(57)【要約】  本発明は、置換スルホンアミド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する薬剤、および薬剤の製造のための置換スルホンアミド誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2011514368.tif 000166
［式中、
ｍは、０または１を表し、
ｎおよびｐは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｕおよびｖは、互いに独立してそれぞれ、０、１、２、３または４を表すが、ただしｕ＋ｖ＝１、２、３または４であり、
Ｑは、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ａは単結合を表し、そしてＸはＮを表すか、
あるいは
Ａは−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）０〜５−を表し、そしてＸはＣＨを表し、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ２およびＲ３は、（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示す、
または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、アリールまたはヘテロアリール基と縮合し得る複素環式環を形成する
（前記複素環式環は、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、前記基Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、そしてＲ９は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ４およびＲ５は、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
（ｉｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す、
または
（ｉｖ）Ｒ４およびＲ５は、これらを結合する窒素原子と一緒に、飽和、少なくともモノ不飽和または芳香族の非置換またはモノ置換またはポリ置換の環系と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換の複素環式環を形成する
（前記複素環式環は、飽和、少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ４およびＲ５が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
前記環系は、４、５、６または７員環であり、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８−シクロアルキルより成る群から選ばれる基を表し、そして
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８−シクロアルキルより成る群から選ばれる基を表す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキルを表し、
前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよく、そして前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい］
で表され、場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態である置換スルホンアミド誘導体。
【請求項２】
ｍが、０または１を表し、
ｎおよびｐが、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｕおよびｖが、互いに独立してそれぞれ、０、１、２、３または４を表すが、ただしｕ＋ｖ＝１、２、３または４であり、
Ｑが、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ａが単結合を表し、そしてＸがＮを表すか、
あるいは
Ａが−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）０〜５−を表し、そしてＸがＣＨを表し、
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ２およびＲ３が、（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示す、
または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、アリールまたはヘテロアリール基と縮合し得る複素環式環を形成する
（前記複素環式環は、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、前記基Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、そしてＲ９が、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ４およびＲ５が、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
（ｉｉｉ）Ｒ４およびＲ５が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す、
または
（ｉｖ）Ｒ４およびＲ５が、これらを結合する窒素原子と一緒に、飽和、少なくともモノ不飽和または芳香族の非置換またはモノ置換またはポリ置換の環系と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換の複素環式環を形成する
（前記複素環式環は、飽和、少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ４およびＲ５が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
前記環系は、４、５、６または７員環であり、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８−シクロアルキルより成る群から選ばれる基を表し、そして
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８−シクロアルキルより成る群から選ばれる基を表す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキルを表し、
前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよく、そして前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンが、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよく、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態であって、
ここで、
置換アルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、
置換ヘテロシクロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されているか、あるいは、Ｎヘテロ原子が存在する場合には、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていてもよく、これらのアルキル、シクロアルキル、アルキレンおよびアリールおよびヘテロアリール基は、非置換であっても、あるいは同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されていてもよく、そして
置換アリールまたはヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニルおよびフリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを表す）からなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、
置換複素環式環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、
Ｒ４およびＲ５によって形成される複素環式環と縮合される置換された飽和または少なくとも部分不飽和の環系が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、そして
Ｒ４およびＲ５によって形成される複素環式環と縮合される置換芳香族環系が、アリールまたはヘテロアリールについて上記で定義されたように置換されている、
請求項１に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、ベンジルまたは２−フェニルエチルを表し、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを表し、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、前記置換基が互いに独立して、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルより成る群から選ばれる、請求項１または２に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルまたはナフチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、前記置換基が、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から互いに独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキルまたはアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜６−シクロアルキルまたはアリールを示し、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレンおよびアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいはモノまたはポリ置換されており、特にアリールが、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたフェニルを示し、ここでフェニルが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されており、前記基が互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨより成る群から選ばれる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキルまたはアリールを表し、前記基Ｃ１〜６−アルキルおよびアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいはモノまたはポリ置換されており、特にアリールが、非置換であるか、あるいはＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｈまたはフェニルを表し、ここでフェニルが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されており、前記基が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から互いに独立して選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る４、５、６または７員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの酸素原子を含有することができる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１０】
Ａが単結合を表し、そしてＸがＮを表すか、あるいはＡが−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−、Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−またはＮ（Ｒ７）−（ＣＨ２）３−を表し、そしてＸがＣＨを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立してそれぞれＨ、置換または非置換Ｃ１〜６−アルキルを表すか、
あるいは
基−ＮＲ４Ｒ５が、一般式ＩＩａ
【化２】
2011514368.tif 000167
（式中、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、ＣＨ２またはＣ（ハロゲン）２を表し、ここで、ハロゲンは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示し、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、またはアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、または１もしくは２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは、５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを表すか、あるいはＲ１２は、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合された１もしくは２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを表し、そして
ｓおよびｔは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表すが、ただしｓ＋ｔ＝０、１、２または３であり、
前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜３−アルキレン、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよい）
に従うタイプの複素環式環を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１２】
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１３】
Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルを表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１４】
ｍが、０または１を表し、
ｎおよびｐが、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｕおよびｖが、互いに独立してそれぞれ、０、１、２、３または４を表すが、ただしｕ＋ｖ＝１、２、３または４であり、
Ｑが、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）を表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいはモノまたはポリ置換されており、前記置換基が、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、フェニルまたはベンジルを表し、好ましくは、Ｒ２がＨまたはＣ１〜４−アルキルを表し、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキルまたはアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールを示し、ここで、アリールはいずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されており、前記基は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択されるか、あるいは
Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る４、５、６または７員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの酸素原子を含有することができ、
Ａが単結合を表し、そしてＸがＮを表すか、
あるいは
Ａが、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）０、１、２または３−を表し、そしてＸがＣＨを表し、
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立してそれぞれ、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表すか、
あるいは
基−ＮＲ４Ｒ５が、一般式ＩＩａ
【化３】
2011514368.tif 000168
（式中、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、ＣＨ２またはＣ（ハロゲン）２を表し、ここで、ハロゲンは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを示し、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、ナフチルまたはピリジニルを表し、
ｓおよびｔは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表すが、ただしｓ＋ｔ＝０、１、２または３であり、
Ｘ１がＯ、ＳまたはＮＲ１２を示す場合には、ｓおよびｔは、好ましくはそれぞれ１を表す）
に従うタイプの複素環式環を表し、
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、
Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１５】
ｍが、０または１を表し、
ｎおよびｐが、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｕおよびｖが、互いに独立してそれぞれ、０、１、２、３または４を表すが、ただしｕ＋ｖ＝１、２、３または４であり、
Ｑが、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ｒ１が、フェニルまたはナフチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されており、前記置換基が、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルを表し、好ましくはＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ３が、Ｈまたはフェニルを表すか、あるいは
Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る５、６または７員複素環式環を形成し、前記複素環式環が、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの酸素原子を含有することができ、
Ａが単結合を表し、そしてＸがＮを表すか、
あるいは
Ａが、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）０、１、２または３−を表し、そしてＸがＣＨを表し、
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立してそれぞれ、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表すか、
あるいは
基−ＮＲ４Ｒ５が、一般式ＩＩａ
【化４】
2011514368.tif 000169
（式中、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、ＣＨ２またはＣ（ハロゲン）２を表し、ここで、ハロゲンは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを示し、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、ナフチルまたはピリジニルを表し、
ｓおよびｔは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表すが、ただしｓ＋ｔ＝０、１、２または３であり、
Ｘ１がＯ、ＳまたはＮＲ１２を示す場合には、ｓおよびｔは、好ましくはそれぞれ１を表す）
に従うタイプの複素環式環を表し、
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいはＣ１〜４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、
Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１６】
ｍが、０または１を表し、
ｎおよびｐが、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｕおよびｖが、互いに独立してそれぞれ、０、１、２、３または４を表すが、ただしｕ＋ｖ＝１、２、３または４であり、
Ｑが、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ｒ１が、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、２．６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２，４−ジクロロ−６−メチルフェニルまたは４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルを表し、好ましくはＲ１が、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、２．６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−ナフチル、２，４−ジクロロ−６−メチルフェニルまたは４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルを表し、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、フェニルまたはベンジルを表し、好ましくは、Ｒ２が、Ｈ、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３が、Ｈまたはフェニルを表すか、あるいは
Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る５または６員複素環式環を形成し、前記複素環式環が、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの酸素原子を含有することができ、
Ａが単結合を表し、そしてＸがＮを表すか、
あるいは
Ａが、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）０、１、２または３−を表し、そしてＸがＣＨを表し、
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立してそれぞれ、Ｈまたはメチルを表すか、あるいは
Ｒ４およびＲ５が、これらを結合する窒素原子と一緒に、
【化５】
2011514368.tif 000170
より成る群から選ばれる複素環式環を形成し、
Ｒ６が、フェニルもしくはピリジニル、または−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）３−を介して結合されたフェニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニルまたはピリジニルは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、
Ｒ７が、Ｈ、メチルまたはシクロプロピルを表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１７】
部分構造
【化６】
2011514368.tif 000171
中のｎ、ｐおよびＱが、単結合、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２、−Ｏ−（ＣＨ２）および−（ＣＨ２）−Ｏ−からなる群からこの部分構造が選択されるように選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１８】
ｕおよびｖが、互いに独立してそれぞれ、０、１、２または３を表すが、ただしｕ＋ｖ＝２または３である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１９】
ｕ＝１およびｖ＝１であるか、またはｕ＝０およびｖ＝２であるか、またはｕ＝１およびｖ＝２である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項２０】
前記スルホンアミド誘導体が、
（１）  ２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）アセトアミド
（２）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（３）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセトアミド
（４）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−２−（（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（５）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（６）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（７）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（８）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（２−（Ｎ−エチル−４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（９）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（４−フルオロベンジル）シクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１０）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１１）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１２）  ２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１３）  ２−（２−（２，６−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）アセトアミド
（１４）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１５）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセトアミド
（１６）  Ｎ−（４−（アゼパン−１−イル）−４−ベンジルシクロヘキシル）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセトアミド
（１７）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１８）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１９）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（２−（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エトキシ）アセトアミド
（２０）  Ｎ−（４−（アゼパン−１−イル）−４−ベンジルシクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（２１）  ２−（２−（２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
（２２）  ２−（２−（２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）アセトアミド
（２３）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（２−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（２４）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（２５）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（２−（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（２６）  ２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
（２７）  ２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（２８）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（２９）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（１−（メシチルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（３０）  ２−（２−（２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）アセトアミド
（３１）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（２−（Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（３２）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）アセトアミド
（３３）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（３４）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）アセトアミド
（３５）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（３６）  １−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）エタノン
（３７）  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（３８）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（３９）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（４０）  Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニル−Ｎ−（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）プロパンアミド
（４１）  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−（２−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
（４２）  Ｎ−（２−（２−（４−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（４３）  Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（４４）  Ｎ−（２−（２−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（４５）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（４６）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）アセトアミド
（４７）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（４８）  Ｎ−（２−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（４９）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）エタノン
（５０）  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（５１）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（５２）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）エチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（５３）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（５４）  Ｎ−（２−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（５５）  Ｎ−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（５６）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロパンアミド
（５７）  １−（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（５８）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）アセトアミド
（５９）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）アセトアミド
（６０）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）アセトアミド
（６１）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（６２）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（４−フェニル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（６３）  Ｎ−（２−（２−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（６４）  １−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（６５）  １−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（６６）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（６７）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（６８）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（６９）  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−（２−（２−オキソ−２−（４−フェニル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
（７０）  １−（４−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（７１）  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（７２）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（７３）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）エチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（７４）  Ｎ−（３−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロパンアミド
（７５）  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（７６）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（７７）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）エタノン
（７８）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（７９）  Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−Ｎ−（３−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−３−フェニルプロパンアミド
（８０）  １−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オン
（８１）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（８２）  Ｎ−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（８３）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）アセトアミド
（８４）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（８５）  Ｎ−（３−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（８６）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロパンアミド
（８７）  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−（２−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
（８８）  Ｎ−（３−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（８９）  Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−Ｎ−（（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド
（９０）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロパンアミド
（９１）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）アセトアミド
（９２）  Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニル−Ｎ−（（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）プロパンアミド
（９３）  Ｎ−（３−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−Ｎ−メチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（９４）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（９５）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（９６）  Ｎ−（３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（９７）  １−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（９８）  Ｎ−（３−オキソ−１−フェニル−３−（４−フェニル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（９９）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−フェニル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１００）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（４−フェニル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（１０１）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１０２）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロパンアミド
（１０３）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（１０４）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１０５）  Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（１０６）  Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（１０７）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
（１０８）  １−（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）エタノン
（１０９）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）エタノン
（１１０）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１１１）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１１２）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロパンアミド
（１１３）  １−（４−フェニル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（１１４）  Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−Ｎ−（２−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−３−フェニルプロパンアミド
（１１５）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）エタノン
（１１６）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）エタノン
（１１７）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
（１１８）  Ｎ−（３−（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（１１９）  １−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（１２０）  Ｎ−（３−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（１２１）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（１２２）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１２３）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１２４）  Ｎ−（３−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
（１２５）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（１２６）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（１２７）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１２８）  Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニル−Ｎ−（３−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）プロパンアミド
（１２９）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
（１３０）  １−（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オン
（１３１）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）プロパンアミド
（１３２）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
（１３３）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）アセトアミド
（１３４）  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（１３５）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１３６）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）プロパンアミド
（１３７）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１３８）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１３９）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）プロパンアミド
（１４０）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）プロパンアミド
（１４１）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）プロパンアミド
（１４２）  Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１４３）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１４４）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１４５）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１４６）  Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１４７）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１４８）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１４９）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１５０）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１５１）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１５２）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１５３）  ２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１５４）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１５５）  Ｎ−（４−ベンジル−４−モルホリノシクロヘキシル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１５６）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１５７）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１５８）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
（１５９）  Ｎ−（４−ベンジル−４−モルホリノシクロヘキシル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１６０）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
（１６１）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１６２）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１６３）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１６４）  Ｎ−（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１６５）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１６６）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１６７）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
（１６８）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１６９）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−モルホリノシクロヘキシル）メチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１７０）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１７１）  Ｎ−（４−ベンジル−４−モルホリノシクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１７２）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）−２−（（１−（  ２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１７３）  ２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１７４）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１７５）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１７６）  ２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１７７）  ２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１７８）  Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１７９）  ２−（２−（２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１８０）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）アセトアミド
（１８１）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１８２）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１８３）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１８４）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１８５）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１８６）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（２−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１８７）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１８８）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−モルホリノシクロヘキシル）メチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１８９）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１９０）  Ｎ−（４−ベンジル−４−モルホリノシクロヘキシル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１９１）  Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１９２）  Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）アセトアミド
（１９３）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−（２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１９４）  Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１９５）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）−２−（２−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１９６）  Ｎ−（２−（２−（４−アミノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（１９７）  Ｎ−（２−（２−（３−ベンジル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（１９８）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１９９）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（２−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（２００）  （Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）アセトアミド
（２０１）  （Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）エチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（２０２）  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（２０３）  Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）プロピル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（２０４）  Ｎ−（３−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（２０５）  Ｎ−（３−（４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）プロピル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（２０６）  Ｎ−（２−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（２０７）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）エチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（２０８）  Ｎ−（２−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（２０９）  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−（２−（２−（４−（メチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
（２１０）  Ｎ−（２−（２−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（２１１）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（２１２）  ４−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン
（２１３）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン−１−オン
（２１４）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン−１−オン
（２１５）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン−１−オン
（２１６）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン−１−オン
（２１７）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）エタノン
（２１８）  Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−（２−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホンアミド
（２１９）  Ｎ−（２−（２−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
（２２０）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）エタノン
（２２１）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メトキシ）エタノン
（２２２）  ２−（（４−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メトキシ）−１−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（２２３）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メトキシ）エタノン
（２２４）  Ｎ−（２−（２−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチルベンゼンスルホンアミド
（２２５）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（２２６）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）プロパン−１−オン
（２２７）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エトキシ）エタノン
（２２８）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）エタノン
からなる群から選択され、場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項２１】
【化７】
2011514368.tif 000172
遊離アミン１’’およびカルボン酸１’が、有機溶媒（反応媒体）中、少なくとも脱水剤、そして場合により有機塩基の存在下、アミド形成において反応されて、一般式Ｉの化合物を生じる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体の製造方法。
【請求項２２】
場合により、適切な添加剤および／または助剤物質および／またはさらなる活性化合物を含有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体を含有する薬剤。
【請求項２３】
痛み、特に、炎症痛、急性痛、神経障害痛または慢性痛を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体の使用。
【請求項２４】
痛み、特に、炎症痛、急性痛、内臓痛、神経障害痛または慢性痛を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体の使用。
【請求項２５】
片頭痛、糖尿病、呼吸器の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満を治療するための薬剤、および血管新生阻害薬としての薬剤の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換スルホンアミド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する薬剤、および薬剤の製造のための置換スルホンアミド誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン２受容体（Ｂ２Ｒ）の恒常的発現とは対照的に、ほとんどの組織においてブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）は発現されないか、あるいは弱く発現されるだけである。それにもかかわらず、Ｂ１Ｒの発現は、種々の細胞において誘発され得る。例えば、炎症反応の過程で、神経細胞においてＢ１Ｒの急速で明白な誘発が起こるが、線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージおよびリンパ球などの種々の末梢細胞においても起こる。従って、炎症反応の過程で、関連する細胞において、Ｂ２Ｒ優勢からＢ１Ｒ優勢への切り替えが生じる。サイトカインのインターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、このＢ１Ｒの上方制御にかなりの程度まで関与する（非特許文献１）。特異的なリガンドによる活性化の後、Ｂ１Ｒ発現細胞は、それ自体が次にＩＬ−６およびＩＬ−８などの炎症促進サイトカインを分泌することができる（非特許文献２）。これは、さらなる炎症細胞、例えば好中性顆粒球の内部移行をもたらす（非特許文献３）。ブラジキニンＢ１Ｒ系は、これらのメカニズムによって、疾患の慢性化の一因になり得る。これは、多数の動物研究によって実証される（非特許文献４および非特許文献５における概説）。ヒトにおいても、例えば、炎症性腸疾患のある患者の患部組織の腸細胞およびマクロファージ（非特許文献６）もしくは多発性硬化症のある患者のＴリンパ球（非特許文献７）におけるＢ１Ｒの発現の増強、またはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）による感染中のブラジキニンＢ２Ｒ−Ｂ１Ｒ系の活性化（非特許文献８）が見られる。スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）による感染は、皮膚の表在感染から敗血性ショックまでのような症候群の原因となる。
【０００３】
記載される病態生理学的関係に基づいて、急性および特に慢性の炎症性疾患においてＢ１Ｒアンタゴニストを使用する大きな治療可能性が存在する。これらには、呼吸器の疾患（気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ＣＤ／クローン病など）、神経疾患（多発性硬化症、神経変性など）、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症など）、粘膜の炎症（ベーチェット病、腎盂炎（ｐｅｌｖｉｔｉｓ）、前立腺炎など）、リウマチ性疾患（関節リウマチ、変形性関節症など）、敗血性ショックおよび再灌流症候群（心筋梗塞、脳卒中の後）が含まれる。
【０００４】
ブラジキニン（受容体）系はさらに血管新生の調節にも関与し（癌症例および目の黄斑変性症における血管新生阻害薬としての可能性）、Ｂ１Ｒノックアウトマウスは、特に高脂肪食による肥満の誘発から保護される（非特許文献５）。従って、Ｂ１Ｒアンタゴニストは肥満の治療にも適している。
【０００５】
特に、Ｂ１Ｒアンタゴニストは、痛み、特に炎症痛および神経障害痛（非特許文献９）、そしてここでは特に、糖尿病性神経障害（非特許文献１０）の治療のために適している。さらに、これらは片頭痛の治療に適している。
【０００６】
しかしながら、Ｂ１Ｒモジュレーターの開発において、ヒトＢ１Ｒ受容体とラットＢ１Ｒ受容体は非常に大きく異なるので、ヒト受容体において良好なＢ１Ｒモジュレーターである多くの化合物は、ラット受容体に対する親和性を不十分にしか、または全く有さないという問題が存在する。多くの研究は通常ラットにおいて行われるので、これは、動物における薬理学的研究をかなり困難にする。しかしながら、ラット受容体において活性がなければ、ラットにおける作用も副作用も調査することができない。このことから、既に、動物における薬理学的研究のためにヒトＢ１受容体による遺伝子導入動物が作られている（非特許文献１１）。しかしながら、遺伝子導入動物による研究は、非改変動物による研究よりも費用がかかる。しかしながら、薬剤の開発においてラットにおける長期の毒性研究はまさに標準的な研究に属するが、受容体における活性がない場合にはこれは不適切なので、このような化合物の開発のために、安全性をチェックするための重要な確立された手段が欠けている。従って、新規のＢ１Ｒモジュレーターが必要とされており、ラット受容体およびヒト受容体の両方に結合するＢ１Ｒモジュレーターは特定の利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐａｓｓｏｓら  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４年，１７２，１８３９−１８４７
【非特許文献２】Ｈａｙａｓｈｉら，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２０００年，１６，４５２−４５８
【非特許文献３】Ｐｅｓｑｕｅｒｏら，ＰＮＡＳ  ２０００年，９７，８１４０−８１４５
【非特許文献４】Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００５年，５７，２７−７７
【非特許文献５】Ｐｅｓｑｕｅｒｏら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７，１１９−１２６
【非特許文献６】Ｓｔａｄｎｉｃｋｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５年，２８９，Ｇ３６１−３６６
【非特許文献７】Ｐｒａｔら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９９年，５３，２０８７−２０９２
【非特許文献８】Ｂｅｎｇｔｓｏｎら，Ｂｌｏｏｄ  ２００６年，１０８，２０５５−２０６３
【非特許文献９】Ｃａｌｉｘｔｏら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年，１−１６
【非特許文献１０】Ｇａｂｒａら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７，１２７−１４３
【非特許文献１１】Ｈｅｓｓら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年；３８７（２）：１９５−２０１
【非特許文献１２】Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，第３版，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００５年（ＩＳＢＮ３−１３−１３５６０３−０）、特に、５０５−５２４頁、５２８−５３４頁、５７０−５８５頁、６０６−６１８頁および６２５頁
【非特許文献１３】Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７年（ＩＳＢＮ−１３：９７８−０−４７１−６９７５４−１）、特に、６９６−９３２頁
【非特許文献１４】Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，第３版，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００５年（ＩＳＢＮ３−１３−１３５６０３−０）、特に、５０−１１０頁
【非特許文献１５】Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７年（ＩＳＢＮ−１３：９７８−０−４７１−６９７５４−１）、特に、４３１−４３２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の１つの目的は、特に、薬剤中、好ましくは、Ｂ１Ｒ受容体によって少なくとも部分的に仲介される障害または疾患を治療するための薬剤中の薬理活性化合物として適切な新規の化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体によって達成される。
【００１０】
従って、本発明は、一般式Ｉ
【化１】
2011514368.tif 000002
［式中、
ｍは、０または１を表し、
ｎおよびｐは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｕおよびｖは、互いに独立してそれぞれ、０、１、２、３または４を表すが、ただしｕ＋ｖ＝１、２、３または４であり、
Ｑは、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ａは単結合を表し、そしてＸはＮを表すか、
あるいは
Ａは−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）０〜５−を表し、そしてＸはＣＨを表し、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ２およびＲ３は、（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示す、
または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、アリールまたはヘテロアリール基と縮合し得る複素環式環を形成する
（ここで、複素環式環は、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、基Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、そしてＲ９は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ４およびＲ５は、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
（ｉｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す、
または
（ｉｖ）Ｒ４およびＲ５は、これらを結合する窒素原子と一緒に、飽和、少なくともモノ不飽和または芳香族の非置換またはモノ置換またはポリ置換の環系と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換の複素環式環を形成する
（ここで、複素環式環は、飽和、少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ４およびＲ５が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
環系は、４、５、６または７員環であり、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８−シクロアルキルより成る群から選ばれる基を表し、そして
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８−シクロアルキルより成る群から選ばれる基を表す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキルを表し、
上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよく、そして上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい］
で表され、場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態である置換スルホンアミド誘導体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明との関連では、「ハロゲン」という用語は、好ましくは、基Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、特に好ましくは基Ｆ、ＣｌおよびＢｒを表す。
【００１２】
本発明との関連では、「Ｃ１〜６−アルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され得る。
【００１３】
本発明との関連では、「Ｃ２〜６−アルケニル」という用語は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の不飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。これに関連して、アルケニル基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含有する。アルケニル基は、好ましくは、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ペンテニルおよびヘキセニルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルケニル基は、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−２−エン−２−イルおよびブタ−１−エン−２−イルからなる群から選択され得る。
【００１４】
本発明との関連では、「Ｃ３〜８−シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素を示し、非置換であっても、あるいは１つまたは複数の環員において、例えば２、３、４または５個の同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよい。Ｃ３〜８−シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され得る。
【００１５】
「３〜８員ヘテロシクロアルキル」という用語は飽和複素環式環を意味し、互いに独立して選択される環員として、好ましくはＮ、ＯまたはＳの群からの１、２、３、４または５個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロシクロアルキルがヘテロ原子、例えばＮに結合する場合は、ヘテロシクロアルキルへの結合は、好ましくは、ヘテロシクロアルキルの炭素環員の１つを介するものである。３〜８員ヘテロシクロアルキルは、特に、４員、５員または６員であり得る。３〜８員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニルおよびジオキソラニルであり、場合により、以下で説明されるように置換されていてもよい。
【００１６】
本発明との関連では、「アリール」という用語は、芳香族炭化水素、特にフェニルおよびナフチルを示す。アリール基は、さらなる飽和、（部分）不飽和または芳香族環系と縮合することもできる。それぞれのアリール基は非置換であっても、あるいは１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、ここで、アリールの置換基は同一でも異なっていてもよく、アリールの所望される任意の可能性のある位置にあり得る。アリールは、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群から有利に選択することができ、これらはいずれの場合も、非置換であっても、あるいは例えば２、３、４または５個の基によってモノまたはポリ置換されていてもよい。
【００１７】
本発明との関連では、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個、適切な場合には２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員環状芳香族基を表し、ここで、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよく、ヘテロアリールは、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。置換基は、ヘテロアリールの所望される任意の可能性のある位置において結合され得る。複素環式環は、二環式または多環式、特に単環式、二環式または三環式系の一部であってもよく、そしてこれらは、全体で７員よりも多く、好ましくは１４員までになり得る。好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳより成る群から選ばれる。ヘテロアリール基は、好ましくは、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾイル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択することができ、一般構造Ｉへの結合は、ヘテロアリール基の所望される任意の可能性のある環員を介するものであり得る。ヘテロアリール基は、特に好ましくは、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択され得る。
【００１８】
本発明との関連では、「Ｃ１〜３−アルキレン基」または「Ｃ１〜６−アルキレン基」という用語は、１、２または３個のＣ原子、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、対応する基を主要な一般構造に連結する。アルキレン基は、好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−および−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなる群から選択され得る。アルキレン基は、特に好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され得る。
【００１９】
本発明との関連では、「Ｃ２〜６−アルケニレン基」という用語は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の炭化水素基を含み、１回または数回（例えば、２、３または４回）不飽和であり、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、対応する基を主要な一般構造に連結する。これに関連して、アルケニレン基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含有する。アルケニレン基は、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−からなる群から選択され得る。
【００２０】
本発明との関連では、「Ｃ２〜６−アルキニレン基」という用語は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の炭化水素基を含み、１回または数回（例えば、２、３または４回）不飽和であり、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、対応する基を主要な一般構造に連結する。これに関連して、アルキニレン基は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を含有する。アルキニレン基は、好ましくは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され得る。
【００２１】
本発明との関連では、「Ｃ１〜３−アルキレン基、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリール」という用語は、Ｃ１〜３−アルキレン基、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基、Ｃ２〜６−アルキニレン基およびアリールまたはヘテロアリールが上記の意味を有し、アリールまたはヘテロアリールが、Ｃ１〜３−アルキレン基、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して主要な一般構造に結合されていることを意味する。例として、ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが言及され得る。
【００２２】
本発明との関連では、「Ｃ１〜３−アルキレン基、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基、Ｃ２〜６−アルキニレン基、Ｃ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが上記の意味を有し、Ｃ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが、Ｃ１〜３−アルキレン基、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して主要な一般構造に結合されていることを意味する。
【００２３】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「シクロアルキル」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルまたはベンジルによる水素基の置換を意味すると理解され、多置換基は、異なるまたは同一の原子において数回（例えば、２回または３回）、例えば、同一のＣ原子において３回（ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３の場合のように）、あるいは異なる場所で３回（ＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように）置換された基を意味すると理解されるべきである。数回の置換は、例えばＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同一または異なる置換基によるものであり得る。
【００２４】
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して、本発明との関連では、「置換」という用語は、１つまたは様々な原子における、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニル、フリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを表す）による、対応する環系の１つまたは複数の水素原子の１回または数回（例えば、２、３、４または５回）の置換を意味すると理解され、上記置換基もまた、他に記載されない限り、場合により、言及される置換基によって置換され得る。アリールおよびヘテロアリールの数回の置換は、同一または異なる置換基によるものであり得る。アリールおよびヘテロアリールのための好ましい置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から選択され得る。
【００２５】
「３〜８員ヘテロシクロアルキル」に関連して、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルまたはベンジルによる、１つまたは複数の環員における水素基の置換を意味する。数回の置換は、同一または異なる置換基によるものであり得る。Ｎ環員に結合した水素は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されてもよく、ここで、これらのアルキル、シクロアルキル、アルキレンおよびアリールおよびヘテロアリール基は、非置換であっても上記のように置換されていてもよい。置換３〜８員ヘテロシクロアルキル基の例は、１−メチルピペリジン−４−イル、１−フェニルピペリジン−４−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−フェニルピロリジン−３−イル、１−ベンジルピロリン−３−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、１−フェニル−アゼチジン−３−イルまたは１−ベンジルアゼチジン−３−イルである。
【００２６】
「複素環式環」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルまたはベンジルによる、炭素環原子に結合した水素基の置換を意味すると理解される。複素環式環が数回置換される場合、置換基は、１つおよび／または複数の炭素環原子上にあり得る。好ましい実施形態では、１つまたは複数の炭素環原子上の１つまたは複数の水素基は、Ｆと交換される。
【００２７】
Ｒ４およびＲ５によって形成される複素環式環と縮合する「飽和または少なくとも部分不飽和環系」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルまたはベンジルによる、炭素環原子に結合した水素基の置換を意味する。環系が数回置換される場合、置換基は、１つおよび／または複数の炭素環原子上にあり得る。Ｒ４およびＲ５によって形成される複素環式環と縮合する「芳香族環系」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、アリールおよびヘテロアリールについて定義されたような対応する置換を意味すると理解される。
【００２８】
本明細書との関連では、式中で使用される記号
【化２】
2011514368.tif 000003
は、特定の主要な一般構造への、対応する基の連結を指定する。
【００２９】
当業者には、Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、さらなるヘテロ原子を持たない４、５、６または７員複素環式環を形成し、ｍ＝０である場合、以下の部分構造
【化３】
2011514368.tif 000004
は、以下の形態をとり得ることが理解される。
【化４】
2011514368.tif 000005
【００３０】
Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、さらなるヘテロ原子を持たない４、５、６または７員複素環式環を形成し、ｍ＝１である場合には、以下の部分構造が得られる。
【化５】
2011514368.tif 000006
【００３１】
上記の窒素含有複素環式環は、さらに、１つまたは場合により複数、特に１つまたは２つの５または６員環と縮合され得る。これは、例として、以下の部分構造を用いて示される。
【化６】
2011514368.tif 000007
【００３２】
また、置換基Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、上記のさらなるヘテロ原子を含有する４、５、６または７員複素環式環を形成し得る。このような複素環式環は、次に、１つまたは場合により複数、特に１つまたは２つの５または６員環と縮合され得る。これは、例として、以下の部分構造を用いて示される。
【化７】
2011514368.tif 000008
【００３３】
本発明との関連では、「生理学的に許容可能な塩」という用語は、好ましくは、生理学的に、特にヒトおよび／または哺乳類において使用する場合に許容可能である、本発明に従う化合物の無機または有機酸との塩を意味すると理解される。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸および／またはアスパラギン酸である。塩酸の塩（塩酸塩）およびクエン酸の塩（クエン酸塩）が特に好ましい。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ１は、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、ベンジルまたは２−フェニルエチルを表し、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを表し、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、置換基は、互いに独立して、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルより成る群から選ばれる。
【００３５】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ１は、フェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより成る群から選ばれる同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されている。
【００３６】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基Ｒ１は、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル、２−メチルナフチル、２−クロロナフチル、２−フルオロナフチル、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルより成る群から選ばれる。
【００３７】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基Ｒ１は、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、２．６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２，４−ジクロロ−６−メチルフェニルおよび４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ１は、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、２．６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−ナフチル、２，４−ジクロロ−６−メチルフェニルおよび４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルより成る群から選ばれる。
【００３８】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基Ｒ１は、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルである。
【００３９】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキルもしくはアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基もしくはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜６−シクロアルキルもしくはアリールを表し、ここで、基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレンおよびアリールは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいはモノまたはポリ置換されており、特にアリールは、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されている。
【００４０】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、シクロプロピルもしくはフェニル、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたフェニルを表し、ここで、フェニルは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されており、基は、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨより成る群から選ばれる。
【００４１】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルを表し、好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００４２】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、フェニルまたはベンジルを表し、好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはエチルを表す。
【００４３】
好ましくは、本発明に従うスルホンアミド誘導体中のＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキルまたはアリールを表すことができ、ここで、基Ｃ１〜６−アルキルおよびアリールは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいはモノまたはポリ置換されており、特にアリールは、非置換であるか、あるいはＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されている。
【００４４】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されており、基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から互いに独立して選択される。
【００４５】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたは非置換フェニルを表す。
【００４６】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る４、５、６または７員、好ましくは５、６または７員複素環式環を形成し、ここで、複素環式環は、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの酸素原子を含有することができる。
【００４７】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらにまた好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る４、５、６または７員、好ましくは５、６または７員複素環式環を形成する。
【００４８】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る５または６員複素環式環を形成し、ここで、複素環式環は、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの酸素原子を含有することができる。
【００４９】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらにまた好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る５または６員複素環式環を形成する。
【００５０】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ａは、単結合を表し、そしてＸはＮを表すか、あるいはＡは、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−、Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−およびＮ（Ｒ７）−（ＣＨ２）３−より成る群から選ばれる基を表し、そしてＸは、ＣＨを表す。
【００５１】
好ましくは、Ａが窒素含有基を表す場合には、これはいずれの場合も窒素原子によって、隣接するカルボニル基に連結される。
【００５２】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６−アルキルを表すか、あるいは
基−ＮＲ４Ｒ５は、一般式ＩＩａ
【化８】
2011514368.tif 000009
に従うタイプの複素環式環を表し、式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、ＣＨ２またはＣ（ハロゲン）２を表し、ここで、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、または１もしくは２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特に２−、３−もしくは４−ピリジニルを表すか、あるいはＲ１２は、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合された１もしくは２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特に２−、３−もしくは４−ピリジニルを表す。基Ｃ（ハロゲン）２において、ハロゲンは、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、特に好ましくはＦを表す。一般式ＩＩａに従う構造において、ｓおよびｔは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表すが、ただしｓ＋ｔ＝０、１、２または３である。好ましくは、Ｘ１が基ＮＲ１２を表す場合には、ｓおよびｔはいずれも０ではない。Ｒ１２に関連して上記で言及した基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜３−アルキレン、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよい。例えば、アリールまたはヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいはＯ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。
【００５３】
特に、一般式ＩＩａに従う環は、
【化９】
2011514368.tif 000010
からなる群から選択することができ、式中、基Ｒ１３は、いずれの場合も、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群から互いに独立して選択され得る、１つまたは複数、場合により１、２、３、４または５個の置換基を表す。
【００５４】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体中の基−ＮＲ４Ｒ５は、さらに、一般式ＩＩｂ
【化１０】
2011514368.tif 000011
に従うタイプの環を表すことができ、式中、ｓは０または１であることができ、ｓ＝０の場合にはＹはＮを表さないという条件下で、ＹはＣＨまたはＮを表し、そして２つの隣接する基Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は一緒に、
【化１１】
2011514368.tif 000012
のタイプの縮合基を形成し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３からの特定の第３の基はＨを示し、そして
【化１２】
2011514368.tif 000013
は、単結合または二重結合を示す。
【００５５】
当業者には、さらに、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３からの２つの隣接する基が、芳香族である縮合環を形成する場合、これらの２つの隣接する基が結合する２つの炭素原子は、もう水素基を有することができないことも理解される。
【００５６】
例えば、−ＮＲ４Ｒ５は、以下の基：
【化１３】
2011514368.tif 000014
のうちの１つを表すことができる。
【００５７】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、またはＣ１〜６−アルキル、特にＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表すか、
あるいは
基−ＮＲ４Ｒ５は、一般式ＩＩａ
【化１４】
2011514368.tif 000015
に従うタイプの複素環式環を表し、式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、ＣＨ２またはＣ（ハロゲン）２を表し、ここで、ハロゲンは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示し、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、ナフチルまたはピリジニルを表し、
ｓおよびｔは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表すが、ただしｓ＋ｔ＝０、１、２または３であり、
Ｘ１がＯ、ＳまたはＮＲ１２を示す場合は、ｓおよびｔは好ましくはそれぞれ１を表す。
【００５８】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれる基を表し、好ましくはそれぞれ、Ｈまたはメチルを表すか、あるいはＲ４およびＲ５は、これらを結合する窒素原子と一緒に、
【化１５】
2011514368.tif 000016
より成る群から選ばれる複素環式環を形成する。
【００５９】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ６は、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいはＣ１〜４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されている。
【００６０】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ６は、フェニルもしくはピリジニル、または−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）３−を介して結合されたフェニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニルまたはピリジニルは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されている。
【００６１】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、基Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、好ましくはＨまたはメチルより成る群から選ばれる基を表す。
【００６２】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、部分構造
【化１６】
2011514368.tif 000017
中のｎ、ｐおよびＱは、この部分構造が、単結合、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２、−Ｏ−（ＣＨ２）および−（ＣＨ２）−Ｏ−より成る群から選ばれるように、好ましくは、単結合、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２、−Ｏ−（ＣＨ２）および−（ＣＨ２）−Ｏ−より成る群から選ばれるように選択される。
【００６３】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、ｕおよびｖは、互いに独立してそれぞれ、０、１、２または３を表すが、ただしｕ＋ｖ＝２または３である。
【００６４】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、ｕ＝１およびｖ＝１であるか、またはｕ＝０およびｖ＝２であるか、またはｕ＝１およびｖ＝２である。
【００６５】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３が（ｉ）において定義される場合には、ｍは０を表す。
【００６６】
本発明に従う同様に好ましい一般式Ｉの置換スルホンアミド誘導体は、
ｍが、０または１を表し、
ｎおよびｐが、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｕおよびｖが、互いに独立してそれぞれ、０、１、２、３または４を表すが、ただしｕ＋ｖ＝１、２、３または４であり、
Ｑが、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）を表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいはモノまたはポリ置換されており、置換基が、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、フェニルまたはベンジルを表し、好ましくは、Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜４−アルキルを表し、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキルまたはアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールを示し、ここで、アリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されており、基が、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択されるか、あるいは
Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る４、５、６または７員複素環式環を形成し、ここで、複素環式環は、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの酸素原子を含有することができ、好ましくは、Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る４、５、６または７員複素環式環を形成し、
Ａが単結合を表し、そしてＸがＮを表すか、
あるいは
Ａが、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）０、１、２または３−を表し、そしてＸがＣＨを表し、
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立してそれぞれ、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表すか、
あるいは
基−ＮＲ４Ｒ５が、一般式ＩＩａ
【化１７】
2011514368.tif 000018
（式中、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、ＣＨ２またはＣ（ハロゲン）２を表し、ここで、ハロゲンは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを示し、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、ナフチルまたはピリジニルを表し、
ｓおよびｔは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表すが、ただしｓ＋ｔ＝０、１、２または３であり、
Ｘ１がＯ、ＳまたはＮＲ１２を示す場合には、ｓおよびｔは、好ましくはそれぞれ１を表す）
に従うタイプの複素環式環を表し、
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいはＣ１〜４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、
Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態である置換スルホンアミド誘導体である。
【００６７】
本発明に従う同様に好ましい一般式Ｉの置換スルホンアミド誘導体は、
ｍが、０または１を表し、
ｎおよびｐが、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｕおよびｖが、互いに独立してそれぞれ、０、１、２、３または４を表すが、ただしｕ＋ｖ＝１、２、３または４であり、
Ｑが、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ｒ１が、フェニルまたはナフチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されており、置換基が、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルを表し、好ましくは、Ｒ２がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ３が、Ｈまたはフェニルを表すか、あるいは
Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る５、６または７員複素環式環を形成し、ここで、複素環式環が、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの酸素原子を含有することができ、好ましくは、Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る５、６または７員複素環式環を形成し、
Ａが単結合を表し、そしてＸがＮを表すか、
あるいは
Ａが、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）０、１、２または３−を表し、そしてＸがＣＨを表し、
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立してそれぞれ、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表すか、
あるいは
基−ＮＲ４Ｒ５が、一般式ＩＩａ
【化１８】
2011514368.tif 000019
（式中、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、ＣＨ２またはＣ（ハロゲン）２を表し、ここで、ハロゲンは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを示し、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、ナフチルまたはピリジニルを表し、
ｓおよびｔは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表すが、ただしｓ＋ｔ＝０、１、２または３であり、
Ｘ１がＯ、ＳまたはＮＲ１２を示す場合には、ｓおよびｔは、好ましくはそれぞれ１を表す）
に従うタイプの複素環式環を表し、
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいはＣ１〜４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、
Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態である置換スルホンアミド誘導体である。
【００６８】
本発明に従う同様に好ましい一般式Ｉの置換スルホンアミド誘導体は、
ｍが、０または１を表し、
ｎおよびｐが、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｕおよびｖが、互いに独立してそれぞれ、０、１、２、３または４を表すが、ただしｕ＋ｖ＝１、２、３または４であり、
Ｑが、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ｒ１が、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、２．６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２，４−ジクロロ−６−メチルフェニルまたは４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルを表し、好ましくは、Ｒ１が、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、２．６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−ナフチル、２，４−ジクロロ−６−メチルフェニルまたは４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルを表し、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、フェニルまたはベンジルを表し、好ましくは、Ｒ２が、Ｈ、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３が、Ｈまたはフェニルを表すか、あるいは
Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る５または６員複素環式環を形成し、ここで、複素環式環が、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの酸素原子を含有することができ、好ましくは、Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る５または６員複素環式環を形成し、
Ａが単結合を表し、そしてＸがＮを表すか、
あるいは
Ａが、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）０、１、２または３−を表し、そしてＸがＣＨを表し、
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立してそれぞれ、Ｈまたはメチルを表すか、あるいは
Ｒ４およびＲ５が、これらを結合する窒素原子と一緒に、
【化１９】
2011514368.tif 000020
より成る群から選ばれる複素環式環を形成し、
Ｒ６が、フェニルもしくはピリジニル、または−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）３−を介して結合されたフェニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニルまたはピリジニルが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、
Ｒ７が、Ｈ、メチルまたはシクロプロピルを表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態である置換スルホンアミド誘導体である。
【００６９】
以下の一般式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｏ
【化２０】
2011514368.tif 000021
2011514368.tif 000022
の化合物も特に好ましく、式中、Ｒ１、ｎ、Ｑ、ｐ、Ａ、Ｘ、ｕ、ｖ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、本明細書において記載される意味の１つを有する。
【００７０】
以下の一般式ＩｉおよびＩｊ
【化２１】
2011514368.tif 000023
の化合物も特に好ましく、式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｑ、ｐ、Ａ、Ｘ、ｕ、ｖ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、本明細書において記載される意味の１つを有する。
【００７１】
以下の一般式ＩｋおよびＩｌ
【化２２】
2011514368.tif 000024
の化合物も特に好ましく、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、Ｑ、ｐ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、本明細書において記載される意味の１つを有する。
【００７２】
以下の一般式Ｉｍ
【化２３】
2011514368.tif 000025
の化合物も特に好ましく、式中、ｚは０、１、２または３を表し、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、Ｑ、ｐ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、本明細書において記載される意味の１つを有する。
【００７３】
本発明に従う特に好ましい置換スルホンアミド誘導体は、一般式Ｉａ
【化２４】
2011514368.tif 000026
の置換スルホンアミド誘導体であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、Ｑ、ｐ、Ａ、Ｘ、ｕ、ｖ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、本明細書において記載される意味の１つを有する。
【００７４】
本発明に従う同様に特に好ましい一般式Ｉａの置換スルホンアミド誘導体は、
ｍが、０または１を表し、
ｎおよびｐが、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｕおよびｖが、互いに独立してそれぞれ、０、１、２、３または４を表すが、ただしｕ＋ｖ＝１、２、３または４であり、
Ｑが、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニルまたはベンジルを表し、好ましくは、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ３が、Ｈまたはフェニルを表すか、あるいは
Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る４、５、６または７員複素環式環を形成し、ここで、複素環式環が、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの酸素原子を含有することができ、好ましくは、Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−基と一緒に、１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る４、５、６または７員複素環式環を形成し、
Ａが単結合を表し、そしてＸがＮを表すか、
あるいは
Ａが、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）０、１、２または３−を表し、そしてＸがＣＨを表し、
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル−アルキルより成る群から選ばれる基を表すか、あるいは
基−ＮＲ４Ｒ５が、一般式ＩＩａ
【化２５】
2011514368.tif 000027
（式中、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、ＣＨ２またはＣ（ハロゲン）２を表し、ここで、ハロゲンは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを示し、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、ナフチルまたはピリジニルを表し、
ｓおよびｔは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表すが、ただしｓ＋ｔ＝０、１、２または３であり、
Ｘ１がＯ、ＳまたはＮＲ１２を示す場合には、ｓおよびｔは、好ましくはそれぞれ１を表す）
に従うタイプの複素環式環を表し、
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいはＣ１〜４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、
Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態である置換スルホンアミド誘導体である。
【００７５】
本発明に従う非常に特に好ましいスルホンアミド誘導体は、
（１）  ２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）アセトアミド
（２）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（３）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセトアミド
（４）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−２−（（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（５）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（６）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（７）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（８）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（２−（Ｎ−エチル−４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（９）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（４−フルオロベンジル）シクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１０）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１１）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１２）  ２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１３）  ２−（２−（２，６−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）アセトアミド
（１４）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１５）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセトアミド
（１６）  Ｎ−（４−（アゼパン−１−イル）−４−ベンジルシクロヘキシル）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセトアミド
（１７）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１８）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１９）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（２−（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エトキシ）アセトアミド
（２０）  Ｎ−（４−（アゼパン−１−イル）−４−ベンジルシクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（２１）  ２−（２−（２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
（２２）  ２−（２−（２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）アセトアミド
（２３）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（２−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（２４）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（２５）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（２−（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（２６）  ２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
（２７）  ２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（２８）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（２９）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（１−（メシチルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（３０）  ２−（２−（２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）アセトアミド
（３１）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）−２−（２−（Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（３２）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）アセトアミド
（３３）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（３４）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）アセトアミド
（３５）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（３６）  １−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）エタノン
（３７）  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（３８）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（３９）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（４０）  Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニル−Ｎ−（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）プロパンアミド
（４１）  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−（２−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
（４２）  Ｎ−（２−（２−（４−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（４３）  Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（４４）  Ｎ−（２−（２−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（４５）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（４６）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）アセトアミド
（４７）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（４８）  Ｎ−（２−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（４９）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）エタノン
（５０）  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（５１）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（５２）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）エチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（５３）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（５４）  Ｎ−（２−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（５５）  Ｎ−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（５６）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロパンアミド
（５７）  １−（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（５８）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）アセトアミド
（５９）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）アセトアミド
（６０）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）アセトアミド
（６１）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（６２）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（４−フェニル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（６３）  Ｎ−（２−（２−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（６４）  １−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（６５）  １−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（６６）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（６７）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（６８）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（６９）  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−（２−（２−オキソ−２−（４−フェニル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
（７０）  １−（４−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（７１）  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（７２）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（７３）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）エチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（７４）  Ｎ−（３−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロパンアミド
（７５）  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（７６）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（７７）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）エタノン
（７８）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（７９）  Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−Ｎ−（３−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−３−フェニルプロパンアミド
（８０）  １−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オン
（８１）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（８２）  Ｎ−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（８３）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）アセトアミド
（８４）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（８５）  Ｎ−（３−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（８６）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロパンアミド
（８７）  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−（２−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
（８８）  Ｎ−（３−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（８９）  Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−Ｎ−（（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド
（９０）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロパンアミド
（９１）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）アセトアミド
（９２）  Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニル−Ｎ−（（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）プロパンアミド
（９３）  Ｎ−（３−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−Ｎ−メチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（９４）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（９５）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（９６）  Ｎ−（３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（９７）  １−（４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（９８）  Ｎ−（３−オキソ−１−フェニル−３−（４−フェニル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（９９）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−フェニル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１００）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（４−フェニル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（１０１）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１０２）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロパンアミド
（１０３）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（１０４）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１０５）  Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（１０６）  Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（１０７）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
（１０８）  １−（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）エタノン
（１０９）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）エタノン
（１１０）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１１１）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１１２）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロパンアミド
（１１３）  １−（４−フェニル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（１１４）  Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−Ｎ−（２−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−３−フェニルプロパンアミド
（１１５）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）エタノン
（１１６）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）エタノン
（１１７）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
（１１８）  Ｎ−（３−（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（１１９）  １−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（１２０）  Ｎ−（３−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（１２１）  Ｎ−（２−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（１２２）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１２３）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１２４）  Ｎ−（３−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
（１２５）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（１２６）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（１２７）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１２８）  Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニル−Ｎ−（３−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）プロパンアミド
（１２９）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
（１３０）  １−（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オン
（１３１）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）プロパンアミド
（１３２）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルシクロヘキシル）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
（１３３）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）アセトアミド
（１３４）  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド
（１３５）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１３６）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）プロパンアミド
（１３７）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１３８）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１３９）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）プロパンアミド
（１４０）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）プロパンアミド
（１４１）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−フェネチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）プロパンアミド
（１４２）  Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１４３）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１４４）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１４５）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１４６）  Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１４７）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１４８）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１４９）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１５０）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１５１）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１５２）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１５３）  ２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１５４）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１５５）  Ｎ−（４−ベンジル−４−モルホリノシクロヘキシル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１５６）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１５７）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１５８）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
（１５９）  Ｎ−（４−ベンジル−４−モルホリノシクロヘキシル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１６０）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
（１６１）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１６２）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１６３）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１６４）  Ｎ−（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１６５）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１６６）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１６７）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
（１６８）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１６９）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−モルホリノシクロヘキシル）メチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１７０）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１７１）  Ｎ−（４−ベンジル−４−モルホリノシクロヘキシル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１７２）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド
（１７３）  ２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１７４）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１７５）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１７６）  ２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１７７）  ２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１７８）  Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１７９）  ２−（２−（２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１８０）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）アセトアミド
（１８１）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１８２）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１８３）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１８４）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１８５）  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−（（４−モルホリノ−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド
（１８６）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（２−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１８７）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１８８）  Ｎ−（（４−ベンジル−４−モルホリノシクロヘキシル）メチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１８９）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１９０）  Ｎ−（４−ベンジル−４−モルホリノシクロヘキシル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１９１）  Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１９２）  Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）アセトアミド
（１９３）  Ｎ−（４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（２−（２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１９４）  Ｎ−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１９５）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネチルシクロヘキシル）メチル）−２−（２−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（１９６）  Ｎ−（２−（２−（４−アミノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（１９７）  Ｎ−（２−（２−（３−ベンジル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（１９８）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド
（１９９）  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（２−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミド
（２００）  （Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）アセトアミド
（２０１）  （Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）エチル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（２０２）  １−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（２０３）  Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）プロピル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（２０４）  Ｎ−（３−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（２０５）  Ｎ−（３−（４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）プロピル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（２０６）  Ｎ−（２−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（２０７）  Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）エチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（２０８）  Ｎ−（２−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（２０９）  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−（２−（２−（４−（メチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
（２１０）  Ｎ−（２−（２−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
（２１１）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（２１２）  ４−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン
（２１３）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン−１−オン
（２１４）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン−１−オン
（２１５）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン−１−オン
（２１６）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン−１−オン
（２１７）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）エタノン
（２１８）  Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−（２−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホンアミド
（２１９）  Ｎ−（２−（２−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
（２２０）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）エタノン
（２２１）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メトキシ）エタノン
（２２２）  ２−（（４−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メトキシ）−１−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（２２３）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メトキシ）エタノン
（２２４）  Ｎ−（２−（２−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチルベンゼンスルホンアミド
（２２５）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン
（２２６）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）プロパン−１−オン
（２２７）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エトキシ）エタノン
（２２８）  １−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）エタノン
からなる群から選択され、場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩（塩酸塩など）の形態である。
【００７６】
上記で使用される本発明に従う化合物の個々の実施形態の番号付けは、本発明の以下の説明において、特に実施例の説明において保持される。
【００７７】
本発明に従う化合物は、ヒトＢ１Ｒ受容体またはラットのＢ１Ｒ受容体においてアンタゴニスト作用を有する。本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う化合物は、ヒトＢ１Ｒ受容体（ｈＢ１Ｒ）およびラットのＢ１Ｒ受容体（ｒＢ１Ｒ）の両方においてアンタゴニスト作用を有する。
【００７８】
１０μｍの濃度のＦＬＩＰＲアッセイにおいて、ヒトＢ１Ｒ受容体および／またはラットのＢ１Ｒ受容体に対して少なくとも１５％、２５％、５０％、７０％、８０％または９０％の阻害を示す化合物が特に好ましい。１０μｍの濃度で、少なくとも７０％、特に少なくとも８０％、そして特に好ましくは少なくとも９０％のヒトＢ１Ｒ受容体およびラットのＢ１Ｒ受容体に対する阻害を示す化合物は非常に特に好ましい。
【００７９】
物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、ヒトおよびラット種のブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）において、異所的に発現する細胞株（ＣＨＯＫ１細胞）により、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）においてＣａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４）を用いて定量化することができる。活性化％における数字は、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（０．５ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１００ｎＭ）を添加した後のＣａ２＋シグナルに基づく。アンタゴニストは、アゴニストの添加後のＣａ２＋流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％が記載される。
【００８０】
本発明に従う物質は、例えば、種々の疾患に関連するＢ１Ｒに作用するので、これらは、薬剤中の薬学的活性化合物として適している。従って、本発明は、本発明に従う少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体、ならびに場合により適切な添加剤および／または助剤物質および／または場合によりさらなる活性化合物を含有する薬剤も提供する。
【００８１】
１μＭの濃度でヒトμオピオイド受容体に対して少なくとも５％、１０％、１５％、２５％、５０％、７０％、８０％または９０％の阻害を示す化合物も特に好ましい。阻害は、当業者に知られている従来の方法を用いて、特に以下に記載されるアッセイを用いて決定される。
【００８２】
本発明に従う薬剤は、場合により、本発明に従う少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体に加えて、適切な添加剤および／または助剤物質、すなわち、キャリア材料、充填剤、溶媒、希釈剤、色素および／または結合剤も含有し、液体薬剤形態として、注射溶液、ドロップまたはジュースの形態で、あるいは半固体薬剤形態として、顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、膏薬／スプレー式膏薬またはエアロゾルの形態で投与され得る。使用すべき助剤物質などの選択およびその量は、薬剤が、口（ｏｒａｌｌｙ）、経口（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、経鼻、経頬、経直腸または局所（例えば、皮膚、粘膜または目に）のどれで投与されるかに依存する。錠剤、被覆錠剤（ｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）、カプセル、顆粒、ドロップ、ジュースおよびシロップの形態の製剤は経口投与に適しており、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥製剤およびスプレーは、非経口、局所および吸入投与に適している。デポー、溶解形態または膏薬における本発明に従うスルホンアミド誘導体は、場合により皮膚の浸透を促進する薬剤を添加して、経皮投与のために適切な製剤である。経口または経皮的に使用され得る製剤の形態は、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体を遅延させて放出することができる。本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、例えば埋没物または埋め込みポンプなどの非経口長期デポー形態で使用することもできる。原則として、当業者に知られている他のさらなる活性化合物は、本発明に従う薬剤に添加することができる。
【００８３】
患者に投与すべき活性化合物の量は、患者の体重、投与モード、疾患の徴候および重症度に応じて変わる。０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの本発明に従う少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体が従来どおりに投与される。
【００８４】
薬剤の好ましい形態では、そこに含有される本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして、ラセミ体として、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物として存在する。
【００８５】
Ｂ１Ｒは、特に、痛みの事象に関与する。従って、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛または慢性痛の治療のための薬剤を製造するために使用することができる。本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、炎症痛の治療のための薬剤を製造するために使用することもできる。
【００８６】
従って、本発明は、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛または慢性痛の治療のための薬剤を製造するための、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用も提供する。さらに、また本発明は、炎症痛の治療のための薬剤を製造するための、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用も提供する。また本発明は、糖尿病、呼吸器の疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患または嚢胞性線維症）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはＣＤ／クローン病）、神経疾患（例えば、多発性硬化症または神経変性）、皮膚の炎症（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬または細菌感染症）、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）、敗血性ショック、再灌流症候群（例えば、心筋梗塞または脳卒中の後）、肥満の治療のための薬剤、および血管新生阻害薬としての薬剤を製造するための、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用も提供する。
【００８７】
これに関連して、上記の使用の１つにおいて、使用される置換スルホンアミド誘導体が、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして、ラセミ体として、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物として存在するのが好ましいことがある。
【００８８】
また本発明は、治療的に活性な用量の本発明に従う置換スルホンアミド誘導体または本発明に従う薬剤を投与することによって、特に上記の徴候の１つにおいて、治療を必要としている非ヒト哺乳類またはヒトを治療するための方法も提供する。
【００８９】
また本発明は、治療的に活性な用量の本発明に従う置換スルホンアミド誘導体または本発明に従う薬剤を投与することによって、特定の痛みにおいて、治療を必要としている非ヒト哺乳類またはヒトを治療するための方法も提供する。痛みという用語には、特に、炎症痛、急性痛、内臓痛、神経障害痛または慢性痛のうちの１つまたは複数が含まれる。
【００９０】
また本発明は、以下の記載、実施例および特許請求の範囲において記載される本発明に従う置換スルホンアミド誘導体を製造するための方法も提供する。
【００９１】
本発明の１つの態様では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、以下に記載される方法によって製造される。
【化２６】
2011514368.tif 000028
遊離アミンおよびカルボン酸は、有機溶媒（反応媒体）中、少なくとも脱水剤、そして場合により有機塩基の存在下、アミド形成において反応されて、本発明に従う化合物を生じる。
【００９２】
使用可能な脱水剤は、例えば、硫酸ナトリウムもしくは硫酸マグネシウム、酸化リン、または、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ（場合により、ポリマーに結合）、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰまたはＰＦＰＴＦＡなどの試薬であり、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔの存在下でも使用可能である。使用可能な有機塩基は、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはピリジンであり、そして使用可能な有機溶媒は、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルである。アミド形成工程における温度は、好ましくは、０℃〜５０℃であり得る。
【００９３】
酸単位を製造するための一般的な合成方法
【化２７】
2011514368.tif 000029
【００９４】
方法１において、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ立体配置）アミノアルコールＡは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、そして０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化アミノアルコールＢを生じる。
【００９５】
スルホニル化アミノアルコールＢは、塩化もしくは臭化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて、有機溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなど）および無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）を用いる相間移動反応において、あるいは有機または無機塩基（従来の無機塩基は、金属アルコラート（ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートなど）、リチウム塩基またはナトリウム塩基（リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメチラートなど）、または金属水素化物（水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムなど）であり、従来の有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである）の存在下、塩化メチレン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃〜還流温度において、ハロゲン化エステル誘導体によるアルキル化反応において反応されて、一般構造Ｃの生成物を生じる。
【００９６】
方法２において、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ立体配置）アミノ酸Ｅは、還元剤として、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３×ＤＭＳまたはＮａＢＨ４などの金属水素化物を用いて、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃から還流温度までの温度で、還元によりアミノアルコールＡに転換される。さらなる手順は、方法１と一致する。
【００９７】
方法３において、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ立体配置）アミノアルコールＦは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化アミノアルコールＧを生じる。次に、スルホニル化アミノアルコールＧは、場合により有機または無機塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵまたはＤＩＰＥＡの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサンまたは混合物としてのこれらの溶媒中、０℃から還流温度までの温度において、ハロゲン化アルキル（ＲＸ、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）、メシラート、または代替のアルキル化剤によるアルキル化反応において反応されて、スルホニル化アミノアルコールＢを生じる。さらなる方法は、方法１と一致する。
【００９８】
方法４において、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ立体配置）アミノ酸エステルＨは、還元剤として、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３×ＤＭＳまたはＮａＢＨ４などの金属水素化物を用いて、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃から還流温度までの温度で、還元によってアミノアルコールＡに転化される。さらなる手順は、方法１と一致する。
【００９９】
方法５において、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ立体配置）酸Ｉは、室温から還流温度までの温度において、脱水試薬、例えば、無機酸（Ｈ２ＳＯ４または酸化リンなど）、または有機試薬（塩化チオニルなど）を用いて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールまたは塩化メチレンなどの有機溶媒中でエステル化されて、段階Ｊを生じる。アミノ酸エステルＪは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、そして０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化アミノエステルＫを生じる。次に、スルホニル化アミノエステルＫは、場合により、有機または無機塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵまたはＤＩＰＥＡの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサンまたは混合物としてのこれらの溶媒中、０℃から還流温度までの温度で、ハロゲン化アルキル（ＲＸ、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）、メシラート、または代替のアルキル化試薬によるアルキル化反応において反応されて、スルホニル化アミノエステルＬを生じる。
【０１００】
方法６において、３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸Ｎは、室温から還流温度までの温度において、脱水試薬、例えば、無機酸（Ｈ２ＳＯ４または酸化リンなど）、または有機試薬（塩化チオニルなど）を用いて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールまたは塩化メチレンなどの有機溶媒中でエステル化されて、段階Ｏを生じる。
【０１０１】
方法６および７において、エステル段階ＯおよびＳは、ＴＨＦ、クロロホルムなどの有機溶媒中、当業者に知られている条件下で、そして酸化白金などの触媒の存在下において、標準圧力下または上昇した圧力下における水素による水素化において水素化されて、中間体Ｐを生じる。
【０１０２】
方法６および７において、段階Ｐは、場合により有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、０℃〜還流温度において、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化においてさらに反応されて、スルホニル化アミノエステルＱを生じる。
【０１０３】
方法１〜６において、エステル誘導体Ｃ、ＬおよびＱは、トリフルオロ酢酸などの有機酸、または塩酸などの無機酸水溶液を用いて、あるいは水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて、メタノール、ジオキサン、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたは混合物としてのこれらの溶媒などの有機溶媒中、０〜室温で、エステル切断において反応されて、一般式Ｄ、ＭおよびＲの酸段階を生じる。
【０１０４】
アミン単位を製造するための一般的な合成方法：
一般的な合成１
【化２８】
2011514368.tif 000030
Ａ：保護ピペリジン−４−オンは、当業者に知られている反応によって、アミンおよび１Ｈ−ベンゾトリアゾールを用いるアミナール形成において反応されて、ベンゾトリアゾールアミナールを生じる。ベンゾトリアゾールアミナールは、１Ｈ型および２Ｈ型の両方において平衡状態で存在し得ることが当業者に知られている。適切な溶媒は、ベンゼン、トルエン、エタノール、ジエチルエーテルまたはＴＨＦである。ディーン−スターク水分離器、モレキュラーシーブまたは他の脱水剤の使用が必要なこともある。反応時間は、＋２０℃〜＋１１０℃の反応温度において、１時間〜２０時間の間であり得る。
【０１０５】
Ｂ：保護ピペリジン−４−オンは、アミンおよびシアニド源の添加によってニトリルに転換される。反応は、当業者に知られているように、１段階または２段階で行うことができる。２段階型では、ニトリルアルコールがまず形成されて単離される。ニトリルアルコールは、保護ピペリジン−４−オンと、ＨＣＮ、ＫＣＮまたはＮａＣＮとの反応によって形成することができる。典型的な溶媒は、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ピペリジン、ジエチルエーテルまたはこれらの溶媒の混合物である。ＮａＣＮおよびＫＣＮが使用される場合、必要とされるシアニドは、通常、例えば亜硫酸水素ナトリウム、硫酸、酢酸または塩酸の添加によって遊離させることができる。
【０１０６】
例えば、トリメチルシリルシアニドもニトリル源として同様に適している。この場合、シアニドは、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｅｔｈｅｒａｔｅ）、ＩｎＦ３またはＨＣｌによって遊離され得る。典型的な溶媒は、ここでは、水またはトルエンである。
例えば、（シアノ−Ｃ）ジエチルアルミニウムは、さらなるシアニド源として適切である。ＴＨＦ、トルエンまたは２つの溶媒の混合物は、溶媒として使用することができる。
【０１０７】
反応温度は、全ての型について、−７８℃〜２５℃であり得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールは、ニトリルアルコールとアミンとの反応のための溶媒として特に適切である。反応温度は、０℃と＋２５℃との間であり得る。１段階型では、主として形成されるニトリルアルコールはその場で形成され、アミンと反応される。
【０１０８】
Ｃ／Ｄ：反応Ａから得られたベンゾトリアゾールアミナールおよび反応Ｂから得られたニトリルは両方とも、当業者に知られているように、有機溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはＴＨＦ中、マグネシウム、亜鉛またはリチウムオルガニルなどの金属オルガニル（ｍｅｔａｌ  ｏｒｇａｎｙｌ）と反応されて、４−置換４−アミノピペリジンを生じることができる。
【０１０９】
Ｅ：保護基を切り離すための方法は、使用される保護基の性質によって異なる。適切な保護基は、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃまたはベンジル保護基である。
ＢＯＣ保護基は、例えば、０℃〜１１０℃の温度で、０．５〜２０時間の反応時間にわたって、有機溶媒（例えば、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなど）中でのＨＣｌとの反応によって、あるいは塩化メチレンまたはＴＨＦ中でのＴＦＡまたはメタンスルホン酸との反応によって切り離すことができる。
Ｃｂｚ保護基は、例えば、酸性条件下で切り離すことができる。この酸性切断は、例えば、ＨＢｒ／氷酢酸混合物、ジオキサン／水中のＴＦＡまたはメタノールもしくはエタノール中のＨＣｌの混合物との反応によって実行することができる。しかしながら、例えば、例えばＭＣ、クロロホルムまたはアセトニトリルなどの溶媒中のＭｅ３Ｓｉｌ、例えばＭＣなどの溶媒中のエタンチオールまたはＭｅ２Ｓを添加したＢＦ３エーテラート、ＭＣおよびニトロメタンの混合物中の塩化アルミニウム／アニソールの混合物、またはトリエチルアミンを添加したメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２などの試薬も適切である。さらなる方法は、例えば、木炭上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケルまたはＰｔＯ２などの触媒を用いて、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、酢酸、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒中、場合によりＨＣｌ、ギ酸またはＴＦＡを添加した、上昇した圧力または標準圧力における保護基の水素化分解切断である。
【０１１０】
概して、Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−オクタンチオール、ＭＣまたはクロロホルムなどの溶媒中、塩基性条件下で切り離される。適切な塩基は、例えば、ジエチルアミン、ピペリジン、４−アミノメチルピペリジン、ピロリジン、ＤＢＵ、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨである。しかしながら、例えば、Ａｇ２Ｏ／ＭｅＩなどの試薬も使用することができる。
ベンジル保護基は、例えば、接触水素化によって切り離すことができる。適切な触媒は、例えば、木炭上のＰｄ、ＰｔＯ２またはＰｄ（ＯＨ）２である。反応は、例えば、エタノール、メタノール、２−プロパノール、酢酸、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、場合により、例えば、ギ酸アンモニウム、マレイン酸またはギ酸などの酸を添加して、あるいは溶媒の混合物中で実行することができる。
【０１１１】
一般的な合成２：
【化２９】
2011514368.tif 000031
Ａ／Ｖ／ＡＪ／ＡＬ：不飽和エステルは、当業者に知られているように、例えば、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、ナトリウムメタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、リチウムジイソプロピルアミドまたはｎ−ブチルリチウムなどの塩基を用いて、例えば、水、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、ケトアセタールおよび２−（ジメトキシホスホリル）酢酸エチルまたは２−（ジエチルホスフィノ）酢酸メチルから、ウィッティヒ−ホーナー反応において製造することができる。場合により、例えば、ＭｇＢｒ２、トリエチルアミンまたはＨＭＰＴなどの試薬が添加される。
【０１１２】
Ｂ／Ｗ／ＡＫ／ＡＭ：不飽和エステルの二重結合は、当業者に知られているように、均一または不均一触媒による水素化分解によって、あるいは還元剤による反応によって還元することができる。適切な均一触媒は、例えば、例えばベンゼンまたはトルエンなどの溶媒中のトリス（トリフェニルホスファン）ロジウムクロリドである。使用可能な不均一触媒は、例えば、例えば酢酸、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルムまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中の、木炭上のＰｔ、木炭上のパラジウム、ラネーニッケルまたはＰｔ２Ｏである。例えば、硫酸または塩酸などの酸が、場合により添加され得る。適切な還元剤は、例えば、例えばＴＨＦ中のＬ−セレクトリドである。
【０１１３】
Ｃ：アルコールを生じさせるためのエステル官能基の還元は、種々の還元剤を用いて実行することができる。適切な還元剤は、例えば、例えばジエチルエーテル、トルエン、ＴＨＦ、水、メタノール、エタノールまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、場合により、例えばホウ酸エステルなどの補助試薬を添加したＬｉＢＨ４またはＮａＢＨ４である。しかしながら、例えば、ＤＭＥ中のＺｎ（ＢＨ４）２もさらなる水素化ホウ素として使用することができる。しかしながら、還元は、例えばＴＨＦまたはＭＣなどの溶媒中のＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ錯体によって行うこともできる。ホウ素化合物に加えて、例えばジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＭＣ、ＤＭＥ、ヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中の、例えばＤＩＢＡＨまたはＬＡＨなどの錯体水素化アルミニウムも、エステル官能基のアルコールへの還元のために適している。
【０１１４】
Ｄ／ＡＢ：メシル化（ｍｅｓｙｌａｔｉｏｎ）は、当業者に知られているように、例えばクロロホルム、ＭＣ、ジエチルエーテル、ＴＨＦまたはトルエンなどの溶媒中、場合により、例えば、トリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を添加し、そして場合により、例えばＤＭＡＰなどの補助試薬を添加して実行される。ヒドロキシル官能基を適切な脱離基としてメシラートに転換する代わりに、ヒドロキシル官能基を当業者に知られている任意の他の脱離基（例えば、ハロゲン）に転換してもよい。
【０１１５】
Ｅ／ＡＣ：それに続くアミンによる置換反応は、当業者に知られているように、例えば、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、水、メタノール、エタノール、１−ブタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたは溶媒の混合物などの溶媒中、場合により、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を添加し、そして場合により、例えばＫＩなどの補助試薬を添加して実行することができる。
【０１１６】
Ｆ／Ｎ：ケトンは、酸性条件下でのアセタール切断反応において、当業者に知られている条件下で得られる。適切な酸は、無機Ｂｒｏｅｎｓｔｅｄｔまたはルイス酸（塩酸、硫酸、塩化もしくは硫酸水素アンモニウム、またはＡｌＣｌ３など）、および有機酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸またはクエン酸などの）の両方である。反応は、例えば、トルエン、ＴＨＦ、クロロホルム、ＭＣ、キシレン、アセトニトリル、水、ジオキサン、アセトン、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルなどの種々の溶媒中、−１０℃から室温までの温度で実行することができる。
【０１１７】
Ｇ／Ｓ／Ｚ：アミン官能基は、保護基を用いて保護される。当業者に知られているように、カルバマート（例えば、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃもしくはＣｂｚ（Ｚ）保護基など）、またはベンジル保護基が、保護基として適している。
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルによるＢＯＣ保護基の導入は、例えば、ジオキサン、ＭＣ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水、ベンゼン、トルエン、メタノール、アセトニトリルまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、場合により、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはＤＭＡＰを添加して、０℃〜１００℃の間の温度で実行することができる。
Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、ＭＣ、ＤＣＥ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦまたは水などの溶媒中、場合により、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基を添加して、そして場合によりマイクロ波による照射下で、クロロギ酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルの反応によって導入される。
Ｃｂｚ保護基は、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、水、アセトン、酢酸エチル、ＭＣまたはクロロホルムなどの溶媒中、場合により、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を添加し、場合により、例えばＨＯＢｔなどのカップリング試薬を添加して、クロロギ酸ベンジルエステルの反応によって導入することができる。
ベンジル保護基は、クロロ−またはブロモベンジル化合物を用いたアルキル化によって、あるいはベンズアルデヒドによる還元的アミノ化によって導入することができる。
アルキル化は、例えば、エタノール、メタノール、水、アセトニトリル、ＭＣ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中で実行することができる。適切な場合には、例えば、ジエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基、そして適切な場合には、例えば、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムなどの補助試薬が添加されるべきである。
還元的アミノ化は、例えば、メタノール、エタノール、ＤＣＥまたはＭＣなどの溶媒中で実行される。適切な還元剤は、場合により、例えば、酢酸を添加したシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１１８】
Ｈ／Ｌ：ケトンは、アミンおよびシアニド源の添加によってアミノニトリルに転換される。反応は、当業者に知られているように、１段階または２段階で実行することができる。２段階型では、ニトリルアルコールがまず形成されて単離される。ニトリルアルコールは、保護ジケトンとＨＣＮ、ＫＣＮまたはＮａＣＮとの反応によって形成することができる。典型的な溶媒は、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ピペリジン、ジエチルエーテルまたはこれらの溶媒の混合物である。ＮａＣＮおよびＫＣＮが使用される場合、必要とされるシアニドは、通常、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸、酢酸または塩酸の添加によって遊離させることができる。例えば、トリメチルシリルシアニドもニトリル源として同様に適している。この場合、シアニドは、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート、ＩｎＦ３またはＨＣｌによって遊離され得る。典型的な溶媒は、ここでは、水またはトルエンである。（シアノ−Ｃ）ジエチルアルミニウムは、例えば、さらなるシアニド源として適切である。ＴＨＦ、トルエンまたは２つの溶媒の混合物は、溶媒として使用することができる。反応温度は、全ての型について、−７８℃〜＋２５℃であり得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールは、ニトリルアルコールとアミンとの反応のための溶媒として特に適切である。反応温度は、０℃と＋２５℃との間であり得る。１段階型では、主として形成されるニトリルアルコールはその場で形成され、アミンと反応される。
【０１１９】
Ｉ／ＡＦ：ケトンは、当業者に知られているアミンおよび１Ｈ−ベンゾトリアゾールとの反応によって、アミナール形成反応において反応され、ベンゾトリアゾールアミナールを生じることができる。ベンゾトリアゾールアミナールは、１Ｈ型および２Ｈ型の両方において平衡状態で存在し得ることが当業者に知られている。適切な溶媒は、ベンゼン、トルエン、エタノール、ジエチルエーテルまたはＴＨＦである。ディーン−スターク水分離器、モレキュラーシーブまたは他の脱水剤の使用が必要なこともある。反応時間は、＋２０℃〜＋１１０℃の反応温度において、１時間〜２０時間の間であり得る。
【０１２０】
Ｊ／Ｋ／Ｍ／ＡＧ：反応ＩおよびＡＦから得られたベンゾトリアゾールアミナールおよび反応ＨおよびＬから得られたニトリルは両方とも、当業者に知られているように、有機溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはＴＨＦ中、マグネシウム、亜鉛またはリチウムオルガニルなどの金属オルガニルと反応されて、対応する保護アミンを生じることができる。
【０１２１】
Ｏ／Ｔ：ケトンまたはアルデヒドは、有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、２−プロパノール、２−メチル−プロパン−２−オールまたはアセトニトリル中、有機塩基（例えば、ピリジン、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ＤＭＡＰまたはカリウムｔ−ブチラートなど）、または無機塩基（重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど）の水溶液、または塩基性イオン交換体Ａｍｂｅｒｌｙｓｔを添加して、当業者に知られている条件下、ヒドロキシルアミン塩酸塩、硫酸塩または酢酸塩によるオキシム形成反応において反応されて、オキシムを生じる。
【０１２２】
Ｐ／Ｕ：アミンは、エタノール、メタノール、氷酢酸、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはジオキサン中、還元剤（例えば、ＬＡＨ、ナトリウム、亜鉛、ボランジメチルスルフィド、水素化ホウ素ナトリウム／塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物など）を用いる、当業者に知られているオキシムの還元反応によって、あるいは不均一触媒として酸化パラジウムまたは酸化白金を用い、メタノールまたはエタノールなどのアルコール中、ＨＣｌを添加した接触水素化によって得ることができる。
【０１２３】
Ｑ：アルデヒドは、当業者に知られているウィッティヒ反応の条件下で、対応するホスホニウム化合物（例えば、（メトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウムクロリド）および強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）を用いて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、トルエンまたは溶媒の混合物などの有機溶媒中、−７８℃から＋３０℃の温度で、反応混合物の酸性後処理の後に得られる。
【０１２４】
Ｒ／Ｙ：それに続く還元的アミノ化は、当業者に知られているように、例えば、エタノール、メタノール、ＭＣ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエンまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、場合により、例えば、ＨＣｌまたは酢酸などの酸を添加して、アミンによる反応、そして次に、還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ボラン−ピリジン錯体またはα−ピコリン−ボラン錯体）による還元によって実行することができる。あるいは、アルデヒドは、場合により脱水剤を添加して、対応するアミンと反応されてイミンを生じさせ、次に、接触水素化によってアミンに転換され得る。適切な触媒は、例えばエタノールまたはメタノールなどの溶媒中の、例えばＰｔ２Ｏ、木炭上のＰｄまたはラネーニッケルである。
【０１２５】
Ｘ：エステル官能基の還元は、例えば、ＤＭＥ、エタノールまたは溶媒混合物などの溶媒中、不均一触媒として木炭上のＰｄを用いて、水素化分解的に（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ）実行することができる。さらに、エステルのアルデヒドへの還元が、還元剤、例えば、例えばトルエン中のＤＩＢＡＨ、または例えばＴＨＦ中の水素化トリス（ジエチルアミノ）アルミニウムナトリウムなどを用いて実行され得ることも当業者に知られている。
【０１２６】
ＡＡ：アルコールを生じさせるための還元は、種々の還元剤を用いて実行することができる。還元は、例えば、ＴＨＦまたはＭＣなどの溶媒中、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ錯体を用いて実行することができる。さらに、例えば、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＭＣ、ＤＭＥ、ヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中の、例えばＤＩＢＡＨまたはＬＡＨなどの錯体水素化アルミニウムも、アルコールへの還元のために適している。
【０１２７】
ＡＤ／ＡＥ：保護基を除去するための方法は、使用される保護基（ＰＧ）の性質によって異なる。例えば、カルバマート（例えば、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣｂｚ（Ｚ）保護基など）、またはベンジル保護基も適切である。
ＢＯＣ保護基は、０℃〜１１０℃の温度で、０．５〜２０時間の反応時間にわたって、例えば、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中でのＨＣｌとの反応によって、あるいは塩化メチレンまたはＴＨＦ中でのＴＦＡまたはメタンスルホン酸との反応によって切り離すことができる。Ｃｂｚ保護基は、例えば、酸性条件下で切り離すことができる。この酸性切断は、例えば、ＨＢｒ／氷酢酸混合物、ジオキサン／水中のＴＦＡまたはメタノールもしくはエタノール中のＨＣｌの混合物との反応によって実行することができる。しかしながら、例えば、例えばＭＣ、クロロホルムもしくはアセトニトリルなどの溶媒中のＭｅ３Ｓｉｌ、例えばＭＣなどの溶媒中のエタンチオールもしくはＭｅ２Ｓを添加したＢＦ３エーテラート、ＭＣおよびニトロメタンの混合物中の塩化アルミニウム／アニソールの混合物、またはトリエチルアミンを添加したメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２などの試薬も適切である。さらなる方法は、例えば、木炭上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケルまたはＰｔＯ２などの触媒を用いて、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、酢酸、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒中、場合によりＨＣｌ、ギ酸またはＴＦＡを添加した、上昇圧力または標準圧力下における保護基の水素化分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｔｉｃ）切断である。概して、Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−オクタンチオール、ＭＣまたはクロロホルムなどの溶媒中、塩基性条件下で切り離される。適切な塩基は、例えば、ジエチルアミン、ピペリジン、４−アミノメチルピペリジン、ピロリジン、ＤＢＵ、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨである。しかしながら、例えば、Ａｇ２Ｏ／ＭｅＩなどの試薬も使用することができる。ベンジル保護基は、例えば、接触水素化によって除去することができる。適切な触媒は、例えば、木炭上のＰｄ、ＰｔＯ２またはＰｄ（ＯＨ）２である。反応は、例えば、エタノール、メタノール、２−プロパノール、酢酸、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、例えば、ギ酸アンモニウム、マレイン酸またはギ酸などの酸を添加して、あるいは溶媒の混合物中で実行することができる。
保護基は多種多様な可能性から選択することができ、例えば：
・  非特許文献１２、および
・  非特許文献１３
に記載されるように、文献に従って切断することができる。
【０１２８】
ＡＨ：保護基は、標準的な文献の手順に従って導入することができる：
ケトンは、プロトン酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸または酸交換樹脂）の存在下、例えばベンゼンまたはトルエン中で、ディーン−スターク条件下において、あるいはモレキュラーシーブ、化学脱水剤（硫酸マグネシウムまたは硫酸カルシウムなど）存在下で、エタン−１，２−ジオールと反応される。
任意の別の適切なケトン保護基が代わりに用いられてもよく、
・  非特許文献１４、
・  非特許文献１５
を参照されたい。
【０１２９】
ＡＩ：エステルの還元（エチルエステルが使用されるが、他の任意の適切なエステルが代わりに使用されてもよい（例えば、メチルエステル））は、例えばジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＭＣ、ＤＭＥ、ヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、例えばＤＩＢＡＨなどの錯体水素化アルミニウムを使用して実行され、同様に適している。
【０１３０】
ＡＮ：ニトリルは、ＤＭＦ、トルエン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの適切な溶媒または溶媒混合物中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムアミドを用いる塩基性条件下で、エチルエステル（メチルエステルなどの他の任意の適切なエステルが選択されてもよい）と反応させた。
【０１３１】
ＡＯ：この変換は、水溶液中の塩酸および酢酸の存在下、酸性条件下で実行される。
【０１３２】
ＡＰ：ニトリルの対応するアミドへの加水分解は、例えば、塩化水素、硫酸、ポリリン酸、臭化水素、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはカリウムトリメチルシラノラートを用いて、時には金属塩（例えば、銅塩など）の存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ＤＭＳＯ、水およびＴＨＦから選択される適切な溶媒または溶媒混合物中、酸性または塩基性条件下で実行することができる。
【０１３３】
ＡＱ：この変換は、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合物などの溶媒中、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３および次亜塩素酸ナトリウム溶液の存在下で実行される。
【０１３４】
ＡＲ：変換は、例えば、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＭＣ、ＤＭＥ、ヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、例えばＬＡＨなどの錯体水素化アルミニウムを用いて実行される。
【０１３５】
ＡＳ：還元的アミノ化は、例えば、エタノール、メタノール、ＭＣ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエンまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、場合により、例えばＨＣｌまたは酢酸などの酸を添加して、アルデヒドとアミンとの反応、そして次に、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ボラン−ピリジン錯体またはα−ピコリン−ボラン錯体などの還元剤による還元によって実行される。あるいは、アルデヒドは、場合により脱水剤を添加して、対応するアミンと反応されてイミンを生じさせ、次に、接触水素化によってアミンに転換され得る。適切な触媒は、例えばエタノールまたはメタノールなどの溶媒中の、例えばＰｔ２Ｏ、木炭上のＰｄまたはラネーニッケルである。
【０１３６】
一般的な合成３：
【化３０】
2011514368.tif 000032
Ａ：シアニドは、ベンゼン、トルエン、水、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦまたはこれらの混合物などの溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下、時には１８−クラウン−６、塩化テトラ−ブチルアンモニウムまたは塩化トリエチルベンジルアンモニウムの存在下で、ハロゲン化物（塩化物の代わりに、臭化物またはメシラートなどの他の適切な脱離基が使用されてもよい）と反応される。
【０１３７】
Ｂ：ニトリルの対応するアミドへの加水分解は、例えば、塩化水素、硫酸、ポリリン酸、臭化水素、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはカリウムトリメチシラノラートを用いて、時には金属塩（例えば、銅塩など）の存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ＤＭＳＯ、水およびＴＨＦから選択される適切な溶媒または溶媒混合物中、酸性または塩基性条件下で実行することができる。
【０１３８】
Ｃ：この変換は、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合物などの溶媒中、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３および次亜塩素酸ナトリウム溶液の存在下で実行される。
【０１３９】
Ｄ／Ｊ：変換は、例えば、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＭＣ、ＤＭＥ、ヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、例えばＬＡＨなどの錯体水素化アルミニウムを用いて実行される。
【０１４０】
Ｅ：メチルカルボナート基は、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合物などの溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基の存在下で除去される。
【０１４１】
Ｆ：保護基（ＰＧ）を除去するための方法は、使用される保護基の性質によって異なる。例えば、カルバマート（例えば、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣｂｚ（Ｚ）保護基など）、またはベンジル保護基も適切である。好ましいＢＯＣ保護基は、例えば、０℃〜１１０℃の温度で、０．５〜２０時間の反応時間にわたって、有機溶媒（ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなど）中でのＨＣｌとの反応によって、あるいは塩化メチレンまたはＴＨＦ中でのＴＦＡまたはメタンスルホン酸との反応によって切り離すことができる。
【０１４２】
Ｇ：アルキル化は、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはこれらの混合物などの溶媒中、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基、ならびにヨウ化メチル、臭化メチルまたは硫酸ジメチルなどの適切なメチル化剤の存在下で実行される。
【０１４３】
Ｉ：クロロギ酸メチルによる変換は、例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトン、ジエチルエーテル、クロロホルムまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中、例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ヒュニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）塩基、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で実行される。
【０１４４】
Ｈ／Ｋ：保護基（ＰＧ）を除去するための方法は、使用される保護基の性質によって異なる。例えば、カルバマート（例えば、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣｂｚ（Ｚ）保護基など）、またはベンジル保護基も適切である。ＢＯＣ保護基は０℃〜１１０℃の温度で、０．５〜２０時間の反応時間にわたって、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中でのＨＣｌとの反応によって、あるいは塩化メチレンまたはＴＨＦ中でのＴＦＡまたはメタンスルホン酸との反応によって切り離すことができる。Ｃｂｚ保護基は、例えば、酸性条件下で切り離すことができる。この酸性切断は、例えば、ＨＢｒ／氷酢酸混合物、ジオキサン／水中のＴＦＡまたはメタノールもしくはエタノール中のＨＣｌの混合物との反応によって実行することができる。しかしながら、例えば、例えばＭＣ、クロロホルムまたはアセトニトリルなどの溶媒中のＭｅ３Ｓｉｌ、例えばＭＣなどの溶媒中のエタンチオールまたはＭｅ２Ｓを添加したＢＦ３エーテラート、ＭＣおよびニトロメタンの混合物中の塩化アルミニウム／アニソールの混合物、またはトリエチルアミンを添加したメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２などの試薬も適切である。さらなる方法は、例えば、木炭上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケルまたはＰｔＯ２などの触媒を用いて、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、酢酸、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒中、場合によりＨＣｌ、ギ酸またはＴＦＡを添加した、上昇圧力または標準圧力下における保護基の水素化分解切断である。概して、Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−オクタンチオール、ＭＣまたはクロロホルムなどの溶媒中、塩基性条件下で切り離される。適切な塩基は、例えば、ジエチルアミン、ピペリジン、４−アミノメチルピペリジン、ピロリジン、ＤＢＵ、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨである。しかしながら、例えば、Ａｇ２Ｏ／ＭｅＩなどの試薬も使用することができる。
【０１４５】
ベンジル保護基は、例えば、接触水素化によって除去することができる。適切な触媒は、例えば、木炭上のＰｄ、ＰｔＯ２またはＰｄ（ＯＨ）２である。反応は、例えば、エタノール、メタノール、２−プロパノール、酢酸、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、例えば、ギ酸アンモニウム、マレイン酸またはギ酸などの酸を添加して、あるいは溶媒の混合物中で実行することができる。
【０１４６】
薬理学的研究
１．ブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）の機能性調査
ヒトおよびラット種のブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）における物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、以下のアッセイによって決定することができる。このアッセイに従って、チャネルを通るＣａ２＋流入は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＵＳＡ））においてＣａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４型、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，（Ｌｅｉｄｅｎ，Ｈｏｌｌａｎｄ））を用いて定量化される。
【０１４７】
方法：
ヒトＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ細胞、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ  ｓ．ａ．，（Ｇｏｓｓｅｌｉｅｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ））またはラットのＢ１Ｒ遺伝子（ｒＢ１Ｒ細胞、Ａｘｘａｍ，（Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ））が安定的に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）が使用される。機能性研究のために、これらの細胞は、２０，０００〜２５，０００細胞／ウェルの密度で、透明な底を有する黒色９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ））にプレーティングされる。細胞は、培地（ｈＢ１Ｒ細胞：栄養混合物Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ｒＢ１Ｒ細胞：Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ））において、１０体積％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ））と共に３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートされる。翌日、細胞は、ＨＢＳＳ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ緩衝生理食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ））中、２．５ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））と共に、２．１３μＭのＦｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，（Ｌｅｉｄｅｎ，Ｈｏｌｌａｎｄ））により３７℃で６０分間負荷される。
【０１４８】
次に、プレートはＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄され、０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））、５．６ｍＭのグルコースおよび０．０５％のゼラチン（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ））をさらに含有するＨＢＳＳ緩衝液が添加される。さらに室温で２０分間のインキュベーションの後、プレートは、Ｃａ２＋測定のためにＦＬＩＰＲに挿入される。Ｃａ２＋依存性蛍光は、物質の添加の前および後に測定される（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。定量化は、最高蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによる。
【０１４９】
２．ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコールは、２回の物質の添加からなる。試験物質（１０μＭ）がまず細胞上にピペットで移され、コントロール（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン０．５ｎＭ、ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン１００ｎＭ）と、Ｃａ２＋の流入が比較される。これにより、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（０．５ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１００ｎＭ）を添加した後のＣａ２＋シグナルに基づいた活性化％の数字が得られる。
【０１５０】
１０分間のインキュベーションの後、０．５ｎＭのＬｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）または１００ｎＭのＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）が適用され、Ｃａ２＋の流入が同様に決定される。
【０１５１】
アンタゴニストは、Ｃａ２＋の流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％が計算される。化合物は、ヒト受容体およびラット受容体の両方において良好な活性を示す。
【０１５２】
３．ヒトμオピエート受容体に対する親和性を決定するための方法
ヒトμオピエート受容体に対する受容体親和性は、マイクロタイタープレートにおいて均一なセットアップで決定される。このために、試験すべき物質の希釈系列は、１ｎｍｏｌ／ｌの放射性リガンド［３Ｈ］−ナロキソン（ＮＥＴ７１９、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ））および１ｍｇのＷＧＡ−ＳＰＡ−Ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ，（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）からのコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ）の存在下、２５０μｌの総体積において、室温で９０分間、ヒトμオピエート受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の受容体膜製造物（１５〜４０μｇのタンパク質／２５０μｌのインキュベーションバッチ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）からのＲＢ−ＨＯＭ受容体膜製造物）と共にインキュベートされる。０．０６％のウシ血清アルブミンが補充された５０ｍｍｏｌ／ｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌがインキュベーション緩衝液として使用される。非特異的結合を決定するために１００μｍｏｌ／ｌのナロキソンがさらに添加される。９０分間のインキュベーション時間の終了後に、マイクロタイタープレートは１，０００ｇで２０分間遠心分離され、β−カウンタ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ−Ｔｒｉｌｕｘ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ，（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ））において放射活性が測定される。１μｍｏｌ／ｌの試験物質の濃度において、放射性リガンドがヒトμオピエート受容体へのその結合から置換された割合が決定され、特異的結合の阻害率として記載される。種々の濃度の試験物質による置換率から、放射性リガンドの５０パーセントの置換を引き起こすＩＣ５０阻害濃度が算出される。チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）関係を用いる変換によって、試験物質のＫｉ値が得られる。
【０１５３】
本発明は、実施例によって以下で説明される。これらの説明は単なる例であって、全般的な発明の意図を限定しない。
【実施例】
【０１５４】
略語の一覧：
ＤＩＢＡＨ：          水素化アルミニウムジイソブチル
ＤＩＰＥＡ：          ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ：            Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
ｗｔ．％：            重量パーセント
ｈ：                  時間
ＨＯＢｔ：            １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ｃｏｎｃ．：          濃
ＬＡＨ：              水素化リチウムアルミニウム
Ｍｅｓ：              メシル
ｍｉｎ：              分
Ｎ：                  ノルマル
ＲＴ：                室温．
ＴＨＦ：              テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：              トリフルオロ酢酸
ａｂｓ．：            無水
ｅｑ．：              当量
Ｂｏｃ：              ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート
ＭＣ：                塩化メチレン
ＨＯＡｔ：            １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
Ｍ：                  モル
ＤＭＥ：              ジメトキシエタン
ＥｔＯＡｃ：          酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ：            トリエチルアミン
ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ：    テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド
Ｆｍｏｃ：            ９−フルオレニルメチルカルバマート
Ｃｂｚ：              ベンジルカルバマート
ＤＭＦ：              ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：            ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＥ：              １，２−ジクロロエタン
ＤＭＳＯ：            ジメチルスルホキシド
ＨＭＰＴ：            ヘキサメチルホスホロトリアミド
ＯＰＦＰ：            Ｏ−ペンタフルオロフェニル
ＤＢＵ：              １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＬＡＨ：              水素化リチウムアルミニウム
【０１５５】
使用される化学薬品および溶媒は、従来の供給業者（例えば、Ａｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩなど）から商業的に入手するか、あるいは当業者に知られている方法によって合成した。
【０１５６】
市販されている材料、例えばＡｌ２Ｏ３またはシリカゲル［例えばＥ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから］は、カラムクロマトグラフィの固定相として使用した。薄層クロマトグラフィ調査は、市販のＨＰＴＬＣプレコートプレート（例えば、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔからのシリカゲル６０Ｆ２５４）を用いて行った。
クロマトグラフィ調査のための溶媒または移動相の混合比は、他に指示されない限り、常に体積／体積で記載される。
【０１５７】
個々の化合物（すなわち、パラレル合成法によって製造されない化合物）のための分析方法：
・  ＮＭＲ実験は、Ｂｒｕｋｅｒ  ４４０ＭＨｚまたは６００ＭＨｚマシンまたはＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚマシンにおいて実行した。
・  分析的研究は、質量分光法によっても実行した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための装置および方法：
ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５、ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＭｉｃｒｏＴＭ  ＡＰＩ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３、３μｍ、１００オングストローム、２．１×３０ｍｍ、温度：４０℃、溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸、勾配：８．８分で０％Ｂから１００％Ｂへ、１００％Ｂで０．４分間、０．０１分で１００％Ｂから０％Ｂへ、０％Ｂで０．８分間、流量：１．０ｍＬ／分、イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ、構成（ｍａｋｅ  ｕｐ）：１００μＬ／分の７０％メタノール＋０．２％ギ酸、ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０１５８】
酸単位
本発明に従う化合物の合成のために以下の酸単位を合成および使用した：
【０１５９】
【表１】
2011514368.tif 000033
2011514368.tif 000034
2011514368.tif 000035
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【０１６０】
塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼン−１−スルホニルの合成
【化３１】
2011514368.tif 000038
ＭＣ（１，０００ｍｌ）中の３，５−ジメチルアニソール（１０２．５ｇ、７５３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、ＭＣ（２５０ｍｌ）中のクロロスルホン酸（２５１ｍｌ、３，７６３ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。１０分の反応時間の後、反応溶液を氷浴（１ｌ）内に導入し、相を分離し、ＭＣ（２５０ｍｌ）により抽出をもう１度行った。合わせた有機相を水（１ｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／ＭＣ  ５：１）によって生成物を精製した。
収率：６３．５ｇ、３６％。
【０１６１】
【表２】
2011514368.tif 000039
【０１６２】
アミノアルコールから出発するスルホニル化酸単位の一般的な製造（方法１）
【化３２】
2011514368.tif 000040
段階１．  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中のアミノアルコール（３５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（８０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を用いて混合物を０℃に冷却した。次に、塩化スルホニル（３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。０．５ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）を添加した後、有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０１６３】
段階２．  トルエン（１２５ｍｌ）中の段階１からの生成物の溶液（３０ｍｍｏｌ）に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、まず３５％濃度のＮａＯＨ水（１５０ｍｌ）、そして次にトルエン（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートエステル（４５ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を３時間攪拌し、次に、水で中性に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用するか、あるいはカラムクロマトグラフィにより精製した。
【０１６４】
アミノ酸から出発するスルホニル化酸単位の一般的な製造（方法２）
【化３３】
2011514368.tif 000041
段階１．  ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のアミノ酸（１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、攪拌しながら、−１０℃〜室温の間の温度でＬｉＡｌＨ４（１００ｍｌ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ）を連続的に添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、その間に、室温まで温めた。次に、再度０℃に冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）、水（８ｍｌ）、１５％濃度のＮａＯＨ水（８ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を攪拌しながら添加した。ろ過した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。合わせた有機相の溶媒を真空中で除去し，生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０１６５】
段階２．  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中のアミノアルコール（１００ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１２５ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を用いて混合物を０℃に冷却した。次に、特定の塩化スルホニル（５０ｍｍｏｌ）を希釈せずに、あるいはＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の溶液として添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。０．５Ｍの塩酸（１００ｍｌ）を添加した後、有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用するか、あるいはカラムクロマトグラフィにより精製した。
【０１６６】
段階３．  トルエン（２００ｍｌ）中の段階２からの生成物（３１ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、まず３５％濃度のＮａＯＨ水（２００ｍｌ）、そして次にｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートエステル（４６ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を３時間攪拌し、次に、水で中性に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用するか、あるいはカラムクロマトグラフィにより精製した。
【０１６７】
アミノアルコールから出発するスルホニル化酸単位の一般的な製造（方法３）
【化３４】
2011514368.tif 000042
段階１．  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中のアミノアルコール（３５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（８０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を用いて混合物を０℃に冷却した。次に、塩化スルホニル（３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。０．５ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）を添加した後、有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１６８】
段階２．  アセトン（２００ｍｌ）中の段階１からの生成物（２６ｍｍｏｌ）およびハロゲン化アルキル（５０ｍｍｏｌ）の溶液に固体Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で一晩攪拌した。ろ過し、溶媒を除去した後に生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用するか、あるいはクロマトグラフィにより精製した。
【０１６９】
段階３．  トルエン（１２５ｍｌ）中の段階２からの生成物（３０ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、まず３５％濃度のＮａＯＨ水（１５０ｍｌ）、そして次にトルエン（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートエステル（４５ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を３時間攪拌し、次に、水で中性に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用するか、あるいはカラムクロマトグラフィにより精製した。
【０１７０】
エステル切断のための方法
Ａ型
出発化合物（２０ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎの塩酸（８０ｍｍｏｌ）中に溶解し、溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒をほぼ留去し、粗生成物を再結晶またはクロマトグラフィにより精製した。
【０１７１】
Ｂ型
出発化合物（３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（３０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２時間で攪拌した。溶媒をほぼ留去し、粗生成物を再結晶またはクロマトグラフィにより精製した。
【０１７２】
Ｃ型
出発化合物（３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解し、６ＮのＮａＯＨ（１５０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒をほぼ留去し、６ＮのＨＣｌ（１５５ｍｌ）を０℃で添加した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥剤をろ過し、溶媒を留去し、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
【０１７３】
方法４
２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ＡＣ２の製造のための合成の教示
【化３５】
2011514368.tif 000043
段階１．  ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−メチル−アミノエタノール（０．８９ｇ、０．９５ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の塩化４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（２．２９ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。続いて、混合物を室温で５時間攪拌し、次に真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３溶液中に溶かし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。収率：２．３８ｇ（９０％）。
【０１７４】
段階２．  トルエン（４０ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−２，３，６，Ｎ−テトラメチルベンゼンスルホンアミド（２．３４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６１１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３５％の水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を０℃で添加した。次に、トルエン（３５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートエステル（２．４０ｇ、１．８２ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、激しく攪拌した２相系に液滴で添加した。続いて、混合物を室温で２時間攪拌し、次に、水相を分離し、有機相を水（３×４０ｍｌ）で中性に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。収率：２．５０ｇ（７６％）。
【０１７５】
段階３．  まずトリエチルシラン（１．１２ｇ、１．５４ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）、そして次にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、ＭＣ（５０ｍｌ）中の｛２−［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−メチルアミノ］−エトキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で５時間攪拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、残渣を繰り返しトルエン中に溶かし、その都度、混合物を再度濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、溶液を５％のＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた水相を濃塩酸でｐＨ１に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で再度抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。収率：２．４１ｇ（＞９９％）。
【０１７６】
方法５
２−（２−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸ＡＣ２の製造のための合成の教示
【化３６】
2011514368.tif 000044
段階１．  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２．９４ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間にわたって、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。ＴＬＣコントロール（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９／１）に従って、出発化合物がもう存在しなくなるまで、反応混合物を攪拌した。ＮａＯＨ（５０ｍｌ、３０％の水溶液）を添加し、混合物を１時間攪拌した。有機相を分離し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。生成物を１０％のＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にされた酸抽出物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出し、濃アンモニアを用いて抽出物を塩基性（ｐＨ９）にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を真空中で除去した。収率：１２．０ｇ、９４％。
【０１７７】
段階２．  ３，４−ジヒドロイソキノリン（１２．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）およびマロン酸（９．６ｇ、９２ｍｍｏｌ）を合わせ、混合物を室温、そして１２０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却した後、固体残渣を２−プロパノール水から結晶化させ（４℃で２週間）、ろ過し、少量の２−プロパノールで洗浄した。収率：１１．５４ｇ、６６％。
【０１７８】
段階３．  ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中の酸（１１．５０ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＨ２ＳＯ４（６．４ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で５時間攪拌した。反応混合物を室温に一晩冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）中に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。収率：１０．５３ｇ、８５％。
【０１７９】
段階４．  ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中のエステル（９．５５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４．９ｍｌ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のハロゲン化スルホニル（４２ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。室温で一晩攪拌した後、０．５ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を真空中で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。収率：１５．２２ｇ、９６％。
【０１８０】
段階５．  ＴＨＦ（２００ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）中のエステル（１５．２２ｇ、４０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、６ＭのＮａＯＨ（１２０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、６ＭのＨＣｌ（１２５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）を添加した。有機相が分離されたら、それを飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した後に溶媒を真空中で除去した。収率：１４．６５ｇ、１００％。
【０１８１】
３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸ＡＣ２５の製造のための合成の教示
【化３７】
2011514368.tif 000045
段階１．  メタノール（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（８．９ｇ、５４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、塩化チオニル（１９．１ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。次に、反応混合物を還流下で１２時間加熱した（ＴＬＣコントロール）。溶媒を完全に除去し、残渣を真空中で乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０１８２】
段階２．  ＭＣ中の３−アミノ−フェニルプロピオン酸（メチル５．７３ｇ、３２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、トリエチルアミン（９．７ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。ＭＣ（５０ｍｌ）中に溶解した塩化ナフタレン−２−スルホニル（８．７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）をこの反応溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。反応が終了したら、反応混合物をＭＣで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を取り除き、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、３：７）によって粗生成物を精製した。
【０１８３】
段階３．  メタノール／水混合物（３：１、９０ｍｌ）中の３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸メチル（３．３ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（０．２５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を０℃の反応温度で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で切り離し、残渣を水中に溶かし、混合物をＭＣで洗浄した。次に、水相をＨＣｌ（１Ｎ）により注意深く酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物を適切な純度で得た。
【０１８４】
２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）酢酸ＡＣ２４の製造のための合成の教示
【化３８】
2011514368.tif 000046
段階１．  ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｏｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（２５ｍｍｏｌ）を、０℃において、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＡＨ（２当量）の懸濁液に液滴で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に、還流下で４時間加熱した。飽和硫酸ナトリウム水溶液を添加した後、混合物をろ過し、有機溶媒を真空中で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィ（３：７  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。収率：５０％。
【０１８５】
段階２．  ＭＣ（５０ｍｌ）中に溶解したピリジン（５当量）、ＤＭＡＰ（０．５当量）および塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル（１．２当量）を、ＭＣ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のアルコール（１６ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した懸濁液に添加した。０℃で５時間攪拌した後、ＭＣを添加し、混合物を硫酸銅水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を真空中で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィ（５：９５  酢酸エチル／ＭＣ）により精製した。収率：８０％。
【０１８６】
段階３．  ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解したスルホンアミド（１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のＮａＨ（２当量）の０℃に冷却した懸濁液に攪拌しながら液滴で添加した。この温度で４５分間攪拌した後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートエステル（１．５当量）の溶液を添加した。反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。次に、それを０℃に冷却し、氷を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過した後、溶媒を真空中で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィ（１：９  酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。収率：５０％。
【０１８７】
段階４．  ＭＣ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）の溶液に、０℃の温度で攪拌しながらＴＦＡ（１３当量）を添加した。０℃で３時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらに後処理することなく使用した。
【０１８８】
３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸ＡＣ２６の製造のための合成の教示
【化３９】
2011514368.tif 000047
段階１．  メタノール（７５０ｍｌ）中の３−（２−ピリジル）−アクリル酸（２３．８８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１２．８ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し、室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍｌ）中に注いだ。ロータリーエバポレーターにおいてメタノールを取り除き、水相を酢酸エチル（４００ｍｌ）で２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。収率：２２．１９ｇ、８５％。
【０１８９】
段階２．  ３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸メチル（２２．１５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）およびクロロホルム（１０．９ｍｌ）中に溶解し、ＰｔＯ２（３．０８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下で添加した。まず溶液に窒素を１０分間流し、次に、Ｈ２雰囲気（８バール）下で一晩攪拌した。冷却した後、まず混合物に再度窒素を流し、ろ過土でのろ過によって触媒を除去し、ＭＣですすぎ、ろ液を真空中で濃縮して乾固させた。３−（ピペリジン−２−イル）プロピオン酸メチル塩酸塩をさらに精製することなく次の段階で使用した。収率：２７．９５ｇ、９９％。
【０１９０】
段階３．  ＭＣ（１５０ｍｌ）中の３−（ピペリジン−２−イル）プロピオン酸メチル塩酸塩（８．６９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼンスルホニル（１０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＣ（１５０ｍｌ）中に溶解したトリエチルアミン（１４．７ｍｌ、１０４．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＨＣｌ（１Ｍ、３００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル  ６：１から３：１）によって粗生成物を精製した。収率：１２．８２ｇ、８２％。
【０１９１】
段階４．  ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸メチル（１２．８２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ、１００ｍｌ）を添加した。１時間の反応時間の後、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、残渣を０℃に冷却した。ＨＣｌ（６Ｍ、１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。収率：１２．３６ｇ、１００％。
【０１９２】
２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸ＡＣ２７の製造のための合成の教示
【化４０】
2011514368.tif 000048
段階１．  ２−（ピリジン−２−イル）酢酸エチル（２４．５１ｇ、１４８．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１３０ｍｌ）中に溶解し、ＰｔＯ２（３．３７ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびクロロホルム（２０ｍｌ）を添加した。懸濁液をＨ２雰囲気（８バール）下、４０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣコントロール（シリカゲル、ＭＣ／メタノール  ９５：５）によれば、反応が完了していなかったので、さらなるクロロホルム（１５ｍｌ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気（８バール）下、４０℃でさらに２日間で攪拌した（ＴＬＣコントロール）。冷却した後、まずろ過土でのろ過によって触媒を除去し、ろ液を真空中で濃縮して乾固させた。２−（ピペリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩をさらに精製することなく次の段階で使用した。収率：３１．５１ｇ  ＞１００％。
【０１９３】
段階２．  ２−（ピペリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩（７．５ｇ、最大３６．１ｍｍｏｌ）をＭＣ（２２５ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（１１ｍｌ、７８．３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニル（９．７２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応が終了したら（ＴＬＣコントロール、ＭＣ／メタノール  ９８：２）、反応混合物をＭＣ（２７５ｍｌ）で希釈し、ＫＨＳＯ４溶液（０．５Ｍ、５００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＭＣ）によって粗生成物を精製した。収率：１０．４５ｇ、２段階にわたって７６％。
【０１９４】
段階３．  ２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸エチル（１０．４５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５０ｍｌ）、ジオキサン（４０ｍｌ）およびＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、４１．３ｍｌ、１６５．２ｍｍｏｌ、６当量）の混合物中に溶解し、溶液を一晩攪拌した。反応が終了したら（ＴＬＣコントロール、ＭＣ／メタノール  ９５：５）、溶液を濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（６００ｍｌ）中に溶かし、混合物をＫＨＳＯ４溶液（０．５Ｍ、６００ｍｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）でもう１度抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。収率：９．４ｇ、９７％。
【０１９５】
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ＡＣ２８の製造のための合成の教示：
【化４１】
2011514368.tif 000049
段階（ｉ）：（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を初めにテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に導入し、三フッ化ホウ素エーテラート（２．１ｍｌ、１１７．１ｍｍｏｌ）を添加した後、テトラヒドロフラン（液滴状、３ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）中のホウ素ジメチルスルフィド（ｂｏｒｏｎ  ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｄｅ）を添加した。次に、反応混合物を１６時間還流させた。氷冷メタノール（１０ｍｌ）により混合物を反応停止させ、塩化水素溶液（濃水溶液、３ｍｌ）を液滴で添加し、混合物を３０分間還流させた。冷却した後、混合物を希水酸化ナトリウム溶液（４％）でアルカリ性にし、塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：４４％
【０１９６】
段階（ｉｉａ）：塩化メチレン（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の３．５−ジメチルアニソール（１当量）の０℃に冷却した溶液に、１０分間にわたって、塩化メチレン（０．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のクロロスルホン酸（２．３当量）を液滴でゆっくり添加した。反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次に、氷−水（クロロスルホン酸に関して５当量）に液滴でゆっくり添加した。相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した（数回、ＵＶコントロール）。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。
収率：８２％
【０１９７】
段階（ｉｉｂ）：（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール（１．１当量）を塩化メチレン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（２．５当量）を添加した。塩化メチレン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（１当量）の溶液を０℃において液滴で添加し、次に、混合物を室温で９０分間攪拌した。塩化水素溶液（水溶液、０．５ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：２０％
【０１９８】
段階（ｉｉｉ）：トルエン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（１当量）の冷却溶液に、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．３３当量）および水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ／ｍｍｏｌ、３５％）を０℃で添加した。次に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（１．５当量）を０℃において液滴でゆっくり添加した。室温で９０分間攪拌したら、相を分離し、中性ｐＨになるまで有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：６４％
【０１９９】
段階（ｉｖ）：（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）を塩化メチレン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、溶液を冷却し、トリフルオロ酢酸（１３当量）を０℃でゆっくり添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
【０２００】
酸構成要素ＡＣ−２９：２−（２−（Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（ＡＣ−２９）の合成
【化４２】
2011514368.tif 000050
３．  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のＮ−ベンジルアミノエタノール（２、１０．０ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２．５ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の化合物１（１５．０ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。１ＭのＨＣｌ水（１５０ｍＬ）を添加した。相を分離したら、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１）による精製によって、スルホンアミド３（１４．９３ｇ、６７％）が得られた。
【０２０１】
【化４３】
2011514368.tif 000051
５．  トルエン（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の化合物３（１４．９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（３．９５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後、３５％のＮａＯＨ水溶液（１７５ｍＬ）を添加し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（４、９．３２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製によって、化合物５（１９．４０ｇ、９８％）が得られた。
【０２０２】
【化４４】
2011514368.tif 000052
６．  ＴＨＦ（１６５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物５（１９．４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＭのＮａＯＨ水（１５０ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、有機溶媒を蒸発させ、６ＭのＨＣｌ水（１５５ｍＬ）を０℃で添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。生成物をＥｔ２Ｏおよびｉ−Ｐｒ２Ｏ（２×）で同時蒸発させ、化合物６（１７．０５ｇ、１００％）を得た。
【０２０３】
酸構成要素ＡＣ−３０、ＡＣ−３１、ＡＣ−３２、ＡＣ−３４：４−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣ−３０）、４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣ−３１）、４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣ−３２）および４−（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣ−３４）の合成
【化４５】
2011514368.tif 000053
工程（ｉ）：４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（２）
４−ピペリジン−２−イルブタン酸塩酸塩（１０．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２６．６ｇ、１９３．１ｍｍｏｌ）を蒸留（ｄｅｓｔ．）水（７０ｍＬ）およびジオキサン（１２４ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、この温度で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応が完了したら、水および酢酸エチルを添加した。２つの相を分離した。水相を酢酸エチルで１回抽出した。その後、ｐＨ＝２に達するまで、水相を２ＭのＨＣＬ（水）で粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）した。このｐＨにおいて、水相をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾固を完了させ、（２）（１３．１３ｇ、１００％）を得た。
【０２０４】
工程（ｉｉ）：２−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）
４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（２）（２６ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３．３ｇ、１４３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。続いて、メタノール（１９．４ｍＬ、４７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣＬ（水）溶液で３回および塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、２−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）（２５．６７ｇ、９４％）が得られた。
【０２０５】
工程（ｉｉｉ）：４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（４）
２−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）（２５．６７ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、塩化アセチルを液滴で添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を真空中で蒸発させて、４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（４）（２０．１４ｇ、１００％）を得た。
【０２０６】
一般的な手順ＧＰ  Ｉ−スルホニル化（エステル３０〜３４）
工程（ｉｖ）：
４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（４）（１当量）のジクロロメタン溶液に、塩化スルホニル（３当量）を添加した。続いて、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（３当量）を液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を１ＭのＨＣｌ（水）で酸性にし、水相を塩水で飽和させ、次に、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（酸化アルミニウム、ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、所望の生成物が得られた。
【０２０７】
【表３】
2011514368.tif 000054
【０２０８】
一般的な手順ＧＰ  ＩＩＩ−けん化（ＡＣ３０−３４）：
工程（ｖ）：
メタノール／水中の（エステル３０〜３４）（１当量）の溶液に水酸化リチウムを添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕した。希ＨＣｌを用いて混合物を酸性にした。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の生成物（ＡＣ３０〜ＡＣ３４）を得た。
【０２０９】
【表４】
2011514368.tif 000055
【０２１０】
酸構成要素ＡＣ−３３の合成：
４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣ−３３）
【化４６】
2011514368.tif 000056
工程（ｉ）：４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（２）
メタノール（１０４ｍＬ）中の４−（２−ピペリジニル）ブタン酸塩酸塩（５．９５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。この温度において、塩化チオニル（７．５４ｍＬ、１０４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応混合物を１２時間加熱還流させる。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に懸濁し、加熱還流させる。懸濁液をまだ熱いうちにろ過する。ろ液中に白色固体が落下し、これをろ過し、真空中で乾燥させて、４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（２）（３．４９ｇ、４５％）を得た。
【０２１１】
工程（ｉｉ）：４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル（エステル−３３）
ジクロロメタン（１４３ｍＬ）中の４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（２）（３．７４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ナフタレン−１−スルホニル（１３．７ｇ、６０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（１０．２ｍＬ、６０．５５ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、１ＭのＨＣｌ（水）を用いて反応混合物を酸性にし、水相を塩水で飽和させ、次に、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（酸化アルミニウム、ヘキサン／酢酸エチル  ９７：３→９：１）による精製によって、所望の生成物の４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル（エステル３３）（４．９５ｇ、６５％）が得られた。
【０２１２】
工程（ｉｉｉ）：４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣ−３３）
メタノール／水（５４ｍＬ／３６ｍＬ）中の４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル（エステル−３３）（４．９５ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．５８ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕した。希ＨＣｌを用いて混合物を酸性にした。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の生成物の４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣ−３３）（４．３８ｇ、９１％）を得た。
【０２１３】
酸構成要素ＡＣ−３５：２−（（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ−３５）の合成
酸構成要素ＡＣ−３５の合成は、塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼン−１−スルホニルの代わりに塩化ナフタレン−２−スルホニルを用いて、構成要素ＡＣ−３６の合成と同様にして行った。
【０２１４】
酸構成要素ＡＣ−３６：２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ−３６）の合成
【化４７】
2011514368.tif 000057
２．  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の３，５−ジメチルアニソール（１、１００．４４ｇ、７３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中のクロロスルホン酸（２４７ｍＬ、３６８７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において液滴で添加した。１５分後に、反応混合物を氷−水（１．５Ｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をすぐに氷冷Ｈ２Ｏ（１Ｌ）、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２、５：１）による精製によって、塩化スルホニル２（７９．６４ｇ、４６％）が黄色い油で得られ、これを冷凍庫において−２０℃で一晩結晶化させた。不安定性の問題のために、冷凍庫内において、生成物をアルゴン下で貯蔵した。
【０２１５】
【化４８】
2011514368.tif 000058
４．  乾燥ピリジン（１０．５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）中のエステル３（８．２４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化スルホニル２（２０．２３ｇ、８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、トルエン／ＥｔＯＡｃ、２４：１）による精製によって、スルホンアミド４（１４．３９ｇ、８６％）が得られた。
【０２１６】
【化４９】
2011514368.tif 000059
５．  スルホンアミド４（１４．２９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。０℃に冷却した後、ＴＨＦ（３３．０ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬｉＢＨ４の溶液を液滴でゆっくり添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によると反応は完了しておらず、さらにＴＨＦ（１８．３５ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬｉＢＨ４を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣによると反応は完了した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２ＯおよびＨ２Ｏを添加することによって反応混合物を反応停止させ、さらなるＮａ２ＳＯ４を添加して、残留Ｈ２Ｏを除去し、ろ過し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させて、アルコール５（１４．０１ｇ、「１０６」％）が得られた。
【０２１７】
【化５０】
2011514368.tif 000060
７．  ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のアルコール５（１３．２３ｇ、最大３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（３．３６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、その後、３５％のＮａＯＨ水（８４ｍＬ）を添加してから、２−ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（６、６．４０ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間攪拌したあと、ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）において出発材料はもう観察されなかった。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で中性になるまで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗化合物にカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）を受けさせることによって精製を行い、エステル７（１４．９０ｇ、２工程にわたって９０％）が得られた。
【０２１８】
【化５１】
2011514368.tif 000061
８．  エステル７（１４．８２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）および４ＭのＮａＯＨ水（１１７ｍＬ、４６７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）によると、反応は完了した。次に、溶液を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。０で冷却しながら６ＭのＨＣｌ水（１２０ｍＬ）を用いて、得られた懸濁液を酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）を添加し、層を分離した後、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発乾固させてカルボン酸８（１２．６４ｇ、９７％）が得られた。
【０２１９】
酸構成要素ＡＣ−３７：２−（（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ−３７）の合成
【化５２】
2011514368.tif 000062
２．  ジオキサン（７４６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５６８ｍＬ）中の１（３７．３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、過塩素酸（３．３０ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物をその体積の半分まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水を添加した。Ｈ２Ｏ層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：３）による精製で２が得られた（３０．６ｇ、７５％）。
【０２２０】
【化５３】
2011514368.tif 000063
３．ピリジン（７５ｍＬ）中の２（３０．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で冷却しながら、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２３．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後濃縮し、トルエンで同時蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、３（４６．７ｇ、９９％）を得た。
【０２２１】
【化５４】
2011514368.tif 000064
４．  ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２１．２４ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ）の溶液を、−６５℃よりも低い内部温度を維持しながら３０分で、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の塩化オキサリル（１５．０ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の３（４６．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液を、−６５℃よりも低い温度を維持しながら１５分で、液滴で添加した。反応混合物を−７８℃でさらに４５分間攪拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（９９．０ｍＬ、７１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、さらに１時間攪拌を続けた。反応混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ろ過し、ろ液を濃縮し、結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン）させて、４（３０．９ｇ、６７％）が得られた。母液を濃縮し、結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン）させ、追加の４（２．２７ｇ、５％）を得た。
【０２２２】
【化５５】
2011514368.tif 000065
５．  ４（１８ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物を約３バールの水素雰囲気下で２日間、次に５バールの水素雰囲気下で１日間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ＴＨＦで溶出させた。ろ液を濃縮し、１０％のＰｄ／Ｃ（１．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の残渣に添加し、得られた反応混合物を約５バールの水素雰囲気下で１日間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ＴＨＦで溶出させた。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ、９：１）により精製して、５（７．１１ｇ、４６％）を得た。
【０２２３】
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４（１５．０６ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１０％のＰｄ／Ｃ（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）別のバッチを水素雰囲気（約５バール）下で２日間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ＴＨＦで溶出させた。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ、９：１）により精製して、追加の５（３．２０ｇ、２５％）を得た。
【０２２４】
【化５６】
2011514368.tif 000066
７．  ピリジン（８．４２ｍＬ）中の５（９．７０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化スルホニル６（８．９６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、粗製の７が得られ、これを次の工程で直接使用した。
【０２２５】
【化５７】
2011514368.tif 000067
８．  粗製の７を加熱しながらＥｔＯＨ（約１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）中に溶解し、一晩放置した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２：１）およびいくらかのＣＨ２Ｃｌ２で残渣を凝固させた。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２：１）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させて、８を得た（９．６８ｇ、２工程にわたって７７％）。
【０２２６】
【化５８】
2011514368.tif 000068
１０．  ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中の８（９．６８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．４４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３５％のＮａＯＨ水溶液（１３０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（９、１１．６ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で４．５時間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏを添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１→３：１）により精製して、１０を提供した（１１．９ｇ、９４％）。
【０２２７】
【化５９】
2011514368.tif 000069
１１．  ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中の１０（１１．８０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２５ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で同時蒸発させた。残渣を真空下で１日間乾燥させて、１１を与えた（１０．２６ｇ、９９％）。
【０２２８】
酸構成要素ＡＣ−３８：２−（（４−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ−３８）の合成
【化６０】
2011514368.tif 000070
３．  乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の２−ニトロフェノール（１、１００ｇ、７１９ｍｍｏｌ）、グリシドール（２、５０．０ｍＬ、７１９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１８９ｇ、７１９ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃〜−５℃の間の温度を維持しながら、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１４９ｍＬ、７１９ｍｍｏｌ）の溶液を３０分で添加した。反応混合物をこの温度範囲で１時間攪拌し、その後、室温で一晩攪拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエン中で攪拌し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、トルエン／アセトン、９５：５）による精製により、３が得られた（１１４．２５ｇ、８１％）。
【０２２９】
【化６１】
2011514368.tif 000071
４．  ジオキサン（１１２４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８５６ｍＬ）中の３（５６．０２ｇ、２８７ｍｍｏｌ）の溶液に過塩素酸（４．９６ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物をその体積の半分まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水を添加した。Ｈ２Ｏ層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：３→１：２）による精製により、４が得られた（４７．４５ｇ、７８％）。
【０２３０】
【化６２】
2011514368.tif 000072
５．  ピリジン（１１７ｍＬ）中の４（４７．４５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で冷却しながら塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３６．９ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後濃縮し、トルエンで同時蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、５を得た（７７．９４ｇ、１００％）。
【０２３１】
【化６３】
2011514368.tif 000073
６．  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中のＤＭＳＯ（３５．０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）の溶液を、−６５℃よりも低い内部温度を維持しながら１時間で、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の塩化オキサリル（２５．０ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で添加した。−６５℃よりも低い温度を維持しながら３０分で、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の５（７７．９４ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を−７８℃でさらに４５分間攪拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（１６６ｍＬ、１．１９０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、さらに１時間攪拌を続けた。反応混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカの小さい層でろ過（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）し、結晶化（ｉ−Ｐｒ２Ｏ／ヘプタン）させて、６を得た（２３．１５ｇ、３２．１％）。母液を濃縮し、結晶化（ヘプタン）させて、追加の６（３．２０ｇ、４％）を得た。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１→３：１）により精製した後、結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン）させて、追加の６を得た（４．１６ｇ、６％）。全ての結晶を合わせて、６が得られた（３０．５１ｇ、４２％）。
【０２３２】
【化６４】
2011514368.tif 000074
７．  １Ｌのオートクレーブ内で、ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）中の６（２４．３６ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、６０℃で攪拌した。反応容器を水素で約７バールに加圧した後、激しく攪拌している間に圧力は急速に低下した。圧力が１０分間ほぼ一定になるまで、水素による反応容器の約７バールへの加圧を繰り返した。次に、反応混合物を６０℃および４バールで一晩攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＨで溶出させた。ろ液を濃縮し、ヘプタンで同時蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ｉ−Ｐｒ２Ｏ、９：１→４：１）により精製して、７を得た（１４．７５ｇ、７１％）。
【０２３３】
【化６５】
2011514368.tif 000075
７．  ピリジン（７．６７ｍＬ、９５．０ｍｍｏｌ）中の７（８．８３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニル（８、７．８２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを反応混合物に添加し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、粗製の９が得られ、これを次の工程でそのまま直接使用した。
【０２３４】
【化６６】
2011514368.tif 000076
１０．  ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の粗製の９に、１ＭのＨＣｌ水（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：２：１）により精製して、１０を得た（７．７５ｇ、６９％、２工程）。
【０２３５】
【化６７】
2011514368.tif 000077
１２．  ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）中の１０（７．７５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．００ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３５％のＮａＯＨ水溶液（１１０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（１１、９．５７ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏを添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製し、１２を提供した（９．９８ｇ、９２％）。
【０２３６】
【化６８】
2011514368.tif 000078
１３．  ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の１２（９．８８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で同時蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２の入った広口ビンに残渣を移し、濃縮し、真空下で一晩乾燥させて、１３を得た（８．５０ｇ、「１０３」％）。
【０２３７】
酸構成要素ＡＣ−３９：２−（（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ−３９）の合成
【化６９】
2011514368.tif 000079
１５．  ピリジン（７．６７ｍＬ、９５．０ｍｍｏｌ）中の７（８．８３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（１４、８．５０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを反応混合物に添加し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮して、粗製の１５が得られ、これを次の工程でそのまま直接使用した。
【０２３８】
【化７０】
2011514368.tif 000080
１６．  ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の粗製の１５に１ＭのＨＣｌ水（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：２：１）により精製して、１６（１０．２９ｇ、７８％、２工程）を得た。
【０２３９】
【化７１】
2011514368.tif 000081
１８．  ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中の１６（１０．２９ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．２８ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３５％のＮａＯＨ水溶液（１２５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（１７、１０．８３ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏを添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製して、１８（１１．６５ｇ、９３％）が得られた。
【０２４０】
【化７２】
2011514368.tif 000082
１９．  ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の１８（１１．５５ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で同時蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２の入った広口ビンに残渣を移し、濃縮し、真空下で一晩乾燥させて、１９（１０．１８ｇ、「１０３」％）が得られた。
【０２４１】
酸構成要素ＡＣ−４０：３−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）プロパン酸（ＡＣ−４０）の合成
【化７３】
2011514368.tif 000083
３．  ２−ピペリジンメタノール（１、８．１ｇ、７０．１１ｍｍｏｌ）をアセトン（３５０ｍＬ）中に懸濁させた。Ｋ２ＣＯ３（１９．４ｇ、１４０．２２ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化スルホニル２ａ（１８．１ｇ、７７．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）による精製によって、３が白色固体で得られた（１２．９ｇ、５９％）。
【０２４２】
【化７４】
2011514368.tif 000084
５．  トルエン（２００ｍＬ）中のアルコール３（１２．８ｇ、４０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕ４ＮＣｌ（３．７ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却してから、３５％のＮａＯＨ水（２５０ｍＬ）を添加した後、トルエン（５０ｍＬ）中の３−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４、８．２ｍＬ、４９．０１ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。有機層を分離し、中性になるまでＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で同時蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）による精製によって、黄色の油として５を得た（１１．２ｇ、６２％）。
【０２４３】
【化７５】
2011514368.tif 000085
６．  ｔｅｒｔ−ブチルエステル５（１０．９ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（７５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で同時蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１＋２％のＨＯＡｃ）によって粗生成物を精製した。トルエン（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）による同時蒸発により、黄色の油として６を得た（９．２ｇ、９７％）。
【０２４４】
酸構成要素ＡＣ−４１：２−（２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エトキシ）酢酸（ＡＣ−４１）の合成
【化７６】
2011514368.tif 000086
３．  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２−ピペリジンエタノール（２、５．６３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４．１ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃において、塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（１、１０．２３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で一晩攪拌した。１ＭのＨＣｌ水（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離させた後、有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、化合物３を得た（１４．８５ｇ、「１０４％」）。
【０２４５】
【化７７】
2011514368.tif 000087
５．  トルエン（２００ｍＬ）中のアルコール３（１４．８ｇ、最大４３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（４．０４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃まで冷却した後、３５％のＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を添加し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（４、９．５３ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）による精製により、化合物５を得た（１２．９０ｇ、６７％、２工程）。
【０２４６】
【化７８】
2011514368.tif 000088
６．  ＴＨＦ（９５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９５ｍＬ）中のエステル５（１２．９０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＭのＮａＯＨ水（９５ｍＬ）を添加した。１時間後に、有機溶媒を蒸発させ、６ＭのＨＣｌ水（９５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、Ｅｔ２Ｏ（２×）で同時蒸発させて、化合物６を得た（１１．０７ｇ、９８％）。
【０２４７】
酸構成要素ＡＣ−４３：２−（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（ＡＣ−４３）の合成
【化７９】
2011514368.tif 000089
１６．  ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中のアニリン（１５、３．９２ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０．４ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）の攪拌および冷却（０℃）した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の塩化スルホニル８（１０．１ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を０．５ＭのＫＨＳＯ４水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、粗スルホンアミド１６（１４．８７ｇ、「１１９％」）が得られた。
【０２４８】
【化８０】
2011514368.tif 000090
１７．  ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のスルホンアミド１６（１４．７２ｇ、最大４３．０ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（１．５０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、３５％のＮａＯＨ水（１５０ｍＬ）を添加した。１０分後に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（５、１１．２ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、粗エステル１７（２２．６ｇ、「１３０％」）が得られた。
【０２４９】
【化８１】
2011514368.tif 000091
１８．  ＴＨＦ（２２５ｍＬ）中のエステル１７（２２．６ｇ、最大４３．０ｍｍｏｌ）の攪拌および冷却（０℃）した溶液に、Ｅｔ２Ｏ（２０．９ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）中の４ＭのＬｉＡｌＨ４の溶液を液滴で添加した。添加が完了したら、反応混合物を０℃１５分間攪拌し、ガスの発生が終わるまでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を小さいＮａ２ＳＯ４パッドによりろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１）によって粗生成物を精製して、アルコール１８（１１．２５ｇ、３工程にわたって７８％）が得られた。
【０２５０】
【化８２】
2011514368.tif 000092
１９．  ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中のアルコール１８（１１．２４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（９９２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３５％のＮａＯＨ（１２０ｍＬ）水を添加した後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（５、７．４３ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後、層を分離し、有機相をＨ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製によって、エステル１９（１２．００ｇ、８０％）が黄色の油で得られた。
【０２５１】
【化８３】
2011514368.tif 000093
２０．  ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエステル１９（１２．００ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＮａＯＨ水（２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後に、有機溶媒を蒸発させ、６ＭのＨＣｌ水（２５０ｍＬ）を用いて水層を酸性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、構成要素２０（１１．２７ｇ、「１０７％」）が得られた。
【０２５２】
酸構成要素ＡＣ−４４：２−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ−４４）（ＡＣＩ０００４５４／ＭＥ２００６０００１−１−４１）の合成
【化８４】
2011514368.tif 000094
８．  アルコール２（４．３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍＬ）中に懸濁させた。Ｋ２ＣＯ３（１０．２７ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）および塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（７、１０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を続いて添加した。混合物を５０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却してから反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）によって粗生成物を精製して、８．９５ｇ（７５％）のアルコール８が得られた。
【０２５３】
【化８５】
2011514368.tif 000095
９．  トルエン（１００ｍＬ）中のアルコール８（８．９５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．５４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、その後、３５％のＮａＯＨ水（１００ｍＬ）を添加してから、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（４、６．０５ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１）において、出発材料はもう見られなかった。有機層を分離し、中性になるまでＨ２Ｏ（４×２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）による精製によって、１１．５７ｇ（９６％）のエステル９が得られた。
【０２５４】
【化８６】
2011514368.tif 000096
１０．  エステル９（１１．５７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、６ＭのＮａＯＨ水（８８ｍＬ、５２８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８５ｍＬ）およびＴＨＦ（８５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）によれば、反応は完了した。次に、溶液を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。６ＭのＨＣｌ水（１２０ｍＬ）を用いて得られた懸濁液を０℃で酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を添加し、層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発乾固させて、９．８９ｇ（９８％）のカルボン酸１０が得られた。
【０２５５】
アミン単位
本発明に従う化合物の合成のために以下のアミン単位を製造および使用した：
【０２５６】
【表５】
2011514368.tif 000097
2011514368.tif 000098
2011514368.tif 000099
2011514368.tif 000100
2011514368.tif 000101
【０２５７】
アミンＡＭ１〜ＡＭ９の合成
方法Ａ
【化８７】
2011514368.tif 000102
段階１．  ディーン−スターク水分離器を用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドン（１５ｍｍｏｌ）、対応するアミン（１５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール（１５ｍｍｏｌ）をベンゼン（６０ｍｌ）中、還流下で加熱した。次に、溶媒を減圧下で取り除いた。得られた粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２５８】
段階２．  ＴＨＦ（６０ｍｍｏｌ）中の対応するグリニャール試薬の溶液に、ＴＨＦ中の対応するベンゾトリアゾール付加生成物（１２ｍｍｏｌ）を０℃において液滴で添加した。反応混合物を２５℃まで温め、この温度で１６時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。次に、それを０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール、９８：２→９５：５）により精製した。
【０２５９】
段階３．  ＴＦＡ（ＭＣ中２０％、５ｍｌ／ｍｍｏｌ）をＢｏｃ保護化合物に０℃で添加し、次に、混合物を室温で３時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。溶媒を完全に除去し、粗生成物（ＴＦＡ塩）をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２６０】
方法Ｂ
【化８８】
2011514368.tif 000103
段階１．  エタノール（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物中のＢｏｃ−ピペリドン（２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（２４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で７２時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水、ＦｅＳＯ４水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２６１】
段階２．  アミノニトリル（１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下、氷で冷却しながら、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の対応するグリニャール試薬（６０ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を２５℃まで温め、この温度で３６時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。反応が終了したら、塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール、９８：２→９５：５）によって粗生成物を精製した。
【０２６２】
段階３．  ＴＦＡ（ＭＣ中２０％、５ｍｌ／ｍｍｏｌ）をＢｏｃ保護化合物に０℃で添加し、次に、混合物を室温で３時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。溶媒を完全に除去し、粗生成物（ＴＦＡ塩）をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２６３】
【表６】
2011514368.tif 000104
【０２６４】
アミンＡＭ１０〜ＡＭ２１の合成
方法Ａ
【化８９】
2011514368.tif 000105
段階１．  ディーン−スターク水分離器を用いて、シクロヘキサン−１，４−ジオンモノエチレンケタール（１５ｍｍｏｌ）、対応するアミン（１５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール（１５ｍｍｏｌ）をベンゼン（６０ｍｌ）中、還流下で加熱した。次に、溶媒を減圧下で取り除いた。得られた粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２６５】
段階２．  ＴＨＦ（６０ｍｍｏｌ）中の対応するグリニャール試薬の溶液に、０℃において、ＴＨＦ中の対応するベンゾトリアゾール付加生成物（１２ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を２５℃まで温め、この温度で１６時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。次に、それを０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール、９８：２→９５：５）により精製した。
【０２６６】
段階３．  グリニャール生成物（１０５ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌおよび水（１：１、８８ｍｌ）の溶液に０℃でゆっくり添加し、次に、混合物を２５℃で２０時間攪拌した。次に、混合物を酢酸エチルで２回（毎回１００ｍｌ）抽出した。次に、５ＮのＮａＯＨ水を用いて抽出物を塩基性にし、ＭＣで３回（毎回１００ｍｌ）抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２６７】
段階４．  無水エタノール（２００ｍｌ）中のケトン（４０ｍｍｏｌ）の溶液に、イオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１（４０ｇ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２０時間攪拌した。イオン交換樹脂をろ過し、毎回２００ｍｌのエタノールで２回すすいだ。合わせた有機相を濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２６８】
段階５．  ＬＡＨ（７７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（４００ｍｌ）に添加した。反応混合物を６０℃まで上昇させ、ＴＨＦ（９０ｍｌ）中のオキシム（３８．５ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌し、次に冷却した。氷浴で冷却しながら水（１００ｍｌ）を液滴で添加した。次に、溶液をシリカゲルによりろ過した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール、９５：５→９０：１０）により精製した。
【０２６９】
方法Ｂ
【化９０】
2011514368.tif 000106
段階１．  エタノール（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物中のシクロヘキサン−１，４−ジオンモノエチレンケタール（２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（２４ｍｍｏｌ）および対応するアミン（２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で７２時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水、ＦｅＳＯ４水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２７０】
段階２．  アミノニトリル（１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下、氷で冷却しながら、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の対応するグリニャール試薬（６０ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を２５℃まで温め、この温度で３６時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。反応が終了したら、塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール、９８：２→９５：５）によって粗生成物を精製した。
【０２７１】
段階３．  ＨＣｌ水（６Ｎ、２０ｍｌ）をアセタール（１０ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、次に、混合物を室温まで温め、この温度で１６時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。水相を酢酸エチルで洗浄し、ＮａＯＨ水（６Ｎ）を用いて約ｐＨ１４に調整した。水相をＭＣで抽出し、次に、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２７２】
段階４．  無水エタノール（２００ｍｌ）中のケトン（４０ｍｍｏｌ）の溶液に、イオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１（４０ｇ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２０時間攪拌した。イオン交換樹脂をろ過し、毎回２００ｍｌのエタノールで２回すすいだ。合わせた有機相を濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２７３】
段階５．  ＬＡＨ（７７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（４００ｍｌ）に添加した。反応混合物を６０℃まで上昇させ、ＴＨＦ（９０ｍｌ）中のオキシム（３８．５ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌し、次に冷却した。氷浴で冷却しながら水（１００ｍｌ）を液滴で添加した。次に、溶液をシリカゲルによりろ過した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール、９５：５→９０：１０）により精製した。
【０２７４】
方法Ｃ
【化９１】
2011514368.tif 000107
段階１．  ４０パーセントのジメチルアミン水溶液（１１６ｍｌ、０．９２ｍｏｌ）または対応するアミン（０．９２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，４−ジオンモノエチレンケタール（３０．０ｇ、０．１９２ｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３０．０ｇ、０．４６ｍｏｌ）を、氷で冷却しながら、４Ｎの塩酸（５０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）の混合物に添加した（４０パーセントのジメチルアミン溶液を使用しない場合、水（０．１ｍｌ／ｍｍｏｌのアミン）もさらに添加しなければならなかった）。混合物を室温で７２時間攪拌し、次に、水（８０ｍｌ）を添加した後、ジエチルエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した。溶液を濃縮した後、残渣をＭＣ（２００ｍｌ）中に溶かし、ＭｇＳＯ４で一晩乾燥させた。有機相を濃縮し、白色個体としてケタールが得られた。
【０２７５】
段階２．  ＴＨＦ（２１０ｍｌ）中に溶解したアミノニトリル（０．１ｍｏｌ）を、１５分間の間に、アルゴン下において氷で冷却しながら、対応するグリニャール試薬（０．１９８ｍｏｌ）の溶液に添加し、次に、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物の後処理のために、氷で冷却しながら飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。水（１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液と共に振とうさせることによって有機相を抽出し、濃縮した。粗生成物をエチルメチルケトン（２８０ｍｌ）中に溶解し、氷で冷却しながら、クロロトリメチルシラン（１８．８ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。６時間の反応時間の後、塩酸塩を白色固体として単離することができた。
【０２７６】
段階３．  塩酸塩（３５．２ｍｍｏｌ）を７．５Ｎの塩酸（３６ｍｌ）中に溶解し、溶液を室温で９６時間攪拌した。加水分解が終了したら、反応混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。氷で冷却しながら５ＮのＮａＯＨを用いて水相をアルカリ性にし、ＭＣ（３×５０ｍｌ）で抽出し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２７７】
段階４．  ケトン（４６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４．８ｇ、６９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１２０ｍｌ）中に溶解した。次に、塩基性イオン交換体Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１（３０．６７ｇ、１２７．２８ｍｅｑ．）を溶液に添加し、混合物を室温で攪拌した。反応の過程をＴＬＣで監視した。イオン交換体をろ過し、フリット上でエタノール（３×５０ｍｌ）により洗浄した。エタノールを留去し、５ＮのＮａＯＨを用いて残渣をｐＨ１１に調整した。アルカリ相を水で希釈し、酢酸エチル（４×３０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
【０２７８】
段階５．  酸素を排除した反応容器に乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）を最初に導入し、ＬＡＨ（１，６４４ｇ、４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に加熱し、オキシム（２１．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を６０℃の内部温度で８時間攪拌した。反応の過程をＴＬＣで監視した。後処理のために、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を注意深く混合物に添加し、次に、混合物をセライトによりろ過した。フィルタ上の残渣をＴＨＦで洗浄した。ロータリーエバポレーターにおいてＴＨＦを留去した。５ＮのＮａＯＨを用いて残渣をｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。
【０２７９】
【表７】
2011514368.tif 000108
【０２８０】
アミンＡＭ２２およびＡＭ２３の合成
【化９２】
2011514368.tif 000109
段階１．  乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃において、乾燥ＴＨＦ中の（メトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウムクロリド（１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を液滴で添加し、混合物をこの温度で１５分間攪拌した。乾燥ＴＨＦ中のケトン（６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃において液滴で添加し、混合物をこの温度で１６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ溶液（６Ｎ）を用いて酸性化した。室温で１時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ）を用いて水相を塩基性（約ｐＨ１１）にし、ＭＣで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を真空中で取り除き、粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２８１】
段階２．  無水エタノール（２００ｍｌ）中のアルデヒド（４０ｍｍｏｌ）の溶液に、イオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１（４０ｇ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２０時間攪拌した。イオン交換樹脂をろ過し、毎回２００ｍｌのエタノールで２回すすいだ。合わせた有機相を濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２８２】
段階３．  ＬＡＨ（７７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（４００ｍｌ）に添加した。反応混合物を６０℃まで上昇させ、ＴＨＦ（９０ｍｌ）中のオキシム（３８．５ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌し、次に冷却した。氷浴で冷却しながら水（１００ｍｌ）を液滴で添加した。次に、溶液をシリカゲルによりろ過した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール、９５：５→９０：１０）により精製した。
【０２８３】
【表８】
2011514368.tif 000110
【０２８４】
アミンＡＭ２４およびＡＭ２５の合成
【化９３】
2011514368.tif 000111
段階１．  ＭＣ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のシクロヘキシルメタンアミン（１当量）の溶液に、０℃において、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を添加した。反応溶液を２５℃まで温め、この温度で６時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。反応が完了したら、混合物をＭＣで希釈し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除いた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／酢酸エチル、１：１）によって粗生成物を精製した。
【０２８５】
段階２．  ＴＨＦ中のＢｏｃ保護アミン（１当量）の冷却溶液に、ＮａＨ（１．５当量）およびヨウ化メチル（１０当量）を添加し、次に、混合物を室温で３時間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣコントロール）、混合物を水で加水分解し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物を水およびＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／酢酸エチル  ８：２）によって粗生成物を精製した。
【０２８６】
【表９】
2011514368.tif 000112
【０２８７】
アミンＡＭ２６〜ＡＭ２８の合成
【化９４】
2011514368.tif 000113
段階１．  乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃において、乾燥ＴＨＦ中の（メトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウムクロリド（１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を液滴で添加し、混合物をこの温度で１５分間攪拌した。乾燥ＴＨＦ中のケトン（６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃において液滴で添加し、混合物をこの温度で１６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ溶液（６Ｎ）を用いて酸性化した。室温で１時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ）を用いて水相を塩基性（約ｐＨ１１）にし、ＭＣで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を真空中で取り除き、粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２８８】
段階２．  ＭＣ（５０ｍｌ）中のアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、７．５ｍｌ）およびモレキュラーシーブ（４オングストローム、５００重量％、アルデヒドに基づく）の溶液を添加し、混合物を２５℃で６時間攪拌した。反応溶液をろ過し、溶媒を完全に取り除き、残渣を乾燥メタノール（５０ｍｌ）中に溶かし、混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｍｍｏｌ）を数回に分けてこの溶液に添加し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。氷により加水分解を行い、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を取り除き、残渣を酢酸エチル中に溶かした。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、得られた粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２８９】
段階３．  ＭＣ（３０ｍｌ）中のアミン誘導体（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温まで温め、この温度で１６時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。反応が完了したら、混合物をＭＣで希釈し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除いた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール、９５：５→９：１）によって粗生成物を精製した。
【０２９０】
【表１０】
2011514368.tif 000114
【０２９１】
アミンＡＭ２９〜ＡＭ３４の合成
【化９５】
2011514368.tif 000115
方法Ａ
段階１．  乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮａＨ（６０％、１０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のトリエチルホスホニウムアセタート（１１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、混合物を室温まで温めた。反応混合物をこの温度で３０分間攪拌した。次に、それを０℃まで冷却し、この温度で、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（１０ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を室温まで温め、転化が完了するまで（ＴＬＣコントロール）、この温度で１６時間攪拌した。次に、氷および飽和ＮａＣｌ溶液により加水分解を行い、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ８：２）により精製した。
【０２９２】
段階２．  メタノール（３０ｍｌ）中のエステル（１０ｍｍｏｌ）の溶液をまずアルゴンにより１５分間脱酸素化し、次に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０重量％）を添加した。次に、反応混合物を大気圧下で１６時間水素化した（ＴＬＣコントロール）。混合物を珪藻土によりろ過し、これをメタノールですすいだ。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２９３】
段階３．  乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＬＡＨ（１０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した懸濁液に、３０分間の間に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−酢酸エチルエステル（１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温まで温め、転化が完了するまで（ＴＬＣコントロール）、この温度で１時間攪拌した。次に、それを０℃まで冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液により加水分解を行った。混合物を珪藻土によりろ過し、溶媒を除去し、生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２９４】
段階４．  ＭＣ（５０ｍｌ）中のアルコール（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃において、メタンスルホン酸クロリド（１１ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。添加が完了したら、混合物を室温まで温め、この温度で２時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。反応が終了したら、混合物をＭＣで希釈した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。形成された生成物を直ぐにさらに使用した。
【０２９５】
段階５．  ＴＨＦ（５ｍｌ）中のメシル化アルコール（５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２Ｍ、１０ｍｌ）の中のメチルアミンの溶液を添加した。閉鎖反応容器内で、反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で完全に除去した。粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２９６】
段階６．  ［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−エチル］−メチル−アミン（１０ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ水（６Ｎ、２０ｍｌ）を０℃で添加し、次に、混合物を室温まで温め、この温度で１６時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。水相を酢酸エチルで洗浄し、ＮａＯＨ水（６Ｎ）を用いて約ｐＨ１４に調整した。水相をＭＣで抽出し、次に、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２９７】
段階７．  ＭＣ（４５ｍｌ）中の４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキサノン（１５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃において、ＤＩＰＥＡ（３７．５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温まで温め、この温度で１６時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。反応が完了したら、混合物をＭＣで希釈し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除いた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール、９５：５）によって粗生成物を精製した。
【０２９８】
段階８．  エタノール（１２ｍｌ）および水（６ｍｌ）の混合物中のメチル−［２−（４−オキソ−シクロヘキシル）−エチル］−炭酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（１４．４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で７２時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水、ＦｅＳＯ４水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶かし、氷で冷却しながら、対応するグリニャール試薬（６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃まで温め、この温度で３６時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。反応が終了したら、塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール、９５：５→９：１）によって粗生成物を精製した。
【０２９９】
方法Ｂ
【化９６】
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段階１．  ディーン−スターク水分離器を用いて、ベンゼン（１００ｍｌ）中のメチル−［２−（４−オキソ−シクロヘキシル）−エチル］−炭酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｍｏｌ、方法Ａを参照）、対応するアミン（１０ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール（１０ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で加熱した。次に、溶媒を減圧下で取り除いた。得られた粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０３００】
段階２．  ＴＨＦ（６０ｍｍｏｌ）中の対応するグリニャール試薬の溶液に、０℃において、乾燥ＴＨＦ中の対応するベンゾトリアゾール付加生成物（１５ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を２５℃まで温め、この温度で１６時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。次に、それを０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール、９５：５→９：１）により精製した。
【０３０１】
【表１１】
2011514368.tif 000117
【０３０２】
アミンＡＭ３５〜ＡＭ３７の合成
【化９７】
2011514368.tif 000118
段階１．  乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮａＨ（６０％  １０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のトリエチルホスホニウムアセタート（１１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、次に、混合物を室温まで温めた。反応混合物をこの温度で３０分間攪拌した。次に、それを０℃まで冷却し、この温度で、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を室温まで温め、転化が完了するまで（ＴＬＣコントロール）、この温度で１６時間攪拌した。次に、氷および飽和ＮａＣｌ溶液により加水分解を行い、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ８：２）により精製した。
【０３０３】
段階２．  メタノール（３０ｍｌ）中のエステル（１０ｍｍｏｌ）の溶液をまずアルゴンにより１５分間脱酸素化し、次に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０重量％）を添加した。次に、反応混合物を大気圧下で１６時間水素化した（ＴＬＣコントロール）。混合物を珪藻土によりろ過し、これをメタノールですすいだ。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０３０４】
段階３．  乾燥トルエン（２０ｍｌ）中のエステル（１５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−７０℃において、ＤＩＢＡＨ（１６．５ｍｍｏｌ、トルエン中１．５Ｍの溶液）を液滴で添加し、混合物をこの温度で２時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。反応が完了したら、−７０℃でメタノール（１０ｍｌ）を添加し、混合物を室温まで温めた。飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍｌ）をこの溶液に添加し、混合物をシリカゲルによりろ過した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０３０５】
段階４．  ＭＣ（５０ｍｌ）中のアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、７．５ｍｌ）およびモレキュラーシーブ（４オングストローム、５００重量％、アルデヒドに基づく）の溶液を添加し、混合物を２５℃で６時間攪拌した。反応溶液をろ過し、溶媒を完全に取り除き、残渣を乾燥メタノール（５０ｍｌ）中に溶かし、混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｍｍｏｌ）を数回に分けてこの溶液に添加し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。氷により加水分解を行い、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を取り除き、残渣を酢酸エチル中に溶かした。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、得られた粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０３０６】
段階５．  ＭＣ（３０ｍｌ）中のアミン誘導体（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温まで温め、この温度で１６時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。反応が完了したら、混合物をＭＣで希釈し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除いた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール、９５：５→９：１）によって粗生成物を精製した。
【０３０７】
【表１２】
2011514368.tif 000119
【０３０８】
アミンＡＭ３８の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（メチルアミノ）プロピル）−１−フェニルシクロヘキサンアミン（実施例化合物２０３の合成において使用される）
【化９８】
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段階（ｉ）：メタノール（５ｍｌ）中の１．４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３ｍｌ）およびジメチルアミン（４０％水溶液、２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を冷却し、不活性ガス下、０℃において、シアン化カリウム（２ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間攪拌し、その間に、室温まで温めた。次に、水酸化アンモニウム溶液（飽和、５０％希釈、１００ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈した。それを、飽和塩化ナトリウム溶液（４回）、水（４回）、飽和硫酸鉄溶液（これがその色を失わなくなるまで）、および再度飽和塩化ナトリウム溶液（１回）により洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、精製することなくさらに使用した。
収率：５０％
【０３０９】
段階（ｉｉ）：８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ、乾燥）中に溶解し、溶液を冷却し、臭化フェニルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中１ｍｏｌ／ｌ、６０ｍｌ）を不活性ガス下でゆっくり添加した。室温で１８時間攪拌した後、混合物を再度冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液により加水分解を行い、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。塩化メチレン中３％のメタノールを用いるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：４６％
【０３１０】
段階（ｉｉｉ）：Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（１当量）を冷却し、塩化水素溶液（２０当量、６ｍｏｌ／ｌ）をゆっくり液滴で添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を１６時間攪拌した。それを酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、水酸化ナトリウム溶液（６ｍｏｌ／ｌ）を用いて水相をアルカリ性にし、塩化メチレン（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：６７％
【０３１１】
段階（ｉｖ）：（メトキシメチル）トリフェニルホスフィン（２当量）を最初にテトラヒドロフラン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ、乾燥）中に導入し、混合物を冷却した。不活性ガス下、０℃において、テトラヒドロフラン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解したカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（３当量）を液滴で添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に再度冷却し、テトラヒドロフラン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した４−（ジメチルアミン）−４−フェニルシクロヘキサノン（１当量）を０℃において液滴で添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次に、冷却し、塩化水素溶液（水溶液、６ｍｏｌ／ｌ、６ｍｌ／ｍｍｏｌ）によりゆっくり加水分解を行った。水相をジエチルエーテル（１回）で洗浄し、水酸化ナトリウム溶液（水溶液、５ｍｏｌ／ｌ）を用いてアルカリ性にし、塩化メチレン（４回）で抽出した。これらの有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
【０３１２】
段階（ｖ）：テトラヒドロフラン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ、乾燥）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．１当量）の冷却（０℃）懸濁液に、不活性ガス下において、トリエチルホスホノアセタート（１．１当量、テトラヒドロフラン中に溶解  ２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、次に、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を再度冷却し、テトラヒドロフラン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した４−（ジメチルアミン）−４−フェニルシクロヘキサンカルバルデヒド（１当量）を、０℃において、液滴でゆっくり添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次に冷却し、氷により加水分解を行い、混合物を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
【０３１３】
段階（ｖｉ）：（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）アクリル酸エチル（１当量）を、不活性ガス下で、メタノール（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で混合物を４時間攪拌した。反応混合物をセライトによりろ過し（メタノールによりすすいだ）、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：２２％
【０３１４】
段階（ｖｉｉ）：水素化リチウムアルミニウム（１．５当量）を最初にテトラヒドロフラン（４０ｍｌ／ｍｍｏｌ、乾燥）中に導入し、混合物を冷却し、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した３−（４−ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパン酸エチル（１当量）を、不活性ガス下、０℃において液滴で添加した。次に、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に、飽和硫酸ナトリウム溶液により加水分解を行い、混合物を室温で３０分間攪拌した。それをセライトによりろ過し（酢酸エチルによりすすいだ）、真空中で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
【０３１５】
段階（ｖｉｉｉ）：３−（４−ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパン−１−オール（１．１当量）を塩化メチレン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５当量）中に溶解し、溶液を冷却した。次に、塩化メチレン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した塩化メタンスルホニル（１当量）を０℃において液滴で添加した。混合物を室温で９０分間攪拌し、塩化水素溶液（０．５ｍｏｌ／ｌ、３ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。相を分離した後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
【０３１６】
段階（ｉｘ）：閉鎖容器内で、３−（４−ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）プロピルメタンスルホナート（１当量）およびメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中３ｍｏｌ／ｌ、２当量）を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
【０３１７】
段階（ｘ）：塩化メチレン（７ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（メチルアミノ）プロピル）−１−フェニルシクロヘキサンアミン（１当量）の溶液に、不活性ガス下で、ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）およびＢｏｃ無水物（２．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。塩化メチレン中５％のメタノールを用いるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：２６％（３段階の後）
【０３１８】
段階（ｘｉ）：塩化メチレン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の３−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）の溶液に、０℃においてトリフルオロ酢酸（１３当量）を添加し、冷却浴を除去し、混合物を室温で２時間攪拌した。それを真空中で濃縮し、残渣を乾燥させた。脱保護されたアミンをさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
【０３１９】
アミンＡＭ３９の合成
３−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（実施例化合物２０４の合成において使用される）
【化９９】
2011514368.tif 000121
段階（ｉ）：４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（２０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍｌ、乾燥）中に溶解し、エチレングリコール（２３ｍｌ、４１１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２６５ｍｇ）を０℃で添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に、氷により加水分解を行った。酢酸エチル（３００ｍｌ）により抽出を行い、有機相を炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：９０％
【０３２０】
段階（ｉｉ）：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（２３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）をトルエン（４６０ｍｌ）中に溶解し、溶液を冷却し、不活性ガス下、−７８℃において、水素化ジイソブチルアルミニウム（１１８ｍｌ、トルエン中１ｍｏｌ／ｌ）を液滴で添加した。混合物を同じ温度で２時間攪拌し、次に、飽和塩化ナトリウム溶液により加水分解を行い、冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間攪拌した。沈殿物をセライトによりろ過し（酢酸エチルによりすすいだ）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：８０％
【０３２１】
段階（ｉｉｉ）：テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ、乾燥）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４．８ｇ、９９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に、不活性ガス下において、トリエチルホスホノアセタート（１９．６ｍｌ、９９ｍｍｏｌ、２５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解）を液滴で添加し、次に、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を再度冷却し、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中に溶解した１．４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（１５．３ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、０℃において、液滴でゆっくり添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、氷により加水分解を行い、混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：４６％
【０３２２】
段階（ｉｖ）：（Ｅ）−３−（１．４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アクリル酸エチル（１０ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、溶液に不活性ガスを流した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、４．７ｇ）を添加し、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で混合物を４時間攪拌した。反応混合物をセライトによりろ過し（メタノールによりすすいだ）、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：９２％
【０３２３】
段階（ｖ）：水素化リチウムアルミニウム（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を最初にテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ、乾燥）中に導入し、混合物を冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶解した３−（１．４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン酸エチル（９．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、不活性ガス下、液滴で添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に、飽和硫酸ナトリウム溶液により加水分解を行い、混合物を室温で３０分間攪拌した。それをセライトによりろ過し（２５０ｍｌの酢酸エチルによりすすいだ）、真空中で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
【０３２４】
段階（ｖｉ）：３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−１−オール（１．１当量）を塩化メチレン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５当量）中に溶解し、溶液を冷却し、塩化メチレン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した塩化メタンスルホニル（１当量）を０℃において液滴で添加した。混合物を室温で９０分間攪拌し、塩化水素溶液（水溶液、０．５ｍｏｌ／ｌ、３ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。相を分離したら、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
【０３２５】
段階（ｖｉｉ）：閉鎖容器内で、３−（１．４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロピルメタンスルホナート（５．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン溶液（１００ｍｌ、テトラヒドロフラン中３ｍｏｌ／ｌ）を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０３２６】
段階（ｖｉｉｉ）：Ｎ−メチル−３−（１．４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−１−アミン（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を冷却し、塩化水素溶液（７０ｍｌ、水溶液、６ｍｏｌ／ｌ）を液滴でゆっくり添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を１６時間攪拌した。それを酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、水酸化ナトリウム溶液（６ｍｏｌ／ｌ）を用いて水相をアルカリ性（ｐＨ＝１４）にし、塩化メチレン（４×１００ｍｌ）で抽出した。これらの有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０３２７】
段階（ｉｘ）：塩化メチレン（６０ｍｌ）中の４−（３−（メチルアミノ）プロピル）−シクロヘキサノン（１．５ｇ、９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、不活性ガス下において、ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（２．１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、塩化メチレン（２５０ｍｌ）で希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。塩化メチレン中５％のメタノールを用いるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：５８％（３段階の後）
【０３２８】
段階（ｘ）：水分離器を用いて、メチル−（３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール（０．６６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．５ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）をベンゼン（乾燥）中で１８時間還流させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮／乾燥させた。粗生成物をテトラヒドロフラン（乾燥）中に溶かし、混合物を冷却し、テトラヒドロフラン中に溶解した３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液（５６ｍｍｏｌ）を不活性ガス下において液滴で添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、再度冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液により加水分解を行った。酢酸エチル（３×１００ｍｌ）により抽出を行い、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。塩化メチレン中５％のメタノールを用いるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：１５％
【０３２９】
段階（ｘｉ）：塩化メチレン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の３−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１３当量）を０℃で添加し、冷却浴を除去し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を乾燥させ、脱保護アミンをさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
【０３３０】
アミンＡＭ４０の合成
（実施例化合物２０６において使用）
【化１００】
2011514368.tif 000122
段階１：
乾燥トルエン（４０ｍｌ）中の乾燥粉末水酸化カリウム（３．３６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下、２５℃で、２−（ピリジン−４−イル）アセトニトリル塩酸塩（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応混合物を０℃に冷却した。トルエン（３０ｍｌ）中に溶解したＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン（３．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、次に、１８−クラウン−６（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で２時間加熱した。砕いた氷により反応混合物を加水分解し、塩化メチレンで抽出した。有機相を水（２×）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、塩化メチレン中３％のメタノール）によって粗生成物を精製し、所望の生成物の１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルが純粋な形態で単離された。
収率：５０％
【０３３１】
段階２：
エタノール／水（１／１、９２ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウムを攪拌しながら添加し、混合物を還流下で５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、希酢酸（４５ｍｌの氷酢酸＋１５ｍｌの水）を０℃において液滴で添加することによって残渣を酸性化（ｐＨ＝２）した。クロロホルム（３×）により抽出を行い、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（Ａｌｏｘ  ｎｅｕｔｒａｌ、塩化メチレン中３％のメタノール）によって粗生成物を精製し、所望の生成物の１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドが純粋な形態で単離された。
収率：８３％
【０３３２】
段階３：
メタノール（３８ｍｌ）中の１−ベンジル−４−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１．５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（１０ｇ）および次亜塩素酸ナトリウム溶液（４％水溶液、１５ｍｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌した。固体をろ過し（そしてメタノールで洗浄し）、メタノールを真空中で除去し、カラムクロマトグラフィ（Ａｌｏｘ  ｎｅｕｔｒａｌ、塩化メチレン中２％のメタノール）によって粗生成物を精製し、所望の生成物の１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−イルカルバミン酸メチル）が純粋な形態で単離された。
収率：７０％
［ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３の製造：フッ化カリウム（１５ｇ）を蒸留水（２００ｍｌ）中に溶解し、Ａｌｏｘ  ｎｅｕｔｒａｌを添加し（２０ｇ）、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。５０℃において水を真空中で除去し、残渣を十分な真空下で５時間乾燥させ、次に、直ちに、反応のために使用した。］
【０３３３】
段階４：
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（０．２９ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃において、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸メチル（１．２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。添加が完了したら、混合物を還流下で１時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液により０℃で加水分解を行い、混合物をセライトによりろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣を乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（Ａｌｏｘ  ｎｅｕｔｒａｌ、塩化メチレン中３％のメタノール）によって粗生成物を精製し、所望の生成物の１−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンが純粋な形態で単離された。
収率：６５％
【０３３４】
段階５：
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５０％、４１０ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下、０℃において、乾燥テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の１−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、次に再度０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（０．１３５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。砕いた氷により０℃で加水分解を行い、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（Ａｌｏｘ  ｎｅｕｔｒａｌ、塩化メチレン中３％のメタノール）によって粗生成物を精製し、所望の生成物の１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバミン酸メチルが純粋な形態で単離された。
収率：５１％
【０３３５】
段階６：
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（５７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃において、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解した１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバミン酸メチル（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。溶液を還流下で１時間加熱した。次に、飽和硫酸ナトリウム溶液より０℃で加水分解を行い、混合物をセライトによりろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（Ａｌｏｘ  ｎｅｕｔｒａｌ、塩化メチレン中２％のメタノール）によって粗生成物を精製し、所望の生成物の１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンが純粋な形態で単離された。
収率：６８％
【０３３６】
段階７：
エタノール（１０ｍｌ）中の１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴンを１０分間流し、水酸化パラジウム（２０％、２３ｍｇ）を１回で添加した。反応混合物を水素雰囲気下（バルーン）で１６時間攪拌し、セライトによりろ過し、残渣をエタノールで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物、所望の生成物のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンは、さらに精製しなかった。
収率：９５％
【０３３７】
アミンＡＭ４１の合成：
２−（４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルエタンアミン
このアミン構成要素の合成は、ピロリジンをアゼチジンで置き換えて、アミンＡＭ３２（Ｎ−メチル−２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エタンアミン）の合成と同様にして達成した。
【０３３８】
アミンＡＭ４２の合成：
３−（４−（アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
このアミン構成要素の合成は、ピロリジンをアゼチジンで置き換えて、アミンＡＭ３９（３−（４−（３−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン）の合成と同様にして達成した。
【０３３９】
アミンＡＭ４３の合成：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（メチルアミノ）エチル）−１−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサンアミン
【化１０１】
2011514368.tif 000123
工程１：５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−（ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１．０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のｔＢｕＯＫ（５．４７ｇ、５０．８２ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、これに、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−ブロモプロパン酸エチル（２．３７ｍｌ、１８．６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。それを氷により反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって粗生成物を精製して、所望の生成物が得られた。
収率：５７％
【０３４０】
工程２：４−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（６１４ｍｇ  ２．２ｍｍｏｌ）を酢酸（６．８ｍｌ）および濃ＨＣｌ（２．９ｍｌ）中に溶解し、１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で５ＮのＮａＯＨにより塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を得た。
収率：６０％
【０３４１】
工程３：８−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
４−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（３３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）およびエチレングリコール（０．１８２ｍｌ）中に溶解し、触媒量のＰＴＳＡを添加した。ディーン−スターク条件下で、混合物を１１０℃で２時間攪拌した。水（５ｍｌ）を添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）および塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を得た。
収率：９３％
【０３４２】
工程４：８−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
８−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）をエタノール：水（４０ｍｌ、１：１）中に溶解し、ＫＯＨ（１．１７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間、および８０℃で９時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させた。水（５ｍｌ）および酢酸（１５ｍｌ）を用いて残渣をｐＨ２に調整し、生成物をクロロホルム（４×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を得た。
収率：９０％
【０３４３】
工程５：８−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバミン酸メチル
８−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（２．０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（５３ｍｌ）中に溶解し、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（１５．２ｇ）および次亜塩素酸ナトリウム溶液（２２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、アルミナにおけるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、所望の生成物を得た。
収率：２８％
【０３４４】
工程６：Ｎ−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
ＬＡＨ（０．３６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の８−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバミン酸メチル（１．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、反応混合物を還流において１時間攪拌した。ＴＨＦ水によりＬＡＨを失活させた。混合物をセライトのパッドによりろ過し、これをＴＨＦで洗浄した。シリカを用いるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、所望の生成物を得た。
収率：４３％
【０３４５】
工程７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
エタノール（２０ｍｌ）中のＮ−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（１３８ｍｇ  ０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、３７％のホルムアルデヒド水溶液（１．３７ｍｌ）およびＰｄ／Ｃ（１３８ｍｇ）を添加した。水素バルーンを用いて反応混合物を水素化した（Ｐｄ／Ｃ、１６時間）。混合物をセライトによりろ過し、残渣をエタノールで洗浄した。エタノールを蒸発させ、残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。
収率：８９％
【０３４６】
工程８：４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンに、０℃において、６ＮのＨＣｌ（２．６ｍｌ／ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水を添加し、水層を酢酸エチルで洗浄した。５ＮのＮａＯＨを用いて水層を塩基性化し、ジクロロメタン（２×）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。
収率：６６％
【０３４７】
工程９：２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシリデン）酢酸エチル
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の６０％のＮａＨ（１．１当量）の冷却（０℃）懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中トリエチルホスホノアセタート（１．１当量）の溶液をゆっくり添加し、得られた反応混合物を２５℃で３０分間攪拌させた。次に、それを０℃まで冷却し、同じ温度を維持しながら乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（１当量）を液滴で添加した。反応混合物を２５℃でさらに１６時間攪拌させた。氷および塩水によりそれを反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、所望の化合物を得た。
収率：７０％
【０３４８】
工程１０：２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）酢酸エチル
メタノール（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシリデン）酢酸エチル（１当量）の溶液をアルゴンにより１５分間脱酸素化した後、１０％のＰｄ／Ｃ（５０重量％）を添加した。得られた反応混合物を大気圧下で１時間水素化した。それをセライト床によりろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、合わせた有機層を完全に蒸発させて、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、所望の化合物を得た。
収率：３７％
【０３４９】
工程１１：２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）エタノール
ＴＨＦ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＬＡＨ（１．２当量）の冷却（０℃）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）酢酸エチル（１当量）の溶液を液滴で添加した。添加が完了したら、反応混合物をこの温度で２時間攪拌させ、この時までに、出発材料は完全に消費された（ＴＬＣにより監視）。硫酸ナトリウムの飽和水溶液を用いて反応を注意深く停止させ、セライト床によりろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗アルコールが得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
収率：９０％
【０３５０】
工程１２：２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）エチルメタンスルホナート
２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）エタノール（５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２２ｍｌ）に、トリエチルアミン（２１．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（７．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で２時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下における有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０３５１】
工程１３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（メチルアミノ）エチル）−１−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサンアミン
密封した管内で、２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）エチルメタンスルホナート（０．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチルアミンを添加し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３５２】
工程１４：２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（メチルアミノ）エチル）−１−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサンアミン（０．６４５１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した攪拌溶液に、トリエチルアミン（１．６０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、続いて、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：３６％
【０３５３】
工程１５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（メチルアミノ）エチル）−１−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサンアミン（アミンＡ４３）
２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したジクロロメタン中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに２時間攪拌した。溶媒を混合物から完全に蒸発させ、高真空下に維持して、所望の生成物を得た。
収率：定量的
【０３５４】
アミンＡＭ４４の合成：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１０２】
2011514368.tif 000124
工程１：１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
無水トルエン（５０ｍｌ）中の無水粉末水酸化カリウム（４．２ｇ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、２５℃において、２−（ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１．８ｇ、０．０１５２ｍｏｌ）の塩酸塩を添加した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン（４．２ｇ、０．０１８２ｍｏｌ）を添加した後、１８−クラウン−６（１ｇ）を添加した。混合物を２時間還流させた。砕いた氷により反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水（２×）および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン中３％のメタノール）により精製して、所望の化合物が純粋な形態で単離された。
収率：８２％
【０３５５】
工程２：１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
エタノール：水（１００ｍｌ、１：１）中の１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３．５ｇ、０．０１１８ｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化カリウムを添加し、混合物を７時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエンと共沸させた。粗材料をカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、ジクロロメタン中２％のメタノール）により精製して、所望の化合物が純粋な形態で単離された。
収率：７２％
【０３５６】
工程３：１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸メチル
メタノール（６０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２．７ｇ、０．００９１ｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（２０ｇ）および４％の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液（２５ｍｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間攪拌した。固体をろ過し、メタノールで洗浄した。メタノール部分を減圧下で蒸発させて、粗材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、ジクロロメタン中０．５％のメタノール）により精製して、所望の化合物が純粋な形態で単離された。
収率：５４％
【０３５７】
工程４：１−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン
無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＬＡＨ（１０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸メチル（１．６ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において液滴で添加した。得られた溶液を１時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液により反応停止させ、セライト床によりろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を減圧下で蒸発乾固させ、生成物をカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、ジクロロメタン中２％のメタノール）により精製して、所望の化合物が純粋な形態で単離された。
収率：５７．９％
【０３５８】
工程５：１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバミン酸メチル
無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５０％の水素化ナトリウム（８１９ｍｇ、１７．０７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃において、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン（８００ｍｇ、２．８４６ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、次にそれを再度０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（０．２６８ｍｌ、３．４１５ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。得られた溶液を２５℃まで温め、１６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、砕いた氷により反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、ジクロロメタン中２％のメタノール）により精製して、所望の化合物が純粋な形態で単離された。
収率：５１％
【０３５９】
工程６：１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＬＡＨ（１１２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバミン酸メチル（５００ｍｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において液滴で添加した。得られた溶液を１時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液により反応停止させた。混合物をセライト床によりろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発乾固させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、ジクロロメタン中２％のメタノール）により精製して、所望の化合物が純粋な形態で単離された。
収率：７３％
【０３６０】
工程７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン（アミンＡ４４）
メタノール（１００ｍｌ）中の１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン（３００ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間パージした後、２０％の水酸化パラジウム（２３ｍｇ）および酢酸（０．０７５ｍｌ）を添加した。反応混合物を排気し、水素雰囲気下（バルーン）で１時間攪拌させた。混合物をセライト床によりろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、所望の化合物が純粋な形態で単離され、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
収率：９８％
【０３６１】
アミンＡＭ４５の合成：
メチル（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０３】
2011514368.tif 000125
工程１：１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
無水トルエン（５０ｍｌ）中の無水粉末水酸化カリウム（４．２ｇ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、２５℃において、２−（ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１．８ｇ、０．０１５２ｍｏｌ）の塩酸塩を添加した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、ベンジル−ビス−（２−クロロエチル）−アミン（４．２ｇ、０．０１８２ｍｏｌ）を添加した後、１８−クラウン−６（１ｇ）を添加し、混合物を２時間還流させた。砕いた氷により反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水（２×）および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン中３％のメタノール）により精製して、所望の化合物が得られた。
収率：４９％
【０３６２】
工程２：１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
エタノール：水（９２ｍｌ、１：１）中の１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化カリウム（３．０２ｇ）を添加し、混合物を７時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエンと共沸させた。粗材料をカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、ジクロロメタン中２％のメタノール）により精製して、所望の化合物が純粋な形態で得られた。
収率：５３％
【０３６３】
工程３：１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸メチル
メタノール（６０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１．７ｇ、５．７４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（１２．７０ｇ）および次亜塩素酸ナトリウム（１８．３６ｍｌ）の４％溶液を添加した。混合物を２５℃で４時間攪拌した。固体をろ過し、メタノールで洗浄した。メタノール部分を減圧下で蒸発させて、粗材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、ジクロロメタン中０．５％のメタノール）により精製して、所望の化合物が純粋な形態で単離された。
収率：７４％
【０３６４】
工程４：１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
メタノール中の１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸メチル（１．４ｇ、４．３０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、６０％のＫＯＨ溶液を添加した。次に、得られた反応混合物を９時間還流させた。混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、ジクロロメタン中０．５％のメタノール）により精製した。
収率：６５％
【０３６５】
工程５：１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５０％の水素化ナトリウム（６６９ｍｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃において、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（７５０ｍｇ、２．７９６ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を２５℃で３０分間攪拌し、次にそれを０℃に冷却し、（ＢＯＣ）２Ｏ（０．６９７ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。得られた溶液を２５℃まで温め、４８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、砕いた氷により反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、ジクロロメタン中０．２５％のメタノール）により精製した。
収率：４８．５％
【０３６６】
工程６：１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５０％の水素化ナトリウム（２６１ｍｇ、５．４４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃において、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を２５℃で３０分間攪拌し、次にこれを再度０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．２５４ｍｌ、４．０８６ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。得られた反応混合物を室温で４８時間攪拌させた。反応混合物を０℃に冷却し、砕いた氷により反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、ジクロロメタン中０．５％のメタノール）により精製して、所望の化合物が単離された。
収率：３８％
【０３６７】
工程７：メチル（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミンＡ４５）
メタノール（３０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンにより１０分間で脱気した後、２０％の水酸化パラジウム（９６ｍｇ）および酢酸（０．０７５ｍｌ）を添加した。反応混合物を排気し、Ｈ２バルーンを用いることにより水素雰囲気下、室温で１時間攪拌させた。反応混合物をセライト床によりろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、所望の生成物が純粋な形態で単離され、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
収率：８６％
【０３６８】
アミンＡＭ−４６：１−（４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン二塩酸塩の合成
【化１０４】
2011514368.tif 000126
工程１：ディーン−スターク装置を用いて、ベンゼン（６０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃピペリドン（１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１当量）および１−Ｈ−ベンゾトリアゾール（１当量）を１６時間還流させ、水を共沸除去した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そうして得られた粗塊を次の工程で直接使用した。
収率：９０％（粗）
【０３６９】
工程２：グリニャール試薬（６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、乾燥ＴＨＦ中の工程１から得られたベンゾトリアゾール付加生成物（１２ｍｍｏｌ）を０℃において液滴で添加し、得られた反応混合物２５℃で１６時間を攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。それを０℃に冷却し飽和塩化アンモニウム溶液により反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水で連続的に洗浄し、そして最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中２％のメタノール）により精製した。収率：３０％
【０３７０】
工程３：工程２からのｂｏｃ保護アミン（２５．８ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（１２６ｍＬ、１：１）中に溶解し、０℃に冷却した。この温度で、塩化アセチル（１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した（ＴＬＣにより監視）。完了したら、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。収率：１０８％
【０３７１】
パラレル合成法
【化１０５】
2011514368.tif 000127
（式、方法１、２および４）
方法１
酸溶液（ＭＣ中０．０５Ｍ、２ｍｌ）を１０５μｍｏｌのＣＤＩ溶液（ＭＣ中０．１０５Ｍ、１ｍｌ）に添加し、混合物を室温で１時間振とうさせた。次に、１００μｍｏｌのアミン溶液（ＭＣ中０．１Ｍ）を室温で添加し、混合物を室温でさらに１２時間振とうさせた。次に、３ｍｌの水を反応混合物に添加し、混合物を１５分間振とうさせ、有機相を分離した。蒸留により溶媒を除去した後、ＬＣ−ＭＳにより粗生成物を分析し、ＨＰＬＣにより精製した。
【０３７２】
方法２
ＭＣ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した特定のアミン（５０〜７０ｍｇ、１．２当量）、およびＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢＴ（１当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）を、ＭＣ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の酸（５０ｍｇ、１当量）の溶液に、攪拌しながら添加した。反応が終了したら、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅパラレル精製システム）により精製した。
【０３７３】
方法３
【化１０６】
2011514368.tif 000128
段階１．  ＴＦＡ（ＭＣ中２０％、５ｍｌ／ｍｍｏｌ）を０℃でＢｏｃ保護アミン（１当量）に添加した。反応混合物を２５℃まで温め、この温度で３時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。溶媒を完全に除去し、十分に乾燥させて、ＴＦＡの痕跡を除去した。粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０３７４】
段階２．  ＥＤＣＩ（１当量）、ＨＯＢｔ（０．７当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）を、ＭＣ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の酸単位（０．７当量）の溶液に添加し、混合物を２５℃で１５分間攪拌した。別の反応容器において、ＭＣ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ保護アミン（１当量）を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を添加した。このようにして得られた溶液を酸単位の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次に、ＭＣで希釈した。有機相を塩化アンモニウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅからのパラレル精製システムにより精製した。
【０３７５】
方法４
ＥＤＣＩ（１当量）、ＨＯＢｔ（０．７当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）を、ＭＣ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の酸単位（０．７当量）の溶液に添加し、混合物を２５℃で１５分間攪拌した。次に、ＭＣ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解したアミン単位（１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次にＭＣで希釈した。有機相を塩化アンモニウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅからのパラレル精製システムにより精製した。
【０３７６】
実施例１９６：Ｎ−（２−（２−（４−アミノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミドの製造
【化１０７】
2011514368.tif 000129
段階１．  ＭＣ（２５０ｍｌ）中の酸ＡＣ１（４．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペリジン−４−オール（２．１４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．０ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１６５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（２．７６ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、まず０℃で３０分間、そして次に室温で一晩、混合物を攪拌した。有機相を１ＭのＨＣｌ（毎回１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール中７ＭのＮＨ３、９８：２）によって粗生成物を精製した。
【０３７７】
段階２．  ＭＣ（１００ｍｌ）中のアルコール（４．０９ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）およびＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（２．１２ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアジド（１１．０７ｍｌ、８３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０〜４５℃に加熱し、この温度で一晩攪拌した。さらなるトリメチルシリルアジド（５．５３ｍｌ、４１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０〜４５℃でさらに８時間攪拌し、トリメチルシリルアジド（５．５３ｍｌ、４１．７ｍｍｏｌ）を再度添加し、混合物を４０〜４５℃で一晩攪拌した。冷却した後、有機相をＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を乾燥エタノール中に２回溶かし、混合物を濃縮した。粗生成物を冷凍室に貯蔵し、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０３７８】
段階３．  エタノール（１００ｍｌ）中のアジド（４．７１ｇ、最大８．３４ｍｍｏｌ）の溶液をまずＮ２によりガス処理した。次に、Ｐｄ（Ｃ）（１０％、４４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下で７時間攪拌した。反応混合物を再度Ｎ２により２０分間ガス処理し、セライトによりろ過した。フィルタをエタノールですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮した。翌日、残渣をエタノール（１００ｍｌ）中に溶かし、混合物をＮ２により１０分間ガス処理し、Ｐｄ（Ｃ）（１０％、４４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度Ｈ２雰囲気下で５時間攪拌した。反応混合物を再度Ｎ２により１０分間ガス処理し、セライトによりろ過した。フィルタをエタノールですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ＭＣ、１：１→ＭＣ→ＭＣ／メタノール中７ＭのＮＨ３、９５：５）により精製した。
【０３７９】
実施例１９７：Ｎ−（２−（２−（３−ベンジル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミドの製造
１−（３−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−メチルピペラジンの製造
【化１０８】
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段階１．  アセトン（１００ｍｌ）中のＤＬ−３−ピロリジノール（２．８３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、臭化ｐ−メトキシベンジル（６．５３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．４９ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流下で９０分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０３８０】
段階２．  ＭＣ（１００ｍｌ）中のアルコール（最大３２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７．１ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２３ｍｌ、３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯ３−ピリジン（１５．５２ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）を添加した。相を分離したら、水相をＭＣでもう１度抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、２：１）によって粗生成物を精製した。
【０３８１】
段階３．  ＨＣｌ水（ｐＨ３．５、５ｍｌ）中のケトン（２．６２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１．２８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で５時間攪拌した。ＫＣＮ（８７５ｍｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、酢酸エチル（５０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）を添加し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭＣ中にさらに２回溶かし、混合物を濃縮した。粗生成物を精製することなくさらに使用した。
【０３８２】
段階４．  Ｎ２雰囲気下で反応を実行した。ＴＨＦ（２０重量％、２４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）中のベンジルマグネシウムブロミドの溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のニトリル（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を約３０分間にわたって液滴で添加した。次に、反応溶液を室温で一晩攪拌した。反応が終了したら、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加した。混合物を酢酸エチル（毎回５０ｍｌ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール中７ＭのＮＨ３、９８：２）により精製した。
【０３８３】
段階５．  ＤＭＥ（１０ｍｌ）中のｐ−メトキシベンジルアミン（７．４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（６８１μｌ、６．３１ｍｍｏｌ）を還流下で添加し、混合物を還流下でさらに９０分間加熱した。得られた溶液を濃縮して乾固させ、残渣を再度ＤＭＥ中に溶かし、混合物を濃縮した。残渣をメタノール中に溶かし、混合物を６０分間攪拌し、真空中で濃縮した。粗生成物を精製することなくさらに使用した。
【０３８４】
【化１０９】
2011514368.tif 000131
ＭＣ（１０ｍｌ）中のアミン（最大１．２６ｍｍｏｌ）、カルボン酸ＡＣ１（４１８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６２５μｌ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＨＯＡｔ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２８９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間および室温で一晩攪拌した。混合物をＭＣ（５０ｍｌ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をまずカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール中７ＭのＮＨ３、９８：２）により精製し、次に製造用ＬＣＭＳにより精製した。得られた化合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）中に溶かし、混合物をろ過し、ろ液を濃縮して乾固させた。残渣を再度酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶かし、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（毎回５０ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
【０３８５】
実施例１９８：Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（１−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミドの製造
【化１１０】
2011514368.tif 000132
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のカルボン酸ＡＣ１８（３３１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１６４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＮ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミンＡＭ１５（２０５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液をこの混合物に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウム溶液中に溶かし、混合物を塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロロホルム／メタノール（９５：５）によるフラッシュクロマトグラフィーを用いて残渣を精製した。収率：１９０ｍｇ、３７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０−１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｓ，６Ｈ）、１．９５−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．４５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６，４．６Ｈｚ）、３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．８３および３．８４（２ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｓ）。
【０３８６】
実施例１９９：Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）−２−（２−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセトアミドの製造
【化１１１】
2011514368.tif 000133
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のカルボン酸ＡＣ３（２９８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１５４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＮ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミンＡＭ１５（１９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液をこの混合物に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウム溶液中に溶かし、混合物を塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロロホルム／メタノール（９５：５）によるフラッシュクロマトグラフィーを用いて残渣を精製した。収率：２９６ｍｇ、６５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４１−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、１．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、１．９２（ｓ，６Ｈ）、２．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．６１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０３８７】
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸からの個々の物質の製造：
【化１１２】
2011514368.tif 000134
実施例２００
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エチル）アセトアミド
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（１当量）を塩化メチレン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、溶液を冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を０℃で添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を再度冷却し、Ｎ−メチル−２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）エタンアミン（アミンＡＭ３２、１．２当量）を０℃で添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で１６時間攪拌した。それを塩化メチレンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸ナトリウム溶液、そしてもう１度飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル）（塩化メチレン中２％のメタノール）によって粗生成物を精製した。
収率：５３％、黄色、微結晶性
ＭＳ、Ｒｔ＝４．１分、ｍ／ｚ＝６４０．３［ＭＨ］＋
【０３８８】
以下の表に記載される実施例化合物は、実施例２００について記載された方法と同様にして、対応するアミン（Ｒ１Ｒ２ＮＨ）との反応により（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸から製造した。
【０３８９】
【表１３】
2011514368.tif 000135
【０３９０】
２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（酸ＡＣ９）からの個々の物質の製造：
【化１１３】
2011514368.tif 000136
実施例２０２
１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン塩酸塩
２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（酸ＡＣ９）（１当量）を塩化メチレン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、溶液を冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を０℃で添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を再度冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミン（アミンＡＭ１、１．２当量）を０℃で添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で１６時間攪拌した。それを塩化メチレンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸ナトリウム溶液、そしてもう１度飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル）（塩化メチレン中２％のメタノール）によって粗生成物を精製した。ジオキサン中の塩化水素（飽和）によりジオキサン溶液から塩酸塩を沈殿させた。
収率：４８％、黄色、微結晶性
ＭＳ、Ｒｔ＝３．２分、ｍ／ｚ＝５５８．１［ＭＨ］＋
【０３９１】
以下の表に記載される実施例化合物は、実施例２０２について記載された方法と同様にして、対応するアミン（Ｒ１Ｒ２ＮＨ）との反応により２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（酸ＡＣ９）から製造した。
【０３９２】
【表１４】
2011514368.tif 000137
【０３９３】
実施例化合物２０６：
Ｎ−（２−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
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塩化メチレン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−酢酸（ＡＣ１）（０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）、ＨＯＢＴ（１当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１５分間攪拌し、再度０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（１．１当量）（ＡＭ４０）を添加し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次にそれを塩化メチレン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸ナトリウム溶液、そしてもう１度飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（Ａｌｏｘ  ｎｅｕｔｒａｌ、塩化メチレン中２％のメタノール）によって粗生成物を精製した。
収率：３０％
ＭＳ、Ｒｔ＝２．５分、ｍ／ｚ＝５１９．２［ＭＨ］＋
【０３９４】
実施例２０７：Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）エチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１１５】
2011514368.tif 000139
工程１：Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）エチル）−２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２０７）
ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（カルボン酸Ｓ１）（７６ｍｇ、０．１９６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍｌ、０．４９０５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．１９６２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５７ｍｇ、０．２９４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間攪拌させた。それを再度０℃に冷却し、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解したＮ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（メチルアミノ）エチル）−１−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサンアミン（８５ｍｇ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させた。混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に再度塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物が得られた。
収率：４４％
ＭＳ、Ｒｔ＝２．５分、ｍ／ｚ＝５０５．４［ＭＨ］＋
【０３９５】
実施例２０８：Ｎ−（２−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
【化１１６】
2011514368.tif 000140
工程１：Ｎ−（２−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（実施例２０８）
ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（カルボン酸Ｓ１）（１２９ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３６ｍｌ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＯＢＴ（６５．７９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間攪拌させた。これを再度０℃に冷却し、ジクロロメタンおよびＤＭＦ（３ｍｌおよび２ｍｌ）中に溶解したＮ，Ｎ−ジメチル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン（９０ｍｇ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させた。混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に再度塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、ジクロロメタン中０．５％のメタノール）により精製した。
収率：３０％
ＭＳ、Ｒｔ＝２．８分、ｍ／ｚ＝５７５．４［ＭＨ］＋
【０３９６】
実施例２０９：４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−（２−（２−（４−（メチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化１１７】
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工程１：１−（２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（カルボン酸Ｓ１）（１２０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１６ｍｌ、０．４５７ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＯＢＴ（６１．７４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１３１ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間攪拌させた。それを再度０℃に冷却し、ジクロロメタンおよびＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解したメチル（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させた。混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に再度塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗材料をＢＩＯＴＡＧＥカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中２％のメタノール）により精製して、所望の化合物が得られた。
収率：１４％
【０３９７】
工程２：４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−（２−（２−（４−（メチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（実施例２０９）
酢酸エチル中の１−（２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、冷却条件下で、ジオキサン−ＨＣｌを液滴で添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエン（２×）と共沸させて、所望の生成物を得た。
収率：９０％
ＭＳ、Ｒｔ＝２．５分、ｍ／ｚ＝５０５．４［ＭＨ］＋
【０３９８】
実施例化合物のための合成法（パラレル合成法）は、以下の表に示される。
【０３９９】
合成した実施例化合物（１）〜（２０５）は、特にその分子量を用いて分析した。ＥＳＩ−ＭＳによって測定される分子量は、以下の表に要約される。
【０４００】
【表１５】
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2011514368.tif 000143
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【０４０１】
以下に与えられるプロトコールに従うパラレル合成によってさらなる実施例化合物２１０〜２２８も製造した。生成物および試薬、構成要素および方法の間の相関関係は、合成マトリックスから得ることができる。
【０４０２】
パラレル合成からの粗生成物をＨＰＬＣ−ＭＳ［１］によって分析し、その後、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ［２］によって精製した。生成物の同定は、分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ［１］測定によって実証した。
【０４０３】
パラレル合成：ＣＣアミドの合成のためのプロトコール
１ｍＬのジクロルメタン中の酸ＡＣ（１００μｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬのジクロルメタン中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５０μｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その後、１ｍＬのジクロルメタン中のアミンＡＭ（１５０μｍｏｌ）およびヒュニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇｓ）塩基（５００μｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。真空遠心分離機（商標：ＧｅｎｅＶａｃ）において溶媒を減圧下で蒸発させた。最終的な精製は、ＨＰＬＣ−ＭＳ［２］によって行った。最終的な分析は、ＬＣ−ＭＳ［１］によって行った。
【０４０４】
［１］ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための装置および方法：
パラレル合成法：ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５、ＭＳ：ＺＱ２０００  ＭａｓｓＬｙｎｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ  ＭＳ検出器、カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ３０×２．１ｍｍ、３μｍ、カラム温度：４０℃、溶離液Ａ：精製水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：メタノール（グラジエントグレード）＋０．１％ギ酸、勾配：２．３分で０％Ｂから１００％Ｂへ、１００％Ｂで０．４分間、０．０１分で１００％Ｂから０％Ｂへ、０％Ｂで０．８分間、流量：１．０ｍＬ／分、イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ、構成（ｍａｋｅ  ｕｐ）：１００μＬ／分の７０％メタノール＋０．２％ギ酸、ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０４０５】
［２］ＨＰＬＣ−ＭＳ精製のための装置および方法：
製造ポンプ（Ｐｒｅｐ  Ｐｕｍｐ）：Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５、構成ポンプ（Ｍａｋｅ  Ｕｐ  Ｐｕｍｐ）：Ｗａｔｅｒｓ  ５１５、補助検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＤＡＤ  ２４８７、ＭＳ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、インジェクタ／フラクションコレクタ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ２７６７、勾配：最初：６０％水４０％メタノール→１２〜１４．５分：０％水１００％メタノール→１４．５〜１５分：６０％水４０％メタノール、流量：３５ｍｌ／分、カラム：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、Ｃ１８  Ｇｒａｖｉｔｙ、１００×２１ｍｍ、５μ。
【０４０６】
【表１６】
2011514368.tif 000156
2011514368.tif 000157
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【０４０７】
薬理学的研究
ヒトおよびラット種のブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）における本発明に従う化合物のアゴニスト作用およびアンタゴニスト作用は、上記のように決定した。
【０４０８】
アンタゴニストは、Ｃａ２＋流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％を計算した。本発明に従う化合物は、ヒト受容体およびラット受容体において良好な活性を示す。
【０４０９】
同様に、μオピオイド受容体に対する本発明に従う化合物の親和性は、上記のように決定した。
【０４１０】
【表１７】
2011514368.tif 000161
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【国際調査報告】
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