(57)【要約】  本発明は、工程（ａ）〜（ｅ）を含む１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法を開示する。本発明は、新規の１，２，４−トリアゾール誘導体および医薬品としてのそれらの使用をさらに開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，２，４−トリアゾール誘導体を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物と溶媒中式（ＩＩ）の化合物とを温度Ｔaにてカップリング試薬および塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する（「ペプチドカップリングまたはアシル化」）工程
【化１】
2011514376.tif 000096
と、
（ｂ）溶媒中式（ＩＩＩ）の化合物とチオネート化試薬とを温度Ｔbで反応させて、式（ＩＶ）の化合物を生成する（「チオネート化」）工程
【化２】
2011514376.tif 000097
と、
（ｃ）場合によって、式（Ｖ）の化合物と溶媒中ヒドラジンとを温度Ｔcで反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成する（「ヒドラジン分解」）工程
【化３】
2011514376.tif 000098
と、
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物と溶媒中式（ＶＩ）の化合物とを温度Ｔdにて銀化合物および酸の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を生成する（「環化」）工程
【化４】
2011514376.tif 000099
と、
（ｅ）溶媒中式（ＶＩＩ）の化合物を温度Ｔeにて酸の存在下で反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する（「脱保護」）工程
【化５】
2011514376.tif 000100
［式中、
Ｒ１、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよび／またはヘテロシクリルアルキル基において、「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合によって置換された「水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル」からなる群から互いに独立して選択され；好ましくは、「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合によって置換された「アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４基の一方は水素原子であり、他方の基は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよび／またはヘテロシクリルアルキル基において「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合によって置換された「水素原子、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、−アルキル−Ｏ−アリールアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクリル、アルキル−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−ＣＯ−アリール、−アルキル−ＣＯ−アリールアルキル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロアリール、−アルキル−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−ＣＯ−ＮＨ2、−アルキル−ＣＯ−ＯＨ、−アルキル−ＮＨ2、−アルキル−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキル−Ｓ−アルキル、アルキル−Ｓ−Ｈ」からなる群から選択され、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよび／またはヘテロシクリルアルキル基において「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合によって置換された「アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、−アルキル−Ｏ−アリールアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクリル、アルキル−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−ＣＯ−アリール、−アルキル−ＣＯ−アリールアルキル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロアリール、−アルキル−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−ＣＯ−ＮＨ2、−アルキル−ＣＯ−ＯＨ、−アルキル−ＮＨ2、−アルキル−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2」からなる群から選択され；
Ｒ６は、「水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル」からなる群から選択され、好ましくは水素原子であり；
Ｒ７、Ｒ８は、「水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル」からなる群から互いに独立して選択され、好ましくは水素原子であり；
Ｐは、保護基であり、好ましくは、「Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｚ、ＣＢＺ、Ａｌｏｃ、トリチル、アセチル、ベンジル」からなる群から選択され；
ｍは、０、１または２であり、好ましくは０であり；
*は、キラルであればＲまたはＳ配置の炭素原子を指す］と、を含む方法。
【請求項２】
１，２，４−トリアゾール誘導体を製造する方法であって、
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物と溶媒中式（ＶＩ）の化合物とを温度Ｔdにて銀化合物および酸の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を生成する（「環化」）工程
【化６】
2011514376.tif 000101
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｐ、ｍは、請求項１に記載の意味を有する］を含む方法。
【請求項３】
工程（ｅ）の後に、
（ｆ）溶媒中式（ＶＩＩＩ）の化合物を、カップリング試薬および塩基または還元試薬の存在下または不在下で温度Ｔfにて式（ＩＸ）の化合物と反応させて、式（Ｘ）の化合物を生成する（「Ｒ５導入」）工程
【化７】
2011514376.tif 000102
と、
（ｇ）場合によって、溶媒中式（Ｘ）の化合物を温度Ｔgにて酸の存在下で反応させて、式（Ｘ）の脱保護化合物を生成する（「Ｒ５の脱保護」）工程
［式中、
Ｒ５は、「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合によって置換された「水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯ−Ｃ*（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＨ2、−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ*（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＨ2、−ＣＯ−Ｃ*（Ｒ９Ｒ１０）−ＣＨ2−ＮＨ2、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル」からなる群から選択され；好ましくは、「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合によって置換された「水素原子、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−Ｃ*（Ｒ９Ｒ１０）―ＮＨ2、−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ*（Ｒ９Ｒ１０）―ＮＨ2、−ＣＯ−Ｃ*（Ｒ９Ｒ１０）−ＣＨ2−ＮＨ2」からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０は、「水素原子、アルキル、天然αアミノ酸側鎖、非天然αアミノ酸側鎖」からなる群から互いに独立して選択され、好ましくは、「水素原子、アルキル」からなる群から選択され；
ｍは、０、１または２であり、好ましくは０であり；
*は、キラルであればＲまたはＳ配置の炭素原子を指す］と、を含む方法。
【請求項４】
工程（ｄ）の銀化合物が、「銀塩、酢酸銀、安息香酸銀、酸化銀」からなる群から選択され、好ましくは安息香酸銀である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）および工程（ｆ）のカップリング試薬が、「ヘキサフルオロリン酸塩ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（ＢＯＰ）、塩酸Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）」からなる群から互いに独立して選択され；
工程（ａ）および工程（ｆ）の塩基は、有機塩基であり、「Ｎ−メチル−モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン」からなる群から互いに独立して選択され；
工程（ｂ）のチオネート化剤は、「ローソン試薬」からなる群から選択され；
工程（ｄ）、工程（ｅ）および工程（ｇ）の酸は、有機酸から互いに独立して選択され、好ましくは、「カルボン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、アニソールおよびチオアニソールの存在下のＴＦＡ、塩酸、酢酸」からなる群から選択され；
工程（ｆ）の還元試薬は、「ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ4」からなる群から選択され；
工程（ａ）〜（ｇ）の溶媒は、有機溶媒であり、好ましくは、「ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）」からなる群から互いに独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
温度Ｔaが、独立して室温（２２℃±４℃）であり、
温度Ｔbが、独立して７５℃〜９０℃、好ましくは８０℃〜８５℃であり、
温度Ｔcが、独立して７５℃〜９０℃、好ましくは８０℃〜８５℃であり、
温度Ｔdが、独立して室温（２２℃±４℃）であり、
温度Ｔeが、独立して室温（２２℃±４℃）であり、
温度Ｔfが、独立して室温（２２℃±４℃）であり、
温度Ｔgが、独立して室温（２２℃±４℃）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
以下の化合物
【表１−１】
2011514376.tif 000103
【表１−２】
2011514376.tif 000104
【表１−３】
2011514376.tif 000105
【表１−４】
2011514376.tif 000106
【表１−５】
2011514376.tif 000107
【表１−６】
2011514376.tif 000108
【表１−７】
2011514376.tif 000109
【表１−８】
2011514376.tif 000110
【表１−９】
2011514376.tif 000111
【表１−１０】
2011514376.tif 000112
【表１−１１】
2011514376.tif 000113
【表１−１２】
2011514376.tif 000114
からなる群から選択されるトリアゾール化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の薬理活性量の少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
活性成分が、患者の体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの単位投与量で存在する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
組成物が、少なくとも１つの薬学的に許容される担体および／または賦形剤をさらに含む、請求項８〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つのさらなる薬理活性物質を含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
さらなる薬理活性物質が、エンドカナビノイド受容体拮抗薬、好ましくはＣＢ１受容体拮抗薬、最も好ましくはリモナバント［１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−１−ピペリジニル−、一塩酸塩］である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項７に記載の少なくとも１つの化合物または請求項８〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの医薬組成物を含む医薬品。
【請求項１４】
「急性疲労症候群および選択手術後の筋肉減少、脂肪生成、脂肪症、加齢胸腺機能低下、高齢者の加齢機能低下（「ＡＲＦＤ」）、コンパニオンアニマルの老化障害、アルツハイマー病、（例えば悪液質または老化に伴う）食欲不振；不安、血圧（低下）、体重増加／減少、骨折修復（促進）、骨再形成刺激、癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾患による悪液質およびタンパク質減少、（例えば、弁膜症、心筋梗塞、心臓肥大または鬱血性心不全に伴う）心機能不全、心筋症、軟骨成長刺激、肺機能不全およびベンチレーター依存に関連する異化作用障害、グルココルチコイドの異化副作用、老化の異化状態、（抗鬱薬に関連する）中枢神経系障害、慢性透析、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、（例えば、認知症、アルツハイマー病における）認知機能向上、複雑骨折（例えば仮骨延長法）、移植に伴う合併症、鬱血性心不全（単独／コルチコトロピン放出因子拮抗薬との組合せ）、クローン病および潰瘍性大腸炎、クッシング症候群、認知症、鬱病、エネルギーバランスの短期、中期および／または長期調節、食物摂取の短期、中期および／または長期調節（刺激および／または阻害）、（例えば高齢者の）虚弱、胃切除（グレリン補充療法）、胃手術後イレウス、血糖コントロール向上、高齢者の成長ホルモン放出刺激、ストレス患者の成長ホルモン交換、家畜の成長促進、プラーダーヴィリ症候群およびターナー症候群に伴う成長遅延、クローン病に関連する成長遅延、成長遅延、髪／爪成長維持、股関節骨折、空腹、副腎皮質ホルモン過剰症、脾島細胞症を含む高インスリン血症、低体温症、Ｔ４／Ｔ８細胞比が低下した個体における免疫不全、ワクチン接種に対する免疫応答向上、コンパニオンアニマルにおける免疫系刺激、免疫系刺激、免疫抑制患者における免疫抑制、炎症または炎症効果、炎症性腸疾患、心臓におけるインスリン抵抗性、２型糖尿病患者におけるインスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭを含むインスリン抵抗性、糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、子宮内成長遅延、過敏性腸症候群、（例えばＨＩＶ誘発）脂肪異栄養症、代謝恒常性維持、家畜の産乳量増加、筋肉量／強度増大、筋肉運動向上、筋肉強度向上、高齢者における筋肉強度／機能維持、筋萎縮症、（例えば高齢者における）筋骨格障害、ヌーナン症候群、肥満および肥満に伴う成長遅延、骨芽細胞刺激、骨軟骨異形成症、骨粗鬆症、排卵誘発（補助療法）、成長ホルモン欠乏症の子供を含む生理学的低身長症、手術後イレウス、大手術／外傷後の蛋白異化反応の減衰、タンパク質キナーゼＢ活性増強、心理社会的剥奪、肺機能障害およびベンチレーター依存、肺機能向上、拍動性成長ホルモン放出誘発、火傷患者の回復および火傷患者の入院期間の短縮（加速）、成長遅延に起因する腎不全および機能不全、虚弱高齢者の腎恒常性維持、筋肉減少症、統合失調症、感覚機能維持（例えば、聴覚、視覚、嗅覚および味覚）、短腸症候群、慢性疾患に伴う短身長症、骨系統疾患、皮膚厚維持、睡眠障害、睡眠質向上、血小板減少、胸腺発生刺激、歯修復または成長、腫瘍細胞増殖、心室機能不全または再灌流事象、ＡＩＤＳ関連消耗、慢性肝臓疾患関連消耗、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）関連消耗、多発性硬化症または他の神経変性障害に関連する消耗、骨折に付随する消耗、ヒツジにおける羊毛成長刺激、癒傷（促進）、癒傷遅延」から選択される生理的および／または病態生理的状態の予防または治療に使用される、請求項７に記載の少なくとも１つの化合物、または請求項８〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの医薬組成物を含む医薬品。
【請求項１５】
生理的および／または病態生理的状態が、「成長遅延、悪液質、エネルギーバランスの短期、中期および／または長期調節；食物摂取の短期、中期および／または長期調節（刺激および／または阻害）；脂肪生成、脂肪症および／または肥満；体重増加および／または減少；糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、腫瘍細胞増殖；炎症、炎症効果、胃手術後イレウス、手術後イレウスおよび／または胃切除（グレリン補充療法）」からなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、工程（ａ）〜（ｅ）を含む１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法に関する。本発明は、さらに、新規の１，２，４−トリアゾール誘導体および医薬品としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
１９９７年に、Ａｖａｌｏｓおよび共同研究者は、金属のチオフィル特性を調べた（Ａｖａｌｏｓ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｎ  １９９７，５３（４２）：１４４６３−１４４８０）。ニトリル、イミドまたはアミドの選択的製造が記載されており、主要反応中間体としてのビス（チオアセトアニリド）水銀（ＩＩ）について記載されている。
【０００３】
Ｈｉｔｏｔｓｕｙａｎａｇｉおよび共同研究者は、チオノトリペプチドとギ酸ヒドラジドと酢酸水銀（ＩＩ）との反応によって合成された１，２，４−トリアゾールを含むシスアミド結合代用物を記載している（Ｈｉｔｏｔｓｕｙａｎａｇｉ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７：３２６６−３２７１）。
【０００４】
Ｂｏｅｇｌｉｎおよび共同研究者は、酢酸水銀（ＩＩ）を使用する１，２，４−トリアゾール系ペプチド模倣物の溶液および固体支持合成を記載している（Ｂｏｅｇｌｉｎ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５（２３）：４４６５−４４６８）。
【０００５】
ＷＯ００／５４７２９には、ＧＨ（成長ホルモン）の内因的生成および／または放出を刺激すると言われ、トリアゾール部分を含むこともできるＧＨ分泌促進物質（ＧＨＳ）としての複素環式芳香族化合物が開示されている。加えて、当該ＧＨＳを投与する、内因的ＧＨのレベルの増大またはＧＨの内因的生成または放出の増大のための方法が記載されている。また、当該ＧＨＳを投与する、骨粗鬆症の予防または治療（骨密度および／または骨強度の向上）、または肥満の治療、または高齢者における筋肉量および／または筋肉強度および機能の増強、あるいは高齢者における脆弱化の逆転または予防のための方法が提供される。
【０００６】
ＷＯ０１／３６３９５には、腫瘍細胞増殖の治療のためのトリアゾール化合物が開示されている。
【０００７】
ＷＯ２００７／０２００１３は、ＧＨＳ受容体によって媒介される哺乳動物の生理的および／または病態生理的状態の治療または予防に有用な成長ホルモン分泌促進物質受容体のグレリン類似体リガンドとしてのチアゾール誘導体に関する。その出願には、これらの受容体の調節に使用することができ、上記状態、特に、成長遅延、悪液質、エネルギーバランスの短期、中期および／または長期調節；食物摂取の短期、中期および／または長期調節（刺激および／または阻害）；脂質生成、脂肪症および／または肥満；体重増加および／または減少；糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、腫瘍細胞増殖；炎症、炎症効果、胃手術後イレウス、手術後イレウスおよび／または胃切除（グレリン補充療法）の治療に有用なＧＨＳ受容体拮抗薬および作動薬がさらに示されている。
【０００８】
発明の説明
本発明の目的は、先行技術の短所、特に有毒物質の使用および数日間にわたる遅い反応時間を克服する１，２，４−トリアゾール誘導体を製造する新規の方法を提供することである。本発明の別の目的は、新規の１，２，４−トリアゾール誘導体を提供することである。
【０００９】
本発明の目的は、意外にも、一態様において、１，２，４−トリアゾール誘導体を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物と溶媒中式（ＩＩ）の化合物とを温度Ｔaにてカップリング試薬および塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する（「ペプチドカップリングまたはアシル化」）工程
【化１】
2011514376.tif 000002
と、
（ｂ）溶媒中式（ＩＩＩ）の化合物とチオネート化試薬とを温度Ｔbで反応させて、式（ＩＶ）の化合物を生成する（「チオネート化」）工程
【化２】
2011514376.tif 000003
と、
（ｃ）場合によって、式（Ｖ）の化合物と溶媒中ヒドラジンとを温度Ｔcで反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成する（「ヒドラジン分解」）工程
【化３】
2011514376.tif 000004
と、
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物と溶媒中式（ＶＩ）の化合物とを温度Ｔdにて銀化合物および酸の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を生成する（「環化」）工程
【化４】
2011514376.tif 000005
と、
（ｅ）溶媒中式（ＶＩＩ）の化合物を温度Ｔeにて酸の存在下で反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する（「脱保護」）工程
【化５】
2011514376.tif 000006
［式中、
Ｒ１、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよび／またはヘテロシクリルアルキル基において、「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合によって置換された「水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル」からなる群から互いに独立して選択され；好ましくは、「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合によって置換された「アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４基の一方は水素原子であり、他方の基は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよび／またはヘテロシクリルアルキル基において「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合によって置換された「水素原子、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、−アルキル−Ｏ−アリールアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクリル、アルキル−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−ＣＯ−アリール、−アルキル−ＣＯ−アリールアルキル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロアリール、−アルキル−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−ＣＯ−ＮＨ2、−アルキル−ＣＯ−ＯＨ、−アルキル−ＮＨ2、−アルキル−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキル−Ｓ−アルキル、アルキル−Ｓ−Ｈ」からなる群から選択され、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよび／またはヘテロシクリルアルキル基において「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合によって置換された「アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、−アルキル−Ｏ−アリールアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクリル、アルキル−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−ＣＯ−アリール、−アルキル−ＣＯ−アリールアルキル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロアリール、−アルキル−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−ＣＯ−ＮＨ2、−アルキル−ＣＯ−ＯＨ、−アルキル−ＮＨ2、−アルキル−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2」からなる群から選択され；
Ｒ６は、「水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル」からなる群から選択され、好ましくは水素原子であり；
Ｒ７、Ｒ８は、「水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル」からなる群から互いに独立して選択され、好ましくは水素原子であり；
Ｐは、保護基であり、好ましくは、「Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｚ、ＣＢＺ、Ａｌｏｃ、トリチル、アセチル、ベンジル」からなる群から選択され；
ｍは、０、１または２であり、好ましくは０であり；
*は、キラルであればＲまたはＳ配置の炭素原子を指す］と、を含む方法を提供することによって解決された。
【００１０】
本発明の目的は、意外にも、別の態様において、１，２，４−トリアゾール誘導体を製造する方法であって、
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物と溶媒中式（ＶＩ）の化合物とを温度Ｔdにて銀化合物および酸の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を生成する（「環化」）工程
【化６】
2011514376.tif 000007
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｐ、ｍは、上記に記載の意味を有する］を含む方法を提供することによって解決された。
【００１１】
本発明の目的は、意外にも、別の態様において、工程（ｅ）の後に、
（ｆ）溶媒中式（ＶＩＩＩ）の化合物を、カップリング試薬および塩基または還元試薬の存在下または不在下で温度Ｔfにて式（ＩＸ）の化合物と反応させて、式（Ｘ）の化合物を生成する工程（「Ｒ５導入」）
【化７】
2011514376.tif 000008
と、
（ｇ）場合によって、溶媒中式（Ｘ）の化合物を温度Ｔgにて酸の存在下で反応させて、式（Ｘ）の脱保護化合物を生成する（「Ｒ５の脱保護」）工程
［式中、
Ｒ５は、「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合によって置換された「水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯ−Ｃ*（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＨ2、−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ*（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＨ2、−ＣＯ−Ｃ*（Ｒ９Ｒ１０）−ＣＨ2−ＮＨ2、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル」からなる群から選択され；好ましくは、「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合によって置換された「水素原子、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−Ｃ*（Ｒ９Ｒ１０）―ＮＨ2、−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ*（Ｒ９Ｒ１０）―ＮＨ2、−ＣＯ−Ｃ*（Ｒ９Ｒ１０）−ＣＨ2−ＮＨ2」からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０は、「水素原子、アルキル、天然αアミノ酸側鎖、非天然αアミノ酸側鎖」からなる群から互いに独立して選択され、好ましくは、「水素原子、アルキル」からなる群から選択され；
ｍは、０、１または２であり、好ましくは０であり；
*は、キラルであればＲまたはＳ配置の炭素原子を指す］と、を含む、上記に記載の方法を提供することによって解決された。
【００１２】
上記式の上記化合物の説明のために示されている用語は、常に、明細書または請求項において他に指定しない限り、以下の意味を有する。
【００１３】
「置換された」という用語は、対応するラジカルまたは基が１つ以上の置換基を有する。基が複数の置換基を有し、様々な置換基の選択物が指定されている場合は、置換基は、互いに独立して選択され、同一である必要がない。「非置換の」という用語は、対応する基が置換基を有さないことを意味する。「場合によって置換された」という用語は、対応する基が非置換であるか、あるいは１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。「３つまでの置換基で置換された」という用語は、対応するラジカルまたは基が１つまたは２つもしくは３つの置換基で置換されていることを意味する。
【００１４】
「アルキル」という用語は、本発明の目的では、直鎖または分枝状であってよい、Ｃ１−Ｃ１２炭素原子を有する非環式飽和炭化水素を含む。「アルキル」という用語は、好ましくは、１〜８個、特に好ましくは１〜６この炭素原子のアルキル鎖を表す。好適なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−または３−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルである。
【００１５】
「シクロアルキル」という用語は、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含む１〜３個の環を含み、全部で３〜２０個、好ましくは３〜１０個の環形成炭素原子、最も好ましくは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを含む飽和または部分不飽和非芳香族環式炭化水素基／ラジカルを表す。好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクタジエニルである。
【００１６】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル基がアルキル基を介して結合され、アルキルおよびシクロアルキル基が本明細書に定義されている意味を有する基、好ましくは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルラジカルを指す。それらの例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキセニルエチルである。
【００１７】
「アルケニル」という用語は、本発明の目的では、直鎖または分枝状であり、１つ以上の二重結合を含んでいてよい、Ｃ２−Ｃ１２炭素原子を有する非環式不飽和または部分不飽和炭化水素を含む。「アルケニル」という用語は、好ましくは、２〜８個、特に好ましくは２〜６個の炭素原子のアルケニル鎖を表す。例は、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびオクタジエニル等である。
【００１８】
「アルキニル」という用語は、直鎖または分枝状であり、１つ以上の三重結合を含んでいてよい、Ｃ２−Ｃ１２炭素原子を有する非環式不飽和または部分不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」という用語は、好ましくは、２〜８個、特に好ましくは２〜６個の炭素原子のアルキル鎖を表す。例は、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルである。
【００１９】
「アリール」という用語は、さらなる飽和、（部分）不飽和または芳香族環式系に縮合していてもよい、３〜１４個、好ましくは５〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素系を指す。「アリール」の例は、なかでも、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびアントラセニルだけでなく、インダニル、インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。
【００２０】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個、適宜２、３、４または５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄を含み、ヘテロ原子が同一かまたは異なる５、６または７員環式芳香族基を指す。窒素原子の数は、好ましくは０〜３であり、酸素および硫黄原子の数は０〜１である。「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環が二または多環系の一部であり、当該芳香族環が、ヘテロアリール基の任意の所望の可能な環員を介して、本明細書に定義されているアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に縮合された系をも含む。「ヘテロアリール」の例としては、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【００２１】
「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アリールまたはヘテロアリール基がアルキル基を介して結合されており、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基が本明細書に定義されている意味を有する基を指す。好適な「アリールアルキル」基は、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、好ましくはベンジルまたはフェニルエチル基である。好適な「ヘテロアリールアルキル」基は、インドリル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、好ましくは１Ｈ−インドール−３−イル−メチルまたは２（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルである。
【００２２】
「ヘテロシクリル」という用語は、専ら炭素原子であってよい３〜１４個、好ましくは５または６〜１４個の環原子の単または多環系を指す。しかし、環系は、１、２、３、４または５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含むこともできる。環系は、飽和、一または多飽和であってよいが、芳香族であり得ない。少なくとも２つの環からなる環系の場合、環は、縮合しているか、またはスピロもしくは他の形で結合していてよい。「ヘテロシクリル」基は、安定した構造を生成する任意の炭素またはヘテロ原子に結合していてよい。例としては、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニルおよびオキサジアゾリルが挙げられる。
【００２３】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基がアルキル基を介して結合されており、アルキルおよびヘテロシクリル基が本明細書に定義されている意味を有する基を指す。
【００２４】
「アルキルスルホニル」、「アリールスルホニル」および「アリールアルキルスルホニル」という用語は、アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が−ＳＯ2−基を介して結合されており、アルキル、アリールおよびアリールアルキル基が本明細書に定義されている意味を有する基を指す。例は、メチルスルホニルおよびフェニルスルホニルである。
【００２５】
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」または「ハロゲン置換基」（Ｈａｌ−）という用語は、１個、適宜複数個のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）またはヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「ペルハロゲン」という用語は、それぞれの置換基がフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立して選択され得るそれぞれ２、３および４個の置換基を指す。「ハロゲン」は、好ましくは、フッ素、塩素または臭素原子を指す。
【００２６】
「天然α−アミノ酸側鎖」という用語は、本発明の目的では、既知の２０個のタンパク新生α−アミノ酸のすべての側鎖、ならびに例えば、セレノシステイン、ピロリシン、シツルリン、オルニチン、ホモシステイン、Ｎ−メチルアリギニン、Ｎ−アセチルリシン、γ−カルボキシグルタメート、５−ヒドロキシリシン、３−メチルヒスチジンおよび／またはＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリシンの天然の（すなわち任意の生体系における）α−アミノ酸の側鎖を指す。この文脈において、「側鎖」は、α−炭素原子に結合した残基、例えば、Ａｌａ側鎖の場合はメチル、またはＰｈｅ側鎖の場合はベンジルを指す。
【００２７】
「非天然αアミノ酸側鎖」という用語は、本発明の目的では、タンパク新生でなく、天然であることが（すなわち生体系に存在すること）が既知でない既知のα−アミノ酸のすべての側鎖を指す。例は、ノルロイシン、シクロヘキシルグリシン、２−ナフチルアラニン、置換α−アミノ酸（例えば、ハロゲン置換ＴｙｒまたはＰｈｅ）ならびに保護α−アミノ酸側鎖であり、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｚ、ＣＢＺ、Ａｌｏｃ、トリチル、アセチルおよび／またはベンジルなどの保護基は、官能基（例えば、アミノ、ヒドロキシおよび／またはカルボキシ残基）に直接結合／反応する。この文脈において、「側鎖」は、「天然αアミノ酸側鎖」と称する。
【００２８】
官能基（例えばアミノ、ヒドロキシおよび／またはカルボキシ残基）を有するＲ１〜Ｒ１０基、例えば、アルキル−ＣＯ−ＮＨ2、−アルキル−ＣＯ−ＯＨ、−アルキル−ＮＨ2、−アルキル−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、−ＣＯ−Ｃ*（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＨ2、−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ*（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＨ2、−ＣＯ−Ｃ*（Ｒ９Ｒ１０）−ＣＨ2−ＮＨ2および／または２−アミノ−２−カルボニル−プロパン（２−アミノ−イソブチル酸／Ａｉｂ残渣）の上記実施形態を、以上に挙げられている保護基で保護することができる。当該保護基を担持する実施形態は、本発明の範囲および趣旨に属するか、またはその範囲内にあると見なされている。
【００２９】
好適な実施形態において、工程（ｄ）の銀化合物は、「銀塩、酢酸銀、安息香酸銀、酸化銀」からなる群から選択され、好ましくは安息香酸銀である上記態様および実施形態による方法が提供される。
【００３０】
さらなる好適な実施形態において、
工程（ａ）および工程（ｆ）のカップリング試薬は、「ヘキサフルオロリン酸塩ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（ＢＯＰ）、塩酸Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）」からなる群から互いに独立して選択され；
工程（ａ）および工程（ｆ）の塩基は、有機塩基であり、「Ｎ−メチル−モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン」からなる群から互いに独立して選択され；
工程（ｂ）のチオネート化剤は、「ローソン試薬」からなる群から選択され；
工程（ｄ）、工程（ｅ）および工程（ｇ）の酸は、有機酸から互いに独立して選択され、好ましくは、「カルボン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、アニソールおよびチオアニソールの存在下のＴＦＡ、塩酸、酢酸」からなる群から選択され；
工程（ｆ）の還元試薬は、「ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ4」からなる群から選択され；
工程（ａ）〜（ｇ）の溶媒は、有機溶媒であり、好ましくは、「ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）」からなる群から互いに独立して選択される、上記態様および実施形態による方法が提供される。
【００３１】
さらなる好適な実施形態において、
温度Ｔaは、独立して室温（２２℃±４℃）であり、
温度Ｔbは、独立して７５℃〜９０℃、好ましくは８０℃〜８５℃であり、
温度Ｔcは、独立して７５℃〜９０℃、好ましくは８０℃〜８５℃であり、
温度Ｔdは、独立して室温（２２℃±４℃）であり、
温度Ｔeは、独立して室温（２２℃±４℃）であり、
温度Ｔfは、独立して室温（２２℃±４℃）であり、
温度Ｔgは、独立して室温（２２℃±４℃）である、上記態様および実施形態による方法が提供される。
【００３２】
上記態様および実施形態において先に示されている方法は、有利には、有毒金属、特にＨｇなどの有毒物質を使用しないことを特徴とする。該方法は、さらに有利には、銀化合物、特に安息香酸銀の使用により、特に工程（ｄ）（「環化」）の反応時間を先行技術で既知の製造手順による３日間から６時間にまで有意に短縮することを特徴とする。
【００３３】
本発明の目的は、意外にも、別の態様において以下の化合物からなる群から選択されるトリアゾール化合物を提供することによって解決された。
【００３４】
【表１−１】
2011514376.tif 000009
【表１−２】
2011514376.tif 000010
【表１−３】
2011514376.tif 000011
【表１−４】
2011514376.tif 000012
【表１−５】
2011514376.tif 000013
【表１−６】
2011514376.tif 000014
【表１−７】
2011514376.tif 000015
【表１−８】
2011514376.tif 000016
【表１−９】
2011514376.tif 000017
【表１−１０】
2011514376.tif 000018
【表１−１１】
2011514376.tif 000019
【表１−１２】
2011514376.tif 000020
【００３５】
疑問を避けるために、以上に例示されている化合物の化学名および化学構造が誤りにより対応しない場合は、化学構造が、化合物を明瞭に定義していると見なす。
【００３６】
好適な実施形態において、これらの化合物を、ＧＨＳ受容体によって媒介される哺乳動物の生理的および／または病態生理的状態の治療または予防のための医薬品の製造に使用することができる。
【００３７】
さらなる好適な実施形態において、以降（本）発明の化合物と称する本明細書に記載のすべてのトリアゾール化合物を、ＧＨＳ受容体によって媒介される哺乳動物の生理的および／または病態生理的状態の治療または予防のための医薬品の製造のために使用することができ、治療はＧＨＳの調節によって達成される。
【００３８】
さらに別の好適な実施形態において、本発明のすべての化合物は、ＧＨＳ受容体拮抗薬である。
【００３９】
さらなる好適な実施形態において、本発明のすべての化合物は、ＧＨＳ受容体の作動薬である。
【００４０】
混合物または純粋もしくは実質的に純粋の形の本発明の化合物のすべての立体異性体が考えられる。本発明の化合物は、Ｒ基のいずれか１つを含む炭素原子のいずれかに不斉中心を有することができる。したがって、本発明の化合物は、それらのラセミ体の形、純粋な鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の形、あるいはこれらの鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物の形で存在することができる。それらの混合物は、任意の所望の混合比の立体異性体を有することができる。すべてのこれらの異なる立体化学形および混合物は、本発明の範囲内にある。
【００４１】
したがって、例えば、１つ以上のキラル中心を有し、ラセミ体またはジアステレオ異性体混合物として発生する本発明の化合物を、それ自体既知の方法によってそれらの光学的に純粋な異性体、すなわち鏡像異性体またはジアステレオ異性体に分割することができる。本発明の化合物の分離を、キラルまたは非キラル相上のカラム分離によって、または場合によって光学活性溶媒からの再結晶によって、または光学活性の酸または塩基を使用して、または例えば光学活性アルコールなどの光学活性試薬で誘導体化した後に基を除去することによって行うことができる。
【００４２】
可能であれば、本発明の化合物は、互変異性体の形であってよい。
【００４３】
本発明の化合物が、エステル、炭酸塩またはリン酸塩などの任意の所望のプロドラッグの形であることも可能であり、その場合、実際に生物学的に活性な形は、代謝を通じてのみ放出される。Ｉｎ  ｖｉｖｏで変換して生物活性剤を提供することができる任意の化合物（すなわち本発明の化合物）は、本発明の範囲および趣旨内のプロドラッグである。
【００４４】
様々な形のプロドラッグが、当該技術分野で周知であり、例えば、
（ｉ）Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｅｒｍｕｔｈ  ＣＧ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６）；
（ｉｉ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（ｅｄｉｔｏｒ：Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  １９８５）；および
（ｉｉｉ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｏｎ  Ｐ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ，ｅｄｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５：１１３−１９１，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  １９９１）
に記載されている。
【００４５】
前記参考文献は、参考として本明細書で援用される。
【００４６】
化学物質は、体内において、所望の生物学的作用を、場合によってはさらにより明確な形で適宜同様に誘発することができる代謝物質に変換されることがさらに既知である。
【００４７】
本発明の任意の化合物から代謝によってｉｎ  ｖｉｖｏで変換された任意の生物活性化合物は、本発明の範囲および趣旨内の代謝物質である。
【００４８】
本発明の化合物が例えば一級、二級または三級アミンなどの十分に塩基性の基を有する場合、それらを無機および有機酸で塩に変換することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸で形成される。形成される塩は、なかでも、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩である。さらに、本発明の化合物から形成された塩の化学量論比は、１の整数倍または非整数倍であってよい。
【００４９】
本発明の化合物が、例えばカルボキシ、スルホン酸、リン酸またはフェノール基などの十分に酸性の基を含む場合、それらを無機塩基および有機塩基でそれらの生理学的に許容される塩に変換することができる。好適な無機塩基の例は、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、有機塩基の例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレン−ジアミンおよびリシンである。さらに、本発明の化合物から形成された塩の化学量論比は、１の整数倍または非整数倍であり得る。
【００５０】
本発明の化合物が、例えば溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができるそれらの溶媒和物、特に水和物の形態で存在することも可能である。さらに、１つ、２つ、３つまたは任意の数の溶媒和物または水分子を、本発明の化合物と混合して溶媒和物および水和物を得ることが可能である。
【００５１】
化学物質が、多形または改質形態と称する異なる配列状態で存在する固体を形成することが知られている。多形物質の様々な改質形態は、それぞれの物理特性が大きく異なり得る。本発明の化合物は、様々な多形形態で存在することができ、さらに一定の改質形態は準安定性である。本発明の化合物のすべてのこれらの多形形態は、本発明に属すると見なされる。
【００５２】
本明細書に記載のトリアゾール誘導体（本発明の化合物）は、ＧＨＳ受容体のグレリン類似体リガンドである。したがって、本発明の前記化合物は、ＧＨＳ受容体によって媒介される生理的および／または病態生理的状態、および／またはこれらの受容体の調節の影響を受け、予防、治療および／または軽減することができる生理的および／または病態生理的状態の治療または予防に好適である。
【００５３】
本発明の目的では、「治療」という用語は、予防的治療または軽減を含むことも意図する。
【００５４】
「グレリン類似体リガンド」または「リガンド」という用語は、本発明の目的では、何らかの様式で受容体（本発明の受容体はＧＨＳ受容体である）に結合し、この受容体において活性化、阻害および／または別の考えられる作用を誘発するあらゆる化合物を指すことを意図する。したがって、「グレリン類似体リガンド」または「リガンド」は、作動薬、拮抗薬、部分作動薬／拮抗薬または逆作動薬の作用に類似の効果を受容体においてもたらす作動薬、拮抗薬、部分作動薬／拮抗薬、逆作動薬および他のリガンドを含む。
【００５５】
本発明の目的では、「ＧＨＳ受容体拮抗薬」または「ＧＨＳ受容体の拮抗薬」という用語は、ＧＨＳ受容体に結合するが、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）の活性化に特徴的な細胞内カルシウムの増加を記録することによって評価される受容体の適正な活性化を誘発しない本発明の化合物を指す。
【００５６】
受容体を適正に活性化させる能力は、本発明の任意の化合物について、（１０-6Ｍ濃度において）試験対象化合物によるＧＨＳ−Ｒ  １ａの活性化の程度（細胞内カルシウムの増加）を、１０-6Ｍのグレリン（１００％）によるＧＨＳ−Ｒ  １ａの活性化の程度（細胞内カルシウムの増加）および基本レベル（０％）と比較することによって評価される。当該評価を、当業者はその専門知識により容易に実施することができる。出力は、各試験対象化合物の百分率値である。
【００５７】
上記規格に従って評価した場合に少なくとも２０％のＧＨＳ−Ｒ  １ａの活性化度（細胞内カルシウムの増加）を示さない本発明の化合物は、適正な活性化を誘発しないため、ＧＨＳ受容体拮抗薬と見なされる。好ましくは、当該化合物は、グレリンに対する拮抗作用（逆作用／減少）および／または他のＧＨＳに刺激された細胞内カルシウムの増加、好ましくは当該刺激を示し、あるいは逆作動薬として作用する（逆作動薬は、作動薬または拮抗薬と同じ受容体結合部位に結合するが、受容体、原則的には負の内因性活性を有する作動薬の基本的／構成的活性の阻害をもたらすリガンドである）。当該化合物は、また、ＧＨ分泌、および／または食物摂取または脂肪分解などの他の生理的または病態生理的状態または作用に対する阻害活性を発揮することができる。それらの作用を解離することができる。したがって、それらは、他の生理的作用を阻害するが、ＧＨ分泌に全く影響を与えない。それらは、さらに他の生理的作用を刺激することもできる。
【００５８】
本発明の目的では、「ＧＨＳ受容体作動薬」または「ＧＨＳ受容体の作動薬」という用語は、ＧＨＳ受容体に結合し、Ｇ−タンパク質結合受容体の活性に特徴的である細胞内カルシウムの増加を記録することによって評価される受容体の適正な活性化を誘発する本発明の化合物を指す。
【００５９】
上記規格に従って評価した場合に少なくとも２０％のＧＨＳ−Ｒ  １ａの活性化度（細胞内カルシウムの増加）を示す本発明の化合物は、適正な活性化を誘発するため、ＧＨＳ受容体作動薬と見なされる。当該化合物は、ＧＨ分泌、および例えば食物摂取または脂肪分解に対するグレリンおよび／またはＧＨＳの作用を模倣することができる。拮抗薬の場合のように、作動薬化合物の作用をＧＨ分泌作用から解離することができる。当該化合物は、さらにグレリンおよび／または他のＧＨＳに刺激された細胞内カルシウム増加を拮抗させる（逆作用／低下させる）こともできる。
【００６０】
「ＧＨＳ受容体」または「ＧＨＳ−Ｒ」という用語は、本発明の目的では、少なくとも１つの既知のペプチジルおよび／または非ペプチジルＧＨＳおよび／またはグレリンに結合する受容体を含むことを意図する。「ＧＨＳ受容体」または「ＧＨＳ−Ｒ」という用語は、また、少なくとも１つの既知のペプチジルおよび／または非ペプチジルＧＨＳおよび／またはグレリンに結合し、恐らくはまだ特徴づけられていないＧＨＳ−Ｒサブタイプである異なるＧＨＳ結合部位を本明細書に記載の様々な組織および／または器官に含むことを意図する。
【００６１】
所定の既知のペプチジルおよび／または非ペプチジルＧＨＳおよび／またはグレリンの結合は、例えば慣例の実験にすぎない適切な結合アッセイによって、当業者がその専門知識に基づいて、容易に検証できるものである。
【００６２】
当該ＧＨＳ受容体は、それぞれアシル化および非アシル化グレリンの両方に関して、グレリンによって刺激／活性化されてもよいし（グレリン応答性）、グレリンによって刺激／活性化されなくてもよい（グレリン非応答性）。当該受容体の刺激／活性化は、ＧＨの生成および／または分泌を引き起こし得るが、必ずしもそれを誘発し、かつ／またはＧＨ血漿レベルを増大させる必要はない。
【００６３】
好ましくは、当該ＧＨＳ受容体は、「ＧＨＳ１型受容体、ＧＨＳ−Ｒ  １ａ、ＧＨＳ−Ｒ  １ｂ、モチリン受容体、モチリン受容体１ａ、ニューロテンシン受容体、ＴＲＨ受容体、ＧＰＲ３８（ＦＭ１）、ＧＰＲ３９（ＦＭ２）、ＦＭ３、ＧＨＳ結合部位、ＧＨＳ−Ｒサブタイプ、心臓ＧＨＳ−Ｒ、乳房ＧＨＳ−Ｒ」からなる群から選択される。
【００６４】
より好ましくは、当該ＧＨＳ受容体は、「ＧＨＳ１型受容体、ＧＨＳ−Ｒ  １ａ、ＧＨＳ−Ｒ  １ｂ」からなる群から選択され、最も好ましくはＧＨＳ−Ｒ  １ａである。
【００６５】
本明細書に記載されているように、ＧＨＳ受容体（ＧＨＳ結合部位およびＧＨＳ−Ｒサブタイプを含む）は、視床下部−下垂体部に集中していることが知られるが、他の中枢および末梢組織に分散しているとも考えられる。また、それらは、様々な腫瘍組織、生理的条件下でこれらの受容体を発現しない器官からの腫瘍組織にも発現される。
【００６６】
本発明の目的では、器官および／または組織を発現するすべてのこれらのＧＨＳ受容体（ＧＨＳ結合部位およびＧＨＳ−Ｒサブタイプを含む）は、本発明の範囲に含まれることを意図する。所定の器官および／または組織におけるＧＨＳ受容体（ＧＨＳ結合部位およびＧＨＳ−Ｒサブタイプを含む）の発現は、例えば、慣例の実験にすぎない免疫蛍光法または免疫沈降法などの適切な分子生物学的方法によって、当業者がその専門知識に基づいて容易に検証できるものである。
【００６７】
好ましくは、当該ＧＨＳ受容体は、「内分泌組織、外分泌組織、末梢組織、脂質／脂肪組織、脳、視床下部、視床、海馬、線条体、皮質、下垂体、中枢神経系、脊髄、腺、副腎、甲状腺、唾液腺、乳腺、ニューロン、腸、腸管、胃、心臓、肝臓、膵臓、腎臓、胆汁、胆嚢、膀胱、前立腺、脾臓、筋肉、骨格筋、大動脈、動脈、静脈、免疫細胞、白血球、リンパ球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、顆粒球、単球、マクロファージ、樹状細胞、肥満細胞、ＮＫ細胞、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ節、骨、骨髄、扁桃腺、胸腺、胎盤、睾丸、卵巣、子宮、肺、脂肪細胞、腫瘍／癌細胞、癌腫細胞、前立腺癌細胞、甲状腺癌細胞、肺癌細胞、乳癌細胞」からなる群から選択される組織および／または器官に位置する。
【００６８】
以上に記載のように、本発明の化合物は、ＧＨＳ受容体のグレリン類似体リガンドである。それらを、ヒトを含む様々な哺乳動物種に対して、当該哺乳動物の生理的および／または病態生理的状態の治療または予防のために投与することができる。
【００６９】
本発明の目的では、すべての哺乳動物種が含まれると見なされる。好ましくは、当該哺乳動物は、「ヒト、家畜、ウシ、肉蓄、ペット、乳牛、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ヒニー、ラバ、野ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス」からなる群から選択される。より好ましくは、当該哺乳動物はヒトである。
【００７０】
ＧＨＳ受容体の非ペプチドグレリン類似体リガンドである本発明の化合物は、意外にも、当該受容体に対する強い結合親和性によって特徴づけられる。当該化合物は、例えば、好ましくは、ＧＨＳ−Ｒ  １ａに対する結合について１０００ｎＭ未満のＩＣ50値を示すことができる。より好ましくは、当該化合物は、ＧＨＳ−Ｒ  １ａに対する結合について５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは３００ｎＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ50値を示すことができる。
【００７１】
意外にもそれらの受容体結合が強いため、本発明の化合物を、有利には、他のより弱い結合剤と比較してより小さい投与量で投与しながら、同等の、またはさらによりすぐれた所望の生物学的作用を達成することができる。加えて、当該投与量の低減により、有利には、医薬的悪影響をより小さくするか、またはなくすことができる。さらに、本発明の化合物の高い結合特異性は、適用される投与量にかかわらず、それ自身で望ましくない副作用の減少を導くことができる。
【００７２】
また、非ペプチド性の本発明の化合物は、胃腸管の酵素による分解に耐性がある。したがって、それらは、経口経路によって投与されるという利点を提供する。それらは、意外にも、代謝安定性の向上および／または生物学的利用能の向上を示す。したがって、ここでも、副作用を小さくするか、またはなくすことができる有利な投与量の低減が達成可能であり得る。
【００７３】
本発明の化合物は、本明細書に例示および定義されているＧＨＳ受容体の拮抗薬または作動薬であり得る。
【００７４】
本発明のＧＨＳ受容体拮抗薬を、例えばグレリンおよび／または他のＧＨＳによって刺激されるＧＨＳ受容体の阻害に採用することで、ＧＨの生成および／または分泌および／またはＧＨ血漿レベルを低下および／または阻止することができる。加えて、当該ＧＨＳ受容体拮抗薬をＧＨの生成および／またはＧＨの分泌に関連しないグレリンの生理的または病態生理的作用の阻害または防止に採用することもできる。
【００７５】
したがって、本発明のＧＨＳ受容体拮抗薬は、本明細書に開示されている様々な生理的および病態生理的状態の治療および／または予防、特に、エネルギーバランスの短期、中期および／または長期的調節、食物摂取の短期、中期および／または長期的調節（刺激および／または阻害）、脂肪生成、脂肪症および／または肥満、体重増加および／または減少の治療、ならびに腫瘍細胞増殖の治療に好適である。
【００７６】
対照的に、本発明のＧＨＳ受容体作動薬を、例えば、ＧＨＳ受容体の活性化、ＧＨ生成および／またはＧＨ分泌の刺激／増大のために採用することができるため、成長ホルモンそのもの、グレリンおよび／または既知のＧＨＳと類似の作用または用途を有することになる。
【００７７】
したがって、本発明のＧＨＳ受容体作動薬は、本明細書に開示されている様々な生理的および病態生理的状態、特に成長遅延、悪液質、炎症、炎症効果、胃手術後イレウス、手術後イレウスおよび／または胃切除（グレリン補充療法）の治療および／または予防に好適である。
【００７８】
本発明の目的では、ＧＨＳ受容体によって媒介されることが知られるすべての生理的および／または病態生理的状態が含まれることを意図する。
【００７９】
好ましくは、これらの生理的および／または病態生理的状態は、「急性疲労症候群および選択手術後の筋肉減少、脂肪生成、脂肪症、加齢胸腺機能低下、高齢者の加齢機能低下（「ＡＲＦＤ」）、コンパニオンアニマルの老化障害、アルツハイマー病、（例えば悪液質または老化に伴う）食欲不振；不安、血圧（低下）、体重増加／減少、骨折修復（促進）、骨再形成刺激、癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾患による悪液質およびタンパク質減少、（例えば、弁膜症、心筋梗塞、心臓肥大または鬱血性心不全に伴う）心機能不全、心筋症、軟骨成長刺激、肺機能不全およびベンチレーター依存に関連する異化作用障害、グルココルチコイドの異化副作用、老化の異化状態、（抗鬱薬に関連する）中枢神経系障害、慢性透析、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、（例えば、認知症、アルツハイマー病における）認知機能向上、複雑骨折（例えば仮骨延長法）、移植に伴う合併症、鬱血性心不全（単独／コルチコトロピン放出因子拮抗薬との組合せ）、クローン病および潰瘍性大腸炎、クッシング症候群、認知症、鬱病、エネルギーバランスの短期、中期および／または長期調節、食物摂取の短期、中期および／または長期調節（刺激および／または阻害）、（例えば高齢者の）虚弱、胃切除（グレリン補充療法）、胃手術後イレウス、血糖コントロール向上、高齢者の成長ホルモン放出刺激、ストレス患者の成長ホルモン補充、家畜の成長促進、プラーダーヴィリ症候群およびターナー症候群に伴う成長遅延、クローン病に関連する成長遅延、成長遅延、髪／爪成長維持、股関節骨折、空腹、副腎皮質ホルモン過剰症、脾島細胞症を含む高インスリン血症、低体温症、Ｔ４／Ｔ８細胞比が低下した個体における免疫不全、ワクチン接種に対する免疫応答向上、コンパニオンアニマルにおける免疫系刺激、免疫系刺激、免疫抑制患者における免疫抑制、炎症または炎症効果、炎症性腸疾患、心臓におけるインスリン抵抗性、２型糖尿病患者におけるインスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭを含むインスリン抵抗性、糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、子宮内成長遅延、過敏性腸症候群、（例えばＨＩＶ誘発）脂肪異栄養症、代謝恒常性維持、家畜の産乳量増加、筋肉量／強度増大、筋肉運動向上、筋肉強度向上、高齢者における筋肉強度／機能維持、筋萎縮症、（例えば高齢者における）筋骨格障害、ヌーナン症候群、肥満および肥満に伴う成長遅延、骨芽細胞刺激、骨軟骨異形成症、骨粗鬆症、排卵誘発（補助療法）、成長ホルモン欠乏症の子供を含む生理学的低身長症、手術後イレウス、大手術／外傷後の蛋白異化反応の減衰、タンパク質キナーゼＢ活性増強、心理社会的剥奪、肺機能障害およびベンチレーター依存、肺機能向上、拍動性成長ホルモン放出誘発、火傷患者の回復および火傷患者の入院期間の短縮（加速）、成長遅延に起因する腎不全および機能不全、虚弱高齢者の腎恒常性維持、筋肉減少症、統合失調症、感覚機能維持（例えば、聴覚、視覚、嗅覚および味覚）、短腸症候群、慢性疾患に伴う短身長症、骨系統疾患、皮膚厚維持、睡眠障害、睡眠質向上、血小板減少、胸腺発生刺激、歯修復または成長、腫瘍細胞増殖、心室機能不全または再灌流事象、ＡＩＤＳ関連消耗、慢性肝臓疾患関連消耗、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）関連消耗、多発性硬化症または他の神経変性障害に関連する消耗、骨折に付随する消耗、ヒツジにおける羊毛成長刺激、癒傷（促進）、癒傷遅延」からなる群から選択される。より好ましくは、これらの生理的および／または病態生理的状態は、「成長遅延、悪液質、エネルギーバランスの短期、中期および／または長期調節；食物摂取の短期、中期および／または長期調節（刺激および／または阻害）；脂肪生成、脂肪症および／または肥満；体重増加および／または減少；糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、腫瘍細胞増殖；炎症、炎症効果、胃手術後イレウス、手術後イレウスおよび／または胃切除（グレリン補充療法）」からなる群から選択される。
【００８０】
本発明のさらなる態様において、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる薬理活性物質と併用することができる。
【００８１】
当該さらなる薬理活性物質は、本発明の他の化合物および／または前記生理的および／または病態生理的状態の治療および／または予防に有用な他の「好適な治療薬」であってよい。さらなる薬理活性物質は、併用の目的に応じて、ＧＨＳ受容体拮抗薬および／またはＧＨＳ受容体作動薬であってよい。さらなる薬理活性物質の選択および組合せは、専門知識に基づき、かつ併用の目的ならびに標的とする生理的および／または病態生理的状態に応じて当業者が容易に実施できるものである。
【００８２】
好適な実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つのさらなる薬理活性物質を含む医薬品の形で、前記生理的および／または病態生理的状態の治療および／または予防に使用される。
【００８３】
別の好適な実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つのさらなる薬理活性物質による治療の前および／または最中および／または後に投与される医薬品の形で、前記生理的および／または病態生理的状態の治療および／または予防に使用される。
【００８４】
上記「好適な治療薬」としては、「ＧＨＳ、抗糖尿病薬；抗骨粗鬆症薬；抗肥満薬；抗炎症薬；抗不安薬；抗鬱薬；抗高血圧症薬；抗血小板薬；抗血栓薬および血栓溶解薬；強心配糖体；コレステロール／脂肪低下薬；ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬；ホスホジエステラーゼ阻害薬；タンパク質チロシンキナーゼ阻害薬；甲状腺模倣薬（甲状腺受容体拮抗薬を含む）；タンパク質同化薬；ＨＩＶもしくはＡＩＤＳ治療薬；アルツハイマー病および他の認知障害の治療に有用な治療薬；睡眠障害の治療に有用な治療薬；抗増殖薬；抗腫瘍薬；抗潰瘍および胃食道逆流症薬；プロゲスチン受容体作動薬（「ＰＲＡ」）；エストロゲン；テストステロン；選択的エストロゲン受容体モジュレータ；選択的アンドロゲン受容体モジュレータ；パラチロイドホルモン；および／またはビスホスホネート」が挙げられ、好ましくは「好適な治療薬」は、これらの薬剤からなる群から選択される。
【００８５】
本発明の化合物と併用される好適なＧＨＳの例としては、米国特許第４，４１１，８９０号；ならびに国際公開第８９／０７１１０号および国際公開８９／０７１１１号およびＢ−ＨＴ９２０に記載されているＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１、あるいは成長ホルモン放出因子およびその類似体または成長ホルモンおよびその類似体、あるいはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２を含むソマトメジン、ならびに国際公開第０１／９６３００号に記載のＧＨＳが挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物と併用される好適な抗糖尿病薬の例としては、ビグアニド（例えばメトホルミン）、グルコシダーセ阻害薬（例えばアカルボース）、インスリン（インスリン分泌促進物剤またはインスリン増感剤を含む）、メグリチニド（例えばレパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組合せ（例えばグルコバンス）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、米国特許第６，５４８，５２９号に開示されているような脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）ならびにジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害薬が挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物と併用される好適な抗骨粗鬆症薬の例としては、アレンドロネート、リセドロネート、ラロキシフェン、カルシトニン、非ステロイド性プロゲスチン受容体作動薬、ＲＡＮＫリガンド作動薬、カルシウムセンシング受容体拮抗薬、ＴＲＡＰ阻害薬、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、エストロゲンおよびＡＰ−１阻害薬が挙げられる。
【００８８】
本発明の化合物と併用される好適な抗肥満薬の例としては、エンドカナビノイド受容体拮抗薬、例えば、リモナバント（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−１−ピペリジニル−、一塩酸塩；ＣＡＳ登録番号：１５８６８１−１３−１；ＳＲ−１４１７１６Ａ；米国特許第５，６２４，９４１号）などのＣＢ１受容体拮抗薬、米国特許第６，５４８，５２９号に開示されているものなどのａＰ２阻害薬、ＰＰＡＲγ拮抗薬、ＰＰＡＲδ作動薬およびオリルスタットが挙げられる。
【００８９】
本発明の化合物と併用される好適な抗炎症薬の例としては、プレドニソン、デキサメタソン、エンブレル、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、セレブレクス、バイオックスなどのＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害薬）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ作動薬／拮抗薬、ＣＤ４０リガンド拮抗薬、インテグリン拮抗薬、α４β７インテグリン拮抗薬、細胞接着阻害薬、インターフェロンγ拮抗薬、ＩＣＡＭ−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗薬（例えば、インフリキシマブ、ＯＲ１３８４）、プロスタグランジン合成阻害薬、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮ１−１４９３、ＣＤ４拮抗薬（例えばプリリキシマブ）、ｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ阻害薬、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害薬、ＩＫＫ阻害薬、ならびに過敏性腸症候群の治療のための治療薬（例えば、米国特許第６，１８４，２３１号に開示されているものなどのゼルマックおよびＭａｘｉ−Ｋオープナー）が挙げられる。
【００９０】
本発明の化合物と併用される好適な抗不安剤の例としては、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパムおよびパモ酸ヒドロキシジンが挙げられる。
【００９１】
本発明の化合物と併用される好適な抗鬱薬の例としては、シタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリンおよびパロキセチンが挙げられる。
【００９２】
本発明の化合物と併用される好適な抗高血圧症薬としては、βアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジ）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロロタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害薬、ＡＣＥ阻害薬（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン、および米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号に開示されている化合物、二重ＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（例えば、国際公開第００／０１３８９号に開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプシダーゼ阻害薬（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害薬）（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト）および硝酸塩が挙げられる。
【００９３】
本発明の化合物と併用される好適な抗血小板薬の例としては、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン）、Ｐ２Ｙ１２拮抗薬（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ−７４７）、トロンボキサン受容体拮抗薬（例えばイフェトロバン）、アスピリン、およびアスピリンを含むか、または含まないＰＤＥ−ＩＩＩ阻害薬（例えばジピリダモール）が挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物と併用される好適な強心配糖体としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物と併用される好適なコレステロール／脂肪低下薬の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬［例えば、プラバスタチンロバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ＮＫ−１０４（ａ．ｋ．ａ．イタバスタチンまたはビタバスタチンまたはニスバスタチン）およびＺＤ−４５２２（ａ．ｋ．ａ．ロスバスタチンまたはアタバスタチンまたはビサスタチン）］、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブラート、胆汁酸封鎖剤、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、リポオキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬およびコレステロールエステル移動タンパク質阻害薬（例えばＣＰ−５２９４１４）が挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物と併用される好適なミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の例としては、スピロノラクトンおよびエプレリノンが挙げられる。
【００９７】
本発明の化合物と併用される好適なホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、シロスタゾールなどのＰＤＥ  ＩＩＩ阻害薬およびシルデナフィルなどのＰＤＥ  Ｖ阻害薬が挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物と併用される好適な甲状腺模倣薬の例としては、チロトロピン、ポリチロイド、ＫＢ−１３００１５およびドロネダロンが挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物と併用される好適なタンパク質同化薬の例としては、テストステロンおよびＳＡＲＭが挙げられる。
【０１００】
本発明の化合物と併用される好適なＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療薬の例としては、硫酸インジナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、アムプレナビル、リトナビル、ロピナビル、リトナビル／ロピナビルの組合せ、ラミブジン、ジドブジン、ラミブジン／ジドブジンの組合せ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジンおよび酢酸メゲステロールが挙げられる。
【０１０１】
本発明の化合物と併用されるアルツハイマー病および認知障害の治療のための好適な治療薬の例としては、ドネペジル、タクリン、レバスチグミン、５ＨＴ６、γ分泌阻害薬、β分泌阻害薬、ＳＫチャネル遮断薬、マキシ−Ｋ遮断薬およびＫＣＮＱ遮断薬が挙げられる。
【０１０２】
本発明の化合物と併用される睡眠障害の治療のための好適な治療薬の例としては、メラトニン類似体、メラトニン受容体拮抗薬、ＭＬ１Ｂ作動薬およびＧＡＢＡ／ＮＭＤＡ受容体拮抗薬が挙げられる。
【０１０３】
本発明の化合物と併用される好適な抗増殖薬の例としては、シクロスポリンＡ、タキソール、ＦＫ５０６およびアドリアマイシンが挙げられる。
【０１０４】
本発明の化合物と併用される好適な抗腫瘍薬の例としては、タキソール、アドリアマイシン、エポチロン、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【０１０５】
本発明の化合物と併用される好適な選択的エストロゲン受容体モジュレータの例としては、タモキシフェンおよびラロキシフェンが挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物と併用される好適な選択的アンドロゲン受容体モジュレータの例としては、Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，９，１００３−１００８（１９９９）およびＨａｍａｎｎ，Ｌ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，２１０−２１２（１９９９）に開示されているものなどが挙げられる。
【０１０７】
本発明の化合物と併用される好適なビスホスホネートの例としては、ＭＫ−２１７（アレンドロネート）が挙げられる。
【０１０８】
上記他の治療薬は、本発明の化合物と併用される場合、例えば、医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ））に指定されている量で使用されるか、あるいは当業者によって決定され得る。
【０１０９】
好適な実施形態において、本発明の化合物は、さらなる薬理活性物質として、エンドカナビノイド受容体拮抗薬、好ましくはＣＢ１受容体拮抗薬、最も好ましくはリモナバント（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−１−ピペリジニル−、一塩酸塩；ＣＡＳ登録番号：１５８６８１−１３−１；ＳＲ−１４１７１６Ａ；米国特許第５，６２４，９４１号）を含み、本発明の化合物としてＧＨＳ−Ｒ拮抗薬を含む医薬品の形で前記生理的および／または病態生理的状態の治療および／または予防に使用される。
【０１１０】
別の好適な実施形態において、本発明の化合物は、医薬品の形で前記生理的および／または病態生理的状態の治療および／または予防に使用され、該医薬品は、少なくとも１つのさらなる薬理活性物質とともに、治療の前および／または最中および／または後に投与され、該さらなる薬理活性物質は、エンドカナビノイド受容体拮抗薬、好ましくはＣＢ１受容体拮抗薬、最も好ましくはリモナバント（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−１−ピペリジニル−、一塩酸塩；ＣＡＳ登録番号：１５８６８１−１３−１；ＳＲ−１４１７１６Ａ；米国特許第５，６２４，９４１号）を含み、本発明の化合物はＧＨＳ−Ｒ拮抗薬である。
【０１１１】
本発明の化合物を既知の方法で投与することができる。投与の経路は、それにより、活性化合物を適切なまたは所望の作用部位に作用的に輸送する任意の経路、例えば、経口または非経口、特に局所、経皮、肺、直腸、膣内、鼻もしくは腸管外経路、または移植によるものであってよい。
【０１１２】
本発明の化合物は、投与することが可能であり、薬学的に許容される担体または希釈剤と適宜混合される形態に変換される。好適な賦形剤および担体は、例えば、Ｕｌｌｍａｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４，（１９５３），１−３９；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．５２（１９６３），９１８  ｅｔ  ｓｅｑ．；Ｈ．ｖ．Ｃｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ，"Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ａｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ"；Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．２，１９６１，７２  ｅｔ  ｓｅｑ．；Ｄｒ．Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，"Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ａｎｄ  Ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ"，Ｃａｎｔｏｒ  ＫＧ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ  ｉｎ  Ｗｕｅｒｔｔｅｍｂｅｒｇ，１９７１に記載されている。
【０１１３】
経口投与を、例えば、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、糖衣錠、顆粒もしくは粉末などの固体形態のみならず、飲料溶液の形で行うことができる。本発明の化合物を、経口投与のために、既知で通常使用されている生理学的に許容される賦形剤および担体、例えば、アラビアゴム、タルク、デンプン、糖、例えばマンニトール、メチルセルロース、ラクトース、ゼラチン、表面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、シクロデキストリン、水性もしくは非水性担体、希釈剤、分散剤、乳化剤、潤滑剤、防腐剤および香料（精油）と組み合わせることができる。本発明の化合物を微小粒子、例えばナノ粒子、組成物に分散することもできる。
【０１１４】
非経口投与を、例えば、無菌水溶液または油性溶液、懸濁液またはエマルジョンの静脈内、皮下、筋肉内注射によって、あるいは移植によって、または軟膏、クリームもしくは坐薬によって行うことができる。持続放出形態としての投与も適宜可能である。移植は、不活性材料、例えば生分解性ポリマー、またはシリコーンゴムなどの合成シリコーンを含むことができる。膣内投与は、例えば、膣内リングによって可能である。子宮内投与は、例えば、隔膜壁または他の好適な子宮内デバイスによって可能である。特にこの目的に好適な製剤および／または例えば貼付剤などの好適な手段によって、さらに経皮投与が実施される。
【０１１５】
投与量は、生理的および／または病態生理的状態のタイプおよび／または重度、投与形態、治療する被験体の年齢、性別、体重および鋭敏性に応じて広範囲内で異なり得る。本発明の化合物および／またはさらなる薬理活性物質の「薬理有効量」を決定することは当業者の能力の範囲内である。単一投与量または複数の個別投与量で投与を行うことができる。
【０１１６】
好適な単位投与量は、例えば、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分、すなわち本発明の少なくとも１つの化合物および適宜少なくとも１つのさらなる薬理活性物質である。
【０１１７】
別の態様において、本発明は、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７および／または化合物８８からなる群から選択される少なくとも１つのトリアゾール化合物の薬理活性量を含む医薬組成物に関する。
【０１１８】
さらなる態様において、当該医薬組成物は、少なくとも１つの医薬として許容し得る担体および／または賦形剤をさらに含むことができ、かつ／または少なくとも１つのさらなる薬理活性物質を含むことができる。
【０１１９】
好適な実施形態において、当該さらなる薬理活性物質は、エンドカナビノイド受容体拮抗薬、好ましくはＣＢ１受容体拮抗薬、最も好ましくはリモナバント［１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−１−ピペリジニル−、一塩酸塩］である。
【０１２０】
本発明の医薬組成物に関して、以上に挙げられているトリアゾール化合物の少なくとも１つは、特に好ましくは、経口投与を可能にする投与形態にて薬理有効量、好ましくは単位投与量、例えば前記単位投与量で存在する。また、本発明の化合物の可能な用途および投与に関連して既に記載したものを参照することができる。
【０１２１】
別の態様において、本発明は、以上に示されている本発明の少なくとも１つの化合物または以上に示されている本発明の少なくとも１つの医薬組成物を含む医薬品に関する。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、「急性疲労症候群および選択手術後の筋肉減少、脂肪生成、脂肪症、加齢胸腺機能低下、高齢者の加齢機能低下（「ＡＲＦＤ」）、コンパニオンアニマルの老化障害、アルツハイマー病、（例えば悪液質または老化に伴う）食欲不振；不安、血圧（低下）、体重増加／減少、骨折修復（促進）、骨再形成刺激、癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾患による悪液質およびタンパク質減少、（例えば、弁膜症、心筋梗塞、心臓肥大または鬱血性心不全に伴う）心機能不全、心筋症、軟骨成長刺激、肺機能不全およびベンチレーター依存に関連する異化作用障害、グルココルチコイドの異化副作用、老化の異化状態、（抗鬱薬に関連する）中枢神経系障害、慢性透析、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、（例えば、認知症、アルツハイマー病における）認知機能向上、複雑骨折（例えば仮骨延長法）、移植に伴う合併症、鬱血性心不全（単独／コルチコトロピン放出因子拮抗薬との組合せ）、クローン病および潰瘍性大腸炎、クッシング症候群、認知症、鬱病、エネルギーバランスの短期、中期および／または長期調節、食物摂取の短期、中期および／または長期調節（刺激および／または阻害）、（例えば高齢者の）虚弱、胃切除（グレリン補充療法）、胃手術後イレウス、血糖コントロール向上、高齢者の成長ホルモン放出刺激、ストレス患者の成長ホルモン交換、家畜の成長促進、プラーダーヴィリ症候群およびターナー症候群に伴う成長遅延、クローン病に関連する成長遅延、成長遅延、髪／爪成長維持、股関節骨折、空腹、副腎皮質ホルモン過剰症、脾島細胞症を含む高インスリン血症、低体温症、Ｔ４／Ｔ８細胞比が低下した個体における免疫不全、ワクチン接種に対する免疫応答向上、コンパニオンアニマルにおける免疫系刺激、免疫系刺激、免疫抑制患者における免疫抑制、炎症または炎症効果、炎症性腸疾患、心臓におけるインスリン抵抗性、２型糖尿病患者におけるインスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭを含むインスリン抵抗性、糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、子宮内成長遅延、過敏性腸症候群、（例えばＨＩＶ誘発）脂肪異栄養症、代謝恒常性維持、家畜の産乳量増加、筋肉量／強度増大、筋肉運動向上、筋肉強度向上、高齢者における筋肉強度／機能維持、筋萎縮症、（例えば高齢者における）筋骨格障害、ヌーナン症候群、肥満および肥満に伴う成長遅延、骨芽細胞刺激、骨軟骨異形成症、骨粗鬆症、排卵誘発（補助療法）、成長ホルモン欠乏症の子供を含む生理学的低身長症、手術後イレウス、大手術／外傷後の蛋白異化反応の減衰、タンパク質キナーゼＢ活性増強、心理社会的剥奪、肺機能障害およびベンチレーター依存、肺機能向上、拍動性成長ホルモン放出誘発、火傷患者の回復および火傷患者の入院期間の短縮（加速）、成長遅延に起因する腎不全および機能不全、虚弱高齢者の腎恒常性維持、筋肉減少症、統合失調症、感覚機能維持（例えば、聴覚、視覚、嗅覚および味覚）、短腸症候群、慢性疾患に伴う短身長症、骨系統疾患、皮膚厚維持、睡眠障害、睡眠質向上、血小板減少、胸腺発生刺激、歯修復または成長、腫瘍細胞増殖、心室機能不全または再灌流事象、ＡＩＤＳ関連消耗、慢性肝臓疾患関連消耗、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）関連消耗、多発性硬化症または他の神経変性障害に関連する消耗、骨折に付随する消耗、ヒツジにおける羊毛成長刺激、癒傷（促進）、癒傷遅延」からなる群から選択される生理的および／または病態生理的状態の予防または治療に使用される、上記の本発明の少なくとも１つの化合物または上記の本発明の少なくとも１つの医薬組成物を含む医薬品に関する。
【０１２３】
好適な実施形態において、それらの生理的および／または病態生理的状態は、「成長遅延、悪液質、エネルギーバランスの短期、中期および／または長期調節；食物摂取の短期、中期および／または長期調節（刺激および／または阻害）；脂肪生成、脂肪症および／または肥満；体重増加および／または減少；糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、腫瘍細胞増殖；炎症、炎症効果、胃手術後イレウス、手術後イレウスおよび／または胃切除（グレリン補充療法）」からなる群から選択される。
【０１２４】
本発明の化合物は、Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ８ソフトウェア（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国ケンブリッジ））を使用して、図示の公式から命名された。
【０１２５】
引用されているすべての参考文献、それらの内容全体が参考として本明細書で援用される。本発明を以下の実施例によってより詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されない。
【０１２６】
実施例
Ｉ）本発明の選択された化合物の合成および物理化学的特徴付け
本発明の化合物を以下の合成スキームに従って合成した。
【０１２７】
４位がモノメトキシベンジルで置換された１，２，４−トリアゾールの合成
【化８】
2011514376.tif 000021
【０１２８】
４位が２，４−ジメトキシベンジルで置換された１，２，４−トリアゾールの合成
【化９】
2011514376.tif 000022
【０１２９】
４位が１−ナフチルメチルで置換された１，２，４−トリアゾールの合成
【化１０】
2011514376.tif 000023
【０１３０】
ヒドラジドの調製のための一般手順
ヒドラジドが市販されていない場合、それらを、以下に記載されているように対応するエステルを介して２段階で合成した。
【化１１】
2011514376.tif 000024
【０１３１】
エステルの調製
１．０当量のカルボン酸をアセトニトリル（０．５ｍｏｌ／Ｌ）に溶解した。次いで、１．２当量のＤＢＵおよび５．０当量のヨウ化メチルを撹拌下で連続的に滴加した。還流下で８時間後に、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、硫酸水素カリウム水溶液（１Ｍ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、対応するエステルを無色油として得た。
【０１３２】
３−フェニルプロパン酸メチル。３．７ｇ（８４％）
2011514376.tif 000025
【０１３３】
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル。４．０ｇ（９４％）
2011514376.tif 000026
【０１３４】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチル。０．６９ｇ（５２％）
2011514376.tif 000027
【０１３５】
ヒドラジドの調製
１．０当量の対応するエステルおよび１０．０当量のヒドラジン一水和物をエタノール（０．３ｍｏｌ／Ｌ）に溶解させた。該混合物を還流させながら終夜撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を低温ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、対応するヒドラジドを白色粉末として得た。
【０１３６】
３−フェニルプロパンヒドラジド。３．３ｇ（９１％）
2011514376.tif 000028
【０１３７】
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンヒドラジド。３．１ｇ（７６％）
2011514376.tif 000029
【０１３８】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタンヒドラジド。１．０ｇ（９０％）
2011514376.tif 000030
【０１３９】
チオアミドＴＡの調製のための一般手順
ＤＣＭの溶液に、アミン（１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（１．０当量）、ＮＭＭ（２．２当量）およびＢＯＰ（１．０当量）を連続的に添加した。室温で１時間撹拌した後、該混合物真空中で濃縮し、ジクロロメタンで溶解させた。有機層を１ＭのＫＨＳＯ4の水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3および塩水で連続的に洗浄した。次いで、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、アミドＡを得て、それを精製することなく使用した。ＤＭＦまたはＴＨＦ（１０ｍｍｏｌ／ｍＬ）中１．０当量のアミドＡに対して、ローソン試薬（０．５当量）を添加した。反応物を２時間にわたって８５℃まで加熱し、次いで真空中で濃縮した。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン３／７の混合物を溶離剤としてシリカゲル上クロマトグラフィーによって残渣を精製した。チオアミドＴＡを白色粉末として得た（２段階にわたって収率３５〜７０％）。
【０１４０】
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐおよび４−メトキシベンジルアミンから得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジルチオカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバメート（ＴＡ１）。４．４ｇ（８３％）
2011514376.tif 000031
【０１４１】
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐおよび２，４−ジメトキシベンジルアミンから得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジルチオカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバメート（ＴＡ２）。７．４２ｇ、９６％
2011514376.tif 000032
【０１４２】
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐおよび（ナフタレン−１−イル）メタンアミンから得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（ナフタレン−１−イル）メチルチオカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバメート（ＴＡ３）。１０．１ｇ、７３％
2011514376.tif 000033
【０１４３】
トリアゾールの調製のための一般手順
５ｍＬのジクロロメタン（１０ｍｍｏｌ／ｍＬ）中１．０当量のチオアミドＴＡの溶液に対して、２．０当量のヒドラジド、次いで２当量の安息香酸銀および３当量の酢酸を室温で添加した。終夜撹拌した後、該混合物を真空中で濃縮して黒色油を得て、それを最小量のジクロロメタンで希釈した。ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１００／０〜９０／１０）の混合物を溶離剤とするシリカゲル上クロマトグラフィーによって残渣を精製した。所望の化合物を白色粉末として得た（収率４０〜８０％の範囲）。
【０１４４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバメート（ＴＰ１）
３．０６ｇのＴＡ１（６．９５ｍｍｏｌ）および２．２９ｇのフェニル酢酸ヒドラジド（１３．９ｍｍｏｌ）を最小量のジクロロメタンで希釈した。次いで、３．１８ｇの安息香酸銀（１３．９ｍｍｏｌ）を添加した直後に、１．１９ｍｌの酢酸（２０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を蒸留して黒色油を得て、それを最小量のジクロロメタンで希釈した。酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１００／０〜９０／１０）で溶離するシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２．８ｇのトリアゾールを白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝５５２．１；収率：７３％
2011514376.tif 000034
【０１４５】
ＴＡ１および３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンヒドラジドから得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバメート（ＴＩ１）。１．４ｇ（６２％）
2011514376.tif 000035
【０１４６】
ＴＡ２およびフェニル酢酸ヒドラジドから得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバメート（ＴＰ２）。２．２ｇ（６５％）
2011514376.tif 000036
【０１４７】
ＴＡ２および３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンヒドラジドから得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバメート（ＴＩ２）。１．２ｇ（６０％）
2011514376.tif 000037
【０１４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（（ナフタレン−１−イル）メチル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチルカルバメート（ＴＰ３）
２．５ｇのＴＡ３（５．４５ｍｍｏｌ）および１．７９ｇのフェニル酢酸ヒドラジド（１０．９ｍｍｏｌ）を最小量のジクロロメタンで希釈した。次いで、２．４９ｇの安息香酸銀（１０．９ｍｍｏｌ）を添加した直後に、０．９３ｍｌの酢酸（１６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を蒸留して黒色油を得て、それを最小量のジクロロメタンで希釈した。ヘキサン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ（８／２／０〜０／９５／５）で溶離するシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２．７０ｇのトリアゾールを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：５７２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
ＴＡ３および３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンヒドラジドから得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（（ナフタレン−１−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバメート（ＴＩ３）。収率４０％
2011514376.tif 000038
【０１５０】
最終化合物の調製のための一般手順
先述の化合物のＢｏｃ保護基を、ＡｃＯＥｔ／ＨＣｌの溶液（４Ｍ）を用いて室温で１時間にわたって除去した。次いで、該混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、真空中で数回濃縮した。次いで、残渣をＤＣＭ中にて対応する酸（１．１当量）とＢＯＰ（１．１当量）およびＮＭＭ（２．２当量）の存在下で２時間にわたってカップリングさせた。次いで、該混合物を真空中で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解させた。有機層を１ＭのＫＨＳＯ4の水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3および塩水で連続的に洗浄した。次いで、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して所望の化合物を得て、それを必要であれば既に記載したように、４ＭのＡｃＯＥｔ／ＨＣｌで処理した。水／アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％勾配を使用して、Ｃ１８カラム上分取りＨＰＬＣによって最終化合物を精製した（３段階にわたって収率約５０％）。
【０１５１】
以下の化合物を上記合成スキームによって合成し、物理化学的に特徴付けた。
【０１５２】
化合物２：
2011514376.tif 000039
【０１５３】
化合物３：
2011514376.tif 000040
【０１５４】
化合物４：
2011514376.tif 000041
【０１５５】
化合物６：
2011514376.tif 000042
【０１５６】
化合物７：
2011514376.tif 000043
【０１５７】
化合物１２：
2011514376.tif 000044
【０１５８】
化合物１３：
2011514376.tif 000045
【０１５９】
化合物１５：
2011514376.tif 000046
【０１６０】
化合物１６：
2011514376.tif 000047
【０１６１】
化合物１７：
2011514376.tif 000048
【０１６２】
化合物１８：
2011514376.tif 000049
【０１６３】
化合物１９：
2011514376.tif 000050
【０１６４】
化合物２０：
2011514376.tif 000051
【０１６５】
化合物２１：
2011514376.tif 000052
【０１６６】
化合物２２：
2011514376.tif 000053
【０１６７】
化合物２３：
2011514376.tif 000054
【０１６８】
化合物２９：
2011514376.tif 000055
【０１６９】
化合物３０：
2011514376.tif 000056
【０１７０】
化合物３１：
2011514376.tif 000057
【０１７１】
化合物３２：
2011514376.tif 000058
【０１７２】
化合物３３：
2011514376.tif 000059
【０１７３】
化合物３４：
2011514376.tif 000060
【０１７４】
化合物３５：
2011514376.tif 000061
【０１７５】
化合物３６：
2011514376.tif 000062
【０１７６】
化合物３７：
2011514376.tif 000063
【０１７７】
化合物３８：
2011514376.tif 000064
【０１７８】
化合物３９：
2011514376.tif 000065
【０１７９】
化合物４０：
2011514376.tif 000066
【０１８０】
化合物４３：
2011514376.tif 000067
【０１８１】
化合物４４：
2011514376.tif 000068
【０１８２】
化合物４５：
2011514376.tif 000069
【０１８３】
化合物４６：
2011514376.tif 000070
【０１８４】
化合物４７：
2011514376.tif 000071
【０１８５】
化合物４８：
2011514376.tif 000072
【０１８６】
化合物４９：
2011514376.tif 000073
【０１８７】
化合物５０：
2011514376.tif 000074
【０１８８】
化合物５１：
2011514376.tif 000075
【０１８９】
化合物５２：
2011514376.tif 000076
【０１９０】
化合物５３：
2011514376.tif 000077
【０１９１】
化合物５４：
2011514376.tif 000078
【０１９２】
第１表は、さらなる１，２，４−トリアゾール誘導体ならびにそれらのＥＳＩ質量分析データを示す。
【表２−１】
2011514376.tif 000079
【表２−２】
2011514376.tif 000080
【表２−３】
2011514376.tif 000081
【表２−４】
2011514376.tif 000082
【表２−５】
2011514376.tif 000083
【表２−６】
2011514376.tif 000084
【表２−７】
2011514376.tif 000085
【表２−８】
2011514376.tif 000086
【表２−９】
2011514376.tif 000087
【表２−１０】
2011514376.tif 000088
【表２−１１】
2011514376.tif 000089
【表２−１２】
2011514376.tif 000090
【表２−１３】
2011514376.tif 000091
【０１９３】
ＩＩ）ＧＨＳ−Ｒ  １ａ受容体−リガンド結合アッセイ（形質移入されたＬＬＣ  ＰＫ−１細胞からの膜調製）
ＧＨＳ−Ｒ  １ａ受容体結合／親和性試験を（Ｇｕｅｒｌａｖａｉｓ  ｅｒ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６：１１９１−１２０３）に従って実施した。
【０１９４】
ヒトＧＨＳ−Ｒ  １ａ  ｃＤＮＡが過渡的に形質移入されたブタ腎臓（ＥＣＡＣＣ  Ｎｏ．８６１２１１１２）（１０μｇのタンパク質）〜最初に誘導された腎臓上皮細胞系であるＬＬＣ  ＰＫ−１細胞からの単離血漿膜（Ｇｕｅｒｌａｖａｓｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６：１１９１−１２０３）を、競合化合物（本発明の化合物）の存在下または不在下で、６０ｐＭ125Ｉ−Ｈｉｓ9−グレリン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）とともに、均質化緩衝剤ＨＢ［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．３）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、および３０μｇ／ｍＬバシトラン（Ｓｉｇｍａ）］中にて２５℃（定常状態）で６０分間にわたってインキュベートした。
【０１９５】
ヒトＧＨＳ−Ｒ  １ａに対する試験対象各化合物の結合親和性を、放射標識グレリンを濃度が増加する試験化合物（１０-11Ｍ〜１０-2Ｍ）と置き換えることによって測定した（各実験を３回ずつ実施した）。
【０１９６】
過剰（１０-6Ｍ）のグレリンを使用して非特異的結合を確定した。４ｍＬの氷冷ＨＢを添加することによって結合反応を停止した後、０．５％ポリエチレンイミンを予め染みこませたワットマンＧＰ／Ｃフィルタで急激に濾過して、放射性リガンドのフィルタへの過剰結合を防止した。フィルタを３ｍＬの氷冷洗浄緩衝液［５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２．５ｍＭのＥＤＴＡおよび０．０１５％（ｗ／ｖ）のＸ−１００トリトン］で３回濯ぎ、膜に結合した放射能をガンマカウンター（Ｋｏｎｔｒｏｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｇａｍｍａ  Ｍａｔｉｃ、自動ガンマカウントシステム）で測定した。
【０１９７】
非線形回帰（ＰＲＩＳＭ３．０、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、米国）を使用して、競合結合曲線をフィッティングすることにより、放射能標識グレリン結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【０１９８】
以下の第２表に、選択された本発明の化合物について得られた結果を先行技術の例と比較して示す。示されているＩＣ50値は、３回実施した少なくとも２つの独立した実験の平均値である。
【表３−１】
2011514376.tif 000092
【表３−２】
2011514376.tif 000093
【０１９９】
ＩＩＩ）ヒトＧＨＳ−Ｒ  １ａが形質移入されたＣＨＯ細胞を使用したｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞内カルシウム放出アッセイ
ＧＨＳ受容体活性をモジュレートする本発明の化合物の能力を、ヒトＧＨＳ−Ｒ  １ａが形質移入されたＣＨＯ細胞を採用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞内カルシウム放出アッセイによって評価した。
【０２００】
細胞内カルシウムの放出またはその阻害を、蛍光カルシウムインジケータアッセイ（ＦＬＩＰＲ）およびＦｌｕｏ−４ＡＭを使用して測定した。
【０２０１】
電気穿孔法によってＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ＫＩチャイニーズハムスター卵巣細胞系、ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＣＬ−６１）にヒトＧＨＳ−Ｒ  １ａ  ｃＤＮＡを過渡的に形質移入し、９６ウェルの黒底プレートに接種した（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６０３）（８００００細胞／ウェル）。製造者の説明書に従って、Ｅａｓｙｊｅｃｔ  Ｏｐｔｉｍａ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｏｒ（Ｅｑｕｉｂｉｏ）を使用して過渡的な形質移入を実施した。
【０２０２】
形質移入細胞を、フェノールレッドを含まないダルベッコ変法イーグル培地で成長させ、加湿大気中３７℃、５％ＣＯ2にて２４時間にわたって、１０％（ｖ／ｖ）の非必須アミノ酸、２ｎＭのグルタミンおよびストレプトマイシン−ペニシリン（２５０μｇ／ｍｌ−２５０ｕ／ｍｌ）（いずれもＣａｍｂｒｅｘから購入）を補給した。
【０２０３】
インキュベーション後、形質移入細胞を１５０μｌの緩衝液Ａで洗浄し［ハンクス平衡塩類溶液（シグマＨ−６６４８）、０．５％（ｖ／ｖ）ＢＳＡ（シグマＡ−７９０６）、２０ｍＭのＣａＣｌ2、２．５ｍＭのプロベネシド（ｐＨ７．４、１ＭのＮａＯＨに溶解）（シグマＰ−８７６１）］で洗浄し、次いで０．０６％プルロン酸（分子プローブＰ−６８６７）をさらに含む緩衝液Ａ（Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステル充填を容易にする弱イオン洗浄剤）で調製された蛍光カルシウムインジケータＦｌｕｏ−４ＡＭ（１０-6Ｍ）（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  ＵＰ７２９７２）を充填した。（充填：１２０μｌ／ｍｌのプルロン酸および１μＭのＦｌｕｏ−４ＡＭを含む緩衝液Ａを細胞に１ウェル当たり１００μｌ添加した。）
【０２０４】
Ｆｌｕｏ−４ＡＭを充填した後、形質移入細胞を３７℃にて暗所で１時間インキュベートした。
【０２０５】
試験対象化合物を１０-6Ｍの濃度緩衝液Ａに数回溶解させ、別の９６ウェルプレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｌａｂｏｓｉ  Ａ１２１０５００）に分配した。
【０２０６】
インキュベーション後、過剰のＦｌｕｏ−４ＡＭを除去し、１００μｌの緩衝液Ａを室温で各ウェルに添加し、吸引によってそのまま除去した。次いで、これを繰り返してから、５０μｌの緩衝液Ａを各ウェルに添加した。
【０２０７】
形質移入細胞をさらに室温で３０分間インキュベートして、細胞内Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステルの脱エステル化を完了させた。
【０２０８】
続いて、蛍光出力測定のために、両プレート、すなわち形質移入細胞を含む黒底プレートおよび試験対象化合物を含むマイクロタイタープレートを温度制御された（２５℃）ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ装置（ベンチトップ走査型蛍光光度計Ｆｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎ  ＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、米国カリフォルニア州サニーベール）に仕込んだ。
【０２０９】
Ｆｌｕｏ−４ＡＭは、カルシウムを結合すると大きな蛍光強度の上昇を示すため、蛍光出力を細胞内カルシウム放出の比率測度としてそのまま使用することができる。
【０２１０】
形質移入細胞からの基底蛍光出力を１５秒間にわたって測定し、次いで５０μｌの試験対象化合物を、形質移入細胞を含むウェルに自動的に分配した。次いで、蛍光出力をさらに４５秒間にわたって記録した。
【０２１１】
励起および放射波長は、それぞれ４８５ｎｍおよび５２５ｎｍであった。試験対象化合物を含まないＦｌｕｏ−４ＡＭが充填された形質移入細胞の基底蛍光強度は、８００〜１２００の任意単位の範囲で変動したのに対して、染料が充填された形質移入細胞の最大蛍光出力は、試験対象化合物とともにインキュベートすると、５０００〜７０００の任意単位の範囲で変動し、１０-6Ｍのグレリンを含む染料充填形質移入細胞を刺激することによって達成される出力と等しかった。
【０２１２】
各試験対象化合物について、それぞれの化合物を添加したときの蛍光出力の変化を、負の対照、すなわち形質移入細胞に緩衝液Ａを５０μｌのみ添加して測定した基底蛍光出力と比較した。
【０２１３】
各試験対象化合物がカルシウム放出をもたらす能力および程度を、基底レベル（０％）および１μＭのグレリンを用いて達成された最大レベル（１００％）と比較して決定した。
【０２１４】
ＧＨＳ受容体作動薬として識別された試験対象化合物について、投与量応答曲線を使用してＥＣ50およびＫＩ値を求めた。
【０２１５】
ＧＨＳ受容体拮抗薬として識別された試験対象化合物については、１０-7Ｍのグレリン（準最大濃度）の存在下で、拮抗薬阻害曲線を使用して、ＩＣ50およびＫｂ（拮抗薬解離定数）値を求めた。ＩＣ50値を、グレリンの最大応答を５０％減少させるＧＨＳ受容体拮抗薬のモル濃度として計算した。チェング−プルソフ式（Ｌａｚａｒｅｎｏ  Ｓ  ａｎｄ  Ｂｉｒｄｓａｌｌ  ＮＪ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１９３３，１４（６）：２３７−２３９）を使用してＫｂ値を推定した。
【０２１６】
第３表は、拮抗薬化合物の個々のＫｂ値ならびに作動薬化合物の活性化率％およびＥＣ50値を示す。
【表４−１】
2011514376.tif 000094
【表４−２】
2011514376.tif 000095
【国際調査報告】
2011514376.tif 000115
2011514376.tif 000116
2011514376.tif 000117