(57)【要約】    本発明は、式（Ｉ）の２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体、【化１】2011512400.tif 000068（式中、Ａ、Ｂ、ｎ及びＲ１は明細書中に記載の通りである。）、及び、そのような化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩の、医薬、特にオレキシン受容体拮抗薬としての使用に関する。【選択図】    なし
2011512400.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キラル中心が絶対（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−配置にある、式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩：
【化１】
2011512400.tif 000066
式中、
Ａは、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、独立に１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ、及び、未置換であるか、又は、独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル又はピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル又はピリジルの置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択され；
Ｂは、アリール−又はヘテロシクリル−基を表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、独立に１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及びハロゲンから成る群より独立に選択され；又はＢはベンゾ［１，３］ジオキソリル基を表す。
ｎは、整数の０又は１を表し；
Ｒ１は、ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び−ＮＲ４Ｒ５から成る群より独立に選択され；又は
Ｒ１は、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル−、クロマニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又は２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラニル−基を表し；当該基は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一緒にピロリジン環を形成し；
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；そして
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。
【請求項２】
キラル中心が絶対（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−配置にある、式（ＩＰ）の化合物でもある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩：
【化２】
2011512400.tif 000067
式中、
Ａは、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、独立に１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、及び、未置換であるか、又は、独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル若しくはピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル若しくはピリジルの置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択され；
Ｂは、アリール−又はヘテロシクリル−基を表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、独立に１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
ｎは、整数の０又は１を表し；
Ｒ１は、ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び−ＮＲ４Ｒ５から成る群より独立に選択され；又は
Ｒ１は、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル−、クロマニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又は２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラニル−基を表し；当該基は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；そして
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；そして
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。
【請求項３】
ｎが整数の１を表す、請求項１又は２に記載の化合物；又は、そのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが、フェニル又は５−〜６−員の単環式ヘテロシクリルを表し、当該フェニル又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物；又は、そのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｂがアリールを表し、当該アリールは、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物；又は、そのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、独立に１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるか；又は
Ｒ１が１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］  ［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又は２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラニル−基を表し、当該基は、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物；又は、そのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが、５−〜６−員の単環式ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物；又は、そのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合には、当該ヘテロシクリルは、イソキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選択され、当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物；又は、そのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
以下からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物：
キノリン−８−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；０
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラン−４−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−［２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−２−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−（エチル−メチル−アミノ）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ｐ−トリル−ピラジン−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チオフェン−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−エチルアミノ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
５−エチル−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
キノキサリン−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（エチル−メチル−アミノ）−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−ジエチルアミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（エチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；及び
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−ジエチルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
活性成分として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも一種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水（Drinking）障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
すべてのタイプの不眠、ナルコレプシー、及び、他の障害、すなわち過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む、すべてのタイプの睡眠障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水（Drinking）障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡ又はＯＸ−Ａ及びオレキシンＢ又はＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（Sakurai  T．ら、Cell、1998、92、573−585）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（Sakurai  T．ら、Cell、1998、92、573−585）。他方、オレキシン類は睡眠状態及び覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも提唱されている（Chemelli  R．M．ら、Cell、1999、98、437−451）。
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、文献から知られているように、病理学に多くの密接な関係をもっている可能性がある。
【０００４】
本発明は、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体を提供し、これらはヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である。これらの化合物は、特に、例えば摂食障害、摂水障害（ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、睡眠障害又は精神及び神経障害における認知障害の治療における利用可能性を有している。
【０００５】
これまでに、ＯＸ１か又はＯＸ２のどちらか、あるいは同時に両方の受容体に拮抗する能力を有するいくつかの低分子量化合物が知られている。オレキシン受容体拮抗薬として有用なピペリジン誘導体が国際公開公報第０１／０９６３０２号に開示されている。Ｎ−アロイル環状アミン誘導体が、国際公開公報第０２／０９０３５５号に記載されている。
【０００６】
本発明は、オレキシン受容体拮抗薬としての２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体を初めて記述するものである。
【発明の概要】
【０００７】
１）  本発明の第１の側面は、キラル中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）が絶対（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−配置にある、式（Ｉ）の化合物に関する、
【０００８】
【化１】
2011512400.tif 000003
【０００９】
式中、
Ａは、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、独立に１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン，（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ、及び、未置換であるか、又は、独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル又はピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル又はピリジルの置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択され；
Ｂは、アリール−又はヘテロシクリル−基を表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、独立に１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及びハロゲンから成る群より独立に選択され；又はＢはベンゾ［１，３］ジオキソリル基を表す。
【００１０】
ｎは、整数の０又は１を表し；
Ｒ１は、ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び−ＮＲ４Ｒ５から成る群より独立に選択され；又は
Ｒ１は、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル−、クロマニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又は２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラニル−基を表し；当該基は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一緒にピロリジン環を形成し；
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；そして
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。
【００１１】
２）  本発明の第２の側面は、キラル中心が絶対（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−配置にある、式（ＩＰ）の化合物でもある、態様１）に従う、式（Ｉ）の化合物に関する：
【００１２】
【化２】
2011512400.tif 000004
【００１３】
式中、
Ａは、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、独立に１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、及び、未置換であるか、又は、独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル若しくはピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル若しくはピリジルの置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択され；
Ｂは、アリール−又はヘテロシクリル−基を表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、独立に１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
ｎは、整数の０又は１を表し；
Ｒ１は、ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び−ＮＲ４Ｒ５から成る群より独立に選択され；又は
Ｒ１は、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル−、クロマニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又は２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラニル−基を表し；当該基は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；そして
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す；
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；そして
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。
【００１４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１６】
本特許出願において、矢印は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基、
【００１７】
【化３】
2011512400.tif 000005
【００１８】
は、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル基である。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素、最も好ましくはフッ素を意味する。
【００２０】
「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、単独の場合も、組み合わせの場合も、１〜４個の炭素原子を持つ、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル又はｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくは、メチルである。
【００２１】
「（Ｃ２−６）アルキニル」という用語は、単独の場合も、組み合わせの場合も、２〜６個の炭素原子を持つ、直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味する。（Ｃ２−６）アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ペンチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル又は１−ヘキシニルである。好ましくは、エチニルである。
【００２２】
「（Ｃ３−６）シクロアルキル」という用語は、単独の場合も、組み合わせの場合も、３〜６個の炭素原子を持つ、シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３−６）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。好ましくはシクロプロピルである。
【００２３】
「（Ｃ１−４）アルコキシ」という用語は、単独の場合も、組み合わせの場合も、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ又はｔｅｒｔ．−ブトキシ等の、用語「（Ｃ１−４）アルキル」が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。好ましくはメトキシ及びエトキシである。最も好ましくは、メトキシである。
【００２４】
「アリール」という用語は、単独の場合も、組み合わせの場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくは、フェニル基である。アリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。
【００２５】
「Ａ」が「アリール」を表す場合には、この用語は、未置換であるか（好ましい）、又は、１若しくは２個の置換基により置換された上記の基を意味し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン，（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ、及び、未置換であるか、又は、独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル又はピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル又はピリジルの置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される。特に、置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、及び、未置換であるか、又は、独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル又はピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル又はピリジルの置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及び−ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される。「Ａ」が「アリール」を表す好ましい例は、未置換のフェニルである。上記の置換基に加え、置換基「Ａ」は、置換基「Ｂ」によっても置換され、ここで、Ｂは、好ましくは、Ａを２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン部分に結合させるカルボニル基の結合点に対してオルト位に結合する。
【００２６】
「Ｂ」が「アリール」を表す場合には、この用語は、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基によって置換された上記の基を意味し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及びハロゲンから成る群より独立に選択される。特に、置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及びハロゲンから成る群より独立に選択される。「Ｂ」が「アリール」を表す好ましい例は、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基によって置換されたフェニル（好ましくは、未置換であるか、１若しくは２個の置換基により置換されたフェニルであり、特に好ましくは、未置換であるか、又は１個の置換基により置換されたフェニル）であり、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される。上記の置換基に加え、置換基「Ｂ」は置換基「Ａ」に結合する。
【００２７】
「Ｂ」が「アリール」を表す例は、フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル及び３−ブロモ−４−フルオロフェニルである。好ましい例は、フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル及び３−ブロモ−４−フルオロフェニルである。上記の基に加えて、さらなる例は、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル及び３−トリフルオロメトキシフェニルである。
【００２８】
「Ａ」及び「Ｂ」が共に「アリール」を表す場合には、組み合わせ「Ａ−Ｂ」は、好ましくは、「Ａ」が、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、そして、「Ｂ」が、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換されたビフェニル基を意味し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される。「Ａ」と「Ｂ」が共に「アリール」を表す好ましい例は、「Ａ」が、未置換であるか（好ましい）、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、そして「Ｂ」が、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換された（好ましくは、未置換であるか、１若しくは２個の置換基により置換された）ビフェニル基であり、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択される。「Ａ」と「Ｂ」が共に「アリール」を表す特に好ましい例は、「Ａ」が未置換であり、「Ｂ」が１個の置換基により置換され、当該置換基がハロゲンであるビフェニル基である。
【００２９】
そのような組み合わせ「Ａ−Ｂ」の例は：
【００３０】
【化４】
2011512400.tif 000006
【００３１】
である。
【００３２】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独の場合も、組み合わせの場合も、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む５−から１０−員の単環式又は二環式芳香環を意味する。そのようなヘテロシクリル基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピロロ［２，１−ｂ］  チアゾリル又はイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルである。上記のヘテロシクリル基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されるように、１、２若しくは３個の置換基によって置換される。
【００３３】
「Ａ」が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換された（好ましくは、未置換であるか、又は、１個の置換基により置換された）上記のヘテロシクリル基を意味し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン，（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ、及び、未置換であるか、又は、独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル又はピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル又はピリジルの置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される。特に、置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、及び、未置換であるか、又は、独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル又はピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル又はピリジルの置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及び−ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される。さらに好ましい態様において、「Ａ」が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、未置換であるか、又は１個の置換基により置換された、（ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チオフェニル又はチアゾリル等の（特に、ピリミジニル、オキサゾリル又はチアゾリル）；特にピリミジニル又はチアゾリル；最も好ましくはチアゾリル，特にチアゾール−４−イル）５−〜６−員の（好ましくは、５−員の）単環式の、本明細書で定義したヘテロシクリル基を意味し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より選択される。「Ａ」が「ヘテロシクリル」を表す好ましい例は、未置換であるか、又は、１個の置換基により置換された、上記のヘテロシクリルであり、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル及びＮＲ２Ｒ３から選択される。亜態様において、Ａがピラジニル−又はチオフェニル基を表す場合には、そのような基は、好ましくは未置換である。上記の置換基に加え、置換基「Ａ」は、置換基「Ｂ」によっても置換され、ここで、Ｂは、好ましくは、Ａを２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン部分に結合させるカルボニル基の結合点に対してオルト位に結合する。
【００３４】
「Ａ」が「ヘテロシクリル」を表す特定の例は、Ｂが上記チアゾール−４−イル基の５位に結合した、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、２−アミノ−チアゾール−４−イル、２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル、２−メチル−エチル−アミノ−チアゾール−４−イル、２−ジエチルアミノ−チアゾール−４−イル、２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル、２−エチルアミノ−チアゾール−４−イル、２−（１−ピロリジンｏ）−チアゾール−４−イル、２−シクロプロピル−チアゾール−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル及び２−（２−メトキシ−エトキシ）−チアゾール−４−イル；Ｂが上記オキサゾール−４−イル基の５位に結合した２−メチル−オキサゾール−４−イル；Ｂがピラジン−２−イル基に対して３位に結合したピラジン−２−イル；Ｂがピリミジン−５−イル基に対して６位に結合した２−メチル−ピリミジン−５−イル；及びＢが上記チオフェン−２−イルの３位に結合したチオフェン−２−イルである。亜態様において、特定の例は、Ｂが上記チアゾール−４−イル基の５位に結合した、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、２−アミノ−チアゾール−４−イル、２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル及び２−シクロプロピル−チアゾール−４−イルである。好ましくは、２−メチル−チアゾール−４−イル、２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル及び２−シクロプロピル−チアゾール−４−イルである。
【００３５】
１つの態様において、「Ａ」が「ヘテロシクリル」を表し、かつ置換基の１つが「Ｂ」により表される基の特定の例は：
【００３６】
【化５】
2011512400.tif 000007
【００３７】
である。
【００３８】
さらなる態様において、そして上記の基に加えて、そのような基のさらなる例は：
【００３９】
【化６】
2011512400.tif 000008
【００４０】
である。
【００４１】
さらなる態様において、そして上記の基に加えて、そのような基のさらなる例は：
【００４２】
【化７】
2011512400.tif 000009
【００４３】
である。
【００４４】
さらなる態様において、そして上記の基に加えて、そのような基のさらなる例は：
【００４５】
【化８】
2011512400.tif 000010
【００４６】
である。
【００４７】
「Ｂ」が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、未置換であるか（好ましい）、又は、１、２若しくは３個の置換基によって置換された、上記のヘテロシクリル基を表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及びハロゲンから成る群より独立に選択される。特に、置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される。「Ｂ」が「ヘテロシクリル」を表す例は、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。上記に挙げた例に加え、特定の例は、インダニル（特に、インダン−６−イル）である。上記の置換基に加え、置換基「Ｂ」は置換基「Ａ」に結合する。
【００４８】
Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基によって置換され（好ましくは、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、特に好ましくは、未置換であるか、又は１個の置換基により置換された）、上記のヘテロシクリル基を意味し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び−ＮＲ４Ｒ５から成る群より独立に選択される。さらに好ましい態様において、Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基によって置換され（好ましくは、未置換であるか、又は１個の置換基により置換された）、上記のヘテロシクリル基を意味し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される。さらに好ましい態様において、Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基によって置換された（好ましくは、未置換であるか、又は、１個の置換基により置換された）、上記のヘテロシクリル基を意味し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキルから成る群より独立に選択される。さらに好ましい態様において、Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基によって置換された（好ましくは、未置換であるか、又は、１個の置換基により置換された）、上記のヘテロシクリル基を意味し、当該置換基はメチルである。
【００４９】
別の態様において、ｎが整数の１を表す場合には、「Ｒ１」が「ヘテロシクリル」を表す好ましい例は、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基によって置換された（好ましくは、未置換であるか、又は、１個の置換基により置換された）ヘテロシクリルであり；当該ヘテロシクリルは、イソキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから成る群より選択される；特に、当該ヘテロシクリルは、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及び（特に）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから成る群より選択され（特に、当該ヘテロシクリルは、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及び（特に）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル）から選択される；当該置換基は、独立に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから選択される。
【００５０】
別の態様において、ｎが整数の１を表す場合には、「Ｒ１」が「ヘテロシクリル」を表す特定の例は、ピラゾール−３−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、インダゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズオキサゾール−４−イル、ベンズイソキサゾール−３−イル、ベンズチアゾール−７−イル、キノリン−８−イル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル（特に、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）である。上に挙げた例に加え、さらなる例は、５−エチル−３−メチル−イソキサゾール−４−イル、３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル、キノキサリン−５−イル及びベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルである。上記のヘテロシクリル基は、未置換であるか、１、２若しくは３個の置換基によって置換され（好ましくは、未置換であるか、又は、１個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される。
【００５１】
特に、置換基「Ｒ１」に対して使用される上記の「ヘテロシクリル」基は、好ましくは、下記のように置換される：ピラゾリル基は、２個の（Ｃ１−４）アルキルで置換され；インドリル基は、未置換であるか、又は、２個の（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル）又はハロゲンにより独立に置換され；ベンゾフラニル基は未置換であり；インダゾリル基は、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル）で置換され；ベンズイミダゾリル基は、１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル）で置換され；ベンズオキサゾリル基は、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル）で置換され；ベンズイソキサゾリル基は未置換であり；ベンズチアゾリル基は未置換であり；キノリニル基は未置換であり；ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル基は、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル）で置換され；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル基は未置換であり；そして、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基は、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル）で置換され；さらに、ベンゾイソチアゾリル基は未置換であり；キノキサリニル基は未置換であり；そしてイソキサゾリル基は、２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換される。
【００５２】
Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表す特定の例は：
【００５３】
【化９】
2011512400.tif 000011
【００５４】
である。
【００５５】
さらなる態様において、そして上記の基に加えて、さらなる例は：
【００５６】
【化１０】
2011512400.tif 000012
【００５７】
である。
【００５８】
別の態様において、ｎが整数の０を表す場合には、「Ｒ１」が「ヘテロシクリル」を表す好ましい例は、１若しくは２個の置換基により置換されたヘテロシクリルであり；当該ヘテロシクリルは、ピリミジル（特に、ピリミジン−２−イル）であり；当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び−ＮＲ２Ｒ３から独立に選択される。特に、当該ピリミジニルは、１個のハロゲンにより置換される。特定の例は、５−ブロモ−ピリミジン−２−イルである。
【００５９】
Ｒ１が「ヘテロシクリル」と異なる場合は、それは、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル−、クロマニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又は２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラニル−基を表す。特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又は２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラニル−基を表す。置換基Ｒ１に対して使用される上記の基は、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される。好ましくは、上記の基は、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換される。特に、Ｒ１が「ヘテロシクリル」と異なる場合には、置換基「Ｒ１」に対して使用される上記の基は、好ましくは下記のように置換される：４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−基（特に、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル又は４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−５−イル）は、好ましくは、未置換であるか、又は、６位において１個のフルオロにより置換され；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−基（特に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル）は、好ましくは、未置換であるか、又は、窒素原子上で１個のメチルにより置換され（特に好ましくは：未置換であり）；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−基（特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル（好ましい）又は２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−基（特に、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−（特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）、２Ｈ−クロメニル（特に、クロメン−５−イル）、クロマニル−（特に、クロマン−５−イル又はクロマン−８−イル）、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］  ジオキシニル−（特に、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）及び２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラニル−基（特に、２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）は、好ましくは未置換である。
【００６０】
式（Ｉ）に対して使用される「ＮＲ２Ｒ３」という用語は、例えば、ＮＨ２及びＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）及び１−ピロリジンｏ（特に、ＮＨ２及びＮ（ＣＨ３）２）を意味する。
【００６１】
式（ＩＰ）に対して使用される「ＮＲ２Ｒ３」という用語は、例えば、ＮＨ２及びＮ（ＣＨ３）２を意味する。
【００６２】
「ＮＲ４Ｒ５」という用語は、例えば、ＮＨ２及びＮ（ＣＨ３）２．を意味する。
【００６３】
「−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、例えば、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３を意味する。
【００６４】
「−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５」という用語は、例えば、基−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
【００６５】
「（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ」という用語は、例えば、基ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を意味する。
【００６６】
本発明のさらなる態様を以下に示す：
【００６７】
３）  本発明のさらなる態様は、ｎが整数の１を表す、態様１）又は２）に従う化合物に関する。
【００６８】
４）  本発明のさらなる態様は、Ａがフェニル又は５−〜６−員の単環式ヘテロシクリルを表し、当該フェニル又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、独立に１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６９】
５）  本発明のさらなる態様は、Ｂがアリールを表し、当該アリールは、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７０】
６）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるか；又は
Ｒ１が１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］  ［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又は２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラニル−基を表し、当該基は、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７１】
７）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７２】
８）  本発明のさらなる態様は、Ａが５−〜６−員の単環式ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より選択される、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７３】
９）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合には、当該ヘテロシクリルは、イソキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選択され、当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７４】
１０）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合には、当該ヘテロシクリルは、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選択され、当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７５】
１１）  本発明のさらなる態様は、Ａがオキサゾリル−、チアゾリル−、ピリミジニル−、チオフェニル−、ピリミジニル−又はピラジニル−基（特に、オキサゾリル−、チアゾリル−又はピリミジニル−基）を表し、当該基は、未置換であるか、又は、１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から選択される、態様１）〜７）又は９）〜１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７６】
１２）  本発明のさらなる態様は、Ａがチアゾリル−基を表し、当該基は、未置換であるか、又は、１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル及びＮＲ２Ｒ３から選択される、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７７】
１３）  本発明のさらなる態様は、Ａがフェニル−基を表し、当該基は、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−４）アルキルで置換される、態様１）〜７）、９）又は１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７８】
１４）  本発明のさらなる態様は、Ａが未置換のフェニル−基を表す、態様１）〜７）、９）又は１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７９】
１５）  本発明のさらなる態様は、Ａがピリミジル−基を表し、当該基は、１個の（Ｃ１−４）アルキルで置換される、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８０】
１６）  本発明のさらなる態様は、Ａが未置換のピラジニル−基を表す、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８１】
１７）  本発明のさらなる態様は、Ａが未置換のチオフェニル−基を表す、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８２】
１８）  本発明のさらなる態様は、Ａがオキサゾリル−基を表し、当該基は、１個の（Ｃ１−４）アルキルで置換される、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８３】
１９）  本発明のさらなる態様は、
Ｂがフェニルを表し、当該フェニルは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様１）、３）、４），又は６）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８４】
２０）  本発明のさらなる態様は、
Ｂがフェニルを表し、当該フェニルは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様１）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８５】
２１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］  ［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又は２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラニル−基を表し、当該基は、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様１）〜８）又は１１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８６】
２２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］  ［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又は２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラニル−基を表し、当該基が未置換である、態様１）〜８）又は１１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８７】
２３）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合には、当該ヘテロシクリルは、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選択され、当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−４）アルキルで置換された、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８８】
２４）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合には、当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換されたピリミジルであり、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８９】
２５）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合には、当該ヘテロシクリルは、１個のハロゲンで置換されたピリミジルである、態様１）〜２０）又は２４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９０】
２６）  本発明のさらなる態様は、ｎが整数の０を表す、態様１）、２）、４）〜２０）又は２４）〜２５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９１】
２７）  本発明の別の態様においては、態様ｉ）に従う化合物の例は、以下の化合物から成る群より選択される：
キノリン−８−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル（ｈｅｐｔ−３−ｙｌ）メチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；０
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラン−４−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；及び
２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド。
【００９２】
２８）  別の態様においては、態様２７）に挙げた化合物に加えて、態様ｉ）に従う化合物のさらなる例は、以下の化合物から成る群より選択される：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−［２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−２−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−（エチル−メチル−アミノ）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ｐ−トリル−ピラジン−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チオフェン−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−エチルアミノ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
５−エチル−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
キノキサリン−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（エチル−メチル−アミノ）−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−ジエチルアミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（エチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；及び
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−ジエチルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩も、本発明の一部である
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Salt  selection  for  basic  drugs」、Int．  J．  Pharm．（1986）、33、201−217を参照してもよい。
【００９４】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾病等をも意味することが意図されている。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００９６】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）に従う少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体物質を含む、医薬組成物である。
【００９７】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、21st  Edition（2005）、Part  5、「Pharmaceutical  Manufacturing」  ［Lippincott  Williams  &  Wilkinsにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００９８】
本発明はまた、薬剤的に活性な量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は、医薬の製造のために使用されてもよく、下記の群より選択される疾病の予防又は治療に特に適切である：
大うつ病性障害及び気分循環症を含む気分変調性障害、情動神経症、すべてのタイプの躁鬱病、譫妄、精神病性障害、精神分裂病、緊張型分裂病、妄想性偏執病、適応障害及びすべての群の人格障害；分裂感情障害；全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害を含む不安障害；分離不安；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃；すべてのタイプの心理的又は身体依存、多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害；性及び生殖機能障害、心理性的障害及び依存；麻薬耐性又は麻薬離脱症状；麻酔リスク、麻酔応答性の増大；視床下部・副腎機能不全；生物リズム及び概日リズム障害；神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；慢性疲労症候群；精神障害に関連する不眠症；すべてのタイプの突発性不眠症及び錯眠；時差ぼけを含む睡眠−覚醒スケジュール障害；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；加齢に伴う精神機能障害；すべてのタイプの健忘；重度知的障害；ジスキネジア及び筋疾患；筋痙縮、振戦、運動障害；自発性及び薬剤誘発ジスキネジア；ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトウレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群；外傷性病変；脊髄外傷；頭部外傷；周産期低酸素症；難聴；耳鳴り；脱髄疾患；脊髄及び脳神経疾患；眼損傷；網膜症；癲癇；発作障害；欠神発作、複雑部分及び全般発作；レノックスガストー症候群；偏頭痛及び頭痛；疼痛性障害；感覚脱失及び痛覚脱失；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強又は過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；歯痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛；骨関節炎；過敏腸管症候群などの内臓痛に関連した状態；摂食障害；糖尿病；無酸素脳症、糖尿病性神経障害及びアルコール依存症を含む中毒性及び代謝異常疾患；食欲、味覚障害、摂食又は摂水（Drinking）障害；心気症を含む身体表現性障害；嘔吐／悪心；嘔吐症；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚脱失）；耐糖能障害；腸運動機能異常；視床下部疾患；下垂体疾患；高熱症候群、発熱、熱性痙攣、特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；好塩基性細胞腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；良性前立腺肥大、前立腺癌；子宮体癌、乳癌、大腸癌；すべてのタイプの精巣機能障害、避妊法；生殖ホルモン異常；閉経期一過性熱感；視床下部性生殖機能低下、機能性又は心因性無月経；膀胱尿失禁；喘息；アレルギー；すべてのタイプの皮膚炎、面皰及び嚢胞、皮脂腺機能障害；心臓血管疾患；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；脂質異常症、高脂血症、インスリン抵抗性；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；不整脈、冠動脈疾患、左室肥大；虚血性又は出血性発作；クモ膜下出血；クモ膜下出血、虚血性及び出血性発作並びに血管性痴呆を含むすべてのタイプの脳血管障害；慢性腎���全及びその他の腎疾患；痛風；腎臓癌；尿失禁；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病又は障害の治療における使用に特に好適である：
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害並びに摂食又は摂水（Drinking）障害。
【０１０１】
摂食障害は代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取／消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。摂水障害（Drinking  disorders）は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。睡眠障害は、すべてのタイプの錯眠、不眠症、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。不眠症は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛又は病気による短期間の不眠症を含むものとして定義される。不眠症は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作並びにすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害のみならず心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群をも包含する；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。認知機能障害は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
【０１０２】
本発明のさらに好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病又は障害の治療における使用に特に好適である：すべてのタイプの不眠、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症の他の障害を含む睡眠障害。
【０１０３】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病又は障害の治療における使用に特に好適である：正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認知機能障害。
【０１０４】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病又は障害の治療における使用に特に好適である：代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含む摂食障害。
【０１０５】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病又は障害の治療における使用に特に好適である：すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子を含む向精神薬の使用及び乱用。
【０１０６】
さらに、式Ｉの化合物（化合物自体、それらの塩、当該化合物又はそれらの塩を含む組成物、当該化合物又はそれらの塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示されたいかなる好適性も、式（ＩＰ）の化合物に準用される。
【０１０７】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、該スキーム中、Ａ、Ｂ、ｎ及びＲ１は、式（Ｉ）に対して定義した通りである。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１０８】
一般的に、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載された、よく知られた標準的方法論に従って遂行することができる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の製造：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン（ｈｅｐｔ−５−ｅｎｅ）−３−カルボン酸  メチルエステル（１）は、文献の手順に従って合成することができる（N．Hashimoto、H．Yasuda、M．Hayashi、Y．Tanabe  Org．Proc．Res．Dev．、2005、9、105−109）；キラル中心の配置も、この文献に従って割り当てられる。保護基のｔｅｒｔ．−ブトキシ−カルボニルへの変換は、Ｂｏｃ２Ｏの存在下、水素化条件下（例えば、Ｈ２及び触媒量のＰｄ／Ｃ）での、（１）のフェネチル−基の除去により行うことができる。例えば、ＤＩＢＡＬを用いた、低温での、（２）のエステル−官能基の還元により、それぞれのアルコール（３）を得ることができ、それは、Ｓｗｅｒｎ−又はＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ−酸化によりアルデヒド（４）に酸化することができる。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤の存在下での、ベンジルアミンを用いた、（４）の還元的アミノ化の後、（５）のベンジル基を水素化分解により除くことができ、第一アミン（６）を与える。ＴＢＴＵ等のカップリング剤の存在下での、カルボン酸Ｒ１ＣＯＯＨを用いた（６）のアシル化により、アミド（７）が形成され、それは、酸性条件下（例えば、ジオキサン中ＨＣｌ）でＢｏｃ−基を除いた後、アミドカップリング（例えば、Ｂ−Ａ−ＣＯＯＨ、ＴＢＴＵ又はＢ−Ａ−ＣＯＣｌ）により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１１０】
【化１１】
2011512400.tif 000013
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物への別のアプローチは、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下における、トリフルオロ酢酸エチルを用いたアミン（６）の保護から開始してもよく、得られたアミド（９）は、ＨＣｌ等の酸を用いて、ジオキサン等の溶媒中でＢｏｃ−脱保護することができる（スキーム２）。得られたアミン（１０）は、ＴＢＴＵ等のカップリング剤の存在下でカルボン酸Ｂ−Ａ−ＣＯＯＨと、又は、酸塩化物Ｂ−Ａ−ＣＯＣｌとカップリングすることができ、アミド（１１）を与える。例えば、アルコール／水混合物中のＫ２ＣＯ３又はＮａＯＨを用いた脱保護の後、アミン（１２）を得ることができ、それは、ＴＢＴＵ等のカップリング剤の存在下で、カルボン酸Ｒ１ＣＯＯＨとカップリングすることができ、式（Ｉ）の化合物（８）を与える。
【０１１２】
【化１２】
2011512400.tif 000014
【０１１３】
【化１３】
2011512400.tif 000015
【０１１４】
ｎが０である式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に記載の経路の１つに従って合成することができる。Ｂｏｃ−保護化合物（６）から出発し、Ｋ２ＣＯ３及び／又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、高温における、例えばヘテロシクリルクロリド又はブロミドとの置換反応において、ヘテロシクリル−置換化合物（１３）を得てもよい。Ｂｏｃ−保護基の酸触媒除去の後、例えばＴＢＴＵ等のカップリング剤の存在下における、それぞれのカルボン酸Ｂ−Ａ−ＣＯＯＨとのアミドカップリングにより、又は、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下における、Ｂ−Ａ−ＣＯＣｌ等の酸塩化物との反応により、式（Ｉ）の化合物（１４）を得ることができる。あるいは、Ｋ２ＣＯ３及び／又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、高温における、例えばヘテロシクリル  クロリド又はブロミドとの置換反応により、化合物（１２）を、式（Ｉ）の化合物（１４）に変換してもよい。
【０１１５】
式Ｂ−Ａ−ＣＯＯＨのチアゾール−４−カルボン酸誘導体は、例えば、スキーム４に従って合成される。
【０１１６】
【化１４】
2011512400.tif 000016
【０１１７】
カリウム  ｔｅｒｔ．−ブトキシド等の塩基の存在下における、ジクロロ酢酸メチル（１５；購入可能）の、アルデヒドとの反応により、３−クロロ−２−オキソープロピオン酸エステル誘導体（１６）を得ることができ、それは、チオアミド［Ｒ＝（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル］との反応において、２−アルキル−又は２−シクロアルキル−置換チアゾール誘導体（１７）に、又は、チオウレア（Ｒ＝ＮＲ２Ｒ３）との反応にて、２−アミノ−置換チアゾール誘導体（１７）に変換することができる。ＭｅＯＨ等の溶媒中での、例えばＮａＯＨ水溶液を用いたエステル官能基のけん化により、所望のカルボン酸（１８、Ｒ＝（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＲ２Ｒ３）が形成される。２−ブロモ−チアゾール誘導体（１９）は、例えば、臭化銅（ＩＩ）の存在下での、それぞれの２−アミノ−チアゾール誘導体（１７、Ｒ＝ＮＨ２）の亜硝酸イソアミルとの反応により得ることができる。エステル誘導体（１９）は、（１９）のＨＮＲ２Ｒ３との反応、及び続くけん化により、２−アミノ−置換チアゾール誘導体（２０）に変換することができる。これらはまた、ナトリウムアルコキシドとの反応、及び、続くＮａＯＨ溶液を用いたけん化により、２−アルコキシ置換アナログ（２１）に変換することができる。加えて、２位が未置換である化合物（２３）は、木炭上パラジウムの存在下における（１９）の水素化、及び続く中間体エステル（２２）のけん化により合成することができる。
【０１１８】
アルデヒドＢ−ＣＨＯは、購入可能であるか、又は、例えば、還元剤を用いた、それぞれのカルボン酸又はそれらの異なる誘導体の還元、それぞれのニトリルの還元により、又は、酸化剤を用いた、ベンジルアルコール及びそれらのヘテロシクリックアナログの酸化により（例えば：J．  March、Advanced  Organic  Chemistry、4th  edition、John  Wiley  &  Sons、p．447−449、919−920及び1167−1171）、文献から知られる手順によって合成してもよい。
（Ｃ３−６）シクロアルキル−チオアミドは、（Ｃ３−６）シクロアルキル−カルボキサミドのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬による処理により合成してもよい。
【０１１９】
式Ｒ１−ＣＯＯＨのカルボン酸は、購入可能であるか、又は、当該技術分野においてよく知られている（文献、例えば、国際公開公報第２００１／９６３０２号；T．Eicher、S．Hauptmann  「The  chemistry  of  heterocycles：Structure、Reactions、Syntheses、and  Applications」、2nd  Edition  2003、Wiley、ISBN  978−3−527−30720−3）。
【０１２０】
Ｒ１がベンゾ［１，４］オキサジンである式Ｒ１−ＣＯＯＨの誘導体は、スキーム５に従って合成することができる。
【０１２１】
３−ニトロサリチル酸メチル（購入可能）のＭｅＯＨ中での水素化により、３−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸  メチルエステル（２６、Ｒａ＝ＣＯＯＭｅ、Ｒｂ＝Ｈ）を得てもよい。位置異性体（２６、Ｒａ＝Ｈ、Ｒｂ＝ＣＯＯＭｅ）は、（トリメチルシリル）ジアゾメタンを用いた、購入可能な３−ヒドロキシアントラニル酸のエステル化によって合成してもよい。Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下における、クロロアセチルクロリドを用いた、１又は他のアミノ−ヒドロキシ−安息香酸（２６）の環化により、３−オキソー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン誘導体（２７）を得てもよく、これを、三フッ化ホウ素エチルエーテルの存在下、ＮａＢＨ４を用いて、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン誘導体（２８）に還元してもよい。化合物（２８）を、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中で、ヨウ化メチルを用いて窒素原子上でアルキル化して、それぞれのアナログ（２９）を得てもよい。水／ＥｔＯＨ等の溶媒混合物中での、ＮａＯＨを用いた、それぞれのエステル誘導体（２８又は２９）のけん化により、所望の酸（３０、３１、３２又は３３）を得てもよい。
【０１２２】
【化１５】
2011512400.tif 000017
【０１２３】
Ｒ１がクロマンである式Ｒ１−ＣＯＯＨの誘導体は、例えば、スキーム６に従って合成される。
【０１２４】
クロマン−５−カルボン酸誘導体の合成は、Ｋ２ＣＯ３の存在下における、臭化プロパルギルを用いた、３−ヒドロキシ−安息香酸  メチルエステル（３４；購入可能）のアルキル化から出発してもよく、得られるフェニルエーテル（３５）を、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン中で加熱還流することにより環化して、クロメン誘導体（３６）を得る。カルボン酸エステルは、ＭｅＯＨ及び水中のＮａＯＨによる（３６）の処理でけん化してもよく、得られたクロメン誘導体（３７）を水素化して所望の酸（３８）を得る。対応するクロマン−８−カルボン酸誘導体は、酢酸中での、亜鉛を用いた４−クロマノン（３９；購入可能）の還元、そして続く、ｎ−ＢｕＬｉを用いた、中間体クロマン誘導体（４０）のオルトメタル化、及び二酸化炭素を用いたトラップにより、所望の酸（４１）を得ることにより合成してもよい。
【０１２５】
【化１６】
2011512400.tif 000018
【０１２６】
Ｒ１がイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールである式Ｒ１−ＣＯＯＨの誘導体は、例えば、スキーム７中に示す異なる経路の１つに従って合成してもよい。
【０１２７】
経路Ａに従い、２−クロロ−３−オキソー酪酸  メチルエステル（４２；購入可能）を出発物質として、ＥｔＯＨ等の溶媒中、高温にて、チオウレアと反応させることにより、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−カルボン酸誘導体を合成してもよい。得られたアミノ−チアゾール（４３）は、アルキル化、及び、続く、濃塩酸等の酸の存在下での、ブロモアセトアルデヒド  ジエチルアセタールによる環化により、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体（４４）に変換してもよい。例えば、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中のＮａＯＨによる（４４）のけん化により、所望の酸（４５）を得てもよい。
【０１２８】
【化１７】
2011512400.tif 000019
【０１２９】
【化１８】
2011512400.tif 000020
【０１３０】
また（経路Ｂ）、イミダゾール誘導体（４６）は、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下での、ブロモアセトアルデヒドジアルキルアセタール誘導体によるアルキル化により、アセタール（４７）に変換してもよい。酸性条件下（例えば塩酸）での環化及び例えば塩化ホスホリルでの中間体（４８）の脱水によりエステル（４９）が得られ、エステル（４９）は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中における例えばＮａＯＨでのけん化により、所望の酸（５０）に変換される。
【０１３１】
さらに別の手順（経路Ｃ）においては、それぞれのアミノ−チアゾール（５１；商業的に入手可能）は、（５１）を、トルエン等の溶媒中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとともに加熱することにより、ホルムアミジン誘導体（５２）に変換してもよい。エチルブロモアセテートでのアルキル化の後、それぞれの臭化チアゾリウム（５３）をＤＢＵで環化して、エステル（５４）を得てもよい。エステル（５４）を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中で、例えばＮａＯＨでけん化し、所望の酸（５５）を得てもよい。
【０１３２】
最後に、２−アミノ−チアゾールの３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンでのアルキル化で始まる経路Ｄにより、トリフルオロメチル−置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体（５７）を得、この誘導体を、ＤＭＦ等の溶媒中における塩化ホスホリルとの反応によりホルミル化して、アルデヒド（５８）を得てもよい。亜塩素酸ナトリウムでのアルデヒド（５８）の酸化により、所望のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−カルボン酸（５９）を得てもよい。同様に、商業的に入手可能な塩素化アルデヒド（５８、ＣＦ３の代わりにＣｌで置換されている）の酸化により、対応する酸を得てもよい。
【０１３３】
Ｒ１がピロロ［２，１−ｂ］チアゾールである式Ｒ１−ＣＯＯＨの誘導体は、例えば、スキーム８に示す経路に従って合成された。
【０１３４】
【化１９】
2011512400.tif 000021
【０１３５】
２−メチルスルファニルチアゾールのトリメチルシリルメチル  トリフルオロメタンスルフォナートとの反応、続く、ＣｓＦの存在下における、プロピオール酸エチルとの反応による、得られるチアゾリウム塩の環化により、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール（６０）を得ることができる（Berry  C．R．ら、Organic  Letters、2007、9、21、4099−4102）。エステル（６１）は、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸  エチルエステル（６０）の、ＮＢＳによる臭素化により得られた。触媒量の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６２）存在下における、ジメチル亜鉛を用いた（６１）のＮｅｇｉｓｈｉ−型カップリングにおいて、臭素原子がメチル基で置換され、ＥｔＯＨ／水等の溶媒混合物中でのＮａＯＨ等の塩基によるけん化の後、酸誘導体（６３）が得られた。
【０１３６】
Ｒ１がベンゾチアゾールである式Ｒ１−ＣＯＯＨの誘導体は、例えば、スキーム９に示す経路に従って合成される。
【０１３７】
【化２０】
2011512400.tif 000022
【０１３８】
３−アミノ−安息香酸メチルエステル（６４）のチオシアン酸カリウムとの反応により、それぞれのチオウレア誘導体（６５）が得られ、これは、酢酸等の酸の中で、臭素等の酸化剤で処理することにより環化され、２−アミノ−ベンゾチアゾール誘導体（６６）を与える。アミノ基は、例えば、亜硝酸イソアミルで除去することができ、エステル誘導体（６７）を与え、これは、水、ＭｅＯＨ及びＴＨＦ等の溶媒又は溶媒の混合物中において、ＮａＯＨ等の塩基で、酸誘導体（６８）にけん化することができる。
【０１３９】
Ｒ１がベンズオキサゾールである式Ｒ１−ＣＯＯＨの誘導体は、例えば、スキーム１０に示す経路の１つに従って合成することができる。
【０１４０】
３−アミノサリチル酸（６９）の、それぞれのオルト−エステル誘導体との反応により、所望のベンズオキサゾール−７−カルボン酸誘導体（７０）を得ることができる。反応を、ＰＴＳＡ等の酸の添加により触媒してもよい。それぞれのベンズオキサゾール−４−カルボン酸誘導体（７２）は、ＴＥＡ及びＰＰＴＳの存在下、高温化にて、２−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸  エチルエステル［（７１）、J．Reisch、G．M．K．B．Gunaherath  Monatshefte  fur  Chemie、1988、119、1169−1178］を、アセチルクロリドと反応させ、次いで、得られたエステルを、ＭｅＯＨ／水等の溶媒混合物中、水酸化カリウム等の塩基でけん化することにより合成することができる。
【０１４１】
【化２１】
2011512400.tif 000023
【０１４２】
【化２２】
2011512400.tif 000024
【０１４３】
氷酢酸等の酸の存在下における、購入可能な３−オキソープロピオン酸  エステル誘導体７３の、亜硝酸ナトリウム水溶液との反応により、対応するオキシム誘導体７４を得ることができる。２−アセタミド−３−オキソープロピオン酸エステル誘導体７５は、無水酢酸を用い、氷酢酸等の酸、及び触媒量の塩化水銀等の金属塩化物、及び亜鉛末の存在下において、構造７４の化合物から合成することができる。対応するオキサゾール−４  カルボン酸エステル誘導体７６への環化は、ＣＨＣｌ３中ＳＯＣｌ２等の脱水条件下で行うことができる。ＥｔＯＨ／水等の溶媒混合物中のＮａＯＨような、塩基を用いた処理等の、当該技術分野において既知の方法を用いたエステル官能基のけん化により、対応するオキサゾール−４  カルボン酸誘導体７７が得られる。
【０１４４】
【化２３】
2011512400.tif 000025
【０１４５】
購入可能な３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（７８）の、購入可能なアリール−ボロン酸との、標準条件下でのＳｕｚｕｋｉ−反応により、対応する３−アリール−チオフェン−２−カルボン酸誘導体７９が得られる。
【０１４６】
【化２４】
2011512400.tif 000026
【０１４７】
購入可能な３−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル（８０）の、購入可能なアリール−ボロン酸との、標準条件下でのＳｕｚｕｋｉ−反応により、対応する３−アリール−ピラジン−２−カルボニトリル誘導体８１が得られ、これは、塩基性条件下、ＭｅＯＨ等の溶媒中におけるニトリルの加水分解により、所望のカルボン酸誘導体８２に変換される。
【０１４８】
【化２５】
2011512400.tif 000027
【０１４９】
前駆体８３（本出願に記載された手順に従って製造。）を含む２−ブロモ−５−アリールチアゾールは、アセトニトリル等の溶媒中で、それぞれの第一アミンの水溶液で処理することができ、化合物８４を与える。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＮＥｔ３、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【０１５１】
実験の部
（ここで、そして本明細書の前記の部分でで使用される）略語：
ａｑ              水性
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
ＣＨＯ            チャイニーズハムスター卵巣
ｃｏｎｃ．        濃縮
ｄ                日
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデス−７−エン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ        水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルフォキシド
ｅｑ              当量
ＥＳ              電子スプレー
エーテル          ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ＦＣＳ            ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ        蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ                時間
ＨＢＳＳ          ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ        ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
Ｍ                モル（濃度）
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
ＭＳ              質量分析
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＰＴＳ          ピリジニウム  パラ−トルエンスルホナート
ｐｒｅｐ．        分取用
ＰＴＳＡ          パラ−トルエンスルホン酸一水和物
ｒｔ              室温
ｓａｔ            飽和
ｔＲ              保持時間
ＴＢＭＥ          ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ          Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ          トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
【０１５２】
Ｉ−化学
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造を説明するが、本発明の範囲をまったく限定するものではない。
【０１５３】
温度はすべて℃で示す。
【０１５４】
化合物は、
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ又は４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ）によって；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ヘプト＝七重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広域、結合定数はＨｚで示してある。）；
ＬＣ−ＭＳ：ＤＡＤとＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  シングル四重極）；
カラム（４．６ｘ５０ｍｍ、５μｍ）：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８又はＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；
条件：（他の記載が無ければ、酸性条件を使用。）：
塩基性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：濃ＮＨ３水溶液（１．０ｍＬ／Ｌ）、５％〜９５％のＣＨ３ＣＮ、流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ；
酸性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：ＴＦＡ水溶液（０．４ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％のＣＨ３ＣＮ）、流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ；
ｔＲは、分で示してある；
回転異性体の部分分離の場合は、式（Ｉ）の化合物の幾つかの例に見られるように、二つの保持時間が記載される。
【０１５５】
化合物は、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより、又はＭｅＣＮ／水勾配を用い、ギ酸又はアンモニアを添加した、ＲＰ−Ｃ１８ベースのカラムを用いた調製用ＨＰＬＣにより精製される。
【０１５６】
Ａ．          構成単位の製造：
Ａ．１        チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
Ａ．１．１    ３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体の合成
（一般的手順）
【０１５７】
【化２６】
2011512400.tif 000028
【０１５８】
それぞれのアルデヒド（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びジクロロ酢酸メチル（３３８ｍｍｏｌ１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液を、ＫＯｔＢｕ（３３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（４２０ｍｌ）中の冷（−６０℃）懸濁液に滴下する。４ｈ後、混合物をｒｔにし、一晩攪拌し、真空濃縮する。ＤＣＭ及び氷冷水を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層を氷冷水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０１５９】
３−クロロ−２−オキソー３−ｍ−トリル−プロピオン酸  メチルエステル
３−メチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１６０】
３−クロロ−２−オキソー３−ｐ−トリル−プロピオン酸  メチルエステル
４−メチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１６１】
３−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステル
３−メトキシ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１６２】
３−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステル
２−フルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１６３】
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステル
３−フルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１６４】
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステル
４−フルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１６５】
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステル
３−クロロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１６６】
３−クロロ−２−オキソー３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸  メチルエステル
３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１６７】
３−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステル
３，４−ジメチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１６８】
３−クロロ−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステル
３，５−ジメチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１６９】
３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−２−オキソープロピオン酸  メチルエステル
３−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１７０】
３−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステル
３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１７１】
３−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステル
３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１７２】
３−クロロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステル
３−フルオロ−４−メチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１７３】
３−クロロ−３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステル
３−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１７４】
３−クロロ−２−オキソー３−フェニル−プロピオン酸  メチルエステル
ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１７５】
３−クロロ−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステル
２，３−ジクロロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１７６】
Ａ．１．２    チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル誘導体の合成
（一般的手順）
【０１７７】
【化２７】
2011512400.tif 000029
【０１７８】
チオアセタミド（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の溶液を、それぞれの３−クロロ−２−オキソープロピオン酸エステル誘導体（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びモレキュラー・シーブ（４A、１２ｇ）の、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の混合物に添加する。５ｈ攪拌した後、混合物を氷浴中で冷却しそして得られた沈殿をろ過する。残渣を冷ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥し、ＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）中に溶解し、そして５０℃にて６ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、所望のチアゾール誘導体を白色の固体として得る。
【０１７９】
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−２−オキソー３−ｍ−トリル−プロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．０。
【０１８０】
２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−２−オキソー３−ｐ−トリル−プロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．２。
【０１８１】
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１。
【０１８２】
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．７５（ｓ、３Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０１８３】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．０。
【０１８４】
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３。
【０１８５】
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−２−オキソー３−フェニル−プロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．３。
【０１８６】
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２。
【０１８７】
５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．３。
【０１８８】
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．２。
【０１８９】
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２。
【０１９０】
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．３。
【０１９１】
５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．０。
【０１９２】
５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３。
【０１９３】
Ａ．１．３    ２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル誘導体の合成
シクロプロパンカルボチオ酸アミドの合成
２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン  ２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、１７３ｍｍｏｌ）を、シクロプロパンカルボキサミド（１７３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１７３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の混合物に添加する。反応混合物を、還流下、３ｈ攪拌し、真空濃縮し、そしてエーテル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、そして水層をエーテル（２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、塩水（ｂｒｉｎｅ）（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８１−０．８８（ｍ、２Ｈ）；０．９６−１．００（ｍ、２Ｈ）；２．００（ｔｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）；９．２３（ｂｓ、１Ｈ）；９．３３（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１９４】
２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル誘導体の合成
（一般的手順）
【０１９５】
【化２８】
2011512400.tif 000030
【０１９６】
シクロプロパンカルボチオ酸アミド（３３．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中の溶液を、それぞれの３−クロロ−２−オキソープロピオン酸エステル誘導体（３３．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＮａＨＣＯ３（１０２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の、ＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中の混合物に添加する。２日間攪拌した後、ｒｔにて混合物を真空濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）で希釈する。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中に溶解し、そして濃Ｈ２ＳＯ４（０．１８ｍＬ）で処理する。混合物を６０℃にて１６ｈ攪拌し、そして真空濃縮して、それぞれの粗生成物を得、それをそれをさらに精製することなく使用する。
【０１９７】
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−２−オキソー３−フェニル−プロピオン酸  メチルエステルの、シクロプロパンカルボチオ酸アミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．５。
【０１９８】
２−シクロプロピル−５−（４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−２−オキソー３−（４−メチル−フェニル）−プロピオン酸  メチルエステルの、シクロプロパンカルボチオ酸アミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．５。
【０１９９】
Ａ．１．４    ２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル誘導体の合成
（一般的手順）
【０２００】
【化２９】
2011512400.tif 000031
【０２０１】
それぞれの３−クロロ−２−オキソープロピオン酸エステル誘導体（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（２５ｍＬ）中の溶液を、チオウレア（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（４５ｍＬ）中の懸濁液に添加する。混合物を５７℃に加熱し（浴温度）、２４ｈ攪拌し、そして半分の体積に濃縮する。得られた懸濁液をろ過し、そして残渣をアセトンで洗浄する。乾燥後、所望のアミノ−チアゾール誘導体を固体として得る。
【０２０２】
２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．９。
【０２０３】
２−アミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２。
【０２０４】
２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２。
【０２０５】
２−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．３。
【０２０６】
２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．２。
【０２０７】
２−アミノ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソープロピオン酸  メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．３。
【０２０８】
２−アミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−２−オキソー３−フェニル−プロピオン酸  メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１。
【０２０９】
Ａ．１．５    ２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル誘導体の合成
（一般的手順）
【０２１０】
【化３０】
2011512400.tif 000032
【０２１１】
１５℃にて、窒素雰囲気下、それぞれの２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（７．１０ｍｍｏｌ）を、ＣｕＢｒ２（７．１０ｍｍｏｌ）と亜硝酸イソアミル（１０．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物に、少しずつ添加する。混合物を、１５℃にて２０ｍｉｎ、４０℃にて３０ｍｉｎ、そして６５℃にて９０ｍｉｎ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ又はＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製するか、又は、さらに精製せずに使用する。
【０２１２】
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
２−アミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、ＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソアミルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１。
２−ブロモ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、ＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソアミルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．０。
【０２１３】
２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、ＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソアミルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１。
【０２１４】
２−ブロモ−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
２−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、ＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソアミルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２。
【０２１５】
２−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、ＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソアミルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．２。
【０２１６】
２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
２−アミノ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、ＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソアミルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２。
【０２１７】
２−ブロモ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
２−アミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、ＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソアミルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．９。
【０２１８】
Ａ．１．６    ２位に置換基を有さないチアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
【０２１９】
【化３１】
2011512400.tif 000033
【０２２０】
それぞれの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（３．１７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液／懸濁液を、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１０％）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の懸濁液に添加し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）にて１８ｈ攪拌する。セライトを通してろ過し、そして溶媒を除いた後、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０２２１】
５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの水素添加により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．０。
【０２２２】
５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの水素添加により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１。
【０２２３】
５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
２−ブロモ−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの水素添加により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．１。
【０２２４】
５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
２−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの水素添加により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．９。
【０２２５】
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの水素添加により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０。
【０２２６】
Ａ．１．７    チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
（一般的手順）
【０２２７】
【化３２】
2011512400.tif 000034
【０２２８】
それぞれのチアゾール−４−カルボン酸エステル（９６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）と、ＭｅＯＨかイソプロパノール（５０ｍＬ）の混合物中の溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１９２ｍＬ）で処理する。３ｈ攪拌した後、白色の懸濁液が生成し、そして有機揮発物を真空除去する。残った混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、氷浴で冷却し、そして塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性化（ｐＨ＝３−４）する。懸濁液をろ過し、そして残渣を冷水で洗浄する。乾燥後、所望の酸を白色の固体として得る。
【０２２９】
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０。
【０２３０】
２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０。
【０２３１】
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１。
【０２３２】
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．２７（ｍ、２Ｈ）；７．５３（ｍ、２Ｈ）；１２．８９（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２３３】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．０。
【０２３４】
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３。
【０２３５】
２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．１。
【０２３６】
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．３。
【０２３７】
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．２。
【０２３８】
５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．２。
【０２３９】
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．２。
【０２４０】
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．２。
【０２４１】
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．３。
【０２４２】
５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．０。
【０２４３】
５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３。
【０２４４】
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０３。
【０２４５】
５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．１。
【０２４６】
５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．１。
【０２４７】
５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．０。
【０２４８】
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．０。
【０２４９】
５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．１。
【０２５０】
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．４。
【０２５１】
２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．０３。
【０２５２】
２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．２７。
【０２５３】
２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．２３。
【０２５４】
２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．０６。
【０２５５】
２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．０１。
【０２５６】
Ａ．１．８．１    ２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
（一般的手順）
【０２５７】
【化３３】
2011512400.tif 000035
【０２５８】
ジメチルアミン水溶液（４０％、１３ｍＬ）を、それぞれの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル誘導体（６．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３８ｍＬ）中の溶液に添加する。２ｈ後、さらにジメチルアミン水溶液（４０％、１３ｍＬ）を添加する。ｒｔにて２ｄ攪拌した後、ＴＨＦ（１３．６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６．８ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１３．４ｍＬ）を連続的に添加し、そして混合物を１６ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして残渣を水（３０ｍＬ）で希釈する。懸濁液をａｑ．クエン酸（１０％）の添加により酸性化し（ｐＨ３）、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、所望の酸を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０２５９】
２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、ジメチルアミンとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．０。
【０２６０】
２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、ジメチルアミンとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．１。
【０２６１】
２−ジメチルアミノ−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、ジメチルアミンとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．３。
【０２６２】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、ジメチルアミンとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．２１。
【０２６３】
２−ジメチルアミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、ジメチルアミンとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．４２。
【０２６４】
２−ジメチルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、ジメチルアミンとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．２７。
【０２６５】
２−ジメチルアミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、ジメチルアミンとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２５。
【０２６６】
上記の手順に従って、下記の２−アミノ−５−アリール−チアゾール−４−カルボン酸誘導体を製造した：
５−（３−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、ジエチルアミンとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．２１。
【０２６７】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−エチルメチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの、エチルメチルアミンとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．２２。
【０２６８】
Ａ．１．８．２．    ２−アルコキシ−チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
（一般的手順）
【０２６９】
【化３４】
2011512400.tif 000036
【０２７０】
アルコール（３ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の懸濁液にゆっくりと添加し、そして攪拌をｒｔにて１５ｍｉｎ継続し、次いで、それぞれの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル誘導体（１．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ／ＤＭＦ（６ｍＬ／０．７ｍＬ）中の溶液を添加する。ｒｔにて２ｄ攪拌した後、ＴＨＦ（１３．６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６．８ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１３．４ｍＬ）を連続的に添加し、そして混合物を１６ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして残渣を水（３０ｍＬ）で希釈する。懸濁液をａｑ．クエン酸（１０％）の添加により酸性化し（ｐＨ３）、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、所望の酸を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０２７１】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−チアゾール−４−カルボン酸
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．２４。
【０２７２】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−チアゾール−４−カルボン酸
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．００。
【０２７３】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−チアゾール−４−カルボン酸
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．０１。
【０２７４】
Ａ．１．９    ２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
Ａ．１．９．１    ２−アセチルアミノ−３−オキソープロピオン酸  メチルエステル誘導体の合成
（一般的手順）
【０２７５】
【化３５】
2011512400.tif 000037
【０２７６】
それぞれの３−オキソープロピオン酸  メチルエステル誘導体（４．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の、氷酢酸（１．９ｍＬ）中の溶液を、１０℃に冷却し、そしてこの温度にて、ＮａＮＯ２（５．６ｍｍｏｌ、１．１６ｅｑ．）の水（０．６８ｍＬ）中の溶液を添加した。添加完了後（１５ｍｉｎ）、溶液をｒｔに温め、そして２ｈ攪拌した。次いで、溶液を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、そして数分後、結晶が現れ始めた。この懸濁液を氷浴中で冷却し、そして結晶をろ過により集めた。ケークを冷水で数回洗浄し、そして水を、トルエン−水共沸混合物により真空除去して、２−ヒドロキシイミノ−３−オキソープロピオン酸  メチルエステル誘導体を得、それを無水酢酸（１．４ｍＬ）と氷酢酸（１．８ｍＬ）の混合物中に溶解した。この溶液に、酢酸ナトリウム（０．２９６ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ．）とＨｇＣｌ２（０．０１ｍｍｏｌ、０．００２ｅｑ．）を添加した。混合物を１ｈ還流し、次いでｒｔに冷却し、そしてろ過した。固形物をエーテルでリンスし、有機性のろ液を回収し、水で３回、そして１Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３で１回洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、対応する２−アセチルアミノ−３−オキソープロピオン酸  メチルエステル誘導体を得た。
【０２７７】
２−アセチルアミノ−３−オキソー３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸  メチルエステル
３−オキソー３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸  メチルエステルから、一般的手順Ａ．１．９．１に従って製造。
【０２７８】
Ａ．１．９．２    ２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
（一般的手順）
【０２７９】
【化３６】
2011512400.tif 000038
【０２８０】
それぞれの２−アセチルアミノ−３−オキソープロピオン酸  メチルエステル誘導体（０．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の、ＣＨＣｌ３（０．４ｍＬ）中の溶液を、氷／ＮａＣｌ浴中で０℃に冷却した。ＳＯＣｌ２（０．８８ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を攪拌溶液に添加し、そして温度を３０分間、０℃に維持した。次いで、溶液を攪拌し、そして１時間還流した。さらに０．２５ｅｑ．のＳＯＣｌ２を添加し、そして反応混合物をさらに１時間還流した。過剰のＳＯＣｌ２を、１Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３でクェンチした。水層をエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を、水で１回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、対応する２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル誘導体を得た。それぞれの２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル誘導体を、ＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）と２Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．７ｍＬ、２．５ｅｑ．）の混合物中に溶解した。混合物をｒｔにて２時間攪拌した。反応混合物をエーテルで１回洗浄し、そしてこの有機層を廃棄した。次いで、水層をｃｏｎｃ．ＨＣｌで酸性化し、そしてエーテルで２回抽出した。両方の有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、対応する２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸誘導体を得た。
【０２８１】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸
２−アセチルアミノ−３−オキソー３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸  メチルエステルから、一般的手順Ａ．１．９．２に従って製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］＋＝２８７．８６。
【０２８２】
Ａ．１．１０    ３−アリール−チオフェン−２−カルボン酸誘導体の合成
Ａ．１．１０．１    ３−（３−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸
【０２８３】
【化３７】
2011512400.tif 000039
【０２８４】
３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（６００ｍｇ；２．９ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（７ｍＬ）／トルエン（７ｍＬ）中に溶解し、次いで、Ｋ２ＣＯ３溶液（ａｑ；２Ｍ；９ｍＬ）と３−メトキシベンゼンボロン酸（４４０ｍｇ；２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２（ｇ）で３分間、無酸素化し、次いで、テトラキス−（トリフェニルホジン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｉｎｅ））−パラジウムを添加し、そして８０℃に１４ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、エーテルを添加し、そして有機層を２Ｍ  ＮａＯＨ−溶液で抽出した。水層を、２Ｍ  ＨＣｌの添加により酸性化した。生成物が沈殿し、それをろ過し、高真空下で乾燥して、４７０ｍｇの３−（３−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸を得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］＋＝２３５．２７。
【０２８５】
Ａ．１．１０．２    ３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸
上記の手順に従い、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（６００ｍｇ；２．９ｍｍｏｌ）と３，４−ジメトキシボロン酸（５２７ｍｇ；２．９ｍｍｏｌ）から、４００ｍｇの３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸｛ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］＋＝２６５．２４．｝を得た。
【０２８６】
Ａ．１．１０．３    ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チオフェン−２−カルボン酸
上記の手順に従い、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（６００ｍｇ；２．９ｍｍｏｌ）と３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（４８０ｍｇ；２．９ｍｍｏｌ）から、４３０ｍｇの３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］＋＝２９０．２２．｝を得た。
【０２８７】
Ａ．１．１０．４    ３−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸
上記の手順に従い、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（６００ｍｇ；２．９ｍｍｏｌ）と４−メトキシフェニルボロン酸（４４０ｍｇ；２．９ｍｍｏｌ）から、４２４ｍｇの３−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸｛ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］＋＝２７６．２２．｝を得た。
【０２８８】
Ａ．１．１１．    ３−アリール−ピラジン−２−カルボン酸の合成：
Ａ．１．１１．１    ３−ｐ−トリル−ピラジン−２−カルボン酸
【０２８９】
【化３８】
2011512400.tif 000040
【０２９０】
３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（３．０ｇ；２１．５ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（６５ｍＬ）中に溶解し、そして４−トリルボロン酸（３．２ｇ；２３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（８．２ｇ；５９ｍｍｏｌ）と水（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２（ｇ）で３分間無酸素化し、次いで、トリフェニルホスフィン（８４２ｍｇ；３．２ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３７ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に１４ｈ加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグ上でろ過し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、５．３ｇの３−ｐ−トリル−ピラジン−２−カルボニトリルを得た。中間体ニトリルをＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、４Ｍ  ａｑ  ＮａＯＨ（１８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８５℃に１４ｈ加熱し、ｒｔに冷却し、そしてＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。残った水相を、ｃｏｎｃ．ＨＣｌの添加によりｐＨ＝２に酸性化し、そして沈殿した生成物をろ過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃに溶解し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、２．３０ｇの３−ｐ−トリル−ピラジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］＋＝２１３．１４。
【０２９１】
Ａ．１．１１．２    ３−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸
上記の手順に従い、３．８ｇの３−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］＋＝２２７．０７。
【０２９２】
Ａ．１．１１．３    ３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピラジン−２−カルボン酸
上記の手順に従い、５４０ｍｇの３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピラジン−２−カルボン酸を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］＋＝２４０．２５。
【０２９３】
Ａ．２    ベンゾ［１，４］オキサジン−カルボン酸誘導体の合成
Ａ．２．１    ２−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸  メチルエステルの合成
（トリメチルシリル）ジアゾメタンのヘキサン（２．０Ｍ、１０．９ｍｍｏｌ）中の溶液を、３−ヒドロキシアントラニル酸（９．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．５ｍＬ）及びトルエン（４２ｍＬ）中の混合物に滴下（１０ｍｉｎ）する。混合物を１６ｈ攪拌し、真空濃縮し、エーテルとＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で数回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７／３へ）で精製して、所望のエステルを茶色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．０。
【０２９４】
Ａ．２．２    ３−オキソー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸  メチルエステルの合成
ｒｔにて、クロロアセチルクロリド（８．０６ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸  メチルエステル（７．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に滴下する。２０ｍｉｎ後、Ｋ２ＣＯ３（３４．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌し、そして溶媒を真空除去する。水とＤＣＭを添加し、層を分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空除去して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ  、６／４へ）で精製する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋＝２４９．０。
【０２９５】
Ａ．２．３    ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸  メチルエステルの合成
三フッ化ホウ素エチルエーテル（７．１０ｍｍｏｌ）を、３−オキソー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸  メチルエステル（３．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に滴下し、温度を５℃未満に維持する。２０ｍｉｎ後、ＮａＢＨ４（７．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を５℃にて９０ｍｉｎ攪拌する。ＥｔＯＡｃ（６．０ｍＬ）と塩酸（１．０Ｍ、６．０ｍＬ）を滴下する。混合物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加により塩基性化し、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３／７へ）で精製する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋＝２３５．３。
【０２９６】
Ａ．２．４    エステル加水分解によるベンゾ［１，４］オキサジン−カルボン酸誘導体の合成（一般的手順）
ＮａＯＨ（４．００ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）と水（６．８ｍＬ）の混合物中の溶液を、それぞれのエステル誘導体（２．００ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を５５℃にて１６ｈ攪拌し、部分的に真空濃縮してＭｅＯＨを除き、そして塩酸（１．０Ｍ）の添加により塩基性化する。それぞれのカルボン酸が沈殿し、それをろ過により集める。
【０２９７】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．２。
【０２９８】
Ａ．３    ２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラン−４−カルボン酸の合成
４−ホルミル−２，３，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジフラン（０．２５ｍｍｏｌ；文献：A．P．Monte、D．Marona−Lewicka、M．A．Parker、D．B．Wainscott、D．L．Nelson、D．E．  Nichols  J．Med．Chem．、1996、39、2953−2961）を、酸化銀（Ｉ）（０．３７５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ水溶液（５％、０．２０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に添加する。混合物を５ｈ攪拌し、ろ過し、そして水（２．０ｍＬ）で洗浄する。ろ液を０℃に冷却し、そして塩酸（２５％）の滴下により酸性化する。得られた懸濁液をろ過し、そして冷水及びヘプタンで洗浄する。残渣を真空乾燥して、所望の酸を灰色の粉末として得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．２０ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］−＝２０５．２。
【０２９９】
Ａ．４    ベンゾチアゾール−７−カルボン酸の合成
Ａ．４．１    ３−チオウレイド−安息香酸  メチルエステルの合成
−１０℃にて、硫酸（０．４６ｍＬ）を、メチル３−アミノベンゾエート（１７．２ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１９ｍＬ）中の溶液に滴下する。１５ｍｉｎ後、チオシアン酸カリウム（１８．２ｍｍｏｌ）を、３０ｍｉｎに渡って少しずつ添加する。混合物を、１８−クラウン−６（０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に１６ｈ加熱し、そしてｒｔに冷却する。４ｈ後、得られた沈殿をろ過し、そしてクロロベンゼン（３３ｍＬ）とヘキサン（３回、１３０ｍＬ）で連続的に洗浄する。残渣を水（３９０ｍＬ））で希釈し、そして懸濁液を３０ｍｉｎ攪拌する。ろ過後、残渣を水で２回洗浄し（それぞれ１３０ｍＬ）、真空濃縮し、そしてさらに、トルエンで水を共沸除去する。得られた生成物それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．０。
【０３００】
Ａ．４．２    ２−アミノ−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  メチルエステルの合成
０℃にて、臭素（１３．４ｍｍｏｌ）の酢酸（９．４ｍＬ）中の溶液を、３−チオウレイド−安息香酸メチルエステル（１２．５ｍＬ）の、酢酸（３７ｍＬ）中の激しく攪拌した溶液に滴下する。混合物をｒｔに到達させ、７０℃にて４ｈ攪拌し、そしてｒｔに冷却する。エーテルを添加し、そして沈殿をろ過する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中で激しく攪拌し、ろ過し、水で洗浄する。得られた固体を真空乾燥して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．０．。
【０３０１】
Ａ．４．３    ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  メチルエステルの合成
亜硝酸イソアミル（２２．０ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  メチルエステル（１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物４ｈ加熱還流し、溶媒を真空除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘプタンからＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４／６へ）で精製して、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．０。
【０３０２】
Ａ．４．４    ベンゾチアゾール−７−カルボン酸の合成
０℃にて、ＮａＯＨ水溶液（５０％、６．０ｍＬ）を、ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  メチルエステルの、ＭｅＯＨ（３９ｍＬ）、ＴＨＦ（１１．７ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）の混合物中の溶液に添加する。混合物を４ｈ攪拌し、そして真空濃縮する。０℃にて水（６０ｍＬ）を添加し、そして混合物を、濃塩酸の添加により酸性化し（ｐＨ５）する。３０ｍｉｎ後、沈殿をろ過し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋＝２２１．１。
【０３０３】
Ａ．５    ６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸の合成
Ａ．５．１    ６−ブロモ−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸  エチルエステルの合成
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５６ｍｍｏｌ）を、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸  エチルエステル（０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の溶液に添加する。３０ｍｉｎ後、水（５．０ｍＬ）を添加し、層を分離し、そして水層をＤＣＭ（５．０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を真空除去し、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．９。
【０３０４】
Ａ．５．２    ６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸  エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、ジメチル亜鉛のトルエン（１．２Ｍ、１９．１ｍＬ）中の溶液を、６−ブロモ−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸  エチルエステル（１１．４ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２３ｍｍｏｌ，ＣＨ２Ｃｌ２との錯体）のジオキサン（３５ｍＬ）中の混合物に添加する。混合物を２ｈ加熱還流し、ｒｔにて１２ｈ攪拌し、そしてＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）とＴＢＭＥの添加により希釈する。混合物を、塩酸（１．０Ｍ）と水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８／２へ）で精製して、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．０。
【０３０５】
Ａ．５．３    ６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸の合成
６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸  エチルエステル（７．２９ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１０．９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１１．８ｍＬ）と水（１１．８ｍＬ）中の混合物を、７５℃に３日間加熱する。混合物を真空濃縮し、そして塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性化する。得られた沈殿をろ過し、そして真空乾燥して、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．０。
【０３０６】
Ａ．６    ２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸の合成
Ａ．６．１    ２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステルの合成
２−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸  エチルエステル（５．５２ｍｍｏｌ；J．Reisch、G．M．K．B．Gunaherath  Monatshefte  fur  Chemie、1988、119、1169−1178）、塩化アセチル（６．０７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（６．０７ｍｍｏｌ）及びピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート（１．４７ｍｍｏｌ）の、キシレン（６０ｍＬ）中の混合物を、１６ｈ還流加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮し、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ、６／４へ）で精製する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．０。
Ａ．６．２    ２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸  の合成
０℃にて、ＫＯＨ水溶液（１．０Ｍ、２．４０ｍＬ）を、２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（０．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に添加し、そして３０ｍｉｎ攪拌する。混合物をｒｔに到達させ、さらに６０ｍｉｎ攪拌し、そして塩酸の添加により酸性化する（２．０Ｍ）。減圧下でＭｅＯＨを除去した後、得られた沈殿をろ過し、所望の生成物を得、それを真空乾燥する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６４（ｓ、３Ｈ）；７．４１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；１２．８（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３０７】
Ｂ    部分構造（ｓｃａｆｆｏｌｄｓ）の製造
Ｂ．１    （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｂ．１．１    （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸  ２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−メチルエステルの合成
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸  メチルエステル（６１．０ｍｍｏｌ；N．Hashimoto、H．Yasuda、M．Hayashi、Y．Tanabe  Org．Proc．Res．Dev．2005、9、105−109）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６２．２ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ）とＰｄ／Ｃ（１０％、２．０ｇ）で処理する。混合物を、水素雰囲気下（７ｂａｒ）で３日間攪拌する。セライトを通してろ過し、そして溶媒を真空除去した後、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２回転異性体）：δ＝１．２５−１．３１（ｍ、１Ｈ）；１．４１と１．４８（２ｓ、９Ｈ）；１．４８−１．８１（ｍ、４Ｈ）；１．９２−１．９７（ｍ、１Ｈ）；２．６８（ｂｓ、１Ｈ）；３．７４（ｓ、３Ｈ）；３．７５と３．８６（２ｂｓ、１Ｈ）；４．２４と４．３８（２ｂｓ、１Ｈ）。
【０３０８】
Ｂ．１．２    （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
−７８℃にて、ＤＩＢＡＬのトルエン（１．７Ｍ、１３７ｍｍｏｌ）中の溶液を、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸  ２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−メチルエステル（６１．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の溶液に滴下する。８０ｍｉｎ後、溶液をｒｔに到達させ、さらに２ｈ攪拌し、そしてＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、２００ｍＬ）と氷の混合物中に注ぐ。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（それぞれ１５０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ）と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．３。
【０３０９】
Ｂ．１．３    （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ホルミル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
塩化オキサリル（６０．８ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の冷（−６０℃）溶液に、ＤＭＳＯ（１１１ｍｍｏｌ）を５分以内に滴下する。１５ｍｉｎ後、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．７ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液を１５分以内に滴下する。攪拌を−５５℃にて４５ｍｉｎ続け、次いでＤＩＰＥＡ（２５３ｍｍｏｌ；３Ａモレキュラー・シーブ上で乾燥。）を５ｍｉｎ添加する。反応混合物をｒｔに到達させ、そして水（２５０ｍＬ）で希釈する。層を分離し、そして有機層を、ａｑ．クエン酸（５％、それぞれ２００ｍＬ）で２回、そして塩水で２回洗浄する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２回転異性体）：δ＝１．３１−１．３７（ｍ、１Ｈ）；１．４４と１．５０（２ｓ、９Ｈ）；１．５８−１．８４（ｍ、５Ｈ）；２．７８と２．８１（２ｂｓ、１Ｈ）；３．６０と３．７４（２ｂｓ、１Ｈ）；４．２６と４．４１（２ｂｓ、１Ｈ）；９．５５と９．６０（２ｂｓ、１Ｈ）。
【０３１０】
Ｂ．１．４    （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（ベンジルアミノ−メチル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ベンジルアミン（４９．７ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ホルミル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９．７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６９．６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２０ｍｉｎ攪拌し、水（２００ｍＬ）中に注ぎ、そして１０ｍｉｎ激しく攪拌する。層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で２回抽出する。合わせた有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして活性化木炭（５ｇ）で処理する。混合物を、セライトを通してろ過し、そしてろ液を真空濃縮して、所望のベンジルアミンを得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．３。
【０３１１】
Ｂ．１．５    （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（ベンジルアミノ−メチル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４．０ｇ）で処理し、そして水素雰囲気下（７ｂａｒ）で１日攪拌する。Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）をさらに添加し、そして混合物を、水素雰囲気下（７ｂａｒ）でさらに６ｈ攪拌する。セライトを通してろ過し、そして溶媒を真空除去した後、所望のアミンを得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．３。
【０３１２】
Ｂ．２    （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アシルアミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体の合成
Ｂ．２．１    （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アシルアミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
【０３１３】
【化３９】
2011512400.tif 000041
【０３１４】
ＴＢＴＵ（０．７３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を、それぞれのカルボン酸（０．７０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（１．６６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）とＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中の溶液に添加する。１０ｍｉｎ後、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液を添加し、そして混合物を２ｈ攪拌し、そして水（１．０ｍＬ）で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空除去し、そして残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、それぞれのアミドを得る。
【０３１５】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（ベンゾフラン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、ベンゾフラン−４−カルボン酸（M．A．Eissenstatら、J．Med．Chem．1995、38、3094−3105）との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１。
【０３１６】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（キノリン−８−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、キノリン−８−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．２。
【０３１７】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１。
【０３１８】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．１。
【０３１９】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．０。
【０３２０】
Ｂ．２．２    （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アシルアミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体の合成（一般的手順）
【０３２１】
【化４０】
2011512400.tif 000042
【０３２２】
ＨＣｌのジオキサン（４．０Ｍ、２．０ｍＬ）中の溶液を、それぞれのＢｏｃ−保護２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体（０．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）中の溶液に添加する。ＬＣ−ＭＳが変換の完了を示した後（２ｈ）、混合物を真空濃縮する。残渣を、ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの混合物に繰り返し溶解し、そして真空濃縮して、それぞれの脱保護生成物を塩酸塩として得、それをさらに精製することなく使用する。
【０３２３】
ベンゾフラン−４−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（ベンゾフラン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．２。
【０３２４】
キノリン−８−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（キノリン−８−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．２。
【０３２５】
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］  ヘプト−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２。
【０３２６】
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］  ヘプト−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．１。
【０３２７】
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］  ヘプト−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．３。
【０３２８】
Ｂ．３    ２−置換（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体の合成
Ｂ．３．１    （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
トリフルオロ酢酸エチル（１２．２ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．４２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（１４．１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に添加する。５０ｍｉｎ後、混合物を真空濃縮し、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてそれぞれａｑ．クエン酸（５％）と水で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．２。
【０３２９】
Ｂ．３．２    Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド（塩酸塩）の合成
ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、４０ｍＬ）中の溶液を、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に添加する。３ｈ後、溶媒を真空除去し、所望の生成物を茶色がかった固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．２。
【０３３０】
Ｂ．３．３    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アセタミド誘導体の合成（一般的手順）
ＴＢＴＵ（１．７０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、それぞれの５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸誘導体（１．６２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（２．３３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を１０ｍｉｎ攪拌し、そしてＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド（１．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（３．８７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の溶液で処理する。９０ｍｉｎ後、混合物をＴＢＭＥ（５０ｍＬ））で希釈し、そしてＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ、それぞれ５０ｍＬ）で３回洗浄する。合わせた水層をＴＢＭＥ（それぞれ３０ｍＬ）で２回抽出する。有機層を合わせ、水（３ｘ３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０３３１】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アセタミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの、２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．０。
【０３３２】
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの、５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．７。
【０３３３】
Ｂ．３．４    Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの合成
ＴＢＴＵ（１．７０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を、２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（１．６２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド（１．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（５．４１ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に添加する。９０ｍｉｎ後、混合物をＴＢＭＥ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ、それぞれ５０ｍＬ）で３回洗浄する。合わせた水層をＴＢＭＥ（それぞれ３０ｍＬ）で２回抽出する。有機層を合わせ、水（３ｘ３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．９。
【０３３４】
Ｂ．３．５    Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド誘導体の合成（一般的手順）
ＴＢＴＵ（２．１３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．８３ｍｍｏｌ）を、それぞれの５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸誘導体（２．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を１５ｍｉｎ攪拌し、そしてＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド（１．９３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の溶液で処理する。１４ｈ後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして塩水で３回洗浄する。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、それぞれの粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０３３５】
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの、２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１。
【０３３６】
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの、２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．１。
【０３３７】
Ｂ．３．６    （（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−［５−フェニル−チアゾール−４−イル］−ｍエタノン誘導体の合成（一般的手順）
それぞれの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アセタミド誘導体（１．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液を、ｓａｔ．Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．４ｍＬ）で処理し、そして６０℃にて６ｈ攪拌する。ｒｔにてさらに１４ｈ攪拌した後、混合物を真空濃縮し、そして残渣を、ａｑ．クエン酸（５％）の添加により酸性化する。水層をＴＢＭＥで３回洗浄し、ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性にし、そしてＤＣＭで４回抽出する。合わせたＤＣＭ−層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０３３８】
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−ｍエタノン
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アセタミドの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１。
【０３３９】
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−ｍエタノン
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．７。
【０３４０】
Ｂ．３．７    ［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ｍエタノンの合成
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド（０．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）中の溶液を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）で処理し、そして６０℃にて６ｈ攪拌する。ｒｔにてさらに１４ｈ攪拌した後、混合物を真空濃縮し、そして残渣を、ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性にする。ＴＢＭＥとＥｔＯＡｃの１：１混合物を添加し、そして混合物を１ｈ激しく攪拌する。層を分離し、そして水層を、ＴＢＭＥとＥｔＯＡｃの１：１混合物で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．１。
【０３４１】
Ｂ．３．８    （（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−［  ２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−イル］−ｍエタノン誘導体の合成（一般的手順）
それぞれの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アセタミド誘導体（２．４９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、８．０ｍＬ）で処理し、そして３ｈ攪拌する。水とＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０３４２】
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−ｍエタノン
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１。
【０３４３】
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−ｍエタノン
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
【０３４４】
Ｂ．４    ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミンの合成
Ｂ．４．１    （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（８．６２ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．６３ｍｍｏｌ）の、ｏ−キシレン（２５ｍＬ）中の溶液に添加する。Ｋ２ＣＯ３（２０．０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１９．９ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、そして混合物を１３８℃に１６ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却し、そしてろ過する。残渣をＤＣＭで洗浄し、そして合わせたろ液を真空濃縮して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．３。
【０３４５】
Ｂ．４．２    ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミンの合成
ＨＣｌのジオキサン（４．０Ｍ、３０ｍＬ）中の溶液を、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．６３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に添加する。４ｈ後、溶媒を真空除去して、粗生成物を得、それをさらに精製せずに使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．０。
【０３４６】
Ｃ．    式（Ｉ）の化合物の製造：
Ｃ．１    カルボン酸アミド誘導体の合成（一般的手順）
【０３４７】
【化４１】
2011512400.tif 000043
【０３４８】
それぞれのカルボン酸（０．０３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の溶液に、連続的に、ＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＴＢＴＵ（０．０３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の溶液を添加する。得られた混合物を、それぞれの２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体（０．０２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、塩酸塩）とＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の溶液で処理する。混合物を一晩振とうし、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、それぞれのアミド誘導体を得る。
【０３４９】
キノリン−８−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−アミドを出発物質として：
【０３５０】
【表１】
2011512400.tif 000044
【０３５１】
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−アミドを出発物質として：
【０３５２】
【表２】
2011512400.tif 000045
【０３５３】
ベンゾフラン−４−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−アミドを出発物質として：
【０３５４】
【表３】
2011512400.tif 000046
【０３５５】
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−アミドを出発物質として：
【０３５６】
【表４】
2011512400.tif 000047
【０３５７】
【表５】
2011512400.tif 000048
【０３５８】
【表６】
2011512400.tif 000049
【０３５９】
【表７】
2011512400.tif 000050
【０３６０】
【表８】
2011512400.tif 000051
【０３６１】
【表９】
2011512400.tif 000052
【０３６２】
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−アミドを出発物質として：
【０３６３】
【表１０】
2011512400.tif 000053
【０３６４】
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）メチル］−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミンを出発物質として：
【０３６５】
【表１１】
2011512400.tif 000054
【０３６６】
【表１２】
2011512400.tif 000055
【０３６７】
Ｃ．２  カルボン酸アミド誘導体の合成（一般的手順ＩＩ）
【０３６８】
【化４２】
2011512400.tif 000056
【０３６９】
それぞれのカルボン酸（０．０３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の溶液に、連続的に、ＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と、ＴＢＴＵ（０．０３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の溶液を添加する。得られた混合物を、それぞれの２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体（０．０２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の溶液で処理する。混合物を一晩振とうし、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、それぞれのアミド誘導体を得る。
【０３７０】
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−ｍエタノンを出発物質として：
【０３７１】
【表１３】
2011512400.tif 000057
【０３７２】
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−ｍエタノンを出発物質として：
【０３７３】
【表１４】
2011512400.tif 000058
【０３７４】
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ｍエタノンを出発物質として：
【０３７５】
【表１５】
2011512400.tif 000059
【０３７６】
Ｃ．３    カルボン酸アミド誘導体の合成（一般的手順ＩＩＩ）
【０３７７】
【化４３】
2011512400.tif 000060
【０３７８】
それぞれのカルボン酸（０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加する。ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１５ｍｉｎ攪拌する。得られた混合物を、それぞれの２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体（０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（０．３３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中の溶液で処理する。混合物を一晩振とうし、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、それぞれのアミド誘導体を得る。
【０３７９】
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−ｍエタノンを出発物質として：
【０３８０】
【表１６】
2011512400.tif 000061
【０３８１】
【表１７】
2011512400.tif 000062
【０３８２】
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−ｍエタノンを出発物質として：
【０３８３】
【表１８】
2011512400.tif 000063
【０３８４】
【表１９】
2011512400.tif 000064
【０３８５】
下記の実施例を、最適な方法と経路を選択し、そしてそれぞれの構成単位を組み合わせることにより、上記の方法に従って製造した（ＬＣ−ＭＳ−データは、酸性条件下で記録した。）：
【０３８６】
実施例８０：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．０３。
【０３８７】
実施例８１：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．２７。
【０３８８】
実施例８２：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．００。
【０３８９】
実施例８３：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−［２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．３７。
【０３９０】
実施例８４：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．５。
【０３９１】
実施例８５：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−２−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．４３。
【０３９２】
実施例８６：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．４６。
【０３９３】
実施例８７：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．０５。
【０３９４】
実施例８８：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−（エチル−メチル−アミノ）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．２７。
【０３９５】
実施例８９：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．２２。
【０３９６】
実施例９０：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ｐ−トリル−ピラジン−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．５１。
【０３９７】
実施例９１：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．４１。
【０３９８】
実施例９２：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．４８。
【０３９９】
実施例９３：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．５５。
【０４００】
実施例９４：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チオフェン−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．３５。
【０４０１】
実施例９５：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．５５。
【０４０２】
実施例９６：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．４７。
【０４０３】
実施例９７：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．３３。
【０４０４】
実施例９８：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．３４。
【０４０５】
実施例９９：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．５０。
【０４０６】
実施例１００：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．６０。
【０４０７】
実施例１０１：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．５７。
【０４０８】
実施例１０２：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．２０。
【０４０９】
実施例１０３：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−エチルアミノ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．２０。
【０４１０】
実施例１０４：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．１３。
【０４１１】
実施例１０５：
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．２０。
【０４１２】
実施例１０６：
５−エチル−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．８０。
【０４１３】
実施例１０７：
３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．８６。
【０４１４】
実施例１０８：
キノキサリン−５−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．１１。
【０４１５】
実施例１０９：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．１７。
【０４１６】
実施例１１０：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．６９。
【０４１７】
実施例１１１：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．５８。
【０４１８】
実施例１１２：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（エチル−メチル−アミノ）−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．２４。
【０４１９】
実施例１１３：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．１３。
【０４２０】
実施例１１４：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．４９。
【０４２１】
実施例１１５：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．１３。
【０４２２】
実施例１１６：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−ジエチルアミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．７３。
【０４２３】
実施例１１７：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．６４。
【０４２４】
実施例１１８：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（エチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．６３。
【０４２５】
実施例１１９：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル］−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．６２。
【０４２６】
実施例１２０：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−ジメチルアミノ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．６０。
【０４２７】
実施例１２１：
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［２−ジエチルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチル｝−アミド；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．５１。
【０４２８】
ＩＩ．    生物学的アッセイ
イン  ヴィトロ  アッセイ
ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ／ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び１０％熱不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ−グルタミン含有ＨＡＭ  Ｆ−１２）で培養する。予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した３８４穴の黒色の透明底の滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に１穴当り２０、０００個の細胞を播種する。播種したプレートは、５％のＣＯ２下、３７℃で一晩インキュベートする。
【０４２９】
作働薬のヒトオレキシン−Ａを、ＭｅＯＨ：水（１：１）中の１ｍＭ保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに、３ｎＭの最終濃度に希釈する。
【０４３０】
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、３８４穴のプレート中で、最初にＤＭＳＯ中に、次いで、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ中に希釈する。
【０４３１】
アッセイの日に、染色バッファー５０ｍｌ（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のｆｌｕｏ-４ＡＭ（１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯ中の１ｍＭ保存溶液）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各ウェルに添加する。
【０４３２】
その３８４穴セルプレートを３７℃で５０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートし、続いて、測定前に、３０〜１２０分間、ｒｔにて平衡化する。
【０４３３】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ２又はＦＬＩＰＲ  テトラ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェル１０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、１０分間インキュベートし、最後に各ウェル１０μｌの作働薬を加える。各ウェルの蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬をビークルに代えた３ｎＭのオレキシン−Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作働薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定する。最適化条件は、ピペット操作のスピード及び細胞分裂レジメの調整により確立した。化合物の、算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。
【０４３４】
すべての例示化合物の拮抗活性（ＩＣ５０値）は、ＯＸ１及び／又はＯＸ２受容体に関して、１０００ｎＭ未満である。１１６個の例示化合物の拮抗活性（ＩＣ５０値）は、ＯＸ１受容体に関して、６−８９１６ｎＭの範囲内であり、平均は７３０ｎＭである（５個の化合物が、１００００ｎＭより大きなＩＣ５０値を示した。）。１１８個の例示化合物のＩＣ５０値は、ＯＸ２受容体に関して、１０−９４７９ｎＭの範囲内であり、平均は４６９ｎＭである（３個の化合物が、１００００ｎＭより大きなＩＣ５０値を示した。）。選択した化合物の拮抗活性を表１に示す。
【０４３５】
表１
【０４３６】
【表２０】
2011512400.tif 000065
【国際調査報告】
2011512400.tif 000069
2011512400.tif 000070
2011512400.tif 000071