(57)【要約】本発明は、試料内の磁性粒子の量を検出する統合測定システムに関する。測定システムは、基板を含む。電磁（ＥＭ）構造体は、基板の表面に配置され、近接した磁性粒子を備える試料を受け入れるように構成される。統合測定システムはまた、基板の表面に配置され、ＥＭ構造体に電磁気的に接続された電流発生器を含む。電流発生器は、ＥＭ構造体内に電流を流すように構成される。統合測定システムはまた、基板の表面に配置され、実効インダクタンスおよび実効インダクタンスの変化量の選択された一方を測定し、磁性粒子の量を検出するように構成された実効インダクタンスセンサを含む。本発明はまた、試料内の磁性粒子の数および／または位置を求める方法に関する。【選択図】図６
2011513755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料内の磁性粒子の量を検出する統合測定システムであって、
表面を有する基板と、
前記基板の前記表面に配置され、近接した前記磁性粒子を含む試料を受け入れるように構成される電磁（ＥＭ）構造体と、
前記基板の前記表面に配置され、前記ＥＭ構造体に電磁気的に接続され、前記ＥＭ構造体内に電流を流すように構成される電流発生器と、
実効インダクタンスセンサおよび自己インダクタンスセンサの選択された一方を備え、前記基板の前記表面に配置され、実効インダクタンスおよび実効インダクタンスの変化量の選択された一方を測定するように構成されるセンサと、を備え、
それによって前記磁性粒子の量を検出する、測定システム。
【請求項２】
前記統合測定システムは、ＣＭＯＳ構造体を備える、請求項１に記載の測定システム。
【請求項３】
前記電流発生器は、準静的電流発生器を備える、請求項１に記載の測定システム。
【請求項４】
前記磁性粒子は、磁性ビーズを備える、請求項１に記載の測定システム。
【請求項５】
前記磁性粒子は、磁性マイクロ／ナノビーズを備える、請求項４に記載の測定システム。
【請求項６】
前記測定システムは、細胞／生体分子検出システムを備える、請求項１に記載の測定システム。
【請求項７】
前記測定システムは、インピーダンスを基本とした検出システムを備える、請求項１に記載の測定システム。
【請求項８】
前記測定システムは、伝送線路を基本とした検出システムを備える、請求項１に記載の測定システム。
【請求項９】
前記測定システムは、発振器を基本とした検出システムを備える、請求項１に記載の測定システム。
【請求項１０】
前記発振器を基本とした測定は、低ノイズ発振器を備える、請求項９に記載の測定システム。
【請求項１１】
温度調整器をさらに備える、請求項１に記載の測定システム。
【請求項１２】
前記温度調整器は、前記統合測定システムの温度を調整するように構成される、請求項１１に記載の測定システム。
【請求項１３】
前記温度調整器は、前記試料内の前記磁性粒子の量の温度を調整するように構成される、請求項１１に記載の測定システム。
【請求項１４】
試料配送構造体をさらに備える、請求項１に記載の測定システム。
【請求項１５】
前記試料配送構造体は、マイクロ流体配送構造体を備える、請求項１４に記載の測定システム。
【請求項１６】
前記基板の前記表面に配置された第２のＥＭ構造体をさらに備え、第１のＥＭ構造体は、複数のターゲット粒子を備える試料を受け入れるように構成され、前記第２のＥＭ構造体は、対照溶液を受け入れるように構成される、請求項１に記載の測定システム。
【請求項１７】
前記対照溶液は、磁性粒子のない試料を備える、請求項１６に記載の測定システム。
【請求項１８】
前記対照溶液は、磁性粒子を有する試料を備える、請求項１６に記載の測定システム。
【請求項１９】
前記対照溶液は、磁気特性のない試料を備える、請求項１６に記載の測定システム。
【請求項２０】
前記対照溶液は、磁気特性を有する試料を備える、請求項１６に記載の測定システム。
【請求項２１】
差分検出測定を行うように構成されたセンサをさらに備える、請求項１に記載の測定システム。
【請求項２２】
発振器を基本とした測定システムは、１／ｆ３位相ノイズに関する相関を得るように構成された検出発振器および基準発振器を備え、前記検出発振器および前記基準発振器は、第１の検出発振器周波数計数セットと第２の基準発振器周波数計数セットとの間の差分を測定するように構成される、請求項２１に記載の測定システム。
【請求項２３】
同相ノイズを抑制するように構成される差分検出システムを備える、請求項１に記載の測定システム。
【請求項２４】
前記基板の前記表面に配置された、Ｍ×ＮアレイのＥＭ構造体をさらに備え、前記ＥＭ構造体の前記アレイの各要素は、特定のタイプのターゲット粒子に検出するように構成され、前記測定システムは、複数の試料用空間ごとに、前記特定のタイプのターゲット粒子の量を複数測定するように構成され、前記複数の試料用空間の各試料用空間は、共通試料の一部を備える、請求項１に記載の測定システム。
【請求項２５】
前記基板の前記表面に配置された、Ｍ×ＮアレイのＥＭ構造体をさらに備え、前記ＥＭ構造体の前記アレイの各要素は、複数の異なる試料のそれぞれ１つのターゲット粒子の量を測定するように構成される、請求項１に記載の測定システム。
【請求項２６】
試料内の磁性粒子の個数を求める方法であって、
センサ試料用空間、電磁（ＥＭ）構造体、電流発生器および実効インダクタンスセンサを有する、統合した磁性粒子センサを提供するステップと、
複数の磁性粒子を備える試料を提供するステップと、
前記試料を前記センサ試料用空間に配送するステップと、
前記センサ試料用空間内に磁界を確立するために、前記ＥＭ構造体内に電流を発生させるステップと、
前記センサ試料用空間のパラメータを測定するステップと、
前記パラメータに基づいて、前記試料内の前記磁性粒子の個数を求めるステップと、を備える方法。
【請求項２７】
前記パラメータを測定するステップは、前記センサ試料用空間の電気パラメータを測定するステップを備え、前記磁性粒子の個数を求めるステップは、前記電気パラメータに基づいて、前記試料内の前記磁性粒子の個数を求めるステップを備える、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記パラメータを測定するステップは、前記センサ試料用空間の磁気パラメータを測定するステップを備え、前記磁性粒子の個数を求めるステップは、前記磁気パラメータに基づいて、前記試料内の前記磁性粒子の個数を求めるステップを備える、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記統合した磁性粒子センサを提供するステップは、センサ試料用空間を有する、インピーダンス測定を基本とした磁性粒子センサを提供するステップを備える、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記統合した磁性粒子センサを提供するステップは、センサ試料用空間を有する、伝送線路を基本とした磁性粒子センサを提供するステップを備える、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記統合した磁性粒子センサを提供するステップは、センサ試料用空間を有する、発振器を基本とした磁性粒子センサを提供するステップを備える、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記パラメータを測定するステップは、測定値セットの平均を取ることによって、前記センサ試料用空間のパラメータを測定するステップを備える、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
測定値セットの平均を取るステップは、周波数計数測定値セットの平均を取るステップを備える、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
試料のないセンサ試料用空間に磁界を確立するために、前記ＥＭ構造体内に電流を発生させるステップと、
前記試料のないセンサ試料用空間のパラメータを測定するステップと、
前記パラメータに基づいて、空のセンサ試料用空間の測定を確定するステップと、
前記空のセンサ空間および前記配送された試料を有するセンサ空間の前記パラメータに基づいて、前記試料内の磁性粒子の個数を求めるステップとをさらに備える、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
試料内の磁性流体の位置を検出する統合測定システムであって、
表面を有する基板と、
前記基板の前記表面に配置され、近接した磁性粒子を備える試料を受け入れるように構成される電磁（ＥＭ）構造体と、
前記基板の前記表面に配置され、前記ＥＭ構造体に電磁気的に接続され、前記ＥＭ構造体内に電流を流すように構成される電流発生器と、
実効インダクタンスセンサおよび自己インダクタンスセンサの選択された一方を備え、前記基板の前記表面に配置され、実効インダクタンスおよび実効インダクタンスの変化量の選択された一方を測定するように構成されるセンサと、を備え、
それによって前記磁性粒子の位置を検出する、統合測定システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本願は、２００８年３月７日に出願された、同時係属出願中の米国仮特許出願第６１／０６８，５１３号に対する優先権、およびこれの利益を主張するものであり、その特許の出願は、参照によりその全体を本明細書に援用するものとする。
【０００２】
（政府支援の研究または開発に関する声明）
米国政府は、海軍研究事務所−宇宙および海洋作戦システムセンタから付与された許可番号Ｎ０００１４−０４−Ｃ−０５８８に従って、本発明の特定の権利を有する。
【０００３】
（技術分野）
本発明は、一般的にはバイオセンサに関し、より詳細には、マイクロ／ナノビーズを基本とした細胞／生体分子センサに関する。
【背景技術】
【０００４】
生物検定の非光学的方法は、生物学、応用物理学、およびマイクロ電子工学からなる学際的分野の対象である。磁性マイクロ／ナノビーズは、１つの非光学的方法として、細胞／生体分子の検出に使用するために研究されてきた。磁性マイクロ／ナノビーズの磁気的挙動は、高価な画像形成システムを使用することなく検出することができるが、磁性マイクロ／ナノ粒子を検出することは、依然として困難な作業である。この検出問題に対処するために、様々な検出方法が提案されてきた。これまでは、超電導量子干渉素子（ＳＱＵＩＤ）、巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）アレイ、および原子間力顕微鏡が、それらの感度が高い故に使用されてきた。しかし、ＳＱＵＩＤやＧＭＲアレイなどに基づく検出方法は、通常、標準的な集積化プロセスを用いてＣＭＯＳとして製造することができない。また、ＳＱＵＩＤおよびＧＭＲアレイは共に、通常、比較的コストのかかる後処理工程を必要とする。さらに、ＧＭＲ技術では、外部で発生するバイアス磁界が必要である。そのようなバイアス磁界は、永久磁石か、または電磁石のいずれかを使用して形成できるが、これにより、電力が余分に消費され、フォームファクタが大きくなり、コストが高くなる。さらに、バイアス磁界は、正確な向きを設定するために校正する必要があり、そのため、いっそう使いにくくなる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来の他のセンサ技術であるホールセンサは、ＣＭＯＳプロセスで得ることができる。しかし、ホールセンサは、比較的高出力の外部バイアス磁界を必要とし、このため、低出力携帯電池から電力を供給するほとんどの用途で使用できない。バイアス磁界には、ＧＭＲセンサについて前述したすべての支障が同様にある。ホールセンサを基本としたシステムはまた、マイクロ流体システムでの使用に概ね適していない。例えば、最適感度を得るために、ホールセンサは、検出されるべき磁性ビーズの寸法程度の寸法（センササイズおよび保護層厚）でなければならない。そのようなホール寸法により、通常、ホールセンサは、検出領域を小さく限定され、対象磁性粒子のサイズの範囲を超えたセンサの適合性がなくなる。さらに、ホールセンサの検出部分と磁性試料との間を近接させるために、エッチングなどの高価な後処理が必要とされる。
【０００６】
したがって、マイクロ／ナノ磁性ビーズを基本とした細胞／生体分子測定を行う、より効率的で融通性のあるシステムおよび方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの態様では、本発明は、試料内の磁性粒子の量を検出する統合測定システムに関する。測定システムは、表面を有する基板を含む。統合測定システムはまた、基板の表面に配置された電磁（ＥＭ）構造体を含み、その電磁構造体は、近接した磁性粒子を含む試料を受け入れるように構成される。統合測定システムはまた、基板の表面に配置され、ＥＭ構造体に電磁気的に接続された電流発生器を含む。電流発生器は、ＥＭ構造体内に電流を流すように構成される。統合測定システムはまた、基板の表面に配置され、実効インダクタンスおよび実効インダクタンスの変化量の選択された一方を測定し、それによって磁性粒子の量を検出するように構成された実効インダクタンスセンサを含む。
【０００８】
一実施形態では、磁性粒子は磁性ビーズを含む。
【０００９】
別の実施形態では、統合測定システムは、ＣＭＯＳ構造体を含む。
【００１０】
さらに別の実施形態では、電流発生器は、準静的電流発生器を含む。
【００１１】
さらに別の実施形態では、磁性粒子は磁性マイクロ／ナノビーズを含む。
【００１２】
さらに別の実施形態では、測定システムは、細胞／生体分子検出システムを含む。
【００１３】
さらに別の実施形態では、測定システムは、インピーダンスを基本とした検出システムを含む。
【００１４】
さらに別の実施形態では、測定システムは、伝送線路を基本とした検出システムを含む。
【００１５】
さらに別の実施形態では、測定システムは、発振器を基本とした検出システムを含む。
【００１６】
さらに別の実施形態では、発振器を基本とした測定システムは混合器をさらに含み、磁性粒子の量を検出するのに異なる周波数が測定される。
【００１７】
さらに別の実施形態では、発振器を基本とした測定は低ノイズ発振器を含む。
【００１８】
さらに別の実施形態では、統合測定システムは温度調整器をさらに含む。
【００１９】
さらに別の実施形態では、温度調整器は、統合測定システムの温度を調整するように構成される。
【００２０】
さらに別の実施形態では、温度調整器は、試料内の磁性粒子の量の温度を調整するように構成される。
【００２１】
さらに別の実施形態では、測定システムは、試料配送構造体をさらに含む。
【００２２】
さらに別の実施形態では、試料配送構造体は、マイクロ流体配送構造体を含む。
【００２３】
さらに別の実施形態では、測定システムは、基板の表面に配置された第２のＥＭ構造体をさらに含み、第１のＥＭ構造体は、複数のターゲット粒子を含む試料を受け入れるように構成され、第２のＥＭ構造体は、対照溶液を受け入れるように構成される。
【００２４】
さらに別の実施形態では、対照溶液は、磁性粒子のない試料を含む。
【００２５】
さらに別の実施形態では、対照溶液は、磁性粒子を有する試料を含む。
【００２６】
さらに別の実施形態では、対照溶液は、磁気特性のない試料を含む。
【００２７】
さらに別の実施形態では、対照溶液は、磁気特性を有する試料を含む。
【００２８】
さらに別の実施形態では、測定システムは、差分検出測定を行うように構成されたセンサをさらに含む。
【００２９】
さらに別の実施形態では、発振器を基本とした測定システムは、１／ｆ３位相ノイズに関する相関を得るように構成された検出発振器および基準発振器を含み、検出発振器および基準発振器は、第１の検出発振器周波数計数セットと第２の基準発振器周波数計数セットとの間の差分を測定するように構成される。
【００３０】
さらに別の実施形態では、差分検出システムは、同相ノイズを抑制するように構成される。
【００３１】
さらに別の実施形態では、測定システムは、基板の表面に配置された、Ｍ×ＮアレイのＥＭ構造体をさらに含み、ＥＭ構造体のアレイの各要素は、特定のタイプのターゲット粒子に検出するように構成され、測定システムは、複数の試料用空間ごとに、特定のタイプのターゲット粒子の量を複数測定するように構成され、複数の試料用空間の各試料用空間は、共通試料の一部を含む。
【００３２】
さらに別の実施形態では、測定システムは、基板の表面に配置された、ＭｘＮアレイのＥＭ構造体をさらに含み、ＥＭ構造体のアレイの各要素は、複数の異なる試料のそれぞれ１つのターゲット粒子の量を測定するように構成される。
【００３３】
別の態様では、本発明は、試料内の磁性粒子の個数を求める方法に関し、その方法は、センサ試料用空間、電磁（ＥＭ）構造体、電流発生器、および実効インダクタンスセンサを有する、統合した磁性粒子センサを提供するステップと、複数の磁性粒子を含む試料を提供するステップと、試料をセンサ試料用空間に配送するステップと、センサ試料用空間内に磁界を確立するために、ＥＭ構造体内に電流を発生させるステップと、センサ試料用空間のパラメータを測定するステップと、そのパラメータに基づいて、試料内の磁性粒子の個数を求めるステップとを含む。
【００３４】
一実施形態では、パラメータを測定するステップは、センサ試料用空間の電気パラメータを測定するステップを含み、磁性粒子の個数を求めるステップは、電気パラメータに基づいて、試料内の磁性粒子の個数を求めるステップを含む。
【００３５】
別の実施形態では、パラメータを測定するステップは、センサ試料用空間の磁気パラメータを測定するステップを含み、磁性粒子の個数を求めるステップは、磁気パラメータに基づいて、試料内の磁性粒子の個数を求めるステップを含む。
【００３６】
一実施形態では、統合した磁性粒子センサを提供するステップは、センサ試料用空間を有する、インピーダンス測定を基本とした磁性粒子センサを提供するステップを含む。
【００３７】
別の実施形態では、統合した磁性粒子センサを提供するステップは、センサ試料用空間を有する、伝送線路を基本とした磁性粒子センサを提供するステップを含む。
【００３８】
さらに別の実施形態では、統合した磁性粒子センサを提供するステップは、センサ試料用空間を有する、発振器を基本とした磁性粒子センサを提供するステップを含む。
【００３９】
さらに別の実施形態では、パラメータを測定するステップは、ノイズレベルを下げ、測定感度を上げるために、測定値セットの平均を取ることによって、前記センサ試料用空間のパラメータを測定するステップを含む。
【００４０】
さらに別の実施形態では、測定値セットの平均を取るステップは、周波数計数測定値セットの平均を取るステップが含まれる。
【００４１】
さらに別の実施形態では、方法は、以下のさらなるステップ、すなわち、試料のないセンサ試料用空間に磁界を確立するために、ＥＭ構造体内に電流を発生させるステップと、試料のないセンサ試料用空間のパラメータを測定するステップと、パラメータに基づいて、空のセンサ試料用空間の測定を確定するステップと、空のセンサ空間および配送された試料を有するセンサ空間のパラメータに基づいて、試料内の磁性粒子の個数を求めるステップとをさらに含む。
【００４２】
さらに別の態様では、本発明は、試料内の磁性流体の位置を検出する、統合測定システムに関する。測定システムは、表面を有する基板を含む。統合測定システムはまた、基板の表面に配置された電磁（ＥＭ）構造体を含み、この電磁構造体は、近接した磁性粒子を含む試料を受け入れるように構成される。統合測定システムはまた、基板の表面に配置された電流発生器を含み、この電流発生器は、ＥＭ構造体に電磁気的に接続される。電流発生器は、ＥＭ構造体内に電流を流すように構成される。統合測定システムはまた、基板の表面に配置され、実効インダクタンスおよび実効インダクタンスの変化量の選択した一方を測定し、それによって、磁性粒子の位置を検出するように構成された実効インダクタンスセンサを含む。
【００４３】
本発明の目的および特徴は、以下に記載する図面および特許請求の範囲を参照することでよりよく理解されうる。図面は、必ずしも縮尺を合わせられておらず、代わりに本発明の原理を例示する際に一般的な強調がなされている。図面において、同様の参照数字は、様々な図面を通して対応する部分を指している。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１は、上記の磁性粒子検出システムの一般的な形態である一実施形態のブロック図を示している。
【図２】図２は、磁性粒子検出のための１つの例示的な方法のフローチャートを示している。
【図３】図３は、１つの例示的なインピーダンス測定システムのブロック図を示している。
【図４】図４は、伝送線路Ｓパラメータ測定を基本としたマイクロ／ナノ磁性粒子検出システムの一実施形態を示している。
【図５】図５は、発振器を基本としたインダクタンスセンサを使用するマイクロ／ナノ磁性粒子検出システムの一実施形態を示している。
【図６】図６は、改良した、発振器を基本としたセンサの一実施形態を示している。
【図７】図７は、発振器を基本としたセンサ（右側）に対するインピーダンスを基本としたセンサ（左側）の位相ノイズ線幅の比較を示している。
【図８Ａ】図８Ａは、例示的なセンサシステムの２Ｋ２／Ｔノイズと１／ｆ０２Ｔ２との間の異なる相対強度を示す、時間（Ｔ）に対してノイズレベルσ２Δｆ／ｆ０をプロットしたグラフを示している。
【図８Ｂ】図８Ｂは、他の例示的なセンサシステムの２Ｋ２／Ｔノイズと１／ｆ０２Ｔ２との間の異なる相対強度を示す、時間（Ｔ）に対してノイズレベルσ２Δｆ／ｆ０をプロットしたグラフを示している。
【図９】図９は、１つの例示的な差分センサシステムのブロック図を示している。
【図１０】図１０は、同相ノイズが差分検出を通じてどのように抑制されるかを示す概略図および時系列を示している。
【図１１】図１１は、２次元（２Ｄ）Ｍ×Ｎディメンジョナル（ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ）センサアレイのブロック図を示している。
【図１２】図１２は、例示的なセンサ回路の実例を示している。
【図１３】図１３は、コルピッツＬＣ発振器に基づいた磁性粒子センサの概略図を示している。
【図１４】図１４は、実験１を行うのに使用した実験手順のフローチャートである。
【図１５Ａ】図１５Ａは、配送された磁性ビーズを備えるセンサインダクタの実例を示している。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、図１５Ａに示されるものよりも高い濃度の配送された磁性ビーズを備えるセンサインダクタの実例を示している。
【図１６】図１６は、時間（秒）に対する測定サイクルの間の周波数（Ｈｚ）のグラフを示している。
【図１７】図１７は、２２回測定した測定番号に対する、ビーズ当たりのΔｆ／ｆとしてそれぞれプロットした対応する周波数測定結果を示している。
【図１８】図１８は、実験２を行うために使用した実験手順のフローチャートを示している。
【図１９Ａ】図１９Ａは、センサ装置全体の実例を示している。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、図１９Ａのセンサを強調した実例を示している。
【図２０Ａ】図２０Ａは、バルブが開いているときの微小流体チャネルのチャネル状態を示す図である。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、バルブが閉じているときの微小流体チャネルのチャネル状態を示している。
【図２０Ｃ】図２０Ｃは、図２０Ａおよび図２０ＢのＰＤＭＳ構造体のより詳細な図を示している。
【図２１】図２１は、配送された磁性ビーズを備えるセンサインダクタを示している。
【図２２】図２２は、測定番号（８回測定）に対するビーズ当たりのΔｆ／ｆとしてプロットした測定結果を示している。
【図２３】図２３は、図示された対称磁性粒子を分極するために磁界を発生させる例示的なインダクタ構造を示している。
【図２４】図２４は、例示的な３次元（３Ｄ）ＥＭ（電磁シミュレーション）の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
以下の説明は４つのセクションにまとめられている。パートＩは、本発明のセンサシステムを概略的に紹介している。パートＩＩは、流れ図を使用して本発明の方法を説明している。パートＩＩＩは、マイクロ／ナノ磁性粒子検出システムの３つの実施形態、すなわち、インピーダンスを基本としたセンサ、伝送線路を基本としたセンサ、および発振器を基本としたセンサについて説明している。パートＩＶは、アレイを含むセンサシステムのいくつかの例示的な実施形態、および２つの実施例について説明している。検出方法、および本明細書で説明する磁性粒子センサ内のインダクタンス変化を定量化する近似厳密解の理論的基礎が説明される。
【００４６】
（パートＩ  イントロダクション）
生物系は通常、単独では有効な磁気信号を生成しない。したがって、（例えば、磁性マイクロ／ナノビーズを検出するために）磁性ビーズを基本としたセンサを使用する細胞／生体分子検出システムおよび方法は、比較的ノイズの少ない検出環境を含めて、磁気検出を基本とした細胞／生体分子測定にいくつかの利点をもたらす。蛍光標識光技術は、広く使用される代替の細胞／生体分子測定技術を提供する。しかし、磁性ビーズには、蛍光標識光技術に比べて、信号の消失または減衰問題が見られない。磁性ビーズを基本とした測定では、それらの特性信号が、通常、長い測定時間にわたり外部励起に対して安定した関係を見せるので、そのような問題が生じるおそれはほとんどない。磁性ビーズを基本とした測定信号の安定性はまた、信号を平均化することにより、信号対ノイズ比（ＳＮＲ）を改善することができるフィルタ処理技術に適している。
【００４７】
別の利点は、付着した細胞／巨大分子をうまく扱う磁性粒子の能力にある。付着した細胞／巨大分子をうまく扱う能力により、バルブ／チャネルを基本とした従来のマイクロ流体システムの有無にかかわらず、生体試料の配送、集中／分離、および親和結合の容易性を含むいくつかの望ましい特徴を得ることができる。また、マイクロ／ナノ磁性ビーズは、生体適合性があるように設計することができ、一般的に使用されるほとんどのバイオプローブコーティングに利用することができる。したがって、マイクロ／ナノ磁性ビーズは、生体検出プラットフォームに特によく適している。
【００４８】
上記のように、磁性マイクロ／ナノ粒子を検出する効率的で融通性のあるシステムおよび方法の設計は、依然として困難な作業である。この難問は、比較的低い実効比透磁率値（μｒ）を示すそれらの磁気特性（市販のほとんどの磁性マイクロ／ナノ粒子の超常磁性）に一部起因する。通常約２〜約３のそのような低いμｒにより、磁気測定信号が小さくなることがある。従来の磁石のトロイド形状は、平面センサと併用するのに概ね不適であり、磁気的な励起／検出は、通常、開いた磁気ループの形で行われる。また、消磁作用が感度をさらに劣化させることがある。
【００４９】
本明細書で説明するマイクロ／ナノ磁性粒子検出システムおよび方法の実施形態の一部では、マイクロ／ナノ磁性粒子の磁性材料特性を使用して、センサ構造体の実効インダクタンス変化量を測定する。センサ構造体は、最適化された電磁（ＥＭ）構造体とみなすことができる。先行技術の方法とは対照的に、本明細書で説明する本発明の構造体は、標準的な集積回路プロセスに概ね適合し、すなわち、外部バイアス磁界装置が不要であり、磁気操作に適応することができ、事実上任意のサイズの磁性粒子に対処できる比較的大きな検出領域を持つ。本明細書で以下に説明するセンサは、完全な携帯性を有する電池駆動式とすることができ、マイクロ流体システムなどの試料配送構造体とより良好に一体化することができる。そのようなセンサシステムはまた、ポイントオブケア（ＰＯＣ）医療診断支援用途の複合ラボオンチップ（ＬＯＣ）として製造することができる。そのようなセンサシステムはまた、アレイの形態で多くの同じ／異なる試料を同時に検出するのに使用することができる。本明細書で説明するセンサ構成は、平面型で実装することができ、したがって、標準的な集積回路プロセスに適合する。
【００５０】
（パートＩＩ  新規なセンサの概要）
このセクションでは、磁性粒子を検出するのに新たな検出方法を使用する、新たな種類のセンサについて説明する。これらのセンサの様々な実施形態は通常、以下の機能ブロックを含む。１）細胞／生体分子試料を検出する１つまたは複数の電磁（ＥＭ）構造体。２）ブロック１のＥＭ構造体を流れる電流を生成できる１つまたは複数の回路。３）実効インダクタンスおよび／または実効インダクタンスの変化量を検出する１つまたは複数の回路、また、オプションとして、４）最適化した１つまたは複数の電磁（ＥＭ）構造体に試験試料を配送する構造体。
【００５１】
図１は、上記の磁性粒子検出システムの一般的な形態である一実施形態のブロック図を示している。細胞／生体分子試料を検出する電磁（ＥＭ）構造体は、ＥＭ構造体２０１内か、またはこれの近くの試料用空間を評価するように構成されている。ＥＭ構造体２０１は、試料なしで、あるいはさほど重要でない磁気特性を有する試料か、または対照試料などの、対照測定を行うための特定の磁性特性を有する試料を含んで動作することができる。ＥＭ構造体２０１はまた、磁性粒子が付着した生体分子および細胞などの、磁性粒子を有する試料を評価するように動作することができる。試料は、試料測定用のＥＭ構造体内に、またはこれの近くに手を使って置くことができる。より一般的には、液体や懸濁液体などを用いて、測定用の試料を試料用空間に配送するために、試験試料配送構造体２０４を使用することができる。電流発生器２０２は、検出ＥＭ構造体２０１を流れる電流を生成する。実効インダクタンスセンサ２０３は、実効インダクタンスか、または空の試料用空間と、磁性粒子を含んだ試料で満たした試料用空間との間の実効インダクタンスの変化量などの実効インダクタンスの変化量を測定する。
【００５２】
電流発生器２０２はまた、準静的電流発生器とすることができる。準静的電流発生器は、ＤＣ（直流）および／または１つまたは複数のＡＣ電流（交流電流）を生成することができる。ＡＣ電流が生成された場合、ＡＣ電流の周波数は、このＡＣ電流が流れる回路および／またはＥＭ構造体の寸法が、回路および／またはＥＭ構造体が配置された媒体内で、この周波数での電磁波長よりもはるかに小さくなるように十分低くなければならない。
【００５３】
下記により詳細に説明するように、様々な機能ブロック（２０１、２０２、２０３）は、必ずしも独立した構造ブロックとして実装される必要はない。例えば、ある実施形態において、所与の構造ブロックは、ブロック２０１、２０２の両方の機能を同時に含むことができる。また、ＥＭ構造体を流れる電流は、電流、あるいは電流を発生させる電圧または電力として同義に記載できることに留意されたい。
【００５４】
動作メカニズムは以下のように説明される。最初に、試料が配送構造体を通ってセンサ上に配送される。磁性粒子は、試料に直接含むことができ、磁性粒子は検出ターゲットである。生体分子および細胞などの、マイクロまたはナノメートルレベルの非磁性粒子には、ターゲット試料として機能するように、磁性粒子を付着させることもできる。この場合に、磁性粒子の存在を検出することで、ターゲット非磁性粒子が存在すると推測する。対照する場合に、磁性粒子のない試料を使用して、センサ応答の特徴を調べることもできる。次いで、電流生成回路が、ＥＭ構造体を流れる電流を生成する。電流の強度およびＥＭ構造体の形状に基づいて、ターゲット試料または対照試料が同様に存在できる試料用空間全体にわたって磁界が確立される。磁界は、その空間にある磁性粒子を分極化させ、粒子の磁化を誘導し、空間内の全磁気エネルギを増加させる。磁性粒子の総数および磁性粒子の試料用空間での位置により、全磁気エネルギの変化量が決まり、この変化量は、ＥＭ構造体の実効インダクタンス（自己インダクタンスおよび相互インダクタンスの両方、またはそれらのいずれか）の変化量と関係がある。理論の詳細は、本明細書で下記に示される。次いで、インダクタンス検出回路は、ＥＭ構造体のインダクタンス（自己インダクタンスおよび相互インダクタンスの両方、またはそれらのいずれか）値および／またはその変化量を測定し、このインダクタンス値および／またはその変化量から、磁性粒子の存在および個数、ならびに試料に含まれる磁性粒子の位置情報が推測される。ＥＭ構造体は、位置依存性の感度を考慮して設計されるので、本明細書で説明するセンサシステムは、磁性粒子の位置および分布に関する情報を検出することもできる。
【００５５】
図２のフロー図は、本発明の方法の一実施形態を示している。図２に示す方法は、以下のステップ、すなわち、センサ試料用空間を有する磁性粒子センサを提供するステップと、電磁気（ＥＭ）生成構造体を提供するステップと、複数の磁性粒子を含む試料を提供するステップと、試料をセンサ試料用空間に配送するステップと、電磁気発生構造体内に電流を発生させて、センサ試料用空間に磁界を確立するステップと、センサ試料用空間の磁気および／または電気パラメータ、通常は実効インダクタンスまたは実効インダクタンスの変化量を測定するステップと、磁気および／または電気パラメータに基づいて、試料内の磁性粒子の個数を求めるステップとに従って、試料内の磁性粒子の個数を求めることができる。センサ応答の基準測定は、試料を配送する前に（例えば、清浄した、および／または試料を洗い流した後に）、いくつかの特定の対照試料（磁性または非磁性）を測定することにより、および／または基準センサを評価することにより行うことができる。例えば、試料に対して測定した信号は、所望の情報を引き出すために、基準測定を用いて、例えば、加算または減算することで処理することができる。
【００５６】
（パートＩＩＩ  磁性粒子検出システムの３つの実施形態）
パートＩＩＩは、選択できるものとして、インピーダンスを基本としたセンサ、伝送線路を基本としたセンサ、および発振器を基本としたセンサを含む、マイクロ／ナノ磁性粒子検出システムの３つの実施形態について説明する。パートＩＩで一般的な構造として説明した機能ブロックは、必ずしもこのセクションで説明する各実施形態の構造ブロックと１対１に対応しているとは限らない。例えば、ある実施形態では、１つの構造ブロックが共用機能を実行することができる。各実施形態については、パートＩＩで説明し、図１のブロック図で示した一般的な実施形態と関係付けられる。
【００５７】
（インピーダンス測定を基本としたセンサ）
マイクロ／ナノ磁性粒子検出システムの一実施形態では、インピーダンスを基本としたセンサを使用して、試料用空間のインピーダンスを直接測定することができる。図３は、１つの例示的なインピーダンス測定システムのブロック図を示している。信号（例えば、電圧、電流、または電力）が、信号源３０１から生成され、検出部３０２（センサ）によって測定される。信号源３０１および検出部３０２の帯域幅は、狭帯域、調整可能な狭帯域、または広帯域とすることができる。ブロック３０３は、試料と相互作用する検出ブロックである。ブロック３０３は、コンデンサなどの他の部品ならびに集中インダクタによって形成された、１つまたは複数の集中インダクタを含むことができる。特に、並列または直列共振、あるいは多重共振のＬＣ共振器を形成して、ブロック３０３で使用することができる。ブロック３０３の共振器のインピーダンスは、大きさおよび位相の両方において、共振器の共振周波数で、またはその近くでインダクタンス値に大きく依存することがある。
【００５８】
ここで、図３に示す、例示的な、インピーダンスを基本としたセンサを、パートＩＩで説明した一般的な実施形態および図１のブロック図と比べると、信号源３０１は、ＥＭ構造体を流れる電流を生成できる１つまたは複数の回路（ブロック２０２、図１）に対応することが分かる。検出部３０２は、実効インダクタンスおよび／または実効インダクタンスの変化量を検出する１つまたは複数の回路（ブロック２０３、図１）に対応し、磁性粒子と相互作用する検出ブロックであるブロック３０３は、細胞／生体分子試料を検出するための１つまたは複数の電磁（ＥＭ）構造体（ブロック２０１、図１）に対応する。なお、ある実施形態において、ブロック３０３は、ブロック３０１、３０２の信号源機能および検出機能の一部を含む、および／またはこれに置き換えることができる。
【００５９】
（伝送線路を基本としたセンサ）
伝送線路は、通常、分散または集中素子パラメータを含むと考えることができる。伝送線路は、単位長さ当たりの寄生インダクタンス（分散モデル）または合成部分当たりのインダクタンス（集中素子モデル）に強く依存する特徴を有する。伝送線路の２つのそのような特徴である特性インピーダンスＺ０およびセクション当たりの遅延τを下記に式１および式２で示す。
【数１】
2011513755.tif 000003
【００６０】
伝送線路のインダクタンスＬの変化を測定する１つのシステムおよび方法は、検討している伝送線路のＳパラメータを測定することである。図４は、伝送線路Ｓパラメータを基本としたセンサ構造体を使用したマイクロ／ナノ磁性粒子検出システムの一実施形態を示している。図４で分かるように、２ポートＳパラメータ測定用に、回路ブロック４０４は、ポート１として機能でき、回路ブロック４０６はポート２として機能することができる。ブロック４０５は、試料と相互作用する検出ブロックとして機能する。ブロック４０５は、シングルエンド伝送線路、差動伝送線路、または伝送線路を有する任意の適切なマイクロ波回路を含むことができる。適切な例示的マイクロ波回路は、それに限定するものではないが、フィルタ、カプラおよび共振器がある。
【００６１】
ここで、図４に示す、例示的な、伝送線路を基本としたセンサを、パートＩＩの図１のブロック図で説明した一般的な実施形態と比べると、ブロック４０５は、ＥＭ構造体を流れる電流を生成できる１または複数の回路（ブロック２０１、図１）であり、ブロック４０４、４０６は、ＥＭ構造体を流れる電流を生成できる１または複数の回路（ブロック２０２、図１）と、実効インダクタンスおよび／または実効インダクタンスの変化量を検出する１または複数の回路（ブロック２０３、図１）とに対応することができると分かる。
【００６２】
（発振器を基本としたセンサ）
共振構造体は、インダクタとコンデンサとを組み合わせること、および／またはマイクロ波共振器によって作製することができる。共振構造体は、並列、直列、および多重モードの共振器を含む。発振器は、そのような共振構造体を基本とすることができる。１または複数の共振器に基づく発振器は、発振周波数を有する。発振器の発振周波数を直接測定し、例えば、下記に式３で示す関係を使用して、共振器のインダクタンス（および／または等価のインダクタンス部分）またはインダクタンスの変化量（および／または等価のインダクタンス部分の変化量）を示すことができる。
【数２】
2011513755.tif 000004
１つ／多重発振器は、１つ／多重発振周波数を有する１つ／多重共振器を基本として作製することができる。発振周波数を使用して、自己／相互インダクタンス（および／または自己／相互インダクタンス部分）の両方／いずれかを検出することもできる。
【００６３】
図５は、発振器を基本としたインダクタンスセンサを使用するマイクロ／ナノ磁性粒子検出システムの一実施形態を示している。ブロック５０７は、磁性粒子が存在する場合に、その（自己／相互）インダクタ（または等価の自己／相互インダクタンス部分）がインダクタンス値を変化させる、コンデンサ（または等価の静電容量部分）が加わった検出構造体を含み、ブロック５０７は、発振器用の共振タンクを形成している。発振器コアの回路であるブロック５０８は、安定した発振を維持するために、損失のあるタンクにその電力を供給する。ブロック５０８は、ネガティブｇｍ発振器構造で使用されてきたような、相互接続されたトランジスタ対や、コルピッツ発振器構造で使用されているような他の適切なフィードバック構造を含むことができる。周波数カウンタであるブロック５０９は、商用周波数カウンタなどの市販タイプのユニットとしてよいし、または一体化した同期もしくは非同期加算器などの一体カウンタとしてもよい。
【００６４】
ここで、図５に示す、例示的な、発振器を基本としたセンサを、パートＩＩで説明した一般的な実施形態および図１のブロック図と比べると、ブロック５０７は、ＥＭ構造体（ブロック２０１、図１）に対応し、ブロック５０８は、ＥＭ構造体を流れる電流を生成できる１つまたは複数の回路（ブロック２０２、図１）、ならびに実効インダクタンスおよび／または実効インダクタンスの変化量を検出する１つまたは複数の回路（ブロック２０３、図１）に対応することが分かり、一方、カウンタブロック５０９は、読み出し装置として機能する。
【００６５】
図６は、改良した、発振器を基本としたセンサの一実施形態を示している。なお、図６のブロック５０７、５０８、５０９は、同じ番号を付した図５のブロックと同等である。図６では、増設した混合器６１２は、発振器コア５０８の出力であるｆｓｅｎｓｅを外部周波ｆＬＯなどのローカル発振器周波と混合している。発振トーン（ｔｏｎｅ）ｆｓｅｎｓｅは、混合によって変換される。混合器６１２の出力は、合算周波数および差分周波数ｆｓｅｎｓｅ＋ｆＬＯ、ｆｓｅｎｓｅ−ｆＬＯを含む。低い周波数に変換されたトーンｆｓｅｎｓｅ−ｆＬＯを計数することには、少なくとも２つの利点がある。第１に、カウンタによって検出される信号周波数の感度が、Δｆ／ｆｓｅｎｓｅからΔｆ／（ｆｓｅｎｓｅ−ｆＬＯ）に上がる。第２に、高い方の周波数ｆｓｅｎｓｅではなくて、低い方の周波数ｆｓｅｎｓｅ−ｆＬＯで計数することで、カウンタの設計の信頼性がより高くなるし、さらに電力も節約できる（エネルギ効率が高くなる）。ブロック６１３を使用して、求められていないトーンｆｓｅｎｓｅ＋ｆＬＯなどの所望しない周波数をフィルタ処理で除去する。このように、ブロック６１２、６１３を使用して、読み出し周波数の分解能を高めるだけでなく、（周波数をｆｓｅｎｓｅ−ｆＬＯに下げることにより）カウンタ５０９に対する要求を軽減できることが分かる。さらに、図６には示していないが、複数の混合器および複数のフィルタを使用して、多段階で周波数を下げることができる。
【００６６】
共振構造体に関して上記に説明したインピーダンス検出方法を使用すると、基本的に、ＥＭ検出構造体の品質係数によって、インピーダンス関数線幅を限定することができる。それに対して、発振器を基本とした測定をＥＭ検出構造体に使用すると、位相ノイズ線幅が大幅に縮小される。位相ノイズ線幅の縮小により、センサが超高感度になり、この高感度センサは、周波数（インダクタンス）の小さな変化を容易に検出することができる。図７は、発振器を基本としたセンサ（右側）に対するインピーダンスを基本としたセンサ（左側）の位相ノイズ線幅の比較を示している。
【００６７】
発振器を基本とする測定方式の周波数計数結果などの測定データを平均化することにより、センサシステムは、ノイズレベルを改善する（すなわち、感度を改善する）ことができる。また、センサは、低ノイズ発振器、差分検出方式、および／または温度調整構造体を使用することで、高い感度を達成することができる。発振器を基本とした測定を実施するに当たって、適切な測定時間Ｔ（周波数計数時間）を選択することにより、低いセンサノイズレベルσ２Δｆ／ｆ０（すなわち、センサ感度の向上）を達成することができる。図８Ａは、時間（Ｔ）に対してノイズレベルσ２Δｆ／ｆ０をプロットしたグラフを示している。２Ｋ２／Ｔノイズは１／ｆ２位相ノイズに基づき、１／ｆ０２Ｔ２は、不確定性原理による相対周波数計数誤差であり、２ζ２は１／ｆ３位相ノイズに起因する。したがって、Ｔを十分大きく選択することにより、達成可能な最小ノイズレベル２ζ２を達成することができる。図８Ａおよび図８Ｂは、２つの異なるセンサシステムの２Ｋ２／Ｔノイズと１／ｆ０２Ｔ２との間の異なる相対強度を示す、時間（Ｔ）に対してノイズレベルσ２Δｆ／ｆ０をプロットしたグラフを示している。なお、ここにはプロットしていないが、１／ｆｎ（ｎ＞３）が発振器位相ノイズに存在する場合、時間Ｔに対するσ２Δｆ／ｆ０のプロットは、特定のＴｍａｘ後に上がり始める。この場合、最適サンプリング時間Ｔは、Ｔｍａｘを超えてはならないが、２ζ２の平坦領域に入るのに十分な長さである必要がある。差分検出の同じ原理を使用して、発振器を基本とした測定を実施するに当たって、１／ｆ３位相ノイズを検出発振器と基準発振器との間で関係付けることができれば、その２つに関する周波数計数差分を利用することにより、１／ｆ３位相ノイズを抑制することができて、２ζ２がより小さくなり、したがって、ノイズレベルが小さくなり、センサ感度が良好になる。
【００６８】
（配送構造体）
本明細書で説明したセンサに適合した試料は、気体、液体、または固体などの任意の物理的状態をとることができ、物理的状態は、特定の用途によって決まるか、またはそれに関連することが多い。したがって、試料配送システムについては、様々な形で実施可能または構成可能である。いくつかの例示的な配送システムが本明細書で説明され、各配送システムは、本明細書で説明したセンサ構造のいずれにも適合することができる。例えば、高分解能ステップモータによって制御されるサブマイクロリットル容量のピペットにより試料を配送することができる。また、流体状態またはガス状態の試料を配送するように微小流体チャネルを設計することができる。微小流体チャネル手法はまた、試料に密封環境をもたらすことができる。別の試料配送手法では、光ピンセットを使用して、個々の磁性粒子を配送することができる。光ピンセットは、きわめて少量の試料を高い精度で配送する必要がある場合の配送によく適している。
【００６９】
（パートＩＶ  センサシステムの例示的な実施形態）
このパートでは、システムレベルセンサを実装する例示的な実施形態を説明する。
【００７０】
（差分センサシステム）
図９は、１つの例示的な差分センサシステムのブロック図を示している。図９のブロック７１５およびブロック７１７は、上記したセンサタイプを含む適切な任意のタイプの２つのセンサを表している。ブロック７１５（「センサＡ」）およびブロック７１７（「センサＢ」）は、同じタイプのセンサであるのが好ましい。通常、これらのセンサは、必要かつ可能ならば、同じ動作環境を共有すべきである。例えば、環境には、電源、バイアス、および接地などの電気環境を挙げることができる。環境の別の例には、温度などの熱環境があり得る。また、通常では、ブロック７１５およびブロック７１７のセンサは、２つのセンサ間のマッチングを改善して、同様のセンサ応答を得るために、物理的に互いに接近して置かれるべきであり、可能な限り互いに近接するのが好ましい。黒矢印７１６、７１８は、ブロック７１５およびブロック７１７に向かう試料の対応する配送システムを表している。
【００７１】
一実施形態では、センサＡ（ブロック７１５）は、主センサとして使用することができ、一方、センサＢ（ブロック７１７）は、基準センサとして使用することができる。主センサおよび基準センサを使用して、一例として、次のように差分検出を行うことができる。すなわち、構造体７１６はターゲット試料としての試料＿１を配送し、一方、構造体１８は、対照試料としての試料＿２（または空の試料）を配送する。センサＡおよびセンサＢの応答は、別々に記録することができる。次いで、２つのセンサ応答信号間の差分を計算して、差分検出結果を出すことができる。
【００７２】
２つのセンサ間のマッチングが良好でありさえすれば、差分検出を行うことによって、差分検出センサ対の任意の同相ノイズ／オフセットを抑制することができる。差分検出によって除去できる例示的な非理想的同相作用およびオフセットには、例として、温度関数としてのドリフト、電源ノイズ、および他の人工的同相ノイズがある。なお、一般化した差分構成では、複数の主センサおよび／または複数の基準センサがあり得る。また、主センサおよび基準センサの役割は交替させることができる。これは、例えば、センサＡを主センサ、センサＢを基準センサとして利用し、上記の検出手順を進めて、差分信号結果１を出すことを意味する。次いで、センサＢを主センサ、センサＡを基準センサとして利用して、差分信号結果２を得る。２つの結果を平均化などで処理して、センサ応答のノイズおよび／またはオフセットをさらに抑制することができる。対照試験では、磁性特性を有する／有さない試料、または磁性粒子を含む／含まない試料であってもよい。差分検出方式は、ターゲット試料と対照（基準）試料との間の差異を検出する。
【００７３】
図１０は、発振器を基本とした測定として実施される差分検出方式の概略図と、同相ノイズが差分検出を通じてどのように抑制されるかを示す時系列とを示している。この差分検出方法を使用して、センサシステムの同相ノイズ／ドリフトを除去する（検出センサおよび基準センサからの出力の差分を取る）ことができ、それによって、ノイズレベルを全体的に低くして、センサ感度を良好にする。
【００７４】
（センサアレイ）
上記のセンサのいずれか２つ以上をセンサアレイ構造体に拡張することができる。図１１は、２次元（２Ｄ）Ｍ×Ｎディメンジョナル（ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ）センサアレイのブロック図を示している。図１１の各ブロックはセンサを表す。図１１に示した２Ｄアレイは、１Ｄアレイに縮小するか、または３Ｄアレイに拡張することができ、特定の製造および実装技術のみが限界となり得る。センサアレイは、単体チップ上か、完全に分離した形の複数のチップ上か、またはそれらの組み合わせ上のいずれかに形成することができる。センサアレイの１つの利点は、センサアレイが、重要因子により検出処理能力を改善できることである。以下の例は、２つの例示的なセンサアレイ応用例を示す。
【００７５】
第１の例示的な応用例では、流入する試料は、磁性粒子で標識化された多数のターゲットを有することができる。例えば、センサｉｊがターゲットＴｉｊに対する固有の感度を有する場合、これは、Ｔｉｊが溶液中にあるときにセンサｉｊのみが機能することを意味し、Ｍ×Ｎセンサアレイは、Ｍ×Ｎ個のターゲットを同時に検出することができる。センサの特異性は、例えば、標準的な親和結合−洗浄手順を通して得ることができる。
【００７６】
第２の例示的な応用例では、多数の試料をセンサアレイに入れることができる。この例示的な事例では、配送構造体は、個々のセンサ要素に個別にアクセスするように構成される。したがって、Ｍ×Ｎセンサアレイの場合、Ｍ×Ｎ個のタイプの試料を同時に検出することができる。
【００７７】
また、上記のように、一部が第１の例示的な応用例に従って動作し、一部が第２の例示的な応用例に従って動作する要素の組み合わせを有するアレイを使用して、複数のターゲットとともに複数の試料を同時に検出できる、２つのアレイタイプからなるハイブリッドアレイを作製することができる。このように、センサ実装における上記の変形型は、互いを相互に排除するものではないことが分かる。特定の応用例に基づき、様々なセンサアレイタイプを組み合わせて、最適化したセンサシステムを形成することができる。そのようなアレイセンサシステムは、低価格で、完全に組み込まれた携帯用電池で作動する、ラボオンチップ（ＬＯＣ）タイプのシステムによく適する。
【００７８】
（実施例）
上記の検出メカニズムに基づく磁性粒子センサの２つの実施形態の実験室試験装置を使用した２つの実験について以下に説明する。（上記にセクション３で説明した）ＬＣ共振器をセンサコアとして使用した。共振器を基に低ノイズコルピッツ発振器を構築し、３つの単３電池から４．５Ｖでセンサに電力を供給した。回路基板およびインダクタの両方を製造するために薄膜技術を採用した。図１２は、センサ回路の実例を示している。図１３は、コルピッツＬＣ発振器に基づいた磁性粒子センサの概略図を示している。インダクタＬｓを検出インダクタとして使用している。インダクタＬｓは、Ｃ１およびＣ２とともに、図５のブロック５０７の発振器を形成している。トランジスタＴ１は、図５のブロック５０８として発振器コアを形成している。Ｒ１、Ｒ２、Ｒｅ、Ｌｃはバイアス用途で設けられ、一方、Ｃ３およびＣ４は、カップリングおよびバイパス用途に使用されている。図５のブロック５０９として、市販のＨＰ製モデル５３１５０Ａ周波数カウンタを周波数計数用に使用した。この実験で使用した磁性粒子は、実験用の磁性粒子として使用される、様々な密度を有するＤｙｎａＢｅａｄｓ（登録商標）ＭｙＯｎｅ粒子である。ＤｙｎａＢｅａｄｓ（登録商標）ビーズは、カルフォルニア州カールズバッド（Ｃａｒｌｓｂａｄ）に所在のインビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社から入手可能である。脱イオン化（「ＤＩ」）水を使用して磁性粒子溶液を希釈し、センサの表面を洗浄した。下記に説明するように、２組の実験を行った。
【００７９】
（実験１）
実験１は、マイクロ流体チャネルのない磁性粒子検出を実証した。この実験の目的は、（流体チャネルのない）開放された環境条件におけるセンサの機能性を試験することであった。図１４は、実験１を行うのに使用した実験手順のフローチャートである。センサの作動中にチップの表面温度が上昇する。この熱作用に、開放された環境が加わって、磁性粒子溶液内のＤＩ水が急速に蒸発する。なお、基準測定（ｆ２の周波数計数）と、その試料の配送を伴うターゲット測定（ｆ１の周波数計数）とを時間的に交替させることができる。したがって、熱的な安定状態に達した後、記録された周波数ｆ１、ｆ２は、インダクタ内の乾いたビーズに対する発振周波数、およびインダクタ表面が乾いた状態での発振周波数に対応する。感度は式４でさらに定義することができる。
【数３】
2011513755.tif 000005
【００８０】
図１５Ａおよび図１５Ｂは、実験では茶色の層に見える（図１５Ａ、図１５Ｂでは色は分からない）、配送された磁性ビーズを備えるセンサインダクタの実例を示している。なお、電気絶縁するために、インダクタに（厚さ約３μｍの）パリレン層をコーティングした。図１６は、時間（秒）に対する測定サイクルの間の周波数（Ｈｚ）のグラフを示している。なお、ＤＩ水は約２００秒以内で蒸発した。図１７は、２２回測定した測定番号に対する、ビーズ当たりのΔｆ／ｆとしてそれぞれプロットした対応する周波数測定結果を示している。ビーズ当たりの平均Δｆ／ｆは、３．７＊１０−３ｐｐｍまたは３．７ｐｐｂである。それに対して、この構成に対するビーズ当たりのΔｆ／ｆをＭａｘｗｅｌｌでシミュレーションした結果は４．０＊１０−３であった。したがって、測定結果がシミュレーション値とほぼ一致したことが分かる。
【００８１】
（実験２）
実験２は、マイクロ流体チャネルを使用した磁性粒子検出を実証した。この実験の目的は、密封した水性状態でのバイオセンサの機能性を試験することであった。空気式調整バルブを含むマイクロ流体チャネルをポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）材料で作製した。マイクロ流体チャネルおよび空気式調整バルブを使用して、磁性粒子試料をセンサに配送し、さらに、検出チャンバを形成した。検出チャンバは、検出中にＤＩ水の蒸発を実質的に防止した。図１８は、実験２を行うために使用した実験手順のフローチャートを示している。なお、基準測定（ｆ４の周波数計数）と、その試料の配送を伴うターゲット測定（ｆ３の周波数計数）とを時間的に交替させることができる。実験１と同様に、センサの作動中にチップの表面温度が上昇する。
【００８２】
センサの動作モード中に、ＤＩ水を磁性粒子溶液内に維持した。したがって、記録される周波数ｆ３、ｆ４は、それぞれビーズ溶液がインダクタ上にある状態での発振周波数と、ＤＩ水だけがある状態での発振周波数とに対応する。この場合に、感度を以下のように定義することができる。
【数４】
2011513755.tif 000006
【００８３】
図１９Ａは、センサ装置全体の実例を示している。図１９Ｂは、センサを強調した実例を示している。円７１０は、マイクロ流体チャネルおよび空気式調整バルブを含むＰＤＭＳ構造体を強調している。円７１１は、空気式調整バルブ内の空気圧を観測するのに使用される圧力センサを強調している。図２０Ａ〜図２０Ｃは、マイクロ流体チャネルおよび空気式調整バルブの動作をより詳細に示している。図２０Ａは、バルブが開いているときのチャネルの状態を示している。図２０Ｂは、バルブが閉じているときのチャネルの状態を示している。前述の２つの事例とも溶液に緑色の染料を含ませた。ＰＤＭＳ構造体のより詳細な図を示す図２０Ｃにおいて、矢印８１０は流体チャネルを示し、矢印８１１は調整路を示している。
【００８４】
図２１は、配送された磁性ビーズを備えるセンサインダクタを示している。ここで、渦巻９１０は検出インダクタであり、中央近くに集中した暗い領域９１２は、磁性ビーズの集合を示している。
【００８５】
図２２は、マイクロ流体チャネルの内部を検出するための感度データとして、測定番号（８回測定）に対するビーズ当たりのΔｆ／ｆとしてプロットした測定結果を示している。ビーズ当たりの平均Δｆ／ｆが５．２＊１０−３ｐｐｍであると判明した。シミュレートしたビーズ当たりのΔｆ／ｆは、４．８＊１０−３ｐｐｍと算出された。測定での平均Δｆ／ｆが若干高いのは、主に、チャンバ内の磁性粒子が検出インダクタの上面に不均一に分布していることに起因すると考えられる。しかし、それでもなお、２つの結果は比較的よく一致している。
【００８６】
（理論の検討）
本明細書に示した理論上の説明は正確であると考えられるが、本明細書で説明し、主張したシステムおよび装置の動作は、理論上の説明の精度や妥当性ではなく、むしろ説明した方法および手順に従って、システムおよび装置を作製し、これらを使用する能力によって決まる。すなわち、本明細書で示した理論とは異なる形で、観察した結果を説明できる以後の理論展開は、本明細書で説明した本発明を損ねるものではない。
【００８７】
（検出方法の理論的解析）
我々は、本明細書で説明した検出方法の理論的基礎を以下に提示する。準静的と仮定した場合、センサ構造体内での電流Ｉの伝導により、式６のビオ−サバールの法則に従って、座標（ｘ、ｙ、ｚ）において磁界Ｈｅｘｔが発生する。
【数５】
2011513755.tif 000007
準静的とした仮定が妥当でない場合、他の電磁公式を使用して、座標（ｘ、ｙ、ｚ）におけるＨｅｘｔを計算することができる。
【００８８】
この磁界は、磁界内にある１または複数の磁性粒子を分極化させる。図２３は、磁性粒子の分極化を引き起こす誘導磁化Ｍを発生させる例示的な構造を示している。図２３の例示的な磁界生成センサ構造体は、６ターンの渦巻形対称インダクタを使用している。黒矢印は電流Ｉを示している。図２３の球体は磁性粒子を表している。
【００８９】
マイクロ／ナノ磁性ビーズなどの市販のほとんどの磁性粒子は、非磁性母材内に分散された磁性ナノ粒子を含む。そのようなマイクロ／ナノ磁性ビーズの磁化Ｍは、式７に示すように、ランジュバン関数形で表すことができる。
【数６】
2011513755.tif 000008
【００９０】
【数７】
2011513755.tif 000009
は、外部励磁磁界
【数８】
2011513755.tif 000010
ではなく、ビーズ内部の総磁界である。高温または低励磁磁界（キュリー領域）において、ランジュバン関数は磁化の古典公式に近づき、その古典公式の形に単純化することができる。式８に示す磁化のこの古典公式を使用して、実験データから磁性粒子の実効磁化率（χｅｆｆ）を求めることができる。
【数９】
2011513755.tif 000011
【００９１】
免疫測定にしばしば使用される一種の磁性ビーズであるＤｙｎａＢｅａｄ（登録商標）ＭｙＯｎｅの場合、χｅｆｆは約１．４であり、式９を使用して実効透磁率（μｅｆｆ）が得られる。
【数１０】
2011513755.tif 000012
【００９２】
開いた磁気ループを使用する励磁／検出方式では、消磁作用も考慮に入れるべきである。多くの場合３×３テンソル形態である反磁界係数
【数１１】
2011513755.tif 000013
を適用することにより、ビーズ内部の磁界と外部から加えられた磁界とが、式１０に示すように関係付けられる。
【数１２】
2011513755.tif 000014
【００９３】
一般的に、反磁界係数
【数１３】
2011513755.tif 000015
は、磁性材料の形状と、磁界を測定する位置とによって決まる。磁性ビーズを球形状と仮定し、ビーズ内部の平均磁界として球の中心に磁界
【数１４】
2011513755.tif 000016
を取ると、
【数１５】
2011513755.tif 000017
は次の対角マトリクスに単純化することができる。
【数１６】
2011513755.tif 000018
したがって、座標系は、Ｘ軸が外部磁界
【数１７】
2011513755.tif 000019
と合致するように選択することができる。見かけの透磁率μａｐｐは、χａｐｐ＋１として定義することができる。式３と式５を結合すると、下記に式１１で示すように、見かけの磁化率χａｐｐが得られる。
【数１８】
2011513755.tif 000020
【００９４】
式１１は２つの重要な結果をもたらす。第１に、χａｐｐは常にχｅｆｆよりも小さく、第２に、χａｐｐは、χｅｆｆが無限大に近づくと、その最大値３を取る。これらの結果から、たとえ、磁性ビーズが高い磁化率（数百倍から数千倍）を有する強磁性体で作られても、χａｐｐは小さいままであり、そのため磁気信号が小さくなる。
【００９５】
空間内の全磁気エネルギは、磁性ビーズの有無にかかわらず計算することができる。
【数１９】
2011513755.tif 000021
【００９６】
特定の励磁電流での空間内の全磁気エネルギを定量化するために、インダクタンス値を特定する場合（式１３）、磁性ビーズが存在することで、実効インダクタンスの変化ΔＬｅｆｆが直接生じ得る（式１４）。
【数２０】
2011513755.tif 000022
上記のＳ１およびＳ２は、異なる磁性ビーズが存在する２つの状態を示す。したがって、アペンディックスＩで上記に示したように、我々は、実効インダクタンス変化量から磁性ビーズの存在を定量的に検出する方法を導いた。
【００９７】
（近似厳密解の導出）
我々は、上記に説明した磁性粒子センサ内のインダクタンス変化を定量化する近似厳密解を以下に提示する。
【００９８】
磁性粒子センサの固有の感度は、ビーズ当たりのΔＬ／Ｌとして定義することができる。上記の式１４は、空間内の全磁気エネルギ変化量を求めることにより、ΔＬ／Ｌを計算できることを示した。しかし、式１３を直接適用すると、空間内のＢおよびＨ場を体積積分で計算することが必要となり、これは、解析的導出にあまり適していない。以下の説明において、ビーズとインダクタコイルとの間の相互インダクタンスを特定することによって、それでもなお、厳密近似解を得ることができることが示される。この解析解は、ＥＭソフトウェアを使用して、インダクタをさらに最適化するための指針として役立ちうる。
【００９９】
設定は次のとおりである。任意の形状のインダクタＬｉｎｄが原点に置かれてＤＣまたはＡＣ電流Ｉｉｎｄを伝導する。空間内の位置（ｘ、ｙ、ｚ）にただ１つの磁性ビーズが存在すると仮定する。次いで、（ｘ、ｙ、ｚ）での励磁場Ｈｅｘｔを上記の式６に基づいて計算することができる。また、磁性ビーズは十分に小さくて、Ｈｅｘｔ場を均一に受けるとすると、（上記の）式１１は、次のとおりビーズ内部の磁化を示す。
【数２１】
2011513755.tif 000023
【０１００】
ここで、磁性粒子を断面積がＳで高さがｈの円筒形状であるとする。式１５の誘導磁化による磁界分布は、式１６に示すように、体積電流密度Ｊｍおよび表面電流密度Ｊｍｓによって発生するのと等しいと考えることができる。
【数２２】
2011513755.tif 000024
【０１０１】
Ｍが均一であると仮定すると、体積電流密度Ｊｍはゼロになり、表面電流密度Ｊｍｓが円筒の側面を循環してＭになる。したがって、磁化によって誘起される磁界は、小コイルが電流Ｉｐａｒｔｉｃｌｅを伝導することによるＭｈに等しい。したがって、我々は、インダクタの本来の励磁コイルＣ１、および磁性粒子の疑似コイルＣ２という２つのコイルがある磁気システムを有する。
【０１０２】
励磁コイルによる磁束の増加は次式によって与えられる。
【数２３】
2011513755.tif 000025
上式で、ＭＣ２，Ｃ１は、コイルＣ１からコイルＣ２の相互インダクタンスであり、ＭＣ１，Ｃ２は、コイルＣ２からコイルＣ１の相互インダクタンスである。相互作用であるので、ＭＣ２，Ｃ１はＭＣ１，Ｃ２に等しくなければならない。
【０１０３】
この相互インダクタンスは、次式のように直接計算することができる。
【数２４】
2011513755.tif 000026
上式で、
【数２５】
2011513755.tif 000027
は励磁コイルＣ１から発生したＢ場であり、Ｓは磁性粒子の断面積であり、ＩはＩｉｎｄである。すべての因子を考慮することにより、１つの磁性粒子が存在することに起因する相対的なインダクタンスの増加は次式で表すことができる。
【数２６】
2011513755.tif 000028
【０１０４】
式１９に示す結果は、複数の粒子が空間に存在する場合に拡張することができ、指数ｉは、ｉ番目の磁性粒子を示す。下記に続く式２０で、粒子は比較的まばらに間隔が空いているので、任意の１つの粒子の誘導磁化は、他の粒子の分極化に影響を及ぼさないと考えられる。
【数２７】
2011513755.tif 000029
【０１０５】
式１９は、インダクタの感度の最適化が、粒子において
【数２８】
2011513755.tif 000030
を最大化し、自己インダクタンスＬｉｎｄを最小化することで達成できることを示す。この感度の最適化は、磁性粒子に起因して増加した磁気エネルギとインダクタ自体の磁気エネルギとの間の比率を最大化するとして対処することもできる。
【０１０６】
３ＤのＥＭシミュレータであるＡｎｓｏｆｔ  Ｍａｘｗｅｌｌ  Ｖ１１（アンソフト社（Ａｎｓｏｆｔ，ＬＬＣ）、２２５  ＷｅｓｔＳｔａｔｉｏｎ  Ｓｑｕａｒｅ  Ｄｒｉｖｅ、スイート２００、ピッツバーグ、ＰＡ  １５２１９、から入手可能）を使用して、磁性ビーズの検出／励磁プロセスを計算により数値的にシミュレートした。例示的なシミュレーションの結果を図２４に示す。ＵＬでマークした曲線は感度の上限を示し、一方、ＬＬでマークした曲線は感度の下限を示している。トレンドラインを示すためにＴＬでマークした曲線を使用した。ビーズ当たりの量ΔＬ／Ｌはインダクタ半径の３乗に反比例することが、インダクタのサイズが小さくなるほど感度が高くなることを示している図２４のグラフから見て取れる。この３乗に反比例する関係により、特定の周波数でインダクタの感度と品質係数とがトレードオフされる。
【０１０７】
本発明が、本明細書に開示し、図面に示した構造および方法に関連して特に示され、説明されたが、本発明は、記載した細部に限定されるものではなく、添付の請求項の範囲および趣旨内にある限り、任意の修正および変更を含むことを意図される。
【図１】
2011513755.tif 000031
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2011513755.tif 000036
【図７】
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【図８Ａ】
2011513755.tif 000038
【図８Ｂ】
2011513755.tif 000039
【図９】
2011513755.tif 000040
【図１０】
2011513755.tif 000041
【図１１】
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【図１２】
2011513755.tif 000043
【図１３】
2011513755.tif 000044
【図１４】
2011513755.tif 000045
【図１５Ａ】
2011513755.tif 000046
【図１５Ｂ】
2011513755.tif 000047
【図１６】
2011513755.tif 000048
【図１７】
2011513755.tif 000049
【図１８】
2011513755.tif 000050
【図１９Ａ−１９Ｂ】
2011513755.tif 000051
【図２０Ａ】
2011513755.tif 000052
【図２０Ｂ】
2011513755.tif 000053
【図２０Ｃ】
2011513755.tif 000054
【図２１】
2011513755.tif 000055
【図２２】
2011513755.tif 000056
【図２３】
2011513755.tif 000057
【図２４】
2011513755.tif 000058
【国際調査報告】
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