(57)【要約】  特許請求されるのは、無機及び／又は有機塩基の存在下でビグアニドをアルデヒドと反応させる、３，６−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン誘導体の製造方法である。本方法により、穏やかな、ひいては経済的な反応条件下での反応実施が可能になる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2011503124.tif 000010
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は相互に独立して以下の基から選択されている：
Ｈ、
Ｃ1〜Ｃ20アルキル、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、又はＣ3〜Ｃ8シクロアルキルで置換されたもの、
Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、又はＣ1〜Ｃ5アルコキシで置換されたもの、
Ｃ2〜Ｃ20アルキニル、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、又はＣ1〜Ｃ5アルコキシで置換されたもの、
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合によりＣ1〜Ｃ5アルキル、又はＣ1〜Ｃ5アルコキシで置換されたもの、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、及び場合によりＣ1〜Ｃ5アルキル、又はＣ1〜Ｃ5アルコキシで置換されたもの、
Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ20アルキル、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｃ6〜Ｃ14アリール、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシで置換されたもの、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するＣ1〜Ｃ13ヘテロアリール、及び場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
片方の側にあるＲ1とＲ2、及びもう片方の側にあるＲ3とＲ4が、窒素原子とともにｎ員環（ｎは３〜８）を形成することができ、このｎ員環は場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有し、かつ可能であれば以下の基のうちの１つにより置換されていてよい：アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチル；
Ｒ5は以下の基から選択されている：
Ｃ1〜Ｃ20アルキル、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｃ1〜Ｃ20アルケニル、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｃ2〜Ｃ20アルキニル、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、及び場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｃ6〜Ｃ14アリール、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するＣ1〜Ｃ13ヘテロアリール、及び場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルキル、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、及び製薬に適したこれらの誘導体、溶媒和化合物、塩、及び異性体］
の化合物の製造方法において、
式ＩＩ
【化２】
2011503124.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は先に定義した通りである］
の化合物を、
式ＩＩＩ
【化３】
2011503124.tif 000012
［式中、Ｒ5は先に定義した通りである］
の化合物と、極性溶媒又は溶媒混合物中で、無機、及び／又は有機塩基の存在下で反応させることを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2が相互に独立してＣ1〜Ｃ20アルキルであり、
Ｒ3、Ｒ4がＨであり、
Ｒ5がＣ1〜Ｃ20アルキルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2が相互に独立してＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3、Ｒ4がＨであり、
Ｒ5がＣ1〜Ｃ6アルキルである、
請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2がメチルであり、
Ｒ3、Ｒ4がＨであり、
Ｒ5がメチルである、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アルコラート、又は有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、及び上記の任意の混合物から選択されている、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ＮＮ−ジメチルホルムアミド、又は上記溶媒の混合物から成る群から選択されている、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩの化合物に対して１当量〜１０当量で式ＩＩＩの化合物を使用する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩの化合物に対して０．１当量〜１０当量で塩基を使用する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物がアセトアルデヒドである、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
反応を周辺圧力で行う、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
反応を室温で行う、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無機及び／又は有機塩基の存在下でビグアニドをアルデヒドと反応させる、３，６−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
３，６−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン誘導体は、インシュリン抵抗性症候群と関連する病理学的症状の治療において、薬理学的特性を示す。幾つかの特許は、３，６−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン誘導体の製造を記載している：例えばUS 3,287,366は、下記の構造を有するジヒドロトリアジンの合成を記載している：
【化１】
2011503124.tif 000002
【０００３】
この合成は、酸の存在下、高められた温度で、モノ置換されたビスグアニジンと、アルデヒド又はケトンとの反応を含む。
【０００４】
日本国特許JP 480 640 88は、下記の構造を有するジヒドロトリアジンの合成を記載している：
【化２】
2011503124.tif 000003
【０００５】
この類似の合成は、酸性条件下での加熱を含む。
【０００６】
日本国特許JP54014986は、下記の構造を有するジヒドロトリアジンの合成を記載している：
【化３】
2011503124.tif 000004
【０００７】
この方法もまた、酸性条件下での加熱が必要となる。
【０００８】
特許出願WO01/55122には、下記の構造を有するジヒドロトリアジンの合成が開示されている：
【化４】
2011503124.tif 000005
【０００９】
この合成は、酸の存在下、高められた温度での、モノ置換されたビスグアニジンと、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、アルデヒド、又はケトンとの反応に関する。
【００１０】
公表された方法に共通しているのは、高められた温度が必要なことであり、これにより沸点が低い出発化合物を使用する場合には、還流条件又は高圧、並びに酸の使用が必要となる。
【００１１】
本発明は、穏やかな反応条件で実施可能な３，６−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン誘導体の製造方法を提供するという課題に基づいていた。さらなる課題は、本方法のコストを削減するために、可能な限り経済的な出発材料を使用可能にする反応を発見することにあった。
【００１２】
本発明は、式Ｉ
【化５】
2011503124.tif 000006
の化合物の製造方法に関し、
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は相互に独立して以下の基から選択されている：
Ｈ、
Ｃ1〜Ｃ20アルキル、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、又はＣ3〜Ｃ8シクロアルキルで置換されたもの、
Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、又はＣ1〜Ｃ5アルコキシで置換されたもの、
Ｃ2〜Ｃ20アルキニル、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、又はＣ1〜Ｃ5アルコキシで置換されたもの、
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合によりＣ1〜Ｃ5アルキル、又はＣ1〜Ｃ5アルコキシで置換されたもの、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、及び場合によりＣ1〜Ｃ5アルキル、又はＣ1〜Ｃ5アルコキシで置換されたもの、
Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ20アルキル、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｃ6〜Ｃ14アリール、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシで置換されたもの、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するＣ1〜Ｃ13ヘテロアリール、及び場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
片方の側にあるＲ1とＲ2、及びもう片方の側にあるＲ3とＲ4が、窒素原子とともにｎ員環（ｎは３〜８）を形成することができ、このｎ員環は場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有し、かつ可能であれば以下の基のうちの１つにより置換されていてよい：アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチル；
Ｒ5は以下の基から選択されている：
Ｃ1〜Ｃ20アルキル、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｃ1〜Ｃ20アルケニル、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｃ2〜Ｃ20アルキニル、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、及び場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｃ6〜Ｃ14アリール、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するＣ1〜Ｃ13ヘテロアリール、及び場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルキル、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、及び製薬に適したこれらの誘導体、溶媒和化合物、塩、及び異性体］
の化合物の製造方法であって、本方法は、
式ＩＩ
【化６】
2011503124.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は先に定義した通りである］
の化合物を、
式ＩＩＩ
【化７】
2011503124.tif 000008
［式中、Ｒ5は先に定義した通りである］
の化合物と、極性溶媒又は溶媒混合物中で、無機、及び／又は有機塩基の存在下で反応させることを特徴とする、製造方法である。
【００１３】
意外なことに、本発明による方法は周辺圧力、及び穏やかな温度での反応実施を可能にすることが確かめられた。これらの条件により、経済的な方法手段が可能になり、必要となるエネルギーがより少なくなるだけでなく、また装置的なコストと安全性も改善される。
【００１４】
塩基は、無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、及びアルカリ金属アルコラートから、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラートなどから、又は有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソピロピルエチルアミン、ピリジン、ピロール、ピロリジン、ピペリジンなど、及び前記の任意の混合物から選択されていてよい。
【００１５】
収率の点では、強塩基、とりわけアルカリ金属水酸化物などによって特に良好な結果が得られ、この際に水酸化ナトリウムが特に好ましい。
【００１６】
この方法は通常、溶媒中で行う。この溶媒は好適には、反応混合物を撹拌できるような量で使用する。この溶媒は、反応に否定的な影響を与えない任意の溶媒から選択されていてよく、その例は水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど、又は上記溶媒の混合物である。適切な溶媒として実証されているのは、とりわけ水、アルコール、並びに水とアルコールから成る混合物、例えば水とメタノールから成る混合物である。
【００１７】
式ＩＩ及び式ＩＩＩの出発化合物を等モル量から、式ＩＩの化合物に対して式ＩＩＩの化合物を過剰量で使用すれば、反応実施のために有利であると実証されている。好ましい実施態様では、式ＩＩＩの化合物の濃度は、式ＩＩの化合物に対して１当量〜１０当量である。
【００１８】
添加される塩基の量は、広い範囲で変えることができる。好適には塩基は、式ＩＩの化合物に対して０．１〜１０当量、とりわけ０．５〜５当量、好適には０．８〜２当量の量で使用する。特に好ましい実施態様では、塩基は式ＩＩの化合物に対して等モル量で使用する。当業者は、使用される出発原料次第で、塩基の使用量を変えるであろう。
【００１９】
「化合物の溶媒和化合物」という言葉は、化合物への不活性溶媒分子の付加を意味し、これは相互引力が原因で形成されるものである。溶媒和化合物は例えば、一水和物、二水和物又はアルコラートである。
【００２０】
「製薬に使用可能な誘導体」という言葉は例えば、本発明による化合物の塩、及びいわゆるプロドラッグ化合物を意味し、ここで「プロドラッグ誘導体」とは通常、例えばアルキル基若しくはアシル基、糖若しくはオリゴペプチドで変性された、生体内で迅速に分解することができる式Ｉの化合物であり、その結果本発明による活性化合物が形成される。これはまた、本発明による化合物の生分解可能なポリマー誘導体を含み、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されている。
【００２１】
式Ｉの化合物の異性体に該当するのは通常、立体異性体と、互変異性体である。
【００２２】
本発明による反応は、周辺圧力で実施可能であるという利点を有する。反応は、−１０℃〜高められた温度、最大１００℃の温度で行うことができる。特に好ましい実施態様では、反応は室温で行う。弱塩基を使用する場合、反応は比較的高い温度で行うのが有利であり得る。
【００２３】
一度以上現れうるすべての基、例えばアルキル、アリール基又は複素環式残基への選択的な置換基は、そのままの意味を表し、かつ相互に独立している。
【００２４】
アルキルは非分枝状（線状）又は分枝状であってよく、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の炭素原子を有する。アルキルは好適にはメチルだが、しかしながらまたエチル、プロピル、イソプロ−イル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、又はｔ−ブチル、同様にペンチル、１−、２−又は３−メチルプロピル、１，１−、１，２−、又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−、又は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−、又は１，２，２−トリメチルプロピル、好適にはまた例えばトリフルオロメチルである。
【００２５】
特に好ましいアルキルは、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するアルキル、好適にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、又は１，１，１−トリフルオロエチルである。
【００２６】
シクロアルキルは好適には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。アルキレンは好適には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンであるが、また分枝状アルキレンでもある。
【００２７】
アルキレンは好ましくは、ビニルである。
【００２８】
アルキニルは好ましくは、Ｃ≡ＣＨである。
【００２９】
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
【００３０】
アルコキシは好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシである。
【００３１】
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキルは好適には、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−、又は−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−、又は−５−フリル、テトラヒドロ−２−又は−３−フリル、１，３−ジオキサン−４−イル、テトラヒドロ−２−又は−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、又は−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、又は−５−ピロリル、１−、２−、又は３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−、又は−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、又は−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−、又は−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、又は−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、又は−６−ピリジル、１−、２−、３−、又は４−ピペリジニル、２−、３−、又は４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−、又は−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−、又は−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−、又は−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−、又は−５−ピリミジニル、１−、２−、又は３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−、又は−８−キノニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−、又は−８−イソキノニル、２−、３−、５−、６−、７−、又は８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルである。
【００３２】
場合により置換されているとは、置換されていないか、又はモノ置換、ジ置換、トリ置換、テトラ置換、若しくはペンタ置換されているということである。
【００３３】
アリールは好適には、フェニル、ナフチル、又はジフェニルである。
【００３４】
アリールアルキルは好適には、ベンジルである。
【００３５】
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するヘテロアリールは好適には、２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、１−、２−、又は３−ピロリル、１−、２−、４−、又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−、又は５−ピラゾリル、２−、４−、又は５−オキサゾリル、３−、４−、又は５−イソオキサゾリル、２−、４−、又は５−チアゾリル、３−、４−、又は５−イソチアゾリル、２−、３−、又は４−ピリジル、２−、４−、５−、又は６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４ー、又は−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−、又は−５−イル、１−又は５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−、又は−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−、又は−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−、又は−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−、又は−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−、又は−５−イル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、又は７−インドリル、４−又は５−イソインドリル、１−、２−、４−、又は５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−、又は７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−キノニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−イソキノニル、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、５−又は６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−、又は８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、又は−５−イル、又は２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルである。
【００３６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は好適には、相互に独立して以下の基から選択されている：
Ｃ1〜Ｃ20アルキル、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、又はＣ3〜Ｃ8シクロアルキルで置換されたもの、
Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、又はＣ1〜Ｃ5アルコキシで置換されたもの、
Ｃ2〜Ｃ20アルキニル、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、又はＣ1〜Ｃ5アルコキシで置換されたもの、
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、又はＣ1〜Ｃ5アルコキシで置換されたもの、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、及び場合によりＣ1〜Ｃ5アルキル、又はＣ1〜Ｃ5アルコキシで置換されたもの
Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ20アルキル、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの、
Ｃ6〜Ｃ14アリール、場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシで置換されたもの、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するＣ1〜Ｃ13ヘテロアリール、及び場合によりアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ6〜Ｃ14アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルで置換されたもの。
【００３７】
式Iの化合物の好ましい製造方法は、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が相互に独立してＣ1〜Ｃ20アルキルであり、
Ｒ3、Ｒ4がＨであり、
Ｒ5がＣ1〜Ｃ20アルキルである、
式Ｉの化合物に関する。
【００３８】
式Ｉの化合物の特に好ましい製造方法は、
Ｒ1、Ｒ2が、相互に独立してＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3、Ｒ4がＨであり、
Ｒ5がＣ1〜Ｃ6アルキルである、
式Ｉの化合物に関する。
【００３９】
極めて特に好ましいのは、
Ｒ1、Ｒ2がメチルであり、
Ｒ3、Ｒ4がＨであり、
Ｒ5がメチルである、
式Ｉの化合物の製造方法である。
【００４０】
本発明のより正確な説明のために実施例を記載するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【００４１】
実施例１：
２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンの製造：
６６２ｇ（４ｍｏｌ）のメトホルミン×ＨＣｌ（１，２１−ジメチルビグアニド×ＨＣｌ）、及びＭｅＯＨ１６００ｍｌで満たされた４ｌの二口フラスコを、マグネチックスターラで２５０回転／分で室温、水浴中で撹拌した。この懸濁液に、滴下漏斗を介して、水２００ｍＬ中の水酸化ナトリウム１６０ｇ（４ｍｏｌ）を添加した。同時に別の漏斗を介して、ＭｅＯＨ４００ｍＬ中のアセトアルデヒド２２６ｍＬ（４ｍｏｌ）を、この混合物に添加した。ＮａＯＨ溶液の添加は７０分以内に終わらせ、その一方、アセトアルデヒドの添加は１００分以内に終わらせた。引き続き、塩化ナトリウムを除去するために反応混合物をセライトを介して濾過した。この溶液を濃縮し、この際に白色の固体が得られ、これを熱いエタノール１．２ｌで抽出し、懸濁液を得た。濾過後、エタノール溶液を濃縮すると、黒黄色の固体が形成された（５２０ｇ、収率８４％）。
【００４２】
2011503124.tif 000009
【００４３】
実施例２：
６５ｇのメトホルミン×ＨＣｌ（１０ｍｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム０．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに懸濁させた懸濁液に、メタノール４ｍＬにアセトアルデヒド０．５６ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、室温で１０分にわたって添加し、引き続き１時間撹拌した。それからこの溶液を濾別し、かつ濃縮して白色の固体が形成された。この白色の固体は、熱いエタノール１０ｍＬに溶解させ、そして再度濾過した。真空中で濃縮後、１．４ｇの白色の固体が得られた。収率：９０％。
【００４４】
実施例３：
メトホルミンＨＣｌ  １．６５ｇ（１０ｍｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム０．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を水１０ｍＬに溶解させた溶液に、アセトアルデヒド０．５６ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を水４ｍＬに溶解させた溶液を、１０分間にわたって添加した。１時間後、室温でこの溶液を濃縮し、白色の固体が形成された。引き続きこの固体をエタノール１０ｍＬに溶解させ、そして濾過した。濃縮度、白色の固体１．４５ｇが得られ、収率は９３％であった。
【国際調査報告】
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