(57)【要約】  本発明は、治療、特に、ｍＧｌｕＲ５受容体の拮抗作用が介在する疾患および症状、特に、物質関連障害の処置に用いるためのトリアゾールアミド誘導体に関する。本発明はまた、ある種の新規な誘導体に関する。さらに本発明は、該誘導体を含有する組成物およびそれらの製造方法に関する。2011515359.tif 000062
2011515359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化１】
2011515359.tif 000056
［式中、
Ｒ１はフェニルまたは６員単環式ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６ハロアルキルカルボニルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ａは６員複素芳香環またはベンゼン環のいずれかであり；ここで、ＸはＣＨ、Ｎ、ＳまたはＯであり；Ａが６員複素芳香環である場合には、この環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される全部で１〜４個のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはシアノであり；
Ｒ４はハロであり；かつ
ｎは０または１である］。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６ハロアルキルカルボニルから独立に選択される１または２個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオおよびＣ１−６ハロアルキルチオから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
ＹがＯである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ａが６員複素芳香環であり；ここで、ＸがＣＨまたはＮであり；この環が全部で１〜４個の窒素原子を含んでもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ａが６員複素芳香環であり；ここで、ＸがＣＨまたはＮであり；この環が全部で１または２個の窒素原子を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ａがピリジン環である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ａが、式（Ｉ）において４位でアミド窒素と結合している、すなわち、次の構造：
【化２】
2011515359.tif 000057
（矢印は結合点を示す）
を有するピリジン環である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはシアノである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
ｎが０である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物１）；
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１−［３−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物４）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物５）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物６）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物７）；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物８）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物９）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物１０）；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物１１）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物１３）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物１４）；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２０）；
Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２１）；
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２２）；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２５）；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２６）；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２７）；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２８）；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２９）；および
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物３１）；
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学上許容される塩。
【請求項１３】
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物１）；
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２）；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２０）；
Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２１）；
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２２）；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２５）；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２７）；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２８）；および
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２９）；
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学上許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化３】
2011515359.tif 000058
［式中、
Ｒ１はフェニルまたは６員単環式ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６ハロアルキルカルボニルから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
ＹはＯであり；
Ａは６員複素芳香環であり；ここで、ＸはＣＨ、Ｎ、ＳまたはＯであり；Ａが５または６員複素芳香環である場合には、この環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される全部で１〜４個のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはシアノであり；
Ｒ４はハロであり；かつ
ｎは０または１である］。
【請求項１５】
Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオおよびＣ１−６ハロアルキルチオから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２がＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである、請求項１４または１５に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２がＣ１−６アルキルである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１８】
Ａが６員複素芳香環であり；ここで、ＸがＣＨまたはＮであり；この環が全部で１〜４個の窒素原子を含んでもよい、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１９】
Ａが６員複素芳香環であり；ここで、ＸがＣＨまたはＮであり；この環が全部で１または２個の窒素原子を含む、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２０】
Ａがピリジン環である、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２１】
Ａが、式（Ｉ）において４位でアミド窒素と結合している、すなわち、次の構造：
【化４】
2011515359.tif 000059
（矢印は結合点を示す）
を有するピリジン環である、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ３がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはシアノである、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２３】
ｎが０である、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２４】
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物１）；
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２）；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２０）；
Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２１）；
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２２）；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２５）；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２７）；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２８）；および
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２９）；
から選択される、請求項１４に記載の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学上許容される塩。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化５】
2011515359.tif 000060
［式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６ハロアルキルカルボニルから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
ＹはＯであり；
Ａは６員複素芳香環またはベンゼン環のいずれかであり；ここで、ＸはＣＨ、Ｎ、ＳまたはＯであり；Ａが６員複素芳香環である場合には、この環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される全部で１〜４個のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはシアノであり；
Ｒ４はハロであり；かつ
ｎは０または１である］。
【請求項２６】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオおよびＣ１−６ハロアルキルチオから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよいピリジルである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ２がＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである、請求項２５または２６に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ２がＣ１−６アルキルである、請求項２７に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２９】
Ａが６員複素芳香環であり；ここで、ＸがＣＨまたはＮであり；この環が全部で１〜４個の窒素原子を含んでもよい、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３０】
Ａが６員複素芳香環であり；ここで、ＸがＣＨまたはＮであり；この環が全部で１または２個の窒素原子を含む、請求項２９に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３１】
Ａがピリジン環である、請求項３０に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３２】
Ａが、式（Ｉ）において４位でアミド窒素と結合している、すなわち、次の構造：
【化６】
2011515359.tif 000061
（矢印は結合点を示す）
を有するピリジン環である、請求項３１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ３がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはシアノである、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３４】
ｎが０である、請求項２５〜３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３５】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物３１）である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項３６】
物質関連障害を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項で定義される化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
【請求項３７】
物質関連障害を処置するための、請求項１〜１３のいずれか一項で定義される化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３８】
ヒトにおいて物質関連障害を処置する方法であって、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項で定義される化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、方法、
【請求項３９】
ａ）請求項１〜１３のいずれか一項で定義される化合物またはその薬学上許容される塩と、ｂ）１以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、治療、特に、ｍＧｌｕＲ５受容体の拮抗作用が有益な疾患および症状、特に、物質関連障害の処置に用いるためのトリアゾールアミド誘導体に関する。本発明はまた、ある種の新規な誘導体に関する。さらに本発明は、該誘導体を含有する組成物およびそれらの製造方法に関する。
【０００２】
第一の態様によれば、本発明は、治療に用いるための式（Ｉ）：
【化１】
2011515359.tif 000003
［式中、
Ｒ１はフェニルまたは６員単環式ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６ハロアルキルカルボニルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ａは６員複素芳香環またはベンゼン環のいずれかであり；ここで、ＸはＣＨ、Ｎ、ＳまたはＯであり；Ａが６員複素芳香環である場合には、この環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される全部で１〜４個のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはシアノであり；
Ｒ４はハロであり；かつ
ｎは０または１である］
の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【０００３】
本明細書において、特に断りのない限り、アルキル置換基は、非環式アルカンから水素原子を除去することにより誘導される１価の基である。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素を含むこのようなアルキル置換基を意味する。このようなアルキル置換基としてはメチルおよびエチルが挙げられ、直鎖（すなわち、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）または分枝鎖（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルおよびネオペンチル）であり得る。一つの実施態様では、特に断りのない限り、このようなアルキル置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【０００４】
本明細書において、ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を意味する。一つの実施態様では、特に断りのない限り、このようなハロ置換基はフルオロまたはクロロである。
【０００５】
本明細書において、特に断りのない限り、ハロアルキル置換基は、１以上のハロ置換基（これらのハロ置換基は同じであっても異なっていてもよい）で置換されているアルキル基である。例えば、Ｃ１−６ハロアルキルは、１〜６個の炭素を含むこのようなハロアルキル置換基を意味する。このようなハロアルキル置換基としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロエチルが挙げられる。一つの実施態様では、特に断りのない限り、このようなハロアルキル置換基はモノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【０００６】
本明細書において、特に断りのない限り、アルコキシ置換基は式「Ｒ−Ｏ−」（ここで、Ｒは上記で定義されるアルキルである）の基である。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、１〜６個の炭素を含むこのようなアルコキシ置換基を意味する。このようなアルコキシ置換基としてはメトキシおよびエトキシが挙げられ、直鎖（すなわち、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキシルオキシ）または分枝鎖（例えば、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシおよびネオペントキシ）であり得る。一つの実施態様では、特に断りのない限り、このようなアルコキシ置換基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシである。
【０００７】
本明細書において、特に断りのない限り、アルキルチオ置換基は式「Ｒ−Ｓ−」（ここで、Ｒは上記で定義されるアルキルである）の基である。例えば、Ｃ１−６アルキルチオは、１〜６個の炭素を含むこのようなアルキルチオ置換基を意味する。このようなアルキルチオ置換基としてはメチルチオおよびエチルチオが挙げられ、直鎖または分枝鎖であり得る。一つの実施態様では、特に断りのない限り、このようなアルキルチオ置換基はメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオまたはイソプロピルチオである。
【０００８】
本明細書において、特に断りのない限り、アルキルスルホニル置換基は式「Ｒ−ＳＯ２−」（ここで、Ｒは上記で定義されるアルキルである）の基である。例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニルは、１〜６個の炭素を含むこのようなアルキルスルホニル置換基を意味する。このようなアルキルスルホニル置換基としてはメチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられ、直鎖または分枝鎖であり得る。一つの実施態様では、特に断りのない限り、このようなアルキルスルホニル置換基はメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニルまたはイソプロピルスルホニルである。
【０００９】
本明細書において、特に断りのない限り、ハロアルコキシ置換基は式「Ｒ−Ｏ−」（ここで、Ｒは上記で定義されるハロアルキルである）の基である。例えば、Ｃ１−６ハロアルコキシは、１〜６個の炭素を含むこのようなハロアルコキシ置換基を意味する。このようなハロアルコキシ置換基としてはモノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび１−クロロ−２−フルオロエトキシが挙げられ、直鎖または分枝鎖であり得る。一つの実施態様では、特に断りのない限り、このようなハロアルコキシ置換基はモノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
【００１０】
本明細書において、特に断りのない限り、ハロアルキルチオ置換基は式「Ｒ−Ｓ−」（ここで、Ｒは上記で定義されるハロアルキルである）の基である。例えば、Ｃ１−６ハロアルキルチオは、１〜６個の炭素を含むこのようなハロアルキルチオ置換基を意味する。このようなハロアルキルチオ置換基としてはモノフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオおよび１−クロロ−２−フルオロエチルチオが挙げられ、直鎖または分枝鎖であり得る。一つの実施態様では、特に断りのない限り、このようなハロアルキルチオ置換基はモノフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオまたはトリフルオロメチルチオである。
【００１１】
本明細書において、特に断りのない限り、ハロアルキルスルホニル置換基は式「Ｒ−ＳＯ２−」（ここで、Ｒは上記で定義されるハロアルキルである）の基である。例えば、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルは、１〜６個の炭素を含むこのようなハロアルキルスルホニル置換基を意味する。このようなハロアルキルスルホニル置換基としてはモノフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよび１−クロロ−２−フルオロエチルスルホニルが挙げられ、直鎖または分枝鎖であり得る。一つの実施態様では、特に断りのない限り、このようなハロアルキルスルホニル置換基はモノフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニルまたはトリフルオロメチルスルホニルである。
【００１２】
本明細書において、特に断りのない限り、単環式６員ヘテロアリール置換基は、６員単環式複素芳香環から水素原子を除去することにより誘導されるにより１価の基を意味する。単環式６員ヘテロアリール置換基は、内部接続して環を形成している１以上の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子を含んでなる。これらのヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄から独立に選択される。一つの実施態様では、特に断りのない限り、単環式６員ヘテロアリール置換基はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。
【００１３】
第一の態様の一つの実施態様では、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６ハロアルキルカルボニルから独立に選択される１または２個の基で置換されている。
【００１４】
第一の態様の一つの実施態様では、Ｒ１はフェニルまたはピリジルであり、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ−１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオおよびＣ１−６ハロアルキルチオから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
【００１５】
第一の態様の一つの実施態様では、Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである。第一の態様のさらなる実施態様では、Ｒ２はＣ−１−６アルキルである。
【００１６】
一つの実施態様では、ＹはＯである。
【００１７】
第一の態様の一つの実施態様では、Ａは６員複素芳香環であり；ここで、ＸはＣＨまたはＮであり；この環は全部で１〜４個の窒素原子を含んでもよい。第一の態様のさらなる実施態様では、Ａは６員複素芳香環であり；ここで、ＸはＣＨまたはＮであり；この環は全部で１または２個の窒素原子を含む。第一の態様のなおさらなる実施態様では、Ａはピリジン環である。第一の態様のなおさらなる実施態様では、Ａは、式（Ｉ）において４位でアミド窒素と結合している、すなわち、次の構造：
【化２】
2011515359.tif 000004
（矢印は結合点を示す）
を有するピリジン環である。
【００１８】
第一の態様の一つの実施態様では、Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはシアノである。
【００１９】
第一の態様の一つの実施態様では、ｎは０である。
【００２０】
第一の態様の一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物１）；
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１−［３−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物４）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物５）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物６）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物７）；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物８）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物９）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物１０）；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物１１）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物１３）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物１４）；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２０）；
Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２１）；
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２２）；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２５）；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２６）；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２７）；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２８）；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２９）；および
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物３１）；
またはこれらの化合物のいずれかの薬学上許容される塩から選択される。
【００２１】
第一の態様の一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物１）；
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２）；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２０）；
Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２１）；
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２２）；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２５）；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２７）；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２８）；および
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２９）；
またはこれらの化合物のいずれかの薬学上許容される塩から選択される。
【００２２】
第一の態様で定義される構造のいくつかはこれまでに開示されている。しかしながら、これらの構造に治療に関して開示されているものはない。
【００２３】
第二の態様によれば、本発明は、
Ｒ１がフェニルまたは６員単環式ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６ハロアルキルカルボニルから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
ＹがＯであり；
Ａが６員複素芳香環であり；ここで、ＸはＣＨ、Ｎ、ＳまたはＯであり；Ａが５または６員複素芳香環である場合には、この環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される全部で１〜４個のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ３がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはシアノであり；
Ｒ４がハロであり；かつ
ｎが０または１である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００２４】
第二の態様の一つの実施態様では、Ｒ１はフェニルまたはピリジルであり、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオおよびＣ１−６ハロアルキルチオから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
【００２５】
第二の態様の一つの実施態様では、Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである。第二の態様のさらなる実施態様では、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。
【００２６】
第二の態様の一つの実施態様では、Ａは６員複素芳香環であり；ここで、ＸはＣＨまたはＮであり；この環は全部で１〜４個の窒素原子を含んでもよい。第一の態様のさらなる実施態様では、Ａは６員複素芳香環であり；ここで、ＸはＣＨまたはＮであり；この環は全部で１または２個の窒素原子を含む。第二の態様のなおさらなる実施態様では、Ａはピリジン環である。第二の態様のなおさらなる実施態様では、Ａは、式（Ｉ）において４位でアミド窒素と結合している、すなわち、次の構造：
【化３】
2011515359.tif 000005
（矢印は結合点を示す）
を有するピリジン環である。
【００２７】
第二の態様の一つの実施態様では、Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはシアノである。
【００２８】
第二の態様の一つの実施態様では、ｎは０である。
【００２９】
第二の態様の一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物１）；
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２）；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２０）；
Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２１）；
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２２）；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２５）；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２７）；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２８）；および
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物２９）；
またはこれらの化合物のいずれかの塩から選択される。
【００３０】
第三の態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６ハロアルキルカルボニルから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
ＹがＯであり；
Ａが６員複素芳香環またはベンゼン環のいずれかであり；ここで、ＸはＣＨ、Ｎ、ＳまたはＯであり；Ａが６員複素芳香環である場合には、この環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される全部で１〜４個のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ３がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはシアノであり；
Ｒ４がハロであり；かつ
ｎが０または１である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００３１】
第三の態様の一つの実施態様では、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオおよびＣ１−６ハロアルキルチオから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよいピリジルである。
【００３２】
第三の態様の一つの実施態様では、Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである。第三の態様のさらなる実施態様では、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。
【００３３】
第三の態様の一つの実施態様では、Ａは６員複素芳香環であり；ここで、ＸはＣＨまたはＮであり；この環は全部で１〜４個の窒素原子を含んでもよい。第三の態様のさらなる実施態様では、Ａは６員複素芳香環であり；ここで、ＸはＣＨまたはＮであり；この環は全部で１または２個の窒素原子を含む。第三の態様のなおさらなる実施態様では、Ａはピリジン環である。第三の態様のなおさらなる実施態様では、Ａは、式（Ｉ）において４位でアミド窒素と結合している、すなわち、次の構造：
【化４】
2011515359.tif 000006
（矢印は結合点を示す）
を有するピリジン環である。
【００３４】
第三の態様の一つの実施態様では、Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはシアノである。
【００３５】
第三の態様の一つの実施態様では、ｎは０である。
【００３６】
第三の態様の一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物３１）；またはその塩である。
【００３７】
第一、第二および第三の態様で定義される式（Ｉ）の化合物は塩基中心を含んでもよく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、カルボン酸または有機スルホン酸を伴って形成される無毒な酸付加塩を形成し得る。例としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が挙げられる。好適な製薬塩に関する総説としては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217；およびBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume page 453-497参照。一つの実施態様では、第二および第三の態様で定義された塩は薬学上許容される。
【００３８】
当業者ならば、最終の脱保護段階の前に作製され得る第一、第二および第三の態様で定義される式（Ｉ）の化合物のある特定の保護誘導体はそれ自体薬理活性は持たないが、ある特定の場合において、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性な第一または第二の態様で定義される化合物を形成することができることが分かるであろう。よって、このような誘導体は「プロドラッグ」と言うことができる。第一、第二または第三の態様で定義される化合物の保護誘導体およびプロドラッグの全てが本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の好適なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316および"Design of Prodrugs", H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 （記載されている開示は引用することにより本明細書の一部とされる）。さらに、当業者ならば、当業者、例えば、H. Bundgaardにより"Design of Prodrugs"（記載されている開示は引用することにより本明細書の一部とされる）に記載されているような「プロ部分」として当業者に知られているある特定の部分が適当な官能基（このような官能基が第一、第二または第三の態様で定義される化合物内に存在する場合）上に配置されてもよいことが分かるであろう。よって、さらなる態様において、本発明は、第一、第二または第三の態様で定義される化合物のプロドラッグを提供する。
【００３９】
第一、第二もしくは第三の態様で定義される式（Ｉ）の化合物、それらの塩またはプロドラッグは溶媒和物型または水和型で存在してもよい。よって、さらなる態様において、本発明は、第一もしくは第二の態様で定義される化合物またはその塩の溶媒和物または水和物を提供する。
【００４０】
第一、第二もしくは第三の態様で定義される式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、またはいずれかの溶媒和物もしくは水和物は、１以上の多型形態で存在し得る。よって、さらなる態様において、本発明は、ａ）第一、第二もしくは第三の態様で定義される式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、またはｂ）第一、第二もしくは第三の態様で定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩(slat)の溶媒和物または水和物の多型を提供する。
【００４１】
以下、第一、第二または第三の態様で定義される式（Ｉ）の化合物、それらの塩およびプロドラッグ；任意の塩またはプロドラッグの任意の溶媒和物または水和物；ならびに任意の化合物、塩、溶媒和物または水和物の任意の多型を「本発明の化合物」と呼ぶ。「本発明の化合物」には、第一、第二および第三の態様に関して記載されている全ての実施態様を含む。
【００４２】
本発明の化合物は１以上のキラル中心を有する場合があり、従って、いくつかの立体異性形で存在し得る。立体異性体およびその混合物は総て本発明の範囲内に含まれる。ラセミ化合物は、分取ＨＰＬＣおよびキラル固定相を用いたカラムを用いて分離するか、または当業者に公知の方法を用いて分割し、個々の鏡像異性体を得ることができる。さらに、キラル中間体化合物を分割し、本発明のキラル化合物の製造に用いることもできる。さらにまた、本発明のキラル化合物はキラル合成によって製造することもできる。
【００４３】
本発明の化合物は１以上の互変異性体形態で存在し得る。総ての互変異性体およびその混合物が本発明の範囲内に含まれる。例えば、２−ヒドロキシキノリニルに対する請求項は、その互変異性体形態であるα−キノリノニルも包含する。
【００４４】
本発明は、また、本発明の化合物の全ての好適な同位体種を含む。本発明の化合物の同位体種は、少なくとも１つの原子が、原子番号は同じであるが、天然において通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置換されているものと定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８０、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。本発明のある特定の同位体種、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬剤および／または基質組織分布研究において有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製の容易さと検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えばin vivo半減期の延長または投与要求量の低減からくる、ある特定の治療的利点を与えるので、いくつかの状況で好ましいものであり得る。本発明の化合物の同位体種は一般に、例示的方法などの常法により、または好適な試薬の適当な同位体種を用いた、以下の実験の節に記載される製法により製造することができる。
【００４５】
本発明の化合物は、種々の方法で製造することができる。以下の反応スキームにおいて、また以降で、特に断りのない限り、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｎなどは第一、第二または第三の態様で定義される通りである。
【００４６】
本明細書を通じて、一般式はローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などにより表される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など・・・（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などとして定義される。
【００４７】
式（Ｉａ）の化合物、すなわち、ＹがＯである一般式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１（ここで、Ｒはアルキルである）に従って、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を反応させることにより製造することができる。典型的な反応条件は、加熱しながら、ＴＨＦ中ＡＩＭｅ３の存在下で（ＩＩ）と（ＩＩＩ）を反応させることを含んでなる。
【００４８】
スキーム１
【化５】
2011515359.tif 000007
【００４９】
式（Ｉａ）の化合物、すなわち、ＹがＯである一般式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２に従い、式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を反応させることにより製造することができる。典型的な反応条件は、室温でＨＯＡｔ／ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡおよびＮＭＰの存在下、（ＩＶ）と（ＩＩＩ）を反応させることを含んでなる。もう１つの反応条件は、室温で、ＤＭＦ中二塩化エタンジオイルおよびＤＣＭ中Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンの存在下、（ＩＶ）と（ＩＩＩ）を反応させることを含んでなる。
【００５０】
スキーム２
【化６】
2011515359.tif 000008
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム３に従い、Ｒがアルキルである式（ＶＩ）の化合物と式（Ｖ）のアジドを反応させることにより製造することができる。典型的な反応条件は、加熱しながら、メタノール中トリアルキルアミンの存在下で（Ｖ）と（ＶＩ）を反応させることを含んでなる（Tetrahedron, Vol. 44, No2, 1988, pp 461-469参照）。
【００５２】
スキーム３
【化７】
2011515359.tif 000009
【００５３】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム４に従い、式（ＶＩＩ）の化合物と式（Ｖ）のアジドを反応させることにより製造することができる。典型的な反応条件は、トルエン中、加熱しながら（Ｖ）と（ＶＩＩ）を反応させることを含んでなる（Tetraheadron, Vol. 44, No2 1988, pp 461-469参照）。
【００５４】
スキーム４
【化８】
2011515359.tif 000010
【００５５】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム５に従って二段階で製造することができる。まず、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させれば式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。典型的な反応条件は、室温にて、ＴＨＦ中二酸化炭素の存在下で、アジド（Ｖ）とグリニャール試薬（ＶＩＩＩ）を反応させて式（ＩＶ）の化合物を製造することを含んでなる（Organic Lett., 2006, Vol.6 No 81237参照）。次に、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物へエステル化すればよい。好適な反応条件は、硫酸の存在下で好適なアルコールとともに（ＩＶ）を加熱することを含んでなる。
【００５６】
スキーム５
【化９】
2011515359.tif 000011
【００５７】
式（Ｖ）の化合物は当業者に公知の手順に従って製造することができる。例えば、Organic. Lett., 2007, Vol. 9 No. 9 1809; Tet. Lett., 48 (2007) 3525参照。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、当業者に公知の手順に従って製造することができる。例えば、Tetraheadron, Vol. 44, No2 1988, pp 461-469参照。
【００５８】
式（Ｉｂ）の化合物、すなわち、ＹがＳである一般式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合からローソン試薬で処理することによって製造することができる。
【００５９】
スキーム６
【化１０】
2011515359.tif 000012
【００６０】
熟練の化学者ならば、式（Ｉ）の化合物を当技術分野で公知の方法により式（Ｉ）の他の化合物へ変換することができることが分かるであろう。
【００６１】
本発明の化合物はｍＧｌｕＲ５受容体に拮抗し、ｍＧｌｕＲ５受容体の拮抗作用が有益な疾患または症状を処置するために使用可能である。よって、第一の態様のさらなる実施態様では、この療法はｍＧｌｕＲ５受容体の拮抗作用が有益であるヒト疾患または症状の処置を目的とする。第一の態様のなおさらなる実施態様では、この療法は、以下のものからなる一覧から選択される［列挙されている下記疾患の後の括弧の中の数字は、米国精神医学学会(American Psychiatric Association)が発行している「精神障害の診断と統計の手引き（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM）」第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾病分類(International Classification of Diseases)第１０版は（ＩＣＤ−１０）の分類コードを示す］。
【００６２】
ｉ）精神障害、例えば、統合失調症（サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含む）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調性感情障害（２９５．７０）（サブタイプ双極型および抑鬱型を含む）；妄想障害（２９７．１）（サブタイプ恋愛型、誇大型、嫉妬型、迫害型、身体型、混合型および不特定型を含む）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；健康状態に起因する精神障害（妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを含む）；物質誘導性精神障害（妄想を伴うサブタイプ（２９３．８１）および幻覚を伴うサブタイプ（２９３．８２）を含む）；および特定不能の精神障害（２９８．９）。
【００６３】
ｉｉ）鬱病および気分障害、例えば、鬱病エピソード（大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合型エピソードおよび軽躁病エピソードを含む）；鬱病障害（大鬱病障害、気分変調障害（３００．４）、特定不能の鬱病障害（３１１）を含む）；双極性障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（すなわち、軽躁病エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む）；他の気分障害（鬱病の特徴を伴うサブタイプ、大鬱病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプおよび混合型の特徴を伴うサブタイプを含む健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む）；物質誘導性気分障害（鬱病の特徴を伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプおよび混合型の特徴を伴うサブタイプを含む）；および特定不能の気分障害（２９６．９０）
【００６４】
ｉｉｉ）不安障害、例えば、社会不安障害；パニック発作；広場恐怖、パニック障害；パニック障害の既往歴のない広場恐怖（３００．２２）；特定の恐怖（３００．２９）（動物型、自然環境型、血液−注射−傷害型、状況型およびその他の型のサブタイプを含む）；社会恐怖（３００．２３）；強迫性人格障害（３００．３）；心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全身性不安障害（３００．０２）；健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）；物質誘導性不安障害；および特定不能の不安障害  （３００．００）。
【００６５】
ｉｖ）物質関連障害、例えば、物質使用障害（物質依存、物質渇望および物質濫用を含む）；物質誘導性障害（物質中毒、物質離脱、物質誘導性譫妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）を含む）；アルコール関連障害（アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒譫妄、アルコール離脱譫妄、誘導性持続性認知症、誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）を含む）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒譫妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９））；カフェイン関連障害（カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）を含む）；大麻障害（大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒譫妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）を含む）；コカイン関連障害（コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒譫妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）を含む）；幻覚剤関連障害（幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒譫妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）を含む）；吸入剤関連障害（吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒譫妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）を含む）；ニコチン関連障害（ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）を含む）；オピオイド関連障害（オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒譫妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）を含む）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒譫妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）を含む）；鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害（鎮静薬、催眠薬または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬濫用（３０５．４０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒譫妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱譫妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘導性精神障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘導性気分障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘導性不安障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘導性性的機能不全、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘導性睡眠障害および鎮静薬、特定不能の催眠薬または抗不安薬関連障害（２９２．９）を含む）；多物質関連障害（多物質依存（３０４．８０）を含む）；および他の（または未知の）物質関連障害（同化ステロイド、硝酸吸入剤および二酸化窒素を含む）。
【００６６】
ｖ）睡眠障害、例えば、原発性睡眠障害、例えば、睡眠異常（原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、睡眠発作（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）を含む）；原発性睡眠障害、例えば、睡眠時随伴症（悪夢障害（３０７．４７）、睡眠驚愕障害（３０７．４６）、睡眠時遊行障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）を含む）；別の精神病に関連する睡眠障害（別の精神病に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神病に関連する過眠症（３０７．４４）を含む）；健康状態に起因する睡眠障害；および物質誘導性睡眠障害（不眠型、過眠型、睡眠時随伴型および混合型サブタイプを含む）。
【００６７】
ｖｉ）摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７．１）（制限型および無茶食い／排出型サブタイプを含む）；神経性大食症（３０７．５１）（排出型および非排出型サブタイプを含む）；肥満；強迫性摂食障害；過食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）。
【００６８】
ｖｉｉ）自閉障害（２９９．００）、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害および特定不能の広汎性発達障害を含む自閉症スペクトラム障害。
【００６９】
ｖｉｉｉ）注意欠陥／多動性障害（混合型注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意優位型注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、衝動性優位型注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）のサブタイプを含む）；多動性障害(Hyperkinetic  Disorder)；破壊的行動障害、例えば、行為障害（小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および発症期特定不能型（３１２．８９）サブタイプを含む）、反抗的行為障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害；およびチック障害、例えば、トゥーレット障害（３０７．２３）。
【００７０】
ｉｘ）統合失調症、双極性障害、鬱病、例えばアルツハイマー病などの認知障害に関連する他の精神医学障害および精神症状といった他の疾患における認知障害の処置を含む認知の増強。
【００７１】
第一の態様の一つの実施態様では、この療法はパーキンソン病、癲癇、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、ダウン症候群、胃食道逆流症からなる一覧から選択される。
【００７２】
第一の態様のさらなる実施態様では、この療法は神経保護である。
【００７３】
第一の態様のさらなる実施態様では、この療法は物質関連障害である。
【００７４】
「処置(treat, treatingまたはtreatment）」という場合には、予防、再発の回避および症状の抑制または改善（軽度であれ中度であれ重度であれ）ならびに確立された症状の治療にわたると考えられる。
【００７５】
本発明は以下のさらなる態様を含む。上記の実施態様は、適当であれば、これらのさらなる態様に及ぶ。
【００７６】
ｉ）ｍＧｌｕＲ５受容体の拮抗作用が有益な疾患または症状を処置するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用。一つの実施態様では、この疾患または症状は物質関連障害である。
【００７７】
ｉｉ）ｍＧｌｕＲ５受容体の拮抗作用が有益な哺乳類における疾患または症状の処置方法は、有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。一つの実施態様では、この疾患または症状は物質関連障害である。一つの実施態様では、哺乳類はヒトである。
【００７８】
本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが、通常、適当な経路により患者に投与する前に医薬組成物へと処方する。よって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と１以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００７９】
本明細書において「薬学上許容される賦形剤」は、本発明の化合物以外に医薬組成物または投与形中に存在する任意の薬学上許容される材料を意味する。一般に、この材料は医薬組成物に剤形、稠度および性能を与える。
【００８０】
本発明の医薬組成物は一般に１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、ある特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は１を超える本発明の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は１以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。
【００８１】
このような本発明の医薬組成物は、散剤またはシロップ剤など、安全かつ有効な量の本発明の化合物を分配した後、患者に与えることができる原薬形態で製造および包装することができる。あるいは、本発明の医薬組成物は投与形として製造および包装することができ、物理的に別個の各投与形は安全かつ有効な量の本発明の化合物を含む。よって、別の態様では、本発明は、本発明の医薬組成物を含んでなる投与形を提供する。各別個の投与形は一般に０．１ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【００８２】
本発明の組成物は一般に所望の投与経路により患者に投与するのに適合した投与形へと処方される。例えば、投与形には、（１）経口投与（錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤およびカシェ剤など）；（２）非経口投与（無菌溶液、懸濁液、インプラントおよび再構成用散剤など）；（３）経皮投与（経皮パッチなど）；（４）直腸および膣投与（坐剤、ペッサリーおよびフォームなど）；（５）吸入および鼻腔内（ドライパウダー、エアゾール、懸濁液および溶液（スプレーおよび滴剤）など）；（６）局所投与（クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、滴剤、スプレー、フォームおよびゲルなど）；（７）眼投与（滴剤、軟膏、スプレー、懸濁液およびインサートなど）；（８）口内および舌下投与（トローチ剤、パッチ剤、スプレー、滴剤、チューインガムおよび錠剤など）に適合したものが含まれる。
【００８３】
好適な薬学上許容される賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容される賦形剤は、それらが本組成物に役立ち得る特定の機能に関して選択され得る。例えば、特定の薬学上許容される賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択され得る。特定の薬学上許容される賦形剤は安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択され得る。特定の薬学上許容される賦形剤は、患者に、身体のある器官または部分から身体の別の器官または部分へ投与されると、本発明の化合物の担持または輸送を助けるそれらの能力に関して選択され得る。特定の薬学上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力に関して選択され得る。特定の薬学上許容される賦形剤は、症状を処置するのに適当な速度での本発明の化合物の放出を助けるそれらの能力に関して選択され得る。
【００８４】
好適な薬学上許容される賦形剤としては、以下のタイプの賦形剤が挙げられる：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯臭剤、着色剤、凝結防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、速度修正剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者ならば、特定の薬学上許容される賦形剤が１を超える機能を果たし得ること、およびその処方物中にどれだけの賦形剤が存在するか、また、その処方物中に他にどんな成分が存在するかによって択一的機能を果たし得ることが分かるであろう。
【００８５】
当業者ならば、本発明の化合物とともに使用するのに適当な量の好適な薬学上許容される賦形剤を決定するだけの、当技術分野における知識と技量を持っている。さらに、薬学上許容される賦形剤を記載し、好適な薬学上許容される賦形剤を選択する上で有用であり得る、当業者に入手可能な多くの情報源がある。例として、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造することができる。当技術分野で慣用されるいくつかの方法がRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【００８６】
一態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤を含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形に向けられる。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体投与形は結合剤をさらに含み得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドンおよびセルロースおよびその誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が挙げられる。経口固体投与形は崩壊剤をさらに含み得る。好適な崩壊剤としては、デンプン、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカーメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体投与形は滑沢剤をさらに含み得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびドデシル硫酸ナトリウムが挙げられる。経口固体投与形はタルクおよびコロイド状二酸化ケイ素などの磨砕剤／流動促進剤をさらに含み得る。経口固体投与形は表面的または機能的特性を持ち得る外被をさらに含み得る。
【００８７】
本発明の化合物は、精神障害を治療または予防するための以下の薬剤：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）錐体外副作用用薬剤、例えば、抗コリン作動薬（ベンズトロピン、ビペリジン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミンなど）およびドーパミン作動薬（アマンタジンなど）；ｉｉｉ）抗鬱薬；ｉｖ）抗不安薬；およびｖ）向知性薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン）と併用することができる。
【００８８】
本発明の化合物は、鬱病および気分障害を処置または予防するための抗鬱薬と併用することができる。
【００８９】
本発明の化合物は、双極疾患を処置または予防するための以下の薬剤：ｉ）気分安定剤；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗鬱薬と併用することができる。
【００９０】
本発明の化合物は、不安障害処置または予防するための以下の薬剤：ｉ）抗不安薬；およびｉｉ）抗鬱薬と併用することができる。
【００９１】
抗精神病薬には、典型的な抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド）が含まれる。
【００９２】
抗鬱薬には、セロトニン再取り込み阻害剤（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンフェモキセチン、フルボキサミン、インダルピンおよびジメルジンなど）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取り込み阻害剤（ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプランなど）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（レボキセチンおよびベンラファキシンなど）；三環式抗鬱薬（アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミンなど）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプラミンなど）；およびその他（ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドンなど）が含まれる。
【００９３】
気分保存剤には、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメートおよびチアガビンが含まれる。
【００９４】
抗不安薬には、アルプラゾラムおよびロラゼパムなどのベンゾジアゼピンが含まれる。
【００９５】
組合せまたは組成物の化合物は同時に（同じまたは異なる医薬製剤で）、別個に、または順次投与することができると考えられる。
【００９６】
限定されるものではないが、本明細書に引用されている特許および特許出願を含む総ての刊行物は、あたかも個々の刊行物が完全に示されているかのように引用することにより本明細書の一部とされることが具体的かつ個々に示されているかの如く、引用することにより本明細書の一部とされる。
【００９７】
サポート化合物
いくつかの本発明の化合物の製法を以下に記載する。
【００９８】
以下の手順では、各出発材料の後に、一般に中間体が言及される。これは単に熟練の化学者への助けとして示される。出発材料は必ずしも言及されたバッチから製造されたものでなくてもよい。
【００９９】
本発明の化合物および中間体はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２化学命名ソフトウエア(Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)を用いて命名する。
【０１００】
略号
Ｃｍｐ  −  化合物
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  −  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  −  ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ  −  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  −  高速液体クロマトグラフィー
ＭＤＡＰ  −  質量スペクトル指示分取ＨＰＬＣ精製
ＮＭＰ  −  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ  −  核磁気共鳴
ＴＥＡ  −  トリエチルアミン
【０１０１】
物理的特性
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ａ）５ｍｍ  ＱＮＰプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚ装置、ｂ）２７℃、５ｍｍ  ＱＮＰプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−２５０  ２５０ＭＨｚ装置、またはｃ）Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚのいずれかで行った。データは、内部参照としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、ジュウテリオ−クロロホルム、Ｄ６−ジメチルスルホキシドまたはＤ４−ジュウテリオ−メタノールにて記録した。化学シフトはＴＭＳに対するparts per million（ｐｐｍ）で示した。多重度はｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｄｄ（二重線−二重線）、ｄｄｄ（二重線−二重線−二重線）、ｄｔ（二重線  三重線）、ｍ（多重線）として表す。
【０１０２】
精製
いくつかの化合物はＨＰＬＣ技術およびＷａｔｅｒｓ（登録商標）ＺＱ質量分析計などの適当な質量分析計を組み込んだ質量指示自動精製システム（ＭＤＡＰ）を用いて精製した。
【０１０３】
質量スペクトル（ＭＳ）は、ＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ（＋）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３×４．６ｍｍ、３μｍで実施）（移動相：２．２分で１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から９０％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］および１０％［水］、２．８分間この条件下  Ｔ＝４５℃、流量＝０．９ｍＬ／分）と組み合わせたＥＳＩ（＋）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １１００質量分析計にて採取した。
【０１０４】
中間体１：  ６−メチル−２−ピラジンアミン
【化１１】
2011515359.tif 000013
【０１０５】
乾燥１，４−ジオキサン（７５ｍｌ）中、６−クロロ−２−ピラジンアミン（２ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ）（０．８３７ｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチル亜鉛（１５．４４ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２４時間還流した。次に、この混合物を室温まで冷却し、メタノールで急冷し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０１０６】
中間体２：  １−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
【化１２】
2011515359.tif 000014
【０１０７】
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸［ENAMINE Ltd. (23 Alexandra Matrosova Street, 01 103 KIEV, Ukraine)から市販、１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ］をエタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、Ｈ２ＳＯ４（０．２５４ｍｌ、４．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を７８℃で８時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。水（５０ｍｌ）を加え、この混合物をｐＨ＝１０まで塩基性化し（ＮａＯＨ、２Ｍ水溶液）、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た（６８０ｍｇ）；Ｍ＋２４９。
【０１０８】
中間体３：  ５−アジド−２−フルオロピリジン
方法Ａ
【化１３】
2011515359.tif 000015
【０１０９】
アジ化ナトリウム（０．４３０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．１３８ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れた。メタノール（１０ｍｌ）および（６−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（０．７７６ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を、質量分光法によりもはやボロン酸が検出できなくなるまで、室温で３日間激しく攪拌した。溶媒を蒸発させ、石油エーテルを加えた。この混合物を室温で１０分間攪拌した後、セライトパッドで濾過した。この濾液を濃縮し、標題化合物を褐色油状物として得た（３５０ｍｇ）。1HNMR (d6 DMSO, 400 MHz) δ ppm: 7.26 (1H, dd), 7.83 (1H, m), 8.06 (1H, m).
【０１１０】
方法Ｂ
６−フルオロ−３−ピリジンアミン（２ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解させ、この混合物を０℃まで冷却した。亜硝酸１，１−ジメチルエチル（３．１８ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、トリメチルシリルアジド（２．８２ｍｌ、２１．４１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製し、標題化合物を得た（７２．１％）。1HNMR (DMSO, 400 MHz): 7.26 (1H dd), 7.83 (1H, m), 8.06 (1H, m).
【０１１１】
中間体４：  １−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
【化１４】
2011515359.tif 000016
【０１１２】
室温にて、水／ＤＭＳＯ（０．２２ｍｌ／２ｍｌ）中、１，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゼン（０．２ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）および２−ブチン酸エチル（０．０９７ｍｌ、０．８３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｌ−プロリン（０．０１９ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０１８ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０６５ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０１７ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１０．４０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をこの順序で加え、この混合物を６５℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳによりモニタリングしたところ出発材料が存在することが明らかになったので、温度を１００℃に上げ、この混合物を一晩１００℃で加熱した。室温まで冷却したところで、この混合物をアンモニア水溶液（１ｍｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。二層に分け、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。総ての有機層を合わせ、水／ブライン（５０ｍｌ）で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を得た（１４．９％）；ＭＨ＋＝２６７．９。
【０１１３】
中間体５：  １−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
【化１５】
2011515359.tif 000017
【０１１４】
室温にて、水／ＤＭＳＯ（０．２２ｍｌ／２ｍｌ）中、２−クロロ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（０．５ｇ、１．９５０ｍｍｏｌ）と２−ブチン酸エチル（０．２２７ｍｌ、１．９５０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｌ−プロリン（０．０４５ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０４１ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１５２ｇ、２．３４０ｍｍｏｌ）、ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０３９ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０２４ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をこの順序で加え、この混合物を６５℃一晩加熱した。室温まで冷却したところで、この混合物をアンモニア水溶液（１ｍｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。二層に分け、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。総ての有機層を合わせ、水／ブライン（５０ｍｌ）で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を得た（６．５％）；ＭＨ＋＝２８４。
【０１１５】
別法：
３−クロロ−４−フルオロフェニルアジド（中間体１２）（６１８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍｌ）に溶解させた。２−ブチン酸エチル（０．４２０ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２０℃で２日間攪拌した。この混合物を冷却したところで、ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０Ｍ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１）により精製し、標題化合物（４５０ｍｇ、１．５８６ｍｍｏｌ、収率４４．０％）とその異性体１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチル（３７３ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ、収率３６．５％）の混合物を得た。1H NMR (500 MHz, アセトン) δppm 1.38 (t, J=7.12 Hz, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 4.39 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 7.64 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 7.69 - 7.73 (m, 1 H) 7.90 (dd, J=6.45, 2.48 Hz, 1 H); ); UPLC-MS:0.82 mins; [MH+/-] =284.
【０１１６】
中間体６：  １−（３．４−ジメチルフェニルＶ５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
【化１６】
2011515359.tif 000018
【０１１７】
バッチＡ
室温にて、水（０．２２ｍｌ）／ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中、４−ヨード−１，２−ジメチルベンゼン（０．５ｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）と２−ブチン酸エチル（０．２５０ｍｌ、２．１５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０４３ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０５０ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０４６ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０２７ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．１６８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を（同時に）加え、この混合物６５℃で４８時間加熱した。室温まで冷却したところで、この混合物をアンモニア水溶液（１ｍｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。二層に分け、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。総ての有機層を合わせ、水／ブライン（５０ｍｌ）で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（２５Ｓシリカカラム、５０／５０酢酸エチル／イソヘキサン）により精製し、標題化合物を含有する７ｍｇの不純な生成物を得た；ＭＨ＋＝２６０。
【０１１８】
バッチＢ
室温にて、水／ＤＭＳＯ（３３μｌ／０．３ｍｌ）中、４−ヨード−１，２−ジメチルベンゼン（０．１ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）と２−ブチン酸エチル（０．０５０ｍｌ、０．４３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（８．５４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（９．９２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．１３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（５．３８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０３４ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を同時に加え、この混合物をマイクロ波リアクターにて１００℃で４０分間、次いで１２０℃で１時間加熱した。この混合物をアンモニア水溶液（１ｍｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。二層に分け、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。総ての有機層を合わせ、水／ブライン（２０ｍｌ）で繰り返し洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を含有する６ｍｇの不純な生成物を得た；ＭＨ＋＝２６０。
【０１１９】
中間体７：  １−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
【化１７】
2011515359.tif 000019
【０１２０】
室温にて、水（０．４４４ｍｌ）／ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中、１，２−ジフルオロ−４−ヨードベンゼン（１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）と２−ブチン酸エチル（０．４８４ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｌ−プロリン（０．０９６ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０８８ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．３２５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０８３ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０５２ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をこの順序で加え、この混合物を６５℃で一晩加熱した。室温まで冷却したところで、この混合物をアンモニア水溶液（１ｍｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。二層に分け、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水／ブライン（５０ｍｌ）で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を得た（２３．９％）。ＭＨ＋＝２６７．９; 1HNMR (DMSO, 400 MHz): 1.34 (3H t), 4.36 (2H, q), 7.57 (1H m), 7.76 (1H m), 7.94 (1H m).
【０１２１】
中間体８：  １−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル
【化１８】
2011515359.tif 000020
【０１２２】
メタノール（１０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸［ENAMINE Ltd. (23 Alexandra Matrosova Street, 01 103 KIEV, Ukraineから市販］（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍｇ）を加え、濃縮し、この混合物を還流下で一晩加熱した。この混合物を冷却し、水を加え（２０ｍｌ）、この混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、標題化合物を得た（２００ｍｇ、９３．９％）；ＭＨ＋＝２３６．１。
【０１２３】
中間体９：  １−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
【化１９】
2011515359.tif 000021
【０１２４】
エチルマグネシウムクロリド（１ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中２Ｍ）をオーブン乾燥フラスコに加え、この溶液に５５℃で１５分間プロピン（０．８０１ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を通じた。乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、この混合物を室温まで冷却した。乾燥ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中、５−アジド−２−フルオロピリジン（０．２７６ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）（中間体９）を室温で加え、この混合物を５０℃で１時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、攪拌しながら、二酸化炭素（０．８８０ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を室温で１０分間通じた。これらの操作は総てアルゴン下で行った。次に、この混合物を水で希釈し、５Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、この混合物を激しく攪拌した。二層に分け、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。総ての有機層を合わせ、溶媒を蒸発させて残渣を得た。この残渣をジクロロメタンに部分的に溶解させ、濾過した。固体を回収し、ジクロロメタンで摩砕し、標題化合物を得た（３３．２％）；ＭＨ＋＝２２３。
【０１２５】
中間体１０：  １−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
【化２０】
2011515359.tif 000022
【０１２６】
水／ＤＭＳＯ（０．７ｍｌ／６ｍｌ）中、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）と２−ブチン酸エチル（０．３１９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＬ−プロリン（０．０６５ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６０ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．２２２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０５６ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０３５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をこの順序で加え、この混合物を６５℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳによりモニタリングしたところ、出発材料が存在していることが明らかになったので、温度を１００℃に上げ、この混合物を１００℃で一晩加熱した。次に、この混合物をアンモニア水溶液（１ｍｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。二層に分け、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を合わせ、水／ブライン（５０ｍｌ）で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を得た（１．３％）。1HNMR (DMSO, 400 MHz): 1.34 (3H t), 2.71 (3H s), 4.36 (2H, q), 8.03 (1H m), 8.15 (1H m), 8.73 (1H d).
【０１２７】
中間体１１：  ５−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
【化２１】
2011515359.tif 000023
【０１２８】
水／ＤＭＳＯ（０．２ｍｌ／２ｍｌ）中、５−ヨード−２−メチルピリジン（１６０ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）と２−ブチン酸エチル（０．０８５ｍｌ、０．７３１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＬ−プロリン（１６．８２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５．４９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５７．０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（１４．４７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（９．１２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をこの順序で加え、この混合物を６５℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳによりモニタリングしたところ、出発材料が存在することが明らかになったので、温度を１００℃に上げ、この混合物を１００℃で一晩加熱した。次に、この混合物をアンモニア水溶液（１ｍｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。二層に分け、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水／ブライン（５０ｍｌ）で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を得た（６．７％）；ＭＨ＋＝２４７。
【０１２９】
中間体１２：  ３−クロロ−４−フルオロフェニルアジド
【化２２】
2011515359.tif 000024
【０１３０】
３−クロロ−４−フルオロアニリン（２ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、亜硝酸１，１−ジメチルエチル（２．４５１ｍＬ、２０．６１ｍｍｏｌ）、次いで、トリメチルシリルアジド（２．１６８ｍＬ、１６．４９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温までゆっくり昇温しつつ攪拌放置し、室温で一晩攪拌放置した。溶媒を蒸発させ（回転、２５℃）、残渣を、シクロヘックス：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９：１で溶出するシリカクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１にて２５＋Ｍ）により精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を除去し、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１．９７６ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ、収率８４％）。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ ppm 6.92 (ddd, J=8.83, 3.87, 2.78 Hz, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 2 H); UPLC-MS: 0.8 min, [ＭＨ＋/−] ＝１７２.
【０１３１】
化合物１：  １−（４−フルオロフェニル−５−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−１，２．３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２３】
2011515359.tif 000025
【０１３２】
ＮＭＰ（２ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ(Hunig Base)（０．０９９ｍｌ、０．５６５ｍｍｏｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（Enamine Ltd.から市販、２５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および６−メチル−２−ピリジンアミン（１２．２２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を室温で攪拌した。ＨＯＡｔ（３０．８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とで分液した。有機層を分離し、水およびブライン（×２）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗物質をＭｅＯＨに部分的に溶解させ、濾過し、標題化合物を得た（４ｍｇｓ）。ＭＨ＋３１２; 1HNMR (d6 DMSO, 400 MHz) δ ppm: 2.45 (3H, s), 2.58 (3H, s), 7.07 (1H, d), 7.53 (2H, t), 7.77 (3H, m), 8.00 (1H, d), 9.73 (1H, s).
【０１３３】
化合物２：  １−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２４】
2011515359.tif 000026
【０１３４】
乾燥１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中、２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．１８０ｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルアルミニウム（０．８０２ｍｌ、１．６０５ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を室温で３０分間攪拌した。乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル溶液（中間体２、０．１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）室温で加え、この反応物を１００℃で１．５時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（０．１２５ｍｌ）で注意しながら急冷した後、室温で１０分間攪拌した。硫酸ナトリウム（０．５ｇ）を加え、この混合物を５分間激しく攪拌した。ＤＣＭを加え、この混合物を室温でさらに１０分間攪拌した。溶液を疎水性フィルターで濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を得た（３０ｍｇ）。ＭＨ＋３１３; 1HNMR (d6 DMSO, 400 MHz) δ ppm: 2.57 (6H, s), 7.53 (2H, m), 7.76(2H, m), 8.00 (1H, d), 8.65 (1H, d), 10.2 (1H, s).
【０１３５】
化合物３：  １−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピラジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２５】
2011515359.tif 000027
【０１３６】
乾燥１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中、６−メチル−２−ピラジンアミン（中間体１、０．１８０ｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．８０２ｍｌ、１．６０５ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を室温で３０分間攪拌した。室温にて、乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（中間体２、０．１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応物を１．５時間１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（０．１２５ｍｌ）で注意しながら急冷し、室温で１０分間攪拌した。硫酸ナトリウム（０．５ｇ）を加え、この混合物を５分間激しく攪拌した。ジクロロメタンを加え、この混合物をさらに１０分間室温で攪拌した。次に、この溶液を疎水性フィルターで濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。ＭＨ＋３１３; 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.53 (3H, s), 2.69 (3H, s), 7.30 (2H, m), 7.49(2H, m), 8.27 (1H, s), 9.47 (1H, s), 9.56 (1H, s br).
【０１３７】
以下の化合物（表１参照）は市販されており、本発明の第一の態様をサポートするものである。これらの化合物は、表に示されているように、以下の商業的供給者の少なくとも１つから市販されている：ａ）Life Chemicals Inc. (2477 Glenwood School Drive Suite 203, Burlington, ON, L7R 3R9, Canada)；およびｂ）Specs (Head Office, Kluyverweg 6, 2629 HT Delft, The Netherlands)。
【０１３８】
【表１】
2011515359.tif 000028
2011515359.tif 000029
2011515359.tif 000030
【０１３９】
化合物１９：  １−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２６】
2011515359.tif 000031
【０１４０】
乾燥１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中、６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（０．２６７ｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）（０．８０２ｍｌ、１．６０５ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を室温で３０分間攪拌した後、室温にて、乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（０．１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）（中間体２）の溶液を加え、この反応物を１．５時間１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（０．２ｍｌ）で注意しながら急冷し、室温で１０分間攪拌した。次に、この混合物をジクロロメタンで希釈し、１０分間攪拌し、濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、真空下で１２時間放置した。次に、残渣をメタノール（５ｍｌ）で処理し、濾過し、標題化合物を得た（３５％）。ＭＨ＋＝３６６; 1HNMR (DMSO, 400 MHz): 2.60 (3H s), 7.53 (2H m), 7.70 (1H d), 7.77 (2H m), 8.18 (1H t), 8.45 (1H d), 10.38 (1H s).
【０１４１】
化合物２０：  １−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２７】
2011515359.tif 000032
【０１４２】
乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、６−フルオロ−２−ピリジンアミン（０．０９２ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．４０１ｍｌ、０．８０２ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ溶液）を滴下した。この溶液を室温で３０分間攪拌した。次に、室温にて、乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（中間体２）（０．０５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応物を１．５時間１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（０．０６ｍｌ）で注意しながら急冷し、室温で１０分間攪拌した。次に、硫酸ナトリウム（０．２５ｇ）を加えて水を結合させ、この混合物を５分間激しく攪拌した。ジクロロメタンを加え、この混合物を室温でさらに１０分間攪拌した。この溶液を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させて残渣を得た。この残渣をメタノールに部分的に溶解させ、濾過し、この固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を得た（４４．５％）。ＭＨ＋＝３１６; 1HNMR (DMSO, 400 MHz): 2.57 (3H s), 6.96 (1H m), 7.53 (2H t), 7.76 (2H m), 8.07 (2H m), 10.22 (1H s).
【０１４３】
化合物２１：  Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２８】
2011515359.tif 000033
【０１４４】
乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、６−クロロ−２−ピリジンアミン（０．１０６ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．４０１ｍｌ、０．８０２ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ溶液）を滴下した。この溶液を室温で３０分間攪拌した。次に、室温にて、乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（０．０５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）（中間体２）の溶液を加え、この反応物を１．５時間１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（０．０６ｍｌ）で注意しながら急冷し、室温で１０分間攪拌した。次に、硫酸ナトリウム（０．２５ｇ）を加えて水と結合させ、この混合物を５分間激しく攪拌した。ジクロロメタンを加え、この混合物を室温でさらに１０分間攪拌した。この溶液を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させて残渣を得、これをメタノールに部分的に溶解させた。この溶液を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を得た（１０．９％）。ＭＨ＋＝３３２; 1HNMR (DMSO, 250 MHz): 7.31 (1H d), 7.53 (2H t), 7.76 (2H m), 7.94 (1H t), 8.15 (1H d), 10.28 (1H s).
【０１４５】
化合物２２：  １−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２９】
2011515359.tif 000034
【０１４６】
乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、２−メチル−４−ピリジンアミン（０．０８９ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．４０１ｍｌ、０．８０２ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ溶液）を滴下した。この溶液を室温で３０分間攪拌した。次に、室温にて、乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（０．０５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）（中間体２）の溶液を加え、この反応物を１．５時間１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（０．０６ｍｌ）で注意しながら急冷し、室温で１０分間攪拌した。次に、硫酸ナトリウム（０．２５ｇ）を加えて水と結合させ、この混合物を５分間激しく攪拌した。ジクロロメタンを加え、この混合物を室温でさらに１０分間攪拌した。この溶液を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させて粗生成物を得、これをまずＭＤＡＰにより精製した後、さらにクロマトグラフィー精製（１２Ｓシリカカラム、酢酸エチル／イソホヘキサン(isohohexane)を行い、標題化合物を得た（１８．７％）。ＭＨ＋＝３１２; 1HNMR (DMSO, 250 MHz): 2.44 (3H s), 2.56 (3H s), 7.52 (2H m), 7.75 (4H m), 8.3 (1H d), 10.84 (1H s).
【０１４７】
化合物２３：  Ｎ−（５−クロロ−３−ピリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３０】
2011515359.tif 000035
【０１４８】
乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、５−クロロ−３−ピリジンアミン（２５．８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．４０１ｍｌ、０．８０２ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ溶液）を滴下した。この溶液を室温で３０分間攪拌した。次に、室温にて、乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）（中間体２）の溶液を加え、この反応物を一晩１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（０．０６ｍｌ）で注意しながら急冷し、室温で１０分間攪拌した。次に、硫酸ナトリウム（０．２５ｇ）を加えて水と結合させ、この混合物を５分間激しく攪拌した。ジクロロメタンを加え、この混合物を室温でさらに１０分間攪拌した。この溶液を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させて残渣を得、これをメタノールに部分的に溶解させ、この溶液を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。この生成物をＭＤＡＰにより２回精製し、標題化合物を得た。ＭＨ＋＝３３２; 1HNMR (CDCl3, 250 MHz): 2.67 (3H s), 7.31 (2H m), 7.49 (2H m), 8.37(1H d), 8.47 (1H t), 8.63 (1H d), 9.15 (1H s).
【０１４９】
化合物２４：  １−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３１】
2011515359.tif 000036
【０１５０】
乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．０５９ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．２６２ｍｌ、０．５２４ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ溶液）を滴下した。室温にて、この溶液を室温で３０分間攪拌した後、乾燥ジオキサン（１ｍｌ）中、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（０．０３５ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）（中間体４）の溶液を加え、この反応物を１．５時間１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（０．２ｍｌ）で注意しながら急冷し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、この混合物をジクロロメタンに溶解させ、濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィー（１２Ｓカラム、ＥｔＯＡｃ−イソヘクス）により精製し、標題化合物を得た（２０．１％）。ＭＨ＋＝３３１; 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): 2.67 (3H s), 2.75 (3H, s), 7.09 (3H m), 8.09 (1H d), 8.59 (1H d), 9.62 (1H s).
【０１５１】
化合物２５：  １−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３２】
2011515359.tif 000037
【０１５２】
乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．０６０ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．２６８ｍｌ、０．５３６ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ溶液）を滴下した。この溶液を室温で３０分間攪拌した。次に、室温にて、乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（０．０３８ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）（中間体５）の溶液を加え、この反応物を１．５時間１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（０．０６ｍｌ）で注意しながら急冷し、室温で１０分間攪拌した。次に、硫酸ナトリウム（０．２５ｇ）を加えて水と結合させ、この混合物を５分間激しく攪拌した。ジクロロメタンを加え、この混合物を室温でさらに１０分間攪拌した。この溶液を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて残渣を得、ＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を得た（１６．８％）。ＭＨ＋＝３４７;1HNMR (DMSO, 250 MHz): 2.57 (3H s), 2.59(3H, s), 7.76 (2H m), 8.0 (1H d), 8.09 (1H m), 8.65 (1H d), 10.21 (1H s).
【０１５３】
化合物２６：  Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３３】
2011515359.tif 000038
【０１５４】
塩化チオニル（１０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸［ENAMINE Ltd. (23 Alexandra Matrosova Street, 01 103 KIEV, Ukraine)から市販］（５０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で２時間加熱した。この混合物を真空蒸発させて残渣を得、クロロホルム（５ｍｌ）を加えた。クロロホルム（１０ｍｌ）中、３−アミノベンゾニトリル（３２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を真空蒸発させて残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５〜１／１）により精製し、標題化合物を得た（３０ｍｇ、４１．４％）。ＭＨ＋＝３２２．０; 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ9.164(1H, s), 8.240 (1H, s), 7.81( 1H, d), 7.43-7.50 (4H, m), 7.31(2H, dd), 2.674(3H,s).
【０１５５】
化合物２７：  １−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３４】
2011515359.tif 000039
【０１５６】
乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、２−メチル−４−ピリミジンアミン（０．０４７ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．２０８ｍｌ、０．４１７ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ溶液）を滴下した。この溶液を室温で３０分間攪拌した。不純な１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（０．０１３ｇ）（中間体６）のバッチＡおよびＢを乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解させた。室温にてこの溶液を反応混合物に加え、この混合物を一晩１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（０．０６ｍｌ）で注意しながら急冷し、室温で１０分間攪拌した。次に、硫酸ナトリウム（０．２５ｇ）を加えて水と結合させ、この混合物を５分間激しく攪拌した。ジクロロメタンを加えおよびこの混合物を室温でさらに１０分間攪拌した。この溶液を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させて粗残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を得た（３．６ｍｇ）。ＭＨ＋＝３２３; 1HNMR (CDCl3, 250 MHz): 2.37 (6H s), 2.65 (3H, s), 2.67 (3H s), 7.22 (2H m), 7.33 (1H d), 8.09 (1H d), 8.57 (1H d), 9.67 (1H s).
【０１５７】
化合物２８：  １−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３５】
2011515359.tif 000040
【０１５８】
乾燥１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中、２−メチル−４ピリジンアミン（６４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．４５１ｍｌ、０．９０２ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ溶液）を滴下した。この溶液を室温で３０分間攪拌した。次に、室温にて、乾燥１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（６４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）（中間体５）の溶液を加え、この反応物を２４時間１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（０．１２ｍｌ）で注意しながら急冷し、室温で１０分間攪拌した。次に、硫酸ナトリウム（０．５ｇ）を加えて水と結合させ、この混合物を５分間激しく攪拌した。ジクロロメタンを加えおよびこの混合物を室温でさらに１０分間攪拌した。この溶液を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させて粗残渣を得、クロマトグラフィー（１２Ｍシリカカラム、酢酸エチル−イソヘキサン、６５％〜３５％）、次いでＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を得た（２．４％）。ＭＨ＋＝３４６; 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): 2.58 (3H s), 2.70(3H, s), 7.40 (2H m), 7.44 (1H dd), 7.58-7.63 (2H m), 8.46 (1H d), 9.10 (1H s).
【０１５９】
化合物２９：  １−（３．４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３６】
2011515359.tif 000041
【０１６０】
乾燥１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中、２−メチル−４−ピリジンアミン（１６６ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．７４８ｍＬ、１．４９７ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ溶液）を滴下した。この溶液を室温で３０分間攪拌した。次に、室温にて、乾燥１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）（中間体７）の溶液を加え、この反応物を３時間１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（０．１２５ｍｌ）で注意しながら急冷し、室温で１０分間攪拌した。次いで、硫酸ナトリウム（０．５ｇ）を加えて水と結合させ、この混合物を５分間激しく攪拌した。ジクロロメタンを加えおよびこの混合物を室温でさらに１０分間攪拌した。この溶液を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、クロマトグラフィー（１２Ｍシリカカラム、酢酸エチル−イソヘキサン５０／５０）により精製し、標題化合物を得た（３５．７％）。ＭＨ＋＝３３０; 1HNMR (DMSO, 400 MHz): 2.44 (3H s), 2.59 (3H, s), 7.61 (1H m), 7.68 (1H dd), 7.78 (2H m), 7.98 (1H m), 8.34 (1H d), 10.86 (1H s).
【０１６１】
化合物３０：  Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３７】
2011515359.tif 000042
【０１６２】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（２ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９７ｍｌ、１．１２５ｍｍｏｌ）中、１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．０５ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）（中間体９）および３−クロロアニリン（０．０２４ｍｌ、０．２２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。次に、ＨＯＡｔ（０．０６１ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１７１ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３日間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）とで分液した。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）およびブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。この残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を得た（５４．７％）。ＭＨ＋＝３３２; 1HNMR (DMSO, 400 MHz): 2.60 (3H s), 7.17 (1H m), 7.38 (1H t), 7.56 (1H dd), 7.83(1H m), 8.08(1H t), 8.41 (1H m), 8.65 (1H d), 10.81 (1H s).
【０１６３】
化合物３１：  Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３８】
2011515359.tif 000043
【０１６４】
乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、３−クロロアニリン（０．０１７ｍｌ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．０８０ｍｌ、０．１６０ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ溶液）を滴下した。この溶液を室温で３０分間攪拌した後、室温にて、乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（１０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）（中間体１０）の溶液を加え、この反応物を１．５時間１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（０．２ｍｌ）で注意しながら急冷し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに部分的に溶解させた。濾過し、標題化合物を固体として得た（７１．７％）。ＭＨ＋＝３３２; 1HNMR (DMSO, 400 MHz): 2.77 (3H s), 7.18 (1H m), 7.39 (1H t), 7.83 (1H m), 8.07 (2H m), 8.17(1H m), 8.75 (1H d), 10.8 (1H s).
【０１６５】
化合物３２：  Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３９】
2011515359.tif 000044
【０１６６】
乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、３−クロロアニリン（０．０２１ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．０９７ｍｌ、０．１９５ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ溶液）を滴下した。この溶液を室温で３０分間攪拌した後、室温にて、乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、５−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（０．０１２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）（中間体１１）の溶液を加え、この反応物を１．５時間１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（０．２ｍｌ）で注意しながら急冷し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタンに溶解させ、濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィー（１２Ｓカラム、ＥｔＯＡｃ−イソヘクス）により精製し、標題化合物を得た（１１．９％）。ＭＨ＋＝３２８; 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): 2.70 (3H s), 2.71 (3H, s), 7.14 (1H m), 7.31(1H t), 7.42 (1H d), 7.50 (1H m), 7.74 (1H dd), 7.91 (1H t), 8.66 (1H d), 9.06 (1H s).
【０１６７】
化合物３３：  １−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化４０】
2011515359.tif 000045
【０１６８】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸［ENAMINE Ltd. (23 Alexandra Matrosova Street, 01 103 KIEV, Ukraine)から市販］（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷冷しながら、塩化オキサリル（５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４−メチル−２−ピリミジンアミン（３８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。次に、この混合物を水（５０ｍｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を黄色固体として得た（２１ｍｇ、２５％）。ＭＨ＋＝３１３．１; 1HNMR (300MHz CDCl3):d 9.681 (s, 1H), 8.488-8.476 (d, 1H), 7.401-7.434 (m, 2H), 7.200-7.244 (m, 2H), 6.864-6.877 (t, 1H), 2.609 (s, 1H), 2.470(s, 1H).
【０１６９】
化合物３４：  Ｎ−（４−クロロ−２−ピリミジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化４１】
2011515359.tif 000046
【０１７０】
アルゴン雰囲気下、乾燥１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中、４−クロロ−２−ピリミジンアミン（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（４９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を室温で３０分間攪拌した。次に、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（中間体８）（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、この混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、黄色固体を得た。固体を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（１５ｍｇ、２１％）。ＭＨ＋＝３３２．９; 1HNMR (300MHz CDCl3):d 9.844 (s, 1H), 8.579 (s, 1H), 7.461-7.484 (m, 2H), 7.260-7.312 (m, 2H), 7.109-7.112 (d, 1H), 2.668 (s, 1H).
【０１７１】
化合物３５：  １−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（６−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化４２】
2011515359.tif 000047
【０１７２】
アルゴン雰囲気下、乾燥１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中、６−メチル−４−ピリミジンアミン（９３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（６１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を室温で３０分間攪拌した。次に、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（中間体８）（５０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却後、溶媒を真空蒸発させ、水（１０ｍｌ）に注いだ。次に、水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて黄色固体を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（４０ｍｇ、６１％）。ＭＨ＋＝３１３．０; 1HNMR (300MHz CDCl3): d 9.660 (s, 1H), 8.826-8.829 (d, 1H), 8.177 (s, 1H), 7.466-7.500 (m, 2H), 7.263-7.327 (m, 2H), 2.673 (s, 3H), 2.566 (s, 3H). 
【０１７３】
化合物３６：  Ｎ−（６−クロロ−４−ピリミジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化４３】
2011515359.tif 000048
【０１７４】
Ａｒ雰囲気で、乾燥１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中、６−クロロ−４−ピリミジンアミン（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（６１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３０分間攪拌した後、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（中間体８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却後、溶媒を真空蒸発させ、水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、黄色固体を得た。この固体を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（３５ｍｇ、４９
ＭＨ＋＝３３２．９;1HNMR (300MHz CDCl3): d 9.781 (s, 1H), 8.727-8.7309 (d, 1H), 8.391-8.394 (d, 1H), 7.468-7.479 (m, 2H), 7.264-7.335 (m, 2H), 2.674 (s, 3H).
％）。
【０１７５】
化合物３７：  ５−メチル−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化４４】
2011515359.tif 000049
【０１７６】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中、５−メチル−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、Akosから市販）の溶液に、氷冷しながら、塩化オキサリル（１０９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および６−メチル−２−ピリジンアミン（７０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、この混合物を水（５０ｍｌ）に注いだ。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ、２５％）。ＭＨ＋＝３２４．０; 1HNMR (300MHz CDCl3):d 9.622 (s, 1H), 8.137-8.158 (d, 1H), 7.623-7.660 (t, 1H), 7.461-7.502 (m, 1H), 7.106-7.113 (m, 1H), 7.021-7.093 (m, 2H), 6.932-7.089 (m, 1H), 3.884 (s, 1H), 2.691 (s, 1H), 2.515(s, 1H).
【０１７７】
化合物３８：  ５−メチル−１−［２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化４５】
2011515359.tif 000050
【０１７８】
塩化チオニル（１０ｍｌ）中、５−メチル−１−［２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、Akosから市販）の混合物を還流下で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空蒸発させた。この残渣にクロロホルム（５ｍｌ）を加えた。クロロホルム（１０ｍｌ）中、６−メチルピリジン−２−アミン（５１ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を真空蒸発させて黄色固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５〜１／１）により精製し、標題化合物を得た（２５ｍｇ、１８％）。ＭＨ＋＝３２４．０; 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ9.626 (1H, s), 8.142 (1H, d), 7.624 (1H,dd), 7.553 ( 1H,dd), 7.39 (1H, d), 7.1-7.16 (2H,m), 6.926 (1H,d), 3.824 (1H, s), 2.511 (1H,s), 2.501 (1H,s).
【０１７９】
化合物３９：  Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−［（メチルオキシ）メチル］−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化４６】
2011515359.tif 000051
【０１８０】
標題化合物はAmbinter SARL, 50 avenue de Versailles, 75016 Paris, Franceから市販されている。
【０１８１】
化合物４０：  １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−５−［（メチルオキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化４７】
2011515359.tif 000052
【０１８２】
標題化合物はAmbinter SARL, 50 avenue de Versailles, 75016 Paris, Franceから市販されている。
【０１８３】
化合物４１：  １−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化４８】
2011515359.tif 000053
【０１８４】
窒素雰囲気下、乾燥１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中、３−クロロアニリン（０．１１９ｍｌ、１．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．５６４ｍｌ、１．１２８ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を室温で６０分間攪拌した後、室温にて、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（中間体５）（８０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を１００℃で２２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１ｍｌ）で急冷し、室温で１０分間攪拌した。この溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させた。この混合物を水（２×１０ｍｌ）、次いでブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、有機相を疎水性フリット（相分離カートリッジ）で濾過した。濾過した有機相を真空下で蒸発させ、残渣を、２５Ｍシリカカラムを用い、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（５０〜１００％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅにより精製し、標題化合物を得た（９０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、収率８７％）。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.67 - 2.72 (m, 3 H) 7.11 - 7.17 (m, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 2 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 7.90 (t, J=2.05 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H), ; UPLC-MS: 0.86 min, ３６５[Ｍ＋Ｈ]＋.
【０１８５】
実施例４２：  １−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボチオアミド
【化４９】
2011515359.tif 000054
【０１８６】
マイクロ波リアクターバイアルにて、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物４１）（７０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）に溶解させ、ローソン試薬（７８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を攪拌し、１２０℃で加熱した。２４時間後、さらにローソン試薬を加え（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、この混合物を１２０℃で一晩再び加熱した。この反応混合物を水（１０ｍｌ）で急冷し、有機相をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリット（相分離カートリッジ）で濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、２５Ｍシリカカラムを用い、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（０〜１００％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅにより精製し、標題化合物を得た（４８．７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率６６．６％）。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.83 (s, 3 H) 7.26 - 7.46 (m, 4 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.75 - 7.80 (m, 1 H) 8.10 (t, 1 H) 10.79 (br. s., 1 H); UPLC-MS: 0.94 min, [ＭＨ＋/−] ＝３８１.
【０１８７】
実施例４３：  １−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化５０】
2011515359.tif 000055
【０１８８】
窒素雰囲気下、乾燥１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中、２−クロロ−４−ピリジンアミン（２２．６６ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．３５３ｍｌ、０．７０５ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を室温で６０分間攪拌した後、室温にて、１，４−ジオキサン（２．０００ｍｌ）中、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（中間体５）（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を１００℃で２２時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（１ｍｌ）で急冷し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させた。この混合物を水（２×１０ｍｌ）、次いでブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、有機相を疎水性フリット（相分離カートリッジ）で濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、２５Ｍシリカカラムを用い、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（５０〜１００％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅにより精製し、標題化合物を得た（４４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率６８．２％）。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.70 (s, 3 H) 7.40 - 7.43 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=5.62, 1.96 Hz, 1 H) 7.61 - 7.64 (m, 1 H) 7.87 - 7.89 (m, 1 H) 8.32 - 8.35 (m, 1 H) 9.24 (s, 1 H); UPLC-MS: 0.92 min; [ＭＨ＋/−] ＝３６６.
【０１８９】
これらのサポート化合物を以下のカルシウム動員アッセイの１つで試験した。
【０１９０】
ａ）ＦＬＩＰＲアッセイ
細胞の調製
アッセイを行う２４時間前に、遺伝子スイッチ発現制御技術（Invitrogenにより供給）で操作されたヒトｍＧｌｕＲ５受容体を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を調製した。これらの細胞を、発現を可能とするよう０．１ｎＭミフェリプリストンで誘導し、増殖培地を加えた。この増殖培地はＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）５００ｍｌ（Gibcoにより供給−カタログ番号３１１６６）、５０ｍｌ透析ＦＣＳ（ウシ胎児血清）（Gibcoにより供給−カタログ番号２６４００−０４４）、０．０２ｍｇ／ｍｌプロリン、０．２５ｍｇ／ｍｌハイグロマイシンおよび０．５ｍｇ／ｍｌゼオシンを含んでなった。次に、この増殖培地の細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（ThermoFisherにより供給）を用いて３８４ウェル黒透明底プレートに、容量５０μｌ中、１０Ｋ細胞／ウェルの密度で分注した。これらのプレートを３７℃でインキュベートし、集密度８０％の単層を得た。
【０１９１】
アッセイ当日、パワーウォッシャー（Tecanにより供給）を用いて増殖培地を吸引し、これらの細胞にＭｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて３０μｌのローディングバッファーを加えた。ローディングバッファーは、ハンクスの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）＋２．５Ｍプロベニシド＋２μＭ  Ｆｌｕｏ−４（ＭＤＣ）および２５０μＭブリリアントブラック（ＭＤＣ）を含んでなった。これらの細胞を３７℃で２時間インキュベートした（これにより色素Ｆｌｕｏ−４  ＡＭを細胞のサイトゾルに取り込ませ、そこでそれは、天然のエステラーゼがＦｌｕｏ−４のＡＭ領域を切断した際に捕捉されるようになる）。ｍＧｌｕＲ５受容体においてリガンドに応答すると、カルシウムが小胞体内部の貯蔵所からサイトゾルへ移動し、そこでＦｌｕｏ−４色素と結合し、レーザー光線で励起された際に蛍光を発する）。
【０１９２】
化合物の調製
ＤＭＳＯ中１０ｍＭ濃度の試験化合物を、３８４ウェル化合物プレート（Greinerにより供給）にて、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ（Beckman Coulterにより供給）を用いてＤＭＳＯでさらに希釈した。次に、各希釈液の１μｌアリコートをさらな化合物プレートに移し、アッセイバッファーを最終量５０μｌとなるように加え、最終アッセイ濃度を１１．８μＭとした。このアッセイバッファーはＨＢＳＳと２．５Ｍプロベニシドからなった。
【０１９３】
グルタミン酸用量応答曲線の作成
水中０．３８Ｍグルタミン酸溶液を、濃度２０４ｍＭとなるようにＤＭＳＯでさらに希釈した。１６×１１点濃度応答曲線（ＣＲＣ）を、上限濃度２０４ｍＭとしてＤＭＳＯで作製し、最終アッセイ濃度を１ｍＭとし、１：４に連続希釈した。これはＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ液体ハンドリングデバイスを用いて行った。ＣＲＣの１μｌスタンプを作製した。使用前に５０μｌの化合物バッファーを加えた。
【０１９４】
グルタミン酸（内因性リガンド）のＥＣ８０濃度の評価
グルタミン酸ＣＲＣプレートに５０μｌの化合物バッファーを加えた。このプレートを、ＦＬＩＰＲを用い、２時間のせた細胞のプレートに加えた。蛍光の読み取りを行った。グルタミン酸のＥＣ８０濃度は、作製した４×ＥＣ５０濃度を用いて算出した。ＥＣ８０濃度のグルタミン酸溶液を化合物バッファーで作製し、３８４ウェルプレートに分注した（化合物バッファー単独を加えたカラム１８は除く）。
【０１９５】
アッセイの実施
Ｃｙｂｉｗｅｌｌ液体ハンドリングデバイス（Cybioにより供給）を用い、１０μｌの試験化合物を細胞プレートに加えた。これらの細胞プレートを３７℃で１５分間インキュベートし、ＥＣ８０のＦＬＩＰＲを添加し、蛍光の読み取りを行った。各ウェルに関して作成した時間に対するカルシウムのプロフィールから、用量依存的な試験化合物による受容体の遮断が明らかである。ＸＣ５０ソフトウエアを用いてデータを分析してＣＲＣを得、これから効力およびｐＩＣ５０を求めることができる。
【０１９６】
ｂ）ｍＧｌｕＲ５エクオリンアッセイ
細胞の調製
Ｔｅｔ  Ｏｎ発現制御技術（Clontechにより供給）を用いたヒトｍＧｌｕＲ５受容体を含むＣＨＯ細胞を調製した。これらの細胞をセルファクトリーで増殖させ、発現が可能なように１０ｎｇ／ｍｌデオキシサイクリンで誘導し、採取した後、使用に備えて、１ｍｌアリコートとして−１４０℃にて低温保存した。
【０１９７】
アッセイ前の午後に、細胞を解凍し、増殖培地に懸濁させ、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。増殖培地は、Ｆ１２  Ｈａｍｓ栄養ミックス（Gibcoにより供給−カタログ番号２１７６５）および１０％Ｔｅｔ仕様ＦＢＳ(Tet approved FBS)（Clontechにより供給−カタログ番号６３１１０６）からなった。次に、これらの細胞を増殖培地に再懸濁させ、スピナーフラスコにて３７℃で１時間インキュベートした。この解凍後回復期間の後、細胞懸濁液をもう一度遠心分離し、ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ（CalBiochemにより供給−カタログ番号１２６６０９）および０．１％プルロニックＦ６８（Gibcoにより供給−カタログ番号２４０４０−０３２）を含有するローディングバッファーに、２．５×１０６細胞／ｍｌで再懸濁させた。これらの細胞にコエレントラジン(coelentrazine)（Invitrogen Cにより供給−カタログ番号６７８０）を５μＭの濃度まで添加し、ホイルで包み、混合しながら一晩負荷をかけた。アッセイ直後に、これらの細胞を、ＨＢＳＳおよび０．１％プルロニックＦ６８を含有する希釈バッファーで１５×１０５細胞／ｍｌに希釈した。
【０１９８】
コエレントラジンは、アポタンパク質のエクオリンを活性化する発色団補因子である。このタンパク質はカルシウムに対して３つの高親和性結合部位を有する。ｍＧｌｕＲ５受容体の活性時、エクオリンタンパク質へのカルシウムの結合がコンフォメーション変化を誘発し、酸化的脱炭酸反応が起こってコエレンテラミドと閃光蛍光シグナルが生じる。このシグナルを、Ｌｕｍｉｌｕｘ（Perkin Elmerにより供給）を用いて測定した。
【０１９９】
化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯ中３ｍＭの濃度で調製した。これらの溶液を、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ液体ハンドリングデバイス（Beckman Coulterにより供給）を用い、３８４ウェル化合物プレート（Greinerにより供給）にて、ＤＭＳＯで１：４に連続希釈した。アッセイで使用するため、このマスタープレートから０．５μｌ／ウェルのドータープレートをスタンプした。
【０２００】
グルタミン酸用量応答曲線の作成
水で１００ｍＭグルタミン酸溶液を作製した。これを１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯでさらに希釈した。ＤＭＳＯで１６×１１点濃度応答曲線（ＣＲＣ）を作成し、最終アッセイ濃度を１．６６×１０−４Ｍとし、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて１：３の連続希釈を行った。アッセイで使用するため、このプレートの０．５μｌスタンプを作製した。
【０２０１】
グルタミン酸のＥＣ８０濃度の評価
グルタミン酸ＣＲＣプレートをＬｕｍｉｌｕｘにのせ、２０μｌ／ウェルの希釈バッファーを加えた後、１０μｌ／ウェルの負荷済み細胞懸濁液を加え、蛍光の読み取りを行った。グルタミン酸のＥＣ８０濃度は、作製した４×ＥＣ５０濃度を用いて算出した。ＥＣ８０溶液は希釈バッファーで作製し、Ｌｕｍｉｌｕｘ内のリザーバーに加えた。
【０２０２】
アッセイの実施
ｌｕｍｉｌｕｘを用い、２０μｌ／ウェルのバッファーおよび１０μｌ／ウェルの細胞懸濁液を試験化合物に加えた。これらのプレートを室温で１５分間インキュベートし、１０μｌ／ウェルのＥＣ８０溶液を加え、蛍光の読み取りを行った。各ウェルに関して作成した時間に対する蛍光のプロフィールから、用量依存的な試験化合物による受容体の遮断が明らかであった。ＸＣ５０ソフトウエアを用いてデータを分析してＣＲＣを得、これから効力およびｐＩＣ５０を求めることができる。
【０２０３】
サポート化合物をアッセイｂ）で試験した。アッセイｂ）を用いたところ、化合物１〜３９および４１〜４３は４．９〜９．０のｐＩＣ５０を示した。
【国際調査報告】
2011515359.tif 000063
2011515359.tif 000064