(57)【要約】  薬学的に許容される乾燥粉末担体と混合した薬学的に許容される塩の乾燥粉末形状のアクリジニウムを含有してなり、約４００マイクログラムの臭化アクリジニウムに相当する計量公称薬用量のアクリジニウムを提供する吸入用の医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される乾燥粉末担体と混合した薬学的に許容される塩の乾燥粉末形状のアクリジニウムを含有してなり、約４００μｇの臭化アクリジニウムに相当する計量公称薬用量のアクリジニウムを提供する、吸入用の医薬組成物。
【請求項２】
約４００マイクログラムの臭化アクリジニウムに相当する単回計量公称薬用量のアクリジニウムを含有してなる、単回投与乾燥粉末製剤形状の請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
約４００マイクログラムの臭化アクリジニウムに相当する計量公称薬用量のアクリジニウムを提供するように目盛りを付けた多回投与乾燥粉末吸入装置中の、多回投与乾燥粉末製剤形状の請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
当該薬学的に許容されるアクリジニウムの塩が、臭化アクリジニウムである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
当該薬学的に許容される担体が、ラクトース粒子である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
アクリジニウムと担体の重量比が、１：２５ないし１：７５である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
アクリジニウムと担体の重量比が、１：５０ないし１：７５である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
当該アクリジニウムの平均粒子直径が２〜５μｍ以内である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
当該担体粒子が、９０〜１６０μｍのｄ１０、１７０〜２７０μｍのｄ５０、および２９０〜４００μｍのｄ９０を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
さらに、β２−アゴニスト、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、およびコルチコステロイドから選択される１種以上のさらなる活性薬剤の有効量を含有してなる、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
当該さらなる活性薬剤が、遊離形状または薬学的に許容される塩の形状のフォルモテロール、サルメテロール、ブデソニド、およびモメタゾンから選択されるものである、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
当該さらなる活性薬剤が、１薬用量につき約５〜２５μｇの量のフマル酸フォルモテロールである、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
当該さらなる活性薬剤が、１計量公称薬用量につき約１００〜９００μｇの量のフランカルボン酸モメタゾンである、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される呼吸器系症状の処置方法であって、その処置の必要な患者に、約４００μｇの臭化アクリジニウムに相当する１日１回の計量公称薬用量のアクリジニウムを投与することを含む、方法。
【請求項１５】
喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される呼吸器系症状の処置方法であって、その処置の必要な患者に、約４００μｇの臭化アクリジニウムに相当する計量公称薬用量のアクリジニウムを１日２回投与することを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
β２−アゴニスト、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、およびコルチコステロイドから選択される１種以上のさらなる活性薬剤の有効量をさらに投与することを含む、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
当該さらなる活性薬剤が、遊離形状または薬学的に許容される塩の形状のフォルモテロール、サルメテロール、ブデソニド、およびモメタゾンから選択されるものである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
当該さらなる活性薬剤が、１計量公称薬用量につき約５〜２５μｇの量のフマル酸フォルモテロールである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
当該さらなる活性薬剤が、１計量公称薬用量につき約１００〜９００μｇの量のフランカルボン酸モメタゾンである、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
請求項１４〜２０のいずれかに記載の方法に従い投与する医薬の製造における、遊離形状または薬学的に許容される塩の形状のアクリジニウムの使用。
【請求項２２】
請求項１〜１３のいずれかによる医薬組成物の製造における、遊離形状または薬学的に許容される塩の形状のアクリジニウムの使用。
【請求項２３】
請求項１４〜２０に記載の方法のいずれかにおいて使用する、遊離形状または薬学的に許容される塩の形状のアクリジニウム。
【請求項２４】
請求項１４〜２０に記載の方法のいずれかにおいて使用する、請求項１〜１３のいずれかに記載する製剤。
【請求項２５】
喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される呼吸器系症状の処置に使用する、請求項１〜１３のいずれかに記載する製剤。
【請求項２６】
約４００マイクログラムの臭化アクリジニウムに相当する計量公称薬用量のアクリジニウムを作動時に送達するように目盛り付けした、多回投与乾燥粉末吸入装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアクリジニウムの新規薬用量およびアクリジニウムを用いる呼吸器系疾患、取分け喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置するための新規方法および製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭化アクリジニウムは臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンであり、例えば、国際特許公開ＷＯ０１０４１１８に記載されている。この化合物は呼吸器疾患の処置に有用な長時間作用型の抗コリン作動薬であることが知られているが、その最適薬用量については開示されていない。
【発明の概要】
【０００３】
この度、驚くべきことに、成人における呼吸器系疾患、特に、喘息とＣＯＰＤを処置するために、アクリジニウムは、計量公称薬用量（metered nominal dose）約４００μｇの投与量、典型的には、計量公称薬用量１日当たり約４００マイクログラムの単回投与量（例えば、約３６０μｇの放出薬用量、および１２０μｇの微粒子薬用量）（重量は臭化アクリジニウムに相当する）での吸入投与で最も有効であると判明した。
【０００４】
従って、第一の実施態様において、本発明は乾燥粉末形状のアクリジニウムの薬学的に許容される塩、例えば、臭化アクリジニウムと、薬学的に許容される乾燥粉末担体、例えば、ラクトース粒子とを混合含有してなる吸入用の医薬組成物を提供する；該組成物は、（ｉ）約４００μｇの臭化アクリジニウムに相当する単回計量公称薬用量のアクリジニウムを含有してなるか、または（ii）約４００μｇの臭化アクリジニウムに相当する計量公称薬用量のアクリジニウムを提供するように目盛り付けした多回投与乾燥粉末吸入装置中に含有してなる。当該組成物は１日に１回以上投与し得る。好ましくは、１日１回または２回である。
【０００５】
第二の実施態様において、本発明は呼吸器系症状、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される症状の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者において、約４００μｇの臭化アクリジニウムに相当する計量公称用量のアクリジニウムの薬用量、例えば、臭化アクリジニウムの薬用量、典型的には１日１回の薬用量または１日２回の薬用量を投与することからなる方法、例えば、前記の段落に記載した医薬組成物を投与することからなる方法を提供する。さらに本発明は、かかる方法に使用する医薬、例えば、前記段落に記載した医薬の製造におけるアクリジニウムの使用を提供する。
【０００６】
当該アクリジニウムは単剤療法として、または１種以上の追加の抗炎症剤および／または気管支拡張剤、例えば、コルチコステロイド、ＰＤＥ  ＩＶインヒビターおよびβ２−アゴニスト、例えば、フォルモテロール、サルメテロール、ブデソニド、およびモメタゾンと組合わせて投与し得る。従って、本発明はさらにかかる薬剤の有効量を投与することからなる上記の方法、並びにかかる追加の薬剤をさらに含有してなる上記の医薬組成物をさらに提供する。
【０００７】
発明の詳細な説明
典型例として、該アクリジニウムはアニオンＸ（ただし、Ｘは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである）との塩の形状で投与する。さらに典型的には、Ｘは無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、または有機酸、例えば、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸もしくはマレイン酸などに由来するアニオンである。好ましくは、該アクリジニウムは臭化アクリジニウムの形状である。
【０００８】
該アクリジニウムは好ましくは吸入に適する適切な担体、例えば、ラクトース粉末と混合した乾燥粉末の形状で投与する。
【０００９】
例えば、一実施態様において、該アクリジニウムはラクトース粉末と混合した臭化アクリジニウムである。
【００１０】
本発明の製剤および方法にて処置すべき呼吸器系疾患または症状は、典型的には、喘息、急性もしくは慢性の気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支過敏症または鼻炎、特に、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、取分けＣＯＰＤである。
【００１１】
活性薬剤の投薬量に関する文脈において、本明細書にて使用する場合の“約”とは、欧州および米国薬局方により定義された±３５％の許容される変動の標準の限界内、または現在最も厳しい要件である吸入剤についての米国ＦＤＡ草案による±２５％の許容される変動、または取分け、分配システムの計量投与の精度内、例えば、±１０％とすることを意味する。従って、“約４００μｇ”の計量公称薬用量とは、分配システムの標準の受容限界内の変動、例えば、±３５％（欧州および米国薬局方により定義された許容される変動）、または好ましくは３００〜５００μｇ（または現在最も厳しい要件である吸入剤についての米国ＦＤＡ草案により許容される変動）、または取分け、３４０〜４６０μｇ（または吸入器の計量投与精度内）の変動を前提とする４００μｇの目標薬用量を言うものとする。
【００１２】
放出薬用量および微粒子薬用量（微粒子薬用量＝５マイクロメートルのカットオフ空力的閾値以下の放出薬用量の臭化アクリジニウムのマイクログラム）は、同じ変動の下にあって、計量薬用量に比例し、従って、放出薬用量についてのものであり、例えば、２００マイクログラムの計量公称薬用量（±３５％）は、約１８０マイクログラムの放出薬用量（±３５％）に、また約６０マイクログラムの微粒子薬用量（±３５％）に相当する。
【００１３】
製剤の包装は単位薬用量または多回薬用量送達に適するものとし得る。多回薬用量送達の場合、製剤は、予め計量し得るか、または使用に際し計量し得る。従って、乾燥粉末吸入器は３つのグループに分類される：（ａ）単回薬用量装置、（ｂ）多回単位薬用量装置、および（ｃ）多回薬用量装置。
【００１４】
製剤は一般に本発明化合物の吸入用粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤（担体物質）を含有する。ラクトースの使用が好適である。カプセルまたはカートリッジはそれぞれ一般に２μｇないし４００μｇの各治療有効成分を含有する。あるいは、該有効成分は添加剤なしに提供し得る。
【００１５】
第一のタイプの単回投与吸入器の場合、単回の薬用量は製造業者が小型の容器に予め秤量する；該容器は殆どの場合、硬ゼラチンカプセルである。カプセルは個別の箱または容器から取り出し、吸入器の収容領域に挿入しなければならない。次に、カプセルにピンまたは切刀により開口または穿孔を設け、吸入に際し、粉末浮遊同伴させるための吸入気流の一部がカプセルを通過するようにするか、または遠心力によりカプセルからこれらの穿孔を通して粉末が排出されるようにする必要がある。吸入後、空になったカプセルは再び吸入器から取り出さねばならない。殆どの場合、吸入器はカプセルの挿入および取り出しのために分解しなければならないが、この分解は一部の患者にとって操作が難しく、また負担となり得る。吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルを使用する際の他の欠点は、（ａ）周辺空気から取り込まれる湿気に対して防御が劣ること；（ｂ）極端な相対湿度にカプセルが事前に曝される結果として、開口または穿孔がフラグメンテーションまたは割れ目を形成するという問題のあること；および（ｃ）カプセル断片を吸入する可能性のあること；である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不完全な排出が報告されている。
【００１６】
一部のカプセル吸入器は、国際特許公報ＷＯ９２／０３１７５に記載されるように、個々のカプセルを受容チャンバーに移動させることのできるマガジンを有し、そこで穿孔と取り出しが行われる。他のカプセル吸入器は、薬用量排出用の空気導管と同調させ得るカプセルチャンバーを備えた分割し得るマガジンを有する（例：国際特許公報ＷＯ９１／０２５５８および英国特許ＧＢ２２４２１３４）。それらはブリスター型吸入器に加えて、多回単位薬用量吸入器のタイプを包含し、これらはディスクまたはストリップ上への供給に際しての単位薬用量の数が限定されている。
【００１７】
ブリスター型吸入器はカプセル型吸入器よりも医薬のより良好な水分防御を提供する。粉末への接近は、蔽い物並びにブリスターフォイルを穿孔することにより、または蔽いのフォイルを剥ぎ取ることにより達成される。ディスクの代わりにブリスターストリップを使用する場合、投薬回の数を増やすことができるが、患者にとっては空のストリップを置き換える方が不便である。それ故、かかる装置は、しばしば、ストリップを輸送し、ブリスターポケットを開口するために使用する方法を含めて組み込まれた投与システムと共に使い捨て可能とされる。
【００１８】
多回投与吸入器は予め測定した量の粉末製剤を含んではいない。それらは比較的大きな容器と患者が操作しなければならない薬用量測定要素から構成されている。該容器は粉末のバルクから容積置換により個々に分離される複数の薬用量を保持する。様々な薬用量測定要素が存在する；例えば、回転可能膜（例：ＥＰ００６９７１５）またはディスク（例：ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３）、回転可能なシリンダー（例：ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２）および回転可能な円錐台（例：ＷＯ９２／００７７１）であり、すべてが該容器からの粉末を充填しなければならない空洞を有する。他の多回投与装置は測定スライド（例：ＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３）を有するか、または該容器から送達チャンバーもしくは空気導管に一定容量の粉末を移すための局所のもしくは周囲に凹所をもつ測定プランジャーを有する（例：ＥＰ０５０５３２１；ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８）。
【００１９】
再現性のある薬用量測定は、多回投与吸入装置についての主要な関心事の一つである。粉末製剤は、薬用量測定カップまたは空洞の充填が、殆どの場合に重力の影響下にあるため、良好な、かつ安定な流動性を示すものでなければならない。再装填単回投与および多回投与吸入器の場合、薬用量測定の精度および再現性は製造業者が保証し得る。他方、多回投与吸入器は遙かに多くの回数の薬用量を収容し得るが、一方、薬用量の用意をする手作業の回数は一般に少ない。
【００２０】
多回投与装置における吸入気流は、しばしば薬用量測定空洞を垂直に横切るため、また多回投与吸入器の大きくて重い柔軟性のない測定システムがこの吸入気流により攪拌されないため、粉末の塊が空洞から簡単に浮遊同伴し、排出の際にもその集塊は殆ど崩壊されない。
【００２１】
従って、個別の壊変手段が必要である。しかし、実際には、それらが常に吸入器設計の一部である訳ではない。多回投与装置による多回数の投与のために、空気導管内壁への粉末の付着および集塊の崩壊手段を最小としなければならず、および／またはこれらの部品の通常の清浄化が、装置中の残りの薬用量に影響を与えずに可能でなければならない。一部の多回投与吸入器は、処方された回数の薬用量を服用した後に、取り替え得る廃棄可能な薬物容器を有する（例：ＷＯ９７／０００７０３）。廃棄可能な薬物容器を有するかかる半永久的多回投与吸入器の場合、薬物堆積を防止するための要件がさらに厳密なものとなる。
【００２２】
好適な実施態様において、該アクリジニウムは、４００μｇの計量公称薬用量のアクリジニウムの毎日の投与を可能とするように目盛りを付けた呼吸活性化多回投与乾燥粉末吸入器により投与する。この目的に適う取分け好適な吸入装置は、ゲヌエア（Genuair；登録商標）（以前はノボライザー（Novolizer）ＳＤ２ＦＬとして知られていた）であるか、またはＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５、またはＷＯ０３／０６１７４２（これらの出願の内容を参照により本発明の一部とする）に記載されたものである。
【００２３】
乾燥粉末吸入器による適用の外に、本発明の組成物は噴射ガスにより操作するエーロゾルにて、またはいわゆる噴霧器もしくはネブライザーにより投与することが可能であり、これにより薬理学的に活性な物質の溶液または懸濁液を、吸入可能な粒子のミストが生じるように、高圧下で噴霧することができる。
【００２４】
吸入投与のための医薬品では、望ましくは、粒子径を制御する。気管支系へ吸入するための最適な粒子径は、通常、１〜１０μｍ、好ましくは、２〜５μｍである。２０μを超える径をもつ粒子は一般に、小気道に到達するように吸入するには大きすぎる。これらの粒子径を達成するためには、製造に際しての有効成分の粒子を常套の手段により、例えば、微粉化または超臨界液体技法によりサイズ縮小してもよい。所望のフラクションはエア分級または篩い分けにより分離し得る。好ましくは、この粒子は結晶性である。
【００２５】
微粉化粉末による高い薬用量再現性を達成することは、それらの流動性が乏しく、極端に凝集性の傾向があるために困難である。乾燥粉末組成物の効率を改善するためには、粒子が吸入器中では大きくても、呼吸気道に放出されたときには、小さくあるべきである。従って、添加剤としては、例えば、単糖、二糖もしくは多糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、マンニトールもしくはグルコースなどが一般に使用される。添加剤の粒子径は、本発明内では吸入される医薬よりも通常かなり大きい。添加剤がラクトースである場合、一般に、ラクトース粒子は、好ましくは、結晶性アルファラクトース一水和物として、例えば、平均粒子径が２０〜１０００μｍの範囲、好ましくは、９０〜１５０μｍの範囲のものが存在する。中間の粒子径は略平均に相当し、その直径は、粒子の５０質量％がより大きな同等直径（equivalent diameter）を有し、他の５０質量％がより小さな同等直径を有する。このような場合、平均の粒子径は一般に当該技術分野において同等ｄ５０という。この前後の粒子径の分布は、流動性、かさ密度などに影響し得る。従って、粒子サイズ直径を特性化するためには、他の同等直径が、ｄ５０に加えて、ｄ１０およびｄ９０などを使用し得る。ｄ１０は粒子の１０質量％がより小さい直径を有する場合の同等直径である（従って、残りの９０％はより肌理が粗い）。ｄ９０は粒子の９０質量％がより小さい直径を有する場合の同等直径である。一実施態様において、本発明の製剤にて使用するラクトース粒子は、９０〜１６０μｍのｄ１０、１７０〜２７０μｍのｄ５０、および２９０〜４００μｍのｄ９０を有する。
【００２６】
本発明にて使用する適切なラクトース材料は市販品として、例えば、ＤＭＷインターナショナル（レスピトース（Respitose）ＧＲ−００１、レスピトースＳＶ−００１、レスピトースＳＶ−００３）；メッグル（Meggle）（カプスラック（Capsulac）６０、インハラック（Inhalac）７０、カプスラック６０ＩＮＨ）；およびボルキュロドーモ（Borculo Domo）（ラクトヘイル（Lactohale）１００−２００、ラクトヘイル２００−３００、およびラクトヘイル１００−３００）から入手し得る。
【００２７】
ラクトース粒子とアクリジニウムとの重量比は使用する吸入装置に左右されるが、典型的には、例えば、５：１ないし１００：１、例えば、２５：１ないし７５：１であり、例えば、３０〜３５：１である。
【００２８】
好適な実施態様において、該アクリジニウムは、臭化アクリジニウムとラクトースとを混合した乾燥粉末製剤の形状で、乾燥粉末吸入器による投与に適するアクリジニウムとラクトースの重量比を１：５０ないし１：７５として投与する；その場合のアクリジニウム粒子の平均径は直径２ないし５μｍ、例えば、直径が３μｍ未満であり、ラクトース粒子は９０〜１６０μｍのｄ１０、１７０〜２７０μｍのｄ５０、および２９０〜４００μｍのｄ９０を有する。
【００２９】
さらなる活性薬剤、例えば、β２−アゴニスト、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、コルチコステロイド、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、ｅｇｆｒ−キナーゼのインヒビター、ｐ３８キナーゼインヒビターまたはＮＫ１受容体アゴニストなどが本発明の方法および製剤に利用し得る。例えば、本発明はさらに１種以上のかかるさらなる活性剤の有効量を含有してなる本明細書に記載のアクリジニウム製剤、例えば、β２−アゴニストおよび／またはＰＤＥ  ＩＶインヒビターおよび／またはコルチコステロイドをさらに含有してなる製剤を提供する。本発明はまた本明細書にすでに記載した呼吸器系症状、例えば、喘息またはＣＯＰＤなどの処置方法であって、本明細書に記載のアクリジニウム製剤を投与することからなる方法、さらには１種以上のかかるさらなる活性薬剤の有効量を同時に投与することからなる方法、例えば、さらにβ２−アゴニストおよび／またはＰＤＥ  ＩＶインヒビターおよび／またはコルチコステロイドの有効量からなる方法を提供する。
【００３０】
本発明においてアクリジニウムと共に使用するのに適するβ２−アゴニストは、例えば、アルフォルモテロール（arformoterol）、バンブテロール（bambuterol）、ビトルテロール（bitolterol）、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール（clenbuterol）、ドペキサミン（dopexamine）、フェノテロール（fenoterol）、フォルモテロール（formoterol）、ヘキソプレナリン（hexoprenaline）、イブテロール（ibuterol）、イソエタリン（isoetharine）、イソプレナリン（isoprenaline）、レボサルブタモール（levosalbutamol）、マブテロール（mabuterol）、メルアドリン（meluadrine）、メタプロテネロール（metaprotenerol）、ノロミロール（nolomirole）、オルシプレナリン（orciprenaline）、ピルブテロール（pirbuterol）、プロカテロール（procaterol）、レプロテロール（reproterol）、リトドリン（ritodrine）、リモテロール（rimoterol）、サルブタモール（salbutamol）、サルメファモール（salmefamol）、サルメテロール（salmeterol）、シベナデット（sibenadet）、ソテネロット（sotenerot）、スルホンテロール（sulfonterol）、テルブタリン（terbutaline）、チアラミド（tiaramide）、ツロブテロール（tulobuterol）、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール（milveterol）、ＧＳＫ−６７８００７、ＧＳＫ−６４２４４４、ＧＳＫ−１５９８０２、ＨＯＫＵ−８１、ＬＡＳ１００９７７（５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン）、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロール（carmoterol）、インダカテロール（indacaterol）および５−［２−（５，６−ジエチルインダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−���ン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールおよび１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールであり、選択肢としてそれらのラセミ体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、およびそれら混合物を包含し、また選択肢としてそれらの薬理学的に矛盾のない酸付加塩を包含する。
【００３１】
本発明において組合わせて使用する好適なβ２−アゴニストは以下のとおりである：アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソプレナリン、レボサルブタノール、マブテロール、メルアドリン、ノロミロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール、サルブタモール、サルメテロール、シベナデット、スルホンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール、ＬＡＳ１００９７７（５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン）、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロールおよびインダカテロールであり、選択肢としてそれらのラセミ体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、およびそれらの混合物を包含し、また選択肢としてそれらの薬理学的に矛盾のない酸付加塩を包含する。
【００３２】
本発明のＭ３アンタゴニストは長期にわたり作用を示すので、長時間作用型のβ２−アゴニスト（ＬＡＢＡとしても知られる）と組合わせるのが好ましい。従って、組合わせた薬物は１日１回または２回投与し得よう。
【００３３】
特に好適なＬＡＢＡは、フォルモテロール、サルメテロールおよびＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール、ＬＡＳ１００９７７（５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン）、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロールおよびインダカテロールであり、選択肢としてそれらのラセミ体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、およびその混合物を包含し、また選択肢としてそれらの薬理学的に矛盾のない酸付加塩を包含する。さらに好適なものは、サルメテロール、フォルモテロール、ＬＡＳ１００９７７（５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン）、およびインダカテロールである。さらにより好ましいのは、サルメテロール、フォルモテロール、およびＬＡＳ１００９７７（５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン）であり、取分け、キシナホ酸サルメテロール、フマル酸フォルモテロールおよびＬＡＳ１００９７７（５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン）である。
【００３４】
例えば、本発明は、アクリジニウムを薬学的に許容される塩、例えば、臭化塩、の乾燥粉末の形状で、薬学的に許容される担体、例えば、ラクトース粒子と混合して、フマル酸フォルモテロールと共に含有してなる吸入用医薬組成物であって、（ｉ）約４００μｇの臭化アクリジニウムに相当する単回計量公称薬用量のアクリジニウムを、約５〜２５μｇの単回計量公称薬用量（例えば、６、８．５、１２、１８または２４μｇ、例えば、１２μｇ）のフマル酸フォルモテロールと共に含有してなるか、または（ii）約４００μｇの臭化アクリジニウムに相当する計量公称薬用量のアクリジニウムを提供するように目盛り付けした多回投与乾燥粉末吸入装置中に、約５〜２５μｇの単回計量公称薬用量（例えば、６、８．５、１２、１８または２４μｇ、例えば、１２μｇ）のフマル酸フォルモテロールと共に含有してなる医薬組成物を提供する。
【００３５】
アクリジニウムおよびβ２−アゴニスト、例えば、フォルモテロールまたはＬＡＳ１００９７７（５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン）を含有してなる吸入用医薬組成物は、１日に１回以上投与し得る。好ましくは、１日１回または２回である。
【００３６】
本発明においてアクリジニウムと組合わせ得る適切なＰＤＥ４インヒビターの例は、ジマレイン酸ベナフェントリン（benafentrine dimaleate）、エタゾラート（etazolate）、デンブフィリン（denbufylline）、ロリプラム（rolipram）、シパフィリン（cipamfylline）、ザルダベリン（zardaverine）、アロフィリン（arofylline）、フィラミナスト（filaminast）、チペルカスト（tipelukast）、トフィミラスト（tofimilast）、ピクラミラスト（piclamilast）、トラフェントリン（tolafentrine）、メソプラム（mesopram）、塩酸ドロタベリン（drotaverine hydrochloride）、リリミラスト（lirimilast）、ロフルミラスト（roflumilast）、シロミラスト（cilomilast）、オグレミラスト（oglemilast）、アプレミラスト（apremilast）、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（テトミラスト；tetomilast）、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン（ＣＤＰ−８４０）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＧＳＫ−８４２４７０）、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン（ＮＣＳ−６１３）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド（Ｄ−４４１８）、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン塩酸塩（Ｖ−１１２９４Ａ）、６−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル］−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩（ＧＳＫ−２５６０６６）、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｔ−４４０）、（−）−ｔｒａｎｓ−２−［３’−［３−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル］−３−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（ＭＫ−０８７３）、ＣＤＣ−８０１、ＵＫ−５００００１、ＢＬＸ−９１４、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン１−オン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン（ＩＰＬ−４５５９０３）、ＯＮＯ−６１２６（Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557）およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２に特許請求されている化合物であ��。
【００３７】
本発明においてアクリジニウムと組合わせ得る適切なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドは、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコルト（naflocort）、デフラザコルト（deflazacort）、酢酸ハロプレドン（halopredone acetate）、ブデソニド（budesonide）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニソロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン（tipredane）、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルバート（prednicarbate）、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸ブチキソコルト（Butixocort propionate）、ＲＰＲ−１０６５４１、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニソロン、フランカルボン酸モメタゾン、リメキソロン（rimexolone）、ファルネシル酸プレドニソロン、シクレソニド（ciclesonide）、プロピオン酸デプロドン（deprodone propionate）、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール（halobetasol propionate）、エタボン酸ロテプレドノール（loteprednol etabonate）、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド（flunisolide）、プレドニソン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、２１−クロロ−１１ベータ−ヒドロキシ−１７アルファ−［２−（メチルスルファニル）アセトキシ］−４−プレグネン−３，２０−ジオン、デスイソブチリルシクレソニド、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ＮＳ−１２６、リン酸プレドニソンナトリウム、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、メタスルホ安息香酸プレドニソロンナトリウム、およびプロピオン酸クロベタゾール、取分け、ブデソニドまたはモメタゾンである。
【００３８】
例えば、本発明は、アクリジニウムを薬学的に許容される塩、例えば、臭化塩、の乾燥粉末の形状で、薬学的に許容される担体、例えば、ラクトース粒子と混合して、フランカルボン酸モメタゾンと共に含有してなる吸入用医薬組成物であって、（ｉ）約４００μｇの臭化アクリジニウム相当する単回計量公称用量のアクリジニウムを、約１００〜９００μｇの単回計量公称薬用量（例えば、１００、１１０、２００、２２０、３００、３３０、４００、４４０、８００または８８０μｇ、例えば、２００〜４５０、例えば、２２０または４４０μｇ）のフランカルボン酸モメタゾンと共に含有してなるか、または（ii）約４００μｇの臭化アクリジニウムに相当する計量公称薬用量のアクリジニウムを提供するように目盛り付けした多回投与乾燥粉末吸入装置中に、約１００〜９００μｇの単回計量公称用量（例えば、１００、１１０、２００、２２０、３００、３３０、４００、４４０、８００または８８０μｇ、例えば、２００−４５０、例えば、２２０または４４０μｇ）のフランカルボン酸モメタゾンと共に含有してなる医薬組成物を提供する。
【００３９】
アクリジニウムおよびコルチコステロイド、例えば、フランカルボン酸モメタゾンを含有してなる吸入用医薬組成物は、１日につき１回以上投与し得る。好ましくは、１日１回または２回である。
【００４０】
本発明は、アクリジニウム、上記定義のβ２−アゴニスト、および上記定義のコルチコステロイドを含有してなる医薬組成物をも提供する。最も好適なβ２−アゴニストは、ＬＡＳ１００９７７（５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン）およびフォルモテロールから選択される。最も好適なコルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾンである。これらの三重の併用剤は１日１回または２回の投与に適している。
【実施例１】
【００４１】
方法：中程度ないし重症の安定ＣＯＰＤの患者を無作為に抽出し、アクリジニウム（２５、５０、１００、２００、または４００μｇ）、偽薬、または非盲検チオトロピウム１８μｇによる、４週間、１日１回の二重盲検処理を受けさせた。最初の投与の２２〜２４時間後に、次いで週ごとに、および第１日目の投与後の０．５〜６時間目および４週目（第２９日）に肺活量測定を実施した。
【００４２】
結果：ＩＴＴ集団は４６０人の患者で構成した。２９日目に、アクリジニウムは用量依存的にＦＥＶ１の谷を上昇させた（表）。
【表１】
2011513451.tif 000002
＊ｐ＜０．０５ｖｓ偽薬
【００４３】
チオトロピウムと違って、２９日目の投与後最初の６時間、アクリジニウムの気管支拡張作用は第１日目（すべての投薬量）の作用に匹敵した。ＦＥＶ１のピークまでの時間はアクリジニウム１００〜４００μｇの投与３時間後であった。アクリジニウムは充分に耐容性であり、ＥＣＧ、実験室パラメータまたは有害事象に対する用量依存作用はなかった。
【００４４】
結論：アクリジニウムは２４時間にわたる持続性の気管支拡張を生じ、充分に耐容性であった。アクリジニウムの２００μｇおよび４００μｇは、非盲検チオトロピウム１８μｇに匹敵する気管支拡張作用を示した。有効性と耐容性データに基づき、アクリジニウム４００μｇをＣＯＰＤにおける将来の長期間の臨床治験のための研究用薬用量として選択した。
【国際調査報告】
2011513451.tif 000003
2011513451.tif 000004
2011513451.tif 000005