(57)【要約】  本発明は、ソッニック・ヘッジホッグ（Ｓｏｎｉｃ  Ｈｅｄｇｅｈｏｇ）経路の阻害剤、特にＳｍｏアンタゴニストである、式（１）の化合物：及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体に関する。したがって、本発明の化合物は、癌を含む、ヘッジホッグ経路の異常な活性化に関連した疾患、例えば、基底細胞癌、髄芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、骨癌、及び小細胞肺癌、及び上部胃腸管の癌の治療に有用である。【化１】2011529102.tif 000061
2011529102.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2011529102.tif 000056
［式中、
ｗ、ｘ、ｙ及びｚの各々は、独立して、０、１、又は２であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ５、又はＮであり；
Ｌは、−（ＮＲ７）ａ（Ｏ）ｂ（ＣＲ８Ｒ９）ｃ（ＮＲ７）ｄ（Ｃ＝Ｏ）ｆ−であり；
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｄは、０又は１であり；
ｆは、０又は１であり；
Ｙが、ＣＨ又はＣＲ５であるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、ニトロ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮＲａＲｂであり；
Ｙが、Ｎであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮＲａＲｂであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又は環であって：該環は、Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；オキセタニル；アゼチジニル；５若しくは６員の、飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）；５員の芳香族複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、前記ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）；６員の芳香族複素環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）；又は、７ないし１５員の、不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、（ＣＨ２）ｅ（Ｃ＝Ｏ）ｇＲ１０から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
ｅは、０、１、２、３、又は４であり；
ｇは、０又は１であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＮＲａＲｂ、又は、５若しくは６員の、飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）であり、該環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、ピリジン−２−イル、又は、７ないし１５員の、不飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であって、これは、独立して、Ｒ１１から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１の各々は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、又は環であって：該環は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、アゼチジニル、又は、５若しくは６員の、飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）、５員の芳香族複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、前記ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、又は、６員の芳香族複素環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はＣ３−１０シクロアルキルであり；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｘは、Ｃ又はＳ＝Ｏである］の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2011529102.tif 000057
［式中、
ｃ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＨｅｔは、請求項１に定義した通りである］の、請求項１に記載の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2011529102.tif 000058
［式中、
ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＨｅｔは、請求項１に定義した通りである］の、請求項１に記載の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項４】
Ｈｅｔが、８ないし１０員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり、これは、独立して、Ｒ１１から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＶ：
【化４】
2011529102.tif 000059
［式中、
ｊとｋとの和は、０、１、２、又は３であり；
ｃ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｙ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、及びＸは、請求項１に定義した通りである］の、請求項１に記載の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項６】
式Ｖ：
【化５】
2011529102.tif 000060
［式中、
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｒ１２は、水素又はＲ１１であり；
ｃ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｙ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、及びＸは、請求項１に定義した通りである］の、請求項１に記載の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項７】
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル  ハロＣ１−６アルキル、例えばトリフルオロメチルであるか、又は環であって：該環が、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロチオピラニル、シクロプロピル、ナフチル、インドリル、ジヒドロキノリニル、フリル、ピリジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、キノリニル、ピペリジニル、ジヒドロインデニル、アダマンチル、ベンゾジオキソリル、シクロペンチル、イソオキサゾリル、アザアゾニアスピロノニル、トリアゾリル、ピラジニル、アザアゾニアスピロデシル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキシニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、オクタヒドロピロロジアゼピニル、オクタヒドロピロロピラジニル、スピロオクチル、又はビシクロペンチルであり；該環のいずれもが、独立して、（ＣＨ２）ｅ（Ｃ＝Ｏ）ｆＲ１０から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、Ｎである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、ＣＨ又はＣＲ５である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
治療において使用するための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１２】
Ｓｍｏ拮抗作用によって改善し得る症状の、治療又は予防において使用するための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１３】
癌の治療又は予防において使用するための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１４】
前記癌が、基底細胞癌、髄芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、肉腫、リンパ腫、白血病、胃腸癌、多発性骨髄腫、神経膠腫、及び肝細胞癌から選択される、請求項１３に記載の化合物。さらに、本発明の化合物によって治療又は予防し得るさらなる癌は、散発性及び家族性の基底細胞癌、散発性髄芽細胞腫、髄膜腫、乳癌、食道扁平上皮細胞癌、及び膀胱癌を包含する。
【請求項１５】
請求項１２ないし１４のいずれか１項に記載の医療において使用するための医薬を製造するための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
【請求項１６】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体と、抗癌剤との、同時の、別個の、又は連続的な投与のための組合せ。
【請求項１７】
癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物、又は請求項１に記載の化合物を含んでなる組成物を、これを必要とする患者に投与することを含んでなる前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソッニック・ヘッジホッグ（Ｓｏｎｉｃ  Ｈｅｄｇｅｈｏｇ）経路の阻害剤、特にＳｍｏアンタゴニストである、１，２，４−オキサジアゾール置換ピペリジン及びピペラジン誘導体に関する。したがって、本発明の化合物は、癌を含む、ヘッジホッグ経路の異常な活性化に関連した疾患、例えば、基底細胞癌、髄芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、骨癌、及び小細胞肺癌、及び上部胃腸管の癌の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）は、最初はショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）で発見された、分泌型シグナリングタンパク質である。それらは疎水性の高いタンパク質であり、分泌後に拡散して組織内で勾配を確立することができ、このことが胚の正しい発生において最も重要な役割をもつ。空間的及び時間的な分布パターンを異にする３つのＨｈホモローグ：ソニック（Ｓｏｎｉｃ）ヘッジホッグ（ＳＨＨ）、インディアン（Ｉｎｄｉａｎ）ヘッジホッグ（ＩＨＨ）、及びデザート（Ｄｅｓｅｒｔ）ヘッジホッグ（ＤＨＨ）が、ヒトにおいて同定されてきた。
【０００３】
Ｈｈシグナリングカスケードは、その受容体パッチド（Ｐｔｃｈ）へのＨｈの結合によって開始される。Ｈｈがない場合、Ｐｔｃｈは、Ｈｈシグナリングの重要な媒介物質である、別の膜スパニングタンパク質、スムーズンド（Ｓｍｏ）の活性を阻害している。Ｓｍｏは、構造的にはＧ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーを暗示させるが、Ｈｈの結合には何ら関与していない。Ｈｈが存在すると、それはＰｔｃｈに結合して不活性な複合体を形成し、ＰｔｃｈによるＳｍｏの阻害を解除し、そしてＨｈ応答経路を活性化する。Ｈｈシグナルは、次にタンパク質複合体により、ショウジョウバエでは転写因子であるキュビタスインタラプト（Ｃｉ；ｃｕｂｉｔｕｓ  ｉｎｔｅｒｒｕｐｓ）へ、また哺乳類ではＧＬＩ転写因子へ伝達される。Ｈｈシグナリングがない場合、Ｃｉは切断され、そのアミノ末端フラグメントが、Ｈｈ標的遺伝子転写の阻害剤として作用する。Ｈｈシグナリングにより、Ｃｉの切断は阻害され、そしてＣｉは標的遺伝子転写の活性剤となる。
【０００４】
胚のＳＨＨシグナリングの損失は、単眼症及び他の発生欠損を生じ得る（チャン（Ｃｈｉａｎｇ  Ｃ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９６年、第３８３巻、ｐ．４０７−４１３）が、ＳＨＨ経路の不適切な活性化は、細胞増殖の増大及び腫瘍形成をもたらすと考えられており、また、基底細胞癌（ＢＣＣ）、髄芽細胞腫、膵臓癌、小細胞肺癌、前立腺癌（ＰＣ）、乳癌、消化管腫瘍、及び皮膚癌を含む、多くの異なるタイプの悪性疾患に関連づけられている（キセリョフ（Ｋｉｓｅｌｙｏｖ  ＡＳ）、「Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００６年、第６巻、ｐ．４４５−４４９、及びシドランスキー（Ｓｉｄｒａｎｓｋｙ  Ｄ）、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．」、１９９６年、第１４巻、ｐ．７−８）。したがって、Ｈｈ経路は、多様な症状のための重要な薬理学的標的である。癌におけるＨｈ経路の異常な活性化は、経路における突然変異によるか（リガンド非依存性）、又はＨｈの過剰発現によるか（リガンド依存性）の、いずれかによって引き起こされるものと考えられている。
【０００５】
Ｐｔｃｈ１中の突然変異は、母斑性基底細胞癌症候群（ゴルリン（Ｇｏｒｌｉｎ）症候群とも称される）、多数の発生欠陥によって特徴づけられる症状、及び、多数の基底細胞癌（ＢＣＣ）、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、及びいくつかの他の新生物の、発症に関する素因に関係づけられてきた。Ｐｔｃｈを不活性化し、かつＳｍｏを活性化する突然変異はまた、散発性ＢＣＣ及び髄芽細胞腫、及び他の数多くの散発性の腫瘍において検出されてきた（ライフェンベルガー（Ｒｅｉｆｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｊ）ら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」、１９９８年、第５８巻、ｐ．１７９８−１８０３、及びシエ（Ｘｉｅ  Ｊ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９８年、第３９１巻、ｐ．９０−９２）。
【０００６】
植物由来の催奇性アルカロイドである、シクロパミン及びジェルビンは、Ｓｍｏに結合することで（チャン（Ｃｈｅｎ  ＪＫ）ら、「Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．」、２００２年、第１６巻、ｐ．２７４３−２７４８）、ＳＨＨシグナリングを直接阻害することにより（クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ  ＭＫ）ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９８年、第２８０巻、ｐ．１６０３−１６０７、及びインカルドナ（Ｉｎｃａｒｄｏｎａ  ＪＰ）ら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、１９９８年、第１２５巻、ｐ．３５５３−３５６２）、全前脳胞症を引き起こすことが証明されてきた。インビトロの試験は、催奇性シクロパミンが、Ｐｔｃｈ−／−マウス由来の線維芽細胞、いくつかの膠芽細胞腫／神経膠腫細胞系、髄芽細胞腫細胞系、扁平上皮細胞癌細胞系、及びＳＣＬＣ細胞系の、異常な細胞増殖を阻害し得ることを示してきた（バク（Ｂａｋ  Ｍ）ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ」、２００３年、第４巻、第４号、ｐ．４１１−４２９）。シクロパミンはまた、髄芽細胞腫のモデルにおいて、インビボでも効力を示してきた（ダーマン（Ｄａｈｍａｎｅ  Ｎ）ら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、２００１年、第１２８巻、ｐ．５２０１−５２１２、及びバーマン（Ｂｅｒｍａｎ  ＣＭ）ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２００２年、第２９７巻、ｐ．１５５９−１５６１）。合成Ｈｈ類似体が、ＳＨＨ応答性の細胞モデルにおいて同定されてきており、あるものはＳｍｏを標的とし（チャン（Ｃｈｅｎ  ＪＫ）ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、２００２年、第９９巻、ｐ．１４０７１−１４０７６、フランク・カメネツキ−（Ｆｒａｎｋ−Ｋａｍｅｎｅｔｓｋｙ  Ｍ）ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．」、２００２年、第１巻、ｐ．１０、及びウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＪＡ）ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、２００３年、第１００巻、ｐ．４６１６−４６２１）、また他のものは、Ｓｍｏの下流の未知の標的を標的化する（チャン（Ｃｈｅｎ  ＪＫ）ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、２００２年、第９９巻、ｐ．１４０７１−１４０７６）。
【０００７】
報告により、Ｈｈの過剰発現が、ある場合にはＨｈ標的遺伝子の発現の増大を伴って、小細胞肺癌、膵臓腺癌、食道、胃、及び胆管の癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、及び肝臓癌を含む、広いスペクトルのヒト腫瘍生検材料及び細胞系において示されてきた（ルビン（Ｒｕｂｉｎ  ＬＬ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、２００６年、第５巻、ｐ．１０２６−３３）。
【０００８】
本発明の化合物は、Ｈｈ経路の阻害剤、特にＳｍｏアンタゴニストである。
本発明は、構造式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2011529102.tif 000003
【００１０】
［式中、
ｗ、ｘ、ｙ及びｚの各々は、独立して、０、１、又は２であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ５、又はＮであり；
Ｌは、−（ＮＲ７）ａ（Ｏ）ｂ（ＣＲ８Ｒ９）ｃ（ＮＲ７）ｄ（Ｃ＝Ｏ）ｆ−であり；
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｄは、０又は１であり；
ｆは、０又は１であり；
【００１１】
Ｙが、ＣＨ又はＣＲ５であるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、ニトロ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮＲａＲｂであり；
【００１２】
Ｙが、Ｎであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮＲａＲｂであり；
【００１３】
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又は環であって：該環は、Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；オキセタニル；アゼチジニル；５若しくは６員の、飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）；５員の芳香族複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）；６員の芳香族複素環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）；又は、７ないし１５員の、不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、（ＣＨ２）ｅ（Ｃ＝Ｏ）ｇＲ１０から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
【００１４】
ｅは、０、１、２、３、又は４であり；
ｇは、０又は１であり；
【００１５】
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
【００１６】
Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＮＲａＲｂ、又は、５若しくは６員の、飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）であり、該環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
【００１７】
Ｈｅｔは、ピリジン−２−イル、又は、７ないし１５員の、不飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であって、これは、独立して、Ｒ１１から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
【００１８】
Ｒ１０及びＲ１１の各々は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、又は環であって：該環は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、アゼチジニル、又は、５若しくは６員の、飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）、５員の芳香族複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、又は、６員の芳香族複素環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
【００１９】
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はＣ３−１０シクロアルキルであり；
【００２０】
ｒは、０、１、又は２であり；
【００２１】
Ｘは、Ｃ又はＳ＝Ｏである］の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【００２２】
１つの実施態様においては、
Ｌは、−（ＮＲ７）ａ（Ｏ）ｂ（ＣＲ８Ｒ９）ｃ（ＮＲ７）ｄ−であり；
ｆは、０であり；
ｇは、０であり；
【００２３】
Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
【００２４】
Ｈｅｔは、ピリジン−２−イル、又は、７ないし１５員の不飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であって、これは、独立して、Ｒ１１から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
【００２５】
Ｒ１０及びＲ１１の各々は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、又は環であって：該環は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、アゼチジニル、又は、５若しくは６員の、飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）である。
【００２６】
１つの実施態様においては、ｗは、０である。１つの実施態様においては、ｗは、１である。別の実施態様においては、ｗは、２である。
【００２７】
１つの実施態様においては、ｘは、０である。１つの実施態様においては、ｘは、１である。別の実施態様においては、ｘは、２である。
【００２８】
１つの実施態様においては、ｙは、０である。１つの実施態様においては、ｙは、１である。別の実施態様においては、ｙは、２である。
【００２９】
１つの実施態様においては、ｚは、０である。１つの実施態様においては、ｚは１である。別の実施態様においては、ｚは、２である。
【００３０】
１つの実施態様においては、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚの各々は、独立して、０又は１である。
【００３１】
１つの実施態様においては、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚの各々は、０である。
【００３２】
１つの実施態様においては、Ｙは、ＣＨである。１つの実施態様においては、Ｙは、ＣＲ５である。別の実施態様においては、Ｙは、Ｎである。
【００３３】
１つの実施態様においては、ａは、０である。別の実施態様においては、ａは、１である。
【００３４】
１つの実施態様においては、ｂは、０である。別の実施態様においては、ｂは、１である。
【００３５】
１つの実施態様においては、ｃは、０、１、２、又は３である。別の実施態様においては、ｃは、０又は１である。別の実施態様においては、ｃは、１である。
【００３６】
１つの実施態様においては、ｄは、０である。別の実施態様においては、ｄは、１である。
【００３７】
１つの実施態様においては、ｆは、０である。別の実施態様においては、ｆは、１である。
【００３８】
１つの実施態様においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、独立して、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮＲａＲｂである。
【００３９】
１つの実施態様においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルである。
【００４０】
１つの実施態様においては、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
特定のＲ１基は、メチルである。
【００４１】
１つの実施態様においては、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
特定のＲ２基は、メチルである。
【００４２】
１つの実施態様においては、Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルである。
特定のＲ５基は、ヒドロキシ、フッ素、及びメチルである。
【００４３】
１つの実施態様においては、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、又は環であって：該環は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５若しくは６員の、飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）、５員の芳香族複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、６員の芳香族複素環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は、８ないし１０員、の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、（ＣＨ２）ｅ（Ｃ＝Ｏ）ｅＲ１０から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００４４】
１つの実施態様においては、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、又は環であって：該環は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、６員の飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）、５員の芳香族複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、６員の芳香族複素環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は、８ないし１０員の、不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、（ＣＨ２）ｅＲ１０から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００４５】
１つの実施態様においては、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル  ハロＣ１−６アルキル、例えばトリフルオロメチルであるか、又は環であって：該環は、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロチオピラニル、シクロプロピル、ナフチル、インドリル、ジヒドロキノリニル、フリル、ピリジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、キノリニル、ピペリジニル、ジヒドロインデニル、アダマンチル、ベンゾジオキソリル、シクロペンチル、イソオキサゾリル、アザアゾニアスピロノニル、トリアゾリル、ピラジニル、アザアゾニアスピロデシル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキシニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、オクタヒドロピロロジアゼピニル、オクタヒドロピロロピラジニル、スピロオクチル、又はビシクロペンチルであり；該環のいずれもが、独立して、（ＣＨ２）ｅ（Ｃ＝Ｏ）ｆＲ１０から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００４６】
１つの実施態様においては、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、例えばメチルであるか、又は環であって：該環は、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロチオピラニル、シクロプロピル、ナフチル、インドリル、ジヒドロキノリニル、フリル、ピリジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、キノリニル、ピペリジニル、ジヒドロインデニル、アダマンチル、ベンゾジオキソリル、又はシクロペンチルであり；該環のいずれもが、独立して、（ＣＨ２）ｅＲ１０から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００４７】
１つの実施態様においては、ｅは、０又は１である。別の実施態様においては、ｅは、０である。
【００４８】
１つの実施態様においては、ｇは、０である。別の実施態様においては、ｇは、１である。
【００４９】
１つの実施態様においては、Ｒ１０は、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、又は環であって：該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５若しくは６員の飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）、５員の芳香族複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、又は、６員の芳香族複素環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、オキシド、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００５０】
１つの実施態様においては、Ｒ１０は、環であり、該環は、未置換であるか、又は独立して選択される１又は２個の基で置換されていてもよい。
【００５１】
Ｒ１０環上の特定の任意選択可能な置換基は、オキシド、フルオロ、メトキシ、及びメチルから選択される。
【００５２】
１つの実施態様においては、Ｒ１０は、ハロゲン、オキソ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、又は６員の飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）である。
【００５３】
特定のＲ１０基は、クロロ、オキソ、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピル、フェノキシ、メチル、モルホリニル、シアノ、フルオロ、メチルスルホニル、ピペリジニル、オキシド、シアノ、アセチル、オキサゾリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、ピリジニル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルアミノ、エチル、ブトキシカルボニル、カルバモイル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、ブトキシカルボニルアミノ、フルオロピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、アセチルアミノ、ピロリジニル、ジエチルアミノ、エチルアミノ、アミノ、プロパニルアミノ、メトキシピペリジニル、シクロヘキシルアミノ、及びメチルピペラジニルである。
【００５４】
具体的なＲ１０基は、クロロ、オキソ、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピル、フェノキシ、メチル、モルホリニル、例えばモルホリン−４−イル、シアノ、フルオロ、及びメチルスルホニルである。さらなる具体的なＲ１０基は、ピペリジン−１−イル、オキシド、シアノ、アセチル、１，３−オキサゾール−５−イル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、ピリジン−４−イル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルアミノ、エチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルバモイル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、４−フルオロピペリジン−１−イル、（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、アセチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ジエチルアミノ、エチルアミノ、アミノ、プロパニルアミノ、４−メトキシピペリジン−１−イル、シクロヘキシルアミノ、及び４−メチルピペラジン−１−イルである。
【００５５】
１つの実施態様においては、Ｌは、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−（ＣＲ８Ｒ９）−、直接結合、−ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）−、−ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）２ＮＲ７−、又は−ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）３ＮＲ７である。さらなるＬ基は、−ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）２−、−ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）３、及び−ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）（Ｃ＝Ｏ）である。
【００５６】
１つの実施態様においては、Ｌは、−ＮＲ７−である。別の実施態様においては、Ｌは、−Ｏ−である。
【００５７】
１つの実施態様においては、Ｌは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、直接結合、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ−、−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）］（ＣＨ２）２ＮＨ−、又は−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）−である。
【００５８】
１つの実施態様においては、Ｒ７は、水素又はメチルである。さらなるＲ７基は、プロピル、例えばプロパン−２−イルである。
【００５９】
１つの実施態様においては、Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、又は、６員の飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、及びＯから選択される１、又は２個のヘテロ原子を含有する）である。
【００６０】
１つの実施態様においては、Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、例えばメチル若しくはエチルである。
【００６１】
１つの実施態様においては、Ｒ８及びＲ９の各々は、水素である。
【００６２】
１つの実施態様においては、Ｒ８は、水素、又はＣ１−６アルキル、例えばメチルである。
【００６３】
１つの実施態様においては、Ｒ９は、水素、又はＣ１−６アルキル、例えばエチルである。さらなるＲ９基は、モルホリニル、例えばモルホリン−４−イル、ピペリジニル、例えばピペリジン−１−イル、及びジメチルアミノである。
【００６４】
特定のＲ６基は、クロロフェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジクロロフェニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、フェニルシクロプロピル、ビフェニル、フェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、イソプロピルフェニル、フェノキシフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、メチルフェニル、メチル、ナフチル、インドリル、ジヒドロキノリニル、メチルフリル、クロロピリジニル、（モルホリニルメチル）フェニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、シアノフェニル、ベンゾフラニル、クロロフルオロフェニル、フルオロメチルフェニル、ピリジニル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、キノリニル、（メチルスルホニル）ピペリジニル、ジヒドロインデニル、オキソジヒドロインデニル、アダマンチル、ベンゾジオキソリル、及びモルホリニルシクロペンチルである。さらなるＲ６基は、ジフルオロシクロヘキシル、ピペリジニルシクロペンチル、ジクロロピリジニル、ジメチルイソオキサゾリル、ピペリジニル、メチルアザアゾニアスピロノニル、トリアゾリル、ピラジニル、オキシドピリジニル、アザアゾニアスピロデシル、オキソジヒドロピリジニル、キノキサリニル、メチルインドリル、クロロシアノフェニル、メチルベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、アセチルピペリジニル、クロロ（メチルスルホニル）フェニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、シアノピリジニル、オキサゾリルフェニル、メチルテトラヒドロフラニル、（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、メチルチアゾリル、シクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ピリジニルフェニル、クロロスルファモイルフェニル、ベンゾオキサゾリル、（ジメチルスルファモイル）フェニル、メチルジオキシドテトラヒドロチオフェニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、メチルベンゾイミダゾリル、テトラヒドロチオピラニル、（メチルスルホニル）フェニル、テトラヒドロフラニル、ジフルオロピペリジニル、メチルシクロヘキシル、メチルオキソピロリジニル、モルホリニルシクロヘキシル、モルホリニルシクロヘプチル、ピペリジニルシクロヘキシル、（メチルピペラジニル）シクロヘキシル、（ジメチルアミノ）メチルピペリジニル、メチルフェニルピペリジニル、フルオロフェニル、モルホリニル、トリフルオロメチル、エチルピロリジニル、オキソピペリジニル、ジフルオロシクロペンチル、（ブトキシカルボニル）ピペリジニル、ジオキサニル、プロパニルピロリジニル、メチルテトラヒドロイソキノリニル、オキシドテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、（ブトキシカルボニル）テトラヒドロイソキノリニル、カルバモイルシクロヘキシル、チオモルホリニルシクロペンチル、モルホリニルテトラヒドロチオフェニル、（ジオキシドチオモルホリニル）シクロペンチル、［（ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル、メチルオキソピペリジニル、（ピペリジニルカルボニル）シクロペンチル、ジフルオロ（ピペリジニル）シクロヘキシル、ピペリジニルジヒドロインデニル、（フルオロピペリジニル）シクロペンチル、（ジフルオロピロリジニル）シクロペンチル、（ジフルオロピペリジニル）シクロペンチル、（アセチルアミノ）シクロペンチル、（ピロリジニルメチル）シクロペンチル、（ジメチルアミノ）シクロペンチル、（ジエチルアミノ）シクロペンチル、ピロリジニルシクロペンチル、（エチルアミノ）シクロペンチル、オキシド（モルホリニル）テトラヒドロチオフェニル、オクタヒドロピロロジアゼピニル、オクタヒドロピロロピラジニル、エチルピペリジニル、エチルモルホリニル、アミノシクロペンチル、エチルピロリジニル、フェニルテトラヒドロピラニル、フェニルシクロヘキシル、フェニルシクロペンチル、スピロオクチル、（プロパニルアミノ）シクロペンチル、（ジメチルアミノ）テトラヒドロピラニル、エチルテトラヒドロキノリニル、ピペリジニルテトラヒドロフラニル、（メトキシピペリジニル）シクロペンチル、（シクロヘキシルアミノ）シクロペンチル、（ピペリジニルメチル）シクロペンチル、（メチルピペラジニル）シクロヘキシル、プロパニルピロリジニル、ビシクロペンチル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、及びメチルジオキシドテトラヒドロチオフェニルである。
【００６５】
具体的なＲ６基は、２−クロロフェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、３，５−ジクロロフェニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル、３，４−ジクロロフェニル、ビフェニル−２−イル、フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、２，５−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、２−イソプロピルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メチルフェニル、メチル、２−ナフチル、２，６−ジクロロフェニル、１Ｈ−インドール−３−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、３−メチル−２−フリル、２，３−ジクロロフェニル、６−クロロピリジン−３−イル、３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、３−シアノフェニル、１−ベンゾフラン−６−イル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、ピリジン−２−イル、シクロブチル、３−クロロピリジン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、キノリン−８−イル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、１−ナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、１−オキソ−２，３−ジヒドロインデン−３−イル、１−アダマンチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、及び１−モルホリン−４−イルシクロペンチルである。さらなる具体的なＲ６基は、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、１−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル、２，６−ジクロロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、ピペリジン−４−イル、２−メチル−７−アザ−２−アゾニアスピロ［４．４］ノン−７−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピラジン−２−イル、１−オキシドピリジン−３−イル、８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、４−クロロピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−３−イル、キノキサリン−６−イル、キノリン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−クロロ−５−シアノフェニル、２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、キノリン−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、２−シアノフェニル、２−クロロ−５−シアノフェニル、６−シアノピリジン−３−イル、２−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、シクロペンチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ピリジン−４−イルフェニル、２−クロロ−５−スルファモイルフェニル、１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル、４−（ジメチルスルファモイル）フェニル、３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル、１メチル−１Ｈ−３、１−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−クロロ−４−スルファモイルフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、４−（メチルスルホニル）フェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル、１−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル、１−（モルホリン−４−イル）シクロヘプチル、１−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル、４−（ジメチルアミノ）−１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−フルオロフェニル、モルホリン−４−イル、トリフルオロメチル、１−エチルピロリジン−２−イル、２−オキソピペリジン−３−イル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２−イル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、４−カルバモイルシクロヘキシル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル、１−（チオモルホリン−４−イル）シクロペンチル、３−（モルホリン−４−イル）テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）シクロペンチル、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル、１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル、１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル、４，４−ジフルオロ−１−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル、１−（ピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、１−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロペンチル、１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロペンチル、１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロペンチル、１−（アセチルアミノ）シクロペンチル、１−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロペンチル、１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル、１−（ジエチルアミノ）シクロペンチル、１−（ピロリジン−１−イル）シクロペンチル、１−（エチルアミノ）シクロペンチル、４−シアノフェニル、１−オキシド−３−（モルホリン−４−イル）テトラヒドロチオフェン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、（３Ｒ）−４−エチルモルホリン−３−イル、４−エチル−モルホリン−３−イル、（３Ｒ）−モルホリン−３−イル、（３Ｓ）−モルホリン−３−イル、（３Ｓ）−４−エチルモルホリン−３−イル、１−アミノシクロペンチル、１−エチルピロリジン−２−イル、（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル、４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−フェニルシクロヘキシル、１−フェニルシクロペンチル、スピロ［２．５］オクタ−１−イル、（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロヘキシル、１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル、１−（プロパン−２−イルアミノ）シクロペンチル、４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、１−（ピペリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−イル、１−（４−メトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル、１−（シクロヘキシルアミノ）シクロペンチル、ピペリジン−１−イル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロペンチル、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル、１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２−イル、ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、及び３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イルである。
【００６６】
１つの実施態様においては、Ｈｅｔは、ピリジン−２−イル、又は８ないし１０員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり、これは、独立して、Ｒ１１から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００６７】
１つの実施態様においては、Ｈｅｔは、ピリジン−２−イル、又は８ないし１０員の不飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり、これは、独立して、Ｒ１１から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００６８】
１つの実施態様においては、Ｈｅｔは、８ないし１０員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり、これは、独立して、Ｒ１１から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００６９】
１つの実施態様においては、Ｈｅｔは、８ないし１０員の、不飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり、これは、独立して、Ｒ１１から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００７０】
１つの実施態様においては、Ｈｅｔは、ピリジン−２−イル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピラノピリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、ジヒドロチオピラノピリジニル、又はベンゾフラニルであり、これらは、独立して、Ｒ１１から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００７１】
特定のＨｅｔ基は、キノリニル、メチルピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、メチルベンゾイミダゾリル、及びベンゾチアゾリルである。さらなる特定のＨｅｔ基は、フルオロキノリニル、クロロキノリニル、（フルオロ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、メトキシキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、メチルキノリニル、ジメチルピリジニル、シアノキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピラノピリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、ジオキシドジヒドロチオピラノピリジニル、（シクロプロピルメチル）ベンゾイミダゾリル、エチルベンゾイミダゾリル、プロパニルベンゾイミダゾリル、及びベンゾフラニルである。
【００７２】
１つの実施態様においては、Ｈｅｔが多環式環である場合、少なくとも１つのＮ原子は、１，２，４−オキサジアゾール環に直接隣接する環中に存在する。
【００７３】
具体的なＨｅｔ基は、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、３−メチルピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、イソキノリン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、及び１，３−ベンゾチアゾール−２−イルである。さらなる具体的なＨｅｔ基は、５−フルオロキノリン−２−イル、６−クロロキノリン−２−イル、６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１，６−ナフチジン−２−イル、６−メトキシキノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、１，５−ナフチリジン−２−イル、５−クロロキノリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、３−メチルキノリン−２−イル、５，６−ジメチルピリジン−２−イル、４−クロロキノリン−２−イル、５−メトキシキノリン−２−イル、６−シアノキノリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５−シアノキノリン−２−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル、８−クロロキノリン−２−イル、７−クロロキノリン−２−イル、６−フルオロキノリン−２−イル、７−フルオロキノリン−２−イル、３−フルオロキノリン−２−イル、８−フルオロキノリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル、６，６−ジオキシド−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−ベンゾフラン−２−イル、７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、及び４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。
【００７４】
１つの実施態様においては、Ｈｅｔは、置換されていてもよいピリジン−２−イルではない。
【００７５】
１つの実施態様においては、Ｈｅｔは、未置換であるか、又は独立して、Ｒ１１基から選択される１若しくは２個の基で置換されている。
【００７６】
１つの実施態様においては、Ｈｅｔは、一置換又は未置換である。
【００７７】
１つの実施態様においては、Ｒ１１は、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである。
【００７８】
１つの実施態様においては、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、例えばメチルである。
【００７９】
特定のＲ１１基は、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、シアノ、オキソ、シクロプロピルメチル、エチル、及びプロパニルである。
【００８０】
１つの実施態様においては、Ｘは、Ｃである。別の実施態様においては、Ｘは、Ｓ＝Ｏである。
【００８１】
１つの実施態様においては、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はＣ３−７シクロアルキルである。
【００８２】
１つの実施態様においては、Ｒａは、水素、又はＣ１−６アルキル、例えばメチル若しくはエチルである。
【００８３】
１つの実施態様においては、Ｒｂは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、ブトキシカルボニル、又はシクロヘキシルである。
【００８４】
１つの実施態様においては、各Ｒａは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【００８５】
１つの実施態様においては、各Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【００８６】
１つの実施態様においては、式Ｉ
［式中、
ｗ、ｘ、ｙ及びｚの各々は、０、又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ５、又はＮであり；
Ｌは、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−（ＣＲ８Ｒ９）−、直接結合、−ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）−、−ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）２ＮＲ７、又は−ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）３ＮＲ７であり；
【００８７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
【００８８】
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、又は環であって：該環は、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロチオピラニル、シクロプロピル、ナフチル、インドリル、ジヒドロキノリニル、フリル、ピリジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、キノリニル、ピペリジニル、ジヒドロインデニル、アダマンチル、ベンゾジオキソリル、又はシクロペンチルであり；該環のいずれもが、独立して、（ＣＨ２）ｅＲ１０から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
【００８９】
ｅは、０、又は１であり；
【００９０】
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
【００９１】
Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
【００９２】
Ｈｅｔは、８ないし１０員の、不飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、ここで、少なくとも１つのＮ原子は、１，２，４−オキサジアゾール環に直接隣接する環中に存在する）であり、これは、１、２、又は３個の、独立して選択されるＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく；
【００９３】
Ｒ１０は、ハロゲン、オキソ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、又は、６員の飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）であり；
【００９４】
Ｘは、Ｃ又はＳ＝Ｏである］の化合物が提供される。
【００９５】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００９６】
【化２】
2011529102.tif 000004
【００９７】
［式中、
ｃ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＨｅｔは、上記に定義した通りである］の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【００９８】
本発明はまた、式ＩＩＩ：
【００９９】
【化３】
2011529102.tif 000005
【０１００】
［式中、
ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＨｅｔは、上記に定義した通りである］の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１０１】
本発明はまた、式ＩＶ：
【０１０２】
【化４】
2011529102.tif 000006
【０１０３】
［式中、
ｊとｋとの和は、０、１、２、又は３であり；
ｃ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｙ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、及びＸは、上記に定義した通りである］の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１０４】
１つの実施態様においては、ｊとｋとの和は、０、１、又は２である。
【０１０５】
本発明はまた、式Ｖ：
【０１０６】
【化５】
2011529102.tif 000007
【０１０７】
［式中、
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｒ１２は、水素又はＲ１１であり；
ｃ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｙ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、及びＸは、上記に定義した通りである］の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１０８】
１つの実施態様においては、Ｒ１２は、水素である。別の実施態様においては、Ｒ１２は、Ｒ１１である。
【０１０９】
１つの実施態様においては、ｍは、０又は１である。
【０１１０】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物に関する好適な形態は、式Ｉについて上記に定義された通りに準じる。
【０１１１】
不確かさを避けるために言えば、ｗが０である場合、Ｒ１が結合してよい炭素原子は、２個の水素原子に結合されており；また、ｗが１である場合、この炭素原子は１個の水素原子に結合される。同じことが、ｘ、ｙ、及びｚの任意の１個以上が０又は１である場合に準用される。
【０１１２】
本発明はまた、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のＮ−オキシドも包含する。一般に、かかるＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に形成されてよい。Ｎ−オキシドは、通常の手段により、例えば、式Ｉの化合物を湿潤アルミナの存在下でオキソンと反応させて形成してもよい。
【０１１３】
本発明は、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、式Ｉの化合物の機能性の誘導体であって、式Ｉの所望の化合物へ、インビボで容易に変換し得るものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための通常法は、例えば、バンドガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグのデザイン）」、エルゼビア、１９８５年、に記載されている。
【０１１４】
プロドラッグは、生物活性物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であってよく、これは、活性薬物を放出するために、体内でのトランスフォーメーションを要するものであり、かつ親の薬剤分子に対し改善された送達特性を有するものである。インビボのトランスフォーメーションは、例えば、カルボキシルエステル、リン酸エステル、又は硫酸エステルの、化学的又は酵素的加水分解か、或いは感受性の官能基の還元又は酸化といった、ある代謝プロセスの結果としてであってよい。
【０１１５】
本発明は、その範囲内に、式Ｉの化合物の溶媒和物、及びその塩、例えば水和物を包含する。
【０１１６】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、ジョン・ウィリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０、に記載のように）、かつ、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ、全ての可能な異性体、及びそれらの混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に含まれている。加えて、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって包含されることが意図されている。
【０１１７】
当該化合物は、種々の異性体型で存在してよく、その全てが本発明により包含される。
【０１１８】
式Ｉの化合物は、適当な溶媒、例えばメタノール若しくは酢酸エチル、又はそれらの混合物、からの分別結晶によるか、又は、光学活性固定相を使用したキラルクロマトグラフィーにより、それらの個々のジアステレオマーへ分離してもよい。絶対立体化学は、結晶性生成物又は、必要に応じて既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体の、Ｘ線結晶学によって決定してもよい。
【０１１９】
別法として、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体を、光学的に純粋な出発物質、又は絶対配置が既知である試薬を用いて、立体特異的合成によって得てもよい。
【０１２０】
該化合物は、多数の異なる結晶多形で存在してもよい。
【０１２１】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、化学的に安定な化合物でありかつ、当該技術分野における技術上既知の方法並びに以下に示される方法により、容易に入手可能な出発物質から容易に合成し得る化合物、を提供するべく、当業者により選択可能であることが理解される。もし置換基自体が１個より多くの基で置換されているなら、結果として安定な構造を生じる限り、これらの多数の基が、同じ炭素上か、又は異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句「置換されていてもよい」は、語句「未置換か、又は１以上の置換基で置換されている」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、好適な実施態様は、ゼロないし３個の置換基を有するであろう。さらに特別には、ゼロないし２個の置換基がある。飽和、部分飽和、又は不飽和ヘテロ環（複素環）上の置換基は、任意の置換可能な位置に結合可能である。
【０１２２】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、分枝、直鎖、及び環式の、飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、直鎖、分枝鎖、又は環式の配置の、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を有する基を包含すると定義される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどを包含する。好適なアルキル基は、メチル及びエチルである。用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、単環、二環、又は多環式の、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。多環式の環は、縮合するか、架橋するか、又はスピロ結合していてもよい。例えば、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、などを包含する。本発明の１つの実施態様においては、用語「シクロアルキル」は、直前に記載された基を包含し、かつさらに、単環式の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、本実施態様において定義された「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを包含する。好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
【０１２３】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−１０アルケニル」は、２ないし１０個（例えば、２ないし６個）の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の、非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、かつ４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してよい。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、及び２−メチルブテニルを包含する。好適なアルケニル基は、エテニル及びプロペニルを包含する。
【０１２４】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−１０アルキニル」は、２ないし１０個（例えば、２ないし６個）の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素三重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。３個までの炭素・炭素三重結合が存在してよい。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルなどを包含する。好適なアルキニル基は、エチニル及びプロピニルを包含する。
【０１２５】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介し結合した、指示された数の炭素原子からなるアルキル基を表わす。「アルコキシ」は、それ故、上記のアルキルの定義を包含する。適当なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、及びシクロペンチルオキシを包含する。好適なアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。用語「Ｃ６−１０アリールオキシ」は、同様に理解可能であり、この基の例はフェノキシである。
【０１２６】
用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子が、ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子により置換されている、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。好適であるのは、フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、又はＯＣＨ２ＣＦ３、最も具体的にはＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＯＣＨＦ２である。
【０１２７】
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子がヒドロキシ基により置換されている、Ｃ１−６アルキル基を意味する。好適であるのは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、及びＣＨＯＨＣＨ３である。用語「ヒドロキシＣ２−１０アルケニル」及び「ヒドロキシＣ２−１０アルキニル」は、同様に理解することができる。「ヒドロキシＣ２−１０アルキニル」の例は、（ヒドロキシ）（メチル）ブチニルである。
【０１２８】
本明細書で用いるとき、用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合した、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基をそれぞれ意味する。Ｃ１−６アルキルカルボニル基の適当な例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを包含する。Ｃ１−６アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを包含する。用語「Ｃ６−１０アリールカルボニル」は、同様に理解可能であり、この基の例はベンゾイルである。
【０１２９】
本発明化合物中に存在する環は、単環又は多環式、特に二環式であってもよい。多環式の環は、縮合するか、架橋するか、又はスピロ結合していてもよい。
【０１３０】
本明細書で用いる場合、「Ｃ６−１０アリール」は、６ないし１０個の原子からなる任意の安定な単環又は二環式の炭素環であって、これにおいて少なくとも１つの環が芳香環である環を意味する。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレンを包含する。好適なアリール基は、フェニル又はナフチル、特にフェニルである。
【０１３１】
７員ないし１５員のヘテロ環（複素環、ヘテロシクリル）は、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、１４員、及び１５員のヘテロ環（複素環）を包含する。同様に、７員ないし１０員のヘテロ環（複素環）は、７員、８員、９員、１０員の環を包含する。
【０１３２】
ヘテロアリールは不飽和のヘテロ環を示す。
【０１３３】
本発明の特別なヘテロ環（複素環）の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、ジベンゾ［ｂ、ｄ］フラニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、ジアゼパニル、アゾニアビシクロヘキサニル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゼパニル、オクタヒドロピリドピラジニル、ジアザビシクロヘプタニル、ジアゾニアスピロデカニル、ジアゾニアスピロノナニル、オクタヒドロピロロピロリル、及びテトラヒドロトリアゾロピラジニル、及びそのＮ−オキシドである。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【０１３４】
好適な５又は６員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環（複素環）は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン、チオモルホリニル、アゾニアビシクロヘキサニル、アゾニアビシクロヘプタニル、及びテトラヒドロピラニルである。
【０１３５】
好適な５員の芳香族複素環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、及びピロリルである。
【０１３６】
好適な６員の芳香族複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルである。
【０１３７】
好適な７ないし１５員の、飽和、部分飽和又は不飽和のヘテロ環（複素環）は、ジアゼパニル、アゼパニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、トリアゾロピリミジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、キナゾリニル、インドリジニル、オクタヒドロピリドピラジニル、ジアザビシクロヘプタニル、ジアゾニアスピロデカニル、ジアゾニアスピロノナニル、オクタヒドロピロロピロリル、及びテトラヒドロトリアゾロピラジニルである。
【０１３８】
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、このうち、フッ素及び塩素が好ましい。
【０１３９】
本発明の範囲内にある特定の化合物は、代表実施例に列挙された、具体的な化合物、及び、その薬学的に許容される塩、遊離塩基、立体異性体、及び互変異性体である。
【０１４０】
本発明に包含されるのは、式Ｉの化合物の遊離塩基、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本発明の化合物は、アミン及び／又はＮ含有ヘテロ環基のＮ原子においてプロトン化して塩を生成することができる。用語「遊離塩基」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書記載の具体的な化合物に例示される塩を包含するだけでなく、式Ｉの化合物の遊離型の全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離されてよい。例えば、遊離型は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離型は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、他の点において、酸及び塩基塩はその各々の遊離型と医薬的に同等である。
【０１４１】
本化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、又は過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。
【０１４２】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸又は高分子酸と反応させることにより生成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、スルファミン酸、リン酸、亜リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、マレイン酸、パモン酸、ヒドロキシマレイン酸、グルタミン酸、サリチル酸トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、アスパラギン酸、エタンスルホン酸、エタン、ジスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）から調製される塩を包含する。適当な高分子塩の例は、高分子酸、例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものを包含する。好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、１当量の式（Ｉ）の化合物と、１、２、又は３当量の無機又は有機酸とを含有する。さらに特別には、本発明の薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸又はクロリド塩である。１つの実施態様では、塩はトリフルオロ酢酸である。別の実施態様では、塩は塩化物である。
【０１４３】
上記記載の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、医薬用塩類（‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ’）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【０１４４】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基が、アニオン性であってよく、かつ、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されるかもしれないことから、本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることもまた注目されよう。
【０１４５】
本発明化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに対し、単独で、又は医薬組成物において、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、潤滑剤と組合せて、標準的薬学のプラクティスに従って投与してもよい。
【０１４６】
本発明化合物は、制限されることなく、経口（例えば、消化により）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼、口腔、及び舌下を含む）；肺（例としては、例えばエアロゾルを使用して、例えば口又は鼻からの、吸入又は通気療法により）；直腸；膣；非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射により）；及び、デポー剤の移植（例えば、皮下又は筋肉内）によるものを含め、全身／末梢であろうと、所望の活性の部位においてであろうと、任意の便利な投与経路により、患者へ投与してもよい。
【０１４７】
患者は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳類、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科の動物（例えば、マウス）、イヌ科の動物（例えば、イヌ）、ネコ科の動物（例えば、ネコ）、ウマ科の動物（例えば、ウマ）、霊長類、シミアン（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであってよい。
【０１４８】
本発明はまた、１つ以上の本発明化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物も提供する。活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、或いはシロップ又はエリキシルのような、経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製してもよく、かかる組成物は、医薬的に適切で口当たりの良い製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例としては、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートしなくてもよく、或いはそれらを、周知の技術によりコートして、薬物の不快な味をマスクするか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースのような、水溶性の味覚マスキング剤、又は、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートのような、時間遅延物質を使用してもよい。
【０１４９】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして供してもよい。
【０１５０】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームも含有してよい。
【０１５１】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油か、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示したような甘味剤、及び着香剤を添加して、口当たりの良い経口用製剤を提供するようにしてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファー−トコフェロールの添加により調製してもよい。
【０１５２】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【０１５３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１５４】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１５５】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【０１５６】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでよい。例えば、活性成分を、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。この油性溶液を、次に、水とグリセロールとの混合物中へ投入し、マイクロエマルジョンを生成するべく加工する。
【０１５７】
注射用の溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投与してもよい。別法として、その溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明化合物の一定の血中濃度を維持するような方法で、投与することが有利であるかもしれない。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１５８】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法により、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【０１５９】
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬物を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製し得る。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０１６０】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【０１６１】
本発明化合物は、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用により鼻腔内型で、又は、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて経皮経路により、投与することができる。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通し、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、基剤、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いた、坐剤として送達してもよい。
【０１６２】
本発明による化合物が患者へ投与される場合、選択される用量レベルは、制限されることなく、特定の化合物の活性、個々の症状の重さ、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療継続時間、併用して使用する他の薬物、化合物、及び／又は物質、及び、患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康、及び以前の病歴を含む、多様な因子に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師の自由裁量にあるが、一般に、用量は、実質的に危険又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を、活性部位において達成するためのものであろう。
【０１６３】
インビボの投与は、１つの用量で、連続的に、又は断続的に（例えば、適当な間隔での分割用量で）治療のコース全体を通して達成することができる。最も有効な投与手段及び用量を決定するための方法は、当該技術分野において周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療されている標的細胞、及び治療されている患者によって異なるであろう。治療する医師によって選択される用量レベル及びパターンを用いて、単回又は複数回の投与を行うことができる。
【０１６４】
一般に、活性化合物の適当な用量は、１日当たり患者の体重１キログラムあたり、約１００μｇないし約２５０ｍｇの範囲内にある。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどの場合、投与する量は、親化合物を基準に計算され、それ故、使用するべき正確な重量は、比例して増やされる。
【０１６５】
本発明は、ヘッジホッグシグナリング経路の活性化を阻害して、例えば、Ｐｔｃｈ機能喪失（Ｐｔｃｈ  ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、ヘッジホッグ機能獲得（ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｇａｉｎ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、スムーズンド機能獲得（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ  ｇａｉｎ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、又はＧｌｉ機能獲得（Ｇｌｉ  ｇａｉｎ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）といった表現型からの結果として生じる、異常な増殖状態を阻害するための方法であって、正常なＰｔｃ活性を作動させ、正常なヘッジホッグ活性に拮抗し、スムーズンド活性（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）に拮抗し、又はＧｌｉ活性に拮抗するために充分な量の式Ｉの化合物を、細胞と接触させて、異常な増殖状態を逆転若しくは制御することを含んでなる該方法を提供する。
【０１６６】
本発明はさらに、過剰増殖性障害、すなわち癌、並びに他のヘッジホッグ経路に媒介される障害又は症状を、治療し、１つ以上の症候を改善し、かつ重篤性を低減するための方法を提供する。
【０１６７】
多くの腫瘍及び増殖性症状が、ヘッジホッグ経路に依存することが示されてきた。かかる細胞の増殖及び生存は、本発明の化合物を用いた治療によって影響される可能性がある。例えば、ヘッジホッグ経路の低分子阻害は、基底細胞癌（ウイリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら、「ＰＮＡＳ」、２００３年、第１００巻、ｐ．４６１６−２１）、髄芽細胞腫（バーマン（Ｂｅｒｍａｎ）ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２００２年、第２９７巻、ｐ．１５５９−６１）、膵臓癌、胃腸癌、及び食道癌（バーマン（Ｂｅｒｍａｎ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、２００３年、第４２５巻、ｐ．８４６−５１、及びＷＯ０５／０１３８００）、肺癌（ワトキンス（Ｗａｔｋｉｎｓ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、２００３年、第４２２巻、ｐ．３１３−７）、及び前立腺癌（カハドカ（Ｋａｒｈａｄｋａｒ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、２００４年、第４３１巻、ｐ．７０７−１２）の増殖を阻害することが示されてきた。
【０１６８】
加えて、多くの癌タイプ、例えば、乳癌（クボ（Ｋｕｂｏ）ら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、２００４年、第６４巻、ｐ．６０７１−４）、肝細胞癌（ｈｅｐｔａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）（パティル（Ｐａｔｉｌ）ら、「第９６回ＡＡＣＲ年会議（Ａｎｎｕａｌ  ＡＡＣＲ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ）、抄録＃２９４２」、２００５年、及びシックリック（Ｓｉｃｋｌｉｃｋ）ら、「ＡＳＣＯ年会議（ＡＳＣＯ  ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ）、抄録＃９６１０」、２００５年）、造血器腫瘍（ワトキンス（Ｗａｔｋｉｎｓ）及びマツイ（Ｍａｔｓｕｉ）、結果未発表）、基底癌（ベール（Ｂａｌｅ）ら、「Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．」、２００１年、Ｂ：ｐ．７５７−７６２、シエ（Ｘｉｅ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９８年、第３９１巻、ｐ．９０−９２）、髄芽細胞腫（Ｐｉｅｔｓｃｈ）ら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」、１９９７年、第５７巻、ｐ．２０８５−８８）、及び胃癌（マー（Ｍａ）ら、「Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ」、２００５年５月１９日、（ＥＰｕｂ））が、制御されない活性化をヘッジホッグ経路に有することが示されてきた。
【０１６９】
機能不全的に突然変異したパッチド遺伝子の発現は、散発性及び家族性のＢＣＣにおいて報告されてきた。パッチド遺伝子の突然変異又は欠失はまた、散発性の髄芽細胞腫、髄膜腫、乳癌、食道扁平上皮細胞癌、及び膀胱腫瘍において検出されてきた（「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、１９９８年、第１７巻、ｐ．１１６７−１１７２）。
【０１７０】
本発明の化合物は、Ｓｍｏ拮抗作用によって改善し得る症状を、治療又は予防するために使用し得る。本発明の化合物はまた、本明細書に記載された疾患の、治療又は予防用医薬の製造のためにも有用である。
【０１７１】
本発明は、Ｓｍｏ拮抗作用によって改善し得る症状の、治療又は予防用医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１７２】
本発明はまた、Ｓｍｏ拮抗作用によって改善し得る症状を、治療又は予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、これを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１７３】
本明細書に提供した化合物、組成物、及び方法は、特に、癌の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療してもよい癌は、これに限定されないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球生白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、用語「癌性細胞」は、本明細書において生じた場合、上記に定義された症状の任意の１つに苦しむ細胞を包含する。
【０１７４】
１つの実施態様においては、本発明の化合物は、基底細胞癌、髄芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、肉腫、リンパ腫、白血病、胃腸癌、多発性骨髄腫、神経膠腫、及び肝細胞癌から選択される癌を、治療又は予防するために使用し得る。本発明の化合物によって治療又は予防し得るさらなる癌は、散発性及び家族性の基底細胞癌、散発性髄芽細胞腫、髄膜腫、乳癌、食道扁平上皮細胞癌、及び膀胱癌を包含する。
【０１７５】
本発明はまた、癌の治療又は予防用の医薬製造のための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用も提供する。
【０１７６】
本発明はまた、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、これを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１７７】
ヘッジホッグ経路の阻害は、乾癬の症状を改善することが示されてきた（タス（Ｔａｓ）ら、「Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ」、２００４年、２０ｑ：１２６−１３１、及びＵＳ２００４／００７２９１３）。
【０１７８】
本発明は、乾癬の治療又は予防用の医薬製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１７９】
本発明はまた、乾癬を治療又は予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、これを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１８０】
ヘッジホッグの活性化は、血管形成を刺激することが示されてきており（ポーラ（Ｐｏｌａ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、２００１年、第７巻、第６号、ｐ．７０６−７１１、及びナガセ（Ｎａｇａｓｅ）ら、「Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｅｌｌｓ」、２００５年、第１０巻、第６号、ｐ．５９５−６０４）、それ故、ヘッジホッグアンタゴニストとして作用する化合物が、血管形成のアンタゴニストとして有用であってよい。
【０１８１】
本発明は、血管形成の治療又は予防用の医薬製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１８２】
本発明はまた、血管形成を治療又は予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、これを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１８３】
式Ｉの化合物によって治療又は予防し得る、血管形成によって引き起こされるか、血管形成によって支持されるか、又は血管形成に関連した疾患は、癌、眼性血管新生疾患、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障、後水晶体線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズ過装着、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状乾性角膜炎、シューグレン症候群、酒さ様ざ瘡、フィレクテヌローシス（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性症、化学火傷（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｂｕｍｓ）、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状ヘルペス感染症、原虫症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性症、辺縁角質溶解、リウマチ様関節炎、全身性狼瘡、多発性動脈炎、外傷、ウェグナー・サルコイドーシス（Ｗｅｇｅｎｅｒｓ  ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、強膜炎、スティーブン・ジョンソン病（Ｓｔｅｖｅｎｓ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）、類天疱瘡（Ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ）放射状角膜切開、角膜移植片拒絶、リウマチ様１５関節炎、変形性関節症  慢性炎症（例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病）、血管腫、オスラー・ウェーバー・ランジュ病、及び遺伝性出血性毛細管拡張症を包含する。
【０１８４】
１つの実施態様においては、本発明の化合物は、パッチドの機能喪失に関連した癌を、治療及び予防するために有用である。
【０１８５】
別の実施態様においては、本発明の化合物は、スムーズンドの機能獲得に関連した癌を、治療及び予防するために有用である。
【０１８６】
式Ｉの化合物はまた、癌治療のための、化学増感剤及び放射線増感剤としても有用である。それらは、癌の治療を既に受けたか、現在受けているか、又は受けることになる、哺乳類の治療に有用である。そのような別の治療は、化学療法、放射線療法、外科手術、又は免疫療法、例えば癌ワクチンを包含する。
【０１８７】
本化合物は、治療剤、抗癌剤、及び／又は放射線療法剤との併用において、特に有用である。したがって、本発明は、式Ｉの本化合物と、治療剤、抗癌剤、及び／又は放射線療法剤との、同時の、別個の、又は連続的な投与のための組合せを提供する。本発明の化合物及び別の抗癌剤は、相加的又は相乗的に作用し得る。本発明の化合物と別の抗癌剤との相乗的組合せにより、これらの薬剤の一方若しくは双方のより低い投薬量での使用、及び／又は本発明化合物と別の抗癌剤の一方若しくは双方のより低い投薬頻度を可能にし、及び／又は、薬剤をより低い頻度で投与することで、癌の治療における該薬剤の効力を低減することなく、患者への薬剤投与に付随するいかなる毒性も低減することができる。加えて相乗効果は、結果として、癌の治療におけるこれらの薬剤の効力を改善し、及び／又は、これらの薬剤の単独使用に付随するいかなる有害若しくは望ましくない副作用も低減することになるかもしれない。
【０１８８】
治療剤、抗癌剤、及び／又は放射線療法は、当該技術分野において周知の治療プロトコールに従って投与してよい。当業者には、治療剤、抗癌剤、及び／又は放射線療法の投与が、治療される疾患と、当該疾患に対する抗癌剤及び／又は放射線療法の既知の効果とに依存して変動し得ることが明らかであろう。また、熟練した臨床家の知識に従い、治療プロトコール（例えば、投薬量及び投与時間）は、患者について観察された投与された治療剤（すなわち、抗新生物剤又は放射線）の効果の観点から、また投与された治療剤に対して観察された疾患の応答、及び観察された副作用の観点から、変動してもよい。
【０１８９】
１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗癌剤、免疫調節剤、治療用抗体、及びプロテインキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤から選択される、１種以上の薬剤と組合せて投与し得る。
【０１９０】
別の実施態様においては、同時の、別個の、又は連続した投与のための、式Ｉの化合物と抗癌剤との組合せが提供される。
【０１９１】
本発明の化合物と組合せて使用するための、癌の薬剤又は化学治療剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、及びＷＯ２００６／０６１６３８に見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる薬剤は、以下のものを包含する：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管形成阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ＳｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。かかる薬剤の例は、ＷＯ２００６／０６１６３８に提供されている。
【０１９２】
本発明の併用療法における使用に適した抗癌剤は、これに限定されないが、１）アルカロイド：これは、微小管阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビンデシンなど）、微小管安定化剤（例えば、パクリタキセル［タキソール（Ｔａｘｏｌ）］、及びドセタキセル、タキソテールなど）、及びクロマチン機能阻害剤（トポイソメラーゼ阻害、例えばエピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド［ＶＰ−１６］、及びテニポシド［ＶＭ−２６］など）と、トポイソメラーゼＩを標的とする薬剤（例えば、カンプトテシン及びイシリノテカン（Ｉｓｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）［ＣＰＴ−１１］など）とを含む）を包含する；２）共有結合性のＤＮＡ結合剤［アルキル化剤］：これは、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、クロランブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、及びブスルファン［マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）］など）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、及びセムスチンなど）、及び他のアルキル化剤（例えば、ダカルバジン、ヒドロキシメチルメラミン、チオテパ、及びマイトマイシンなど）を包含する；３）非共有結合性のＤＮＡ結合剤［抗腫瘍抗生物質］：これは、核酸阻害剤（例えば、ダクチノマイシンン［アクチノマイシンＤ］など）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン［ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、及びセルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）］、ドキソルビシン［アドリアマイシン］、及びイダルビシン［イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）］など）、アントラセンジオン（例えば、［ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）］のようなアントラサイクリン類似体など）、ブレオマイシン（ブレノキサン）など、及びプリカマイシン（ミトラマイシン）など；４）代謝拮抗剤：これは、葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、フォレックス、及びメキサート（Ｍｅｘａｔｅ）など）、プリン代謝拮抗剤（例えば、６−メルカプトプリン［６−ＭＰ、プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）］、６−チオグアニン［６−ＴＧ］、アザチオプリン、アシクロビル、ガンシクロビル、クロロデオキシアデノシン、２−クロロデオキシアデノシン［ＣｄＡ］、及び２’−デオキシコフォルマイシン［ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）］など）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば、フルオロピリミジン［例えば、５−フルオロウラシル（アドルシル）、５−フルオロデオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）（フロクスウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ））など］、及びシトシンアラビノシド（例えば、サイトサール［アラ−Ｃ（ａｒａ−Ｃ）］及びフルダラビンなど）を包含する；５）酵素：これは、Ｌ−アスパラギナーゼを包含する；６）ホルモン：これは、グルココルチコイド、例えばアンチエストロゲン（例えば、タモキシフェンなど）、非ステロイド性アンチアンドロゲン（例えば、フルタミドなど）、及びアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール［アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）］など）を包含する；７）白金化合物（例えば、シスプラチン及びカルボプラチンなど）；８）モノクローナル抗体：これは、抗癌剤、毒素、及び／又は放射性核種などにコンジュゲートされている；９）生物応答修飾剤（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−アルファなど］及びインターロイキン［例えば、ＩＬ−２など］）；１０）養子免疫療法；１１）造血増殖因子；１２）腫瘍細胞の分化を誘導する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸など）；１３）遺伝子療法技術；１４）アンチセンス療法技術；１５）腫瘍ワクチン；１６）腫瘍転移に向けた療法（例えば、バチミスタットなど）；１７）血管形成阻害剤及びキナーゼ阻害剤。
【０１９３】
１つの実施態様においては、第２の化合物として使用されるべき血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来の増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。１つの実施態様においては、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１９４】
本発明の併用療法における使用に適した治療抗体は、ＨＥＲ２タンパク質に対する抗体、例えばトラツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｉｎａｂ）；増殖因子又は増殖因子受容体に対する抗体、例えば、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｒｎａｂ）（これは、血管内皮増殖因子を標的とする）、及びＯＳＩ−７７４（これは、上皮増殖因子を標的とする）；及び、インテグリン受容体を標的とする抗体、例えば、ビタキシン（ＭＥＤＩ−５２２としても知られる）などを包含する。
【０１９５】
１つの実施態様においては、基底細胞癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、リンパ腫、白血病、胃腸癌、多発性骨髄腫、小細胞肺がん、神経膠腫、乳癌、肝細胞癌、又は髄芽細胞腫を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物の有効量を、別の抗癌剤と組合せて、これを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【０１９６】
１つの実施態様においては、乾癬を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物の有効量を、これに限定されないが、コルチコステロイド、タール、カルシポトリエン、タザロテン、カルシネウリン阻害剤、紫外線照射、メトトレキサート、レチノイド、シクロスポリン、免疫調節剤、エタネルセプト、アレファセプト、エファリズマブ、及びインフリキシマブを包含する１種以上の別の抗乾癬剤と組合せて、これを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【０１９７】
該式の化合物は、放射線療法と組合せて使用し得る。用語「放射線療法」は、新生物の治療における電磁又は微粒子放射線の使用を指し、イオン化及び非イオン化放射線の使用を包含する。
【０１９８】
本発明の化合物を、抗嘔吐剤と一緒に使用して、本発明化合物単独の又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療してもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物を、他の抗嘔吐剤、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用してもよい。別の実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤との併用が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防用に開示されている。
【０１９９】
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる貧血症治療剤は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０２００】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０２０１】
本発明化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療法との併用において、癌の治療又は予防するために有用である。
【０２０２】
本発明化合物はまた、以下の治療剤との併用において、癌を治療するために有用である：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・タブレット（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒｎｅｓｐ）（登録商標））；リポ���ーム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デニロイキン・ディフィトックス（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシウレア（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）（登録商標）��；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｙｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモ���チン（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サルグラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；ボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）（登録商標））、及びゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））。
【０２０３】
本発明化合物に関し、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグを、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて供する場合、「投与」及びその変形は、各々、該化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤との、同時の、及び連続した投入を包含することが理解される。
【０２０４】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０２０５】
用語「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、組織、系、動物、又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【０２０６】
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌性症状に苦しむ哺乳類へ投与することを指し、また癌性細胞を殺すことにより癌性症状を緩和する作用を指すが、また結果として癌の増殖及び／又は転移の阻害を生じる作用も指す。
【０２０７】
本発明の化合物は、以下の方法に従って調製し得る。式中の全ての変数は、上記に定義されている。
【０２０８】
化学の記載において、また以下の実施例において使用される略語は：
ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＨ：エタノール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ｅｑ．：当量；ｓａｔ．ａｑ．：飽和水溶液；ＲＴ：室温；ｍｉｎ：分；ｈ：時間；Ｍ：モル濃度；ａｔｍ：雰囲気；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＭＳ：質量分析法；ＥＳ：エレクトロスプレー；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＡｃＯＨ：酢酸；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸；及びＴＢＡＢ：臭化テトラブチルアンモニウムである。
【０２０９】
Ｘが、Ｃであり、かつＬが、ＮＨ（Ｏ）ｂ（ＣＲ８Ｒ９）ｃ（ＮＲ７）ｄである、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物を、式ＩＢ：
【０２１０】
【化６】
2011529102.tif 000008
【０２１１】
［式中、全ての変数は、上記に定義した通りである］の化合物と反応させることにより調製してよい。反応は一般に、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下、ＤＣＥ及びＤＭＦのような溶媒中で、ほぼ室温で行なう。
【０２１２】
Ｙが、ＣＲ５である、式ＩＡの化合物は、式ＩＣの化合物を、式ＩＤ：
【０２１３】
【化７】
2011529102.tif 000009
【０２１４】
［式中、Ｐは、Ｂｏｃのような保護基であり、他の全ての変数は、上記に定義されている］の化合物と反応させることにより調製してよい。反応は一般に、まず、ＴＢＴＵのような活性化試薬及びＤＩＰＥＡのような塩基と、ＤＣＭのような溶媒中で、ほぼ室温で反応させること、続いて、ＴＢＡＦのような環化剤を用いて、ＴＨＦのような溶媒中で、ほぼ室温で環化することにより行なう。
【０２１５】
保護基は、標準的な条件下で除去してよい。例えば、ＰがＢｏｃである場合、ＨＣｌのような酸を、ＭｅＯＨのような溶媒中で、ほぼ室温で添加することにより、これを除去してよい。
【０２１６】
式ＩＣの化合物は、式ＩＥ：
【０２１７】
【化８】
2011529102.tif 000010
【０２１８】
［式中、Ｈｅｔは、上記に定義されている］の化合物を、ヒドロキシルアミンと、一般にはＮａＨＣＯ３のような塩基、ＥｔＯＨ及び水のような溶媒の存在下、約８０℃で反応させることにより調製してよい。
【０２１９】
別法として、Ｘが、Ｃであり、かつａが、１である、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物を、一般にはトリホスゲンを用いて、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下、ＤＣＭのような溶媒中で、約−１０℃で処理することにより、クロロカルバモイル誘導体へ変換すること；続いて、式ＩＦ：
【０２２０】
【化９】
2011529102.tif 000011
【０２２１】
［式中、全ての変数は、上記に定義されている］の化合物と反応させることにより調製してもよい。
【０２２２】
別法として、Ｙが、ＣＲ５である、式Ｉの化合物は、式ＩＣの化合物を、式ＩＧ：
【０２２３】
【化１０】
2011529102.tif 000012
【０２２４】
［式中、全ての変数は、上記に定義されている］の化合物と反応させることにより調製してもよい。反応は一般に、式ＩＣ及びＩＤの化合物の間の反応について、上記に記載した条件下で行なう。
【０２２５】
別法として、Ｘが、Ｃであり、かつＬが、Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）ｃ（ＮＲ７）ｄである、式Ｉの化合物は、まず、式ＩＨ：
【０２２６】
【化１１】
2011529102.tif 000013
【０２２７】
［式中、全ての変数は、上記に定義されている］のアルコールを、一般に、トリホスゲンのような試薬、ＴＥＡのような塩基を、ＤＣＥ及びＤＭＦのような溶媒中で、ほぼ室温において使用することにより活性化すること、続いて、式ＩＡの化合物を添加することにより調製してもよい。
【０２２８】
別法として、Ｘが、Ｃであり、かつＬが、（ＣＲ８Ｒ９）ｃである、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物を、式ＩＪ：
【０２２９】
【化１２】
2011529102.tif 000014
【０２３０】
［式中、全ての変数は、上記に定義されている］の化合物と反応させることにより調製してもよい。反応は一般に、ＴＢＴＵのような活性化剤、ＤＩＰＥＡのような塩基、及びＤＭＦのような溶媒の存在下、ほぼ室温で行なう。
【０２３１】
Ｘが、Ｓ＝Ｏであり、かつａが、１である、式Ｉの化合物は、式ＩＦの化合物を、式ＩＫ：
【０２３２】
【化１３】
2011529102.tif 000015
【０２３３】
［式中、全ての変数は、上記に定義されている］の化合物と反応させることにより調製してよい。反応は一般に、メチルトリフラート、ＭｅＣＮのような塩基、ＤＣＭのような溶媒の存在下、０℃ないし還流温度で行なう。
【０２３４】
Ｙが、Ｎである、式ＩＡの化合物は、式ＩＬの化合物を、式ＩＭ：
【０２３５】
【化１４】
2011529102.tif 000016
【０２３６】
［式中、全ての変数は、上記に定義されている］の化合物と反応させることにより調製してよい。反応は一般に、ＴＨＦのような溶媒中で、ほぼ室温において行なう。
【０２３７】
次いで保護基を、標準的な条件、例えば上記記載のもの、に従って除去してよい。
【０２３８】
式ＩＬの化合物は、式ＩＣの化合物を、塩化トリクロロアセチルのような試薬と、一般にはトリクロロ酢酸のような酸の存在下、約９０℃で反応させることにより調製してよい。
【０２３９】
本発明の化合物を、以下のスキームに従って調製した。当該技術分野において周知の別の方法もまた、本化合物の合成に使用し得る。
【０２４０】
スキーム１
ウレアフラグメントをもつ本発明化合物の誘導体を合成するための方法は、スキーム１に示されている。保護された３−ヘテロアリール−５−ピペリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル類似体を、文献に記載されたように（すなわち、ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｐ．）ら、「Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．＆  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ」、２０００年、第３巻、ｐ．４３）、３工程の合成法を使用して調製してよい。ヘテロアリールアミドキシムは、ヘテロアリールシアニドから、ＮａＨＣＯ３のような塩基の存在下、ＥｔＯＨ／水のような溶媒中で、約８０℃で、ヒドロキシルアミンと反応させることにより調製してよい。保護されたピペリジン−４−カルボン酸と、ＴＢＴＵのような活性化剤及びＤＩＰＥＡのような塩基の存在下で反応させ、その後、ガングロフ（Ｇａｎｇｌｏｆｆ，Ａ．Ｒ．）ら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、２００１年、第４２巻、ｐ．１４４１に記載のように、ＴＢＡＦで処理することで、１，２，４−オキサジアゾール中間体の生成を得た。１，２，４−オキサジアゾール環の生成のための文献に記載された別の方法論（すなわち、ＣＤＩを活性化剤として、トルエン中、１１０℃で使用すること）もまた、適用し得る。最後に、ウレイド誘導体の調製を、当該技術分野において周知の方法（すなわち、Ｐ＝Ｂｏｃである場合、ＭｅＯＨ中のＨＣｌのような酸性媒体の使用）によりピペリジニル環を脱保護すること、続いて、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下、ＤＣＭ／ＤＭＦのような溶媒中で、イソシアネートと反応させることにより実施した。
【０２４１】
【化１５】
2011529102.tif 000017
【０２４２】
スキーム２
別法として、ウレイド類似体は、クロロカルバモイル誘導体を、一般には、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下、ＤＣＭのような溶媒中で、トリホスゲンで処理することにより調製し、その後に、対応するアミンを添加することで調製してもよい。
【０２４３】
ウレイド類似体はまた、まず、アミンのクロロカルバモイル誘導体を調製すること、続いて式ＩＡの化合物を付加することにより合成してもよい。
【０２４４】
【化１６】
2011529102.tif 000018
【０２４５】
スキーム３
本発明の化合物は、文献に報告されかつ当業者に周知の方法に従って調製された、１−ウレイドピペリジン−４−カルボン酸を、対応するヘテロアリールアミドキシムと、一般には、スキーム１に記載したような活性化試薬の存在下で反応させること、続いて環化反応を行なうことにより調製してよい。
【０２４６】
【化１７】
2011529102.tif 000019
【０２４７】
スキーム４
カルバメートフラグメントをもつ本発明の化合物は、スキーム４の方法に従って調製してよい。アルコールの活性化は、トリホスゲンのような試薬を用いて、ＴＥＡのような塩基の存在下で行ない、続いてピペリジニル基を付加して、所望のＳｍｏアンタゴニストを生成させた。
【０２４８】
【化１８】
2011529102.tif 000020
【０２４９】
スキーム５
アミドフラグメントをもつ本発明の化合物は、スキーム５に記載の方法に従って調製してよい。対応するカルボン酸を、ＴＢＴＵのような試薬で、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下で、ＤＭＦを溶媒として使用して活性化した。次に、ピペリジニル基を添加して、所望のＳｍｏアンタゴニストを得た。文献に記載された、アミド生成のための別法、例えば、酸塩化物をアシル化剤として使用すること、を応用して、所望のアミド類似体を得てもよい。
【０２５０】
【化１９】
2011529102.tif 000021
【０２５１】
スキーム６
スルファミドフラグメントをもつ本発明の化合物は、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、２００３年、第６８巻、ｐ．１１５に記載の方法に従って調製してよい。ピペリジニル又はピペラジニルフラグメントを、予めＮ，Ｎ’−スルフリルジイミダゾールとメチルトリフラートとの反応により生成した１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフラートで処理した。この中間体を、メチルトリフラートで処理し、そして次に、スキーム６に記載したように、対応するアミンを添加して、所望のＳｍｏアンタゴニストを得た。
【０２５２】
【化２０】
2011529102.tif 000022
【０２５３】
スキーム７
Ｙが、Ｎである、本発明の化合物の誘導体を合成する方法を、スキーム７に示す。
【０２５４】
ヘテロアリールアミドキシム及び塩化トリクロロアセチルを、トリクロロ酢酸の存在下、９０℃で反応させることで、３−ヘテロアリール−５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾールの生成をもたらし、これを、Ｎ’−保護されたピペラジンと、ＴＨＦのような溶媒中で、室温で反応させることにより、保護された１−（３−ヘテロアリール−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン中間体を、文献に記載されたように得た（例えば、ＷＯ２００８／０１７３６１）。
【０２５５】
別法として、保護された１−（３−ヘテロアリール−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン中間体を、ヘテロアリールアミドキシムから、下のスキームに記載されたように調製した。ヘテロアリールアミドキシムを、イエ（Ｙｅｈ，Ｖ．Ｓ．Ｃ．）ら、「Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、２００６年、第１６巻、ｐ．５４１４に記載の方法に従って、ＤＢＵのような塩基の存在下、ＣＤＩと反応させることで、対応する３−ヘテロアリール−１，２，４−オキサジアゾール−５−オールを得た。ピペラジン基を、ＷＯ２００５／１１０４１１に記載された方法に従って、連続した２工程で導入した。３−ヘテロアリール−１，２，４−オキサジアゾール−５−オール中間体を、ＰＯＣｌ３と、加熱条件下（すなわち、１９０℃でのマイクロウェーブ照射）で反応させることで、３−ヘテロアリール−５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾールを得て、これを、モノ保護された（ｍｏｎｏ  ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）ピペラジン誘導体と反応させて、保護された１−（３−ヘテロアリール−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン中間体を得た。
【０２５６】
ウレイド誘導体の調製は、ピペラジン環を脱保護すること、続いて上記記載のように官能基化することにより実施した。
【０２５７】
【化２１】
2011529102.tif 000023
【０２５８】
スキーム８
Ｈｅｔがキノリン環である場合、式ＩＡ（ここで、Ｙ＝ＣＨ又はＣＲ５である）の化合物を、スキーム８に示された別の経路によって調製してもよい。アルキル（２Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）エタノアートを、保護されたピペリジン−４−カルボン酸と、スキーム１に記載したのと同じ条件を使用して反応させ、３−アルコキシカルボニル−１，２，４−オキサジアゾール中間体を得る。ジョン（Ｊｅｏｎｇ，Ｈ．）ら、「Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ．Ｃｈｅ．Ｓｏｃ．」、１９９１年、第１２巻、ｐ．３に記載された方法に従い、ＣＨ３ＭｇＢｒのようなメチル化試薬と、ＴＨＦのような溶媒中で、−７８℃で反応させて、対応するメチルケトンを得た。この中間体は、リー（Ｌｉ，Ａ．−Ｈ．）ら、「Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００７年、第５巻、ｐ．６１に記載された、連続した２工程を使用して、保護された化合物ＩＡに変換し得る。２−ニトロベンズアルデヒドを、鉄のような金属で、０．１Ｎ  ＨＣｌのような酸性条件下、ＥｔＯＨのような溶媒中、還流下で還元し、これに続き、得られたアニリンを、ＫＯＨのような塩基の存在下、３−メチルカルボニル−１，２，４−オキサジアゾール中間体で処理してよく、Ｙ＝ＣＨ又はＣＲ５である、所望の式ＩＡの化合物を得ることができる。
【０２５９】
【化２２】
2011529102.tif 000024
【０２６０】
中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合、これらの化合物は、市販されているか、又は市販の化合物から、標準的な方法によるか、若しくは上記の合成、スキーム、及び本明細書の実施例を延長することにより調製してもよい。
【０２６１】
式Ｉの化合物は、既知の方法によるか、又は本明細書の実施例に記載の方法により、式Ｉの別の化合物に変換してもよい。
【０２６２】
本明細書に記載された任意の合成順序の間に、関与する任意の分子上の、感受性又は反応性の基を保護することが必要、及び／又は望ましいことがある。このことは、通常の保護基により、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）及びウーツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（有機合成における保護基）」、第３版、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、及びコチェンスキー（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（保護基）」、ティーム（Ｔｈｉｅｍｅ）、１９９４年、に記載されたものによって達成してもよい。保護基は、当該技術分野からの既知の方法を用いて、後続の都合の良い工程において除去してもよい。例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）又はベンジルカルボニル保護基が存在する場合、ＴＦＡ、ＤＣＭ、及び／又はＭｅＣＮといった溶媒を、ほぼ室温で添加することにより、それを除去してもよい。当該化合物はまた、標準的な方法を用いて水素化してもよく、例えば、Ｐｄ／Ｃのような触媒により、メタノールのような溶媒中、水素雰囲気下で処理する。また、ＥｔＯＡｃを、ＨＣｌ及び１，４−ジオキサンの存在下で添加して、Ｂｏｃ又はベンジルカルボニル保護基を、ほぼ室温において除去してもよい。
【０２６３】
本発明の化合物がキラル中心をもつ場合、エナンチオマーを、ＳＦＣの使用のような標準的な分離法により、ラセミ混合物から分離してもよい。
【０２６４】
本明細書に記載し、かつ以下に記載したアッセイにより試験された、例示的な化合物は、５ｕＭ未満のＩＣ５０値をもつことが判明した。
【０２６５】
Ｓｈｈ−Ｌｉｇｈｔ  ＩＩレポーターアッセイ
アッセイは、ホタル及びウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）のルシフェラーゼを、同一のウェル中で測定するべくデザインした。
【０２６６】
アッセイに先立ち、Ｓｈｈ−Ｌｉｇｈｔ  ＩＩ細胞（ＡＴＣＣカタログ番号  ＣＲＬ−２７９５）を、増殖培地中で培養した。
アッセイプロトコール：
１日前：６０，０００個のＳｈｈ−Ｌｉｇｈｔ  ＩＩ細胞を、アッセイ培地７５μＬ／ウェルにて、ＤＭＳＯ／阻害剤の存在下で播種する。
０日目：３７℃、１０％  ＣＯ２で一晩インキュベートした後、水中３ｕＭのプルモルファミン（Ｐｕｒｍｏｒｐｈａｍｉｎｅ）（カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）  ５４０２２０）を添加する。
１日目：３７℃、１０％  ＣＯ２で３０時間のインキュベーションの後、増殖培地中の細胞に対し、アッセイを直接展開する。
・  デュアルグロー（ＤｕａｌＧｌｏｗ）ルシフェラーゼ試薬（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｅ２９４０）７５μｌを添加。
・  暗中で、１０分間インキュベート。
・  ルミノメーター（トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）による）で、プレートを読み取る。
・  デュアルグロー（ＤｕａｌＧｌｏｗ）ストップ・アンド・グロー（Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏｗ）７５μｌを添加。
・  暗中で、１０分間インキュベート。
・  ルミノメーター（トップカウント、パーキンエルマーによる）で、プレートを読み取る。
・  アウトプットは、ホタル／ウミシイタケのカウント間の比率である。
増殖培地：
増殖用：
ＤＭＥＭ：０．１１Ｇ／Ｌ  Ｐｙｒ入り、ピリドキシン入りの、ダルベッコ変法イーグル培地（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）カタログ番号：４１９６６−０２９）。培地に、１０％  ＦＣＳ（ウシ胎児血清）、１％  ペニシリン−ストレプトマイシン（１０ｍｇ／ｍｌ）（ギブコ、１５１４０−１１４）、及び１％  Ｌ−グルタミン  ２００ＭＭ（１００ｘ）（ギブコ、３０４２１９０）、及び０．４ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ））、及び０．１５ｍｇ／ｍｌのゼオシン（Ｚｅｏｃｙｎｅ）（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）  Ｒ−２５０−０１）を補足した。細胞を、１０％  ＣＯ２下で培養した。
アッセイ用：
ＤＭＥＭ：０．１１Ｇ／Ｌ  Ｐｙｒ入り、ピリドキシン入りの、ダルベッコ変法イーグル培地（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）カタログ番号：２１０６３−０４５）、フェノールレッドなし。培地に、２％  ＦＣＳ（ウシ胎児血清）、１％  ペニシリン−ストレプトマイシン（１０ｍｇ／ｍｌ）（ギブコ、１５１４０−１１４）、及び１％  Ｌ−グルタミン  ２００ＭＭ（１００ｘ）（ギブコ、３０４２１９０）を補足した。細胞を、１０％  ＣＯ２下で培養した。ＤＭＳＯ  ０．２５％。
【０２６７】
ＳＨＨ  Ｓｍｏ  結合アッセイ
感染したＣｏｓ７細胞において、本発明者らは、ＳＭＯリガンド  シクロパミン−ボディピー（Ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ−ｂｏｄｉｐｙ）の結合を測定し得る。
アッセイプロトコール：
１日前：３，５００，０００個のＣｏｓ  ７細胞を、１０ｃｍのペトリ皿に播種する。
０日目：細胞を、リポフェクタミン（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ）２０００（インビトロジェン）及びプラスミドｐＳＭＯ−Ｍｙｃでトランスフェクトする。５時間後、細胞を、９６ウェルプレートにて、増殖用ＤＭＥＭ（１０％  ＦＣＳ）中に播種する；１００μｌのウェル当たり１５，０００細胞。
１日目：トランスフェクションの２４時間後、培地をアッセイ用ＤＭＥＭ（フェノールレッドなし、２％  ＦＣＳ）で交換し、そして化合物／ＤＭＳＯ  ０．５％を添加する。
３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートする。
２日目：１６時間後、シクロパミン−ボディピー（トロント・リサーチ・ケミカル（Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、Ｂ６７４８００）を、最終濃度５０ｎＭで添加する。３７℃、５％  ＣＯ２で、４時間インキュベートする。次に細胞を、３．５％  ホルムアルデヒド  １００μｌ／ウェルで、１０分間固定する。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、１．５ｕＭ  ヨウ化プロピジウムで染色する。アキューメン・エクスプロラー（Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ）で読み取る。
増殖培地：
増殖用：
ＤＭＥＭ：０．１１Ｇ／Ｌ  Ｐｙｒ入り、ピリドキシン入りの、ギブコダルベッコ変法イーグル培地（ギブコ、４１９６６−０２９）。培地に、１０％  ＦＣＳ（ギブコ、１０１０６−１６９）、１％  ペニシリン−ストレプトマイシン（１０ｍｇ／ｍｌ）（ギブコ、１５１４０−１１４）、及び１％  Ｌ−グルタミン  ２００ＭＭ（１００ｘ）（ギブコ、３０４２１９０）を補足した。細胞を、５％  ＣＯ２下で培養した。
アッセイ用：
ＤＭＥＭ：０．１１Ｇ／Ｌ  Ｐｙｒ入り、ピリドキシン入りの、ギブコダルベッコ変法イーグル培地（ギブコ、２１０６３−０４５）、フェノールレッドなし。培地に、２％  ＦＣＳ（ギブコ、１０１０６−１６９）、１％  ペニシリン−ストレプトマイシン（１０ｍｇ／ｍｌ）（ギブコ、１５１４０−１１４）、及び１％  Ｌ−グルタミン  ２００ＭＭ（１００ｘ）（ギブコ、３０４２１９０）を補足した。細胞を、５％  ＣＯ２下で培養した。ＤＭＳＯ  ０．５％。
【実施例】
【０２６８】
実施例１
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（３−キノリン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（Ａ２）
工程１：２−（５−ピペリジニウム−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリニウムジクロリド（Ａ１）
標題化合物は、ガングロフ（Ｇａｎｇｌｏｆｆ，Ａ．Ｒ．）ら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、２００１年、第４２巻、ｐ．１４４１に記載の方法に従い、市販のキノリン−２−カルボニトリル及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から出発し、連続した３工程を使用して調製した。標題化合物を、黄色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．１４（１Ｈ，ｂｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０，及び１．４Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８，及び１．０Ｈｚ）、３．６４−３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．４３−３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．１８−３．０９（２Ｈ，ｍ）、２．３８−２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．１８−２．０８（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ  要求値：２８０、実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
工程２：Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（３−キノリン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（Ａ２）
ＤＭＦ／ＤＣＥ（１：５、０．３Ｍ）中の、（Ａ１）及びＤＩＰＥＡ（１．５当量）の溶液に、室温で、１−クロロ−２−イソシアナトベンゼン（２当量）を添加した。反応懸濁液を、室温で一晩攪拌した。得られた反応溶液は、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を蒸発させて、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３０：７０から１００％ＥｔＯＡｃまでの、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を使用して精製し、標題化合物を白色の粉末として得た（８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，及び１．２Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９，及び１．０Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び１．５Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び１．３Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６及び１．３Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８及び１．５Ｈｚ）、４．１９−４．１５（２Ｈ，ｍ）、３．５８−３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．２２−３．１６（２Ｈ，ｍ）、２．２４−２．２０（２Ｈ，ｍ）、１．９３−１．８４（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２  要求値：４３３、実測値：４３４／４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例２
３−（５−｛１−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリニウムトリフルオロアセテート（Ｂ２）
工程１：３−（５−ピペリジニウム−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリニウムジクロリド（Ｂ１）
（Ｂ１）は、実施例１、工程１に報告した一般的な方法に従い、市販のキノリン−３−カルボニトリルから出発して調製し、標題化合物を黄色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、９．２０−９．００（３Ｈ，ｍ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ））、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，及び１．４Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．７，及び０．９Ｈｚ）、３．６５−３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．４３−３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．１８−３．０９（２Ｈ，ｍ）、２．３８−２．３３（２Ｈ，ｍ）、２．１８−２．０８（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ  要求値：２８０、実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
工程２：３−（５−｛１−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリニウムトリフルオロアセテート（Ｂ２）
（Ｂ２）は、実施例１、工程２に報告した一般的な方法に従い、イソシアナトシクロヘキサン（１．５当量）を使用して調製した。室温で一晩攪拌した後、反応溶液を濃縮し、そして粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。得られた白色沈殿を濾去し、濾液を蒸発乾燥して、粗生成物を得て、これを分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、水（＋０．１％  ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．４８（１Ｈ，ｓ）、９．０８（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．２５（１Ｈ，ｂｓ）、４．０５−４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．４５−３．４３（２Ｈ，ｍ）、２．９８−２．９３（２Ｈ，ｍ）、２．１２−２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．７９−１．７１（６Ｈ，ｍ）、１．３２−１．０４（６Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２  要求値：４０５、実測値：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例３
Ｎ−シクロヘキシル−４−［３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（Ｃ２）
工程１：３−メチル−２−（５−ピペリジニウム−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジニウムジクロリド（Ｃ１）
（Ｃ１）は、実施例１、工程１に報告した一般的な方法に従い、市販の２−シアノ−３−メチルピリジンから出発して調製し、標題化合物を淡桃色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６及び０．９Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．２７−３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．０４−３．０１（２Ｈ，ｍ）、２．６８−２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．０４−２．０２（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１１．３及び３．８Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ  要求値：２４４、実測値：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
工程２：Ｎ−シクロヘキシル−４−［３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（Ｃ２）
（Ｃ２）は、実施例２、工程２に報告した一般的な方法に従って調製した。対応する粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、水及びＭｅＣＮを溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５５−７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．０２−３．９７（２Ｈ，ｍ）、３．４６−３．３７（２Ｈ，ｍ）、２．９８−２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．１１−２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．５８（７Ｈ，ｍ）、１．２９−１．０８（５Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２  要求値：３６９、実測値：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例４
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−（３−キノリン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（Ｄ６）
工程１：シス−４−カルボキシ−３−メチルピペリジニウムクロリド（Ｄ１）
ＭｅＯＨ（０．５Ｍ）中の市販の３−メチルイソニコチン酸の溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍの溶液、１当量）及びＰｔＯ２（２０％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を、パール（Ｐａｒｒ）装置内で、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）に一晩攪拌した。次に、触媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥して、標題化合物を白色の泡沫として定量的に得た。当該化合物は、シス／トランスジアステレオマーの４：１混合物である。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．１９（１Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｓ）、３．１５−３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．０５−２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．９７−２．８７（１Ｈ，ｍ）、２．７４−２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．３２−２．２２（１Ｈ，ｍ）、１．９０−１．７７（２Ｈ，ｍ）、０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２  要求値：１４３、実測値：１４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
工程２：シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ２）
水（０．２Ｍ）中の、（Ｄ１）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．５当量）、及びＮａＯＨ（２．５当量）の溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１２．２２（１Ｈ，ｂｓ）、３．９６−３．７６（１Ｈ，ｍ）、３．７４−３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．０８−２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．６０−２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．１９−２．０７（１Ｈ，ｍ）、１．６２−１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ４  要求値：２４３、実測値：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
工程３：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ３）
無水ＴＨＦ（２Ｍ）中の（Ｄ２）の溶液を、無水ＴＨＦ中のＬＤＡ（２．５当量）の攪拌された溶液に、−１０℃で滴下添加した。溶液を室温に至らしめ、そして次に４０℃で５時間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却した後、これを無水ＭｅＯＨ（２．５当量）でクエンチし、そして室温で攪拌を一晩継続した。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣をＤＣＭ中に取り、０．１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。合わせた有機分画を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、粗化合物を１：１の異性体混合物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２７７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（３−キノリン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ４）
ＤＭＦ（０．３Ｍ）中の、（Ｄ３）及びＣＤＩ（１．２当量）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。次に、Ｎ’−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシイミドアミド（１当量）を添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。その後、さらなるＣＤＩ（１．１当量）を添加し、得られた溶液を１１５℃で１２時間加熱した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水で洗浄した。合わせた有機分画を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２０：８０から３０：７０ＥｔＯＡｃまでの、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を使用して精製し、標題化合物を黄色の油として得た（１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．３９−８．２９（２Ｈ，ｍ）、８．２５−８．２０（１Ｈ，ｍ）、７．９３−７．８６（１Ｈ，ｍ）、７．８４−７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．６９−７．５８（１Ｈ，ｍ）、４．３−４．１８（１Ｈ，ｍ）、３．８８−３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．５４−３．４３（１Ｈ，ｍ）、３．４０−３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．０３−２．８１（１Ｈ，ｍ）、２．５１−２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．２９−２．１３（１Ｈ，ｍ）、２．０４−１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３  要求値：３９４、実測値：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
工程５：３−メチル−４−（３−キノリン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジニウムトリフルオロアセテート（Ｄ５）
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：９、０．１Ｍ）中の（Ｄ４）の溶液を、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物を定量的に得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２  要求値：２９４、実測値：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
工程６：Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−（３−キノリン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（Ｄ６）
（Ｄ６）は、実施例１、工程２に報告した一般的な方法に従って調製した。対応する粗生成物を、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２０：８０から５０：５０までの、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を使用して精製し、標題化合物を白色粉末として得た（４６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．６６−８．５８（１Ｈ，ｍ）、８．２５−８．１６（３Ｈ，ｍ）、８．１４−８．０７（１Ｈ，ｍ）、７．９４−７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．７９−７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．５５−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．３５−７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．２１−７．１０（１Ｈ，ｍ）、４．２７−４．０３（２Ｈ，ｍ）、３．９１−３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．７４−３．６１（１Ｈ，ｍ）、３．５１−３．３９（１Ｈ，ｍ）、２．４５−２．３６（１Ｈ，ｍ）、２．１９−１．９６（２Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２  要求値：４４７、実測値：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例５
シクロヘキシル４−（３−キノリン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｅ１）
無水ＤＣＥ（０．０６Ｍ）中のトリホスゲン（０．５当量）の溶液に、０℃で、ＤＣＥ（０．８Ｍ）中の、シクロヘキサノール（１．５当量）及びＴＥＡ（１．５当量）の溶液を添加した。反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。反応溶液を次に、ＤＣＥ／ＤＭＦ（５：１、１．５Ｍ）中の、（Ａ１）及びＴＥＡ（２．２当量）の攪拌溶液に、０℃で滴下添加した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、９０：１０から１００％ＥｔＯＡｃまでの、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を使用して精製し、標題化合物を油として得た（４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ））、８．２３−８．２０（２Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．６５−４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．０８−４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．５２−３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．２０−３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．２１−２．１７（２Ｈ，ｍ）、１．８２−１．６８（６Ｈ，ｍ）、１．５１−１．２７（６Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３  要求値：４０６、実測値：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例６
２−｛５−［１−（シクロヘプチルアセチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝キノリン（Ｆ１）
ＤＭＦ（０．４７Ｍ）中の、シクロヘプチル酢酸、ＴＢＴＵ（１．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（１．２当量）の溶液を、室温で５分間攪拌した。その後、ＤＭＦ（０．４７Ｍ）中の、（Ａ１）（１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（３．２当量）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４０：６０から１００％ＥｔＯＡｃまでの、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を使用して精製し、標題化合物をサーモン色の粉末として得た（７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．９８−７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．８５−７．７４（１Ｈ，ｍ）、４．４２−４．３９（１Ｈ，ｍ）、４．０１−３．９８（１Ｈ，ｍ）、３．５１−３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．３０−３．２７（１Ｈ，ｍ）、２．９２−２．８８（１Ｈ，ｍ）、２．３０−２．１８（４Ｈ，ｍ）、１．９６−１．４６（１３Ｈ，ｍ）、１．２４−１．２０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ２  要求値：４１８、実測値：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例７
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−キノリン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド（Ｇ３）
工程１：２−｛５−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝キノリン（Ｇ１）
ボウドワン（Ｂｅａｕｄｏｉｎ，Ｓ．）ら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、２００３年、第６８巻、ｐ．１１５に記載のように調製された、ＭｅＣＮ（０．１７Ｍ）中の１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（１．５当量）の溶液に、２−（５−ピペリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリンを添加して、反応混合物を室温で２日間攪拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２５：７５から１００％ＥｔＯＡｃまでの、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を使用して精製し、標題化合物を白色粉末として得た（７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｂｓ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び１．２Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，及び１．４Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，及び１．０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．１８−７．１７（１Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５及び３．８Ｈｚ）、３．２２−３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．９２−２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．３７−２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．２４−２．１４（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｏ３Ｓ  要求値：４１０、実測値：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
工程２：３−メチル−１−｛［４−（３−キノリン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（Ｇ２）
ＤＣＭ（０．３Ｍ）中の（Ｇ１）の溶液に、０℃で、メチルトリフラート（１．１６当量）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いでこれを減圧下で濃縮し、標題化合物を得て、これをそのまま次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２０Ｈ２１Ｎ６Ｏ３Ｓ＋  要求値：４２５、実測値：４２５（Ｍ＋）。
【０２８４】
工程３：３Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−キノリン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド（Ｇ３）
（Ｇ２）、３，５−ジクロロアニリン（１．２当量）、及びＴＥＡ（１当量）の溶液を、８０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５０：５０から１００％ＥｔＯＡｃまでの、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を使用して精製し、標題化合物を黄色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１０．５７（１Ｈ，ｂｓ）、８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２２−８．１９（２Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９３−７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．７９−７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｓ）、７．１９（２Ｈ，ｓ）、３．７４−３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．４（１Ｈ，遮蔽した）、３．０９−３．０３（２Ｈ，ｍ）、２．２５−２．２１（２Ｈ，ｍ）、１．８５−１．７６（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓ  要求値：５０３、実測値：５０４／５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例８
２−［５−（１−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］キノリニウムトリフルオロアセテート（Ｈ１）
ＤＣＭ（０．０２Ｍ）中の、（Ａ１）及びＤＩＰＥＡ（４当量）の溶液に、−１０℃で、トリホスゲン（１．１当量）を添加した。反応混合物を、−１０℃で２０分間攪拌した。次に、ＤＭＳＯ（０．０９Ｍ）中の、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン１，１−ジオキシド（１．１５当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）の溶液を添加し、得られた溶液を、還流下で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を得て、これを分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、水（＋０．１％  ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４，３００Ｋ）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２４−８．２１（２Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．９０−３．８６（１Ｈ，ｍ）、３．４１−３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．２９−３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．０９−３．０２（４Ｈ，ｍ）、２．２２−２．０８（６Ｈ，ｍ）、１．９２−１．８３（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ  要求値：４５５、実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例９
２−（５−｛１−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｉ４）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ１）
（Ｉ１）は、実施例１、工程１に報告した一般的な方法に従い、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニトリル及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から出発して調製し、標題化合物を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１３．４８（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）、７．３９−７．２３（２Ｈ，ｍ）、４．０３−３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．４９−３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．０９−２．９６（２Ｈ，ｍ）、２．１９−２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．８３−１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ３  要求値：３６９、実測値：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ２）
アセトン（０．２Ｍ）中の攪拌された（Ｉ１）の溶液に、室温で、粉末化した水酸化カリウム（１０当量）を添加し、そして数分後に、ヨウ化メチル（６当量）を添加した。反応混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで溶媒を蒸発乾燥させて、得られた残渣を、ＤＣＭと食塩水との間で分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色の固体として、８５％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、７．４６−７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．３７−７．３０（１Ｈ，ｍ）、４．１３（３Ｈ，ｓ）、４．００−３．８９（２Ｈ，ｍ）、３．４９−３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．０６−２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．１６−２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．８２−１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３  要求値：３８３、実測値：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
工程３：１−メチル−２−（５−ピペリジニウム−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート（Ｉ３）
（Ｉ３）は、実施例４、工程５に報告した一般的な方法に従って、（Ｉ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ  要求値：２８３、実測値：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
工程４：２−（５−｛１−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｉ４）
（Ｉ４）は、実施例２、工程１に報告した一般的な方法に従い、イソシアナトシクロヘキサン（１当量）を使用して調製した。対応する粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、水（＋０．１％  ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を黄色の油として得た（４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）、７．４７−７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．３８−７．３１（１Ｈ，ｍ）、６．２０（１Ｈ，ｂｓ）、４．１４（３Ｈ，ｓ）、４．００−３．９１（２Ｈ，ｍ）、３．４８−３．３３（１Ｈ，ｍ）、３．００−２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．１４−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．６２（６Ｈ，ｍ）、１．６１−１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．３２−１．０２（５Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ２  要求値：４０８、実測値：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例１０
１−メチル−２−｛５−［１−（｛［（１−モルホリン−４−イウム−４−イルシクロペンチル）メチル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）（Ｊ１）
無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の、１−（１−モルホリン−４−イルシクロペンチル）メタンアミン（５当量）、ＣＤＩ（５．５当量）、及びＴＥＡ（２５当量）の溶液を、５０℃で２時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、次いでＴＨＦ（０．１Ｍ）中の、（Ｉ３）及びＴＥＡ（５当量）の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、生成物を直接、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、水（＋０．１％  ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を無色の固体として得た（１０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．６４（１Ｈ，ｍ）、７．８３−７．６８（２Ｈ，ｍ）、７．４８−７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．３８−７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．０４−６．９０（１Ｈ，ｍ）、４．１３（３Ｈ，ｓ）、４．０８−３．９５（４Ｈ  水シグナルの下部部分，ｍ）、３．７６−３．６１（２Ｈ  水シグナルの下部部分，ｍ）、３．５６−３．２５（７Ｈ，ｍ）、３．１６−２．９８（２Ｈ，ｍ）、２．２１−２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．９５−１．８１（４Ｈ，ｍ）、１．８０−１．６０（６Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２６Ｈ３５Ｎ７Ｏ３  要求値：４９３、実測値：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例１１
２−（５−｛４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリニウムトリフルオロアセテート（Ｋ４）
工程１：２−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］
キノリン（Ｋ１）
塩化トリクロロアセチル（３当量）を、市販のＮ’−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシイミドアミド及びトリクロロ酢酸（３．６当量）の、９０℃に加熱された混合物に滴下添加した。次に反応混合物を、９０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を得て、これを水／ＭｅＣＮ中で粉砕した。得られた沈殿を濾過し、そして乾燥させて、標題化合物をベージュ色の粉末として得た（８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．４０−８．３３（２Ｈ，ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８５−７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．７０−７．６４（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１２Ｈ６Ｎ３Ｃｌ３Ｏ  要求値：３１３、実測値：３１４／３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−キノリン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｋ２）
無水ＴＨＦ（０．５Ｍ）中の（Ｋ１）の溶液に、室温で、１−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペラジンを添加し、そして反応混合物を、室温で一晩攪拌した。次に、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を得て、これを、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３０：７０から１００％ＥｔＯＡｃまでの、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を使用して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９及び１．２Ｈｚ）、７．６２−７．５８（１Ｈ，ｍ）、３．７８−３．７５（４Ｈ，ｍ）、３．６１−３．５８（４Ｈ，ｍ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ３  要求値：３８１、実測値：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
工程３：２−（５−ピペラジン−４−イウム−１−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリニウムビス（トリフルオロアセテート）（Ｋ３）
ＤＣＭ／ＴＦＡ（２：１、０．２Ｍ）中の（Ｋ２）の溶液を、室温で３時間攪拌した。次に、溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）の混合物中に溶解し、そして凍結乾燥して、標題化合物を黄色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ  要求値：２８１、実測値：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
工程４：２−（５−｛４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリニウムトリフルオロアセテート（Ｋ４）
無水ＤＣＥ／ＤＭＦ（５：１、０．３Ｍ）中の、（Ｋ３）及びＤＩＰＥＡ（４当量）の溶液に、０℃で、イソシアナトシクロヘキサン（２当量）を添加した。この反応懸濁液を、室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、そして粗残渣をＥｔＯＡｃで溶解した。得られた白色沈殿を濾去して、濾液を濃縮した。得られた粗残渣を、ＤＭＦ中に再度溶解し、そして分離用ＨＰＬＣ［溶出相：ＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）］により精製した。生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物を黄色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．８８−７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．７３−７．６９（１Ｈ，ｍ）、６．３６（１Ｈ，ｂｓ）、３．６４−３．６２（４Ｈ，ｍ）、３．５０−３．４７（４Ｈ，ｍ）、１．７９−１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．５９−１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．３０−１．０４（６Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ２  要求値：４０６、実測値：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
以下の表中の化合物を、上記記載の方法に従って作成した。
【０２９６】
【表１−１】
2011529102.tif 000025
【０２９７】
【表１−２】
2011529102.tif 000026
【０２９８】
【表１−３】
2011529102.tif 000027
【０２９９】
【表１−４】
2011529102.tif 000028
【０３００】
【表１−５】
2011529102.tif 000029
【０３０１】
【表２】
2011529102.tif 000030
【０３０２】
【表３】
2011529102.tif 000031
【０３０３】
【表４】
2011529102.tif 000032
【０３０４】
実施例９１
２−（５−｛４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリニウムトリフルオロアセテート（Ｌ１）
トリホスゲン（０．３３当量）を、ＤＣＭ（０．１５Ｍ）中の、（Ｋ３）及びＤＩＰＥＡ（５当量）の攪拌された溶液に、−２０℃で添加した。この混合物を、同じ温度で２０分間攪拌した。次に、ＤＣＭ（０．０２４Ｍ）中の、４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミニウムクロリド（１当量）及びＤＩＰＥＡ（１当量）の溶液を添加し、得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、水（＋０．１％  ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１１−８．０７（２Ｈ，ｍ）、７．８８−７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．７４−７．６９（１Ｈ，ｍ）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６６−３．６３（５Ｈ，ｍ）、３．５２−３．４９（４Ｈ，ｍ）、２．０８−１．９４（７Ｈ，ｍ）、１．８９−１．７６（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ２  要求値：４４２、実測値：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例９２
４−［３−（５−フルオロキノリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［１−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキサミド（Ｍ６）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（エトキシカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｍ１）
エチル（２Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）エタノアート（１．１当量）を、ＤＣＭ（０．２Ｍ）中の、ＴＢＴＵ（１．２当量）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１当量）、及びＤＩＰＥＡ（２当量）の溶液に、室温で添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色の固体を得て、これをＴＨＦで希釈した（０．２Ｍ）。得られた溶液を、ＴＢＡＦ（０．５当量）で処理し、そして反応混合物を一晩加熱還流した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を溶媒として使用して精製し、標題化合物を褐色の油として得た（４９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ５  要求値：３２５、実測値：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｍ２）
ＴＨＦ（０．１５Ｍ）中の（Ｍ１）の溶液を、−７８℃で、ＣＨ３ＭｇＢｒ（２当量）で処理した。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、次にこれを、ＭｅＯＨを注意深く添加することでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）の勾配を使用して精製し、標題化合物を得た（５５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４  要求値：２９５、実測値：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
工程３：２−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド（Ｍ３）
１−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．７５当量）の混合物を、１３５℃で１２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、水／ＤＭＦ（１：１、１．１Ｍ）中のＮａＩＯ４（２．７５当量）の溶液に滴下添加した。添加終了後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。次に、これを濾過し、そして固体をトルエンで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、そして層を分離した。有機層を、水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３０）の勾配を使用して精製し、標題化合物を得た（２３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ７Ｈ４ＦＮＯ３  要求値：１６９、実測値：１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（５−フルオロキノリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｍ４）
ＥｔＯＨ（０．１５Ｍ）中の（Ｍ３）の溶液に、０．１Ｎ  ＨＣｌ（０．０５当量）及びＦｅ（４当量）を添加した。反応混合物を、８０℃で２時間加熱した。冷却後、沈殿を濾去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをＥｔＯＨ中に希釈した。得られた溶液（０．１５Ｍ）を、ＫＯＨ（１．２当量）及び（Ｍ２）（１当量）で処理した。この反応混合物を、室温で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）の勾配を使用して精製し、標題化合物を得た（５５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３  要求値：３９８、実測値：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
工程５：５−フルオロ−２−［５−（ピペリジニウム−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］キノリニウムジクロリド（Ｍ５）
予めＨＣｌ（ガス）で飽和された、ＭｅＯＨ（０．２５Ｍ）中の（Ｍ４）の溶液を、室温で２時間攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、得られた固体を濾過して、標題化合物を得た（１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ  要求値：２９８、実測値：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
工程６：４−［３−（５−フルオロキノリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−｛［１−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキサミド（Ｍ６）
（Ｍ６）は、（Ｍ５）から、実施例９１に報告した一般的な方法に従い、１−［１−（アンモニオメチル）シクロペンチル］ピペリジニウムジクロリドをアミンとして使用して調製した。得られた粗生成物を、調製用ＴＬＣにより精製して、標題化合物を得た（２４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３００Ｋ）δ８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８５−７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１３−４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．６１−３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．４９−３．４４（３Ｈ，ｍ）、３．２９−３．０９（４Ｈ，ｍ）、２．２５−２．２１（２Ｈ，ｍ）、２．０９−１．６７（１５Ｈ，ｍ）、１．６０−１．４９（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２８Ｈ３５ＦＮ６Ｏ２  要求値：５０６、実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例９３
６−クロロ−２−（５−｛４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリニウムトリフルオロアセテート（Ｎ８）
工程１：６−クロロキノリン１−オキシド（Ｎ１）
ＤＣＭ（０．３Ｍ）中の６−クロロキノリンの溶液を、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（１．２当量）で処理した。この反応混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（９４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ９Ｈ６ＣｌＮＯ  要求値：１７９、１８１、実測値：１８０、１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
工程２：６−クロロキノリン−２−カルボニトリル（Ｎ２）
ＤＣＭ（０．１４Ｍ）中の化合物（Ｎ１）の溶液に、０℃で、トリメチルシリルシアニド（５．５当量）を添加した。同じ温度で１０分間攪拌した後、ジメチルカルバモイルクロリド（５．５当量）を添加した。次に反応混合物を、室温で２日間攪拌した。反応を、２Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした後、これをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）の勾配を使用して精製し、標題化合物を得た（５８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ９Ｈ６ＣｌＮ２  要求値：１８８、１９０、実測値：１８９、１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
工程３：６−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシイミドアミド（Ｎ３）
ＥｔＯＨ／水（２：１、０．４Ｍ）中の（Ｎ２）の溶液を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１当量）及びＮａＨＣＯ３（２当量）で処理した。反応混合物を、加熱して１２時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣に、水を添加して、３０分間攪拌した後、固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を黄色の粉末として得た（９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．２９（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び２．４Ｈｚ）、６．０３（２Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ  要求値：２２１、２２３、実測値：２２２、２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
工程４：３−（６−クロロキノリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オール（Ｎ４）
ＤＭＳＯ（０．５Ｍ）中の（Ｎ３）の溶液に、ＣＤＩ（２当量）及びＤＢＵ（２当量）を添加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。次にこれを、１Ｎ  ＨＣｌに注入して、ｐＨ＝６に調整した。得られた沈殿を、濾過により収集し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、標題化合物を得た（９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０及び９．０Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び２．４Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１１Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ２  要求値：２４７、実測値：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
工程５：６−クロロ−２−（５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリン（Ｎ５）
ＰＯＣｌ３（０．４Ｍ）中の（Ｎ４）の溶液を、マイクロウェーブ照射下、１９０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を氷水に注入し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、ｐＨ＝８．０に調整した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、標題生成物を粗生成物として得て、これをさらに精製することなく、直接次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．２６−８．１９（３Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び２．４Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１１Ｈ５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２  要求値：２６５、２６７、実測値：２６６、２６８  ［（Ｍ＋Ｈ）＋＋２］／（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（６−クロロキノリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｎ６）
ＴＨＦ（０．１５Ｍ）中の（Ｎ５）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート（１．５当量）及びＴＥＡ（２当量）を添加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：８）を溶媒として使用して精製し、標題化合物を得た（２工程で１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び２．１Ｈｚ）、３．７８−３．７４（４Ｈ，ｍ）、３．６１−３．５７（４Ｈ，ｍ）  １．５０（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３  要求値：４１５、４１７、実測値：４１６、４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
工程７：６−クロロ−２−［５−（ピペラジン−４−イウム−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］キノリニウムジクロリド（Ｎ７）
（Ｎ７）は、（Ｎ６）から、実施例９２、工程５に報告した一般的な方法に従って調製して、標題化合物を得た（９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０及び９．０Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び２．４Ｈｚ）、３．６３−３．６０（４Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｓ）  ２．８９−２．８５（４Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ  Ｎ５Ｏ  要求値：３１５、３１７、実測値：３１６、３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
工程８：６−クロロ−２−（５−｛４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリニウムトリフルオロアセテート（Ｎ８）
（Ｎ８）は、（Ｎ７）から、実施例９１に報告した一般的な方法に従って調製して、標題化合物を得た（５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．３１−８．２７（２Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．９７（１Ｈ，ｓ）、３．８４−３．８２（４Ｈ，ｍ）、３．  ６１−３．５９（４Ｈ，ｍ）、２．１２−２．０５（４Ｈ，ｍ）、１．９８−１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．５９−１．５１（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ２  要求値：４７６、４７８、実測値：４７７、４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１９】
実施例９４
Ｎ−シクロヘキシル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｏ５）
工程１：２−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｏ１）
塩化トリクロロアセチル（３当量）を、Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキシイミドアミド及びトリクロロ酢酸（３．５当量）の、８５℃に加熱された混合物に滴下添加した。この反応混合物を、９５℃で一晩加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃ及び、氷冷された飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、そして混合物を室温で、中和が完了するまで攪拌した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物をベージュ色の固体として得た（８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．７５−７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．３７−７．２８（２Ｈ，ｍ）、
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１０Ｈ５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ  要求値：３０２、３０４、実測値：３０３、３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｏ２）
（Ｏ２）は、（Ｏ１）から、実施例１１、工程２に報告した一般的な方法に従って調製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗標題化合物を黄色の油として得て、これをそのまま次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．７３−７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．２０（２Ｈ，ｍ）、３．７１−３．５９（４Ｈ，ｍ）、３．５６−３．４７（４Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ３  要求値：３７０、実測値：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｏ３）
アセトン（０．２Ｍ）中の（Ｏ２）の溶液を、室温で、まず、粉末化ＫＯＨ（１６当量）で、そして数分後に、ヨウ化メチル（１９当量）で処理した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒を蒸発乾燥させ、得られた残渣を、ＤＣＭと食塩水との間で分配した。有機相を分離し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１２％から１００％ＥｔＯＡｃまでの、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を使用して精製し、標題化合物を白色固体として得た（２工程で３３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４−７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．３５−７．２７（１Ｈ，ｍ）、４．０９（３Ｈ，ｓ）、３．６９−３．６０（４Ｈ，ｍ）、３．５６−３．４７（４Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ３  要求値：３８４、実測値：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
工程４：１−メチル−２−（５−ピペラジン−４−イウム−１−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）（Ｏ４）
（Ｏ４）は、（Ｏ３）から、実施例１１、工程３に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物をベージュ色の粉末として得た（１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ４ＯＤ，３００Ｋ）δ７．８５−７．８２（１Ｈ，ｍ）、７．８１−７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．６４−７．５０（２Ｈ，ｍ）、４．２９（３Ｈ，ｓ）、４．０７−３．９９（４Ｈ，ｍ）、３．４８−３．４１（４Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ６Ｏ  要求値：２８４、実測値：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
工程５：Ｎ−シクロヘキシル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｏ５）
（Ｏ５）は、（Ｏ４）から、実施例２、工程２に報告した一般的な方法に従い、イソシアナトシクロヘキサン（１当量）を使用して調製した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１から５％ＭｅＯＨまでの、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製し、標題化合物を白色粉末として得た（７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５−７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．３５−７．２７（１Ｈ，ｍ）、６．３７−６．２９（１Ｈ，ｍ）、４．１０（３Ｈ，ｓ）、３．６７−３．５６（４Ｈ，ｍ）、３．５３−３．４５（４Ｈ，ｍ）、３．４４−３．３７（１Ｈ，ｍ）、１．８３−１．６４（４Ｈ，ｍ）、１．６３−１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．３４−１．０２（５Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ２  要求値：４０９、実測値：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例９５
２−（５−｛４−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（Ｐ１）
ＤＣＭ（０．２５Ｍ）中の、Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（１．５当量）及びＴＥＡ（２．１当量）の溶液を、ＤＣＭ（０．２５Ｍ）中のホスゲン（１．８当量、トルエン中の２０％溶液）の溶液に０℃で滴下添加した。反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。次に、これをＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗カルバモイルクロリドを黄色の油として得て、これをＤＣＭ（０．５Ｍ）中に溶解し、そしてＤＭＦ中の（Ｏ４）及びＴＥＡ（３．５当量）中の溶液に、０℃で添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、生成物を直接、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、水（＋０．１％  ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．７９−７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．４６−７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．３６−７．２９（１Ｈ，ｍ）、４．１０（３Ｈ，ｓ）、３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．５７−３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．２９−３．１７（４Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、１．８１−１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．６７−１．５４（３Ｈ，ｍ）、１．５３−１．３６（２Ｈ，ｍ）、１．３５−１．１７（２Ｈ，ｍ）、１．１５−０．９７（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ７Ｏ２  要求値：４２３、実測値：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例９６
２−（５−｛４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（Ｑ１０）
工程１：４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（Ｑ１）
ＭｅＯＨ（０．３２Ｍ）中の５−フルオロ−２−ニトロアニリンの溶液を、Ｐｄ／Ｃ（５％ｗ／ｗ、１０％ｗ）に添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（５０Ｐｓｉ）、室温で２時間攪拌した。次に、この混合物を濾過し、そして有機溶液を濃縮して、標題化合物を褐色の油として得た（９０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ６Ｈ７ＦＮ２  要求値：１２６、実測値：１２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
工程２：６−フルオロ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｑ２）
Ｃｌ３ＣＣ（ＮＨ）ＯＭｅ（１当量）を、ＡｃＯＨ（０．８Ｍ）中の化合物（Ｑ１）の溶液に、０℃で徐々に添加し、次に反応混合物を、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（７５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ８Ｈ４Ｃｌ３ＦＮ２  要求値：２５２、２５４、実測値：２５３、２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
工程３：６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニトリル（Ｑ３）
ＮＨ３（過剰）を、（Ｑ２）を含有する丸底フラスコに添加し、そして−７８℃に冷却した。反応混合物を室温に温めさせ、そしてアンモニアを蒸発させて、標題化合物を得た（９０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ８Ｈ４ＦＮ３  要求値：１６１、実測値：１６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
工程４：６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニトリル（Ｑ４）及び５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニトリル（Ｑ５）
（ＭｅＯ）２ＳＯ２（１当量）を、ＤＭＳＯ（０．１２Ｍ）中の、（Ｑ３）、ＮａＯＨ（１．５当量）、及びＴＢＡＢ（０．１当量）の溶液に、滴下添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を得て、これを、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）の勾配を使用して精製し、６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニトリルを、白色固体として得た（３８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ９Ｈ６ＦＮ３  要求値：１７５、実測値：１７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
同じクロマトグラフィーの分離により、５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニトリルを、白色固体として得た（３７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ９Ｈ６ＦＮ３  要求値：１７５、実測値：１７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
工程５：６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキシイミドアミド（Ｑ６）
ＭｅＯＨ（０．２５Ｍ）中の（Ｑ５）の溶液を、水（５０％ｗ／ｗ、１．１当量）中のＮＨ２ＯＨの溶液で処理した。この混合物を、マイクロウェーブ照射下、１１０℃で４０分間加熱した。次に、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、有機相を水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これを、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として使用して精製し、標題化合物を得た（９０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ９Ｈ９ＦＮ４Ｏ  要求値：２０８、実測値：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
工程６：６−フルオロ−１−メチル−２−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｑ７）
（Ｑ７）は、（Ｑ６）から、実施例９４、工程１に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を得た（７８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ３ＦＮ４Ｏ  要求値：３３５、実測値：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｑ８）
（Ｑ８）は、（Ｑ７）及びＤＩＰＥＡ（２当量）から、実施例１１、工程２に報告した一般的な方法に従って調製した。反応粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）を溶媒として使用して精製し、標題化合物を得た（６２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３  要求値：４０２、実測値：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
工程８：６−フルオロ−１−メチル−２−［５−（ピペラジン−４−イウム−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾール−３−イウムジクロリド（Ｑ９）
（Ｑ９）は、（Ｑ８）から、実施例９２、工程５に報告した一般的な方法に従って調製し、標題生成物を得た（９６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ６Ｏ  要求値：３０２、実測値：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
工程９：２−（５−｛４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（Ｑ１０）
（Ｑ１０）は、（Ｑ９）から、実施例９１に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を得た（４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．９４−７．９１（１Ｈ，ｍ）、７．２５−７．１９（２Ｈ，ｍ）、４．２０（３Ｈ，ｓ）、３．７８−３．６８（５Ｈ，ｍ）、３．５５−３．５３（４Ｈ，ｍ）、２．１２−１．９９（４Ｈ，ｍ）、１．９２−１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．４７（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ２  要求値：４６３、実測値：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例９７
２−（５−｛４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（Ｒ５）
工程１：５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキシイミドアミド（Ｒ１）
（Ｒ１）は、５−フルオロ−１−メチル−１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニトリル（Ｑ５参照）から、実施例９６、工程５に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を得た（９０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ９Ｈ９ＦＮ４Ｏ  要求値：２０８、実測値：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
工程２：５−フルオロ−１−メチル−２−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｒ２）
（Ｒ２）は、（Ｒ１）から、実施例９６、工程６に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を得た（８３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ３ＦＮ４Ｏ  要求値：３３５、実測値：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｒ３）
（Ｒ３）は、（Ｒ２）から、実施例９６、工程７に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を得た（５５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３  要求値：４０２、実測値：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
工程４：５−フルオロ−１−メチル−２−［５−（ピペラジン−４−イウム−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾール−３−イウムジクロリド（Ｒ４）
（Ｒ４）は、（Ｒ３）から、実施例９２、工程５に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を得た（９４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ６Ｏ  要求値：３０２、実測値：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
工程５：２−（５−｛４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（Ｒ５）
（Ｒ５）は、（Ｒ４）から、実施例９１に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を得た（３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．５０−７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．３１−７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．１２−７．０６（１Ｈ，ｍ）、４．２９−４．２７（１Ｈ，ｍ）、４．０８（３Ｈ，ｓ）、３．７５−３．７２（５Ｈ，ｍ）、３．４８−３．４５（４Ｈ，ｍ）、２．０７−１．９５（４Ｈ，ｍ）、１．８０−１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．４９−１．４２（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ２  要求値：４６３、実測値：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
以下の表中の化合物を、上記記載の方法に従って作成した：
【０３４０】
【表５−１】
2011529102.tif 000033
【０３４１】
【表５−２】
2011529102.tif 000034
【０３４２】
【表５−３】
2011529102.tif 000035
【０３４３】
【表５−４】
2011529102.tif 000036
【０３４４】
【表５−５】
2011529102.tif 000037
【０３４５】
【表５−６】
2011529102.tif 000038
【０３４６】
【表５−７】
2011529102.tif 000039
【０３４７】
【表５−８】
2011529102.tif 000040
【０３４８】
【表５−９】
2011529102.tif 000041
【０３４９】
【表５−１０】
2011529102.tif 000042
【０３５０】
【表５−１１】
2011529102.tif 000043
【０３５１】
【表５−１２】
2011529102.tif 000044
【０３５２】
【表５−１３】
2011529102.tif 000045
【０３５３】
【表５−１４】
2011529102.tif 000046
【０３５４】
【表５−１５】
2011529102.tif 000047
【０３５５】
【表５−１６】
2011529102.tif 000048
【０３５６】
【表６】
2011529102.tif 000049
【０３５７】
【表７−１】
2011529102.tif 000050
【０３５８】
【表７−２】
2011529102.tif 000051
【０３５９】
【表７−３】
2011529102.tif 000052
【０３６０】
【表７−４】
2011529102.tif 000053
【０３６１】
【表８−１】
2011529102.tif 000054
【０３６２】
【表８−２】
2011529102.tif 000055
【国際調査報告】
2011529102.tif 000062
2011529102.tif 000063