(57)【要約】  本発明は５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを含む医薬組成物およびこのような組成物の調製方法に関する。第２態様において、本発明は、このような組成物を調製するのに好ましいペレット積層法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）活性成分としての式Ｉによる化合物
【化１】
2011527297.tif 000018
この溶媒和物、水和物および／または医薬的に許容される塩、
（ｂ）可溶化剤、並びに
（ｃ）賦形剤としての擬似乳化剤、
を含む医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）結晶形態にある式Ｉによる化合物、
（ｂ）可溶化剤としてのセルロースもしくはこれらの誘導体またはポリビニルピロリドンもしくはこれらのコポリマー、および
（ｃ）擬似乳化剤としての天然ゴム、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
擬似乳化剤が、組成物の総重量を基準にして、０．１から１０ｗｔ．％の量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
（ｉ）式Ｉによる化合物および賦形剤を混合する段階、
（ｉｉ）混合物を乾燥・圧縮して圧縮体を得る段階、並びに
（ｉｉｉ）圧縮体を造粒する段階、
を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
乾燥・圧縮段階をローラー圧縮によって行う、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（ｉ）ペレットコアを準備する段階、
（ｉｉ）式Ｉによる化合物を含む溶液または懸濁液を準備する段階、および
（ｉｉｉ）溶液または懸濁液をペレットコア上に噴霧する段階、
を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項７】
（ｉ）式Ｉによる化合物および賦形剤を混合する段階、
（ｉｉ）混合物を溶解する段階、
（ｉｉｉ）溶融した混合物を冷却および造粒する段階、
を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項８】
（ｉ）式Ｉによる化合物およびポリマー賦形剤を溶媒に溶解する段階、
（ｉｉ）式Ｉによる化合物およびポリマー賦形剤を含む複合体を、貧溶媒を添加することによって沈殿させる段階、並びに
（ｉｉｉ）沈殿した複合体を造粒する段階、
を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
請求項４から８のいずれか一項に記載される方法によって得ることができる顆粒。
【請求項１０】
１０から２００μｍまたは２５０から６５０μｍの体積平均粒子サイズを有する、請求項９に記載の顆粒。
【請求項１１】
（ｉ）場合により、請求項９または１０に記載の顆粒をさらなる賦形剤と混合する段階、
（ｉｉ）請求項９もしくは１０に記載の顆粒または段階（ｉ）の混合物を圧縮して錠剤を得る段階、
を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む錠剤の製造方法。
【請求項１２】
（ｉ）式Ｉによる化合物および賦形剤を混合する段階、
（ｉｉ）混合物を直接圧縮する段階、
を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む錠剤の製造方法。
【請求項１３】
請求項１１または１２に記載される方法によって得ることができる錠剤。
【請求項１４】
経口用途のフィルムコート錠または崩壊錠である、請求項１３に記載の錠剤。
【請求項１５】
（ａ）活性成分としての式Ｉによる化合物
【化２】
2011527297.tif 000019
この溶媒和物、水和物および／または医薬的に許容される塩、並びに
（ｂ）可溶化剤、
を含む医薬組成物であって、
（ｉ）ペレットコアを準備する段階、
（ｉｉ）式Ｉによる化合物（ａ）および可溶化剤（ｂ）を含む溶液または懸濁液を準備する段階、並びに
（ｉｉｉ）溶液または懸濁液をペレットコア上に噴霧する段階、
を含む方法によって得ることができる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は即時放出に適する５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを含む医薬組成物およびこのような組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドは、様々な血栓塞栓性疾患の予防および／または治療について研究される、血液凝固第Ｘａ因子の低分子量、経口投与可能な阻害剤であり（ＷＯ０１／４７９１９を参照）、ＩＮＮリバロキサバンとして、または商品名Ｘａｒｅｌｔｏ（登録商標）で公知である。５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドは以下の化学構造を有する。
【０００３】
【化１】
2011527297.tif 000002
【０００４】
以下、式Ｉによる化合物を「化合物Ｉ」と呼ぶ。これに関して、「化合物Ｉ」または「式Ｉによる化合物」という用語が、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド並びにこの溶媒和物および水和物に加えて、これらの医薬的に許容される塩、好ましくは、ＷＯ０１／４７９１９に概述される手順に従って得られるものを指すことが指摘される。この形態はＷＯ２００７／０３９１３２において結晶形態Ｉとして記載されている。
【０００５】
当分野においては、化合物Ｉの幾つかの配合物が公知である。例えば、改変された放出特性を有する配合物がＷＯ２００６／０７２３６７に記載される。
【０００６】
化合物Ｉは水中で限られた溶解度のみを有し、これが医薬組成物からのＡＰＩの溶解および経口バイオアベイラビリティに関する問題を生じる。
【０００７】
化合物Ｉのバイオアベイラビリティを改善するため、幾つかの概念が提示されている。ＷＯ２００５／０６０９４０は、化合物を親水性化（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｚｅ）してバイオアベイラビリティを改善するため、湿式下流化技術を可溶化剤の使用と組み合わせて用いることを教示する。
【０００８】
ＷＯ２００７／０３９１２２は、化合物Ｉの非晶質または半安定性結晶変態をＡＰＩとして用いることを含む即時放出形態を開示する。これらの変態の使用は、化合物Ｉを結晶変態Ｉの状態で用いるＷＯ２００５／０６０９４０に記載される配合物と比較して、溶解度および経口バイオアベイラビリティを著しく高める。
【０００９】
安定な結晶変態化合物Ｉを用いる、湿式造粒アプローチによる上記親水性化の使用は、ＷＯ２００７／０３９１２２における教示による非晶質状態の使用と比較して、十分なバイオアベイラビリティをもたらさない。非晶質状態にある化合物Ｉの使用は、半結晶状態に切り替わる非晶質形態の傾向による安定性の問題によって妨げられる。従って、湿式造粒技術はエネルギーおよび時間がかかり、コストが高い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０１／４７９１９号
【特許文献２】国際公開第２００７／０３９１３２号
【特許文献３】国際公開第２００６／０７２３６７号
【特許文献４】国際公開第２００５／０６０９４０号
【特許文献５】国際公開第２００７／０３９１２２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の目的は、上述の問題に直面することのない、化合物Ｉまたはこれらの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物の製造方法を提供することである。特には、溶解度、溶解プロフィール、安定性、流動性およびバイオアベイラビリティのような特性が改善されている医薬組成物が提供されるべきである。特には、長期間の保存の後でさえも優れた溶解プロフィールを有する即時放出医薬リバロキサバン組成物を提供することが本発明の目的であった。
【００１２】
さらに、ＷＯ２００５／０６０９４０に開示される医薬組成物の含量均一性はさらに最適化可能であることが見出されている。特にリバロキサバンの場合には、薬物動態における個体間の変動が著しく、３０％から４０％の範囲である（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  Ｘａｒｅｌｔｏ（登録商標），２００８を参照）ため、優れた含量均一性が望ましい。従って、優れた溶解プロフィールおよび優れた高含量均一性を有するのに適する、リバロキサバンを含む医薬組成物を提供することが本発明のさらなる目的であった。
【００１３】
安定性の理由からあらゆる崩壊剤の使用が低減、または回避さえされている、即時放出経口投薬形態が提供されるべきである。
【００１４】
さらに、ＷＯ２００５／０６０９４０に記載される方法は、操作上の健康および安全に関して、特には、呼吸性粉塵の生成に関して依然として最適化可能であることが見出されている。従って、呼吸性粉塵の生成が低減、好ましくは、完全に回避される、リバロキサバン配合物を調製するための方法を提供することが本発明の目的であった。
【００１５】
化合物Ｉ、可溶化剤および賦形剤としての擬似乳化剤（ｐｓｅｕｄｏ−ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）を含む医薬配合物を提供することによって上記問題を克服できることがいまや見出されている。
【００１６】
この問題は、化合物Ｉまたはこの溶媒和物および水和物の医薬配合物を製造するための特定の方法によってさらに克服される。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
従って、本発明の一主題は、
（ａ）活性成分としての式Ｉによる化合物
【００１８】
【化２】
2011527297.tif 000003
この溶媒和物、水和物および／または医薬的に許容される塩、
（ｂ）可溶化剤並びに
（ｃ）賦形剤としての擬似乳化剤、
を含む医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の医薬組成物において、活性成分としての化合物Ｉ（成分（ａ））は好ましくは結晶形態で存在し、ＷＯ２００５／０６０９４０に記載される結晶変態Ｉが特に好ましい。好ましくは、活性成分は遊離塩基の形態で存在する。
【００２０】
好ましい実施形態において、活性成分（ａ）は微粒化形態で用いられる。これは、本発明の医薬組成物の活性成分（ａ）（＝化合物Ｉ）が０．１から１００μｍ、より好ましくは０．３から５０μｍ、さらにより好ましくは１から２０μｍ、最も好ましくは２から１０μｍの体積平均粒子サイズ（Ｄ５０）を有することを意味する。
【００２１】
本願の中で、体積平均粒子サイズ（Ｄ５０）は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって製造されるＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００装置（湿式測定、２０００ｒｐｍ、超音波を６０秒間、フラウンホーファー法によるデータ解釈）を用いる光散乱法によって決定される。
【００２２】
医薬組成物は１種類以上の可溶化剤（ｂ）をさらに含む。一般には、「可溶化剤」という用語は、活性医薬成分の溶解度および溶解を改善するあらゆる有機賦形剤を意味する。好ましくは、可溶化剤は、可溶化剤の代わりにリン酸水素カルシウムを含む同じ医薬組成物と比較して、医薬組成物の溶解時間を装置２（パドル）を用いるＵＳＰ３１−ＮＦ２６放出法に従って５％、より好ましくは２０％短縮することができる。
【００２３】
可溶化剤は、例えば、公知の無機または有機賦形剤の群から選択される。このような賦形剤には、好ましくは、ポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および界面活性剤が含まれる。
【００２４】
好ましくは、可溶化剤は、２５℃の温度で１０ｍｇ／ｌを上回り、より好ましくは２０ｍｇ／ｌを上回り、さらにより好ましくは５０ｍｇ／ｌを上回る水溶性を有する水溶性化合物である。可溶化剤の溶解度は、例えば、２５℃の温度で１，０００ｍｇ／ｌまで、または３００ｍｇ／ｍｌまでであり得る。水溶性はＤａｎｇｅｒｏｕｓ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ（６７／５４８／ＥＥＣ），Ａｎｎｅｘ  Ｖ，Ｃｈａｐｔｅｒ  Ａ６のカラム溶出法に従って決定する。
【００２５】
好ましい実施形態において、可溶化剤は、好ましくは上述の水溶性を有する、親水性ポリマーである。一般には、「親水性ポリマー」という用語は極性基を含むポリマーを包含する。極性基の例はヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルボニル、エーテル、エステルおよびスルホネートである。ヒドロキシ基が特に好ましい。
【００２６】
親水性ポリマーは、通常、１，０００から２５０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２，０００から１００，０００ｇ／ｍｏｌ、特には４，０００から５０，０００または４，０００から７０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量を有する。さらに、純水中で親水性ポリマーの２％ｗ／ｗ溶液は２５℃で１から８ｍＰａｓまたは２から８ｍＰａｓの粘度を有する。粘度は欧州薬局方（以下、Ｐｈ．Ｅｕｒ．と呼ぶ）、第６版、第２．２．１０章に従って決定する。
【００２７】
さらに、可溶化剤として用いられる親水性ポリマーは、好ましくは、２５℃から１５０℃、より好ましくは、４０℃から１００℃のガラス転移温度（Ｔｇ）または融点を有する。ガラス転移温度Ｔｇは、親水性ポリマーが冷却時に脆くなり、加熱時に柔らかくなる温度である。これは、Ｔｇを上回ると、親水性ポリマーが柔らかくなり、破砕なしに可塑性変形が可能であることを意味する。ガラス転移温度または融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ（登録商標）ＤＳＣ１を用いて、毎分１０℃の加熱速度および毎分１５℃の冷却速度を適用して決定する。この決定法は、本質的には、Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．１、第２．２．３４節に基づく。Ｔｇの決定のため、ポリマーは２回加熱される（即ち、加熱、冷却、加熱）。
【００２８】
より好ましくは、セルロースの誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、好ましくはこれらのナトリウムまたはカルシウム塩、微結晶セルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、好ましくは１０，０００から６０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、ポリビニルピロリドン、好ましくは４０，０００から７０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、ポリビニルピロリドンのコポリマー、好ましくは、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニル単位を含むコポリマー（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４；ＢＡＳＦ）、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、ポリエチレングリコール、イソマルト、ソルビトールまたはマンニトールのような糖アルコール、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコブロックポリマー（ポロキサマー、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、メタクリレートの誘導体、ポリビニルアルコール、グリセロールの誘導体、ポリエチレングリコールの誘導体、デキストリンの誘導体並びに脂肪酸の誘導体、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを可溶化剤として用いられる。
【００２９】
特には、セルロース誘導体（特には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および／またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、糖アルコール（特には、イソマルト）、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルピロリドンのコポリマー、特には、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニル単位を含むコポリマーが可溶化剤として用いられる。
【００３０】
上述の種類の親水性ポリマーが上で説明される機能的要件（分子量、粘度、Ｔｇ、融点、非半透性）を満たすことが特に好ましい。
【００３１】
本発明の医薬組成物においては、少なくとも１種類の上記可溶化剤が存在する。その代わりに、２種類以上の可溶化剤の組み合わせを用いることもできる。
【００３２】
医薬組成物は１種類以上の擬似乳化剤（ｃ）をさらに含む。一般には、「擬似乳化剤」という用語は、活性成分の溶解度を改善するため、医薬組成物の崩壊後に微粒化活性成分（ＡＰＩ）の凝集を回避するあらゆる有機賦形剤を意味する。
【００３３】
擬似乳化剤は、好ましくは、天然産物、より好ましくは、天然ゴムから選択される。天然ゴムは、１５％未満の濃度でさえ溶液中で粘度増加を生じ得る、天然起源の多糖である。一般には、５ｗｔ．％（「重量パーセント」の略語）の、好ましくは天然ゴムの擬似乳化剤の水溶液への添加が、少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％、特には少なくとも５％の前記溶液の粘度増加を生じる。粘度は欧州薬局方（以下、Ｐｈ．Ｅｕｒ．と呼ぶ）、第６版、第２．２．１０章に従って決定する。
【００３４】
適切な天然ゴムの例は
好ましくは海草から得られる、寒天（Ｅ４０６）
好ましくは海草から得られる、アルギン酸（Ｅ４００）
好ましくはオートムギまたはオオムギヌカから得られる、ベータ−グルカン
好ましくは海草から得られる、カラギーナン（Ｅ４０７）
好ましくはサポジラ（ｃｈｉｃｌｅ  ｔｒｅｅ）から得られる、チクルガム
好ましくはフタバガキ科樹木（Ｄｉｐｔｅｒｏｃａｒｐａｃｅａｅ  ｔｒｅｅｓ）の樹液から得られる、ダンマルガム
好ましくは細菌発酵によって生成される、ジェランガム（Ｅ４１８）
好ましくはコンニャク植物から得られる、グルコマンナン（Ｅ４２５）
好ましくはアカシア樹の樹液から得られる、アラビアガム（Ｅ４１４）
好ましくはアノゲイサス樹（Ａｎｏｇｅｉｓｓｕｓ  ｔｒｅｅｓ）の樹液から得られる、ガティガム
好ましくはアストラガルス・シュラブス（Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｓｈｒｕｂｓ）の樹液から得られる、トラガカントガム（Ｅ４１３）
好ましくはステルキュリア（ｓｔｅｒｃｕｌｉａ）樹の樹液から得られる、カラヤガム（Ｅ４１６）
好ましくはキャロブ（ｃａｒｏｂ）樹の種子から得られる、ローカストビーンガム（Ｅ４１０）
好ましくはコショウボク（ｍａｓｔｉｃ）樹から得られる、マスティックガム
好ましくはプランタゴ（Ｐｌａｎｔａｇｏ）植物から得られる、サイリウム・シード・ハスクス（Ｐｓｙｌｌｉｕｍ  ｓｅｅｄ  ｈｕｓｋｓ）
好ましくは海草から得られる、アルギン酸ナトリウム（Ｅ４０１）
好ましくはスプルース（ｓｐｒｕｃｅ）樹から得られる、スプルースガム
好ましくはタラノキから得られる、タラガム（Ｅ４１７）
である。
【００３５】
さらに、擬似乳化剤はリン脂質、好ましくは、レシチンから選択することができる。さらに、擬似乳化剤はタンパク質、好ましくは、カゼインのようなリンタンパク質を含むことができる。
【００３６】
好ましい実施形態において、擬似乳化剤はアラビアガム、寒天および／またはレシチン、特には、アラビアガムを含む。しかしながら、コーンスターチ、クロスカルメロース、微結晶セルロースおよびＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＸＦは、本願の意味では、好ましくは擬似乳化剤とみなされることはない。さらに、擬似乳化剤は、好ましくは、キサンタンガムではない。
【００３７】
本発明の医薬組成物においては、少なくとも１種類の上記擬似乳化剤が存在する。その代わりに、２種類以上の擬似乳化剤の組み合わせを用いることもできる。
【００３８】
可溶化剤および擬似乳化剤の好ましい組み合わせは以下のものである：
ポリビニルピロリドン／アラビアガム、
ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム／アラビアガム、
ポリビニルピロリドンのコポリマー／アラビアガム、
ポリビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム／アラビアガム、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）／アラビアガム、
ポリビニルピロリドンのコポリマーおよびＨＰＭＣ／アラビアガム、
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）／アラビアガム、
ポリビニルピロリドン／寒天、
ポリビニルピロリドンのコポリマー／寒天、
ポリビニルピロリドンのコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム／寒天、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）／寒天、
ポリビニルピロリドンのコポリマーおよびＨＰＭＣ／寒天、
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）／寒天、
ポリビニルピロリドン／レシチン、
ポリビニルピロリドンのコポリマー／レシチン、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）／レシチン、
ポリビニルピロリドンのコポリマーおよびＨＰＭＣ／レシチン、
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）／レシチン、
イソマルト／アラビアガム、
イソマルト／寒天、
イソマルト／レシチン、および／または
イソマルト／カラギーナン。
【００３９】
一般には、本発明の医薬組成物において、活性成分（ａ）は、組成物の総重量を基準にして、１から９９ｗｔ．％、好ましくは４から６０ｗｔ．％、より好ましくは５から４０ｗｔ．％、特に好ましくは６から２０ｗｔ．％の量で存在し得る。
【００４０】
一般には、本発明の医薬組成物において、可溶化剤（ｂ）は、組成物の総重量を基準にして、０．１から８０ｗｔ．％、好ましくは０．５から６０ｗｔ．％または１から６０ｗｔ．％、より好ましくは５から３０ｗｔ．％の量で存在し得る。
【００４１】
一般には、本発明の医薬組成物において、擬似乳化剤（ｃ）は、組成物の総重量を基準にして、０．０１から１５ｗｔ．％、好ましくは０．１から１０ｗｔ．％、より好ましくは０．２から５ｗｔ．％または０．５から５ｗｔ．％、特には０．５から２．５ｗｔ．％または０．８から２．５ｗｔ．％の量で存在し得る。組成物中のより多量の擬似乳化剤は不完全な薬物放出を生じ得ることが見出されている。従って、本発明の医薬組成物は１５ｗｔ．％を上回る擬似乳化剤を含まず、より好ましくは１０ｗｔ．％以下、特には５％以下であることが好ましい。特には、本発明の医薬組成物は１５ｗｔ．％を上回る天然ゴムを含まず、より好ましくは１０ｗｔ．％以下、特には５％以下であることが好ましい。
【００４２】
好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、
（ａ）結晶形態にある式Ｉによる化合物、
（ｂ）可溶化剤としてのセルロースもしくはこれらの誘導体またはポリビニルピロリドンもしくはこれらのコポリマー、および
（ｃ）擬似乳化剤としての天然ゴム、
を含む。
【００４３】
配合物の溶解の間、可溶化剤および擬似乳化剤の組み合わせは、通常、溶解中の粒子の凝集を減少させ、可溶化剤の効果を高めることを目的とする。擬似乳化剤の作用機構は、通常、主として、粘度の増加に頼っている。しかしながら、擬似乳化剤は乳化特性も有する。
【００４４】
本発明の医薬組成物は特定の方法によって調製することができる。
【００４５】
第１実施形態においては、本発明の医薬組成物を乾燥造粒法によって調製することができる。
【００４６】
従って、本発明のさらなる主題は、医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）式Ｉによる化合物および賦形剤を混合する段階、
（ｉｉ）混合物を乾燥圧縮して圧縮体（ｃｏｍｐｒｉｍａｔｅ）を得る段階、並びに
（ｉｉｉ）圧縮体を造粒する段階
を含む方法である。
【００４７】
段階（ｉ）においては、式Ｉによる化合物（＝化合物Ｉ）を賦形剤と混合する。混合プロセスは通常のミキサー、例えば、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ  １０Ｂ（Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ、スイス）のような自由落下ミキサー（ｆｒｅｅ  ｆａｌｌ  ｍｉｘｅｒ）において行うことができる。
【００４８】
好ましくは、賦形剤には可溶化剤および擬似乳化剤が含まれる。一般には、本発明の医薬組成物の可溶化剤（ｂ）および擬似乳化剤（ｃ）に関して上でなされたすべての注釈が本発明の方法にも適用されることに留意されたい。
【００４９】
本発明の方法においては、（可溶化剤および擬似乳化剤に加えて）１種類以上の医薬的に許容される賦形剤、例えば、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、固着防止剤および崩壊剤を用いることができる。上述の医薬的に許容される賦形剤に関して、本願では「Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ」，Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ編，第４版，Ｅｄｉｔｏ  Ｃａｎｔｏｒ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆおよびそれ以前の版、並びに「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」，第３版，Ａｒｔｈｕｒ  Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡ，ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎを参照する。これに関しては、医薬賦形剤の性質により、一般に特定の化合物が成分（ｂ）および（ｃ）または上述の追加賦形剤の２以上の要件を満たすことを排除できないことに留意されたい。しかしながら、一義的な区別を可能にするため、本願においては、同一の医薬化合物は成分（ｂ）もしくは（ｃ）または追加賦形剤のうちの１つとしてのみ機能し得ることが好ましい。例えば、マンニトールが可溶化剤（ｂ）として機能する場合、これは擬似乳化剤（ｃ）または充填剤もしくは結合剤としてさらに機能することはできない。さらに、本願においては、リバロキサバンは成分（ａ）としてのみ機能し、成分（ｂ）または（ｃ）のうちの１つとしては機能しない。
【００５０】
充填剤の好ましい例はラクトースまたはリン酸水素カルシウムのような可溶性および不溶性賦形剤である。充填剤は，例えば、組成物の総重量の０から８０ｗｔ．％、好ましくは、１０から６０ｗｔ．％の量で存在する。
【００５１】
結合剤は、例えば、デンプンであり得る。好ましくは、結合剤は組成物の総重量の０から２５ｗｔ．％、より好ましくは、２から１０ｗｔ．％の量で存在する。
【００５２】
潤滑剤は、好ましくは、ステアリン酸塩または脂肪酸、より好ましくは、アルカリ土類金属ステアリン酸塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムである。潤滑剤は、適切には、組成物の総重量の０から２ｗｔ．％、好ましくは、約０．５から１．５ｗｔ．％の量で存在する。
【００５３】
好ましい崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）またはカルボキシメチルグリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、重炭酸ナトリウムである。崩壊剤は、適切には、組成物の総重量の０から２０ｗｔ．％、より好ましくは、約１から１５ｗｔ．％の量で存在する。
【００５４】
流動促進剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））であり得る。好ましくは、流動促進剤は組成物の総重量の０から８ｗｔ．％、より好ましくは、０．１から３ｗｔ．％の量で存在する。
【００５５】
固着防止剤は、例えば、滑石であり、組成物の総重量の０から５％．ｗｔの量、より好ましくは、０．５から３ｗｔ．％の量で存在し得る。
【００５６】
一般には、本発明の方法において可溶化剤（ｂ）または擬似乳化剤（ｃ）が用いられる場合、他のすべての賦形剤（例えば、充填剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤および固着防止剤）は可溶化剤または擬似乳化剤であるとして上で指定される化合物は含まれないものとして定義される。
【００５７】
第２段階（ｉｉ）においては、圧縮体を受け取るため、混合した配合物を乾燥圧縮段階に供する。乾燥圧縮は、一般には、本質的な量の溶媒が存在しない状態で行う。好ましい実施形態において、乾燥圧縮段階はローラー圧縮によって行う。その代わりに、例えば、スラッギングを用いることもできる。ローラー圧縮が適用される場合、この圧縮力は、通常２から５０ｋＮ／ｃｍ、好ましくは５から４５ｋＮ／ｃｍ、より好ましくは８から２８ｋＮ／ｃｍの範囲である。
【００５８】
ローラー圧縮機の間隙幅は、通常０．８から５ｍｍ、好ましくは１から４ｍｍ、より好ましくは１．５から３．２ｍｍ、特には１．８から３．０ｍｍである。
【００５９】
好ましくは、ローラー圧縮機は冷却装置を備える。通常、圧縮された医薬組成物に５０℃を上回る温度を施すべきではない。
【００６０】
本発明の方法（の第１実施形態）の第３段階（ｉｉｉ）においては、（段階（ｉｉ）において受け取られる）圧縮体を造粒する。
【００６１】
好ましくは、造粒段階は高架ふるい装置（ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｓｉｅｖｉｎｇ  ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）、例えば、Ｃｏｍｉｌ（登録商標）Ｕ５（Ｑｕａｄｒｏ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ＵＳＡ）によって行う。
【００６２】
さらに、本発明の方法においては、いわゆる多段圧縮を行うことができる。この場合、段階（ｉｉｉ）から生じる粒子を圧縮段階（ｉｉ）に再循環させる。場合により、各々のサイクル中にさらなる賦形剤を添加することができる。好ましくは２から５、より好ましくは３から４サイクルを行う。
【００６３】
好ましい実施形態において、造粒条件は、得られる顆粒化医薬組成物が１０から１０００μｍ、より好ましくは２０から８００μｍ、さらにより好ましくは５０から７００μｍ、最も好ましくは１００から６５０μｍの体積平均粒子サイズ（Ｄ５０）を含むように選択される。体積平均粒子サイズ（Ｄ５０）は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって製造されるＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００装置を用いて、光散乱法によって決定する。
【００６４】
第１実施形態の方法によって製造される顆粒化医薬組成物のかさ密度は、一般には０．２から０．８５ｇ／ｍｌ、好ましくは０．２５から０．８５ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．３から０．８ｇ／ｍｌまたは０．４０から０．８０ｇ／ｍｌの範囲である。
【００６５】
第１実施形態の方法によって製造される本発明の顆粒化医薬組成物は、好ましくは１．０１から１．６または１．０５から１．６、好ましくは１．０６から１．４、より好ましくは１．０８から１．３または１．０８から１．２５の範囲のハウスナー比を有する。ハウスナー比はタップ密度のかさ密度に対する比である。
【００６６】
第２実施形態においては、ペレット積層法によって本発明の医薬組成物を調製することができる。
【００６７】
従って、本発明のさらなる主題は、医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）ペレットコアを準備する段階、
（ｉｉ）式Ｉによる化合物を含む溶液または懸濁液を準備する段階、および
（ｉｉｉ）溶液または懸濁液をペレットコア上に噴霧する段階、
を含む方法である。
【００６８】
この第２実施形態において、本発明は、ペレット積層法を用いて化合物Ｉを含む医薬組成物を製造するための方法を提供する。ここでは、化合物Ｉを１種類以上の医薬的に許容される賦形剤の溶液または分散液中に分散させる。この溶液または懸濁液を、水溶性または不溶性材料から製造される、不活性コア上に噴霧する。
【００６９】
段階（ｉ）においては、ペレットコアを準備する。好ましくは、ペレットコアはいわゆる中性ペレットコアであり、これはこれが活性成分を含まないことを意味する。ペレットコアは適切な材料、例えば、セルロース、スクロース、デンプンもしくはマンニトールまたはこれらの組み合わせで製造することができる。
【００７０】
より好ましくは、ペレットコアに用いられる可溶化剤は、セルロースの誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンのコポリマー（Ｐｏｖｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４；ＢＡＳＦ）、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、ポリエチレングリコール、イソマルト、ソルビトールまたはマンニトールのような糖アルコール、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコブロックポリマー（ポロキサマー）から選択される。
【００７１】
適切なペレットコアは商品名Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）で商業的に入手可能であり、好ましくは、微結晶セルロースを含む。特に好ましい実施形態においては、Ｓｕｇｌｅｔｓ（登録商標）として商業的に入手可能であるペレットコアが用いられる。これらの好ましいペレットコアはコーンスターチおよびスクロースの混合物を含む。混合物は、通常、１から２０ｗｔ．％のコーンスターチおよび８０から９９ｗｔ．％のスクロース、特には、約８ｗｔ．％のコーンスターチおよび９２％のスクロースを含む。
【００７２】
段階（ｉｉ）においては、式Ｉによる化合物（＝化合物Ｉ）を溶媒に溶解または懸濁させる。溶媒は水、医薬的に許容される有機溶媒またはこれらの混合液であり得る。好ましくは、溶媒は水またはアルコールである。最も好ましくは、溶媒は水である。
【００７３】
化合物Ｉの溶液または分散液はさらなる賦形剤を含むことができる。これは可溶化剤および／または擬似乳化剤を好ましく含む。一般には、本発明の医薬組成物の可溶化剤（ｂ）および擬似乳化剤（ｃ）に関して上でなされるすべての注釈が本発明の方法にも適用されることに留意されたい。加えて、溶液または分散液は固着防止剤および潤滑剤を含むことができる。本発明の方法の第１実施形態に対して上で示される説明が参照される。
【００７４】
第３段階（ｉｉｉ）においては、エマルジョンまたは懸濁液を、好ましくは、流動床乾燥機、例えば、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ３（Ｇｌａｔｔ  ＧｍｂＨ、ドイツ）またはＩｎｎｏｊｅｔ（登録商標）  Ｖｅｎｔｉｌｕｓ  １（Ｉｎｎｏｊｅｔ  Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｈｕｅｔｔｌｉｎ、ドイツ）によってペレットコア上に噴霧する。
【００７５】
好ましい実施形態において、噴霧条件は、得られる粒状医薬組成物が１０から１０００μｍ、より好ましくは２０から８００μｍ、さらにより好ましくは１００から７５０μｍ、最も好ましくは２５０から６５０μｍの体積平均粒子サイズ（Ｄ５０）を含むように選択される。体積平均粒子サイズ（Ｄ５０）は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓに製造されるＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００装置を用いる、光散乱法によって決定する。
【００７６】
第２実施形態の方法によって製造される粒状医薬組成物のかさ密度は、一般には０．２から０．８５ｇ／ｍｌ、好ましくは０．２５から０．８５ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．４から０．８５ｇ／ｍｌの範囲である。
【００７７】
第２実施形態の方法によって製造される本発明の粒状医薬組成物は１．０５から１．６、好ましくは１．０８から１．４、より好ましくは１．１０から１．３の範囲のハウスナー比を好ましく有する。
【００７８】
第３実施形態においては、本発明の医薬組成物を溶融造粒またはメルトコーティング法によって調製することができ、この方法において、化合物Ｉは、好ましくは、少なくとも１種類の可溶化剤、擬似乳化剤および、場合により、医薬的に許容される担体またはマトリックスと共に溶融（融合）法によって分散させ、即ち、化合物Ｉを賦形剤の溶融塊と共に造粒する。冷却後、得られた塊を好ましくは造粒し、即ち、例えば、破砕し、摩砕し、およびふるい掛けする。その代わりに、溶融塊を型に直接投入し、錠剤を得ることもできる。
【００７９】
従って、本発明のさらなる主題は、医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）式Ｉによる化合物および賦形剤を混合する段階、
（ｉｉ）混合物を溶融する段階、
（ｉｉｉ）溶融した混合物を冷却および造粒する段階、
を含む方法である。
【００８０】
段階（ｉ）においては、式Ｉによる化合物（＝化合物Ｉ）を賦形剤と混合する。好ましくは、賦形剤は可溶化剤および擬似乳化剤を含む。一般には、本発明の医薬組成物の可溶化剤（ｂ）および擬似乳化剤（ｃ）に関して上でなされるすべての注釈が本発明の方法にも適用されることに留意されたい。
【００８１】
場合により、以下のポリマー性物質を用いる担体またはマトリックスを用いることもできる：セルロースの誘導体、糖アルコール、有機酸の誘導体、脂肪酸の誘導体、ワックス、グリセロールの半合成誘導体。
【００８２】
溶融造粒には、例えば、押出し法または高剪断法を用いることができる。溶融条件は、好ましくは、活性成分が結晶形態Ｉのままであるように選択される。
【００８３】
第４実施形態においては、化合物Ｉを適切なポリマーと共に有機溶媒に溶解する共沈法によって本発明の医薬組成物を調製することができる。貧溶媒を添加することにより、化合物Ｉ−ポリマー複合体が沈殿する。
【００８４】
従って、本発明のさらなる主題は、医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）式Ｉによる化合物およびポリマー賦形剤を溶媒に溶解する段階、
（ｉｉ）式Ｉによる化合物およびポリマー賦形剤を含む複合体を、貧溶媒を添加することによって沈殿させる段階、並びに
（ｉｉｉ）沈殿した複合体を造粒する段階、並びに、場合により、
（ｉｖ）擬似乳化剤（ａ）を添加する段階、
を含む方法である。
【００８５】
段階（ｉ）においては、式Ｉによる化合物（＝化合物Ｉ）をポリマー賦形剤と混合する。好ましくは、ポリマー賦形剤は可溶化剤を含む。一般には、本発明の医薬組成物の可溶化剤（ｂ）および擬似乳化剤（ｃ）に関して上でなされるすべての注釈が本発明の方法にも適用されることに留意されたい。
【００８６】
溶媒は医薬的に許容される有機溶媒またはこれらの混合液であり得る。好ましくは、溶媒はアルコールまたは有機酸である。最も好ましくは、溶媒は酢酸またはエタノールである。
【００８７】
第２段階（ｉｉ）においては、式Ｉによる化合物およびポリマー賦形剤を含む複合体を、貧溶媒を添加することによって沈殿させる。貧溶媒は水または医薬的に許容される有機溶媒またはこれらの混合液であり得る。好ましくは、貧溶媒は水である。必要であれば、沈殿を誘導するため、ｐＨシフトを用いることもできる。
【００８８】
得られた複合体は第３段階において、好ましくはあらゆるふるい機、例えば、Ｃｏｍｉｌ（登録商標）Ｕ５により、造粒する（これは、例えば、破砕、摩砕およびふるい掛けを意味する。）。
【００８９】
好ましい実施形態において、造粒条件は、得られる顆粒化医薬組成物が１０から５００μｍ、より好ましくは２０から４００μｍ、さらにより好ましくは５０から３００μｍ、最も好ましくは５０から２００μｍの体積平均粒子サイズ（Ｄ５０）を含むように選択される。体積平均粒子サイズ（Ｄ５０）は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって製造されるＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００装置を用いる、光散乱法によって決定する。
【００９０】
第４実施形態の方法によって製造される顆粒化医薬組成物のかさ密度は、一般には、０．２から０．８５ｇ／ｍｌ、好ましくは、０．２５から０．８５ｇ／ｍｌ、より好ましくは、０．３から０．７５ｇ／ｍｌの範囲である。
【００９１】
第４実施形態の方法によって製造される本発明の顆粒化医薬組成物は１．０５から１．６、好ましくは１．０８から１．４、より好ましくは１．１０から１．３の範囲のハウスナー比を好ましく有する。
【００９２】
上述のように、４つの方法が本発明の医薬組成物の調製に適する。前記方法は顆粒形態の医薬組成物を導く。従って、本発明のさらなる主題は本発明の方法のいずれかによって得ることができる顆粒（＝粒子）である。これらの顆粒はいわゆる「一次医薬組成物」とみなすことができる。
【００９３】
「顆粒」および「顆粒形態」という用語に関して、本願の中ではこれらの用語が（一次）医薬組成物のあらゆる粒状形態を指すことに留意されたい。好ましくは、顆粒は上述の平均径を有する。要するに、「顆粒」および「顆粒形態」という用語は当分野において時折「ペレット」と呼ばれる粒子にも及ぶ。
【００９４】
本発明の顆粒（即ち、一次医薬組成物）は適切な固体経口投薬形態の調製に用いることができる。要するに、一次医薬組成物をさらに加工して「最終医薬組成物」、即ち、最終投薬形態を得ることができる。好ましくは、顆粒は、場合により他の賦形剤と配合した後、圧縮して錠剤とし、またはカプセルもしくはサシェに充填することができる。特に好ましい投薬形態は錠剤の形態である。
【００９５】
本発明の投薬形態（好ましくは、錠剤）は１から６０ｍｇ、より好ましくは１０から５０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇまたは５０ｍｇの投薬量の活性医薬成分を含むことができる。従って、柔軟な投薬を保証する個々の寛容性および安全性に従って投与量を容易に変更することができる。
【００９６】
従って、本発明のさらなる主題は、錠剤の製造方法であって、
（ｉ）場合により、本発明の顆粒をさらなる賦形剤と混合する段階、および
（ｉｉ）本発明の顆粒または段階（ｉ）の混合物を圧縮して錠剤を得る段階、
を含む方法である。
【００９７】
段階（ｉ）においては、顆粒（一次医薬組成物）をさらなる賦形剤と混合することができる。
【００９８】
錠剤（即ち、最終医薬組成物）を製造するためのこの方法において、１種類以上の医薬的に許容される賦形剤、例えば、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、固着防止剤および崩壊剤を用いることができる。通常、これらのさらなる賦形剤は、顆粒の調製（即ち、一次医薬組成物の調製）において既に用いられている賦形剤に加えて添加する。
【００９９】
充填剤の好ましい例はラクトースまたはリン酸水素カルシウムのような可溶性およ不溶性賦形剤である。上述のように、充填剤は、例えば、最終医薬組成物の総重量の０から８０ｗｔ．％、好ましくは、１０から６０ｗｔ．％の量で存在する。
【０１００】
結合剤は、例えば、デンプンであり得る。好ましくは、結合剤は最終医薬組成物の総重量の０から２５ｗｔ．％、より好ましくは、２から１０ｗｔ．％の量で存在する。
【０１０１】
潤滑剤は、好ましくは、ステアリン酸塩または脂肪酸、より好ましくは、アルカリ土類金属ステアリン酸塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムである。潤滑剤は、適切には、最終医薬組成物の総重量の０から２ｗｔ．％、好ましくは、約０．５から１．５ｗｔ．％の量で存在する。
【０１０２】
好ましい崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）またはカルボキシメチルグリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、重炭酸ナトリウムである。崩壊剤は、適切には、最終医薬組成物の総重量の０から２０ｗｔ．％、より好ましくは、約１から１５ｗｔ．％の量で存在する。
【０１０３】
流動促進剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））であり得る。好ましくは、流動促進剤は最終医薬組成物の総重量の０から８ｗｔ．％、より好ましくは、０．１から３ｗｔ．％の量で存在する。
【０１０４】
固着防止剤は、例えば、滑石であり、最終医薬組成物の総重量の０から５％．ｗｔの量で、より好ましくは、０．５から３ｗｔ．％の量で存在し得る。
【０１０５】
一般には、圧縮段階において用いられる上述のさらなる賦形剤の量は顆粒を製造するための方法において（即ち、一次医薬組成物を製造するための方法において）既に用いられている賦形剤の量に依存する。例えば、最終医薬組成物が３０％の結合剤を含まなければならない場合、２０％の結合剤を圧密段階に先立って添加し、および１０％の結合剤を圧縮段階に先立って添加し、または、例えばその代わりに、２５％の結合剤を圧密段階に先立って添加し、および５％の結合剤を圧縮段階に先立って添加することが可能である。
【０１０６】
圧縮段階（ｉｉ）は、好ましくは、ロータリープレス、例えば、Ｆｅｔｔｅ  １０２ｉ（Ｆｅｔｔｅ  ＧｍｂＨ、ドイツ）またはＲｉｖａ（登録商標）ｐｉｃｃｏｌａ（Ｒｉｖａ、アルゼンチン）で行う。
【０１０７】
代替実施形態においては、本発明の医薬組成物を含む錠剤を直接圧縮法によって調製することができる。
【０１０８】
従って、本発明のさらなる主題は、本発明の医薬を含む錠剤の製造方法であって、
（ｉ）式Ｉによる化合物および賦形剤を混合する段階、
（ｉｉ）前記混合物を直接圧縮する段階、
を含む方法である。
【０１０９】
直接圧縮において用いられる賦形剤は上述の通りに定義され、好ましくは、可溶化剤（ｂ）および擬似乳化剤（ｃ）も含む。
【０１１０】
直接圧縮は、好ましくは、ロータリープレス、例えばＦｅｔｔｅ  １０２ｉ（Ｆｅｔｔｅ  ＧｍｂＨ、ドイツ）またはＲｉｖａ（登録商標）ｐｉｃｃｏｌａ（Ｒｉｖａ、アルゼンチン）で行う。
【０１１１】
ロータリープレスが適用される場合、主圧縮力は、通常１から５０ｋＮ、好ましくは２から４０ｋＮ、より好ましくは２．５から３５ｋＮの範囲である。
【０１１２】
最後に、本発明の主題は上述の方法のいずれかによって得ることができる錠剤である。
【０１１３】
本発明の錠剤は経口用途のフィルムコート錠または崩壊錠であり得る。
【０１１４】
フィルムコーティング剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメタクリレートであり、組成物の総重量を基準にして１から１０ｗｔ．％の量、より好ましくは、２から８ｗｔ．％の量で存在し得る。
【０１１５】
別の論点において、本発明は、血栓栓塞性疾患、例えば、梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む。）、血管形成もしくは大動脈−冠状動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、一過性虚血イベント、末梢動脈閉塞、肺塞栓症または深部静脈血栓症の予防および／または治療への本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【０１１６】
医薬組成物および単一投薬形態の医薬組成物の総重量が参照される場合、総重量は、適用できるのであればあらゆるコーティングまたはカプセルシェルの重量を除く、単一投薬形態の重量である。
【０１１７】
本発明の医薬組成物および錠剤は「即時放出」を示す配合物である。本特許出願の範囲内では、即時放出配合物は７５％以上のＱ値を有し、好ましくは８０％から１００％のＱ値を有し、より好ましくは９０％から１００％のＱ値を有する。Ｑ値はＵＳＰ  ３２−ＮＦ  ２７方法ＩＩ（パドル、＜７１１＞章）に記載されるように決定する。錠剤の場合、この値は非コート錠を参照する。
【０１１８】
さらに、本発明の医薬組成物および錠剤には、好ましくは、改変された放出特性を付与する化合物は含まれない。より好ましくは、本発明の医薬組成物および錠剤には耐食性ポリマーおよび細孔形成性物質を含む改変放出系は含まれない。
【０１１９】
上記説明は本発明の第１態様を説明する。加えて、本発明の第２態様においては、上述のペレット積層法により、たとえ擬似乳化剤（ｃ）が存在しないとしても、優れた特性（例えば、望ましい溶解プロフィールおよび優れた含量均一性）を有する医薬リバロキサバン組成物を得ることができることが予期せずに見出された。
【０１２０】
従って、本発明のさらなる主題は、
（ａ）活性成分としての式Ｉによる化合物、
【０１２１】
【化３】
2011527297.tif 000004
この溶媒和物、水和物および／または医薬的に許容される塩、並びに
（ｂ）可溶化剤、
を含む医薬組成物であって、
（ｉ）ペレットコアを準備する段階、
（ｉｉ）式Ｉによる化合物（ａ）および可溶化剤（ｂ）を含む溶液または懸濁液を準備する段階、並びに
（ｉｉｉ）溶液または懸濁液をペレットコア上に噴霧する段階、
を含む方法によって得ることができる医薬組成物である。
【０１２２】
一般には、本発明の第２態様において、第１態様について上に示されるものと同じ考察が化合物Ｉ（ａ）に適用される。
【０１２３】
一般には、本発明の第２態様において、第１態様について上に示されるものと同じ考察が可溶化剤（ｂ）に適用される。
【０１２４】
好ましくは、本発明の第２態様において、可溶化剤は、２５℃の温度で１０ｍｇ／ｌを上回り、より好ましくは２０ｍｇ／ｌを上回り、さらにより好ましくは５０ｍｇ／ｌを上回る水溶性を有する、水溶性化合物である。可溶化剤の溶解度は、例えば、２５℃の温度で１，０００ｍｇ／ｌまで、または３００ｍｇ／ｍｌであり得る、水溶性はＤａｎｇｅｒｏｕｓ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ（６７／５４８／ＥＥＣ），Ａｎｎｅｘ  Ｖ，Ｃｈａｐｔｅｒ  Ａ６のカラム溶出法に従って決定する。
【０１２５】
好ましい実施形態において、可溶化剤は、好ましくは上述の水溶性およびフィルム形成（ｆｉｌｍ−ｂｕｉｌｄｉｎｇ）特性を有する、親水性ポリマーである。一般には、「親水性ポリマー」という用語は極性基を含むポリマーを包含する。極性基の例はヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルボニル、エーテル、エステルおよびスルホネートである。ヒドロキシ基が特に好ましい。
【０１２６】
親水性ポリマーは、通常、１，０００から２５０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２，０００から１００，０００ｇ／ｍｏｌ、特には４，０００から７０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量を有する。さらに、純水中の親水性ポリマーの２％ｗ／ｗ溶液は、好ましくは、２５℃で１．０から８．０、好ましくは、１．２から５．０ｍＰａｓの粘度を有する。粘度は欧州薬局方（以下、Ｐｈ．Ｅｕｒ．と呼ぶ）、第６版、第２．２．１０章に従って決定する。
【０１２７】
さらに、可溶化剤として用いられる親水性ポリマーは、好ましくは、２５℃から１５０℃、より好ましくは、４０℃から１００℃のガラス転移温度（Ｔｇ）または融点を有する（Ｔｇの定義は上に示される。）。
【０１２８】
適切な可溶化剤の好ましい例は、セルロースの誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、好ましくは、これらのナトリウムまたはカルシウム塩、好ましくは１０，０００から６０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンのコポリマー、好ましくは、４０，０００から７０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を好ましく有する、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニル単位を含むコポリマー（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４；ＢＡＳＦ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、イソマルト、ソルビトールまたはマンニトールのような糖アルコール、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドコブロックポリマー（ポロキサマー、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））である。親水性ポリマー（＝可溶化剤ｂ）として特に好ましいものは、１５．０００から３５．０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、ポリビニルピロリドンである。
【０１２９】
さらなる好ましい実施形態において、可溶化剤（ｂ）は２つの成分
（ｂ１）上述の親水性ポリマー；および
（ｂ２）界面活性剤、
を含み、（ｂ１）対（ｂ２）の重量比は、通常、５０：１から１：１、好ましくは、２０：１から２：１の範囲である。
【０１３０】
一般には、界面活性剤は液体の表面張力を低下させる薬剤である。界面活性剤は、通常、両親媒性である有機化合物であり、即ち、これらは疎水性基および親水性基の両者を含む。
【０１３１】
好ましくは、アニオン性界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを成分（ｂ２）として用いる。
【０１３２】
従って、好ましい実施形態において、可溶化剤は、特には１５．０００から３５．０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、ポリビニルピロリドンおよび界面活性剤、好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウムを含むか、またはこれらからなる。
【０１３３】
一般には、本発明の第２態様の医薬組成物においては、可溶化剤（ｂ）は、組成物の総重量を基準にして、０．１から６０ｗｔ．％、好ましくは０．２から２０ｗｔ．％または０．３から１０ｗｔ．％、より好ましくは０．５から５ｗｔ．％の量で存在し得る。
【０１３４】
本発明の第２態様において、医薬組成物は、通常、擬似乳化剤を含まず、「擬似乳化剤」という用語は上述の本発明の第１態様におけるように定義される。従って、本発明の第２態様において、医薬組成物は、通常、天然ゴムを含まない。
【０１３５】
本発明の第２態様の医薬組成物はペレット積層法によって調製する。
【０１３６】
従って、本発明のさらなる主題は、
（ａ）活性成分としての式Ｉによる化合物
【０１３７】
【化４】
2011527297.tif 000005
この溶媒和物、水和物および／または医薬的に許容される塩、並びに
（ｂ）可溶化剤、
を含む医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）ペレットコアを準備する段階、
（ｉｉ）式Ｉによる化合物（ａ）および可溶化剤（ｂ）を含む溶液または懸濁液を準備する段階、並びに
（ｉｉｉ）溶液または懸濁液をペレットコア上に噴霧する段階、
を含む方法である。
【０１３８】
段階（ｉ）においては、ペレットコアを準備する。好ましくは、ペレットコアはいわゆる中性ペレットコアであり、要するに、活性成分を含まない。ペレットコアは適切な材料、例えば、セルロースまたは誘導体、特には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、スクロース、デンプンもしくはマンニトールまたはこれらの組み合わせで製造することができる。
【０１３９】
適切なペレットコアは商品名Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）で商業的に入手可能であり、好ましくは、微結晶セルロースを含む。特に好ましい実施形態においては、Ｓｕｇｌｅｔｓ（登録商標）として商業的に入手可能なペレットコアが用いられる。好ましいペレットコアはコーンスターチおよびスクロースの混合物を含む。この混合物は、通常、１から２０ｗｔ．％のコーンスターチおよび８０から９９ｗｔ．％のスクロース、特には、約８ｗｔ．％のコーンスターチおよび９２％のスクロースを含む。
【０１４０】
通常、ペレットコアは２００から６００μｍ、好ましくは２５０を上回って５００μｍまで、より好ましくは２５５から３６０μｍ、特には２６０から３４０μｍの体積平均粒子サイズ（Ｄ５０）を有する。粒子サイズは上述のように決定する。
【０１４１】
本発明において用いられる化合物間の明瞭な区別を可能にするため、ペレットコアは、好ましくは、可溶剤（ｂ）とはみなさない。
【０１４２】
段階（ｉｉ）においては、式Ｉによる化合物（＝化合物Ｉ＝リバロキサバン）を溶媒に溶解または懸濁させ、好ましくは、懸濁させる。溶媒は水、医薬的に許容される有機溶媒またはこれらの混合液であり得る。好ましくは、溶媒は水またはアルコールである。最も好ましくは、溶媒は水である。
【０１４３】
通常、化合物Ｉ（ａ）は溶媒中に１から３０、好ましくは５から２０ｗｔ．％、より好ましくは１０から１５ｗｔ．％の量で存在する。通常、可溶化剤（ｂ）は溶媒中に０．１から２０、好ましくは０．５から１０ｗｔ．％、より好ましくは２から８ｗｔ．％の量で存在する。
【０１４４】
加えて、溶液または分散液は以下に記載される固着防止剤および潤滑剤を含むことができる。しかしながら、溶液または懸濁液は溶媒、化合物Ｉ（ａ）および１種類以上の可溶化剤（ｂ）および、場合により、固着防止剤からなることが好ましい。
【０１４５】
第３段階（ｉｉｉ）においては、好ましくは流動床乾燥機または流動床造粒機、例えば、Ｇｌａｔｔ（登録商標）ＧＰＣＧ３（Ｇｌａｔｔ  ＧｍｂＨ、ドイツ）またはＩｎｎｏｊｅｔ（登録商標）Ｖｅｎｔｉｌｕｓ  １（Ｉｎｎｏｊｅｔ  Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｈｕｅｔｔｌｉｎ、ドイツ）において、エマルジョンまたは懸濁液をペレットコア上に噴霧（および、次に、乾燥）する。
【０１４６】
通常、これらの装置において、ペレットコアを気体、好ましくは、空気の流れの中で流動化し、段階（ｉｉ）において調製した溶液または懸濁液を、好ましくはノズルから、ペレットコアの床上に噴霧する。通常、望ましい厚みのコーティングを生成するのに十分な溶液または懸濁液を噴霧する。次に、通常、噴霧を停止する。好ましくは、流動化気体流中でコートされたペレットが乾燥するまで、流動化気体を継続する。従って、段階（ｉｉｉ）は「噴霧・乾燥」段階と見なすことができる。
【０１４７】
従って、化合物Ｉ（ａ）および可溶化剤（ｂ）を含む溶液または懸濁液を噴霧および乾燥させた後、ペレットコア上にコーティングが形成される。コーティングは、通常、０．１から５０μｍ、好ましくは５．０から４０μｍ、より好ましくは１５から３５μｍ、特には２０から３０μｍの厚みを有する。コーティングの厚みは顕微鏡的に決定する。
【０１４８】
従って、本発明の第２態様のさらなる主題は、
（ｉ）１００から６００μｍ、好ましくは２００から５００μｍ、より好ましくは２５０から３５５μｍの直径を有するペレットコア；並びに
（ｉｉ）化合物Ｉ（＝リバロキサバン（ａ））および可溶化剤（ｂ）を含むコーティング、
を含むコートされたペレットであって、コーティングが０．１から５０μｍ、好ましくは５．０から４０μｍ、より好ましくは１５から３５μｍ、特には２０から３０μｍの厚みを有するコートされたペレットである。
【０１４９】
ペレットコアの直径は顕微鏡的に決定し、この最長寸法によって定義される。
【０１５０】
一般には、本発明の第２態様においては、ペレットコアは活性剤を含まず、即ち、リバロキサバンを含まない。
【０１５１】
第２態様の方法によって製造される粒状医薬組成物（または上述のコートされたペレット）のかさ密度は、一般には０．２から０．９５ｇ／ｍｌ、好ましくは０．４０から０．８２ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．４５から０．８０ｇ／ｍｌの範囲である。
【０１５２】
第２態様の方法によって製造される本発明の粒状医薬組成物（または上述のコートされたペレット）は、１．０５から１．６、好ましくは１．０８から１．３、より好ましくは１．１０から１．２５の範囲のハウスナー比を好ましく有する。
【０１５３】
本発明の第２態様の方法から生じるコートされたペレットは「一次医薬組成物」と見なされる。前記一次医薬組成物は適切な固体経口投薬形態の調製に用いることができる。
【０１５４】
要するに、一次医薬組成物をさらに加工して「最終医薬組成物」を得ることができ、即ち、最終投薬形態、特には、経口投薬形態を得ることができる。好ましくは、コートされたペレットは、場合により他の賦形剤と配合した後、圧縮して錠剤とすることができ、またはカプセルもしくはサシェに充填することができる。特に好ましい投薬形態は錠剤の形態である。
【０１５５】
本発明の第２態様の投薬形態（好ましくは、錠剤）は１から６０ｍｇ、より好ましくは、１０から５０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇまたは５０ｍｇの投薬量の活性医薬成分を含むことができる。
【０１５６】
従って、本発明の第２態様のさらなる主題は、経口投薬形態の製造方法であって、
（ｉ）場合により、本発明の第２態様のコートされたペレットを１種類以上のさらなる賦形剤と混合する段階、および
（ｉｉ）コートされたペレットまたは段階（ｉ）からの混合物を、カプセルもしくはサシェに充填することにより、または、その代わりに、圧縮して錠剤とすることにより、経口投薬形態に移す段階、
を含む方法である。
【０１５７】
好ましくは、経口投薬形態は錠剤である。従って、本発明の第２態様のさらなる主題は、錠剤の製造方法であって、
（ｉ）本発明の第２態様のコートされたペレットを１種類以上のさらなる賦形剤と混合する段階、および
（ｉｉ）段階（ｉ）の混合物を圧縮して錠剤を得る段階
を含む方法である。
【０１５８】
段階（ｉ）においては、コートされたペレットをさらなる賦形剤と混合する。
【０１５９】
経口投薬形態（即ち、最終医薬組成物）、好ましくは、錠剤の製造方法においては、１種類以上の医薬的に許容される賦形剤、例えば、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、固着防止剤および崩壊剤を用いることができる。
【０１６０】
充填剤（または、当分野においては、希釈剤とも呼ぶ）は、通常、取り扱いに適するサイズの投薬形態を形成するために添加する。充填剤の好ましい例はラクトースまたはリン酸水素カルシウムである。充填剤は、通常、投薬形態、即ち、最終医薬組成物の総重量を基準にして、０から６０ｗｔ．％、好ましくは１から４０ｗｔ．％、より好ましくは２から３０ｗｔ．％、さらにより好ましくは２から２５ｗｔ．％の量で存在する。錠剤の場合、これらの値は非コート錠を参照する。
【０１６１】
結合剤は、経口投薬形態、好ましくは、錠剤を必要とされる機械的強度で形成できることを保証するように添加することができる。結合剤は、例えば、デンプンまたは微結晶セルロースであり得る。通常、結合剤は、最終医薬組成物の総重量を基準にして、０から３５ｗｔ．％、好ましくは１から３０ｗｔ．％、より好ましくは２から２５ｗｔ．％、さらにより好ましくは３から２０ｗｔ．％の量で存在する。錠剤の場合、これらの値は非コート錠を参照する。
【０１６２】
潤滑剤の機能は固体とダイ壁との低い摩擦で錠剤形成および排出が生じるのを保証することである。潤滑剤は、好ましくは、ステアリン酸塩または脂肪酸、より好ましくは、アルカリ土類金属ステアリン酸塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムである。潤滑剤は、適切には、最終医薬組成物の総重量の０から２ｗｔ．％、好ましくは、約０．１から１．０ｗｔ．％の量で存在する。錠剤の場合、これらの値は非コート錠を参照する。
【０１６３】
崩壊剤は、液体、好ましくは、水と接触するとき、より小さい断片に崩壊する投薬形態の能力、好ましくは、錠剤の能力を強化する化合物である。好ましい崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）またはカルボキシメチルグリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））または重炭酸ナトリウムである。崩壊剤は、適切には、最終医薬組成物の総重量の０から２０ｗｔ．％、より好ましくは、約１から１５ｗｔ．％の量で存在する。錠剤の場合、これらの値は非コート錠を参照する。
【０１６４】
流動促進剤は（一次または最終）医薬組成物の流動性を改善することができる化合物である。流動促進剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））であり得る。好ましくは、流動促進剤は最終医薬組成物の総重量の０から５ｗｔ．％、より好ましくは、０．１から２ｗｔ．％の量で存在する。錠剤の場合、これらの値は非コート錠を参照する。
【０１６５】
固着防止剤は医薬組成物の粒子とパンチ面との接着を低減することができ、従って、パンチに貼り付く粒子を防止することができる化合物である。固着防止剤は、例えば、滑石であり、最終医薬組成物の総重量の０から５ｗｔ．％、より好ましくは０．０１から１ｗｔ．％、さらにより好ましくは０．０２から０．５ｗｔ．％の量で存在し得る。錠剤の場合、これらの値は非コート錠を参照する。
【０１６６】
圧縮段階（ｉｉ）は、好ましくは、ロータリープレス、例えば、Ｆｅｔｔｅ（登録商標）１０２ｉ（Ｆｅｔｔｅ  ＧｍｂＨ、ドイツ）またはＲｉｖａ（登録商標）ｐｉｃｃｏｌａ（Ｒｉｖａ、アルゼンチン）で行う。ロータリープレスが適用される場合、主圧縮力は、通常１から５０ｋＮ、好ましくは２から４０ｋＮ、より好ましくは５から２５ｋＮの範囲である。
【０１６７】
従って、本発明の第２態様の主題は上述の方法のいずれかによって得ることができる投薬形態、特には、錠剤である。
【０１６８】
本発明の第２態様の経口投薬形態は、好ましくは、
４０から１００ｗｔ．％、より好ましくは６０から９５ｗｔ．％、さらにより好ましくは７０から９０ｗｔ．％のコートされたペレット、
０から４０ｗｔ．％、より好ましくは２から３０ｗｔ．％の充填剤、
０から３５ｗｔ．％、より好ましくは２から２０ｗｔ．％の結合剤、
０から５ｗｔ．％、より好ましくは０．１から２ｗｔ．％の流動促進剤、
０から３ｗｔ．％、より好ましくは０．０１から０．５ｗｔ．％の固着防止剤、
０から２ｗｔ．％、より好ましくは約０．１から１．０ｗｔ．％の潤滑剤、
０から２０ｗｔ．％、好ましくは約１から１０ｗｔ．％の崩壊剤、
を通常含むか、またはこれらからなり、すべての数字が経口投薬形態の総重量に基づく、錠剤の形態にある。錠剤の場合、これら値は非コート錠を参照する。
【０１６９】
その代わりに、好ましくは上述の方法によって得られる、上述のコートされたペレットを適切な容器、例えば、カプセル、サシェ、スティックパック等に充填することができる。コートされたペレットはさらなる添加物の添加なしに容器に充填することができる。好ましくは、コートされたペレットを固着防止剤と配合し、次に容器に充填する。従って、本発明の第２態様の経口投薬形態は、カプセルまたはサシェまたはスティックパックのような適切な容器に充填するとき、通常、９９から１００ｗｔ．％、より好ましくは、９９．５から９９．９９ｗｔ．％のコートされたペレットおよび０から１ｗｔ．％、より好ましくは、０．０１から０．０５ｗｔ．％の固着防止剤を含む。
【０１７０】
本発明の第２態様の投薬形態、好ましくは、錠剤は、通常８５から１１５％、好ましくは９５から１０５％、より好ましくは９６から１０４％、さらにより好ましくは９７から１０３％、特に好ましくは９８から１０２％、最も好ましくは９９％から１０１％の含量均一性を有する。含量均一性は欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ）、第４版、２００２、第２．９．６節に従って決定する。
【０１７１】
本発明の錠剤の第２態様の錠剤は経口用途のフィルムコート錠または崩壊錠であり得る。フィルムコーティング剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメタクリレートであり、組成物の総重量を基準にして、１から１０ｗｔ．％の量、より好ましくは、２から８ｗｔ．％の量で存在し得る。好ましくは、改変された放出特性を付与しないフィルムが用いられる。
【０１７２】
本発明の第２態様の医薬組成物、経口投薬形態（好ましくは、錠剤）は「即時放出」を示す配合物である。本特許出願の範囲のうちで、即時放出配合物は７５％以上のＱ値、好ましくは８０％から１００％のＱ値、より好ましくは９０％から１００％のＱ値を有する。Ｑ値はＵＳＰ  ３２−ＮＦ  ２７方法ＩＩ（パドル、＜７１１＞章）に記載される通りに決定する。錠剤の場合、この値は非コート錠を参照する。
【０１７３】
本発明の第２態様の医薬組成物、経口投薬形態（好ましくは、錠剤）は、好ましくは、改変された放出特性を付与する化合物を含まない。より好ましくは、本発明の第２態様の医薬組成物、経口投薬形態（好ましくは、錠剤）は、耐食性ポリマーおよび細孔形成性物質を含む改変放出系を含まない。
【０１７４】
まとめとして、本発明の第２態様の必須項目を以下に説明する。
【０１７５】
項目１：
（ａ）活性成分としての式Ｉによる化合物
【０１７６】
【化５】
2011527297.tif 000006
この溶媒和物、水和物および／または医薬的に許容される塩、並びに
（ｂ）可溶化剤、
を含む医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）ペレットコアを準備する段階、
（ｉｉ）式Ｉによる化合物（ａ）および可溶化剤（ｂ）を含む溶液または懸濁液を準備する段階、並びに
（ｉｉｉ）溶液または懸濁液をペレットコア上に噴霧する段階、
を含む方法。
【０１７７】
項目２：
可溶化剤が親水性ポリマーを含む項目１による方法。
【０１７８】
項目３：
可溶化剤が、
（ｂ１）親水性ポリマー；および
（ｂ２）界面活性剤、
を含み、重量比（ｂ１）対（ｂ２）が、好ましくは、５０：１から１：１の範囲、より好ましくは、２０：１から２：１である、項目２による方法。
【０１７９】
項目４：
（ｂ１）がポビドンであり、（ｂ２）がアニオン性界面活性剤、好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウムである、項目３による方法。
【０１８０】
項目５：
擬似乳化剤が存在しない状態で方法を行う、項目１から４のいずれか１つによる方法。
【０１８１】
項目６：
ペレットコアが２００から６００μｍ、好ましくは２５０を上回って５００μｍまで、より好ましくは２５５から３６０μｍ、特には２６０から３４０μｍの体積平均粒子サイズ（Ｄ５０）を有する、項目１から５のいずれか１つによる方法。
【０１８２】
項目７：
段階（ｉｉｉ）において、化合物Ｉ（ａ）および可溶化剤（ｂ）を含むコーティングをペレット錠に形成する、項目１から６のいずれか１つによる方法。
【０１８３】
項目８：
コーティングが０．０１から２０μｍ、好ましくは０．１から１０μｍ、より好ましくは１．０から５．０μｍ、特には２．０から４．０μｍの厚みを有する、項目７による方法。
【０１８４】
項目９：
項目１から８のいずれか１つによる方法によって得ることができる医薬組成物。
【０１８５】
項目１０：
（ｉ）１００から６００μｍ、好ましくは２００から５００μｍ、より好ましくは２５０から３５５μｍの直径を有するペレットコア；および
（ｉｉ）化合物Ｉ（＝リバロキサバン（ａ））および可溶化剤（ｂ）を含むコーティング、
を含むコートされたペレット。
【０１８６】
項目１１：
コーティング（ｉｉ）が０．１から５０μｍ、好ましくは５．０から４０μｍ、より好ましくは１５から３５μｍ、特には２０から３０μｍの厚みを有する、項目１０によるコートされたペレット。
【０１８７】
項目１２：
ペレットコアが化合物Ｉを含まず、好ましくは、セルロースもしくはこれらの誘導体またはコーンスターチおよびスクロースの混合物からなる、項目１０または１１によるコートされたペレット。
【０１８８】
項目１３：
項目８による医薬組成物、または項目１０から１２のいずれか１つによるコートされたペレット、および、場合により、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、固着防止剤および崩壊剤から好ましく選択される、さらなる賦形剤を含む経口投薬形態。
【０１８９】
項目１４：
４０から１００ｗｔ．％、より好ましくは６０から９５ｗｔ．％、さらにより好ましくは７０から９０ｗｔ．％の項目１０から１２のいずれかによるコートされたペレット、
０から４０ｗｔ．％、より好ましくは２から３０ｗｔ．％の充填剤、
０から３５ｗｔ．％、より好ましくは２から２０ｗｔ．％の結合剤、
０から５ｗｔ．％、より好ましくは０．１から２ｗｔ．％の流動促進剤、
０から３ｗｔ．％、より好ましくは０．０１から０．５ｗｔ．％の固着防止剤、
０から２ｗｔ．％、好ましくは約０．１から１．０ｗｔ．％の潤滑剤、
０から２０ｗｔ．％、好ましくは約１から１０ｗｔ．％の崩壊剤、
を含み、すべての数字は経口投薬形態の総重量に基づくものである、項目１３による、好ましくは錠剤の形態にある、経口投薬形態。
【０１９０】
項目１５：
項目１３による経口投薬形態の製造方法であって、
（ｉ）項目８による医薬組成物、または項目１０から１２のいずれか１つによるコートされたペレットを１種類以上のさらなる賦形剤と混合する段階、および
（ｉｉ）段階（ｉ）の混合物を圧縮して錠剤を得る段階、
を含む方法。
【０１９１】
ここで、本発明を以下の例において説明するが、これらの例は限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の第１態様を実施例１から６によって説明し、これに対して実施例７は本発明の第２態様を説明する。
【０１９２】
実施例
【実施例１】
【０１９３】
乾燥・圧縮
【０１９４】
【表１】
2011527297.tif 000007
【０１９５】
微粒化化合物Ｉをアラビアガム、Ｐｏｖｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、３０ｍｇリン酸水素カルシウム、０．４ｍｇステアリン酸マグネシウムおよび０．２ｍｇ  Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）とタンブルブレンダー、例えば、Ｔｕｒｂｕｌａ  ＴＣ１０Ｂ内で３０分間配合した。この予備配合物を１０から３０ｋＮで圧縮した後、１．５ｍｍ未満の規定粒子サイズに向けて破砕した。圧縮された材料をリン酸水素カルシウムの残りの部分およびコロイド状二酸化ケイ素とタンブルブレンダー内で２５分間混合した。次に、ステアリン酸マグネシウムを添加した。最終配合物を３分間混合し、ロータリープレスで圧縮した。これらの錠剤は１％未満の脆弱性および５０から９０Ｎの硬度を有する。これらの錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび滑石の懸濁液を用いてペンコーターでコートした。
【実施例２】
【０１９６】
直接圧縮
【０１９７】
【表２】
2011527297.tif 000008
【０１９８】
リバロキサバン、Ｐｏｖｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスポビドンおよびケイ化（ｓｉｌｉｆｉｃｉｅｄ）微結晶セルロースを自由落下ブレンダーＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ＴＢ１０内で１０分間配合した。ステアリン酸マグネシウムを別とした残りの賦形剤を添加し、２５分間配合した。ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに３分間配合した。最終配合物をロータリープレスｒｉｖａ  ｐｉｃｃｏｌｏで圧縮した。
【実施例３】
【０１９９】
ペレット積層
【０２００】
【表３】
2011527297.tif 000009
【０２０１】
化合物Ｉを活性およびアラビアガムと共にＰｏｖｉｄｏｎおよびＳＤＳの水溶液に懸濁させた。プラセボペレットを流動床乾燥機内で３８℃に予備加熱した。次に、これらのペレットを、以下のパラメータを用いて懸濁液でコートした：
導入口温度：４０から８０℃
生成物温度：３５から４０℃
噴霧ノズル：１から２ｍｍ
噴霧圧：１から２ｂａｒ。
【０２０２】
高温で焼成した後、ペレットをタンブルブレンダー内でＭＣＣ、ラクトースおよびＡｅｒｏｓｉｌと２５分間配合した。その後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、配合物をさらに３分間混合した。
【０２０３】
最終配合物を圧縮して錠剤とし、これらの錠剤は、場合により、コートすることができる（実施例１における上記配合物を参照）。
【実施例４】
【０２０４】
ペレット積層
【０２０５】
【表４】
2011527297.tif 000010
【０２０６】
ペレットをＩｎｎｏｊｅｔ  Ｖｅｎｔｉｌｕｓ  １内で予備加熱した後、リバロキサバンを含有する懸濁液によって積層した。懸濁液は、タルクおよびリバロキサバンを懸濁させた、水中のＰｏｖｉｄｏｎ、アラビアガムおよびラウリル硫酸ナトリウムの溶液によって作製した。乾燥させたペレットを自由落下ミキサーＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ＴＢ１０内でＭＣＣ、ラクトースおよびＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）と２５分間配合した。ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに３分間配合した。最終配合物をロータリープレスＲｉｖａ  ｐｉｃｃｏｌｏで圧縮した。
【０２０７】
実施例４による組成物のインビトロ溶解プロフィールをＵＳＰ−パドル、９００ｍｌ酢酸バッファ、ｐＨ４．５および０．５％ラウリル硫酸ナトリウム、７５ｒｐｍによって決定した。これらの結果を表５に示す：
【０２０８】
【表５】
2011527297.tif 000011
【０２０９】
表５に示される溶解プロフィールは優れた特性を示す。特には、標準偏差が予期せぬほど低く、これは優れた含量均一性を示す。比較として、ＷＯ２００５／０６０９４０による組成物の標準偏差を決定したとき、標準偏差の著しく高い値（約２０％）が見出された。
【実施例５】
【０２１０】
溶融押出し
【０２１１】
【表６】
2011527297.tif 000012
【０２１２】
化合物ＩをＰｏｖｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４およびＳＤＳと配合した。この配合物を押出し（７０から１６０℃）、冷却後にふるい掛けすることで、０．８から１．５ｍｍの規定粒子サイズ分布が生じた。
【０２１３】
ふるい掛けした押出物をタンブルブレンダー内で寒天と１０分間予備配合した後、ラクトース、クロスポビドンおよびＡｅｒｏｓｉｌを添加し、この混合物をさらに２５分間配合した。
【０２１４】
ステアリン酸マグネシウムを添加し、３分間で混合を完了した。
【０２１５】
最終配合物をロータリープレスで圧縮して錠剤とした：錠剤の仕様は上記を参照のこと。
【実施例６】
【０２１６】
共沈
【０２１７】
【表７】
2011527297.tif 000013
【０２１８】
化合物ＩをヒドロキシプロピルセルロースおよびＳＤＳと共に９：１の比の酢酸およびエタノールの混合液に溶解した。撹拌の下で、貧溶媒としての水を添加した。沈殿を高温で乾燥させた。この共沈殿物を寒天と予備配合し、最後に残りの賦形剤と混合した。最終配合物を圧縮して錠剤とした。
【実施例７】
【０２１９】
ペレット積層
【０２２０】
【表８】
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【０２２１】
ペレットをＩｎｎｏｊｅｔ（登録商標）Ｖｅｎｔｉｌｕｓ  １内で予備加熱した後、リバロキサバンを含有する懸濁液によって積層した。この懸濁液は、活性基およびリバロキサバンを懸濁させた、水中のポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムの溶液によって作製した。乾燥させたペレットを自由落下ミキサーＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ＴＢ１０内でＭＣＣ、ラクトースおよびＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）と２５分間配合した。ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに３分間配合した。この最終配合物をロータリープレスＲｉｖａ（登録商標）ｐｉｃｃｏｌｏで圧縮した。
【０２２２】
実施例７による組成物のインビトロ溶解プロフィールをＵＳＰ−パドル、９００ｍｌ酢酸バッファ、ｐＨ４．５および０．５％ラウリル硫酸ナトリウム、７５ｒｐｍに従って決定した。これら結果を表９に示す：
【０２２３】
【表９】
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【０２２４】
表９に示される溶解プロフィールは優れた特性を示す。特には、標準偏差が予期せぬほどに低く、これは優れた含量均一性を示す。比較として、ＷＯ２００５／０６０９４０による組成物の標準偏差を決定したとき、標準偏差の著しく高い値（約２０％）が見出された。
【実施例８】
【０２２５】
ペレット積層
【０２２６】
【表１０】
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【０２２７】
表１０に示される化合物を含む錠剤を実施例７に記載されるように調製した。
【実施例９】
【０２２８】
ペレット積層
【０２２９】
【表１１】
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【０２３０】
表１０に示される化合物を含む錠剤を実施例４に記載されるように調製した。
【国際調査報告】
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