(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書中で定義される）で表されるジアザインドール誘導体またはその薬学的に許容される塩、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＫＮ）活性の阻害にそれらを使用すること、医薬に、特には神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、および／または臓器不全の治療にそれらを使用することに関する。本発明はまた、前記ジアザインドール誘導体およびそれらを含有する組成物の製造方法を提供する。【化１】2011529952.tif 000079
2011529952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2011529952.tif 000074
[式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｅは、ＣＨまたはＮであり、
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
ＥおよびＧがＣＨの場合、Ａは、Ｎであり、
ＡおよびＧがＣＨの場合、Ｅは、Ｎであり、
ＡおよびＥがＣＨの場合、Ｇは、Ｎであり、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ６、および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換される５〜７員非芳香族炭化水素環式基であるか、
あるいはＲ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５、およびＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜６個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換される６〜１０員芳香族または部分飽和炭化水素環式基であり、
Ｒａは単結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒｂは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換される、４〜８員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ６〜１０アリール、または５〜７員ヘテロアリール基であり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または６員非芳香族ヘテロ環式基から独立して選択され、
Ｒ１上の２つ以上の位置は、任意に基−Ｘ−（ただしＸは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＲ７、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−）−ＣＨ２、またはＮ（Ｒ７）−ＣＨ（ＣＨ２−）ＣＨ２であり、Ｒ７は独立して水素またはＣ１〜６アルキルから選択される）によって架橋されて二環または三環系を形成し、前記架橋はＣ１〜６アルキル、シアノ、ＣＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、または６員非芳香族ヘテロ環式基のうちの１種以上により任意にかつそれぞれ独立して置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、任意に４〜７員非芳香族ヘテロ環式基により置換されるＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルである。]
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜３個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換される５〜７員非芳香族炭化水素環式基であり、
Ｒａが、単結合または−ＣＨ２−であり、また
Ｒｂが、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換される、４〜７員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ６〜１０アリール、または５〜６員ヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、メチル、モルホリノエチル、またはトリフルオロメチルである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉａ）の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化２】
2011529952.tif 000075
[式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、およびＲ２は、請求項１で定義されているものと同様である。]
【請求項７】
式（Ｉｂ）の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化３】
2011529952.tif 000076
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１で定義されているものと同様である。]
【請求項８】
式（Ｉｃ）の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化４】
2011529952.tif 000077
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１で定義されているものと同様である。]
【請求項９】
式（Ｉｄ）の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化５】
2011529952.tif 000078
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１で定義されているものと同様である。]
【請求項１０】
５−シクロヘキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
４（（１ｒ、４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン、
４（（１ｓ、４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン、
２−シクロヘキシル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン、
４（（１ｒ、４ｒ）−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）シクロヘキシル）モルホリン、および
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
の群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体との関連において含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬に使用するための請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、および／または臓器不全の予防および／または治療のための請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記神経変性障害が多発性硬化症である、請求項１３に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１５】
前記自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、請求項１３に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１６】
糖尿病性ネフロパシー、心不全、および／または肝不全の予防および／または治療のための請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、あるいは請求項１１に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、および／または臓器不全の予防および／または治療のための方法。
【請求項１８】
神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、および／または臓器不全の予防および／または治療用の薬剤の製造のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジアザインドール誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）活性の阻害にそれらを使用すること、医薬に、特に神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、および／または臓器不全の治療にそれらを使用することに関する。本発明はまた、上記ジアザインドール誘導体およびそれらを含有する組成物の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（以後「ＪＮＫ」と呼ぶ）は、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのファミリーであり、かつマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーのメンバーである。３種類の別個の遺伝子（ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、およびＪＮＫ３）が識別されている。
【０００３】
ＪＮＫは、多発性硬化症などの神経変性障害および関節リューマチなどの自己免疫疾患に関係があることが知られている（国際公開第２００４／０７８７５６号）。
【０００４】
さらに上記特許参考文献はまた、Ｃ３位上に環と、Ｃ５位上にフェニル基などの芳香族基またはモルホリノ基などのヘテロ環式基とを有する７−アザインドール誘導体がＪＮＫ阻害活性を保有することを開示している。
【０００５】
また、Ｃ３位に置換（例えばチアゾリル基）と、Ｃ５位に置換（例えばヘテロ環式基）とを有する幾つかの７−アザインドール誘導体は、他のキナーゼ、すなわちＴＥＣおよびＪＡＫキナーゼに対してｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害活性を示すことができることが知られている（国際公開第２００６／００４９８４号）。
【０００６】
しかしながらＣ３位上にピラゾリル基と、Ｃ５位上に非芳香族炭素環基とを有する７−アザインドール誘導体についての開示はない。
【０００７】
さらにＣ３位上にピラゾリル基と、Ｃ５位上に芳香族または非芳香族炭素環基とを有するｎ，７−ジアザインドール誘導体（ただし、ｎ＝２、４、または６）についての開示はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＪＮＫ阻害剤は、他のキナーゼ全体にわたってＪＮＫに対する優れた選択性を有することが望ましい。それは、予期しない副作用の危険性を低減するためである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の詳細
本発明者らは、Ｃ３位上にピラゾリル基と、Ｃ５位上に炭化水素環式基とを有するｎ，７−ジアザインドール誘導体が、他のキナーゼ全体にわたってＪＮＫに対する優れた選択性を有し、かつ顕著なｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を示すことを見出し、それによって本発明を完成した。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2011529952.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｅは、ＣＨまたはＮであり、
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
Ａは、ＥおよびＧがＣＨの場合、Ｎであり、
Ｅは、ＡおよびＧがＣＨの場合、Ｎであり、
Ｇは、ＡおよびＥがＣＨの場合、Ｎであり、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ６、および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された５〜７員非芳香族炭化水素環式基であるか、
あるいはＲ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５、およびＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜６個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された６〜１０員芳香族または部分飽和炭化水素環式基であり、
Ｒａは単結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒｂは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された、４〜８員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ６〜１０アリール、または５〜７員ヘテロアリール基であり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または６員非芳香族ヘテロ環式基から独立して選択され、
またＲ１の２つ以上の位置は、任意に基−Ｘ−（ただし、Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＲ７、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−）−ＣＨ２、またはＮ（Ｒ７）−ＣＨ（ＣＨ２−）ＣＨ２であり、またＲ７は独立して水素またはＣ１〜６アルキルから選択される）によって架橋されて二環または三環系を形成し、また上記架橋はＣ１〜６アルキル、シアノ、ＣＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、または６員非芳香族ヘテロ環式基のうちの１種類または複数種類により任意にかつそれぞれ独立して置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、任意に４〜７員非芳香族ヘテロ環式基により置換されたＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、また
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００１１】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された５〜７員非芳香族炭化水素環式基であり、
Ｒａは単結合または−ＣＨ２−であり、また
Ｒｂは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された、４〜７員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ６〜１０アリール、または５〜７員ヘテロアリール基である。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉｏ）
【化２】
2011529952.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｅは、ＣＨまたはＮであり、
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
Ａは、ＥおよびＧがＣＨの場合、Ｎであり、
Ｅは、ＡおよびＧがＣＨの場合、Ｎであり、
Ｇは、ＡおよびＥがＣＨの場合、Ｎであり、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ６、および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された５〜７員非芳香族炭化水素環式基であり、
Ｒａは単結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒｂは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された、４〜８員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ６〜１０アリール、または５〜７員ヘテロアリール基であり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または６員非芳香族ヘテロ環式基から独立して選択され、
またＲ１上の２つ以上の位置は、任意に基−Ｘ−（ただし、Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＲ７、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−）−ＣＨ２、またはＮ（Ｒ７）−ＣＨ（ＣＨ２−）ＣＨ２であり、またＲ７は独立して水素またはＣ１〜６アルキルから選択される）によって架橋されて二環または三環系を形成し、また上記架橋はＣ１〜６アルキル、シアノ、ＣＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、または６員非芳香族ヘテロ環式基のうちの１種類または複数種類により任意にかつそれぞれ独立して置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、任意に４〜７員非芳香族ヘテロ環式基により置換されたＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、また
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００１３】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された５〜７員非芳香族炭化水素環式基であり、
Ｒａは単結合または−ＣＨ２−であり、また
Ｒｂは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された、４〜７員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ６〜１０アリール、または５〜７員ヘテロアリール基である。
【００１４】
好ましくはＲ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ６、および−Ｒａ−Ｒｂ（ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、およびＲｂは上記本明細書中のものと同様に定義される）からなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された５〜７員非芳香族炭化水素環式基であるか、
あるいはＲ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５、およびＮＲ５Ｒ６（ただし、Ｒ５およびＲ６は上記本明細書中のものと同様に定義される）からなる群から選択される１〜３個の置換基により任意に置換されるフェニルである。
【００１５】
より好ましくはＲ１は、ハロゲン、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜３個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換される５〜７員非芳香族炭化水素環式基であり、
Ｒａは単結合または−ＣＨ２−であり、また
Ｒｂは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された、４〜７員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ６〜１０アリール、または５〜６員ヘテロアリール基であるか、
あるいはＲ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５、およびＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基により任意に置換されるフェニルである。
最も好ましくはＲ１は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニルであり、これらのそれぞれが、ハロゲン、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜３個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換されてもよく、
式中、Ｒａは単結合または−ＣＨ２−であり、
式中、Ｒｂは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された、４〜７員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ６〜１０アリール、または５〜６員ヘテロアリール基である。
【００１６】
とりわけＲ１は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜２個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換される、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、
式中、Ｒａは単結合または−ＣＨ２−であり、
式中、Ｒｂは、ハロゲンおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された、５〜７員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ６〜１０アリール、または５〜６員ヘテロアリール基である。
【００１７】
とりわけＲ１は、フッ素、メチル、エチル、ｔ−ブチルとメトキシ、ピペリジニル、フルオロピペリジニル、ピロリジニル、メチルピペラジニル、イソプロピルピペラジニル、メチルジアゼパニル、モルホリニル、およびオキサゼパニルからなる群から選択される１〜２個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１８】
とりわけＲ１は、メチルピペラジニル、フルオロピペリジニル、モルホリニル、およびオキサゼパニルからなる群から選択される１〜２個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換されたシクロヘキシルである。
【００１９】
特にＲ１は、４−メチルピペラジニル、４−フルオロピペリジニル、モルホリニル、およびオキサゼパニルにより任意に置換されたシクロヘキシルである。
【００２０】
Ｒｂが、少なくとも１個の窒素原子を含有する４〜８員非芳香族ヘテロ環式基である場合、好ましくはＲｂは、その窒素原子を介してＲａに結合する。
【００２１】
Ｒ１が一置換シクロヘキシル基である場合、好ましくはその置換基は、そのシクロヘキシル基の４位にある。
【００２２】
Ｒ１が四置換シクロヘキシル基である場合、好ましくはそれは、式（Ｉｉ）
【化３】
2011529952.tif 000005
で示されるｔｒａｎｓ形状を有する。
【００２３】
好適なＲ１基の例には、フェニル、シクロヘキシル、
【化４】
2011529952.tif 000006
が挙げられる。
【００２４】
別の実施形態ではＲ２は、メチル、モルホリノエチル、またはトリフルオロメチルである。好ましくはＲ２はメチルである。
【００２５】
別の実施形態ではＲ３は水素またはメチルである。好ましくはＲ３は水素である。
【００２６】
別の実施形態ではＲ４は水素またはメチルである。好ましくはＲ４は水素である。
【００２７】
本発明の化合物の一つの好ましいグループは、式（Ｉａ）
【化５】
2011529952.tif 000007
（式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）について定義したものと同様である）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２８】
本発明の化合物の別の好ましいグループは、式（Ｉｂ）
【化６】
2011529952.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）について定義したものと同様である）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２９】
本発明の化合物の別の好ましいグループは、式（Ｉｃ）
【化７】
2011529952.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）について定義したものと同様である）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３０】
本発明の化合物の別の好ましいグループは、式（Ｉｄ）
【化８】
2011529952.tif 000010
の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３１】
さらなる態様において本発明は、
実施例１：５−シクロヘキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−Ａ−２）
【化９】
2011529952.tif 000011
実施例２：４（（１ｒ、４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−Ａ−４）
【化１０】
2011529952.tif 000012
実施例３：４（（１ｓ、４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−Ａ−５）
【化１１】
2011529952.tif 000013
実施例４：２−シクロヘキシル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（Ｉ−Ｅ−２）
【化１２】
2011529952.tif 000014
実施例５：４（（１ｒ、４ｒ）−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−Ｅ−７）
【化１３】
2011529952.tif 000015
実施例６：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
【化１４】
2011529952.tif 000016
の群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３２】
さらなる態様において本発明は、本明細書中で規定される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、薬学的に許容される担体との関連において提供する。
【００３３】
さらなる態様において本発明は、薬剤に使用するための本明細書中で規定される化合物または医薬組成物を提供する。
【００３４】
さらなる態様において本発明は、神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、および／または臓器不全の治療に使用するための本明細書中で規定される化合物または医薬組成物を提供する。好ましくはこの神経変性障害は多発性硬化症である。好ましくはこの炎症性疾患は多発性硬化症である。好ましくはこの自己免疫疾患は関節リューマチである。好ましくはこの臓器不全は、心不全、肝不全、または糖尿病性ネフロパシーである。
【００３５】
さらなる態様において本発明は、神経変性障害（例えば多発性硬化症）、炎症性疾患（例えば多発性硬化症）、自己免疫疾患（例えば関節リューマチ）、および／または臓器不全（例えば心不全、肝不全、または糖尿病性ネフロパシー）を予防かつ／または治療するための方法を提供し、それは哺乳動物に本明細書中で規定される化合物または組成物の有効量を投与することを含む。
【００３６】
さらなる態様において本発明は、神経変性障害（例えば多発性硬化症）、炎症性疾患（例えば多発性硬化症）、自己免疫疾患（例えば関節リューマチ）、および／または臓器不全（例えば心不全、肝不全、または糖尿病性ネフロパシー）の予防および／または治療用の薬剤の製造のための、本明細書中で規定される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。
【００３７】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の製造に関与する中間体の製造方法を提供する。上記化合物および中間体の製造方法を下記に反応スキーム１および２で記述し、また添付の実施例によって例示する。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）
【化１５】
2011529952.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｅは、ＣＨまたはＮであり、
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
Ａは、ＥおよびＧがＣＨの場合、Ｎであり、
Ｅは、ＡおよびＧがＣＨの場合、Ｎであり、
Ｇは、ＡおよびＥがＣＨの場合、Ｎであり、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ６、および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された５〜７員非芳香族炭化水素環式基であるか、
あるいはＲ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５、およびＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜６個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された６〜１０員芳香族または部分飽和炭化水素環式基であり、
Ｒａは単結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒｂは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された、４〜８員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ６〜１０アリール、または５〜７員ヘテロアリール基であり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または６員非芳香族ヘテロ環式基から独立して選択され、
またＲ１上の２つ以上の位置は、任意に基−Ｘ−（ただし、Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＲ７、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−）−ＣＨ２、またはＮ（Ｒ７）−ＣＨ（ＣＨ２−）ＣＨ２であり、またＲ７は独立して水素またはＣ１〜６アルキルから選択される）によって架橋されて二環または三環系を形成し、また上記架橋はＣ１〜６アルキル、シアノ、ＣＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、または６員非芳香族ヘテロ環式基のうちの１種類または複数種類により任意にかつそれぞれ独立して置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、任意に４〜７員非芳香族ヘテロ環式基により置換されたＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、また
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００３９】
本発明の一実施形態ではＲ１は、ハロゲン、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された５〜７員非芳香族炭化水素環式基であり、
Ｒａは単結合または−ＣＨ２−であり、また
Ｒｂは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された、４〜７員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ６〜１０アリール、または５〜７員ヘテロアリール基である。
【００４０】
好ましくはＲ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ６、および−Ｒａ−Ｒｂ（ただしＲ５、Ｒ６、Ｒａ、およびＲｂは、上記本明細書中で定義したものと同様である）からなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された５〜７員非芳香族炭化水素環式基であるか、
あるいはＲ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５、およびＮＲ５Ｒ６（ただしＲ５およびＲ６は、上記本明細書中で定義したものと同様である）からなる群から選択される１〜３個の置換基により任意に置換されたフェニルである。
【００４１】
より好ましくはＲ１は、ハロゲン、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜３個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された５〜７員非芳香族炭化水素環式基であり、
Ｒａは単結合または−ＣＨ２−であり、また
Ｒｂは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された、４〜７員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ６〜１０アリール、または５〜６員ヘテロアリール基であるか、
あるいはＲ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ５、およびＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基により任意に置換されたフェニルである。
【００４２】
最も好ましくはＲ１は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニルであり、それらのそれぞれが、ハロゲン、オキソ、エチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜３個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換されてもよく、
式中、Ｒａは単結合または−ＣＨ２−であり、
式中、Ｒｂは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された、４〜７員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ６〜１０アリール、または５〜６員ヘテロアリール基である。
【００４３】
とりわけＲ１は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜２個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換される、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、
式中、Ｒａは単結合または−ＣＨ２−であり、
式中、Ｒｂは、ハロゲンおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された、５〜７員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ６〜１０アリール、または５〜６員ヘテロアリール基である。
【００４４】
とりわけＲ１は、フッ素、メチル、エチル、ｔ−ブチルとメトキシ、ピペリジニル、フルオロピペリジニル、ピロリジニル、メチルピペラジニル、イソプロピルピペラジニル、メチルジアゼパニル、モルホリニル、およびオキサゼパニルからなる群から選択される１〜２個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換された、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００４５】
とりわけＲ１は、メチルピペラジニル、フルオロピペリジニル、モルホリニル、およびオキサゼパニルからなる群から選択される１〜２個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換されたシクロヘキシルである。
【００４６】
特にＲ１は、４−メチルピペラジニル、４−フルオロピペリジニル、モルホリニル、およびオキサゼパニルにより任意に置換されたシクロヘキシルである。
【００４７】
Ｒｂが、少なくとも１個の窒素原子を含有する４〜８員非芳香族ヘテロ環式基である場合、好ましくはＲｂはその窒素原子を介してＲａに結合する。
【００４８】
Ｒ１が一置換シクロヘキシル基である場合、好ましくはその置換基はそのシクロヘキシル基の４位にある。
【００４９】
Ｒ１が四置換シクロヘキシル基である場合、好ましくはそれは式（Ｉｅ）
【化１６】
2011529952.tif 000018
で示されるｔｒａｎｓ形状を有する。
【００５０】
好適なＲ１基の例には、フェニル、シクロヘキシル、
【化１７】
2011529952.tif 000019
が挙げられる。
【００５１】
別の実施形態ではＲ２は、メチル、モルホリノエチル、またはトリフルオロメチルである。好ましくはＲ２はメチルである。
【００５２】
別の実施形態ではＲ３は水素またはメチルである。好ましくはＲ３は水素である。
【００５３】
別の実施形態ではＲ４は水素またはメチルである。好ましくはＲ４は水素である。
【００５４】
本発明の化合物は、神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、および／または臓器不全の予防および／または治療のために提供される。
【００５５】
神経変性障害の例は、多発性硬化症、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、ハンチントン病、老年性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部損傷を含めた頭部および脊髄の外傷、急性および慢性の疼痛、癲癇および発作、オリーブ橋小脳皮質性認知症、神経細胞死、低酸素に関係した神経変性、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含めたグルタミン酸毒性、脳虚血、髄膜炎および／または神経症に関係した認知症、脳血管性認知症、またはＨＩＶ感染患者の認知症である。好ましくは神経変性障害は多発性硬化症である。
【００５６】
自己免疫疾患の例は、多発性硬化症、関節リューマチ、全身紅斑性狼瘡、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、または移植片対宿主病である。好ましくは自己免疫疾患は関節リューマチである。
【００５７】
炎症性疾患の例は、喘息、自己免疫性疾患（多発性硬化症、全身紅斑性狼瘡を含めた）、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性大腸炎、骨盤内炎症、再潅流傷害、関節リューマチ、移植片拒絶反応、および脈管炎である。
【００５８】
炎症性疾患は、局所的脈管系、免疫系、および損傷組織内、例えば脳、脊髄、滑膜関節、臓器系（心臓、肝臓、腎臓、肺、消化管）、および軟組織（筋肉、皮膚）内の様々な細胞を含めた生化学的事象のカスケードを伴う疾患であることを理解されたい。本発明の目的の場合、炎症は急性または慢性のいずれかであることもできる。本発明の炎症性疾患には、免疫系に関係するもの（すなわちアレルギー反応および幾つかの筋疾患において実証されるような）が含まれる。本発明の場合の炎症性疾患にはさらに、癌、動脈硬化症、および虚血性心疾患を含めて炎症過程において病因となる器官の非免疫疾患が含まれる。
【００５９】
本発明の化合物はさらに、臓器不全、具体的には心臓、肝臓、または腎臓の臓器不全の予防および／または治療のために提供される。臓器不全の例は、慢性および急性心不全、心臓肥大、拡張型、肥大型、または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞後症候群、急性および慢性心筋炎、左心室の拡張機能障害、左心室の収縮機能障害、高血圧およびネフロパシーとその合併症としての腎炎、糖尿病性ネフロパシー、内皮機能障害、動脈硬化、または血管形成後再狭窄である。本発明は、特に糖尿病性ネフロパシーの予防および／または治療に関する。
【００６０】
本発明の化合物はさらに、慢性関節リューマチ、変形性関節症、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性大腸炎、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、眼科疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、肥満症、乾癬、癌、脳出血、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓、および脳から選択される器官の虚血性障害、虚血再潅流傷害、内毒素ショック、または移植における拒絶反応の予防および／または治療のために提供される。
【００６１】
本明細書中で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
【００６２】
本明細書中で使用される用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１から６個の炭素を有する直鎖または分岐鎖であるアルキル基を意味する。したがってこのアルキル基は、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する。「Ｃ１〜６アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルなどが挙げられる。
【００６３】
本明細書中で使用される用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、１個、２個、または３個のハロゲン原子で置換された上記Ｃ１〜６アルキル基を意味する。「Ｃ１〜６ハロアルキル」の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチルなどが挙げられる。
【００６４】
本明細書中で使用される用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、さきに定義した「Ｃ１〜６アルキル」に結合したオキシ基を意味する。「Ｃ１〜６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ｓｅｃ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソ−ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、２−メチルブトキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシなどが挙げられる。
【００６５】
本明細書中で使用される用語「（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」は、上記Ｃ１〜６アルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【００６６】
本明細書中で使用される用語「ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」は、上記２個のＣ１〜６アルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【００６７】
本明細書中で使用される用語「５〜７員非芳香族炭化水素環式基」は、５〜７員シクロアルキル基、５〜７員シクロアルケニル基、および５〜７員シクロアルカジエニル基を意味する。したがって非芳香族炭化水素環式基は、５個、６個、または７個の環員を有する。「５〜７員非芳香族炭化水素環式基」の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、ボルナン、アダマンタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，３−エン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および７−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，３−エンが挙げられる。
【００６８】
非芳香族炭化水素環式基は、２個以上の共有または共通原子を有する二環または三環系として得ることができる。この場合、その非芳香族炭化水素環式基は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個または複数個の原子を有する架橋部分を含み、上記架橋部分がそれら２個以上の共有または共通原子を結びつける。
【００６９】
好ましくはこの非芳香族炭化水素環式基は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−から選択される架橋部分を有する六員シクロアルキル基または六員シクロアルケニル基である。
【００７０】
架橋部分は、その非芳香族炭化水素環式基上で互いに隣接している、または１個、２個、または３個の環原子によって隔てられている２個の共有または共通原子に結合することができる。
【００７１】
例には、ボルナン、ノルボルナン、アダマンタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，３−エン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および７−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，３−エンが挙げられる。
【００７２】
非芳香族炭化水素環式基は、環原子および／または架橋原子上の任意の利用可能な位置で、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、および６員非芳香族炭化水素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基により任意にかつそれぞれ独立して置換されてもよい。好ましくは置換基は、メチル、ＣＮ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＨ２−ＯＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨＭｅ、および２個の窒素原子を含む６員非芳香族ヘテロ環式基からなる群から選択される。非芳香族炭化水素環式基が架橋Ｎ原子上で置換される場合、その置換基は、好ましくは水素またはＣ１〜６アルキル、より好ましくは水素、メチル、エチル、またはプロピルである。
【００７３】
本明細書中で使用される用語「４〜８員非芳香族ヘテロ環式基」とは、芳香族性を有さず、その環を形成する原子の数が４個、５個、６個、７個、または８個であり、窒素、イオウ、および酸素からなる群から選択される１種類または複数種類のヘテロ原子の種を含有するヘテロ環式基を意味する。「４〜８員非芳香族ヘテロ環式基」の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、オキサゾカニルなどが挙げられる。
【００７４】
本明細書中で使用される用語「Ｃ６〜１０アリール」は、炭素原子６個、７個、８個、９個、または１０個によって構成されるアリール基を意味し、単環、二環などの縮合環基が含まれる。「Ｃ６〜１０アリール」の例には、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニルなどが挙げられる。インダニルおよびテトラヒドロナフタレニルなどの縮合環もまたこのアリール基に含まれることに留意されたい。
【００７５】
本明細書中で使用される用語「５〜７員ヘテロアリール基」は、その環を形成する原子の数が５個、６個、または７個であり、窒素、イオウ、および酸素からなる群から選択される１種類または複数種類のヘテロ原子の種を含有する単環ヘテロアリール基を意味する。「５〜７員ヘテロアリール基」の例には、１）窒素含有ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルなど、２）イオウ含有ヘテロアリール基としてはチエニルなど、３）酸素含有ヘテロアリール基としてはフリル、ピラニルなど、また４）２種類以上の異なるヘテロ原子の種を含有するヘテロアリール基としては、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾロ−オキサゾリル、イミダゾチアゾリル、フロピロリル、ピリドオキサジニルなどが挙げられる。
【００７６】
上記で規定した式（Ｉ）のＪＮＫ阻害化合物は、顕著なｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を有する。
【００７７】
具体的には本発明は、
実施例１：５−シクロヘキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−Ａ−２）
【化１８】
2011529952.tif 000020
実施例２：４（（１ｒ、４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−Ａ−４）
【化１９】
2011529952.tif 000021
実施例３：４（（１ｓ、４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−Ａ−５）
【化２０】
2011529952.tif 000022
実施例４：２−シクロヘキシル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（Ｉ−Ｅ−２）
【化２１】
2011529952.tif 000023
実施例５：４（（１ｒ、４ｒ）−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−Ｅ−７）
【化２２】
2011529952.tif 000024
実施例６：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
【化２３】
2011529952.tif 000025
の化合物の一つまたは複数を提供する。
【００７８】
化合物の構造式を、所与の異性体を表すために便宜上描くが、幾何異性体、光学異性体、立体異性体、および互変異性体などの構造的に起こり得るその化合物のすべての異性体が本発明に含まれ、便宜上描かれている式には限定されず、それが単離された異性体（例えば鏡像異性体）であるか異性体の混合物（例えばラセミ混合物）であるかには無関係である。
【００７９】
本発明による化合物が遊離形態で得られる場合、それを従来の方法によってその塩または水和物に転化することができる。
【００８０】
本明細書中では、それが本発明による化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容される限り、本発明による「塩」に関する制限はない。塩の好ましい例には、ハロゲン化水素酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、無機酸塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機カルボン酸塩（例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、第四アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム、カルシウムなど）等が挙げられる。さらに、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩などが、本発明による化合物の「薬理学的に許容される塩」としては好ましい。
【００８１】
さらに、本発明による化合物が様々な異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体、回転異性体、互変異性体など）を含む可能性がある場合、それはまた通常の分離方法、例えば再結晶化、ジアステレオマー塩法などの光学分割、酵素分画法、様々なクロマトグラフ法（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガラスクロマトグラフィーなど）によって精製して単一異性体にすることもできる。しかしながら本明細書における単一異性体には、純度１００％を有する異性体だけでなく、通常の精製操作を経た後になお残留する目標外異性体を含有する異性体もまた含まれる。さらに、本発明による化合物を医薬用薬物の原料として使用する場合、前述の単一異性体を使用することもでき、また任意の比率で異性体の混合物を使用することもできる。
【００８２】
本発明による化合物、その塩、またはその水和物に対して結晶多形が存在することができるが、そのすべての多形結晶が本発明に包含される。単一異性体または混合物に対して結晶多形が存在することができ、両方とも本発明に包含される。
【００８３】
さらに、本発明による化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで酸化および加水分解などの代謝に曝した後にまだ所望の薬理学的活性を示す化合物もまた、本発明に包含される。
【００８４】
さらに、ｉｎ  ｖｉｖｏで酸化、還元、および加水分解などの代謝を受けた場合に本発明による化合物を生ずる化合物、いわゆるプロドラッグもまた、本発明に包含される。
【００８５】
本発明はまた、自然界で普通に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１個または複数個の原子が置き換えられることを除いて式（Ｉ）の化合物と同一である同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物、ならびに前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する上記化合物の薬学的に許容される誘導体（例えば塩）は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。３Ｈおよび１４Ｃは、それらの調製の容易さおよび検出能のせいで有用であると考えられる。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）で役立つと考えられ、また１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で役立つと考えられ、すべて脳撮像に役立つ。２Ｈなどのより重い同位体による置換は、その大きな代謝安定性に由来する幾つかの治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投与量の減少を実現することができ、したがって幾つかの状況において役立つと考えられる。一般に本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、容易に入手できる同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって下記のスキームおよび／または実施例で開示する手順を実施することにより調製することができる。
【００８７】
本発明による化合物は医薬組成物として提供することができる。この医薬組成物はさらに、薬学的に許容される医薬品添加剤、例えば薬学的に許容される担体および／または薬学的に許容される増量剤を含むことができる。好適な担体および／または増量剤は当業界でよく知られており、医薬用のデンプン、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロース（または他の糖）、炭酸マグネシウム、ゼラチン油、アルコール、界面活性剤、乳化剤、または水（好ましくは滅菌した）が挙げられる。この組成物は、組成物の混合製剤であってもよく、あるいは同時、別途、または逐次使用（投与を含む）のための複合製剤であってもよい。この組成物は、意図する投与方法に応じて任意の適切な形態であることができる。それは、例えば経口投与用の錠剤、カプセル剤、または液剤の形態であることも、あるいは非経口的投与用の溶液または懸濁剤の形態であることもできる。
【００８８】
この医薬組成物は、任意に、神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、または臓器不全の治療のための１種類または複数種類の他の薬品を含む。
【００８９】
本発明による化合物、その塩、またはその水和物は、通常の方法によって製剤化することができる。好ましい剤形の例には、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、コーティング錠、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼科用軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ、ローション剤などが挙げられる。処方に関しては一般に増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、および着香料を使用することができ、また必要に応じて安定剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、および酸化防止剤などの添加剤を使用することができる。さらに、製剤処方の原料として一般に使用される成分を通常の方法により混合することによって処方することもまた可能である。これらの成分の例には、（１）大豆油、牛脂などの動物油および合成グリセリド、（２）液状パラフィン、スクアレン、および固形パラフィンなどの炭化水素、（３）オクチルドデシルミリスタートおよびイソプロピルミリスタートなどのエステル油、（４）セトステアリルアルコールおよびベヘニルアルコールなどの高級アルコール、（５）シリコン樹脂、（６）シリコン油、（７）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの界面活性剤、（８）ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、およびメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、（９）エタノールおよびイソプロパノールなどの低級アルコール、（１０）グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、およびソルビトールなどの多価アルコール、（１１）グルコースおよびショ糖などの糖、（１２）無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびケイ酸アルミニウムなどの無機粉末、および（１３）精製水などが挙げられる。
【００９０】
前述の添加剤のなかでは、１）増量剤としてはラクトース、コーンスターチ、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース、二酸化ケイ素など、２）結合剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガンス、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンブロックコポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなど、３）崩壊剤としてはデンプン、寒天、ゼラチン粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど、４）滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など、５）着色剤としては、医薬用薬物へのその添加が認可されている限りの着色剤、６）着香料としてはココア粉末、メントール、芳香剤、ペパーミント油、およびシナモン粉末、および７）酸化防止剤としては、医薬用薬物へのその添加が認可されている酸化防止剤、例えばアスコルビン酸およびαトコフェロールを使用することができる。
【００９１】
本発明の化合物は、遊離塩基として計算される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、例えば、１ｍｇと２０００ｍｇの間、好ましくは３０ｍｇと１０００ｍｇの間、例えば１０ｍｇと２５０ｍｇの間の経口投与か、あるいは０．１ｍｇと１００ｍｇの間、好ましくは０．１ｍｇと５０ｍｇの間、例えば１ｍｇと２５ｍｇの間の静脈内、皮下、または筋内投与の１日量の計画（成人の患者に対して）で一般には投与されることになる。化合物は１日１回から４回投与される。好適には化合物は、連続した治療期間に対して、例えば１週間以上にわたって投与されることになる。
【００９２】
一般手順
式（Ｉ）の化合物の調製方法を次に述べることにする。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム１および２によって表される方法、またはそれらと同等の方法により得ることができる。下記の反応スキーム１および２中で示される化合物における各参照記号は、上記で定義したものと同じ意味を有する。反応スキーム中に示される化合物にはそれら化合物から形成される塩が含まれ、またそれら塩の例には式（Ｉ）の化合物などの塩と同じものが含まれる。
【００９４】
スキーム１
【化２４】
2011529952.tif 000026
式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記と同じ意味を有し、またＬ１は適切な窒素保護基である。Ｌ１基の除去の条件は、そのＬ１基の正確な性質に左右されることになる。例えば、Ｌ１がフェニルスルホニルの場合には式（Ｉ）の化合物は、例えば水／エタノールに溶かした水酸化ナトリウムを用いた塩基性条件下で式（ＩＩ）の化合物を処理することによって生成させることができる。
【００９５】
スキーム２
【化２５】
2011529952.tif 000027
式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＬ１は上記と同じ意味を有し、Ｒ１′は、水素化によってＲ１に転位させることができるＲ１の適切な前駆体であり、Ｘ１はハロゲン、適切には臭素であり、またＸ２はハロゲン、適切にはヨウ素または臭素である。Ｌ３およびＬ４は、パラジウム触媒カップリングに参加することができる適切な残基、例えばボロン酸またはエステル（鈴木カップリングの場合）、トリアルキルスタニル誘導体（スティレカップリングの場合）、またはシリル基（檜山反応の場合）である。ピナコールボラン、すなわちＢ（ＯＣＭｅ２）２などの残基を用いる鈴木反応が好ましい。
【００９６】
工程２−１
ＩＣｌを用いたピロロピラジン（Ｅ＝Ｎ）のヨウ素化が、国際公開第２００６／０５８０７４号に開示されている。アザインダゾール（Ａ＝Ｎ）のヨウ素化が、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1243に開示されている。しかしながらこの反応はまた、国際公開第２００４／７８７５６号に開示されている７−アザインドールのハロゲン化について使用された方法と類似の方法で行うこともできる。具体的にはＸ２＝Ｉを、ＤＭＦまたは１，４−ジオキサンなどの無水溶媒に溶かした水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基の存在下において式（ＩＩＩ）の化合物上へＩ２を直接作用させることによって導入することができる。
【００９７】
工程２−２
フェニルスルホニル基（Ｌ１＝ＰｈＳＯ２）によるピロロピラジン（Ｅ＝Ｎ）の保護が、国際公開第２００６／０５８０７４号に開示されている。式（Ｖ）（Ｘ１＝Ｂｒ、Ｘ２＝Ｉ、Ｌ１＝ＢＯＣ）の化合物の合成が、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1243に開示されている。式（ＩＶ）の化合物の保護はまた、７−アザインドールについて使用した方法を適用することによって行うこともできる。これらは国際公開第２００４／７８７５６号および欧州特許第１７４９８２９号に開示されている。
【００９８】
工程２−３
式（ＶＩＩ）の化合物は、国際公開第２００４／０７８７５６号および第２００６／０１５１２３号に開示されているように、金属触媒の存在下で式（Ｖ）の化合物に式（ＶＩ）の化合物をカップリングすることによって生成することができる。好適なカップリング反応には、スティレ、鈴木、および檜山などによるものが挙げられる。スティレ反応は、スティレ （Angew. Chem., Int. ed, Engl. 1986, 25, 508）、Michell（Synthesis, 1992, 803）、またはLittkeら（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343）に従って行うことができる。鈴木カップリングは、鈴木（Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419）またはLittkeら（J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020）に従って行うことができる。檜山反応は、Hatanakaら（J. Org. Chem. 1988, 53, 918）、Hatanakaら（Synlett, 1991, 845）Tamaoら（Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6051）、またはDenmarkら（Org. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491）に従って行うことができる。
【００９９】
工程２−４
式（ＩＸ）の化合物は、国際公開第２００４／０７８７５６号および第２００４／１０１５６５号に７−アザインドール系について開示されている方法を用いて、金属触媒の存在下で式（ＶＩＩ）の化合物に式（ＶＩＩＩ）の化合物をカップリングすることによって生成することができる。好適なカップリング反応には、工程２−３について上記で考察したスティレ反応、鈴木カップリング、および檜山反応などの既知のカップリング反応が挙げられる。
【０１００】
工程２−５
式（ＩＸ）の化合物の水素化は、気体水素およびパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＯＨ）２を使用して二重結合の還元のための標準的条件下で行うことができる。例えば不飽和環を含有する化合物（ＩＸ）を還元して、飽和環を含有する化合物（ＩＩ）を形成することができる。この還元は、水素ガスをパラジウム、水酸化パラジウム、白金、またはロジウムなどの適切な触媒に関して使用することによって達成することができる。
【０１０１】
具体的にはシクロヘキセニル誘導体（ＩＸ）の還元により、下記に示すように（ＩＩ−ｔｒａｎｓ）と（ＩＩ−ｃｉｓ）の混合物を生成することができる。
【化２６】
2011529952.tif 000028
必要に応じてこのような混合物を、当業界でよく知られているクロマトグラフ法を用いて分離することができる。別法では（ＩＩ−ｃｉｓ）などのｃｉｓ異性体を、Bertrandら（J. Org. Chem. 2006, 71, 7288）によって開発されたフリーラジカル法を用いて（ＩＩ−ｔｒａｎｓ）などのより熱力学的に安定なｔｒａｎｓ異性体に転化することもできる。
【０１０２】
工程２−６
この工程は、工程２−３において行った反応が保護基Ｌ１の自然消失を伴う場合に必要なことがある。このような場合、式（Ｘ）の化合物を工程２−２で述べた方法を用いて再度保護することができる。
【実施例】
【０１０３】
実施例
本発明を実施例に関してより詳細に記述することにするが、これらを本発明の範囲をそれらに限定するものと解釈すべきではない。
【０１０４】
下記に述べる実施例は、本発明の範囲内にある化合物の特定の例である式（Ｉ）の範囲内にある化合物の調製法に言及する。
【０１０５】
すべての溶剤は市場の供給源（Sigma-Aldrich）から得て、更なる精製なしに使用した。反応は、決まりきった脱保護およびカップリングの工程を除いて、窒素雰囲気下で行った。有機抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で機能するロータリーエバポレーター上で濃縮した（乾燥剤の濾過後）。フラッシュクロマトグラフィーは、公表されている手順（W. C. Stillら、J. Org. Chem. 1978, 43, 2923）に従ってシリカゲル上で行うか、またはプレパックカラムを使用する市販のフラッシュクロマトグラフィー系（Biotage corporation and Jones Flashmaster II）上で行った。
【０１０６】
一般には試薬は市場の供給業者から直接得た（そして供給されたまま使用した）が、社内で収集したもの由来の限定数の化合物も利用された。後者の場合、その試薬は、科学論文中に報告されているか、または当業技術者に知られているかのいずれかの決まりきった合成工程を用いて容易に入手できる。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚの（記録された）周波数で動作するBruker Avance 400シリーズスペクトロメーター上に記録された。非交換プロトン（および可視の場合には交換プロトン）に対応するシグナルの化学シフト（δ）が、テトラメチルシランに対して単位１００万分の１部（ｐｐｍ）で記録され、基準として残留溶媒ピークを用いて測定される。シグナルは、多重度（ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂ：広幅、およびそれらの組合せ）、単位ヘルツ（Ｈｚ）の結合定数、プロトン数の順で列記される。質量分析（ＭＳ）データは、陽（ＥＳ＋）イオン化モードで動作するAgilent 1100 LCMSシステムの質量検出器上で得られ、結果は親イオンのみの質量対電荷比（ｍ／ｚ）として記録される。分取スケールＬＣＭＳ分離は、Agilent 1100上またはGilson分取システム上で行った。すべての場合、化合物は、水およびＭｅＣＮ（両方とも０．１％酢酸を含有する）の直線的濃度勾配で、流量約８０ｍＬ／分を用いて溶出した。
【０１０８】
実施例、スキーム、および表においては下記の省略形を使用する。ＡＣ（アセチル、ＣＨ３ＣＯ）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｂｕ（ブチル）、ＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｈ（時間）、ＬＣＭＳ（質量検出液体クロマトグラフィー）、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンリチウム）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ（分）、ＭＳ（マススペクトル）、ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンナトリウム）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、Ｐｈ（フェノール）、ＰｈＭｅ（トルエン）、ＰＴＬＣ（分取薄層クロマトグラフィー）、ｑｕａｎｔ（定量）、ＲＴ（室温）、ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ｖ（体積）、ｖ／ｖ（体積／体積、体積比）。
【０１０９】
本発明の化合物の合成のための合成方法
ジアザインドールの脱保護のための一般手順：
手順Ａ：フェニルスルホニル基の除去
【化２７】
2011529952.tif 000029
式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記と同じ意味を有する。ジアザインドール（ＩＩ）（１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、その反応物を４０分間８０℃まで加熱した。これを放置して冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えた。次いでそれをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この粗生成物を、溶離液として適切な溶媒を使用するＳＧＣにより、または溶離液として適切な溶媒を使用するＰＴＬＣにより、または水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）を溶離液（傾斜で、流量８０ｍＬ／分）として使用するＬＣＭＳ（ＬＵＮＡ  １０μＣ１８（２）００Ｇ−４２５３−Ｖ０  ２５０×５０ｍｍカラム）により精製した。
【０１１０】
手順Ｂ：シリル基の除去
【化２８】
2011529952.tif 000030
式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記と同じ意味を有する。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かしたシリル保護ジアザインドール（ＩＩ）（１１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦに溶かした１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（２２．７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。７５分後、その混合物を濃縮し、この残渣を、溶離液として適切な溶媒を使用するＳＧＣにより、または溶離液として適切な溶媒を使用するＰＴＬＣにより、または水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）を溶離液（傾斜で、流量８０ｍＬ／分）として使用するＬＣＭＳ（ＬＵＮＡ  １０μＣ１８（２）００Ｇ−４２５３−Ｖ０  ２５０×５０ｍｍカラム）により精製してジアザインドール（Ｉ）を得た。収率約８０％。
【０１１１】
手順Ｃ：シリル基の除去
【化２９】
2011529952.tif 000031
式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記と同じ意味を有する。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたシリル保護ジアザインドール（ＩＩ）（０．２８〜０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温において１５〜３０分間撹拌した。次いでこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で摩砕することにより精製してジアザインドール（Ｉ）を白色の粉末として得た（５０〜９５％）。
【０１１２】
Ｃ（５）に部分不飽和環を含有するジアザインドールの水素化のための一般手順：
【化３０】
2011529952.tif 000032
式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記と同じ意味を有する。Ｒ１′は、水素化によってＲ１に転位させることができるＲ１の適切な前駆体である。式（ＩＸ）の化合物（１ｍｍｏｌ）を適切な溶媒（ＭｅＯＨか、あるいはＭｅＯＨと溶解度を向上させるためのＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔＯＡｃとの混合物）（１０〜３０ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１〜０．３ｍｍｏｌ）（Ｃ担持２０％、湿潤、Degussa型）またはＰｄ／Ｃ（０．２５〜０．５０ｍｍｏｌ）（Ｃ担持１０％、湿潤Degussa E101型）を一度に加えた。この反応物を水素環境下で１〜７日間撹拌した。その反応混合物をセライトの小型パッドにより濾過し、多量のＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を除去して生成物（ＩＩ）を得た。これにより粗材料を一歩前へ進めた。
【０１１３】
アミンとケト官能基を含有するジアザインドールとに関係する還元的アミノ化のための一般手順：
手順Ａ
【化３１】
2011529952.tif 000033
式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記と同じ意味を有し、ＲおよびＲ′は、独立して水素またはＣ１〜６アルキルであるか、あるいはＲおよびＲ′は、それらが結合する窒素原子と共に４〜８員環を形成する。この環は任意にハロゲンまたはＣ１〜６アルキルで置換される。無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした第二アミンＲ′ＲＮＨ塩酸塩（６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でケトン（ＩＩ）（１ｍｍｏｌ）を室温で５分間かけて加え、次いでその混合物を室温で５分間撹拌した。遊離アミンを使用する場合、その対応する塩酸塩は、ＭｅＯＨ（２ｍｍｏｌ）に溶かしたＨＣｌの１．２５Ｍ溶液を一滴ずつ加え、室温で５分間撹拌することによってｉｎ  ｓｉｔｕで調製した。固体ＮａＣＮＢＨ３（２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いでこの反応物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）を加え、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×３５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この粗生成物を、溶離液として適切な溶媒を使用するＳＧＣにより、または溶離液として適切な溶媒を使用するＰＴＬＣにより、または水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）を溶離液（傾斜で、流量８０ｍＬ／分）として使用するＬＣＭＳ（ＬＵＮＡ  １０μＣ１８（２）００Ｇ−４２５３−Ｖ０  ２５０×５０ｍｍカラム）により精製して（ＩＩ−ｔｒａｎｓ）および（ＩＩ−ｃｉｓ）を得た。
【０１１４】
手順Ｂ
【化３２】
2011529952.tif 000034
式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記と同じ意味を有し、ＲおよびＲ′は、独立して水素またはＣ１〜６アルキルであるか、あるいはＲおよびＲ′は、それらが結合する窒素原子と共に４〜８員環を形成する。この環は、任意にハロゲンまたはＣ１〜６アルキルで置換される。
第二アミンＲ′ＲＮＨ塩酸塩（１．７ｍｍｏｌ）およびケトン（ＩＩ）（１ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（７．１ｍＬ）中での混合物に、室温でＥｔ３Ｎ（２０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて氷酢酸（６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えた。遊離アミンを使用する場合はＥｔ３Ｎを省いた。次いでこの混合物を室温で一晩撹拌した。１０％ＮａＯＨ水溶液（９ｍＬ）を加え、その混合物を１０分間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この粗生成物を、溶離液として適切な溶媒を使用するＳＧＣにより、または溶離液として適切な溶媒を使用するＰＴＬＣにより、または水−ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）を溶離液（傾斜で、流量８０ｍＬ／分）として使用するＬＣＭＳ（ＬＵＮＡ  １０μＣ１８（２）００Ｇ−４２５３−Ｖ０  ２５０×５０ｍｍカラム）により精製して（ＩＩ−ｔｒａｎｓ）および（ＩＩ−ｃｉｓ）を得た。
【０１１５】
鈴木反応の一般手順：
手順Ａ
【化３３】
2011529952.tif 000035
式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記と同じ意味を有し、Ｒ１′は、水素化によってＲ１に転位させることができるＲ１の適切な前駆体であり、Ｒ３２は、独立して水素またはＣ１〜６アルキルであるか、あるいは２個のＲ３２基が一緒にホウ素および酸素原子と共に任意に五、六、または七員環を形成する。この環は、任意に１個または複数個のＣ１〜６アルキル基、例えばメチルまたはエチルで置換される。好適にはＲ３２は水素であるか、あるいはそれら２つのＲ３２基が一緒に基−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成する。臭化物（ＶＩＩ）（１ｍｍｏｌ）、ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルＲ１′−Ｂ（ＯＲ３２）２（２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中に溶解した。次いで１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０〜２５ｍＬ）を加え、その反応物を１０５〜１１０℃まで８時間加熱した。その反応混合物を放置して冷却した。それを水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物（ＩＸ）を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ傾斜溶離）として使用するＳＧＣによって、または溶離液として適切な溶媒系を使用するＰＴＬＣによって単離した。
【０１１６】
手順Ｂ
【化３４】
2011529952.tif 000036
式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、およびＲ３２は上記と同じ意味を有する。ヨウ化物（Ｖ）（１０ｍｍｏｌ）、ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル（ＶＩ）（１１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５ｍｍｏｌ）、および１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ｍＬ）の、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびトルエン（２５ｍＬ）中での混合物を１００℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（３５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。生成物（ＶＩＩ）を、結晶化により、かつ／または溶離液として適切な溶媒系を使用するＳＧＣにより単離した。収率３３〜８０％。
【０１１７】
エノールトリフラートの合成のための一般手順：
【化３５】
2011529952.tif 000037
式中、ＲはＲ１上の置換基である。ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶かし、−７８℃まで冷却したケトン（ＸＩ）（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に溶かしたＬｉＨＭＤＳまたはＮａＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液を一滴ずつ加えた。−７８℃で１時間撹拌を続けた。Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．９３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一度に加え、−７８℃で１時間、次いで室温で１９．５時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：１（ｖ／ｖ）を使用するアルミナ（Neutral、等級Ｉ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。別法では生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝３９：６０：１（ｖ／ｖ／ｖ）を溶離液（１９：８０：１で始まる傾斜溶離）として使用するＳＧＣにより単離してトリフラート（ＸＩＩ）を得ることもできる。収率６２〜８４％。
【０１１８】
ボロン酸ピナコールエステルの合成のための一般手順：
【化３６】
2011529952.tif 000038
式中、ＲはＲ１上の置換基である。トリフラート（ＸＩＩ）（１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（３．８０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．４１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４３ｍＬ）中での混合物を８５℃で６〜１７時間撹拌して均一な黒色の溶液を得た。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。固体を濾過して除き、濾液を濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）を溶離液（傾斜溶離）として使用するＳＧＣにより精製して化合物（ＶＩＩＩ）を得た。収率４７〜６７％。
【０１１９】
ジアザインドールをフェニルスルホンアミドとして保護するための一般手順：
【化３７】
2011529952.tif 000039
式中、Ａ、Ｅ、Ｇは上記と同じ意味を有し、Ｘ１およびＸ２は適切なハロゲン原子、例えば臭素およびヨウ素である。ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中でのジアザインドール（ＩＶ）（１０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．５ｍｍｏｌ）、および５０％ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）の撹拌混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド（１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、反応の進行をＴＬＣによって追跡しながら室温で３．５時間撹拌した。次いでこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とブライン（８０ｍＬ）の間で分配させた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮した。残った半固体を、冷ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）と共に１．５時間撹拌した。生じた固体を濾過し、真空中で乾燥して（Ｖ）を収率約８０％で得た。
【０１２０】
ボロン酸エステル（ＶＩＩＩ−６）の合成
【化３８】
2011529952.tif 000040
【０１２１】
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−モルホリン（１）
【化３９】
2011529952.tif 000041
１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オン（１０．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（２０ｍＬ）、およびＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）の混合物を２．５時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．０５ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて追加のモルホリン（１５ｍＬ）を加えた。発熱反応が起こり、その混合物を氷浴で２分間冷却した。次いでその混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた濃厚スラリーにＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）および水（２８ｍＬ）を加え、その白色の固体を濾過し、ＥｔＯＨ（２×）で洗浄し、その濾液を濃縮した。次いでＥｔＯＡｃを加え、沈殿物を濾過して除き、ＥｔＯＡｃで洗浄し、その濾液を濃縮した。残った油をKugelrohr蒸留により精製して化合物（１）（９．０３ｇ、６２％、沸点１４０℃／０．０５ｍｍＨｇ）を透明な油として得た。これを静置して凝固させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．５１〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．８１〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．２８〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ４．７，４Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ４．７，４Ｈ）、３．９５（ｓ，４Ｈ）。
【０１２２】
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−モルホリン（１）−代替方法
【化４０】
2011529952.tif 000042
１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（２００．０ｇ、１．２８ｍｏｌ）、モルホリン（１１１．４ｇ、１．２８ｍｏｌ）、および氷状結晶ＡｃＯＨ（７３．２ｍＬ、１．２８ｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン（４Ｌ）中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８２ｇ、１．８ｍｏｌ）を一度に加えた。１２℃までの温度の上昇を伴うわずかな発熱反応が起こった。次いでこの混合物を室温で一晩撹拌した。１０％ＮａＯＨ水溶液（１．８Ｌ）を２０分間かけて加えることによって反応を停止させた。有機層を分離し、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、化合物（１）（２３７．６６ｇ）を白色の固体として得た。水性層をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、化合物（１）の追加部分（４４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。化合物（１）の総収量（２８１．６６ｇ、９７％）。最初の方法で得られたデータと同一の１Ｈ  ＮＭＲデータ。
【０１２３】
４−モルホリン−４−イル−シクロヘキサノン（ＸＩ−ａ）
【化４１】
2011529952.tif 000043
ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした化合物（１）（４．５０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、７Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１７時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４７５ｍＬ）上に注ぐことによって反応を停止させた。その混合物をＥｔＯＡｃ（１×）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。得られた油をKugelrohr蒸留により精製して（ＸＩ−ａ）（３．１７ｇ、８７％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８０〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．６５（ｍ，８Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ４．７，４Ｈ）。
【０１２４】
トリフルオロメタンスルホン酸４−モルホリン−４−イル−シクロヘキサ−１−エニルエステル（ＸＩＩ−６）
【化４２】
2011529952.tif 000044
ケトン（ＸＩ−ａ）（５．３０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦに溶かしたＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３４．７ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かしたＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（１１．３７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）とを使用するエノールトリフラートの合成のための一般手順を用いてトリフラート（ＸＩＩ−６）を調製した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝３９：６０：１（ｖ／ｖ／ｖ）を溶離液（１９：８０：１で始まる傾斜溶離）として使用するＳＧＣにより精製してトリフラート（ＸＩＩ−６）（７．６６ｇ、８４％）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６１〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．４８（ｍ，３Ｈ）、２．５０〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ４．７，４Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０１２５】
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサゾリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−モルホリン（ＶＩＩＩ−６）
【化４３】
2011529952.tif 000045
この化合物を、ボロン酸ピナコールエステルの合成のための一般手順を用いて調製した。ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中でトリフラート（ＸＩＩ−６）（８．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（９．６６ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．４７ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（１．０４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を８５℃で１７時間撹拌した。その粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）を溶離液（傾斜溶離）として使用するＳＧＣにより精製して（ＶＩＩＩ−６）（４．９５ｇ、６７％）を淡いオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．９５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ４．７，４Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０１２６】
ボロン酸エステル（ＶＩＩＩ−３）の合成
【化４４】
2011529952.tif 000046
４−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）−１，４−オキサゼパン（２）
【化４５】
2011529952.tif 000047
ホモモルホリン塩酸塩（７９．７６ｇ、０．５７９ｍｏｌ）および１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（９０．５ｇ、０．５７９ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．８１Ｌ）中の撹拌懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（９６．９ｍＬ、０．６９５ｍｏｌ）を一度に加えた。次いで氷酢酸（３４．８ｍＬ、０．６０７ｍｏｌ）を一度に加え、続いて固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５４ｇ、０．７２７ｍｏｌ）を同様に一度に加えた。それは、反応混合物の５℃までの温度上昇を伴った。２時間４５分後、１０％ＮａＯＨ水溶液（８００ｍＬ）を加えることによって反応を停止させた。この混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して若干の懸濁固形物を含む油（１４２．３６ｇ）を得た。固形物を濾過して除いた（３．００ｇ）。反応混合物の水性部分をこのブライン洗浄物と一緒にし、ＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して油の追加部分（１６．８２ｇ）を得た。２つの油状生成物を一緒にし、真空中で蒸発させてオキサゼパン（２）（１０１．０７ｇ、７２％）を無色の液体（沸点１２２℃／８．９×１０−３ｍｂａｒ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４８〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．８８（ｍ，６Ｈ）、２．５０〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．８１（ｍ，４Ｈ）、３．６６〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ６．０，２Ｈ）、３．９３（ｓ，４Ｈ）。
【０１２７】
４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロヘキサノン（ＸＩ−ｂ）
【化４６】
2011529952.tif 000048
ＴＨＦ（２１６ｍＬ）に溶かしたオキサゼパン（２）の冷却（＜１５℃）溶液（１０．３１ｇ、４２．７５ｍｍｏｌ）に、７Ｎ  ＨＣｌ水溶液（８６ｍＬ、０．６０２ｍｏｌ）を５分間かけて加えた。次いで冷却槽を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでその反応混合物を、外部冷却槽（０℃）を用いて内部温度を１０〜１３℃に維持しながら、５０％ＮａＯＨ水溶液（４８ｇ、０．６０２ｍｏｌ）を３０分間かけて一滴ずつ加えることによりｐＨ８まで塩基性化した。ヘキサン（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して帯黄色の液体（７．２１ｇ）を得た。水性層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して粗生成物の第二部分（１．５８ｇ）を得た。粗生成物の両方の部分を一緒にし、真空中で蒸留してケトン（ＸＩ−ｂ）（７．２７ｇ，８６％）を無色の液体（沸点９８℃／５．３×１０−３ｍｂａｒ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７３〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８９（五重線，Ｊ５．９，２Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｔｔ，Ｊ１０．４，６．６，１Ｈ）、３．７２〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ６．０，２Ｈ）。
【０１２８】
４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナート（ＸＩＩ−３）
【化４７】
2011529952.tif 000049
ケトン（ＸＩ−ｂ）（６．４９ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦに溶かしたＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３９．５ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（１１５ｍＬ）に溶かしたＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフィンイミド）（１２．９４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を使用するエノールトリフラートの合成のための一般手順を用いてトリフラート（ＸＩＩ−３）を調製した。粗反応混合物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１（１１５ｍＬ）（ｖ／ｖ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。その液状残渣を真空中で蒸留して（ＸＩＩ−３）（６．９８ｇ、６４％）を無色の液体（沸点１１４℃／５．７×１０−３ｍｂａｒ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲによる純度約８５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６３〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８６（五重線，Ｊ６．０，２Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．７４〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．８２〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ６．０，２Ｈ）、５．７２（ｄｔ，Ｊ５．７，２．４，１Ｈ）。
【０１２９】
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−１，４−オキサゼパン（ＶＩＩＩ−３）
【化４８】
2011529952.tif 000050
この化合物を、ボロン酸ピナコールエステルの合成のための一般手順を用いて調製した。ＤＭＦ（８６ｍＬ）中で、トリフラート（ＸＩＩ−３）（６．６０ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（７．６２ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（５．９０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を８５℃で１時間４５分撹拌した時、ＴＬＣは残留出発原料が存在しないこと示した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）―水（１２５ｍＬ）の間で分離した。有機層を、水（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液（傾斜溶離）として使用するアミノシリカ（Chromatorex NH、Fuji Silysia）上でのクロマトグラフィーにより分離して、（ＶＩＩＩ−３）（２．１４９ｇ、３５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．３３〜１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．９３（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．８４（ｍ，５Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ４．７，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ６．０，２Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０１３０】
実施例１：５−シクロヘキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−Ａ−２）
【化４９】
2011529952.tif 000051
化合物（ＩＩ−Ａ−２）（６３．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、１０％ＮａＯＨ水溶液（０．７ｍＬ）：ＥｔＯＨ（８ｍＬ）の混合物中で９０℃で１時間加熱した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して（Ｉ−Ａ−２）（３４ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１〜１．５９（ｍ，５Ｈ）、１．７８〜２．０１（ｍ，５Ｈ）、２．６７〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ２．０，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ２．０，１Ｈ）、１１．６２（ｂｒｓ，ＮＨ）。
【０１３１】
実施例２：４（（１ｒ、４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−Ａ−４）
【化５０】
2011529952.tif 000052
アザインダゾール（ＩＩ−Ａ−４）（３６．６ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、１０％ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間加熱した。次いでそれを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣（２０．５ｍｇ）を、溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を用いるＰＴＬＣによって精製してアザインダゾール（Ｉ−Ａ−４）（５．５ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０〜１．７５（ｍ，６Ｈ）、１．８９〜２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．６６〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜３．０９（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ６．２，４Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ２．０，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ２．０，１Ｈ）、１１．１５（ｂｒｓ，ＮＨ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８１（ＭＨ＋）。
【０１３２】
実施例３：４（（１ｓ、４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（Ｉ−Ａ−５）
【化５１】
2011529952.tif 000053
アザインダゾール（ＩＩ−Ａ−５）（１８．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１０％ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間加熱した。次いでそれを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣（１１ｍｇ）を、溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を用いるＰＴＬＣによって精製してアザインダゾール（Ｉ−Ａ−５）（３．５ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８１（ＭＨ＋）。
【０１３３】
実施例４：２−シクロヘキシル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（Ｉ−Ｅ−２）
【化５２】
2011529952.tif 000054
化合物（ＩＩ−Ｅ−２）（６８ｍｇ、０．１６１３ｍｍｏｌ）を、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物中で８０℃で２０分間加熱した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるＰＴＬＣによって精製して（Ｉ−Ｅ−２）（３０ｍｇ、６６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２９〜１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｑｔ，Ｊ１２．７２，３．２８，２Ｈ）、１．７２（ｑｄ，Ｊ１２．４６，３．２８，２Ｈ）、１．７８〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄｔ，Ｊ１３．０１，３．０３，２Ｈ）、２．０５（ｄｄ，Ｊ１３．６４，１．８９，２Ｈ）、２．９１（ｔｔ，Ｊ１１．９１，３．５１，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ２．７８，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ０．６３，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１３４】
５−シクロヘキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＩＩ−Ａ−２）
【化５３】
2011529952.tif 000055
化合物（ＩＸ−Ａ−１）（０．１１５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．１５５ｇ）をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１（１０ｍＬ、ｖ／ｖ）中でＨ２下において２０．５時間激しく撹拌した。触媒をセライト上で濾過して除き（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝４：６、５００ｍＬ、ｖ／ｖで洗浄）、濾液を濃縮し、その残留した油を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９８：２（ｖ／ｖ）を用いるＰＴＬＣによって精製してアザインダゾール（ＩＩ−Ａ−２）（６３．８ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３７〜１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．６２〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．９７（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ７．６，２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ７．６，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９９〜８．０４（ｍ，２Ｈ）、８．１５〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）。
【０１３５】
４（（１ｒ、４ｒ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩ−Ａ−４）および４（（１ｓ、４ｓ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）−１，４−オキサゼパン（ＩＩ−Ａ−５）
【化５４】
2011529952.tif 000056
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かしたアザインダゾール（ＩＸ−Ａ−３）（０．１４３ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１６６ｇ、炭素坦持湿潤Degussa型）と共に、Ｈ２下で２４時間激しく撹拌した。次いでこの混合物を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄しながらセライトを通して濾過し、一緒にした濾液を濃縮して、主にアザインダゾール（ＩＸ−Ａ−３）と、少量の（ＩＩ−Ａ−４）および（ＩＩ−Ａ−５）とを得た。この混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に再溶解し、Ｈ２下でＰｄ（ＯＨ）２（０．１８ｇ、炭素坦持湿潤Degussa型）と共に２４時間再度撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、前述と同様にＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。得られた油を、溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９３：６：１（ｖ／ｖ／ｖ）を用いるＰＴＬＣにより精製してｔｒａｎｓ異性体（ＩＩ−Ａ−４）（３６．６ｍｇ、２６％）およびｃｉｓ異性体（ＩＩ−Ａ−５）（１８．５ｍｇ、１３％）を得た。
ｔｒａｎｓ異性体（ＩＩ−Ａ−４）に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４９〜１．６９（ｍ，６Ｈ）、１．９０〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．６６〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．８４〜３．０７（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ６．２，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．４４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔｔ，Ｊ７．４，１．５，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）、８．０２（ｓ，２Ｈ）、８．１５〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）。
【０１３６】
実施例５：４（（１ｒ、４ｒ）−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｉ−Ｅ−７）
【化５５】
2011529952.tif 000057
化合物（ＩＩ−Ｅ−７）（５４５ｍｇ、１．０７５７ｍｍｏｌ）を、１０％ＮａＯＨ水溶液（４．３ｍＬ）：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中で８０℃で２５分間加熱した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１を用いる分取ＴＬＣ（ＰＴＬＣ）によって精製して（Ｉ−Ｅ−７）（２１３ｍｇ、５４％）を黄白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３７〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ１０．２，４Ｈ）、２．４２（ｔ，Ｊ１１．７，１Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ４．２，４Ｈ）、２．８８（ｔｔ，Ｊ１２．１，３．２，１Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ４．４，４Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ２．８，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ０．６，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋ｍ／ｅ＝３６７．２。
【０１３７】
２−シクロヘキシル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（ＩＩ−Ｅ−２）
【化５６】
2011529952.tif 000058
化合物（ＩＸ−Ｅ−１）（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（１０．０４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１（２０ｍＬ、ｖ／ｖ）中でＨ２下において一晩激しく撹拌した。その反応混合物中にまだ存在する出発原料を減らすために、触媒をセライト上で濾過して除き（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１、１００ｍＬ、ｖ／ｖで洗浄）、濾液を濃縮し、その残渣を上記と同様に再度水素化した。粗生成物（ＩＩ−Ｅ−２）（６８ｍｇ、６７％）を白色の泡沫として単離した。それはさらなる精製を必要としなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２２〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｑｄ，Ｊ１２．３４，２．５３，２Ｈ）、１．７３〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｔｔ，Ｊ１１．７８，３．５１，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．４８〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．２０（ｍ，３Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
４（（１ｒ、４ｒ）−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩ−Ｅ−７）および４（（１ｓ、４ｓ）−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）シクロヘキシル）モルホリン（ＩＩ−Ｅ−８）
【化５７】
2011529952.tif 000059
化合物（ＩＸ−Ｅ−６）（１．２ｇ、２．３７８１ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．８３５ｇの湿潤Degussa型、０．１６７ｇのＰｄ（ＯＨ）２、１．１８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１（４７．５ｍＬ、ｖ／ｖ）中でＨ２下において一晩激しく撹拌した。触媒をセライト上で濾過して除き（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１：１、５００ｍＬ、ｖ／ｖで洗浄）、濾液を濃縮し、残った白色の泡沫を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９８：２から８５：１５、ｖ／ｖまでの傾斜溶離）を用いたＳＧＣ、続いてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１によって分離して、ｃｉｓ異性体（ＩＩ−Ｅ−８）を白色の固体（２０１ｍｇ、１７％）として、またｔｒａｎｓ異性体（ＩＩ−Ｅ−７）を白色の泡沫（５４５ｍｇ、４５％）として得た。
ｔｒａｎｓ異性体（ＩＩ−Ｅ−７）に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｄｑ，Ｊ４．４２，３．０３，２Ｈ）、１．７３（ｄｑ，Ｊ４．１７，２．９１，２Ｈ）、２．１０（ｔ，Ｊ１１．２４，４Ｈ）、２．３２〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，Ｊ４．５５，４．５５，４Ｈ）、２．８４（ｔｔ，Ｊ１２．０５，３．３６，１Ｈ）、３．７６（ｍ，Ｊ４．５５，４．５５，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．４７〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ０．７６，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１７〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋ｍ／ｅ＝５０７．２。
ｃｉｓ異性体（ＩＩ−Ｅ−８）に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６０〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄｑ，Ｊ１６．３，３．７，２Ｈ）、１．８６〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｄｔ，Ｊ５．６，３．３，１Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ，４Ｈ）、３．０８（ｔｔ，Ｊ８．７，４．３，１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ４．７，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．４８〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ０．６，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．１６〜８．２０（ｍ，３Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋ｍ／ｅ＝５０７．２。
【０１３９】
５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＩＶ−Ａ−１）
【化５８】
2011529952.tif 000060
ＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶かしたブロモ−ジアザインドール（ＩＩＩ−Ａ−１）（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、破砕したＫＯＨペレット（１．０６ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１１分後、Ｉ２（１．１５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３．５時間激しく撹拌した。次いでこの混合物を真空中で部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）：飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して（ＩＩＩ−Ａ−１）と（ＩＶ−Ａ−１）の１：１の混合物（１．３７７ｇ）を得た。この混合物を１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中に再溶解し、固体ＮａＯＨ（０．７ｇ）で処理した。その混合物を室温で５分間撹拌し、Ｉ２（０．７ｇ）を加えた。この混合物を４０℃で２３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮してアザインダゾール（ＩＶ−Ａ−１）（１．５８５ｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）、１０．８５（ｂｒｓ，ＮＨ）。
【０１４０】
２−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（ＩＶ−Ｅ−１）
【化５９】
2011529952.tif 000061
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（ＩＩＩ−Ｅ−１）（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、Ark pharmaから市販されている）および新たに粉砕したＫＯＨ（５．１０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で室温において３０分間撹拌した。次いでヨウ素（６．３５ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ）を一度に加え、その赤色混合物を室温で２時間撹拌した時、ＴＬＣは反応が完了したこと示した。この混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し、濃縮して（ＩＶ−Ｅ−１）（７．７４ｇ、９５％）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（Ｖ−Ａ−１）
【化６０】
2011529952.tif 000062
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かしたアザインダゾール（ＩＶ−Ａ−１）（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（０．３５４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、および触媒量のＤＭＡＰを加えた。その混合物を３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で希釈し、分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して保護アザインダゾール（Ｖ−Ａ−１）（０．６１１ｇ、９３％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７２（ｓ，９Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）。
【０１４２】
２−ブロモ−７−ヨード−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（Ｖ−Ｅ−１）
【化６１】
2011529952.tif 000063
（ＩＶ−Ｅ−１）（７．７４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（６．５４ｇ、４．７３ｍＬ、３７．０４ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１．２１７ｇ、３．５８４ｍｍｏｌ）、および５０％ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ、７．６５ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中での混合物を室温で３時間激しく撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で摩砕した。固形物を濾過し、真空中で乾燥して（Ｖ−Ｅ−１）（９．３４ｇ、８５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ０．５１，１Ｈ）、８．１６〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ０．３８，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋ｍ／ｅ＝４６４。
【０１４３】
５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＶＩＩ−Ａ−１）
【化６２】
2011529952.tif 000064
（Ｘ−Ａ−１）（０．３９４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（０．２８ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．０７２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および５０％ＮａＯＨ水溶液（１．９ｍＬ、２．９１ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中での混合物を室温で２時間激しく撹拌した。２時間後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈し、分配させた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残ったオレンジ色の固体を濾過してアザインダゾール（ＶＩＩ−Ａ−１）を黄褐色の粉末（０．２４２ｇ、４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｔｔ，Ｊ７．６，１．４，１Ｈ）、８．０１（ｓ，２Ｈ）、８．１５〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）。
【０１４４】
２−ブロモ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（ＶＩＩ−Ｅ−１）
【化６３】
2011529952.tif 000065
（Ｖ−Ｅ−１）（１．１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩ−１）（０．５４２５ｇ、２．６０７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．２５１２ｇ、５．９２６ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５．９３ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）、および（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．１６６４ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：トルエン＝１：１（ｖ／ｖ）（４７．４ｍＬ）中での混合物を撹拌しながら１１０℃で４時間加熱した。その混合物を室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを傾斜（１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）で使用するＳＧＣにより精製して（ＶＩＩ−Ｅ−１）（０．３３ｇ、３３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．５０〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１６〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）。
【０１４５】
５−シクロヘキセニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＩＸ−Ａ−１）
【化６４】
2011529952.tif 000066
（ＶＩＩ−Ａ−１）（０．１１５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩＩＩ−１）（０．０６９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．０３５ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．７４ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）、および（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．０１９ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：トルエン＝１：１（ｖ／ｖ）（６ｍＬ）中での混合物を撹拌しながら１００℃で１．５時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で希釈し、分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１から９８：２、ｖ／ｖまでの傾斜）を用いるＳＧＣにより精製して（ＩＸ−Ａ−１）（０．１２１ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６６〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．１７（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ７．６，２Ｈ）、７．５５（ｔｔ，Ｊ７．５，１．５，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）。
【０１４６】
４−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−１，４−オキサゼパン（ＩＸ−Ａ−３）
【化６５】
2011529952.tif 000067
（ＶＩＩ−Ａ−１）（０．１１５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩＩＩ−３）（０．１０１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．０３５ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．７４ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）、および（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．０１９ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：トルエン＝１：１（ｖ／ｖ）（６ｍＬ）中での混合物を撹拌しながら１０５℃で２．５時間加熱した。その混合物を室温まで冷却した。この混合物をブライン（２０ｍＬ）：ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０から９４：６、ｖ／ｖまでの傾斜溶離）を用いるＳＧＣにより精製して鈴木アダクト（ＩＸ−Ａ−３）（０．１６７ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６４〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．８４〜３．０７（ｍ，５Ｈ）、３．７５〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．１２（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ７．７，２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ７．６，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）、８．０２（ｓ，２Ｈ）、８．１５〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）。
【０１４７】
２−シクロヘキセニル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（ＩＸ−Ｅ−１）
【化６６】
2011529952.tif 000068
（ＶＩＩ−Ｅ−１）（０．３３ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩＩＩ−１）（０．３２８４ｇ、１．５７７９ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．０８３６２ｇ、１．９７２４ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（７．９ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）、および（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．０５５３８ｇ、０．０７８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：トルエン＝１：１（ｖ／ｖ）（１５．８ｍＬ）中での混合物を撹拌しながら１１０℃で４時間加熱した。その混合物を室温まで冷却した。水（４０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１から０：１０、ｖ／ｖまでの傾斜）を用いるＳＧＣにより精製して（ＩＸ−Ｅ−１）（０．１００ｇ、３０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６８〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｑｄ，Ｊ６．３２，２．４０，２Ｈ）、２．６２（ｔｑ，Ｊ６．２１，２．１４，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．７４（ｔｔ，Ｊ３．９０，１．８５，１Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｔｔ，Ｊ６．６９，１．２６，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ０．６３，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１４〜８．１９（ｍ，３Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（ＩＸ−Ｅ−６）
【化６７】
2011529952.tif 000069
（ＶＩＩ−Ｅ−１）（１．６６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩＩＩ−６）（２．３２７３ｇ、７．９３７４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．４２０６ｇ、９．９２２ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（９．９ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）、および（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．２７８６ｇ、０．３９６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：トルエン＝１：１（ｖ／ｖ）（１９．８ｍＬ）中での混合物を撹拌しながら１１０℃で２時間加熱した。その混合物を室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０から２５：７５、ｖ／ｖまでの傾斜）を用いるＳＧＣ、続いてＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１：１（ｖ／ｖ）により精製して淡赤色の固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過して（ＩＸ−Ｅ−６）（１．２０ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１４〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．８０（ｍ，８Ｈ）、２．８８〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ４．６，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．６５〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｘ−Ａ−１）
【化６８】
2011529952.tif 000070
ジアザインダゾール（Ｖ−Ａ−１）（０．９５２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（ＶＩ−１）（０．５１５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．２８５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６．０５ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）、および（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．１５７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：トルエン＝１：１（ｖ／ｖ）（２４ｍＬ）中での混合物を撹拌しながら１００℃で３時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、ＣＨＣｌ３で希釈し、濾過して無機物を除去した。この濾液を濃縮した。残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９７：３から９０：１０、ｖ／ｖまでの傾斜溶離）を用いるＳＧＣより精製して鈴木生成物（Ｘ−Ａ−１）を固体として得た（０．３９７ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋微量のＣＤ３ＯＤ）δ４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
実施例６：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（１１）
【化６９】
2011529952.tif 000071
【０１５１】
６−フェニルピリダジン−３−アミン（４）
６−ブロモ−３−ピリダジンアミン（３）（８．９０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６．５０ｇ、１５３．４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３５９ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、ＰｈＭｅ（１３０ｍＬ）に溶かした１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１３８ｍＬ、１３８．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸（９．３５ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１８．５時間還流するに任せ、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ブラインで分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発して白色の結晶固体（４）（７．８４ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔｔ，Ｊ＝７．５および１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０１５２】
４−ブロモ−６−フェニルピリダジン−３−アミン（５）
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶かしたピリダジン（４）（７．８４ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１１．５ｇ、１３７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした臭素の溶液（３．５３ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を１１分間かけて一滴ずつ加えた。さらに２時間後、その混合物を焼結漏斗により真空濾過し、固体残渣をＭｅＯＨで洗浄した。一緒にした濾液を蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１×）および飽和ブライン（１×）で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、傾斜溶離（ヘキサンからヘキサン対ＥｔＯＡｃ  ３／１、２／１、１／１まで）を用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して臭化物（５）（５．４３１ｇ、４７．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２２（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．４３（ｔｔ，Ｊ＝７．４および１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９２〜７．９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋）。
【０１５３】
６−フェニル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリダジン−３−アミン（６）
臭化物（５）（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２７４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６９２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびエチニルトリメチルシラン（１．９９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８ｍＬ、１２９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶かした溶液を１２０℃で撹拌した。０．５時間の後、その混合物を放置して室温まで冷却し、次いでコールドフィンガー上で蒸発させた。この粗残渣を、傾斜溶離（ヘキサンからヘキサン対ＥｔＯＡｃ  １／１まで）を用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製してシラン（６）（２．１０４ｇ、６５．６％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．３１（ｓ，９Ｈ）、５．２７（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．４１（ｔｔ，Ｊ＝７．３および１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９２〜７．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６８（ＭＨ＋）。
【０１５４】
３−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（７）
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かしたシラン（６）（５８．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦに溶かした１Ｍ  ＴＢＡＦの溶液（０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を１．５分間かけて一滴ずつ加えた。その反応混合物を６．５時間還流するに任せ、次いで冷却し、蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、分配させた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いる１×１ｍｍＰＴＬＣプレート上で精製して６，７−ジアザインドール（７）（３４．９ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔｔ，Ｊ＝７．４および１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７〜８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｂｒｓ，ＮＨ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９６（ＭＨ＋）。
【０１５５】
５−ヨード−３−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（８）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かしたピロロ−ピリダジン（７）（３４８．４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、破砕したＫＯＨ（３７８ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後、ヨウ素（４０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を一度に加え、さらに１．５時間撹拌した。この混合物を部分的に蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（４×）で洗浄し、一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させてヨウ化物（８）（１．７４３ｇ）を得た。これを精製せずに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）。
【０１５６】
５−ヨード−３−フェニル−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（９）
ヨウ化物（８）（想定される理論上の収量０．５７４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、５０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）に溶かしたテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．０９１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。７０分後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ブラインで希釈し、分配させた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄し、一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて固形物を得た。これを冷ＭｅＯＨで希釈し、室温で１時間撹拌した。得られた固形物を桐山漏斗により真空濾過してフェニルスルホニル化ピロロ−ピリダジン（９）を粉末として得た（０．５４４ｇ、６６％、２工程）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６〜７．５８（ｍ，５Ｈ）、７．６５（ｔｔ，Ｊ＝７．４および１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０７〜８．１０（ｍ，３Ｈ）、８．３６〜８．４０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６２（ＭＨ＋）。
【０１５７】
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（１０）
ＰｈＭｅ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶かした保護ピロロ−ピリダジン（９）（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（２７．５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５８．６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、および１Ｍ炭酸ナトリウム（０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。還流させて２．５時間後、その混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。この材料を、溶離液としてＤＣＭ対ＥｔＯＡｃ  ５／１を用いる２×１ｍｍＰＴＬＣプレート上で精製して鈴木アダクト（１０）をクリーム色の粉末として得た（８１．３ｍｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０２（ｓ，３Ｈ）、７．４５〜７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．６３（ｔｔ，Ｊ＝７．４および１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０４〜８．０８（ｍ，２Ｈ）、８．３６〜８．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）。
【０１５８】
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（１１）
エタノール（１０ｍＬ）に溶かしたピロロ−ピリダジン（１０）（８１．３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ＮａＯＨ溶液（０．８ｍＬ）を加え、その混合物を９０℃に加熱した。４０分の後、この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５ｍＬ）および飽和ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いる１×１ｍｍＰＴＬＣプレート上で精製して脱保護ピロロ−ピリダジン（１１）（２１．６ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０２（ｓ，３Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、１１．４４（ｂｒｓ，ＮＨ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７６（ＭＨ＋）。
【０１５９】
生物活性
ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３−ＳＰＡアッセイ：
１．化合物をＤＭＳＯ中で使いやすい濃度に溶解し、それを１０％ＤＭＳＯ中で所望の出発濃度の５倍濃縮物に希釈した（多くの場合１：１００）。
２．１０μｌの５００ｍＭ  ＥＤＴＡをOpti-plate列の代替ウェル群に加えた。それらはＤＭＳＯに加えてキナーゼ反応物を受け入れることになる。これは負の対照をもたらす。
３．ＪＮＫ２およびＪＮＫ３アッセイについては、化合物を水で６個の２倍希釈液に調製し、各濃度を重複して２回試験する。ＪＮＫ１アッセイについては、それら化合物を水で４個の５倍希釈液に調製し、それを重複して３回試験する。対照を同じように処理した。
４．各化合物濃度の２０μｌ／ウェルを重複してOpti-plateに移した。
５．基質溶液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、ただし３．３３μＭ  ＡＴＰ（ＪＮＫ２／３）または２μＭ  ＡＴＰ（ＪＮＫ１）、約７．５ｋＢｑ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、ＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎは水に溶かす）を、各ウェルに３０μｌ（ＪＮＫ２／３  ＳＰＡ）または５０μｌ（ＪＮＫ１  ＳＰＡ）加えた。
６．キナーゼ溶液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）に溶かしたＪＮＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム）を、各ウェルに５０μｌ（ＪＮＫ２／３  ＳＰＡ）または３０μｌ（ＪＮＫ１  ＳＰＡ）加えた。
【０１６０】
【表１】
2011529952.tif 000072
【０１６１】
７．プレートを室温で３０分間インキュベートした。
８．各ウェルに、１００μｌのビーズ／ストップ溶液（５ｍｇ／ｍｌのグルタチオン−ＰＶＴ−ＳＰＡビーズ、ＰＢＳに溶かした４０ｍＭ  ＡＴＰ）を加えた。
９．プレートを密封し、室温で３０分間インキュベートし、２５００ｇで１０分間遠心分離し、計数した。
１０．ｃ−Ｊｕｎのリン酸化が対照値の５０％に低下する時の試験される化合物の濃度としてＩＣ５０値を計算した。例えば本発明の化合物のＩＣ５０値は、表１に示される。
【０１６２】
【表２】
2011529952.tif 000073
【国際調査報告】
2011529952.tif 000080
2011529952.tif 000081