(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物を、それを含有する医薬調合剤およびその使用方法と共に提供する。
2011503179.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
【化１】
2011503179.tif 000084
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｘは、メチレン、エチレン、プロピレン、エテニレン、プロペニレン、またはブテニレンであり；
Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフロオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３-アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル；およびハロから独立して選択される０個と５個の間の置換基で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチエニルであり；
ここで、Ｒ８は、メチル、エチル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３メルカプトアルキル）フェニル、ベンジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチエニルから独立して選択される０個と３個の間の置換基で置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのそれぞれは、水素、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびフェノキシから独立して選択され；または
ＲａおよびＲｂ、ならびにＲｂおよびＲｃから選択される１つのペアは、一緒に結合して、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。］
のエナンチオマー的に純粋な化合物またはその医薬的に許容される塩、Ｃ１−６アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ２−６アルケニルエステルもしくはアミド。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ５が、フェニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフロオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３-アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル；およびハロから独立して選択される０個と５個の間の置換基で置換され；
Ｒ８が、メチル、エチル、またはプロピルであり、ここで、Ｒ８は０から３個までのヒドロキシル置換基で置換され；
Ｘが、メチレンまたはエチレンであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、Ｈおよびメトキシから成る群よりそれぞれ独立して選択される、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ５が、フェニル、ピロリルまたはピラゾリルであり、これらのそれぞれが、０、１または２回、メチルで置換され；
Ｒ８が、エチルであり；
Ｘが、メチレンであり；
ＲａおよびＲｃが、それぞれメトキシであり；
Ｒｂが、Ｈである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
下記式
【化２】
2011503179.tif 000085
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記式
【化３】
2011503179.tif 000086
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記式
【化４】
2011503179.tif 000087
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下記式
【化５】
2011503179.tif 000088
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
医薬的に許容される担体中に請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項９】
治療の必要がある被験体において関節リウマチを治療する方法であって、請求項１に記載の化合物を治療有効量で該被験体に投与するステップを含む方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ５が、フェニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフロオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３-アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル；およびハロから独立して選択される０個と５個の間の置換基で置換され；
Ｒ８が、メチル、エチル、またはプロピルであり、ここで、Ｒ８は０から３個までのヒドロキシル置換基で置換され；
Ｘが、メチレンまたはエチレンであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、Ｈおよびメトキシから成る群よりそれぞれ独立して選択される；
（または、その医薬的に許容される塩）、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、下記式
【化６】
2011503179.tif 000089
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、下記式
【化７】
2011503179.tif 000090
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、下記式
【化８】
2011503179.tif 000091
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、下記式
【化９】
2011503179.tif 000092
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
治療の必要がある被験体において多発性硬化症を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物を治療有効量で該被験体に投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ５が、フェニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフロオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３-アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル；およびハロから独立して選択される０個と５個の間の置換基で置換され；
Ｒ８が、メチル、エチル、またはプロピルであり、ここで、Ｒ８は０から３個までのヒドロキシル置換基で置換され；
Ｘが、メチレンまたはエチレンであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、Ｈおよびメトキシから成る群よりそれぞれ独立して選択される；
（または、その医薬的に許容される塩）、
請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、下記式
【化１０】
2011503179.tif 000093
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、下記式
【化１１】
2011503179.tif 000094
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、下記式
【化１２】
2011503179.tif 000095
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、下記式
【化１３】
2011503179.tif 000096
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
治療の必要がある被験体において自己免疫疾患を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物を治療有効量で該被験体に投与するステップを含み、
該自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、乾癬およびアテローム性動脈硬化症から成る群より選択される方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ５が、フェニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフロオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３-アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル；およびハロから独立して選択される０個と５個の間の置換基で置換され；
Ｒ８が、メチル、エチル、またはプロピルであり、ここで、Ｒ８は０から３個までのヒドロキシル置換基で置換され；
Ｘが、メチレンまたはエチレンであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、Ｈおよびメトキシから成る群よりそれぞれ独立して選択される；
（または、その医薬的に許容される塩）、
請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、下記式
【化１４】
2011503179.tif 000097
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、下記式
【化１５】
2011503179.tif 000098
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、下記式
【化１６】
2011503179.tif 000099
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、下記式
【化１７】
2011503179.tif 000100
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
治療の必要がある被験体における関節リウマチの治療薬の製造のための請求項１〜８に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
治療の必要がある被験体における多発性硬化症の治療薬の製造のための請求項１〜８に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、乾癬および多発性硬化症から成る群より選択される、治療の必要がある被験体において自己免疫疾患の治療薬の製造のための請求項１〜８に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
抗原に遭遇すると、天然ＣＤ４＋Ｔヘルパー前駆体（Ｔｈｐ）細胞は、２つの異なるサブセット、１型Ｔヘルパー（Ｔｈ１）および２型Ｔヘルパー（Ｔｈ２）、に分化される。これらの分化Ｔｈ細胞は、それらの異なる機能能力と独特なサイトカインプロフィールの両方によって定義される。具体的には、Ｔｈ１細胞は、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン（ＩＬ）−２および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−ベータを産生し、これらは、マクロファージを活性化し、ならびに細胞媒介免疫および食細胞依存性保護反応の原因となる。対照的に、Ｔｈ２細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３を産生することが知られ、これらは、強力な抗体生産、好酸球活性化、および幾つかのマクロファージ機能の阻害の原因となり、その結果、食細胞非依存性保護反応をもたらす。従って、Ｔｈ１およびＴｈ２細胞は、異なる免疫病理学的反応を伴う。
【０００２】
加えて、Ｔｈ細胞のそれぞれのタイプの発現は、異なるサイトカイン経路によって媒介される。具体的には、ＩＬ−４は、Ｔｈ２分化を促進し、同時にＴｈ１発現を阻止することが証明されている。対照的に、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８およびＩＮＦ−ガンマは、Ｔｈ１細胞の発現にとって欠くことのできないサイトカインである。従って、サイトカインそれら自体が、Ｔｈを分極させるおよびＴｈ１とＴｈ２との均衡を維持する、ポジティブおよびネガティブ・フィードバック・システムを構成する。
【０００３】
Ｔｈ１細胞は、様々な器官特異的自己免疫疾患、クローン病、ヘリコバクターピロリ誘発消化性潰瘍、急性腎同種移植片拒絶反応、および原因不明再発性流産の病因に関与している。対照的に、アレルゲン特異的Ｔｈ２反応は、遺伝的感受性個体におけるアトピー性疾患の原因となる。さらに、未だ不明の抗原に対するＴｈ２反応が、オーメン症候群、特発性肺線維症、および進行性全身性硬化症では優勢である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｔｈ１／Ｔｈ２細胞分化不均衡に関連した様々な状態の治療に有用である新たな治療的処置の開発に対する、未だ対処されていない強い医学的要求が依然として存在する。これらの状態の多くに対して現在利用できる治療選択肢は、不適当である。従って、Ｔｈ１／Ｔｈ２パラダイムは、アレルギー疾患および自己免疫疾患の治療戦略の開発の理論的根拠となる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第一の態様は、式Ｉ：
【化１】
2011503179.tif 000003
またはさらに詳細には式Ｉａもしくは式Ｉｂ：
【化２】
2011503179.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｘは、メチレン、エチレン、プロピレン、エテニレン、プロペニレン、またはブテニレンであり；
Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフロオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３-アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル；およびハロから独立して選択される０個と５個の間の置換基で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチエニルであり；
ここで、Ｒ８は、メチル、エチル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３メルカプトアルキル）フェニル、ベンジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチエニルから独立して選択される０個と３個の間の置換基で置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのそれぞれは、水素、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびフェノキシから独立して選択され；
またはＲａおよびＲｂ、ならびにＲｂおよびＲｃから選択される１つのペアは、一緒に結合して、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。］
のエナンチオマー的に純粋な化合物（本明細書では、時として、「活性化合物」と呼ぶ）またはその医薬的に許容される塩、Ｃ１−６アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ２−６アルケニルエステルもしくはアミドである。
【０００６】
本発明の第二の態様は、医薬的に許容される担体中に本明細書に記載するとおりの活性化合物を含む組成物である。
【０００７】
本発明の第三の態様は、治療の必要がある被験体において関節リウマチの治療薬の製造のための、本明細書に記載するとおりの活性化合物の使用に加えて、本明細書に記載するとおりの活性化合物を治療有効量で該被験体に投与するステップを含む、治療の必要がある被験体において関節リウマチを治療する方法である。
【０００８】
本発明の第四の態様は、治療の必要がある被験体において多発性硬化症の治療薬の製造のための、本明細書に記載するとおりの活性化合物の使用に加えて、本明細書に記載するとおりの活性化合物を治療有効量で該被験体に投与するステップを含む、治療の必要がある被験体において多発性硬化症を治療する方法である。
【０００９】
本発明の第五の態様は、治療の必要がある被験体において自己免疫疾患の治療薬の製造のための、本明細書に記載するとおりの活性化合物の使用に加えて、本明細書に記載するとおりの活性化合物を治療有効量で該被験体に投与するステップを含む、治療の必要がある被験体において自己免疫疾患を治療する方法であり、ここで、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、乾癬およびアテローム性動脈硬化症から成る群より選択される。
【００１０】
本発明の他の態様は、本明細書の中で開示し、下でより詳細に論ずる。
【発明を実施するための態様】
【００１１】
Ａ．定義
本明細書において用いる場合の「エナンチオマー的に純粋な(enantiomerically pure)」は、立体異性体的に純粋な(stereomerically pure)化合物、または化合物の組成物を意味し、該化合物は、１つのキラル中心を有する。
【００１２】
本明細書において用いる場合の「立体異性体的に純粋な(stereomerically pure)」は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体が実質的にない、化合物またはその組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物には、その化合物の反対のエナンチオマーが実質的にない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物には、その化合物の他のジアステレオマーが実質的にない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の一方の立体異性体を約８０重量％より多くおよびその化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満、さらに好ましくはその化合物の一方の立体異性体を約９０重量％より多くおよびその化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満、さらにいっそう好ましくはその化合物の一方の立体異性体を約９５重量％より多くおよびその化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、ならびに最も好ましくはその化合物の一方の立体異性体を約９７重量％より多くおよびその化合物の他の立体異性体を約３重量％未満含む。例えば、米国特許第７，１８９，７１５号参照。
【００１３】
「安定な」は、本明細書において用いる場合、それらの生産、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、ならびに本明細書に開示する目的の１つ以上のための使用に備える条件に付されたとき、実質的に改変されない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、湿気または他の化学反応性条件の不在下で少なくとも１週間、４０℃以下の温度で保持されたとき、実質的に改変されないものである。
【００１４】
「アルキル」または「アルキル基」は、本明細書において用いる場合、完全に飽和されている直鎖（すなわち、非分岐）、分岐または環式炭化水素鎖を意味する。一定の実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、２〜３個の炭素原子を含有し、およびさらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を含有する。一定の実施形態において、用語「アルキル」または「アルキル基」は、炭素環としても公知の、シクロアルキル基を指す。例示的なＣ１−３アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルが挙げられる。
【００１５】
「アルケニル」または「アルケニル基」は、本明細書において用いる場合、１つ以上の二重結合を有する、直鎖（すなわち、非分岐）、分岐または環式炭化水素鎖を意味する。一定の実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルケニル基は、３〜４個の炭素原子を含有し、およびさらに他の実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を含有する。もう１つの態様によると、用語アルケニルは、「ジエン」とも呼ばれる、２つの二重結合を有する直鎖炭化水素を指す。他の実施形態において、用語「アルケニル」または「アルケニル基」は、シクロアルケニル基を指す。例示的なＣ２−４アルケニル基としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（アリルとも呼ばれる）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、およびシクロブテニルが挙げられる。
【００１６】
「アルコキシ」または「アルキルチオ」は、本明細書において用いる場合、酸素原子によって主炭素鎖に付いている、前に定義したとおりのアルキル基（「アルコキシ」）、または硫黄原子によって主炭素鎖に付いている、前に定義したとおりのアルキル基（「アルキルチオ」）を指す。
【００１７】
本明細書において用いる場合の「メチレン」、「エチレン」、および「プロピレン」は、二価の部分−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−をそれぞれ指す。
【００１８】
本明細書において用いる場合の「エテニレン」、「プロペニレン」、および「ブテニレン」は、二価の部分−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−を指し、ここで、それぞれのエテニレン、プロペニレンおよびブテニレン基は、シス配置である場合もあり、またはトランス配置である場合もある。一定の実施形態において、エテニレン、プロペニレンまたはブテニレン基は、トランス配置である場合がある。
【００１９】
「アルキリデン」は、メチレンの一または二アルキル置換によって形成された二価の炭化水素基を指す。一定の実施形態において、アルキリデン基は、１〜６個の炭素原子を有する。他の実施形態において、アルキリデン基は、２〜６、１〜５、２〜４または１〜３個の炭素原子を有する。そのような基としては、プロピリデン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝）、エチリデン（ＣＨ３ＣＨ＝）、およびイソプロピリデン（ＣＨ３（ＣＨ３）ＣＨ＝）などが挙げられる。
【００２０】
「アルケニリデン」は、メチレンの一または二アルケニル置換によって形成された１つ以上の二重結合を有する二価の炭化水素基を指す。一定の実施形態において、アルケニリデン基は、２〜６個の炭素原子を有する。他の実施形態において、アルケニリデン基は、２〜６、２〜５、２〜４または２〜３個の炭素原子を有する。１つの態様によると、アルケニリデンは、２つの二重結合を有する。例示的なアルケニリデン基としては、ＣＨ３ＣＨ＝Ｃ＝、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ＝、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝、およびＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝が挙げられる。
【００２１】
「Ｃ１−６アルキルエステルまたはアミド」は、Ｃ１−６アルキルエステルまたはＣ１−６アルキルアミドを指し、ここで、それぞれのＣ１−６アルキル基は上で定義したとおりである。そのようなＣ１−６アルキルエステル基は、式（Ｃ１−６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で表される。そのようなＣ１−６アルキルアミド基は、式（Ｃ１−６アルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表される。
【００２２】
「Ｃ２−６アルケニルエステルまたはアミド」は、Ｃ２−６アルケニルエステルまたはＣ２−６アルケニルアミドを指し、ここで、それぞれのＣ２−６アルケニル基は上で定義したとおりである。そのようなＣ２−６アルケニルエステル基は、式（Ｃ２−６アルケニル）ＯＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ２−６アルケニル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で表される。そのようなＣ２−６アルケニルアミド基は、式（Ｃ２−６アルケニル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ２−６アルケニル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表される。
【００２３】
「治療」、「治療する」、および「治療すること」は、本明細書に記載するような疾病もしくは疾患の逆転、該疾病もしくは疾患の緩和、該疾病もしくは疾患の発症の遅延、該疾病もしくは疾患の進行の抑制、または該疾病もしくは疾患の予防を指す。一部の実施形態では、１つ以上の症状が発現された後に治療を施すことができる。他の実施形態では、症状不在の状態で治療を施すことができる。例えば、症状の発症前に（例えば、症状の履歴にかんがみて、および／または遺伝もしくは他の感受性要因にかんがみて）感受性個体に治療を施すことができる。症状が解消された後、例えばそれらの再発を予防または遅延するために、治療を継続することもできる。
【００２４】
「患者」または「被験体(subject)」は、本明細書において用いる場合、動物被験体、好ましくは哺乳動物被験体（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、および特にヒト被験体（男性被験者と女性被験者の両方を含み、ならびに新生児、乳児、幼年、青年、成人および老人被験者を含む）を意味する。
【００２５】
本明細書において用いる場合の「医薬的に許容される担体」は、それを用いて調合される化合物の薬理活性を消失させない非毒性担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用することができる医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリラート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
他の指示がない限り、本明細書において用いる場合の化学基または部分を記述するために用いる命名法は、左から右に名前を読んでその分子の残部への結合点がその名前の右手側にあるという規約に準ずる。例えば、基「（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル」は、そのアルキル基端でその分子の残部に結合される。さらなる例としては、結合点がエチル端であるメトキシエチル、および結合点がアミン端であるメチルアミノが挙げられる。
【００２７】
他の指示がない限り、二価の基が、「−」によって示される２つの末端結合部分を含むその化学式によって記述されている場合、その結合を左から右に読むことは理解される。
【００２８】
他の指示がない限り、本明細書に描かれる構造は、その構造のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何学的（または配座的）形態；例えば、それぞれの不斉中心についてのＲおよびＳ構造、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体、を含む意味も持つ。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何学的（または配座的）混合物は、本発明の範囲内である。別様に述べていない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。加えて、別様に述べていない限り、本明細書に描かれる構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含む意味も持つ。例えば、ジューテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００２９】
Ｂ．活性化合物。
本明細書に記載するような本発明の活性化合物は、上で一般に例証しているものなどの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるような、１つ以上の置換基で場合によっては置換されてもよい。一般に、用語「置換されて(substituted)」は、特定置換基のラジカルでの所与の構造における水素ラジカルの置換を指す。他に指示がない限り、置換されている基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することがあり、および任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定された基から選択された２つ以上の置換基で置換されていることがあるとき、それらの置換基は、すべての位置において、同じこともあり、異なることもある。
【００３０】
上で述べたように、本発明は、式Ｉ：
【化３】
2011503179.tif 000005
またはさらに詳細には式Ｉａもしくは式Ｉｂ：
【化４】
2011503179.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｘは、メチレン、エチレン、プロピレン、エテニレン、プロペニレン、またはブテニレンであり；
Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフロオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３-アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル；およびハロから独立して選択される０個と５個の間の置換基で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチエニルであり；
ここで、Ｒ８は、メチル、エチル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３メルカプトアルキル）フェニル、ベンジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチエニルから独立して選択される０個と３個の間の置換基で置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのそれぞれは、水素、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびフェノキシから独立して選択され；または
ＲａおよびＲｂ、ならびにＲｂおよびＲｃから選択される１つのペアは、一緒に結合して、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。］
のエナンチオマー的に純粋な化合物、もしくは活性な化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、Ｃ１−６アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ２−６アルケニルエステルもしくはアミドを提供する。
【００３１】
上述のもの、またはそれらの医薬的に許容される塩、Ｃ１−６アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ２−６アルケニルエステルもしくはアミド、の一部の実施形態において：
Ｒ１は、Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフロオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３-アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル；およびハロから独立して選択される０個と５個の間の置換基で置換され；
Ｒ８は、メチル、エチル、またはプロピルであり、ここで、Ｒ８は、０から３個までのヒドロキシル置換基で置換され；
Ｘは、メチレンまたはエチレンであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、Ｈおよびメトキシから成る群よりそれぞれ独立して選択される。
【００３２】
上述のもの、またはその医薬的に許容される塩、の一部の実施形態において：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ５は、フェニル、ピロリルまたはピラゾリルであり、これらのそれぞれが０、１または２回、メチルで置換され；
Ｒ８は、エチルであり；
Ｘは、メチレンであり；
ＲａおよびＲｃは、それぞれメトキシであり；および
Ｒｂは、Ｈである。
【００３３】
上述のものの特定の実施形態において、該化合物は、
【化５】
2011503179.tif 000007
またはそれらの医薬的に許容される塩である。
【００３４】
本発明の活性化合物は、上述のものの医薬的に許容される塩を含む。医薬的に許容される塩としては、医薬的に許容される無機および有機酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。適する酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は医薬的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容される酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に利用することができる。
【００３５】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も考えている。そのような四級化によって、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性生成物を得ることができる。
【００３６】
Ｃ．医薬調合剤
本発明の活性化合物を医薬的に許容される担体と併用して、それらの医薬調合剤を提供することができる。担体および調合剤の個々の選択は、その組成物について意図する個々の投与経路に依存する。
【００３７】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸内、鼻、口腔内、膣または埋め込み型レザバー投与などに適し得る。好ましくは、本組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性懸濁液である場合もあり、または油性懸濁液である場合もある。これらの懸濁液は、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当該技術分野において公知の技法に従って調合することができる。該滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液である場合もある。利用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁化媒質として慣例的に利用されている。
【００３８】
このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、天然の医薬的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョン、も同様である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、またはエマルジョンおよび懸濁液をはじめとする医薬的に許容される剤形の調合において一般に使用される同様の分散剤も含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増進剤（これらは、医薬的に許容される固体、液体または他の剤形の製造の際に一般に使用される）も調合のために使用することができる。
【００３９】
本発明の医薬的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液をはじめとする（しかし、これらに限定されない）任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。概して、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要とされるときには、該活性成分を乳化および懸濁化剤と併せる。所望される場合には、一定の甘味料、着香(flavoring)剤または着色剤も添加することができる。
【００４０】
あるいは、本発明の医薬的に許容される組成物は、直腸内投与様の坐剤形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、そのため直腸内で溶融して薬物を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤を混合することによって、調製することができる。そのような材料としては、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４１】
本発明の医薬的に許容される組成物は、特に、治療ターゲットが、目、皮膚または下部腸管の疾病をはじめとする局所塗布を容易に利用できる領域または器官を含むとき、局所投与することもできる。これらの領域または器官のそれぞれに適する局所調合剤は、容易に調製される。
【００４２】
下部腸管に対する局所塗布は、肛門坐剤調合剤（上記参照）または好適な浣腸調合剤で果たすことができる。局所経皮パッチを用いることもできる。
【００４３】
局所塗布のための医薬的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏に調合することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、鉱物油、流動ペトロラタム(liquid petrolatum)、白色ワセリン(white petrolatum)、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、該医薬的に許容される組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適なローションまたはクリームに調合することができる。好適な担体としては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セチルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
眼科使用のための医薬的に許容される組成物は、等張性、ｐＨ調整食塩水中の微細化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存薬を伴うまたは伴わない、等張性、ｐＨ調整滅菌食塩水中の溶液として、調合することができる。あるいは、眼科使用のための医薬的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に調合することができる。
【００４５】
本発明の医薬的に許容される組成物は、鼻エーロゾルまたは吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、医薬調合技術分野において周知の技法に従って調製し、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存薬、バイオアベイラビリティーを増進するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化もしくは分散剤を利用して食塩水中の溶液として調製することができる。
【００４６】
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に調合する。
【００４７】
Ｄ．被験体および使用方法
本発明の活性化合物は、様々な異なる状態を治療するために、患者または被験体、特に、
（ａ）関節リウマチ；
（ｂ）多発性硬化症；
（ｃ）全身性エリテマトーデス（例えば、Ｔ−ｂｅｔ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＩｇＧ  ｃｌａｓｓ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ａｕｔｏ  Ａｂ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９（８）：５５４５−５０（２００２）；Ｉｍｂａｌａｎｃｅ  ｏｆ  Ｔｈ１／Ｔｈ２  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｕｐｕｓ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）４５（８）：９５１−７（２００６）参照）；
（ｄ）１型糖尿病（例えば、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｇｅｎｅ，Ｔ−ｂｅｔ，Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １１１（３）：１７７−８４（２００４）；Ｔ−ｂｅｔ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ａｕｔｏａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ＣＤ８  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９（８）：１１５３−６２（２００４）参照）；
（ｅ）乾癬（例えば、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ  ８１（８）：４７１−８０（２００３）参照）；および
（ｆ）アテローム性動脈硬化症（例えば、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２（５）：１５９６−６０１（２００５）参照）
に罹患している患者または被験体、に投与することができる。
【００４８】
活性化合物は、例えば、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸内に、鼻に、口腔内に、膣にまたは埋め込み型レザバーにより、任意の適する経路によって被験体に投与することができる。本明細書において用いる場合の用語「非経口的」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、該組成物を経口、腹腔内または静脈内投与する。
【００４９】
活性化合物は、治療有効量、または治療法の有効量で被験体に投与する。単一剤形の組成物を製造するために担体材料と併せることができる本発明の化合物の量は、治療する宿主、および個々の投与経路に依存して変わる。好ましくは、組成物は、これらの組成物を摂取する患者に阻害剤の０．０１〜１００ｍｇ／（体重ｋｇ）の投薬量を投与することができるように調合すべきである。一定の実施形態において、本発明の組成物は、０．０１ｍｇと５０ｍｇの間の投薬量をもたらす。他の実施形態では、０．１ｍｇと２５ｍｇの間または５ｍｇと４０ｍｇの間の投薬量をもたらす。
【００５０】
いずれの個々の患者のための具体的な投薬および治療レジメンも、利用される具体的な化合物、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、排泄率、薬の組み合わせ、および治療する医師の判断ならびに治療する個々の疾病の重症度をはじめとする様々な要因に依存することも理解されるはずである。組成物中の本発明の化合物の量は、その組成物中の個々の化合物にも依存する。
【００５１】
本明細書に記載する本発明をさらに十分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例証のみを目的とし、如何なる点においても本発明を限定すると解釈すべきでないことは理解されるはずである。
【実施例】
【００５２】
［実施例１−４１］
化合物の合成
マイクロ波援用反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって供給されたＥｍｒｙｓ  Ｌｉｂｅｒａｔｏｒ機器を使用して行った。溶媒除去は、ＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターまたはＧｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターのいずれかを使用して行った。分析および分取クロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ自動精製機器を使用して、酸性、中性または塩基性いずれかの条件下、順相または逆相いずれかのＨＰＬＣカラムを使用して行った。化合物は、ＥＬＳＤクロマトグラムの面積パーセントによって判定して、９０％より高い純度であると判断した。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ３００  ＭＨｚ分光計を使用して記録した。
【００５３】
本発明の化合物を調製するための一般的な方法および実験を下に示す。ある場合には、特定の化合物を例として説明する。しかし、それぞれの場合、下で説明するスキームおよび実験に従って本発明の一連の化合物を調製したことは、理解される。
【化６】
2011503179.tif 000008
【００５４】
ＥＲ−８１１１６０。上のスキーム１に示したように、水（５０ｍＬ）中のシアン化カリウム（２２．５ｇ、０．３３５ｍｏｌ）の溶液を、水（９０ｍＬ）およびメタノール（１１０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−ピペリドン（３２．４８ｇ、０．１５９８ｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（３３．８ｇ、０．３５１ｍｏｌ）の溶液に、５分かけて１滴ずつ添加した。添加完了後すぐにオフホワイトの沈殿が形成し始めた。反応フラスコを密封し、その懸濁液を室温で７２時間攪拌した。得られた淡黄色の沈殿を濾過し、少量の水で洗浄して、ＥＲ−８１１１６０（３７．１ｇ、８６％）を無色の固体として得た。
【化７】
2011503179.tif 000009
【００５５】
ＥＲ−８１８０３９。上の図式２に示したように、アセトン（５５５ｍＬ）中のＥＲ−８１１１６０（３０．０ｇ、０．１１１ｍｏｌ）、臭化３，５−ジメトキシベンジル（３０．９ｇ、０．１３４ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８．５ｇ、０．１３４ｍｏｌ）の懸濁液を一晩、還流させながら加熱した。その反応溶液を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製有機残留物を最少量のＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）に溶解した。少量のヘキサンを添加し（５０ｍＬ）、その生成物を放置して無色の固体として（〜２時間かけて）沈殿させ、それを真空濾過によって単離した。フィルターケークを少量のＭＥＢＥで洗浄し、真空下で乾燥させて、ＥＲ−８１８０３９（３９．６ｇ、８５％）を無色の固体として得た。
【化８】
2011503179.tif 000010
【００５６】
ＥＲ−８２３１４３−０１。上のスキーム３に示したように、ＥＲ−８１８０３９（２．１５ｇ、０．００５１２ｍｏｌ）が入っている１つ口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ、０．０４９ｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液をゆっくりと添加した。出発原料が２０分かけてゆっくりと溶解し、３０分後に無色の沈殿が形成した。その後、ＭＴＢＥ（３ｍＬ）を添加した。２時間後、その反応物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、それによってＥＲ−８２３１４３−０１（１．８１ｇ、９９％）を無色の固体として得た。
【化９】
2011503179.tif 000011
【００５７】
ＥＲ−８１７０９８：上のスキーム４に示したように、窒素雰囲気下、１，２−ジメトキシエタン（０．５ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）中のＥＲ−８２３１４３−０１（４１．５ｍｇ、０．０００１１７ｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブの懸濁液に、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２１．３ｍｇ、０．０００１２８ｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１６．２μＬ、０．０００１１７ｍｏｌ）を添加した。その反応物を１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．６ｍｇ、０．０００１６３ｍｏｌ）を添加し、その反応物を一晩攪拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ＥＲ−８１７０９８（４５．３ｍｇ、８３％）を無色の固体として得た。
【化１０】
2011503179.tif 000012
【００５８】
ＥＲ−８１７１１６：上のスキーム５に示したように、Ｎ−メチルピロリジノン（１．０ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）中のＥＲ−８１７０９８−００（５０．０ｍｇ、０．０００１０６ｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１５．６μＬ、０．０００１６０ｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ  リチウムヘキサメチルジシラジド溶液（０．１６ｍＬ）を添加した。温度を８０℃に上昇させ、反応混合物を一晩攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、水で反応停止させ、その後、ＭＴＢＥで数回抽出した。ＭＥＢＥ抽出物を併せ、水（２ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥＲ−８１７１１６（３２．２ｍｇ、５８％）を無色の油として得た。
【化１１】
2011503179.tif 000013
【００５９】
ＥＲ−８１７１１８：上のスキーム６に示したように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のＥＲ−８１７０９８（２．８５ｇ、０．００６０７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３６４ｍｇ、０．００９１０ｍｏｌ）、続いてヨードエタン（７５８μＬ、０．００９１０ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩攪拌した。水を非常にゆっくりと添加し、その反応混合物をＭＴＢＥで数回抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を併せ、水（２ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、ＥＲ−８１７１１８（２．８９ｇ、９６％）を無色の油として得た。
【化１２】
2011503179.tif 000014
【００６０】
ＥＲ−８２３９１４：上のスキーム７に示したように、−７８℃でテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ、０．３７０ｍｏｌ）中のＥＲ−８２３１４３−０１（５．０３ｇ、０．０１４１ｍｏｌ）の溶液に、エーテル（７１ｍＬ）中の１．０Ｍの臭化アリルマグネシウムをゆっくりと添加した。その反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（２１．８ｍＬ、０．２８３ｍｏｌ）を滴下して処理し、その後、真空下で少しの残留量になるまで濃縮した。トリエチルアミンを添加して残留ＴＦＡを中和し、その後、その混合物を真空下で濃縮乾燥させた。残留赤色油をメタノール（１３８ｍＬ、３．４１ｍｏｌ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．３４ｇ、０．０１４８ｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．３８ｍＬ、０．０１６９ｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル中の５０％ヘキサン）によって精製して、ＥＲ−８２３９１４（３．２５ｇ、５２％）を無色の固体として得た。
【化１３】
2011503179.tif 000015
【００６１】
ＥＲ−８２３９１５：上のスキーム８に示したように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．４ｍＬ、０．１６０ｍｏｌ）中のＥＲ−８２３９１４（２．２０ｇ、０．００４９６ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２９８ｍｇ、０．００７４４ｍｏｌ）続いてヨードエタン（６０７μＬ、０．００７４４ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩攪拌し、その後、水で反応停止させ、ＭＴＢＥで数回抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を併せ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル中の４０％ヘキサン）によって、ＥＲ−８２３９１５（０．８０ｇ、３４％）を無色のフォームとして得た。
【化１４】
2011503179.tif 000016
【００６２】
ＥＲ−８２３９１７−０１：上のスキーム９に示したように、ＥＲ−８２３９１５（７９９．２ｍｇ、０．００１６９５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の溶液（１０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を一晩攪拌し、その後、真空下で濃縮して、ＥＲ−８２３９１７−０１（０．６９ｇ、定量的）をオレンジ色の固体として得た。
【化１５】
2011503179.tif 000017
【００６３】
ＥＲ−８２４１８４およびＥＲ−８２４１８５：上のスキーム１０に示したように、アセトニトリル（１ｍＬ）中のＥＲ−８２３９１５（２００ｍｇ）の溶液をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ  ＳＦＣカラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５マイクロメートル）に注入し、４０ｍＬ／分の流量での９５：５  ｎ−ヘプタン：ｉ−プロパノールで溶離した。ＵＶ検出器を用い、波長を２９０ｎｍに設定して、溶離画分を検出した。第一の溶離画分を単離し、真空下でロータリーエバポレーションによって濃縮して、ＥＲ−８２４１８４を得；第二の溶離画分を単離し、真空下でロータリーエバポレーションによって濃縮して、ＥＲ−８２４１８５を得た。
【化１６】
2011503179.tif 000018
【００６４】
ＥＲ−８２４１８８−０１：上のスキーム１１に示したように、ＥＲ−８２４１８４（２５．３３ｇ、０．０５３７１ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の溶液（１３５ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を一晩攪拌し、その後、真空下で濃縮して、ＥＲ−８２４１８８−０１（２１．９ｇ、定量的）をオレンジ色の固体として得た。ＥＲ−８２４１８８−０１の単結晶Ｘ線回折分析は、その立体中心の絶対配置が、スキーム１１に示したように、Ｓであることを示した。
【化１７】
2011503179.tif 000019
【００６５】
ＥＲ−８２４２８０−０１：上のスキーム１２に示したように、ＥＲ−８２４１８５（４５７．２ｍｇ、０．０００９６９５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の溶液（２．５ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を一晩攪拌し、その後、真空下で濃縮して、ＥＲ−８２４２８０−０１（３８３．２ｇ、９７％）をオレンジ色の固体として得た。ＥＲ−８２４１８８−０１のモッシャー(Mosher)アミド誘導体の単結晶Ｘ線回折分析は、その立体中心の絶対配置が、スキーム１１に示したように、Ｒであることを示した。
【化１８】
2011503179.tif 000020
【００６６】
ＥＲ−８１９９２４：上のスキーム１３に示したように、ＥＲ−８２４１８８−０１（６２．４ｍｇ、０．０００１５３ｍｏｌ）およびＮ−メチルピロール−２−カルバルデヒド（０．０００２２９ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６２ｍＬ）に溶解／懸濁させた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７．８ｍｇ、０．０００２１４ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩攪拌し、その後、逆相クロマトグラフィーによって精製して、ＥＲ−８１９９２４（７１．１ｍｇ、８３．４％）を油として得た。
【化１９】
2011503179.tif 000021
【００６７】
ＥＲ−８１９９２５：上のスキーム１４に示したように、ＥＲ−８２４２８０−０１（５９．５ｍｇ、０．０００１４６ｍｏｌ）およびＮ−メチルピロール−２−カルバルデヒド（０．０００２１９ｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．６０ｍＬ）に溶解／懸濁させた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５．６ｍｇ、０．０００２０４ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩攪拌し、その後、逆相クロマトグラフィーによって精製して、ＥＲ−８１９９２５（５１．９ｍｇ、７６．６％）を油として得た。
【化２０】
2011503179.tif 000022
【００６８】
ＥＲ−１８９７６２：上のスキーム１５に示したように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＥＲ−８２４１８８−０１（５．７ｇ、０．０１４０ｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４．４ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）および臭化３，５−ジメチルベンジル（４．７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液を９７Ｃで一晩加熱した。水性処理およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ＥＲ−１８９７６２（４．８６ｇ、７１％）を無色の固体として得た。
【化２１】
2011503179.tif 000023
【００６９】
ＥＲ−８１９７６２−０１：上のスキーム１６に示したように、ＥＲ−８１９７６２（４．７７ｇ、０．００９７４ｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水中の１Ｍ  ＨＣｌ（１１ｍＬ）の溶液を室温でおよそ５分間攪拌した。その溶液を濃縮して、凍結乾燥後、ＥＲ−８１９７６２−０１（５．１ｇ、定量的）を無色の結晶質固体として得た。ＥＲ−８１９７６２−０１の単結晶Ｘ線回折分析は、その立体中心の絶対配置が、スキーム１６に示したように、Ｓであることを示した。
【化２２】
2011503179.tif 000024
【００７０】
ＥＲ−８１９７６３：上のスキーム１７に示したように、Ｎ−メチルピロリジノン（６６９ｍＬ）中のＥＲ−８２４２８０−０１（６６．９ｇ、０．１６４０ｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（５４ｍＬ、０．３６１ｍｏｌ）および塩化３，５−ジメチルベンジル（４２．４ｇ、０．２１３ｍｏｌ）の溶液を７２Ｃで２時間加熱した。冷却後、水を添加して所望の生成物を沈殿させた。分画および真空下での乾燥によって、ＥＲ−８１９７６３（７４．４ｇ、９２％）を無色の固体として得た。
【化２３】
2011503179.tif 000025
【００７１】
ＥＲ−８２４１０２：上のスキーム１８に示したように、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のＥＲ−８２３１４３−０１（４．００ｇ、０．０１１２ｍｏｌ）の溶液に、アルファ−ブロモメシチレン（３．１３ｇ、０．０１５７ｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（４．３７ｍＬ、０．０２９２ｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ半飽和水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈し、１時間攪拌して、透明な二層を得た。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。併せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＭＴＢＥからの結晶化によってＥＲ−８２４１０２（４．３０ｇ、８７％）を無色の固体として得た。
【化２４】
2011503179.tif 000026
【００７２】
ＥＲ−８１９９２９：上のスキーム１９に示したように、−６５℃でテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中のＥＲ−８２４１０２（３．７２ｇ、０．００８５ｍｏｌ）の溶液に、内部温度を−５０℃未満に保持しながら１０分間かけてエーテル中の１．０Ｍ臭化アリルマグネマグネシウム（２５．５ｍＬ、０．０２５５ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を放置して０℃に温めた。０℃で３時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルおよび水で希釈し、１０分間攪拌して、透明な二層を得た。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ＥＲ−８１９９２９（４．１５ｇ、定量的）を無色の固体として得、それをさらに精製せずに次の段階に使用した。
【化２５】
2011503179.tif 000027
【００７３】
ＥＲ−８１９９３０：上のスキーム２０に示したように、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中のＥＲ−８１９９２９（３７ｍｇ、０．００００７７ｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。暗赤褐色の反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ、慎重：ガス発生）で中和した。二層混合物を１０分間攪拌して２つの透明でほぼ無色の層を得た。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。１：１  ヘプタン−ＥｔＯＡｃ、１：３  ヘプタン−ＥｔＯＡｃ、１００％ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ＥＲ−８１９９３０（２６ｍｇ、７３％）を無色の固体として得た。
【化２６】
2011503179.tif 000028
【００７４】
ＥＲ−８２０００６およびＥＲ−８２０００７：上のスキーム２１に示したように、ＤＭＦ（１．５ｍＬ、）中のＥＲ−８１９９３０（１１０ｍｇ、０．０００２３８ｍｏｌ）および臭化メタリル（７２μＬ、０．０００７１５ｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（０．５２ｍＬ、０．０００５２ｍｏｌ）を添加した。１８時間、室温で攪拌した後、反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ半飽和水溶液で反応停止させた。水性層を分離し、ＭＴＢＥで抽出した。併せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。３：２  ヘプタン−ＥｔＯＡｃ、１：１  ヘプタン−ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ラセミ生成物（６８ｍｇ、５５％）を無色の固体として得た。ラセミ生成物（５５ｍｇ）を、ヘプタン−イソプロパノール（９：１）で溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラムでのキラルＨＰＬＣに付して、最初に溶離するエナンチオマーＥＲ−８２０００６（２１ｍｇ、３８％、［α］Ｄ＝＋８３．７°（ｃ＝０．３５、ＣＨＣｌ３））および二番に溶離するエナンチオマーＥＲ−８２０００７（２３ｍｇ、４２％、［α］Ｄ＝−７４．２°（ｃ＝０．３８、ＣＨＣｌ３））を得た。ＥＲ−８１９７６２／ＥＲ−８１９７６３のエナンチオマーペアでの光学回転およびＨＰＬＣ保持時間に関する類推に基づき、絶対立体化学を仮に割り当てた。
【化２７】
2011503179.tif 000029
【００７５】
ＥＲ−８１９７８６およびＥＲ−８１９７８７：上のスキーム２２に示したように、攪拌棒を装備した５ｍＬマイクロ波反応器バイアルにＥＲ−８１９９３０（１１０ｍｇ、０．０００２３８ｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０８μＬ、０．０００７１５ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中の１．００Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（５２０μＬ、０．０００５２ｍｏｌ）を充填した。その反応器バイアルを２００℃で１５分間、マイクロ波処理した。さらなる２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０８μＬ、０．０００７１５ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中の１．００Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（５２０μＬ、０．０００５２ｍｏｌ）を添加し、２００℃でさらに１５分間のマイクロ波照射によって反応混合物を加熱した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって、ラセミ生成物（２５ｍｇ、２１％）を無色のガラス質の油として得た。ラセミ生成物（１７ｍｇ）を、ヘプタン−イソプロパノール（９：１）で溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラムでのキラルＨＰＬＣに付して、最初に溶離するエナンチオマーＥＲ−８１９７８６（７．２ｍｇ、４２％、［α］Ｄ＝＋７２．０°（ｃ＝０．１、ＣＨＣｌ３））および二番目に溶離するエナンチオマーＥＲ−８１９７８７（７．５ｍｇ、４４％、［α］Ｄ＝−７３．０°（ｃ＝０．１、ＣＨＣｌ３））を得た。ＥＲ−８１９７６２／ＥＲ−８２９７６３のエナンチオマーペアでの光学回転およびＨＰＬＣ保持時間に関する類推に基づき、絶対立体化学を仮に割り当てた。
【化２８】
2011503179.tif 000030
【００７６】
ＥＲ−８１９９９３およびＥＲ−８１９９９４：上のスキーム２３に示したように、攪拌棒を装備した５ｍＬマイクロ波反応器バイアルにＥＲ−８１９９３０（１１０ｍｇ、０．０００２３８ｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（２０５ｍｇ、０．０００７１５ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中の１．００Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（５２０μＬ、０．０００５２ｍｏｌ）を充填した。その反応器バイアルを２００℃で１５分間、マイクロ波照射によって加熱した。さらなる４−メチルベンゼンスルホン酸（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（１５７ｍＬ、０．０００５４８ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中の１．００Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（４７７μＬ、０．０００４７７ｍｏｌ）を添加し、２００℃でさらに１５分間のマイクロ波照射によって反応混合物を加熱した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって、アセトニドＥＲ−８１９９９３（４０ｍｇ、３０％）およびジオール材料（１８ｍｇ、１４％）をジアステレオマーの１：１混合物として得た。ヘプタン−イソプロパノール（９：１）で溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラムでのキラルＨＰＬＣによりジアステレオマージオールを分離することによって、最初に溶離するジアステレオマーＥＲ−８１９７８８（５．０ｍｇ）および二番目に溶離するジアステレオマーＥＲ−８１９７８９（５．２ｍｇ）を得た。ＥＲ−８１９７６２／ＥＲ−８２９７６３のエナンチオマーペアでのキラルＨＰＬＣ保持時間に関する類推に基づき、絶対立体化学を仮に割り当てた。
【化２９】
2011503179.tif 000031
【００７７】
ＥＲ−８１９９０：上のスキーム２４に示したように、塩化メチレン（５００μＬ）中のＥＲ−８２４２２０−００（５１．８ｍｇ、０．０００１３９ｍｏｌ）、テトラエチルアミン（９７μＬ、０．０００７０ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．４ｍｇ、０．００００２８ｍｏｌ）および塩化（Ｒ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチル（０．０５２ｍＬ、０．０００２８ｍｏｌ）の溶液を室温で５時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー、続いて酢酸エチル／ヘプタン／ペンタンからの結晶化による精製によって、ＥＲ−８１９９９０（４９．２ｍｇ、６０％）を結晶として得た。
【００７８】
上に明確に示していないが後続のセクションにおいておよび下の表１〜２において例示する化合物は、スキーム１３および／またはスキーム１５と一貫性がある一般的な方法を用いて合成することができる。塩酸塩形態で例示する化合物の場合、これらは、スキーム１６に関して説明した一般条件に対応する遊離塩基を付すことによって調製することができる。
【００７９】
表１．式Ｉの例示的な化合物についての分析データ
【表１Ａ】
2011503179.tif 000032
【００８０】
【表１Ｂ】
2011503179.tif 000033
【００８１】
【表１Ｃ】
2011503179.tif 000034
【００８２】
【表１Ｄ】
2011503179.tif 000035
【００８３】
【表１Ｅ】
2011503179.tif 000036
【００８４】
【表１Ｆ】
2011503179.tif 000037
【００８５】
【表１Ｇ】
2011503179.tif 000038
【００８６】
【表１Ｈ】
2011503179.tif 000039
【００８７】
【表１Ｉ】
2011503179.tif 000040
【００８８】
【表１Ｊ】
2011503179.tif 000041
【００８９】
【表１Ｋ】
2011503179.tif 000042
【００９０】
【表１Ｌ】
2011503179.tif 000043
【００９１】
【表１Ｍ】
2011503179.tif 000044
【００９２】
【表１Ｎ】
2011503179.tif 000045
【００９３】
【表１Ｏ】
2011503179.tif 000046
【００９４】
【表１Ｐ】
2011503179.tif 000047
【００９５】
【表１Ｑ】
2011503179.tif 000048
【００９６】
【表１Ｒ】
2011503179.tif 000049
【００９７】
【表１Ｓ】
2011503179.tif 000050
【００９８】
【表１Ｔ】
2011503179.tif 000051
【００９９】
【表１Ｕ】
2011503179.tif 000052
【０１００】
【表１Ｖ】
2011503179.tif 000053
【０１０１】
【表１Ｗ】
2011503179.tif 000054
【０１０２】
分析方法：
方法Ａ１
溶媒Ａ：水中の０．２％Ｅｔ３Ｎ
溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．２％Ｅｔ３Ｎ
流量：２．０ｍＬ／分
線形勾配
【表１Ｘ】
2011503179.tif 000055
【０１０３】
方法Ｃ１
移動相：エタノール中の０．１％Ｅｔ２ＮＨ
流量：１．０ｍＬ／分
イソクラティック
【０１０４】
［実施例４２−１２６］
インビトロ生物活性
ＨＥＫＴ−ｂｅｔ−ｌｕｃアッセイ：このアッセイは、ルシフェラーゼレポーターを駆動するヒトＴ−ｂｅｔおよびＴ−ｂｏｘ反応性要素を発現する遺伝子操作ＨＥＫ細胞におけるＴ−ｂｅｔ依存性レポーター（ルシフェラーゼ）活性を測定するものである。ＨＥＫＴ−ｂｅｔ細胞を９６ウエルプレートに２×１０４／ウエルでプレーティングし、化合物を２４時間にわたって細胞培養物に添加した。５０μＬのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加することによってルシフェラーゼ活性を測定し、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｖリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でサンプルを読み取った。化合物で処理したサンプルと化合物で処理していないビヒクル対照とを比較することによって、化合物の活性を判定した。試験化合物不在下でのルシフェラーゼの量に対応する最大値と、最大阻害時に得られる試験化合物値に対応する最小値とを用いて、ＩＣ５０値を計算した。
【０１０５】
正規化ＨＥＫＴ−ｂｅｔ  ＩＣ５０値の決定：化合物をマイクロプレートでアッセイした。ＥＲ−８１９５４４である参照化合物をそれぞれのプレートに含めた。特定の化合物についての非正規化ＩＣ５０値を、同じマイクロタータープレート内の参照化合物について決定したＩＣ５０値で割って、相対強度(relative potency)値を得た。その後、その相対強度値に参照化合物の確定強度を掛けて、正規化ＨＥＫＴ−ｂｅｔＩＣ５０値を得た。このアッセイにおいて、ＥＲ−８１９５４４についての確定強度は、０．０３５μＭであった。本明細書に提供するＩＣ５０値は、この正規化方法を用いて得た。
【０１０６】
上に記載したＨＥＫＴ−ｂｅｔ−ｌｕｃアッセイに関する上で述べた方法に従って、本発明の例示的な化合物をアッセイした。下の表２は、上に記載した正規化ＨＥＫＴ−ｂｅｔ−ｌｕｃアッセイによって判定したときに示した量（μＭ）までのＩＣ５０を有する本発明の例示的な化合物を示すものである。
【０１０７】
表２．例示的な化合物のＩＣ５０値
【表２Ａ】
2011503179.tif 000056
【０１０８】
【表２Ｂ】
2011503179.tif 000057
【０１０９】
【表２Ｃ】
2011503179.tif 000058
【０１１０】
【表２Ｄ】
2011503179.tif 000059
【０１１１】
【表２Ｅ】
2011503179.tif 000060
【０１１２】
【表２Ｆ】
2011503179.tif 000061
【０１１３】
【表２Ｇ】
2011503179.tif 000062
【０１１４】
【表２Ｈ】
2011503179.tif 000063
【０１１５】
【表２Ｉ】
2011503179.tif 000064
【０１１６】
【表２Ｊ】
2011503179.tif 000065
【０１１７】
【表２Ｋ】
2011503179.tif 000066
【０１１８】
【表２Ｌ】
2011503179.tif 000067
【０１１９】
【表２Ｍ】
2011503179.tif 000068
【０１２０】
【表２Ｎ】
2011503179.tif 000069
【０１２１】
【表２Ｏ】
2011503179.tif 000070
【０１２２】
【表２Ｐ】
2011503179.tif 000071
【０１２３】
【表２Ｑ】
2011503179.tif 000072
【０１２４】
【表２Ｒ】
2011503179.tif 000073
【０１２５】
【表２Ｓ】
2011503179.tif 000074
【０１２６】
【表２Ｔ】
2011503179.tif 000075
【０１２７】
【表２Ｕ】
2011503179.tif 000076
【０１２８】
【表２Ｖ】
2011503179.tif 000077
【０１２９】
【表２Ｗ】
2011503179.tif 000078
【０１３０】
【表２Ｘ】
2011503179.tif 000079
【０１３１】
【表２Ｙ】
2011503179.tif 000080
【０１３２】
【表２Ｚ】
2011503179.tif 000081
【０１３３】
【表２ＺＺ】
2011503179.tif 000082
【０１３４】
［実施例１２６］
インビボ生物活性：能動免疫
ＣＩＡにおける関節炎発現の抑制：ＤＢＡ１／Ｊマウスを第０日にｂＣＩＩ／ＣＦＡで免疫し、その後、第２１日にｂＣＩＩ／ＩＦＡで追加免疫した。この研究過程を通して関節炎発現をモニターした。関節炎スコアは次のとおりである：０＝正常な足(paw)、１のスコア＝１〜２本の指に炎症を起こした足、２のスコア＝３本の指または１〜２本の指＋手関節(wrist)または足関節(ankle)に炎症を起こしている、３のスコア＝手＋２本より多くの指に炎症を起こしている；および４のスコア＝多数の指（３〜４本）＋重要な手関節または足関節炎症。
【０１３５】
（Ａ）化合物の部分的治療評価。疾病発現前だがコラーゲンＩＩに対する抗体の誘導後、第２０日から、示した用量での１日１回の経口投与によって活性化合物を与えた。（Ｂ）化合物の完全治療評価。疾病を発現した後（第二免疫後、第７日から）活性化合物を与えた。（Ｃ）完全治療ＣＩＡ研究からのマウス足のＸ線分析。Ｘ線スコアは、骨減少と骨侵食と新骨形成の組み合わせについての指標である。（Ｄ）代表的Ｘ線ラジオグラフ。
【０１３６】
データを下の表３に与える。一般に、これらのデータは、このモデルにおけるメトトレキサートの活性と好適に比較される。
【０１３７】
［実施例１２７］
インビボ生物活性：受身免疫
ＣＡＩＡにおける関節炎発現の抑制：第０日にＢＡＬＢ／ｃマウスに１ｍｇの抗ＩＩ型コラーゲン抗体を静脈内注射し、３日後、２５μｇのＬＰＳを活性化合物と共に腹腔内注射し、第０日から第７日まで１日１回、メトトレキサート（ＭＴＸ）を経口で与えた。この研究過程を通して、関節炎スコアおよび体重をモニターした。
【０１３８】
データを下の表３に与える。これらのデータは、このモデルにおいて特に活性でないメトトレキサートと好適に比較される。
【０１３９】
【表３】
2011503179.tif 000083
【０１４０】
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を説明したが、本発明者らの基本的実施例を改変して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を得ることができることは明らかである。従って、本発明の範囲が、例として表した特定の実施形態によってではなく添付の特許請求の範囲によって定義されるものであることは理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成22年7月21日(2010.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
【化１】
2011503179.tif 000101
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｘは、メチレン、エチレン、プロピレン、エテニレン、プロペニレン、またはブテニレンであり；
Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフロオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３-アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル；およびハロから独立して選択される０個と５個の間の置換基で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチエニルであり；
ここで、Ｒ８は、メチル、エチル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３メルカプトアルキル）フェニル、ベンジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチエニルから独立して選択される０個と３個の間の置換基で置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのそれぞれは、水素、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびフェノキシから独立して選択され；または
ＲａおよびＲｂ、ならびにＲｂおよびＲｃから選択される１つのペアは、一緒に結合して、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。］
のエナンチオマー的に純粋な化合物またはその医薬的に許容される塩、Ｃ１−６アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ２−６アルケニルエステルもしくはアミド。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ５が、フェニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフロオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３-アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル；およびハロから独立して選択される０個と５個の間の置換基で置換され；
Ｒ８が、メチル、エチル、またはプロピルであり、ここで、Ｒ８は０から３個までのヒドロキシル置換基で置換され；
Ｘが、メチレンまたはエチレンであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、Ｈおよびメトキシから成る群よりそれぞれ独立して選択される、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ５が、フェニル、ピロリルまたはピラゾリルであり、これらのそれぞれが、０、１または２回、メチルで置換され；
Ｒ８が、エチルであり；
Ｘが、メチレンであり；
ＲａおよびＲｃが、それぞれメトキシであり；
Ｒｂが、Ｈである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
下記式
【化２】
2011503179.tif 000102
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記式
【化３】
2011503179.tif 000103
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記式
【化４】
2011503179.tif 000104
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下記式
【化５】
2011503179.tif 000105
の化合物およびその医薬的に許容される塩から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
医薬的に許容される担体中に請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項９】
治療の必要がある被験体における関節リウマチの治療薬の製造のための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
治療の必要がある被験体における多発性硬化症の治療薬の製造のための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、乾癬および多発性硬化症から成る群より選択される、治療の必要がある被験体において自己免疫疾患の治療薬の製造のための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2011503179.tif 000106
2011503179.tif 000107