(57)【要約】  本発明は、置換されたスルホンアミド誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための置換されたスルホンアミド誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2011517459.tif 000186
［式中、
ｍは、０、１又は２を表し；
ｎは、１又は２を表し；
ｏは、０、１又は２を表し；
ｐは、０、１又は２を表し；
ｑは、０、１、２又は３を表し；
ｒは、０、１又は２を表し、ただし、ｑ＋ｒは３より大きくなく；
ｖは、０又は１を表し；
ｗは、０又は１を表し；
ただし、ｖが０を表す場合、ｗは０を表し；
Ａｎ−は、ハロゲニドアニオンを表し；
Ｑは、単結合、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２及びＲ３は、（ｉ）又は（ｉｉ）に記載された定義であり：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、二環式の８〜１２員のカルボサイクリル、ＣＨ（アリール）２、アリール又はヘテロアリールを表すか；又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、二環式の８〜１２員のカルボサイクリル、ＣＨ（アリール）２、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表すか；
又は
（ｉｉ）Ｒ２及びＲ３は、これらと結合している基−Ｎ−（ＣＨ−）−と一緒になって、複素環を形成し、前記複素環はアリール基又はヘテロアリール基と縮合してもよく、
その際、前記複素環は飽和又は少なくとも１つの不飽和（しかしながら芳香族ではない）の４員、５員、６員又は７員であり、基Ｒ２が結合しているＮヘテロ原子の他に、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される少なくとも１つの他のヘテロ原子又はヘテロ原子団を有することができ；
その際、前記基Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを表し、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ５及びＲ６は、相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し、その際、Ｒ５及びＲ６は同時にＨを表さず；又はＲ５及びＲ６は、一緒になって置換された又は非置換の５又は６員のヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールは、Ｒ５及びＲ６が結合しているＮ原子の他に、更に、基Ｎ、Ｏ又はＳからなる少なくとも１つの他のヘテロ原子を含有することができ；又はＲ５及びＲ６は、一緒になって−（ＣＨ２）ｄ−又は−（ＣＨ２）ｅ−Ｘ−（ＣＨ２）ｆ−からなる群を表し、その際、ｄは２、３、４、５又は６を表し、ｅ及びｆは相互に無関係に１、２又は３を表し、ただし、ｅ＋ｆは５より大きくなく；及びＸは、ＮＲ１２、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し、その際、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール又は＝Ｏを表し；ただし、Ｒ２０が＝Ｏを表す場合、ｗは０を表し；及び
その際、上記した基Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、二環式の８〜１２員のカルボサイクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所同じ又は異なる基で置換されてもよく、かつ上記した基Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン及びＣ２〜Ｃ６−アルキニレンは、それぞれ分枝又は非分枝であることができる］
で表わされる、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー、ラセミ体、複数のエナンチオマー、複数のジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形態の、あるいはそれぞれのその塩基及び／又は生理学的に許容し得る塩の形態の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項２】
ｖ、ｗ及びｒは、０を表す、請求項１記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）；ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル又はジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、ベンジル又は２−フェニルエチル、好ましくはフェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリル又はジベンゾフラニルを表す、請求項１又は２記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項４】
ｐ及びｏは、１を表すか、又は
ｐは１を表し、かつｏは０を表す、
請求項１から３のいずれか一項記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項５】
Ｑは、単結合を表し、
ｍは、０又は１を表し、
ｎは、１又は２を表すか；又は
Ｑは、−Ｏ−を表し、
ｍは、１又は２を表し、
ｎは１を表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ４は、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したフェニル、又は２ー、３−又は４−ピリジニル、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合した２ー、３−又は４−ピリジニルを表し、その際、フェニルはそれぞれ１箇所又は数箇所Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３で置換されていることができる、請求項１から５のいずれか一項に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項７】
ｑは、１又は２を表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６は、相互に無関係に、非置換であるか、又は１箇所若しくは数箇所置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルを表すか；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は-ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ９−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される群を表し、その際、Ｒ９は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表すか、又は
Ｒ５及びＲ６は、これらが結合しているＮ原子を含めて、ヘテロアリール基を表し、その際、このヘテロアリールは、イミダゾリル、特に１Ｈ−イミダゾール−１−イル、トリアゾリル、特に１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］、テトラゾリル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリル又はインドリルから選択され、この場合、これらのヘテロアリール基の全てはそれぞれ非置換であるか、１箇所若しくは数箇所、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択されていることができる同じ又は異なる基で置換されていることができる、請求項１から７のいずれか一項に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項９】
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、８員〜１０員のベンゼン縮合されたシクロアルキル、ＣＨ（フェニル）２、アリール又はヘテロアリールを表すか；又はＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ（フェニル）２、アリール又はヘテロアリールを表し、その際、基Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン、８員〜１０員のベンゼン縮合されたシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか又は置換されてもよく、アリール及びヘテロアリールは、特に１箇所又は数箇所、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＳＨからなる群から選択される同じ又は異なる基で置換されていることができる、請求項１から８のいずれか一項に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項１０】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はアリールを表すか；又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したアリールを表し、その際、基Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン又はアリールは、それぞれ非置換であるか又は置換されていることができ、前記アリールは特に１箇所又は数箇所Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＳＨからなる群から選択される同じ又は異なる基で置換されていることができる、請求項１から９のいずれか一項に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）中で、基Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している基−Ｎ−（ＣＨ−）一と一緒になって、一般式（ＩＩ）
【化２】
2011517459.tif 000187
［式中、
ａ、ｂ及びｃは、相互に無関係に、それぞれ０又は１を表し；及び
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃは、相互に無関係に、それぞれＨを表すか、又はＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃの２つのビシナルな基は、５又は６員の縮合されたアリール基又はヘテロアリール基を形成し、前記基は非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所、同じ又は異なる基で置換されていることができる］の複素環を形成する、請求項１から８のいずれか一項に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項１２】
前記スルホンアミド誘導体が、次の
【表１】
2011517459.tif 000188
2011517459.tif 000189
2011517459.tif 000190
2011517459.tif 000191
2011517459.tif 000192
2011517459.tif 000193
2011517459.tif 000194
2011517459.tif 000195
2011517459.tif 000196
2011517459.tif 000197
なる群から選択される、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー、ラセミ体、複数のエナンチオマー、複数のジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形態で、あるいはそれぞれのその塩基及び／又は生理学的に許容し得る塩の形態の、請求項１から１１のいずれか一項に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項１３】
遊離アミン（Ａ）及びカルボン酸（Ｓ）を、アミド生成において少なくとも１種の脱水剤及び有機塩基の存在で、有機溶剤中で本発明による化合物（Ｐ）に反応させる、
【化３】
2011517459.tif 000198
請求項１から１２のいずれか一項に記載の置換されたスルホンアミド誘導体の製造方法。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の置換されたスルホンアミド誘導体、及び場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は他の有効物質を含有する医薬。
【請求項１５】
痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛、慢性痛、炎症性痛、偏頭痛、糖尿病、気道の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リューマチ性疾患、敗血症ショック、再灌流症候群、肥満症の治療のための及び血管形成阻害剤としての医薬を製造するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の置換されたスルホンアミド誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたスルホンアミド誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための置換されたスルホンアミド誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン２レセプター（Ｂ２Ｒ）の構成性発現とは反対に、ブラジキニン１レセプター（Ｂ１Ｒ）はたいていの組織中で発現されないか又は弱く発現されるだけである。もちろん、前記Ｂ１Ｒの発現は多様な細胞で誘導可能である。例えば、炎症反応の進行において、ニューロン細胞でも、多様な周辺の細胞、例えば線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージ及びリンパ球でもＢ１Ｒの急速でかつ顕著な誘導が行われる。従って、炎症反応の進行において、関与する細胞でのＢ２Ｒ優勢からＢ１Ｒ優勢への変化が生じる。主にこのＢ１Ｒアップレギュレーションにはサイトカインのインターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）が関与している（Passos et al.著、J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847）。特異的なリガンドで活性化された後に、Ｂ１Ｒを発現する細胞は、引き続き自身で炎症を促進するサイトカイン、例えばＩＬ−６及びＩＬ−８を分泌することができる（Hayashi et al.著, Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458）。これにより、他の炎症細胞、例えば好中性顆粒球の移行が生じる（Pesquero et al.著, PNAS 2000, 97, 8140-8145）。このメカニズムを介して、ブラジキニン−Ｂ１Ｒ−システムは疾患の慢性化に寄与することができる。このことは、多くのバイオアッセイ試験が証明している（概要はLeeb-Lundberg et al.著, Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77及びPesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126）。ヒトに関しても、例えば炎症性腸疾患の患者の該当する組織内での腸粘膜細胞及びマクロファージについて（Stadnicki et al.著, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366）又は多発性硬化症の患者のＴ−リンパ球について（Pratet al.著, Neurology. 1999;53,2087-2092）のＢ１Ｒの強化された発現又は黄色ブドウ球菌（Staphyloccocus aureus）の感染の進行においてブラジキニン−Ｂ２Ｒ−Ｂ１Ｒシステムの活性化（Bengtson et al.著, Blood 2006, 108, 2055-2063）が示される。黄色ブドウ球菌の感染は、皮膚の表面感染から敗血症性ショックまでの疾患像についての原因である。
【０００３】
この示された病態生理学的関係に基づいて、急性及び特に慢性の炎症性疾患においてＢ１Ｒアンタゴニストの使用について治療的な大きな能力が明らかになる。これには、気道の疾患（気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患、膵嚢胞性線維症等）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ＣＤ／クローン病等）、神経疾患（多発性硬化症、神経変性疾患等）、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症等）及び粘膜の炎症（ベーチェット病、腎盂炎、前立腺炎等）、リューマチ性疾患（リューマチ性関節炎、変形性関節炎等）、敗血症ショック及び再灌流障害（心筋梗塞後、卒中発作後）が属する。
【０００４】
さらに、このブラジキニン（レセプター）システムは血管形成の調節にも関与し（ガン並びに目の黄斑変性の場合の血管形成阻害剤としての能力）及びＢ１Ｒノックアウトマウスは特に脂肪分の多い飼料による体重過多の誘導に対して保護する（Pesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126）。Ｂ１Ｒアンタゴニストは、従って、肥満の治療のためにも適している。
【０００５】
Ｂ１Ｒアンタゴニストは、特に痛みの治療、特に炎症性痛及び神経障害性痛の治療（Calixto et al.著, Br. J. Pharmacol 2004, 1-16）のために、この場合特に糖尿病によるニューロパシーの治療（Gabra et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 127-143）のために適している。さらに、これは偏頭痛の治療のために適している。
【０００６】
しかしながら、Ｂ１Ｒモジュレータの開発の際に、ヒトＢ１ＲレセプターとラットＢ１Ｒレセプターとの間には、ヒトレセプターに関する良好なＢ１Ｒモジュレータである多くの化合物が、ラットレセプターに対して親和性が悪いか又は親和性を示さないように著しく異なっているという問題がある。このことは、動物薬理学試験をかなり困難にしている、それというのも多くの試験は通常ではラットで実施されているためである。しかしながら、ラットレセプターに関して有効性が存在しない場合に、ラットに関して作用も副作用も試験できない。このことは、既に、ヒトＢ１レセプターを有するトランスジェニック動物を動物薬理学的試験のために作成したことを誘導した（Hess et al.著, Biol. Chem 2006; 387(2):195-201）。しかしながら、このトランスジェニック動物を用いた研究も、操作されていない動物を用いた研究よりも費用がかかる。しかしながら、医薬開発において、まさにラットに関する長期間の毒性試験が標準試験法に属しているため、前記試験はレセプターに関して欠損する有効性の場合に意味がなく、このような化合物の開発のためには、この安全性を調査するための重要で安定した手段がなかった。従って、ラットレセプターにもヒトレセプターにも結合し、特別な利点を提供する新規Ｂ１Ｒモジュレータの必要性が生じる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Passos et al.著、J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847
【非特許文献２】Hayashi et al.著, Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458
【非特許文献３】Pesquero et al.著, PNAS 2000, 97, 8140-8145
【非特許文献４】Leeb-Lundberg et al.著, Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77
【非特許文献５】Pesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126
【非特許文献６】Stadnicki et al.著, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366
【非特許文献７】Pratet al.著, Neurology. 1999;53,2087-2092
【非特許文献８】Bengtson et al.著, Blood 2006, 108, 2055-2063
【非特許文献９】Pesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126
【非特許文献１０】Calixto et al.著, Br. J. Pharmacol 2004, 1-16
【非特許文献１１】Gabra et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 127-143
【非特許文献１２】Hess et al.著, Biol. Chem 2006; 387(2):195-201
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の課題は、特に、医薬において、好ましくは、少なくとも部分的にＢ１Ｒレセプターにより媒介される障害又は疾患の治療のための医薬において医薬有効物質として適した新規化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記課題は、本発明による置換されたスルホンアミド誘導体により解決される。
【００１０】
本発明の対象は、一般式Ｉ
【化１】
2011517459.tif 000002
［式中、
ｍは、０、１又は２を表し；
ｎは、１又は２を表し；
ｏは、０、１又は２を表し；
ｐは、０、１又は２を表し；
ｑは、０、１、２又は３を表し；
ｒは、０、１又は２を表し、ただし、ｑ＋ｒは３より大きくなく；
ｖは、０又は１を表し；
ｗは、０又は１を表し；
ただし、ｖが０を表す場合、ｗは０を表し；
Ａｎ−は、ハロゲニドアニオンを表し、
Ｑは、単結合、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２及びＲ３は、（ｉ）又は（ｉｉ）に記載された定義であり：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、二環式の８〜１２員のカルボサイクリル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、二環式の８〜１２員のカルボサイクリル、ＣＨ（アリール）２、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表すか；
又は
（ｉｉ）Ｒ２及びＲ３は、これらと結合している基−Ｎ−（ＣＨ−）−と一緒になって、複素環を形成し、前記複素環はアリール基又はヘテロアリール基と縮合してもよく、
その際、前記複素環は飽和又は少なくとも１つの不飽和（しかしながら芳香族ではない）の４員、５員、６員又は７員であり、基Ｒ２が結合しているＮヘテロ原子の他に、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される少なくとも１つの他のヘテロ原子又はヘテロ原子団を有することができ；
その際、前記基Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを表し、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ５及びＲ６は、相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し、その際、Ｒ５及びＲ６は同時にＨを表さず；又はＲ５及びＲ６は、一緒になって置換された又は非置換の５又は６員のヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールは、Ｒ５及びＲ６が結合しているＮ原子の他に、更に、基Ｎ、Ｏ又はＳからなる少なくとも１つの他のヘテロ原子を含有することができ；又はＲ５及びＲ６は、一緒になって−（ＣＨ２）ｄ−又は−（ＣＨ２）ｅ−Ｘ−（ＣＨ２）ｆ−からなる群を表し、その際、ｄは２、３、４、５又は６を表し、ｅ及びｆは相互に無関係に１、２又は３を表し、ただし、ｅ＋ｆは５より大きくなく；及びＸは、ＮＲ１２、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し、その際、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール又は＝Ｏを表し；ただし、Ｒ２０が＝Ｏを表す場合、ｗは０を表し；及び
その際、上記した基Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、二環式の８〜１２員のカルボサイクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所同じ又は異なる基で置換されてもよく、かつ上記した基Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン及びＣ２〜Ｃ６−アルキニレンは、それぞれ分枝又は非分枝であることができる］
で表わされる、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー、ラセミ体、複数のエナンチオマー、複数のジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形態で、及びそれぞれのその塩基及び／又は生理学的に許容し得る塩の形態の置換されたスルホンアミド誘導体である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の範囲内で、「ハロゲン」の概念は、好ましくは基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表し、特に好ましくは基Ｆ、Ｃｌ及びＢｒを表す。相応して「ハロゲニドアニオン」の概念は、フッ化物アニオン、塩化物アニオン、臭化物アニオン及びヨウ化物アニオンを表す。
【００１２】
「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基（この基は分枝又は直鎖（非分枝）並びに非置換又は１箇所若しくは数箇所、例えば２、３、４又は５箇所同じ又は異なる基で置換されてもよい）を有する。好ましくは、このアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル及びヘキシルからなる群から選択することができる。特に有利なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択することができる。
【００１３】
「Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル」の表現は、本発明の範囲内で、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する非環式の不飽和炭化水素基（この基は分枝又は直鎖（非分枝）並びに非置換又は１箇所若しくは数箇所、例えば２、３、４又は５箇所同じ又は異なる基で置換されてもよい）を有する。この場合、アルケニル基は少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を有する。好ましくは、アルケニル基は、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブト−１，３−ジエニル、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−２−エン−２−イル、ブト−１−エン−２−イル、ペンテニル及びヘキセニルからなる群から選択することができる。特に有利なアルケニル基は、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブト−１，３−ジエニル、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−２−エン−２−イル及びブト−１−エン−２−イルからなる群から選択することができる。
【００１４】
本発明の範囲内で、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」の表現は、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基（この基は非置換であるか又は１つ若しくは複数の環員が１箇所又は数箇所、例えば２、３、４又は５つの同じ又は異なる基で置換されてもよい）である。好ましくは、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルからなる群から選択することができる。
【００１５】
「アリール」の表現は、本発明の範囲内で、芳香族炭化水素、特にフェニル及びナフチルを意味する。前記アリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和であるか又は芳香族の環系と縮合されてもよい。それぞれのアリール基は、非置換であるか又は１箇所又は数箇所、例えば２、３、４又は５箇所置換されて存在してもよく、その際、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な箇所にあることができる。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルからなる群から選択することができ、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所、例えば２、３、４又は５つの基により置換されてもよい。
【００１６】
「ヘテロアリール」の表現は、本発明の範囲内で、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５、６又は７員の環式の芳香族基を表し、その際、このヘテロ原子は同じ又は異なることができ、このヘテロアリールは非置換であるか又は１箇所又は数箇所、例えば２、３、４又は５箇所、同じ又は異なる基で置換されてもよい。これらの置換基は、それぞれこのヘテロアリールの任意でかつ可能な位置で結合されてもよい。複素環は、二環又は多環の、特に単環、二環又は三環の系の一部であることができ、これは全体で７員より大きく、好ましくは１４員までであることができる。有利なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される。好ましくはヘテロアリール基は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル及びオキサジアゾリルからなる群から選択することができ、この場合、一般構造Ｉとの結合はそれぞれヘテロアリール基の任意でかつ可能な環員を介して行うことができる。特に好ましくは、ヘテロアリール基はフリル、チエニル及びピリジニルからなる群から選択することができる。
【００１７】
「二環の８〜１２員のカルボサイクリル」の表現は、本発明の範囲内で、２つの縮合した環系からなり、この２つの環系は一緒になって８〜１２の環原子を有しかつヘテロ原子を有していない環状の炭化水素化合物であると解釈される。この場合、２つの環系は多様な環サイズ並びに多様な飽和度を有することができる。つまり、両方の環系は、それぞれ芳香族、飽和又は部分的に不飽和であることができる。特に、二環式の８〜１２員のカルボサイクレンとは、縮合した飽和の環系を有する芳香族の環系からなる化合物であると解釈される。この場合、一般構造Ｉとの結合はそれぞれカルボサイクリル基の任意でかつ可能な環員を介して行うことができ、好ましくは不飽和の環の環員を介して行うことができる。特に好ましくは、この二環式の８〜１２員のカルボサイクリルは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルからなる群から選択することができる。
【００１８】
「Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基」の表現は、本発明の範囲内で、１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基（この基は分枝又は直鎖（非分枝）並びに非置換又は１箇所若しくは数箇所、例えば２、３、４又は５箇所同じ又は異なる基で置換されてもよい）を有し、かつ相応する基は上位の一般構造と結合される。好ましくは、このアルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−及び−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなる群から選択することができる。特に好ましくは、このアルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【００１９】
「Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基」の表現は、本発明の範囲内で、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する非環式、１箇所又は数箇所、例えば２、３又は４箇所不飽和の炭化水素基（この基は分枝又は直鎖（非分枝）並びに非置換又は１箇所若しくは数箇所、例えば２、３、４又は５箇所同じ又は異なる基で置換されてもよい）を有し、かつ相応する基は上位の一般構造と結合される。この場合、アルケニレン基は少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を有する。好ましくは、このアルケニレン基は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【００２０】
「Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン基」の表現は、本発明の範囲内で、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する非環式、１箇所又は数箇所、例えば２、３又は４箇所不飽和の炭化水素基（この基は分枝又は直鎖（非分枝）並びに非置換又は１箇所若しくは数箇所、例えば２、３、４又は５箇所同じ又は異なる基で置換されてもよい）を有し、かつ相応する基は上位の一般構造と結合される。この場合、アルキニレン基は少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を有する。好ましくは、このアルキニレン基は−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択することができる。
【００２１】
「Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリール」の表現は、本発明の範囲内で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン基並びにアリール又はヘテロアリールが上記に定義された意味を有し、かつアリール又はヘテロアリールがＣ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して上位の一般構造に結合していることを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル及びフェニルプロピルが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル及びヘテロサイクリル」の表現は、本発明の範囲内で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン基、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル及びヘテロサイクリルが上記に定義された意味を有し、かつＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル及びヘテロサイクリルがＣ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して上位の一般構造に結合していることを意味する。
【００２３】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」及び「シクロアルキル」との関連で、「置換された」の概念は、本発明の範囲内で、水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又はベンジルに置き換えられていると解釈され、その際、複数箇所置換された基は、異なる又は同じ原子に複数箇所、例えば２箇所又は３箇所置換されたような基、例えばＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じＣ原子に３箇所又は−ＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる箇所で置換されたと解釈することができる。この多重置換は、例えばＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同じ又は異なる置換基で行われてもよい。
【００２４】
「アリール」及び「ヘテロアリール」の関連で、本発明の範囲内で、「置換された」とは、相応する環系の１個又は複数個の水素原子が、１つ又は異なる原子で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−Ａｒｙｌ１、Ｎ（Ａｒｙｌ１）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）Ａｒｙｌ１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾイル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−Ａｒｙｌ１、ベンジル、チエニル、フリルにより１箇所若しくは数箇所、例えば２、３、４又は５箇所置き換えられていると解釈され、その際、Ａｒｙｌ１は、フェニル、フリル、チエニル又はピリジニルを表し、その際、前記置換基は、他に記載されていない限り、場合によりそれ自体前記の置換基で置換されてもよい。このアリール及びヘテロアリールの多重置換は、同じ又は異なる置換基で行われてもよい。アリール及びヘテロアリールの有利な置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルからなる群から選択することができ、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００２５】
「二環式の８〜１２員のカルボサイクリル」との関係で、本発明の範囲内で「置換された」とは、二環式カルボサイクリルの相応する環系の水素原子の１箇所又は数箇所の置換であると解釈される。この場合、カルボサイクリルの飽和又は部分的に不飽和の環系に結合している複数の置換基は、互いに無関係に、シクロアルキルについての置換基の上記に定義された群、つまりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又はベンジルから選択され、その際、多重置換の場合には１つの環原子の複数の水素原子及び／又は複数の環原子の水素原子が置換されている。このカルボサイクリルの芳香族環系と結合している置換基は、相互に無関係に、アリール又はへテロアリールについての置換基の上記の定義された群から、つまりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−Ａｒｙｌ１、Ｎ（Ａｒｙｌ１）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）Ａｒｙｌ１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−Ａｒｙｌ１、ベンジル、チエニル、フリルから選択され、その際、Ａｒｙｌ１は、フェニル、フリル、チエニル又はピリジニルを表す。二環式の８〜１２員のカルボサイクリルの芳香族の環原子のための有利な置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルからなる群から選択することができ、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００２６】
本明細書の範囲内で、式中に使用される記号
【化２】
2011517459.tif 000003
は、相応する基とそれぞれ上位の一般構造との結合を表す。
【００２７】
「生理学的に許容される塩」の概念は、本発明の範囲内で、好ましくは本発明による化合物と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する場合に、許容される無機酸又は有機酸との塩であると解釈される。適当な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２、３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及び／又はアスパラギン酸である。特に、塩酸（ヒドロクロリド）又はクエン酸（シトレート）の塩が有利である。
【００２８】
本発明による化合物の有利な実施態様の場合には、一般式Ｉにおいて、ｖ及びｗ及びｒは０を表し；つまりこの化合物は次の式Ｉ１により表される：
【化３】
2011517459.tif 000004
本発明の同様に有利な実施態様の場合には、本発明による置換されたスルホンアミド誘導体において、基Ｒ１は、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）；ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル又はジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、ベンジル又はフェネチルを表し、好ましくはフェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリル又はジベンゾフラニルを表し、特に好ましくはフェニル又はナフチル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所、同じ又は異なり置換されている）を表し、その際、前記置換基は、好ましくはＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルからなる群から選択される。
【００２９】
本発明の他の有利な実施態様の場合には、本発明による置換されたスルホンアミド誘導体において、基Ｒ１はフェニル又はナフチルを表し、その際、前記フェニル又はナフチルは非置換であるか又は１箇所又は数箇所、例えば２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群から選択される同じ又は異なる基により置換されている。
【００３０】
他の有利な実施態様の場合には、前記基Ｒ１は、本発明によるスルホンアミド誘導体中で、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２−メチルナフチル、２−クロロナフチル、２−フルオロナフチル、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルからなる群から選択される。
【００３１】
他の有利な実施態様の場合には、一般式Ｉによる本発明によるスルホンアミド誘導体中で、ｐ及びｏは１を表し；ｐは１及びｏは０又はｐは２及びｏは１を表す。
【００３２】
他の有利な実施態様の場合には、一般式Ｉによる本発明によるスルホンアミド誘導体中で、Ｑは単結合を表し、ｍは０又は１を表し、ｎは１又は２を表すか；又はＱは−Ｏ−を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは１を表す。
【００３３】
一般式Ｉによる本発明によるスルホンアミド誘導体の他の有利な実施態様の場合には、Ｒ４はフェニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したフェニル；２−、３−又は４−ピリジニル又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合した２−、３−又は４−ピリジニルを表し、その際、前記フェニルはそれぞれＦ、Ｃｌ又はＣＦ３で１箇所又は数箇所置換されてもよい。特に、前記フェニルは３位又は４位で、特にＦによって１箇所置換されていることができる。
【００３４】
一般式Ｉによる本発明によるスルホンアミド誘導体の他の有利な実施態様の場合には、ｑは１又は２を表す。
【００３５】
一般式Ｉの本発明によるスルホンアミド誘導体の他の有利な実施態様の場合には、Ｒ５及びＲ６は、相互に無関係に、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルを表すか；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は-ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ９−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される群を表し、その際、Ｒ９はＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表す。特に、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子を含めて、
【化４】
2011517459.tif 000005
から選択される群を表すことができる。
【００３６】
本発明の化合物による他の有利な実施態様の場合には、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合しているＮ原子とともに一緒になって、イミダゾリル、特に１Ｈ−イミダゾール−１−イル、トリアゾリル、特に１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］、テトラゾリル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリル又はインドリルから選択されるヘテロアリール基を形成し、その際このヘテロアリール基の全てはそれぞれ非置換であるか、１箇所若しくは数箇所同じ又は異なる基で置換されてもよく、この基は特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択されてもよい。本発明の所定の実施態様の場合には、Ｒ５及びＲ６によって形成されるヘテロアリール基は、イミダゾリル、特に１Ｈ−イミダゾール−１−イル、及びトリアゾリル、特に１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］からなる群から選択される。
【００３７】
一般式Ｉによる本発明によるスルホンアミド誘導体の他の有利な実施態様の場合には、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、８〜１０員のベンゼン縮合されたシクロアルキル、ＣＨ（フェニル）２、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＲ２はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ（フェニル）２、アリール又はヘテロアリールを表し、その際、前記基はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン、８〜１０員のベンゼン縮合されたシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（それぞれ非置換であるか置換されてもよい）、特に１箇所若しくは数箇所Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＳＨからなる群から選択される同じ又は異なる基で置換されてもよいアリール及びヘテロアリールを表す。
【００３８】
一般式Ｉによる本発明による置換されたスルホンアミド誘導体の更に有利な実施態様の場合には、Ｒ２はＨ、置換された又は非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル又はシクロプロピルを表すか；又はＲ２は、ＣＨ（フェニル）２、フェニル、ピリジニル又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル又はピリジニルを表し、その際、前記フェニル又はピリジニルはそれぞれ非置換であるか又は同じ若しくは異なる基により１箇所若しくは数箇所置換されていて、その際この基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＨからなる群から選択される。
【００３９】
一般式Ｉによる本発明の化合物の他の実施態様の場合には、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はアリールを表すか；又はＲ３はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したアリールその際、前記基はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン又はアリールを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は置換されてもよく、前記アリールは特にＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＳＨからなる群から選択される同じ又は異なる基で１箇所又は数箇所置換されてもよい。特に、Ｒ３は、Ｈ又はフェニルを表すことができ、その際、前記フェニルはそれぞれ非置換であるか又は同じ若しくは異なる基で１箇所若しくは数箇所置換されていて、前記置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＨからなる群から選択される。
【００４０】
一般式Ｉによる本発明による化合物の更に有利な実施態様の場合には、基Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している基−Ｎ−（ＣＨ−）−と一緒になって、一般式（ＩＩ）：
【化５】
2011517459.tif 000006
【００４１】
［式中、ａ、ｂ及びｃは、相互に無関係に、それぞれ０又は１を表し；及び
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃは、相互に無関係に、それぞれＨを表すか又はＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃの２つのビシナル基は、５員又は６員の縮合したアリール基又はヘテロアリール基を形成し、この基は非置換であるか又は同じ若しくは異なる基で１箇所若しくは数箇所置換されてもよい］の複素環を形成する。
【００４２】
特に
【化６】
2011517459.tif 000007
からの複素環（ＩＩ）を選択することができる。
【００４３】
特に、基Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって縮合したベンゼン基を形成することができる。
【００４４】
当業者は、複素環（ＩＩ）により表された一般式（Ｉ）の部分構造
【化７】
2011517459.tif 000008
が、添え字ａ、ｂ及びｃがそれぞれ０及び１の値を表す場合、次の式を表すことができることを理解する：
【化８】
2011517459.tif 000009
【００４５】
当業者は、更に、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃの２つのビシナルの（隣接する）基が、１つの（縮合する）環を形成する場合、この環は芳香族であるか、又はビシナルな基と結合する炭素原子の一方又は両方が不飽和であり、この炭素原子はもはや水素基を有することができないことは理解される。
【００４６】
従って、例えば添え字ａ、ｂ又はｃの１つが０であり、他の２つの添え字はそれぞれ１であり、隣接する基Ｒ９及びＲ１０は縮合したベンゼン環を形成する式（ＩＩ）による複素環について次の形態が生じる：
【化９】
2011517459.tif 000010
［式中、Ｒは、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ又はＲ１１ｃの相応する基を表す］、
添え字ａ、ｂ又はｃの１つが０であり、他の２つの添え字はそれぞれ１であり、隣接する基Ｒ１０及びＲ１１ａ又はＲ１１ｂは縮合したベンゼン環を形成する式（ＩＩ）による複素環について次の形態が生じる：
【化１０】
2011517459.tif 000011
［式中、Ｒは、Ｒ１１ｂ又はＲ１１ｃの相応する基を表す］、
及び、添え字ａ、ｂ又はｃの１つが０であり、他の２つの添え字はそれぞれ１であり、隣接する２つの基Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂ及び／又はＲ１１ｃは縮合したベンゼン環を形成する複素環（ＩＩ）について次の形態が生じる：
【化１１】
2011517459.tif 000012
【００４７】
前記された（ＩＩ）による複素環の環の大きさが、つまりａ＋ｂ＋ｃ＝２又は３である化合物について許容するならば、隣接する基の２つのペアもそれぞれ、例えば次のように縮合環を形成することもできる：
【化１２】
2011517459.tif 000013
【００４８】
一般式Ｉによる本発明による化合物の更に有利な実施態様の場合には、ｖ及びｗは１を表し、Ｒ２０はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表す。特にＲ２０は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される。この場合、特に、Ａｎ−はヨウ化物イオンを表すことが有利である。
【００４９】
一般式Ｉによる本発明による化合物の更に有利な実施態様の場合には、ｖは１を表し、ｗは０を表し、Ｒ２０は＝Ｏを表す。当業者は、この場合、二重結合を有するオキソ基「＝Ｏ」の表示が、Ｎ原子及びＯ原子との間の結合の記載のために簡素化された形式にすぎないことを理解する、それというのも当業者は五価のＮはこの場合不可能であることを知っているためである。この表示は、当業者には解るが、従ってＮ−オキシドについての別の表記法であり、一般に、次に示されたようなイリド基として表される：
【化１３】
2011517459.tif 000014
【００５０】
他の有利な実施態様の場合には、本発明による置換されたスルホンアミド誘導体は、一般式Ｉａの化合物である
【化１４】
2011517459.tif 000015
式中、Ｘ、Ｙ又はＺは、Ｎ、Ｃ−Ｈ；Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ又はＣ−ＣＦ３を表すが、ただし、Ｘ、Ｙ又はＺの１つだけは常にＣＨとは異なり、この場合、Ｘ、Ｙ及びＺは、好ましくは同時にＣ−Ｈを表さず、かつ基Ａｎ−、Ｑ、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ２０並びに変数ｂ、ｍ、ｎ、ｏ、ｑ、ｒ、ｖ及びｗはそれぞれ、前記の本発明による実施態様において採用されたものと同様の意味を表すことができる。好ましくは、ｖ、ｗ及びｒはそれぞれ０を表す。他の有利な実施態様の場合には、ｖ及びｗは０を表し、ｒは１を表す。
【００５１】
他の有利な実施態様の場合には、本発明による置換されたスルホンアミド誘導体は、一般式Ｉｂの化合物である
【化１５】
2011517459.tif 000016
式中、Ｘ、Ｙ又はＺは、Ｎ、Ｃ−Ｈ；Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ又はＣ−ＣＦ３を表すが、ただし、Ｘ、Ｙ又はＺの１つだけは常にＣＨとは異なり、この場合、Ｘ、Ｙ及びＺは、好ましくは同時にＣ−Ｈを表さず、かつ基Ａｎ−、Ｑ、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ２０並びに変数ｏ、ｑ、ｖ及びｗはそれぞれ、前記の本発明による実施態様において採用されたものと同様の意味を表すことができる。有利な実施態様の場合に、ｖ、ｗ及びｒは０を表す。他の有利な実施態様の場合には、ｖ及びｗは０を表し、ｒは１を表す。
【００５２】
他の有利な実施態様の場合には、本発明による置換されたスルホンアミド誘導体は、一般式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ及びＩｈの化合物である
【化１６】
2011517459.tif 000017
【化１７】
2011517459.tif 000018
【化１８】
2011517459.tif 000019
【化１９】
2011517459.tif 000020
【化２０】
2011517459.tif 000021
その際、一般式１ｃ〜１ｇの化合物において、Ｘ、Ｙ及びＺは、相互に無関係に、Ｘ、Ｙ又はＺの１つだけが常にＣＨとは異なり、かつＸ、Ｙ及びＺは同時にＣ−Ｈを表さない条件のもとで、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ及びＣ−ＣＦ３からなる群から選択され；及び
その際、基Ａｎ−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂ並びに変数ｐ、ｑ、ｒ、ｖ及びｗは、前記された実施態様においてそれぞれ前記した意味を表すことができる。この場合、一般式１ｃ〜１ｇの化合物において、ｐは好ましくは０又は１、特に１を表し、ｑは好ましくは１又は２を表し、Ｘ及びＺは、好ましくはＣＨを表し、ＹはＮ又はＣ−Ｆ、好ましくはＮを表す。更に、一般式１ｃ〜１ｇの化合物において、ｖ及びｗはそれぞれ０を表すか；又はｖは１を表し、ｗは０を表し、Ｒ２０は＝Ｏを表すか；又はｖ及びｗはそれぞれ１を表し、Ａｎ−はハロゲニドアニオン、好ましくはヨウ化物アニオンを表し、Ｒ２０は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル又はｔ−ブチルから選択される。一般式１ｃ〜１ｇの化合物において、ｒは好ましくは０又は１を表す。一般式１ｃ〜１ｇの本発明による化合物の所定の実施態様の場合には、ｖは０を表し、ｗは０を表し、ｒは１を表し、ｑは１を表す。更に、一般式１ｃ〜１ｇの化合物において、Ｒ１は、好ましくはフェニル又はナフチルを表し、このフェニル又はナフチルは非置換であるか１箇所若しくは数箇所、例えば２、３、４又は５箇所、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群から選択される同じ又は異なる基で置換されている；特に、Ｒ１は、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルを表す。一般式１ｃ〜１ｇの化合物において、Ｒ２は、好ましくはＨ、メチル、シクロプロピル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、（ピリジン−３−イル）メチル及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルから選択され；この場合、Ｒ２中のベンゼン基又はフェニル基は、非置換であるか、好ましくはメチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される置換基で置換されていることができる。一般式１ｃ〜１ｇによる化合物において、Ｒ３は、好ましくはＨ又はフェニルから選択され、このフェニル基は非置換であるか又は、好ましくはメチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される置換基で置換されていることができる。一般式１ｃ〜１ｇの化合物において、Ｒ５及びＲ６は、好ましくは相互に無関係に、非置換であるか、１箇所又は数箇所置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表すか；又はＲ５及びＲ６は、一緒になって、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−；−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は-ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ９−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される基を形成し、その際、Ｒ９は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、��ソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表すか；又はＲ５及びＲ６は、これらが結合するＮ原子と一緒になって、イミダゾリル、特に１Ｈ−イミダゾール−１−イル、トリアゾリル、特に１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］から選択される５員又は６員のヘテロアリール基を形成し、この場合、この全てのヘテロアリール基はそれぞれ非置換であるか、１箇所又は数箇所、同じ又は異なる基で置換されてもよく、前記基は特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から選択されることができる。
【００５３】
一般式１ｃ〜１ｇの化合物において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、相互に無関係に、それぞれＨを表すか又はＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂの２つのビシナルな基、好ましくはＲ９及びＲ１０は縮合したベンゼン基を形成し、前記基は非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所同じ又は異なる基で、好ましくはメチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる基から相互に無関係に選択される基で置換されていることができる。
【００５４】
本発明による置換されたスルホンアミド誘導体の他の有利な実施態様の場合には、上記の一般式Ｉの部分構造Ａ＊
【化２１】
2011517459.tif 000022
は次のものから選択される基を表す：
【化２２】
2011517459.tif 000023
2011517459.tif 000024
【００５５】
この場合、ｏは、０、１又は２を表し、ｐは、０又は１を表し、ｑは、０、１又は２、好ましくは１又は２を表し、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｎ、Ｃ−Ｈ；Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ又はＣ−ＣＦ３を表し、ただし、Ｘ、Ｙ又はＺの１つだけは常にＣＨとは異なり、その際、Ｘ、Ｙ及びＺは好ましくは同時にＣ−Ｈを表さない。特に、Ｙ又はＺ、特にＺは、Ｎ又はＣＦを表すのが有利である。有利な実施態様の場合には、Ｙは、Ｎを表し、Ｘ及びＺは相応してＣＨを表す。更に、上記の式中、Ｒ２０は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル又はｔ−ブチル、特にメチルを表し；Ａｎ−は、ハロゲニドアニオン、特にヨウ化物アニオンを表す。
【００５６】
本発明による置換されたスルホンアミド誘導体の他の有利な実施態様の場合には、一般式Ｉの部分構造Ｓ＊
【化２３】
2011517459.tif 000025
は次のものからなる基から選択される：
【化２４】
2011517459.tif 000026
【００５７】
この場合、この基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記の本発明による実施態様と同様の意味を表すことができる。
【００５８】
本発明による置換されたスルホンアミドの他の有利な実施態様の場合には、上記の部分構造Ｓ＊は次のものからなる群から選択される：
【化２５】
2011517459.tif 000027
【００５９】
この場合、この基Ｒ１は、それぞれ上記の本発明による実施態様と同様の意味を表し、かつ縮合したベンゼン基は、非置換であるか又は「アリール」の概念との関連で説明したように置換されていることができる。
【００６０】
本発明の更なる有利な実施態様の場合に、本発明によるスルホンアミド誘導体は、次のものからなる群から選択される：
【表１】
2011517459.tif 000028
2011517459.tif 000029
2011517459.tif 000030
2011517459.tif 000031
2011517459.tif 000032
2011517459.tif 000033
2011517459.tif 000034
2011517459.tif 000035
2011517459.tif 000036
2011517459.tif 000037
【００６１】
本発明による化合物の個々の実施態様の上記の使用された番号は、本発明の次の説明において、特に実施例の記載においても維持される。
【００６２】
本発明による化合物は、好ましくはヒトＢ１Ｒレセプター又はラットのＢ１Ｒレセプターについてアンタゴニスト作用を有する。本発明の有利な実施態様の場合に、本発明による化合物は、ヒトＢ１Ｒレセプター（ｈＢ１Ｒ）にも、ラットのＢ１Ｒレセプター（ｒＢ１Ｒ）にもアンタゴニスト作用を有する。
【００６３】
特に、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて１０μＭの濃度で、ヒトＢ１Ｒレセプター及び／又はラットのＢ１Ｒレセプターに関して少なくとも１５％、２５％、５０％、７０％、８０％又は９０％の阻害率を有する化合物が有利である。更に特に、ヒトＢ１Ｒレセプター及びラットのＢ１Ｒレセプターに関して、１０μＭの濃度で少なくとも７０％、特に少なくとも８０％、特に好ましくは少なくとも９０％の阻害率を有する化合物が有利である。
【００６４】
これらの物質のアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用は、ヒト及びラットの種のブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）に関して異所性に発現するセルライン（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）を用いて及びＣａ２＋敏感染料（Ｆｌｕｏ−４）を用いて、光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いて定量化することができる。Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（０．５ｎＭ）又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１００ｎＭ）の投与後のＣａ２＋シグナルに関する活性化率を％で示すデータが明らかになる。アンタゴニストは、アゴニストの添加後のＣａ２＋流入の抑制を引き起こす。最大で達成可能な阻害率と比較した阻害率が示される。
【００６５】
本発明による物質は、例えば多様な疾患との関連で重要なＢ１Ｒに作用することができるため、前記物質は医薬中の製剤学的有効物質として適している。本発明による他の対象は、従って、少なくとも１種の本発明による置換されたスルホンアミド誘導体、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の有効物質を含有する医薬である。
【００６６】
本発明による医薬は、少なくとも１種の本発明による置換されたスルホンアミド誘導体の他に、場合により適当な添加剤及び／又は助剤、並びに担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び／又は結合剤を含有し、かつ液状の医薬剤形として注射溶液、滴剤又は液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター／スプレープラスター又はエアゾールの形態に加工することができる。この助剤等の選択並びにその使用されるべき量は従って、前記医薬が、経口、経口的、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜又は目に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形態の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加下で、デポー剤の形態、溶解した形態又はプラスターの形態の本発明によるスルホンアミド誘導体は、適当な経皮適用調製物である。経口又は経皮適用することができる調製剤形は、それぞれ本発明による置換されたスルホンアミド誘導体を遅延放出することができる。本発明による置換されたスルホンアミド誘導体は、腸管外の長時間デポー形状で、例えばインプラント又はインプラントされたポンプの形で適用することもできる。原則として、本発明による医薬に、当業者に公知の他の有効物質が添加されてもよい。
【００６７】
患者に投与すべき有効物質量は、患者の体重、適用種類、適応症及び疾患の重度に依存して変えられる。通常では、少なくとも１種の本発明による置換されたスルホンアミド誘導体０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇが適用される。
【００６８】
この医薬の有利な形態の場合には、本発明による置換されたスルホンアミド誘導体は、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非当モル量の又は当モル量の混合物として存在する。
【００６９】
Ｂ１Ｒは、特に痛みの発生に関与している。特に、本発明による置換されたスルホンアミド誘導体は、痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛、慢性痛又は炎症性痛の治療のため及び／又はそれを治療するための医薬の製造のために使用することができる。
【００７０】
本発明の他の対象は、痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛、慢性痛及び炎症性痛を治療するため及び／又はそれを治療するための医薬の製造のための、本発明による置換されたスルホンアミド誘導体の使用である。
【００７１】
本発明の他の対象は、糖尿病、気道の疾患、例えば気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患又は膵嚢胞性繊維炎；炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎又はＣＤ／クローン病；神経疾患、例えば多発性硬化症又は神経変性；皮膚の炎症、例えばアトピー性皮膚炎、乾癬又は細菌感染；リューマチ性疾患、例えば慢性関節リューマチ又は骨関節炎；敗血症性ショック；再灌流障害、例えば心筋梗塞又は卒中発作、肥満の治療のため及び／又はそれを治療するための医薬の製造のための；及び血管新生抑制剤としての本発明による置換されたスルホンアミド誘導体の使用である。
【００７２】
その際、前記の使用の１つにおいて、使用された置換されたスルホンアミド誘導体は、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非当モル量の又は当モル量の混合物として存在する場合が有利であることができる。
【００７３】
本発明の更なる対象は、特に、疼痛の、特に慢性疼痛の治療を必要とするヒトを含まない哺乳動物又はヒトの前記された適応症の１つを、治療上有効な用量の本発明による置換されたスルホンアミド誘導体又は本発明による医薬を投与することによる治療方法である。
【００７４】
本発明の更なる対象は、次の記載、実施例及び請求項に記載されたような本発明による置換されたスルホンアミド誘導体の製造方法である。
【００７５】
本発明による形態において、本発明による置換されたスルホンアミド誘導体は次に記載された方法により製造され、この場合、次に示された方法の工程２はＮ−オキシド又はアルキル−若しくはアリールアンモニウム化合物の合成のためのだけに必要である。
【００７６】
【化２６】
2011517459.tif 000038
【００７７】
この遊離アミン（Ａ）及びカルボン酸（Ｓ）は、アミド生成において少なくとも１つの脱水剤及び有機塩基の存在で有機溶剤中で反応させて、本発明による化合物（Ｐ）にされる。
【００７８】
脱水剤として、例えば硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム、酸化リン又は試薬、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ（場合によりポリマー結合された）、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ又はＰＦＰＴＦＡが、ＨＯＡｔ又はＨＯＢｔの存在でも使用することができる。有機塩基として、例えばトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ又はピリジンを使用することができ、有機溶剤として、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦ又はアセトニトリルを使用することができる。アミド生成工程（１）の温度は、好ましくは０〜５０℃である。
【００７９】
この方法の変法において、先行する工程でこのアミン構成要素（Ａ）のＰＧ保護された誘導体（ＧＰ−Ａ）
【化２７】
2011517459.tif 000039
を当業者に公知の条件下で脱保護し、酸に添加し、次いで上記のように最終生成物（Ｐ）に反応させることもできる。
【００８０】
このように工程１により得られた化合物（Ｐ）を、工程２で、アルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチルを用いたアルキル化又はクロロ過安息香酸、Ｈ２Ｏ２、ジメチルジオキシラン、オキソン又は電解過酸化水素を用いた酸化により、本発明によるアンモニウム塩又はＮ−オキシドに変換させることができる。
【００８１】
非環式酸構成要素の製造のための一般的合成方法
【化２８】
2011517459.tif 000040
【００８２】
方法 Ｉにおいて、ラセミ体の（Ｒ配置及びＳ配置）又はエナンチオマー純粋の（Ｒ配置又はＳ配置）のアミノアルコールＡを、スルホニル化において、塩化スルホニル、臭化スルホニル又はスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）を用いて、場合により有機塩基又は無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミン又はＤＢＵの存在で、好ましくは有機溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、０℃〜還流温度で反応させて、スルホニル化されたアミノアルコールＢにする。
【００８３】
このスルホニル化されたアミノアルコールＢをアルキル化反応においてハロゲン化されたエステル誘導体と、テトラブチルアンモニウムクロリド若しくは−ブロミド又はテトラブチルアンモニウムヒドロゲンスルファートを使用して、相間移動反応において有機溶剤、例えばＴＨＦ、トルエン、ベンゼン又はキシレン及び無機塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを使用して、又は有機塩基又は無機塩基の存在で（通常の無機塩基は金属アルコラート、例えばナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、リチウム塩基若しくはナトリウム塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメチラート又は金属水素化物、例えば水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムであり、通常の有機塩基はジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン）、有機溶剤、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ又はジエチルエーテル中で、０℃〜還流温度で反応させて、一般構造Ｃの生成物にする。
【００８４】
方法 ＩＩにおいて、ラセミ体の（Ｒ配置及びＳ配置）又はエナンチオマー純粋の（Ｒ配置又はＳ配置）のアミノアルコールＥを、スルホニル化において、塩化スルホニル、臭化スルホニル又はスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）を用いて、場合により有機塩基又は無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミン又はＤＢＵの存在で、好ましくは有機溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、０℃〜還流温度で反応させて、スルホニル化されたアミノアルコールＦにする。次いで、このスルホニル化されたアミノアルコールＦをアルキル化反応においてアルキルハロゲン化物（ＲＸ、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）、−メシラート又は他のアルキル化剤と、場合により有機塩基又は無機塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵ又はＤＩＰＥＡの存在で、好ましくは有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン又は混合物としての溶剤中で、０℃の温度〜還流温度で反応させてスルホニル化されたアミノアルコールＢにする。
【００８５】
この方法 Ｉ〜ＩＩＩにおいて、このエステル誘導体Ｃをエステル分解において有機酸、例えばトリフルオロ酢酸又は水性無機酸、例えば塩酸を使用して、又は水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを使用して、有機溶剤、例えばメタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は混合物としてのこれらの溶剤中で０℃〜室温で反応させて、一般式Ｄの酸工程にする。
【００８６】
方法 ＩＩＩにおいて、市販の又は当業者により得ることができるアミンを、２−ブロモエタノール又はその誘導体と、有機溶剤、例えばエタノール、メタノール、エーテル、ＴＨＦ又はジクロロメタン中で、０℃の温度〜還流温度で、２０時間までアルキル化する。この更なる方法は、他の方法 と同様に進行する。
【００８７】
方法 ＩＶにおいて、アミンをスルホニル化において、塩化スルホニル、臭化スルホニル又はスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）を用いて、場合により有機塩基又は無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミン又はＤＢＵの存在で、好ましくは有機溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、０℃〜還流温度で反応させて、スルホニル化された誘導体Ｈにする。
【００８８】
引き続き、このスルホニル化されたアミンを、アルキル化反応においてメチル２−ブロモアセタート又は誘導体Ｈとアルキル化反応において場合により有機塩基又は無機塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵ又はＤＩＰＥＡの存在で、好ましくは有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン又は混合物としてのこれらの溶剤中で反応させてスルホニル化されたアミノエステルＩにする。
【００８９】
このスルホニル化されたアミノエステルＩを還元反応において、還元剤として金属水素化物、例えばＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３×ＤＭＳ又はＮａＢＨ４を使用して、有機溶剤、例えばＴＨＦ又はジメチルエーテル中で反応させてスルホニル化されたアミノアルコールＢにする。この方法 ＩＶの他の方法は他の方法 と同様である。
【００９０】
環状酸構成要素の製造のための一般的合成方法
【化２９】
2011517459.tif 000041
【００９１】
方法 Ｉにおいて、ラセミ体（Ｒ配置及びＳ配置）又はエナンチオマー純粋の（Ｒ配置又はＳ配置）のアミノ酸エステルＡ又はアミノ酸Ｌを、還元剤として金属水素化物、例えばＬｉＡｌＨ４、ＢＦ３−エーテラート、ＢＨ３×ＤＭＳ又はＮａＢＨ４を使用して、有機溶剤、例えばＴＨＦ又はジエチルエーテル中で０℃の温度〜還流温度で、還元によりアミノアルコールＢに反応させる。このアミノアルコールＢをスルホニル化において、塩化スルホニル、臭化スルホニル又はスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）を用いて、場合により有機塩基又は無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミン又はＤＢＵの存在で、好ましくは有機溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、０℃〜還流温度で反応させて、スルホニル化されたアミノアルコールＣにする。
【００９２】
このスルホニル化されたアミノアルコールＣをアルキル化反応においてハロゲン化されたエステル誘導体と、テトラブチルアンモニウムクロリド若しくは−ブロミド又はテトラブチルアンモニウムヒドロゲンスルファートを使用して、相間移動反応において有機溶剤、例えばＴＨＦ、トルエン、ベンゼン又はキシレン及び無機塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを使用して、又は有機塩基又は無機塩基の存在で（通常の無機塩基は金属アルコラート、例えばナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、リチウム塩基若しくはナトリウム塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメチラート又は金属水素化物、例えば水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムであり、通常の有機塩基はジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン）、有機溶剤、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ又はジエチルエーテル中で、０℃〜還流温度で反応させて、一般構造Ｄの生成物にする。
【００９３】
方法 ＩＩにおいて、３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸Ｅを、脱水試薬、例えば無機酸、例えばＨ２ＳＯ４又は酸化リン又は有機試薬、例えば塩化チオニルを使用して、有機溶剤、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール又はジクロロメタン中で、室温〜還流温度の温度で工程Ｆにエステル化する。
【００９４】
方法 ＩＩ及びＩＩＩにおいて、このエステル工程Ｆ及びＧを、水素化において、当業者に公知の条件下で、有機溶剤、例えばＴＨＦ、クロロホルム中で、触媒、例えば酸化白金の存在で、水素を用いて常圧又は加圧下で中間体Ｈに水素化される。
【００９５】
方法 ＩＩ〜ＩＩＩにおいて、この工程Ｈをさらにスルホニル化において、塩化スルホニル、臭化スルホニル又はスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）を用いて、場合により有機塩基又は無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン又はＤＢＵの存在で、好ましくは有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、０℃〜還流温度で反応させて、スルホニル化されたアミノエステルＩにする。
【００９６】
この方法 Ｉ〜ＩＩＩにおいて、このエステル誘導体Ｄ及びＩをエステル分解において有機酸、例えばトリフルオロ酢酸又は水性無機酸、例えば塩酸を使用して、又は水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを使用して、有機溶剤、例えばメタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は混合物としてのこれらの溶剤中で０℃〜室温で反応させて、一般式Ｊの酸工程にする。
【００９７】
この方法 ＩＶにおいて、ラセミ体の（Ｒ配置及びＳ配置）又はエナンチオマー純粋の（Ｒ配置又はＳ配置）のアミノ酸Ｋを脱水試薬、例えば無機酸、例えばＨ２ＳＯ４又は酸化リン又は有機試薬、例えば塩化チオニルを使用して、有機溶剤、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール又はジクロロメタン中でエステル化してアミノエステルＨにする。この一般的方法の更なる進行は、方法 ＩＩ〜ＩＩＩと同様である。
【００９８】
アミン構成要素を合成するための一般的方法
方法 １
【化３０】
2011517459.tif 000042
【００９９】
Ａ：第一工程においてこのカルボニル化合物を金属オルガニルと、典型的なＬｉオルガニル又はＭｇオルガニル（グリニャール）と、溶剤、例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン、ＴＨＦ又はジエチルエーテル中で、場合により例えばＣｅＣｌ３の添加下で反応させて、第三級アルコールにする。
【０１００】
Ｂ：置換反応において、この第三級アルコールを、適当な溶剤、例えばエタノール、メタノール、２−ブタノン、ＤＭＳＯ、ジエチルエーテル、水、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ又はペンタン又はこれらの溶剤からなる混合物中に溶かし、適当な塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、場合により水溶液又はアルコール性溶液の形で、炭酸カリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート又はジイソプロピルエチルアミン中で、場合により助剤、例えば１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、テトラブチルアンモニウムブロミド若しくは−スルファート、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート又はＤＭＡＰの添加下で加える。引き続き、相応するヨウ化物、臭化物又は塩化物−化合物と反応させる。
【０１０１】
Ｃ：この保護基を脱離させる方法 は使用された保護基の種類に依存する。保護基として、例えばＢｏｃ−、Ｃｂｚ−、Ｆｍｏｃ−又はベンジル保護基が適している。
【０１０２】
ＢＯＣ保護基は、例えば有機溶剤、例えばジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリル又は酢酸エチル中でのＨＣｌを用いた反応によるか、又はジクロロメタン又はＴＨＦ中でのＴＦＡ又はメタンスルホン酸を用いた反応により０℃〜１１０℃の温度でかつ０．５〜２０時間の反応時間で脱離させることができる。
【０１０３】
このＣｂｚ保護基は例えば酸性条件下で脱離させることができる。この酸性の脱離は、例えばＨＢｒ／酢酸混合物、ジオキサン／水中のＴＦＡからなる混合物又はメタノール又はエタノール中のＨＣｌを用いた反応により行うことができる。しかしながら、例えば試薬、溶剤、例えばＤＣＭ、クロロホルム又はアセトニトリル中のＭｅ３ＳｉＩ、溶剤、例えばＤＣＭ中でエタンチオール若しくはＭｅ２Ｓの添加下でのＢＦ３−エーテラート、ＤＣＭ及びニトロメタンからなる混合物中での塩化アルミニウム／アニソールからの混合物、又はトリエチルアミンの添加下でのメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２も適している。他の方法 は、この保護基の高めた圧力又は減圧での、溶剤、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、酢酸、酢酸エチル、クロロホルム中での、場合によりＨＣｌ、ギ酸又はＴＦＡの添加下での触媒、例えば炭上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケル又はＰｔＯ２を用いた水素化分解による脱離である。
【０１０４】
このＦｍｏｃ保護基は、一般に塩基性条件下で、溶剤、例えばアセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−オクタンチオール、ＤＣＭ又はクロロホルム中で脱離される。塩基として、例えばジエチルアミン、ピペリジン、４−アミノメチルピペリジン、ピロリジン、ＤＢＵ、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨが適している。試薬、例えばＡｇ２Ｏ／Ｍｅｌを使用することもできる。
【０１０５】
ベンジル系の保護基は、例えば接触水素化により脱離させることができる。触媒として、例えば炭上のＰｄ、ＰｔＯ２又はＰｄ（ＯＨ）２が適している。この反応は、溶剤、例えばエタノール、メタノール、２−プロパノール、酢酸、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で、場合により酸、例えばギ酸アンモニウム、マレイン酸又はギ酸の添加下で、又は溶剤の混合物中で実施することができる。
【０１０６】
方法 ２：
【化３１】
2011517459.tif 000043
【０１０７】
Ａ：このカルボニル化合物を金属オルガニルと、典型的なＬｉオルガニル又はＭｇオルガニル（グリニャール）と、溶剤、例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン、ＴＨＦ又はジエチルエーテル中で、場合により例えばＣｅＣｌ３の添加下で反応させて、第三級アルコールにする。
【０１０８】
Ｂ：置換反応において、この第三級アルコールを、適当な溶剤、例えばエタノール、メタノール、２−ブタノン、ＤＭＳＯ、ジエチルエーテル、水、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ又はペンタン又はこれらの溶剤からなる混合物中で、適当な塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート又はジイソプロピルエチルアミンの存在で、場合により助剤、例えば１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、テトラブチルアンモニウムブロミド若しくは−スルファート、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート又はＤＭＡＰの添加下で、アリルハロゲン化物、例えばアリルブロミドと反応させる。
【０１０９】
Ｃ：このアルケンを当業者に公知のオゾン分解条件によりアルデヒドに変換する。
【０１１０】
Ｄ：このアルデヒドを、好ましくはＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、メタノール、エタノール又はＤＣＭからなる群から選択される少なくとも１種の溶剤中で、少なくとも１種の適当な還元剤、好ましくはホウ水素化ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムと反応させてアルコールにする。これとは別に、この反応を適当な触媒の存在で加水分解によって達成することもできる。触媒として、例えば炭上のＰｔ、炭上のパラジウム、ラネーニッケル又はＰｔ２Ｏを使用することもできる。この加水分解は、溶剤、例えば酢酸、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルム又はこれらの溶剤の混合物中で行われる。
【０１１１】
Ｅ：このアルコールを、好ましくはジクロロメタン、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメチルホルムアミドからなる群から選択される少なくとも１種の溶剤中で、塩化メチルスルホニルと、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンからなる群から選択される少なくとも１種の塩基の存在で反応させてメチルスルホナートにする。
【０１１２】
Ｆ：このメチルスルホナートを、好ましくはジクロロメタン、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン及びジメチルホルムアミドからなる群から選択される少なくとも１種の溶剤中で、適当なアミンと、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンからなる群から選択される塩基の存在で反応させる。
【０１１３】
Ｇ：この保護基を脱離させる方法 は使用された保護基の種類に依存する。保護基として、例えばＢｏｃ−、Ｃｂｚ−、Ｆｍｏｃ−又はベンジル保護基が適している。
【０１１４】
保護基は、例えば次に記載のような当業者に公知の文献の方法 により導入及び脱離することができる：
（ａ） Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, Georg Thieme Verlag, 2005 (ISBN 3-13-135603-0)
［特に第４８７頁〜第６４３頁］
（ｂ） Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience, 2007 (ISBN-13: 978-0-471-69754-1)
［特に第６９６頁〜第９３２頁］。
【０１１５】
方法 ３
【化３２】
2011517459.tif 000044
【０１１６】
Ｉ：このカルボニル化合物を金属オルガニルと、典型的なＬｉオルガニル又はＭｇオルガニル（グリニャール）と、溶剤、例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン、ＴＨＦ又はジエチルエーテル中で、場合により例えばＣｅＣｌ３の添加下で反応させて、第三級アルコールにする。
【０１１７】
Ｊ：このアルコールをトリメチルクロロシラン／ヨウ化ナトリウム、トリメチルシリルシアニド／ＢＦ３−エーテラート、ＤＭＦの使用下で、有機溶剤、例えばＴＨＦ、エーテル、ＤＣＭ、クロロホルム、アセトニトリル中で反応させて、ニトリルにする。
【０１１８】
Ｋ：ニトリルのアルデヒドへの還元は、還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムの使用下で、有機溶剤、例えばＴＨＦ、エーテル、トルエン又はベンゼン中で行われる。
【０１１９】
Ｌ／Ｑ：このアルデヒドを、好ましくはＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、メタノール、エタノール又はＤＣＭからなる群から選択される少なくとも１種の溶剤中で、少なくとも１種の適当な還元剤、好ましくはホウ水素化ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムと反応させてアルコールにする。これとは別に、この反応を適当な触媒の存在で加水分解によって達成することもできる。触媒として、例えば炭上のＰｔ、炭上のパラジウム、ラネーニッケル又はＰｔ２Ｏを使用することもできる。この加水分解は、溶剤、例えば酢酸、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルム又はこれらの溶剤の混合物中で行われる。
【０１２０】
Ｍ：ＣＨ酸性化合物のピペリジン誘導体への置換反応は、溶剤、例えばメタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｔ−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、トルエン、ベンゼン、ＴＨＦ又は液状ＮＨ３中で、塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム−又はカリウムメタノラート、−エタノラート、−ｉ−プロピラート、−ｔ−ブチラート、リチウム−又はナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、ピリジン又は単体ナトリウムの添加下で、場合によりヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ＨＭＰＡ、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスファート又は１８ークラウン−６の添加下で行うことができる。
【０１２１】
Ｎ：このカルボン酸又はカルボン酸エステルのアルコールへの還元は、多様な還元剤を用いて実施することができる。例えば、溶剤、例えばジエチルエーテル、トルエン、ＴＨＦ、水、メタノール、エタノール又はこれらの溶剤の混合物中の、場合により補助試薬、例えばホウ酸エステルの添加下でのＬｉＢＨ４又はＮａＢＨ４が適している。他の水素化ホウ素として、例えばＤＭＥ中のＺｎ（ＢＨ４）２も使用することができる。しかしながら、この還元はＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ錯体を用いて、溶剤、例えばＴＨＦ又はＤＣＭ中で実施することもできる。これらのホウ素化合物の他に、このエステル官能基をアルコールに還元するために、溶剤、例えばジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＥ、ヘキサン又はこれらの溶剤の混合物中の錯体の水素化アルミニウム、例えばＤＩＢＡＨ又はＬＡＨも適している。
【０１２２】
Ｏ：このニトリルを当業者に公知の方法 により、適当な酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化トリメチルシリル又はＨ２ＳＯ４の存在で、適当な溶剤、例えば水、メタノール、エタノール又はこれらの溶剤の混合物中で、相応するカルボン酸又は相応するカルボン酸エステルに加水分解することができる。使用されたアミン保護基に依存して、場合により保護基を新たに当業者に公知の方法 により導入することが必要である。
【０１２３】
Ｐ：このアルデヒドを、当業者に公知の方法 により、ウィッティヒ（Wittig）反応で相応するホスホニウム化合物、例えば（メトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウムクロリドと、強塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブチラート、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドと、有機溶剤、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、トルエン又は相応する混合物中で反応させることができる。
【０１２４】
アミン構成要素の合成のための他の一般的方法は、方法 １（工程Ｂ及びＣ）又は方法 ２（工程Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ）と同様に、方法 ３の工程Ｌ、Ｎ又はＱで得られたアルコールから出発して行う。
【０１２５】
次に、実施例を用いて本発明を説明するが、一般的な発明思想を制限するものではない。
【実施例】
【０１２６】
使用された化学薬品及び溶剤は、市場で慣用の供給元（例えばAcros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI等）から入手したか又は当業者に公知の方法 により合成した。
【０１２７】
カラムクロマトグラフィー用の固定相として、市販の材料、例えばＡｌ２Ｏ３又はシリカゲルを使用した［例えば、E. Merck社, Darmstadt,ドイツ国］。薄層クロマトグラフィーによる試験は、市販のＨＰＴＬＣ用製品プレート（例えば、シリカゲル６０  Ｆ  ２５４、E. Merck社、Darmstadt）を用いて実施した。
【０１２８】
溶剤、展開剤又はクロマトグラフィー試験のための混合比は、他に記載がない限り、常に体積／体積で記載されている。
【０１２９】
この分析は、他に記載がない限り、質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）によって行った。
【０１３０】
省略記号
Ａｑ．    当量
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ｍｉｎ    分
ＲＴ    室温
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ｉ．Ｖａｋ．    真空中
ＫＯｔＢｕ    カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート
ｇｅｓ．  飽和
ＬＡＨ    水素化アルミニウムリチウム
ＥＤＣＩ    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＯＰＦＰ    Ｏ−ペンタフルオロフェニル
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＭＳ    ジメチルスルフィド
ＬＡＨ    水素化アルミニウムリチウム
ＤＭＡＰ    ジメチルアミノピリジン
ｈ  −  時間
ｄ  −  日
ｅｑ  −  当量
ｇｅｓ．  −  飽和の
ａｑ  −  水性の
ｋｏｎｚ  −  濃縮された
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｓＣｌ  −  メタンスルホニルクロリド
ＨＡＴＵ  −  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート
【０１３１】
パラレル合成のための酸構成要素の合成
次に記載するパラレル合成において使用された酸構成要素Ｓ１〜Ｓ３３は、次のように製造した：
【０１３２】
【表２】
2011517459.tif 000045
2011517459.tif 000046
2011517459.tif 000047
2011517459.tif 000048
2011517459.tif 000049
【０１３３】
４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド
【化３３】
2011517459.tif 000050
【０１３４】
３，５−ジメチルアニソール（１０２．５ｇ、７５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、クロロスルホン酸（２５１ｍｌ、３７６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の溶液を滴加した。１０分間の反応時間の後に、この反応溶液を氷浴（１０００ｍｌ）中に注ぎ込み、相を分離させ、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）でもう一回抽出した。この合わせた有機相を水（１０００ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。前記生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（ヘプタン／ＤＣＭ５：１）。
収量：６３．５ｇ、３６％。
【０１３５】
アミノアルコールの合成
（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メタノール
【化３４】
2011517459.tif 000051
ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（４．７５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、０℃でＬＡＨ（２当量）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の懸濁液に滴加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、引き続き４時間還流下で加熱した。飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液を添加した後に濾過し、この有機溶剤を真空中で除去した。この生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、３：７）。
収率：５０％。
【０１３６】
アミノ酸エステルの合成
エチル２−（ピペリジン−２−イル）アセタート塩酸塩
【化３５】
2011517459.tif 000052
エチル２−（ピリジン−２−イル）アセタート（２４．５１ｇ、１４８．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１３０ｍｌ）中に溶かし、ＰｔＯ２（３．３７ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ、０．１当量）及びクロロホルム（２０ｍｌ）を添加した。この懸濁液を一晩中Ｈ２雰囲気（８ｂａｒ）で４０℃で撹拌した。ＤＣ検査（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール９５：５）の後でこの反応は完全ではなかったため、更にクロロホルム（１５ｍｌ）を添加し、更に２日間Ｈ２雰囲気（８ｂａｒ）で４０℃で撹拌した（ＤＣ検査）。冷却後に、まず触媒を濾過土で濾過することにより除去し、濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。このエチル２−（ピペリジン−２−イル）アセタート塩酸塩を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
収量：３１．５１ｇ、＞１００％。
【０１３７】
メチル３−（ピペリジン−２−イル）プロピオナート塩酸塩
【化３６】
2011517459.tif 000053
工程１．３−（２−ピリジル）−アクリル酸（２３．８８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のメタノール（７５０ｍｌ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１２．８ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応バッチを一晩中還流させながら加熱し、室温に冷却した後に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍｌ）中に注ぎ込んだ。前記メタノールを回転蒸発器で除去し、水相を２回酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。メチル３−（ピリジン−２−イル）アクリラートの粗製生成物を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
収量：２２．１９ｇ、８５％。
【０１３８】
工程２．メチル３−（ピリジン−２−イル）アクリラート（２２．１５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）及びクロロホルム（１０．９ｍｌ）中に溶かし、ＰｔＯ２（３．０８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下で添加した。前記溶液を、まず１０分間窒素で洗浄し、引き続き一晩中Ｈ２雰囲気（８ｂａｒ）下で撹拌した。冷却後に、まず新たに窒素で洗浄し、前記触媒を濾過土を通して濾過により除去し、ＤＣＭで後洗浄し、濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。このメチル３−（ピペリジン−２−イル）プロピオナート塩酸塩を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
収量：２７．９５ｇ、９９％。
【０１３９】
メチル３−アミノ−３−フェニルプロピオナート
【化３７】
2011517459.tif 000054
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（８．９ｇ、５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）の０℃に冷却した溶液に、塩化チオニル（１９．１ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を滴加した。引き続き、前記反応バッチを還流しながら１２時間加熱した（ＤＣ検査）。前記溶剤を完全に除去し、残留物を真空中で乾燥させた。前記粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程のために使用した。
【０１４０】
アミノアルコール又はアミノ酸エステルのスルホニル化
方法 Ａ
この相応するアミノアルコール又はアミノ酸エステル（１．１当量）をＤＣＭ（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶かし、トリエチルアミン（２．２当量）を添加した。前記溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶かした相応する塩化スルホン酸（１当量）の溶液を滴加し、室温で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、ＨＣｌ（０．５Ｍ、２．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４１】
方法 Ｂ
このアルコール（１当量）のＤＣＭ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の０℃に冷却した懸濁液に、ピリジン（５当量）、ＤＭＡＰ（０．５当量）及びＤＣＭ（２．６ｍｌ／ｍｍｏｌスルホン酸クロリド）中に溶かした３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を添加した。０℃で５時間に撹拌した後にＤＣＭを添加し、硫酸銅水溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に、前記溶剤を真空中で除去した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４２】
【表３】
2011517459.tif 000055
2011517459.tif 000056
【０１４３】
ｔｅｒｔ．−ブチル−メトキシアセタートの合成
方法 Ａ
相応するスルホニル化されたアミノアルコール（１当量）のトルエン（６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（０．３３当量）を添加した。この反応溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＨ溶液（３５％、６ｍｌ／ｍｍｏｌアミノアルコール）を添加した。この溶液にｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（１．５当量）を滴加し、引き続き室温で３時間撹拌した。この有機相を分離し、水（７ｍｌ／ｍｍｏｌ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４４】
方法 Ｂ
ＮａＨ（２当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の０℃に冷却した懸濁液に、ＴＨＦ（６．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶かしたスルホンアミド（１当量）の溶液を撹拌しながら滴加した。この温度で４５分間撹拌した後に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（１．５当量）のＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液を添加した。この反応混合物を２０時間で５０℃に加熱した。引き続き０℃に冷却し、氷を添加し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後に、溶剤を真空中で除去した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４５】
【表４】
2011517459.tif 000057
【０１４６】
エステルのけん化
方法 Ａ
この相応するｔｅｒｔ−ブチル−メトキシアセタートを、ＴＦＡ（０．７ｍｌ／ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４．７ｍｌ／ｍｍｏｌ）からなる溶液中で室温で２時間撹拌した。反応が完了した後に、この溶剤を回転蒸発器で除去し、この残留物をトルエン中に収容し、新たに濃縮した。
【０１４７】
方法 Ｂ
この相応するエステル（１当量）を、メタノール（５．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、６当量）からなる混合物中に溶かし、一晩中撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ検査）にこの溶液を濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル（２２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に収容し、ＫＨＳＯ４溶液（０．５Ｍ、２２ｍｌ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。水相を、酢酸エチルでさらに１回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
【０１４８】
方法 Ｃ
この相応するエーテル（１当量）のＴＨＦ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ、３ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の反応時間の後に、溶剤を回転蒸発器で除去し、０℃に冷却した。ＨＣｌ（６Ｍ、３ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
【０１４９】
方法 Ｄ
この酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体（１当量）のＤＣＭ（８ｍｌ／ｍｍｏｌ）の溶液に、まずトリエチルシラン（１．５５当量）を、次にＴＦＡ（０．８ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。引き続き、この混合物を真空中で濃縮し、残留物を繰り返しトルエン中に収容し、その都度濃縮した。この粗製生成物を酢酸エチル中に溶かし、５％ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。この合わせた水相を、濃塩酸でｐＨ１に調節し、新たに酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。
【０１５０】
方法 Ｅ
前記エステル（１当量）のメタノール／水混合物（３：１、１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、０℃の反応温度でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２当量）を添加した。この反応バッチを室温で１６時間撹拌した。前記溶剤を減圧下で除去し、残留物を水に収容し、ＤＣＭで洗浄した。引き続き、前記水相を注意深くＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤の除去後に、生成物が十分な純度で得られた。
【０１５１】
【表５】
2011517459.tif 000058
2011517459.tif 000059
【０１５２】
酸構成要素Ｓ−０７の合成：２−［２−［［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニル）スルホニル］−メチル−アミノ］−エトキシ］−酢酸（Ｓ−０７）
【化３８】
2011517459.tif 000060
工程−１：２−メチルアミノエタノール１（１当量、７９．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍｌ中に溶かし、引き続きトリエチルアミン（１．２当量、９５．９ｍｍｏｌ）及び塩化スルホニル２（１．２当量、９５．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６０ｍｌ中に溶かして添加した。これを、室温で４時間撹拌した（ＤＣ検査）。次いで、この反応混合物にＨ２Ｏ（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を添加した。相分離した後にこの水相をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で３回抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾別し、濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジエチルエーテル／ヘキサン８：２→９：１）により精製し、アルコール３（６６．３ｍｍｏｌ、収率８３％）が得られた。
【０１５３】
【化３９】
2011517459.tif 000061
工程−２：アルコール３（１当量、７４．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（２．１当量、１５７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヒドロゲンスルファート（０．１当量、７．４８ｍｍｏｌ）、５０％のＮａＯＨ水溶液及びトルエンの混合物を、室温で３．５時間強く混合した（ＤＣ検査）。この２つの相を分離し、水相をジエチルエーテル４５０ｍｌで２回抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物５が得られ（６７．３ｍｍｏｌ、９０％）、これを更に精製することなしに次の工程で使用した。
【０１５４】
【化４０】
2011517459.tif 000062
工程−３：５（１当量、６７．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１１０当量、７４００ｍｍｏｌ）中に溶かし、引き続きＴＦＡ（２０当量、１３４５ｍｍｏｌ）を添加した。これを、室温で４時間撹拌した（ＤＣ検査）。この反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾別し、十分に濃縮した。この残留物をトルエン（３００ｍｌ）で２回同時蒸発させた。次いで、この残留物をジイソプロピルエーテルで３回洗浄し、この場合このジイソプロピルエーテルをデカントした。この残留物をジクロロメタンに収容し、乾燥するまで濃縮し、生成物Ｓ−０７（１０１．９ｍｍｏｌ、１５１％）が得られた。
【０１５５】
酸構成要素Ｓ−１０の合成：２−［［１−［［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−メトキシ］−酢酸（Ｓ−１０）
【化４１】
2011517459.tif 000063
このアルコール２（４．３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍｌ）中に懸濁させた。Ｋ２ＣＯ３（１０．２７ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（７、１０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を引き続き添加した。この混合物を一晩中５０℃で撹拌した。この反応混合物を冷却後に室温で濾過し、この濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ２：１）により精製し、アルコール８  ８．９５ｇ（７５％）が得られた。
【０１５６】
【化４２】
2011517459.tif 000064
アルコール８（８．９５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）中の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．５４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後に、３５％のＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（４、６．０５ｍｌ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後に、この反応が完全になった。この有機相を分離し、水（４×２００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍｌ）でこの有機相が中性になるまで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）による精製により、エステル９  １１．５７ｇ（９６％）が生じた。
【０１５７】
【化４３】
2011517459.tif 000065
エステル９（１１．５７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を水性の６ＭのＮａＯＨ（８８ｍｌ、５２８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８５ｍｌ）及びＴＨＦ（８５ｍｌ）中で室温で３０分間撹拌した。この反応は、ＤＣ（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ２：１）によると完全であった。この溶液を、引き続き減圧下で濃縮した。この得られた懸濁液を０℃で水性の６ＭのＨＣｌ（１２０ｍｌ）で酸性に調節した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）を添加し、相分離の後にこの水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥するまで濃縮し、酸Ｓ−１０  ９．８９ｇ（９８％）が得られた。
【０１５８】
酸構成要素Ｓ−１１の合成：３−［［１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−メトキシ］−プロピオン酸（Ｓ−１１）
【化４４】
2011517459.tif 000066
２−ピペリジンメタノール（１、８．１ｇ、７０．１１ｍｍｏｌ）をアセトン（３５０ｍｌ）中に懸濁させた。Ｋ２ＣＯ３（１９．４ｇ、１４０．２２ｍｍｏｌ）を、引き続き塩化スルホニル２ａ（１８．１ｇ、７７．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩中５０℃で撹拌した。この反応混合物を冷却後に室温で濾過し、この濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ２：１）による精製により、３（１２．９ｇ、５９％）が白色固体として得られた。
【０１５９】
【化４５】
2011517459.tif 000067
アルコール３（１２．８ｇ、４０．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）中の溶液に、Ｂｕ４ＮＣｌ（３．７ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、次いで水性の３５％のＮａＯＨ（２５０ｍｌ）を添加し、次いでトルエン（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピオナート（４、８．２ｍｌ、４９．０１ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を一晩中室温で撹拌した。この有機相を分離し、この有機相が中性になるまで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ジクロロメタン（３×）で同時蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル４：１）による精製により、５（１１．２ｇ、６２％）が黄色の油状物として生じた。
【０１６０】
【化４６】
2011517459.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチルエステル５（１０．９ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中に溶かした。ＴＦＡ（７５ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（３回）及びＣＨ２Ｃｌ２（３回）で同時蒸発させた。Ｓ−１１が得られた。
【０１６１】
酸構成要素Ｓ−１２の合成：２−［２−［１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−エトキシ］−酢酸（Ｓ−１２）
【化４７】
2011517459.tif 000069
２−ピペリジンエタノール（２、５．６３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４．１ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（１、１０．２３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間及び室温で一晩中撹拌した。水性の１ＭのＨＣｌ（１５０ｍｌ）を添加し、相分離後にこの有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、化合物３（１４．８５ｇ、「１０４％」）が得られた。
【０１６２】
【化４８】
2011517459.tif 000070
このアルコール３（１４．８ｇ、最大４３．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）中の溶液に、Ｂｕ４ＮＣｌ（４．０４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後に、水性の３５％ＮａＯＨ（２００ｍｌ）を添加し、引き続きｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピオナート（４、９．５３ｍｌ、６５．４ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この有機相を分離し、水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル４：１）による精製により、化合物５（１２．９０ｇ、６７％、２工程）が生じた。
【０１６３】
【化４９】
2011517459.tif 000071
このエステル５（１２．９０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（９５ｍｌ）中の溶液に、水性の６Ｍ  ＮａＯＨ（９５ｍｌ）を添加した。１時間後に、この有機溶剤を留去し、０℃で水性の６Ｍ  ＨＣｌ（９５ｍｌ）を添加した。この混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ジエチルエーテル（２×）で同時蒸発させ、化合物Ｓ−１２（１１．０７ｇ、９８％）が得られた。
【０１６４】
酸構成要素Ｓ−１３の合成：４−［メチル−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−アミノ］−酪酸（Ｓ−１３）
【化５０】
2011517459.tif 000072
ＫＯＨ（１６．５ｇ、２９４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７５ｍｌ）中の溶液に、４−（メチルアミノ）ブタン酸塩酸塩（１０、１５．１ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を氷浴中で冷却した。３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（９、１２．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）の溶液を反応混合物に滴加し、室温で一晩中撹拌した。水性６Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍｌ）を氷浴冷却下で添加し、引き続きＣＨ２Ｃｌ２の添加を行った。この有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、少量のジエチルエーテルと共に同時蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタンからの残留物の再結晶によりＳ−１３（１１．３２ｇ、７１％）が生じた。
【０１６５】
酸構成要素Ｓ−１４の合成：２−［４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］−酢酸（Ｓ−１４）
【化５１】
2011517459.tif 000073
３．１（８．７４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）中の溶液に、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（２、１０．６７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩中撹拌し、引き続きＣＨ２Ｃｌ２及び水性１Ｍ  ＨＣｌを添加した。この有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残留物を再結晶させ（ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ）、３（１３．６７ｇ、８０％）が得られた。
【０１６６】
【化５２】
2011517459.tif 000074
このエステル３（１３．２４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（７７ｍｌ、３０８ｍｍｏｌ）及び水性６Ｍ  ＨＣｌ（５１．３ｍｌ、３０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で一晩中撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和ＮａＣＬ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残留物を、ジオキサン（７７ｍｌ、３０８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中に溶かし、水性６Ｍ  ＨＣｌ（５１．３ｍｌ、３０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で一晩中撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和ＮａＣＬ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ３：２→ヘプタン／酢酸エチル／ＡｃＯＨ  １：１：０．０１）し、酢酸エチル中に溶かし、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２×）で同時蒸発させ、Ｓー１４（１１．３９ｇ、８９％）が得られた。
【０１６７】
酸構成要素Ｓ−１５の合成：２−［２−（Ｎ−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−アニリノ）−エトキシ］−酢酸（Ｓ−１５）
【化５３】
2011517459.tif 000075
１６．塩化スルホニル８（１０．１ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の溶液を、アニリン（１５、３．９２ｍｌ、４３．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０．４ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中の冷却した溶液（０℃）に滴加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を水性０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４（１００ｍｌ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、粗製スルホンアミド１６（１４．８７ｇ、「１１９％」）が得られた。
【０１６８】
【化５４】
2011517459.tif 000076
１７．スルホンアミド１６（１４．７２ｇ、最大４３．０ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（１．５０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、水性３５％ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）を添加した。１０分後に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（５、１１．２ｍｌ、７６．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。この相を分離し、この有機相をＨ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、粗製のエステル１７（２２．６ｇ、「１３０％」）が得られた。
【０１６９】
【化５５】
2011517459.tif 000077
１８．４Ｍ  ＬｉＡｌＨ４のＥｔ２Ｏ（２０．９ｍｌ、８４．０ｍｍｏｌ）中の溶液を、エステル１７（２２．６ｇ、最大４３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２５ｍｌ）中の撹拌し冷却した溶液（０℃）に滴加した。添加の完了後に、この反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏをガス発生が完了するまで添加し、次いで室温で一晩中撹拌した。この混合物を、小さなＮａ２ＳＯ４クッションを介して濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ２：１）により精製し、アルコール１８（１１．２５ｇ、３工程を介して７８％）が得られた。
【０１７０】
【化５６】
2011517459.tif 000078
１９．アルコール１８（１１．２４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（９９２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）中の溶液に、０℃で水性３５％ＮａＯＨ（１２０ｍｌ）を、引き続きｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（５、７．４３ｍｌ、５０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を次いで室温で撹拌した。３時間後にこの相を分離し、この有機相をＨ２Ｏ（３×２５０ｍｌ）で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ３：１）によって、エステル１９（１２．００ｇ、８０％）が黄色の油状物として得られた。
【０１７１】
【化５７】
2011517459.tif 000079
このエステル１９（１２．００ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）及びＴＨＦ（２００ｍｌ）の溶液に、水性４Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍｌ、８００ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。３時間後にこの有機溶剤を蒸発させ、この水相を水性６Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍｌ）で酸性に調節した。この水相をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、構成要素Ｓ−１５（１１．２７ｇ、「１０７％」）が得られた。
【０１７２】
酸構成要素Ｓ−１６の合成：２−［［１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−メトキシ］−酢酸（Ｓ−１６）
この酸構成要素Ｓ−１６の合成は、この構成要素（Ｓ−１７）の合成と同様であるが、ナフタレン−２−スルホニルクロリドを４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに用いて行った。
【０１７３】
酸構成要素Ｓ−１７の合成：２−［［１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−メトキシ］−酢酸（Ｓ−１７）
【化５８】
2011517459.tif 000080
４．無水ピリジン（１０．５ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）中のエステル３（８．２４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）に、塩化スルホニル２（２０．２３ｇ、８６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩中４０℃で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を添加し、この反応混合物を水性１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、トルエン／酢酸エチル  ２４：１）による精製により、スルホンアミド４（１４．３９ｇ、８６％）が得られた。
【０１７４】
【化５９】
2011517459.tif 000081
５．このスルホンアミド４（１４．２９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶かした。０℃に冷却した後に、２Ｍ  ＬｉＢＨ４のＴＨＦ（３３．０ｍｌ、６６．０ｍｍｏｌ）中の溶液をゆっくりと滴加し、この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。この反応はＤＣ（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  １：１）によると完全に進行していなかったので、新たにＴＨＦ中の２Ｍ  ＬｉＢＨ４（１８．３５ｍｌ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。この反応はＤＣによると完了していた。この反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチし、次いでＮａ２ＳＯ４を添加し、残留した水を除去し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶かし、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥するまで濃縮して、アルコール５（１４．０１ｇ、「１０６％」）が得られた。
【０１７５】
【化６０】
2011517459.tif 000082
７．アルコール５（１３．２３ｇ、最大３４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（３．３６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、引き続き水性３５％ＮａＯＨ（８４ｍｌ）を添加し、引き続きｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセタート（６、６．４０ｍｌ、４３．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、出発材料はＤＣにより認識できなかった（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル１：１）。この有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（３×１５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍｌ）でこの有機相が中性になるまで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。精製を実施したが、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル４：１）に２回かけなければならなかった。エステル７（１４．９０ｇ、２工程にわたり９０％）が得られた。
【０１７６】
【化６１】
2011517459.tif 000083
エステル７（１４．８２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１１０ｍｌ）、ＴＨＦ（１１０ｍｌ）及び水性４Ｍ  ＮａＯＨ（１１７ｍｌ、４６７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応は、ＤＣ（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ２：１）によると完全であった。この溶液を減圧下で濃縮し、有機溶剤を除去した。この得られた懸濁液を０℃で水性の６ＭのＨＣｌ（１２０ｍｌ）で酸性に調節した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）を添加し、相分離後に有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で乾燥するまで濃縮し、カルボン酸Ｓ−１７（１２．６４ｇ、９７％）が得られた。
【０１７７】
酸構成要素Ｓ−１８、Ｓ−１９、Ｓ−２０、Ｓ−２２の合成：４−［１−［（２−クロロ−６−メチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−酪酸（Ｓ−１８）、４−［１−［［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−酪酸（Ｓ−１９）、４−［１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−酪酸（Ｓ−２０）及び４−［１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酪酸（Ｓ−２２）
【化６２】
2011517459.tif 000084
工程（ｉ）：４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（２）
４−ピペリジン−２−イル酪酸塩酸塩（１０．０ｇ、、４８．３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２６．６ｇ、１９３．１ｍｍｏｌ）を蒸留水（７０ｍｌ）及びジオキサン（１２４ｍｌ）中に溶かした。この反応混合物を０℃に冷却し、この温度でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１１．４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、水及び酢酸エチルを添加し、２相に分離した。この水相を酢酸エチルで１回抽出した。その後、この水相の２Ｍ  ＨＣｌ（水性）を添加し、２のｐＨ値を達成した。このｐＨ値で水相をジクロロメタンで４回抽出した。この合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾別し、乾燥するまで濃縮し、（２）（１３．１３ｇ、１００％）が得られた。
【０１７８】
工程（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３）
４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（２）（２６ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３．３ｇ、１４３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。引き続き、メタノール（１９．４ｍｌ、４７９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩中撹拌した。この反応の完全な転化をＤＣを用いて調査した。反応が完了した後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（水性）で３回及び飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾別し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３）（２５．６７ｇ、９４％）が得られた。
【０１７９】
工程（ｉｉｉ）：メチル４−（ピペリジン−２−イル）ブタノアート塩酸塩（４）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３）（２５．６７ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液に、塩化アセチルをゆっくりと滴加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。この反応の完全な転化をＤＣを用いて調査した。反応が完了した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、メチル４−（ピペリジン−２−イル）ブタノアート塩酸塩（４）（２０．１４ｇ、１００％）が得られた。
【０１８０】
一般的な方法 ＡＡＶ１−スルホニル化（エステル１８、１９、２０及び２２）
工程（ｉｖ）メチル４−（ピペリジン−２−イル）ブタノアート塩酸塩（４）（１当量）のジクロロメタン中の溶液に、塩化スルホニル（３当量）を添加した。引き続き、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（３当量）を滴加した。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。この反応の完了をＤＣを用いて監視した。反応が完了した後に、この反応混合物を１ＭのＨＣｌ（水性）で酸性に調節し、この水相をＮａＣｌ溶液で飽和し、ジクロロメタンで３回抽出した。この合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾別し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウム；ヘキサン／酢酸エチル）による精製により所望の生成物が生じた。
【０１８１】
表１：スルホニル化されたギ酸エステルの合成
【表６】
2011517459.tif 000085
2011517459.tif 000086
【０１８２】
一般的な方法 ＡＡＶ２−けん化（Ｓ−１８、Ｓ−１９、Ｓ−２０及びＳ−２２）：
工程（ｖ）：相応するエステル（１当量）のメタノール／水中の溶液に、水酸化リチウムを添加し、この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。この反応の完了をＤＣを用いて検査した。反応が完了した後に、このメタノールを減圧下で蒸発させ、この残留物に酢酸エチルを添加した。この混合物を希ＨＣｌで酸性に調節した。この水相を酢酸エチルで２回抽出し、この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の生成物（Ｓ−１８、Ｓ−１９、Ｓ−２０及びＳー２２）が得られた。
【０１８３】
表２：スルホン酸エステルの合成
【表７】
2011517459.tif 000087
【０１８４】
酸構成要素Ｓ−２１の合成：４−［１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酪酸（Ｓ−２１）
【化６３】
2011517459.tif 000088
工程（ｉ）：メチル４−（ピペリジン−２−イル）ブタノアート塩酸塩（２）
４−（２−ピペリジニル）ブタン酸塩酸塩（５．９５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０４ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却した。この温度で、塩化チオニル（７．５４ｍｌ、１０４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を１２時間還流で加熱した。この溶剤を減圧下で留去した。この残留物を酢酸エチル中に懸濁させ、還流するまで加熱した。この懸濁液を熱いままで濾別した。濾液中に白色の固体が沈殿し、これを濾別し、減圧下で乾燥させると、生成物のメチル４−（ピペリジン−２−イル）ブタノアート塩酸塩（２）（３．４９ｇ、４５％）が生じた。
【０１８５】
工程（ｉｉ）：メチル４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタノアート（３）
メチル４−（ピペリジン−２−イル）ブタノアート塩酸塩（２）（３．７４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４３ｍｌ）中の溶液に、ナフタレン−１−スルホニルクロリド（１３．７ｇ、６０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（１０．２ｍｌ、６０．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。この反応の完了をＤＣを用いて検査した。反応が完了した後に、この反応混合物を１ＭのＨＣｌ（水性）で酸性に調節し、この水相をＮａＣＬ溶液で飽和し、ジクロロメタンで４回抽出した。この合わせた有機相をＭｇＳＳＳＯ４で乾燥し、濾別し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウム；ヘキサン／酢酸エチル  ９７：３→９：１）による精製により、所望の生成物のメチル４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタノアート３（４．９５ｇ、６５％）が生じた。
【０１８６】
工程（ｉｉｉ）：４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（Ｓ−２１）
メチル４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタノアート３（４．９５ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）のメタノール／水（５４ｍｌ／３６ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（１．５８ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。この反応の完了をＤＣを用いて検査した。反応が完了した後に、このメタノールを減圧下で蒸発させ、この残留物に酢酸エチルを添加した。この混合物を希ＨＣｌで酸性に調節した。この水相を酢酸エチルで２回抽出し、この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の生成物の４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（Ｓ−２１）（４．３８ｇ、９１％）が得られた。
【０１８７】
酸構成要素Ｓ−２３の合成：２−［２−（ベンゾヒドリル−メチルスルホニル−アミノ）−エトキシ］−酢酸（Ｓ−２３）
【化６４】
2011517459.tif 000089
３．この塩化スルホニル１（９．７６ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１１．８ｍｌ、８５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶かし、ジフェニルメタンアミン（２、１５．６１ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の溶液を１０分以内に滴加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水性０．５ＭのＫＨＳＯ４（２×２００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。０〜５℃でのＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶により、スルホンアミド３  １７．６３ｇ（７９％）が得られた。
【０１８８】
【化６５】
2011517459.tif 000090
５．このスルホンアミド３（１７．５０ｇ、６６．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８．５１ｇ、１３３．９ｍｍｏｌ）及びメチルブロモアセタート（４、３１．８ｍｌ、３５５ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍｌ）中の懸濁液を４時間還流させた。ＤＣ（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ２：１）によるとこの反応は完全であった。この反応混合物を濾別し、濾液を乾燥するまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、トルエン／ＴＨＦ  １４：１）による精製により、メチルエステル５  １１．９５ｇ（５４％）が生じた。
【０１８９】
【化６６】
2011517459.tif 000091
６．２ＭのＬｉＢＨ４のＴＨＦ（２６．６ｍｌ、５３．２ｍｍｏｌ）中の溶液を、エステル５（１１．８３ｇ、３５．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の撹拌及び冷却（０℃）した溶液に滴加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＤＣ（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル１：１）によると、この検査は完全ではなく、更なる量のＴＨＦ（２６．６ｍｌ、５３．２ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬｉＢＨ４を添加した。室温で一晩中更に撹拌した後に、この反応はＤＣ（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル１：１）によると完全であった。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを、ガス発生が完了するまで添加し、引き続きＨ２Ｏを、さらにＮａ２ＳＯ４を添加した。この混合物を少量のＮａ２ＳＯ４ベットを介して濾別し、濾液を乾燥するまで濃縮した。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  １：１）により精製し、アルコール６（７．８７ｇ、７３％）が得られた。
【０１９０】
【化６７】
2011517459.tif 000092
８．このアルコール６（７．８０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（７１０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の溶液に、０℃で水性３５％ＮａＯＨ（１００ｍｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（７、１１．３ｍｌ、７６．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。３時間後に、この相を分離し、有機相をＨ２Ｏ（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ３：１）による精製により、エステル８（９．０６ｇ、８５％）が生じた。
【０１９１】
【化６８】
2011517459.tif 000093
このエステル８（９．０５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６０ｍｌ）及びＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の溶液に、水性４Ｍ  ＮａＯＨ（１６２ｍｌ、６４７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。３時間後にこの有機相を濃縮し、この水相を水性６ＭのＨＣｌ（２００ｍｌ）で酸性に調節した。この水相をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、この構成要素Ｓ−２３（７．８７ｇ、１００％）が得られた。
【０１９２】
酸構成要素Ｓ−２４の合成：２−［［４−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］−メトキシ］−酢酸（Ｓ−２４）
【化６９】
2011517459.tif 000094
２．過塩素酸（３．３０ｍｌ、３８．２ｍｍｏｌ）を１（３７．３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（７４６ｍｌ）及びＨ２Ｏ（５６８ｍｌ）中の溶液に添加し、この反応混合物を５０℃で一晩中撹拌した。この反応混合物をその容量の半分にまで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。このＨ２Ｏ相をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ２：３）により２（３０．６ｇ、７５％）が生じた。
【０１９３】
【化７０】
2011517459.tif 000095
３．２（３０．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）のピリジン（７５ｍｌ）中の溶液に、氷浴冷却しながらｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２３．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、トルエンと一緒に同時蒸発させた。この残留物を酢酸エチル中に溶かし、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮させて、３（４６．７ｇ、９９％）が得られた。
【０１９４】
【化７１】
2011517459.tif 000096
４．ＤＭＳＯ（２１．２４ｍｌ、２９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）中の溶液を、塩化オキサリル（１５．０ｍｌ、１７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中の溶液に−６５℃の内部温度で３０分以内に滴加した。３（４６．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中の溶液を１５分以内に滴加し、この温度を−６５℃に保った。この反応混合物をさらに４５分間−７８℃で撹拌し、引き続きＥｔ３Ｎ（９９．０ｍｌ、７１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した後、この反応混合物を撹拌しながら室温に温め、次いでさらに１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣＬ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残留物をエーテル中に溶かし、濾別し、濾液を濃縮し、再結晶（Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン）させて、４（３０．９ｇ、６７％）が得られた。この母液を濃縮し、再結晶（Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン）させ、付加的生成物４（２．２７ｇ、５％）が生じた。
【０１９５】
【化７２】
2011517459.tif 000097
５．４（１８ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の混合物を、水素雰囲気下（３ｂａｒ）で２日間撹拌し、引き続きさらに１日５ｂａｒの水素雰囲気下で撹拌した。この反応混合物をセライトで濾別し、ＴＨＦで溶離した。この濾液を濃縮し、無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶かした残留物に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、この得られた反応混合物を２日間水素雰囲気下（約５ｂａｒ）で撹拌した。この反応混合物をセライトで濾別し、ＴＨＦで溶離した。この濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ  ９：１）により精製し、５（７．１１ｇ、４６％）が得られた。
【０１９６】
４（１５．０６ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ  １０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の他のバッチを、水素雰囲気下（約５ｂａｒ）で２日間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾別し、ＴＨＦで溶離した。この濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ  ９：１）により精製し、更なる生成物５（３．２０ｇ、２５％）が得られた。
【０１９７】
【化７３】
2011517459.tif 000098
７．塩化スルホニル６（８．９６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を、５（９．７０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のピリジン（８．４２ｍｌ）中の溶液に添加し、この反応混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、粗製生成物７が得られ、これを直接次の工程で使用した。
【０１９８】
【化７４】
2011517459.tif 000099
８．この粗製生成物７を、加熱しながらＥｔＯＨ（約１００ｍｌ）及びＨ２Ｏ（約１００ｍｌ）中に溶かし、一晩放置した。この反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残留物を酢酸エチル／ヘプタン（２：１）及び少量のＣＨ２Ｃｌ２の添加により固体にした。この得られた沈殿物を酢酸エチル／ヘプタン（２：１）で洗浄し、乾燥させて、８（９．６８ｇ、２工程にわたり７７％）が得られた。
【０１９９】
【化７５】
2011517459.tif 000100
１０．８（９．６８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．４４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍｌ）中の氷冷した溶液に、３５％のＮａＯＨ水溶液（１３０ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（９、１１．６ｍｌ、８０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４．５時間撹拌し、引き続き水を添加した。この有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル４：１→３：１）により精製して、１０（１１．９ｇ、９４％）を準備した。
【０２００】
【化７６】
2011517459.tif 000101
１０（１１．８０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２５ｍｌ、３２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）の溶液を室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、トルエン（２回）及びＣＨ２Ｃｌ２（２回）で同時蒸発させた。この残留物を減圧下で１日乾燥させて、Ｓ−２４（１０．２６ｇ、９９％）が得られた。
【０２０１】
酸構成要素Ｓ−２６の合成：２−［［４−［（２−クロロ−６−メチル−フェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］−メトキシ］−酢酸（Ｓ−２６）
【化７７】
2011517459.tif 000102
７．２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニルクロリド（８、７．８２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を、７（８．８３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のピリジン（７．６７ｍｌ、９５．０ｍｍｏｌ）中の溶液に添加し、この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏをこの反応混合物に添加し、この有機相を分離し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、生成物９が得られ、これをそれ自体直接次の工程で使用した。
【０２０２】
【化７８】
2011517459.tif 000103
１０．水性１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の粗製生成物９に添加し、この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル２：１）で精製し、１０（７．７５ｇ、６９％、２工程）が得られた。
【０２０３】
【化７９】
2011517459.tif 000104
１２．１０（７．７５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．００ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍｌ）中の氷冷した溶液に、３５％のＮａＯＨ水溶液（１１０ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（１１、９．５７ｍｌ、６５．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、引き続きＨ２Ｏを添加した。この有機相を分離し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル４：１）により精製して、１２（９．９８ｇ、９２％）を準備した。
【０２０４】
【化８０】
2011517459.tif 000105
１２（９．８８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２０ｍｌ、２６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、トルエン（２回）及びＣＨ２Ｃｌ２（２回）で同時蒸発させた。この残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２と共に容器中に移し、濃縮し、減圧下で一晩中乾燥し、生成物Ｓ−２６（８．５０ｇ、「１０３」％）が得られた。
【０２０５】
酸構成要素Ｓ−２７の合成：２−［［４−［［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］−メトキシ］−酢酸（Ｓ−２７）
【化８１】
2011517459.tif 000106
１５．２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１４、８．５０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を、７（８．８３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のピリジン（７．６７ｍｌ、９５．０ｍｍｏｌ）中の溶液に添加し、この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏを添加し、この有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、濃縮すると、粗製生成物１５が得られ、これを次の工程で使用した。
【０２０６】
【化８２】
2011517459.tif 000107
１６．水性１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の粗製生成物１５に添加し、この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル２：１）で精製し、生成物１６（１０．２９ｇ、７８％、２工程）が得られた。
【０２０７】
【化８３】
2011517459.tif 000108
１８．１６（１０．２９ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．２８ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）中の氷冷した溶液に、３５％のＮａＯＨ水溶液（１２５ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（１７、１０．８３ｍｌ、７４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、引き続きＨ２Ｏを添加した。この有機相を分離し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル４：１）で精製し、精製された生成物１８（１１．６５ｇ、９３％）が得られた。
【０２０８】
【化８４】
2011517459.tif 000109
１８（１１．５５ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２０ｍｌ、２６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、トルエン（２回）及びＣＨ２Ｃｌ２（２回）で同時蒸発させた。この残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２と共に容器中に移し、濃縮し、減圧下で一晩中乾燥し、生成物Ｓ−２７（１０．１８ｇ、「１０３」％）が得られた。
【０２０９】
酸構成要素Ｓ−２８の合成：２−［２−［シクロプロピル−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−アミノ］−エトキシ］−酢酸（Ｓ−２８）
【化８５】
2011517459.tif 000110
工程−１：シクロプロピルアミン（５ｇ、１当量）をエタノール（６０ｍｌ）中に収容し、２−ブロモエタノール（０．５当量）を添加した。この得られた反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。この生成物を真空下で濃縮し、さらに精製することなしに次の工程で使用した。収率：７０％。
【０２１０】
工程−２：２−（シクロプロピルアミノ）エタノール（４０ｍｍｏｌ、１．１当量）のジクロロメタン（１６０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．５当量）中の冷却（０℃）した溶液に、４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（１当量）のジクロロメタン（６５ｍｌ）中の溶液を０℃の温度で滴加した。添加が完了した後に、この反応混合物を室温で９０分間撹拌した。この時間の後に、この反応は完全であった（ＤＣ）。０．５Ｍ  ＨＣｌの７５ｍｌを反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。この有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮して、酸性の生成物が得られた。収率：９０％。
【０２１１】
工程−３：製造されたスルホンアミド（１７．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）中の０℃の冷たい溶液に０℃でテトラブチルアンモニウムクロリド（０．３３当量）及び３５％のＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）を添加した。この冷たい反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（１．５当量）を同じ温度で滴加した。添加が完了した後に、この反応混合物を室温で９０分間撹拌した。この時間の後に、この反応は完全であった（ＤＣ）。この有機相を分離し、ｐＨ値が中性になるまで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮して、酸性の生成物が得られた。収率：９０％。
【０２１２】
工程−４：ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に０℃でＴＦＡ（１３当量）を添加し、この得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。この溶剤を留去し、減圧下で乾燥し、ＴＦＡ残留物を除去した。この粗製の酸をさらに精製せずに合成ライブラリにおいて直接使用した。
【０２１３】
酸構成要素Ｓ−２９の合成：２−［［１−［（２−クロロ−６−メチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−メトキシ］−酢酸（Ｓ−２９）
【化８６】
2011517459.tif 000111
構成要素Ｓ−２９の合成は、構成要素Ｓ−２８の合成と同様に実施した。
【０２１４】
酸構成要素Ｓ−３０の合成：２−［２−［［（２−クロロ−６−メチル−フェニル）スルホニル］−シクロプロピル−アミノ］−エトキシ］−酢酸（Ｓ−３０）
【化８７】
2011517459.tif 000112
構成要素Ｓ−３０の合成は、構成要素Ｓ−２８の合成と同様に実施した。
【０２１５】
酸構成要素Ｓ−３１の合成：２−［１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−酢酸（Ｓ−３１）
【化８８】
2011517459.tif 000113
工程−１：２−カルボキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃の）メタノール性溶液（６０ｍｌ）に、塩化チオニル（３当量）を添加し、得られた反応混合物を１６時間還流させた。この溶剤を完全に濃縮し、粗製の固体を次の工程で直接使用した。収率：９０％。
【０２１６】
工程−２：製造されたエステル（１２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１００ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．５当量）中の冷たい（０℃の）溶液に、３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（１当量）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中の溶液を０℃の同じに保たれた温度で滴加した。添加が完了した後に、この反応混合物を室温で９０分間撹拌した。この有機相を分離し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、十分に清浄である粗製生成物が得られ、これを次の工程で使用した。収率：８０％。
【０２１７】
工程−３：得られたエステル（１２ｍｍｏｌ）に室温でＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（８：２、２２０ｍｌ）の混合物を添加し、この反応混合物を０℃に冷却した。この冷たい反応混合物に、ＬｉＯＨ（２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。この溶剤を真空下で完全に濃縮し、この残留物を水に溶かし、ジクロロメタンで洗浄し、水相を注意深く１（Ｎ）ＨＣｌで酸性に調節した。これを酢酸エチルで抽出し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄し、最終的にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を濃縮し、清浄な酸が得られた。
収率：９０％。
【０２１８】
酸構成要素Ｓ−３２の合成：３−［１−［（４−クロロ−２，５−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸（Ｓ−３２）
【化８９】
2011517459.tif 000114
工程−１：３−ピペリジン−２−イル−プロピオン酸塩酸塩（５ｇ）にエタノール（２００ｍｌ）を添加し、０℃でＨＣｌガスで飽和し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した（ＤＣ検査）。この溶剤を真空下で完全に除去し、この粗製生成物をさらに精製することなしに次の工程で直接使用した。収率：９０％。
【０２１９】
工程−２：得られたエステル（２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍｌ）に、４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（２５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。この冷たい反応混合物に１５分以内でトリエチルアミン（６０ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物をこの温度で４時間撹拌した（ＤＣ検査）。出発材料が完全に消費された後に、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄し、最終的にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を真空中で濃縮して、粗製スルホンアミドを得て、カラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン中の酢酸エチル）により精製した。
収率：８０％。
【０２２０】
工程−３：得られたこのスルホンアミド（９ｍｍｏｌ）に室温でメタノール−Ｈ２Ｏ（３：１、９０ｍｌ）の混合物を添加し、０℃に冷却した。この冷たい反応混合物に、ＬｉＯＨ（２当量）を添加し、この得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。この溶剤を真空下で完全に濃縮し、この残留物を水に溶かし、ジクロロメタンで洗浄し、水相を注意深く１（Ｎ）ＨＣｌで酸性に調節した。これを酢酸エチルで抽出し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄し、最終的にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を濃縮し、清浄な酸が得られた。収率：８０％。
【０２２１】
酸構成要素Ｓ−３３の合成：３−［（ナフタレン−２−イルスルホニル）アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸（Ｓ−３３）
【化９０】
2011517459.tif 000115
工程−１：３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（５４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の冷たい（０℃の）溶液に、塩化チオニル（３当量）を滴加し、この得られた反応混合物を１２時間還流した（ＤＣ検査）。この溶剤を完全に濃縮し、この残留物を減圧下で乾燥した。これをさらに精製することなしに次の工程で直接使用した。収率：９０％。
【０２２２】
工程−２：得られたエステル（３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中の冷たい（０℃の）の懸濁液に、トリエチルアミン（３当量）を添加し、この得られた反応混合物にナフタレン−２−スルホニルクロリド（１．２当量）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液を添加した。この得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した（ＤＣ検査）。これをＤＣＭで希釈し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、最終的にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を濃縮することにより粗製生成物が生じ、これをカラムクロマトグラフィー（３：７  ヘキサン中の酢酸エチル）で精製した。収率：８０％。
【０２２３】
工程−３：得られたこのスルホンアミドを室温でメタノール−Ｈ２Ｏ（３：１、９０ｍｌ）の混合物に添加し、０℃に冷却した。この冷たい反応混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２当量）を添加し、この得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。この溶剤を真空下で完全に濃縮し、この残留物を水に溶かし、ジクロロメタンで洗浄し、水相を注意深く１（Ｎ）ＨＣｌで酸性に調節した。これを酢酸エチルで抽出し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄し、最終的にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を濃縮し、清浄な酸が得られた。収率：８０％。
【０２２４】
パラレル合成のためのアミン構成要素の合成
次に記載されたパラレル合成の範囲内で、次のアミン構成要素を使用した：
【表８】
2011517459.tif 000116
2011517459.tif 000117
【０２２５】
アミンＡ−０１〜Ａ−０４の合成
【化９１】
2011517459.tif 000118
相応するアルコール（２ｇ、１当量）のベンゼン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、０℃で塩化チオニル（１．５当量）を添加した。この反応混合物を引き続き還流で４時間加熱した。この溶剤を完全に除去し、生じた固体を更に精製することなしに更に使用した。
【０２２６】
更なる合成のために次の化合物を使用した。
【０２２７】
【表９】
2011517459.tif 000119
【化９２】
2011517459.tif 000120
【０２２８】
工程１．３−ブロモピリジン（７．９４ｇ、１当量）の乾燥したＴＨＦ（１６００ｍｌ）中の溶液に、−７０℃でｎ−ブチルリチウム（２当量）を添加し、この温度で１時間撹拌した。引き続き、−７０℃でＮ−Ｂｏｃ−ピペリドン（１０ｇ、１当量）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中の溶液を添加し、この温度で２時間撹拌した（ＤＣ検査）。反応が完了した後に初めて飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、引き続きゆっくりと室温に温めた。これを酢酸エチルで希釈した。この有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール、９：１）で精製した。
【０２２９】
工程２．このアルコール（２ｇ）をベンゼン（２０ｍｌ）中に溶かし、２５℃でナトリウムアミド（１０当量）を添加し、この温度で１５分間撹拌した。引き続き相応する塩素化合物（１．２当量）を添加し、還流で１６時間加熱した。反応が完了した後に（ＤＣ検査）０℃に冷却し、氷で加水分解した。この水相を酢酸エチルで抽出した。この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で相互に連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール、９５：５）で精製した。
【０２３０】
【表１０】
2011517459.tif 000121
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−３−イル）−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート  Ａ−０５
【化９３】
2011517459.tif 000122
工程１．ＮａＯＨ（５．０６ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）の水（４．５５ｍｌ）中の５０℃に加熱した溶液に、まずピロリジン（６．９５ｍｌ）を、引き続き３−クロロプロパノール（１０ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）を、この溶液が７０℃を上回って加熱されないようにゆっくり添加した。添加が完了した後に、次いでこの温度で９０分間撹拌し、引き続き２５℃に冷却し、更に１６時間撹拌した。この反応が完了した後に、ＮａＯＨで飽和し、ベンゼンで抽出し、引き続きこの溶剤を回転蒸発器で留去した。この粗製生成物を蒸留（９８℃、１８ｍｍ）により精製した。
【０２３２】
工程２．３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（２ｇ、１当量）のベンゼン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、０℃で塩化チオニル（１．５当量）を添加した。この反応混合物を引き続き還流で４時間加熱した。この溶剤を完全に除去し、生じた固体を更に精製することなしに更に使用した。
【０２３３】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２ｇ）をベンゼン（２０ｍｌ）中に溶かし、２５℃でナトリウムアミド（１０当量）を添加し、この温度で１５分間撹拌した。引き続き相応する塩素化合物（１．２当量）を添加し、還流で１６時間加熱した。反応が完了した後に（ＤＣ検査）０℃に冷却し、氷で加水分解した。この水相を酢酸エチルで抽出した。この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で相互に連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール、９５：５）で精製した。
【０２３４】
３−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−４−イル）ピリジン  Ａ−０６
【化９４】
2011517459.tif 000123
工程１．３−ブロモピリジン（６．０ｇ、１当量）の乾燥したＴＨＦ（６００ｍｌ）中の溶液に、−７０℃でｎ−ブチルリチウム（２当量）を添加し、この温度で１時間撹拌した。引き続き、−７０℃でＮ−ベンジルピペリドン（７．１ｇ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液を添加し、この温度で２時間撹拌した（ＤＣ検査）。この反応が完了した後に初めて飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、引き続きゆっくりと２５℃に温めた。これを酢酸エチルで希釈した。この有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール、９：１）で精製した。
【０２３５】
工程２．１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（２ｇ）をベンゼン（２０ｍｌ）中に溶かし、２５℃でナトリウムアミド（１０当量）を添加し、この温度で１５分間撹拌した。引き続き１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（１．２当量）を添加し、還流で１６時間加熱した。反応が完了した後に（ＤＣ検査）０℃に冷却し、氷で加水分解した。この水相を酢酸エチルで抽出した。この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で相互に連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール、９５：５）で精製した。
【０２３６】
工程３．ベンジル化された化合物（１．９ｇ）のメタノール（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５０質量％）を添加した。この混合物を大気圧で１時間加水分解した（ＬＣＭＳ検査）。濾過土で濾過し、メタノールで後洗浄した。この溶剤を除去し、得られた粗製生成物を更に精製せずに更に使用した。
【０２３７】
アミン構成要素Ａ−０７の合成：４−（３−フルオロフェニル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピペリジン二塩酸塩（Ａ−０７）
【化９５】
2011517459.tif 000124
工程−１：３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１５．０７５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）のＴＨＦ中の溶液に、０℃でＮ−Ｂｏｃピペリドン（１０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｍｏｌ）中の溶液を添加した。添加が完了した後に、この反応物を同じ温度で２時間（ＤＣ検査）撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、最後に減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により濃縮した。収率：４０％。
【０２３８】
工程−２：工程−１からのピリジン誘導体（９．８４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２００ｍｌ）を乾燥した粉末状のＫＯＨ（９．９ｇ）、１８ークラウン−６（１．０６ｇ）及び２−クロロエチルピロリジン塩酸塩（１．５当量）を添加し、生じた混合物を１６時間還流させた。次いで、２５℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮して粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）により精製した。収率：５０％。
【０２３９】
工程−３：得られたＢｏｃ保護されたアミン（１当量、２５．７ｍｍｏｌ）をメタノール／ＴＨＦ（２：１）中に溶かし、０℃に冷却した。この温度で塩化アセチル（５当量、１２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した（ＤＣ検査）。反応が完了した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物Ａ−０７（２６．６ｍｍｏｌ、１０３％）がＨＣｌ塩として得られた。
【０２４０】
アミン構成要素Ａ−０８の合成：４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン二塩酸塩（Ａ−０８）
【化９６】
2011517459.tif 000125
工程−１：ジイソプロピルアミン（３１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の冷たい（−１５℃の）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で３０分間撹拌した。次いで−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−３−ヨードピリジン（５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を滴加し、この得られた反応混合物をこの温度で更に数時間撹拌した（ＤＣ検査）。この反応を水（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄した。最後に、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製生成物が得られ、これを次の工程で直接使用した。収量：定量的（粗製）。
【０２４１】
工程−２：ｎ−ＢｕＬｉ（２６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１７．５ｍｌ）に添加し、これに−７８℃で２−クロロ−４−ヨードピリジン（２１．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル１７．５ｍｌ中の溶液をゆっくりと添加した。この生じた混合物を、この温度で１５分間撹拌し、次いで−７８℃で、ジエチルエーテル３５ｍｌ中のＮ−Ｂｏｃピペリドン（３．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。この温度でさらに４５分間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）でクエンチし、この反応を室温にもたらした。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、この有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を減圧下で濃縮することにより粗製生成物が生じ、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）で精製した。収率：３２％。
【０２４２】
工程−３：得られたピリジン誘導体（１３ｇ、４１．９８ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２６０ｍｌ）に乾燥した粉末状のＫＯＨ（１１．７４ｇ）、１８−クラウン−６（１．６５ｇ）及びＮ−２−クロロエチルピロリジン塩酸塩（６５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を１６時間還流させた。次いで２５℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を減圧下で濃縮することにより粗製生成物が生じ、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％のメタノール）で精製した。収率：７５％。
【０２４３】
工程−４：得られたクロロ誘導体（５ｇ）（１２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）中の溶液をアルゴンで脱ガスした。これに１０％Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）を添加し、この生じた反応混合物を大気圧で１６時間水素化（ＤＣ及びＬＣＭＳ検査）した。これをセライトで濾過し、残留物をメタノールで洗浄し、この合わせた有機相を乾燥するまで濃縮して生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。収率：７０％。
【０２４４】
工程−５：得られたＢｏｃ保護されたアミン（１当量、２６．９ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶かし、０℃に冷却した。この温度で塩化アセチル（５当量、１３４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した（ＤＣ検査）。反応が完了した後に、この反応混合物を減圧下で完全に濃縮して、生成物Ａ−０８（２５．６ｍｍｏｌ、９５％）がＨＣｌ塩として得られた。
【０２４５】
アミン構成要素Ａ−０９の合成：４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ−０９）
【化９７】
2011517459.tif 000126
工程−１：４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１００．３７６ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液に、０℃でＮ−ｂｏｃピペリドン（１０ｇ、５０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液を添加した。添加が完了した後に、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した（ＤＣ検査）。これを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣＬ溶液で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、最後に真空中で濃縮して、粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２％のメタノール）で精製した。収率：７５．６％。
【０２４６】
工程−２：得られた生成物（１１．０ｇ、３７．２８８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１８７ｍｌ）に乾燥した粉末状のＫＯＨ（１０．４４ｇ）、１８−クラウン−６（９．８５５ｇ）及び２−クロロエチルピロリジン塩酸塩（１．５当量）を添加し、この得られた反応混合物を１６時間還流させた。これを２５℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、この有機相をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣＬ溶液で連続して洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を真空下で濃縮することにより粗製生成物が生じ、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％のメタノール）で精製した。収率：５８．１５％。
【０２４７】
アミン構成要素Ａ−１０の合成：４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ−１０）
【化９８】
2011517459.tif 000127
工程−１：４−トリフルオロメチル−フェニルマグネシウムブロミド（１００．３７６ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液に、０℃でＮ−Ｂｏｃピペリドン（１０ｇ、５０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液を添加した。添加が完了した後に、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した（ＤＣ検査）。これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣＬ溶液で連続して洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、最後に真空中で濃縮して、粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２％のメタノール）で精製した。収率５４．８％。
【０２４８】
工程−２：得られた生成物（６．４５ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（９４ｍｌ）に乾燥した粉末状のＫＯＨ（５．２３ｇ）、１８−クラウン−６（４．９４ｇ）及び２−クロロエチルピロリジン塩酸塩（１．５当量）を添加し、この得られた反応混合物を１６時間還流させた。これを２５℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、この有機相をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣＬ溶液で連続して洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を真空下で濃縮することにより粗製生成物が生じ、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％のメタノール）で精製した。収率：５２％。
【０２４９】
アミン構成要素Ａ−１１の合成：３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン二塩酸塩（Ａ−１１）
このＢｏｃ保護されたアミンＡ−０３（１当量、１２．７ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶かし、０℃に冷却した。この温度で塩化アセチル（５当量、６３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した（ＤＣ検査）。反応が完了した後に、この反応混合物を減圧下で完全に濃縮し、生成物Ａ−１１（１４．０ｍｍｏｌ、１１０％）がＨＣｌ塩として得られた。
【０２５０】
パラレル合成
方法 Ａ
工程１．このＢｏｃ保護したアミン構成要素（１当量）に０℃でＴＦＡ（ＤＣＭ中の２０％、５ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き２５℃で３時間撹拌した（ＤＣ検査）。反応が完了した後にこの溶剤を注意深く除去し、更に精製することなしに更に直接使用した。
【０２５１】
工程２．相応する酸構成要素（０．７当量）のＤＣＭ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣｌ（１．０当量）、ＨＯＢｔ（０．７当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）を添加し、この反応バッチを２５℃で１５分間撹拌した。
【０２５２】
他の反応容器中で、ＤＣＭ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶かしたＢｏｃ脱保護したアミン構成要素（１．０当量）を氷浴中で冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を添加した。この混合物を酸構成要素の混合物に添加した。この反応バッチを２５℃で１６時間撹拌し、引き続きＤＣＭで希釈した。この有機相を、塩化アンモニウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この精製をBiotageのパラレル操作される精製システムで行った。
【０２５３】
方法 Ｂ
相応する酸構成要素（０．７当量）のＤＣＭ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣｌ（１．０当量）、ＨＯＢｔ（０．７当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）を添加し、この反応バッチを２５℃で１５分間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶かした相応するアミン構成要素（１当量）を２５℃で１６時間撹拌し、引き続きＤＣＭで希釈した。この有機相を、塩化アンモニウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この精製をBiotageのパラレル操作される精製システムで行った。
【０２５４】
上記のパラレル合成を用いて製造した次の表中に列挙された実施例化合物を、特にその分子量でもって分析した。それぞれ合成のために使用された方法並びにＥＳＩ−ＭＳで測定した分子量を、次の表中にまとめた。
【０２５５】
【表１１】
2011517459.tif 000128
2011517459.tif 000129
2011517459.tif 000130
2011517459.tif 000131
【０２５６】
実施例６４〜１３１のパラレル合成
【化９９】
2011517459.tif 000132
図１：実施例６４〜１３１のパラレル合成
上記図により、酸構成要素（Ｓ）をアミン（Ａ）とのパラレル合成で実施例化合物（Ｂｓｐ）に反応させた。生成物と、試薬、構成要素及び方法との関連は、次に示す合成表から推知することができる。
【０２５７】
このパラレル合成の粗製生成物は、ＨＰＬＣ−ＭＳにより分析し、引き続き逆相ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。生成物の同定は、分析ＨＰＬＣ−ＭＳ測定により検出することができた。
【０２５８】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための機器及び方法：
パラレル合成法：ＨＰＬＣ： PDA Waters 2996を備えたWaters Alliance 2795；ＭＳ： ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detektor; カラム: Atlantis dC18 30 x 2.1 mm, 3 μm; カラム温度: ４０℃、  溶離剤Ａ： 水＋０．１％ギ酸；溶離剤Ｂ： メタノール＋０．１％ギ酸；勾配： ２．３分でＢ０％からＢ１００％、０．４分でＢ１００％、０．０１分でＢ１００％から０％、０．８分でＢ０％；流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ；イオン化： ＥＳ＋、２５Ｖ；メークアップ： １００μＬ／ｍｉｎ  ７０％メタノール＋０．２％ギ酸；ＵＶ： ２００〜４００ｎｍ
ＨＰＬＣ−ＭＳ精製のための機器及び方法：
Ｐｒｅｐポンプ： Waters２５２５；メークアップポンプ： Waters５１５；補助検出器： WatersＤＡＤ２４８７；ＭＳ検出器： Waters Micromass ZQ；インジェクタ／フラクションコレクター： Waters Sample Manager 2767; 勾配: 最初： ６０％水４０％メタノール→１２〜１４．５ｍｉｎ： ０％水１００％メタノール→１４．５〜１５ｍｉｎ： ６０％水４０％メタノール；流速： ３５ｍｌ／ｍｉｎ  カラム： Macherey-Nagel, C18 Gravity, 100x21 mm, 5μ.個々の実施例は、この方法のわずかに変更したバリエーションを用いて分離した。
【０２５９】
パラレル合成  化合物６４〜１３１：方法１：
酸（Ｓ）（１００μＭ）のジクロロメタン１ｍｌ中の溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５０μＭ）のジクロロメタン１ｍｌ中の溶液を添加し、室温で１．５時間振盪させた。引き続き、アミン（Ａ）（１５０μＭ）のヒューニッヒ塩基（５００μＭ）及びジクロロメタン１ｍｌ中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で１８時間振盪させ、引き続き濃縮させた。溶剤の除去を減圧下で真空遠心分離器（GeneVac社）中で行った。最終的な精製をＨＰＬＣ−ＭＳで行った。この最終的分析はＬＣ−ＭＳを用いて実施した。
【０２６０】
パラレル合成  化合物６４〜１３１：方法２：
【化１００】
2011517459.tif 000133
（ｉ）：Ｂｏｃ保護されたアミン構成要素（*Ａ−Ｂｏｃ；１当量）に０℃でＤＣＭ（１０ｍｌ／ｍｏｌ）中の２０％のＴＦＡを添加し、得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した（ＤＣ検査）。この溶剤を完全に蒸発させ、乾燥させ、ＴＦＡの痕跡量を除去した。この残留物を次の合成ライブラリで直接使用した。
【０２６１】
（ｉｉ）：この酸構成要素（Ｓ、１当量）のジクロロメタン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＥＤＣｌ（１．５当量）、ＨＯＢＴ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（２．５当量）を添加し、この得られた反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。他の丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ脱保護したアミン構成要素（Ａ  ＴＦＡ；１．５当量）を氷浴中で冷却し、ＤＩＰＥＡ（４当量）を添加し、次いでこの反応混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。この有機相を、水性ＮＨ４Ｃｌ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で続けて洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を真空中で濃縮して、それぞれの実施例化合物の粗製生成物が得られ、これをBiotageのパラレル精製システムで精製した。
【０２６２】
合成表：実施例６４〜１３１：
【表１２】
2011517459.tif 000134
2011517459.tif 000135
2011517459.tif 000136
2011517459.tif 000137
2011517459.tif 000138
2011517459.tif 000139
2011517459.tif 000140
2011517459.tif 000141
2011517459.tif 000142
2011517459.tif 000143
【０２６３】
実施例６４〜１３１の分析データ
【表１３】
2011517459.tif 000144
2011517459.tif 000145
【０２６４】
個々の物質
当業者は、個々の物質の合成の範囲内で次に使用された酸構成要素及びアミン構成要素が上記のパラレル合成で同様の方法でも使用できることを理解する。
【０２６５】
この試薬の使用された当量、並びに溶剤量、反応温度及び反応時間は、同じ反応により実施された異なる反応でも容易に変更することができる。後処理方法及び精製方法は、化合物の特性に場合により相応して合わせた。
【０２６６】
個々の物質のための分析方法：
・  ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための材料及び方法：ＨＰＬＣ：PDA Waters 2998を備えたWaters Alliance 2795；ＭＳ： Micromass Quattro MicroTM API;カラム： Waters Atlantis（登録商標） T3 , 3 μm, 100 A , 2.1 x 30 mm；カラム温度： ４０℃、  溶離剤Ａ： 水＋０．１％ギ酸；溶離剤Ｂ： アセトニトリル＋０．１％ギ酸；勾配： ８．８分でＢ０％からＢ１００％、０．４分でＢ１００％、０．０１分でＢ１００％からＢ０％、０．８分でＢ０％；流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ；イオン化： ＥＳ＋、２５Ｖ；メークアップ： １００μＬ／ｍｉｎ  ７０％メタノール＋０．２％ギ酸；ＵＶ： ２００〜４００ｎｍ。
【０２６７】
３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−４−イル）ピリジン二塩酸塩［アミンＤ］と多様なカルボン酸とのカップリングによる実施例化合物の製造：
【化１０１】
2011517459.tif 000146
方式１
実施例１
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）エタノン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ａ］（１２０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を、保護ガス下でジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶かし、室温で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（４ｍｌ）及びトリエチルアミン（６３ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）中に溶かした３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−４−イル）ピリジン二塩酸塩［アミンＤ］（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、この相を分離し、この水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／メタノール／アンモニア（２５％水性）３００／１５０／１で精製した。
収量：１３０ｍｇ、６７％、黄色、樹脂
MS, Rt = 2,9 min, m/z = 677,1 [MH]+
【０２６８】
次の表中に記載された実施例化合物は、実施例１について記載した方法と同様に、相応する酸構成要素との反応により３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−４−イル）ピリジン二塩酸塩［アミンＤ］から製造した。
【０２６９】
【表１４】
2011517459.tif 000147
【０２７０】
方式２
実施例３
Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−（２−オキソ−２−（４−（ピリジン−３−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸［酸Ｃ］（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、保護ガス下でテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に装入し、室温で３０分間撹拌した。３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−４−イル）ピリジン二塩酸塩［アミンＤ］（１４６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の溶液を添加し、３日間撹拌した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、この残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）中に収容し、この相を分離した。この水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２５％水性）３００／１００／５０／１で精製した。アセトン−ジエチルエーテル溶液から３当量の塩化水素（ジエチルエーテル中の溶液２ｍｏｌ／ｌ）を用いて塩酸塩を沈殿させた。
収量：１２０ｍｇ、４３％、白色の微結晶
MS, Rt = 2,5 min, m/z = 615,2 [MH]+
【０２７１】
次の表中に記載された実施例化合物は、実施例３について記載した方法と同様に、相応する酸構成要素との反応により３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−４−イル）ピリジン二塩酸塩［アミンＤ］から製造した。
【表１５】
2011517459.tif 000148
【０２７２】
方式３
実施例４６
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ｄ］（１当量）をジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶かし、冷却して、０℃でジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート（１当量）及びＥＤＣｌ（１．５当量）を添加した。この冷浴を除去し、この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この反応混合物を再び冷却し、０℃で３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−４−イル）ピリジン［アミンＤ］（１．２当量）を添加した。この氷浴を取り除き、室温で１６時間撹拌した。これをジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び再び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりジクロロメタン中の２％メタノールで精製し、この塩酸塩をジオキサン溶液からジオキサン溶液中の飽和塩化水素を用いて沈殿させた（吸引濾過せず、ジオキサンを真空中で除去し、残留物を乾燥した）。
収率：４３％、明黄色、微結晶
MS, Rt = 3,1 min, m/z = 629,3 [MH]+
【０２７３】
次の表中に記載された実施例化合物は、実施例４６について記載した方法と同様に、相応するカルボン酸（酸構成要素）との反応により３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−４−イル）ピリジン二塩酸塩［アミンＤ］から製造した。
【表１６】
2011517459.tif 000149
【０２７４】
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ｄ］と多様なアミン構成要素とのカップリングによる実施例化合物の製造
【化１０２】
2011517459.tif 000150
次の表中に記載された実施例化合物は、実施例４６（方法 ３）について記載した方法と同様に、相応するアミンとの反応により酸構成要素としての（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ｄ］から製造した。
【表１７】
2011517459.tif 000151
【０２７５】
実施例８： １−（４−（ピリジン−３−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン−１−オン
４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸
４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸塩酸塩（１０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（１２５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（２６．６ｇ、１９３．１ｍｍｏｌ、４当量）の水（７０ｍｌ）中の溶液を添加した。０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１１．６ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。
後処理のために、この反応混合物に水及び酢酸エチルを添加した。この相を分離し、この水相を酢酸エチル（１×）で抽出した。この水相を２Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２に調節し、引き続きジクロロメタンで４×抽出した。この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を無色の油状物（１３．１ｇ）として得て、更に後処理することなしに次の工程で使用した。
【０２７６】
４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）酪酸メチルエステル
４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（１４．４ｇ、５３．０６ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶かし、１，１−カルボニルジイミダゾール（１２．９ｇ、７９．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。引き続き、メタノール（１０．８ｍｌ、２５６．３ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、室温で２時間撹拌した。
後処理のために、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で３回及び塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この所望のエステルを無色の固体（４．８ｇ）として３２％の収率で得て、更に後処理することなしに更に使用した。
【０２７７】
４−（ピペリジン−２−イル）酪酸メチルエステル塩酸塩
４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）酪酸メチルエステル（４．５８ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（４０ｍｌ）中に溶かし、室温で塩化アセチル（５．７ｍｌ、８０．２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。
この反応混合物を、引き続き減圧下で濃縮し、更に後処理することなしに次の工程で使用した。この所望の生成物を９８％の収率で白色の固体（３．５ｇ）として得た。
【０２７８】
４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酪酸メチルエステル
４−（ピペリジン−２−イル）酪酸メチルエステル塩酸塩（３．４９ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（８５ｍｌ）中の懸濁液に、ジクロロメタン５０ｍｌ中に溶かした２−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホン酸クロリド（８．７ｍｌ、５６．５０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（９．６ｍｌ、５６．５０ｍｍｏｌ、３当量）を引き続きゆっくりと滴加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。
後処理のために、この反応溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性に調節した。この水相を塩化ナトリウムで飽和し、ジクロロメタンで４回抽出した。この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物（１０．６ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［Ａｌｏｘ  Ｎｅｕｔｒａｌ（２４０ｇ）ヘキサン／酢酸エチル  ９５：５→９３：７→９：１→８：２］。この所望の生成物は６１％（４．５ｇ）の収率でオレンジ褐色の油状物として得られた。
【０２７９】
４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸
この４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酪酸メチルエステル（３．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１当量）を水（２５ｍｌ）及びメタノール（３５ｍｌ）中に溶かした。撹拌しながら、水酸化リチウム（１ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。
後処理のために、メタノールを減圧下で除去した。この残留物を酢酸エチル中に収容し、希釈されたＨＣｌ溶液で酸性に調節した。この水相を酢酸エチルで２回抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物（４．２ｇ）をさらに精製することなしに次の工程で使用した。
【０２８０】
１−（４−（ピリジン−３−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン−１−オン
４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（０．２５１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．２５当量）のジクロロメタン（７ｍｌ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート（ＨＯＢＴ）（０．０２１ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．２６９ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。 この混合物を０℃に冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（０．１５２ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、約１５分間撹拌した。引き続き３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−４−イル）ピリジン二塩酸塩（０．１８４ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。
精製するために、この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチルで希釈した。この相を分離し、この水相を酢酸エチルで２回抽出した。この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した［Ａｌｏｘ  Ｎｅｕｔｒａｌ（２５ｇ）、酢酸エチル１００％→酢酸エチル／メタノール９５：５］。この所望の生成物は４９％（０．１６４ｇ）の収率で黄オレンジ色の油状物として得られた。
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析： Rt = 2,8 min; 純度(UV 200-400 nm) 98%; m/z = 637,1
【０２８１】
実施例９：４−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（ピリジン−３−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン
４−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酪酸メチルエステル
４−（ピペリジン−２−イル）酪酸メチルエステル塩酸塩（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中の懸濁液に、ジクロロメタン２０ｍｌ中に溶かした２−クロロ−６−メチルベンゼン−１−スルホン酸クロリド（７．６ｍｌ、３３．８３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（５．７ｍｌ、３３．８ｍｍｏｌ、３当量）を引き続きゆっくりと滴加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。
後処理のために、この反応溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性に調節した。この水相を塩化ナトリウムで飽和し、ジクロロメタンで３回抽出した。この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物（１０．６ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［Ａｌｏｘ  Ｎｅｕｔｒａｌ（２４０ｇ）ヘキサン／酢酸エチル  ９８：２→９２：８→９：１→８：２］。この所望の生成物は９３％（３．９ｇ）の収率で黄色の油状物として得られた。
【０２８２】
４−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸
この４−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酪酸メチルエステル（２．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）を水（２０ｍｌ）及びメタノール（３０ｍｌ）中に溶かした。撹拌しながら、水酸化リチウム（０．８７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。
後処理のために、メタノールを減圧下で除去した。この残留物を酢酸エチル中に収容し、希釈されたＨＣｌ溶液で酸性に調節した。この水相を酢酸エチルで２回抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物（３ｇ）をさらに精製することなしに次の工程で使用した。
【０２８３】
４−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（ピリジン−３−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン
４−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（０．２５２ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２５当量）のジクロロメタン（７ｍｌ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート（ＨＯＢＴ）（０．０２２ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．２８５ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（０．１６１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１５分間撹拌した。引き続き３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−４−イル）ピリジン二塩酸塩（０．１９５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。
後処理のために、この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチルで希釈した。この相を分離し、この水相を酢酸エチルで２回抽出した。この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した［Ａｌｏｘ  Ｎｅｕｔｒａｌ（２５ｇ）、酢酸エチル１００％→酢酸エチル／メタノール９５：５］。この所望の生成物は６１％（０．２１２ｇ）の収率で黄白色の固体として得られた。
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析： Rt = 2,9 min; 純度(UV 200-400 nm) 99%; m/z = 617,1
【０２８４】
実施例５３
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−［２−（１−オキシド−ピロリジン−１−イウム−１−イル）−エトキシ］−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ］−エチル］−６−メチル−ベンゼンスルホン酸アミド
【化１０３】
2011517459.tif 000152
１，２−ジブロモエタン（６．８ｍｌ）をｍＣＰＢＡ（１１２ｍｇ、２当量）に添加し、この混合物を０℃に冷却した。２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ］−エチル］−６−メチル−ベンゼンスルホン酸アミド［実施例６２］（２００ｍｇ、1当量）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶かし、この反応混合物に滴加した。この反応混合物を０℃で1時間撹拌し（ＤＣ検査）、引き続きジクロロメタンで希釈した。この有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ、ジクロロメタン中の３％メタノール）で精製した。
収率：４０％
MS, Rt = 3,8 min, m/z = 638,3 [MH]+
【０２８５】
実施例５４
２−［［（２Ｓ）−１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−メトキシ］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【化１０４】
2011517459.tif 000153
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ｄ］（０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の混合物にジイソプロピルエチルアミン（４当量）、ＥＤＣｌ  ＨＣｌ（１．２当量）及びＨＯＢｔ（１当量）を添加した。４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン［アミンＨ］及びＤＩＰＥＡ（２当量）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の混合物を氷冷しながら滴加し、この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン）により精製し、所望の生成物が得られた。
収率：７８％
MS, Rt = 3,9 min, m/z = 696,4 [MH]+
【０２８６】
実施例５５
２−［［（２Ｓ）−１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−メトキシ］−１−［４−ピリジン−３−イル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−アゼパン−１−イル］−エタノン
【化１０５】
2011517459.tif 000154
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ｄ］のジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の冷却した溶液（０℃）に、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を添加し、次いでＨＯＢｔ（１当量）及びＥＤＣｌ（１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、０℃に冷却し、４−（ピリジン−３−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アゼパン塩酸塩［アミンＫ］（１．２当量）を添加した。引き続き、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この時間内で、出発材料は完全に反応した（ＤＣ検査）。この反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び最後にもう一度飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、回転蒸発器で乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の２％メタノール）で精製した。
収率：４６％
MS, Rt = 2,8 min, m/z = 643,4 [MH]+
【０２８７】
実施例５６
１−［４−（３−クロロフェニル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−メトキシ］−エタノン
【化１０６】
2011517459.tif 000155
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ｄ］のジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の冷却した溶液（０℃）に、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を添加し、次いでＨＯＢｔ（１当量）及びＥＤＣｌ（１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、０℃に冷却し、Ｂｏｃ脱保護されたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロフェニル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート［アミンＩ］（１．２当量）［ＴＦＡ（１０〜１３当量の存在でジクロロメタン中でＢｏｃ脱保護（例えば工程（ｉｉｉ）／アミンＨを参照）］のジクロロメタン中の溶液を添加した。引き続き、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この時間内で、この反応は完全に反応した（ＤＣ検査）。この反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び最後にもう一度飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、回転蒸発器で乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の２％メタノール）で精製した。
収率：２６％
MS, Rt = 3,8 min, m/z = 662,4 [MH]+
【０２８８】
実施例５７
２−［［（２Ｓ）−１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−メトキシ］−１−［４−ピリジン−４−イル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【化１０７】
2011517459.tif 000156
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ｄ］（０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４当量）、ＥＤＣｌ（１．２当量）及びＨＯＢｔ（１当量）を添加した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−４−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート［アミンＪ］（０．７８ｍｍｏｌ）［ＴＦＡ（１０〜１３当量）の存在でジクロロメタン中でＢｏｃ脱保護（例えば工程（ｉｉｉ）／アミンＨ参照）］及びＤＩＰＥＡ（２当量）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中で氷冷しながら反応混合物に滴加し、この混合物を室温で一晩中撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び最後にもう一度飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、回転蒸発器で乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン）により精製し、所望の生成物が得られた。
収率：３６％
MS, Rt = 2,6 min, m/z = 629,4 [MH]+
【０２８９】
実施例５８
Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−［２−［２−［４−［２−（１−メチル−ピロリジン−１−イウム−１−イル）−エトキシ］−４−ピリジン−３−イル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミドヨージド
【化１０８】
2011517459.tif 000157
Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−（２−オキソ−２−（４−（ピリジン−３−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド［実施例３］（０．６５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（６ｍｌ）中の冷却した溶液（０℃）に、ヨウ化メチル（０．９７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を回転蒸発器で乾燥するまで濃縮した。この残留物にエーテルを添加し、所望の反応生成物が沈殿した。
収率：定量的
MS, Rt = 2,7 min, m/z = 629,4 [MH]+
【０２９０】
実施例５９
２−［［（２Ｓ）−１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−メトキシ］−１−［４−ピリジン−３−イル−４−［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エトキシ］−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【化１０９】
2011517459.tif 000158
この所望の目的化合物を、反応条件下で実施例６１（下記参照）で記載された方法と同様に、（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ｄ］及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート［アミンＧ］から合成した。
収率：２４％
MS, Rt = 3,3 min, m/z = 627,4 [MH]+
【０２９１】
実施例６０
１−［４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エトキシ］−４−ピリジン−３−イル−ピペリジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−メトキシ］−エタノン
【化１１０】
2011517459.tif 000159
この所望の目的化合物を、反応条件下で実施例６１（下記参照）で記載された方法と同様に、（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ｄ］及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート［アミンＦ］から合成した。
収率：６０％
MS, Rt = 2,7 min, m/z = 626,4 [MH]+
【０２９２】
実施例６１
１−［４−［２−（アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−４−ピリジン−３−イル−ピペリジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−メトキシ］−エタノン
【化１１１】
2011517459.tif 000160
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート［アミンＥ］（０．１５ｇ、１．２当量）のＴＦＡ（１０〜１３当量）の存在でジクロロメタン中でＢｏｃ脱保護（例えば工程（ｉｉｉ）／アミンＨ参照）した後で、このアミンを、（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ｄ］（１当量）、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の冷却した溶液（０℃）に添加した。完全に添加した後に、この反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。濃縮後に、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ）で精製した。
収率：３９％
MS, Rt = 2,7 min, m/z = 615,4 [MH]+
【０２９３】
実施例６２
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ］−エチル］−６−メチル−ベンゼンスルホン酸アミド
【化１１２】
2011517459.tif 000161
テトラヒドロフラン及び２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸［酸Ｋ］（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（２当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。４−（３−フルオロフェニル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン［アミンＣ］（１．２当量）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に収容し、この溶液をＤＩＰＥＡ（２当量）で塩基性に調節し、０℃で反応混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を回転蒸発器で乾燥するまで濃縮し、この残留物をジクロロメタンに収容し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機相を濃縮し、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中で５％メタノール）で精製した。
収率：６０％
MS, Rt = 3,6 min, m/z = 622,4 [MH]+
【０２９４】
個々の物質合成のためのカルボン酸（酸構成要素）の合成：
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ａ］
（実施例１への合成において使用された）
【化１１３】
2011517459.tif 000162
（ｉ）：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（５ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に装入し、冷却した。０℃で水素化ホウ素−テトラヒドロフラン−錯体（２７ｍｌ、ＴＨＦ中で１ｍｏｌ／ｌ）を注意深く滴加し、次いで室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を再び冷却し、０℃でゆっくりと水（８ｍｌ）を滴加し、次いで炭酸カリウム（４．２１ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。相分離後に、水相をジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン／酢酸エチル２／１で精製した。
収量：３．９８ｇ、８３％。
【０２９５】
（ｉｉ）：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３．９８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、メタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、６０ｍｌ）を添加し、２時間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、この残留物をエタノール（５ｍｌ）中に収容し、冷却した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、氷浴中で３０分間撹拌した。この沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。
収量：２．７２ｇ、９０％。
【０２９６】
（ｉｉｉ）：（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メタノール塩酸塩（２．７２ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（５．６６ｍｌ、４０．８７ｍｍｏｌ）中の冷却した溶液に、０℃でピリジン（５．５ｍｌ、６８．１１ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ、触媒的）を滴加した。ジクロロメタン（３５ｍｌ）中に溶かした４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（３．８３６ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ、合成は下記参照）をゆっくりと滴加し、次いでゆっくりと室温に温め、１５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和硫酸銅溶液（２０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン／酢酸エチル２／１で精製した。
収量：１．２２ｇ、２４％。
【０２９７】
（ｉｖ）：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセタート（１．３５８ｇ、６．９７２ｍｍｏｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロゲンスルファート（１１０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム溶液（２６ｍｌ、５０％水性）及びトルエン（２０ｍｌ）中で撹拌した。（Ｓ）−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メタノール（１．２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中の溶液をゆっくりと添加した。この添加は発熱性であり、氷浴冷却した。室温で１時間撹拌した後にこの相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン／酢酸エチル５／１で精製した。
収量：１．０３ｇ、６５％。
【０２９８】
（ｖ）：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）アセタート（１ｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶かし、トリフルオロ酢酸（３．２４ｍｌ、４２．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。室温で２時間撹拌した後に、この溶剤を真空中で除去し、残留物をトルエンそれぞれ２０ｍｌと一緒に２回同時蒸発させた。
収量：０．８４ｇ、９５％。
【０２９９】
４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸［酸Ｂ］
（実施例２への合成において使用された）
【化１１４】
2011517459.tif 000163
（ｉ）：４−ピペリジン−２−イルブタン酸塩酸塩（１．５ｇ、７．２４３ｍｍｏｌ）に、メタノール中の塩化水素１．２５ｍｏｌ／ｌ（５８ｍｌ、７２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。これを６時間還流させ、室温に冷却し、３日間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによる検査は出発原料を示し、メタノール中の塩化水素を後供給し（４ｍｌ）、３時間還流させた。この反応混合物を真空中で濃縮し、エタノール／エーテル１／１（５ｍｌ）に収容した。この溶液をゆっくりと氷冷したエーテル（３００ｍｌ）中に滴加し、生じた懸濁液を１時間氷浴中で撹拌し、この固体を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。
収量：１．２１ｇ（７５％）、白色の固体。
【０３００】
（ｉｉ）：メチル４−（ピペリジン−２−イル）酪酸メチルエステル塩酸塩（１．２６ｇ、５．６８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）及びトリエチルアミン（４ｍｌ、２８．４１７ｍｍｏｌ）中に溶かし、４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホン酸クロリド（２．６７ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ、合成は次に参照）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液を添加した。室温で一晩中撹拌した。この反応混合物に１ｍｏｌ／ｌのＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）を添加し、この相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン／ジクロロメタン／エーテル（４００／１００／５０）で精製した。
収量：１．６５ｇ（７５％）。
【０３０１】
（ｉｉｉ）：メチル４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酪酸メチルエステル（１．６５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）及びメタノール（３５ｍｌ）中に溶かし、水酸化リチウムを添加した（０．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）。これを室温で３日間撹拌し、次いでメタノールを真空中で留去し、この残留物に酢酸エチル（５０ｍｌ）及びＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／ｌ、１０ｍｌ）を添加した。この相を分離し、この水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：１．５６ｇ（９８％）。
【０３０２】
２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸［酸Ｃ］
（実施例３への合成において使用された）
【化１１５】
2011517459.tif 000164
（ｉ）：２−ブロモエタノール（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（５．８ｇ、１００．８ｍｍｏｌ）をエタノール（４７ｍｌ）中に溶かし、５０℃で１６時間撹拌した。この溶剤を真空中で除去し、残留物をトルエンそれぞれ３０ｍｌで３回同時蒸発させ、真空中で乾燥させた。この粗製生成物は精製せずにさらに反応させた。
収量：６．６２ｇ、９０％。
【０３０３】
（ｉｉ）：２−（シクロプロピルアミノ）エタノール塩酸塩（５ｇ、２７．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶かし、冷却し、トリエチルアミン（９．５ｍｌ、６８．６４４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で、４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（６．４４ｇ、２７．４６ｍｍｏｌ、合成は下記参照）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液を滴加し、次いで室温で１５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、この相を分離し、水相をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりジエチルエーテル／ヘキサン／ジクロロメタン１５／１０／５で精製した。
収量：４．７４ｇ、５７％。
【０３０４】
（ｉｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセタート（７７７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロゲンスルファート（９２ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ、５０％水性）及びトルエン（１０ｍｌ）中で撹拌した。Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．８ｇ、２．６７２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）中の溶液をゆっくりと添加した。この添加は発熱性であり、氷浴冷却した。室温で１．５時間撹拌した後にこの相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン／ジエチルエーテル／ジクロロメタン２／１／１で精製した。
収量：０．９６ｇ、８６％。
【０３０５】
（ｉｖ）：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセタート（０．９５ｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶かし、水酸化ナトリウム（１．１ｇ、１３．７８４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃に加熱した。４時間後に冷却し、水（１０ｍｌ）を添加した。この相を分離し、水相を塩化水素溶液（１ｍｏｌ／ｌ、水性）でｐＨ＝２に調節し、酢酸エチル（５×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：０．８１ｇ、９８％。
【０３０６】
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ｄ］
（実施例４６、５４〜５７、５９〜６１への合成において使用された）
【化１１６】
2011517459.tif 000165
（ｉ）：（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に装入し、三フッ化ホウ素エーテラート（２．１ｍｌ、１１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きテトラヒドロフラン中の三フッ化ホウ素スルフィド（滴下、３ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を引き続き１６時間還流させた。氷冷したメタノール（１０ｍｌ）でクエンチし、塩化水素溶液（濃縮された水性、３ｍｌ）を滴加し、３０分間還流させた。冷却後に、希釈された水酸化ナトリウム溶液（４％水性）でアルカリ性にし、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。前記粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程のために使用した。
収率：４４％。
【０３０７】
（ｉｉ）（ａ）３，５−ジメチルアニソール（１当量）のジクロロメタン（１．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の冷却した溶液に、ジクロロメタン（０．２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のクロロスルホン酸（２当量）を０℃で滴加した。完全な反応（ＤＣ検査）の後に氷水を添加し、有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。こうして得られた塩化スルホニルを、更に精製することなしに更に直接使用した。収率：７０％。
【０３０８】
（ｂ）（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール（１．１当量）をジクロロメタン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶かし、冷却し、トリエチルアミン（２．５当量）を添加した。０℃で、４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（１当量）のジクロロメタン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液を滴加し、次いで室温で９０分間撹拌した。塩化水素溶液（水性、０．５ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌し、この相を分離した。この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。前記粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
収率：２０％。
【０３０９】
（ｉｉｉ）：（Ｓ）−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（１当量）のトルエン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の冷却された溶液に、０℃でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（０．３３当量）及び水酸化ナトリウム−溶液（５ｍｌ／ｍｍｏｌ、３５％水性）を添加した。次いで、０℃でゆっくりとｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモアセタート（１．５当量）を滴加した。室温で９０分間撹拌した後にこの相を分離し、この有機相を水でｐＨが中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。前記粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
収率：６４％。
【０３１０】
（ｉｖ）：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセタート（１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶かし、冷却し、０℃でトリフルオロ酢酸（１３当量）をゆっくりと添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応混合物を真空中で濃縮し、乾燥した。前記粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
［それとは別にＴＦＡ３当量も使用することができる。］
収率：定量的。
【０３１１】
（Ｓ）−２−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ｅ］
（実施例４７への合成において使用された）
【化１１７】
2011517459.tif 000166
（ｉ）：（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール（１．１当量）をジクロロメタン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶かし、冷却し、トリエチルアミン（２．５当量）を添加した。０℃で、２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１当量）のジクロロメタン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液を滴加し、次いで室温で９０分間撹拌した。塩化水素溶液（水性、０．５ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌し、この相を分離した。この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。前記粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
収率：３３％。
【０３１２】
（ｉｉ）：（Ｓ）−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（１当量）のトルエン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の冷却された溶液に、０℃でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（０．３３当量）及び水酸化ナトリウム−溶液（５ｍｌ／ｍｍｏｌ、３５％水性）を添加した。次いで、０℃でゆっくりとｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモアセタート（１．５当量）を滴加した。室温で９０分間撹拌した後にこの相を分離し、この有機相を水でｐＨが中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。前記粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
収率：７６％。
【０３１３】
（ｉｉｉ）：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）アセタート（１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶かし、冷却し、０℃でトリフルオロ酢酸（１３当量）をゆっくりと添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応混合物を真空中で濃縮し、乾燥した。前記粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
収率：定量的。
【０３１４】
（Ｓ）−２−（（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ｆ］
（実施例４８への合成において使用された）
【化１１８】
2011517459.tif 000167
この合成は、（Ｓ）−２−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸［酸Ｅ］について記載した合成経路と同様に実施し、その際、工程（ｉ）で２−クロロ−６−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用した。
【０３１５】
２−（２−（Ｎ−ベンゾヒドリル−２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸［酸Ｇ］
（実施例４への合成において使用された）
【化１１９】
2011517459.tif 000168
工程１．この反応をＮ２雰囲気下で実施した。２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１５．０ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中の溶液を、０℃で１０分以内に、ジフェニルメタンアミン（１１．２ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．４９ｍｌ、６１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の溶液に滴加した。室温で一晩中撹拌し、引き続き有機相をＫＨＳＯ４溶液（０．５Ｍ、２×１００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。この沈殿した固体を濾過し、濾液を濃縮した。この残留物を新たにＤＣＭ（２５ｍｌ）中に収容した。この生成された固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾紙上で乾燥した。
収量：２２．２４ｇ、９３％。
【０３１６】
工程２．この反応をＮ２雰囲気下で実施した。このスルホン酸アミド（２１．２９ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍｌ）中の溶液を還流で加熱した。Ｋ２ＣＯ３（８．２５ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。引き続き、ホウ素酢酸エチルエステル（１０．３１ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、５時間撹拌した。このＬＣＭＳ検査は、この反応がまだ完了していないことを示した。これを室温に冷却し、週末にわたりこの温度で撹拌した。引き続くＬＣＭＳ検査は完全な反応を示した。この固体を濾別し、この濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。この得られた油状物をジイソプロピルエーテル／ヘプタンから晶析させた。
収量：２０．４５ｇ、８１％。
【０３１７】
工程３．この反応をＮ２雰囲気下で実施した。ＬｉＢＨ４のＴＨＦ中の溶液（２Ｍ、２１．８６ｍｌ、４３．７ｍｍｏｌ）を滴下により工程２のエステル（２０．３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に添加した。この反応バッチを室温で一晩中撹拌し、引き続き４０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、室温で週末にわたり撹拌した。この反応はまだ完了していなかったので、更にＴＨＦ中のＬｉＢＨ４（２Ｍ、４．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を滴加した。新たに４０℃で５時間加熱し、引き続き室温に冷却し、一晩中室温で撹拌した。ＬＣＭＳ検査によりこの反応はほとんど完了していた。これに注意深く水（１０ｍｌ）を注ぎ、室温で３０分間撹拌した。この生じた固体を濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、この溶剤を回転蒸発器で留去した。前記粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル  １：１）。
収量：１５．７１ｇ、８２％。
【０３１８】
工程４．工程３からのアルコール（１５．０５ｇ、３４．５４ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＣｌ（２．７ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中の溶液に、水性ＮａＯＨ（３５％、２００ｍｌ）を、続いてｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（７．６４ｍｌ、５１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応バッチを室温で２時間撹拌した。この反応は完全ではなかった（ＤＣ検査）ので、更にｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（３．８２ｍｌ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で新たに２時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ検査）、この相を分離し、有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。前記粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル  ９５：５→９：１）。
収量：１３．８ｇ、７３％。
【０３１９】
工程５．ＮａＯＨ（１０．０ｇ、２５０．７ｍｍｏｌ）を工程４からのエステル（１３．８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１３５ｍｌ）、ＴＨＦ（６０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）からなる混合物中の溶液に添加した。この反応バッチを室温で２時間撹拌した。引き続き、この溶剤を回転蒸発器で除去した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、次いで０℃でＫＨＳＯ４（０．５Ｍ）を添加し、２〜３のｐＨ値を調節した。この相を分離し、この水相を引き続きＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物をＤＣＭ中に収容し、新たに真空中で濃縮した。この粗製生成物（白色のフォーム）はさらに精製せずにさらに使用した。
収量：１１．１５ｇ、９０％。
【０３２０】
２−（２−（Ｎ−ベンゾヒドリル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸［酸Ｈ］（実施例６への合成において使用された）の合成は、２−（２−（Ｎ−ベンゾヒドリル−２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸［酸Ｇ］の合成と同様に行う。
【化１２０】
2011517459.tif 000169
【０３２１】
２−（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸［酸Ｉ］
（実施例５への合成において使用された）
【化１２１】
2011517459.tif 000170
工程１．４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（８．０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  （７５ｍｌ）中の溶液を、０℃で滴加によりピリジン−３−イルメタンアミン（３．４８ｍｌ、３４．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．２３ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の溶液に添加した。これを室温で一晩中撹拌し、引き続き有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製生成物はさらに精製せずにさらに使用した。
【０３２２】
工程２．スルホンアミド（１１．８５ｇ、最大３４．１ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＣｌ（３．１３ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の溶液に、０℃で水性ＮａＯＨ（３５％、７８ｍｌ）及び１０分の反応時間の後にｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（５．４６ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応バッチを室温で２時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ検査）、この相を分離し、この有機相を水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。前記粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール、９９：１）。
収量：１２．０２ｇ、８４％（２つの工程）。
【０３２３】
工程３．工程２からのエステル（１２．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液を、ＬＡＨ（ＴＨＦ中で２Ｍ、２８．５ｍｌ、５７．１ｍｍｏｌ）の乾燥したＴＨＦ（５０ｍｌ）中の撹拌しかつ冷却した溶液に滴加により添加した。この反応バッチを０℃で１５分間撹拌した。引き続きガスの発生がもはや観察されなくなるまで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加した。この反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４からなる狭い床で濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物はさらに精製せずにさらに使用した。
収量：９．４４ｇ、９４％。
【０３２４】
工程４．工程３からのアルコール（９．４４ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＣｌ（２．４７ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の溶液に、０℃で水性ＮａＯＨ（３５％、６１．６ｍｌ）及び１０分の反応時間の後にｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（４．１２ｍｌ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応バッチを室温で２時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ検査）、この相を分離し、この有機相を水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。前記粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール  ９９：１）。
収量：７．３５ｇ、５９％。
【０３２５】
工程５．ＮａＯＨ（６Ｍ、７７ｍｌ、４６５ｍｍｏｌ）を工程４からのエステル（１０．７９ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）、ＴＨＦ（８０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）からなる混合物中の溶液に添加した。この反応バッチを室温で２時間撹拌した。引き続き、この溶剤を回転蒸発器で除去した。この残留物を０℃でＨＣｌ水溶液（６Ｍ、８２ｍｌ）中に収容し、ＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製生成物はさらに精製せずにさらに使用した。
収量：９．１ｇ、９６％。
【０３２６】
２−（２−（２，４−ジクロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸［酸Ｊ］
（実施例７への合成において使用された）
【化１２２】
2011517459.tif 000171
工程１．この反応をＮ２雰囲気下で実施した。２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１８．４ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液を、０℃で１−アミノインダン（１０．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．７ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液に滴加により添加した。引き続き、室温で１時間撹拌した。反応の完了後（ＤＣ検査）、この有機相をＫＨＳＯ４溶液（０．５Ｍ、３×５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製生成物はさらに精製せずにさらに使用した。
収量：２４．５６ｇ、９６％。
【０３２７】
工程２．この反応をＮ２雰囲気下で実施した。スルホン酸アミド（１２．２１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチルエステル（１０．９２ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．４２ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応バッチを還流で４時間加熱した。反応が完了した後（ＤＣ検査）、この溶液を室温に冷却し、濾過した。この濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、４：１；この粗製生成物を酢酸エチル中に収容し、カラムに注いだ）。
【０３２８】
工程３．この反応をＮ２雰囲気下で実施した。ＬｉＢＨ４のＴＨＦ中の溶液（２Ｍ、１６．１８ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）を滴下により工程２のエステル（１２．１９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液に添加した。この反応バッチを室温で一晩中で撹拌した。この反応はまだ完了していなかったので（ＤＣ検査）、更にＴＨＦ中のＬｉＢＨ４（２Ｍ、７．３６ｍｌ、１４．７１ｍｍｏｌ）を滴加した。１日の反応時間の後に、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４（２Ｍ、７．３６ｍｌ、１４．７１ｍｍｏｌ）を滴加し、さらに７時間撹拌した。後処理のためにＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加し、一晩中撹拌した。この懸濁液を濾過し、引き続き溶剤を回転蒸発器で除去した。前記粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル  ３：１）。
収量：１０．１２ｇ、８９％。
【０３２９】
工程４．工程３からのアルコール（１０．０３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＣｌ（２．１７ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の溶液に、水性ＮａＯＨ（３５％、１００ｍｌ）を、続いてｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（１１．５１ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応バッチを室温で１時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ検査）、この相を分離し、この有機相を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。前記粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、４：１）。
収量：１１．５３ｇ、８９％。
【０３３０】
工程５．ＮａＯＨ（９．２２ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を工程４（１１．５３ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）からなるエステルのメタノール（９０ｍｌ）、ＴＨＦ（４０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）からなる混合物中の溶液に添加した。この反応バッチを室温で１時間撹拌した。引き続き溶剤の大部分を除去した。まずＤＣＭ（５００ｍｌ）、次いで０℃でＫＨＳＯ４（０．５Ｍ、５００ｍｌ）を添加した。相分離を改善するために、飽和ＮａＣｌ溶液を添加した。この水相を引き続きＤＣＭで抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、この濁った溶液を真空中で濃縮した。この残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）中に収容し、室温で１時間放置し、その際、白色の粉末が沈殿した。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、１時間後に懸濁液を濾過した。この得られた透明の溶液を濃縮し、生成物をフィルタ上で乾燥した。
収量：９．３５ｇ、９１％。
【０３３１】
２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸［酸Ｋ］
（実施例６２への合成において使用された）
【化１２３】
2011517459.tif 000172
（ｉ）：シクロプロピルアミン（５ｇ、１当量）をエタノール（６０ｍｌ）中に溶かし、２−ブロモエタノール（０．５当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を回転蒸発器で乾燥するまで濃縮し、さらに精製することなしに後続する工程で使用した。
収率：７０％。
【０３３２】
（ｉｉ）：２−（シクロプロピルアミノ）エタノール（２当量）にトリエチルアミン（２．５当量）を添加し、この混合物を０℃に冷却した。この冷却した反応混合物に２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１当量）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。次いでジクロロメタンで希釈し、この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶剤を回転蒸発器で除去し、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製した。
収率：５０％。
【０３３３】
（ｉｉｉ）：２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルベンゼンスルホンアミド（１当量）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の冷却した溶液に、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．１当量）及び３５％の水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を０℃で添加した。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセタート（１．２当量）をこの温度で滴加し、この混合物を室温で１６時間（ＤＣ検査）撹拌した。次いでジクロロメタンで希釈し、この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶剤を回転蒸発器で除去し、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製した。
収率：７０％。
【０３３４】
（ｉｖ）：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセタート（１当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＦＡ（１３当量）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。前記溶剤を除去し、この残留物を真空中で乾燥させた。この得られた所望の化合物を、さらに精製することなしに次の工程のために使用した。
収率：定量的。
【０３３５】
個々の物質合成のためのアミン（アミン構成要素）の合成：
３−（４−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン［アミンＡ］
（実施例４９への合成において使用された）
【化１２４】
2011517459.tif 000173
（ｉ）：ビス−（２−クロロエチル）アミン（１６．３４ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（４０ｍｌ、２９３ｍｍｏｌ）中に溶かし、冷却し、０℃でＢｏｃ無水物（２０ｍｌ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。これを氷で加水分解し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン中の２０％の酢酸エチルで精製した。
収率：４９％。
【０３３６】
（ｉｉ）：カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（７．５４ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の懸濁液にアルゴン下で０℃で、ピリジン−３−イル酢酸エチルエステル（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の溶液を滴加した。この反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶かしたｔｅｒｔ−ブチルビス（２−クロロエチル）カルバマート（７．２３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。この氷浴を取り除き、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ  中性）によりヘキサン中の５％の酢酸エチルで精製した。
収率：２４％。
【０３３７】
（ｉｉｉ）：水素化アルミニウムリチウム（３３５ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の懸濁液に、０℃でアルゴン中で、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（２．４５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の溶液を２つに分けて添加した。この温度で１時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム溶液で加水分解し、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で後洗浄し、この濾液を真空中で濃縮した。この粗製生成物を、さらに精製することなしに次の合成工程で使用した。
収率：定量的。
【０３３８】
（ｉｖ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１当量）のベンゼン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、突き崩した水酸化カリウム（５当量）及び１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１．５当量）を添加した。この反応混合物を１６時間還流させ、ベンゼンを真空中で除去した。この残留物をジクロロメタン中に溶かし、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ  中性）によりジクロロメタン中の２％のメタノールで精製した。
収率：６７％。
【０３３９】
（ｖ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−３−イル）−４−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶かし、冷却し、トリフルオロ酢酸（１３当量）をゆっくりと添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応混合物を真空中で濃縮し、乾燥した。前記粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程のために使用した。
収率：定量的。
【０３４０】
３−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピロリジン−３−イル）ピリジン［アミンＢ］
（実施例５０への合成において使用された）
【化１２５】
2011517459.tif 000174
（ｉ）：ジエチルエーテル中のＮ−ブチルリチウム（１．５７ｍｏｌ／ｌ、４ｍｌ）をジエチルエーテル（乾燥、１２ｍｌ）中に装入し、−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル（乾燥、６ｍｌ）中に溶かした３−ブロモピリジン（０．６ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、この反応混合物をこの温度で２０分間撹拌した。ジエチルエーテル（６ｍｌ）中に溶かしたｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、これを変化しない条件下で１時間撹拌した。冷却浴を取り除き、この反応混合物をゆっくりと０℃で水（１０ｍｌ）で加水分解した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりジクロロメタン中の４％のメタノールで精製した。
収率：３８％。
【０３４１】
（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．５５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）中の溶液に、突き崩した水酸化カリウム（０．５８ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（０．５３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間還流させ、ベンゼンを真空中で除去した。この残留物をジクロロメタン中に溶かし、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ  中性）によりジクロロメタン中の２％のメタノールで精製した。
収率：６７％。
【０３４２】
（ｉｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−３−イル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶かし、冷却し、トリフルオロ酢酸（１３当量）をゆっくりと添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応混合物を真空中で濃縮し、乾燥した。前記粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程のために使用した。
収率：定量的。
【０３４３】
４−（３−フルオロフェニル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン［アミンＣ］
（実施例５１、６２への合成において使用された）
【化１２６】
2011517459.tif 000175
（ｉ）Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液を、０℃で３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中１ｍｏｌ／ｌ、２００ｍｌ、製造直後）に滴加した。この反応混合物をゆっくりと２５℃に温め、１８時間撹拌した。次いで再び０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン中の１０％のアセトンで精製した。
収率：６０％。
【０３４４】
（ｉｉ）無水の水酸化カリウム粉末（２．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（３０ｍｌ）中の懸濁液に、２５℃でアルゴン下で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍｌ）中の溶液を、引き続き１−（２−クロロエチル）ピロリジン（２．５８ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（触媒量）を添加した。この反応混合物を１８時間還流させ、再び冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２回）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ  中性）によりジクロロメタン中の１％メタノールを用いて精製し、所望の化合物４がきれいに生じた。
収率：６２％。
【０３４５】
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロフェニル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートのジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ、１当量）中の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１３当量）を添加した。これを室温で２時間撹拌し、その後この溶剤を真空中で除去し、残留物を真空中で乾燥し、トリフルオロ酢酸残留物を除去した。前記粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程のために使用した。
収率：定量的。
【０３４６】
３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−４−イル）ピリジン二塩酸塩［アミンＤ］
（実施例化合物１〜７の合成において使用した）
【化１２７】
2011517459.tif 000176
（ｉ）３−ブロモピリジン（７．９４ｇ、１当量）の乾燥したテトラヒドロフラン（１６００ｍｌ）中の溶液に、−７０℃でｎ−ブチルリチウム（２当量）を添加し、この温度で１時間撹拌した。引き続き、−７０℃でＮ−Ｂｏｃ−ピペリドン（１０ｇ、１当量）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中の溶液を添加し、この温度で２時間撹拌した（ＤＣ検査）。反応が完了した後に、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、引き続きゆっくりと室温に温めた。これを酢酸エチルで希釈した。この有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール、９：１）で精製した。
【０３４７】
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２ｇ）をベンゼン（２０ｍｌ）中に溶かし、２５℃でナトリウムアミド（１０当量）を添加し、この温度で１５分間撹拌した。引き続き１−（２−クロロエチル）ピロリジン（１．２当量）を添加し、還流で１６時間加熱した。反応が完了した後に（ＤＣ検査）０℃に冷却し、氷で加水分解した。この水相を酢酸エチルで抽出した。この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール、９５：５）で精製した。
【０３４８】
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−３−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２．７ｇ、３３．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）中に溶かし、氷浴中で冷却し、塩化アセチル（１２ｍｌ、１６９．１ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後に、この反応をＤＣ検査（ジクロロメタン／メタノール  ９／１）により完了させ、この溶剤を真空中で除去し、この残留物を水／ジクロロメタン中に収容した。相を分離し、水相をジクロロメタンで（２回）洗浄し、凍結乾燥で乾燥した。
収率：定量的。
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート［アミンＥ］
（実施例６１への合成において使用された）
【化１２８】
2011517459.tif 000177
（ｉ）３−ブロモピリジン（９ｍｌ、９３ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍｌ）中の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１当量）のエーテル（９０ｍｌ）中の冷却した（−７８℃の）溶液に滴加し、この反応混合物を２０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、エーテル（９０ｍｌ）中に溶かし、ゆっくりと反応混合物に添加した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。引き続き水を添加し、この反応混合物を室温に温めた。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後に、この粗製生成物を酢酸エチル中に溶かし、ヘキサンを用いて沈殿させた。濾過後に、この固体を真空中で乾燥した。
収率：４５％。
【０３５０】
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５７ｇ、２ｍｍｏｌ）、アリルブロミド（１．２当量）及びＫＯＨ（２１当量）のベンゼン（１０ｍｌ）中の懸濁液を１６時間還流させた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空中で除去し、物質をカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：１５％。
【０３５１】
（ｉｉｉ）オゾン分解条件を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アリルオキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエトキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートに変換した。前記粗製生成物は、精製することなしに次の工程のために使用した。
【０３５２】
（ｉｖ）ＮａＢＨ４反応条件を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエトキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートに還元した。この粗製生成物をシリカゲルで濾過した。
収率：７０％。
【０３５３】
（ｖ）トリエチルアミン（２．５当量）及びＭｓＣｌ（１．５当量）を０℃でｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）の溶液に添加し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後にこの粗製生成物［中間体１］を精製することなしに次の工程で使用した。
【０３５４】
（ｖｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、アゼチジン（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（２．５当量）のテトラヒドロフラン中の溶液を、密閉したフラスコ中で完全に排気して２４時間還流させた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ）で精製した。
収率：１１％。
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート［アミンＦ］
（実施例６０への合成において使用された）
【化１２９】
2011517459.tif 000178
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート［中間体１］（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（３当量）及びイミダゾール（２当量）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。濃縮後に、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ）で精製した。
収率：３７％。
【０３５６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート［アミンＧ］
（実施例５９への合成において使用された）
【化１３０】
2011517459.tif 000179
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート［中間体１］（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（３当量）及びトリアゾール（２当量）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。濃縮後に、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ）で精製した。
収率：３５％。
【０３５７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート［アミンＨ］
（実施例５４への合成において使用された）
【化１３１】
2011517459.tif 000180
（ｉ）３−トリフルオロメチル−フェニル−マグネシウムブロミド（７当量、３−トリフルオロメチルブロモベンゼン（Ｍｇ、Ｉ２）から製造された）の溶液に、テトラヒドロフラン中に溶かしたＮ−Ｂｏｃ−ピペリドン（１０ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この時間の後に、この反応混合物は完全に反応していた。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
収率：６６％。
【０３５８】
（ｉｉ）乾燥したベンゼン（３０ｍｌ）中の粉砕された乾燥した水酸化カリウム（１０当量）からなる懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．９５ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロエチル）ピロリジン（１．５当量）を２５℃でアルゴン雰囲気下で添加した。この反応混合物を完全に排気し、１８時間還流させた。この時間の後に、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機相を、水（２回）及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、回転蒸発器で乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１％メタノール）により精製し、所望の生成物が得られた。
収率：２１％。
【０３５９】
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中の溶液に、０℃でＴＦＡ（１０当量）を添加した。これから生じた溶液を、２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を回転蒸発器で乾燥するまで濃縮し、この粗製生成物をさらに精製することなしに次の工程で使用した。
【０３６０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロフェニル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート［アミンＩ］
（実施例５６への合成において使用された）
【化１３２】
2011517459.tif 000181
（ｉ）マグネシウム（７．２当量）を、保護雰囲気下でテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に注ぎ、触媒量のヨウ素を添加した。３−ブロモクロロベンゼン（６当量）を触媒として添加し、この反応混合物を０℃に冷却した。この３−ブロモクロロベンゼン溶液を滴加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドン（１当量）をテトラヒドロフラン中に溶かし、この反応混合物に滴加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この時間の後に、ＤＣ検査によると、出発材料の完全な反応が行われていた。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の２％メタノール）により精製し、所望の生成物が得られた。
収率：７８％。
【０３６１】
（ｉｉ）乾燥したＫＯＨ粉末（１０当量）をベンゼン（１０ｍｌ）中に装入し、ベンゼン（４０ｍｌ）中に溶かしたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（４．８ｍｍｏｌ）を添加した。１−（２−クロロエチル）ピロリジン（１．５当量）と１８−クラウン−６（触媒量）を、連続してこの反応混合物に添加した。この混合物を保護ガス下で１６時間還流させた（完全な反応：ＤＣ検査）。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の２％メタノール）により精製し、所望の生成物が得られた。
収率：９％。
【０３６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−４−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート［アミンＪ］
（実施例５７の合成において使用された）
【化１３３】
2011517459.tif 000182
このアミン構成要素［アミンＪ］は、パラレル合成との関連で上記に記載されたアミン構成要素Ａ−０８の合成の工程４の生成物に相当する。
【０３６３】
ヒトブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）に関する官能性の試験
物質のアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用は、ヒト及びラットの種のブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）に関して次のアッセイを用いて測定することができる。このアッセイによりこのチャンネルを通過するＣａ２＋流入を、Ｃａ２＋敏感性染料（Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV,ライデン、オランダ国）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（Fluorescent Imaging Plate Reader）（FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, 米国）で定量化する。
【０３６４】
１  方法 ：
安定にヒトＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ−細胞）又はラットＢ１Ｒ遺伝子（ｒＢ１Ｒ−細胞）をトランスフェクションしたチャイニーズハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）を使用する。官能性の試験のために、前記細胞を透明な底部を備えた黒色９６ウェルプレート（BD Biosciences,ハイデルベルク、ドイツ国又はGreiner, フリッケンハウゼン,ドイツ国）上に２００００〜３５０００細胞／ウェルの密度で採取する。一晩中前記細胞を３７℃でかつ５％のＣＯ２で、ＦＢＳ（ウシ胎児血清、Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国又はPAN Biotech GmbH社、アイデンバッハ、ドイツ国）１０体積％を有する培養基（ｈＢ１Ｒ細胞：Nutrient Mixture Ham´s F12, Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国又はDMEM、Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェン、ドイツ国；ｒＢ１Ｒ−細胞：D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国）中で放置する。
翌日、前記細胞に、ブロベネシド（Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェン、ドイツ国）２．５ｍＭ及びＨＰＥＳ（Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェン、ドイツ国）１０ｍＭを有するＨＢＳＳ緩衝液（Hank's緩衝食塩水、Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国）中のＦｌｕｏ−４（Molecular Probes Europe BV社、ライデン、オランダ国）２．１３μＭを３７℃で６０分間添加する。引き続き、前記プレートをＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄し、付加的にＢＳＡ（ウシ血清；Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェン、ドイツ国）０．１％、グルコース５．６ｍＭ及びゼラチン（Merck KGaA社、ダルムシュタット、ドイツ国）０．０５％を含有するＨＢＳＳ緩衝液を添加する。室温でさらに２０分間インキュベーションした後、前記プレートをＦＬＩＰＲ中でのＣａ２＋測定のために使用する。
これとは別に、緩衝液Ａ（ＨＥＰＥＳ  １５ｍＭ、ＮａＣｌ  ８０ｍＭ、ＫＣｌ  ５ｍＭ、ＣａＣｌ２  １．２ｍＭ、ＭｇＳＯ４  ０．７ｍＭ、グルコース２ｇ／Ｌ、プロベネシド２．５ｍＭ）で洗浄し、Ｆｌｕｏ−４  ２．５μＭ及びPluronic F127（Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェン、ドイツ国）０．０２５％を混合した緩衝液Ａを添加する。その後で、前記細胞を緩衝液Ａで２回洗浄し、付加的にＢＳＡ０．０５％及びゼラチン０．０５％を含有する緩衝液Ａと一緒に室温で３０分間インキュベートし、その後でＦＬＩＰＲ中でＣａ２＋測定のために使用する。
【０３６５】
この場合、Ｃａ２＋依存性の蛍光を物質の添加の前及び後で測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。この定量化は、時間当たりの最大の蛍光強度（ＦＣ、Fluorescence Counts）の測定により行う。
【０３６６】
２  ＦＬＩＰＲアッセイ：
このＦＬＩＰＲプロトコルは２つの物質添加からなる。まず、試験物質（１０μＭ）を細胞にピペットで添加し、Ｃａ２＋流入を対照（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン＞＝５０ｎＭ；ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン１０μＭ）と比較する。このことから、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（＞＝５０ｎＭ）又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１０μＭ）の投与後のＣａ２＋シグナルに関する活性化率を％で示すデータが明らかになる。
１０〜２０分間のインキュベーション後に、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）を、ＥＣ８０の濃度で適用し、同様にＣ２＋の流入を測定する。
アンタゴニストによりこのＣａ２＋流入の抑制が引き起こされる。最大で達成可能な阻害率と比較した阻害率を計算する。
【０３６７】
ＩＣ５０値の測定のために、前記物質を異なる濃度で添加する。２倍又は３倍の測定（ｎ＝２又はｎ＝３）を実施し、これを少なくとも１つの他の無関係な試験で繰り返す（Ｎ＞＝２）。
【０３６８】
３． 薬理試験の結果
本発明による化合物のアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用は、ヒト及びラットの種のブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）に関して前記されたと同様に測定することができた。
【０３６９】
アンタゴニストによりこのＣａ２＋流入の抑制が引き起こされる。最大で達成可能な阻害率と比較した阻害率を計算した。
【０３７０】
【表１８】
2011517459.tif 000183
2011517459.tif 000184
2011517459.tif 000185
【国際調査報告】
2011517459.tif 000199
2011517459.tif 000200
2011517459.tif 000201
2011517459.tif 000202