(57)【要約】  新規な注射可能タキサン医薬品組成物。最先端のタキサン医薬品組成物と比較してより小さい割合のエタノール及びより小さいエタノール／タキサン比を有する安定な組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
タキサン、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つのクエン酸アルキルエステル及びエタノールを含むことを特徴とする非経口投与用の安定な医薬品組成物。
【請求項２】
前記エタノールの量が２０重量％未満であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項３】
前記エタノールの量が１５％重量未満であることを特徴とする請求項２に記載の医薬品組成物。
【請求項４】
前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタセル無水物又はドセタセル三水和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項５】
前記タキサンの濃度が０．０５ｍｇ／ｍｌから２２０ｍｇ／ｍｌの間であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項６】
前記タキサンの濃度が１０ｍｇ／ｍｌから８０ｍｇ／ｍｌの間であることを特徴とする請求項５に記載の医薬品組成物。
【請求項７】
前記エタノールの重量がタキサンの重量の７倍未満であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項８】
前記エタノールの重量がタキサンの重量の５倍未満であることを特徴とする請求項７に記載の医薬品組成物。
【請求項９】
前記エタノールの重量がタキサンの重量の３倍未満であることを特徴とする請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１０】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸のモノエステル、ソルビタン脂肪酸のモノエステル、ポリエチレングリコール１５−ヒドロキシステアレート、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、ポリオキシエチレングリコールエステル、ポリエトキシ化ヒマシ油、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ポリエチレングリコールエーテル、ポロキサマ、ポリオキシエチレンフェニルエーテル又はこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤の総量が重量でタキサンの量の１倍〜５０倍であることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項１２】
前記界面活性剤の総量が重量でタキサンの量の１０倍〜３０倍であることを特徴とする請求項１１に記載の医薬品組成物。
【請求項１３】
前記界面活性剤の総量が重量でタキサンの量の１５倍〜２０倍であることを特徴とする請求項１２に記載の医薬品組成物。
【請求項１４】
前記クエン酸アルキルエステルが、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリメチル、クエン酸トリヘキシル、クエン酸アセチルトリヘキシル、クエン酸トリオクチル、クエン酸アセチルトリオクチル又はこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項１５】
前記クエン酸アルキルエステルの総量が重量でタキサンの量の０．１倍〜１０倍であることを特徴とする請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項１６】
前記クエン酸アルキルエステルの総量が重量でタキサンの量の１倍〜５倍であることを特徴とする請求項１５に記載の医薬品組成物。
【請求項１７】
前記エタノールの量が５重量％から１５重量％の間であることを特徴とする請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項１８】
前記エタノールの量が７重量％から１２重量％の間であることを特徴とする請求項１７に記載の医薬品組成物。
【請求項１９】
前記組成物のｐＨを２から６の間の値に調整するための少なくとも１つの酸を含むことを特徴とする請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項２０】
前記組成物のｐＨが２．５から４．５の間の値に調整されたことを特徴とする請求項１９に記載の医薬品組成物。
【請求項２１】
前記酸が、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、安息香酸、ベンゼンスルフォン酸、クエン酸、アスコルビン酸、アミドトリゾ酸、酒石酸、乳酸、ヒドロアクリル酸、ギ酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、チロシン又はこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１９又は２０のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項２２】
予備充填シリンジ、バイアル、アンプル、ボトル又は潅流用バッグに与えられることを特徴とする請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項２３】
非経口投与が、ボーラス、点滴、及び／又は、静脈内潅流によって行われることを特徴とする請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項２４】
癌性腫瘍の治療用であることを特徴とする請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項２５】
前記癌性腫瘍が、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、腎癌、前立腺癌、胃癌、結腸癌、膵癌、肝癌、肺癌、カポジ肉腫、黒色腫、頚部、喉部及び口の癌腫、脳癌腫、神経膠芽細胞腫及びリンパ腫からなる群より選択されることを特徴とする請求項２８に記載の医薬品組成物。
【請求項２６】
請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の組成物と、静脈内潅流に適した水性担体とを、直接的に混合によって得られるマイクロエマルジョン又はマイクロ懸濁液であることを特徴とする潅流用組成物。
【請求項２７】
前記水性担体がデキストロース血清及び生理食塩水血清からなる群より選択されることを特徴とする請求項２６に記載の潅流用組成物。
【請求項２８】
前記マイクロエマルジョン又はマイクロ懸濁液の粒子サイズの分布曲線の最高値が、０．２ｎｍから４０ｎｍの間であることを特徴とする請求項２６乃至２７のいずれか１項に記載の潅流用組成物。
【請求項２９】
前記マイクロエマルジョン又はマイクロ懸濁液中のタキサンの濃度が、０．０５ｍｇ／ｍｌから１．２ｍｇ／ｍｌの間であることを特徴とする請求項２６乃至２８のいずれか１項に記載の潅流用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、生体臨床医学の分野に関し、特に、新規な注射可能タキサン医薬品組成物、及び、癌性腫瘍の治療のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
パクリタキセル及びドセタセルなどのタキサンが癌性腫瘍の治療において有用な生物学的作用を有していることは長い間知られている。注射できるものとして適切な溶媒中におけるこれらの化合物の低い溶解性も知られており、それによって様々な界面活性剤及び／又は他の賦形剤を含む様々な製剤が開発されてきた。
【０００３】
したがって、例えば、文献ＥＰ０５９３６０１Ｂ１は、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ポリエトキシ化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））及びポリオキシエチレングリコールエステル（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（登録商標））からなる群から選択される界面活性剤と、５％未満のエタノールとを含むタキサン組成物を記載する。文献ＥＰ０５９３６５６Ｂ１は、ポリソルベートとエタノールとを含むタキサン組成物を記載する。安定性の問題により、これらの発明のドセタセルの商業的組成物は、２個のバイアル瓶、すなわち、ポリソルベート８０中にドセタセルの溶液を含む第１の瓶、及び、水性エタノール溶液を含む第２のバイアル瓶で提供される。２個のバイアル瓶を、８時間の物理的及び化学的安定性を有する予備混合溶液を得るために混合する必要があり、後に投与するべく潅流バッグにおいて混合した後に希釈する必要がある（ドセタセルデータシートからの製品特性）。したがって、このシステムは、投与前にドセタセルを２回希釈するものであり、すぐに使用できる保存可能な組成物を得ることができず、また、細胞毒性化合物の扱いが困難であり、ヘルスケアに対する健康リスクとなる。
【０００４】
文献ＥＰ０６７１９１２Ｂ１は、５％未満のエタノールを含む溶液と、タキサンと、ポリソルベート、エチレンオキシドのエーテルエステル、及び、脂肪酸グリセリドから選択される界面活性剤との第１コンパートメント、並びに、２００未満の分子量を有する有機溶媒又は無機塩類から選択された溶媒の第２コンパートメントで構成された潅流溶液調製用のダブルコンパートメント注射可能組成物を記載する。この論文の実施例によれば、第１コンパートメントの溶液は、特許ＥＰ０５９３６０１Ｂ１に従って調製される。ＥＰ０５９３６０１Ｂ１に記載されているように、エタノールを含まないパクリタキセル又はドセタセルの溶液は、８時間乃至１００時間及び数ヶ月間の物理安定性を有する。しかしながら、ＥＰ０５９３６０１Ｂ１又はＥＰ０６７１９１２には、タキサン、エタノール及び界面活性剤を一容器中に含む注射用又は潅流用組成物の数か月間又は１週間の物理的及び化学的安定性についての単一のデータは存在しない。更に、上に示されているように、欧州医薬品庁に提出されたドセタセルのデータシートは、エタノール及びポリソルベート８０に含まれるドセタセルの水溶液の安定性が、２℃乃至８℃で又は室温で保存したときにわずか８時間であることを示す。
【０００５】
更に、文献ＷＯ２００７／０２００８５Ａ２は、１個のコンパートメント、タキサン、生理的に許容可能な溶媒、及び、生理的に許容可能な界面活性剤を含む、注射又は潅流のための組成物を記載する。選択的に、これらの組成物はクエン酸も含む。したがって、バイアル瓶を再構成する必要がなく、潅流バッグに直接注入される。この文献は、４０℃で３か月間保存したときに組成物の分解が５％未満であることを示している。この文献の好ましい実施形態によれば、タキサン、エタノール、及び、ポリソルベート以外の界面活性剤を含む組成物は、少なくとも１８重量％のエタノールの最小パーセンテージ、及び、少なくとも７．９／１のエタノール／タキサン重量比を有する。一方で、この比率は界面活性剤に依存するが、組成物中の界面活性剤の量は、重量でタキサンの量の１２倍〜３５倍である。また、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８０の特定の場合において、実施例における界面活性剤の量は、それぞれ、重量でタキサンの量の３０倍及び２６倍である。同様に、この文献の実施例の組成物中のエタノールの割合は、エタノール／タキサン重量比が１６．５／１から２６．３／１の間で変動すると共に、３４重量％から５８重量％の間で変動する。治療に高用量のタキサンの投与が必要であれば、大量の組成物、したがって、大量のエタノールを投与する必要がある。
【０００６】
文献ＷＯ００／２００３６Ａ１は、パクリタキセル、水、酸、好ましくはクエン酸、及び、１つ以上の有機溶媒、好ましくはトリアセチン、グリセリン、エタノール及びＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５を含む医薬品組成物を記載する。この文献は、１６時間乃至２４時間の７０℃におけるデグラデーション値から、室温における本発明の組成物の安定性は１８か月以上であると推定している。同様に、組成物中のＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５の量は、この文献の詳細な説明によれば、重量でパクリタキセルの量の５０倍〜２００倍であると結論付けることができる。さらに、無水エタノールの量は、重量でパクリタキセルの量の１２．５倍〜１６６．７倍で様々である（表１）。したがって、高用量のパクリタキセルの投与は、多量のエタノールの投与を伴う。
【０００７】
更に、文献ＥＰ０８７６１４５Ａ１は、保存することができ、タキサン、エタノール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸モノエステル（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））及びポリエトキシ化されたヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））を含むタキサンの溶液を記載する。好ましい実施形態によれば、この溶液は、１５体積％乃至３０体積％のエタノールを含み、エタノールの量がタキサンの量の１９．７倍〜５９倍であると算出される。この文献中の実施例の製剤によれば、エタノール／パクリタキセル比率は、重量で２６．３／１である。
【０００８】
文献ＷＯ２００５／０２０９６２Ａ１は、不水溶性の治療薬、特にタキサン、ビタミンＥ、エタノール、生体利用性増強剤、並びに、界面活性剤としてチロキサポール又はＴＰＧＳ（ポリエチレングリコールでエステル化されたビタミンＥスクシナート）とチロキサポールとの混合物を含む、任意の経路で投与される組成物を記載する。明細書中の実施形態によれば、パクリタキセルの量は、組成物の０．５重量％乃至４重量％であり、好ましくは１．５重量％乃至３重量％である。この発明の明細書中のもう１つの実施形態によれば、この実施形態は、５％のみのエタノールにどの治療薬が溶解することができるか又はどのような量で溶解するかに言及していないが、エタノールの相対的割合が最終組成の５％乃至５０％であり、好ましくは３０重量％に等しい。この文献のエタノール及びタキサンを共に用いる実施例によれば、エタノールの量は、重量でパクリタキセルの量の１０倍〜２０倍であり、実施例の組成物の３０重量％に相当すると計算される。
【０００９】
更に、文献ＷＯ２００５／０９７１０５Ａ１は、可溶化剤としてポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）及びグリコフロールを含む注射可能タキサン組成物を記載する。この組成物は毒性を最小限にしながらも溶解度が向上している。さらに、この組成物は、溶液のｐＨを好ましくは４乃至６に調整するための酸性薬剤を含む。しかしながら、最も良好なケースで４０℃においてわずか４８時間後に０．７％以上が分解するので、パクリタキセルを含む実施例の組成物の安定性は薬学的に許容できるものではない。
【００１０】
文献ＤＥ１９９２５２１１Ａ１、ＥＰ０８３５６５７Ａ１、ＥＰ０６７４５１０Ａ１、ＷＯ０３／０５３３５０Ａ２、ＷＯ０３／０２２２４７Ａ１、ＷＯ２００５／０２０９６２Ａ１は、溶液の化学的安定性を向上させるための酸を含む様々な溶媒及び界面活性剤を伴うタキサン溶液に関する。
【００１１】
一方で、いくつかの界面活性剤は、毒性、過敏性又は呼吸困難の問題を生じさせることもある。したがって、最終注射剤を調製するために行われる操作の数を減らしながら、最先端の医薬品組成物においてエタノール及び界面活性剤のレベルを低下させることができる物理的及び化学的に安定なタキサン医薬品組成物を発見する必要性がなお存在する。
【００１２】
文献ＵＳ２００４／１２７５５１Ａ１、ＷＯ０１／７２２９９Ａ１、ＷＯ０３／０５７２０８Ａ１、ＥＰ１４７９３８２Ａ１及びＷＯ００／７８２４７Ａ１は、タキサン及び溶媒、好ましくは界面活性剤及び共可溶化剤を含む経口的投与用組成物を記載する。特に、最初の３つの文献の組成物は安定化剤も含む。５つの文献の組成物の共可溶化剤は、組成物の粘度を低下させ、体温における組成物の流動性を向上させる薬剤である。粘度を低下させる共可溶化剤には、特に、界面活性剤、エタノール、水、並びに、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びアセチルクエン酸トリエチルなどのシトレートエステルが含まれる。組成物中の共可溶化剤の量は組成物の９０重量％以内である。好ましい実施形態において、共可溶化剤はエタノールであり、組成物は、５重量％〜５０重量％、好ましくは１０重量％〜３０重量％、より好ましくは２０重量％のエタノールを含む。しかし、好ましい実施形態及び実施例の実施形態によれば、組成物が１９．５重量％〜２２．４重量％のエタノールを含み、エタノールの量がパクリタキセルの量の１６．２倍〜１８．６倍であることに注目すべきである。経口投与されるパクリタキセルの製剤に影響する吸収及び耐用性の問題が、これまでに経口投与用パクリタキセル薬剤の市販を阻害してきたことにも言及する必要がある。
【００１３】
文献ＥＰ１１９４１２０Ａ１は、トリグリセリド、少なくとも２つの界面活性剤を含む担体、１つが親水性であり、及び、特にパクリタキセルを含む治療薬を含む医薬品組成物を記載する。選択的に、この組成物は、治療薬又は組成物のトリグリセリドの溶解性を増大させる可溶化剤を含むことがある。それらのアルキルシトレートエステルがエタノールを含む医薬品組成物中のタキサンの可溶化剤であることは、明細書又はその文献中の実施例で明示されていないが、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル及びアセチルクエン酸トリブチルが上述した可溶化剤である。
【００１４】
驚くべきことに、クエン酸アルキルエステルの添加によって、低いエタノール含有量及び低濃度の界面活性剤を含みながら、非経口投与用として安定かつ適切なタキサン医薬品組成物が得られることがわかった。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、タキサンの非経口投与用の安定な医薬品組成物を提供する。この組成物は癌性腫瘍の治療に有用である。
【００１６】
したがって、本発明の第１態様は、治療的有効量のタキサン、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つのクエン酸アルキルエステル、及び、エタノールを含む非経口投与用の安定な医薬品組成物に言及する。
【００１７】
本発明において、「タキサン」は、パクリタキセル、ドセタセル、これらの誘導体、類似化合物、代謝産物、プロドラッグ、これらの水和物及び塩を意味する。特定の一実施形態において、本発明の組成物中のタキサンは、パクリタキセル、ドセタセル無水物又はドセタセル三水和物、好ましくはドセタセル無水物又はドセタセル三水和物からなる群より選択される。
【００１８】
本発明において、「安定（ｓｔａｂｌｅ）」は、ヒト用途のための医薬品登録のための技術的要求事項の調和に関する国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ）による２００３年２月６日のバージョンＱ１Ａ（Ｒ２）に記載されている製薬の安定性基準を満たすことを意味する。
【００１９】
特定の一実施形態において、本発明の組成物中のエタノールの量は、組成物の２０重量％未満であり、好ましくは組成物の１５重量％未満である。
【００２０】
特定の一実施形態において、本発明の組成物中のタキサンの濃度は、０．０５ｍｇ／ｍｌ乃至２２０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは１０ｍｇ／ｍｌ乃至８０ｍｇ／ｍｌである。好ましい実施形態において、本発明の組成物中のタキサンの量は、組成物の２重量％乃至５重量％である。
【００２１】
もう一つの特定の実施形態において、本発明の組成物中のエタノールの量は、重量でタキサンの量の７倍未満であり、好ましくは重量でタキサンの量の５倍未満であり、より好ましくは重量でタキサンの量の３倍未満である。
【００２２】
もう一つの特定の実施形態において、本発明の組成物中の界面活性剤は、限定されるものではないが、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸のモノエステル（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）Ｅｍａｌｅｘ、Ｎｉｋｋｏｌ、Ｈｏｄａｇ、Ｄａｃｏｌ又はＬｉｐｏｓｏｒｂ）、ソルビタン脂肪酸のモノエステル（Ｓｐａｎ（登録商標））、ポリエチレングリコール１５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル（Ｃｒｏｄｅｔ，Ｃｉｔｈｒｏｌ，Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）、Ｎｉｋｋｏｌ、Ｍａｐｅｇ（登録商標）、Ｍｙｒｊ、Ｔａｇａｔ（登録商標）、Ａｌｄｏ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｇｌｙｃｅｒｏｘ、Ｌａｃｔｏｍｕｌ（登録商標）又はＥｍｅｒｅｓｔ（登録商標））、ポリオキシエチレングリコールエステル（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（登録商標））、ポリエトキシ化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｅｍａｌｅｘ、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（登録商標）、Ｎｉｋｋｏｌ、Ｃｅｒｅｘ又はＳｉｍｕｓｏｌ（登録商標））、脂肪酸のポリグリセロールエステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ、Ｐｏｌｙｍｕｌｓ、Ｃａｐｒｏｌ（登録商標））、ポリエチレングリコールエーテル（Ｖｏｌｐｅ又はＢｒｉｊ（登録商標））、ポロキサマ（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、ポリオキシエチレンフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）又はＩｇｅｐａｌ（登録商標））、又は、これらの混合物を含む最先端技術において知られている薬学的に許容可能なあらゆる非イオン性の界面活性剤である。好ましくは、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、又は、これらの混合物からなる群より選択され、より好ましくは、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）及び、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５からなる群より選択される。
【００２３】
本発明の組成物中の界面活性剤の量量は、各界面活性剤の親水性／親油性のバランス及びその分子量に依存する。特定の一実施形態において、組成物中の界面活性剤の総量は、重量で、組成物中のタキサンの量の１倍〜５０倍であり、好ましくはタキサンの量の１０倍〜３０倍の重量であり、特に好ましくは重量でタキサンの量の１５倍〜２０倍である。特定の一実施形態において、本発明の組成物中の界面活性剤がＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５のみである場合、界面活性剤の量は、組成物中のタキサンの量の１０倍〜２５倍であり、好ましくは１５倍〜２０倍の重量である。特定の一実施形態において、本発明の組成物中の界面活性剤がＴｗｅｅｎ（登録商標）８０のみである場合、界面活性剤の量は、重量で組成物中のタキサンの量の７倍〜１５倍であり、好ましくは重量で１０倍〜１２倍である。
【００２４】
本発明において、「クエン酸アルキルエステル」という用語は、限定されるものではないが、例えば、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリメチル、クエン酸トリヘキシル、クエン酸アセチルトリヘキシル、クエン酸トリオクチル、クエン酸アセチルトリオクチル又はこれらの混合物を含む、アセチル基によって置換された又は置換されていないクエン酸エステルであって、エステルのアルキル部分が飽和直鎖炭化水素基又は分岐炭化水素基であるものを意味する。好ましくは、クエン酸アルキルエステルは、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルからなる群より選択される。
【００２５】
もう一つの特定の実施形態において、クエン酸のアルキルエステルの総量は、重量で組成物中のタキサンの量の０．１倍〜１０倍であり、好ましくは重量で組成物中のタキサンの量の１倍〜５倍である。
【００２６】
もう一つの特定の実施形態において、本発明の組成物中のエタノールの量は、組成物の重量の５％乃至１５％であり、好ましくは７％乃至１２％である。
【００２７】
もう一つの特定の実施形態において、本発明の医薬品組成物は、溶液のｐＨを２乃至６の間、好ましくは２．５乃至４．５の間の値への低下させるための少なくとも１つの酸をさらに含む。本発明の組成物中に選択的に含まれる酸は、例えば、限定されるものではないが、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、安息香酸、ベンゼンスルフォン酸、クエン酸、アスコルビン酸、アミドトリゾ酸、酒石酸、乳酸、ヒドロアクリル酸、ギ酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、チロシン又はこれらの混合物といった、上述のｐＨを得ることが可能な任意の鉱酸、有機酸、及び／又は、アミノ酸である。好ましい実施形態において、本発明の組成物に加える酸は、塩酸、クエン酸、乳酸、アスパラギン酸及びグリシンからなる群より選択される。
【００２８】
もう一つの特定の実施形態において、本発明の組成物の非経口投与は、ボーラス、点滴、及び／又は、静脈内潅流によって行われ、潅流用溶液によって投与するのが好ましい。
【００２９】
もう一つの特定の実施形態において、本発明の組成物は、予備充填シリンジ、バイアル、アンプル、ボトル、潅流バッグ、又は、当業者に公知のその他のパッケージング材の形態の均一な溶液として与えられる。
【００３０】
本発明の組成物は、最先端技術において公知の任意の方法によって調製することができる。特に、本発明の組成物は、無菌条件下において調製される。
【００３１】
別の一態様において、本発明の医薬品組成物は、限定されるものではないが、例えば、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、腎癌、前立腺癌、胃癌、結腸癌、膵癌、肝癌、肺癌、カポジ肉腫、黒色腫、頚部、喉部及び口の癌腫、脳癌腫、神経膠芽細胞腫及びリンパ腫といった、腫瘍の増殖の阻害及び／又は除去にタキサンが有効なあらゆる種類の癌性腫瘍の治療に用いられる。
【００３２】
別の一態様によれば、本発明は、限定されるものではないが、例えば、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、腎癌、前立腺癌、胃癌、結腸癌、膵癌、肝癌、肺癌、カポジ肉腫、黒色腫、頚部、喉部及び口の癌腫、脳癌腫、神経膠芽細胞腫及びリンパ腫といった、腫瘍の増殖の阻害及び／又は除去にタキサンが有効なあらゆる種類の癌性腫瘍の治療用の医薬品の調製における本発明の組成物の使用に関する。
【００３３】
別の一態様によれば、本発明は、治療的有効量の癌の治療用の薬剤を含む１つ以上の薬剤との合併療法又は組み合わせにおいて本発明の医薬品組成物の治療的有効量を投与するステップを具える癌性腫瘍の治療方法に関する。癌の治療用の薬剤は、限定されるものではないが、例えば、ドキソルビシン、シクロホスファミド、トラスツズマブ、カペシタビン、シスプラチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、５−フルオロウラシル、リュープロリド、ブセレリン、ゴセレリン、ヒストレリン又はトリプトレリンを含む。
【００３４】
本発明の別の一態様において、水性担体中における本発明の組成物の直接的希釈によって、少なくとも１つの界面活性剤、タキサン、少なくとも１つのクエン酸アルキルエステル、エタノール、及び、選択的に酸を含むマイクロエマルジョン又はマイクロ懸濁液であることを特徴とする潅流用溶液が得られることがわかった。好ましい実施形態において、水性担体は、５％デキストロース血清及び０．９％生理食塩水血清からなる群より選択される。もう一つの好ましい実施形態において、マイクロエマルジョン又はマイクロ懸濁液中の粒子サイズの分布曲線の最大値は、０．２ｎｍから４０ｎｍの間であり、好ましくは２ｎｍから３０ｎｍであり、より好ましくは５ｎｍから１５ｎｍの間である。
【００３５】
本発明の組成物の投与量は、特にタキサン、患者の状態、患者の体重、治療する腫瘍の重症度、投与の形態及び頻度を含むいくつかの要因に応じて変わる。好ましい実施形態において、潅流用組成物中のドセタセルの濃度は、０．０５ｍｇ／ｍｌから１．２ｍｇ／ｍｌの間であり、好ましくは０．０５ｍｇ／ｍｌから０．７４ｍｇ／ｍｌの間であり、３週間ごとに最大１００ｍｇ／ｍ２を投与する。別の好ましい一実施形態において、潅流用組成物中のパクリタキセルの濃度は、０．０５ｍｇ／ｍｌから１．２ｍｇ／ｍｌの間であり、３週間ごとに最大２２０ｍｇ／ｍ２を投与する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
驚くべきことに、治療的有効量のタキサン、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つのクエン酸アルキルエステル、及び、１５重量％未満の量のエタノールを含む非経口投与用の安定な医薬品組成物を発見した。
【００３７】
実施例
これらの実施例は、本発明の例示であり、それらに限定するようには意図されていない。
【００３８】
実施例１
第１手順で調製したドセタセルの医薬品組成物
機械攪拌機とあらかじめ３０℃に加熱した加熱ジャケットとを装備した１０−Ｌ容量の反応器に２０ｇのドセタセル無水物を入れた。７５ｇのクエン酸トリブチル、２６ｇの無水エタノール、４ｇのアスパラギン酸、及び、予め４０℃に加熱することによって融解させた２４０ｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０をその周りに加えた。すべてのドセタセル無水物が完全に溶解するまでその混合物を激しく撹拌した。得られた溶液を０．２２μｍ孔径の絶対フィルタで濾過することによって除菌し、投薬した。
【００３９】
実施例２
第２手順で調製したドセタセルの医薬品組成物
堅く閉まる蓋と、機械攪拌機と、加熱ジャケットとを装備したステンレススチール又はガラス容器中に３５０ｇのＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８を置き、その内容物を１２０℃で３０分間加熱して生成物の確実に滅菌した。その反応器内容物を連続的に冷却して、３０℃から３５℃の間の温度に達するようにした。２０ｇのドセタセル無水物、７５ｇのクエン酸アセチルトリエチル、７ｇの乳酸及び７０ｇの無水エタノールを、機械攪拌機と加熱ジャケットとを装備したもう１つの密封容器中に置いた。すべてのドセタセルが完全に溶解するまでその混合物を撹拌した。得られた溶液を、０．２２μｍ孔径の除菌フィルタを通して、無菌Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８を含む容器中に移した。均一で完全に透明な溶液が得られるまで反応器の内容物を３０分間撹拌し、投薬した。
【００４０】
実施例３
第３手順で調製したドセタセルの医薬品組成物
堅く閉まる蓋と、機械攪拌機と、加熱ジャケットとを装備したステンレス鋼又はガラス容器に３５０ｇのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５を置き、完全に溶解するまで内容物を３０℃乃至３５℃に加熱した。２０ｇのドセタセル三水酸基化合物、８５ｇのクエン酸トリヘキシル及び６５ｇの無水エタノールを、機械攪拌機と加熱ジャケットとを装備したもう１つの密封容器中に置いた。すべてのドセタセルが完全に溶解するまでその混合物を撹拌した。両方の溶液を全体が均一になるまで穏やかに混合し、投与した。得られた溶液を０．２２μｍ孔径の殺菌フィルタで濾過することによって除菌し、投薬した。
【００４１】
実施例４
ドセタセルの医薬品組成物
２０ｇのドセタセル無水物、６０ｇのクエン酸トリエチル、５０ｇの無水エタノール、６ｇのクエン酸及び３５０ｇのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５から開始した以外は、実施例１と同じ手順で組成物を調製した。
【００４２】
実施例５
パクリタキセルの医薬品組成物
２０ｇのパクリタキセル、７５ｇのクエン酸トリエチル、２６ｇの無水エタノール及び２００ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬから開始した以外は、実施例１と同じ手順で組成物を調製した。
【００４３】
実施例６
安定性実施例
実施例４に従って調製した医薬品組成物を、ヒト用途のための医薬品登録のための技術的要求事項の調和に関する国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ）の新薬剤用の安定性試験に関する文献Ｑ１Ａ（Ｒ２）に記載されている５℃の保存条件及び２５℃の加速熟成に供した。以下のクロマトグラフ法を用いてＨＰＬＣによって安定性を分析した。
＊溶出液：水及びアセトニトリル
＊カラム：Ｗａｔｅｒ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ  ４．６×１００ｍｍ
＊温度  ：３０℃
＊流速  ：１．０ｍｌ／分
＊検出  ：最大２２５ｎｍのＵＶ
＊アイソクラチック：Ａ／Ｂ  ６０：４０
結果を表１にまとめる。
2011529930.tif 000002
【００４４】
実施例７
潅流用溶液の調製
ヒトにおける製品の投与のために、５％のグルコースの溶液又は０．９％塩化ナトリウム溶液中において薬剤の予備稀釈を行う必要がある。これは、２５０ｍｌの５％グルコース溶液又は０．９％塩化ナトリウム溶液を含む潅流バッグ又はボトルを所持することによって実行される。実施例１〜５で得た溶液のいずれかの適切な容積をこの潅流バッグ又はボトルに注入する。その後、全く透明溶液が得られるまで、潅流バッグ又はボトルを穏やかに攪拌しなければならない。潅流用のバッグ又はボトルに注入した調製の容積は、潅流バッグ中の薬剤濃度が１．２ｍｇ／ｍｌ未満のタキサンとなるのに十分でなければならない。投与が２５０ｍｇを超える有効成分量を必要とする場合、潅流用により大容積の溶液を調製することが必要である。
【００４５】
実施例８
平均粒子サイズの測定
実施例４の組成物用の０．９％生理食塩水血清中の実施例６の潅流用の組成物中の粒子サイズを、動的光散乱（ＤＬＳ）技術を用いたＺｅｔａｓｉｚｅｒナノＳ装置で測定した。表２は、Ｚ平均パラメータによる様々な時の粒子サイズの値を示している。
2011529930.tif 000003
【００４６】
実施例９
比較毒性試験
実施例４の組成物又はＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）の調合物のいずれかを１回量で２．７５回、ヒトの最大容量で投与して、ラットにおける比較毒性試験を行った。死亡率、臨床的症状、体重変化、血液学所見、及び、巨視的病理所見を１４日間評価し、両方の製剤についての同様の結果を得た。
【００４７】
実施例１０
賦形薬組成物
実施例４の組成物の賦形剤及び添加物のみを用いて組成物を調製した。６０ｇのクエン酸トリエチル、５０ｇの無水エタノール、６ｇのクエン酸、及び、３５０ｇのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５から開始した以外は、実施例４の組成物のように組成物を調製した。
【００４８】
実施例１１
Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）溶媒組成物
１９．０８ｇの無水エタノール、５４ｇのポリソルベート８０及び１２７．３７ｇの水から開始して、タキソテール（登録商標）組成物（欧州医薬品庁及びＦＤＡによって承認されたドセタセル組成物）の賦形剤及び添加物のみを用いて組成物を調製した。
【００４９】
実施例１２
比較毒性の場合
この研究の目的は、２８日間のテスト項目の累積的毒性に関する情報を得ることであった。ＳＤラットにおける２８日間の静脈内毒性試験、実施例１０の組成物対実施例１１の組成物の一用量（２．５倍最大ヒト用量）の１日１回の投与を実行した。さらに、この研究は、ヒトにおける毒物学上のリスクの評価に関する合理的根拠を与え、潜在的標的器官をも示した。ドセタセルの最大ヒト用量は２．７ｍｇ／ｋｇであり、ラットにおけるヒトと同等の投与量を、体表面積をベースとした変換を用いて算出した（６．２のファクター要因）。ＳＤラットに投与したドセタセルの量は４１．８５ｍｇ／ｋｇであった。実施例１０の組成物の賦形剤及び添加物、並びに、実施例１１の組成物の賦形剤及び添加物の投与量を、４１．８５ｍｇ／ｋｇのドセタセルとの比率を維持することを除いて、表３に示す。
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結果：表４を参照されたい。
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【００５０】
実施例１３
ビーグル犬における比較準急性毒物学的研究
ビーグル犬における実施例４の組成物とＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）との比較準急性毒物学的研究を５日間の反復投与で実行した。この研究の目的は、５日間連続で１日１回静脈内投与したときの、対照事項のタキソテール（登録商標）に対する実施例４の組成物の亜急性毒性を比較することであった。研究計画の概要を表５に記載する。
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結果：
１．死亡：死亡は全く記録されなかった。
２．臨床的症状：表６を参照されたい。
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【００５１】
実施例１４
マウスにおける比較準急性毒物学的研究
マウスにおける実施例４の組成物とＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）との比較準急性毒物学的研究を５日間の反復投与で実行した。この研究の目的は、５日間連続で毎日静脈内投与したときの、対照事項のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）に対する実施例４の組成物の亜急性毒性を比較することであった。研究計画の概要を表７に記載する。
2011529930.tif 000008
結果：
１．死亡：死亡は全く記録されなかった。
２．臨床的症状：表８を参照されたい。
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【手続補正書】
【提出日】平成23年4月13日(2011.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タキサン、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つのクエン酸アルキルエステル及びエタノールを含むことを特徴とする非経口投与用の安定な医薬品組成物。
【請求項２】
前記エタノールの量が２０重量％未満であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項３】
前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタセル無水物又はドセタセル三水和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項４】
前記タキサンの濃度が０．０５ｍｇ／ｍｌから２２０ｍｇ／ｍｌの間であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項５】
前記エタノールの重量がタキサンの重量の７倍未満であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸のモノエステル、ソルビタン脂肪酸のモノエステル、ポリエチレングリコール１５−ヒドロキシステアレート、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、ポリオキシエチレングリコールエステル、ポリエトキシ化ヒマシ油、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ポリエチレングリコールエーテル、ポロキサマ、ポリオキシエチレンフェニルエーテル又はこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項７】
前記界面活性剤の総量が重量でタキサンの量の１倍〜５０倍であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項８】
前記クエン酸アルキルエステルが、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリメチル、クエン酸トリヘキシル、クエン酸アセチルトリヘキシル、クエン酸トリオクチル、クエン酸アセチルトリオクチル又はこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項９】
前記クエン酸アルキルエステルの総量が重量でタキサンの量の０．１倍〜１０倍であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項１０】
前記エタノールの量が５重量％から１５重量％の間であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項１１】
前記組成物のｐＨを２から６の間の値に調整するための少なくとも１つの酸を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項１２】
予備充填シリンジ、バイアル、アンプル、ボトル又は潅流用バッグに与えられることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項１３】
非経口投与が、ボーラス、点滴、及び／又は、静脈内潅流によって行われることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項１４】
癌性腫瘍の治療用であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の組成物と、静脈内潅流に適した水性担体とを、直接的に混合によって得られるマイクロエマルジョン又はマイクロ懸濁液であることを特徴とする潅流用組成物。
【国際調査報告】
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