(57)【要約】  本発明は、医薬的に許容し得るアリスキレン化合物の固体、及びそれらの調製プロセスに関する。本発明は更に、医薬的に許容し得るアリスキレン化合物の非晶質形又は結晶形を含有する医薬製剤、及びその製造方法、並びに高血圧を治療するためにレニンを阻害する方法を提供する。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
約３．７、６．７、７．３及び８．５±０．２度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン、図１８に示すＸＲＰＤパターン、及びそれらの組合せ、からなる群から選択される少なくとも１つのデータにより特徴づけられる、アリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ１。
【請求項２】
約４．６、５．９、７．１、９．３及び１０．９±０．２度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン、図２７に示すＸＲＰＤパターン、及びそれらの組合せ、からなる群から選択される少なくとも１つのデータにより特徴づけられる、アリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ２。
【請求項３】
約６．７、８．０、１５．６及び１７．４±０．３度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン、図２１に示すＸＲＰＤパターン、及びそれらの組合せ、からなる群から選択される少なくとも１つのデータにより特徴づけられる、アリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ３。
【請求項４】
約９．８、１０．２、１９．０、２０．４及び２２．３±０．３度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン、図２３に示すＸＲＰＤパターン；及び、それらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのデータにより特徴づけられる、アリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ４。
【請求項５】
約５．３、１４．１、１８．７、２１．２及び２２．２±０．２度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン、図１５に示すＸＲＰＤパターン、及びそれらの組合せ、からなる群から選択される少なくとも１つのデータにより特徴づけられる、アリスキレン塩酸塩形態Ｃ１。
【請求項６】
約５．４、１１．９、１４．５、１６．１及び２１．６±０．２度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン、図１６に示すＸＲＰＤパターン、及びそれらの組合せ、からなる群から選択される少なくとも１つのデータにより特徴づけられる、アリスキレン塩酸塩形態Ｃ２。
【請求項７】
約４．９、６．３、７．５、９．６及び１７．２±０．２度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン、図１７に示すＸＲＰＤパターン、及びそれらの組合せ、からなる群から選択される少なくとも１つのデータにより特徴づけられる、アリスキレン塩酸塩形態Ｃ３。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載のアリスキレン化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
医薬製剤を調製する方法であって、請求項１〜７の何れか１項に記載のアリスキレン化合物を、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤と組合せることを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許仮出願第６１／１５０，１９６号に基づく利益を主張する。この米国仮出願の内容は本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、固体アリスキレン化合物の幾つかの形態、及びそれらを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アリスキレンヘミフマル酸塩（Aliskiren hemifumarate）［ＣＡＳ登録番号：１７３３３４−５８−２］は、化学名（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］オクタンアミドヘミフマル酸塩［Ｃ30Ｈ53Ｎ3Ｏ6・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4］であり、下記構造を有する。
【化１】
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【０００４】
本化合物は高血圧治療に適応されており、レニン阻害剤として機能し、ノバルティスから１日１回投与製剤ＴＥＫＴＵＲＮ Ａ（登録商標）として販売されている。アリスキレン及び関連化合物の合成については米国特許第５，５５９，１１１号を、アリスキレン及びその関連化合物の薬理作用、薬物動態、及び治療研究についてはLindsay, K.B. et al, J Org. Chem., Vol. 71, pp 4766-4777 (2006) 及び Drugs of the Future, Vol. 26, No. 12, pp 1139-1148 (2001)を参照されたい。
【０００５】
米国特許出願公開第２００６／０１５４９２６号（ＵＳ’９２６）は、アリスキレン塩酸塩の調製を開示する。アリスキレン塩酸塩からのアリスキレンヘミフマル酸塩の調製も、ＵＳ’９２６に開示されている。
【０００６】
ＷＯ２００７／１０７３１７は結晶形アリスキレン硫酸水素塩の調製を開示する。
【０００７】
ＷＯ２００７／０９８５０３は結晶形アリスキレン硝酸塩の調製を開示する。
【０００８】
ＷＯ２００８／０５５６６９は結晶形アリスキレンオロト酸塩の調製を開示する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、アリスキレン化合物の固形体を開示する。
【００１０】
本発明は、医薬的に許容し得るアリスキレン化合物、すなわちアリスキレンヘミマレイン酸塩、アリスキレンモノマレイン酸塩、アリスキレンヘミコハク酸塩、アリスキレンヘミ酒石酸塩、アリスキレンモノ酒石酸塩、アリスキレンクエン酸塩、アリスキレンクエン酸水素塩、アリスキレンクエン酸二水素塩、アリスキレンヘミリンゴ酸塩、アリスキレンモノリンゴ酸塩、アリスキレンリン酸水素塩、アリスキレン硫酸水素塩、アリスキレンリン酸二水素塩、アリスキレン塩酸塩及びアリスキレン臭化水素酸塩の結晶形を提供する。
【００１１】
本発明は更に、医薬的に許容し得るアリスキレン化合物、すなわちアリスキレンヘミマレイン酸塩、アリスキレンモノマレイン酸塩、アリスキレンヘミコハク酸塩、アリスキレンヘミ酒石酸塩、アリスキレンモノ酒石酸塩、アリスキレンクエン酸塩、アリスキレンクエン酸水素塩、アリスキレンクエン酸二水素塩、アリスキレンヘミリンゴ酸塩、アリスキレンモノリンゴ酸塩、アリスキレンリン酸水素塩、アリスキレン硫酸水素塩、アリスキレンリン酸二水素塩、アリスキレン塩酸塩及びアリスキレン臭化水素酸塩の非晶形を提供する。
【００１２】
本発明の実施態様の固形体は、アリスキレン又はアリスキレン塩の公知の形態と比較して、少なくとも１つ以上の好ましい特性を有し得る。特に、本発明の固形体は、より高い結晶化度、溶解度、溶解速度、モルホロジー、多形転移の安定性、より低い吸湿性、貯蔵安定性、流動性などの改善された特徴、並びに圧縮率及び／又はかさ密度などの有利な加工及び取り扱い特性を有し得る。好ましくは、本発明の実施態様の固形体は、有利なモルホロジー、結晶化度、多形安定性、溶解度、圧縮率及びかさ密度及び／又は溶解速度を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、非晶質アリスキレンヘミマレイン酸塩のＸＲＰＤパターンを表す。
【図２】図２は、非晶質アリスキレンモノマレイン酸塩のＸＲＰＤパターンを表す。
【図３】図３は、非晶質アリスキレンヘミコハク酸塩のＸＲＰＤパターンを表す。
【図４】図４は、非晶質アリスキレンヘミ酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを表す。
【図５】図５は、非晶質アリスキレンモノ酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを表す。
【図６】図６は、非晶質アリスキレンクエン酸二水素塩のＸＲＰＤパターンを表す。
【図７】図７は、非晶質アリスキレンクエン酸水素塩のＸＲＰＤパターンを表す。
【図８】図８は、非晶質アリスキレンクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを表す。
【図９】図９は、非晶質アリスキレンヘミリンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンを表す。
【図１０】図１０は、非晶質アリスキレンモノリンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンを表す。
【図１１】図１１は、非晶質アリスキレンリン酸水素塩のＸＲＰＤパターンを表す。
【図１２】図１２は、非晶質アリスキレンリン酸二水素塩のＸＲＰＤパターンを表す。
【図１３】図１３は、非晶質アリスキレン塩酸塩のＸＲＰＤパターンを表す。
【図１４】図１４は、非晶質アリスキレン臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを表す。
【図１５】図１５は、アリスキレン塩酸塩の結晶形態Ｃ１のＸＲＰＤパターンを表す。
【図１６】図１６は、アリスキレン塩酸塩の結晶形態Ｃ２のＸＲＰＤパターンを表す。
【図１７】図１７は、アリスキレン塩酸塩の結晶形態Ｃ３のＸＲＰＤパターンを表す。
【図１８】図１８は、実施例８に従い得られたアリスキレンヘミコハク酸塩の結晶形態Ｓ１のＸＲＰＤパターンを表す。
【図１９】図１９は、実施例１０に従い得られたアリスキレンヘミコハク酸塩の結晶形態Ｓ１のＸＲＰＤパターンを表す。
【図２０】図２０は、アリスキレンヘミコハク酸塩の結晶形態Ｓ２のＸＲＰＤパターンを表す。
【図２１】図２１は、実施例９に従い得られたアリスキレンヘミコハク酸塩の結晶形態Ｓ３のＸＲＰＤパターンを表す。
【図２２】図２２は、実施例１１に従い得られたアリスキレンヘミコハク酸塩の結晶形態Ｓ３のＸＲＰＤパターンを表す。
【図２３】図２３は、アリスキレンヘミコハク酸塩の結晶形態Ｓ４のＸＲＰＤパターンを表す。
【図２４】図２４は、アリスキレン硝酸塩の結晶形態Ｎ１のＸＲＰＤパターンを表す。
【図２５】図２５は、アリスキレンヘミマレイン酸塩の結晶形態Ｍ１のＸＲＰＤパターンを表す。
【図２６】図２６は、アリスキレンクエン酸水素塩の結晶形態Ｉ１のＸＲＰＤパターンを表す。
【図２７】図２７は、アリスキレンヘミコハク酸塩の結晶形態Ｓ２のＸＲＰＤパターンを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において使用される「室温」とは、約１５℃〜約３０℃の温度をいう。
【００１５】
一実施態様において、本発明は、固形物アリスキレンヘミマレイン酸塩を提供する。
【００１６】
本明細書において使用されるアリスキレンヘミマレイン酸塩とは、アリスキレン塩基のマレイン酸に対するモル比それぞれ約２：１を有する、アリスキレン塩基及びマレイン酸で構成された化合物をいう。
【００１７】
別の実施態様において、本発明は、非晶質アリスキレンヘミマレイン酸塩を提供する。この非晶質アリスキレンヘミマレイン酸塩は、図１に示されたＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。典型的には、非晶質アリスキレンヘミマレイン酸塩は、結晶形アリスキレンヘミマレイン酸塩を約５％未満、約３％未満、又は約１％未満含有し得る。
【００１８】
非晶質アリスキレンヘミマレイン酸塩は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中のアリスキレン塩基及びマレイン酸の溶液を提供すること、及び更にこのアルコールを除去することを含むプロセスにより調製されてよい。このアルコールは、例えば、約２０〜６０℃、約３０〜５０℃、例えば約４０℃などの温度での蒸発により除去し得る。
【００１９】
好ましくは、マレイン酸は、アリスキレン塩基のマレイン酸に対するモル比それぞれ約２：１で使用される。
【００２０】
好ましくは、本プロセスの任意の実施態様において、アリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。本プロセスに加え他のプロセスにおいて使用される出発アリスキレン塩基は、例えば、米国特許第６，７３０，７９８号又は米国特許第５，５５９，１１１号に開示された手順に従い、調製することができる。
【００２１】
この溶液は、約１５℃〜約６０℃、例えばほぼ室温などの温度で、約５分間〜約１時間維持することができる。
【００２２】
得られた生成物は、好ましくは乾燥される。乾燥は好ましくは、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行される。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、又は約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【００２３】
一実施態様において、本発明は、固形物アリスキレンモノマレイン酸塩を提供する。
【００２４】
本明細書に使用されるアリスキレンモノマレイン酸塩とは、アリスキレン塩基のマレイン酸に対するモル比それぞれ約１：１を有する、アリスキレン塩基及びマレイン酸で構成された化合物をいう。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、非晶質アリスキレンモノマレイン酸塩を提供する。この非晶質アリスキレンモノマレイン酸塩は、図２に示されたＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。典型的には、非晶質アリスキレンモノマレイン酸塩は、結晶形アリスキレンモノマレイン酸塩を約５％未満、約３％未満、又は約１％未満含有し得る。
【００２６】
非晶質アリスキレンモノマレイン酸塩は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中のアリスキレン塩基及びマレイン酸の溶液を提供すること、及び更にこのアルコールを除去することを含むプロセスにより調製されてよい。
【００２７】
好ましくは、本プロセスの任意の実施態様において、アリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【００２８】
この溶液は、約１５℃〜約６０℃、例えばほぼ室温などの温度で、約５分間〜約１時間維持することができる。
【００２９】
得られた生成物は、好ましくは乾燥される。乾燥は好ましくは、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行される。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、又は約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【００３０】
好ましくは、マレイン酸は、アリスキレン塩基のマレイン酸に対するモル比約１：１で使用される。
【００３１】
一実施態様において、本発明は、固形物アリスキレンヘミコハク酸塩を提供する。
【００３２】
本明細書において使用されるアリスキレンヘミコハク酸塩とは、アリスキレン塩基のコハク酸に対するモル比それぞれ約２：１を有する、アリスキレン塩基及びコハク酸で構成された化合物をいう。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、非晶質アリスキレンヘミコハク酸塩を提供する。この非晶質アリスキレンヘミコハク酸塩は、図３に示されたＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。典型的には、非晶質アリスキレンヘミコハク酸塩は、結晶形アリスキレンヘミコハク酸塩を約５％未満、約３％未満、又は約１％未満含有し得る。
【００３４】
非晶質アリスキレンヘミコハク酸塩は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中のアリスキレン塩基及びコハク酸の溶液を提供すること、及び更にこのアルコールを除去することを含むプロセスにより調製されてよい。
【００３５】
好ましくは、コハク酸は、アリスキレン塩基のコハク酸に対するモル比それぞれ約２：１で使用される。
【００３６】
好ましくは、本プロセスの任意の実施態様において、アリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【００３７】
この溶液は、約１５℃〜約６０℃、例えばほぼ室温などの温度で、約５分間〜約１時間維持することができる。
【００３８】
得られた生成物は、好ましくは乾燥される。乾燥は好ましくは、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行される。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、又は約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【００３９】
一実施態様において、本発明は、固形物アリスキレンヘミ酒石酸塩を提供する。
【００４０】
本明細書において使用されるアリスキレンヘミ酒石酸塩とは、アリスキレン塩基の酒石酸に対するモル比それぞれ約２：１を有する、アリスキレン塩基及び酒石酸で構成された化合物をいう。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、非晶質アリスキレンヘミ酒石酸塩を提供する。この非晶質アリスキレンヘミ酒石酸塩は、図４に示されたＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。典型的には、非晶質アリスキレンヘミ酒石酸塩は、結晶形アリスキレンヘミ酒石酸塩を約５％未満、約３％未満、又は約１％未満含有し得る。
【００４２】
非晶質アリスキレンヘミ酒石酸塩は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中のアリスキレン塩基及び酒石酸の溶液を提供すること、及び更にこのアルコールを除去することを含むプロセスにより調製されてよい。
【００４３】
好ましくは、酒石酸は、アリスキレン塩基の酒石酸に対するモル比それぞれ約２：１で使用される。
【００４４】
好ましくは、本プロセスの任意の実施態様において、アリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【００４５】
この溶液は、約１５℃〜約６０℃、例えばほぼ室温などの温度で、約５分間〜約１時間維持することができる。
【００４６】
得られた生成物は、好ましくは乾燥される。乾燥は好ましくは、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行される。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、又は約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【００４７】
一実施態様において、本発明は、固形物アリスキレンモノ酒石酸塩を提供する。
【００４８】
本明細書において使用されるアリスキレンモノ酒石酸塩とは、アリスキレン塩基の酒石酸に対するモル比約１：１を有する、アリスキレン塩基及び酒石酸で構成された化合物をいう。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、非晶質アリスキレンモノ酒石酸塩を提供する。この非晶質アリスキレンモノ酒石酸塩は、図５に示されたＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。典型的には、非晶質アリスキレンモノ酒石酸塩は、結晶形アリスキレンモノ酒石酸塩を約５％未満、約３％未満、又は約１％未満含有し得る。
【００５０】
非晶質アリスキレンモノ酒石酸塩は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中のアリスキレン塩基及び酒石酸の溶液を提供すること、及び更にこのアルコールを除去することを含むプロセスにより調製されてよい。
【００５１】
好ましくは、酒石酸は、アリスキレン塩基の酒石酸に対するモル比約１：１で使用される。
【００５２】
好ましくは、本プロセスの任意の実施態様において、アリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【００５３】
この溶液は、約１５℃〜約６０℃、例えばほぼ室温などの温度で、約５分間〜約１時間維持することができる。
【００５４】
得られた生成物は、好ましくは乾燥される。乾燥は好ましくは、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行される。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、又は約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【００５５】
一実施態様において、本発明は、固形物アリスキレンクエン酸二水素塩を提供する。
【００５６】
本明細書において使用されるアリスキレンクエン酸二水素塩とは、アリスキレン塩基のクエン酸に対するモル比約１：１を有する、アリスキレン塩基及びクエン酸で構成された化合物をいう。
【００５７】
別の実施態様において、本発明は、非晶質アリスキレンクエン酸二水素塩を提供する。この非晶質アリスキレンクエン酸二水素塩は、図６に示されたＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。典型的には、非晶質アリスキレンクエン酸二水素塩は、結晶形アリスキレンクエン酸二水素塩を約５％未満、約３％未満、又は約１％未満含有し得る。
【００５８】
非晶質アリスキレンクエン酸二水素塩は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中のアリスキレン塩基及びクエン酸の溶液を提供すること、及び更にこのアルコールを除去することを含むプロセスにより調製されてよい。
【００５９】
好ましくは、クエン酸は、アリスキレン塩基のクエン酸に対するモル比約１：１で使用される。
【００６０】
好ましくは、本プロセスの任意の実施態様において、アリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【００６１】
この溶液は、約１５℃〜約６０℃、例えばほぼ室温などの温度で、約５分間〜約１時間維持することができる。
【００６２】
得られた生成物は、好ましくは乾燥される。乾燥は好ましくは、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行される。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、又は約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【００６３】
一実施態様において、本発明は、固形物アリスキレンクエン酸水素塩を提供する。
【００６４】
本明細書において使用されるアリスキレンクエン酸水素塩とは、アリスキレン塩基のクエン酸に対するモル比それぞれ約１：２／３を有する、アリスキレン及びクエン酸で構成された化合物をいう。
【００６５】
別の実施態様において、本発明は、非晶質アリスキレンクエン酸水素塩を提供する。この非晶質アリスキレンクエン酸水素塩は、図７に示されたＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。典型的には、非晶質アリスキレンクエン酸水素塩は、結晶形アリスキレンクエン酸水素塩を約５％未満、約３％未満、又は約１％未満含有し得る。
【００６６】
非晶質アリスキレンクエン酸水素塩は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中のアリスキレン塩基及びクエン酸の溶液を提供すること、及び更にこのアルコールを除去することを含むプロセスにより調製されてよい。．
【００６７】
好ましくは、クエン酸は、アリスキレン塩基のクエン酸に対するモル比それぞれ約１：２／３で使用される。
【００６８】
好ましくは、本プロセスの任意の実施態様において、アリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【００６９】
この溶液は、約１５℃〜約６０℃、例えばほぼ室温などの温度で、約５分間〜約１時間維持することができる。
【００７０】
得られた生成物は、好ましくは乾燥される。乾燥は好ましくは、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行される。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、又は約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【００７１】
本明細書において使用されるアリスキレンクエン酸塩とは、アリスキレン塩基のクエン酸に対するモル比それぞれ約１：１／３を有する、アリスキレン及びクエン酸で構成された化合物をいう。
【００７２】
別の実施態様において、本発明は、非晶質アリスキレンクエン酸塩を提供する。この非晶質アリスキレンクエン酸塩は、図８に示されたＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。典型的には、非晶質アリスキレンクエン酸塩は、結晶形アリスキレンクエン酸塩を約５％未満、約３％未満、又は約１％未満含有し得る。
【００７３】
非晶質アリスキレンクエン酸塩は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中のアリスキレン塩基及びクエン酸の溶液を提供すること、及び更にこのアルコールを除去することを含むプロセスにより調製されてよい。
【００７４】
好ましくは、クエン酸は、アリスキレン塩基のクエン酸に対するモル比それぞれ約１：１／３で使用される。
【００７５】
好ましくは、本プロセスの任意の実施態様において、アリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【００７６】
この溶液は、約１５℃〜約６０℃、例えばほぼ室温などの温度で、約５分間〜約１時間維持することができる。
【００７７】
得られた生成物は、好ましくは乾燥される。乾燥は好ましくは、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行される。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、又は約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【００７８】
一実施態様において、本発明は、固形物アリスキレンヘミリンゴ酸塩を提供する。
【００７９】
本明細書において使用されるアリスキレンヘミリンゴ酸塩とは、アリスキレン塩基のリンゴ酸に対するモル比それぞれ約２：１を有する、アリスキレン及びリンゴ酸で構成された化合物をいう。
【００８０】
別の実施態様において、本発明は、非晶質アリスキレンヘミリンゴ酸塩を提供する。この非晶質アリスキレンヘミリンゴ酸塩は、図９に示されたＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。典型的には、非晶質アリスキレンヘミリンゴ酸塩は、結晶形アリスキレンヘミリンゴ酸塩を約５％未満、約３％未満、又は約１％未満含有し得る。
【００８１】
非晶質アリスキレンヘミリンゴ酸塩は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中のアリスキレン塩基及びリンゴ酸の溶液を提供すること、及び更にこのアルコールを除去することを含むプロセスにより調製されてよい。
【００８２】
好ましくは、リンゴ酸は、アリスキレン塩基のリンゴ酸に対するモル比それぞれ約２：１で使用される。
【００８３】
好ましくは、本プロセスの任意の実施態様において、アリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【００８４】
この溶液は、約１５℃〜約６０℃、例えばほぼ室温などの温度で、約５分間〜約１時間維持することができる。
【００８５】
得られた生成物は、好ましくは乾燥される。乾燥は好ましくは、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行される。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、又は約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【００８６】
一実施態様において、本発明は、固形物アリスキレンモノリンゴ酸塩を提供する。
【００８７】
本明細書において使用されるアリスキレンモノリンゴ酸塩とは、アリスキレン塩基：リンゴ酸のモル比約１：１を有する、アリスキレン及びリンゴ酸で構成された化合物をいう。
【００８８】
別の実施態様において、本発明は、非晶質アリスキレンモノリンゴ酸塩を提供する。この非晶質アリスキレンモノリンゴ酸塩は、図１０に示されたＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。典型的には、非晶質アリスキレンモノリンゴ酸塩は、結晶形アリスキレンモノリンゴ酸塩を約５％未満、約３％未満、又は約１％未満含有し得る。
【００８９】
非晶質アリスキレンモノリンゴ酸塩は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中のアリスキレン塩基及びリンゴ酸の溶液を提供すること、及び更にこのアルコールを除去することを含むプロセスにより調製されてよい。
【００９０】
好ましくは、リンゴ酸は、アリスキレン塩基のリンゴ酸に対するモル比約１：１で使用される。
【００９１】
好ましくは、本プロセスの任意の実施態様において、アリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【００９２】
この溶液は、約１５℃〜約６０℃、例えばほぼ室温などの温度で、約５分間〜約１時間維持することができる。
【００９３】
得られた生成物は、好ましくは乾燥される。乾燥は好ましくは、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行される。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、又は約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【００９４】
一実施態様において、本発明は、固形物アリスキレンリン酸水素塩を提供する。
【００９５】
本明細書において使用されるアリスキレンリン酸水素塩とは、アリスキレン塩基のオルト−リン酸に対するモル比それぞれ約１：２／３を有する、アリスキレン及びオルト−リン酸で構成された化合物をいう。
【００９６】
別の実施態様において、本発明は、非晶質アリスキレンリン酸水素塩を提供する。この非晶質アリスキレンリン酸水素塩は、図１１に示されたＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。典型的には、非晶質アリスキレンリン酸水素塩は、結晶形アリスキレンリン酸水素塩を約５％未満、約３％未満、又は約１％未満含有し得る。
【００９７】
非晶質アリスキレンリン酸水素塩は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中のアリスキレン塩基及びオルト−リン酸の溶液を提供すること、及び更にこのアルコールを除去することを含むプロセスにより調製されてよい。
【００９８】
好ましくは、オルト−リン酸は、アリスキレン塩基のオルト−リン酸に対するモル比それぞれ約１：２／３で使用される。
【００９９】
好ましくは、本プロセスの任意の実施態様において、アリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【０１００】
この溶液は、約１５℃〜約６０℃、例えばほぼ室温などの温度で、約５分間〜約１時間維持することができる。
【０１０１】
得られた生成物は、好ましくは乾燥される。乾燥は好ましくは、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行される。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、又は約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【０１０２】
一実施態様において、本発明は、固形物アリスキレンリン酸二水素塩を提供する。
【０１０３】
本明細書において使用されるアリスキレンリン酸二水素塩とは、アリスキレン塩基のオルト−リン酸に対するモル比約１：１を有する、アリスキレン及びオルト−リン酸で構成された化合物をいう。
【０１０４】
別の実施態様において、本発明は、非晶質アリスキレンリン酸二水素塩を提供する。この非晶質アリスキレンリン酸二水素塩は、図１２に示されたＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。典型的には、非晶質アリスキレンリン酸二水素塩は、結晶形アリスキレンリン酸二水素塩を約５％未満、約３％未満の結晶化度、又は約１％未満含有し得る。
【０１０５】
非晶質アリスキレンリン酸二水素塩は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中のアリスキレン塩基及びオルト−リン酸の溶液を提供すること、及び更にこのアルコールを除去することを含むプロセスにより調製されてよい。
【０１０６】
好ましくは、オルト−リン酸は、アリスキレン塩基のオルト−リン酸に対するモル比約１：１で使用される。
【０１０７】
好ましくは、本プロセスの任意の実施態様において、アリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【０１０８】
この溶液は、約１５℃〜約６０℃、例えばほぼ室温などの温度で、約５分間〜約１時間維持することができる。
【０１０９】
得られた生成物は、好ましくは乾燥される。乾燥は好ましくは、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行される。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、又は約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【０１１０】
本明細書において使用されるアリスキレン塩酸塩とは、アリスキレン塩基の塩化水素に対するモル比約１：１を有する、アリスキレン及び塩化水素で構成された化合物をいう。
【０１１１】
更に別の実施態様において、本発明は、非晶質アリスキレン塩酸塩を提供する。この非晶質アリスキレン塩酸塩は、図１３に示されたＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。典型的には、非晶質アリスキレン塩酸塩は、結晶形アリスキレン塩酸塩を約５％未満、約３％未満の結晶化度、又は約１％未満含有し得る。
【０１１２】
非晶質アリスキレン塩酸塩は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中のアリスキレン塩基及び塩酸の溶液を提供すること、及び更にこのアルコールを除去することを含むプロセスにより調製されてよい。
【０１１３】
好ましくは、塩酸は、アリスキレン塩基の塩化水素に対するモル比約１：１で使用される。
【０１１４】
好ましくは、本プロセスの任意の実施態様において、アリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【０１１５】
この溶液は、約１５℃〜約６０℃、例えばほぼ室温などの温度で、約５分間〜約１時間維持することができる。
【０１１６】
得られた生成物は、好ましくは乾燥される。乾燥は好ましくは、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行される。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、又は約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【０１１７】
一実施態様において、本発明は、固形物アリスキレン臭化水素酸塩を提供する。
【０１１８】
本明細書において使用されるアリスキレン臭化水素酸塩とは、アリスキレン塩基の臭化水素に対するモル比約１：１を有する、アリスキレン及び臭化水素酸で構成された化合物をいう。
【０１１９】
更に別の実施態様において、本発明は、非晶質アリスキレン臭化水素酸塩を提供する。この非晶質アリスキレン臭化水素酸塩は、図１４に示されたＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。典型的には、非晶質アリスキレン臭化水素酸塩は、結晶形アリスキレン臭化水素酸塩を約５％未満、約３％未満、又は約１％未満含有し得る。
【０１２０】
非晶質アリスキレン臭化水素酸塩は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中のアリスキレン塩基及び臭化水素の溶液を提供すること、及び更にこのアルコールを除去することを含むプロセスにより調製されてよい。
【０１２１】
好ましくは、臭化水素は、アリスキレン塩基の臭化水素に対するモル比約１：１で使用される。
【０１２２】
好ましくは、本プロセスの任意の実施態様において、アリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【０１２３】
この溶液は、約１５℃〜約６０℃、例えばほぼ室温などの温度で、約５分間〜約１時間維持することができる。
【０１２４】
得られた生成物は、好ましくは乾燥される。乾燥は好ましくは、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行される。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、又は約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【０１２５】
好ましくは、先に説明されたプロセスのいずれかで使用される任意の酸は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中に溶解されると同時に、この反応に導入される。従ってＨＣｌ及びＨＢｒは、このアルコール中のＨＣｌ／ＨＢｒの気溶体(gaseous solution)の形で使用されることが好ましい。
【０１２６】
一実施態様において、本発明は、Ｃ１と命名された、約５．３、１４．１、１８．７、２１．２及び２２．２±０．２度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン；図１５に示すＸＲＰＤパターン；及び、それらの組合せからなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、アリスキレン塩酸塩の結晶形を提供する。
【０１２７】
形態Ｃ１は更に、追加のピーク約５．７、１０．１、１０．９、１５．２及び１９．１±０．２度２θのピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。
【０１２８】
アリスキレン塩酸塩Ｃ１は、酢酸イソブチル中のアリスキレン塩酸塩のスラリー又は溶液を提供すること、及び結晶物質をそれらのいずれかから回収することを含むプロセスにより調製されることができ；ここでスラリーが提供される場合は、出発アリスキレン塩酸塩は非晶形である。
【０１２９】
好ましくは、本プロセスの任意の実施態様において、アリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇの量で使用される。
【０１３０】
前記スラリー又は溶液は、結晶物質の回収の前に、例えば約２４時間〜約７２時間、好ましくはほぼ室温で維持される。結晶物質の回収は、溶液からの沈殿、それに続く濾過、又はスラリーからの濾過を含むことができる。沈殿は、例えば冷却することにより誘導され得る。
【０１３１】
別の実施態様において、本発明は、Ｃ２と命名された、約５．４、１１．９、１４．５、１６．１及び２１．６±０．２度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン；図１６に示すＸＲＰＤパターン；及び、それらの組合せからなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、アリスキレン塩酸塩を提供する。
【０１３２】
形態Ｃ２は更に、追加のピーク約５．６、１０．２、１４．８、１８．５及び１９．２±０．２度２θのピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。
【０１３３】
アリスキレン塩酸塩Ｃ２は、トルエン、炭酸ジメチル、及びクロロベンゼンからなる群から選択される溶媒中のアリスキレン塩酸塩のスラリー又は溶液を提供すること、及び結晶物質をそれらのいずれかから回収することを含むプロセスにより調製されることができ；ここでスラリーが提供される場合は、出発アリスキレン塩酸塩は非晶質である。
【０１３４】
得られたアリスキレン塩酸塩形態Ｃ２は、例えば、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、約１６時間〜約２４時間更に乾燥してもよい。乾燥は、真空下で、約４０℃〜約５０℃で実施できる。
【０１３５】
このアリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用することができる。
【０１３６】
このスラリー又は溶液は、約２４時間〜約７２時間、好ましくはほぼ室温で維持することができる。
【０１３７】
アリスキレン塩酸塩Ｃ２は、クロロベンゼン中のアリスキレン塩酸塩のスラリー又は溶液を提供すること、更にこの溶液を攪拌し懸濁液を得ること、及びこの溶媒を除去し、結晶形アリスキレン塩酸塩Ｃ２を得ることを含むプロセスにより調製されることができ；ここでスラリーが提供される場合は、出発アリスキレン塩酸塩は非晶質である。
【０１３８】
攪拌は、約１日〜約３日の期間実行されるか、又は溶液が提供される場合、懸濁液が得られるまで実行される。
【０１３９】
一実施態様において、本発明は、Ｃ３と命名された、約４．９、６．３、７．５、９．６及び１７．２±０．２度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン；図１７に示すＸＲＰＤパターン；及び、それらの組合せからなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、アリスキレン塩酸塩を提供する。
【０１４０】
形態Ｃ３は更に、追加のピーク約５．７、１４．４、１５．４、２０．４及び２１．９±０．２度２θにより特徴づけることができる。
【０１４１】
アリスキレン塩酸塩Ｃ３は、アリスキレン塩酸塩Ｃ１を乾燥することを含むプロセスにより調製することができる。
【０１４２】
乾燥は、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行され得る。乾燥は、減圧又は非減圧下で約３０℃〜約８０℃、約３０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、又は約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【０１４３】
一実施態様において、本発明は、Ｓ１と命名された、約３．７、６．７、７．３及び８．５±０．２度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン；図１８に示すＸＲＰＤパターン；及び、それらの組合せからなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、アリスキレンヘミコハク酸塩を提供する。
【０１４４】
形態Ｓ１は更に、追加のピーク約８．０、１０．０、１３．４及び２２．６±０．２度２θにより特徴づけることができる。
【０１４５】
別の実施態様において、形態Ｓ１は、約８．４、９．９、１８．２、２０．０及び２２．６±０．３度２θにピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【０１４６】
別の実施態様において、形態Ｓ１は、約６．１、７．２、８．４、９．９、１２．２、１５．２、１８．２、２０．０、２１．２及び２２．６±０．３度２θのピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【０１４７】
アリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ１は典型的には、先行技術の形と比べ、特に公知のアリスキレンヘミフマル酸塩形と比べ、より高い結晶化度、溶解度、溶解速度、モルホロジー、多形転移の安定性、より低い吸湿性、貯蔵安定性、流動性などの１つ以上の改善された特徴、並びに圧縮率及び／又はかさ密度などの有利な加工及び取り扱い特性を有する。アリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ１は好ましくは、公知のアリスキレン塩形と比べ（特に公知のアリスキレンヘミフマル酸塩形と比べ）、有利な結晶化度又は溶解度を有する。特にアリスキレンヘミコハク酸形態Ｓ１は、容易な取り扱い及び加工を可能にする晶癖を有し、従って容易に圧縮し得る。
【０１４８】
形態Ｓ１は、炭酸ジメチル及び炭酸ジエチルからなる群から選択される溶媒中のアリスキレンヘミコハク酸塩の溶液を提供すること、更にこの溶液を攪拌し、懸濁液を得ること、及び結晶物質を回収することを含むプロセスにより調製することができる。
【０１４９】
このアリスキレンヘミコハク酸塩は、溶媒１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用することができる。
【０１５０】
得られた溶液は、好ましくはほぼ室温で、約２４時間〜約７２時間、例えば約３０時間維持することができる。
【０１５１】
一実施態様において、本発明は、Ｓ２と命名された、約４．６、５．９、７．１、９．３及び１０．９±０．２度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン；図２７に示すＸＲＰＤパターン；及び、それらの組合せからなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、アリスキレンヘミコハク酸塩を提供する。
【０１５２】
形態Ｓ２は更に、追加のピーク約１７．１、１８．７、１９．４及び２０．１±０．２度２θにより特徴づけることができる。
【０１５３】
別の実施態様において、形態Ｓ２は、約７．２、９．５、１０．９、１４．２及び１６．６±０．３度２θのＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【０１５４】
別の実施態様において、形態Ｓ２は、約４．７、６．０、７．２、８．５、９．５、１０．９、１４．２、１５．０、１６．６及び１７．１±０．３度２θのＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【０１５５】
アリスキレンヘミコハク酸塩の形態Ｓ２は典型的には、先行技術の形と比べ、特に公知のアリスキレンヘミフマル酸塩形と比べ、より高い結晶化度、溶解度、溶解速度、モルホロジー、多形転移の安定性、より低い吸湿性、貯蔵安定性、流動性などの１つ以上の改善された特徴、並びに圧縮率及び／又はかさ密度などの有利な加工及び取り扱い特性を有する。アリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ２は好ましくは、公知のアリスキレン塩形と比べ（特に公知のアリスキレンヘミフマル酸塩形と比べ）、有利な結晶化度又は溶解度を有し、かつ特にアリスキレンヘミコハク酸塩の形態Ｓ２は、容易な取り扱い及び加工を可能にする晶癖を有し、従って容易に圧縮し得る。先行技術のアリスキレンヘミフマル酸塩形は、それらの針状の晶癖のために、製剤の観点からは余り望ましくない。そのような晶癖は、本活性物質の加工能に影響を及ぼし、かつ例えば圧縮による問題を引き起こし得る。特に本発明のアリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ２は、針状結晶を有さず、結晶化度の良好な程度を保持する。従って形態Ｓ２は、製剤への加工に特に有用である。
【０１５６】
形態Ｓ２は、アセトニトリル中のアリスキレンヘミコハク酸塩の溶液を提供すること、この溶液を更に攪拌し、懸濁液を得ること、及び結晶物質を回収することを含むプロセスにより調製することができる。
【０１５７】
アリスキレンヘミコハク酸塩は、溶媒１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用することができる。
【０１５８】
得られた溶液は、好ましくはほぼ室温で、約２４時間〜約７２時間、例えば約３０時間維持することができる。
【０１５９】
形態Ｓ２は、得られた懸濁液から濾過により回収することができる。
【０１６０】
得られたＳ２は、更に乾燥してもよい。乾燥は、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行され得る。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約４０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【０１６１】
一実施態様において、本発明は、約６．７、８．０、１５．６及び１７．４±０．３度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン；図２１に示すＸＲＰＤパターン；及び、それらの組合せからなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、アリスキレンヘミコハク酸塩の形態Ｓ３を提供する。
【０１６２】
あるいは形態Ｓ３は、約３．８、６．７、７．７、８．０、１１．２、１３．７、１４．６、１５．６及び１７．４±０．３度２θにピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。
【０１６３】
アリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ３は典型的には、先行技術の形と比べ、特に公知のアリスキレンヘミフマル酸塩形と比べ、より高い結晶化度、溶解度、溶解速度、モルホロジー、多形転移の安定性、より低い吸湿性、貯蔵安定性、流動性などの１つ以上の改善された特徴、並びに圧縮率及び／又はかさ密度などの有利な加工及び取り扱い特性を有する。アリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ３は好ましくは、公知のアリスキレン塩形と比べ（特に公知のアリスキレンヘミフマル酸塩形と比べ）、有利な結晶化度又は溶解度を有し、かつ特にアリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ３は、容易な取り扱い及び加工を可能にする晶癖を有し、従って容易に圧縮し得る。先行技術のアリスキレンヘミフマル酸塩形は、それらの針状の晶癖のために、製剤の観点からは余り望ましくない。そのような晶癖は、本活性物質の加工能に影響を及ぼし、かつ例えば圧縮による問題を引き起こし得る。特に本発明のアリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ３は、針状結晶を有さず、結晶化度の良好な程度を保持する。従って形態Ｓ３は、製剤への加工に特に有用である。
【０１６４】
形態Ｓ３は、形態Ｓ１を乾燥することを含むプロセスにより調製し得る。
【０１６５】
乾燥は、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行され得る。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約５０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【０１６６】
形態Ｓ３は、シクロペンチルメチル中の非晶質アリスキレンヘミコハク酸塩の懸濁液を提供すること、次にこの懸濁液を更に攪拌すること、及び結晶物質を回収することを含む別のプロセスにより調製することができる。得られた沈殿は、更に乾燥してもよい。
【０１６７】
乾燥は、約１００ｍｍＨｇ未満の圧力を含む、１ａｔｍ未満の圧力（減圧）下で実行され得る。乾燥は、減圧又は非減圧下で約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５０℃、例えば約５０℃で加熱することにより実施できる。得られた沈殿は、約１６時間〜約７２時間、約１６時間〜約４８時間、約１６時間〜約２４時間乾燥してもよい。
【０１６８】
アリスキレンヘミコハク酸塩は、溶媒１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用することができる。
【０１６９】
得られた溶液は、好ましくはほぼ室温で、約２４時間〜約７２時間維持することができる。
【０１７０】
別の実施態様において、本発明は、約９．８、１０．２、１９．０、２０．４及び２２．３±０．３度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン；図２３に示すＸＲＰＤパターン；及び、それらの組合せからなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、アリスキレンヘミコハク酸塩の形態Ｓ４を提供する。
【０１７１】
別の実施態様において、形態Ｓ４は、約３．８、７．３、９．８、１０．２、１６．２、１７．３、１９．０、２０．４及び２２．３±０．３度２θのＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。
【０１７２】
アリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ４は典型的には、先行技術の形と比べ、特に公知のアリスキレンヘミフマル酸塩形と比べ、より高い結晶化度、溶解度、溶解速度、モルホロジー、多形転移の安定性、より低い吸湿性、貯蔵安定性、流動性などの１つ以上の改善された特徴、並びに圧縮率及び／又はかさ密度などの有利な加工及び取り扱い特性を有する。アリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ４は好ましくは、公知のアリスキレン塩形と比べ（特に公知のアリスキレンヘミフマル酸塩形と比べ）、有利な結晶化度又は溶解度を有する。特にアリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ４は、容易な取り扱い及び加工を可能にする晶癖を有し、従って容易に圧縮し得る。
【０１７３】
形態Ｓ４は、酢酸エチル中に非晶質アリスキレンヘミコハク酸塩をスラリー化すること、及び結晶物質を回収することを含むプロセスにより調製することができる。
【０１７４】
このアリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【０１７５】
得られたスラリーは、好ましくはほぼ室温で、約２４時間〜約７２時間、例えば約３０時間維持することができる。
【０１７６】
一実施態様において、本発明は、Ｎ１と命名された、約４．９、８．５、１３．２、１４．８及び１８．１±０．２度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン；図２４に示すＸＲＰＤパターン；及び、それらの組合せからなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、アリスキレン硝酸塩を提供する。
【０１７７】
形態Ｎ１は、追加のピーク約１１．０、１９．１、１９．９、２１．９及び２４．９±０．２度２θにより更に特徴づけることができる。
【０１７８】
アリスキレン硝酸塩Ｎ１は、イソプロパノール中にアリスキレン硝酸塩をスラリー化すること、及び結晶物質を回収することを含むプロセスにより調製されることができ；ここで、アリスキレン硝酸塩は、Ｃ1−Ｃ2アルコール中に溶解され、かつスラリー化の前に、このアルコールは、アリスキレン硝酸塩溶液から除去される。
【０１７９】
形態Ｎ１の調製について説明する前記プロセスにおける溶媒は、濾過及び乾燥により除去し得る。
【０１８０】
任意にイソプロパノール中にスラリー化されたアリスキレン硝酸塩は、開放容器中、室温で維持され、結晶形アリスキレン硝酸塩Ｎ１を得る。
【０１８１】
一実施態様において、本発明は、Ｍ１と命名された、約５．０、８．５、１３．３、１５．０及び１８．２±０．２度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン；図２５に示すＸＲＰＤパターン；及び、それらの組合せからなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、アリスキレンヘミマレイン酸塩を提供する。
【０１８２】
形態Ｍ１は、追加のピーク約１１．０、１９．２、１９．９、２１．９及び２５．０±０．２度２θのピークを含むＸＲＰＤパターンにより更に特徴づけることができる。
【０１８３】
アリスキレンヘミマレイン酸塩Ｍ１は、ジイソプロピルエーテル中に非晶質アリスキレンヘミマレイン酸塩をスラリー化すること、及び結晶物質を回収することを含むプロセスにより調製することができる。
【０１８４】
形態Ｍ１の調製について説明する前記プロセスにおける溶媒は、濾過及び乾燥により除去し得る。
【０１８５】
このアリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【０１８６】
得られたスラリーは、好ましくはほぼ室温で、約２４時間〜約７２時間、例えば約３０時間維持することができる。
【０１８７】
一実施態様において、本発明は、Ｉ１と命名された、約５．４、５．６、７．０、１１．０及び２２．６±０．２度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン；及び、図２６に示すＸＲＰＤパターン；及び、それらの組合せからなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、アリスキレンクエン酸水素塩を提供する。
【０１８８】
形態Ｉ１は、追加のピーク約８．１、８．８、１６．７、１８．１、１９．３、２０．７及び２１．７±０．２度２θのピークを含むＸＲＰＤパターンにより更に特徴づけることができる。
【０１８９】
アリスキレンクエン酸水素塩Ｉ１は、アセトニトリル中の非晶質アリスキレンクエン酸水素塩の溶液を提供すること、この溶液を更に攪拌し懸濁液を得ること、及び結晶物質を回収することを含むプロセスにより調製することができる。
【０１９０】
このアリスキレン塩基は、アルコール１ｍｌにつき約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの量で使用される。
【０１９１】
得られたスラリーは、好ましくはほぼ室温で、約２４時間〜約７２時間、例えば約３０時間維持することができる。
【０１９２】
一実施態様において、先に説明されたプロセスのいずれかにおいて使用されるＣ1−Ｃ2アルコールは、エタノール又はメタノールである。好ましくはエタノールが使用される。
【０１９３】
先に説明されたプロセスのいずれかにおいて説明された除去工程は、濾過及び乾燥、蒸発又は不活性ガス流れを使用することによる蒸発などの、従来の技術により行われることができる。蒸発は、大気圧下又は真空下で、約２０℃〜約４０℃で行われることができる。本プロセスがスラリー化を用いて行われる場合、この除去は濾過によることが好ましい。
【０１９４】
本発明は更に、医薬的に許容し得るアリスキレン化合物の非晶形又は結晶形を含有する医薬製剤を包含している。この医薬組成物は、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤を追加して含有してよい。
【０１９５】
本発明は、本発明のプロセスにより製造された非晶形又は結晶形、及び１種以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物を更に包含している。
【０１９６】
本発明は、本発明の非晶形又は結晶形を、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤と組合せることを含む、医薬製剤を調製するプロセスを更に包含している。
【０１９７】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得るアリスキレン化合物の前述の結晶形又は非晶形の治療的有効量を、それらを必要とする患者へ投与することを含む、酵素レニンを阻害し、高血圧の患者を治療する方法を提供する。
【０１９８】
本発明を特定の好ましい実施態様及び実施例に即して説明したが、当業者であれば理解するように、本明細書に説明又は例示された発明に対して、開示された発明の趣旨及び範囲を逸脱しない限りにおいて変更を加えてもよい。実施例は発明の理解を助けるためのものであり、発明の範囲を制限することを意図するものではなく、決して制限するものと解釈してもならない。
【実施例】
【０１９９】
ＸＲＰＤ解析は、下記の何れかを用いて行った。
【０２００】
１．ＡＲＬ（ＳＣＩＮＴＡＧ）粉末Ｘ−線回折計モデルＸ’ＴＲＡ−０１９、ＣｕＫα線照射、ペルチェ(Peltier)検出器、ラウンドゼロバックグラウンドプレートを備える円形標準アルミニウム試料ホルダーを使用した。走査パラメータ：値域：２〜４０度２、連続走査、速度：３度／分（図７、８、１５、１６、１７、２１、２２、２５、２６）。
【０２０１】
２．Ｂｒｕｋｅｒ粉末Ｘ−線回折計モデルＤ８アドバンス、ＣｕＫα線照射、ＬｙｎｘＥｙｅ位置感度検出計を装着。値域：２〜４０°。ステップサイズ：０．０５°。１ステップ当たりの時間：５．２秒（図１、２、３、４、５、６、９、１０、１１、１２、１３、１４、１８、１９、２０、２３、２４）。
【０２０２】
実施例１：アリスキレン化合物調製の全般的手順
酸（下記に添付した表１に詳述した酸のリストから選択）のエタノール溶液を、攪拌しているアリスキレン塩基（ＡＫＮ）の０．１Ｍエタノール溶液（５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液を、室温で１時間攪拌した。エタノールを、真空下で４０℃で蒸発させ、この固形物を真空下で同じ温度で一晩乾燥した。この固形物をＸＲＰＤにより解析した。
【０２０３】
表１に、異なる酸を用いてアリスキレン化合物を得るべく行った種々の実験と、そのＸＲＰＤの解釈をまとめた。
【０２０４】
【表１】
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【０２０５】
実施例２：アリスキレン塩酸塩Ｃ１の多形の調製
非晶質アリスキレン塩酸塩（５０ｍｇ）を、酢酸イソブチル０．５ｍｌ中に懸濁した。この懸濁液を、室温で３日間攪拌した。この固形物を濾過し、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２０６】
実施例３：アリスキレン塩酸塩Ｃ２の多形の調製
非晶質アリスキレン塩酸塩（５０ｍｇ）を、トルエン０．５ｍｌ中に懸濁した。この懸濁液を、室温で３日間攪拌した。この固形物を濾過し、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２０７】
実施例４：アリスキレン塩酸塩Ｃ２の多形の調製
非晶質アリスキレン塩酸塩（５０ｍｇ）を、炭酸ジメチル０．５ｍｌ中に懸濁した。この懸濁液を、室温で３日間攪拌した。この固形物を濾過し、真空下で５０℃で一晩乾燥し、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２０８】
実施例５：アリスキレン塩酸塩Ｃ２の多形の調製
非晶質アリスキレン塩酸塩（５０ｍｇ）を、クロロベンゼン０．５ｍｌと共に、室温で３日間攪拌し、懸濁液を得た。この固形物を濾過し、真空下で５０℃で一晩乾燥し、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２０９】
実施例６：アリスキレン塩酸塩Ｃ３の多形の調製
アリスキレン塩酸塩Ｃ１を、実施例２に従い調製し、かつ更に真空下で４０℃で一晩乾燥し、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２１０】
実施例７：アリスキレンヘミコハク酸塩Ｓ４の多形の調製
非晶質アリスキレンヘミコハク酸塩（５０ｍｇ）を、酢酸エチル０．５ｍｌと共に、室温で３０時間懸濁した。この固形物を濾過し、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２１１】
実施例８：アリスキレンヘミコハク酸塩Ｓ１の多形の調製
非晶質アリスキレンヘミコハク酸塩（５０ｍｇ）を、炭酸ジメチル０．５ｍｌと共に、室温で３０時間攪拌し、懸濁液を得た。この固形物を濾過し、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２１２】
実施例９：アリスキレンヘミコハク酸塩Ｓ３の多形の調製
アリスキレンヘミコハク酸塩Ｓ１を、実施例８に従い調製し、かつ更に真空下で５０℃で一晩乾燥し、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２１３】
実施例１０：アリスキレンヘミコハク酸塩Ｓ１の多形の調製
非晶質アリスキレンヘミコハク酸塩（５０ｍｇ）を、炭酸ジエチル０．５ｍｌと共に、室温で３０時間攪拌し、懸濁液を得た。この固形物を濾過し、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２１４】
実施例１１：アリスキレンヘミコハク酸塩Ｓ３の多形の調製
アリスキレンヘミコハク酸塩Ｓ３を、実施例１０に従い調製し、かつ更に真空下で５０℃で一晩乾燥し、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２１５】
実施例１２：アリスキレンヘミコハク酸塩Ｓ２の多形の調製
非晶質アリスキレンヘミコハク酸塩（５０ｍｇ）を、アセトニトリル０．５ｍｌと共に、室温で３０時間攪拌し、懸濁液を得た。この固形物を濾過し、真空下で５０℃で一晩乾燥し、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２１６】
実施例１３：アリスキレンヘミコハク酸塩Ｓ３の多形の調製
非晶質アリスキレンヘミコハク酸塩（５０ｍｇ）を、シクロペンチルメチルエーテル０．５ｍｌと共に、室温で３０時間攪拌し、懸濁液を得た。この固形物を濾過し、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２１７】
実施例１４：アリスキレンヘミコハク酸塩形態Ｓ１の多形の調製
非晶質アリスキレンヘミコハク酸塩（５０ｍｇ）を、ジエトキシメタン０．５ｍｌと共に、室温で週末の間攪拌し、攪拌不能な懸濁液を得た。ジエトキシメタン（０．５ｍｌ）を添加し、この固形物を濾過し、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２１８】
実施例１５：アリスキレン硝酸塩Ｎ１の多形の調製
硝酸のエタノール溶液（０．１Ｍ溶液，  ６ｍｌ，  ０．６ｍｍｏｌ）を、攪拌しているアリスキレン塩基（ＡＫＮ）の０．１Ｍエタノール溶液（６ｍｌ，  ０．６ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液を室温で１時間攪拌した。エタノールを真空下で４０℃で蒸発させ、乾固した。この固形物を、イソプロパノール１ｍｌ中に懸濁した。１時間後、この懸濁液は攪拌不能となり始め、イソプロパノール１ｍｌを添加した。この懸濁液を、室温で一晩攪拌した。この固形物を濾過し、真空下で４０℃で一晩乾燥した。湿潤試料及び乾燥試料を、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２１９】
湿潤試料及び乾燥試料に関する形態Ｎ１
母液を、開放ガラス内で１日維持し、イソプロパノールを蒸発させた。得られた結晶を、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２２０】
実施例１６：アリスキレンヘミマレイン酸塩Ｍ１の多形の調製
非晶質アリスキレンヘミマレイン酸塩（５０ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル０．５ｍｌと共に、室温で３０時間懸濁した。この固形物を濾過し、真空下で５０℃で一晩乾燥し、ＸＲＰＤにより解析した。
【０２２１】
実施例１７：アリスキレンクエン酸水素塩Ｉ１の多形の調製
非晶質アリスキレンクエン酸水素塩（５０ｍｇ）を、アセトニトリル０．５ｍｌと共に、室温で３０時間攪拌し、懸濁液を得た。この固形物を濾過し、ＸＲＰＤにより解析した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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