(57)【要約】  開示された口内炎治療のために使用される口腔粘膜接着パッチであって、前記パッチは粘膜接着層と保護層とを含み、保護層は感圧接着剤を含む。
2011526256.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘膜接着層と保護層とを含む口腔粘膜接着パッチであって、該保護層が感圧接着剤を含む、口腔粘膜接着パッチ。
【請求項２】
前記感圧接着剤が、スチレン・ブロックコポリマー、エチレンビニルアセテート・コポリマー及びポリアクリレートの群から選択されるポリマーを含む、請求項１に記載のパッチ。
【請求項３】
前記保護層が、無水マレイン酸がグラフトされた３０重量％〜７０重量％のスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン・ブロックコポリマー、２０重量％〜５０重量％の変性ロジンエステルのような粘着付与剤、１０重量％の低分子量パラフィンのような可塑剤を含む、請求項１又は２に記載のパッチ。
【請求項４】
前記保護層が、蜜蝋及び植物起源の蝋の群から選択される蝋を含む、請求項１に記載のパッチ。
【請求項５】
前記保護層が６０％〜９０％の蝋と、０％〜１０％の植物油と、０％〜３０％の、コロフォニー、変性ロジンエステル及び炭化水素粘着付与剤樹脂から成る群から選択されるものとを含む、請求項１又は４に記載のパッチ。
【請求項６】
前記保護層が、人間の皮膚に対する付着強度が口腔粘膜組織に対する粘膜接着層の付着強度よりも低い感圧接着剤である、請求項１から５までのいずれか１項に記載のパッチ。
【請求項７】
前記粘膜接着層が、僅かに架橋されたポリアクリル酸を含む、請求項１から６までのいずれか１項に記載のパッチ。
【請求項８】
前記粘膜接着層が、（酸の重量を基準として）０％〜１０％のポリエチレングリコールで可塑化された４９重量％〜６９重量％の、僅かに架橋されたポリアクリル酸と、１４重量％〜４０重量％の、ヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性変性セルロースと、０重量％〜２０重量％のキトサンと、０重量％〜１９重量％の、スクロースオクタスルフェートのような、損傷された粘膜組織に付着する生成物とを含む、請求項１から７までのいずれか１項に記載のパッチ。
【請求項９】
前記僅かに架橋されたポリアクリル酸が、カルボポール（Carbopol）71G NF、カルボポール（Carbopol）971P NF、カルボポール（Carbopol）974P NF、カルボポール（Carbopol）934P NF、及びノベオン（Noveon）AA-1から成る群から選択される１つ又は２つ以上である、請求項１から８までのいずれか１項に記載のパッチ。
【請求項１０】
前記パッチが全ての方向で３〜１０ｍｍ幅であり、そして０．２〜１ｍｍ厚、好ましくは６ｘ８ｍｍ幅であり且つ０．６ｍｍ厚である、請求項１から９までのいずれか１項に記載のパッチ。
【請求項１１】
前記パッチが、保護層を備えた１つの湾曲側と、粘膜組織に面する１つのほぼ平坦な側とを有している、請求項１から１０までのいずれか１項に記載のパッチ。
【請求項１２】
口内炎を治療するための、請求項１から１１までのいずれか１項に記載のパッチの使用。
【請求項１３】
粘膜接着層と保護層とを含有する口腔粘膜接着パッチを製造する方法であって、該方法が：
（１）  （酸の重量を基準として）０％〜１０％のポリエチレングリコールで可塑化された４９重量％〜６９重量％の、僅かに架橋されたポリアクリル酸と、１４重量％〜４０重量％の、ヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性変性セルロースと、０重量％〜２０重量％のキトサンと、０重量％〜１９重量％の、スクロースオクタスルフェートのような、損傷された粘膜組織に付着するポリマーとを、強力ミキサー内で混合し、次いで
（２）  該粘膜接着層を標準的な錠剤製造装置上でプレス又は焼結し、
（３）  約１８０℃の温度で、無水マレイン酸がグラフトされた３０重量％〜７０重量％のスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン・ブロックコポリマーと、２０重量％〜５０重量％の変性ロジンエステルのような粘着付与剤と、１０重量％の低分子量パラフィンのような可塑剤とを混合することにより、該保護層のための混合物を形成し、
（４）  （２）から生じた該粘膜接着層の一方の側に（３）の混合物を押し出すか、噴霧するか、又はプレスする
ことを含む、方法。
【請求項１４】
粘膜接着層と保護層とを含有する口腔粘膜接着パッチを製造する方法であって、該方法が：
（１）  （酸の重量を基準として）０％〜１０％のポリエチレングリコールで可塑化された４９重量％〜６９重量％の、僅かに架橋されたポリアクリル酸と、１４重量％〜４０重量％の、ヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性変性セルロースと、０重量％〜２０重量％のキトサンと、０重量％〜１９重量％の、スクロースオクタスルフェートのような、損傷された粘膜組織に付着するポリマーとを、強力ミキサー内で混合し、次いで
（２）  該粘膜接着層を標準的な錠剤製造装置上でプレス又は焼結し、
（３）  約７０℃の温度で、８０重量％〜９０重量％の蜜蝋と、１０重量％〜２０重量％の変性ロジンエステルのような粘着付与剤とを混合することにより、該保護層のための混合物を形成し、
（４）  （２）から生じた該粘膜接着層の一方の側に（３）の混合物を押し出すか、噴霧するか、又はプレスする
ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口内炎（canker sore）のために使用されるパッチ、及びこのようなパッチの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
口内炎は、極めて一般的な疾患であり、任意の瞬間の任意の人口のおよそ２％が、そして生涯において、いずれかの時点の全ての人々の約３３％が罹患する。その症状自体は危険ではないが、特に飲食時に、大抵の人にとって煩わしいものである。
【０００３】
口内炎は、口腔内の粘膜に発症する潰瘍であり、そして通常は、頬の内側、歯肉、唇、及び時には舌の上で発達する。これらはアフタ性口内炎病変部として単独で、あるいは再発性アフタ性口内炎（ＲＡＳ）として群発することがある。潰瘍病変部の組織病理は、急性皮膚炎部位下で発生するものと類似する。口内炎は、最初の３〜４日間が最も痛む。不快さは徐々に軽減し、そして口内炎は１０〜１４日で、通常は瘢痕なしに治癒する。口内炎は、これが目に見えるようになる前に、チクチク感又はヒリヒリ感をもたらしうる。６〜２４時間後、潰瘍は、赤い炎症部位によって取り囲まれた直径０．５〜９ｍｍの小さな丸い凹部として現れる。
【０００４】
口内炎に伴う炎症を治療するために、コルチコステロイドや他の抗炎症薬が使用される。ゲル、クリーム又はペーストの剤形で供給されているこれらの薬剤は、１日３〜４回適用される。
【０００５】
薬剤の頬投与のためには長年にわたって、接着剤投与形態が報告されている。好適な接着剤担体は、線状又は部分架橋型のポリマーを含む。理想的な頬用機器は弾性的で、軟質の、口の動きによって引き起こされる応力に耐え得るものであるべきである。これはまた、所要の時間にわたって口腔内に維持されることを保証するように、生体付着特性を有していなければならない。
【０００６】
これらの損傷を保護してこれらの治癒を促進する手段としての粘膜接着プラスターの有用性は良く知られており、また長年にわたって市場でいくつかの製品を入手することができる。
【０００７】
しかしながら、粘膜接着剤は原則として水中で膨潤し、これらの多くはゆっくりと溶解する。このことは、湿潤環境、例えば人間の口腔内における接着剤の持続性を問題のあるものにする。
【０００８】
溶解の問題に対しては、プラスターの一方の側を防水膜で被覆することが解決の一助となる。このような問題の別の解決法は、唾液中の溶解に数時間かかることが可能な、かなり大型のプラスターを使用することである。第３の選択肢は、粘膜接着剤の耐水性を改善することである。
【０００９】
上記の全てのアプローチは下記の問題をもたらす。すなわち、大抵の粘膜接着剤の性質が極性の親水性であることにより、標準的な疎水性被膜の接着剤に対する付着性は一般に貧弱である一方、大型のプラスターは膨潤することによって、通常使用者にとってかなりの不快感をもたらすサイズになる。最後に、粘膜に対する付着力を維持するための、被膜なしの製剤は、食品中の化学物質、例えばアルコール、油、及び酢に対する耐性を保証することはできない。
【００１０】
さらに、口内炎は、サイズが小さい（典型的には約１ｍｍ）傾向があり、口内炎を覆うプラスターがそれに匹敵するサイズを有するならば、その設置は、特に接近しにくい口腔部位では、問題となりうる。
【００１１】
国際公開第０３／０５９３９０号パンフレットに記載された、被膜付きの粘膜接着剤は、薬物送達のために意図されており、従ってサイズ及び設置は問題ではない。製剤の点から見ると、国際公開第０３／０５９３９０号パンフレットのものは、基礎部分内にポリオキサマー（エチレンとプロピレングリコールとのブロックコポリマー）を使用することにより、基礎部分を特定の疎水性被膜と適合するようにしている。しかしながら、このような適合性は制限されており、プロピレングリコールのポリマーを付加すると、粘膜に対する付着力を著しく低下させるおそれがある。
【００１２】
Mizrahi, B.、Golenser, J., Wolnerman, J.S.及びDomb, A.J., J. Pharm. Sc., 93 (12), 2004には、柑橘油及びマグネシウム塩で吸収された、架橋ポリアクリル酸及びヒドロキシプロピルセルロースを含む粘膜接着錠剤が記載されている。この錠剤は、口内炎の疼痛軽減及び速やかな治癒のための天然活性物質を放出する。
【００１３】
今や驚くべきことに、本発明によるパッチが、長時間持続する付着力を有し、そして小さなサイズであっても貼り付けやすい口腔接着パッチを提供することが判った。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、粘膜接着層と保護層とを含む口腔粘膜接着パッチであって、保護層が感圧接着剤（pressure sensitive adhesive)を含む、口腔粘膜接着パッチに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本発明の好ましい実施態様の形状を示す図である。
【図２】図２は、粘着付与された蜜蝋被膜のためのプローブ−粘着力試験の例証的な曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、極性粘膜接着剤と適合可能であると同時に、感圧接着剤でもあるバッキング、すなわち保護層を使用することにある。
【００１７】
本発明の１実施態様の場合、小さな極性基が結合された疎水性分子を使用することにより、適合性を得ることができる一方、例えば適量の粘着付与剤及び可塑剤を添加することによって、被膜のレオロジーを制御することにより、付着特性を得ることができる。
【００１８】
これらの添加剤の量は、被膜が標準的な粘着力試験条件下で付着仕事量４０〜１３０Ｊ／ｍ2を示すように計算される。
【００１９】
本発明の１実施態様の場合、保護層は、人間の皮膚に対する付着強度が口腔粘膜組織に対する粘膜接着層の付着強度よりも低い感圧接着剤である。
【００２０】
感圧接着剤を含む保護層は、パッチを貼り付ける人の指先に僅かに付着し、パッチが粘膜病変部上に高い精度で位置決めされるのを可能にする。パッチの、被膜のない側はこのとき、損傷粘膜組織に強力に付着し、パッチがその場所にとどまるのを可能にする。湿潤環境における粘膜接着剤の付着力は、保護層の感圧接着剤の付着力よりも強いので、指先をパッチから容易に外すことでき、そしてパッチはその場所にとどまることになる。次いで口腔内の湿潤環境は、疎水性被膜から残留粘着性を排除し、被膜が食物などに付着するのを防止する。適合性を与える被膜要素は、パッチが所定の場所に残っている限り、膜がパッチから外れないことを保証する。
【００２１】
本発明のパッチは、口内炎上にパッチを正確に設置するのを可能にする点で独自のものである。
【００２２】
本発明は、患者が著しく小型のパッチを使用するのを可能にし、従って口内炎の治療に伴う不快感が大幅に低減される。
【００２３】
本発明によるパッチは、単独潰瘍の患者及びＲＡＳ患者の両方を治療する上で極めて効果的である。
【００２４】
本発明の１実施態様の場合、粘膜接着層は、僅かに架橋されたポリアクリル酸を含む。
【００２５】
本発明の１実施態様の場合、粘膜接着層は、（酸の重量を基準として）０％〜１０％のポリエチレングリコールで可塑化された４９重量％〜６９重量％の、僅かに架橋されたポリアクリル酸と、１４重量％〜４０重量％の、ヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性変性セルロースと、０重量％〜２０重量％のキトサンと、０重量％〜１９重量％の、スクロースオクタスルフェートのような、損傷された粘膜組織に付着するポリマーとを含む。
【００２６】
本発明の１実施態様の場合、僅かに架橋されたポリアクリル酸は、Carbopol 71G NF、Carbopol 971P NF、Carbopol 974P NF、Carbopol 934P NF、及びNoveon AA-1から成る群から選択される１つ又は２つ以上である。
【００２７】
本発明の１実施態様の場合、ポリアクリル酸は、ポリマレイン酸塩、例えばInternational Specialty Products Gantrez（登録商標）シリーズに置き換えられてよい。
【００２８】
本発明の１実施態様によれば、粘膜接着剤のポリアクリル酸は、可塑剤と混合されていない。
【００２９】
本発明の１実施態様の場合、ヒドロキシプロピルセルロースは、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は他の多糖類、例えばトラガカントガムによって置き換えられてよい。
【００３０】
本発明の１実施態様の場合、キトサンは、ガラクトマンナンによって置き換えられてよい。
【００３１】
任意には、製剤は味を改良するために、香料又は精油、例えば柑橘類又はハッカを含んでいてもよく、又は、病変部の治療にとってより好ましい環境をつくるために、塩、例えば塩化マグネシウムを含んでいてもよい。
【００３２】
本発明の１実施態様の場合、感圧接着剤は、スチレン・ブロックコポリマー、エチレンビニルアセテート・コポリマー及びポリアクリレートの群から選択されるポリマーを含む。
【００３３】
本発明の別の実施態様の場合、保護層は、無水マレイン酸がグラフトされた３０重量％〜７０重量％のスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン・ブロックコポリマー、２０重量％〜５０重量％の変性ロジンエステルのような粘着付与剤、１０重量％の低分子量パラフィンのような可塑剤を含む。
【００３４】
本発明の別の実施態様の場合、保護層は、蜜蝋及び植物起源の蝋の群から選択される蝋を含む。
【００３５】
本発明の別の実施態様の場合、保護層は、コロフォニー、変性ロジンエステル及び炭化水素粘着付与剤樹脂から成る群から選択される１０％〜３０％のもので粘着付与された蜜蝋、カルナバ又はカンデリラ蝋を含む。
【００３６】
プレス又は押し出しによって、蜜蝋を基剤とする保護層を被着することができ、或いは、１００℃未満の温度に加熱することにより保護層を噴霧することもできる。さらに、蜜蝋の使用は、溶剤を必要でなくする。
【００３７】
本発明の１実施態様の場合、保護層は６０％〜９０％の蝋と、０％〜１０％の植物油と、０％〜３０％の、コロフォニー、変性ロジンエステル及び炭化水素粘着付与剤樹脂から成る群から選択されるものとを含む。
【００３８】
本発明の１実施態様によれば、保護層の粘着製剤は、適宜の可塑剤（例えばテルピネオール）を有するシェラック又はゼイン、又はポリエチレングリコール、ジアセチン又はトリアセチンで可塑化され、そしてロジンエステルで粘着付与されたエチルセルロース；アクリル酸又はメタクリル酸モノマー単位を含有するアクリル酸コポリマー；及びスチレン及び親水性アクリル酸モノマーのブロックコポリマーを含む。
【００３９】
本発明の１実施態様によれば、粘膜接着層と保護層とを含有する口腔粘膜接着パッチを製造する方法が：
（１）  （酸の重量を基準として）０％〜１０％のポリエチレングリコールで可塑化された４９重量％〜６９重量％の、僅かに架橋されたポリアクリル酸と、１４重量％〜４０重量％の、ヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性変性セルロースと、０重量％〜２０重量％のキトサンと、０重量％〜１９重量％の、スクロースオクタスルフェートのような、損傷された粘膜組織に付着するポリマーとを、強力ミキサー内で混合し、次いで
（２）  粘膜接着層を標準的な錠剤製造装置上でプレス又は焼結し、
（３）  約１８０℃の温度で、無水マレイン酸がグラフトされた３０重量％〜７０重量％のスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン・ブロックコポリマーと、２０重量％〜５０重量％の変性ロジンエステルのような粘着付与剤と、１０重量％の低分子量パラフィンのような可塑剤とを混合することにより、保護層のための混合物を形成し、
（４）  （２）から生じた粘膜接着層の一方の側に（３）の混合物を押し出すか、噴霧するか、又はプレスする
ことを含む。
【００４０】
本発明の別の実施態様によれば、粘膜接着層と保護層とを含有する口腔粘膜接着パッチを製造する方法が：
（１）  （酸の重量を基準として）０％〜１０％のポリエチレングリコールで可塑化された４９重量％〜６９重量％の、僅かに架橋されたポリアクリル酸と、１４重量％〜４０重量％の、ヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性変性セルロースと、０重量％〜２０重量％のキトサンと、０重量％〜１９重量％の、スクロースオクタスルフェートのような、損傷された粘膜組織に付着するポリマーとを、強力ミキサー内で混合し、次いで
（２）  粘膜接着層を標準的な錠剤製造装置上でプレス又は焼結し、
（３）  約７０℃の温度で、８０重量％〜９０重量％の蜜蝋と、１０重量％〜２０重量％の変性ロジンエステルのような粘着付与剤とを混合することにより、該保護層のための混合物を形成し、
（４）  （２）から生じた粘膜接着層の一方の側に（３）の混合物を押し出すか、噴霧するか、又はプレスする
ことを含む。
【００４１】
本発明の好ましい実施態様の場合、保護層は、歯肉の色を模倣する０〜１重量％の顔料を含んでいてよい。
【００４２】
本発明の１実施態様の場合、粘膜接着パッチは、粘膜接着トローチであり、その輪郭を図１に示す。そのサイズは約６ｘ８ｘ０．８ｍｍである。パッチの一方の側は、厚さが真ん中で最大（０．８ｍｍ）でありエッジでゼロになるようにドーム形であるのに対して、他方の側は完全に平らである。
【００４３】
本発明の１実施態様の場合、パッチは全ての方向で３〜１０ｍｍ幅であり、そして０．２〜１ｍｍ厚、好ましくは６ｘ８ｍｍ幅であり且つ０．６ｍｍ厚である。
【００４４】
本発明の１実施態様の場合、パッチは、保護層を備えた１つの湾曲側と、粘膜組織に面する１つのほぼ平坦な側とを有している。
【００４５】
本発明の１実施態様によれば、パッチは、口内炎を治療するために使用される。
【００４６】
図２は、粘着付与された蜜蝋被膜（８７％の蜜蝋、１３％の炭化水素樹脂）のプローブ−粘着力曲線を示す。付着仕事量（曲線によってカバーされた面積をプローブの表面積で割り算したものに相当）は、約９１Ｊ／ｍ2であり、プローブの速度は１０-4ｍ／ｓである。曲線のデータは、ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９に基づく試験法に従って得られる。
【実施例】
【００４７】
例１
材料
下記材料を使用することにより、本発明による錠剤を調製した：
・  Noveon AA-1、架橋ポリアクリル酸、Lubrizolによって提供
・  Klucel HF、ヒドロキシプロピルセルロース、Herculesによって提供
・  ChitoClear、キトサン、Primexによって提供
・  S215、スクロースオクタスルフェート、Giulini Chemiによって提供
・  ポリエチレングリコール、平均分子量３００ダルトン、Sigma Aldrichによって提供
・  Kraton 1924、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレン・ブロックコポリマー、Kratonによって提供
・  Primol 352、流動パラフィン、ExxonMobilによって提供
・  Arkon P 115、合成樹脂粘着付与剤、Arakawa Chemicals製
・  酸化鉄、Sigma-Aldrichによって提供
【００４８】
方法
ポリエチレングリコールの５％アルコール溶液を液滴状に装置に加えながら、２７９ｇのNoveon AA-1、４７ｇのChitoClear及び４５ｇのS215を、強力ミキサー内で混合した。ポリエチレングリコールの総量は、上記３種の材料の合体重量の約３％であった。１０分後、混合物を乾燥器に移し、そこで８時間にわたって５０℃で放置した。結果として生じた顆粒を、粉末ミキサー内で１２８ｇのKlucel HFと混合した。次いで、結果として生じた混合物を、標準的な錠剤機によってプレスして錠剤にした。
【００４９】
８ｇのKraton 1924、１．５ｇのArkon P 115、０．５ｇのPrimol 352及び０．０５ｇの酸化鉄を、磁気攪拌機によって１００ｍｌのシクロヘキサンと混合した。次いで、その結果として生じた溶液を、約０．２ｍｍ厚の層ができるまで、錠剤上に噴霧した。
【００５０】
次いで、被覆された錠剤を、真空炉内で一晩にわたって乾燥させることにより、残留シクロヘキサンを排除した。
【００５１】
結果
バッキング層は、人工唾液中の錠剤の崩壊時間を著しく低減することが判った。バッキング層は、指に僅かにくっつくが、しかし錠剤の他方の側が歯肉に付着すると、指から容易に外れることが判った。最後に、この生成物は、罹患患者における口内炎に起因する疼痛を軽減することが判った。
【００５２】
例２
蜜蝋を用いた製造手順
（１）  層流、高剪断の低速ミキサー（例えばプラネタリ・ミキサー、二軸ミキサーなど）内で、僅かに架橋されたポリアクリル酸を無水アルコール（酸の重量を基準として２０％〜２００％）と、数分間にわたってアルコールを粉末酸中に注ぐことによって、混合する。ミキサーの速度、及びアルコールの量は、平均サイズが０．５ｃｍ〜１ｃｍ直径である塊を得るように調節する。
（２）  少なくとも９９．９９％のアルコールが排除され、そして塊が脆弱になり多孔質になるまで、（１）の材料を、２〜８時間にわたって５０〜８０℃の温度で乾燥させる。
（３）  （２）の材料をブレード・ミル内で粉砕することにより、結果として生じる粒子の直径を約３００μｍにする。
（４）  （３）の顆粒を粉末ミキサー（反転ミキサー）内で、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース及びスクラルフェートと、約４時間にわたって、下記の比率で混合する：
顆粒（３）：４９％〜６０％
ヒドロキシプロピルセルロース：２２％〜３０％
キトサン：０％〜１２％
スクラルフェート：８％〜１５％
上記粉末は、平均粒度が１００μｍ〜６００μｍ直径となるように選択される。
（５）  蜜蝋（８０％〜９０％）、Arkon P 90（１０％〜２０％）を、これらが完全に溶融するまで加熱し、そして高剪断の高速インペラ（好ましくはダブルクラウン又は歯の付いたインペラ）によって混合した。この時点で、PV fast red BNP（残留成分の重量を基準として０．０８％〜０．１６％）を混合物に添加し、次いでこれを均質になるまで攪拌し、そして冷却する。
（６）  （３）の粉末混合物を錠剤機内でプレスすることにより、図１に示された形状及びサイズの錠剤を形成する。
（７）  （５）の蜜蝋混合物を、約０．２ｍｍ厚の層が得られるまで、生成物（６）の凸面側にプレスするか又は噴霧する。次いで、生成物を冷却し、そして気密な容器内にパッキングする。
【図１】
2011526256.tif 000003
【図２】
2011526256.tif 000004
【国際調査報告】
2011526256.tif 000005
2011526256.tif 000006
2011526256.tif 000007
2011526256.tif 000008
2011526256.tif 000009
2011526256.tif 000010
2011526256.tif 000011