(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の１，４−ジアザ−ビシクロ[３．２．２]ノニルピリミジン誘導体及び医薬組成物の製造におけるその使用に関する。本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン作動性受容体におけるコリン作動性配位子及びモノアミン受容体及びトランスポーターのモジュレーターであることが見出されている。その薬理学的なプロファイルのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連するもの、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛に関連する疾患又は障害、及び化学物質の乱用中止により引き起こされる離脱症状などの広範囲の疾患又は障害の治療に有用であり得る。
2011503144.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される、１，４−ジアザ−ビシクロ[３．２．２]ノニルピリミジン誘導体、
【化１】
2011503144.tif 000005
その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキルスルフォニル、フェニル又はフェノキシを表す。）。
【請求項２】
請求項１に記載の、１，４−ジアザ−ビシクロ[３．２．２]ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１は水素を表し；及び
Ｒ２は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキルスルフォニル、フェニル又はフェノキシを表す。）。
【請求項３】
請求項１に記載の、１，４−ジアザ−ビシクロ[３．２．２]ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１はハロを表し；及び
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキルスルフォニル、フェニル又はフェノキシを表す。）。
【請求項４】
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−３，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２−メタンスルホニル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；又は
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２−ニトロ−ベンズアミド；
である、請求項１に記載の、１，４−ジアザ−ビシクロ[３．２．２]ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか一項に記載の、１，４−ジアザ−ビシクロ[３．２．２]ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項６】
薬物として使用するための、請求項１から４までのいずれか一項に記載の、１，４−ジアザ−ビシクロ[３．２．２]ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ヒトを含む哺乳類の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患又は障害又は状態の、治療、予防又は軽減のための医薬組成物／薬物の製造のための、請求項１から４までのいずれか一項に記載の、１，４−ジアザ−ビシクロ[３．２．２]ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
前記疾患、障害又は状態が、認知障害、学習欠陥、記憶欠損及び不全、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症関連の認知又は注意欠陥、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振症などの摂食障害、過食症及び肥満、ナルコレプシー、痛覚、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、不安症、非ＯＣＤ不安障害、痙攣性障害、てんかん、神経変性障害、一過性無酸素症、誘発性神経変性、ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、末梢性失読症、遅発性ジスキネジー、運動過多、軽度の疼痛、中等度又は重症の疼痛、急性、慢性又は頻発性の疼痛、偏頭痛による痛み、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、ニューロパチー疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛又は末梢性神経損傷に関連する疼痛、過食症、外傷後シンドローム、社会恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早期出産、下痢、ぜん息、遅発性ジスキネシア、運動過多、早漏症、勃起不全症、高血圧症、炎症性障害、炎症性皮膚障害、ざ瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸障害、潰瘍性大腸炎、下痢、又は煙草などのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルフィネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールを含む中毒性物質の使用中止により引き起こされる離脱症状である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
請求項１から４までのいずれか一項に記載の、１，４−ジアザ−ビシクロ[３．２．２]ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をその必要のあるヒトを含む生動物体に、投与するステップを含む、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する、そのような生動物体の障害、疾患又は状態の治療、予防又は軽減の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体及び医薬組成物の製造におけるその使用に関する。本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン作動性受容体におけるコリン作動性配位子並びにモノアミン受容体及びトランスポーターのモジュレーターであることが見出されている。
【０００２】
その薬理学的なプロファイルのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連するもの、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛に関連する疾患又は障害、及び化学物質の乱用中止により引き起こされる離脱症状などの広範囲の疾患又は障害の治療に有用であり得る。
【背景技術】
【０００３】
内在性のコリン作動性の神経伝達物質、アセチルコリンは、ムスカリン性アセチルコリン作動性受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン作動性受容体（ｎＡＣｈＲ）の２つのタイプのコリン作動性受容体を通じてその生物学的効果を発揮する。
【０００４】
ムスカリン性アセチルコリン作動性受容体は、記憶と認知に対して重要である脳の領域において、ニコチン性アセチルコリン作動性受容体よりも量的に優勢であることが十分確立されているので、記憶に関連する障害の治療薬剤の開発に向けられた多くの研究は、ムスカリン性アセチルコリン作動性受容体モジュレーターの合成に集中してきた。
【０００５】
しかし、最近、ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発に対する興味が浮かび上がってきた。いくつかの疾患は、コリン作動性系の変性、すなわち、アルツハイマー型の老人性認知症、血管性認知症及びアルコール中毒に直接関連する器質性脳損傷症による認知不全に付随する。実際、いくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠損、ドーパミン作動性欠損、アドレナリン作動性欠損又はセロトニン作動性欠損に帰属され得る。
【０００６】
国際特許公開第２００５／０７４９４０号明細書は、ジアザビシクロノニルフェニル−、ピリジニル−、ピリダジニル−及びチアジアゾリル−誘導体が、ニコチン性及び／又はモノアミン受容体のモジュレーターとして有用であることを記載している。しかしながら、本発明のジアザビシクロノニルピリミジン誘導体は、これまでに開示されたことはない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ニコチン性及び／又はモノアミン受容体の新規なモジュレーターを提供することに向けられており、そのモジュレーターは、コリン作動性受容体、特に、ニコチン性アセチルコリン作動性受容体（ｎＡＣｈＲ）、セロトニン受容体（５−ＨＴＲ）、ドーパミン受容体（ＤＡＲ）及びノルエピネフリン受容体（ＮＥＲ）、に関連する疾患又は障害の、並びにセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）に対する生体アミントランスポーターの治療に有用である。
【０００８】
その薬理学的なプロファイルのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連するもの、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛に関連する疾患又は障害、及び化学物質の乱用中止により引き起こされる離脱症状などの広範囲の疾患又は障害の治療に有用であり得る。
【０００９】
本発明の化合物はまた、種々の診断法における診断ツール又はモニタリング剤として、特に、インビボ受容体画像法（神経画像法）に有用であり、標識化又は非標識化の形態で使用し得る。
【００１０】
第１の態様において、本発明は、式Ｉの新規の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体、
【化１】
2011503144.tif 000003
その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキルスルフォニル、フェニル又はフェノキシを表す）。
【００１１】
第２の態様において、本発明は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応するヒトを含む哺乳類の、疾患又は障害又は状態の、治療、予防又は軽減のための医薬組成物／薬物の製造のための、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１３】
最終の態様において、本発明は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体の治療有効量をその必要のあるヒトを含む生動物体に投与するステップを含む、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する、そのような生動物体の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法を提供する。
【００１４】
本発明のその他の目的は、以下の詳細な記述及び実施例から当業者には明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体
第１の態様において、新規の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体が提供される。本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩は、一般式Ｉ、
【化２】
2011503144.tif 000004
で表され得る
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキルスルフォニル、フェニル又はフェノキシを表す）。
【００１６】
好ましい実施形態において、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、式Ｉの化合物である（式中、Ｒ１は水素を表し；Ｒ２は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキルスルフォニル、フェニル又はフェノキシを表す）。
【００１７】
より好ましい実施形態において、Ｒ１は水素を表し；Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキルスルフォニル、フェニル又はフェノキシを表す。
【００１８】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１は水素を表し；Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アルキルスルフォニル、フェニル又はフェノキシを表す。
【００１９】
なおより好ましい実施形態において、Ｒ１は水素を表し；Ｒ２は、ニトロ、アルキルスルフォニル又はフェノキシを表す。
【００２０】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１は水素を表し；Ｒ２は、ニトロを表す。
【００２１】
さらにより好ましい他の実施形態において、Ｒ１は水素を表し；Ｒ２は、アルキルスルフォニル、特に、メチルスルフォニルを表す。
【００２２】
さらにより好ましい他の実施形態において、Ｒ１は水素を表し；Ｒ２は、フェノキシを表す。
【００２３】
好ましい他の実施形態において、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１はハロ、特に、フルオロを表し；Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキルスルフォニル、フェニル又はフェノキシを表す。
【００２４】
より好ましい実施形態において、Ｒ１はハロ、特に、フルオロを表し；Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ又はニトロを表す。
【００２５】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１はハロ、特に、フルオロを表し；Ｒ２は、ハロ又はトリフルオロメチルを表す。
【００２６】
なおより好ましい実施形態において、Ｒ１はハロ、特に、フルオロを表し；Ｒ２は、ハロ、特に、フルオロを表す。
【００２７】
最も好ましい実施形態において、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−３，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２−メタンスルホニル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；又は
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２−ニトロ−ベンズアミド；
であり、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００２８】
本明細書に記載した実施形態の２つ以上のいかなる組合せも本発明の範囲内であると考えられる。
【００２９】
置換基の定義
本発明の文脈においては、アルキル基は、単価の、飽和、直鎖又は分岐の炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８アルキル）を含み、より好ましくは、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含めて、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６アルキル；低級アルキル基）を含む。好ましい実施形態においては、アルキルは、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルを含めて、Ｃ１〜４アルキル基を表す。本発明の他の好ましい実施形態においては、アルキルは、Ｃ１〜３アルキル基を表し；特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってもよい。
【００３０】
本発明の文脈においては、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。したがって、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、及び同様にトリハロ置換されたメチル基を表す。
【００３１】
立体異性体
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体（シス−トランス異性体）を含めて異なる立体異性体の形態で存在してもよいということは、当業者ならば理解されるであろう。本発明は、ラセミ混合物を含んで、そのような立体異性体及びそのいかなる混合物もすべて含む。
【００３２】
ラセミ体は、公知の方法や技法により、光学対掌体に分割し得る。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含み）を分離する１つの方法は、キラルな酸である化合物の場合、光学活性なアミンを使用し、ジアステレオマーの分割された塩を酸で処理することにより遊離させることである。ラセミ体を光学対掌体に分割するための他の方法は、光学活性なマトリックス上のクロマトグラフィーに基づいている。このようにして、本発明のラセミ化合物は、その光学対掌体に、例えば、Ｄ−又はＬ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）の分別結晶化により、分割し得る。
【００３３】
光学異性体の分割のための別の方法は、当業界で公知である。そのような方法としては、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、  Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ、及びＷｉｌｅｎ  Ｓの「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（エナンチオマー、ラセミ化合物及び分割）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１年）に記載されているものが含まれる。
【００３４】
光学活性化合物はまた、光学活性な出発原料又は中間体から調製することも可能である。
【００３５】
薬学的に許容される塩
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、意図している投与に適したいかなる形態で提供されてもよい。適切な形態としては、本発明の化合物の薬学的に（すなわち、生理学的に）許容される塩、及びプレ−又はプロ−ドラッグ形態を含む。
【００３６】
薬学的に許容される塩としては、塩酸から誘導される塩酸塩、臭化水素酸から誘導される臭化水素酸塩、硝酸から誘導される硝酸塩、過塩素酸から誘導される過塩素酸塩、リン酸から誘導されるリン酸塩、硫酸から誘導される硫酸塩、ギ酸から誘導されるギ酸塩、酢酸から誘導される酢酸塩、アコニット酸から誘導されるアコン酸塩、アスコルビン酸から誘導されるアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から誘導されるベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から誘導される安息香酸塩、桂皮酸から誘導される桂皮酸塩、クエン酸から誘導されるクエン酸塩、エンボン酸から誘導されるエンボン酸塩、エナント酸から誘導されるエナント酸塩、フマル酸から誘導されるフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されるグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されるグリコール酸塩、乳酸から誘導される乳酸塩、マレイン酸から誘導されるマレイン酸塩、マロン酸から誘導されるマロン酸塩、マンデル酸から誘導されるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されるメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から誘導されるナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から誘導されるフタル酸塩、サリチル酸から誘導されるサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されるソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されるステアリン酸塩、コハク酸から誘導されるコハク酸塩、酒石酸から誘導される酒石酸塩、ｐ−トルエン−スルホン酸から誘導されるトルエン−ｐ−スルホン酸塩等などの非毒性の無機及び有機の酸付加塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。このような塩は、当業界でよく知られた及び記載されている手順により形成し得る。
【００３７】
薬学的に許容されるとは認められていない、シュウ酸などの他の酸は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る時の中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。
【００３８】
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体の薬学的に許容される陽イオン塩の例としては、陰イオン基を含む本発明の化合物の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシン、及びアンモニウム塩等が含まれるが、これらに限定されるわけではない。このような陽イオン塩は、当業界でよく知られた及び記載されている手順により形成し得る。
【００３９】
薬学的に許容される塩のさらなる例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩由来、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等などの非毒性の無機及び有機の酸付加塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。このような塩は、当業界でよく知られた及び記載されている手順により形成し得る。
【００４０】
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体の金属塩としては、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。
【００４１】
本発明の文脈において、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」も、薬学的に許容される塩と考えられている。好ましい「オニウム塩」としては、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００４２】
標識化合物
本発明の化合物は、その標識化又は非標識化の形態で使用し得る。本発明の文脈においては、標識化合物は、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見出される原子質量や質量数とは異なる原子質量や質量数を有する原子で置き換えられている。標識化することは、その化合物の定量的な検出を容易にする。
【００４３】
本発明の標識化合物は、種々の診断法における診断ツール、放射線トレーサー、又はモニタリング剤として及びインビボ受容体画像法に有用であり得る。
【００４４】
本発明の標識化異性体は、好ましくは、少なくとも１種の放射性核種をラベルとして含有する。ポジトロン放出性放射性核種はすべて、使用の候補である。本発明の文脈においては、放射性核種は、好ましくは、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択される。
【００４５】
本発明の標識化異性体の検出の物理的方法は、位置放射断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）、単一フォトン画像コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、及びＸ線コンピューター体軸断層撮影法（ＣＡＴ）、並びにこれらの組合せから選択され得る。
【００４６】
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体の作成方法
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、通常の化学合成法、例えば、実施例において記載されている方法により調製し得る。本出願に記載されているプロセスのための出発原料は、公知であり市販品として入手できる化学薬品から通常の方法により容易に調製し得る。
【００４７】
また、本発明の一化合物は、通常の方法を用いて、本発明の他の化合物に変換し得る。
【００４８】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、通常の技法、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等により単離し得る。
【００４９】
生物学的活性
本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン作動性受容体におけるコリン作動性配位子並びにモノアミン受容体及びトランスポーターのモジュレーターであることが見出されている。より好ましい実施形態において、本発明は、ニコチン性受容体の新規な配位子及びモジュレーターを提供することに向けられる。その配位子及びモジュレーターは、コリン作動性受容体、特に、ニコチン性アセチルコリン作動性受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療のために有用である。本発明の好ましい化合物は、顕著なニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプ選択性を示す。
【００５０】
その薬理学的なプロファイルのために、本発明の化合物は、ＣＮＳ関連の疾患、ＰＮＳ関連の疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌障害、神経変性に関連する疾患、炎症、疼痛に関連する疾患、及び化学物質の乱用中止により引き起こされる離脱症状などの広範囲の疾患又は状態の治療に有用であり得る。
【００５１】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、認知障害、学習欠陥、記憶欠損及び不全、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症関連の認知又は注意欠陥、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振症などの摂食障害、過食症及び肥満、ナルコレプシー、痛覚、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、不安症、非ＯＣＤ不安障害、痙攣性障害、てんかん、神経変性障害、一過性無酸素症、誘発性神経変性、ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、末梢性失読症、遅発性ジスキネジー、運動過多、軽度の疼痛、中等度又は重症の疼痛、急性、慢性又は頻発性の疼痛、偏頭痛による痛み、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、ニューロパチー疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛又は末梢性神経損傷に関連する疼痛、過食症、外傷後シンドローム、社会恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早期出産、下痢、ぜん息、遅発性ジスキネシア、運動過多、早漏症、勃起不全症、高血圧症、炎症性障害、炎症性皮膚障害、ざ瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸障害、潰瘍性大腸炎、下痢、又は煙草などのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルフィネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールを含む中毒性物質の使用中止により引き起こされる離脱症状の治療、予防又は軽減に有用であり得る。
【００５２】
より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、疼痛、軽度、中等度又は重症の疼痛、急性、慢性又は頻発性の疼痛、偏頭痛による疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、ニューロパチー疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛又は末梢性神経損傷に関連する疼痛の治療、予防又は軽減に有用であり得る。
【００５３】
さらにより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、平滑筋収縮、痙攣性障害、狭心症、早期出産、痙攣、下痢、ぜん息、てんかん、遅発性ジスキネシア、運動過多、早漏症、又は勃起不全症に伴う疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減に有用であり得る。
【００５４】
なおより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、神経変性障害、一過性無酸素症、又は誘発性神経変性の治療、予防又は軽減に有用であり得る。
【００５５】
なおより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、炎症性障害、炎症性皮膚障害、ざ瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸障害、潰瘍性大腸炎、又は下痢の治療、予防又は軽減に有用であり得る。
【００５６】
さらに好ましい実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病性ニューロパチー、統合失調症、統合失調症に関連する認知若しくは注意欠陥、又はうつ病の治療、予防又は軽減に有用であり得る。
【００５７】
最後に、本発明の化合物は、中毒性物質の使用中止により引き起こされる離脱症状の治療に有用であり得る。そのような中毒性物質としては、煙草などのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルフィネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールが含まれる。中毒性物質からの離脱は、一般に、不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、落ち着きのなさ、心拍数の低下及び食欲増進、並びに体重増加により特徴づけられる外傷性体験である。
【００５８】
本文脈では、「治療」という用語は、離脱症状及び離脱の治療、防止、予防、及び軽減を含み、中毒性物質の自発的な摂取減少をもたらす治療をも含む。
【００５９】
他の態様では、本発明の化合物は、例えば、種々の組織中のニコチン性受容体の同定や局在化のための診断剤として使用される。
【００６０】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日当たり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、より好ましくは、１日当たり約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましくは、１日当たり約３０〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であるが、しかし、投与の正確な様式、投与される形態、考慮されている適応、対象及び特に関与する対象の体重、並びにさらに担当の医師又は獣医師の好み及び経験に依存すると、現時点では、考えられている。
【００６１】
本発明の好ましい化合物は、マイクロモル以下及びマイクロモルの範囲、すなわち、１未満から約１００μＭで、生物学的な活性を示す。
【００６２】
医薬組成物
他の態様では、本発明は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体の治療有効量を含む新規の医薬組成物を提供する。
【００６３】
治療に用いるための本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、そのままの化合物の形態で投与され得る一方、場合によっては、生理学的に許容される塩の形態で、１種又は複数種の補助剤、添加剤、担体、緩衝剤、賦形剤、及び／又はその他の慣例である薬剤補助剤と共に、医薬組成物中に有効成分を導入することが好ましい。
【００６４】
好ましい実施形態において、本発明はしたがって、１種又は複数種の薬学的に許容される担体、及び、場合によっては、当業界で公知であり使用されている、その他の治療及び／又は予防のための成分と共に、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を含む医薬組成物を提供する。担体（単数又は複数）は、製剤のその他の成分と適合性であるという意味で「許容される」ものでなければならず、その受容者に対して有害であってはならない。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適した任意の都合のよい経路で投与されてもよい。投与の好ましい経路としては、経口投与、特に、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、散剤、又は液体の形態で、及び非経口投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内、又は静脈内注射を含む。本発明の医薬組成物は、所望の製剤に適した標準の方法及び通常の技法を使用して当業者により製造され得る。所望ならば、有効成分を徐放するように適合させた組成物を使用してもよい。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、鼻、肺、局所（頬側、及び舌下を含めて）、経皮、膣又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射若しくは点滴を含めて）投与に適したもの、或いは散剤、及び液体エアロゾル投与を含めて、吸入法若しくは通気法による又は徐放系による投与に適した形態のものであり得る。徐放系の適切な例としては、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性のマトリックスを含むが、このマトリックスは、成形した、例えば、フィルム又はマイクロカプセル剤の製品形態であり得る。
【００６７】
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、従来の補助剤、担体、又は賦形剤と共に、このように医薬組成物及びその単位投与量の形態に持ち込んでもよい。そのような形態としては、固体、特に錠剤、充填カプセル剤、粉末及び粒の形態、並びに液体、特に、水性又は非水性の溶液、懸濁化剤、乳剤、エリキシル剤、及びそれらで満たしたカプセル剤、経口使用のためのすべての形態、直腸投与用坐剤、及び非経口使用のための殺菌した注射溶液が含まれる。そのような医薬組成物及びその単位剤形は、追加の活性化合物又は主剤と共に又はそれらを含まないで、通常の成分を通常の比率で含んでもよく、そのような単位剤形は、意図している毎日の投与量の使用範囲にバランスして、有効成分の任意の適切な有効量を含んでもよい。
【００６８】
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、広範囲の経口及び非経口の剤形で投与され得る。以下に述べる剤形が、有効成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含み得ることは、当業者には明らかであろう。
【００６９】
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体から医薬組成物を調製するには、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体の担体は、賦形剤、芳香剤、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用し得る、１種又は複数種の物質であり得る。
【００７０】
散剤においては、担体は、細かく粉砕された固体であって、細かく粉砕された有効成分との混合物の形態である。
【００７１】
錠剤においては、有効成分は、必要とされる結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状及びサイズに成形される。
【００７２】
散剤及び錠剤は、好ましくは、５又は１０から約７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。「製剤」という用語は、その中で、有効成分が、担体と共に又は担体なしで、担体により囲まれており、その結果、有効成分が担体と共存するカプセル剤を与える担体としてカプセル剤化材料と共に活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤、及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態として使用し得る。
【００７３】
坐剤の調製のためには、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低融点のワックスを最初に溶解し、その中に有効成分を、攪拌によるなどで均一に分散する。溶解した均一な混合物を、次いで取り扱いやすいサイズにした型中に注ぎ、冷却し、それによって固化させる。
【００７４】
膣内投与に適した組成物は、有効成分に加えて、当業界で適切と考えられているような担体を含んで、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤又はスプレイとして提供してもよい。
【００７５】
液体製剤としては、溶液、懸濁液、及び乳化液、例えば、水又は水−プロピレグリコール溶液を含む。例えば、非経口の注射液体製剤は、水性のポリエチレングリコール溶液の液剤として調剤し得る。
【００７６】
本発明による１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、このように、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続点滴による）のために製剤してもよく、アンプル、充填済み注射器、低容量点滴の単回投与形態で、又は保存剤入り多回投与コンテナで提供してもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の、懸濁液、溶液、又は乳化液のような形態を取ってもよく、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤用薬剤を含んでもよい。代替として、有効成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、殺菌したパイロジェンフリーの水で構成するための、殺菌した固体の無菌状態での単離により又は溶液からの凍結乾燥により得た散剤形態であってもよい。
【００７７】
経口使用に適した水性溶液は、有効成分を水に溶解し、所望により、適当な着色剤、芳香剤、安定化剤及び濃厚化剤を加えて調製し得る。
【００７８】
経口使用に適した水性の懸濁液は、細かく粉砕した有効成分を、天然の又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は公知の他の懸濁化剤などの粘稠な材料と共に、水中に分散させることにより作成し得る。
【００７９】
また、経口投与のために、使用直前に液体形態の製剤に変換するためのものとして意図した固体形態の製剤も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、及び乳化液が含まれる。有効成分に加えて、そのような製剤は、着色剤、芳香剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、濃厚化剤、溶解補助剤等を含んでもよい。
【００８０】
表皮への局所投与のために、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体を、軟膏、クリーム若しくはローション、又は経皮パッチとして製剤してもよい。軟膏及びクリームは、例えば、水性又は油性基剤で適切な濃厚化剤及び／又はゲル化剤を加えて製剤してもよい。ローションは、水性又は油性基剤で調剤してよく、一般には、１種又は複数種の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、濃厚化剤、又は着色剤も含む。
【００８１】
口内への局所投与に適した組成物は、通常は、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントである芳香化基剤中に有効成分を含むロゼンジ剤；ゼラチンとグリセリン又はショ糖とアラビアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠；及び適切な液体担体中に有効成分を含むマウスウォシュを含む。
【００８２】
鼻腔内へは、通常の手段、例えば、滴下器、ピペット又はスプレイにより溶液又は懸濁液を、直接適用する。組成物は、単回又は多回投与の形態で提供されてもよい。
【００８３】
呼吸器への投与は、有効成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切なガスなどの適切な噴射剤と共に圧力化パックで提供されるエアロゾル製剤により達成してもよい。エアロゾルは、簡便には、レシチンなどの界面活性剤も含んでもよい。薬物の投与量は、目盛りのついた弁を備えることで制御し得る。
【００８４】
代替として、有効成分は、乾燥散剤、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な散剤基剤中での化合物の散剤混合物の形態で提供してもよい。簡便には、散剤担体は、鼻腔内でゲルを形成する。散剤組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル剤若しくはカートリッジ、又は散剤が吸入器により投与され得るブリスターパックで、単回投与形態で提供されてもよい。
【００８５】
鼻腔内用組成物を含めて、呼吸器への投与を意図した組成物においては、化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下の程度の小粒径を有する。そのような粒径は、当業界で公知の手段で、例えば、微粉化により得ることができる。
【００８６】
所望ならば、有効成分を徐放するように適合させた組成物を、使用してもよい。
【００８７】
医薬製剤は、好ましくは、単回投与形態である。そのような形態では、製剤は、有効成分の適当量を含む単回投与量に細分割されていてもよい。単回投与形態は、パッケージ化した製剤であり得るが、そのパッケージは、バイアル又はアンプル中にパッケージされた錠剤、カプセル剤、及び散剤などの製剤の別個の量を含む。また、単回投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジ剤それ自体であり得るし、又はパッケージ形態でのこれらのいずれかの適当数であってもよい。
【００８８】
経口投与のための錠剤又はカプセル剤並びに静脈内投与及び連続点滴のための液体は、好ましい組成物である。
【００８９】
製剤及び投与のための技法のさらなる詳細は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（レミングトンの薬剤科学）」（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見出すことができる。
【００９０】
治療有効量は、症状や状態を改善する有効成分の量を指す。治療効力及び毒性、例えば、ＥＤ５０及びＬＤ５０は、細胞培地又は実験動物における標準的薬理学手順により決定し得る。治療効果と毒性効果の間の投与量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比により表され得る。大きい治療指数を示す医薬組成物が好ましい。
【００９１】
投与される量は、当然のことながら、治療される個体の年齢、体重及び状態、同時に投与経路、剤形及びレジメン、並びに所望の結果に対して注意深く調整されなければならず、正確な投与量は、当然のことながら、主治医によって決定されなければならない。
【００９２】
実際の投与量は、治療されている疾患の性質及び重症度に依存し、主治医の自由裁量の範囲内であり、所望の治療効果を生むために、本発明の特定の状況に対して投与量のタイトレーションにより変化する。しかし、現時点では、個々の投与量当たり、約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは、約１から１００ｍｇ、最も好ましくは、約１から約１０ｍｇの有効成分を含む医薬組成物が、治療処置のためには適切であると考えられている。
【００９３】
有効成分は、一日当たり１回又は数回の投与量で投与してもよい。満足できる結果は、特定の場合には、０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の低い投与量でも得ることができる。投与量範囲の上限は、現時点では、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であると考えられる。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日  ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日  ｐ．ｏ．である。
【００９４】
治療の方法
本発明の1，4−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、貴重なニコチン性及びモノアミン受容体モジュレーターであり、それゆえ、コリン作動性機能障害を含む一定範囲の病気並びにｎＡＣｈＲモジュレーターの作用に反応する一定範囲の障害の治療に有用である。
【００９５】
他の態様では、本発明は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体の有効量をその必要のある、ヒトを含む生動物体に投与するステップを含む、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応するそのような生動物体の疾患は障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法を提供する。
【００９６】
好ましい実施形態では、疾患、障害又は状態は、中枢神経系に関連する。
【００９７】
本発明に従って想定されている好ましい医学的適応は、上記に記述したものである。
【００９８】
現時点では、適切な投与量の範囲は、毎日０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは、毎日１０〜５００ｍｇ、より好ましくは、毎日３０〜１００ｍｇの範囲内であり、通常のように、投与の正確な様式、投与の形態、投与が目指している適応、関与する対象、関与する対象の体重、及びさらに担当の医師又は獣医師の好み及び経験に依存すると考えられている。
【実施例】
【００９９】
本発明は、以下の実施例を参照してさらに例示するが、これらは、いかなる意味でも、特許請求されている本発明の範囲を制限するものではない。
【０１００】
（実施例１）
調製実施例
空気に対して敏感な試薬又は中間体を含むすべての反応は、窒素下及び無水溶媒中で実行した。作業手順中の乾燥剤として硫酸マグネシウムを用い、溶媒は減圧下で蒸発させた。
【０１０１】
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体化合物）
表題の化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、第３６巻、２３１１〜２３２０頁（及び以下に記述する少し変形した方法に従って）に従って調製した。
【０１０２】
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体化合物）
無水ジオキサン（１３０ｍｌ）中の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン(１５．８ｇ；１１３ｍｍｏｌ)の溶液に、アルゴン下で、ＬｉＡｌＨ４（４．９ｇ；１３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間還流した後、室温にした。反応混合物に水（１０ｍｌのジオキサン中５ｍｌ）を滴加し、混合物を０．５時間攪拌した後ガラスフィルターでろ別した。溶媒を蒸発させ、残渣をクーゲルロール装置を用いて、９０℃（０．１ｍｂａｒ）で蒸留し、無色、吸湿性物質として、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（１１．１ｇ；７８％）を得た。
【０１０３】
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（中間体化合物）
水９０ｍｌ中の３−キヌクリジノン塩酸塩（４５ｇ；２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１ｇ；３０２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（ＣＨ３ＣＯＯＮａｘ３Ｈ２Ｏ；８３ｇ；６１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１時間攪拌した後、０℃に冷却した。分離した結晶性の物質を（洗浄することなく）ろ別し、真空乾燥して、４０．０ｇのオキシムを得た。
【０１０４】
あらかじめ１２０℃に加熱しておいたポリリン酸（１９０ｇ）中に、３−キヌクリジノンオキシム（４０．０ｇ）を少量ずつ２時間に渡って添加した。溶液温度を反応中１３０℃に保った。すべてのオキシムの添加後、溶液を同じ温度で２０分間攪拌した後、エナメル容器に移し室温にした。酸性混合物を炭酸カリウム（５００ｇ／３００ｍｌ水）溶液で中和した。２０００ｍｌのフラスコに移し、３００ｍｌの水で希釈しクロロホルムで抽出した（３×６００ｍｌ）。有機抽出物を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ固体残渣を真空中で乾燥して、３０．０ｇ（７７％）のラクタムの混合物を得た。
【０１０５】
得られた混合物を１，４−ジオキサン（２２０ｍｌ）から結晶化して、無色、大きい結晶で融点２１１〜２１２℃の、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン、１５．８ｇ（４０．５％）を得た。
【０１０６】
４−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン自由塩基（中間体化合物）
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（０．８７ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１．５６ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（７５ｍｌ）の混合物を、室温で１５時間攪拌した。水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ、１０％）を加え、続いて酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて、黄色の散剤を単離した。収量０．８６ｇ（５５％）。融点１３５〜１３９℃。
【０１０７】
２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イルアミン自由塩基（中間体化合物）
４−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（０．７１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、パラジウム（０．２５ｇ、活性炭上１０％）及びメタノール（５０ｍｌ）の混合物を水素下で１０分間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、エタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。生成物を乾燥し、蒸発させた。収率１００％。
【０１０８】
方法Ａ
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ａ１）
ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イルアミン自由塩基（１．０６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を、２０分間かけて、２，３−ジフルオロベンジルクロリド（０．８５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物へ加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。固体物質をろ過し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄した。黄色生成物を活性炭で処理し、エタノール（５０ｍｌ、９６％）から再結晶した。生成物は、対応する塩からアンモニア水からのクロロホルムで抽出することにより遊離させた。混合物を、クロロホルム／メタノール（６：１）及び１％のアンモニア水の混合物を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。自由塩基（０．６５ｇ）として単離された粗生成物を無水エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、エタノール中塩酸溶液（０．８ｍｌ、３Ｍ）と合わせた。混合物を冷蔵庫中で一晩冷却し、続いてろ過し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。収量０．３６ｇ（１９％）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３６０．１６２１Ｄａを示す。計算値３６０．１６３５９１Ｄａ。差−４．１ｐｐｍ。
【０１０９】
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ａ２）
方法Ａに従って調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３６０．１６４８Ｄａを示す。計算値３６０．１６３５９１Ｄａ。差３．４ｐｐｍ。
【０１１０】
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ａ３）
方法Ａに従って調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３６０．１６２１Ｄａを示す。計算値３６０．１６３５９１Ｄａ。差−４．１ｐｐｍ。
【０１１１】
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ａ４）
方法Ａに従って調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３６０．１６４７Ｄａを示す。計算値３６０．１６３５９１Ｄａ。差３．１ｐｐｍ。
【０１１２】
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ａ５）
方法Ａに従って調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３６０．１６２３Ｄａを示す。計算値３６０．１６３５９１Ｄａ。差−３．６ｐｐｍ。
【０１１３】
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−３，５−ジフルオロ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ａ６）
方法Ａに従って調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３６０．１６５３Ｄａを示す。計算値３６０．１６３５９１Ｄａ。差４．７ｐｐｍ。
【０１１４】
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２−メタンスルフォニル−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ａ７）
方法Ａに従って調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４０２．１６１４Ｄａを示す。計算値４０２．１５９９８６Ｄａ。差３．５ｐｐｍ。
【０１１５】
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−３−メタンスルフォニル−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ａ８）
方法Ａに従って調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４０２．１６１１Ｄａを示す。計算値４０２．１５９９８６Ｄａ。差２．８ｐｐｍ。
【０１１６】
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−４−メタンスルフォニル−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ａ９）
方法Ａに従って調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４０２．１６１９Ｄａを示す。計算値４０２．１５９９８６Ｄａ。差４．８ｐｐｍ。
【０１１７】
方法Ｂ
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２−フェノキシ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｂ１）
２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イルアミン（０．５４８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）を、（２−フェノキシ安息香酸から調製した）２−フェノキシ−ベンゾイルクロリド（０．６９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１５時間攪拌した。塩素化不純物のために、粗混合物を、炭素上パラジウム（２００ｍｇ、１０％）と混合し、続いて水素下で攪拌した。セライトを通して混合物をろ過し、蒸発によりエタノールを３ｍｌになるまで減少させた。生成物を塩酸塩として沈殿させた。収量１２５ｍｇ（１１％）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４１６，２１Ｄａを示す。計算値４１６，２０８６５Ｄａ。差３．２ｐｐｍ。
【０１１８】
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２−ニトロ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｂ２）
２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イルアミン自由塩基及びＴＨＦ(２７５ｍｌ)の混合物を、２−ニトロベンゾイルクロリド（１０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）の別の混合物に４５分かけて加えた。混合物を室温で１５時間攪拌した。結晶をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。結晶をエタノール（１００ｍｌ、９６％）中で煮沸し、混合物を冷蔵庫中に３時間保管した。結晶をろ過しエタノールで続いてジエチルエーテルで洗浄した。収量６．４７ｇ（３３％）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３６９．１６９Ｄａを示す。計算値３６９．１６７５１４Ｄａ。差４ｐｐｍ。
【０１１９】
（実施例２）
ラットの脳における３Ｈ−α−ブンガロトキシン結合のインビトロ阻害
ニコチン性受容体のα７−サブタイプへの結合に対する化合物の親和性は、本質的には、例えば、国際特許公開第２００６／０８７３０６号明細書中に記載されているようにして実行される標準アッセイにおいて決定できる。このアッセイでは、試験値は、ＩＣ５０（３Ｈ−α−ブンガロトキシンの特定の結合を５０％だけ阻害する試験物質の濃度）として提示される。
【０１２０】
このアッセイで試験された本発明の化合物は、低マイクロモルの範囲で、活性を示し、本発明の好ましい化合物は、マイクロモル以下の範囲で活性を示す。（すなわち、１μＭ未満のＩＣ５０を有する。）
【国際調査報告】
2011503144.tif 000006
2011503144.tif 000007
2011503144.tif 000008