン］化炭水化物を含むならば、ポリ［ホスホリル／スルホン］化炭水化物の緩衝剤に対する重量比は、１：５（０．２）未満、１：１０（０．１）未満、又は１：２０（０．０５）未満である。あるいは、ポリ［ホスホリル／スルホン］化炭水化物は、組成物中に、あるとしても、５０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、又は５ｍｇ未満の量で存在する。
【００６７】
[0074]なお別の態様では、少なくとも１つの緩衝剤を少なくとも約１０ｍＥｑの全量で含む組成物を提供する。関連した態様において、アミノ酸緩衝剤が組成物に存在するならば、以下の条件の少なくとも１つが満たされる：（１）アミノ酸緩衝剤：プロトンポンプ阻害剤混合物の重量比は、２０：１より大きい；（２）組成物は、少なくとも２つの非アミノ酸緩衝剤を含む；（３）組成物は、少なくとも１つの非アミノ酸緩衝剤を含み、ここで少なくとも１つの非アミノ酸緩衝剤：プロトンポンプ阻害剤混合物の重量比は、２０：１より大きい；及び／又は（４）全部の緩衝剤：プロトンポンプ阻害剤混合物の重量比は、４０：１より大きい。
【００６８】
[0075]なお別の態様では、少なくとも１つの緩衝剤を少なくとも約１０ｍＥｑの全量で含む組成物を提供する。関連した態様において、アミノ酸緩衝剤が組成物に存在するならば、以下の条件の少なくとも１つが満たされる：（１）ＰＰＩ１：ＰＰＩ２：アミノ酸緩衝剤の重量比は、約２：１：５０、約３：２：５０、約２：１：２５、約２：１：６０、約３：２：２５、約２：１：２０、約１：１：５０、約１：２：５０、約１：１：２５、約１：１：６０、約１：２：２５、又は約１：１：２０である；（２）組成物は、少なくとも２つの非アミノ酸緩衝剤を含む；（３）組成物は、少なくとも１つの非アミノ酸緩衝剤を含み、ここでＰＰＩ１：ＰＰＩ２：非アミノ酸緩衝剤の重量比は、約２：１：５０、約３：２：５０、約２：１：２５、約２：１：６０、約３：２：２５、約２：１：２０、約１：１：５０、約１：２：５０、約１：１：２５、約１：１：６０、約１：２：２５、又は約１：１：２０である；及び／又は（４）ＰＰＩ１：ＰＰＩ２：全部の緩衝剤の重量比は、約２：１：５０、約３：２：５０、約２：１：２５、約２：１：６０、約３：２：２５、約２：１：２０、約１：１：５０、約１：２：５０、約１：１：２５、約１：１：６０、約１：２：２５、又は約１：１：２０である。
【００６９】
[0076]他の態様では、２以上の緩衝剤が存在する場合、この２以上の緩衝剤は、少なくとも２つの非アミノ酸緩衝剤を含み、ここで少なくとも２つの非アミノ酸緩衝剤の組合せは、水酸化アルミニウム−重炭酸ナトリウム共沈物を実質的に含まない。
【００７０】
[0077]なお別の態様において、緩衝剤は、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及び水酸化マグネシウムの混合物を含み、ここで重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及び水酸化マグネシウムは、１ｍｇのプロトンポンプ阻害剤混合物につき約０．１ｍＥｑ〜１ｍｇのプロトンポンプ阻害剤混合物につき約５ｍＥｑの量でそれぞれ存在する。
【００７１】
[0078]別の態様において、緩衝剤は、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及び水酸化マグネシウムの混合物を含み、ここでこの重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及び水酸化マグネシウムは、１ｍｇのプロトンポンプ阻害剤につき約０．１ｍＥｑ〜１ｍｇのいずれかのプロトンポンプ阻害剤につき約５ｍＥｑの量でそれぞれ存在する。
【００７２】
[0079]本発明にまた提供するのは、少なくとも１つの可溶性緩衝剤を含んでなる医薬組成物である。本明細書に使用する「可溶性緩衝剤」という用語は、胃腸液又は模倣胃腸液において少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する制酸薬を意味する。
【００７３】
[0080]いくつかの態様において、緩衝剤は、規定の粒径分布を有する。例えば、１つの態様において、緩衝剤のＤ５０、Ｄ７０、Ｄ８０又はＤ９０粒径は、重量によるか又は数量により、約１０μｍ以下であり、約２０μｍ以下、約３０μｍ以下、約４０μｍ以下、約５０μｍ以下、約６０μｍ以下、約７０μｍ以下、約８０μｍ以下、約９０μｍ以下、直径約１００μｍ以下、直径約２００μｍ以下、直径約３００μｍ以下、直径約４００μｍ以下、直径約１０００μｍ以下、直径約２０００μｍ以下、直径約３０００μｍ以下、直径約４０００μｍ以下、直径約６０００μｍ以下、又は直径約９０００μｍ以下である。
【００７４】
[0081]好適な緩衝剤の上記リストは、他の医薬的に許容される緩衝剤を創製し得ることが当業者にはわかっているので、例示的であって、網羅的ではないと企図される。
【００７５】
ＮＳＡＩＤとアスピリン
[0082]１つの態様において、本発明の組成物は、ＮＳＡＩＤを含む。本明細書に使用する「ＮＳＡＩＤ」という用語は、当業者によってそのようなものと同定されるように、非ステロイド性抗炎症剤として作用する化合物を意味する。
【００７６】
[0083]例示的には、メルク・マニュアル（Merck Manual）（第16版）、Merck Research Laboratories (1990) 1308〜1309頁は、よく知られたＮＳＡＩＤの例を提供する。例示のＮＳＡＩＤには、限定されないが、サリチラート（salicylates）、インドメタシン、フルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ナプロキセン、ピロキシカム、テブフェロン、イブプロフェン、エトドラク、ナブメトン、テニダップ、アルコフェナク、アンチピリン、アミノピリジン、ジピロン、アミノピロン、フェニルブタゾン、クロフェゾン、オキシフェンブタゾン、プレキサゾン、アパゾン、ベンジダミン、ブコローム、シンコペン（cinchopen）、クロニキシン、ジトラゾール、エピリゾール、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、グラフェニン、インドプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、フェナセチン、サリジファミド、スリンダク、スプロフェン、及びトルメチンが含まれる。サリチラートには、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸カルシウム、サリチル酸、及びサリチル酸ナトリウムを含めてよい。
【００７７】
[0084]１つの態様において、ＮＳＡＩＤは、存在するならば、組成物の全重量に対して約０．１％〜約８５％、約０．５％〜約７５％、又は約１％〜約６０％の全量で存在する。例示的には、ＮＳＡＩＤは、全組成物の重量に対して約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４６％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、又は約８５％の量で存在し得る。
【００７８】
[0085]別の態様において、ＮＳＡＩＤは、存在するならば、約１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約ｌｍｇ〜約１２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約８００ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約５００ｍｇの全量で存在する。
【００７９】
[0086]他の態様において、ＮＳＡＩＤは、本発明の組成物において、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、又は約１２００ｍｇの量で存在する。
【００８０】
[0087]１つの態様では、ＮＳＡＩＤのどの部分も腸溶性でない。別の態様では、ＮＳＡＩＤの少なくとも一部が腸溶性でない。別の態様では、ＮＳＡＩＤの少なくとも治療有効部分が腸溶性でない。別の態様では、ＮＳＡＩＤの少なくとも約５％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、又は約６０％が腸溶性でない。別の態様では、ＮＳＡＩＤの一部が、上記に定義されるような「薄い腸溶コート」を含む。
【００８１】
[0088]「疼痛」という用語には、あらゆる種類の疼痛が含まれ、限定されないが、関節炎痛（例、骨関節炎及び慢性関節リウマチに関連した疼痛）のような慢性疼痛、ニューロパシー性疼痛、術後疼痛、慢性腰痛、群発頭痛、ヘルペス性神経痛、幻肢痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオイド耐性疼痛、内臓痛、外科手術痛、骨損傷痛、分娩及び出産時の疼痛、熱傷（日焼けが含まれる）より生じる疼痛、分娩後疼痛、偏頭痛、アンギナ痛、及び膀胱炎が含まれる尿生殖器経路関連疼痛が含まれ、この用語は、侵害受容性疼痛又は侵害受容も意味する。
【００８２】
[0089]他の態様において、アスピリンは、本発明の組成物において、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約９０〜約３００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約２７５ｍｇの量で存在する。
【００８３】
医薬賦形剤
[0090]様々な態様には、所望されるならば、１以上の医薬的に許容される賦形剤を含めることができる。「賦形剤」という用語は、本明細書において、治療薬剤の被検者への送達のための担体又は運搬体として使用されるか、又はその取扱い又は保存特性を改善するか又は組成物の用量単位の形成を可能にするか又は促進するために加えられる、それ自体は治療薬剤ではない、あらゆる物質を意味する。賦形剤には、例示によれば、そして限定せずに、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、表面修飾剤、不快な味又は香りを隠すか又は消すために加える物質、香味剤、色素、フレグランス、及び組成物の外観を改善するために加える物質が含まれる。そのようなどの賦形剤も、液体、固体、又は半固体の剤形を含めて、本開示に従ってどの剤形でも使用することができる。
【００８４】
[0091]様々な態様において利用してもよい賦形剤は、固体、半固体、液体、又はこれらの組合せであり得る。賦形剤が含まれる本開示の組成物は、薬物又は治療薬剤と賦形剤を混合することのような様々な製剤技術によって製造することができる。
【００８５】
[0100]様々な態様において、組成物は、１以上の医薬的に許容される希釈剤を賦形剤として含んでもよい。好適な希釈剤には、例示的には、限定せずに、個別又は組合せのいずれかで、乳糖（無水乳糖及び乳糖一水和物が含まれる）；デンプン（直接圧縮可能なデンプンと加水分解デンプン（例、ＣｅｌｕｔａｂＴＭ及びＥｍｄｅｘＴＭ）が含まれる）；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース（例、ＣｅｒｅｌｏｓｅＴＭ２０００）及びデキストロース一水和物；二塩基性リン酸カルシウム二水和物；ショ糖ベースの希釈剤；粉糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；顆粒状乳酸カルシウム三水和物；デキストレート類；イノシトール；加水分解シリアル固形物；アミロース；セルロース（微結晶性セルロース、α及び非結晶性セルロースの食品グレード供給源（例、ＲｅｘｃｅｌＴＭ）、及び粉末セルロースが含まれる）；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドン、等が含まれる。そのような希釈剤は、存在するならば、全体で、組成物の全重量の約５％〜約９９％、約１０％〜約８５％、又は約２０％〜約８０％を構成してよい。様々な態様において、選択される単数又は複数の希釈剤は、好適な流動特性と、錠剤が所望される場合は、圧縮可能性を示す場合がある。
【００８６】
[0092]顆粒外微結晶性セルロース（即ち、湿式造粒された組成物へ乾燥工程の後で加える微結晶性セルロース）の使用は、硬度（錠剤の）及び／又は崩壊時間を改変又は制御するために使用することができる。
【００８７】
[0093]様々な態様において、組成物は、錠剤製剤にあるように、１以上の医薬的に許容される崩壊剤を賦形剤として含んでもよい。好適な崩壊剤には、限定せずに、個別又は組合せのいずれかで、デンプン類（架橋連結ポリビニルピロリドン（クロスポビドンＵＳＰ／ＮＦ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣナトリウム）、キチン、キトサン、ナトリウムデンプングリコラート（例、Pen West のＥｘｐｌｏｔａｂＴＭ）及びゼラチン化トウモロコシデンプン（例、ＮａｔｉｏｎａｌＴＭ１５５１、ＮａｔｉｏｎａｌＴＭ１５５０、及びＣｏｌｏｃｏｒｎＴＭ１５００）が含まれる）、粘土（例、ＶｅｅｇｕｍＴＭＨＶ）、精製セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース類、クロスカルメロースナトリウム（例、FMC のＡｃ−Ｄｉ−ＳｏｌＴＭ）、アルギン酸塩、並びに、寒天、グアー、キサンタン、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、及びトラガカントゴムのようなゴム類が含まれる。
【００８８】
[0094]崩壊剤は、組成物の製造の間のどの好適な工程（特に、造粒工程前か又は圧縮前の滑沢化工程の間）でも加えてよい。そのような崩壊剤は、存在するならば、全体で、組成物の全重量の約０．２％〜約３０％、約０．２％〜約１０％、又は約０．２％〜約５％を構成してよい。
【００８９】
[0095]１つの態様において、架橋連結ポリビニルピロリドン（クロスポビドンＵＳＰ／ＮＦ）は、錠剤又はカプセル剤の崩壊のために存在してもよい崩壊剤であり、存在するならば、組成物の全重量の約１％〜約５％を構成してもよい。
【００９０】
[0096]別の態様において、キチンは、錠剤又はカプセル剤の崩壊のために存在してもよい崩壊剤である。
【００９１】
[0097]なお別の態様において、キトサンは、錠剤又はカプセル剤の崩壊のために存在してもよい崩壊剤である。
【００９２】
[0098]なお別の態様において、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣナトリウム）は、錠剤又はカプセル剤の崩壊のために存在してもよい崩壊剤である。
【００９３】
[0099]別の態様において、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤又はカプセル剤の崩壊のための崩壊剤であり、存在するならば、組成物の全重量の約０．２％〜約１０％、約０．２％〜約７％、又は約０．２％〜約５％を構成してもよい。
【００９４】
[00100]本明細書に記載の様々な態様は、特に錠剤製剤では、賦形剤として１以上の医薬的に許容される結合剤又は接着剤を含んでもよい。そのような結合剤及び接着剤は、錠剤化される粉末に対して、サイジング、滑沢化、圧縮、及びパッケージングのような通常の加工操作を可能にするが、それでも錠剤が崩壊して組成物が摂取時に吸収されることを可能にするのに十分な凝集性を付与することができる。好適な結合剤及び接着剤には、限定せずに、個別又は組合せのいずれかで、アカシア；トラガカント；ショ糖；ゼラチン；ブドウ糖；限定されないが、ゼラチン化デンプン（例、ＮａｔｉｏｎａｌＴＭ１５１１及びＮａｔｉｏｎａｌＴＭ１５００）のようなデンプン類；限定されないが、メチルセルロース及びカルメロースナトリウム（例、ＴｙｌｏｓｅＴＭ）のようなセルロース類；アルギン酸とアルギン酸の塩；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ＰＥＧ；グアーゴム；多糖酸；ベントナイト；ポビドン、例えば、ポビドンＫ−１５、Ｋ−３０、及びＫ−２９／３２；ポリメタクリレート；ＨＰＭＣ；ヒドロキシプロピルセルロース（例、ＫｌｕｃｅｌＴＭ）；及び、エチルセルロース（例、ＥｔｈｏｃｅｌＴＭ）が含まれる。そのような結合剤及び／又は接着剤は、存在するならば、全体で、組成物の全重量の約０．５％〜約２５％、約０．７５％〜約１５％、又は約１％〜約１０％を構成してよい。
【００９５】
[00101]本明細書に記載の組成物は、賦形剤として１以上の医薬的に許容される湿潤剤を含んでもよい。様々な組成物において湿潤剤として使用し得る界面活性剤の非限定的な例には、四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、及び塩化セチルピリジニウム）、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えば、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、及びオクトキシノール９）、ポロキサマー（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンブロック共重合体）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及びオイル［例えば、ポリオキシエチレン（８）カプリル／カプリン酸モノ及びジグリセリド（例、Gattefosse のＬａｂｒａｓｏｌＴＭ）、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、及びポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油］；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル［例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０（例、ICI のＴｗｅｅｎＴＭ８０）］、プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えば、プロピレングリコールラウレート（例、Gattefosse のＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌＴＭ））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸とその塩（例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム、及びオレイン酸トリエタノールアミン）、グリセリル脂肪酸エステル（例えば、グリセリルモノステアレート）、ソルビタンエステル（例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、及びソルビタンモノステアレート）、チロキサポール、及びこれらの混合物が含まれる。このような湿潤剤は、存在するならば、全体で、組成物の全重量の約０．２５％〜約１５％、約０．４％〜約１０％、又は約０．５％〜約５％を構成してよい。
【００９６】
[00102]本明細書に記載の組成物は、賦形剤として１以上の医薬的に許容される滑沢剤（抗付着剤及び／又は流動促進剤が含まれる）を含んでもよい。好適な滑沢剤には、限定せずに、個別又は組合せのいずれかで、ベヘン酸グリセリル（例、ＣｏｍｐｒｉｔｏｌＴＭ８８８）；ステアリン酸とその塩（マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム）、ステアリン酸カルシウム及びナトリウムが含まれる）；水素化植物油（例、ＳｔｅｒｏｔｅｘＴＭ）；コロイド状シリカ；タルク；ワックス；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例、ＣａｒｂｏｗａｘＴＭ４０００及びＣａｒｂｏｗａｘＴＭ６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；及び、ラウリル硫酸マグネシウムが含まれる。このような滑沢剤は、存在するならば、全体で、組成物の全重量の約０．１％〜約１０％、約０．２％〜約８％、又は約０．２５％〜約５％を構成してよい。
【００９７】
[00103]好適な抗付着剤には、限定せずに、タルク、トウモロコシデンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、及び金属ステアレートが含まれる。タルクは、例えば、機器表面への製剤粘着を抑えて、さらに混和物中での静電気を抑えるために使用する抗付着剤又は流動促進剤である。タルクは、存在するならば、組成物の全重量の約０．１％〜約１０％、約０．２５％〜約５％、又は約０．５％〜約２％を構成してよい。
【００９８】
[00104]流動促進剤は、固体製剤の粉体流動を促進するために使用することができる。好適な流動促進剤には、限定せずに、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、粉末セルロース、及び三ケイ酸マグネシウムが含まれる。
【００９９】
[00105]本明細書に記載の組成物は、１以上の香味剤、甘味剤、及び／又は着色剤を含むことができる。本発明の態様に有用な香味剤には、限定せずに、アカシアシロップ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、黒カシス、バター、バターピーカン、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、ココア、コーヒー、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、サイクラミン酸塩、サイラミン酸塩、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチネート、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）、マルトール、マンニトール、メープル、メントール、ミント、ミントクリーム、混合ベリー、ナッツ、オレンジ、ピーナッツバター、洋ナシ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、ショ糖、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、野生チェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、及びこれらの組合せ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、等が含まれる。
【０１００】
[00106]本発明の態様に使用し得る甘味剤には、例を挙げて、限定せずに、アセスルフェームカリウム（アセスルフェームＫ）、アリテーム、アスパルテーム、サイクラミン酸塩、サイラミン酸塩、デキストロース、イソマルト、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）、マルチトール、マンニトール、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ、サッカリン、ソルビトール、ステビア、スクラロース、ショ糖、タガトース、タウマチン、キシリトール、等が含まれる。
【０１０１】
[00107]上記の賦形剤は、多数の役割を有することができる。例えば、デンプンは、崩壊剤としてだけでなく、充填剤としても役立ち得る。本明細書に収載した賦形剤の分類は、決して限定的なものと解釈してはならない。
【０１０２】
医薬剤形
[00108]様々な態様において、組成物は、経口の固体、液体、又は半固体の剤形として製剤化することができる。１つの態様において、そのような組成物は、別個の用量単位又は投与量単位の形態（例、錠剤、カプセル剤）にある。本明細書の「用量単位」及び／又は「投与量単位」という用語は、治療効果をもたらすための単回投与に適した治療薬剤の量を含有する医薬組成物の一部を意味する。そのような投与量単位は、治療応答を誘発するために、１日につき１〜小さな複数（即ち、１〜約４）の回数でも、必要とされるだけ多くの回数でも投与されてよい。特定の１日用量を達成するために所望される投与頻度を提供するために、特別な剤形を選択することができる。典型的には、１つの用量単位、又は小さな複数（即ち、約４まで）の用量単位が、所望される応答又は効果をもたらすのに十分な量の活性薬物（例、少なくとも１つのＰＰＩ）を提供する。
【０１０３】
[00109]あるいは、本開示の組成物はまた、直腸、局所、又は非経口（例、皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内、又は注入）送達用に製剤化することができる。
【０１０４】
[00110]１つの態様において、本開示の組成物は、特にＰＰＩ成分に関して、治療効果の迅速な発現に適している。別の態様では、組成物の被検者への経口投与時に、少なくとも治療有効量のＰＰＩが被検者による吸収のために利用可能である。上記に考察したように、ほとんどの市販ＰＰＩは、ＰＰＩの胃腸液への曝露（と結果として生じる薬物分解）を防ぐために、ｐＨ依存性コーティング剤による腸溶コーティングを必要とする。一方、そのようなコーティングは、迅速なＰＰＩ吸収と治療上の作用発現を妨げる。対照的に、本開示の組成物は、胃腸液における薬物安定性を維持するのに腸溶コーティングを必要とせず、それにより迅速な吸収と治療効果の発現をもたらす。実のところ、１つの態様において、組成物は、腸溶性でない少なくとも１つのＰＰＩの少なくとも治療有効量を含む。しかしながら、他の態様は、腸溶性である１つのプロトンポンプ阻害剤の少なくとも一部が含まれてもよい組成物である。
【０１０５】
[00111]別の態様において、単回投与量単位は、それが固体であれ液体であれ、治療及び／又は予防有効量のＰＰＩを含む。本明細書に使用する「治療有効量」又は「治療及び／又は予防有効量」という用語は、特別な治療コンテクストが要求し得るような、要求されるか又は所望される治療及び／又は予防応答を誘発するのに十分である化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１０６】
[00112]ある被検者にとって薬物の治療及び／又は予防有効量は、とりわけ、その被検者の体重に依存すると理解されよう。治療薬剤又はその組成物を投与し得る、本明細書での「被検者」には、両性とあらゆる年齢のヒト被検者が含まれ、あらゆる非ヒト動物、特に家畜動物又は伴侶動物（例示的には、ネコ、イヌ、ウマ）も含まれる。
【０１０７】
固体剤形
[00113]様々な態様において、本開示の組成物は、固体の剤形又は単位の形態にある。好適な固体剤形の非限定的な例には、錠剤（例、懸濁錠剤、噛み懸濁錠剤、迅速分散錠剤、チュワブル錠剤、発泡錠剤、二層錠剤、等）、カプレット剤、カプセル剤（例、軟又は硬ゼラチンカプセル剤）、散剤（例、包装散剤、調剤可能（dispensable）散剤、又は発泡散剤）、甘味入り錠剤、サシェ剤、カシェ剤、トローチ剤、ペレット剤、顆粒剤、微顆粒剤、被包化微顆粒剤、粉末エアゾール製剤、又は経口投与に合理的に適用される他のあらゆる固体剤形が含まれる。
【０１０８】
[00114]錠剤は、本開示の組成物の例示の剤形である。錠剤は、製薬業界において使用されるどの技術によっても製造することができる。１つの態様において、錠剤又は他の固体剤形は、限定せずに、（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾燥又は非湿式造粒、（５）湿式造粒、又は（６）融合が含まれる方法の１つ又は組合せを利用する方法によって製造することができる。
【０１０９】
[00115]錠剤製造の湿式造粒法における個々の工程には、典型的には、成分の粉砕及び篩過、乾燥粉体混合、湿式塊化、造粒、及び最終粉砕が含まれる。乾式造粒は、頑丈な（heavy-duty）回転式錠剤プレス上で粉体混合物を粗い錠剤又は「スラグ」へ圧縮することを伴う。次いで、このスラグを粉砕操作によって、通常は振動造粒機を通過させることによって顆粒子へ分解する。個々の工程には、粉体の混合、圧縮（スラッギング）、及び粉砕（スラグ抑制又は造粒）が含まれる。典型的には、この工程のいずれにも、湿式結合剤又は湿気は関与しない。
【０１１０】
[00116]別の態様では、ＰＰＩ１及びＰＰＩ２を本明細書の上記に記載のような少なくとも１つの緩衝剤と、そして所望されるならば、１以上の任意選択の医薬賦形剤と混合して実質的に均質なプレ製剤混和物を生成することによって、錠剤のような固体剤形を製造することができる。次いで、このプレ製剤混和物を所望の剤形へ細分して、さらに加工処理（例えば、圧縮、被包化、包装、分散化、等）してもよい。
【０１１１】
[00117]圧縮錠剤は、本開示の粉体又は造粒組成物を圧密化することによって製造することができる。「圧縮錠剤」という用語は、一般に、単回圧縮によるか又はプレ圧密化タッピング（最終圧縮が続く）によって製造される、経口摂取に適した未加工（plain）の非コート錠剤を意味する。本開示の錠剤は、コートするか又は他のやり方で調剤して、改善された取扱い又は保存特性の利点をもたらす剤形を提供してよい。１つの態様において、そのようなコーティング剤は、被検者への投与時に組成物の治療効果の発現を実質的に遅らせないように選択される。本明細書に使用する「懸濁錠剤」という用語は、水中での配置後に迅速に崩壊する圧縮錠剤を意味する。
【０１１２】
[00118]１つの態様において、組成物は、２つのプロトンポンプ阻害剤を含んでなるコアを有する多層錠剤を含み；コアは、緩衝剤によって実質的又は完全に囲まれている。緩衝剤層は、１以上のコーティング材料でコートされていてもよい。１つの態様において、存在してもよいコーティング剤は、腸溶コーティング剤であってもよい。関連した態様において、緩衝剤層は、コアを完全に囲んでいる。別の態様において、緩衝剤層は、コアを部分的に囲んでいる。なお別の態様において、緩衝剤層は、コアの表面領域の一部又は全部と接触している。
【０１１３】
[00119]別の態様において、組成物は、第一のプロトンポンプ阻害剤を含んでなるコアを有する多層錠剤を含む。このコアは、緩衝剤を含んでなる第二層によって実質的又は完全に囲まれている。後続のプロトンポンプ阻害剤を含んでなる第三層は、緩衝剤を含んでなる第二層を実質的又は完全に囲んでいる。第三層は、同じか又は異なる緩衝剤を含んでなる第四層によって実質的又は完全に囲まれている。第四層は、１以上のコーティング材料でコートされていてもよい。追加のプロトンポンプ阻害剤及び緩衝剤の連続的な層化は、同じか又は異なるプロトンポンプ阻害剤及び緩衝剤で、任意の反復回数で続けることができる。１つの態様において、存在してもよいコーティング剤は、腸溶コーティング剤であってもよい。関連した態様において、緩衝剤を含んでなる第二層は、コアを完全に囲んでいる。別の態様において、緩衝剤を含んでなる第二層は、コアを部分的に囲んでいる。なお別の態様において、緩衝剤を含んでなる第二層は、コアの表面領域の一部又は全部と接触している。関連した態様において、緩衝剤を含んでなる第四層は、後続のプロトンポンプ阻害剤を含んでなる第三層を完全に囲んでいる。別の態様において、緩衝剤を含んでなる第四層は、後続のプロトンポンプ阻害剤を含んでなる第三層を部分的に囲んでいる。なお別の態様において、緩衝剤を含んでなる第四層は、後続のプロトンポンプ阻害剤を含んでなる第三層の一部又は全部と接触している。
【０１１４】
[00120]別の態様において、組成物は、オメプラゾール又はランソプラゾールのいずれかを含んでなるコアを有する多層錠剤を含む。コアは、緩衝剤を含んでなる第二層によって実質的又は完全に囲まれている。別のＰＰＩの形態を含んでなる第三層は、緩衝剤を含んでなる第二層を実質的又は完全に囲んでいる。第三層は、同じか又は異なる緩衝剤を含んでなる第四層によって実質的又は完全に囲まれている。第四層は、１以上のコーティング材料でコートされていてもよい。追加形態のプロトンポンプ阻害剤及び緩衝剤の連続的な層化は、同じか又は異なるプロトンポンプ阻害剤及び緩衝剤で、任意の反復回数で続けることができる。１つの態様において、存在してもよいコーティング剤は、腸溶コーティング剤であってもよい。関連した態様において、緩衝剤を含んでなる第二層は、コアを完全に囲んでいる。別の態様において、緩衝剤を含んでなる第二層は、コアを部分的に囲んでいる。なお別の態様において、緩衝剤を含んでなる第二層は、コアの表面領域の一部又は全部と接触している。関連した態様において、緩衝剤を含んでなる第四層は、後続のプロトンポンプ阻害剤を含んでなる第三層を完全に囲んでいる。別の態様において、緩衝剤を含んでなる第四層は、後続のプロトンポンプ阻害剤を含んでなる第三層を部分的に囲んでいる。なお別の態様において、緩衝剤を含んでなる第四層は、後続のプロトンポンプ阻害剤を含んでなる第三層の一部又は全部と接触している。
【０１１５】
[00121]なお別の態様では、コアと緩衝剤の間に１以上の中間層が存在する。この中間層は、医薬的に許容される材料、特にポリマーベースのコーティング剤のような、不活性でｐＨ非感受性のコーティング材料を含むことができる。
【０１１６】
[00122]なお別の態様において、組成物は、第一のＰＰＩを含んでなるコアを有する多層錠剤を含み；コアは、後続のＰＰＩと緩衝剤によって実質的又は完全に囲まれている。第一のＰＰＩコアとコアを囲んでいる後続のＰＰＩ／緩衝剤の間には、中間層が存在してもよい。１つの態様において、存在してもよい中間層は、コーティング層である。別の態様において、コーティング層は、腸溶コーティング剤であってもよい。
【０１１７】
[00123]別の態様において、組成物は、オメプラゾール又はランソプラゾールのいずれかを含んでなるコアを有する多層錠剤を含み；コアは、別のＰＰＩの形態と緩衝剤によって実質的又は完全に囲まれている。オメプラゾール又はランソプラゾールのコアとそのコアを囲んでいる他のＰＰＩ／緩衝剤の間には、中間層が存在してもよい。１つの態様において、存在してもよい中間層は、コーティング層である。別の態様において、コーティング層は、腸溶コーティング剤であってもよい。
【０１１８】
[00124]１つのそのような態様において、緩衝剤／ＰＰＩ層は、コアを完全に囲んでいる。別の態様において、緩衝剤／ＰＰＩ層は、コアを部分的に囲んでいる。なお別の態様において、緩衝剤／ＰＰＩ層は、コアの表面領域の一部又は全部と接触している。
【０１１９】
[00125]別の態様では、組成物をマイクロカプセル化することができて、ここでは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許公開公報番号：２００５／００３７０７０中の記載より変更されるように、第一のＰＰＩ、後続のＰＰＩ、及び１以上の緩衝剤が一緒にマイクロカプセル化される。
【０１２０】
[00126]なお別の態様では、組成物をマイクロカプセル化することができて、ここでは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許公開公報番号：２００５／００３７０７０中の記載より変更されるように、オメプラゾール、ランソプラゾール、及び１以上の緩衝剤が一緒にマイクロカプセル化される。
【０１２１】
[00127]別の態様において、組成物は、第一のプロトンポンプ阻害剤、１以上の追加のプロトンポンプ阻害剤、及び１以上の緩衝剤を散剤形態で一緒に混合して含み、カプセル、例えば、硬又は軟ゼラチン又はＨＰＭＣカプセル中へ充填して含んでもよい。
【０１２２】
[00128]別の態様において、本発明の組成物は、成形品、例えばペレット剤の形態にある。本明細書の「成形品」という用語は、圧縮、押出、又は他の類似の方法によって成形され得る、別個の剤形を意味する。１つの態様において、成形品は、成形可能である。「成形可能」という用語は、本文脈において、手製で造形又は成形されることが可能であることを意味する。故に、本明細書での成形可能品は、慣用の医薬錠剤より低い硬度を有する。このような成形可能品はまた、動物、例えばウマによって噛まれることが可能であろう。
【０１２３】
[00129]このような物品は、ＰＰＩと緩衝剤に加えて、本明細書に記載の他の賦形剤、充填剤、甘味剤、及び香味剤を含むことができる。押出は、金型又は他の固形物中の形状のある開口部へ材料を強制的に流し込むことによってそれを成形する方法である。押出された材料は、金型開口部と実質的に同じプロフィールを有する、延長された物品として現れる。
【０１２４】
[00130]なお別の態様において、組成物は、オメプラゾール、ランソプラゾール、及び１以上の緩衝剤を散剤形態で一緒に混合して含み、カプセル、例えば、硬又は軟ゼラチン又はＨＰＭＣカプセル中へ充填して含んでもよい。
【０１２５】
液体剤形
[00131]別の態様において、本明細書に記載の組成物は、液体の剤形又は単位の形態であり得る。好適な液体剤形の非限定的な例には、溶液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、シロップ剤、液体エアゾール製剤、等が含まれる。
【０１２６】
[00132]１つの態様では、水又は他の溶媒、第一のＰＰＩ、１以上の追加のＰＰＩ、及び緩衝剤を含んでなる液体組成物を製造することができる。別の態様において、本明細書に記載の組成物は、被検者への投与に先立って液体担体に懸濁することができる、懸濁用散剤の形態にある。懸濁用散剤それ自体は本開示の固体剤形であり得るが、液体に分散した散剤はまた、本開示の液体の態様を含む。
【０１２７】
[00133]別の態様では、水又は他の溶媒、オメプラゾール、ランソプラゾール、及び１以上の緩衝剤を含んでなる液体組成物を製造することができる。別の態様において、本明細書に記載の組成物は、被検者への投与に先立って液体担体に懸濁することができる、懸濁用散剤の形態にある。懸濁用散剤それ自体は本開示の固体剤形であり得るが、液体に分散した散剤はまた、本開示の液体の態様を含む。
【０１２８】
[00134]懸濁組成物は、第一のＰＰＩ、１以上の追加のＰＰＩ、１以上の緩衝剤、液体媒体（例、水、脱イオン水、等）、及び１以上の任意選択の医薬賦形剤を含む。そのような組成物は、室温、冷蔵（例、約５〜１０℃）温度、又は冷凍温度のいずれかで約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヶ月の期間の間維持される、密閉容器中での保存時に、そこに存在する元の第一のＰＰＩ及び／又は１以上の追加ＰＰＩの約９０％、約９２．５％、約９５％、又は約９７．５％を示す。
【０１２９】
[00135]他の懸濁組成物は、オメプラゾール、ランソプラゾール、１以上の緩衝剤、液体媒体（例、水、脱イオン水、等）、及び１以上の任意選択の医薬賦形剤を含む。そのような組成物は、室温、冷蔵（例、約５〜１０℃）温度、又は冷凍温度のいずれかで約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヶ月の期間の間維持される、密閉容器中での保存時に、そこに存在する元のオメプラゾール及び／又はランソプラゾールの約９０％、約９２．５％、約９５％、又は約９７．５％を示す。
【０１３０】
保存安定性
[00136]１つの態様において、組成物は、被検者への投与に先立って液体担体に最終的には懸濁される懸濁用散剤の形態にある。液体担体に懸濁した酸分解性ＰＰＩを含んでなる液体組成物は、より多くなければ、冷蔵条件下で維持されるとしても、典型的には比較的短い安定期間を示すだろう。これは、新鮮な懸濁液剤のバッチが絶えず求められる院内状況で特に不便である。本開示の懸濁組成物は、改善された保存安定性を示すと考えられる。
【０１３１】
[00137]例示の懸濁組成物は、第一のＰＰＩ、１以上の追加のＰＰＩ、少なくとも１つの緩衝剤、水、及び１以上の存在してもよい医薬賦形剤を含む。そのような組成物は、室温、冷蔵（例、約５〜１０℃）温度、又は冷凍温度で約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヶ月の期間の間維持される、密閉容器中での保存時に、そこに存在する元の第一のＰＰＩ及び／又は後続のＰＰＩの約９０％、約９２．５％、約９５％、又は約９７．５％を示し得る。
【０１３２】
投与とバイオアベイラビリティ
[00138]１つの態様において、本開示の組成物は、特にＰＰＩ成分に関して、治療効果の迅速な発現に適している。別の態様では、組成物の被検者への経口投与時に、少なくとも１つのＰＰＩの少なくとも治療有効量が被検者による吸収及び代謝に利用可能である。ＰＰＩのような有効成分に関連した「吸収に利用可能」という句は、その成分が、胃において、血液への吸収を可能にするのに十分な時間の間、インタクトで活性型のままであることを意味する。上記に考察したように、ほとんどの市販ＰＰＩは、ＰＰＩの胃腸液への曝露（と結果として生じる薬物分解）を防ぐために、ｐＨ依存性コーティング剤による腸溶コーティングを必要とする。一方、そのようなコーティングは、迅速なＰＰＩ吸収と治療上の作用発現を妨げる。対照的に、本開示の組成物は、胃腸液における薬物安定性を維持するのに腸溶コーティング剤を必要としないがそれを含めてもよく、それにより迅速な吸収と治療効果の発現をもたらす。実のところ、１つの態様において、組成物は、腸溶性でない少なくとも１つのＰＰＩの少なくとも治療有効量を含む。別の態様は、腸溶性であってもよい、少なくとも１つのＰＰＩを有する組成物を提供する。
【０１３３】
[00139]別の態様では、本明細書に記載の組成物を複数の絶食成人ヒト被検者へ経口投与するとき、被検者は、有効成分（例、少なくとも１つのＰＰＩ）の平均Ｔｍａｘを約３０秒〜約９０分以内、約１分〜約８０分以内、約５分〜約６０分以内、約１０分〜約５０分以内、又は約１５分〜約４５分以内に示す。
【０１３４】
[00140]なお別の態様では、本明細書に記載の組成物を複数の絶食成人ヒト被検者へ投与するとき、被検者は、少なくとも１つのＰＰＩの約０．１μｇ／ｍｌ、約０．１５μｇ／ｍｌ、約０．２μｇ／ｍｌ、約０．３μｇ／ｍｌ、約０．４μｇ／ｍｌ、約０．５μｇ／ｍｌ、約０．６μｇ／ｍｌ、約０．７μｇ／ｍｌ、約０．８μｇ／ｍｌ、約０．９μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ、約１．５μｇ／ｍｌ、又は約２．０μｇ／ｍｌの平均血漿濃度を、投与後約９０分以内、約７５分以内、約６０分以内、約５５分以内、約５０分以内、約４５分以内、約４０分以内、約３５分以内、約３０分以内、約２５分以内、約２０分以内、約１７分以内、約１５分以内、約１２分以内、又は約１０分以内のどの時点でも示す。
【０１３５】
[00141]なお別の態様では、本明細書に記載の組成物を複数の絶食成人ヒト被検者へ投与するとき、被検者は、投与後約１５分〜約６０分、投与後約１５分〜投与後約９０分、投与後約１５分〜約１２０分、又は投与後約１５分〜約１８０分維持される、有効成分（例、少なくとも１つのＰＰＩ）の約０．１μｇ／ｍｌ，約０．１５μｇ／ｍｌ，約０．２μｇ／ｍｌ，約０．３μｇ／ｍｌ，約０．４μｇ／ｍｌ，約０．５μｇ／ｍｌ，約０．６μｇ／ｍｌ，約０．７μｇ／ｍｌ，約０．８μｇ／ｍｌ，約０．９μｇ／ｍｌ，約１．０μｇ／ｍｌ，約１．５μｇ／ｍｌ又は約２．０μｇ／ｍｌの血漿濃度を示す。
【０１３６】
[00142]別の態様では、本明細書に記載の組成物を複数の絶食成人ヒト被検者へ投与するとき、被検者は：ＰＰＩ１及び／又はＰＰＩ２の約５００μｇ／ｍｌ〜約２０００μｇ／ｍｌ、約６００μｇ／ｍｌ〜約１９００μｇ／ｍｌ、又は約７００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００μｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ；ＰＰＩ及び／又はＰＰＩ２の約０．１５〜約２時間、約０．２５〜約１．７５時間、又は約０．３時間〜約１時間の平均Ｔｍａｘ；及び／又は、ＰＰＩ及び／又はＰＰＩ２の約１０００〜約３０００μｇ＊ｈｒ／ｍｌ、約１５００〜約２７００μｇ＊ｈｒ／ｍｌ、又は約１７００〜約２５００μｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の少なくとも１つを示す。
【０１３７】
[00143]別の態様では、本明細書に記載の組成物を複数の絶食成人ヒト被検者へ投与するとき、被検者は：ＰＰＩ１及び／又はＰＰＩ２の約５００μｇ／ｍｌ〜約２０００μｇ／ｍｌ、約６００μｇ／ｍｌ〜約１９００μｇ／ｍｌ、又は約７００μｇ／ｍｌ〜約１８００μｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ；ＰＰＩ１及び／又はＰＰＩ２の約０．１５〜約２時間、約０．２５〜約１．７５時間、又は約０．３時間〜約１時間の平均Ｔｍａｘ；及び、ＰＰＩ１及び／又はＰＰＩ２の約１０００〜約３０００μｇ＊ｈｒ／ｍｌ、約１５００〜約２７００μｇ＊ｈｒ／ｍｌ、又は約１７００〜約２５００μｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を示す。
【０１３８】
壁細胞アクチベータ
[00144]１つの態様において、本開示の組成物には、１以上の壁細胞アクチベータをさらに含めることができる。チョコレート、重炭酸カルシウム及びナトリウム、並びに他のアルカリ性物質のような壁細胞アクチベータは、壁細胞を刺激して、投与されるＰＰＩの薬理活性を高める。本出願の目的では、「壁細胞アクチベータ」又は「アクチベータ」は、そのような刺激効果を保有するあらゆる化合物又は化合物の混合物を意味して、限定されないが、チョコレート、重炭酸ナトリウム、カルシウム（例えば、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、及びグリセロリン酸カルシウム、ギ酸カルシウム）、ペパーミントオイル、スペアミントオイル、コーヒー、茶、及びコーラ（デカフェインであっても）、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、及びアミノ酸（特に、フェニルアラニン及びトリプトファンのような芳香族アミノ酸）、並びにこれらの組合せが含まれる。
【０１３９】
[00145]壁細胞アクチベータは、所望されるならば、典型的には、本開示の組成物において、被検者へ不都合な副作用を引き起こさずに所望の刺激効果をもたらすのに十分な量で存在する。例えば、生カカオのようなチョコレートは、２０ｍｇ用量のオメプラゾール（又は別のプロトンポンプ阻害剤の同等の薬理量）につき約５ｍｇ〜２．５ｇの用量で投与される。本開示の文脈において、被検者、例えばヒトへ投与されるアクチベータの用量は、ＰＰＩの増強効果を所望の時間枠にわたってもたらすのに十分であるべきである。
【０１４０】
[00146]例示的には、２０ｍｇ用量のオメプラゾール（又は他のＰＰＩの同等用量）につき、様々な壁細胞アクチベータの近似有効範囲には、チョコレート（生カカオ）−約５ｍｇ〜約２．５ｇ；重炭酸ナトリウム−約７ｍＥｑ〜約２５ｍＥｑ；炭酸カルシウム−約１ｍｇ〜約１．５ｇ；グルコン酸カルシウム−約１ｍｇ〜約１．５ｇ；乳酸カルシウム−約１ｍｇ〜約１．５ｇ；水酸化カルシウム−約１ｍｇ〜約１．５ｇ；酢酸カルシウム−約０．５ｍｇ〜約１．５ｇ；グリセロリン酸カルシウム−約０．５ｍｇ〜約１．５ｇ；ペパーミントオイル（粉末型）−約１ｍｇ〜約１ｇ；スペアミントオイル（粉末型）−約１ｍｇ〜約１ｇ；コーヒー−約２０ｍｌ〜約２４０ｍｌ；茶−約２０ｍｌ〜約２４０ｍｌ；コーラ−約２０ｍｌ〜約２４０ｍｌ；カフェイン−約０．５ｍｇ〜約１．５ｇ；テオフィリン−約０．５ｍｇ〜約１．５ｇ；テオブロミン−約０．５ｍｇ〜約１．５ｇ；フェニルアラニン−約０．５ｍｇ〜約１．５ｇ；及び、トリプトファン−約０．５ｍｇ〜約１．５ｇが含まれる。
【０１４１】
胃腸障害
[00147]様々な態様において、本開示は、様々な疾患及び障害の療法を提供する。そのような疾患及び障害には、とりわけ、胃腸障害、そして特に、酸関連胃腸障害が含まれる。「酸関連胃腸障害」又は「酸関連胃腸疾患」という句は、一般に、一方の酸及びペプシン産生（いわゆる攻撃因子）と他方の粘液、重炭酸塩、及びプロスタグランジン産生（いわゆる防御因子）の間の不均衡により生じる疾患又は障害を意味する。
【０１４２】
[00148]本明細書に使用する「療法」という用語は、胃腸障害のような障害又は疾患の治療及び／又は予防を意味する。
【０１４３】
[00149]本明細書に使用する「治療する」又は「治療」という用語は、障害又は疾患のあらゆる治療を意味して、限定されないが、障害又は疾患への素因があり得るが、その障害又は疾患を有しているとまだ診断されていない被検者においてその障害又は疾患が生じることを予防すること；障害又は疾患を阻害すること、例えば、障害又は疾患の発症を抑えること；障害又は疾患を緩和すること、例えば、障害又は疾患の退縮を引き起こすこと；又は、疾患又は障害によって引き起こされる状態を緩和すること、例えば、疾患又は障害の症状を止めることが含まれる。
【０１４４】
[00150]障害又は疾患に関連した「予防する」又は「予防」という用語は、胃腸の障害又は疾患の発症の発現を、何も起こっていなければ予防すること、又はその障害又は疾患がすでに存在していれば、さらなる障害又は疾患の発症を予防することを意味する。
【０１４５】
[00151]本開示の組成物は、経口送達可能な投与量単位の形態であり得る。本明細書の「経口投与」又は「経口送達可能」という用語には、治療薬剤又はその組成物が嚥下されるかどうかにかかわらず、その薬剤又は組成物が被検者の口中に置かれる、治療薬剤又はその組成物の被検者へのどの送達形態も含まれる。このように、「経口投与」には、食道への投与だけでなく、頬内及び舌下の投与も含まれる。
【０１４６】
[00152]慢性ＧＥＲＤは、バレット食道、形成異常、そして最終的には腺癌をもたらす可能性がある（Devesa SS, et al.,「Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States（米国における食道癌及び胃癌の発症の変化様式）」, Cancer Vol. 83, pp. 2049-53 (1998)）（２０００年の米国標準人口を使用して年齢補正した、米国立癌研究所の監視、疫学、及び最終結果プログラム）。実際、「米国と西欧において、食道の腺癌の発症率は、急速に上昇し続けている。我々には、これらの患者をより早期の段階で検出して、この疾患を予防するのに有効な方法を見出すことが必死に求められている。この疾患の進行をその最も早い段階において攻撃することは、逆流誘発性腺癌を予防する鍵となろう」。Tom DeMeester and Parakrama Chandrasoma,「GERD; Reflux to Esophageal Adenocarcinoma（ＧＥＲＤ：逆流症から食道腺癌へ）」アカデミック・プレス（2006）。
【０１４７】
[00153]Sampliner は、強力なＰＰＩ薬物、オメプラゾール及びランソプラゾール、１日２回以上の投与での長期治療（数年）では、手術の有無にかかわらず、１２３名のバレット食道患者のうちバレット食道が逆転したのは３名だけであったと報告している。Sampliner, R.,「Reduction of Acid Exposure and Regression of Barrett's Esophagus（酸曝露の抑制とバレット食道の退縮）」, Digestive Diseases, Vol. 18(4), pp. 203-207, (2000-2001)。
【０１４８】
[00154]Fackler, W., et al. は、２３名の健常ボランティアと２０名のＧＥＲＤ患者において、ＰＰＩへヒスタミン２受容体アンタゴニスト（「Ｈ２ＲＡ」）を加えることの、夜間酸分泌（「ＮＡＢ」）を阻止する治療効果について検討した。Fackler, W., et al.,「Long-term Effect of H2RA Therapy on Nocturnal Gastric Acid Breakthough（夜間酸分泌に対するＨ２ＲＡ療法の長期効果）」，Gastroenterology, Vol. 122(3), pp. 625-632 (2002)。このとき、すべての被検者は、２８日分のＰＰＩ（オメプラゾール２０ｍｇ）＋Ｈ２ＲＡ（ラニチジン３００ｍｇ）を夜に服用して（「ＱＨＳ」）、常時ｐＨモニターでモニタリングした。この試験の結果では、Ｈ２ＲＡ及びＰＰＩの組合せ療法がＮＡＢを抑えるのは、この療法の導入時だけであることがわかった。Ｈ２ＲＡ耐性により、組合せ療法の１週後には、ＰＰＩ（１日２回）とＰＰＩ（１日２回）＋Ｈ２ＲＡの間で酸抑制に差がなかった。
【０１４９】
[00155]Spechler SJ, et al. は、バレット食道の患者において、食道の酸度に対するエソメプラゾールの１日３回（「ＴＩＤ」）の投薬の効果を評価した。高用量のエソメプラゾール治療による胃液酸度の有意な減少にもかかわらず、１６％〜２３％の患者では、異常な食道の酸曝露が継続することがわかった。Spechler, S., et al.,「Gastric and Esophageal pH in Patients With Barrett's Esophagus Treated With Three Esomeprazole Dosages: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial（３種のエソメプラゾール投与量で治療したバレット食道患者における胃及び食道のｐＨ）」, Am J Gastroenterol., Vol. 101, pp. 1964-1971 (2006)。ＴＩＤレジメンでの服薬履行性（compliance）が１日１回のレジメンより有意に低いことに注目することは重要である。さらに、服薬履行性は、１４日目での服薬履行性が３０又は６０日目でのそれより高いように、経持的に低下し続ける。このことをさらに複雑にして、放出が遅れるＰＰＩ医薬品は、最適な酸阻害を達成するために、食事の１／２時間前に服用することが推奨されている。これまでの研究は、この推奨を遵守する患者が１０％にすぎないことを示してきた。これらの研究は、バレット食道の患者においてバレット円柱食道の逆転が達成され得るように食道の酸を十分に阻害することができる、１日１回の治療へのニーズがあることをはっきりと示している。
【０１５０】
[00156]本開示の組成物は、低度又は高度の形成異常を伴う逆流関連食道異形成の進行を止めるか又はその逆転を促進するために利用することができる。本開示の組成物はまた、食道の逆流関連腺癌又は胃の酸関連腺癌の進行を止めるか又はその逆転を促進するために利用することができる。加えるに、本開示の組成物は、バレット食道の再発予防用切除を受けている患者の治療において使用することができる。本開示の組成物は、胃麻痺（遅い胃排出）と重症びらん性食道炎（ロサンゼルス分類グレードＣ及びＤ）が有るか又は無い患者が含まれる、患者を治療するためにさらに使用することができる。
【０１５１】
[00157]非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、その抗炎症、鎮痛、及び／又は解熱効果のために通常使用されている。しかしながら、ＮＳＡＩＤには、その局所及び全身効果に関連した多用な機序を介して胃腸（ＧＩ）出血及び／又は潰瘍形成を引き起こすポテンシャルがあることが知られている。潰瘍が形成されると、胃中の胃酸は、有痛性の刺激を引き起こして、胃を損なう可能性がある。そのようなＧＩ出血と潰瘍形成は、使用する特別な薬物だけでなく、治療の長さに依存する場合がある。結果として、ＮＳＡＩＤを服用している多くの被検者、特に慢性ＮＳＡＩＤ療法での被検者は、胃潰瘍を発症する高いリスク状態にある。
【０１５２】
[00158]ＮＳＡＩＤ使用以外に、胃酸の過剰産生はまた、胃の潰瘍形成と他のＧＩ疾患及び障害をもたらす可能性がある。さらに、胃酸の過剰産生は、ＮＳＡＩＤ関連の胃刺激又は潰瘍形成のある被検者を特に刺激する可能性がある。
【０１５３】
[00159]様々な疾患及び障害には、限定されないが、重症びらん性食道炎（ロサンゼルス分類グレードＣ及びＤ）、バレット食道、低度又は高度の形成異常を伴う逆流関連食道異形成、食道の関連腺癌又は胃の酸関連腺癌、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃及び十二指腸のびらん及び潰瘍形成、多酸性消化不良、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、低反応性症候性ＧＥＲＤ、酸逆流、食道の潰瘍及びびらん、酸曝露によって誘発される食道の前癌及び癌性病変、放射線又は化学療法誘発性食道炎、酸過剰分泌状態、胃腸の病理学的な過剰分泌状態（ゾリンジャー・エリソン症候群のような）、非潰瘍消化不良、ヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）感染症、胃食道逆流症の食道外又は非典型的症状（限定されないが、眼性疼痛、喘息、気管支炎、肺炎、胸痛、空咳、再発性喉頭炎、下咽頭異常感症、副鼻腔炎、耳痛、中耳炎、ユースタキイ管機能不全、声変わり、球感覚、咳払い、口臭、咽喉炎、アフタ性潰瘍のような）、夜間酸分泌（ＮＡＢ）、睡眠時無呼吸、睡眠障害、胃腸出血の停止と胃腸出血後再出血の予防、上部ＧＩ出血の内視鏡評価に先立つ前処置、ストレス潰瘍予防、ストレス関連出血の治療、発作又は見かけ発作活動、サンディファー症候群、発育不全、食欲不振、神経性食欲不振、痩身、無呼吸、及び徐脈のような胃酸関連障害が含まれる。
【０１５４】
[00160]障害又は疾患の上記リストは、本開示の態様が治療及び／又は予防し得る他の多くの障害又は疾患のあることが当業者にはわかっているので、例示的であって、網羅的ではないと企図される。
【０１５５】
[00161]１つの態様において、組成物は、腸溶性であってもよい、治療有効部分を有する第一のプロトンポンプ阻害剤、腸溶性であってもよい、治療有効部分を有する第二のプロトンポンプ阻害剤、及び重炭酸ナトリウムのような少なくとも１つの緩衝剤を含んでなる医薬組成物を投与することによって障害又は疾患を治療及び／又は予防するための方法を提供する。
【０１５６】
[00162]なお別の態様において、組成物は、腸溶性であってもよい、治療有効部分を有するオメプラゾール、腸溶性であってもよい、治療有効部分を有するランソプラゾール、及び重炭酸ナトリウムを含んでなる医薬組成物を投与することによって障害又は疾患を治療及び／又は予防するための方法を提供する。
【０１５７】
[00163]別の態様において、組成物は、腸溶性であってもよい、治療有効部分を有する、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、又は約１００ｍｇのオメプラゾールを含んでなる医薬組成物を投与することによって障害又は疾患を治療及び／又は予防するための方法を提供する。
【０１５８】
[00164]別の態様において、組成物は、腸溶性であってもよい、治療有効部分を有する、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、又は約１００ｍｇのオメプラゾール、腸溶性であってもよい、治療有効部分を有する、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、又は約１００ｍｇのランソプラゾール、及び重炭酸ナトリウムを約１００ｍｇ〜約２５００ｍｇの重炭酸ナトリウムの量で含んでなる医薬組成物を投与することによって障害又は疾患を治療及び／又は予防するための方法を提供する。
【０１５９】
[00165]別の態様では、ＰＰＩの一方又は両方が錠剤として腸溶性であり得る。
【０１６０】
[00166]様々な態様において、酸分解性薬剤は、一緒に混合されてから、顆粒剤として腸溶性であり得る。
【０１６１】
[00167]なお別の態様では、テナトプラゾールが顆粒剤として腸溶性であり得て、他の１以上のプロトンポンプ阻害剤も顆粒剤として腸溶性であり得る。
【０１６２】
総胃液酸度
[00168]総胃液酸度（以下、「ＩＧＡ」）は、胃酸阻害の鋭敏な測定値である。それは、胃酸濃度の累積時間−重量平均として計算される。平均又はメジアンの胃液ｐＨがベースラインからの変化（即ち、薬物起因性）を検出するのに低い感度を有するのに対して、ＩＧＡは、胃液酸度のベースラインからの変化に対して鋭敏である。ＩＧＡ又は胃内酸度は、ミリモル・ｈ／Ｌとして表すことができる。例えば、単回用量のＰＰＩを投与した後で（即ち、１日目）、ＩＧＡについて以下の数値が見出された。Sercombe W. J., et al.,「A placebo-controlled trial to assess the effects of 8 days of dosing with raberprazole vs. omeprazole on 24-hour intragastric acidity and gastrin concentration in young health male subjects（若い健常男性被検者の２４時間胃内酸度及びガストリン濃度に対するラベプラゾール対オメプラゾールでの８日間投薬の効果を評価するプラセボ対照試験）」，Aliment Pharmacol. Ther., Vol. 12, pp. 1079-1089 (1998) を対照のこと。
【０１６３】
【表１】
2011512416.tif 000003
【０１６４】
[00169] F.F.I. Rebecchi et al. は、３６名の健常ボランティアと６０名のＧＥＲＤ患者を対象として、Ｈ＋曲線下面積（即ち、総酸度）の予側値について検討した。受信者動作特性分析に基づいて、著者らは、１００ミリモル／Ｌ・分より高い水素イオン活量の曲線下面積が、びらん性食道炎の患者を同定するのに、きわめて鋭敏で特異的であり（それぞれ１００％と９７％）、非びらん性ＧＥＲＤの患者を同定するのにも良好な感度及び特異性（７６％及び９３％）を有することを見出した。F.F.I. Rebecchi et al., 「Improving the analysis of esophageal acid exposure by a new parameter: area under H+（Ｈ＋下面積という新しいパラメータによって、食道の酸曝露の分析法を改善すること）」, Am. J. Gastroenterol., Vol. 97, pp. 568-74 (2002); J.D. Gardner et al.,「Determination of the reduction in gastric acidity necessary to prevent pathological oesophageal reflux in patents with gastro-oesophageal reflux disease treated with a proton pump inhibitor（胃食道逆流症がプロトンポンプ阻害剤で治療された患者において病的食道逆流を防ぐのに必要な胃液酸度の低下の定量）」, Aliment. Pharmacol. Ther., Vol. 17, pp. 955-64 (2003); J.D. Gardner et al.,「Integrated acidity and rabeprazole pharmacology（総酸度とラベプラゾールの薬理）」, Aliment Pharmacol Ther., Vol. 16, pp. 455-64 (2002); J.D. Gardner et al., 「Integrated acidity and the pathophysiology of GERD（総酸度とＧＥＲＤの病態生理）」, Am J Gastroenterol., Vol. 96, pp. 1363-70 (2001) を参照のこと。
【０１６５】
[00170]胃酸を阻害することによって作用する薬剤の効力を最もよく証明する薬物動態パラメータは、「２４時間総胃液酸度」（「ＩＧＡ−２４」）である。ＰＰＩ医薬品は、胃酸分泌を阻害する有意な効果を初回投薬後最初の２４時間に明示しないものなので、ＩＧＡの最も重要な測定は、初回投薬後最初の２４時間にある。故に、１日目のＩＧＡ−２４（「ＩＧＡ−２４Ｄａｙ１」）は、ＰＰＩ組成物の効力の最も厳密な（stringent）測定値である。ＰＰＩ薬物に関して実施された多くの研究が壁細胞を人工的に刺激するためにペンタガストリンを同時に投与して、ＰＰＩの投与の１日目に効力を誘導するか又は人工的に創出していることに注目することは重要である。このことは、１日目に人工的な効果を創出して、通常の患者とは相関しない。
【０１６６】
[00171]ＰＰＩの効力を予測する薬物動態パラメータは、「血清濃度」対「時間」曲線下面積又は曲線下面積（ＡＵＣ）である。Cederberg et al.,「Effect of omeprazole - a gastrin proton pump inhibitor - on pentagastrin stimulated acid secretion in man（ヒトにおけるペンタガストリン刺激酸分泌に対するオメプラゾール、ガストリンプロトンポンプ阻害剤の効果）」，Gut, Vol. 24, pp. 270-76 (1983); Cederberg et al.,「Acid inhibitory characteristics of omeprazole in man（オメプラゾールのヒトにおける酸阻害特性）」，Scand. J. Gastroenterol. Suppl., Vol. 20, pp. 105-12 (1985); Cederberg et al.,「Comparison of once-daily intravenous and oral omeprazole on pentagastrin-stimulated acid secretion in duodenal ulcer patients（十二指腸潰瘍患者におけるペンタガストリン刺激酸分泌に対する１日１回静脈内及び経口オメプラゾールの比較）」, Digestion, Vol. 53, pp. 171-78 (1985) を参照のこと。さらに、１マイクロモル濃度のＰＰＩ（置換ベンゾイミダゾール）より高いＡＵＣは、優れた効力予測因子である。さらに、ＡＵＣが１マイクロモル濃度のＰＰＩ（置換ベンゾイミダゾール）より高い時間は、壁細胞の分泌細管膜にあるプロトンポンプ（「能動プロトンポンプ」）へ結合するのに有意に効率的である時間として特徴づけられる。
【０１６７】
[00172]ＡＵＣを定量するための薬物動態式を以下に示す：
【０１６８】
【数１】
2011512416.tif 000004
【０１６９】
[00173]ここでｆはバイオアベイラビリティであり、ｔ１／２は薬物の半減期であり、Ｖは薬物の分布容積である。ＡＵＣは、ｔ１／２に正比例しているので、ｔ１／２が増加するにつれて、ＡＵＣは大きくなる。ＡＵＣはＰＰＩ薬物の効力の主要な予測因子であるので、ＰＰＩの半減期の延長（と、それによりＡＵＣを高めること）は、ＰＰＩの効力の向上を直接もたらす。
【０１７０】
[00174]効力を予測する別の薬物動態パラメータは、それぞれのＰＰＩに特異的である、５０％阻害をもたらすために必要とされる濃度（ＩＣ５０）より大きなＡＵＣである。
【０１７１】
[00175]ＰＰＩの活性部分への変換速度も、特にそれが投薬後の発現の時間及び速度に関連するので、効力の決定因子である。故に、活性化に関連した異なる半減期（活性化半減期）を有する２つのＰＰＩを組み合わせることが望ましい。例えば、ランソプラゾール及びオメプラゾールの活性化半減期は、オメプラゾールがほぼ１〜１．５のｐＨで１５〜２０分のうちに９０％の活性に達するのに対して、ランソプラゾールはほぼ１〜１．５のｐＨで７〜８分のうちに９０％の活性に達するので、互いに補完する。意外にも、出願人は、これら２つの薬物を本明細書に記載の製剤（１例として、８０ｍｇランソプラゾール＋８０ｍｇオメプラゾール＋１６８０ｍｇ重炭酸ナトリウム）において一緒に使用するとき、両薬物の半減期が有意に延長されることを見出した。通常、ランソプラゾールの消失半減期は１〜１．４時間（ほぼ１．２時間の平均値）であり、オメプラゾールも同様で、その消失半減期は０．７〜１．２時間（ほぼ０．９５時間の平均値）である。一緒に投与するとき、薬物動態的相乗作用が産生される。オメプラゾールの消失半減期は１．９時間（２００％の延長率）へ延長されて、ランソプラゾールの消失半減期は、３．７時間（３００％の延長率）まで延長される。
【０１７２】
[00176]薬物動態的相乗作用は、特別な薬物（複数）の作用又は効果における、組み合わされた両薬物の個別効果に比較した増強を意味する。「実施例」において提供されるように、オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せは、両薬物の半減期を有意に延長して、ＡＵＣ０−２４及びＩＧＡ−２４の数値を向上させて、これらＰＰＩの増強効果を示した。個々の数値単独では、「実施例」に示されたような効力の劇的で意外な増加を説明し得ない。むしろ、オメプラゾールとランソプラゾールは、一緒になってＰＰＩの効力に影響を及ぼして、それを増強するのである。
【実施例】
【０１７３】
[00177]以下の実施例は、例示目的だけのものであり、本発明を限定するものとして決して解釈してはならない。
【０１７４】
実施例１
[00178]以下の表は、様々なＰＰＩの１日用量半減期を収載する。半減期（ｔ１／２）とＡＵＣには高い被検者間変動性があるので、ｔ１／２は、同じ被検者において、試験間の適正なウォッシュアウトを伴う同じ条件において比較することが重要である。
【０１７５】
【表２】
2011512416.tif 000005
【０１７６】
[00179]延長された半減期をもたらして、相乗的であることが見出された薬物組合せのリストを表２に示す。いずれのＰＰＩも、遅延及び／又は即時放出であり得る。それぞれのＰＰＩとシメチジンの用量は、それぞれ１０〜３００ｍｇと１０〜１５００ｍｇの範囲に及ぶ可能性がある。
【０１７７】
【表３−１】
2011512416.tif 000006
【０１７８】
【表３−２】
2011512416.tif 000007
【０１７９】
[00180]ＰＰＩは、ラセミ型として、及び塩基型として収載する。しかしながら、このリストには、ＵＳＡＮハンドブック（Handbook）に基づくエナンチオマーと、水和物との塩型（例には、限定されないが、パントプラゾールナトリウム、テナトプラゾールナトリウム三水和物、及びエソメプラゾールマグネシウムが含まれる）が含まれると企図される。「ＵＳＡＮハンドブック」、イリノイ州シカゴ：「ＵＳ Adopted Names Program（米国名称採用プログラム）」（1999）。
【０１８０】
[00181]本明細書に開示する１つの態様において、オメプラゾール（６０ｍｇ）＋ランソプラゾール（６０ｍｇ）＋シメチジンＨＣｌ（２００ｍｇ）＋重炭酸ナトリウム（１６８０ｍｇ）＋クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）＋ゼラチン化デンプン（６５ｍｇ）＋ステアリン酸マグネシウム（２５ｍｇ）のすべて又はいずれかを含んでなる固体剤形を提供する。さらに、アスピリン（８０〜３２５ｍｇ）又はナプロキセン（１００〜５００ｍｇ）のようなＮＳＡＩＤをその通常の投与量でこの態様へ加えてよい。
【０１８１】
[00182]本明細書に開示する別の態様において：オメプラゾール（６０ｍｇ）＋ランソプラゾール（６０ｍｇ）＋重炭酸ナトリウム（１２００ｍｇ）＋炭酸カルシウム（４００ｍｇ）＋クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）＋ゼラチン化デンプン（６５ｍｇ）＋ステアリン酸マグネシウム（２５ｍｇ）のすべて又はいずれかを含んでなる固体剤形を提供する。さらに、アスピリン（８０〜３２５ｍｇ）又はナプロキセン（１００〜５００ｍｇ）のようなＮＳＡＩＤをその通常の投与量でこの態様へ加えてよい。
【０１８２】
[00183]本明細書に開示する別の態様は、オメプラゾール（６０ｍｇ）＋ランソプラゾール（６０ｍｇ）＋重炭酸ナトリウム（１２００ｍｇ）＋水酸化マグネシウム（４２０ｍｇ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（３０ｍｇ）＋ゼラチン化デンプン（６５ｍｇ）＋ステアリン酸マグネシウム（２５ｍｇ）のすべて又はいずれかを含んでなる固体剤形を提供する。さらに、アスピリン（８０〜３２５ｍｇ）又はナプロキセン（１００〜５００ｍｇ）のようなＮＳＡＩＤをその通常の投与量でこの態様へ加えてよい。
【０１８３】
[00184]本明細書に開示する別の態様は、オメプラゾール（６０ｍｇ）＋ランソプラゾール（６０ｍｇ）＋重炭酸ナトリウム（１２００ｍｇ）＋炭酸カルシウム（３００ｍｇ）＋ギ酸カルシウム（１００ｍｇ）＋クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）＋ゼラチン化デンプン（６５ｍｇ）＋ステアリン酸マグネシウム（２５ｍｇ）のすべて又はいずれかを含んでなる固体剤形を提供する。さらに、アスピリン（８０〜３２５ｍｇ）又はナプロキセン（１００〜５００ｍｇ）のようなＮＳＡＩＤをその通常の投与量でこの態様へ加えてよい。
【０１８４】
[00185]本明細書に開示する別の態様は、オメプラゾール（６０ｍｇ）＋ランソプラゾール（６０ｍｇ）＋重炭酸ナトリウム（１２００ｍｇ）＋炭酸カルシウム（３００ｍｇ）＋ギ酸カルシウム（１００ｍｇ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（３０ｍｇ）＋ゼラチン化デンプン（６５ｍｇ）＋ステアリン酸マグネシウム（２５ｍｇ）のすべて又はいずれかを含んでなる固体剤形を提供する。さらに、アスピリン（８０〜３２５ｍｇ）又はナプロキセン（１００〜５００ｍｇ）のようなＮＳＡＩＤをその通常の投与量でこの態様へ加えてよい。
【０１８５】
[00186]本明細書に開示する別の態様は、オメプラゾール（７０ｍｇ）＋ランソプラゾール（３０ｍｇ）＋重炭酸ナトリウム（１２００ｍｇ）＋炭酸カルシウム（３００ｍｇ）＋ギ酸カルシウム（１００ｍｇ）＋クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）＋ゼラチン化デンプン（６５ｍｇ）＋ステアリン酸マグネシウム（２５ｍｇ）のすべて又はいずれかを含んでなる固体剤形を提供する。さらに、アスピリン（８０〜３２５ｍｇ）又はナプロキセン（１００〜５００ｍｇ）のようなＮＳＡＩＤをその通常の投与量でこの態様へ加えてよい。
【０１８６】
[00187]本明細書に開示する別の態様は、オメプラゾール（７０ｍｇ）＋ランソプラゾール（３０ｍｇ）＋重炭酸ナトリウム（１２００ｍｇ）＋炭酸カルシウム（３００ｍｇ）＋ギ酸カルシウム（１００ｍｇ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（３０ｍｇ）＋ゼラチン化デンプン（６５ｍｇ）＋ステアリン酸マグネシウム（２５ｍｇ）のすべて又はいずれかを含んでなる固体剤形を提供する。さらに、アスピリン（８０〜３２５ｍｇ）又はナプロキセン（１００〜５００ｍｇ）のようなＮＳＡＩＤをその通常の投与量でこの態様へ加えてよい。
【０１８７】
[00188]本明細書に開示する別の態様は、オメプラゾール（６０ｍｇ）＋ランソプラゾール（６０ｍｇ）＋重炭酸ナトリウム（１０００ｍｇ）＋炭酸カルシウム（４００ｍｇ）＋ギ酸カルシウム（２００ｍｇ）＋水酸化マグネシウム（２００ｍｇ）＋クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）＋ゼラチン化デンプン（６５ｍｇ）＋ステアリン酸マグネシウム（２５ｍｇ）のすべて又はいずれかを含んでなる固体剤形を提供する。さらに、アスピリン（８０〜３２５ｍｇ）又はナプロキセン（１００〜５００ｍｇ）のようなＮＳＡＩＤをその通常の投与量でこの態様へ加えてよい。
【０１８８】
[00189]本明細書に開示するなお別の態様は、オメプラゾール（６０ｍｇ）＋ランソプラゾール（６０ｍｇ）＋シメチジンＨＣｌ（４００ｍｇ）＋炭酸カルシウム（１２００ｍｇ）＋水酸化マグネシウム（２００ｍｇ）＋クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）＋ゼラチン化デンプン（６５ｍｇ）＋ステアリン酸マグネシウム（２５ｍｇ）のすべて又はいずれかを含んでなる固体剤形を提供する。さらに、アスピリン（８０〜３２５ｍｇ）又はナプロキセン（１００〜５００ｍｇ）のようなＮＳＡＩＤをその通常の投与量でこの態様へ加えてよい。
【０１８９】
[00190]当業者は、パラグラフ[OO181]〜[OO189]にある先述の態様が以下のオメプラゾール対ランソプラゾールの比:約４０：４０、約５０：５０、約７５：７５、及び約８０：８０も考慮することを理解されよう。
【０１９０】
実施例２
[00191]投薬間にウォッシュアウトを伴うクロスオーバー設計として試験を実施した。Bravo ｐＨプローブを胃中に配置して、その配置を２未満のｐＨ読取りで確認した後で、被検者に試験品を与えた。ｐＨプローブが胃中の胃酸を読み取るのに正しい場所にあることを確かめるベースライン評価の後で、被検者の静脈内アクセスを確保し、ベースラインの血液吸引を行って、ベースライン時の血中にＰＰＩがないことの証拠を得た。被検者は、３種の異なる製剤のうち１つを服用して、投与の時間を記録した。血液吸引を間隔ごとに行って、試験品の吸収、分布、及び消失の相について特性決定した。これらのデータよりＡＵＣを計算した。Bravo ｐＨプローブと高周波受信機を利用して連続的な胃ｐＨレコーディングを行った。胃のｐＨ値は、１０秒ごとに記録した。これらのデータより、ＩＧＡを２４時間の時間帯で定量した。
【０１９１】
[00192]３種の異なる製剤についての結果を以下に要約する：
【０１９２】
【表４】
2011512416.tif 000008
【０１９３】
実施例３
[00193]投薬間にウォッシュアウトを伴うクロスオーバー設計として試験を実施した。Bravo ｐＨプローブを胃中に配置して、その配置を２未満のｐＨ読取りで確認した後で、被検者に試験品を与えた。ｐＨプローブが胃中の胃酸を読み取るのに正しい場所にあることを確かめるベースライン評価の後で、被検者の静脈内アクセスを確保し、ベースラインの血液吸引を行って、ベースライン時の血中にＰＰＩがないことの証拠を得た。被検者は、３種の異なる製剤のうち１つを服用して、投与の時間を記録した。血液吸引を間隔ごとに行って、試験品の吸収、分布、及び消失の相について特性決定した。これらのデータよりＡＵＣを計算した。Bravo ｐＨプローブと高周波受信機を利用して連続的な胃ｐＨレコーディングを行った。胃のｐＨ値は、１０秒ごとに記録した。これらのデータより、ＩＧＡを２４時間の時間帯で定量した。
【０１９４】
[00194]３種の異なる製剤についての結果を以下に要約する：
【０１９５】
【表５】
2011512416.tif 000009
【０１９６】
実施例４
[00195]投薬間にウォッシュアウトを伴うクロスオーバー設計として試験を実施した。Bravo ｐＨプローブを胃中に配置して、その配置を２未満のｐＨ読取りで確認した後で、被検者に試験品を与えた。ｐＨプローブが胃中の胃酸を読み取るのに正しい場所にあることを確かめるベースライン評価の後で、被検者の静脈内アクセスを確保し、ベースラインの血液吸引を行って、ベースライン時の血中にＰＰＩがないことの証拠を得た。被検者は、１８種の異なる製剤のうち１つを服用して、投与の時間を記録した。血液吸引を間隔ごとに行って、試験品の吸収、分布、及び消失の相について特性決定した。これらのデータよりＡＵＣを計算した。Bravo ｐＨプローブと高周波受信機を利用して連続的な胃ｐＨレコーディングを行った。胃のｐＨ値は、１０秒ごとに記録した。これらのデータより、ＩＧＡを２４時間の時間帯で定量した。
【０１９７】
[00196]ＩＲ：即時放出は、組成物のこの部分が、送達が胃中で始まって、腸溶コーティングも時限放出コーティングも関与しないように製剤化されることを意味する。この用語は、ＰＰＩの全部又は一部が投与前又は投与後すぐに（即ち、約３０分以内）溶液状態にある、あらゆるＰＰＩ製剤に言及すると企図される。例えば、「即時放出」製剤では、経口投与により、薬剤が組成物から胃液へ即時放出される。
【０１９８】
[00197]ＤＲ：遅延放出は、製剤のこの成分の放出が投与後即時以外の時点で始まることを意味する。遅延放出製剤には、どの非即時放出製剤も含まれて、限定されないが、フィルムコート製剤、腸溶性製剤、被包化製剤、持続放出製剤、及びパルス放出製剤が含まれる。遅延放出製剤では、薬物の剤形からの放出速度は、薬物の標的領域への送達における律速工程になる。
【０１９９】
[00198]異なる製剤の結果を以下に要約する：
【０２００】
【表６−１】
2011512416.tif 000010
【０２０１】
【表６−２】
2011512416.tif 000011
【０２０２】
実施例５
[00199]概要：バレット食道と診断された患者において、Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標）（エソメプラゾール）での治療に続くバレット食道の退縮を試験品と比較して評価するために前向きの無作為化試験を実施することができる。低度の形成異常を伴うか又は伴わないバレット食道のある患者を無作為化して、Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標）４０ｍｇ（１日１回）又は試験品（１日１回）を服用させることができる。
【０２０３】
[00200]序論。バレット食道は、食道への酸逆流に関連している。一般には、慢性の酸逆流がバレット食道をもたらし、これが低度に次いで高度の形成異常をもたらして、食道の腺癌をもたらすと考えられている。J W van Sandick,「Impact of endoscopic biopsy surveillance of Barrett's oesophagus on pathological stage and clinical outcome of Barrett's carcinoma（バレット癌腫の病期及び臨床アウトカムに対する、バレット食道の内視鏡生検監視の影響）」，GUT, Vol. 43, pp. 216-222 (1998)。米国では、これらの病態のすべての発症率が増加している。食道の腺癌は、最も急速に増殖する癌である。現行では、バレット食道の患者は、生検／病理学的評価を伴う反復的な内視鏡監視によって管理される。生検領域の病理に低度又は高度の形成異常を伴う変化を認めれば、患者は、より頻繁にモニタリングされる（低度の形成異常）、又はアブレーション、粘膜切除、又は食道切除のような他の手技について評価される（高度の形成異常）。癌腫が認められる場合、食道切除がしばしば推奨される。現行では、バレット食道を正常な扁平食道粘膜へ戻す内科治療はない。プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）でのＢＥの治療（手術を伴うか又は伴わない）の前向き試験の概説では、ＢＥの完全な見かけの逆転があったのは、１２３名の患者のうち３名にすぎない。Sampliner, R.,「Reduction of Acid Exposure and Regression of Barrett's Esophagus（酸曝露の抑制とバレット食道の退縮）」，Digestive Diseases, Vol. 18(4), pp. 203-207, (2001)。
【０２０４】
[00201]患者の７０％以上で夜間酸分泌（１日２回のＰＰＩ療法での患者において連続して６０分以上ｐＨが４未満であること）が起こる。Thompson, CA.,「First federal comparative effectiveness review examines GI disorder（初めての連邦比較有効性評価によるＧＩ障害の検証）」，Am J Health-Syst Pharm, Vol. 63, pg. 302 (2006)。夜間酸分泌を制御するための方法として、就寝時にＨ２ブロッカーを追加することが示唆されたが、これは１週間だけ有効であり、その後耐性が発現して、Ｈ２ブロッカーの夜間効果は消失することが示された。Janiak P,「Clinical trial: the effects of adding ranitidine at night to twice daily omeprazole therapy on nocturnal acid breakthrough and acid reflux in patients with systemic sclerosis-a randomized controlled, cross-over trial（臨床試験：全身性硬化症患者における夜間酸分泌及び酸逆流に対する１日２回オメプラゾール療法へ夜間にラニチジンを追加することの効果−無作為化交差対照試験）」，Alimentary Pharmacology Therapeutics, Vol. 26, pp.1259-1265 (2007)。エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標））４０ｍｇは、プロトンポンプの強力な阻害剤であり、酸関連障害に広く使用されている。試験品は、ＰＰＩのＡＵＣ（「血清濃度」対「時間」曲線下面積）を最大にするようにミズーリ大学で開発されたＰＰＩ組合せ品であり、治療１日後に１日２４時間、４より高いｐＨ値をもたらしてそれを維持することが可能である。
【０２０５】
[00202]方法
[00203]帰無仮説：バレット食道患者の逆転率は、Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標）４０ｍｇ（１日１回）又は試験品（１日１回）のいずれを服用しても差がない。
【０２０６】
[00204]対立仮説：バレット食道患者の逆転率は、Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標）４０ｍｇ（１日１回）又は試験品（１日１回）のいずれを服用するかで差がある。
【０２０７】
[00205]標本サイズ。文献からのデータは、２４ヶ月のＰＰＩ治療後にバレット食道の完全な逆転が２．４％生じることを示唆している。４より高いｐＨ値を１日２４時間維持した、ｐＨの完全な制御の達成に基づけば、試験品のアームでは、５０％の逆転率を期待することができる。これらの仮説に基づいて、第Ｉ種過誤率を５％、第ＩＩ種過誤率を２０％と仮定すれば、差を検出するには各アームにつき１０名の被検者の標本サイズが必要となろう。
【０２０８】
[00206]患者は、内視鏡ガイド生検によって３ヶ月ごとに評価することができる。病理結果について、バレット食道の逆転又は形成異常病変の逆転の徴候を３ヶ月、６ヶ月、及び９ヶ月で比較する。部分逆転と完全逆転を比較することができる。生検領域の標準的な非拡大内視鏡検出用の酢酸検査とジャンボ把持鉗子／４象限生検を１ｃｍごとに使用する生検プロトコールを利用することができる。Vazquez-Iglesias, JL.,「Acetic acid allows effective selection of areas for obtaining biopsy samples in Barrett's esophagus（酢酸は、バレット食道中の生検試料を得るのに有効な領域の選択を可能にする）」，European Journal of Gastroenterology & Hepatology. Vol. 19(3), pp. 187-193 (2007)。
【０２０９】
[00207]試験品は：オメプラゾール粉末（８０ｍｇ）＋ランソプラゾール粉末（８０ｍｇ）＋重炭酸ナトリウム（１６８０ｍｇ）＋クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）＋ゼラチン化デンプン（６５ｍｇ）＋ステアリン酸マグネシウム（２５ｍｇ）を含むことができる。
【０２１０】
実施例６
[00208]概要：正常、健常な成人において二重盲検、無作為化試験を実施して、８０ｍｇオメプラゾール＋８０ｍｇランソプラゾールをＺｅｇｒｉｄ（登録商標）４０ｍｇと比較し得る。この試験には、投薬間にウォッシュアウトを伴うクロスオーバー設計を含めることができる。参加者は、来院日（１日目）の夜中から絶食を開始する必要がある。参加者は、Bravo ｐＨプローブをその胃中に受け入れて、２未満のｐＨ読取りでのその配置を確認する。参加者はまた、静脈内アクセスを確保することができる。ＰＰＩ投与に先立って、参加者に朝食を与えて、その後で５ｍＬの投薬前血液試料を採取することができる。試験薬の１つの投薬の後で、４ｍＬ血液採取を５、１５、６０、４５、６０、７５、１３５、１９５、３１５、及び３７５分で行うことができる。正午には、参加者に昼食を与えてよい。３７５分での血液吸引後にはＩＶを外すことができるが、参加者は、Bravo ｐＨプローブをその胃中に全部で２４時間の間保持することができる。参加者は、３７５分での血液吸引の後で食事をすることが許される。７日間のウォッシュアウト期間があり得る。その後（８日目）、上記と同じプロトコールに従って、他の試験薬について試験することができる。
【０２１１】
[00209]この試験では、ＩＧＡのレベル、消失半減期（ｔ１／２）、ＡＵＣ、及び最高濃度（Ｃｍａｘ）のような薬物の薬物動態、及び参加者の血流中のガストリン−１７のレベルを測定することができる。このパラメータのそれぞれが試験薬の効力の判定に役立ち得る。ガストリン濃度は、胃中の酸産生の原因となる壁細胞の活性に直接関連する。ＰＰＩは、プロトンポンプを阻害して、酸の産生を妨げる。故に、ガストリンの結果は、ｐＨと相俟って、酸産生を抑制するＰＰＩの有効性を判定するのに役立つ可能性がある。
【０２１２】
[00210]プロトコール
[00211]イベントのスケジュール
[00212]本試験には２つの処置期間があり、それぞれの試験医薬品での処置アームにつき１つの処置期間である。参加者を１つの処置アームへ無作為化する。完了及びウォッシュアウトの後で、彼らを他の処置アームに割り当てる。
【０２１３】
[00213]試験日の前：参加者は、インフォームド・コンセントとＨＩＰＡＡフォームに署名をする。試験手順をすべて説明してもらって、すべての質問に答えてもらう。参加者は、試験１日目の夜中に絶食を始める必要があると知らされる。来院時に、その併用薬、並びに関連する内科／外科既往歴について記録する。選択／除外基準を評価する。参加者がウォッシュアウト期間を完了する必要がある場合、試験１日目は、必要とされるウォッシュアウト時間を提供するように計画する。試験１日目はまた、各人の個人スケジュールに従って、すべての来院日が月曜日〜金曜日に入るように計画する。
【０２１４】
[00214]試験１日目：参加者は、来院日の夜中に絶食を始める必要がある。併用医薬品について評価して、それらはすべての選択及び非除外基準に合致しなければならない。彼らには、朝食と昼食が提供されるが、来院の前とその間に飲むことが許されるのは水だけである。妊娠の可能性がある女性に対しては、尿試料を尿妊娠検査用に採取する。ほぼ１１回の４ｍＬ血液採取用に２０ゲージＩＶカテーテルを彼らの手又は腕へ挿入する。参加者は、適切な監視の下で、係留付きの嚥下可能な Bravo ｐＨプローブをその胃中へ水とともに嚥下する。この紐に、参加者の唇の所でビーズを付けて、この紐の位置に印をして、プローブが胃中に懸垂した状態を保つ。この紐を、２つのテガダームで参加者の頬及び首へ固定する。Bravo ｐＨプローブを成功裡に嚥下した後、医薬品を服用する前に、参加者へマクドナルドのエッグマフィンを朝食用に与える。プローブからのデータを採取している間、彼らは、ｐＨプローブ受信機をいつでも自らの５フィート以内に保つ。５ｍＬの投薬前血液試料を採取する。参加者は、試験薬の用量を服用する。その投薬後５、１５、３０、４５、６０、７５、１３５、１９５、３１５、及び３７５分に４ｍＬ血液採取がある。正午に、参加者へマクドナルドのチーズバーガーとフレンチフライ（中）を昼食用に与える。３７５分での血液吸引の後でＩＶを外して、参加者は、Bravo ｐＨプローブをその胃中に全部で２４時間保つことになる。彼らは、３７５分での血液吸引の後で再び食べることが許される。
【０２１５】
[00215]試験２日目：参加者は、ｐＨプローブ受信機と記録データの回収のために戻ってくる。参加者には、プローブの除去のために２つの選択肢がある。ビーズが付いている点の下で紐を切ってプローブと紐が消化器系を通過するようにしてよい。プローブは、適正なスタッフによって、胃から引き出してもらってもよい。抵抗にあえば、紐をビーズの下で切って、適正なスタッフへそのことを知らせる。
【０２１６】
[00216]試験８日目：参加者は、第二の処置期間に入って、試験医薬品の第二アームを服用する。参加者は、来院日の夜中に絶食を始める必要がある。彼らには、朝食と昼食が提供されるが、来院の前とその間に飲むことが許されるのは水だけである。妊娠の可能性がある女性に対しては、尿試料を尿妊娠検査用に採取する。ほぼ１１回の４ｍＬ血液採取用に２０ゲージＩＶカテーテルを彼らの手又は腕へ挿入する。参加者は、適切な監視の下で、係留付きの嚥下可能な Bravo ｐＨプローブをその胃中へ水とともに嚥下する。この紐に、参加者の唇の所でビーズを付けて、この紐の位置に印をして、プローブが胃中に懸垂した状態を保つ。この紐を、２つのテガダームで参加者の頬及び首へ固定する。Bravo ｐＨプローブを成功裡に嚥下した後、医薬品を服用する前に、参加者へマクドナルドのエッグマフィンを朝食用に与える。プローブからのデータを採取している間、彼らは、ｐＨプローブ受信機をいつでも自らの５フィート以内に保つ。５ｍＬの投薬前血液試料を採取する。参加者は、試験薬の用量を服用して、その投薬後５、１５、３０、４５、６０、７５、１３５、１９５、３１５、及び３７５分に血液を採取する。正午に、参加者へマクドナルドのチーズバーガーとフレンチフライ（中）を昼食用に与える。３７５分での血液吸引の後でＩＶを外して、参加者は、Bravo ｐＨプローブをその胃中に全部で２４時間保つことになる。彼らは、３７５分での血液吸引の後で再び食べることが許される。
【０２１７】
[00217]試験９日目：参加者は、ｐＨプローブ受信機と記録データの回収のために戻ってくる。参加者には、プローブの除去のために２つの選択肢がある。ビーズが付いている点の下で紐を切ってプローブと紐が消化器系を通過するようにしてよい。プローブは、適正なスタッフによって、胃から引き出してもらってもよい。抵抗にあえば、紐をビーズの下で切って、適正なスタッフへそのことを知らせる。参加者は、補償検査を受ける。
【０２１８】
[00218]略語
ＡＥ＝有害事象
ＡＵＣ＝曲線下面積
ｂ．ｉ．ｄ．＝１日２回
ＣＲＦ＝症例報告書
ＦＤＡ＝米国食品医薬品局
ＧＥＲＤ＝胃食道逆流症
ＩＤＳ＝治験薬情報サービス
ＩＲＢ＝治験審査委員会
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症薬
ＰＰＩ＝プロトンポンプ阻害剤
ＳＡＥ＝重篤有害事象
ｔ．ｉ．ｄ．＝１日３回
ＵＭＨＣ＝ミズーリ州立大学付属病院
ＺＥＳ＝ゾリンジャー・エリソン症候群
[00219]背景情報
[00220]オメプラゾール（Ｚｅｇｅｒｉｄ及びＰｒｉｌｏｓｅｃ中の有効成分）とランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ中の有効成分）は、胃及び十二指腸潰瘍、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、及びゾリンジャー・エリソン症候群（ＺＥＳ）が含まれる、多種多様な胃酸関連障害を治療するために一般的に使用される２つのＦＤＡ承認薬である。それらは、置換ベンゾイミダゾールと呼ばれる抗分泌化合物の群に属して、壁細胞中のプロトンポンプを阻害して（従って、「ＰＰＩ」と省略される「プロトンポンプ阻害剤」と呼ばれる）、それにより胃酸産生の最終工程を遮断することによって作用する。臨床試験において、健常成人における平均血漿消失半減期は、ランソプラゾールでは約１．５時間であり（１）、オメプラゾールでは１時間未満である（２）ことが見出された。酸阻害効果（これは、基礎酸分泌量の減少、平均胃液ｐＨの増加、及び胃液ｐＨが３及び４より高い時間のパーセントによって測定した）は、Ｐｒｅｖａｃｉｄ及びＰｒｉｌｏｓｅｃの添付文書にそれぞれ従った、３０ｍｇ用量のランソプラゾール又は４０ｍｇ用量のオメプラゾールでの治療の５日目には、２４時間以上続いた。これらの薬物はまた、食事刺激性の胃酸の産出及び分泌量、並びにペンタガストリン刺激性の酸産出を５日目に有意に抑制した。しかしながら、治療の最初の数日では、効力が通常は低くて、酸阻害が２〜３時間より長く続くことはめったにない（３，４）。
【０２１９】
[00221]ランソプラゾールは、多くの研究において、肝臓中のシトクロムＰ４５０酵素の２Ｃ１９及び３Ａ４の両方のアイソフォームによってほぼ等しい量で著しく代謝されることが示されている（５）。一方オメプラゾールは、大部分が２Ｃ１９アイソフォームによって代謝される（６）。単回経口投薬の後で、尿中に検出されるＰＰＩのほとんどは、不活性な代謝型である（７）。消失速度は、小児患者においてより速くて、老人患者でより遅いことが見出されて、様々な過去の試験では、これらの患者集団への投薬調整が示唆されてきた（８）。男性と女性の間で、ＰＰＩの薬物動態と胃液内ｐＨの差は報告されていない（３，４）。腎不全の患者では、消失半減期が短くなって、全ＡＵＣが減少した（９，１０）。一方、肝臓疾患の患者では、消失半減期が延びて、全ＡＵＣが増加した（１０，１１）。これまでに１０，０００名を超える患者がフェーズ２及び３の臨床試験において両方のＰＰＩで治療されて、各薬物は、様々な酸関連障害を制御するために臨床現場で日常的に使用されている。
【０２２０】
[00222]ＰＰＩの高い特異性のために、副作用は、通常、稀で軽微である。オメプラゾールとランソプラゾールは、ともに２未満のｐＨでのみその活性型へ変換されるプロドラッグであり、この要件を満たす唯一の生理学的部位が壁細胞の細管腔であるので、この薬物の効果は、この領域だけに限られる。各薬物の添付文書に報告されている副作用を以下に要約する：
【０２２１】
【表７】
2011512416.tif 000012
【０２２２】
表１．臨床試験においていずれかの薬物を服用した患者の少なくとも１％で見出された有害効果（患者の％）（３，４）。
【０２２３】
[00223]ＰＰＩ薬物の経口投与が典型的である。本試験で検証される仮説は、単回４０ｍｇ用量のＺｅｇｅｒｉｄを服用する被検者と単回用量の８０ｍｇオメプラゾール＋８０ｍｇランソプラゾールを即時放出製剤で服用する被検者の間には、２４時間総胃液酸度において差がないということであり；対立仮説は、単回４０ｍｇ用量のＺｅｇｅｒｉｄを服用する被検者と単回用量の８０ｍｇオメプラゾール＋８０ｍｇランソプラゾールを即時放出製剤で服用する被検者の間には、２４時間総胃液酸度において差があるということである。故に、設計によって、単回用量を与える。
【０２２４】
[00224]試験集団
[00225]参加を志願する１８〜６０歳の正常な健常成人
[00226]参考文献
本試験に関連して、本試験の背景を提供する文献及びデータの参考文献：
１．Karol, M. D., Pharmacokinetics of lansoprazole in hemodialysis patients（血液透析患者におけるランソプラゾールの薬物動態）。
【０２２５】
２．Cederberg, C, Omeprazole: pharmacokinetics and metabolism in man（オメプラゾール：ヒトにおける薬物動態及び代謝）。
【０２２６】
３．アストラゼネカ：デラウェア州ウィルミントン（2002）中 Prilosec delayed-release capsules（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ：遅延放出カプセル剤）。
【０２２７】
４．TAP Pharmaceuticals：イリノイ州レイクフォレスト（2003）中 Prevacid delayed-release capsules（Ｐｒｅｖａｃｉｄ：遅延放出カプセル剤）。
【０２２８】
５．Pichard, L.; Curi-Pedrosa, R.; Bonfils, C; Jacqz-Aigrain, E.; Domergue, J.; Joyeux, H., Oxidative metabolism of lansoprazole by human liver cytochromes P450（ヒト肝臓シトクロムＰ４５０によるランソプラゾールの酸化的代謝），Molecular Pharmacology 1995, 47, (2), 410-8。
【０２２９】
６．Yamazaki, H.; Inoue, K.; Shaw, P. M.; Checovich, W. J.; Guengerich, F. P.; Shimada, T., Different contributions of cytochrome P450 2C19 and 3A4 in the oxidation of omeprazole by human liver microsomes: effects of contents of these two forms in individual human samples（ヒト肝臓ミクロソームによるオメプラゾールの酸化におけるシトクロムＰ４５０の２Ｃ１９及び３Ａ４の異なる貢献：これら２型の個々のヒト試料中の含量の効果），Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997, 283, (2), 434-42。
【０２３０】
７．Sohn, D. R.; Kobayashi, K.; Chiba, K.; Lee, K. H.; Shin, S. G.; Ishizaki, T., Disposition kinetics and metabolism of omeprazole in extensive and poor metabolizers of S-mephenytoin 4'-hydroxylation recruited from an Oriental population（東洋人集団に由来するＳ−メフェニトイン４’−ヒドロキシル化の代謝能が高いヒト及び低いヒトにおけるオメプラゾールの素因動力学及び代謝），Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1992, 262, (3), 1195-202。
【０２３１】
８．Phillips JO, B. J., Siddiqi SH, Bothwell M, Pediatric patients have shorter lansoprazole half-life than previously reported（小児患者は、既報より短いランソプラゾール半減期を有する），American Journal of Gastroenterology 2007, 102, (s2), S548。
【０２３２】
９．Naesdal, J.; Andersson, T.; Bodemar, G.; Larsson, R.; Regardh, C. G.; Skanberg, I., Pharmacokinetics of [14C]omeprazole in patients with impaired renal function（腎機能不全患者における［１４Ｃ］オメプラゾールの薬物動態），Clinical Pharmacology & Therapeutics 1986, 40, (3), 344-51。
【０２３３】
１０．Delhotal-Landes, B.; Flouvat, B.; Duchier, J.; Molinie, P.; Dellatolas, F.; Lemaire, M., Pharmacokinetics of lansoprazole in patients with renal or liver disease of varying severity（異なる重度の腎疾患又は肝疾患を有する患者におけるランソプラゾールの薬物動態），European Journal of Clinical Pharmacology 1993, 45, (4), 367-71。
【０２３４】
１１. Yin, O. Q. P.; Brian, T.; Albert, H. L. C; Mary, M. Y. W.; Moses, S. S. C, omeprazole as a CYP2C19 marker in Chinese subjects: assessment of its gene-dose effect and intrsubject variability（中国人の被検者におけるＣＹＰ２Ｃ１９マーカーとしてのオメプラゾール：その遺伝子−用量効果と被検者間変動性の評価），The Journal of Clinical Pharmacology 2004, 44, (6), 582-9。
【０２３５】
[00227]試験の目標及び目的
[00228]仮説：本試験で検証される仮説は、単回４０ｍｇ用量のＺｅｇｅｒｉｄを服用する被検者と単回用量の８０ｍｇオメプラゾール＋８０ｍｇランソプラゾールを即時放出製剤で服用する被検者の間には、２４時間総胃液酸度において差がないということであり；対立仮説は、単回４０ｍｇ用量のＺｅｇｅｒｉｄを服用する被検者と単回用量の８０ｍｇオメプラゾール＋８０ｍｇランソプラゾールを即時放出製剤で服用する被検者の間には、２４時間総胃液酸度において差があるということである。
【０２３６】
[00229]試験デザイン
[00230]一次エンドポイント：一次エンドポイントは、２４時間にわたる総胃液酸度である。ＡｃｉｄｉｐＨｙソフトウェアを使用して、ｐＨプローブデータを総胃液酸度へ変換する。 
【０２３７】
[00231]本試験は、単一施設での二重盲検試験である。
【０２３８】
[00232]偏りを回避／最小化するために講じる手段。本試験の投薬は、二重盲検である。全２回の試験医薬品の投薬の各処置期間に試験医薬品アームの一方の単回用量を与える。
【０２３９】
[00233]参加の長さ。参加者は、試験に少なくとも１０日間参加する。試験１日目前に必要とされるウォッシュアウトのために、参加の期間は、参加者の間でやや変動する。試験日前の来院は、約半時間続く。第１日目の来院は、参加者がｐＨプローブをその胃に２４時間保つので、ほぼ２４時間続く。第２日目の来院は、３０分続く。それから、試験薬の間に７日のウォッシュアウト期間がある。第８日目の来院は、参加者がｐＨプローブをその胃に２４時間保つので、ほぼ２４時間続き、第９日目の最後の来院は、３０分続く。
【０２４０】
[00234]治験薬（Investigational Products）の保管：治験薬は、治験薬の試験を担当する薬剤師によってのみ調剤される。Bravo ｐＨプローブ、係留装置、及び血液吸引用品は、試験施設で保管する。
【０２４１】
[00235]治験薬の調剤：治験薬は、５０ｍｌの遠心分離管において調剤する。試験薬が参加者によって消費される前に、３０ｍＬの水を加えて、混合する。
【０２４２】
[00236]無作為化コード。試験処置の無作為化コードの維持とコードを解除するための手段は、以下のようにする：重篤な有害事象の場合には、盲検状態を解除してよい。試験薬を担当して参加者を無作為化する担当のＩＤＳ薬剤師は、参加者リストと彼らがどの試験医薬品を服用しているかに関する情報を持っている。参加者は、自らが臨床試験に登録されていること、この試験の簡略な説明、及び緊急連絡先を伝えるカードを携帯している。
【０２４３】
[00237]ＣＲＦに記録すべきデータ。参加者のイニシャル、性別、誕生日、人種、妊娠及び授乳の状態、選択／除外基準、併用医薬品、関連する既往歴、血液検査データ、ｐＨプローブデータ、血液採取の時間と試験医薬品の消費の時間、禁止医薬品の使用、及び有害事象。
【０２４４】
[00238]方法
[00239]試験薬の形態：試験薬は、３０ｍＬの水と混合した、経口投与用の粉末からなる懸濁液の形態である。
【０２４５】
[00240]参加者を確定して登録するために使用する方法：口コミ。
【０２４６】
[00241]登録プロセスにおいて不慮の強制を回避するために使用する方法：可能性のある参加者は、書面のインフォームド・コンセント情報を受ける。参加者には、参加しない権利があることを保証する。
【０２４７】
[00242]Bravo ｐＨプローブ。Bravo ｐＨプローブは、そのプローブを送達装置より分離した後で患者により嚥下されるように、その送達システムより配置する。０．１ｍｍ径のポリエステル撚糸の係留紐をプローブ先端にあるピンの周囲にしっかり結んで、この紐をプローブへ固定する。この紐に、被検者の唇の所でビーズを付けて、位置に印をつける。２つのテガダームを使用して、この紐を参加者の頬へ固定する。
【０２４８】
[00243]妊娠及び授乳のスクリーニング。妊娠の可能性がある女性参加者には、尿妊娠検査薬を投与する。授乳しているかどうかを口頭で尋ねる。
【０２４９】
[00244]同意及び受諾の方法及び文書
[00245]同意方法の種類：書面
[00246]同意方法の記載：本試験について、ごく詳しく説明する。参加者には、同意書を読む時間が与えられる。すべての質問に答えられる。参加者は、口頭での同意をした後で、同意書に署名する。原本を試験文書とともに保管して、被検者にコピーを渡す。
【０２５０】
[00247]自発的な参加。参加者は、本試験に参加するか又は参加しないことを決めることができる。参加者が参加しないことを選択した場合、彼又は彼女は、本試験からいつでも去ってよい。参加者のこの決定は、参加者が医療提供者より受ける医療や参加者へ付与される医療利益に影響を及ぼさない。参加者が本試験より脱退することを後日決めた場合、我々は、その時点までに集めた情報を保管するが、参加者にはそれ以上の情報を求めない。我々は、参加者より、そうしないことを求める署名入りの文書依頼を受けなければ、その時点までに提供された参加者のデータ及び標本を使用し続ける。本試験を実施する研究者（複数）は、参加者が実は適格でないか又はもはや本試験の必要与件を完了することができないと決定されるならば、彼又は彼女の同意なしに被検者を試験より除外することを決定してもよい。
【０２５１】
[00248]血液採取
[00249]すべてのＩＶ挿入操作は、登録看護師によるか又はＩＶを始めることを認定された実地資格看護師によって実施される。血液採取の目標は、オメプラゾール及びランソプラゾールの被検者中の薬物動態について特性決定して、ガストリン−１７のレベルを採取期間の経過にわたって定量することである。予定時間のやや外側で、時折の血液試料を採取してよい。薬物動態の特性決定は、血液採取の実時間が記録されれば、異なる時間を収容することができる。血液採取の予定時間と実時間をＣＲＦに記録する。ＩＶが塞がって、再度のＩＶを次に予定された血液吸引に間に合って始めることができなければ、翼状針を使用して、必要とされる血液試料を得る。血液吸引の予定を遵守するようにあらゆる努力を払う。２回の処置期間の経過にわたって、２０回の４ｍＬ血液試料と２回の５ｍＬ血液試料、全９０ｍＬの血液を採取する。各回の血液採取の後で、ほぼ３〜５ｍＬの０．９％塩化ナトリウムを参加者のＩＶカテーテルを通して流し込み、ＩＶカニューレ中での閉塞を予防する。
【０２５２】
[00250]貯めること（banking）。血液は、本プロジェクトに関連しない他の研究での使用のために貯める（際限なく保管する）ことをしない。
【０２５３】
[00251]被検者の選択及び脱退
[00252]選択基準
１．１８〜６０歳の成人
２．妊娠の可能性がある女性であれば、受容される避妊の形態：経口避妊薬、子宮内デバイス、避妊パッチ、注射、又は膣リング、二重バリア法（即ち、コンドームと殺精子剤）、卵管結紮、禁欲、又は精管切除術をした男性パートナーを使用していなければならない。
【０２５４】
３．マルチビタミンサイズの丸薬を水とともに難なく嚥下する能力。
【０２５５】
４．すべての試験手順に従う意思及び能力。
【０２５６】
除外基準
１．酸逆流を治療するために使用するあらゆる医薬品の同時使用。
【０２５７】
２．登録前３０日以内での治験薬の使用。
【０２５８】
３．慢性的なＰＰＩの使用。
【０２５９】
４．登録前７日以内でのＰＰＩの使用。
【０２６０】
５．登録前８時間以内でのＨ２受容体アンタゴニストの使用。
【０２６１】
６．登録前４時間以内での制酸薬の使用。
【０２６２】
７．妊娠又は授乳中の女性。
【０２６３】
８．嚥下障害、又は食べ物が「突き刺す」感覚。
【０２６４】
９．糖尿病。
【０２６５】
１０．肝臓疾患。
【０２６６】
１１．あらゆる試験医薬品へのアレルギー。
【０２６７】
１２．チーズへのアレルギー。
【０２６８】
１３．シトクロムＰ４５０  ２Ｃ１９又は３Ａ４によって一部又は完全に代謝されるあらゆる薬物／薬草サプリメントの試験１日目及び試験８日目に先立つ５日間又は１０回の半減期（より長い方）での使用。
【０２６９】
１４．ガストリン産生に影響を及ぼすあらゆる薬物／薬草サプリメントの過去５日間又は１０回の半減期（より長い方）での使用。
【０２７０】
[00253]脱退／早期中止基準
１．参加者が同意を撤回する。
【０２７１】
２．重篤な体液損失（１．５リットルより多い）をもたらす、プローブ配置による嘔吐。
【０２７２】
３．参加者が重篤な有害事象を経験する。
【０２７３】
[00254]被検者の処置
[00255]併用医薬品。以下の同時使用は禁止する：酸逆流を治療するために使用するあらゆる医薬品は、本試験の間許可されない。シトクロムＰ４５０  ２Ｃ１９又は３Ａ４によって一部又は完全に代謝されるあらゆる薬物／薬草サプリメントの試験１日目又は試験８日目に先立つ５日間又は１０回の半減期（より長い方）での使用。ガストリン産生に影響を及ぼすあらゆる薬物／薬草サプリメントの試験１日目及び試験８日目の前の５日間又は１０回の半減期（より長い方）での使用。
【０２７４】
[00256]投与される処置薬。オメプラゾール８０ｍｇ＋ランソプラゾール８０ｍｇ粉末を３０ｍＬの水中の懸濁液の形態で経口投与する。それは、試験１日目又は８日目に１回与える。Ｚｅｇｅｒｉｄ４０ｍｇ粉末も３０ｍＬの水中の懸濁液として経口投与する。それは、試験１日目又は８日目に１回与える。
【０２７５】
[00257]処置コンプライアンス。処置コンプライアンスを監視するための手順は、参加者が試験医薬品を服用していることを試験スタッフが観察することからなる。参加者は、試験スタッフによって、禁止医薬品の使用について質問される。
【０２７６】
[00258]利益及びリスク／不快症状／有害事象の評価
[00259]有害事象の定義。有害事象（ＡＥ）とは、医薬品を投与された被検者における、あらゆる不都合な医学的出来事である。ＡＥには、必ずしも処置との因果関係がない。ＡＥは、医薬品の使用と一過的に関連した、不利で予想外の徴候、症状、又は疾患であり得る。既存の状態は、臨床試験における医薬品の使用の結果として頻度又は重症度の増加又は本質の変化がある場合にのみＡＥとみなされる。同意後と試験完了までに発現日があるどのＡＥについても、ＣＲＦ中の適切な頁に記録する。
【０２７７】
[00260]ＡＥには、以下を含めない：
・内科的又は外科的手技；但し、この手技をもたらす状態は、ＡＥである。
【０２７８】
・同意前に存在する既存の疾患又は状態。
【０２７９】
・不都合な医学的出来事が起きていない状態（例、待機手術のための入院、社会的及び／又は便宜上の入院）。
【０２８０】
[00261]ＡＥの評価。すべてのＡＥについて研究者が評価して、適正なＣＲＦページに記録する。記録するデータには、発現、消散及びアウトカム、重症度、試験医薬品との関係、講じた手段が含まれる。
【０２８１】
[00262]有害事象を記録及び報告する手順。ＡＥ及びＳＡＥは、ＩＲＢ方針に従ってＩＲＢへ報告される。ＡＥとＳＡＥについては、症例報告書バインダーに記録する。
【０２８２】
[00263]合理的に予見可能な被検者のリスク及び不快症状。Ｚｅｇｅｒｉｄに含まれるオメプラゾールに関連した、本試験の有害事象の予見可能なリスク及び不快症状は、稀で軽微である。オメプラゾールに関連した有害事象とランソプラゾール及びオメプラゾールに関連した副作用は、腹痛、無力状態、便秘、下痢、及び頭痛である。嘔吐及び／又はむかつき、空咳、及び体液の肺への吸入は、Bravo ｐＨプローブを嚥下するときと引き出すときにあり得る有害事象である。係留のあり得る有害事象は、咽喉炎、口腔咽頭への表在性外傷、耐えられないこと、及び吐き気である。係留を固定するために使用するテープのあり得る有害事象は、皮疹と表在性の皮膚外傷である。
【０２８３】
[00264]あらゆる潜在リスク及び不快症状を防止及び／又は最小化するために使用する手技。本試験の臨床フェーズを通して、参加者は、試験スタッフによって以下のように監視される：
・参加者について、試験品に対するアレルギー反応の徴候及び症状を監視する。
【０２８４】
・参加者について、血液採取とプローブの嚥下に潜在的に関連した潜在的なリスク及び不快症状の徴候及び症状を監視する。
【０２８５】
・手技／検査については、経験のあるスタッフが実施して説明する。
【０２８６】
・係留紐を使用して、吸引のリスクを抑える。
【０２８７】
参加者が Bravo ｐＨプローブを嚥下するときと引き出すときには、適切なスタッフが同席する。あるいは、参加者は、その紐を切ってもらうことを選択してよい。プローブを引き出すときに抵抗にあえば、その紐を切って、適正なスタッフへそのことを知らせる。
【０２８８】
[00265]被検者にとっての参加の潜在利益。参加者への直接的な医療利益はあるともないとも言えない。参加者は、本研究に参加することより、彼／彼女が医学知識へ貢献しているという程度に利益を得ることを期待してよい。我々は、本試験より教えられる情報が酸分泌の即時制御を今後必要とする他の患者の利益となることを望む。
【０２８９】
[00266]本プロジェクトにおける参加者のリスク／利益関係。利益に比べたリスクは、２つの理由から小さい：（１）ＰＰＩ薬物は、２未満のｐＨでのみその活性型へ変換されるプロドラッグであるので、その作用機序においてきわめて特異的である。この要件を満たす唯一の生理学的部位が壁細胞の細管腔であるので、この薬物の効果は、この領域だけに限られる、そして（２）被検者は、少なくとも１週間離して各薬物の１回用量を服用するので、慢性曝露のリスクはない。本試験に参加することのあり得る利益は、酸分泌の即時制御を必要とする患者への治療を改善することである。
【０２９０】
[00267]妊娠
[00268]妊娠検査薬の投与。妊娠の可能性がある女性には、試験への受け容れに先立って、そして第二処置期間における試験薬の２回目の投薬に先立って、尿妊娠検査薬を投与する。検査陽性の人々は、本試験より除外する。ランソプラゾールは、妊娠カテゴリーＢにあり、オメプラゾールとＺｅｇｅｒｉｄは、カテゴリーＣにある。ラットの試験において、ランソプラゾール又はその代謝産物は、乳汁に排出されることが見出された。オメプラゾールが乳汁に排泄されるかどうかは知られていない。
【０２９１】
[00269]妊娠の可能性がある女性の避妊。受容される避妊法は、以下の通り：
・経口避妊薬
・子宮内デバイス
・避妊薬の注射、パッチ、又は膣リング
・二重バリア法；即ち、コンドームと殺精子剤
・卵管結紮
・精管切除術をした男性パートナー
・禁欲
[00270]効力の評価
[00271]効力パラメータの明確化。ｐＨプローブデータを使用して、ＰＰＩ効力の受容された測定値である総胃液酸度を定量する（ＡｃｉｄｉｐＨｙソフトウェアを使用する）。
【０２９２】
[00272]安全性パラメータを評価、記録、及び分析する方法及び時機。血液吸引の目標は、オメプラゾール及びランソプラゾールの薬物動態と被検者の血流中のガストリン−１７レベルを特性決定することである。参加者の血漿中のオメプラゾール及びランソプラゾールの濃度を定量して、「濃度」対「時間」グラフ上にプロットして、それにより、消失半減期（ｔ１／２）、薬物濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、及び最高濃度（Ｃｍａｘ）のような重要な薬物動態パラメータの決定が可能になる。これらのパラメータは、薬物のどのくらいの量が参加者の血流にあるか、そしてそれがそこにどのくらい留まるかの良好な近似値を与えるので、薬物が参加者において最も活性である時間（及びその程度）についての分析をすることができる。
【０２９３】
[00273]ガストリン−１７アッセイを各血液試料で行って、薬物と食事に対するガストリンの応答を定量する。上昇ガストリン濃度は、胃中の酸産生の原因となる細胞である壁細胞の活性増加の指標である。ガストリンの濃度を時間に対して別のグラフにプロットして、ある所与の時間にどのくらい多くの胃酸が通常は産生されているのかについて、洗練された着想が得られる。ＰＰＩはプロトンポンプを阻害して胃酸の産生を妨げるので、ガストリンの結果は（ｐＨと組み合わせるとき）、ＰＰＩが胃酸産生を抑えるのにどのくらい有効であるかを判定するのに役立つ。
【０２９４】
[00274]薬物動態の特性決定は、血液採取の実時間が記録されれば、予定より異なる時間を収容することができるので、血液吸引が予定時間外に延びることは受け容れられる。血液吸引の予定を遵守するようにあらゆる努力を払う。
【０２９５】
[00275]統計処理
[00276]統計法。データを分析及び比較するために使用する統計法は、対データのスチューデントのｔ検定である。
【０２９６】
[00277]検出力分析。単回用量のＺｅｇｅｒｉｄ４０ｍｇを単回用量のオメプラゾール８０ｍｇ＋ランソプラゾール８０ｍｇと比較するとき、総酸度の５０％低下が１日目に予測される。検出力の計算は、各アームに１３名の被検者の標本サイズをもたらすので、完全な試験には少なくとも２６名の被検者が必要とされる。全部で３０名の被検者の登録は、この１０％が予測される脱落者を考慮するものである。この計算は、この公式に基づく：
【０２９７】
【数２】
2011512416.tif 000013
【０２９８】
[00278]有意水準。使用する有意水準は、α：ｐ＜０．０５、β：ｐ＜０．２である。
【０２９９】
[00279]散逸又は非使用データを説明する手順。データが失われた方法及び理由を記録する。薬物動態パラメータと総胃液酸度の計算は、いくらかのデータが消失しても進めることができる。
【０３００】
[00280]含める参加者。統計解析に含める参加者は、この試験を完了した健常ボランティアである。
【０３０１】
[00281]試験費用
[00282]参加者又はその保険業者が支払わない費用
[00283]試験費用は、以下に限られる：
血液採取に必要とされるすべての用品と血液に対して実施されるすべての検査。
【０３０２】
試験医薬品。
【０３０３】
Bravo ｐＨプローブと関連モニター。
【０３０４】
朝食及び昼食の食事。
【０３０５】
[00284]参加者又はその保険業者が支払う費用。参加者には、自らの移動及び駐車の費用と他の旅費を払うことが求められる。副作用を抑えるのに役立つ他の医薬品の使用は、参加者の医療保険によってカバーされてもされなくても、追加費用をもたらすことになる。試験の完了時に、参加者には、５００ドルまでの金額が支払われる。試験日前の来診に対して、彼らは２０ドルを受け取る。試験１、２、８、及び９日目の各来診に対して、彼らは１２０ドルを受け取る。試験１及び８日目に１２０ドルを受け取るには、参加者は、Bravo ｐＨプローブを嚥下して、嚥下したならば、プローブを胃中に保持して、血液吸引用ＩＶ挿入の少なくとも２回の試みを可能にするように努めることが求められる。試験２及び９日目に、彼らには、これまでの来診の試験手順を成功裡に完了させて、Bravo ｐＨプローブモニターを返却することが求められる。参加者が有害事象を経験して試験を続けることができない場合、彼らは、その有害事象を経験した来診日までの補償を受ける。
【０３０６】
[00285]情報源／データ文書への直接アクセス
[00286]研究者（複数）／施設は、情報源データ／文書へ直接アクセスすることによって、試験に関連したモニタリング、監査、ＩＲＢ／ＩＥＣ審議、及び法的視察（複数）を許可される。ＦＤＡも、治験に関連した監査を実施してよく、すべての情報源データ／文書への直接アクセスを有する。
【０３０７】
[00287]品質管理と品質保証
[00288]試験医薬品はその製造業者より購入して、適正なスタッフにより調剤される。
【０３０８】
[00289]コンプライアンス陳述。本試験は、「医薬品の臨床試験の実施の基準」に従い、「治験審査委員会」の要求事項に合致する。
【０３０９】
[00290]安全性データ監視プラン。試験データについては、ＡＥの評価を含めて、参加者の各群で傾向を評価する。試験スタッフは、データを評価して、試験を通して参加者を監視して、有害事象が疑われれば、適正なスタッフへ警告する。すべての有害事象が適正なスタッフによって評価される。参加者が Bravo ｐＨプローブを嚥下するときとプローブを引き出すときには、適切なスタッフが同席する。抵抗にあえば、その紐を切って、適正なスタッフへそのことを知らせる。参加者が試験室にいる間は、合併症が生じることに備えて適正なスタッフが待機する。彼らが不在である場合は、９１１（コール）を支援手段として使用する。緊急用カートが利用可能である。血液検査データについて分析する。試験結果及びデータのファイルは、本試験に従事するとしてＩＲＢで登録された人々の間で共有される。すべての参加者データと試験結果は、いつでも厳重に保管される。
【０３１０】
[00291]公開公報、特許出願、及び特許を含めて、本明細書に引用されるすべての参考文献は、それぞれの参考文献が本明細書において個別的かつ具体的に参照により組み込まれると示されてその全体において説明されるのと同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３１１】
[00292]本開示の文脈における（特に、以下の特許請求項の文脈における）「ａ」及び「ａｎ」（不定冠詞）と「ｔｈｅ」（定冠詞）という用語、並びに同様の指示語の使用は、本明細書において他に示さなければ、又は文脈によって明瞭に矛盾しなければ、単数と複数の両方が含まれると解釈されたい。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書において他に示さなければ、又は文脈によって明瞭に矛盾しなければ、どの好適な順序でも実施することができる。本明細書に提供するありとあらゆる例、又は例示の言葉（例、のような、好ましい、好ましくは、特に）の使用は、本開示の内容をさらに例解することのみを企図するのであって、本特許請求項の範囲に限定を加えるものではない。明細書中のどの言葉も、特許請求しない要素を特許請求される発明の実践に本質的なものとして指定すると解釈してはならない。
【０３１２】
[00293]特許請求される発明の代わりの態様について、特許請求される発明を行うために本発明者に知られている最良の形態を含めて、本明細書に記載する。これらの中で、当業者には、先述の開示を読めば、開示される態様の種々のバリエーションが明らかになろう。本発明者は、当業者がそのようなバリエーションを適宜利用することを期待して、本発明者は、特許請求される発明が本明細書に具体的に記載されるものとは異なるやり方で実施されることを企図する。
【０３１３】
[00294]従って、特許請求される発明には、準拠法によって許容されるように、本明細書へ付与される特許請求項に列挙される主題のすべての修飾物及び同等物が含まれる。さらに、上記に記載の要素のどの組合せも、そのすべての可能なバリエーションにおいて、本明細書において他に示さなければ、又は文脈によって明瞭に矛盾しなければ、特許請求される発明に含まれる。
【０３１４】
[00295]個々の数値の使用は、その値に「約」又は「ほぼ」という単語が先行するかのような近似値として述べられる。同様に、本出願において特定される様々な範囲の数値は、他に明らかに示さなければ、述べられた範囲内の最小値と最大値にともに「約」又は「ほぼ」という単語が先行するような近似値として述べられる。このやり方では、述べられた範囲の上及び下のバリエーションは、その範囲内の値と実質的に同じ結果をもたらすように使用することができる。本明細書に使用するように、「約」又は「ほぼ」という用語は、ある数値へ言及するとき、開示される主題が最も密接に関連している技術分野又は問題の範囲又は要素に関連した技術分野の当業者にとってその明解で通常の意味を有する。厳密な数的境界からの広がりの量は、多くの要因に依存する。例えば、考慮され得る要因のいくつかには、その要素の厳密性（criticality）、及び／又は特許請求される主題の性能に対して所与のバリエーションの量が及ぼす効果、並びに当業者に知られた他の考慮事項が含まれる。本明細書に使用するように、異なる数値について異なる有効数字の量を使用することは、「約」又は「ほぼ」という単語の使用が特定の数値を広げることに役立つことを制限するものではない。このように、一般的には、「約」又は「ほぼ」という用語は、数値を広げる。また、範囲の開示は、最小値と最大値の間のあらゆる値に加えて、「約」又は「ほぼ」という用語の使用によって得られる範囲の広がりが含まれる、連続した範囲として企図される。このように、本明細書の数字の範囲の列挙は、本明細書において他に述べなければ、その範囲内に入るそれぞれ別個の値に個別的に言及することの手短な方法として役立つことを企図していて、それぞれ別個の値は、本明細書に個別に列挙されるかのように、本明細書に組み込まれる。
【０３１５】
[00296]本明細書に開示するデータのいずれによっても形成又は派生され得るあらゆる範囲、比、及び比の範囲は、本開示のさらなる態様を表して、それらが明確に説明されるかのように本開示の一部として含まれる。これには、有限の上位及び／又は下位の境界が含まれるか又は含まれない、形成され得る範囲が含まれる。従って、特別な範囲、比、又は比の範囲に最も密接に関連した技術分野の当業者は、そのような値が本明細書に提示されるデータより明白に派生可能であることを理解されよう。
【国際調査報告】
2011512416.tif 000015