(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、    【化１】2011529966.tif 000019  並びにその薬剤として許容される塩、エステル、及びプロドラッグ、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物、並びにウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としての前記化合物及び組成物の使用を目的とする。
2011529966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2011529966.tif 000018
式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、及びＮＲAＲB（式中、ＲA及びＲBは、水素及びＣ1〜4アルキルから成る群からそれぞれ独立して、選択される）から成る群から選択され；
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｒ2は、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールから成る群から選択され、前記フェニル又は５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルから成る群から独立して選択される、１つ以上の置換基で所望により置換されてもよく；
Ｒ3は、３又は４位に結合し、ＮＲCＲDである（式中ＲC及びＲDは、水素及びＣ1〜4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択され、
或いは、ＲC及びＲDは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから成る群から選択される飽和環構造を形成し、
前記飽和環構造は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルから成る群から独立して選択される、１つ以上の置換基で、所望により置換される）；
又は、その薬剤として許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、式中、
ｎが、０〜２の整数であり、
Ｒ2が、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールから成る群から選択され、前記フェニル又は５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基で、所望により置換され、
Ｒ3が、３又は４位に結合し、ＮＲCＲDである（式中、ＲC及びＲDは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから成る群から選択される飽和環構造を形成し、
前記飽和環構造が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノから成る群から独立して選択される、１〜３つの置換基で、所望により置換される）、
又は、その薬剤として許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
式中、
Ｒ1が水素であり、
ｎが、１〜２の整数であり、
Ｒ2がフェニルであり、前記フェニルは、所望により、Ｃ1〜4アルコキシから独立して選択される、１〜２つの置換基で置換され、
Ｒ3が、３位に結合し、ピペラジニル（所望により、Ｃ1〜4アルキルで置換される）である、
請求項１に記載の化合物、又は、その薬剤として許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
式中、
Ｒ1が水素であり、
ｎが、１〜２の整数であり、
Ｒ2が（Ｒ）−３，４−ジメトキシ−フェニルであり、
Ｒ3が３位に結合し、１−（４−エチル−ピペリジニル）である、
請求項１に記載の化合物、又は、その薬剤として許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
４Ｒ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１０−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オンと、
７Ｒ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−７，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−アゼピノ［２，１−ａ］イソインドール−５−オンと、
その薬剤として許容される塩、エステル、及びプロドラッグと、から成る群から選択される化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、それを必要としている患者のウロテンシンＩＩ媒介疾患又は状態を治療又は予防する方法。
【請求項８】
前記量が、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲の投与量を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ウロテンシンＩＩ媒介疾患が、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、抗新生物剤により引き起こされる腎臓毒性及び下痢、心筋梗塞後症候群、肺高血圧症、肺線維症及び糖尿病、又は、疼痛、アルツハイマー病、痙攣、抑欝、片頭痛、精神病、不安、神経筋欠陥及び脳卒中から成る群から選択されるＣＮＳ徴候、から成る群から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
前記ウロテンシンＩＩ媒介疾患が、心不全及び腎不全から成る群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
それを必要としている被験体において、（ａ）血管性高血圧、（ｂ）心不全、（ｃ）アテローム性動脈硬化症、（ｄ）腎不全、（ｅ）抗新生物薬により引き起こされる腎毒性、（ｆ）抗新生物薬により引き起こされる下痢、（ｇ）心筋梗塞後、（ｈ）肺高血圧、（ｉ）肺線維症、（ｊ）糖尿病（例えば、ＩＩ型真性糖尿病）、（ｋ）疼痛、（ｌ）アルツハイマー病、（ｍ）痙攣、（ｎ）抑鬱、（ｏ）偏頭痛、（ｐ）精神病、（ｑ）不安症、（ｒ）神経筋欠損、又は（ｓ）脳卒中を治療するための薬剤の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規三環式化合物、前記化合物の調製方法、前記化合物を含有する組成物、及びウロテンシンＩＩ媒介疾患の治療における前記化合物の使用、に関する。より具体的には、本発明の化合物は、ウロテンシン−ＩＩ媒介疾患の治療に有用なウロテンシン−ＩＩ受容体拮抗物質である。
【背景技術】
【０００２】
ウロテンシン−ＩＩ（Ｕ−ＩＩ）は、システイン結合環状ペプチドであり、これは、心臓血管、腎臓、膵臓、及び中枢神経系に強力な効果を及ぼす。元々、この物質は、ハゼ（ギリチス・ミラビリス（Gillichthys mirabilis））の尾部下垂体（尾部神経分泌器官）から、１２−ｍｅｒ，ＡＧＴＡＤ−シクロ（ＣＦＷＫＹＣ）−Ｖとして単離されたが（Ｄ．Ｐｅａｒｓｏｎ．Ｊ．Ｅ．Ｓｈｉｖｅｌｙ，Ｂ．Ｒ．Ｃｌａｒｋ，Ｉ．Ｉ．Ｇｅｓｃｈｗｉｎｄ，Ｍ．Ｂａｒｋｌｅｙ，Ｒ．Ｓ．Ｎｉｓｈｉｏｋａ，Ｈ．Ａ．Ｂｅｒｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８０，７７，５０２１〜５０２４）、現在脊椎動物の全ての綱で同定されている。Ｕ−ＩＩの組成は、ヒトの１１アミノ酸からマウスの１４アミノ酸まで変動するが、常に保存されたシステイン結合大環状分子、ＣＦＷＫＹＣを有する。近年、Ｕ−ＩＩ受容体が同定されたが（Ｒ．Ｓ．Ａｍｅｓ，Ｈ．Ｍ．Ｓａｒａｕ，Ｊ．Ｋ．Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ．Ｎ．Ｗｉｌｌｅｔｔｅ，Ｎ．Ｖ．Ａｉｙａｒ，Ａ．Ｍ．Ｒｏｍａｎｉｃ，Ｃ．Ｓ．Ｌｏｕｄｅｎ，Ｊ．Ｊ．Ｆｏｌｅｙ，Ｃ．Ｆ．Ｓａｕｅｒｍｅｌｃｈ，Ｒ．Ｗ．Ｃｏａｔｎｅｙ，Ｚ．Ａｏ，Ｊ．Ｄｉｓａ，Ｓ．Ｄ．Ｈｏｌｍｅｓ，Ｊ．Ｍ．Ｓｔａｄｅｌ，Ｊ．Ｄ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｗ．−Ｓ．Ｌｉｕ，Ｇ．Ｉ．Ｇｌｏｖｅｒ，Ｓ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｄ．Ｅ．ＭｃＮｕｌｔｙ，Ｃ．Ｅ．Ｅｌｌｉｓ，Ｎ．Ａ．Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ，Ｕ．Ｓｈａｂｏｎ，Ｊ．Ｊ．Ｔｒｉｌｌ，Ｄ．Ｗ．Ｐ．Ｈａｙ，Ｅ．Ｈ．Ｏｈｌｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｊ．Ｂｅｒｇｓｍａ，Ｓ．Ａ．Ｄｏｕｇｌａｓ，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）１９９９，４０１，２８２〜２８６）、それは、ＧＰＲ１４オーファン受容体として既に知られていたＧ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり（Ｍ．Ｔａｌ，Ｄ．Ａ．Ａｍｍａｒ，Ｍ．Ｋａｒｐｕｊ，Ｖ．Ｋｒｉｚｈａｎｏｖｓｋｙ，Ｍ．Ｎａｉｍ，Ｄ．Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５，２０９，７５２〜７５９；及びＡ．Ｍａｒｃｈｅｓｅ，Ｍ．Ｈｅｉｂｅｒ，Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｈ．Ｑ．Ｈｅｎｇ，Ｖ．Ｒ．Ｓａｌｄｉｖｉａ，Ｒ．Ｃｈｅｎｇ，Ｐ．Ｍ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｌ．−Ｃ．Ｔｓｕｉ，Ｘ．Ｓｈｉ，Ｐ．Ｇｒｅｇｏｒ，Ｓ．Ｒ．Ｇｅｏｒｇｅ，Ｂ．Ｆ．Ｏ’Ｄｏｗｄ，Ｊ．Ｍ．Ｄｏｃｈｅｒｔｙ，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １９９５，２９、３３５〜３４４）、心臓血管組織で主に発現する。
【０００３】
ハゼのＵ−ＩＩは、魚類、哺乳類及びヒトで、強力な血管収縮活性を有する（Ｊ．Ｍ．Ｃｏｎｌｏｎ，Ｋ．Ｙａｎｏ，Ｄ．Ｗａｕｇｈ，Ｎ．Ｈａｚｏｎ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｚｏｏｌ．１９９６，２７５，２２６〜２３８；Ｆ．Ｂｏｈｍ，Ｊ．Ｐｅｒｎｏｗ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，１３５，２５〜２７）。更に、それは、既知である最も強力な血管収縮剤であると思われ（Ｓ．Ａ．Ｄｏｕｇｌａｓ，Ｅ．Ｈ．Ｏｈｌｓｔｅｉｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．２０００，１０，２２９〜２３７）、エンドセリン−１の約１０倍超強力である、１ｎＭ未満のＥＣ50値で、ラット及びヒトの単離された動脈輪の濃度依存的収縮を引き起こす。近年、国際公開第２００５／０７２２２６号でＫｉｋｋａｗａ，Ｈ．及びＫｕｓｈｉｄａ，Ｈ．は、細菌、虚血、放射線、薬物又は化学物質により引き起こされるクローン病、潰瘍性大腸炎、及び炎症性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない炎症性腸疾患の予防及び／又は治療のために、ウロテンシン−ＩＩ拮抗物質を使用することを開示した。
【０００４】
慢性血管疾患におけるＵ−ＩＩの役割に関して、このペプチドは、心筋細胞の肥大（Ｙ．Ｚｏｕ，Ｒ．Ｎａｇａｉ，Ｔ．Ｙａｍａｚａｋｉ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，５０８，５７〜６０）及び平滑筋細胞の増殖（Ｔ．Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｒ．Ｐａｋａｌａ，Ｔ．Ｋａｔａｇｉｒｉ，Ｃ．Ｒ．Ｂｅｎｅｄｉｃｔ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００１，１０４，１６〜１８）を誘発することが報告されており、これは心不全及びアテローム性動脈硬化症との関与を示唆する。更に、Ｕ−ＩＩは、慢性心不全の特徴である末梢血管緊張の増加を示した（Ｍ．Ｌｉｍ，Ｓ．Ｈｏｎｉｓｅｔｔ，Ｃ．Ｄ．Ｓｐａｒｋｅｓ，Ｐ．Ｋｏｍｅｓａｒｏｆｆ，Ａ．Ｋｏｍｐａ，Ｈ．Ｋｒｕｍ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４，１０９，１２１２〜１２１４）。最近の結果は、ヒト大動脈のアテローム性動脈硬化性病変で、Ｕ−ＩＩ受容体濃度の増加が観察されたことを示した（Ｎ．Ｂｏｕｓｅｔｔｅ，Ｌ．Ｐａｔｅｌ，Ｓ．Ａ．Ｄｏｕｇｌａｓ，Ｅ．Ｈ．Ｏｈｌｓｔｅｉｎ，Ａ．Ｇｉａｉｄ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２００４，１７６，１１７〜１２３）。
【０００５】
健常個体に対して、Ｕ−ＩＩ様免疫反応性の発現は、透析を施行していない、腎機能障害を有する患者の血漿で２倍、血液透析を施行している患者で３倍高かった（Ｋ．Ｔｏｔｓｕｎｅ，Ｋ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｚ．Ａｒｉｈａｒａ，Ｍ．Ｓｏｎｅ，Ｆ．Ｓａｔｏｈ，Ｓ．Ｉｔｏ，Ｙ．Ｋｉｍｕｒａ，Ｈ．Ｓａｓａｎｏ，Ｏ．Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｌａｎｃｅｔ  ２００１，３５８，８１０〜８１１）．近年、国際公開第２００５／０３４８７３号で、Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｍ．及びＫｕｓｈｉｄａ，Ｈ．は、抗新生物剤により引き起こされる腎臓毒性及び下痢の低減にウロテンシン−ＩＩ拮抗物質を使用することを開示した。
【０００６】
Ｕ−ＩＩは、糖尿病の潜在的媒介物質であると記載されている。例えば、Ｕ−ＩＩは、グルコース濃度の上昇に応答して、かん流ラット膵臓におけるインスリンの放出を阻害することが示されている（Ｒ．Ａ．Ｓｉｌｖｅｓｔｒｅ，Ｊ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇａｌｌａｒｄｏ，Ｅ．Ｍ．Ｅｇｉｄｏ，Ｊ．Ｍａｒｃｏ，Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．２００１，３３，３７９〜３８１）。腎不全ではなくとも、真性糖尿病患者で、Ｕ−ＩＩ濃度の上昇が見られた（Ｋ．Ｔｏｔｓｕｎｅ，Ｋ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｚ．Ａｒｉｈａｒａ，Ｍ．Ｓｏｎｅ，Ｓ．Ｉｔｏ，Ｏ．Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．２００３，１０４，１〜５）。
【０００７】
Ｕ−ＩＩ拮抗物質は、疼痛、神経学的状態及び精神状態、片頭痛、神経筋欠陥、並びに心臓血管疾患の治療に有用である可能性がある。Ｕ−ＩＩのＩＣＶ（脳室内）投与は、ＣＮＳ刺激活性を示唆する立ち上がり、毛づくろい、及び運動活性を増加させる（Ｊ．Ｇａｒｔｌｏｎ，Ｆ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｄ．Ｃ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ａ．Ｄｏｕｇｌａｓ，Ｔ．Ｅ．Ａｓｈｍｅａｄｅ，Ｇ．Ｊ．Ｒｉｌｅｙ，Ｚ．Ａ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｓ．Ｇ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｒ．Ｐ．Ｍｕｎｔｏｎ，Ｊ．Ｊ．Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ａ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｄ．Ｎ．Ｃ．Ｊｏｎｅｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１，１５５，４２６〜４３３）。Ｕ−ＩＩは、認知的反応、情動反応及び運動反応、疼痛の知覚、並びにパニック反応において重要な帯状皮質及び中脳水道周囲灰白質脳領域のＦｏｓ発現を増加させる（Ｊ．Ｅ．Ｇａｒｔｌｏｎ，Ｔ．Ａｓｈｍｅａｄｅ，Ｍ．Ｄｕｘｏｎ，Ｊ．Ｊ．Ｈａｇａｎ，Ｄ．Ｎ．Ｃ．Ｊｏｎｅｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，４９３，９５〜９８）。Ｕ−ＩＩは、高架式十字迷路試験及び穴板試験（hole-board test）において、齧歯類の不安惹起様反応を誘発する（Ｙ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｍ．Ａｂｅ，Ｔ．Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｙ．Ａｄａｃｈｉ，Ｔ．Ｙａｎｏ，Ｈ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．Ｓｕｇｏ，Ｍ．Ｍｏｒｉ，Ｃ．Ｋｉｔａｄａ，Ｔ．Ｋｕｒｏｋａｗａ，Ｍ．Ｆｕｊｉｎｏ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４，３５８，９９〜１０２）。
【０００８】
米国特許第６，９１１，４６４号及び米国特許出願公開第２００４／０２５９８７３号及び同第２００５／０２０３０９０号（Ｍａｎ，Ｈ−Ｗ．及びＭｕｌｌｅｒ，Ｇ．Ｗ．の国際公開第２００４０８０４２２号に対応する）は、異常なＴＮＦ−アルファ濃度に付随する、ＰＤＥ４阻害により媒介される、及び／又はＭＭＰ阻害により媒介される、種々の疾病及び疾患の治療又は予防用の、Ｎ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物を開示している。
【０００９】
米国特許第７，０４３，０５２号及び米国特許出願公開第２００４／０２５９８７３号及び同第２００５／０２０３０９０号（Ｍａｎ，Ｈ−Ｗ．、Ｍｕｌｌｅｒ，Ｇ．Ｗ．、及びＺｈａｎｇ，Ｗ．の国際公開第２００４／０８０４２３号に対応する）は、癌、炎症性腸疾患及び骨髄異形成症候群が挙げられるが、これらに限定されない種々の疾病及び疾患の治療、予防又は管理用の、７−アミド−イソインドリル化合物を開示している。
【００１０】
Ｋａｗａｓａｋｉ，Ｈ．、Ｓｈｉｎａｇａｗａ，Ｙ．、及びＭｉｍｕｒａ，Ｔは、国際公開第９８／５２９１９号で、選択的ＩｇＥ及びＩＬ−５生成阻害活性を有する、フタルアミド誘導体及びそれを含有する抗アレルギー剤を開示している。
【００１１】
米国特許出願公開第２００４／０２６７０５１号（国際公開第２００３／０１４０６１号に対応している）は、移動水素化条件下における、カルボニル化合物の還元的アミノ化によるアミンの生成方法を記載する。
【００１２】
米国特許第６，８８４，８８７号（国際公開第２００１／００５７４１号に対応している）は、カルボニル化合物の均質的な触媒還元的アミノ化によるアミンの生成方法を記載する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、ウロテンシン−ＩＩ媒介疾患の治療に有用なウロテンシン−ＩＩ拮抗物質である化合物を提供することである。本発明の別の目的は、その化合物、組成物、中間体及び誘導体を調製するプロセスを提供することである。本発明の更なる目的は、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、抗新生物剤により引き起こされる腎臓毒性及び下痢、心筋梗塞後症候群、肺高血圧症／線維症、糖尿病、並びに、疼痛、アルツハイマー病、痙攣、抑欝、片頭痛、精神病、不安、神経筋欠陥及び脳卒中が挙げられるＣＮＳ徴候が挙げられるが、これらに限定されないウロテンシン−ＩＩ媒介疾患を治療する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１５】
【化１】
2011529966.tif 000003
式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、及びＮＲAＲB（式中、ＲA及びＲBは、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルから成る群から選択される）から成る群から選択され；
ｎは、０〜３の整数であり（好ましくは、ｎは１〜２の整数である）；
Ｒ2は、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールから成る群から選択され、フェニル又は５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルから成る群から独立して選択される、１つ以上の置換基で所望により置換されてもよく；
Ｒ3は、３又は４位に結合し、ＮＲCＲDである（式中ＲC及びＲDは、水素及びＣ1〜4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択され、
或いは、ＲC及びＲDは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから成る群から選択される飽和環構造を形成し、
飽和環構造は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルから成る群から独立して選択される、１つ以上の置換基で所望により、置換される）；
並びに、その薬剤として許容される塩、エステル、及びプロドラッグ、を目的とする。
【００１６】
本発明の実例は、薬剤として許容される担体及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。本発明の実例は、式（Ｉ）の化合物と薬剤として許容される担体とを混合する工程を含む、医薬組成物を製造するプロセスである。
【００１７】
本発明は、更に、ウロテンシン−ＩＩ媒介疾患を治療又は寛解させる方法を目的とする。具体的には、本発明の方法は、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、抗新生物剤により引き起こされる腎臓毒性及び下痢、心筋梗塞後症候群、肺高血圧症／線維症、糖尿病（例えば、ＩＩ型真性糖尿病）、並びに、疼痛、アルツハイマー病、痙攣、抑欝、片頭痛、精神病、不安、神経筋欠陥及び脳卒中が挙げられるＣＮＳ徴候が挙げられるが、これらに限定されないウロテンシン−ＩＩ媒介疾患を治療又は寛解させることを目的とする。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬組成物及び薬剤を調製するプロセスを更に目的とする。
【００１９】
別の例では、本発明は、それを必要としている被験体において、（ａ）血管性高血圧、（ｂ）心不全、（ｃ）アテローム性動脈硬化症、（ｄ）腎不全、（ｅ）抗新生物薬により引き起こされる腎毒性、（ｆ）抗新生物薬により引き起こされる下痢、（ｇ）心筋梗塞後症候群、（ｈ）肺高血圧、（ｉ）肺線維症、（ｊ）糖尿病（例えば、ＩＩ型真性糖尿病）、（ｋ）疼痛、（ｌ）アルツハイマー病、（ｍ）痙攣、（ｎ）抑鬱、（ｏ）片頭痛、（ｐ）精神病、（ｑ）不安症、（ｒ）神経筋欠陥、又は（ｓ）脳卒中、を治療するための薬剤の調製における、本明細書に記載の化合物のいずれかの使用を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【００２１】
【化２】
2011529966.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＲ3は、本明細書で定義する通りである）、並びにその薬剤として許容される塩、エステル、及びプロドラッグを目的とする。式（Ｉ）の化合物は、ウロテンシンＩＩ受容体の拮抗物質として有用であるため血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、抗新生物薬により引き起こされる腎毒性及び下痢、心筋梗塞後症候群、肺高血圧／線維症、糖尿病、並びに疼痛、アルツハイマー病、痙攣、抑鬱、偏頭痛、精神病、不安症、神経筋欠陥、及び脳卒中を含むＣＮＳ徴候が挙げられるが、これらに限定されないウロテンシンＩＩ媒介疾患の治療に有用である。
【００２２】
本発明の実施形態では、Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、及びＮＲAＲB（式中、ＲA及びＲBは、水素及びＣ1〜4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される）から成る群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜3アルキル、及びＣ1〜3アルコキシから成る群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、及びＣ1〜3アルコキシから成る群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ1は水素である。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、ＮＲAＲBである（式中、ＲA及びＲBは、水素、メチル、エチル、及びｔ−ブチルから成る群からそれぞれ独立して選択される）。
【００２３】
本発明の１つの実施形態において、ｎは１〜３の整数である。本発明の別の実施形態においては、ｎは０〜２の整数である。本発明の別の実施形態においては、ｎは１〜２の整数である。
【００２４】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ2は、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールから成る群から選択され、フェニル又は５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノから成る群から独立して選択される、１〜３つの置換基で、所望により置換される。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールから成る群から選択され、フェニル又は５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノから成る群から独立して選択される、１〜２つの置換基で、所望により置換される。
【００２５】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ2は、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールから成る群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、フェニルであり、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノから成る群から独立して選択される、１〜３つの置換基で、所望により置換される。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、フェニルであり、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノから成る群から独立して選択される、１〜２つの置換基で、所望により置換される。本発明の別の実施形態では、Ｒ2はフェニルであり、フェニルは、Ｃ1〜4アルコキシから独立して選択される、１〜２つの置換基で、所望により置換される。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、（Ｒ）−３，４−ジメトキシ−フェニルである。
【００２６】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ3は、３又は４位に結合し、ＮＲCＲD（式中、ＲC及びＲDは、水素及びＣ1〜4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される）から成る群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、３又は４位に結合し、ＮＲCＲD（式中、ＲC及びＲDは、水素、メチル、エチル、及びｔ−ブチルから成る群からそれぞれ独立して選択される）から成る群から選択される。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、３又は４位に結合し、ＮＲCＲD（式中、ＲC及びＲDは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから成る群から選択される飽和環構造を形成し、飽和環構造は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノから成る群から独立して選択される、１〜３つの置換基で、所望により、置換される）から成る群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、３又は４位に結合し、ＮＲCＲD（式中、ＲC及びＲDは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから成る群から選択される飽和環構造を形成し、飽和環構造は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノから成る群から独立して選択される、１〜２つの置換基で、所望により、置換される）から成る群から選択される。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、３又は４位に結合し、ＮＲCＲD（式中、ＲC及びＲDは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルを形成し、ピペリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノから成る群から独立して選択される、１〜３つの置換基で、所望により、置換される）から成る群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、３又は４位に結合し、ＮＲCＲD（式中、ＲC及びＲDは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルを形成し、ピペリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノから成る群から独立して選択される、１〜２つの置換基で、所望により置換される）から成る群から選択される。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、３又は４位に結合し、並びに、ピペラジニル（所望により、Ｃ1〜4アルキルで置換される）である。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、３位に結合し、並びに、ピペラジニル（所望により、Ｃ1〜4アルキルで置換される）である。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、３位に結合し、１−（４−エチル−ピペラジニル）である。
【００３０】
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、４Ｒ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１０−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン；７Ｒ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−７，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−アゼピノ［２，１−ａ］イソインドール−５−オン；並びにその薬剤として許容される塩、エステル、及びプロドラッグから成る群から選択される。
【００３１】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の対応する立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物を目的とする。本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対応する４種の鏡像異性体（即ち、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）鏡像異性体）のうちの任意の１種がジアステレオマー的に過剰な状態で存在してもよく、以下に示すように構造中の立体中心を「*」で示す。
【００３２】
【化３】
2011529966.tif 000005
【００３３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その対応する鏡像異性体のうちの任意の１種が、約７５％ｅｅ以上、好ましくは約８５％ｅｅ以上、より好ましくは約９５％ｅｅ以上、より好ましくは約９８％ｅｅ以上、より好ましくは約９９％ｅｅ以上の鏡像体過剰な状態である。
【００３４】
本発明の更なる実施形態は、本明細書で定義される変数の１つ以上に対して選択される置換基（即ち、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、及びＲ3）が、任意の個々の置換基であるか、本明細書で定義される完全なリストから選択される置換基の任意のサブセットであるように、独立して選択される。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、下の表１に列挙される代表的な化合物から選択される任意の１つの化合物、又は化合物のサブセットである。
【００３６】
【表１】
2011529966.tif 000006
【００３７】
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味する。
【００３８】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は単独でも置換基の一部として使用する場合でも、直鎖及び分枝状鎖を含む。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等を含む。特に指摘がない限り、「Ｃ1〜4」は、アルキルと共に使用される場合、１〜４個の炭素原子の炭素鎖構成を意味する。
【００３９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル」は、上記に定義された通り、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、好ましくは少なくとも１個のフッ素原子で置換された任意のＣ1〜4アルキル基を意味するものとする。好適な例としては−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3などが挙げられるが、これらに限定されない。同様にして、用語「フッ素化Ｃ1〜4アルキル」は、上記に定義された通り、少なくとも１個のフッ素原子で置換された任意のＣ1〜4アルキル基を意味するものとする。好適な例には−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アルコキシ」は、上記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。特に明記しない限り、「Ｃ1〜4」は、アルコキシとともに用いられるとき、１〜４つの炭素原子を含む上記のような酸素エーテルラジカルを意味する。
【００４１】
特定の基が「置換された」（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなど）場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される、１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。
【００４２】
置換基に関して、用語「独立して」とは１より多くのそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は互いに同じでも異なってもよいことを意味する。
【００４３】
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。
【００４４】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。すべてのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。好ましくは、化合物が鏡像異性体として存在する場合、鏡像異性体は約８０％以上の鏡像異性体過剰率で、より好ましくは約９０％以上の鏡像異性体過剰率で、更により好ましくは約９５％以上の鏡像異性体過剰率で、更により好ましくは約９８％以上の鏡像異性体過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の鏡像異性体過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００４５】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多形体として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４６】
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、以下の式の基を指す。
【００４７】
【化４】
2011529966.tif 000007
【００４８】
特に明記しない限り、Ｒ3置換基が結合している式（Ｉ）の化合物のフェニル部分上の炭素原子を同定する目的のために、式（Ｉ）の化合物のフェニル部分上の炭素原子は、以下の構造で示すように番号付けするものとする。
【００４９】
【化５】
2011529966.tif 000008
【００５０】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００５１】
【表２】
2011529966.tif 000009
【００５２】
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「単離形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離形態として存在する。
【００５３】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「実質的に純粋な化合物」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な化合物として存在する。
【００５４】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「実質的に対応する塩形態を含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、は、実質的に対応する塩形態を含まない形態で存在する。
【００５５】
本明細書で使用されるように、用語「被験体／患者」は、処理、観察又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、被験体／患者は、治療及び／又は予防するべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
【００５６】
本明細書で使用するとき、用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む、組織系、動物、又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００５７】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
【００５８】
ここに記載されている明細書においてより広く提供されるとき、「反応する」及び「反応した」等の用語は、（ａ）化学物質の実際に列挙されている形態、及び（ｂ）化合物が命名されたときであると見なされている媒体中における化学物質の形態のいずれか１つ、のいずれか１つである化学物質に関して本明細書で使用される。
【００５９】
当業者は、特に指示がない限り、反応工程（１又は複数）は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬の部類／種類（例えば、塩基、溶媒等）が方法の１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、プロセスの２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一でも異なっていてもよい。更に当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、この反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【００６０】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかは、用語「約」により修飾されない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるようなこのような値の近似値を指すことも意味する。
【００６１】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙されていようといまいと、範囲は、列挙された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はその中の任意の範囲を含むと理解される。
【００６２】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
【００６３】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかは、用語「約」により制限されない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるようなこのような値の近似値を指すことも意味する。
【００６４】
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「脱離基」は、置換又は変位反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシレートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用するとき、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に参加することから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−などである）の基、アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである）の基、Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタミチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである）の基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１等の教科書に見出すことができる。
【００６６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子を反応への参加から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰ等が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１等の教科書に見出すことができる。
【００６７】
当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、この反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【００６８】
本発明による化合物を製造する方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーがエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製されてもよい。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの成分であるエナンチオマーに分解することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、及びその後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分解することもできる。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分解されてもよい。
【００６９】
更に、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（ｅｅ％）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる。
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳのモル分率である。或いは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像異性体及び調製された混合物の比旋光度から算出することもできる。
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００
【００７０】
本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感応性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような従来の保護基を用いて達成され得る。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、都合のよいその後の段階で除去してよい。
【００７１】
本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しないくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００７２】
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「薬剤として許容される塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの薬剤として許容される塩の調製に有用となり得る。化合物の適切な薬剤として許容される塩には酸付加塩を含み、これは例えば化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、カルボン酸又はリン酸のような薬剤として許容される酸の溶液と混合することにより形成することができる。さらに本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、その適切な薬剤として許容される塩にはアルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を含むことができる。したがって、代表的な薬剤として許容される塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【００７３】
薬剤として許容される塩の調製で用いることができる代表的な酸としては、以下の酸が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸（hipuric acid）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン（nicotinc）酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミトリン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバイン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸。
【００７４】
薬剤として許容される塩の調製で用いることができる代表的な塩基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的なスキーム１に概説するように調製することができる。
【００７６】
【化６】
2011529966.tif 000010
【００７７】
したがって、既知の化合物、又は既知の方法により調製された化合物である、好適に置換された式（Ｖ）の化合物（式中、Ａ1は、Ｃ1〜4アルキルであり；ＬＧ1は、Ｃｌ、Ｂｒ等の好適に選択された脱離基であり、好ましくはＬＧ1は、Ｂｒであり；ＬＧ2は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＴｆ等の好適に選択された脱離基であり、好ましくは、ＬＧ2は、Ｂｒである）は、好適に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、ＰＧ1は、ベンジル、ジメトキシベンジル、テトラヒドロピラニル等の好適に選択された酸素保護基であり、好ましくはベンジル、好ましくはアセチル以外である）と；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン等の有機塩基の存在下で；トルエン、酢酸エチル等の有機溶媒中で；好ましくは約４０℃〜約１１０℃の範囲の温度で、より好ましくは約９０℃で；反応して、式（ＶＩＩ）に対応する化合物を得る。
【００７８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物と、ビス（ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）等の好適に選択された触媒の存在下で；セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ブチル−トリエチルアンモニウムクロリド等の好適に選択された相間移動剤の存在下で；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の好適に選択された無機塩基の存在下で；トルエン、ベンゼン等の有機溶媒中で；好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、より好ましくは約９０℃で；反応して、式（ＩＸ）に対応する化合物を得る。
【００７９】
式（ＩＸ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、式（Ｘ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ1がベンジルであるとき、式（ＩＸ）の化合物は、Ｐｄ／Ｃ等の触媒の存在下で、触媒量のＨＣｌ等の酸の存在下で、エタノール等の溶媒中で、水素ガスと反応することにより脱保護される。
【００８０】
式（Ｘ）の化合物は、既知の化合物であるメタンスルホニルクロリド（メシルクロリドとしても知られている）と；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン等の有機塩基の存在下で；ＤＣＭ、ＤＣＥ、クロロホルム等の有機溶媒中で；好ましくは約０℃〜約２５℃の範囲の温度で、より好ましくは約０℃で；反応して、式（ＸＩ）に対応する化合物を得る。
【００８１】
式（ＸＩ）の化合物は、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯＥｔ、ＮａＨ等の好適に選択された塩基、好ましくはＮａＯｔ−Ｂｕと；ＤＭＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル等の有機溶媒中で；好ましくは約４０℃〜約８０℃の範囲の温度で、より好ましくは約６０℃で；反応して、式（Ｉ）に対応する化合物を得る。
【００８２】
当業者は、式（ＶＩ）の化合物が、その対応する鏡像異性体（立体中心は*により示される）のうちの１種が鏡像体過剰な状態で存在する場合、式（Ｉ）の化合物は、対応する鏡像異性体が鏡像体過剰であるように調製されることを理解する。
【００８３】
当業者は更に、式（Ｉ）の化合物が、所望により、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基と；ＤＭＦ  ＮＭＰ、スルホラン等の非プロトン溶媒中で；更に反応して；化合物の立体構造が異性体化されている式（Ｉ）に対応する化合物が得られることを理解する。
【００８４】
ｎが２である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に概説されるプロセスに従って代替的に調製することもできる。
【００８５】
【化７】
2011529966.tif 000011
【００８６】
したがって、既知の化合物、又は既知の方法により調製された化合物である、好適に置換された式（Ｘ）の化合物は、上記式（ＸＩＩ）の化合物中のポリマーが
【００８７】
【化８】
2011529966.tif 000012
【００８８】
記号で示されている、好適に置換された式（ＸＩＩ）のポリマー結合化合物、例えば、ＩＢＸ−ポリスチレンと；ＤＣＭ、ＤＣＥ等の有機溶媒中で反応して；式（ＸＩＩＩ）に対応する化合物を得る。当業者は、式（Ｘ）の化合物が、既知の方法に従って、Ｓｗｅｒｎ酸化又はＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ反応を介して反応して、式（ＸＩＩＩ）に対応する化合物を得ることもできることを理解する。
【００８９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、ＰＰｈ3ＣＨ3Ｂｒ等と；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下で；１８−クラウン−６、１５−クラウン−５等の好適に選択されたクラウンエーテルの存在下で；ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ等の有機溶媒中で反応して；式（ＸＩＶ）に対応する化合物を得る。
【００９０】
式（ＸＩＶ）の化合物は、９−ＢＢＮ等と；ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＣＥ等のボランに対して不活性である有機溶媒の存在下で；好ましくは約０℃〜約２０℃の範囲の温度で反応して；続いて、ＮａＯＨ等の好適に選択された塩基、及び過酸化水素と反応して（work-up）；式（ＸＶ）に対応する化合物を得る。
【００９１】
式（ＸＶ）の化合物は、メシルクロリドと；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン等の有機塩基の存在下で；ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ等の有機溶媒中で反応して；式（ＸＩａ）に対応する化合物を得る。
【００９２】
式（ＸＩａ）の化合物は、ｔ−ブトキシドナトリウム、ｔ−ブトキシドカリウム等の好適に選択された塩基と；ＤＭＥ等の有機溶媒中で反応して；式（Ｉａ）に対応する化合物を得る。
【００９３】
本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者においてウロテンシン−ＩＩ媒介疾患を治療する方法を目的とする。
【００９４】
本発明の実施形態は、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、抗新生物剤により引き起こされる腎臓毒性及び下痢、心筋梗塞後症候群、肺高血圧症／線維症、糖尿病、並びに、疼痛、アルツハイマー病、痙攣、抑欝、片頭痛、精神病、不安、神経筋欠陥及び脳卒中が挙げられるＣＮＳ徴候が挙げられるが、これらに限定されない疾患を治療するための方法である。本発明の別の実施形態は、心不全及び腎不全から成る群から選択されるウロテンシン−ＩＩ媒介疾患を治療するための方法である。
【００９５】
本発明はまた、ウロテンシン−ＩＩ媒介疾患を治療するための薬剤の製造における本化合物の使用を含む。本発明は、薬としての式（Ｉ）の化合物の使用を更に含む。
【００９６】
ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質を使用して、抗新生物剤によって誘発される下痢及び腎臓毒性を低減する本方法は、抗新生物剤（シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金など）を癌又は腫瘍の治療のために使用するとき、どんな状況においても適用可能である。しかしながら、Ｕ−ＩＩ拮抗物質が最もよく使われるのは、治療されている腫瘍又は癌が、固形悪性腫瘍、特に、精巣腫瘍のような膀胱、子宮頸部、肺、卵巣及び精巣の固形悪性腫瘍；膀胱癌；尿管腎盂腎炎腫瘍；前立腺癌；卵巣癌；頭頸部癌；非小細胞肺癌；食道癌；子宮頸癌；神経芽細胞腫；胃癌；小細胞肺癌；骨癌；非ホジキンリンパ腫；脳、子宮内膜、上部消化管、頭頸部及び胸腺の腫瘍；神経芽細胞腫；並びに骨及び軟阻止器の肉腫であるときである。最近のデータ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｅｓｓｉｏｎｓ  ２００５，「ＳＢ−６１１８１２  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ」，ｂｙ  Ｎｉｃｏｌａｓ  Ｂｏｕｓｅｔｔｅ  ａｔ  Ｍｏｎｔｒｅａｌ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃａｎａｄａ）では、ウロテンシン−ＩＩ受容体拮抗物質が、心機能の向上及び慢性心不全（ＣＨＦ）に関連する心臓リモデリングに有用であり得ることが示された。
【００９７】
本明細書で使用するとき、用語「新生物」は、細胞又は組織の異常な増殖を指し、良性、すなわち非癌性増殖、及び悪性、すなわち癌性増殖を含むと理解される。用語「新生物の」は新生物を意味する又は新生物に関する。
【００９８】
本明細書で使用するとき、用語「剤」は、組織、系、動物、哺乳類（特にヒト）又は他の被験体で所望の効果を生成する物質を意味すると理解される。したがって、用語「抗新生物剤」は、組織、系、動物、哺乳類（特にヒト）又は他の被験体で抗新生物効果を生成する物質を意味すると理解される。「剤」は、単一化合物、あるいは、２種若しくはそれ以上の化合物の組み合わせ又は組成物であってよい。
【００９９】
典型的な抗新生物剤の一部としては、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン及びダカルバジンのようなアルキル化剤；５−フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン（mecaptopurine）及びチオグアニンのような代謝拮抗物質；パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチンのような有糸分裂阻害剤；イリノテカン、カンプトテシン（campthothecin）及びカンプトテシン誘導体、例えばトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；ドキソルビシンのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；並びに、シスプラチン及びカルボプラチンのような白金配位錯体が挙げられる。
【０１００】
本発明は更に、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物と、薬剤として許容される担体とを含有する医薬組成物を含む。活性成分として本明細書に記載した本発明の化合物の１つ以上を含有する医薬組成物は、従来の医薬品配合技術に従って、化合物（単数又は複数）を医薬担体とよく混合することによって製造できる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとってよい。したがって、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。固体経口製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされていてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注入用の懸濁液又は溶液も、水性担体を適切な添加剤と共に用いて製造することができる。
【０１０１】
本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分としての１つ以上の本発明の化合物を、従来の医薬品配合技術に従って、医薬担体と共にしっかりと混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内内のような非経口投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の製造には、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ、及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投薬量単位形態であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。場合により、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてよい。非経口の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるなどの目的のため又は保存のために、他の成分を含んでよい。注入用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。本明細書の医薬組成物には、投与量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯などにつき、上述した有効投薬量を送達するのに必要な活性成分の量が含まれる。本明細書の医薬組成物は、単位用量、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、坐剤、茶さじ一杯及び同様物当たり、約０．１〜１０００ｍｇ又はその中の任意の範囲を含み、また、約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲の投与量で付与されるであろう。しかしながら、投薬量は患者の要求量、治療される状態の重症度及び採用される化合物に応じて変化してもよい。連日投与又は周期後投与のいずれを用いてもよい。
【０１０２】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位剤形である。あるいは、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤のような固体組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその薬剤として許容される塩の均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称するとき、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、その結果、組成物は同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備配合組成物は、次に０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上述した種類の単位剤形に分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用するという利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができる、又は別の方法で配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外被の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層によって分離され得る。このような腸溶性層又はコーティングには様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０１０３】
本発明の新規な組成物を経口的若しくは注射による投与用に包含することができる液状形態には、水性液剤、適当に風味を加えたシロップ剤、水性若しくは油懸濁剤及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油若しくはピーナッツ油のような食用油との風味を加えたエマルジョン、ならびにエリキシル剤及び同様の製薬学的賦形剤を含む。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１０４】
本発明に記載される疾患の処置方法は、本明細書に定義される任意の化合物、及び薬剤として許容される担体を含む医薬組成物を使用しても実施され得る。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物、又はその中の任意の範囲、好ましくは約１０〜５００ｍｇの化合物を含んでもよく、選択される投与モードに好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び縣濁剤のような液体形が挙げられる。非経口投与用に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルション及び懸濁液が挙げられる。
【０１０５】
有利なことに、本発明の化合物は、１回に１日量を投与してもよく、又は全１日量を１日２回、３回又は４回に分割して投与してもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内賦形剤の局所使用による経鼻投与形態で、又は経皮皮膚貼付剤を介して投与してもよい。経皮送達系の形態で投与するために、投薬量の投与は、勿論、投薬レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的となるであろう。
【０１０６】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水などのような、経口、非毒性、薬剤として許容される不活性担体と組み合わせることができる。更に、場合によって又は必要であれば、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖若しくはβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
液体は、合成及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどのような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与のためには、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するのだが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。薬剤として許容される好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの薬剤として許容される担体のいくつかの説明は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ出版の「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見出すことができる。
【０１０９】
医薬組成物を配合する方法は、例えば、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ出版の、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第２版、改訂及びＥｘｐａｎｄｅｄ、第１〜３巻、Ａｖｉｓら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、第１〜２巻、及びＬｉｅｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１〜２巻のような多数の刊行物に記載されている。
【０１１０】
本発明の化合物は、本明細書に記載されるウロテンシンＩＩにより媒介される疾患の処置が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、当技術分野にて確立された投与計画に従って投与することができる。
【０１１１】
製品の一日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．１〜１０，０００ｍｇ、又はその中の任意の範囲の幅広い範囲で変動しうる。経口投与用に、組成物は、治療されるべき患者に対する用量を症状によって調整のために、好ましくは０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００及び１０００ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲の用量レベルで供給される。好ましくは、範囲は、１日当たり約０．５〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日当たり約１．０〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与され得る。
【０１１２】
投与すべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病症状の進行により変動するであろう。更に、患者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療する具体的な患者と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。
【０１１３】
当業者は、好適な、既知の及び一般に認められた細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、試験化合物の所定の疾患を処置又は予防する能力を予測できることを認識するであろう。
【０１１４】
当業者は、健康な患者及び／又は所定の疾患に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン（first-in-human）試験、投与量決定試験、及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了し得ることを更に認識するであろう。
【０１１５】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するために記載され、以下の特許請求の範囲に記載される本発明を如何様にも限定することを意図するものではなく、また解釈されるべきではない。
【０１１６】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップなどを含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１１７】
実施例１：（Ｒ，Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１０−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン
【０１１８】
【化９】
2011529966.tif 000013
【０１１９】
メタンスルホン酸４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチルエステル（１１２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（０．８０ｍＬ）に溶解させ、４ＭのＮａＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却させた。次いで、得られた混合物を、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回、１５ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめ、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  ５〜９０勾配水（０．２％  ＴＦＡバッファ）／アセトニトリル（０．１５％  ＴＦＡバッファ）を用いて精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た。
【０１２０】
ＭＳ+  Ｈ  ４３６．４０（１００），４３７．４２（４０）
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  １．１５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．７９〜１．８８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝２３．８０，２．７５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１８．３１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．５３Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１  Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝２０．７５Ｈｚ，６Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０５，３．８１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９〜６．８５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）
13Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  １６６．８，１４９．４，１４８．２，１４６．１，１３９．１，１３３．７，１３１．９，１２９．９，１２３．０，１２０．６，１１８．８，１１１．２，１１０．６，５６．１，５５５．９，５５．６，５２．２，５１．８，５１．６，４９．４，４９．３，４８．０，３０．４，２７．５，１９．８，９．１０．
【０１２１】
実施例２：（Ｒ，Ｒ）−７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−７，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−アゼピノ［２，１−ａ］イソインドール−５−オン
【０１２２】
【化１０】
2011529966.tif 000014
【０１２３】
工程Ａ：
（Ｒ，Ｒ）−２−［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１．２ｇ、２．６４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解させ、ＩＢＸ−ポリスチレン（４．８１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。まとめた濾液及び洗浄物を濃縮し、真空下で乾燥させて、黄色のふわふわした固体として、４−（Ｒ）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチルアルデヒドを得た。
【０１２４】
（Ｍ＋Ｈ）+４５２．０；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）１．８５（ｄｔ，Ｊ＝６．８８，３．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．２７（ｓ，１Ｈ）２．３５〜２．７２（ｍ，７Ｈ）２．９６〜３．１７（ｍ，４Ｈ）３．６７〜３．８０（ｍ，１Ｈ）３．８１〜３．９５（ｍ，１Ｈ）ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ  ｏｎ  ３．８５（ｓ，３Ｈ）及び３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．９５Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０４，６．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．７９〜６．９２（ｍ，２Ｈ）６．９２〜７．００（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７〜７．５６（ｍ，１Ｈ）９．７９（ｓ，１Ｈ）．
【０１２５】
工程Ｂ：
ＣＨ3ＰＰｈ3Ｂｒ（０．２３７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（０．０９２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（０．００４ｇ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで４−（Ｒ）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチルアルデヒド（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を４時間還流させた。次いで、得られた混合物を冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液及び洗浄物を濃縮し、ＲＰＨＰＬＣ  １０〜９０勾配（０．２％  ＴＦＡバッファ）／アセトニトリル（０．１５％  ＴＦＡバッファ）により精製し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄して、黄色のガラス質固体として２−（Ｒ）−［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ペント−４−エニル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを得た。
【０１２６】
３．７９（ｓ，３Ｈ）及び３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０５〜４．１５（ｍ，１Ｈ）４．９２〜５．００（ｍ，２Ｈ）５．５０（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）５．７５〜５．８６（ｍ，１Ｈ）６．７９〜６．９２（ｍ，２Ｈ）６．９２〜７．００（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７〜７．５６（ｍ，１Ｈ）９．７９（ｓ，１Ｈ）に重ね合わさった（Ｍ＋Ｈ）+４５０．０；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，３Ｈ）１．９３〜２．７５（ｍ，４Ｈ）２．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．９５〜３．７１（ｍ，８Ｈ）３．７５〜３．９１（ｍ，１Ｈ）。
【０１２７】
工程Ｃ：
約３℃未満の温度に維持しながら、０℃、窒素条件下の２−（Ｒ）−［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ペント−４−エニル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２０℃で１８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した後、水を添加した（０．１２ｍＬ）。沸騰がおさまると、温度を５０℃未満に維持しながら、ＮａＯＨ溶液（３Ｍ、０．２７ｍＬ）、続いて３０％  Ｈ2Ｏ2（０．３２ｍＬ）溶液を添加した。添加後、得られた混合物を５０℃で３．５時間加熱し、冷却し、固体の炭酸カリウムで飽和させた。得られた混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、ＲＰＨＰＬＣ  １０〜６０勾配（０．２％  ＴＦＡバッファ）／アセトニトリル（０．１５％  ＴＦＡバッファ）により精製し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄して、遊離アミンとして２−［１−（Ｒ）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ペンチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを得た。
【０１２８】
３．８５（ｓ，３  Ｈ）及び３．９３（ｓ，３  Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８７Ｈｚ，２Ｈ）５．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，６．３６Ｈｚ，１  Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１  Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１  Ｈ）６．９２〜６．９８（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１  Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１  Ｈ）７．５０〜７．５４（ｍ，１  Ｈ）に重ね合わさった（Ｍ＋Ｈ）+４６８．０；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ）１．６５（ｍ，２Ｈ）１．８２〜２．１５（ｍ，２  Ｈ）２．０６〜２．１６（ｍ，２  Ｈ）２．４８（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）２．５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．００〜３．１２（ｍ，２  Ｈ）３．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，４  Ｈ）３．７７〜３．９３（ｍ，１  Ｈ）。
【０１２９】
工程Ｄ：
２−［１−（Ｒ）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ペンチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（４５．４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。次いで、メタンスルホニルクロリドを滴下し、得られた混合物をこの温度で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物をＲＰＨＰＬＣ  １０〜８５勾配（０．２％  ＴＦＡバッファ）／アセトニトリル（０．１５％  ＴＦＡバッファ）により精製し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄して、透明なガラス質半固体として、５−（Ｒ）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ペンチルエステルメタンスルホン酸を得た。
【０１３０】
（Ｍ＋Ｈ）+５４６．２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３  Ｈ）１．４７〜１．５８（ｍ，２Ｈ）１．７８〜１．９７（ｍ，２Ｈ）２．０７〜２．２０（ｍ，２Ｈ）２．４６〜２．７１（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）３．２９〜３．６９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝１７．１２Ｈｚ，１Ｈ）４．１９〜４．２８（ｍ，２Ｈ）５．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ，１  Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１  Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１  Ｈ）６．９１〜６．９８（ｍ，１  Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１  Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１  Ｈ）７．４８〜７．５６（ｍ，１  Ｈ）．
【０１３１】
工程Ｅ：
５−（Ｒ）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ペンチルエステルメタンスルホン酸（０．０３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ｔ−ブトキシドナトリウム（３１．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩６５℃で加熱した。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。まとめた濾液及び洗浄物を濃縮した。得られた残留物を、ＲＰＨＰＬＣ  １０〜８０勾配（０．２％  ＴＦＡバッファ）／アセトニトリル（０．１５％  ＴＦＡバッファ）により精製して、白色固体として、表題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。
【０１３２】
（Ｍ＋Ｈ）+４５０．４３；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，３  Ｈ）１．２２〜１．３１（ｍ，２Ｈ）１．３３〜１．４５（ｍ，２Ｈ）１．６１〜１．７８（ｍ，２Ｈ）２．０２〜２．１５（ｍ，２Ｈ）２．３３〜２．５１（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．８７〜３．０１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）３．１６〜３．５２（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．１９〜４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１  Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１  Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１  Ｈ）６．９１〜６．９８（ｍ，１  Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１  Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１  Ｈ）７．４８〜７．５６（ｍ，１  Ｈ）．
【０１３３】
実施例３：ラットＵＩＩカルシウム動員ＦＬＩＰＲアッセイ
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）に基づくカルシウム動員アッセイを用いて、ラットＧＰＲ１４（Ｕ−ＩＩ受容体）をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞内で（Ｍ．Ｔａｌ，Ｄ．Ａ．Ａｍｍａｒ，Ｍ．Ｋａｒｐｕｊ，Ｖ．Ｋｒｉｚｈａｎｏｖｓｋｙ，Ｍ．Ｎａｉｍ，Ｄ．Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５，２０９，７５２〜７５９．Ａ．Ｍａｒｃｈｅｓｅ，Ｍ．Ｈｅｉｂｅｒ，Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｈ．Ｈｅｎｇ，Ｖ．Ｒ．Ｓａｌｄｉｖｉａ，Ｒ．Ｃｈｅｎｇ，Ｐ．Ｍ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｌ．Ｃ．Ｔｓｕｉ，Ｘ．Ｓｈｉ，Ｐ．Ｇｒｅｇｏｒ，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １９９５，２９，３３５〜３４４．）、５分間インキュベートした後、１ｎＭで作動物質環状ペプチド（Ａｃ）−ＣＦＷＫ（２−Ｎａｌ）Ｃ−ＮＨ2に応答する、拮抗物質活性を決定した（ＦＬＩＰＲ  ＥＣ50＝０．５４±０．２ｎＭ、ｒＵ−ＩＩ  Ｋｉ＝０．１２±０．０５ｎＭ）（Ｗ．Ａ．Ｋｉｎｎｅｙ，Ｈ．Ｒ．Ａｌｍｏｎｄ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｑｉ，Ｃ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｊ．Ｓａｎｔｕｌｌｉ，Ｌ．ｄｅ  Ｇａｒａｖｉｌｌａ，Ｐ．Ａｎｄｒａｄｅ−Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｓ．Ｃｈｏ，Ａ．Ｍ．Ｅｖｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ａ．Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｐ．Ａ．Ｌｅｕｎｇ，Ｂ．Ｅ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．２００２，４１，２９４０〜２９４４）。
【０１３４】
これらの細胞を誘導するために、ラットＵ−ＩＩの完全コード配列（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｕ３２６７３）を、ラット心臓マラソン−レディ（heart marathon-Ready）ｃＤＮＡからネステッドＰＣＲにより増幅した。ＰＣＲは、製造業者により提示された条件に従って、ＤＮＡポリメラーゼＰＦＵ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を用いて実施した。ＰＣＲ産物を、ＥｃｏＲＩ及びＸｂａＩで切断されたｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化した。ラットＵ−ＩＩ受容体を含むクローンを、ＰＣＲによって誘発されたエラーのないことを保証するために、Ｕ−ＩＩ受容体挿入断片を完全に配列決定することにより検証した。構築したベクターを、リポフェクタミン（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）を用いることにより、ＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。ラットのＵ−ＩＩ受容体を高発現しているＣＨＯ細胞を選択し、Ｇ４１８を用いることにより安定な細胞株を確立した。アッセイの２４時間前、１ウェル当たり２５，０００細胞で、９６ウェルの壁が黒色で底部が透明なマイクロタイタープレートにＣＨＯ細胞を播種した。培地（１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、Ｌ−グルタミン、塩酸ピリドキシンを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２；１０％ウシ胎児血清；１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８サルフェート；抗生物質−抗真菌剤；ｐＨ  ７．４）中の細胞を、アッセイバッファ（ハンクス平衡塩類溶液（Hanks Balanced Salts Solution）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡ、２．５ｍＭのプロベネシド、ｐＨ  ７．４）中で調製したＦＬＩＰＲカルシウムアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）の専売染料にロードし、３７℃で１時間インキュベートした。室温（２３℃）でカルシウム動員測定を行った。ラットＧＰＲ１４の使用は、許容できるとみなされた。その理由は、ヒトＵ−ＩＩがトランスフェクトされた細胞中のヒト又はラットＧＰＲ１４と類似の親和性を有するためである（Ｓ．Ａ．Ｄｏｕｇｌａｓ，Ｅ．Ｈ．Ｏｈｌｓｔｅｉｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．２０００，１０，２２９〜２３７）。
【０１３５】
上記に手順に従って、本発明の代表的な化合物をアッセイし、結果を下の表２に列挙した。
【０１３６】
【表３】
2011529966.tif 000015
【０１３７】
実施例４：ヒト放射性リガンド結合アッセイ
ヒト骨格筋筋芽細胞（ＨＳＭＭ）を、Ｃａｍｂｒｅｘから入手し、製造業者の指示書に従って培養した。細胞生存率を、トリパンブルー排除により評価した。４経路未満の細胞を全ての研究で用いた。（125Ｉ）−Ｕ−ＩＩ結合実験（「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｕｒｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｍｙｏｂｌａｓｔｓ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｊ．Ｑｉ，Ｌ．Ｋ．Ｍｉｎｏｒ，Ｃ．Ｓｍｉｔｈ，Ｂ，Ｈｕ，Ｊ．Ｙａｎｇ，Ｐ．Ａｎｄｒａｄｅ−Ｇｏｒｄｏｎ，Ｂ．Ｄａｍｉａｎｏ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２００５，２６，６８３〜６９０に記載されている）では、ＨＳＭＭを、４８時間、完全培地中の１２ウェルコースタープレートにプレーティングし、７０％の合流（confluence）に達した。用いた結合培地は、２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．４）を含有しているダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）であった。細胞を、室温で、結合培地で２度洗浄し、１穴当たり０．２ｍＬの、０．１５０ｎＭ（125Ｉ）−Ｕ−ＩＩ及び化合物を含有する調製した結合培地で、３時間インキュベートした。細胞を結合培地で４度洗浄し、１％  ＳＤＳ及び０．５ＮのＮａＯＨに可溶化した。放射能を、ガンマ計算により定量化した。
【０１３８】
放射標識した（125Ｉ）−Ｕ−ＩＩは、インタクトな付着性ＨＳＭＭに特異的に且つ飽和的に結合した。結合アッセイは、２５℃で実施し、３７℃で見られた細胞による（125Ｉ）−Ｕ−ＩＩの非特異的取り込みを低下させた。この方法を用いて、非特異的結合は、総結合の１０％未満であった。グラフパッドプリズム（GraphPad Prism）のバージョン３．０の非直鎖飽和データ曲線適合技術を用いる飽和データの分析により、１部位モデルに対して最良の適合が観察されたことが明らかになった。得られたＫd値は、単一に近いヒルスロープ（Hill Slope）を有する０．３０９±０．０２２ｎＭ（Ｎ＝３での実験）であった。ウェル中の細胞の数及びＢｍａｘ値に基づいて、ＨＳＭＭにおけるＵＴ受容体数は、１細胞当たり、２３１１±２３６（Ｎ＝３での実験）であった。経時的実験は、（125Ｉ）−Ｕ−ＩＩのＨＳＭＭへの結合は３時間で定常状態に達し、５時間以下で定常状態を保ち、最長時点を測定したことを示した。ヒトＵ−ＩＩは、時間０で添加するとき、０．４２５±０．０９６ｎＭ（Ｎ＝３での実験）のＫｉで、（125Ｉ）−Ｕ−ＩＩの特異的結合を効果的に置換する。
【０１３９】
上記に手順に従って、本発明の代表的な化合物をアッセイし、結果を下の表３に列挙した。
【０１４０】
【表４】
2011529966.tif 000016
【０１４１】
実施例５：ヒトＵＩＩカルシウム動員アッセイ
６Ｄ９ヒト横紋筋肉腫細胞を、２５μＬの培地中に、８，０００細胞／ウェルで、組織培養処理した３８４ウェル黒壁透明底プレート（３７１２、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に播種し、カルシウム動員アッセイ前に、２２時間、インキュベータ（３７℃で５％  ＣＯ2）内で維持した。２５μＬの染料溶液を、作動物質／拮抗物質処理前の最終液体体積が、全てのアッセイに対して５０μＬになるように、ウェルに添加した。細胞プレートを、３７℃で４５分間インキュベートし、蛍光強度を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲTETRA、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で測定した。
【０１４２】
拮抗物質及び作動物質Ｕ−ＩＩを室温でＦＬＩＰＲTETRAに添加し、添加前後の蛍光強度を４分間にわたって測定した。染料のインキュベート時間及び温度、並びに機器の設定を調節したため、同じ日にプレート間の蛍光強度を比較できた。ＥＣ50及びＩＣ50を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で分析した。
【０１４３】
材料及び試薬の調製：ヒト横紋筋肉腫細胞（６Ｄ９：ＲＭＳ細胞の希釈サブクローニングにより単離、ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＣＲＬ−２０６１、アメリカ培養細胞系統保存機関（American Type Culture Collection）ＡＴＣＣ、バージニア州マナサス（Manassas））を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＳＨ３００７１．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）を補ったＲＰＭＩ−１６４０培地（３０−２００１、ＡＴＣＣ、バージニア州マナサス）中で維持した。
【０１４４】
染料の調製：ＢＤＴＭ（商標）カルシウムアッセイキット（８０５００−３０１、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を、製造業者の指示書に従って、２０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファ（２５−０６０−Ｃ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）を含有する、１×ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ、２１−０２３−ＣＶ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）中で調製した。最終染料ロード条件は、１．２５ｍＭのプロベネシド（Ｐ３６４００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）及び０．０１％  ＦＢＳを含んでいた。
【０１４５】
作動物質及び拮抗物質の調製：ヒトＵ−ＩＩストック（Ｕ−７２５７、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、酸性化した水（ｐＨ  ４．９５）中で５ｍＭで調製した。ウランチド（ＰＵＴ−３６３９−ＰＩ、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ）を、水中で５ｍＭで調製した。アッセイのために、Ｕ−ＩＩ作動物質、Ｕ−ＩＩ拮抗物質及びウランチドを、０．０１％のＦＢＳを含有するＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳで希釈した。
【０１４６】
試験化合物を、ＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解した。ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ中で段階希釈を実施した。最も高いＤＭＳＯ濃度は、０．１％であった。
【０１４７】
上記に手順に従って、本発明の代表的な化合物をアッセイし、結果を下の表４に列挙した。
【０１４８】
【表５】
2011529966.tif 000017
【０１４９】
実施例６
経口製剤−予想例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例１で調製した化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖とともに配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤を満たした。
【０１５０】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその同等物に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正が包含される点が理解されるであろう。上記明細書で開示した全ての刊行物は、その全文を参照により本明細書に組み込むものとする。
【国際調査報告】
2011529966.tif 000020
2011529966.tif 000021