(57)【要約】  本発明は、１８Ｆでラベルされるのに適した、若しくは既にラベルされた新規化合物、そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含む組成物、そのような化合物を含むキット、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）による治療用及び診断用造影のための組成物若しくはキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2011529929.tif 000064
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、そして個別に、その都度、（Ｇ３）アリール、置換（Ｇ３）アリール、（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）アリール、（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ）アリール、（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル）アリール、（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル）アリール、置換（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）アリール、置換（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ）アリール、置換（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル）アリール、及び置換（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル）アリールからなる群から選択され；
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は、独立して、そして個別に、その都度、水素及びＬからなる群から選択され、
但し、式Ｉの化合物は必ず１つのＬを含み；
Ｌは、Ｒ３、［１８Ｆ］フルオロ及び［１９Ｆ］フルオロからなる群から選択され；
Ｒ３は離脱基であり；
ここでｎは０〜６の整数である］
の化合物、該化合物の全ての立体異性体、例えば、限定されないが該化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物等、並びにそれらの医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ３は、−Ｉ＋（アリール）（Ｘ−）、−Ｉ＋（ヘテロアリール）（Ｘ−）、ニトロ、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｘ−）、ハロ、具体的にはクロロ、ブロモ及びヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナ−フルオロブチルスルホニルオキシ、（４−ブロモ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔブチル−フェニル）スルホニルオキシ、及び（４−メトキシ−フェニル）スルホニルオキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ−が、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ−が、ＣＦ−３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、Ｃ４Ｆ−９Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、Ｈ３ＣＣＯＯ−、ヨウ化物アニオン、シュウ化物アニオン、塩化物アニオン、過塩素酸アニオン（ＣｌＯ４−）、及びリン酸アニオンからなる群から選択される、請求項３のいずれかの化合物。
【請求項５】
【化２】
2011529929.tif 000065
【化３】
2011529929.tif 000066
【化４】
2011529929.tif 000067
【化５】
2011529929.tif 000068
【化６】
2011529929.tif 000069
からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
【化７】
2011529929.tif 000070
で表される化合物。
【請求項７】
【化８】
2011529929.tif 000071
で表される化合物。
【請求項８】
Ｌが［１８Ｆ］フルオロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又は、メシルオキシ基及びトシルオキシ基が［１８Ｆ］フルオロで置換されている、請求項５、６若しくは７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが［１９Ｆ］フルオロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又は、メシルオキシ基及びトシルオキシ基が［１９Ｆ］フルオロで置換されている、請求項５、６若しくは７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物をＦ−フッ素化剤と反応させ、ここでＦ＝１８Ｆ又は１９Ｆである、請求項８又は９に記載の化合物を合成する方法。
【請求項１１】
Ｆ−フッ素化剤が、Ｆ−アニオン、好ましくは、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫＦ、即ちクラウンエーテル塩、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ＫＦ、ＫＦ、ＨＦ、ＫＨ  Ｆ２、ＣｓＦ、ＮａＦ及びＦのテトラアルキルアンモニウム塩、例えばＮ（ブチル）４Ｆ（テトラブチルフッ化アンモニウム）等からなる化合物であり、ここでＦ＝１８Ｆ又は１９Ｆである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式ＶＩ
【化９】
2011529929.tif 000072
［式中、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び水素からなる群から選択され；
Ｒ１６は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群から選択され；
Ａ３及びＡ４は、同一又は異なるもので、そして（Ｒ１２）（Ｒ４）（Ｒ５）フェニルの構造をとり；
Ｒ１２は、Ｒ１３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ１３はヒドロキシであり、
但し、式ＶＩの化合物は、必ず１つのＲ１３を含み；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、そして個別に、その都度、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群から選択される］
の化合物、該化合物の全ての立体異性体、例えば、限定されないが該化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物等、並びにそれらの医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体又はプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項８又は請求項９のいずれかに記載の化合物の合成方法であり、以下の工程：
−Ｆ−フッ素化剤を用いて式Ｖ
【化１０】
2011529929.tif 000073
の化合物をＦ−フッ素化して、式ＩＶ
【化１１】
2011529929.tif 000074
の化合物を取得する工程、
−式ＩＶの化合物を、式ＶＩ
【化１２】
2011529929.tif 000075
の化合物で置換する工程
からなり、ここで、
式ＩＶのＦは［１８Ｆ］フルオロ又は［１９Ｆ］フルオロであり、
ａは０〜５の整数であり、
Ｂは離脱基であり、
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び水素からなる群から選択され；
Ｒ１６は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群から選択され；
Ａ３及びＡ４は、同一又は異なるもので、そして（Ｒ１２）（Ｒ４）（Ｒ５）フェニルの構造をとり；
Ｒ１２は、Ｒ１３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ１３はヒドロキシであり、
但し、式ＶＩの化合物は、必ず１つのＲ１３を含み；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、そして個別に、その都度、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群から選択され；
合成される化合物は、全ての立体異性体、例えば、限定されないが該化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物等、並びにそれらの医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体又はプロドラッグのいずれかであり、
そして、
該Ｆ−フッ素化剤は請求項１０に記載のものであり、
そしてＦ＝１８Ｆ又は１９Ｆであり、
但し、式ＶＩの化合物は、必ず１つのＲ１２を含み、それはヒドロキシルである、
前記合成方法。
【請求項１４】
Ｂが、ヨード、ブロモ、クロロ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、及びノナ−フルオロブチルスルホニルオキシからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜９及び１２のいずれか１項に記載の化合物、並びに医薬として許容される担体又は希釈剤からなる組成物。
【請求項１６】
医薬用若しくは診断用薬剤、又は造影剤（ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としての、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１５のいずれかの組成物。
【請求項１７】
診断用薬剤又は造影剤として、特に中枢神経系の疾患に使用される、請求項８に記載の化合物、又は請求項８に記載の化合物を含む請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
密封バイアルからなるキットであり、該密封バイアルが、所定の量の、
ａ）請求項５の、若しくはＬがフルオロではない請求項１〜４のいずれか１項の化合物
ｂ）請求項１２の化合物、又は
ｂ）請求項１２〜１３のいずれかに定義された式Ｖ及びＶＩの化合物
を含む、前記キット。
【請求項１９】
患者の体内の末梢ベンゾジアゼピン受容体（移行（ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒ）タンパク質）の存在を検出する方法であり：
患者の体内に、検出可能な量の、請求項８に記載の化合物、又は請求項８に記載の化合物を含む請求項１５に記載の組成物を導入する工程、
及び陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）により、該化合物又は組成物を検出する工程
からなる、前記方法。
【請求項２０】
下記
【化１３】
2011529929.tif 000076
【化１４】
2011529929.tif 000077
の構造を有する化合物からなる群から選択される化合物。
【請求項２１】
【化１５】
2011529929.tif 000078
の構造を有する化合物。
【請求項２２】
【化１６】
2011529929.tif 000079
の構造を有する化合物。
【請求項２３】
請求項２１又は２２のいずれかに定義される化合物を含む、医薬用又は診断用組成物。
【請求項２４】
請求項２１若しくは２２のいずれかに定義される化合物、又は請求項２３に記載の医薬組成物を含む、密封バイアルを備えたキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１８Ｆでラベルされるのに適した、若しくは既にラベルされた新規化合物、そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含む組成物、そのような化合物を含むキット、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）による治療用及び診断用造影のための組成物若しくはキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
分子造影は、腫瘍学、神経学及び心臓学において、大半の公知の方法よりも迅速に、疾患の進行又は治療の有効性を検出することを可能とする。光学造影、ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴ等の、これまでに開発された有望な分子造影技術の中で、ＰＥＴは、検出感度の高さ及び定量的かつ動力学的データを提供する能力から、薬物開発において特に注目されている。
【０００３】
例えば、陽子を放出する同位体として、炭素、ヨウ素、フッ素、窒素及び酸素が挙げられる。これらの同位体で標的化合物中の非放射性の対応原子を置き換えることで、生物学的に機能するトレーサーが形成され、かつ、該トレーサーは、ＰＥＴ造影用の本来の分子と化学的に同一である。これらの同位体の中で、１８Ｆは、半減期が比較的長い（１１１分）ため、診断用トレーサーの調製及びその後の生化学的プロセスの研究が可能な点で、便利なラベル用同位体である。加えて、β＋エネルギーが低い（６３４ｋｅＶ）点も有利である。
【０００４】
吸核芳香族及び脂肪族［１８Ｆ］−フルオロ−フッ素化反応は、固形腫瘍又は脳の疾患等の疾患を標的とする、及び可視化する、インビボ造影剤（ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）として使用される、［１８Ｆ］−フルオロ−ラベル放射性医薬品において、非常に重要である。［１８Ｆ］−フルオロ−ラベル放射性医薬品を使用する際の非常に重要な技術的目標は、放射活性化合物の迅速な調製及び投与である。なぜなら、１８Ｆ同位体の半減期は僅か１１１分だからである。
【０００５】
Ｆ−１８を芳香環に導入する、幾つかの方法が知られている（Ｃｏｅｎｅｎ，  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  （２００６），  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，  （ｅｄｓ），  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，  ｐｐ．１５−５０）。後の発見の１つは、ヨードニウム離脱基を［１８Ｆ］フッ化物で置換することである。例えばＷＯ２００５０６１４１５（Ａ１）、ＷＯ２００５０９７７１３（Ａ１）、ＷＯ２００７０１０５３４（Ａ２）、ＷＯ２００７０７３２００（Ａ１）及びＷＯ２００７１４１５２９（Ａ１）等と比較されたい。
【０００６】
末梢ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）は、大半の器官において発現しており、その発現は、中枢神経系の免疫細胞として作用する、グリア細胞の最小の種類である、脳内の活性化ミクログリアにおいて増大していることが報告されている。ミクログリアは、マクロファージ及び樹状細胞等の他の食細胞と、関連性を有する。ミクログリアは、神経系の保護において非常に重要な役割を有する高機動性の細胞と考えられている。また、それらは、アルツハイマー症、認知症、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患において一定の役割を果たすとも考えられている。ミクログリアは、損傷に対する炎症反応の発生に関与する（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，  ２００４，  Ｊｕｌ  ３０；１（１）：１４．）。
【０００７】
有用なＣＮＳ−ＰＥＴトレーサーの設計において、脳内での薬物動態を最適にすることは、１つの重要な目的である。故に、ＰＥＴリガンドは、脳内に迅速に充分な量が流入するべきである。そして、これらの分子の多くが、標的と固く結合するべきである。続いて、シグナル対バックグラウンドの比率を高めるために、結合しなかった分子は、周囲の領域から排除される（脳から「洗い出される」）べきである。
【０００８】
ＰＫ１１１９５のＣ−１１同位体ラベルバージョン（１ａ）は、神経炎症及びＰＢＲのインビボ造影に広く使用されているが、脳内でのシグナルの強度は、安定かつ定量的な解析をするのに充分ではなかった。
【化１】
2011529929.tif 000002
【０００９】
更に、［１８Ｆ］ＤＰＡ７１４（１．２）、［１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６（２）（例えばＥｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９９  Ａｐｒ  ２９；３７１（２−３）：１９７−２０４及びＬｉｆｅ  Ｓｃｉ．  １９９９；６４（１６）：１４５５−６４）、並びに［１８Ｆ］フルオロエチル−ＤＡＡ１１０６（３）（例えばＪ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，  （２００６），  ４７，  ４３−５０）等の、ＰＢＲの可視化用の優れた陽子放出リガンドの開発が可能なことが示されている。２及び３の化合物は、［１１Ｃ］ＰＫ１１１９５（１．１ａ）と比較して、ＰＢＲに対する高度な結合親和性、及び高度な脳内蓄積能力を有する。
【化２】
2011529929.tif 000003
【００１０】
化合物２の非放射性のバージョンは、ＷＯ９９／００６３５３に関連するパテントファミリーの権利範囲に属し、一方、化合物３は、ＵＳ  ６，８７０，０６９に関連するパテントファミリーの権利範囲に属する。
【００１１】
近年、［Ｆ−１８］及び［Ｃ−１１］ラベルＰＢＲリガンドが発表され、［１８Ｆ］ＦＥＰＰＡと称され、それぞれ（４）及び（５）の式で表される（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ３５，  （２００８），  ３０５−３１４  ａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２００８），  ５１，  １７−３０，  ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）。「［１８Ｆ］−ＦＥＰＰＡ［化合物４］は、強力な脳内取り込み［標準取り込み値（ＳＵＶ）が５分で０．６］及び緩慢な洗い出し（６０分経過後のＳＵＶが０．３５）を示した」（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ３５，  （２００８）から引用）。故に、化合物４を用いることで、シグナル対ノイズの比率が比較的小さいイメージを取得できる。
【化３】
2011529929.tif 000004
【００１２】
それらの誘導体も、特許出願ＷＯ２００７／０６０１５７及び関連するパテントファミリーのメンバーの範囲内にある。
【００１３】
ＰＢＲ受容体のレベルの増大に応じて進行する疾患を撮像できる、新規Ｆ−１８ラベル化合物及び方法を創作すること、特に、容易に実現可能で、かつ充分なシグナル対バックグラウンド比で一定のレベルのＰＢＲ受容体を撮像出来る、利用可能な造影剤及び方法の創作が望ましい。この課題は、以下の発明により解決される（図１と比較されたい）。
【００１４】
本発明は、式Ｉの新規化合物を提供する。これらの式Ｉの化合物が１８Ｆ−ラベル若しくは１９Ｆ−ラベルされていないが、その代わりに適切な離脱基を含む場合は、それらは、式Ｉの１８Ｆ−ラベル若しくは１９Ｆ−ラベル化合物の合成用の出発材料である。式Ｉの１９Ｆ−ラベル化合物は、式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物に至る合成の標準参照化合物（同定ツール及び品質チェック用）である。下記の、適切な離脱基を含み１８Ｆ又は１９Ｆを含まない式Ｉの化合物も、「式Ｉを有する前駆化合物」と称される。更に、適切な離脱基を有さず、１９Ｆを有する式Ｉの化合物も、「式Ｉを有する１９Ｆ標準参照化合物」と称される。更に、適切な離脱基を有さず、１８Ｆを有する式Ｉの化合物も、「式Ｉの１８Ｆ標準参照化合物」と称される。
【００１５】
本発明は、更に、疾患を造影する方法を提供し、該方法は、患者の体内に、検出可能な量の、式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物、又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグを導入する工程を含む。
【００１６】
また、本発明は、医薬として使用される、式Ｉの１８Ｆ−ラベル又は１９Ｆ−ラベル化合物を提供する。
【００１７】
また、本発明は、式Ｉの放射性ラベル化合物、好ましくは１８Ｆ−ラベル化合物、及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む、診断用組成物を提供する。
【００１８】
本発明の他の側面は、式Ｉの化合物の、特に式Ｉの１８Ｆ−又は１９Ｆ−ラベル化合物の、医薬品を製造するための使用に関する。
【００１９】
また、本発明は、式Ｉを有する前駆化合物から、式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物を合成するプロセスを提供する。
【００２０】
また、本発明は、式Ｉを有する前駆化合物から、式Ｉの１９Ｆ−ラベル化合物を合成するプロセスを提供する。
【００２１】
本発明は、式ＶＩの新規化合物を提供する。これらの化合物は、式ＩＶの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることにより式Ｉの化合物に至ることから、前駆化合物と見做される。式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物１８Ｆ−又は１９Ｆ−フッ化することにより生産され得る。
【００２２】
また、本発明は、式ＩＶの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることにより式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物を合成するプロセスを提供する。式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物１８Ｆ−又は１９Ｆ−フッ素化することにより生産され得る。
【００２３】
また、本発明は、放射線医薬的製剤を調製するキットを提供し、該キットは、所定の量の
式Ｉを有する前駆化合物、又は
式Ｖ及びＶＩの化合物
を含む密閉バイアルを備える。
【００２４】
また、本発明は、疾患を造影するキットを提供する。より具体的には、本発明の化合物は、限定的ではないが、炎症性及び自己免疫性、アレルギー性、感染性並びに毒素誘発性及び虚血誘発性疾患、病態生理学的な関連性を有する薬剤誘発性の炎症、神経炎症性、神経変性疾患等の、ＣＮＳ疾患の造影に有用である。他の態様において、本発明の化合物は、組織、特に腫瘍の造影に有用である。炎症性及び自己免疫性疾患の例として、慢性炎症性腸疾患（炎症性大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎、アテローム、アテローム性動脈硬化、炎症性心筋炎、天疱瘡、喘息、多発性硬化症、糖尿病、Ｉ型インスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、及び他の膠原線維症（ｃｏｌｌａｇｅｎｏｓｅｓ）、グレーブス病、橋本病、「移植片対宿主病」、及び移植拒絶等が挙げられる。アレルギー性、炎症性、並びに毒素誘発性及び虚血誘発性の疾患の例として：サルコイドーシス、喘息、過敏性肺炎、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、毒素性ショック症候群、毒素性肝不全、ＡＲＤＳ（急性呼吸窮迫症候群）、子癇、悪液質、急性ウイルス感染（単核球症、劇症肝炎等）、及び再かん流後臓器障害等が挙げられる。病態生理学的な関連性を有する薬剤誘発性の炎症の例として、ＯＫＴ３等の抗Ｔ細胞抗体の投与後の、「第一投与応答（ｆｉｒｓｔ  ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」が挙げられる。全身性炎症応答の例として、今のところ起源が不明であるが、子癇が挙げられる。ＰＢＲ制御に関連する神経変性疾患及び神経炎症性疾患の例として、認知症、ＡＩＤＳ認知症、筋萎縮性側索硬化症、脳炎、神経障害痛、クロイツフェルトヤコブ病、ダウン症候群、びまん性レヴィー小体病、ハンチントン病、白質脳症、脳症、敗血症性脳症、肝性脳症、多発性硬化症、パーキンソン病、ピック病、アルツハイマー症、前頭側頭認知症、海馬硬化症、神経嚢虫症、てんかん、脳卒中、虚血、脳腫瘍、欝、統合失調症、薬物乱用等が挙げられる。故に、本発明は、これらの疾患を診断するための、並びに治療及び治療のモニタリングを層別化するための、造影化合物の使用にも関する。
【００２５】
好ましい態様において、本発明の化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー症、前頭側頭認知症、レヴィー小体を生じる認知症、白質脳症、てんかん、神経障害痛、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳症、脳腫瘍、欝、薬物乱用、慢性炎症性腸疾患、アテローム、アテローム性動脈硬化、関節炎、関節リウマチ、薬理誘発性炎症、起源不明の全身性炎症の造影に有用である。
【００２６】
より好ましい態様において、本発明の化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、白質脳症、脳症、脳腫瘍、薬物乱用、慢性炎症性腸疾患、アテローム、関節リウマチ、薬理誘発性炎症、起源不明の全身性炎症の造影に有用である。
【００２７】
ＪＰ  ２０００−００１４７６において、本明細書中に開示のものと類似の化合物及び疾患を処置するためのそれらの使用が記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
第一の側面において、本発明は、式Ｉ
【化４】
2011529929.tif 000005
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、そして個別に、その都度、（Ｇ３）アリール、置換（Ｇ３）アリール、（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）アリール、（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ）アリール、（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル）アリール、（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル）アリール、置換（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）アリール、置換（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ）アリール、置換（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル）アリール、及び置換（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル）アリールアリールからなる群から選択され；
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は、独立して、そして個別に、その都度、水素及びＬからなる群から選択され、
但し、式Ｉの化合物は必ず１つのＬを含み；
Ｌは、Ｒ３、［１８Ｆ］フルオロ及び［１９Ｆ］フルオロからなる群から選択され；
Ｒ３は離脱基であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群から選択され；
ここでｎは０〜６、好ましくは０〜２、より好ましくは０〜１の整数、なおもより好ましくは１である］
の化合物、該化合物の全ての立体異性体、例えば、限定されないが該化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物等、並びにそれらの医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体又はプロドラッグに関する。
【００２９】
好ましい態様において、式ＩのＲ１及びＲ２は、独立して、そして個別に、その都度、（Ｇ３）フェニル、（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）フェニル、（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ）フェニル、（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）フェニル、（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル）フェニル、置換（Ｇ３）フェニル、置換（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）フェニル、置換（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ）フェニル、置換（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）フェニル及び置換（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル）フェニルから選択され；
より好ましい態様において、式ＩのＲ１及びＲ２は、独立して、そして個別に、その都度、（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｇ３）フェニル、（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）フェニル、（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）フェニル、（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル）フェニル及び（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル）フェニルからなる群から選択され；
なおもより好ましい態様において、式ＩのＲ１及びＲ２は、独立して、そして個別に、その都度、（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｇ３）フェニル、（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル）フェニル及び（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ）フェニルからなる群から選択され；
最も好ましい態様において、式ＩのＲ１及びＲ２は、独立して、そして個別に、その都度、（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｇ３）フェニル及び（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ）フェニルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して、そして個別に、その都度、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群から選択され；
好ましい態様において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、そして個別に、その都度、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
なおもより好ましい態様において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、そして個別に、その都度、水素、フルオロ、メチル、及びメトキシからなる群から選択され；
好ましい態様において、Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
より好ましい態様において、Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ及びメチルからなる群から選択され；
なおもより好ましい態様において、Ｒ６は、水素及びクロロからなる群から選択され；
最も好ましい態様において、Ｒ６は水素であり；
一つの態様において、Ｌは［１８Ｆ］フルオロであり；
一つの態様において、Ｌは［１９Ｆ］フルオロであり；
一つの態様において、ＬはＲ３であり；
好ましい態様において、Ｒ３は、−Ｉ＋（アリール）（Ｘ−）、−Ｉ＋（ヘテロアリール）（Ｘ−）、ニトロ、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｘ−）、ハロ、特にクロロ、ブロモ及びヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナ−フルオロブチルスルホニルオキシ、（４−ブロモ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔブチル−フェニル）スルホニルオキシ及び（４−メトキシ−フェニル）スルホニルオキシからなる群から選択され；
より好ましい態様において、Ｒ３は、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｘ−）、ハロ、特にクロロ、ブロモ及びヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナ−フルオロブチルスルホニルオキシ、（４−ブロモ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔブチル−フェニル）スルホニルオキシ、及び（４−メトキシ−フェニル）スルホニルオキシからなる群から選択され；
なおもより好ましい態様において、Ｒ３は、−ニトロ、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｘ−）、クロロ、ブロモ、メシルオキシ及びトシルオキシからなる群から選択され；
ここで、Ｘ−は、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンからなる群から選択され；
好ましい態様において、Ｘ−は、ＣＦ−３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、Ｃ４Ｆ−９Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、Ｈ３ＣＣＯＯ−、ヨウ化物アニオン、臭化物アニオン、塩化物アニオン、過塩素酸アニオン（ＣｌＯ４−）、及びリン酸アニオンからなる群から選択され；
なおもより好ましい態様において、Ｘ−は、ＣＦ−３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、Ｃ４Ｆ−９Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、ヨウ化物アニオン、臭化物アニオン及びＣＦ３ＣＯＯ−からなる群から選択される。
【００３０】
本明細書中で使用されるとき、「無機酸又は有機酸のアニオン」という用語は、限定されないが：炭酸、硝酸若しくは硫酸、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、過塩素酸等の鉱酸の対応する塩基（ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ｂａｓｅ）、又は限定されないが：脂肪族、環式脂肪族、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）及び複素環式カルボン酸及びスルホン酸、例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸、及びスルファニル酸等の適切な有機酸の対応する塩基を指す。
【００３１】
本明細書中で使用される「対応する塩基」という用語は、酸が、プロトンが供与された後に解離している状態を意味する。
【００３２】
一般式Ｉの一つの態様において、ＬはＲ３であり；これらは、前述の「前駆化合物」である。
【００３３】
好ましい「式Ｉを有する前駆化合物」として、以下のものが挙げられる。
【化５】
2011529929.tif 000006
【化６】
2011529929.tif 000007
【化７】
2011529929.tif 000008
【化８】
2011529929.tif 000009
【化９】
2011529929.tif 000010
【化１０】
2011529929.tif 000011
【化１１】
2011529929.tif 000012
【化１２】
2011529929.tif 000013
【００３４】
一般式Ｉの他の態様において、Ｌは［１８Ｆ］フルオロであり、これらは、式Ｉを有する１８Ｆ−ラベル化合物である。
【００３５】
好ましい「式Ｉを有するＦ−１８ラベル化合物」として、以下のものが挙げられる。
【化１３】
2011529929.tif 000014
【化１４】
2011529929.tif 000015
【化１５】
2011529929.tif 000016
【化１６】
2011529929.tif 000017
【化１７】
2011529929.tif 000018
【化１８】
2011529929.tif 000019
【化１９】
2011529929.tif 000020
【００３６】
一般式Ｉの更なる他の態様において、Ｌは［１９Ｆ］フルオロであり、これらは、前述の「式Ｉを有する標準参照化合物」である。
【００３７】
好ましい「式Ｉを有する標準参照化合物」として、以下のものが挙げられる。
【化２０】
2011529929.tif 000021
【化２１】
2011529929.tif 000022
【化２２】
2011529929.tif 000023
【化２３】
2011529929.tif 000024
【化２４】
2011529929.tif 000025
【化２５】
2011529929.tif 000026
【００３８】
Ｒ３は、公知の、又は当業者にとって明らかな離脱基であり、限定されないが、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９８２），  ｐ．  ８５−１２５，  ｔａｂｌｅ  ２  （ｐ．  ８６；（ｔａｂｌｅ  ２の最後の記載「ｎ−Ｃ４Ｈ９Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−  ｎｏｎａｆｌａｔ」は、「ｎ−Ｃ４Ｆ９Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−  ｎｏｎａｆｌａｔ」とする必要がある）、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ，  （１９９５），  ｐａｇｅ  ２７９−２８１，  ｔａｂｌｅ  ５．８；又はＮｅｔｓｃｈｅｒ，  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  ７，  ７１−８３，  ｓｃｈｅｍｅ  １，  ２，  １０及び１５等）に記載され、又は名付けられたものから採用される。（Ｃｏｅｎｅｎ，  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  （２００６），  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，  （ｅｄｓ），  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，  ｐｐ．１５−５０，  特に：  ｓｃｈｅｍｅ  ４  ｐｐ．  ２５，  ｓｃｈｅｍｅ  ５  ｐｐ  ２８，  ｔａｂｌｅ  ４  ｐｐ  ３０，  Ｆｉｇ  ７  ｐｐ  ３３）。
【００３９】
本明細書中のどこであっても、「アリール」、「ヘテロアリール」、又は芳香族系を指す他の用語が使用され、これらの用語が、１つ以上の適切な置換基、例えば水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２等で置換された芳香族系をも含むことは、明らかである。
【００４０】
本明細書中で、単独で、又は他の基の一部として使用される「アリール」という用語は、環の部分に６〜１２個の、好ましくは６〜１０個の炭素を含む単環式又は二環式芳香族基であり、例えばフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチル等を指し、それら自体が、独立して、そして個別に、ハロ、ニトロ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）カルボニル、シアノ、ニトリル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−スルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（（Ｃ１−Ｃ６））アルキルスルファニルを含む群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換される場合がある。上記のように、そのような「アリール」は、追加的に、１つ又は幾つかの置換基で置換される場合もある。
【００４１】
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子を有し；環配列（ｃｙｃｌｉｃ  ａｒｒａｙ）中で６、１０又は１４個のπ（パイ）電子を共有し；そして炭素原子（ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）カルボニル、シアノ、ニトリル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）スルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）スルファニルで置換され得る）及び１，２，３又は４個の酸素、窒素又は硫黄ヘテロ原子を有する基を指す（ヘテロアリール基の例として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナンツリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンツロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基等が挙げられる）。
【００４２】
ヘテロアリールは、独立して、そして個別に、ハロ、ニトロ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）カルボニル、シアノ、ニトリル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）スルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）スルファニルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよい。上記のように、そのような「ヘテロアリール」は、追加的に、１つ又は幾つかの置換基で置換される場合もある。
【００４３】
以下、本願明細書及び特許請求の範囲の記載で、単独で、又は他の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシル等が挙げられる。また、アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基又はＣ６−Ｃ１２アリール基（それらが１〜３個のハロゲン原子等で置換される場合もある）等で置換される場合もある。より好ましくは、アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００４４】
以下、本願明細書及び特許請求の範囲の記載で、「アルケニル」及び「アルキニル」の用語は、１つ以上の二重結合又は三重結合をそれぞれ有している点を除き、アルキルと同様に定義される。
【００４５】
以下、本願明細書及び特許請求の範囲の記載で、「アルコキシ（又はアルキルオキシ）」という用語は、酸素原子が連結されたアルキル基を指す。アルキル部分は、上記で定義した通りである。
【００４６】
以下、本願明細書及び特許請求の範囲の記載で、上記で定義された、及び置換基「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」及び「アルコキシ」の部分である置換基Ｇ３は、対応する置換基「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」及び「アルコキシ」のいずれかの炭素に結合する。故に、例えば、「（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ）アリール」という用語は、（Ｇ３−ＣＨ-２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）アリール、（ＣＨ−３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（Ｇ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）アリール及び（ＣＨ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｇ３）（−ＣＨ２−ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）アリール等の異なる位置異性の可能性を含む。
【００４７】
「置換」という用語が使用されるとき、これは、「置換された」を使用する表現において指示される原子上の１つ以上の水素が、指示される基のいずれかで置き換えられることを意味し、但し、該指示される原子の通常の原子価は超えず、そして、該置換は、化学的に安定な化合物、即ち反応混合物から有用な純度に精製するための単離、及び医薬組成物への製剤化に生き残るのに充分な強度を有する化合物をもたらす。置換基は、ハロゲン原子（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシル基、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）カルボニル、シアノ、ニトリル、トリフルオロメチル、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）スルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）スルファニルから選択されてもよい。
【００４８】
本発明の第二の側面において、式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物、及び式Ｉの１９Ｆ標準参照化合物は、医薬（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）又は薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）として提供される。
【００４９】
また、本発明は、処置用の医薬又は薬剤を製造するための、式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物、及び式Ｉの１９Ｆ標準参照化合物の使用にも関する。
【００５０】
より好ましい態様において、前記使用は、ＣＮＳ疾患の処置に関する。ＣＮＳ疾患として、限定されないが：炎症及び自己免疫、アレルギー性、感染性、感染性並びに毒素誘発性及び虚血誘発性疾患、病態生理学的な関連性を有する薬剤誘発性の炎症、神経炎症性、神経炎症性、並びに神経変性疾患等が挙げられる。
【００５１】
より好ましくは、前記ＣＮＳ疾患は、多発性硬化症、アルツハイマー症、前頭側頭認知症、レヴィー小体を生じる認知症、白質脳症、てんかん、神経障害痛、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳症、脳腫瘍、欝、薬物乱用、慢性炎症性腸疾患、アテローム、アテローム性動脈硬化、関節炎、関節リウマチ、薬理誘発性炎症、起源不明の全身性炎症から選択される。
【００５２】
一つの態様において、前記疾患は、関節リウマチである。
【００５３】
また、本発明は、上記で定義したように、中枢神経系の疾患の治療方法に関し、該治療方法は、適切な量の式Ｉの化合物、好ましくは式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物、又は式Ｉの１９Ｆ標準参照化合物を患者に導入する工程を含む。
【００５４】
本発明の第三の側面において、式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物は、診断的造影剤又は造影剤として、好ましくはＰＥＴアプリケーション用の造影剤として提供される。式Ｉの化合物及び関連する誘導体、例えばＬ＝ヨード（例えばＩ−１２３）の式Ｉの化合物等が、ＳＰＥＣＴアプリケーション用の造影剤として適切であることは、当業者にとって明らかである。
【００５５】
また、本発明は、造影剤を製造するための、式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物の使用にも関する。
【００５６】
より好ましい態様において、前記使用は、ＣＮＳ疾患の造影に関する。ＣＮＳ疾患として、限定されないが、炎症及び自己免疫、アレルギー性、感染性、感染性並びに毒素誘発性及び虚血誘発性疾患、病態生理学的な関連性を有する薬剤誘発性の炎症、神経炎症性、神経炎症性、並びに神経変性疾患等が挙げられる。
【００５７】
より好ましくは、前記ＣＮＳ疾患は、多発性硬化症、アルツハイマー症、前頭側頭認知症、レヴィー小体を生じる認知症、白質脳症、てんかん、神経障害痛、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳症、脳腫瘍、欝、薬物乱用、慢性炎症性腸疾患、アテローム、アテローム性動脈硬化、関節炎、関節リウマチ、薬理誘発性炎症、起源不明の全身性炎症から選択される。
【００５８】
また、本発明は、患者の体内に検出可能な量の式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物を導入して、該患者を造影する工程を含む、造影の方法にも関する。
【００５９】
式Ｉの化合物が、導入初期の良好な脳内取り込み、及びその後のタイムポイントにおける良好な除去を示すことが見出されている。この事実は、マウスにおける導入後２分及び３０分の脳内取り込みの比率（組織１ｇあたりの導入用量の取り込みパーセント（％ＩＤ／ｇ））により表される。この比率の値が高くなる程、シグナル対バックグラウンドの比率は良好なものとなる。故に、例えば、比率が２．００であるＦＥＤＡＡ（３）や、比率が２．４３であるＤＰＡ−７１４（１．２）と比較して、化合物２１の４．８５の比率は、優れている（図２を参照されたい）。
【化２６】
2011529929.tif 000027
【００６０】
本発明の第４の側面において、医薬組成物は、式Ｉの化合物、好ましくは式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物、又は式Ｉの１９Ｆ標準参照化合物、又はそれらの無機酸若しくは有機酸の医薬として許容される塩、水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物又はプロドラッグを含んで提供される。好ましくは、該医薬組成物は、生理的に許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤を含む。
【００６１】
好ましい態様において、本発明の医薬組成物は、医薬として許容される塩、水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物又はプロドラッグである、式Ｉの化合物を含む。
【００６２】
以下、本願明細書及び特許請求の範囲の記載で、「無機酸」及び「有機酸」という用語は、炭酸、硝酸、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、過塩素酸、過塩素酸若しくは硫酸等の鉱酸、又は硫酸カリウムそれらの酸性塩等を指し、あるいは限定されないが：脂肪族、環式脂肪族、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）及び複素環式カルボン酸及びスルホン酸、例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸、及びスルファニル酸等の適切な有機酸を指す。
【００６３】
本発明の第五の側面において、式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物、又はその無機酸若しくは有機酸の医薬として許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物、又はプロドラッグを含む、放射性医薬組成物が提供される。
【００６４】
好ましくは、前記医薬組成物は、生理的に許容される担体、希釈剤、補助剤又は賦形剤を含む。
【００６５】
本発明の化合物は、好ましくは本発明により提供される式Ｉの放射性ラベル化合物は、食塩水又は血漿媒体等の公知の媒体等の、医薬として許容される任意の担体に入れられて、静脈注射用の医薬組成物として、静脈内投与されてもよい。また、そのような媒体は、例えば、医薬として許容される浸透圧調節用の塩、緩衝剤、保存料等の公知の医薬材料を含む場合もある。とりわけ好ましいのは、生理食塩水及び血漿である。
【００６６】
適切な医薬として許容される担体は、当業者に知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １３ｔｈ  ｅｄ．及びＪ．  ｏｆ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ５２，  Ｎｏ．  ５，  Ｓｅｐｔ−Ｏｃｔ．，  ｐ．  ２３８−３１１を参照されたい。これらは、本明細書中に参照により援用される。
【００６７】
式Ｉの化合物、好ましくは本発明により提供される式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物の、医薬として許容される担体、例えば水性媒体等の中の濃度は、使用する具体的な分野に応じて異なる。造影の標的、例えばＰＢＲ（移行体）、又は炎症部位若しくは腫瘍等の充分な可視化が達成される場合、充分な量の前記化合物が、前記医薬として許容される担体中に存在することとなる。
【００６８】
本発明の化合物、特に本発明の１８Ｆ−放射性ラベル化合物、即ち本発明により提供される式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物は、食塩水又は血漿媒体等の公知の媒体等の、医薬として許容される任意の担体に入れられて、静脈注射用の医薬組成物として、静脈内投与されてもよい。また、そのような媒体は、例えば、医薬として許容される浸透圧調節用の塩、緩衝剤、保存料等の公知の医薬材料を含む場合もある。とりわけ好ましいのは、通常の食塩水及び血漿である。適切な医薬として許容される担体は、当業者に知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １１ｔｈ  ｅｄ．及びＪ．  ｏｆ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ５２，  Ｎｏ．  ５，  Ｓｅｐｔ−Ｏｃｔ．，  ｐ．  ２３８−３１１．ｘを参照されたい。
【００６９】
本発明において、中性組成物（ｎｅｕｔｒａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）、又は医薬として許容される対イオンとの塩のいずれかとしての、一般化学式Ｉを有する放射性ラベル化合物は、単一の注射用投与単位で投与される。当業者に公知のいずれかの担体、例えば滅菌食塩水又は血漿が、放射性ラベルの後に利用されて、本発明に従い、様々な器官、腫瘍等を診断的に造影する注射用溶液が調製される。一般に、診断用の薬剤として投与され得る投与単位の放射能は、約０．１ｍＣｉ〜約１００ｍＣｉ、好ましくは１ｍＣｉ〜２０ｍＣｉである。放射線治療剤としてであれば、治療投与単位の放射能は、１０ｍＣｉ〜７００ｍＣｉ、好ましくは５０ｍＣｉ〜４００ｍＣｉである。一回に注射される前記溶液の用量は、約０．０１ｍｌ〜約３０ｍｌである。治療目的での静脈内投与の場合、インビボでの器官又は疾患の造影は、僅か数分で起こり得る。しかしながら、必要な場合は、造影に際して、患者に注射してから１時間あるいはそれ以上置く。殆どの場合、充分な量投与される前記化合物は、造影される部位に０．１時間以内に蓄積して、シンチグラフィー画像の撮像が可能となる。診断目的でのシンチグラフィー撮像方法の公知の任意のものが、本発明において利用され得る。
【００７０】
以下、本願明細書及び特許請求の範囲の記載で、「プロドラッグ」は、共有結合した任意の化合物を意味し、該化合物は、式Ｉの活性親薬剤、好ましくは式Ｉの１８Ｆラベル化合物を放出する。
【００７１】
本文中で使用されるとき、「プロドラッグ」という用語は、エステル、アミド及びリン酸塩等の医薬として許容される誘導体を意味し、該誘導体の最終的なインビボ生体変化産物（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）は、式（Ｉ）の化合物において定義される有効成分である。一般的なプロドラッグの記述として、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ  （Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏ−  ｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ８  ｅｄ，  ＭｃＧｒａｗ−ＨｉＭ，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  １９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，  ｐ  １３−１５）を、参照により本明細書中に援用する。本発明の化合物のプロドラッグは、インビボで、又は単純な操作で開裂して親化合物を生じるように、化合物を官能基で修飾するように調製される。本発明の化合物のプロドラッグとして、例えばヒドロキシ基を非対称の炭素原子に結合させたもの、又はアミノ基を任意の部位に結合させたもの等が挙げられ、該プロドラッグを患者に投与すると、開裂が起こり、それぞれ遊離ヒドロキシル又は遊離アミノが生じる。
【００７２】
プロドラッグの典型的な例は、例えばＷＯ  ９９／３３７９５、ＷＯ  ９９／３３８１５、ＷＯ  ９９／３３７９３及びＷＯ  ９９／３３７９２に記載のものが挙げられる。これらは、本明細書中に、参照により援用される。
【００７３】
プロドラッグは、良好な水溶性、生体利用効率の増大、及びインビボで容易に活性阻害因子に代謝されることを特徴とし得る。
【００７４】
ＬがＲ３である式Ｉの化合物の放射性フッ素化反応が、式Ｉで表されない副産物を生じ得ることは、当業者にとって明らかである。これらの産物は、例えば、Ｌがヒドロキシル又は−Ｎ（Ｍｅ）２である（任意で求核芳香族置換反応と共に）等、又は例えばＬがヒドロキシルである等、例えば前駆化合物がエーテルとしてダイマー化する、又は離脱基が除去されて対応するアルケンになる（任意で脂肪族求核置換反応と共に）等の状況を特徴とする。そのような副産物及び類似の誘導体は、典型的には、反応混合物から分離されるが、ヒト又は哺乳類に投与される放射性医薬組成物中に一定の量が残留してしまう場合もある。
【００７５】
第六の側面において、本発明は、Ｌが［１９Ｆ］フルオロである式Ｉの化合物に関し；
Ｌが［１９Ｆ］フルオロである式Ｉの化合物の好ましいものは；
【化２７】
2011529929.tif 000028
【化２８】
2011529929.tif 000029
【化２９】
2011529929.tif 000030
【化３０】
2011529929.tif 000031
である。
【００７６】
本発明の化合物中にキラル中心又は他の形態の異性体中心が存在する場合、それらの立体異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオ異性体等が、本明細書中に含まれることが意図される。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物として、又は高エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）混合物として、使用され、又は該ラセミ混合物は、周知の技術を使用して分離されて、個別のエナンチオマーが単独で使用される場合もある。化合物が不飽和炭素−炭素結合の二重結合を有する場合、（Ｚ）−異性体及び（Ｅ）−異性体のいずれも、本発明の範囲内に含まれる。化合物が、ケト−エノール等の互換異性体を有する場合、各互換異性体は、平衡状態で、又は一方の異性体が優勢な状態で、本発明に含まれることが予定される。
【００７７】
特段言及されていない限り、本発明の化合物自体、及びその任意の医薬組成物に関して、本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、塩、溶媒和物、複合体及びプロドラッグを含む。プロドラッグは、任意の共有結合化合物であり、式Ｉの活性親薬剤を放出する。
【００７８】
「ハロ」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、及びヨウ素（Ｉ）を指す。
【００７９】
第七の側面において、本発明は、式ＶＩ
【化３１】
2011529929.tif 000032
［式中、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び水素からなる群から選択され；
Ｒ１６は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群から選択され；
Ａ３及びＡ４は、同一又は異なるもので、そして（Ｒ１２）（Ｒ４）（Ｒ５）フェニルの構造をとり；
Ｒ１２は、Ｒ１３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ１３はヒドロキシであり、
但し、式ＶＩの化合物は、必ず１つのＲ１３を含み；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、そして個別に、その都度、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群から選択される］
の化合物、該化合物の全ての立体異性体、例えば、限定されないが該化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物等、
並びにそれらの任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体又はプロドラッグに関する。
【００８０】
好ましい態様において、Ｒ１６は、水素、フルオロ、クロロ、ヨード、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
より好ましい態様において、Ｒ１６は、水素、フルオロ、クロロ、ヨード及びメチルから選択され；
なおもより好ましい態様において、Ｒ１６は、水素及びクロロからなる群から選択され；
最も好ましい態様において、Ｒ１６は水素であり；
好ましい態様において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、そして個別に、その都度、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
より好ましい態様において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、そして個別に、その都度、水素、フルオロ、メチル及びメトキシからなる群から選択され；
好ましい態様において、Ｒ１０は、メチル及び水素からなる群から選択され；
但し、式ＶＩの化合物は、必ず１つのＲ１２を含む。
【００８１】
本発明の第八の側面は、式Ｉの化合物を取得する方法に関し、ここでＬは、［１８Ｆ］フルオロ又は［１９Ｆ］フルオロである。
【００８２】
驚くべきことに、そのような化合物を取得する２つの方法が同定されている。
【００８３】
第一の態様において、式Ｉの前駆化合物で、Ｌが上記Ｒ３であるものを、Ｆ−フッ素化剤と反応させる。
【００８４】
好ましくは、Ｆ−フッ素化剤は、Ｆ−アニオンを含む化合物で、好ましくは、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫＦ、即ちクラウンエーテル塩、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ＫＦ、ＫＦ、ＨＦ、ＫＨＦ２、ＣｓＦ、ＮａＦ及びＦのテトラアルキルアンモニウム塩、例えばＮ（ブチル）４Ｆ（テトラブチルフッ化アンモニウム）等からなる群から選択される化合物であり、ここでＦ＝１８Ｆ又は１９Ｆである。
【００８５】
より具体的には、１８Ｆ−式Ｉのラベル化合物に関して、式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物を取得する放射性ラベル方法の第一の態様は、
−式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物を取得するために、適切な離脱基を有する式Ｉの化合物を、フッ素化剤を用いて１８Ｆ−放射性ラベルする
工程を含む。
【００８６】
本明細書中で使用されるとき、分子を「放射性ラベルする」という用語は、通常、その分子に１８Ｆ−原子を導入することを指す。フッ素化剤は、上記に定義したものであり、Ｆ＝１８Ｆである。
【００８７】
第二の態様は、式Ｉの化合物の合成方法に関し、ここでＬは［１８Ｆ］フルオロ又は［１９Ｆ］フルオロであり、以下の工程：
−Ｆ−フッ素化剤を用いて式Ｖ
【化３２】
2011529929.tif 000033
の化合物をＦ−フッ素化して、式ＩＶ
【化３３】
2011529929.tif 000034
の化合物を取得する工程、
−式ＩＶの化合物を、式ＶＩ
【化３４】
2011529929.tif 000035
の化合物で置換する工程
を含み、ここで、
式ＩＶのＦは［１８Ｆ］フルオロ又は［１９Ｆ］フルオロであり、
ａは０〜５、好ましくは０〜２、より好ましくは０〜１の整数であり、
Ｂは離脱基、好ましくはハロ、特にクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナ−フルオロブチルスルホニルオキシ、（４−ブロモ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔブチル−フェニル）スルホニルオキシ、及び（４−メトキシ−フェニル）スルホニルオキシであり；
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び水素からなる群から選択され；
Ｒ１６は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群から選択され；
Ａ３及びＡ４は、同一又は異なるもので、そして（Ｒ１２）（Ｒ４）（Ｒ５）フェニルの構造をとり；
Ｒ１２は、Ｒ１３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ１３はヒドロキシであり、
但し、式ＶＩの化合物は、必ず１つのＲ１３を含み；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、そして個別に、その都度、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群から選択され；
好ましい態様において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、そして個別に、その都度、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
より好ましい態様において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、そして個別に、その都度、水素、フルオロ、メチル、及びメトキシからなる群から選択され；
より好ましい態様において、Ｒ１０は、水素及びメチルからなる群から選択され；
好ましい態様において、Ｒ１６は、水素、フルオロ、クロロ、ヨード、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され：
より好ましい態様において、Ｒ１６は、水素、フルオロ、クロロ、ヨード及びメチルからなる群から選択され：
なおもより好ましい態様において、Ｒ１６は、水素及びクロロからなる群から選択され：
最も好ましい態様において、Ｒ１６は水素であり；
前記Ｆ−フッ素化剤は上記で定義したものであり、Ｆ＝１８Ｆ又は１９Ｆであり；
但し、式ＶＩは、必ず１つのＲ１２を含む。
【００８８】
好ましくは、は、ヨード、ブロモ、クロロ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、及びノナ−フルオロブチルスルホニルオキシからなる群から選択される。
【００８９】
より具体的には、式Ｉのラベル化合物を取得する放射性ラベル方法の第二の態様は、
式Ｖの化合物を、フッ素化剤で１８Ｆ放射性ラベルして、式ＩＶの化合物を取得する工程、及び
式ＩＶの化合物を、式ＶＩの化合物で置換する工程
を含む。
【００９０】
前記式ＩＶのラベル化合物は、
【化３５】
2011529929.tif 000036
又はその無機酸若しくは有機酸の医薬として許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物又はプロドラッグであり；ここで
Ｂは離脱基であり；
該離脱基Ｂは、当業者に知られ、又は明らかなもので、限定されないが、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９８２），  ｐ．  ８５−１２５，  ｔａｂｌｅ  ２  （ｐ．  ８６；（ｔａｂｌｅ  ２の最後の記載「ｎ−Ｃ４Ｈ９Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−  ｎｏｎａｆｌａｔ」は、「ｎ−Ｃ４Ｆ９Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−  ｎｏｎａｆｌａｔ」とする必要がある）、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ，  （１９９５），  ｐａｇｅ  ２７９−２８１，  ｔａｂｌｅ  ５．８；又はＮｅｔｓｃｈｅｒ，  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  ７，  ７１−８３，  ｓｃｈｅｍｅ  １，  ２，  １０及び１５等）に記載され、又は名付けられたものから採用され；
より好ましい態様において、Ｂは；
ａ）ヨード、
ｂ）ブロモ、
ｃ）クロロ、
ｄ）メシルオキシ、
ｅ）トシルオキシ、
ｆ）トリフルオロメチルスルホニルオキシ及び
ｇ）ノナフルオロブチルスルホニルオキシ
からなる群から選択され；
ａは、０〜４の整数、好ましくは０〜２の整数、そしてより好ましくは０〜１の整数である。
【００９１】
式Ｖの化合物は、
【化３６】
2011529929.tif 000037
又はその無機酸若しくは有機酸の医薬として許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物又はプロドラッグであり；ここで
Ｂは式ＩＶの化合物で定義したものであり、そして
ａは式ＩＶの化合物で定義したものであり、
前記フッ素化剤は、上記で定義したものである。
【００９２】
好ましい態様において、前記フッ素化剤は、フッ素放射性同位体誘導体である。
【００９３】
より好ましくは、前記フッ素放射性同位体誘導体は、１８Ｆ誘導体である。より好ましくは、１８Ｆ誘導体は、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫ１８Ｆ（クラウンエーテル塩Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  Ｋ１８Ｆ）、Ｋ１８Ｆ、Ｈ１８Ｆ、ＫＨ１８Ｆ２、Ｃｓ１８Ｆ、Ｎａ１８Ｆ、又は１８Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（［Ｆ−１８］テトラブチルフッ化アンモニウム等）である。より好ましくは、前記フッ素化剤は、Ｋ１８Ｆ、Ｈ１８Ｆ、又はＫＨ１８Ｆ２であり、最も好ましくはＫ１８Ｆ（１８Ｆフッ化物アニオン）である。
【００９４】
前記放射性フッ素化反応は、例えば、当業者に公知の典型的な反応容器（Ｗｈｅａｔｏｎバイアル）又はマイクロリアクター中で実行される。該反応は、例えばオイルバス、ヒートブロック又は電子レンジ等の典型的な方法により加熱され得る。該放射性フッ素化反応は、ジメチルホルムアミド中で、塩基として炭酸カリウムを、及びクラウン−エーテルとして「ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ」を用いて行われる。当業者に周知の他の溶媒も使用され得る。可能なものとして、限定されないが：溶媒がジメチルスルホキシド及びアセトニトリルで、塩基がテトラアルキルアンモニウム及びテトラアルキルホスホニウムカルボネートである条件が挙げられる。水及び／又はアルコールは、共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）として前記反応に用いられる場合がある。前記放射性フッ素化反応は、１〜６０分間行われる。好ましい反応時間は、５〜５０分である。更に好ましい反応時間は、１０〜４０分である。該放射性フッ素化のこれらの及び他の条件は、当業者に公知である（Ｃｏｅｎｅｎ，  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  （２００６），  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，  （ｅｄｓ），  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，  ｐｐ．１５−５０）。該放射性フッ素化は、「ホットセル」中で行われ、及び／又はモジュールを使用して行われる場合もあり（参照：  Ｋｒａｓｉｋｏｗａ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｍｏｄｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｆ−１８  ｌａｂｅｌｉｎｇ  （２００６），  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，  （ｅｄｓ），  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，  ｐｐ．  ２８９−３１６）、それにより、自動的、又は半自動的な合成が可能となる。
【００９５】
更に、本発明は、本発明の化合物及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む組成物を提供する。
【００９６】
一つの態様において、前記化合物は、１８Ｆ−ラベル化合物である。
【００９７】
他の態様において、前記化合物は、１９Ｆ−ラベル化合物である。
【００９８】
なおも他の態様において、前記化合物は、前駆化合物である。
【００９９】
また、本発明は、薬剤、診断剤若しくは造影剤として使用する、本発明の化合物、好ましくは本発明の１８Ｆ−若しくは１９Ｆ−ラベル化合物、又は本発明の組成物を提供する。
【０１００】
また、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置及び／又は診断及び／又は造影するための医薬品を製造するために使用される、本発明の化合物、好ましくは本発明の１８Ｆ−若しくは１９Ｆ−ラベル化合物、又は本発明の組成物を提供する。
【０１０１】
また、本発明は、特に中枢神経形の疾患に対する診断剤又は造影剤として使用される、式Ｉの１８Ｆ−ラベル化合物又は該化合物を含有する組成物を提供する。
【０１０２】
また、本発明は、所定の量の化合物
ａ）式Ｉを有する前駆化合物、又は
ｂ）上記で定義した式Ｖの化合物及び式ＶＩの化合物
を含む、密封バイアルを備えたキットを提供する。
【０１０３】
また、本発明は、患者の体内のＰＢＲ受容体（移行体タンパク質）の存在を検出する、好ましくは患者の中枢神経系の疾患を造影する方法を提供し、該方法は；
患者の体内に検出可能な量の本発明のラベル化合物又は該化合物を含む組成物を導入する工程、及び
該化合物又は該組成物を、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）により検出する工程を含む。
【０１０４】
また、本発明は、中枢神経系の疾患を治療する方法を提供し、該方法は、適切な量の本発明の化合物、好ましくは本発明の１８Ｆ−又は１９Ｆ−ラベル化合物を患者に導入する工程を含む。
【０１０５】
芳香環系を含む三環式骨格の一般的な合成スキームＡ、Ｂ及びＣを、スキーム１に示す：Ｅ１型の化合物が、フェノールアニオンでアルキル化され、Ｅ２型の化合物となる。「（Ｎ）」は、窒素を含有する置換基、好ましくは窒素を表し、そして「（Ｘ）」は、離脱基、例えばハロを表す。置換基「（Ｎ）」は、当業者に公知の方法により、アニリン誘導体Ｅ３に転換される（例えば、「（Ｎ）」が窒素の場合、水素化反応により、所望の化合物Ｅ３が得られる）。Ｅ８型のアルデヒドによる還元的アミン化反応により、Ｅ４型のアニリンが得られる。
【化３７】
2011529929.tif 000038
【０１０６】
また、Ｅ３型の化合物は、当業者に公知のアミド化又はＮ−アセチル化により、Ｅ５の化合物に転換される場合もある。
【０１０７】
Ｅ４型の化合物は、６型のアミドに転換され得る。しかしながら、「Ｃ−環」を表すＥ９型のアルキル化剤でＥ５型の化合物をアルキル化反応させることによっても、Ｅ６型の化合物を取得できる。Ｆ−１８ラベル（任意で対応するＦ−１９ラベル）を導入する２つのアプローチが存在する。例えば、適切な離脱基の取り付けは、対応するアルコールのメシル化により達成され得る（スキーム２の（９）→（１０）参照）。しかしながら、小さいＦ−１８ラベル構成要素（補欠分子族、Ｅ１０）のアルキル化反応が、それらとＥ６型の化合物に導入されている求核官能基とを連結するのに使用される場合もある（スキーム３、（１５）→（１９）参照）。
【０１０８】
スキーム２は、式Ｉの化合物を合成する方法の一つの具体例である：
【化３８】
2011529929.tif 000039
【０１０９】
アニリン６（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２００２），  ４５，  ２３，  ５１８２−５１８５）及びアルデヒド７（ＥＰ１８９４９１５Ａ１）は、水素化（アセトキシ）ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉｓ（ａｃｅｔｏｘｙ）ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）を使用する還元的アミン化反応中で転換される。続いて、粗い第二のアニリンのアセチル化反応で、所望の産物８が得られる。テトラハイドロピラニルエーテル８は、ＰＰＴＳのメタノール溶液を使用する酸性条件下で開裂する。所望のアルコール９は、塩化メシル及びトリエチル及びヒューニッヒ塩基のジクロロメタン溶液を使用して、対応するメシレート１０に転換される。続いて、ＫＦ及びによるフッ素化で、所望の［Ｆ−１８］ラベル化合物１１が得られる。放射性フッ素化反応は、当業者に公知の典型的な反応容器（Ｗｈｅａｔｏｎバイアル等）又はマイクロリアクター中で実施され得る。放射性フッ素化反応は、塩基として炭酸カリウムを、及びクラウンエーテルとして「ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ」を用いて行われる。しかしながら、当業者に周知の他の溶媒も使用され得る。可能なものとして、限定されないが：溶媒がジメチルスルホキシド及びアセトニトリルで、塩基がテトラアルキルアンモニウム及びテトラアルキルホスホニウムカルボネートである条件が挙げられる。水及び／又はアルコールは、共溶媒として前記反応に用いられる場合がある。前記放射性フッ素化反応は、１〜６０分間行われる。好ましい反応時間は、５〜５０分である。更に好ましい反応時間は、１０〜４０分である。該放射性フッ素化のこれらの及び他の条件は、当業者に公知である（Ｃｏｅｎｅｎ，  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  （２００６），  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，  （ｅｄｓ），  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，  ｐｐ．１５−５０）。該放射性フッ素化は、「ホットセル」中で行われ、及び／又はモジュールを使用して行われる場合もあり（参照：  Ｋｒａｓｉｋｏｗａ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｍｏｄｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｆ−１８  ｌａｂｅｌｉｎｇ  （２００６），  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，  （ｅｄｓ），  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，  ｐｐ．  ２８９−３１６）、それにより、自動的、又は半自動的な合成が可能となる。
【０１１０】
他のアプローチを、スキーム３に示す：アニリン１２（ＡＢＣＲ）及びアルデヒド１３（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  （２００７），  ２６１４−２６１７）は、水素化（アセトキシ）ホウ素ナトリウムを使用する還元的アミン化反応により互いに反応する。続いて、粗産物のアセチル化により、所望の産物１４が得られる。ベンジルエーテル１４は、等業者に公知の方法により開裂される。典型的には、水素及びパラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃｈａｒｃｏａｌ）を用いた不均一触媒水素化を用いて、フェノール１５が取得される。フェノール１５は、［１８Ｆ］−フルオロエチルブロマイド（２−ブロモエチルトリフラート（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；  １１；  １２；  ２００３；  ２５１９-  ２５２８）から生産される）でアルキル化されて、化合物１９が得られる。塩基として炭酸ナトリウムを使用して、アセトニトリル中で２−ベンジルオキシ−エチルブロマイドで化合物１５をアルキル化して、化合物１６が得られる。また、化合物１５は、１−フルオロ−２−ヨードエタン又は１−ブロモ−２−フルオロエタンでアルキル化される場合もある。この転換の産物は、メシレート１８を使用する放射性フッ素化実験用の対応するＦ−１９参照標準２０である。メシレート１８は、塩化メシル及び取りエチルアミンのジクロロメタン溶液を使用して、アルコール１７から調製することが出来る。イソプロパノール中でベンジルエーテル１６をパラジウム炭素で水素化して、上記アルコール１７が得られる。
【化３９】
2011529929.tif 000040
【０１１１】
記載されている方法により生産され得る類似の化合物として、以下のものが挙げられる：
【化４０】
2011529929.tif 000041
【０１１２】
スキーム４は、式Ｉの化合物を合成する他のアプローチを示す：
【化４１】
2011529929.tif 000042
【０１１３】
化合物２２（スキーム４）は、３−ニトロ−２−フェノキシピリジンを、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  Ｅｎｇｌｉｓｈ；  ５０；  １；  ２００７；  ２−５等を参照）で酸化することにより得られる。アルコール２２の臭素化は、三臭化リン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ；  Ｅｎｇｌｉｓｈ；  ３２；  ３４；  １９９１；  ４２６３-４２６６等を参照）を用いて実行されて、化合物２３が得られる。化合物２３のニトロ基の還元は、酸中の鉄の粉末（Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ；  ６４；  １９４５；  １０２，１０４等を参照）を使用して実行される。
【０１１４】
２−メトキシベンズアルデヒドをアニリン２４で還元的アミン化（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００４），  ６９，  ３５等を参照）することにより、アミド２６にアセチル化され得るアミン２５が得られる。ブロモピリジン２６をＦ−１８フッ化カリウムで放射性ラベルして、所望のＦ−１８ラベル化合物２７が得られる。フルオロピリジンの放射性ラベルプロセスは、当業者に周知である（Ｄｏｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００６），  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，  （ｅｄｓ），  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）。
【０１１５】
化合物２６を、フッ化カリウム又はテトラブチルアンモニウム試薬で非放射性フッ素化することにより、対応するＦ−１９参照化合物が得られる。
【０１１６】
本発明の化合物は、中枢神経系の障害及び神経変性障害を、造影、診断及び処置する方法において使用され得る。好ましい造影方法は、ＰＥＴである。中枢神経系又は神経変性障害は、限定されないが、アルツハイマー症、認知症、多発性硬化症、又は筋萎縮性側索硬化症等である。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】本発明の化合物を合成する手順を、スキームで示している。
【図１．１】正常マウスに［１８Ｆ］−２ｄを静脈内投与した後の、［１８Ｆ］−放射性の血中及び脳内への取り込み及び排除を示す（タイムポイント毎ｎ＝３）。
【図１．２】正常マウスに［１８Ｆ］−５ｄを静脈内投与した後の、［１８Ｆ］−放射性の血中及び脳内への取り込み及び排除を示す（タイムポイント毎ｎ＝３）。
【図２】ＦＥＤＡＡ（３）及びＤＰＡ−７１４と比較した、導入後２分及び３０分の、マウスの脳内取り込みの比率（組織１ｇあたりの導入用量の取り込みパーセント（％ＩＤ／ｇ））を示す。この比率の値が高くなる程、シグナル対バックグラウンドの比率は良好なものとなる。
【図２．１】［１８Ｆ］−２ｄ注入後３０分の、カイニン酸処理ラットモデル及びそれぞれの擬似対照（ｓｈａｍ  ｃｏｎｔｒｏｌ）の脳横断切片のエクスビボオートラジオグラフィーを示す（Ａ〜Ｃ）。ミクログリアの活性化は、同一の切片で、続けてＯｘ−４２抗体を用いた免疫組織化学により可視化された（Ｄ−Ｉ）。カイニン酸処理ラット（Ａ）を、擬似処理ラット（Ｃ）と比較した。このモデルで影響が生じることが知られている海馬領域における強力なシグナルに注目されたい。カイニン酸処理ラットにおいて、［１９Ｆ］−２ｅの共注入が、これらのシグナルをブロックした（Ｂ）。バーは、Ｄ、Ｆ、Ｈでは１０００μｍ、そしてＥ、Ｇ、Ｉでは１００μｍを表す。薄片は、ブレグマから−３．１ｍｍに位置する。海馬／小脳の比率の定量及び計算に供された領域を、点線で囲んだ。
【図２．２】［１８Ｆ］−５ｄ注入後３０分の、カイニン酸処理ラットモデル及びそれぞれの擬似対照の脳横断切片のエクスビボオートラジオグラフィーを示す（Ａ〜Ｃ）。ミクログリアの活性化は、同一の切片で、続けてＯｘ−４２抗体を用いた免疫組織化学により可視化された（Ｄ−Ｉ）。カイニン酸処理ラット（Ａ）を、擬似処理ラット（Ｃ）と比較した。このモデルで影響が生じることが知られている海馬領域における強力なシグナルに注目されたい。カイニン酸処理ラットにおいて、［１９Ｆ］−５ｅの共注入が、これらのシグナルをブロックした（Ｂ）。バーは、Ｄ、Ｆ、Ｈでは１０００μｍ、そしてＥ、Ｇ、Ｉでは１００μｍを表す。薄片は、ブレグマから−３．１ｍｍに位置する。海馬／小脳の比率の定量及び計算に供された領域を、点線で囲んだ。
【図３】カイニン酸処理ラットの脳薄片のエクスビボオートラジオグラフィーシグナルの定量データから計算された海馬／小脳の比率として表現される、シグナル対バックグラウンドの比率を示す。
【実施例】
【０１１８】
実験
一般的な手法
Ａ：非放射性［Ｆ−１９］フッ化物によるフッ素化
１当量の出発物質のアセトニトリル（２ｍｌ／ｅｑ．）溶液に、１．１当量のフッ化カリウム及びｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（１．１ｅｑ．）を添加する。該反応混合物を電子レンジで加熱し（１３０℃１５分）、そして再び室温まで冷却する。該反応混合物を、１０ｍｌのジエチルエーテル及び１０ｍｌの水で希釈する。有機相を分離する。水相を、１０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出する。これらの有機相をまとめ、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル−ヘキサン勾配を有するカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１１９】
Ｂ：放射性［Ｆ−１８］フッ化物によるフッ素化
［１８Ｆ］フッ化物水溶液（０．１〜５ＧＢｑ）を、ＱＭＡカートリッジでトラップし、０，９５ｍｌ  ＭｅＣＮ中５ｍｇ  Ｋ２．２．２＋水５０μｌ中１ｍｇ  Ｋ２ＣＯ３で溶出して、Ｗｈｅａｔｏｎバイアル（５ｍｌ）に取る。溶媒を、窒素大気下、１２０℃で１０分間加熱して除去する。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を添加し、先述のように蒸発させる。この工程を３回繰り返す。出発物質（１ｍｇ）の３００μｌ無水ＤＭＦ溶液が添加される。１２０℃で１０分間加熱した後、粗反応混合物を、解析ＨＰＬＣ（ＡＣＥ３−Ｃ１８  ５０  ｍｍ  ｘ  ４，６  ｍｍ；溶媒勾配；水中５％アセトニトリルで開始〜７分で９５％アセトニトリル、流速：２ｍｌ／分）を使用して解析する。所望のＦ−１８ラベル産物は、解析ＨＰＬＣに、対応する非放射性Ｆ−１９フルオロ−標準と共に注入することにより確認される。前記粗産物は、Ｃ１８  ＳＰＥカートリッジで前精製され（５０〜２５００ＭＢｑ、該前精製された産物は、調製ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  ５−Ｃ１８−ＨＬ  ２５０ｍｍｘ１０ｍｍ；  水中６２％アイソクラチックアセトニトリルで２５分、流速：３ｍｌ／分）を使用して精製される。非放射性Ｆ−１９フルオロ標準と共に前記解析ＨＰＬＣに注入して再確認するおことにより、所望の産物が得られる。該試料を６０ｍｌの水で希釈し、Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  Ｃ１８  （Ｓ）カートリッジ上に不動化する。これを５ｍｌの水で洗浄し、１ｍｌのエタノールで溶出して、１０００μｌのＥｔＯＨ中の２０〜１８００ＭＢｑの産物が得られる。
【０１２０】
Ｈ：フェノールのアルキル化
攪拌された１当量の出発物質（フェノール誘導体）及び１．５当量の炭酸カリウムのジメチルホルムアミド（３ｍｌ／１当量）溶液に、２．５ｍｍｏｌのアルキル化剤を添加する。該反応混合物を７０℃で６時間加熱し、又は１１０℃まで１５分間電子レンジにかける。該反応混合物の溶媒を蒸発させる。水およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加する。有機相を分離する。水相を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルジエチルエーテルで３回抽出する。これらの有機相をまとめ、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル−ヘキサン勾配を有するカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１２１】
Ｉ：アルコールの対応するＯ−スルホン酸塩への転換
１当量の出発物質及び１．５当量のジイソプロピルエチルアミンの３ｍｌ／ｍｍｏｌジクロロメタン溶液に、−１０℃で、若干量のジクロロメタン中の１．３当量の塩化メシルを滴下した。攪拌した反応混合物を、４．５時間室温まで加熱し、そしてジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで脱水した。粗産物を、シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン勾配）により精製した。
【０１２２】
Ｋ：アルコールの対応するＯ−スルホン酸塩への転換（バージョン２）
１当量の出発物質のジクロロメタン（１．４ｍｌ／ｅｑ．）及びピリジン（１．４  ｍｌ／ｅｑ．）溶液に、−１０℃で、ジクロロメタン（１ｍｌ／ｅｑ．）中のアリールスルホニルクロライド（１．１当量）を滴下した。攪拌した反応混合物を、室温まで４．５時間加熱し、そしてジクロロメタンで希釈した。有機層を０．２５Ｎ硫酸（３回）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで脱水した。粗産物を、シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン勾配）により精製した。
【０１２３】
Ｌ（１）：不均一水素化
攪拌した、パラジウム炭素約２０〜５０ｍｇ（１０％）のイソプロパノール（出発物質１ｍｍｏｌあたり８ｍｌ）溶液に対し、若干量のイソプロパノール中のベンジルエーテル（遊離体（ｅｄｕｃｔ））を添加した。該反応混合物を濾過し；そして溶媒を蒸発させる。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン勾配を有するカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１２４】
Ｌ（２）：鉄による水素化
攪拌した、１当量の出発物質（ニトロ誘導体）及び５当量の鉄の粉末のエタノール（〜８６当量）溶液に、１ｍｌ／ｅｑ．のＨＣｌ（３７％水溶液）を添加する。該溶液を、１時間還流する。有機相を分離する。水溶液を、ジクロロメタンで２回抽出する。これらの有機相をまとめ、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を蒸発させる。そして残留物を、酢酸エチル−ヘキサン勾配を有するカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１２５】
Ｗ：還元的アミン化及びその後のアセチル化：
攪拌した、アルデヒド（１当量）及びアミン（１当量）の６０ｍｌジクロロエタン溶液（ｐＨ＝５）を、氷酢酸でｐＨ＝５に調整した。この溶液に、７０ｍｍｏｌのソディウムトリス−アセトキシハイドロボランを添加した。該反応混合物を一昼夜攪拌し、そして５ｍｌの水で希釈した。ｐＨ値を、水酸化ナトリウム水溶液で、ｐＨ８〜９となるように調整した。該混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した。これらの有機相をまとめ、水及びブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。所望の粗産物は、蒸発を経て取得された。該所望の粗産物は、脱水ピリジン（１．３ｍｌ／ｍｍｏｌ出発物質）中で希釈され、そして０℃で冷却させられた。
溶媒を蒸発させる。そして残留物を、酢酸エチル−ヘキサン勾配を有するカラムクロマトグラフィーで精製する。この溶液を攪拌して、１．２５当量の無水酢酸を滴下した。該反応混合物を一昼夜攪拌し、体積を３分の１まで減少させ、そしてジクロロメタン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）及び水（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）で希釈した。水相を、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル−ヘキサン勾配を有するカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１２６】
Ｚ：ＴＨＰエーテルの脱保護：
１当量のテトラヒドロピラニルエーテエルの７ｍｌ／ｍｍｏｌメタノール溶液に、０．１５当量のＰＰＴＳを添加する。該反応混合物を一昼夜攪拌し、そして、攪拌した氷水及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの溶液に注ぐ。有機相を分離する。水相を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出する。これらの有機相をまとめ、希釈した炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル−ヘキサン勾配を有するカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１２７】
実施例１
ａ）  Ｎ−｛２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−５−メトキシベンジル｝−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド（１ａ）の合成
４．１ｇ（２０  ｍｍｏｌ）の２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−アミン（Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ；  ４８；  １９６５；  ３３６−３４７）及び５．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−５−メトキシベンズアルデヒド（ＥＰ１８９４９１５Ａ１）を、一般的な手法Ｗに従い転換した。所望の産物は、定量可能な収率で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ５１７  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６９．７５％      Ｈ          ５．６６％        Ｎ          ５．４２％
測定： Ｃ        ６９．７２  ％      Ｈ        ５．６７  ％      Ｎ          ５．４０％
【０１２８】
ｂ）  Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシベンジル］アセトアミド（１ｂ）の合成
所望の産物１ｂ（１．１５ｇ）は、一般的な手法「Ｌ」に従い、１ａ（１．６７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）から、８３％の収率で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ４２７  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６４．７８％  Ｈ          ５．４４％      Ｎ          ６．５７％
測定： Ｃ        ６４．７５％  Ｈ          ５．４５％      Ｎ          ６．５６％
【０１２９】
ｃ）  ２−［２−（｛アセチル［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−４−メトキシフェノキシ］エチルメタンスルホネート（１ｃ）の合成
所望の産物１ｃは、一般的な手法「Ｉ」に従い、１ｂ（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から、９７％の収率で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ５０５  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ５７．１３％        Ｈ          ４．９９％      Ｎ          ５．５５％
測定： Ｃ        ５７．１４％        Ｈ          ５．００％      Ｎ          ５．５６％
【０１３０】
ｄ）Ｎ−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）−５−メトキシベンジル］−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド（１ｄ）の合成
所望の産物（１ｄ）は、一般的な手法「Ｂ」に従い、（１ｃ）から取得された。
【０１３１】
ｅ）２−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド（１ｅ）の合成
所望の産物１ｅは、一般的な手順「Ｈ」に従い、１００ｍｍｏｌの２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２５０ｍｍｏｌの１−ブロモ−２−フルオロエタン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、８２％の収率（８２ｍｍｏｌ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  １９９  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．  （Ａｌｄｒｉｃｈ）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６０．６０％      Ｈ          ５．５９％
測定： Ｃ      ６０．６１％        Ｈ          ５．５９％
【０１３２】
ｆ）  Ｎ−［２−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシベンジル］−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド（１ｆ）（参照標準）の合成
所望の産物１ｆは、１．５１ｍｍｏｌ（３０９ｍｇ）の２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−アミン（Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ；  ４８；  １９６５；  ３３６−３４７）及び１．５１ｍｍｏｌ（３００ｍｇ）の１ｅから、一般的な手順「Ｗ」に従い、８８．２％の収率（５７２ｍｇ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ４２９  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．  （Ａｌｄｒｉｃｈ）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６４．４８％      Ｈ          ５．１８％      Ｎ          ６．５４％
測定： Ｃ        ６４．４６％      Ｈ          ５．１９％      Ｎ          ６．５４％
【０１３３】
実施例２
ａ）  Ｎ−［２−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンジル｝アセトアミド（２ａ）の合成
所望の産物２ａは、４６３ｍｇの５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド（ＥＰ１８９４９１５Ａ１）及び３４０ｍｇの２−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−アミン（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．；  ６０；  １６；  １９９５；  ４９９１−４９９４）から、一般的な手順「Ｗ」に従い、５５％の収率で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ５２３  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６６．６５％      Ｈ          ６．５６％      Ｎ          ５．３６％
測定： Ｃ        ６６．６３％  Ｈ          ６．５７％    Ｎ        ５．３５％
【０１３４】
ｂ）  Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシベンジル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド（２ｂ）の合成
所望の産物２ｂは、一般的な手順「Ｚ」に従い、２ａ（４３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から、７３％の収率（２６５ｍｇ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ４３９  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６５．７４％    Ｈ          ５．９８％      Ｎ          ６．３９％
測定： Ｃ        ６５．７３％    Ｈ          ５．９７％      Ｎ          ６．３９％
【０１３５】
ｃ）  ２−［２−（｛アセチル［２−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−４−メトキシフェノキシ］エチルメタンスルホネート（２ｃ）の合成
所望の産物２ｃは、一般的な手順「Ｉ」に従い、２ｂ（２５６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、９６％の収率（２８９ｍｇ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ５１７  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ５８．１３％      Ｈ          ５．４６％      Ｎ          ５．４２％
測定： Ｃ        ５８．１６％      Ｈ        ５．４７％        Ｎ          ５．４１％
【０１３６】
ｄ）  Ｎ−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）−５−メトキシベンジル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド（２ｄ）の合成
所望の産物（２ｄ）は、一般的な手順「Ｂ」に従い、（２ｃ）から取得された。
【０１３７】
ｅ）  Ｎ−［２−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシベンジル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド（２ｅ）の合成
所望の産物２ｅは、０．３  ｍｍｏｌ（６４．３ｍｇ）の２−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−アミン（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．；  ６０；  １６；  １９９５；  ４９９１−４９９４）及び５８．９  ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の１ｅから、一般的な手順「Ｗ」に従い、７６％の収率（１００ｍｇ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ４４１  （Ｍ＋  ＋１，  １００）  （Ａｌｄｒｉｃｈ）
元素分析：
計算：        Ｃ        ６５．４４％      Ｈ          ５．７２％      Ｎ          ６．３６％
測定： Ｃ        ６５．４２％      Ｈ          ５．７１％      Ｎ          ６．３７％
【０１３８】
実施例３
ａ）  Ｎ−［２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンジル｝アセトアミド（３ａ）の合成
所望の産物３ａは、４４９ｍｇの５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド（ＥＰ１８９４９１５Ａ１）及び５００ｍｇの２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−アミン（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （１９３１），  ５２９，５３３）から、一般的な手順「Ｗ」に従い、７５％の収率（７４７ｍｇ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ６１９  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ５４．３８％      Ｈ          ５．０５％        Ｎ          ４．５３％
測定： Ｃ        ５４．３８％      Ｈ          ５．０５％        Ｎ          ４．５３％
【０１３９】
ｂ）  Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシベンジル］−Ｎ−［２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド（３ｂ）
所望の産物３ｂは、一般的な手順「Ｚ」に従い、３ａ（７０７ｍｇ、１．１４  ｍｍｏｌ）から、７５％の収率（４５９ｍｇ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ５３５  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ５１．７０％      Ｈ          ４．３４％    Ｎ          ５．２４％
測定： Ｃ        ５１．７２％      Ｈ          ４．３５％    Ｎ          ５．２３％
【０１４０】
ｃ）  ２−［２−（｛アセチル［２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−４−メトキシフェノキシ］エチルメタンスルホネート（３ｃ）の合成
所望の化合物３ｃは、３ｂ（４３１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順「Ｉ」に従い、９６％の収率（４９４ｍｇ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ６１３  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ４７．０７％        Ｈ          ４．１１％      Ｎ          ４．５７％
測定： Ｃ        ４７．１０％        Ｈ          ４．１２％      Ｎ          ４．５６％
【０１４１】
ｄ）  Ｎ−［２−（［１８Ｆ］２−フルオロエトキシ）−５−メトキシベンジル］−Ｎ−［２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド（３ｄ）の合成
所望の産物（３ｄ）は、一般的な手順「Ｂ」に従い、（３ｃ）から取得された。
【０１４２】
ｅ）  Ｎ−［２−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシベンジル］−Ｎ−［２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド（３ｅ）の合成
所望の産物３ｅは、０．２３ｍｍｏｌ（７１ｍｇ）の２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−アミン（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （１９３１），  ５２９，  ５３３）及び４５．１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１ｅから、一般的な手順「Ｗ」に従い、で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ５３７  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ５１．５１％      Ｈ          ４．１３％      Ｎ          ５．２２％
測定： Ｃ        ５１．５３％      Ｈ          ４．１４％      Ｎ          ５．２１％
【０１４３】
ａ）  Ｎ−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンジル｝アセタミド（４ａ）の合成
所望の産物４ａは、０．２５ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−アミン（ＡＢＣＲ）及び３４２ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド（ＥＰ１８９４９１５Ａ１）から、一般的な手順Ｗに従い、６６％の収率（４１２ｍｇ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ５１１  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６５．８７％      Ｈ          ６．１２％      Ｎ          ５．４９％
測定： Ｃ        ６５．８５％      Ｈ          ６．１１％      Ｎ          ５．４９％
【０１４４】
ｂ）  Ｎ−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシベンジル］アセトアミド（４ｂ）の合成
所望の産物４ｂは、４ａ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順「Ｚ」に従い、８４％の収率（１４０ｍｇ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ４２７  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６５．８７％      Ｈ          ６．１２％      Ｎ          ５．４９％
測定： Ｃ        ６５．８５％      Ｈ          ６．１１％      Ｎ          ５．４９％
【０１４５】
ｃ）  ２−［２−（｛アセチル［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−４−メトキシフェノキシ］エチルメタンスルホネート（４ｃ）の合成
所望の生産物４ｃは、４ｂ（１２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順「Ｉ」に従い、７１％の収率（１０２ｍｇ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ５０５  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ５７．１３％        Ｈ          ４．９９％      Ｎ          ５．５５％
測定： Ｃ        ５７．１５％        Ｈ          ５．００％      Ｎ          ５．５６％
【０１４６】
ｄ）  Ｎ−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）−５−メトキシベンジル］−Ｎ−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド（４ｄ）の合成
所望の産物（４ｄ）は、一般的な手順「Ｂ」に従い、４ｃから取得された。
【０１４７】
ｅ）  Ｎ−［２−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシベンジル］−Ｎ−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド（４ｅ）の合成
所望の生産物４ｅは、１０３ｍｇ（０．５  ｍｍｏｌ）の２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−アミン（ＡＢＣＲ）及び１００ｍｇ（０．５  ｍｍｏｌ）の１ｅから、一般的な手順「Ｗ」に従い、７４％の収率（１５９ｍｇ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ４２９  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６４．４８％        Ｈ          ５．１８％      Ｎ          ６．５４％
測定： Ｃ        ６４．４７％        Ｈ          ５．１９％      Ｎ          ６．５３％
【０１４８】
実施例５
ａ）  Ｎ−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンジル｝アセトアミド（５ａ）の合成
２５０ｍｇ（１．１７ｍｇ）の２−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−アミン（ＡＢＣＲ）及び３２７ｍｇ（１．１７ｍｇ）の５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド（ＥＰ１８９４９１５Ａ１）を、一般的な手順Ｗに従い転換した。所望の産物５ａは、７３％の収率で取得された（４４２ｍｇ）。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ６２１  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６９．２１％      Ｈ          ６．９７％      Ｎ          ５．３８％
測定： Ｃ        ６９．２０％      Ｈ          ６．９８％      Ｎ          ５．３７％
【０１４９】
ｂ）  Ｎ−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシベンジル］アセトアミド（５ｂ）の合成
所望の産物５ｂは、５ａ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順「Ｚ」に従い、７３％の収率（１２２ｍｇ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ４３７  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６８．７９％      Ｈ          ６．４７％      Ｎ          ６．４２％
測定： Ｃ        ６８．７７％      Ｈ          ６．４６％      Ｎ          ６．４３％
【０１５０】
ｃ）  ２−［２−（｛アセチル［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−４−メトキシフェノキシ］エチルメタンスルホネート（５ｃ）の合成
所望の産物５ｃは、４ｂ（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順「Ｉ」に従い、６０％の収率（７４ｍｇ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ５１５  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６０．６９％      Ｈ          ５．８８％      Ｎ          ５．４４％
測定： Ｃ        ６０．６８％      Ｈ          ５．８９％      Ｎ          ５．４３％
【０１５１】
ｄ）  Ｎ−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）−５−メトキシベンジル］アセトアミド（５ｄ）の合成
所望の産物（５ｄ）は、５ｃから、一般的な手順「Ｂ」に従い取得された。
【０１５２】
ｅ）  Ｎ−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシベンジル］アセトアミド（５ｅ）の合成
所望の産物５ｅは、１０８ｍｇ（０．５ｍｇ）の２−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−アミン（ＡＢＣＲ）及び１００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の１ｅから、一般的な手順「Ｗ」に従い、１７％の収率（３８％）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ４３９  （Ｍ＋  ＋１，  １００）  （Ａｌｄｒｉｃｈ）
元素分析：          
計算：        Ｃ        ６８．４８％      Ｈ          ６．２１％      Ｎ          ６．３９％      
測定： Ｃ        ６８．４６％      Ｈ          ６．２２％      Ｎ          ６．３８％      
【０１５３】
実施例６
ａ）  Ｎ−｛５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｎ−（２−フェノキシピリジン−３−イル）アセトアミド（６ａ）の合成
２４４ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の２−（フェノキシ）ピリジン−３−アミン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２００２），  ４５，  ２３，  ５１８２）及び３６７ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド（ＥＰ１８９４９１５Ａ１）をを、一般的な手順Ｗに従い転換した。所望の産物６ａは、５０％の収率（３２２ｍｇ；６４８マイクロモル）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ４９２  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：          
計算：        Ｃ        ６８．２８％      Ｈ          ６．５５％      Ｎ          ５．６９％  
測定： Ｃ        ６８．２７％      Ｈ          ６．５６％      Ｎ          ５．６８％  
【０１５４】
ｂ）  Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシベンジル］−Ｎ−（２−フェノキシピリジン−３−イル）アセトアミド（６ｂ）の合成
所望の産物６ｂ（４３８マイクロモル；１７９ｍｇ）は、６ａ（２９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順「Ｚ」に従い、７３％の収率で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ４０９  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：          
計算：        Ｃ        ６７．６３％      Ｈ          ５．９２％      Ｎ          ６．８６％      
測定： Ｃ        ６７．６２％      Ｈ          ５．９３％      Ｎ          ６．８５％      
【０１５５】
ｃ）  ２−（２−｛［アセチル（２−フェノキシピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェノキシ）エチルメタンスルホネート（６ｃ）の合成
所望の産物６ｃは、６ｂ（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順「Ｉ」に従い、９４％の収率（１４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ４８７  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：          
計算：        Ｃ        ５９．２５％      Ｈ          ５．３９％      Ｎ          ５．７６％    
測定： Ｃ        ５９．２７％      Ｈ          ５．４０％      Ｎ          ５．７７％
【０１５６】
ｄ）  Ｎ−［２−（［１８Ｆ］２−フルオロエトキシ）−５−メトキシベンジル］−Ｎ−（２−フェノキシピリジン−３−イル）アセトアミド（６ｄ）の合成
所望の産物（６ｄ）は、６ｃから、一般的な手順「Ｂ」に従い取得された。
【０１５７】
ｅ）  Ｎ−［２−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシベンジル］−Ｎ−（２−フェノキシピリジン−３−イル）アセトアミド（６ｅ）の合成
所望の産物６ｅは、２４４ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の２−（フェノキシ）ピリジン−３−アミン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２００２），  ４５，  ２３，  ５１８２）及び２６０ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の１ｅから、一般的な手順「Ｗ」に従い、で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ４１１  （Ｍ＋  ＋１，  １００）  （Ａｌｄｒｉｃｈ）
元素分析：          
計算：        Ｃ        ６７．３１％      Ｈ          ５．６５％      Ｎ          ６．８３％      
測定： Ｃ        ６７．３０％      Ｈ          ５．６６％      Ｎ          ６．８２％      
【０１５８】
実施例７
ａ）  ２−［４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ−エトキシ）−フェノキシ］−３−ニトロ−ピリジン（７ａ）の合成
所望の産物７ａは、２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ−エトキシ）−フェノール（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （１９９８），  ４１，  ９，  １５４０−１５５４）を使用する、Ａｌｓａｉｄｉ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  １１；  １９８０；  ９２１  -  ９２４）の変法に従い合成された。所望の産物７ａは、７６％の収率で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ３６１  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ５９．９９％      Ｈ          ５．５９％      Ｎ          ７．７７％
測定： Ｃ        ６０．００％      Ｈ          ５．５８％      Ｎ          ７．７５％
【０１５９】
ｂ）  ２−［４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ−エトキシ）−フェノキシ］−ピリジン−３−イルアミン（７ｂ）の合成
所望の産物７ｂ（５２６ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）は、７ａ（７２２ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順「Ｌ２」に従い取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ３３０  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６５．４４％      Ｈ          ６．７１％      Ｎ          ８．４８％
測定： Ｃ        ６５．４２％      Ｈ          ６．７０％      Ｎ          ８．４７％
【０１６０】
ｃ）  Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）プロパンアミド（７ｃ）の合成
ＭＳ−ＥＳＩ：  ５３７  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６７．１５％      Ｈ          ６．７６％      Ｎ          ５．２２％
測定： Ｃ        ６７．１２％      Ｈ          ６．７５％      Ｎ          ５．２１％
所望の産物７ｃ（４３６ｍｇ）は、７ｂ（１．２１ｍｍｏｌ；４００  ｍｇ）及び２，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、無水酢酸ではなくプロピオン酸クロライドが使用される一般的手順「Ｗ」に従い取得された。該所望の産物は、６７％の収率（０．８１ｍｍｏｌ）で取得された。
【０１６１】
ｄ）  Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）プロパンアミド（７ｄ）の合成
所望の産物７ｄは、７ｃ（３５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順「Ｚ」に従い、７５％の収率（０．４９ｍｍｏｌ；２２１ｍｇ）で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ４５３  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６６．３６％      Ｈ          ６．２４％      Ｎ          ６．１９％
測定： Ｃ        ６６．３６％      Ｈ          ６．２４％      Ｎ          ６．１９％
【０１６２】
ｅ）  ２−［４−（｛３−［（２，５−ジメトキシベンジル）（プロパノイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）フェノキシ］エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（７ｅ）の合成
ＭＳ−ＥＳＩ：  ６０７  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６３．３５％      Ｈ          ５．６５％      Ｎ          ４．６２％
測定： Ｃ        ６３．３３％      Ｈ          ５．６５％      Ｎ          ４．６３％
所望の産物７ｅ（０．２６ｍｍｏｌ；１５８  ｍｇ）は、７ｄ（０．３３ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）から、一般的な手順Ｋに従い、７５％の収率で取得された。
【０１６３】
ｆ）  Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−｛２−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝プロパンアミド（７ｆ）の合成
所望の産物（７ｆ）は、（７ｅ）から、一般的手順「Ｂ」に従い取得された。
【０１６４】
ｇ）  Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝プロパンアミド（７ｇ）の合成
所望の産物７ｇ（４８ｍｇ；０．１０６ｍｍｏｌ）は、７ｆ（０．１５６ｍｍｏｌ；９４  ｍｇ）から、一般的な手順「Ａ」に従い、６８％の収率で取得された。
ＭＳ−ＥＳＩ：  ４５５  （Ｍ＋  ＋１，  １００）．
元素分析：
計算：        Ｃ        ６６．０７％      Ｈ          ５．９９％      Ｎ          ６．１６％
測定： Ｃ        ６６．０７％      Ｈ          ５．９９％      Ｎ          ６．１６％
【０１６５】
生物学
本発明の目的は、従来技術のものと比較して改善された、１８ｋＤａ移行タンパク質（ＴＳＰＯ）としても知られる末梢ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）を標的とするＰＥＴ造影により活性化ミクログリアを検出するのに使用され得る、Ｆ−１８ラベル化合物を見出すことであった。本発明のデータが実証するように、化合物［１８Ｆ］−２ｄ及び［１８Ｆ］−５ｄは、驚くべきことに、既知のトレーサーの［１８Ｆ］−ＦＥＤＡＡ１１０６  （３）及び［１８Ｆ］−ＤＰＡ−７１４  （１．２）と比較して、カイニン酸が誘導したラットの脳の病変における、シグナル対バックグラウンドの比率の改善を示した。
【０１６６】
［１８Ｆ］−２ｄ及び［１８Ｆ］−５ｄの生体内分布は、動物あたりそれぞれ０．２６４ＭＢｑの［１８Ｆ］−２ｄ及び０．２６８ＭＢｑの［１８Ｆ］−５ｄを静脈内注射して、２、５、３０、６０及び１８０／２４０分後の、健康な雄のＮＭＲＩマウス（体重２８．３〜３５．６ｇ、タイムポイントあたり３頭）において調査された。上記のタイムポイントにおいて、尿及び糞が定量的に回収された。各タイムポイントにおいて、前記マウスはサクリファイスされ、組織が抜き取られた。ガンマカウンターで、［１８Ｆ］−放射能を解析した（表１．１、２．１及び１．２、２．２参照）。
【０１６７】
［１８Ｆ］−２ｄは、［１８Ｆ］−放射能の高度な初期の脳内取り込み（注射後２分時点で１．３７±０．０４％注射用量／ｇ）、及び注射後３０分で脳から約７２％の放射能が除去されるという高度な初期の排除（０．３７±０．０４％注射用量／ｇ；図１．１）を示し、２分／３０分の比率は３．７であった（表３）。全体的に、血中及び脳内の放射線量は、調査期間にかけて減少した。無関係な骨への放射能の取り込みが検出された（１８０分時点で２．３％注射用量／ｇ）。実質的な放射能は、構成的なＰＢＲの発現が知られている器官（肺、心臓、副腎等）に蓄積した。
【０１６８】
観察される時間中の放射能の排出は、主に尿を介する（注射後１８０分時点で、尿では１３．０９±１．３３％注射用量、糞では０．５９±０．６１％注射用量）（表１．１）。
【０１６９】
［１８Ｆ］−５ｄは、［１８Ｆ］−放射能の高度な初期の脳内取り込み（注射後２分時点で１．６１±０．２３％注射用量／ｇ）、及び注射後３０分で脳から約７３％の放射能が除去されるという高度な初期の排除（０．４４±０．１５％注射用量／ｇ；図１．２）を示し、２分／３０分の比率は３．７であった（表３）。全体的に、血中及び脳内の放射線量は、調査期間にかけて減少した。無関係な骨への放射能の取り込みが検出された（２４０分時点で２．６％注射用量／ｇ）。実質的な放射能は、構成的なＰＢＲの発現が知られている器官（肺、心臓、副腎等）に蓄積した。
【０１７０】
観察される時間中の放射能の排出は、主に尿を介する（注射後２４０分時点で、尿では１５．２４±１．２５％注射用量、糞では０．７４±１．０１％注射用量）（表１．２）。
【０１７１】
ラットのカイニン酸誘導てんかんモデル及びそれぞれの擬似対照を使用して、［１８Ｆ］−２ｄ及び［１８Ｆ］−５ｄの蓄積をエクスビボで可視化した。手短に述べると、カイニン酸の腹腔内投与により、ラットにおいててんかんが誘導された。カイニン酸処理を開始してから８日後、［１８Ｆ］−２ｄ及び［１８Ｆ］−５ｄを、ラットあたり２５．８〜３５．８ＭＢｑ（約１．０μｇ）の用量で、ラット及びそれらの擬似処理対照（カイニン酸に代えてＰＢＳ）の尾の静脈に注射した。静脈注射の３０分後、ラットをサクリファイスし、脳を摘出し、凍結させ、そしてクライオスタット中で横断薄片にした。該薄片を、ＰｈｏｓｐｈｏＩｍａｇｅｒプレートに一昼夜曝露した。得られたオートラジオグラフィーシグナルを、定性的及び定量的に解析した（図２．１Ａ及びＣ、２．２Ａ及びＣ）。曝露後、切片を、Ｏｘ−４２抗体（抗ＣＤ１１ｂ／ｃ）で免疫組織化学染色して、カイニン酸誘導性のミクログリア活性化を確認した（図２．１Ｄ及びＨ、２．２Ｄ及びＨ）。カイニン酸処理ラットのオートラジオグラフィーシグナルは、主に海馬部位に位置し、免疫組織化学シグナルと一致した（図２．１Ｄ〜Ｅ及び図２．２Ｄ〜Ｅ）。［１８Ｆ］−２ｄ及び［１８Ｆ］−５ｄの結合の特異性を判定するために、各カイニン酸処理ラットに、［１９Ｆ］−２ｅ及び［１９Ｆ］−５ｅを共注射した。これらのラットの各脳領域におけるオートラジオグラフィーシグナルは顕著に減少しており（図２．１Ｂ及び２．２Ｂ）、一方、ミクログリアの活性化が、Ｏｘ−４２染色による脳切片において確認された（図２．１Ｆ〜Ｇ及び２．２Ｆ〜Ｇ）。擬似処理対照は、［１８Ｆ］−２ｄ  ｏｒ  ［１８Ｆ］−５ｄの注射を受けたが、海馬又は構成的にＰＢＲを発現する他のいずれかの脳の部位における顕著なオートラジオグラフィーシグナルを示さなかった（図２．１Ｃ及び２．２Ｃ）免疫組織化学により、活性化ミクログリアの欠如が確認された（図２．１Ｈ〜Ｉ及び２．２Ｈ〜Ｉ）。脳室内のオートラジオグラフィーシグナルは、上衣及び脈絡叢細胞のＰＢＲの既知の構成的発現のためである。
【０１７２】
前記オートラジオグラフィーシグナルは、定量された。海馬の関心領域（ＲＯＩ）のシグナル強度が測定され、参照領域として使用される小脳のＲＯＩと比較された。シグナル対バックグラウンドの比率は、海馬／小脳の比率（表３、図３）として表現され、これは、［１８Ｆ］−ＦＥＤＡＡ１１０６（１．２±０．２）及び［１８Ｆ］−ＤＰＡ−７１４（２．４±０．５）と比較して、５ｄ（３．０±０．９）及び５ｅ（５．６±１．８）において高かった。
【０１７３】
驚くべきことに、［１８Ｆ］−２ｄ及び［１８Ｆ］−５ｄにより誘導されるシグナル対バックグラウンドの比率、及びそれらの脳からの除去は、［１８Ｆ］−ＦＥＤＡＡ１１０６（３）及び［１８Ｆ］−ＤＰＡ−７１４（１．２）等の既知の物質よりも優れており（表３）、一方、４つの化合物のいずれも、ＣＢＲ（中枢ジアゼピン受容体）とは結合しない、高親和性のＰＢＲリガンドである（表４）。
【０１７４】
表１．１：正常マウスにおける［１８Ｆ］−２ｄ注射後の尿及び糞を介しての［１８Ｆ］−放射能の排出を、ガンマカウンターで検出し、％注射用量で表した。
【表１．１】
2011529929.tif 000043
【０１７５】
表１．２：正常マウスにおける［１８Ｆ］−５ｄ注射後の尿及び糞を介しての［１８Ｆ］−放射能の排出を、ガンマカウンターで検出し、％注射用量で表した。
【表１．２】
2011529929.tif 000044
【０１７６】
表２．１：正常マウスにおける［１８Ｆ］−２ｄ注射後の、異なるタイムポイントにおける［１８Ｆ］−放射能の生体内分布を、各組織においてガンマカウンターで検出し、％注射用量で表した（タイムポイントあたりｎ＝３）。該異なる組織におけるトレーサーの取り込みは、ＰＢＲの既知の局所的な構成的発現と一致している。
【表２．１】
2011529929.tif 000045
【０１７７】
表２．２：正常マウスにおける［１８Ｆ］−５ｄ注射後の、異なるタイムポイントにおける［１８Ｆ］−放射能の生体内分布を、各組織においてガンマカウンターで検出し、％注射用量で表した（タイムポイントあたりｎ＝３）。該異なる組織におけるトレーサーの取り込みは、ＰＢＲの既知の局所的な構成的発現と一致している。
【表２．２】
2011529929.tif 000046
【０１７８】
表３：［１８Ｆ］−２ｄ、［１８Ｆ］−５ｄ、［１８Ｆ］−ＦＥＤＡＡ１１０６（３）及び［１８Ｆ］−ＤＰＡ−７１４（１．２）の様々なパラメーターを比較した。
【表３】
2011529929.tif 000047
【０１７９】
表４：［１９Ｆ］−２ｅ、［１９Ｆ］−５ｅ、［１９Ｆ］−ＦＥＤＡＡ１１０６及び［１９Ｆ］−ＤＰＡ−７１４の様々なパラメーターを比較した。
【表４】
2011529929.tif 000048
【０１８０】
特に、本発明は、以下のものに関する。
【０１８１】
１．
式Ｉ
【化４２】
2011529929.tif 000049
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、そして個別に、その都度、（Ｇ３）アリール、置換（Ｇ３）アリール、（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）アリール、（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ）アリール、（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル）アリール、（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル）アリール、置換（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）アリール、置換（Ｇ３−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ）アリール、置換（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル）アリール、及び置換（Ｇ３−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル）アリールからなる群から選択され；
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は、独立して、そして個別に、その都度、水素及びＬからなる群から選択され、
但し、式Ｉの化合物は必ず１つのＬを含み；
Ｌは、Ｒ３、［１８Ｆ］フルオロ及び［１９Ｆ］フルオロからなる群から選択され；
Ｒ３は離脱基であり；
ここでｎは０〜６の整数である］
の化合物、該化合物の全ての立体異性体、例えば、例えば、限定されないが該化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物等、並びにそれらの医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体又はプロドラッグ。
【０１８２】
２．
Ｒ３は、−Ｉ＋（アリール）（Ｘ−）、−Ｉ＋（ヘテロアリール）（Ｘ−）、ニトロ、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｘ−）、ハロ、具体的にはクロロ、ブロモ及びヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナ−フルオロブチルスルホニルオキシ、（４−ブロモ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔブチル−フェニル）スルホニルオキシ、及び（４−メトキシ−フェニル）スルホニルオキシからなる群から選択される、カウント１に記載の化合物。
【０１８３】
３．
Ｘ−が、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンからなる群から選択される、カウント２に記載の化合物。
【０１８４】
４．
Ｘ−が、ＣＦ−３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、Ｃ４Ｆ−９Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、Ｈ３ＣＣＯＯ−、ヨウ化物アニオン、シュウ化物アニオン、塩化物アニオン、過塩素酸アニオン（ＣｌＯ４−）、及びリン酸アニオンからなる群から選択される、カウント３のいずれかの化合物。
【０１８５】
５．
【化４３】
2011529929.tif 000050
【化４４】
2011529929.tif 000051
【化４５】
2011529929.tif 000052
【化４６】
2011529929.tif 000053
【化４７】
2011529929.tif 000054
からなる群から選択される、カウント１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【０１８６】
６．
【化４８】
2011529929.tif 000055
で表される化合物。
【０１８７】
７．
【化４９】
2011529929.tif 000056
で表される化合物。
【０１８８】
８．
Ｌがフルオロではない、特に［１８Ｆ］フルオロ及び［１９Ｆ］フルオロではない、カウント１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【０１８９】
９．
Ｌが［１８Ｆ］フルオロである、カウント１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又は、メシルオキシ基及びトシルオキシ基が［１８Ｆ］フルオロで置換されている、カウント５、６若しくは７のいずれか１項に記載の化合物。
【０１９０】
１０．
Ｌが［１９Ｆ］フルオロである、カウント１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又は、メシルオキシ基及びトシルオキシ基が［１９Ｆ］フルオロで置換されている、カウント５、６若しくは７のいずれか１項に記載の化合物。
【０１９１】
１１．
カウント１〜８のいずれか１項に記載の化合物をＦ−フッ素化剤と反応させ、ここでＦ＝１８Ｆ又は１９Ｆである、カウント９又は１０に記載の化合物を合成する方法。
【０１９２】
１２．
Ｆ−フッ素化剤が、Ｆ−アニオン、好ましくは、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫＦ、即ちクラウンエーテル塩、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ＫＦ、ＫＦ、ＨＦ、ＫＨＦ２、ＣｓＦ、ＮａＦ及びＦのテトラアルキルアンモニウム塩、例えば［１８Ｆ］テトラブチルフッ化アンモニウム等からなる化合物であり、ここでＦ＝１８Ｆ又は１９Ｆである、カウント１１に記載の方法。
【０１９３】
１３．
式ＶＩ
【化５０】
2011529929.tif 000057
［式中、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び水素からなる群から選択され；
Ｒ１６は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群から選択され；
Ａ３及びＡ４は、同一又は異なるもので、そして（Ｒ１２）（Ｒ４）（Ｒ５）フェニルの構造をとり；
Ｒ１２は、Ｒ１３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ１３はヒドロキシであり；
但し、式ＶＩの化合物は、必ず１つのＲ１３を含み；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、そして個別に、その都度、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群から選択される］
の化合物、該化合物の全ての立体異性体、例えば、限定されないが該化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物等、並びにそれらの医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体又はプロドラッグ。
【０１９４】
１４．
以下の工程：
−Ｆ−フッ素化剤を用いて式Ｖ
【化５１】
2011529929.tif 000058
の化合物をＦ−フッ素化して、式ＩＶ
【化５２】
2011529929.tif 000059
の化合物を取得する工程、
−式ＩＶの化合物を、式ＶＩ
【化５３】
2011529929.tif 000060
の化合物で置換する工程
からなり、ここで、
式ＩＶのＦは［１８Ｆ］フルオロ又は［１９Ｆ］フルオロであり、
ａは０〜５の整数であり、
Ｂは離脱基であり、
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び水素からなる群から選択され；
Ｒ１６は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群から選択され；
Ａ３及びＡ４は、同一又は異なるもので、そして（Ｒ１２）（Ｒ４）（Ｒ５）フェニルの構造をとり；
Ｒ１２は、Ｒ１３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ１３はヒドロキシであり、
但し、式ＶＩの化合物は、必ず１つのＲ１３を含み；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、そして個別に、その都度、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル）、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群から選択される］
の化合物、該化合物の全ての立体異性体、例えば、限定されないが該化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物等、並びにそれらの医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体又はプロドラッグであり、
そして、
該Ｆ−フッ素化剤はカウント１０に記載のものであり、
そしてＦ＝１８Ｆ又は１９Ｆであり、
但し、式ＶＩの化合物は、必ず１つのＲ１３を含む、
カウント９又はカウント１０のいずれかに記載の化合物の合成方法。
【０１９５】
１５．
Ｂが、ヨード、ブロモ、クロロ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、及びノナ−フルオロブチルスルホニルオキシからなる群から選択される、カウント１４に記載の方法。
【０１９６】
１６．
カウント１〜１０及び１３のいずれか１項に記載の化合物、並びに医薬として許容される担体又は希釈剤からなる組成物。
【０１９７】
１７．
前記化合物がカウント９の化合物である、カウント１６の組成物。
【０１９８】
１８．
前記化合物がカウント１０の化合物である、カウント１６の組成物。
【０１９９】
１９．
前記化合物がカウント８の化合物である、カウント１６の組成物。
【０２００】
２０．
前記化合物がカウント１３の化合物である、カウント１６の組成物。
【０２０１】
２１．
医薬又若しくは診断剤、又は造影剤としての、カウント１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、好ましくはカウント８若しくは９、３１若しくは３２のいずれか１項に記載の化合物、又はカウント１６、１７、１８、１９、２０又は３６のいずれか１項に記載の組成物。
【０２０２】
２２．
中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置及び／又は診断及び／又は造影する医薬品を製造するための、カウント１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、好ましくはカウント９、１０、３１若しくは３２のいずれか１項に記載の化合物、又はカウント１６、１７、１８、１９又は２０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【０２０３】
２３．
特に中枢神経系の疾患用の診断剤又は造影剤として使用する、カウント９、３１若しくは３２の化合物、又はカウント１７若しくは３６の組成物。
【０２０４】
２４．
所定の量の、
ａ）カウント５又はカウント８、
ｂ）カウント１３、又は
ｂ）カウント１４〜１５のいずれかに定義された式Ｖ及びＶＩ
の化合物を含む、密閉バイアルからなるキット。
【０２０５】
２５．
好ましくは患者の中枢神経系の疾患を造影するための、患者の体内の末梢ベンゾジアゼピン受容体（移行タンパク質）の存在を検出する方法であり：
患者の体内に、検出可能な量の、カウント９、３２、又は３３のいずれか１項に記載の化合物、又はカウント１７又は３６のいずれかに記載の組成物を導入する工程、
及び陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）により、該化合物又は組成物を検出する工程
からなる、前記方法。
【０２０６】
好ましくは、前記中枢神経系の疾患は、アルツハイマー症、認知症、多発性硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症である。
【０２０７】
２６．
中枢神経系の疾患を処置する方法であり、適量の、カウント１〜１０及び１３のいずれか１項に記載の化合物、好ましくはカウント９又は１０のいずれかに記載の化合物を、患者に導入する工程からなる、前記方法。
【０２０８】
好ましい中枢神経系の疾患は、アルツハイマー症、認知症、多発性硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症である。
【０２０９】
２７．
神経変性疾患の処置に有用な治療剤の患者に対する治療効果をモニタリングする方法であり、該薬剤で処理された患者を、カウント９、３２又は３３のいずれか１項に記載の化合物を使用して造影することによる、前記方法。
【０２１０】
前記造影の方法は、好ましくはＰＥＴである。
【０２１１】
神経変性疾患を有する哺乳類における治療に対する応答をモニタリングする方法であり、以下の工程
ａ）  カウント９、３２又は３３のいずれか１項に記載の放射性ラベル末梢ベンゾジアゼピン受容体リガンドを使用して哺乳類を造影する工程、
ｂ）  治療を必要とする哺乳類に、神経変性疾患の治療に適した１つ以上の薬剤を投与する工程、
ｃ）  工程ｂ）の哺乳類を、ａ）の化合物を使用して造影する工程、
ｄ）  放射性ラベル末梢ベンゾジアゼピン受容体リガンドにより取得されたシグナルを使用してＣＮＳの神経炎症のレベルを比較する工程
を含む、前記方法。
【０２１２】
２９．
工程ａ）、ｂ）及び／又はｃ）が必要に応じて繰り返される、カウント２５に記載の方法。
【０２１３】
カウント２６〜２８に記載の神経変性疾患は、好ましくは、アルツハイマー症、認知症、多発性硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症からなる疾患の群から選択される。
【０２１４】
１８Ｆがヨード（Ｉ−１２３等）で置換された、カウント９、３２又は３３のいずれか１項に記載の化合物、及び関連する誘導体。これらの化合物は、ＳＰＥＣＴアプリケーション用の造影剤として適切である。
【０２１５】
３１．
カウント２７に記載の化合物の、ＳＰＥＣＴアプリケーションにおける使用。
【０２１６】
３２．
以下の構造
【化５４】
2011529929.tif 000061
を有する、カウント９に記載の化合物。
【０２１７】
３３．
以下の構造
【化５５】
2011529929.tif 000062
を有する、カウント９に記載の化合物。
【０２１８】
３４．
診断用化合物としての、カウント３２及び３３のいずれかに記載の化合物。
【０２１９】
３５．
アルツハイマー症のＰＥＴ造影に有用な診断用化合物としての、カウント３２及び３３のいずれかに記載の化合物。
【０２２０】
カウント３２及び３３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬用又は診断用組成物。
【０２２１】
アルツハイマー症のＰＥＴ造影用の、カウント３６に記載の診断用組成物。
【０２２２】
カウント３２又は３３のいずれかに記載の化合物を含む、密封バイアルを備えたキット。
【０２２３】
３９．
カウント９に記載の化合物を含む、医薬用又は診断用組成物。
【０２２４】
４０．
ＰＥＴ造影用のカウント９に記載の化合物を含む、診断用組成物。
【０２２５】
４１．
神経又はＣＮＳ疾患の造影用の、カウント４０に記載の診断用組成物。
【０２２６】
４２．
前記疾患がアルツハイマー症である、カウント４１に記載の診断用組成物。
【０２２７】
４３．
適切な前駆分子を、Ｆ−１８フッ素化剤と反応させる工程を含む、カウント３２又は３３のいずれかに記載の化合物を合成する方法。
【０２２８】
４４．
以下の式
【化５６】
2011529929.tif 000063
を有する化合物を、Ｆ−１８フッ素化剤でフッ素化する工程を含む、カウント３３に記載の化合物を合成する方法。
【０２２９】
更に、カウント９、１０、３１若しくは３２に記載の化合物、又はカウント１７若しくは３６に記載の組成物は、関節リウマチの診断に有用である。好ましい態様において、関節リウマチの診断方法は、ＰＥＴ造影である。
【図１】
2011529929.tif 000080
【図１．１】
2011529929.tif 000081
【図１．２】
2011529929.tif 000082
【図２】
2011529929.tif 000083
【図２．１Ａ】
2011529929.tif 000084
【図２．１Ｂ】
2011529929.tif 000085
【図２．１Ｃ】
2011529929.tif 000086
【図２．１Ｄ】
2011529929.tif 000087
【図２．１Ｅ】
2011529929.tif 000088
【図２．１Ｆ】
2011529929.tif 000089
【図２．１Ｇ】
2011529929.tif 000090
【図２．１Ｈ】
2011529929.tif 000091
【図２．１Ｉ】
2011529929.tif 000092
【図２．２Ａ】
2011529929.tif 000093
【図２．２Ｂ】
2011529929.tif 000094
【図２．２Ｃ】
2011529929.tif 000095
【図２．２Ｄ】
2011529929.tif 000096
【図２．２Ｅ】
2011529929.tif 000097
【図２．２Ｆ】
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【図２．２Ｇ】
2011529929.tif 000099
【図２．２Ｈ】
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【図２．２Ｉ】
2011529929.tif 000101
【図３】
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【国際調査報告】
2011529929.tif 000103
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