(57)【要約】  １つ以上の成長調節解除細胞の治療方法を開示する。プロトンポンプ阻害剤を含む、有効量の医薬組成物を投与することによって、対象の胃管腔の外側の成長調節解除細胞を治療する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍細胞を死滅させる方法であって、
腫瘍量を減少させるために、有効量のプロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬的に許容される組成物を前記腫瘍細胞に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
対象の腫瘍の大きさを減少させる方法であって、
前記対象の前記腫瘍を診断するステップと、
前記腫瘍の大きさを減少させるのに十分な量で、プロトンポンプ阻害剤を含む医薬的に許容される組成物を、前記対象に投与するステップと、
を含む、方法。
【請求項３】
投与すると、前記医薬的に許容される組成物は、胃管腔の外側の腫瘍細胞と相互作用する、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、ＳＣＨ２８０８０、ならびにこれらのうちのいずれかの鏡像異性体、異性体、遊離塩基、塩、および混合物から成る群から前記プロトンポンプ阻害剤を選択するステップをさらに含む、請求項１および３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記医薬的に許容される組成物を投与するステップは、前記腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するステップを含む、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
約１８０ｍｇ／日のランソプラゾールの用量で、前記医薬的に許容される組成物を投与するステップをさらに含む、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記腫瘍細胞は、ＲＰＭＩ８２２６、ＮＣ３７、ＭＣ／ＣＡＲ、ＳＵＤＨＬ４、ＲＰＭＩ６６６６、ＧＤＭ−１、ＭＯＬＴ３、Ｊ４５−０１、ＭＣＦ７、ＨＬ６０  クローン１５、Ｐｌ１６、ＳＷ６２０、ＭＶ−４−１１、ＳＫＭＥＬ５、ＤＡＵＤＩ、Ｄ０ＨＨ２、ＨＵＴ１０２、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＵＴ７８、Ａ３、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＲＳ４．１１、ＥＳ−２、ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ５、ＯＶＣＡＲ８、Ｊ−ガンマ−１、ＫＵ８１２、ＮＫ９２ＭＩ、７８６−Ｏ、Ａ４９８、Ｈ５２２、ＳＮＢ１９、ＯＶＣＡＲ４、Ｈ９、ＨＨ、ＥＫＶＸ、ＯＶＣＡＲ５、ＵＡＣＣ２５７、Ｈ２２６、ＵＯ−３１、ＮＡＭＡＬＷＡ、ＳＫＭＥＬ２８、ＳＫＭＥＬ２、Ｍ１４、Ｈ３２２Ｍ、ＨＣＣ２９９８、ＨＬ６０、ＨＴ２９、Ａ５４９、ＲＸＦ３９３、ＰＣ３、Ｈ４６０、ＭＣｌ１６、ＭＯＬＴ４、ＪＭＩ、ＨＯＰ−６２、ＨＣＴ−１５、ＳＦ−５３９、ＳＦ２９５、ＳＴ４８６、Ｕ２５１，およびＵＡＣＣ−６２から成る群から選択される、請求項１〜６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記腫瘍細胞は、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、骨髄腫、肉腫、白血病、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内または子宮癌、唾液腺癌、腎癌、肝癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、および肝細胞癌から成る群から選択される疾患に関連する、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬的に許容される組成物を投与するステップは、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの量で、前記プロトンポンプ阻害剤を投与するステップを含む、請求項１、３〜５、および７〜８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
第２の薬剤を投与するステップをさらに含み、前記第２の薬剤が化学療法薬である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
緩衝剤を投与するステップをさらに含む、請求項１〜１０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与から約３週間後に、成長調節解除細胞集団が、大きさにおいて減少する、請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬的に許容される組成物を投与すると、プラセボを投与された対象と比較して、対象の生存率が約１５％を上回る、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が胃酸分泌の増加を患っていないことを判断するステップをさらに含む、請求項２〜１３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
腫瘍細胞の治療のための、薬物の製造におけるプロトンポンプ阻害剤の使用。
【請求項１６】
前記プロトンポンプ阻害剤は、ランソプラゾールを含む、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
対象の腫瘍の大きさを低減する上で使用するための医薬的組成物であって、
前記対象の前記腫瘍を治療するための量の、プロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容される塩と、
医薬的に許容される賦形剤と、
前記腫瘍を治療するために、前記プロトンポンプ阻害剤を、前記腫瘍を患う前記対象に投与するための説明書と、を含む、医薬的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、一部、プロトンポンプ阻害剤の投与によって、腫瘍細胞を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞毒性薬は、疾患において極めて未対処であるニーズにより、癌治療の中心に留まっている。口腔および胃腸粘膜は、しばしば、癌治療によって著しく損傷されるため、これらの問題の管理は、腫瘍学者にとって、重要な課題である。このような治療合併症は、概して、重度または生命を脅かすものではないが、治療効果が期待できる療法において、治療遅延および用量低減の双方をもたらし得る。数多くの治療アプローチが、癌治療を受ける患者の粘膜損傷の予防または治療として評価されている。大規模なプラセボ対照比較試験の結果は、プロトンポンプ阻害剤の投与が、癌化学療法を受けた患者の上部消化管潰瘍に対し、有意な症状緩和および予防の双方を提供できることを示唆する。
【０００３】
化学療法の副作用に対処することに加え、プロトンポンプ阻害剤は、細胞毒性薬に対する腫瘍細胞の抵抗性を低下させるために使用されている。本現象の根底にある機構は、細胞恒常性の制御に関与する機能を利用すると考えられる。抵抗性の一機構は、細胞外環境と細胞の細胞質との間のｐＨ勾配、および／または細胞の細胞質とリソソーム区画との間のｐＨ勾配の変化を介した、腫瘍微小環境の変質であり得る。固形腫瘍の細胞外（すなわち、間質）ｐＨは、実質的に、正常組織のｐＨよりも酸性であり、腫瘍微小環境の酸性ｐＨは、弱塩基性化学療法剤の取り込みを損なう場合がある。
【０００４】
癌は、世界的な健康問題である。現在使用されている方法、化合物、および組成物を増強する、またはそれに取って代わる、腫瘍成長を治療および／または制限するための新規方法に対する必要性が継続的に存在する。
【発明の概要】
【０００５】
プロトンポンプ阻害剤を含み得る医薬的に許容される組成物を腫瘍細胞に投与することによって、腫瘍細胞を治療する方法を説明する。プロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される組成物として投与され得、腫瘍細胞量を低減させ得る。医薬的に許容される組成物は、緩衝剤を含み得る。
【０００６】
医薬的に許容される組成物は、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇのランソプラゾールを含み得る。投与後、医薬的に許容される組成物は、胃管腔の細胞の外側の腫瘍細胞と相互作用し得る。プロトンポンプ阻害剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを誘発し得る、および／または腫瘍細胞のｐＨを低下させ得る。一実施形態において、プロトンポンプ阻害剤は、腫瘍細胞のＫ＋レベルを変更することにより、癌細胞におけるアポトーシスを誘発し得る。
【０００７】
一実施形態において、プロトンポンプ阻害剤は、活性を阻害するＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼを有する置換ベンズイミダゾール化合物であってもよい。プロトンポンプ阻害剤は、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、ＳＣＨ２８０８０、ならびにそれらの鏡像異性体、異性体、遊離塩基、塩、および混合物から成る群から選択される。一実施形態において、組成物は、約１８０ｍｇ／日のランソプラゾールの用量で投与されてもよい。プロトンポンプ阻害剤は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの量で投与されてもよい。
【０００８】
腫瘍細胞は、ＲＰＭＩ８２２６、ＮＣ３７、ＭＣ／ＣＡＲ、ＳＵＤＨＬ４、ＲＰＭＩ６６６６、ＧＤＭ−１、ＭＯＬＴ３、Ｊ４５−０１、ＭＣＦ７、ＨＬ６０  クローン１５、Ｐｌ１６、ＳＷ６２０、ＭＶ−４−１１、ＳＫＭＥＬ５、ＤＡＵＤＩ、ＤＯＨＨ２、ＨＵＴ１０２、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＵＴ７８、Ａ３、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、およびＲＳ４．１１から成る群から選択されてもよい。
【０００９】
一実施形態において、腫瘍細胞は、ＥＳ−２、ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ５、ＯＶＣＡＲ８、Ｊ−ガンマ−１、ＫＵ８１２、ＮＫ９２ＭＩ、７８６−Ｏ、Ａ４９８、Ｈ５２２、ＳＮＢ１９、ＯＶＣＡＲ４、Ｈ９、ＨＨ、ＥＫＶＸ、ＯＶＣＡＲ５、ＵＡＣＣ２５７、Ｈ２２６、ＵＯ−３１、ＮＡＭＡＬＷＡ、ＳＫＭＥＬ２８、ＳＫＭＥＬ２、Ｍ１４、Ｈ３２２Ｍ、ＨＣＣ２９９８、ＨＬ６０、ＨＴ２９、Ａ５４９、ＲＸＦ３９３、ＰＣ３、Ｈ４６０、ＭＣ１１６、ＭＯＬＴ４、ＪＭＩ、ＨＯＰ−６２、ＨＣＴ−１５、ＳＦ−５３９、ＳＦ２９５、ＳＴ４８６、Ｕ２５１、およびＵＡＣＣ−６２から成る群から選択される。腫瘍細胞は、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、骨髄腫、肉腫、白血病、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内または子宮癌、唾液腺癌、腎癌、肝癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、および肝細胞癌から成る群から選択される疾患と関連し得る。
【００１０】
第２の化学療法剤は、プロトンポンプ阻害剤と共に投与されてもよい。一実施形態において、ランソプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤、および第２の化学療法剤は、同じ、または別の用量形態で、一緒に投与される。ランソプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤および化学療法剤は、前、後、または同時に投与されてもよい。
【００１１】
また、本明細書において、有効量の医薬組成物を対象に投与することにより、１つ以上の成長調節解除細胞を治療する方法を説明する。一実施形態において、医薬組成物は、例えば、１日当り約１２０ｍｇ〜約４００ｍｇ、またはそれ以上の用量の、ランゾプラソールを含んでもよい。一実施形態において、ランゾプラソールは、約１２０ｍｇ〜３００ｍｇの用量で投与され、対象に投与されると、組成物は、対象の胃管腔の外側の成長調節解除細胞の集団と相互作用する。ランソプラゾールは、成長調節解除細胞において、アポトーシスを誘発し得、成長調節解除細胞の集団は、投与後約３週間で、大きさが低減し得る。
【００１２】
また、医薬的有効量のランソプラゾールまたはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、リンパ腫を治療する方法を説明する。
また、癌腫瘍を有する患者を治療する方法も説明する。該方法は、腫瘍の成長を阻害するのに十分な量で、ランソプラゾールまたはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含み得る。成長の阻害は、腫瘍倍加時間の遅延として測定されてもよい。腫瘍倍加時間は、少なくとも２つの因子によって延長されてもよい。腫瘍量は、少なくとも１０％減少する場合がある。
【００１３】
また、癌を治療する方法も説明する。該方法は、医薬的有効量のランソプラゾールまたはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含み得る。癌は、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内または子宮癌、唾液腺癌、腎癌、肝癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、および肝細胞癌から成る群から選択されてもよい。
【００１４】
また、白血病を治療する方法も説明する。該方法は、医薬的有効量のランソプラゾールまたはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含み得る。
【００１５】
また、腎癌を治療する方法も説明する。該方法は、医薬的有効量のランソプラゾールまたはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含み得る。
本発明の実施形態において、ランソプラゾールは、約１２０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量で投与されてもよい。ランソプラゾールは、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与されてもよい。本発明の医薬組成物を受ける対象の生存率は、プラセボを投与された患者と比較して、約１５％を上回り得る。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１−１】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：７８６−Ｏ（図１Ａ）、ＡＣＨＮ（図１Ｂ）、Ａ４９８（図１Ｃ）、Ｈ２２６（図１Ｄ）
【図１−２】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：Ｈ５２２（図１Ｅ）、ＨＯＰ９２（図１Ｆ）、ＳＮＢ１９（図１Ｇ）、ＳＵＤＨＬ４（図１Ｈ）
【図１−３】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：ＯＶＣＡＲ４（図１Ｉ）、ＩＧＲＯＶ１（図１Ｊ）、Ｈ９（図１Ｋ）、ＵＯ−３１（図１Ｌ）
【図１−４】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：ＨＨ（図１Ｍ）、ＤＡＵＤＩ（図１Ｎ）、ＬＯＸＩＭＶＩ（図１Ｏ）、ＮＡＭＡＬＷＡ（図１Ｐ）
【図１−５】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：ＥＫＶＸ（図１Ｑ）、ＤＯＨＨ２（図１Ｒ）、ＳＮＢ７５（図１Ｓ）、ＳＫＭＥＬ２８（図１Ｔ）
【図１−６】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：ＳＫＭＥＬ５（図１Ｕ）、ＳＫＭＥＬ２（図１Ｖ）、ＯＶＣＡＲ５（図１Ｗ）、Ｍ１４（図１Ｘ）
【図１−７】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：ＵＡＣＣ２５７（図１Ｙ）、Ｈ３２２Ｍ（図１Ｚ）、ＫＭ１２（図１ＡＡ）、Ｈ３３２Ｍ（図１ＡＢ）
【図１−８】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：ＨＵＴ１０２（図１ＡＣ）、ＨＬ６０（図１ＡＤ）、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ（図１ＡＥ）、ＨＵＴ７８（図１ＡＦ）
【図１−９】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：ＨＴ２９（図１ＡＧ）、ＨＣＴ１１６（図１ＡＨ）、ＣＡＫＩ−１（図１ＡＩ）、ＤＵ−１４５（図１ＡＪ）
【図１−１０】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：Ａ５４９（図１ＡＫ）、Ｈ４６０（図１ＡＬ）、Ａ３（図１ＡＭ）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（図１ＡＮ）
【図１−１１】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：Ｅ−３Ｍ（図１ＡＯ）、Ｊ−ガンマ−１（図１ＡＰ）、ＲＸＦ３９３（図１ＡＱ）、ＲＳ４．１１（図１ＡＲ）
【図１−１２】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：ＰＣ３（図１ＡＳ）、ＯＶＣＡＲ３（図１ＡＴ）、およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５（図１ＡＵ）
【図２−１】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：Ｄｕ−１４５（図２Ａ）、Ｊ４５−０１（図２Ｂ）、ＭＯＬＴ３（図２Ｃ）、ＨＵＴ７８（図２Ｄ）
【図２−２】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：Ｊ−ガンマ−１（図２Ｅ）、ＭＣＦ７（図２Ｆ）、Ｃｏｌｏ２０５（図２Ｇ）、ＨＬ６０  クローン１５（図２Ｈ）
【図２−３】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：Ｔ４７Ｄ（図２１）、Ｐｌ１６（図２Ｊ）、Ｋｕ８１２（図２Ｋ）、ＳＷ６２０（図２Ｌ）
【図２−４】ランソプラゾールを用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：ＮＫ９２ＭＩ（図２Ｍ）、ＭＶ−４−１１（図２Ｎ）、およびＨＳ５７８Ｔ（図２Ｏ）
【図３−１】ランソプラゾール、オメプラゾール、およびＳＣＨ２８０８０を用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：ＩＧＲＯＶ１（図３Ａ）、ＯＶＣＡＲ８（図３Ｂ）、ＥＳ−２（図３Ｃ）
【図３−２】ランソプラゾール、オメプラゾール、およびＳＣＨ２８０８０を用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：、ＣＡＯＶ３（図３Ｄ）、ＯＶＣＡＲ５（図３Ｅ）、ＳＵＧＨＬ４（図３Ｆ）
【図３−３】ランソプラゾール、オメプラゾール、およびＳＣＨ２８０８０を用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：ＲＰＭＩ８２２６（図３Ｇ）、ＲＰＭＩ６６６６（図３Ｈ）、ＮＣ３７（図３Ｉ）
【図３−４】ランソプラゾール、オメプラゾール、およびＳＣＨ２８０８０を用いて治療した以下の細胞株からの腫瘍細胞の実験結果を示す：ＧＤＭ−１（図３Ｊ）、およびＭＣ／ＣＡＲ（図３Ｋ）
【図４Ａ】ランソプラゾールを用いて治療したヌードマウスモデルにおける、経時的平均腫瘍量を示す。ヌードマウスは、細胞株Ｇ４０１（図４Ａ）、ＨＥＰＧ２（図４Ｂ）、およびＪＲ（図４Ｃ）に曝露された。
【図４Ｂ】ランソプラゾールを用いて治療したヌードマウスモデルにおける、経時的平均腫瘍量を示す。ヌードマウスは、細胞株Ｇ４０１（図４Ａ）、ＨＥＰＧ２（図４Ｂ）、およびＪＲ（図４Ｃ）に曝露された。
【図４Ｃ】ランソプラゾールを用いて治療したヌードマウスモデルにおける、経時的平均腫瘍量を示す。ヌードマウスは、細胞株Ｇ４０１（図４Ａ）、ＨＥＰＧ２（図４Ｂ）、およびＪＲ（図４Ｃ）に曝露された。
【図５Ａ】ランソプラゾールを用いて治療したヌードマウスモデルにおける、経時的平均腫瘍量を示す。（ヌードマウスは、細胞株Ｇ４０１（図５Ａ）、ＲＳ１１８４Ｂ（図５Ｂ）、およびＳＲ（図５Ｃ）に曝露された。）
【図５Ｂ】ランソプラゾールを用いて治療したヌードマウスモデルにおける、経時的平均腫瘍量を示す。（ヌードマウスは、細胞株Ｇ４０１（図５Ａ）、ＲＳ１１８４Ｂ（図５Ｂ）、およびＳＲ（図５Ｃ）に曝露された。）
【図５Ｃ】ランソプラゾールを用いて治療したヌードマウスモデルにおける、経時的平均腫瘍量を示す。（ヌードマウスは、細胞株Ｇ４０１（図５Ａ）、ＲＳ１１８４Ｂ（図５Ｂ）、およびＳＲ（図５Ｃ）に曝露された。）
【図６−１】様々な腫瘍細胞をランソプラゾールと接触させた結果を示す：ＭＣ１１６（図６Ａ）、ＨＯＰ−６２（図６Ｂ）
【図６−２】様々な腫瘍細胞をランソプラゾールと接触させた結果を示す：ＪＭＩ（図６Ｃ）、ＲＰＭＩ６６６６（図６Ｄ）
【図６−３】様々な腫瘍細胞をランソプラゾールと接触させた結果を示す：ＭＯＬＴ４（図６Ｅ）、ＨＣＴ−１５（図６Ｆ）
【図６−４】様々な腫瘍細胞をランソプラゾールと接触させた結果を示す：ＲＳ１１８４（図６Ｇ）、ＳＴ４８６（図６Ｈ）
【図６−５】様々な腫瘍細胞をランソプラゾールと接触させた結果を示す：Ｕ２５１（図６Ｉ）、ＳＦ−５３９（図６Ｊ）
【図６−６】様々な腫瘍細胞をランソプラゾールと接触させた結果を示す：ＳＦ２９５（図６Ｋ）、ＵＡＣＣ−６２（図６Ｌ）
【図６−７】様々な腫瘍細胞をランソプラゾールと接触させた結果を示す：ＳＲ（図６Ｍ）
【本発明を実施するための形態】
【００１７】
概して、本開示は、プロトンポンプ阻害剤を含む、医薬組成物を投与することによって、腫瘍を治療する方法に関する。加えて、本開示は、細胞毒性薬または化学療法剤の存在下または不在下で、プロトンポンプ阻害剤を含む、医薬組成物を腫瘍細胞に接触または投与することによって、腫瘍を治療する方法に関する。本開示は、多くの異なる形態で例示されるが、いくつかの特定の実施形態は、本開示が、単に、本発明の原理の例証とみなされ、例示される実施形態に本発明を制限するものではないという理解の上に、本明細書に説明される。
【００１８】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」とは、完全な治癒を必要としない。根底にある疾患または状態の症状が、少なくとも低減される、および／または症状を引き起こす、根底にある細胞性、生理的、または生化学的原因または機構の１つ以上が、低減される、および／または排除されることを意味する。本文脈で使用される、低減とは、疾患または状態の生理学的状況だけでなく、疾患または状態の分子状態を含む、疾患または状態の状況に相対的であること意味することを理解されたい。
【００１９】
本明細書で使用される、「腫瘍」という用語は、単一の細胞または複数の細胞を表す。本明細書で使用される、「腫瘍」とは、組織集団の一部であってもよい任意の成長調節解除細胞を指す。
【００２０】
本明細書で使用される、「成長調節解除細胞」という用語は、未制御の細胞成長によって特徴付けされる単一または複数の癌細胞を表す。成長調節解除細胞は、全癌病変を含む、良性（非癌性）または悪性（癌性）のいずれかの、過剰な細胞成長または増殖を引き起こす組織集団を形成してもよい。
【００２１】
本明細書で使用される、「癌」および「癌性」という用語は、細胞の集団が調節解除細胞成長により特徴付けされる、哺乳類における生理学的状態を指す、または説明する。このような例は、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病を含むが、これに限定されない。このような癌のより具体的な例は、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内または子宮癌、唾液腺癌、腎癌、肝癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝細胞癌、および様々なタイプの頭頸部癌を含むが、これに限定されない。
【００２２】
本明細書で使用される、「プロトンポンプ阻害剤」（ＰＰＩ）という用語は、これに限定されないが、中性形態もしくはその塩形態のオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ペルプラゾール（ｓ−オメプラゾールマグネシウム）、ハベプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、およびレミノプラゾール、単一鏡像異性体もしくは異性体、またはその鏡像異性体の他の誘導体もしくはアルカリ塩を含む、Ｈ＋、Ｋ＋−ＡＴＰアーゼの阻害剤として医薬活性を保有する任意の置換ベンゾイミダゾールを意味するものとする。プロトンポンプ阻害剤は、また、胃壁細胞の水素／カリウムアデノシントリホスファターゼ酵素系（Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ、またはより一般的には、単に、胃プロトンポンプ）を不可逆的に遮断することによって作用する化合物として、機能的に定義される。プロトンポンプは、胃酸分泌において末期であり、Ｈ＋イオンを胃管腔に分泌することに直接関与し、酸分泌の阻害にそれを理想的な標的にする。プロトンポンプ阻害剤は、化合物ＳＣＨ２８０８０も含む。
【００２３】
「ランソプラゾールの誘導体および類似体」とは、米国特許第４，６２８，０９８号に記載されるように、以下の一般式、ならびに立体異性体およびその医薬的に許容される塩を有する化合物を含む。
【００２４】
【化１】
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【００２５】
「ランソプラゾールの医薬的に許容される塩」とは、遊離酸または遊離塩基の生物学的効果および性質を維持し、かつ医薬用途において許容できなくはない、ランソプラゾール誘導体のそれらの塩を指す。ランソプラゾール誘導体の医薬的に許容される塩は、ランソプラゾール誘導体に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を含む。本来は塩基性であるランソプラゾールの誘導体は、様々な無機および有機酸を用いて、広範な塩を形成できる。このような塩基性化合物の医薬的に許容される酸添加塩を調製するために使用されてもよい酸は、非毒性酸添加塩、すなわち、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンシチン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸（すなわち、ｌ，ｌ’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩を形成するものである。アミノ部分を含むランソプラゾールの誘導体は、また、上述の酸に加え、様々なアミノ酸を用いて医薬的に許容される塩を形成できる。本来は酸性であるランソプラゾールの誘導体は、様々な無機および有機塩基を用いて広範な塩を形成できる。適切な塩基塩は、非毒性塩を形成するように、カチオンを供与する塩基から形成され、適切なカチオンは、ナトリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、亜鉛、およびジエタノールアミン塩を含むが、これに限定されない。医薬的に許容される塩についての概説は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，６６，１−１９（１９７７）、およびＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，１８ｔｈ  Ｅｄ．  （１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）を参照のこと。
【００２６】
「医薬的に有効」という句は、研究者、獣医、医師または他の臨床医師により探求される生物学的または医療反応を引き出す、例えば、ランソプラゾール等の活性成分の能力を指す。非制限的な例としては、患者の腫瘍の大きさの低減、生存時間の延長等が挙げられるが、これに限定されない。
【００２７】
「治療有効量」という句は、研究者、獣医、医師または他の臨床医師により探求される生物学的または医療反応を引き出す、例えば、ランソプラゾール等の活性成分の量を含む。本発明の化合物は、腫瘍の大きさを低減させる、および／または生存時間を延長する上に十分効果的な量で投与されてもよい。代替的に、活性成分の治療有効量は、状態と関連する症状の予防または低減をもたらす（例えば、評価項目を満たす）活性成分の量等、所望の治療および／または予防効果を達成するために必要な化合物の量である。有効量は、これに限定されないが、胃内ｐＨの上昇、胃腸出血の低減、輸血の必要性の低減、生存率の向上、より迅速な回復、壁細胞の活性化およびＨ＋、Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害、または症状の向上または排除、ならびに当該技術分野の当業者による適切な基準として選択されるような他の指標を含む、過渡の有害な副作用を伴う、または伴わない量を含んでもよい。
【００２８】
「医薬的に許容される」または「薬理学的に許容される」という用語は、動物、または適切なら、ヒトに投与される時、有害、アレルギー、または他の好ましくない反応を生成しない分子実体および組成物を指す。「医薬的に許容される担体」という用語は、任意の、および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等を含む。医薬活性物質のこのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野において公知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合でない限り、治療組成物でのその使用が想定される。補充的な活性成分も組成物に組み込まれ得る。
【００２９】
対象に有効量のランソプラゾールを提供するために、任意の適切な投与経路が採用されてもよい。直腸、非経口（非制限的な例は、皮下、筋肉内、静脈内を含む）、経皮的、局所的、経口投与、眼球、耳、鼻孔投与等の投与形態が可能である。経口投与形態は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル等を含む。
【００３０】
組成物は、プロトンポンプ阻害剤の乾燥製剤、溶液および／または懸濁剤を含んでもよい。本明細書で使用される、「懸濁剤」および「溶液」という用語は、互いに交換可能であり、置換ベンズイミダゾールの溶液および／または懸濁剤を意味する。
【００３１】
特定の実施形態において、ＰＰＩの投与後、薬剤は、胃管腔を通して吸収され、血流を介して、様々な腫瘍細胞を含む、対象の様々な組織および細胞に送達される。いかなる理論にも拘束されることなく、ＰＰＩは、腫瘍細胞と接触し、Ｈ／Ｋ  ＡＴＰアーゼプロトンポンプを阻害することによって、腫瘍細胞のＨ＋破壊を阻止すると考えられる。プロトンポンプの阻害は、腫瘍細胞の細胞内ｐＨを上昇させ、最終的に細胞アポトーシスを導いてもよい。
【００３２】
ランソプラゾール、オメプラゾール、または他のプロトンポンプ阻害剤およびその誘導体等の、プロトンポンプ阻害剤を含む医薬組成物は、癌の治療または予防に使用されてもよい。例えば、ランソプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤を含む医薬組成物は、卵巣癌、リンパ腫、Ｂリンパ球骨髄腫、ホジキンリンパ腫、乳癌、白血球癌、肝癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、皮膚癌、骨癌、脳癌、白血病癌、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫癌、腎癌、または子宮頸癌の治療または予防に使用されてもよい。これらの状態の治療は、本発明の実施形態に従う、有効量の医薬組成物を対象に投与することによって達成されてもよい。
【００３３】
ランソプラゾール、または置換ベンゾイミダゾールおよびその誘導体等の他のプロトンポンプ阻害剤の用量範囲は、約＜２０ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日、またはそれ以上の範囲であってもよい。おおよその１日当りの経口用量は、約２０ｍｇのエソメプラゾール、約３６０ｍｇのオメプラゾール、約２４０ｍｇのパントプラゾール、約１２０ｍｇのラベプラゾール、およびこれに限定されないが、ハベプラゾール、パリプラゾール、ドントプラゾール、ランソプラゾール、ペルプラゾール（ｓ−オメプラゾールマグネシウム）、およびレミノプラゾールを含む、薬学的に等用量の他のＰＰＩであってもよい。代替的に、ランソプラゾール、または置換ベンゾイミダゾールおよびその誘導体等の他のプロトンポンプ阻害剤の用量範囲は、約＜１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれ以上の範囲であってもよい。
【００３４】
本発明の実施形態で採用されるプロトンポンプ阻害剤の医薬組成物は、任意の形態で対象に投与されてもよい。これは、例えば、消化管に設置される経鼻胃（ｎｇ）管または他の留置管を介して、溶液を投与することによって達成されてもよい。
【００３５】
「個人」、「患者」、または「対象」という用語は、本明細書において、互換的に使用され、例えば、ヒト等の、例えば霊長類等の動物、および例えば、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、およびウマ等の他の動物を含む、任意の哺乳類を含む。本発明の化合物は、ヒト等の哺乳類に投与され得るが、また、例えば、家畜（例えば、イヌ、ネコ等）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、ギニアピッグ等）等の、例えば、獣医治療の必要がある動物等、他の哺乳類であり得る。本明細書で使用される、「対象」という用語は、培養または腫瘍組織細胞の細胞を含む。
【００３６】
一実施形態において、液体経口医薬組成物は、ランソプラゾール（ＰＲＥＶ  ＡＣＩＤ（登録商標））および／または他のプロトンポンプ阻害剤もしくはその誘導体を、緩衝剤を含む溶液と混合することによって調製されてもよい。例えば、ランソプラゾールおよび／または別のプロトンポンプ阻害剤は、所望の最終ランソプラゾール（または他のＰＰＩ）濃度を達成するように、重炭酸ナトリウム溶液と混合されてもよい。実施例として、溶液中のランソプラゾールの濃度は、約＜１８０ｍｇ／ｍｌ〜約３００．０ｍｇ／ｍｌ、またはそれ以上の範囲であってもよい。
【００３７】
一実施形態において、液体経口医薬組成物は、ランソプラゾール（ＰＲＥＶ  ＡＣＥＤ（登録商標））および／または他のプロトンポンプ阻害剤またはその誘導体を、緩衝剤を含む溶液と混合することにより調製されてもよい。例えば、ランソプラゾールおよび／または別のプロトンポンプ阻害剤は、所望の最終ランソプラゾール（または他のＰＰＩ）濃度を達成するように、重炭酸ナトリウム溶液と混合されてもよい。実施例として、溶液中のランソプラゾールの濃度は、約＜１８０ｍｇ／ｍｌ〜約３００．０ｍｇ／ｍｌ、またはそれ以上の範囲であってもよい。
【００３８】
重炭酸ナトリウムは、酸分解に対してＰＰＩを保護するように、本発明の特定の実施形態において採用される緩衝剤の１つであるが、多くの他の弱および強塩基（およびその混合物）が採用されてもよい。本用途の目的において、「緩衝剤」とは、ＰＰＩと共に製剤化または送達される時（例えば、前、中、および／または後）、投与されるＰＰＩの生体利用能を保存するのに十分な胃酸により、ＰＰＩの酸分解を実質的に防止または阻害するように機能する、任意の医薬的に適切な弱塩基または強塩基（およびその混合物）を意味するものとする。緩衝剤は、使用される場合、上述の機能性を実質的に達成するのに十分な量で投与されてもよい。さらに、本発明の緩衝剤は、胃酸の存在下にある時、治療作用を生じるように、適切な生体利用能を十分に達成するように、胃のｐＨを上昇させるためだけに必要である。
【００３９】
したがって、緩衝剤の例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム／重炭酸ナトリウム共沈、アミノ酸と緩衝剤との混合物、グリシネートアルミニウムと緩衝剤との混合物、アミノ酸の酸性塩と緩衝剤の混合物、およびアミノ酸のアルカリ塩と緩衝剤との混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、および他のカルシウム塩が挙げられる。
【００４０】
医薬的に許容される緩衝剤は、緩衝剤として、ＩＡ族金属の重炭酸塩を含み、ＩＡ族金属の重炭酸塩、好ましくは、重炭酸ナトリウムを水と混合することによって、調製されてもよい。組成物中のＩＡ族金属の重炭酸塩の濃度は、任意の濃度であってもよい。非制限的な例において、重炭酸濃度は、約５．０％〜約６０．０％の範囲であってもよい。ＩＡ族金属の重炭酸塩の濃度は、約７．５％〜約１０．０％の範囲であってもよい。本発明の一実施例において、重炭酸ナトリウムは塩であり、約８．４％の濃度で存在する。
【００４１】
一実施形態において、本発明の溶液に使用される重炭酸ナトリウム８．４％の量は、２ｍｇのランソプラゾール当り約０．２ｍＥｑ（ミリモル）〜５ｍＥｑ（ミリモル）の範囲の、２ｍｇのランソプラゾール当り約１ｍＥｑ（またはミリモル）重炭酸ナトリウムである。
【００４２】
特定の実施形態において、経腸的にコーティングされたランソプラゾール粒子が使用されてもよい。代替的に、ランソプラゾール粉末が使用されてもよい。経腸的にコーティングされたランソプラゾール粒子は、腸溶コーティングを溶解し、ランソプラゾール溶液を形成する、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液（８．４％）と混合されてもよい。ランソプラゾール溶液は、（ａ）腸溶コーティングペレットの投与後１〜３時間に対して、ランソプラゾール溶液の投与後のより迅速な薬物吸収時間（約１０〜６０分）（ｂ）ＮａＨＣＯ３溶液は、吸収前の酸分解からランソプラゾールを保護する、（ｃ）ランソプラゾールが吸収される間、ＮａＨＣＯ３は、制酸剤として作用する、および（ｄ）溶液は、詰まることなく、例えば、小口径針カテーテル栄養管を含む、経鼻胃または他の栄養管（空腸または十二指腸）等、既存の留置管を通して投与されてもよいことを含む、標準的な徐放性ランソプラゾールカプセルに対して薬物動態的利点を有し得る。
【００４３】
加えて、様々な添加剤が、その安定性、減菌性、および等張性を強化するように、本発明の溶液に組み込まれてもよい。さらに、ＡＭＢＩＣＩＮ（登録商標）等の殺菌性防腐剤、抗酸化剤、キレート化剤、追加緩衝剤が添加されてもよい。しかしながら、微生物学的証拠は、本製剤が、抗菌および抗真菌活性を本質的に保有することを示す。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の、様々な抗菌剤および抗真菌剤は、微生物の活性の防止を強化し得る。
【００４４】
特定の実施形態において、例えば、糖類、塩化ナトリウム糖の等張剤が、組成物に含まれてもよい。加えて、懸濁からランソプラゾール、または他のＰＰＩもしくはその誘導体の沈降を低減するために、メチルセルロース等の増粘剤の使用が望ましい場合がある。
溶液は、香味料（例えば、チョコレート、ルートビア、またはスイカ）、またはｐＨ７〜９で安定する他の香味料、および消泡剤（例えば、シメチコン８０ｍｇ，Ｍｙｌｉｃｏｎ（登録商標））をさらに含む。
【００４５】
本発明の実施形態は、保管に好都合な形態で、ランソプラゾール、または他のプロトンポンプ阻害剤およびその誘導体、ならびに１つ以上の緩衝剤を含む、医薬組成物をさらに含み、該組成物が水性溶液に設置され得る時、該組成物が溶解して、対象への経腸投与に適した懸濁液を産生する。医薬組成物は、溶解前に固形形態であるか、または水性溶液中で懸濁剤であってもよい。ランソプラゾール、または他のＰＰＩ、および緩衝剤は、当該技術分野の当業者に公知の方法で、錠剤、カプセル、ペレット、または顆粒剤に形成されてもよい。
【００４６】
得られたランソプラゾール溶液は、数週間、室温で安定化し得、細菌または真菌の成長を阻害し得る。溶液は、１２ヶ月間、９０％を上回る作用強度を保持し得る。所望の濃度のランソプラゾールおよび緩衝液を産生するように、処方量の水性溶液で後に溶解されるか、または懸濁され得る固形形態で、緩衝剤を伴うランソプラゾールまたは他のＰＰＩを含む医薬組成物の提供によって、生産、輸送、および保管コストは、液体が輸送されないため（重量およびコストの削減）、大いに削減され得、また、組成物または溶液の固形形態を冷蔵する必要がない。混合されると、得られた溶液は、次に、時間の経過と共に一人の患者に、または数人の患者に用量を提供するために使用されてもよい。
【００４７】
上述のように、本発明の製剤は、また、錠剤、懸濁錠剤、および発泡性錠剤、または粉末等の濃縮形態で製造されてもよいため、水または他の希釈液と反応すると、本発明の水性形態は、経口、経腸、または非経口投与用に生成される。
【００４８】
懸濁錠剤に加え、本開示の固形製剤は、希釈剤の存在下で、または経口摂取すると、本発明による溶液を生成する、粉末、錠剤、カプセル、または他の適切な固形用量形態（例えば、ペレット形態または発泡性錠剤、トローチまたは粉末）の形態であってもよい。例えば、胃分泌における水、または固形用量形態を嚥下するために使用される水は、水性希釈剤として作用してもよい。
【００４９】
本開示の医薬組成物は、活性成分として、例えば、ランソプラゾール等のＰＰＩ、またはその医薬的に許容される塩を含み、また、医薬的に許容される担体、および任意に、他の治療成分を含んでもよい。
【００５０】
本発明の実施形態に従い、ランソプラゾールのナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、またはバリウム塩が使用されてもよい。塩は結晶であってもよい。例えば、本発明の塩は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（具体的には、結晶）、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−−１Ｈ−ベンズイミダゾールのカリウム塩（具体的には、結晶）等であってもよい。さらに、塩は溶媒和されてもよい。
【００５１】
本発明の一実施形態において、ＰＰＩは、ＰＥＧ３００と併用して投与されてもよい。例えば、ランソプラゾール等の活性成分は、ＰＥＧ３００と混合され、対象に投与される。
本発明の一実施形態において、例えば、ランソプラゾール等のＰＰＩは、別の化学療法剤と共に対象に投与されてもよい。他の考えられる化学療法剤は、カルボプラチンおよびシスプラチン等のアルキル化剤；ナイトロジェンマスタードアルキル化剤；カルムスチン（ＢＣＮＵ）等のニトロソ尿素アルキル化剤；メトトレキサート等の抗代謝剤；プリン類似体抗代謝剤；フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびゲムシタビン等のピリミジン類似体抗代謝剤；ゴセレリン、リュープロリド、およびタモキシフェン等のホルモン性抗悪性腫瘍薬；アルデスロイキン、インターロイキン−２、ドセタキセル、エトポシド（ＶＰ−１６）、インターフェロン、パクリタクセル、およびトレチノイン（ＡＴＲＡ）等の天然抗悪性腫瘍薬；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびマイトマイシン等の抗菌性天然抗悪性腫瘍薬；ビンブラスチンおよびビンクリスチン等のビンカアルカロイド天然抗悪性腫瘍薬を含むが、これに限定されない。さらに、以下の追加薬剤も、抗悪性腫瘍薬として考慮されないが、ＰＰＩおよび／または別の化学療法剤と併用して使用されてもよい：ダクチノマイシン；ダウノルビシンＨＣｌ；ドデタキセル；ドキソルビシンＨＣｌ；エポエチンアルファ；エトポシド（ＶＰ−１６）；ガンシクロビルナトリウム；ゲンタマイシン硫酸塩；酢酸インターフェロンリュープロリド；メペリジンＨＣｌ；メサドンＨＣｌ；ラニチジンＨＣｌ；ビンブラスチン硫酸塩；およびジドブジン（ＡＺＴ）。
【００５２】
本明細書で使用される、「併用療法」という句は、これらの治療剤の同時作用から有益な効果を提供するように意図される、具体的な治療計画の一部として、例えば、ランソプラゾール等のＰＰＩ阻害剤と、別の化学療法剤との同時投与を指す。併用の有益な効果は、治療剤の併用から生じる化学療法または薬力学の同時作用を含むが、これに限定されない。併用におけるこれらの治療剤の投与は、典型的には、所定の時間期間（選択された組み合わせによって、通常、週、月、または年）に渡って、実施される。併用治療は、順次、複数の治療剤の投与を包含するように意図されている、つまり、各治療剤は、異なる時間で投与されるだけでなく、これらの治療剤、または少なくとも２つの治療剤は、実質的に同時に投与される。実質的な同時投与は、例えば、各治療剤が一定の比率を有する単一錠剤もしくはカプセル、または治療剤のそれぞれが単一カプセルの複数で対象に投与することによって、達成される。各治療剤の順次または実質的な同時投与は、これに限定されないが、経口経路、静脈経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通した直接的な吸収を含む、任意の適切な経路によって影響され得る。治療剤は、同じ経路または異なる経路によって投与され得る。例えば、選択された組み合わせの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよく、一方、組み合わせの他の治療剤は、経口的に投与されてもよい。代替的に、例えば、全ての治療剤は、経口的に投与されるか、または全ての治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよい。
【００５３】
併用療法は、また、さらに他の生物学的活性成分および非薬剤療法と併用して、上述のような治療剤の投与を包含してもよい。併用療法が、非薬剤治療をさらに含む場合、併用の治療剤および非薬剤治療の同時作用から、有益な効果が達成される限り、非薬剤治療は、任意の適切な時間で行われてもよい。例えば、適切な場合において、有益な効果は、非薬剤治療が治療剤の投与から一時的に、恐らく、数日、さらには数週間、除去される時でも、達成される。
【００５４】
併用の構成要素は、同時または順次、患者に投与されてもよい。構成要素は、同じ医薬的に許容される担体に存在してもよく、したがって、同時に投与されることを理解されたい。代替的に、活性成分は、同時または順次投与され得る、従来の経口用量形態等、別の医薬担体に存在してもよい。
【００５５】
本発明の一実施形態に従い、ＰＰＩは、腫瘍の治療のための薬物の製造に使用されてもよい。例えば、腫瘍の治療のための薬物の製造におけるランソプラゾールの使用は、本発明の一実施形態を表す。
【００５６】
本発明は、例示として提供され、いかなる手段によっても本発明を制限することを意図するものではない、以下の実施例でさらに説明される。
実施例Ｉ
一治験において、実験日前に、接着細胞を１８０μｌ成長培地で、約１６〜２４時間、置床した。実験日に、置床された接着細胞を分析して、計数し、懸濁細胞を１８０μｌ成長培地で置床した。１０×ランソプラゾール化合物およびビヒクルを調製した。最終濃度の１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、および１μＭにランソプラゾールを希釈して、１０×ランソプラゾール化合物を調製した。１×溶液が約０．０６％ＰＢＳを構成する、１０μＭランソプラゾールに使用される量と当量のＰＢＳ溶液を調製することによって、ビヒクルを調製した。１０μｌの様々な１０×ランソプラゾール溶液およびビヒクルを細胞に添加した。細胞を４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。次いで、培地を吸引した。次いで、細胞懸濁液を１５００ＲＰＭで、１０分間、回転させた。培地をゆっくり除去した。成長培地の０．８６３ｍｇ／ｍｌのＭＴＴの濃度で、２００μｌのＭＴＴ溶液を各ウェルに添加した。細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、次いで、培地を吸引した。次いで、細胞懸濁液を含有するプレートを１５００ＲＰＭで、１０分間、回転させた。多重チャネル分注器を使用して、培地をゆっくり除去した。１００μｌのＤＭＳＯを各ウェルに添加した。細胞を５分間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、Ｄｙｎｅｘ  Ｏｐｓｙｓ  ＭＲプレート読取装置を使用して、５６０ｎｍで吸光度を得た。本手順に使用する細胞は、以下の細胞株であった：ＩＧＲＯＶ１（卵巣癌）；ＯＶＣＡＲ８（卵巣癌）；ＥＳ−２（卵巣癌）；ＣＡＯＶ３（卵巣癌）；ＯＶＣＡＲ５（卵巣癌）；ＳＵＤＨＬ４（リンパ腫）；ＲＰＭＩ８２２６（骨髄腫）；ＲＰＭＩ６６６６（ホジキンリンパ腫）；ＮＣ３７（リンパ腫）；ＧＤＭ−Ｉ（白血病）；ＭＣ／ＣＡＲ（前立腺癌）；ＤＵ−１４５（前立腺癌）、Ｊ４５−０１（白血病）、ＭＯＬＴ３（白血病）、ＨＵＴ７８、Ｊ−ガンマ−１（白血病）、ＭＣＦ７、（白血病）、ＣＯＬＯ２０５（結腸癌）、ＨＬ６０  クローン１５（白血病）、Ｔ４７Ｄ（乳癌）、Ｐｌ１６（腸癌）、ＫＵ８１２（白血病）、ＳＷ６２０（結腸癌）、ＭＫ９２−Ｍ１（リンパ腫）、ＭＶ−４−１１（白血病）、ＨＳ５７８Ｔ（乳癌）、ＨＴ２９（結腸癌）、ＨＣＴ１１６（結腸癌）、ＣＡＫＩ−１（腎癌）、Ａ５４９（肺癌）、Ｈ４６０（肺癌）、Ａ３（結腸癌）、ＭＤＡ−ＭＢ２３１（黒色腫）、ＭＡＬＭＥ３Ｍ（黒色腫）、ＲＸＦ３９３、（腎癌）、ＲＳ４．１１（白血病）、ＰＣ３（前立腺癌）、ＯＶＣＡＲ３（卵巣癌）、ＭＤＡ−ＭＢ４３５（黒色腫）、ＨＵＴ１０２（リンパ腫）、ＨＬ６０（白血病）、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ（白血病）、ＨＵＴ７８（リンパ腫）、７８６−Ｏ（腎癌）、ＡＣＨＮ（腎癌）、Ａ４９８（腎癌）、Ｈ２２６（肺癌）、Ｈ５２２（肺癌）、ＨＯＰ９２（肺癌）、ＳＮＢ１９（脳癌）、ＯＶＣＡＲ４（卵巣癌）、Ｈ９（リンパ腫）、ＵＯ−３１（腎癌）、ＨＨ（リンパ腫）、ＤＡＵＤＩ（白血病）、ＬＯＸＩＭＶＩ（黒色腫）、ＮＡＭＡＬＷＡ（リンパ腫）、ＥＫＶＸ（肺癌）、ＤＯＨＨ２（リンパ腫）、ＳＮＢ７５（脳癌）、ＳＫＭＥＬ２８（黒色腫）、ＳＫＭＥＬ５（黒色腫）、ＳＫＭＥＬ２（黒色腫）、Ｍ１４（黒色腫）、ＵＡＣＣ２５７（黒色腫）、Ｈ３３２Ｍ（肺癌）、ＫＭ１２（結腸癌）、ＨＣＣ２９９８（結腸癌）、Ｇ４０１（腎癌）、ＲＳ１１８４（リンパ腫）、ＭＣ１１６（白血病）ＭＯＬＴ４（白血病）ＪＭ１（肝癌）、ＨＯＰ−６２（肺癌）、ＨＣＴ−１５（結腸癌）、ＳＦ−５３９（脳癌）、ＳＦ２９５（脳癌）、ＳＴ４８６（リンパ腫）、Ｕ２５１（脳癌）およびＵＡＣＣ−６２（黒色腫）。図１Ａ〜ＡＵ、２Ａ〜２Ｏ、６Ａ〜６Ｍに示すように、以下の細胞株は、著しい腫瘍細胞成長の低減を示した：ＥＳ−２、ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ５、ＯＶＣＡＲ８、Ｊ−ガンマ−１、ＫＵ８１２、ＮＫ９２ＭＩ、７８６−Ｏ、Ａ４９８、Ｈ５２２、ＳＮＢ１９、ＯＶＣＡＲ４、Ｈ９、ＨＨ、ＥＫＶＸ、ＯＶＣＡＲ５、ＵＡＣＣ２５７、Ｈ２２６、ＵＯ−３１、ＮＡＭＡＬＷＡ、ＳＫＭＥＬ２８、ＳＫＭＥＬ２、Ｍ１４、Ｈ３２２Ｍ、ＨＣＣ２９９８、ＨＬ６０、ＨＴ２９、Ａ５４９、ＲＸＦ３９３、ＰＣ３、Ｈ４６０、ＲＰＭＩ８２２６、ＮＣ３７、ＭＣ／ＣＡＲ、ＳＵＤＨＬ４、ＲＰＭＩ６６６６、ＧＤＭ−１、ＭＯＬＴ３、Ｊ４５−０１、ＭＣＦ７、ＨＬ６０  クローン１５、Ｐｌ１６、ＳＷ６２０、ＭＶ−４−１１、ＳＫＭＥＬ５（黒色腫）、ＤＡＵＤＩ、ＤＯＨＨ２、ＨＵＴ１０２、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＵＴ７８、Ａ３、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＲＳ４．１１、ＭＣ１１６、ＭＯＬＴ４、ＪＭＩ、ＨＯＰ−６２、ＨＣＴ−１５、ＳＦ−５３９、ＳＦ２９５、ＳＴ４８６、Ｕ２５１、およびＵＡＣＣ−６２。
【００５７】
実施例ＩＩ
実験日前に、接着細胞を１８０μｌ成長培地で、約１６〜２４時間、置床した。実験日に、置床された接着細胞を分析して、計数し、懸濁細胞を１８０μｌ成長培地で置床した。１０×ランソプラゾール化合物、ビヒクル、および化学療法カクテルを調製した。最終濃度の１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、および１μＭにランソプラゾールを希釈して、１０×ランソプラゾール化合物を調製した。１×溶液が約０．０６％ＰＢＳを構成する、１０μＭランソプラゾールに使用される量と当量のＰＢＳ溶液を調製することによって、ビヒクルを調製した。ベルケイド溶液を１０μＭ、１００μＭに、エトポシド溶液を１ｍＭおよび２０μＭに、ならびにタキソール溶液を２００μＭに希釈して、１０×溶液を得ることにより、化学療法カクテルを調製した。１０μｌの様々な１０×ランソプラゾール溶液、化学療法カクテル、およびビヒクルを細胞に添加した。細胞を４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。次いで、培地を吸引した。次いで、細胞懸濁液を含有するプレートを１５００ＲＰＭで、１０分間、回転させた。多重チャネル分注器を使用して、培地をゆっくり除去した。成長培地の０．８６３ｍｇ／ｍｌのＭＴＴの濃度で、２００μｌのＭＴＴ溶液を各ウェルに添加した。細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、次いで、培地を吸引した。次いで、細胞懸濁液を含有するプレートを１５００ＲＰＭで、１０分間、回転させた。多重チャネル分注器を使用して、培地をゆっくり除去した。１００μｌのＤＭＳＯを各ウェルに添加した。細胞を５分間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、Ｄｙｎｅｘ  Ｏｐｓｙｓ  ＭＲプレート読取装置を使用して、５６０ｎｍで吸光度を得た。本手順に使用される細胞は、以下の細胞株を含んでもよい：ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ８、ＥＳ−２、ＣＡＯＶ３、ＯＶＣＡＲ５  ＳＵＤＨＬ４、ＲＰＭＩ８２２６、ＲＰＭＩ６６６６、ＮＣ３７、ＧＤＭ−１、ＭＣ／ＣＡＲ、ＤＵ−１４５、Ｊ４５−０１、ＭＯＬＴ３、ＨＵＴ７８、Ｊ−ガンマ１、ＭＣＦ７、ＣＯＬＯ２０５、ＨＬ６０  クローン１５、Ｔ４７Ｄ、Ｐ１１６、ＫＵ８１２、ＳＷ６２０、ＭＫ９２−Ｍ１、ＭＶ−４−１１、ＨＳ５７８Ｔ、ＨＴ２９、ＨＣＴ１１６、ＣＡＫＩ−１、Ａ５４９、Ｈ４６０、Ａ３、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＭＡＬＭＥ  ３Ｍ、ＲＸＦ３９３、ＲＳ４．１１、ＰＣ３、ＯＶＣＡＲ３、ＭＤＡ−ＭＢ４３５、ＨＵＴ１０２、ＨＬ６０、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＵＴ７８、７８６−Ｏ、ＡＣＨＮ、Ａ４９８、Ｈ２２６、Ｈ５２２、ＨＯ  Ｐ９２、ＳＮＢ１９、ＯＶＣＡＲ４、Ｈ９、ＵＯ−３１、ＨＨ、ＤＡＵＤＩ、ＬＯＸＩＭＶＩ、ＮＡＭＡＬＷＡ、ＥＫＶＸ、Ｄ０ＨＨ２、ＳＮＢ７５、ＳＫＭＥＬ２８、ＳＫＭＥＬ５、ＳＫＭＥＬ２、Ｍ１４、ＵＡＣＣ２５７、Ｈ３３２Ｍ、ＫＭ１２、ＨＣＣ２９９８、Ｇ４０１、およびＲＳ１１８４。
【００５８】
実施例ＩＩＩ
異種移植マウスモデルで使用するためのＪＲ（横紋筋肉腫）、ＨｅｐＧ２（肝細胞腫）、ＳＲ液体白血病（白血病）、ＲＳ１１８４Ｂリンパ腫（リンパ腫）、およびＧ４０１ラブロイド（腎臓）細胞癌をＪＲ、ＨｅｐＧ２、ＳＲ液体白血病、ＲＳ１１８４Ｂリンパ腫、およびＧ４０１ラブロイド腫瘍細胞株から収集し、１００μｌの量で、ヌードマウス当り５×１０６細胞で、皮下に注入した。腫瘍の進行を判断するため、および体重を判断するため、週３回、動物を検査した。腫瘍が約７５〜１５０ｍｍ３の大きさに達した時、投与を開始した。全群の平均腫瘍重量が群１（対照−ビヒクル群）の平均腫瘍重量の１５％内にあるように、動物をランダム化して、群に分けた。約７５〜１５０ｍｍ３の標的の大きさに達すると、有効量のランソプラゾールを１００ｍｇ／ｋｇの濃度で、ＰＥＧ３００の懸濁液でマウスに投与した。図４Ａ〜４Ｃおよび５Ａ〜５Ｃに示すように、ランソプラゾールは、マウスにおいて、腫瘍成長を効果的に低減し、集団の寿命を長くした。ランソプラゾールは、ＨｅｐＧ２、Ｇ４０１、およびＳＲ液体白血病腫瘍細胞株由来の腫瘍細胞の治療に、特に、効果的であった。
【００５９】
実施例ＩＶ
実施例ＩＩおよび実施例ＩＩＩに記載するように、実験は、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ペルプラゾール（ｓ−オメプラゾールマグネシウム）、ハベプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、およびレミノプラゾール等のＡＴＰアーゼ阻害剤を用いて行われた。
【００６０】
実施例Ｖ
実施例Ｉに記載するように、実験は、１μＭ、１０μＭ、および１００μＭの濃度で、ランソプラゾール、オメプラゾール、およびＳＣＨ２８０８０を用いて行われた。図３Ａ〜３Ｋは、以下の細胞株からの腫瘍細胞が、ランソプラゾール、オメプラゾールおよびＳＣＨ２８０８０を用いて治療された時の実験結果を示す：ＩＧＲＯＶ１（図３Ａ）、ＯＶＣＡＲ８（図３Ｂ）、ＥＳ−２（図３Ｃ）、ＣＡＯＶ３（図３Ｄ）、ＯＶＣＡＲ５（図３Ｅ）、ＳＵＤＨＬ４（図３Ｆ）、ＲＰＭＩ８２２６（図３Ｇ）、ＲＰＭＩ６６６６（図３Ｈ）、ＮＣ３７（図３Ｉ）、ＧＤＭ−１（図３Ｊ）、およびＭＣ／ＣＡＲ（図３Ｋ）。図３Ｅ〜Ｉおよび３Ｋに見られるように、１００μＭのランソプラゾールは、腫瘍細胞成長の低減に効果的であった（オメプラゾールは、図３Ｋに示すように、ＭＣ／ＣＡＲ細胞株の腫瘍細胞成長の低減に効果的であった）。加えて、１０μＭ濃度のランソプラゾール、オメプラゾール、およびＳＣＨ２８０８０は、図３Ｊに示すように、ＧＤＭ−Ｉ細胞株の腫瘍細胞成長の低減に効果的であった。
【００６１】
実施例ＶＩ
対象の腫瘍の大きさを低減するために、最初に、対象を検査し、腫瘍の診断を下す。腫瘍の診断は、当該技術分野の当事者に周知の手段によって達成される。腫瘍の診断が下されると、医薬的に許容される組成物を対象に投与する。医薬的に許容される組成物は、ランソプラゾール、賦形剤、および腫瘍を患う対象に医薬的に許容される組成物を投与するための説明書を含む。対象が過渡の胃酸生成を患っていないことを判断する。医薬的に許容される組成物は、提供される説明書に従い、投与される。説明書は、診断された腫瘍の大きさを低減するために、どのくらいの医薬的に許容される組成物が、対象に投与されるかを示す。適切な投与がなされると、医薬的に許容される組成物により、診断された腫瘍の量は低減し、さらなる腫瘍の成長は、細胞静止作用を介して阻害され、腫瘍細胞は、細胞殺菌作用を介して、死滅する。
【００６２】
本発明は、具体的な実施形態において説明されるが、本発明は、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、さらに修正され得る。したがって、本出願は、一般原理を使用して、本発明の任意の変形、用途、または適合を網羅することを意図する。さらに、本出願は、本発明が属する当該技術分野の公知または慣用的実施に入り、かつ添付の特許請求の範囲の制限内に入る、本開示からのこのような逸脱を網羅することを意図する。
【００６３】
等価物
開示される発明は、変形し得るように記載される、特定の方法論、プロトコル、および用量に制限されるものではないことを理解されたい。また、本明細書で使用される専門用語は、単に、具体的な実施形態を説明する目的のためであり、添付の特許請求の範囲によってのみ制限される、本発明の範囲を制限することを意図しないことも理解されたい。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図６−４】
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【図６−５】
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【図６−６】
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【図６−７】
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【国際調査報告】
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