(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の抗腫瘍性化合物に関し、式中：Ｒ１は場合により−ＮＲａＮｂで置換される（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；Ａは−ＮＲ２Ｎ３であり；Ｂは−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ６であり；Ｒ６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり；ＺはＮまたはＣＨであり、およびＺ’は、ＺがＮである場合にはＮまたはＣＨであり、ＺがＣＨである場合にはＣＨであり；Ｒ７はＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり；Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］］または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基（ｎ＝１−４およびｙ＝ＯまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。）であり；Ａｒは式（ＩＩ）から選択される基である。2011527321.tif 000087
2011527321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸との付加塩の形態並びに、水和物または溶媒和物の形態にある、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2011527321.tif 000072
（式中：
Ｒ１は以下を表し：（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または
場合により−ＮＲａＲｂ基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であって：
（ｉ）ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、または
（ｉｉ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、場合により環内に別のヘテロ原子を含み、および場合により置換される、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
または（ｉｉｉ）Ｒａは水素原子を表し、およびＲｂは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す、
アルキル基；
Ａは−ＮＲ２Ｒ３基を表し；
Ｂは−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ６基を表し；
Ｒ２およびＲ３は以下のようなものであり：
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
またはＲ２は水素原子を表し、およびＲ３は以下で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し：
場合により置換されるヘテロシクロアルキル基；
以下で、−ＮＲｃＲｄ基：
（ｉ）ＲｃおよびＲｄは、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
または（ｉｉ）ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、場合により環内に別のヘテロ原子を含み、および場合により置換される、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ４およびＲ５は以下のようなものであり：
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、または、それらが結合する窒素原子と共に、場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
またはＲ４は水素原子を表し、およびＲ５は以下で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し：
場合により置換されるヘテロシクロアルキル基；
以下で、−ＮＲｅＲｆ基：
（ｉ）ＲｅおよびＲｆは水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
または（ｉｉ）ＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素原子と共に、場合により環内に別のヘテロ原子を含み、および場合により置換される、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
または（ｉｉｉ）Ｒｅは水素原子を表し、およびＲｆは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
またはＲ４は水素原子を表し、およびＲ５は以下の基のうちの１つを表し：−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３；−［（ＣＨ２）２Ｏ］ｍＣＨ２ＮＨ２または−［（ＣＨ２）３ＮＨ］ｍ−Ｈ（式中、ｍは３から１０の範囲の整数である。）；
Ｒ２が水素原子を表し、およびＲ３がヘテロシクロアルキル基または−ＮＲｃＲｄ基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す場合、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＲ２およびＲ３に等しいという条件があり；
Ｒ６は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
ＺはＮまたはＣＨを表し；
Ｚ’は、ＺがＮを表す場合にはＮまたはＣＨを表し、ＺがＣＨを表す場合にはＣＨを表し；
ｘは０から４の範囲の整数であり；
Ｒ７は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）］または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基（式中、ｎは１から４の範囲の整数であり、および（Ｃ＝Ｏに接続する）基Ｙは酸素原子またはＲ８が水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す−ＮＲ８−基を表す。）を表し；
Ａｒは以下から選択される基：
【化２】
2011527321.tif 000073
を表す。）。
【請求項２】
ＲａおよびＲｂによって形成されるヘテロシクロアルキル基が４−モルホリニル（
【化３】
2011527321.tif 000074
）またはピロリジニル（
【化４】
2011527321.tif 000075
）基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３の両方が水素原子を表し、もしくは、Ｒ２が水素原子を表し、およびＲ３が：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
場合により置換されるヘテロシクロアルキル基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
−ＮＲｃＲｄ基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
を示す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が４−ピペリジニルまたは４−Ｎ−アルキルピペリジニルまたは２−テトラヒドロフリル基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
−ＮＲｃＲｄ基が４−モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基もしくはＮ−アルキルピペラジニル基、ピペリジニル基、２−メチルピロリジニル基、４−ヒドロキシピペリジニル基または４，４’−ジフルオロピペリジニル基を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５の両方が水素原子、もしくは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、もしくは、Ｒ４が水素原子を表し、およびＲ５が：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
場合により置換されるヘテロシクロアルキル基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
−ＮＲｅＲｆ基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
を表す、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が４−ピペリジニルまたは４−Ｎ−アルキルピペリジニルまたは２−テトラヒドロフリル基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
−ＮＲｅＲｆ基が４−モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基もしくはＮ−アルキルピペラジニル基、ピペリジニル基、２−メチルピロリジニル基、４−ヒドロキシピペリジニル基または４，４’−ジフルオロピペリジニル基を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＺおよびＺ’を含む環が以下の３つの環：
【化５】
2011527321.tif 000076
のうちの１つである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ａが−ＮＨＲ３基を表し、式中、Ｒ３は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｂが−ＮＲ４Ｒ５基を表し、式中、Ｒ４は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＲ５は：
水素原子；
または、場合により以下のもので置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基：
場合により置換されるヘテロシクロアルキル基；
請求項１において定義される−ＮＲｅＲｆ基；
または以下の基のうちの１つ：−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３；［（ＣＨ２）２Ｏ］ｍＣＨ２ＮＨ２もしくは−［（ＣＨ２）３ＮＨ］ｍ−Ｈ（式中、ｍは３から１０の範囲の整数である。）、
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が請求項１において定義される−ＮＲａＲｂ基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ａが−ＮＨ２基を表し；
Ｂが−ＮＲ４Ｒ５基を表し、式中、Ｒ４は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物：
【化６】
2011527321.tif 000077
（式中：
Ａｒ、Ｌ、Ｒ７、Ｚ、Ｚ’およびｘは請求項１において定義される通りであり；
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｑは場合により置換されるヘテロシクロアルキル基、もしくは、請求項１において定義される−ＮＲｃＲｄ基を表す。）。
【請求項１４】
ＡｒがＡｒ１基を表し；
並びに／またはＲ７が水素原子を表し；
並びに／またはＬがＣＨ２ＮＨを表し；
並びに／またはＺおよびＺ’がそれぞれＮおよびＣＨを表す、
請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下のリストから選択される、塩基または酸との付加塩の形態並びに、水和物および溶媒和物の形態にある化合物：
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−｛４−［３−（２−ピリジン−３−イルエチル）ウレイド］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−アミノ−１−エチル−７−［３−フルオロ−４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−アミノ−７−［４−（３−（６−アミノピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド：
２−アミノ−１−メチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−アミノ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸アミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
２−アミノ−７−｛４−［３−（３−アミノベンジル）ウレイド］フェニル｝−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（３−メチル−３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド；
｛１−［４−（７−アミノ−８−エチル−６−メチルカルバモイル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−チアゾル−５−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
［４−（７−アミノ−８−エチル−６−メチルカルバモイル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル；
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（１−メチル−３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
［６−（（２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）アミノ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−アミノ−７−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド；
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（３−メチル−３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸アミド；
（６−｛２−アミノ−３−メチルカルバモイル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル｝−ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−アミノ−１−（６−アミノヘキシル）−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（６−アミノヘキシル）アミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルアミド；
１−エチル−２−メチルアミノ−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
１−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イルメチル尿素；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
１−エチル−２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］アミド；
２−アミノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド；
２−アミノ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド；
２−アミノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸アミド；
２−アミノ−７−［４−（３−メチル−３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（３−メチル−３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）プロピルアミノ］プロピル｝アミド；
２−アミノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−アミノエチル）アミド；
１−エチル−４−オキソ−２−（２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ）−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ピペラジン−１−イルエチル）アミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ピペラジン−１−イルエチル）アミド；
１−エチル−４−オキソ−２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド；
１−エチル−７−［４−（３−メチル−３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
１−エチル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド；
２−アミノ−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（３−メチル−３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ピペラジン−１−イルエチル）アミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド；
２−（２−アミノエチルアミノ）−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−アミノエチル）アミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド；
２−アミノ−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸アミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）アミド；
２−（２−ジイソプロピルアミノエチルアミノ）−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸アミド；
１−エチル−２−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチルアミノ］−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミド；
１−エチル−２−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチルアミノ］−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミド；
１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−２−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミド；
２−（２−ジイソプロピルアミノエチルアミノ）−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミド；
１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド；
１−エチル−２−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ］−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］アミド；
２−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチルアミノ］−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］アミド；
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ビスヒドロキシメチルエチル）アミド。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物の調製方法であって：
【化７】
2011527321.tif 000078
パラジウム錯体および、場合により、塩基の存在下で、以下の化合物Ｐ１およびＰ２をカップリングさせることからなり：
【化８】
2011527321.tif 000079
式中：
Ａｒ、Ｌ、Ｒ７、Ｚ、Ｚ’、Ｒ１、Ｂおよびｘは請求項１から１４のいずれか１項において定義される通りであり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子を表し；
ＫおよびＫ’は水素原子または、ホウ素原子および２個の酸素原子と共に、１以上のアルキル基で場合により置換され、または場合によりフェニル基に結合する５から７員環を形成するために場合により互いに連結する、アルキルもしくはアリール基を表す、調製方法。
【請求項１７】
−Ｂ（ＯＫ）（ＯＫ’）基が：
【化９】
2011527321.tif 000080
から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
パラジウム錯体が酸化状態（０）または（ＩＩ）である、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物
【化１０】
2011527321.tif 000081
の調製方法であって、化合物Ｐ３：
【化１１】
2011527321.tif 000082
を化合物：
式Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ−ＹＨのＰ４と「Ｃ＝Ｏ」単位を導入するための薬剤の存在下で；
式Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨのＰ５と；
式Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＯＨのＰ６と；
カップリングさせることからなり、式中、Ａｒ、Ｌ、Ｒ７、Ｚ、Ｚ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、ｘ、Ｙおよびｎは請求項１から１４のいずれか１項において定義される通りである調製方法。
【請求項２０】
「Ｃ＝Ｏ」単位を導入するための薬剤がホスゲン、トリホスゲンまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｐ３とＰ５またはＰ６とのカップリングを酸賦活剤の存在下で行う、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
式：
【化１２】
2011527321.tif 000083
の化合物の調製方法であって、式：
【化１３】
2011527321.tif 000084
のＰ２１をＨ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｑ’と反応させることからなり、式中：
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ６は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
ＺはＮまたはＣＨを表し；
Ｚ’は、ＺがＮを表す場合にはＮまたはＣＨを表し、ＺがＣＨを表す場合にはＣＨを表し；
ｘは０から４の範囲の整数であり；
Ｒ７は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｑ’は、Ｑが−ＮＨ２基を表すときを除いて、場合により置換されるヘテロシクロアルキル基、もしくは、請求項１において定義される−ＮＲｃＲｄ基を表し、Ｑが−ＮＨ２基を表す場合、Ｑ’は、ＰＧがアミン官能基の保護基を表す、−ＮＨ−ＰＧを表す、調製方法。
【請求項２３】
請求項１から１５のいずれか１項において定義されるものから選択される抗癌性化合物。
【請求項２４】
請求項１から１５のいずれか１項において定義される化合物を含む医薬。
【請求項２５】
請求項１から１５のいずれか１項において定義される化合物および、少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
抗癌性医薬の調製への、請求項１から１５のいずれか１項において定義される化合物の使用。
【請求項２７】
式Ｐ２１の化合物：
【化１４】
2011527321.tif 000085
（式中：
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ６は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
ＺはＮまたはＣＨを表し；
Ｚ’は、ＺがＮを表す場合にはＮまたはＣＨを表し、ＺがＣＨを表す場合にはＣＨを表し；
ｘは０から４の範囲の整数であり；
Ｒ７は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）。
【請求項２８】
下記式の化合物
【化１５】
2011527321.tif 000086
（式中：
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
ＺはＮまたはＣＨを表し；
Ｚ’は、ＺがＮを表す場合にはＮまたはＣＨを表し、ＺがＣＨを表す場合にはＣＨを表し；
ｘは０から４の範囲の整数であり；
Ｒ７は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｑ’は、Ｑが−ＮＨ２基を表すときを除いて、場合により置換されるヘテロシクロアルキル基、もしくは、請求項１において定義される−ＮＲｃＲｄ基を表し、Ｑが−ＮＨ２基を表す場合、Ｑ’は、ＰＧがアミン官能基の保護基を表す、−ＮＨ−ＰＧを表す。）。
【請求項２９】
請求項２７または２８に記載の化合物の、請求項１から１５に記載の化合物の調製における中間体としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗癌誘導体、それらを含有する組成物およびそれらの治療上の使用に関する。本発明はこれらの化合物を調製するための方法および用いられる中間生成物の幾つかにも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ  ２００５／０７３２２９は、Ｒ５が水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮまたはＦ、ＣｌもしくはＢｒで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表す、式（Ａ）の化合物を記載する：
【０００３】
【化１】
2011527321.tif 000003
【０００４】
ＥＰ  ０９７８５１６は、Ｒ４が水素原子、場合により置換されるアルキル基またはハロゲン原子を表す、式（Ｂ）の化合物を記載する：
【０００５】
【化２】
2011527321.tif 000004
【０００６】
ＪＰ  ４０７７４８８は、Ｘ１がハロゲン原子を表し、Ｒ３がハロゲン原子またはアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニルもしくはアリールスルホニル基を表す、式（Ｃ）の化合物を記載する：
【０００７】
【化３】
2011527321.tif 000005
【０００８】
ＵＳ  ５６２２９６７は式（Ｄ）の化合物を記載し：
【０００９】
【化４】
2011527321.tif 000006
式中、Ｚは場合により置換されるアリールもしくはヘテロアリール基、フェニルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基などを表す。
【００１０】
ＷＯ  ２００６／０１６０６７は式（Ｅ）のピリドピリミジン誘導体を記載し：
【００１１】
【化５】
2011527321.tif 000007
これらの従来技術の化合物の要部は、本発明の化合物の要部とは異なる。
これらの文書で本発明の化合物を記載するものはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００５／０７３２２９号
【特許文献２】欧州特許第０９７８５１６号明細書
【特許文献３】特許第４０７７４８８号公報
【特許文献４】米国特許第５６２２９６７号明細書
【特許文献５】国際公開第２００６／０１６０６７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
用いられる定義
本発明の文脈、および本文において別段の断りがない限り：
「ハロゲン原子」という用語は：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子（有利にはフッ素）を意味する；
「アルキル基」という用語は：アルカンから水素原子を除去することによって得られる、１から６個の炭素原子（有利には１から４個の炭素原子）を含有する直鎖または分岐鎖飽和脂肪族炭化水素系基を意味する。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたはヘキシル基を挙げることができる；
「アルコキシ基」という用語は：アルキル基が上で定義される通りである−Ｏ−アルキル基を意味する；
「ヘテロ原子」という用語は：窒素、酸素またはイオウ原子を意味する；
「シクロアルキル基」という用語は：環構造に含まれる炭素原子３から８個を含有する環状アルキル基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を挙げることができる；
「アリール基」という用語は：６から１０個の環メンバーを含有する単環式または二環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチル基を意味する；
「ヘテロアリール基」という用語は：５から１４個の環メンバーおよび１個以上のヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式芳香族基を意味する；
「ヘテロシクロアルキル基」という用語は：環構造に含まれるヘテロ原子１から４個をさらに含む、上で定義されるシクロアルキル基を意味する。例として、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリニルおよびピペラジニル基を挙げることができる；
「保護基」という用語は：保護段階の過程にわたって導入され、および次段階の過程にわたって放出される、望ましくない化学反応に対して化学官能基を保護しようとする基を意味する。保護基の例はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅまたはＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３に見出される；
「場合により置換される」という用語は、前述の基の各々が：ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロゲン原子から選択される、互いに同一であっても異なっていてもよい１以上の基で置換され得るという事実を意味する。
【００１４】
第１態様によると、本発明の主題は式（Ｉ）の化合物であり：
【００１５】
【化６】
2011527321.tif 000008
式中：
Ｒ１は以下を表し：（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または
場合により−ＮＲａＲｂ基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であって：
（ｉ）ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、または
（ｉｉ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、場合により環内に別のヘテロ原子を含み、および場合により置換される、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
または（ｉｉｉ）Ｒａは水素原子を表し、およびＲｂは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す、
アルキル基；
Ａは−ＮＲ２Ｒ３基を表し；
Ｂは−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ６基を表し；
Ｒ２およびＲ３は以下のようなものであり：
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
またはＲ２は水素原子を表し、およびＲ３は以下で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し：
場合により置換されるヘテロシクロアルキル基；
以下で、−ＮＲｃＲｄ基：
（ｉ）ＲｃおよびＲｄは、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
または（ｉｉ）ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、場合により環内に別のヘテロ原子を含み、および場合により置換される、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ４およびＲ５は以下のようなものであり：
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、または、それらが結合する窒素原子と共に、場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
またはＲ４は水素原子を表し、およびＲ５は以下で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し：
場合により置換されるヘテロシクロアルキル基；
以下で、−ＮＲｅＲｆ基：
（ｉ）ＲｅおよびＲｆは水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
または（ｉｉ）ＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素原子と共に、場合により環内に別のヘテロ原子を含み、および場合により置換される、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
または（ｉｉｉ）Ｒｅは水素原子を表し、およびＲｆは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
またはＲ４は水素原子を表し、およびＲ５は以下の基のうちの１つを表し：−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３；−［（ＣＨ２）２Ｏ］ｍＣＨ２ＮＨ２または−［（ＣＨ２）３ＮＨ］ｍ−Ｈ（式中、ｍは３から１０の範囲の整数である。）；
Ｒ２が水素原子を表し、およびＲ３がヘテロシクロアルキル基または−ＮＲｃＲｄ基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す場合、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＲ２およびＲ３に等しいという条件があり；
Ｒ６は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
ＺはＮまたはＣＨを表し；
Ｚ’は、ＺがＮを表す場合にはＮまたはＣＨを表し、ＺがＣＨを表す場合にはＣＨを表し；
ｘは０から４の範囲の整数であり；
Ｒ７は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）］または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基（式中、ｎは１から４の範囲の整数であり、および（Ｃ＝Ｏに接続する）基Ｙは酸素原子またはＲ８が水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す−ＮＲ８−基を表す。）を表し；
Ａｒは以下から選択される基を表す：
【００１６】
【化７】
2011527321.tif 000009
Ｒ１は、場合により−ＮＲａＲｂ基で置換される、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すことができる。
【００１７】
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、場合により環内に別のヘテロ原子を含み、および場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成することもできる。このヘテロシクロアルキル基は、例えば、４−モルホリニル（
【００１８】
【化８】
2011527321.tif 000010
）またはピロリジニル（
【００１９】
【化９】
2011527321.tif 000011
）基であり得る。
【００２０】
Ｒａが水素原子を表し、およびＲｂが、−ＣＯＯｔＢｕ基のような、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すこともできる。
【００２１】
Ｒ１は表Ｉのもののうちの１つであり得る。
【００２２】
Ａは−ＮＲ２Ｒ３基を表すことができる。
【００２３】
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことができる。Ｒ２およびＲ３が両方とも水素原子を表すことができ、もしくは、Ｒ２が水素原子を表し、およびＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことができる。Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３が場合により置換されるヘテロシクロアルキル基、例えば、４−ピペリジニル（
【００２４】
【化１０】
2011527321.tif 000012
）または４−Ｎ−アルキル−ピペリジニル（
【００２５】
【化１１】
2011527321.tif 000013
）基、例えば、４−Ｎ−メチルピペリジニルまたは２−テトラヒドロフリル（
【００２６】
【化１２】
2011527321.tif 000014
）で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すこともできる。
【００２７】
Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３が−ＮＲｃＲｄ基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すこともできる。ＲｃおよびＲｄは、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すことができる。ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、場合により環内に別のヘテロ原子を含み、および場合により置換されるヘテロシクロアルキル基：例えば、４−モルホリニル基（
【００２８】
【化１３】
2011527321.tif 000015
）、ピロリジニル基（
【００２９】
【化１４】
2011527321.tif 000016
）、ピペラジニル基（
【００３０】
【化１５】
2011527321.tif 000017
）またはＮ−アルキルピペラジニル基（
【００３１】
【化１６】
2011527321.tif 000018
）、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルまたはピペリジニル基（
【００３２】
【化１７】
2011527321.tif 000019
）を形成することができる。置換ヘテロシクロアルキル基の例として、以下の基を挙げることができる：２−メチルピロリジニル（
【００３３】
【化１８】
2011527321.tif 000020
）、４−ヒドロキシピペリジニル（
【００３４】
【化１９】
2011527321.tif 000021
）または４，４’−ジフルオロピペリジニル（
【００３５】
【化２０】
2011527321.tif 000022
）。
【００３６】
Ｒ２およびＲ３並びに、Ｒ２／Ｒ３の組み合わせは表Ｉから選択することができる。
【００３７】
Ｂは−ＮＲ４Ｒ５基を表すことができる。
【００３８】
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことができる。Ｒ４およびＲ５が両方とも水素原子を表すことができ、もしくは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことができ、もしくは、Ｒ４が水素原子を表し、およびＲ５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことができる。
【００３９】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に、場合により置換されるヘテロシクロアルキル基、例えば、ピペラジニル（
【００４０】
【化２１】
2011527321.tif 000023
）またはＮ−アルキルピペラジニル（
【００４１】
【化２２】
2011527321.tif 000024
）基、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルを形成することもできる。
【００４２】
Ｒ４が水素原子を表し、およびＲ５が場合により置換されるヘテロシクロアルキル基、例えば、４−ピペリジニルまたは４−Ｎ−アルキルピペリジニル基、例えば、４−Ｎ−メチルピペリジニルまたは２−テトラヒドロフリルで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すこともできる。
【００４３】
Ｒ４が水素原子を表し、およびＲ５が−ＮＲｅＲｆ基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことができる。ＲｅおよびＲｆは水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すことができる。
【００４４】
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素原子と共に、場合により環内に別のヘテロ原子を含み、および場合により置換されるヘテロシクロアルキル基；例えば、４−モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基またはＮ−アルキルピペラジニル基、例えば、Ｎ−メチルピペラジニル基またはピペリジニル基を形成することもできる。置換ヘテロシクロアルキル基の例として、以下の基を挙げることができる：２−メチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニルまたは４，４’−ジフルオロピペリジニル。
【００４５】
Ｒｅが水素原子を表し、およびＲｆが−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、例えば、−ＣＯＯｔＢｕ基を表すこともできる。
【００４６】
最後に、Ｒ４が水素原子を表し、およびＲ５が以下の基のうちの１つを表すことができる：−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３；−［（ＣＨ２）２Ｏ］ｍＣＨ２ＮＨ２または−［（ＣＨ２）３ＮＨ］ｍ−Ｈ（式中、ｍは３から１０の範囲の整数である。）。
【００４７】
Ｒ４およびＲ５並びに、Ｒ４／Ｒ５の組み合わせは表Ｉから選択することができる。
【００４８】
Ｂは−ＯＲ６基を表すことができ、式中、Ｒ６は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。Ｒ６は表Ｉから選択することができる。
【００４９】
ＺはＮまたはＣＨを表し、並びにＺ’は、ＺがＮを表す場合にはＮまたはＣＨを、およびＺがＣＨを表す場合にはＣＨを表す。従って、ＺおよびＺ’を含む環は以下の３つの環のうちの１つである：
【００５０】
【化２３】
2011527321.tif 000025
ｘは環の置換基としてのフッ素原子の数を表す；この整数は０（フッ素原子なし）から４の範囲をとる。
【００５１】
Ｒ７は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。好ましくは、それは水素原子である。Ｒ７は表Ｉから選択することができる。
【００５２】
Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−基（式中、ｎは１から４の範囲の整数であり、および（Ｃ＝Ｏに接続する）基Ｙは酸素原子またはＲ８が水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す−ＮＲ８−基を表す。）を表す。好ましくは、Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−基を表すとき、２つの基Ｒ７またはＲ８の少なくとも一方は水素原子である。好ましくは、２つの基Ｒ７またはＲ８は水素原子を表す（即ち、Ａｒおよびフェニル環を連結させる単位が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。）。
【００５３】
Ｌは表Ｉに記載されるもののうちの１つであり得る。好ましくは、Ｌは−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す。Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−基を表すとき、Ｚ異性体よりもむしろＥ異性体が好ましい。
【００５４】
Ａｒは以下から選択される基を表す：
【００５５】
【化２４】
2011527321.tif 000026
以下で、ある第１下位群を区別することができる：
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ａが−ＮＨＲ３基を表し、式中、Ｒ３は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｂが−ＮＲ４Ｒ５基を表し、式中、Ｒ４は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＲ５は以下を表す：
水素原子；
場合により以下のもので置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基：
場合により置換されるヘテロシクロアルキル基；
上で定義される−ＮＲｅＲｆ基；
または以下の基のうちの１つ：−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３；−［（ＣＨ２）２Ｏ］ｍＣＨ２ＮＨ２もしくは−［（ＣＨ２）３ＮＨ］ｍ−Ｈ（式中、ｍは３から１０の範囲の整数である。）。
【００５６】
この第１下位群において、Ｒ３および／またはＲ４が水素原子を表す化合物を区別することができる。
【００５７】
以下で、ある第２下位群も区別することができる：
Ｒ１が上で定義される−ＮＲａＲｂ基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ａが−ＮＨ２基を表し；
Ｂが−ＮＲ４Ｒ５基を表し、式中、Ｒ４は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００５８】
以下で、ある第３下位群も区別することができる：
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
ＡおよびＢが−ＮＨＲ３基を表し、式中、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル基または上で定義される−ＮＲｃＲｄ基で置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００５９】
従って、第３下位群の化合物は一般式（ＩＩ）：
【００６０】
【化２５】
2011527321.tif 000027
を有し、式中、Ｑは場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を、もしくは、−ＮＲｃＲｄ基を表す。ヘテロシクロアルキル基は、より具体的には、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基またはＮ−アルキルピペラジニル基、例えば、Ｎ−メチルピペラジニル基、ピペリジニル基、２−メチルピロリジニル基、４−ヒドロキシピペリジニル基、４，４’−ジフルオロピペリジニル基または２−テトラヒドロフリル基であり得る。
【００６１】
これらの下位群のすべてについて、Ａｒ、Ｌ、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ、Ｚ’およびｘは上と同じ意味を有する。より具体的には、式（Ｉ）の化合物および、これらの下位群について：
ＡｒはＡｒ１基を表し；
並びに／または、Ｒ７は水素原子を表し；
並びに／または、ＬはＣＨ２ＮＨを表し；
並びに／または、ＺおよびＺ’は、それぞれ、ＮおよびＣＨを表す。
【００６２】
さらにより具体的には、Ａｒ＝Ａｒ１；Ｒ７＝Ｈ；Ｌ＝ＣＨ２ＮＨ；Ｚ＝Ｎ；Ｚ’＝ＣＨである。
【００６３】
本発明の主題である化合物のうち、より具体的には、表Ｉの化合物を挙げることができる。
【００６４】
本発明の化合物は塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在することができる。これらの塩は医薬的に許容される酸で有利に調製されるが、例えば化合物の精製または単離に有用である、他の酸の塩も本発明の一部である。本発明による化合物は水和物または溶媒和物の形態、即ち、１分子以上の水または溶媒との会合または組み合わせの形態で存在することもできる。これらの化合物は場合により１以上の非対称炭素原子を含むことができ、従って、鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の形態またはこれらの形態の混合物の形態で存在することができる。
【００６５】
第２態様によると、本発明の主題は本発明の化合物を調製するための方法および、幾つかの反応中間体である。
【００６６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の調製
式（Ｉ）の化合物はスキーム１および２のいずれかに従って得られ、式（ＩＩ）の化合物の特定の場合においては、Ｐ３を用いるスキーム２のみが適用されることは理解される。
【００６７】
スキーム１
【００６８】
【化２６】
2011527321.tif 000028
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従い、Ｐ１およびＰ２のスズキカップリングによって得られる。Ｈａｌはハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素）を表す。ＺおよびＺ’が両方ともＣＨを表すとき、Ｈａｌが臭素またはヨウ素原子であるならばカップリングが促進される。ＺおよびＺ’が両方ともＮを表すか、またはそれぞれＮおよびＣＨを表すとき、Ｈａｌは塩素原子であり得る。カップリングは（酸化状態（０）または（ＩＩ）の）パラジウム錯体、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下で行う。最も一般的に用いられる錯体はパラジウム（０）錯体である。カップリングは塩基の存在下でも促進され、この塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、Ｋ３ＰＯ４、Ｂａ（ＯＨ）２、ＮａＯＨ、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｃｓ２ＣＯ３などであり得る。カップリングはエーテル性溶媒およびアルコールの混合液、例えば、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）／エタノール混合液中で行うことができる。反応を行う温度は５０から１２０℃であり得る。
【００６９】
スズキカップリング、操作条件および、用いることができるパラジウム錯体に関するさらなる詳細は以下において見出される：Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｉｎ  「Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」；Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．；Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．Ｅｄｓ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９８，ｃｈａｐ．２，４９−９７；Ｌｉｔｔｋｅ，Ａ．ａｎｄ  Ｆｕ，Ｇ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，Ｅｄ．１９９９，３８，３３８７−３３８８およびＣｈｅｍｌｅｒ，Ｓ．Ｒ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，４５４４−４５６８。
【００７０】
ＫおよびＫ’は水素原子または、ホウ素原子および２個の酸素と共に、場合により１以上のアルキル基で置換されるか、または場合によりフェニル基に結合する５から７員環を形成するように、場合により互いに連結するアルキルもしくはアリール基を表す。例えば、以下の基のうちの１つを用いることができる：
【００７１】
【化２７】
2011527321.tif 000029
【００７２】
スキーム２
【００７３】
【化２８】
2011527321.tif 000030
スキーム２に従い、Ｐ３を−ＮＨＲ７によって以下と反応させる：
「Ｃ＝Ｏ」単位を導入するための薬剤の存在下で式Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ−ＹＨのＰ４と（段階（ｉ））。この薬剤は、例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）であり得る。有利には、反応はトリホスゲンの存在下で行う。トリエチルアミンのような塩基の存在下、−５℃から周囲温度の温度、ＴＨＦのようなエーテル性溶媒中でも好ましく行われる；または
この機能がアミド結合の形成を促進することである酸賦活剤（またはカップリング剤）の存在下で有利に行われるアミド化反応により、式Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨのＰ５と（段階（ｉｉ））、または式Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＯＨのＰ６と（段階（ｉｉｉ））；酸賦活剤の例として、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（即ち、ＢＯＰ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：５６６０２−３３−６、Ｂ．Ｃａｓｔｒｏ．，Ｄｏｒｍｏｙ，Ｊ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ  １９７５，１６，１２１９を参照）。他の酸賦活剤については、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」１９９３，２ｎｄ  Ｅｄ，Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙを参照のこと。
【００７４】
ＹがＮＨを表すとき、代替法は式Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｐｈ−ｐ−ＮＯ２のＰ５’を実施例７．６の条件下でＰ３と反応させることからなる。Ｐ５’の一例はピリジン−３−イルメチルカルバミン酸４−ニトロフェニルエステルである。
【００７５】
中間体化合物の調製
Ｐ１の調製
Ｌ＝−（ＣＨ２）ｎＹ−であるＰ１は、スキーム３に従い、前段階（ｉｉ）のものに類似する反応により「Ｃ＝Ｏ」単位を導入するための薬剤（例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはＤＳＣ）の存在下でＰ４およびＰ７を反応させることによって得られる：
【００７６】
【化２９】
2011527321.tif 000031
実施例１．５はＰ４が３−（アミノメチル）ピリジンを表すときのＰ１の調製を説明する。スキーム３および以下のスキームにおいて有利に用いられるＰ７の一例は４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン（市販製品）である。
【００７７】
Ｌ＝−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−であるＰ１は、上記スキーム２の段階（ｉｉｉ）または（ｉｖ）のものに類似する、Ｐ７とそれぞれＰ５またはＰ６とのアミド化反応によって得られる。実施例２．１はＰ５が３−（３−ピリジル）アクリル酸であるＰ１の調製を説明する。
【００７８】
Ｌ＝−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−であるＰ１は、Ｐ７と式：Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−ＣＯＯＨのＰ’６とのアミド化反応によって同様に得られる。例えば、化合物番号１６については、以下の市販製品：
【００７９】
【化３０】
2011527321.tif 000032
のＰ’６が用いられる。
【００８０】
Ａ＝−ＮＨ２およびＢ＝−ＮＲ４Ｒ５であるＰ２の調製
Ｚ＝ＮおよびＺ’＝ＣＨであるとき
【００８１】
【化３１】
2011527321.tif 000033
Ｐ２は、ＨａｌおよびＨａｌ’の両方がハロゲン原子を表す２，６−ジハロニコチン酸Ｐ８から出発して得られる；例えば、それは２，６−ジクロロニコチン酸（Ｈａｌ＝Ｈａｌ’＝Ｃｌ）であり得る。当業者は実施例１に示される条件を参照として用い、それらを他のＲ１およびＲ５基に適用することができる：
段階（ｉ）：アミンＲ１ＮＨ２との反応は、周囲温度で、アルコールまたは水のようなプロトン性溶媒中で行うことができる（実施例１．１を参照）；
段階（ｉｉ）：例えば、フッ化シアヌル酸および、場合により、ピリジンのような塩基を用いる、酸Ｐ９の酸フッ化物Ｐ１０への変換。この反応は、周囲温度で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行うことができる（実施例１．２を参照）。この反応に関するさらなる詳細については、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７３，４８７，「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；ＩＶ．１  Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｙａｎｕｒｉｃ  Ｆｌｕｏｒｉｄｅ」を参照することができる；
段階（ｉｉｉ）：Ｎ−アルキルシアノアセトアミドを得ることを可能にする、エチルシアノアセテートと過剰のアミン（Ｒ４Ｒ５ＮＨ２またはＲ５ＮＨ２）とのこの反応は、ＴＨＦまたはエタノールのような極性溶媒中、−５０℃から周囲温度の範囲の温度で行うことができる（実施例１．３を参照）；
段階（ｉｖ）：少なくとも２当量の強塩基の存在下でＰ１０およびＰ１１を接触させ、この混合物を周囲温度で数時間反応させたままにする。次に、さらに１当量の強塩基を反応混合物に添加し、形成される中間体化合物をその場で周囲温度で環化させる。強塩基はＮａＨ、もしくは、ｔ−ＢｕＯＫと組み合わせたＮａＨであり得る。好ましくは、Ｐ１０の溶液を少量でＰ１１の溶液に添加する（実施例１．４を参照）。
【００８２】
Ｚ＝Ｚ’＝ＣＨであるとき
【００８３】
【化３２】
2011527321.tif 000034
Ｐ２は２−アミノ−４−ハロ安息香酸Ｐ１２から出発して得られ、例えば、それは２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（Ｈａｌ＝Ｂｒ）であり得る。当業者は実施例７に示される条件を参照として用い、それらを他のＲ１およびＲ５基に適用することができる。
【００８４】
段階（ｉ）：Ｐ１３を得るためのトリホスゲンとのＰ１２の反応。この反応はジオキサン還流中で行うことができる（実施例７．１を参照）；
段階（ｉｉ）：強塩基の存在下、ＮａＨの存在下、ＤＭＦのような極性溶媒中でのハライドＲ１ＨａｌとのＰ１３の反応（実施例７．２を参照）。ハライドは、より具体的には、ヨウ化物（例えば、ヨウ化エチル）である；
段階（ｉｉｉ）：ＮａＨのような強塩基の存在下、ＤＭＦのような極性溶媒中でのＰ１１とＰ１４との反応（実施例７．３を参照）。
【００８５】
Ｚ＝Ｚ’＝Ｎであるとき
【００８６】
【化３３】
2011527321.tif 000035
Ｐ２は２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸Ｐ１５から出発して得られる。当業者は実施例９に示される条件を参照として用い、それらを他のＲ１およびＲ５基に適用することができる：
段階（ｉ）：酸塩化物Ｐ１６の調製。ＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５混合物をアクリル化剤として用いることができる（実施例９．１を参照）；
段階（ｉｉ）：酸塩化物をエタノールと接触させることによるエステルＰ１７の調製（実施例９．２を参照）；
段階（ｉｉｉ）：Ｐ１６とアミンＲ１ＮＨ２との反応。この反応はＴＨＦのような極性溶媒中で行うことができる（実施例９．３を参照）；
段階（ｉｖ）：エステル官能基−ＣＯＯＥｔの酸官能基−ＣＯＯＨへの変換。水中の水酸化リチウムのような塩基を用いた後に酸性化することができる（実施例９．４を参照）；
段階（ｖ）：酸フッ化物の調製。ＤＣＭ中のフッ化シアヌル酸を用いることができる（実施例９．５を参照）；
段階（ｖｉ）：スキーム４の段階（ｉｖ）において記述されるものと同じ方法によるＰ１１と酸フッ化物との環化反応（実施例９．６も参照）。
【００８７】
Ａ＝−ＮＨ２およびＢ＝−ＯＲ６であるＰ２の調製
この化合物は、スキーム５に従い、Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すＰ２０をＮＨ３と反応させることによって得られる。より具体的には、Ｒ６＝エチルおよび／またはＲ＝メチル。
【００８８】
【化３４】
2011527321.tif 000036
この反応は、濃アンモニア水溶液の存在下、周囲温度で行うことができる（実施例３．５を参照）。
【００８９】
Ｐ３の調製
Ｒ７＝ＨであるＰ３は、スキーム６に従い、Ｐ７およびＰ２の間での（前述の条件下での）スズキカップリングによって得られる：
【００９０】
【化３５】
2011527321.tif 000037
Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すとき、Ｐ７がＰ７’で置き換えられているスキーム６’（スキーム６の変形）を用いる。Ｐ７’は、予め保護基ＰＧで保護されているＰ７のアミン官能基のアルキル化によるＲ７基の導入によって得られる（ＰＧは、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢＯＣ、基であり得る。）。
【００９１】
【化３６】
2011527321.tif 000038
ＡおよびＢの両方が−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｑ基を表す特定の場合において
この場合、Ｐ３は、スキーム６”に従い、Ｐ２１を得るためのＰ７とＰ２０とのスズキカップリング、次いでＰ２１と式Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｑ’の化合物との反応によって得られる。Ｑ’はＱが−ＮＨ２基を表すときを除いてＱと同じ定義を有し、Ｑが−ＮＨ２を表す場合、Ｑ’はＰＧがアミン官能基の保護基（例えば、ＢＯＣ）を表す−ＮＨ−ＰＧ基を表し、カップリングには−ＮＨ２官能基の形成を可能にする脱保護段階が続く。
【００９２】
【化３７】
2011527321.tif 000039
Ｐ２１とＨ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｑ’との反応は、好ましくは１００℃を上回る温度で（実施例８．７または４．２を参照）、好ましくは長時間（＞１０ｈ）行う。
【００９３】
Ｐ２０の調製
Ｐ２０はＰ’８から出発してスキーム７に従って調製される：
【００９４】
【化３８】
2011527321.tif 000040
段階（ｉ）：酸を酸塩化物に変換する。例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）２を用いることができる（実施例３．１または８．１を参照）。Ｚ＝Ｚ’＝Ｎであるとき、Ｐ’１６を得るため、Ｐ’８の代わりに２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸を用いる（実施例９．１を参照）；
段階（ｉｉ）：次に、β−ケトエステルＰ２２を得るため、酸塩化物を、予めｎ−ＢｕＬｉと接触させたアルキルモノマロネートＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）ＣＯＯＲ６と反応させる（実施例３．２または８．２を参照）；
段階（ｉｉｉ）：β−ケトエステルＰ２２をＴＨＦのような溶媒中でＫ２ＣＯ３のような塩基およびＣＳ２と接触させた後、Ｐ２３を得るため、ヨウ化物ＲＩを添加する（実施例３．３または８．３を参照）；
段階（ｉｖ）：ＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下でＰ２３をアミンＲ１ＮＨ２（遊離塩基または塩化物）と反応させることによってＰ２０を得る（実施例３．４または８．４を参照）。この段階（ｉｖ）は一工程で（実施例３．４を参照）、または中間体化合物を単離して行うことができる（実施例８．４を参照）。
【００９５】
Ｐ７の調製
ＫおよびＫ’が以下の基：
【００９６】
【化３９】
2011527321.tif 000041
を形成する化合物Ｐ７は商業的に入手可能であり、または場合によりフッ素化されるブロモアニリンとＷＯ  ２００７／０６４９３１の１５０から１５１頁のスキーム２に記載されるビス（ピナコラト）ジボロンとのカップリング反応に従って調製することができる；例えば、フッ化化合物の場合：３−Ｆ（４−アミン−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル、ＣＡＳ  Ｎｏ．８１９０５８−３４−９、Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｃ社、ＰＯ  Ｂｏｘ  １２５９２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ  ２７７０９）；２−Ｆ（４−アミノ−２−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル、ＣＡＳ  Ｎｏ．８１９０５７−４５−９、Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ、ＷＯ  ２００７／０６４９３１の１８５頁に記載）；２−Ｆ、５−Ｆ（ＣＡＳ  Ｎｏ．９３９８０７−７５−７、ＷＯ  ２００７／０６４９３１の１８４頁に記載される化合物）；３−Ｆ、５−Ｆ（ＣＡＳ  Ｎｏ．９３９９６８−０８−８、ＷＯ  ２００７／０６４９３１の１８２頁に記載）。ＫおよびＫ’が水素原子を表すフッ化化合物Ｐ７は、フッ化ブロモアニリンから、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３，４４，７７１９−７７２２に記載される反応によって調製することができる。
【００９７】
アミンＲ４Ｒ５ＮＨ２またはＲ５ＮＨ２の調製
これらのアミンは市販製品であるか、または公開文書に既に記載された生成物である；例えば：
１−（２−アミノエチル）ピペリジン：ＣＡＳ  Ｎｏ．２７５７８−６０−５、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １９５０，５６６，２１０−４４に記載、ＡＣＲＯＳによって販売される；
１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジノール：ＣＡＳ  Ｎｏ．１２９９９９−６０−６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（２１），６６９０−６６９５および、ＷＯ  ２００５／０６１４５３の１７頁（参照実施例１０）に記載；
ピロリジンエタンアミン：ＣＡＳ  Ｎｏ．７１５４−７３−６、Ａｎａｌｅｓ  ｄｅ  Ｑｕｉｍｉｃａ  １９７４，７０（９−１０），７３３−７３７に記載、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｌｔｄ、１０６７  Ｓｎｅａｔｈ  Ｌｎ、Ｓａｎ  Ｂｒｕｎｏ、ＣＡ９４０６６、ＵＳＡによって販売される；
１−ピペラジンエタンアミン：ＣＡＳ  Ｎｏ．１４０−３１−８、ＥＰ  １５１２３２に記載；
４−モルホリンエタンアミン：ＣＡＳ  Ｎｏ．２０３８−０３−１、Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｐｒｉｒｏｄｎｙｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ，（５），７０７−１２；１９８９に記載；
４，４−ジフルオロ−１−ピペリジンエタンアミン：ＣＡＳ  Ｎｏ．６０５６５９−０３−８、ＵＳ  ２００６０５８３０８の４６頁に記載；
４−ピペリジンエタンアミン：ＣＡＳ  Ｎｏ．７６０２５−６２−２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１，２６，３８０５−８に記載；
２−テトラヒドロフリルメタンアミン：ＣＡＳ  Ｎｏ．４７９５−２９−３、Ｉｎｄ．Ａｌｉｍ．ｅｔ  Ａｇｒｉｃ．１９８７，７０４（１−２），４５−５１に記載；
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール：ＣＡＳ  Ｎｏ．７７−８６−１、ＥＰ  ２８７４１９（実施例１−３）に記載。
【００９８】
アミンを得るための一般法もスキーム８に記載され、それはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，３６５−３７３のスキーム３またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，１３７８−１３８１のスキーム２に基づく：
【００９９】
【化４０】
2011527321.tif 000042
【０１００】
スキーム９に記述される別の一般法はＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，１９３８−１９４０の図２に基づく：
【０１０１】
【化４１】
2011527321.tif 000043
【０１０２】
化合物Ｐ４
これらの生成物は商業的に入手可能であるか、または刊行物もしくは特許出願に記載される；例えば：
３−ピリジンメタンアミン：ＣＡＳ  Ｎｏ．３７３１−５２−０、Ｃｈｅｍ．−Ｅｕｒ．Ｊ．２００８，７４（３１），９４９１−９４９４に記載；
２−アミノ−５−アミノメチルピリジン：ＣＡＳ  Ｎｏ．１５６９７３−０９−０、ＵＳ  ２００５１３７３９５に記載（化合物１１７Ｂ、７０頁）；
３−（アミノメチル）アニリン：ＣＡＳ  Ｎｏ．４４０３−７０−７、市販製品、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１，１，８１−８４に記載；
３−ピリジンエタンアミン：ＣＡＳ  Ｎｏ．２０１７３−２４−４、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９４７，８０，５０５−９に記載；
５−チアゾールメタンアミン：ＣＡＳ  Ｎｏ．１６１８０５−７６−１、市販製品。
【０１０３】
化合物Ｐ５またはＰ６（Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨまたはＡｒ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＯＨ）
これらの生成物は商業的に入手可能であるか、または刊行物もしくは特許出願に記載され、例えば：
３−（３−ピリジル）−２−プロパン酸：ＣＡＳ  Ｎｏ．１１２６−７４−５、市販製品；
３−ピペリジンプロパン酸：ＣＡＳ  Ｎｏ．３７２４−１９−４、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９４７，８０，５０５−９に記載；
３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸：ＣＡＳ  Ｎｏ．２３４０９８−５７−８、ＷＯ  ００／３２５９０に記載（実施例３６）；
６−アミノ−３−ピリジンプロパン酸：ＣＡＳ  Ｎｏ．４４６２６３−９６−３、ＥＰ  １３９４１５９に記載（調製６、２７頁）；
３−（３−アミノフェニル）−２−プロペン酸：ＣＡＳ  Ｎｏ．１６６４−５６−８、市販製品；
３−アミノベンゼンプロパン酸：ＣＡＳ  １６６４−５４−６、市販製品；
３−（５−チアゾリル）−２−プロパン酸：ＣＡＳ  Ｎｏ．３５５００９−３２−４、市販製品；
５−チアゾールプロパン酸：ＣＡＳ  Ｎｏ．９３３７２４−９５−９、ＣＨＥＭＳＴＥＰ、２０、ａｖ．Ｖ．Ｈｕｇｏ、３３５６０  フランスから入手可能。
【０１０４】
上記スキームにおいて、出発化合物および反応体は、それらの調製方法が記述されないとき、商業的に入手可能であるか、または文献に記載されるか、もしくは、そこに記載されるか、もしくは当業者に公知である方法に従って調製することができる。当業者は以下に記載される実施例に示される操作条件を、参照として用いることができる。
【０１０５】
上記スキームにおいて、少なくとも１つの段階で、化学官能基を保護するために保護基を用いることが必要となり得る（例えば、スキーム６’を参照）。例えば、ＲｃおよびＲｄの両方が水素原子を表すとき、スキーム６’の反応は、ＰＧがアミン官能基の保護基（有利には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢＯＣ、基）を表す式Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＰＧの化合物を用いて行われる。−ＮＨ−ＰＧから−ＮＨ２へ移行することを可能にする脱保護段階により、例えば、酸性媒体中での処理により、次に−ＮＨ２官能基が得られる。従って、化合物番号５０に対しては、化合物Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−ＢＯＣが用いられる。
【０１０６】
塩の獲得
塩は酸および、この塩基の形態にある、化合物を接触させることによって得られる。それらは酸性媒体中で脱保護するための段階の最中に得ることもできる。
【０１０７】
第３態様によると、本発明は、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて、上で定義される化合物を含む医薬組成物に関する。賦形剤は、医薬形態および望ましい投与方法に従い、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。投与方法は経口または静脈内投与であり得る。
【０１０８】
第４態様によると、本発明の主題は上で定義される化合物を含む医薬および、上で定義される化合物の医薬の製造への使用である。それは病理学的状態、特に、癌の治療に役立ち得る。この医薬は、細胞、特に腫瘍細胞の増殖によって生じるか、または悪化する疾患の治療または予防において用途を見出すことができる。
【０１０９】
この医薬は、特に以下から選択される、１つ（以上）の他の抗癌剤との組み合わせで投与することができる：
化学療法剤、例えば、アルキル化剤、白金誘導体、抗生物質、抗微小管剤、タキソイド、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ型阻害剤、フルオロピリミジン、シチジン類似体、アデノシン類似体、酵素並びに、卵胞および男性ホルモン；
抗血管薬（ａｎｔｉｖａｓｃｕｌａｒ  ａｇｅｎｔｓ）；
抗血管形成薬。
【０１１０】
放射線治療を組み合わせることも可能である。この治療は同時に、別々に、もしくは、引き続いて施すことができる。治療は施術者が治療しようとする疾患および腫瘍の関数として適応させる。
【０１１１】
第５態様によると、本発明は、上に示される病理を治療するための方法であって、本発明による化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効用量の患者への投与を含む方法にも関する。
【０１１２】
実施例
以下の例は本発明による幾つかの化合物の調製を説明する。例示される化合物の番号は、本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理的特性を説明する、下記表Ｉに示されるものに戻り、それを参照する。
【０１１３】
質量分析条件
条件ＡからＣ：化合物をＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳカップリング（液体クロマトグラフィー、紫外線（ＵＶ）検出および質量検出）によって分析した。用いられる装置は、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレー検出器およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱシングル四重極型（ｑｕａｄｒｉｐｏｌｅ）質量分析計またはＷａｔｅｒｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ−Ｍｉｃｒｏトリプル四重極型質量分析計を備えるＡｇｉｌｅｎｔクロマトグラフィーシステムで構成される。分析される化合物のプロトン化から生じるイオン（ＭＨ＋）またはＮａ＋、Ｋ＋などの他のカチオンとの付加物の形成から生じるイオンを観察するため、液相クロマトグラフィー／質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）スペクトルを正イオンエレクトロスプレー（ＥＳＩ）モードで記録した。イオン化パラメータは以下の通りである：コーン電圧：２０Ｖ；キャピラリ電圧：３ｋＶ；ソース温度：１２０℃；脱溶媒和温度：４５０℃；脱溶媒和ガス：４５０ｌ／ｈのＮ２。
【０１１４】
条件Ｄ：化合物をＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳカップリング（液体クロマトグラフィー−ＵＶ検出および質量検出）で分析する。用いられる装置は、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレー検出器およびＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡシングル四重極型質量分析計を備えるＧｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムで構成される。分析される化合物のプロトン化から誘導されるイオン（ＭＨ＋）またはＮａ＋、Ｋ＋などの他のカチオンとの付加物の形成から誘導されるイオンを観察するため、質量スペクトルを正イオンエレクトロスプレー（ＥＳＩ）モード、２０ｋＶのコーン電圧で記録する。
【０１１５】
ＬＣＭＳの条件は以下の方法のうちの１つから選択する：
【０１１６】
【表１】
2011527321.tif 000044
【実施例１】
【０１１７】
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．１）
１．１：２−（アミノエチル）−６−クロロニコチン酸
水中に７０％のエチルアミンの溶液１８０ｍｌ中の２，６−ジクロロニコチン酸１８．０ｇ（８４．４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で７２時間撹拌する。次に、過剰のアミンを減圧下で蒸発させた後、生成物が沈殿するまで酢酸の１０％水溶液を添加する。ベージュの固体をスピンフィルター乾燥させ、冷水ですすいでオーブン乾燥させる。１０．５ｇの期待生成物が得られる。Ｍｐ（融点）＝１５８−１６０℃。収率＝６２％。
【０１１８】
１．２：フッ化２−（アミノエチル）−６−クロロニコチン酸
２ｍｌ（２４．８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび４．２ｍｌ（４９．８ｍｍｏｌ）のフッ化シアヌル酸をジクロロメタン１２５ｍｌ中の２−（アミノエチル）−６−クロロニコチン酸５．０ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、濾過する。固体を５０ｍｌのジクロロメタンですすぎ、濾液を６０ｍｌの氷冷水で２回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、減圧下で溶媒を蒸発させる。５．０１ｇの生成物がオレンジの固体の形態で得られる。収率＝９９％。
【０１１９】
１．３：Ｎ−メチルシアノアセトアミド
１２．２８ｍｌ（１２８．４４ｍｍｏｌ）のエチルクロロホルメートを無水ＴＨＦ１００ｍｌ中の９９％のシアノ酢酸１０．０ｇ（１１６．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１６．３ｍｌ（１１６．９ｍｍｏｌ）の−３０℃に冷却した溶液に滴加した後、この混合物を−３０℃で１．５時間撹拌する。次にメチルアミンガスで飽和したメタノール３００ｍｌを滴加した後、この混合物を周囲温度で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、生成物を、溶出をジクロロメタン：メタノール（９５：５）混合液で行う、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。１０．０ｇの生成物がベージュの固体の形態で得られる。Ｍｐ＝９９℃。収率＝８７％。
【０１２０】
１．３：Ｎ−メチルシアノアセトアミド（変形）
メチルアミン（気体）の流れを、２５℃未満の温度を維持しながら、ＴＨＦ２２０ｍｌ中のエチルシアノアセテート３０．０ｇ（２６５．２ｍｍｏｌ）の溶液に２時間通過させる。ＴＨＦを蒸発させ、２５．８６ｇの白色固体が得られる。収率＝９９．４％；Ｍｐ＝１００−１０２℃。
【０１２１】
１．４：２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
鉱油中に６０％の水素化ナトリウム０．３９４ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）を無性ＤＭＦ７ｍｌ中のＮ−メチルシアノアセトアミド０．４８３ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）の０から５℃に冷却した溶液に少量ずつ添加する。この温度で１０分間撹拌を継続した後、ＤＭＦ５ｍｌ中のフッ化２−（アミノエチル）−６−クロロニコチン酸１．０ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。この媒体を周囲温度で一晩撹拌した後、さらに６０％の水素化ナトリウム０．１９７ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。この温度で１０分間撹拌を継続した後、０．５６ｍｌ（９．７８ｍｍｏｌ）の酢酸を添加する。次に、６０ｍｌの水を添加し、固体をスピンフィルター乾燥させて水ですすいだ後、オーブン乾燥させる。１．３０ｇの期待生成物が得られる。Ｍｐ＝２８３−２８４℃。収率＝９４％。
【０１２２】
１．５：１−ピリジニル−３−イルメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素
５７．２ｍｌ（４１０．８ｍＭ）のトリエチルアミンを、氷／水浴によって０℃から５℃の温度に冷却した、ＴＨＦ１．５ｌ中の４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン１５ｇ（６８．４７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン１２．１９ｇ（４１．０８ｍＭ）の混合物に滴下により導入する。０℃から５℃の温度で１時間撹拌した後、８．２９ｇ（７６．６８ｍＭ）の３−（アミノメチル）ピリジンを反応媒体に添加する。温度を周囲温度まで上昇させながら、この反応媒体を２０時間撹拌する。ＴＨＦを留去する。残滓を水に溶解した後、酢酸エチルで抽出する。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過して蒸発させる。この残滓を最少量の酢酸エチルから再結晶化する。１３ｇ（収率＝５３．８％）の白色固体が得られ、それは８９％の期待化合物および１１％の対応ボロン酸で構成される（ＬＣ／ＭＳ（Ａ）；Ｍ＋３５３および２７１  ｔｒ＝６．２５および３．６５分）。
【０１２３】
１．６：２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド
段階１．４において得られる化合物０．７２２ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）、段階１．５において得られる化合物１．１１ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）、３８ｍｌのＤＭＥ、７．５ｍｌのエタノールおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液１７．７ｍｌを三首フラスコに入れる。この混合物をアルゴンで脱気した後、０．２９７ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加する。混合物を１００℃で２時間加熱する。周囲温度に戻った後、沈殿を濾別してＤＭＥおよび水で洗浄する。生じる生成物をＰ２Ｏ５でオーブン乾燥させる。０．８９６ｇの生成物が得られる。収率＝７４％。ＬＣＭＳ（Ａ）Ｍ＝４７２  ｔｒ＝５．７４分。
【０１２４】
１．７：２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド塩酸塩
段階１．６において得られる化合物０．７９０ｇをＤＭＦに溶解し、塩化水素エーテルの溶液を添加した後、この混合物を蒸発乾固させる。残滓をメタノールに溶解し、濾過する。生じる生成物をオーブン乾燥させる。０．６３７ｇの生成物が得られる。収率＝７４．８％。ＬＣＭＳ（Ａ）Ｍ＝４７２  ｔｒ＝５．７４分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）：１．３１（ｔ，３）；２．８（ｓ，３）；４．５１（ｄ，２）；４．５９（ｑｕａｄ，２）；７．２６（ｔ，１）；７．５９（ｄ，２）；７．８８（ｄ，１）；７．９９（ｄｄ，１）；８．１２（ｄ，２）；８．４６（ｄ，２）；８．８（ｄ，１）；８．８５（ｓ，１）；１１．１３（ｓ，１）；１１．６９（ｓｌ，１）。
ＩＣ５０（ＨＣＴ１１６）＝０．２−０．５ｎＭ。
【実施例２】
【０１２５】
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイルアミノ）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．７）
２．１：（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アクリルアミド
０．７４６ｇ（５ｍｍｏｌ）の３−（３−ピリジル）アクリル酸およびＴＨＦ６０ｍｌ中の懸濁液の状態の４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン１．０９５ｇ（５ｍｍｏｌ）を混合し、０．７ｍｌのトリエチルアミンおよび２．０６ｇ（５ｍｍｏｌ）のＢＯＰを添加する。この混合物を１８時間還流する。ＴＨＦを留去し、残滓を酢酸エチルで溶解する。有機相を水およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。生じる生成物をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過して蒸発させる。残滓を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの９５：５混合液を用いるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製する。１．０ｇの生成物が得られる。収率＝５７％。ＬＣＭＳ（Ａ）Ｍ＝３５１；ｔｒ＝８．０５分。
【０１２６】
２．２：２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイルアミノ）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド
上記段階２．１の化合物および段階１．４のものを用いて、段階１．６のカップリング条件を反復する；６５％の収率で期待生成物が得られる。ＬＣＭＳ（Ａ）Ｍ＝４６９  ｔｒ＝７．０５分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）：１．３１（ｔ，３）；２．７９（ｄ，３）；４．６（ｑｕａｄ，２）；６．９６（ｄ，１）；７．４６（ｍ，１）；７．６７（ｄ，１）；７．８−７．９８（非分解ピーク，３）；８．０５（ｄ，１）；８．２２（ｄ，２）；８．４９（ｄ，１）；８．５９（ｄ，１）；８．８４（ｓ，１）；１０．５３（ｓ，１）；１１．１２（ｍ，１）；１１．７３（ｓｌ，１）。ＩＣ５０（ＨＣＴ１１６）＝２ｎＭ。
【実施例３】
【０１２７】
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｎｏ．１０）
３．１：塩化２，６−ジクロロニコチン酸
５８ｍｌ（０．７９６ｍｍｏｌ）の塩化チオニルをクロロホルム２００ｍｌおよびＤＭＦ０．１ｍｌ中の２，６−ジクロロニコチン酸３０．５８ｇ（０．１５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した後、この混合物を１７時間還流する。混合物を周囲温度に戻した後、減圧下で溶媒を留去する。得られる残滓をトルエンに溶解し、蒸発乾固させる。３３．５３ｇの琥珀色の液体が得られる。収率は定量的である。
【０１２８】
３．２：エチル３−（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３−オキソプロパノエート
ヘキサン中のＮ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液２５０ｍｌ（０．６２５ｍｏｌ）を、アルゴンの下で、ＴＨＦ８６０ｍｌ中のエチルモノマロネート４１．３ｇ（０．３１３ｍｏｌ）の冷却溶液に滴加する。添加の完了の１０分後、反応媒体を−５０℃に冷却し、ＴＨＦ１６０ｍｌ中の塩化２，６−ジクロロニコチン酸の溶液２１．８４ｇ（０．１０４ｍｏｌ）を滴加する。この混合物を周囲温度に戻し、撹拌を１時間継続する。その後、塩酸の１Ｎ水溶液６２５ｍｌ（０．６２５ｍｏｌ）を添加し、生成物をエーテルで数回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下で溶媒を蒸発させる。生成物を、溶出をジクロロメタン：ｎ−ヘプタン（９：１）混合液で行う、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。２３．６５ｇの生成物が油の形態で得られる。収率＝８７％。ＬＣＭＳ（Ｃ）Ｍ＝２６１  ｔｒ＝８．０４分。
【０１２９】
３．３：エチル２−［（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）カルボニル］−３，３−ビス（メチルチオ）アクリレート
ＤＭＦ０．５ｍｌ中のＣＳ２  ２．８２ｍｌ（４６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ７８ｍｌ中のβ−ケトエステル（段階３．２において得られる化合物）１０．２５ｇ（３９．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３  １６．２１ｇ（１１７．２９ｍｍｏｌ）の、アルゴン下で−１０℃に冷却された、混合物に滴下により導入する。２分後、ＤＭＦ４．５ｍｌ中のヨウ化メチル７．３０ｍｌ（１１７．２８ｍｍｏｌ）の溶液を急速に添加する。この反応媒体を０から５℃で２時間撹拌した後、温度を１時間かけて周囲温度に戻す。減圧下で溶媒を留去し、２５０ｍｌの水を残滓に注ぐ。生成物を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下で溶媒を留去する。生成物を、溶出をジクロロメタンで行う、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。１１．２８ｇの生成物が油の形態で得られる。収率＝７９％。ＬＣＭＳ（Ａ）Ｍ＝３６５、ｔｒ＝９．７０分。
【０１３０】
３．４：エチル７−クロロ−１−エチル−２−（メチルチオ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
無水エタノール２０ｍｌ中の塩酸エチルアミン２．５９ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）および９６％のナトリウムエトキシド２．２５ｇ（３３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン９５ｍｌ中の段階３．３において得られる化合物１１．１２ｇ（３０．３６ｍｍｏｌ）の０から５℃に冷却した溶液に添加し、この混合物を常温で２２時間撹拌する。この反応媒体を脱気した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。得られる残滓を１００ｍｌのＤＭＦに溶解した後、３．０６ｇ（３６．４０ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物を８０℃で５時間加熱する。減圧下で溶媒を留去し、残滓をジクロロメタンに溶解する。その後、この溶液を水で２回、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、減圧下で溶媒を留去する。生成物を、溶出をｎ−ヘプタン：酢酸エチルの混合液（２：１、次いで３：２）で行う、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。７．０９ｇの生成物が淡黄色シロップの形態で得られる。収率＝７２％。ＬＣＭＳ（Ａ）Ｍ＝３２６  ｔｒ＝８．７７分。
【０１３１】
３．５：エチル２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
８ｍｌ（５６．９ｍｍｏｌ）の濃アンモニア水溶液をアセトニトリル２７ｍｌ中の段階３．４の最後に得られる化合物１．８６ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。容器を密封し、反応媒体を周囲温度で７２時間撹拌する。減圧下で溶媒を留去し、得られる残滓をトルエンと共に２回共蒸発（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）させる。残滓を２０ｍｌの氷冷ジエチルエーテルに溶解し、この混合物を撹拌した後、得られる固体をスピンフィルター乾燥させ、冷エーテルですすぎ、真空下で乾燥させる。１．３０ｇのオフホワイトの固体が得られる。Ｍｐ＝２５２℃。収率＝７７％。
【０１３２】
３．６：２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
三首フラスコ内で、段階３．５において得られる化合物２．３ｇ（７．７８ｍｍｏｌ）および３．０２ｇ（８．５６ｍｍｏｌ）の１−ピリジニル−３−イルメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素を１２０ｍｌのＤＭＥ、２４ｍｌのエタノールおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液５５ｍｌに入れる。この混合物をアルゴンで脱気した後、０．８９９ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加する。この混合物を１１０℃で３時間加熱する。周囲温度に戻った後、混合物を水で希釈し、生じる混合物を濾過して沈殿を水および酢酸エチルで洗浄する。生じる生成物をＰ２Ｏ５で真空乾燥させ、ｉ−ＰｒＯＨから再結晶する。３．６４ｇが得られる。収率＝９６％。ＬＣＭＳ（Ａ）：Ｍ＝４８６  ｔｒ＝５．６８分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ２５０ＭＨｚ）：１．１８−１．３６（非分解ピーク，６）；４．２（ｑｕａｄ，２）；４．３３（ｄ，２）；４．５７（ｑｕａｄ，２）；６．８２（ｔ，１）；７．４（ｄｄ，１）；７．５８（ｄ，２）；７．７２（ｄ，１）；７．８５（ｄ，１）；８．１（ｄ，２）；８．３７（ｄ，１）；８．４５（ｄ，１）；８．５４（ｓ，１）；８．６９（ｓ，２）；８．９３（ｓ，１）。ＩＣ５０（ＨＣＴ１１６）＜１ｎＭ。
【実施例４】
【０１３３】
１−エチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド（Ｎｏ．４６）
４．１：７−（４−アミノフェニル）−１−エチル−２−メチルスルファニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
段階３．４において得られる化合物６．２４ｇ（１９．０９ｍｍｏｌ）、４．６ｇ（２１ｍｍｏｌ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン、２８０ｍｌのＤＭＥ、５０ｍｌのエタノールおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液１３０ｍｌを三首フラスコに入れる。この混合物をアルゴンで脱気し、２．２０ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加する。この混合物を１００℃で２時間加熱する。溶媒を留去し、残滓を水に溶解して濾過し、沈殿を水で洗浄してＰ２Ｏ５で真空乾燥させる。生じる生成物を、溶出をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨの９５−５混合液で行う、シリカクロマトグラフィーによって精製する。４．７ｇの生成物が得られる。収率＝６４．２％。ＬＣＭＳ（Ａ）Ｍ＝３８３  ｔｒ＝８．５１分。
【０１３４】
４．２：７−（４−アミノフェニル）−１−エチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド
段階４．１において得られる化合物０．５７５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）および１．８ｍｌ（１８ｍｍｏｌ）の２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミンをスクリューネック（ｓｃｒｅｗ−ｎｅｃｋ）丸底フラスコに入れる。フラスコを密封し、混合物を１２０℃で１８時間加熱する。この残滓をシリカでクロマトグラフィー処理し、溶出はＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨの１００−１０−１混合液で行う。０．６８５ｇの生成物が得られる。収率＝７９．４％  ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｍ＝５７５  ｔｒ＝６．３６分。
【０１３５】
４．３：１−エチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド
段階４．２において得られる化合物０．６５７ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＴＨＦに懸濁させる。０．３８ｍｌ（２．７４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、０．１６７ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび０．３５１ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のＤＳＣを添加する。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。０．１４８ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の（３−アミノメチル）ピリジンを添加し、撹拌を２０時間継続する。生じる生成物を蒸発させ、残滓を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨの８０−２０−１混合液を用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製する。油が得られ、それはｉ−Ｐｒ２Ｏが添加されるときに固化する。得られた生成物を濾過し、真空下で乾燥させる。３６０ｍｇが得られる。収率＝４４．４％。ＬＣＭＳ（Ａ）Ｍ＝７０９  ｔｒ＝４．８６分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）：１．３８（ｔ，３）；２．０７（ｓ，３）；２．１６（ｓ，３）；２．１３−２．５７（非分解ピーク，２０）；３．９３（ｑｕａｄ，２）；３．５２（ｑｕａｄ，２）；４．３５（ｄ，２）；４．５６（ｑｕａｄ，２）；６．８６（ｔ，１）；７．３７（ｄｄ，１）；７．６（ｄ，２）；７．７３（ｄ，１）；７．９２（ｄ，１）；８．１４（ｄ，２）；８．４６（ｄ，２）；８．５５（ｓ，１）；８．９９（ｓ，１）；１１．１４（ｔ，１）；１１．３７（ｔ，１）。ＩＣ５０（ＨＣＴ１１６）＝１．９ｎＭ。
【実施例５】
【０１３６】
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｎｏ．１３）
１．３３８ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルおよびジオキサン６０ｍｌ＋水６ｍｌ中の水酸化ナトリウム０．３３ｇ（８．２５ｍｍｏｌ）および２８ｍｌのエタノールを２０時間還流する。周囲温度に戻った後、混合物を濾過し、濾液を留去する。この残滓を水で溶解し、溶解するまでＨＣｌの１Ｎ溶液を添加する；水酸化ナトリウムを添加することによってｐＨを６から７に調整し、沈殿を濾別する。真空下、Ｐ２Ｏ５で乾燥を行う。沈殿を熱条件下、３５ｍｌのＭｅＯＨで溶解し、温度を周囲温度に戻して濾過を行った後、同じ操作を２５ｍｌのＭｅＯＨで反復する。０．４６０ｇが得られる。収率＝３６．５％。ＬＣＭＳ（Ａ）Ｍ＝４５８  ｔｒ＝５．８２分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ２５０ＭＨｚ）：１．３２（ｔ，３）；４．３４（ｄ，２）；４．６２（ｑｕａｄ，２）；６．８３（ｔ，１）；７．３６（ｍ，１）；７．６（ｄ，２）；７．７２（ｄ，１）；７．９８（ｄ，１）；８．１５（ｄ，２）；８．４−８．６９（非分解ピーク，４）；８．９８（ｓ，１）；１０．４１（ｓｌ，１）。ＩＣ５０（ＨＣＴ１１６）＝６ｎＭ。
【実施例６】
【０１３７】
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド（Ｎｏ．３０）
６．１：２−アミノ−７−（４−アミノフェニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
段階４．１の化合物１．３ｇ（３．３９ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのアセトニトリルおよび０．３８５ｇ（６．７８ｍｍｏｌ）の３０％アンモニア水溶液をねじ口管に入れる。管を密封し、混合物を８５℃で４８時間加熱する。周囲温度に戻った後、生じる生成物を蒸発させて残滓を水で溶解し、生じる生成物を濾過し、真空下、Ｐ２Ｏ５で乾燥を行う。ＣＨ２Ｃｌ２中の０から１０％  ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行う。０．５ｇの生成物が得られる。収率＝４１．８％。ＬＣＭＳ（Ａ）Ｍ＝３５２  ｔｒ＝６．６２分。
【０１３８】
６．２：２−アミノ−７−（４−アミノ−フェニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
段階６．１の化合物０．５ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）および３．７２ｍｌ（３．７ｍｍｏｌ）の２−モルホリノエチルアミンをねじ口管に入れる。管を密封し、混合物を１２５℃で２０時間加熱する。周囲温度に戻った後、沈殿をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水中で飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄する。この混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させる。ＣＨ２Ｃｌ２中の０から１０％  ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行う。０．５３０ｇの生成物が得られる。収率＝８５．６％。ＬＣＭＳ（Ａ）Ｍ＝４３６  ｔｒ＝５．４４分。
【０１３９】
６．３：２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
段階６．２の化合物０．５３０ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解する。０．１７８ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、次いで０．３７３ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）のＤＳＣを添加し、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。０．４１ｍｌ（２．９１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．１５８ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の（３−アミノメチル）ピリジンを添加する。この混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。生じる生成物を蒸発させ、残滓を水−ＣＨ２Ｃｌ２混合液で溶解する。沈殿を濾別してＰ２Ｏ５で真空乾燥させ、生じる生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から１０％  ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．０８０ｇの生成物が得られる。収率＝１１．５％。Ｍｐ＝２４５℃。ＬＣＭＳ（Ａ）Ｍ＝５７０  ｔｒ＝５．１３分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ２５０ＭＨｚ）：１．２７（ｔ，３）；２．２９−２．４１（非分解ピーク，４）；３．３６（ｑｕａｄ，２）；３．４８−３．６２（非分解ピーク，４）；４．３１（ｄ，２）；４．４８（ｑｕａｄ，２）；６．７９（ｔ，１）；７．３３（ｄｄ，１）；７．５５（ｄ，２）；７．６９（ｄ，１）；７．８５（ｄ，１）；８．０９（ｄ，２）；８．４−８．４７（非分解ピーク，２）；８．５１（ｓ，１）；８．９（ｓ，１）；１１．２９（ｔ，１）；１１．６６（ｂｓ，１）。ＩＣ５０（ＨＣＴ１１６）＝０．１ｎＭ。
【実施例７】
【０１４０】
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸アミド（Ｎｏ．５７）
７．１：７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２．４−ジオン
【０１４１】
【化４２】
2011527321.tif 000045
２５０ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で、５．０ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−ブロモ安息香酸を５０ｍｌの無水ジオキサンに溶解する。この混合物の温度を氷浴によって０℃に低下させる。２．３ｇ（７．６ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを滴加する。氷浴を油浴と置き換え、混合物を１６時間還流する。周囲温度に戻った後、水（１００ｍｌ）を添加し、形成される沈殿を濾別してＥｔ２Ｏ（３×２５ｍｌ）で洗浄した後、５．６ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）の化合物がベージュの粉末の形態で得られるようにオーブン内で乾燥させる。収率＝１００％。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  ｄ６（３００ＭＨｚ）７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１４２】
７．２：７−ブロモ−１−エチルベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
【０１４３】
【化４３】
2011527321.tif 000046
２５０ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で、６０％のＮａＨ  １．０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を６０ｍｌの無水ＤＭＦに懸濁させる。この混合物の温度を氷浴によって０℃に低下させる。段階７．１の化合物５．６ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）を滴加した後、この混合物を周囲温度で３時間撹拌する。２ｍｌ（２５．５ｍｍｏｌ）のヨードエタンを滴加した後、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。混合物を氷冷水（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、形成される沈殿を濾別する。それを水（３×２５ｍｌ）で洗浄した後、５．９ｇの生成物（２１．８ｍｍｏｌ）がオフホワイトの粉末の形態で得られるようにオーブン内で乾燥させる。収率＝９５％。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  ｄ６（３００ＭＨｚ）１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４４】
７．３：２−アミノ−７−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸アミド
【０１４５】
【化４４】
2011527321.tif 000047
１００ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で、６０％のＮａＨ  ６５０ｍｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＤＭＦに懸濁させる。この混合物の温度を氷浴によって０℃に低下させる。１０ｍｌのＤＭＦで希釈したシアノアセトアミド６８５ｍｇ（８．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した後、この混合物を周囲温度で４時間撹拌する。混合物の温度を氷浴によって０℃に低下させる。１０ｍｌのＤＭＦに溶解した段階７．２の化合物２．０ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した後、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。この反応媒体を０℃のＨＣｌの１Ｎ水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、形成される沈殿を濾別する。１．８ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の生成物が黄色粉末の形態で得られるようにそれをオーブン内で乾燥させる。収率＝７９％。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  ｄ６（３００ＭＨｚ）１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；３．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４６】
７．４：２−アミノ−７−（４−アミノフェニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸アミド
【０１４７】
【化４５】
2011527321.tif 000048
５０ｍｌ丸底フラスコ内で、段階７．３の化合物７５０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解する。５３０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のｐ−アニリンボロン酸エステル、次いでＮａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液３ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を窒素流で脱気した後、２８０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、この混合物を１６時間還流する。周囲温度に戻った後、濾紙を通して混合物を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残滓をシリカカラム（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）によって精製する。純粋画分を集め、１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の生成物が褐色粉末の形態で得られるように減圧下で溶媒を蒸発させる。収率＝１３％。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  ｄ６（３００ＭＨｚ）１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；４．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；５．３９（ｓ，２Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５−７．６０（ｍ，５Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；１０．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４８】
７．５：ピリジン−３−イルメチルカルバミン酸４−ニトロフェニルエステル
【０１４９】
【化４６】
2011527321.tif 000049
１００ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で、１．９ｍｌ（１８．５ｍｍｏｌ）のピリジン−３−イルメチルアミンおよび２．６ｍｌ（１８．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを２０ｍｌの無水ジエチルエーテルで希釈する。３０ｍｌの無水Ｅｔ２Ｏに溶解した４−ニトロフェニルクロロホルメート３．７ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。３０分間の反応の後、沈殿が現れる。この混合物を５０ｍｌの水で加水分化した後、３×２０ｍｌのＥｔ２Ｏで抽出する。有機相を合わせた後、ＮａＣｌの飽和水溶液５０ｍｌで洗浄する。分離の後、有機相をＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、減圧下で溶媒を留去する。この残滓をシリカカラム（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５−５）によって精製する。純粋画分を集めた後、１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の化合物が白色粉末の形態で得られるように減圧下で溶媒を留去する：収率＝２２％。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  ｄ６（３００ＭＨｚ）：４．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０−７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５０】
７．６：２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸アミド
【０１５１】
【化４７】
2011527321.tif 000050
２５ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で、段階７．５の化合物８５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水エタノールに溶解する。段階７．４の化合物１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間還流する。減圧下で溶媒を蒸発させる。この残滓をシリカカラム（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、８５−１５）によって精製する。純粋画分を集めた後、２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の生成物が淡オレンジ色粉末の形態で得られるように溶媒を減圧下で蒸発させる。収率＝１８％；Ｍｐ＝２４２℃。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（３００ＭＨｚ）１．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；４．３４（ｍ，４Ｈ）；６．８５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７１Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４−７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．６８−７．７４（ｍ，４Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．９１（ｓ，１Ｈ）；１０．６８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＩＣ５０（ＨＣＴ１１６）＝０．２６ｎＭ。
【実施例８】
【０１５２】
１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド塩酸塩（Ｎｏ．６１）
８．１：塩化４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル
【０１５３】
【化４８】
2011527321.tif 000051
５００ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で、２０．０ｇ（９１．３ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−ブロモ安息香酸を２５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解する。１０．７ｍｌ（１２３．３ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを滴下により、次いで、気体の発生まで、ＤＭＦを滴加する。この溶液を周囲温度で４時間撹拌した後、２１．７ｇ（９１．３ｍｍｏｌ）の粗製生成物が黄色油の形態で得られるように溶媒を減圧下で留去し、この黄色油を次の工程に直接用いる。
【０１５４】
８．２：３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステル
【０１５５】
【化４９】
2011527321.tif 000052
５００ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で、２６．５ｇ（２００．９ｍｍｏｌ）のモノエチルマロネートを１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。この混合物の温度を氷浴によって０℃に低下させた後、ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液１６１ｍｌを滴加する。添加の最後に、アセトン中のドライアイスの浴によって混合物の温度を−５０℃に低下させる。１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した化合物８．１  ２１．７ｇ（９１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。混合物をＨＣｌの１Ｎ水溶液（２５０ｍｌ）で加水分解し、酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせた後、ＮａＣｌの飽和水溶液１５０ｍｌで洗浄する。分離の後、有機相をＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。この残滓をシリカカラム（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５−５）によって精製する。純粋画分を集めた後、２２．７ｇ（７８．５ｍｍｏｌ）の生成物が無色油の形態で得られるように減圧下で溶媒を蒸発させる。この生成物は生成物のケトンおよびエノール形態（６／４）の混合物である：収率＝８６％。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）：１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈエノール）；１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈケトン）；３．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈケトン）；４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈエノール）；４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈケトン）；５．８１（ｓ，１Ｈエノール）；７．２５−７．４５（ｍ，２Ｈエノール，２Ｈケトン）；７．７０−７．８５（ｍ，１Ｈエノール，１Ｈケトン）；１２．６７（ｓ，１Ｈエノール）。
【０１５６】
【化５０】
2011527321.tif 000053
【０１５７】
８．３：２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−３，３−ビスメチルスルファニルアクリル酸エチルエステル
【０１５８】
【化５１】
2011527321.tif 000054
２５０ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で、段階８．２の化合物１７．７ｇ（６１．２ｍｍｏｌ）を１２５ｍｌの無水ＤＭＦに滴下により溶解する。２５．４ｇ（１８３．６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加し、この混合物を周囲温度で１５分間撹拌する。混合物の温度を氷浴によって０℃に低下させる。１０ｍｌのＤＭＦで希釈したＣＳ２  ４．５ｍｌ（７３．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、この混合物を０℃で１５分間撹拌した後、１１．５ｍｌ（１８３．６ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを迅速に添加する。この混合物を周囲温度まで戻しながら撹拌し、撹拌を２時間継続する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残滓をシリカゲル（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０−１０）によって精製する。純粋画分を集めた後、７．５ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）の生成物がベージュの粉末の形態で得られるように溶媒を減圧下で留去する。収率＝３２％。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；２．３７（ｂｓ，６Ｈ）；４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５９】
８．４：２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−３−エチルアミノ−３−メチルスルファニルアクリル酸エチルエステル
【０１６０】
【化５２】
2011527321.tif 000055
２５０ｍｌ丸底フラスコ内で、段階８．３の化合物７．５ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解する。この混合物の温度を氷浴によって０℃に低下させる。ＴＨＦ中に１０ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）の２Ｍエチルアミンを一工程で添加する。この混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。減圧下で溶媒を留去し、この残滓をシリカゲル（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１−１）によって精製する。純粋画分を集めた後、３．１ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の化合物が白色粉末の形態で得られるように溶媒を減圧下で留去する。収率＝５５％。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；３．６３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．９１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５−７．３０（ｍ，３Ｈ）；１１．７１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
８．５：７−ブロモ−１−エチル−２−メチルスルファニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１６２】
【化５３】
2011527321.tif 000056
１００ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で、段階８．４の化合物３．１ｇ（７．８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解する。１．３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を一度に添加した後、この混合物を７０℃で１６時間撹拌する。この混合物を１００ｍｌの水で希釈した後、３×５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を合わせた後、ＮａＣｌの飽和水溶液５０ｍｌで洗浄する。分離の後、有機相をＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、溶媒を減圧下で留去する。この残滓をシリカカラム（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１−１）によって精製する。純粋画分を集めた後、２．７ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の化合物が白色粉末の形態で得られるように溶媒を減圧下で留去する。収率＝９２％。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）；４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．６５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６３】
８．６：７−（４−アミノフェニル）−１−エチル−２−メチルスルファニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１６４】
【化５４】
2011527321.tif 000057
２５０ｍｌ丸底フラスコ内で、段階８．５の化合物２．７ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解する。５３０ｍｇ（７．９ｍｍｏｌ）のｐ−アニリンボロン酸エステル、次いでＮａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液９ｍｌ（１８．０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を窒素流で脱気した後、８４０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、この混合物を１６時間還流する。周囲温度に戻った後、濾紙を通して混合物を濾過し、減圧下で溶媒を留去する。残滓を１００ｍｌの水に溶解した後、３×５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を合わせた後、ＮａＣｌの飽和水溶液５０ｍｌで洗浄する。分離の後、有機相をＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、溶媒を減圧下で留去する。この残滓をシリカカラム（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）によって精製する。純粋画分を集めた後、１．１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の化合物が黄色粉末の形態で得られるように溶媒を減圧下で留去する。収率＝４０％。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）；４．４３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．７４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６５】
８．７：７−（４−アミノフェニル）−１−エチル−４−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド
【０１６６】
【化５５】
2011527321.tif 000058
密封された５ｍｌ管内で、段階８．６の化合物２７０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を２ｍｌの１−（２−アミノエチル）ピロリジンに混合する。この混合物を１３５℃で１６時間撹拌する。周囲温度に戻った後、過剰のアミンを減圧下で留去し、残滓をシリカカラム（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ：８７−１０−３）によって精製する。純粋画分を集めた後、２６０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の化合物が無色油の形態で得られるように溶媒を減圧下で留去する。収率＝７２％。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．７６（ｍ，４Ｈ）；１．８４（ｍ，４Ｈ）；２．５８（ｍ，４Ｈ）；２．７２（ｍ，４Ｈ）；２．８１（ｍ，４Ｈ）；３．４８（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；４．３３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０−７．５０（ｍ，４Ｈ）；８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；１１．１４（ｓ，１Ｈ）；１１．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１６７】
８．８：７−［４−（ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１−エチル−４−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド塩酸塩
【０１６８】
【化５６】
2011527321.tif 000059
２５ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で、段階８．７の化合物２６０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。１９３ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートおよび９３ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のジメチルアミノピリジンを添加した後、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。２４０μｌ（１．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび無水ＴＨＦ２ｍｌに溶解したピリジン−３−イルメチルアミン８２ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、この混合物を周囲温度で６時間撹拌する。溶媒を減圧下で留去する。この残滓を天然アルミナカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９０−１０）によって精製する。純粋画分を集めた後、減圧下で溶媒を留去する。生成物を２ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した後、塩の形成が完了するまで、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの２Ｎ溶液を滴加する。溶媒を減圧下で留去した後、１００ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物が白色固体の形態で得られるように固体をＥｔＯＡｃに溶解し、摩砕および濾過する。収率＝３０％；Ｍｐ＝１３０−１３５℃。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（３００ＭＨｚ）１．１０−１．２５（ｍ，３Ｈ）；１．７５−２．１０（ｍ，８Ｈ）；２．９０−３．１０（ｍ，４Ｈ）；３．２５−３．８５（ｍ，１２Ｈ）；４．４０−４．５５（ｍ，４Ｈ）；７．４３（ｍ，１Ｈ）；７．５０−７．７８（ｍ，５Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｍ，１Ｈ）；８．１８（ｍ，１Ｈ）；８．５０（ｍ，１Ｈ）；８．８４（ｍ，２Ｈ）；９．６３（ｓ，１Ｈ）；１０．５０−１０．８０（ｍ，２Ｈ）；１１．１９（ｓ，１Ｈ）；１１．３６（ｂｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（７５ＭＨｚ）１４．５７、２１．２６、２３．１８、３５．２３、４４．２０、４５．２３、５３．１７、５３．５６、５３．７９、６０．２３、９９．１９、１１５．４４、１１８．４３、１２２．４５、１２４．２３、１２６．８９、１２７．３２、１２８．１１、１３１．９１、１３９．６３、１４０．９７、１４１．０８、１４１．４０、１４４．３３、１４４．６９、１５５．９３、１６２．９３、１６９．６７、１７０．７９、１７５．５４。ＩＣ５０（ＨＣＴ１１６）＝０．１ｎＭ。
【実施例９】
【０１６９】
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．５３）
９．１：塩化２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボニル
【０１７０】
【化５７】
2011527321.tif 000060
２５０ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で、１０．０ｇ（６４．０ｍｍｏｌ）の２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸を４６ｍｌ（５００．０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３に溶解する。この混合物の温度を氷浴によって０℃に低下させた後、４７．７ｇ（２３０ｍｍｏｌ）のＰＣｌ５を少しずつ添加する。この溶液を還流温度で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去する。残滓を１００ｍｌのトルエンに取って摩砕した後、濾過する。この操作を３回反復した後、１３．５ｇ（６４．０ｍｍｏｌ）の化合物が黄色油の形態で得られるように濾液を減圧下で蒸発させ、この黄色油を次段階に直接用いる。収率＝１００％。
【０１７１】
９．２：２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
【０１７２】
【化５８】
2011527321.tif 000061
２５０ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で、１３．５ｇ（６４．０ｍｍｏｌ）の上記化合物を１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。１５ｍｌの無水エタノールを添加し、この混合物を周囲温度で１０分間撹拌する。混合物をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせた後、ＮａＣｌの飽和水溶液１５０ｍｌで洗浄する。分離の後、有機相をＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、１４．０ｇ（６３．３ｍｍｏｌ）の化合物がオレンジの油の形態で得られるように溶媒を減圧下で留去する。収率＝９９％。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  ｄ６（３００ＭＨｚ）：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；９．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０１７３】
９．３．２−クロロ−４−エチルアミノピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
【０１７４】
【化５９】
2011527321.tif 000062
２５０ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で、前段階の化合物１４．０ｇ（６３．３ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。１３ｍｌ（９５．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いでＴＨＦ中の２Ｍエチルアミン３２ｍｌ（６４．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。形成される沈殿を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させる。残滓をシリカカラム（４０から６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１−１）によって精製する。純粋画分を集めた後、９．２ｇ（３９．９ｍｍｏｌ）の化合物が白色粉末の形態で得られるように溶媒を減圧下で留去する。収率＝６３％。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  ｄ６（３００ＭＨｚ）：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；３．４７（ｍ，２Ｈ）；４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；８．５０（ｂｓ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７５】
９．４：２−クロロ−４−エチルアミノピリミジン−５−カルボン酸
【０１７６】
【化６０】
2011527321.tif 000063
５００ｍｌ丸底フラスコ内で、段階９．３の化合物９．２ｇ（３９．９ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌのＴＨＦに溶解する。１００ｍｌの水、次いで２．５ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を添加する。この混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。ＴＨＦを減圧下で留去し、沈殿の形成が完了するまでこの溶液をＨＣｌの１Ｎ水溶液で酸性化する。形成される沈殿を濾別した後、８．０ｇ（３９．５ｍｍｏｔ）の化合物が白色粉末の形態で得られるようにオーブン内で乾燥させる。収率＝９９％。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  ｄ６（３００ＭＨｚ）：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１７７】
９．５．フッ化２−クロロ−４−エチルアミノピリミジン−５−カルボニル
【０１７８】
【化６１】
2011527321.tif 000064
２５０ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で、段階９．４の化合物４．０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌの無水ＤＣＭに溶解する。２．８ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで２．５ｍｌ（３０．０ｍｍｏｌ）のフッ化シアヌル酸を添加し、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。この混合物をＮａＨＣＯ３の氷冷飽和溶液５０ｍｌで加水分解した後、３×２５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を合わせた後、ＮａＣｌの飽和水溶液２５ｍｌで洗浄する。分離の後、有機相をＭｇＳＯ４を脱水させて濾過し、３．２ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）の化合物が黄色油の形態で得られるように溶媒を減圧下で留去し、この黄色油を次段階に直接用いる。収率＝７９％。
【０１７９】
９．６：７−アミノ−２−クロロ−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド
【０１８０】
【化６２】
2011527321.tif 000065
２５０ｍｌ丸底フラスコ内、窒素雰囲気下で、６０％のＮａＨ  １．３ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）を３５ｍｌの無水ＤＭＦに懸濁させる。この混合物の温度を氷浴によって０℃に低下させる。１．６ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）の２−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミドを添加した後、この混合物を０℃で１５分間、周囲温度で１時間撹拌する。混合物の温度を氷浴によって０℃に低下させた後、前記混合物を３５ｍｌのＤＭＦに溶解した段階９．５の化合物３．２ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴加する。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、６０％のＮａＨ  ６６０ｍｇ（１６．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物の撹拌を周囲温度で２時間継続した後、混合物を氷冷水（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＤＭＦを減圧下で留去する。形成される沈殿を濾別して水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、２．３ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の化合物が白色粉末の形態で得られるように生じる生成物をオーブン内で乾燥させる。収率＝５３％。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  ｄ６（３００ＭＨｚ）：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；２．８０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）；４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；８．４２（ｂｓ，１Ｈ）；９．１１（ｓ，１Ｈ）；１０．７１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；１１．９６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１８１】
９．７：７−アミノ−２−［４−（ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド
【０１８２】
【化６３】
2011527321.tif 000066
５０ｍｌ丸底フラスコ内で、段階９．６の化合物３００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦに溶解する。５６４ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の１−ピリジン−３−イルメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素、次いでＮａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液１．１ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を窒素流で脱気した後、６１２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、混合物を４時間還流する。周囲温度に戻った後、混合物を濾過し、沈殿をエタノールで洗浄する。エタノールから再結晶化してエチルエーテルで洗浄した後、４６２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の化合物が黄色粉末の形態で単離される。収率＝９２％；Ｍｐ＝２５０℃。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（３００ＭＨｚ）１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）；４．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；９．１１（ｓ，１Ｈ）；９．３７（ｂｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｄ）ｔｒ＝５．９３分。ＩＣ５０（ＨＣＴ１１６）＝６ｎＭ。
【実施例１０】
【０１８３】
化合物Ｎｏ．２７
１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（３００ＭＨｚ）１．３１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；２．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；４．２０−４．４０（ｍ，４Ｈ）；６．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．６５−７．７５（ｍ，４Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．９０（ｓ，１Ｈ）；１１．３１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｄ）：ｔｒ＝６．２８分。ＩＣ５０（ＨＣＴ１１６）＝０．１ｎＭ。
【実施例１１】
【０１８４】
化合物Ｎｏ．５６
１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（３００ＭＨｚ）１．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；４．３４（ｍ，４Ｈ）；６．８５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４−７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．６８−７．７４（ｍ，４Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．９１（ｓ，１Ｈ）；１０．６８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｄ）：ｔｒ＝５．７１分。ＩＣ５０（ＨＣＴ１１６）＝０．１９ｎＭ。
【実施例１２】
【０１８５】
化合物Ｎｏ．５９
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）１．１８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）；３．３５−３．５０（ｍ，３Ｈ）；３．５８−３．６９（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．８２（ｍ，２Ｈ）；３．８２−３．９６（ｍ，２Ｈ）；４．０３−４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；６．３２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．３２−７．５０（ｍ，６Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．５８（ｍ，１Ｈ）；１１．３０−１１．４５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｈ  ＮＭＲ  ＣＨＣｌ３−ｄ（７５ＭＨｚ）８．６２、１３８．２、２５．８３、２９．０６、２９．２６、４１．４、４３．００、４５．６８、４６．０４、５２．９２、６９．２３、６８．５３、７７．９６、９９．０７、１１４．７９、１１９．３６、１２２．４１、１２３．８７、１２４．８８、１２７．２３、１２７．７６、１３３．７２、１３５．９２、１３６．３９、１３９．３９、１３９．９５、１４４．４１、１４７．５７、１４８．０９、１５５．９０、１６４．４６、１６９．３７、１７６．２６。ＬＣＭＳ（Ｄ）：ｔｒ＝６．５２分、ＩＣ５０（ＨＣＴ１１６）＝０．４７ｎＭ。
【実施例１３】
【０１８６】
化合物Ｎｏ．６０
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＨＣｌ３−ｄ（３００ＭＨｚ）０．９０−１．００（ｍ，２Ｈ）；１．００−１．１０（ｍ，１２Ｈ）；１．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；２．６２−２．７７（ｍ，４Ｈ）；２．９０−３．１４（ｍ，４Ｈ）；３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．３５−３．４８（ｍ，２Ｈ）；４．２２−４．３３（ｍ，２Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．２０（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．５０（ｍ，６Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｂｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；１０．８１（ｂｓ，１Ｈ）；１１．０５（ｂｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｄ）：ｔｒ＝５．１２分。ＩＣ５０（ＨＣＴ１１６）＝０．１ｎＭ．
【０１８７】
【表２】
2011527321.tif 000067
2011527321.tif 000068
2011527321.tif 000069
2011527321.tif 000070
2011527321.tif 000071
【０１８８】
表Ｉの化合物は、ＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）ソフトウェアを用いて決定される、以下の化学名を有する：
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．１）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．２）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−｛４−［３−（２−ピリジン−３−イルエチル）ウレイド］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．３）
２−アミノ−１−エチル−７−［３−フルオロ−４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．４）
２−アミノ−７−［４−（３−（６−アミノピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．５）
２−アミノ−１−メチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．６）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．７）
２−アミノ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．８）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸アミド（Ｎｏ．９）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｎｏ．１０）
２−アミノ−７−｛４−［３−（３−アミノ−ベンジル）ウレイド］フェニル｝−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．１１）
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（３−メチル−３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．１２）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｎｏ．１３）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸ジメチルアミド（Ｎｏ．１４）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（Ｎｏ．１５）
｛１−［４−（７−アミノ−８−エチル−６−メチルカルバモイル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｎｏ．１６）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−チアゾル−５−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．１７）
［４−（７−アミノ−８−エチル−６−メチルカルバモイル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル（Ｎｏ．１８）
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（１−メチル−３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．１９）
［６−（（２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）アミノ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｎｏ．２０）
２−アミノ−７−｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）ウレイド］フェニル｝−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．２１）
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（Ｎｏ．２２）
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（３−メチル−３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸アミド（Ｎｏ．２３）
（６−｛２−アミノ−３−メチルカルバモイル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル｝−ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｎｏ．２４）
２−アミノ−１−（６−アミノヘキシル）−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．２５）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（６−アミノヘキシル）アミド（Ｎｏ．２６）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．２７）
１−エチル−２−メチルアミノ−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．２８）
１−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イルメチル尿素（Ｎｏ．２９）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド（Ｎｏ．３０）
１−エチル−２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド（Ｎｏ．３１）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］アミド（Ｎｏ．３２）
２−アミノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．３３）
１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（Ｎｏ．３４）
２−アミノ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（Ｎｏ．３５）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（Ｎｏ．３６）
２−アミノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸アミド（Ｎｏ．３７）
２−アミノ−７−［４−（３−メチル−３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．３８）
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（３−メチル−３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド（Ｎｏ．３９）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）プロピルアミノ］プロピル｝アミド（Ｎｏ．４０）
２−アミノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−アミノエチル）アミド（Ｎｏ．４１）
１−エチル−４−オキソ−２−（２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ）−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ピペラジン−１−イルエチル）アミド（Ｎｏ．４２）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ピペラジン−１−イルエチル）アミド（Ｎｏ．４３）
１−エチル−４−オキソ−２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（Ｎｏ．４４）
１−エチル−７−［４−（３−メチル−３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド（Ｎｏ．４５）
１−エチル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド（Ｎｏ．４６）
２−アミノ−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．４７）
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（３−メチル−３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ピペラジン−１−イルエチル）アミド（Ｎｏ．４８）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチル］アミド（Ｎｏ．４９）
２−（２−アミノエチルアミノ）−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−アミノエチル）アミド（Ｎｏ．５０）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（Ｎｏ．５１）
２−アミノ−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸アミド（Ｎｏ．５２）
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド（Ｎｏ．５３）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）アミド（Ｎｏ．５４）
２−（２−ジイソプロピルアミノエチルアミノ）−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミド（Ｎｏ．５５）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸アミド（Ｎｏ．５６）
１−エチル−２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミド（Ｎｏ．５７）
１−エチル−２−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチルアミノ］−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミド（Ｎｏ．５８）
１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−２−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミド（Ｎｏ．５９）
２−（２−ジイソプロピルアミノエチルアミノ）−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミド（Ｎｏ．６０）
１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（Ｎｏ．６１）
１−エチル−２−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ］−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］アミド（Ｎｏ．６２）
２−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチルアミノ］−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］アミド（Ｎｏ．６３）
２−アミノ−１−エチル−４−オキソ−７−［４−（３−ピリジン−３−イルメチルウレイド）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチルエチル）アミド（Ｎｏ．６４）。
【０１８９】
増殖および細胞生存能力は、３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）をＦｕｊｉｓｈｉｔａ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００３，６４（４），３９９−４０６（４０１頁を参照）に従って用いる試験において決定した。この試験においては、試験化合物の７２時間のインキュベーション後の、ＭＴＳを着色化合物に変換するための生細胞のミトコンドリア能力を測定する。ＩＣ５０（ｎＭ）は、増殖および細胞生存能力の５０％損失を生じる化合物の濃度を示す。
【０１９０】
表Ｉの化合物はＨＣＴ１１６腫瘍株（参照番号ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）に対するイン・ビトロ実験的試験の被検体であった。この株に対してＩＣ５０値が＜０．１から１μＭ（実施例に示される値も参照）であることが注目されたが、これは前記化合物が抗癌活性を有することを示す。
【国際調査報告】
2011527321.tif 000088
2011527321.tif 000089
2011527321.tif 000090
2011527321.tif 000091