(57)【要約】本発明は、低分子量かつ経口投与可能な３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体であって、細胞増殖性疾患の治療、ＭＥＴ活性に関連する障害の治療、及び、チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用である誘導体に関する。本発明は、前記化合物を含む組成物と、それらを用いて哺乳類の癌を治療する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉ、若しくは部分重水素化した下記の式Ｉの化合物、
2011515343.tif 000028
又は、その製薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１は独立して、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、炭素数３〜８のシクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、３〜８員のヘテロ脂環−（３〜８員のヘテロ脂環）、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルから選択され、この炭素数３〜８のシクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１１）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（炭素数６〜１０のアリール）、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよく、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、炭素数１〜６のアルキルから選択されるか、
又は、Ｒ３とＲ４は結合して、炭素数３〜５のシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ５は下記の式の部分であり、
2011515343.tif 000029
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立して、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルから選択され、この炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数３〜８のヘテロ脂環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ８とＲ９、又はＲ９とＲ１０は一体となって、炭素数４〜８の飽和シクロアルキル、炭素数５〜８の不飽和シクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、５〜７員のヘテロアリール、及び炭素数６〜１０のアリールから選択した環を形成し、該環は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数３〜８のヘテロ脂環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよく、
Ｒ１１とＲ１２は独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１３、−ＣＨＲ１３（ＣＨ２）ｎＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＯＲ１４、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎＣＨＯＲ１３（ＣＨ２）ｎＯＲ１４、−（ＣＨ２）ｎ（ＮＲ１３Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎ（５〜７員のヘテロアリール）、−ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ（８〜１０員のヘテロ二環）、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルから選択され、該５〜７員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロ環、及び８〜１０員のヘテロ二環は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、３〜８員のヘテロ脂環、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、Ｒ１１とＲ１２が同じ原子に結合している場合、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、３〜８員のヘテロ脂環式環を形成してもよく、
Ｒ１３とＲ１４は独立して、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、５〜７員のヘテロアリール、及び炭素数２〜６のアルキニルから選択され、該５〜７員のヘテロアリールは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、Ｒ１３とＲ１４が同じ原子に結合している場合、Ｒ１３とＲ１４は一体となって、３〜８員のヘテロ脂環式環を形成してもよく、
各ｎは独立して、０、１、２、３、又は４である）。
【請求項２】
下記の式ＩＩ、若しくは部分重水素化した下記の式ＩＩの化合物、
2011515343.tif 000030
又は、その製薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１’は独立して、水素、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（ＣＨ２）ｎ（炭素数３〜８のシクロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、炭素数１〜６のアルキル、又は上で定義されているＲ１から選択され、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、炭素数１〜６のアルキルから選択されるか、
又は、Ｒ３とＲ４は結合して、炭素数３〜５のシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ６は独立して、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルから選択され、この炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数３〜８のヘテロ脂環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよく、
ｍが１よりも大きい場合、各Ｒ６は独立して、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルから選択され、この炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数３〜８のヘテロ脂環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよく、
Ｒ１１とＲ１２は独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１３、−ＣＨＲ１３（ＣＨ２）ｎＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＯＲ１４、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎＣＨＯＲ１３（ＣＨ２）ｎＯＲ１４、−（ＣＨ２）ｎ（ＮＲ１３Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎ（５〜７員のヘテロアリール）、−ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ（８〜１０員のヘテロ二環）、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルから選択され、該５〜７員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロ環、及び８〜１０員のヘテロ二環は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、３〜８員のヘテロ脂環、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、Ｒ１１とＲ１２が同じ原子に結合している場合、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、３〜８員のヘテロ脂環式環を形成してもよく、
Ｒ１３とＲ１４は独立して、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、５〜７員のヘテロアリール、及び炭素数２〜６のアルキニルから選択され、該５〜７員のヘテロアリールは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、Ｒ１３とＲ１４が同じ原子に結合している場合、Ｒ１３とＲ１４は一体となって、３〜８員のヘテロ脂環式環を形成してもよく、
ｍは０、１、２、３、４、又は５である）。
【請求項３】
Ｒ１’がＲ１であり、Ｒ１が、上記の定義どおりである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、３〜８員のヘテロ脂環、３〜８員のヘテロ脂環−（３〜８員のヘテロ脂環）、８〜１０員のヘテロ脂環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、及び炭素数２〜６のアルケニルから選択され、この３〜８員のヘテロ脂環、３〜８員のヘテロ脂環−（３〜８員のヘテロ脂環）、８〜１０員のヘテロ脂環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、及び炭素数２〜６のアルケニルが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１１）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（炭素数６〜１０のアリール）、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８とＲ９が一体となって、炭素数４〜８の飽和シクロアルキル、炭素数５〜８の不飽和シクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、５〜７員のヘテロアリール、及び炭素数６〜１０のアリールから選択した環を形成し、該環が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数３〜８のヘテロ脂環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよい、請求項１〜４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が独立して、３〜８員のヘテロ脂環、３〜８員のヘテロ脂環−（３〜８員のヘテロ脂環）、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、及び炭素数２〜６のアルケニルから選択され、この３〜８員のヘテロ脂環、３〜８員のヘテロ脂環−（３〜８員のヘテロ脂環）、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、及び炭素数２〜６のアルケニルが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１１）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（炭素数６〜１０のアリール）、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がメチルであるか、又は、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３とＲ４がＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が下記の式から選択される、請求項１、４、及び５のいずれか一項に記載の化合物。
2011515343.tif 000031
【請求項１０】
前記化合物が、６−（（５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）キノリン、３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、６−（（５−ヨード−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）キノリン、６−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）キノリン、２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール、又はこれらの製薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項で定義されている式Ｉ若しくは式ＩＩによる化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩と、製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳類のｃ−Ｍｅｔ関連障害を治療するための医薬を製造する目的で、請求項１〜１０のいずれか一項で定義されている式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩を使用すること。
【請求項１３】
哺乳類の癌を治療するための医薬を製造する目的で、請求項１〜１０のいずれか一項で定義されている式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩を使用すること。
【請求項１４】
前記癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵癌、神経膠腫、肝癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、黒色腫、腎癌、白血病、骨髄腫、及び肉腫から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１又は２の化合物を調製するプロセスであって、下記の式ＶＩＩＩの化合物とＲ１−Ｙの化合物とを反応させることを含むプロセス
2011515343.tif 000032
（式中、ＸはＣｌ又はＩ又はＢｒであり、該Ｙは、ジンケート、ボロン酸、ボロネートエステル、又はスタンナンである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ、特に、受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害薬であると共に、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫障害、及び炎症の治療に有用である３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シグナル伝達経路の研究によって、癌治療における治療的阻害の様々な有望な分子標的が明らかにされた。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、このような治療標的の重要な部類である。最近、受容体チロシンキナーゼのサブファミリーであるＭＥＴプロトオンコジーンファミリーのメンバーは、浸潤と転移との関連性について特に注目されている。
【０００３】
ＭＥＴ（ｃ−Ｍｅｔともいう）及びＲＯＮ受容体を含むＭＥＴファミリーは、大半のチロシンキナーゼのようにオンコジーンとして機能することができる。ＭＥＴは、様々な悪性腫瘍内で過剰発現及び／又は突然変異していることが分かっている。ＭＥＴ活性化突然変異の多くはチロシンキナーゼドメインに位置するが、このような突然変異は、様々な固形腫瘍で多数検出されており、腫瘍細胞の浸潤と転移に関わっている。
【０００４】
ｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーンは、ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼをコードする。ＭＥＴ受容体は、１４５ｋＤａのβ鎖にジスルフィド結合した５０ｋＤａのα鎖から構成される１９０ｋＤａのグルコシル化二量体複合体である。α鎖は細胞外に存在し、β鎖は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質ドメインを含む。ＭＥＴは前駆体として合成され、タンパク分解によって切断されると、成熟したα及びβサブユニットが生じる。ＭＥＴは、細胞間相互作用に関与するリガンド−受容体ファミリーであるセマフォリン及びプレキシンと構造的類似性を有する。
【０００５】
ＭＥＴの天然リガンドは肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）であり、このＨＧＦは、主に間葉細胞によって産生されると共に、内分泌及び／又は傍内分泌の形で、ＭＥＴ発現上皮及び内皮細胞に主に作用する分散因子ファミリーのジスルフィド結合ヘテロダイマーメンバーである。ＨＧＦはプラスミノーゲンと多少の相同性を有する。肝細胞増殖因子（分散因子、ＨＧＦ／ＳＦとしても知られている）によるＭＥＴの刺激によって、細胞内で非常に多くの生物学的及び生化学的作用がもたらされることが知られている。ｃ−Ｍｅｔのシグナル伝達の活性化によって、増殖、生存、血管新生、創傷治癒、組織再生、分散、運動性、侵襲、及び分岐形態形成を含む広範な細胞応答を引き起こすことができる。ＨＧＦ／ＭＥＴのシグナル伝達は、軟骨、骨、血管、及びニューロンを含む大半の組織で見られる侵襲性増殖でも重要な役割を果たす。
【０００６】
様々なｃ−Ｍｅｔ突然変異について、複数の固形腫瘍と一部の血液悪性腫瘍で詳細に説明されている。原型的なｃ−Ｍｅｔ突然変異の例は、遺伝性及び散発性ヒト乳頭状腎癌に見られる（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｔｅｎｅｔ．１９９７，１６，６８−７３、Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９９７，９４，１１４４５−１１５００）。報告されているｃ−Ｍｅｔ突然変異の他の例としては、卵巣癌、小児肝 細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮癌、及び胃癌が挙げられる。ＨＧＦ／ＭＥＴは、頭頸部扁平上皮癌細胞で、足場喪失によるプログラム細胞死（アポトーシス）であるアノイキスを阻害することが示されている。
【０００７】
ＭＥＴのシグナル伝達は、様々な癌、特に腎癌に関与している。ＭＥＴと結直腸癌との関連性も立証されている。結直腸癌の進行中におけるｃ−Ｍｅｔの発現の分析によって、分析した癌標本の５０％が、隣接する正常結腸粘膜よりも５〜５０倍高いレベルのＭＥＴ  ｍＲＮＡの転写産物及びタンパクを発現したことが示された。更に、原発腫瘍と比較したところ、結直腸癌の肝転移の７０％が、ＭＥＴの過剰発現を示した。
【０００８】
ＭＥＴはグリア芽腫にも関与している。高悪性度神経膠腫は、最も一般的な中枢神経系癌である。外科的切除、放射線療法、及び化学療法による治療にもかかわらず、平均全生存期間は１．５年未満であり、生存期間が３年超の患者はほとんどいない。ヒト悪性神経膠腫はＨＧＦとＭＥＴの両方を発現することが多く、これによって、生物学的に重要なオートクラインループを確立することができる。神経膠腫でのＭＥＴの発現は、神経膠腫の悪性度分類と相関しており、ヒト腫瘍標本の分析によって、悪性神経膠腫では、ＨＧＦ含量が低悪性度神経膠腫の７倍であることが示された。多くの研究によって、ヒト神経膠腫がＨＧＦとＭＥＴを共発現する場合が多いことと、高レベルの発現が悪性腫瘍の進行と関連していることが立証されている。更に、ＨＧＦ−ＭＥＴがＡｋｔを活性化し、神経膠腫細胞株をアポトーシスから保護できることも、インビトロ及びインビボの双方で示されている。
【０００９】
ＲＯＮは、ＭＥＴと類似の構造、生化学的特徴、及び生物学的特性を有する。ＲＯＮは、かなりの割合の乳癌と結直腸腺癌で過剰発現するが、正常乳腺上皮細胞又は良性病変組織では過剰発現しないことが、研究によって示されている。架橋実験によって、ＲＯＮとＭＥＴは、細胞表面に、非共有結合による複合体を形成し、細胞内シグナル伝達において共働することが明らかになった。ＲＯＮ及びＭＥＴ遺伝子は、卵巣癌細胞の運動及び浸潤において有意に共発現する。これは、これらの２つの関連受容体の共発現によって、腫瘍の発症中又は進行中のいずれかに、卵巣癌細胞に選択的優位性が付与されることを示唆している。
【００１０】
ＭＥＴとそのオンコジーンとしての機能については最近、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ  ６：６３７−６４５（２００６）、Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２２：３０９−３２５（２００３）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：９１５−９２５（２００３）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ  ２：２８９−３００（２００２）など、多くの論評が発表されている。
【００１１】
ＨＧＦ／ＭＥＴのシグナル伝達の調節異常は、多くの腫瘍における腫瘍発生と疾患進行の要因とみなされているので、この重要なＲＴＫ分子の治療的阻害のための様々な方策を研究する必要がある。Ｍｅｔ活性が侵襲／転移表現型に寄与する癌の治療において、ＨＧＦ／ＭＥＴのシグナル伝達及びＲＯＮ／ＭＥＴのシグナル伝達に対する特定の小分子阻害薬は、大きな治療的価値を持っている。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＭＥＴ活性に関連する障害の治療、及び受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用である３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体に関する。本発明の化合物は、下記の式Ｉ及び式ＩＩによって表すことができる。
2011515343.tif 000002
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の化合物は、受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用であり、下記の式Ｉ若しくは式ＩＩ、又は、部分重水素化した下記の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、
2011515343.tif 000003
あるいは、その製薬学的に許容可能な塩によって示され、上記の式中、
Ｒ１は独立して、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、炭素数３〜８のシクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、３〜８員のヘテロ脂環−（３〜８員のヘテロ脂環）、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルから選択され、この炭素数３〜８のシクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１１）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員のヘテロアリール）、−（ＣＨ）ｎ（炭素数６〜１０のアリール）、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよく、
Ｒ１’は独立して、水素、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（ＣＨ２）ｎ（炭素数３〜８のシクロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、炭素数１〜６のアルキル、又は上で定義されているＲ１から選択され、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、又は炭素数１〜６のアルキルであり、
Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、炭素数１〜６のアルキルから選択されるか、
又は、Ｒ３とＲ４は結合して、炭素数３〜５のシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ５は下記の式の部分であり、
2011515343.tif 000004
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立して、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルから選択され、この炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数３〜８のヘテロ脂環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ８とＲ９、又はＲ９とＲ１０は一体となって、炭素数４〜８の飽和シクロアルキル、炭素数５〜８の不飽和シクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、５〜７員のヘテロアリール、及び炭素数６〜１０のアリールから選択した環を形成し、該環は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数３〜８のヘテロ脂環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよく、
ｍが１よりも大きい場合、各Ｒ６は独立して、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルから選択され、この炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数３〜８のヘテロ脂環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよく、
Ｒ１１とＲ１２は独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１３、−ＣＨＲ１３（ＣＨ２）ｎＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＯＲ１４、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎＣＨＯＲ１３（ＣＨ２）ｎＯＲ１４、−（ＣＨ２）ｎ（ＮＲ１３Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎ（５〜７員のヘテロアリール）、−ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ（８〜１０員のヘテロ二環）、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルから選択され、該５〜７員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロ環、及び８〜１０員のヘテロ二環は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、３〜８員のヘテロ脂環、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、Ｒ１１とＲ１２が同じ原子に結合している場合、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、３〜８員のヘテロ脂環式環を形成してもよく、
Ｒ１３とＲ１４は独立して、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、５〜７員のヘテロアリール、及び炭素数２〜６のアルキニルから選択され、該５〜７員のヘテロアリールは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよく、あるいは、Ｒ１３とＲ１４が同じ原子に結合している場合、Ｒ１３とＲ１４は一体となって、３〜８員のヘテロ脂環式環を形成してもよく、
各ｎは独立して、０、１、２、３、又は４であり、
ｍは０、１、２、３、４、又は５である。
【００１４】
本発明は、下記の各実施形態を別々に実施するか、又は、本発明を説明するのに矛盾が生じない限りは、本明細書に記載されている他のいずれかの実施形態と組み合わせることを意図している。当業者であれば、本開示に基づき、前記矛盾の内容が分かるであろう。
【００１５】
別の実施形態では、Ｒ１’は独立して、水素、Ｉ、Ｃｌ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（ＣＨ２）ｎ（炭素数３〜８のシクロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、炭素数１〜６のアルキル、又は上で定義されているＲ１から選択される。
【００１６】
別の実施形態では、Ｒ１’はＲ１であり、このＲ１は、上で定義されているとおりである。
【００１７】
別の実施形態では、Ｒ１は独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、３〜８員のヘテロ脂環、３〜８員のヘテロ脂環−（３〜８員のヘテロ脂環）、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、及び炭素数２〜６のアルケニルから選択され、この３〜８員のヘテロ脂環、３〜８員のヘテロ脂環−（３〜８員のヘテロ脂環）、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、及び炭素数２〜６のアルケニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１１）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（炭素数６〜１０のアリール）、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよい。
【００１８】
別の実施形態では、Ｒ１は独立して、３〜８員のヘテロ脂環、３〜８員のヘテロ脂環−（３〜８員のヘテロ脂環）、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、及び炭素数２〜６のアルケニルから選択され、この３〜８員のヘテロ脂環、３〜８員のヘテロ脂環−（３〜８員のヘテロ脂環）、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、及び炭素数２〜６のアルケニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１１）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（炭素数６〜１０のアリール）、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよい。
【００１９】
別の実施形態では、Ｒ１は、８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、及び炭素数２〜６のアルケニルから選択され、この８〜１０員のヘテロ二環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、及び炭素数２〜６のアルケニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１１）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（炭素数６〜１０のアリール）、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよい。
【００２０】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１１）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員のヘテロ脂環）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（炭素数６〜１０のアリール）、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよい５〜７員のヘテロアリールである。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ８とＲ９は一体となって、炭素数４〜８の飽和シクロアルキル、炭素数５〜８の不飽和シクロアルキル、３〜８員のヘテロ脂環、５〜７員のヘテロアリール、及び炭素数６〜１０のアリールから選択した環を形成し、該環は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数３〜８のヘテロ脂環、５〜７員のヘテロアリール、炭素数６〜１０のアリール、炭素数２〜６のアルケニル、及び炭素数２〜６のアルキニルからなる群から選択した１つ以上の部分によって置換されていてもよい。
【００２２】
更なる実施形態では、Ｒ１０はＨである。別の実施形態では、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３から選択される。別の実施形態では、Ｒ３とＲ４はＨである。別の実施形態では、Ｒ３とＲ４はＦである。別の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４はＨである。更なる実施形態では、Ｒ３とＲ４は一体となって、炭素数３〜５のシクロアルキル環を形成することができる。別の実施形態では、Ｒ６とＲ７はＨである。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒ５は
2011515343.tif 000005
から選択される。
【００２４】
別の実施形態では、Ｒ５は
2011515343.tif 000006
である。
【００２５】
別の実施形態では、Ｒ５は
2011515343.tif 000007
である。
【００２６】
別の実施形態では、Ｒ５は
2011515343.tif 000008
である。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、６−（（５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）キノリン、３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、６−（（５−ヨード−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）キノリン、６−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）キノリン、２−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールから選択した化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２８】
更なる態様では、本発明は、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩と、製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２９】
更なる態様では、本発明は、哺乳類のｃ−Ｍｅｔ関連障害を治療するための医薬を製造する目的で、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩を使用することに関する。
【００３０】
更なる態様では、本発明は、哺乳類の癌を治療するための医薬を製造する目的で、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩を使用することに関する。
【００３１】
更なる態様では、本発明は、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物を使用することに関し、癌は、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵癌、神経膠腫、肝癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、黒色腫、腎癌、白血病、骨髄腫、及び肉腫から選択される。
【００３２】
更なる態様では、本発明は、ｃ−Ｍｅｔ関連障害を有する哺乳類を治療する方法であって、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩を治療有効量、該哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００３３】
更なる態様では、本発明は、癌を有する哺乳類を治療する方法であって、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩を治療有効量、該哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００３４】
更なる態様では、本発明は、癌を治療する方法であって、該癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵癌、神経膠腫、肝癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、黒色腫、腎癌、白血病、骨髄腫、及び肉腫から選択される方法に関する。更なる実施形態では、前記哺乳類はヒトである。更なる実施形態では、前記哺乳類はイヌ科の動物である。
【００３５】
定義
「製薬学的に許容可能な塩」とは、その親化合物の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。このような塩としては、親化合物の遊離塩基を、塩酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、（Ｄ）若しくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸、好ましくは塩酸若しくは（Ｌ）リンゴ酸と反応させることによって得られる酸付加塩、あるいは、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンによって置換されるか、又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。
【００３６】
「製薬学的に許容可能な賦形剤」又は「賦形剤」とは、化合物を更に投与しやすくする目的で医薬組成物に加えられる不活性物質を指す。賦形剤の非限定的な例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。
【００３７】
「医薬組成物」とは、本明細書に記載されている化合物、又はその生理学的に許容可能な塩の１種以上と、生理学的に許容可能な担体及び賦形剤のような他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、器官への化合物の投与を容易にすることである。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「生理学的に許容可能な担体」とは、器官を有意に刺激しないと共に、投与した化合物の生物学的な活性と特性を無効にしない担体又は希釈剤を指す。
【００３９】
「方法」という用語は、与えられた課題を達成するための方式、手段、技法、及び手順を指し、化学分野、製薬学分野、生物分野、生化学分野、及び医学分野の専門家に知られている手段、技法、及び手順、又は、これらの専門家によって、既知の手段、技法、及び手順から容易に開発される方式、手段、技法、及び手順が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「調節」又は「調節する」という用語は、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性の変更を指す。特に、「調節する」とは、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性を活性化すること、好ましくは、ｃ−Ｍｅｔが暴露される化合物若しくは塩の濃度に応じて、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性を活性化若しくは阻害すること、又はより好ましくは、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性を阻害することを指す。
【００４１】
「接触させる」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物が直接的に、すなわちｃ−Ｍｅｔ自体と相互作用することによって、又は間接的に、すなわちｃ−Ｍｅｔの触媒活性が依存する別の分子と相互作用することによって、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性に作用を及ぼすことができるような形で、本発明の化合物とｃ−Ｍｅｔとを結びつけることを指す。このような「接触」は、インビトロ、すなわち試験管、ペトリ皿などの中で実現させることができる。試験管では、接触は、化合物とｃ−Ｍｅｔのみを対象にしても、全細胞を対象にしてもよい。細胞を細胞培養皿内で維持又は増殖させ、その環境内で化合物と接触させてもよい。このような場合には、より複雑な生体でインビボにて特定の化合物を使用しようと試みる前に、その化合物がｃ−Ｍｅｔ関連障害に作用する能力、すなわち、化合物のＩＣ５０（後で定義する）を割り出すことができる。生体外の細胞の場合には、ｃ−Ｍｅｔを化合物と接触させる多くの方法が存在し、これらの方法は当業者に周知であり、直接細胞に注入するマイクロインジェクション法、及び多くの膜貫通担体技法が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「重水素化」という用語は、水素を重水素で置換することを指す。
【００４３】
「インビトロ」とは、例えば試験管中又は培地中（これらに限定されない）などの人工環境中で行う手順を指す。当業者であれば、例えば、単離ｃ−Ｍｅｔをインビトロ環境で調節因子と接触させることができることは分かるであろう。あるいは、単離細胞をインビトロ環境で調節因子と接触させることもできる。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「インビボ」とは、マウス、ラット、ウサギ、有蹄動物、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、又はヒト（これらに限定されない）のような生体内で行う手順を指す。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「ｃ−Ｍｅｔ関連障害」とは、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性の不適切な活性、すなわち過少活性、又はより一般的には過剰活性を特徴とする状態を指す。また、「ｃ−Ｍｅｔ関連障害」とは、ｃ−Ｍｅｔを産生する遺伝子中に突然変異が存在し、その結果、ｃ−Ｍｅｔ触媒活性が向上又は低下したｃ−Ｍｅｔを産生する状態も指す。
【００４６】
不適切な触媒活性は、（１）通常はｃ−Ｍｅｔを発現しない細胞中でｃ−Ｍｅｔが発現すること、（２）ｃ−Ｍｅｔの発現の増加によって、望ましくないことに、細胞の増殖、分化、及び／若しくは成長が起こること、又は、（３）ｃ−Ｍｅｔの発現の減少によって、望ましくないことに、細胞の増殖、分化、及び／若しくは成長が減少することのいずれかが原因で生じる場合がある。ｃ−Ｍｅｔの過剰活性とは、ｃ−Ｍｅｔをコードする遺伝子の増幅、又は、細胞の増殖、分化、及び／若しくは成長の障害と相関する（すなわち、ｃ−Ｍｅｔのレベルが向上するのに応じて、細胞障害の１つ以上の症状の重症度が向上する）恐れのあるレベルのｃ−Ｍｅｔ活性の産生のいずれかを指す。過少活性とは、当然のことながら過剰活性とは逆であり、ｃ−Ｍｅｔ活性のレベルが低下するのに応じて、細胞障害の１つ以上の症状の重症度が向上する。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、ｃ−Ｍｅｔが仲介する細胞障害及び／又はそれに付随する症状を緩和又は排除する方法を指す。特に癌に関する場合には、これらの用語は単に、癌に羅患した個体の期待寿命を延長するか、又は、癌の症状の１つ以上を軽減することを意味する。
【００４８】
「生物」という用語は、少なくとも１個の細胞からなるいずれかの生命体を指す。生体は、例えば単一の真核細胞のように単純であることも、哺乳類のように複雑であることもできる。好ましい態様では、生物は哺乳類である。特に好ましい態様では、哺乳類はヒトである。
【００４９】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、治療している障害の１つ以上の症状をある程度和らげる、化合物の投与量を指す。癌の治療に関する場合には、治療有効量は、（１）腫瘍の大きさを縮小し、（２）腫瘍の転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは止め）、（３）腫瘍の成長をある程度阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは止め）、及び／又は、（４）癌に関連する１つ以上の症状をある程度緩和する（若しくは、好ましくは排除する）効果を有する量を指す。
【００５０】
「モニタリング」とは、ｃ−Ｍｅｔを発現している細胞を化合物と接触させる効果を観察又は検出することを意味する。この観察又は検出される効果は、細胞表現型の変化、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性の変化、又はｃ−Ｍｅｔと天然の結合パートナーとの相互作用の変化であることができる。このような効果を観察又は検出する技法は、当該技術分野において周知である。例えば、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性は、標的分子のリン酸化の速度又は量を割り出すことによって観察してよい。
【００５１】
「細胞表現型」とは、細胞若しくは組織の外観、又は、細胞若しくは組織の生物学的機能を指す。細胞表現型の非限定的な例は、細胞の大きさ、細胞の成長、細胞の増殖、細胞の分化、細胞の生存、アポトーシス、及び栄養の摂取と利用である。このような表現型の特徴は、当該技術分野において周知の技法によって測定可能である。
【００５２】
「天然の結合パートナー」とは、細胞内でｃ−Ｍｅｔに結合するポリペプチドを指す。天然の結合パートナーは、ｃ−Ｍｅｔが仲介するシグナル伝達プロセスにおいて、シグナルを伝える役割を果たすことができる。天然の結合パートナーとｃ−Ｍｅｔとの相互作用の変化は、ｃ−Ｍｅｔと天然の結合パートナーとの複合体の濃度の向上又は低下として現れ、その結果、ｃ−Ｍｅｔがシグナル伝達を仲介する能力の観察可能な変化として現れる場合がある。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「投与する」又は「投与」とは、ｃ−Ｍｅｔ関連障害を予防又は治療する目的で、本発明の化合物若しくは塩、又は、本発明の化合物若しくは塩を含有する医薬組成物を生物に送達することを指す。「異常な細胞増殖」と「過剰増殖性障害」という用語は、本願では同義的に用いる。
【００５４】
「異常な細胞増殖」とは、本明細書で使用する場合、正常細胞の異常増殖と異常細胞の増殖を含め、正常な調節メカニズムから独立した細胞増殖(例えば接触阻止の喪失)を指す。このような増殖としては、（１）活性化Ｒａｓオンコジーンを発現している良性及び悪性双方の腫瘍細胞（腫瘍）の異常増殖、（２）別の遺伝子の発癌突然変異の結果、Ｒａｓタンパクが活性化される良性及び悪性双方の腫瘍細胞の異常増殖、（３）異常なＲａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常増殖が挙げられるが、これらに限定されない。上記の良性の増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、及び再狭窄である。また、「異常な細胞増殖」は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼという酵素の活性に起因する良性及び悪性双方の異常な細胞増殖も指すと共に、これらを含む。
【００５５】
「アルキル」とは、直鎖又は分枝鎖を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有するのが好ましい（本明細書において数値範囲、例えば「１〜２０個」が示されている場合には必ず、その基、今回のケースではアルキル基に、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから、最大で２０個の炭素原子が含まれていてよいことを意味する）。アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルであるのがより好ましい。アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであるのが最も好ましい。アルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。置換されている場合には、各置換基は、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、及びアリールから個別に選択した１つ以上の基であるのが好ましい。ＲとＲ’は独立して、Ｈ、アルキル、又はアリールであることができ、このアルキル又はアリールは、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ”）２、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＯＲ”、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ”、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロ脂環式環、アリール、アルコキシ、−ＯＣＦ３、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はヘテロアリールで更に置換されていてもよい。Ｒ”はＨ、アルキル、又はアリールであることができる。ｎは０〜３である。
【００５６】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分枝鎖、又は環状基を含め、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を有するのが好ましい（本明細書において数値範囲、例えば「２〜２０個」が示されている場合には必ず、その基、今回のケースではアルケニル基に、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから、最大で２０個の炭素原子が含まれていてよいことを意味する）。アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルケニルであるのがより好ましい。アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有する低級アルケニルであるのが最も好ましい。アルケニル基の非限定的な例としては、１−プロペニル、１及び２−ブテニルなどが挙げられる。アルケニル基は、置換されていてもされていなくてもよい。置換されている場合には、各置換基は、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、及びアリールから個別に選択した１つ以上の基であるのが好ましい。上記のＲとＲ’は、本明細書で定義されているものである。
【００５７】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分枝鎖、又は環状基を含め、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。アルキニル基は２〜２０個の炭素原子を有するのが好ましい（本明細書において数値範囲、例えば「２〜２０個」が示されている場合には必ず、その基、今回のケースではアルキニル基に、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから、最大で２０個の炭素原子が含まれてよいことを意味する）。アルキニルは、２〜１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキニルであるのがより好ましい。アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニルであるのが最も好ましい。アルキニル基の非限定的な例としては、１−プロピニル、１及び２−ブチニルなどが挙げられる。アルキニル基は、置換されていてもされていなくてもよい。置換されている場合には、各置換基は、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、及びアリールから個別に選択した１つ以上の基であるのが好ましい。上記のＲとＲ’は、本明細書で定義されているものである。
【００５８】
「シクロアルキル」又は「脂環」基とは、全てが炭素である単環又は縮合環（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）の基のうち、その環の１つ以上が、完全に共役なπ電子系を有さない基を指す。シクロアルキル基は、環内に３〜８個の炭素原子を有するのが好ましい。シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロへキサン、アダマンタン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、及びシクロヘプタトリエンである。シクロアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。置換されている場合には、各置換基は、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、及びアリールから個別に選択した１つ以上の基であるのが好ましい。上記のＲとＲ’は、本明細書で定義されているものである。
【００５９】
「アリール」基とは、全てが炭素である単環又は縮合多環（すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環）の基のうち、完全に共役なπ電子系を有する基を指す。アリール基は、環内に６〜１２個の炭素原子を有するのが好ましい。アリール基の非限定的な例は、フェニル、ナフタレニル、及びアントラセニルである。アリール基は、置換されていてもされていなくてもよい。置換されている場合には、各置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、及びアリールから選択した１つ以上の基であるのが好ましい。上記のＲとＲ’は、本明細書で定義されているものである。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」基とは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択した１つ以上の原子を環内に有する単環基を指す。ただし、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｏ−Ｏなどのような極めて不安定なヘテロ原子配列を含むヘテロアリール基は、本発明では意図していない。本発明で意図していない不安定な基は、当業者であれば分かるであろう。更に、ヘテロアリール基は、完全に共役なπ電子系を有する。ヘテロアリール基は、５〜７個の環原子を有するのが好ましい。典型的な単環式ヘテロアリール基の例としては下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
2011515343.tif 000009
【００６１】
置換されている場合には、各置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ”、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、及びアリールから選択した１つ以上の基であるのが好ましい。上記のＲとＲ’は、本明細書で定義されているものである。
【００６２】
「ヘテロ脂環式環」若しくは「ヘテロ脂環」、又は、「ヘテロ環式」若しくは「ヘテロ環」の基とは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択した１つ以上の原子を環内に有する単環基を指す。これらの環は置換されていてもよく、また、１つ以上の二重結合を有していてもよい（すなわち、部分的に不飽和であってもよい）。しかし、これらの環は、完全に共役なπ電子系を有することはできない。ヘテロ脂環式環は、３〜８個の環原子を含むのが好ましい。好適な飽和ヘテロ脂環基の例としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
2011515343.tif 000010
【００６３】
部分不飽和ヘテロ脂環基の例としては下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
2011515343.tif 000011
【００６４】
上に列挙されている化合物に由来するような上記の基は、可能な場合、Ｃ結合型、又はＮ結合型であってよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）、又はピロール−３−イル（Ｃ結合型）であってもよい。ヘテロ脂環式環は、置換されていてもされていなくてもよい。ヘテロ脂環式環は、１つ以上のオキソ基を含んでよい。置換されている場合には、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、及びアリールから選択した１つ以上の基であるのが好ましい。上記のＲとＲ’は、本明細書で定義されているものである。
【００６５】
「３〜８員のヘテロ脂環−（３〜８員のヘテロ脂環）」の基は、それぞれの環原子１個を介して相互に共有結合し合った２つの３〜８員のヘテロ脂環基を有する基を指す。これらの３〜８員のヘテロ脂環式環は、上で定義したいずれのヘテロ脂環式環であってもよい。更に、これらのヘテロ脂環式環は、上で定義されているように、置換されていてもされていなくてもよい。
【００６６】
「ヘテロ二環式」又は「ヘテロ二環」とは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択した１つ以上の原子を環内に有するのに加えて、完全に共役なπ電子系（すなわち、芳香族ヘテロ環）、又は、完全に共役なπ電子系を作らない１つ以上の二重結合を有する縮合環（すなわち、隣接する原子対を共有する環）の基を指す。ただし、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｏ−Ｏなどのような極めて不安定なヘテロ原子配列を含むヘテロ二環基は、本発明では意図していない。本発明で意図していない不安定な基は、当業者であれば分かるであろう。ヘテロ二環基は、８〜１０個の環原子を含むのが好ましい。ヘテロ二環式環は、置換されていてもされていなくてもよい。ヘテロ二環式環は、１つ以上のオキソ基を含んでもよい。好適な縮合環の芳香族ヘテロ二環基の例としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
2011515343.tif 000012
2011515343.tif 000013
【００６７】
好適な縮合環のヘテロ二環基の例としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
2011515343.tif 000014
【００６８】
置換されている場合には、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、及びアリールから選択した１つ以上の基であるのが好ましい。上記のＲとＲ’は、本明細書で定義されているものである。
【００６９】
本明細書で使用する場合、−（ＣＨ２）ｎ（ＮＲ１３Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２のように、異なる原子上に２つ以上のＲ基を有する置換基上のＲ基は、同じでも同じでなくてもよい。具体的には、代表的な置換基の−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２では、２つのＲ１１基は、互いに同じであっても同じでなくてもよく、同様に、２つのＲ１１基は、Ｒ１２基と同じであっても同じでなくてもよい。例えば、−（ＣＨ２）ｎ（ＮＲ１３Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４では、２つのＲ１３基は、互いに同じであっても同じでなくてもよく、２つのＲ１４基は、互いに同じであっても同じでなくてもよい。同様に、２つのＲ１３基は、２つのＲ１４基と同じであっても同じでなくてもよい。加えて、単一の原子が１つ超の原子で置換されている場合には、その原子上の基は、同じであっても同じでなくてもよい。つまり、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２では、同じ窒素上のＲ１１とＲ１２は、互いに同じであっても同じでなくてもよい。
【００７０】
「オキソ」基とはカルボニル部分を指し、したがって、オキソで置換されたアルキルとは、ケトン基を指す。
【００７１】
「ヒドロキシ」基とは−ＯＨ基を指す。
【００７２】
「アルコキシ」基とは、本明細書で定義されているような−Ｏ−アルキルと−Ｏ−シクロアルキル基の両方を指す。
【００７３】
「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。
【００７４】
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指す。
【００７５】
「アリールオキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールを指す。
【００７６】
「アリールオキシ」基とは、本明細書で定義されているような−Ｏ−アリールと−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指す。
【００７７】
「アリールアルキル」基とは、−アルキルアリールを指し、このアルキルとアリールは、本明細書で定義されているものである。
【００７８】
「アリールスルホニル」基とは、−ＳＯ２アリールを指す。
【００７９】
「アルキルスルホニル」基とは、−ＳＯ２アルキルを指す。
【００８０】
「ヘテロアリールオキシ」基とは、ヘテロアリール−Ｏ基を指し、このヘテロアリールは、本明細書で定義されているものである。
【００８１】
「ヘテロ脂環オキシ」基とは、ヘテロ脂環−Ｏ基を指し、このヘテロ脂環は、本明細書で定義されているものである。
【００８２】
「カルボニル」基とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。
【００８３】
「アルデヒド」基とは、Ｒが水素であるカルボニル基を指す。
【００８４】
「チオカルボニル」基とは、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基を指す。
【００８５】
「トリハロメタンカルボニル」基とは、Ｘ３ＣＣ（Ｏ）基を指し、このＸはハロゲンである。
【００８６】
「Ｃ−カルボキシル」基とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。
【００８７】
「Ｏ−カルボキシル」基とは、ＲＣ（Ｏ）Ｏ基を指す。
【００８８】
「カルボン酸」基とは、Ｒが水素であるＣ−カルボキシル基を指す。
【００８９】
「ハロ」又は「ハロゲン」基とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００９０】
「トリハロメチル」基とは、−ＣＸ３基を指す。
【００９１】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２基を指す。
【００９２】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指す。
【００９３】
「スルフィニル」基とは、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指す。
【００９４】
「スルホニル」基とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指す。
【００９５】
「Ｓ−スルホンアミド」基とは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−基を指す。
【００９６】
「Ｎ−スルホンアミド」基とは、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指す。
【００９７】
「Ｏ−カルバミル」基とは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
【００９８】
「Ｎ−カルバミル」基とは、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ−基を指す。
【００９９】
「Ｏ−チオカルバミル」基とは、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１００】
「Ｎ−チオカルバミル」基とは、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’基を指す。
【０１０１】
「アミノ」基とは、−ＮＨ２又は−ＮＲＲ’基を指す。
【０１０２】
「Ｃ−アミド」基とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１０３】
「Ｎ−アミド」基とは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ基を指す。
【０１０４】
「ニトロ」基とは、−ＮＯ２基を指す。
【０１０５】
「シアノ」基とは、−ＣＮ基を指す。
【０１０６】
「シリル」基とは、−Ｓｉ（Ｒ）３基を指す。
【０１０７】
「ホスホニル」基とは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を指す。
【０１０８】
「アミノアルキル」基とは、−アルキルＮＲＲ’基を指す。
【０１０９】
「アルキルアミノアルキル」基とは、−アルキル−ＮＲ−アルキル基を指す。
【０１１０】
「ジアルキルアミノアルキル」基とは、−アルキルＮ−（アルキル）２基を指す。
【０１１１】
「ペルフルオロアルキル」基とは、全ての水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基を指す。
【０１１２】
同じ分子式を有するが、性質若しくは原子の結合の順序、又は、空間における原子の配置が異なる化合物を「異性体」という。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」という。互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」といい、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」という。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４個の異なる基と結合している場合には、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇによるＲ体及びＳ体の順位則によって示されるか、又は、分子が偏光面を回転させる方式によって示され、右旋性（すなわち（＋）異性体）若しくは左旋性（すなわち（−）異性体）として表される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体、又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。それぞれの鏡像異性体を同じ比率で含む混合物を「ラセミ混合物」という。本明細書で示される化学式は、互変異性と構造異性の現象を表すことができる。本発明は、ｃ−Ｍｅｔ活性を調節する能力を有するいずれの互変異性体又は構造異性体、及びそれらの混合物を包含すると共に、いずれか１種類の互変異性型又は構造異性型に限定されない。
【０１１３】
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有してよく、したがって、本発明の化合物は、個々の（Ｒ）−及び（Ｓ）−立体異性体として、又はそれらの混合物として製造することができる。別段の定めがない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は命名では、個々の鏡像異性体と、それらの混合物（ラセミ混合物又はその他の混合物）との両方を含むことを意図している。立体化学の分析と立体異性体の分離の方法は、当該技術分野において周知である（“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２の４章における考察を参照されたい)。したがって、本発明は、ｃ−Ｍｅｔ活性を調節する能力を有するいずれの立体異性体、それらの対応する鏡像異性体（ｄ−及びｌ−、又は、（＋）及び（−）異性体）、及び、それらのジアステレオマー、並びに、それらの混合物も包含すると共に、いずれか１種類の立体異性体に限定されない。
【０１１４】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、互変異性と構造異性の現象を表すことができる。例えば、本明細書に記載されている化合物は、二重結合を軸としてＥ体又はＺ体の形をとっても、Ｅ体とＺ体との混合物であってもよい。本発明は、ｃ−Ｍｅｔ活性を調節する能力を有するいずれの互変異性体又は構造異性体、及びそれらの混合物を包含すると共に、いずれか１種類の互変異性型又は構造異性型に限定されない。
【０１１５】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、ヒトなどの生物の体内の酵素によって代謝されて、ｃ−Ｍｅｔの活性を調節できる代謝産物を生成することになると考えられる。このような代謝産物は本発明の範囲内である。
【０１１６】
本質的に酸性である式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、薬理学的に許容可能な様々なカチオンと共に塩基性塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。
【０１１７】
本発明の化合物は不斉中心を有するので、様々な鏡像異性体及びジアステレオマーの形で存在する。本発明は、本発明の化合物のあらゆる光学異性体及び立体異性体、並びに、それらの混合物の使用と、それらを利用又は含有し得るあらゆる医薬組成物と治療法に関する。式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、互変異性体として存在してもよい。本発明は、このようなあらゆる互変異性体とその混合物の使用に関する。
【０１１８】
本発明は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物のプロドラッグを含む医薬組成物と、式１の化合物のプロドラッグを投与することによって、増殖性障害又は異常な細胞増殖を治療する方法とも包含する。遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、又はカルボキシル基を有する式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２個、３個、若しくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基、又はカルボン酸基に共有結合で結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、一般的に３文字の略号によって表される２０個の天然由来のアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも挙げられる。更なるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５に概説されているように、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなど（これらに限定されない）の基を用いて誘導体化してよい。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも挙げられ、同様に、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルも挙げられる。アシル基が、エーテル官能基、アミン官能基、及びカルボン酸官能基など（これらに限定されない）の基で置換されていてもよいアルキルエステルであってよいか、又は、アシル基が、上記のようなアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。また、遊離アミンは、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分にはいずれも、エーテル官能基、アミン官能基、及びカルボン酸官能基など（これらに限定されない）の基を組み込んでよい。
【０１１９】
用途
本発明の化合物は、様々な用途で利用される。当業者には明らかなように、ＭＥＴのキナーゼ活性は、様々な方法で調節することができる。すなわち、タンパクの初期リン酸化を調節するか、又は、タンパクの他の活性部位の自己リン酸化を調節するかのいずれかによって、ＭＥＴのリン酸化／活性化に作用を及ぼすことができる。あるいは、ＭＥＴのキナーゼ活性は、ＭＥＴのリン酸化の基質の結合に作用を及ぼすことによって調節してもよい。
【０１２０】
本発明の化合物は、受容体チロシンキナーゼに結合するか、及び／又は、受容体チロシンキナーゼの活性を調節するのに有用である。１つの実施形態では、この受容体チロシンキナーゼは、ＭＥＴサブファミリーのメンバーである。更なる実施形態では、ＭＥＴはヒトＭＥＴであるが、他の生物に由来する受容体チロシンキナーゼの活性も、本発明の化合物によって調節することができる。この文脈では、調節とは、ＭＥＴのキナーゼ活性を向上又は低下させることを意味する。１つの実施形態では、本発明の化合物はＭＥＴのキナーゼ活性を阻害する。
【０１２１】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療又は予防する目的で使用する。本発明で提供される方法及び組成物によって治療することができる疾患状態としては、癌（後で更に論じる）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、医療処置（手術、血管形成術などが挙げられるが、これらに限定されない）後に誘発される増殖が挙げられるが、これらに限定されない。当然のことながら、場合によっては、細胞が過剰増殖状態又は低増殖状態（異常状態）でなくとも、治療を必要とする場合がある。したがって、１つの実施形態では、本発明は、上記の障害又は状態のいずれか１つを患っているか、又は最終的に患う恐れのある細胞又は個体への適用を含む。
【０１２２】
本発明で提供される化合物、組成物、及び方法は特に、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌などのような固形腫瘍を含む癌の治療及び予防に有用であるとみなされている。１つの実施形態では、本発明の化合物は、癌を治療するのに有用である。特には、本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療することができる癌としては、心臓の癌、すなわち、肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫、肺の癌、すなわち、気管支癌（扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸の癌、すなわち、食道癌（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵癌（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポージ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、尿生殖路の癌、すなわち、腎癌（腺癌、ウィルムス腫［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）、精巣癌（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、肝臓の癌、すなわち、ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、骨の癌、すなわち、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫、神経系の癌、すなわち、頭蓋癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳癌（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形グリア芽腫、希突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科の癌、すなわち、子宮癌（子宮内膜癌）、頸癌（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣癌（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰癌（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒肉腫）、膣癌（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管の癌（癌腫）、血液系の癌、すなわち、血液癌（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、皮膚の癌、すなわち、悪性黒肉腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポージ肉腫、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、並びに、副腎の癌、すなわち神経芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本明細書に記載されている「癌細胞」という用語には、上で定めた状態のいずれか１つに冒された細胞が含まれる。別の実施形態では、本発明の化合物は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、肝癌、胃癌、結腸癌、多発骨髄腫、多形グリア芽腫、及び乳癌から選択した癌を治療又は予防するのに有用である。更に別の実施形態では、本発明の化合物は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、肝癌、胃癌、結腸癌、多発骨髄腫、多形グリア芽腫、及び乳癌から選択した癌を治療するのに有用である。別の実施形態では、本発明の化合物は、癌細胞及び癌の転移の予防又は調節に有用である。特には、本発明の化合物は、卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮癌、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肺癌、鼻咽腔癌、膵癌、多形グリア芽腫、及び肉腫の転移を予防又は調節するのに有用である。
【０１２３】
本発明の化合物は、標準的な製薬学的慣例に従って、哺乳類、好ましくはヒトに、単独で、又は製薬学的に許容可能な担体、賦形剤、若しくは希釈剤と併せて、医薬組成物で投与してよい。本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与（静脈内投与、筋内投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与、及び局所投与を含む）することができる。
【０１２４】
当該有効成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル剤、又は、シロップ剤若しくはエリキシル剤のように、経口用に適した形態であってよい。経口用である組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野において既知のいずれかの方法に従って調製してよく、このような組成物は、製薬学的に洗練かつ口当たりのよい製剤をもたらす目的で、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択した１種以上の物質を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適した製薬学的に許容可能な非毒性賦形剤との混合体として有効成分を含有する。これらの賦形剤は例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなど）、造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアカシア）、及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルク）であってよい。錠剤はコーティングしなくてもよく、又は、薬剤の不快な味を隠すか、若しくは胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることによって、長期間にわたる持続作用をもたらす目的で、既知の技法によってコーティングしてもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性矯味剤、又は、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースのような遅延剤を用いてよい。
【０１２５】
経口用製剤は、有効成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは、有効成分が、ポリエチレングリコールのような水溶性担体、又は、油性媒質、例えば、落花生油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供してよい。
【０１２６】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合体で活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム、天然由来のホスファチドであってよい分散剤又は湿潤剤、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。また、水性懸濁剤は、１種以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の矯味矯臭剤、及び１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン、又はアスパルテームも含有してよい。
【０１２７】
油性懸濁剤は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油、又は、液体パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁することによって調合してよい。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してよい。口当たりのよい経口製剤をもたらす目的で、上記のような甘味剤、及び矯味矯臭剤を添加してもよい。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールのような抗酸化剤を添加することによって保存してよい。
【０１２８】
水を加えることによって水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤との混合体で有効成分をもたらす。好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤としては、上記のものが挙げられる。追加的な賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤、及び着色剤も存在してよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって保存してよい。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。その油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は、鉱油、例えば液体パラフィン、あるいは、これらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然由来のホスファチド、例えば大豆レシチン、並びに、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである場合がある。上記のエマルジョンは、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤、及び抗酸化剤も含有してよい。
【０１３０】
シロップ剤とエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースと共に調合してよい。このような調合物は、粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤、着色剤、及び抗酸化剤も含有してよい。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。用いてよい許容可能なビヒクル及び溶媒としては、水、リンガー液、及び生理食塩水が挙げられる。
【０１３２】
滅菌注射用製剤は、有効成分が油相に溶解している滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、まず、有効成分をダイズ油とレシチンとの混合物に溶解させてよい。続いて、この油溶液を水とグリセロールとの混合物中に導入して処理し、マイクロエマルジョンを形成する。
【０１３３】
注射用の液剤又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって、患者の血流に導入してよい。あるいは、本発明の化合物の循環濃度を一定に保つような形で、液剤又はマイクロエマルジョンを投与するのが有益な場合がある。このように一定の濃度に保つために、持続静脈内送達装置を用いてもよい。このような装置の一例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００という静脈内ポンプである。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の滅菌注射用水性又は油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上記のような好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って調合してよい。この滅菌注射用製剤は、非経口用として許容可能な非毒性の希釈剤又は溶媒中の注射用滅菌液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。更には、滅菌固定油を溶媒又は懸濁化媒質として従来どおりに使用する。この目的のためには、合成モノ又はジグリセリドを含め、いずれの無刺激性固定油も用いてよい。更には、注射剤の調製では、オレイン酸のような脂肪酸も用いる。
【０１３５】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、薬剤を直腸投与するための座剤の形態でも投与してよい。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体となり、直腸内で融解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料としては、カカオ脂、グリセリンゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。
【０１３６】
局所用には、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を含有するクリーム、軟膏剤、ゼリー、液剤、又は懸濁剤などを利用する（本願の目的では、局所用途には、洗口剤及び含そう薬が含まれるものとする）。
【０１３７】
本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用による鼻腔内形態で投与するか、又は、当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を用いて、経皮経路を介して投与することができる。経皮送達システムの形態で投与するには、当然のことながら、投与は、投与レジメンの全期間を通じて、間欠的ではなく、持続的に行うことになる。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセリンゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのような基剤を用いる座剤としても送達してもよい。本発明による化合物をヒトの患者に投与する場合には、１日の投与量は通常、処方する医師が決定し、この投与量は一般に、個々の患者の年齢、体重、性別、及び応答、並びに、その患者の症状の重症度によって異なる。
【０１３８】
１つの代表的な適用例では、癌の治療を受けている哺乳類に、好適な量の化合物を投与する。投与は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜１日当たり体重１ｋｇ当たり約６０ｍｇ、好ましくは、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜１日当たり体重１ｋｇ当たり約４０ｍｇの量で行う。
【０１３９】
本発明の化合物は、既知の治療剤及び抗癌剤と併用するのにも有用である。例えば、本発明の化合物は、既知の抗癌剤と併せるのに有用である。本明細書に開示されている化合物を他の抗癌剤又は化学療法剤と併用することは、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓで見出すことができる。当業者であれば、薬剤の特定の特性と該当する癌に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であるかを識別できるであろう。このような抗癌剤としては、エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬及び他の血管新生阻害薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害薬、アポトーシス誘導剤、並びに、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、放射線療法と併せて投与する場合に特に有用である。
【０１４０】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＴＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、及び他の血管新生阻害薬といった既知の抗癌剤と併用するのにも有用である。
【０１４１】
「エストロゲン受容体調節因子」とは、メカニズムにかかわらず、エストロゲンが受容体に結合するのを妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節因子の例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
「アンドロゲン受容体調節因子」とは、メカニズムにかかわらず、アンドロゲンが受容体に結合するのを妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節因子の例としては、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、並びに、酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０１４３】
「レチノイド受容体調節因子」とは、メカニズムにかかわらず、レチノイドが受容体に結合するのを妨害又は阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体調節因子の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１４４】
「細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤」とは、主に細胞の機能を直接妨害することによって細胞死を引き起こすか、若しくは細胞増殖を阻害するか、又は、細胞有糸分裂を阻害若しくは妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害薬／微小管安定剤、有糸分裂キネシン阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害薬、代謝拮抗薬、生物学的反応修飾物質、ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、及びユビキチンリガーゼ阻害薬が挙げられる。
【０１４５】
細胞毒性剤の例としては、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（国際公開第００／５００３２号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
低酸素活性化化合物の例はチラパザミンである。
【０１４７】
プロテアソーム阻害薬の例としては、ラクタシスチンとボルテゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
微小管阻害薬／微小管安定剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号、及び同第６，２８８，２３７号参照）、及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１４９】
トポイソメラーゼ阻害薬の例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートリューシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロ ピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びジメスナである。
【０１５０】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害薬の例は、国際公開第０１／３０７６８号、国際公開第０１／９８２７８号、国際公開第０３／０５０，０６４号、国際公開第０３／０５０，１２２号、国際公開第０３／０４９，５２７号、国際公開第０３／０４９，６７９号、国際公開第０３／０４９，６７８号、及び国際公開第０３／３９４６０号、並びに、係属中の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／０６４０３号（２００３年３月４日出願）、同第ＵＳ０３／１５８６１号（２００３年５月１９日出願）、同第ＵＳ０３／１５８１０号（２００３年５月１９日出願）、同第ＵＳ０３／１８４８２号（２００３年６月１２日出願）、及び同第ＵＳ０３／１８６９４号（２００３年６月１２日出願）に記載されている。１つの実施形態では、有糸分裂キネシン阻害薬としては、ＫＳＰ阻害薬、ＭＫＬＰ１阻害薬、ＣＥＮＰ−Ｅ阻害薬、ＭＣＡＫ阻害薬、Ｋｉｆ１４阻害薬、Ｍｐｈｏｓｐｈｌ阻害薬、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬ阻害薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害薬」の例としては、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸、及びスクリプタイドが挙げられるが、これらに限定されない。他のヒストンデアセチラーゼ阻害薬に関する内容は、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）で見出すことができる。
【０１５２】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害薬」としては、オーロラキナーゼ阻害薬、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）阻害薬（特にＰＬＫ−１阻害薬）、ｂｕｂ−１阻害薬、及びｂｕｂ−Ｒ１阻害薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
「抗増殖剤」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１のようなアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、並びに、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンのような代謝拮抗剤が挙げられる。
【０１５４】
モノクローナル抗体標的治療剤の例としては、癌細胞特異的モノクローナル抗体又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合させた細胞毒性剤又は放射性同位体を有する治療剤が挙げられる。例としてはＢｅｘｘａｒが挙げられる。
【０１５５】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を指す。用いてよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号、及び同第４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号、及び同第４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号、及び同第５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）、米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号、及び同第５，３５６，８９６号参照）、並びに、アトルバスタチン （ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）、米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号、及び同第５，３４２，９５２号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法で用いてよい上記及び追加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）の８７ページ、並びに、米国特許第４，７８２，０８４号及び同第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用する場合、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の製薬学的に許容可能なあらゆるラクトン形態及び開環酸形態（すなわち、ラクトン環が開いて遊離酸を形成する場合）、並びに、塩及びエステル形態が含まれ、したがって、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン形態を使用することは、本発明の範囲に含まれる。
【０１５６】
「プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬」とは、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニルプロテイントランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニルプロテイントランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅともいう）などのプレニルプロテイントランスフェラーゼ酵素のいずれか１種又はいずれかの組み合わせを阻害する化合物を指す。
【０１５７】
プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬の例は、国際公開第９６／３０３４３号、国際公開第９７／１８８１３号、国際公開第９７／２１７０１号、国際公開第９７／２３４７８号、国際公開第９７／３８６６５号、国際公開第９８／２８９８０号、国際公開第９８／２９１１９号、国際公開第９５／３２９８７号、米国特許第 ５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許第０  ６１８  ２２１号、欧州特許第０  ６７５  １１２号、欧州特許第０  ６０４  １８１号、欧州特許第０  ６９６  ５９３号、国際公開第９４／１９３５７号、国際公開第９５／０８５４２号、国際公開第９５／１１９１７号、国際公開第９５／１２６１２号、国際公開第９５／１２５７２号、国際公開第９５／１０５１４号、米国特許第５，６６１，１５２号、国際公開第９５／１０５１５号、国際公開第９５／１０５１６号、国際公開第９５／２４６１２号、国際公開第９５／３４５３５号、国際公開第９５／２５０８６号、国際公開第９６／０５５２９号、国際公開第９６／０６１３８号、国際公開第９６／０６１９３号、国際公開第９６／１６４４３号、国際公開第９６／２１７０１号、国際公開第９６／２１４５６号、国際公開第９６／２２２７８号、国際公開第９６／２４６１１号、国際公開第９６／２４６１２号、国際公開第９６／０５１６８号、国際公開第９６／０５１６９号、国際公開第９６／００７３６号、米国特許第５，５７１，７９２号、国際公開第９６／１７８６１号、国際公開第９６／３３１５９号、国際公開第９６／３４８５０号、国際公開第９６／３４８５１号、国際公開第９６／３００１７号、国際公開第９６／３００１８号、国際公開第９６／３０３６２号、国際公開第９６／３０３６３号、国際公開第９６／３１１１１号、国際公開第９６／３１４７７号、国際公開第９６／３１４７８号、国際公開第９６／３１５０１号、国際公開第９７／００２５２号、国際公開第９７／０３０４７号、国際公開第９７／０３０５０号、国際公開第９７／０４７８５号、国際公開第９７／０２９２０号、国際公開第９７／１７０７０号、国際公開第９７／２３４７８号、国際公開第９７／２６２４６号、国際公開第９７／３００５３号、国際公開第９７／４４３５０号、国際公開第９８／０２４３６号、及び米国特許第５，５３２，３５９号の公報及び特許に記載されている。プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬の血管新生での役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照されたい。
【０１５８】
「血管新生阻害薬」とは、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害薬の例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害薬のようなチロシンキナーゼ阻害薬、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来増殖因子の阻害薬、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテイナーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、並びに、セレコキシブやロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含むシクロオキシゲナーゼ阻害薬（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）、ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）、Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）、Ａｎａｔ．Ｒｅｃ，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）、Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）、Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）、Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（コルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、βメタゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、（６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）参照）、かつ抗ＶＥＧＦ抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）、国際公開第００／４４７７７、及び国際公開第００／６１１８６号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
血管新生を調節又は阻害する他の治療剤であって、本発明の化合物と併用してよい治療剤としては、凝固及び線維素溶解系を調節又は阻害する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）のレビューを参照）。凝固及び線維素溶解経路を調節又は阻害するこのような薬剤の例としては、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）参照）、低分子量ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害薬（活性型トロンビン活性化線溶阻害薬［ＴＡＦＩａ］としても知られている）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）参照）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害薬は、国際公開第０３／０１３，５２６号、及び米国特許仮出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）にも記載されている。
【０１６０】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパクキナーゼを阻害することによって、癌細胞をＤＮＡ損傷剤に感作させる化合物を指す。このような薬剤としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１、及びＣｈｋ２キナーゼの阻害薬、並びに、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害薬が挙げられ、具体例としては、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、及びＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
【０１６１】
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害薬」とは、細胞表面受容体と、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する医薬剤を指す。このような薬剤としては、ＥＧＦＲ阻害薬（例えばゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２阻害薬（例えばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲ阻害薬、サイトカイン受容体阻害薬、ＭＥＴ阻害薬、ＰＢＫ阻害薬（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ阻害薬（国際公開第０２／０８３０６４号、国際公開第０２／０８３１３９号、国際公開第０２／０８３１４０号、及び国際公開第０２／０８３１３８号に記載されているようなＡｋｔ阻害薬が挙げられるが、これらに限定されない）、Ｒａｆキナーゼ阻害薬（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫ阻害薬（例えばＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、並びに、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばＷｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）が挙げられる。このような薬剤としては、小分子阻害薬化合物及び抗体アンタゴニストが挙げられる。
【０１６２】
「アポトーシス誘導剤」としては、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤が挙げられる。
【０１６３】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書の目的では、選択的ＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイによって評価したＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率として測定した場合に、ＣＯＸ−２を阻害する特異性がＣＯＸ−１の少なくとも１００倍であるものとして定義する。このような化合物としては、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、国際公開第９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号、及び米国特許第５，９３２，５９８号（これらの特許はいずれも、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
本発明の治療法で特に有用であるＣＯＸ−２阻害薬は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）−フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、又はこれらの製薬学的に許容可能な塩である。
【０１６５】
ＣＯＸ−２特異的阻害薬として記載されており、したがって、本発明で有用である化合物としては、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）、及びＢＥＸＴＲＡ（登録商標）、又はこれらの製薬学的に許容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
血管新生阻害薬の他の例としては、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
上で用いられている「インテグリン遮断薬」とは、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害、又は中和する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害、又は中和する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方に結合するのを拮抗、阻害、又は中和する化合物、並びに、毛細血管内皮細胞上に発現する特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害、又は中和する化合物を指す。また、この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。更に、この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストのいずれかの組み合わせも指す。
【０１６８】
チロシンキナーゼ阻害薬のいくつかの具体例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０１６９】
抗癌化合物以外の化合物との併用も、本発明の方法に含まれる。例えば、本明細書で特許請求されている化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわちＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわちＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、特定の悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核内ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現と、その血管新生への関与は、文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７参照）。更に最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロにおいて、ＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示されており、トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方が、マウスの網膜血管新生の進行を阻害することが示されている（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾンなど）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示されている）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号、及び同第６０／２４４，６９７に開示されている）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のために、本明細書に開示されている化合物を遺伝子治療と併せて用いることである。癌を治療するための遺伝的戦略の概要については、Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９，１９９７）、及びＫｕｆｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照されたい。遺伝子治療を用いて、いずれかの腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。このような遺伝子の例としては、組換えウイルスの媒介による遺伝子導入によって送達できるｐ５３（例えば米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ Ｍｉｃｅ，”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）、及びインターフェロンγ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
本発明の化合物は、先天的多剤耐性（ＭＤＲ）、特に輸送タンパクの高レベルの発現と関連するＭＤＲの阻害薬と併せて投与してもよい。このようなＭＤＲ阻害薬としては、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）のようなｐ−糖タンパク（Ｐ−ｇｐ）阻害薬が挙げられる。
【０１７２】
本発明の化合物は、本発明の化合物を単独で、又は放射線療法と併せて用いることに起因する場合のある悪心又は嘔吐（急性、遅延型、遅発型、及び先行型の嘔吐を含む）を治療するための制吐剤と併用してもよい。嘔吐を予防又は治療する目的で、本発明の化合物を他の制吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロンなど）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ、又は米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号、及び同第３，７４９，７１２号に開示されているような他のコルチコステロイドなど）、抗ドーパミン作用薬（フェノチアジン（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラミド、又はドロナビノールなど）と併用してもよい。１つの実施形態では、本発明の化合物を投与することに起因する場合のある嘔吐を治療又は予防するためのアジュバントとして、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択した制吐剤を投与する。本発明の化合物と併用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号、欧州特許第０３６０３９０号、同第０３９４９８９号、同第０４２８４３４号、同第０４２９３６６号、同第０４３０７７１号、同第０４３６３３４号、同第０４４３１３２号、同第０４８２５３９号、同第０４９８０６９号、同第０４９９３１３号、同第０５１２９０１号、同第０５１２９０２号、同第０５１４２７３号、同第０５１４２７４号、同第０５１４２７５号、同第０５１４２７６号、同第０５１５６８１号、同第０５１７５８９号、同第０５２０５５５号、同第０５２２８０８号、同第０５２８４９５号、同第０５３２４５６号、同第０５３３２８０号、同第０５３６８１７号、同第０５４５４７８号、同第０５５８１５６号、同第０５７７３９４号、同第０５８５９１３号、同第０５９０１５２号、同第０５９９５３８号、同第０６１０７９３号、同第０６３４４０２号、同第０６８６６２９号、同第０６９３４８９号、同第０６９４５３５号、同第０６９９６５５号、同第０６９９６７４号、同第０７０７００６号、同第０７０８１０１号、同第０７０９３７５号、同第０７０９３７６号、同第０７１４８９１号、同第０７２３９５９号、同第０７３３６３２号、及び同第０７７６８９３号、国際公開第９０／０５５２５号、同第９０／０５７２９号、同第９１／０９８４４号、同第９１／１８８９９号、同第９２／０１６８８号、同第９２／０６０７９号、同第９２／１２１５１号、同第９２／１５５８５号、同第９２／１７４４９号、同第９２／２０６６１号、同第９２／２０６７６号、同第９２／２１６７７号、同第９２／２２５６９号、同第９３／００３３０号、同第９３／００３３１号、同第９３／０１１５９号、同第９３／０１１６５号、同第９３／０１１６９号、同第９３／０１１７０号、同第９３／０６０９９号、同第９３／０９１１６号、同第９３／１００７３号、同第９３／１４０８４号、同第９３／１４１１３号、同第９３／１８０２３号、同第９３／１９０６４号、同第９３／２１１５５号、同第９３／２１１８１号、同第９３／２３３８０号、同第９３／２４４６５号、同第９４／００４４０号、同第９４／０１４０２号、同第９４／０２４６１号、同第９４／０２５９５号、同第９４／０３４２９号、同第９４／０３４４５号、同第９４／０４４９４号、同第９４／０４４９６号、同第９４／０５６２５号、同第９４／０７８４３号、同第９４／０８９９７号、同第９４／１０１６５号、同第９４／１０１６７号、同第９４／１０１６８号、同第９４／１０１７０号、同第９４／１１３６８号、同第９４／１３６３９号、同第９４／１３６６３号、同第９４／１４７６７号、同第９４／１５９０３号、同第９４／１９３２０号、同第９４／１９３２３号、同第９４／２０５００号、同第９４／２６７３５号、同第９４／２６７４０号、同第９４／２９３０９号、同第９５／０２５９５号、同第９５／０４０４０号、同第９５／０４０４２号、同第９５／０６６４５号、同第９５／０７８８６号、同第９５／０７９０８号、同第９５／０８５４９号、同第９５／１１８８０号、同第９５／１４０１７号、同第９５／１５３１１号、同第９５／１６６７９号、同第９５／１７３８２号、同第９５／１８１２４号、同第９５／１８１２９号、同第９５／１９３４４号、同第９５／２０５７５号、同第９５／２１８１９号、同第９５／２２５２５号、同第９５／２３７９８号、同第９５／２６３３８号、同第９５／２８４１８号、同第９５／３０６７４号、同第９５／３０６８７号、同第９５／３３７４４号、同第９６／０５１８１号、同第９６／０５１９３号、同第９６／０５２０３号、同第９６／０６０９４号、同第９６／０７６４９号、同第９６／１０５６２号、同第９６／１６９３９号、同第９６／１８６４３号、同第９６／２０１９７号、同第９６／２１６６１号、同第９６／２９３０４号、同第９６／２９３１７号、同第９６／２９３２６号、同第９６／２９３２８号、同第９６／３１２１４号、同第９６／３２３８５号、同第９６／３７４８９号、同第９７／０１５５３号、同第９７／０１５５４号、同第９７／０３０６６号、同第９７／０８１４４号、同第９７／１４６７１号、同第９７／１７３６２号、同第９７／１８２０６号、同第９７／１９０８４号、同第９７／１９９４２号、及び同第９７／２１７０２号、並びに、英国特許第２２６６５２９号、同第２２６８９３１号、同第２２６９１７０号、同第２２６９５９０号、同第２２７１７７４号、同第２２９２１４４号、同第２２９３１６８号、同第２２９３１６９号、及び同第２３０２６８９号に詳細に記載されている。このような化合物の調製については、上記の特許及び公報（参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されている。
【０１７３】
１つの実施形態では、本発明の化合物と併用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその製薬学的に許容可能な塩から選択する。
【０１７４】
本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を含むものと理解する）と併せて、骨癌を含む癌を治療又は予防するのにも有用である場合がある。ビスホスホネートの例としては、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネート（これらのあらゆる製薬学的に許容可能な塩、誘導体、水和物、及び混合物を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
本発明の化合物は、貧血の治療に有用である薬剤と共に投与してもよい。このような貧血治療剤は例えば、持続型エリスロポエシス受容体アクチベーター（エポエチンαなど）である。
【０１７６】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療に有用である薬剤と共に投与してもよい。このような好中球減少症治療剤は例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生と機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例としてはフィルグラスチムが挙げられる。
【０１７７】
本発明の化合物は、レバミゾール、イソプリノシン、及びＺａｄａｘｉｎのような免疫増強薬と共に投与してもよい。
【０１７８】
本発明の化合物は、アロマターゼ阻害剤と併せて、乳癌を治療又は予防するのにも有用である場合がある。アロマターゼ阻害剤の例としては、アナストロゾール、レトロゾール、及びエクセメスタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
本発明の化合物は、ｓｉＲＮＡ治療薬と併せて、癌を治療又は予防するのにも有用である場合もある。
【０１８０】
したがって、本発明の範囲には、エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＴＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、先天的多剤耐性阻害薬、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグル伝達の阻害薬、アポトーシス誘導剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害薬、ｓｉＲＮＡ治療薬、並びに、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択した第２の化合物と併せて、本明細書で特許請求されている化合物を使用することが含まれる。
【０１８１】
１つの実施形態では、第２の化合物として使用する血管新生阻害薬は、チロシンキナーゼ阻害薬、上皮由来増殖因子阻害薬、線維芽細胞由来増殖因子阻害薬、血小板由来増殖因子阻害薬、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、（６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又は抗ＶＥＧＦ抗体から選択する。１つの実施形態では、エストロゲン受容体調節因子は、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１８２】
また、請求の範囲には、放射線療法と共に、かつ／又は、エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＴＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、先天的多剤耐性阻害薬、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害薬、アポトーシス誘導剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害薬、ｓｉＲＮＡ治療薬、並びに、細胞周期チェックポイントを妨害する物質から選択した化合物と共に、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を治療有効量投与することを含む癌治療法も含まれる。
【０１８３】
本発明の更に別の実施形態は、パクリタキセル又はトラスツズマブと共に、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を治療有効量投与することを含む癌治療法である。本発明は更に、癌を治療又は予防する方法であって、ＣＯＸ−２阻害薬と共に、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を治療有効量投与することを含む方法も包含する。
【０１８４】
本発明は、癌を治療又は予防するのに有用な医薬組成物であって、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を治療有効量と、エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＴＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害薬、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害薬、ｓｉＲＮＡ治療薬、並びに、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択した化合物とを含有する医薬組成物も含む。
【０１８５】
本発明の上記及び他の態様は、本明細書に記載されている教示内容から明らかである。
【０１８６】
一般的な反応スキーム
本発明の化合物は、文献で公知であるか、又は実験手順に例示されている他の標準的な操作に加えて、下記のスキームに示されている反応を用いることによって調製してよい。したがって、以下に例示されているスキームは、列挙されている化合物、又は例示目的で用いられる全ての特定の置換基によって限定されるものではない。スキームに示されている置換基の番号は、特許請求の範囲で使用されているものと必ずしも呼応しているわけではなく、明確にするために、上記の式Ｉ又は式ＩＩの定義の下で、複数の置換基が許容される場合にも、化合物に結合した単一の置換基が示されている。
【０１８７】
この一般的なスキームを修正して、本発明の化合物を調製してもよいことは、当業者であれば分かるであろう。スキーム１に示されているように、酸性条件下（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８７，３５（１２），４９７２−４９７６）、及び塩基性条件下の両方で、適切に置換させた２，４−ジクロロピリミジン−５−アミンＩＩＩを適切なアミンＩＶと反応させると、２−クロロピリミジン−４，５−ジアミンＶが得られる。５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンＶＩは、ＮａＮＯ２のような亜硝酸塩、好適な酸、例えば塩酸及び／若しくは酢酸などの存在下で、又は、好適な溶媒中の亜硝酸イソアミルの存在下で、中間体の２−クロロピリミジン−４，５−ジアミンＶを加熱下で環化することによって、調製することができる。５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンＶＩを好適な溶媒（エタノールなど）中のＮＨ３で処理すると、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンＶＩＩが得られる。３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンＶＩＩの５位のアミノ基は、ジヨードメタン又はトリブロモメタン中の亜硝酸イソアミルで処理することによって、ヨウ化物又は臭素に転換して（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９（１１），３０３７−３０４０）、５−ヨード又はブロモ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンＶＩＩＩを得ることもできる。Ｓｕｚｕｋｉの条件下（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７）、Ｎｅｇｉｓｈｉの条件下（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，１８２１）、又はＳｔｉｌｌｅの条件下（Ａｇｎｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，５０８、及びその参考文献）で、遷移金属を触媒として、５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンＶＩ、又は５−ヨード若しくはブロモ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンＶＩＩＩと、適切に置換させたボロン酸、ボロネートエステル、ジンケート、又はスタンナンＲ１Ｙとクロスカップリング反応させると、カップリング生成物の５−置換−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンＩ及びＩＩが得られる。
スキーム１
2011515343.tif 000015
【０１８８】
スキーム２は、中間体の２−クロロピリミジン−４，５−ジアミンＶを調製するための代替的なルートを示している。Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンの存在下で、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンＩＸを好適なアミンＩＶと反応させると、中間体Ｘが得られる。Ｈ２、木炭上の白金又はパラジウムのような好適な触媒、チオフェン溶液のような好適な触媒毒、及びメタノールのような好適な溶媒の存在下で、中間体Ｘを還元させると、中間体の２−クロロピリミジン−４，５−ジアミンＶが得られる。あるいは、同じ中間体Ｖを得るには、この還元反応をＦｅと塩化アンモニウム溶液の存在下で、又は、ＳｎＣｌ２とアルコール溶液の存在下で行うこともできる。
スキーム２
2011515343.tif 000016
【０１８９】
スキーム３には更に、Ｏ−、Ｎ−、及びＳ−求核試薬を用いて、５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンＶＩを様々に修飾すると(Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８９，３７（７），１７３１−１７３４)、各種の５−置換−３Ｈ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンＸＩ、ＸＩＩ、及びＸＩＩＩを得ることができることが示されている。
スキーム３
2011515343.tif 000017
【実施例】
【０１９０】
実施例で用いられている特定の略語を以下で定義する。
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化法
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィーとしても知られている）
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＣＨ２Ｃｌ２との複合体
ＤＭＥ：ジメチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＡＵＣ（０−ｔ）：投与時から最終観察時までの曲線下の面積
ＡＵＣ（０−∞）：投与時から無限大までの曲線下の面積
Ｃｍａｘ：最高血中濃度
ＳＤ：標準偏差
Ｔｍａｘ：最高血中濃度到達時間
Ｔ１／２：半減期
【０１９１】
記載されている実施例は、本発明を更に理解するのを助けることを目的としている。使用する特定の材料、種、及び条件は、本発明を例証することを目的としており、本発明の正当な範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【０１９２】
2011515343.tif 000018
工程１：２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）ピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（２．８０ｇ、１４．４ｍモル）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、キノリン−６−イルメタンアミン（２．２８ｇ、１４．１ｍモル）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解させた溶液とＤＩＰＥＡ（２．５６ｍＬ、１４．７ｍモル）を１滴ずつ加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。続いて、反応混合物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。溶媒を真空で除去し、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、この粗生成物を精製し、黄白色の個体として、所望の生成物（３．１８ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９３】
2011515343.tif 000019
工程２：２−クロロ−Ｎ４−（キノリン−６−イルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）ピリミジン−４−アミン（２．２５ｇ、７．１４ｍモル）、ＳｎＣｌ２（７．１８ｇ、３２ｍモル）をエタノール（５０ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に懸濁した懸濁液を５時間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。飽和水性ＮａＨＣＯ３によって、残渣を塩基化してｐＨ１０にした。得られた懸濁液をエタノール（５００ｍＬ）中で２時間攪拌し、シリガゲルパッドで濾過した。濾液を蒸発させた。１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃと共に０．５％ＮＨ３Ｈ２Ｏを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけて、白色固体として所望の生成物（１．０２ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．８８（ｓ、２Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．７７−８．０２（ｍ、３Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．８（ｍ、１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
２−クロロ−Ｎ４−（キノリン−６−イルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミンの代替的な合成：ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中のキノリン−６−イルメタンアミン（１９３ｍｇ、１．２２ｍモル）、２，４−ジクロロピリミジン−５−アミン（２００ｍｇ、１．２２ｍモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６６ｍモル）の混合物を電子レンジで２００℃にて１時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えた。１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃと共に０．５％ＮＨ３Ｈ２Ｏを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに、得られた混合物をかけて、白色固体として所望の生成物（１４２ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９４】
2011515343.tif 000020
工程３：６−（（５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）キノリン
２−クロロ−Ｎ４−（キノリン−６−イルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（１．０２ｇ、３．５８ｍモル）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた溶液に、亜硝酸イソアミル（０．５８ｍＬ、４．３０ｍモル）を１滴ずつ室温で加えた。続いて、この反応混合物を５０℃で２時間加熱し、冷却してから、Ｎａ２ＳＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水（２０ｍＬ）を加えて沈殿物を溶解させてから、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を高真空下で乾燥させて、所望の生成物（０．７２ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．０４（ｓ、２Ｈ）、７．４０−８．１７（ｍ、５Ｈ）、８．９４（ｍ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例２】
【０１９５】
2011515343.tif 000021
３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
６−（（５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）キノリン（１３４ｍｇ、０．４５３ｍモル）をＮＨ３飽和ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を密封圧力管中で、１２０℃にて２．５時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物にＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。沈殿物をろ過して回収し、乾燥して、所望の生成物（１１２ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８７（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．５１−８．０４（ｍ、４Ｈ）、８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．８９（ｍ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例３】
【０１９６】
2011515343.tif 000022
６−（（５−ヨード−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）キノリン
３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（１０２ｍｇ、０．３７０ｍモル）をＣＨ２Ｉ２（２．４ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、亜硝酸イソアミル（０．７８ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を８５℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物（５７ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．０３（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７９−８．１８（ｍ、４Ｈ）、８．９４（ｍ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３８９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例４】
【０１９７】
2011515343.tif 000023
６−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）キノリン（３９３ｍｇ、１．３３ｍモル）をＤＭＥ（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４１５ｍｇ、１．９９ｍモル）及び、Ｈ２Ｏ（１．３ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、３．９８ｍモル）を加えた。この反応混合物を２回脱気した。パラジウム触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０７７ｍモル）を加え、その反応混合物を更に２回脱気し、８０℃まで１５時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ中の５０％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｃＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、白色固体として所望の生成物（１３０ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．００（ｓ、３Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）、７．３９−８．２９（ｍ、７Ｈ）、８．９２（ｍ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３４３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例５】
【０１９８】
2011515343.tif 000024
工程１：６−（（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）キノリン
６−（（５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）キノリン）（３９３ｍｇ、１．３３ｍモル）をＤＭＥ（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６４２ｍｇ、１．９９ｍモル）、及びＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、３．９８ｍモル）を加えた。この反応混合物を２回脱気した。パラジウム触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０７７ｍモル）を加え、その反応混合物を更に２回脱気し、８０℃まで１５時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ中の５０％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけて、所望の生成物（２３７ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２３−１．８２（ｍ、６Ｈ）、３．４２−４．５９（ｍ、７Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）７．８２−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．９０−８．９２（ｍ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９９】
2011515343.tif 000025
工程２：２−（４−（３−キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
６−（（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）キノリン（２３７ｍｇ、０．５２０ｍモル）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１９ｍｇ、０．６２４ｍモル）との混合物を３時間、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏの溶離液と０．１％ＡｃＯＨ）によって精製して、凍結乾燥後、白色粉末（１１６ｍｇ、６０％）として上記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．８、５．４Ｈｚ）、４．１８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．９０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｍ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２００】
生物学的アッセイ
インビトロキナーゼアッセイを用いて、本発明の様々な化合物の活性と、本発明の様々な化合物が１種以上のプロテインキナーゼ（ＰＫｓ）に及ぼす効果とのレベルを割り出してよい。いずれのＰＫに対しても同じ方針に沿って、当該技術分野において周知の技法を用いて類似のアッセイを設計することができる（例えば、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９１，２９２，６９−７２参照）。
【０２０１】
一般的手順は、以下のとおりである。化合物とキナーゼアッセイ試薬を試験ウェルに入れる。キナーゼ酵素を加えることによってアッセイを開始する。酵素阻害薬は、測定する酵素活性を低下させる。
【０２０２】
ｃ−Ｍｅｔの阻害に関するＩＣ５０の測定
リアクションバイオロジー社（米国１９３５５、ペンシルベニア州モールバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）、スイート８、ワングレートバレーパークウェイ）が提供する標準的なｃ−Ｍｅｔキナーゼスクリーニングサービス（Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２００６，１１，４８−５６）を利用して、実施例に記載されている本発明の化合物がｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を阻害する能力に関するスクリーニングを行った。化合物の試験は、１０回投与によるＩＣ５０の形で、３μＭから始めて３倍に段階希釈することによって行った。反応は、１０μＭのＡＴＰで実施した。ＩＣ５０値（μＭ）の形によるアッセイ結果は、表１にまとめられている。
【０２０３】
【表１】
2011515343.tif 000026
【０２０４】
インビボでの薬物動態調査
本発明の化合物を、３０：７０（ＰＥＧ４００：酸性化Ｈ２Ｏ）のビヒクルに溶解した溶液として調合した。雄のスプラーグドーリーラット（体重２２０〜２５０ｇ）の２つの異なるグループ（ｎ＝３）に、この溶液を１０ｍｇ／ｋｇで経口投与（ｐ．ｏ．）すると共に、２．５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与（ｉ．ｖ．）した。経口投与群で用いた動物は、薬剤の投与前に１２時間、絶食させた。投与から０時間（投与前）、０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、及び２４時間の時点に、血液サンプルを眼窩後穿刺によって採取した。血漿を単離し、ＨＰＬＣを行って、血漿中の試験化合物の濃度を割り出した。ＦＤＡ公認の薬物動態プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ｖ５．２（米国、ファーサイト）を用いて、曲線下面積（ＡＵＣ）、半減期、及びバイオアベイラビリティなどを含む標準的な一連の薬物動態パラメーターを算出した。
【０２０５】
バイオアベイラビリティは、Ｆ（％）＝（Ｄｏｓｅｉｖ×ＡＵＣｏｒａｌ（０−∞））／（Ｄｏｓｅｏｒａｌ×ＡＵＣｉｖ（０−∞））１００％として算出した。静脈内及び経口投与後の雄ラットにおける実施例５の血漿濃度−時間曲線を表１に示した。静脈内及び経口投与後の雄ラットにおける実施例５の所定の薬物動態パラメーターを表２に列挙した。
【０２０６】
【表２】
2011515343.tif 000027
【０２０７】
Ｕ８７ＭＧグリア芽細胞腫瘍異種移植片モデル
序論
Ｕ８７ＭＧグリア芽細胞腫細胞株（上海生命科学研究院、生物化学・細胞生物学研究所から入手）は、ｃ−Ｍｅｔ受容体を発現し、ヒト増殖因子（ＨＧＦ）に応答する。この試験では、ｃ−Ｍｅｔ阻害薬による治療が、Ｕ８７ＭＧグリア芽細胞腫瘍異種移植片モデルに有効であるか否かを調査した。この試験では、８匹のヌードマウスの群で経口（ｐ．ｏ．）化合物単独治療を試験するための腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）アッセイを用いた。コントロール群は、３０：７０（ＰＥＧ４００：酸性化Ｈ２Ｏ）ビヒクルで処理した。処理はいずれも、定着した皮下（ｓ．ｃ．）Ｕ８７ＭＧ腫瘍を有するマウスで、１日目（Ｄ１）に開始した。
【０２０８】
方法及び材料
マウス：雌の無胸腺症ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡ、中国、上海の上海実験動物センター）は、試験開始時における年齢が７−８週、体重範囲が１９〜２１ｇのマウスであった。試験全体を通じて、水と飼料は自由に摂取させた。マウスは、メディシロン／ＭＰＩの動物実験施設のＳＰＦ（特定病原体除去）区域で飼育した。動物飼育室の環境管理は、１８〜２５℃の温度、３０〜７０％の湿度、及び１２時間の明期／１２時間の暗期のサイクルを保つように設定した。動物は、初回投与前に、研究手順に予め順化した。試験で用いた動物は、全身の健康状態とケージ飼いへの順化に基づき選択した。この試験は、Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（Ｎａｔｕｒａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９９６）、及びＭｅｄｉｃｉｌｏｎ／ＭＰＩ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）ＬＬＣ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓに従って行った。
【０２０９】
腫瘍の移植：Ｕ−８７ＭＧヒトグリア芽細胞腫細胞を上海生命科学研究院、生物化学・細胞生物学研究所から購入した。この細胞をインビトロで、１０％熱不活化ウシ胎仔血清を添加したイーグル最小必須培地中に維持した。細胞は、３７℃、空気中の５％ＣＯ２の雰囲気で培養し、トリプシン−ＥＤＴＡ処理によって、１週間に２回、定期的に継代した。指数増殖期の細胞を回収し、腫瘍播種について計数した。腫瘍モデルの作製のために、各試験マウスの右脇腹に、０．１ｍｌの培地中のＵ８７−ＭＧ腫瘍細胞１×１０７を皮下接種した。実験中、移植した腫瘍を外径カリパスによって、１日おきに盲検的に測定した。９日後、試験の１日目に、腫瘍が十分に定着した（約１５０ｍｍ３）マウスをランダムに４つの群（ｎ＝８匹／群）に割り当てた。下記の式を用いて腫瘍の体積を算出した。
腫瘍の体積＝ｗ２×ｌ／２
式中、ｗは腫瘍の幅（単位：ｍｍ）であり、ｌは腫瘍の長さ（単位：ｍｍ）である。１ｍｇは、腫瘍の体積１ｍｍ３に相当すると想定して、腫瘍の重量を推定してもよい。
【０２１０】
薬物処理：３０：７０（ＰＥＧ４００：酸性化Ｈ２Ｏ）溶液からなるビヒクル中に、本発明の実施例５の化合物の投与溶液を毎週新たに調製した。全ての群において、マウス２０ｇ当たり０．２ｍＬという投与体積を、各動物の体重に合わせて乗除した。
【０２１１】
腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）解析：ＴＧＩは、ビヒクル処理したマウスの腫瘍体積中央値と、薬物処理したマウスの腫瘍体積中央値との差異から算出し、下記の関係式によって、ビヒクル処理したコントロール群の中央値に対する比率（％）として表した。
％ＴＧＩ＝１００×（コントロールの腫瘍成長体積中央値−ドラッグ処理群の腫瘍成長体積中央値）／コントロールの腫瘍成長体積中央値
【０２１２】
ＭＴＶ（ｎ）は、試験の当該日に残っているｎ匹のマウスの腫瘍成長体積中央値（ＭＴＶ）として定義する。腫瘍成長体積中央値は、腫瘍体積中央値から、試験開始時の腫瘍体積中央値を減じたものである。
【０２１３】
毒性：薬物処理後、最初の５日間は動物の体重を毎日測定し、６日目からは、試験が終わるまで１日おきに測定した。薬物関連のいずれかの有害な副作用の明白な兆候についてマウスを頻繁に検査し、毒性の臨床的兆候が観察されたときに、それを記録した。この試験全体を通じて、マウスの体重に対する有害な影響と、毒性の臨床的兆候は認められなかった。
【０２１４】
結果及びグラフ解析：この試験の各群において、腫瘍の成長を時間に対する腫瘍体積中央値としてプロットした。独立両側スチューデントｔ検定を用いて、治療群とビヒクル群との腫瘍の大きさの差異の有意性を解析した。Ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなす。Ｕ８７ＭＧ腫瘍成長試験の結果は図２に示されている。
【図面の簡単な説明】
【０２１５】
【図１】静脈内及び経口投与した後の雄ラットにおける実施例５の血漿濃度−時間曲線（平均±標準偏差）。
【図２】実施例５による、ヌードマウスのＵ８７ＭＧの成長阻害（値＝平均±標準誤差、ｎ＝８）。実施例５の化合物を１０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇの用量で１日に１回（ｑ．ｄ．）、及び、３０ｍｇ／ｋｇで１日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）経口投与した。いずれの用量においても、無胸腺症ヌードマウスで皮下成長したＵ８７ＭＧ腫瘍の腫瘍成長阻害は、薬物処理してから６日目以降、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）と共に、４０ｍｇ／ｋｇ（ｑ．ｄ．）、３０ｍｇ／ｋｇ（ｂ．ｉ．ｄ．）の用量においては、腫瘍成長阻害は、薬物処理してから４日目以降、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。処理最終日（１２日目）に、ビヒクル処理したコントロールと比べて、用量１０ｍｇ／ｋｇ（ｑ．ｄ．）では５８％、用量４０ｍｇ／ｋｇ（ｑ．ｄ．）では６６％、用量３０ｍｇ／ｋｇ（ｂ．ｉ．ｄ．）では７０％、腫瘍成長が阻害された。
【図１】
2011515343.tif 000033
【図２】
2011515343.tif 000034
【国際調査報告】
2011515343.tif 000035
2011515343.tif 000036