(57)【要約】  本発明は、ニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体と結合してその活性をモジュレートする次式(I)：の化合物、これらの化合物を調製する方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびこれらの化合物を様々な症状および障害（中枢神経系（CNS）の機能障害に関係するものを含む）を治療するために使用する方法に関する。【化１】2011513421.tif 000024
2011513421.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2011513421.tif 000021
［式中、
nは0または1であり；かつ
Alkはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキニルであり、それぞれのAlkは1、2、または3つのアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換されたアルキルアリール、置換されたアルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、ハロゲン、-OR'、=O、-NR'R''、ハロアルキル、-CN、-NO2、-SR'、-N3、-C(=O)NR'R''、-NR'C(=O)R''、-C(=O)R'、-C(=O)OR'、-OC(=O)R'、-OC(=O)NR'R''、-NR'C(=O)OR''、-SO2R'、-SO2NR'R''、および-NR'SO2R''によって置換されていてもよく、
ここでR'とR''は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルから選択されるか、
またはR'とR''およびそれらと結合している原子は一緒に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルに適用される前記用語「置換された」は1以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-OR'、または-NR'R''基による置換を意味し、ここでR'とR''は定義された通りである］
の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
式中、
nは0または1の値であり；かつ
Alkはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、1-プロペニル、アリル、n-ブチル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、スピロビシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル、ビシクロヘプテニル、シクロオクチル、ビシクロオクチル、またはビシクロオクテニルであり、
それぞれのAlkは1、2、または3つのアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、ハロゲン、-OR'、=O、ハロアルキル、-CN、-NO2、-C≡CR'、-SR'、-N3、-C(=O)NR'R''、-NR'C(=O)R''、-C(=O)R'、-C(=O)OR'、-OC(=O)R'、-OC(=O)NR'R''、-NR'C(=O)OR''、-SO2R'、-SO2NR'R''、または-NR'SO2R''によって置換されていてもよく、
ここでR'とR''は請求項１に定義された通りであり、
ここで前記用語「置換された」は請求項１に定義された通りである、
請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Alkはメチル、エチルまたはn-プロピルである、請求項１に記載の製薬上許容される塩。
【請求項４】
式Ia：
【化２】
2011513421.tif 000022
［式中、nは0または1の値であり；かつAlkはメチル、エチル、またはn-プロピルである］の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Alkがシクロプロピルである、請求項１に記載の製薬上許容される塩
【請求項６】
式Ia：
【化３】
2011513421.tif 000023
［式中、nは0または1の値であり；かつAlkは1以上のハロゲンにより置換されたシクロプロピルである］の製薬上許容される塩。
【請求項７】
nは0である、請求項1〜6のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
nは1である、請求項1〜6のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
N-(アセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(フルオロアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(メトキシアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-フェニル-2-メトキシアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(ヒドロキシアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(ジフルオロアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(カルバモイルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(メチルスルホニルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(フェニルスルホニルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(シクロプロピルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(プロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-フルオロプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-メトキシプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2,2-ジフルオロプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-プロペノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(ブタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-ブテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-ブテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-メチルプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-フルオロ-2-メチルプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(ペンタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-メチルブタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-メチルブタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2,2-ジメチルプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-メチル-2-ブテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-ペンテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(シクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-フルオロシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(1-ヒドロキシシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(1-シアノシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-メチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2,2-ジメチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(シクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-フルオロシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3,3-ジフルオロシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3,3-ジメチルシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-メトキシシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(シクロペンチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(1-シクロペンテニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-シクロペンテニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-シクロペンテニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(シクロヘキシルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-シクロヘキセニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(ノルボルニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(スピロ[2.3]ヘキシル-1-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(ビシクロ[4.1.0]へプチル-7-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エニル-2-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、および
N-(ビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エニル-2-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン
からなる群より選択される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
N-(アセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(フルオロアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(メトキシアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-フェニル-2-メトキシアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(ヒドロキシアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(ジフルオロアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(カルバモイルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(メチルスルホニルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(フェニルスルホニルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(シクロプロピルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(プロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-フルオロプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-メトキシプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2,2-ジフルオロプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-プロペノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(ブタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-ブテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-ブテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-メチルプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-フルオロ-2-メチルプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(ペンタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-メチルブタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-メチルブタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2,2-ジメチルプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-メチル-2-ブテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-ペンテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(シクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-フルオロシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(1-ヒドロキシシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(1-シアノシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-メチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2,2-ジメチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(シクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-フルオロシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3,3-ジフルオロシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3,3-ジメチルシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-メトキシシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(シクロペンチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(1-シクロペンテニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-シクロペンテニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-シクロペンテニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(シクロヘキシルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-シクロヘキセニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(ノルボルニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(スピロ[2.3]ヘキシル-1-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(ビシクロ[4.1.0]へプチル-7-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エニル-2-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、および
N-(ビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エニル-2-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン
からなる群より選択される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
医薬品の製造における、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
中枢神経系障害を治療するのに使用する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
中枢神経系障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の治療上有効な量を投与するステップを含むものである前記方法。
【請求項１４】
障害が加齢に関係する記憶障害、軽度の認知障害、早期老年認知症、早発性アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型の認知症、レーヴィ小体認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、脳卒中、AIDS認知症複合症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、失読症、統合失調症、統合失調型障害、分裂情動性の障害、統合失調症における認知欠陥、および統合失調症における認知機能障害からなる群より選択される、請求項11〜13のいずれか１項に記載の使用、使用のための化合物、または方法。
【請求項１５】
障害が軽度〜中度のアルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、軽度の認知障害、加齢に関係する記憶障害、統合失調症における認知欠陥、および統合失調症における認知機能障害からなる群より選択される、請求項11〜13のいずれか１項に記載の使用、使用のための化合物、または方法。
【請求項１６】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、および1以上の製薬上許容される担体を含むものである医薬組成物。
【請求項１７】
中枢神経系障害および機能障害を治療するための医薬品の製造における、請求項16に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体に結合してその活性をモジュレートする化合物、これらの化合物を調製する方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに中枢神経系（CNS）の機能障害に関係するものを含む多様な症状および障害を治療する上でのこれらの化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）とも称されるニューロンのニコチン受容体（NNR）を標的とする化合物の治療上の可能性は、いくつかの最近の総括の対象になっている。例えば、Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3 (2005)；Hogg and Bertrand, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3: 123 (2004)；Suto and Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8: 61 (2004)；Dani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 1837 (2004)；Bencherif and Schmitt, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 349 (2002)を参照されたい。NNRリガンドが治療法として提案されている各種適応症の中には、認知障害、例えばアルツハイマー病、注意欠陥障害および統合失調症（Newhouse et al., Curr. Opin. Pharmacol. 4: 36 (2004)、Levin and Rezvani, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 423 (2002)、Graham et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 387 (2002)、Ripoll et al., Curr. Med. Res. Opin. 20(7): 1057 (2004)、およびMcEvoy and Allen, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 433 (2002)）；疼痛および炎症（Decker et al., Curr. Top. Med. Chem. 4(3): 369 (2004)、Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14(10): 1191 (2005)、Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5: 76 (2004)、Miao et al., Neuroscience 123: 777 (20
04)）；抑鬱および不安（Shytle et al., Mol. Psychiatry 7: 525 (2002)、Damaj et al., Mol. Pharmacol. 66: 675 (2004)、Shytle et al., Depress. Anxiety 16: 89 (2002)）；神経変性（O'Neill et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 399 (2002)、Takata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 306: 772 (2003)、Marrero et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 309: 16 (2004)）；パーキンソン病（Jonnala and Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66: 565 (2001)）；依存症（Dwoskin and Crooks, Biochem. Pharmacol. 63: 89 (2002)、Coe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22): 4889 (2005)）；肥満（Li et al., Curr. Top. Med. Chem. 3: 899 (2003)）；ならびにトゥレット・シンドローム（Sacco et al., J. Psychopharmacol. 18(4): 457 (2004)、Young et al., Clin. Ther. 23(4): 532 (2001)）がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3 (2005)
【非特許文献２】Hogg and Bertrand, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3: 123 (2004)
【非特許文献３】Suto and Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8: 61 (2004)
【非特許文献４】Dani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 1837 (2004)
【非特許文献５】Bencherif and Schmitt, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 349 (2002)
【非特許文献６】Newhouse et al., Curr. Opin. Pharmacol. 4: 36 (2004)
【非特許文献７】Levin and Rezvani, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 423 (2002)
【非特許文献８】Graham et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 387 (2002)
【非特許文献９】Ripoll et al., Curr. Med. Res. Opin. 20(7): 1057 (2004)
【非特許文献１０】McEvoy and Allen, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 433 (2002)）
【非特許文献１１】Decker et al., Curr. Top. Med. Chem. 4(3): 369 (2004)
【非特許文献１２】Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14(10): 1191 (2005)
【非特許文献１３】Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5: 76 (2004)
【非特許文献１４】Miao et al., Neuroscience 123: 777 (2004)
【非特許文献１５】Shytle et al., Mol. Psychiatry 7: 525 (2002)
【非特許文献１６】Damaj et al., Mol. Pharmacol. 66: 675 (2004)
【非特許文献１７】Shytle et al., Depress. Anxiety 16: 89 (2002)
【非特許文献１８】O'Neill et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 399 (2002)
【非特許文献１９】Takata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 306: 772 (2003)
【非特許文献２０】Marrero et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 309: 16 (2004)
【非特許文献２１】Jonnala and Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66: 565 (2001)
【非特許文献２２】Dwoskin and Crooks, Biochem. Pharmacol. 63: 89 (2002)
【非特許文献２３】Coe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22): 4889 (2005)
【非特許文献２４】Li et al., Curr. Top. Med. Chem. 3: 899 (2003)
【非特許文献２５】Sacco et al., J. Psychopharmacol. 18(4): 457 (2004)
【非特許文献２６】Young et al., Clin. Ther. 23(4): 532 (2001)）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
いくつかのニコチン化合物の限界は、例えば筋肉および神経節受容体を刺激することにより、様々な望ましくない副作用に関係する点である。それ故に、様々な症状もしくは障害、例えばCNS障害を予防および／または治療する（これらの障害の症状群を改善することを含む）化合物、組成物および方法であって、前記化合物が、例えば、CNS機能に対して有利な効果をもつニコチン薬理を示し、好ましくは顕著な副作用を伴わないことが必要である。さらに言えば、CNS機能に影響を与える化合物、組成物および方法であって、望ましくない副作用（例えば、心血管および骨格筋部位における顕著な活性を含む）を誘発する可能性を持つ受容体サブタイプに顕著な影響を与えない前記化合物、組成物および方法を提供することが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の概要
本発明は式I：
【化１】
2011513421.tif 000003
【０００６】
［式中、nは0または1であり；かつ
Alkはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、または シクロアルキニルであり、それぞれのAlkは1、2、または3つのアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換されたアルキルアリール、置換されたアルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、ハロゲン、-OR'、=O、-NR'R''、ハロアルキル、-CN、-NO2、-SR'、-N3、-C(=O)NR'R''、-NR'C(=O)R''、-C(=O)R'、-C(=O)OR'、-OC(=O)R'、-OC(=O)NR'R''、-NR'C(=O)OR''、-SO2R'、-SO2NR'R''、および-NR'SO2R''によって置換されていてもよく、
ここでR'とR''は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルから選択されるか、または
R'とR''およびそれらと結合している原子は一緒に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、および ヘテロアリールアルキルに適用される前記用語「置換された」は1以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-OR'、または-NR'R''基による置換を意味し、
ここでR'とR''は定義された通りである］
の化合物またはその製薬上許容される塩を含む。
【０００７】
本発明の一実施形態は、ある特定の脂肪族カルボン酸およびある特定のジアザビシクロアルカン、特に3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンおよび3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンから形成することができるアミド化合物、すなわち脂肪族アミドおよびその製薬上許容される塩を提供する。本発明のアミド化合物は、CNSに見出されるα4β2サブタイプのNNRと高アフィニティで結合し、かつα4β2サブタイプに対してCNSにも見出されα7NNRサブタイプを超える選択性を示す。本発明はまた、これらの化合物から調製される製薬上許容される塩に関する。
【０００８】
本発明は、本発明のアミド化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物を包含する。本発明の医薬組成物は、多様な症状または障害、特にはニコチン性コリン作動性神経伝達機能障害またはニコチン性コリン作動性ニューロン変性を特徴とする障害を治療および／または予防するために用いることができる。
【０００９】
本発明は、傷害および機能障害、例えばCNS障害および機能障害を治療または予防する方法、およびまた、かかる治療を必要とする哺乳動物における、ある特定の症状を治療または予防する、例えば疼痛および炎症を軽減する方法を含む。本方法は、被験体に治療上有効な量の本発明のアミド化合物（その塩を含む）、またはかかる化合物を含む医薬組成物を投与するステップに関わる。
【００１０】
さらに特定すれば、本発明は、加齢に伴う記憶障害、軽度の認識障害、初老期認知症、若年性アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型の認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、卒中、AIDS認知症複合症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、失読症、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、統合失調性認知欠陥および統合失調性認知機能障害からなる群より選択される障害の治療または予防の方法を含む。
【００１１】
なおさらに特定すれば、本発明は、軽度〜中度のアルツハイマー型の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、軽度の認知障害、加齢に伴う記憶障害、統合失調性認知欠陥、および統合失調性認知機能障害の治療または予防の方法を含む。
【００１２】
本発明の以上のおよび他の態様を、下記の詳細な説明および実施例においてさらに詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】N-(プロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを経口で用いて治療したラットにおける対象認識に関する研究の結果を示す。結果を認識指数（％）-対-用量（mg/kg）の関数として示した。N-(プロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンは新規対象物認識（NOR）試験において0.3mg/kgでラットに経口活性がある。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
次の定義は明確にすることを意図し、定義した用語を限定するものではない。もし本明細書で使用される用語が具体的に定義されていない場合、かかる用語は不確定であると考えてはならない。むしろ、用語はその容認される意味で使用される。
【００１５】
本明細書で使用する用語「アルキル」は1〜12個、好ましくは1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素であって、本明細書でさらに記載したように任意に置換されてもよくかつ多重度の置換が許容される前記炭化水素を意味する。本明細書で使用する用語「アルキル」の例には、限定されるものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、およびn-ペンチルが含まれる。
【００１６】
本明細書全体で使用する、原子、例えば炭素原子の好ましい数は、例えば、表現「Cx〜Cyアルキル」により表しうるのであって、この表現は本明細書に定義したアルキル基がこの具体的な数の炭素原子を含有することを意味する。類似の用語法は他の好ましい用語および範囲にも適用しうる。本発明の一実施形態は、1〜8個、好ましくは6個の炭素原子のいわゆる「低級」アルキル鎖を含む。従って、例えば、C1〜C6アルキルは上記の低級アルキル鎖を表す。
【００１７】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は2〜12個の炭素原子、好ましくは2〜8個の炭素原子を有しかつ1以上の炭素-対-炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素であって、本明細書にさらに記載したように任意に置換されていてもよく、多重度の置換が許容される前記炭化水素を意味する。本明細書で使用する用語「アルケニル」の例には、限定されるものでないが、ビニルおよびアリルが含まれる。
【００１８】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は2〜12個の炭素原子、好ましくは2〜8個の炭素原子を有しかつ1以上の炭素-対-炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素であって、本明細書にさらに記載したように任意に置換されていてもよくかつ多重度の置換が許容される前記炭化水素を意味する。本明細書で使用する用語「アルキニル」の例には、限定されるものでないが、エチニルが含まれる。
【００１９】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は全飽和の任意に置換された3〜12個の、好ましくは3〜8員の、単環式、二環式、スピロ、または架橋した炭化水素環であって、多重度の置換が許容される前記炭化水素を意味する。本明細書で使用する用語「シクロアルキル」の例には、限定されるものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および シクロヘプチルが含まれる。
【００２０】
同様に、本明細書で使用する用語「シクロアルケニル」および「シクロアルキニル」は任意に置換された、部分的に飽和の、しかし非芳香族の、3〜12員の、好ましくは5〜8員または7〜10員の、単環式、二環式、スピロ、または架橋した炭化水素環であって、1以上の不飽和度を有しかつ多重度の置換が許容される前記炭化水素を意味する。
【００２１】
本明細書で使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は任意に置換された、1以上の不飽和度を含有しかつまた1個以上のヘテロ原子を含有する単環または多環系であって、本明細書にさらに記載したように任意に置換されていてもよくかつ多重度の置換が許容される前記単環または多環系を意味する。ヘテロ原子の例には窒素、酸素、または硫黄原子が含まれ、N-オキシド、S-オキシド、およびジオキシドが含まれる。好ましくは、前記環は3〜12員、好ましくは 3〜8員であり、全飽和であるかまたは1以上の不飽和度を有する。かかる環は任意に、1以上の他のヘテロ環またはシクロアルキル環と環縮合しているかまたはスピロであってもよい。本明細書で使用する「ヘテロ環」基の例には、限定されるものでないが、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、およびテトラヒドロチオフェンが含まれる。
【００２２】
本明細書で使用する用語「アリール」は、本明細書にさらに記載したように任意に置換されていてもよくかつ多重度の置換が許容される一価のベンゼン環または環縮合したベンゼン環系を意味する。使用される「アリール」基の例には、限定されるものでないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、アントラセン、およびフェナントレンが含まれる。好ましいアリール環は5〜10員を有する。
【００２３】
本明細書で使用する用語「アリール」内に包含される環縮合したベンゼン環系は、環縮合した多環式炭化水素、すなわち最大数より少ない非累積二重結合を有する環式炭化水素を含み、例えば、ここでは飽和炭化水素環（シクロアルキル、例えばシクロペンチル環）が芳香環（アリール、例えばベンゼン環）と環縮合して、たとえばインダニルおよびアセナフタレニルなどの基を形成しており、そしてまた、限定されない例として、ジヒドロナフタレンおよびヘキサヒドロシクロペンタ-シクロオクテンなどの基も含む。
【００２４】
本明細書で使用する「アラルキル」は、アルキレンリンカーを介して結合した本明細書に定義した「アリール」基を意味する。
【００２５】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」は、単環式5〜7員の芳香族環またはかかる芳香族環の2つを含有する環縮合した二環式芳香族環系であって、本明細書にさらに記載したように任意に置換されていてもよくかつ多重度の置換が許容される前記芳香族環または芳香族環系を意味する。好ましくは、かかる環は5〜10員を含有する。これらのヘテロアリール環は1個以上の窒素、硫黄、および／または酸素原子を含有し、ここでN-オキシド、S-オキシド、およびジオキシドは許容しうるヘテロ原子置換物である。本明細書で使用する「ヘテロアリール」基の例には、限定されるべきでないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、およびピラゾロピリミジンが含まれる。
【００２６】
本明細書で使用する用語「ヘテロアラルキル」は、アルキレンリンカーを介して結合した本明細書で定義した「ヘテロアリール」基を意味する。
【００２７】
本明細書で使用する「ハロゲン」は弗素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、少なくとも1つのハロゲンにより置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。本明細書で使用する分枝鎖または直鎖の「ハロアルキル」の例には、限定されるものでないが、独立して1以上のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードにより置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、およびt-ブチルが含まれる。用語「ハロアルキル」は、-CF3などのペルフルオロアルキル基のような置換基を含むと解釈すべきである。
【００２９】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、基-ORa（ここでRaは先に定義したアルキルである）を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する用語「オキソ」は基=Oを意味する。
【００３１】
本明細書で使用する用語「ニトロ」は基-NO2を意味する。
【００３２】
本明細書で使用する用語「シアノ」は基-CNを意味する。
【００３３】
本明細書で使用する用語「アジド」は基-N3を意味する。
【００３４】
本明細書で使用する「アミノ」は基-NRaRbを意味し、ここでRaおよびRbのそれぞれは個々に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。本明細書で使用するかかる基は、RaまたはRbが水素でない場合は「置換されたアミノ」または、例えば、もしRaがHでありかつRbがアルキルであれば「アルキルアミノ」と呼ぶことができる。
【００３５】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシル」は基-OHを意味する。
【００３６】
本発明の一実施形態は、式I：
【化２】
2011513421.tif 000004
【００３７】
［式中、
nは0または1であり；
Alkはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキニルであり、それぞれのAlkは1、2、または3つのアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換されたアルキルアリール、置換されたアルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、ハロゲン、-OR'、=O、-NR'R''、ハロアルキル、-CN、-NO2、-SR'、-N3、-C(=O)NR'R''、-NR'C(=O)R''、-C(=O)R'、-C(=O)OR'、-OC(=O)R'、-OC(=O)NR'R''、-NR'C(=O)OR''、-SO2R'、-SO2NR'R''、および-NR'SO2R''によって置換されていてもよく、
ここでR'とR''は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルから選択されるか、
またはR'とR''およびそれらと結合している原子は一緒に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルに適用される前記用語「置換された」は1以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-OR'、または-NR'R''基による置換を意味し、ここでR'とR''は定義された通りである］
の化合物またはその製薬上許容される塩を含む。
【００３８】
本発明の一実施形態は、式I
［式中、
nは0または1の値であり；かつ
Alkはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、1-プロペニル、アリル、n-ブチル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、スピロビシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル、ビシクロヘプテニル、シクロオクチル、ビシクロオクチル、またはビシクロオクテニルであり、それぞれのAlkは1、2、または3つのアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、ハロゲン、-OR'、=O、ハロアルキル、-CN、-NO2、-C≡CR'、-SR'、-N3、-C(=O)NR'R''、-NR'C(=O)R''、-C(=O)R'、-C(=O)OR'、-OC(=O)R'、-OC(=O)NR'R''、-NR'C(=O)OR''、-SO2R'、-SO2NR'R''、または-NR'SO2R''によって置換されていてもよく、
ここでR'とR''は請求項１に定義された通りであり、ここで前記用語「置換された」は請求項１に定義された通りである］
の化合物またはその製薬上許容される塩を含む。
【００３９】
本発明の一実施形態は、Alkがメチル、エチルまたはn-プロピルである製薬上許容される塩を含む。
【００４０】
従って、本発明の一実施形態は、式Ia：
【化３】
2011513421.tif 000005
【００４１】
［式中、nは0または1の値であり；かつAlkはメチル、エチル、またはn-プロピルである］の製薬上許容される塩を含む。
【００４２】
本発明の一実施形態は、Alkがシクロアルキル（さらなる実施形態ではシクロプロピル）である製薬上許容される塩を含む。
【００４３】
従って、本発明の一実施形態は式Ia：
【化４】
2011513421.tif 000006
【００４４】
［式中、nは0または1の値であり；かつAlkはシクロアルキルである］の製薬上許容される塩を含む。さらなる実施形態において、Alkはシクロプロピルである。なおさらなる実施形態において、Alkは1以上のハロゲンにより置換されたシクロプロピルである。
【００４５】
本発明の一実施形態はnが0である化合物を含む。
【００４６】
本発明の一実施形態はnが1である化合物を含む。
【００４７】
本発明の一実施形態は、
N-(アセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(フルオロアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(メトキシアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-フェニル-2-メトキシアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(ヒドロキシアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(ジフルオロアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(カルバモイルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(メチルスルホニルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(フェニルスルホニルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(シクロプロピルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(プロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-フルオロプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-メトキシプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2,2-ジフルオロプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-プロペノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(ブタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-ブテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-ブテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-メチルプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-フルオロ-2-メチルプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(ペンタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-メチルブタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-メチルブタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2,2-ジメチルプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-メチル-2-ブテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-ペンテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(シクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-フルオロシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(1-ヒドロキシシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(1-シアノシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-メチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2,2-ジメチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(シクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-フルオロシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3,3-ジフルオロシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3,3-ジメチルシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-メトキシシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(シクロペンチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(1-シクロペンテニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(2-シクロペンテニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-シクロペンテニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(シクロヘキシルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(3-シクロヘキセニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(ノルボルニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(スピロ[2.3]ヘキシル-1-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(ビシクロ[4.1.0]へプチル-7-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、
N-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エニル-2-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、および
N-(ビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エニル-2-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン
からなる群より選択される化合物またはその製薬上許容される塩を含む。
【００４８】
本発明の一実施形態は、
N-(アセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(フルオロアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(メトキシアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-フェニル-2-メトキシアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(ヒドロキシアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(ジフルオロアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(カルバモイルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(メチルスルホニルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(フェニルスルホニルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(シクロプロピルアセチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(プロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-フルオロプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-メトキシプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2,2-ジフルオロプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-プロペノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(ブタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-ブテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-ブテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-メチルプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-フルオロ-2-メチルプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(ペンタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-メチルブタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-メチルブタノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2,2-ジメチルプロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-メチル-2-ブテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-ペンテノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(シクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-フルオロシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(1-ヒドロキシシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(1-シアノシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-メチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2,2-ジメチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(シクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-フルオロシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3,3-ジフルオロシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3,3-ジメチルシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-メトキシシクロブチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(シクロペンチルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(1-シクロペンテニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(2-シクロペンテニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-シクロペンテニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(シクロヘキシルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(3-シクロヘキセニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(ノルボルニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(スピロ[2.3]ヘキシル-1-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(ビシクロ[4.1.0]へプチル-7-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エニル-2-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、および
N-(ビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エニル-2-カルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン
からなる群より選択される化合物またはその製薬上許容される塩を含む。
【００４９】
本発明の一実施形態は、医薬品の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【００５０】
本発明の一実施形態は、中枢神経系障害および機能障害を治療または予防する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、本発明の治療上有効な量を投与するステップを含むものである前記方法を含む。さらに具体的には、障害または機能障害は、加齢に関係する記憶障害、軽度の認知障害、早期老年認知症、早発性アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型の認知症、レーヴィ小体認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、脳卒中、AIDS認知症複合症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、失読症、統合失調症、統合失調型障害、分裂情動性の障害、統合失調症における認知欠陥、および統合失調症における認知機能障害からなる群より選択される。なおさらに、障害は、軽度〜中度のアルツハイマー型の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、軽度の認知障害、加齢に関係する記憶障害、統合失調症における認知欠陥、および統合失調症における認知機能障害からなる群より選択することができる。
【００５１】
本発明の一実施形態は、本発明の化合物の治療上有効な量および1以上の製薬上許容される担体を含むものである医薬組成物を含む。
【００５２】
本発明の一実施形態は、中枢神経系障害および機能障害を治療するための医薬品の製造における本発明の医薬組成物の使用を含む。
【００５３】
本発明の他の実施形態は、実施例のいずれか1つを参照して本明細書に記載した化合物を含む。
【００５４】
本発明の他の実施形態は、活性治療物質として使用する本発明の化合物を含む。
【００５５】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする被験体におけるNNRをモジュレートするために使用する本発明の化合物を含む。
【００５６】
本発明の他の実施形態は、NNRが介在する症状または障害を治療または予防する上で使用する本発明の化合物を含む。
【００５７】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする被験体におけるNNRをモジュレートするために使用する医薬品の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【００５８】
本発明の他の実施形態は、NNRが介在する症状または障害を治療または予防する上で使用する医薬品の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【００５９】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする患者において本発明の化合物の投与を介してNNRをモジュレートする方法を含む。
【００６０】
本発明の範囲は実施形態の組合わせを包含する。
【００６１】
特に断らない限り、本明細書に記載の構造はまた、1以上の同位体的に濃縮された原子の存在だけが異なる化合物も含むことを意味する。例えば、水素原子の重水素またはトリチウムによる置換え、または炭素原子の13Cまたは14Cが濃縮された炭素原子による置換えを除いて本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
【００６２】
本発明の化合物は多形として公知の1以上の型で結晶してもよく、そして、かかる多形（plymorph）は本発明の範囲内である。多形は、一般に、温度、圧力またはそれらの両方の変化に対する応答の結果生じうる。多形はまた、結晶化過程における変化からも生じうる。多形は、当技術分野で公知の様々な特徴、例えば、x線回折パターン、溶解度、および融点により識別することができる。
【００６３】
本明細書に記載の化合物のいくつかは1以上のキラル中心を含有するか、または、そうでなければ、複数の立体異性体として存在しうる。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー／ジアステレオマー的に濃縮された混合物を包含する。また、本発明の範囲に包含されるのは、本発明の化学式により表された化合物の個々の異性体、ならびにいずれかの全くまたは部分的に平衡化したその混合物である。本発明はまた、上記式により表される化合物の個々の異性体の、1以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物も含む。
【００６４】
本発明は、本明細書に記載の化合物の塩または溶媒和物を含み、それには塩の溶媒和物などのその組合わせが含まれる。本発明の化合物は、溶媒和物、例えば水和物、ならびに非溶媒和物で存在してもよく、本発明はかかる形態の全てを包含する。
【００６５】
典型的には（絶対ではないが）、本発明の塩は製薬上許容される塩である。用語「製薬上許容される塩」に包含される塩は、本発明の化合物の無毒の塩を意味する。
【００６６】
好適な製薬上許容される塩の例には、無機酸付加塩、例えば塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩；有機酸付加塩、例えば酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩；酸性アミノ酸、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸との塩；アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩；アンモニウム塩；有機塩基の塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩；および塩基性アミノ酸との塩、例えばリシン塩およびアルギニン塩が含まれる。塩はいくつかの場合には水和物またはエタノール溶媒和物であってもよい。代表的な塩は米国特許番号5,597,919（Dullら）、5,616,716（Dullら）および5,663,356（Ruecroftら）に記載のように提供されており、これらはそれぞれかかる塩に関する参照により本明細書に組み入れられる。
【００６７】
本明細書に記した通り、本発明は、本明細書に特に同定された具体的な代表的化合物を含む。
【００６８】
一実施形態は、N-(プロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、またはその製薬上許容される塩に関する。
【００６９】
本発明の化合物は、周知の標準合成法を含む様々な方法により作ることができる。例示の一般合成法を以下に説明し、次いで本発明の具体的な化合物を実施例で調製する。
【００７０】
以下に記載した全ての例において、必要であれば、合成化学の一般原理に従って感受性または反応性基に対する保護基を使用する。保護基は有機合成の標準法に従って操作される（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。これらの基は、化合物合成の好都合な段階で、当業者は容易に理解できる方法を用いて取外される。方法ならびに反応条件およびそれらの実施順序は、本発明の化合物の調製と一貫性がなければならない。
【００７１】
当業者は立体中心が存在するかを認識しうる。上記の通り、本発明は全ての可能な立体異性体を含みかつラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーも含む。化合物を単一エナンチオマーとして所望する場合、かかる化合物は、立体特異的合成により、最終生成物もしくは好都合な中間体の分割により、またはキラルクロマトグラフィにより得ることができ、これらは当技術分野で公知である。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、任意の好適な当技術分野で公知の方法により行なうことができる。例えば、"Stereochemistry of Organic Compounds"（Wiley-Interscience、1994）を参照されたい。
【００７２】
本発明はまた、本発明の化合物の調製において中間体として有用な化合物を合成する方法ならびにそれらを調製する方法も提供する。
【００７３】
本化合物は次の方法に従って、容易に利用しうる出発物質と試薬を用いて調製することができる。これらの反応では、当業者にそれ自体公知である変法を使ってもよいが、さらに詳しく記述しない。
【００７４】
一般合成法の説明
本発明の化合物は、モノ保護されたジアザ二環式化合物（すなわち、2つのアミン官能基の1つを、好適に官能化された脂肪酸クロリドまたは他の反応性カルボン酸誘導体を用いる好適な誘導体化により非反応性化したジアザ二環式化合物）のカップリングを経由して調製することができる。
【００７５】
本発明の化合物を調製するために用いるモノ保護ジアザ二環式化合物の調製方法は多数存在する。好適に保護した3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを合成する方法は、PCT WO 02/070523（Colon-Cruzら）および米国特許出願番号2006/0019985（Zhenkunら）（これらはそれぞれかかる合成の教示に関する参照により組み入れられる）に記載されていて、これらの方法ではN-ベンジルマレイミドを、パラフォルムアルデヒドおよびN-ベンジルグリシンかまたはN-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミンと縮合して3,7-ジベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-2,4-ジオン（2,5-ジベンジルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3-ジオンとしても知られる）を生成する。その後のこの中間体の変換はいくつかの経路を経ることができる。一例では、α-クロロエチルクロロホルメートにより処理して3-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-2,4-ジオン（2-ベンジルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3-ジオンとしても知られる）を生成し、次いでこれを還元し（ボラン-ジメチルスルフィド複合体を用いて）、そのN-(tert-ブトキシカルボニル)誘導体に転化し、そして水素化する（第2のベンジル基を取除くために）。これにより、N-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを生成し、これをカルボン酸およびその誘導体とのカップリングに用いて本発明の化合物を生成することができる。あるいは、3,7-ジベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-2,4-ジオンを、例えば水素化リチウムアルミニウムにより還元し、部分的に水素化して、すなわち、1つのベンジル基を取り外して、そのN-（tert-ブトキシカルボニル）誘導体に転化することができるし、そして水素化して、すなわち第2のベンジル基を取り外してそれによりN-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを生成することができる。
【００７６】
ベンジル、tert-ブトキシカルボニルおよび他のアミン保護基の取付けおよび取外しのための他の方法は、当業者に周知であり、さらに、T. W. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)に記載されている。
【００７７】
N-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンの代わりの調製法は、米国特許出願番号2004/0186107（Schrimpfら）および2005/0101602（Bashaら）（これらはそれぞれかかる合成の教示に関する参照により組み入れられる）に記載されていて、マレイミドおよびN-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミンを縮合して7-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-2,4-ジオン（5-ベンジルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3-ジオンとしても知られる）を得ることに関わる。その後の還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムによる処理により3-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを生成し、その遊離アミンをtert-ブトキシカルボニル基により保護し、次いで水素化分解によりベンジル保護基を取り外すことができる。
【００７８】
これらの縮合反応におけるマレイミドの代わりとしてマレイン酸エステルを用いることができる。すなわち、PCT WO 96/007656（Schausら）（かかる合成の教示に関する参照により本明細書に組み入れられる）に従って、N-ベンジルグリシンのパラフォルムアルデヒドおよびマレイン酸ジメチルとの縮合によりN-ベンジル-cis-3,4-ピロリジンジカルボン酸ジメチルエステルが得られる。この化合物を次いで、例えば、水素化リチウムアルミニウムにより還元してジオールを得て、これをさらにトリエチルアミンの存在のもとでメタンスルホニルクロリドと反応させて対応するジメシレートを生成させることができる。アンモニアおよび熱によるさらなる処理により、N-ベンジル保護された3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンが得られる。先に記載の通り、これをN-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンに転化することができる。
【００７９】
好適な3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン（ビスピジン）の誘導体を用いて本発明の化合物を作ることができる。1つのかかる誘導体はN-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンであり、これは様々な方法で作ることができる。1つの合成法はN-ベンジル-N'-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンを介して行い、Stead et al, Org. Lett. 7: 4459 (2005)（かかる教示に関する参照により本明細書に組み入れられる）に記載されている。すなわち、N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-オン、ベンジルアミンおよびパラフォルムアルデヒドの間のMannich反応により、N-ベンジル-N'-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オンを得て、これを逐次、p-トルエンスルホンヒドラジドおよびナトリウムボロハイドライドを用いて処理し、すなわちカルボニル酸素を取り除いてN-ベンジル-N'-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンを得る。ベンジル基を水素化分解により取り外してN-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンを得ることができる。N-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンまたは他のモノ保護された誘導体への変換に好適な、代わりのジアザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成はJeyaraman and Avila, Chem. Rev. 81(2): 149-174 (1981)および米国特許（Berlinら）（それぞれ、かかる合成に関する参照により本明細書に組み入れられる）に記載されている。
【００８０】
本発明のアミドを作る1つの手法は、N-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンまたはN-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンを好適に官能化されたカルボン酸とカップリングし、次いでtert-ブトキシカルボニル保護基を取り外すことである。多くのかかるカルボン酸は市販されており、また他のカルボン酸は当業者に公知の手順により容易に調製することができる。アミドを作るためのアミンとカルボン酸の縮合は、典型的には、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBPyU）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、または(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)（EDCI）ならびに1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）などの好適な活性剤の使用を必要とする。他の活性剤は当業者に周知であり、例えば、Kiso and Yajima, Peptides, pp 39-91, Academic Press, San Diego, CA (1995)（かかる薬剤に関する参照により本明細書に組み入れられる）を参照されたい。
【００８１】
あるいは、アミド結合はモノ保護されたジアザ二環式化合物を、市販されているまたは好適に官能化されたカルボン酸の変換により調製することができる好適に官能化された酸クロリドとカップリングすることにより作ることができる。酸クロリドは適当なカルボン酸の、他の試薬のなかでも、塩化チオニルまたは塩化オキサリルによる処理によって調製することができる。
【００８２】
当業者は理解しうるように、補助的な反応性官能基を含有するある特定のカルボン酸を使う場合、アミド結合形成による妨害を防止するためにさらなる保護／脱保護ステップを必要とすることがある。かかる保護／脱保護ステップは当技術分野において周知である（例えば、T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sonsを参照）。
【００８３】
アミド形成の後、保護基、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を水性もしくは無水の酸により取外すと、本発明の化合物が得られる。
【００８４】
有機合成の当業者は、様々な診断用途にとって適当な放射性同位体で標識された本発明の化合物を作製する複数の手段が存在することを理解するであろう。従って、11C-または18F-標識された脂肪族カルボン酸とN-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンまたはN-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンとの上記の方法を用いる縮合、ならびにその後のtert-ブトキシカルボニル基の除去により、陽電子放出断層撮影で使用するのに好適な化合物を作製しうる。
【００８５】
当業者は理解しうるように、本発明の明細書全体を通して、本発明の化合物中の環上の置換基の数と性質は、立体的に望ましくない組合わせを避けるように選択されるであろう。
【００８６】
本発明のある特定の化合物名はコンピューターソフトウエア（ACDLabs 8.0/Name（IUPAC））の助けを得て作製した。
【００８７】
治療の方法
本発明の化合物を用いて、他のタイプのニコチン化合物が治療薬として提案されたまたは有用であることが示された様々な症状または障害、例えば、CNS障害、炎症、細菌および／またはウイルス感染に関係する炎症性応答、疼痛、代謝性症候、自己免疫性障害、あるいは本明細書にさらに詳しく記載した他の障害を予防または治療することができる。本化合物はまた、受容体結合研究（in vitroおよびin vivo）における診断薬としても用いることができる。かかる治療上のまたは他の教示は、例えば、先に本明細書で掲げた参考文献に記載されていて、Williams et al., Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994)；Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995)；Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100 (1996)；Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996)；Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996)；Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999)；Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999)；Lavand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999)；Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-94 (1997)；Bannon et al., Science 279: 77 (1998)；PCT WO 94/08992；PCT WO 96/31475；PCT WO 96/40682；および米国特許番号5,583,140（Bencherifら）；5,597,919（Dullら）；5,604,231（Smithら）および5,852,041（Cosfordら）が挙げられる。
【００８８】
CNS障害
本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、または前記化合物を含む医薬組成物は、神経変性障害、神経精神医学的障害、神経性障害、および依存症を含む様々なCNS障害を治療または予防するのに有用である。前記化合物およびその医薬組成物を用いて、認知欠陥および機能障害（加齢に伴うおよびその他のもの）；注意障害および認知症（感染性病原体または代謝障害によるものを含む）を治療および／または予防し；神経保護をもたらし；痙攣および多発性脳梗塞を治療し；気分障害、強迫および常習行為を治療し；鎮痛をもたらし；炎症（サイトカイン類および核因子κBが介在するものなど）を抑制し、炎症障害を治療し；疼痛軽減をもたらし；感染を治療する（細菌感染、真菌感染およびウィルス感染を治療するための抗感染薬として）ことができる。本発明の化合物および医薬組成物を用いて治療および／または予防することができる障害、疾患および症状の中には次のものがある：加齢に伴う記憶障害（AAMI）、軽度の認識障害（MCI）、加齢に伴う認知低下（ARCD）、早期老年認知症、若年性アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型の認知症、アルツハイマー病、非認知症の認知障害（CIND）、レヴィー小体認知症、HIV認知症、AIDS認知症複合症、血管性認知症、ダウン症候群、頭部外傷、外傷性脳傷害（TBI）、拳闘家認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病およびプリオン疾患、脳卒中、虚血、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、失読症、統合失調症、統合失調型障害、分裂情動性障害、統合失調症における認知機能障害、統合失調症における認知欠陥、パーキンソン症候群（パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症候群、グアム島のパーキンソン症候群-認知症、前頭側頭骨認知症パーキンソン型（FTDP）を含む）、ピック病、ニーマン-ピック病、ハンチントン病、ハンチントン舞踏病、遅発性運動障害、運動亢進症、進行性核上性麻痺、進行性核上性運動麻痺、下肢静止不能症候、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、運動ニューロン病（MND）、多発性系委縮症（MSA）、皮質基底変性症、ギヤンバレー症候（GBS）、および慢性炎症性脱髄性多発神経障害（CIDP）、癲癇、常染色体優性夜間前頭葉癲癇、躁病、不安、うつ病、月経前神経不安、パニック障害、過食症、摂食障害、ナルコレプシー、昼間の過剰な眠気、双極性障害、全般的不安障害、強迫性障害、激しい怒りの爆発、反抗性障害、ツレット症候、自閉症、薬物およびアルコール依存症、タバコ依存症、肥満、悪疫質、乾癬、狼蒼、急性胆管炎、アフタ性口内炎、潰瘍、喘息、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、痙攣性ジストニー、下痢、便秘、嚢炎、ウイルス性肺臓炎、関節炎（慢性関節リウマチおよび骨関節炎を含む）、内毒血症、敗血症、アテローム性動脈硬化症、特発性肺線維症、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害、尿失調、糖尿病および新形成症。
【００８９】
認知障害または機能障害は次の精神医学的障害または症状であってもよい：例えば、統合失調症および他の精神病性障害、（限定されるものでないが、精神病性障害、統合失調型障害、分裂情動性障害、妄想障害、短時間の精神病性障害、共有精神病性障害、および一般医学症状による精神病性障害を含む）、認知症および他の認知障害（限定されるものでないが、軽度の認知障害、早期老年認知症、アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型の認知症、加齢に伴う記憶障害、レーヴィ小体認知症、血管性認知症、AIDS認知症複合症、失読症を含む）、パーキンソン症候群（パーキンソン病、パーキンソン病の認知障害および認知症を含む）、多発性硬化症の認知障害、外傷性脳傷害により生じた認知障害、他の一般的医学症状による認知症、不安障害（限定されるものでないが広場恐怖のないパニック障害、広場恐怖のあるパニック障害、パニック障害病歴のない広場恐怖、特異的恐怖症、社会恐怖症、妄想強迫性障害、外傷後のストレス障害、急性ストレス障害、一般化不安障害および一般医学症状による一般化不安障害を含む）、気分障害（限定されるものでないが、大抑うつ障害、気分変調障害、双極うつ病、双極躁病、双極I型障害、躁病を伴ううつ病、抑うつまたは混合症状、双極II型障害、循環気質障害、および一般医学症状による気分障害を含む）、睡眠障害（限定されるものでないが、睡眠不全障害、原発性不眠症、原発性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時異常行動障害、悪夢障害、睡眠恐怖障害および夢遊症障害を含む）、精神遅滞、学習障害、運動技能障害、伝達障害、広汎な発達障害、注意欠陥および分裂挙動障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、幼児、小児、または成人の摂食および食事障害、チック障害、排泄障害、物質に関係する障害（限定されるものでないが、物質依存症、物質乱用、物質中毒、物質退薬、アルコールに関係する障害、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質に関係する障害、カフェインに関係する障害、大麻に関係する障害、コカインに関係する障害、幻覚発現物質に関係する障害、吸入薬に関係する障害、ニコチンに関係する障害、オピオイドに関係する障害、フェンシクリジンまたはフェンシクリジン様物質に関係する障害、および鎮静薬、催眠薬または抗不安薬に関係する障害を含む）、性格障害（限定されるものでないが、妄想強迫性性格障害および衝動調節障害を含む）。
【００９０】
上記症状および障害は、例えば、the American Psychiatric Association: "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000にさらに詳しく考察されている。このマニュアルはまた、物質使用、乱用、および依存症に関係する症候群および診断の特徴についてさらに詳しく言及している。
【００９１】
一実施形態は、それを必要とする被験体のCNS障害を治療する方法であって、本発明の化合物を前記被験体に投与するステップを含む前記方法に関する。
【００９２】
他の実施形態において、前記CNS障害は統合失調症における認知機能障害（CDS）、アルツハイマー病（AD）、注意欠陥障害（ADD）、早期老年認知症（早発性アルツハイマー病としても知られる）、アルツハイマー型の認知症、軽度の認知障害、加齢に伴う記憶障害および注意欠陥多動性障害（ADHD）から選択される。
【００９３】
炎症
主に迷走神経を介する神経系は、マクロファージ腫瘍壊死因子（TNF）の放出を阻害することにより生得的な免疫応答の大きさを調節することは公知である。この生理機構は「コリン作動性抗炎症経路」として公知である（例えば、Tracey, “The inflammatory reflex,” Nature 420: 853-9 (2002)を参照）。過剰な炎症および腫瘍壊死因子合成は様々な疾患における罹患率およびさらに死亡率を誘発する。これらの疾患には、限定されるものでないが、内毒血症、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化症、特発性肺線維症、および炎症性腸疾患が含まれる。
【００９４】
本明細書に記載の化合物を投与することにより治療または予防することができる炎症症状には、限定されるものでないが、慢性および急性炎症、乾癬、内毒血症、痛風、急性偽痛風、急性通風性関節炎、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、同種移植片拒絶、慢性移植拒絶、喘息、アテローム性動脈硬化症、単核食細胞依存性肺傷害、特発性肺線維症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸困難症候、鎌形赤血球病の急性胸部症候、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性胆管炎、アフタ性口内炎、嚢炎、糸球体腎炎、狼蒼腎炎、血栓症、および移植片対宿主反応が含まれる。
【００９５】
細菌および／またはウイルス感染に関係する炎症応答
多くの細菌および／またはウイルス感染は、毒素の形成ならびに細菌またはウイルスおよび／または毒素に対する身体の自然応答により持ち込まれる副作用と関係がある。以上考察したように、感染に対する身体の応答はしばしば、有意な量のTNFおよび／または他のサイトカインを産生することに関わる。これらのサイトカインの過剰発現は顕著な傷害、例えば敗血症ショック（細菌が敗血症である場合）、内毒素ショック、尿路性敗血症および毒素ショック症候を生じうる。
【００９６】
サイトカイン発現にはNNRが介在し、これらの受容体のアゴニストまたは部分アゴニストを投与することにより阻害することができる。それ故に、これらの受容体のアゴニストまたは部分アゴニストである本明細書に記載のこれらの化合物を用いて、細菌感染ならびにウイルスおよび真菌感染に関係する炎症応答を最小化することができる。かかる細菌感染の例には、炭疽症、ボツリヌス中毒、および敗血症が含まれる。これらの化合物のいくつかはまた抗微生物特性を有しうる。
【００９７】
また本発明の化合物を、細菌、ウイルスおよび真菌感染を管理する現存の療法、例えば抗生物質、抗ウイルス薬および抗真菌薬と組合わせて、補助的療法として用いることもできる。また抗毒素を用いて感染性病原体が産生した毒素に結合し、結合した毒素は炎症応答を生じることなく身体を通過させることができる。抗毒素の例は、例えば、米国特許番号6,310,043（Bundleら）に開示されている。細菌および他の毒素に対して有効な他の薬剤が有効でありうるのであって、これらの治療効果を本明細書に記載の化合物との共投与により補完することができる。
【００９８】
疼痛
本化合物を投与して疼痛（急性、神経性、炎症性、神経障害性および慢性の疼痛を含む）を治療および／または予防することができる。本明細書に記載の化合物の鎮痛薬活性は、米国公開特許出願番号20010056084A1（Allgeierら）に記載の通り実施した持続的な炎症性疼痛および神経障害性疼痛のモデル（例えば、炎症性疼痛の完全フロイントアジュバントラットモデルにおける機械的痛覚過敏および神経障害疼痛のマウス部分的坐骨神経ライゲーションモデルにおける機械的痛覚過敏）で実証することができる。
【００９９】
鎮痛薬の効果は様々な起源または病因学の疼痛を治療するのに、特に炎症性疼痛および関連する痛覚過敏、神経障害性疼痛および関連する痛覚過敏、慢性疼痛（例えば、重篤な慢性疼痛、手術後の疼痛および癌、アンギナ、腎または胆石仙痛、月経、片頭痛および痛風を含む様々な症状に関係する疼痛）を治療するのに好適である。炎症性疼痛は、関節炎およびリウマチ様の疾患、腱滑膜炎および血管炎を含む、様々な起源でありうる。神経障害性疼痛には、三叉神経または疱疹神経痛、糖尿病神経障害性疼痛、灼熱痛、低背部疼痛および求心路遮断症候、例えば上腕神経叢裂離が含まれる。
【０１００】
一実施形態は、それを必要とする被験体における疼痛を治療する方法であって、前記被験体に本発明の化合物を投与するステップを含むものである前記方法に関する。
【０１０１】
他の障害
CNS障害、炎症、および疼痛を治療するだけでなく、本発明の化合物はまた、NNRがある役割を果たす、ある特定の他の症状、疾患、および傷害を予防または治療するために用いることができる。例としては、自己免疫性障害、例えば狼蒼、サイトカイン放出に関係する障害、感染続発性の悪疫質（例えば、AIDSで起こる、AIDSに関係する複合症および新形成）、肥満、天疱瘡、尿失調、網膜疾患、感染性疾患、筋無力症、イートン‐ランバート症候、高血圧、骨粗鬆症、血管狭窄、血管拡張、心臓不整脈、I型糖尿病、過食症、摂食障害ならびに公開された国際特許PCT出願WO 98/25619に記載の適応症が含まれる。本発明の化合物はまた、痙攣、例えば癲癇の徴候のあるものを治療するために、および梅毒およびクロイツフェルド・ヤコブ病などの症状を治療するために投与することができる。
【０１０２】
診断用途
本化合物は、特にこれらを適当な標識を含むように改変された場合、診断組成物、例えばプローブに用いることができる。プローブを用いて、例えば、特定の受容体、特にα4β2受容体サブタイプの相対数および／または機能を決定することができる。この目的には、本発明の化合物を最も好ましくは、放射性同位体部分、例えば11C、18F、76Br、123Iまたは125Iによって標識する。
【０１０３】
投与した化合物は、使用した標識に適当な公知の検出方法を用いて検出することができる。検出方法の例には、位置放出トポグラフィー（PET）および単一光子放射断層撮影（SPECT）が含まれる。上記の放射標識はPET（例えば、11C、18Fまたは76Br）およびSPECT（例えば、123I）イメージングで有用であり、11Cでは約20.4分間、18Fでは約109分間、123Iでは約13時間、76Brでは約16時間の半減期を有する。高い比活性が非飽和濃度の選択された受容体サブタイプを可視化するために所望される。投与される用量は、典型的には、毒性範囲未満であり、高いコントラストのイメージを提供する。本化合物は無毒のレベルで投与できると予想される。用量の測定は放射標識イメージングの業者に公知の方法で行われる。例えば、米国特許番号5,969,144（Londonら）を参照されたい。
【０１０４】
化合物は公知の技法を用いて投与することができる。例えば、米国特許番号5,969,144（Londonら）を参照されたい。本化合物は他の成分、例えば診断組成物を製剤する上で有用なタイプの成分を組み入れた組成物で投与することができる。本発明を実施する上で有用な化合物は、最も好ましくは、高純度の形態で使用する。米国特許番号5,853,696（Elmalchら）を参照されたい。
【０１０５】
化合物を被験体（例えば、ヒト被験者）に投与した後、被験体内のその化合物の存在を適当な技法によりイメージ化して数値化し、選択したNNRサブタイプの存在、量、および官能性を示すことができる。ヒトだけでなく、本化合物はまた、動物、例えばマウス、ラット、ウマ、イヌ、およびサルに投与することもできる。SPECTおよびPETイメージングは任意の適当な技法および装置を用いて行うことができる。Villemagne et al., In: Arneric et al. (Eds.) Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities, 235-250 (1998)および米国特許番号5,853,696（Elmalchら）を参照されたい。
【０１０６】
放射標識した本化合物は、高アフィニティで選択的なNNRサブタイプ（例えば、α4β2）と結合し、好ましくは他のニコチン性コリン作動性受容体サブタイプ（例えば、筋肉および神経節と関連する受容体サブタイプ）とは無視しうる非特異的結合しか表さない。このように、様々なCNS疾患および障害に関係する診断のために、被験体の身体内、特に脳内のニコチン性コリン作動性受容体サブタイプの非侵襲性イメージング用の薬剤として用いることができる。
【０１０７】
一態様においては、診断組成物を被験体、例えばヒト患者の疾患を診断する方法に用いることができる。前記方法は、患者に本明細書に記載の検出可能な標識化合物を投与するステップ、およびその化合物の選択したNNRサブタイプ（例えば、α4β2受容体サブタイプ）との結合を検出するステップを含むものである。PETおよびSPECTなどの診断ツールを使用する当業者は、本明細書に記載の放射標識化合物を用いて、広範囲の症状および障害を診断することができ、それには中枢神経および自律神経系の機能障害に関係する症状および障害が含まれる。かかる障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症を含む広範囲のCNS疾患および障害が含まれる。これらおよびその他の治療することができる代表的な疾患および障害は、米国特許番号5,952,339（Bencherifら）に記載されている。
【０１０８】
他の態様においては、診断組成物を被験体、例えばヒト患者の選択的ニコチン受容体サブタイプをモニターする方法に用いることができる。その方法は、本明細書に記載の検出可能な標識化合物を患者に投与するステップおよびその化合物とニコチン受容体サブタイプ、すなわち、α4β2受容体サブタイプとの結合を検出するステップを含むものである。
【０１０９】
受容体結合
本発明の化合物は、NNRサブタイプ、特にα4β2受容体サブタイプと結合する化合物に対する結合アッセイにおいて、参照リガンドとして用いることができる。この目的のためには、本発明の化合物を好ましくは、3H、または14Cなどの放射性同位体部分により標識する。かかる結合アッセイの例を以下に詳しく記載する。
【０１１０】
医薬組成物
本発明の化合物をバルクの活性化学物質の形態で投与することは可能であるが、本化合物を医薬組成物または製剤の剤形で投与することが好ましい。従って、一態様において本発明は、本発明の化合物と1以上の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明の他の態様は、本発明の化合物を1以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合するステップを含む、医薬組成物を調製する方法を提供する。
【０１１１】
本発明の化合物を投与する方式は様々でありうる。本発明の化合物は好ましくは経口投与される。経口投与用に好ましい医薬組成物には、錠剤、カプセル、カプレット、シロップ、溶液および懸濁液が含まれる。本発明の医薬組成物は、時間放出の錠剤およびカプセル製剤などの改変された放出投与剤形で提供することができる。
【０１１２】
医薬組成物はまた、注射を介して、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、および脳室内に投与することができる。静脈内投与が好ましい注射の方法である。注射用の好適な担体は当業者に周知であって、それには5％ブドウ糖溶液、生理食塩水、およびリン酸緩衝生理食塩水が含まれる。
【０１１３】
組成物はまた、他の手法、例えば、直腸投与を用いて投与することができる。直腸投与用に有用な組成物、例えば座剤は当業者に周知である。化合物はまた、吸入により、例えば、エーロゾルの剤形で；局所に、例えば、ローションの剤形で；経皮的に、例えば、経皮パッチを用いて（例えば、Novartis and Alza Corporationが市販している技法を用いることにより）、粉末注入により、または頬側、舌下、または鼻腔内吸収により投与することができる。
【０１１４】
医薬組成物は、単位用量剤形で、または複数もしくはサブユニット用量剤形で製剤化することができる。
【０１１５】
本明細書に記載の医薬組成物の投与は間欠的であっても、または徐々の、連続の、一定のまたは制御した比率であってもよい。本医薬組成物は、温血動物、例えば、哺乳動物、例えばマウス、ラット、ネコ、ウサギ、ウマ、イヌ、ブタ、ウシ、またはサルに投与することができる。本発明の化合物は、様々なかかる障害および症状の治療に用いることができ、これらの障害の治療または予防に有用な様々な他の治療薬と組合わせて用いることができる。従って、本発明の一実施形態は、他の治療薬と組合わせた本発明の化合物の投与に関する。例えば、本発明の化合物は、他のNNRリガンド（例えばバレニクリン）、酸化防止剤（例えばフリーラジカルスカベンジング剤）、抗細菌薬（例えばペニシリン抗生物質）、抗ウイルス薬（例えばジドブジンおよびアシクロビルのようなヌクレオシド類似体）、抗凝血薬（例えばワルファリン）、抗炎症性薬（例えばNSAID）、抗発熱薬、鎮痛薬、麻酔薬（例えば、外科で使用される）、アセチルコリンエステラーゼインヒビター（例えばドネペジルおよびガランタミン）、抗精神病薬（例えばハロペリドール、クロザピン、オランザピン、およびクエチアピン）、免疫抑制薬（例えばシクロスポリンおよびメトトレキセート）、神経保護薬、ステロイド（例えばステロイドホルモン）、コルチコステロイド（例えばデキサメタゾン、プレドニソン、およびヒドロコルチゾン）、ビタミン、ミネラル、栄養補助食品、抗うつ薬（例えばイミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン）、抗不安薬（例えばアルプラゾラムおよびブスピロン）、抗痙攣薬（例えばフェニトインおよびガバペンチン）、血管拡張薬（例えばプラゾシンおよびシルデナフィル）、気分安定剤（例えばバルプロエートおよびアリピプラゾール）、抗癌薬（例えば抗増殖薬）、血圧降下薬（例えばアテノロール、クロニジン、アムロピジン、ベラパミル、およびオルメサルタン）、下剤、糞便軟化剤、利尿薬（例えばフロセミド）、鎮痙薬（例えばジサイクロミン）、抗運動障害薬、および抗潰瘍処方（例えばエソメプラゾール）と組合わせて用いることができる。かかる治療薬の組合わせは、一緒にまたは別々に投与してもよく、別々に投与する場合、投与は同時にまたは逐次に、任意の順で行うことができる。化合物または薬剤の量ならびに投与の相対的なタイミングは所望の治療効果を達成する目的で選択しうる。本発明の化合物と他の治療薬との組合わせの投与は、(1)両方の化合物を含む単位医薬組成物；または(2)化合物の1つをそれぞれ含む別々の医薬組成物の同時投与による組合わせであってもよい。あるいは、組合わせは、1つの治療薬を最初に、そして他の治療薬を次に投与する、逐次方式で別々に投与してもよい。かかる逐次投与は時間的に近接していてもまたは時間的に離れていてもよい。
【０１１６】
本発明の他の態様は、被験体に治療上または予防上有効な量の本発明の化合物および1以上の他の治療薬を投与するステップを含む組合わせ療法であって、他の治療薬が化学療法薬、照射治療薬、遺伝子治療薬、または免疫両方で用いる薬物を含むものである前記組合わせ療法に関する。
【０１１７】
本明細書で使用する用語「予防」は、疾患、障害、または症状の進行をいずれかの程度で抑制するかまたは発症を遅延させることを含む。本用語は、特定の疾患、障害または症状に対する保護効果、ならびに前記疾患、障害または症状の寛解または再発の抑制を提供することを含む。従って、他の態様において、本発明はNNRまたはnAChRが介在する障害を有するかまたは発症もしくは経験するリスクのある被験体を治療する方法を提供する。本発明の化合物および医薬組成物を用いて、例えば、CNS機能障害をもつ被験体に有利な治療または予防効果を達成することができる。
【実施例】
【０１１８】
生物アッセイ
実施例１：CNS nAChRにおける放射性リガンド結合
α4β2 nAChRサブタイプ
ラット大脳皮質から膜の調製：  体重150〜250gのラット（雌、Sprague-Dawley）を、12時間の明／暗サイクルに維持し、水および飼料（PMI Nutrition International, Inc.が供給）を自由に摂取させた。動物に70％CO2で麻酔を施し、断頭により犠牲にした。脳を摘出し、氷冷プラットホーム上に置いた。大脳皮質を取り出し、20体積（重量：体積）の氷冷調製緩衝液（137mM NaCl、10.7mM KCl、5.8mM KH2PO4、8mM Na2HPO4、20mM HEPES（遊離酸）、5mMヨードアセトアミド、1.6mM EDTA、pH7.4）に入れ、メタノールに溶解して最終濃度100μMとしたPMSFを加え、懸濁液をポリトロンによってホモジナイズした。そのホモジネートを4℃にて18000×gで20分間遠心分離し、得られるペレットを20体積の氷冷水に再懸濁した。氷上で60分間インキュベーションした後、4℃にて18000×gで20分間遠心分離することで、新しいペレットを回収した。最終ペレットを10体積の緩衝液に再懸濁させ、-20℃で保存した。
【０１１９】
SH-EP1/ヒトα4β2クローン細胞から膜の調製：  40 150mm培養皿からの細胞ペレットをプールし、氷冷調製緩衝液20mL中にてポリトロン（Kinematica GmbH, Switzerland）によってホモジナイズした。そのホモジネートを4℃にて48000gで20分間遠心分離した。得られるペレットを氷冷調製緩衝液20mLに再懸濁し、-20℃で保存した。
【０１２０】
アッセイ当日、凍結した膜を解凍し、48000×gで20分間遠心分離した。上清をデカントして廃棄した。ペレットをpH7.4のダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（PBS、Life Technologies）に再懸濁し、ポリトロンで6秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度はPierce BCAタンパク質アッセイキット（Pierce Chemical Company, Rockford, IL）を用いて、ウシ血清アルブミンを標準として測定した。
【０１２１】
膜調製物（ヒトα4β2では約50μｇ、ラットα4β2では200〜300μgタンパク質）を、PBS（それぞれ50μLおよび100μL）中で競合化合物（0.01nM〜100μM）および5nM [3H]ニコチンの存在下、氷上で2〜3時間インキュベートした。インキュベーションは、非特異的結合を低減するために0.33％ポリエチレンイミン（w/v）に予め浸したGF/Bフィルターを用いて多岐管組織ハーベスター（Brandel, Gaithersburg, MD）で急速濾過することにより停止した。組織をpH7.4のPBSで3回漱いだ。シンチレーション液を、洗浄した組織を含有するフィルターに加えて平衡化した。次いで、液体シンチレーションカウンティングによってフィルターのカウンティングを行い、膜に結合した放射能を測定した（2200CA Tri-Carb LSC, Packard Instruments、50％効率、またはWallac Trilux 1450 MicroBeta、効率40％, Perkin Elmer）。
【０１２２】
データは、毎分の壊変（DPM）として表した。各アッセイ内で、各点は2〜3重の反復測定をした。各点の反復測定値の平均を求め、薬剤濃度の対数に対してプロットした。結合の50％阻害を生じる化合物濃度であるIC50を、最小自乗非線形回帰によって求めた。Cheng-Prussofの式（1973）を用いてKi値を次式：
Ki = IC50/(1+N/Kd)
［式中、Nは[3H]ニコチンの濃度であり、Kdはニコチンのアフィニティ（3nM、別の実験で測定した）である］で計算した。
【０１２３】
α7 nAChRサブタイプ
体重150から250gのラット（雌、Sprague-Dawley）を、12時間の明／暗サイクルに維持し、水および飼料（PMI Nutrition International, Inc.が供給）は自由に摂取させた。動物に70％ CO2で麻酔を施し、断頭により犠牲にした。脳を取出し、氷冷プラットホーム上に置いた。海馬を取り出し、10体積（重量：体積）の氷冷調製緩衝液（137mM NaCl、10.7mM KCl、5.8mM KH2PO4、8mM Na2HPO4、20mM HEPES（遊離酸）、5mMヨードアセトアミド、1.6mM EDTA、pH7.4）に入れ、メタノールに溶解して最終濃度100μMとしたPMSFを加え、組織懸濁液をポリトロンによってホモジナイズした。そのホモジネートを4℃にて18000×gで20分間遠心分離し、得られるペレットを10体積の氷冷水に再懸濁させた。氷上で60分間インキュベーションした後、4℃にて18000×gで20分間遠心分離することで、新たなペレットを回収した。最終のペレットを10体積の緩衝液に再懸濁させ、-20℃で保存した。アッセイ当日、組織を解凍し、18000×gで20分間遠心分離し、次いで氷冷PBS（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、138mM NaCl、2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、8.1mM Na2HPO4、0.9mM CaCl2、0.5mM MgCl2、Invitrogen/Gibco、pH 7.4）に再懸濁して、最終濃度を約2mgタンパク質／mLとした。タンパク質はウシ血清アルブミンを標準として用い、文献（Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265 (1951)）の方法によって測定した。
【０１２４】
[3H]MLAの結合を、Davies et al., Neuropharmacol. 38: 679 (1999)の方法の変法を用いて測定した。[3H]MLA（比放射能＝25〜35 Ci/mmol）はTocrisから入手した。[3H]MLAの結合を、21℃での2時間のインキュベーションを用いて測定した。インキュベーションは、48ウェルのマイクロタイタープレートで行い、最終インキュベーション体積300μL中に1ウエル当たりタンパク質約200μgを含有した。インキュベーション緩衝液はPBSであり、[3H]MLAの最終濃度は5nMであった。結合反応は、室温でブランデル組織ハーベスターを用いて、結合したリガンドを含むタンパク質をガラス繊維フィルター（GF/B、Brandel）上で濾過することにより停止した。フィルターは0.33％ポリエチレンイミンを含む脱イオン水に浸漬して、非特異的結合を低減した。各フィルターを、室温にてPBS（1mLで3回）で洗浄した。非特異的結合は、選択したウェルに50μMの非放射性MLAを含ませることにより測定した。
【０１２５】
選択したウェルに7種類の異なる濃度の試験化合物を含ませることで、試験化合物による[3H]MLA結合の阻害を測定した。各濃度について三重で測定を行った。IC50値は、特異的[3H]MLA結合の50％を阻害する化合物の濃度として推算した。Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108 (1973)の方法を用い、IC50値からnMの単位で報じた阻害定数（Ki値）を計算した。
【０１２６】
実施例２：ドーパミン放出の測定
Rapier et al., J. Neurochem. 54: 937 (1990)に記載の手順に従い、ラット脳から得た線条体シナプトソームを用いて、ドーパミン放出を測定した。体重150から250gのラット（雌、Sprague-Dawley）を、12時間の明／暗サイクルに維持し、水および飼料（PMI Nutrition International, Inc.が供給）は自由に摂取させた。動物に70％CO2で麻酔を施し、断頭により犠牲にした。脳を迅速に摘出し、線条体を解剖した。2匹のラットそれぞれからの線条体組織をプールし、ガラス／ガラスホモジナイザーを用いて氷冷した0.32Mショ糖（5mL）を含有する5mM HEPES（pH7.4）中でホモジナイズした。次に、組織を1000×gで10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を12,000×gで20分間遠心分離した。得られるペレットを、モノアミンオキシダーゼ阻害薬を含む潅流緩衝液（128mM NaCl、1.2mM KH2PO4、2.4mM KCl、3.2mM CaCl2、1.2mM MgSO4、25mM HEPES、1mMアスコルビン酸、0.02mMパージリンHClおよび10mMグルコース、pH 7.4）中に再懸濁し、25000×gで15分間遠心分離した。最終ペレットを潅流緩衝液（1.4mL）に再懸濁して直ちに使用した。
【０１２７】
そのシナプトソーム懸濁液を37℃で10分間インキュベートして、代謝活性を回復させた。[3H]ドーパミン（[3H]DA、比活性 = 28.0 Ci/mmol、NEN Research Products）を最終濃度0.1μMで加え、懸濁液を37℃でさらに10分間インキュベートした。組織のアリコート（50μL）および潅流緩衝液（100μL）を、Brandel Suprafusion System（シリーズ2500、Gaithersburg, MD）の超潅流チャンバーに入れた。潅流緩衝液（室温）を、洗浄期間16分にわたり、1.5mL/分の速度でチャンバーにポンプで送った。次いで試験化合物（10μM）またはニコチン（10μM）を48秒間にわたり潅流液流に加えた。画分（それぞれ24秒）を実験中に各チャンバーから連続的に回収して、基礎放出およびアゴニストにより誘発されたピーク放出を捕捉し、アゴニスト添加後の基線を再作成した。潅流液を直接シンチレーションバイアル中に回収し、それにシンチレーション液を加えた。放出された[3H]DAをシンチレーションカウンティングによって定量した。各チャンバについて、ピーク面積の積分値を基線に対して正規化した。
【０１２８】
放出は、等濃度のL-ニコチンで得た放出パーセントとして表した。各アッセイ内では、各試験化合物を2〜3個のチャンバーを用いて複製して測定し；複製測定値の平均を求めた。適当であれば、試験化合物の用量応答曲線を求めた。個々の化合物についての最大活性化（Emax）を、L-ニコチンにより誘発された最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半最大活性化を生じる化合物濃度（EC50）も求めた。
【０１２９】
実施例３：選択性-対-末梢nAChR
ヒト筋肉nAChRサブタイプにおける相互作用
筋肉型nAChRの活性化を、胎児性横紋筋肉腫由来のヒトクローン系TE671/RDについて確立した（Stratton et al., Carcinogen 10: 899 (1989)）。これらの細胞は、筋肉型nAChRに類似した薬理的（Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989)）、電気生理学的（Oswald et al., Neurosci. Lett. 96: 207 (1989)）および分子生物学的プロファイル（Luther et al., J. Neurosci. 9: 1082 (1989)）を有する受容体を発現する。
【０１３０】
TE671/RD細胞を通常のプロトコルに従って増殖成長相に維持した（Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991)およびBencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)）。10％ウマ血清（Gibco/BRL）、5％ウシ胎仔血清（HyClone, Logan UT）、1mMピルビン酸ナトリウム、4mM L-グルタミンおよび50,000単位のペニシリン-ストレプトマイシン（Irvine Scientific）を含むダルベッコ改変イーグル培地（Gibco/BRL）中で細胞を培養した。細胞が80％集密となった時点で、それを12ウェルポリスチレンプレート（Costar）にまいた。細胞が100％集密に達した時点で実験を行った。
【０１３１】
ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）機能を、Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988)に記載の方法に従って、86Rb+流出を用いて試験した。実験当日、成長培地をウェルから静かに除去し、塩化86Rb（106μCi/mL）を含む成長培地を各ウェルに加えた。細胞を37℃で最低3時間インキュベートした。負荷期間の後、過剰の86Rb+を除去し、細胞を撹乱しないよう注意しながら、無標識のダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（138mM NaCl、2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、8.1mM Na2HPO4、0.9mM CaCl2、0.5mM MgCl2、Invitrogen/Gibco、pH. 7.4）で2回洗浄した。次に、細胞を100μMの試験化合物、100μMのL-ニコチン（Acros Organics）または緩衝液単独に4分間曝露した。曝露期間後、放出された86Rb+を含む上清を取出して、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液を加え、放出放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定した。
【０１３２】
各アッセイ内で、各点について2つの複製で測定を行い、それらの平均を求めた。86Rb+放出量を、陽性対照（100μM L-ニコチン）および陰性対照（緩衝液単独）の両方と比較して、L-ニコチンのそれと比較した放出％を求めた。
【０１３３】
適当であれば、試験化合物の用量−応答曲線を求めた。個々の化合物の最大活性化（Emax)を、L-ニコチンによって誘発される最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半最大活性化を生じる化合物濃度（EC50）も求めた。
【０１３４】
ラット神経節nAChRサブタイプでの相互作用
ラット神経節nAChRの活性化を、ラット副腎髄質の腫瘍由来である神経冠起源の連続クローン細胞系であるクロム親和細胞腫クローン系PC12で確立した。これらの細胞は、神経節様nAChRを発現する（Whiting et al., Nature 327: 515 (1987)；Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989)；Whiting et al., Mol. Brain Res. 10: 61 (1990)を参照）。
【０１３５】
ラットPC12細胞を、通常のプロトコルに従って増殖成長相に維持した（Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991)およびBencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)）。細胞を10％ウマ血清（Gibco/BRL）、5％ウシ胎仔血清（HyClone, Logan UT）、1mMピルビン酸ナトリウム、4mM L-グルタミンおよび50,000単位のペニシリン-ストレプトマイシン（Irvine Scientific）を含むダルベッコ改変イーグル培地（Gibco/BRL）中で培養した。細胞が80％集密となった時点で、それを12ウェルのNuncプレート（Nunclon）にまいて、0.03％ポリ-L-リジン（Sigma、100mMホウ酸に溶かしたもの）でコーティングした。細胞が80％集密に到達した時点で実験を行った。
【０１３６】
ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）機能を、Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988)に記載の方法に従って、86Rb+流出を用いて定量した。実験当日、成長培地をウェルから静かに除去し、塩化86Rb（106μCi/mL）を含む成長培地を各ウェルに加えた。細胞を37℃で最低3時間インキュベートした。その負荷期間後、過剰の86Rb+を除去し、細胞を撹乱しないよう注意しながら、細胞を無標識のダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（138 mM NaCl、2.67 mM KCl、1.47 mM KH2PO4、8.1 mM Na2HPO4、0.9 mM CaCl2、0.5 mM MgCl2、Invitrogen/Gibco、pH. 7.4）で2回洗浄した。次に、細胞を100μMの試験化合物、100μMのニコチンまたは緩衝液単独に4分間曝露した。曝露期間後、放出86Rb+を含む上清を除去し、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液を加え、放出放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定した。
【０１３７】
各アッセイ内で、各点について2つの複製で測定を行い、それらの平均を求めた。86Rb+放出の量を、陽性対照（100μMニコチン）および陰性対照（緩衝液単独）の両方と比較して、L-ニコチンのそれと比較した放出％を求めた。
【０１３８】
適当であれば、試験化合物の用量−応答曲線を求めた。個々の化合物の最大活性化（Emax）を、L-ニコチンによって誘発される最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半最大活性化を生じる化合物濃度（EC50）も求めた。
【０１３９】
ヒト神経節nAChRサブタイプでの相互作用
細胞系SH-SY5Yは、ヒト末梢神経芽細胞腫から最初に得た親細胞系SK-N-SHの順次サブクローニングによって得た連続系である。SH-SY5Y細胞は、神経節様nAChRを発現する（Lukas et al., Mol. Cell. Neurosci. 4: 1 (1993)）。
【０１４０】
ヒトSH-SY5Y細胞を、通常のプロトコルに従って増殖成長相に維持した（Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991)およびBencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)）。細胞を、10％ウマ血清（Gibco/BRL）、5％ウシ胎仔血清（HyClone, Logan UT）、1mMピルビン酸ナトリウム、4mM L-グルタミンおよび50,000単位のペニシリン-ストレプトマイシン（Irvine Scientific）を含むダルベッコ改変イーグル培地（Gibco/BRL）中で培養した。細胞が80％集密となった時点で、それを12ウェルのポリスチレンプレート（Costar）にまいた。細胞が100％集密に達した時点で実験を行った。
【０１４１】
ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）機能を、Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988)に記載の方法に従って、86Rb+流出を用いて試験した。実験当日、成長培地をウェルから静かに除去し、塩化86Rb（106μCi/mL）を含む成長培地を各ウェルに加えた。細胞を37℃で最低3時間インキュベートした。その負荷期間後、過剰の86Rb+を除去し、細胞を撹乱しないよう注意しながら、細胞を標識していないダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（138mM NaCl、2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、8.1mM Na2HPO4、0.9mM CaCl2、0.5mM MgCl2、Invitrogen/Gibco、pH 7.4）で2回洗浄した。次に、細胞を100μMの試験化合物、100μMのニコチンまたは緩衝液単独に4分間曝露した。曝露期間後、放出86Rb+を含む上清を除去し、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液を加え、放出放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定した。
【０１４２】
各アッセイ内で、各点について2つの複製で測定を行い、それらの平均を求めた。86Rb+放出の量を、陽性対照（100μMニコチン）および陰性対照（緩衝液単独）の両方と比較して、L-ニコチンのそれと比較した放出パーセントを求めた。
【０１４３】
適当であれば、試験化合物の用量-応答曲線を求めた。個々の化合物の最大活性化（Emax）を、L-ニコチンによって誘発される最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半最大活性化を生じる化合物濃度（EC50）も求めた。
【０１４４】
実施例４：新物体認識（NOR：novel object recognition）試験
新物体認識（NOR）試験をEnnaceur and Delacour Behav. Brain Res. 100: 85-92 (1988)の記載に従って実施した。
【０１４５】
合成実施例
実施例５：N-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンの合成
N-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを、米国特許出願番号2004/0186107（Schrimpfら）および2005/0101602（Bashaら）に記載の通り、次の手順に従って調製した。
【０１４６】
5-ベンジルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3-ジオン（または7-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-2,4-ジオン）
トリフルオロ酢酸（TFA、0.50mL、6.5mmol）を、マレイミド（6.27g、0.0646mol）のジクロロメタン（150mL）中の冷（0℃）溶液に窒素下で加えた。N-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン（20g、0.084mol）のジクロロメタン（100mL）中の溶液を45分間かけて滴下した。添加完了後、混合物を徐々に昇温させて室温とし、16時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られる残留物をジクロロメタン（200mL）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（50mLで2回）。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した（75mLで2回）。組合わせたジクロロメタン抽出液をブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色のワックス状固体12.5g（収率83.9％）を得た（MS m/z 231 (M+H)）。
【０１４７】
2-ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール（または3-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン）
粗5-ベンジルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3-ジオン（4.9 g、0.021 mol）を窒素下で冷（0℃）脱水テトラヒドロフラン（THF）（50mL）に溶解し、続けて冷却した溶液に、水素化リチウムアルミニウム（THF中の1M溶液 63mL、0.063mol）を、30分かけて滴下した。得られる混合物を室温で30分間攪拌し、次いで昇温して4時間還流した。混合物を0℃に冷却し、過剰の固体硫酸ナトリウムの十水和物（デカハイドレート）をゆっくり加えることにより反応を停止した。混合物を昇温して室温とし、16時間攪拌した。固体を濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した（100mLで3回）。組合わせた濾液を濃縮して、ワックス状固体4.2g（収率99％）を得た（MS m/z 203 (M+H)）。
【０１４８】
5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(またはN-ベンジル-N'-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン)
粗2-ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール（4.2g、0.021mol）をTHF（50mL）に溶解した。ジ-t-ブチルジカーボネート（5.5g、0.025mol）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水（10mL）で反応を停止し、酢酸エチル（30mL）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し（20mLで2回）、組合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（1:1ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、標題化合物5.07g(収率79.8％）を得た（MS m/z 303 (M+H)）。
【０１４９】
ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル（またはN-（tert-ブトキシカルボニル）-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン）
5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチル エステル（5.07 g、0.0168 mol）をメタノール（50mL）に溶解し、20％Pd(OH)2/C（湿）（約2g）を窒素雰囲気下に加えた。得られる混合物を昇温させ（45〜50℃）、約40psiの水素下で2時間振盪した。その混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物3.49g（収率97.7％）を得た（MS m/z 213 (M+H)）。
【０１５０】
実施例６：3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル（またはN-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン）を次の手順に従って調製した。
【０１５１】
7-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル（またはN-ベンジル-N'-(tert-ブトキシカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン）
7-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを、Stead et al. in Org. Lett. 7(20): 4459 (2005)が記載した手順に従って調製した。
【０１５２】
3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
7-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.49g、1.6mmol）をメタノール（20mL）に溶解し、そして20％Pd(OH)2/C（湿）（約2g）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を約50℃に加温し、55psiの水素下で2時間振とうした。得られる混合物を濾過し、濃縮して0.32g（収率94％）の表題化合物（MS m/z 227 (M+H)）を得た。
【０１５３】
実施例７：N-(プロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンの合成
1-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-1-プロパノンヘミガラクタレート(またはN-(プロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンヘミガラクタレート)を次の技法に従って調製したが、これは3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンおよび3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンの脂肪族アミドを作るために用いるカップリング反応の例示である。
【０１５４】
1-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-1-プロパノンヘミガラクタレート（またはN-(プロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンヘミガラクタレート）
ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル（1.4g、6.6mmol）、プロピオン酸（0.49mL、6.6mmol）およびトリエチルアミン（2.8mL、20mmol）のジクロロメタン（50mL）中の混合物に、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト（HBTU）（2.5g、6.6mmol）を加え、その混合物を室温にて18時間攪拌した。その反応物をクロロホルム（50mL）を用いて希釈し、水（2 x 50mL）と20％炭酸カリウム水溶液（2 x 50mL）で逐次、洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を蒸発させ、粗生成物をHPLCによりアセトニトリルおよび0.05％トリフルオロ酢酸水溶液（TFA）を移動相として用いて精製して、5-プロパノイルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。これを1,4-ジオキサン（10mL）中の4M塩酸を用いて16時間、室温で処理した。上清液をデカントし、白色沈降物をエーテル（10mL）で洗浄し、真空で乾燥した。次いで、水（20mL）に溶解し、アンバーリストA26（3g）で処理し、そして濾過した。濾液を濃縮して0.75g（4.4mmol）の遊離塩基を淡黄色の油として得た。エタノール（10mL）中の（ムチン酸の）ガラクタル酸（0.47g、2.2mmol）の懸濁液を加えた。混合物を加熱し、混合物が透明になるまで水を滴下して攪拌した。その溶液を熱い内に濾過し、濾液を室温で2時間保った。沈降物を真空濾過で回収し、乾燥して1-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-1-プロパノンヘミガラクタレート（0.44g）を白色結晶として得た。1H NMR (D2O, 300 MHz)： δ 4.11 (s, 1H, ガラクタル酸), 3.80 (s, 1H, ガラクタル酸), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.59-3.42 (m, 4H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 4H), 2.23 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)； MS (m/z)： 169 (M+1)。
【０１５５】
実施例８：N-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンの合成
(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メタノン塩酸塩または（N-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン塩酸塩）を次の手順に従って調製したが、これは3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンおよび3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンの脂肪族アミドを作るために用いるカップリング反応の例示である。
【０１５６】
(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メタノン塩酸塩またはN-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン塩酸塩
ジクロロメタン（50mL）中のヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル（1.00g、4.72mmol）、2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパンカルボン酸（0.80g、5.7mmol）およびトリエチルアミン（2.8mL、20mmol）の混合物に、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト（HBTU）（2.15g、5.66mmol）を加え、その混合物を室温で18時間攪拌した。その反応物をクロロホルム（50mL）で希釈し、逐次、水（2 x 50mL）および20％炭酸カリウム水溶液（2 x 50mL）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発分を蒸発させ、そして粗生成物をHPLCでアセトニトリルおよび0.05％TFA水溶液を移動相として用いて精製し、5-(2,2,3,3-テトラメチル-シクロプロパンカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。これを、1,4-ジオキサン（10mL）中の4M塩酸を用いて16時間室温で処理した。沈殿物を真空濾過により回収し、酢酸エチル（10mL）を用いて洗浄し、乾燥して(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メタノン塩酸塩（0.38 g）を白色粉末として得た。1H NMR (D2O, 300 MHz): δ 3.78-3.72 (m, 1H), 3.61-3.46 (m, 4H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 4H), 1.16 (s, 1H), 1.07 (s, 6H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H); MS (m/z): 237 (M+1)。
【０１５７】
実施例９：N-(cis-2-フルオロシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンの合成
(Cis-2-フルオロシクリロプロピル)(ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)メタノントリフルオロ酢酸(またはN-(cis-2-フルオロシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタントリフルオロ酢酸塩)を次の手順により調製したが、これは3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンおよび3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンの脂肪族アミドを作るために用いるカップリング反応の例示である。
【０１５８】
(Cis-2-フルオロシクリロプロピル)(ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)メタノントリフルオロ酢酸またはN-(cis-2-フルオロシクロプロピルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタントリフルオロ酢酸塩
アセトニトリル（10mL）中のヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.060g、0.28mmol）、cis-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸（0.035g、0.34mmol）およびトリエチルアミン（0.195mL、1.4mmol）の混合物に、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト（HBTU）（0.13g、0.34mmol）を加え、その混合物を18時間室温で攪拌した。反応物を酢酸エチル（30mL）で希釈し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（2 x 20mL）で洗浄し、そして無水の硫酸マグネシウム上で乾燥した。揮発分を蒸発させ、粗生成物をHPLC上で、アセトニトリルおよび0.05％トリフルオロ酢酸（TFA）水溶液を移動相として用いて精製し、5-(2-フルオロ-シクロプロパンカルボニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。これをジクロロメタン（5mL）中の50％TFAで2時間室温にて処理した。溶媒を蒸発させ、生成物をHPLC上でアセトニトリル および 0.05TFA水溶液を用いて精製し、(2-フルオロシクリロプロピル)(ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)メタノントリフルオロ酢酸エステル（0.020g）を油として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 5.00-4.96 and 4.78-4.72 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.79-3.53 (m, 5H), 3.25-3.04 (m, 4H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.18-1.04 (m, 1H); MS (m/z): 199 (M+1))。
【０１５９】
当業者は理解しうるように、実施例8および9として以上記載した手順と類似した手順を使い、本明細書に記載の3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いて相対する[3.3.1]ノナン誘導体を作ることができる。
【０１６０】
実施例１０：スペクトルおよび受容体結合データの表示
上に例示したアミドカップリング手順を表1および2に示した化合物を作るためのベースとして用いた。試薬および条件は当業者には容易に理解できるであろう。いくつかの事例では、化合物を核磁気共鳴（NMR）データにより特徴づけた。他の事例では、化合物をLCMSだけで構造的に特徴づけた。
【表１】
2011513421.tif 000007
2011513421.tif 000008
2011513421.tif 000009
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2011513421.tif 000012
2011513421.tif 000013
【表２】
2011513421.tif 000014
2011513421.tif 000015
2011513421.tif 000016
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2011513421.tif 000019
2011513421.tif 000020
【０１６１】
生物アッセイデータの総括
本発明を代表する表1および2の化合物は、ラットおよびヒトα4β2サブタイプでそれぞれ1nM〜5000nMおよび1nM〜1500nMの範囲の阻害定数（Ki値）を表し、α4β2サブタイプに対する高いアフィニティを示している。α7サブタイプにおけるKi値は50nM〜12,000nMの範囲内で変化し、α7サブタイプに対しては、より低いアフィニティを示している。さらに、いくつかの化合物はハイスループットスクリーニング（HTS）においてKi決定を保証するのに十分な結合をしなかった。これは、α4β2サブタイプと比較してα7サブタイプでの結合においてより多く見られた。
【０１６２】
これに関係して、α4β2サブタイプ結合に対して本明細書で用いた注記「HTSに失敗した」は、その化合物が5μM濃度で5nM 3H-ニコチンの結合を少なくとも50％阻害できなかったことを意味する。α7サブタイプ結合に対して本明細書で用いた注記「HTSに失敗した」は、その化合物が5μM濃度で5nM 3H-MLA（メチルリカコニチン）の結合を少なくとも50％阻害できなかったことを意味する。
【０１６３】
ある特定の例示の化合物をNOR研究で評価した。その結果、N-(プロパノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン（化合物10-16、表1）はラットにおいて0.1mg/kgでNORにおける活性が認められた。これは認知欠陥、注意力障害および認知症の治療における本発明の化合物の有効性（および効力）、ならびにヒトの治療法に対するこれらの化合物の可能性の確証を提供するものである。
【０１６４】
試験化合物は遊離したまたは塩形態で使用した。
【０１６５】
観察された具体的な薬理学的応答は、選択した特定の活性化合物、または医薬品担体が存在するかどうか、ならびに製剤のタイプおよび使用した投与様式によってかつ依存して変化しうるのであって、結果におけるこのような予想される変動または相違は本発明の実施によるものであると考えられる。
【０１６６】
本発明の具体的な実施形態を本明細書に詳しく説明しかつ記載したが、本発明はこれに限定されるものでない。上記の詳しい記載は本発明の例示として与えられたものであって、本発明になんらかの限定を課するものとみなしてはならない。改変は当業者には明らかであり、本発明の精神から逸脱しない全ての改変は添付した請求の範囲内に包含されると意図している。
【図１】
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【国際調査報告】
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