(57)【要約】  本発明は、新規な６−オキサ−８α−ステロイドエストロゲン類似体とこれらの新規な生物学的活性ステロイドエストロゲン類似体の合成との分野に関し、すなわち６−オキサ−８α−ステロイドエストロゲンの調製とエストロゲン受容体調節因子としてのそれらの使用とに関する。これらの新規なエストロゲン類似体は、エストロゲン受容体に対するリガンドであり、それ自体がエストロゲンの機能と関係する様々な病状の治療及び予防のために有用であり得る。これらの病状は、骨及び軟骨の障害、ＬＤＬコレステロールのレベルの増大、循環器疾患、認知機能の障害、脳変性障害、子宮内膜症及び他の種類の炎症、メタボリックシンドローム、並びに癌（特に乳房、子宮及び前立腺の）を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2011503020.tif 000020
（Ｒ１＝Ｈ、ＣＨ３、Ａｃ；Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３；Ｒ３＝Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２；Ｒ４＝ＯＡｃ；Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＋Ｒ５＝Ｏ）を有する６−オキサ−８α−ステロイドエストロゲン類似体を調製する方法。
【請求項２】
大気圧下での水素化のためにＴＨＦ中でＰｄ／Ｃ触媒を使用する、請求項１の化合物を調製する方法。
【請求項３】
式ＩＩの化合物（６−オキサ−８α−エストロンメチルエーテル）、又はその任意の薬学的組成物を調製する方法。
【請求項４】
式ＩＶの化合物（６−オキサ−８α−エストロンアセテート）、又はその任意の薬学的組成物を調製する方法。
【請求項５】
式ＶＩの化合物（６−オキサ−８α−エストラジオールジアセテート）、又はその任意の薬学的組成物を調製する方法。
【請求項６】
式ＶＩＩＩの化合物（３−メトキシ−１８−メチル−６−オキサ−８α−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン）、又はその任意の薬学的組成物を調製する方法。
【請求項７】
式Ｘの化合物（１８−エチル−３−メトキシ−６−オキサ−８α−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン）、又はその任意の薬学的組成物を調製する方法。
【請求項８】
式ＸＩＩの化合物（Ｄ−ホモ−６−オキサ−８α−エストロンメチルエーテル）、又はその任意の薬学的組成物を調製する方法。
【請求項９】
式ＸＩＶの化合物（７β−メチル−Ｄ−ホモ−６−オキサ−８α−エストロンメチルエーテル）、又はその任意の薬学的組成物を調製する方法。
【請求項１０】
式ＸＶの化合物（７β−メチル−Ｄ−ホモ−６−オキサ−８α−エストロン）、又はその任意の薬学的組成物を調製する方法。
【請求項１１】
請求項１０の化合物を使用する方法であって、スルファターゼエストロン阻害剤をさらに作製する、方法。
【請求項１２】
式ＸＶＩの化合物（１７β−アセトキシ−３−メトキシ−７β−メチル−Ｄ−ホモ−６−オキサ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン）、又はその任意の薬学的組成物を調製する方法。
【請求項１３】
以下の化学式：
【化２】
2011503020.tif 000021
（Ｒ１＝Ｈ、ＣＨ３、Ａｃ；Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３；Ｒ３＝Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２；Ｒ４＝ＯＡｃ；Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＋Ｒ５＝Ｏ）の化合物。
【請求項１４】
一般式ＩＩ：
【化３】
2011503020.tif 000022
を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
一般式ＩＶ：
【化４】
2011503020.tif 000023
を有する、請求項１３又は１４に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式ＶＩ：
【化５】
2011503020.tif 000024
を有する、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
一般式ＶＩＩＩ：
【化６】
2011503020.tif 000025
を有する、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
一般式Ｘ：
【化７】
2011503020.tif 000026
を有する、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
一般式ＸＩＩ：
【化８】
2011503020.tif 000027
を有する、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
一般式ＸＩＶ：
【化９】
2011503020.tif 000028
を有する、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
一般式ＸＶ：
【化１０】
2011503020.tif 000029
を有する、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
一般式ＸＶＩ：
【化１１】
2011503020.tif 000030
を有する、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
薬物としての使用のための、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
更年期症状、炎症、月経困難症及び機能障害性子宮出血、骨粗しょう症、多毛症及び／又は循環器疾患の治療又は予防のための、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
哺乳動物における、エストロゲンの機能と関係する障害、骨、軟骨又は体重に影響を及ぼすメタボリックシンドローム、乳房、子宮又は前立腺の癌、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症又は子宮内膜症等の炎症性疾患、循環器疾患、認知機能の障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房症、血管平滑筋細胞増殖及び／又は失禁を治療又は予防するための、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
哺乳動物における、更年期後の骨粗しょう症、ＬＤＬコレステロールのレベルの増大、認知機能の障害、脳変性障害、子宮内膜症、メタボリックシンドローム、及び／又は癌、特に乳房、子宮及び／又は前立腺の癌を治療又は予防するための、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な６−オキサ−８α−ステロイドエストロゲン類似体とこれらの新規な生物学的活性ステロイドエストロゲン類似体の合成との分野に関し、すなわち６−オキサ−８α−ステロイドエストロゲンの調製とエストロゲン受容体調節因子としてのそれらの使用とに関する。これらの新規なエストロゲン類似体は、エストロゲン受容体に対するリガンドであり、それ自体がエストロゲンの機能と関係する様々な病状の治療及び予防のために有用であり得る。これらの病状は、骨及び軟骨の障害、ＬＤＬコレステロールのレベルの増大、循環器疾患、認知機能の障害、脳変性障害、子宮内膜症及び他の種類の炎症、メタボリックシンドローム、並びに癌（特に乳房、子宮及び前立腺の）を含む。
【背景技術】
【０００２】
天然及び合成のエストロゲンは、更年期症状の軽減、乳癌及び前立腺癌の治療、様々な種類の炎症の治療、月経困難症及び機能障害性子宮出血の治療、骨粗しょう症の治療、多毛症の治療、並びに循環器疾患の予防を含む治療上の広い有用性を有する。エストロゲンは治療上非常に役立つため、非天然エストロゲン類似体の合成及び調製、又はエストロゲン反応性組織におけるエストロゲン様の挙動を模倣する他の化合物を発見することへの大きな関心が存在する。
【０００３】
例えば、エストロゲン様化合物は、骨粗しょう症等の更年期症状の治療及び予防に有益であろう。骨粗しょう症は、米国だけで約２千万人〜２千５百万人の更年期後の女性に影響を及ぼす。これらの女性における骨量の迅速な減少は、卵巣におけるエストロゲン産生の停止に起因すると理論付けられている。骨粗しょう症に起因する骨量の低減をエストロゲンが遅延化させることが研究により示されているので、エストロゲン補充療法は、更年期後の骨粗しょう症に対する治療であると認識されている。
【０００４】
骨量に加えて、エストロゲンは、コレステロールの生合成と循環器系の健康とに影響を有するようである。統計学的に、循環器疾患の発症率は、更年期後の女性と男性とでおよそ等しい。しかし、更年期前の女性は、循環器疾患の発症率が男性よりずっと低い。更年期後の女性はエストロゲンが欠乏しているので、エストロゲンは、循環器疾患の予防において有益な役割を果たすと考えられている。その機構は十分に理解されてはいないが、証拠により、エストロゲンが肝臓中の低密度脂質（lipid）（ＬＤＬ）コレステロール受容体を上向き調節し、過剰のコレステロールを除去することができることが示されている。
【０００５】
エストロゲン補充療法を受けた更年期後の女性は、更年期前の状態と関連するレベルに相当する濃度までの脂質レベルの回復を経験する。したがって、エストロゲン補充療法は、このような疾患に対する有効な治療であり得る。しかし、長期間のエストロゲンの使用と関連する副作用が、この代替療法の使用を制限する。
【０００６】
乳癌及び子宮癌は、更年期後の女性に影響を及ぼす他の疾患状態である。タモキシフェン等の抗エストロゲン化合物が、乳癌患者を治療するための化学療法として一般的に使用されている。エストロゲン受容体のアンタゴニストおよびアゴニストの２つの性質を持つタモキシフェンが、エストロゲン依存性乳癌を治療する上で有益である。しかし、タモキシフェンでの治療は、タモキシフェンのアゴニストとしての挙動がその不要なエストロゲン副作用を増強するため、理想には及ばない。例えば、エストロゲン受容体を作動するタモキシフェン及び他の化合物は、子宮における癌細胞産生を増大させる傾向がある。このような癌に対するより良い治療法は、アゴニスト特性を無視できる程度しか有しないか、又は全く有しない抗エストロゲン化合物であろう。
【０００７】
エストロゲンは骨減少、脂質レベルの増大、及び癌等の病態を治療するために有益であり得るが、長期間のエストロゲン療法は、子宮癌及び子宮内膜癌のリスクの増大を含む様々な障害に関与する。エストロゲン補充療法のこれらの及び他の副作用は、多くの女性には許容されないため、その使用が制限される。
【０００８】
更年期後の女性に加えて、前立腺癌を患っている男性も、抗エストロゲン化合物の利益を享受することができる。前立腺癌は、内分泌感受性であることが多く、アンドロゲン刺激は腫瘍成長を促進し、アンドロゲン抑制は腫瘍成長を遅延させる。エストロゲンの投与は、ゴナドトロピンのレベルを低下させ、またその結果としてアンドロゲンのレベルを低下させるため、前立腺癌の治療及び制御において助けとなる。
【０００９】
エストロゲン受容体は、ＥＲα及びＥＲβの２つの形態を有することが見出されている。リガンドは、これらの２つの形態と別々に結合し、各々の形態が結合リガンドに対して異なる組織特異性を有する。したがって、ＥＲα又はＥＲβに対して選択的であり、それ故に特定のリガンドに対する或る程度の組織特異性をもたらす化合物が存在する可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
文献１：Pat. 1069845. Brit., cl c07d. 8-iso-6-oxasteroids andD-homo-8-iso-6-oxasteroids. /Hughes G. A., Smith H., 1967.
文献２：Patent RU 2057140 (1996) (cl. C07J 73/00). Method for obtaining of6-oxa-8- isoanalogues of steroid estrogens. A. G. Shavva, I. I.Eliseev, Sh. N. Abusalimov and et. al.
文献１０：Multimodal Imaging Using a Three Compartment Polymer NanoparticlesWith Cell Specificity; WO 2007/093451.
【非特許文献】
【００１１】
文献３：Torgov I. V. Synthesis of steroid hormones. Izv. AN SSSR, Ser. Khim. 1982, 2, 299-317.
文献４：O. Dann, K-W. Hagedorn, H. Hofmann. Synthese von 7α-Methyl-6-oxa-oestron.Chem. Ber. 1971, 104, 3313-3328.
文献５：Sh. N. Abusalimov, S. K. Nikol'skaja, G. L. Starova, S. I.Selivanov, A. G. Shavva. Synthesis of 6-oxa-estra-l,3,5(10),8,14-pentaenes.Russ. J. Org. Chem. 2006, 42(1), 50- 55.
文献６：V. N. Belov, V. Yu. Dudkin, E. A. Urusova, G. L. Starova, S. I.Selivanov, S. V. Nikolaev, N. D. Eschenko, S. N. Morozkina, A. G. Shavva.Synthesis, structure and biological properties of some 8α-analogues of steroid estrogens with fluorine in position 2. Russ.J. Bioorg. Chem. 2007, 42(3), 293-301.
文献７：I. A. Gluzdikov. Synthesis of sulphatase estrone inhibitors. PhDthesis. St.Petersburg, 2007.
文献８：Gluzdikov I. A., Purohit A., Reed M. J., Shavva A. G. Novel estronesulphatase inhibitors. XVIII Mendeleev Congress on General and AppliedChemistry. Moscow,September 23-28, 2007. Abstracts. P.
文献９：A.G. Shavva, S.I. Selivanov, G.L. Starova et al. Russ. J. Bioorg.Chem. 2002, 28(3), 242-250.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
当該技術分野で必要とされているものは、天然エストロゲンと同じポジティブな反応を引き起こし、ネガティブな副作用を持たない化合物である。身体の異なる組織に対して選択的な効果を発揮するエストロゲン様化合物も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、新規な非天然ステロイドエストロゲン類似体、すなわち６−オキサ−８α−ステロイドエストロゲン群と、これらの化合物を調製する新規な方法とに関する。
【００１４】
本発明の化合物は、抗炎症活性、抗増殖活性、骨保護活性及び／又はコレステロール低下活性を有する。加えて、新規に合成した類似体は、スルファターゼエストロン阻害剤に関する前駆体として、またエストロゲンの機能と関係する様々な病状の治療に有用であり得るエストロゲン受容体調節因子として、使用することができる。
【００１５】
発明の要約：
本発明は、以下の化学式：
【００１６】
【化１】
2011503020.tif 000002
（Ｒ１＝Ｈ、ＣＨ３、Ａｃ；Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３；Ｒ３＝Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２；Ｒ４＝ＯＡｃ；Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＋Ｒ５＝Ｏ）の化合物に関する。
【００１７】
本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物にも関する。
【００１８】
本発明は、本発明の薬学的組成物を製造する方法にも関する。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物及び薬学的組成物を製造するのに有用な方法及び中間体にも関する。
【００２０】
本発明は、本発明の化合物及び薬学的組成物を投与することにより、それを必要とする哺乳動物においてエストロゲン受容体調節効果を誘発する方法にも関する。
【００２１】
本発明は、本発明の化合物及び薬学的組成物を投与することにより、それを必要とする哺乳動物／患者においてエストロゲン受容体拮抗（antagonizing）効果を誘発する方法にも関する。エストロゲン受容体拮抗効果は、ＥＲα拮抗効果、及びＥＲβ拮抗効果、又は混合的なＥＲα及びＥＲβ拮抗効果であり得る。
【００２２】
本発明は、エストロゲン受容体作動（agonizing）効果を誘発する方法であって、本発明の化合物及び薬学的組成物を投与することにより、それを必要とする哺乳動物においてエストロゲン受容体作動効果を誘発する方法にも関する。エストロゲン受容体作動効果は、ＥＲα作動効果、及びＥＲβ作動効果、又は混合的なＥＲα及びＥＲβ作動効果であり得る。
【００２３】
本発明は、本発明の化合物及び薬学的組成物を投与することにより、それを必要とする哺乳動物において、エストロゲンの機能と関係する障害、骨、軟骨又は体重に影響を及ぼすメタボリックシンドローム、乳房、子宮又は前立腺の癌、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病（morbus crohn）、敗血症又は子宮内膜症等の炎症性疾患、循環器疾患、認知機能の障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房症（gynacomastia）、血管平滑筋細胞増殖、及び失禁を治療又は予防する方法にも関する。
【００２４】
本発明は、６−オキサ−８α−ステロイドエストロゲン類似体を調製する方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、エストロゲン受容体調節因子として有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の化学式：
【００２６】
【化２】
2011503020.tif 000003
（Ｒ１＝Ｈ、ＣＨ３、Ａｃ；Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３；Ｒ３＝Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２；Ｒ４＝ＯＡｃ；Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＋Ｒ５＝Ｏ）により示される。
【００２７】
本発明の一実施形態は、それを必要とする哺乳動物においてエストロゲン受容体調節効果を誘発する方法であって、治療的有効量の、上で説明した任意の化合物、又はその任意の薬学的組成物を該哺乳動物に投与することを含む、方法である。代表的な本発明の化合物は、典型的には、α及び／又はβエストロゲン受容体に対するμＭ以下の親和性を示す。したがって、本発明の化合物は、エストロゲンの機能と関係する障害を患っている哺乳動物を治療するのに有用である。その薬学的に有効な塩を含む化合物の薬理学的有効量は、エストロゲンの機能と関係する障害を治療するために、哺乳動物に投与される。
【００２８】
その実施形態の一分類（class）は、エストロゲン受容体調節効果が拮抗効果である、方法である。実施形態の下位分類（subclass）は、エストロゲン受容体がＥＲα受容体である、方法である。実施形態の第２の下位分類は、エストロゲン受容体がＥＲβ受容体である、方法である。実施形態の第３の下位分類は、エストロゲン受容体調節効果が混合的なＥＲα及びＥＲβ受容体拮抗効果である、方法である。
【００２９】
実施形態の第２の分類は、エストロゲン受容体調節効果が作動効果である、方法である。実施形態の下位分類は、エストロゲン受容体がＥＲα受容体である、方法である。実施形態の第２の下位分類は、エストロゲン受容体がＥＲβ受容体である、方法である。実施形態の第３の下位分類は、エストロゲン受容体調節効果が混合的なＥＲα及びＥＲβ受容体作動効果である、方法である。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、それを必要とする哺乳動物において、治療的有効量の、上で説明した任意の化合物、又はその任意の薬学的組成物を該哺乳動物に投与することにより、更年期後の骨粗しょう症、ＬＤＬコレステロールのレベルの増大、循環器疾患、認知機能の障害、脳変性障害、子宮内膜症及び他の種類の炎症、メタボリックシンドローム、並びに癌（特に乳房、子宮及び前立腺の）を治療又は予防する方法である。
【００３１】
本発明の化合物は、エストロゲン媒介性の病状を治療するのに有用な他の作用物質と組み合わせて、使用することができる。このような組合せの個々の成分は、分割した又は単一の組合せ形態で、治療法の過程で異なる時間に別々に、又は同時に、投与することができる。したがって本発明は、同時の又は交互の治療のこのような計画（regimes）の全てを包含するものと理解すべきであり、「投与すること」という用語はそれに応じて解釈すべきである。エストロゲン媒介性の病状を治療するのに有用な他の作用物質と本発明の化合物との組合せの範囲は、エストロゲンの機能と関係する障害を治療するのに有用な任意の薬学的組成物との任意の組合せを基本的に含むと理解されるだろう。
【００３２】
本明細書中で使用される用語は、概して、本発明の文脈の範囲内で、且つ各用語が使用される具体的な文脈において、当該技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。或る特定の用語は、以下で又は本明細書中の他の箇所で論じられ、本発明の組成物及び方法と、それらの製造方法及び使用方法とを説明する上で、実務家にさらなる指針を提供する。
【００３３】
本明細書で使用する場合の「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む産物と、特定の量での特定の成分の組合せから直接的に又は間接的に得られる任意の産物とを包含することが意図される。本発明の化合物は、錠剤、カプセル（その各々が持続放出製剤又は時限放出製剤を含む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ及び乳化液のような経口投与形態で、投与することができる。同様に、本発明の化合物は、静脈内形態（ボーラス又は点滴）、腹腔内形態、局所形態（例えば目薬）、皮下形態、筋肉内形態又は経皮形態（例えばパッチ）で投与することもでき、これらの形態の全ては薬学分野の通常の技術を有する者には既知である。
【００３４】
本発明の化合物を利用する投与計画は、患者の型、人種、年齢、体重、性別及び病状；治療対象の病状の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに利用する特定の化合物又はその塩を含む様々な要因により選択される。通常の技術を有する医師、獣医師又は臨床医は、病状の進行を予防するか、妨げるか、又は停止させるのに必要とされる薬剤の有効量を容易に確定及び処方することができる。
【００３５】
本発明の経口用量は、表示した効果のために使用する場合には、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、及び最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲であろう。経口投与に関して、組成物は好ましくは、治療対象の患者への用量の症候による調整のために、活性成分を０．０１ミリグラム、０．０５ミリグラム、０．１ミリグラム、０．５ミリグラム、１．０ミリグラム、２．５ミリグラム、５．０ミリグラム、１０．０ミリグラム、１５．０ミリグラム、２５．０ミリグラム、５０．０ミリグラム、１００ミリグラム及び５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供される。薬物は典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。
【００３６】
静脈内投与の場合、最も好ましい用量は、定速点滴時には、約０．１ｍｇ／ｋｇ／分〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の化合物は、単回の１日量で投与してもよく、又は１日量の全部を、１日２回、３回又は４回の分割用量で投与してもよい。
【００３７】
さらに、本発明に関する好ましい化合物は、適切な鼻腔内薬物送達手段（vehicles）の局所使用を介して、又は経皮経路を介して、当業者に既知の経皮皮膚パッチの形態を使用し、鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、用量投与は、勿論、投与計画全体を通じて断続的（intermittant）であるよりはむしろ連続的なものである。
【００３８】
本発明の方法では、本明細書中で詳細に説明された化合物は、活性成分を形成することができ、典型的には、従来の薬務と同様に、目的の投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップ等）との関連で適切に選択される適切な薬学的希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書中で「担体」材料と総称される）と混合して投与される。
【００３９】
例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与に関しては、活性薬剤成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のような、経口用で、非毒性で、薬学的に許容可能な不活性の担体と組み合わせることができる。液体形態での経口投与に関しては、経口薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水等のような、任意の、経口用で、非毒性で、薬学的に許容可能な不活性の担体と組み合わせることができる。さらに、望ましい又は必要な場合には、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色剤を、混合物中に組み込むこともできる。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトース等の天然の糖、コーンシロップ、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム等の天然及び合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの投与形態で使用される滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含むがこれらに限定されない。
【００４０】
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞及び多層小胞等のリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等の様々なリン脂質から形成することができる。
【００４１】
本発明の化合物は、また、その化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより、送達してもよい。本発明の化合物は、また、標的性薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリジンを含み得る。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマー群、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタート（polyacetats）、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、並びにハイドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーと結合させてもよい。
【００４２】
本発明の化合物は、国際公開第２００７／０９３４５１号パンフレット（文献１０）で説明されているような多機能性ナノ粒子を使用して送達してもよい。
【００４３】
「患者」という用語が本明細書中で使用され、サル及びヒトを含む霊長類を含むがこれらに限定されない哺乳動物を表す。
【００４４】
本発明の文脈における「予防（prevention）」という用語は、本明細書中で開示されるような或る作用物質の投与により、疾患状態又は疾患原因作用因子の影響が取り除かれていることを意味する。この文脈での類似の用語は、「予防法（prophylaxis）」である。さらに、「予防的（prophylactically）有効量」という用語は、疾患を予防するのに必要とされる本発明の組成物の量に関する。
【００４５】
本明細書で使用する場合の「治療（treatment）」、「治療すること（treating）」等の用語は、所望の薬理学的効果及び／又は生理学的効果を得ることを表す。効果は、上記疾患又はその症状の１つ又は複数を完全に又は部分的に予防する観点で予防的であってもよく、及び／又は或る疾患及び／又は該疾患に起因する悪影響に対して部分的な又は完全な治癒の観点で治療的であってもよい。本明細書で使用する場合の「治療」は、哺乳動物における、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、（ａ）病原体と接触した可能性がある被験体において疾患が発症するのを予防すること、（ｂ）疾患を抑制すること、すなわちその進行を停止させること、及び（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち疾患の退行をもたらすことを含む。
【００４６】
しかし、「治療的（therapeutic）」及び「予防的（prophylactic）」治療は、その最も広い文脈で考えるべきである。「治療的」という用語は、完全に回復するまで被験体を治療することを必ずしも意味しない。同様に、「予防的」は、被験体が、本発明の文脈において開示される疾患と関連する症状を最終的に発症しないことを必ずしも意味しない。
【００４７】
したがって、治療的治療及び予防的治療は、特定の病状の症状の改善、又は特定の病状を発症するリスクを予防するか又はそうでなければ低減することを含む。「予防的」という用語は、特定の病状の重症度又は発症を低減することと考えることができる。「治療的」はまた、既存の病状の重症度を低減し得る。
【００４８】
本明細書で使用する場合の「副作用」という用語は、本明細書の他の箇所で言及した薬学的化合物の投与と関連する望ましくないネガティブな結果を表す。それにより「副作用」は、「薬物有害反応」という用語と同義語として使用されるが、ポジティブな副作用はこの用語の意味に含まれない。
【００４９】
本明細書で使用する場合の「担体」は、任意の及び全ての溶媒、分散媒、薬物送達手段、コーティング剤、希釈剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延化剤、緩衝液、担体溶液、懸濁液、コロイド等を含む。薬学的活性物質に関するこのような媒体及び作用物質の使用は、当該技術分野で既知である。任意の従来の媒体又は作用物質が活性成分と不適合である場合を除き、治療的組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性成分も、組成物中に組み込むことができる。
【００５０】
合成：
本発明は、大規模生産に適する、６−オキサ−８α−ステロイドエストロゲン類似体を調製する方法にも関する。合成は、大気圧下での水素化のためにＴＨＦ中でＰｄ／Ｃ触媒を使用することにより達成した。この水素化触媒−溶媒系を、６−オキサエストラ−１，３，５（１０），８，１４−ペンタエンに関して有効に使用した。接触水素化のための基質は、Torgov-Ananchenkoのスキーム（文献３〜５）に従って合成した。
【００５１】
６−オキサ−８α−ステロイドエストロゲンの合成に関しては、２つの既知の大規模手順がある：Ｐｄ／Ｃにより触媒される６−オキサエストラ−１，３，５（１０），８，１４−ペンタエンの接触水素化（文献１）（プロトタイプ）、及びＮｉ／Ｒａにより触媒される６−オキサエストラ−１，３，５（１０），８，１４−ペンタエンの接触水素化（文献２）である。第１のアプローチの主な欠点は、反応の立体選択性が低いことである。したがって、ラセミ体の６−オキサ−８α−エストロンメチルエーテルは対応するエストラペンタエンから収率１５％で得られ、１８−メチル−６−オキサ−８α−エストロンメチルエーテルは収率１３％で得られる（この場合におけるもう１つの欠点は、合成のスキームが多工程であることである）（文献１）。第２の方法の欠点は、高圧を使用する必要があること、また高純度のベンゼンを使用する必要があることであり、それにより標的ステロイドの費用が非常に高価になる。加えて、第２の方法は、さらに１工程（水素化生成物の酸化）を有するという欠点も有する。
【００５２】
本発明の新規化合物は、適当な材料を使用して、以下のスキーム及び実施例の手順により調製することができ、以下の具体的な実施例によりさらに例示される。しかし、実施例で示す化合物は、本発明とみなされる唯一の部類（genus）を形成すると解釈されるべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細をさらに示す。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変形形態が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解するだろう。
【００５３】
全ての温度は、他に指定がなければ、摂氏度である。１０％Ｐｄ／Ｃ、溶媒及び試薬（メタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン、無水酢酸、酢酸、ピリジン及びＨＣｌ等）はAcros Organicsから購入し、精製せずに使用した。ウルソル酸は、アルクトスタフィロス・ウバウルシ（Arcostaphylos uva ursi （L.））及びソルブス・アウクパリア（Sorbus aucuparia L）から分離した。
【００５４】
融点は、Ｂｏｅｓｔｉｕｓ融点測定器で確定し、補正はしなかった。ＮＭＲスペクトルを、BrukerのＤＰＸ−３００分光計（１Ｈ  ＮＭＲスペクトルに関しては３００ＭＨｚ、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルに関しては７５ＭＨｚ）で取得した。元素分析を、Hewlett Packardの１８５Ｂ装置で行った。ＴＬＣ分析を、Ｓｉｌｕｆｏｌ（Kavalier）プレート及びＡｌｕｇｒａｍ（Machereynagel）プレートで行った。
【実施例】
【００５５】
実施例１：６−オキサ−８α−エストロンメチルエーテル（ＩＩ）
【００５６】
【化３】
2011503020.tif 000004
【００５７】
３−メトキシ−６−オキサエストラ−１，３，５（１０），８，１４−ペンタエン−１７−オンＩ（１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に添加した１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を使用して、化合物ＩＩを合成した。水素化の進行を、ＵＶ測定によりモニタリングした。特徴的な芳香族の波長が消失した後で、反応を停止した。その後触媒を濾過し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）を使用して洗浄した。有機層を合わせて、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨの混合物から結晶化した。
【００５８】
標的ステロイドＩＩの収率は６４％（０．６５ｇ）であり、融点は１４９℃〜１５０℃である。
【００５９】
ＣＤＣｌ３における１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ）により、以下の結果が明らかになった：０．９３ｓ（３Ｈ，Ｃ１３−ＣＨ３），１．４３（１Ｈ，Ｃ１２α−Ｈ），１．６８（１Ｈ，Ｃ１１β−Ｈ），１．８４（１Ｈ，Ｃ１２β−Ｈ），１．９０（２Ｈ，Ｃ１５α−Ｈ及びＣ１５β−Ｈ），１．９６（１Ｈ，Ｃ１４α−Ｈ），２．００（１Ｈ，Ｃ１１α−Ｈ），２．１８（１Ｈ，Ｃ１６α−Ｈ），２．４５（１Ｈ，Ｃ１６β−Ｈ），２．５４（１Ｈ，Ｃ８α−Ｈ），２．６０（１Ｈ，Ｃ９α−Ｈ），３．７５ｓ（３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３），４．０７（１Ｈ，Ｃ７β−Ｈ），４．２２（１Ｈ，Ｃ７α−Ｈ），６．３８（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），６．４９（１Ｈ，Ｃ２−Ｈ），６．９９（１Ｈ，Ｃ１−Ｈ）。
【００６０】
本発明者らは、以下の収率（％）を得た：Ｃ  ７５．４６；Ｈ  ７．７９。Ｃ１８Ｈ２２Ｏ３。Ｃａｌｃｄ．，％：Ｃ  ７５．５０；Ｈ  ７．７４。
【００６１】
得られた化合物は、実施例２で示すように、他の誘導体の合成に有用である。
【００６２】
実施例２：６−オキサ−８α−エストロンアセテート（ＩＶ）
【００６３】
【化４】
2011503020.tif 000005
【００６４】
３−メトキシ−６−オキサ−８α−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンＩＩ（５７３ｍｇ）のＨＢｒ及びＡｃＯＨ（２０ｍｌ、３／７、ｖ／ｖ）溶液を使用して、還流下７０℃で２時間、化合物ＩＶを合成した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過し、ｐＨが中性になるまで水でリンスした。その後生成物を風乾した。
【００６５】
加水分解後の生成物の収量は４４０ｍｇ（８０．５％）であった。化合物を、さらなる精製を何ら行うことなく次の段階の合成に使用した。
【００６６】
上記の化合物を、ピリジン／無水酢酸の混合物（体積比１：９）１０ｍｌ中に溶解し、１００℃で２．５時間維持し、その後終夜室温で放置した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した。
【００６７】
標的ステロイドＩＶの最終的な収量は、２３０ｍｇ（３７％）であり、融点は１３５℃〜１３８℃であった。
【００６８】
ＣＤＣｌ３における１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ）により、以下の結果が明らかになった：０．９５ｓ（３Ｈ，Ｃ１８−Ｈ），１．４６ｔｄ（１Ｈ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１３Ｈｚ，Ｃ１２−Ｈα），１．６９−２．０４ｍ（６Ｈ，Ｃ１１−Ｈα，Ｃ１１−Ｈβ，Ｃ１２−Ｈβ，Ｃ１５−Ｈα，Ｃ１５−Ｈβ，Ｃ１６−Ｈβ），２．２９ｓ（３Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ３），２．１４−２．３４ｍ（１Ｈ，Ｃ１４−Ｈ），２．２４ｄ（１Ｈ，J＝８Ｈｚ，Ｃ１６−Ｈα），２．５５ｍ（１Ｈ，Ｃ８−Ｈ），２．６６ｍ（１Ｈ，Ｃ９−Ｈ），４．０９ｔ（１Ｈ，J＝１１Ｈｚ，Ｃ７−Ｈβ），４．２５ｄｄ（１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ，Ｃ７−Ｈα），６．５８ｄ（１Ｈ，J＝２Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），６．６４ｄｄ（１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），７．１０ｄ（１Ｈ，J＝８Ｈｚ，Ｃ１−Ｈ）。
【００６９】
ＣＤＣｌ３における１３Ｃ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ）により、以下の結果が明らかになった：１６．９５（Ｃ１８），２１．４９（Ｃ１５），２１．８０（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ），２８．２７（Ｃ１１），３２．０８（Ｃ１２），３６．０１（Ｃ１６），３７．２７（Ｃ９），３７．５９（Ｃ８），４６．９２（Ｃ１４），４７．０７（Ｃ１３），６４．７９（Ｃ７），１１０．５５（Ｃ１），１１４．３０（Ｃ２），１２４．８８（Ｃ１０），１３０．６１（Ｃ４），１５０．０３（Ｃ５），１５５．３７（Ｃ３），１６９．８９（Ａｃ），２１９．７４（Ｃ１７＝Ｏ）。
【００７０】
本発明者らは、以下の収率（％）を得た：Ｃ  ７２．４９；Ｈ  ７．０９。Ｃ１９Ｈ２２Ｏ４。Ｃａｌｃｄ．，％：Ｃ  ７２．５９；Ｈ  ７．０５。
【００７１】
実施例３：６−オキサ−８α−エストラジオールジアセテート（ＶＩ）
【００７２】
【化５】
2011503020.tif 000006
【００７３】
３，１７β−ジアセトキシ−６−オキサエストラ−１，３，５（１０），８，１４−ペンタエンＶ（１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に添加した１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を使用して、化合物ＶＩを合成した。水素化を、実施例１で説明した条件下で実施した。触媒を濾過し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）を使用して洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＭｅＯＨから結晶化した。
【００７４】
標的化合物の収量は０．５１ｇ（５０％）であり、融点は１５８℃〜１６０℃であった。
【００７５】
ＣＤＣｌ３における１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ）により、以下の結果が明らかになった：７．０７，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ（Ｈ−Ｃ１）；６．６１，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ（Ｈ−Ｃ２）；６．５４，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ（Ｈ−Ｃ４）；４．６３，１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ（Ｈ−Ｃ１７）；４．２５−４．１５，１Ｈ，ｍ（Ｈα−Ｃ７）；４．１−４．０，１Ｈ，ｍ（Ｈβ−Ｃ７）；２．６５−１．３，１１Ｈ，ｍ（Ｈ−Ｃ８，Ｈ−Ｃ９，Ｈ２−Ｃ１１，Ｈ２−Ｃ１２，Ｈ−Ｃ１４，Ｈ２−Ｃ１５，Ｈ２−Ｃ１６）；２．２６，３Ｈ，ｓ（Ｈ３ＣＣＯＯ−Ｃ３）；２．０５，３Ｈ，ｓ（Ｈ３ＣＣＯＯ−Ｃ１７）；０．８４，３Ｈ，ｓ（Ｈ３−Ｃ１８）。
【００７６】
ＣＤＣｌ３における１３Ｃ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ）により、以下の結果が明らかになった：１７１．２（Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１７）；１６９．７（Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ３）；１５５．３（Ｃ３）；１４９．７（Ｃ５）；１３０．４（Ｃ１）；１２５．１（Ｃ１０）；１１３．８（Ｃ２）；１１０．２（Ｃ４）；８２．２（Ｃ１７）；６４．４（Ｃ７）；４５．５；４５．５；４１．６；３７．５；３６．９；３６．１；２８．２；２７．０；２２．４；２１．３；１３．８（Ｃ１８）。
【００７７】
本発明者らは、以下の収率（％）を得た：Ｃ  ７０．２６；Ｈ  ７．４０。Ｃ２１Ｈ２６Ｏ５。Ｃａｌｃｄ．，％：Ｃ  ７０．３７；Ｈ  ７．３１。
【００７８】
実施例４：３−メトキシ−１８−メチル−６−オキサ−８α−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＶＩＩＩ）
【００７９】
【化６】
2011503020.tif 000007
【００８０】
３−メトキシ−１８−メチル−６−オキサエストラ−１，３，５（１０），８，１４−ペンタエンＶＩＩ（１ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に添加した１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を使用して、化合物ＶＩＩＩを合成した。水素化を、実施例１で説明した条件下で実施した。触媒を濾過し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）により洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＭｅＯＨから結晶化した。
【００８１】
融点：１３８℃〜１３９℃。
【００８２】
ＣＤＣｌ３における１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ）により、以下の結果が明らかになった：０．７７ｓ（３Ｈ，Ｃ１８ａ−ＣＨ３），１．２７（１Ｈ，Ｃ１２α−Ｈ），１．４３ｔ（２Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３），１．６１（１Ｈ，Ｃ１１β−Ｈ），１．８４（１Ｈ，Ｃ１２β−Ｈ），１．９０（２Ｈ，Ｃ１５α−Ｈ及びＣ１５β−Ｈ），１．９６（１Ｈ，Ｃ１４α−Ｈ），２．００（１Ｈ，Ｃ１１α−Ｈ），２．１８（１Ｈ，Ｃ１６α−Ｈ），２．５４（１Ｈ，Ｃ８α−Ｈ），２．４３（１Ｈ，Ｃ１６β−Ｈ），２．６１（１Ｈ，Ｃ９α−Ｈ），３．７６ｓ（３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３），４．０７（１Ｈ，Ｃ７β−Ｈ），４．２３（１Ｈ，Ｃ７α−Ｈ），６．３８（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），６．４９（１Ｈ）。
【００８３】
ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｉ，％）：３００（１００，Ｍ＋），２８５（３），２７２（３），２４３（４．５），２２９（３），２１５（３），２０１（４７．５），１８８（１６．５），１７５（１０），１７４（７．５），１６２（７７），１６１（６３）。
【００８４】
本発明者らは、以下の収率（％）を得た：Ｃ  ７５．７９；Ｈ  ８．１７。Ｃ１９Ｈ２４Ｏ３。Ｃａｌｃｄ．，％：Ｃ  ７５．９７；Ｈ  ８．０５。
【００８５】
実施例５：１８−エチル−３−メトキシ−６−オキサ−８α−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（Ｘ）
【００８６】
【化７】
2011503020.tif 000008
【００８７】
１８−エチル−３−メトキシ−６−オキサエストラ−１，３，５（１０），８，１４−ペンタエンＩＸ（１ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に添加した１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を使用して、化合物Ｘを合成した。水素化を、実施例１で説明した条件下で実施した。触媒を濾過し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）により洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＭｅＯＨから結晶化した。融点：１４６．５℃〜１４７．５℃。
【００８８】
ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｉ，％）：３１４（１００，Ｍ＋），２８５（８），２７２（３），２５７（６），２０１（３９），１８８（１６），１６２（６６），１６１（５２），１３７（１５）。Ｆｏｕｎｄ，％：Ｃ  ７６．１９，７６．３４；Ｈ  ８．４３，８．４３。Ｃ２０Ｈ２６Ｏ３。Ｃａｌｃｄ．，％：Ｃ  ７６．４０；Ｈ  ８．３４。
【００８９】
実施例６：６−オキサ−Ｄ−ホモ−８α−エストロンメチルエーテル（ＸＩＩ）
【００９０】
【化８】
2011503020.tif 000009
【００９１】
実施例１で説明したように、対応する３−メトキシ−Ｄ−ホモ−６−オキサ−エストラ−１，３，５（１０），８，１４−ペンタエン−１７−オンＸＩ（１ｇ）から、化合物ＸＩＩを合成した。混合物ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（１：５）からの結晶化により、０．６５ｇ（６４％）を取得し、融点は１４０．５℃〜１４２℃であった。
【００９２】
ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｉ，％）：３００（１００），２４４（３），２２９（３），２１５（３），２０１（４１），１７７（３），１７５（３），１６１（３２），１４７（１２）。
【００９３】
ＣＤＣｌ３における１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ）により、以下の結果が明らかになった：１．０８ｓ（３Ｈ，Ｃ１３−ＣＨ３），１．６０（１Ｈ，Ｃ１５α−Ｈ），１．６２（１Ｈ，Ｃ１１β−Ｈ），１．６８（２Ｈ，Ｃ１２α−Ｈ及びＣ１６α−Ｈ），１．７３（１Ｈ，Ｃ１２β−Ｈ），１．８３（１Ｈ，Ｃ１４α−Ｈ），１．９０（２Ｈ，Ｃ１１α−Ｈ及びＣ１５β−Ｈ），２．１２（１Ｈ，Ｃ１６β−Ｈ），２．２６（１Ｈ，Ｃ８α−Ｈ），２．２７（１Ｈ，Ｃ１７α−Ｈ），２．５２（１Ｈ，Ｃ９α−Ｈ），２．６１（１Ｈ，Ｃ１７β−Ｈ），３．７４ｓ（３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３），４．０９（１Ｈ，Ｃ７β−Ｈ），４．２１（１Ｈ，Ｃ７α−Ｈ），６．３５（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），６．４７（１Ｈ，Ｃ２−Ｈ），６．９８（１Ｈ，Ｃ１−Ｈ）。
【００９４】
本発明者らは、以下の収率（％）を得た：Ｃ  ７５．８１；Ｈ  ８．２１。Ｃ１９Ｈ２４Ｏ３。Ｃａｌｃｄ．，％：Ｃ  ７５．９７；Ｈ  ８．０５。
【００９５】
実施例７：７β−メチル−Ｄ−ホモ−６−オキサ−８α−エストロンメチルエーテル（ＸＩＶ）
【００９６】
【化９】
2011503020.tif 000010
【００９７】
７β−メチル−Ｄ−ホモ−６−オキサ−８α−エストラ−１，３，５（１０）−ペンタエンＸＩＩＩ（１ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に添加した１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を使用して化合物ＸＩＶを合成した。水素化を、実施例１で説明した条件下で実施した。類似体分離後に、標的化合物（０．５５ｇ、５４％）を取得し、融点は１４９℃〜１５１℃であった。
【００９８】
ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｉ，％）：３１４（１００），２９９（９），２８５（６），２７１（５），２５７（５），３４３（７），２２９（５），２１５（２３），１８９（１１），１７６（１７），１７５（２２），１６１（４５），１５０（２２），１３７（２１）。
【００９９】
ＣＤＣｌ３における１３Ｃ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ）により、以下の結果が明らかになった：１８．６９，１９．４７，２４．５０，２６．３７，２７．０１，３２．０２，３４．４９，３７．３０，４０．７６，４４．８０，４７．１０，５５．０８，７０．９６，１０２．３４，１０７．３５，１１８．３４，１２９．１３，１５２．８７，１５８．８６，２１４．９０。
【０１００】
本発明者らは、以下の収率（％）を得た：Ｃ  ７６．２９；Ｈ  ８．３６。Ｃ２０Ｈ２６Ｏ３。Ｃａｌｃｄ．，％：Ｃ  ７６．４０；Ｈ  ８．２４。
【０１０１】
実施例８：７β−メチル−Ｄ−ホモ−８α−エストロン（ＸＶ）
【０１０２】
【化１０】
2011503020.tif 000011
【０１０３】
３−メトキシ−７β−エチル−Ｄ−ホモ−６−オキサ−８α−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンＸＩＶ（１０３ｍｇ）のＨＢｒ及びＡｃＯＨ（３ｍｌ、３／７、ｖ／ｖ）溶液を使用して、還流下７０℃で２時間、化合物ＸＶを合成した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過し、ｐＨが中性になるまで水でリンスした。その後生成物を風乾した。
【０１０４】
加水分解後の生成物の収量は６４ｍｇ（６５％）であった。融点：２５１℃〜２５３℃。
【０１０５】
ＣＤＣｌ３における１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ）により、以下の結果が明らかになった：１．１４ｓ（３Ｈ，Ｃ１３−ＣＨ３），１．４０ｄ（７Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−２．１４ｍ（１０Ｈ），２．５−２．７ｍ（３Ｈ），４．３５−４．４０ｍ（１Ｈ），６．０６ｄ（２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３ｄｄ（６Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９ｄ（６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（１Ｈ，ＯＨ）。
【０１０６】
実施例９：１７β−アセトキシ−３−メトキシ−７β−メチル−Ｄ−ホモ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（ＸＶＩ）
【０１０７】
【化１１】
2011503020.tif 000012
【０１０８】
標準的な手順（文献３〜５）に従い、ステロイドＸＩＶから化合物ＸＶＩを得た。
【０１０９】
融点：２０１℃〜２０３℃。
【０１１０】
生物学的特性：
合成の節で説明した方法を用いて調製した６−オキサ−８α−ステロイドエストロゲン類似体は、エストロゲン受容体調節因子であり、したがって骨保護活性及びコレステロール低下活性を有する。これらの類似体は、抗炎症活性及び抗増殖活性も有する。さらに、このような類似体は、他の生物学的特性を有する化合物を製造するための前駆体として、大きな関心がもたれる。したがって、スルファターゼエストロン阻害剤を、化合物ＸＶから得た。この阻害剤は、ホルモン依存性乳癌の治療に関する可能性を有する（文献７、８）。
【０１１１】
本発明の化合物の有用性は、当業者に既知の方法により容易に確定することができる。これらの方法は、以下の方法を含み得るがこれらに限定されない：
【０１１２】
エストロゲン受容体結合アッセイ；
卵巣摘出ラットアッセイ；
ラットコレステロール低下アッセイ；
ＭＣＦ−７エストロゲン依存性増殖アッセイ；
ラット子宮内膜症モデル。
【０１１３】
６−オキサ−８α−ステロイドエストロゲン類似体の生物学的特性に関する例を、以下の節及び表に示す。
【０１１４】
実験例１：骨保護特性及びコレステロール低下特性
６−オキサ−８α−ステロイドエストロゲン類似体は、骨保護活性及びコレステロール低下活性を有する。これに関して、６−オキサ−８α−ステロイド類似体ＩＶ、ＸＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶの生物学的特性を、実験例として表１〜表５に要約する。
【０１１５】
ステロイドの生物学的特性の検討を、以下の条件（オリーブ油中の化合物ＩＶ、ＸＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶを、３５日間、毎日与えた（文献６））下で、偽手術ラット及び卵巣摘出ラット（スプラーグドーリーラット）で実施した。
【０１１６】
表１は、卵巣摘出ラットでの子宮、大腿骨及び血清コレステロールレベルに関する６−オキサ−８α−エストロンアセテートの（化合物ＩＶ）の特性である。１７α−エチニルエストラジオール（ＥＥ）を、対照処理として使用した。
【０１１７】
【表１】
2011503020.tif 000013
【０１１８】
表２は、無傷ラット及び卵巣摘出ラットの血清脂質及び肝臓脂質に及ぼすＤ−ホモ−８α−エストロンメチルエーテル（化合物ＸＩＩ）の効果である。
【０１１９】
【表２】
2011503020.tif 000014
【０１２０】
表３は、無傷ラット及び卵巣摘出ラットの血清脂質及び肝臓脂質に及ぼすＤ−ホモ−８α−エストロンメチルエーテル（化合物ＸＩＩ）の効果である。
【０１２１】
【表３】
2011503020.tif 000015
【０１２２】
表４は、無傷ラット及び卵巣摘出ラットの血清脂質及び肝臓脂質に及ぼすＤ−ホモ−８α−エストロンメチルエーテル（化合物ＸＩＩ）の効果である。
【０１２３】
【表４】
2011503020.tif 000016
【０１２４】
子宮に対する（uterotropic）効果を有する典型的なエストロゲン類似体は、通常高トリグリセリド血症性活性も有する。この好ましくない効果は、ウルソル酸（以下の式を参照されたい）の作用の下で、部分的に減じることができる。
【０１２５】
【化１２】
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【０１２６】
表５は、卵巣摘出ラットにおける７β−メチル−Ｄ−ホモ−８α−エストロンメチルエーテル（化合物ＸＩＶ）及び７β−メチル−Ｄ−ホモ−８α−エストロン（化合物ＸＶ）の子宮、大腿骨並びに血清コレステロールレベル及びトリグリセリドレベルに関する特性である。１７α−エチニルエストラジオール（ＥＥ）を、対照として使用した。
【０１２７】
【表５】
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【０１２８】
他の類似体とは対照的に、化合物ＸＶは、経口単回用量（single-dosing）投与（５ｍｇ／ｋｇ  ＢＷ）で、雌マウス−ハイブリッドＦ１ＣＢＡｘＣ５７ＢＩ６の、脾臓中の細胞の質量及び数、抗体産生細胞の含有量、又は胸腺中の細胞の質量及び数に影響を及ぼさない。方法は、論文（文献９）に記載されている。
【０１２９】
実験例２：抗炎症特性
６−オキサ−８α−ステロイドエストロゲン類似体は、抗炎症活性も有する。単回用量投与でさえも、それらは、抗酸化作用を有する。このことは、Ｃ３位の遊離のヒドロキシル基の存在下でのみ抗酸化特性を有する、天然の類似体との比較において、さらなる利点である。これに関して、１７β−アセトキシ−３−メトキシ−７β−メチル−Ｄ−ホモ−６−オキサ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（化合物ＸＶＩ）の抗酸化作用を、表６に示す。
【０１３０】
実験条件：化合物ＸＶＩを、安楽死の前日に、体重１００ｇ当たり５ｍｇの単回投与として、オリーブ油で経口的に与えた。ステロイド溶液は、オリーブ油０．３ｍｌ中５ｍｇの濃度を有するものとした。動物の対照群は、ステロイドを有しないオリーブ油を使用して処理した。
【０１３１】
表６は、脳組織において測定した脂質過酸化パラメータに関する、卵巣摘出ラットでの１７β−アセトキシ−３−メトキシ−７β−メチル−Ｄ−ホモ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（化合物ＸＶＩ）の特性である。対照ラットには、化合物を有しないオリーブ油を投与した。
【０１３２】
【表６】
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【０１３３】
シッフ塩基含有量（contain）を蛍光分析データにより慣習単位（conventional unit）で、トリエン複合体（慣習単位で）を波長２７４ｎｍでの分光光度計データにより、算出した。クライン係数は、波長２３２ｎｍでの分光光度計データと波長２１５ｎｍでのデータとの比（ration）であり、この指標は、脂質酸化の割合を示す。
【国際調査報告】
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