(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）2011517316.tif 000057［式中、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨ、−ＭＨＣＯＨから選択される基であり、そしてＲ２は水素原子であるか；またはＲ１がＲ２と一緒になって基−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−を形成する（式中の窒素原子はＲ１を担持するフェニル環の炭素原子に結合し、炭素原子はＲ２を担持するフェニル環の炭素原子に結合する）；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択される；ｎは０ないし６から選択される整数である；Ｒ４は任意に置換されていてもよい単環式もしくは多環式Ｃ３−１０シクロアルキル基、任意に置換されていてもよい単環式Ｃ５−１０アリール基、およびＣ５−１０アリールおよびＣ５−１０アリールオキシ基から選択される１個以上の置換基が置換するメチル基からなる群より選択される；ただし、単環式もしくは多環式Ｃ３−１０シクロアルキルおよび単環式Ｃ５−１０アリール基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１０アリールおよびＣ５−１０アリールオキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供する。
2011517316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011517316.tif 000054
［式中、
Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨ、−ＭＨＣＯＨから選択される基であり、そして
Ｒ２は水素原子であるか；または
Ｒ１がＲ２と一緒になって基−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−を形成する（式中の窒素原子はＲ１を担持するフェニル環の炭素原子に結合し、炭素原子はＲ２を担持するフェニル環の炭素原子に結合する）；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択される；
ｎは０ないし６から選択される整数である；
Ｒ４は任意に置換されていてもよい単環式もしくは多環式Ｃ３−１０シクロアルキル基、任意に置換されていてもよい単環式Ｃ５−１０アリール基、およびＣ５−１０アリールおよびＣ５−１０アリールオキシ基から選択される１個以上の置換基が置換するメチル基からなる群より選択される；
ただし、単環式もしくは多環式Ｃ３−１０シクロアルキルおよび単環式Ｃ５−１０アリール基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１０アリールおよびＣ５−１０アリールオキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１がＲ２と一緒になって基−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、式中の窒素原子がＲ１を担持するフェニル環の炭素原子に結合し、炭素原子がＲ２を担持するフェニル環の炭素原子に結合する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素原子およびメチル基からなる群より選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３ａが水素原子を表わし、Ｒ３ｂが水素原子およびメチル基からなる群より選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０ないし３の値を有する請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０または１の値を有する請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が単環式もしくは多環式Ｃ４−１０シクロアルキル、フェニル基、およびフェニル基およびフェニルオキシ基から選択される１個または２個の置換基が置換するメチル基からなる群より選択され；該シクロアルキルおよびフェニル基が、独立して、フッ素および塩素原子、メトキシ、フェニルおよびフェノキシ基から選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、−ＣＨ（Ｐｈ）２、シクロヘキシル、１−アダマンチル、およびフェニル基からなる群より選択され；該フェニル基がメトキシ、フェニルおよびフェノキシ基から選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、−ＣＨ（Ｐｈ）２およびフェニル基からなる群より選択され；該フェニル基がメトキシ、およびフェニル基から選択される１個または２個の置換基により任意に置換されていてもよい請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＡ）：
【化２】
2011517316.tif 000055
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびｎは請求項１〜９のいずれか１項に定義したとおりである）
で示される請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＡ）：
【化３】
2011517316.tif 000056
（式中、
Ｒ１はＲ２と一緒になって基−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−を形成する（式中の窒素原子はＲ１を担持するフェニル環の炭素原子に結合し、炭素原子はＲ２を担持するフェニル環の炭素原子に結合する）；
Ｒ３ａは水素原子を表わし、Ｒ３ｂは水素原子およびメチル基からなる群より選択される；そして
ｎは０または４の値をもつ；
Ｒ４はフェニル基および−ＣＨ（Ｐｈ）２基からなる群より選択され；該フェニル基がメトキシ、およびフェニル基から選択される１個または２個の置換基により任意に置換されていてもよい）
を有する請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物の一つである請求項１記載の化合物：
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛３−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛４−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−［３−（（２Ｒ,Ｓ）−２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア
Ｎ−｛３−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
Ｎ−（２,６−ジメトキシベンジル）−Ｎ'−｛３−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア
Ｎ−［３−（（２Ｒ,Ｓ）−２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ウレア
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（２−フェニルエチル）ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−フェニルウレア
Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−（２,６−ジクロロベンジル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（４−フェニルブチル）ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）ウレア
Ｎ−ビフェニル−４−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェノキシフェニル）ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ウレア
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア（異性体Ａ）
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア（異性体Ｂ）
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア（異性体Ａ）
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア（異性体Ｂ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ'−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア、異性体ａ
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチル］アミノ｝２−２メチルプロピル）フェニル］ウレア
および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項１４】
該組成物がさらに１種以上の他の治療薬の治療有効量を含有してなる請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該他の治療薬がコルチコステロイド、抗コリン作動薬、またはＰＤＥ４インヒビターである請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該組成物が吸入による投与用に製剤化したものである請求項１３ないし１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物および請求項１４または１５に定義した１種以上の他の治療薬を含んでなる組合せ。
【請求項１８】
β２アドレナリン受容体活性と関連する病理学的症状または疾患の処置に使用する請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
該病理学的症状または疾患が、肺疾患から選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
該肺疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
該病理学的症状または疾患が、早産、緑内障、神経障害、心臓障害および炎症からなる群より選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１８ないし２１のいずれか１項に定義した病理学的症状または疾患の処置用の医薬の製造のための請求項１ないし１２のいずれか１項に定義した化合物の使用。
【請求項２３】
請求項１８ないし２１のいずれか１項に定義した病理学的症状または疾患に罹患した患者の処置方法であって、請求項１ないし１２のいずれか１項に定義した化合物の有効量を当該患者に投与することからなる方法。
【請求項２４】
請求項１４または１５に定義した１種以上の他の治療薬の治療有効量をさらに投与することからなる請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
β２アドレナリン受容体活性の変調方法であって、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載した化合物の変調量でβ２アドレナリン受容体を刺激することからなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規β２−アドレナリン受容体アゴニストを目的とする。また、本発明はかかる化合物を含有してなる医薬組成物、β２−アドレナリン受容体活性と関連する疾患を処置するためにかかる化合物を使用する方法、およびかかる化合物を製造するために有用な方法と中間体をも目的とする。
【背景技術】
【０００２】
β２−アドレナリン受容体アゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を含む）の処置に有効な薬物として認知されている。β２−アドレナリン受容体アゴニストはまた、早産、緑内障の処置にも有用であり、また神経障害および心臓障害の処置に有用である可能性がある。
【０００３】
ある種のβ２−アドレナリン受容体アゴニストで達成されている成功例があるにもかかわらず、現在の薬剤はその効力、選択性、作用開始、および／または作用持続時間が所望のものよりも劣っている。従って、改良された性質をもつさらなるβ２−アドレナリン受容体アゴニストが必要とされている。好適な薬剤は、性質として、効力、選択性、作用開始が改善されていること、安全域が改善されていること、治療期間および／または作用持続時間が改善されていることである。
【発明の概要】
【０００４】
発明の概要
本発明はβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する新規化合物を提供する。従って、本発明により、式（Ｉ）：
【化１】
2011517316.tif 000003
［式中、
Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨ、−ＭＨＣＯＨから選択される基であり、そして
Ｒ２は水素原子であるか；または
Ｒ１がＲ２と一緒になって基−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−を形成する（式中の窒素原子はＲ１を担持するフェニル環の炭素原子に結合し、炭素原子はＲ２を担持するフェニル環の炭素原子に結合する）；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択される；
ｎは０ないし６から選択される整数である；
Ｒ４は任意に置換されていてもよい単環式もしくは多環式Ｃ３−１０シクロアルキル基、任意に置換されていてもよい単環式Ｃ５−１０アリール基、およびＣ５−１０アリールおよびＣ５−１０アリールオキシ基から選択される１個以上の置換基が置換するメチル基からなる群より選択される；ただし、単環式もしくは多環式Ｃ３−１０シクロアルキルおよび単環式Ｃ５−１０アリール基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１０アリールおよびＣ５−１０アリールオキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０００５】
本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、本発明化合物と１種以上の他の治療薬との組合せ、およびかかる組合せを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０００６】
また、本発明は哺乳動物におけるβ２−アドレナリン受容体活性と関連する疾患または症状（例えば、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患などの肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、または炎症）を処置する方法であって、治療有効量の本発明化合物を当該哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。さらに、本発明は本発明化合物と１種以上の他の治療薬との配合剤の治療有効量を投与することからなる処置方法を提供する。
【０００７】
別のまったく異なる局面において、本発明はまた、本発明化合物の製造に有用な本明細書に記載の合成方法および中間体をも提供する。
【０００８】
また、本発明は医学療法のための本明細書に記載の本発明化合物、並びに哺乳動物におけるβ２−アドレナリン受容体活性と関連する疾患または症状（例えば、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患などの肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、または炎症）を処置するための製剤または医薬の製造における本発明化合物の使用を提供する。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の化合物、組成物および方法について記載する場合、以下の専門用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有する。
【００１０】
本明細書にて使用する場合、用語のＣ１−４アルキルは、１ないし４個の炭素原子を有する任意に置換されていてもよい直鎖または分枝の遊離基を包含する。その例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどである。
【００１１】
当該任意に置換されていてもよいアルキル基とは、典型的には、未置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１、２もしくは３個の置換基により置換されている。特に特定しない限り、該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基、および１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。代表的なアルキル基上の置換基はそれ自体未置換である。好適な任意に置換されていてもよいアルキル基は未置換であるか、または１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されている。特に特定しない限り、アルキル基は一般に未置換である。
【００１２】
本明細書にて使用する場合、用語のＣ１−４アルコキシ（またはアルキルオキシ）とは、アルキル部分がそれぞれ１ないし４個の炭素原子を有し、任意に置換されていてもよい直鎖または分枝のオキシ含有遊離基を包含する。
【００１３】
アルコキシ基は、典型的には、未置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１、２もしくは３個の置換基により置換されている。特に特定しない限り、該置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される。一般に、アルコキシ基上の置換基それ自体は未置換である。
【００１４】
好適なアルコキシ遊離基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−ヒドロキシプロポキシである。
【００１５】
本明細書にて使用する場合、用語のＣ５−Ｃ１０アリール遊離基は、Ｃ５−Ｃ１０単環式または多環式アリール遊離基、好ましくはＣ６−Ｃ１０単環式もしくは多環式アリール遊離基、例えば、フェニルおよびナフチルを包含する。フェニルが好ましい。
【００１６】
本明細書にて使用する場合、用語のＣ３−１０シクロアルキル基は、３ないし１０個の炭素原子を有する飽和の単環式または多環式炭素環状遊離基を包含する。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルである。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１７】
本明細書にて使用する場合、アリールオキシ基とは、一般に、酸素原子に結合した当該アリール基である。
本明細書にて使用する場合、用語のハロゲン原子とは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を包含し、典型的にはフッ素、塩素または臭素原子である。接頭辞として使用する場合、用語のハロは同じ意味を有する。
用語の“治療有効量”とは、処置を必要とする患者に投与した場合、処置が有効であるために充分な量をいう。
【００１８】
本明細書にて使用する場合の用語“処置”とは、以下を包含するヒト患者の疾患または医学的症状の処置をいう：
（ａ）当該疾患または医学的症状の発症の予防、すなわち、患者の予防的処置；
（ｂ）当該疾患または医学的症状の改善、すなわち、患者における当該疾患または医学的症状の退行を誘発；
（ｃ）当該疾患または医学的症状の抑制、すなわち、患者における当該疾患または医学的症状の進行の遅延；または
（ｄ）患者における疾患または医学的症状の症候の緩和。
【００１９】
“β２−アドレナリン受容体活性と関連する疾患または症状”という文言は、β２−アドレナリン受容体活性と関連すると現在認められている、または将来判明する病的状態および／または症状のすべてを包含する。かかる病的状態は、限定されるものではないが、肺疾患、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、並びに神経障害および心臓障害である。また、β２−アドレナリン受容体活性は、早産（国際特許出願公開番号ＷＯ９８／０９６３２参照）、緑内障およびある種タイプの炎症（国際特許出願公開番号ＷＯ９９／３０７０３および欧州特許公開番号ＥＰ１０７８６２９参照）と関係することも知られている。
【００２０】
用語の“薬学的に許容される塩”とは、哺乳動物などの患者に投与することの許容される塩基または酸から調製される塩をいう。かかる塩は、薬学的に許容される無機または有機の塩基から、および薬学的に許容される無機または有機の酸から誘導し得る。
【００２１】
薬学的に許容される酸から誘導される塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナフォン酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナパジシル酸（１,５−ナフタレンジスルホン酸）などからの塩である。特に好適な塩は、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キシナフォン酸、および酒石酸などから誘導される塩である。
【００２２】
薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などからの塩である。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。
【００２３】
薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩は、一級、二級および三級アミン、例えば、置換アミン、環状アミン、天然産アミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどである。
【００２４】
用語の“溶媒和物”とは、１種以上の溶質分子、すなわち、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の溶媒分子により形成される複合体または凝集体についていう。かかる溶媒和物は一般に溶質と溶媒のモル比が実質的に固定している結晶性固体である。代表的溶媒を例示すると、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などである。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００２５】
認識すべきことは、用語の“またはその立体異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物”とは、式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物など、塩、溶媒和物および立体異性体の組合せのすべてを包含するものとする。
【００２６】
用語の“アミノ保護基”とは、アミノ窒素での不所望の反応を防止するのに適する保護基についていう。代表的なアミノ保護基は、限定されるものではないが、ホルミル；アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１,１−ジ−（４'−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基；などである。
【００２７】
用語の“ヒドロキシ保護基”とは、ヒドロキシ基での不所望の反応を防止するのに適する保護基についていう。代表的なヒドロキシ保護基は、限定されるものではないが、アルキル基、例えば、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ−ブチル；アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アリールメチル基、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）；シリル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）；などである。
【００２８】
本発明化合物は少なくとも１つのキラル中心を含む。従って、本発明はラセミ混合物、エナンチオマー、および１種以上の立体異性体に富む混合物を包含する。本発明の範囲は、記載のように、また請求項に示すように、該化合物のラセミ体、並びに個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、および立体異性体富化混合物を包含する。
【００２９】
従って、本発明化合物は、水酸基が結合する分子の左手側のフェニル基に対しαの炭素原子に１個のキラル中心を含む（キラル中心１）。一実施態様において、キラル中心１はＲ−立体配置を有する。別の実施態様において、キラル中心１はＳ−立体配置を有する。
【００３０】
また、本発明化合物はさらに、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ部分が結合する炭素原子にさらなるキラル中心を含み得る（キラル中心２）。一実施態様において、キラル中心２はＲ−立体配置を有する。別の実施態様において、キラル中心２はＳ−立体配置を有する。
【００３１】
一実施態様において、キラル中心１はＲ−立体配置を有し、キラル中心２はＲ−立体配置を有する。別の実施態様において、キラル中心１はＲ−立体配置を有し、キラル中心２はＳ−立体配置を有する。別の実施態様において、キラル中心１はＳ−立体配置を有し、キラル中心２はＲ−立体配置を有する。別の実施態様において、キラル中心１はＳ−立体配置を有し、キラル中心２はＳ−立体配置を有する。
【００３２】
本発明の一実施態様において、Ｒ１はＲ２と共に、基−ＮＨ―Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（式中の窒素原子はＲ１を担持するフェニル環の炭素原子に結合し、炭素原子はＲ２を担持するフェニル環の炭素原子に結合する）を形成する。
【００３３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素原子およびメチル基からなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ３ａは水素原子を表わし、Ｒ３ｂは水素原子およびメチル基からなる群より選択される。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物のさらに別の実施態様において、ｎは０ないし３の値を有し、より好ましくは、ｎは０または１の値を有する。
典型的には、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｃ５−１０アリール基を表わさない。
【００３５】
典型的には、Ｒ４位置のメチル基は、Ｃ５−１０アリールおよびＣ５−１０アリールオキシ基から選択される１個または２個の置換基、好ましくはＣ５−１０アリール基から選択される２個の置換基、より好ましくは２個のフェニル基により置換されている。
典型的には、Ｒ４位置のメチル基上の置換基はそれ自体未置換である。
【００３６】
典型的には、Ｒ４位置の単環式もしくは多環式Ｃ５−１０シクロアルキルおよび単環式Ｃ５−１０アリール基は、未置換であるか、またはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１０アリールおよびＣ５−１０アリールオキシ基から選択される１個または２個の置換基により置換されている。
典型的には、Ｒ４位置の単環式もしくは多環式Ｃ５−１０シクロアルキルおよび単環式Ｃ５−１０アリール基上の置換基は、それ自体は未置換である。
【００３７】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は単環式もしくは多環式Ｃ４−１０シクロアルキル、フェニル基、およびフェニルおよびフェニルオキシ基から選択される１個または２個の置換基により置換されたメチル基からなる群より選択され、その場合のシクロアルキルおよびフェニル基は独立してフッ素および塩素原子、メトキシ、フェニルおよびフェノキシ基から選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ（Ｐｈ）２、シクロヘキシル、１−アダマンチル、およびフェニル基からなる群より選択され、その場合のフェニル基はメトキシ、フェニルおよびフェノキシ基から選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；最も好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ（Ｐｈ）２およびフェニルからなる群より選択され、その場合のフェニル基はメトキシおよびフェニル基から選択される１個または２個の置換基により任意に置換されていてもよい。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４はシクロヘキシル、１−アダマンチル、−ＣＨＲ'２およびフェニル基からなる群より選択され、そのフェニル基は未置換であるか、またはメトキシ、フェニルおよびフェノキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており、その場合のＲ'は未置換のフェニル基である。好ましくは、Ｒ４は−ＣＨＲ'２およびフェニル基からなる群より選択され、そのフェニル基はメトキシおよびフェニル基から選択される１個または２個の置換基により任意に置換されており、その場合のＲ'は未置換のフェニル基である。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は式（ＩＡ）：
【化２】
2011517316.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびｎは上記定義のとおりである］
で示される化合物を提供する。
【００４０】
さらに好適な実施態様において、本発明は式（ＩＡ）［式中、Ｒ１はＲ２と共に、基−ＮＨ―Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（式中の窒素原子はＲ１を担持するフェニル環の炭素原子に結合し、炭素原子はＲ２を担持するフェニル環の炭素原子に結合する）を形成する；Ｒ３ａは水素原子を表わし、Ｒ３ｂは水素原子およびメチル基からなる群より選択される；ｎは０または１の値を有する；Ｒ４はフェニル基および−ＣＨ（Ｐｈ）２からなる群より選択される；ただし、フェニル基はメトキシおよびフェニル基から選択される１個または２個の置換基により任意に置換されていてもよい］で示される化合物を提供する。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は式（ＩＡ）：
【化３】
2011517316.tif 000005
［式中、
Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨ、−ＭＨＣＯＨから選択される基であり、そして
Ｒ２は水素原子であるか；または
Ｒ１がＲ２と一緒になって基−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−を形成する（式中の窒素原子はＲ１を担持するフェニル環の炭素原子に結合し、炭素原子はＲ２を担持するフェニル環の炭素原子に結合する）；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素原子およびメチル基からなる群より選択される；
ｎは０ないし４から選択される整数である；
Ｒ４は未置換の単環式もしくは多環式Ｃ３−１０シクロアルキル基、任意に置換されていてもよいフェニル基、および−ＣＨＲ'２基からなる群より選択される；ただし、該フェニル基は、塩素原子、フッ素原意、メトキシ、フェニルおよびフェノキシ基から選択される１個または２個の置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、Ｒ'は未置換のフェニル基である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【００４２】
本発明の具体的な個々の化合物は以下のとおりである：
１．Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛３−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア
２．Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛４−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア
３．Ｎ−ベンジル−Ｎ'−［３−（（２Ｒ,Ｓ）−２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア
４．Ｎ−｛３−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
５．Ｎ−（２,６−ジメトキシベンジル）−Ｎ'−｛３−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア
６．Ｎ−［３−（（２Ｒ,Ｓ）−２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
７．Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ウレア
８．Ｎ−ベンジル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
９．Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
１０．Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
１１．Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（２−フェニルエチル）ウレア
１２．Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
１３．Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
１４．Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
１５．Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−フェニルウレア
１６．Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
１７．Ｎ−（２,６−ジクロロベンジル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
１８．Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
１９．Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
２０．Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（４−フェニルブチル）ウレア
２１．Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）ウレア
２２．Ｎ−ビフェニル−４−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
２３．Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
２４．Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェノキシフェニル）ウレア
２５．Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
２６．Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
２７．Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
２８．Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ウレア
２９．Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア（異性体Ａ）
３０．Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア（異性体Ｂ）
３１．Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア（異性体Ａ）
３２．Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア（異性体Ｂ）
３３．Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
３４．Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
３５．Ｎ−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
３６．Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ'−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
３７．Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア、異性体ａ
３８．Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチル］アミノ｝２−２メチルプロピル）フェニル］ウレア
および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【００４３】
取分け興味の対象となる化合物は以下のとおりである：
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛４−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア
Ｎ−［３−（（２Ｒ,Ｓ）−２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（２−フェニルエチル）ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−（２,６−ジクロロベンジル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア（異性体Ｂ）
Ｎ−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
【００４４】
本発明はまた上記定義の化合物の治療有効量と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物を包含する。
本発明の一実施態様において、当該医薬組成物はさらに１種以上の他の治療薬、特に、コルチコステロイド、抗コリン作動薬およびＰＤＥ４インヒビターからな群より選択される１種以上の薬物の治療有効量を含有してなる。
【００４５】
当該医薬組成物を吸入投与用に製剤化することも本発明の実施態様の一つである。
上記定義の本発明化合物は、１種以上の他の治療薬、特に、コルチコステロイド、抗コリン作動薬およびＰＤＥ４インヒビターからな群より選択される１種以上の薬物と組合わせ得る。
【００４６】
本発明はまた肺疾患など、β２−アドレナリン受容体活性と関連する病理学的症状または疾患の処置に使用する式（Ｉ）で示される化合物をも目的とする。特に、該肺疾患は喘息または慢性閉塞性肺疾患である。
病理学的症状または疾患はまた、本発明の範囲内で、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、および炎症からなる群より選択される疾患または症状の処置にも適用し得る。
【００４７】
また、本発明は肺疾患など、β２−アドレナリン受容体活性と関連する病理学的症状または疾患、特に、喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、および炎症を処置するための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物の使用を目的とする。
【００４８】
また本発明はこれらの疾患を処置する方法であって、本発明によるβ２−アドレナリン受容体アゴニストを含有してなる医薬組成物の治療有効量を投与することからなる方法をも目的とする。本方法はさらにコルチコステロイド、抗コリン作動薬およびＰＤＥ４インヒビターからな群より選択される１種以上の他の治療薬の治療有効量を投与することからなる。
【００４９】
本発明はまたβ２−アドレナリン受容体の活性を変調する方法であって、該方法はβ２−アドレナリン受容体を式（Ｉ）で示される化合物の変調有効量で刺激することからなる方法をも目的とする。
【００５０】
一般的合成手法
本発明化合物は、本明細書に記載の方法および手順により、または類似の方法および手順により調製し得る。認識すべきことは、その場合、典型的なまたは好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられることである。他のプロセス条件も使用する特定の反応物または溶媒と共に変り得るが、かかる条件は通常の最適化手法により当業者が決定し得る。
【００５１】
さらに、当業者にとっては自明のように、ある種の官能基が不所望の反応を受けるのを防止するために、常套の保護基が必要となり得る。特定の官能基に適当な保護基並びに保護および脱保護に適当な条件の選択については、当該分野にて周知である。例えば、多くの保護基について、およびそれらの導入と除去については、文献（T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）, Third Edition, Wiley, New York, 1999）およびその中の引用文献に記載されている。
【００５２】
本発明化合物の製造方法は、本発明のさらなる実施態様として提供され、以下の手法により図示説明する。
式（Ｉ）で示される化合物製造の最も簡便な経路の一つを反応工程図１に示す。
反応工程図１
【化４】
2011517316.tif 000006
【００５３】
一般式（II）で示される既知のＮ−保護ニトロフェネチルアミンは、還元により一般式（III）で示される相当するアミノ誘導体とする。この変換は触媒としてパラジウム／炭素を用いる水素化分解により、０.０５ないし０.３ＭＰａの範囲の圧力下、室温で最良に実施される。
【００５４】
一般式（III）で示されるアミンは、次いで、式（XIV）で示される適切なイソシアン酸エステルとの反応により対応するウレア（IV）に変換する。この反応はＴＨＦまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、１０ないし４０℃の温度で実施する。
【００５５】
別途方法において、式（IV）で示される化合物は、対応する式（III）の化合物から、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、三級アミンの添加と共に、式（III）のアミンをトリホスゲンなどのホスゲン様物質で処理することにより、対応する式（IIIａ）で示されるイソシアン酸エステルに変換することにより得ることもできる。式（IIIａ）のイソシアン酸エステルは、式（III）の中間体と式（XIV）の中間体との反応について記載したのと同様の条件下で、適切なアミンＲ４（ＣＨ２）ｎＮＨ２と反応させる。
【００５６】
このようにして得られた式（IV）のウレアは、保護基Ｐ３の性質に従って脱保護し、式（Ｖ）で示される対応するアミンとする。ベンジルオキシカルボニル基の場合、脱保護は触媒としてパラジウム／炭素を用いる水素化分解により、０.０５ないし０.３ＭＰａの範囲の圧力下、室温で実施するのが最良である。Ｐ３がＢＯＣ基である場合、脱保護は触媒としての塩化水素／ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンを用いて、室温、酸性媒体中で実施するのが最良である。
【００５７】
式（VI）で示されるグリオキサールによる式（Ｖ）のアミンの還元的アルキル化反応は、ある種溶媒中または溶媒混合物中、例えば、メタノール、ＴＨＦもしくはＤＭＳＯ中、０℃ないし３０℃の温度範囲で、また水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて実施する。
【００５８】
このようにして得られた式（VII）のアミノアルコールは、Ｐ１がベンジル基である場合、ＭｅＯＨなどの溶媒またはＴＨＦとの混合物中、中性または弱酸性条件下、室温と０.１ないし０.３ＭＰａの水素圧で、例えば、パラジウム／炭素を用いる水素化分解により脱保護して、一般式（Ｉ）で示される目的化合物とする。
【００５９】
式（VI）で示されるグリオキサールは市販品として入手し得るか、または既知の方法との類似方法で調製し得る。
一般式（Ｉ）で示される化合物がキラル中心をもつ特別の場合、それらは反応工程図２に示す合成経路に従って調製し得る。
【００６０】
反応工程図２
【化５】
2011517316.tif 000007
【００６１】
すでに記載されている式（Ｖ）のアミン誘導体は、式（IX）で示される保護されたブロモヒドリンでアルキル化して、式（VIII）の中間体とする。この工程は、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、ジオキサンまたはトルエンなどの様々な溶媒を用いて、三級アミンまたは重炭酸ナトリウムなどの酸スカベンジャーの存在下に、８０ないし１４０℃の温度範囲で実施する。
【００６２】
式（VIII）の中間体は、例えば、Ｐ２としてトリアルキルシリル保護基を用いる場合、ＴＨＦ中、フッ化イオンの存在下に脱保護して、式（VII）で示される中間体とする。得られる式（VII）で示される中間体は、次いで、すでに記載した方法と同様の方法で脱保護し、目的の式（Ｉ）の化合物とする。
【００６３】
工程図３として図示した以下の合成反応工程図は、一般式（Ｖ）の中間体のアルキル化の一部の事例にて得られる低収率（この中間体の熱分解に関係する）を迂回するために図示したものである。
反応工程図３
【化６】
2011517316.tif 000008
【００６４】
ここで、式（Ｘ）で示される既知のニトロアミンは、中間体（Ｖ）と中間体（IX）とから式（VIII）で示される中間体を得るための工程図２に記載した条件と同様の条件で、対応する式（IX）の保護されたブロモヒドリンでアルキル化する；これによって工程図２に図示した先の合成経路での収率が改善される。
【００６５】
式（XI）で示されるニトロ誘導体は、次いで、例えば、ＢＯＣまたはＣＢｚ基を用い、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基性触媒の存在下に、対応するアシル化剤で処理することにより、Ｎ−保護化する。
【００６６】
次工程は式（XII）のニトロ基を式（XIII）のアニリンに還元することからなる。この変換は、ラネーニッケルなどの触媒を使用し、室温、０.０５ないし０.３ＭＰａの圧力の範囲での水素化により実施する。
式（XV）で示されるウレア誘導体は、式（XIII）のアニリンを、式（XIV）のイソシアン酸エステルで、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、室温ないし若干高い温度で処理することにより容易に調製される。
【００６７】
式（XV）で示される中間体の式（Ｉ）で示される目的化合物への変換は、基Ｐ１、Ｐ２およびＰ３を連続的に脱保護することからなる。Ｐ３がＢＯＣ基である場合、脱保護は酸処理により、通常は不活性溶媒中、塩酸またはトリフルオロ酢酸と室温で処理することにより実施する。Ｐ３がＣＢｚ基である場合、脱保護は上記の条件と同様の条件で、触媒としてＰｄ／炭素を使用して水素化分解により実施するのが最良である。
【００６８】
式（IX）で示される保護されたブロモヒドリンは市販品として入手し得るか、または既知の方法と類似の方法で調製し得る。
Ｒ３ａがメチル基である特定の事例において、式（Ｉｂ）で示される化合物は反応工程図４に従って調製する。
反応工程図４
【化７】
2011517316.tif 000009
【００６９】
式（XVI）で示される既知の出発原料ニトロフェニルアセトンは、非環式または環式ケタールによって保護し、式（XVII）で示される中間体に変換する。この変換は、例えば、不活性溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下に、水を除去しながら、エチレングリコールなどのジオールと処理することにより実施する。
【００７０】
式（XVII）で示されるニトロ誘導体は、次いで、常套的な方法により、例えば、パラジウム／炭素などの触媒の存在下に、水素化することによって式（XVIII）で示されるアニリンに変換する。
【００７１】
式（XIX）で示される相当するウレアは、例えば、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、１０℃ないし４０℃の温度範囲にて、式（VIII）で示される中間体から、式（XIV）のイソシアン酸エステルと処理することにより容易に入手し得る。
【００７２】
式（XIX）の中間体は、例えば、室温ないし６０℃の温度で、エタノール中の塩酸水で処理することにより、式（XX）のフェニルアセトンに変換する。
【００７３】
次の合成工程においては、式（XXI）で示される既知アミノアルコールを式（XX）のケトンにより還元的にアルキル化する。この工程は、メタノールまたはＴＨＦもしくはＤＭＳＯとの混合物などの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下に、通常、室温で実施する。式（VIIａ）から式（Ｉｂ）の化合物への最終の脱保護は、工程図１に記載の方法と同様に、式（Ｉ）で示される化合物を得るために実施する。
【実施例】
【００７４】
一般原則：
試薬類、出発原料、および溶媒は、市販品供給者から購入し、受領したものをそのまま使用した。濃縮とはビュッキーロータリーエバポレーターにより減圧下に蒸発させることをいう。反応生成物は、必要な場合、シリカゲル（４０〜６３μｍ）上、指定された溶媒系を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。スペクトルデータはバリアンジェミニ３００分光計およびバリアンイノバ４００分光計で記録した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、ギルソンピストンポンプ３２１、ギルソン８６４真空脱気装置、ギルソン液体ハンドラー２１５、ギルソン１８９インジェクションモジュール、ギルソンバルブメイト７０００、１／１０００スプリッター、ギルソン３０７メイクアップポンプ、ギルソン１７０ダイオードアレイ検出計、およびサーモクエストフィンニガンａＱａ検出計を装備したギルソン装置により実施した。
【００７５】
中間体１：１−（３−ニトロフェニル）アセトン
ピリジン（１２.５ｍＬ）中、３−ニトロフェニル酢酸（５.４ｇ、２９.８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（２８ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をエタノール（３０ｍＬ）と濃塩酸（３ｍＬ）で処理した。混合物を１時間還流した。反応粗生成物をシクロヘキサンと水で処理し、有機層を水と１Ｎ−水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥して、溶媒を減圧下に除去した。標題化合物を黄色固体（４ｇ、７５％）として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００７６】
中間体２：２−メチル−２−（３−ニトロベンジル）−１,３−ジオキソラン
トルエン（１５ｍＬ）中、中間体１（１.５ｇ、８.４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（０.５７ｇ、８.４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.０５ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をディーン−スターク中で４時間攪拌した。この混合物にヘキサンを加え、水、１Ｎ−水酸化ナトリウムおよび水で洗った。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、標題化合物を油（１.６１ｇ、８６％）として得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００７７】
中間体３：｛３−［（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）メチル］フェニル｝アミン
メタノール（３２ｍＬ）中、中間体２（１.６１ｇ、７.２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／炭素（０.３２ｇ、１０％）を加えた。反応混合物を３０ｐｓｉで２時間水素化した。触媒をセライト（Celite；登録商標）で濾過し、溶媒を減圧下に除去し、標題化合物を固体（１.４ｇ、９９％）として得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００７８】
中間体４：Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛３−［（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）メチル］フェニル｝ウレア
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、中間体３（０.８ｇ、４.１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸ベンジル（０.５１ｍＬ、４.１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、油状物を得て、これを結晶化した。標題化合物を固体（１.４ｇ、９９％）として取得した。
【００７９】
中間体５：Ｎ−ベンジル−Ｎ'−［３−（２−オキソプロピル）フェニル］ウレア
酢酸（１４ｍＬ）中、中間体４（１.４ｇ、４.３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応粗生成物を室温に冷却し、水（２８ｍＬ）をゆっくり加えた。沈殿を濾取し、エーテルで洗った。標題化合物を固体（１.２ｇ、９９％）として得た。
【００８０】
中間体６：Ｎ−ベンジル−Ｎ'−［３−（（２Ｒ,Ｓ）−２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−（２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア
ジメチルスルホキシド（７.３ｍＬ）中、中間体５（０.６ｇ、２.１２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−（２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキシン−６−イル）エタノール（０.４７ｇ、２.１２ｍｍｏｌ）からなる溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物にメタノール（７.３ｍＬ）を加え、水素化ホウ素ナトリウム（０.１ｇ、２.３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、その有機層を水で数回洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。標題化合物を油（１ｇ、９７％）として取得した；これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００８１】
実施例１：Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛３−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア
【化８】
2011517316.tif 000010
酢酸（１０ｍＬ）中、中間体６（１ｇ、２.０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルと１Ｎ−ＨＣｌに分配した。水相を炭酸水素ナトリウムで飽和させ、中和して、次いで有機層をテトラヒドロフランと酢酸エチルの混合物で抽出し、水洗、乾燥して蒸発させた。粗生成物を油として得、それをエーテルで処理して、沈殿物を濾取し、標題化合物を固体として得た（０.２８ｇ、６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：０.９６（ｄ,Ｊ＝６.４１Ｈｚ,３Ｈ）；２.５８−２.６１（ｍ,１Ｈ）；２.６９−２.７６（ｍ,２Ｈ）；２.８３−２.８９（ｍ,１Ｈ）；３.４４（ｂｓ,１Ｈ）；４.３４（ｂｓ,２Ｈ）；４.５１（ｓ,２Ｈ）；４.９７（ｂｓ,１Ｈ）；６.６２−６.６５（ｍ,１Ｈ）；６.７１−６.７８（ｍ,２Ｈ）；７.０１−７.０４（ｍ,１Ｈ）；７.１３−７.１９（ｍ,１Ｈ）；７.２７−７.４３（ｍ,７Ｈ）；８.５４（ｄ,Ｊ＝７.２７Ｈｚ,１Ｈ）；９.２１（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：４５０。
【００８２】
中間体７：１−（４−ニトロフェニル）アセトン
４−ニトロフェニル酢酸（５.４ｇ、２９.８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２.５ｍＬ）および無水酢酸（２８ｍＬ）から、中間体１に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物は黄色固体（４.５ｇ、８１％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００８３】
中間体８：２−メチル−２−（４−ニトロベンジル）−１,３−ジオキソラン
中間体７（１.５ｇ、８.４ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０.５７ｇ、８.４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.０５ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）から、中間体２に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物は油（１.４ｇ、７５％）として得て、これを精製することなく次工程で使用した。
【００８４】
中間体９：｛４−［（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）メチル］フェニル｝アミン
中間体８（１.３ｇ、５.８ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.２５ｇ、１０％）から、中間体３に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物は固体（０.９ｇ、７５％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００８５】
中間体１０；Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛４−［（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）メチル］フェニル｝ウレア
中間体９（０.９ｇ、４.６ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸ベンジル（０.５７ｍＬ、４.６ｍｍｏｌ）から、中間体４に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物は白色固体（１.５ｇ、９９％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００８６】
中間体１１：Ｎ−ベンジル−Ｎ'−［４−（２−オキソプロピル）フェニル］ウレア
中間体１０（１.５ｇ、４.６ｍｍｏｌ）、酢酸（１７ｍＬ）および水（１０ｍＬ）から、中間体５に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物は黄色固体（１.３ｇ、９９％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００８７】
中間体１２：Ｎ−ベンジル−Ｎ'−［４−（（２Ｒ,Ｓ）−２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−（２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア
中間体１１（０.６ｇ、２.１２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−（２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキシン−６−イル）エタノール（０.４７ｇ、２.１２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.１ｇ、２.３ｍｍｏｌ）から、中間体６に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物は油（０.８ｇ、７７％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００８８】
実施例２：Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛４−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア
【化９】
2011517316.tif 000011
中間体１２（０.５５ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）から、実施例１に記載の方法と同じ方法で取得した。粗生成物をエーテルで処理し、標題化合物を白色固体（０.２９ｇ、６３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：０.９６（ｄ,Ｊ＝６.０４Ｈｚ,３Ｈ）；２.５５−２.８３（ｍ,４Ｈ）；４.２９（ｄ,Ｊ＝５.５０Ｈｚ,２Ｈ）；４.４６（ｂｓ,３Ｈ）；４.９６（ｂｓ,１Ｈ）；６.５８（ｂｓ,１Ｈ）；６.６８（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；６.９６−７.０４（ｍ,３Ｈ）；７.２５−７.３３（ｍ,７Ｈ）；８.４８（ｓ,１Ｈ）；９.１８（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：４５０。
【００８９】
中間体１３：Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛３−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア
中間体５（０.４ｇ、１.４１ｍｍｏｌ）、５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.４４ｇ、１.４１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.１ｇ、２.３ｍｍｏｌ）から、中間体６に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物は固体（０.０７２ｇ、９％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００９０】
実施例３：Ｎ−ベンジル−Ｎ'−［３−（（２Ｒ,Ｓ）−２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア
【化１０】
2011517316.tif 000012
メタノール（３５ｍＬ）中の中間体１３（０.０７２ｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／炭素（０.１２ｇ、１０％）を加えた。この反応混合物を３０ｐｓｉで２０時間水素化した。触媒をセライト（Celite；登録商標）で濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗生成物をアセトニトリルとエーテルで処理し、標題化合物を固体（０.０４５ｇ、７０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：０.９６（ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,３Ｈ）；２.５８−２.６１（ｍ,１Ｈ）；２.６９−２.７６（ｍ,２Ｈ）；２.８３−２.８９（ｍ,１Ｈ）；３.４４（ｂｓ,１Ｈ）；４.５１（ｓ,２Ｈ）；５.３（ｂｓ,１Ｈ）；６.６２（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；６.８６（ｂｓ,１Ｈ）；７.０５（ｂｓ,１Ｈ）；７.１５−７.２１（ｍ,６Ｈ）；７.２７−７.４３（ｍ,２Ｈ）；７.６（ｍ,１Ｈ）；８.２７（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；９.８９（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：４８７。
【００９１】
中間体１４：Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ'−｛３−［（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）メチル］フェニル｝ウレア
中間体３（０.５５ｇ、２.８ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸２−メトキシベンジル（０.４６ｍＬ、２.９４ｍｍｏｌ）から、中間体４に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物は油（０.９９g、９９％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００９２】
中間体１５：Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ'−［３−（２−オキソプロピル）フェニル］ウレア
中間体１４（１.３ｇ、３.６ｍｍｏｌ）、酢酸（１３ｍＬ）および水（６.５ｍＬ）から、中間体５に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物は褐色固体（０.８５ｇ、７５％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００９３】
中間体１６：Ｎ−［３−（（２Ｒ,Ｓ）−２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−（２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル）フェニル］−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
中間体１５（０.４５ｇ、１.４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−（２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキシン−６−イル）エタノール（０.３２ｇ、１.４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.０６ｇ、１.６８ｍｍｏｌ）から、中間体６に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物は固体（０.７６ｇ、４３％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００９４】
実施例４：Ｎ−｛３−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
【化１１】
2011517316.tif 000013
中間体１６（０.７６ｇ、１.４６ｍｍｏｌ）、酢酸（７.６ｍＬ）および水（３.８ｍＬ）から、実施例１に記載の方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（４０：４：０.２）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.１７ｇ、５４％）として取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：１.１０（ｄ,Ｊ＝６.０４Ｈｚ,３Ｈ）；２.７４−２.９８（ｍ,４Ｈ）；４.０３（ｓ,３Ｈ）；４.４４（ｂｓ,１Ｈ）；４.６５（ｓ,２Ｈ）；５.１８（ｂｓ,１Ｈ）；６.６１（ｂｓ,１Ｈ）；６.８５−６.９２（ｍ,２Ｈ）；７.０９−７.２０（ｍ,３Ｈ）；７.２６−７.３３（ｍ,１Ｈ）；７.３９−７.４６（ｍ,４Ｈ）；８.７３（ｄ,Ｊ＝５.４９Ｈｚ,１Ｈ）；９.３７（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５８０。
【００９５】
中間体１７：Ｎ−（２,６−ジメトキシベンジル）−Ｎ'−｛３−［（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）メチル］フェニル｝ウレア
中間体３（０.８ｇ、４.１ｍｍｏｌ）および２−（イソシアナトメチル）−１,３−ジメトキシベンゼン（０.８ｇ、４.１ｍｍｏｌ）から、中間体４に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物は黄色固体（１.３７ｇ、８５％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００９６】
中間体１８：Ｎ−（２,６−ジメトキシベンジル）−Ｎ'−［３−（２−オキソプロピル）フェニル］ウレア
中間体１７（１.４ｇ、３.６ｍｍｏｌ）、酢酸（１４ｍＬ）および水（７ｍＬ）から、中間体５に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物（０.９ｇ、６９％）を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００９７】
中間体１９：Ｎ−（２,６−ジメトキシベンジル）−Ｎ'−［３−（２Ｒ,Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−（２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ）プロピル｝フェニル］ウレア
中間体１８（０.５ｇ、１.４６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキシン−６−イル）エタノール（０.３３ｇ、１.４７ｍｍｏｌ）、酢酸（０.０４３ｍＬ）、および水素化ホウ素ナトリウム（０.０６６ｇ、１.７５ｍｍｏｌ）から、中間体６に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物を油（０.７３ｇ、４７％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【００９８】
実施例５：Ｎ−（２,６−ジメトキシベンジル）−Ｎ'−｛３−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア
【化１２】
2011517316.tif 000014
中間体１９（０.３８ｇ、０.６９ｍｍｏｌ）、酢酸（４.３ｍＬ）および水（３.６５ｍＬ）から、実施例１に記載の方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（４０：８：１）およびクロロホルム／メタノール（９５：５）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.０４８ｇ、１２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：０.９５（ｂｓ,６Ｈ）；２.３９−２.８５（ｍ,４Ｈ）；４.１７（ｂｓ,１Ｈ）；４.３３（ｓ,２Ｈ）；４.５１（ｓ,２Ｈ）；５.０６（ｂｓ,１Ｈ）；６.０９（ｓ,１Ｈ）；６.７２−６.７４（ｍ,４Ｈ）；７.０３−７.３（ｍ,６Ｈ）；８.４７（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５１０。
【００９９】
中間体２０：Ｎ−｛３−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
中間体１５（０.３６ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）、５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.３９ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０.０６ｇ、１.６ｍｍｏｌ）および酢酸（０.０６ｍＬ）から、中間体６に記載の方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（９５：５）で溶出精製して、標題化合物を泡状物（０.２５ｇ、３４％）として得た。
【０１００】
実施例６：Ｎ−［３−（（２Ｒ,Ｓ）−２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
【化１３】
2011517316.tif 000015
メタノール（２５ｍＬ）中、中間体２０（０.２５ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム／炭素（０.０５ｇ、１０％）を加えた。反応混合物を風船圧下に２０時間水素化した。触媒をセライト（Celite；登録商標）で濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を塩化メチレンで処理し、沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を黄色固体（０.１８３ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：１.０９（ｂｓ,３Ｈ）；２.４９−２.５５（ｍ,２Ｈ）；２.９６（ｂｓ,３Ｈ）；３.８８（ｓ,３Ｈ）；４.３（ｄ,Ｊ＝４.６７Ｈｚ,２Ｈ）；５.２４（ｂｓ,１Ｈ）；６.６０（ｄ,Ｊ＝７.９７Ｈｚ,１Ｈ）；６.７６（ｔ,Ｊ＝６.８７Ｈｚ,１Ｈ）；６.９４−７.０５（ｍ,３Ｈ）；７.１５−７.３５（ｍ.６Ｈ）；８.２５（ｂｓ,１Ｈ）；８.７５（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５１７。
【０１０１】
中間体２１：（３−ニトロフェニル）アセトニトリル
メタノール（１２０ｍＬ）中、塩化３−ニトロベンジル（２０.６ｇ、０.１２ｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（１１ｇ、０.１５ｍｏｌ）と水（２０ｍＬ）からなる溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、粗生成物をエーテルと水に分配した。有機層を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムで溶出精製して、標題化合物（１１ｇ、５６％）を得た。
【０１０２】
中間体２２：［２−（３−ニトロフェニル）エチル］アミン
中間体２１（１０ｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）およびボラン−硫化メチル複合体（４０ｍＬ、０.４２ｍｏｌ）から、文献（Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 9, p1668）に記載された方法と同様の方法で取得した。粗生成物をジオキサン中飽和した塩化水素で処理し、沈殿物を濾取し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄した。標題化合物を固体（４.９ｇ、４７％）として得た。
【０１０３】
中間体２３：［２−（３−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（７７ｍＬ）中、中間体２２（４.９ｇ、２９.４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（６.４３ｇ、２９.４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）からなる溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を塩化メチレンと水に分配した。有機層を数回水洗し、乾燥して、蒸発させた。標題化合物を７.５ｇ（９５％）取得し、さらに精製することなく次工程で使用した。
【０１０４】
中間体２４：［２−（３−アミノフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（３００ｍＬ）中、中間体２３（７.５ｇ、２８.１ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム／炭素（１.５ｇ、１０％）を加えた。反応混合物を風船圧下に室温で３時間水素化した。触媒をセライト（Celite；登録商標）で濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物（６ｇ、９０％）を取得し、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１０５】
中間体２５：［２−（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２４（０.７５ｇ、２.８ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸ベンジル（０.４ｍＬ、２.８ｍｍｏｌ）から、中間体４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物を固体（０.６ｇ、５０％）として取得し、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１０６】
中間体２６：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ'−ベンジルウレア
ジオキサン（８ｍＬ）中、中間体２５（０.６ｇ、２.５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中飽和塩化水素（８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、粗生成物をジイソプロピルエーテル中で破砕し、沈殿物を濾取して標題化合物を固体（０.４ｇ、４７％）として取得し、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１０７】
中間体２７：Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ウレア
テトラヒドロフラン／メタノール（１：１）混合物（６ｍＬ）中、中間体２６（０.２２ｇ、０.８ｍｍｏｌ）および１−（４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２,２−ジヒドロキシエタノン（０.２ｇ、０.７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０.１４５ｍＬ、０.９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、２.２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に加え、室温で２時間攪拌した。粗生成物をエーテルと水に分配し、有機層を数回水洗し、乾燥して蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（４０：４：０.２）で溶出精製して、標題化合物（０.３２ｇ、８２％）を得た。
【０１０８】
実施例７：Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ウレア
【化１４】
2011517316.tif 000016
中間体２７（０.３２ｇ、０.６ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０６４ｇ、１０％）から、実施例３に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をエーテルで処理し、標題化合物を固体（０.１８ｇ、６８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.５９−２.６５（ｍ,３Ｈ）；２.７０−２.７９（ｍ,３Ｈ）；４.２９（ｄ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,２Ｈ）；４.４５（ｓ,２Ｈ）；４.９５（ｂｓ,１Ｈ）；６.６０（ｄ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,１Ｈ）；６.６８（ｄ,Ｊ＝８.２２Ｈｚ,１Ｈ）；６.７４（ｄ,Ｊ＝７.４３Ｈｚ,１Ｈ）；６.９７（ｄ,Ｊ＝８.６１Ｈｚ,１Ｈ）；７.１１（ｔ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ）；７.２２−７.３５（ｍ,７Ｈ）；８.５２（ｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：４３６。
【０１０９】
中間体２８：Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ウレア
テトラヒドロフラン／メタノール（１：１）混合物（５ｍＬ）中、中間体２６（０.１７ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）および８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.２３ｇ、０.７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０.０８８ｍＬ、０.６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０.０８ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に加え、室温で２時間攪拌した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：２.５：０.１）で溶出精製して、標題化合物（０.２４ｇ、６７％）を得た。
【０１１０】
実施例８：Ｎ−ベンジル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
【化１５】
2011517316.tif 000017
中間体２８（０.２４ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０６ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：１５時間）。粗生成物をエーテルで処理し、標題化合物を固体（０.１７４ｇ、８０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.９３−３.２４（ｍ,６Ｈ）；４.３４（ｄ,Ｊ＝５.７７Ｈｚ,２Ｈ）；５.４６（ｂｓ,１Ｈ）；６.２４（ｂｓ,１Ｈ）；６.６２（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；６.８６（ｄｄ,Ｊ＝７.９６,８.５Ｈｚ,２Ｈ）；７.０５（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.２−７.３８（ｍ,７Ｈ）；７.４７（ｓ,１Ｈ）；８.２７（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；８.８７（ｓ,１Ｈ）；１０.５７（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：４７３。
【０１１１】
中間体２９：｛２−［３−（｛［（２−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２４（０.８ｇ、３.３９ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸２−メトキシフェニル（０.５８ｇ、３.５５ｍｍｏｌ）から、中間体４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物は単離せずに、さらに精製することなく次工程で使用した。
【０１１２】
中間体３０：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
中間体２９および塩化水素飽和ジオキサン（１２ｍＬ）から、中間体２６に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をジイソプロピルエーテルで処理し、混合物を３０分間攪拌した。沈殿を濾取し、エーテルと酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を固体（０.９ｇ、４６％総収率）として得た。
【０１１３】
中間体３１：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
中間体３０（０.２１ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.２４ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.０７８ｇ、２.０６ｍｍｏｌ）から、中間体２８に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：２.５：０.１）で溶出精製して、標題化合物（０.２８ｇ、５６％）を得た。
【０１１４】
実施例９：Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
【化１６】
2011517316.tif 000018
中間体３１（０.２８ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０５６ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：４８時間）。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：５：０.５）で溶出精製して、標題化合物を黄色固体（０.１０２ｇ、４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.６９−２.８５（ｍ,８Ｈ）；４.３２（ｓ,３Ｈ）；６.５（ｂｓ,１Ｈ）；６.５７（ｄ,Ｊ＝９.６１Ｈｚ,１Ｈ）；６.７９（ｄ,Ｊ＝６.６０Ｈｚ,１Ｈ）；６.９６−７.００（ｍ,２Ｈ）；７.０５−７.２０（ｍ,３Ｈ）；７.２６−７.３２（ｍ,４Ｈ）；８.２３（ｄ,Ｊ＝９.６２Ｈｚ,１Ｈ）；８.６１（ｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５０３。
【０１１５】
中間体３２：［２−（３−イソシアナトフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化メチレン（２.６ｍＬ）中、トリホスゲン（０.２３ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、先ず、中間体２４（０.５ｇ、２.１２ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（１ｍＬ）の溶液を、次いで、トリエチルアミン（０.６ｍＬ）と塩化メチレン（１.７ｍＬ）との溶液を滴下した。反応混合物を室温で２.５時間攪拌した。粗反応物をペンタン（１６ｍＬ）で希釈し、該溶液に滴下した。沈殿をセライト（Celite；登録商標）で濾過し、濾液から標題化合物を得た；これを溶液のまま次工程にて使用した。
【０１１６】
中間体３３：｛２−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２（０.４ｇ、１.５ｍｍｏｌ）の溶液に４−フルオロベンジルアミン（０.１７ｍＬ、１.５８ｍｍｏｌ）を加え、その系を室温で一夜攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を得た；このものをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１１７】
中間体３４：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ'−（４−フルオロベンジル）ウレア
ジオキサン４ｍＬ中、中間体３３の溶液に、塩化水素飽和ジオキサン８ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、粗生成物を炭酸カリウムで塩基性として、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて標題化合物を油として得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：２.５：０.１ないし４０：８：１）で溶出精製して、標題化合物（０.２４２ｇ、５６％）を得た。
【０１１８】
中間体３５：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（４−フルオロベンジル）ウレア
ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中、中間体３４（０.２４ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）および８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.３１ｇ、０.９５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、混合物にメタノール（４ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムをゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。粗反応物を水で希釈し、沈殿を濾取した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：２.５：０.１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.３ｇ、５２％）として得た。
【０１１９】
実施例１０：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
【化１７】
2011517316.tif 000019
中間体３５（０.１７ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０１７ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：４時間）。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：２.５：０.１ないし４０：５：０.５）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.０７ｇ、５９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.６−３.２６（ｍ,６Ｈ）；４.２６（ｓ,２Ｈ）；４.９６（ｂｓ,１Ｈ）；６.５（ｄ,Ｊ＝９.７５Ｈｚ,１Ｈ）；６.６２（ｂｓ,１Ｈ）；６.７３（ｄ,Ｊ＝７.０２Ｈｚ,１Ｈ）；６.９１（ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ）；７.０４−７.３７（ｍ.７Ｈ）；８.１７（ｄ,Ｊ＝９.６０Ｈｚ,１Ｈ）；８.５２（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：４９１。
【０１２０】
中間体３６：｛２−［３−（｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２（０.４ｇ、１.５ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体３３に記載した方法と同じ方法で、フェネチルアミン（０.１８８ｍＬ、１.５８ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下に溶媒を除去して標題化合物を得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１２１】
中間体３７：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ'−（２−フェニルエチル）ウレア
中間体３６および塩化水素飽和ジオキサンから、中間体３４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：２.５：０.１ないし４０：８：１）で溶出精製して、標題化合物（０.３２ｇ、７５％）を得た。
【０１２２】
中間体３８：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（２−フェニルエチル）ウレア
中間体３７（０.３２ｇ、１.１３ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.３７３ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.１３ｇ、３.４４ｍｍｏｌ）から、中間体３５に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：２.５：０.１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.１６ｇ、２３％）として得た。
【０１２３】
実施例１１：Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチル］アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（２−フェニルエチル）ウレア
【化１８】
2011517316.tif 000020
中間体３８（０.１６ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０３２ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（１５：１ないし８：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.０８５ｇ、６２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：１.０７−１.２７（ｍ,２Ｈ）；２.７１−２.９３（ｍ,８Ｈ）；５.１３（ｂｓ,１Ｈ）；６.１６（ｂｓ,１Ｈ）；６.５３（ｄ,Ｊ＝９.７Ｈｚ,１Ｈ）；６.７４（ｂｓ,１Ｈ）；６.９４（ｂｓ,１Ｈ）；７.０９−７.３１（ｍ,８Ｈ）；８.１８（ｄ,Ｊ＝９.６２Ｈｚ,１Ｈ）；８.５０（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：４８７。
【０１２４】
中間体３９：｛２−［３−（｛［（３−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２（０.４ｇ、１.５ｍｍｏｌ）および３−フェニルプロピルアミン（０.２１３ｍＬ、１.５８ｍｍｏｌ）から、中間体３３に記載した方法と同じ方法で取得した。減圧下に溶媒を除去して標題化合物を得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１２５】
中間体４０：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
中間体３９および塩化水素飽和ジオキサンから、中間体３４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：２.５：０.１ないし４０：８：１）で溶出精製して、標題化合物（０.２１ｇ、４７％）を得た。
【０１２６】
中間体４１：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
中間体４０（０.２１ｇ、０.７１ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.２５３ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.０８７ｇ、２.３ｍｍｏｌ）から、中間体３５に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（５０：１ないし２５：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.１９３ｇ、４６％）として得た。
【０１２７】
実施例１２：Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
【化１９】
2011517316.tif 000021
中間体４１（０.１９ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０３８ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をエーテルで処理し、標題化合物を固体（０.０６４ｇ、３８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：１.０３−１.１０（ｍ,４Ｈ）；２.８６−３.２２（ｍ,８Ｈ）；５.３８（ｂｓ,１Ｈ）；６.１６（ｂｓ,１Ｈ）；６.３５（ｂｓ,１Ｈ）；６.５９（ｂｓ,１Ｈ）；６.７８（ｂｓ,１Ｈ）；７.０１（ｂｓ,１Ｈ）；７.１８−７.４３（ｍ,７Ｈ）；８.２２（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５０１。
【０１２８】
中間体４２：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
中間体４０（０.３３ｇ、１.１１ｍｍｏｌ）、１−（４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２,２−ジヒドロキシエタノン（０.３０ｇ、１.１１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.２ｇ、４.４９ｍｍｏｌ）から、中間体３５に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（９０：５）で溶出精製して、標題化合物を油（０.１８ｇ、２９％）として得た。
【０１２９】
実施例１３：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
【化２０】
2011517316.tif 000022
中間体４２（０.１８ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０５ｇ、１０％）から、実施例３に記載した方法と同じ方法で取得した（圧力：４０ｐｓｉ、反応時間：３時間）。粗生成物をエーテルで処理し、標題化合物を固体（０.０９ｇ、６０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,メタノール）：０.８９（ｂｓ,２Ｈ）；１.３４（ｂｓ,２Ｈ）；２.６６−２.９０（ｍ,７Ｈ）；３.２２（ｂｓ,１Ｈ）；４.６９（ｂｓ,１Ｈ）；６.７１−６.８４（ｍ,３Ｈ）；７.０６−７.２７（ｍ,９Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：４６４。
【０１３０】
中間体４３：｛２−［３−（｛［（ジフェニルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２（０.４ｇ、１.５ｍｍｏｌ）および１,１−ジフェニルメチルアミン（０.２５９ｍＬ、１.５８ｍｍｏｌ）から、中間体３３に記載した方法と同じ方法で取得した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を得た；これをさらに特別の操作をすることなく次工程で使用した。
【０１３１】
中間体４４：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ'−（ジフェニルメチル）ウレア
中間体４３および塩化水素飽和ジオキサンから、中間体３４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：２.５：０.１ないし４０：８：１）で溶出精製して、標題化合物（０.２４ｇ、４６％）を得た。
【０１３２】
中間体４５：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（ジフェニルメチル）ウレア
中間体４４（０.２４ｇ、０.６９ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.２３３ｇ、０.７２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.０８２ｇ、２.１７ｍｍｏｌ）から、中間体３５に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（５０：１ないし３０：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.３３ｇ、７２％）として得た。
【０１３３】
実施例１４：Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
【化２１】
2011517316.tif 000023
中間体４５（０.３３ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０６ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：一夜）。粗生成物をエーテルで処理して、標題化合物を固体（０.２ｇ、６９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.８８−２.９５（ｍ,２Ｈ）；３.０５−３.１６（ｍ,４Ｈ）；５.３９（ｂｓ,１Ｈ）；５.９５（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；６.１７（ｂｓ,１Ｈ）；６.５７（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；６.７８（ｂｓ,１Ｈ）；７.００（ｄ,Ｊ＝７.９７Ｈｚ,１Ｈ）；７.１４−７.２６（ｍ,４Ｈ）；７.３１−７.４０（ｍ,１０Ｈ）；７.４８（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；８.２１（ｄ,Ｊ＝１０.１１６Ｈｚ,１Ｈ）；８.８６（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５４９。
【０１３４】
中間体４６：（２−｛３−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２（０.４ｇ、１.５ｍｍｏｌ）およびアニリン（０.１３７ｍＬ、１.５７５ｍｍｏｌ）から、中間体３３に記載した方法と同じ方法で取得した。減圧下に溶媒を除去して標題化合物を得た；これをさらに特別の操作をすることなく次工程で使用した。
【０１３５】
中間体４７：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ'−フェニルウレア
中間体４６および塩化水素飽和ジオキサンから、中間体３４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：２.５：０.１ないし４０：８：１）で溶出精製して、標題化合物（０.２ｇ、５２％）を得た。
【０１３６】
中間体４８：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−フェニルウレア
中間体４７（０.２ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.２７ｇ、０.８３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.０８８ｇ、２.３２ｍｍｏｌ）から、中間体３５に記載した方法と同じ方法で取得した。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（４：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.２４ｇ、４７％）として得た。
【０１３７】
実施例１５：Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−フェニルウレア
【化２２】
2011517316.tif 000024
中間体４８（０.２４ｇ、０.４４ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０４８ｇ、１０％）から実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：４８時間）。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（６：１）で溶出精製した。標題化合物は黄色固体（０.０６７ｇ、３２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.９２−３.１８（ｍ,４Ｈ）；５.３７（ｂｓ,１Ｈ）；６.６３（ｄ,Ｊ＝９.７１Ｈｚ,１Ｈ）；６.９（ｄ,Ｊ＝６.８７Ｈｚ,１Ｈ）；７.０３（ｍ,２Ｈ）；７.１９−７.３５（ｍ,５Ｈ）；７.５１（ｂｓ,３Ｈ）；８.２６（ｄ,Ｊ＝９.８８Ｈｚ,１Ｈ）；９.００（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：４５９。
【０１３８】
中間体４９：［２−（３−｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、中間体２４（０.３ｇ、１.２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソシアナート−アダマンタン（０.２３ｇ、１.３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物をアルゴン下に室温で一夜、次いで９２℃で４時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を固体（０.５２ｇ、９４％）として得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１３９】
中間体５０：Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ'−［３−（２−アミノエチル）フェニル］ウレア
中間体４９（０.５２ｇ、１.２６ｍｍｏｌ）および塩化水素飽和ジオキサン（２.４ｍＬ）から、中間体３４に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：３時間）。粗生成物を泡状物（０.２１９ｇ、５４％）として取得し、さらに精製することなく次工程で使用した。
【０１４０】
中間体５１：Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ウレア
中間体５０（０.２１ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.２２ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.０７７ｇ、２.０４ｍｍｏｌ）から、中間体３５に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物を固体（０.３５ｇ、８１％）として得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１４１】
実施例１６：Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
【化２３】
2011517316.tif 000025
中間体５１（０.３５ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０７ｇ。１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：７２時間）。
粗生成物をエーテルで処理し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（１０：１ないし６：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.１３８ｇ、４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：１.６４（ｂｓ,５Ｈ）；１.９３（ｂｓ,７Ｈ）；２.０２（ｂｓ,３Ｈ）；２.６１−２.８１（ｍ,６Ｈ）；５.０３（ｂｓ,１Ｈ）；５.８６（ｓ,１Ｈ）；６.５１（ｄ,Ｊ＝９.６２Ｈｚ,１Ｈ）；６.７０（ｂｓ,１Ｈ）；６.９１（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.０８（ｂｓ,２Ｈ）；７.２７（ｂｓ,１Ｈ）；８.１７（ｄ,Ｊ＝９.０６Ｈｚ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５１７。
【０１４２】
中間体５２：｛２−［３−（｛［（２,６−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２（０.６８ｇ、２.６ｍｍｏｌ）および（２,６−ジクロロフェニル）メタナミン（０.５０３ｍＬ、２.８６ｍｍｏｌ）から、中間体３３に記載した方法と同じ方法で取得した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を得て、これをさらに特別の操作をすることなく次工程で使用した。
【０１４３】
中間体５３：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ'−（２,６−ジクロロベンジル）ウレア
中間体５２および塩化水素飽和ジオキサンから、中間体３４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：２.５：０.１ないし４０：４：２）で溶出精製して、標題化合物（０.４１６ｇ、４７％）を得た。
【０１４４】
中間体５４：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（２,６−ジクロロベンジル）ウレア
中間体５３（０.４１ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.３６ｇ、１.１１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.１３９ｇ、３.６７ｍｍｏｌ）から、中間体３５に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより、アセトニトリル／水（１：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.１９３ｇ、２７％）として得た。
【０１４５】
実施例１７：Ｎ−（２,６−ジクロロベンジル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
【化２４】
2011517316.tif 000026
中間体５４（０.１９ｇ、０.３ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０２ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：一夜）。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（４：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.０４１ｇ、２５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：１.５８−１.８７（ｍ,２Ｈ）；１.９６−２.１７（ｍ,２Ｈ）；２.４０−２.４７（ｍ,２Ｈ）；３.４５（ｓ,２Ｈ）；４.７６−４.９（ｍ,１Ｈ）；６.８８（ｂｓ,１Ｈ）；７.１９（ｂｓ,１Ｈ）；７.２９−７.４３（ｍ,５Ｈ）；７.４９−７.５４（ｍ,３Ｈ）；８.２５（ｂｓ,１Ｈ）；９.６１（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５４２。
【０１４６】
中間体５５：［２−（３−｛［（ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２（０.６８ｇ、２.６ｍｍｏｌ）およびビフェニル−２−アミン（０.４８３ｇ、２.８６ｍｍｏｌ）から、中間体３３に記載した方法と同じ方法で取得した。
減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を得た；これをさらに特別の操作をすることなく次工程で使用した。
【０１４７】
中間体５６：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ'−ビフェニル−２−イルウレア
中間体５５および塩化水素飽和ジオキサンから、中間体３４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：２.５：０.１）で溶出精製して、標題化合物（０.５１３ｇ、５９％）を得た。
【０１４８】
中間体５７：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−ビフェニル−２−イルウレア
中間体５６（０.５１３ｇ、１.５５ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.５０３ｇ、１.５５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.１７５ｇ、４.６３ｍｍｏｌ）から、中間体３５に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（２５：１）で溶出精製して、標題化合物を黄色泡状物（０.７５９ｇ、７６％）として得た。
【０１４９】
実施例１８：Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
【化２５】
2011517316.tif 000027
中間体５７（０.５６ｇ、０.９ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０５ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：３２時間）。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（４：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.２５８ｇ、５２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.９２−３.２４（ｍ,６Ｈ）；５.４１（ｂｓ,１Ｈ）；６.６３（ｄ,Ｊ＝９.６１Ｈｚ,１Ｈ）；６.８９（ｂｓ,１Ｈ）；７.０４（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.１７−７.２９（ｍ,４Ｈ）；７.３６−７.５０（ｍ,５Ｈ）；７.５３−７.５８（ｍ,２Ｈ）；７.７７（ｓ,１Ｈ）；７.９６（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；８.２７（ｄ,Ｊ＝９.６１Ｈｚ,１Ｈ）；９.１５（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５３５。
【０１５０】
中間体５８：［２−（３−｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２（０.７０８ｇ、２.７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンアミン（０.５６ｇ、５.６ｍｍｏｌ）から、中間体３３に記載した方法と同じ方法で取得した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を得た；これをさらに特別の操作をすることなく次工程で使用した。
【０１５１】
中間体５９：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ'−シクロヘキシルウレア
中間体５８および塩化水素飽和ジオキサンから、中間体３４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をアセトニトリル、イソプロピルエーテルおよびエーテルで処理して沈殿とし、濾取した。標題化合物を固体（０.３ｇ、４２％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１５２】
中間体６０：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−シクロヘキシルウレア
テトラヒドロフラン／メタノール（１：１）混合物（７ｍＬ）中、中間体５９（０.３ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）および８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.４ｇ,１.２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０.１２ｇ、３.１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を室温で一夜攪拌した。粗反応物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。減圧下に溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（１：０ないし８：１）で溶出精製して、標題化合物（０.３ｇ、４３％）を得た。
【０１５３】
実施例１９：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
【化２６】
2011517316.tif 000028
中間体６０（０.３ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０７５ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：４８時間）。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより、アセトニトリル／水で溶出精製して、標題化合物を固体（０.０８ｇ、３２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：１.１４−１.４０（ｍ,５Ｈ）；１.５３−１.８６（ｍ,５Ｈ）；２.７５−３.０３（ｍ,７Ｈ）；５.２３（ｂｓ,１Ｈ）；６.３３（ｄ,Ｊ＝７.２４Ｈｚ,１Ｈ）；６.５８（ｄ,Ｊ＝９.８８Ｈｚ,１Ｈ）；６.７８（ｄ,Ｊ＝７.６９Ｈｚ,１Ｈ）；７.００（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.１４−７.１９（ｍ,２Ｈ）；７.２４（ｄ,Ｊ＝７.９６Ｈｚ,１Ｈ）；７.３５（ｓ,１Ｈ）；８.２３（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；８.４１（ｓ,１Ｈ）；８.５３（ｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：４６５。
【０１５４】
中間体６１：｛２−［３−（｛［（４−フェニルブチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２（０.７０８ｇ、２.７ｍｍｏｌ）および４−フェニルブタン−１−アミン（０.４２ｇ、２.９７ｍｍｏｌ）から、中間体３３に記載した方法と同じ方法で取得した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を得た；これをさらに特別の操作をすることなく次工程で使用した。
【０１５５】
中間体６２：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ'−（４−フェニルブチル）ウレア
中間体６１および塩化水素飽和ジオキサンから、中間体３４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をアセトニトリル、イソプロピルエーテルおよびエーテルで処理し、沈殿を得て、濾取した。標題化合物を固体（０.３６ｇ、４３％）として得て、さらに精製することなく次工程で使用した。
【０１５６】
中間体６３：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（４−フェニルブチル）ウレア
中間体６２（０.３６ｇ、１.１６ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.４ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.１ｇ、３.２ｍｍｏｌ）から、中間体３５に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（１：０ないし８：１）で溶出精製して、標題化合物（０.４４ｇ、５９％）を得た。
【０１５７】
実施例２０：Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（４−フェニルブチル）ウレア
【化２７】
2011517316.tif 000029
中間体６３（０.４ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.１ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：４８時間）。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより、アセトニトリル／水で溶出精製して、標題化合物を固体（０.０８５ｇ、２５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：１.４２−１.５２（ｍ,２Ｈ）；１.５７−１.６７（ｍ,２Ｈ）；２.５９−２.６５（ｍ,２Ｈ）；２.７４−２.７９（ｍ,２Ｈ）；２.８６−２.９７（ｍ,４Ｈ）；３.９−３.１６（ｍ,２Ｈ）；５.１８（ｂｓ,１Ｈ）；６.５５（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；６.６０（ｂｓ,１Ｈ）；６.７５（ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈｚ,１Ｈ）；６.９９（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.１３（ｄ,Ｊ＝９.０６Ｈｚ,１Ｈ）；７.１７−７.３３（ｍ,７Ｈ）；８.２２（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；８.７９（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５１５。
【０１５８】
中間体６４：｛２−［３−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２（０.７０８ｇ、２.７ｍｍｏｌ）および４−メトキシアニリン（０.３４ｇ、２.９７ｍｍｏｌ）から、中間体３３に記載した方法と同じ方法で取得した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を得た；これをさらに特別の操作をすることなく次工程で使用した。
【０１５９】
中間体６５：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）ウレア
中間体６４および塩化水素飽和ジオキサンから、中間体３４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をアセトニトリル、イソプロピルエーテルおよびエーテルで処理し、沈殿を得て、濾取した。標題化合物を固体（０.３３ｇ、４３％）として得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１６０】
中間体６６：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）ウレア
中間体６５（０.３３ｇ、１.１６ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.４ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.１２ｇ、３.２ｍｍｏｌ）から、中間体３５に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（１：０ないし８：１）で溶出精製して、標題化合物（０.４ｇ、５８％）を得た。
【０１６１】
実施例２１：Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）ウレア
【化２８】
2011517316.tif 000030
中間体６６（０.４ｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.１ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：２４時間）。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：５：０.５）で溶出精製して、標題化合物を黄色固体（０.２２ｇ、６４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.６８−２.８５（ｍ,６Ｈ）；３.７６（ｓ,３Ｈ）；５.０８（ｂｓ,１Ｈ）；６.５６（ｄ,Ｊ＝９.８８Ｈｚ,１Ｈ）；６.８３（ｄ,Ｊ＝７.１４Ｈｚ,１Ｈ）；６.９０−６.９７（ｍ,３Ｈ）；７.１１（ｄ,Ｊ＝７.９７Ｈｚ,１Ｈ）；７.１８−７.３１（ｍ,２Ｈ）；７.３６−７.４２（ｍ,３Ｈ）；８.２２（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；８.５２（ｂｓ,１Ｈ）；８.５８（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：４８９。
【０１６２】
中間体６７：［２−（３−｛［（ビフェニル−４−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２（０.７０８ｇ、２.７ｍｍｏｌ）およびビフェニル−４−アミン（０.４７ｇ、２.９７ｍｍｏｌ）から、中間体３３に記載した方法と同じ方法で取得した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を得た；これをさらに特別に操作することなく次工程で使用した。
【０１６３】
中間体６８：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ'−ビフェニル−４−イルウレア
中間体６７および塩化水素飽和ジオキサンから、中間体３４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をアセトニトリル、イソプロピルエーテルおよびエーテルで処理し、沈殿を得て、これを濾取した。標題化合物を固体（０.５４ｇ、６０％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１６４】
中間体６９：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−ビフェニル−４−イルウレア
中間体６８（０.５４ｇ、１.４７ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.４ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１９２ｍＬ、１.３８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.１２ｇ、３.２ｍｍｏｌ）から、中間体３５に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（１０：０ないし８：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.６９ｇ、７７％）として得た。
【０１６５】
実施例２２：Ｎ−ビフェニル−４−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
【化２９】
2011517316.tif 000031
中間体６９（０.６９ｇ、１.１０ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.１７ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：４８時間）。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニニウム（４０：５：０.５）で溶出精製した。標題化合物を固体（０.３４４ｇ、５７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.６７−２.８１（ｍ,６Ｈ）；４.０５（ｂｓ,１Ｈ）；６.５１（ｄ,Ｊ＝９.９Ｈｚ,１Ｈ）；６.８１（ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈｚ,１Ｈ）；６.９１（ｄ,Ｊ＝７.９７Ｈｚ,１Ｈ）；７.０８（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.１５−７.２１（ｍ,１Ｈ）；７.２７−７.３４（ｍ,３Ｈ）；７.４２−７.４６（ｍ,２Ｈ）；７.５４−７.６６（ｍ,６Ｈ）；８.１８（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；８.６９（ｂｓ,１Ｈ）；８.８１（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５３５。
【０１６６】
中間体７０：｛２−［３−（｛［（１−アダマンチルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２（０.６６１ｇ、２.５ｍｍｏｌ）および２−アダマンチル−１−イル−メチルアミン（０.４４ｇ、２.６２ｍｍｏｌ）から、中間体３３に記載した方法と同じ方法で取得した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を得た；これをさらに特別に操作することなく次工程で使用した。
【０１６７】
中間体７１：Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ'−［３−（２−アミノエチル）フェニル］ウレア
中間体７０および塩化水素飽和ジオキサンから、中間体３４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をアセトニトリル、イソプロピルエーテルおよびエーテルで処理し、沈殿を得て、濾取した。標題化合物を固体（０.４２６ｇ、４９％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１６８】
中間体７２：Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ウレア
中間体７１（０.４２６ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.４ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０.１ｇ、３.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１５４ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）から、中間体３５に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（１０：０ないし１０：１）で溶出精製した。標題化合物を黄色泡状物（０.３１ｇ、４４％）として得た。
【０１６９】
実施例２３：Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
【化３０】
2011517316.tif 000032
メタノール中、中間体７２（０.３１ｇ、０.５ｍｍｏｌ）の溶液に、１.２５Ｍ塩化水素／メタノールを加えて、ｐＨ＝５とした。次いで、１０％パラジウム／炭素（０.０８ｇ）を加えた。反応混合物を風船圧下に室温で一夜水素化した。触媒をセライト（Celite；登録商標）で濾過し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をエーテルで処理し、沈殿を濾取し、酢酸エチルとアセトニトリルで洗浄して、標題化合物を固体（０.２５８ｇ、８７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：１.４５（ｂｓ,５Ｈ）；１.５７−１.６（ｍ,５Ｈ）；１.９３（ｂｓ,３Ｈ）；２.７８（ｂｓ,２Ｈ）；２.８９−３.２０（ｍ,６Ｈ）；５.４０（ｂｓ,１Ｈ）；６.１９（ｂｓ,１Ｈ）；６.３２（ｂｓ,１Ｈ）；６.５８（ｄ,Ｊ＝９.７Ｈｚ,１Ｈ）；６.７５（ｂｓ,１Ｈ）；６.９９（ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,１Ｈ）；７.１５−７.１８（ｍ,３Ｈ）；７.３９（ｓ,１Ｈ）；８.２２（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；８.６７（ｓ,１Ｈ）；８.７８（ｂｓ,１Ｈ）；９.１（ｂｓ,１Ｈ）；１０.４７（ｂｓ,１Ｈ）；１０.５２（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５６８。
【０１７０】
中間体７３：｛２−［３−（｛［（３−フェノキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２（０.６６１ｇ、２.５ｍｍｏｌ）および３−フェノキシアニリン（０.４９ｇ、２.６２ｍｍｏｌ）から、中間体３３に記載した方法と同じ方法で取得した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を得た；これをさらに特別に操作することなく次工程で使用した。
【０１７１】
中間体７４：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェノキシフェニル）ウレア
中間体７３および塩化水素飽和ジオキサンから、中間体３４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をアセトニトリル、イソプロピルエーテルおよびエーテルで処理し、沈殿を得て、これを濾取した。標題化合物を固体（０.４５ｇ、５２％）として得て、さらに精製することなく次工程で使用した。
【０１７２】
中間体７５：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（３−フェノキシフェニル）ウレア
中間体７４（０.４５ｇ、１.２２ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.４ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０.１ｇ、３.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１４７ｍＬ、１.０５ｍｍｏｌ）から、中間体３５に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（１０：０ないし１０：１）で溶出精製して、標題化合物を黄色泡状物（０.５９ｇ、６６％）として得た。
【０１７３】
実施例２４：Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェノキシフェニル）ウレア
【化３１】
2011517316.tif 000033
中間体７５（０.４９ｇ、０.７２ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.１ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：２４時間）。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより、アセトニトリル／水で溶出精製して、標題化合物を固体（０.０６ｇ、１５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.７２−２.９７（ｍ,６Ｈ）；５.１４（ｂｓ,１Ｈ）；６.５２（ｄ,Ｊ＝９.６１Ｈｚ,１Ｈ）；６.５９（ｄ,Ｊ＝９.０７Ｈｚ,１Ｈ）；６.８（ｄ,Ｊ＝７.４２Ｈｚ,１Ｈ）；６.９３（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.０２（ｄ,Ｊ＝８.５１Ｈｚ,１Ｈ）；７.０８−７.２（ｍ,５Ｈ）；７.２３−７.３１（ｍ,３Ｈ）；７.３７−７.４３（ｍ,３Ｈ）；８.１６（ｄ,Ｊ＝９.８８Ｈｚ,１Ｈ）；９.２６（ｂｓ,１Ｈ）；９.４５（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５５１。
【０１７４】
中間体７６：１−（３−（２−（（２Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）−３−（３−フェニルプロピル）ウレア
Ｎ−メチルピロリジノン（４０ｍＬ）中、中間体４０（５.０２ｇ、１６.８８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、１０.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１.１ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で８時間攪拌した。粗反応液を水中に注ぎ、沈殿を濾取した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし９５：５）で溶出精製して、標題化合物を泡状物（３.３ｇ、４６％）として得た。
【０１７５】
中間体７７：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中、中間体７６（３.３１ｇ、４.７ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２.３７ｇ、７.５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８℃で４時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を数回水洗し、乾燥して蒸発させた。標題化合物を固体（２.２ｇ、７９％）として得た。
【０１７６】
実施例２５：Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
【化３２】
2011517316.tif 000034
中間体７７（２.２ｇ、３.７２ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.４ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：一夜）。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（２００：８：１ないし５０：８：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.６４ｇ、３４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：１.６７−１.７７（ｍ,２Ｈ）；２.５７−２.８０（ｍ,７Ｈ）；３.０５−３.１（ｍ,３Ｈ）；５.００（ｂｓ,１Ｈ）；６.１７（ｂｓ,１Ｈ）；６.４９（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；６.７１（ｄ,Ｊ＝７.４１Ｈｚ,１Ｈ）；６.９０（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.０４−７.１２（ｍ,２Ｈ）；７.１７−７.３１（ｍ,７Ｈ）；８.１６（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１）；８.３４（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５０１。
【０１７７】
中間体７８：（３−ニトロベンジル）マロン酸ジエチル
エタノール（２５０ｍＬ）中、ナトリウム（７ｇ、０.３ｍｏｌ）の溶液に、マロン酸ジエチル（３３ｍＬ、０.２９ｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−３−ニトロベンゼン（５０ｇ、０.２９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２時間還流した。粗反応液を冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液に注いだ。有機相をエーテルで抽出し、水と食塩水で洗った。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を油（７７.４ｇ、９１％）として得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１７８】
中間体７９：３−（３−ニトロフェニル）プロパン酸エチル
ジメチルスルホキシド（２２０ｍＬ）中、中間体７８（７７.４６ｇ、０.２６ｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（１１ｇ、０.２６ｍｏｌ）および水を加えた。反応混合物を１７０℃で５時間攪拌した。粗反応液を氷水（１Ｌ）中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗い、乾燥し、減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を油（４８.７６ｇ、８４％）として得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１７９】
中間体８０：３−（３−ニトロフェニル）プロパン酸
エタノール（５０ｍＬ）中、中間体７９（４８.７６ｇ、０.２３ｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ−水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）を加えた。混合物を一夜還流した。粗反応液を冷却し、水相を塩酸で処理し、エーテルで抽出した。減圧下に溶媒を除去し、油を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：２）で溶出精製した。標題化合物を固体（８.１３ｇ、１８％）として得た。
【０１８０】
中間体８１：［２−（３−ニトロフェニル）エチル］アミン
硫酸（１９ｍＬ）中、中間体８０（７.７５ｇ、３９.７１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（１０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で攪拌し、アジ化ナトリウム（３.８ｇ、５８.４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた（添加時間：２時間）。反応液を５０℃で２時間攪拌した。粗生成物を炭酸カリウム（４０ｇ）に注入して反応液を中和し、次いで、水（３０ｍＬ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし９：１）で溶出精製して、標題化合物を油（３.９２ｇ、５９％）として得た。
【０１８１】
中間体８２：８−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（３−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−メチルピロリジノン（６２５ｍＬ）中、中間体８１（３.２７ｇ、１９.６８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、１０.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１.５ｇ、１０.２１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１.７ｇ、１９.６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管中、１１０℃に４時間加熱した。粗反応液を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗った。減圧下に溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：２）で溶出精製し、標題化合物を油（３.７６ｇ、６４％）として得た。
【０１８２】
中間体８３：（（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［２−（３−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化メチレン（６０ｍＬ）中、中間体８２（３.７６ｇ、６.５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１.４３ｇ、６.５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.９ｍＬ、６.５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１００：０ないし９９：１）で溶出精製した。標題化合物を油（４.５２ｇ、７２％）として得た。
【０１８３】
中間体８４：［２−（３−アミノフェニル）エチル］（（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（８０ｍＬ）中、中間体８３（３.５２ｇ、５.２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉを加えた。反応混合物を風船圧下に１時間水素化した。触媒をセライト（Celite；登録商標）で濾過し、減圧下に溶媒を除去した。標題化合物を泡状物（３ｇ、８９％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１８４】
中間体８５：（（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）｛２−［３−（｛［（ジフェニルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中、中間体８４（４.１６ｇ、５.６２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、イソシアン酸ベンズヒドリル（１.４５ｍＬ、７.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１００：０ないし９５：１）で溶出精製して、標題化合物を泡状物（３.８３ｇ、７３％）として得た。
【０１８５】
中間体８６：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（ジフェニルメチル）ウレア
４Ｍ−塩化水素／ジオキサン（９０ｍＬ）中、中間体８５（３.６ｇ、４.２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２.５時間攪拌した。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（５０：１ないし１５：１）で溶出精製して、標題化合物を黄色泡状物（２.３ｇ、８３％）として得た。
【０１８６】
実施例２６：Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
【化３３】
2011517316.tif 000035
中間体８６（２.３ｇ、３.６０ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.１９ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：２日間）。得られた粗生成物をエーテルで処理して、沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗って、標題化合物を固体（１.３ｇ、６４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.８９−３.２２（ｍ,６Ｈ）；５.４０（ｂｓ,１Ｈ）；５.９５（ｂｓ,１Ｈ）；６.１８（ｂｓ,１Ｈ）；６.５８（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；６.７８（ｂｓ,１Ｈ）；７.００（ｄ,Ｊ＝７.９６Ｈｚ,１Ｈ）；７.１６−７.２５（ｍ,３Ｈ）；７.３２−７.４（ｍ,１０Ｈ）；７.５１（ｄ,Ｊ＝８.５１Ｈｚ,１Ｈ）；８.２１（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；８.７７（ｂｓ,１Ｈ）；８.９（ｂｓ,１Ｈ）；９.０８（ｂｓ,１Ｈ）；１０.５（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５４９。
【０１８７】
中間体８７：（（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［２−（３−｛［（ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体８４（１.８ｇ、２.７４ｍｍｏｌ）および２−イソシアナトビフェニル（０.５２ｍＬ、３.０２ｍｍｏｌ）から、中間体８５に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１００：１ないし９９：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（２ｇ、８５％）として得た。
【０１８８】
中間体８８：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−ビフェニル−２−イルウレア
中間体８７（２ｇ、２.３４ｍｍｏｌ）および４Ｍ−塩化水素／ジオキサン（３５ｍＬ）から、中間体８６に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし９５：５）で溶出精製して、標題化合物を固体（１ｇ、７１％）として得た。
【０１８９】
実施例２７：Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
【化３４】
2011517316.tif 000036
中間体８８（１.４４ｇ、２.３０ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.２５ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：２時間）。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより、アセトニトリル／水で溶出精製した。標題化合物を固体（０.９ｇ、７３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.６９−２.８８（ｍ,６Ｈ）；５.１２（ｂｓ,１Ｈ）；６.５１（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１）；６.７８（ｄ,Ｊ＝７.４２Ｈｚ,１Ｈ）；６.９６（ｄ,Ｊ＝７.９６Ｈｚ,１Ｈ）；７.０７−７.３５（ｍ,７Ｈ）；７.４−７.５１（ｍ,５Ｈ）；７.８９（ｂｓ,１Ｈ）；８.１９（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；９.２３（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５３５。
【０１９０】
中間体８９：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ホルミルアミノ）フェニル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−ビフェニル−２−イルウレア
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中、中間体５６（０.７９ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニル）ホルムアミド（１.１２ｇ、２.４１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０.６ｇ、７.１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０.４ｇ、２.７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管中１１０℃で１時間攪拌した。粗反応液を水に注ぎ入れ、沈殿を濾取した。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１００：０ないし９５：５）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.６５ｇ、３８％）として得た。
【０１９１】
中間体９０：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ホルミルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−ビフェニル−２−イルウレア
中間体８９（０.６５ｇ、０.９１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム三水和物（０.４３ｇ、１.６４ｍｍｏｌ）から、中間体７７に記載した方法と同じ方法で取得した。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１００：０ないし９５：５）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.２５ｇ、４５％）として得た。
【０１９２】
実施例２８：Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ウレア
【化３５】
2011517316.tif 000037
メタノール（１０ｍＬ）中、中間体９０（０.２５ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／炭素（０.０４ｇ、１０％）を加えた。反応混合物を室温、３０ｐｓｉで一夜水素化した。触媒をセライト（Celite；登録商標）で濾過し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をエーテルで処理し、標題化合物を固体（０.１３６ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.５９−２.８２（ｍ,６Ｈ）；４.５（ｂｓ,１Ｈ）；６.７８−６.８７（ｍ,３Ｈ）；７.０６−７.２２（ｍ,５Ｈ）；７.３−７.５２（ｍ,６Ｈ）；７.６４（ｂｓ,１Ｈ）；７.９２（ｄ,Ｊ＝７.６９Ｈｚ,１Ｈ）；８.０２（ｂｓ,１Ｈ）；８.２５（ｂｓ,１Ｈ）；８.９７（ｂｓ,１Ｈ）；９.５４（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５１１。
【０１９３】
中間体９１：メチル（３−ニトロベンジル）マロン酸ジエチル
１−（クロロメチル）−３−ニトロベンゼン（５０ｇ、０.２９ｍｏｌ）、２−メチルマロン酸ジエチル（５３ｇ、０.３ｍｏｌ）およびナトリウム（７ｇ、０.３ｍｏｌ）から、中間体７８に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物は油（８７.９９ｇ、８０％）として得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１９４】
中間体９２：（２Ｒ,Ｓ）−２−メチル−３−（３−ニトロフェニル）プロパン酸エチル
中間体９１（８７.９６ｇ、０.２３ｍｏｌ）および塩化リチウム（２２.９８ｇ、０.５４ｍｏｌ）から、中間体７９に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：５.５時間）。標題化合物は褐色油（５５.２５ｇ、８５％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１９５】
中間体９３：（２Ｒ,Ｓ）−２−メチル−３−（３−ニトロフェニル）プロパン酸
中間体９２（５５.２４ｇ、０.２ｍｏｌ）および２Ｎ−水酸化ナトリウム（４６８ｍＬ、０.９４ｍｏｌ）から、中間体８０に記載した方法と同じ方法で取得した。得られた粗生成物をヘキサンで処理し、沈殿物を濾取してヘキサンで洗い、標題化合物は黄褐色固体（４２.３１ｇ、９７％）として得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１９６】
中間体９４：［（１Ｒ,Ｓ）−１−メチル−２−（３−ニトロフェニル）エチル］アミン
中間体９３（３０.３ｇ、０.１４ｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１３.４ｇ、０.２１ｍｏｌ）および硫酸（１３０ｍＬ、９５〜９８％）から、中間体８１に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物は褐色油（２４.７ｇ、９１％）として得た。
【０１９７】
中間体９５：［１−メチル−２−（３−ニトロフェニル）エチル］アミン、Ｄ−エナンチオマー
メタノール（１１４０ｍＬ）中、中間体９４（ラセミ体アミン）（２７ｇ、０.１５ｍｏｌ）の溶液に、（Ｌ）−酒石酸（２２.５１ｇ、０.１５ｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間還流し、室温で４.５時間攪拌した。沈殿１を濾取し、冷メタノール（１００ｍＬ）およびエーテル（×２）で洗浄した。得られた粗生成物は白黄色の固体（３３.９ｇ）であり、これをメタノール（１１５０ｍＬ）から再結晶した。沈殿２を得て、これを濾取し、冷却メタノール（５０ｍＬ）およびエーテル（×２）で洗浄した。沈殿２を水に溶解し、炭酸カリウムを加え、３０分攪拌した後、粗生成物をクロロホルムで２回抽出し、標題化合物を右旋性アミン（１５.１３ｇ；［α］＝＋１９.２°；ｃ＝０.０１ｇ／ｍＬ）として得た。
【０１９８】
中間体９６：［１−メチル−２−（３−ニトロフェニル）エチル］アミン、Ｌ−エナンチオマー
沈殿１および２（中間体９５）からの濾液の溶媒を減圧下に除去し、白黄色固体を得、これを水中固形の炭酸カリウムで処理し、クロロホルムで２回抽出して、遊離塩基アミンを得た。メタノール（５５０ｍＬ）中、アミン（１４.６７ｇ、０.０８ｍｏｌ）の溶液に（Ｄ）−酒石酸（１２.２２ｇ、０.０８ｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間還流し、室温で一夜攪拌した。沈殿を濾取し、冷メタノール／エーテル（１：１）混合物（５０ｍＬ）で洗浄し、淡黄色固体（１８.１ｇ）を得た。この固体を水に溶かし、炭酸カリウムを加え、３０分攪拌した後に、粗生成物をクロロホルムで２回抽出し、標題化合物を左旋性アミン（１４.７ｇ、［α］＝−１８.３°；ｃ＝０.０１ｇ／ｍＬ）として得た。
【０１９９】
中間体９７：８−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［１−メチル−２−（３−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、異性体ａ
中間体９６（１.３７ｇ、７.６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキィ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３.１ｇ、６.３５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０.６ｇ、７.６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１ｇ、６.３４ｍｍｏｌ）から、中間体８２に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：６時間）。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１００：０ないし９７：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（２.２１ｇ、５９％）として得た。
【０２００】
中間体９８：（（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［１−メチル−２−（３−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ａ
中間体９７（２.２ｇ、３.７４ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.８２ｇ、３.７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５ｍＬ、３.７３ｍｍｏｌ）から、中間体８３に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１００：０ないし９９：１）で溶出精製し、標題化合物を泡状物（２ｇ、７８％）として得た。
【０２０１】
中間体９９：［２−（３−アミノフェニル）−１−メチルエチル］（（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ａ
中間体９８（２.２ｇ、３.２ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（０.２ｇ、３.４１ｍｍｏｌ）から、中間体８４に記載した方法と同じ方法で取得した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を泡状物（１.８ｇ、８５％）として得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２０２】
中間体１００：（（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［２−（３−｛［（ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−フェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ａ
中間体９９（１.８ｇ、２.７４ｍｍｏｌ）および２−イソシアナトビフェニル（０.５２ｍＬ、３.０２ｍｍｏｌ）から、中間体８５に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１００：０ないし９９：１）で溶出精製し、標題化合物を固体（２ｇ、８５％）として得た。
【０２０３】
中間体１０１：Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝−Ｎ'−ビフェニル−２−イルウレア、異性体ａ
中間体１００（２ｇ、２.３４ｍｍｏｌ）および４Ｍ−塩化水素／ジオキサン（３５ｍＬ）から、中間体８６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：３時間）。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし９５：５）で溶出精製して、標題化合物を固体（１ｇ、７１％）として得た。
【０２０４】
実施例２９：Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア（異性体ａ）
【化３６】
2011517316.tif 000038
中間体１０１（１ｇ、１.５７ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.１７ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：２時間）。粗生成物をエーテルで処理し、沈殿を濾取して、標題化合物を固体（０.８ｇ、９２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：１.１（ｄ,Ｊ＝５.７７Ｈｚ,３Ｈ）；２.６−２.６７（ｍ,１Ｈ）；３.０６−３.２８（ｍ,４Ｈ）；５.５２（ｂｓ,１Ｈ）；６.５９（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；６.８３（ｂｓ,１Ｈ）；７.０１（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.１２−７.２２（ｍ,５Ｈ）；７.３−７.５２（ｍ,７Ｈ）；７.７４（ｓ,１Ｈ）；７.９１（ｄ,Ｊ＝７.９６Ｈｚ,１Ｈ）；８.３１（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；８.７３（ｂｓ,１Ｈ）；９.１４（ｓ,１Ｈ）；９.４９（ｂｓ,１Ｈ）；１０.５（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５４９。
【０２０５】
中間体１０２：［１−メチル−２−（３−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、中間体９５（２.１ｇ、１１.６５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２.５４ｇ、１１.６４mmol）を滴下した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、粗生成物をシクロヘキサン／水に分配した。有機層を水洗し（×３）、乾燥して蒸発させた。標題化合物を白色固体（３.３ｇ、９９％）として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２０６】
中間体１０３：［２−（３−アミノフェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ｂ
メタノール（１２５ｍＬ）中、中間体１０２（３.３ｇ、１１.７７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／炭素（０.３１ｇ、１０％）を加えた。反応混合物を風船圧下に室温で４時間水素化した。触媒をセライト（Celite；登録商標）で濾過し、減圧下に溶媒を除去した。標題化合物を油（２.４３ｇ、７９％）として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２０７】
中間体１０４：［２−（３−｛［（ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ｂ
中間体１０３（２ｇ、８.１９ｍｍｏｌ）および２−イソシアナトビフェニル（１.４ｍＬ、８.１８ｍｍｏｌ）から、中間体４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をヘキサンおよびエーテルで処理して沈殿を得、これを濾取して、標題化合物を灰白色固体（３.４ｇ、９３％）として得た。
【０２０８】
中間体１０５：Ｎ−｛３−［２−アミノプロピル］フェニル｝−Ｎ'−ビフェニル−２−イルウレア、異性体ｂ
テトラヒドロフラン（３１.６ｍＬ）中、中間体１０４（３.４ｇ、７.７３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（３１.６ｍＬ、３５％）を加えた。混合物を室温で７５分間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、水性残渣を炭酸カリウムで処理し、クロロホルム（×２）で抽出した。得られた粗生成物（３ｇ）を１.２５Ｍ塩化水素／エタノール（１４ｍＬ）に溶かし、数分間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を塩（２.７ｇ、９１％）として得た。
【０２０９】
中間体１０６：Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア、異性体ｂ
Ｎ−メチルピロリジノン（４.１３ｍＬ）中、中間体１０５（０.９ｇ、２.６１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２−ブロモ−１−（２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキシン−６−イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０.８ｇ、２.０９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０.２２ｇ、２.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管中、１２０℃で２.５時間攪拌した。粗反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（７５：１ないし２５：１）で溶出精製した。標題化合物を油（０.６３ｇ、３９％）として得た。
【０２１０】
中間体１０７：Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−（２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア、異性体ｂ
中間体１０６（０.８７ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム三水和物（０.７ｇ、２,２３ｍｍｏｌ）から、中間体７７に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（２５：１ないし１５：１）で溶出精製して、標題化合物を黄色泡状物（０.５９ｇ、９３％）として得た。
【０２１１】
実施例３０：Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア、異性体ｂ
【化３７】
2011517316.tif 000039
酢酸／水（４.４５ｍＬ／２.３２ｍＬ）混合物中、中間体１０７（０.４８ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３０分間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール／アンモニウム（９０：１０／０.５ないし９０／１０／１）で溶出精製した。標題化合物を白色固体（０.３７ｇ、８３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：０.９１（ｄ,Ｊ＝５.７６Ｈｚ,３Ｈ）；２.３８−２.４５（ｍ,１Ｈ）；２.６１−２.６８（ｍ,３Ｈ）；２.７６−２.８２（ｍ,１Ｈ）；４.９３（ｂｓ,１Ｈ）；５.０１（ｂｓ,１Ｈ）；６.６７（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；６.７６（ｄ,Ｊ＝６.５９Ｈｚ,１Ｈ）；６.９６（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.１−７.２５（ｍ,６Ｈ）；７.３３（ｔ,Ｊ＝６.３２Ｈｚ,１Ｈ）；７.３９−７.４４（ｍ,３Ｈ）；７.４９−７.５４（ｍ,２Ｈ）；７.６３（ｓ,１Ｈ）；７.９４（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；８.９８（ｂｓ,１Ｈ）；９.１７（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５１２。
【０２１２】
中間体１０８：［１−メチル−２−（３−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ａ
中間体９６（２.１４ｇ、１１.８８ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２.５９ｇ、１１.８７ｍｍｏｌ）から、中間体１０２に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物を淡黄色固体（３.１ｇ、９３％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２１３】
中間体１０９：［２−（３−アミノフェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ａ
中間体１０８（３.１ｇ、１１.１２ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.３１ｇ、１０％）から、中間体１０３に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物を固体（２.７８ｇ、９６％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２１４】
中間体１１０：［２−（３−｛［（ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ａ
中間体１０９（２.７ｇ、１１.１ｍｍｏｌ）および２−イソシアナトビフェニル（１.９ｍＬ、１１.１ｍｍｏｌ）から、中間体４に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：一夜）。標題化合物を泡状物（４.１ｇ、８４％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２１５】
中間体１１１：Ｎ−｛３−［２−アミノプロピル］フェニル｝−Ｎ'−ビフェニル−２−イルウレア、異性体ａ
中間体１１０（４.１ｇ、９.４ｍｍｏｌ）および塩酸（３８ｍＬ、３５％）から、中間体１０５に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物を固体（２.９ｇ、８９％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２１６】
中間体１１２：Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア、異性体ａ
中間体１１１（１.２ｇ、３.６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２−ブロモ−１−（２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキシン−６−イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１.１ｇ、２.９１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０.３ｇ、３.６３ｍｍｏｌ）から、中間体１０６に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（７５：１ないし２５：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.９ｇ、４４％）として得た。
【０２１７】
中間体１１３：Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−（２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア、異性体ａ
中間体１１２（０.９ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム三水和物（０.８５ｇ、２.７１ｍｍｏｌ）から、中間体７７に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（１５：１）で溶出精製して、標題化合物を白色泡状物（０.５９ｇ、７９％）として得た。
【０２１８】
実施例３１：Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア、異性体ａ
【化３８】
2011517316.tif 000040
中間体１１３（０.５９ｇ、１.０７ｍｍｏｌ）から、酢酸／水（５.４ｍＬ／２.７ｍＬ）混合物中、実施例３０に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール／アンモニウム（９０／１０／０.５ないし８０／２０／２）で溶出精製して、標題化合物を白色固体（０.４９ｇ、９０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：０.９１（ｄ,Ｊ＝６.０４Ｈｚ,３Ｈ）；２.３１−２.３９（ｍ,１Ｈ）；２.６１−２.８３（ｍ,４Ｈ）；４.４６（ｓ,２Ｈ）；４.９７（ｂｓ,１Ｈ）；６.６８（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；６.７４（ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,１Ｈ）；６.９９（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.１１−７.１５（ｍ,２Ｈ）；７.２−７.２５（ｍ,４Ｈ）；７.３３（ｔ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.４０−７.４５（ｍ,３Ｈ）；７.４９−７.５４（ｍ,１Ｈ）；７.６３（ｓ,１Ｈ）；７.９４（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；８.９７（ｓ,１Ｈ）；９.１７（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５１２。
【０２１９】
中間体１１４：Ｎ−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ'−ビフェニル−２−イルウレア、異性体ｂ
中間体１０５（０.７１ｇ、２.０６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、２.０５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０.２ｇ、２.６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０.３ｇ、２.０７ｍｍｏｌ）から、中間体８２に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：７時間）。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１００：０ないし９５：５）で溶出精製して、標題化合物を泡状物（０.５８ｇ、３６％）として得た。
【０２２０】
中間体１１５：Ｎ−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ'−ビフェニル−２−イルウレア、異性体ｂ
中間体１１４（０.５８ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム三水和物（０.４ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）から、中間体７７に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし９５：５）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.３８ｇ、７７％）として得た。
【０２２１】
実施例３２：Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア、異性体ｂ
【化３９】
2011517316.tif 000041
中間体１１５（０.３８ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.１５ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし９５：５）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.１６ｇ、５１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：０.９２（ｄ,Ｊ＝６.０４Ｈｚ,３Ｈ）；２.３９−２.４７（ｍ,１Ｈ）；２.６５−２.８９（ｍ,４Ｈ）；４.９９（ｂｓ,１Ｈ）；６.５１（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；６.７５（ｄ,Ｊ＝６.８６Ｈｚ,１Ｈ）；６.９（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.００５（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.１−７.２５（ｍ,５Ｈ）；７.３３（ｔ,Ｊ＝７.１４Ｈｚ,１Ｈ）；７.４−７.５３（ｍ,４Ｈ）；７.６４（ｓ,１Ｈ）；７.９４（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；８.１６（ｄ,Ｊ＝９.８２Ｈｚ,１Ｈ）；８.９９（ｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５４９。
【０２２２】
中間体１１６：｛２−［３−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２（０.６ｇ、２.５ｍｍｏｌ）および（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メタナミン（０.４３ｇ、２.６ｍｍｏｌ）から、中間体３３に記載した方法と同じ方法で取得した。溶媒を除去し、粗生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２２３】
中間体１１７：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ'−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ウレア
中間体１１６から、中間体３４に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：２.５：０.１ないし４０：８：１）で溶出精製して、標題化合物（０.３５ｇ、３２％）を得た。
【０２２４】
中間体１１８：Ｎ−｛３−［２−（｛２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ウレア
中間体１１７（０.３５ｇ、１.０７ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０.３３ｇ、１.０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１４１ｍＬ、１.１２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.１ｇ、１.１７ｍｍｏｌ）から、中間体３５に記載した方法と同じ方法で取得した。標題化合物をさらに精製することなく次工程で使用した（０.１９ｇ、４０％）。
【０２２５】
実施例３３：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
【化４０】
2011517316.tif 000042
中間体１１８（０.１９ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０４ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：６時間）。得られた粗生成物を酢酸エチルで処理し、固体を濾過分取し、標題化合物（０.１４２ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：１.２６（ｂｓ,９Ｈ）；２.８９−３.１９（ｍ,６Ｈ）；４.２４（ｓ,２Ｈ）；５.４２（ｂｓ,１Ｈ）；６.５６（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；６.７８（ｂｓ,２Ｈ）；７.０１（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.１４−７.２３（ｍ,６Ｈ）；７.３３−７.４（ｍ,３Ｈ）；８.２３（ｄ,Ｊ＝９.８２Ｈｚ,１Ｈ）；８.８（ｓ,１Ｈ）；９.１９（ｂｓ,１Ｈ）；１０.５１（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５２９。
【０２２６】
中間体１１９：８−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ジメチルスルホキシド（１４.４ｍＬ）中、４−ニトロフェネチルアミンＨＣｌ（３ｇ、１４.８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（６.１８ｇ、７３.５６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５時間攪拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム（２.７６ｇ、１８.４１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（６ｇ、１２.２８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を窒素気流下に１２０℃で２時間攪拌した。粗生成物をエーテルと水に分配し、有機層を数回水洗し、乾燥して減圧下に溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムで溶出精製して、標題化合物を橙色油（３.８ｇ、４７％）として得た。
【０２２７】
中間体１２０：（（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１１９（３.８ｇ、６.６２ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１.６ｇ、７.３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.０１ｍＬ、７.２５ｍｍｏｌ）から、中間体８３に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：４時間）。減圧下に溶媒を除去し、粗生成物をシクロヘキサン：塩化メチレン／水に分配した。有機層を数回水洗し、乾燥、蒸発させて、標題化合物を黄色泡状物（４.３５ｇ、６９％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２２８】
中間体１２１：［２−（４−アミノフェニル）エチル］（（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１２０（４.３５ｇ、６.４６ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（１ｇ、１７.０４ｍｍｏｌ）から、中間体８４に記載した方法と同じ方法で取得した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を固体（３.６６ｇ、６７％）として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２２９】
中間体１２２：（（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［２−（４−｛［（ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１２１（０.９ｇ、１.４ｍｍｏｌ）および２−ビフェニルイソシアナート（０.３ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）から、中間体８５に記載した方法と同じ方法で取得した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物は単離せずに、さらに精製することなく次工程で使用した。
【０２３０】
中間体１２３：Ｎ−｛４−［２−（｛（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−ビフェニル−２−イルウレア
中間体１２２および４Ｍ−塩化水素／ジオキサンから、中間体８６に記載した方法と同じ方法で取得した。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（８：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.６ｇ、６８％）として得た。
【０２３１】
実施例３４：Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
【化４１】
2011517316.tif 000043
中間体１２３（０.６ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０.１５ｇ、１０％）および１.２５Ｍ−塩化水素／エタノール（２ｍＬ）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した。得られた粗生成物を酢酸エチルで処理し、固体を得て、これを濾取し、アセトニトリルで洗浄して、標題化合物を白色固体（０.５ｇ、３１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.８７−３.１５（ｍ,６Ｈ）；５.３９（ｂｓ,１Ｈ）；６.１５（ｂｓ,１Ｈ）；６.５７（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；６.９９（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；７.１１−７.２２（ｍ,５Ｈ）；７.３−７.５３（ｍ,８Ｈ）；７.６９（ｓ,１Ｈ）；７.８９（ｄ,Ｊ＝８.５１Ｈｚ,１Ｈ）；８.２２（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；９.０（ｓ,１Ｈ）；１０.５（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５３５。
【０２３２】
中間体１２４：（（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）｛２−［４−（｛［（３−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１２１（１ｇ、１.５５ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸３−フェニルプロピル（０.２７ｇ、１.６７ｍｍｏｌ）から、中間体８５に記載した方法と同じ方法で取得した。減圧下に溶媒を除去し、得られた粗生成物をさらに特別の操作を加えることなく次工程で使用した。
【０２３３】
中間体１２５：Ｎ−｛４−［２−（｛（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
中間体１２４および４Ｍ−塩化水素／ジオキサン（９０ｍＬ）から、中間体８６に記載した方法と同じ方法で取得した。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（１０：０ないし８：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.４ｇ、４４％）として得た。
【０２３４】
実施例３５：Ｎ−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
【化４２】
2011517316.tif 000044
中間体１２５（０.４ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０８ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：３時間）。粗生成物を酢酸エチルで処理し、固形物を濾取し、アセトニトリルで数回洗浄した。標題化合物を固体（０.３２ｇ、９０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：１.７１（ｑ,Ｊ＝７.４１ｈｚ,２Ｈ）；２.６（ｔ,Ｊ＝７.４２Ｈｚ,２Ｈ）；２.８４−３.１８（ｍ,８Ｈ）；５.４２（ｂｓ,１Ｈ）；６.３７（ｂｓ,１Ｈ）；６.５７（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；７.０（ｄ,Ｊ＝７.９７Ｈｚ,１Ｈ）；７.０９（ｄ,Ｊ＝８.５１Ｈｚ,２Ｈ）；７.１５−７.３１（ｍ,６Ｈ）；７.３５（ｄ,Ｊ＝８.５１Ｈｚ,２Ｈ）；８.２３（ｄ,Ｊ＝９.８９Ｈｚ；１Ｈ）；８.６５（ｂｓ,１Ｈ）；８.７７（ｂｓ,１Ｈ）；９.１４（ｂｓ,１Ｈ）；１０.５１（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５０１。
【０２３５】
中間体１２６：（（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）｛２−［４−（｛［（ジフェニルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１２１（０.９ｇ、１.４ｍｍｏｌ）および（イソシアナトメチレン）ジベンゼン（０.３ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）から、中間体８５に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：４０時間）。減圧下に溶媒を除去し、得られた固形物をヘキサンで処理した。沈殿を濾去し、濾液を蒸発させて標題化合物を得た；これをさらに特別の操作を加えることなく次工程で使用した。
【０２３６】
中間体１２７：Ｎ−｛４−［２−（｛（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（ジフェニルメチル）ウレア
中間体１２６および４Ｍ−塩化水素／ジオキサン（５０ｍＬ）から、中間体８６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：２時間）。得られた粗生成物をイソプロピルエーテルで処理し、得られた固形物を濾取、エーテルで洗って、標題化合物を固体（０.３５ｇ、３６％）として得た；これをさらに特別の操作を加えることなく次工程で使用した。
【０２３７】
実施例３６：Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ'−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
【化４３】
2011517316.tif 000045
中間体１２７（０.３５ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０７ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（圧力：３５ｐｓｉ；反応時間：３時間）。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（１０：０ないし８：１）で溶出精製して、標題化合物を固体（０.１２ｇ、４１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.８７−３.１６（ｍ,６Ｈ）；５.４１（ｂｓ,１ｈ）；６.００（ｄ,Ｊ＝８.２４Ｈｚ,１Ｈ）；６.５９（ｄ,Ｊ＝９.６１Ｈｚ,１Ｈ）；７.１９（ｄ,Ｊ＝８.５５Ｈｚ,２Ｈ）；７.２６−７.４（ｍ,１０Ｈ）；７.４７（ｄ,Ｊ＝８.５１Ｈｚ,２Ｈ）；８.２６（ｄ,９.８９Ｈｚ,１Ｈ）；８.８５（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５４９。
【０２３８】
中間体１２８：［２−（３−｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ａ
中間体１０９（２.６ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）および１−シアナートアダマンタン（２.２ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）から、中間体８５に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：２時間）。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（１５０：１ないし７５：１）で溶出精製して、標題化合物を泡状物（３.９ｇ、８５％）として得た。
【０２３９】
中間体１２９：Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ'−｛３−［２−アミノプロピル］フェニル｝ウレア、異性体ａ
中間体１２８（３.９ｇ、９.１５ｍｍｏｌ）および４Ｍ−塩化水素／ジオキサン（４６ｍＬ）から、中間体３４に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：２時間）。標題化合物を泡状物（２.９ｇ、９９％）として得て、さらに精製することなく次工程で使用した。
【０２４０】
中間体１３０：Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア、異性体ａ
中間体１２９（０.６７ｇ、２.０７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２−ブロモ−１−（２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキシン−６−イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０.５５ｇ、１.３８ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（０.４８ｍＬ、２.７６ｍｍｏｌ）からなる混合物を封管に容れた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注入し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および食塩水で数回洗い、乾燥して、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（５０：１ないし４０：１）で溶出精製し、標題化合物を泡状物（０.３６ｇ、４０％）として得た。
【０２４１】
中間体１３１：Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−（２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア、異性体ａ
中間体１３０（０.６ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０.５９ｇ、１.８７ｍｍｏｌ）から、中間体７７に記載した方法と同じ方法で取得した。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（４：１）で溶出精製して、標題化合物を無色油（０.４５ｇ、９２％）として得た。
【０２４２】
実施例３７：Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア、異性体ａ
【化４４】
2011517316.tif 000046
中間体１３１（０.４ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）および酢酸／水（３.８ｍＬ／１.９ｍＬ）から、実施例３０に記載した方法と同じ方法で取得した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール／アンモニウム（９０：１０：１ないし９０：１５：１）で溶出精製した。標題化合物を白色固体（０.２７ｇ、７５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：０.９（ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,３Ｈ）；１.０６（ｔ,Ｊ＝６.７６Ｈｚ,１Ｈ）；１.６３（ｂｓ,６Ｈ）；１.９３（ｂｓ,６Ｈ）；２.０２（ｂｓ,３Ｈ）；２.６２−２.８２（ｍ,４Ｈ）；４.４６（ｓ,１Ｈ）；４.９７（ｂｓ,１Ｈ）；５.８４（ｓ,１Ｈ）；６.６５−６.６９（ｍ,２Ｈ）；６.９７−７.０１（ｍ,１Ｈ）；７.０６−７.１１（ｍ,２Ｈ）；７.１９（ｂｓ,１Ｈ）；７.３６（ｂｓ,１Ｈ）；８.１７（ｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：４９４。
【０２４３】
中間体１３２：［２−（３−｛［（ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１,１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６ｍｌのＴＨＦ中、０.３８５ｇ（１.４６ｍｍｏｌ）の［２−（３−アミノフェニル）−１,１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（米国特許ＵＳ６,１５０,３７３、実施例８４ｎの記載に従って入手）および０.２５ｍｌ（１.４６ｍｍｏｌ）のイソシアン酸２−ビフェニルからなる混合物を２０時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣をｎ−ヘキサン中で３０分間破砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗って乾燥する。標題化合物を白色固体（０.５２ｇ、７７％）として得た。
【０２４４】
中間体１３３：Ｎ−［３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ'−ビフェニル−２−イルウレア
中間体１３２（１.１３ｍｍｏｌ）からの化合物を５ｍｌのＴＨＦに溶解する。３５％ＨＣｌ水５ｍｌを加え、混合物を室温で９０分間攪拌する。ＴＨＦを除去し、水性残渣を炭酸カリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出する。乾燥と蒸発後、黄色固体を得る（０.３７０ｇ、９０％）。
【０２４５】
中間体１３４：Ｎ−｛３−［２−（｛２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］フェニル｝−Ｎ'−ビフェニル−２−イルウレア
５ｍｌのＤＭＳＯと４ｍｌのメタノール中、０.２６５ｇ（０.８１ｍｍｏｌ）の８−（ベンジルオキシ）−５−（２,２−ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび中間体１３３からの化合物０.２９３ｇ（０.８２ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で３時間攪拌する。この系を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０.０９３ｇ（２.４６ｍｍｏｌ）を分割して加える。室温で２.５時間攪拌した後、過剰の水を加え、黄色の固体を濾過し、水洗し、乾燥する。ジクロロメタン／メタノール（５０：１ないし１２：１）によるクロマトグラフィー精製の後、標題化合物（０.３０９ｇ、５８％）を得る。
【０２４６】
実施例３８：Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチル］アミノ｝２−２メチルプロピル）フェニル］ウレア
【化４５】
2011517316.tif 000047
メタノール（１０ｍｌ）中、中間体１３４（０.３３６ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（３４ｍｇ）の混合物を大気圧下、室温で２４時間、水素化する。触媒を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物（１７０ｍｇ、５８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−ｄ６）：０.９４（ｓ,６Ｈ）；２.５４（ｓ,２Ｈ）；２.７０−２.８１（ｍ,２Ｈ）；４.９４（ｍ,１Ｈ）；６.５０（ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；６.６９（ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；６.９１（ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；７.０７−７.１５（ｍ,３Ｈ）；７.１９−７.２４（ｍ,３Ｈ）；７.２９−７.３５（ｍ,１Ｈ）；７.３８−７.４５（ｍ,３Ｈ）；７.４８−７.５４（ｍ,２Ｈ）；７.６４（ｂｓ,１Ｈ）；７.９４（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ）；８.２０（ｄＪ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；８.９５（ｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５６３。
【０２４７】
テストＡ
ヒト・アドレナリンβ１およびβ２受容体結合アッセイ
ヒト・アドレナリンβ１およびβ２受容体に対する結合の検討は、それらを過剰発現するＳｆ９細胞から調製した市販の膜を用いて実施した（パーキン・エルマー）。
アッセイバッファー（７５ｍＭ−トリス／ＨＣｌ；１２.５ｍＭ−ＭｇＣｌ２および２ｍＭ−ＥＤＴＡ含有；ｐＨ＝７.４）中の膜懸濁液（β１については１６μｇ／ウエル；β２については５μｇ／ウエル）を、０.１４ｎＭ−３Ｈ−ＣＧＰ１２１７７（アマシャム）および異なる濃度の試験化合物と、最終容量２５０μｌとして、予め＋０.３％ＰＥＩで処理したＧＦＣマルチスクリーン９６穴プレート（ミリポア）中でインキュベートした。非特異的結合は１μＭ−プロパノールの存在下に測定した。室温で６０分間、ゆるやかに振盪しながらインキュベートした。結合反応は濾過と２.５倍容量の５０ｍＭ−トリス／ＨＣｌ（ｐＨ＝７.４）での洗浄により終了させた。受容体に対する各試験化合物の親和性は、二重測定による少なくとも６段階の異なる濃度を用いて測定した。ＩＣ５０値はＳＡＳを用いる非線形回帰により取得した。
【０２４８】
表１は、これらの化合物が強力な選択的β２アドレナリン受容体アゴニストであることを示す本発明化合物の一部について、ヒト・アドレナリンβ１およびβ２受容体結合アッセイにおける活性を示す。
【表１】
2011517316.tif 000048
【０２４９】
選択した本発明化合物は、β２受容体について１０ｎＭ未満のＩＣ５０値、β１受容体については２０ｎＭを超えるＩＣ５０値を示し、β１／β２比が２.５ないし１３であることが判明した。
【０２５０】
テストＢ
摘出したモルモットの気管輪に対するアゴニスト活性および作用相殺の測定（静止緊張）
試験化合物および製品
試験化合物を蒸留水に溶解した。それらの一部は溶解させるために、１０％ポリエチレングリコール３００と数滴の０.１Ｎ−ＨＣｌを使用することが必要であった。イソプレナリン半硫酸塩（シグマＩ５７５２）を蒸留水に溶解した。次いで、保存液をクレブス−ヘンゼライト溶液（１１８ｍＭ−ＮａＣｌ、４.７ｍＭ−ＫＣｌ、２.５２ｍＭ−ＣａＣｌ２、１.６６ｍＭ−ＭｇＳＯ４、２４.９ｍＭ−ＮａＨＣＯ３、１.１８ｍＭ−ＫＨ２ＰＯ４、５.５５ｍＭ−グルコース、２ｍＭ−ピルビン酸ナトリウム）で希釈し、各化合物につき異なる濃度範囲を用意した。
【０２５１】
実験手法
気管輪における化合物の活性は、すでに記載されている手法（Cortijo et al., Eur J Pharmacol. 1991, 198, 171-176）に従って評価した。簡単に説明すると、成体オスのモルモット（４００〜５００ｇ）を頭部強打により屠殺し、直ちに瀉血した（腹部大動脈）。気管を摘出し、ペトリ皿中、クレブス溶液に収容した。付着した結合組織を切除し、管腔をクレブス液でゆるやかに洗浄した。各気管を単一の輪に切断した。先ず、綿糸を平滑筋の両側で軟骨に結びつけた。平滑筋靭帯の反対側の軟骨を経て輪を切断して開いた。次いで、輪の一端を歪みゲージに結びつけ、他端を１ｇの静止張力下に臓器浴に結びつけ、輪の張力の変化を等張トランスデューサーにより測定した。浴にはクレブス液を容れ、３０℃で５％ＣＯ２／酸素を吹き込んだ。組織は次いで１時間安定に保持した。
【０２５２】
実験の開始時に、輪弛緩を試験するためにイソプレナリンを０.１μＭの濃度で投与した。次いで、輪をクレブス溶液で２回洗い、１５〜３０分間回復させた。各化合物について、増大、蓄積する濃度範囲（０.０１ｎＭないし０.１μＭ）で、各投与間３０分の最大待ち時間で投与した。最大濃度（完全弛緩の達成）とした後、輪標品を１時間、１５分ごとに洗浄した。実験終了点で、０.１μＭのイソプレナリンを各標品に投与し、最大弛緩状態に戻した。
【０２５３】
アゴニスト活性および作用相殺の定量
アゴニスト活性は、クレブス溶液中で調製した試験化合物の蓄積増大濃度をアッセイすることにより定量した。各応答の大きさを測定し、イソプレナリンにより誘発される最大弛緩に対するパーセントとして表わした。試験化合物に対する効力値は定数項で表わした（５０％弛緩を誘発するために必要な濃度、ＥＣ５０）。
作用の５０％相殺に至るまでの時間を試験化合物の投与終了から５０％の回復が得られるまでの時間と定義する。回復時間は試験化合物投与１時間後に到達した回復のパーセント（弛緩喪失）として表わした。
【０２５４】
本発明で選択した化合物は、１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示し、６０分目の回復は１０％未満であった。
【０２５５】
テストＣ
モルモットにおけるアセチルコリン誘発気管支狭窄
試験化合物および製品
試験化合物を蒸留水に溶解した。それらの一部は溶解させるために、最大１０％のポリエチレングリコール３００を使用することが必要であった。アセチルコリンＨＣｌはシグマ（コードＡ６６２５）から供給されたものであり、食塩水に溶解した。
【０２５６】
実験手法
オスのモルモット（４５０〜６００ｇ）はハーラン（Harlan；オランダ）から供給されたものを、一定温度２２±２℃、湿度４０〜７０％で、室内空気を１時間につき１０サイクルとして維持した。モルモットは１２時間のサイクル（午前７時から午後７時まで）で人工光で照らした。動物に試験化合物を投与する前に、最少５日間の環境順化期間を置いた。動物は実験前１８時間絶食としたが、水への接近は自由とした。
【０２５７】
モルモットに試験化合物または媒体のエーロゾルを浴びせた。これらのエーロゾルはデビルビス（Devilbiss）ネブライザー（モデル・ウルトラネブ２０００、ソマーセット、ＰＡ、ＳＡ）により水溶液から発生させた。ガス混合物（ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％、Ｎ２＝７４％）はネブライザーから３Ｌ／分の割合で放出した。このネブライザーをメタクリル樹脂の箱（１７×１７×２５ｃｍ）に接続し、その中にセッション当たり１匹の動物を収容した。それぞれのモルモットは箱の中に合計１０分間そのままとした。エーロゾルは０時および５分時にそれぞれ６０秒間発生させた（約５ｍＬの溶液を噴霧した）。
【０２５８】
該化合物は０.１ないし３００μｇ／ｍｌのエーロゾル濃度で投与した。試験化合物の気管支保護作用は、投与１時間後または２４時間後に、マムド（Mumed）ＰＲ８００システムにより評価した。
【０２５９】
気管支保護作用の測定と計算
モルモットにケタミン（４３.７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（８３.５ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１.０５ｍｇ／ｋｇ）を１ｍｌ／ｋｇの容量で筋肉内注射して麻酔した。手術部位の毛を剃った後、頚部に２〜３ｃｍの正中切開を入れた。頚静脈を取り出し、ポリエチレンカテーテル（ポルテックス（Portex）（株））によりカニューレ挿入し、４分間隔でアセチルコリン（１０および３０μｇ／ｋｇ、ｉｖ）の静脈内ボーラスができるようにした。頚動脈にカニューレ挿入し、ベントレイ・トレーサー・ドランスデューサーにより血圧を測定した。気管を切開し、テフロンチューブでカニューレ挿入し、呼吸気流測定フライシュに接続して、空気の流れを測定した。動物はウゴ・バシル（Ugo Basile）ポンプにより、１分当たり６０回の呼吸の割合で、１０ｍｌ／ｋｇの容量の換気を行った。経肺圧は、セレスコ（Celesco）トランスデューサーに連結した食道カニューレ（ベノカス（Venocath）−１４、ベニシステムズ）により測定した。カニューレ挿入が完了したところで、マムド（Mumed）肺測定コンピュータプログラムが肺測定値を収集し得るようにした。ベースライン値は、適合のために０.３〜０.９ｍＬ／ｃｍＨ２Ｏの範囲とし、肺抵抗性（ＲＬ）については１秒当たり０.１〜０.１９９ｃｍＨ２Ｏ／ｍＬの範囲とした。
【０２６０】
吸入した化合物の気管支同時保護作用は、アセチルコリン３０μｇ／ｋｇ（ｉｖ）で誘発される気管支狭窄の５０％阻害（ＥＣ５０）を惹き起こす試験化合物の濃度により測定した。
【０２６１】
作用持続時間の測定
選択した本発明化合物は、２４時間目のＥＤ５０／４時間目のＥＤ５０の比が３未満という長時間の作用持続時間を示す。
【０２６２】
医薬組成物
医薬製剤は単位投与形態で便益的に提供可能であり、薬学の技術分野にて周知のいずれかの方法により調製し得る。方法はすべて有効成分を担体と会合させる工程からなる。一般に、該製剤は有効成分と、液状担体または微粉末化固体状担体または両方と均一に緊密に会合させ、次いで、要すれば、その生成物を所望の製剤に形状化することにより調製する。
【０２６３】
経口投与に適する本発明の製剤は、個別の単位として、例えば、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤として；粉末剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油型液状エマルジョンもしくは油中水型液状懸濁液として提供し得る。有効成分はまたボーラス、舐剤またはペーストとしても提供し得る。
【０２６４】
シロップ製剤は一般に、液状担体、例えば、エタノール、ラッカセイ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の該化合物もしくは塩の懸濁液または溶液からなり、芳香剤または着色剤を含む。
【０２６５】
該組成物が錠剤の形状である場合は、固形製剤を調製するために常套的に使用する医薬担体を使用し得る。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースである。
【０２６６】
錠剤は、選択肢として、１種以上の補助成分と共に、圧縮または成型することにより製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械装置にて、粉末または顆粒などの流動性形状の有効成分を、選択肢として、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑性、界面活性または分散性剤などと混合して圧縮することにより、調製し得る。
【０２６７】
成型錠剤は、適当な機械装置にて、不活性液状希釈剤で湿潤した粉末化化合物の混合物を成型することにより製造し得る。該錠剤は選択肢として被覆するか、または切れ目を入れ、製剤中の有効成分の放出が遅延または制御されるように製剤化し得る。
【０２６８】
該組成物がカプセルの形状である場合、常套の被包形成法、例えば、硬ゼラチンカプセルにおける上記の担体を用いる方法が適当である。該組成物が軟ゼラチンカプセルの形状である場合には、分散液または懸濁液を調製するために常套的に使用する医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油が考えられ、これらを軟ゼラチンカプセルに取り込む。
【０２６９】
吸入により局所的に肺に送達する乾燥粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセルとカートリッジとして、または、例えば、ラミネートアルミフォイルのＰＴＰ剤として提供され、吸入器または吹入器で使用する。製剤は一般に本発明化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤（担体物質）の吸入用粉末混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。
各カプセルまたはカートリッジは、一般に、２μｇないし１５０μｇの各治療有効成分を含み得る。あるいは、該有効成分は添加剤なしに提供してもよい。
【０２７０】
製剤の包装は単位投与または多回投与送達に適するものとする。多回投与送達の場合、該製剤は予め計量するか、または用時に計量することができる。乾燥粉末吸入器は、従って、３つのグループ分類される：（ａ）単回投与量、（ｂ）多回単位投与量、および（ｃ）多回投与用装置。
【０２７１】
第一のタイプの吸入器の場合、単回投与量を製造者が小型の容器に秤量しており、その容器は殆どの場合、硬ゼラチンカプセルである。カプセルは別個の箱または容器から取り出し、吸入器の貯留領域に挿入しなければならない。次に、カプセルは吸息気流の一部がカプセルを通過して粉末の飛沫同伴を可能とするように、または吸入に際して、遠心力により粉末が穿孔を通してカプセルから放出されるように、ピンまたは切刃により開封または穿孔しなければならない。吸入後、空になったカプセルは、再び吸入器から取り出さねばならない。殆どの場合、吸入器の分解がカプセルの挿入および取り出しのために必要であるが、その操作は一部の患者にとって難しく、また負担となる。
【０２７２】
吸入粉末用硬ゼラチンカプセルの使用に関連するその他の欠点は、（ａ）周囲の空気から取り込まれる湿気に対する保護が劣ること；（ｂ）カプセルが極端な相対湿度にすでに晒されてしまった後の開封または穿孔に伴う問題であり、これはフラグメンテーションまたは刻み目の原因となること；および（ｃ）カプセル断片の吸入を起こし得ること；などである。さらに、吸入器中の多くのカプセルについて、不完全な放出が報告されている（例：Nielsen et al, 1997）。
【０２７３】
一部のカプセル吸入器は、個々のカプセルを受容チャンバーに移送し得るマガジンを有し、そこで穿孔と中身の放出が起こる（記載例：ＷＯ９２／０３１７５）。他のカプセル吸入器は、薬用量放出用の空気導管と同調し得るカプセルチャンバーを備える分割マガジンを有する（例：ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４）。それらはＰＴＰ型吸入器と共に多回単位投与の吸入器のタイプを構成し、ディスク上またはストリップ上に限定数の単位投与量を保持する。
【０２７４】
ＰＴＰ型吸入器は、カプセル型吸入器よりも医薬に対する湿潤防御が良好である。粉末への接近は、カバー並びにＰＴＰフォイルを穿孔することにより、またはカバーフォイルを剥ぎ取ることにより得られる。ＰＴＰストリップをディスクの代わりに使用する場合、投与回数を増やすことができるが、患者にとっては空のストリップを取り替えることが不便である。それ故、かかる装置は合体した投与システムと共に、ストリップを移送し、ＰＴＰポケットの開口に使用する技術を含め、使い捨てである。
【０２７５】
多回投与吸入器は予め測定した量の粉末製剤を含んでいない。それらは比較的大きな容器と患者が操作しなければならない用量測定原理からなる。該容器は容積測定置換により粉末のバルクから個々に単離する複数の投与量を担っている。様々な投与量測定原理として、回転式メンブラン（Ｅｘ.ＥＰ００６９７１５）もしくはディスク（Ｅｘ.ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３）、回転式シリンダー（Ｅｘ.ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２）および回転式単位円筒（Ｅｘ.ＷＯ９２／００７７１）などが存在し、それらすべてが容器から粉末を充填するための空洞を有する。他の多回投与装置は、測定スライド（Ｅｘ.ＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３）または容器から送達チャンバーもしくは空気導管に特定容量の粉末を移す局所または周辺に凹所を有する測定プランジャ（Ｅｘ.ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８）、またはゲヌエア（Genuair；登録商標）（以前はノボライザー（Novolizer）ＳＤ２ＦＬとして知られる）（以下の特許出願に記載されている：ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５およびＷＯ０３／０６１７４２）などの測定スライドを有する。
【０２７６】
再現性のある投与量測定は、多回投与吸入装置にとっての主要な関心事の一つである。粉末製剤は、投与量測定キャップまたは空洞の充填が殆どの場合に重力の影響下にあるため、良好かつ安定的な流動性をもたなければならない。再充填単回投与量および多回単位投与量吸入器の場合、投与量測定の精度と再現性は製造業者が保障し得る。他方、多回投与量吸入器は、相当に多くの回数の投与量を含み得るが、一方、投与量を用意する操作回数は一般には少ない。
【０２７７】
多回投与装置における吸気空気流が、多くの場合に、投与量測定空洞に垂直交差するため、また多回投与吸入器の嵩張って固定した投与量測定システムがこの吸気空気流によって撹乱され得ないため、粉末の塊が空洞から簡単に飛沫同伴し、凝集塊の崩壊が殆ど得られないまま放出される。
【０２７８】
結局、別個の崩壊手段が必要である。しかし、実際には、それらが常に吸入器設計の一部であるわけではない。多回投与装置における投与量の数値が高いため、空気導管の内壁への粉末付着および凝集塊の崩壊手段を最少としなければならないか、および／または装置内の残りの投与量に影響せずに、これらのパーツの通常の清浄化が可能でなければならない。一部の多回投与装置は、処方回数の投与量を摂取した後に取替え可能な、廃棄し得る薬物容器を有している（例：ＷＯ９７／０００７０３）。このような廃棄し得る薬物容器をもつ半永久的多回投与装置の場合は、薬物の蓄積を防止するための要件がさらにより厳格なものとなる。
【０２７９】
乾燥粉末吸入器による適用に加えて、本発明組成物は推進ガスを介して操作するエーロゾルとして、またはいわゆるアトマイザーにより投与することが可能であり、これにより薬理学的に活性な物質の溶液を吸入可能な微粒子のミストとなるように、高圧下で噴霧することができる。これらアトマイザーの利点は、推進ガスの使用が完全に施用し得ることである。
【０２８０】
かかるアトマイザーについては、例えば、ＰＣＴ特許出願Ｗ０９１／１４４６８および国際特許出願ＷＯ９７／１２６８７に記載されているが、ここでの参照はその内容に対しなされる。
【０２８１】
吸入による肺への局所送達用スプレー組成物は、水性溶液もしくは懸濁液として、または適当な液化推進薬を使用する計量した投与量吸入器などの加圧箱から送達されるエーロゾルとして製剤化し得る。吸入に適するエーロゾル組成物は懸濁液かまたは溶液であり、一般に１種または複数の有効成分と適当な推進薬を含み得る；該推進薬は、フルオロ炭素または水素含有クロロフルオロ炭素またはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン類、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、取分け、１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物である。二酸化炭素または他の適当なガスも推進薬として使用し得る。
【０２８２】
エーロゾル組成物は添加物なしでもよく、または選択肢として当該技術分野で周知の製剤用添加物、例えば、オレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤およびエタノールなどの共溶媒を含んでいてもよい。加圧製剤は一般にバルブ（例えば、計量バルブ）で閉鎖したキャニスター（例えば、アルミ缶）に保持し、マウスピースを備えた作動装置に装着する。
【０２８３】
吸入により投与する医薬は、制御された粒子径を有するのが望ましい。気管支系へ吸入するための最適な粒子径は、通常、１〜１０μ、好ましくは、２〜５μである。２０μ以上の径をもつ粒子は、一般に、小気道に到達するように吸入した場合、大きすぎる。これらの粒子径を達成するためには、製造時の有効成分の粒子を通常の手段により、例えば、微粉化によりサイズ縮小させるとよい。所望のフラクションは空気分級または篩い分けにより分別し得る。好ましくは、粒子は結晶性である。
【０２８４】
微粒子化粉末により高い投与量再現性を達成することは、それらの乏しい流動性と極端な凝集傾向のために困難である。乾燥粉末組成物の効率を改善するために、粒子は吸入器中にある間は大きくあるべきであるが、呼吸気道に放出されるときには小さくあるべきでる。従って、ラクトースまたはグルコースなどの添加物が一般に使用される。添加物の粒子径は通常、本発明内の吸入すべき医薬よりもかなり大きい。添加物がラクトースである場合、典型的には製粉ラクトース、好ましくは、結晶性アルファラクトース一水和物として存在する。
加圧エーロゾル組成物は、一般に、バルブ付き、取分け、計量バルブ付きのキャニスターに充填する。キャニスターは選択肢として、Ｗ０９６／３２１５０に記載されているように、樹脂材料、例えば、フルオロ炭素ポリマーにより被覆してあってもよい。キャニスターは口腔内送達のために備えた作動装置に装着する。
【０２８５】
鼻腔送達用の典型的な組成物は、上記の吸入用のものを含み、さらに水などの不活性媒体中の溶液または懸濁液の形状の非加圧組成物を含む；選択肢としてこれらは通常の添加物、例えば、バッファー、抗微生物剤、張性修飾剤および粘性修飾剤などと組合わせて、鼻腔用ポンプにより投与し得る。
【０２８６】
典型的な皮膚および経皮製剤は通常の水性または非水性媒体からなり、例えば、クリーム、ローションもしくはペーストであるか、または医療用プラスター、パッチまたはメンブランの形状である。
【０２８７】
好ましくは、該組成物は単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エーロゾル投与体であり、患者は単回の投与量を投与し得る。
【０２８８】
各投与単位は、１μｇないし１００μｇの、好ましくは、５０μｇの本発明によるβ２−アゴニストを含有するのが適当である。
【０２８９】
治療効果を達成するために必要とされる各活性体の量は、勿論、特定の活性体、投与経路、処置の対象、および処置すべき特定の障害または疾患により変動する。
【０２９０】
有効成分は所望の活性を示すために充分な、１日１回ないし６回投与するのがよい。好ましくは、有効成分は１日１回または２回投与する。
【０２９１】
β２−アゴニストと組合わせ得る適切なＰＤＥ４インヒビターの例は以下のとおりである：ジマレイン酸ベナフェントリン（benafentrine dimaleate）、エタゾラート（etazolate）、デンブフィリン（denbufylline）、ロリプラム（rolipram）、シパムフィリン（cipamfylline）、ザルダベリン（zardaverine）、アロフィリン（arofylline）、フィラミナスト（filaminast）、チペルカスト（tipelukast）、トフィミラスト（tofimilast）、ピクラミラスト（piclamilast）、トラフェントリン（tolafentrine）、メソプラム（mesopram）、塩酸ドロタベリン（drotaverine hydrochloride）、リリミラスト（lirimilast）、ロフルミラスト（roflumilast）、シロミラスト（cilomilast）、オグレミラスト（oglemilast）、アプレミラスト（apremilast）、テトミラスト（tetomilast）、フィラミナスト（filaminast）、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン（ＣＤＰ−８４０）、Ｎ−（３,５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＧＳＫ−８４２４７０）、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン（ＮＣＳ−６１３）、Ｎ−（３,５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド（Ｄ−４４１８）、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン塩酸塩（Ｖ−１１２９４Ａ）、６−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル］−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩（ＧＳＫ−２５６０６６）、４−［６,７−ジエトキシ−２,３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｔ−４４０）、（−）−トランス−２−［３'−［３−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１−イル］−３−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（ＭＫ−０８７３）、ＣＤＣ−８０１、ＵＫ−５００００１、ＢＬＸ−９１４、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、ＣＤＣ−８０１、５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン（ＩＰＬ−４５５９０３）、ＯＮＯ−６１２６（Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557）およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２中の請求項に記載の塩。
【０２９２】
β２−アゴニストと組合わせ得る適切なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は以下のとおりである：プレドニソロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコルト（naflocort）、デフラザコルト（deflazacort）、酢酸ハロプレドン（halopredone acetate）、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン（clocortolone pivalate）、メチルプレドニソロン・アセポナート（methylprednisolone aceponate）、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン（tipredane）、ヒドロコルチゾンアセポナート、プレドニカルバート（prednicarbate）、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、メチルプレドニゾロン・スレプタナート（methylprednisolone suleptanate）、フロ酸モメタゾン、リメキソロン（rimexolone）、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト（butixocort propionate）、ＲＰＲ−１０６５４１、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール（halobetasol propionate）、ロテプレドノール・エタボナート（loteprednol etabonate）、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド（flunisolide）、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、２１−クロロ−１１ベータ−ヒドロキシ−１７アルファ−［２−（メチルスルファニル）アセトキシ］−４−プレグネン−３,２０−ジオン、デスイソブチリルシクレソニド（Desisobutyrylciclesonide）、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ＮＳ−１２６、リン酸プレドニゾロンナトリウム、およびヒドロコルチゾン・プロブタート（hydrocortisone probutate）、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンおよびプロピオン酸クロベタゾール。
【０２９３】
β２−アゴニストと組合わせ得る適切なＭ３アンタゴニスト（抗コリン作動薬）の例は以下のとおりである：チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、ザミフェナシン（zamifenacin）、レバトロパート（revatropate）、エスパトロパート（espatropate）、ＮＰＣ−１４６９５、ＢＥＡ−２１０８、３−［２−ヒドロキシ−２,２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン塩（特に、アクリジニウム塩、より好ましくは、臭化アクリジニウム）、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン塩、２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イルエステル塩（ＤＡＵ−５８８４）、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン（ＮＰＣ−１４６９５）、Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３,３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１３５）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４（Ｓ）−メチルヘキシル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０６３６６）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１２９）、１−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｒ）−［３,３−ジフルオロシクロペント−１（Ｒ）−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン（万有−２８０６３４）、Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル］カルバモイル］エチル］カルバモイルメチル］−３,３,３−トリフェニルプロピオンアミド（万有ＣＰＴＰ）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸４−（３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−２−ブチニルエステル（ランバクシイ３６４０５７）、ヨウ化３（Ｒ）−［４,４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−［２−オキソ−２−（３−チエニル）エチル］ピロリジニウム、トリフルオロ酢酸Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−１−メチルピペリジニウム−３（Ｓ）−イル］−Ｎ−［Ｎ−［４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］−Ｌ−チロシンアミド、ＵＣＢ−１０１３３３、メルクＯｒＭ３、７−エンド−（２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニルアセトキシ）−９,９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３.３.１.０（２,４）］ノナン塩、ヨウ化３（Ｒ）−［４,４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピロリジニウム、臭化トランス−４−［２−［ヒドロキシ−２,２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−メチル−１−（２−フェノキシエチル）ピペリジニウム（ノバルティスから（４１２６８２））、７−（２,２−ジフェニルプロピオニルオキシ）−７,９,９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３.３.１.０＊２,４＊］ノナン塩、７−ヒドロキシ−７,９,９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３.３.１.０＊２,４＊］ノナン９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩；これらはすべて選択肢としてそのラセミ体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマーおよびその混合物の形状にあり、また選択肢としてその薬理学的に互換性のある酸付加塩の形状であってもよい。塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好適である。
【０２９４】
本発明による特に好適な医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物と以下からなる群より選択される１種以上のさらなる治療薬の治療有効量を含有してなる：フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、チオトロピウム塩、グリコピロニウム塩、３−［２−ヒドロキシ−２,２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン塩（特に、アクリジニウム塩、好ましくは、臭化アクリジニウム）、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン塩、ロリプラム、ロフルミラスト、シロミラスト、およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２の請求項に記載された化合物。
【０２９５】
さらに特に好適な本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物と以下からなる群より選択される１種以上のさらなる治療薬の治療有効量を含有してなる：フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、チオトロピウム塩、グリコピロニウム塩、３−［２−ヒドロキシ−２,２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン塩（特に、アクリジニウム塩、好ましくは、臭化アクリジニウム）、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン塩、ロリプラム、ロフルミラスト、およびシロミラスト。
【０２９６】
従って、本発明の一側面において、該組成物は式（Ｉ）で示される化合物とコルチコステロイドを含有してなる。特に好適なコルチコステロイドは、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フロ酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群より選択されるものである。
【０２９７】
本発明の別の側面において、該組成物は式（Ｉ）で示される化合物と抗コリン作動薬を含有してなる。特に好適な抗コリン作動薬は、チオトロピウム塩、グリコピロニウム塩、３−［２−ヒドロキシ−２,２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン塩および１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン塩からなる群より選択されるものである。該組成物はさらに、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フロ酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群より選択されるコルチコステロイドを含有してなる。
【０２９８】
本発明のさらに他の側面において、該組成物は式（Ｉ）で示される化合物とＰＤＥ４インヒビターを含有してなる。特に好適なＰＤＥ４インヒビターは、ロリプラム、ロフルミラスト、シロミラストおよびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２の請求項に記載されている化合物からなる群より選択されるものである。該組成物はさらにフロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フロ酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群より選択されるコルチコステロイドを含有し得る。本発明化合物に加えて、またＰＤＥ４インヒビターに加えて、該組成物はさらに、チオトロピウム塩、グリコピロニウム塩、３−［２−ヒドロキシ−２,２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン塩および１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン塩からなる群より選択される抗コリン作動薬を含有し得る。
【０２９９】
本発明の好適な実施態様において、該組成物は式（Ｉ）で示される化合物と治療有効量の３−［２−ヒドロキシ−２,２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン塩を含有してなる。選択肢として、該組成物はさらにコルチコステロイドおよび／またはＰＤＥ４インヒビターを含有してなる。
【０３００】
本発明の別の好適な実施態様において、該組成物は式（Ｉ）で示される化合物と治療有効量のフロ酸モメタゾンを含有してなる。選択肢として、該組成物はさらに抗コリン作動薬および／またはＰＤＥ４インヒビターを含有してなる。
【０３０１】
本発明の別の実施態様において、該組成物は式（Ｉ）で示される化合物、コルチコステロイド、抗コリン作動薬およびＰＤＥ４インヒビターを含有してなる。
【０３０２】
本発明組成物は呼吸器系疾患の処置に使用し得る；その場合、気管支拡張剤の使用が、例えば、喘息、急性または慢性の気管支炎、気腫、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などに対して有益な作用を示すと期待される。
【０３０３】
組合せにおける活性化合物、すなわち、本発明のβ２−アゴニストおよびＰＤＥ４インヒビター、コルチコステロイドもしくはグルココルチコイドおよび／または抗コリン作動薬は、同じ医薬組成物と一緒に、または別個の、同時の、付随する、もしくは連続的投与を企図する異なる組成物として、同じ経路で、または異なる経路で投与し得る。
【０３０４】
すべての活性剤は同時に、または時間的に非常に接近して投与することを考慮すべきである。あるいは、１種または２種の活性剤を朝に服用し、他方をその日の後半に服用してもよい。または、別の予定の計画では、１種または２種の活性剤を１日２回服用し、他方を１日１回服用してもよく、１日２回投与の１回は同時に、または別個に行う。好ましくは、活性剤の少なくとも２種、より好ましくはすべてを同時に一緒に服用する。好ましくは、少なくとも２種、より好ましくはすべての活性剤は混合物として投与する。
【０３０５】
本発明による活性物質の組成物は、好ましくは、吸入器、取分け、乾燥粉末吸入器の助けを借りて送達される吸入用組成物の形状で投与するが、しかし、他の形状または非経口もしくは経口適用も可能である。ここで、吸入用組成物の適用は、取分け、閉塞性肺疾患の治療において、または喘息の処置のために好適な適用形態を具現化する。
【０３０６】
本発明活性化合物の製剤化のために添加する適切な担体については、レミントンの薬剤学テキスト（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000）に見出し得る。以下の非限定的実施例は本発明の代表的医薬組成物を説明するものである。
【０３０７】
製剤例１（経口用懸濁液）
【表２】
2011517316.tif 000049
【０３０８】
製剤例２（経口投与用硬ゼラチンカプセル）
【表３】
2011517316.tif 000050
【０３０９】
製剤例３（吸入用ゼラチンカートリッジ）
【表４】
2011517316.tif 000051
【０３１０】
製剤例４（ＤＰＩによる吸入用製剤）
【表５】
2011517316.tif 000052
【０３１１】
製剤例５（ＭＤＩ用製剤）
【表６】
2011517316.tif 000053
【国際調査報告】
2011517316.tif 000058
2011517316.tif 000059