(57)【要約】本発明は、式Ｉで示される化合物又は薬学的に活性のあるその酸付加塩に関する。本発明の化合物が、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有すること、及びそれゆえ該化合物を、上昇したβ−アミロイドレベル又はβアミロイド沈着により特徴付けられる疾患、特にアルツハイマー病の処置に使用しうることが見出された。
2011512378.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１７０】
2011512378.tif 000225
（式中、
Ｒ１／Ｒ１’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシにより置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルもしくはシアノであるか；
又はＲ１とＲ１’は、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）２−Ｏ−と共に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成していてもよく；Ｒは、水素もしくは低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３〜６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ３は、互いに独立して、水素、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、−ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジ低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、結合、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−Ｏ−ＣＨ２であり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
ここで、−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍは、フェニル環の３もしくは４位にあるか；又は−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍは、ベンゾ［１，３］ジオキソールを表し；
ｍは、０、１又は２であり；
ｏは、２又は３であり；
ｐは、１、２又は３である）
で示される化合物又は薬学的に活性のあるその酸付加塩。
【請求項２】
−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍが、３位にあり、Ｘが、結合であり、そしてＡｒが、フェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
化合物が、
（ＲＳ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（６−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−（６，２’−ジフルオロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（６，２’−ジフルオロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（ＲＳ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍが、３位にあり、Ｘが、結合であり、そしてＡｒが、ヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
化合物が、
４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル−アミン  
４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
４−（４−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
４−［４−フルオロ−３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［４−フルオロ−３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［４−フルオロ−３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−エトキシ−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−（４−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−フルオロ−３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−フルオロ−３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（４−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［４−フルオロ−３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［４−フルオロ−３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−［３−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−５−｛３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−フェニル｝−ニコチノニトリル
（ＲＳ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［３−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−５−｛３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−フェニル｝−ニコチノニトリル
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（ＲＳ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍが、３位にあり、Ｘが、−ＮＨ−であり、そしてＡｒが、フェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
化合物が、
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−エトキシ−５−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン、
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（３−エトキシメチル−５−フェニルアミノ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン、
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−エトキシメチル−５−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン、
（ＲＳ）−４−（３−エトキシメチル−５−フェニルアミノ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルアミン、又は
（ＲＳ）−４−［３−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニルアミノ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍが、３位にあり、Ｘが、−ＮＨ−であり、そしてＡｒが、ヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍが、３位にあり、Ｘが、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、そしてＡｒが、フェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍが、４位にあり、Ｘが、結合であり、そしてＡｒが、フェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍが、３位にあり、Ｘが、−Ｏ−ＣＨ２−であり、そしてＡｒが、フェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
ａ）式II：
【化１７１】
2011512378.tif 000226
で示される化合物を、式III：
【化１７２】
2011512378.tif 000227
で示される化合物のボロン酸又はエステルと反応させて、式Ｉ：
【化１７３】
2011512378.tif 000228
（式中、置換基は、先に記載されたとおりであり、ｈａｌは、Ｂｒ又はＩから選択されるハロゲンであり、そしてｈａｌ及び基−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍは、フェニル基の３又は４位にある）で示される化合物を得ること、及び
ｂ）所望なら、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、
を含む、式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法又は同等の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
１つ以上の式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１５】
アルツハイマー病の処置のための、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
アルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１７】
本明細書の先に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
2011512378.tif 000003
（式中、
Ｒ１／Ｒ１’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシにより置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルもしくはシアノであるか；
又はＲ１とＲ１’は、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）２−Ｏ−と共に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成していてもよく；Ｒは、水素もしくは低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３〜６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ３は、互いに独立して、水素、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、−ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジ低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、結合、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−Ｏ−ＣＨ２であり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
ここで、−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍは、フェニル環の３もしくは４位にあるか；又は−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍは、ベンゾ［１，３］ジオキソールを表し；
ｍは、０、１又は２であり；
ｏは、２又は３であり；
ｐは、１、２又は３である）
で示される化合物又は薬学的に活性のあるその酸付加塩に関する。
【０００３】
本発明の化合物が、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有すること、及びそれゆえ該化合物を、上昇したβ−アミロイドレベル又はβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患、特にアルツハイマー病の処置に使用しうることが見出された。
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢集団における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認知、時間的及び位置的見当識、判断及び推理の障害、また、重度の情緒障害である。現在、疾患又はその進行を予防することができる、又はその臨床症状を安定に逆転させることができる利用可能な処置は存在しない。ＡＤは、高平均余命を有する全ての社会における主要な健康問題になっており、そしてその健康システムにとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００５】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病態（アミロイド斑及び神経原線維変化の出現（１、２））によって特徴付けられ、それらはまた、若年期にＡＤ様症状を発達させる。両方の病態はまた、ダウン症候群（トリソミー２１）の患者において一般に観察される。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集物である。アミロイド斑は、細胞外空間に生じ、その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、一連のタンパク質分解切断工程によってβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来する一群のタンパク質分解フラグメントである。ＡＰＰのいくつかの形態が同定されており、そのうち最も豊富なのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。それらは全て、ディファレンシャルなスプライシングを通して単一の遺伝子から生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、そのＮ及びＣ末端が異なっており、主な種は、４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集したＡβ−ペプチドが、ＡＤの病原における本質的な分子であることを強く示唆するいくつかのラインの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、一定不変にＡＤ病態の一部である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性である；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子（ＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２）における変異がＡβ−ペプチドレベルの増加及び早期の脳アミロイドーシスを導く；４）そのようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒト疾患と多くの類似点を有する病態を発達させる。
【０００６】
Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと称する２つのタンパク質分解酵素の逐次的作用を通して、ＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初に、ＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側の約２８アミノ酸を切断して、ＴＭ及び細胞質ドメインを含むＡＰＰのＣ末端フラグメント（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、ＴＭ内のいくつかの隣接した位置で切断してＡβペプチド及び細胞質フラグメントを産生するγ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼは、少なくとも４つの異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、おそらくプレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）である。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、β部位ＡＰＰ切断酵素のためのＢＡＣＥ）は、膜貫通ドメインにより膜中にアンカーされているアスパルチルプロテアーゼである（３）。それは、ヒト生物の多くの組織において発現されているが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子切除は、その活性が、Ａβ−ペプチドの生成を導くＡＰＰのプロセシングに必須であり、ＢＡＣＥ１の非存在では、Ａβ−ペプチドが産生されないことを明白に示した（４、５）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作され、そして加齢の間に広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様の病態を形成するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の１つの遺伝子切除によってβ−セクレターゼ活性が低下させられると、そうしない（６）。従って、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤が、ＡＤにおける治療的介入に有用な薬剤となりうると推定される。
【０００７】
文献
1.  Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6
2.  Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403
3.  Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735
4.  Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2. 
5.  Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24
6.  McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉで示される新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその産生、並びにアルツハイマー病のような疾病の制御又は予防における式Ｉで示される化合物の使用である。
【０００９】
問題になっている用語が単独で出現するか又は組み合わせで出現するかにかかわらず、本記載において使用される一般用語の以下の定義が適用される。
【００１０】
本明細書において使用する用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１１】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、水素原子の少なくとも１個がハロゲンにより置換されている、先に定義されたアルキル基、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを示す。好ましい、ハロゲン基により置換されている低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が先に定義されたとおりであり、そして酸素原子を介して結合している基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ，ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを示す。好ましいアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１３】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」は、アルキル残基が先に定義された「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」のとおりであり、そして酸素原子を介して結合している基を示す。好ましい、ハロゲン基により置換されている低級アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
【００１５】
用語「アリール」は、６〜１０員芳香族炭素環、例えば、フェニル又はナフチルを示す。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳにより置換されており、そして少なくとも１個の環が、本来芳香族である、６〜１０員炭素環、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、インドリル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、イソキサゾリル又はピラゾリルを示す。
【００１７】
用語「又はＲ１とＲ１’は、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−と共に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５もしくは６員環を形成していてもよく、Ｒは、水素もしくは低級アルキルであり」は、以下の基を示す：
【００１８】
【化２】
2011512378.tif 000004
【００１９】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、ギ酸、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００２０】
好ましい式Ｉで示される化合物は、−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍが、３位にあり、Ｘが、結合であり、そしてＡｒが、フェニルであるもの、例えば、以下の化合物
（ＲＳ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（６−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−（６，２’−ジフルオロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（６，２’−ジフルオロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（ＲＳ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である。
【００２１】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更に、−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍが、３位にあり、Ｘが、結合であり、そしてＡｒが、ヘテロアリールであるもの、例えば、以下の化合物
（ＲＳ）−４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル−アミン  
（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［４−フルオロ−３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［４−フルオロ−３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［４−フルオロ−３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−エトキシ−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−（４−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−フルオロ−３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−フルオロ−３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（４−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［４−フルオロ−３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［４−フルオロ−３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−［３−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−５−｛３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−フェニル｝−ニコチノニトリル
（ＲＳ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［３−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−５−｛３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−フェニル｝−ニコチノニトリル
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（ＲＳ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である。
【００２２】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更に、−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍが、３位にあり、Ｘが、−ＮＨ−であり、そしてＡｒが、フェニルであるもの、例えば、以下の化合物
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−エトキシ−５−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（３−エトキシメチル−５−フェニルアミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−エトキシメチル−５−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−（３−エトキシメチル−５−フェニルアミノ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（ＲＳ）−４−［３−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニルアミノ−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である。
【００２３】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更に、−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍが、３位にあり、Ｘが、−ＮＨ−であり、そしてＡｒが、ヘテロアリールであるものである。
【００２４】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更に、−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍが、３位にあり、Ｘが、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、そしてＡｒが、フェニルであるものである。
【００２５】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更に、−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍが、４位にあり、Ｘが、結合であり、そしてＡｒが、フェニルであるものである。
【００２６】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更に、−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍが、３位にあり、Ｘが、−Ｏ−ＣＨ２−であり、そしてＡｒが、フェニルであるものである。
【００２７】
本発明の一実施態様は、式Ｉ−Ａ：
【００２８】
【化３】
2011512378.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、互いに独立して、水素、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、−ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｘは、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｏ−であり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
ここで、−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍは、フェニル環の３又は４位にあり；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２である）
で示される化合物及び薬学的に許容しうるその酸付加塩である。
【００２９】
本発明の式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩を、当技術分野で公知の方法、例えば、以下に記載する方法であって、
ａ）式II：
【００３０】
【化４】
2011512378.tif 000006
で示される化合物を、式III：
【００３１】
【化５】
2011512378.tif 000007
で示される化合物のボロン酸又はエステルと反応させて、式Ｉ：
【００３２】
【化６】
2011512378.tif 000008
（式中、置換基は、先に記載されたとおりであり、ｈａｌは、ハロゲン、例えば、Ｂｒ又はＩであり、そして基−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍは、フェニル基の３又は４位にある）で示される化合物を得ること、及び
ｂ）所望なら、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、
を含む方法により製造することができる。
【００３３】
本発明の化合物は、１個の不斉炭素原子を有し、従って光学異性体の形態及びラセミ体又は非ラセミ体混合物の形態で存在することができる。本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体、並びにそのラセミ体及び非ラセミ体混合物を含む、全ての立体異性体形態を包含する。
【００３４】
光学異性体を、当業者に一般に知られる方法によりラセミ体混合物を分割することにより得ることができる。光学異性体の分離のための方法は、鏡像異性体の分離が最大になるように最適に選択されたキラル相でのカラムクロマトグラフィーの使用を含む。
【００３５】
実験手順
一般
全ての試薬及び溶媒を商業的に得た。空気及び水分に感受性の液体溶液をシリンジを介して移した。反応の過程を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により追跡した。
【００３６】
別段明記しない限り、全ての核磁気共鳴スペクトルを、ＰＦＧ ＡＴＢ Ｂｒｏａｄｂａｎｄプローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００ ＭＨｚ分光計を使用して記録した。
Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ３．５μm ２．１×５０mmカラムを使用して、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（ＥＳイオン化）及びＷａｔｅｒｓ ＰＤＡ ２９９６を備えたｗａｔｅｒｓ ２７９５分離モジュールを使用して５分間及び１０分間のＬＣ−ＭＳ法を実行した。
示した実行時間での５／９５〜９５／５の勾配で０．１％ギ酸／水及び０．１％ギ酸／アセトニトリルを使用して勾配を実行した。
Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＳ Ｃ１８ ５．０μm １０×２１．２mmカラムを使用して、２成分Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ポンプを備え、そしてＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（ＥＳ）又はＷａｔｅｒｓ ２４８７ ＤＡＤに連結したＷａｔｅｒｓ ２７６７システムを使用して分取ＨＰＬＣを実施した。
全てのカラムクロマトグラフィーを、Still, C.; J. Org. Chem. 43,2923 (1978)の方法に従って実施した。全てのＴＬＣ分析を、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４）上で実施し、そしてスポットを２５４nmでのＵＶ可視化及びＫＭｎＯ４又はニンヒドリン染色により明らかにした。
全てのマイクロ波反応を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ装置中で実施した。
【００３７】
あるいは、２５℃のＢｒｕｋｅｒ ＡＣ−３００分光計で、内部標準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）又は所定の重水素化溶媒の残留１Ｈを用いて、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録し得た。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ３００でのイオンスプレーポジティブもしくはネガティブ（ＩＳＰ又はＩＳＮ）法、又はＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ  ＳＳＱ ７０００分光計での電子衝撃法（ＥＩ、７０ｅＶ）のいずれかを用いて、質量スペクトル（ＭＳ）を測定し得た。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＴＱ−ＦＴＭＳ分光計（７テスラ）でナノスプレーポジティブ（ＩＳＰ）方法を用いて測定し得、そして７回のスキャンの平均を報告する。旋光度を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計を用いて測定し得た。融点を、Ｂｕｃｈｉ ５１０融点装置で取り、そして補正していない。元素分析は、Solvias AG, Basel, Switzerlandにより実施された。カラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で実施し得た。分析薄層クロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４プレコートガラス支持プレートを使用して実施し、そしてＵＶ、モリブドリン酸セリウム（ＩＶ）、ニンヒドリン又はヨードプラチナートにより可視化し得た。溶媒及び試薬を、Fluka AG、Merck KGaA、Aldrich（登録商標）又はAcros Organicsから購入し、そして更に精製せずに使用し得た。
【００３８】
式（Ｉ）で示される化合物を、例えばスキーム１、２及び３に示すようないくつかの合成経路を通して調製することができる。
【００３９】
本発明の式Ｉで示される化合物の調製を、逐次又は収束合成経路で実施してもよい。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１、２及び３に示す。反応の実施に必要な技能及び得られた生成物の精製は、当業者に公知である。以下の方法の説明で使用する置換基及び指数は、それと反対に示さない限り、本明細書の先に与える意義を有する。
【００４０】
より詳細には、式Ｉで示される化合物を、以下に与える方法により、実施例に与える方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シークエンスは、下記のスキームに示すものに限定されず、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程のシークエンスを自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に与える方法と類似の方法により、説明もしくは実施例において引用する参考文献に記載される方法により、又は当技術分野で公知の方法により調製することができる。
【００４１】
【化７】
2011512378.tif 000009
【００４２】
ここで、置換基は、先に記載されたとおりであり、そして脱離基Ｂｒ（これはハロゲンを表し、そしてＩであってもよい）及び基−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３）ｍは、フェニル基の３又は４位にある。更に、基（Ｒ１）ｎは、Ｒ１及びＲ１’と同じ意味を有する。
【００４３】
スキーム１によれば、−７８℃〜０℃の温度での溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はトルエン）中の強塩基（例えば、ブチルリチウム）により生成されるメチルトリフェニルホスホニウムイリドの形成及びそれに続くブロモベンゾフェノンＩＶの添加により、所望のアルケンＶが得られた。アルケンを、Ｔｅｂｂｅオレフィン化により合成することもできる。使用するＴｅｂｂｅ方法及びウィティッヒ（Wittig）方法の両方は、Pine, H. S.; Shen, G. S. & Hoang, H. （Synthesis 1991, 165-167）により記載されている。次に、アルケンを、溶媒（例えば、ジエチルエーテル又は酢酸エチルとアセトニトリルとの混合物）中でシアン酸銀とヨウ素との混合物と反応させることができる。得られたヨードイソシアナートＶＩを、粗生成物として、メタノール中のアンモニアと、又は他の方法（例えば、アンモニアガスの反応溶液を通した通過）により反応させることができる。次に、得られた物質を水溶液中で加熱して、アミノオキサゾリンＩＩを得ることができる。アミノオキサゾリン合成のより詳細な記載を、一般的方法１及び２に与える。次に、得られた臭化アリールＩＩを、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で適切なボロン酸又はエステルと反応させて、最終化合物Ｉを得ることができる。条件のより正確な記載を、一般的方法３、４及び５に与える。スキーム１に記載する化合物を、当業者に公知の方法（例えば、限定するものではないが、イオン交換クロマトグラフィー、固相抽出、液液抽出、シリカクロマトグラフィー、結晶化及び分取ＨＰＬＣ）により単離及び精製することができる。
【００４４】
使用するボロン酸としては、限定するものではないが、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸、３−フルオロフェニルボロン酸、３−クロロフェニルボロン酸、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸、３−フルオロピリジン−４−ボロン酸、３−メトキシフェニルボロン酸、３−メチルフェニルボロン酸、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸、ピリジン−３−ボロン酸、５−ピリミジニルボロン酸、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸、３−シアノフェニルボロン酸又は５−シアノピリジン−３−ボロン酸が挙げられる。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物を、いくつかの合成経路、中でもスキーム２及び２ａに示すものを通して調製することもできる。
【００４６】
【化８】
2011512378.tif 000010
【００４７】
ここで、置換基は、先に記載されたとおりであり、そして脱離基Ｂｒは、ハロゲンを表し、Ｉであってもよい。更に、基（Ｒ１）ｎは、Ｒ１及びＲ１’と同じ意味を有する。
【００４８】
【化９】
2011512378.tif 000011
【００４９】
ここで、置換基は、先に記載されたとおりであり、そして脱離基Ｂｒは、ハロゲンを表し、Ｉであってもよい。更に、基（Ｒ１）ｎは、Ｒ１及びＲ１’と同じ意味を有する。
【００５０】
スキーム２及び２ａによれば、式ＶＩＩＩａで示されるケトンを、不活性非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン）中で適切なフェニルグリニャール又はフェニルリチウムと反応させることができる。次に、この反応の粗生成物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して、非極性溶媒（例えば、ベンゼン又はトルエン）中で、触媒量の酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）と共に加熱還流して、生成された水を除去することができる。他の適切な条件は、適切な脱水剤（例えば、分子ふるい又は硫酸マグネシウム）の使用を含み得る。あるいは、粗生成物を酢酸：硫酸５：１の混合物中で加熱することにより、反応をもたらすことができる。次に、アミノオキサゾリンを、一般的方法１又は２により合成することができる。次に、一般的方法３、４及び５により、又は類似の方法により、Ｓｕｚｕｋｉ反応を実施することができる。スキーム２及び２ａに記載された化合物を、当業者に公知の方法（例えば、限定するものではないが、イオン交換クロマトグラフィー、固相抽出、液液抽出、シリカクロマトグラフィー、結晶化及び分取ＨＰＬＣ）により単離及び精製することができる。
【００５１】
式（Ｉ）で示される化合物を、いくつかの合成経路、中でもスキーム３に示すものを通して調製することもできる。
【００５２】
【化１０】
2011512378.tif 000012
【００５３】
ここで、置換基は、先に記載されたとおりであり、そして脱離基Ｂｒは、ハロゲンを表し、Ｉであってもよい。更に、基（Ｒ１）ｎは、Ｒ１及びＲ１’と同じ意味を有する。
【００５４】
このスキームでは、ジブロモベンゼンを、不活性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中でブチルリチウムと反応させる。次に、得られたリチウム種を、同じ容器中で所定のアセトフェノンと反応させて、第三級アルコールを得た。次に、この反応の粗生成物を、非極性溶媒（例えば、ベンゼン又はトルエン）中で触媒量の酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）と共に加熱還流することができる。これらの条件を使用し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して、考慮された水を除去し、所望のアルケンを得た。他の適切な条件は、適切な脱水剤（例えば、分子ふるい又は硫酸マグネシウム）を使用することができる。あるいは、酢酸：硫酸５：１の混合物中で粗生成物を加熱することにより、反応をもたらすことができる。次に、アミノオキサゾリンを、一般的方法１又は２により合成することができる。
【００５５】
市販されていないアセトフェノン及びベンゾフェノンを、スキーム４などの経路又は当業者に公知の他の経路により合成することができる。
【００５６】
【化１１】
2011512378.tif 000013
【００５７】
ここで、置換基は、先に記載されたとおりであり、そして脱離基Ｂｒは、ハロゲンを表し、Ｉであってもよい。更に、基（Ｒ１）ｎは、Ｒ１及びＲ１’と同じ意味を有する。
【００５８】
オキサリルクロリド又は塩化チオニルなどの薬剤を使用した塩化アシルの形成、続く、標準的な条件（例えば、トリエチルアミン／ジクロロメタン）を使用したＷｅｉｎｒｅｂアミドの形成。アミドを、不活性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中で有機金属（例えば、メチルグリニャール、フェニルグリニャール又はフェニルリチウム）と反応させて、所望のケトンを得ることができる。以下に、詳細な説明を与える。
【００５９】
ビフェニルアルケンからの式ＩＩで示されるアミノオキサゾリン（ビルディングブロック）の合成のための一般的方法
一般的方法１
ジエチルエーテル（１ｇ／５mL）中のヨウ素（１当量）の飽和溶液を、ジエチルエーテル（１ｇ／１５０mL）中のアルケン（１当量）及びシアン酸銀（１当量）の懸濁液に、室温で加える（約１．５時間）。懸濁液を室温で一晩撹拌し、その後、ヨウ化銀をろ過により除去した。次に、アンモニア水を褐色溶液に大過剰に加え、そして室温で４時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、粗物質を蒸留水（２０mL）に懸濁し、そして１時間還流した。次に、溶液を蒸発させ、そして粗物質をジクロロメタン／メタノール（１：１）に可溶化し、そしてＳＣＸカートリッジ上に置く。粗物質を、まずジクロロメタン／メタノール１：１で洗浄し、次に、メタノール中のアンモニア（２．０Ｍ溶液）で溶離して、所望の生成物を得る。白色固体が一般に３０〜４０％の収率で回収される。
【００６０】
一般的方法２
酢酸エチル（約２５mL/gヨウ素）中のヨウ素（１．１当量）の飽和溶液を、アセトニトリル／酢酸エチルの２：１混合物（約１ｇ／１４mL）中のアルケン（１．０当量）及びシアン酸銀（１．２当量）の懸濁液に０℃で滴下する（約２５分間）。懸濁液を室温で１時間撹拌し、その後、ろ過により固体を除去する。次に、溶媒を蒸発させる。粗物質を大過剰のアンモニア水に懸濁し、室温で約４時間撹拌し、次に、約２時間加熱還流する。次に、混合物を室温まで冷却し、そしてジクロロメタンで抽出し、濃縮し、そしてＳＣＸカートリッジにロードする。まずジクロロメタン／メタノール１：１で、次にメタノール中のアンモニア（２．０Ｍ溶液）で溶離することにより化合物を精製して、所望の生成物を得る。白色固体が一般に５０〜７０％の収率で回収される。
【００６１】
ビルディングブロックＩＩから式Ｉで示される所望の化合物へのＳｕｚｕｋｉカップリングのための一般的方法
一般的方法３
エタノール／トルエン１：１（０．３０mmolに対して２mL）中のアミノオキサゾリン（１当量）の脱気した溶液を、所定のアリールボロン酸又はエステル（２当量）及び炭酸セシウム（３当量）を入れたマイクロ波チューブに加える。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を加え、チューブを密封し、そしてマイクロ波反応器に入れ、ここで１１０℃まで２５分間加熱する（最大出力：１５０Ｗ）。完了に際して、水（０．３mmolに対して１mL）を加え、そして混合物を５分間撹拌する。次に、有機相を除去し、そしてＳＣＸカートリッジにロードする。ジクロロメタン／メタノール１：１をカラムに通して、不純物を除去し、そしてビアリールアミノオキサゾリンをメタノール中のアンモニア（２．０Ｍ溶液）で溶離する。粗生成物を、質量トリガー分取ＨＰＬＣ（mass-triggered preparative HPLC）又はシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール０〜５％で溶離）により精製する。
【００６２】
一般的方法４（クロロアリールボロン酸又はエステル用）
エタノール／トルエン１：１（０．３０mmolに対して２mL）中のアミノオキサゾリン（１当量）の脱気した溶液を、所定のアリールボロン酸又はエステル（１．２当量）及び炭酸セシウム（３当量）を入れたマイクロ波チューブに加える。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を加え、チューブを密封し、そしてマイクロ波反応器に入れ、ここで１１０℃まで２５分間加熱する（最大出力：１５０Ｗ）。完了に際して、水（０．３０mmolに対して１mL）を加え、そして混合物を５分間撹拌する。次に、有機相を除去し、そしてＳＣＸカートリッジにロードする。ジクロロメタン／メタノール１：１をカラムに通して、不純物を除去し、そしてビアリールアミノオキサゾリンをメタノール中のアンモニア（２．０Ｍ溶液）で溶離する。粗生成物を、質量トリガー分取ＨＰＬＣ又はシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール０〜５％で溶離）により精製する。
【００６３】
一般的方法５
ジメトキシエタン（０．３０mmolに対して２mL）中のアミノオキサゾリン（１当量）の脱気した溶液を、アリールボロン酸又はエステル（１．２当量）及び炭酸ナトリウム（１Ｍ水溶液、２．３当量）の混合物を入れたチューブに加え；次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を加え；チューブを密封し、そして８５℃まで一晩加熱する。完了に際して、水（０．３０mmolに対して約１mL）を加え、そして混合物を５分間撹拌する。次に、有機相を除去し、そしてＳＣＸカートリッジにロードする。ジクロロメタン／メタノール１：１をカラムに通して、不純物を除去し、そしてビアリールアミノオキサゾリンをメタノール中のアンモニア（２．０Ｍ溶液）で溶離する。粗生成物を、質量トリガー分取ＨＰＬＣ又はシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール０〜５％で溶離）により精製する。
【００６４】
ビルディングブロックＡの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−ブロモ−３−（１−フェニル−ビニル）−ベンゼン［２９２６５−７９−０］
【００６５】
【化１２】
2011512378.tif 000014
【００６６】
０℃、Ｎ２雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン２０mL中の３−ブロモベンゾフェノン（２．２ｇ、８．５mmol、１当量）の溶液に、Ｔｅｂｂｅ試薬のトルエン溶液（０．５Ｍ溶液１７mL、８．５mmol、１当量）を加え、そして混合物を室温に温めた。反応混合物をＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル２％）により２０分後に検査し、所望の生成物への完全は変換が示された。ジエチルエーテル（５０mL）を加え、そして０．１Ｍ ＮａＯＨ水溶液数滴をゆっくりと加えて、反応物をクエンチした。混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライトのパッドを通過させ、そして蒸発させた。形成された固体をシクロヘキサンで粉砕し、そして濾過した；溶液を回収し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物２．０２ｇを無色の液体として得た（収率：９１％）。
質量（計算値）Ｃ１４Ｈ１１Ｂｒ［２５９］ＭＨ＋観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝３．２８、（５分間方法）９１％
1H-NMR (CDCl3): 5.46 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 7.51 (m, 1H)
【００６７】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【００６８】
【化１３】
2011512378.tif 000015
【００６９】
ジエチルエーテル２０mL中のヨウ素（２．７９ｇ、１１mmol、１当量）の飽和溶液を、ジエチルエーテル５０mL中の１−ブロモ−３−（１−フェニル−ビニル）−ベンゼン（２．８ｇ；１１mmol、１当量）及びシアン酸銀（１．６ｇ；１１mmol、１当量）の混合物にゆっくりと滴下した（約１．５時間）。褐色の混合物を一晩室温で撹拌した。形成されたヨウ化銀を濾過により除去した。次に、アンモニア水（２５％溶液、２０mL）をジエチルエーテル溶液に加え、そして混合物を室温で４時間激しく撹拌した；反応混合物をＬＣ−ＭＳにより検査し、ウレア中間体の形成が示された。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水２０mL中に懸濁し、そして１時間還流した。水性混合物を蒸発させた；粗生成物をジクロロメタン／メタノール１：１（１０mL）に溶解し、そしてＳＣＸ（２０ｇ）カートリッジを通過させ、ジクロロメタン／メタノール（１００mL）混合物で洗浄し、そして生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニア溶液（２×５０mL）で溶離して回収した。生成物１．３９ｇを白色の固体として得た（収率：４０％）。
質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ［３１７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１８
ＬＣ Ｒｔ＝２．１２、（１０分間方法）９９％
1H-NMR: (DMSO-d6): 4.64 (m, 2H), 5.39 (brs, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.59 (t, 1H)
【００７０】
ビルディングブロックＢの調製
４−（４−フルオロ−３−ブロモフェニル）−４−（フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの合成
２−ブロモ−１−フルオロ−４−（１−フェニル−ビニル）−ベンゼン
【００７１】
【化１４】
2011512378.tif 000016
【００７２】
乾燥テトラヒドロフラン２５mL中の４−フルオロ−３−ブロモアセトフェノン（３．０ｇ、１３．８mmol、１当量）の溶液を、０℃、不活性雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン４０mL中のフェニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液１５mL、１５．２mmol、１．１当量）の溶液に滴下した。反応物を、室温に温めながら４時間撹拌した。次に、それをＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル２％）により検査し、出発物質の完全な消費が示された。溶液を、ガス発生が止まるまで水でクエンチし、そしてｐＨ＝５に達するように１Ｎ塩酸を加えた。ジエチルエーテル（２０mL）を加え、そして二相を分離した；有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物（第３級アルコール）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をトルエン１００mLに溶解し、そして混合物を３時間加熱還流した（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用）。反応混合物をＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル３％）により検査し、出発物質の完全な消費が示された。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物を純粋なシクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物２．１ｇを液体として得た（収率：５５％）。
質量（計算値）Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＦ［２７７］ＭＨ＋観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝３．０３、９４％（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 5.43(d, 1H), 5.48 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.54 (m, 1H)
【００７３】
（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−３−ブロモフェニル）−４−（フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【００７４】
【化１５】
2011512378.tif 000017
【００７５】
酢酸エチル６５mL中のヨウ素（２．０９ｇ、８．２７mmol、１．１当量）の溶液を、０℃で、アセトニトリル１９mL及び酢酸エチル９mLの混合物中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（１−フェニル−ビニル）−ベンゼン（２．１ｇ、７．５２mmol、１．０当量）及びシアン酸銀（１．３５ｇ、９．０３mmol、１．２当量）の懸濁液中に滴下した（２５分）。添加後、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳにより検査し、出発物質の完全な消費が示された。混合物を濾過し、そして溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を水酸化アンモニウム溶液５０mL中に懸濁し、そして４時間室温で、そして６０℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。所望の生成物１．９ｇを淡黄色の固体として得た（収率：７５％）。
質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ［３３５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３６
ＬＣ Ｒｔ＝１．３０、（１０分間方法）９９％
1H-NMR (CDCl3): 4.04 (brs, 2H), 4.70 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H)
【００７６】
ビルディングブロックＣの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−ベンゼン［３４５６４−８５−７］
【００７７】
【化１６】
2011512378.tif 000018
【００７８】
ジエチルエーテル（１０mL）中の４−ブロモアニソール（２．２mL、０．０１７mol）を、ジエチルエーテル（５mL）中のマグネシウム旋削（turning）（０．５ｇ、０．０２mol）の混合物に室温で加えた。得られた混合物を１時間加熱還流した。次に、混合物を室温に冷却した。次に、ジエチルエーテル中の３−ブロモアセトフェノン（３．４ｇ、０．０１７mol）の溶液を滴下し、穏やかな還流を引き起こした。３時間加熱還流した後、反応混合物をＬＣ−ＭＳにより検査し、所望の生成物への完全な変換が示された。混合物を１Ｎ ＨＣＬ溶液（２０mL）でクエンチした。酢酸エチル（２０mL）を加え、そして水相を分離した。次に、水相を酢酸エチルで抽出した（２×２０mL）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固した。次に、粗生成物をトルエン（１０mL）に溶解し、そして触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（３０mg）を加え、そして３時間還流した。溶媒を除去し、そして粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン）により精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（３．７ｇ、７４％）。
Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＯ  質量（計算値）［２８９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９０／２
ＬＣ Ｒｔ＝２．９８（５分間方法、２１５nm）
1H-NMR (CDCl3): 3.83 (s, 3H), 5.38 (d, 2H), 6.88 (m, 2H), 7.18-7.43 (m, 4H), 7.43-751 (m, 2H).
【００７９】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【００８０】
【化１７】
2011512378.tif 000019
【００８１】
酢酸エチル（５０mL）中のヨウ素（３．３５ｇ、１３．２mmol）の溶液を、アセトニトリル（３０mL）及び酢酸エチル（１５mL）中のシアン酸銀（２．２８ｇ、１５mmol）、１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−ベンゼン（３．７ｇ、１２mmol）の冷却氷浴懸濁液に滴下した。得られた褐色の懸濁液を１時間室温で撹拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳは出発物質の完全な変換を示した；反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。アンモニア水（２５％、８０mL）を油状物に加えた。黄色のガム状物が形成され、そしてそれを１５分間周囲温度で、続いて３時間１０５℃で撹拌した。混合物を室温に温め、酢酸エチルで抽出し（２×５０mL）、有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、キャッチ−アンド−リリース（catch-and-release）ＳＣＸカラムにより精製した；粗生成物をジクロロメタン／メタノール１：１（１０mL）に溶解し、そしてＳＣＸ（２０ｇ）カートリッジを通過させ、ジクロロメタン／メタノール（１００mL）混合物で洗浄した。生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニア溶液（２×５０mL）で溶離して回収して、黄色の泡状物として標記化合物（３．１７ｇ、７６％）を得た。
Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２  質量（計算値）［３４７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４９／５０
ＬＣ Ｒｔ＝１．３８（５分間方法、２１５nm）
1H-NMR (CDCl3): 3.78 (s, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.14-7.26 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1H).
【００８２】
ビルディングブロックＤの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−（３−ブロモ−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノール
【００８３】
【化１８】
2011512378.tif 000020
【００８４】
ジエチルエーテル（４０mL）を、５００mL三つ口フラスコ、添加漏斗及び還流冷却器からなる乾燥した装置中でマグネシウム旋削（２．９ｇ、１２０mmol）に加えた。次に、ジエチルエーテル（３０mL）中の３−ブロモアニソール（１９．６ｇ、１０５mmol）の溶液５mLを加え、続いて１滴の臭素を加えた。発熱反応が瞬時に開始し、そしてブロモアニソール溶液を、反応混合物の穏やかな還流を維持するような速度で加えた（２５分）。添加完了後、明褐色の濁ったグリニャール溶液を、さらに２０分間、室温で撹拌した。次に、ジエチルエーテル（３０mL）中の３−ブロモアセトフェノン（１９．９ｇ、１００mmol）の溶液を、３０分かけて滴下し、反応混合物を穏やかに沸騰するように保持した。添加が完了した後、混合物を、さらに２．５時間還流し、続いて氷浴中で冷却し、そして０．５Ｎ冷ＨＣｌで注意深くクエンチした。酢酸エチル（１００mL）及び水（１００mL）でさらに希釈した後、層を分離し、そして水層を酢酸エチル（１００mL）でもう一度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得（３１ｇ、定量的収率）、それを次の工程でそのまま使用した。
Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＯ２  質量（計算値）［３０６／８］；（実測値）［Ｍ−水＋Ｈ＋］＝２８９／９１
ＬＣ Ｒｔ＝２．３７、５９％（５分間方法、２１５nm）
1H-NMR (d6-DMSO): 3.69 (s, 3H), 5.84 (s, OH), 6.73 (dd, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.57 (t, 1H). 酢酸エチル残留物、ＮＭＲ純度約８５％.
【００８５】
１−ブロモ−３−（１−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル）−ベンゼン［２８３５８−６９−２］
【００８６】
【化１９】
2011512378.tif 000021
【００８７】
トルエン（２５０mL）中の１−（３−ブロモ−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノール（３１ｇ、約１００mmol）の溶液を、パラ−トルエンスルホン酸（２００mg）と共に、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置において４時間加熱還流した。ＴＬＣが出発物質の完全な変換を示した後、溶液を冷却し、減圧下で蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル、勾配シクロヘキサン１００％〜シクロヘキサン中４％酢酸エチル、溶離液約１Ｌ、シクロヘキサン中の４％酢酸エチルでＲｆ ０．２５）により精製して、黄色の油状物を得た（１７．８ｇ、２工程にわたって６２％）。
Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＯ  質量（計算値）［２８８／２９０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８９／９１
ＬＣ Ｒｔ＝３．０３、６４％（５分間方法、２１５nm）
1H-NMR (d6-DMSO): 3.73 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.78-6.81 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.54 (d, 1H).  ＮＭＲ純度＞９５％
【００８８】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【００８９】
【化２０】
2011512378.tif 000022
【００９０】
酢酸エチル（２５mL）中のヨウ素（１．６５ｇ、６．７mmol）の溶液を、氷浴中で冷却したアセトニトリル（３０mL）及び酢酸エチル（１５mL）中の１−ブロモ−３−（１−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル）−ベンゼン（１．７５ｇ、６．１mmol）及びシアン酸銀の混合物に２５分かけて滴下した。添加完了後、反応懸濁液をさらに１５分間、室温で撹拌し、ここでＴＬＣは出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、暗灰色の油状物を得た。アンモニア水（２５％）２５mLを油状物に加え、混合物を撹拌し、そして３０分間、７０℃に温め、次に、室温で一晩保持した。この時点で、ＬＣ−ＭＳは、中間体ウレアの所望のアミノオキサゾリンへの完全な変換を示した。反応懸濁液を濾過し、固体を１０分間トルエン（２０mL）中で還流し、高温で濾過し（残存非溶解ヨウ化銀を除去するため）、そして濾液を、室温に、続いて１時間−１０℃で冷却した。淡黄色の結晶質固体を濾別し、そしてロータリーエバポレーターで乾燥させて、４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（１．２ｇ、５７％）を得た。
Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２  質量（計算値）［３４６／８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４７／９
ＬＣ Ｒｔ＝１．３３、９６％（５分間方法、２１５nm）
1H-NMR: (d6-DMSO): 3.69 (s, 3H), 4.63 (dd, 2H), 6.30 (br, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.58 (t, 1H).
【００９１】
ビルディングブロックＥの調製
（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
４−［１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−１−メトキシ−２−メチル−ベンゼン
【００９２】
【化２１】
2011512378.tif 000023
【００９３】
乾燥ジエチルエーテル４０mL中の４−ブロモ−２−メチルアニソール（５．２２ｇ、２６mmol、１．１当量）の溶液８mLを、乾燥ジエチルエーテル５mL中のマグネシウム旋削（７００mg、２８．８mmol、１．２当量）の混合物に不活性雰囲気下で滴下した。１滴の臭素を加えて、反応を開始し、そしてガス発生が観察された。４−ブロモ−２−メチルアニソールの残りの溶液（３２mL）を加え、そして反応物を４時間、室温で撹拌した。次に、溶液を０℃に冷却し、そして乾燥ジエチルエーテル４０mL中の４−フルオロ−３−ブロモアセトフェノンの溶液を加えた；２時間、室温に温めながら、混合物を撹拌した。溶液をＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル６％）により検査し、出発物質の消費が示された。ガス発生が止まるまで、溶液を水でクエンチし、次に、ｐＨ＝５に達するように１Ｎ ＨＣｌを加えた。形成された二相を分離した；有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物（第３級アルコール）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を、トルエン１００mLに溶解し（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置）、そして混合物を３時間加熱還流した。溶液をＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル６％）により検査し、出発物質の消費が示されたが、多くの副生成物が形成された。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗残留物を勾配（シクロヘキサン／酢酸エチル０〜４％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物１．６５ｇを液体として得た（２０％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦＯ［３２１］Ｍ−Ｈ＋観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝３．１５、（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 2.21 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 5.29(s, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.24 (m, 1H) ; 7.55 (m, 1H)  ９０％
【００９４】
（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【００９５】
【化２２】
2011512378.tif 000024
【００９６】
酢酸エチル５２mL中のヨウ素（１．４３ｇ、５．６５mmol、１．１当量）の溶液を、０℃で、アセトニトリル／酢酸エチル（１４mL／７mL）中の４−［１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−１−メトキシ−２−メチル−ベンゼン（１．６５ｇ、５．１４mmol、１．０当量）及びシアン酸銀（９２３mg、６．１６mmol、１．２当量）の懸濁液に滴下した（２５分）。添加が完了した後、反応物をＬＣ−ＭＳにより検査し、出発物質の消費が示された。混合物を濾過し、そして得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を水酸化アンモニウム溶液５０mL中に懸濁し、そして４時間室温で、そして６０℃で一晩撹拌した。ジクロロメタンを懸濁液に加え、そして二相を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗残留物を勾配ジクロロメタン／メタノール０〜２％で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物１．１ｇをオフホワイトの固体として得た（収率：５７％）。
質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ２［３７９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８０
ＬＣ Ｒｔ＝２．１７、（１０分間方法）純度９５％ＵＶ
1H-NMR (CDCl3): 2.17 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.64 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.03 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H)
【００９７】
ビルディングブロックＦの調製
（ＲＳ）−４−（４−ブロモフェニル）−４−（フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−ブロモ−４−（１−フェニル−ビニル）−ベンゼン［４３３３−７６−０］
【００９８】
【化２３】
2011512378.tif 000025
【００９９】
乾燥ジエチルエーテル１３０mL中の４−ブロモアセトフェノン（１０．０ｇ、５０．２mmol）の溶液を、乾燥ジエチルエーテル７０mL中のフェニルリチウム（ジブチルエーテル中の１．８Ｍ溶液３０．７mL、５５．２mmol）の溶液に、室温、不活性雰囲気下で１．５時間かけて加えた。３時間加熱還流しながら、反応混合物を撹拌し、次に、ＬＣ−ＭＳにより検査し、出発物質の完全な消費が示された。反応物を、ガス発生が止まるまで、水（５００mL）で、そして１Ｎ ＨＣＬ（３１mL）でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。トルエン（１００mL）中の粗（１−（４−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−エタノール）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の溶液を、１２０℃で、１６時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えたフラスコの中で加熱した。反応混合物をＬＣ−ＭＳにより検査し、出発物質の完全な消費が示された。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１００：０〜９８：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として標記化合物１１ｇを得た（収率：８４％）。
質量（計算値）Ｃ１４Ｈ１１Ｂｒ［２５９］Ｍ−Ｈ＋観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝３．３２、（５分間方法）；純度８５％
1H-NMR (CDCl3): 7.38 (d, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.14 (d, 2H), 5.38 (d, 2H)
【０１００】
（ＲＳ）−４−（４−ブロモフェニル）−４−（フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＦ）
【０１０１】
【化２４】
2011512378.tif 000026
【０１０２】
ジエチルエーテル４５mL中のヨウ素（４．８９ｇ、１９．３mmol）の飽和溶液を、ジエチルエーテル５mL中の１−ブロモ−４−（１−フェニル−ビニル）−ベンゼン（５．０ｇ；１９．３mmol）及びシアン酸銀（２．８９ｇ；１９．３mmol）の懸濁液にゆっくりと加えた（３時間）。褐色の混合物を一晩、室温で撹拌し、次に濾過し、そして２５％アンモニア水溶液２０mLをエーテル溶液に加えた。室温で４時間激しく撹拌した後、ジエチルエーテルを減圧下で蒸発させ、そして一晩加熱還流しながら、残りの水性懸濁液を撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、回収した有機画分を濃縮し、そしてＳＣＸにより精製し、粗生成物を１：１ジクロロメタン／メタノール混合物で洗浄し、そして２．０Ｍのアンモニア／メタノール溶液で溶離して生成物を回収した。標記生成物２．４４ｇを淡黄色の固体として得た（収率：３９％）。
生成物１００mgを、酵素アッセイ目的のために分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。
質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ［３１７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１８
ＬＣ Ｒｔ＝１．８７、（１０分間方法）；純度１００％
1H-NMR (d6-DMSO): 8.17 (s, 1H); 7.47 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.18 (t, 1H), 4.73 (s, 2H).
【０１０３】
ビルディングブロックＧの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−ブロモ−３−［１−（４−フルオロフェニル）−ビニル］−ベンゼン
【０１０４】
【化２５】
2011512378.tif 000027
【０１０５】
ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、２１mL、３３．５mmol、１．１６当量）を、乾燥テトラヒドロフラン３０mL中の１，３−ジブロモベンゼン（３．８mL、３１．８mmol、１．１当量）の溶液に、−７８℃、不活性雰囲気下で２０分かけて滴下した。形成された白色の懸濁液を−７８℃で、３０分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン２０mL中の４’−フルオロ−アセトフェノン（３．５mL、２８．９mmol、１．０当量）の溶液を滴下し、そして反応物を１時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳにより検査し、第３級アルコールの完全な形成が示された。溶液を塩化アンモニウムの飽和溶液及び水でクエンチした。次に、ｐＨ＝５に達するように２Ｎ ＨＣｌを加えた。二相を分離した；有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物質（第３級アルコール）を酢酸／硫酸の混合物（酢酸１０mL、硫酸０．３mL）に溶解し、そして反応混合物を１時間、室温で撹拌した；次に、それをＬＣ−ＭＳにより検査し、所望の生成物の完全な形成が示された。溶液を氷でクエンチし、そしてジクロロメタン（２０mL）を加えた。二相が形成され、そしてそれを分離した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄した。次に、それを無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を液体として得た（５．８９ｇ、収率：７３％）。
1H-NMR (CDCl3): 7.47 (m, 2H); 7.27 (m, 4H); 7.04 (m, 2H); 5.45 (m, 2H).
【０１０６】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＧ）
【０１０７】
【化２６】
2011512378.tif 000028
【０１０８】
酢酸エチル８０mL中のヨウ素（５．９３ｇ、２３．３８mmol、１．１当量）の溶液を、
アセトニトリル５７mL及び酢酸エチル２１mLの混合物中の１−ブロモ−３−［１−（４−フルオロフェニル）−ビニル］−ベンゼン（５．８９ｇ、２１．２６mmol、１当量）及びシアン酸銀（３．８２ｇ、２５．５１mmol、１．２当量）の懸濁液中に、０℃で滴下した（約２０分）。添加が完了した時点で、反応物をＴＬＣにより検査し、二重結合の消費が示された。混合物を濾過し、そして溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を水酸化アンモニウム溶液１７０mL中に懸濁し、水７０mLを加え、次に、混合物を４時間、６０℃で撹拌した。ジクロロメタンを懸濁液に加え、そして二相を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配（ジクロロメタン／メタノール０〜２％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、白色の固体として所望の生成物１．２４ｇを得た（収率：１７％）。
質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ［３３５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３５−３３７
ＬＣ Ｒｔ＝１．２８分（５分間方法）；純度８９％
1H-NMR (CDCl3): 7.59 (t, 1H); 7.40 (m, 4H); 7.25 (m, 1H); 7.11 (m, 2H); 6.32 (bs, 2H); 4.65 (m, 2H).
【０１０９】
ビルディングブロックＨの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−ブロモ−３−［１−（４−クロロフェニル）−ビニル）］−ベンゼン
【０１１０】
【化２７】
2011512378.tif 000029
【０１１１】
ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、１８．７mL、２９．９mmol、１．１６当量）を、乾燥テトラヒドロフラン３０mL中の１，３−ジブロモベンゼン（３．４mL、２８．４mmol、１．１当量）の溶液に、−７８℃、不活性雰囲気下で２０分かけて加えた。白色の懸濁液が形成され、そしてそれを−７８℃で、３０分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン２０mL中の４’−クロロ−アセトフェノン（３．４mL、２５．８mmol、１．０当量）の溶液を滴下し、そして反応物を１時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳにより検査し、第３級アルコールの完全な形成が示された。溶液を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、次に水を加えた。２Ｎ塩酸を加えて、ｐＨ＝５に調整した。二相を分離した；有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を酢酸／硫酸の混合物（酢酸１０mL、硫酸０．３mL）に溶解し、そして反応混合物を１時間、室温で撹拌した；次に、それをＬＣ−ＭＳにより検査し、所望の生成物の完全な形成が示された。溶液を氷でクエンチし、そしてジクロロメタン（２０mL）を加えた。二相が形成され、そしてそれを分離した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、次にブラインで洗浄した。次に、それを無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を淡黄色の液体として得た（４．６１ｇ、収率：６１％）。
1H-NMR (CDCl3): 7.47 (m, 2H); 7.33 (m, 2H); 7.23 (m, 4H); 5.48 (m, 2H).
【０１１２】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＨ）
【０１１３】
【化２８】
2011512378.tif 000030
【０１１４】
酢酸エチル８０mL中のヨウ素（４．３９ｇ、１７．３０mmol、１．１当量）の溶液を、０℃で、アセトニトリル３８mL及び酢酸エチル１８mLの混合物中の１−ブロモ−３−［１−（４−クロロフェニル）−ビニル］−ベンゼン（４．６１ｇ、１５．７３mmol、１当量）及びシアン酸銀（２．８２ｇ、１８．８７mmol、１．２当量）の懸濁液中に滴下した（約２０分）。添加が完了した時点で、反応物をＴＬＣにより検査し、二重結合の消費が示された。混合物を濾過し、そして溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を水酸化アンモニウム溶液１２５mL中に懸濁し、水５０mLを加え、そして混合物を４時間、６０℃で撹拌した。ジクロロメタンを懸濁液に加え、二相を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配（ジクロロメタン／メタノール０〜２％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、黄褐色の固体として所望の生成物１．４１ｇを得た（収率：２５％）。
質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＣｌＮ２Ｏ［３５１］；（実測値）［ＭＨ＋］＝３５２
ＬＣ Ｒｔ＝１．３８分（５分間方法）；純度９２％
1H-NMR (CDCl3): 7.59 (t, 1H); 7.38 (m, 6H); 7.24 (m, 1H); 6.33 (bs, 2H); 4.64 (m, 2H).
【０１１５】
ビルディングブロックＩの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−メトキシ−２−メチル−ベンゼン
【０１１６】
【化２９】
2011512378.tif 000031
【０１１７】
テトラヒドロフラン（５mL）を、２５０mL三つ口フラスコ、添加漏斗及び還流冷却器からなる乾燥した装置中でマグネシウム旋削（３３０mg、１３．５６mmol）に加えた。次に、テトラヒドロフラン（１５mL）中の４−ブロモ−２−メチルアニソール（２．５ｇ、１２．４３mmol）の溶液５mLを加え、続いて１滴の臭素を加えた。発熱反応が瞬時に開始し、そして４−ブロモ−２−メチルアニソール溶液を、反応混合物の穏やかな還流を維持するような速度で加えた（２５分）。添加完了後、明褐色の濁ったグリニャール溶液を、さらに２時間、４０℃で撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（１５mL）中の３−ブロモアセトフェノン（１．４２mL、１１．３mmol）の溶液を３０分かけて滴下した。添加が完了した後、混合物を、一晩撹拌し、続いて氷浴中で冷却し、そして０．５Ｎ冷ＨＣｌで注意深くクエンチした。酢酸エチル（１００mL）及び水（１００mL）でさらに希釈した後、層を分離し、そして水層を酢酸エチル（５０mL）でもう一度抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物質（第３級アルコール）を酢酸／硫酸の混合物（酢酸４mL、硫酸０．１２mL）に溶解し、そして反応混合物を３時間、室温で撹拌した；次に、それをＬＣ−ＭＳにより検査し、所望の生成物の完全な形成が示された。溶液を氷でクエンチし、そしてジクロロメタン（２０mL）を加えた。二相が形成され、そしてそれを分離した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄した。次に、それを無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物１．９ｇを無色の油状物として得た（収率：５５％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＯ［３０３］Ｍ−Ｈ＋観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝３．０５分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 2.23 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 5.35 (s, 1H); 5.43 (s, 1H); 6.80 (m, 1H); 7.13 (m, 2H); 7.21 (m, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.53 (m, 1H)
【０１１８】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＩ）
【０１１９】
【化３０】
2011512378.tif 000032
【０１２０】
酢酸エチル（５０mL）中のヨウ素（１．９２ｇ、７．５９mmol）の溶液を、氷浴中で冷却したアセトニトリル（１９mL）及び酢酸エチル（９mL）中の４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−メトキシ−２−メチル−ベンゼン（２．１ｇ、６．９mmol）及びシアン酸銀（１．２４ｇ、８．２８mmol）の混合物に２５分かけて滴下した。添加完了後、反応懸濁液をさらに１５分間、室温で撹拌し、ここでＴＬＣは出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、暗灰色の油状物を得た。アンモニア水（２５％）５０mLを油状物に加え、混合物を撹拌し、そして４時間、６０℃に温めた。この時点で、ＬＣ−ＭＳは、中間体ウレアの所望のアミノオキサゾリンへの完全な変換を示した。ジクロロメタン（４０mL）を粗生成物に加え、そして二相を分離した。有機層を回収し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン／メタノール（勾配０〜２％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色のガム状物として所望の生成物１．０ｇを得た（４０％）。
質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２［３６１］；（実測値）３６１、３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣ Ｒｔ＝１．３２分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 2.17(s, 3H); 3.79 (s, 3H); 4.66 (d, 1H); 4.76 (d, 1H); 6.74 (m, 1H); 7.07 (m, 2H); 7.15 (t, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.51 (m, 1H)
【０１２１】
ビルディングブロックＪの調製
（ＲＳ）−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−（３−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
５−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−ベンゾ［１，３］ジオキソール
【０１２２】
【化３１】
2011512378.tif 000033
【０１２３】
乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中のマグネシウム旋削（４４０mg、０．０１mol、１．２当量）の混合物に、乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）及び臭素（０．５mL）中の４−ブロモ−１，２（メチレンジオキシ）ベンゼン（３．１ｇ、０．０１mol、１．１当量）を加えた。得られた溶液を２時間還流した。次に、混合物を室温で冷却し、そして乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）中の３−ブロモアセトフェノン（３．０ｇ、０．０１mol、１当量）の溶液を滴下し、そして還流した。３時間後、反応混合物をＬＣ−ＭＳにより検査し、所望の生成物への完全な変換が示された。混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液（２０mL）でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し（３×２０mL）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をトルエン（３０mL）に溶解し、そして触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。混合物を３時間加熱還流した（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水トラップを使用）。溶媒を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン）により精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（３．７ｇ、８０％）；
質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＯ２［３０３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０３
ＬＣ Ｒｔ＝２．９２分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 5.36 (d, 2H), 5.97 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.47 (m, 2H)
【０１２４】
（ＲＳ）−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−（３−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＪ）．
【０１２５】
【化３２】
2011512378.tif 000034
【０１２６】
酢酸エチル（７７mL）中のヨウ素（６．０ｇ、２３mol、１．１当量）の溶液を、アセトニトリル（５５mL）及び酢酸エチル（２５mL）中のシアン酸銀（４．０ｇ、２６mmol、１．２当量）、５−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−ベンゾ［１，３］ジオキソール（６．７ｇ、２２mmol、１当量）の冷却氷浴懸濁液に滴下した。得られた褐色の懸濁液を１時間、室温で撹拌し、その時点までに、ＬＣ−ＭＳは出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。アンモニア水（２５％溶液、５０mL）を油状物に加え、そして混合物を１５分間周囲温度で、続いて３時間８０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、そしてジクロロメタンで抽出した（２×３０mL）。有機層を回収し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール１：１（５mL）に溶解し、そしてＳＣＸ（５０ｇ）カートリッジを通過させ、物質をまずジクロロメタン／メタノール（１：１）で溶離することにより精製し、そして生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニア溶液で溶離して回収した。生成物５．０ｇを白色の固体として得た（収率：６２％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３［３６１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６３
ＬＣ Ｒｔ＝１．３２分（５分間方法）９９％
1H-NMR (CDCl3): 4.58 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.26 (bs, 2H), 6.78-6.93 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.57 (s, 1H)
【０１２７】
ビルディングブロックＫの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
５−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
【０１２８】
【化３３】
2011512378.tif 000035
【０１２９】
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（２２．３mL、３５．７mmol、１．１６当量）を、乾燥テトラヒドロフラン３０mL中の１，３−ジブロモベンゼン（８．０ｇ、３３．９mmol、１．１当量）の溶液に、−７８℃、窒素下で滴下し、そして混合物を２０分間撹拌した。この後、乾燥テトラヒドロフラン２０mL中の１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノン（５．０ｇ、３０．８mmol、１．０当量、スキーム４に示したとおりに調製）の溶液を１０分かけて加え、そして得られた溶液をさらに４５分間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳで検査し、所望の生成物への完全な変換が示された。塩化アンモニウムの飽和水溶液２０mLを加え、そして冷却浴を取り外した。混合物を１：１ジイソプロピルエーテル／水の混合物１００mLに注いだ。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を酢酸１０mLに溶解した。９８％硫酸０．３mLを加え、そして暗色の溶液を室温で撹拌した。３０分後、ＬＣＭＳは所望の生成物への完全な変換を示した。砕氷を反応混合物に注ぎ、次に、それをジクロロメタンで抽出した。有機画分を回収し、水、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物３．５ｇを無色の液体として得た（収率：３８％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＯ［３０１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０２
ＬＣ Ｒｔ＝２．９７分（５分間方法）９２％
【０１３０】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＫ）
【０１３１】
【化３４】
2011512378.tif 000036
【０１３２】
一般的方法２に従って、酢酸エチル中のヨウ素の溶液を、酢酸エチル／アセトニトリル中の５−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（３．５ｇ、１１．６mmol）及びシアン酸銀の混合物に加えた。その後、この反応の粗生成物をアンモニア水（３０容量％）と反応させた。ＳＣＸカラムによる精製により、生成物１．５ｇ（３７％）を得た。
質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２［３５９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６０
ＬＣ Ｒｔ＝１．３３分（５分間方法）８５％
1H-NMR (d6-DMSO): 3.09 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.58 (m, 2H), 6.20 (brs, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.56 (m, 1H)
【０１３３】
ビルディングブロックＬの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−メチル−ベンゼン
【０１３４】
【化３５】
2011512378.tif 000037
【０１３５】
乾燥ジメチルスルホキシド２０mL中の３−ブロモクレゾール（７．０ｇ、３７．４mmol、１．０当量）の溶液に、無水炭酸カリウムを加え（１０．３ｇ、７４．８mmol、２．０当量）、そして混合物を２０分間、室温で撹拌した。この後、イソプロピルヨージド（７．６ｇ、４４．９mmol、１．２当量）を加え、そして得られた混合物を１６時間、６０℃でさらに撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳで検査し、所望の生成物への＞９０％の変換が示された。反応混合物を室温に冷却し、水１００mLを加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物７．０ｇを無色の液体として得た（収率：８１％）。
質量（計算値）Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＯ［２２９］。
ＬＣ Ｒｔ＝２．８３分（５分間方法）９８％
Ｒｆ＝０．８５（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０：２０）
1H-NMR (CDCl3): 1.32 (d, 6H), 2.17 (s, 3H), 4.46 (sept, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.24 (m, 1H).
【０１３６】
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−イソプロポキシ−２−メチル−ベンゼン
【０１３７】
【化３６】
2011512378.tif 000038
【０１３８】
乾燥テトラヒドロフラン５mL中のマグネシウム旋削（８１１mg、３３．３８mmol、１．２当量）の懸濁液に、１，２−ジブロモエタン０．１mLを加え、続いて５mLの４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−メチル−ベンゼンのテトラヒドロフラン溶液（７．０ｇ、３０．６mmol、１．１当量、テトラヒドロフラン２５mL中）を加えた。得られた混合物を穏やかに加熱して、反応を開始した。ブロミドの残りの溶液を、反応が外部加熱することなく還流することができるような速度で滴下した。添加後、反応混合物をさらに２時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（３０mL）中の３−ブロモアセトフェノン（５．５４ｇ、２７．８１mmol、１．０当量）の溶液を滴下した。２時間後、ＬＣ−ＭＳは所望の生成物への完全な変換を示した。水５０mLを加え、続いて１Ｍ ＨＣｌ水溶液３５mLを加えた。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を酢酸１０mLに溶解した。９８％硫酸０．３mLを加え、そして暗色の溶液を室温で撹拌した。３０分後、ＬＣＭＳは所望の生成物への完全な変換を示した。砕氷を反応混合物に注ぎ、次に、それをジクロロメタンで抽出した。有機画分を回収し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、シクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物６．８ｇを、無色の液体として得た（収率：６６％）。
質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＯ［３２１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２２
1H-NMR (CDCl3): 1.34 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 4.53 (sept, 1H), 5.35 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.42 (m, 1H); 7.49 (m, 1H).
【０１３９】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＬ）
【０１４０】
【化３７】
2011512378.tif 000039
【０１４１】
一般的方法２に従って、酢酸エチル中のヨウ素の溶液を、酢酸エチル／アセトニトリル中の４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−イソプロポキシ−２−メチル−ベンゼン（６．８、２０．５mmol）及びシアン酸銀の混合物に加えた。その後、この反応の粗生成物をアンモニア水（３０容量％）と反応させた。ＳＣＸカラムによる精製により、生成物４．３ｇを得た（５５％）。
質量（計算値）Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２［３８９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９０
ＬＣ Ｒｔ＝１．６５分（５分間方法）９５％
1H-NMR (d6-DMSO): 1.21 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 4.49 (sept, 1H), 4.60 (m, 2H), 6.30 (brs, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.56 (m, 1H).
【０１４２】
ビルディングブロックＭ
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
４−ブロモ−１−エトキシ−２−メチル−ベンゼン［８７１８８８−８３−４］
【０１４３】
【化３８】
2011512378.tif 000040
【０１４４】
乾燥ジメチルスルホキシド２０mL中の３−ブロモクレゾール（７．０ｇ、３７．４mmol、１．０当量）の溶液に、無水炭酸カリウムを加え（１０．３ｇ、７４．８mmol、２．０当量）、そして混合物を２０分間、室温で撹拌した。この後、ヨウ化エチル（８．６ｇ、４４．９mmol、１．２当量）を加え、そして得られた混合物を１６時間、６０℃でさらに撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳで検査し、所望の生成物への＞９０％の変換が示された。反応混合物を室温に冷却し、水１００mLを加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして粗生成物をシクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物７．８ｇを、無色の液体として得た（収率：８１％）。
質量（計算値）Ｃ９Ｈ１１ＢｒＯ［２１５］観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝２．７０分（５分間方法）９８％
1H-NMR (CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.24 (m, 1H).
【０１４５】
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−エトキシ−２−メチル−ベンゼン
【０１４６】
【化３９】
2011512378.tif 000041
【０１４７】
乾燥テトラヒドロフラン５mL中のマグネシウム旋削（９６３mg、３９．６mmol、１．２当量）の懸濁液に、１，２−ジブロモエタン０．１mLを加え、続いて５mLの４−ブロモ−１−エトキシ−２−メチル−ベンゼンのテトラヒドロフラン溶液（７．８ｇ、３６．３mmol、１．１当量、テトラヒドロフラン２５mL中）を加えた。得られた混合物を穏やかに加熱して、反応を開始した。ブロミドの残りの溶液を、反応が外部加熱することなく還流することができるような速度で滴下した。添加後、反応混合物をさらに２時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（３０mL）中の３−ブロモアセトフェノン（６．５６ｇ、３３．０mmol、１．０当量）の溶液を滴下した。２時間後、ＬＣＭＳは所望の生成物への完全な変換を示した。水５０mLを加え、続いて１Ｍ ＨＣｌ水溶液３５mLを加えた。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を酢酸１０mLに溶解した。９８％硫酸０．３mLを加え、そして暗色の溶液を室温で撹拌した。３０分後、ＬＣＭＳは所望の生成物への完全な変換を示した。砕氷を反応混合物に加え、次に、それをジクロロメタンで抽出した。有機画分を回収し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、シクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物７．５ｇを、無色の液体として得た（収率：６３％）。
質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＯ［３１７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１８
ＬＣ Ｒｔ＝１．９７分（５分間方法）９３％
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０：２０）
【０１４８】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＭ）
【０１４９】
【化４０】
2011512378.tif 000042
【０１５０】
一般的方法２に従って、酢酸エチル中のヨウ素の溶液を、酢酸エチル／アセトニトリル中の４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−エチル−２−メチル−ベンゼン（７．５ｇ、２３．６mmol）及びシアン酸銀の混合物に加えた。その後、この反応の粗生成物をアンモニア水（３０容量％）と反応させた。ＳＣＸカラムによる精製により、所望の生成物５．２ｇを得た（６０％）。
質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２［３７５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７６
ＬＣ Ｒｔ＝１．５７分（５分間方法）９５％
1H-NMR (d6-DMSO): 1.30 (t, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.22 (brs, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.55 (m, 1H).
【０１５１】
ビルディングブロックＮの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−フェノール
【０１５２】
【化４１】
2011512378.tif 000043
【０１５３】
ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、４１．６mL、１．１当量）を、−７８℃で、テトラヒドロフラン（３０mL）中の１，３−ジブロモベンゼン（７．６mL、１．１当量）の溶液に滴下した。３０分、−７８℃で撹拌した後、テトラヒドロフラン（２５mL）中の１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−エタノン（１２．６ｇ、５７mmol、１当量）を滴下した。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次に１Ｎ ＨＣｌ（１０mL）で処理し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をトルエン（４０mL）に溶解し、そしてｐ−トルエンスルホン酸（５０mg）を加えた。混合物を１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン）により精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（１．２ｇ、１０％）；
質量（計算値）Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＯ［２７５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７７
ＬＣ Ｒｔ＝２．５２分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 5.32 (d, 2H), 6.73 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.26-7.53 (m, 4H), 9.59 (s, 1H)
【０１５４】
１−（３−ブロモフェニル）−１−（−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル）−エテン
【０１５５】
【化４２】
2011512378.tif 000044
【０１５６】
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−フェノール（１．２ｇ、４．０mmol、１当量）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）、及び炭酸セシウム（２．８ｇ、８．０mmol、２．０当量）の混合物を、室温で撹拌し、次に１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．５mL、１．０当量）を加えた。混合物を一晩５０℃に加熱し、室温に冷却し、そして水（１００mL）で処理した。反応物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（１．７ｇ、８５％）；
質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＯ２［３３３］ＭＨ＋観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝２．８８分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 3.46 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 5.37 (d, 2H), 6.89 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.81 (m, 1H) 8.01 (s, 1H)
【０１５７】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＮ）。
【０１５８】
【化４３】
2011512378.tif 000045
【０１５９】
酢酸エチル（１５mL）中のヨウ素（１．４ｇ、５．０mmol、１．１当量）の溶液を、アセトニトリル（１５mL）及び酢酸エチル（６mL）中のシアン酸銀（０．９ｇ、６．０mmol、１．２当量）、１−（３−ブロモフェニル）−１−（−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル）−エテン（１．７ｇ、５．０mmol、１当量）の冷却氷浴懸濁液に滴下した。得られた褐色の懸濁液を１時間、室温で撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳにより検査し、出発物質の完全な変換が示され、反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。アンモニア水（２５％溶液、２５mL）を油状物に加え、そして混合物を１５分間周囲温度で、続いて３時間８０℃で撹拌した。反応物を室温に温め、ジクロロメタンで抽出し（２×３０mL）、有機層を回収し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール１：１（５mL）に溶解し、ＳＣＸ（２０ｇ）カートリッジを通過させ、ジクロロメタン／メタノール混合物で洗浄し、そして生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニア溶液で溶離して回収した。生成物１．０ｇを黄色の固体として得た（収率：５１％）。
質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３［３９１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９３
ＬＣ Ｒｔ＝１．４０分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 3.44 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 5.40 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 8.01 (s, 1H)
【０１６０】
ビルディングブロックＯの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−２−クロロ−１−メトキシ−ベンゼン
【０１６１】
【化４４】
2011512378.tif 000046
【０１６２】
ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１９．５mL、３１．３mmol、１．１６当量）を、−７８℃、不活性雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン３０mL中の１，３−ジブロモベンゼン（３．５９mL、２９．７mmol、１．１当量）の溶液に２０分かけて滴下した。形成された白色の懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン２０mL中の３−クロロ−４−メトキシアセトフェノン（５ｇ、２７mmol、１．０当量）の溶液を滴下し、そして反応物を１時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳにより検査し、第３級アルコールの完全な形成が示された。溶液を、塩化アンモニウムの飽和溶液及び水でクエンチした。次に、ｐＨ＝５に達するように２Ｎ ＨＣｌを加えた。二相を分離した；有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物質（第３級アルコール）を、酢酸／硫酸の混合物（酢酸１０mL、硫酸０．３mL）に溶解し、そして反応混合物を３時間、室温で撹拌した；次に、それをＬＣ−ＭＳにより検査し、所望の生成物の完全な形成が示された。溶液を氷でクエンチし、そしてジクロロメタン（２０mL）を加えた。二相が形成され、そしてそれを分離した。有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄した。次に、それを無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（勾配０〜４％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を黄色の油状物として得た（４．３６ｇ、収率：５０％）。
質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＣｌＯ［３２３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２４
ＬＣ Ｒｔ＝２．４８分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 3.92 (s, 3H); 5.41 (d, 2H); 6.89 (m, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.22 (m, 2H); 7.35 (m, 1H); 7.47 (m, 2H)
【０１６３】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＯ）
【０１６４】
【化４５】
2011512378.tif 000047
【０１６５】
酢酸エチル（４０mL）中のヨウ素（３．７６ｇ、１４．８３mmol）の溶液を、氷浴中で冷却したアセトニトリル（３８mL）及び酢酸エチル（１８mL）中の４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−２−クロロ−１−メトキシ−ベンゼン（４．３６ｇ、１３．４９mmol）及びシアン酸銀（２．４２ｇ、１６．１８mmol）の混合物に２５分かけて滴下した。添加完了後、反応懸濁液をさらに１５分間、室温で撹拌し、ここでＴＬＣは出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、暗灰色の油状物を得た。アンモニア水（２５％）８０mLを油状物に加え、混合物を撹拌し、そして４時間、６０℃に温めた。この時点で、ＬＣ−ＭＳは、中間体ウレアの所望のアミノオキサゾリンへの完全な変換を示した。ジクロロメタン（４０mL）を粗生成物に加え、そして二相を分離した；有機層を回収し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。得られた固体をシクロヘキサンで洗浄して、淡黄色の固体として所望の生成物２．８９ｇを得た（５６％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＣｌＮ２Ｏ２［３８１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８２
ＬＣ Ｒｔ＝２．０７分（５分間方法）
1H-NMR (d6-DMSO): 3.78 (s,3H); 4.60 (dd, 2H); 6.31 (brs, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.37 (m, 2H); 7.42 (m, 2H); 7.58 (m, 1H)
【０１６６】
ビルディングブロックＰの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−２−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン
【０１６７】
【化４６】
2011512378.tif 000048
【０１６８】
乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中のマグネシウム旋削（６６０mg、０．０３mol、１．２当量）の混合物に、乾燥テトラヒドロフラン（２５mL）及び１，２−ジブロモエタン（０．５mL）中の３−ブロモ−４−フルオロアニソール（５．０ｇ、０．０２mol、１．１当量）の一部（１／５）を加えた。得られた溶液を還流し、そして上記溶液の他の部分（４／５）を加え、そして得られた溶液を２時間還流した。０℃で冷却した後、乾燥テトラヒドロフラン（２５mL）中の３−ブロモアセトフェノン（３mL、１当量）の溶液を滴下し、そして反応物を３時間、室温で撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（２０mL）でクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出し（３×２０mL）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を減圧下で除去した。後者の粗生成物を酢酸（８０mL）に溶解し、そして濃硫酸（１７mL）を加えた。混合物を３０分間、７５℃に温め、室温で冷却し、そして１Ｎ ＮａＯＨをｐＨ＝７になるまで加えた。水相をジクロロメタンで抽出し（３×１０mL）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン）により精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（３．３ｇ、４４％）；
質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＦＯ［３０７］（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０９
ＬＣ Ｒｔ＝２．９７分（５分間方法）９５％
1H-NMR (CDCl3): 3.90 (s, 3H), 5.40 (d, 2H), 6.90-7.10 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.45 (m, 1H)
【０１６９】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＰ）．
【０１７０】
【化４７】
2011512378.tif 000049
【０１７１】
酢酸エチル（３６mL）中のヨウ素（３．０ｇ、０．０１１mol、１．１当量）の溶液を、アセトニトリル（２５mL）及び酢酸エチル（１２mL）中のシアン酸銀（１．８ｇ、２６mmol、１．２当量）、４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−２−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン（３．３ｇ、０．０１２mmol、１当量）の冷却氷浴懸濁液に滴下した。得られた褐色の懸濁液を１時間、室温で撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳにより検査し、出発物質の完全な変換が示され、反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。アンモニア水（２５％溶液、５０mL）を油状物に加え、そして混合物を１５分間周囲温度で、続いて３時間８０℃で撹拌した。反応物を室温に温め、ジクロロメタン（２×３０mL）で抽出し、有機層を回収し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール１：１（５mL）に溶解し、ＳＣＸ（５０ｇ）カートリッジを通過させ、ジクロロメタン／メタノール混合物で洗浄し、そして生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニア溶液で溶離して回収した。生成物２．４ｇを黄色の固体として得た（収率：６６％）
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ２［３６５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６７
ＬＣ Ｒｔ＝１．９３分（５分間方法）９９％
1H-NMR (d6-DMSO): 3.77 (s, 3H), 4.61 (m, 2H), 6.32 (bs, 2H), 7.05-7.24 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.59 (s, 1H).
【０１７２】
ビルディングブロックＱの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−ブロモ−４−イソプロポキシ−ベンゼン［６９６７−８８−０］
【０１７３】
【化４８】
2011512378.tif 000050
【０１７４】
４−ブロモフェノール（７．０ｇ、４０．０mmol、１当量）、ジメチルスルホキシド（２０mL）、及び炭酸カリウム（１１．０ｇ、８０．０mmol、２．０当量）の混合物を室温で撹拌し、次に２−ヨードプロパン（５．２mL、１．３当量）を加えた。混合物を一晩、６０℃に加熱し、室温に冷却し、そして水（２００mL）で処理した。反応物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（７．９ｇ、９２％）；
質量（計算値）Ｃ９Ｈ１１ＢｒＯ［２１５］ＭＨ＋観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝２．４３分（５分間方法）９７％
1H-NMR (CDCl3): 1.34 (d, 6H), 4.97 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 7.34 (m, 2H)
【０１７５】
１−ブロモ−３−（１−［４−イソプロポキシ−フェニル］−ビニル）−ベンゼン
【０１７６】
【化４９】
2011512378.tif 000051
【０１７７】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１２．０mL、０．９当量）を、−７８℃で、テトラヒドロフラン（２０mL）中の１−ブロモ−４−イソプロポキシ−ベンゼン（４．８ｇ、２２mmol、１．０当量）の溶液に滴下した。３０分撹拌した後、テトラヒドロフラン（２０mL）中の３−ブロモアセトフェノン（３．３mL、１．１当量）を滴下した。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次に１Ｎ ＨＣｌ（１０mL）で処理し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸（５０mL）及び硫酸（１０mL）に溶解し、そして混合物を３０分間、７５℃に温め、室温で冷却し、そして１Ｎ ＮａＯＨをｐＨ＝７になるまで加えた。水相をジクロロメタンで抽出し（３×１０mL）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン）により精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（１．８ｇ、２５％）；
質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＯ［３１７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１８
ＬＣ Ｒｔ＝２．１２分（１０分間方法）９９％
【０１７８】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＱ）。
【０１７９】
【化５０】
2011512378.tif 000052
【０１８０】
酢酸エチル（１５mL）中のヨウ素（１．６ｇ、６．０mm ol、１．１当量）の溶液を、アセトニトリル（１４mL）及び酢酸エチル（７mL）中のシアン酸銀（１．０ｇ、６．６mmol、１．２当量）、１−ブロモ−３−（１−［４−イソプロポキシ−フェニル］−ビニル）−ベンゼン（１．９ｇ、６．０mmol、１当量）の冷却氷浴懸濁液に滴下した。得られた褐色の懸濁液を１時間、室温で撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳにより検査し、出発物質の完全な変換が示され、反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。アンモニア水（２５％溶液、２５mL）を油状物に加え、そして混合物を１５分間周囲温度で、続いて３時間８０℃で撹拌した。反応物を室温に温め、ジクロロメタンで抽出し（２×３０mL）、有機層を回収し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール１：１（５mL）に溶解し、ＳＣＸ（２０ｇ）カートリッジを通過させ、ジクロロメタン／メタノール混合物で洗浄し、そして生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニア溶液で溶離して回収した。生成物０．７ｇを黄色の固体として得た（収率：３１％）。
質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２［３７５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７７
ＬＣ Ｒｔ＝２．２８分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 1.20 (d, 6H), 4.53 (m, 3H), 6.81 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.58 (m, 1H), 8.15 (m, 1H)
【０１８１】
ビルディングブロックＲの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−ブロモ−３−（１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル）−ベンゼン
【０１８２】
【化５１】
2011512378.tif 000053
【０１８３】
ｎ−ブチルリチウムの溶液（１６．８mL、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を、窒素下、−７８℃で、乾燥テトラヒドロフラン５０mL中の１，３−ジブロモベンゼン６．３ｇの溶液に滴下した。次に、乾燥テトラヒドロフラン（５０mL）中の４−ジフルオロメトキシアセトフェノン（５ｇ）の溶液を、温度を−７８℃で維持しながら混合物に加え、その時点で、溶液は白色の懸濁液から黒色の溶液に変化した。室温に温めながら、混合物を一晩撹拌し、次にそれを飽和塩化アンモニウム溶液で注意深くクエンチし、そして酢酸エチル（１００mL）で希釈した。層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次に、粗アルコールをトルエン１００mLで希釈し、そしてｐ−トルエンスルホン酸（１００mg）を加えた。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水トラップを取り付け、そして混合物を３時間加熱還流し、その時点で、ＬＣにより、出発物質は消費された。溶液を酢酸エチル及び飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈した。次に、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、１００％シクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｒｆ ０．６）。生成物２．９ｇを黄色の油状物として得た（収率：３３％）。
質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦ２Ｏ［３２４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２５、３２７
ＬＣ Ｒｔ＝３．０２分（５分間方法）８０％
1H-NMR (CDCl3): 5.41 (s, 2H), 6.55 (t, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.45 (2, 1H)
【０１８４】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＲ）
【０１８５】
【化５２】
2011512378.tif 000054
【０１８６】
酢酸エチル２０mL中のヨウ素（２．７９ｇ、１１mmol、１当量）の飽和溶液（８０mL）を、アセトニトリル／酢酸エチル（３０mL／１０mL）中の１−ブロモ−３−（１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル）−ベンゼン（２．９ｇ）及びシアン酸銀（１．４７ｇ）の混合物中にゆっくりと滴下した（約１．５時間）。懸濁液を室温で１時間撹拌し、その時点までに、出発物質は消費され、そして懸濁液は無色であった。形成されたヨウ化銀を濾過により除去し、そして混合物を減圧下で濃縮した。次に、アンモニア水（２５％溶液、６０mL）を加え（４０mL）、混合物を激しく撹拌し、８０℃に加熱し、そして一晩加熱し、その時点で反応は完了した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×７５mL）。有機層をブラインで洗浄し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール１：１（１０mL）に溶解し、ＳＣＸ（２０ｇ）カートリッジを通過させ、ジクロロメタン／メタノール（１００mL）混合物で洗浄し、そして生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニア溶液で溶離して回収した（２×５０mL）。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）による精製により、生成物０．８ｇを清浄な油状物として得た（２３％収率）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２［３８２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８３、３８５
ＬＣ Ｒｔ＝１．４８分（５分間方法）９９％
1H-NMR (CDCl3): 4.35 (bs, 2H), 4.65 (ABq, 2H), 6.4 (t, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.1-7.25 (m, 5H), 7.45 (s, 1H)
【０１８７】
ビルディングブロックＳの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−エタノン［１１６４００−１９−２］
【０１８８】
【化５３】
2011512378.tif 000055
【０１８９】
９：１のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水混合物５０mL中の４−アセチルクレゾール（５．０ｇ、３３mmol、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（１４．７ｇ、４２mmol、１．３当量）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１２．７ｇ、８３mmol、２．５当量）を加えた。混合物を窒素でパージし、次に、撹拌しながら、１２０℃に加熱した。２４時間後、反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０mL）で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１００：０〜９０：１０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物３．３ｇを無色の液体として得た（収率：４８％）。
ＬＣ Ｒｔ＝２．１０分（５分間方法）９８％
1H-NMR (CDCl3): 2.33 (s, 3H); 2.57 (s, 3H); 6.58 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H).
【０１９０】
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−ジフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゼン
【０１９１】
【化５４】
2011512378.tif 000056
【０１９２】
無水テトラヒドロフラン２０mL中の１，３−ジブロモベンゼン（５．２ｇ、２２mmol、１．４当量）の溶液を−７８℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、１２．３mL、２０mmol、１．２当量）を滴下した。３０分間撹拌した後、黄色の懸濁液を、−７８℃の１−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−エタノン（３．３ｇ、１６mmol、１．０当量）のテトラヒドロフラン溶液（１０mL）を含有するフラスコに−７８℃でカニューレを介して移した。得られた混合物をさらに１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液１５mLを加えた。反応混合物をジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物をトルエン（４０mL）で希釈し、そしてｐ−トルエンスルホン酸の結晶数個を加えた。溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えたフラスコ中で２時間加熱還流した。この後、混合物を室温に冷却し、濃縮し、そして粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１００：０〜９５：５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物４．９ｇを無色の液体として得た（収率：８７％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦ２Ｏ［３３９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４０
ＬＣ Ｒｔ＝２．５８分（５分間方法）９０％
1H-NMR (CDCl3): 2.27 (s, 3H); 5.43 (d, 2H), 6.52 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 7.46 (m, 1H).
【０１９３】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＳ）
【０１９４】
【化５５】
2011512378.tif 000057
【０１９５】
一般的方法２に従って、酢酸エチル中のヨウ素の溶液を、酢酸エチル／アセトニトリル中の４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−ジフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゼン（４．９ｇ、１４mmol）及びシアン酸銀の混合物に加えた。その後、この反応の粗生成物をアンモニア水（３０容量％）と反応させた。ＳＣＸによる精製により、生成物４．８ｇを得た（８５％）。
質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２［３９７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９８
ＬＣ Ｒｔ＝２．２５分（５分間方法）９５％
1H-NMR (CDCl3): 2.21 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.35 (dt, 1H), 7.41 (t, 1H).
【０１９６】
ビルディングブロックＴの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
【０１９７】
【化５６】
2011512378.tif 000058
【０１９８】
ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、１７．８mL、２８．４mmol、１．１６当量）を、−７８℃、不活性雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン２５mL中の１，３−ジブロモベンゼン（３．２６mL、２６．９５mmol、１．１当量）の溶液に２０分かけて滴下した。形成された白色の懸濁液を−７８℃で、３０分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン２５mL中の４−（トリフルオロメトキシ）−アセトフェノン（５ｇ、２４．５mmol、１．０当量）の溶液を滴下し、そして反応物を１時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳにより検査し、第３級アルコールの完全な形成が示された。溶液を、塩化アンモニウムの飽和溶液及び水でクエンチした。次に、ｐＨ＝５に達するように２Ｎ ＨＣｌを加えた。二相を分離した；有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物質（第３級アルコール）を酢酸／硫酸の混合物（酢酸１０mL、硫酸０．３mL）に溶解し、そして反応混合物を３時間、室温で撹拌した；次に、それをＬＣ−ＭＳにより検査し、所望の生成物の完全な形成が示された。溶液を氷でクエンチし、そしてジクロロメタン（２０mL）を加えた。二相が形成され、そしてそれを分離した。有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄した。次に、それを無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、石油エーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体として所望の生成物を得た（３．６０ｇ、収率：４３％）。
質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＦ３Ｏ［３４３］；［Ｍ＋Ｈ＋］観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝３．２０分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 5.49 (s, 2H); 7.21 (m, 4H); 7.34 (m, 2H); 7.49 (m, 2H)
【０１９９】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＴ）
【０２００】
【化５７】
2011512378.tif 000059
【０２０１】
酢酸エチル（５０mL）中のヨウ素（２．９２ｇ、１１．５mmol）の溶液を、氷浴中で冷却したアセトニトリル（３８mL）及び酢酸エチル（１８mL）中の４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（３．６ｇ、１０．５mmol）及びシアン酸銀（１．８８ｇ、１２．６mmol）の混合物に２５分かけて滴下した。添加完了後、反応懸濁液をさらに１５分、室温で撹拌し、ここでＴＬＣは出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、暗灰色の油状物を得た。アンモニア水（２５％）５０mLを油状物に加え、混合物を撹拌し、そして４時間、６０℃に温めた。この時点で、ＬＣ−ＭＳは、中間体ウレアの所望のアミノオキサゾリンへの完全な変換を示した。ジクロロメタン（４０mL）を粗生成物に加え、そして二相を分離した；有機層を回収し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として所望の生成物１．９ｇを得た（４５％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２［４０１］；［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０２
ＬＣ Ｒｔ＝１．５０分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 4.73 (s, 2H); 4.83 (brs, 2H); 7.15 (m, 2H); 7.20 (m, 2H); 7.33 (m, 2H); 7.37 (m, 1H); 7.50 (m, 1H)
【０２０２】
ビルディングブロックＵの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
４−ブロモ−２−クロロ−１−メトキシ−ベンゼン［５０６３８−４７−６］
【０２０３】
【化５８】
2011512378.tif 000060
【０２０４】
４−ブロモ−２−クロロフェノール（７．０ｇ、３３．０mmol、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）及び炭酸セシウム（８．５ｇ、４２．０mmol、１．２当量）の混合物を室温で撹拌し、次にヨードメタン（２．５mL、１．２当量）を加えた。混合物を一晩５０℃に加熱し、室温に冷却し、そして水（５００mL）で処理した。反応物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物７．５ｇを定量的収率で得た。
質量（計算値）Ｃ７Ｈ６ＢｒＣｌＯ［２２１］ＭＨ＋観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝３．１５分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 3.88 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.50 (m, 1H)
【０２０５】
１−ブロモ−３−［１−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−ビニル］−６−フルオロベンゼン
【０２０６】
【化５９】
2011512378.tif 000061
【０２０７】
ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、２０mL、１．１当量）を、−７８℃で、テトラヒドロフラン（２５mL）中の４−ブロモ−２−クロロ−１−メトキシ−ベンゼン（６ｇ、２７mmol、１当量）の溶液に滴下した。３０分撹拌した後、テトラヒドロフラン（２５mL）中の３−ブロモ−４−フルオロアセトフェノン（５．８ｇ、２７mmol、１当量）を滴下した。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次に水（１０mL）で処理し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸（８０mL）に溶解し、そして濃硫酸（１７mL）を加えた。混合物を３０分間、７５℃に温め、室温で冷却し、そして１Ｎ ＮａＯＨで中和した。水相をジクロロメタンで抽出し（３×１００mL）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン）により精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（３．２ｇ、３６％）；
質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＦＯ［３４１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４２
ＬＣ Ｒｔ＝３．０５分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 3.90 (s, 3H), 5.35 (d, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.06-7.26 (m, 4H), 7.50 (m, 1H)
【０２０８】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＵ）
【０２０９】
【化６０】
2011512378.tif 000062
【０２１０】
酢酸エチル（３４mL）中のヨウ素（２．６ｇ、１０mmol、１．１当量）の溶液を、アセトニトリル（２３mL）及び酢酸エチル（１１mL）中のシアン酸銀（１．７ｇ、１１mmol、１．２当量）、１−ブロモ−３−［１−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−ビニル］−６−フルオロベンゼン（３．２ｇ、９．０mmol、１当量）の冷却氷浴懸濁液に滴下した。得られた褐色の懸濁液を１時間、室温で撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳにより検査し、出発物質の完全な変換が示され、反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。アンモニア水（２５％溶液、５０mL）を油状物に加え、そして混合物を１５分間周囲温度で、続いて３時間８０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、そしてジクロロメタンで抽出した（２×３０mL）。有機層を回収し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール１：１（５mL）に溶解し、ＳＣＸ（５０ｇ）カートリッジを通過させ、ジクロロメタン／メタノール混合物で洗浄し、そして生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニア溶液で溶離して回収した。生成物１．９ｇを黄色の固体として得た（収率：５０％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ２［３９９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９８
ＬＣ Ｒｔ＝２．７０分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 3.83 (s, 3H), 4.70 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.90-7.24 (m, 4H), 7.45 (m, 1H)
【０２１１】
ビルディングブロックＶの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エタノン
【０２１２】
【化６１】
2011512378.tif 000063
【０２１３】
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−アセトフェノン（５．０ｇ、３２．５mmol、１当量）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）、及び炭酸カリウム（５．３８ｇ、３８．９３mmol、１．２当量）の混合物を１時間脱気した（窒素）。次に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（６ｇ、３８．９３mmol、１．２当量）を加え、そして混合物を一晩１２０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、そして水（１０mL）で処理した。反応物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物３．７ｇを無色の油状物として得た（収率：５６％）。
質量（計算値）Ｃ９Ｈ７Ｆ３Ｏ２［２０４］ＭＨ＋観察せず。
ＬＣ Ｒｔ＝３．４８分（５分間方法）９０％。
1H-NMR (CDCl3): 2.51 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.69 (m, 2H).
【０２１４】
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−ベンゼン
【０２１５】
【化６２】
2011512378.tif 000064
【０２１６】
ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１３．２mL、２１．１mmol、１．２当量）を、−７８℃、不活性雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン３０mL中の１，３−ジブロモベンゼン（２．３５mL、１９．４mmol、１．１当量）の溶液に２０分かけて加えた。白色の懸濁液が形成され、そしてそれを−７８℃で、３０分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン２０mL中の１−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エタノン（３．６ｇ、１７．６mmol、１．０当量）の溶液を滴下し、そして反応物を１時間撹拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳは第３級アルコールの完全な形成を示した。溶液を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチして、次に水を加えた。２Ｎ塩酸を加えて、ｐＨ＝５に調整した。二相を分離した；有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸／硫酸の混合物（酢酸１０mL、硫酸０．３mL）に溶解し、そして反応混合物を１時間、室温で撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより検査し、所望の生成物の完全な形成が示された。溶液を氷でクエンチし、そしてジクロロメタン（２０mL）を加えた。二相が形成され、そしてそれを分離した。有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で、次にブラインで洗浄した。次に、それを無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を淡黄色の液体として得た（１．２ｇ、収率：２工程にわたって５％）。
1H-NMR (CDCl3): 5.43 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 7.02-7.42 (m, 7H).
【０２１７】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＶ）
【０２１８】
【化６３】
2011512378.tif 000065
【０２１９】
酢酸エチル３０mL中のヨウ素（０．９８ｇ、３．８５mmol、１．１当量）の溶液を、０℃で、アセトニトリル／酢酸エチル（１０mL／５mL）中の４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−ベンゼン（１．２０ｇ、３．５０mmol、１．０当量）及びシアン酸銀（０．６３ｇ、４．２１mmol、１．２当量）の懸濁液に滴下した（１５分）。添加が完了した後、反応物をＬＣ−ＭＳにより検査し、出発物質の消費が示された。混合物を濾過し、そして得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、水酸化アンモニウム溶液５０mL中に懸濁し、そして４時間、室温で、そして６０℃で一晩撹拌した。ジクロロメタンを懸濁液に加え、そして二相を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗残留物を、勾配ジクロロメタン／メタノール０〜２％で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物０．８ｇを淡黄色の油状物として得た（収率：５７％）。質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２［４０１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０２。ＬＣ Ｒｔ＝２．２４、（１０分間方法）純度９５％ＵＶ。1H-NMR (CDCl3): 4.73 (dd, 2H), 6.45 (t, 1H), 7.02-7.43 (m, 7H).
【０２２０】
ビルディングブロックＷの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン
【０２２１】
【化６４】
2011512378.tif 000066
【０２２２】
３−クロロ−４−ヒドロキシアセトフェノン（１０．０ｇ、５８．６mmol、１当量）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５mL）、水（９mL）及び炭酸セシウム（２４．７ｇ、７６．１８mmol、１．２当量）の混合物を１時間脱気し（窒素）、次に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２２．３ｇ、１４６．５mmol、２．５当量）を加えた。混合物を一晩、窒素雰囲気下で、１２０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、そして水（６００mL）で処理した。反応物をｎ−ヘキサン（４×５０mL）で抽出し、有機層を回収し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（勾配０〜２０％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の液体として１２ｇを得た（収率：９２％）。
質量（計算値）Ｃ９Ｈ７ＣｌＦ２Ｏ２［２２０］；［Ｍ＋Ｈ＋］観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝２．１２分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 2.57 (s, 3H); 6.62 (m, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.85 (m, 1H); 8.02 (m, 1H)
【０２２３】
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−２−クロロ−１−ジフルオロメトキシ−ベンゼン
【０２２４】
【化６５】
2011512378.tif 000067
【０２２５】
ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、１６．４mL、２６．２mmol、１．１６当量）を、−７８℃、不活性雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン２５mL中の１，３−ジブロモベンゼン（３．００mL、２４．８mmol、１．１当量）の溶液に２０分かけて滴下した。白色の懸濁液が形成され、そしてそれを−７８℃で、３０分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン２５mL中の１−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン（７ｇ、３１．７mmol、１．０当量）の溶液を滴下し、そして反応物を１時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳにより検査し、第３級アルコールの完全な形成が示された。溶液を塩化アンモニウムの飽和溶液及び水でクエンチした。次に、ｐＨ＝５に達するように２Ｎ ＨＣｌを加えた。二相を分離した；有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物（第３級アルコール）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をトルエン７０mLに溶解し（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置）、そして混合物を３時間加熱還流した。溶液をＴＬＣ（シクロヘキサン）により検査し、出発物質の消費が示されたが、多くの副生成物が形成された。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗残留物をシクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を黄色の油状物として得た（２．２ｇ、収率：２７％）。
質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＣｌＦ２Ｏ［３５９］；［Ｍ＋Ｈ＋］＝観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝３．１３分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 5.49 (d, 2H); 6.56 (t, 1H); 7.21 (m, 4H); 7.40 (m, 1H); 7.46 (m, 2H)
【０２２６】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＷ）
【０２２７】
【化６６】
2011512378.tif 000068
【０２２８】
酢酸エチル（４０mL）中のヨウ素（１．７１ｇ、６．７４mmol）の溶液を、氷浴中で冷却したアセトニトリル（２４mL）及び酢酸エチル（１１mL）中の４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−２−クロロ−１−ジフルオロメトキシ−ベンゼン（２．２ｇ、６．１３mmol）及びシアン酸銀（１．１０ｇ、７．３５mmol）の混合物に２５分かけて滴下した。添加完了後、反応懸濁液をさらに１５分間室温で撹拌し、ここでＴＬＣは出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、暗灰色の油状物を得た。アンモニア水（２５％）５０mLを油状物に加え、混合物を撹拌し、そして４時間、６０℃に温めた。この時点で、ＬＣ−ＭＳは中間体ウレアの所望のアミノオキサゾリンへの完全な変換を示した。ジクロロメタン（４０mL）を粗生成物に加え、そして二相を分離した；有機層を回収し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（勾配：０〜６％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物として所望の生成物１．０２ｇを得た（４０％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２［４１７］；［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１８
ＬＣ Ｒｔ＝１．５２分（５分間方法）
1H-NMR: (CDCl3): 4.70 (m, 2H); 6.50 (t, 1H); 7.19 (m, 4H); 7.37 (m, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.50 (m, 1H)
【０２２９】
ビルディングブロックＸの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（４−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン［１７９６３６−７３−８］
【０２３０】
【化６７】
2011512378.tif 000069
【０２３１】
２−メチル−４−ブロモフェノール（１０．０ｇ、０．０５mmol、１当量）及びジクロロメタン（１００mL）の混合物に、イミダゾール（５．４ｇ、０．０８mmol、１．５当量）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（８．８ｇ、０．０６mmol、１．１当量）を加えた。室温での３０分の後、反応物を濾過した。濾液を０．５Ｎ ＨＣｌ（２×３０mL）で洗浄し、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカパッドを通過させ、そして清浄な生成物８．２ｇを無色の油状物として得た（収率：９８％）。
質量（計算値）Ｃ１３Ｈ２１ＢｒＯＳｉ［３０１］ＭＨ＋観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝３．４８分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 0.01 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.92 (s, 3H), 6.41 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.04 (m, 1H)
【０２３２】
｛４−［１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−tert−ブチル−ジメチル−シラン．
【０２３３】
【化６８】
2011512378.tif 000070
【０２３４】
乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）中のマグネシウム旋削（１．５ｇ、０．０６mol、１．２当量）の混合物に、乾燥テトラヒドロフラン（５０mL）及び１，２−ジブロモエタン（０．５mL）中の（４−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（１６．０ｇ、０．０５mol、１．１当量）の一部（１／５）を加えた。得られた溶液を還流し、そして上記溶液の他の部分（４／５）を加え、そして得られた溶液を２時間還流した。０℃で冷却した後、乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）中の３−ブロモ−４−フルオロアセトフェノン（１１．５ｇ、０．０５mol、１当量）の溶液を滴下し、そして反応物を３時間、室温で撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０mL）でクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出し（３×２０mL）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を減圧下で除去した。後者の粗生成物をトルエン（２００mL）に溶解し、触媒量（３０mg）のｐ−トルエンスルホン酸を加え、そして３時間還流した。溶媒を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン）により精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（１８．５ｇ、３９％）。
質量（計算値）Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＦＯＳｉ［４０７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２３
ＬＣ Ｒｔ＝３．４４分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 0.0 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.99 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.32 (m, 1H)
【０２３５】
１−［１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−４−ジフルオロメトキシ−３−メチルベンゼン
【０２３６】
【化６９】
2011512378.tif 000071
【０２３７】
テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液（５７mL、１．３当量）を、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（２００mL）中の｛４−［１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−tert−ブチル−ジメチル−シラン（１８．５ｇ、０．０４mol、１当量）の氷浴冷却溶液に加えた。２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタンに取った。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルのパッドを通して濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程のために直接使用した。粗生成物（６．５ｇ、０．０２mmol、１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８mL）に溶解し、水（２．８mL）及び炭酸セシウム（８．１ｇ、０．０２mmol、１．２当量）を加え、そして混合物を１時間脱気し（窒素）、次に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（８．５ｇ、５５．７mmol、１．２当量）を加えた。混合物を一晩、窒素下で１２０℃に加熱した。クロロジフルオロ酢酸ナトリウムのさらなる当量を加え、そして反応物を１２０℃でさらに３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、そして水（３００mL）で希釈した。反応物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物２．２ｇを、無色の油状物として得た（収率：３０％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦ３Ｏ［３５７］；ＭＨ＋観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝３．１０分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 2.21 (s, 3H), 5.35 (m, 2H), 6.46 (t, 1H)、6.98-7.20 (m, 6H), 7.44 (m, 1H)
【０２３８】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＸ）。
【０２３９】
【化７０】
2011512378.tif 000072
【０２４０】
酢酸エチル（２０mL）中のヨウ素（１．５ｇ、０．０６mol、１．１当量）の溶液を、アセトニトリル（１５mL）及び酢酸エチル（７mL）中のシアン酸銀（１．１ｇ、０．０７mmol、１．２当量）、１−［１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−４−ジフルオロメトキシ−３−メチルベンゼン（２．２ｇ、０．０６mmol、１当量）の冷却氷浴懸濁液に滴下した。得られた褐色の懸濁液を１時間、室温で撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳにより検査し、出発物質の完全な変換が示され、反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。アンモニア水（２５％溶液、５０mL）を油状物に加え、そして混合物を１５分間周囲温度で、続いて３時間８０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出し（２×３０mL）、有機層を回収し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール１：１（５mL）に溶解し、ＳＣＸ（５０ｇ）カートリッジを通過させ、ジクロロメタン／メタノール混合物で洗浄し、そして生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニア溶液で溶離して回収した。生成物１．７ｇを白色の固体として得た（収率：６７％）。
質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２［４１５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１７
ＬＣ Ｒｔ＝１．６３分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 2.25 (s, 3H), 4.72 (m, 2H), 6.46 (t, 1H), 6.98-7.02 (m, 6H), 7.53 (m, 1H).
【０２４１】
ビルディングブロックＹの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
【０２４２】
【化７１】
2011512378.tif 000073
【０２４３】
乾燥テトラヒドロフラン５mL中のマグネシウム旋削（５６５mg、２３．５mmol、１．２当量）の懸濁液に、１，２−ジブロモエタン０．１mLを加え、続いて５mLの５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾトリフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（５．０ｇ、１９．６mmol、テトラヒドロフラン３０mL中１．０当量）を加えた。得られた混合物を穏やかに加熱して反応を開始した。ブロミドの残りの溶液を、反応が外部加熱することなく還流することができるような速度で滴下した。添加後、反応混合物をさらに２時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（３０mL）中の３−ブロモアセトフェノン（３．９ｇ、１９．６mmol、１．０当量）の溶液を滴下した。２時間後、ＬＣ−ＭＳは所望の生成物への完全な変換を示した。水５０mLを加え、続いて１Ｍ ＨＣｌ水溶液２５mLを加えた。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物をトルエン（５０mL）に溶解し、そしてｐ−トルエンスルホン酸の結晶数個を加えた。溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を装備したフラスコ中で２時間加熱還流した。この後、混合物を室温に冷却し、濃縮し、そして粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１００：０〜９５：５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物５．１ｇを、無色の液体として得た（収率：７３％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦ３Ｏ［３５７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５８
ＬＣ Ｒｔ＝３．１０分（５分間方法）９８％
1H-NMR (CDCl3): 3.92 (s, 3H); 5.44 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.55 (d, 1H)
【０２４４】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＹ）
【０２４５】
【化７２】
2011512378.tif 000074
【０２４６】
一般的方法２に従って、酢酸エチル中のヨウ素の溶液を、酢酸エチル／アセトニトリル中の４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（５．１ｇ、１４mmol）及びシアン酸銀の混合物に加えた。その後、この反応の粗生成物をアンモニア水（３０容量％）と反応させた。ＳＣＸによる精製により、生成物４．６ｇを得た（６７％）。
質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２［４１５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１６
ＬＣ Ｒｔ＝１．５２分（５分間方法）９５％
【０２４７】
ビルディングブロックＺの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−エタノン
【０２４８】
【化７３】
2011512378.tif 000075
【０２４９】
４−ヒドロキシ−２−メチル−アセトフェノン（７．０ｇ、４６．０mmol、１当量）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）、水（２．５mL）及び炭酸セシウム（１８．０ｇ、５５．２mmol、１．２当量）の混合物を、１時間脱気し（窒素）、次にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（８．５ｇ、５５．７mmol、１．２当量）を加えた。混合物を一晩、窒素雰囲気下で１２０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、そして水（１０mL）で処理した。反応物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物６．５ｇを、無色の油状物として得た（収率：７０％）。
質量（計算値）Ｃ１０Ｈ１０Ｆ２Ｏ２［２００］（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２０１
ＬＣ Ｒｔ＝２．１２分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 2.52 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 6.55 (t, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.74 (m, 1H).
【０２５０】
１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−４−ジフルオロメトキシ−２−メチルベンゼン
【０２５１】
【化７４】
2011512378.tif 000076
【０２５２】
乾燥テトラヒドロフラン６４mL中の１，３−ジブロモベンゼン（７．６ｇ、３２．２mmol、１当量）の溶液に、−７８℃、Ｎ２雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｎ、２０mL、１．１当量）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、−７８℃で、カニューレを介して、乾燥テトラヒドロフラン中の１−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−エタノン（６．５ｇ、３２．２mmol、１当量）の溶液に加えた。混合物を室温に温めた。反応混合物を１時間後にＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により検査し、所望の生成物への完全な変換が示された。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）を加え、テトラヒドロフラン層を分離し、水相をジクロロメタン（３０mL）で抽出した。有機画分を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を酢酸（６５mL）に溶解し、濃硫酸（１３mL）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。１５％ ＮａＯＨの溶液を、混合物に、ｐＨ６〜５になるまで加え、次にジクロロメタン（５０mL）で抽出した。有機相を回収し、乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物６．１０ｇを、無色の油状物として得た（収率：５５％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦ２Ｏ［３０７］ＭＨ＋観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝３．０７分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 2.05 (s, 3H), 5.23 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.40 (m, 1H)
【０２５３】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＺ）
【０２５４】
【化７５】
2011512378.tif 000077
【０２５５】
酢酸エチル（５６mL）中のヨウ素（５．０ｇ、１９．７mol、１．１当量）の溶液を、アセトニトリル（４２mL）及び酢酸エチル（２０mL）中のシアン酸銀（３．２ｇ、２１．３mmol、１．２当量）、１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−４−ジフルオロメトキシ−２−メチルベンゼン（６．１ｇ、１８．０mmol、１当量）の冷却氷浴懸濁液に滴下した。得られた褐色の懸濁液を１時間、室温で撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳにより検査し、出発物質の完全な変換が示され、反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。アンモニア水（２５％溶液、５０mL）を油状物に加え、そして混合物を１５分間周囲温度で、続いて３時間１０５℃で撹拌した。反応物を室温に温め、酢酸エチルで抽出し（２×３０mL）、有機層を回収し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール１：１（１０mL）に溶解し、ＳＣＸ（５０ｇ）カートリッジを通過させ、ジクロロメタン／メタノール（１００mL）混合物で洗浄し、そして生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニア溶液（２×５０mL）で溶離して回収した。生成物４．０ｇを白色の固体として得た（収率：５９％）。
質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２［３９７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９９
ＬＣ Ｒｔ＝１．６９分（５分間方法）
1H-NMR (CDCl3): 1.90 (s, 3H), 4.44 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.90-7.33 (m, 6H), 7.80 (d, 1H)
【０２５６】
ビルディングブロックＡＡの合成
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−tert−ブチル−ジメチル−シラン
【０２５７】
【化７６】
2011512378.tif 000078
【０２５８】
冷却器及び滴下漏斗を備えたフラスコの中で、マグネシウム旋削（１．１２ｇ、４６．２mmol、１．２当量）を乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）中に懸濁し、そして１，２−ジブロモエタン（０．１mL、１．１６mmol、０．０３当量）を加えた。混合物を加熱して、マグネシウムを活性化し、次に、乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）中の市販の（４−ブロモフェノキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン［６７９６３−６８−２］（１１．６ｇ、４０．４mmol、１．０５当量）をゆっくりと滴下した。得られた混合物を２時間、７８℃で撹拌し、次に室温に冷却し、そして乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中の３−ブロモアセトフェノン（７．６６ｇ、３８．５mmol、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）によりチェックして、完全な変換が示された。０．５Ｍ ＨＣｌ（１００mL）を加え、そして水相をジクロロメタンで抽出した（２×）。回収した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の蒸発により、第３級アルコール中間体１６．４ｇを得、それをトルエン１４０mLに溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６０mg、１．０mmol、０．０２当量）を加え、そして混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取り付けたフラスコ中で加熱還流した。３時間後、トルエンを減圧下で除去し、そして粗オレフィンをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン）により精製して、所望の生成物１１．０（収率７４％）を得た。
質量（計算値）Ｃ２０Ｈ２５ＢｒＯＳｉ［３８９］ＭＨ＋観察せず
ＬＣ Ｒｔ＝３．６８分（５分間方法）９１％
1H-NMR (CDCl3): 0.21 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 5.34 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.21 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.51 (m,1H)
【０２５９】
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−フェノール
【０２６０】
【化７７】
2011512378.tif 000079
【０２６１】
テトラヒドロフラン中の１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（３６．９mL、３６．９mmol、１．３当量）を、テトラヒドロフラン（１４０mL）中の｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−tert−ブチル−ジメチル−シラン（１１．０ｇ、２８．４mmol、１．０当量）の溶液に加えた。室温での１時間の後、溶媒を減圧下で除去し、そしてジクロロメタン（１００mL）を加えた。有機相を飽和炭酸ナトリウム（２×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗フェノールを得、それをシリカカラム（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９５：５、次に１：１）により精製して、所望の生成物５．８８ｇ（収率７５％）を得た。
質量（計算値）Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＯ［２７５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７６
ＬＣ Ｒｔ＝２．５７分（５分間方法）９２％
1H-NMR: (CDCl3): 2.63 (brs, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.49 (m, 1H)
【０２６２】
１−ブロモ−３−（１−［４−｛２−フルオロ−エトキシ｝フェニル］−ビニル）−ベンゼン
【０２６３】
【化７８】
2011512378.tif 000080
【０２６４】
炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．６７mmol、１．２当量）及び１−フルオロ−２−ヨードエタン（１．１ｇ、６．４mmol、１．２当量）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−フェノール（１．５ｇ、５．３mmol、１．０当量）の溶液に加えた。混合物を一晩、５５℃で撹拌した；次に、ジクロロメタン（１００mL）及び水（５０mL）を加えた。有機相を水（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗エーテルを得、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１、次に）により精製して、黄色の油状物として所望の生成物９３１mg（収率５４％）を得た。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦＯ［３２１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２２
ＬＣ Ｒｔ＝１．６８分（３分間方法）８７％
1H-NMR (CDCl3): 4.21 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.50 (t, 1H)
【０２６５】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＡ）
【０２６６】
【化７９】
2011512378.tif 000081
【０２６７】
酢酸エチル１５mL中のヨウ素（８１０mg、３．２mmol、１．１当量）の飽和溶液を、０℃で撹拌した酢酸エチル１０mL及びアセトニトリル１０mL中の１−ブロモ−３−（１−［４−｛２−フルオロ−エトキシ｝フェニル］−ビニル）−ベンゼン（９３１mg；２．９mmol、１当量）及びシアン酸銀（５２５mg；３．５mmol、１．２当量）の混合物にゆっくりと滴下した（約３０分）。褐色の混合物を３時間、室温で撹拌した。形成されたヨウ化銀を濾過により除去し、そして溶媒を減圧下で蒸発させ、褐色の粘性油状物としてヨードシアナートを得た。次に、１，４−ジオキサン（５mL）及びアンモニア水（２５％溶液、２５mL）を加え、そして混合物を室温で１２時間、次に１０５℃で１時間激しく撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳにより検査し、アミノオキサゾリンの形成が示された。混合物をジクロロメタンで抽出し（３×）、そして回収した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させそしてＳＣＸカートリッジを通して精製し、ジクロロメタン／メタノール（７０mL）混合物で洗浄し、そしてメタノール中の２．０Ｍアンモニア溶液（２×２５mL）で溶離して生成物を回収し、黄色の油状物として純粋なアミノオキサゾリン８３２mg（収率７６％）を得た。
質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ２［３７９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８０
ＬＣ Ｒｔ＝１．０２分（３分間方法）８５％
1H-NMR (CDCl3): 4.16 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.50 (brs, 2H), 4.73 (m, 4H), 6.87 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.51 (t, 1H)
【０２６８】
ビルディングブロックＡＢの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−（４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン
【０２６９】
【化８０】
2011512378.tif 000082
【０２７０】
９：１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水混合物９５mL中の２−フルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノン（１０．０ｇ、６５mmol、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（２８．６ｇ、８１mmol、１．３当量）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２４．７ｇ、１６２mmol、２．５当量）を加えた。混合物を窒素でパージし、次に、撹拌しながら１２０℃に加熱した。２．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、水（１００mL）で処理し、そしてジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１００：０〜９５：５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物８．２５ｇを、無色の液体として得た（収率：６５％）。
質量（計算値）Ｃ９Ｈ７Ｆ３Ｏ２［２０４］（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２０５
ＬＣ Ｒｔ＝２．０７分（５分間方法）９５％
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）
【０２７１】
１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−ベンゼン
【０２７２】
【化８１】
2011512378.tif 000083
【０２７３】
無水テトラヒドロフラン３０mL中の１，３−ジブロモベンゼン（１０．５ｇ、４４．４mmol、１．１当量）の溶液を−７８℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、２７．８mL、４４．４mmol、１．１当量）を滴下した。３０分間撹拌した後、黄色の懸濁液を、−７８℃の１−（４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン（８．２５ｇ、４０．４mmol、１．０当量）のテトラヒドロフラン溶液（３８mL）を含有するフラスコに−７８℃でカニューレを介して移した。冷却浴を取り外し、そして混合物を室温に温めた。次に飽和塩化アンモニウム水溶液３０mLを加えた。反応混合物をジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物をトルエン（５０mL）で希釈し、そしてｐ−トルエンスルホン酸の結晶数個を加えた。溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えたフラスコ中で２時間加熱還流した。この後、混合物を室温に冷却し、濃縮し、そして粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１００：０〜９８：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物１０．６ｇを無色の液体として得た（収率：７５％）。
質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＦ３Ｏ［３４３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４４
ＬＣ Ｒｔ＝２．９３分（５分間方法）９５％
1H-NMR (CDCl3): 5.50 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.37 (m, 2H).
【０２７４】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＢ）
【０２７５】
【化８２】
2011512378.tif 000084
【０２７６】
一般的方法２に従って、酢酸エチル中のヨウ素の溶液を、酢酸エチル／アセトニトリル中の４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンゼン（４．９ｇ、１４mmol）及びシアン酸銀の混合物に加えた。その後、この反応の粗生成物をアンモニア水（３０容量％）と反応させた。ＳＣＸによる精製により、生成物２．０ｇを得た（３５％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２［４０１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０２
ＬＣ Ｒｔ＝１．５７分（５分間方法）９５％
1H-NMR (CDCl3): 5.00 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.76 (t, 1H).
【０２７７】
ビルディングブロックＡＣ
メタンスルホン酸４−［（ＲＳ）−２−アミノ−４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−２−メチル−フェニルエステル
メタンスルホン酸４−［１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−メチル−フェニルエステル
【０２７８】
【化８３】
2011512378.tif 000085
【０２７９】
４−［１−（４−フルオロ−３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−フェノールを、ビルディングブロックＸ及びＡＡに従って｛４−［１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−tert−ブチル−ジメチル−シランから生成した。ＤＣＭ（１５mL）中の４−［１−（４−フルオロ−３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−フェノール（１．５ｇ、４．８８mmol、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（２．０mL、１４．６５mmol、３．０当量）を加え、そして反応混合物を０℃に冷却した。次に、塩化メタンスルホニル（０．４１６mL、５．３７mmol、１．１当量）を滴下し、混合物を室温に温め、そして１６時間撹拌した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル／シクロヘキサン２０％）により検査し、所望の生成物への完全な変換が示された。夜間の後、水を加え、そして有機及び水相を分離した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサンで、次に酢酸エチル／シクロヘキサン２０％で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物１．４ｇを、無色の液体として得た（収率：７５％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦＯ３Ｓ［３８５］ＭＨ＋観察せず
1H-NMR (CDCl3): 1.15 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 5.22 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.20 (m, 1H)
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル、８：２）Ｒｆ：０．３。
【０２８０】
メタンスルホン酸４−［（ＲＳ）−２−アミノ−４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−２−メチル−フェニルエステル（ビルディングブロックＡＣ）
【０２８１】
【化８４】
2011512378.tif 000086
【０２８２】
一般的方法２に従って、酢酸エチル中のヨウ素の溶液を、酢酸エチル／アセトニトリル中のメタンスルホン酸４−［１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−メチル−フェニルエステル（１４００mg、３．６mmol）及びシアン酸銀１．１当量の混合物に加えた。その後、この反応の粗生成物をアンモニア水（３０容量％）と反応させた。ＳＣＸ及びそれに続くシリカカラム（ジクロロメタン／メタノール、９５：５）による精製により、生成物６５０mgを得た（４０％）。
質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ４Ｓ［４４３］実測値（４４４）ＭＨ＋、ＬＣ Ｒｔ：２．１２（１０分間方法）９３％
1H-NMR (d6-DMSO): 2.23 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.64 (m, 2H), 6.32 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H).
【０２８３】
ビルディングブロックＡＤ
メタンスルホン酸４−［（ＲＳ）−２−アミノ−４−（３−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−フェニルエステル
メタンスルホン酸４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−フェニルエステル
【０２８４】
【化８５】
2011512378.tif 000087
【０２８５】
ジクロロメタン（１５mL）中の４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−フェノール（１．５ｇ、５．４５mmol、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（２．２６mL、１６．３５mmol、３．０当量）を加え、そして反応混合物を０℃に冷却した。次に、塩化メタンスルホニル（０．４６５mL、６．０mmol、１．１当量）を滴下し、混合物を室温に温め、そして１６時間撹拌した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル／シクロヘキサン２０％）により検査し、所望の生成物への完全な変換が示された。夜間の後、水を加え、そして有機及び水相を分離した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサンで、次に酢酸エチル／シクロヘキサン２０％で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物１．６ｇを、無色の液体として得た（収率：６５％）。
質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＯ３Ｓ［３５３］ＭＨ＋観察せず。
1H-NMR (CDCl3): 3.13 (s, 3H), 5.34 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H). ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル、８：２）Ｒｆ：０．３。
【０２８６】
メタンスルホン酸４−［（ＲＳ）−２−アミノ−４−（３−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−フェニルエステル（ビルディングブロックＡＤ）
【０２８７】
【化８６】
2011512378.tif 000088
【０２８８】
一般的方法２に従って、酢酸エチル中のヨウ素の溶液を、酢酸エチル／アセトニトリル中のメタンスルホン酸４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−フェニルエステル（１６００mg、４．５３mmol）及びシアン酸銀（１．１当量）の混合物に加えた。その後、この反応の粗生成物をアンモニア水（３０容量％）と反応させた。ＳＣＸ及びそれに続くシリカカラム（ジクロロメタン／メタノール、９５：５）による精製により、生成物４８０mgを得た（３５％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ［４１１］実測値（４１２）ＭＨ＋、
ＬＣ Ｒｔ＝１．８３分（１０分間方法）９４％
1H-NMR (d6-DMSO): 3.13 (s, 3H), 4.73 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.37 (m, 3H), 7.53 (m, 1H).
【０２８９】
ビルディングブロックＡＥの調製
（ＲＳ）−２−｛４−［２−アミノ−４−（３−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−フェノキシ｝−エタノール
２−（２−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン
【０２９０】
【化８７】
2011512378.tif 000089
【０２９１】
炭酸セシウム（４．３６ｇ、１３．４mmol、１．２当量）及び２−（２−ブロモエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．９４mL、１２．８mmol、１．２当量）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５mL）中の４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−フェノール（２．９ｇ、１０．７mmol、１．０当量）の溶液に加えた。混合物を一晩、５５℃で撹拌した。次に、ジクロロメタン（１００mL）及び水（５０mL）を加えた。有機相を水で洗浄し（３×）、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１、次に８：２）による精製により、黄色の油状物として所望の生成物２．０ｇを得た（収率４７％）。
質量（計算値）Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＯ３［４０３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０４
ＬＣ Ｒｔ＝３．１５分（５分間方法）８０％
【０２９２】
（ＲＳ）−２−｛４−［２−アミノ−４−（３−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−フェノキシ｝−エタノール（ビルディングブロックＡＥ）
【０２９３】
【化８８】
2011512378.tif 000090
【０２９４】
酢酸エチル１０mL中のヨウ素（１．４２ｇ、５．６mmol、１．１当量）の飽和溶液を、０℃で撹拌しながら、酢酸エチル２５mL及びアセトニトリル１５mL中の２−（２−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（２．０ｇ、５．１mmol、１当量）及びシアン酸銀（０．９２ｇ、６．１mmol、１．２当量）の混合物にゆっくりと滴下した（約３０分）。褐色の混合物を２時間、室温で撹拌した。形成されたヨウ化銀を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、褐色の粘性油状物としてヨードシアナートを得た。次に、１，４−ジオキサン（８mL）及びアンモニア水（２５％溶液、４０mL）を加え、そして混合物を室温で１時間、次に１０５℃で２時間激しく撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳにより検査し、テトラヒドロピラニル保護されたアミノオキサゾリンの形成が示された。混合物をジクロロメタンで抽出し（３×）、そして回収した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させそしてＳＣＸカートリッジを通して精製し、ジクロロメタン／メタノール（１００mL）混合物で洗浄し、そしてメタノール中の２．０Ｍアンモニア溶液（２×５０mL）で溶離して生成物を回収し、白色の固体としてＴＨＰ−エーテル保護なしの純粋なアミノオキサゾリン１．５１ｇ（収率７８％）を得た。
質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３［３７７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７８
ＬＣ Ｒｔ＝１．２２分（５分間方法）７８％
1H-NMR (d6-DMSO): 3.68 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 6.26 (brs, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.58 (t, 1H)
【０２９５】
ビルディングブロックＡＦの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−ブロモ−３−（１−［４−｛エトキシ｝フェニル］−ビニル）−ベンゼン
【０２９６】
【化８９】
2011512378.tif 000091
【０２９７】
テトラヒドロフラン（２０mL）中の市販の１−ブロモ−４−エトキシ−ベンゼン［５８８−９６−５］（０．１ｇ、２５mmol、１．０当量）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１４．０mL、０．９当量）を滴下した。３０分、−７８℃で撹拌した後、テトラヒドロフラン（２０mL）中の３−ブロモアセトフェノン（３．７mL、１．１当量）を滴下した。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次に１Ｎ ＨＣｌ（１０mL）で処理し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸（５０mL）及び硫酸（１０mL）に溶解し、混合物を３０分、７５℃に温め、室温に冷却し、そして１Ｎ ＮａＯＨをｐＨ＝７になるまで加えた。水相をジクロロメタンで抽出し（３×１０mL）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン）により精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（２．３ｇ、３０％）；
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＯ［３０３］；ＭＨ＋観察せず。
ＬＣ Ｒｔ＝２．４３分（５分間方法）
【０２９８】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＦ）
【０２９９】
【化９０】
2011512378.tif 000092
【０３００】
酢酸エチル（２０mL）中のヨウ素（２．１ｇ、８．０mmol、１．１当量）の溶液を、アセトニトリル（１８mL）及び酢酸エチル（９mL）中のシアン酸銀（１．４ｇ、９．０mmol、１．２当量）、１−ブロモ−３−（１−［４−エトキシ−フェニル］−ビニル）−ベンゼン（２．３ｇ、７．０mmol、１当量）の冷却（氷浴）懸濁液に滴下した。得られた褐色の懸濁液を１時間、室温で撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳにより検査し、出発物質の完全な変換が示され、反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。アンモニア水（２５％溶液、２５mL）を油状物に加え、そして混合物を１５分間室温で、続いて３時間８０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出し（２×３０mL）、有機層を回収し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン／メタノール１：１（５mL）に溶解し、ＳＣＸ（２０ｇ）カートリッジを通過させ、ジクロロメタン／メタノール混合物で洗浄し、そして生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニア溶液で溶離して回収した。生成物０．６７ｇを黄色の固体として得た（収率：２６％）。
質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２［３６１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６２
ＬＣ Ｒｔ＝２．２５分（１０分間方法）９９％
1H-NMR (CDCl3): 1.39 (t, 3H), 3.99 (q, 2H), 4.70 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.36 (m, 1H), 7.48 (s, 1H)
【０３０１】
ビルディングブロックＡＧの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド［６８０６１０−７３−５］
【０３０２】
【化９１】
2011512378.tif 000093
【０３０３】
カルボニルジイミダゾール（７．７６ｇ）を、ジクロロメタン（１００mL）中の市販の３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸［１６１９５７−５６−８］（９．５３ｇ）に小分けにして３０分かけて加えた。次に、混合物を３０分間加熱還流した（ガス発生が止まるまで）。次に、反応物を室温に冷却し、そしてトリエチルアミン（６．３７mL）、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．７ｇ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、その後１０％クエン酸（２×１００mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００mL）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去して、褐色の油状物として生成物を得た（１０．８９ｇ、９５％）。1H NMR (CDCl3): 3.20-3.80 (6H, m, ArCONCH3OCH3), 7.10 (1H, t, Ar), 7.35 (1H, td, Ar), 7.60 (1H, dt, Ar).
【０３０４】
１−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−エタノン［１６１９５７−６１−５］
【０３０５】
【化９２】
2011512378.tif 000094
【０３０６】
メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、２１mL）を、−７８℃で、テトラヒドロフラン（１００mL）中の３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０．８９ｇ）に加えた。これを室温に温め、そして１６時間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、そしてｐＨ＝１になるまで２Ｍ ＨＣｌで注意深くクエンチした。溶媒を蒸発により除去し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１００mL）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発により除去して、明褐色の固体として生成物を得た。これをジクロロメタン（２００mL）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２００mL）で洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発により除去して、黄色の油状物として１−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−エタノンを得た（８．８ｇ、９７％）。1H NMR (CDCl3): 2.67 (3H, d, ArCOCH3), 7.11 (1H, t, Ar), 7.69-7.81 (2H, m, Ar).
【０３０７】
（ＲＳ）−１−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノール
【０３０８】
【化９３】
2011512378.tif 000095
【０３０９】
マグネシウム旋削（９８１mg）及びヨウ素の結晶を、室温でテトラヒドロフラン（１０mL）中に懸濁した。これに、テトラヒドロフラン（１００mL）中の４−ブロモ−２−メチルアニソール（７．１ｇ）の溶液約５mLを加えた。次に、混合物を開始（褐色から無色への色変化、約１５〜３０分）まで加熱還流し、その後、熱源を取り外した。残りの４−ブロモ−２−メチルアニソール溶液を穏やかな還流を維持するように滴下し、次に、得られた混合物を２時間加熱還流した。室温への冷却に際して、テトラヒドロフラン（１００mL）中の１−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−エタノン（７．３ｇ）の溶液を、再度、穏やかな還流を維持しながら滴下し、次に、これを２時間加熱還流した後、室温に冷却した。次に、混合物を氷水（４００mL）に注ぎ、そして溶媒を蒸発により除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し（３×１００mL）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発により除去して、黄色の油状物を得た。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（２０：１〜５：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、黄色の油状物として（Ｒ，Ｓ）−１−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノールを得た（６．３７ｇ、５６％）。1H NMR (CDCl3): 1.94 (3H, s, ArCH3), 2.17 (3H, s, ArCH3), 3.80 (3H, s, ArOCH3), 6.75 (1H, d, Ar), 7.00-7.16 (3H, m, Ar), 7.47 (1H, t, Ar), 7.63 (1H, t, Ar).
【０３１０】
１−ブロモ−２−フルオロ−３−［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビニル］−ベンゼン
【０３１１】
【化９４】
2011512378.tif 000096
【０３１２】
濃硫酸（１mL）をメタノール（１００mL）中の（Ｒ，Ｓ）−１−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノール（６．３７ｇ）に加え、そして反応物を加熱還流した。４時間後、反応物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発により除去した。次に、反応物を水でクエンチし、そして生成物をヘキサン（３×１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発により除去して、黄色の油状物を得た。シリカ上の乾燥フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）による精製により、淡黄色の油状物として標記化合物を得た（３．７３ｇ、６２％）。1H NMR (CDCl3): 2.20 (3H, s, ArCH3), 3.83 (3H, s, ArOCH3), 5.27及び5.67 (各々1H, s, Ar2C=CH2), 6.77 (1H, d, Ar), 7.01-7.10 (2H, m, Ar), 7.25 (1H, dt, Ar), 7.52 (1H, dt, Ar).
【０３１３】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＧ）
【０３１４】
【化９５】
2011512378.tif 000097
【０３１５】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、１−ブロモ−２−フルオロ−３−［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−ビニル］−ベンゼンを、ヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理して、橙色のガム状物として標記化合物（収率：６８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．０。
【０３１６】
ビルディングブロックＡＨの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−エタノン
【０３１７】
【化９６】
2011512378.tif 000098
【０３１８】
メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．３Ｍ、３５mL）を、−７８℃で、ジエチルエーテル中の３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（５ｇ）に温度を−６０℃より低く保持しながら滴下した。次に、反応物を−１０℃に温め、１時間撹拌した後、ｐＨ＝３になるまで飽和塩化アンモニウム（１００mL）で注意深くクエンチした。生成物をジエチルエーテルで抽出し（２×１００mL）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発により除去して、オフホワイトの固体として１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノンを得た（４．６７ｇ、９４％）。1H NMR (CDCl3): 2.59 (3H, s, ArCOCH3), 7.44 (1H, dd, Ar), 7.59 (1H, dd, Ar), 7.87 (1H, s, Ar).
【０３１９】
（ＲＳ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−エタノール
【０３２０】
【化９７】
2011512378.tif 000099
【０３２１】
マグネシウム旋削（６２７mg）及びヨウ素の結晶を、室温でテトラヒドロフラン（１０mL）中に懸濁した。これに、テトラヒドロフラン（５０mL）中の４−ブロモ−２−メチルアニソール（４．５４ｇ）の溶液約５mLを加えた。次に、混合物を開始（褐色から無色への色変化、約１５〜３０分）まで加熱還流し、その後、熱源を取り外した。残りの４−ブロモ−２−メチルアニソール溶液を穏やかな還流を維持するように滴下し、次に、２時間加熱還流した。室温への冷却に際して、テトラヒドロフラン（５０mL）中の１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−エタノン（４．６７ｇ）の溶液を、再度、穏やかな還流を維持しながら滴下した。次に、これを２時間加熱還流した後、室温に冷却し、氷水（４００mL）に注ぎ、そして溶媒を蒸発により除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し（３×１００mL）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発により除去して、黄色の油状物を得た。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（２０：１〜５：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、黄色の油状物としてアルコールを得た（４．４ｇ、６０％）。1H NMR (CDCl3): 1.88 (3H, s, ArCH3), 2.19 (3H, s, ArCH3), 3.81 (3H, s, ArOCH3), 6.76 (1H, d, Ar), 7.00-7.20 (4H, m, Ar), 7.34 (1H, t, Ar).
【０３２２】
４−［１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ビニル］−１−メトキシ−２−メチル−ベンゼン
【０３２３】
【化９８】
2011512378.tif 000100
【０３２４】
濃硫酸（１mL）を、メタノール（１００mL）中の（Ｒ，Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−エタノール（４．４ｇ）に加え、そして反応物を加熱還流した。４時間後、反応物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発により除去した。反応物を水でクエンチし、そして生成物をヘキサンで抽出した（３×１００mL）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発により除去して、黄色の油状物を得た。ヘキサンで溶離する乾燥フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色の油状物として生成物を得た（３ｇ、７２％）。1H NMR (CDCl3): 2.21 (3H, s, ArCH3), 3.85 (3H, s, ArOCH3), 5.34及び5.42 (各々1H, s, Ar2C=CH2), 6.80 (1H, d, Ar), 6.97 (1H, d, Ar), 7.00-7.10 (2H, m, Ar), 7.19 (1H, dt, Ar), 7.28 (1H, d, Ar).
【０３２５】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＨ）
【０３２６】
【化９９】
2011512378.tif 000101
【０３２７】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、１−ブロモ−３−フルオロ−５−［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−ビニル］−ベンゼンをヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理して、オフホワイトの固体として標記化合物（収率：２３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．２。
【０３２８】
ビルディングブロックＡＭの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド［２０３１７９−００−４］
【０３２９】
【化１００】
2011512378.tif 000102
【０３３０】
カルボニルジイミダゾール（７．２ｇ、０．０４５mol）を、ジクロロメタン（１２０mL）中の３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（１０．０ｇ、０．０４２mol）の撹拌した懸濁液に小分けにして加えた。反応混合物を、室温で３０分間、次に、還流で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（６．３mL、０．０４５mol）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２ｇ、０．０４３mol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水（７５mL）で希釈し、そして層を分離した。水性画分をジクロロメタンで抽出し（２×５０mL）、合わせた有機抽出物をクエン酸（１０％；２×５０mL）、ＮａＨＣＯ３（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして濃縮して、無色の油状物として３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（９．３ｇ、７９％）。1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) 7.98 (1H, s, Ar), 7.60 (1H, d, J 7.2, Ar), 7.48 (1H, d, J 7.2, Ar), 3.54 (3H, s, Me), 3.36 (3H, s, Me).
【０３３１】
１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−エタノン［５４８２６−１４−１］
【０３３２】
【化１０１】
2011512378.tif 000103
【０３３３】
メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、１６．７mL）を、−７８℃で、テトラヒドロフラン（１００mL）中の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（９．３ｇ）に加えた。次に、これを室温に温め、そして１６時間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、そしてｐＨ＝１になるまで２Ｍ ＨＣｌで注意深くクエンチした。溶媒を蒸発により除去し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１００mL）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発により除去して、明褐色の固体として生成物を得た。これをジクロロメタン（２００mL）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２００mL）で洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発により除去して、明褐色の固体として１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−エタノンを得た（７．１４ｇ、９２％）。1H NMR (CDCl3): 2.58 (3H, d, ArCOCH3), 7.54 (1H, d, Ar), 7.80 (1H, dd Ar), 8.19 (1H, s, Ar).
【０３３４】
（ＲＳ）−１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−エタノール
【０３３５】
【化１０２】
2011512378.tif 000104
【０３３６】
５−ブロモ−２−メトキシトルエン（６．４ｇ、０．０３２mol）をテトラヒドロフラン（１００mL）に溶解し、そして溶液５mLをテトラヒドロフラン（１０mL）中のマグネシウム旋削（０．９０ｇ、０．０３７mol）及びヨウ素（触媒量）の撹拌した混合物に加えた。混合物を、ヨウ素の色のいくらかが失われるまで激しく加熱還流した。フラスコを熱源から取り外し、そしてブロミドの残りを穏やかな還流を維持するように加えた。次に、フラスコを熱源に戻し、そして還流で２時間撹拌した。フラスコを熱源から取り外し、そしてテトラヒドロフラン（１００mL）中の１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−エタノン（７．１ｇ、０．０３０mol）の溶液を穏やかな還流を維持するように加えた。反応混合物を熱源に戻し、還流で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、そして氷水（３００mL）に注いだ。混合物を５分間撹拌し、次に濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性残留物を塩化アンモニウム水溶液（１００mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３×２００mL）、合わせた有機抽出物を水（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして濃縮して、赤色の油状物として粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、鮮明な黄色の油状物として所望のアルコールを得た（６．７ｇ、７１％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) 7.72 (1H, d, J 2.1, Ar), 7.35 (1H, d, J 8.5, Ar), 7.23-7.13 (3H, m, Ar), 6.76 (1H, d, J 8.5, Ar), 3.82 (3H, s, OMe), 2.19 (3H, s, Me), 2.11 (1H, s, OH), 1.88 (3H, s, Me).
【０３３７】
２−ブロモ−１−クロロ−４−［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−ビニル］−ベンゼン
【０３３８】
【化１０３】
2011512378.tif 000105
【０３３９】
濃硫酸（１．５mL）を、メタノール（２００mL）中の１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−エタノール（６．７ｇ、０．０１９mol）の撹拌した溶液に慎重に加えた。反応混合物を還流で９０分間撹拌し、次に濃縮して、メタノールを除去した。残留物をヘキサン（１００mL）及び水（１５０mL）の間で分配し、そして層を分離した。水性画分をヘキサンで抽出し（２×７５mL）、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（７５mL）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして濃縮して、黄色の油状物として粗生成物を得、それを乾燥フラッシュクロマトグラフィー（０〜１％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、ゆっくりと結晶化する無色の油状物としてアルケンを得た（４．５ｇ、７０％）、融点７９〜８１℃。1H NMR (300 MHz; CDCl3) 7.61 (1H, d, J 2.1, Ar), 7.39 (1H, d J 8.3, Ar), 7.21 (1H, dd J 8.3及び2.1, Ar), 7.09-7.06 (2H, m, Ar), 6.79 (1H, d, J 8.3, Ar), 5.41 (1H, s, オレフィン性), 5.33 (1H, s, オレフィン性), 3.85 (3H, s, OMe), 2.21 (3H, s, Me).
【０３４０】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＭ）
【０３４１】
【化１０４】
2011512378.tif 000106
【０３４２】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、２−ブロモ−１−クロロ−４−［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−ビニル］−ベンゼンをヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理して、橙色のガム状物として標記化合物（収率：３６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．０。
【０３４３】
ビルディングブロックＡＮの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
２−ブロモ−４−［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−ビニル］−１−メチル−ベンゼン
【０３４４】
【化１０５】
2011512378.tif 000107
【０３４５】
マグネシウム旋削（３４２mg）及びヨウ素の結晶を、室温でテトラヒドロフラン（５mL）中に懸濁した。これに、テトラヒドロフラン（２５mL）中の４−ブロモ−２−メチルアニソール（２．４８ｇ）の溶液約５mLを加えた。次に、混合物を開始（褐色から無色への色変化、約１５〜３０分）まで加熱還流し、その後、熱源を取り外した。残りの４−ブロモ−２−メチルアニソール溶液を穏やかな還流を維持しながら滴下し、次に、混合物を２時間加熱還流した。室温への冷却に際して、テトラヒドロフラン（２５mL）中の４−メチル−３−ブロモアセトフェノン（２．５ｇ）の溶液を、再度、穏やかな還流を維持しながら滴下した。次に、これを２時間加熱還流した後、室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。反応物を２Ｍ ＨＣｌ（２０mL）でクエンチし、そして生成物を酢酸エチルで抽出した（３×２０mL）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得た。乾燥フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）による精製により、無色の油状物として２−ブロモ−４−［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−ビニル］−１−メチル−ベンゼンを得、これは放置に際して固化した（２．１９ｇ、５９％）、融点４８〜５１℃。1H NMR (CDCl3): 2.20 (3H, s, ArCH3), 2.41 (3H, s, ArCH3), 3.85 (3H, s, ArOCH3), 5.30及び5.35 (各々1H, s, Ar2C=CH2), 6.79 (1H, d, Ar), 7.09-7.17 (4H, m, Ar), 7.53 (1H, s, Ar)。
【０３４６】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＮ）
【０３４７】
【化１０６】
2011512378.tif 000108
【０３４８】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、１−ブロモ−２−メチル−５−［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−ビニル］−ベンゼンをヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理して、橙色のガム状物として標記化合物（収率：２９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１
【０３４９】
ビルディングブロックＡＯの調製
（Ｒ）−（−）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３５０】
【化１０７】
2011512378.tif 000109
【０３５１】
ジクロロメタン中の（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＳ）１．９５ｇの溶液を、２００mgアリコートに分割し、それらを、溶離液としてヘプタン及びイソプロパノールの９２：８混合物を使用してキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）上で分離した。最初に溶離するエナンチオマーの９９．７％〜９８．４％の範囲のｅ．ｅ．値を示す画分を合わせて、無色の油状物として（Ｓ）−（＋）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン９９４mgを得、それは放置すると結晶化した。後で溶離するエナンチオマー（Ｒ）−（−）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを単離して、無色の油状物として６２８mg（９６．８％ ｅ．ｅ．）を得、それは放置すると結晶化した。加えて、両方の異性体からなる画分（１３７mg）もまた得た。
【０３５２】
ビルディングブロックＡＰの調製
（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｅ／Ｚ）−１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−プロペニル］−４−メトキシ−ベンゼン
【０３５３】
【化１０８】
2011512378.tif 000110
【０３５４】
ビルディングブロックＣについて記載するものと類似の反応シークエンスで、３−ブロモプロピオフェノンの４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドとの反応により、１−（３−ブロモ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オールを得、それを粗物質として触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とのその後の脱離反応で使用して、１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−プロペニル］−４−メトキシ−ベンゼンの（Ｅ／Ｚ）混合物を得た。
【０３５５】
（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＰ）
【０３５６】
【化１０９】
2011512378.tif 000111
【０３５７】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、（Ｅ／Ｚ）−１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−プロペニル］−４−メトキシ−ベンゼンをヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理した。溶離液としてジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９５／５の勾配を使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを明黄色の固体として得た（収率：１３％）。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２［３６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１、３６３。
【０３５８】
ビルディングブロックＡＱの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−ブロモ−３−［１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−ベンゼン
【０３５９】
【化１１０】
2011512378.tif 000112
【０３６０】
ビルディングブロックＣについて記載するものと類似の反応シークエンスで、１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エタノンの３−ブロモフェニルリチウムとの反応により、（３−ブロモ−フェニル）−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノールを得、それを粗物質として触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とのその後の脱離反応で使用して、明黄色の油状物として１−ブロモ−３−［１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−ベンゼンを得た（収率：理論値の６８％）。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．６６（シリカゲル；ヘプタン：酢酸エチル＝４：１、ＵＶ、２５４nm）。
【０３６１】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＱ）
【０３６２】
【化１１１】
2011512378.tif 000113
【０３６３】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、１−ブロモ−３−［１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−ベンゼンをヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理して、無色の油状物として標記化合物を得た（収率：１３％）。質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２［３８２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３、３８５。
【０３６４】
ビルディングブロックＡＲの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
６−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【０３６５】
【化１１２】
2011512378.tif 000114
【０３６６】
ビルディングブロックＣについて記載するものと類似の反応シークエンスで、６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン［Tetrahedron Letters (2006), 47(44), 7823-7826］を対応するグリニャール試薬に変換し、そして３−ブロモ−アセトフェノンと反応させて、（ＲＳ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エタノールを得、それを粗物質として触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とのその後の脱離反応で使用して、明黄色の油状物として標記化合物を得た（収率：理論値の８７％）。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．５２（シリカゲル；ヘプタン：酢酸エチル＝２：１、ＵＶ、２５４nm）。
【０３６７】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＲ）
【０３６８】
【化１１３】
2011512378.tif 000115
【０３６９】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、６−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンをヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理して、明褐色の泡状物として標記化合物を得た（収率：３７％）。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２［３８７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８、３９０。
【０３７０】
ビルディングブロックＡＳの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−ｍ−トリル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−ブロモ−３−［１−（３−メチル−フェニル）−ビニル］−ベンゼン
【０３７１】
【化１１４】
2011512378.tif 000116
【０３７２】
ビルディングブロックＣについて記載するものと類似の反応シークエンスで、３−メチルフェニルマグネシウムブロミドの３−ブロモアセトフェノンとの反応により、１−（３−ブロモ−フェニル）−１−ｍ−トリル−エタノールを得、それを粗物質として触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とのその後の脱離反応で使用して、無色の油状物として標記化合物を得た（収率：理論値の６６％）。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．８３（シリカゲル；ヘプタン：酢酸エチル＝４：１、ＵＶ、２５４nm）。
【０３７３】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−ｍ−トリル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＳ）
【０３７４】
【化１１５】
2011512378.tif 000117
【０３７５】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、１−ブロモ−３−［１−（３−メチル−フェニル）−ビニル］−ベンゼンをヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理して、白色の固体として標記化合物を得た（収率：４８％）。質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ［３３０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１、３３３。
【０３７６】
ビルディングブロックＡＴの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン
【０３７７】
【化１１６】
2011512378.tif 000118
【０３７８】
ビルディングブロックＣについて記載するものと類似の反応シークエンスで、４−フルオロ−３−メトキシアセトフェノンの３−ブロモフェニルリチウムとの反応により、（ＲＳ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エタノールを得、それを粗物質として触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とのその後の脱離反応で使用して、明黄色の油状物として標記化合物を得た（収率：理論値の９１％）。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．６９（シリカゲル；ヘプタン：酢酸エチル＝４：１、ＵＶ、２５４nm）。
【０３７９】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＴ）
【０３８０】
【化１１７】
2011512378.tif 000119
【０３８１】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンをヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理して、白色の固体として標記化合物を得た（収率：６２％）。質量（計算値））Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ２［３６４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５、３６７。
【０３８２】
ビルディングブロックＡＵの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
３−ブロモ−５−エトキシ−ベンゾニトリル
【０３８３】
【化１１８】
2011512378.tif 000120
【０３８４】
ＷＯ２００７０６０４４８に記載される手順と同様に、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの、塩基としてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用したエタノールとの反応により、明褐色の油状物として標記化合物を得た（収率：理論値の４４％）。
【０３８５】
３−ブロモ−５−エトキシ−安息香酸［８５５１９８−２７−５］
【０３８６】
【化１１９】
2011512378.tif 000121
【０３８７】
エタノール（８mL）及び水（１mL）の混合物中の３−ブロモ−５−エトキシ−ベンゾニトリル（５２９mg、２．３mmol）の溶液を、水酸化ナトリウムの溶液（４７％、０．６６mL）で処理し、そして混合物を１時間加熱還流した。ワーキングアップ（working-up）のために、混合物を減圧下で蒸発させ、そして油状残留物をtert−ブチルメチルエーテル（６０mL）及び水（３０mL）に溶解した。有機層を分離し、蒸発させ、次にtert−ブチルメチルエーテル（１２０mL）及び１Ｎ塩酸（６０mL）で再度処理した。有機層を分離し、そしてtert−ブチルメチルエーテルで２回再抽出した（２×６０mL）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。標記化合物を定量的収率で得、そしてさらに精製することなく次の工程に供した。質量（計算値）Ｃ９Ｈ９ＢｒＯ３［２４４］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］＋＝２４３、２４５。
【０３８８】
３−ブロモ−５−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０３８９】
【化１２０】
2011512378.tif 000122
【０３９０】
標記化合物を、無色の油状物として３−ブロモ−５−エトキシ−安息香酸及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の標準的な縮合により得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ３［２８７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８、２９０。
【０３９１】
（３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−メタノン
【０３９２】
【化１２１】
2011512378.tif 000123
【０３９３】
テトラヒドロフラン（３mL）中の４−ブロモ−２−メチルアニソール（０．９８４ｇ、４．９mmol）の溶液を、室温で、テトラヒドロフラン（１mL）中のマグネシウム粉末（０．１２７ｇ、５．２mmol）に滴下した。外部加熱下、反応混合物を還流するようにした。添加完了後、還流を１時間維持した。その後、混合物を１５℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン（１mL）で希釈した後、テトラヒドロフラン（３mL）中の３−ブロモ−５−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１．２３８ｇ、４．３mmol）の溶液を滴下した。添加完了後、混合物を１．５時間加熱還流した。ワーキングアップのために、それを５℃に冷却し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液（２５mL）で加水分解した。水層を酢酸エチルで２回抽出し（２×５０mL）、その後、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜６／１の勾配を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。無色の油状物として標記化合物１．１６ｇ（理論値の７７％）を得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＯ３［３４８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９、３５１。
【０３９４】
１−ブロモ−３−（エトキシ）−５−（１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル−ベンゼン
【０３９５】
【化１２２】
2011512378.tif 000124
【０３９６】
テトラヒドロフラン（６０mL）中の（３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−メタノン（１．１２ｇ、３．２mmol）及びメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．９２ｇ、８．２mmol）の懸濁液を−１５℃に冷却し、そしてカリウムtert−ブチラート（０．９１６ｇ、８．２mmol）で処理した。−１５℃での１０分の後、黄色の懸濁液を室温に温めた。１５時間後、酢酸エチル（１５０mL）及び水（１００mL）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜６／１の勾配を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。明黄色の油状物として標記化合物１．００ｇ（理論値の９０％）を得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＯ２［３４６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７、３４９。
【０３９７】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＵ）
【０３９８】
【化１２３】
2011512378.tif 000125
【０３９９】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、１−ブロモ−３−（エトキシ）−５−［１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−ベンゼンをヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理して、無色の油状物として標記化合物を得た（収率：６９％）。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３［４０４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５、４０７。
【０４００】
ビルディングブロックＡＶの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１，３−ジブロモ−５−エトキシ−ベンゼン
【０４０１】
【化１２４】
2011512378.tif 000126
【０４０２】
２−ブタノン（４mL）中の３，５−ジブロモフェノール（０．３９８ｇ、１．６mmol）及び炭酸カリウム（０．４３７ｇ、３．２mmol）の分散液を硫酸ジエチル（０．２４６ｇ、１．６mmol）で処理し、そして反応混合物を９０℃で１５時間加熱した。得られた濃懸濁液を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。標記化合物を明褐色の油状物として得（０．３８ｇ、理論値の８６％）、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４０３】
１−ブロモ−３−（エトキシ）−５−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−ベンゼン
【０４０４】
【化１２５】
2011512378.tif 000127
【０４０５】
ビルディングブロックＣについて記載するものと類似の反応シークエンスで、１−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−エタノンの、対応するグリニャール試薬にあらかじめ変換した１，３−ジブロモ−５−エトキシメチル−ベンゼンでの処理により、（ＲＳ）−１−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−エタノールを得、それを粗物質として触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とのその後の脱離反応で使用して、無色の油状物として標記化合物を得た（収率：理論値の６７％）。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．７１（シリカゲル；ヘプタン：酢酸エチル＝４：１、ＵＶ、２５４nm）。
【０４０６】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＶ）
【０４０７】
【化１２６】
2011512378.tif 000128
【０４０８】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、１−ブロモ−３−（エトキシ）−５−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−ベンゼンをヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理して、無色の油状物として標記化合物を得た（収率：７１％）。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３［４４０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１、４４３。
【０４０９】
ビルディングブロックＡＷの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−５−エトキシメチル−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１，３−ジブロモ−５−エトキシメチル−ベンゼン
【０４１０】
【化１２７】
2011512378.tif 000129
【０４１１】
テトラヒドロフラン（８０mL）中の３，５−ジブロモベンジルアルコール（２．０ｈ、８mmol）の溶液を５℃に冷却し、そして水素化ナトリウム（油中の分散液５５％；３１６mg、８mmol）で処理した。混合物を室温に温め、そして１５分間撹拌した。ヨウ化エチル（２．３５ｇ、１５mmol）を加え、そして混合物を５時間撹拌した。ワーキングアップのために、反応混合物を蒸発させ、次に、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物で抽出した。水層を酢酸エチルで２回再抽出した後、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。さらに精製することなく次の工程に供するために十分な純度で黄色の油状物として標記化合物１．１５ｇを得た（収率：５２％）。
【０４１２】
１−ブロモ−３−（エトキシメチル）−５−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−ベンゼン
【０４１３】
【化１２８】
2011512378.tif 000130
【０４１４】
ビルディングブロックＣについて記載するものと類似の反応シークエンスで、１−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−エタノンの、ｎ−ブチルリチウムとあらかじめ反応させた１，３−ジブロモ−５−エトキシメチル−ベンゼンでの処理により、（ＲＳ）−１−（３−ブロモ−５−エトキシメチル−フェニル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−エタノールを得、それを粗物質として触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とのその後の脱離反応で使用して、明黄色の油状物として標記化合物を得た（収率：理論値の４７％）。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦ２Ｏ２［３９６］；（実測値）［Ｍ］＋＝３９６、３９８。
【０４１５】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−５−エトキシメチル−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＷ）
【０４１６】
【化１２９】
2011512378.tif 000131
【０４１７】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、１−ブロモ−３−（エトキシメチル）−５−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−ベンゼンをヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理して、白色の固体として標記化合物を得た（収率：２５％）。質量（計算値））Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３［４５４］；（実測値）［Ｍ］＋＝４５５、４５７。
【０４１８】
ビルディングブロックＡＸの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−５−エトキシメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−ブロモ−３−（エトキシメチル）−５−［１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−ベンゼン
【０４１９】
【化１３０】
2011512378.tif 000132
【０４２０】
ビルディングブロックＣについて記載するものと類似の反応シークエンスで、１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−エタノンの、ｎ−ブチルリチウムとあらかじめ反応させた１，３−ジブロモ−５−エトキシメチル−ベンゼンでの処理により、（ＲＳ）−１−（３−ブロモ−５−エトキシメチル−フェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−エタノールを得、それを粗物質として触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とのその後の脱離反応で使用して、無色の油状物として標記化合物を得た（収率：理論値の８６％）。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＯ２［３６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１、３６３。
【０４２１】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−５−エトキシメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＸ）
【０４２２】
【化１３１】
2011512378.tif 000133
【０４２３】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、１−ブロモ−３−（エトキシメチル）−５−［１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−ベンゼンをヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理して、白色の泡状物として標記化合物を得た（収率：４２％）。質量（計算値））Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３［４１８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９、４２１。
【０４２４】
ビルディングブロックＡＹの調製
（ＲＳ）−４−［３−ブロモ−５−（２−メトキシ−エチル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
２−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エタノール［７５８９４−９３−８］
【０４２５】
【化１３２】
2011512378.tif 000134
【０４２６】
テトラヒドロフラン（４０mL）中の（３，５−ジブロモ−フェニル）酢酸（１．５４３ｇ、５．２mmol）の溶液を０℃に冷却した。３０分以内に、ボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、９．１９mL）を加えた。添加完了後、氷浴を取り外し、そして反応混合物を２５分以内に室温に温めた。３時間後、混合物を−２℃に冷却し、メタノール（１０mL）の添加によりクエンチし、そして減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を、塩酸（１Ｎ、５０mL）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０mL）、及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、そして得た。残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜２／１の勾配を使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。明黄色の油状物として標記化合物１．２９ｇを得た（理論値の８８％）。質量（計算値）Ｃ８Ｈ８Ｂｒ２Ｏ［２７８］；（実測値）［Ｍ］＋＝２７８、２８０。
【０４２７】
１，３−ジブロモ−５−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼン
【０４２８】
【化１３３】
2011512378.tif 000135
【０４２９】
ビルディングブロックＡＷについて記載した手順と同様に、２−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エタノールの、塩基として水素化ナトリウムを使用したヨードメタンとのアルキル化により、明黄色の油状物として標記化合物を８６％収率で得た。
【０４３０】
［３−ブロモ−５−（２−メトキシ−エチル）−フェニル］−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−メタノン
【０４３１】
【化１３４】
2011512378.tif 000136
【０４３２】
ビルディングブロックＡＵの調製について記載した手順と同様に、４−メトキシ−３−メチル−安息香酸及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の標準的な縮合によりあらかじめ調製した４，Ｎ−ジメトキシ−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、及びｎ−ブチルリチウムとあらかじめ反応させた１，３−ジブロモ−５−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンの反応により、無色の油状物として標記化合物を得た（収率：理論値の５３％）。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＯ３［３６２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３、３６５。
【０４３３】
１−ブロモ−３−（２−メトキシエチル）−５−［１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−ベンゼン
【０４３４】
【化１３５】
2011512378.tif 000137
【０４３５】
ビルディングブロックＡＵの調製について記載した手順と同様に、［３−ブロモ−５−（２−メトキシ−エチル）−フェニル］−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−メタノンの、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドとのウィティッヒオレフィン化により、無色の油状物として標記化合物を得た（収率：理論値の７９％）。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．５９（シリカゲル；ヘプタン：酢酸エチル＝４：１、ＵＶ、２５４nm）。
【０４３６】
（ＲＳ）−４−［３−ブロモ−５−（２−メトキシ−エチル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＹ）
【０４３７】
【化１３６】
2011512378.tif 000138
【０４３８】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、１−ブロモ−３−（２−メトキシエチル）−５−［１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−ベンゼンをヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理して、白色の泡状物として標記化合物を得た（収率：５８％）。質量（計算値）Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３［４１８］；（実測値）［Ｍ］＋＝４１９、４２１。
【０４３９】
ビルディングブロックＡＺの調製
（ＲＳ）−４−［３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾニトリル
【０４４０】
【化１３７】
2011512378.tif 000139
【０４４１】
ＷＯ２００７０６０４４８に記載される手順と同様に、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの、塩基としてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用した２，２，２−トリフルオロ−エタノールとの反応により、白色の固体として標記化合物を得た（収率：理論値の７７％）。
【０４４２】
３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸
【０４４３】
【化１３８】
2011512378.tif 000140
【０４４４】
ビルディングブロックＡＵの合成について記載した手順と同様に、３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾニトリルのけん化により、白色の固体として標記化合物を得た（収率：理論値の９１％）。質量（計算値）Ｃ９Ｈ６ＢｒＦ３Ｏ３［２９８］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］＋＝２９７、２９９。
【０４４５】
３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
【０４４６】
【化１３９】
2011512378.tif 000141
【０４４７】
標記化合物を、白色の固体として、３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の標準的な縮合により得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦ３ＮＯ３［３４１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２、３４４。
【０４４８】
［３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−メタノン
【０４４９】
【化１４０】
2011512378.tif 000142
【０４５０】
ビルディングブロックＡＵの調製について記載した手順と同様に、３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアミド、及びグリニャール試薬にあらかじめ変換した４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチル−ベンゼンの反応により、白色の固体として標記化合物を得た（収率：理論値の７５％）。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦ３Ｏ３［４０２］；（実測値）［Ｍ］＋＝４０３、４０５。
【０４５１】
１−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−［１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−ベンゼン
【０４５２】
【化１４１】
2011512378.tif 000143
【０４５３】
ビルディングブロックＡＵの調製について記載した手順と同様に、［３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−メタノンの、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドとのウィティッヒオレフィン化により、無色の油状物として標記化合物を得た（収率：理論値の８１％）。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．６２（シリカゲル；ヘプタン：酢酸エチル＝４：１、ＵＶ、２５４nm）。
【０４５４】
（ＲＳ）−４−［３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＺ）
【０４５５】
【化１４２】
2011512378.tif 000144
【０４５６】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、１−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−［１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−ベンゼンをヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理して、白色の泡状物として標記化合物を得た（収率：４９％）。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ３［４５８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９、４６１。
【０４５７】
ビルディングブロックＢＡの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
３−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−ベンゾニトリル
【０４５８】
【化１４３】
2011512378.tif 000145
【０４５９】
ＷＯ２００７０６０４４８に記載される手順と同様に、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの、塩基としてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用したヒドロキシメチルシクロプロパンとの反応により、白色の固体として標記化合物を得た（収率：理論値の８４％）。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．５５（シリカゲル；ヘプタン：酢酸エチル＝６：１、ＵＶ、２５４nm）。
【０４６０】
３−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−安息香酸
【０４６１】
【化１４４】
2011512378.tif 000146
【０４６２】
ビルディングブロックＡＵの合成について記載した手順と同様に、３−ブロモ−５−（シクロプロピルメトキシ）−ベンゾニトリルのけん化により、白色の固体として標記化合物を得た（収率：理論値の９７％）。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＯ３［２７０］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］＋＝２６９、２７１。
【０４６３】
３−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０４６４】
【化１４５】
2011512378.tif 000147
【０４６５】
標記化合物を、無色の油状物として３−ブロモ−５シクロプロピルメトキシ−安息香酸及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の標準的な縮合により得た。質量（計算値）Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ３［３１３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４、３１６。
【０４６６】
（３−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メタノン
【０４６７】
【化１４６】
2011512378.tif 000148
【０４６８】
ビルディングブロックＡＵの調製について記載した手順と同様に、３−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、及びグリニャール試薬にあらかじめ変換した４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチル−ベンゼンの反応により、無色の油状物として標記化合物を得た（収率：理論値の７６％）。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＯ３［３７４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５、３７７。
【０４６９】
１−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−［１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−ベンゼン
【０４７０】
【化１４７】
2011512378.tif 000149
【０４７１】
ビルディングブロックＡＵの調製について記載した手順と同様に、（３−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メタノンの、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドとのウィティッヒオレフィン化により、無色の油状物として標記化合物を得た（収率：理論値の９０％）。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．６３（シリカゲル；ヘプタン：酢酸エチル＝４：１、ＵＶ、２５４nm）。
【０４７２】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＢＡ）
【０４７３】
【化１４８】
2011512378.tif 000150
【０４７４】
ビルディングブロックＣの調製に記載するものと類似の方法で、１−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−［１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−ベンゼンをヨウ素及びシアン酸銀で、その後水酸化アンモニウム溶液で連続的に処理して、白色の泡状物として標記化合物を得た（収率：４９％）。質量（計算値）Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３［４３０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１、４３３。
【０４７５】
ビルディングブロックＢＢの調製
（Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４７６】
【化１４９】
2011512378.tif 000151
【０４７７】
ジクロロメタン中の（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＥ）０．９０ｇの溶液を、２００mgアリコートに分割し、それらを溶離液としてヘプタン及びエタノールの９０：１０混合物を使用するキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）上で分離した。最初に溶離するエナンチオマーの画分を合わせて、白色の固体として（Ｓ）−（＋）−４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン４０６mgを得た。後で溶離するエナンチオマー（Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを単離して、白色の固体として３８１mgを得た。
【０４７８】
ビルディングブロックＢＤの調製
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
１−ブロモ−３−（１−［４−メチルスルファニル−フェニル］−ビニル）−ベンゼン
【０４７９】
【化１５０】
2011512378.tif 000152
【０４８０】
ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、４．５０mL、７．２０mmol、１．２当量）を、−７８℃、不活性雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン１５mL中の１，３−ジブロモベンゼン（０．８０mL、６．６１mmol、１．１当量）の溶液に２０分かけて加えた。白色の懸濁液が形成され、そしてそれを−７８℃で３０分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン１０mL中の１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン（１ｇ、６．０１mmol、１．０当量）の溶液を滴下し、そして反応物を１時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳにより検査し、第３級アルコールの完全な形成が示された。溶液を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、次に水を加えた。２Ｎ塩酸を加えて、ｐＨ＝５に調整した。二相を分離した；有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を酢酸／硫酸の混合物（酢酸１０mL、硫酸０．３mL）に溶解し、そして反応混合物を１時間、室温で撹拌した；次に、それをＬＣ−ＭＳにより検査し、所望の生成物の完全な形成が示された。溶液を氷でクエンチし、そしてジクロロメタン（２０mL）を加えた。二相が形成され、そしてそれを分離した。有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で、次にブラインで洗浄した。次に、それを無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、橙色の液体として得た（１．６１ｇ、収率：２工程にわたって８８％）。
1H-NMR (CDCl3): 2.50 (s, 3H), 5.44 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.20-7.93 (m, 7H).
【０４８１】
１−ブロモ−３−（１−［４−メタンスルホニル−フェニル］−ビニル）−ベンゼン
【０４８２】
【化１５１】
2011512378.tif 000153
【０４８３】
メタノール（１５mL）中の１−ブロモ−３−（１−［４−メチルスルファニル−フェニル］−ビニル）−ベンゼン（０．５ｇ、０．１６mmol、１当量）の溶液に、水（１５mL）に溶解したオキソン（登録商標）（２．０ｇ、０．３２mmol、２．０当量）を５分かけて加えた。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水（４０mL）で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した（３×４０mL）。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮の後、粗物質をクロマトグラフィーに付して（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル、４：１）、油状物を得た（０．３ｇ、５６％収率）。
1H-NMR (CDCl3): 3.09 (s, 3H), 5.60 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.22-7.93 (m, 7H).
【０４８４】
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＢＤ）
【０４８５】
【化１５２】
2011512378.tif 000154
【０４８６】
酢酸エチル３０mL中のヨウ素（０．２３ｇ、０．９mmol、１．１当量）の溶液を、０℃で、アセトニトリル／酢酸エチル（１０mL／５mL）中の１−ブロモ−３−（１−［４−メタンスルホニル−フェニル］−ビニル）−ベンゼン（０．３ｇ、０．８３mmol、１．０当量）及びシアン酸銀（０．１５ｇ、１．０３mmol、１．２当量）の懸濁液に滴下した（１５分）。添加が完了した後、反応物をＬＣ−ＭＳにより検査し、出発物質の消費が示された。混合物を濾過し、そして得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を水酸化アンモニウム溶液５０mL中に懸濁し、そして４時間室温で、そして６０℃で一晩撹拌した。ジクロロメタンを懸濁液に加え、そして二相を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗残留物を、勾配ジクロロメタン／メタノール０〜２％で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物０．１５ｇを淡黄色の油状物として得た（収率：２５％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ［３９５］；（実測値）［Ｍ＋２Ｈ＋］＝３９７
ＬＣ Ｒｔ＝１．５２分（１０分間方法）純度９５％ＵＶ
1H-NMR: (DMSO-d6): 3.15 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.38 (br s, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.68-7.84 (dd, 4H).
【０４８７】
ビルディングブロックＢＥの調製
（ＲＳ）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４８８】
【化１５３】
2011512378.tif 000155
【０４８９】
ジメチルスルホキシド（８mL）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＳ、１．０ｇ、２．５mmol、１．０当量）の脱気した溶液を、ビス（ピナトラト）ジボロン（０．８３ｇ、３．２mmol、１．１当量）、酢酸カリウム（０．７３ｇ、７．５mmol、３．０当量）の混合物を入れたチューブに加え、次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（３７mg、０．０５mmol、０．０３当量）を加えた；チューブを密閉し、そして３時間８５℃に加熱した。完了に際して、水（８０mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（３×１５mL）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、質量トリガー分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体を得た（２０％）。
質量（計算値）Ｃ２３Ｈ２７ＢＦ２Ｎ２Ｏ４［４４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４５
ＬＣ Ｒｔ＝１．７５分（５分間方法）
【０４９０】
【表１】
2011512378.tif 000156
2011512378.tif 000157
2011512378.tif 000158
2011512378.tif 000159
【０４９１】
表２：実施例１〜２０７の合成についての実験手順。
表２は、表の最後の欄に示される方法に従って調製され、そして上記の説明において詳細に考察された、合成された化合物を示す。
実施例３１、３２、３３、３９Ａ、８５、８７、９４Ａ、１５８、１５９、１６８、１６９、１７０、１７１及び１７５を除いて、その他のすべての実施例は、一般的手順１〜５に従って調製された。実施例３１、３２、３３、３９Ａ、８５、８７、９４Ａ、１５８、１５９、１６８、１６９、１７０、１７１及び１７５の合成は、下記の表２に記載されている。
【０４９２】
【表２】
2011512378.tif 000160
2011512378.tif 000161
2011512378.tif 000162
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2011512378.tif 000168
2011512378.tif 000169
2011512378.tif 000170
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2011512378.tif 000174
2011512378.tif 000175
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2011512378.tif 000198
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2011512378.tif 000203
2011512378.tif 000204
2011512378.tif 000205
2011512378.tif 000206
【０４９３】
化合物を、本明細書において以下に与える試験に従って調べた。
【０４９４】
実施例３１
（ＲＳ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−［３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４９５】
【化１５４】
2011512378.tif 000207
【０４９６】
マイクロ波チューブに、（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＣ、１００mg、０．２８８mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５５mg、０．５８mmol）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’ビフェニル（１１mg、０．０２８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７mg、０．００８mmol）及び３−メトキシアニリン（７１mg、０．５７６mmol）を入れた。３回の真空−窒素サイクルの後、トルエンを導入し（０．７mL）、チューブを密閉し、そして１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１mL）及び酢酸エチル（１mL）を加えた。反応混合物の有機画分をＳＣＸカラム上に置いた。次に、これをジクロロメタン／メタノールで洗浄した。所望の生成物を、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶離することにより得た。化合物を含有する画分を合わせ、そして生成物を、さらに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、白色の固体として標記化合物３５mg（３１％収率）を得た。
Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ２  質量（計算値）［３８９］］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９０
ＬＣ Ｒｔ＝２．２８、９５％（１０分間方法）
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.16 (s, 1H); 8.15 (bs, 1H); 7.28 (m, 2H); 7.10 (m, 3H);  6.84 (m, 4H); 6.54 (m, 2H); 6,34 (m, 1H); 4.69 (d, 1H); 4.60 (d, 1H); 3.70 (s, 3H): 3.68 (s, 3H).
【０４９７】
実施例３２
（ＲＳ）−４−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−フェニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４９８】
【化１５５】
2011512378.tif 000208
【０４９９】
オーブン乾燥させた圧力チューブに、（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡ、１００mg、０．３１５mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（６１mg、０．６３mmol）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’ビフェニル（１２mg、０．０２８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７mg、０．００８mmol）及び３，４−（メチレンジオキシ）−アニリン（８６mg、０．６３１mmol）を入れた。３回の真空−窒素サイクルの後、トルエンを導入し（０．７mL）、チューブを密閉し、そして１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１mL）及び酢酸エチル（１mL）を加えた。反応混合物の有機画分をＳＣＸカラム上に置いた。次に、これをジクロロメタン／メタノールで洗浄した。所望の生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶離することにより得た。化合物を含有する画分を合わせ、そして生成物を、さらに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、白色の固体として標記化合物３２mg（２６％収率）を得た。
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３  質量（計算値）［３７３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７４
ＬＣ Ｒｔ＝２．２７、９５％（１０分間方法）
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.14 (s, 1H); 7.89 (bs, 1H); 7.37 (m, 2H); 7.26 (m, 2H); 7.16 (m, 1 H); 7.06 (m, 1H); 7.01 (m, 1H); 6.73 (m, 3H); 6.58 (m, 1H); 6.45 (m, 1H); 5.92 (s, 2H); 4.68 (d, 1H); 4.59 (d, 1H).
【０５００】
実施例３３
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（２−アミノ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド
【０５０１】
【化１５６】
2011512378.tif 000209
【０５０２】
オーブン乾燥させた圧力チューブに、（ＲＳ）−１−ブロモ−３−（１−フェニル−ビニル）−ベンゼン（ビルディングブロックＣ、３００mg、１．１６mmol）、炭酸セシウム（５６７mg、１．７４mmol）、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４０mg、０．０７mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７mg、０．０２３mmol）及び３−（メトキシ）−ベンズアミド（９５mg、０．６３１mmol）を入れた。３回の真空−窒素サイクルの後、ジオキサンを導入し（２．３mL）、チューブを密閉し、そして１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１mL）及び酢酸エチル（１mL）を加えた。反応混合物の有機画分をシリカプラグ上で濾過し、濃縮し、そしてシリカカラム（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０〜９０：１０、ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６、シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０で溶離）上で精製し、白色の粉末として３−メトキシ−Ｎ−［３−（１−フェニル−ビニル）−フェニル］−ベンズアミドを得た（２５０mg、６５％、ＬＣ Ｒｔ＝１．５３、１００％  ５分間方法、Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ２  質量（計算値）［３２９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３０）。これを２：１ アセトニトリル／酢酸エチル混合物（４．５mL）に溶解し、そしてシアン酸銀（１７３mg、１．１６mmol）を加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、そして酢酸エチル（５mL）中のＩ２（２９５mg、１．６６mmol、１．１当量）の溶液を滴下した（５分）。滴下の終わりに、反応物をＬＣ−ＭＳにより検査し、二重結合の消費が示された。混合物を濾過し、そして溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を水酸化アンモニウム溶液１０mL中に懸濁し、そして４時間室温で、そして７０℃で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そしてさらに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、白色の固体として標記化合物５６mgを得た（２工程にわたって１２％収率）。
Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３  質量（計算値）［３８７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８８
ＬＣ Ｒｔ＝１．９７、１００％（１０分間方法）
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.18 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.81 (m, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.45 (m, 1 H); 7.40 (m, 3H); 7.27 (m, 3H); 7.10 (m, 3H); 4.70 (d, 1H); 4.66 (d, 1H); 3.81 (s, 3H).
【０５０３】
実施例３９Ａ
（Ｒ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５０４】
【化１５７】
2011512378.tif 000210
【０５０５】
ＥｔＯＨ−ヘプタン １５：８５を用いるｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ上でのキラルＬＣによる（ＲＳ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（実施例３９）のラセミ体混合物の分離により、ｅｅ＝８２．９％を有する標記化合物を得た。
【０５０６】
実施例８５
４−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５０７】
【化１５８】
2011512378.tif 000211
【０５０８】
マイクロ波チューブに、４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＭ、１７５mg、０．４６７mmol、１．０当量）、ナトリウムtert−ブトキシド（８９mg、０．９３３mmol、２．０当量）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’ビフェニル（１８mg、０．０４２mmol、０．０４２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０mg、０．０１２mmol、０．０２５当量）及び３−メトキシアニリン（１１５mg、０．９３３mmol、２．０当量）を入れた。３回の真空−窒素サイクルの後、トルエンを導入し（１mL）、チューブを密閉し、そして１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１mL）及び酢酸エチル（１mL）を加えた。反応混合物の有機画分をＳＣＸカラム上に置いた。次に、これをジクロロメタン／メタノールで洗浄した。所望の生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶離することにより得た。化合物を含有する画分を合わせ、そして生成物を、さらに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、白色の固体として標記化合物９５mg（３０％収率）を得た。
【０５０９】
実施例８７
４−（４−フルオロ−フェニル）−４−［３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５１０】
【化１５９】
2011512378.tif 000212
【０５１１】
マイクロ波チューブに、４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＧ １５６mg、０．４６７mmol、１．０当量）、ナトリウムtert−ブトキシド（８９mg、０．９３３mmol、２．０当量）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’ビフェニル（１８mg、０．０４２mmol、０．０４２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０mg、０．０１２mmol、０．０２５当量）及び３−メトキシアニリン（１１５mg、０．９３３mmol、２．０当量）を入れた。３回の真空−窒素サイクルの後、トルエンを導入し（１mL）、チューブを密閉し、そして１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１mL）及び酢酸エチル（１mL）を加えた。反応混合物の有機画分をＳＣＸカラム上に置いた。次に、これをジクロロメタン／メタノールで洗浄した。所望の生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶離することにより得た。化合物を含有する画分を合わせ、そして生成物を、さらに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、白色の固体として標記化合物６８mg（４０％収率）を得た。
【０５１２】
実施例９４Ａ
（Ｒ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５１３】
【化１６０】
2011512378.tif 000213
【０５１４】
乾燥させた圧力チューブに、（Ｒ）−（−）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＯ、５２０mg、１．３mmol）、３−クロロフェニルボロン酸（３０９mg、２．０mmol）、トリフェニルホスフィン（７１mg、０．３mmol）、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２mL）、及び１，２−ジメトキシエタン（１０mL）を入れた。混合物を窒素でパージした後、酢酸パラジウム（II）（２９mg、０．１mmol）を加えた。密閉した圧力チューブを１００℃で１５時間加熱した。ワーキングアップのために、反応混合物を冷却し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９５／５の勾配を使用してシリカゲル上で直接クロマトグラフィーに付した。オフホワイトの固体として（Ｒ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン２２０mg（理論値の３９％）を得た；質量（計算値）Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２［４２９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０。
【０５１５】
実施例１５８
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−４−［３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５１６】
【化１６１】
2011512378.tif 000214
【０５１７】
マイクロ波チューブに、４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＫ、１６７mg、０．４６７mmol、１．０当量）、ナトリウムtert−ブトキシド（８９mg、０．９３３mmol、２．０当量）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’ビフェニル（１８mg、０．０４２mmol、０．０４２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０mg、０．０１２mmol、０．０２５当量）及び３−メトキシアニリン（１１５mg、０．９３３mmol、２．０当量）を入れた。３回の真空−窒素サイクルの後、トルエンを導入し（１mL）、チューブを密閉し、そして１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１mL）及び酢酸エチル（１mL）を加えた。反応混合物の有機画分をＳＣＸカラム上に置いた。次に、これをジクロロメタン／メタノールで洗浄した。所望の生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶離することにより得た。化合物を含有する画分を合わせ、そして生成物を、さらに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、白色の固体として標記化合物５３mg（３０％収率）を得た。
【０５１８】
実施例１５９
４−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−４−［３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５１９】
【化１６２】
2011512378.tif 000215
【０５２０】
マイクロ波チューブに、４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＬ、１８１mg、０．４６７mmol、１．０当量）、ナトリウムtert−ブトキシド（８９mg、０．９３３mmol、２．０当量）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’ビフェニル（１８mg、０．０４２mmol、０．０４２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０mg、０．０１２mmol、０．０２５当量）及び３−メトキシアニリン（１１５mg、０．９３３mmol、２．０当量）を入れた。３回の真空−窒素サイクルの後、トルエンを導入し（１mL）、チューブを密閉し、そして１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１mL）及び酢酸エチル（１mL）を加えた。反応混合物の有機画分をＳＣＸカラム上に置いた。次に、これをジクロロメタン／メタノールで洗浄した。所望の生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶離することにより得た。化合物を含有する画分を合わせ、そして生成物を、さらに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、白色の固体として標記化合物９９mg（３１％収率）を得た。
【０５２１】
実施例１６８
（ＲＳ）−４−［３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
tert−ブチル−｛３−［１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−ジメチル−シラン
【０５２２】
【化１６３】
2011512378.tif 000216
【０５２３】
乾燥テトラヒドロフラン５mL中のマグネシウム旋削（８２８mg、３４．８mmol、１．２当量）の懸濁液に、１，２−ジブロモエタン０．１mLを加え、続いて５mLの４−ブロモ−２−メチルアニソールのテトラヒドロフラン溶液（５．７ｇ、２８．４mmol、１．０当量、テトラヒドロフラン２５mL中）を加えた。得られた混合物を穏やかに加熱して反応を開始した。ブロミドの残りの溶液を、反応が外部加熱することなく還流することができるような速度で滴下した。添加後、反応混合物をさらに２時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（３０mL）中の１−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−エタノン（７．１ｇ、２８．４mmol、１．０当量）の溶液を滴下した。２時間後、ＬＣ−ＭＳは所望の生成物への完全な変換を示した。水５０mLを加え、続いて１Ｍ ＨＣｌ水溶液３５mLを加えた。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を酢酸１０mLに溶解し、９８％硫酸０．３mLを加え、そして暗色の溶液を室温で撹拌した。３０分後、ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。砕氷を反応混合物に注ぎ、次に、それをＤＣＭで抽出した。有機画分を回収し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１００：０〜９８：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物７．２ｇを無色の液体として得た（収率：７０％）。
質量（計算値）Ｃ２２Ｈ３０Ｏ２Ｓｉ［３５４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５５
Ｒｆ＝０．８５（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０）。
【０５２４】
３−［１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−フェノール
【０５２５】
【化１６４】
2011512378.tif 000217
【０５２６】
tert−ブチル−｛３−［１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−ジメチル−シラン（７．１ｇ、１９．８mmol、１．０当量）を乾燥テトラヒドロフラン５０mLに溶解し、溶液を０℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１Ｍテトラヒドロフラン、２１．８mmol、１．１当量）２１．８mLを加え、そして混合物を室温に温めた。１時間後、ＬＣＭＳは所望の生成物への完全な変換を示した。水を反応混合物に加え、次に、それを酢酸エチルで抽出した。有機画分を回収し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１００：０〜９０：１０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物５．３ｇを無色の液体として得た（収率：９５％）。
質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１６Ｏ２［２４０］；（実測値）［Ｍ−Ｈ−］＝２３９
Ｒｆ＝０．７５（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０）
1H-NMR (CDCl3): 2.19 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 5.33 (d, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.16 (m, 2H).
【０５２７】
１−メトキシ−４−｛１−［３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ビニル｝−２−メチル−ベンゼン
【０５２８】
【化１６５】
2011512378.tif 000218
【０５２９】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mL中の３−［１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−フェノール（４００mg、１．６７mmol、１．０当量）の溶液に、無水炭酸セシウムを加え（１．０８ｇ、３．３３mmol、２．０当量）、そして混合物を２０分間、室温で撹拌した。この後、３−メトキシベンジルブロミド（１６７mg、０．８３２mmol、１．２当量）を加え、そして得られた混合物を１６時間、５０℃でさらに撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳで検査し、所望の生成物への＞９０％の変換が示された。反応混合物を室温に冷却し、水１０mLを加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１００：０〜９０：１０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な生成物４０８mgを無色の液体として得た（収率：９５％）。
質量（計算値）Ｃ２４Ｈ２４Ｏ３［３６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６１
1H-NMR (CDCl3): 2.20 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 5.10 (s, 2H), 5.35 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.90 (m, 5H), 7.10 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.31 (m, 2H).
【０５３０】
４−［３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（実施例１６８）
【０５３１】
【化１６６】
2011512378.tif 000219
【０５３２】
一般的方法２に従って、酢酸エチル中のヨウ素の溶液を、酢酸エチル／アセトニトリル中の１−メトキシ−４−｛１−［３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ビニル｝−２−メチル−ベンゼン（４００mg、１．１１mmol）及びシアン酸銀の混合物に加えた。その後、この反応の粗生成物をアンモニア水と反応させた（３０容量％）。分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物１８１mgを得た（３９％）。
【０５３３】
実施例１６９及び１７０
（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５３４】
【化１６７】
2011512378.tif 000220
【０５３５】
乾燥させた圧力チューブに、（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＰ、（６４mg、０．２mmol）、ピリミジン−５−ボロン酸（２５mg、０．２mmol）、トリフェニルホスフィン（１０mg、０．０４mmol）、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（０．４mL）、及び１，２−ジメトキシエタン（２mL）を入れた。混合物をアルゴンでパージした後、酢酸パラジウム（II）（４mg、０．０１８mmol）を加えた。密閉した圧力チューブを１００℃で６０時間加熱した。不完全な反応を停止し、反応混合物を冷却し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜８５／１５の勾配を使用してシリカゲル上で直接クロマトグラフィーに付した。ジアステレオマーのラセミ体の混合物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノールの９：１混合物を使用する分取シリカゲルＬＣ−プレート上でのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物の２つの画分を得た：ジアステレオマーのラセミ体の９：１混合物５mg（実施例１６９）［質量（計算値）Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２［３６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１、及びジアステレオマーのラセミ体の６：４混合物３mg（実施例１７０）［質量（計算値）Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２［３６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１。
【０５３６】
実施例１７１
（ＲＳ）−４−（３’−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５３７】
【化１６８】
2011512378.tif 000221
【０５３８】
乾燥させた圧力チューブに、（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＳ）（１３１mg、０．３mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−ベンゼンボロン酸（９３mg、０．５mmol）、トリフェニルホスフィン（１８mg、０．１mmol）、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（０．５mL）、及び１，２−ジメトキシエタン（３mL）を入れた。混合物を窒素でパージした後、酢酸パラジウム（II）（７mg、０．０３mmol）を加えた。密閉した圧力チューブを１００℃で１５時間加熱した。ワーキングアップのために、反応混合物を冷却し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９５／５の勾配を使用してシリカゲル上で直接クロマトグラフィーに付した。明黄色の固体として（ＲＳ）−４−（３’−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン４３mg（理論値の２８％）を得た。
質量（計算値）Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３［４６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１
【０５３９】
実施例１７５
（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−５−フェニルアミノ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５４０】
【化１６９】
2011512378.tif 000222
【０５４１】
乾燥させた圧力チューブに、（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ビルディングブロックＡＨ、１００mg、０．３mmol）、トルエン（１．５mL）、ナトリウムtert−ブチラート（５２mg、０．５mmol）、及びtert−ブチル ｘ−ｐｈｏｓ［ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン］（１２mg、０．０３mmol）を連続的に入れた。混合物をアルゴンでパージした後、［トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体］（８mg、０．００８mmol）及びアニリン（４９mg、０．５mmol）を加えた。密閉したチューブを１０５℃で１５時間加熱した。ワーキングアップのために、反応混合物を冷却し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜１００／０の勾配を使用してＩｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ ＮＨ２カラム上で直接クロマトグラフィーに付した。白色の泡状物として（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−５−フェニルアミノ−フェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン４９mg（理論値の４７％）を得た；質量（計算値）Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２［３９１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２。
【０５４２】
溶液及び材料
アッセイプレート：３８４ウェルマイクロタイタープレート、Corning  透明、平底、非結合表面
アッセイ緩衝液：１００mM 酢酸ナトリウム pH４．０、２０mM ＥＤＴＡ、０．０５％ ＢＳＡ
ＢＡＣＥ−１：ＳＦ９細胞からの６ｈｉｓタグ全長ＢＡＣＥ１
基質ペプチド：ＷＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＣ−ＭＲ１２１
ＢＡＣＥ１  ＭＲ１２１  プロテアーゼアッセイ
【０５４３】
アッセイ緩衝液中の３８nM ６ｈｉｓＢＡＣＥ−１溶液３９μl（アッセイにおける最終濃度：３０nM）を、アッセイプレートにピペッティングした。ジメトキシスルホキシド中の一定濃度の潜在的阻害剤１μlを酵素に加え、そして１０分間インキュベートした。最後に、アッセイ緩衝液中の基質の１．５μM溶液１０μl（アッセイにおける最終濃度：３００nM）を加えて、酵素反応を開始させた。２分間、強く混合した後、酵素反応に続いて、蛍光強度を適切な蛍光リーダで２分毎に１５分間測定した。基質ペプチドの切断により蛍光強度の増加が生じた。ＢＡＣＥ−１の活性の尺度として、キネティクスの直線部分から勾配を算出した。一定の濃度範囲の潜在的阻害剤を使用して、効果の５０％を生じる阻害剤の濃度（例えば、ＩＣ５０、ＢＡＣＥ−１活性を５０％阻害する化合物の濃度）を算出するためのデータを生じさせた。
【０５４４】
β−セクレターゼ阻害剤のためのＳＰＲに基づく直接結合アッセイ
直接結合実験を、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｓ５１又はＢｉａｃｏｒｅ Ａ１００機器で実施した。野生型β−セクレターゼを、標準的アミンカップリング化学により、ＣＭ−５センサーチップの異なるチャネル上に固定化した（約１２０００RU）。ランニング緩衝液としての酢酸緩衝液１（５０mM  ｐＨ４．６、１５０mM ＮａＣｌ、３mM ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｐ２０、４％ジメチルスルホキシド）及びカップリング緩衝液としての酢酸緩衝液２（１０mM、pH４．６）を使用して結合実験を実施した。同じ固定化条件を使用して、Ｄ９３Ａ変異β−セクレターゼを平行チャネル中に参照タンパク質として固定化した。
試験化合物を、まず、ジメチルスルホキシド（１０mM）に溶解し、その後、試験化合物の最終濃度及び標的ジメチルスルホキシド含量（４％）に導く比率で酢酸緩衝液に希釈した。この水性ストック溶液をランニング緩衝液で希釈することにより、濃度系列を生じさせた。
【０５４５】
酢酸緩衝液１を、試験化合物を用いた結合実験におけるランニング緩衝液として使用した。典型的な結合実験において、固定化したタンパク質を試験溶液と１分間接触させた。野生型及び変異タンパク質を含むチャネルからの応答を、注入相の終わりに決定した。表面をランニング緩衝液で洗浄することにより、表面の再生を達成した。
【０５４６】
このセットアップを使用して、結合の親和性及び部位特異性に関する単一の実験で化合物を特徴付けた。野生型（wt）タンパク質を含むチャネルにおいて測定された応答を、それが３倍の陰性対照の標準偏差（約５ＲＵ）を超える場合に、結合について陽性の指標として取った。測定された応答をＳ字形用量反応曲線（応答対ｌｏｇＣ）にあてはめることによる濃度依存性測定を介してＫＤを決定した。部位特異性は、野生型タンパク質を含むチャネルにおいて測定された応答と、変異タンパク質を含むチャネルにおいて測定された応答の比率から示された（Ｒｗｔ／Ｒｍｕ＞１．２）。
【０５４７】
ＳＰＲに基づく競合アッセイ
結合の部位特異性を、競合アッセイにより更にチェックした。このアッセイにおいて、高親和性（ＫＤ＜１００nM）の既知の活性部位結合剤を競合化合物として使用した。野生型β−セクレターゼを、上記と同じ手順を使用して固定化した。典型的な系列において、タンパク質を、まず、試験化合物（Ｃ＝５０μM）と接触させ、続いて競合化合物（Ｃ＞５０＊ＫＤ）を注入し、最後に先行する溶液におけるのと同じ濃度の２つの化合物（試験及び競合）を含む混合物を注入した。３つの溶液について測定された応答は、競合又は非競合的挙動を明確に示す。混合物について観察されたシグナル（Ｒｍｉｘ）が、競合化合物単独について観察されたシグナル（Ｒｃｏｍｐ）に対応する場合、明確な競合（同じ部位への結合）が示される。混合物の応答（Ｒｍｉｘ）が、個々の応答の合計（Ｒｔｅｓｔ＋Ｒｃｏｍｐ）に対応する場合、競合は示されない。混合物が、Ｒｃｏｍｐと（Ｒｃｏｍｐ＋Ｒｔｅｓｔ）との中間のシグナルを有する場合、部分的な阻害のみが起こっている。この場合、結合は、部分的のみに部位特異性である。
【０５４８】
好ましい化合物は、以下の表に示すとおり、＜１μMのＩＣ５０値を示す。
【０５４９】
【表３】
2011512378.tif 000223
2011512378.tif 000224
【０５５０】
式Ｉで示される化合物、及び式Ｉで示される化合物の薬学的に許容しうる塩を、医薬として、例えば医薬調製物の形態で使用することができる。医薬調製物を、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかし、投与を経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）又は非経口的に（例えば、注射溶液の形態で）もたらすこともできる。
【０５５１】
式Ｉで示される化合物を、医薬調製物の製造用の薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル用の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に依存して、軟ゼラチンカプセルの場合、通常、担体は必要とされない。液剤及びシロップの製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油などである。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０５５２】
さらに、医薬調製物は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それはまた、さらの他の治療上有益な物質を含むことができる。
【０５５３】
式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び治療上不活性な担体を含む医薬も、その製造方法と同様に本発明の目的であり、該製造方法は、１つ以上の式Ｉで示される化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩、並びに、所望であれば、１つ以上の他の治療上有益な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒にガレノス製剤投与形態にすることを含む。
【０５５４】
本発明による最も好ましい適応症は、睡眠障害、例えば、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、不眠症、睡眠随伴症、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群、精神障害、神経障害及び神経変性障害、例えば、不安、うつ、躁うつ、強迫性障害、情動神経症、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、せん妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能障害、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジア、例えば、ハンチントン病及びトゥレット症候群、嗜癖、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、てんかん、代謝疾患、例えば、肥満、糖尿病、摂食障害、例えば、食用不振及び過食症、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神障害、神経障害及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する増強又は悪化した感受性、例えば、痛覚過敏、灼熱痛及び異痛症、急性痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節炎痛、脳卒中後疼痛、術後痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群並びに全身オレキシン系機能不全に関係する他の疾患を含むものである。
【０５５５】
投与量は、広い限度内で変動し得、もちろん、各々の特定の症例における個々の要件に適合させなければならない。経口投与の場合、成人のための投与量は、一般式Ｉで示される化合物約０．０１mg〜約１０００mg/日、又は薬学的に許容しうるその塩の対応する量で変動し得る。一日用量を単回用量として又は分割用量で投与してもよく、さらに、これが指示されることが見出される場合、上限を超えることもできる。
【０５５６】
錠剤処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉで示される化合物        ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Ｓｔａ−Ｒｘ  １５００      ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【０５５７】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、そして精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、そして３分間混合する；適切な成形機で圧縮する。
【０５５８】
カプセル処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉで示される化合物        ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【０５５９】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【国際調査報告】
2011512378.tif 000229
2011512378.tif 000230