(57)【要約】  本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１〜Ｒ７およびＸ１〜Ｘ７は、本明細書で定義されている通りである）の化合物の誘導体に関する。本発明は、カッパオピオイド受容体（ＫＯＲ）により仲介される疾患、状態および／または障害を治療するためのそれらの使用に関する。具体的に、化合物は、ＫＯＲの選択的拮抗薬であり、ミューおよびデルタオピオイド受容体と比較してＫＯＲに対して極めて選択的である。【化１】2011526881.tif 000013
2011526881.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2011526881.tif 000012
の化合物、または薬学的に許容できるその塩（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、７、８、もしくは９員の架橋二環式炭素環式環、縮合二環式炭素環式環、−（ＣＨ２）ａ−フェニル、−（ＣＨ２）ａ−ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ａヘテロシクロアルキルであり、それら架橋環、縮合環、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜３アルキル、またはＮ（Ｃ１〜３アルキル）２から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか、
Ｒ１およびＲ２は、それらが接続している窒素と一緒になって、単環式または二環式のＮ−環を形成し、前記Ｎ−環は、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル環、縮合二環式ヘテロ環式環、または７、８、もしくは９員の架橋二環式ヘテロ環式環であり、前記Ｎ−環は、置換されていないか、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜３アルキル、またはＮ（Ｃ１〜３アルキル）２から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
ａは、０、１、または２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであるか、
Ｘ１またはＸ３が、＞（Ｃ（Ｒ８））−である場合、Ｒ３は、Ｘ１またはＸ３のうちの１つのＲ８およびそれらが接続している炭素原子と一緒になって、５または６員の飽和、または部分飽和環を形成することがあり、前記５または６員の環における１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、および＞Ｎ−から選択されるヘテロ原子であってよく、前記環は、置換されていないか、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個の置換基で原子価が可能な場合に置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキルまたはＯＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキルまたはＯＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ２〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜２アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであるか、
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続している窒素と一緒になって、単環式または二環式のＳＮ−環を形成し、前記ＳＮ−環は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＣ１〜３アルキルから選択される０または１個の追加ヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式ヘテロ環式環、または７、８、もしくは９員の架橋二環式ヘテロ環式環であり、前記ＳＮ−環は、置換されていないか、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜３アルキル、またはＮ（Ｃ１〜３アルキル）２から独立して選択される１または２個の置換基で置換されており、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は、独立して、＞（Ｃ（Ｒ８））−または＞Ｎ−であり、
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキルであるが、ただし、Ｘ１またはＸ３が、＞（Ｃ（Ｒ８））−である場合、Ｘ１またはＸ３のうちの１つのＲ８は、Ｒ３およびそれらが接続している炭素原子と一緒になって、前記５または６員の飽和、または部分飽和環を形成することがある）。
【請求項２】
Ｒ６およびＲ７が、それらが接続している窒素と一緒になって、単環式のＳＮ−環を形成し、前記ＳＮ−環が、置換されていないか、Ｃ１〜３アルキルで置換されている、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
単環式のＳＮ−環が、ピロリジニルまたはモルホリニルであり、前記ＳＮ−環が、置換されていないか、メチルで置換されている、請求項１から２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルまたは７員の架橋二環式炭素環式環であり、Ｒ２が、Ｈである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、それらが接続している窒素と一緒になって、５〜６員のモノ−ヘテロシクロアルキル環、または８員の架橋二環式ヘテロ環式環を形成し、前記Ｎ−環が、置換されていないか、ＯＨ、メチル、またはメトキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｘ６が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５が、＞（Ｃ（Ｒ８））−であり、各Ｒ８が、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｘ５が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６が、＞（Ｃ（Ｒ８））−であり、Ｒ８が、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６が、＞（Ｃ（Ｒ８））−であり、Ｒ８が、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｘ１またはＸ３が、共に＞（Ｃ（Ｒ８））−であり、Ｘ１およびＸ３のうちのただ１つのＲ８が、Ｈであり、他のＲ８が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛［２’−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−｛［２’−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
４−メチル−１−｛［２’−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール；
２−メチル−Ｎ−｛［２’−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
３，３−ジメチル−１−｛［２’−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピペリジン；
１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−Ｎ−｛［２’−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝メタンアミン；
（２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−｛［２’−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
Ｎ−｛［２’−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
Ｎ−｛［２’−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝テトラヒドロフラン−３−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（２’−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ビフェニル−４−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
３，３−ジメチル−Ｎ−［（２’−｛［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝ビフェニル−４−イル）メチル］ブタン−１−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（２’−｛［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝ビフェニル−４−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−｛［３−フルオロ−２’−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−｛１−［（２’−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ビフェニル−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝エタノール；
Ｎ−［（３−フルオロ−２’−｛［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝ビフェニル−４−イル）メチル］−３，３−ジメチルブタン−１−アミン；
Ｎ−［（３−フルオロ−２’−｛［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝ビフェニル−４−イル）メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン；
Ｎ−［（３−フルオロ−２’−｛［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝ビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチルプロパン−１−アミン；
Ｎ−［（３−フルオロ−２’−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチルプロパン−１−アミン；
３，３−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンジル｝ブタン−１−アミン；
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛４−［２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンジル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン；
４’−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルビフェニル−２−スルホンアミド；
４’−［（イソブチルアミノ）メチル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルビフェニル−２−スルホンアミド；
３，３−ジメチル−Ｎ−｛４−［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝ブタン−１−アミン；
（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛４−［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン；および
Ｎ−｛［３−メトキシ−２’−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−１−アミンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
陰性症状を包含する統合失調症；統合失調症様障害；妄想型またはうつ病型を包含する統合失調性感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害；偏執型の人格障害；統合失調型の人格障害；パニック障害；恐怖症；強迫性障害；ストレス障害；全般性不安障害；ハンチントン病が関わる運動障害；ドーパミン作動薬療法に関係するジスキネジア；パーキンソン病；脚不穏症候群；その症状として認知の欠如を含む障害；認知症；哺乳動物における気分障害およびエピソード；偏執型、解体型、緊張型、未分化型、または残留型の統合失調症を包含する不安症または精神病性障害；妄想性障害；偏執型、統合失調型の人格障害、または広場恐怖症；外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；アルコール、アンフェタミン、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、オピエート、ニコチンおよびベンゾジアゼピン耽溺を包含する薬物依存症；記憶、知性、または学習および論理能力の欠如；１つまたは複数の認知態様における任意の特定の個体の機能の低下；年齢関連認知低下；認知症；アルツハイマー病；多発梗塞性認知症；アルコール性認知症または他の薬物関連認知症；頭蓋内腫瘍または脳外傷に関係する認知症；ハンチントン病またはパーキンソン病に関係する認知症；ＡＩＤＳ関連認知症；譫妄；健忘性障害；精神遅滞；読書障害、算数障害を包含する学習障害、または文書表現の障害；注意欠陥多動性障害；気分障害または気分エピソード；躁病性または混合性気分エピソード；軽躁病性気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード；緊張性の特徴を伴ううつ病エピソード；分娩後発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不機嫌性障害；精神病性うつ病性障害後の統合失調症；精神病性障害に併発する大うつ病性障害；妄想性障害または統合失調症；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、気分循環性障害、高血圧症、およびうつ病を包含する双極性障害；癌患者、パーキンソン患者、不妊症女性、および小児におけるうつ病；心筋梗塞後に関係するうつ病、児童虐待により誘発される亜症候群性症候性うつ病、分娩後うつ病、および軽症型、中等症型または重症型の大うつ病を包含する単一エピソードうつ病または再発エピソードとしてのうつ病；回避性人格障害；早漏；神経性拒食症および神経性過食症を包含する摂食障害；肥満症；群発性頭痛；片頭痛：疼痛；神経遮断薬誘発性パーキンソン症および遅発性ジスキネジア；内分泌障害；高プロラクチン血症；血管攣縮；脳血管系における血管攣縮；小脳性運動失調症；運動性および分泌の変化が関わる胃腸管障害；躁病；月経前症候群；線維筋痛症候群；腹圧性尿失禁；トゥーレット症候群；抜毛癖；窃盗癖；男性インポテンス；癌；小細胞肺癌；慢性発作性片側頭痛；ならびに血管障害に関係する頭痛からなる群から選択される疾患または障害を治療または予防するための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、ならびに医薬担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
陰性症状を包含する統合失調症；統合失調症様障害；妄想型またはうつ病型を包含する統合失調性感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害；偏執型の人格障害；統合失調型の人格障害；パニック障害；恐怖症；強迫性障害；ストレス障害；全般性不安障害；ハンチントン病が関わる運動障害；ドーパミン作動薬療法に関係するジスキネジア；パーキンソン病；脚不穏症候群；その症状として認知の欠如を含む障害；認知症；哺乳動物における気分障害およびエピソード；偏執型、解体型、緊張型、未分化型、または残留型の統合失調症を包含する不安症または精神病性障害；妄想性障害；偏執型、統合失調型の人格障害、または広場恐怖症；外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；アルコール、アンフェタミン、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、オピエート、ニコチンおよびベンゾジアゼピン耽溺を包含する薬物依存性；記憶、知性、または学習および論理能力の欠如；１つまたは複数の認知態様における任意の特定の個体の機能の低下；年齢関連認知低下；認知症；アルツハイマー病；多発梗塞性認知症；アルコール性認知症または他の薬物関連認知症；頭蓋内腫瘍または脳外傷に関係する認知症；ハンチントン病またはパーキンソン病に関係する認知症；ＡＩＤＳ関連認知症；譫妄；健忘性障害；精神遅滞；読書障害、算数障害を包含する学習障害、または文書表現の障害；注意欠陥多動性障害；気分障害または気分エピソード；躁病性または混合性気分エピソード；軽躁病性気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード；緊張性の特徴を伴ううつ病エピソード；分娩後発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不機嫌性障害；精神病性うつ病性障害後の統合失調症；精神病性障害に併発する大うつ病性障害；妄想性障害または統合失調症；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、気分循環性障害、高血圧症、およびうつ病を包含する双極性障害；癌患者、パーキンソン患者、不妊症女性、および小児におけるうつ病；心筋梗塞後に関係するうつ病、児童虐待により誘発される亜症候群性症候性うつ病、分娩後うつ病、および軽症型、中等症型または重症型の大うつ病を包含する単一エピソードうつ病または再発エピソードとしてのうつ病；回避性人格障害；早漏；神経性拒食症および神経性過食症を包含する摂食障害；肥満症；群発性頭痛；片頭痛：疼痛；神経遮断薬誘発性パーキンソン症および遅発性ジスキネジア；内分泌障害；高プロラクチン血症；血管攣縮；脳血管系における血管攣縮；小脳性運動失調症；運動性および分泌の変化が関わる胃腸管障害；躁病；月経前症候群；線維筋痛症候群；腹圧性尿失禁；トゥーレット症候群；抜毛癖；窃盗癖；男性インポテンス；癌；小細胞肺癌；慢性発作性片側頭痛；ならびに血管障害に関係する頭痛からなる群から選択される疾患または障害を治療または予防する方法であって、有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、それを必要としている哺乳動物に投与することによる方法。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物が、少なくとも１つの追加医薬剤と共に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
（ｉ）治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも１つの追加医薬剤をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
動物においてカッパオピオイド受容体と拮抗することにより仲介される疾患、状態または障害を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を、そのような治療を必要としている動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１７】
前記疾患、状態および／または障害が、統合失調症、うつ病、または双極性である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物が、少なくとも１つの追加医薬剤と共に投与される、請求項１６または１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたフェニル−フェニル、フェニル−ヘテロアリール、またはヘテロアリール−ヘテロアリール化合物であるジアリール誘導体およびカッパオピオイド受容体（ＫＯＲ）により仲介される疾患、状態および／または障害を治療するためのそれらの使用に関する。具体的に、化合物は、ＫＯＲの選択的拮抗薬であり、ミューおよびデルタ（μおよびδ）オピオイド受容体と比較してＫＯＲに対して選択的である。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、単独または任意の他の医薬剤と組み合わせて本明細書に記載されているＣＮＳの疾患、状態、および／または障害を治療するために使用することができ、式Ｉの化合物および／または薬剤は、薬学的に許容できるそれらの塩であってよい。他の薬剤は、
抗躁病薬（気分安定薬）（リチウム、カルバマゼピン｛５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド｝、デパコート｛ジバルプロエクスナトリウムは、バルプロ酸イオンに解離し、ビス（２−プロピルペンタン酸）水素ナトリウムとして化学的に知られている｝、およびラモトリジン｛３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ａｓ−トリアジン｝、ならびにアビリファイ（非定型抗精神病薬であるアリピプラゾールとしても知られている）を包含する）、
非定型抗精神病薬（ジプラシドン｛５−［２［−４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］）エチル−］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（例えば、米国特許第４，８３１，０３１号、第５，３１２，２９５号、第６，３８７，９０４号、第６，２４５，７６５号および第６，２４５，７６６号ならびに１９９９年３月１７日に公開された欧州特許出願第ＥＰ９０１７８１号を参照）｝、オランザピン｛２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（例えば、米国特許第５，２２９，３８２号を参照）｝、クロザピン｛（８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン（例えば、米国特許第３，５３９，５７３号を参照、Ｈａｎｅｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｕｌｌ．２４、６２（１９９８）も参照））｝、リスペリドン｛３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（例えば、米国特許第４，８０４，６６３号を参照）｝、セルチンドール｛１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン（例えば、米国特許第４，７１０，５００号、第５，１１２，８３８号および第５，２３８，９４５号を参照）｝、クエチアピン｛（２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール、例えば、米国特許第４，８７９，２８８号を参照）｝、アリピプラゾール｛（７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルまたは７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（例えば、米国特許第４，７３４，４１６号および第５，００６，５２８号を参照）］、アミスルプリド｛（４−アミノ−Ｎ−［１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミド（例えば、米国特許第４，４０１，８２２号を参照、Ｐ．Ｐｒｏｔａｉｓら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４、８６１（１９８５）も参照）｝、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）｛１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサ−ヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］−［２］ベンズアゼピン（米国特許第４，０６２，８４８号を参照）｝、およびアセナピン｛トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ−［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（例えば、米国特許第４，１４５，４３４号および第５，７６３，４７６号を参照）｝、または
５−ＨＴ再取込み阻害薬（セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、シタロプラム、およびエスシタロプラムを包含する）を包含する。
【０００３】
米国特許第６，９７４，８２４号は、ノルビナルトルフィミン（ｎｏｒ−ＢＮＩ）と比較して、カッパオピオイド受容体への機能的結合アッセイにおいて有意な改善をもたらすと言われているカッパオピオイド受容体拮抗薬と、ヘロインまたはコカイン耽溺などの、カッパオピオイド受容体の結合により軽減される疾患状態の治療におけるこれらの拮抗薬の使用とについて論じている。
【０００４】
米国特許第６，５５９，１５９号は、カッパオピオイド受容体拮抗薬と、ヘロインまたはコカイン耽溺などの、カッパオピオイド受容体の結合により軽減されると言われている疾患状態の治療におけるこれらの拮抗薬の使用とについて論じている。
【０００５】
米国特許第６，５４８，６３７号は、哺乳動物のオピオイド受容体と選択的に結合する化合物、およびその医薬調製物について論じており、この一連の化合物は、哺乳動物のオピオイド受容体の完全作動薬、部分作動薬、および拮抗薬を含むと言われている。
【０００６】
米国特許第６，５２８，５１８号は、カッパオピオイド受容体拮抗薬を使用するうつ病の治療について論じている。
【０００７】
米国特許第５，７８０，４７９号は、衝動制御障害を患っている個体を治療するための方法であって、ある量の１種または複数のオピオイド受容体拮抗薬を個体に投与することによる方法について論じている。
【０００８】
米国特許第５，７２７，５７０号は、高脂血症に苦しんでいるヒトを治療する方法であって、薬学的に有効な方法により、オピエート拮抗薬と、すべてのカテコールアミン結合部位と結合しているカテコールアミンの量を実質的に等しく低減する薬物からなる群から選択される薬物組成物を投与することを含む方法について論じている。
【０００９】
米国特許第５，５８５，３４８号は、侵害受容性経路におけるニューロンに対する興奮性のオピオイド受容体仲介性機能を不活性化する能力のある拮抗薬を利用して、神経成長因子を包含する成長因子の投与に関係する痛覚過敏および他の望ましくない副作用を予防する方法について論じている。さらに、この発明は、成長因子および侵害受容性経路におけるニューロンに対する興奮性のオピオイド受容体仲介性機能を不活性化する能力のある拮抗薬を含む組成物に関する。
【００１０】
米国特許第５，１４１，９６２号は、カッパオピエート受容体に対して解離性の拮抗薬親和性を有すると特許請求の範囲に記載されている化合物について論じている。
【００１１】
米国特許第５，０２５，０１８号は、虚血性または外傷性の中枢神経系損傷に苦しんでいる患者においてオピエート受容体拮抗活性を誘導する方法であって、オピエート受容体拮抗活性の誘導を可能とするのに適しているカッパオピエート受容体における活性増強を有する有効量のオピエート受容体拮抗薬を前記患者に投与することによる方法について論じている。
【００１２】
米国特許第４，９０６，６３７号は、虚血性または外傷性の脳損傷に苦しんでいる患者においてオピエート受容体拮抗活性を誘導する方法であって、オピエート受容体拮抗活性の誘導を可能とするのに適しているカッパオピエート受容体における活性増強を有する有効量のオピエート受容体拮抗薬を前記患者に投与することによる方法について論じている。
【００１３】
ＷＯ２００７／１００３３５は、躁病性障害などの気分障害を治療し、気分を安定させる方法であって、それを必要としている対象にカッパ作動薬または部分作動薬を投与することによる方法について論じている。
【００１４】
腹側被蓋野に起源をもち、側坐核（ＮＡｃ）に投射する中脳辺縁系ドーパミン系は、薬物乱用、食物、および性行動を包含する様々な基質の快感（快楽）効果および報酬効果に関与している。薬物乱用は、この系において複雑な神経適応を引き起こし、それらの一部は、薬物感受性の変化に関係している。１つの神経適応には、精神刺激薬により線条体領域において活性化される転写因子であるｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）が関わっている。ＮＡｃにおけるＣＲＥＢは、コカインの報酬効果および嫌悪効果を調節しているように見える。ＮＡｃにおけるＣＲＥＢを活性化するｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）の刺激は、コカイン報酬を減少させる。同様に、ＮＡｃにおけるＣＲＥＢ発現の上昇は、コカイン報酬を減少させ、低投与量の薬物嫌悪をもたらす。逆に、ＰＫＡ活性の遮断またはＮＡｃにおけるＣＲＥＢ拮抗薬として機能するドミナントネガティブなＣＲＥＢの過剰発現は、コカイン報酬を増加させる。これらの知見は、ＮＡｃにおけるＣＲＥＢ活性化が、薬物報酬を相殺し、薬物嫌悪を増加させることを示唆している。
【００１５】
コカインは、脳、特に中脳辺縁系ドーパミン系におけるニューロン興奮性および神経伝達物質レベルを変える。コカイン離脱は、ヒトにおいてうつ病および他の気分障害の徴候を伴う。うつ病のような気分障害の生物学的基礎は、理解されていないが、遺伝的および環境的な要因により引き起こされることがある。身体的および感情的にストレスの多い事象も、うつ病の病因に影響を与えることがあり、微妙な脳変化および遺伝子発現の変化を引き起こす可能性がある。このように、うつ病は、環境および体験に応答する神経適応により引き起こされる重要な獲得構成要素を有することがある。
【００１６】
抗うつ薬の治療作用には、神経適応が関わっているように見える。大部分の抗うつ薬治療（三環系および非定型抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、電撃療法を包含する）は、ｃＡＭＰ経路の構成要素に対する共通の作用を有している。共通の作用は、ＰＫＡおよび感情に関係する脳領域である海馬における転写因子ＣＲＥＢの活性化を包含する。ＣＲＥＢは、多数の遺伝子の発現において重要な役割を果たす。ＣＲＥＢ機能、遺伝子発現、および抗うつ薬の治療効果の間で因果関係を理解することは、なぜ抗うつ薬が有効性のために持続的治療を必要とするのかについての説明を提供するかもしれない。さらに、ＣＲＥＢにより調節される一部の遺伝子は、治療的であってよく、一方、他の遺伝子は、病態生理学的であってよいため、行動におけるＣＲＥＢの役割をより一般的に理解することは、うつ病症候群の生物学的基礎を解明するのに役立つかもしれない。
【００１７】
うつ病を研究する研究者の多くは、海馬を中心に考えている。多くの抗うつ薬は、海馬におけるＣＲＥＢのレベルを増加させる。この領域では、ＣＲＥＢが脳における一部の成長因子（例えば、ＢＤＮＦ）を制御しているため、ＣＲＥＢ活性を増加させることが有益であると考えられている。ＣＲＥＢと抗うつ薬活性の間の議論を提供しているＤ’Ｓａ  Ｃ、Ｄｕｍａｎ  ＲＳ．、Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００２：４：１８３〜９４を参照されたい。
【００１８】
うつ病を研究する研究者の多くは、海馬を中心に考えている。多くの抗うつ薬は、海馬におけるＣＲＥＢのレベルを増加させる。この領域では、ＣＲＥＢが脳における一部の成長因子（例えば、ＢＤＮＦ）を制御しているため、ＣＲＥＢ活性を増加させることが有益であると考えられている。しかしながら、海馬においてＣＲＥＢを増加させることが、抗うつ薬の治療効果と関係しているという証拠はない。
【００１９】
うつ病および抗うつ薬作用の分子機構に関する沢山の研究は、海馬を中心に考えてきたが、ＮＡｃも関連している可能性がある。この前脳基底部は、腹側被蓋野のドーパミンニューロンにより、ならびにノルアドレナリン作動性およびセロトニン作動性の入力により神経支配されている。ＮＡｃは、重要なことに、食物、性行動、新規性、および耽溺薬の快感効果に寄与している。
【００２０】
大部分の現行抗うつ薬は、主に、ノルアドレナリンまたはセロトニンの脳レベルに対して作用する。ドーパミン系がうつ病症候群に関与しているかもしれないという一部の証拠がある。脳においてドーパミン受容体を遮断することは、うつ病の決定的な特徴である性快感消失症（快感を経験する能力の低下）を引き起こす。ドーパミン再取込み阻害薬であるノミフェンシンは、うつ病におけるドーパミン作動性機能障害とさらに関わっている臨床的に有効な抗うつ薬であった。ノミフェンシンは、一部の人々において致死的なアレルギー反応を引き起こしたために市場から回収された。
【００２１】
部分ミュー作動薬／弱部分カッパ作動薬であるブプレノルフィン（ＢＵＰ）は、情動障害の薬理学的治療において有効であると報告された。二重盲検の検討は、ＢＵＰが、内因性うつ病患者において強い抗うつ薬効果を誘導することを示した（Ｅｍｒｉｃｈら、Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９８２、ｖ３９８、ｐ１０８）。さらに、うつ病症状は、摂取時に抑圧されるヘロイン耽溺患者においてＢＵＰ治療で有意に減少することが分かった（Ｋｏｓｔｅｎ、Ｊ，Ｓｕｂｓｔ．Ａｂｕｓｅ  Ｔｒｅａｔ、１９９０、ｖ１、ｐ５１）。
【００２２】
最近、Ｇｅｒｒａら（Ｇｅｒｒａら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００６、ｖ３０、ｐ２６５）は、うつ病症状の改善の結果として、ＢＵＰの具体的な薬理学的プロファイルにとりあえず帰属されるうつ病についてのヘロイン耽溺併存における良好な転帰を報告した。拮抗薬と対照的に、ブトルファノールおよびエナドリンなどのカッパ受容体作動薬は、神経不安、混乱、鎮静を増加させ、ヒトにおいて離人感を生じることが報告されており（ＧｒｅｅｎｗａｌｄおよびＳｔｉｔｚｅｒ、Ｄｒｕｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄ．、１９９８、ｖ１、ｐ１７；およびＷａｌｓｈら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１、ｖ１５７、ｐ１５１）、うつ病対象における拮抗薬または部分作動薬の使用を支持している。
【００２３】
前臨床的に、拘束ストレス、強制水泳、または学習性無力感（ＬＨ）の誘導は、海馬、ならびにＮＡｃの具体的な小領域におけるダイノルフィン（カッパ受容体のための内因性リガンド）免疫反応性を増加させる。逆に、これらの領域に対するＫＯＲ拮抗薬は、うつ病のＬＨモデルにおいて抗うつ薬応答を生じ（Ｓｈｉｒａｙａｍａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、２００４、ｖ９０、ｐ１２５８）、カッパ受容体拮抗薬の全身投与後に観察される抗うつ薬効果と一致している。
【００２４】
ストレスに応答するＮＡｃにおけるダイノルフィンレベルの変化も注目すべきである。大部分のうつ病患者は、快感を経験する能力の低下（性快感消失症）および意欲喪失を示す。報酬は、ＮＡｃに投射する腹側被蓋野（ＶＴＡ）に位置するドーパミン作動性ニューロンにより仲介され、ドーパミン細胞上に直接位置するカッパ受容体によりモジュレート（阻害）される。このように、ＮＡｃにおけるカッパ受容体の遮断は、いくつかの動物モデルにおいて抗うつ薬活性を有し、カッパ受容体の過剰な刺激に関係する報酬減少を鈍化させる可能性がある。ＮＡｃシェルにおけるダイノルフィンアップレギュレーションは、ストレスおよび様々な薬物乱用により刺激され、性快感消失症様効果を引き起こすことが明らかにされている（Ｎｅｗｔｏｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００２、ｖ２２、ｐ１０８３３）。
【００２５】
うつ病患者は、学習および記憶課題において対照よりも有意に劣っており（Ｈａｓｌｅｒら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．、２００４  ｖ２９  ｐ１７６５およびＺａｋｚａｎｉｓ、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ．Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９８  ｖ１１、ｐ１１１）、海馬体積の減少を示唆する画像研究と一致している。海馬変化は、双極性患者において観察される学習および記憶の障害に寄与している可能性のあるグルタミン作動性伝達低下の一部の証拠と共に、双極性障害においても観察される（Ｆｒｅｙら、Ｂｅｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．１８（５〜６）、ｐｐ４１９〜４３０）。興味深いことに、ダイノルフィンは、海馬の顆粒細胞においてグルタミン酸と共局在化しており、海馬においてグルタミン酸放出を上回る強力な抑制制御を発揮する。さらに、カッパ受容体拮抗薬は、長期刺激により誘導されるＬＴＰを増強することができ（Ｔｅｒｍａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０００、ｖ２０、ｐ４３７９）、カッパ拮抗薬が学習および記憶を容易にすることを示唆している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
多くのオピオイド受容体拮抗薬が知られているが、他の受容体を上回るＫＯＲにおける改善された選択性を有する化合物を識別する必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、ＫＯＲにおける選択的拮抗薬として作用することが判明し、したがって、そのような拮抗作用から恩恵を受ける疾患、状態および／または障害（例えば、中枢神経系に関連するものの他に肥満症および肥満症関連併存疾患に関連する疾患／障害／状態）の治療に使用することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、ＫＯＲにおける選択性を提供する。
【００２８】
【化１】
2011526881.tif 000003
式中、変数は、本明細書に記載されている。
【００２９】
本発明の実施形態において、動物においてミューおよびデルタオピオイド受容体を上回ってＫＯＲと選択的に拮抗することにより仲介される疾患、状態および／または障害を、治療するか、治療するための医薬品を調製するための方法であって、治療有効量の本発明の化合物（または、その医薬組成物）をそのような治療を必要としている動物（好ましくは、ヒト）に投与し、カッパオピオイド受容体と拮抗することにより仲介される任意の疾患、状態、または障害を治療するステップを包含する方法。
【００３０】
カッパオピオイド受容体と選択的に拮抗することにより仲介される疾患、状態、および／または障害は、下記の、陰性症状を包含する統合失調症；統合失調症様障害；妄想型またはうつ病型を包含する統合失調性感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害；偏執型の人格障害；統合失調型の人格障害；パニック障害；恐怖症；強迫性障害；ストレス障害；全般性不安障害；ハンチントン病が関わる運動障害；ドーパミン作動薬療法に関係するジスキネジア；パーキンソン病；脚不穏症候群；その症状として認知の欠如を含む障害；認知症；哺乳動物における気分障害およびエピソード；偏執型、解体型、緊張型、未分化型、または残留型の統合失調症を包含する不安症または精神病性障害；妄想性障害；偏執型、統合失調型の人格障害、または広場恐怖症；外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；アルコール、アンフェタミン、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、オピエート、ニコチンおよびベンゾジアゼピン耽溺を包含する薬物依存症；記憶、知性、または学習および論理能力の欠如；１つまたは複数の認知態様における任意の特定の個体の機能の低下；年齢関連認知低下；認知症；アルツハイマー病；多発梗塞性認知症；アルコール性認知症または他の薬物関連認知症；頭蓋内腫瘍または脳外傷に関係する認知症；ハンチントン病またはパーキンソン病に関係する認知症；ＡＩＤＳ関連認知症；譫妄；健忘性障害；精神遅滞；読書障害、算数障害を包含する学習障害、または文書表現の障害；注意欠陥多動性障害；気分障害または気分エピソード；躁病性または混合性気分エピソード；軽躁病性気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード；緊張性の特徴を伴ううつ病エピソード；分娩後発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不機嫌性障害；精神病性うつ病性障害後の統合失調症；精神病性障害に併発する大うつ病性障害；妄想性障害または統合失調症；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、気分循環性障害、高血圧症、およびうつ病を包含する双極性障害；癌患者、パーキンソン患者、不妊症女性、および小児におけるうつ病；心筋梗塞後に関係するうつ病、児童虐待により誘発される亜症候群性症候性うつ病、分娩後うつ病、および軽症型、中等症型または重症型の大うつ病を包含する単一エピソードうつ病または再発エピソードとしてのうつ病；回避性人格障害；早漏；神経性拒食症および神経性過食症を包含する摂食障害；肥満症；群発性頭痛；片頭痛：疼痛；神経遮断薬誘発性パーキンソン症および遅発性ジスキネジア；内分泌障害；高プロラクチン血症；血管攣縮；脳血管系における血管攣縮；小脳性運動失調症；運動性および分泌の変化が関わる胃腸管障害；躁病；月経前症候群；線維筋痛症候群；腹圧性尿失禁；トゥーレット症候群；抜毛癖；窃盗癖；男性インポテンス；癌；小細胞肺癌；慢性発作性片側頭痛；ならびに血管障害に関係する頭痛のうちの個別のいずれか１つまたは組合せを包含する。最も特に興味深いのは、非定型抗精神病薬と組み合わせて式の化合物を使用する統合失調症と、そしてまた、単独療法として、もしくは抗躁病薬（リチウム、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリジン、およびアビリファイを包含する気分安定薬）と、または５−ＨＴ再取込み阻害薬（セルトラリンを包含する）と組み合わせて式Ｉの化合物を使用するうつ病および／または双極性である。
【００３１】
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状を軽減、改善、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状の発症を予防もしくは遅らせる本発明の化合物の量を意味する。
【００３２】
「動物」という用語は、ヒト（男性または女性）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食品資源動物、動物園動物、海生動物、鳥および他の類似の動物種を指す。「食用動物」とは、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食品資源動物を指す。
【００３３】
「薬学的に許容できる」という語句は、物質または組成物が、製剤を含む他の原料と、および／またはそれで治療されている哺乳動物と化学的にかつ／または毒物学的に適合していなければならないことを示す。
【００３４】
「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）、すなわち、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）と姑息的治療の両方を包含する。
【００３５】
「オピオイド受容体活性をモジュレートすること」または「オピオイド仲介性」という用語は、ミュー、カッパおよび／またはデルタオピオイド受容体の活性化または不活性化を指す。
【００３６】
「本発明の化合物」という用語は、他に具体的な規定がない限り、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる化合物の塩、ならびにそれらの化合物およびそれらの塩の水和物、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する）、互変異性体および同位体標識化合物を指す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明の一態様は、式Ｉ
【００３８】
【化２】
2011526881.tif 000004
の化合物、または薬学的に許容できるその塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、７、８、もしくは９員の架橋二環式炭素環式環、縮合二環式炭素環式環、−（ＣＨ２）ａ−フェニル、−（ＣＨ２）ａ−ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ａヘテロシクロアルキルであり、それら架橋環、縮合環、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜３アルキル、またはＮ（Ｃ１〜３アルキル）２から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか、
Ｒ１およびＲ２は、それらが接続している窒素と一緒になって、単環式または二環式のＮ−環を形成し、前記Ｎ−環は、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル環、縮合二環式ヘテロ環式環、または７、８、もしくは９員の架橋二環式ヘテロ環式環であり、前記Ｎ−環は、置換されていないか、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜３アルキル、またはＮ（Ｃ１〜３アルキル）２から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
ａは、０、１、または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、またはＣ１〜３アルキルであるか、
Ｘ１またはＸ３が、＞（Ｃ（Ｒ８））−である場合、Ｒ３は、Ｘ１またはＸ３のうちの１つのＲ８およびそれらが接続している炭素原子と一緒になって、５または６員の飽和、または部分飽和環を形成することがあり、前記５または６員の環における１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、および＞Ｎ−から選択されるヘテロ原子であってよく、前記環は、置換されていないか、ハロゲン、−ＣＮ、またはＣ１〜３アルキルから選択される１個の置換基で原子価が可能な場合に置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキルまたはＯＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキルまたはＯＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ２〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜２アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであるか、
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続している窒素と一緒になって、単環式または二環式のＳＮ−環を形成し、前記ＳＮ−環は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＣ１〜３アルキルから選択される０または１個の追加ヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式ヘテロ環式環、または７、８、もしくは９員の架橋二環式ヘテロ環式環であり、前記ＳＮ−環は、置換されていないか、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜３アルキル、またはＮ（Ｃ１〜３アルキル）２から独立して選択される１または２個の置換基で置換されており、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は、独立して、＞（Ｃ（Ｒ８））−または＞Ｎ−であり、
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキルであるが、ただし、Ｘ１またはＸ３が、＞（Ｃ（Ｒ８））−である場合、Ｘ１またはＸ３のうちの１つのＲ８は、Ｒ３およびそれらが接続している炭素原子と一緒になって、前記５または６員の飽和、または部分飽和環を形成することがある。
【００３９】
本発明において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、＞（Ｃ（Ｒ８））−であり、Ｒ８は、本明細書で論じられている任意の定義から選択され、各Ｒ８が、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルである場合も包含することが好ましい。
【００４０】
本発明の別の態様は、Ｒ６およびＲ７が、それらが接続している窒素と一緒になって、単環式のＳＮ−環を形成し、前記ＳＮ−環が、置換されていないか、Ｃ１〜３アルキルで置換されている場合である。このＳＮ−環を作る好ましい単環式部分は、ピロリジニルまたはモルホリニルであり、前記ＳＮ−環は、置換されていないか、メチルで置換されている。
【００４１】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルまたは７員の架橋二環式炭素環式環であり、Ｒ２が、Ｈである場合である。
【００４２】
さらに、本発明の別の態様は、Ｒ１およびＲ２が、それらが接続している窒素と一緒になって、５〜６員のモノ−ヘテロシクロアルキル環、または８員の架橋二環式ヘテロ環式環を形成し、前記Ｎ−環が、置換されていないか、ＯＨ、メチル、またはメトキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている場合である。
【００４３】
本発明の別の態様は、Ｘ５が、＜Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６が、＞（Ｃ（Ｒ８））−であるか、あるいは、Ｘ６が、＞Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５が、＞（Ｃ（Ｒ８））−であり、Ｒ８が、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルである場合である。
【００４４】
本発明の別の態様は、Ｘ１またはＸ３が、共に＞（Ｃ（Ｒ８））−であり、Ｘ１およびＸ３のうちのただ１つのＲ８が、Ｈであり、他のＲ８が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルである場合である。本発明の別の態様は、Ｘ１またはＸ３のうちの少なくとも１つが、＞（Ｃ（Ｒ８））−であり、式ＩのＲ３が、Ｘ１またはＸ３のＲ８およびそれらが接続している炭素原子と環を形成し、５または６員の飽和、または部分飽和環を形成し、前記５または６員の環における１つの炭素原子が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、および＞Ｎ−から選択されるヘテロ原子であってよく、前記環が、置換されていないか、ハロゲン、−ＣＮ、またはＣ１〜３アルキルから選択される１個の置換基で原子価が可能な場合に置換されている場合である。
【００４５】
本発明は、それ自体でまたは本明細書において調製される式Ｉの化合物の任意の組合せの群において、式Ｉの化合物のあらゆる実施例の遊離塩基または薬学的に許容できる塩を包含する。
【００４６】
「ハロゲン」および「ハロ」などは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００４７】
「アルキル」という用語は、本明細書において使用されるように、他に指示がない限り、炭素数Ｃｅ〜ｇの直鎖または分岐のアルキル基を包含し、ｅは、炭素原子の最小数であり、ｇは、可能な炭素原子の最大数である。アルキル部分が、少なくとも３個の炭素原子を含有する場合、前記アルキルは、シクロアルキル部分を包含する。各アルキル部分は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜３アルキル、またはＮ（Ｃ１〜３アルキル）２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、置換基であるアルキル部分は、他に指示がない限り、さらには置換されていない。したがって、Ｃ１〜４アルキルの非限定的な例は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ｔ−ブチル、およびシクロブチルを包含する。
【００４８】
本明細書において使用されるような「ヘテロシクロアルキル」という用語は、他に指示がない限り、２個までの炭素原子が、窒素、Ｏ、もしくはＳ原子またはそれらの任意の組合せで置き換えられている４〜７員の飽和シクロアルキル部分を包含する。窒素が、ある原子に置き換わる場合、原子価要件を満足するために、窒素は、ＨまたはＣ１〜３アルキルで置換されているか、ヘテロシクロアルキルが、置換基であるか、ヘテロシクロアルキル部分を形成するように組み合わさる２個の置換基により作られる場合、例えば、Ｒ１およびＲ２が、それらが接続している原子と一緒になってピロリジニルを作る場合には接続点である。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびピペラジニルを包含する。
【００４９】
「アリール」という用語は、単一の環を有する炭素環式芳香族部分（例えば、フェニル）を指す。
【００５０】
本明細書において使用されるような「ヘテロアリール」という用語は、他に指示がない限り、少なくとも１個のヘテロ原子が存在し、３個程度のヘテロ原子が存在する芳香族か部分飽和である５〜６員環であり、ヘテロ原子は、窒素、Ｏ、もしくはＳまたはそれらの任意の組合せである。窒素が、ある原子に置き換わる場合、原子価要件を満足するために、窒素は、ＨまたはＣ１〜３アルキルで置換されているか、ヘテロアリールが、置換基であるか、ヘテロアリール部分を形成するように組み合わさる２個の置換基により形成される場合には接続点である。ヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル（ｐｙｒｉｄａｚｙｌ）、ピラジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラニル、およびアザピニル（ａｚａｐｉｎｙｌ）を包含する。
【００５１】
本明細書において使用されるような縮合二環式炭素環式環は、他に指示がない限り、隣接する炭素原子を共有する２個の環を有する。縮合環は、５−６または６−６縮合二環式環を形成する。縮合環において、他に規定がない限り、どちらかの環は、芳香族か、部分飽和または完全飽和であってよい。縮合芳香族環部分の非限定的な例は、ナフチルである。飽和または部分飽和縮合環部分の非限定的な例は、それぞれ、デカヒドロナフチルおよびテトラヒドロナフチルである。他の非限定的な例は、インダニルを包含する。
【００５２】
本明細書において使用されるような縮合二環式ヘテロ環式環は、他に指示がない限り、環が、原子価が可能な場合に縮合している原子を包含する３個までの原子が、どちらかの環においてＯ、窒素、もしくはＳまたはそれらの任意の組合せから独立して選択される、二環式縮合環である。窒素が、ヘテロ原子である場合、原子価要件を満足するために、窒素は、ＨまたはＣ１〜４アルキルで置換されているか、縮合二環式ヘテロ環式環が置換基である場合には接続点であるか、縮合二環式ヘテロ環式部分を形成するように組み合わさる２個の置換基により形成される場合には接続点である。
【００５３】
本明細書において使用されるような架橋二環式炭素環式環は、他に指示がない限り、２個の環が、隣接する炭素原子を共有せずに二環式環を作る場合に形成される。架橋環は、７〜９個の炭素原子を含有する。非限定的な例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよびビシクロ［３．１．１］ヘプタニルを包含する。
【００５４】
本明細書において使用されるような架橋二環式ヘテロ環式環は、他に指示がない限り、１〜２個の炭素原子が、原子価が必要とする場合に、ＨまたはＣ１〜３アルキルで置換されているか、環が、置換基であるか、例えば、Ｒ１およびＲ２またはＲ６およびＲ７が、架橋二環式ヘテロ環式環を形成するように組み合わさる場合に形成される場合に環の接続点を提供する窒素原子により置き換えられている架橋二環式炭素環式環である。非限定的な例は、キヌクリジニル、６−アザ−［３．２．１］−オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．３．２］デカニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、および３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルを包含する。
【００５５】
本発明の別の態様は、（１）本発明の化合物、および（２）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物である。組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含むことが好ましい。組成物は、少なくとも１つの追加医薬剤（本明細書に記載されている）を含有することもある。
【００５６】
本発明のさらに別の実施形態において、動物においてミューおよびデルタオピオイド受容体を上回ってＫＯＲと選択的に拮抗することにより仲介される疾患、状態および／または障害を、治療するか、治療するための医薬品を調製するための方法であって、治療有効量の本発明の化合物（または、その医薬組成物）をそのような治療を必要としている動物（好ましくは、ヒト）に投与し、カッパオピオイド受容体と拮抗することにより仲介される任意の疾患、状態、または障害を治療するステップを包含する方法。
【００５７】
カッパオピオイド受容体と選択的に拮抗することにより仲介される疾患、状態、および／または障害は、本明細書で論じられている疾患のうちのいずれかの個別のいずれか１つまたは組合せを包含する。
【００５８】
本発明の化合物は、他の医薬剤と組み合わせて投与することができる。組合せ療法は、（ａ）本発明の化合物、本明細書に記載されている少なくとも１つの追加医薬剤および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む単一の医薬組成物、または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む第一の組成物、および（ｉｉ）本明細書に記載されている少なくとも１つの追加医薬剤および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む第二の組成物を含む２つの別々の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は、同時か、任意の順序で順次に投与することができる。
【００５９】
本発明の化合物は、特に、本明細書に含有される説明を踏まえて、化学技術分野においてよく知られているプロセスに類似したプロセスを包含する合成経路により合成することができる。出発材料は、一般的に市販されているか、当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖ．１〜１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）、または補遺（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）を包含するＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ａｕｆｌ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎに一般的に記載されている方法により調製される）。
【００６０】
例示を目的として、下に描かれている反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要中間体を合成するための可能な経路を提供している。個別の反応ステップについてのより詳細な説明については、下の実施例の項を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成できることを理解しているはずである。具体的な出発材料および試薬がスキームに描かれ、下で論じられているが、他の出発材料および試薬を容易に代用し、様々な誘導体および／または反応条件を得ることができる。さらに、下に記載されている方法により調製される化合物の多くは、当業者によく知られている従来の化学反応を使用する本開示を踏まえてさらに修飾することができる。
【００６１】
本発明の化合物の調製において、中間体における、直接関係のない官能基（例えば、一級または二級アミン）の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、直接関係のない官能基の性質および調製方法の条件によって異なるはずである。適当なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を包含する。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【００６２】
下記のスキームは、本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。
【００６３】
本発明の化合物は、鈴木カップリング（例えば、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．ら  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７）などのパラジウム触媒反応においてカップリングさせるために利用することができるオルトに基のある塩化アリールスルホニルから出発して調製することができる。Ｒ１０の標準的オルト基は、クロライド、ブロマイド、アイオダイドまたはボロン酸である。これらの化合物は、市販されているか、当業者が調製することができる。
【００６４】
【化３】
2011526881.tif 000005
【００６５】
塩化スルホニルを、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、有機三級アミン塩基で処理し、続いて、二級または一級アミンを加えると、スルホンアミドが容易に得られる。
【００６６】
Ｘ６が＞Ｎ−であり、Ｒ１０がＨである場合、ハロゲン化中間体２（ｉｉ）は、スキーム２に概略が示されているように調製することができる。
【００６７】
【化４】
2011526881.tif 000006
【００６８】
スルホンアミドを、テトラヒドロフランか、場合によっては代替の有機非プロトン性溶媒中、ＬＤＡで処理し、陰イオンを臭素でクエンチすると、鈴木カップリングパートナー２（ｉｉ）を得ることができる。Ｒ６かＲ７のどちらかがプロトンである場合、この順序を行うためには追加当量の塩基（ＬＤＡ）が必要とされるであろう。
【００６９】
鈴木カップリングは、文献中に十分な先例があり（例えば、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．ら  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７）、アリールハライドをアリールボロン酸とカップリングさせるのに極めて有効である。これは、カップリングを改善することができる様々なパラジウム触媒およびリガンドまたはアリールクロライドで行うことができる（Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ａｎｇｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ａｄｄｉｔｉｏｎ、１９９９、３８（１６）２４１３〜２４１６）。これらのリガンドおよびパラジウム触媒の１つは、ＤＰＰＦ（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。
【００７０】
【化５】
2011526881.tif 000007
【００７１】
３（ｉ）のような化合物（スキーム３）は、触媒／リガンド源としてＤＰＰＦを利用して３（ｉｉ）のような化合物とカップリングさせることができる。これは、様々な有機溶媒中で行うことができ、そのようなものの１つは、ジメチルアセトアミドまたはエチレングロコール（ｇｌｏｃｏｌ）である。これらの反応は、周囲温度にて行うことができるか、加熱を必要とすることがあり、どちらの条件かは当業者により容易に決定される。
【００７２】
３（ｉｉｉ）のような化合物は、標準的な還元アミノ化を通じて式Ｉの化合物に変換することができる（スキーム４）。アルデヒド３（ｉｉｉ）を、触媒酸（例えば、酢酸）の存在下、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、二級または一級アミンで処理し、続いて、還元剤を加えると、式Ｉの望ましい化合物が得られる。様々な還元剤を利用することができ、そのような試薬の１つは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
【００７３】
【化６】
2011526881.tif 000008
【００７４】
Ｘ１〜Ｘ４のうちの１つがＮである場合、ピリジルボロン酸アルデヒドは市販されており、スキーム４に記載されているようにカップリングさせる。
【００７５】
本発明の化合物は、それ自体でまたは任意の薬学的に許容できる塩の形態で単離し使用することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機塩および有機塩を指す。これらの塩は、最終単離および化合物の精製中にその場で、または化合物を適当な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別個に反応させ、そのようにして形成される塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを包含する。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属などに基づく陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを包含するがこれらに限定されない無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを包含することがある。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。
【００７６】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性形態で存在することがある。本発明の化合物のすべての立体異性形態ならびにラセミ混合物を包含するそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を組み入れる場合、シス形態とトランス形態の双方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００７７】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によるなどの、当業者によく知られている方法によりそれらの物理的化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールなどのキラル補助基またはＭｏｓｈｅｒの酸クロライド）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離することができる。同様に、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。
【００７８】
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性形態で存在することも可能であり、すべてのそのような形態は、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動を介する相互変換を包含する。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが、２個の環窒素の間を移動することがあるイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を包含する。
【００７９】
本発明は、１個または複数の原子が、天然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、本明細書に列挙されている化合物と同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体を包含する。
【００８０】
本発明のある同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されている化合物）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減）よりもたらされるある治療上の利点を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび／または下の本明細書における実施例に開示されている手順に類似した手順に従うことにより調製することができる。
【００８１】
本発明の化合物は、ミュー、カッパおよび／またはデルタオピオイド受容体によりモジュレートされる疾患、状態および／または障害を治療するのに有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。本発明の化合物（その中で使用される組成物およびプロセスを包含する）は、本明細書に記載されている治療的応用例のための医薬品の製造において使用することもできる。
【００８２】
典型的製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製される。適当な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を包含する。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段および目的によって決まるであろう。溶媒は、一般的に、哺乳動物へ投与されることが当業者により安全と認められる（ＧＲＡＳ）溶媒を基準として選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの無毒性の水性溶媒および水に可溶性であるか混和性である他の無毒性の溶媒である。適当な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびそれらの混合物を包含する。製剤は、１種または複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、着香剤、矯味剤および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか、医薬製品（すなわち、医薬品）の製造を助けるための他の知られている添加剤を包含することもある。
【００８３】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク原薬（ｂｕｌｋ  ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化された形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の知られている錯体化剤との錯体））は、上に記載されている賦形剤のうちの１つまたは複数の存在下で適当な溶媒に溶かされる。本発明の化合物は、典型的には、医薬剤形に製剤化され、薬物の容易に制御可能な用量を提供し、洗練されて容易に取扱いできる製品を患者に与える。
【００８４】
適用のための医薬組成物（または、製剤）は、薬物を投与するのに使用される方法に応じて、様々な方法で包装することができる。一般的に、流通用の製品は、適切な形態で医薬製剤をその中に配置した容器を包含する。適当な容器は、当業者によく知られており、瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料を包含する。容器は、包装物の内容物への軽率な接近を防止するための不正開封防止部材を包含する。さらに、容器は、容器の内容物について記載するラベルがその上に貼られている。ラベルは、適切な警告を包含することもある。
【００８５】
本発明は、動物において１つまたは複数のオピオイド受容体によりモジュレートされる疾患、状態および／または障害を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物または有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物をそのような治療を必要としている動物に投与することを包含する方法をさらに提供する。方法は、ミュー、カッパおよび／またはデルタオピオイド受容体と拮抗することから恩恵を受ける疾患、状態および／または障害を治療するのに特に有用である。
【００８６】
約１００ｋｇの体重を有する正常な成人したヒトについては、体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の用量が典型的には十分であり、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇであることがより好ましい。しかしながら、一般的用量範囲における一部の変動が、治療されている対象の年齢および体重、意図された投与経路、投与されている特定の化合物などに応じて必要とされることがある。特定の患者のための用量範囲および最適用量の決定は、本開示の恩恵を有する当業者の能力の十分範囲内にある。本発明の化合物は、それらの形態が当業者によく知られている持続放出、制御放出、および遅延放出製剤で使用することができることも留意される。
【００８７】
本発明の化合物は、本明細書に記載されている疾患、状態および／または障害を治療するための他の医薬剤と併せて使用することもできる。したがって、他の医薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することを包含する治療の方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適当な医薬剤は、抗肥満薬を包含する。
【００８８】
本発明の別の態様は、本明細書において論じられているような中枢神経系の疾患、障害、および／または状態の治療である。
【００８９】
本発明の実施形態は、下記の実施例により例示される。しかしながら、本発明の実施形態は、それらの他の変形形態が、当業者に、知られているか、本開示を踏まえて明らかであることから、これらの実施例の具体的詳細に限定されないことが理解されるべきである。
【００９０】
実施例
他に規定がない限り、出発材料は、一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）などの商業ソースから入手可能である。
【００９１】
薬理学的試験
本明細書において論じられている疾患または状態を治療するための本発明の実施は、本明細書で下に記載されているプロトコールのうちの少なくとも１つにおける活性により証拠立てることができる。
【００９２】
インビトロ生物学的アッセイ
結合アッセイ
ヒトのカッパ、ミューまたはデルタオピオイド受容体のどれかを発現するＣＨＯ細胞由来の膜での結合アッセイを標準手順に従って行った。手短に言うと、凍結細胞ペースト（９６ウェルプレート当たり７０〜８０ｍｇ）を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用して２．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（４℃にてｐＨ７．４）中で均質化し、１０分にわたって４０，０００ｇにて遠心分離器中で回転させる。最終ペレットをアッセイ緩衝液（１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４））に再懸濁させる。インキュベーションを、２５０ｕｌの最終体積で試験薬物および０．４〜１ｎＭ［３Ｈ］ジプレノルフィンを含有する９６ウェルプレートに組織を添加することにより開始させた。非特異的結合は、飽和濃度のナルトレキソン（１０ｕＭ）の存在下で放射性リガンド結合により決定した。室温における１時間のインキュベーション時間後、アッセイサンプルを、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターに通して素早く濾過し、氷冷した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４）ですすいだ。膜結合［３Ｈ］ジプレノルフィンレベルを、ＢｅｔａＳｃｉｎｔ中でフィルターの液体シンチレーションカウンティングにより決定した。ＩＣ５０値（特異的結合の５０％阻害が起こる濃度）は、濃度−応答データの線形回帰により算出した。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ式、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／Ｋｄ））（ここで、Ｌは、実験において使用される放射性リガンドの濃度であり、ＫＤ値は、放射性リガンドについての解離定数（飽和分析により前もって決定された）である）に従って算出した。
【００９３】
例示されていないが、本明細書において提供される条件に重要でない変化を加えて調製された化合物を、上で論じられているカッパアッセイにおいて試験したところ、０．２ｎＭ〜１０，０００ｎＭの範囲内のＫｉ値を有していた。
【００９４】
上で論じられているカッパアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、２個以上のデータポイントがある場合に範囲が提供されている下記の具体的な１つまたは複数のＫｉ値／範囲を有していた。
【００９５】
【表１】
2011526881.tif 000009
【００９６】
一般的実験手順
ＮＭＲスペクトルは、プロトンについて４００ＭＨｚにて室温にてＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で記録した。化学シフトは、内部基準としての残留溶媒に対して百万分率（δ）で表される。ピーク形状は、下記の通り、すなわち、ｓ、一重線、ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、ｂｓ、幅広な一重線、２ｓ、二本の一重線で示される。大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）は、Ｆｉｓｏｎｓ（商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（キャリアガス：アセトニトリル：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫから入手可能）で得た。化学イオン化質量スペクトル（ＣＩ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（商標）５９８９機器（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ：Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（商標）ＺＭＤ機器（キャリアガス：アセトニトリル：Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡから入手可能）で得た。塩素または臭素を含有するイオンの強度について記載される場合、予想される強度比が観察され（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンについておおよそ３：１および７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンについておおよそ１：１）、より低い質量イオンのみの強度が示される。一部の場合において、代表的な１Ｈ  ＮＭＲピークのみが示される。ＭＳピークは、すべての実施例について報告される。旋光度は、指定温度にてナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を使用するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１旋光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡから入手可能）で決定し、下記の通り、すなわち［α］Ｄｔｅｍｐ、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）、および溶媒と報告される。
【００９７】
カラムクロマトグラフィーは、低窒素圧下でガラスカラムまたはＦｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）中のＢａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）かＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ５０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）のどちらかで行った。
【００９８】
中間体１（ｉｉ）の調製：
無水ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（８０ｍＬ）中の式ＨＮＲ１Ｒ２のアミン（１９．８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。これに続いて、塩化ブロモベンゼンスルホニル（４．２１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴加し、室温にて一晩にわたって撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過により除去し、濾液を濃縮し、中間体を、さらに精製することなく次のステップにあてた。このプロセスにより製造される中間体：
【００９９】
【表２】
2011526881.tif 000010
（Ｒ）−１−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−ピロリジン（１（ｉｉ）（ａ））：収率８４％、MS(APCI)(M+1)m/z305。
（Ｓ）−４−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−モルホリン（１（ｉｉ）（ｂ））：収率６４％、MS(APCI)(M+1)m/z321。
２−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピリジン（１（ｉｉ）（ｃ））：収率３６％、MS(APCI)(M+1)m/z213。
２−クロロ−３−（ピロリジン−１イル−スルホニル）ピリジン（１（ｉｉ）（ｄ））：収率９６％、MS(APCI)(M+1)m/z246。
【０１００】
中間体２（ｉｉ）の調製：
３−ブロモ−２−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピリジン（−ＮＲ６Ｒ７がピロリジニルである２（ｉｉ））：２１％収率、MS(APCI)(M+1)m/z292：
【０１０１】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のシクロヘキサン中リチウムジイソプロピルアミドモノＴＨＦ（７．５４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０Ｃにてテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１ｃ（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１〜１．５時間にわたって撹拌させた。臭素（１．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間にわたって−６０Ｃにて撹拌した。反応を−６０Ｃにて水でクエンチし、室温まで温めた。溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮すると、粗油が得られた。０〜５０％酢酸エチル／ヘプタングラジエントを使用してシリカ上でクロマトグラフを行った。
【０１０２】
中間体３（ｉｉｉ）の調製：
方法ＩＩＩ：
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１６．４ｍｌに、ジメチルアセトアミド／ジメチルエチレングリコール２５ｍＬ、ブロモまたはクロロスルホンアミド（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびボロン酸（１．４８ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。最後に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５３．７ｍｇ、０．０６５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１００℃にて一晩にわたって加熱した。反応物をフリット漏斗（ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｕｎｎｅｌ）に通して濾過し、水および多量の酢酸エチルですすいだ。濾液を１／４の体積まで濃縮し、分液漏斗に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０〜４０％酢酸エチル／ヘプタングラジエントを使用してシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。
【０１０３】
方法ＩＶ：
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１．９５ｍｌに、ジメチルアセトアミド／ジメチルエチレングリコール２ｍＬ、ブロモスルホンアミド（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびボロン酸（３５１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。最後に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２．８ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を、２０〜４０分にわたって１００〜１４０Ｃにてマイクロ波照射した。反応物をフリット漏斗に通して濾過し、水および多量の酢酸エチルですすいだ。濾液を１／４の体積まで濃縮し、分液漏斗に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０〜４０％酢酸エチル／ヘプタングラジエントを使用してシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。
【０１０４】
【表３】
2011526881.tif 000011
２’−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−カルバルデヒド（３（ｉｉｉ）（ａ））：＜収率９９％、MS (APCI) (M+1) m/z 329。
２’−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−スルホニル）−ビフェニル−４−カルバルデヒド（３（ｉｉｉ）（ｂ）：）収率９２．７％、MS (APCI) (M+1) m/z 346。
４−［２−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアルデヒド（３（ｉｉｉ）（ｃ））：収率８５．４％、MS (APCI) (M+1) m/z 317。
３−フルオロ−２’−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−スルホニル）−ビフェニル−４−カルバルデヒド（３（ｉｉｉ）（ｄ））：＜収率９９％、MS (APCI) (M+1) m/z 364。
３−メトキシ−２’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−カルバルデヒド（３（ｉｉｉ）（ｅ））：収率７４．０％、MS (APCI) (M+1) m/z 346。
２’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−カルバルデヒド（３（ｉｉｉ）（ｆ））：収率９７．５％、MS (APCI) (M+1) m/z 316。
４−［３−（ピロリジン（ｐｙｙｒｒｏｌｉｄｉｎ）−１−イルスルホニル）−ピリジン−２−イル］ベンズアルデヒド３（ｉｉｉ）（ｇ）：収率２８％、MS (APCI) (M+1) m/z 317。
【０１０５】
式Ｉの化合物の調製：
方法Ｖ：
アルデヒド（３（ｉｉｉ））（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランまたはジクロロメタン２ｍＬに溶かし、続いて、アミン（２９．５ｍｇ．０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。触媒酢酸（５ｕＬ）および４Ａモレキュラーシーブを溶液に加え、１５〜３０分にわたって振盪させた。その後、ＭＰ−トリアセトキシボロハイドライド（１８０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩にわたって振盪した。ＭＰ−カーボネート（３００ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を加え、それぞれの捕捉剤（二級アミンにはＰＳ−イソシアネートまたは一級アミンにはＰＳ−ベンズアルデヒド）５当量と一緒に過剰の酢酸を捕捉し、一晩にわたって振盪させた。反応物を、予め平衡にした（メタノールで）Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ  ５００ｍｇ  ＭＣＸカートリッジ上にロードし、メタノール（１０×２ｍＬ）で洗浄した。式Ｉの化合物を、メタノール中１Ｎアンモニア溶液（５×２ｍＬ）を使用してカラムから遊離させた。生成物を単離し、１〜１０％メタノール／ジクロロメタングラジエントを使用してシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。
【０１０６】
方法ＶＩ：
アルデヒド（３（ｉｉｉ））（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶かし、続いて、アミン（９．６ｍｇ．０．０９５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約３０分にわたって撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６．７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩にわたって撹拌した。反応物を酢酸エチル（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）でクエンチし、１０分にわたって撹拌させた後、水層を、１０％水酸化アンモニウム溶液を加えることにより塩基性にした。溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。式Ｉの化合物を、５〜２０％メタノール／ジクロロメタングラジエントを使用してシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。
【０１０７】
実施例
４（ａ）：（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−［２’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミン。３（ｉｉｉ）（ｆ）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンで開始する方法Ｖによって調製し、４（ａ）を６３．４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.08-1.18 (m, 1 H), 1.22 (br. s.,
2 H), 1.25-1.32 (m, 1 H), 1.38-1.49 (m, 2 H), 1.48-1.54 (m, 4 H), 1.59-1.70 (m,
1 H), 1.74-1.86 (m, 1 H), 2.02-2.09 (m, 1 H), 2.19-2.26 (m, 1 H), 2.62-2.74 (m,
4 H), 2.91-3.01 (m, 1 H), 3.63 (t, 2 H), 7.13-7.21 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2
H), 7.40-7.49 (m, 2 H), 7.99-8.06 (m, 2 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 411.
４（ｂ）：（１Ｓ，５Ｒ）−６−［２’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン。３（ｉｉｉ）（ｆ）および６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンで開始する方法ＶＩによって調製し、４（ｂ）を３７．８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.13-1.22 (m, 1 H),
1.64-1.98 (m, 8 H), 2.27-2.39 (m, 2 H), 2.63-2.77 (m, 2 H), 2.82-2.94 (m, 4 H),
3.36-3.44 (m, 2 H), 3.45-3.54 (m, 1 H), 3.56-3.64 (m, 2 H), 3.95-4.03 (m, 2 H),
4.42 (s, 2 H), 7.31-7.39 (m, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.56-7.72 (m, 2 H), 8.02-8.10
(m, 2 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 411.
４（ｃ）：４−メチル−１−［２’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピペリジン−４−オール。３（ｉｉｉ）（ｆ）および４−メチルピペリジン−４−オールで開始する方法Ｖによって調製し、４（ｃ）を７５．３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 (s, 3 H), 1.42-1.55 (m, 6 H),
1.57 (dd, J=10.17, 3.94 Hz, 2 H), 2.24-2.36 (m, 2 H), 2.41-2.53 (m, 2 H),
2.60-2.72 (m, 4 H), 3.47 (s, 2 H), 7.17-7.23 (m, 2 H), 7.34-7.40 (m, 2 H),
7.43-7.50 (m, 2 H), 8.01-8.09 (m, 2 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 415.
４（ｄ）：イソブチル−［２’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミン。３（ｉｉｉ）（ｆ）および２−メチルプロパン−１−アミンで開始する方法ＶＩによって調製し、４（ｄ）を８２．１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.03-1.15 (m, 6 H), 1.59-1.76 (m,
4 H), 2.21-2.35 (m, 1 H), 2.64 (br. s., 2 H), 2.79-2.89 (m, 4 H), 4.24 (br. s.,
2 H), 7.22-7.27 (m, 1 H), 7.43-7.60 (m, 4 H), 7.67-7.77 (m, 2 H), 8.08-8.14 (m,
1 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 373.
４（ｅ）：３，３−ジメチル−１−［２’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピペリジン。３（ｉｉｉ）（ｆ）および３，３−ジメチルピペリジンで開始する方法Ｖによって調製し、４（ｅ）を８４．０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.84 (s, 6 H), 1.08-1.20 (m, 2 H), 1.41-1.58 (m, 6 H), 1.93
(br. s., 2 H), 2.25 (br. s., 2 H), 2.59-2.72 (m, 4 H), 3.38 (s, 2 H), 7.21 (d,
J=7.47 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=1.66 Hz, 2 H), 7.45 (dd, J=7.47, 1.66 Hz, 2 H),
8.07 (d, J=7.88 Hz, 2 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 413.
４（ｆ）：（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−［２’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミン。３（ｉｉｉ）（ｆ）および１−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミンで開始する方法ＶＩによって調製し、４（ｆ）を３８．０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (s, 3 H), 1.59-1.68 (m, 4 H),
2.78-2.86 (m, 4 H), 3.84 (s, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 4.38 (d, 2 H), 4.48 (d, 2 H),
7.28-7.43 (m, 4 H), 7.45-7.52 (m, 1 H), 7.54-7.61 (m, 1 H), 8.11-8.17 (m, 1
H).  MS (APCI) (M+1) m/z 401.
４（ｇ）：（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−［２’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミン。３（ｉｉｉ）（ｆ）および（２Ｓ）−１メトキシプロパン−２−アミンで開始する方法ＶＩによって調製し、４（ｇ）を４７．０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (s, 3 H), 1.66 (s, 4 H), 2.82
(s, 4 H), 3.27 (br. s., 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.85 (br. s.,
1 H), 4.11-4.49 (m, 2 H), 7.15-7.24 (m, 1 H), 7.38-7.60 (m, 4 H), 7.75 (br. s.,
2 H), 8.10 (d, 1 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 389.
４（ｈ）：［２’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン。３（ｉｉｉ）（ｆ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンで開始する方法ＶＩによって調製し、４（ｈ）を８７．０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.63-1.84 (m, 4 H),
2.06-2.19 (m, 2 H), 2.87-2.99 (m, 3 H), 3.24-3.36 (m, 4 H), 3.39-3.54 (m, 2 H),
4.00-4.12 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 7.30-7.36 (m, 1 H), 7.46-7.63 (m, 5 H),
7.63-7.71 (m, 1 H), 8.03 (d, 1 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 400.
４（ｉ）：［２’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミン。３（ｉｉｉ）（ｆ）およびテトラヒドロフラン−３−アミンで開始する方法ＶＩによって調製し、４（ｊ）を２７．１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42-1.58 (m, 4 H), 1.63-1.79 (m,
1 H), 1.94-2.09 (m, 1 H), 2.59-2.79 (m, 4 H), 3.25-3.44 (m, 1 H), 3.50-3.62 (m,
1 H), 3.62-3.78 (m, 4 H), 3.79-3.92 (m, 1 H), 7.11-7.21 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m,
2 H), 7.41-7.48 (m, 2 H), 7.97-8.04 (m, 2 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 387.
４（ｊ）：イソブチル−［２’−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミン。３（ｉｉｉ）（ａ）および２−メチルプロパン−１−アミンで開始する方法ＶＩによって調製し、４（ｊ）を７７．９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.96 (d, 3 H), 1.05
(d, 6 H), 1.40-1.52 (m, 2 H), 1.60-1.71 (m, 1 H), 1.73-1.92 (m, 2 H), 2.00-2.12
(m, 1 H), 2.85-3.04 (m, 3 H), 3.53-3.61 (m, 1 H), 4.28 (br. s., 2 H), 7.33 (dd,
2 H), 7.45-7.76 (m, 4 H), 8.05 (d, 2 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 387
４（ｋ）：（３，３−ジメチル−ブチル）−［２’−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミン。３（ｉｉｉ）（ｂ）および３，３−ジメチルブタン−１−アミンで開始する方法Ｖによって調製し、４（ｋ）を３６．１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82-0.96 (m, 9 H), 1.06-1.19 (m,
3 H), 1.58-1.71 (m, 2 H), 2.67-2.79 (m, 1 H), 2.85-3.03 (m, 3 H), 3.03-3.16 (m,
2 H), 3.30-3.40 (m, 2 H), 3.50-3.61 (m, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 7.19-7.26 (m, 1
H), 7.41-7.52 (m, 4 H), 7.53-7.61 (m, 1 H), 8.10-8.15 (m, 1 H), 8.39 (s, 1
H).  MS (APCI) (M+1) m/z 431.
４（ｌ）：イソブチル−［２’−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミン。３（ｉｉｉ）（ｂ）および２−メチルプロパン−１−アミンで開始する方法ＶＩによって調製し、４（ｌ）を４２．２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.03 (d, 6 H), 1.16
(d, 3 H), 1.97-2.15 (m, 1 H), 2.72-2.83 (m, 1 H), 2.87-2.97 (m, 2 H), 2.98-3.10
(m, 1 H), 3.10-3.23 (m, 2 H), 3.23-3.45 (m, 2 H), 3.53-3.65 (m, 1 H), 4.29 (s,
2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.51-7.64 (m, 5 H), 7.66-7.76 (m, 1 H), 8.14 (d, 1
H).  MS (APCI) (M+1) m/z 403.
４（ｍ）：（１Ｓ，５Ｒ）−６−［３−フルオロ−２’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン。３（ｉｉｉ）（ｆ）および６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンで開始する方法ＶＩによって、５８．１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.10-1.25 (m, 1 H),
1.60-2.01 (m, 8 H), 2.06-2.40 (m, 1 H), 2.62-2.84 (m, 2 H), 2.87-3.05 (m, 4 H),
3.38-3.62 (m, 1 H), 3.63-3.76 (m, 1 H), 3.97 (br. s., 1 H), 4.43-4.68 (m, 3 H),
7.30-7.42 (m, 3 H), 7.58-7.82 (m, 3 H), 8.00-8.08 (m, 1 H).  MS (APCI)
(M+1) m/z 429.
４（ｎ）：２−｛１−［２’−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール。２’−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−ビフェニル−４−カルバルデヒドおよび２−ピペリジン−４−イルエタノールで開始する方法ＶＩによって調製し、４（ｎ）を６７．０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.09-1.27 (m, 2 H),
1.35-1.58 (m, 6 H), 1.64-1.88 (m, 2 H), 1.94-2.08 (m, 2 H), 2.64-2.79 (m, 1 H),
2.97-3.12 (m, 3 H), 3.38-3.58 (m, 5 H), 3.56-3.69 (m, 3 H), 4.37 (br. s., 2 H),
7.34 (d, 1 H), 7.54-7.63 (m, 5 H), 7.64-7.71 (m, 1 H), 8.14 (d, 1 H).  MS
(APCI) (M+1) m/z 473.
４（ｏ）：ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−［３−フルオロ−２’−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミン。３（ｉｉｉ）（ｄ）および３，３−ジメチルブタン−１−アミンで開始する方法Ｖによって調製し、４（ｏ）を２６．０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.91 (s, 9 H), 1.17 (d, 3 H),
1.60-1.71 (m, 2 H), 2.77-2.87 (m, 1 H), 2.89-2.99 (m, 1 H), 3.01-3.11 (m, 1 H),
3.13-3.26 (m, 2 H), 3.38-3.49 (m, 2 H), 3.59-3.69 (m, 1 H), 4.19 (s, 2 H),
7.21-7.33 (m, 2 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 2 H), 8.12 (dd, 1 H), 8.39 (s, 2
H).  MS (APCI) (M+1) m/z 449.
４（ｐ）：ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−［３−フルオロ−２’−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミン。３（ｉｉｉ）（ｄ）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンで開始する方法Ｖによって調製し、４（ｐ）を３５．１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.66-0.80 (m, 1 H), 1.16 (d, 3 H),
1.19-1.28 (m, 1 H), 1.28-1.51 (m, 2 H), 1.52-1.66 (m, 1 H), 1.72-1.83 (m, 1 H),
1.88-2.01 (m, 2 H), 2.00-2.14 (m, 1 H), 2.17-2.31 (m, 2 H), 2.40-2.48 (m, 1 H),
2.57 (br. s., 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.81 (d, 1 H), 2.99-3.11 (m, 1 H), 3.15-3.26
(m, 2 H), 3.33-3.49 (m, 3 H), 3.60-3.69 (m, 1 H), 4.06-4.22 (m, 3 H), 7.19-7.32
(m, 1 H), 7.48-7.55 (m, 1 H), 7.56-7.65 (m, 2 H), 8.08-8.15 (m, 1 H), 8.34 (s,
2 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 459.
４（ｑ）：［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−イソブチル−アミン。３（ｉｉｉ）（ｄ）および２−メチルプロパン−１−アミン３（ｉｉｉ）（ｄ）で開始する方法ＶＩによって調製し、４（ｑ）を４５．６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.06 (d, 6 H), 1.18
(d, 3 H), 2.02-2.17 (m, 1 H), 2.81-2.90 (m, 1 H), 2.93-3.01 (m, 2 H), 3.05-3.16
(m, 1 H), 3.17-3.28 (m, 2 H), 3.39-3.50 (m, 2 H), 3.60-3.70 (m, 1 H), 4.37 (s,
2 H), 7.35-7.43 (m, 3 H), 7.59-7.67 (m, 2 H), 7.69-7.76 (m, 1 H), 8.11-8.16 (m,
1 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 421.
４（ｒ）：［３−フルオロ−２’−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−イソブチル−アミン。３（ｉｉｉ）（ａ）および２−メチルプロパン−１−アミンで開始する方法ＶＩによって調製し、４（ｒ）を９５．０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.01 (d, 4 H), 1.08
(d, 7 H), 1.46-1.58 (m, 1 H), 1.64-1.77 (m, 1 H), 1.78-2.00 (m, 3 H), 2.00-2.15
(m, 1 H), 2.87-3.14 (m, 5 H), 3.57-3.77 (m, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 7.30-7.39 (m,
3 H), 7.57-7.66 (m, 2 H), 7.66-7.74 (m, 1 H), 8.02-8.07 (m, 1 H).  MS
(APCI) (M+1) m/z 405.
４（ｓ）：（３，３−ジメチル−ブチル）−｛４−［２−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−アミン。３（ｉｉｉ）（ｃ）および３，３−ジメチルブタン−１−アミンで開始する方法Ｖによって調製し、４（ｓ）を６４．０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.89 (s, 9 H), 1.45-1.56 (m, 2 H),
1.95-2.04 (m, 4 H), 2.67-2.78 (m, 2 H), 3.45-3.56 (m, 4 H), 3.89 (s, 2 H),
7.40-7.53 (m, 5 H), 7.70-7.77 (m, 1 H), 8.49-8.57 (m, 1 H).  MS (APCI)
(M+1) m/z 402.
４（ｔ）：（５Ｓ，６Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−｛４−［２−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−アミン。３（ｉｉｉ）（ｃ）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンで開始する方法Ｖによって調製し、４（ｔ）を１７．０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.67-0.77 (m, 1 H), 1.18-1.29 (m,
1 H), 1.29-1.44 (m, 1 H), 1.48-1.61 (m, 1 H), 1.66-1.81 (m, 3 H), 1.88-1.98 (m,
1 H), 1.98-2.04 (m, 4 H), 2.13-2.21 (m, 1 H), 2.30-2.40 (m, 1 H), 3.07-3.17 (m,
1 H), 3.45-3.56 (m, 4 H), 3.76 (dd, 2 H), 7.40-7.51 (m, 5 H), 7.72-7.79 (m, 1
H), 8.49-8.57 (m, 1 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 412.
４（ｕ）：４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−２−スルホン酸イソプロピル−メチル−アミド。４’−ホルミル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルビフェニル−２−スルホンアミドおよびシクロペンタンアミンで開始する方法ＶＩによって調製し、４（ｕ）を４０．０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.88 (d, 6 H), 1.32-1.63 (m, 4 H), 1.66-1.78 (m, 2 H),
1.81-1.94 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 3.09-3.20 (m, 1 H), 3.64-3.76 (m, 1 H), 3.82
(s, 2 H), 7.25-7.32 (m, 1 H), 7.32-7.43 (m, 4 H), 7.42-7.50 (m, 1 H), 7.51-7.59
(m, 1 H), 8.10-8.18 (m, 1 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 387.
４（ｖ）：４’−（イソブチルアミノ−メチル）−ビフェニル−２−スルホン酸イソプロピル−メチル−アミド。３（ｉｉｉ）（ｇ）および２−メチルプロパン−１−アミンで開始する方法ＶＩによって調製し、４（ｖ）を２４．３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.90-0.98 (m, 6 H),
0.98-1.11 (m, 6 H), 1.93-2.15 (m, 1 H), 2.26-2.41 (m, 3 H), 2.82-2.98 (m, 2 H),
3.62-3.83 (m, 1 H), 4.27 (br. s., 2 H), 7.27-7.36 (m, 1 H), 7.45-7.63 (m, 5 H),
7.63-7.73 (m, 1 H), 8.02-8.11 (m, 1 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 375.
４（ｗ）：（３，３−ジメチル−ブチル）−｛４−［３−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−ベンジル｝−アミン。３（ｉｉｉ）（ｇ）および３，３−ジメチルブタン−１−アミンで開始する方法Ｖによって調製し、４（ｗ）を５２．０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.91 (s, 9 H), 1.52-1.59 (m, 2 H),
1.60-1.65 (m, 4 H), 2.67-2.74 (m, 2 H), 2.78-2.86 (m, 4 H), 3.96 (s, 2 H),
7.42-7.47 (m, 1 H), 7.49-7.54 (m, 2 H), 7.58-7.63 (m, 2 H), 8.46 (dd, 1 H),
8.80 (dd, 1 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 402.
４（ｘ）：（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−｛４−［３−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−ベンジル｝−アミン。４−［３−（ピロリジン（ｐｙｙｒｒｏｌｉｄｉｎ）−１−イルスルホニル）−ピリジン−２−イル］ベンズアルデヒドおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンで開始する方法Ｖによって調製し、４（ｘ）を６７．０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.63-0.74 (m, 1 H), 1.16-1.26 (m,
1 H), 1.27-1.42 (m, 3 H), 1.46-1.65 (m, 5 H), 1.67-1.78 (m, 1 H), 1.81-1.93 (m,
1 H), 2.10-2.18 (m, 1 H), 2.24-2.33 (m, 1 H), 2.73-2.85 (m, 4 H), 2.98-3.07 (m,
1 H), 3.75 (dd, 2 H), 7.37-7.45 (m, 3 H), 7.55 (d, 2 H), 8.40-8.48 (m, 1 H),
8.74-8.82 (m, 1 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 412.
４（ｙ）：イソブチル−［３−メトキシ−２’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミン。３（ｉｉｉ）（ｆ）および２−メチルプロパン−１−アミンで開始する方法ＶＩによって調製し、４（ｙ）を７２．０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.96-1.14 (m, 4 H),
1.15-1.47 (m, 3 H), 1.60-1.90 (m, 4 H), 1.97-2.19 (m, 1 H), 2.76-3.05 (m, 5 H),
3.94 (s, 3 H), 4.28 (s, 2 H), 7.04 (d, 1 H), 7.20 (br. s., 1 H), 7.32-7.50 (m,
2 H), 7.54-7.74 (m, 2 H), 8.05 (d, 1 H).  MS (APCI) (M+1) m/z 403.
【０１０８】
上に列挙されている米国特許および刊行物のすべては、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【国際調査報告】
2011526881.tif 000014
2011526881.tif 000015
2011526881.tif 000016
2011526881.tif 000017
2011526881.tif 000018