(57)【要約】ナトリウムプロトン交換輸送体アイソフォーム−１（ＮＨＥ−１）の阻害剤である、本発明の式（Ｉ）で示される化合物及び組成物が開示される。同じく、上述の物の使用及び製造方法が開示される。
2011527677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４８】
2011527677.tif 000160
（式中、
Ｘは、０又は１であるため、式Ｉ内のＡ環は、ピペリジニル環、テトラヒドロピリジン環又はピロリジニル環であり；
Ｒ１は、アミノ、Ｃ１〜５アルキル、炭素環−（ＣＨ２）ｎ−、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−及びヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４アシルオキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、アリール−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はシアノで場合により置換されている）、ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−、フェノキシ（ハロゲン、メトキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−、シアノ又はトリフルオロメトキシで場合により置換されている）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）及び−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）（Ｒ７）から選択される置換基３個までで場合により置換されており、Ｒ１上の各置換基は、可能ならば、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており；
Ｒ２は、ハロゲン、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−、Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−及びＣ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−から選択され、各Ｒ２は、可能ならば、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５チオアルキル、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル及びアミノ（Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アシル又はＣ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−で場合により一置換又は二置換されている）から選択され；
各Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アシル、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル及びベンジルから選択されるか、又は
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成しており；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アシル、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル及びベンジルから選択されるか、又は  
Ｒ６とＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成しており；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０〜２である）で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜５アルキル及びＣ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−から選択され、各Ｒ２が、可能ならば、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシルから選択され；
各Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アシル、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル及びベンジルから選択され；
各Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アシル、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル及びベンジルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、アミノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル−（ＣＨ２）ｎ−、インダニル−（ＣＨ２）ｎ、ナフチル−（ＣＨ２）ｎ、−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラン１，１−ジオキシド又はモルホリニルである）及びヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、該ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、ピリジノニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピラニル、インドリル、インドリジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、１，８−ナフチリジル、１，５−ナフチリジル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルである）から選択され、各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、アセトキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル、フリル、フェニル（ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はシアノで場合により置換されている）及びフェノキシ（Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−、シアノ又はトリフルオロメトキシで場合により置換されている）から選択される置換基３個までで場合により置換されており、Ｒ１上の各置換基が、可能ならば、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており；
各Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、Ｃ１〜５アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素、Ｃ１〜５アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アミノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル−（ＣＨ２）ｎ−、インダニル−（ＣＨ２）ｎ、ナフチル−（ＣＨ２）ｎ、−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラン１，１−ジオキシド又はモルホリニルである）及びヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、該ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピリジノニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、インドリル、キノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、１，８−ナフチリジル、１，５−ナフチリジル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルである）から選択され、各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、アセトキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル、フリル、フェニル（ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はシアノで場合により置換されている）及びフェノキシ（Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−、シアノ又はトリフルオロメトキシで場合により置換されている）から選択される置換基３個までで場合により置換されており、Ｒ１上の各置換基が、可能ならば、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており；
Ｒ２が、ハロゲン化Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜５アルキル及びＣ１〜５アルコキシから選択され；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素及びＣ１〜５アルキルから選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、０又は１であるため、式Ｉ内のＡ環が、ピペリジニル環又はピロリジニル環のいずれかであり；
Ｒ１が、アミノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル−（ＣＨ２）ｎ−、インダニル−（ＣＨ２）ｎ、ナフチル−（ＣＨ２）ｎ、−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラン１，１−ジオキシド又はモルホリニルである）及びヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、該ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピリジノニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、インドリル、キノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，８−ナフチリジル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルである）から選択され、各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、アセトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル、フェニル（ハロゲン又はメトキシで場合により置換されている）及びフェノキシ（Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−又はＣ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−で場合により置換されている）から選択される置換基３個までで場合により置換されており、Ｒ１上の各置換基が、可能ならば、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており；
Ｒ２が、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルであり；
Ｒ３が、水素、メチル及びメトキシから選択され；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素及びメチルから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化４９】
2011527677.tif 000161
2011527677.tif 000162
2011527677.tif 000163
から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、０であるため、式Ｉ内のＡ環が、ピロリジニル環である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、１であるため、式Ｉ内のＡ環が、ピペリジニル環である、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
治療上効果的な量の請求項１記載の化合物ならびに１種以上の薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療上効果的な量の請求項１記載の化合物をホ乳類に投与することを含む、心筋、肝臓又は脳の傷害への急性応答、心不全の発症をきたす慢性の梗塞後、高血圧及び年齢に関連する応答から選択される疾患又は病状を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本願は、２００８年７月８日に出願された米国仮特許出願第６１／０７８，８６７への利益を主張するものである。
【０００２】
発明の背景
【０００３】
１．技術分野
本発明は、ＮＨＥ−１阻害剤に関する。
【０００４】
２．背景情報
Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体（ＮＨＥ）は、多くのホ乳類細胞型において発現されるタンパク質である。ＮＨＥは、ホ乳類細胞内で遍在的に発現される膜内在性の糖タンパク質であり、細胞からのプロトン押出し及び細胞内へのナトリウムイオン取込みにより、細胞内pH、細胞内ナトリウム濃度（［Ｎａ＋］ｉ）の調整、及び細胞容積の調整を担う。この交換輸送体の９種のアイソフォーム：ＮＨＥ−１〜ＮＨＥ−９が記載されている。最初にクローン化されたアイソフォームであるＮＨＥ−１は、細胞膜において遍在的に発現され、心臓特異的アイソフォームであると考えられる。主にＮａ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼにより生成された内向きのＮａ＋勾配により、ＮＨＥを介したＨ＋押出し及びＮａ＋流入のための一定した駆動力が提供される。ＮＨＥ−１は、増殖因子により活性化され、主にホ乳類心筋細胞、血小板及び尿細管の側底膜の複数の細胞型で発現される。通常の生理学的条件下では、心臓細胞のプロトン除去能力の約６０％が、ＮＨＥ−１を介して果たされ、そしてＮＨＥ−１は、細胞に入るＮａ＋の約５０％を輸送する。交換輸送体の活性化により、（１）細胞内Ｈ＋が減少し（pHｉの上昇）、（２）［Ｎａ＋］ｉが増加し、そして（３）［Ｎａ＋］ｉの増加に続き、Ｎａ＋／Ｃａ＋＋交換輸送体（ＮＣＸ）を介して細胞内カルシウム（［Ｃａ＋＋］ｉ）レベルが上昇する。
【０００５】
心虚血では、ＮＨＥ−１が、細胞内pHの低下により活性化される。この結果、先に記載されたとおり細胞内Ｃａ＋＋レベルが上昇する。再潅流の際に、細胞内／細胞外Ｈ＋勾配が増大して、再度、ＮＨＥ−１が活性化し、そしてＣａ＋＋レベルが上昇する。虚血／再潅流におけるＣａ＋＋レベルの上昇は、細胞傷害をまねき、不整脈及び心組織障害の一因となる。それゆえ、研究者らは、ＮＨＥ−１の阻害剤の発見に関心を示した。複数のＮＨＥ−１阻害剤が、文献で報告され、そして動物モデルでの虚血／再潅流傷害の抑制における良好な活性が実証された（B. Masereel et al. An overview of inhibitors of Na+/H+ exchanger. Eur J Med Chem, 2003, 38:547-554）。虚血／再潅流に対する実験研究でのＮＨＥ−１阻害剤の有効性は、例えば、冠動脈疾患（R. W. Erhardt, GUARD during ischemia against necrosis（GUARDIAN） trial in acute coronary syndromes Am J Cardiol, 1999, 83: 23G-25G）及び急性心筋梗塞（U. Zeymer et al., The Na+/H+ exchanger inhibitor eniporide as an adjunct to early reperfusion therapy for acute myocardial infraction: results of the Evaluation of the Safety and Cardioprotective effects of eniporide in Acute Myocardial Infraction (ESCAMI) trial. J Am Coll Cardiol, 2001, 38: 1644-1650）を有するハイリスク患者でこれらの薬剤の幾つかを評価するために、臨床試験に進められた。これらのような臨床試験において、冠動脈バイパス手術を受けた患者で虚血イベントの早期に急性処置（７日目まで）が開始された場合の、ＮＨＥ−１阻害剤の心臓保護効果に関する概念証明が示された。その有益な効果にも関わらず、急性適応例（例えば、ＣＡＢＧ）の第II相及び第III相臨床試験に進められたＮＨＥ−１阻害剤の全てが、不適切な有効性又は重篤な有害事象の発生のいずれかのために、全死亡率の改善を実証することができなかった。その結果、開示されたＮＨＥ−１の急性治療に関する臨床開発プログラムは、全て終了した。
【０００６】
より近年の試験で、ＮＨＥ−１の阻害剤が、慢性処置で心不全患者の構造的及び機能的リモデリングを予防し、そして生存率を上昇させるのに有益となりうることが示唆された（M. Karmazyn, Role of sodium-hydrogen exchange in cardiac hypertrophy and heart failure: a novel and promising therapeutic target. Basic Res Cardio, 2001 96: 325-328）。
【０００７】
心肥大は、心臓死の主な危険因子であり、一般に心不全の発症を続発する。肥大は、生物機械学的ストレスの増大への細胞応答である。心肥大は結局、初期刺激を抑制することにより、壁張力の上昇を正常化する。しかし、長期の肥大は、不整脈及び心不全の発症リスク増大に関連する。それゆえ、肥大の発症予防は、有益となる可能性がある。近年の証拠から、ＮＨＥ−１が心臓の成長に重要であり、そしてその活性が肥大因子（例えば、α−アドレナリン作動性及びβ−アドレナリン作動性活性化、エンドセリン−１、及びアンギオテンシンII）により増大することが示唆されて、ＮＨＥ−１がこれらの因子の下流の介在物質である可能性があり、そしてその阻害が細胞肥大及び心不全の過程を予防又は抑制するという仮説が導かれた（L. Fliegel and M. Karmazyn, The cardiac Na-H exchanger: a key downstream mediator for the cellular hypertrophic effects of paracrine, autocrine and hormonal factors. Biochem Cell Biol, 2004, 82: 626-635）。加えて、ＮＨＥ−１の阻害は、細胞内Ｎａ＋、Ｃａ＋＋及び細胞内pH（３種のパラメータは全て細胞増殖に関連する）の上昇を予防する可能性もある。
【０００８】
ＮＨＥ−１は、異なる肥大モデル（例えば、梗塞後の心筋肥大、「高血圧」心筋、大動脈狭窄による肥大、及びペーシングによる肥大）において関連が認められた。異なる肥大及び心不全モデルで、ＮＨＥ−１の慢性的インビボ阻害の効果が実証された（例えば、S. Aker et al., Inhibition of the Na+/H+  exchanger attenuates the deterioration of ventricular function during pacing-induced heart failure in rabbits. Cardiovasc Res, 2004, 63: 273-282; A. Baartscheer et al., Chronic inhibition of Na+/H+-exchanger attenuated cardiac hypertrophy and prevents cellular remodeling in heart failure. Cardiavasc Res, 2005, 65: 83-92; L. Chen, et al., Inhibition and reversal of myocardial infraction-induced hypertrophy and heart failure by NHE-1 inhibition. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2004, 286: H381-H387参照）。これらの試験の主な焦点は、肥大の発症及び収縮機能である。ＮＨＥ−１の慢性阻害が、心肥大の発症を減少させ、収縮性能を改善することが見出され、その試験のほとんどで、それが心不全の兆候減少に関連した。同じく、生存率が改善すること、そして線維性構造変化及びアポトーシスの存在が減少することも見出された。
【０００９】
単独療法としてのＮＨＥ−１阻害による上記試験では、様々な前臨床心不全モデル（ＡＣＥ−１でも有益な応答を示した同モデルの多くを含む）において構造的及び機能的の両方のリモデリングに広範囲にわたる利益を提供することが示された。処置を併用した場合（ＮＨＥ−１阻害剤カリポリドとＡＣＥ−１阻害剤ラミプリル）、その利益は付加的又は相乗的のいずれかであった。例えば、心筋梗塞後のラットにおいて、カリポリド又はラミプリルのいずれかの単独療法では、非有意ながら左心室拡張を減少させる傾向があったが、その併用処置では、それを有意に減少させた（H. Ruetten et al., Effects of combined of inhibition of the Na+-H+  exchanger and angiotensin-converting enzyme in rats with congestive heart failure after myocardial infraction. British Journal of Pharmacology, 2005, 146: 723-731）。それゆえ、特にＮＨＥ−１阻害の効果が現行の処置選択とは独立している可能性があるため、ＡＣＥ−１に加えたＮＨＥ−１阻害の有益効果が、心不全患者への重要な臨床的関連を有する可能性がある。先に引用されたものなどの研究により、心不全におけるＮＨＥ−１の役割が裏づけられ、慢性療法として投与しうるＮＨＥ−１阻害剤を開発するための治療根拠が提供される。
【００１０】
発明の簡単な概要
本発明の化合物及びその特定の誘導体は、ナトリウムプロトン交換輸送体アイソフォーム−１（ＮＨＥ−１）の阻害剤であることが見出された。
【００１１】
それゆえ、本発明の目的は、本明細書の以下に記載される式Ｉで示される化合物及び組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の更なる目的は、式Ｉで示される化合物を使用及び製造する方法を提供することである。
【００１３】
発明の詳細な説明
最も広範囲の一般的実施態様において、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
2011527677.tif 000003
【００１５】
（式中、
Ｘは、０又は１であるため、式Ｉ内のＡ環は、ピペリジニル環、テトラヒドロピリジン環又はピロリジニル環であり；
Ｒ１は、アミノ、Ｃ１〜５アルキル、炭素環−（ＣＨ２）ｎ−、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−及びヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４アシルオキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、アリール−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はシアノで場合により置換されている）、ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−、フェノキシ（ハロゲン、メトキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−、シアノ又はトリフルオロメトキシで場合により置換されている）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）及び−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）（Ｒ７）から選択される置換基３個までで場合により置換されており、Ｒ１上の各置換基は、可能ならば、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており；
Ｒ２は、ハロゲン、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−、Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−及びＣ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−から選択され、各Ｒ２は、可能ならば、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５チオアルキル、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル及びアミノ（Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アシル又はＣ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−で場合により一置換又は二置換されている）から選択され；
各Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アシル、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル及びベンジルから選択されるか、又は
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成しており；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アシル、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル及びベンジルから選択されるか、又は
Ｒ６とＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成しており；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０〜２である）で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１６】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜５アルキル及びＣ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−から選択され、各Ｒ２が、可能ならば、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシルから選択され；
各Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アシル、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル及びベンジルから選択され；
各Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アシル、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル及びベンジルから選択される、先に示された式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００１７】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１が、アミノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル−（ＣＨ２）ｎ−、インダニル−（ＣＨ２）ｎ、ナフチル−（ＣＨ２）ｎ、−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラン１，１−ジオキシド又はモルホリニルである）及びヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、該ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、ピリジノニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピラニル、インドリル、インドリジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、１，８−ナフチリジル、１，５−ナフチリジル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルである）から選択され、各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、アセトキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル、フリル、フェニル（ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はシアノで場合により置換されている）及びフェノキシ（Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−、シアノ又はトリフルオロメトキシで場合により置換されている）から選択される置換基３個までで場合により置換されており、Ｒ１上の各置換基が、可能ならば、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており；
各Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、Ｃ１〜５アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素、Ｃ１〜５アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択される、先に示された式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００１８】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１が、アミノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル−（ＣＨ２）ｎ−、インダニル−（ＣＨ２）ｎ、ナフチル−（ＣＨ２）ｎ、−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラン１，１−ジオキシド又はモルホリニルである）及びヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、該ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピリジノニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、インドリル、キノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、１，８−ナフチリジル、１，５−ナフチリジル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルである）から選択され、各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、アセトキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル、フリル、フェニル（ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はシアノで場合により置換されている）及びフェノキシ（Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−、シアノ又はトリフルオロメトキシで場合により置換されている）から選択される置換基３個までで場合により置換されており、Ｒ１上の各置換基が、可能ならば、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており；
Ｒ２が、ハロゲン化Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜５アルキル及びＣ１〜５アルコキシから選択され；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素及びＣ１〜５アルキルから選択される、先に示された式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００１９】
本発明の別の実施態様において、
Ｘが、０又は１であるため、式Ｉ内のＡ環が、ピペリジニル環又はピロリジニル環のいずれかであり；
Ｒ１が、アミノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル−（ＣＨ２）ｎ−、インダニル−（ＣＨ２）ｎ、ナフチル−（ＣＨ２）ｎ、−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラン１，１−ジオキシド又はモルホリニルである）及びヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、該ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピリジノニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、インドリル、キノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，８−ナフチリジル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルである）から選択され、各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、アセトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル、フェニル（ハロゲン又はメトキシで場合により置換されている）及びフェノキシ（Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−又はＣ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−で場合により置換されている）から選択される置換基３個までで場合により置換されており、Ｒ１上の各置換基が、可能ならば、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており；
Ｒ２が、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルであり；
Ｒ３が、水素、メチル及びメトキシから選択され；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素及びメチルから選択される、先に示された式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００２０】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１が、
【００２１】
【化２】
2011527677.tif 000004
2011527677.tif 000005
2011527677.tif 000006
【００２２】
から選択される、先に示された式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００２３】
本発明の別の実施態様において、
Ｘが、０であるため、式Ｉ内のＡ環が、ピロリジニル環である、先の任意の実施態様に示された式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００２４】
本発明の別の実施態様において、
Ｘが、１であるため、式Ｉ内のＡ環が、ピペリジニル環である、先の任意の実施態様に示された式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、当該技術分野で公知の一般的スキーム、実施例及び方法を考慮して製造しうる表Ｉ内の化合物：
【００２６】
【表１】
2011527677.tif 000007
2011527677.tif 000008
2011527677.tif 000009
2011527677.tif 000010
2011527677.tif 000011
2011527677.tif 000012
2011527677.tif 000013
2011527677.tif 000014
2011527677.tif 000015
2011527677.tif 000016
2011527677.tif 000017
2011527677.tif 000018
2011527677.tif 000019
2011527677.tif 000020
2011527677.tif 000021
2011527677.tif 000022
2011527677.tif 000023
2011527677.tif 000024
2011527677.tif 000025
2011527677.tif 000026
2011527677.tif 000027
2011527677.tif 000028
2011527677.tif 000029
2011527677.tif 000030
2011527677.tif 000031
2011527677.tif 000032
2011527677.tif 000033
2011527677.tif 000034
2011527677.tif 000035
2011527677.tif 000036
2011527677.tif 000037
2011527677.tif 000038
2011527677.tif 000039
2011527677.tif 000040
2011527677.tif 000041
2011527677.tif 000042
2011527677.tif 000043
2011527677.tif 000044
2011527677.tif 000045
2011527677.tif 000046
2011527677.tif 000047
2011527677.tif 000048
2011527677.tif 000049
2011527677.tif 000050
2011527677.tif 000051
2011527677.tif 000052
2011527677.tif 000053
2011527677.tif 000054
2011527677.tif 000055
2011527677.tif 000056
2011527677.tif 000057
【００２７】
又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００２８】
以下のものは、好ましいＮＨＥ−１阻害剤である。
【００２９】
【表２】
2011527677.tif 000058
2011527677.tif 000059
2011527677.tif 000060
2011527677.tif 000061
2011527677.tif 000062
2011527677.tif 000063
2011527677.tif 000064
2011527677.tif 000065
2011527677.tif 000066
2011527677.tif 000067
2011527677.tif 000068
2011527677.tif 000069
【００３０】
本願における本明細書の先に開示された化合物全てにおいて、命名が構造と矛盾している場合、該化合物が構造により定義されると理解されたい。
【００３１】
本発明は、活性物質としての本発明の化合物又は薬学的に許容しうるその誘導体１種以上を、場合により従来の賦形剤及び／又は担体と共に含む医薬調製剤にも関する。
【００３２】
本発明の化合物は、同位体標識形態も包含する。前記活性剤の原子１種以上が、通常は本質的に見出される原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されているという事実を別にすれば、本発明の組合わせの活性剤の同位体標識形態は、前記活性剤と同一である。市販品として容易に入手でき、そして確立した手順により本発明の組合わせの活性剤に組込みうる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。上述の異性体及び／もしくは他の原子の他の異性体を１種以上含む、本発明の組合わせの活性剤、そのプロドラッグ、又は薬学的に許容しうる塩のいずれか１つは、本発明の範囲内のものと企図される。
【００３３】
本発明は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じうる、不斉炭素原子を１種以上含む任意の上記化合物の使用を包含する。異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーであると定義する。これらの化合物のそのような異性体形態の全てが、本発明に明確に含まれる。各不斉炭素は、ＲもしくはＳ配置、又はその組合せの配置であってもよい。
【００３４】
本願における本発明の化合物の幾つかは、１種を超える互変異性体形態で存在することができる。本発明は、そのような互変異性体の全てを用いる方法を包含する。
【００３５】
本明細書で用いられる用語は全て、他に断りがなければ、当該技術分野で知られる通常の意味で理解されたい。例えば、「Ｃ１〜４アルコキシ」は、末端酸素を含むＣ１〜４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。構造的に可能で、他に断りがなければ、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は全て、分枝状又は非分枝状であると理解されたい。他のより具体的な定義は、以下のとおりである。
【００３６】
炭素環は、炭素原子を３〜１２個含む炭化水素環を包含する。これらの炭素環は、芳香族又は非芳香族環系のいずれかであってもよい。非芳香族環系は、一価又は多価不飽和であってもよい。好ましい炭素環としては、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルキルに関する特定の用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは、互換可能に用いられる。
【００３７】
用語「複素環」は、飽和又は不飽和のいずれかであってもよい、安定した非芳香族４〜８員（しかし、好ましくは５又は６員）単環式又は非芳香族８〜１１員二環式もしくはスピロ環式複素環基を指す。各複素環は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子１個以上、好ましくは１〜４個とからなる。複素環は、その環の任意の原子により結合されていてもよく、それにより安定した構造が生成される。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを１〜４個含む芳香族５〜８員単環又は８〜１１員二環を意味すると理解されたい。
【００３９】
他に断りがなければ、複素環及びヘテロアリールとしては、非限定的に例えば、アゼチジニル、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジノン、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジノン、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリルが挙げられる。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されたい。
【００４１】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、炭素原子１個以上が、ヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮで場合により置換されていてもよく、Ｎが置換されていない場合には、それはＮＨであると理解され、そしてヘテロ原子が分枝状又は非分枝状炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のいずれかを置換していることも理解されたい。そのような基は、本明細書の先に記載されたとおり、オキソなどの基により置換されていて、例えば非限定的に、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソなどの定義に至ってもよい。
【００４２】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、本明細書で定義された芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解されたい。他に断りがなければ、各アリール又はヘテロアリールは、部分的又は完全に水素化されているその誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを包含してもよく、ナフチルは、その水素化誘導体、例えば、テトラヒドロナフチルを包含してもよい。本明細書に記載されたアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は完全に水素化されている誘導体は、当業者に明白であろう。
【００４３】
本明細書で用いられる「窒素」及び「硫黄」は、窒素及び硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の第四級化形態を包含する。例えば、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基の場合、他に断りがなければ、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルを包含すると理解されたい。
【００４４】
用語「アルキル」は、炭素原子を１〜１０個含む飽和脂肪族基、又は炭素原子を２〜１２個含む一価もしくは多価不飽和脂肪族炭化水素基を指す。一価又多価不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ、少なくとも１個の二重又は三重結合を含む。「アルキル」は、分枝状又は非分枝状アルキル基の両方を指す。接頭辞「アルク」又は「アルキル」を用いる任意の組合せ用語が、先の「アルキル」の定義による類似体を指すことを理解しなければならない。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」などの用語は、酸素又は硫黄原子を介して第二の基に結合したアルキル基を指す。「アルカノイル」（又はアシル）は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したアルキル基を指す。
【００４５】
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素を意味すると理解されたい。定義「ハロゲン化されている」、「部分的又は完全にハロゲン化されている」、「部分的又は完全にフッ素化されている」、「ハロゲン原子１個以上で置換されている」は、例えば、１個以上の炭素原子上にあるモノ−、ジ−又はトリ−ハロ誘導体を包含する。アルキルの場合、非限定的例は、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３などであろう。
【００４６】
本明細書に記載された各アルキル（又は接頭辞「アルク」もしくは「アルキル」を用いた任意の用語）、炭素環、複素環もしくはヘテロアリール、又はその類似体は、場合により部分的又は完全にハロゲン化されていると理解されたい。
【００４７】
本発明の化合物は、当業者に理解されるとおり、「化学的に安定している」と企図されるもののみである。例えば、「ダングリング価（dangling valency）」又は「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書に開示された本発明の方法により企図される化合物ではない。
【００４８】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうる誘導体を包含する。「薬学的に許容しうる誘導体」は、患者に投与すると、本発明に有用となる化合物又はその薬理学的に活性の代謝産物もしくは薬理学的に活性の残渣を提供しえて（直接的又は間接的に）、任意の薬学的に許容しうる塩もしくはエステル、又は任意の他の化合物を指す。薬理学的に活性の代謝産物は、酵素的に又は化学的に代謝されうる本発明の任意の化合物を意味すると理解されたい。これは、例えば、本発明の化合物のヒドロキシル化又は酸化誘導体を包含する。
【００４９】
薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる無機及び有機酸及び塩基から誘導されたものを包含する。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ｐ−トルエン硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、２−ナフタレン硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。それ自体は薬学的に許容しえない他の酸、例えば、シュウ酸を、該化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に用いてもよい。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）４＋塩が挙げられる。
【００５０】
加えて、本発明の化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲内である。プロドラッグは、簡単な化学変換により修飾されて、本発明の化合物を生成するそれらの化合物を包含する。簡単な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳細には、プロドラッグを患者に投与すると、プロドラッグが、本明細書の先に開示された化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を付与してもよい。
【００５１】
式Ｉで示される化合物は、以下に記載される一般的合成方法を用いて製造してもよく、それも本発明の一部を構成する。
【００５２】
一般的合成方法
【００５３】
加えて本発明は、式Ｉで示される化合物を製造する方法を提供する。本発明の化合物は、以下に示す一般的方法及び実施例、ならびに当業者に公知の方法及び化学文献に報告された方法により製造してもよい。他に断りがなければ、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者により容易に選択することができる。具体的手順は、合成実施例の節に示されている。用いられる出発原料は、市販されるか、又は当業者により市販の材料から容易に製造される。反応の進行を、従来の方法、例えば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりモニタリングしてもよい。中間体及び生成物は、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ又は再結晶化をはじめとする当該技術分野で公知の方法により精製してもよい。アミド結合の形成は、当該技術分野で周知の標準的カップリング条件（例えば、本明細書に全体が参考として援用されているM. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag: 1984）参照) により、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で炭素環酸とアミンとを反応させることにより実施してもよい。本発明のラセミ化合物は、キラルＨＰＬＣを用いた分離、キラル試薬又は補助剤を用いた分解、及び他の当該技術分野で公知の不斉合成法をはじめとする当該技術分野で公知の方法により、鏡像異性的に純粋又は高濃度の形態で製造してもよい。特定の官能基が反応条件下で不適合である場合、当業者により容易に選択される試薬及び条件を用いて、これらの基の保護／脱保護を実施してもよい（例えば、本明細書に全体が参考として援用されているP. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons: 2006)参照）。
【００５４】
以下に記載された方法及び合成実施例の節に記載された方法を用いて、式Ｉで示される化合物を製造してもよい。
【００５５】
【化３】
2011527677.tif 000070
【００５６】
以下のスキームにおいて、Ｒ１〜Ｒ３及びｘは、式Ｉの詳細な説明で定義された意味を有する。
【００５７】
式Ｉで示される化合物は、スキーム１に示されたとおり製造してもよい。スキームＩに示されたとおり、適切な触媒（例えば、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ）及び適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下での、Ｒ２及びＲ３で置換されていて４位に適切な脱離基（例えば、臭素又はトリフラート基）を有する安息香酸エステル（Ｒ’は、アルキルである）（II）と、４位にボロン酸エステル基（例えば、III上に示された４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル基）を有するＮ−保護テトラヒドロピペリジン（III）と、のSuzuki反応により、中間体IVを提供する。例えば、適切な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素で処理することにより、オレフィンを還元して、Ｖを提供する。エステルの加水分解により、カルボン酸VIを提供する。Ｖを適宜、保護されたグアニジン（例えば、Ｎ−カルボベンジルオキシグアニジン）とカップリングさせることにより、VIIを提供する。例えば、酸（例えば、示されたｔ−Ｂｏｃ保護基の場合にはＨＣｌ）で処理することにより、ピペリジン環を脱保護して、ピペリジン中間体VIIIを提供する。ピペリジンアミンを所望のＲ１ＣＯ２Ｈとカップリングして、IXを提供する。例えば、適切な触媒（例えば、示されたカルボベンジルオキシ保護基の場合にはＰｄ／Ｃ）の存在下で水素で処理することにより、グアニジン上の保護基を除去して、所望の式Ｉで示される化合物を提供する。中間体IVから中間体Ｖへの還元ステップを省略することにより、テトラヒドロピリジン−４−イル環を有する式Ｉで示される化合物を得てもよい。
【００５８】
【化４】
2011527677.tif 000071
【００５９】
スキームＩに示された中間体IIIを、スキームIIに示されたとおり製造してもよい。Ｎ−保護されている４−オキソ複素環（例えば、示されたｔ−Ｂｏｃ中間体XI）を、例えば、適切な塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）の存在下でＮ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミドで処理することにより、トリフラートエステルXIIに変換する。中間体XIIを、適切な触媒（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム）及び適切なリガンド（例えば、ジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ））の存在下でビス（ピノコラト）ジボロンで処理して、所望の中間体IIIを提供する。
【００６０】
【化５】
2011527677.tif 000072
【００６１】
当業者に明白なとおり、そして以下に示された合成実施例に例示されるとおり、スキームＩに示された合成系列の順序は、変更することができる。
【００６２】
合成実施例
実施例１
【００６３】
【化６】
2011527677.tif 000073
Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾイル｝−グアニジン
【００６４】
工程Ａ：  ４−（４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）−グアニジノカルボニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−メチルピロリジノン（３０mL）中の４−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ、３．３０mmol）の溶液に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（１．０８ｇ、４．２２mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。次にＮ−カルボベンジルオキシ−グアニジン（８２３mg、４．２６mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６３mL、９．８２mmol）を加え、反応物を一晩撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、層を分離した。合わせた有機相を水で２回、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を黄色のガラス状固体（１．１２ｇ、２．３３mmol）として得た。ＬＣＭＳ：４８１．４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６５】
工程Ｂ：  Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ベンゾイル）−Ｎ’−カルボベンジルオキシ−グアニジン
ジクロロメタン（２０mL）中の工程Ａの生成物（１．１２ｇ、２．３３mmol）の溶液に、１，４−ジオキサンの４M 塩化水素（１０mL、４０mmol）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物の塩酸塩を無色の固体（９７０mg、２．３３mmol）として得た。ＬＣＭＳ：３８１．４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６６】
工程Ｃ：  Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾイル｝−Ｎ’−カルボベンジルオキシ−グアニジン
【００６７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−フルオロ安息香酸（３７mg、０．２６mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（４３mg、０．２６mmol）を加え、得られた混合物を９０分間撹拌した。次に工程Ｂから生成物（１００mg、０．２４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７２mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜７０％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の固体（９２mg、７６％）として得た。ＬＣＭＳ：５０３．４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６８】
工程Ｄ：  Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（４mL）、メタノール（２mL）及びジクロロメタン（２mL）中の工程Ｃからの生成物（８７mg、０．１７mmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、１０wt％パラジウム担持炭素（３７mg、０．０１７mmol）を加え、反応物を水素雰囲気下で６時間撹拌した。混合物を、セライト（Celite）を通して濾過し、残留物を、１０〜９０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（５２mg、６２％）として得た。ＬＣＭＳ：３６９．７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６９】
下記化合物を、実施例１の手順を使用し且つ適切な出発物質に置き換えて調製した。
【００７０】
【表３】
2011527677.tif 000074
【００７１】
実施例５
【００７２】
【化７】
2011527677.tif 000075
Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【００７３】
工程Ａ：  ４−ヒドロキシ−５−ヨード−２−メチル−安息香酸
メタノール（１２５mL）中の４−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸（７．００ｇ、４６．０mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（３．６８ｇ、９２．０mmol）及びヨウ化ナトリウム（１５．８６ｇ、１０５．８mmol）を加え、混合物を加熱還流した。還流している間に、次亜塩素酸ナトリウム溶液（活性塩素約４％含有）（１１５mL、１．６９mol）を３０分間かけて滴下した。還流を３０分間続け、混合物を室温に放冷した。１０％チオ硫酸ナトリウムの溶液（９２mL）を、続いて濃塩酸（２１mL）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、中性ｐＨを得るまで、合わせた有機相を水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体（９．２３ｇ、７２％）として得た。
【００７４】
工程Ｂ：  ４−ヒドロキシ−５−ヨード−２−メチル−安息香酸メチルエステル
メタノール（１００mL）中の工程Ａからの生成物（９．２３ｇ、３３．２mmol）の溶液に、アセチルクロリド（２５．８mL、３３２mmol）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物をオフホワイトの固体（９．７０ｇ、定量収率）として得た。
【００７５】
工程Ｃ：  ５−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−メチル−安息香酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０mL）中の工程Ｂからの生成物（９．７０ｇ、３３．２mmol）の溶液に、臭化ベンジル（４．４６mL、３６．５mmol）及び炭酸カリウム（１３．８ｇ、９９．６mmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷ました。混合物を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜８％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の固体（８．３２ｇ、６６％）として得た。ＬＣＭＳ：３８３．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７６】
工程Ｄ：  ４−ベンジルオキシ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
１−メチル−２−ピロリドン（１００mL）中の工程Ｃからの生成物（８．３２ｇ、２１．８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸カリウム（１６．６ｇ、１０８．８mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（２０．７ｇ、１０８．８mmol）を加えた。反応物を１５０℃で５時間撹拌し、次に室温に放冷した。混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液の層を分離し、水相を酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜８％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体（６．３０ｇ、８９％）として得た。ＬＣＭＳ：３２５．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７７】
工程Ｅ：  ４−ヒドロキシ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
エタノール（１５０mL）中の工程Ｄからの生成物（６．３０ｇ、１９．４mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム担持炭素（４００mg、０．１９mmol、湿潤、Degussa type）を加えた。混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を、エタノールですすぎながらセライトパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物（４．３４ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：２３５．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７８】
工程Ｆ：  ２−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の工程Ｅからの生成物（４．３４ｇ、１８．５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５５mL、２０．４mmol）を、続いてＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の粗生成物（９．４９ｇ、純度：およそ７０％）を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【００７９】
工程Ｇ：  ４−（４−メトキシカルボニル−５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
各反応物を４等分し、４個の２０mLのマイクロ波反応バイアル中に入れた。テトラヒドロフラン（４８mL）中の工程Ｆからの生成物（９．４９ｇ、純度：およそ７０％、１８．１mmol）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．６１ｇ、１８．１mmol）及び２M 炭酸カリウム水溶液（１８．１mL、３６．３mmol）を加えた。混合物を脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．７８ｇ、３．２７mmol）を加えた。各バイアルを、Teflon張り隔膜蓋で密閉し、マイクロ波反応器中で１１０℃にて３０分間照射した。室温に冷ました後、全てのバイアルからの混合物を一緒にプールし、酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル及び水ですすぎながら、混合物を濾過して残りの溶解されていない固体を除去した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜８％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を明黄色の油状物（５．６８ｇ、７８％）として得た。ＬＣＭＳ：４２２．２０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【００８０】
工程Ｈ：  ４−（４−メトキシカルボニル−５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール（７０mL）中の工程Ｇからの生成物（５．６８ｇ、１４．２mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム担持炭素（２００mg、０．０９mmol、湿潤、Degussa type）を加えた。混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタンですすぎながらセライトパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を無色の固体（５．１５ｇ、９０％）として得た。ＬＣＭＳ：３４６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８１】
工程Ｉ：  ４−（４−カルボキシ−５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル  エステル）
メタノール（４０mL）及び水（２０mL）中の工程Ｈからの生成物（５．１５ｇ、１２．８mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（８０７mg、１９．２mmol）を加えた。反応物を４０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷ました。メタノールを減圧下で除去し、１N 塩酸を用いて水性混合物をｐＨ５に酸性化した。得られた固体を濾過により回収し、減圧下で５０℃にて乾燥させて、所望の生成物を無色の固体（５．００ｇ、定量収率）として得た。ＬＣＭＳ：３８６．２０（Ｍ−Ｈ＋）。
【００８２】
工程Ｊ：  ４−［５−メチル−４−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−グアニジノカルボニル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１−メチル−２−ピロリドン（５０mL）中の工程Ｉからの生成物（５．００ｇ、１２．９mmol）の溶液に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（３．６３ｇ、１４．２mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ−カルボベンジルオキシ−グアニジン（２．９９ｇ、１５．５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、反応混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配した。層を分離した。水層を酢酸エチルで更に抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、１０〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５．６８ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ：５６３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８３】
工程Ｋ：  Ｎ−（２−メチル−４−ピペリジン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）グアニジン
メタノール（２０mL）中の工程Ｊからの生成物（５．６８ｇ、１０．１mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４M 塩化水素（１０mL）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を塩酸塩（５．０ｇ、定量収率）として得た。ＬＣＭＳ：４６３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８４】
工程Ｌ：  Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−フルオロ安息香酸（７０mg、０．４９mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（８０mg、０．４９mmol）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌し、その後、工程Ｋからの生成物（２２５mg、０．４５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４mL、１．３５mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。エタノール（５mL）中の粗残留物の溶液（アルゴンでパージした）に、１０％パラジウム担持炭素（２５mg、０．０１mmol、湿潤、Degussa type）を加えた。混合物を水素雰囲気下で撹拌した。２時間後、酢酸エチルですすぎながら、混合物をガラスフィルターペーパーを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を、１０〜７５％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（１０９mg、４３％）として得た。ＬＣＭＳ：４５１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８５】
下記化合物を、実施例５の手順を使用し且つ適切な出発物質に置き換えて調製した。
【００８６】
【表４】
2011527677.tif 000076
2011527677.tif 000077
2011527677.tif 000078
2011527677.tif 000079
【００８７】
実施例２１
【００８８】
【化８】
2011527677.tif 000080
Ｎ−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【００８９】
ジクロロメタン（２．５mL）中の実施例５工程Ｋの生成物（２５０mg、０．５０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６mL、１．５０mmol）を、続いて無水酢酸（０．０４８mL、０．５０mmol）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）とエタノール（１０mL）の混合物中の残留物の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム担持炭素（５０mg、０．０２mmol、湿潤、Degussa type）を加えた。混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。酢酸エチルですすぎながら、混合物をガラスフィルターペーパーを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を、１０〜７５％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（８５mg、３５％）として得た。ＬＣＭＳ：３７１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９０】
実施例２２
【００９１】
【化９】
2011527677.tif 000081
Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【００９２】
工程Ａ：  ４−ブロモ−５−クロロスルホニル−２−メチル−安息香酸
０℃に冷却したクロロスルホン酸（１５．０mL、２２６mmol）に、４−ブロモ−２−メチル−安息香酸（５．００ｇ、２３．３mmol）を２分間をかけて少しずつ加えた。反応物を室温に温まるにまかせ、次に１００℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷まし、氷（７５０ｇ）に滴下（非常にゆっくりと）した。得られた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を無色の固体（６．３６ｇ、８７％）として得た。ＬＣＭＳ：３１３．００（Ｍ−Ｈ＋）。
【００９３】
工程Ｂ：  ４−ブロモ−５−メタンスルホニル−２−メチル−安息香酸
水（７５mL）中の亜硫酸ナトリウム（３．５８ｇ、２８．４mmol）及び重炭酸ナトリウム（８．５２ｇ、１０１．４mmol）の撹拌した溶液に、７０℃で、テトラヒドロフラン（２５mL）中の工程Ａからの生成物（６．３６ｇ、２０．３mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。添加が完了した後、混合物を７０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷ました。ヨードメタン（６．３１mL、１０１．４mmol）を加え、反応物を５０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷ました。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、４N 塩酸を用いて水性混合物をｐＨ５に酸性化た。得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で５０℃にて乾燥させ、所望の生成物を無色の固体（４．８８ｇ、８２％）として得た。ＬＣＭＳ：２９３．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９４】
工程Ｃ：  ４−ブロモ−５−メタンスルホニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル
メタノール（８５mL）中の工程Ｂからの生成物（４．８８ｇ、１６．６mmol）の溶液に、アセチルクロリド（１２．９mL、１６６mmol）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物をオフホワイトの固体（４．４７ｇ、８７％）として得た。ＬＣＭＳ：３０７．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
工程Ｄ：  ４−（２−メタンスルホニル−４−メトキシカルボニル−５−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル）
各反応物を３等分し、３個の２０mLのマイクロ波用反応バイアルに入れた。：１，４−ジオキサン（８．５mL）中の工程Ｃからの生成物（３．５０ｇ、１１．４mmol）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．５２ｇ、１１．４mmol）及び２M 炭酸カリウム水溶液（１１．４mL、２２．８mmol）を入れた。混合物を脱ガスした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３２ｇ、１．１４mmol）を加えた。各バイアルをTeflon張り隔膜蓋で密閉し、マイクロ波反応器中で１７０℃にて３０分間照射した。冷却後、全てのバイアルからの混合物を一緒にプールし、酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル及び水ですすぎながら、混合物を濾過して溶解されていない固体を除去した。濾液の層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、１０〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を明黄色の油状物（４．８ｇ、定量収率）として得た。ＬＣＭＳ：４３２．２０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【００９６】
工程Ｅ：  ４−（２−メタンスルホニル−４−メトキシカルボニル−５−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
酢酸（４０mL）中の工程Ｄからの生成物（２．７０ｇ、６．５９mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、酸化白金（IV）（７５０mg）を加えた。混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。酢酸エチルですすぎながら、混合物をセライトパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物をオフホワイトの固体（２．２４ｇ、８３％）として得た。ＬＣＭＳ：３１２．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
工程Ｆ：  ４−（４−カルボキシ−２−メタンスルホニル−５−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル）
化合物を、実施例５工程Ｉからの手順に従い、実施例２２工程Ｅの生成物（２．２４ｇ、５．４４mmol）から出発し、水酸化リチウム一水和物（３４３mg、８．１７mmol）を使用して調製して、所望の生成物（１．８５ｇ、８６％）を得た。
【００９８】
工程Ｇ：  ４−［２−メタンスルホニル−５−メチル−４−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−グアニジノカルボニル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物を、実施例５工程Ｊからの手順に従い、実施例２２工程Ｆの生成物（１．８５ｇ、４．６５mmol）から出発し、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（１．３１ｇ、５．１２mmol）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−グアニジン（１．０８ｇ、５．５９mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４３mL、１３．９mmol）を使用して調製し、ヘキサン中の２５〜５０％酢酸エチルの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２．１５ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ：５７３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
工程Ｈ：  ４−［５−メタンスルホニル−２−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ベンゾイル）−Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
化合物を、実施例５工程Ｋの手順に従い、実施例２２工程Ｇの生成物（２．１５ｇ、３．７５mmol）及び１，４−ジオキサン中の４M 塩酸（７mL）から出発して調製し、所望の生成物を塩酸塩（１．９１ｇ、定量収率）として得た。ＬＣＭＳ：４７３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
工程Ｉ：  Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル｝−グアニジン
化合物を、実施例５工程Ｌからの手順に従い、実施例２２工程Ｈの生成物（１７５mg、０．２９mmol）から出発し、４−フルオロ安息香酸（４５mg、０．３２mmol）、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（５３mg、０．３２mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５mL、０．８８mmol）を使用して調製し、溶離剤として１０〜７５％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の中間体を得て、これを１０％パラジウム担持炭素（５０mg、湿潤、Degussa type）を使用し脱保護して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（９３mg、５５％）として得た。ＬＣＭＳ：４６１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
実施例２３  
【０１０２】
【化１０】
2011527677.tif 000082
Ｎ−｛４−［１−アセチル−ピペリジン−４−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０１０３】
化合物を、実施例１９からの手順に従い、実施例２２工程Ｈの生成物（２００mg、０．３９mmol）から出発し、無水酢酸（０．０３８mL、０．３９mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５mL、１．１８mmol）を使用して調製した。エタノール（５mL）中の得られた粗残留物の溶液（アルゴンでパージした）に、１０％パラジウム担持炭素（２５mg、０．０１mmol、湿潤、Degussa type）を加えた。混合物を水素雰囲気下で撹拌した。２時間後、酢酸エチルですすぎながら、混合物をガラスフィルターペーパーを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、１〜５０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（５０mg、２６％）として得た。ＬＣＭＳ：３８１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０４】
下記化合物を、実施例２２の手順を使用し且つ適切な出発物質に置き換えて調製した。
【０１０５】
【表５】
2011527677.tif 000083
【０１０６】
実施例２９
【０１０７】
【化１１】
2011527677.tif 000084
Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０１０８】
工程Ａ：  ４−（２−メタンスルホニル−４−メトキシカルボニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物を、実施例２２工程Ｄからの手順に従い、４−ブロモ−３−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（これは文献による手順に従って調製した）（３．００ｇ、１０．２mmol）から出発し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．１６ｇ、１０．２mmol）、２M 炭酸カリウム水溶液（１０．２mL、２０．５mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２８mg、０．７２mmol）を使用して調製し、１０〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２．７３ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ：２９６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０９】
工程Ｂ：  ４−（２−メタンスルホニル−４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物を、実施例２２工程Ｅからの手順に従い、実施例２９工程Ａの生成物（２．７３ｇ、６．９０mmol）から出発し、酸化白金（IV）（１．０ｇ）を使用して調製して、所望の生成物（２．００ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：２９８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
工程Ｃ：  ４−（４−カルボキシ−２−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物を、実施例５工程Ｉからの手順に従い、実施例２９工程Ｂの生成物（２．００ｇ、５．０３mmol）から出発し、水酸化リチウム一水和物（４２２mg、１０．１mmol）を使用して調製して、所望の生成物（１．９０ｇ、９９％）を得た。
【０１１１】
工程Ｄ：  ４−［２−メタンスルホニル−４−（Ｎ’−カルボベンジルオキシ−グアニジノカルボニル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物を、実施例５工程Ｊからの手順に従い、実施例２９工程Ｃの生成物（１．９０ｇ、４．９６mmol）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（１．３９ｇ、５．４５mmol）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−グアニジン（１．１５ｇ、５．９５mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５９mL、１４．９mmol）から出発し調製し、溶離剤としてヘキサン中の２５〜５０％酢酸エチルの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２．８０ｇ、定量収率）を得た。ＬＣＭＳ：５５９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１２】
工程Ｅ：  Ｎ−（３−メタンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−ベンゾイル）−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
化合物を、実施例５工程Ｋからの手順に従い、実施例２９工程Ｄの生成物（２．８０ｇ、５．０１mmol）及び１，４−ジオキサン中の４M 塩酸（１４mL）から出発し、５０℃で加熱して調製して、所望の生成物を塩酸塩（２．００ｇ、８１％）として得た。ＬＣＭＳ：４５９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
工程Ｆ：  Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンゾイル｝−グアニジン
化合物を、実施例５工程Ｌからの手順に従い、実施例２９工程Ｅの生成物（１２５mg、０．２５mmol）、４−フルオロ安息香酸（３９mg、０．２８mmol）、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（４５mg、０．２８mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７６mmol）から出発して調製して、溶離剤として５〜６５％  アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の中間体を得て、これを１０％パラジウム担持炭素（３０mg、湿潤、Degussa type）を使用して、脱保護して所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（４９mg、３５％）として得た。ＬＣＭＳ：４４７．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
実施例３０
【０１１５】
【化１２】
2011527677.tif 000085
Ｎ−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−メタンスルホニル−ベンゾイル］−グアニジン
【０１１６】
化合物を、実施例１９からの手順に従い、実施例２工程Ｅの生成物（２００mg、０．４０mmol）から出発し、無水酢酸（０．０３８mL、０．４０mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１mL、１．２１mmol）を使用して調製し、溶離剤として１〜５０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の中間体を得て、これを１０％パラジウム担持炭素（４０mg、０．０２mmol、湿潤、Degussa type）を使用して脱保護して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（９１mg、４７％）として得た。ＬＣＭＳ：３６７．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
下記化合物を、実施例２９の手順を使用し且つ適切な出発物質に置き換えて調製した。
【０１１８】
【表６】
2011527677.tif 000086
【０１１９】
実施例３５
【０１２０】
【化１３】
2011527677.tif 000087
Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０１２１】
工程Ａ：  ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシオキシ−安息香酸メチルエステル
アセトン（６００mL）中の２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２５ｇ、１４９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２２．６ｇ、１６４mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次に臭化ベンジル（１９．４mL、１６４mmol）を加え、反応物を還流に３時間温め、次に室温に冷ました。混合物を濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で除去した。残留物を水に取り、得られた固体を濾過により単離した（２９．１ｇ、７６％）。ＬＣＭＳ：２５９．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
工程Ｂ：  ４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
クロロホルム（３００mL）中の工程Ａからの生成物（２９．１ｇ、１１２mmol）の冷却した（０℃）溶液に、クロロホルム（８０mL）中の臭素（６．３４mL、１２４mmol）の溶液を加えた。反応物を室温に温め、３０分間撹拌した。反応物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、固体を得て、これをＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過により単離した（３０．７５ｇ、８１％）。ＬＣＭＳ：３３７．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
工程Ｃ：  ４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（２５０mL）中の工程Ｂからの生成物（１０ｇ、２９．７mmol）の冷却した（０℃）溶液に、テトラヒドロフラン中のカリウムtert−ブトキシド（３６．５mL、３６．５mmol）の溶液を加えた。３０分後、ヨードメタン（２．４mL、３８．６mmol）を加え、反応物を７２時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、残留物を水に溶解し、１N 塩酸水溶液を用いて中和した。得られた固体を濾過により単離し、大量の水で洗浄し、乾燥させた。固体を酢酸エチルに溶解し、水、１M 水酸化ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して乾固した。残留物をヘキサンでトリチュレートし、固体（８．１ｇ、７８％）を濾過により単離した。ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。ＬＣＭＳ：３５１．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
工程Ｄ：  ４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
化合物を、実施例５工程Ｅについての手順に従い、工程Ｃからの生成物（６．１４ｇ、１８．０mmol）から出発し、１０wt％パラジウム担持炭素（３００mg、０．３４mmol、湿潤、Degussa type）を使用して調製して、所望の生成物を、エーテルでのトリチュレエーションにより褐色の固体（３．３６ｇ、７４％）として単離した。ＬＣＭＳ：２５１．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
工程Ｅ：  ２−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
化合物を、実施例５工程Ｆについての手順に従い、工程Ｄからの生成物（３．３６ｇ、１３．４mmol）から出発し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（５．０４ｇ、１４．１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５７mL、１４．８mmol）を使用して調製して、これを水性処理の後、更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１２６】
工程Ｆ：  ４−（４−カルボキシ−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル）
圧力フラスコに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５８ｇ、１．４mmol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．２２ｇ、１３．７mmol）及び炭酸カリウム（３．５３ｇ、２７．３mmol）を入れ、続いてジオキサン（５６mL）及び水（１４mL）中の工程Ｅからの生成物（５．２２ｇ、１３．７mmol）の溶液を入れた。フラスコを密閉し、１４０℃に温め、一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、褐色の油状物を得た。ヘキサンでのトリチュレーションの後、粗物質を、０〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の固体（３．６ｇ、６６％）として得た。ＬＣＭＳ：４０２．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
工程Ｇ：  ４−（４−カルボキシ−５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル）
酢酸（４０mL）中の工程Ｆからの生成物（３．６ｇ、８．９７mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、酸化白金（IV）（１５０mg、０．６６mmol）を加え、反応物を水素の雰囲気下に置いた。一晩撹拌し後、触媒を、セライトを通して注意深い濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をエーテル／ヘキサンに取り、得られた固体を濾過により単離した（３．１ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ：４０４．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
工程Ｈ：  ４−［５−メチル−４−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−グアニジノカルボニル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物を、実施例５工程Ｊについての手順に従い、工程Ｇからの生成物（３．１０ｇ、７．６９mmol）から出発し、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（２．３６ｇ、９．２２mmol）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−グアニジン（１．９３ｇ、１０．０mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８２mL、２３．１mmol）を使用して調製した。粗反応混合物を水（２５０mL）中のギ酸（７mL）の溶液に注ぎ、所望の生成物を、濾過により褐色の固体（４．０８ｇ、９２％）として単離した。ＬＣＭＳ：５７９．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
工程Ｉ：  Ｎ−（２−メトキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
ジオキサン（１００mL）中の工程Ｈからの生成物（４．１ｇ、７．０５mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４M 塩化水素（１２mL）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、残留物をエーテルでトリチュレートして、所望の生成物を塩酸塩（３．７ｇ、定量収率）として得た。ＬＣＭＳ：４７９．７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
工程Ｊ：  Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン 
化合物を、実施例５工程Ｌに従い、工程Ｉからの生成物（１００mg、０．１７mmol）から出発し、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（３５mg、０．２１mmol）、４−フルオロ安息香酸（２９．９mg、０．２１mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μL、０．５８mmol）を使用して調製し、粗残留物を得て、これを２０wt％水酸化パラジウム（II）（１０mg、０．００７mmol、５０％湿潤）を使用する水素化に付し、生成物を、１０〜１００％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（４４mg、４７％）として得た。ＬＣＭＳ：５８１．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
下記化合物を、実施例３３の手順を使用し且つ適切な出発物質に置き換えて調製した。
【０１３２】
【表７】
2011527677.tif 000088
2011527677.tif 000089
2011527677.tif 000090
【０１３３】
実施例４７
【０１３４】
【化１４】
2011527677.tif 000091
Ｎ−｛４−［１−（３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０１３５】
工程Ａ：  ４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
メタノール（４００mL）中の４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（１１５ｇ、４２８mmol）の溶液に、濃硫酸（２mL）を加えた。混合物を密閉し、８０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で処理し、得られた固体を濾過により単離し、乾燥させて、所望の生成物を無色の固体（１２１ｇ、９８％）として得た。ＬＣＭＳ：２８３．００／２８５．００（２個の臭素の同位体  Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３６】
工程Ｂ：  ４−（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１，４−ジオキサン中の工程Ａからの生成物（１７．３ｇ、６１．２mmol）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８．９ｇ、６１．２mmol）、２M 炭酸カリウム水溶液（６１．２mL、１２２mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．０７ｇ、６．１０mmol）を加えた。反応容器を密閉し、１４０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ジオキサンを減圧下で除去した。得られた残留物を水及び酢酸エチルで希釈し、濾過して不溶性物質を除去し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次に、まずヘキサン中の１０％酢酸エチルで、次にヘキサン中の２０％酢酸エチルですすぎながら、褐色の残留物をシリカの短い床（a short bed）を通した。２０％酢酸エチル画分から回収した物質を蒸発させて、所望の生成物を明黄色の固体（１９．６ｇ、８３％）として得た。ＬＣＭＳ：３７１．５１（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ−５６）。
【０１３７】
工程Ｃ：  ４−（４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（４０mL）中の工程Ｂからの生成物（２．７４ｇ、７．１０mmol）の溶液に、水（４mL）及び炭酸カリウム（２．４６ｇ、１７．８mmol）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。次に混合物を酢酸エチル（２００mL）及び水（１００mL）で希釈した。１N 塩酸水溶液を使用して水層をｐＨ約４にした。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を無色の固体（２．４８ｇ、９４％）として得た。ＬＣＭＳ：３５７．４６（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ−５６）。
【０１３８】
工程Ｄ：  ４−（４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−メチルピロリジノン（３５mL）中の工程Ｃからの生成物（２．４８ｇ、６．６８mmol）の溶液に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（２．０５ｇ、８．０１mmol）を加え、得られた溶液を７５分間撹拌した。次にＮ−カルボベンジルオキシ−グアニジン（１．６８ｇ、８．６８mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３２mL、２０．０mmol）を加え、反応物を一晩撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、層を分離した。有機相を水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（３．３７ｇ、９２％）をガラス状固体として得た。ＬＣＭＳ：５４７．８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
工程Ｅ：  Ｎ−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル］−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
ジクロロメタン（２４mL）中の工程Ｄからの生成物（３．３７ｇ、６．２０mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４N 塩化水素（２５mL、１００mmol）を加え、反応物を２時間撹拌した。混合物をエーテル（２００mL）で希釈し、濾過して、所望の生成物を無色の固体（２．８０ｇ、９４％）として得た。ＬＣＭＳ：４４７．７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
工程Ｆ：  Ｎ−｛４−［１−（３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
ジクロロメタン中の工程Ｅからの生成物（１００mg、０．２１mmol）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４８mg、０．２５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４mg、０．２５mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１mL、０．６２mmol）を加え、反応物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜９％ メタノール／ジクロロメタンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（３４mg、３１％）を得た。ＬＣＭＳ：５４１．４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
工程Ｇ：  Ｎ−｛４−［１−（３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（２mL）中の工程Ｆからの生成物（３４mg、０．０６３mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム担持炭素（１３mg、０．００６mmol、湿潤、Degussa type）を加え、反応物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１０〜９０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物をビス−トリフルオロ酢酸塩（１０mg、２５％）として得た。ＬＣＭＳ：４０７．４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
下記化合物を、実施例４５の手順を使用し且つ適切な出発物質に置き換えて調製した。
【０１４３】
【表８】
2011527677.tif 000092
【０１４４】
実施例５０
【０１４５】
【化１５】
2011527677.tif 000093
Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０１４６】
工程Ａ：  Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−  Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL）中の４−メタンスルホニル−安息香酸（４６mg、０．２３mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（３７mg、０．２３mmol）を加え、反応物を４５分間撹拌した。実施例４７工程Ｅの生成物（１００mg、０．２１mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７３mmol）を加え、反応物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜７０％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（９０mg、６９％）を得た。ＬＣＭＳ：４９５．７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
工程Ｂ：  Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（２mL）及び酢酸エチル（１mL）中の工程Ａからの生成物（９０mg、０．１４mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０wt％パラジウム担持炭素（３１mg、０．０１４mmol、湿潤、Degussa type）を加え、反応物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１０〜９０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（１２mg、１６％）として得た。ＬＣＭＳ：４０７．４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
実施例５１
【０１４９】
【化１６】
2011527677.tif 000094
Ｎ−｛４−［１−（２−シアノ−ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０１５０】
工程Ａ：  Ｎ−｛４−［１−（２−シアノ−ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL）中の４−シアノ−安息香酸（３３mg、０．２３mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（３７mg、０．２３mmol）を加え、反応物を４７分間撹拌した。次に実施例４５工程Ｅの生成物（１００mg、０．２１mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７３mmol）を加え、反応物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜８０％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８５mg、７２％）を得た。ＬＣＭＳ：４９５．７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
工程Ｂ：  Ｎ−｛４−［１−（２−シアノ−ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（１mL）中の工程Ａからの生成物（１０mg、０．０１７mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０wt％水酸化パラジウム（II）担持炭素（１．９mg、０．００２mmol、５０％湿潤）を加え、反応物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をジクロロメタンに溶解し、１，４−ジオキサン中の４N 塩化水素を使用し、且つエーテルで希釈しながら、塩酸塩として沈殿させた。所望の生成物を無色の固体（５．０mg、５９％）として濾過により単離した。ＬＣＭＳ：４４２．４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
実施例５２
【０１５３】
【化１７】
2011527677.tif 000095
Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−フラン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン；塩酸塩
【０１５４】
工程Ａ：  ４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（５０mL）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（５．００ｇ、２５．１３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（５０mL）中の２０％リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を−７５℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１００mL）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（９．８５ｇ、２７．６４mmol）の溶液を、反応混合物に−７５℃でゆっくりと加え、温度を０℃に上げた。混合物をこの温度で３時間撹拌した。反応混合物に、氷冷水（１００mL）及び酢酸エチル（１００mL）を加え、混合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、水層を酢酸エチル（１００mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸留した。粗物質を、１０％ 酢酸エチル／石油エーテルの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５．３０ｇ、９０％）を得た。
【０１５５】
工程Ｂ：  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
脱ガスした１，４−ジオキサン（３０mL）中の工程Ａの生成物（５．００ｇ、２１．６５mmol）の溶液に、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（６．００ｇ、２３．８mmol）、酢酸カリウム（６．３０ｇ、６４．９５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（０．５００ｇ、０．６５mmol）及びジ−フェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）（０．３６０ｇ、０．６５mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（１００mL）を加え、混合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機画分を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。粗物質を、５〜８％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５．５０mg、８３％）を得た。
【０１５６】
工程Ｃ：  ４−（４−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
乾燥し脱ガスしたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５mL）中の無水炭酸カリウム（３．５０ｇ、２５．３mmol）のスラリーに、４−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル（２．００ｇ、８．００mmol）を、続いてビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（０．９２ｇ、１．２５mmol）を加え、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、溶離剤として４％ 酢酸エチル／石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．２０ｇ、５６％）を得た。
【０１５７】
工程Ｄ：  ４−（４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tertブチルエステル
エタノール（６mL）中の工程Ｃからの生成物（１．１５ｇ、３．２mmol）の溶液に、水（１２mL）及び水酸化ナトリウム（０．６５０ｇ、１６．３mmol）を加えた（白色の沈殿物を得た）。反応混合物を２時間還流した。エタノールを減圧下で除去した。１N 塩酸で反応混合物を酸性化し、水層をジクロロメタン（２×６０mL）で抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、上記生成物を無色の固体（１．１０ｇ、９８％）として得た。
【０１５８】
工程Ｅ：  ４−（４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
パール（Parr）水素化装置中のメタノール（５０mL）中の工程Ｄからの生成物（１．１０ｇ、２．９０mmol）の溶液に、パラジウム担持炭素（１０％、０．１０ｇ、mmol、湿潤、Degussa type）を加え、反応物を６０psiで一晩振盪した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールを減圧下で蒸留して、無色の固体（１．００ｇ、９８％）を得た。粗生成物を次の工程にそのまま使用した。
【０１５９】
工程Ｆ：  ４−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
工程Ｅからの生成物（１．００ｇ、２．６８mmol）に、メタノール性塩化水素（２５mL）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸留した。粗生成物を無水エチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物の塩酸塩を明黄色の固体（０．７６０ｇ、８８％）として得た。
【０１６０】
工程Ｇ：  ４−［１−（フラン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中の工程Ｆからの生成物（０．５３０mg、１．６０mmol）の溶液に、フラン−２−カルボン酸（０．２７５、２．４mmol）及びＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−Ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムへキサフルオロホスファートＮ−オキシド（０．６２５mg、１．６mmol）を０〜５℃で加えた。次にジイソプロピルエチルアミン（１．４１mL、８mmol）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０mL）を混合物に加え、それを酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、溶離剤として１５％ 酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（６３０mg、９２％）を得た。
【０１６１】
工程Ｈ：  ４−［１−（フラン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸
テトラヒドロフラン：水（８：２、１０mL）中の工程Ｇからの生成物（０．７２０ｇ、１．８０mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２８０ｇ、６．６mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水（１０mL）及びエーテル（１０mL）を加え、層を分離した。水相を１０M クエン酸溶液（２５mL）で酸性化し、得られた固体を濾別した。化合物を、１０％ エーテル−ヘキサンでトリチュレートすることにより精製して、所望の生成物を明黄褐色の固体（０．４００ｇ、０％）として得た。
【０１６２】
工程Ｉ：  Ｎ−｛４−［１−（フラン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
１−メチル−２−ピロリドン（３mL）中の工程Ｈの生成物（０．２００mg、０．５４４mmol）の溶液に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（０．１５２mg、０．５９mmol）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。赤−褐色の混合物に、Ｎ−カルボベンジルオキシグアニジン（０．１２６mg、０．６５３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８mL、１．６３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、０．１％ギ酸を含有する氷冷水に加え、白色の固体を得た。固体を濾過し、水で数回洗浄した。次に得られた固体を減圧下で乾燥させて、所望の生成物（０．２０mg、６７．７％）を得た。ＬＣＭＳ：５４３．３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
工程Ｊ：  Ｎ−｛４−［１−（フラン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（１０mL）中の工程Ｉからの生成物（０．１８０mg、０．３０６mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０wt％パラジウム担持炭素（０．１５０mg、０．０７mmol、湿潤、Degussa type）を加えた。混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、エタノールで数回洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、エーテル及びメタノール２〜３滴中に溶解した。エーテル中の１N 塩化水素の２当量を加え、得られた固体を濾別し、洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物をビス−塩酸塩（０．０８５mg、６２．５％）として得た。ＬＣＭＳ：４０８．８１、４０９．６３、４１０．３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
実施例５３
【０１６５】
【化１８】
2011527677.tif 000096
Ｎ−｛４−［１−（４−イミダゾール−１−イル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０１６６】
エタノール（１．５mL）中の実施例４８からの生成物（２０mg、０．０３６mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０wt％パラジウム担持炭素（８．０mg、０．００４mmol、湿潤、Degussa type）を加え、混合物を水素雰囲気下で６０時間撹拌した。メタノール中の１％アンモニアですすぎながら、混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１０〜７０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（１４mg、５５％）として得た。ＬＣＭＳ：４８５．４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
実施例５４
【０１６８】
【化１９】
2011527677.tif 000097
Ｎ−｛４−［１−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０１６９】
所望の生成物を、１０〜８０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより、実施例４９工程Ｇの反応混合物から単離して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（３７mg、３２％）として得た。ＬＣＭＳ：４９７．３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
実施例５５
【０１７１】
【化２０】
2011527677.tif 000098
Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０１７２】
工程Ａ：  Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL）中の４−フルオロ−２−トリフルオロメチル安息香酸（４７mg、０．２３mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（３７mg、０．２３mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。次に実施例４７工程Ｅの生成物（１００mg、０．２１mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７３mmol）を加え、反応物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜７０％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（６５mg、４９％）を得た。ＬＣＭＳ：６４７．３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
工程Ｂ：  Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（２mL）中の工程Ａの生成物（６５mg、０．１０mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０wt％パラジウム担持炭素（２２mg、０．０１０mmol、湿潤、Degussa type）を加え、反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１０〜９０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（１６mg、２５％）として得た。ＬＣＭＳ：５０５．３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
下記化合物を、実施例５３の手順を使用し且つ適切な出発物質に置き換えて調製した。
【０１７５】
【表９】
2011527677.tif 000099
【０１７６】
実施例５８
【０１７７】
【化２１】
2011527677.tif 000100
Ｎ−｛４−［１−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０１７８】
工程Ａ：  Ｎ−｛４−［１−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL）中の３−メタンスルホニル安息香酸（４６mg、０．２３mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（３７mg、０．２３mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。次に実施例４７工程Ｅの生成物（１００mg、０．２１mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７３mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、次にブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を０〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１１０mg、８５％）を得た。ＬＣＭＳ：６２９．４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
工程Ｂ：  Ｎ−｛４−［１−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（３mL）中の工程Ａの生成物（１１０mg、０．１８mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０wt％パラジウム担持炭素（３７mg、０．０１７mmol、湿潤、Degussa type）を加え、反応物を水素雰囲気下で３６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１０〜８０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（６０mg、５６％）として得た。ＬＣＭＳ：４９７．７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
実施例５９
【０１８１】
【化２２】
2011527677.tif 000101
Ｎ−（４−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−グアニジン
【０１８２】
標記化合物を、実施例５８の手順に従い、適切な出発物質を使用して調製した。粗混合物を、１０〜８０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（６２mg、６４％）として得た。ＬＣＭＳ：４５１．４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
実施例６０
【０１８４】
【化２３】
2011527677.tif 000102
Ｎ−［４−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル］−グアニジン
【０１８５】
工程Ａ：  Ｎ−［４−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル］−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL）中の４−安息香酸（３６mg、０．２３mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（３７mg、０．２３mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。次に実施例４７工程Ｅからの生成物（１００mg、０．２１mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７３mmol）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜６０％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１０６mg、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：５８５．４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
工程Ｂ：  Ｎ−［４−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル］−グアニジン
エタノール（３mL）中の工程Ａの生成物（１０６mg、０．１８mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０wt％パラジウム担持炭素（３９mg、０．０１８mmol、湿潤、Degussa type）を加え、反応物を水素雰囲気下で３６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１０〜８０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（７０mg、７３％）として得た。ＬＣＭＳ：４１９．７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
実施例６１
【０１８８】
【化２４】
2011527677.tif 000103
Ｎ−｛４−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０１８９】
工程Ａ：  Ｎ−｛４−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL）中の２−フルオロ−４−トリフルオロメチル安息香酸（４７mg、０．２３mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（３７mg、０．２３mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。次に実施例４７工程Ｅの生成物（１００mg、０．２１mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７３mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（９５mg、７２％）を得た。ＬＣＭＳ：６３７．４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
工程Ｂ：  Ｎ−｛４−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（３mL）中の工程Ａの生成物（９５mg、０．１５mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０wt％パラジウム担持炭素（３２mg、０．０１５mmol、湿潤、Degussa type）を加え、反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物ジクロロメタンに溶解し、１，４−ジオキサン及びエーテル中の４M 塩化水素を使用して沈殿させた。所望の生成物の塩酸塩を濾過により無色の固体（５４mg、６７％）として単離した。ＬＣＭＳ：５０５．３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
実施例６２
【０１９２】
【化２５】
2011527677.tif 000104
Ｎ−｛４−［１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０１９３】
工程Ａ：  Ｎ−｛４−［１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL）中の２−フルオロ安息香酸（３２mg、０．２３mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（３７mg、０．２３mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。次に実施例４７工程Ｅの生成物（１００mg、０．２１mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７３mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜６０％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８９mg、７５％）を得た。ＬＣＭＳ：５６９．４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
工程Ｂ：  Ｎ−｛４−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（３mL）中の工程Ａの生成物（８９mg、０．１６mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０wt％パラジウム担持炭素（３７mg、０．０１６mmol、湿潤、Degussa type）を加え、反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１０〜８０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（５１mg、５９％）として得た。ＬＣＭＳ：４３７．７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
下記化合物を、実施例６２の手順を使用し且つ適切な出発物質に置き換えて調製した。
【０１９６】
【表１０】
2011527677.tif 000105
【０１９７】
実施例６５
【０１９８】
【化２６】
2011527677.tif 000106
Ｎ−｛４−［１−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０１９９】
工程Ａ：  Ｎ−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−  Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL）中の４−（ベンジルオキシ）−安息香酸（５２mg、０．２３mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（３７mg、０．２３mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。次に実施例４７工程Ｅからの生成物（１００mg、０．２１mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７３mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜６０％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（７８mg、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：  ６５７．６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
工程Ｂ：  Ｎ−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（３mL）中の工程Ａからの生成物（７８mg、０．１２mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０wt％パラジウム担持炭素（２６mg、０．０１２mmol、湿潤、Degussa type）を加え、反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１０〜９０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（３９mg、５９％）として得た。ＬＣＭＳ：４３５．７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
実施例６６
【０２０２】
【化２７】
2011527677.tif 000107
４−［４−（４−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０２０３】
工程Ａ：  Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸メチルエステル
ジクロロメタン（１０mL）中の４−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、５．０mmol）の溶液に、メタノール中の２M メチルアミン（５．２９mL、１０．６mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１M 塩酸、及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を無色の固体（８０５mg、８３％）として得た。ＬＣＭＳ：１９４．３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
工程Ｂ：  Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸
メタノール（３０mL）及び水（１０mL）中の工程Ａからの生成物（８０５mg、４．１７mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５mmol）を加え、混合物を５０℃で４時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、１M 塩酸で酸性化した。粗生成物を濾過により単離し、残留物を０．５M 水酸化ナトリウム水溶液に再溶解し、酢酸エチルで２回洗浄した。水層を１M 塩酸で酸性化し、生成物を濾過により無色の固体（５６７mg、７６％）として単離した。ＬＣＭＳ：１８０．２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
工程Ｃ：  ４−［４−（４−Ｎ’−カルボベンジルオキシ−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０mL）中の工程Ｂの生成物（６１mg、０．３４mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（５５mg、０．３４mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。次に実施例４５工程Ｅからの生成物（１５０mg、０．３１mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６mL、０．９３mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物（１５０mg、７２％）を得た。ＬＣＭＳ：６０８．６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
工程Ｄ：  ４−［４−（４−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
エタノール（４mL）中の工程Ｃの生成物（１３５mg、０．２２mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０wt％パラジウム担持炭素（９６mg、０．０４４mmol、湿潤、Degussa type）を加え、反応物を水素雰囲気下で３６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１０〜８０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（５０mg、３８％）として得た。ＬＣＭＳ：４３５．７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０７】
実施例６７
【０２０８】
【化２８】
2011527677.tif 000108
４−［４−（４−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【０２０９】
標記化合物を、実施例６６の手順に従い、適切な出発物質を使用して調製して、所望の生成物をガラス状固体（１００mg、７０％）として得た。ＬＣＭＳ：４９０．７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
実施例６８
【０２１１】
【化２９】
2011527677.tif 000109
Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０２１２】
工程Ａ：  ４−（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
酢酸（１８０mL）中の実施例４７工程Ｂの生成物（１３．６ｇ、３５．３mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、酸化白金（IV）（７５０mg、３．３mmol）を加え、混合物を水素雰囲気下で６０時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を泡状物（１３．５ｇ、９９％）として得た。ＬＣＭＳ：３３２．２０（Ｍ＋Ｈ＋−５６）。
【０２１３】
工程Ｂ：  ４−（４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（３９mL）及び水（１３mL）中の工程Ａからの生成物（５．１０ｇ、１３．２mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３．６４ｇ、２６．３mmol）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を希塩酸水溶液に注ぎ、所望の生成物（５．０ｇ、１００％）を濾過により単離した。ＬＣＭＳ：３７２．２０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２１４】
工程Ｃ：  ４−（４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１−メチル−２−ピロリジノン（５０mL）中の工程Ｂからの生成物（５．００ｇ、１３．２mmol）の溶液に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（４．１１ｇ、１６．１mmol）を加え、得られた溶液を９０分間撹拌した。次にＮ−カルボベンジルオキシ−グアニジン（３．３６ｇ、１７．４mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６６mL、４０．２mmol）を加え、反応物を一晩撹拌した。混合物を、８８％ギ酸（６mL）と水（２５０mL）の混合物に注ぎ、生成物を濾過により無色の固体（６．６３ｇ、９０％）として単離した。ＬＣＭＳ：５４９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
工程Ｄ：  Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−グアニジン
１，４−ジオキサン（１００mL）中の工程Ｃからの生成物（６．６３ｇ、１２．１mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４M 塩化水素（２４．２mL、９６mmol）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次に混合物をエーテル（２５０mL）で希釈し、所望の生成物を濾過により無色の固体（５．８２ｇ、９９％）として単離した。ＬＣＭＳ：４４９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１６】
工程Ｅ：  Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０mL）中の４−フルオロ安息香酸（１．８５ｇ、１３．２mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（２．１４ｇ、１３．２mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌した。工程Ｄからの生成物（５．８２ｇ、１２．０mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．４６mL、３６．０mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷−冷希塩酸溶液に注ぎ、生成物を濾過により単離した（６．８５ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：５７１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１７】
工程Ｆ：  Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（７５mL）中の工程Ｅからの生成物（６．８５ｇ、１２．０mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、２０wt％Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭素（５００mg、０．３６mmol、湿潤）を加え、混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジオキサン（１００mL）に溶解し、過剰量の、１，４−ジオキサン中の４M 塩化水素で処理した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をエーテルでトリチュレートした。得られた固体をアセトニトリルから再結晶化して、所望の生成物を無色の固体（３．７７ｇ、６６％）として得た。ＬＣＭＳ：４３７．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
実施例６９
【０２１９】
【化３０】
2011527677.tif 000110
Ｎ−｛４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０２２０】
工程Ａ：  ｛２−［４−（４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の実施例６８工程Ｄの生成物（２５０mg、０．５１６mmol）に、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸（１３５mg、０．５６７mmol）、（２−７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（２２２mg、０．５８３mmol）、及びＮ−メチルモルホリン（０．１１５mL、１．０５mmol）を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜７０％  酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８０mg、２３％）を得た。ＬＣＭＳ：６６８．４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
工程Ｂ：  Ｎ−｛４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（４mL）中の工程Ａの生成物（８０mg、０．１２mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、２０wt％水酸化パラジウム（II）（１７mg、０．０１２mmol、５０％  湿潤）を加え、混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１０〜７０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をビス−トリフルオロ酢酸塩（３５mg、４７％）として得た。ＬＣＭＳ：４００．４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
実施例７０
【０２２３】
【化３１】
2011527677.tif 000111
Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０２２４】
工程Ａ：  Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０mL）中の４−メタンスルホニル安息香酸（１３６mg、０．６８１mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（１１０mg、０．６８１mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。次に実施例６８工程Ｄの生成物（３００mg、０．６１９mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３mL、１．８７mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物（３７６mg、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：６３１．３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】
工程Ｂ：  Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（３mL）中の工程Ａの生成物（３２０mg、０．５１mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０wt％パラジウム担持炭素（１０８mg、０．０５１mmol、湿潤、Degussa type）を加え、反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１０〜８０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（２５３mg、８２％）として得た。ＬＣＭＳ：４９７．３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
実施例７１
【０２２７】
【化３２】
2011527677.tif 000112
４−［４−（４−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【０２２８】
標記化合物を、実施例７０の手順に従い、適切な出発物質を使用して調製して、所望の生成物をガラス状固体（３５mg、３７％）として得た。ＬＣＭＳ：４６２．４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７２
【０２２９】
【化３３】
2011527677.tif 000113
Ｎ−｛４−［１−（４−シアノ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０２３０】
工程Ａ：  Ｎ−｛４−［１−（４−シアノ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−  Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL）中の４−シアノ安息香酸（３３mg、０．２３mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（３７mg、０．２３mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。次に実施例６８工程Ｄの生成物（１００mg、０．２１mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７３mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物（１１６mg、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：５７８．４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３１】
工程Ｂ：  Ｎ−｛４−［１−（４−シアノ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（４mL）中の工程Ａからの生成物（１０２mg、０．１７mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、２０wt％水酸化パラジウム（II）担持炭素（２５mg、０．０１７mmol、５０％湿潤）を加え、反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１０〜８０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（６６mg、６７％）として得た。ＬＣＭＳ：４４４．４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
下記化合物を、実施例７２の手順を使用し且つ適切な出発物質に置き換えて調製した。
【０２３３】
【表１１】
2011527677.tif 000114
2011527677.tif 000115
【０２３４】
実施例８０
【０２３５】
【化３４】
2011527677.tif 000116
Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルフィニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０２３６】
工程Ａ：  Ｎ−｛４−［１−（４−メチルスルファニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL）中の４−メチルチオ安息香酸（３８mg、０．２３mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（３７mg、０．２３mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。次に実施例６８工程Ｄの生成物（１００mg、０．２１mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７３mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物（１１４mg、８５％）を得た。ＬＣＭＳ：５９９．４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
工程Ｂ：  Ｎ−｛４−［１−（４−メチルスルファニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
トリフルオロ酢酸（３mL）中の工程Ａからの生成物（９８mg、０．１６mmol）の溶液に、チオアニソール（０．９０mL）を加え、反応混合物を６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノール（１％トリエチルアミン含有）を使用する分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物を白色のガラス状固体（２５mg、３３％）として得た。ＬＣＭＳ：４６５．４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
工程Ｃ：  Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルフィニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
アセトニトリル（１mL）及び水（１mL）中の工程Ｂからの生成物（２５mg、０．０５４mmol）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１５mg、０．０７mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。得られた溶液を、０．４５ミクロンフィルターを通して濾過し、残留物を、１０〜８０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（２２mg、６９％）として得た。ＬＣＭＳ：４８１．３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３９】
実施例８１
【０２４０】
【化３５】
2011527677.tif 000117
４−［４−（４−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２４１】
工程Ａ：  ４−［４−（４−（Ｎ’−カルボベンジルオキシ）−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−メチルスルファモイル−安息香酸（４９mg、０．２３mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（３７mg、０．２３mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。次に実施例６８工程Ｄからの生成物（１００mg、０．２１mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７３mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物（１２３mg、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：６４６．３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
工程Ｂ：  ４−［４−（４−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
酢酸（１mL）中の工程Ａの生成物（７７mg、０．１０mmol）の溶液に、酢酸中の３０％臭化水素（１mL）を加え、混合物を５０℃で４時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、粗生成物をエーテルで沈殿させ、濾過により単離した。残留物を、１０〜８０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（１０mg、１６％）として得た。ＬＣＭＳ：５１２．６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４３】
実施例８２
【０２４４】
【化３６】
2011527677.tif 000118
４−［４−（４−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−安息香酸
【０２４５】
メタノール（１．０mL）及び水（０．２５mL）中の実施例５６（３２mg、０．０５４mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２６mg、０．１９mmol）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、１０〜７０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（２３mg、７４％）として得た。ＬＣＭＳ：４６３．３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
実施例８３
【０２４７】
【化３７】
2011527677.tif 000119
Ｎ−｛４−［１−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０２４８】
工程Ａ：  ４−トリフルオロメタンスルホニル−安息香酸
メタノール（１０mL）及び水（８mL）中の４−トリフルオロメチルスルファニル−安息香酸（２５０mg、１．１３mmol）の溶液に、オキソン（５．５９ｇ、６．７５mmol）を加え、反応物を、最初に５０℃で６時間、次に室温で４日間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物（２４５mg、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：２５３．００（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２４９】
工程Ｂ：  Ｎ−｛４−［１−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の工程Ａからの生成物（５８mg、０．２３mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（３７mg、０．２３mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。次に実施例６８工程Ｄの生成物（１００mg、０．２１mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７３mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物（１３１mg、８４％）を得た。ＬＣＭＳ：６８５．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
工程Ｃ：  Ｎ−｛４−［１−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（４mL）中の工程Ｂからの生成物（１３１mg、０．１９mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、２０wt％水酸化パラジウム（II）担持炭素（３６mg、０．０２６mmol、５０％湿潤）を加え、反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１０〜８０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（９６mg、７６％）として得た。ＬＣＭＳ：５５１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
実施例８４
【０２５２】
【化３８】
2011527677.tif 000120
Ｎ−｛４−［１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０２５３】
標記化合物を、実施例８３の手順に従い、適切な出発物質を使用して調製して、所望の生成物を無色の固体（８３mg、０．１２５mmol）として得た。ＬＣＭＳ：５５１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
実施例８５
【０２５５】
【化３９】
2011527677.tif 000121
Ｎ−［４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル］−グアニジン
【０２５６】
工程Ａ：  １−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）−３−［４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル］グアニジン
ジクロロメタン（２．０mL）中の実施例６８、工程Ｄからの生成物（１００mg、０．２１mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０７２mL、０．５２mmol）を加えた。次にシクロプロパンカルボン酸クロリド（０．０１９mL、０．２１mmol）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３．０mL）及び水（３．０mL）の添加によりクエンチし、混合物をジクロロメタン（３０mL）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、粗生成物（１００mg）を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０２５７】
工程Ｂ：  Ｎ−［４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル］−グアニジン
酢酸エチル（２．０mL）中の工程Ａからの生成物（１００mg）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（３１mg、０．０３mmol、湿潤、Degussa type）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗物質を、０〜１０％ メタノール／ジクロロメタンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の無定形の固体（６５mg、８８％）として得た。ＬＣＭＳ：３８３．４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
下記化合物を、実施例８５の手順を使用し且つ適切な出発物質に置き換えて調製した。
【０２５９】
【表１２】
2011527677.tif 000122
【０２６０】
実施例９１
【０２６１】
【化４０】
2011527677.tif 000123
Ｎ−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル］−グアニジン
【０２６２】
工程Ａ：  ４−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
１，４−ジオキサン（１．１Ｌ）中の実施例６８工程Ａの生成物（７４．８５ｇ、１９３mmol）の溶液に、濃塩酸水溶液（４８．３mL、０．５８０mmol）を加え、得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。得られた白色の固体を、ジエチルエーテル中に懸濁し、１０分間撹拌し、その後、所望の生成物を白色の固体（５５．７ｇ、８９％）として濾過により回収した。
【０２６３】
工程Ｂ：  ４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
１−メチル−２−ピロリジノン（２５０mL）中の工程Ａの生成物（２０．２ｇ、６２．０mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１７．４mL、１２５mmol）を、続いて無水酢酸（７．０８mL、７５mmol）を０℃で加え、得られた混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で４回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を無色の油状物（１７．４ｇ、８５％）として得た。
【０２６４】
工程Ｃ：  Ｎ−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル］−グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００mL）中のグアニジン塩酸塩（４２．７６ｇ、４４８mmol）の溶液に、tert−五酸化ナトリウムを４℃で加え、溶液を室温に温め、１５分間撹拌した。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００mL）中の工程Ｂの生成物（７３．７ｇ、２２４mmol）を加え、混合物を室温に温め、２１時間撹拌した。次に水（２００mL）を加え、混合物を１時間撹拌した。次に混合物を水（５００mL）に注ぎ、ジクロロメタンで４回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を分離し、溶媒を減圧下で除去した。各回ごとに溶媒を減圧下で除去しながら、得られた油状物をジクロロメタンに３回再溶解した。次に油状物をジクロロメタン（１５０mL）に再び溶解し、放置すると沈殿物が形成された。固体を濾過により回収して、所望の生成物を白色の固体（６７．８ｇ、８５％）として得た。ＬＣＭＳ：３５７．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６５】
実施例９２
【０２６６】
【化４１】
2011527677.tif 000124
４−（４−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
【０２６７】
工程Ａ：  １−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）−３−［４−（１−カルバモイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル］グアニジン
ジクロロメタン（５．０mL）中の実施例６８工程Ｄからの生成物（１００mg、０．２１mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１０mL、０．７２mmol）を加えた。トリメチルシリルイソシアナート（０．６６mL、４．１mmol）を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、重炭酸ナトリウム水溶液（３．０mL）と水（５０mL）との飽和水溶液の添加によりクエンチし、混合物をジクロロメタン（５０mL）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗物質を０〜６％ メタノール／ジクロロメタンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（７８mg、７７％）を得た。
【０２６８】
工程Ｂ：  ４−（４−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
メタノール（２．０mL）中の工程Ａからの生成物（７８mg、０．１６mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（２５mg、０．０２mmol、湿潤、Degussa type）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗物質を、メタノール及び酢酸エチルを使用する結晶化により精製して、純粋な生成物を白色の固体（４７mg、８３％）として得た。ＬＣＭＳ：３５８．３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６９】
実施例９３
【０２７０】
【化４２】
2011527677.tif 000125
Ｎ−｛４−［１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０２７１】
工程Ａ：  ６−ベンジルオキシ−ニコチノニトリル
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中のベンジルアルコール（１．０mL、１０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（４００mg、１０mmol、６０％）を室温で加えた。混合物を３０分間撹拌し、６−クロロ−ニコチノニトリル（７１４mg、５．０mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に飽和塩化アンモニウム溶液を水（１００mL）と一緒に加えた。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物（４２０mg、４０％）を得た。
【０２７２】
工程Ｂ：  ６−ベンジルオキシ−ニコチン酸
エタノール（４．０mL）中の工程Ａからの生成物（４２０mg、２．０mmol）の溶液に、１０M 水酸化ナトリウム（２．０mL、２０mmol）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱した。エタノールを減圧下で除去し、水（５０mL）を加えた。６．０M 塩酸を使用して、水層のｐＨを約５に調整した。得られた淡黄色の固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物（３９４mg、８６％）を得た。
【０２７３】
工程Ｃ：  １−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）−３−｛４−［１−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の工程Ｂからの生成物（５２mg、０．２３mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（３７mg、０．２３mmol）を加え、混合物を４５分間撹拌した。実施例６８、工程Ｄの生成物（１００mg、０．２１mmol）及びトリエチルアミン（０．０６mL、０．４１mmol）を加え、混合物を３時間撹拌した。水（５０mL）を加え、得られた無色の固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物（１３２mg、９７％）を得た。
【０２７４】
工程Ｄ：  Ｎ−｛４−［１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
メタノール（２．０mL）中の工程Ｃからの生成物（１３２mg、０．２０mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（３２mg、０．０３mmol、湿潤、Degussa type）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をメタノールに溶解し、エーテルを加えた。得られた無色の固体を濾別し、エーテルで洗浄した。粗物質を、メタノールから再結晶化により精製して、所望の生成物（２３mg、２９％）を得た。ＬＣＭＳ：４３６．４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７５】
実施例９４
【０２７６】
【化４３】
2011527677.tif 000126
Ｎ−｛４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０２７７】
工程Ａ：  １−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）−３−｛４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中のニコチン酸（２８mg、０．２３mmol）の溶液に、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（３７mg、０．２３mmol）を加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。次に実施例６８、工程Ｄの生成物（１００mg、０．２１mmol）を、続いてトリエチルアミン（０．０６mL、０．４１mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。水（５０mL）を加え、得られた無色の固体を濾別し、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０２７８】
工程Ｂ：  Ｎ−｛４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
酢酸エチル（１．０mL）及びメタノール（１．０mL）中の工程Ａの生成物の溶液に、１０％Ｐｄ担持炭素（３３mg、０．０３mmol、湿潤、Degussa type）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。粗物質を、０〜１０％ メタノール／ジクロロメタンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（７１mg、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：４２０．６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７９】
下記化合物を、実施例９４の手順を使用し且つ適切な出発物質に置き換えて調製した。
【０２８０】
【表１３】
2011527677.tif 000127
【０２８１】
実施例１００
【０２８２】
【化４４】
2011527677.tif 000128
Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０２８３】
工程Ａ：  ３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（３００mL）中の３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０ｇ、５４mmol）の溶液に、デス・マーチン（Dess-Martin）試薬（４５．９ｇ、１０８mmol）を３回に分けて加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、０〜８％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をガラス状固体（９．８ｇ、９７％）として得た。
【０２８４】
工程Ｂ：  ３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（５０mL）中の工程Ａからの生成物（５．０ｇ、２７mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のヘキサメチルジシラザンナトリウムの１M 溶液（５０mL）を−７５℃で加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。次にテトラヒドロフラン（１００mL）中のＮ−フェニル−ビス−トリフルオロメタンスルホンイミド（１０．７ｇ、３０．０mmol）の溶液を、反応物にゆっくと加えた。混合物を０℃に温め、２時間撹拌した。氷−水（１００mL）を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、溶離剤として１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用する中性アルミナクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を油状物（４．０ｇ、６２％）として得た。ＭＳ：３１８．３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
工程Ｃ：  ３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルステル
ジオキサン（４０mL）中の工程Ｂからの生成物（６．０ｇ、１８mmol）の溶液に、ビス−ピナコラトジボラン（５．２ｇ、２０mmol）、酢酸カリウム（５．５ｇ、５６mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン］ジクロロパラジウム（II）（０．４６ｇ、０．５６mmol）、及びジ−フェニルホスフィノフェロセン（０．２９ｇ、０．５６mmol）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水で希釈し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を５〜８％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色の固体（６．２ｇ、７１％）として得た。ＭＳ：２９６．４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
工程Ｄ：  ３−（４−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の工程Ｃからの生成物（４．８ｇ、１６mmol）の溶液に、４−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル（４．０ｇ、１６mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１．９ｇ、０．２４mmol）、及び炭酸カリウム（６．７ｇ、４９mmol）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、エーテルで希釈し、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、溶離剤として５％ 酢酸エチル／石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を油状物（４．２ｇ、５６％）として得た。ＭＳ：２８３．２２（Ｍ＋Ｈ＋−５６）。
【０２８７】
工程Ｅ  ３−（４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール（３０mL）中の工程Ｄからの生成物（４．２ｇ、１３mmol）の溶液に、水（６０mL）及び水酸化ナトリウム（２．５ｇ、６４mmol）を加えた。得られた混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、反応物を１N 塩酸で酸性化した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を白色の固体（３．２ｇ、８２％）として得た。ＭＳ：３５８．２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
工程Ｆ：  ３−（４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（５０mL）中の工程Ｅの生成物（１．１ｇ、３．１mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（１００mg、０．０９４mmol、湿潤、Degussa type）を加え、混合物をパール（Parr）水素化装置中、水素６０psi下、１６時間反応させた。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色の固体（１．１ｇ、９８％）として得た。ＭＳ：３５８．３６９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２８９】
工程Ｇ：  ４−ピロリジン−３−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
工程Ｆからの生成物（１．１ｇ、３．１mmol）に、メタノール性塩化水素（２０mL）を加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、得られた残留物をエーテルでトリチュレートし、濾過して、所望の生成物を明黄色の固体（１．０ｇ、９２％）として得た。
【０２９０】
工程Ｈ：  ４−［１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（１５mL）中の工程Ｇからの生成物（１．０ｇ、３．２mmol）の溶液に、ピロール２−カルボン酸（３６０mg、３．２mmol）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（１．８４ｇ、４．８mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６７mL、１０．０mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、溶離剤として２％ メタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（１．１ｇ、７０％）として得た。ＭＳ：３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
工程Ｉ：  ４−［１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸
工程Ｈからの生成物（１．１ｇ、３．０mmol）の溶液に、水酸化リチウム水和物（３７８mg、９．０mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とエーテルに分配した。層を分離し、水層を１０M クエン酸溶液で酸性化し、所望の生成物（３８０mg、５５％）を濾過により単離した。ＭＳ：３５３．２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９２】
工程Ｊ：  Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−Ｎ’−（カルボベンジルオキシ）−グアニジン
Ｎ−メチルピロリジノン（３mL）中の工程Ｉからの生成物（１００mg、０．２８mmol）の溶液に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（９４mg、０．３７mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。次にＮ−カルボベンジルオキシ−グアニジン（６０mg、０．３１mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６mL、０．９９mmol）を加え、反応物を一晩撹拌した。次に混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を黄色のガラス状固体として得た。ＬＣＭＳ：５２８．３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９３】
工程Ｋ：  Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
エタノール（４mL）中の工程Ｊからの生成物（１４９mg、０．２８２mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０wt％パラジウム担持炭素（６０mg、０．０２８mmol、湿潤、Degussa type）を加え、反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１０〜８０％ アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩（６２mg、４３％）として得た。ＬＣＭＳ：４３５．４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
下記化合物を、実施例９９の手順を使用し且つ適切な出発物質に置き換えて調製した。
【０２９５】
【表１４】
2011527677.tif 000129
【０２９６】
実施例１０３及び１０４
【０２９７】
【化４５】
2011527677.tif 000130
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−１−（フラン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン及び
Ｎ−｛４−［（Ｒ）−１−（フラン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０２９８】
実施例９９からの標記生成物のサンプルを、２０％ イソプロピル／ヘキサンで溶離するＯＤ−Ｈカラムを用いる分取キラルＨＰＬＣを使用し分離して、２つの純粋な鏡像異性体を得た（第１回溶出：１５．８分、第２回溶出：２３．２分）。ＬＣＭＳ：４３６．３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９９】
実施例１０５及び１０６
【０３００】
【化４６】
2011527677.tif 000131
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン及び
Ｎ−｛４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
【０３０１】
実施例９８からの標記生成物のサンプルを、２０％ イソプロピル／ヘキサンで溶離するＯＤ−Ｈカラムを用いる分取キラルＨＰＬＣを使用し分離して、２つの純粋な鏡像異性体を得た（第１回溶出：２３．２分、第２回溶出：２９．５分）。ＬＣＭＳ：４２３．４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０２】
実施例１０７
【０３０３】
【化４７】
2011527677.tif 000132
Ｎ−｛４−［１−（ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
工程Ａ：  ４−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
１，４−ジオキサン（１８０mL）中の実施例６６工程Ａの生成物（１４．１７ｇ、３６．６mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４M 塩酸（４５mL、１８０mmol）を加え、得られた混合物を５０℃で１８時間、次に６時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、エーテルで希釈した。所望の生成物を濾過により無色の固体（１０．１０ｇ、８５％）として単離した。ＬＣＭＳ：２８８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
工程Ｂ：  ４−（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（２５０mL）中の工程Ａからの生成物（７．１０ｇ、２１．９mmol）の溶液に、０℃で、クロロギ酸ベンジル（３．４９mL、２４．６mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．８１mL、５６．１mmol）を加え、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を１N 塩酸、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を油状物（９．１５ｇ、９９％）として得た。ＬＣＭＳ：４２２．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０５】
工程Ｃ：  ４−（４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール（１５０mL）と水（５０mL）の混合物中の工程Ｂからの生成物（９．１５ｇ、２１．７mmol）の溶液に、炭酸カリウムを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた水性残留物を希塩酸溶液に注いだ。所望の生成物を濾過により無色の固体（８．７５ｇ、９９％）として単離した。ＬＣＭＳ：４０８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
工程Ｄ：  ４−（４−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１−メチル−２−ピロリジノン（９０mL）中の工程Ｃからの生成物（８．７５ｇ、２１．５mmol）の溶液に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（６．５８ｇ、２５．８mmol）を加え、得られた混合物を９０分間撹拌した。次にＮ−ブトキシカルボニルグアニジン（４．４４ｇ、２７．９mmol）を加え、反応物を２時間撹拌した。次に混合物を、水（５００mL）中のギ酸（６mL）の撹拌した溶液に注ぎ、得られた固体を濾過により回収した。次に粗固体を希塩酸（２００mL）に懸濁し、３０分間撹拌し、所望の生成物を濾過により無色の固体（１１．０ｇ、９３％）として単離した。ＬＣＭＳ：５４９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０７】
工程Ｅ：  Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−（Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル）−グアニジン
エタノール（７５mL）中の工程Ｄからの生成物（３．１１ｇ、５．６７mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、２０wt％水酸化パラジウム（II）担持炭素（２５０mg、０．１８mmol、５０％湿潤）を加え、反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗泡状固体を得た。粗固体をジクロロメタンに再溶解し、エーテル中の１N 塩化水素（７mL）で処理し、得られた混合物をヘキサンで希釈した。得られた粗固体を、ジクロロメタンで２回及びエーテルで２回トリチュレートして、所望の生成物を無色の固体（２．１５ｇ、８４％）として得た。ＬＣＭＳ：４１５．７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０８】
工程Ｆ：  Ｎ−｛４−［１−（ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−グアニジン
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（３２mg、０．１４mmol）が入っているバイアルに、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（３８mg、０．１mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５mL）を加えた。バイアルを室温で約１５分間振盪した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５mL）中の工程Ｅからの生成物（４０mg、０．０８９mmol）の別の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（２０μL、０．１８mmol）を加え、得られた溶液をカルボン酸含有混合物に加えた。次に混合物を室温で１６時間振盪した。得られた溶液を、塩基性アルミナ５００mgを含有するＳＰＥカートリッジを通して濾過し、カップリング試薬の副生成物及び幾分かの過剰量の酸を除去した。次に反応バイアルを、１０：１ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド：メタノール（３×５００μL）ですすぎ、各すすぎ液を使用してアルミナプラグを洗浄した。得られた黄色の溶液をGenevac中で蒸発させた。得られた残留物を、ジクロロメタン（１mL）に溶解し、ジクロロメタン中の２０％トリフルオロ酢酸（１mL）を加えた。得られた溶液を室温で一晩振盪した。得られた混合物を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（２３mg、６０％）を得た。ＬＣＭＳ：４２６．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０９】
下記表中の実施例を、実施例１０７の手順に従い、適切なカルボン酸出発物質を使用して合成した。
【０３１０】
【表１５】
2011527677.tif 000133
2011527677.tif 000134
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【０３１１】
下記表中の実施例を、実施例１０７の手順に従い、適切なカルボン酸出発物質及び実施例１０７工程Ｅの生成物の塩酸塩を使用して合成した。
【０３１２】
【表１６】
2011527677.tif 000143
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【０３１３】
生物学的性質の評価
【０３１４】
式Ｉで示される化合物の生物学的性質を、以下に記載されたアッセイを用いて評価した。
【０３１５】
ＮＨＥ−１阻害の評価（pHｉ）
【０３１６】
１０％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ、及び１％Penn-Streppを補充されたＤＭＥＭで再懸濁されたＨＴ−２９細胞を、コラーゲンコーティングされた３８４穴プレートに、１０，０００細胞／ウェルで播種し、その後、３７℃で２４時間インキュベートした。翌日、培地を除去して、３７℃で３０分間、細胞に色素（InvitrogenのＢＣＥＣＦ）負荷し、酸負荷緩衝液（ＫＯＨを用いてpH７．５に調整された、１０mM  ＮＨ４Ｃｌ、１．８mM    ＣａＣｌ２、９０mM塩化コリン、５mMグルコース、１５mM  Ｈｅｐｅｓ、５mM  ＫＣｌ、１mM  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄して、更に室温で３０分間インキュベートした。
【０３１７】
インキュベーションの終了時に、緩衝液を除去して、新しい酸負荷緩衝液５μLを各ウェルに添加して、細胞の乾燥を防いだ。プレートをHamamatsu FDSS6000機器に入れて、候補化合物を細胞に添加した。プレートを読み取り、化合物のＩＣ５０を細胞内pH回復の５０％阻害の測定値として計算した。好ましい化合物は、４００nM未満のＩＣ５０を有する。
【０３１８】
ヒト血小板における機能的能力の評価（ｈＰＳＡ）
【０３１９】
血液（ヒト）を、室温で１０mL  Ｋ２ＥＤＴＡ試験管（BD、#366643）に採取し、１５０ｇで室温で１０分間遠心分離して、血漿層の上部３分の２を含む多血小板血漿（ＰＲＰ）を、血小板膨張の評価に用いた。残りの血漿を更に１４００×ｇで遠心分離して、少血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。試験化合物（１０倍）２２μl 及び賦形剤対照（vehicle control）を９６穴プレートに添加し、その後、ＰＲＰ  ２８μl／ウェルを添加した。プロピオン酸培地（ＰＭ）（１４０mMプロピオン酸ナトリウム、２０mM  ＨＥＰＥＳ、１０mM  グルコース、５mM  ＫＣｌ、１mM  ＭｇＣｌ２及び１mM  ＣａＣｌ２；pH６．７）１７２μl／ウェルを９６穴プレートに入れて、血小板膨張を開始させた。血小板膨張を、マイクロプレートリーダ（Molecular Devices VMAX）を用いて５分間にわたり６秒毎に測定された６８０mMでの光学密度の低下として測定した。勾配値を計算し、対照値からの勾配の変化を用いてＰＯＣを計算した。
【０３２０】
治療的使用
【０３２１】
先に記載されたアッセイにより実証しえたとおり、本発明の化合物は、ＮＨＥ−１を阻害するのに有用である。それゆえ、式Ｉで示される化合物は、臓器（例えば、心筋、肝臓、脳）傷害への急性応答の処置に有用であり、更に、心不全の発症をきたす慢性の梗塞後、高血圧及び年齢に関連する応答の処置に有用である。それらを薬物として、詳細には本明細書に示された医薬組成物の形態で、患者に用いることができる。
【０３２２】
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、以下の更なる適応症を処置するのに有用となりうる：煙の吸入により引き起こされる肺の急性及び慢性炎症、子宮内膜症、ベーチェット病、ぶどう膜炎及び強直性脊椎炎、膵炎、ライム病、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血性ショック、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギランバレー症候群、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、経皮経管冠動脈形成術に続く再狭窄、糖尿病、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、接触皮膚炎、アテローム性硬化症、外傷性関節炎、糸球体腎炎、再潅流傷害、敗血症、骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、熱損傷、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷に続く多臓器損傷、急性炎症性成分を伴う皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎、ならびに血液透析、ロイコフェリシス及び顆粒球輸血に関連する症候群。
【０３２３】
最後に、疾病原因、癌細胞代謝及び血管新生から、多剤耐性（ＭＤＲ）、選択的アポトーシス、近代の癌化学療法及び癌の自然退縮（ＳＲＣ）まで、異なる分野の癌研究の全てで、共通して、重要な性質（水素イオンダイナミクスの異常な調節）を有すると思われる証拠が次第に増えている。つまり、癌細胞は、酸塩基平衡障害を有し、それは、健常な組織で観察されるものとは完全に異なっており、そして新生物状態の増大（細胞内アルカローシスに関連する間質の酸微細環境）に応じて増加する。更に、先に述べられたその抗サイトカイン／抗炎症性作用が、癌における利益に加わった。それゆえ、癌適応症のリストとしては、乳癌、結腸／結腸直腸癌、白血病、肺癌、リンパ腫、メラノーマ、及び前立腺癌が挙げられる。
【０３２４】
これらの化合物は、ヒトの処置に有用である他に、ホ乳類、げっ歯類などを含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜の獣医的処置にも有用である。
【０３２５】
上記疾患及び病状の処置では、治療上効果的な用量は、一般に、本発明の化合物の投与あたり約０．０１mg〜約１００mg/kg体重、好ましくは投与あたり約０．１mg〜約２０mg/kg体重の範囲内である。例えば、７０kgのヒトへの投与では、投与量範囲は、本発明の化合物の投与あたり約０．７mg〜約７０００mg、好ましくは投与あたり約７．０mg〜約１４００mgである。最適な投与レベル及び様式を決定するには、ある程度の日常的用量最適化が必要となる場合がある。活性成分を、１日に１〜６回投与してもよい。
【０３２６】
一般的投与及び医薬組成物
本発明の化合物は、医薬として使用される場合、典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬の技術分野で周知の手順を用いて製造することができ、そして本発明の化合物を少なくとも１種含む。本発明の化合物は、単独で、又は佐剤（本発明の化合物の安定性を向上させ、特定の実施態様ではそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、高度の解離又は分散、高度の阻害活性を提供し、補助的療法を提供するなどのもの）を配合させて投与してもよい。本発明の化合物は、単独で用いても、又は本発明の他の活性物質と併用して、場合により他の薬理活性物質と併用してもよい。一般に本発明の化合物は、治療上又は薬学上効果的な量で投与されるが、診断又は他の目的でより少量投与してもよい。
【０３２７】
純粋な形態又は適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与を、医薬組成物の許容された投与様式のいずれかを用いて実施することができる。つまり投与は、例えば、経口、口腔（例えば、舌下）、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣、又は経直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体投与形態、例えば、錠剤、坐剤、ピル、ソフトカプセル及びハードゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾルなどの形態で、好ましくは精密な投与量の簡便な投与に適した単位投与形態で行ってもよい。該医薬組成物は、一般に、従来の医薬担体又は賦形剤と、活性剤としての本発明の化合物と、を含み、加えて、他の薬剤（medicinal agents）、医薬品（pharmaceutical agents）、担体、佐剤、希釈剤、媒体、又はそれらの混合物を含んでいてもよい。そのような薬学的に許容しうる賦形剤、担体、又は添加剤、及び様々な様式又は投与のための医薬組成物を製造する方法は、当業者に周知である。
【０３２８】
当業者に予測されるとおり、特定の医薬配合剤中で使用される本発明の化合物の形態は、適切な物理的性質（例えば、水溶性）を有し、配合剤が有効となるのに必要なもの（例えば、塩）が選択される。
【国際調査報告】
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