(57)【要約】  本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターであることが見出されている新規の１，２，３−トリアゾール誘導体に関する。その薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用の中止によって起こる離脱症状などの多様な疾患又は障害の治療のために有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される１，２，３−トリアゾール誘導体、
【化１】
2011514906.tif 000005
その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１及びＲ２は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表し、並びに
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはスルファモイルを表し、又は、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ若しくはアルコキシを表し、並びに
Ｒ３及びＲ４は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表し、又は
Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、ハロを表し、Ｒ１及びＲ２のうちの他の１つは、トリフルオロメチルを表し、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはスルファモイルを表す。）。
【請求項２】
請求項１に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１及びＲ２は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表し、並びに
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ又はスルファモイルを表す。）。
【請求項３】
請求項１に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ又はアルコキシを表し、並びに
Ｒ３及びＲ４は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノを表す。）。
【請求項４】
請求項１に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１及びＲ２のうち１つは、ハロを表し、並びに
Ｒ１及びＲ２のうち他の１つは、トリフルオロメチルを表し、並びに
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ又はスルファモイルを表す。）。
【請求項５】
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン、
３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン、
４−［５−アミノ−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール、
４−［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェノール、
４−［５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン、又は
４−［５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェノール
である請求項１に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか一項に記載の、１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩、又はそのプロドラッグの治療有効量を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項７】
薬物としての使用のための、請求項１から５までのいずれか一項に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩。
【請求項８】
ヒトを含む哺乳動物の、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患又は障害又は状態の、治療、予防又は軽減のための医薬組成物の製造のための、請求項１から５までのいずれか一項に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩の使用。
【請求項９】
ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患又は障害又は状態が、不安、認知障害、学習障害、記憶障害若しくは機能不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、精神障害、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性拒食症及び過食症及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老年性認知症、末梢性ニューロパチー、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動過多、てんかん、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、高血圧、不整脈、痙攣障害を含む平滑筋収縮障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動過多、早漏症及び勃起困難、甲状腺中毒症及び褐色細胞腫を含む内分泌系障害、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害、疼痛、軽度の、中等度の及び重度の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、再発性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛によって起こる疼痛、術後痛、幻肢痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性ニューロパチー関連疼痛、ヘルペス後神経痛関連疼痛、又は末梢神経損傷関連疼痛、炎症性皮膚障害、ざ瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び下痢を含む炎症性障害、ニコチンの離脱症状、ヘロイン、コカイン及びモルヒネを含むオピオイドの離脱症状、ベンゾジアゼピン様薬物及びアルコールを含むベンゾジアゼピンの離脱症状を含む常習性薬物の使用中止によって起こる離脱症状に伴う障害である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する、ヒトを含む生動物体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法であって、請求項１から５までのいずれか一項に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、その必要のあるそのような生動物体に投与するステップを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターであることが見出されている新規の１，２，３−トリアゾール誘導体に関する。その薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用の中止によって起こる離脱症状などの多様な疾患又は障害の治療のために有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
内在性コリン作動性神経伝達物質であるアセチルコリンは、二種類のコリン作動性受容体、すなわちムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を通じて、その生物学的効果を発揮する。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体が、記憶及び認知に重要な脳の領域において、ニコチン性アセチルコリン受容体より量的に優勢であることは十分に確立されているので、記憶に関連する障害の治療のための薬剤の開発を目的とする多くの研究は、ムスカリン性アセチルコリン受容体モジュレーターの合成に焦点を当ててきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、最近、ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発に対する関心が起きている。いくつかの疾患、すなわちアルツハイマー型老年性認知症、血管性認知症、及びアルコール依存症に直接関連する器質性脳損傷疾患に起因する認知機能不全は、コリン作動系の変性に関連している。
【０００５】
本発明は、新規のニコチン性受容体モジュレーターの提供を対象とし、そのモジュレーターは、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプに関連する疾患又は障害の治療に有用である。
【０００６】
本発明の化合物はまた、様々な診断法における診断ツール又はモニタリング剤として、特にインビボ受容体画像法（神経画像法）のために有用であり得るし、標識又は非標識形態で使用し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
その第１の態様において、本発明は、式Ｉの１，２，３−トリアゾール誘導体、
【化１】
2011514906.tif 000002
その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する
（式中、Ｒ１及びＲ２は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表し、並びに
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはスルファモイルを表し、又は、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ若しくはアルコキシを表し、並びに
Ｒ３及びＲ４は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表し、又は
Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、ハロを表し、Ｒ１及びＲ２のうちの他の１つは、トリフルオロメチルを表し、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはスルファモイルを表す。）。
【０００８】
第２の態様において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩の治療有効量を含む、医薬組成物を提供する。
【０００９】
別の態様から見れば、本発明は、コリン作動性受容体のモジュレーションに反応する、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物／薬剤の製造のための、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩の使用に関する。
【００１０】
さらに他の態様において、本発明は、コリン作動性受容体のモジュレーションに反応する、ヒトを含む生動物体の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法を提供し、その方法は、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体の治療有効量を、その必要のあるそのような生動物体に投与するステップを含む。
【００１１】
本発明のその他の目的は、以下の詳細な記載及び実施例から、当業者にとって明白であろう。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１，２，３−トリアゾール誘導体
第１の態様において、本発明は、式Ｉの１，２，３−トリアゾール誘導体、
【化２】
2011514906.tif 000003
その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する
（式中、Ｒ１及びＲ２は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表し、並びにＲ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはスルファモイルを表し、又は、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ若しくはアルコキシを表し、並びにＲ３及びＲ４は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表し、又は
Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、ハロ、特にフルオロを表し、Ｒ１及びＲ２のうちの他の１つは、トリフルオロメチルを表し、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはスルファモイルを表す。）。
【００１３】
好ましい実施形態において、１，２，３−トリアゾール誘導体は、式Ｉの化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である
（式中、Ｒ１及びＲ２は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、若しくはシアノを表し、並びにＲ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、若しくはアルコキシを表し、又は、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、若しくはアルコキシを表し、並びにＲ３及びＲ４は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表す。）。
【００１４】
他の好ましい実施形態においては、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、式Ｉの化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ１及びＲ２は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノを表し、並びにＲ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ又はスルファモイルを表す。）。
【００１５】
より好ましい実施形態においては、Ｒ１及びＲ２は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノを表し、並びにＲ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ又はアルコキシを表す。
【００１６】
他のより好ましい実施形態においては、Ｒ１及びＲ２は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノを表し、Ｒ３は水素を表し、並びにＲ４は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特にメトキシを表す。
【００１７】
第３のより好ましい実施形態においては、Ｒ１及びＲ２は共に、ハロ又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ３は水素を表し、並びにＲ４は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特にメトキシを表す。
【００１８】
第４のより好ましい実施形態においては、Ｒ１及びＲ２は共に、ハロ、特にクロロを表し、並びにＲ３は水素を表し、並びにＲ４は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特にメトキシを表す。
【００１９】
第３の好ましい実施形態においては、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、式Ｉの化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ又はアルコキシを表し、並びにＲ３及びＲ４は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノを表す。
【００２０】
より好ましい実施形態においては、Ｒ１は、水素を表し、Ｒ２は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特にメトキシを表し、並びにＲ３及びＲ４は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノを表す。
【００２１】
他のより好ましい実施形態においては、Ｒ１は、水素を表し、Ｒ２は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特にメトキシを表し、並びにＲ３及びＲ４は共に、ハロ又はトリフルオロメチルを表す。
【００２２】
第３のより好ましい実施形態においては、Ｒ１は、水素を表し、Ｒ２は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特にメトキシを表し、並びにＲ３及びＲ４は共に、ハロ、特にクロロを表す。
【００２３】
第４の好ましい実施形態においては、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、式Ｉの化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、ハロ、特にフルオロを表し、Ｒ１及びＲ２のうちの他の１つは、トリフルオロメチルを表し、並びにＲ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ又はスルファモイルを表す。
【００２４】
より好ましい実施形態においては、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、ハロ、特にフルオロを表し、Ｒ１及びＲ２のうちの他の１つは、トリフルオロメチルを表し、並びにＲ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ又はスルファモイルを表す。
【００２５】
最も好ましい実施形態においては、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン、
３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン、
４−［５−アミノ−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール、
４−［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェノール、
４−［５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン、又は
４−［５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェノール、
その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００２６】
本明細書に記載の、２つ以上の実施形態のいかなる組合せも、本発明の範囲内であると考えられる。
【００２７】
置換基の定義
本発明の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００２８】
本発明の文脈においては、アルキル基は、１価で、飽和の、直鎖又は分岐の炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、好ましくは、１から１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８アルキル）、より好ましくは、１から６個の炭素原子（Ｃ１〜６アルキル、低級アルキル）を含み、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む。好ましい実施形態においては、アルキルは、Ｃ１〜４アルキル基を表し、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルを含む。本発明の他の好ましい実施形態においては、アルキルは、Ｃ１〜３アルキル基を表し、特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってもよい。
【００２９】
本発明の文脈においては、アルコキシ基は、「アルキル−Ｏ−」を指す（式中、アルキルは、上記で定義した通りである。）。本発明の好ましいアルコキシ基の例としては、メトキシ及びエトキシが挙げられる。
【００３０】
薬学的に許容される塩
本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、意図した投与に適切な形態ならばいかなる形態で提供されてもよい。適切な形態としては、本発明の化合物の、薬学的に（すなわち、生理学的に）許容される塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグ形態が挙げられる。
【００３１】
薬学的に許容される付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等などの、非毒性の無機及び有機の酸付加塩が含まれるがこれらに限られるわけではない。そのような塩は、当業界に周知で記載されている手順で形成し得る。
【００３２】
本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体の金属塩としては、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩を含む。
【００３３】
立体異性体
当業者ならば理解するであろうが、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、並びに幾何異性体（シス−トランス異性体）を含み、種々の立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、そのような立体異性体を全て及びラセミ混合物を含んでこれらのいかなる混合物をも含む。
【００３４】
ラセミ体は、既知の方法及び技法により光学対掌体に分割し得る。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含んで）を分離する１つの方法は、化合物がキラル酸である場合、光学活性アミンを使用し、酸で処理することによりジアステレオマーに分割された塩を発生させることである。ラセミ体を光学対掌体に分割するための他の方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィーに基づいている。本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ−又はＬ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）の部分結晶化により、その光学対掌体に分割し得る。
【００３５】
光学異性体を分割するための他の方法は、当業界で知られている。そのような方法としては、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ、及びＷｉｌｅｎ  Ｓにより、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１年）に記載されているものを含む。
【００３６】
光学活性の化合物はまた、光学活性の出発物質又は中間体から調製し得る。
【００３７】
１，２，３−トリアゾール誘導体の製造方法
本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、化学的合成のための通常の方法、例えば、実施例に記載されたものにより調製し得る。本出願に記載した方法のための出発物質は既知であり、市販の化学薬品から通常の方法により容易に調製し得る。
【００３８】
また、本発明のある化合物は、通常の方法を用いて、本発明の他の化合物に変換し得る。
【００３９】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、通常の技法、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等により単離し得る。
【００４０】
生物学的活性
本発明は、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療のために有用である、新規のニコチン受容体モジュレーターの提供を対象とする。本発明の好ましい化合物は、ニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプの正のモジュレーターとしての活性を示す。
【００４１】
その薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用の中止によって起こる離脱症状などの多様な疾患又は障害の治療のために有用であり得る。
【００４２】
本発明の化合物はまた、様々な診断法における診断ツール又はモニタリング剤として、特にインビボ受容体画像法（神経画像法）のために有用であり得るし、標識又は非標識形態で使用し得る。
【００４３】
好ましい実施形態において、本発明によって想定されており、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患、障害又は状態は、不安、認知障害、学習障害、記憶障害若しくは機能不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、精神障害、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性拒食症及び過食症及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老年性認知症、末梢性ニューロパチー、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動過多、てんかん、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、高血圧、不整脈、痙攣障害を含む平滑筋収縮障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動過多、早漏症及び勃起困難、甲状腺中毒症及び褐色細胞腫を含む内分泌系障害、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害、疼痛、軽度の、中等度の及び重度の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、再発性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛によって起こる疼痛、術後痛、幻肢痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性ニューロパチー関連疼痛、ヘルペス後神経痛関連疼痛、又は末梢神経損傷関連疼痛、炎症性皮膚障害、ざ瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び下痢を含む炎症性障害、ニコチンの離脱症状、ヘロイン、コカイン及びモルヒネを含むオピオイドの離脱症状、ベンゾジアゼピン様薬物及びアルコールを含むベンゾジアゼピンの離脱症状を含む常習性薬物の使用中止によって起こる離脱症状に伴う障害である。
【００４４】
より好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患、障害又は状態は、認識障害、精神病、失調統合症又はうつ病である。
【００４５】
他のより好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患、障害又は状態は、痙攣障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動過多、早漏症及び勃起困難を含む、平滑筋収縮に伴うものである。
【００４６】
なお他のより好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患、障害又は状態は、甲状腺中毒症及び褐色細胞腫などの内分泌系に関連している。
【００４７】
さらに他のより好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患、障害又は状態は、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害である。
【００４８】
さらにより好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患、障害又は状態は、急性、慢性又は再発性の軽度の、中等度の及び重度もの疼痛を含んで、疼痛、並びに片頭痛によって起こる疼痛、術後痛及び幻肢痛である。疼痛は、特に神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性ニューロパチー関連疼痛、ヘルペス後神経痛関連疼痛、末梢神経損傷関連疼痛であり得る。
【００４９】
さらにより好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患、障害又は状態は、ざ瘡及び酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び下痢である。
【００５０】
最後に、本発明の化合物は、常習性薬物の使用中止によって起こる離脱症状の治療のために有用であり得る。そのような常習性薬物としては、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールが挙げられる。常習性薬物からの離脱は、一般に、不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、焦燥感、心拍数の減少、並びに食欲増加及び体重増を特徴とする外傷的体験である。
【００５１】
この文脈において、「治療」という用語は、離脱症状及び禁断の治療、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、予防策（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃｓ）、及び軽減、並びに常習性薬物の自発的な摂取量の低下という結果をもたらす治療をも包含する。
【００５２】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体の治療有効量を含む、新規の医薬組成物を提供する。
【００５３】
治療に使用するための本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、化合物そのままの形態で投与され得る一方で、１種又は複数のアジュバント、添加剤、担体、緩衝剤、賦形剤、及び／又はその他の慣用の医薬補助剤と共に、場合により生理学的に許容される塩の形態で、医薬組成物中に、活性成分を導入することが好ましい。
【００５４】
好ましい実施形態態において、本発明は、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を、このための１種又は複数の薬学的に許容される担体、並びに、場合により、当技術分野において既知で使用されるその他の治療の及び／又は予防の（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）成分と共に含む、医薬組成物を提供する。担体（単数又は複数）は、製剤の他の成分に適合し、その受容者にとって有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適したいかなる便宜な経路によっても投与され得る。好ましい投与経路としては、経口投与、特に錠剤、カプセル剤、糖衣錠、散剤、又は液剤の形態で、及び非経口投与、特に皮膚内、皮下、筋肉内、又は静脈内注射が挙げられる。本発明の医薬組成物は、当業者により、所望の製剤に適した標準的方法及び従来技術を使用して製造し得る。所望ならば、活性成分の徐放を行うように適合させた組成物も使用し得る。
【００５６】
製剤及び投与に関する技術のさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見ることができる。
【００５７】
実際の投薬量は、治療される疾患の性質及び重症度に依存し、医師の裁量の範囲内であり、及び所望の治療効果を生むための本発明の特定の状況に対する投薬量の用量設定により、多様であり得る。しかし、個々の用量当たり、活性成分が約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは約１から約１０ｍｇを含む医薬組成物が、治療的処置に適切であると現在考えられている。
【００５８】
活性成分は、１日当たり１回又は数回の用量で投与され得る。特定の場合には、０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．程度の少量の投薬量で満足な結果を得ることができる。投薬量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であると現在考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／１日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／１日ｐ．ｏ．である。
【００５９】
治療の方法
本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、価値あるニコチン性受容体モジュレーターであり、それゆえコリン作動性機能不全を含む様々な不快症状、並びにｎＡＣｈＲモジュレーターの作用に反応する様々な障害の治療に有用である。
【００６０】
別の態様において、本発明は、コリン作動性受容体のモジュレーションに反応する、ヒトを含む生動物体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法を提供し、この方法は、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体の有効量を、その必要のあるヒトを含む、そのような生動物体に投与するステップを含む。
【００６１】
本発明の文脈においては、「治療」という用語は、治療、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、予防策（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）又は軽減を含み、「疾患」という用語は、問題となっている疾患に関係する疾病、疾患、障害及び状態を含む。
【００６２】
本発明によって考えられている好ましい適応症は、上述したものである。
【００６３】
適切な投薬量の範囲は、正確な投与法、投与の形態、投与が意図している適応症、治療する対象、治療する対象の体重、さらに、担当医又は担当獣医の好み及び経験に、通常通り依存して、１日当たり０．１から１０００ミリグラム、１日当たり１０から５００ミリグラム、特には、１日当たり３０から１００ミリグラムであると現在考えられている。
【００６４】
特定の場合には、０．００５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び０．０１ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の低投薬量で満足できる結果が得られ得る。投薬量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．である。好ましい範囲は、約０．００１から約１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．である。
【００６５】
本発明を附属の図を参照してさらに例示するが、図１Ａ及び図１Ｂは、ツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵母細胞中で発現したｎＡＣｈＲα７受容体中に誘発されるアセチルコリン電流に与える、化合物４（すなわち、４−［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェノール）のモジュレーション効果を示す。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１Ａ】化合物４の不存在及び０．０１から３１．６μＭの存在下で、１００μＭのアセチルコリンにより誘発される電流の軌跡を示す図である。
【図１Ｂ】化合物４により誘発される、１００μＭのアセチルコリン反応の正のモジュレーションに対する濃度−反応の関係、すなわち、ｌｏｇ［ｃ］（Ｍ）に対する対照のモジュレーション（％）を示す図である。算出されたＥＣ５０値は、１．１μＭであり、アセチルコリン反応の最大モジュレーションは、２７７％である。
【実施例】
【００６７】
以下の実施例を参照して、本発明をさらに例示するが、本実施例は、特許請求されている本発明の範囲を少しも制限することを意図していない。
【００６８】
（例１）
調製実施例
一般的な実験手順
本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体の化学的な合成は、適切に置換されたベンジルアジドを用いて想定されている。これらは、対応する市販の塩化ベンジル又は臭化ベンジルからアジ化ナトリウムとの反応によって調製できる。この合成法の例として、中間体１（ＩＮＴ−１）の合成の詳細な実験手順を述べる。適切な塩化ベンジル又は臭化ベンジルが市販されていなかった時には、それらは対応するベンジルアルコールから、塩化オキサリルとの周知の処理で調製した。その他の市販されていない塩化ベンジル又は臭化ベンジルは、文献に記載されている既知の方法により得ることができる。これらの後者の方法の例として、ＩＮＴ−２の合成を報告されている。得られたベンジルアジドは最終的に、適切な活性メチレン化合物、すなわち、（置換又は非置換の）市販のフェニルアセトニトリル誘導体との塩基触媒で位置特異的な縮合反応にかけた。メチルエーテル置換基（単数又は複数）が存在する場合には、ルイス酸である三臭化ホウ素での穏やかな求核置換反応で、環化付加反応の後にエーテル結合の解裂が続いた。
【００６９】
１−アジドメチル−４−メトキシ−ベンゼン（中間体化合物、ＩＮＴ−１）
エタノール（５０ｍｌ）及び水（４ｍｌ）の混合物中の、市販の４−メトキシベンジルクロリド（２．５０ｇ、１５．９６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、過剰のアジ化ナトリウム（１０．３ｇ、１５９．６３ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、懸濁液を２４時間還流させた。得られた反応混合物をろ過（無機の塩を除くため）し、回収した固体をエタノールで洗浄する。ろ液を濃縮し、エタノール溶液残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。合一した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで蒸発させ、無色の液体２．７ｇを得、それをそのまま次のステップに用いる。赤外線スペクトル（ｃｍ−１）（Ｎ３）：２０９６。
【００７０】
４−アジドメチル−ベンゼンスルホンアミド（ＩＮＴ−２）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の、４−ブロモメチル−ベンゼンスルホンアミド（４．５００ｇ、１７．９９１７ｍｍｏｌ）（（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９０、第３３巻（９）、２４３７−２４５１頁に、Ｙｅｅ  ＹＫらにより記載されているように）４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニルクロリドからアンモニアでの処理で調製した）の撹拌された溶液に、アジ化ナトリウム（１１．６９６ｇ、１７９．９１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で１４時間９０℃で加熱する。懸濁液をろ過し、過剰のアジ化ナトリウムを除去し、固体の残渣を酢酸エチル（５０ｍｌで４回）で洗浄する。母液を濃縮し、粗黄色液体（３．８２０ｇ、１００％物質収支）を得、それをそのまま次のステップに用いる。ＩＲ：２０９８．８ｃｍ−１。
【化３】
2011514906.tif 000004
【００７１】
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（化合物１）
エタノール（３０ｍｌ）中の、１−アジドメチル−４−メトキシ−ベンゼン（０．５００ｇ、３．０６４ｍｍｏｌ、１当量）及び市販の２，４−ジクロロベンジルシアニド（０．６８４ｇ、３．６７７ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌冷氷溶液に、エタノール（１５ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（０．２４８ｇ、４．５９６ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷氷溶液を滴加する。反応混合物を室温になるまで放置し、一晩撹拌する。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗残渣をジクロロメタンに溶解し、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、再び乾燥まで蒸発させ、茶色がかった樹脂として粗化合物１．１ｇを得る。この粗物質を、ヘキサン中２６％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物０．２２５ｇを得る（収率：約２４％）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの測定値、［Ｍ＋Ｈ］＋３４９．０６１Ｄａ。計算値、３４９．０６２２９２Ｄａ、差、−３．７ｐｐｍ。融点１３４．４〜１３６．８℃。
【００７２】
３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（化合物２）
エタノール（１５ｍｌ）中の、１−アジドメチル−２，４−ジクロロ−ベンゼン（０．５００ｇ、２．４７４７ｍｍｏｌ、１当量）及び４−メトキシフェニルアセトニトリル（０．４５０６ｇ、２．９６９６ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌冷氷溶液に、メタノール（１５ｍｌ）中の、ナトリウムメトキシド（０．２００ｇ、３．７１２ｍｍｏｌ、１．５当量）の新しく調製した冷氷溶液を、２０分間かけて滴加する。得られた反応混合物を室温になるまで放置し、一晩撹拌する。乾燥まで蒸発させ、茶色の半固体の残渣０．９４０ｇを得る。この粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜３０％の酢酸エチルで溶出して精製し、茶色がかった固体として表題化合物０．１７５ｇを得る（収率：２０％）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの測定値、［Ｍ＋Ｈ］＋３４９．０６０５Ｄａ。計算値、３４９．０６２２９２Ｄａ、差、−５．１ｐｐｍ。融点１５６．５〜１５９℃。
【００７３】
４−［５−アミノ−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール（化合物３）
無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の、３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（０．２００ｇ、０．５７２７ｍｍｏｌ、１当量）の、撹拌氷冷溶液に、−７８℃に冷却し窒素雰囲気下に置かれた、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の三臭化ホウ素（１．００ｇ、４．００８９ｍｍｏｌ、７当量）の溶液を滴加する。反応混合物が自然に室温になるまで放置し、一晩撹拌する。次いで混合物を氷−塩浴中で再び冷却し、メタノール（５ｍｌ）で、続いて水（１０ｍｌ）で処理して過剰の試薬を分解する。有機層を水で洗浄し、１０％ＮａＯＨで抽出する。アルカリ性抽出液を酸性化して、ろ過で回収した沈殿物（０．２２０ｇ）を得る。後者の生成物を、カラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出して精製し、薄茶色の固体として表題化合物（０．１２０ｇ）を得る（収率：６２％）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの測定値、［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．０４８１Ｄａ。計算値、３３５．０４６６４２Ｄａ、差、４．４ｐｐｍ。
【００７４】
４−［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェノール（化合物４）
無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（０．５００ｇ、１．４３１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、−７８℃に冷却し窒素雰囲気下に置かれた、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の三臭化ホウ素（２．５１ｇ、１０．０２２６ｍｍｏｌ、７当量）の溶液を滴加する。反応混合物が自然に室温になるまで放置し、一晩撹拌する。次いで混合物を氷−塩浴中で再び冷却し、メタノール（１０ｍｌ）で、続いて水（１５ｍｌ）で処理して過剰の試薬を分解する。有機層を水で洗浄し、１０％ＮａＯＨで抽出する。アルカリ性抽出液を酸性化して、ろ過で回収した沈殿物（０．４３０ｇ）を得る。後者の生成物を、カラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶出して精製し、白色固体として表題化合物（０．３００ｇ）を得る（収率：６２％）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの測定値、［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．０４７８Ｄａ。計算値、３３５．０４６６４２Ｄａ、差、３．５ｐｐｍ。融点、１７２．５〜１７４．１℃。
【００７５】
４−［５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）
メタノール（２０ｍｌ）中の、市販の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（２．２９７ｇ、１１．３０８３ｍｍｏｌ）及び４−アジドメチル−ベンゼンスルホンアミド（ＩＮＴ−２）（２．０００ｇ、９．４２３６ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ナトリウムメトキシド（０．７６３６ｇ、１４．１３５４ｍｍｏｌ）を、少しずつ加え、反応混合物が自然に室温になるまで放置し、この温度でさらに７０時間撹拌する。得られた反応混合物を乾燥まで蒸発させ、粗残渣を分取溶出カラムクロマトグラフィーにより精製し、０．０５５ｇ（収率１．５％）の表題化合物を得る。融点、１８０．１〜１８１．３℃。
【００７６】
４−［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物６）
メタノール（２０ｍｌ）中の、市販の２，４−ジクロロベンジルシアニド（１．８９３ｇ、１０．１７７６ｍｍｏｌ）及び４−アジドメチル−ベンゼンスルホンアミド（ＩＮＴ−２）（１．８００ｇ、８．４８１３ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ナトリウムメトキシド（０．７６３６ｇ、１４．１３５４ｍｍｏｌ）を、少しずつ加え、反応混合物が自然に室温になるまで放置し、この温度でさらに５４時間撹拌する。得られた反応混合物を乾燥まで蒸発させ、粗残渣を分取溶出カラムクロマトグラフィーにより精製し、０．４４７ｇ（収率１２％）の表題化合物を得る。融点、２０４〜２０５．６℃。
【００７７】
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（化合物７）
メタノール（４０ｍｌ）中の、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（１．４９４ｇ、７．３５３８ｍｍｏｌ）及び１−アジドメチル−４−メトキシ−ベンゼン（１．０００ｇ、６．１２８２ｍｍｏｌ）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００７年、第７１巻（１）、２７〜３８頁に、Ｃｏｍｐａｉｎ−Ｂａｔｉｓｓｏｕ  Ｍによって記載されているようにして調製した）の撹拌氷冷溶液に、ナトリウムメトキシド（０．４９７ｇ、９．１９２２ｍｍｏｌ）を、少しずつ加え、反応混合物が自然に室温になるまで放置し、さらに６０時間撹拌する。得られた反応混合物を濃縮し、水を加え、ジクロロメタン（８０ｍｌで３回）で抽出する。合一した有機層を塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、茶色の粗液体残渣（２．２４０ｇ、１００％物質収支）を得るまで濃縮する。この粗物質を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上、ヘキサン中２５％の酢酸エチルで溶出して精製し、オフホワイト色の固体として表題化合物を得る（１．０１０ｇ、収率４５％）。融点、１５３．２〜１５４．４℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの測定値、［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．１１７４Ｄａ。計算値、３６７．１１８１９８Ｄａ、差、−２．２ｐｐｍ。
【００７８】
４−［５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェノール（化合物８）
無水ジクロロメタン（３５ｍｌ）中の、５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（化合物７）（０．４５０ｇ、１．２２８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃に冷却し窒素気流下で、５ｍｌの無水ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（２．１５４ｇ、約０．８１ｍｌ、８．５９８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。混合物が自然に室温になるまで一晩放置し、混合物を氷−塩浴中で再び冷却し、メタノール１０ｍｌ及び水１５ｍｌを滴加して過剰の試薬を分解する。５分間撹拌した後、１０％の水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を加え、水層を一度分離し、１０％の塩酸溶液で酸性化し、クロロホルム（８０ｍｌで３回）で抽出する。合一した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、固体残渣（０．４１０ｇ）を得る。これを、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上、ヘキサン中３５％の酢酸エチルで溶出して精製し、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．２５５ｇ、収率５７％）を得る。融点、１６８．２〜１６９．５℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの測定値、［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．１０２１Ｄａ。計算値、３５３．１０２５４８Ｄａ、差、−１．３ｐｐｍ。
【００７９】
（例２）
生物学的活性
この実施例では、アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）卵母細胞において異種発現したｎＡＣｈＲα７受容体を用いて、化合物４（すなわち、４−［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェノール、図１Ａ及び１Ｂ）による野生種ｎＡＣｈＲα７受容体の正のモジュレーションを測定した。
【００８０】
通常の二電極電圧クランプを用いて、ｎＡＣｈＲα７チャネルを通る電流を測定し、アゴニスト含有溶液のパルスをｎＡＣｈＲα７を発現している卵母細胞上に適用することにより、ｎＡＣｈＲα７電流が活性化された。
【００８１】
簡潔に言えば、卵母細胞を記録チャンバー内に置き、９０ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２及び５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨを７．４に調整した）を含む、卵母細胞リンゲル（ＯＲ）液で、連続的に表面灌流した。卵母細胞を−６０ｍＶでクランプし、ＯＲ中に溶解した１００μＭのアセチルコリンの２０秒パルスを適用して、電流を誘発させた。アセチルコリン適用の間隔は５分であり、その間に、卵母細胞をＯＲで洗った。最初の３回の適用は、１００μＭのアセチルコリンの一定の反応水準を得るようにするための対照適用であった。続く８回の試験適用の間、化合物４の濃度を増加させ（０．０１〜３１．６μＭ）て、アセチルコリン（１００μＭ）の適用の３０秒前及び適用間に与えたが、それはアセチルコリン誘発電流強度において確かな増加を引き起こした。
【００８２】
化合物４の存在下での正のモジュレーションを、（試験−対照）／対照×１００％として計算し、この正のモジュレーションに対する濃度反応曲線を、Ｓ字型ロジスティック式：Ｉ＝Ｉｍａｘ／（１＋（ＥＣ５０／［化合物］）ｎ）にカーブフィッテイングした。上式中、Ｉｍａｘは、対照の反応の最大モジュレーション、ＥＣ５０は、最大反応の半分を引き起こす濃度、及びｎは、傾き係数である。
【００８３】
化合物４に対して計算されたＥＣ５０値及びＩｍａｘ値は、それぞれ１．１μＭ及び２７７％であった。
【図１Ａ】
2011514906.tif 000006
【図１Ｂ】
2011514906.tif 000007
【国際調査報告】
2011514906.tif 000008
2011514906.tif 000009
2011514906.tif 000010