(57)【要約】  本発明は、代謝障害、特に2型糖尿病および関係障害の治療に有用である新規化合物、ならびにまた、かかる化合物を製造および使用する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2011529897.tif 000020
［式中、
R1は-C1-3アルキルまたはハロゲンからなる群より選択され；
環Aは、i)、ii)またはiii)：
【化２】
2011529897.tif 000021
からなる群より選択され；
R2は水素原子に対する置換基であり、独立してハロゲン、-CF3、-OH、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、および-C1-5アルコキシルからなる群より選択され；
nは0、1、または2であり；
R3は-H、-C1-5アルキル、または-C3-7シクロアルキルからなる群より選択され；
R4は-C(O)C(O)R5,-C(O)OR5、-C(O)R5、-S(O)2C1-5アルキル、-S(O)2C3-7シクロアルキル、-S(O)2NR6R7、 -Ar、-CH2Ar、-C(O)NHC1-5アルキル、-C(O)NHC3-7シクロアルキル、-C(O)NHC1-5アルキル-Ar、または-C(O)NR6R7であり；
R5は独立して、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、フェニル、フェニル(C1-4アルキレン)、3〜7員のヘテロ環基、および3〜7員のヘテロ環基により置換された-C1-5アルキルからなる群より選択され、前記群のメンバーはさらに任意に、1以上のハロゲン、-C1-5アルコキシル、5〜6員のヘテロアリール環、-NR6R7、または-C(O)NR6R7により置換されていてもよく；
R6およびR7は独立して-H、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、および3〜7員のヘテロ環基からなる群より選択されるか、またはR6およびR7はアルキルでありかつ一緒に結合して4〜7員の環原子および任意に-O-、-NH-、および-N(C1-5アルキル)-から選択されるヘテロ基を含有する環を形成し、ここで前記4〜7員の環原子を有する環は任意にオキソにより置換され；そして
Arはアリールまたは5または6員のヘテロアリール基であり、この基は独立してハロゲン、-CF3、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-CN、-OR5、-NR6R7、および-NO2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい］
で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
R1が-CH3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Aが式i)、ii)またはiii)(ここでn=0である）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
R2が-H、-F、-CH3、-OCH3からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R3が-CH3である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R3が-CH3でありかつ立体異性炭素の立体化学が(S)である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R4が-C(O)OCH(CH3)2である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
環Aが次式i)：
【化３】
2011529897.tif 000022
で表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
環Aが次式ii)：
【化４】
2011529897.tif 000023
で表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
環Aが次式iii)：
【化５】
2011529897.tif 000024
で表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R4が次式：
【化６】
2011529897.tif 000025
［式中、R8は-C1-5アルキルおよび-C3-7シクロアルキルからなる群より選択される］で示されるArである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
1-メチルエチル4-((1S)-1-{[5-(4-ピリダジニル)-2-ピラジニル]オキシ}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
4-{5-[((1S)-1-{1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-ピペリジニル}エチル)オキシ]-2-ピラジニル}ピリダジン、
2-メチルプロピル4-((1S)-1-{[5-(4-ピリダジニル)-2-ピラジニル]オキシ}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート、
フェニル4-((1S)-1-{[5-(4-ピリダジニル)-2-ピラジニル]オキシ}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート、
4-[5-({(1S)-1-[1-(5-エチル-2-ピリミジニル)-4-ピペリジニル]エチル}オキシ)-2-ピラジニル]ピリダジン、
4-[5-({(1S)-1-[1-(5-メチル-2-ピリミジニル)-4-ピペリジニル]エチル}オキシ)-2-ピラジニル]ピリダジン、
4-[5-({(1S)-1-[1-(5-クロロ-2-ピラジニル)-4-ピペリジニル]エチル}オキシ)-2-ピラジニル]ピリダジン、
1,1-ジメチルエチル4-((1S)-1-{[5-(5-メチル-4-ピリダジニル)-2-ピラジニル]オキシ}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート、
4-メチルフェニル4-((1S)-1-{[5-(4-ピリダジニル)-2-ピラジニル]オキシ}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート、および
4-{5-[((1S)-1-{1-[5-(1-メチルエチル)-2-ピリミジニル]-4-ピペリジニル}エチル)オキシ]-2-ピラジニル}ピリダジン
から選択される化合物ならびにその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
有効な治療薬として使用するための、請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
GPR119が介在する疾患および症状の治療に使用するための、請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
代謝障害または症状の治療に使用するための、請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記疾患または症状が糖尿病である、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
前記疾患または症状が肥満である、請求項15に記載の化合物。
【請求項１８】
代謝障害または症状の治療または予防に使用する医薬品の製造における、請求項１〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
症状または障害が糖尿病である、請求項18に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
症状または障害が肥満である、請求項18に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物の投与を含むものである、代謝障害または症状を治療する方法。
【請求項２２】
代謝障害が糖尿病および肥満からなる群より選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、またはその生理学的機能性の誘導体ならびに少なくとも1種の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含むものである医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、またはその生理学的機能性の誘導体を少なくとも1種の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と付加混合するステップを含むものである、医薬組成物を調製する方法。
【請求項２５】
少なくとも1種の治療薬と組み合わせた、請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性の誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、真正糖尿病（1型及び2型）、肥満症、さらには関連の障害も含めた代謝障害の治療及び予防で有用である新規な化合物に関し、さらにはそのような化合物の製造方法、そのような化合物を含有している医薬組成物、さらにはそのような化合物の治療薬としての使用も含む。
【背景技術】
【０００２】
真正糖尿病は、ヒトの健康に対して、かってないほどの脅威になっている。例えば、合衆国では、現在の推定では、約1600万人が真正糖尿病に罹っているとされている。
【０００３】
インスリン依存型真正糖尿病（IDDM）とも呼ばれる1型糖尿病は、インスリン産生膵臓β-細胞の自己免疫破壊によって引き起こされ、そのため外生インスリンの定期的投与を必要とする。インスリン無しには、細胞は、エネルギーをつくり出すために必要とされる糖（グルコース）を吸収することができない。1型糖尿病の症状は、通常、小児期又は若年期に始まる。人々は、突然の高血糖の症状（高血糖症）から重篤な病態になるので、多くの場合、医学的救助を求める。
【０００４】
インスリン非依存型真正糖尿病（NIDDM）とも呼ばれる2型糖尿病は、血糖濃度を適切にコントロールすることができていないことで以ってその証拠とされる。2型糖尿病は、インスリン分泌における欠陥（つまりインスリン抵抗性）によって特徴づけされ得る。すなわち、2型糖尿病に罹っている人は、インスリンがあまりにも少ない、又はインスリンを効果的に使うことができないのである。インスリン抵抗性とは、内生インスリンに関して身体組織が適切に応答することができていないことを言う。インスリン抵抗性は、遺伝、肥満、加齢、さらには長期間に亘っての高血糖を含めた複数の要因によって起こる。熟年又は成年発症型糖尿病とも呼ばれる2型糖尿病は、いずれの年齢においても起こり得るが、最も一般的には、成年期の間に明らかになる。とは言うものの、小児における2型糖尿病の発生数も、増加しつつある。
【０００５】
糖尿病では、血液及び尿中のグルコースの濃度が上がり、頻尿、喉の渇き、空腹感、さらには脂肪及びタンパク質の代謝に係わる問題を引き起こす。真正糖尿病は、治療されないままでいると、失明、腎不全、さらには心疾患も含めた、命を脅かす合併症を引き起こし得る。
【０００６】
2型糖尿病は、糖尿病症例のおよそ90〜95％を占め、毎年193,000人のアメリカ人を死なせている。2型糖尿病は、すべての死の中で、七番目の死因である。西洋社会では、2型糖尿病は、現在、成人人口の6％を冒しており、全世界における発生数は、毎年6％で増えると予測されている。特定の個々人を2型糖尿病に罹りやすくし得るある種の遺伝特質が存在するが、現在のこの疾患の発生数の増加の背後にある推進力は、座ることが多くなったライフスタイル、食事、さらには今や先進国では一般的となった肥満である。2型糖尿病をもつ糖尿病患者の約80％はかなり太りすぎである。上記したように、増加しつつある数の若者が、この病気に罹りつつある。2型糖尿病は、今や、21世紀における、ヒトの健康に対する重大な脅威の１つとして、国際的に認識されている。
【０００７】
2型糖尿病は、現在、いくつかのレベルにおいて治療される。初期のレベルの治療法は、食事及び／又は運動を、単独でか又は治療薬との組み合わせで用いることによるものである。そのような薬剤としては、インスリンつまり血糖濃度を下げる医薬が挙げられ得る。2型糖尿病をもつ個々人の約49％は経口薬物適用を必要とし、約40％の個々人はインスリン注射又はインスリン注射と経口薬物適用の組み合わせを必要とし、そして約10％の個々人が食事と運動のみを用いていると思われる。
【０００８】
現在ある真正糖尿病の治療薬としては、インスリン；インスリン分泌促進薬（例えばスルホニルウレア剤で、これは膵臓β−細胞からのインスリン産生を増大させる）；グルコース低減エフェクター（例えばメトホルミン（metformin）で、これは肝臓からのグルコース産生を減少させる）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ（PPAR-γ）活性化薬（例えばチアゾリジンジオン剤で、これはインスリンの作用を高める）；及び消化管のグルコース産生を妨害するα-グルコシダーゼ阻害薬；が挙げられる。しかしながら、低血糖症状の出現、体重の増加、経時的な治療応答能の喪失、胃腸の問題、さらには浮腫も含めた、現在利用可能な治療薬に伴う欠陥もある。
【０００９】
市場に新規な、より効果的な治療薬を持ち込まんがために研究が標的にしている分野がいくつかある。例えば、進行中の研究として、肝グルコース過剰産生を減らすことを探索する研究、細胞がグルコースを取り込むようにとインスリンがそのシグナルを細胞に伝達する経路を増強させる研究、膵臓β-細胞からのグルコース刺激インスリン分泌を増大させる研究、及び肥満ならびに脂肪の代謝と蓄積が関連する問題を標的とする研究が挙げられる。
【００１０】
１つの好ましい標的がGPR119である。GPR119は、ロドプシンファミリーに属するG蛋白共役型受容体の一構成員である。「GPR119」識別子のほかにも、限定するものではないが、RUP 3、Snorf 25、19 AJ、GPR 116（間違っていると考えられている）、AXOR 20、さらにはPS1も含めて、いくつかの他の識別子も存在する。GPR119は、ヒト胃腸領域及びヒト膵島に発現している。GPR119の活性化は、細胞内cAMPを刺激し、グルコース依存GLP-1及びインスリンの分泌をもたらすことが実証されている。T. Soga et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 326 (2005) 744-751を参照されたい（GPR119の背景技術を理解するという点で参照により本明細書に組み込む）。
【００１１】
2型糖尿病ではβ-細胞に対するGLP-1の作用は維持されているのに、GLP-1の分泌そのものが低下している。より最近では、したがって、多くの研究は、GLP-1に焦点が当てられてきている。グルコース依存インスリン分泌を刺激するというGLP-1の能力に加えて、限定するものではないが、食事のあとのホルモングルカゴンの放出の抑制、血流に栄養分が吸収される速度の低減、さらには食物の摂取の低減も含めたグルコース低下作用が研究により明らかにされている。GLP-1を増加させる治療薬は、したがって、限定するものではないが、真正糖尿病（1型及び2型）、代謝症候群、肥満症、食欲抑制と飽満、体重減少、ストレス、炎症、心筋虚血／再灌流障害、アルツハイマー病、さらには中枢神経系の他の疾患も含めた、限定するものではないが、代謝障害、胃腸障害、炎症性疾患、さらには精神生理的、抑うつ的、ならびに神経精神的疾患を含めたさまざまな病態及び障害に対して使用され得ることが研究により示されている。
【００１２】
臨床治療での外生GLP-1の使用は、しかしながら、それがプロテアーゼDPP‐IVによって急速に分解されるために著しく限定される。文献に報告されている開発中の2型糖尿病用GLP-1模倣薬は多数あり、すべて、修飾されたペプチドであり、これらは、内生GLP-1よりも長い半減期を見せる。例えば、商品名BYETTA（登録商標）で販売されている製品は、この新しい医薬の群に属する最初のFDA認可の薬剤である。これらの模倣薬は、しかしながら、注射を必要とする。GLP-1の分泌を高めることができる経口医薬が望ましい。無傷のGLP-1の上昇をもたらす経口摂取可能なDPP‐IV阻害薬が、現在、利用可能になっており、例えば、商品名JANUVIA（登録商標）で販売されているシタグリプチン（sitagliptin）である。それでもやはり、GLP-1分泌を刺激し得る分子は、治療薬としての恩恵をもたらすと考えられる。L細胞への作用ならびにβ細胞への直接作用によってGLP-1分泌およびインスリン分泌のいずれをも刺激し得る分子は、2型糖尿病治療にとって、大きい期待が持てると考えられる。
【００１３】
本発明は、一部は、GIP、GLP-1、さらにはインスリンの上昇によってグルコース処理を増大させるGPR119のアゴニストを明らかにするものである。さらに、本発明の化合物のようなGPR119アゴニストは、グルコースとは独立してインクレチンを刺激し得ることが研究により示されている。GIP及びGLP-1は、栄養分の摂取に応答して、それぞれ、腸内分泌K細胞及びL細胞から分泌される、インクレチンと呼ばれるペプチドであって、さまざまな生理作用をもっている。そのような生理作用は、過去20年の間に多くの文献に記載されてきた。例えば、Bojanowska, E. et al., Med. Sci. Monit., 2005, Aug 11(8)；RA271-8; Perry, T. et al., Curr. Alzheimer Res., 2005, July 2(3): 377-85；およびMeier, J.J. et al., Diabetes Metab. Res. Rev., 2005, Mar-Apr; 21(2); 91-117を参照されたい（インクレチンの背景技術を理解するという点でそれぞれを参照により本明細書に組み込む）。さらに、GLP-1分泌を調節している機序は依然としてはっきり分かっていないが、食事のあとの初期のGLP-1の急速な上昇は、GIPが関係している神経求心のホルモン刺激の結果であるようである。例えば、J.N. Roberge and P.L. Brubaker, Endocrinology 133 (1993), pp. 233-240を参照されたい（そのように教示しているという点で参照により本明細書に組み込む）。さらには、GLP-1のもっとあとの増加には、遠位小腸及び結腸での栄養分によるL-細胞の直接の活性化が関係しているようである。GIP及びGLP-1は、血糖濃度の上昇に応答してインスリンを産生するという身体の能力の強力な刺激物質である。2型糖尿病では、患者のインスリン分泌を刺激する能力に関して、患者は、GIPに対しては応答能の低下を見せるがGLP-1に対しては見せない。このGIPに対する応答能の低下の背後にある機序は依然としてはっきり分かっていない。というのは、2型糖尿病患者はGIPのボーラス（瞬時）投与に対しては感受性を維持しているが連続輸液に対しては維持していないのである（Meier et al. 2004 Diabetes 53 S220-S224）。さらに、GIPの長期作用性脂肪酸誘導体を用いた最近の研究により、14日の治療のあとのob/obマウスで、グルコースの恒常性に対する有益な作用が明らかにされた（Irwin N. et al. (2006) J. Med. Chem. 49, 1047-1054）。
【００１４】
GPR119に対するアゴニストは、糖尿病ならびに関連の病態、特に2型糖尿病、肥満症、グルコース不耐症、インスリン抵抗性、代謝症候群X、高脂血症、高コレステロール血症、さらにはアテローム性動脈硬化症の治療薬としての価値があり得る。
【００１５】
ピリダジン類は米国特許第5,231,184号に開示されており、それには4環を有する化合物番号145、152、153および163が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第5,231,184号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】T. Soga et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 326 (2005) 744-751
【非特許文献２】Bojanowska, E. et al., Med. Sci. Monit., 2005, Aug 11(8)；RA271-8
【非特許文献３】Perry, T. et al., Curr. Alzheimer Res., 2005, July 2(3): 377-85
【非特許文献４】Meier, J.J. et al., Diabetes Metab. Res. Rev., 2005, Mar-Apr, 21(2); 91-117
【非特許文献５】J.N. Roberge and P.L. Brubaker, Endocrinology 133 (1993), pp. 233-240
【非特許文献６】Meier et al. 2004 Diabetes 53 S220-S224
【非特許文献７】Irwin N. et al. (2006) J. Med. Chem. 49, 1047-1054
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、式(I)：
【化１】
2011529897.tif 000002
【００１９】
［式中、
R1 は-C1-3アルキルまたはハロゲンからなる群より選択され；
環Aは、i)、ii)またはiii)：
【化２】
2011529897.tif 000003
【００２０】
からなる群より選択され；
R2は水素原子に対する置換基であり、独立してハロゲン、-CF3、-OH、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、および-C1-5アルコキシルからなる群より選択され；
nは0、1、または2であり；
R3は-H、-C1-5アルキル、または-C3-7シクロアルキルからなる群より選択され；
R4は-C(O)C(O)R5,-C(O)OR5、-C(O)R5、-S(O)2C1-5アルキル、-S(O)2C3-7シクロアルキル、-S(O)2NR6R7、-Ar、-CH2Ar、-C(O)NHC1-5アルキル、-C(O)NHC3-7シクロアルキル、-C(O)NHC1-5アルキル-Ar、または-C(O)NR6R7であり；
R5は独立して、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、フェニル、フェニル(C1-4アルキレン)、3〜7員のヘテロ環基、および3〜7員のヘテロ環基により置換された-C1-5アルキルからなる群より選択され、前記群のメンバーはさらに任意に、1以上のハロゲン、-C1-5アルコキシル、5〜6員のヘテロアリール環、-NR6R7、または-C(O)NR6R7により置換されていてもよく；
R6およびR7は独立して-H、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、および3〜7員のヘテロ環基からなる群より選択されるか、またはR6およびR7はアルキルでありかつ一緒に結合して4〜7員の環原子および任意に-O-、-NH-、および-N(C1-5アルキル)-から選択されるヘテロ基を含有する環を形成し、ここで前記4〜7員の環原子を有する環は任意にオキソにより置換され；そして
Arはアリールまたは5または6員のヘテロアリール基であり、この基は独立してハロゲン、-CF3、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-CN、-OR5、-NR6R7、および-NO2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい］
で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
【００２１】
本発明の実施形態には、有効な治療薬として使用する本発明の化合物を含有する医薬組成物が含まれる。
【００２２】
本発明の一態様は、GPR119が介在する疾患および症状の治療（予防を含む）に使用する本発明の化合物である。
【００２３】
本発明の一態様は、代謝障害または症状、例えば、糖尿病および／または肥満の治療（予防を含む）に使用する化合物である。
【００２４】
本発明の一態様は、代謝障害または症状、例えば、糖尿病および／または肥満の治療（予防を含む）に使用する医薬品の製造における本発明の化合物の使用である。
【００２５】
本発明の一態様は、本発明の化合物の投与を含むものである、代謝障害または症状、例えば、糖尿病および／または肥満を治療（予防を含む）する方法である。
【００２６】
本発明の一実施形態は、GPR119アゴニスト、例えば、本発明の化合物の投与を介して、グルコースに依存しないおよび依存するやり方でGLP-1分泌を増加する方法である。
【００２７】
本発明の一実施形態は、GPR119アゴニスト、例えば、本発明の化合物の投与を介して、食物摂取を低減する方法である。
【００２８】
本発明は、本明細書に記載した特定のおよび好ましいグループの全ての組み合わせを包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、式(I)：
【化３】
2011529897.tif 000004
【００３０】
［式中、
R1 は-C1-3アルキルまたはハロゲンからなる群より選択され；
環Aは、i)、ii)またはiii)：
【化４】
2011529897.tif 000005
【００３１】
からなる群より選択され；
R2は水素原子に対する置換基であり、独立してハロゲン、-CF3、-OH、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、および-C1-5アルコキシルからなる群より選択され；
nは0、1、または2であり；
R3は-H、-C1-5アルキル、または-C3-7シクロアルキルからなる群より選択され；
R4は-C(O)C(O)R5,-C(O)OR5、-C(O)R5、-S(O)2C1-5アルキル、-S(O)2C3-7シクロアルキル、-S(O)2NR6R7、 -Ar、-CH2Ar、-C(O)NHC1-5アルキル、-C(O)NHC3-7シクロアルキル、-C(O)NHC1-5アルキル-Ar、または -C(O)NR6R7であり；
R5は独立して、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、フェニル、フェニル(C1-4アルキレン)、3〜7員のヘテロ環基、および3〜7員のヘテロ環基により置換された-C1-5アルキルからなる群より選択され、前記群のメンバーはさらに任意に、1以上のハロゲン、-C1-5アルコキシル、5〜6員のヘテロアリール環、-NR6R7、または-C(O)NR6R7により置換されていてもよく；
R6およびR7は独立して-H、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、および3〜7員のヘテロ環基からなる群より選択されるか、またはR6およびR7はアルキルでありかつ一緒に結合して4〜7員の環原子および任意に-O-、-NH-、および-N(C1-5アルキル)-から選択されるヘテロ基を含有する環を形成し、ここで前記4〜7員の環原子を有する環は任意にオキソにより置換され；そして
Arはアリールまたは5または6員のヘテロアリール基であり、この基は独立してハロゲン、-CF3、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-CN、-OR5、-NR6R7、および-NO2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい］
で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
【００３２】
式(I)の一実施形態において、R3は-CH3である。
【００３３】
式(I)の好ましい一実施形態において、立体異性炭素の立体化学は(S)である。
【００３４】
式(I)の一実施形態において、R4は-C(O)OR5でありかつR5は-C1-5アルキルおよび-C3-7シクロアルキルからなる群より選択される。
【００３５】
式(I)の一実施形態において、環Aはii)：
【化５】
2011529897.tif 000006
【００３６】
である。
【００３７】
そして式(I)の他の実施形態において、環Aはiii)：
【化６】
2011529897.tif 000007
【００３８】
である。
【００３９】
本発明は、当業者が知っている又解っている用語で記載される。言及内容が分かり易いように以下に一部の用語が定義される。一部の用語が定義されるという事実は、しかしながら、定義される用語は通常の意味とは一致しない使い方で使われる、つまり、言い換えると、定義されていない用語は不定であるあるいは通常の認められている意味では使われないということを意味すると、とるべきでない。むしろ、本明細書で使われている用語は、すべて、当業者が本発明の範囲を解ることができるように本発明を記載していると考える。以下の定義は、定義される用語を明確なものにしようとするものであり、それらを限定しようとするものではない。
【００４０】
「アルキル」は、例えば約1〜12個の炭素原子の、一価の直鎖または分枝鎖炭化水素部分構造を意味し、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソペンチルおよびn-ペンチルが含まれる。
【００４１】
基中にある原子（例えば炭素原子）の具体的な数は、例えば、表現「Cx〜Cyアルキル」によって表され、これは、指定された数の炭素原子を含んでいるアルキル基を意味する。
【００４２】
「アルケニル」は、１つ以上の炭素・炭素二重結合を含む、例えば約1〜12個の炭素の、一価直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素部分構造を意味し、例えばビニル、アリルである。
【００４３】
「アルキレン」は、例えば約1〜10個の炭素原子の、二価直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素部分構造を意味し、メチレン、エチレン、n-プロピレン、さらにはn-ブチレンが含まれる。
【００４４】
「シクロアルキル」とは、例えば約1〜12個の炭素の、一価脂肪族環状炭化水素環部分構造を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、さらにはシクロヘプチルが含まれる。用語「シクロアルキル」には、シクロアルキル環（例えばシクロペンチル環）が芳香族環（本明細書ではアリール環）（例えばベンゼン環）と縮合して、インダンのような基を形成している縮合環系も含まれる。
【００４５】
「ヘテロ環式」は、芳香族であってよい、不飽和を有していなくてよい、あるいは一以上の不飽和度を含んでいてもよい、N、O、および／またはS（N-酸化物、イオウ酸化物、さらには二酸化物も含まれる）を含めた１個以上のヘテロ原子を含む、例えば約3〜12員の一価単環式または多環式環系を意味する。そのような環は、1個以上の別のヘテロ環式環（複数も可）またはシクロアルキル環（複数も可）に縮合していてもよい。そのような縮合環系としては、飽和へテロ環式環（例えばピロリジン環）が芳香族環（例えばベンゼン環）と縮合してインドリンのような基を形成しているものも含まれる。ヘテロ環式基の例としては、テトラヒドロフラン、ピラン，1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、さらにはテトラヒドロチオフェンが挙げられる。
【００４６】
「アリール」は、例えば約6〜14個の炭素の、一価ベンゼン環または縮合ベンゼン環系（例えばアントラセン環系、フェナントレン環系、またはナフタレン環系）を意味し、フェニル、2-ナフチルおよび1-ナフチルが挙げられる。
【００４７】
「ヘテロアリール」は、1個以上のN、S、および／またはO原子（N酸化物、イオウ酸化物、さらには二酸化物も含めて）を含む、例えば5〜7員の一価芳香族単環式環（または２つの芳香族環を含む縮合二環式芳香族環系）を意味し、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンズイミジゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニルおよびピラゾロピリミジニルが挙げられる。
【００４８】
「アルコキシ」および「アルコキシル」は、一価の基-O-アルキルを意味する。
【００４９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００５０】
R1は、特に-CH3またはハロゲンであってもよい。
【００５１】
式(I)の化合物における環Aの結合は本明細書の式に記載の通りである。
【００５２】
R2は、特に-F、-OCH3または-CH3であってもよく、nは特に0、1または2である。
【００５３】
R3は、特にHまたは-CH3であってもよい。
【００５４】
R4は、特に-C(O)OCH(CH3)2、-C(=N-)(-O-N=)C-CH(CH3)2であってもよい。
【００５５】
式(I)の化合物は2つ以上の形態に結晶化し得（多形と呼ばれる特性）、そしてそのような多形形態（多形体）も本発明の化合物の範囲内にある。多形は、一般に、温度、圧力、又はその両者における変化への応答として起こり得、また、結晶化工程における変動からも起こり得る。多形体は、x線回折パターン、溶解度、さらには融点のような各種の物理特性によって区別され得る。
【００５６】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、例えば、キラル炭素、スルホキシドイオウまたは二重結合をもっていることによって立体異性体として存在することができ、それによって本化合物は、RもしくはSエナンチオマーまたはEもしくはZ異性体として存在し得る。本発明の範囲には、式(I)の化合物のそのような個々の異性体、ラセミ体、精製されたエナンチオマー、さらにはエナンチオマー的に濃縮された混合物のすべてが包含される。
【００５７】
典型的には、しかし絶対的にではないが、本発明の塩は、製薬上許容される塩である。用語「製薬上許容される塩」内に包含される塩とは、本発明の化合物の毒性のない塩を言う。本発明の化合物の塩には、酸付加塩が含まれ得る。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアラサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸モノカリウム塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サルチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩、トリメチルアンモニウム塩、さらには吉草酸塩が挙げられる。製薬上許容されない他の塩も、本発明の化合物の調製において有用であり得、これらも、本発明のさらなる態様を形成するものとみなされるべきである。
【００５８】
図示されている式で表される化合物の溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる化合物である。「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式(I)の化合物、又はその塩もしくは生理学的に機能する誘導体）と溶媒とによって形成される可変化学量論量の複合体を意味する。そのような溶媒は、本発明の目的のためには、溶質の生物学的活性を妨害するものであってはならない。好ましくは、用いる溶媒は、水、エタノール、さらには酢酸のような製薬上許容される溶媒である。
【００５９】
「生理学的に機能する誘導体」は、哺乳動物に投与したときに、本発明の化合物又はその活性代謝産物を（直接的又は間接的に）生ずることができる、本発明の化合物の製薬上許容されるあらゆる誘導体を意味する。そのような誘導体（例えば、エステル、アミド）は、不要な実験をするまでもなく、当業者には明らかなものである。Burgerの「Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice」の教示が参照され得る（これは、生理学的に機能する誘導体を教示しているという点で参照により本明細書に組み込む）。
【００６０】
「有効量」は、例えば、研究者又は臨床医が求めている、組織、系、動物、またはヒトの生物学的又は医学的応答を引き出すであろう薬物又は薬剤の量を意味する。
【００６１】
「治療有効量」は、そのような量を与えられていない対応する対象と比較した場合に、疾患、障害、又は副作用の治療、治癒、予防、又は回復の改善、あるいは疾患又は障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語には、その範囲内に、通常の生理機能を高めるのに有効な量も含まれる。治療で使用するためには、式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、さらには生理学的に機能する誘導体の治療有効量は、そのままの化学物質として投与してもよい。加えて、本活性成分は、医薬組成物としても提供され得る。
【００６２】
したがって、本発明は、さらに、式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能する誘導体の有効量と、1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があり且つその医薬組成物の受用者には有害でないという意味において、許容されるものでなければならない。
【００６３】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能する誘導体を1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の調製方法が提供される。
【００６４】
本発明の化合物の治療有効量は、多くの要因によって左右されるものである。受容者の種、年齢、さらには体重、治療を必要としているその正確な病態とその重症度、製剤の特質、さらには投与の経路は、すべて、考慮されるべき因子である。治療有効量は、最終的には、担当の医師又は獣医の判断によるべきである。糖尿病及び肥満症のような代謝障害を患っているヒトまたは他の哺乳動物を治療するための式(I)の化合物の有効量は、一般には、1日あたり約0.1〜100mg/受容者（哺乳動物）kg体重の範囲にあるべきである。より一般的には、有効量は、1日あたり0.1〜10mg/kg体重の範囲にあるべきである。つまり、70kg成体哺乳動物には、1日あたりの実際の量は、一般には、7〜700mgとなるだろう。この量は、1日あたり1回の用量で、あるいは、一日としての全体用量が同じとなるような、1日あたりいくつかの（例えば、2、3、4、5、又はそれ以上の）小分け用量で与えられ得る。塩、溶媒和物、又はそれらの生理学的に機能する誘導体の有効量は、式(I)の化合物自体の有効量の比例として決定することができる。本明細書に言及されている他の病態の治療ならびに予防にも、同じような投与量が適切であるはずである。
【００６５】
医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含んでいる単位用量形態で提供され得る。そのような単位体は、非限定的な例として、0.5mg〜1gの式(I)の化合物を含み得るが、治療を受けている病態、投与の経路、さらには患者の年齢、体重、さらには健康状態によっても左右される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の一日あたりの用量もしくは小分け用量を含んでいるものである。そのような医薬製剤は、製薬の技術分野で周知のいずれの方法によっても調製され得る。
【００６６】
医薬製剤は、いずれの適している経路による投与用にも、例えば経口（経頬や舌下も含めて）、経直腸、経鼻、局所（経頬、舌下又は経皮も含めて）、経膣、又は非経口（皮下、筋内、静脈内あるいは皮内も含めて）経路による投与用にも適合化され得る。そのような製剤は、製薬の技術分野で知られているいずれの方法によっても調製され得、例えば活性成分と担体又は賦形剤とを集合状態にもってくることによって調製され得る。
【００６７】
経口投与用に適合化された医薬製剤は、カプセル剤又はタブレット剤のような独立単位体；散剤又は顆粒剤；溶液剤又は懸濁液剤（それぞれ水性又は非水性液体を用いて）；可食フォーム剤又はホィップ剤；あるいは水中油型液体エマルジョン剤又は油中水型液体エマルジョン剤；として提供され得る。例えば、タブレット又はカプセルの形態での経口投与用には、活性薬物成分は、エタノール、グリセロールまたは水のような経口用の、非毒性、製薬上許容される不活性担体と組み合わせられ得る。一般には、散剤は、化合物を適している微細な大きさに粉砕し、例えばデンプン又はマンニトールのような可食炭水化物のような適している医薬用担体と混合することによって調製される。矯味矯臭剤、安定化剤、分散化剤、さらには着色剤が入っていてもよい。
【００６８】
カプセル剤は、粉末、液体または懸濁液の混合物を調製し、ゼラチンまたはなんらかの他の適しているシェル材でカプセル化することによって製造される。カプセル化の前に、混合物には、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、あるいは固体ポリエチレングリコールのような滑択剤および潤滑剤を加えることができる。カプセル剤が摂取された場合のその医薬のアベイラビリティを良くするために、カンテン、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムのような崩壊剤又は可溶化剤を加えることもできる。混合物には、適しているバインダー、潤滑剤、崩壊剤、さらには着色剤も組み込むことができる。バインダーの例としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースのような天然の糖類、コーンスイートナー、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成のガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。この投与剤形に有用な潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイトおよびキサンタンガムが挙げられる。
【００６９】
タブレット剤は、例えば、粉末混合物を調製し、細粒化又はスラグ化し、潤滑剤及び崩壊剤を加え、そしてタブレットにプレス加工することによって製剤化される。粉末混合物は、上述したように、適切に粉砕された化合物を、希釈剤又は基剤と一緒に混合することによって調製され得る。場合により加える成分としては、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンのようなバインダー、パラフィンのような溶液遅流化剤、四級塩のような再吸収促進剤、及び／又はベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウムのような吸収剤が挙げられる。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液、あるいはセルロース又は高分子物質の溶液のようなバインダーで湿式造粒され得、そうしてスクリーンに強制通過され得る。細粒化に代わるものとして、粉末混合物は、タブレット成形機に流すことができ、結果として細粒に砕かれた不完全成形スラグが得られる。細粒は、タブレット成形ダイスに付着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又はミネラルオイルを加えることによって潤滑化され得る。潤滑化された混合物はこのあとタブレットに圧縮成形される。本発明の化合物は、易流動性不活性担体と組み合わせて、細粒化又はスラグ化工程に通すことなく直接タブレットに圧縮成形もされ得る。シェラックのシールコート、糖又は高分子物質のコーティング、さらにはワックスの光沢コーティングからなる透明又は不透明の保護コーティングを設けることもできる。これらのコーティングには、異なる単位投与体を区別するために、染料を加えることもできる。
【００７０】
溶液剤、シロップ剤、さらにはエリキシル剤のような経口液剤は、所与の量が化合物の所定量を含むように投与単位形態に調製することができる。シロップ剤は、化合物を、適切に矯味矯臭化された水性溶液に溶解させることによって調製され得、エリキシル剤は、無毒のアルコール性ビヒクルを用いることによって調製される。懸濁液剤は、一般には、化合物を無毒のビヒクル中に分散させることによって製剤化され得る。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤及び乳化剤；安定化剤；ペパーミントオイルのような矯味矯臭添加剤や、天然のスイートナー、サッカリン、あるいは他の人工のスイートナーも加えることができる。
【００７１】
経口投与用の投与単位製剤は、適している場合は、マイクロカプセル化され得る。製剤は、また、例えば、コーティングすることによって、あるいは粒子状物質をポリマーまたはワックスに包埋することによってのように、その放出を遅延又は持続させるようにも調製され得る。
【００７２】
式(I)の化合物ならびにその塩、溶媒和物、さらには生理学的に機能する誘導体は、また、小単層ベシクル（small unilamellar vesicles）、大単層ベシクル（large unilamellar vesicles）、さらには多重層ベシクル（multilamellar vesicles）のようなリポソーム送達システムの形態でも投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、あるいはホスファチジルコリンのような各種のリン脂質から形成され得る。
【００７３】
式(I)の化合物ならびにその塩、溶媒和物、さらには生理学的に機能する誘導体は、モノクローナル抗体を、化合物分子がカップリングされている個々の担体として用いることによっても送達され得る。
【００７４】
化合物は、標的可能薬物担体としての可溶ポリマーともカップリングされ得る。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン（PVP）、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基置換ポリエチレンオキサイドポリリシンを挙げることができる。さらには、化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの群、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、さらにはヒドロゲル交差結合型つまり両親媒性ブロックコポリマーにもカップリングされ得る。
【００７５】
経皮投与用に適合化された医薬製剤は、長期間のあいだ受用者の表皮と密に接触して残ることが意図された個別のパッチとして提供され得る。例えば、活性成分は、パッチから、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているイオン浸透法によって送達され得る。
【００７６】
局所投与用に適合化された医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ジェル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、又はオイル剤として製剤化され得る。
【００７７】
眼や他の外部組織（例えば、口、皮膚）の治療には、製剤は局所軟膏剤又はクリーム剤として適用され得る。軟膏剤中に製剤化される場合は、活性成分は、パラフィン系か水混和性の軟膏基剤と一緒にして用いられ得る。別の形態として、活性成分は、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を用いてクリーム剤中に製剤化され得る。
【００７８】
眼への局所投与用に適合化された医薬製剤としては点眼剤が挙げられ、ここでは活性成分は適している担体（特に水性溶媒）に溶解又は懸濁される。
【００７９】
口内での局所投与用に適合化された医薬製剤としては、ロゼンジ剤、トローチ剤、さらにはマウスウォッシュ剤が挙げられる。
【００８０】
担体が固体である、経鼻投与用に適合化された医薬製剤としては、粒子径が例えば20〜500ミクロンにある粗粉末剤が挙げられる。この粉末剤は、鼻から吸い込む方式で、すなわち鼻の下近くに保持された粉末の容器から、鼻道を経て、急速に吸い込むことによって投与される。担体が液体である、鼻内スプレー剤又は点鼻剤として投与するのに適している製剤としては、活性成分の水性又は油性溶液剤が挙げられる。
【００８１】
吸入による投与用に適合化された医薬製剤としては微細粒子のダスト剤又はミスト剤が挙げられ、これは各種タイプの計量式加圧型エアロゾル器、ネブライザー器、あるいは吹き入れ器によって発生させられ得る。
【００８２】
直腸投与用に適合化された医薬製剤は、坐剤又は浣腸剤として提供され得る。
【００８３】
膣内投与用に適合化された医薬製剤は、膣座剤、タンポン剤、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー製剤として提供され得る。
【００８４】
非経口投与用に適合化された医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、さらには製剤を対象の受容者の血液と等張にする溶質を含み得る水性及び非水性滅菌注射溶液剤；さらには懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液剤；が挙げられる。この製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封アンプルやバイアルに入れて提供され得、さらには使用直前に滅菌液体担体（例えば注射用の水）を加えることのみを必要とする凍結乾燥状態で保存され得る。滅菌粉末剤、顆粒剤、さらにはタブレット剤からは用事調製の注射溶液剤及び懸濁液剤が調製され得る。
【００８５】
本発明の化合物及びその塩、溶媒和物、さらにはこれらの生理学的に機能する誘導体は、単独で、又は他の治療薬との組み合わせで用いられ得る。式(I)の化合物（複数も可）と他の医薬活性剤（複数も可）とは、一緒に、又は別々に投与され得、別々に投与される場合は、投与は、同時に、又は任意の順序で順次に行われ得る。式(I)の化合物（複数も可）と他の医薬活性剤（複数も可）の量、及びその投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせの治療効果が達成されるように選択されるものである。式(I)の化合物の塩、溶媒和物、もしくはそれらの生理学的に機能する誘導体と他の治療剤との組み合わせでの投与は、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物、又は(2)それぞれが各化合物の一方を含む別々の医薬組成物、に入れて同時に投与することによる組み合わせであってよい。あるいは、組み合わせは、一方の治療剤が最初に投与され、他方がその次に投与される、又はその逆で投与される順次的な方式で別々に投与してもよい。そのような順次的な投与は、時間的に近いものであってよいし、また時間的に離れたものであってもよい。
【００８６】
本発明の化合物は、さまざまな障害及び病態の治療で使用され得る。それゆえ、本発明の化合物は、そのような障害又は病態の治療又は予防に有用なさまざまな他の治療剤との組み合わせでも用いられ得る。本発明の化合物は、食事、運動、インスリン、インスリン感受性向上薬、グルコース吸収阻害薬、ビグアニド剤、インスリン分泌促進薬、SGLT2阻害薬、インスリン又はインスリン類似化合物、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、タンパク質チロシンホスファターゼ−1B阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、AXOR 109アゴニスト、グルコース-6-ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝グルコース新生阻害薬、D-キロインシトール剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3阻害薬、グルカゴン様ペプチド-1、グルカゴン様ペプチド-1類似体、グルカゴン様ペプチド-1アゴニスト、アミリン、アミリン類似体、アミリンアゴニスト、アルドースレダクターゼ阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、タンパク質キナーゼC阻害薬、γ-アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、転写因子NF-κB阻害薬、リピドペルオキシダーゼ阻害薬、N-アセチル化-α-結合-酸-ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様増殖因子-I、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子類似体、表皮増殖因子、神経増殖因子、カルニチン誘導体、ウリジン、5-ヒドロキシ-1-メチルヒダントイン、EGB-761、ビモクロモール（ビモクロモル）、スロデキシド（スロデキシド）、Y-128、下痢止め剤、下剤、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害薬、フィブリン酸誘導体、β3-アドレナリン受容体アゴニスト、アシル−補酵素Aコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、プロブコール（probcol）、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼ阻害薬、スクアレンシンターゼ阻害薬、低密度リポタンパク質受容体増強剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ナトリウム／胆汁酸コトランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転移タンパク質阻害薬、食欲抑制剤、アンギオテンシン−転換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、エンドセリン−転換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿剤、カルシウムアンタゴニスト、血管拡張型血圧降下剤、交感神経抑制剤、中枢作用型血圧降下剤、α2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板剤、尿酸合成阻害剤、尿酸排泄剤、さらには尿アルカリ化剤との組み合わせで用いられ得る。
【００８７】
以下に例示的な化合物が記載されるが、本発明の範囲内にある組み合わせは、この特定の記載によって限定されるべきでない。むしろ、当業者の理解し得る範囲内にあるあらゆる組み合わせが想到される。加えて、この例示的な化合物のリストには、遊離の化合物、ならびに塩、溶媒和物、さらには生理学的に機能する誘導体も含まれる。
【００８８】
インスリン感受性増強剤としては：トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、GI-262570、イサグリタゾン（isaglitazone）、LG-100641、NC-2100、T-174、DRF-2189、CLX-0921、CS-011、GW-1929、シグリタゾン（ciglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、さらにはNIP-221のようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γアゴニスト；GW-9578及びBM-170744のようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-αアゴニスト；GW-409544、KRP-297、NN-622、CLX-0940、LR-90、SB-219994、DRF-4158、さらにはDRF-MDX8のようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-α/γアゴニスト；ALRT-268、AGN−4204、MX-6054、AGN-194204、LG-100754およびベキサロテン（bexarotene）などのレチノイドＸ受容体アゴニスト；さらにはレグリキサン（reglixane）、ONO-5816、MBX-102、CRE-1625、FK-614、CLX-0901、CRE-1633、NN-2344、BM-13125、BM-501050、HQL-975、CLX-0900、MBX-668、MBX-675、S-15261、GW-544、AZ-242、LY-510929、AR-H049020およびGW-501516などの他のインスリン感受性増強剤が例示される。インスリン感受性増強剤は、糖尿病、耐糖能障害、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝障害又はアテローム性動脈硬化症に対して使用され得、そしてより好ましくは糖尿病、耐糖能障害又は高インスリン血症に対して使用され得る。そのような化合物は、末梢組織におけるインスリンシグナル伝達の乱れを改善し、血液から組織へのグルコース取り込みを増やして血糖濃度の低下をもたらすと考えられている。
【００８９】
グルコース吸収阻害薬としては、例えば、アカルボス（acarbose）、ボグリボス（voglibose）、ミグリトール（miglitol）、CKD-711、エミグリタート（emiglitate）、MDL-25，637、カミグリボス（camiglibose）およびMDL-73945などのα−グルコシダーゼ阻害薬；さらにはAZM-127などのα-アミラーゼ阻害薬が例示される。グルコース吸収阻害薬は、糖尿病、耐糖能障害、糖尿病性合併症、肥満症又は高インスリン血症に対して使用され得、そしてより好ましくは耐糖能障害に対して使用され得る。そのような化合物は、食物中に含まれる炭水化物の胃腸酵素による消化を阻害し、そうして身体へのグルコースの吸収を抑制及び／又は遅延すると考えられている。
【００９０】
ビグアニド剤としては、フェンホルミン（phenformin）、ブホルミン（buformin）、メトホルミン（metformin）、あるいはそれらの類似体が例示される。ビグアニド剤は、糖尿病、耐糖能障害、糖尿病性合併症又は高インスリン血症に対して使用され得、そしてより好ましくは糖尿病、耐糖能障害又は高インスリン血症に対して使用され得る。そのような化合物は、肝グルコース新生に対する阻害作用によって血糖濃度を下げ、各組織における嫌気解糖に対する作用を亢進させ、又は末梢組織におけるインスリン抵抗性に対する作用を高めると考えられている。
【００９１】
インスリン分泌促進薬としては、トルブタミド（tolbutamide）、クロルプロパミド（chlorpropamide）、トラザミド（tolazamide）、アセトヘキサミド（acetohexamide）、グリクロピラミド（glyclopyramide）、グリブリド（glyburide）（グリベンクラミド（glibenclamide））、グリクラジド（gliclazide）、1-ブチル-3-メタニリル尿素、カルブタミド（carbutamide）、グリボルヌリド（glibornuride）、グリピジド（glipizide）、グリキドン（gliquidone）、グリソキサピド（glisoxapide）、グリブチアゾール（glybuthiazol）、グリブゾール（glybuzole）、グリヘキサミド（glyhexamide）、ソディウムグリミジン（sodium glymidine）、グリピナミド（glypinamide）、フェンブタミド（phenbutamide）、トルシクラミド（tolcyclamide）、グリメピリド（glimepiride）、ナテグリニド（nateglinide）、ミチグリニドカルシウムハイドレート（mitiglinide calcium hydrate）、レパグリニド（repaglinide）などが例示される。ほかにも、インスリン分泌促進薬としては、RO-28-1675のようなグルコキナーゼアクチベーターも挙げられる。インスリン分泌促進薬は、糖尿病、耐糖能障害又は糖尿病性合併症に対して使用され得、そしてより好ましくは糖尿病又は耐糖能障害に対して使用され得る。そのような化合物は、膵臓β−細胞に作用して、そのインスリン分泌を増大させることによって血糖を下げると考えられている。
【００９２】
SGLT2阻害薬としては、日本特許公報の特開平10-237089号および特開2001-288178号、さらには国際公開WO 01/16147、WO 01/27128、WO 01/68660、WO 01/74834、WO 01/74835、WO 02/28872、WO 02/36602、WO 02/44192、WO 02/53573、及びWO 03/99836に記載されている化合物が例示される。ほかにも、GW869682、及び／又はGSK189075として識別されている阻害物質も同じく例示される。SGLT2阻害薬は、糖尿病、耐糖能障害、糖尿病性合併症、肥満症又は高インスリン血症に対して使用され得、そしてより好ましくは糖尿病、耐糖能障害、肥満症又は高インスリン血症に対して使用され得る。そのような化合物は、腎臓の近位尿細管におけるグルコースの再吸収を阻害することによって血糖濃度を下げると考えられている。
【００９３】
インスリン又はインスリン類似化合物としては、ヒトインスリン、動物由来インスリン、ヒト又は動物由来インスリン類似化合物などが例示される。このような調製物は、糖尿病、耐糖能障害又は糖尿病性合併症に対して使用され得、そしてより好ましくは糖尿病又は耐糖能障害に対して使用され得る。
【００９４】
TGR5、BG37、M-BAR、又はhGPCR19とも呼ばれるAXOR 109は、主として単球／大食細胞、肺、脾臓、さらには腸管に発現している胆汁酸Ｇ蛋白共役型受容体である。AXOR109アゴニストは、真正糖尿病、ストレス、肥満、食欲抑制と飽満、アルツハイマー病、炎症、さらには中枢神経系の疾患に対して使用され得る。AXOR109アゴニストは、腸内分泌細胞からのGLP-1の放出を刺激することによって血糖濃度をモジュレートすると考えられている。
【００９５】
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、BAY-27-9955、NNC-92-1687などが例示され；インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、TER-17411、L-783281、KRX-613などが例示され；トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬としては、UCL-1397などが例示され；ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬としては、ビルダグリプチン（vildagliptin）、シチグリプチン（sitigliptin）、デナグリプチン（denagliptin）、サキサグリプチン（saxagliptin）、TSL-225、P-32/98などが例示され；タンパク質チロシンホスファターゼ1B阻害薬としては、PTP-112、OC-86839、PNU-177496などが例示され；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、NN-4201、CP-368296などが例示され；フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬としては、R-132917などが例示され；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、AZD-7545などが例示され；肝糖新生阻害薬としては、FR-225659などが例示され；グルカゴン様ペプチド-1類似体としては、エキセンジン-4（exendin-4）、CJC-1131などが例示され；グルカゴン様ペプチド１アゴニストとしては、AZM-134、LY-315902などが例示され；さらにはアミリン、アミリン類似体又はアミリンアゴニストとしては、プラムリンチドアセタート（pramlintide acetate）などが例示される。これらの薬物、グルコース-6-ホスファターゼ阻害薬、D-キロインシトール剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3阻害薬およびグルカゴン様ペプチド-1は、糖尿病、耐糖能障害、糖尿病性合併症又は高インスリン血症に対して使用され得、そしてより好ましくは糖尿病又は耐糖能障害に対して使用され得る。
【００９６】
アルドースレダクターゼ阻害薬としては、アスコルビン酸ガモレナート、トルレスタット（tolrestat）、エパルレスタット（epalrestat）、ADN-138、BAL-ARI8、ZD-5522、ADN-311、GP-1447、IDD-598、フィダレスタット（fidarestat）、ソルビニル（sorbinil）、ポナルレスタット（ponalrestat）、リサレスタット（risarestat）、ゼナレスタット（zenarestat）、ミナルレスタット（minalrestat）、メトソルビニル（methosorbinil）、AL-1567、イミレスタット（imirestat）、M-16209、TAT、AD-5467、ゾポルレスタット（zopolrestat）、AS-3201、NZ-314、SG-210、JTT-811、リンドルレスタット（lindolrestat）などが例示される。アルドースレダクターゼ阻害薬は、糖尿病性合併症に対して使用され得る。そのような化合物は、アルドースレダクターゼを阻害し、糖尿病性合併症の組織では持続的高血糖状態にある亢進されたポリオール経路におけるソルビトールの過剰細胞内蓄積を減少させると考えられている。
【００９７】
後期糖化反応生成物生成阻害薬としては、ピリドキサミン（pyridoxamine）、OPB-9195、ALT-946、ALT-711、ピマゲジン塩酸塩（pimagedine hydrochloride）などが例示される。後期糖化反応生成物生成阻害薬は、糖尿病性合併症に対して使用され得る。そのような化合物は、糖尿病の持続的高血糖状態では亢進されている後期糖化反応生成物の生成を阻害し、細胞損傷を減少させると考えられている。
【００９８】
タンパク質キナーゼC阻害薬としては、LY-333531、ミドスタウリン（midostaurin）などが例示される。タンパク質キナーゼC阻害薬は、糖尿病性合併症に対して使用され得る。そのような化合物は、糖尿病患者の持続的高血糖病態では亢進されているタンパク質キナーゼC活性を阻害すると考えられている。
【００９９】
γ-アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラメート（topiramate）などが例示され；ナトリウムチャネルアンタゴニストとしては、メキシレチン塩酸塩（mexiletine hydrochloride）、オキサカルバゼピン（oxcarbazepine）などが例示され；転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬としては、デキシリポタム（dexlipotam）などが例示され；リピドペルオキシダーゼ阻害薬としては、チリラザドメシレート（tirilazad mesylate）などが例示され；N-アセチル化-α-結合-酸−ジペプチダーゼ阻害薬としては、GPI-5693などが例示され；さらにはカルニチン誘導体としては、カルニチン（カルニチン）、レバカルニン塩酸塩（levacecarnine hydrochloride）、レバカルニチンクロリド（levokarnitine chloride）、レボカルニチン（levocarnitine）、ＳＴ−２６１などが例示される。これらの薬物、インスリン様増殖因子-I、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子類似体、表皮増殖因子、神経増殖因子、ウリジン、５-ヒドロキシ-1-メチルヒダントイン、EGB-761、ビモクロモール（ビモクロモル）、スロデキシド（スロデキシド）およびY-128は、糖尿病性合併症に対して使用され得る。
【０１００】
下痢止め剤又は下剤としては、ポリカルボフィルカルシウム（polycarbophil calcium）、アルブミンタンナート（albumin タンニン酸塩）、ビスマスサブニトラート（bismuth subnitrate）などが例示される。これらの薬物は、糖尿病や他の代謝障害に伴い得る下痢、便秘又は似たような状態に対して使用され得る。
【０１０１】
ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害薬としては、ナトリウムセリバスタチン（sodium cerivastatin）、ナトリウムプラバスタチン（sodium pravastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、シムバスタチン（simvastatin）、ナトリウムフルバスタチン（sodium fluvastatin）、アトロバスタチンカルシウムハイドレート（atorvastatin calcium ydrate）、SC-45355、SQ-33600、CP-83101、BB-476、L-669262、S-2468、DMP-565、U-20685、BAY-x-2678、BAY-10-2987、カルシウムピタバスタチン（calcium pitavastatin）、カルシウムロスバスタチン（calcium rosuvastatin）、コレストロン（colestolone）、ダルバスタチン（dalvastatin）、アシテメート（acitemate）、メバスタチン（mevastatin）、クリルバスタチン（crilvastatin）、BMS-180431、BMY-21950、グレンバスタチン（glenvastatin）、カルバスタチン（carvastatin）、BMY-22089、ベルバスタチン（bervastatin）などが例示される。ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害薬は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝障害又はアテローム性動脈硬化症に対して使用され得、そしてより好ましくは高脂血症、高コレステロール血症、又はアテローム性動脈硬化症に対して使用され得る。そのような化合物は、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aレダクターゼを阻害することによって血液コレステロール濃度を下げると考えられている。
【０１０２】
フィブリン酸誘導体系薬剤としては、ベザフィブラート（bezafibrate）、ベクロブラート（beclobrate）、ビニフィブラート（binifibrate）、シプロフィブラート（ciprofibrate）、クリノフィブラート（clinofibrate）、クロフィブラート（clofibrate）、アルミニウムクロフィブラート（aluminum clofibrate）、クロフィブラート酸（clofibric acid）、エトフィブラート（etofibrate）、フェノフィブラート（fenofibrate）、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）、ニコフィブラート（nicofibrate）、ピリフィブラート（pirifibrate）、ロニフィブラート（ronifibrate）、シムフィブラート（simfibrate）、テオフィブラート（theofibrate）、AHL-157などが例示される。フィブリン酸誘導体系薬剤は、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝障害又はアテローム性動脈硬化症に対して使用され得、そしてより好ましくは高脂血症、高トリグリセリド血症、又はアテローム性動脈硬化症に対して使用され得る。そのような化合物は、肝リポタンパク質リパーゼを活性化し、脂肪酸酸化を増大させて、血液トリグリセリド濃度を下げると考えられている。
【０１０３】
β3-アドレナリン受容体アゴニストとしては、BRL-28410、SR-58611A、ICI-198157、ZD-2079、BMS-194449、BRL-37344、CP-331679、CP-114271、L-750355、BMS-187413、SR-59062A、BMS-210285、LY-377604、SWR-0342SA、AZ-40140、SB-226552、D-7114、BRL-35135、FR-149175、BRL-26830A、CL-316243、AJ-9677、GW-427353（ソラベグロン（solabegron））、N-5984、GW-2696、YM178などが例示される。β3-アドレナリン受容体アゴニストは、糖尿病、肥満症、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝障害、尿失禁、及びIBSに対して使用され得る。
【０１０４】
アシル補酵素Aコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬としては、NTE-122、MCC-147、PD-132301-2、DUP-129、U-73482、U-76807、RP-70676、P-06139、CP-113818、RP-73163、FR-129169、FY-038、EAB-309、KY-455、LS-3115、FR-145237、T-2591、J-104127、R-755、FCE-28654、YIC-C8-434、アバシミベ（avasimibe）、CI-976、RP-64477、F-1394、エルダシミベ（eldacimibe）、CS-505、CL-283546、YM-17E、レシミビド（lecimibide）、447C88、YM-750、E-5324、KW-3033、HL-004、エフルシミベ（eflucimibe）などが例示される。アシル補酵素Aコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又は脂質代謝障害に対して使用され得、そしてより好ましくは高脂血症又は高コレステロール血症に対して使用され得る。そのような化合物は、アシル補酵素Aコレステロールアシルトランスフェラーゼを阻害することによって血液コレステロール濃度を下げると考えられている。
【０１０５】
甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしては、ナトリウムリオチロニン（sodium liothyronine）、ナトリウムレボチロキシン（sodium levothyroxine）、KB-2611などが例示され；コレステロール吸収阻害薬としては、エゼチミベ（ezetimibe）、SCH-48461などが例示され；リパーゼ阻害薬としては、オルリスタット（orlistat）、ATL-962、AZM-131、RED-103004などが例示され；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシル（etomoxir）などが例示され；スクアレンシンターゼ阻害薬としては、SDZ-268-198、BMS-188494、A-87049、RPR-101821、ZD-9720、RPR-107393、ER-27856などが例示され；ニコチン酸系薬剤としては、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、アシピモックス（acipimox）、ニコランジル（nicorandil）などが例示され；胆汁酸金属イオン封鎖剤としては、コレスチラミン（colestyramine）、コレスチラン（colestilan）、コレセヴェラム塩酸塩（colesevelam hydrochloride）、GT-102-279などが例示され；ナトリウム／胆汁酸コトランスポーター阻害薬としては、264W94、S-8921、SD-5613などが例示され；さらにはコレステロールエステル転移タンパク質阻害薬としては、PNU-107368E、SC-795、JTT-705、CP-529414などが例示される。プロブコール（probcol）、ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、さらには低密度リポタンパク質受容体増強剤は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、又は脂質代謝障害に対して使用され得る。
【０１０６】
食欲抑制剤としては、モノアミン再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト（特に5HT2C-アゴニスト）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α1-アドレナリン受容体アゴニスト、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ-アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、H3-ヒスタミンアンタゴニスト、L-ヒスチジン、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特に、MC3-Rアゴニスト、MC4‐Rアゴニスト）、α-メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン及びアンフェタミン調節転写物、マホガニータンパク質、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト（特にCCK-Aアゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類似体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン（urocortin）、ソマトスタチン、ソマトスタチン類似体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニラートシクラーゼ活性化ペプチド、脳誘導神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、ニューロテンシン、サウバジン（sauvagine）、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン濃縮性ホルモンアンタゴニスト、アグーチ関連タンパク質阻害薬及びオレキシン受容体アンタゴニストが例示される。モノアミン再取り込み阻害薬としては、マジンドール（mazindol）などが例示され；セロトニン再取り込み阻害薬としては、デクスフェンフルラミン塩酸塩（dexfenfluramine hydrochloride）、フェンフルラミン（fenfluramine）、シブトラミン塩酸塩（sibutramine hydrochloride）、フルボキサミンマレアート（fluvoxamine maleate）、セルトラリン塩酸塩（sertraline hydrochloride）などが例示され；セロトニンアゴニストとしては、イノトリプタン（inotriptan）、(+)-ノルフェンフルラミン（norfenfluramine）
などが例示され；ノルアドレナリン再取り込み阻害薬としては、ブプロピオン（bupropion）、GW-320659などが例示され；ノルアドレナリン放出刺激薬としては、ロリプラム（rolipram）、YM-992などが例示され；β2-アドレナリン受容体アゴニストとしては、アンフェタミン（amphetamine）、デクストロアンフェタミン（dextroamphetamine）、フェンテルミン（phentermine）、ベンズフェタミン（benzphetamine）、メトアンフェタミン（methamphetamine）、フェンジメトラジン（phendimetrazine）、フェンメトラジン（phenmetrazine）、ジエチルプロピン（diethylpropion）、フェニルプロパノラミン（フェニルpropanolamine）、クロベンゾレックッス（clobenzorex）などが例示され；ドーパミンアゴニストとしては、ER-230、ドプレキシン（doprexin）、ブロモクリプチンメシレート（bromocriptine mesylate）などが例示され；カンナビノイド受容体アンタゴニストとしては、リモナバント（rimonabant）などが例示され；γ-アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラメート（topiramate）などが例示され；H3-ヒスタミンアンタゴニストとしては、GT-2394などが例示され；レプチン、レプチン類似体又はレプチン受容体アゴニストとしては、LY-355101などが例示され；コレシストキニンアゴニスト（特にCCK-Aアゴニスト）としては、SR-146131、SSR-125180、BP-3.200、A-71623、FPL-15849、GI-248573、GW-7178、GI-181771、GW-7854、A-71378などが例示され；さらにはニューロペプチドYアンタゴニストとしては、SR−120819−A、PD−160170、NGD−95−1、BIBP−3226、1229−U−91、CGP-71683、BIBO-3304、CP-671906-01、J-115814などが例示される。
【０１０７】
アンギオテンシン転換酵素阻害薬としては、カプトプリル（captopril）、エナラプリマレアート（enalapri maleate）、アラセプリル（alacepril）、デラプリル塩酸塩（delapril hydrochloride）、ラミプリル（ramipril）、リシノプリル（lisinopril）、イミダプリル塩酸塩（imidapril hydrochloride）、ベナゼプリル塩酸塩（benazepril hydrochloride）、セロナプリルモノハイドレート（ceronapril monohydrate）、シラザプリル（cilazapril）、ナトリウムホシノプリル（sodium fosinopril）、ペリンドプリルエルブミン（perindopril erbumine）、カルシウムモベルチプリル（calcium moveltipril）、キナプリル塩酸塩（quinapril hydrochloride）、スピラプリル塩酸塩（spirapril hydrochloride）、テモカプリル塩酸塩（temocapril hydrochloride）、トランドラプリル（trandolapril）、カルシウムゾフェノプリル（calcium zofenopril）、モエキシプリル塩酸塩（moexipril hydrochloride）、テンチアプリル（rentiapril）などが例示される。アンギオテンシン転換酵素阻害薬は、糖尿病性合併症又は高血圧症に対して使用され得る。
【０１０８】
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、オマパトリラット（omapatrilat）、MDL-100240、ファシドトリル（fasidotril）、サムパトリラット（sampatrilat）、GW-660511X、キキサンプリル（mixanpril）、SA-7060、E-4030、SLV-306、エカドトリル（ecadotril）などが例示される。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、糖尿病性合併症又は高血圧症に対して使用され得る。
【０１０９】
アンギオテンシンII受容体アンタゴニストとしては、カンデサルタンシレキセチル（candesartan cilexetil）、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド（candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide）、カリウムロサルタン（potassium losartan）、エプロサルタンメシレート（eprosartan mesylate）、バルサルタン（valsartan）、テルミサルタン（telmisartan）、エルベサルタン（irbesartan）、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン（olmesartan）、タソサルタン（tasosartan）、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701などが例示される。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストは、糖尿病性合併症又は高血圧症に対して使用され得る。
【０１１０】
エンドセリン転換酵素阻害薬としては、CGS-31447、CGS-35066、SM-19712などが例示され；エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、L-749805、TBC-3214、BMS-182874、BQ-610、TA-0201、SB-215355、PD-180988、ナトリウムシタキセンタン（sodium sitaxsentan）、BMS-193884、ダルセンタン（darusentan）、TBC-3711、ボセンタン（bosentan）、ナトリウムテゾセンタン（sodium tezosentan）、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551、RPR-118031A、ATZ-1993、RO-61-1790、ABT-546、エンラセンタン（enlasentan）、BMS-207940などが例示される。そのような薬物は、糖尿病性合併症又は高血圧症に対して使用され得、そしてより好ましくは高血圧症に対して使用され得る。
【０１１１】
利尿剤としては、クロルタリドン（chlorthalidone）、メトラゾン（metolazone）、シクロペンチアジド（cyclopenthiazide）、トリクロロメチアジド（trichloromethiazide）、ヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）、ヒドロフルメチアジド（hydroflumethiazide）、ベンジルヒドロクロロチアジド（benzylhydrochlorothiazide）、ペンフルチジド（penflutizide）、メチクロチアジド（methyclothiazide）、インダパミド（indapamide）、トリパミド（tripamide）、メフルシド（mefruside）、アゾセミド（azosemide）、エタクリン酸（etacrynic acid）、トラセミド（torasemide）、ピレタニド（piretanide）、フルセミド（furosemide）、ブメタニド（bumetanide）、メチクラン（meticrane）、カリウムカンレノアート（potassium canrenoate）、スピロノラクトン（spironolactone）、トリアムテレン（triamterene）、アミノフィリン（aminophylline）、シクレタニン塩酸塩（cicletanine hydrochloride）、LLU-γ、PNU-80873A、イソソルビド（isosorbide）、D-マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセタゾラミド（acetazolamide）、メタゾラミド（methazolamide）、FR-179544、OPC-31260、リキシバプタン（lixivaptan）、コニバプタン塩酸塩（conivaptan hydrochloride）などが例示される。利尿性薬物は、糖尿病性合併症、高血圧症、うっ血性心不全又は浮腫に対して使用され得、そしてより好ましくは高血圧症、うっ血性心不全又は浮腫に対して使用され得る。そのような化合物は、尿排泄を増大させることによって血圧を下げるつまり浮腫を改善すると考えられている。
【０１１２】
カルシウムアンタゴニストとしては、アラニジピン（aranidipine）、エフォニジピン塩酸塩（efonidipine hydrochloride）、ニカルジピン塩酸塩（nicardipine hydrochloride）、バルニジピン塩酸塩（barnidipine hydrochloride）、ベニジピン塩酸塩（benidipine hydrochloride）、マニジピン塩酸塩（manidipine hydrochloride）、シルニジピン（cilnidipine）、ニソルジピン（nisoldipine）、ニトレンジピン（nitrendipine）、ニフェジピン（nifedipine）、ニルバジピン（nilvadipine）、フェロジピン（felodipine）、アムロジピンベシラート（amlodipine besilate）、プラニジピン（pranidipine）、レルカニジピン塩酸塩（lercanidipine hydrochloride）、イスラジピン（isradipine）、エルゴジピン（elgodipine）、アゼルニジピン（azelnidipine）、ラシジピン（lacidipine）、バタニジピン塩酸塩（vatanidipine hydrochloride）、レミルジピン（lemildipine）、ジルチアゼム塩酸塩（diltiazem hydrochloride）、クレチアゼムマレアート（clentiazem maleate）、ベラパミル塩酸塩（verapamil hydrochloride）、S-ベラパミル、ファスジル塩酸塩（fasudil hydrochloride）、ベプリジル塩酸塩（bepridil hydrochloride）、ガロパミル塩酸塩（gallopamil hydrochloride）などが例示され；血管拡張性血圧降下薬としては、インダパミド（indapamide）、トドララジン塩酸塩（todralazine hydrochloride）、ヒドララジン塩酸塩（hydralazine hydrochloride）、カドララジン（cadralazine）、ブドララジン（budralazine）などが例示され；交感神経抑制薬としては、アモスラロール塩酸塩（amosulalol hydrochloride）、テラゾシン塩酸塩（terazosin hydrochloride）、ブナゾシン塩酸塩（bunazosin hydrochloride）、プラゾシン塩酸塩（prazosin hydrochloride）、ドキサゾシンメシレート（doxazosin mesylate）、プロプラノロール塩酸塩（propranolol hydrochloride）、アテノロール（atenolol）、メトプロロールタルトラート（metoprolol 酒石酸塩）、カルベジロール（carvedilol）、ニプラジロール（nipradilol）、セリプロロール塩酸塩（celiprolol hydrochloride）、ネビボロール（nebivolol）、ベタキソロール塩酸塩（betaxolol hydrochloride）、ピンドロール（pindolol）、テルタトロール塩酸塩（tertatolol hydrochloride）、ベバントロール塩酸塩（bevantolol hydrochloride）、チモロールマレアート（timolol maleate）、カルテオロール塩酸塩（carteolol hydrochloride）、ビソプロロールヘミフマラート（bisoprolol hemifumarate）、ボピンドロールマロナート（bopindolol malonate）、ニプラジロール（nipradilol）、ペンブトロールスルファート（penbutolol sulfate）、アセブトロール塩酸塩（acebutolol hydrochloride）、チリソロール塩酸塩（tilisolol hydrochloride）、ナドロール（nadolol）、ウラピジル（urapidil）、インドラミン（indoramin）などが例示され；中枢作用性血圧降下薬としては、レセルピン（reserpine）などが例示され；さらにはα２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、クロニジン塩酸塩（clonidine hydrochloride）、メチルドーパ（メチルdopa）、CHF-1035、グアナベンズアセタート（guanabenz acetate）、グアンファシン塩酸塩（guanfacine hydrochloride）、モキソニジン（moxonidine）、ロフェキシジン（lofexidine）、タリペキソール塩酸塩（talipexole hydrochloride）などが例示される。これらの薬物は、高血圧症に対して使用され得る。
【０１１３】
抗血小板剤としては、チクロピジンヒドロクロリド（ticlopidine hydrochloride）、ジピリダモール（dipyridamole）、シロスタゾール（cilostazol）、エチルイコサペンタート、サルポグレラートヒドロクロリド、ジラゼップヒドロクロリド（dilazep dihydrochloride）、トラピジル（trapidil）、ベラプロストナトリウム（beraprost sodium）、アスピリン（aspirin）などが例示される。抗血小板薬は、アテローム性動脈硬化症又はうっ血性心不全に対して使用され得る。
【０１１４】
尿酸合成阻害薬としては、アロプリノール（allopurinol）、オキシプリノール（oxypurinol）などが例示され；尿酸排泄剤としては、ベンズブロマロン（benzbromarone）、プロベネシド（probenecid）などが例示され；さらには尿アルカリ化剤としては、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウムなどが例示される。これらの薬物は、高尿酸血症又は痛風に対して使用され得る。
【０１１５】
記載したように、本発明の化合物は、さまざまな障害及び病態を治療及び／又は予防するためには単独で用いられ得、また他の医学療法とも組み合わせられ得る。疾患及び病態は、より詳細には、糖尿病（限定するものではないが1型糖尿病及び2型糖尿病を含めて）、肥満症、グルコース不耐症、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘ、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、さらには発作などの他の適応症のような代謝障害である。
【０１１６】
本発明の化合物はさまざまな方法によって製造され得る。以下に例示的な一般的合成方法を解説し、そのあと実施例に例示されている本発明の特定の化合物の、例としての合成を記載する。
【０１１７】
以下に記載される実施例では、感受性又は反応性基用の保護基が、必要に応じ、合成化学の一般原理に従って使用される。保護基は、有機合成の標準的な方法（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons［保護基に関するものとして参照により組み込む］）に従って操作される。これらの保護基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者には容易に明らかである方法を用いて除去される。方法の選択ならびに反応条件およびその実行の順序は、式(I)の化合物の調製と整合性が取れたものでなければならない。
【０１１８】
当業者なら、式(I)の化合物に立体中心があるかどうかは解るものである。したがって、本発明には、あらゆる考えられる立体異性体が包含され、ラセミ化合物のみならず個々のエナンチオマーも同様に包含される。化合物が単一エナンチオマーとして望まれている場合、そのようなものは、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分割によって、あるいは当技術分野では知られているキラルクロマトグラフィー法によって得られ得る。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当技術分野で知られているいずれの適している方法によっても行われ得る。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)（立体化学に関するものとして参照により組み込む）を参照されたい。
【０１１９】
本発明の新規化合物は、本明細書中に記載される特定の合成方法に限定されない。
【０１２０】
実験の部
プロセス、スキーム、および実施例の以下の説明で用いる記号および約束事は、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryで用いられるものと一貫性がある。
【０１２１】
特に断らない限り、全ての温度は℃（摂氏）で表わされる。特に断らない限り、全ての反応は室温にて行った。特に断らない限り、式(II)〜(VI)の部分についての定義は、式(I)に対して先に定義した通りである。略語および定義には、HPLC（高圧液体クロマトグラフィ）、LC-MS（液体クロマトグラフィ-質量分析計）、NMR（核磁気共鳴）、TFA（トリフルオロ酢酸）；DIAD（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）；IPA（イソプロピルアルコール）；DMSO（ジメチルスルホキシド）；THF（テトラヒドロフラン）；DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）；DME（1,2-ジメトキシエタン）；Ms（メシル）；Ts（トシル）；MTBE（メチルtert-ブチルエーテル）；DCM（ジクロロメタン）；DBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン）；およびaq（水性）が含まれる。スキームにおいて特に断りのない限り、全てのR（すなわち、 R1、R2、R3、R4、など）は本明細書で先に定義した通りである。
【０１２２】
1H-NMRスペクトルはVarian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400計器、またはGeneral Electric QE-300で記録した。ケミカルシフトはppm（δ単位）で表わした。カップリング定数はヘルツ（Hz）の単位である。スプリットパターンは見かけの多重度を記載し、s（一重項）、d（二重項）、t（三重項）、q（四重項）、m（多重項）、またはbs（広域一重項）として示した。
【０１２３】
質量スペクトルはAcquity SQDまたはMicromass ZQ質量分析計（Waters Corporation, Milford, MA）で、大気圧化学イオン化（APCI）またはエレクトロスプレーイオン化（ESI）のいずれかを用いて取得した。
【０１２４】
合成スキーム
スキーム1：
【化７】
2011529897.tif 000008
【０１２５】
試薬と条件：a)  4-(トリブチルスタンナニル)ピリダジン（ここでR1=H）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、1,4-ジオキサン、加熱。
【０１２６】
ビアリール系化合物は、次の一般的な合成スキーム（スキーム1）により調製することができる。すなわち、一般式(II)のアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物（X=ハロゲン、典型的にはI、BrまたはCl）を、パラジウム触媒、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリドの存在のもとで、または当業者に公知の方法を用いて、スズ試薬（例えば、4-(トリブチルスタンナニル)ピリダジン）とカップリングさせることができる。アリール-アリール結合形成についての一般的文献は、Hassan, J. et.al., "Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction".  Chemical Reviews, 2002, 102(5), 1359-1469を参照されたい。一般式(II)の化合物の合成はWO/2008/070692（PCT/US07/86434）に記載されている。
【０１２７】
スキーム2：
【化８】
2011529897.tif 000009
【０１２８】
試薬と条件：a）M=B(OH)2：Pd(PPh3)4またはPdCl2(PPh3)2、Na2CO3、DME、加熱；M=SnBu3：PdCl2(PPh3)2、1,4-ジオキサン、加熱；b）LG=OH：Ph3P、DIAD、THF；LG=OMsまたはOTs：K2CO3、DMF、加熱。
【０１２９】
あるいは、ビアリール系化合物は次の一般的な合成スキーム（スキーム2）により調製することができる。ビアリール部分は、最初にStilleまたはSuzuki反応を用いて条件a)のもとで、置換されたアリールスズ試薬またはアリールボロン酸(III)と、それぞれ、適当に置換されたアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物（臭化物または塩化物）(IV)とを結合させて中間体(V)を得る。Suzuki反応条件については、N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483；A. Suzuki, J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168；およびA. Suzuki, in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, F. Diederich and P.J. Stang., Eds.; Wiley-VCH: New York, 1998, 49-97を参照されたい。
【０１３０】
(I)の化合物は、中間体(V)とアリールアルコールまたはヘテロアリールアルコール(VI)（式中、LG-はHO-である）からb)に記載のMitsunobu反応を用いて、または中間体(V)とメシレート(VI)（式中、LG-はメシルである）から好適な塩基、例えば、K2CO3の存在のもとで調製することができる。Mitsunobu反応については、Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1を、またMitsunobu 反応の総括についてはD.L. Hughes Organic Reactions 42, 335を参照されたい。対応するアルコールからメシレート(VI)の形成については、R.K. Crossland and K.L. Servis, J. Org. Chem., 1970, 35, 3195-3196を参照されたい。メシレートの置換に対する反応条件については、P.J. Gilligan, et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4344-4361を参照されたい。式(VI)の化合物はWO/2008/070692（PCT/US07/86434）に詳しく記載されている。
【０１３１】
式(I)、(II)または(VI)の化合物はまた、エナンチオマー濃縮方式で、ラセミまたはエナンチオマー濃縮物質からキラル分離を介して、限定されるものでないが、調製キラルSFC技法を用いて調製することができる。総括については、Christopher Welch, et al., LCGC North America January 2005, 23(1), 16-29を参照されたい。
【０１３２】
以上の一般的合成手法および当技術分野で公知のそれらの標準的な改変法だけでなく、式(I)の化合物は、式(I)の他の化合物を反応させることにより、例えば、様々なR1、R2、R3、およびR4基の変換によって得ることができる。例えば、Larock, R.C. In Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers: New York, 1990を参照されたい。特に断りがなければ、スキームにおいて、R1、R2、R3その他は本明細書に定義した通りである。
【０１３３】
上記および実施例に記載した新規の中間体もまた、本発明の範囲内にある。
【０１３４】
実施例
次の具体的な実施例は、説明として含まれるのであって、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【実施例１】
【０１３５】
1-メチルエチル 4-((1S)-1-{[5-(4-ピリダジニル)-2-ピラジニル]オキシ}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
【化９】
2011529897.tif 000010
【０１３６】
ステップ1：氷浴冷却で内部温度を60℃以下に維持しつつオーバーヘッドで撹拌しながら、トリエチルアミン（315mL、2.26mol）を蟻酸（150mL、3.91mol）に滴状で加えた。次いで温度を50℃以下に維持しつつ、無希釈の4-アセチルピリジン（100mL、0.904mol）を速やかに加えた。これを加えた後、反応液を28℃まで冷却させ、キラルルテニウム触媒の[N-[(1R,2R)-2-(アミノ-N)-1,2-ジフェニルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミダト-N]クロロ[(1,2,3,4,5,6-n)-1-メチル-4-(1-メチルエチル)ベンゼン]ルテニウム（CAS# 177552-91-9；触媒調製については、Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917を参照されたい）（3g、4.46mmol）を加えた。混合物を掃除機吸引下で4時間、次いで窒素雰囲気下で一晩撹拌した。その反応混合物を、撹拌中の10％Na2CO3水溶液（4L）に加え、EtOAc（3x1L）を用いて抽出した。組み合わせたEtOAc層をブライン（1L）で1回洗浄し、MgSO4およびDarco G-60脱色炭で処理し、そして100gのシリカゲルプラグを通して濾過し、10％ MeOH/EtOAc（1L）で洗浄した。濾液を濃縮して、暗色の油（静置すると結晶化する）を得た。固体を温t-ブチルメチルエーテル（250mL）に溶解し、その温溶液を濾過して小量の不溶物質を除去した。濾液を撹拌して室温に、次いで-15℃に冷却させた。固体を濾過により回収し、冷t-ブチルメチルエーテルおよびヘプタンを用いて洗浄し、次いで高真空下で乾燥して(1R)-1-(4-ピリジニル)エタノールを暗ベージュ色の固体（62g、52.9％）として得た。この固体物質はキラルHPLC（HPLC条件：AS-Hカラム、5％MeOH/CO2、40℃、140bar、2mL/min）基準で96％eeであった。濾液を結晶化から得た不溶固体と組み合わせ、真空で濃縮し、さらなる(1R)-1-(4-ピリジニル)エタノールを暗色の油（37.5g、32％）として得た。この油状物質はキラルHPLC（前記HPLC条件を参照）基準で78％eeであった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47-8.43 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 5.37 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.72-4.64 (m, 1H), 1.44 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
【０１３７】
ステップ2：(1R)-1-(4-ピリジニル)エタノール（61g、0.495mol、96％ee）のMeOH（1.5L）中の溶液にPtO2（15g）を窒素雰囲気下で加え、次いで酢酸（40mL）を加えた。その混合物を真空吸引し、水素で数回パージし、次いで水素雰囲気下で2日間室温にて撹拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、その濾液を真空濃縮し、EtOAc（500mL）を加え、そして室温で一晩撹拌した。固体を濾過により回収した。フィルターケーキをEtOAc（100mL）で2回洗浄し、次いで真空下で乾燥して(1R)-1-(4-ピペリジニル)エタノールアセテート（74.5g、79％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.35-3.23 (m, 1H), 3.03 (dd, 2H, J = 12.5, 3.2 Hz), 2.58-2.42 (m, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.51 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 1.34-1.07 (m, 3H), 0.97 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
【０１３８】
ステップ3：(1R)-1-(4-ピペリジニル)エタノールアセテート（22.85g、0.121mol）のジクロロメタン（0.9L）中の懸濁液を、二炭酸ビス(1,1-ジメチルエチル)（26.35g、0.121mol）を用いて処理した。この混合物を、トリエチルアミン（25.6g、0.254mol）を滴状で用いて処理し、次いで穏やかな環流で15分間加温した。その混合物を室温に冷却し、次いで4時間撹拌した。その混合物を、5％NaHCO3水溶液（400mL）、次いで10％クエン酸水溶液（400mL）、そして最後に水（500mL）で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して1,1-ジメチルエチル4-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート（27.2g、98％）を残留物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.13 (d, 2H, J = 12.9 Hz), 3.71 (s, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.63 (t, 2H, J = 12.9 Hz), 1.79 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.48-1.33 (m, 12H), 1.16 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
【０１３９】
ステップ4：亜硝酸ナトリウム（1.082g、15.68mmol）を小分けして濃H2SO4（8mL）に0℃にて加えた。その混合物を、全ての亜硝酸ナトリウムが溶解するまで45℃にて加熱し、次いで0℃に氷浴で冷却した。5-ブロモ-2-ピラジンアミン（2g、11.5mmol）の濃H2SO4（12mL）中の溶液をこの混合物に滴状で加えた。氷浴を取り除いて混合物を45℃に加温した。混合物を45分間45℃にて撹拌し、次いで氷（200g）中に徐々に注いだ。発熱が観察されたので、さらに氷を加えた。固体NaOHを用いてpHを3に調節し、混合物をEtOAc（80mL、4回）で抽出した。有機相を組み合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して5-ブロモ-2-ピラジノール（およびその互変異性体）（1.53g、76％）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 1.2 Hz)。この一連の操作を12.5gの亜硝酸ナトリウム、200mLの濃H2SO4および23.2gの5-ブロモ-2-ピラジンアミンを用いて繰り返し、17.7g（76％）の5-ブロモ-2-ピラジノール（および互変異性体）を得た。バッチを組み合わせて、次のステップで使用した。
【０１４０】
ステップ5：1,1-ジメチルエチル4-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート（24.5g、0.107mol）、5-ブロモ-2-ピラジノール（およびその互変異性体）（18.7g、0.107mol）、およびトリフェニルホスフィン（36.4g、0.139mol）をTHF（200mL）に溶解した。DIAD（28.1g、0.139mol）のTHF（100mL）中の溶液をこの混合物に15分間かけて加えると、その間に発熱が観察された。混合物を室温にて45分間撹拌し、そして回転蒸発器（温度を＜25℃に保って）により濃縮した。得られる残留物にヘキサン-EtOAc（3：1）を加え、濾過し、そして濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィ（750 g）により精製し、1：4 EtOAc/ヘキサンを用いて溶出した。得られる物質を分析キラルHPLC［カラム：AD-H、移動相：90％CO2：10％IPA（2mL/min）、圧力103bar、30oC］で処理し、次いで類似の条件［カラム：3 x 25cm AD-H、移動相：85％CO2：15％IPA（90g/min）、圧力103bar、30oC］を用いて分離し、1,1-ジメチルエチル 4-{(1S)-1-[(5-ブロモ-2-ピラジニル)オキシ]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレート（最初の溶出ピーク、19g、46％、99％ee）を褐色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.93 (s, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.14 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 12.3 Hz), 1.81-1.60 (m, 3H), 1.43 (s, 10H), 1.19 (d, 3H, J = 6.1 Hz)。
【０１４１】
ステップ6：1,1-ジメチルエチル 4-{(1S)-1-[(5-ブロモ-2-ピラジニル)オキシ]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレート（270mg、0.7mmol）、4-(トリブチルスタンナニル)ピリダジン（672mg、1.75mmol）、および触媒量のPd(PPh3)2Cl2（10mg）の1,4-ジオキサン（10mL）中の混合物を110℃にて窒素下で一晩加熱した。その混合物を室温に冷却させ、EtOAcで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して暗褐色の油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、0→100％ EtOAc/ヘキサン）により精製して淡褐色の油を得た。この物質をさらにクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、20％アセトン/CH2Cl2）により精製して1,1-ジメチルエチル4-((1S)-1-{[5-(4-ピリダジニル)-2-ピラジニル]オキシ}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート（119mg、44％）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.75 (s, 1H), 9.26 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07-7.94 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.33-4.00 (m, 2H), 2.79-2.56 (m, 2H), 1.90-1.62 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.39-1.18 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 386 (M+H)。
【０１４２】
ステップ7：1,1-ジメチルエチル4-((1S)-1-{[5-(4-ピリダジニル)-2-ピラジニル]オキシ}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート（0.106g、0.275mmol）のCH2Cl2（8mL）中の溶液を、TFA（0.214mL、2.75mmol）で処理し、次いで室温にて一晩撹拌した。その混合物を氷浴で0℃に冷却し、次いでジイソプロピルエチルアミン（0.718mL、4.12mmol）を加え、次いでイソプロピルクロロ蟻酸（0.33mL、0.33mmol）のトルエン中の1M溶液を加えた。混合物を室温に加温させ、次いで1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2（60mL）で希釈し、1M NaH2PO4（2 x 25mL）およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して黄褐色の油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、20％アセトン/CH2Cl2）により精製して、ヘキサンで冷却後に表題化合物75mg（73％）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.76 (s, 1H), 9.27 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.14 (m, 1H), 4.89 (t, 1H, J = 12.4 Hz), 4.20 (bs, 2H), 2.70 (t, 2H, J = 12.6 Hz), 1.90-1.60 (m, 3H), 1.32 (m, 5H), 1.21 (d, 6H, J = 6.2 Hz); LRMS (ESI), m/z 372 (M+H)。
【実施例２】
【０１４３】
4-{5-[((1S)-1-{1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-ピペリジニル}エチル)オキシ]-2-ピラジニル}ピリダジン
【化１０】
2011529897.tif 000011
【０１４４】
ステップ1：1,1-ジメチルエチル4-((1S)-1-{[5-(4-ピリダジニル)-2-ピラジニル]オキシ}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート（実施例1、ステップ1〜6で調製した、88mg、0.228mmol）およびTFA（0.176mL、2.283mmol）のDCM（10mL）中の混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固し、1：1 CH2Cl2：MeOHに溶解し、そしてMP-炭酸塩でフリー塩基化して4-(5-{[(1S)-1-(4-ピペリジニル)エチル]オキシ}-2-ピラジニル)ピリダジン（90mg、100％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.83 (s, 1H), 9.34 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 5.26-5.16 (m, 1H), 3.54 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 2.89 (d, 2H, J = 9.9 Hz, 2H), 2.10-1.76 (m, 5H), 1.36 (d, 3H, J = 6.2 Hz); LRMS (ESI), m/z 286 (M+H)。
【０１４５】
ステップ2：DBU（0.143mL、0.949mmol）を、4-(5-{[(1S)-1-(4-ピペリジニル)エチル]オキシ}-2-ピラジニル)ピリダジン（90mg、0.315mmol）、3-(1-メチルエチル)-5-(トリクロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール（WO 08070692を参照されたい、362mg、1.58mmol）、およびMeOH（1mL）の混合物に室温にて加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固した。得られる残留物を、逆相調製用HPLCによりCH3CN：H2O勾配（10：90〜100：0）を使用し修飾因子として0.05％TFAを用いて精製した。得られる物質をMP-炭酸塩でそのフリー塩基に変換し、表題化合物（50mg、37％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.75 (s, 1H), 9.27 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.63 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.18 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2 H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 3H), 1.56-1.38 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.26 (d, 6H, J = 7.1 Hz); LRMS (ESI), m/z 396 (M+H)。
【実施例３】
【０１４６】
2-メチルプロピル 4-((1S)-1-{[5-(4-ピリダジニル)-2-ピラジニル]オキシ}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
【化１１】
2011529897.tif 000012
【０１４７】
ステップ1：1,1-ジメチルエチル4-((1S)-1-{[5-(4-ピリダジニル)-2-ピラジニル]オキシ}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート（実施例1、ステップ1〜6の通り調製した、253mg、0.656mmol）、TFA（0.506mL、6.56mmol）、およびDCM（10mL）の混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して4-(5-{[(1S)-1-(4-ピペリジニル)エチル]オキシ}-2-ピラジニル)ピリダジントリフルオロアセテート（400mg、定量の収率）を黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.96 (s, 1H), 9.50 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 8.35 (s, 1H), 5.32-5.21 (m, 1H), 3.59 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 3.06-2.91 (m, 2H), 2.15-1.94 (m, 3H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J = 6.4 Hz, 3H); LRMS (ESI), m/z 286 (M+H)。
【０１４８】
ステップ2：クロリド炭酸2-メチルプロピル（0.032mL、0.250mmol）を4-(5-{[(1S)-1-(4-ピペリジニル)エチル]オキシ}-2-ピラジニル)ピリダジントリフルオロアセテート（100mg、0.250mmol）、Hunig塩基（0.219mL、1.252mmol）、およびジクロロメタン（5mL）の溶液に、室温にて滴状で加えた。混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。得られる残留物を、逆相調製用HPLCによりCH3CN：H2O勾配（10：90〜100：0）を使用し修飾因子として0.2％ NH4OHを用いて精製し（2回）、表題化合物（6.8mg、7％）を白色の固体として得た。
【０１４９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.73 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 9.25 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.99-7.94 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.21 (d, 2H, J = 0.9 Hz), 3.83 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.73 (bs, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.86-1.66 (m, 3H), 1.36-1.24 (m, 5H), 0.90 (d, 6H J = 6.9 Hz); LRMS (ESI), m/z 386 (M+H)。
【実施例４】
【０１５０】
フェニル 4-((1S)-1-{[5-(4-ピリダジニル)-2-ピラジニル]オキシ}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
【化１２】
2011529897.tif 000013
【０１５１】
クロリド炭酸フェニル（0.032mL、0.250mmol）を、4-(5-{[(1S)-1-(4-ピペリジニル)エチル]オキシ}-2-ピラジニル)ピリダジントリフルオロアセテート（実施例3、ステップ1の通り調製した、100mg、0.250mmol）、Hunig塩基（0.219mL、1.252mmol）、およびDCM（5mL）の溶液に室温にて滴状で加えた。混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。得られる残留物を、逆相調製用HPLCによりCH3CN：H2O勾配（10：90〜100：0）を使用し修飾因子として0.2％ NH4OHを用いて精製し、表題化合物（18mg、18％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.75 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 9.26 (dd, 1H, J = 5.5, 1.0 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.33 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.10-7.05 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.35 (bs, 2H), 3.04-2.75 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 3H), 1.53-1.38 (m, 2H), 1.36 (d, 3H, J = 6.2 Hz); LRMS (ESI), m/z 406 (M+H)。
【実施例５】
【０１５２】
4-[5-({(1S)-1-[1-(5-エチル-2-ピリミジニル)-4-ピペリジニル]エチル}オキシ)-2-ピラジニル]ピリダジン
【化１３】
2011529897.tif 000014
【０１５３】
4-(5-{[（1S)-1-(4-ピペリジニル)エチル]オキシ}-2-ピラジニル）ピリダジントリフルオロアセテート（実施例3、ステップ1の通り調製した、100mg、0.250mmol）、2-クロロ-5-エチルピリミジン（0.036mL、0.30mmol）および炭酸カリウム（69mg、0.50mmol）のDMSO（2mL）中の混合物を100℃にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、得られる濾液を逆相調製用HPLCによりCH3CN：H2O勾配（10：90〜100：0）を使用し修飾因子として0.05％TFAを用いて精製した。得られる物質をMP-炭酸塩でそのフリー塩基に変換し、表題化合物（34mg、35％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.73 (dd, 1H, J = 2.3, 1.2 Hz), 9.24 (dd, 1H  J = 5.6, 1.1 Hz), 8.61 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.15 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H, J = 5.4, 2.4 Hz), 5.16 (m, 1H), 4.78 (dd, 2H, J = 12.9, 1.5 Hz), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.43 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.94-1.75 (m, 3H), 1.46-1.27 (m, 5H), 1.16 (t, 3H, J = 7.6 Hz); LRMS (ESI), m/z 392 (M+H)。
【実施例６】
【０１５４】
4-[5-({(1S)-1-[1-(5-メチル-2-ピリミジニル)-4-ピペリジニル]エチル}オキシ)-2-ピラジニル]ピリダジン
【化１４】
2011529897.tif 000015
【０１５５】
4-(5-{[(1S)-1-(4-ピペリジニル)エチル]オキシ}-2-ピラジニル)ピリダジントリフルオロアセテート（実施例3、ステップ1の通り調製した、63.5mg、0.159mmol）、2-クロロ-5-メチルピリミジン（25mg、0.19mmol）および炭酸カリウム（44mg、0.32mmol）のDMSO（2mL）中の混合物を100℃にて一晩攪拌した。混合物を濾過し、得られる濾液を逆相クロマトグラフィHPLCによりCH3CN：H2O勾配（10：90〜100：0）を使用し0.05％TFAを修飾因子に用いて精製した。得られる物質を逆相調製用HPLCによりCH3CN：H2O 勾配 （5：95〜95：5）を使用し0.2％ NH4OHを修飾因子に用いて再精製して、表題化合物（25mg、42％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.73 (dd, 1H, J = 2.4, 1.1 Hz), 9.24 (dd, 1H, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.61 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.13 (s, 2H), 8.00-7.92 (m, 1H), 5.21-5.10 (m, 1H), 4.77 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 2.09 (s, 3H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.46-1.28 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 378 (M+H)。
【実施例７】
【０１５６】
4-[5-({(1S)-1-[1-(5-クロロ-2-ピラジニル)-4-ピペリジニル]エチル}オキシ)-2-ピラジニル]ピリダジン
【化１５】
2011529897.tif 000016
【０１５７】
4-(5-{[(1S)-1-(4-ピペリジニル)エチル]オキシ}-2-ピラジニル)ピリダジントリフルオロアセテート（実施例3、ステップ1の通り調製した、50mg、0.125mmol）、2,5-ジクロロピラジン（19mg、0.13mmol）および炭酸カリウム（52mg、0.38mmol）のDMSO（1mL）中の混合物を100℃にて一晩攪拌した。混合物を濾過し、得られる濾液を逆相調製用HPLCによりCH3CN：H2O勾配（10：90〜100：0）を使用し0.2％NH4OHを修飾因子に用いて精製して、表題化合物（25mg、42％）を黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.73 (s,  H), 9.24 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.61 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H, J = 5.4, 2.4 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 5.16 (m, 1H), 4.31 (t, 2H, J = 11.5 Hz), 2.87 (dt, 2H, J = 12.9, 2.8 Hz), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.51-1.30 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 398 (M+H)。
【実施例８】
【０１５８】
1,1-ジメチルエチル 4-((1S)-1-{[5-(5-メチル-4-ピリダジニル)-2-ピラジニル]オキシ}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
【化１６】
2011529897.tif 000017
【０１５９】
4-メチル-5-(トリブチルスタンナニル)ピリダジン（1.0g、2.64mmol）、1,1-ジメチルエチル4-{(1S)-1-[(5-ブロモ-2-ピラジニル)オキシ]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレート（実施例1、ステップ5の通り調製した、600mg、1.55mmol）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド（109mg、0.155mmol）およびヨウ化銅(I)（59mg、0.31mmol）のDMF（7mL）中の混合物を窒素で15分間脱ガスした。混合物を電子レンジにおいて140℃にて30分間攪拌し、室温に冷却し、10％ KF水溶液中に注ぎ、次いでEtOAcで希釈し、そして室温にて1時間攪拌した。混合物をEtOAcで抽出した。有機相をプールし、ChemElut（10mL）カラムを通して濾過し、そしてEtOAcで溶出した。有機相を濃縮乾固し、得られる残留物をアミノ-シリカゲルカラムのクロマトグラフィにより0〜30％EtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製し、表題化合物（609mg、98％）をオレンジ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.29 (d, 2H, J = 3.4 Hz), 5.12 (m, 1H), 4.15 (bs, 2H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.86-1.64 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 400 (M+H)。
【実施例９】
【０１６０】
4-メチルフェニル 4-((1S)-1-{[5-(4-ピリダジニル)-2-ピラジニル]オキシ}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
【化１７】
2011529897.tif 000018
【０１６１】
クロリド炭酸4-メチルフェニル（0.018mL、0.125mmol）を、4-(5-{[(1S)-1-(4-ピペリジニル)エチル]オキシ}-2-ピラジニル)ピリダジントリフルオロアセテート（実施例3、ステップ1の通り調製した、50mg、0.125mmol）、Hunig塩基（0.109mL、0.626mmol）、およびDCM（3mL）の溶液に室温にて滴状で加えた。混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで混合物を濃縮乾固した。得られる残留物を、逆相調製用HPLCによりCH3CN：H2O勾配（10：90〜100：0）を使用し0.2％NH4OHを修飾因子に用いて精製して、表題化合物（34mg、65％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.75 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 9.26 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H, J = 5.4, 2.4 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.19 (m, 1H), 4.34 (bs, 2 H), 3.03-2.73 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.94-1.74 (m, 3H), 1.51-1.31 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 420 (M+H)。
【実施例１０】
【０１６２】
4-{5-[((1S)-1-{1-[5-(1-メチルエチル)-2-ピリミジニル]-4-ピペリジニル}エチル)オキシ]-2-ピラジニル}ピリダジン
【化１８】
2011529897.tif 000019
【０１６３】
4-(5-{[(1S)-1-(4-ピペリジニル)エチル]オキシ}-2-ピラジニル)ピリダジントリフルオロアセテート（実施例3、ステップ1の通り調製した、100mg、0.250mmol）、2-クロロ-5-(1-メチルエチル)ピリミジン（47mg、0.30mmol）および炭酸カリウム（104mg、0.75mmol）のDMSO（1mL）中の混合物を100℃にて3時間攪拌した。混合物を濾過し、得られる濾液を濃縮乾固した。得られる残留物を逆相調製用HPLCによりCH3CN：H2O勾配を使用し10mM NH4OHを修飾因子に用いて精製して、表題化合物（55mg、54％）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H), 9.34 (d,1H, J = 5.5 Hz), 9.08 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.24 (dd, 1H, J = 5.5, 2.3 Hz), 5.16 (quin, 1H, J = 6.2 Hz), 4.72 (d, 2H, J = 11.3 Hz), 2.89-2.70 (m, 3H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.87 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 1.76 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 1.36-1.16 (m, 11H); LRMS (ESI), m/z 406 (M+H)。
［実施例Ａ］
【０１６４】
GPR119のアゴニストとしての試験
本試験はヒトGPR119受容体を安定して発現するCHO-K1 6CRE-ルシフェラーゼ細胞から構成され、前記細胞は黒色384-ウエルアッセイプレートにおけるDulbeccoの改変Eagle培地：栄養混合物F-12（DMEM/F12）、5％胎児ウシ血清（FBS）、2mM l-グルタミンを含むウエル内に15000細胞/ウエルだけまく。翌日、培地をアスピレーターで吸引除去し、そしてMatrix Multidropを使って20LのDMEM/F12、2mM l-グルタミン（FBS無し）に置き換える。試験化合物（25L）を次いでPackard Minitrakを用いてアッセイプレート中にピペット添加する。プレートを次いで5時間、37℃にてインキュベートする。穏やかな光条件下で、SteadyLite(登録商標)とDulbecco燐酸緩衝化塩類溶液（1mM CaCl2および1mM MgCl2を含む）を1：1で含有する溶液15μLを、Matrix Multidropを用いてプレートに加える。プレートを次いで自己接着性透明プレートシールでシールし、生成するルシフェラーゼの量をWallac Viewlux(登録商標)で定量する。化合物はまた、同じやり方でGPR119受容体無しの細胞に対して試験し、偽陽性についてもチェックする。
【０１６５】
GPR119アゴニストは全体的に、濃度に依存して細胞内カルシウムレベルの増加を示し、全体的にEC50＜10μMである。
【国際調査報告】
2011529897.tif 000026
2011529897.tif 000027