(57)【要約】  本発明は、式Ｉの抗菌化合物【化１】2011512398.tif 000044（式中、Ｇは基、【化２】2011512398.tif 000045の１つを表す。）、又はそのような化合物の塩に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
2011512398.tif 000040
式中、
ｎは０又は１であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＦを表し；
ＵはＣＨ２を表すか、又は、ｎが１であることを条件に、Ｏ又はＮＨを表し；
「−−−−−」は結合であるか、又は存在せず；
「−−−−−」が結合である場合には、ＶはＣＨ又はＮを表し、又は、「−−−−−」が存在しない場合には、ＶはＣＨ２又はＮＨを表し；
Ｗは、ＣＨ又はＮを表し；
Ａは−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、式中、ｐは１であり、そしてｑは１又は２であるか、又は、ＵがＣＨ２を表し、かつｎが１であることを条件に、ｐは０であってもよく、その場合にはｑは２であり；
Ｇは、以下に示す基、Ｇ１及びＧ２の１つを表す：
【化２】
2011512398.tif 000041
（式中、ＺはＮ又はＣＨを表し、かつＱはＯ又はＳを表し；そして
Ｚ０、Ｚ１及びＺ２はそれぞれＣＨを表すか、又はＺ０及びＺ１はそれぞれＣＨを表し、かつＺ２はＮを表すか、又はＺ０はＣＨを表し、Ｚ１はＮを表し、かつＺ２はＣＨ又はＮを表すか、又はＺ０はＮを表し、かつＺ１及びＺ２はそれぞれＣＨを表す。）。
【請求項２】
式ＩＰ１の化合物でもある、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化３】
2011512398.tif 000042
式中、
ｎは０又は１であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＦを表し；
ＵはＣＨ２を表すか、又は、ｎが１であることを条件に、Ｏを表し；
Ｗは、ＣＨ又はＮを表し；
Ａは−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、式中、ｐは１であり、そしてｑは１又は２であるか、又は、ＵがＣＨ２を表し、かつｎが１であることを条件に、ｐは０であってもよく、その場合にはｑは２であり；
Ｇは、以下に示す基、Ｇ１及びＧ２’の１つを表す、
【化４】
2011512398.tif 000043
（式中、Ｚ、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立にＮ又はＣＨを表し、そしてＱはＯ又はＳを表す。）。
【請求項３】
ＷがＣＨを表す、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
ＷがＮを表す、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ１がＦを表す、請求項１〜４の１つに記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
ＵがＯを表す、請求項１〜５の１つに記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
ＵがＣＨ２を表す、請求項１〜５の１つに記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｇが基Ｇ１を表し、そしてＺがＣＨを表す、請求項１〜７の１つに記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
Ｇが基Ｇ２又はＧ２’を表す、請求項１〜７の１つに記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
下記から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物：
２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ，７−ジアザ−フェナレン−４−オン；
２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ，７−ジアザ−フェナレン−４−オン；
８−フルオロ−６−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
８−フルオロ−６−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
６−（｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
８−フルオロ−６−｛２−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ−アザ−フェナレン−４−オン；
９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ−アザ−フェナレン−４−オン；
３−フルオロ−５−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，６ａ−ジアザ−フェナレン−７−オン；
３−フルオロ−５−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，６ａ−ジアザ−フェナレン−７−オン；
３−フルオロ−５−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
５−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
５−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−５−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−５−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
５−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
医薬としての、請求項１〜１０の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１０の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも１つの治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
細菌感染の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１０の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
細菌感染の予防又は治療のための、請求項１〜１０の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアザトリシクリック抗菌性化合物、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症）の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内で、病原菌の遅延した増殖状態を形成し、また例えば免疫障害を有する患者における長期間宿主保有の支持により、耐性の発達の問題を悪化させている。
【０００３】
病院の環境では、主な感染源である、益々多数のStaphylococcus  aureus、Streptococcus  pneumonia、Enterococcus  spp．、及びPseudomonas  aeruginosa株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である：
−S．aureusは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−S．pneumoniaeは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも耐性となっている；
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；
−P．aeruginosaは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
【０００４】
さらに、Enterobacteriacea及びPseudomonas  aeruginosa等の多剤耐性グラム陰性株の発生が着実に増大しており、そして現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたAcinetobacter  spp．のような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。従って、A．baumannii、ＥＳＢＬ−産生  E．coli及びKlebsiella種並びにPseudomonas  aeruginosa等の多剤耐性グラム陰性桿菌を克服する、医薬としての新しい抗菌剤が強く望まれている（Clinical  Infectious  Diseases（2006）、42、657−668）。
【０００５】
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心臓病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。
【０００６】
アザトリシクリック抗菌性化合物は、既に、国際公開公報第２００７／０７１９３６号及び国際公開公報第２００７／１２２２５８号（３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−２ａ，６−ジアザ−アセナフチレン−１−メチル誘導体を開示。）、国際公開公報第２００７／０８１５９７号（４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−メチル誘導体を開示。）、国際公開公報第２００７／１１５９４７号（３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−メチル誘導体を開示。）及び国際公開公報第２００８／００３６９０号（特に、１−（７−オキソ−５，６，９ａ，９ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−１，６ａ−ジアザ−フェナレン−５−イル）−ピペリジン−４−イル及び１−（５−オキソ−２，３，７ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル誘導体を開示。）に記載されている。加えて、国際公開公報第２００８／１１６８１５号、国際公開公報第２００８／１２５５９４号、国際公開公報第２００８／１２０００３号、国際公開公報第２００８／１２８９５３号、国際公開公報第２００８／１２８９６２号及び国際公開公報第２００９／０００７４５号は、さらなるアザトリシクリック抗菌性化合物を開示する。
【０００７】
本発明の発明者は、下記の式Ｉに対応する新しいファミリーのアザトリシクリック抗菌性化合物を見出した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の種々の態様を以下に示す：
ｉ）  第一に、本発明は、式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【０００９】
【化１】
2011512398.tif 000002
【００１０】
式中、
ｎは０又は１であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＦを表し；
ＵはＣＨ２を表すか、又は、ｎが１であることを条件に、Ｏ又はＮＨを表し；
「−−−−−」は結合であるか、又は存在せず；
「−−−−−」が結合である場合には、ＶはＣＨ又はＮを表し、又は、「−−−−−」が存在しない場合には、ＶはＣＨ２又はＮＨを表し（そして特に、「−−−−−」が結合である場合にはＣＨを表し、又は、「−−−−−」が存在しない場合にはＣＨ２を表し）；
Ｗは、ＣＨ又はＮを表し；
Ａは−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、式中、ｐは１であり、そしてｑは１又は２であるか、又は、ＵがＣＨ２を表し、かつｎが１であることを条件に、ｐは０であってもよく、その場合にはｑは２であり；
Ｇは、以下に示す基、Ｇ１及びＧ２の１つを表す、
【００１１】
【化２】
2011512398.tif 000003
【００１２】
（式中、ＺはＮ又はＣＨを表し、かつＱはＯ又はＳを表し；そして
Ｚ０、Ｚ１及びＺ２はそれぞれＣＨを表すか、又はＺ０及びＺ１はそれぞれＣＨを表し、かつＺ２はＮを表すか、又はＺ０はＣＨを表し、Ｚ１はＮを表し、かつＺ２はＣＨ又はＮを表すか、又はＺ０はＮを表し、かつＺ１及びＺ２はそれぞれＣＨを表す）。
【００１３】
式Ｉの化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式Ｉの化合物は、立体異性体又はジアステレオマーの混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体又はジアステレオマーの混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１４】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００１５】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わされて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」（ｘは整数である。）という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わされて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルコキシ」という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００１８】
本明細書において、波線によって中断された結合は、分子の残りの部分への、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
【００１９】
【化３】
2011512398.tif 000004
【００２０】
は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル基である。
【００２１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の、無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Salt  selection  for  basic  drugs」、Int．J．Pharm．（1986）、33、201−217を参照してもよい。
【００２２】
さらに、２価基Ａは、常に、左手に示す部分（すなわち、基−（ＣＨ２）ｐ−）が、式Ｉ、ＩＰ１、ＩＣＥ又はＩＣＥＰ１のトリシクリック基に結合し、そして右手に示す部分（すなわち、基−（ＣＨ２）ｑ−）が式Ｉ、ＩＰ１、ＩＣＥ又はＩＣＥＰ１の基Ｇに結合するように示される。
【００２３】
さらに、ここで使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００２４】
温度に関して使用されていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（又はその代わりの「およそ」）の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００２５】
ｉｉ）  従って、本発明は、特に、式ＩＰ１の化合物でもある、態様ｉ）に定義した式Ｉの化合物及び式ＩＰ１の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【００２６】
【化４】
2011512398.tif 000005
【００２７】
式中、
ｎは０又は１であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＦを表し；
ＵはＣＨ２を表すか、又は、ｎが１であることを条件に、Ｏを表し；
Ｗは、ＣＨ又はＮを表し；
Ａは−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、式中、ｐは１であり、そしてｑは１又は２であるか、又は、ＵがＣＨ２を表し、かつｎが１であることを条件に、ｐは０であってもよく、その場合にはｑは２であり；
Ｇは、以下に示す基、Ｇ１及びＧ２’の１つを表す、
【００２８】
【化５】
2011512398.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｚ、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立にＮ又はＣＨを表し、そしてＱはＯ又はＳを表す。）。
【００３０】
ｉｉｉ）  特に、本発明は、式ＩＣＥＰ２の化合物でもある、態様ｉ）に定義した式Ｉの化合物及び式ＩＣＥＰ２の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【００３１】
【化６】
2011512398.tif 000007
【００３２】
式中、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＦを表し；
ＵはＣＨ２を表すか、又は、ｎが１であることを条件に、Ｏを表し；
「−−−−−」は結合であるか、又は存在せず；
Ｖは、「−−−−−」が結合である場合にはＣＨを表し、又は、「−−−−−」が存在しない場合にはＣＨ２を表し；
Ｗは、ＣＨ又はＮを表し；
Ａは−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、式中、ｐは１であり、そしてｑは１又は２であるか、又は、ＵがＣＨ２を表し、かつｎが１であることを条件に、ｐは０であってもよく、その場合にはｑは２であり；
Ｇは、以下に示す基、Ｇ１’及びＧ２”の１つを表す、
【００３３】
【化７】
2011512398.tif 000008
【００３４】
（式中、Ｑは、Ｏ又はＳを表す。）。
【００３５】
ｉｖ）  さらに、本発明は、特に、式ＩＣＥＰ１の化合物でもある、態様ｉｉ）に定義した式ＩＰ１の化合物及び式ＩＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【００３６】
【化８】
2011512398.tif 000009
【００３７】
式中、
ｎは０又は１であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＦを表し；
ＵはＣＨ２を表すか、又は、ｎが１であることを条件にＯを表し；
Ｗは、ＣＨ又はＮを表し；
Ａは−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、式中、ｐは１であり、そしてｑは１又は２であるか、又はＵがＣＨ２を表し、かつｎが１であることを条件に、ｐは０であってもよく、その場合にはｑは２であり；
Ｇは、以下に示す基、Ｇ１’及びＧ２”の１つを表す、
【００３８】
【化９】
2011512398.tif 000010
【００３９】
（式中、ＱはＯ又はＳを表す。）。
【００４０】
ｖ）  本発明の主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｉｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＷがＣＨを表すような化合物又は塩である。
【００４１】
ｖｉ）  本発明の別の主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｉｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＷがＮを表すような化合物又は塩である。
【００４２】
ｖｉｉ）  本発明の特定の変形によれば、上記態様ｉ）〜ｖｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１がＨを表すような化合物又は塩である。
【００４３】
ｖｉｉｉ）  本発明の別の特定の変形によれば、上記態様ｉ）〜ｖｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１がＦを表すような化合物又は塩である。
【００４４】
ｉｘ）  本発明の別の特定の態様は、ＵがＯを表す、上記態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００４５】
ｘ）  本発明のさらに別の特定の態様は、ＵがＮＨを表し、さらに態様ｖ）〜ｖｉｉｉ）の１つの技術的特徴を任意に備えた、上記態様ｉ）又はｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００４６】
ｘｉ）  本発明のさらに別の特定の態様は、ＵがＣＨ２を表す、上記態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００４７】
ｘｉｉ）  本発明のさらに別の特定の変形によれば、上記態様ｉ）〜ｘｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ａが−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−を表すような化合物又は塩である。
【００４８】
ｘｉｉｉ）  上記特定の変形ｘｉｉ）の第一の亜変形によれば、式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ａが−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を表すような化合物又は塩である。
【００４９】
ｘｉｖ）  上記特定の変形ｘｉｉ）の第二の亜変形によれば、式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ａが−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−を表すような化合物又は塩である。
【００５０】
ｘｖ）  本発明のさらなる特定の変形によれば、上記態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）又はｘｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ａが−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表すような化合物又は塩である。
【００５１】
ｘｖｉ）  本発明のさらなる主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｘｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｇが、基Ｇ１を表すか、又は態様ｉｉｉ）又はｉｖ）に言及する態様においては、基Ｇ１’であるような化合物又は塩である。
【００５２】
ｘｖｉｉ）  好ましくは、主態様ｘｖｉ）に従う式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｚが存在する場合にはＣＨを表し、かつＱがＯ又はＳ（特にＳ）を表すような化合物又は塩である。
【００５３】
ｘｖｉｉｉ）  本発明のさらにさらなる主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｘｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｇが基Ｇ２を表すか、又は態様ｉｉ）に言及する態様においては、Ｇが基Ｇ２’を表すような、又は態様ｉｉｉ）又はｉｖ）に言及する態様においては、Ｇが基Ｇ２”を表すような化合物又は塩である。
【００５４】
ｘｉｘ）  好ましくは、主態様ｘｖｉｉｉ）に従う式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｚ１及びＺ２のそれぞれがＣＨを表す（そして、特に、Ｚ１及びＺ２のそれぞれがＣＨを表し、かつ、存在する場合には、Ｚ０もまたＣＨを表す）ような化合物又は塩である。
【００５５】
ｘｘ）  本発明のさらにさらなる主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）、ｘｉ）〜ｘｉｖ）及びｘｖｉ）〜ｘｉｘ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが０であるような化合物又は塩である。
【００５６】
ｘｘｉ）  本発明のさらにさらなる主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｘｉｘ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが１であるような化合物又は塩である。
【００５７】
ｘｘｉｉ）  さらなる特定の態様は、ＶがＣＨ又はＮ（そして好ましくはＣＨ）を表し、かつ「−−−−−」が結合を表し、さらに、態様ｖ）〜ｘｘｉ）の１つの技術的特徴を任意に備える、上記態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００５８】
ｘｘｉｉｉ）  別の特定の態様は、ＶがＣＨ２又はＮＨ（そして好ましくはＣＨ２）を表し、かつ「−−−−−」が存在せず、さらに、態様ｖ）〜ｘｘｉ）の１つの技術的特徴を任意に備える、上記態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００５９】
ｘｘｉｖ）  本発明のさらにさらなる主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｘｘｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、オキサゾリジン−２−オン環の５位のキラル中心が（Ｒ）配置にあるような化合物又は塩である。
【００６０】
ｘｘｖ）  本発明のさらにさらなる主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｘｘｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、オキサゾリジン−２−オン環の５位のキラル中心が（Ｓ）配置にあるような化合物又は塩である。
【００６１】
ｘｘｖｉ）  態様ｉ）に定義した式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ，７−ジアザ−フェナレン−４−オン；
２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ，７−ジアザ−フェナレン−４−オン；
８−フルオロ−６−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
８−フルオロ−６−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
６−（｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
８−フルオロ−６−｛２−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ−アザ−フェナレン−４−オン；
９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ−アザ−フェナレン−４−オン；
３−フルオロ−５−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，６ａ−ジアザ−フェナレン−７−オン；
３−フルオロ−５−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，６ａ−ジアザ−フェナレン−７−オン；
３−フルオロ−５−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
５−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
５−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−５−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−５−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
５−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
並びに、その塩（特に薬学的に許容される塩）。そのうち、最初の２４化合物及びそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、特定の態様を構成し、そして最初の１２化合物及びそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、別の特定の態様を構成する。
【００６２】
ｘｘｖｉｉ）  さらに、態様ｉ）の１つに定義した式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
２−（Ｒ）−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ，７−ジアザ−フェナレン−４−オン；
２−（Ｓ）−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ，７−ジアザ−フェナレン−４−オン；
２−（Ｒ）−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ，７−ジアザ−フェナレン−４−オン；
２−（Ｓ）−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ，７−ジアザ−フェナレン−４−オン；
（６Ｒ）−８−フルオロ−６−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
（６Ｓ）−８−フルオロ−６−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
（６Ｒ）−８−フルオロ−６−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
（６Ｓ）−８−フルオロ−６−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
（６Ｒ）−６−（｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
（６Ｓ）−６−（｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（６Ｒ）−８−フルオロ−６−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
（６Ｒ）−８−フルオロ−６−｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
（６Ｓ）−８−フルオロ−６−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
（６Ｓ）−８−フルオロ−６−｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ−アザ−フェナレン−４−オン；
（Ｓ）−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ−アザ−フェナレン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ−アザ−フェナレン−４−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ−アザ−フェナレン−４−オン；
（Ｒ）−３−フルオロ−５−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，６ａ−ジアザ−フェナレン−７−オン；
（Ｓ）−３−フルオロ−５−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，６ａ−ジアザ−フェナレン−７−オン；
（Ｒ）−３−フルオロ−５−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，６ａ−ジアザ−フェナレン−７−オン；
（Ｓ）−３−フルオロ−５−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，６ａ−ジアザ−フェナレン−７−オン；
（Ｒ）−３−フルオロ−５−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
（Ｓ）−３−フルオロ−５−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−５−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
（Ｓ）−５−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
（Ｒ）−５−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
（Ｓ）−５−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
（Ｒ）−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−５−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−５−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−５−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−５−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
並びに、その塩（特に薬学的に許容される塩）。そのうち、最初の４３化合物及びそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、特定の態様を構成し、そして最初の２４化合物及びそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、別の特定の態様を構成する。
【００６３】
本発明の、すなわち態様ｉ）〜ｘｘｖｉｉ）に従う式Ｉの化合物は、ヒト及び動物医療における、化学療法に有効な化合物として、及び無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適切である。
【００６４】
本発明の式Ｉの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Streptococcus  pneumoniae、Haemophilus  influenzae、Moraxella  catarrhalis、Staphylococcus  aureus、Enterococcus  faecalis、E．faecium、E．casseliflavus、S．epidermidis、S．haemolyticus、又はPeptostreptococcus  spp．による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Streptococcus  pyogenes、Groups  C及びG  streptococci、Corynebacterium  diphtheriae、又はActinobacillus  haemolyticumによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Mycoplasma  pneumoniae、Legionella  pneumophila、Streptococcus  pneumoniae、Haemophilus  influenzae、又はChlamydia  pneumoniaeによる感染に関連した気道感染症；例えば非限定的にβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含む、S．aureus、S．haemolyticus、E．faecalis、E．faecium、E．duransを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Staphylococcus  aureus、コアグラーゼ陰性staphylococci（即ち、S．epidermidis、S．haemolyticus等）、Streptococcus  pyogenes、Streptococcus  agalactiae、Streptococcal群Ｃ−Ｆ（minute  colony  streptococci）、viridans  streptococci、Corynebacterium  minutissimum、Clostridium  spp．、又はBartonella  henselaeによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Staphylococcus  aureus、コアグラーゼ陰性staphylococcal種、又はEnterococcus  spp．による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Chlamydia  trachomatis、Haemophilus  ducreyi、Treponema  pallidum、Ureaplasma  urealyticum、又はNeiserria  gonorrhoeaeによる感染に関連した性感染症；S．aureusによる感染に関連した毒素疾患（食中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群streptococci；Helicobacter  pyloriによる感染に関連した潰瘍；Borrelia  recurrentisによる感染に関連した全身性熱性症候群；Borrelia  burgdorferiによる感染に関連したライム病；Chlamydia  trachomatis、Neisseria  gonorrhoeae、S．aureus、S．pneumoniae、S．pyogenes、H．influenzae、又はListeria  spp．による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Mycobacterium  avium、又はMycobacterium  intracellulareによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Mycobacterium  tuberculosis、M．leprae、M．paratuberculosis、M．kansasii、又はM．cheloneiを原因とする感染症；Campylobacter  jejuniによる感染に関連した胃腸炎；Cryptosporidium  spp．による感染に関連した消化管内原虫；viridans  streptococciによる感染に関連した歯性感染症；Bordetella  pertussisによる感染に関連した持続性の咳；Clostridium  perfringens又はBacteroides  spp．による感染に関連したガス壊疽；並びにHelicobacter  pylori又はChlamydia  pneumoniaeによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。
【００６５】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、例えばE．coli、Klebsiella  pneumoniae及び他のEnterobacteriaceae、Acinetobacter  baumaniiを含むAcinetobacter  spp．、Stenothrophomonas  maltophilia、Neisseria  meningitidis、Bacillus  cereus、Bacillus  anthracis、Corynebacterium  spp．、Propionibacterium  acnes並びにbacteroide  spp等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。加えて、本発明の式Ｉの化合物は、Clostridium  difficileによって介在される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。
【００６６】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、Plasmodium  malaria、Plasmodium  falciparum、Toxoplasma  gondii、Pneumocystis  carinii、Trypanosoma  brucei及びLeishmania  sppを原因とする原虫感染症の治療に有用である。
【００６７】
上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
【００６８】
本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のために使用してもよく、そして細菌感染症の予防又は治療に適切である。
【００６９】
従って、本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のために使用してもよく、そしてそのような細菌感染症の予防又は治療に適切である：気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Clostridium  difficile感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病（例えば、マラリア）。そして、特に、以下からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のために使用してもよく、そしてそのような細菌感染症の予防又は治療に適切である：気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎及び菌血症。
【００７０】
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【００７１】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、組成物、製剤にも関する。
【００７２】
式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（そして、特に薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、活性薬剤として、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一つと、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【００７４】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００７５】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、21st  Edition（2005）、Part  5、「Pharmaceutical  Manufacturing」［published  by  Lippincott  Williams  &  Wilkins］を参照されたい。）、記述された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００７６】
本発明の別の側面は、薬剤的に活性な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における細菌感染症の予防又は治療方法に関する。特に、細菌感染症が以下からなる群より選択されるそのような方法に関する：気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Clostridium  difficile感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病（例えば、マラリア）。そして、特に、細菌感染症が以下からなる群より選択されるそのような方法に関する：気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎及び菌血症。
【００７７】
さらに、式Ｉの化合物（化合物自体、それらの塩、当該化合物又はそれらの塩を含む組成物、当該化合物又はそれらの塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好適性は、式ＩＣＥの化合物に準用される。
【００７８】
さらに、式Ｉの化合物は、例えば外科器具から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【００７９】
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【００８０】
式Ｉの化合物の製造
略語：
明細書及び実施例を通じて、以下の略語が使用される：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｐｐ．          見かけの
ａｑ．            水性
ＡＤ−ｍｉｘα    （ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及び
Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
ＡＤ−ｍｉｘβ    （ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及び
Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
Ａｌｌｏｃ        アリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ              ベンジル
Ｂｒ．            広域
Ｃｂｚ            ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ              シリカゲル上カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ            １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＡＢＣＯ        １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデス（
ｕｎｄｅｃ）−７−エン
ＤＣＣ            ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＣＥ            １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ          ジエチルアゾジカルボキシレート
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ      １，４−ビス（ジヒドロキニン）フタラジン
（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ    １，４−ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン
ＤＩＡＤ          ジイソブチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＨ        水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ            Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
１，２−ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＰＥｐｈｏｓ    ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル
ＤＰＰＡ          ジフェニルホスフォリルアジド
ｄｐｐｆ          １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＤＣＩ          １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ｅｑ              当量
ＥＳＩ            電子スプレーイオン化
Ｅｔ              エチル
Ｆｍｏｃ          ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ          （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，
３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
ｈｅｘ            ヘキサン
ＨＯＢＴ          ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＨＭＤＳ        ヘキサメチルジシラザンカリウム
ＬＤＡ            リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ      リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ｍｉｎ            分
Ｍｓ              メタンスルホニル
ｎＢｕ            ｎ−ブチル
ＮＭＯ            Ｎ−メチル−モルホリン  Ｎ−オキシド
ＮＭＰ            Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ／Ｃ          木炭上パラジウム
Ｐｈ              フェニル
ＰＰｈ３          トリフェニルホスフィン
ＰＰｈ３Ｏ        トリフェニルホスフィンオキシド
ＰＴＴ            フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド
Ｐｙｒ            ピリジン
ｑｕａｎｔ．      定量的
ｒａｃ            ラセミ
ｒｔ              室温
ｓａｔ．          飽和
ＴＢＡＦ          フッ化テトラ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳＯＴｆ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＢＤＰＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＭＥ          ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ            ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ        ２，２，４，４−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
Ｔｆ              トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＭＳ            トリメチルシリル
Ｔｓ              ｐ−トルエンスルホニル
ｗｔ％            重量中パーセント
【００８１】
一般的合成方法：
一般的合成方法１：アミンのアルキル化
アンモニア又は適宜なアミン誘導体を、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基又はＴＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、０℃と＋８０℃の間で、側基Ｌ２、Ｌ３又はＬ４を有する適宜な誘導体（式中、Ｌ２、Ｌ３又はＬ４はＯＭｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す。）、又は、アリル若しくはホモアリルハロゲン化物と反応させる。さらなる詳細は、Comprehensive  Organic  Transformations。A  guide  to  Functional  Group  Preparations；2nd  Edition、R．  C．  Larock、Wiley−VC；New  York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、1999．  Section  amines、p．779に記載されている。
【００８２】
一般的合成方法２：アルコールの活性化：
アルコールを、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＰｙｒ等の有機塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＰｙｒ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−１０℃とｒｔの間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。また、アルコールをＭｓ２Ｏ又はＴｆ２Ｏと反応させることもできる。活性化された中間体は、アセトン等の溶媒中における、活性化されたアルコールのＮａＩ又はＮａＢｒとの反応により、対応するヨウ化又は臭化誘導体にさらに変換することができる。
【００８３】
一般的合成方法３：ジヒドロキシ化
アセトン−水又はＤＣＭ−水混合物等の水性溶媒中での、ＮＭＯ等の共酸化剤の存在下においての、触媒量の四酸化オスミウムを用いた対応するエチレン性誘導体のジヒドロキシ化により、ジオールが得られる（Cha、J．K．Chem．Rev．（1995）、95、1761−1795を見よ。）。キラルなｃｉｓ−ジオールは、Chem．Rev．（1994）、94、2483に記載されているように、水／２−メチル−２プロパノール混合物中において、メタンスルホンアミドの存在下、ＡＤ−ｍｉｘα又はＡＤ−ｍｉｘβを用いることにより得られる。誘導の感度は、ＡＤ混合物中に含まれるキラル・リガンド、ＡＤ−ｍｉｘα中のジヒドロキニン−ベース・リガンド又はＡＤ−ｍｉｘβ中のジヒドロキニジン−ベース・リガンドによる。
【００８４】
一般的合成方法４：エステルの還元
エステルは、ＬｉＢＨ４又はＬｉＡｌＨ４等のホウ素又は水素化アルミニウム還元剤により、ＴＨＦ等の溶媒中で、−２０℃と４０℃の間にて、還元される。又は、エステル官能基は、水、又は水とＴＨＦ若しくはＭｅＯＨ等の極性のプロトン性若しくは非プロトン性の有機溶媒との混合物中の、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨ等の水酸化アルカリを用いて、−１０℃と５０℃の間にて、その対応する酸に加水分解される。得られるカルボン酸は、ＴＨＦ等の溶媒中のＢＨ３．ＴＨＦ錯体等のボラン誘導体を用いて、−１０℃と４０℃の間にて、さらに対応するアルコールに還元される。
【００８５】
一般的合成方法５：アルコール／アルデヒドの酸への酸化
アルコールは、Comprehensive  Organic  Transformations．  A  guide  to  Functionnal  Group  Preparations；2nd  Edition、R．  C．  Larock、Wiley−VC；New  York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、1999．  Section  nitrils、carboxylic  acids  and  derivatives、p．1646−1648に記載された種々の方法により、それらの対応する酸に直接酸化することができる。それらのうち、ＴＥＭＰＯの存在下における［ビス（アセトキシ）ヨード］ベンゼン、Ｊｏｎｅｓ試薬（ＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４）、ＲｕＣｌ３の存在下におけるＮａＩＯ４又はＫＭｎＯ４が、よく用いられる。
【００８６】
アルデヒドは、Comprehensive  Organic  Transformations．  A  guide  to  Functionnal  Group  Preparations；2nd  Edition、R．  C．  Larock、Wiley−VC；New  York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、1999．  Section  nitrils、carboxylic  acids  and  derivatives    p．1653−1655に記載された種々の方法により、それらの対応する酸に酸化することができる。それらのうち、アセトン−水混合物中のＫＭｎＯ４（Synthesis（1987）、85を見よ。）又は２−メチル−２−ブテンの存在下における、２−メチル−２−プロパノール中の亜塩素酸ナトリウム（Tetrahedron（1981）、37、2091−2096を見よ。）が、よく用いられる。
【００８７】
一般的合成方法６：Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応：
O．Mitsunobuにより、Synthesis（1981），1、中で概説されているように、アルコールを、フェノール、フタルイミド又は（酸性媒体中ＮａＮ３から生成する）アジ化水素等の異なる求核試薬と、ＰＰｈ３及びＤＥＡＤ又はＤＩＡＤの存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ又は１，２−ＤＭＥ等の溶媒中で、−２０℃と６０℃の間にて、反応させる。
【００８８】
一般的合成方法７：ヒドロキシ保護基の除去：
シリルエーテル基は、０℃と４０℃の間における、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ、又は０℃と４０℃の間における、ＭｅＣＮ中ＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又は、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中ＡｃＯＨ若しくはＭｅＯＨ中ＨＣｌ等の酸性条件を用いて除去される。さらに、ＴＢＤＭＳ及びＴＢＤＰＳ基を除く方法は、T．W．Greene、P．G．M．Wuts、Protecting  groups  in  Organic  Synthesis  3rd  Ed（1999）、133−139及び142−143（出版元：John  Wiley  and  Sons、Inc．、New  York、N．Y．）に、それぞれ記載されている。さらに、アルコール保護基を除く一般的な方法は、T．W．Greene、P．G．M．Wuts、Protecting  groups  in  Organic  Synthesis  3rd  Ed（1999）、23−147（出版元：John  Wiley  and  Sons、Inc．、New  York、N．Y．）に記載されている。アルキルカルボキシ保護基の特定の場合には、ＭｅＯＨ等の溶媒中における、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の作用により、遊離のアルコールを得ることができる。
【００８９】
一般合成方法８：還元的アミノ化：
アミン（１ｍｍｏｌ）とアルデヒド又はケトン（１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ／ＭｅＯＨ、１：１（１０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて一晩、好ましくはＭｇＳＯ４又は３Åモレキュラー・シーヴ等の乾燥剤の存在下で攪拌する。ＮａＢＨ４（２−５ｅｑ．）を添加し、そして反応を１時間進行させる。または、アミン（１ｍｍｏｌ）とアルデヒド又はケトン（１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ／ＭｅＯＨ、１：１（１０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２ｅｑ）で処理する。
【００９０】
一般的合成方法９：アミノ保護基の除去
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ）上での水素化分解により、脱保護することができる。Ｂｏｃ基は、ＨＣｌ等の酸性条件下で、ＭｅＯＨ又はジオキサン等の有機溶媒中、又はＴＦＡニート、若しくはＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡ中で、除去することができる。さらに、アミン保護基を除く一般的方法は、T．W．Greene、P．G．M．Wuts、Protecting  groups  in  Organic  Synthesis、3rd  Ed（1999）、494−653；（出版社：John  Wiley  and  Sons、Inc．、New  York、N．Y．）に記載されている。
【００９１】
一般的合成方法１０：アルコールの保護：
アルコールはシリルエーテル（通常、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳエーテル）として保護される。アルコールを、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、イミダゾール又はＴＥＡ等の塩基の存在下、＋１０℃と＋４０℃の間にて、必要なシリルクロリド試薬（ＴＢＤＭＳＣｌ又はＴＢＤＰＳＣｌ）と反応させる。ＴＢＤＭＳ基もまた、ルチジンの存在下、ＴＢＤＭＳＯＴｆとの反応により導入することができる。さらに、他のアルコール保護基を導入するさらなる戦略は、T．W．Greene、P．G．M．Wuts、Protecting  groups  in  Organic  Synthesis  3rd  Ed（1999）、23−147；（出版元：John  Wiley  and  Sons、Inc．、New  York、N．Y．）に記載されている。
【００９２】
一般的合成方法１１：アルデヒドの形成：
アルコールは、Ｓｗｅｒｎ（D．Swernら、J．Org．Chem．（1978）、43、2480−2482を見よ。）又はＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ（D．B．Dess及びJ．C．Martin、J．Org．Chem．（1983）、48、4155を見よ。）条件下における酸化により、それぞれ、対応するアルデヒドに変換することができる。さらなる方法は、Comprehensive  Organic  Transformations。A  guide  to  Functionnal  Group  Preparations；2nd  Edition、R．C．Larock、Wiley−VC；New  York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、1999。Section  aldehydes  and  ketones、p．1235−1236及び1238−1246に記載されている。
【００９３】
一般的合成方法１２：アミン保護：
アミンは、通常、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ又はイミダゾール等の塩基の存在下、クロロギ酸アリル若しくはベンジル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又はＦｍｏｃＣｌと反応させることにより得られる。これらはまた、Ｎａ２ＣＯ３又はＴＥＡ等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、Ｎ−ベンジル誘導体として保護することもできる。また、Ｎ−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒド及びＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等のボロヒドリド試薬の存在下、ＭｅＯＨ、ＤＣＥ又はＴＨF等の溶媒中において、還元的アミノ化を通じて得ることができる。他のアミン保護基を導入するさらなる戦略は、T．W．Greene、P．G．M．Wuts，Protecting  groups  in  Organic  Synthesis、3rd  Ed（1999）、494−653；（出版社：John  Wiley  and  Sons、Inc．、New  York、N．Y．）に記載されている。
【００９４】
一般的合成方法１３：オキサゾリジノンの形成：
１，２−アミノアルコール誘導体を、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンと反応させる。この反応は、好ましくは、ＴＥＡ又はピリジン等の有機塩基の存在下において、−３０℃と＋４０℃の間の温度にて、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中で行われる。または、ＴＥＡ又はピリジン等の有機塩基の存在下において、−３０℃と＋８０℃の間の温度にて、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中で、１，２−アミノアルコール誘導体を、ＣＤＩ又は炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）と反応させる。
【００９５】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造：
式Ｉの化合物は、下記の方法のより、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者のルーティンの最適化手順により決定することができる。
【００９６】
以下のセクションａ）〜ｈ）に、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。特に断らない限り、包括的な基又は整数、Ｒ１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ａ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｚ、Ｚ０、Ｚ１、Ｚ２及びＱは、式Ｉにおいて定義された通りである。下記の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法については、「一般的合成方法」と題した上記のセクションに記載され、そして下記の記載において言及される。
【００９７】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
【００９８】
【化１０】
2011512398.tif 000011
【００９９】
（式中、ＵはＣＨ２、Ｏ又はＮＰＧ０であり、ＰＧ０は、Ｂｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ官能基の保護基である。）を、式ＩＩＩの炭酸誘導体
【０１００】
【化１１】
2011512398.tif 000012
【０１０１】
（式中、Ｌ０及びＬ００は共にクロロ、ＯＣＣｌ３、イミダゾリル若しくはスクシンイミジルオキシを表すか、又はＬ０はクロロを表し、かつＬ００はＯＣＣｌ３を表す。）と反応させ、次いで、必要であれば、保護基ＰＧ０を一般的合成方法９に従って除去することにより、本発明に従って製造することができる。
【０１０２】
ｂ）  式Ｉの化合物はまた、式ＩＶの化合物
【０１０３】
【化１２】
2011512398.tif 000013
【０１０４】
（式中、ＵはＣＨ２、Ｏ又はＮＰＧ０であり、ＰＧ０は、Ｂｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ官能基の保護基である。）を、ＫＨＭＤＳ又はリチウム  ｔｅｒｔ−ブチレート等の塩基を用いて生成した式Ｖの化合物のアニオン
【０１０５】
【化１３】
2011512398.tif 000014
【０１０６】
（式中、Ｒはアルキル又はベンジルを表す。）と反応させ、次いで、必要であれば、保護基ＰＧ０を一般的合成方法９に従って除去することによっても得ることができる。
【０１０７】
ｃ）  式Ｉの化合物はさらに、式ＶＩの化合物
【０１０８】
【化１４】
2011512398.tif 000015
【０１０９】
（式中、ＵはＣＨ２、Ｏ又はＮＰＧ０であり、ＰＧ０は、Ｂｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ官能基の保護基であり、そしてＬ１は、塩素又は臭素等のハロゲン又はＯＳＯ２Ｒａ基（式中、Ｒａはアルキル、トリル又はトリフルオロメチルである。）を表す。）を、式ＶＩＩの化合物
【０１１０】
【化１５】
2011512398.tif 000016
【０１１１】
（式中、ｑは整数の１又は２である。）と反応させ、次いで、必要であれば、保護基ＰＧ０を一般的合成方法９に従って除去することにより得ることができる。
【０１１２】
ｄ）  式Ｉの化合物はさらに、式ＶＩＩＩの化合物
【０１１３】
【化１６】
2011512398.tif 000017
【０１１４】
（式中、ＵはＣＨ２、Ｏ又はＮＰＧ０であり、ＰＧ０は、Ｂｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ官能基の保護基である。）を、式ＩＸの化合物
【０１１５】
【化１７】
2011512398.tif 000018
【０１１６】
（式中、Ｌ２は、ヨウ素又は臭素等のハロゲン、又はＯＳＯ２Ｒａ基（式中、Ｒａはアルキル、トリル又はトリフルオロメチルであり、そしてｑは整数の１又は２である。）を表す。）と反応させ、次いで、必要であれば、保護基ＰＧ０を一般的合成方法９に従って除去することにより得ることができる。
【０１１７】
ｅ）  ＶがＣＨ又はＮを表し、そして「−−−−−」が結合を表す式Ｉの化合物は、さらに、式Ｘの化合物
【０１１８】
【化１８】
2011512398.tif 000019
【０１１９】
（式中、Ｌ３は、ヨウ素又は臭素等のハロゲン、又はＯＳＯ２Ｒａ基（式中、Ｒａは、アルキル、トリル又はトリフルオロメチルを表し、ＵはＣＨ２、Ｏ又はＮＰＧ０であり、ＰＧ０は、Ｂｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ官能基の保護基を表し、ｎは整数の０又は１であり（ただし、ＵがＯ又はＮＰＧ０を表す場合は、ｎは１である。）、そしてＡ中のアミノ基は遊離しているか、又は、Ｂｏｃ又はＣｂｚ等の保護基、ＰＧにより保護されている。）の、トルエン等の溶媒中での、８０℃と１２０℃の間における、閉環により得ることができる。反応は、一般的合成方法１２に従ってＡ中のアミノ基を保護することにより、最もよく行うことができる。アミノ保護基は、環化の後に、一般的合成方法９に従って除去することができる。
【０１２０】
ｆ）  ＵがＣＨ２、Ｏ又はＮＨである式Ｉの化合物は、さらに、式ＸＩの化合物
【０１２１】
【化１９】
2011512398.tif 000020
【０１２２】
（式中、ＵはＣＨ２、Ｏ又はＮＰＧ０であり、ＰＧ０は、Ｂｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ官能基の保護基である。）を、式ＸＩＩの化合物
【０１２３】
【化２０】
2011512398.tif 000021
【０１２４】
（式中、Ｌ４は、ＯＴｆ、又は塩素、臭素又はヨウ素等のハロゲンを表す。）と反応させることにより得ることができる。この反応は、２−オキサゾリジノン又はアミドの、金属触媒Ｎ−アリール化について記載した条件下にて、特に、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下で、ＣｕＩと１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタンを用いて（Org．Lett．（2006）、8、5609−5612）、又はＫ３ＰＯ４の存在下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２とＤＰＥｐｈｏｓを用いて行うことができ、次いで、必要であれば、保護基ＰＧ０を一般的合成方法９に従って除去する。
【０１２５】
ｇ）  ＡがＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｑである式Ｉの化合物はまた、還元的アミノ化条件下（一般的合成方法８を見よ。）にて、式ＸＩＩＩの化合物
【０１２６】
【化２１】
2011512398.tif 000022
【０１２７】
（式中、ＵはＣＨ２、Ｏ又はＮＰＧ０であり、ＰＧ０はＢｏｃである。）を、ｑが１又は２である上記の式ＶＩＩのアミンと反応させ、次いで、必要であれば、保護基ＰＧ０を一般的合成方法９に従って除去することにより得ることができる。
【０１２８】
ｈ）  さらに、ＶがＣＨ２又はＮＨを表し、そして「−−−−−」が存在しない式Ｉの化合物は、ＶがＣＨ又はＮを表し、そして「−−−−−」が結合である、対応する式Ｉの化合物を、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上で水素化することにより得ることができる。
【０１２９】
必要であれば、このようにして得られた式Ｉの化合物は、それらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１３０】
さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。式Ｉの化合物がジアステレオ異性体の混合物の形態で得られる場合には常に、ジアステレオ異性体は、当業者に知られた方法、例えば、シリカゲル上のクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ又はそれらの対応する塩の結晶化を用いて分離することができる。
【０１３１】
式ＩＩ及びＩＶの化合物の製造：
式ＩＩ及びＩＶの化合物は、以下のスキーム１に要約するように得ることができる。
【０１３２】
【化２２】
2011512398.tif 000023
【０１３３】
スキーム１において、Ｙは、ヨウ素又は臭素等のハロゲン、又は基ＯＳＯ２Ｒａを表し、Ｒａは、アルキル、トリフルオロメチル又はトリルであり、そしてＰＧは、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表す。
【０１３４】
式Ｉ−１の化合物は、Ｙがハロゲン又は基ＯＳＯ２Ｒａを表し、Ｒａがアルキル、トリフルオロメチル又はトリルである式Ｉ−２の誘導体を用いて、一般的合成方法１に従ってアルキル化することができる。また、式Ｉ−５のアルコールは一般的合成方法２に従って活性化することができ、一般的合成方法１に従って、式Ｉ−６のアミンと反応させることができる。さらなる変形において、式ＸＩＩＩの化合物は、還元的アミノ化条件下（一般的合成方法８）で、式Ｉ−６のアミンと反応させることができ、ｐが１を表す式Ｉ−３の化合物を与える。次いで、式Ｉ−３の不飽和誘導体は、一般的合成方法１２に従ってアミノ基を前もって保護し、そして、一般的合成方法３に従ってＯｓＯ４／ＮＭＯを用い、又はTetrahedron  Lett．（1976）、23、1973−76に記載の通りにｃｉｓ−ジヒドロキシ化を行った後、式Ｉ−４の対応するジオールに変換することができる。メシル化又はトシル化、Ｋ２ＣＯ３又はＭｅＯＮａ等の塩基性条件下での閉環及び一般的合成方法９に従うアミノ保護基の除去の後、式ＩＶのエポキシドが得られる。キラルなエポキシドが必要な場合には、J．Am．Chem．Soc．（2002）、124、1307−1315及びScience（1997）、277、936−938においてJacobsenらによって記載されたように、キラルな（サレン）−Ｃｏ（ＩＩＩ）錯体（例えば、［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミナト（２−）］コバルト（ＩＩＩ））を触媒として用いた、エポキシドのラセミ体混合物の、加水分解による速度論的光学分割（ＨＫＲ）により得ることができる。キラルなエポキシドはまた、式Ｉ−３のエチレン性誘導体から、Acc．Chem．Res．（2004）、37、488−496に記載のように、キラルケトンを用いたＳｈｉ不斉エポキシ化により、又は不斉ジヒドロキシ化（一般的合成方法３を見よ。）により得ることもできる。式ＩＶのエポキシドは、さらに式Ｇ−ＮＨ２のアミンと反応させることができ、式ＩＩの化合物を与える。
【０１３５】
式Ｖの化合物の製造：
式Ｖのカーバメートは、式Ｇ−ＮＨ２の対応するアミンから、一般的合成方法１２に従って製造することができる。
【０１３６】
式ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物の製造：
ＵがＣＨ２を表し、ｎが１であり、かつｐが１である、式ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物は、以下のスキーム２に要約するように得ることができる。
【０１３７】
【化２３】
2011512398.tif 000024
【０１３８】
スキーム２において、Ｌ１は、ヨウ素又は臭素等のハロゲン又は基ＯＳＯ２Ｒａを表し、Ｒａは、アルキル、トリル又はトリフルオロメチルであり、そしてＰＧ１は、Ｂｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ官能基の保護基である。
【０１３９】
式ＩＩ−１のブロモメチル誘導体は、ＮａＨ等の塩基の存在下で、マロン酸ジメチルと反応させることができる。得られた式ＩＩ−２のジエステルは、一般的合成方法４に従って、ヒドリド試薬を用いて、それらの対応するジオールに還元することができる。次いで、得られたジオールは、順番に、微量のＴｓＯＨの存在下でオルト酢酸トリメチルと、そしてその後にａｑ．ＡｃＯＨと反応させることができ、式ＩＩ−３のアルコールを与える。これらのアルコールは、一般的合成方法２に従って、それらの対応するメシレート、トシレート、トリフレート又はハロゲニド誘導体に変換することができ、その後に、還流トルエン中で加熱し、そして最後にアルコール中でＫ２ＣＯ３で処理することにより、中間体アセテートを式ＩＩ−４のアルコールに変換することができる。式ＩＩ−４のアルコールは、一般的合成方法２に従って、それらの対応するメシレート、トシレート又はトリフレート誘導体（ＶＩ；Ｌ１＝ＯＳＯ２Ｒａ）に、又は、それらの対応するハロゲン誘導体（ＶＩ；Ｌ１＝ハロゲン）に変換することができ、次いで、ＮａＮ３との反応及びＰＰｈ３／水との反応により、式ＶＩＩＩのアミン（ｐ＝１）を与える。式ＶＩＩＩの化合物はまた、式ＩＩ−１のブロモメチル誘導体を、ＬｉＨＭＤＳ等の強塩基の存在下で、式ＩＩ−５のβ−アミノエステルと反応させることによっても得ることができる。得られた式ＩＩ−６のエステルは、一般的合成方法４に従、ヒドリド試薬を用いて、対応するアルコールに還元し、一般的合成方法２に従って活性化し、そして熱的に閉環することができる。次いで、トリシクリック中間体化合物上のアミノ保護基を、一般的合成方法９に従って除去することができ、式ＶＩＩＩの化合物を与える。「−−−−−」が存在しない、式ＩＩ−４、ＶＩ、ＶＩＩＩ及びＩＩ−６の化合物は、「−−−−−」が結合である、対応する化合物を水素化することにより得られる。
【０１４０】
ＵがＣＨ２を表し、ｎが１であり、かつｐが０である式ＶＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３に要約するように得ることができる。
【０１４１】
【化２４】
2011512398.tif 000025
【０１４２】
式ＩＩ−４のアルコールは、一般的合成法５に従って、それらの対応するカルボン酸に酸化することができる（スキーム３）。得られる式ＩＩＩ−１の酸は、ＤＰＰＡとの反応、及び中間体、アジドカルボニル誘導体の水の存在下での加熱により、式ＶＩＩＩのアミノ誘導体に変換することができる。
【０１４３】
ＵがＯを表し、かつｐが１である式ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物は、以下のスキーム４に要約するように得ることができる。
【０１４４】
【化２５】
2011512398.tif 000026
【０１４５】
スキーム４において、Ｒｔはアルキル又はベンジルを表し、ＰＧ２は、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ等のヒドロキシ保護基を表し、そしてＬ１及びＬ４のそれぞれは、独立に、ヨウ素又は臭素等のハロゲン又は基ＯＳＯ２Ｒａを表し、Ｒａはアルキル、トリル又はトリフルオロメチルである。
【０１４６】
式ＩＶ−１のフェノール誘導体は、一般的合成方法６に従って、式ＩＶ−２のアルコールと反応させることができる。式ＩＶ−３の化合物中のヒドロキシ保護基は、一般的合成方法７に従って除去することができ、そして得られたアルコールは、一般的合成方法２に従って、メシレート、トシレート、トリフレート、ヨード又はブロモ誘導体として活性化することができる。得られる式ＩＶ−４の誘導体は、沸騰トルエン中で熱的に閉環することができ、式ＩＶ−５のトリシクリック誘導体を与える。次いで、これらのトリシクリックエステルは、一般的合成方法４に従って還元することができ、そして得られたアルコールは、一般的合成方法２に従って活性化することができ、式ＶＩのメシレート、トシレート、トリフレート、ヨード又はブロモ誘導体を与える。これらは、次に、一般的合成方法１に従ってアンモニアと反応させるか、又は、順番に、アジ化ナトリウム、及び水の存在下でＰＰｈ３と反応させることにより、式ＶＩＩＩの誘導体を与える。式ＶＩＩＩの化合物はまた、一般的合成方法２に従う、（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルのモノメシル化（式ＩＶ−６の化合物を与える。）、続く、一般的合成方法６に従う式ＩＶ−１のフェノール誘導体との連続反応、式ＩＶ−７の中間体の閉環、そして一般的合成方法９に従うＢｏｃ基の除去によっても得られる。「−−−−−」が存在しない、式ＩＶ−５、ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物は、「−−−−−」が結合である対応する化合物の水素化によっても得られる。
【０１４７】
ＵがＯを表し、かつｐが１である式ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物の製造のための別のルートを、以下のスキーム４ａに示す。
【０１４８】
【化２６】
2011512398.tif 000027
【０１４９】
スキーム４ａにおいて、Ｒｔはアルキル又はベンジルを表し、Ｌ１は、ヨウ素又は臭素等のハロゲン又は基ＯＳＯ２Ｒａを表し、Ｒａはアルキル、トリル又はトリフルオロメチルである。
【０１５０】
この別ルートに従い、式ＩＶ−１のフェノール誘導体を、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下、ＤＭＦ又はＮＭＰ等の溶媒中で、式ＩＶａ−１のブロモマロネートと反応させることにより、式ＶＩの化合物が得られる。次いで、得られる式ＩＶａ−２のマロネート誘導体は、一般的合成方法４に従い（特に、ＴＨＦ中の過剰のＬｉＡｌＨ４を用いて）、式ＩＶａ−３のジオールに変換することができる。次いで、式ＩＶａ−３のジオールは、一般的合成方法２を用いて、式ＩＶａ−４の誘導体に変換することができる。Ｌ１がＯＭｓの場合には、得られる式ＩＶａ−４のビスメシレートは、沸騰トルエン中で閉環することができ、式ＶＩのトリシクリック誘導体を与える。後者は、一般的合成方法１に従って、アンモニアとの反応により、又は、アジ化ナトリウム及び、水の存在下でのＰＰｈ３との連続反応により、式ＶＩＩＩの化合物に変換することができる。「−−−−−」が存在しない式ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物は、「−−−−−」が結合である対応する化合物の水素化により得られる。
【０１５１】
ＵがＮＰＧ０を表す、式ＶＩ及びＶＩＩＩ化合物は、以下のスキーム４ｂに要約するように得ることができる。
【０１５２】
【化２７】
2011512398.tif 000028
【０１５３】
スキーム４ｂにおいて、ＰＧ０は、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表し、Ｒｔはアルキル又はベンジルを表し、ＰＧ２は、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ等のヒドロキシ保護基を表し、Ｌ１及びＬ４は、それぞれ独立に、ヨウ素又は臭素等のハロゲン、又は基ＯＳＯ２Ｒａを表し、Ｒａはアルキル、トリル又はトリフルオロメチルであり、そしてＨａｌ及びＸのそれぞれは、臭素等のハロゲンを表す。
【０１５４】
式ＩＶｂ−１のアニリン誘導体は、式ＩＶｂ−２のハロゲニドと反応させることができ、得られる式ＩＶｂ−３の誘導体は、一般的合成方法１２に従ってＮ−保護することができ、式ＩＶｂ−４の化合物を与える。次いで、後者は、一般的合成方法４に従うエステル官能基の連続的な還元、一般的合成方法２に従う第一アルコール官能基の活性化及び一般的合成方法７に従うシリル保護基の除去の後、式ＩＶｂ−５の化合物に変換することができる。熱的条件下での閉環により式ＩＶｂ−６の中間体が得られ、これは、一般的合成方法２に従って活性化することができ、式ＶＩの中間体を与える。次いで、ＵがＮＰＧ０である式ＶＩＩＩの化合物は、ＵがＯである式ＶＩＩＩの化合物の合成に対して記載した方法と同じ方法を用いて得ることができる（スキーム４を見よ。）。また、式ＩＶｂ−７の誘導体は、Org．Lett．（2000）、2、1101−1104に記載の通りに、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング条件下で、式ＩＶｂ−８のオキサゾリジノン誘導体と反応させることができる。得られる式ＩＶｂ−９の誘導体は、ＫＯＨで加水分解することができ、対応するアミノ−アルコール誘導体を与える。後者のＮ−保護（一般的合成方法１２）、第一アルコールの活性化（一般的合成方法２）及びシリルエーテル保護基の除去（一般的合成方法７）の後、式ＩＶｂ−５の中間体が得られる。「−−−−−」が存在しない式ＩＶｂ−６、ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物は、「−−−−−」が結合である対応する化合物の水素化により得られる。
【０１５５】
ＵがＣＨ２を表し、ｎが０であり、かつｐが１である、式ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物は、以下のスキーム５に要約するように得ることができる。
【０１５６】
【化２８】
2011512398.tif 000029
【０１５７】
スキーム５において、Ｌ１は、ヨウ素又は臭素等のハロゲン又は基ＯＳＯ２Ｒａを表し、Ｒａはアルキル、トリル又はトリフルオロメチルである。
【０１５８】
式Ｖ−１のエステル（対応する式Ｖ−４のアクリレート誘導体の、貴金属触媒上での水素化により得られ、当該式Ｖ−４のビニル性誘導体自体は、式Ｖ−７のアルデヒドの、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスフォランを用いたＷｉｔｔｉｇオレフィン化、又は、式ＩＶｂ−７のハロゲニド誘導体の、アルキルアクリレート誘導体との、Ｈｅｃｋ条件下での反応のいずれかにより得られる。）は、ＬＤＡを用いた脱保護並びにＴＭＳＣｌ及びＰＴＴとの連続反応の後に、式Ｖ−２の対応するブロモ誘導体に変換することができる。得られる式Ｖ−２のブロモ誘導体は、還流トルエン中で閉環することができ、式Ｖ−３のトリシクリックエステルを与える。一般的合成方法４に従う、式Ｖ−３の化合物のエステル官能基の還元は、式Ｖ−６のアルコールを生成する。このアルコールは、次に、一般的合成方法２に従って、式ＶＩの対応するメシレート又はブロモ誘導体に変換することができ、最後に、一般的合成方法１に従って、アンモニアと反応させるか、又は、アジ化ナトリウムと反応させ、次いで、水の存在下でＰＰｈ３と反応させることにより、式ＶＩＩＩのアミノ誘導体を与える。式Ｖ−３のエステルはまた、一般的合成方法３に従うｃｉｓ−ジヒドロキシ化、続くトリホスゲンの存在下での環状カーボネート合成及び貴金属触媒上での水素化分解により、式Ｖ−５のα−ヒドロキシエステルを得た後、式Ｖ−４の不飽和誘導体から得ることもできる。Ｃｉｓ−ジヒドロキシ化は、ＡＤ−ｍｉｘαとＡＤ−ｍｉｘβのいずれかを用いて行われるため、（Ｒ）及び（Ｓ）の二つのエナンチオマーが得られる。式Ｖ−５の中間体のアルコール官能基は、一般的合成方法２に従って活性化することができ、次いで、熱閉環を行うことにより、式Ｖ−３の中間体が得られる。「−−−−−」が存在しない式Ｖ−３、Ｖ−６、ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物は、「−−−−−」が結合である対応する化合物の水素化により得られる。
【０１５９】
式ＶＩＩの化合物の製造：
ｑが１又は２である式ＶＩＩの中間体は、下記のスキーム６に要約するように得ることができる。
【０１６０】
【化２９】
2011512398.tif 000030
【０１６１】
スキーム６において、ＰＧ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒｕを表し、Ｒｕはアルキル又はベンジルを表すか、又はＰＧ３は、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ等のシリル保護基を表す。
【０１６２】
すなわち、式ＶＩＩの化合物は、一般的合成方法２に従ったアルコールの活性化、続くアジ化ナトリウムとの反応及びＰｄ／Ｃ等の貴金属触媒の存在下での水素化、又はＰＰｈ３／Ｈ２Ｏの存在下での還元の後、対応する式ＶＩ−２のアルコールから得ることができる。式ＶＩ−２のアルコールは、「式Ｉの化合物の製造」のセクションの方法ｂ）と類似の方法に従った、式ＶＩ−１のエポキシドの、式Ｖのカーバメートのアニオンとの反応、続く、一般的合成方法７に記載のアルコールの脱保護により得られる。
【０１６３】
式ＩＸの化合物の製造：
式ＩＸの化合物は、「式ＶＩＩの化合物の製造」のセクションに記載した式ＶＩ−２の化合物から、一般的合成方法２を用いて製造することができる。
【０１６４】
式Ｘの化合物の製造：
ＵがＣＨ２を表し、ｎとｐがそれぞれ１であり、そしてｑが１又は２である式Ｘの化合物は、下記のスキーム７に要約するように得ることができる。
【０１６５】
【化３０】
2011512398.tif 000031
【０１６６】
スキーム７において、Ｒｖはアルキル又はベンジルを表し、ＰＧは、Ｂｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ保護基を表し、そしてＬ３は、ヨウ素又は臭素等のハロゲン、又は基ＯＳＯ２Ｒａを表し、Ｒａは、アルキル、トリル又はトリフルオロメチルである。
【０１６７】
式ＶＩＩ−１のエステルは、式ＶＩＩのアミンと反応させることができ、一般的合成方法１２に従って中央のアミノ基を保護した後、式ＶＩＩ−２のオキサゾリジノンを与える。また、式ＶＩＩ−２の誘導体は、無水酢酸を用いた連続的アシル化、式ＶＩＩのアミンとの反応、二重結合の水素化及び一般的合成方法１２に従ったアミン官能基の保護の後、式ＶＩＩ−３の誘導体から得ることもできる。必要な式ＶＩＩ−３の化合物は、ＤＡＢＣＯの存在下での、式Ｖ−７のアルデヒドの、アクリレートとの反応により得ることができる。次いで、式ＶＩＩ−２のエステルは、一般的合成方法４に従って、対応するアルコールに還元することができ、次に、ヒドロキシ基を、一般的合成方法２に従って活性化し、Ａのアミノ基が保護された式Ｘの化合物を与える。必要であれば、一般的合成方法９を用いて、遊離のアミノ基を持つ式Ｘの化合物を得ることができる。
【０１６８】
ＵがＣＨ２を表し、ｎが１であり、ｐが０であり、かつｑが２である式Ｘの化合物は、下記のスキーム８に要約するように得ることができる。
【０１６９】
【化３１】
2011512398.tif 000032
【０１７０】
スキーム８において、Ｒｗは、アルキル又はベンジルを表し、そしてＬ２は、ＯＳＯ２Ｒａ、又は臭素等のハロゲンを表し、Ｒａはメチル、トリフルオロメチル又はトリルを表し、そしてＰＧは、Ｂｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ保護基を表す。
【０１７１】
式Ｖ−７のアルデヒドは、式ＶＩＩＩ−１の２−（ジエトキシホスフィニル）−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−酢酸  アルキルエステルと反応させることができ、式ＶＩＩＩ−２のビニル性誘導体を与え、これは、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上で水素化することができる。得られる式ＶＩＩＩ−３の化合物は、ｑが２である式ＩＸの誘導体と、一般的合成方法１に従って反応させることができ、中間体化合物を与え、この化合物は、一般的合成方法１２に従って、対応する式ＶＩＩＩ−４のアミノ保護化合物に変換することができる。式ＶＩＩＩ−４の化合物のエステル官能基は、一般的合成方法４に従って還元することができ、対応する式Ｘのアルコールを与える。次いで、ＰＧがアミノ保護基である式Ｘの化合物のアルコール官能基は、一般的合成方法２に従って活性化することができる。必要であれば、一般的合成方法９を用いて、遊離のアミノ基を有する式Ｘの化合物を得ることができる。
【０１７２】
ＵがＯを表し、ｎとｐがそれぞれ１であり、かつｑが１又は２である式Ｘの化合物は、下記のスキーム９に要約するように得ることができる。
【０１７３】
【化３２】
2011512398.tif 000033
【０１７４】
スキーム９において、ＰＧ４は、Ｃｂｚ等のアミノ保護基を表し、そしてＰＧ５は、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ等のヒドロキシ保護基を表す。
【０１７５】
式ＶＩＩのオキサゾリジノン誘導体は、一般的合成方法８に従って、グリセルアルデヒドアセトニドと反応させることができ、次いで、アミノ基を、一般的合成方法１２に従ってＣｂｚＣｌで保護し、そして、ジオール基を、ＨＣｌ又はＡｃＯＨ等の酸の存在下、アセトン又はＴＨＦ等のａｑ．ｏｒｇ．溶媒中で処理することにより脱保護し、式ＩＸ−１のジオールが得られる。後者は、一般的合成方法１０に従い、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ基で単保護することができる。得られる式ＩＸ−２のアルコールは、一般的合成方法６に従って、式ＩＶ−１のフェノール誘導体と反応させることができ（セクション「式ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物の製造」のスキーム４を見よ。）、式ＩＸ−３の化合物を与える。次いで、後者のアルコール保護基は、一般的合成方法７に従って除去することができ、得られた遊離のアルコールは、一般的合成方法２に従って活性化することができ、次に、アミノ保護基を一般的合成方法９に従って除去して、ＵがＯを表し、ｎとｐがそれぞれ１であり、かつｑが１又は２である、式Ｘの化合物が得られる。
【０１７６】
ＵがＮＰＧ０を表し、ｎとｐがそれぞれ１であり、かつｑが１又は２である式Ｘの化合物は、下記のスキーム９ａに要約するように得ることができる。
【０１７７】
【化３３】
2011512398.tif 000034
【０１７８】
スキーム９ａにおいて、ＰＧ４とＰＧ０は、それぞれ独立に、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表し、そしてＰＧ２は、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ等のヒドロキシ保護基を表す。
【０１７９】
ＵがＮＰＧ０を表し、ｎとｐがそれぞれ１であり、かつｑが１又は２である式Ｘの化合物は、スキーム９ａに要約するように、式ＩＶｂ−４の中間体のエステル官能基を、一般的合成方法４に従って還元して、式ＩＸａ−１の化合物を得、一般的合成方法２に従ってアルコール官能基を活性化し、一般的合成方法１に従ってＶＩＩの誘導体と反応させ、そして一般的合成方法１２に従ってアミン官能基を保護することにより得られる。
【０１８０】
ＵがＣＨ２を表し、ｎが０であり、ｐが１であり、かつｑが１又は２である式Ｘの化合物は、下記のスキーム１０に要約するように得ることができる。
【０１８１】
【化３４】
2011512398.tif 000035
【０１８２】
スキーム１０において、Ｒｂは、水素、又はＢｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ保護基を表し、そしてＬ３は、ヨウ素又は臭素等のハロゲン、又は基ＯＳＯ２Ｒａを表し、Ｒａは、アルキル、トリル又はトリフルオロメチルである。
【０１８３】
式Ｘ−１のアリル性誘導体は、一般的合成方法３に従ってジヒドロキシ化することができ、次いで、一般的合成方法２を用いて、第一アルコールをメシレートとして活性化し、そしてＴＥＡ等の塩基の存在下で閉環した後に、式Ｘ−２のエポキシドを生成させることができる。当該エポキシドは、式ＶＩＩのアミンと反応させることができ、そして、ＲｂがＨである式Ｘ−３の中間体化合物は、一般的合成方法１２を用いて、Ｒｂがアミノ保護基である式Ｘ−３の対応する化合物に変換することができる。次いで、Ｒｂがアミノ保護基である式Ｘ−３の化合物のアルコール官能基は、一般的合成方法２を用いて活性化することができる。この特定の場合には、アミノ保護基は保存することができ、そして閉環工程の後に除去される。
【０１８４】
式ＸＩの化合物の製造：
式ＩＶのエポキシドをアジ化ナトリウムと反応させ、次いで、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上で水素化し、又はＰＰｈ３／Ｈ２Ｏの存在下で還元し、次にＣｂｚＣｌ又はＢｏｃ２Ｏを用いて、それらの対応するカーバメートに変換することにより、式ＸＩの化合物が得られる。次いで、その後のＮａＨとの反応により、オキサゾリジノン環を形成することができる。
【０１８５】
式ＸＩＩの化合物の製造：
いくつかの式ＸＩＩの化合物は購入可能である（例えば、Ｇ＝Ｇ１、Ｑ＝ＯかつＺ＝Ｎ：ＣＡＳ３３７４６３−９９−７；Ｇ＝Ｇ１、Ｑ＝ＳかつＺ＝ＣＨ：ＣＡＳ６３７６−７０−１；Ｇ＝Ｇ１、Ｑ＝ＯかつＺ＝ＣＨ：ＣＡＳ７６５２−２９−１である化合物）。さらに、ＧがＧ１であり、ＺがＮであり、ＱがＳであり、かつＬ４がＣｌである式ＸＩＩの化合物は、下記のスキーム１１に要約するように得ることができる。
【０１８６】
【化３５】
2011512398.tif 000036
【０１８７】
すなわち、国際公開公報第２００８／０６５１９８号に従って製造した式ＸＩ−１のブロモ誘導体は、ブロモアセチルブロミドと反応させることができ、次いで、得られる式ＸＩ−２の誘導体は、ＮａＯＭｅの存在下で、チオ酢酸ナトリウムと反応させることができ、ＧがＧ１であり、ＺがＮであり、ＱがＳであり、かつＬ４がＣｌである式ＸＩＩの化合物を与える。
【０１８８】
ＧがＧ１であり、ＺがＣＨであり、ＱがＯ又はＳであり、かつＬ４がＯＴｆである式ＸＩＩの化合物、及びＧがＧ２であり、Ｚ０、Ｚ１及びＺ２のそれぞれがＣＨであり、かつＬ４がＯＴｆである式ＸＩＩの化合物は、対応するアルコール前駆体（Ｌ４＝ＯＨ）及びＴｆ２Ｏから、一般的合成方法２に従って得られる。後者の化合物は、購入可能であるか（ＣＡＳ５３４１２−３８−７；ＣＡＳ１０２８８−７２−９）、又はＥＰ１０６８１６に記載の通りに製造することができる。
【０１８９】
式ＸＩＩＩの化合物の製造：
式ＸＩＩＩの化合物は、一般的合成方法１１を用いて、ｐが１である式Ｉ−５のアルコール（セクション「式ＩＩ及びＩＶの化合物の製造」を見よ。）を酸化することにより得られる。
【０１９０】
出発化合物の製造：
式Ｇ−ＮＨ２の誘導体は、下記のスキーム１２に要約するように得ることができる。
【０１９１】
【化３６】
2011512398.tif 000037
【０１９２】
すなわち、式ＸＩＩ−１の既知のベンジルアルコールは、一般的合成方法５に従って、対応するカルボン酸に酸化することができる。次に、得られる式ＸＩＩ−２のカルボン酸は、ｔＢｕＯＨの存在下、４０℃と１００℃の間で、ジフェニルホスフォリルアジドと反応させることができ、式ＸＩＩ−３のカーバメートを与える。次いで、一般的合成方法９に従って、式Ｇ−ＮＨ２の化合物を得ることができる。
【０１９３】
式Ｉ−１の化合物は、式Ｉ−５の化合物から、一般的合成方法２を用いてアルコールを活性化し、そして活性化中間体を、一般的合成方法１を用いてアンモニアと反応させるか、又はアジ化ナトリウムと反応させ、次いで水の存在下でＰＰｈ３と反応させることにより得られる。式Ｉ−５の化合物は、スキーム２、４、４ａ、４ｂ及び５に記載の方法を用いて得ることができる。
【０１９４】
式ＩＩ−１の化合物は、国際公開公報第２００６／０４６５５２号又は国際公開公報第２００７／０８１５９７号に従って得られる。式ＩＩ−５の化合物は、国際公開公報第２００５／０１９１７７号に従って得られる。
【０１９５】
式ＩＶｂ−１の化合物は購入可能であるか（例えば、Ｒ１＝Ｈ、Ｗ＝Ｎ：ＣＡＳ２４９８８９−６９−８）、又は国際公開公報第２００６／０４６５５２号（Ｒ１＝Ｆ又はＨ、Ｗ＝ＣＨ）に従って製造される。式ＩＶｂ−２の化合物は、Tetrahedron（1993）、49、4841−4858に従って製造することができる。
【０１９６】
式Ｖ−７の化合物は、国際公開公報第２００６／０３２４６６号又は国際公開公報第２００６／０４６５５２号に従って製造することができる。
【０１９７】
式ＶＩＩ−１及びＸ−１の化合物は、以下のスキーム１３に要約するように得ることができる。
【０１９８】
【化３７】
2011512398.tif 000038
【０１９９】
スキーム１３において、Ｒｖは、アルキル又はベンジルを表し、Ｘは、ＯＴｆ又は臭素等のハロゲンを表し、Ｙａは、臭素等のハロゲン、又はトリブチルスタニルを表し、そしてＹｂは、臭素等のハロゲン、又は水素を表す。
【０２００】
すなわち、アルキルマグネシウムハライドを用いて式ＩＶｂ−７の誘導体から生成するＧｒｉｇｎａｒｄ誘導体は、式ＸＩＩＩ−１（Ｙｂ＝Ｂｒ）又はＸＩＩＩ−２（Ｙａ＝Ｂｒ）のブロモ誘導体と反応させることができ、式ＶＩＩ−１又はＸ−１の化合物を与える。また、式Ｘ−１の化合物はまた、式ＩＶｂ−７の化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒の存在下で、式ＸＩＩＩ−２のトリブチルスタニル誘導体（Ｙａ＝ＳｎＢｕ３）と反応させることによっても得ることができる。さらに、式ＶＩＩ−１の化合物は、式ＩＶｂ−７の化合物を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム触媒の存在下で、式ＸＩＩＩ−１の化合物（Ｙｂ＝Ｈ）と反応させることによって得ることができる。
【０２０１】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【０２０２】
実施例
温度はすべて℃で示す。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ）又は１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００）によって特徴付けてある。化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広域、結合定数はＨｚで示してある。）。または、化合物は、ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  ＰｕｍｐとＤＡＤを備え、ＲＰ−Ｃ１８ベースのカラムを用いた、Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ２０００）によって；ＴＬＣ（ＭｅｒｃｋのＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４）によって；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、シリカゲル６０Ａ上のクロマトグラフィーによって精製される。ＣＣに用いるＮＨ４ＯＨは２５％  ａｑ．である。ラセミ体は、前記した通りに、それらのエナンチオマーに分離することができる。キラルＨＰＬＣの好ましい条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ、例えば、０．１％の量のジエチルアミンの存在下で。）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物（例えば、１０／９０の割合で）を、ｒｔにて、０．８／分の流速で用いる、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）カラムである。
【０２０３】
一般的方法
一般的方法Ａ：Ｂｏｃ脱保護：
Ｂｏｃ−保護アミン（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、そしてＴＦＡ（２ｍｌ）と、任意にＥｔ３ＳｉＨ（１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて１時間撹拌し、真空濃縮し、そしてＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ中に取った。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。
【０２０４】
一般的方法Ｂ：ヨウ化物及びメシレートを用いたアミンのアルキル化
アミン（ヨウ化物の場合１ｍｍｏｌ；メシレートの場合１−２ｍｍｏｌ）、メシレート／ヨウ化物（１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ中の溶液を、反応が完了するまで（１〜３日）、７０℃に加熱した。ｒｔに冷却後、水とＥＡを添加し、相を分離した。水層をＥＡでさらに２回抽出し、合わせた有機層を水（３×）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣで精製した。
【０２０５】
一般的方法Ｃ：メシレート形成：
ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ（２ｅｑ．）及びＭｓＣｌ（１．２ｅｑ．）を、０°Ｃにて、必要なアルコール（１ｅｑ．）の、ＤＣＭ又はＤＣＥ中の溶液に添加する。反応液を、この温度にて１ｈ攪拌する。得られるメシレートを環化して三環系を形成する場合には、反応混合液を、ｒｔと４５℃の間で６〜７２ｈさらに攪拌する。次いで、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３を添加し、そして混合液をＤＣＭ（３ｘ）で抽出する。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、所望のメシレートを得、それを、そのままさらなる工程で使用することができる。
【０２０６】
一般的方法Ｄ：ＣＤＩを用いたオキサゾリジノン形成：
必要なアミノアルコール（１ｅｑ．）のＴＨＦ中の溶液を、ＣＤＩ（１．５ｅｑ．）で処理し、そして５０℃で一晩加熱する。混合物をｒｔに冷却し、ＥＡで希釈し、そして水で洗浄する。有機層を、０．５Ｍ  ＨＣｌ（任意）と水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮する。残渣を有機溶媒で粉砕するか、Ｈｅｐｔ／ＥＡから結晶化するか、又はＣＣで精製する。
【０２０７】
一般的方法Ｅ：ＴＢＤＭＳエーテルの脱保護：
ＴＢＤＭＳエーテル（１ｅｑ）のＴＨＦ中の溶液を、０℃にて、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１．２ｅｑ．）で処理する。溶液を０℃にて６ｈ攪拌する。混合物を、水とＥＡの間で分画し、そして水相をＥＡ（３ｘ）で抽出する。合わせた有機層を水（３ｘ）と塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣を有機溶媒で粉砕するか、又はＣＣで精製する。
【０２０８】
一般的方法Ｆ：不斉ジヒドロキシ化（Chem．Rev．（1994）、94、2483）：
オレフィン（１ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の混合物を、ｒｔにて、メチルスルホンアミド（１ｅｑ．）及びＡＤ−ｍｉｘα又はＡＤ−ｍｉｘβ（１．５ｇ））で処理する。反応が完了するまで、ｒｔにて混合物を激しく攪拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１．５ｇ）を添加し、そして混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈する。相を分離し、そして水相をＥＡでもう一度抽出する。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮する。残渣をＣＣで精製する。
【０２０９】
一般的方法Ｇ：ＴＢＤＭＳ保護：
アルコール（１ｅｑ．）とイミダゾール（１．１ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を、０℃にて、ＴＢＤＭＳＣｌ（１ｅｑ．）のＴＨＦ中の溶液で滴下処理する。変換が完了するまで、ｒｔにて混合物を攪拌する。混合物をＥＡで希釈し、水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮する。残渣をＣＣで精製する。
【０２１０】
製造：
製造Ａ：（２Ｒ）−２−アミノメチル−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
Ａ．ｉ．  （７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−メタノール：
８−ブロモメチル−７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン（２５ｇ、９２．５６ｍｍｏｌ）の、アセトン（３６０ｍＬ）と水（４６０ｍＬ）中の懸濁液を、ＮａＨＣＯ３（１２．７４ｇ、１５１．６４ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）で処理した。混合液を、一晩加熱還流した。冷却後、揮発物を真空除去し、そして残渣を、ＥＡ（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分画した。水層を、ＥＡ（２５０ｍＬ）で１回抽出し、そして合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、３：１）で精製して、表題のアルコールを、黄色がかった固体（１４．０４ｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；５．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．１、５．９Ｈｚ、２Ｈ）；４．８６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．０２（ｓ、３Ｈ）。
【０２１１】
Ａ．ｉｉ．  ７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−カルバルデヒド：
−７８℃に冷却した、オキサリルクロリド（１７．２ｍＬ、２０３．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＳＯ（１７．３ｍＬ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液を４５分に渡って滴下した。混合物を１５分攪拌した後、中間体Ａ．ｉ（１４．０４ｇ、６７．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液を、２ｈに渡って滴下した。この温度にて、混合液を１ｈさらに攪拌した。ＴＥＡ（７０．８３ｍＬ、５０８．２ｍｍｏｌ、７．５ｅｑ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液を、１ｈ１５に渡って滴下した。混合物を３０分攪拌した後、徐々にｒｔに温めた。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）を加えて反応をクェンチした。２層を分離し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＥＡ中に溶解し、そしてＣＣ（ＥＡ）で精製して、アルデヒドを黄色がかった固体（１３．９ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．１２（ｄｄ、Ｊ＝０．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝０．６、９．１、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．０３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１２】
Ａ．ｉｉｉ．  （Ｅ）−３−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アクリル酸  エチルエステル：
０℃に冷却した、ＮａＨ（オイル中の６０％分散液、４．２５ｇ、１０６．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３６ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチル−ホスフォノ酢酸（２１．５ｍＬ、１０６．１８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。混合物を０℃にて３０分攪拌した。ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の中間体Ａ．ｉｉ（１９．８１ｇ、９６．５２ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加した。反応を、０℃にて１ｈ進行させた。水（３００ｍＬ）とＥＡ（１５０ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして水層をＥＡ（１５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機性溶液をＣＣで精製して、蒸発乾固した後、表題のエステルを黄色の濃厚な油状物（３０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．６７（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．３、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）；１．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１３】
Ａ．ｉｖ．  （２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオン酸  エチルエステル：
中間体Ａ．ｉｉｉ（２６．５７ｇ、９６．５２ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（４４０ｍＬ）、水（５１０ｍＬ）及びＥＡ（７０ｍＬ）中の懸濁液に、フェリシアン化カリウム（９５．３４ｇ、２８９．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０．０２ｇ、２８９．５７ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１０．１ｇ、１０６．１８ｍｍｏｌ）、（ｄＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（０．８３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びオスミウム酸カリウム二水和物（０．１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム（７２ｇ）を少しずつ添加した。ｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した後、２層をデカントし、次いで、水層をＥＡ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、２：１からＥＡへ）で精製して、表題の化合物を、黄色がかった油状物（２４ｇ、収率８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄｄ、Ｊ＝５．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ｄｄ；Ｊ＝８．７、９．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、３．３、９．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．０９−４．２５（ｍ、２Ｈ）；４．０４（ｓ、３Ｈ）；１．２３−１．３８（ｍ、３Ｈ）。
【０２１４】
Ａ．ｖ．  （４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸  エチルエステル：
中間体Ａ．ｉｖ（２４ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）とピリジン（３７．４６ｍＬ、４６５．５８ｇ、６ｅｑ）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリホスゲン（１１．７５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて２５分間、反応を進行させた。反応混合液をＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈し、そして２層をデカントした。水層をＤＣＭ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を、トルエン（２ｘ１５０ｍＬ）と共に２回共蒸発させ、残渣をＥＡ中に溶解し、そしてＣＣ（ＥＡ）で精製して、溶媒を蒸発させた後、表題のカーボネートを黄色がかった固体（１９．８４ｇ、収率７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．３、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．３９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；５．５６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．２８−４．４１（ｍ、２Ｈ）；４．０７（ｓ、３Ｈ）；１．３０−１．３５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１５】
Ａ．ｖｉ．  ３−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−プロピオン酸  エチルエステル（Ａ．ｖｉ．ａ）及び（２Ｓ）−３−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸  エチルエステル（Ａ．ｖｉ．ｂ）：
２回排気し、窒素で再充填した、中間体Ａ．ｖ（９．６ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ）の、ＥＡ（９４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、８．８３ｇ）を注意深く導入した。混合物を２回排気し、窒素で再充填した。同じ操作を水素で行った。反応混合液を６５℃にて３ｈ攪拌した。冷却後、ろ過により触媒を除き、そしてろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：１から２：１へ）で精製して、最初に、アルカン、Ａ．ｖｉ．ａ（２．９７ｇ、収率３７％）を無色の油状物として、次いで、アルコール、Ａ．ｖｉ．ｂ（２．３２ｇ、収率２８％）を無色の油状物として得た。
【０２１６】
アルカン、Ａ．ｖｉ．ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ｄｄ、Ｊ＝６．６、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１２（ａｐｐ．  ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；４．０６（ｓ、３Ｈ）；３．４７−３．５３（ｍ、２Ｈ）；２．７５−２．７８（ｍ、２Ｈ）；１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１７】
アルコール、Ａ．ｖｉ．ｂ．：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｄｄ、Ｊ＝６．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．６２−４．７０（ｍ、２Ｈ）；４．０６−４．２２（ｍ、２Ｈ）；４．０９（ｓ、３Ｈ）；３．５７−３．７２（ｍ、２Ｈ）；１．５５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１８】
Ａ．ｖｉｉ．  （Ｓ）−３−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−メタンスルフォニルオキシ−プロピオン酸  エチルエステル：
０℃に冷却した、中間体Ａ．ｖｉ．ｂ（１．５ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．９３ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（０．４８ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合液を、同じ温度にて２０ｍｉｎ攪拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）とｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（２３ｍＬ）を添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題のメシレートを灰白色の固体（１．９２ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．１５（ａｐｐ．  ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝８．Ｈｚ、１Ｈ）；５．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．１６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；４．１０（ｓ、３Ｈ）；３．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．８、６．０、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．８６（ｓ、３Ｈ）；１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１９】
Ａ．ｖｉｉｉ．  （Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸  エチルエステル：
中間体Ａ．ｖｉｉ（１．９３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２７ｍＬ）中の溶液を、２０ｈ還流加熱した。反応混合液を濃縮乾固し、そして残渣をクロマトグラフ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ：２−１）に付して、表題のエステルを白色の固体（１．３１ｇ、収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、９．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．３６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．７８（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１．２、１．５、１０．５、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．４２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝０．９、１．２、４．８、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２０】
Ａ．ｉｘ．  （Ｒ）−９−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
−１０℃に冷却した、中間体Ａ．ｖｉｉｉ（１．３１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６１ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（０．３８１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。反応混合液を、この温度にて５ｍｉｎ攪拌した。ｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ４溶液（７．８７ｍＬ）を添加した。得られる固形物をろ過し、ＥＡで洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、そしてクロマトグラフ（ＥＡ、１００％からＥＡ−ＭｅＯＨ、９５：５へ）に付して、表題のアルコールを赤みがかった固体（０．４７８ｇ、収率４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．７２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９３（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．６７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．３８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．１４（ｍ、１Ｈ）；３．９４−４．０５（ｍ、２Ｈ）；３．６３（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１．２、１．５、９．９、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．０３（ｄｄｄｄ、Ｊ＝０．９、１．２、６．６、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２１】
Ａ．ｘ．  （Ｒ）−メタンスルホン酸  ９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イルメチルエステル：
中間体Ａ．ｉｘ（０．４７８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｖｉｉに記載の手順を用いて、表題のメシレートをオレンジ色の固体（０．６５ｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２２】
Ａ．ｘｉ．  （２Ｒ）−２−アジドメチル−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
中間体Ａ．ｘ（０．６５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（０．４３０ｇ、３ｅｑ．）を添加した。混合物を８０℃にて２ｈ加熱した。反応混合液をｒｔに冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣を、水（４０ｍＬ）とＥＡ（３０ｍＬ）の間で分画した。相を分離し、そして水層をＥＡ（２ｘ３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、２−１）で精製して、表題のアジドを黄色がかった油状物（０．４３５ｇ、収率８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９  （ａｐｐ．  ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．５７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．１３（ｍ、１Ｈ）；４．２９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．３４（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２３】
Ａ．ｘｉｉ．  （２Ｒ）−２−アミノメチル−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
中間体Ａ．ｘｉ（０．４３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（０．３２０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃にて３０ｍｉｎ加熱し、そして水（４ｍＬ）を添加した。得られる混合物を６０℃にて２ｈ加熱した。水（２ｍＬ）を添加し、そして反応液を、同じ温度にて１ｈ攪拌した。反応混合液を濃縮乾固し、そして残渣をＣＣ（０．７％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７から１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨへ）で精製して、表題のアミンを灰白色の固体（０．３６３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６  （ａｐｐ．  ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．５７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．０１（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１．２、１．５、９．６、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．３５（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．３３（重複  ｄｄｄｄ、Ｊ＝０．９、１．２、４．５、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．２３（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．３１（ｂｒ．  ｓ  、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２４】
製造Ｂ：（２ＲＳ）−２−アミノメチル−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
Ｂ．ｉ．  （２ＲＳ）−２−ブロモ−３−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−プロピオン酸  エチルエステル：
−７８℃に冷却した、ＤＩＰＡ（１．９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ｎＢｕＬｉ（１．７４Ｎ、７．７ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、この温度にて５ｍｉｎ攪拌した後、０℃に温めた。混合物を１５分攪拌した後、再び−７８℃に冷却した。５ｍｉｎ後、中間体Ａ．ｖｉ．ａ（３．１ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液を滴下した。溶液を、この温度にて９０ｍｉｎ攪拌した。この溶液に、新たに蒸留したＴＭＳＣｌ（２．８３ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）とＰＴＴ（６．３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、内部温度を−４０℃未満に保ちながら順番に添加した。溶液を−７８℃にて３０ｍｉｎ攪拌し、次いでｒｔに温めた。水（２０ｍＬ）と１０％ＮａＨＳＯ４（１０ｍＬ）を添加し、相を分離し、そして水層をＥＡ（２ｘ５０ｍＬ）で２回抽出した。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：４）で精製して、ブロミドを茶色の油状物（３．６ｇ、収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄｄ、Ｊ＝５．９、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；５．０３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．１７（ｑｄ、Ｊ＝２．３、７．３Ｈｚ、２Ｈ）；４．０８（ｓ、３Ｈ）；３．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、７．８、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、７．８、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．２０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２５】
Ｂ．ｉｉ．  （２ＲＳ）−９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸  エチルエステル：
中間体Ｂ．ｉ（３．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中の溶液を、５ｈ加熱還流した。Ｒｔに冷却後、反応混合液を濃縮乾固し、そして残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）で精製して、表題の化合物を白色の固体（２．０５ｇ、収率７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、９．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．３６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．７８（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１．２、１．５、１０．５、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．４２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝０．９、１．２、４．８、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２６】
Ｂ．ｉｉｉ．  （２ＲＳ）−２−アミノメチル−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
中間体Ｂ．ｉｉ（２．０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉｘ〜Ａ．ｘｉｉの手順を用いて、表題のアミン（０．４８４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を黄色がかった固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２７】
製造Ｃ：（２ＲＳ）−２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ−アザ−フェナレン−４−オン：
Ｃ．ｉ．  ２−（２−メトキシ−キノリン−８−イルオキシ）−マロン酸ジエチルエステル：
２−メトキシ−キノリン−８−オール（購入可；１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）とブロモマロン酸ジエチル（１．８５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を８０℃にて１．５ｈ加熱し、次いでｒｔに冷却した。反応混合液をろ過し、そしてろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：３から１：１へ）で精製して、表題の化合物を黄色がかった油状物（２．５０ｇ、収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、１Ｈ）；７．４７（ｍ、１Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．００（ｓ、１Ｈ）；４．２６−４．３９（ｍ、４Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２８】
Ｃ．ｉｉ．  ２−（２−メトキシ−キノリン−８−イルオキシ）−プロパン−１，３−ジオール：
中間体Ｃ．ｉ．（２．５０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．８５２ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合液をこの温度にて２ｈ、次いでｒｔにて１０分攪拌した後、０℃に冷却した。反応混合液をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ４溶液（３．６ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、２：１から４：１へ）で精製して、表題の化合物を黄色がかった油状物（０．５６７ｇ、収率３０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．２９（ｍ、１Ｈ）；４．０９（ｓ、３Ｈ）；３９４（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１２．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．８２（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１２．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．８１（重複ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２９】
Ｃ．ｉｉｉ．  メタンスルホン酸  ３−メタンスルフォニルオキシ−２−（２−メトキシ−キノリン−８−イルオキシ）−プロピルエステル：
中間体Ｃ．ｉｉ（０．５６７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＴＥＡ（１．２６８ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（０．３８８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、同じ温度にて４０ｍｉｎ、次いでｒｔにて５ｍｉｎ攪拌した。反応混合液を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）の間で分画した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９９：１、次いで９８：２）で精製して、表題のメシレートを黄色がかったフォームとして得た（０．６０５ｇ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１．８、７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．２３（ｐｅｎｔ．、４．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．６７（ｄｄｄ、ＡＢｓｙｓｔｅｍ、Ｊ＝５．１、１１．１Ｈｚ、Δ＝０．０４４ｐｐｍ、４Ｈ）；４．０７（ｓ、３Ｈ）；３．０９（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３０】
Ｃ．ｉｖ．  （２ＲＳ）−メタンスルホン酸  ４−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−２−イルメチルエステル：
中間体Ｃ．ｉｉｉ（０．６０６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液を一晩還流加熱した。Ｒｔに冷却した後、混合液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２から１９：１へ）で精製して、表題の化合物を灰白色の固体（０．３８７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．９３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．１３−７．１９（ｍ、２Ｈ）；６．６２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．５６１−４．６８（ｍ、４Ｈ）；３．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．２６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３１】
Ｃ．ｖ．  （２ＲＳ）−２−アジドメチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−４−オン：
中間体Ｃ．ｉｖ（０．３８７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．７ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（０．２１３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を７０℃にて２０ｈ加熱した。冷却後、反応混合液を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固し、表題の化合物を黄色がかった固体（０．３０７ｇ、収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．９２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝３．０、６．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．１２−７．１８（ｍ、２Ｈ）；６．６１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｍ、１Ｈ）；３．８０（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３２】
Ｃ．ｖｉ．  （２ＲＳ）−２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−４−オン：
中間体Ｃ．ｖ．（０．３０７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（０．６８４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）と水（２．３ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃にて２ｈ加熱した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１（１０ｍＬ）及びａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈した。水層を、ｐＨが１２に達するまで、２Ｍ  ＮａＯＨで処理した。相を分離し、そして水層を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１（６ｘ１０ｍＬ）で６回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製して、表題のアミンを灰白色の固体（０．１８８ｇ、収率６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．９０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９−７．１６（ｍ、２Ｈ）；６．６０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、  １４．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．０５（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．９１（ｑｄ、Ｊ＝５．７、１３．５Ｈｚ、２Ｈ）；１．６２（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３３】
製造Ｄ：  （２ＲＳ）−２−アミノメチル−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ−アザ−フェナレン−４−オン：
Ｄ．ｉ．  １−フルオロ−２−ベンジルオキシ−３−ニトロ−ベンゼン：
２−フルオロ−６−ニトロフェノール（２５．１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４３．７ｇ、３１３ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（２１ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を８０℃にて一晩攪拌した。Ｒｔに冷却した後、反応混合液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、そして相を分離した。水層をＥＡ（１００ｍＬ）で１回抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をＨＶ下で乾燥して、表題の化合物を黄色の油状物（３９．９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６５−７．７５（ｍ、２Ｈ）；７．２８−７．４０（ｍ、６Ｈ）；５．２１（ｓ、２Ｈ）。
【０２３４】
Ｄ．ｉｉ．  ３−フルオロ−２−ベンジルオキシ−フェニルアミン：
中間体Ｄ．ｉ．（１１．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１５ｍＬ）中の溶液に、ｒｔにて、Ｚｎ末（２９．４ｇ、４４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５ｍｉｎ攪拌し、そしてａｑ．ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（６００ｍＬ）を、１ｈに渡ってゆっくりと添加した。添加完了後、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）を添加した。反応液を２ｈ攪拌した。固形物をセライト上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そしてろ液を蒸発させた。ａｑ．残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１、２００ｍＬ）で希釈し、そして３２％  ａｑ．ＮａＯＨを添加して水層のｐＨを１２に調整した。相を分離し、そして水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１、２ｘ２００ｍＬ）でさらに２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色の油状物（９．４３ｇ、収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．４４−７．４９（ｍ、２Ｈ）；７．２９−７．３９（ｍ、３Ｈ）；６．７４（ｔｄ、Ｊ＝６．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．４７（ｔｄ、Ｊ＝１．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、８．１、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．０７（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；４．９２（ｓ、２Ｈ）。
【０２３５】
Ｄ．ｉｉｉ．  （Ｅ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−エトキシ−アクリルアミド：
中間体Ｄ．ｉｉ（９．４３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ピリジン（７ｍＬ）を添加した。粗製（Ｅ）−３−エトキシ−アクリロイルクロリド（８ｇ；J．Med．Chem．（2005）、48、306に記載の通りに製造。）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液を滴下し、そして反応を２ｈ進行させた。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を、トルエンを用いて２回共蒸発させ、そして残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−Ｅａ、３：１）で精製して、表題の化合物を黄色がかった油状物（１１．４ｇ、収率８３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３６】
Ｄ．ｉｖ．  ７−フルオロ−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体Ｄ．ｉｉｉ（１１．４ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ）に、硫酸（９５−９７％、８０ｍＬ、前もって０℃に冷却。）を添加した。混合物を１５ｍｉｎ攪拌し、そして氷−水混合物（５００ｍＬ）上に注いだ。混合物を、ＥＡ（５００ｍＬ）と３２％  ａｑ．ＮａＯＨで希釈した。２層を分離した。水層をさらにＥＡ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をエーテル中で粉砕し、そして固形物をろ過して、表題の化合物を明るいベージュ色の固体（３．５８ｇ、収率５５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３７】
Ｄ．ｖ．  ８−ベンジルオキシ−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体Ｄ．ｉｖ．（４．６ｇ、２５．６７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６０ｍＬ）中の混合物に、ＤＢＵ（５．８ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）とＢｎＢｒ（３．４ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に９０ｍｉｎ加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥＡ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）中に取った。水層をＥＡ（１００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を、シリカゲルのパッドを通してろ過した。ろ液を蒸発させ、そして残渣をＥＡ−Ｈｅｐｔから再結晶して、ろ過後、表題の化合物をベージュ色の固体（３．５８ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３８】
Ｄ．ｖｉ．  ８−ベンジルオキシ−２−クロロ−７−フルオロ−キノリン：
中間体Ｄ．ｖ（３．５８ｇ）のオキシ塩化リン（２０ｍＬ）中の混合物を、８０℃にて９０ｍｉｎ加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）中に取った。ｒｔにて１ｈ攪拌した後、固体Ｎａ２ＣＯ３を添加して、水層のｐＨを１０に調整した。２層をデカントし、そして水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）で精製して、表題の化合物をベージュ色の固体（３．４ｇ、収率８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３９】
Ｄ．ｖｉｉ．  ８−ベンジルオキシ−７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン：
中間体Ｄ．ｖｉ（３．４ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）中の混合物を、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％ＮａＯＭｅ（３０ｍＬ）で、７０℃にて２ｈ処理した。反応混合液を、水（２００ｍＬ）とＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。１０％  ａｑ．ＮａＨＳＯ４を添加して、水層のｐＨを２に調整した。２層をデカントし、そして水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ）で精製して、表題の化合物をベージュ色の油状物（３．３８ｇ、収率１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７−７．６０（ｍ、２Ｈ）；７．３０−７．４０（ｍ、４Ｈ）；７．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、９．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．４８（ｓ、２Ｈ）；４．１０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４０】
Ｄ．ｖｉｉｉ．  ７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−オール：
中間体Ｄ．ｖｉｉ（３．３８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４８ｇ）を添加した。反応液を水素雰囲気下で２ｈ攪拌した。ろ過により触媒を除き、そしてろ液を濃縮乾固した。残渣をＨＶ下で乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体（２．２ｇ、収率９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．３５（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５−７．３５（ｍ、２Ｈ）；６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４１】
Ｄ．ｉｘ．  （２ＲＳ）−２−アミノメチル−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−４−オン：
中間体Ｄ．ｖｉｉｉ（２．０ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｃ、工程Ｃ．ｉ〜Ｃ．ｖｉの手順を用い、表題のアミンをベージュ色の固体（１．０４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．８９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．５５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．６３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．１１（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．９４（ｑｄ、Ｊ＝５．７、１３．５Ｈｚ、２Ｈ）；１．６１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４２】
製造Ｅ：（６ＲＳ）−６−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン：
Ｅ．ｉ．  ２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イルメチル）−マロン酸ジエチルエステル：
ＮａＨ（オイル中の６０％分散液、０．８８ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液に、マロン酸ジメチル（３．７９ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を０℃に冷却し、そして８−ブロモメチル−７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。０℃にて３０ｍｉｎ、そしてｒｔにて１５ｍｉｎ、反応を進行させた。反応混合液を、水（２０ｍＬ）と１０％ＮａＨＳＯ４（１００ｍＬ）の添加によりクェンチした。２層をデカントし、そして水層をＥＡ（１００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：１）で精製して、表題の化合物を黄色がかった油状物（６．４ｇ）として得た。生成物には、２０％のマロン酸ジメチルが混じっていた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．１２（ａｐｐ．  ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６−４．１８（ｍ、５Ｈ）；４．０６（ｓ、３Ｈ）；３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．６Ｈｚ、２Ｈ）；１．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２４３】
Ｅ．ｉｉ．  ２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イルメチル）−プロパン−１，３−ジオール：
０℃に冷却した、中間体Ｅ．ｉ（６．４ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．０８６ｇ）を添加した。反応混合液を、同じ温度にて２５ｍｉｎ攪拌した。水（４．８ｍＬ）、次いで２Ｍ  ＮａＯＨ（８．７ｍＬ）と水（８．７ｍＬ）を注意深く添加した。３ｍｉｎ攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ４（固体、３０ｇ）を添加し、そして攪拌を２０ｍｉｎ続けた。混合物をろ過し、そして固形物をＥＡで洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、そして残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７：３）で精製して、表題の化合物を白色の固体（３．０ｇ、収率６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４４】
Ｅ．ｉｉｉ．  （２ＲＳ）−酢酸  ３−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル：
中間体Ｅ．ｉｉ（３．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５ｍＬ）中の混合物に、ｒｔにて、ＴｓＯＨ（０．１７ｇ）とオルト酢酸トリメチル（２．２ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌し、そして水（１５ｍＬ）とＡｃＯＨ（５ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔにて２０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、そして残渣を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＥＡ（２００ｍＬ）の間で分画した。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３を添加して、水層のｐＨを９−１０に調整した。２層を分離し、そして水層をＥＡ（１００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、そして濃縮乾固して、粗製のモノエステルを無色の油状物（３．４ｇ、収率９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４５】
Ｅ．ｉｖ．  （２ＲＳ）−酢酸  ３−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−メタンスルフォニルオキシメチル−プロピルエステル：
０℃に冷却した、中間体Ｅ．ｉｉｉ（３．４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３．１ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（１．０５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃にて１ｈ攪拌した。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を、シリカのパッドを通して素早くろ過して（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、３：１）、表題の化合物を無色の油状物（４．５ｇ、収率１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｄｄ、Ｊ＝６．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、９．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．２６（ｄｄ、Ｊ＝５．７、９．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．１４−４．２２（ｍ、２Ｈ）；４．０７（ｓ、３Ｈ）；３．２８（ａｐｐ．  ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；２．９８（ｓ、３Ｈ）；２．７８（ｍ、１Ｈ）；２．０４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４６】
Ｅ．ｖ．  （２ＲＳ）−酢酸  １０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イルメチルエステル：
中間体Ｅ．ｉｖ（４．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液を一晩還流した。冷却後、蒸発乾固し、そして残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：２、次いでＥＡ）で精製して、表題の化合物を白色の固体（２．９ｇ、収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．９４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．６４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６７（ｍ、１Ｈ）；４．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．１５（ｍ、１Ｈ）；２．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．４４（ｍ、１Ｈ）；２．１０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４７】
Ｅ．ｖｉ．  （６ＲＳ）−８−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン：
中間体Ｅ．ｖ（２．９ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３ｇ）を添加した。混合物を５０℃にて３０ｍｉｎ加熱した。ＤＣＭ（４００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を添加した。２層を分離し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を真空乾燥して、表題のアルコールを白色の固体（２．４ｇ、収率９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４８】
Ｅ．ｖｉｉ．  （２ＲＳ）−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸：
０℃に冷却した、中間体Ｅ．ｖｉ（１．４４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）と、Ｐｙｒ．ＳＯ３（５０％、２．７５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８．５ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を、０℃にて３０ｍｉｎ、次いでｒｔにて４０ｍｉｎ攪拌した。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固し、次いでトルエンを用いて共蒸発させた。残渣を２−メチル−２−プロパノール（８０ｍＬ）中に取った。２−メチル−２−ブテン（２４ｍＬ）及び亜塩素酸ナトリウム（８ｇ）とリン酸二水素ナトリウム（８ｇ）の水（５５ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして固形物をろ過し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、表題の酸を白色の固体（１．３５ｇ、収率８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４９】
Ｅ．ｖｉｉｉ．  （２ＲＳ）−（１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｅ．ｖｉｉ（１．３５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の、トルエン（２２ｍＬ）と２−メチル−２−プロパノール（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．９３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）とＤＰＰＡ（１．３０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に加熱した。この温度にて、反応を２．５ｈ進行させた。次いで、反応混合液をｒｔに冷却し、固形物をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７：３）で精製して、表題の化合物を黄色のフォーム（０．８７０ｇ、収率５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５０】
Ｅ．ｉｘ．  （６ＲＳ）−６−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン：
中間体Ｅ．ｖｉｉｉ（０．８７０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１６ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（７０ｍＬ）とＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、１８０ｍＬ）の間で分画した。水層のｐＨは１２であった。水層を、同じ混合物（４ｘ７０ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ（０．３％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７−３）に付して、表題の化合物（０．３４５ｇ、収率５８％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．９４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．６３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．３９（ｍ、１Ｈ）；３．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．５４（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５１】
製造Ｆ：（２ＲＳ）−２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ，７−ジアザ−フェナレン−４−オン：
Ｆ．ｉ．  メタンスルホン酸  ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピルエステル：
ｒａｃ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（購入可；１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液を、順番に、ＴＥＡ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、そしてＭｓＣｌ（０．７８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。わずかに放熱的な反応がおこり、そして混合液をｒｔにて２ｈ攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して、無色の油状物（２．５４ｇ、収率９４％）を得、それをさらに精製することなく、次の工程でそのまま使用した。
【０２５２】
Ｆ．ｉｉ．  （２ＲＳ）−（４−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−オキサー３ａ，７−ジアザ−フェナレン−２−イルメチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｆ．ｉ（２．５４ｇ）と６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−オール（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物を、ＰＰｈ３（２．８９ｇ、１１ｍｍｏｌ）とＤＩＡＤ（２．１８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ））で処理した。溶液をｒｔにて６ｈ攪拌し、真空濃縮し、そしてＣＣ（ＥＡ）で濃縮した。ＰＰｈ３Ｏが混在する中間体メシレートをトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして一晩還流加熱した。混合物をｒｔに冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥＡ中に溶解し、水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。生成物をＣＣ（Ｈｅｐ／ＥＡ、１：１、ＥＡ、ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、所望の環化生成物を無色の固体（０．６２５ｇ、収率２０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．３２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５３】
Ｆ．ｉｉｉ．  （２ＲＳ）−２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ，７−ジアザ−フェナレン−４−オン：
中間体Ｆ．ｉｉ（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。混合液を攪拌し、ｒｔにて２ｈ真空濃縮し、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１とＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）の間で分画した。水相をもう一度ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出し、合わせたｏｒｇ．抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して、所望の中間体を無色の固体（０．３６ｇ、収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．３３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）。
【０２５４】
製造Ｇ：（ＲＳ）−６−アミノメチル−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン：
Ｇ．ｉ．  （２ＲＳ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−プロピオン酸  エチルエステル：
−７８℃に冷却した、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２０ｍＬ）の溶液に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸  エチルエステル（２．０１ｇ、９．２６ｍｍｏｌ；Tetrahedron  Lett．（2003）、44（14）、2807におけるように製造。）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下した。溶液を、同じ温度にて９０ｍｉｎ攪拌した。８−ブロモメチル−７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン（２．５ｇ；国際公開公報第２００７／０８１５９７号におけるように製造。）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、素早く添加し、そして、内部温度を−５０℃未満に保ちつつ、反応を２ｈ進行させた。水（１００ｍＬ）とＥＡ（２００ｍＬ）を添加した。２層を分離し、そして水層をＥＡで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、２：１）で精製して、表題の中間体を、ｒｔにて１日放置した後固化（２．８３ｇ、収率７５％）する、薄黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５５】
Ｇ．ｉｉ．  （３ＲＳ）−［３−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−ヒドロキシメチル−プロピル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
０℃に冷却した、中間体Ｇ．ｉ（０．６４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．２１ｇ）を一度に添加した。混合物を、同じ温度にて１５ｍｉｎ攪拌し、そしてＬｉＡｌＨ４（０．０７ｇ）をさらに添加した。５ｍｉｎ後、反応混合液をｒｔに温め、そして４５ｍｉｎさらに攪拌した。水（０．７ｍＬ）、次いで２Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）を注意深く添加した。５ｍｉｎ攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ４（２ｇ）を添加し、そして混合液を１５ｍｉｎ攪拌した。固形物をろ過し、ＥＡで徹底的に洗浄した。ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、２：１）で精製して、表題の中間体を無色の油状物（５３４ｍｇ、収率９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５６】
Ｇ．ｉｉｉ．  （３ＲＳ）−メタンスルホン酸  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−プロピルエステル：
中間体Ｇ．ｉｉ（４９７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃にて、ＴＥＡ（０．３８ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（０．１３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応をこの温度にて１ｈ進行させた。Ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３とＤＣＭを添加した。２層を分離し、そして水層をＤＣＭでもう一度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固し、表題の中間体を無色の油状物（６２０ｍｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５７】
Ｇ．ｉｖ．  （ＲＳ）−（１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イルメチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｇ．ｉｉｉ（６２０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液を一晩還流した。Ｒｔに冷却した後、水とＥＡを添加し、そして層を分離した。水層をＥＡでもう一度抽出し、そして合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮し、そして残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：１からＥＡへ）で精製して、表題の中間体を無色のフォーム（２６４ｍｇ、収率５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５８】
Ｇ．ｖ．  （ＲＳ）−６−アミノメチル−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ  ピリド［３，２，１  ｉｊ］キノリン−３−オン：
中間体Ｇ．ｉｖを出発物質として、そして一般的方法Ａを用いて、表題の中間体を無色の固体（１９０ｍｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５９】
製造Ｈ：６−（（Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
Ｈ．ｉ．  ６−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−シラン（購入可；１３．０ｇ、６９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＣｌＯ４（２２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を添加した。６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（購入可；１１．４５ｇ、６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を５０℃にて６ｈ攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：２５：２から１０００：１００：２へ）で精製して、表題の化合物を薄茶色のフォーム（１１．１６ｇ、収率４４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６０】
Ｈ．ｉｉ．  ６−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｈ．ｉ（１１．１６ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５．５７ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の溶液を、５０℃にて２ｈ加熱した。混合液を真空濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。いくらかの結晶化した生成物をろ過し、そしてＨ２ＯとＥＡで洗浄して、５．２１ｇの固体を得た。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、さらに２．２８ｇの生成物を無色の固体（全体：７．４９ｇ、収率６３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６１】
Ｈ．ｉｉｉ．  ６−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｈ．ｉｉ（１１．４９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液を、０℃にて、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２９．１ｍＬ）で処理した。黄色の溶液を０℃にて３ｈ攪拌し、次いで水とＥＡの間で分画した。いくらかの結晶化した生成物をろ過し、そしてＨ２ＯとＥＡで洗浄して、６．４９ｇの固体を得た。水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。さらなる粗生成物をＥＡで粉砕して、１．２３ｇの灰白色の固体（全体７．７２ｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６２】
Ｈ．ｉｖ．  トルエン−４−スルホン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
０℃に冷却した、中間体Ｈ．ｉｉｉ（３．２２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．４０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４．６ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）とＴｓＣｌ（２．１９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した後、水を添加した。得られる固体をろ過し、そして乾燥して、表題の化合物をベージュ色の固体（４．１９ｇ、収率８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６３】
Ｈ．ｖ．  ６−（（Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｈ．ｉｖ（４．１９ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）とＮａＩ（５．７８ｇ、３８．５７ｍｍｏｌ）のアセトン（７０ｍＬ）中の懸濁液を、５ｈ還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水／ＤＣＭで抽出した。これにより、所望の生成物が薄ベージュ色の固体（３．４０ｇ、収率９０％）として沈殿した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６４】
製造Ｉ：  メタンスルホン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
Ｉ．ｉ．  ６−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−シラン（購入可；１０．０  ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＣｌＯ４（１６．９ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を添加した。６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（購入可；８．７２ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を、５０℃にて６ｈ攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：２５：２から１０００：１００：２へ）で精製して、表題の化合物を薄茶色のフォーム（１０．２４ｇ、収率５５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６５】
Ｉ．ｉｉ．  ６−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｉ．ｉ（１０．２４ｇ、２９ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（９．７１ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の溶液を、５０℃にて２ｈ加熱した。次いで、混合物を真空濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、表題の中間体を黄色がかった固体（６．３０ｇ、収率５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６６】
Ｉ．ｉｉｉ．  ６−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｉ．ｉｉ（６．３０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液を、０℃にて、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１６．６ｍＬ）で処理した。黄色の溶液を０℃にて３ｈ攪拌し、次いで水とＥＡの間で分画した。水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＥＡで粉砕して、表題の中間体を無色の固体（３．４９ｇ、収率７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６７】
Ｉ．ｉｖ．  メタンスルホン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
中間体Ｉ．ｉｉｉ（２．４４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．５８ｇ、３ｅｑ．）とＭｓＣｌ（１．２７ｇ、１．２ｅｑ．）を添加し、そして混合液０℃にて１ｈ攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、表題の化合物を灰白色の固体（１．４０ｇ、収率４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６８】
製造Ｊ：  （Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ヨードメチル−オキサゾリジン−２−オン：
Ｊ．ｉ．  （Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン：
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−カルバミン酸  ベンジルエステル（３．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ；国際公開公報第２００７／１０７９６５号に従って製造。）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液を、−７８℃に冷却した後、ｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中の２．５Ｍ溶液を５．１ｍＬ、１．２ｅｑ．）を滴下した。混合物を−７８℃にて１ｈ攪拌し、次いで−１５℃に温めた。この温度にて、酪酸（Ｓ）−グリシジル（１．９８ｇ、１．２ｅｑ．）を滴下した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（スパチュラの先端）を添加し、そして、変換が完了するまで、混合液を４０℃にて加熱した。混合物をＥＡで希釈し、そしてｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液と水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、そしてＣＣ（Ｈｅｘ／ＥＡ、２：１から１：１へ）で精製して、所望の中間体をベージュ色の固体（１．０９ｇ、収率４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ：７．１３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１０（ｍ、４Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６９】
Ｊ．ｉｉ．  メタンスルホン酸（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
中間体Ｊ．ｉ（４３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ、２．９ｅｑ．）とＭｓＣｌ（０．１６ｍＬ、１．２ｅｑ．）を添加し、そして混合液を０℃にて１ｈ攪拌した。水を添加し、そして混合液をＤＣＭで抽出した。残渣をエーテルで粉砕して、表題の中間体をベージュ色の固体（０．５５ｇ、収率９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７０】
Ｊ．ｉｉｉ．  （Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ヨードメチル−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｊ．ｉｉ（５０９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）とＮａＩ（９２７ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の、アセトン（１０ｍＬ）中の混合物を、３ｈ還流加熱した。Ｒｔに冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣を水／ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、表題の化合物をベージュ色の固体（０．３９３ｇ、収率７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．０７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、４Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７１】
製造Ｋ：（ＲＳ）−メタンスルホン酸  ２−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
Ｋ．ｉ．  （ＲＳ）−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
（ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−オキシラニル−エトキシ）−シラン（４ｇ、２０ｍｍｏｌ；Heterocycles（1987）、25（1）、329−32に従って製造。）と６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ／水、９：１（１４０ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて２日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、表題の中間体を茶色の油状物（２．２ｇ、収率２９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７２】
Ｋ．ｉｉ．  （ＲＳ）−６−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｋ．ｉを出発物質として、そして一般的方法Ｄを用いて、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）の後、表題の中間体をオレンジ色の固体（１．５３ｇ、収率６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７３】
Ｋ．ｉｉｉ．  （ＲＳ）−６−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｋ．ｉｉ（１．５０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｅｑ．））で処理した。溶液を０℃にて２ｈ攪拌した後、水とＥＡを添加した。水相をＥＡで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／ＥＡから再結晶して、表題の中間体をベージュ色の固体（７３０ｍｇ、収率６８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７４】
Ｋ．ｉｖ．  （ＲＳ）−メタンスルホン酸  ２−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ  ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
中間体Ｋ．ｉｉｉ（７００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてＭｓＣｌ（０．２３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。水を添加し、そして混合液をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機層を水で洗浄した。黄色の残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、表題の中間体をベージュ色の固体（７９５ｍｇ、収率９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７５】
製造Ｌ：  ｒａｃ−５−アミノメチル−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，６ａ−ジアザ−フェナレン−７−オン：
Ｌ．ｉ．  ｒａｃ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピオン酸  エチルエステル：
−７８℃に冷却した、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１７ｍＬ、２．２ｅｑ．）の溶液に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸  エチルエステル（１．７０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、Tetrahedron  Lett．（2003）、44、2807−2811に従って製造。）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下した。溶液を同じ温度にて９０ｍｉｎ攪拌した。８−ブロモメチル−７−フルオロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（２．１２ｇ、１ｅｑ．、国際公開公報第２００８／０７８３０５号に従って製造。）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を素早く添加し、そして、内部温度を−５０℃未満に保ちつつ、反応を２ｈ進行させた。水（１００ｍＬ）とＥＡ（２００ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして水層をＥＡで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、２−１）に付して、表題の中間体を黄色の油状物（２．３８ｇ、収率７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０８．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７６】
Ｌ．ｉｉ．  ｒａｃ−［３−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−プロピル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
−５℃に冷却した、中間体Ｌ．ｉ（２．３８ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７７６ｍｇ、３．５ｅｑ．）を一度に添加した。混合物を、同じ温度にて１５ｍｉｎ攪拌した。水（２．７ｍＬ）、次いで２Ｍ  ＮａＯＨ（４．７ｍＬ）と水（４．７ｍＬ）を注意深く添加した。ｒｔにて５ｍｉｎ攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ４（７ｇ）を添加し、そして混合液を１５ｍｉｎ攪拌した。固形物をろ過し、ＥＡで徹底的に洗浄した。ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、１−１）で精製して、表題の中間体を薄黄色の油状物（１．５９ｇ、収率７４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７７】
Ｌ．ｉｉｉ．  ｒａｃ−メタンスルホン酸  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピルエステル：
中間体Ｌ．ｉｉ（６５７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃にて、ＴＥＡ（０．５０ｍＬ、２ｅｑ．）とＭｓＣｌ（０．１７ｍＬ、１．２ｅｑ．）を添加した。反応を、この温度にて１ｈ進行させた。Ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３とＤＣＭを添加した。２層をデカントし、そして水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。さらに精製することなく、残渣を回収し、表題の中間体をオレンジ色の油状物（０．７９４ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７８】
Ｌ．ｉｖ．  ｒａｃ−（３−フルオロ−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−１，６ａ−ジアザ−フェナレン−５−イルメチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｌ．ｉｉｉ（０．７９４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液を、８５℃にて一晩、次いで１１０℃にて５ｈ加熱した。Ｒｔに冷却した後、水とＥＡを添加し、そして層を分離した。水層をＥＡでもう一度抽出し、そして合わせた有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：１からＥＡへ）で精製して、表題の中間体を薄黄色の油状物（０．２２６ｇ、収率３８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７９】
Ｌ．ｖ．  ｒａｃ−５−アミノメチル−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，６ａ−ジアザ−フェナレン−７−オン：
中間体Ｌ．ｉｖを出発物質として、そして一般的方法Ａを用いて、表題の化合物を薄黄色の固体（１４６ｍｇ、収率８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８０】
製造Ｍ：  ｒａｃ−５−アミノメチル−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン：
Ｍ．ｉ．  ８−アリル−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン：
トリフルオロ−メタンスルホン酸  ６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（２．５０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ；国際公開公報第２００７／１０７９６５号に従って製造。）、アリルトリブチルスズ（３．１１ｍＬ、１．２５ｅｑ．）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を充填したフラスコを、Ｎ２にて脱気した。ＬｉＣｌ（１．２９ｇ、３．７５ｅｑ．）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３４ｍｇ、０．０２５ｅｑ．）を添加し、そして混合液を１００℃にて２ｈ攪拌した。Ｒｔに冷却後、混合液を、１０％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨとＥＡに注ぎ、水層をＥＡで抽出し、そして合わせた有機層を水（２ｘ）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１）で精製して、表題の中間体を黄色の油状物（１．５９ｇ、収率９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０１．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８１】
Ｍ．ｉｉ．  ｒａｃ−３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−１，２−ジオール：
中間体Ｍ．ｉ（１．５９ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２８ｍＬ）中の溶液に、水（４ｍＬ）、ＮＭＯ（１．１８ｇ、１．１ｅｑ．）及びＫ２ＯｓＯ４二水和物（２９ｍｇ、０．０１ｅｑ．）を添加した。得られる混合物をｒｔにて一晩激しく攪拌した。相を分離し、水層をＤＣＭで数回抽出し、そして合わせた有機層を１０％  ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。残渣をＴＢＭＥで粉砕して、表題の中間体をベージュ色の固体（１．２８ｇ、収率６９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８２】
Ｍ．ｉｉｉ．  ｒａｃ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−２−オール：
中間体Ｍ．ｉｉ（１．２７５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（０．３４７ｇ、１ｅｑ．）とＴＢＳＣｌ（０．８６４ｇ、１ｅｑ．）を添加した。混合物をｒｔにて３ｈ攪拌した。水を添加し、そして混合液をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して、減圧下で表題の中間体を明茶色の固体（２ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８３】
Ｍ．ｉｖ．  ｒａｃ−メタンスルホン酸  １−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチルエステル：
中間体Ｍ．ｉｉｉ（１．７９ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃にて、ＴＥＡ（１．４３ｍＬ、２ｅｑ．）とＭｓＣｌ（０．４８ｍＬ、１．２ｅｑ．）を添加した。反応を、この温度にて４０ｍｉｎ進行させた。水を添加し、そして２層をデカントし、そして水層をＤＣＭでもう一度抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、表題の中間体を黄色の油状物（２．１１ｇ、収率９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８４】
Ｍ．ｖ．  ｒａｃ−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン：
中間体Ｍ．ｉｖ（２．１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（３ｍＬ）とトルエン（６ｍＬ）中の溶液を、１１０℃にて２ｈ攪拌した。暗茶色の混合物を濃縮し、そしてＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１、ＥＡ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：１００：８）で精製して、表題の中間体を茶色の油状物（０．２１５ｇ、収率２１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８５】
Ｍ．ｖｉ．  ｒａｃ−メタンスルホン酸  ７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−５−イルメチルエステル：
中間体Ｍ．ｖ（０．２５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液に、０℃にて、ＴＥＡ（０．３４４ｍＬ、２ｅｑ．）とＭｓＣｌ（０．１１５ｍＬ、１．２ｅｑ）を添加した。反応を、この温度にて１ｈ進行させた。水を添加した。２層をデカントし、そして水層をＤＣＭでもう一度抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、表題の中間体を茶色の固体（０．２６ｇ、収率７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８６】
Ｍ．ｖｉｉ．  ｒａｃ−５−アジドメチル−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン：
中間体Ｍ．ｖｉ（０．２６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中の溶液を、アジ化ナトリウム（４８２ｍｇ、８ｅｑ．）で処理し、そして５０℃にて２０ｈ攪拌した。Ｒｔに冷却した後、水を添加し、そして混合液をＥＡで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して、表題の中間体を茶色の油状物（０．１５ｇ、収率７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８７】
Ｍ．ｖｉｉｉ．  ｒａｃ−５−アミノメチル−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン：
中間体Ｍ．ｖｉｉ（１４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（３３５ｍｇ、２ｅｑ．）、水（０．１１５ｍＬ、１０ｅｑ．）、ＡｃＯＨ（１ｅｑ．）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｅｑ．）を添加した。混合物を７０℃にて２日間加熱した。反応混合液を濃縮し、残渣をＤＣＭ中に取り、そしてａｑ．１０％クエン酸（２ｘ）で抽出した。合わせた水層をＮＨ４ＯＨで塩基性化し、次いで、ＤＣＭ（ＰＰｈ３Ｏを除くために）、そして次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１（生成物を得るために。）で抽出した。合わせたＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１層を減圧下で濃縮して、表題の中間体を黄色のフォーム（５０ｍｇ、収率３９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８８】
製造Ｎ：  （２Ｓ）−２−アミノメチル−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
工程Ａ．ｉｖの間に、（（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬの代わりに）（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬをキラルリガンドとして用いたことを唯一の例外として、表題の（Ｓ）−アミンを製造Ａに記載の通りに製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．０、４．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．５８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．０２（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄｑ、Ｊ＝１．４、９．０、１７．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．３６（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．３３（重複ｍ、１Ｈ）；３．２４（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．３１（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）。
【０２８９】
製造Ｏ：ｒａｃ−５−アミノメチル−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン：
Ｏ．ｉ．  ｒａｃ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−２−オール：
ｒａｃ−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−１，２−ジオール（３．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、国際公開公報第２００８／００３６９０号に記載の通りに製造。）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、イミダゾール（１．０７ｇ、１．１ｅｑ．）とＴＢＤＭＳＣｌ（２．１５ｇ、１ｅｑ．）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液で、０℃にて処理した。混合液をｒｔにて２４ｈ攪拌し、ＥＡで希釈し、そして水（２ｘ１００ｍＬ）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：１）で精製して、所望の中間体を無色の固体（４．５ｇ、収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．６５（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｍ、９Ｈ）、０．０７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２９０】
Ｏ．ｉｉ．  ｒａｃ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン：
中間体Ｏ．ｉ（４．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、ＴＥＡ（２．０７ｍＬ、１．２ｅｑ．）とＭｓＣｌ（１．０６ｍＬ、１．１ｅｑ．））で処理した。混合液を、０℃にて１ｈ、そしてｒｔにて１ｈ攪拌し、ＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮し、ＤＣＥ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして一晩還流加熱した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：１、ＥＡ）で精製して、所望の化合物を無色の固体（１．７６ｇ、収率４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．３０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．６０（ｍ、９Ｈ）、−０．０３（ｓ、３Ｈ）、−０．１９（ｓ、３Ｈ）。
【０２９１】
Ｏ．ｉｉｉ．  ｒａｃ−３−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン：
中間体Ｏ．ｉｉ（１．７６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．３ｍＬ、１．２ｅｑ．）で処理した。混合液をｒｔにて２ｈ攪拌し、そしてＥＡと水の間で分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＥＡ、ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、エーテルで粉砕し、そしてろ過して、表題のアルコールを無色の固体（８９２ｍｇ、収率７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．４１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、６．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）。
【０２９２】
Ｏ．ｉｖ．  ｒａｃ−メタンスルホン酸  ３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−５−イルメチルエステル：
中間体Ｏ．ｉｉｉ（６６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の懸濁液を、ＴＥＡ（０．８３ｍＬ、２ｅｑ．）で処理し、そして２℃に冷却した。ＭｓＣｌ（０．２８ｍＬ、１．２ｅｑ．）を滴下した。混合物をｒｔにて４５ｍｉｎ攪拌し、水とＤＣＭの間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して、所望のメシレートをベージュ色の固体（１ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９３】
Ｏ．ｖ．  ｒａｃ−５−アジドメチル−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン：
中間体Ｏ．ｉｖ（８６５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液を、ＮａＮ３（２２６ｍｇ、１．２ｅｑ．）で処理した。混合液を８０℃にて一晩加熱し、冷却し、そしてＥＡと水の間で分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（ＥＡ）で精製して、表題のアジドを茶色の油状物（６６０ｍｇ、収率８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９４】
Ｏ．ｖｉ．  ｒａｃ−５−アミノメチル−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン：
中間体Ｏ．ｖ（６０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（７０６ｍｇ、１．１ｅｑ．）と水（０．４４ｍＬ、１０ｅｑ．）を添加した。混合物を５０℃にて５ｈ加熱した。反応混合液をエーテルと水の間で分画した。水相を真空濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で粉砕し、不溶物質からデカントし、そして真空濃縮して、表題のアミンを、ベージュ色の固体（０．４２ｇ、収率７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９５】
製造Ｐ：６−［（Ｒ）−５−（２−ヨード−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
Ｐ．ｉ．  ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［（Ｒ）−２−オキシラニル−エトキシ］−シラン及び（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−１，２−ジオール：
表題の中間体を、（ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−オキシラニル−エトキシ）−シラン（J．Org．Chem．（2008）、73、1093に従って製造。）の、加水分解による速度論的光学分割を介して、Kishiら、Org．Lett．（2005）、7、3997（中間体Ｓ２−３）と同様に製造した。２つの化合物は、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１）の後に分離された。
【０２９６】
最初に溶出する化合物：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［（Ｒ）−２−オキシラニル−エトキシ］−シラン（無色の油状物，２５．３ｇ、収率４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．７７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
【０２９７】
２番目に溶出する化合物：（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−１，２−ジオール（無色の油状物、２４．９ｇ、収率４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）。
【０２９８】
Ｐ．ｉｉ．  ６−［（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（１０．６８ｇ、５９．３ｍｍｏｌ；購入可）とｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［（Ｒ）］２−オキシラニル−エトキシ］−シラン（工程Ｐ．ｉの最初に溶出する化合物、１２．０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、９−１（３２０ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて２日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残った出発アニリンは、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨの添加、次いでろ過により除くことができた。生成物を含むろ液を減圧下で濃縮し、表題の中間体を茶色の油状物（１８．８ｇ、収率８３％）として得、それをそのまま次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９９】
Ｐ．ｉｉｉ．  ６−｛（Ｒ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｐ．ｉｉ（２３．５ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（９．５７ｇ、１．２ｅｑ．）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液を、５０℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。水層をＥＡでもう一度抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、表題の中間体を無色の固体（８．４ｇ、収率４２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３００】
Ｐ．ｉｖ．  ６−［（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｐ．ｉｉｉ（８．４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、ＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２４．７ｍＬ、１．２ｅｑ．）で処理した。溶液を０℃にて６ｈ攪拌した。混合物を水とＥＡの間で分画し、そして水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＥＡで粉砕して、表題の中間体を灰白色の固体（４．７９ｇ、収率７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０１】
Ｐ．ｖ．  メタンスルホン酸  ２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
中間体Ｐ．ｉｖ（４．７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７．５４ｍＬ、２．９ｅｑ．）の無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、そしてＭｓＣｌ（１．５０ｍＬ、１．２ｅｑ．）で滴下処理した。得られる混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。水とＤＣＭを添加し、そして相を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、表題の中間体を灰白色の固体（５．８０ｇ、収率９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０２】
Ｐ．ｖｉ．  ６−［（Ｒ）−５−（２−ヨード−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｐ．ｖ（３．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）とＮａＩ（４．２３ｇ、３ｅｑ．）の２−ブタノン（３５ｍＬ）中の懸濁液を、８５℃で一晩加熱した。冷却後、混合液をエーテル／ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、そして１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍＬ）で処理した。１０ｍｉｎ攪拌した後、相を分離し、そして水層をＥＡで洗浄した。合わせた有機層を水（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＥＡで粉砕して、表題の化合物を灰白色の固体（３．５２ｇ、収率９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０３】
製造Ｑ：６−［（Ｓ）−５−（２−ヨード−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
Ｑ．ｉ．  トルエン−４−スルホン酸  （Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルエステル：
（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−１，２−ジオール（２３．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ；製造Ｐ、工程Ｐ．ｉの２番目に溶出する化合物）とＤＭＡＰ（２．６５ｇ、０．２ｅｑ．）の、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の、０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（４３．８ｍＬ、２．９ｅｑ．）とＴｓＣｌ（２０．７ｇ、１．１ｅｑ．）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物をｒｔにて５ｈ攪拌し、ＮａＨＣＯ３上に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１）で精製して、表題の中間体を無色の油状物（３１．３ｇ、収率７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
【０３０４】
Ｑ．ｉｉ．  （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−オキシラニル−エトキシ）−シラン：
中間体Ｑ．ｉ（３１．１ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の溶液に２Ｍ  ＮａＯＨ（３５ｍＬ）を添加し、そして混合液をｒｔにて３ｈ激しく攪拌した。混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）中に取り、そしてＴＢＭＥ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。得られる油状物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ−蒸留により精製して、表題の中間体を無色の油状物（１４．７ｇ、収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．７７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
【０３０５】
Ｑ．ｉｉｉ．  ６−［（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（８．０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ；購入可）と中間体Ｑ．ｉｉ（９．０ｇ、１ｅｑ．）の、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、９−１（２５０ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて２日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残った出発アニリンは、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨの添加、次いでろ過により除くことができた。生成物を含むろ液を減圧下で濃縮し、表題の中間体を茶色の油状物（１４．５８ｇ、収率８６％）として得、それをそのまま次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０６】
Ｑ．ｉｖ．  ６−｛（Ｓ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｑ．ｉｉｉ（１４．５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（８．６０ｇ、１．４ｅｑ．）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の溶液を、５０℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。水層をＥＡでもう一度抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、表題の中間体を無色の固体（５．５６ｇ、収率３６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０７】
Ｑ．ｖ．  ６−［（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｑ．ｉｖ（５．５０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１６．３ｍＬ、１．２ｅｑ．）で、０℃にて処理した。溶液を０℃にて６ｈ攪拌した。混合物を水とＥＡの間で分画し、そして水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＥＡで粉砕して、表題の中間体を灰白色の固体（３．０８ｇ、収率７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０８】
Ｑ．ｖｉ．  メタンスルホン酸  ２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
中間体Ｑ．ｖ（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２．９ｅｑ．）の、無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてＭｓＣｌ（０．９６ｍＬ、１．２ｅｑ．）で滴下処理した。得られる混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。水とＤＣＭを添加し、そして相を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、表題の中間体を灰白色の固体（３．６４ｇ、収率９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０９】
Ｑ．ｖｉｉ．  ６−［（Ｓ）−５−（２−ヨード−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｑ．ｖｉ（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）とＮａＩ（３．０２ｇ、３ｅｑ．）の、２−ブタノン（２５ｍＬ）中の懸濁液を、８５℃で一晩加熱した。冷却後、混合液をエーテル／ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、そして１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍＬ）で処理した。１０ｍｉｎの攪拌の後、相を分離し、そして水層をＥＡで洗浄した。合わせた有機層を水（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＥＡで粉砕して、表題の化合物をわずかにオレンジ色の固体（２．１１ｇ、収率７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１０】
製造Ｒ：メタンスルホン酸  ２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
Ｒ．ｉ．  ６−［（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（購入可；６．４９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［（Ｒ）−２−オキシラニル−エトキシ］−シラン（製造Ｐの工程Ｐ．ｉの最初に溶出する化合物；８．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、９−１（２４０ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて２日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残った出発アニリンは、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨの添加、次いでろ過により除くことができた。生成物を含むろ液を減圧下で濃縮し、そして残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、表題の中間体を茶色の油状物（５．８２ｇ、収率４０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１１】
Ｒ．ｉｉ．  ６−｛（Ｒ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｒ．ｉ（５．８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（３．０７ｇ、１．２ｅｑ．）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、５０℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。水層ＥＡでもう一度抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＥＡ／ＭｅＯＨで粉砕して、表題の中間体をベージュ色の固体（２．７ｇ、収率４３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９３．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１２】
Ｒ．ｉｉｉ．  ６−［（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｒ．ｉｉ（２．７０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、８．３ｍＬ、１．２ｅｑ．）で、０℃にて処理した。溶液を０℃にて２ｈ攪拌した。混合物を水とＥＡの間で分画し、そして水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨで粉砕して、表題の化合物を灰白色の固体（１．２５ｇ、収率６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７９．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１３】
Ｒ．ｉｖ．  メタンスルホン酸  ２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
中間体Ｒ．ｉｉｉ（２．１ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．５７ｍＬ、２．９ｅｑ．）の、無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてＭｓＣｌ（０．７１ｍＬ、１．２ｅｑ．）で滴下処理した。得られる混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。水とＤＣＭを添加し、そして相を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで粉砕して、表題の中間体を灰白色の固体（１．１６ｇ、収率４３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１４】
製造Ｓ：メタンスルホン酸  ２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
Ｓ．ｉ．  ６−［（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５．０３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ；購入可）と中間体Ｑ．ｉｉ（６．２ｇ、１ｅｑ．）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、９−１（１８０ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて２日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残った出発アニリンは、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨの添加、次いでろ過により除くことができた。生成物を含むろ液を減圧下で濃縮し、表題の中間体を茶色の油状物（９．４５ｇ、収率８４％）として得、それをそのまま次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１５】
Ｓ．ｉｉ．  ６−｛（Ｓ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｓ．ｉ（９．４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（４．９９ｇ、１．２ｅｑ．）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、５０℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。水層ＥＡでもう一度抽出し、そして合わせた有機層を０．５Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ）と水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を粉砕し、固形物をろ過し（主に出発物質と不純物）、そしてろ液を濃縮した。得られる固体を粉砕し、固形物をもう一度ろ過し（主に出発物質と不純物）、そしてろ液を濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、表題の中間体をベージュ色の固体（２．４０ｇ、収率２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１６】
Ｓ．ｉｉｉ．  ６−［（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｓ．ｉｉ（２．４０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、７．３３ｍＬ、１．２ｅｑ．）で、０℃にて処理した。溶液を０℃にて６ｈ攪拌した。混合物を水とＥＡの間で分画し、そして水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＥＡで粉砕して、表題の中間体を灰白色の固体（０．８２ｇ、収率４８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７９．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１７】
Ｓ．ｉｖ．  メタンスルホン酸  ２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
中間体Ｓ．ｉｉｉ（０．８２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、２．９ｅｑ．）の、無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてＭｓＣｌ（０．２８ｍＬ、１．２ｅｑ．）で滴下処理した。得られる混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。水とＤＣＭを添加し、そして相を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで粉砕して、表題の化合物をベージュ色の固体（０．６１ｇ、収率５８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１８】
製造Ｔ：ｒａｃ−メタンスルホン酸  ４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イルメチルエステル：
Ｔ．ｉ．  ｒａｃ−３−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−プロパン−１，２−ジオール
トリフルオロ−メタンスルホン酸  ２−メトキシ−キノリン−８−イルエステル（３．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ、国際公開公報第２００６／０２１４４８号に従って製造。）、アリルトリブチルスタナン（３．８ｍＬ、１．２５ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９ｇ、０．０２５ｅｑ．）及びＬｉＣｌ（１．６ｇ、３．７５ｅｑ．）に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、１００℃にて３ｈ攪拌した。Ｒｔに冷却した後、混合液を水上に注ぎ、そしてＥＡで抽出した。水層をＥＡでもう一度抽出し、そして合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、９：１）で精製して、スタナン残渣が混じった８−アリル−２−メトキシ−キノリンを得た。この粗製油状物を、ＡＤ−ｍｉｘβを用い、一般的方法Ｆに従ってジヒドロキシ化して、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１、１：１、ＥＡ）による精製の後、無色の固体（２．０４ｇ、収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）；３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０３１９】
Ｔ．ｉｉ．  ｒａｃ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−プロパン−２−オール：
中間体Ｔ．ｉ（２０．３ｇ；８．７０ｍｍｏｌ）を出発物質として、そして一般的方法Ｇを用いて、表題の化合物を無色の油状物（２．８７ｇ；収率９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）。
【０３２０】
Ｔ．ｉｉｉ．  ｒａｃ−メタンスルホン酸  １−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチルエステル：
中間体Ｔ．ｉｉ（２．８０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を出発物質として、そして一般的方法Ｃを用いて、表題の化合物を黄色の油状物（３．０ｇ；収率８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）。
【０３２１】
Ｔ．ｉｖ．  ｒａｃ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
中間体Ｔ．ｉｉｉ（３．０ｇ；７．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）中の溶液を、８５℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除き、そして粗製物質をさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２２】
Ｔ．ｖ．  ｒａｃ−２−ヒドロキシメチル−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
中間体Ｔ．ｉｖ（２．２１ｇ；７ｍｍｏｌ）を出発物質として、そして一般的方法Ｅを用いて、表題の化合物を無色の固体（１．４０ｇ；純度：約７０％；ＮＢｕ４塩が混入）として得、それをさら生成すること無く、次の工程でそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２３】
Ｔ．ｖｉ．  ｒａｃ−メタンスルホン酸  ４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イルメチルエステル：
中間体Ｔ．ｖ（１．４０ｇ、７ｍｍｏｌ）を出発物質として、そして一般的方法Ｃを用いて、表題の化合物をベージュ色の固体（１．３ｇ；収率９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８０．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２４】
製造Ｕ：６−［（Ｒ）−５−（２−アミノ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
Ｕ．ｉ．  ６−［（Ｒ）−５−（２−アジド−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
製造Ａ、工程Ａ．ｘｉと同様に、製造Ｐの化合物（２．５ｇ；６．７１ｍｍｏｌ）をＮａＮ３と反応させて、ベージュ色の固体（１．９ｇ；収率８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２５】
Ｕ．ｉｉ．  ６−［（Ｒ）−５−（２−アミノ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｕ．ｉ（１．８ｇ；５．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（７０ｍＬ、１：２）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ上で２ｈ水素化した。触媒をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル中で攪拌し、無色の固体（１．４０ｇ；収率８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２６】
製造Ｖ：ｒａｃ−２−アミノメチル−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
Ｖ．ｉ．  ｒａｃ−２−アジドメチル−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ａ、工程Ａ．ｘｉと同様に、中間体Ｔ．ｖｉ（１．２ｇ；４．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液を、ＮａＮ３と反応させて、黄色の油状物（９００ｍｇ；収率９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２７】
Ｖ．ｉｉ．  ｒａｃ−２−アミノメチル−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ａ、工程Ａ．ｘｉｉと同様に、中間体Ｖ．ｉ（８５０ｍｇ；３．７５ｍｍｏｌ）をＰＰｈ３／Ｈ２Ｏと反応させて、黄色の油状物（２６０ｍｇ；収率３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２８】
製造Ｗ：６−［（Ｒ）−５−（２−ヨード−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
製造Ｈ、工程Ｈ．ｖと同様に、製造Ｒの化合物（１．１６ｇ；３．２５ｍｍｏｌ）をＮａＩと反応させて、灰白色の固体（０．９１ｇ；収率７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８９．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２９】
製造Ｘ：（Ｓ）−５−アミノメチル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
Ｘ．ｉ．  ８−アリル−２−メトキシ−キノキサリン：
８−（ブロモメチル）−２−メトキシ−キノキサリン（８．０ｇ；国際公開公報第２００８／０７８３０５号に従って製造。）とＫ２ＣＯ３（８．７４ｇ）の、ジオキサン（１５４ｍＬ）と水（２０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｎ２の気泡を２０ｍｉｎ通すことにより脱気し、そしてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（１：１）（５２１ｍｇ）とビニルボロン酸無水物ピリジン錯体（５．１２ｇ）で処理した。反応液を、１１０℃にて２日間さらに攪拌し、そして水とエーテルの間で分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてＣＣ（Ｈｅｘ／ＥＡ、９：１から４：１へ）で精製して、黄色の液体（４．７０ｇ、収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、４Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３３０】
Ｘ．ｉｉ．  （Ｒ）−３−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−プロパン−１，２−ジオール：
中間体Ｘ．ｉ．（４．７ｇ）を、ＡＤ−ｍｉｘβを用い、一般的方法Ｆに従ってジヒドロキシ化した。所望のジオールを、ＣＣ（ＥＡ、ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１）の後、無色の油状物（５ｇ、収率９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０３３１】
Ｘ．ｉｉｉ．  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−プロパン−２−オール：
中間体Ｘ．ｉｉ（５．０ｇ）を出発物質として、そして一般的方法Ｇを用いて、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：１）による精製の後、表題の化合物を無色の固体（６．１０ｇ；収率８２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）。
【０３３２】
Ｘ．ｉｖ．  （Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
中間体Ｘ．ｉｉｉ（６．０ｇ）を出発物質として、そしてメシレートの形成について一般的方法Ｃを用い、次いで、反応混合液を８０℃にて３日間加熱して環化を完了させ、表題の化合物をベージュ色の固体（４．８０ｇ；収率８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、０．６１（ｍ、９Ｈ）、−０．０３（ｓ、３Ｈ）、−０．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０３３３】
Ｘ．ｖ．  （Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
中間体Ｘ．ｉｖ（４．８０ｇ）を出発物質として、そして一般的方法Ｅを用いて、表題の化合物をベージュ色の固体（２．６０ｇ；収率８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ：８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）。
【０３３４】
Ｘ．ｖｉ．  メタンスルホン酸  （Ｓ）−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−５−イルメチルエステル：
中間体Ｘ．ｖ（２．６０ｇ）を出発物質として、そして一般的方法Ｃを用いて、表題の化合物をベージュ色の固体（３．０ｇ；収率８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０３３５】
Ｘ．ｖｉｉ．  （Ｓ）−５−アジドメチル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
製造Ａ、工程Ａ．ｘｉと同様に、中間体Ｘ．ｖｉ（３．０ｇ）のＤＭＦ中の溶液を、ＮａＮ３と反応させて、ベージュ色の固体（１．９０ｇ；収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）。
【０３３６】
Ｘ．ｖｉｉｉ．  （Ｓ）−５−アミノメチル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
製造Ａ、工程Ａ．ｘｉｉと同様に、中間体Ｘ．ｖｉｉ（１．４０ｇ）をＰＰｈ３／Ｈ２Ｏと反応させて、茶色のフォーム（１．４０ｇ；収率８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３３７】
製造Ｙ：ｒａｃ−メタンスルホン酸  ２−｛３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル｝−エチルエステル：
Ｙ．ｉ．  ６−ブロモ−４−（４−メトキシ−ベンジル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．０ｇ；国際公開公報第０１／３０７８２号に従って製造。）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の懸濁液を、４−メトキシベンジルクロリド（１．１８ｍＬ）とＣｓ２ＣＯ３（８．５ｇ）で処理し、そしてｒｔにて２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をＥＡと水の間で分画した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をＨｅｐｔで粉砕して、ベージュ色の固体（２．８ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０３３８】
Ｙ．ｉｉ．  ｒａｃ−１−アジド−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−２−オール：
２−［２−［［（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−オキシラン（５．０ｇ；国際公開公報第２００７／１４４４２３号に従って製造。）の、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＮ３（３．９５ｇ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．３７ｇ）と反応させた。反応混合液を、８０℃にて一晩、さらに攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をＥＡと水。の間で分画した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で溶媒を蒸発させて、黄色の油状物（４．９ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）。
【０３３９】
Ｙ．ｉｉｉ．  ｒａｃ−１−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−２−オール：
中間体Ｙ．ｉｉ（４．８５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）上で３ｈ水素化した。触媒をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させて、黄色の油状物（４．１ｇ、９４．収率５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１９．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３４０】
Ｙ．ｉｖ．  ｒａｃ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｙ．ｉｉｉ（４．０ｇ）を出発物質として、そして一般的方法Ｄを用いて、表題の化合物を明黄色の油状物（３．３ｇ；収率７３．８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．２２（ｂｒ．、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｍ、９Ｈ）、０．０７（ｍ、６Ｈ）。
【０３４１】
Ｙ．ｖ．  ｒａｃ−６−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｙ．ｉｖ（１．９７ｇ）及びＹ．ｉ（２．８ｇ）、ＣｕＩ（３０５ｍｇ）並びにＫ２ＣＯ３（２．２ｇ）を、丸底フラスコ中に入れ、フラスコをアルゴンでフラッシュした。Ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１．２ｍＬ）とジオキサン（６０ｍＬ）を、混合液に添加し、そして反応フラスコを再びアルゴンでフラッシュした。反応混合液を１００℃にて２日間攪拌し、そしてＥＡと水の間で分画した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製して、Ｈｅｐｔからの結晶化後、無色の固体（１．７ｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）。
【０３４２】
Ｙ．ｖｉ．  ｒａｃ−６−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４−（４−メトキシ−ベンジル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｙ．ｖ（１．７ｇ）を出発物質として、そして一般的方法Ｅを用いて、表題の化合物を、ＣＣ（ＥＡ、次いでＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１）による精製の後、黄色の油状物（１．４ｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．０［Ｍ＋Ｈ＋］。  Ｙ．ｖｉｉ．  ｒａｃ−メタンスルホン酸  ２−｛３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル｝−エチルエステル：
中間体Ｙ．ｖｉ（１．３２ｇ）を出発物質として、そして一般的方法Ｃを用いて、表題の化合物を無色のフォーム（１．３ｇ；８２．収率５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３４３】
実施例１：２−（ＲＳ）−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ，７−ジアザ−フェナレン−４−オン：
製造Ｆの化合物（０．０６５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び製造Ｈの化合物（０．１１７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、一般的方法Ｂに従って製造した表題の化合物を、エーテル／ＭｅＯＨからの結晶化の後、黄色がかった固体（０．０２５ｇ、収率１７％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３４４】
実施例２：２−（ＲＳ）−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ，７−ジアザ−フェナレン−４−オン：
製造Ｆの化合物（０．０６５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び製造Ｉの化合物（０．１０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、一般的方法Ｂに従って製造した表題の化合物を、エーテル／ＭｅＯＨからの結晶化の後、無色の固体（０．０３ｇ、収率２１％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．６８（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、３Ｈ）、４．５２（ｍ、４Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３４５】
実施例３：（６ＲＳ）−８−フルオロ−６−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン：
製造Ｇの化合物及び製造Ｈの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物をベージュ色の固体（２７ｍｇ、収率２０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３４６】
実施例４：（６ＲＳ）−８−フルオロ−６−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン：
製造Ｇの化合物及び製造Ｉの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物をベージュ色の固体（１８ｍｇ、収率１３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：９．８６、９．５６（２  ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３４７】
実施例５：（６ＲＳ）−６−（｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン：
製造Ｇの化合物及び製造Ｊの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を無色のフォーム（３ｍｇ、収率３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、３Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、４Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３４８】
実施例６：（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ａの化合物及び製造Ｈの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を無色のフォーム（５０ｍｇ、収率２８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ： ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３４９】
実施例７：（６ＲＳ）−８−フルオロ−６−｛２−［（ＲＳ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン：
製造Ｅの化合物及び製造Ｋの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を薄黄色の固体（６ｍｇ、収率１０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５０】
実施例８：（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ａの化合物及び製造Ｉの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を無色の固体（４３ｍｇ、収率２５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５１】
実施例９：（ＲＳ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ｂの化合物及び製造Ｈの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を無色の固体（８４ｍｇ、収率４８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５２】
実施例１０：（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（ＲＳ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ａの化合物及び製造Ｋの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を薄黄色の固体（３２ｍｇ、収率２４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５３】
実施例１１：（ＲＳ）−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ−アザ−フェナレン−４−オン：
製造Ｃの化合物及び製造Ｈの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を薄黄色の固体（４１ｍｇ、収率２９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５４】
実施例１２：（ＲＳ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２，３−ジヒドロ−１−オキサー３ａ−アザ−フェナレン−４−オン：
製造Ｄの化合物及び製造Ｈの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を薄黄色の固体（３２ｍｇ、収率２１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５５】
実施例１３：（ＲＳ）−３−フルオロ−５−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，６ａ−ジアザ−フェナレン−７−オン：
製造Ｌの化合物及び製造Ｈの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を薄黄色の固体（５６ｍｇ、収率３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：９．１５（ｓ、０．５Ｈ）、８．９５（ｓ、０．５Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝２３．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、３Ｈ）、２．９５−２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５６】
実施例１４：（ＲＳ）−３−フルオロ−５−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，６ａ−ジアザ−フェナレン−７−オン：
製造Ｌの化合物及び製造Ｉの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を無色の固体（２７ｍｇ、収率１９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８０．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５７】
実施例１５：（ＲＳ）−３−フルオロ−５−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン：
製造Ｏの化合物及び製造Ｐの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を無色の固体（１１０ｍｇ、収率２４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５９（ｓ、１  Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５８】
実施例１６：（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ｎの化合物及び製造Ｉの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を無色の固体（６７ｍｇ、収率３９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５９】
実施例１７：（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ｎの化合物及び製造Ｐの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を無色の固体（６７ｍｇ、収率４５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６０】
実施例１８：（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ａの化合物及び製造Ｐの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を無色の固体（２４ｍｇ、収率１８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６１】
実施例１９：（Ｓ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ｎの化合物及び製造Ｑの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物をベージュ色の固体（７１ｍｇ、収率４８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６２】
実施例２０：（Ｒ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ａの化合物及び製造Ｑの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物をベージュ色の固体（７５ｍｇ、収率５５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６３】
実施例２１：（ＲＳ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ｂの化合物及び製造Ｒの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を無色の固体（４６ｍｇ、収率３９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝５．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６４】
実施例２２：（ＲＳ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ｂの化合物及び製造Ｓの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を無色の固体（３１ｍｇ、収率２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝５．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６５】
実施例２３：（ＲＳ）−９−フルオロ−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
実施例２１の化合物（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ）上で、５０℃にて一晩水素化した。触媒をろ過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、そして濃縮して、表題の化合物を灰白色の固体（２０ｍｇ、収率６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６６】
実施例２４：（ＲＳ）−５−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン：
製造Ｍの化合物及び製造Ｐの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を茶色の樹脂（６ｍｇ、収率１１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６７】
実施例２５：（ＲＳ）−５−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン：
製造Ｍの化合物及び製造Ｓの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を茶色の油状物（１０ｍｇ、収率１９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６８】
実施例２６：（ＲＳ）−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ｔの化合物及び製造Ｕの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物をベージュ色の固体（５５ｍｇ、収率３２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６９】
実施例２７：（ＲＳ）−２−（｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ｖの化合物及び製造Ｗの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物をベージュ色の固体（４１ｍｇ、収率２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７０】
実施例２８：（ＲＳ）−２−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ｖの化合物及び製造Ｈの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物をベージュ色の固体（４２ｍｇ、収率２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７１】
実施例２９：（Ｓ）−５−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
製造Ｘ及び中間体Ｑ．ｖｉを出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物をベージュ色の固体（６０ｍｇ、収率２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ：１０．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７２】
実施例３０：（Ｓ）−５−（｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
製造Ｘの化合物及び製造Ｈの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物をベージュ色の固体（８０ｍｇ、収率３４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７３】
実施例３１：（ＲＳ）−５−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
３１．ｉ．  （ＲＳ）−５−［（Ｓ）−（２−｛３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル｝−エチルアミノ）−メチル］−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
製造Ｘの化合物及び製造Ｙの化合物を出発物質として、そして一般的方法Ｂを用いて、表題の化合物を茶色の油状物（２５０ｍｇ、収率４７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７４】
３１．ｉｉ．  （ＲＳ）−５−（｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
中間体３１．ｉ（２５０ｍｇ）のＴＦＡ中の溶液を、封止したフラスコ内で、９０℃にて２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を、ＤＣＭとａｑ．ＮＨ４ＯＨ中に取った。有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（１％のＮＨ４ＯＨを含むＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１）により精製し、そしてエーテル／ＥＡから結晶化して、ベージュ色の固体（１００ｍｇ；収率５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ：１１．１５（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７５】
発明化合物の薬理学的特性
インビトロアッセイ
実験方法：
「Methods  for  dilution  Antimicrobial  Susceptibility  Tests  for  Bacteria  that  Grow  Aerobically」，Approved  standard，7th  ed．，Clinical  and  Laboratory  Standards  Institute  （CLSI）  Document  M7−A7，Wayne，PA，USA，2006中の記載に従って、最小阻害濃度（ＭＩＣ；ｍｇ／ｌで）を、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
【０３７６】
結果：
全実施例化合物を、数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
下記の表に、典型的な抗菌試験の結果を示す（ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す）。
【０３７７】
【表１】
2011512398.tif 000039
【国際調査報告】
2011512398.tif 000046
2011512398.tif 000047
2011512398.tif 000048