(57)【要約】  ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用であり、ＣＧＲＰ受容体が関与する疾患、例えば頭痛、特に片頭痛および群発頭痛の治療または予防において有用である式Ｉの化合物：Ｉ2011512410.tif 000044（式中、可変要素Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＺは、本明細書に定義の通りである。）。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにＣＧＲＰ受容体が関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。
2011512410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2011512410.tif 000034
［式中、
Ａは、ＮＲ５またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｚは、
【化２】
2011512410.tif 000035
から選択され；
ならびにＡがＮＲ５である場合、Ｚは、
【化３】
2011512410.tif 000036
からさらに選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環（前記アルキル、シクロアルキルおよび複素環は、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であり、または１から５個の置換基で置換されているアリール（前記置換基はＲ５から独立して選択される。）、
ｄ）非置換であり、またはＲ５からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であり、またはＲ５からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている複素環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ５、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ５、
ｊ）ＣＯ２Ｒ５、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ５
からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。）；ならびに
２）アリールまたはヘテロアリール（前記アリールまたはヘテロアリールは、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ５、
ｆ）ＣＯ２Ｒ５、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。）
から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
またはＲ２およびＲ３は、一緒になって結合して−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ９）−を形成しており、これによって縮合環を形成しており；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されており、ただし、Ｒ１０およびＲ１１が同一窒素原子に結合している場合、Ｒ１０およびＲ１１ならびにこれらが両方とも結合している前記窒素は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成しており、これらの環は非置換であり、またはＲ５からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
ｐは、０から２ｑ＋１であり（ｑ個の炭素を有する置換基の場合）、
ｍは、０から２であり；
ｓは、１から３である。］
または医薬的に許容されるこの塩もしくは個々のこの立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１Ｂが水素であり、およびＲ１Ａが、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環（前記アルキル、シクロアルキルおよび複素環は、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であり、またはＲ５からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されているフェニル、
ｄ）非置換であり、またはＲ５からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（ヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される。）；
ｅ）非置換であり、またはＲ５からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている複素環（複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される。）；
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ５、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ５、
ｊ）ＣＯ２Ｒ５、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ５
からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。）；
２）フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択されるアリールまたはヘテロアリール（前記アリールまたはヘテロアリールは、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ５、
ｆ）ＣＯ２Ｒ５、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ５
からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。）
から選択される、請求項１の化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは個々のこの立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１Ａが、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＯＨ、
ｄ）ＯＣ１−６アルキルおよび
ｅ）ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである、請求項２の化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは個々のこの立体異性体。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって結合して−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ９）−を形成しており、これによって縮合環を形成している、請求項１から３のいずれかの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは個々のこの立体異性体。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンから選択され、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されている、請求項１から４のいずれかの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは個々のこの立体異性体。
【請求項６】
Ａが−ＣＨ２−である、請求項１から５のいずれかの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは個々のこの立体異性体。
【請求項７】
Ａが−ＮＨ−である、請求項１から５のいずれかの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは個々のこの立体異性体。
【請求項８】
Ｚが
【化４】
2011512410.tif 000037
および
【化５】
2011512410.tif 000038
から選択され、ただし、Ａが−ＮＲ５である場合にのみ、Ｚが
【化６】
2011512410.tif 000039
である、請求項１から７のいずれかの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは個々のこの立体異性体。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【化７】
2011512410.tif 000040
の化合物
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ４、ＡおよびＺは、請求項１に定義される通りである。］である、請求項１の化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは個々のこの立体異性体。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2011512410.tif 000041
の化合物
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ４、ＡおよびＺは、請求項１に定義される通りである。］である、請求項１の化合物、および医薬的に許容されるこの塩または個々のこの立体異性体。
【請求項１１】
【表１】
2011512410.tif 000042
2011512410.tif 000043
からなる群から選択される、請求項１の化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは個々のこの立体異性体。
【請求項１２】
不活性担体および請求項１から１１のいずれかの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれかの化合物、または個々のこの立体異性体の有効量を投与することを含む、哺乳動物においてＣＧＲＰ受容体活性を拮抗する方法。
【請求項１４】
請求項１から１１のいずれかの化合物、または個々のこの立体異性体の治療有効量を患者に投与することを含む、頭痛の治療、管理、寛解またはリスク軽減が必要とされる哺乳動物の患者において頭痛を治療し、管理し、寛解し、または頭痛のリスクを軽減する方法。
【請求項１５】
頭痛が片頭痛または群発頭痛である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
頭痛を治療する医薬品の製造のための、請求項１から１１のいずれかの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは個々のこの立体異性体および医薬的に許容される担体の使用。
【請求項１７】
頭痛が片頭痛または群発頭痛である、請求項１６の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングにより生成される天然産の３７アミノ酸ペプチドであり、中枢および末梢神経系に広く分布している。ＣＧＲＰは主に感覚求心性および中枢性ニューロンに局在しており、血管拡張を含む幾つかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラットおよびヒトにおいてそれぞれ１および３個のアミノ酸だけ異なるアルファ形およびベータ形で発現される。ＣＧＲＰ−アルファおよびＣＧＲＰ−ベータは、同様の生物学的特性を示す。ＣＧＲＰは細胞から放出されると、主にアデニリルシクラーゼの活性化につながる特異的細胞表面受容体への結合によってこの生物学的応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋起源のものを含む幾つかの組織および細胞において同定され、薬理学的に評価されている。
【０００２】
ＣＧＲＰ受容体は薬理学的特性に基づいて、ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２と称される少なくとも２つのサブタイプに分類される。７個のＮ末端アミノ酸残基が欠失したＣＧＲＰのフラグメントであるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストである一方、ＣＧＲＰの直鎖類似体のジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）はＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは、脳血管障害、例えば、偏頭痛および群発頭痛の病変に関与する強力な神経調節物質である。臨床検査において、偏頭痛発作中に頸静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇することが見出され（Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、偏頭痛対象において発作間に唾液のＣＧＲＰレベルが上昇し（Ｂｅｌｌａｍｙら、Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）、ＣＧＲＰ自体が偏頭痛を引き起こすことが示された（Ｌａｓｓｅｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床試験において、ＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳが急性偏頭痛発作の治療において有効であることが示され（Ｏｌｅｓｅｎら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、対照群においてＣＧＲＰ注入によって誘発された頭痛を予防することが可能であった（Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
【０００３】
三叉神経血管系のＣＧＲＰ媒介性活性化は、偏頭痛の発生機序において重要な役割を果たし得る。さらに、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、偏頭痛発作中の頭痛の原因であると考えられる血管拡張の増加に導く（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜中の主要動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含む幾つかの神経ペプチドを含有する三叉神経節からの感覚線維によって神経支配されている。ネコにおいては三叉神経節を刺激するとこの結果としてＣＧＲＰレベルが増加し、ヒトにおいては三叉神経系の活性化が顔面紅潮および外頸静脈のＣＧＲＰレベル増加をもたらした（Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいては硬膜の電気刺激が中硬膜動脈の直径を増加させたが、この効果はペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の事前投与によって遮断された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節刺激はラットの顔面血流を増加させるが、この顔面血流の増加はＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害された（Ｅｓｃｏｔｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。キヌザルの三叉神経節の電気刺激は顔面血流を増加させたが、この顔面血流の増加は非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによって遮断することができた（Ｄｏｏｄｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。従って、ＣＧＲＰの血管効果はＣＧＲＰアンタゴニストによって減衰、予防または逆行させることができる。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ媒介性血管拡張は、三叉神経尾状核のニューロンを感作することが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡張は三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛を含む偏頭痛付随症状の幾つかは、三叉神経ニューロン感作の結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストは、ニューロン感作の効果の減衰、予防または逆行に有益であり得る。
【０００５】
ＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力によって、化合物はヒトおよび動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に有用な薬理学的薬剤となる。このような障害は、偏頭痛および群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら、Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら、Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）；歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら、Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）；非インスリン依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇら、Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支過敏症、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン離脱症候群（Ｓａｌｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性のホットフラッシュ（Ｃｈｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血、卒中、てんかんおよび神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚疾患（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）；神経性皮膚発赤、ばら色の皮膚（ｓｋｉｎ  ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４���２）および膀胱炎を含む。偏頭痛および群発頭痛を含む頭痛の緊急性または予防的治療が特に重要である。
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特にＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用な化合物、化合物の調製方法、治療における化合物の使用、化合物を含む医薬組成物および化合物を使用する治療方法に関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙら、Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１６】Ｙｕら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら、Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら、Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈら、Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇら、Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８
【非特許文献２９】Ｍｅｎａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３０】Ｃｈｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献３１】Ｓｐｅｔｚら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３２】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３３】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４
【非特許文献３４】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３５】Ｈｅｒｚｏｇら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３６】Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用である、ならびにＣＧＲＰ受容体が関与する疾患、例えば頭痛、特に偏頭痛および群発頭痛の治療または予防において有用である式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2011512410.tif 000003
のイミダゾベンゾアゼピン化合物
［式中、可変要素Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＺは、本明細書に定義の通りである。］を対象とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰ受容体が関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な記述）
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2011512410.tif 000004
のイミダゾベンゾアゼピン化合物、ならびに医薬的に許容されるこの塩および個々のこの立体異性体
［式中、
Ａは、ＮＲ５またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｚは、
【００１２】
【化３】
2011512410.tif 000005
から選択され；
ＡがＮＲ５である場合、Ｚは、
【００１３】
【化４】
2011512410.tif 000006
からさらに選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環（前記アルキル、シクロアルキルおよび複素環は、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であり、または１から５個の置換基で置換されているアリール（置換基はＲ５から独立して選択される。）、
ｄ）非置換であり、またはＲ５からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｅ）非置換であり、またはＲ５からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている複素環、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ５、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ５、
ｊ）ＣＯ２Ｒ５、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ５
からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。）；ならびに
２）アリールまたはヘテロアリール（前記アリールまたはヘテロアリールは、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ５、
ｆ）ＣＯ２Ｒ５、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。）
から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
またはＲ２およびＲ３は、一緒になって結合して−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ９）−を形成しており、これによって縮合環を形成しており；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されており、ただし、Ｒ１０およびＲ１１が同一窒素原子に結合している場合、Ｒ１０およびＲ１１ならびにこれらが両方とも結合している窒素は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成しており、これらの環は非置換であり、またはＲ５からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
ｐは、０から２ｑ＋１であり（ｑ個の炭素を有する置換基の場合）、
ｍは、０から２であり；
ｓは、１から３である。］を対象とする。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１Ｂは水素であり、およびＲ１Ａは、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環（前記アルキル、シクロアルキルおよび複素環は、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であり、またはＲ５からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されているフェニル、
ｄ）非置換であり、またはＲ５からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（ヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される。）；
ｅ）非置換であり、またはＲ５からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている複素環（複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される。）；
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ５、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ５、
ｊ）ＣＯ２Ｒ５、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ５
からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。）；
２）フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択されるアリールまたはヘテロアリール（前記アリールまたはヘテロアリールは、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ５、
ｆ）ＣＯ２Ｒ５、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ５
からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている。）
から選択される。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態において、Ｒ１Ｂは水素であり、およびＲ１Ａは、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＯＨ、
ｄ）ＯＣ１−６アルキルおよび
ｅ）ＮＲ１０Ｒ１１（例えば、ＮＨ２）
からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。
【００１６】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって結合して−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ９）−を形成しており、これによって縮合環を形成している。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンから選択され、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されている。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態において、Ａは−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ａは−ＮＨ−である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態において、Ｚは、
【００２０】
【化５】
2011512410.tif 000007
2011512410.tif 000008
から選択される。
【００２１】
本発明はさらに、式（ＩＩ）
【００２２】
【化６】
2011512410.tif 000009
の化合物、ならびに医薬的に許容されるこの塩、ならびにこのエナンチオマーおよびジアステレオマー
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ４、ＡおよびＺは、本明細書に定義の通りである。］を含む追加のＣＧＲＰアンタゴニストを対象とする。
【００２３】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化７】
2011512410.tif 000010
の化合物、ならびに医薬的に許容されるこの塩、ならびにこのエナンチオマーおよびジアステレオマー
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ４、ＡおよびＺは、本明細書に定義の通りである。］を含む追加のＣＧＲＰアンタゴニストを対象とする。
【００２５】
本発明はさらに、
１−（１−｛［（７Ｓ）−４−クロロ−１０−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（実施例１）；
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−クロロ−１０−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル｝−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２）；
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−クロロ−１０−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル｝−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド（実施例３）；
Ｎ−［（７Ｒ）−４−クロロ−１０−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル］−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボキサミド（実施例４）
および医薬的に許容されるこれらの塩を含む式（Ｉ）の例示化合物１−１６を対象とする。
【００２６】
本発明はまた、式ＩからＩＩＩの化合物または医薬的に許容されるこれらの塩および医薬的に許容される担体を含む、ＣＧＲＰが関与する疾患または障害、例えば片頭痛を治療する医薬品または医薬組成物を対象とする。
【００２７】
本発明はまた、ＣＧＲＰが関与する疾患または障害、例えば片頭痛を治療するための、式ＩからＩＩＩの化合物の使用を対象とする。
【００２８】
本発明はさらに、式ＩからＩＩＩの化合物を１種以上の医薬的に許容される担体と合わせることを含む、ＣＧＲＰが関与する疾患または障害、例えば片頭痛を治療する医薬品または組成物を製造する方法を対象とする。
【００２９】
上記の構造または下位構造の１つ以上が同一の指示記号を有する複数の置換基を記載している場合、このような各可変要素は同様に指定された各可変要素と同一であっても異なっていてもよいと解されるべきである。例えば、Ｒ５は式Ｉ中に複数箇所記載されており、式Ｉ中の各Ｒ５は、独立して、Ｒ５のもと定義された下位構造のいずれかであってよい。本発明は、所与の構造について各Ｒ５が同一でなければならない構造および下位構造に限定されるものではない。このことは、構造または下位構造中に複数箇所出現する任意の可変要素に関しても当てはまる。
【００３０】
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を含有することができ、従ってラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、追加の不斉中心も存在し得る。このような各不斉中心は２種の光学異性体を独立して生成し、混合物として、および純粋または部分精製化合物としての考えられる光学異性体およびジアステレオマーの全てが本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明はこれらの化合物のこのような異性体形態の全てを包含することを意味する。
【００３１】
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン性二重結合を含有し、特に記載のない限り、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００３２】
本発明は、１個以上の水素原子が重水素によって置き換えられている式Ｉの化合物を含む。
【００３３】
式Ｉに定義の化合物の互変異性体も、本発明の範囲内に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は互変異性を受けてヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成することができる。ケト形およびエノール形は両方とも本発明の範囲内に含まれる。
【００３４】
これらのジアステレオマーの独立合成またはこれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法の適切な改変によって当該分野において公知の通りに達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば公知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬によって誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のｘ線結晶解析によって決定することができる。
【００３５】
所望により、化合物のラセミ混合物を個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、当該分野において十分公知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物のエナンチオマー的に純粋な化合物へのカップリングを行ってジアステレオマー混合物を形成し、次いで個々のジアステレオマーを標準的方法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーによって分離することによって実施することができる。カップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成であることが多い。次いで、ジアステレオマー誘導体を付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物はキラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、この方法は当該分野において十分公知である。
【００３６】
または、化合物の任意のエナンチオマーを、当該分野において周知の方法によって光学的に純粋な出発材料または公知の立体配置の試薬を使用する立体選択的合成によって得ることができる。
【００３７】
当業者に理解される通り、環構造を形成することができる置換基が開示されている場合（例えば、Ｒ１は、別のＲ１とともに環を形成することができ、Ｒ２は、別のＲ２とともに環を形成することができ、Ｒ１０およびＲ１１は、環を形成することができる、など）であっても、置換基の全ての組合せが環形成しやすいとは限らない。さらに、環形成することができる置換基であっても、環構造を形成していることも形成していないこともある。
【００３８】
同じく当業者に理解される通り、本明細書に使用されるハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むものとする。
【００３９】
本明細書において使用される「アルキル」は、炭素−炭素二重結合または三重結合を有さない直鎖または分枝鎖の構造を意味するものとする。従って、Ｃ１−６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を直鎖または分枝鎖の配置で有する基を表すと定義され、従って、Ｃ１−６アルキルは、具体的には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。「シクロアルキル」は、この一部または全部が３個以上の原子の環を形成しているアルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは、直接共有結合の存在を表すと定義される。
【００４０】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、水素が追加の炭素−炭素二重結合によって置き換えられていてよい指定炭素原子数の直鎖または分枝鎖の構造およびこれらの組合せを意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを含む。
【００４１】
本明細書において使用される「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である各環最大７員の任意の安定な単環式または二環式の炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが挙げられる。
【００４２】
本明細書において使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、記載がある場合を除き、安定な５員から７員の単環式または安定な８員から１１員の二環式の複素環系を表し、これらの複素環系は、飽和または不飽和のいずれかであり、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＰおよびＳｉからなる群から選択される１から６個のヘテロ原子から構成され、ここで、窒素、硫黄およびリンのヘテロ原子は任意に酸化されていてよく、窒素のヘテロ原子は任意に第四級化されていてよく、上記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。複素環は、安定な構造を作出する任意のヘテロ原子または炭素原子において結合することができる。このような複素環式基の例としては、限定されるものではないが、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられる。
【００４３】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、記載がある場合を除き、安定な５員から７員の単環式または安定な９員から１０員の縮合二環式複素環系を表し、これらの複素環系は芳香環を含有し、これらの複素環系の任意の環は飽和であってよく（例えば、ピペリジニル）、または部分飽和もしくは不飽和であってよく（例えば、ピリジニル）、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＰおよびＳｉからなる群から選択される１から６個のヘテロ原子から構成され、ここで、窒素、硫黄およびリンのヘテロ原子は任意に酸化されていてよく、窒素のヘテロ原子は任意に第四級化されていてよく、上記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。複素環は、安定な構造を作出する任意のヘテロ原子または炭素原子において結合することができる。このようなヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられる。
【００４４】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシにおけるような「アルコキシ」という用語は、直鎖、分枝鎖および環状の立体配置の１から６個の炭素原子のアルコキシ基を含むことを意味するものとする。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００４５】
本明細書において使用される「医薬的に許容される」という表現は、適正な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を示さずヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに好適な、妥当なベネフィット／リスク比に相応する化合物、材料、組成物および／または剤形を意味する。
【００４６】
本明細書において使用される「医薬的に許容される塩」は、親化合物がこの酸塩または塩基塩の作製によって改変された誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、限定されるものではないが、塩基性残基、例えばアミンの無機または有機酸塩；酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩などを含む。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒性の無機もしくは有機酸から形成された親化合物の慣用の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の無毒性塩は、無機酸から、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導された塩、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製された塩を含む。
【００４７】
ある場合に存在するある可変要素の数は、存在する炭素の数に換算して定義される。例えば、可変要素「ｐ」は、以下「ｑ個の炭素を有する置換基の場合、ｐは０から２ｑ＋１である」と定義されることがある。置換基が「（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル」である場合、これは、１個の炭素が存在する場合、最大２（１）＋１＝３個のフッ素が存在することを意味する。２個の炭素が存在する場合、最大２（２）＋１＝５個のフッ素が存在し、３個の炭素が存在する場合、最大２（３）＋１＝７個のフッ素が存在する。
【００４８】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から調製することができる。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムシン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。本発明の一態様において、塩は、クエン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、フマル酸塩および酒石酸塩である。本明細書において使用される式Ｉの化合物という表現は、医薬的に許容されるこの塩も含むと解される。
【００４９】
本発明の例示は、実施例および本明細書に開示の化合物の使用である。本発明の範囲内の具体的化合物は、以下の実施例に開示の化合物ならびに医薬的に許容されるこれらの塩および個々のこれらのジアステレオマーからなる群から選択される化合物を含む。
【００５０】
主題化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、ＣＧＲＰ受容体の拮抗を必要とする患者、例えば哺乳動物においてＣＧＲＰ受容体を拮抗する方法において有用である。本発明は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとしての、本明細書に開示の化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトの他、種々の他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者においてＣＧＲＰ受容体が関与する疾患または障害を治療し、管理し、寛解し、またはＣＧＲＰ受容体が関与する疾患または障害のリスクを軽減する方法を対象とする。
【００５２】
本発明はさらに、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と合わせることを含む、ヒトおよび動物においてＣＧＲＰ受容体活性を拮抗する医薬品の製造方法を対象とする。
【００５３】
本方法において治療される対象は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望まれる哺乳動物、例えばヒトの男性または女性である。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘起する主題化合物の量を意味する。本明細書において使用される「治療」という用語は、特に、このような疾患または障害の素因のある患者における上記病態の治療および予防または予防的療法の両方を意味する。
【００５４】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、および特定の量の特定の成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。医薬組成物に関するこのような用語は、（１種以上の）有効成分および担体を構成する（１種以上の）不活性成分を含む生成物、ならびに成分の任意の２種以上の組合せ、錯体化もしくは凝集から、または成分の１種以上の解離から、または成分の１種以上の別の反応もしくは相互作用のタイプから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬的に許容される担体を混合することによって作製された任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と適合性でなければならないこと、およびこのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５５】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをこの範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、要求される化合物にインビボで容易に変換可能な本発明の化合物の官能誘導体である。従って、本発明の治療方法において、化合物「の投与」または化合物「を投与する」という用語は、具体的に開示した化合物または具体的に開示しないが患者に投与した後に特定の化合物にインビボで変換する化合物による、記載された種々の病態の治療を包含する。好適なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための慣用の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，」ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生物学的環境に導入した際に生成される活性種を含む。
【００５６】
ＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての本発明による化合物の有用性は、当該分野において公知の方法によって実証することができる。受容体に対する１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能拮抗は、以下の通り測定した：
天然型受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体に対する１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合は、本質的に文献の記載通りに実施した（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）。簡単に説明すると、１０ｐＭの１２５Ｉ−ＣＧＲＰおよびアンタゴニストを含有する結合緩衝液［１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２および０．２％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍＬ中で膜（２５μｇ）を温置した。室温において３時間温置した後、０．５％ポリエチレンイミンによって３時間遮断しておいたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に通して濾過することによってアッセイを終結した。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および５ｍＭのＭｇＣｌ２）によって３回洗浄し、次いでプレートを風乾した。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）によって放射能を計数した。データ分析はＰｒｉｓｍを使用して実施し、Ｋｉは、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を使用して決定した。
【００５７】
組換え受容体：ヒトＣＬ受容体（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）中に５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとしてサブクローン化した。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）中に５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとしてサブクローン化した。１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充した４．５ｇ／Ｌのグルコース、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭのグルタミンを有するＤＭＥＭ中でＨＥＫ２９３細胞（ヒト胚性腎細胞；ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を培養し、３７℃および９５％湿度において維持した。細胞をＨＢＳＳ中の０．２５％のトリプシン（０．１％のＥＤＴＡを有する。）によって処理することによって継代培養した。ＤＮＡ１０μｇを３０μｇのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とともに７５ｃｍ２フラスコ中で同時形質移入することによって安定な細胞系世代を確立した。ＣＬ受容体およびＲＡＭＰ１発現コンストラクトを等量で同時形質移入した。形質移入の２４時間後、細胞を希釈し、翌日に選択培地（増殖培地＋３００μｇ／ｍＬのヒグロマイシンおよび１μｇ／ｍＬのピューロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を利用する単一細胞分取（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）によってクローン細胞系を生成した。細胞増殖のために増殖培地を１５０μｇ／ｍＬのヒグロマイシンおよび０．５μｇ／ｍＬのピューロマイシンに調整した。
【００５８】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳによって洗浄し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する採集緩衝液中に採集した。細胞懸濁液を実験用ホモジナイザーによって粉砕し、４８０００ｇにおいて遠心分離して膜を単離した。ペレットを２５０ｍＭのスクロースを加えた採集緩衝液中で再懸濁し、−７０℃において保存した。結合アッセイのために、膜２０μｇを、１０ｐＭの１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）およびアンタゴニストを含有する１ｍｌの結合緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２および０．２％のＢＳＡ）中で室温において３時間温置した。０．０５％のポリエチレンイミンによって遮断しておいた９６ウェルＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に通して濾過することによってアッセイを終結した。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および５ｍＭのＭｇＣｌ２）によって３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）によって計数した。非特異的結合を測定し、データ分析を実施し、結合ＣＰＭデータを以下の式に当てはめる非線形最小二乗法を使用することによって見かけの解離定数（Ｋｉ）を決定した：
【００５９】
【数１】
2011512410.tif 000011
式中、Ｙは、観察された結合ＣＰＭ、Ｙｍａｘは全結合の計数した数、Ｙｍｉｎは非特異的結合の計数した数、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合の計数した数、％Ｉｍａｘは最大阻害パーセント、％Ｉｍｉｎは最小％阻害パーセント、ラジオラベルはプローブ、Ｋｄは高温飽和実験によって決定した受容体に対するラジオリガンドの見かけの解離定数である。
【００６０】
組換え受容体機能アッセイ：アッセイ前に、細胞を完全増殖培地中で９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で８５０００細胞／ウェルにおいて平板培養し、約１９時間培養した。細胞をＰＢＳによって洗浄し、次いでＬ−グルタミンおよび１ｇ／ＬのＢＳＡを有するＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）中で阻害剤とともに３７℃および９５％湿度において３０分間温置した。イソブチル−メチルキサンチンを濃度３００μＭにおいて細胞に添加し、３７℃において３０分間温置した。ヒトα−ＣＧＲＰを濃度０．３ｎＭにおいて細胞に添加し、３７℃において５分間温置させた。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳによって洗浄し、製造業者の推薦プロトコールによって２段階アッセイ手順を利用してｃＡＭＰ定量処理した（ｃＡＭＰ  ＳＰＡダイレクトスクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。用量応答曲線を座標で示し、式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点およびｂ＝傾き）によって定義された４パラメータロジスティック適合からＩＣ５０値を決定した。
【００６１】
特に、実施例４の化合物を試験し、化合物は、上記アッセイにおいて１μＭ未満のＫｉまたはＩＣ５０値でＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとしての活性を有した。このような結果は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用における化合物の固有活性を示している。
【００６２】
本発明の化合物のＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力によって、化合物はヒトおよび動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に有用な薬理学的薬剤となる。
【００６３】
本発明の化合物は、以下の病態または疾患の１つ以上の治療、予防、寛解、管理またはリスク軽減において有用性を有する：頭痛；偏頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症疼痛；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；非インスリン依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏症、喘息；ショック；敗血症；アヘン離脱症候群；モルヒネ耐性；男性および女性のホットフラッシュ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳外傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚疾患；神経性皮膚発赤、ばら色の皮膚および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗によって治療または予防することができる他の病態。偏頭痛および群発頭痛を含む頭痛の緊急性または予防的治療が特に重要である。
【００６４】
主題化合物はさらに、本明細書に記載の疾患、障害および病態を予防し、治療し、管理し、寛解し、または本明細書に記載の疾患、障害および病態のリスクを軽減する方法において有用である。
【００６５】
主題化合物はさらに、他の薬剤と組み合わせて、上記の疾患、障害および病態を予防し、治療し、管理し、寛解し、または上記の疾患、障害および病態のリスクを軽減する方法において有用である。
【００６６】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬物が有用性を有する疾患または病態の治療、予防、管理、寛解またはリスク軽減において、薬物の組合せがいずれかの薬物単独よりも安全であり、または有効である場合に１種以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような（１種以上の）他の薬物は、これらの薬物の一般に使用される経路および量で式Ｉの化合物と同時にまたは順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合、このような他の薬物および式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ療法は、式Ｉの化合物および１種以上の他の薬物が異なる重複スケジュールに基づき投与される治療も含むことができる。本発明の化合物および１種以上の他の有効成分を組み合わせて使用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合よりも低い用量で使用することができることも企図される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物の他に１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を含む。
【００６７】
例えば本発明の化合物は、抗偏頭痛剤、例えば、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンまたは他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト、例えばＰＮＵ−１４２６３３ならびに５−ＨＴ１Ｆアゴニスト、例えばＬＹ３３４３７０；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）；非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制性抗炎症剤、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンまたはスルファサラジンなどのような化合物；またはグルココルチコイドと併用することができる。同様に本発明の化合物は、鎮痛薬、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタノール、ブプレノルフィンまたはモルヒネとともに投与することができる。
【００６８】
さらに本発明の化合物は、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリギン；アヘンアゴニスト、例えば、酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼ阻害剤；アルファ受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン；アルファ受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安剤、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼパート；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイドアゴニスト、例えば、コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル（ｆｅｂｔａｎｙｌ）；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは増強剤；ＧＡＢＡＡ受容体調節物質、例えばアカンプロサートカルシウム；ニコチンを含むニコチンアンタゴニストまたはアゴニスト；ムスカリンアゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト；一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素合成の阻害剤と併用することができる。
【００６９】
本発明の化合物はまた、ギャップジャンクション阻害剤；ニューロン性カルシウムチャネル遮断薬、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト、例えばＬＹ２９３５５８；シグマ受容体アゴニスト；およびビタミンＢ２と併用することができる。
【００７０】
本発明の化合物はまた、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセルギドと併用することができる。
【００７１】
さらに本発明の化合物は、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、例えば、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン（ｎｉｓｏｌｉｐｉｎｅ）、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；神経抑制薬、例えば、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびクエチアピン；抗痙攣薬、例えば、トピラマート、ゾニサミド、トナベルサット、カラベルサット、レベチラセタム、ラモトリギン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエックスナトリウム；降圧薬、例えばアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；またはボツリヌス毒素ＡもしくはＢ型と併用することができる。
【００７２】
本発明の化合物は、増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；充血除去薬、例えば、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはｌｅｖｏ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿薬；腸管運動促進剤、例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン；鎮静性または抗鎮静性の抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デキスブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンと併用することができる。本発明の化合物は、制吐薬と併用することもできる。
【００７３】
特に好ましい実施態様において、本発明の化合物は、抗偏頭痛剤、例えば：エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタンならびに他のセロトニンアゴニスト；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特にロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用される。
【００７４】
上記の組合せは、本発明の化合物および１種の他の有効化合物の組合せだけでなく、本発明の化合物および２種以上の他の有効化合物の組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病態の予防、治療、管理、寛解またはリスク軽減において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、これらの薬物の一般に使用される経路および量で本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物の他にこのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の他に１種以上の他の有効成分も含有する医薬組成物を含む。
【００７５】
本発明の化合物と（１種以上の）他の有効成分との重量比は変えることができ、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物と別の薬剤との重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００または約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物および他の有効成分の組合せも一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、各有効成分の有効用量が使用されるべきである。
【００７６】
このような組合せにおいて、本発明の化合物および他の有効薬剤は、別個にまたは併用して投与することができる。さらに、一方の要素の投与は、（１種以上の）他方の薬剤の投与前、投与と同時または投与後であってよく、同一の投与経路を介しても異なる投与経路を介してもよい。
【００７７】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射または植込）、噴霧吸入、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または外用の投与経路によって投与することができ、単独でまたは一緒に、各投与経路に適切な慣用の医薬的に許容される無毒性の担体、補助剤およびビヒクルを含有する好適な投与量単位配合物として配合することができる。本発明の化合物は、温血動物の治療の他、ヒトにおける使用に有効である。
【００７８】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、投与量単位形態で提供することが便利であり得、製薬分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、有効成分を１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に、医薬組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはこの両方と均一および均質に会合させ、次いで必要ならば生成物を所望の配合物に成形することによって調製される。医薬組成物中において、有効化合物は疾患の過程または状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、および特定の量の特定の成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００７９】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤、乳剤、液剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤のような経口使用に好適な形態であり得る。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造について当該分野において公知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、医薬的に洗練された美味な製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有してよい。錠剤は、有効成分を錠剤の製造に好適な医薬的に許容される無毒性賦形剤との混合物として含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、未被覆であってよく、または公知技術によって被覆して胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、これによって長期間にわたり持続作用を提供することができる。例えば、徐放性材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用することができる。錠剤は、米国特許４，２５６，１０８；米国特許４，１６６，４５２；および米国特許４，２６５，８７４に記載の技術によって被覆して制御放出型の浸透圧療法錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、即時放出型、例えば、速溶錠またはオブラート剤、急速溶解錠または速溶解フィルムに配合することもできる。
【００８０】
経口使用のための配合物は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤、または有効成分が水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【００８１】
水性懸濁剤は、有効材料を水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤との混合物として含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然産のホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。水性懸濁剤は、１種以上の保存剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤および１種以上の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンを含有してもよい。
【００８２】
油性懸濁剤は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油または鉱油、例えば液体パラフィン中に有効成分を懸濁することによって配合することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えばミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。美味な経口製剤を提供するため、上記に挙げたような甘味剤および香味剤を添加することができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することによって保存することができる。
【００８３】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性の散剤および顆粒剤は、有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存剤との混合物として提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記のものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在してよい。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば液体パラフィンまたはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然産のゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然産のホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアートおよび前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。乳剤は、甘味剤および香味剤を含有してもよい。
【００８５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと配合することができる。このような配合物は、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有してもよい。
【００８６】
医薬組成物は、無菌注射用の水性または油性の懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、上記の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって配合することができる。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような非経口的に許容される無毒性の希釈剤または溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、Ｒｉｎｇｅｒ液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として無菌不揮発油も慣用的に使用される。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発油を使用することができる。さらに脂肪酸、例えばオレイン酸も注射剤の調製において使用される。
【００８７】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与する座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温において固体であるが直腸温度において液体であり、従って直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、ココア脂およびポリエチレングリコールである。
【００８８】
外用使用のため、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが使用される。同様に、経皮貼付剤を外用投与に使用することもできる。
【００８９】
本発明の医薬組成物および方法はさらに、上記の病理学的状態の治療において通常適用される本明細書に記載の他の治療有効化合物を含むことができる。
【００９０】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を要求する病態の治療、予防、管理、寛解またはリスク軽減において、適切な投与量レベルは、一般に、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇであり、この量を単回用量または複数回用量で投与することができる。好適な投与量レベルは、１日当たり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内において、投与量は、１日当たり０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与のため、治療すべき患者への投与量を症状に応じて調整するために有効成分１．０から１０００ミリグラム、特に、有効成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムを含有する錠剤の形態で組成物を提供することができる。化合物は１日当たり１から４回の投与計画で投与することができ、または１日当たり１または２回投与することができる。
【００９１】
頭痛、偏頭痛、群発頭痛または本発明の化合物の適応症である他の疾患の治療、予防、管理、寛解またはリスク軽減にあたり、本発明の化合物が動物体重１ｋｇ当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日投与量で、単回１日用量として、もしくは１日当たり２から６回の分割用量で投与されるか、または持効性形態で投与されると、一般に十分な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物については、総１日投与量は約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇのヒト成人の場合、総１日用量は一般に約７ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この投与量の投与計画は、最適な治療応答を提供するように調整することができる。
【００９２】
しかしながら、任意の特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与頻度は変えることができ、使用される具体的化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用持続性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与方式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の病態の重篤度、治療を受けている宿主を含む種々の要因に依存すると解される。
【００９３】
本発明の化合物の幾つかの調製方法を以下のスキームおよび実施例において説明する。出発材料は、当該分野において公知の手順によって、または本明細書に説明の通り作製される。
【００９４】
反応スキーム
本発明の化合物の合成の一例において、２種のアミン、例えばスキーム１に示す１および２を、４−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させて尿素３を生じさせることができる。４−ニトロフェニルクロロホルマートに代えて、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンもこのような尿素の形成において有効であり得る。スキーム１および２に説明の方法、ならびに有機合成の当業者に公知の広範な他の転換を使用して本発明の化合物を合成することができる。
【００９５】
【化８】
2011512410.tif 000012
【００９６】
スキーム２において、アミン２とカルボン酸（例えば４）との標準的なカップリングを使用して、本発明の化合物、例えば構造５を提供することができる。このようなカップリング反応は、種々の公知の試薬および条件を使用して実施することができる。例としては、ＥＤＣおよびＨＯＢＴのＤＭＦ中での使用、ＰｙＢＯＰのＣＨ２Ｃｌ２中での使用またはＨＡＴＵのＤＭＦ中での使用が挙げられる。または、カルボン酸を、例えば対応する酸塩化物または無水物として活性化させて対象のアミンとの効率的な反応を提供することができる。
【００９７】
【化９】
2011512410.tif 000013
【００９８】
スキーム３において、アミン（例えば１）とタイプ６のカルボン酸との標準的なカップリングを使用して本発明の化合物、例えば構造７を提供することができる。このようなカップリング反応は、種々の公知の試薬および条件を使用して実施することができる。例としては、ＥＤＣおよびＨＯＢＴのＤＭＦ中での使用、ＰｙＢＯＰのＣＨ２Ｃｌ２中での使用またはＨＡＴＵのＤＭＦ中での使用が挙げられる。または、カルボン酸を、例えば対応する酸塩化物または無水物として活性化させて対象のアミンとの効率的な反応を提供することができる。
【００９９】
【化１０】
2011512410.tif 000014
【０１００】
縮合イミダゾールをスキーム４に示す通りに調製する。クロロメチル中間体８（Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｕｌａら、ＷＯ２００６／０５２３７８、Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｕｌａら、ＷＯ２００６／０２２９４４７）をパラメトキシベンジルアミンと反応させ、次いで加熱によりカプロラクタム１０に環化する。保護基をトリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸によって除去してアミン１１を提供し、次いでアミン１１をＢｏｃ無水物によって保護して１２を生じさせる。Ｌａｗｅｓｏｎ試薬によって処理することによってチオラクタム１３を調製する。チオアミド１３を塩化水銀（ＩＩ）の存在下で種々のアミノアルコール１４と反応させてアミジン１５を生じさせる。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンまたはピリジニウムジクロマートのいずれかを使用する同時閉環によってアルコールを酸化することによって、最後に一般式１６のイミダゾールをもたらす。酢酸エチル中でＨＣｌガスによってＢｏｃ保護基を除去することによって、一般構造１のアミンが生じる。
【０１０１】
【化１１】
2011512410.tif 000015
【０１０２】
または、中間体１３は、スキーム５に示す通り、塩化水銀（ＩＩ）触媒下でアミノケトン１７によって処理することによって１６に直接変換することができる。
【０１０３】
【化１２】
2011512410.tif 000016
【０１０４】
一般構造４の縮合イミダゾールをスキーム６に示す通りに調製する。クロロメチル中間体８（Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｕｌａら、ＷＯ２００６／０５２３７８、Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｕｌａら、ＷＯ２００６／０２２９４４７）をパラメトキシベンジルアミンと反応させ、次いで加熱によって縮合カプロラクタム２０に環化する。パラ−メトキシベンジル基を硝酸第二セリウムアンモニウムによって除去し、Ｌａｗｅｓｏｎ試薬によって処理することによってチオラクタムを調製する。チオアミド２２を塩化水銀（ＩＩ）の存在下で種々のアミノアルコール１４と反応させてアミジン２３を生じさせる。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンまたはピリジニウムジクロマートのいずれかを使用する同時閉環によってアルコールを酸化することによって、最後に一般式２４のイミダゾールをもたらす。または、チオアミド２２をアミノケトン、例えば１７と直接反応させて縮合イミダゾール２４を生じさせることができる。このエステルのけん化によって、一般構造４の化合物を生じさせる。
【０１０５】
【化１３】
2011512410.tif 000017
【０１０６】
イミダゾール合成に要求されるアミノアルコール１４は、市販のものであり、またはスキーム７に示す通りに調製した。アルデヒド２５をトリメチルシリルシアニドによって処理することによって、シアノヒドリン２６を生じさせ、シアノヒドリン２６を水素化リチウムアルミニウムによって適切なアミノアルコール２１に還元することができる。
【０１０７】
【化１４】
2011512410.tif 000018
【０１０８】
トリアゾール誘導体をスキーム７に示す通りに調製する。チオアミド２７にヒドラジンを添加することによって、対応するヒドラジド２８を生じさせる。種々のカルボン酸または酸塩化物を標準的条件下でカップリングに供し、閉環後に所望の縮合トリアゾール２９を得ることができる。酸によって脱保護することによってアミン３０を提供する。３０の化合物３１および３２への変換は、当業者に周知の条件下で上記変換と同様に達成する。
【０１０９】
ある場合においては、最終生成物を、例えば置換基の操作によってさらに改変することができる。これらの操作は、限定されるものではないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含むことができる。さらに、ある場合においては、反応を促進し、または不所望な反応生成物を回避するために上記反応スキームを実施する順序を変えることができる。
【０１１０】
中間体および実施例
以下の実施例は、本発明をより十分に理解することができるように提供する。これらの実施例は説明のためのものにすぎず、本発明をいかなる点においても限定するものと解釈されるべきではない。
【０１１１】
中間体１
【０１１２】
【化１５】
2011512410.tif 000019
２−（７−アミノ−４−クロロ−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−１０−イル）プロパン−２−オール
【０１１３】
【化１６】
2011512410.tif 000020
メチル２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（７−クロロ−４−｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノアート
メチル２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（７−クロロ−４−｛クロロメチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノアート（４．３ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、４−メトキシベンジルアミン（２．４ｍＬ、２．５２ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温において数時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ、混合物を酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）によって１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧において濃縮して表題化合物４．１ｇを生じさせた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋１）。
【０１１４】
【化１７】
2011512410.tif 000021
段階Ｂ．ベンジル［４−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル］カルバマート
段階Ａからのメチル２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（７−クロロ−４−｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノアートのトルエン（１００ｍＬ）中溶液を３時間還流加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）によって１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧において濃縮した。得られた固体を、酢酸エチル／ヘキサンの１：１混合物によって１回スウィッシュを行い（ｓｗｉｓｈｅｄ）、固体を濾過によって回収して表題化合物３．１ｇを生じさせた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋１）。
【０１１５】
【化１８】
2011512410.tif 000022
段階Ｃ．７−アミノ−４−クロロ−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オンメタンスルホナート
段階Ｂからのベンジル［４−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル］カルバマートのトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中溶液に、メタンスルホン（３ｍＬ）酸を室温において添加し、反応物を、ＬＣ分析が反応の完了を示すまで室温において数時間撹拌させた。反応物をエチルエーテル１Ｌ中に慎重に注ぎ、得られた固体を濾過によって回収して表題化合物３ｇを生じさせた。
【０１１６】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋１）。
【０１１７】
【化１９】
2011512410.tif 000023
段階Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）カルバマート
段階Ｃからの７−アミノ−４−クロロ−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オンメタンスルホナートの１：１ＴＨＦ／水（１００ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ、１．５８ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（１．８８ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温において３０分間撹拌させた。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）によって１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧において濃縮して表題化合物９００ｍｇを生じさせた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋１）。
【０１１８】
【化２０】
2011512410.tif 000024
段階Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−８−チオキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）カルバマート
段階Ｄからのｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）カルバマート（８００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｏｎ試薬（９２２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物を１時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、一晩静置させた。固体を濾過によって回収して表題化合物８００ｍｇを生じさせた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋１）。
【０１１９】
【化２１】
2011512410.tif 000025
段階Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル［４−クロロ−１０−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル］カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−８−チオキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）カルバマート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オントシラート（１７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、塩化水銀（ＩＩ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８２ｍｇ、３８０μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。材料をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、２％のメタノール／ジクロロメタンから１０％のメタノール／ジクロロメタンの勾配によって溶出させた。純粋な分画を合わせ、減圧において濃縮して表題化合物１８０ｍｇを生じさせた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋１）。
【０１２０】
【化２２】
2011512410.tif 000026
段階Ｇ．２−（７−アミノ−４−クロロ−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−１０−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
段階Ｆからのｔｅｒｔ−ブチル［４−クロロ−１０−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル］カルバマートの酢酸エチル（５０ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。ＨＣｌガスを飽和するまでこの溶液中に通気し、反応物を室温にゆっくり加温させた。反応物を減圧において濃縮し、乾燥させて表題化合物の定量的収量を生じさせた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋１）。
【実施例】
【０１２１】
（実施例１）
【０１２２】
【化２３】
2011512410.tif 000027
１−（１−｛［（７Ｓ）−４−クロロ−１０−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
［（７Ｓ）−４−クロロ−１０−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル］酢酸（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン二塩酸塩［Ｂｕｒｇｅｙら、ＷＯ２００６／０４４５０４］、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、周囲温度において１８時間撹拌する。反応混合物を逆相Ｃ１８カラムを使用するＨＰＬＣによって直接精製し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（９０：１０：０．１から５：９５：０．１）の勾配によって溶出させる。純粋な生成物含有分画を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３によって塩基性にする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機抽出物を塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を提供する。
【０１２３】
（実施例２）
【０１２４】
【化２４】
2011512410.tif 000028
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−クロロ−１０−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル｝−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（７Ｒ）−４−クロロ−１０−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−アミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２０μＬ、０．９ｍモル）の溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルマート（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃において１時間撹拌する。１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン二塩酸塩［Ｂｕｒｇｅｙら、ＷＯ２００６／０４４５０４］、（８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１２０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）とともに添加し、反応混合物を周囲温度において１８時間撹拌する。飽和水性炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）によって抽出する。合わせた有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％のジクロロメタン→９３％のジクロロメタン／メタノール］によって精製することによって、表題化合物を提供する。
【０１２５】
（実施例３）
【０１２６】
【化２５】
2011512410.tif 000029
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−クロロ−１０−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３．４−ｅ］インダゾール−７−イル｝−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
（７Ｒ）−４−クロロ−１０−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−アミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）］およびトリエチルアミン（１２０μＬ、０．９ｍモル）の溶液に、ｐ−ニトロフェニルクロロホルマート（６０ｍｇ、０．３ｍｍｍｏｌ）を添加し、０℃において１時間撹拌する。次いで、スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩［Ｂｕｒｇｅｙら、ＷＯ２００６／０４４５０４］、（７７ｍｇ、０．３ｍモルをトリエチルアミン（１２０μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）とともに添加し、反応混合物を周囲温度において１６時間撹拌する。飽和水性炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）によって抽出する。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム（３×）、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％のジクロロメタン→９３％のジクロロメタン／メタノール］によって精製することによって、表題化合物を生じさせる。
【０１２７】
（実施例４）
【０１２８】
【化２６】
2011512410.tif 000030
Ｎ−［（７Ｒ）−４−クロロ−１０−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル］−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボキサミド
２−［７−アミノ−４−クロロ−３，６，７，１２−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，７］アゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−１０−イル］プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．３ｍモル）および（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）［Ｂｅｌｌら、ＷＯ２００６／０３１６０６］、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、周囲温度において１時間撹拌する。反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムを使用するＨＰＬＣによって直接精製し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（９０：１０：０．１から５：９５：０．１）の勾配によって溶出させる。純粋な生成物含有分画を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３によって塩基性にする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機抽出物を塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物をオフホワイト色固体として提供する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋１）。
【０１２９】
（実施例５から２０）
実質的に上記の手順に従って、および限定されるものではないが、Ｂｕｒｇｅｙら、ＷＯ２００４／０９２１６８およびＢｕｒｇｅｙら、ＷＯ２００６／０４４５０４を含む多数の刊行物に記載の中間体を使用して、以下の化合物を調製することができる：
【０１３０】
【表１】
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【０１３１】
本発明をこのある特定の実施形態に関して記載および説明したが、当業者は、手順およびプロトコールの種々の適合、変更、改変、置換、削除または追加を本発明の精神および範囲を逸脱することなくなすことができることを理解する。例えば、上記の本発明の化合物による適応症のいずれかについて治療される哺乳動物の応答のバリエーションの結果として、本明細書に上記の特定の投与量以外の有効な投与量を適用することができる。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の有効化合物によって、または医薬担体の有無、ならびに配合物のタイプおよび使用される投与方式に依存して変えることができ、このような予期されるバリエーションまたは結果の差異は、本発明の目的および実施によって企図される。従って、本発明は以下の特許請求の範囲によって定義され、このような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。
【国際調査報告】
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