(57)【要約】本発明は、モノアミン再取込み阻害剤に関連する疾患の処置に有用である、３，３−二置換ピロール誘導体に関する。同じく、医薬組成物、化合物の使用方法、および化合物の製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３３】
2011515355.tif 000053
（式中、
Ｚ１またはＺ２のいずれかは、Ｎ（Ｒａ）であり、他方は、ＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨ、Ｃ（Ｒｂ）、またはＮであり；
Ｒａは、Ｈ、低級アルキル、またはベンジルであり；
Ｒａ’は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
ｎは、０または１であり；
各々のＲｂは、独立して、Ｒｂ’またはＲｂ”であり；
Ｒｂ’は、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
Ｒｂ”は、１個以上のＲｃで場合により置換される、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各々のＲｃは、独立して、ＲｄまたはＲｅであり；
Ｒｄは、Ｈであり；
Ｒｅは、１個以上のＲｅ’で場合により置換される、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
各々のＲｅ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシであり；
ｒは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシである）
の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚ１が、Ｎ（Ｒａ）であり、Ｚ２が、ＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１が、ＣＨ２であり、Ｚ２が、Ｎ（Ｒａ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂが、Ｈであり、ｍが０であり、ｒが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｒａ’がＨであり、ｎが１である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂが、Ｈであり、ｍが０であり、ｒが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｒａ’がＨであり、ｎが１である、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、Ｃ（Ｒｂ）である、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、Ｃ（Ｒｂ）である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｂが、Ｒｂ’である、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｂが、Ｒｂ”である、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｂが、Ｒｂ’である、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｂが、Ｒｂ”である、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｂ’が、−ＣＮまたはハロゲンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｂ’が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｃ）２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｃ）である、請求項８記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｂ’が、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２ｃまたは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｃ）２である、請求項８記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒｂ’が、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｃ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｃ）である、請求項８記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｂ”が、低級アルキルまたはシクロアルキルアルキルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｂ’が、−ＣＮまたはハロゲンである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｂ’が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｃ）２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｃ）である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｂ’が、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｃ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｃ）である、請求項１０記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｂ”が、低級アルキルまたはシクロアルキルアルキルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項２１】
式ＩＩ：
【化３４】
2011515355.tif 000054
（式中、
Ｚ１またはＺ２のいずれかは、Ｎ（Ｒａ）であり、他方は、ＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒａは、Ｈ、低級アルキル、またはベンジルであり；
ｎは、０または１であり；
各々のＲｂは、独立して、Ｒｂ’またはＲｂ”であり；
Ｒｂ’は、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
Ｒｂ”は、１個以上のＲｃで場合により置換される、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各々のＲｃは、独立して、ＲｄまたはＲｅであり；
Ｒｄは、Ｈであり；
Ｒｅは、１個以上のＲｅ’で場合により置換される、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
各々のＲｅ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシであり；
ｒは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシである）
の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、Ｈであり、ｍが０であり、ｒが０である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚ１が、ＣＨ２であり、Ｚ２が、Ｎ（Ｒａ）であり、ＲａがＨであり、ｎが１である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＩＩ：
【化３５】
2011515355.tif 000055
（式中、
Ｚ１またはＺ２のいずれかは、Ｎ（Ｒａ）であり、他方は、ＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒａは、Ｈ、低級アルキル、またはベンジルであり；
ｎは、０、１または２であり；
各々のＲｂは、独立して、Ｒｂ’またはＲｂ”であり；
Ｒｂ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
Ｒｂ”は、１個以上のＲｃで場合により置換される、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各々のＲｃは、独立して、ＲｄまたはＲｅであり；
Ｒｄは、Ｈであり；
Ｒｅは、１個以上のＲｅ’で場合により置換される、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
各々のＲｅ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシであり；
ｒは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシであり；
ただし、Ｚ１が、Ｎ（Ｒａ）であり、Ｚ２が、ＣＨ２であり、ＲａがＨであり、かつＸがＣＨであるとき、ｎは０ではなく；またＺ１が、Ｎ（Ｒａ）であり、Ｚ２が、ＣＨ２であり、Ｒａがエチルであり、ＸがＣＨであり、かつＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかが、ヒドロキシであるとき、ｎは０ではない）
の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、Ｈであり、ｒが０である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚ１が、ＣＨ２であり、Ｚ２が、Ｎ（Ｒａ）であり、ＲａがＨであり、ｎが１である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＶ：
【化３６】
2011515355.tif 000056
（式中、
Ｚ１またはＺ２のいずれかは、Ｎ（Ｒａ）であり、他方は、ＣＨ２であり；
Ｘは、ＳまたはＮ（Ｒａ’）であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨ、Ｃ（Ｒｂ）、またはＮであり；
Ｒａは、Ｈ、低級アルキル、またはベンジルであり；
Ｒａ’は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
Ｒ１は、Ｒ１ａまたはＲ１ｂであり；
Ｒ１ａは、Ｈであり；
Ｒ１ｂは、１個以上のＲ１ｂ’で場合により置換される、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、または低級ハロアルキルであり；
各々のＲ１ｂ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または−ＣＮであり；
ｎは、０または１であり；
各々のＲｂは、独立して、Ｒｂ’またはＲｂ”であり；
Ｒｂ’は、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
Ｒｂ”は、１個以上のＲｃで場合により置換される、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各々のＲｃは、独立して、ＲｄまたはＲｅであり；
Ｒｄは、Ｈであり；
Ｒｅは、１個以上のＲｅ’で場合により置換される、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
各々のＲｅ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシである）
の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、Ｈであり、ｍが０である、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚ１が、ＣＨ２であり、Ｚ２が、Ｎ（Ｒａ）であり、ＲａがＨであり、ｎが１である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
式Ｖ：
【化３７】
2011515355.tif 000057
（式中、
Ｚ１またはＺ２のいずれかは、Ｎ（Ｒａ）であり、他方は、ＣＨ２であり；
Ｒａは、Ｈ、低級アルキル、またはベンジルであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒａ’は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
各々のＲｃは、独立して、ＲｄまたはＲｅであり；
Ｒｄは、Ｈであり；
Ｒｅは、１個以上のＲｅ’で場合により置換される、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
各々のＲｅ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシであり；
ｒは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシである）
の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
式ＶＩ：
【化３８】
2011515355.tif 000058
（式中、
Ｚ１またはＺ２のいずれかは、Ｎ（Ｒａ）であり、他方は、ＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒａは、Ｈ、低級アルキル、またはベンジルであり；
Ｒａ’は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
ｎは、０または１であり；
各々のＲｂは、独立して、Ｒｂ’またはＲｂ”であり；
Ｒｂ’は、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
Ｒｂ”は、１個以上のＲｃで場合により置換される、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各々のＲｃは、独立して、ＲｄまたはＲｅであり；
Ｒｄは、Ｈであり；
Ｒｅは、１個以上のＲｅ’で場合により置換される、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
各々のＲｅ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシであり；
ｒは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシである）
の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
【化３９】
2011515355.tif 000059
2011515355.tif 000060
2011515355.tif 000061
からなる群より選択される化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
薬学的に有効な量の請求項１〜３２のいずれか１項記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、モノアミン再取込み阻害剤に関連する疾患を処置する方法。
【請求項３５】
薬学的に有効な量の請求項１〜３２のいずれか１項記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、不安、うつ病、または両方を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリジニル化合物およびその使用方法に関する。特に、本発明の化合物は、モノアミン再取込み阻害剤に関連する疾患の処置に有用である。
【０００２】
モノアミン欠乏は、長い間、うつ病、不安および他の障害に結び付けられてきた（例えば、Charneyら、J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgadoら、J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resserら、Depress. Anxiety (2000) 12（Suppl 1）2-19;および Hirschfeld ら、J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6を参照されたい）。特に、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）およびノルエピネフリンは、気分の調節において、大切な役割を担う重要な調節的神経伝達物質として認識されている。選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ、例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムおよびエスシタロプラム）が、うつ病的障害の処置を提供してきた（Mas andら、Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84）。ノルアドレナリンまたはノルエピネフリン再取込み阻害剤（例えば、レボキセチン、アトモキセチン、デシプラミンおよびノルトリプチリン）が、うつ病、注意欠陥および多動性障害の有効な処置を提供してきた（Scatesら、Ann Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi ら、Eur. J. Pharmacol. （1997）340, 249-258）。
【０００３】
セロトニンおよびノルエピネフリン神経伝達の増強は、セロトニンまたはノルエピネフリン神経伝達単独のみの増強に比較して、うつ病および不安障害の薬理療法において、相乗的であると認識されている（Thase ら、Br. J. Psychiatry (2000) 178, 234, 241; Tran ら、J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86）。セロトニンおよびノルエピネフリン両者の二重再取り込み阻害剤（例えば、デュロキセチン、ミルナシプランおよびベンラファキシン）は、現在、うつ病および不安障害の処置用に上市されている（Mallinckrodt ら、J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1)）19-28; Bymaster ら、Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543）。セロトニンおよびノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤は、統合失調症および他の精神病、ジスキネジー、薬物依存、認知障害、アルツハイマー病、強迫−強制挙動、注意欠陥障害、パニック発作、対人恐怖症、摂食障害（例えば、肥満、食欲不振、大食および「過食症」）、ストレス、高血糖症、高脂血症、非インスリン依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）に対する可能性のある処置法、ならびに卒中、脳傷害、脳虚血、頭部損傷および出血に由来する神経損傷に関連する状態の処置法を提供する。セロトニンおよびノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤は、また、尿管の障害および疾患状態、ならびに疼痛および炎症に対する可能性のある処置法を提供する。
【０００４】
更に最近になって、ノルエピネフリン、セロトニン、およびドパミンの再取り込みを阻害する「三重再取り込み」阻害剤（「広域抗うつ剤」）が、うつ病及び他のＣＮＳ兆候症の処置に有用であると認識されている（Beerら、J. Clinical Pharmacology (2004) 44:1360-1367；Skolnickら、Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14; 461(2-3):99-104）。
【０００５】
モノアミン再取込み阻害剤は、また、疼痛の処置に用途を有する。セロトニンは、末梢神経系における疼痛過程に関与し、炎症および神経損傷における末梢鋭敏化および痛覚過敏に寄与することが見出されている（Sommerら、Molecular Neurobiology (2004) 30(2), 117-125）。セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、デュロキセチンは、動物モデルにおける疼痛の処置に有効であることが示されている（Iyengarら、J. Pharm. Exper. Therapeutics (2004), 311, 576-584）。
【０００６】
従って、セロトニン再取込み阻害剤、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ドパミン再取込み阻害剤、および／またはセロトニン、ノルエピネフリンおよび／またはドパミンの二重再取り込み阻害剤、あるいはノルエピネフリン、セロトニン、およびドパミンの三重再取込み阻害剤として有効である化合物、ならびに、うつ病、不安障害、泌尿生殖器障害、疼痛および他の障害の処置において、そのような化合物を製造および使用する方法が必要とされている。本発明は、これらの必要を満たすものである。
【０００７】
本出願は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2011515355.tif 000002
【０００９】
（式中、
Ｚ１またはＺ２のいずれかは、Ｎ（Ｒａ）であり、他方は、ＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨ、Ｃ（Ｒｂ）、またはＮであり；
Ｒａは、Ｈ、低級アルキル、またはベンジルであり；
Ｒａ’は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
ｎは、０または１であり；
各々のＲｂは、独立して、Ｒｂ’またはＲｂ”であり；
Ｒｂ’は、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
Ｒｂ”は、１個以上のＲｃで場合により置換される、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各々のＲｃは、独立して、ＲｄまたはＲｅであり；
Ｒｄは、Ｈであり；
Ｒｅは、１個以上のＲｅ’で場合により置換される、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
各々のＲｅ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシであり；
ｒは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシである）
の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
一つの態様において、Ｚ１は、Ｎ（Ｒａ）であり、Ｚ２は、ＣＨ２である。
【００１１】
他の態様において、Ｚ１は、ＣＨ２であり、Ｚ２は、Ｎ（Ｒａ）である
【００１２】
一つの態様において、Ｚ１は、Ｎ（Ｒａ）であり、Ｚ２は、ＣＨ２であり、Ｒａ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、Ｈであり、ｍは０であり、ｒは０であり、ＸはＣＨであり、ＹはＣＨであり、Ｒａ’はＨであり、ｎは１である。
【００１３】
他の態様において、Ｚ１は、ＣＨ２であり、Ｚ２は、Ｎ（Ｒａ）であり、Ｒａ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、Ｈであり、ｍは０であり、ｒは０であり、ＸはＣＨであり、ＹはＣＨであり、Ｒａ’はＨであり、ｎは１である。
【００１４】
上記の態様の一つの変形例において、Ｑは、Ｃ（Ｒｂ）である。
【００１５】
上記の態様の一つの変形例において、Ｒｂは、Ｒｂ’である。
【００１６】
上記の態様の他の変形例において、Ｒｂは、Ｒｂ”である。
【００１７】
特定の態様において、Ｑは、Ｃ（Ｒｂ）であり、Ｒｂは、Ｒｂ’であり、Ｒｂ’は、−ＣＮまたはハロゲンである。
【００１８】
特定の態様において、Ｑは、Ｃ（Ｒｂ）であり、Ｒｂは、Ｒｂ’であり、Ｒｂ’は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｃ）２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｃ）である。
【００１９】
特定の態様において、Ｑは、Ｃ（Ｒｂ）であり、Ｒｂは、Ｒｂ’であり、Ｒｂ’は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２ｃまたは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｃ）２である。
【００２０】
特定の態様において、Ｑは、Ｃ（Ｒｂ）であり、Ｒｂは、Ｒｂ’であり、Ｒｂ’は、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｃ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｃ）である。
【００２１】
特定の態様において、Ｑは、Ｃ（Ｒｂ）であり、Ｒｂは、Ｒｂ”であり、Ｒｂ”は、低級アルキルまたはシクロアルキルアルキルである。
【００２２】
本出願は、式ＩＩ：
【００２３】
【化２】
2011515355.tif 000003
【００２４】
（式中、
Ｚ１またはＺ２のいずれかは、Ｎ（Ｒａ）であり、他方は、ＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒａは、Ｈ、低級アルキル、またはベンジルであり；
ｎは、０または１であり；
各々のＲｂは、独立して、Ｒｂ’またはＲｂ”であり；
Ｒｂ’は、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
Ｒｂ”は、１個以上のＲｃで場合により置換される、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各々のＲｃは、独立して、ＲｄまたはＲｅであり；
Ｒｄは、Ｈであり；
Ｒｅは、１個以上のＲｅ’で場合により置換される、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
各々のＲｅ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシであり；
ｒは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシである）
の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００２５】
一つの態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、Ｈであり、ｍは０であり、ｒは０である。
【００２６】
上記の態様の一つの変形例において、Ｚ１は、ＣＨ２であり、Ｚ２は、Ｎ（Ｒａ）であり、ＲａはＨであり、ｎは１である。
【００２７】
本出願は、式ＩＩＩ：
【００２８】
【化３】
2011515355.tif 000004
【００２９】
（式中、
Ｚ１またはＺ２のいずれかは、Ｎ（Ｒａ）であり、他方は、ＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒａは、Ｈ、低級アルキル、またはベンジルであり；
ｎは、０、１または２であり；
各々のＲｂは、独立して、Ｒｂ’またはＲｂ”であり；
Ｒｂ’は、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
Ｒｂ”は、１個以上のＲｃで場合により置換される、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各々のＲｃは、独立して、ＲｄまたはＲｅであり；
Ｒｄは、Ｈであり；
Ｒｅは、１個以上のＲｅ’で場合により置換される、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
各々のＲｅ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシであり；
ｒは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシであり；
ただし、Ｚ１が、Ｎ（Ｒａ）であり、Ｚ２が、ＣＨ２であり、ＲａがＨであり、かつＸがＣＨであるとき、ｎは０ではなく；またＺ１が、Ｎ（Ｒａ）であり、Ｚ２が、ＣＨ２であり、Ｒａがエチルであり、ＸがＣＨであり、かつＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかが、ヒドロキシであるとき、ｎは０ではない）
の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３０】
一つの態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、Ｈであり、ｒは０である。
【００３１】
上記の態様の一つの変形例において、Ｚ１は、ＣＨ２であり、Ｚ２は、Ｎ（Ｒａ）であり、ＲａはＨである。
【００３２】
本出願は、式ＩＶ：
【００３３】
【化４】
2011515355.tif 000005
【００３４】
（式中、
Ｚ１またはＺ２のいずれかは、Ｎ（Ｒａ）であり、他方は、ＣＨ２であり；
Ｘは、ＳまたはＮ（Ｒａ’）であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨ、Ｃ（Ｒｂ）、またはＮであり；
Ｒａは、Ｈ、低級アルキル、またはベンジルであり；
Ｒａ’は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
Ｒ１は、Ｒ１ａまたはＲ１ｂであり；
Ｒ１ａは、Ｈであり；
Ｒ１ｂは、１個以上のＲ１ｂ’で場合により置換される、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、または低級ハロアルキルであり；
各々のＲ１ｂ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または−ＣＮであり；
ｎは、０または１であり；
各々のＲｂは、独立して、Ｒｂ’またはＲｂ”であり；
Ｒｂ’は、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
Ｒｂ”は、１個以上のＲｃで場合により置換される、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各々のＲｃは、独立して、ＲｄまたはＲｅであり；
Ｒｄは、Ｈであり；
Ｒｅは、１個以上のＲｅ’で場合により置換される、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
各々のＲｅ’は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシである）
の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３５】
一つの態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、Ｈであり、ｍは０である。
【００３６】
上記の態様の一つの変形例において、Ｚ１は、ＣＨ２であり、Ｚ２は、Ｎ（Ｒａ）であり、ＲａはＨであり、ｎは１である。
【００３７】
本出願は、式Ｖ：
【００３８】
【化５】
2011515355.tif 000006
【００３９】
（式中、
Ｚ１またはＺ２のいずれかは、Ｎ（Ｒａ）であり、他方は、ＣＨ２であり；
Ｒａは、Ｈ、低級アルキル、またはベンジルであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒａ’は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
各々のＲｃは、独立して、ＲｄまたはＲｅであり；
Ｒｄは、Ｈであり；
Ｒｅは、１個以上のＲｅ’で場合により置換される、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
各々のＲｅ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシであり；
ｒは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシである）
の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００４０】
本出願は、式ＶＩ：
【００４１】
【化６】
2011515355.tif 000007
【００４２】
（式中、
Ｚ１またはＺ２のいずれかは、Ｎ（Ｒａ）であり、他方は、ＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒａは、Ｈ、低級アルキル、またはベンジルであり；
Ｒａ’は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
ｎは、０または１であり；
各々のＲｂは、独立して、Ｒｂ’またはＲｂ”であり；
Ｒｂ’は、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒｃ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２であり；
Ｒｂ”は、１個以上のＲｃで場合により置換される、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各々のＲｃは、独立して、ＲｄまたはＲｅであり；
Ｒｄは、Ｈであり；
Ｒｅは、１個以上のＲｅ’で場合により置換される、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
各々のＲｅ’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシであり；
ｒは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または低級アルコキシである）
の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００４３】
一つの局面において、本出願は、
【００４４】
【化７】
2011515355.tif 000008
2011515355.tif 000009
2011515355.tif 000010
【００４５】
からなる群より選択される化合物を提供する。
【００４６】
一つの局面において、本出願は、本明細書に記載の化合物のいずれか一つおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
一つの局面において、本出願は、薬学的に有効な量の本明細書に記載の化合物のいずれか一つを、それを必要とする対象に投与することを含む、モノアミン再取込み阻害剤に関連する疾患を処置する方法を提供する。
【００４８】
一つの局面において、本出願は、薬学的に有効な量の本明細書に記載の化合物のいずれか一つを、それを必要とする対象に投与することを含む、不安、うつ病、または両方を処置する方法を提供する。
【００４９】
他に断りがなければ、明細書および特許請求の範囲を含む、本出願に用いられる以下の用語は、以下に示す定義を有する。明細書および添付の特許請求の範囲において用いられるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、前後関係が明確に他のことを示していなければ、複数形も含むことに留意されなければならない。
【００５０】
「アゴニスト」は、別の化合物またはレセプター部位の活性を増加する化合物を指す。
【００５１】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する、一価直鎖状または分枝状飽和炭化水素部分を意味する。
【００５２】
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状アルキル基、すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例には、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれる。
【００５３】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００５４】
「アルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例には、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどが含まれる。
【００５５】
「アルコキシアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ”は、本明細書に定義されるアルコキシである）の部分を意味する。アルコキシアルキル基の例には、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、および１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
【００５６】
「アルキルカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００５７】
「アルキルスルホニル」は、式：−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されたアルキルである）の部分を意味する。
【００５８】
「アルキルスルファニル」は、式：−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されたアルキルである）の部分を意味する。
【００５９】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式：−Ｒｂ−ＳＯ２−Ｒａ（式中、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキルであり、Ｒｂは、本明細書に定義されるアルキレンである）の部分を意味する。例示的なアルキルスルホニルアルキル基には、例えば、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピルなどが含まれる。
【００６０】
「アルキルスルファニルアルキル」は、式：−Ｒｂ−Ｓ−Ｒａ（式中、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキルであり、Ｒｂは、本明細書に定義されるアルキレンである）の部分を意味する。
【００６１】
「アルキルスルホニルオキシ」は、式：Ｒａ−ＳＯ２−Ｏ−（式中、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００６２】
「アミノ」は、式：−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、各々独立して、水素または本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。したがって、アミノには、「アルキルアミノ」（式中、ＲおよびＲ’の一方は、アルキルであり、他方は水素である）および「ジアルキルアミノ」（式中、ＲおよびＲ’は、両方ともアルキルである）が含まれる。
【００６３】
「アルキルカルボニルアミノ」は、式：−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、水素または本明細書に定義されるアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００６４】
「アンタゴニスト」は、別の化合物またはレセプター部位の作用を減少させるまたは妨げる化合物を指す。
【００６５】
「アリール」は、単環式、二環式または三環式芳香族環からなる一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義されるように、場合により置換されてもよい。アリール部分の例には、非限定的に、場合により置換される、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等が含まれる。好ましいアリールには、場合により置換されるフェニルおよび場合により置換されるナフチルが含まれる。
【００６６】
「アリールオキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリール部分である）の部分を意味する。
【００６７】
交換可能に用いられ得る「アリールアルキル」および「アラルキル」は、基：−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書に定義されるアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。
【００６８】
「アラルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアラルキル部分である）の部分を意味する。
【００６９】
「アザインドリル」は、式：
【００７０】
【化８】
2011515355.tif 000011
【００７１】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか１または２個は、Ｎ（アザ）であり、その他は、炭素である）の基を意味する。「アザインドール」は、１、２および３位と、窒素ではない４〜７位のいずれかに、ヘテロアリールに関して本明細書に定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。したがって、「アザインドリル」には、Ｘ２およびＸ４がＮである、上記の式で示される「ピロロピリミジン」；Ｘ１およびＸ３がＮである、上記の式で示される「ピロロピリミジン」；Ｘ１およびＸ４がＮである、上記の式で示される「ピロロピラジン」；Ｘ１がＮである、上記の式で示される「ピロロピリジン」；Ｘ２が、Ｎである、上記の式で示される「ピロロピリジン」；Ｘ３がＮである、上記の式で示される「ピロロピリジン」；ならびにＸ４がＮである、上記の式で示される「ピロロピリジン」が含まれる。一つの好ましいアザインドールは、７−アザインドリル（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３＝ＣおよびＸ４＝Ｎ）またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルである。他の好ましいアザインドールは、４−アザインドリルまたはピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルである。
【００７２】
「アザインダゾリル」は、式：
【００７３】
【化９】
2011515355.tif 000012
【００７４】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか１または２個は、Ｎ（アザ）であり、その他は、炭素である）の基を意味する。「アザインダゾール」は、１、２および３位と、窒素ではない４〜７位のいずれかに、ヘテロアリールに関して本明細書に定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。したがって、「アザインダゾリル」には、Ｘ２およびＸ４がＮである、上記の式で示される「ピラゾロピリミジン」；Ｘ１およびＸ３がＮである、上記の式で示される「ピラゾロピリミジン」；Ｘ１およびＸ４がＮである、上記の式で示される「ピラゾロピラジン」；Ｘ１がＮである、上記の式で示される「ピラゾロピリジン」；Ｘ２が、Ｎである、上記の式で示される「ピラゾロピリジン」；Ｘ３がＮである、先の式で示される「ピラゾロピリジン」；ならびにＸ４がＮである、上記の式で示される「ピラゾロピリジン」が含まれる。
【００７５】
「シアノアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ”は、シアノまたはニトリルである）の部分を意味する。
【００７６】
「シクロアルキル」は、単環または二環からなる一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基で、場合により置換されていてもよく、各置換基は、他に断りがなければ、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれ、それらの部分不飽和誘導体が含まれる。
【００７７】
交換可能に用いられ得る「シクロアルキルオキシ」および「シクロアルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。例示的なシクロアルキルオキシには、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。
【００７８】
「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ”は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００７９】
「アルキルシクロアルキルアルキル」は、式：
【００８０】
【化１０】
2011515355.tif 000013
【００８１】
（式中、ｎは、１〜４であり、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。例示的なアルキルシクロアルキルアルキルには、２−（１−メチル−シクロプロピル）−エチルおよび３−（１−メチル−シクロプロピル）−メチルなどが含まれる。
【００８２】
交換可能に用いられ得る「シクロアルキルアルキルオキシ」および「シクロアルキルアルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるシクロアルキルアルキルである）の基を意味する。例示的なシクロアルキルオキシには、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシなどが含まれる。
【００８３】
「ヘテロアルキル」は、分枝状Ｃ４〜Ｃ７アルキルを含む、本明細書に定義されるアルキル基を意味し、ここで、１、２または３個の水素原子が、独立して、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（式中、ｎは、０〜２の整数である）（式中、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが０である場合には、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合には、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）からなる群より選択される置換基で置換されており、ヘテロアルキル基の結合点が、炭素原子を介していると理解される。代表的な例には、非限定的に、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが含まれる。
【００８４】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の、単環、二環または三環基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書に定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、非限定的に、場合により置換される、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどが含まれる。
【００８５】
交換可能に用いられ得る「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアラルキル」は、基：−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書に定義されるヘテロアリール基である）を意味する。
【００８６】
交換可能に用いられ得る用語「ハロ」および「ハロゲン」は、置換基：フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００８７】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子が、同一または異なるハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるアルキルを意味する。例示的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などが含まれる。
【００８８】
「ハロアルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるハロアルキル部分である）の部分を意味する。ハロアルコキシ部分の例には、非限定的に、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどが含まれる。
【００８９】
「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキルの下位集合を指し、詳細には、１個以上の、好ましくは、１、２または３個のヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義されるアルキル部分を指すが、ただし、同じ炭素原子が、２個以上のヒドロキシ基を担わないことを条件とする。代表的な例には、非限定的に、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。
【００９０】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子が、Ｎ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残りの環原子が、アルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００９１】
「ヘテロシクリル」は、１、２、３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）を組み込んだ、１〜３個の環からなる、一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例には、非限定的に、場合により置換される、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれる。好ましいヘテロシクリルには、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピロリジニルが含まれる。
【００９２】
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」｛インドリル（例えば、インドール−１−イル、インドール−２−イルおよびインドール−３−イル）、２，３−ジヒドロインドリル（例えば、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−２−イルおよび２，３−ジヒドロインドール−３−イル）、インダゾリル（例えば、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イルおよびインダゾール−３−イル）、ベンズイミダゾリル（例えば、ベンゾイミダゾール−１−イルおよびベンズイミダゾール−２−イル）、ベンゾチオフェニル（例えば、ベンゾチオフェン−２−イルおよびベンゾチオフェン−３−イル）、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびキノリニルを含む｝または「ヘテロシクリル」に関連して用いられる「場合により置換される」は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、場合により置換されるチオフェニル、場合により置換されるピラゾリル、場合により置換されるピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；または−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−Ｒｇ（式中、ｑは、０または１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、各々のＲｉは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは、１または２個の置換基で、独立して、場合により置換される、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」に対する、特定の好ましい、場合による置換基には、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノおよびアルキルスルホニルが含まれる。より好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノおよびメタンスルホニルである。
【００９３】
「脱離基」は、合成有機化学において、それに関連する標準的な意味を持つ基、すなわち、置換反応条件下で、置き換わり得る原子または基を意味する。脱離基の例には、非限定的に、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されるベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが含まれる。
【００９４】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、非限定的に、本明細書に定義されるアゴニスト、アンタゴニストなどが含まれる。
【００９５】
「場合による(optinal)」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が起こり得るが、起こる必要がないこと、および、その記述が、その事象または状況が起こる例と起こらない例とを含むことを意味する。
【００９６】
「疾患」および「疾患状態」は、いずれの疾患、状態、徴候、障害または適応症をも意味する。
【００９７】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒が、それに関連して記載される反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが含まれる。本発明の反応に用いられる溶媒は、反することが記載されない限り、不活性溶媒である。
【００９８】
「薬学的に許容される」は、一般に、安全で非毒性であり、生物学的にも、他においても望ましくなくはない医薬組成物を製造するのに有用であることを意味し、動物およびヒトの医薬使用に許容され得ることを包含する。
【００９９】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書に定義されるとおり薬学的に許容され得て、親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。
そのような塩は、
無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）で形成される酸付加塩、もしくは有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸など）で形成される酸付加塩；または
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）で置換されるか、または有機もしくは無機塩基と配位して形成される塩を含む。許容される有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。
【０１００】
好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。
【０１０１】
薬学的に許容される塩への全ての参照が、同じ酸付加塩の、本明細書に定義される、溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を包含することを理解すべきである。
【０１０２】
「保護基」または「保護する基（protecting group）」は、合成化学において、それに関連する標準的な意味で、別の非保護反応部位で化学反応を選択的に行うことができるよう、多官能性化合物中の一つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応体に存在する、反応性窒素および／または酸素原子をブロックする保護基に依拠する。例えば、交換可能に用いられる用語「アミノ保護基」および「窒素保護基」は、合成手順の間、窒素原子を望ましくない反応から保護することを意図した有機基を指す。例示的な窒素保護基には、非限定的に、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが含まれる。当業者は、除去が容易で、後の反応に耐えることができる基を選択する方法を知っている。
【０１０３】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含む、溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶固体状態で、一定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、こうして溶媒和物を形成する。溶媒が水であれば、形成された溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであれば、形成された溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１分子以上の水と１分子の物質との組み合わせにより形成され、ここで、水は、Ｈ2Ｏとして、分子状態を保持し、そのような組み合わせは、一以上の水和物を形成しうる。
【０１０４】
「対象」は、哺乳類および非哺乳類を意味する。哺乳類は、非限定的に、ヒト；非ヒトの霊長類（例えば、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル類）；畜産動物（例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ；家庭動物（例えば、ウサギ、イヌおよびネコ）；げっ歯類を含む実験動物（例えば、ラット、マウスおよびモルモット）などを含む、哺乳類のいずれかの種類を意味する。非哺乳類の例には、非限定的に、トリなどが含まれる。用語「対象」は、特定の年齢および性別を示すものではない。
【０１０５】
セロトニン、ノルエピネフリンおよび／またはドパミン神経伝達に関連する「疾患状態」には、うつ病および不安障害に加え、統合失調症および他の精神病、ジスキネジー、薬物依存、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（例えば、ＡＤＨＤ）、強迫−強制挙動、パニック発作、対人恐怖症、摂食障害（例えば、肥満、食欲不振、大食および「過食症」）、ストレス、高血糖症、高脂血症、非インスリン依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）、ならびに卒中、脳傷害、脳虚血、頭部外傷および出血に由来する神経損傷に関する状態、ならびに尿管の障害および疾患状態が含まれる。セロトニン、ノルエピネフリンおよび／またはドパミン神経伝達に関連する「疾患状態」には、また、対象における炎症状態が含まれる。本発明の化合物は、リューマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎ならびに他の関節炎状態を非限定的に包含する、関節炎の処置に有用である。
【０１０６】
本明細書で用いられる「うつ病」には、非限定的に、大うつ病、長期抑うつ、処置抵抗性うつ病、気分変調、悲しみ、絶望、落胆、「憂鬱（blues）」、哀愁といった感情、低い自己評価、罪および自責の感情によって特徴付けられる抑うつ気分の心理状態、人間同士の交流からの引きこもり、ならびに摂食および睡眠障害のような身体的症状が含まれる。
【０１０７】
本明細書で用いられる「不安」には、非限定的に、非現実的な、想像的なまたは過大な危険または傷害の予想への精神生理的な応答に関連する、喜ばしくないまたは望ましくない感情状態、身体的な付帯状況（例えば、心拍数の増加、呼吸数の変化、発汗、震え、衰弱および疲労、切迫した危機感、無気力、懸念および緊張感）が含まれる。
【０１０８】
「尿管の症状」と交換可能に用いられる「尿管の障害」または「尿路疾患」は、尿管内の病理変化を意味する。尿管障害の例には、非限定的に、ストレス性尿失禁、切迫性尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、出口閉塞、頻尿、夜間多尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などが含まれる。
【０１０９】
「尿管の症状」と交換可能に用いられる「尿管に関連する疾患状態」または「尿管疾患状態」または「尿路疾患」は、尿管での病理変化、または尿蓄積もしくは尿排泄障害を引き起す、膀胱平滑筋の機能不全もしくはその神経支配の機能不全を意味する。尿管の症状には、非限定的に、過活動膀胱（排尿筋過活動としても知られる）、出口閉塞、出口不全、および骨盤過敏症が含まれる。
【０１１０】
「過活動膀胱」または「排尿筋過活動」には、非限定的に、切迫感、頻尿、膀胱容量の変化、尿失禁、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙性、排尿筋反射亢進（神経因性膀胱）、排尿筋不安定などが含まれる。
【０１１１】
「出口閉塞」には、非限定的に、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍、尿流速低下、排尿開始困難、切迫感、恥骨上部の疼痛などが含まれる。
【０１１２】
「出口不全」には、非限定的に、尿道の過剰運動性、内因性括約筋不全、混合型尿失禁、ストレス性尿失禁などを含む。
【０１１３】
「骨盤過敏症」には、非限定的に、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、精巣痛、過活動膀胱などが含まれる。
【０１１４】
「疼痛」は、特定の神経末端を刺激することにより生じる、不快感、苦痛または苦悶の、より局所的なまたはより局所的でない感覚を意味する。疼痛には、電撃痛、幻想痛、疼くような痛み、急性痛、炎症痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経障害などを非限定的に包含する、多くの種類の疼痛が存在する（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA）。疼痛の処置のゴールは、処置対象により知覚される痛みの重篤度を和らげることである。
【０１１５】
「神経因性疼痛」は、末梢神経系での、機能妨害および／または病的変化ならびに非炎症性病変から生じる疼痛を意味する。神経因性疼痛の例には、非限定的に、熱的または機械的痛覚過敏、熱的または機械的異痛、糖尿病性疼痛、絞扼性疼痛（entrapment pain）などが含まれる。
【０１１６】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される場合に、疾患状態のそのような処置を実行するのに十分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、投与の経路および形態、従事する医師または獣医師の判断、ならびに他の因子に応じて変動する。
【０１１７】
用語「上に定義されるもの」および「本明細書に定義されるもの」は、変数を指す場合、その変数の広い定義、ならびに、もしあるならば、好ましい、より好ましいおよび最も好ましい定義が参照により組み入れられる。
【０１１８】
疾患状態の「処置すること」または「処置」は、
（ｉ）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされうるもしくはかかりやすいが、疾患状態の症状を経験していないかもしくは示していない対象において、疾患状態の臨床症状を引き起こさないこと、
（ii）疾患状態を抑制すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床的症状の進行を止めること、または
（iii）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床的症状を、一時的または永久的に退行させること、を包含する。
【０１１９】
化学反応に関して、用語「処理する」、「接触する」および「反応する」は、適切な条件下で、２種以上の試薬を添加または混合して、示された生成物および／または所望の生成物を生成させることを意味する。示された生成物および／または所望の生成物を生成させる反応が、必ずしも、最初に添加した２種の試薬の組合せから直接得られるものではなくてもよく、すなわち、最終的には、指示されたおよび／または所望の生成物の生成に導く、混合物中で製造される１以上の中間体が存在していてもよいと認識されるべきである。
【０１２０】
一般に、本出願で用いられる命名法は、IUPAC体系的命名法の実行のための、AUTONOM（商標）v.4.0, Beilstein Instituteコンピューター化システムに基づいている。本明細書に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を用いて作成した。本明細書中の構造における、炭素、酸素、硫黄または窒素原子上の全ての空いている結合価は、水素原子の存在を意味する。
【０１２１】
化学構造にキラル炭素が存在する場合はいつでも、そのキラル炭素に関連する立体異性体は全て、その構造に包含されるものであり、特定の鏡像異性体を包含する。
【０１２２】
本明細書で同定された特許および刊行物は全て、その全体が、本明細書に参照して組み入れられる。
【０１２３】
本発明の方法による代表的な化合物を、表１に示す。
【０１２４】
【表１】
2011515355.tif 000014
2011515355.tif 000015
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【０１２５】
本発明の化合物は、以下に示され、記述される例示的合成反応に描写される様々な方法により製造することができる。
【０１２６】
これらの化合物を製造するために用いる出発原料および試薬は、一般に、商業的な供給業者、例えば、Aldrich Chemical Co.,から入手するか、または参考資料、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に示された手順に従って、当業者に公知の方法により製造される。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物が合成され得る方法のいくつかを例示したに過ぎず、これらの合成反応スキームの様々な修正が可能であり、本出願に含まれる開示を参照する当業者に示唆される。
【０１２７】
合成反応スキームの出発原料および中間体は、所望ならば、従来の技術（非限定的に、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む）を用いて、分離および精製することができる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【０１２８】
反することが特記されない限りは、本明細書に記載された反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の温度範囲で、最も好ましくそして簡便にはほぼ室温（または周囲温度）、例えば、約２０℃で、大気圧での不活性雰囲気下に実施される。
【０１２９】
本発明の化合物は、セロトニン神経伝達、ノルエピネフリン神経伝達および／またはドパミン神経伝達に関連する疾患または状態の処置に使用可能である。そのような疾患および状態は、うつ病および不安障害に加え、統合失調症および他の精神病、ジスキネジー、薬物依存、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（例えば、ＡＤＨＤ）、強迫−強制挙動、パニック発作、対人恐怖症、摂食障害（例えば肥満、食欲不振、大食および「過食症」）、ストレス、高血糖症、高脂血症、非インスリン依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）、ならびに卒中、脳傷害、脳虚血、頭部外傷および出血に由来する神経損傷に関する状態を含む。
【０１３０】
本発明の化合物は、尿管の障害および疾患状態、例えば、ストレス性尿失禁、切迫性尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、出口閉塞、頻尿、夜間多尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症の処置にも使用可能である。
【０１３１】
本発明の化合物は、in vivoでの抗炎症的および／または鎮痛的性質をも保有し、したがって、神経因性疼痛、炎症痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経痛、中枢痛、熱傷による疼痛、片頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染、外傷後損傷（骨折および運動傷害を含む）、および機能性腸障害（例えば、過敏性腸症候群）に関連する疼痛を非限定的に包含する、様々な原因からの疼痛状態に関連する疾患状態の処置において有用性が見出されることが期待される。
【０１３２】
本発明の化合物は、また、リューマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎ならびに他の関節炎状態を非限定的に包含する、関節炎の処置に有用である。
【０１３３】
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、またはその各異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、ならびに場合により他の治療的および／または予防的成分と共に含む医薬組成物を包含する。
【０１３４】
一般に、本発明の化合物は、同様の用途を与える薬剤について、許容される投与様式のいずれかにより、治療有効量において投与される。適切な投与量の範囲は、処置される疾患の重篤度、対象の年齢および相対的健康度、用いられる化合物の強さ、投与の経路および形態、投与が目的とする適応症、関与する医師の好みおよび経験など多数の因子に依存するが、典型的には、１日あたり１〜５００mg、好ましくは、１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは、１日あたり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、過度の実験なしに、個人の知識と本出願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確認することができるであろう。
【０１３５】
本発明の化合物は、経口（口腔および舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、および静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬調合物として、または吸入もしくは通気による投与に適した形態で投与されうる。投与の好ましい手法は、一般に、病気の度合いにより調整し得る、都合のよい１日用量レジメンを用いる経口である。
【０１３６】
本発明の化合物は、従来の、１種以上のアジュバント、担体、または希釈剤と共に、医薬組成物および単位用量の形態にしてもよい。その医薬組成物および単位用量形態は、追加の活性化合物または有効成分を含むか、またはそれを含まずに、従来の成分を従来の割合で含んでいてもよく、単位用量形態は、用いられる、意図された１日用量範囲にふさわしい、適切な有効量の活性成分を含んでいてもよい。医薬組成物は、経口使用の固形（例えば、錠剤または充填カプセル）、半固形、粉末、徐放性調合物、液剤（例えば、溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、または充填カプセル）として；または経直腸もしくは経膣投与用の坐剤の形態で；または非経口使用の滅菌注射溶液の形態で用いられてもよい。したがって、錠剤あたり、活性成分約１ミリグラム、より広範には、約０．０１〜約１００ミリグラムを含む調合物が、適切な代表的単位用量形態である。
【０１３７】
本発明の化合物は、様々な経口投与用量形態で調合されてもよい。医薬組成物および投与形態は、活性成分として、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含んでいてもよい。薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固形形態製剤には、粉末剤、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒が含まれる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入用物質としても作用し得る、１種以上の物質であってもよい。粉末では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である、微粉化した固体である。錠剤では、活性成分を、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の活性化合物を含有する。適切な担体には、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが包含される。用語「製剤」には、活性化合物と担体としての封入用物質との調合物が包含されることが意図され、担体を有するかまたは有しない活性成分がそれに関係する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉末剤、カプセル、ピル、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態でありうる。
【０１３８】
経口投与に適した他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁剤を含む液状製剤、または使用直前に液状製剤に変換されることが意図される固形製剤が包含される。乳剤は、溶液（例えば、ポリプロピレングリコール水溶液）中で調製してもよく、または、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア）を含んでいてもよい。水溶液剤は、活性成分を水に溶解して、適切な着色剤、香料、安定化剤、および増粘剤を添加することにより調製しうる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を粘性物質（例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁化剤）と共に水に分散させることにより調製されうる。固形製剤には、溶液剤、懸濁剤および乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
【０１３９】
本発明の化合物は、非経口投与用に（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続点滴による）調合されてもよく、アンプル剤、充填済注射器、小容量注入容器中に単位用量形態で、または添加された防腐剤を有する頻回投与用容器中に存在してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤、のような形態をとりうる。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が包含され、調合剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含んでいてもよい。または、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、または適切なビヒクル（例えば、滅菌した、発熱物質を含まない水）による使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０１４０】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤としてまたは経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために、調合することができる。例えば、軟膏剤およびクリーム剤は、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加え、水性または油性基剤を用いて調合することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて調合することができ、また一般的に、１種以上の、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤をも含有する。口腔内の局所投与に適切な調合物には、風味付けした基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が包含される。
【０１４１】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために調合されてもよい。低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）を最初に融解して、例えば撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。その後、融解した均質混合物を、簡便なサイズの成形型に注いで放冷し、固化させる。
【０１４２】
本発明の化合物は、経膣投与用に調合されてもよい。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーは、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが知られている担体を含む。
【０１４３】
主題の化合物は、経鼻投与用に調合されてもよい。液剤または懸濁剤を、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーを用いて、直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与または多回投与形態で提供することができる。滴瓶またはピペットの後者の場合、液剤または懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１４４】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に気道へのエアゾール投与用に調合することができる。化合物は、一般的に、例えば、５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば、微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、あるいは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を好都合に含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御されうる。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、またはブリスターパック（例えば、粉末剤は吸入器によりそこから投与されうる）中の単位用量形態で存在してもよい。
【０１４５】
所望であれば、調合物は、活性成分の持続的または制御的放出投与用に適合される腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば、本発明の化合物は、経皮剤または皮下薬剤送達デバイス中に調合されてもよい。これらの送達システムは、化合物の持続性放出が必要となる場合、そして処置レジメンでの患者の服薬遵守が重要な場合に有利となる。経皮送達システム中の化合物は、多くの場合、皮膚接着性固形支持体に付着している。目的の化合物は、浸透増強剤、例えば、エイゾン（Azone）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続性放出送達システムは、手術または注入により、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントは、脂質可溶性の膜（例えば、シリコーンゴム）または生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）中に化合物を包み込んでいる。
【０１４６】
医薬製剤は、好ましくは、単位用量形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、小包装錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉末剤のような製剤の個々の分量を含有する。また、単位用量形態は、それ自体、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤であることができるか、またはパッケージ形態での、適切な数のこれらのいずれかであることができる。
【０１４７】
他の適切な医薬担体およびそれらの調合物は、E. W. Martinの編集によるRemington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, Mack Publishing Company, 19版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含む代表的な医薬調合物を、以下に記載する。
【０１４８】
実施例
以下の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、単に本発明の例示及び代表例として考えられるべきである。
【０１４９】
ある化学構造中にキラル炭素が存在するときはいつも、特定の鏡像異性体を含むように、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体がその構造に包含されることが意図されている。
【０１５０】
以下の略語を実施例において使用することがある。
【０１５１】
略語
ＡＣＥ−Ｃｌ              クロロギ酸α−クロロエチル
ＡｃＯＨ                  酢酸
Ｂｎ                      ベンジル
（ＢＯＣ）２Ｏ            二炭酸ジ−tert−ブチル
ｔ−ＢｕＬｉ              tert−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ              tert−ブチルアルコール
ｍ−ＣＰＢＡ              ３−クロロ過安息香酸
ＤＣＥ                    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                    ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＥＡ                    ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬＨ              水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ                  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ                    Dess Martin Periodinane（酢酸１，１−ジアセトキシ−３−オキソ−１ラムダ＊５＊−ヨーダ−２−オキサ−インダン−１−イルエステル）
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ                  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ                    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＨＰＬＣ                  高圧液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ                  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ                    水素化アルミニウムリチウム
ＬＨＭＤＳ                リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭｓＣｌ                  メタンスルホニルクロリド
ＮＭＰ                    １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＢＳ                    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＦＢＳＦ                フッ化ペルフルオロブタンスルホニル
ＰＰＴＳ                  ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＴＢＡＦ                  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＨＳ                硫酸水素テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ                tert−ブチルジメチルシリル
ＴＭＳＩ                  ヨードトリメチルシラン
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＩＰＳ                  トリイソプロピルシリル
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
ＴＭＡＦ                  フッ化テトラメチルアンモニウム
ＴＭＳ                    トリメチルシリル
ｐ−ＴＳＯＨ              ｐ−トルエンスルホン酸
【０１５２】
手順１  １−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
スキームＡに示された方法に従って、この手順に記載された合成手順を実施した。
【０１５３】
【化１１】
2011515355.tif 000022
【０１５４】
工程１  ５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
ＤＣＭ（１５ml）中の５−ブロモインダゾール（２．４８ｇ、１２．６mmol）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．６１ml、２８．９mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１５８mg、０．６２９mmol）の混合物を、５時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ml）に注いだ。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ml）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をクエン酸溶液（水中の１Ｍ、約４０ml）、ブライン（３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、橙色の油状物（４ｇ）を得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ １０％〜３０％）により精製し、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール２．４６ｇ（７０％収率）を橙色のガム状物として、５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール０．８６ｇ（２４％収率）を橙色の油状物として得た。
【０１５５】
工程２  １−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．４０ｇ、８．５４mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．２５ｇ、１２．８mmol）、ＫＯＡｃ（２．５１ｇ、２．６mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．３４８ｇ、０．４２７mmol）及びＤＭＳＯ（５０ml）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で加熱した。９０℃で５時間撹拌した後、暗色の混合物を冷却し、水（１００ml）とＥｔＯＡｃ（２００ml）の混合物に注いだ。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ml）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ml）で１回、水（１００ml）で３回及び再びブライン（１００ml）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、暗褐色の油状物を得て、放置して凝固させた。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ１０％〜３０％）により精製して、１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール１．６６ｇ（収率５９％）を黄色のガム状物として得た。
【０１５６】
適切な出発物質を使用して同様に調製した：ＷＯ２００４／０７８７５７ Ａ２に記載されたように合成した５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用した１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７１mg、４７％収率、低融点固体）；７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２．３１ｇ、９６％収率、白色の固体）。
【０１５７】
実施例１  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
スキームＢに示された方法に従って、この実施例に記載された合成手順を実施した。
【０１５８】
【化１２】
2011515355.tif 000023
【０１５９】
工程１  １−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン
トリエチルアミン（０．４３３ml、３．１１mmol）及びＮ−ベンジルマレイミド（０．５８２mg、３．１１mmol）を、１，４−ジオキサン／水（９／１、１０ml）の混合物中の５−インドリルボロン酸（０．７５０mg、４．６６mmol）及び［ＲｈＯＨ（ｃｏｄ）］２（７０．９mg、０．１５５mmol）の溶液に加えた。暗褐色の混合物を５０℃で２．５時間加熱し；次にそれを冷却し、シリカプラグで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１００ml）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、褐色の油状物（１．５ｇ）を得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ１０％〜１００％）により精製して、１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン９３２mg（９９％収率）を淡黄色の泡状物として得た。
【０１６０】
適切なボロン酸を使用して同様に調製した：２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用した３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１−ベンジル−ピロリジン−２，５−ジオン（黄色の泡状物、９３％収率）；１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（調製１参照）を使用した１−ベンジル−３−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ピロリジン−２，５−ジオン（黄色のガム状物、８０％収率）；４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）フェニルボロン酸を使用した［４−（１−ベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（褐色の固体、９１％収率）；ＭＳ＝７６１［２Ｍ＋Ｈ］＋；１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（無色のさくさくした固体、１．３９ｇ、９２％収率）；１−ベンジル−３−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−２，５−ジオン（白色の固体、５２％収率）；ＭＳ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋；３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ベンジル−ピロリジン−２，５−ジオン（無色の泡状物、６６％収率）；ＭＳ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋、４８６［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋；１−ベンジル−３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（黄色のガム状物、２．８０ｇ、定量的収率）。
【０１６１】
Ｎ−メチルマレイミドを使用して同様に調製した：３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（２５％収率）；及び３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（黄色の固体、７１％収率）。
【０１６２】
工程２  ５−（１−ベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル
クロロギ酸メチル（０．２６ml、３．３１mmol）を、ＤＣＭ（８ml）とＮａＯＨ（水中３０％、８ml）の混合物中の急激に撹拌した１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（０．６０６mg、１．９９mmol）と臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（５．４mg、１９．９μmol）の混合物に０℃で１５分間かけて滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した；次にそれをＤＣＭ（１０ml）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ml）及びブライン（１５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、橙褐色の泡状物（５９０mg）を得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ５％〜６０％）により精製して、５−（１−ベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル４００mg（５６％収率）を黄色のガム状物として得た。ＭＳ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋、４０４［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋。
【０１６３】
適切な出発物質を使用して同様に調製した：６−（１−ベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（黄色の固体、１．０４ｇ、６４％収率）；５−（１−ベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−７−クロロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（黄色のガム状物、１．０ｇ、３３％収率）；及び５−（１−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル。
【０１６４】
工程３  ５−（１，３−ジベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（０．５ml）中の５−（１−ベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（１７７mg、０．４８９mmol）の撹拌した混合物に、窒素雰囲気下、臭化ベンジル（０．１６６ml、０．９７８  mmol）を室温で加え、続いて無水（高真空下で新たに乾燥させた）Ｋ２ＣＯ３（３５０mg）を室温で加えた。室温で５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ml）及び水（２０ml）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ml）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し；次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ５％〜６０％）により精製して、５−（１，３−ジベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル１７０mg（７７％収率）を、白色の粉末として得た。ＭＳ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋，４９４［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋，９０５［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
適切な出発物質を使用して同様に調製した：１，３−ジベンジル−３−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ピロリジン−２，５−ジオン（淡黄色の泡状物、５７％収率）；ＭＳ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋；［４−（１，３−ジベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（淡黄色の泡状物、４７％収率）；ＭＨ＝４６９［Ｍ−Ｈ］−；４９３［Ｍ＋Ｎａ］＋；６−（１，３−ジベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（蛍光黄色のガム状物、５３１mg、８５％収率）；１，３−ジベンジル−３−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−２，５−ジオン（無色の泡状物、６７％収率）；３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−ジベンジル−ピロリジン−２，５−ジオン（白色の固体、６３％収率）；ＭＳ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋；７−クロロ−５−（１，３−ジベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（無色のガム状物、４４７mg、３６％収率）；５−［１−ベンジル−３−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（黄色の泡状物、５２９mg、９３％収率）；５−［１−ベンジル−３−（３−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（粘性ガム状物、５１９mg、７８％収率）；５−（３−ベンジル−１−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（オフホワイトの固体、５２７mg、８０％収率）；ＭＳ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋；５−（１−ベンジル−２，５−ジオキソ−３−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（光沢のある黄色の固体、１．２３ｇ、５９％収率）；５−（１−ベンジル−２，５−ジオキソ−３−フェネチル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（黄色のガム状物、３８１mg、５９％収率）；５−［１−ベンジル−２，５−ジオキソ−３−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（黄色の固体、４９４mg、７５％収率）；及び５−（１−ベンジル−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（３２４mg、６２％収率）。
【０１６６】
工程４  １，３−ジベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン
ＴＨＦ（６ml）と水（２ml）の混合物中の５−（１，３−ジベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（１６２mg、０．３５８mmol）及びＬｉＯＨ（３４mg、１．４３mmol）の溶液を、１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し；残留物をＥｔＯＡｃ（３０ml）で希釈し、水（１０ml）、クエン酸（１０ml）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ml）及びブライン（１０ml）で洗浄した。次にそれをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、１，３−ジベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン１４２mg（定量的収率）を無色のガム状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０１６７】
適切なインドールを使用して同様に調製した：１，３−ジベンジル−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（無色のガム状物、４５０mg、１００％収率）；１−ベンジル−３−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（オフホワイトの泡状物、４１２mg、９１％収率）；１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２，５−ジオン（無色のガム状物、４２４mg、９４％収率）；１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−２，５−ジオン（黄色のガム状物、１９２mg、８５％収率）；１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェネチル−ピロリジン−２，５−ジオン（２７７mg、９２％収率）；１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−ピロリジン−２，５−ジオン（黄色の固体、２９７mg、６７％収率）；及び１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（黄色のガム状物、１４８mg、６６％収率）。
【０１６８】
工程５  ５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１．６３ml）を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（４ml）中の１，３−ジベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（１２９mg、０．３２７mmol）の撹拌した溶液に室温で滴下した。反応混合物を８０℃で４時間加熱し；次にそれを室温で冷まし、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（約１ｇ）を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ml）で希釈し、濾過し；無機塩をＥｔＯＡｃ（５ml）で３回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（１０８mg、９０％収率）を得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。同様に、適切な出発物質を使用して調製した：５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、ＭＳ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋；６−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（無色の泡状物、２６０mg、６６％収率）、ＭＳ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋；５−［１−ベンジル−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（無色の膜、１３１mg、６７％収率）；５−［１−ベンジル−３−（３−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（白色の固体、４２０mg、定量的収率）；５−（１−ベンジル−３−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（定量的収率）；５−（１−ベンジル−３−フェネチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；及び５−（１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール。
【０１６９】
工程６  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
ＭｅＯＨ（２０ml）中の５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（１０８mg、０．２９５mmol）の混合物を、水素雰囲気下（６０ＰＳＩ）、Ｐａｒｒ装置中、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、５４mg）で４．５時間振とうした。得られた混合物を濾過し、減圧下で無色の残留物（８４mg）に濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１の２％〜２０％）により精製てし、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール４４mg（５４％収率）を白色の泡状物として得た。ＭＳ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質の第二バッチを調製し、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤの分取カラム２０×２５０ｍｍ ＩＤ、流速１０ml／分で８０％ヘキサン類（０．１％ＤＥＡ）／２０％エタノール使用）により精製し、２つの鏡像異性体を得た：鏡異性体Ａ オフホワイトの粉末、αＤ＝＋１６°（ｃ＝２．１０mg／ml ＭｅＯＨ）；鏡像異性体Ｂ 白色の粉末、αＤ＝−３４°（ｃ＝７．２８mg／ml ＭｅＯＨ）。
【０１７０】
適切な出発物質を使用して同様に調製した：６−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（無色の泡状物、１１５mg、６６％収率）ＭＳ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］＋；及び対応物：鏡像異性体Ａ：αＤ＝−２１．１°（ｃ＝４．８mg／ml ＣＨＣｌ３）；鏡像異性体Ｂ：αＤ＝＋２１．０°（ｃ＝４．２mg／ml ＣＨＣｌ３）；７０％ヘキサン（０．１％ ＤＥＡ）／３０％エタノールを使用してＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ分取カラム（３０×２５０ｍｍ ＩＤ）で２０ml／分で分離した；５−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（オフホワイトの泡状物、５０mg、５０％収率）；ＭＳ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋；５−［３−（３−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（白色の粉末、１９１mg、６２％収率）；ＭＳ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋；及び対応物：鏡像異性体Ａ：αＤ＝−１７．４°（ｃ＝４．３mg／ml ＣＨＣｌ３）；鏡像異性体Ｂ：αＤ＝＋１４．３°（ｃ＝４．６mg／ml ＣＨＣｌ３）；９０％ヘキサン（０．１％ ＤＥＡ）／１０％エタノールを使用してＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ 分取カラム（３０×２５０ｍｍ ＩＤ）で２０ml／分で分離した；５−（３−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（オフホワイトの泡状物、４５mg、２８％ ３工程収率）；ＭＳ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１６９．９−１７１．１℃；５−（３−フェネチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（オフホワイトの粉末、６３mg、３２％ ２工程収率）；ＭＳ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び５−（３−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（白色の固体、７０mg、７５％  ２工程収率）、ＭＳ＝２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例２  ３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３−ベンジル−ピロリジン塩酸塩
スキームＣに示される方法に従って、この実施例に記載された合成手順を実施した。
【０１７２】
【化１３】
2011515355.tif 000024
【０１７３】
工程１  ３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１，３−ジベンジル−ピロリジン−２，５−ジオン
ＤＭＦ（１．５ml）中の３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１−ベンジル−ピロリジン−２，５−ジオン（４６２mg、１．４４mmol）及び臭化ベンジル（０．３４ml、２．８８mmol）の撹拌した混合物に、窒素雰囲気下、無水（高真空下で新たに乾燥させた）Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ）を室温で加えた。反応混合物を４５℃で３時間温め、次にそれを冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ml）及び水（１０ml）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ml）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、黄色の油状物（１．０ｇ）を得た。この粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０％〜３０％）により精製して、３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１，３−ジベンジル−ピロリジン−２，５−ジオン４４４mg（７５％収率）を無色の針状晶として得た。
【０１７４】
適切な出発物質を使用して同様に調製した：３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３−ベンジル−１−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（白色の固体、７７％収率）；３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１−ベンジル−３−プロパ−２−イニル−ピロリジン−２，５−ジオン（黄色のガム状物、３２５mg、７５％収率）。
【０１７５】
工程２  ３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１，３−ジベンジル−ピロリジン
水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ 溶液、４．２ml）を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１０ml）中の３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１，３−ジベンジル−ピロリジン−２，５−ジオン（４２８mg、１．０４mmol）の撹拌した溶液に室温で滴下した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し；次にそれを室温で冷却し、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（約３ｇ）を加えることによりクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ５％〜５０％）により精製して、３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１，３−ジベンジル−ピロリジン（３７４mg、８１％収率）を無色の膜として得た。
【０１７６】
３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１−ベンジル−３−プロパ−２−イニル−ピロリジンを適切な出発物質を使用して同様の方法で調製した（無色のガム状物、２３２mg、７９％収率）。
【０１７７】
工程３  ３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３−ベンジル−ピロリジン塩酸塩
クロロギ酸１−クロロエチル（５６μL、０．５０９mmol）を、窒素雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（３ml）中の３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１，３−ジベンジル−ピロリジン（１３０mg、０．３３９mmol）の撹拌した溶液に０℃で加えた。１５分間撹拌した後、混合物を室温に温め、次にそれを８０℃に３時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次にＭｅＯＨ（２ml）を残留物に加え、混合物を１時間還流した。次に溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１の混合物０％〜２０％）により精製して、３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３−ベンジル−ピロリジン１４mgを黄色の油状物として得た。この物質をＤＣＭ（０．５ml）に溶解し、ＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、５０μL）を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、泡状のオフホワイトの残留物を高真空下で乾燥させて、３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３−ベンジル−ピロリジン塩酸塩１７mg（１５％収率）を得た。融点＝１２０．９°〜１２３．０°；ＭＳ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。適切な出発物質を使用して３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３−プロパ−２−イニル−ピロリジン塩酸塩を同様の方法で調製した（さくさくとしたオフホワイトの泡状物、１５８mg、８１％収率）；ＭＳ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例３  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
スキームＤに示された方法に従って、この実施例に記載された合成手順を実施した。
【０１７９】
【化１４】
2011515355.tif 000025
【０１８０】
工程１  ５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
ｐ−トルエンスルホン酸（２１８mg、１．１５mmol）を、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１の記載と同様の方法で調製した）（２５９mg、０．５７４mmol）の撹拌した溶液に室温で加え；清澄な、明黄色の得られた溶液を２時間撹拌した。次にＨＣｌ（水中の２Ｍ、４ml）の溶液を加え、混合物を５０℃に２時間に温め；次にそれを冷却し、ＮａＯＨの溶液（水中の１０％、２０ml）を加えることによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ml）で３回抽出し；合わせた有機抽出物をブライン（２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の残留物（１９０mg）を得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ２％〜２０％）により精製し、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール１３３mg（６３％収率）を明黄色の油状物として得た。
【０１８１】
工程２  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
実施例１、工程６の手順に従って、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾールを水素化し；５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール５３mg（５３％収率）を白色の泡状物として得た。ＭＳ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例４  ［４−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−メチル−アミン塩酸塩
スキームＥに示された方法に従って、この実施例に記載された合成手順を実施した。
【０１８３】
【化１５】
2011515355.tif 000026
【０１８４】
工程１  ［４−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−メチル−アミン
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．７０ml）の溶液を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５ml）中の［４−（１，３−ジベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１に記載された手順に従って調製した）（２００mg、０．４２６mmol）の撹拌した溶液に室温で加えた。反応混合物を、８０℃で２時間加熱し、それを冷却し、１５時間撹拌し、次にそれをＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（約１ｇ）を加えることによりクエンチした。混合物を濾過し、無機塩をＥｔＯＡｃ（２０ml）で２回、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）混合物で１回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、［４−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−メチル−アミン（１６５mg）を得て、更に精製しないで使用した。
【０１８５】
工程２  ［４−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−メチル−アミンビス塩酸塩
ＭｅＯＨ（１０ml）中の［４−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−メチル−アミン（約０．４２６mmol）の混合物を、水素雰囲気下（６０ＰＳＩ）、Ｐａｒｒ装置中、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、１２０mg）で８時間振とうした。得られた混合物を濾過し、減圧下で暗褐色の油状物に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１ １％〜２０％）により精製して、［４−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−メチル−アミン５０mgを褐色の油状物として得た。この物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、２ml）の混合物に溶解し、ＨＣｌの溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、１．０ml）を加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、標記化合物のビス塩酸塩６４mg（４４％収率）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例５  Ｎ−［４−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド
スキームＦに記載された方法に従って、この実施例に記載された合成手順を実施した。
【０１８７】
【化１６】
2011515355.tif 000027
【０１８８】
工程１  ４−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニルアミン
トリフルオロ酢酸（５．２ml、６７．４mmol）を、ＤＣＭ（１０ml）中の［４−（１，３−ジベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１に記載した手順に従って調製した）（３．１７ｇ、６．７４mmol）の撹拌した溶液に室温で加えた。４時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（４０ml）で希釈し、ＬｉＯＨの溶液（水中の１Ｍ、１００ml）を加えた。黄色の有機相を分離し；水相をＤＣＭ（４０ml）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をＬｉＯＨ（水中の１Ｍ、５０ml）の溶液、ブライン（４０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３−（４−アミノ−フェニル）−１，３−ジベンジル−ピロリジン−２，５−ジオンを黄色のガム状物（２．５３ｇ、定量的収率）として得た。この粗物質（２．４９ｇ、６．７３mmol）をＴＨＦ（１６ml）に溶解し、窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１６．１ml）を室温で滴下した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、次にそれを冷却して、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（約２ｇ）を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ml）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮し、４−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニルアミン２．１ｇ（９１％収率）を黄色の固体として得た。
【０１８９】
工程２  Ｎ−［４−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド
無水酢酸（０．３２ml、３．３６mmol）及びトリエチルアミン（０．４７ml、３．３６mmol）を、クロロホルム（２０ml）中の４−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニルアミン（０．５０ｇ、１．４６ｍｍｏ）の撹拌した溶液に加えた。１．５時間後、反応混合物をクロロホルム（３０ml）で希釈し、水（１０ml）で２回、ブライン（２０ml）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、無色のガム状物を得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０％〜５％）より精製して、Ｎ−［４−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド０．４８７mg（８７％収率）を、ガラス状の固体として得た。
【０１９０】
工程３  Ｎ−［４−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド
クロロギ酸１−クロロエチル（５７μL、０．５２０mmol）及びトリエチルアミン（４０μL、０．５２０mmol）を、窒素雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（２ml）中のＮ−［４−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド（１００mg、０．２６０mmol）の撹拌した溶液に室温で加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。黄色の残留物をＭｅＯＨ（２ml）に溶解し、得られた混合物を５０℃に４５分間温めた。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１の混合物０％〜２０％）により精製し、Ｎ−［４−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド５８mgを無色で白色の泡状の固体として得た。ＭＳ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例６  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩及び５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸tert−ブチルアミドトリフルオロ酢酸塩
スキームＧに示された方法に従って、この実施例に記載した合成手順を実施した。
【０１９２】
【化１７】
2011515355.tif 000028
【０１９３】
工程１  ５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（４１ml）中の５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（１．５０ｇ、４．１０mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（２５mg、０．２０５mmol）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、二炭酸ジ−tert−ブチル（０．９４１ｇ、４．３１mmol）、続いてトリエチルアミン（０．６０ml、４．３１mmol）を室温で加えた。２時間室温で撹拌した後、窒素雰囲気下、二炭酸ジ−tert−ブチル（０．２９８ｇ、１．３７mmol）及びトリエチルアミン（０．１９１ml、１．３７mmol）の第２アリコートを加えた。更に１時間撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル（０．４７ｇ、２．１５mmol）及びトリエチルアミン（０．３０ml、２．１５mmol）の第３アリコートを加え、得られた清澄な溶液を更に１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ；残留物を水（４０ml）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（４０ml）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０％〜３０％）により精製し、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．４５ｇ（７６％収率）を白色の固体として得た。
【０１９４】
工程２  ２−シアノ−５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
tert−ブチルリチウム（ペンタン中の１．５５Ｍ、０．９７ml、１．５０mmol）を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２０ml）中の５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg，、１．０７mmol）の撹拌した溶液に−７５℃で滴下した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ml）中のシアン酸フェニルの溶液（０．１９０ｇ、１．６１mmol）を加えた。−７５℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を３０分間かけて０℃に温め；次にそれを室温に温め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ml）を加えることによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ml）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物（０．８ｇ）を得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０％〜３％）により精製して、２−シアノ−５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２１２mg（４０％収率）を得た。ＭＳ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
工程３  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−２−シアノ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
クロロギ酸１−クロロエチル（８０μL、０．７３３mmol）を、窒素雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（３ml）中の２−シアノ−５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．４０７mmol）の撹拌した溶液に室温で加え；続いてトリエチルアミン（５７μL、０．４０７mmol）を加えた。１５分間撹拌した後、濁った黄色の混合物を減圧下で濃縮し、次にＭｅＯＨ（２ml）を黄色の残留物に加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で３０分間加熱した。次に清澄な黄色の溶液を減圧下で蒸発させ、淡黄色の得られたガム状物（３１０mg）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１の混合物 ０％〜１０％）により精製して、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−２−シアノ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９８mg（６０％収率）を無色の泡状のガム状物として得た。
【０１９６】
工程４  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
トリフルオロ酢酸（０．５２ml、６．７３mmol）を、窒素雰囲気下、ＤＣＭ（０．５ml）中の５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−２−シアノ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３５mg、０．３３７mmol）及び１，３−ジメトキシベンゼンの撹拌した溶液に室温で１時間加えた。反応混合物を減圧下、シリカゲルに濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１の混合物０％〜２０％）により精製し、オフホワイトの泡状物６８mgを得て、続いて分取ＨＰＬＣ（１２分間かける水８５％＋０．１％ＴＦＡ／１５％アセトニトリル〜５％／９５％の勾配、Ｇｅｍｉｎｉ Ｐｈｅｎｙｌ カラム ５０×２０ｍｍ ＩＤ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｏｒｐ．）上）により再精製して、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（結晶質の白色の固体）及び５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸tert−ブチルアミドトリフルオロ酢酸塩（白色の固体）を得た。
【０１９７】
実施例７  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
スキームＨに示された方法に従って、この実施例に記載した合成手順を実施した。
【０１９８】
【化１８】
2011515355.tif 000029
【０１９９】
水（０．２ml）中のＫＯＨ（７７mg、１．３８mmol）の溶液を、ＥｔＯＨ（１０ml）中の５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−２−シアノ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３８mg、０．３４４mmol）の撹拌した溶液に加え、得られた混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１の混合物０％〜２０％）により精製して、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル５０mg（４８％収率）及び所望された第一級アミド７mg（６％収率）を得た。ニトリルをＥｔＯＨ（３ml）及び水（０．１ml）に溶解し、ＫＯＨ（３７mg、０．６６４mmol）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱し；ＫＯＨ（７４mg）及び水（０．２ml）の第２アリコートを加えて、加熱し続けた。８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの混合物９／１ ０％〜２０％）により精製して、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド１８mg（３４％収率）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例８  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド
スキームＩに示された方法に従って、この実施例に記載した合成手順を実施した。
【０２０１】
【化１９】
2011515355.tif 000030
【０２０２】
工程１  ５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル
冷却した（−７８℃）tert−ブチルリチウムの溶液（ペンタン中の１．３３Ｍ、１．６３ml、２．１７mmol）を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２５ml）中の５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６７４mg、１．４５mmol）の撹拌した溶液に−７８℃で５分間かけて滴下した。１．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（２ml）中のクロロギ酸エチル（０．２１ml、２．１７mmol）の溶液を２分間かけて滴下した。３０分間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ml）を加えることによりクエンチし、得られた混合物を室温に温めた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ml）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、黄色の油状物（０．８ｇ）を得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ  ５％〜５５％）により精製して、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル５８７mg（７５％収率）を明黄色のガム状物として得た。
【０２０３】
工程２  ５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド
トリメチルアルミニウムの溶液（トルエン中の２．０Ｍ、０．３７７ml、０．７５３mmol）を、トルエン（１ml）中のメチルアミン塩酸塩（５０．８mg、０．７５３mmol）の撹拌した懸濁液に室温で滴下した。混合物を１時間撹拌し、次にトルエン（１．５ml）中の５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（１３５mg、０．２５１mmol）の溶液を加え、得られた混合物を８０℃で１８時間加熱した。水（０．５ml）を加えることにより反応混合物をクエンチし、それをＥｔＯＡｃ（１５ml）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド１５２mgを黄色の固体として更に精製しないで得た。ＭＳ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ジメチルアミン塩酸塩を使用して、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドを同様に調製した（９４mg、３２％収率）。
【０２０５】
工程３  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド
ＭｅＯＨ（２０ml）中の５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド（約０．２５１mmol）の溶液を、水素雰囲気下（６０ＰＳＩ）、Ｐａｒｒ装置中、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、１５０mg）で６時間振とうした。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の残留物（１０５mg）を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１ ５％〜２０％）により精製して、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド１１mg（１３％ ２工程収率）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
適切な出発物質を使用して、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドを同様に調製した（３８mg、６９％収率、白色の泡状物）。
【０２０７】
実施例９  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
スキームＪに示された方法に従って、この実施例に記載した合成手順を実施した。
【０２０８】
【化２０】
2011515355.tif 000031
【０２０９】
工程１  ５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．２７ml）を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５ml）中の１，３−ジベンジル−３−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−２，５−ジオン（実施例１に記載した手順に従って調製した）（１６２mg、０．３１８mmol）の撹拌した溶液に室温で滴下した。反応混合物を８０℃で１．５時間加熱し；次にそれを冷却し、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（約１ｇ）を加えることによりクエンチした。混合物を濾過し、無機塩をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの混合物（９／１／０／１、１０ml）で３回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、オフホワイトの残留物１６０mgを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１ ０％〜１０％）により精製して、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７８mg（６７％収率）を無色のガム状物として得た。
【０２１０】
工程２  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＭｅＯＨ（１０ml）中の５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７８mg、０．２１３mmol）の混合物を、水素雰囲気下（６０ＰＳＩ）、Ｐａｒｒ装置中、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、７８mg）で１８時間振とうした。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の膜（５８mg）を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１ １０〜２０％）により精製して、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４５mg（７６％収率）を白色の泡状物として得た。ＭＳ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例１０  ３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩
スキームＫに示された方法に従って、この実施例に記載した合成手順を実施した。
【０２１２】
【化２１】
2011515355.tif 000032
【０２１３】
工程１  １，３−ジベンジル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン
フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、４．２４ml）を、窒素雰囲気下、３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−ジベンジル−ピロリジン−２，５−ジオン（実施例１に記載した手順に従って調製した）（０．６８７ｇ、１．２９mmol）の撹拌した溶液に室温で加えた。清澄な無色の溶液がすぐに赤色になった。室温で６時間撹拌した後、反応混合物を７５℃で加熱した。１．５時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（３０ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ml）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色の油状物を得た。この粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０％〜４０％）により精製して、１，３−ジベンジル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン１７７mg（３５％収率）を白色の泡状物として得た。ＭＳ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
工程２  ３−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１．２９ml）を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５ml）中の１，３−ジベンジル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（１７０mg、０．４３１mmol）の撹拌した溶液に室温で滴下した。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、次にそれを室温で冷まし、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（約０．５ｇ）を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ml）で希釈し、濾過し；無機塩をＥｔＯＡｃ（１０ml）で３回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、３−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（１６６mg、定量的収率、無色の油状物）を得て、更に精製しないで使用した。
【０２１５】
工程３  ３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩
ＭｅＯＨ（２０ml）中の３−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（約０．４３１mmol）の混合物を、水素雰囲気下（６０ＰＳＩ）、Ｐａｒｒ装置中、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、１００mg）で４時間振とうした。得られた混合物を濾過し、減圧下で明黄色の残留物（１０６mg）に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１ ０％〜１０％）により精製し、３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール５１mg（４３％  ２工程収率）を黄色の泡状物として得た。この物質をＤＣＭ（０．５ml）に溶解し、ＨＣｌの溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、０．１８５ml）を加え；混合物を減圧下で濃縮し、標記化合物の塩酸塩５９mg（定量的収率）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例１１  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
スキームＬに示された方法に従って、この実施例に記載した合成手順を実施した。
【０２１７】
【化２２】
2011515355.tif 000033
【０２１８】
工程１  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１，２−ジカルボン酸  １−tert−ブチルエステル２−エチルエステル
窒素雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（４ml）中の５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（１８３mg、０．３４０mmol）の撹拌した溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（９７μL、０．６８０mmol）を、続いてトリエチルアミン（４７μL、０．３４０mmol）を室温で加えた。３０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＨ（４ml）を加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で４５分間加熱した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ５％〜２０％）により精製し、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル１２５mg（８２％収率）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
工程２  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
トリフルオロ酢酸（１ml）を、窒素雰囲気下、ＤＣＭ（５ml）中の５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（１２５mg、０．２７９mmol）の撹拌した溶液に０℃で加えた。混合物の色が黄色から青色に変わった。０℃で１５分間撹拌した後、それを室温に温め、４５分間撹拌した。次にＮａＯＨの水溶液（２Ｍ、２０ml）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（２０ml）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、淡黄色の残留物（１５０mg）を得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１の混合物  ０％〜２０％）により精製して、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル４１mgを得た。この生成物（２０mg）の一部をＤＣＭ（１ml）に溶解し、ＨＣｌの溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、０．０９ml）を加え；混合物を減圧下で濃縮し、標記化合物の塩酸塩２０mgをオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例１２  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
スキームＭに示された方法に従って、この実施例に記載した合成手順を実施した。
【０２２１】
【化２３】
2011515355.tif 000034
【０２２２】
ＭｅＯＨ（５ml）中の５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２１mg、６０．３μmol）及びＮａＯＭｅ（２mg）の撹拌した溶液を、７０℃で４８時間加熱した。次に混合物を減圧下で無色の残留物に濃縮し、クロロホルム（５ml）でトリチュレートし；上澄みを濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、オフホワイトの泡状物（１６mg）を得た。この物質をＤＣＭ（０．５ml）に溶解し、ＨＣｌの溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、０．０７ml）を加え；混合物を減圧下で濃縮して、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩１６mg（７２％収率）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例１３  １−［５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
スキームＮに示された方法に従って、この実施例に記載した合成手順を実施した。
【０２２４】
【化２４】
2011515355.tif 000035
【０２２５】
工程１  １−［５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．２１Ｍ、０．６３ml、１．４０mmol）を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５ml）中の５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（０．５０ｇ、１．３７mmol）の撹拌した溶液に−７０℃で滴下した。３０分間撹拌した後、ＣＯ２（気体）を−７０℃で１０分間泡立て、ＣＯ２を泡立て続けながら次に混合物を室温に温めた。完全なクエンチを確実にするために固体ＣＯ２のペレットを加えた。泡立てが終了した後、混合物を、窒素流下、次に減圧下で蒸発させた。得られた黄色の泡状物をＴＨＦ（５ml）に溶解し、−７０℃に冷却し、次にtert−ブチルリチウム（ペンタン中の１．４４Ｍ、０．９８ml、１．４１mmol）を２０分間かけて滴下した。−７０℃で１時間撹拌した後、温度を−７０℃以下に保持しながらＴＨＦ（１ml）中のトリフルオロ酢酸エチル（０．１８ml、１．５１mmol）の溶液を滴下した。２時間撹拌した後、水（１ml）を加え、得られた混合物を室温に温め；次にそれを一晩撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ml）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の残留物（８５０mg）を得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ １０％〜５０％）により精製して、１−［５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン７９mg（１２％収率）を黄色の油状物として得た。
【０２２６】
工程２  １−［５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
実施例６工程３に記載した方法と同様にして、１−［５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを脱保護した。１−［５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを黄色の固体として得た。ＭＳ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例１４  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール
スキームＯに示された方法に従って、この実施例に記載した合成手順を実施した。
【０２２８】
【化２５】
2011515355.tif 000036
【０２２９】
工程１  ５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（３ml）中の５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（０．２０ｇ、０．５４６mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ（２．０ml）中のＮａＨ（鉱油中の６０％、８５．２mg、２．１１３mmol）の撹拌した懸濁液に室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次にヨウ化メチル（４１μL、０．６５５mmol）を濁った懸濁液に加えた。３時間撹拌した後、水（１０ml）及びＥｔＯＡｃ（２０ml）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ml）で２回抽出し；合わせた有機抽出物をブライン（１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、無色の残留物（２２０mg）を得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ １０％〜６０％）により精製して、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール１２９mg（６２％収率）を無色の膜状物として得た。
【０２３０】
適切なアルキル化剤を使用して同様に調製した：清澄な膜としての１−シクロプロピルメチル−５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（１３７mg、６０％収率）；ＭＳ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；５−（１−ベンジル−３−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（１８２mg、７７％収率）。
【０２３１】
工程２  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール
実施例９工程２に記載した方法と同様にして、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドールを脱保護した。５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドールを７５％収率で無色の泡状物として得た。ＭＳ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
適切な出発物質を使用して同様に調製した：黄色のガム状物としての５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール；対応する塩酸塩を、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌの溶液を加えることにより生成した（白色の粉末、５６mg、４７％収率）；ＭＳ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋；１−メチル−５−（３−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（淡黄色の固体、８５mg、６２％収率）；ＭＳ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例１５  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
スキームＰに示された方法に従って、この実施例に記載した合成手順を実施した。
【０２３４】
【化２６】
2011515355.tif 000037
【０２３５】
工程１  ５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
トルエン（２ml）及びＮａＯＨ（水中の５０％、２ml）中の５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（２３０mg、０．６２８mmol）の０℃で激しく撹拌した溶液に、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（３２mg、０．０９４３mmol）を、続いてメタンスルホニルクロリド（９８μL、１．２６mmol）を加えた。反応混合物  を室温に温め、２時間撹拌し；次にメタンスルホニルクロリド（４９μL、１．０当量）の第２のアリコートを加えた。更に１時間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（４９μL、１．０当量）の第３のアリコートを加えた。反応混合物を１８時間撹拌し；次にそれを水（５ml）及びＥｔＯＡｃ（２０ml）で希釈し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ml）で２回抽出し；合わせた有機抽出物を水（１０ml）で２回、ブライン（１０ml）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の液体を得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０％〜５％）により精製して、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール１６０mg（５７％収率）を無色のガム状物として得た。
【０２３６】
工程２  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
実施例１３工程２に記載した方法と同様にして、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールを脱保護した。５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールを８９％収率で無色の泡状物として得た。ＭＳ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例１６  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸  ジメチルアミド
スキームＱに示された方法に従って、この実施例に記載した合成手順を実施した。
【０２３８】
【化２７】
2011515355.tif 000038
【０２３９】
工程１  ５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド
ＴＨＦ（１ml）中の５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（０．２３０ｇ、０．６２８mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１．０ml）中のＮａＨ（鉱油中の６０％、３０．１mg、０．７５４mmol）の撹拌した懸濁液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し；次にそれを０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（６３μL、０．６９１mmol）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し；次にそれをＮＨ４Ｃｌ（５ml）の飽和水溶液を加えることによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ml）で３回抽出し；合わせた有機抽出物をブライン（５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、無色のガム状物（３００mg）を得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０％〜５％）により精製して、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド１６０mg（５８％収率）を無色のガム状物として得た。
【０２４０】
工程２  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド
実施例１３工程２に記載した方法と同様にして、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ジメチルアミドを脱保護した。５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ジメチルアミドを、９４％収率（１１９mg）でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例１７  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−３−クロロ−インドール−１−スルホン酸ジメチルアミド
スキームＲに示された方法に従って、この実施例に記載した合成手順を実施した。
【０２４２】
【化２８】
2011515355.tif 000039
【０２４３】
工程１  ３−クロロ−５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−スルホン酸ジメチルアミド
ＮａＨ（鉱油中の６０％、３１．５mg、０．７８８mmol）を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２ml）中の５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（０．２０６ｇ、０．５６３mmol）の撹拌した溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し；次にそれを０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（７３μL、０．６７６mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、それを２０時間撹拌し；次に水（５ml）及びＥｔＯＡｃ（１０ml）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ml）で２回抽出し；合わせた有機抽出物をブライン（１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の残留物として得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０％〜５％）により精製して、３−クロロ−５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−スルホン酸ジメチルアミド５０mgを無色の残留物として得た。
【０２４４】
工程２  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−３−クロロ−インドール−１−スルホン酸ジメチルアミド
実施例１３工程２に記載した方法と同様にして、３−クロロ−５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−スルホン酸ジメチルアミドを脱保護した。５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−３−クロロ−インドール−１−スルホン酸ジメチルアミドを４２％収率（２３mg）で淡黄色の固体として得た。ＭＳ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例１８  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
スキームＳに示された方法に従って、この実施例に記載した合成手順を実施した。
【０２４６】
【化２９】
2011515355.tif 000040
【０２４７】
工程１  ５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
塩化オキサリル（６４μL、０．７５１mmol）を、窒素雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（４ml）中のＤＭＦ（６３μL、０．８２０mmol）の撹拌した溶液に０℃で加え；塩化オキサリルを加えることで激しい発泡を観察し、濁った沈殿物を形成した。３０分間撹拌した後、１，２−ジクロロエタン（３ml）中の５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（０．２５０ｇ、０．６８３mmol）の溶液を滴下し；橙色のガム状物をすぐに形成した。１時間撹拌した後、第２のフラスコ中で塩化オキサリル（６４μL、０．７５１mmol）を、窒素雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（２ml）中のＤＭＦ（６３μL、０．８２０mmol）の撹拌した溶液に０℃で加え、混合物を１５分間撹拌した；形成された濃い沈殿物を第１の反応フラスコにピペットで取った。濁った桃色の混合物を形成し、すぐに明澄になって、フラスコの表面に橙色のガム状物を得た。１０分間撹拌した後、ＮａＯＨの溶液（水中の２Ｍ、１５ml）を加え、得られた混合物を３０分間、橙色のガム状物が溶解するまで撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ml）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物（３１０mg）を得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１の混合物 １％〜２０％）により精製して、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド５９mg（２２％収率）を白色の泡状物として得た。
【０２４８】
適切な出発物質を使用して、５−（１−ベンジル−３−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２５５mg、９３％収率）を同様に調製した。ＭＳ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
工程２  ５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
アンモニアの溶液（イソプロパノール中の２．０Ｍ、１．２８ml、２．５５mmol）及び無水硫酸マグネシウム（３０７mg、２．５５mmol）を、ＴＨＦ（０．６ml）中の５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６７mg、０．１７０mmol）の溶液に加えた。１５分間撹拌した後、ＭｎＯ２（８５％、２６１mg、２．５５mmol）を少量ずつ加え、得られた混合物を室温で２８時間撹拌した。次に同量のアンモニア、硫酸マグネシウム及びＭｎＯ２を加え、アンモニアの減少の速度を遅くするためにゴム製の隔膜を使用して撹拌を続けた。更に１８時間撹拌した後、混合物を５０℃に６時間温め；次にそれを冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル６２mg（９３％収率）を得て、淡黄色の残留物を更に精製しないで使用した。
【０２５０】
適切な出発物質を使用して、５−（１−ベンジル−３−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを同様に調製した（黄色の泡状物、１９９mg、７３％  ２工程収率）。
【０２５１】
工程３  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
実施例９工程２に記載した方法と同様にして、５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを脱保護した。６２％収率（２工程収率、３２mg）で５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを白色の固体として得た。ＭＳ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１１９．９−１２５．５℃。５−（３−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（黄色の泡状の固体、２０mg、２５％収率）；ＭＳ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例１９  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール
スキームＴに示された方法に従って、この実施例に記載された合成手順を実施した。
【０２５３】
【化３０】
2011515355.tif 000041
【０２５４】
工程１  ７−クロロ−５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２．０１ml）を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５ml）中の７−クロロ−５−（１，３−ジベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（実施例１の記載と同様の方法で調製した）（２４４mg、０．５０２mmol）の撹拌した溶液に室温で滴下した。混合物を７０℃に４５分間加熱し；次にそれを冷却し、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（約１ｇ）を加えてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ml）で希釈し、濾過し；濾液を減圧下で濃縮して、無色のガム状物（２３０mg）を得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ３０％〜８０％）により精製して、７−クロロ−５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール１２５mg（６２％収率）を無色のガム状物として得た。ＭＳ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
５−（３−ベンジル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールを同様の方法で調製した（３５４mg、９０％収率、明緑色の固体）。ＭＳ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
工程２  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール
実施例１３工程２に記載した方法と同様にして、７−クロロ−５−（１，３−ジベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールを脱保護した。５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−インドールをオフホワイトの泡状固体として得た。ＭＳ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例２０  ３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３−ベンジル−１−メチル−ピロリジン塩酸塩
スキームＵに示された方法に従って、この実施例に記載した合成手順を実施した。
【０２５８】
【化３１】
2011515355.tif 000042
【０２５９】
水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１１．２ml）を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１１．２ml）中の３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３−ベンジル−１−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（９３９mg、２．８０mmol）の撹拌した溶液に室温で滴下した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し；次にそれを室温で冷まし、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ  （約２ｇ）を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ml）で希釈し、濾過し；濾液を減圧下で濃縮し、無色の油状物０．８９ｇを得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１の混合物 ０％〜１０％）により精製して、３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３−ベンジル−１−メチル−ピロリジン７０７mg（８２％収率）を清澄なガム状物として得た。この物質（６７mg）の一部をＤＣＭ（１ml）に溶解し、ＨＣｌの溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、０．２１８ml）を加えた。混合物を減圧下で蒸発させ、３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３−ベンジル−１−メチル−ピロリジン塩酸塩７３mgを白色の泡状物として得た。ＭＳ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
適切な出発物質を使用して同様に調製した：３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１−メチル−ピロリジン塩酸塩（白色の固体）、ＭＳ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋；５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（白色の固体、１８９mg、８６５収率）、ＭＳ＝２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例２１  ２−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−エタノール
スキームＶに示された方法に従って、この実施例の合成手順を実施した。
【０２６２】
【化３２】
2011515355.tif 000043
【０２６３】
工程１  ２−［１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−エタノール
水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、２．６０ml）を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５ml）中の１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−ピロリジン−２，５−ジオン（２７４mg、０．６４５mmol）の撹拌した溶液に室温で加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱し；次にそれを室温で冷まし、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（約１ｇ）を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ml）で希釈し、濾過し；濾液を減圧下で濃縮して、黄色の残留物２６６mgを得た。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１の混合物 ０％〜５％）により精製して、２−［１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−エタノール９２mgを単一のジアステレオマーとして得た。
【０２６４】
工程２  ２−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−エタノール
実施例９工程２に記載した方法と同様にして、２−［１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−エタノールを脱保護した。２−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−エタノールを白色の泡状物として得た。ＭＳ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例２２  処方
種々の経路で送達される医薬製剤を以下の表で示されるように製剤化する。表中で使用する「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０２６６】
【表２】
2011515355.tif 000044
【０２６７】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに分注する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０２６８】
【表３】
2011515355.tif 000045
【０２６９】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に処方物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０２７０】
【表４】
2011515355.tif 000046
【０２７１】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０２７２】
【表５】
2011515355.tif 000047
【０２７３】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０２７４】
【表６】
2011515355.tif 000048
【０２７５】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、全重量２．５ｇを含有する鋳型に注ぐ。
【０２７６】
【表７】
2011515355.tif 000049
【０２７７】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加えて成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに適量の水を加える。
【０２７８】
鼻孔スプレー調合物
０．０２５〜０．５％の活性化合物を含む水性懸濁剤の数種を、鼻孔スプレー調合物として調製する。調合物は、場合により、不活性成分、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどを含む。ｐＨを調整するために塩酸を加えてもよい。通常、鼻孔スプレー調合物は、典型的には１回の作動で約５０〜１００マイクロリットルの処方を送達する、鼻内スプレー計量ポンプを介して送達しうる。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２７９】
実施例２３  シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いる、ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）アンタゴニストのスクリーニング
この実施例のスクリーニングアッセイは、［３Ｈ］−シタロプラムとの競合によるｈＳＥＲＴトランスポーターでのリガンドの親和性を測定するために使用した。
【０２８０】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、放射性リガンドをビーズシンチラントに非常に接近させて、発光を刺激することにより実行する。このアッセイでは、レセプターを含む膜を、ＳＰＡビーズに予め結合させて、トランスポータへの適切な放射性リガンドの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例した。非結合放射性リガンドは、シンチラントと離れている（distant proximity）ため、シグナルを発生しなかった（エネルギー移動の欠如）。
【０２８１】
組換えｈＳＥＲＴを安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi ら、Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８および２mM Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高グルコース）で維持し、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベーションした。ＰＢＳを用いて、細胞を１〜２分間で培養フラスコから遊離させる。次に、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳに再懸濁させた後、膜の調製に用いた。
【０２８２】
５０mMトリス（pH７．４）の膜調製緩衝液を用いて、細胞膜を調製した。細胞膜は、単一キューブ（合計７．５ｘ１０9細胞）から調製した。細胞を、ポリトロンを用いてホモジナイゼーションした（媒体を４秒破裂に設定）。その後、ホモジネートを４８，０００ｘｇで１５分間遠心分離し、次に、上清を除去し、廃棄し、ペレットを新しい緩衝液で再懸濁した。二回目の遠心分離後、ペレットを再度ホモジナイゼーションして、アッセイ時に定められた最終容量にした。典型的には、膜部分は、３mg／ml（ｗ：ｖ）に等分し、−８０℃で保存した。
【０２８３】
シンチレーション近接アッセイでのＩＣ50／Ｋiの決定には、５０mMトリス−ＨＣｌおよび３００mM ＮａＣｌ（pH７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、連続希釈プロトコルを利用して、Beckman Biomek2000を介して、１０mM〜０．１nMＦＡＣ（１０点曲線、全対数／半対数希釈(whole log/half log dilutions)）に希釈した。その後、試験化合物を移し（２０μl/ウェル）、［３Ｈ］−シタロプラム放射性リガンドを５０μl／ウェルで添加した。膜およびビーズは、１穴あたり０．７mgのＰＶＴ−ＷＧＡ Amershamビーズ（Ｃａｔ＃ ＲＰＱ０２８２Ｖ）を加えて、１０μg：０．７mgの比に調製した。１３０μlの膜：ビーズ混合物をアッセイプレートに加えた。混合物を室温で１時間放置し、次いで、Packard TopCount LCS、一般的なシンチレーション近接アッセイカウントプロトコル設定でカウントした（エネルギー範囲：低い、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインジケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。
【０２８４】
試験したそれぞれの化合物について％阻害率を計算した［（最大濃度での化合物ＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ／総ＣＰＭ×１００）］。以下の式を利用し、活性ベース／Ｘｌｆｉｔでの反復非線形曲線フィッティング法を利用して、５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０２８５】
【数１】
2011515355.tif 000050
【０２８６】
（式中、ｍａｘ＝総結合、ｍｉｎ＝非特異的結合、ｘ＝試験化合物の濃度（Ｍ）およびｎ＝ヒル勾配）。各々の化合物の阻害解離定数（Ｋi）を、Cheng-Prusoffの方法に従って決定し、次いで、そのＫiの負の対数（ｐＫi）に変換した。
【０２８７】
上記手順を用いて、本発明の化合物が、ヒトセロトニントランスポーターに対して親和性を有することが見出された。例えば、上記アッセイを用いると、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルは、約９．５のｐＫiを示した。
【０２８８】
実施例２４  シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒトノルエピネフリントランスポーター（ｈＮＥＴ）に活性な化合物のスクリーニング
このアッセイを、［3Ｈ］−ニソキセチン(Nisoxetine)との競合によるｈＮＥＴトランスポーターに対するリガンドの親和性を決定するために使用した。上記の実施例のｈＳＥＲＴアッセイと同様に、受容体含有膜をＳＰＡビーズに予め結合し、適切な放射性リガンドのトランスポーターへの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例し、非結合放射性リガンドは、シグナルを生じなかった。
【０２８９】
組換えｈＮＥＴを安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞（クローン：ＨＥＫ−ｈＮＥＴ ＃２）（Tatsumi ら、Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８および２mM Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高グルコース）で維持し、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベーションした。ＰＢＳを用いて、細胞を１〜２分間で培養フラスコから遊離させた。次に、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳに再懸濁させた後、膜の調製に用いた。
【０２９０】
５０mMトリス（pH７．４）の膜調製緩衝液を用いて、細胞膜を調製した。細胞膜は、単一キューブ（合計７．５ｘ１０9細胞）から調製した。細胞を、ポリトロンを用いてホモジナイゼーションした（媒体を４秒破裂に設定）。その後、ホモジネートを４８，０００ｘｇで１５分間遠心分離し、次に、上清を除去し、廃棄し、ペレットを新しい緩衝液で再懸濁した。二回目の遠心分離後、ペレットを再度ホモジナイゼーションして、アッセイ時に定められた最終容量にした。典型的には、膜部分は、３〜６mg／ml（ｗ：ｖ）に等分し、−８０℃で保存した。
【０２９１】
シンチレーション近接アッセイでのＩＣ50／Ｋiの決定には、［３Ｈ］−ニソキセチン放射性リガンド（Amersham Ｃａｔ＃ ＴＲＫ９４２またはPerkin Elmer Ｃａｔ＃ ＮＥＴ１０８４、比活性：７０〜８７Ci/mmol、原液濃度：１．２２e-5 Ｍ、最終濃度：８．２５e-9 Ｍ）および５０mMトリス−ＨＣｌ、３００mM ＮａＣｌ（pH７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、連続希釈プロトコルを利用して、Beckman Biomek2000を介して、１０mM〜０．１nMＦＡＣ（１０点曲線、全対数／半対数希釈）に希釈した。その後、試験化合物を移し（２０μl/ウェル）、放射性リガンドを５０μl／ウェルで添加した。膜およびビーズは、１穴あたり０．７mgのＰＶＴ−ＷＧＡ Amershamビーズ（Ｃａｔ＃ ＲＰＱ０２８２Ｖ）を加えて、１０μg：０．７mgの比に調製した。１３０μlの膜：ビーズ混合物をアッセイプレートに加えた。混合物を室温で１時間放置し、次いで、Packard TopCount LCS、一般的なシンチレーション近接アッセイカウントプロトコル設定でカウントした（エネルギー範囲：低い、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインジケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。
【０２９２】
試験したそれぞれの化合物について％阻害率を計算した［（最大濃度での化合物ＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ／総ＣＰＭ×１００）］。以下の式を利用し、活性ベース／Ｘｌｆｉｔでの反復非線形曲線フィッティング法を利用して、５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０２９３】
【数２】
2011515355.tif 000051
【０２９４】
（式中、ｍａｘ＝総結合、ｍｉｎ＝非特異的結合、ｘ＝試験化合物の濃度（Ｍ）およびｎ＝ヒル勾配）。各々の化合物の阻害解離定数（Ｋi）を、Cheng-Prusoffの方法に従って決定し、次いで、そのＫiの負の対数（ｐＫi）に変換した。
【０２９５】
上記手順を用いて、本発明の化合物が、ヒトノルエピネフリントランスポーターに対して親和性を有することが見出された。例えば、上記アッセイを用いると、６−（（Ｓ）−３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールは、約９．２のｐＫiを示した。
【０２９６】
実施例２５  シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒトドパミントランスポーターに活性な化合物のスクリーニング
このアッセイは、［３Ｈ］−バノキセリン（Vanoxerine）との競合によるドパミントランスポーターでのリガンドの親和性を測定するために使用した。
【０２９７】
組換えｈＤＡＴを安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞（（Tatsumi ら、Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８および２mM Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高グルコース）で維持し、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベーションした。細胞を、実験の４時間前に、白色の、不透明なＣｅｌｌ−Ｔａｋコートされた９６ウェルプレート上に、１ウェルあたり約３０，０００細胞（ＰＢＳ中）で接種することにより、塗布した。ＥＬｘ４０５プレートウォッシャーを用いて、余分な緩衝液を細胞プレートから吸引した。
【０２９８】
シンチレーション近接アッセイＩＣ５０／Ｋi決定のために、［３Ｈ］−バノキセリン（ＧＢＲ １２９０９）放射性リガンド、比活性：約５９Ci/mmol、原液濃度：４００ｎＭ、および５０mMトリス−ＨＣｌ、３００mM ＮａＣｌ（pH７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、１０点希釈プロトコルを利用して、Beckman Biomek2000を介して、１０mM〜０．１nMＦＡＣ（１０点曲線、全対数／半対数希釈）に希釈した。混合物を室温で３０分放置し、次いで、Packard TopCount LCS、一般的なシンチレーション近接アッセイカウントプロトコル設定でカウントした（カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインジケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。
【０２９９】
試験したそれぞれの化合物について、％阻害率を計算した［（最大濃度で、１分あたりの化合物カウント（ＣＰＭ）−非特異的ＣＰＭ／総ＣＰＭ×１００）］。以下の式を利用し、活性ベース／Ｘｌｆｉｔでの反復非線形曲線フィッティング法を利用して、５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０３００】
【数３】
2011515355.tif 000052
【０３０１】
（式中、ｍａｘ＝総結合、ｍｉｎ＝非特異的結合、ｘ＝試験化合物の濃度（Ｍ）およびｎ＝ヒル勾配）。各々の化合物の阻害解離定数（Ｋi）を、Cheng-Prusoffの方法に従って決定し、次いで、そのＫiの負の対数（ｐＫi）に変換した。
【０３０２】
上記手順を用いて、本発明の化合物が、ヒトドパミントランスポーターに対して親和性を有することが見出された。例えば、上記アッセイを用いると、５−（（Ｒ）−３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールは、約８．０のｐＫiを示した。
【０３０３】
実施例２６  ホルマリン疼痛アッセイ
雄のスプラーグドーリー（Sprague Dawley）ラット（１８０〜２２０ｇ）を個々のプレキシグラスシリンダーに入れ、試験環境に３０分間順応させた。ビヒクル、薬物または陽性対照（モルフィン２mg／kg）を、５ml／kgで皮下投与した。投与の１５分後、ホルマリン（５０μｌ中５％）を、２６ゲージ針を使用して右後足の足底表面に注射した。ラットを直ちに観察チャンバーに戻した。チャンバーの周りに置いた鏡で、ホルマリンを注射した足の観察が妨げられずに可能であった。各々の動物の痛み防御挙動の持続時間を、自動挙動タイマーを用い、盲検観察者（blinded observer）により記録した。後足をなめることおよび振ること／持ち上げることは、５分づつに分けて、合計６０分間記録した。０〜５分の間になめることまたは振ることに費やした（秒での）時間の合計は、初期段階と考えられ、一方、後期段階は、１５〜４０分になめることまたは振ることに費やした時間の合計として解釈した。血漿試料を採取した。
【０３０４】
実施例２７  結腸疼痛アッセイ
成体の雄のスプラーグドーリーラット（３５０〜４２５ｇ；Harlan, Indianapolis, IN）を、動物ケア用設備中に１ケージあたり１〜２匹入れた。ラットを、腹腔内投与したペントバルビタールナトリウム（４５mg／kg）で深く麻酔した。電極を、筋電図（ＥＭＧ）記録のために、斜紋筋中に入れて固定した。爾後のアクセス用に、電極リード線を、皮下に潜らせて、首筋で体外に出した。施術後、ラットを別々に住まわせて、試験の前に４〜５日間回復させた。
【０３０５】
柔軟性のある管の周りに縛り付けた７〜８cmの長さの柔軟性のあるラテックスバルーンを圧力の制御をしながら膨らませることにより、下向結腸および直腸を膨張させた。バルーンを潤滑し、肛門から結腸に挿入し、尾の基部にバルーンカテーテルをテープで貼り付けることにより固定した。結腸直腸膨張（ＣＲＤ）は、ソレノイドゲートを定圧の空気リザーバーに開放して達成した。結腸内圧は、圧力制御装置で制御し、連続的にモニターした。応答は、内臓の働きの応答（ＶＭＲ）、腹筋および後肢筋の収縮として、定量化した。外部斜紋筋の収縮によりもたらされるＥＭＧ活性は、Ｓｐｉｋｅ２ソフトウエア（Cambridge Electronic Design）を用いて定量化した。各膨張試験は、６０秒継続し、ＥＭＧ活性は、膨張前の２０秒間（ベースライン）、２０秒の膨張中、および膨張後２０秒間定量化した。ベースラインより上の、膨張中に記録されたカウントの合計数の増加は、応答として定義される。ＣＲＤ（１０、２０、４０および８０mmHg、２０秒、４分離れて）に対する安定なベースライン応答は、全ての処置の前に、意識のある、鎮静化されていないラットで得られた。
【０３０６】
最初に、急性内臓侵害受容のモデルおよび約６ｃｍの深さに挿入された針で結腸に点滴されたザイモサン（zymosan）（１mL、２５mg／mL）での結腸内処置により生成された結腸過敏症のモデルにおける結腸膨張への応答に対する効果について、化合物を評価した。実験群は、８匹づつのラットより構成される。
【０３０７】
急性内臓侵害受容：急性内臓侵害受容に対する薬物の効果を試験するために、薬物、ビヒクルまたは陽性対照（モルヒネ、２．５mg／kg）の３つの投与の一つを、ベースライン応答が確立された後に投与し；膨張への応答が、次の６０〜９０分にわたって続いた。
【０３０８】
内臓過敏症：ザイモサンでの結腸内処置後の薬物またはビヒクルの効果を試験するために、結腸内処置を、ベースライン応答が確立された後に施した。４時間での薬物試験の前に、膨張に対する応答を評定して過敏症の存在を確立した。ザイモサン処置ラットにおいて、薬物、ビヒクルまたは陽性対照（モルヒネ、２．５mg／kg）の３つの投与の一つを、ザイモサン処置の４時間後に施し、膨張への応答が、次の６０〜９０分にわたって続いた。
【０３０９】
実施例２８  坐骨神経の慢性緊縮損傷を有するラットにおける寒冷異痛
寒冷異痛に対する本発明の化合物の効果を、ラットにおける神経因性疼痛の慢性緊縮損傷（ＣＣＩ）モデルを用いて決定し、ここでは、寒冷異痛は、金属板の床を有する冷水浴中で、１．５〜２．０cmの深さおよび３〜４℃の温度の水中で測定した（Gogas, K.R.ら、Analgesia, 1997, 3, 1-8）。
【０３１０】
具体的には、ＣＣＩ、ラットを麻酔し；坐骨神経の三叉部の位置を確認し、三叉部近傍の坐骨神経の周りで周方向に４つの結索（４−０または５−０クローミック腸線）を配置した。次いで、ラットを手術から回復させた。術後４〜７日目に、個々に動物を冷水浴中に置き、１分間に損傷した足を上げた：損傷した足を水から上げた全回数を記録することにより、ラットを最初に冷たさで誘起される異痛について評定した。移動運動または体の位置変えに伴う足上げは記録しなかった。術後４〜７日目に１分間に５回以上の足上げを示したラットは、寒冷異痛を示したと考え、以下の検討に使用した。急性の検討において、ビヒクル、参照化合物または本発明化合物を、試験の３０分前に、皮下投与（s.c.）した。寒冷異痛に対する本発明化合物の反復投与の効果は、以下の投薬計画：７日間、〜１２時間間隔（BID）でのビヒクル、参照または本発明化合物の経口（p.o.）投与、の最後の経口投与の１４、２０または３８時間後に測定した。
【０３１１】
本発明を、その特定の実施態様を挙げて説明してきたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行い得、また均等物で置き換え得ることを当業者は理解すべきである。さらに、種々の改変を行って、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセス工程または複数の工程を、本発明の目的の精神および範囲に適合させ得る。全てのこのような改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内のものである。
【国際調査報告】
2011515355.tif 000062
2011515355.tif 000063
2011515355.tif 000064