(57)【要約】本発明は、塩基性アミノ酸を含む口腔用器具、そのような器具を製造するための組成物、ならびにそのような器具を製造および使用する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体侵食性ポリマーに埋め込まれた遊離または塩の型の塩基性アミノ酸を含む組成物。
【請求項２】
生体侵食性ポリマーが下記のもの：ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびコポリマー；ポリジオキサノン、ポリ（エチルグルタメート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリヒドロキシバレレートおよびコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリアンヒドリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリエステルアミド、ポリエステルアミン、ポリシアノアクリレート、ポリホスファゼン、コポリマー、および他の脂肪族ポリエステル、またはポリ−Ｌ−乳酸およびポリ−ｅ−カプロラクトンのコポリマーを含むその適切なコポリマー、フィブリン、コラーゲン、グリコソアミノグリカン、オリゴ糖、多糖、コンドロイチン、キトサン、アルギネート、フィブリング、フィブリノーゲン、セルロース系材料、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヘパリン、エラスチン、多ブロックコポリマーであって、下記の基本単位から構築されるもの：グリコリド、ラクチド、Ｅ−カプロラクトン、およびポリエチレングリコール、ならびにポリ（エステル−アミド）ポリマーまたはホモログであって、ロイシン、フェニルアラニン、および／またはアルギニンをベースとし、場合により１種類以上のジオールおよび１種類以上のジカルボン酸を含むもの、
から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
細孔を有する足場、およびその細孔内に存在する塩基性アミノ酸を含む、組成物。
【請求項４】
足場がプラスチックである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
足場が、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアミド、バイオプラスチック、生分解性プラスチック、およびその組合わせから選択される、請求項３または４に記載の組成物。
【請求項６】
塩基性アミノ酸が細孔内に可逆的に存在する、請求項３〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
塩基性アミノ酸がアルギニン、リジン、シトルリン、オルニチン、クレアチン、ヒスチジン、ジアミノブタン酸、ジアミノプロピオン酸、その塩類、および／またはその組合わせである、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
塩基性アミノ酸がＬ−立体配置を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
塩基性アミノ酸がアルギニンである、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
塩基性アミノ酸がＬ−アルギニンである、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
塩の型の塩基性アミノ酸を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
リン酸アルギニンを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
塩酸アルギニンを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
アルギニンと陰イオン性ポリマーの塩を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
重炭酸アルギニンを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物でコートした器具を含むデバイス。
【請求項１７】
器具が、剛毛をそれに取り付けたヘッドを含む歯ブラシである、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
剛毛が請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物でコートされている、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項１９】
ヘッドが請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物でコートされている、請求項１７または１８に記載のデバイス。
【請求項２０】
器具がつま楊子である、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項２１】
器具がタングクリーナーである、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項２２】
タングクリーナーが舌を清浄にするための表面を含み、その表面が請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物でコートされている、請求項２１に記載のデバイス。
【請求項２３】
器具がマウスガードである、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項２４】
器具が歯科矯正デバイスである、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項２５】
（ｉ）齲歯の形成を軽減または抑制する、（ｉｉ）たとえば定量光誘導蛍光（ＱＬＦ）または電気的齲食測定（ＥＣＭ）により検出されるエナメル質の前齲食病変を軽減、修復または抑制する、（ｉｉｉ）歯の脱灰を軽減または抑制し、再石灰化を促進する、（ｉｖ）歯の過敏性を軽減する、（ｖ）歯肉炎を軽減または抑制する、（ｖｉ）口内の潰瘍または切り傷の治癒を促進する、（ｖｉｉ）酸産生細菌のレベルを低下させる、（ｖｉｉｉ）アルギニン分解細菌の相対レベルを高める、（ｉｘ）口腔における微生物バイオフィルムの形成を抑制する、（ｘ）糖負荷後の歯垢ｐＨを少なくともｐＨ５．５のレベルに上昇および／または維持する、（ｘｉ）歯垢の蓄積を軽減する、（ｘｉｉ）口内乾燥を治療、寛解または軽減する、（ｘｉｉｉ）歯および口腔を清浄にする、（ｘｉｖ）侵食を軽減する、（ｘｖ）歯を増白する、（ｘｖｉ）歯を齲食原性細菌に対して免疫化する、ならびに／あるいは（ｘｖｉｉ）たとえば口腔組織を介した全身感染の潜在性を低下させることにより、心血管の健康状態を含めた全身の健康状態を増進する
方法であって、それを必要とする者が塩基性アミノ酸を含む口腔用デバイスを使用することを含む方法。
【請求項２６】
デバイスが請求項１６〜２４のいずれか１項に記載のデバイスである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
歯科用デバイスの製造における塩基性アミノ酸の使用。
【請求項２８】
デバイスが請求項１６〜２４のいずれか１項に記載のデバイスである、請求項２７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許出願Ｎｏ．６１／０２７，４２８、２００８年２月８日出願、に基づく優先権を主張し、その内容を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
[0001]  アルギニンその他の塩基性アミノ酸は口腔ケアに用いるものとして提唱され、空洞形成および歯の過敏性に対抗するのに著しい有益性をもつと考えられている。塩基性アミノ酸は口腔内で、あるタイプの細菌、たとえば齲食原性ではなく歯および口腔における存在位置についてストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）などの齲食原性細菌と競合するストレプトコッカス・サングイス（Ｓ．ｓａｎｇｕｉｓ）により代謝されると考えられる。これらのアルギニン分解細菌（ａｒｇｉｎｏｌｙｔｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａ）はアルギニンその他の塩基性アミノ酸を使ってアンモニアを産生し、これによりそれらの環境のｐＨを上昇させることができ、一方、齲食原性細菌は糖を代謝して乳酸を産生し、これは歯垢ｐＨを低下させ、歯を脱灰し、最終的に空洞を生じる傾向がある。
【０００３】
[0002]  アルギニンによる口腔処置は、現在は歯磨組成物、たとえばＤｅｎＣｌｕｄｅ（登録商標）を用いて行なわれている。アルギニンを配合した食品および飲料も提唱されている。口腔におけるアルギニンの有益な効果は、処置、たとえば歯磨き、チューインガム、またはアルギニン強化食品摂取の後、数分間または数時間は続く可能性があるが、たとえばアルギニン含有組成物と併せて、または単独で、アルギニンを口腔へ送達する他の組成物およびデバイスを開発することが望ましい。
【０００４】
[0003]  口腔内で使用するための器具は当技術分野で周知であり、これにはたとえば歯ブラシ、タングスクレーパー（ｔｏｎｇｕｅ  ｓｃｒａｐｅｒ）、デンタルフロス（ｄｅｎｔａｌ  ｆｌｏｓｓ）、デンタルピック（ｄｅｎｔａｌ  ｐｉｃｋ）、マウスガード（ｍｏｕｔｈ  ｇｕａｒｄ）、および歯科矯正デバイス（ｏｒｔｈｏｄｏｎｔｉｃ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅ  ｄｅｖｉｃｅ）、たとえばブレース（ｂｒａｃｅ）およびリテーナー（固定装置）（ｒｅｔａｉｎｅｒ）が含まれる。そのような器具を塩基性アミノ酸で処理することはできるが、塩基性アミノ酸はそのような器具の表面から浸出または侵食離脱する可能性があるため反復処理の必要があり、これは利用者にとって時間がかかり不便であろう。不完全または不適正な処理のため器具の表面に取り込まれる塩基性アミノ酸が多すぎる場合または少なすぎる場合があるので、そのような器具の処理は複雑である可能性もある。したがって、これらの問題を克服する組成物、デバイスおよび方法を創出することが望ましい。
【発明の概要】
【０００５】
[0004]  本発明は、たとえば下記のために、塩基性アミノ酸、たとえばアルギニンを口腔に送達する組成物およびデバイスに関する：齲歯の形成を軽減または抑制する、（ｉｉ）たとえば定量光誘導蛍光（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｌｉｇｈｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＱＬＦ）または電気的齲食測定（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｃａｒｉｅｓ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）（ＥＣＭ）により検出されるエナメル質の前齲食病変を軽減、修復または抑制する、（ｉｉｉ）歯の脱灰を軽減または抑制し、再石灰化を促進する、（ｉｖ）歯の過敏性を軽減する、（ｖ）歯肉炎を軽減または抑制する、（ｖｉ）口内の潰瘍または切り傷の治癒を促進する、（ｖｉｉ）酸産生細菌のレベルを低下させる、（ｖｉｉｉ）アルギニン分解細菌の相対レベルを高める、（ｉｘ）口腔における微生物バイオフィルムの形成を抑制する、（ｘ）歯垢ｐＨを少なくともｐＨ５．５のレベルに上昇および／または維持する、（ｘｉ）歯垢の蓄積を軽減する、（ｘｉｉ）歯および口腔を清浄にする、（ｘｉｉｉ）口内乾燥を処置する、（ｘｉｖ）全身の健康状態を増進する、ならびに／あるいは（ｘｖ）歯を増白する。そのような組成物およびデバイスは単独で、または塩基性アミノ酸を含有する他の組成物、たとえば歯磨組成物と併せて、塩基性アミノ酸を口腔へ送達するために使用できる。
【０００６】
[0005]  したがって本発明には、組成物１．０、すなわち生体侵食性ポリマー（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ）に埋め込まれた塩基性アミノ酸を含む組成物が含まれる。
【０００７】
[0006]  本発明には、下記の組成物も含まれる：
１．１．塩基性アミノ酸がアルギニン、リジン、シトルリン、オルニチン、クレアチン、ヒスチジン、ジアミノブタン酸、ジアミノプロピオン酸（ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、その塩類、および／またはその組合わせである、組成物１．０；
１．２．塩基性アミノ酸がＬ−立体配置をもつ、組成物１．０または１．１；
１．３．塩基性アミノ酸がアルギニンである、前記のいずれかの組成物；
１．４．塩基性アミノ酸がＬ−アルギニンである、前記のいずれかの組成物；
１．５．塩の型の塩基性アミノ酸を含む、前記のいずれかの組成物；
１．６．リン酸アルギニンを含む、前記のいずれかの組成物；
１．７．塩酸アルギニンを含む、前記のいずれかの組成物；
１．８．硫酸アルギニンを含む、前記のいずれかの組成物；
１．９．重炭酸アルギニンを含む、前記のいずれかの組成物；
１．１０．生体侵食性ポリマーが下記のものから選択される、前記のいずれかの組成物：ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびコポリマー；ポリジオキサノン、ポリ（エチルグルタメート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリヒドロキシバレレートおよびコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリアンヒドリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリエステルアミド、ポリエステルアミン、ポリシアノアクリレート、ポリホスファゼン、コポリマー、および他の脂肪族ポリエステル、またはポリ−Ｌ−乳酸およびポリ−ｅ−カプロラクトンのコポリマーを含むその適切なコポリマー、フィブリン、コラーゲン、グリコソアミノグリカン（ｇｌｙｃｏｓｏａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ）、オリゴ糖、多糖、コンドロイチン、キトサン、アルギネート、フィブリング（ｆｉｂｒｉｎｇ）、フィブリノーゲン、セルロース系材料、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヘパリン、エラスチン、多ブロックコポリマーであって、下記の基本単位から構築されるもの：グリコリド、ラクチド、Ｅ−カプロラクトン、およびポリエチレングリコール、ならびにポリ（エステル−アミド）ポリマーまたはホモログ、たとえばロイシン、フェニルアラニン、および／またはアルギニンをベースとし、場合により１種類以上のジオールおよび１種類以上のジカルボン酸を含むもの；
１．１１．さらに、細孔内に存在するフッ化物塩、たとえばフッ化スズ（ＩＩ）、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化アミン、フッ化アンモニウム、およびその組合わせから選択されるものを含む組成物１．０などのいずれかの組成物；
１．１２．さらに、下記のものから選択される抗細菌剤を含む、組成物１．０などのいずれかの組成物：トリクロサン（ｔｒｉｃｌｏｓａｎ）、草本エキスおよび精油（たとえばローズマリーエキス、茶エキス、モクレン（ｍａｇｎｏｌｉａ）エキス、チモール（ｔｈｙｍｏｌ）、メントール、ユーカリプトール（ｅｕｃａｌｙｐｔｏｌ）、ゲラニオール、カルバクロール（ｃａｒｖａｃｒｏｌ）、シトラール（ｃｉｔｒａｌ）、ヒノキトール（ｈｉｎｏｋｉｔｏｌ）、カテコール、サリチル酸メチル、没食子酸エピガロカテキン（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、エピガロカテキン、没食子酸、ミスワク（ナチュラルブラシ）（ｍｉｓｗａｋ）エキス、シーバックソーン（ｓｅａ−ｂｕｃｋｔｈｏｒｎ）エキス、プロポリス（ｐｒｏｐｏｌｉｓ））、ビスグアニド系防腐剤（たとえばクロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）、アレキシジン（ａｌｅｘｉｄｉｎｅ）またはオクテニジン（ｏｃｔｅｎｉｄｉｎｅ））、第四級アンモニウム化合物（たとえばセチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）、塩化ベンザルコニウム、テトラデシルピリジニウムクロリド（ＴＰＣ）、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ））、フェノール系防腐剤、ヘキセチジン（ｈｅｘｅｔｉｄｉｎｅ）、オクテニジン、サンギナリン（ｓａｎｇｕｉｎａｒｉｎｅ）、ポビドンヨード（ｐｏｖｉｄｏｎｅ  ｉｏｄｉｎｅ）、デルモピノール（ｄｅｌｍｏｐｉｎｏｌ）、サリフルオル（ｓａｌｉｆｌｕｏｒ）、金属イオン（たとえば亜鉛塩、たとえばクエン酸亜鉛、スズ（ＩＩ）塩、銅塩、鉄塩）、サンギナリン、プロポリスおよび酸素化剤（たとえば過酸化水素、緩衝化されたペルオキシホウ酸ナトリウムまたはペルオキシ炭酸ナトリウム）、フタル酸およびその塩、モノパーサル酸（ｍｏｎｏｐｅｒｔｈａｌｉｃ  ａｃｉｄ）ならびにその塩およびエステル、ステアリン酸アスコルビル、オレオイルサルコシン（ｏｌｅｏｙｌ  ｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、硫酸アルキル、スルホコハク酸ジオクチル、サリチルアニリド、臭化ドミフェン（ｄｏｍｉｐｈｅｎ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、デルモピノール、オクタピノール（ｏｃｔａｐｉｎｏｌ）および他のピペリジノ誘導体、ナイシン製剤、亜塩素酸塩、ならびに以上のいずれかの混合物；
１．１３．さらに増白剤を含む、前記のいずれかの組成物；
１．１４．さらに、ペルオキシド、亜塩素酸金属塩、ペルボレート、ペルカーボネート、ペルオキシ酸、次亜塩素酸塩、およびその組合わせからなる群から選択される増白活性物質から選択される増白剤を含む、前記のいずれかの組成物；
１．１５．さらに、過酸化水素または下記の過酸化水素源を含む、前記のいずれかの組成物：たとえば過酸化尿素、またはペルオキシド塩もしくは複合体（たとえばペルオキシホスフェート、ペルオキシカーボネート、ペルボレート、ペルオキシシリケートまたはペルスルフェート塩；たとえばペルオキシリン酸カルシウム、過ホウ酸ナトリウム、ナトリウムカーボネートペルオキシド、ペルオキシリン酸ナトリウム、および過硫酸カリウム）、または過酸化水素−ポリマー複合体、たとえば過酸化水素−ポリビニルピロリドンポリマー複合体。
【０００８】
[0007]  他の態様において、本発明は組成物２．０、すなわち多孔質足場（ｐｏｒｏｕｓ  ｓｃａｆｆｏｌｄ）およびその細孔内に存在する塩基性アミノ酸を含む組成物が含まれる。
【０００９】
[0008]  本発明には、下記の組成物も含まれる：
２．１  塩基性アミノ酸がアルギニン、リジン、シトルリン、オルニチン、クレアチン、ヒスチジン、ジアミノブタン酸、ジアミノプロピオン酸、その塩類、および／またはその組合わせである、組成物２．０；
２．２  塩基性アミノ酸がＬ−立体配置をもつ、組成物２．０または２．１；
２．３  塩基性アミノ酸がアルギニンである、組成物２．０〜２．２のいずれかの組成物；
２．４  塩基性アミノ酸がＬ−アルギニンである、組成物２．０〜２．３のいずれかの組成物；
２．５  塩の型の塩基性アミノ酸を含む、組成物２．０〜２．４のいずれかの組成物；
２．６  リン酸アルギニンを含む、組成物２．０〜２．５のいずれかの組成物；
２．７  塩酸アルギニンを含む、組成物２．０〜２．６のいずれかの組成物；
２．８  硫酸アルギニンを含む、組成物２．０〜２．７のいずれかの組成物；
２．９  重炭酸アルギニンを含む、組成物２．０〜２．８のいずれかの組成物；
２．１０  塩基性アミノ酸が細孔内に可逆的に存在する、組成物２．０〜２．９のいずれかの組成物；
２．１１  足場が、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアミド、バイオプラスチック、および生分解性プラスチックから選択されるプラスチックである、組成物２．０〜２．９のいずれかの組成物；
２．１２  足場が生体侵食性ポリマーである、組成物２．０〜２．１０のいずれかの組成物；
２．１３  組成物が約１重量％から約５０重量％までの塩基性アミノ酸を含む、組成物２．０〜２．１２のいずれかの組成物；
２．１４  さらに、細孔内に存在するフッ化物塩、たとえばフッ化スズ（ＩＩ）、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化アミン、フッ化アンモニウム、およびその組合わせから選択されるものを含む、組成物１．０〜２．１３のいずれかの組成物；
２．１５  さらに、下記のものから選択される抗細菌剤を含む組成物１．０〜２．１４のいずれかの組成物：トリクロサン、草本エキスおよび精油（たとえばローズマリーエキス、茶エキス、モクレンエキス、チモール、メントール、ユーカリプトール、ゲラニオール、カルバクロール、シトラール、ヒノキトール、カテコール、サリチル酸メチル、没食子酸エピガロカテキン、エピガロカテキン、没食子酸、ミスワク（ナチュラルブラシ）エキス、シーバックソーンエキス、プロポリス）、ビスグアニド系防腐剤（たとえばクロルヘキシジン、アレキシジンまたはオクテニジン）、第四級アンモニウム化合物（たとえばセチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）、塩化ベンザルコニウム、テトラデシルピリジニウムクロリド（ＴＰＣ）、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ））、フェノール系防腐剤、ヘキセチジン、オクテニジン、サンギナリン、ポビドンヨード、デルモピノール、サリフルオル、金属イオン（たとえば亜鉛塩、たとえばクエン酸亜鉛、スズ（ＩＩ）塩、銅塩、鉄塩）、サンギナリン、プロポリスおよび酸素化剤（たとえば過酸化水素、緩衝化されたペルオキシホウ酸ナトリウムまたはペルオキシ炭酸ナトリウム）、フタル酸およびその塩、モノパーサル酸ならびにその塩およびエステル、ステアリン酸アスコルビル、オレオイルサルコシン、硫酸アルキル、スルホコハク酸ジオクチル、サリチルアニリド、臭化ドミフェン、デルモピノール、オクタピノールおよび他のピペリジノ誘導体、ナイシン製剤、亜塩素酸塩、ならびに以上のいずれかの混合物；
２．１６  増白剤を含む、前記のいずれかの組成物；
２．１７  ペルオキシド、亜塩素酸金属塩、ペルボレート、ペルカーボネート、ペルオキシ酸、次亜塩素酸塩、およびその組合わせからなる群から選択される増白活性物質から選択される増白剤を含む、前記のいずれかの組成物；
２．１８  さらに、過酸化水素または下記の過酸化水素源を含む、前記のいずれかの組成物：たとえば過酸化尿素、またはペルオキシド塩もしくは複合体（たとえばペルオキシホスフェート、ペルオキシカーボネート、ペルボレート、ペルオキシシリケートまたはペルスルフェート塩；たとえばペルオキシリン酸カルシウム、過ホウ酸ナトリウム、ナトリウムカーボネートペルオキシド、ペルオキシリン酸ナトリウム、および過硫酸カリウム）、または過酸化水素−ポリマー複合体、たとえば過酸化水素−ポリビニルピロリドンポリマー複合体；
２．１９  たとえば口腔用デバイス、たとえばデバイス３．０〜３．８のいずれかを用いて口腔に適用した際に、下記のために有効な、前記のいずれかの組成物：（ｉ）齲歯の形成を軽減または抑制する、（ｉｉ）たとえば定量光誘導蛍光（ＱＬＦ）または電気的齲食測定（ＥＣＭ）により検出されるエナメル質の前齲食病変を軽減、修復または抑制する、（ｉｉｉ）歯の脱灰を軽減または抑制し、再石灰化を促進する、（ｉｖ）歯の過敏性を軽減する、（ｖ）歯肉炎を軽減または抑制する、（ｖｉ）口内の潰瘍または切り傷の治癒を促進する、（ｖｉｉ）酸産生細菌のレベルを低下させる、（ｖｉｉｉ）アルギニン分解細菌の相対レベルを高める、（ｉｘ）口腔における微生物バイオフィルムの形成を抑制する、（ｘ）糖負荷後の歯垢ｐＨを少なくともｐＨ５．５のレベルに上昇および／または維持する、（ｘｉ）歯垢の蓄積を軽減する、（ｘｉｉ）口内乾燥を治療、寛解または軽減する、（ｘｉｉｉ）歯および口腔を清浄にする、（ｘｉｖ）侵食を軽減する、（ｘｖ）歯を増白する、（ｘｖｉ）歯を齲食原性細菌に対して免疫化する、ならびに／あるいは（ｘｖｉｉ）たとえば口腔組織を介した全身感染の潜在性を低下させることにより、心血管の健康状態を含めた全身の健康状態を増進する；
２．２０  前記のいずれかの組成物において述べた成分を組み合わせることにより得られた、または得ることができる、組成物。
【００１０】
[0009]  本発明はさらに、第１材料を含み、この第１材料が組成物１．０〜２．１８のいずれかひとつでコートされた口腔用器具であるデバイス（デバイス３．０）、たとえば下記のいずれかのデバイスを提供する：
３．１  器具が、剛毛（ｂｒｉｓｔｌｅ）をそれに取り付けたヘッドを含む歯ブラシである、デバイス３．０；
３．２  組成物１．０〜２．１９のひとつで剛毛をコートした、デバイス３．１；
３．３  組成物１．０〜２．１９のひとつでヘッドをコートした、デバイス３．１または３．２；
３．４  器具がつま楊子（ｔｏｏｔｈｐｉｃｋ）である、デバイス３．０；
３．５  器具がタングクリーナー（ｔｏｎｇｕｅ  ｃｌｅａｎｅｒ）である、デバイス３．０；
３．６  タングクリーナーが舌を清浄にするための表面を含み、その表面が組成物１．０〜２．１９のひとつでコートされている、デバイス３．５；
３．７  器具がマウスガードである、デバイス３．５；
３．８  器具が歯科矯正デバイス、たとえばリテーナー（固定装置）である、デバイス３．０または３．７；
３．９  下記に述べる方法４または方法５により製造された、デバイス３．０〜３．７のいずれかのデバイス。
【００１１】
[0010]  本発明は、方法４、すなわち口腔用器具を製造するための、下記を含む方法をも包含する：
１．生体侵食性ポリマーまたはそのモノマーを溶剤に溶解して溶液を形成し；
２．塩基性アミノ酸をこの溶液に混合し；
３．器具をこの溶液から取り出して器具をこの溶液でコートし；そして
４．溶剤を蒸発させる。
【００１２】
[0011]  好ましくは、器具は溶剤に不溶性または実質的に不溶性である。
[0012]  本発明は、方法５、すなわち口腔用器具を製造するための、下記を含む方法をも包含する：
１．塩基性アミノ酸を、モノマー、すなわち重合して生体侵食性ポリマーを形成しうるモノマーと混合し；
２．器具をこの混合物に浸漬し；
３．器具を混合物から取り出し；そして
４．モノマーの重合を誘導して生体侵食性ポリマーを形成する条件下で、このクリーニング器具を処理する。
【００１３】
[0013]  本発明はさらに、方法（方法６）、すなわち（ｉ）齲歯の形成を軽減または抑制する、（ｉｉ）たとえば定量光誘導蛍光（ＱＬＦ）または電気的齲食測定（ＥＣＭ）により検出されるエナメル質の前齲食病変を軽減、修復または抑制する、（ｉｉｉ）歯の脱灰を軽減または抑制し、再石灰化を促進する、（ｉｖ）歯の過敏性を軽減する、（ｖ）歯肉炎を軽減または抑制する、（ｖｉ）口内の潰瘍または切り傷の治癒を促進する、（ｖｉｉ）酸産生細菌のレベルを低下させる、（ｖｉｉｉ）アルギニン分解細菌の相対レベルを高める、（ｉｘ）口腔における微生物バイオフィルムの形成を抑制する、（ｘ）糖負荷後の歯垢ｐＨを少なくともｐＨ５．５のレベルに上昇および／または維持する、（ｘｉ）歯垢の蓄積を軽減する、（ｘｉｉ）口内乾燥を治療、寛解または軽減する、（ｘｉｉｉ）歯および口腔を清浄にする、（ｘｉｖ）侵食を軽減する、（ｘｖ）歯を増白する、（ｘｖｉ）歯を齲食原性細菌に対して免疫化する、ならびに／あるいは（ｘｖｉｉ）たとえば口腔組織を介した全身感染の潜在性を低下させることにより、心血管の健康状態を含めた全身の健康状態を増進する
方法であって、それを必要とする者が塩基性アミノ酸を含む口腔用デバイス、たとえばデバイス３．０〜３．９のいずれかを使用することを含む方法を提供する。
【００１４】
[0014]  本発明にはさらに、歯科用デバイス、たとえば前記のデバイス３．０〜３．９のいずれかの製造における塩基性アミノ酸の使用、たとえば前記の製造方法、たとえば方法４もしくは５、または前記の使用方法、たとえば方法６における使用が含まれる。
【００１５】
[0015]  本発明の他の態様は当業者に明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
[0016]  本明細書中で用いる生体侵食性ポリマーは、口腔に曝露されることにより分解しうるポリマーである。分解は、その材料が口腔内の物質、たとえば唾液と接触した際に起きる可能性がある。分解は、ポリマーと口腔の間の摩擦または刺激が原因で起きる可能性もある。ポリマーの厚さによっては、口腔と接触するポリマー表面のみが分解する。
【００１７】
[0017]  ”有効量”は、口腔内で刺激またはアレルギー反応などの有害な副作用なしに要望する治療効果または予防効果をもつのに十分な量である。
[0018]  別途指示しない限り、本明細書中で用いる塩基性アミノ酸にはその遊離塩基および／または塩としての塩基性アミノ酸が含まれる。
【００１８】
[0019]  口腔内で使用するための器具は当技術分野で周知であり、たとえば歯ブラシ、タングスクレーパー、デンタルフロス、デンタルピック、マウスガード、および歯科矯正デバイス、たとえばブレースおよびリテーナー（固定装置）が含まれる。口腔内で使用するための器具はクリーニングデバイスおよび歯科矯正デバイスに限定されない。他の器具には、口腔内で使用するために設計された物体、たとえば歯がため（おしゃぶり、乳首）（ｐａｃｉｆｉｅｒ）（ｃｏｍｆｏｒｔｅｒまたはｓｏｏｔｈｅｒとしても知られる）、ならびに幼児用および乳児用のおしゃぶり玩具（ｃｈｅｗ  ｔｏｙ）、たとえば円形噛がため（ｔｅｅｔｈｉｎｇ  ｒｉｎｇ）が含まれる。他の器具には、口内で使用するために設計されたものではない物体であるが、ヒトがそのような物体を口に入れる可能性のあるもの、たとえばペンおよび鉛筆が含まれる。
【００１９】
[0020]  そのような器具を塩基性アミノ酸で処理する（たとえば表面をコートする）ことができるが、そのような処理の必要性を避けるために、塩基性アミノ酸をその器具に直接含有させることが望ましい。これは、塩基性アミノ酸を含む生体侵食性ポリマーで器具をコートすることにより、あるいはそれを用いて器具を製造することにより達成できる。ポリマーの表面が口腔に曝露されるのに伴って、ポリマーの表面の塩基性アミノ酸が口腔内へ放出される。たとえば口腔内で普通に使用している間にポリマーの表面が侵食されるのに伴って、追加の塩基性アミノ酸が口腔内へ放出可能な状態になる。
【００２０】
[0021]  塩基性アミノ酸を器具に直接含有させるのは、多孔質材料の使用によっても達成できる。器具を多孔質材料から製造し、あるいはそれでコートすることができる。一般に、それらの材料は細孔を含み、その内部に塩基性アミノ酸が存在する。たとえば口腔でその器具を使用した際に、塩基性アミノ酸が放出される。細孔がそこに含まれていたアミノ酸を放出すると、その多孔質材料を塩基性アミノ酸への曝露により処理して細孔を再充填することができる。このように、塩基性アミノ酸を細孔から放出し、あるいは細孔内に捕獲することができる。
【００２１】
[0022]  口腔内で使用するための器具を製造する方法、および器具を製造するための組成物も、当技術分野で周知である。本発明は、生体侵食性ポリマーおよび塩基性アミノ酸を含む組成物、または塩基性アミノ酸を含む多孔質足場を用いて、そのような器具を製造することも考慮する。
【００２２】
[0023]  生体侵食性ポリマーは当業者に周知であり、これには下記のものが含まれる：ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびコポリマー、ポリジオキサノン、ポリ（エチルグルタメート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリヒドロキシバレレートおよびコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリアンヒドリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリエステルアミド、ポリエステルアミン、ポリシアノアクリレート、ポリホスファゼン、コポリマー、および他の脂肪族ポリエステル、またはポリ−Ｌ−乳酸およびポリ−ｅ−カプロラクトンのコポリマーを含むその適切なコポリマー；その混合物、コポリマー、および組み合わせ。他の有用なポリマーは、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリウレア、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリハロゲン化ビニル、ポリハロゲン化ビニリデン、ポリビニルエーテル、ポリビナル芳香族化合物、ポリビニルエステル、ポリアクリロニトリル、樹脂、ポリシロキサン、エポキシ樹脂、およびポリテトラフルオロエチレンも含むことができる。他の有用なポリマーは、フィブリン、コラーゲン、グリコソアミノグリカン、オリゴ糖および多糖、コンドロイチン、リン脂質、ホスホリルコリン、キトサン、アルギネート、フィブリング、フィブリノーゲン、セルロース系材料、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヘパリン、およびエラスチンを含むことができ、あるいはそれらをベースとすることができる。ポリマーは多ブロックコポリマー、たとえば基本単位グリコリド、ラクチド、Ｅ−カプロラクトン、およびポリエチレングリコールから構築されるものであってもよい。有用なポリマーには、ポリ（エステル−アミド）ポリマーまたはホモログであって、ロイシン、フェニルアラニン、および／またはアルギニンをベースとし、場合により１種類以上のジオールおよび１種類以上のジカルボン酸を含むものも含まれる。
【００２３】
[0024]  そのようなポリマーをたとえばモノマーから形成するための方法は当技術分野で周知である。重合を誘導するための方法は当技術分野で既知であり、たとえば溶剤に溶解し、可視光線および紫外線を含めた輻射線で照射し、熱処理する。
【００２４】
[0025]  多孔質足場は当技術分野で既知であり、これにはプラスチック、セラミック、および他の材料が含まれる。プラスチックおよびそれらの形成は当技術分野で周知であり、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアミド、バイオプラスチック、生分解性プラスチックがこれに含まれる。小さな細孔サイズは塩基性アミノ酸を吸収および放出することができず、大きな細孔は絶えず装填する必要があるという点で、細孔のサイズは重要である。本発明の１態様において、細孔は平均して約１０μｍから約５００μｍまでの直径、たとえば１０μｍ、２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、５０μｍ、６０μｍ、７０μｍ、８０μｍ、９０μｍ、１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、または４００μｍの直径である。
【００２５】
[0026]  本発明組成物に使用できる塩基性アミノ酸には、天然の塩基性アミノ酸、たとえばアルギニン、リジンおよびヒスチジンだけでなく、分子中にカルボキシル基およびアミノ基をもつ塩基性アミノ酸はいずれも含まれる。したがって、塩基性アミノ酸にはアルギニン、リジン、シトルリン、オルニチン、クレアチン、ヒスチジン、ジアミノブタン酸、ジアミノプロピオン酸、その塩類、またはその組合わせが含まれるが、これらに限定されない。具体的な態様において、塩基性アミノ酸はアルギニン、シトルリンおよびオルニチン、好ましくはアルギニン、たとえばｌ−アルギニンから選択される。
【００２６】
[0027]  塩基性アミノ酸は、重合の前または途中に、遊離塩基または塩の型として生体侵食性ポリマーに添加することができる。本明細書中で用いる塩基性アミノ酸という表記には、その塩類も含まれる。本発明の組成物およびデバイスは口内に局所使用するためのものであるので、本発明に使用するための塩類は、提示した量および濃度でそのような用途について安全でなければならない。適切な塩類には医薬的に許容できる塩類であることが当技術分野で知られている塩類が含まれ、これらは提示した量および濃度で一般に生理的に許容できると考えられる。生理的に許容できる塩類には、医薬的に許容できる無機酸もしくは有機酸または塩基から誘導されるもの、たとえば生理的に許容できる陰イオンを形成する酸により形成される酸付加塩、たとえば塩酸塩または臭化物塩、ならびに生理的に許容できる陽イオンを形成する塩基により形成される塩基付加塩、たとえばアルカリ金属、たとえばカリウムおよびナトリウム、またはアルカリ土類金属、たとえばカルシウムおよびマグネシウムから誘導されるものが含まれる。生理的に許容できる塩類は、当技術分野で既知の標準法を用いて、たとえば十分に塩基性の化合物、たとえばアミンと、生理的に許容できる陰イオンを与える適切な酸との反応により得ることができる。
【００２７】
[0028]  本発明組成物は、有効量の塩基性アミノ酸を含む。たとえば、組成物は約１重量％から約５０重量％まで、たとえば約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０または４５重量％の塩基性アミノ酸を含むことができる。
【００２８】
[0029]  １態様において、塩基性アミノ酸はポリマーに可溶性である。好ましい態様において、塩基性アミノ酸はポリマーに不溶性である。塩基性アミノ酸が不溶性である場合、アミノ酸の粒度は、口腔内で使用した際に口腔に対して刺激を引き起こさないほど十分に小さいことが好ましい。好ましくは、アミノ酸はポリマー中に均一に分布する。
【００２９】
[0030]  １態様において、ポリマーは陰イオン性ポリマー、たとえばポリカルボキシレートポリマー、たとえばアクリレートポリマーまたはコポリマーであり、その際、塩基性アミノ酸はこのポリマーのカルボキシレート部分と塩を形成する。
【００３０】
[0031]  本発明の１態様において、生体侵食性ポリマーまたは多孔質足場は、場合により有効量のフッ化物またはフッ化物イオン源を含むことができる。多様なフッ化物イオン供与物質を本発明組成物中に可溶性フッ化物の供給源として使用できる。適切なフッ化物イオン供与物質の例は下記にある：Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，５３５，４２１，Ｂｒｉｎｅｒらに付与；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８８５，１５５，Ｐａｒｒａｎ，Ｊｒ．らに付与；およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，６７８，１５４，Ｗｉｄｄｅｒらに付与；これらを本明細書に援用する。代表的なフッ化物イオン源には、フッ化スズ（ＩＩ）、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化アミン、フッ化アンモニウム、およびその組合わせが含まれるが、これらに限定されない。特定の態様において、フッ化物イオン源には、フッ化スズ（ＩＩ）、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、およびその混合物が含まれる。
【００３１】
[0032]  本発明の他の態様において、生体侵食性ポリマーまたは多孔質足場は、場合により塩基性アミノ酸の有益な効果をさらに補助するために、トリクロサン、草本エキスおよび精油（たとえばローズマリーエキス、チモール、メントール、ユーカリプトール、サリチル酸メチル）、ビスグアニド系防腐剤（たとえばクロルヘキシジン、アレキシジンまたはオクテニジン）、第四級アンモニウム化合物（たとえばセチルピリジニウムクロリド）、フェノール系防腐剤、ヘキセチジン、ポビドンヨード、デルモピノール、サリフルオル、金属イオン（たとえば亜鉛塩、たとえばクエン酸亜鉛）、サンギナリン、プロポリス、およびその組合わせから選択される防腐剤または抗微生物剤を含むことができる。
【００３２】
[0033]  器具にコートする場合、生体侵食性ポリマーまたは多孔質足場は、好ましくは器具の使用を妨げないように十分に薄いが、その後の普通の使用について、たとえば３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、６０または９０回使用して、器具上に必要十分量のポリマーがコートされた状態で残るのに十分なほど厚い。器具の普通の使用は、個々の器具に依存するであろう。バイオポリマーは、約０．１μｍから約３０００μｍまでの厚さ、約１μｍ、５μｍ、１０μｍ、２５μｍ、５０μｍ、１００μｍ、２５０μｍ、５００μｍ、１０００μｍ、２０００μｍ、または約３０００μｍの厚さであってよい。コーティングの厚さは、個々の器具に依存するであろう。
【００３３】
[0034]  本発明組成物は、着香剤をも含有することができる。本発明の実施に際して用いられる着香剤には、精油ならびに種々の芳香性アルデヒド類、エステル類、アルコール類、およびこれらに類する物質が含まれるが、これらに限定されない。精油の例には、スペアミント、ペパーミント、ウィンターグリーン（ｗｉｎｔｅｒｇｒｅｅｎ）、サッサフラス、チョウジ、セージ（ｓａｇｅ）、ユーカリ、マヨラマ（ｍａｒｊｏｒａｍ）、ニッケイ、レモン、ライム、グレープフルーツ、およびオレンジの油が含まれる。メントール、カルボン（ｃａｒｖｏｎｅ）、およびアネトールなどの化学物質も有用である。本発明組成物は、着色剤をも含有することができる。着香剤および着色剤の使用は、足場がアミノ酸を含有しているかどうかの判定、あるいは生体侵食性ポリマーの分解度の判定を補助することができる。
【００３４】
[0035]  本発明組成物は、口腔内での接着剤、たとえば歯科用ブレースと共に用いるブラケット（ｂｒａｃｋｅｔ）のための接着剤としても使用できる。本発明組成物は、器具を製造する際の接着剤として、たとえば歯ブラシヘッドを柄に接着するためにも使用できる。本発明は、歯科用シーラント、たとえば保護コーティングとしても使用できる。
【実施例】
【００３５】
実施例１
[0036]  コンタクトスポーツに使用するための透明なマウスガードを、４０重量％のＬ−アルギニン、および着香剤、たとえばミントを含む、生体侵食性ポリマーでコートする。ポリマーの表面が使用中に分解されてＬ−アルギニンを口腔内へ放出し、たとえば齲歯の形成を軽減または抑制し、エナメル質の前齲食病変を軽減、修復または抑制し、歯の脱灰を軽減または抑制し、再石灰化を促進し、歯肉炎を軽減または抑制し、酸産生細菌のレベルを低下させ、アルギニン分解細菌の相対レベルを高め、歯垢ｐＨを少なくともｐＨ５．５のレベルに上昇および／または維持する。このマウスガードを反復使用するとポリマーはさらに分解し、マウスガードがもはやミントの風味をもたなくなった時点でポリマーは完全に分解したことが利用者に分かる。
【００３６】
実施例２
[0037]  平均細孔直径５０ｕｍをもつ多孔質プラスチック足場を用いて歯がため（ｐａｃｉｆｉｅｒ）を製造する。重炭酸アルギニンを含むクリーニング溶液にこの歯がためを浸漬すると、重炭酸アルギニンは細孔内へ吸収される。
【００３７】
実施例３
[0038]  実施例２の歯がためを、普通に使用する（すなわち、吸う、およびしゃぶる）ために乳児に与える。乳児がこの歯がためを吸ったりしゃぶったりするのに伴って重炭酸アルギニンが口腔内へ放出されて、たとえば口腔における微生物バイオフィルムの形成を抑制する。
【００３８】
実施例４
[0039]  実施例３の使用済み歯がためを、重炭酸アルギニンを含むクリーニング溶液に浸漬する。
【００３９】
実施例５
[0040]  透明な歯ブラシヘッドを、アルギニンおよび着色剤（たとえば赤色）を含む生体侵食性ポリマーでコートする。このヘッドに剛毛を取り付け、ヘッドを柄に取り付ける。この歯ブラシを口腔内で使用すると、ポリマーが分解するのに伴ってアルギニンが放出される。ヘッドがもはや赤色でなくなった時点で、ヘッドまたは歯ブラシの交換が必要であることが利用者に分かる。
【国際調査報告】
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