(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2011513475.tif 000035の化合物、及びその薬学的に許容される塩又は互変異性体に関し、これらはポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤であり、したがって、癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、皮膚老化、及びＵＶ誘導性皮膚損傷の治療に、また癌治療用の化学増感剤又は放射線増感剤として、有用である。
2011513475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011513475.tif 000030
［式中、
各ａは、０、１、２、又は３であり；
各ｂは、１又は２であり；
各ｃは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
各ｄは、独立して、０又は１であり；
各ｅは、独立して、０又は１であり；
各ｆは、独立して、０又は１であり；
各ｇは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
各ｈは、独立して、０又は１であり；
ｊは、０、１、２、又は３であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥのうちの１つは、Ｎであり、かつその他は、独立して、Ｎ又は、場合によってＣ若しくはＣＨのいずれかであり、ただしＤがＮであるとき、Ａ、Ｂ、及びＥの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８の各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ９の各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−１０シクロアルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；オキセタニル；アゼチジニル；５又は６員の飽和又は部分飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）；５員の芳香族複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）；６員の芳香族複素環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）；又は、７ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、（ＣＨ２）ｘＲ１１から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
各ｘは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
各Ｒ１１は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；オキセタニル；アゼチジニル；５、６、又は７員の飽和又は部分飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）；５員の芳香族複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）；６員の芳香族複素環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）；又は、７ないし１０員の不飽和又は部分飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、又はＳ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｄ）２であり；或いは、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、アゼチジニル環又は、５、６、又は７員の、飽和又は部分飽和複素環（これは、１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する）を形成し、該環は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、及びハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、オキセタニル、アゼチジニル、５員の芳香族複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）；６員の芳香族複素環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）；又は、７ないし１０員の不飽和又は部分飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｙは、Ｃ６−１０アリール、５員の不飽和複素環（これは、独立して、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）；６員の不飽和複素環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）；又は、７ないし１０員の不飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２】
式ＩＩＩ：
【化２】
2011513475.tif 000031
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
2011513475.tif 000032
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化４】
2011513475.tif 000033
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項５】
式Ｖ：
【化５】
2011513475.tif 000034
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項６】
Ｙがフェニルである、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ａが、０又は１であり、かつＲ３が、ハロＣ１−６アルキル又はハロゲンである、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、又は環であり、該環が：アゼチジニル；５又は６員の飽和又は部分飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）；６員の芳香族複素環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）；又は、７ないし１０員の飽和又は部分飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、（ＣＨ２）ｘＲ１１から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｘが０であり、かつＲ１１は、Ｃ１−６アルキルである、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が、メチル、イソプロピル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、メチルピペリジニル、エトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ピリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、メチルピペラジニル、又はピペリジニルである、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
上記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、薬学的に許容される担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
同時の、別々の、又は連続した投与のための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体と、抗癌剤との組合せ。
【請求項１３】
治療において使用するための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１４】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防において使用するための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１５】
癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、皮膚老化、又はＵＶ誘導性皮膚損傷の、治療又は予防において使用するための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１６】
請求項１４又は１５において定義された治療に使用する医薬製造のための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
【請求項１７】
癌治療用の化学増感剤又は放射線増感剤としての、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
【請求項１８】
癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、皮膚老化、又はＵＶ誘導性皮膚損傷を、治療又は予防する方法であって、請求項１に記載の化合物、又は請求項１に記載の化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、既にポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼとして知られた酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤である、三環式誘導体に関する。本発明の化合物は、ＤＮＡ修復経路に特異的欠損のある腫瘍における単一療法として、また、例えば、あるＤＮＡ損傷剤（例えば抗癌剤）及び放射線療法のエンハンサーとして有用である。さらに、本発明の化合物は、細胞壊死の低減（卒中及び心筋梗塞における）、炎症及び組織損傷のダウンレギュレーション、レトロウイルス感染症の治療、及び化学療法の毒性に対する保護のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＰＡＲＰ触媒ドメインを含有する１８個のタンパク質からなるスーパーファミリーを構成する（「バイオエッセイズ（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ）」、２００４年、第２６巻、ｐ．１１４８）。これらのタンパク質は、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、タンキラーゼ−１、タンキラーゼ−２、ｖａｕｌｔＰＡＲＰ、及びＴｉＰＡＲＰを包含する。その最初からのメンバーであるＰＡＲＰ−１は、３つの主要なドメイン：２つのジンクフィンガーを含有するアミノ（Ｎ）−末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、自己修飾ドメイン、及びカルボキシ（Ｃ）−末端触媒ドメイン、からなる。
【０００３】
ＰＡＲＰは、ＮＡＤ＋をニコチンアミド及びＡＤＰ−リボースに分解して、トポイソメラーゼ、ヒストン、及びＰＡＲＰ自体を含む標的タンパク質上に、長い分枝したＡＤＰ−リボースポリマーを形成する、核及び細胞質酵素である。（「バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）」、１９９８年、第２４５巻、ｐ．１−１０）。
【０００４】
ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化は、ＤＮＡ修復、遺伝子転写、細胞周期進行、細胞死、クロマチン機能、及びゲノム安定性を含む、いくつかの生物学的プロセスに関係づけられてきた。
【０００５】
今日までのＰＡＲＰ阻害剤の大多数は、酵素のニコチンアミド結合ドメインと相互作用し、ＮＡＤ＋に対する競合阻害剤として行動する（「エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・パテンツ（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ）」、２００４年、第１４巻、ｐ．１５３１−１５５１）。ニコチンアミドの構造類似体、例えばベンズアミド及び誘導体は、なかんずく、ＰＡＲＰ阻害剤として研究されるべき第１の化合物であった。しかしながら、これらの分子は弱い阻害活性をもち、かつＰＡＲＰ阻害に無関係な別の効果を有する。したがって、ＰＡＲＰ酵素の強力な阻害剤を提供する必要がある。
【０００６】
本発明の化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害において有用である。それらは特に、ＰＡＲＰ−１及び／又はＰＡＲＰ−２の阻害剤として有用である。本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2011513475.tif 000003
【０００８】
［式中、
ａは、０、１、２、又は３であり；
各ｂは、１又は２であり；
各ｃは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
各ｄは、独立して、０又は１であり；
各ｅは、独立して、０又は１であり；
各ｆは、独立して、０又は１であり；
各ｇは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
各ｈは、独立して、０又は１であり；
ｊは、０、１、２、又は３であり；
【０００９】
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥのうちの１つは、Ｎであり、かつその他は、独立して、Ｎ又は、場合によってＣ若しくはＣＨのいずれかであり、ただしＤがＮであるとき、Ａ、Ｂ、及びＥの少なくとも１つはＮであり；
【００１０】
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
【００１１】
各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
【００１２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８の各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
【００１３】
Ｒ６及びＲ９の各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−１０シクロアルキルであり；
【００１４】
各Ｒ１０は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；オキセタニル；アゼチジニル；５又は６員の飽和又は部分飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）；５員の芳香族複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）；６員の芳香族複素環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）；又は、７ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、（ＣＨ２）ｘＲ１１から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
【００１５】
各ｘは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
【００１６】
各Ｒ１１は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；オキセタニル；アゼチジニル；５、６、又は７員の飽和又は部分飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）；５員の芳香族複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）；６員の芳香族複素環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）；又は、７ないし１０員の不飽和又は部分飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
【００１７】
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、又はＳ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｄ）２であり；或いは、
【００１８】
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、アゼチジニル環又は、５、６、又は７員の、飽和又は部分飽和複素環（これは、１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する）を形成し、該環は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、及びハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
【００１９】
ｒは、０、１、又は２であり；
【００２０】
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、オキセタニル、アゼチジニル、５員の芳香族複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）；６員の芳香族複素環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）；又は、７ないし１０員の不飽和又は部分飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
【００２１】
各Ｒｄは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
【００２２】
Ｙは、Ｃ６−１０アリール、５員の不飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）；６員の不飽和複素環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）；又は、７ないし１０員の不飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【００２３】
１つの実施態様においては、ＡはＮであり、ＢはＣであり、ＤはＮであり、かつＥはＣであるか；又は、ＡはＣであり、ＢはＣであり、ＤはＮであり、かつＥはＮであるか；又は、ＡはＣであり、ＢはＮであり、ＤはＣＨであり、かつＥはＣである。
【００２４】
１つの実施態様においては、ａは、０又は１である。別の実施態様においては、ａは０である。別の実施態様においては、ａは１である。
【００２５】
１つの実施態様においては、ｂは１である。別の実施態様においては、ｂは２である。
【００２６】
１つの実施態様においては、ｃは、０、１、又は２である。別の実施態様においては、ｃは、０又は１である。
【００２７】
１つの実施態様においては、ｄは０である。
【００２８】
１つの実施態様においては、ｅは０である。別の実施態様においては、ｅは１である。
【００２９】
１つの実施態様においては、ｆは０である。別の実施態様においては、ｆは１である。
【００３０】
１つの実施態様においては、ｇは、０、１、又は２である。
【００３１】
１つの実施態様においては、ｈは０である。別の実施態様においては、ｈは１である。
【００３２】
１つの実施態様においては、ｊは、１、２、又は３である。別の実施態様においては、ｊは１である。別の実施態様においては、ｊは、０又は１である。
【００３３】
１つの実施態様においては、Ｒ１及びＲ２の各々は、水素である。
【００３４】
１つの実施態様においては、Ｒ３は、ハロＣ１−６アルキル、又はハロゲン、特にハロゲンである。
【００３５】
１つの実施態様においては、ａは、０又は１であり、かつＲ３は、ハロＣ１−６アルキル又はハロゲンである。
【００３６】
特定のＲ３基は、フッ素である。
【００３７】
１つの実施態様においては、Ｒ４及びＲ５の各々は、水素である。
【００３８】
１つの実施態様においては、各Ｒ６は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【００３９】
特定のＲ６基は、水素及びメチルである。
【００４０】
１つの実施態様においては、Ｒ７及びＲ８の各々は、水素である。
【００４１】
１つの実施態様においては、各Ｒ９は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【００４２】
特定のＲ９基は、メチルである。
【００４３】
１つの実施態様においては、Ｒ１０は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、又は環であり、該環は：アゼチジニル、５又は６員の飽和又は部分飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する）、６員の芳香族複素環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７ないし１０員の飽和又は部分飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、（ＣＨ２）ｘＲ１１から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００４４】
１つの実施態様においては、Ｒ１０は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、又は環であり、該環は：ジアゾニアスピロデカニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、又はピペラジニルであり；該環のいずれもが、独立して、（ＣＨ２）ｘＲ１１から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００４５】
１つの実施態様においては、Ｒ１０が環であるとき、それは、未置換又は一置換されている。
【００４６】
１つの実施態様においては、ｘは０である。
【００４７】
１つの実施態様においては、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルである。
【００４８】
１つの実施態様においては、ｘは０であり、かつＲ１１は、Ｃ１−６アルキルである。
【００４９】
特定のＲ１１基は、メチルである。
【００５０】
特定のＲ１０基は、メチル、イソプロピル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、メチルピペリジニル、エトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ピリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、メチルピペラジニル、及びピペリジニルである。
【００５１】
具体的なＲ１０基は、メチル、イソプロピル、２，７−ジアゾニアスピロ［４．５］デカン−２−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、エトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−３−イル、（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル、（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル、（２Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル、（２Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル、及び（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルである。
【００５２】
１つの実施態様においては、Ｙは、Ｃ６−１０アリールである。
【００５３】
具体的なＹ基は、フェニルである。
【００５４】
１つの実施態様においては、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、又はＳ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｄ）２である。
【００５５】
１つの実施態様においては、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【００５６】
１つの実施態様においては、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルである。
【００５７】
１つの実施態様においては、Ｒｄは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【００５８】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００５９】
【化２】
2011513475.tif 000004
【００６０】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＹは、上記に定義した通りである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体も提供する。
【００６１】
本発明はまた、式ＩＩＩ：
【００６２】
【化３】
2011513475.tif 000005
【００６３】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＹは、上記に定義した通りである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体も提供する。
【００６４】
本発明はまた、式ＩＶ：
【００６５】
【化４】
2011513475.tif 000006
【００６６】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＹは、上記に定義した通りである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体も提供する。
【００６７】
本発明はまた、式Ｖ：
【００６８】
【化５】
2011513475.tif 000007
【００６９】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｅ、ｆ、ｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、及びＹは、上記に定義した通りである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体も提供する。
【００７０】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの任意の１つの化合物に関する好適な形態は、式Ｉについて既に定義された通りである。
【００７１】
本発明はまた、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のＮ−オキシドも包含する。一般に、かかるＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に生成されてよい。Ｎ−オキシドは、通常の手段、例えば、式Ｉの化合物を湿潤アルミナの存在下でオキソンと反応させること、によって生成してもよい。
【００７２】
本発明は、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、式Ｉの化合物の機能性の誘導体であって、式Ｉの所望の化合物へ、インビボで容易に変換し得るものであろう。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための通常法は、例えば、バンドガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグのデザイン）」エルゼビア、１９８５年、に記載されている。
【００７３】
プロドラッグは、生物活性物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体でよく、それは、活性薬物を放出するために、体内での変換を必要とするものであり、かつ親薬物分子に対し改善された送達特性を有するものである。インビボの変換、例えば、ある代謝プロセス、例えば、カルボキシエステル、リン酸エステル、又は硫酸エステルの化学的又は酵素的加水分解か、或いは感受性の官能基の還元又は酸化の結果としてであってよい。
【００７４】
本発明は、その範囲内に、式Ｉの化合物の溶媒和物、及びその塩、例えば水和物を包含する。
【００７５】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「Ｓｔｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、ジョン・ウィリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０、に記載のように）、かつ、ラセミ体として、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じ、全ての可能な異性体、及びそれらの混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に含まれている。
【００７６】
本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって包含されることが意図されている。例えば、式Ｉの化合物は、以下の構造Ｉ：
【００７７】
【化６】
2011513475.tif 000008
【００７８】
の化合物へ互変異性化されてもよい。
【００７９】
該化合物は、種々の異性体型で存在してよく、その全てが本発明により包含される。
【００８０】
該化合物は、多数の異なる結晶多形で存在してもよい。
【００８１】
任意の変数（例えば、Ｒ１など）が任意の構成成分において１回より多く出現する場合、その出現ごとの定義は、他の全ての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子へ結合されてよいことを表わしている。
【００８２】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、化学的に安定な化合物でありかつ、当該技術分野における技術上既知の方法並びに以下に示される方法により、容易に入手可能な出発物質から容易に合成し得る化合物、を提供するべく、当業者により選択可能であることが理解される。もし置換基自体が１個より多くの基で置換されているなら、結果として安定な構造を生じる限り、これらの多数の基が、同じ炭素上か、又は異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句「置換されていてもよい」は、語句「未置換か、又は１以上の置換基で置換されている」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、好適な実施態様は、ゼロないし３個の置換基を有するであろう。さらに特別には、ゼロないし２個の置換基がある。飽和、部分飽和、又は不飽和ヘテロ環（複素環）上の置換基は、任意の置換可能な位置に結合可能である。
【００８３】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、分枝、直鎖、及び環式の、飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、直鎖、分枝鎖、又は環式の配置の、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を有する基を包含すると定義される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどを包含する。好適なアルキル基は、メチル及びエチルである。用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、単環、二環、又は多環式の、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、などを包含する。本発明の１つの実施態様においては、用語「シクロアルキル」は、直前に記載された基を包含し、かつさらに、単環式の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、本実施態様において定義された「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを包含する。好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
【００８４】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−１０アルケニル」は、２ないし１０個（例えば、２ないし６個）の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の、非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、かつ４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してよい。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、及び２−メチルブテニルを包含する。好適なアルケニル基は、エテニル及びプロペニルを包含する。
【００８５】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−１０アルキニル」は、２ないし１０個（例えば、２ないし６個）の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素三重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。３個までの炭素・炭素三重結合が存在してよい。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルなどを包含する。好適なアルキニル基は、エチニル及びプロピニルを包含する。
【００８６】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介し結合した、指示された数の炭素原子からなるアルキル基を表わす。「アルコキシ」は、それ故、上記のアルキルの定義を包含する。適当なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、及びシクロペンチルオキシを包含する。好適なアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。用語「Ｃ６−１０アリールオキシ」は、同様に理解可能であり、この基の例はフェノキシである。
【００８７】
用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子が、ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子により置換されている、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。好適であるのは、フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、又はＯＣＨ２ＣＦ３、最も具体的にはＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＯＣＨＦ２である。
【００８８】
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子がヒドロキシ基により置換されている、Ｃ１−６アルキル基を意味する。好適であるのは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、及びＣＨＯＨＣＨ３である。用語「ヒドロキシＣ２−１０アルケニル」及び「ヒドロキシＣ２−１０アルキニル」は、同様に理解することができる。「ヒドロキシＣ２−１０アルキニル」の例は、（ヒドロキシ）（メチル）ブチニルである。
【００８９】
本明細書で用いるとき、用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合した、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基をそれぞれ意味する。Ｃ１−６アルキルカルボニル基の適当な例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを包含する。Ｃ１−６アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを包含する。用語「Ｃ６−１０アリールカルボニル」は、同様に理解可能であり、この基の例はベンゾイルである。
【００９０】
本発明化合物中に存在する環は、単環又は多環式、特に二環式であってもよい。多環式の環は、縮合するか、架橋するか、又はスピロ結合していてもよい。
【００９１】
本明細書で用いる場合、「Ｃ６−１０アリール」は、６ないし１０個の原子からなる任意の安定な単環又は二環式の炭素環であって、これにおいて少なくとも１つの環が芳香環である環を意味する。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレンを包含する。好適なアリール基は、フェニル又はナフチル、特にフェニルである。
【００９２】
７員ないし１５員のヘテロ環（複素環、ヘテロシクリル）は、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、１４員、及び１５員のヘテロ環（複素環）を包含する。同様に、７員ないし１０員のヘテロ環（複素環）は、７員、８員、９員、１０員の環を包含する。
【００９３】
本発明の特別なヘテロ環（複素環）の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、ジベンゾ［ｂ、ｄ］フラニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、ジアゼパニル、アゾニアビシクロヘキサニル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゼパニル、オクタヒドロピリドピラジニル、ジアザビシクロヘプタニル、ジアゾニアスピロデカニル、ジアゾニアスピロノナニル、オクタヒドロピロロピロリル、及びテトラヒドロトリアゾロピラジニル、及びそのＮ−オキシドである。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【００９４】
好適な５又は６員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環（複素環）は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン、チオモルホリニル、アゾニアビシクロヘキサニル、アゾニアビシクロヘプタニル、及びテトラヒドロピラニルである。
【００９５】
好適な５員の芳香族複素環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、及びピロリルである。
【００９６】
好適な６員の芳香族複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルである。
【００９７】
好適な７ないし１５員の、飽和、部分飽和又は不飽和のヘテロ環（複素環）は、ジアゼパニル、アゼパニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、トリアゾロピリミジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、キナゾリニル、インドリジニル、オクタヒドロピリドピラジニル、ジアザビシクロヘプタニル、ジアゾニアスピロデカニル、ジアゾニアスピロノナニル、オクタヒドロピロロピロリル、及びテトラヒドロトリアゾロピラジニルである。
【００９８】
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、このうち、フッ素及び塩素が好ましい。
【００９９】
本発明の範囲内にある特定の化合物は：
Ｎ−メチル［４−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，７，９ｂ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセテート；
Ｎ−メチル［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセテート；
Ｎ−メチル［４−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセテート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル［４−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセテート；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ−［４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−５−イル）フェニル］グリシンアミド；
３−［４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル）フェニル］ピペリジニウムトリフルオロアセテート；
８−フルオロ−２−｛４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−６−オン；
８−フルオロ−２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−６−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル［４−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，７，９ｂ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセテート；
Ｎ−［４−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，７，９ｂ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンジル］プロパン−２−アミニウムトリフルオロアセテート；
２−［４−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，７，９ｂ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンジル］−２，７−ジアゾニアスピロ［４．５］デカンビス（トリフルオロアセテート）；
１−メチル−４−（｛［４−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，７，９ｂ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンジル］アンモニオ｝メチル）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセテート；
２−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル）ベンジル］−２，７−ジアゾニアスピロ［４．５］デカンビス（トリフルオロアセテート）；
１−メチル−４−（｛［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル）ベンジル］アンモニオ｝メチル）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル）ベンジル］プロパン−２−アミニウムトリフルオロアセテート；
２−［４−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル）ベンジル］−２，７−ジアゾニアスピロ［４．５］デカンビス（トリフルオロアセテート）；
［４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウムトリフルオロアセテート；
５−フェニル−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン；
エチル４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−５−イル）ベンゾアート；
５−（４−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−［４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−５−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−５−イル）フェニル］−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド；
１−メチル−Ｎ−［４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
３−（｛［４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−５−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジニウムクロリド；
（３Ｓ）−１−メチル−Ｎ−［４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−５−イル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−５−イル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−メチル−Ｎ−［４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−５−イル）フェニル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−５−イル）フェニル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
５−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛４−［（イソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン；
及び、その薬学的に許容される塩、遊離塩基、及び互変異性体である。
【０１００】
本発明に包含されるのは、式Ｉの化合物の遊離塩基、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本発明の化合物は、アミン及び／又はＮ含有ヘテロ環基のＮ原子においてプロトン化して塩を生成することができる。用語「遊離塩基」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書記載の具体的な化合物に例示される塩を包含するだけでなく、式Ｉの化合物の遊離型の全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離されてよい。例えば、遊離型は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離型は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、他の点において、酸及び塩基塩はその各々の遊離型と医薬的に同等である。
【０１０１】
本化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、又は過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により生成される。
【０１０２】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸又は高分子酸と反応させることにより生成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、スルファミン酸、リン酸、亜リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、パルミチン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、桂皮酸、ピルビン酸、エタンスルホン酸、エタン、ジスルホン酸、吉草酸、トリフルオロ酢酸など）から調製される塩を包含する。適当な高分子塩の例は、高分子酸、例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものを包含する。好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、１当量の式（Ｉ）の化合物と、１、２、又は３当量の無機又は有機酸とを含有する。さらに特別には、本発明の薬学的に許容される塩は、トリフルオロアセテート又はクロリド塩、特にトリフルオロ酢酸塩である。
【０１０３】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、リジン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、ブチルアミン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【０１０４】
上記記載の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、医薬用塩類（‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ’）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【０１０５】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基が、アニオン性であってよく、かつ、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されるかもしれないことから、本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることもまた注目されよう。
【０１０６】
本発明は、療法に使用するための化合物を提供する。
【０１０７】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防において使用するための化合物を提供する（例えば、「ネイチャー・レビュー・ドラッグ・ディスカバリー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）」、２００５年、第４巻、ｐ．４２１−４４０参照）。
【０１０８】
したがって本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１０９】
本発明はまた、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１１０】
本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、ＷＯ２００５／０８２３６８に特定された疾患の治療のために有用である。
【０１１１】
ＰＡＲＰ阻害剤は、炎症性疾患の治療のために有用であることが示されてきた（ファーマコロジカル  リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２００５年、第５２巻、ｐ．７２−８２及び８３−９２参照）。
【０１１２】
本発明化合物は、臓器移植拒絶から結果として生じる症状を含む炎症性疾患、例えば；関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、骨吸収増大に関連した骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクーロン病；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；結核；らい病；尿毒症性合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤ関連神経変性疾患、及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳髄膜炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、及びウイルス性又は自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；制限されることなく、免疫複合体型血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む、糖尿病合併症；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化症；並びに、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄の外傷、及び多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）（多臓器不全（ＭＯＦ））を含む、有意な炎症性成分を有し得る種々の他の疾患、を含めた炎症性疾患の治療のために有用である。炎症性疾患はまた、グラム陽性又はグラム陰性性ショック、出血性又はアナフィラキシー性ショック、又は前炎症性サイトカインに対する応答において癌化学療法により誘導されるショック、例えば前炎症性サイトカインに関連したショック、により例示される身体の全身性炎症であってもよい。かかるショックは、例えば癌の治療として投与される化学治療剤によって誘導され得る。
【０１１３】
したがって、本発明は、炎症性疾患の治療又は予防のための医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１４】
本発明はまた、炎症性疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１１５】
ＰＡＲＰ阻害剤はまた、急性及び慢性の心筋症の治療のために有用であることが示されてきた（ファーマコロジカル  リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２００５年、第５２巻、ｐ．３４−４３参照）。例えば、ＰＡＲＰ阻害剤の単回注射投与は、ウサギにおいて心筋及び骨格筋の虚血及び再灌流によって生じる梗塞範囲を減少させたことが示されてきた。これらの研究において、３−アミノーベンズアミド（１０ｍｇ/ｋｇ）の単回注射投与は、閉塞の１分前又は再灌流の１分前のどちらの場合においても、同様に、心臓での梗塞範囲の減少させ（３２−４２％）、一方、別のＰＡＲＰ阻害剤である、１，５−ジヒドロキシイソキノリン（１ｍｇ／ｋｇ）は、同程度（３８−４８％）の梗塞範囲を減少させている。これらの結果から、ＰＡＲＰ阻害剤は、以前は、虚血心、又は骨格筋細胞の再灌流傷害を回復させることができたと推測できる（ＰＮＡＳ、１９９７年、第９４巻、ｐ．６７９−６８３）。同様の知見はブタ（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８年、第３５９巻、ｐ．１４３−１５０、及びＡｎｎ．  Ｔｈｏｒａｃ．  Ｓｕｒｇ．、２００２年、第７３巻、ｐ．５７５−５８１）、及び犬（Ｓｈｏｃｋ．、２００４年、第２１巻、ｐ．４２６−３２）においても報告されている。
【０１１６】
ＰＡＲＰ阻害剤は、特定の血管疾患、敗血性ショック、虚血性傷害、及び神経毒性の治療に有用であることが示されてきた（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ、１９８９年、第１０１４巻、ｐ．１−７；Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７年、第１００巻、ｐ．７２３−７３５）。ＰＡＲＰは、また、出血性ショックの発症においても、役割を果たすことも示されてきた（ＰＮＡＳ、２０００年、第９７巻、ｐ．１０２０３−１０２０８）。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、自然に発生する事象から、及び外科手術手順の間に生ずる、再灌流損傷、例えば、腸の再灌流損傷；心筋の再灌流損傷；心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頸動脈血管内膜切除術、又は出血性ショックから結果として生じる再灌流損傷；及び、心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸、及び角膜のような臓器の移植から結果として生じる再酸素化損傷、の治療又は予防においても有用であってよい。
【０１１８】
したがって、本発明は、再灌流損傷の治療又は予防のための医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１９】
本発明はまた、再灌流損傷の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、臓器移植に由来するもの、例えば安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜虚血、腸虚血、重篤な四肢虚血、慢性の重篤な四肢虚血、脳虚血、急性心虚血、虚血性腎疾患、虚血性肝疾患、虚血性網膜疾患、敗血症性ショック、及び中枢神経系の虚血性疾患、例えば卒中又は脳虚血を含む、虚血症状の治療又は予防においても有用であってよい。
【０１２１】
したがって、本発明は、虚血性症状の治療又は予防のための医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１２２】
本発明はまた、虚血性症状の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１２３】
本発明は、卒中の治療又は予防のための医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１２４】
本発明はまた、卒中の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１２５】
本発明化合物はまた、慢性又は急性の腎不全の治療又は予防のためにも有用である。
【０１２６】
したがって、本発明は、腎不全の治療又は予防のための医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１２７】
本発明はまた、腎不全の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１２８】
本発明化合物はまた、心臓血管疾患以外の血管疾患、例えば、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病及び現象、先端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈ろう、リンパ浮腫、及び脂肪性浮腫の、治療又は予防のために有用であってよい。
【０１２９】
したがって、本発明は、心臓血管疾患以外の血管疾患の治療又は予防のための医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１３０】
本発明はまた、心臓血管疾患以外の血管疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１３１】
本発明化合物はまた、心臓血管疾患、例えば、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、循環ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、及び心不整脈、例えば心房細動、上室性頻拍、心房粗動、及び発作性心房頻拍の、治療又は予防のために有用であってよい。
【０１３２】
したがって、本発明は、心臓血管疾患の治療又は予防のための医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１３３】
本発明はまた、心臓血管疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１３４】
インビトロ及びインビボでの実験は、ＰＡＲＰ阻害剤がＩ型糖尿病及び糖尿病性合併症のような、自己免疫疾患の治療又は予防に使用可能であることを示してきた（ファーマコロジカル  リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２００５年、第５２巻、ｐ．６０−７１）。
【０１３５】
本発明化合物はまた、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、自己免疫性糖尿病、インスリン異常症、膵臓疾患による糖尿病、他の内分泌疾患に関連した糖尿病（例えばクッシング症候群、先端巨大症、褐色細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症、又はソマトスタチノーマ）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、リパトロフィック（脂肪栄養性）糖尿病、及び３−細胞毒素に誘導される糖尿病を含む、糖尿病の、治療又は予防のために有用であってよい。本発明化合物はまた、糖尿病合併症、例えば糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症、（例えば、ミクロアルブミン尿症及び進行性糖尿病性腎症）、多発性神経炎、脚の壊疽、アテローム硬化症性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、単神経障害、自律神経障害、脚潰瘍、関節問題、及び、皮膚又は粘膜合併症（例えば、感染症、シンスポット（脛斑点）、カンジダ感染症、又は糖尿病性リポイド類壊死症）、高脂血症、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、網膜症、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単神経障害、自律神経障害、脚潰瘍、関節問題、真菌感染症、細菌感染症、及び心筋症、の治療又は予防のために有用であってよい。
【０１３６】
したがって、本発明は、糖尿病の治療又は予防のための医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１３７】
本発明はまた、糖尿病の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１３８】
本発明化合物はまた、固形腫瘍、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽頭癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、性上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫；血液−骨癌、例えば、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（「ＡＭＬ」）、急性前骨髄芽球性白血病（「ＡＰＬ」）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単芽球性白血病、急性非骨髄単球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）、ヘアリーセル白血病、及び多発性骨髄腫；急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、骨髄球性白血病；リンパ腫、例えばホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストローム型マクログロブリン血症、重鎖病、及び真性赤血球増加症；ＣＮＳ及び脳癌、例えば、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多型性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、前庭神経鞘腫、腺腫、転移性脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、及び髄芽細胞腫を含む、癌の治療又は予防のために有用であってよい。
【０１３９】
したがって、本発明は、癌の治療又は予防のための医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１４０】
本発明はまた、癌の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１４１】
本発明化合物はまた、相同組換え（ＨＲ）依存ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の治療のために使用してもよい（ＷＯ２００６／０２１８０１参照）。
【０１４２】
ＨＲ依存ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路は、連続したＤＮＡヘリックスを改修するための相同的メカニズムにより、ＤＮＡ中の二重鎖切断（ＤＳＢ）を修復する（「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．）」、２００１年、第２７巻、第３号、ｐ．２４７−２５４）。ＨＲ依存ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の成分は、制限されることなく、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−１（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５O（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ１Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳ１（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１、及びＲＡＤ９を包含する。ＨＲ依存ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路に包含される他のタンパク質は、ＥＭＳＹのような調節因子（「セル（Ｃｅｌｌ）」、２００３年、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５）を包含する。
【０１４３】
ＨＲ依存ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路を欠失する癌は、正常細胞に比較して低減又は消失した、当該経路を介するＤＮＡ  ＤＳＢ修復能を有している、１つ以上の癌細胞を含んでなるか又は１つ以上の癌細胞からなってもよく、すなわち、ＨＲ依存ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の活性は、１つ以上の癌細胞において、低減又は消失してもよい。
【０１４４】
ＨＲ依存ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の１つ以上の成分の活性は、ＨＲ依存ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路を欠失する癌を有する個体の１つ以上の癌細胞において、消失してもよい。ＨＲ依存ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の成分は、当該技術分野において充分に明らかにされており（例えば、「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、２００１年、第２９１巻、ｐ．１２８４−１２８９参照）、上記にリストされた成分を包含する。
【０１４５】
本発明は、ＨＲ依存ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の、治療又は予防のための医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１４６】
本発明はまた、ＨＲ依存ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１４７】
１つの実施態様においては、癌細胞は、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−１（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５O（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ１Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳ１（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１、及びＲＡＤ９から選択される１つ以上の表現型の、ＨＲ依存ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性を欠失する。
【０１４８】
別の実施態様においては、癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２欠失性の表現型を有する。この表現型をもつ癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２を欠失してよく、すなわち、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の発現及び／又は活性は、例えば、エンコーディング核酸における突然変異又は多型によるか、又は、調節因子、例えばＢＲＣＡ２調節因子をコードしているＥＭＳＹ遺伝子における増幅、突然変異、又は多型により、当該癌細胞において低減又は消失してもよい（「Ｃｅｌｌ」、２００３年、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５）。
【０１４９】
ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２は、周知の腫瘍サプレッサーであり、その野生型アレル（対立遺伝子）は、異型接合キャリアの腫瘍においてしばしば喪失される（「オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）」、２００２年、第２１巻、第５８号、ｐ．８９８１−９３；「トレンズ・イン・モレキュラー・メディスン（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．）」、２００２年、第８巻、第１２号、ｐ．５７１−６）。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２突然変異と、乳癌との関連は、充分に明らかにされてきた（「Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」、２００２年、第２１巻、付録３、ｐ．９−１２）。ＢＲＣＡ−２結合因子をコードしているＥＭＳＹ遺伝子の増幅もまた、乳癌及び卵巣癌に関連することが知られている。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２における突然変異の保因者もまた、卵巣、前立腺、及び膵臓の癌のリスクが高い。ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２における変異の検出は、当該技術分野において周知であり、例えば、ＥＰ６９９  ７５４、ＥＰ７０５  ９０３、「ジェネティック・テスティング（Ｇｅｎｅｔ  Ｔｅｓｔ）」、１９９２年、第１巻、ｐ．７５−８３；「キャンサー・トリートメント・アンド・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｓ）」、２００２年、第１０７巻、ｐ．２９−５９；「ネオプラズマ（Ｎｅｏｐｌａｓｍ）」、２００３年、第５０巻、第４号、ｐ．２４６−５０；「チェスカ・ガイネコロジー（Ｃｅｓｋａ  Ｇｙｎｅｋｏｌ）」、２００３年、第６８巻、第１号、ｐ．１１−１６）に記載されている。ＢＲＣＡ−２結合因子ＥＭＳＹの増幅の検出は、「Ｃｅｌｌ」、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５に記載されている。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍を特異的に殺すのに有用であると示されてきた（「Ｎａｔｕｒｅ」、２００５年、第４３４巻、ｐ．９１３−９１６、及び９１７−９２１及び「Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ」、２００５年、第４巻、ｐ．９３４−９３６）。
【０１５０】
したがって、本発明は、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍の、治療又は予防のための医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１５１】
本発明はまた、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１５２】
１つの実施態様においては、本ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−２欠失性細胞の除去のための予防療法において使用可能である（「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）」、２００５年、第６５巻、ｐ．１０１４５参照）。
【０１５３】
本発明化合物は、ポリグルタミン伸長関連神経変性、ハンチントン病、ケネディー病、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体委縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド・ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連疾患、及び多発性硬化症（ＭＳ）を含む、神経変性疾患の治療又は予防のために有用であってよい。
【０１５４】
したがって、本発明は、神経変性疾患の治療又は予防のための医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１５５】
本発明はまた、神経変性疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１５６】
本発明化合物はまた、レトロウイルス感染症（ＵＳ  ５６５２２６０及び「Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」、１９９６年、第７０巻、第６号、ｐ．３９９２−４０００）、網膜損傷（「カレント・アイ・リサーチ（Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．）」、２００４年、第２９巻、ｐ．４０３）、皮膚老化、及びＵＶ誘導性皮膚損傷（ＵＳ５５８９４８３及び「バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、２００２年、第６３巻、ｐ．９２１）のために有用であってよい。哺乳類の細胞での効率的なレトロウイルス感染がＰＡＲＰ活性の阻害によりブロックされることが示されてきた。このような組み換えレトロウイルスベクターの感染は様々な異なる細胞型において現れることが示されてきた。
【０１５７】
本発明化合物は、早期老化の治療又は予防、及び、年齢関連性の細胞機能障害開始の延期のために有用である（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．、１９９４年、第２０１巻、第２号、ｐ．６６５−６７２及び「ファーマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２００５年、第５２巻、ｐ．９３−９９）。
【０１５８】
本発明化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに対し、単独で、又は医薬組成物において、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、潤滑剤と組合せて、標準的薬学のプラクティスに従って投与してもよい。
【０１５９】
本発明化合物は、制限されることなく、経口（例えば、消化により）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼、口腔、及び舌下を含む）；肺（例としては、例えばエアロゾルを使用して、例えば口又は鼻からの、吸入又は通気療法により）；直腸；膣；非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射により）；及び、デポー剤の移植（例えば、皮下又は筋肉内）によるものを含め、全身／末梢であろうと、所望の活性の部位においてであろうと、任意の便利な投与経路により、患者へ投与してもよい。
【０１６０】
患者は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳類、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科の動物（例えば、マウス）、イヌ科の動物（例えば、イヌ）、ネコ科の動物（例えば、ネコ）、ウマ科の動物（例えば、ウマ）、霊長類、シミアン（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであってよい。
【０１６１】
本発明はまた、１つ以上の本発明化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物も提供する。活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、或いはシロップ又はエリキシルのような、経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製してもよく、かかる組成物は、医薬的に適切で口当たりの良い製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例としては、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートしなくてもよく、或いはそれらを、周知の技術によりコートして、薬物の不快な味をマスクするか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースのような、水溶性の味覚マスキング剤、又は、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートのような、時間遅延物質を使用してもよい。
【０１６２】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして供してもよい。
【０１６３】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームも含有してよい。
【０１６４】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油か、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示したような甘味剤、及び着香剤を添加して、口当たりの良い経口用製剤を提供するようにしてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファー−トコフェロールの添加により調製してもよい。
【０１６５】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【０１６６】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１６７】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１６８】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【０１６９】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでよい。例えば、活性成分を、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。この油性溶液を、次に、水とグリセロールとの混合物中へ投入し、マイクロエマルジョンを生成するべく加工する。
【０１７０】
注射用の溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投与してもよい。別法として、その溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明化合物の一定の血中濃度を維持するような方法で、投与することが有利であるかもしれない。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１７１】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法により、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【０１７２】
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬物を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製し得る。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０１７３】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【０１７４】
本発明化合物は、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用により鼻腔内型で、又は、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて経皮経路により、投与することができる。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通し、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、基剤、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いた、坐剤として送達してもよい。
【０１７５】
本発明による化合物が患者へ投与される場合、選択される用量レベルは、制限されることなく、特定の化合物の活性、個々の症状の重さ、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療継続時間、併用して使用する他の薬物、化合物、及び／又は物質、及び、患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康、及び以前の病歴を含む、多様な因子に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師の自由裁量にあるが、一般に、用量は、実質的に危険又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を、活性部位において達成するためのものであろう。
【０１７６】
インビボの投与は、１つの用量で、連続的に、又は断続的に（例えば、適当な間隔での分割用量で）治療のコース全体を通して達成することができる。最も有効な投与手段及び用量を決定するための方法は、当該技術分野において周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療されている標的細胞、及び治療されている患者によって異なるであろう。治療する医師によって選択される用量レベル及びパターンを用いて、単回又は複数回の投与を行うことができる。
【０１７７】
一般に、活性化合物の適当な用量は、１日当たり患者の体重１キログラムあたり、約１００μｇないし約２５０ｍｇの範囲内にある。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどの場合、投与する量は、親化合物を基準に計算され、それ故、使用するべき正確な重量は、比例して増やされる。
【０１７８】
本化合物はまた、抗癌剤又は化学療法薬との組合せにおいても有用である。
【０１７９】
ＰＡＲＰ阻害剤は、シスプラチン及びカルボプラチン等の白金化合物（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９３年、第３３号、ｐ．１５７−１６２及び、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ、２００３年、第２巻、Ｐ．３７１−３８２）を含む抗癌剤の効果を増幅させることが示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２００５年、第５２巻、ｐ．２５−３３）。ＰＡＲＰ阻害剤は、イリノテカン及びトポテカンン等の、トポイソメラーゼＩ阻害剤の抗腫瘍活性を増加させることが示されてきており（Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ、２００３年、第２巻、Ｐ．３７１−３８２、及びＣｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２０００年、第６巻、Ｐ．２８６０−２８６７）、これはインビボモデルにおいても明示されてきた（Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ２００４年、第９６巻、ｐ．５６−６７）。
【０１８０】
ＰＡＲＰ阻害剤は、放射線増感剤としてもまた、作用することが示されてきた。ＰＡＲＰ阻害剤は、（低酸素）腫瘍細胞を放射線増感させることにおいて有効であり、また、おそらくは、ＤＮＡ鎖切断が再結合するのを防ぐことを可能にし、いくつかのＤＮＡ損傷の伝達経路に影響を及ぼすことによって、腫瘍細胞が放射線療法後に潜在的に致死的な（Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、１９８４年、第４９巻（Ｓｕｐｐｌ．  ＶＩ）、ｐ．３４−４２；及びＩｎｔ．  Ｊ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｂｉｏｉ．、１９９９年、第７５巻、ｐ．９１−１００）、又は準致死的な（Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、２００４年、第１６巻、第１号、ｐ．２９−３９）損傷より回復するのを防ぐことにおいて有効であると報告されてきた。
【０１８１】
本発明化合物は、癌治療用の化学増感剤及び放射線増感剤としても有用であってよい。それらは、癌の治療を事前に受けてきたか、又は現在受けている哺乳類の治療に有用である。かかる事前の治療は、事前の化学療法、放射線療法、外科手術、又は免疫療法、例えば癌ワクチンを包含する。
【０１８２】
したがって、本発明は、同時の、別々の、又は連続した投与のための、式Ｉの化合物と抗癌剤との組合せを提供する。
【０１８３】
本発明はまた、癌療法における補助剤としての使用のため、或いは、電離放射線又は化学療法剤を用いた治療に向けて腫瘍細胞を活性化するための、医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１８４】
本発明はまた、化学療法又は放射線療法の方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、電離放射線又は化学療法薬と組合せて、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる方法も提供する。
【０１８５】
併用療法では、本発明化合物は、それを必要とする患者に対して、他の抗癌剤の投与の前（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）か、他の抗癌剤の投与と同時か、又は他の抗癌剤の投与の後（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に、投与してもよい。種々の実施態様において、本化合物及び他の抗癌剤は、１分間離して、１０分間離して、３０分間離して、１時間未満離して、１時間ないし２時間離して、２時間ないし３時間離して、３時間ないし４時間離して、４時間ないし５時間離して、５時間ないし６時間離して、６時間ないし７時間離して、７時間ないし８時間離して、８時間ないし９時間離して、９時間ないし１０時間離して、１０時間ないし１１時間離して、１１時間ないし１２時間離して、２４時間以上離さず、又は、４８時間以上離さずに投与する。
【０１８６】
本発明化合物、及び他の抗癌剤は、相加的に、又は相乗的に作用し得る。本発明化合物と他の抗癌剤との相乗的組合せにより、これらの薬剤の一方又は双方が、より低い用量で使用でき、及び／又は、本化合物及び他の抗癌剤の一方又は双方が、より低い頻度で投与でき、及び／又は、該薬剤をより低い頻度で投与することで、癌の治療において、薬剤の効果を低減することなく、患者への薬剤投与に伴うあらゆる副作用も低減することができる。さらに、相乗効果は、これらの薬剤の改善した効果を癌治療において生ぜしめ、及び／又は、いずれかの薬剤の単独使用に付随するいかなる有害作用又は望ましくない副作用も低減するであろう。
【０１８７】
本発明化合物との併用使用のための、癌の薬剤又は化学療法剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編による、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、制限されることなく以下を包含する：ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管形成阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本化合物は、放射線療法と同時投与した場合、特に有用である。
【０１８８】
「ＨＤＡＣ阻害剤」の例は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５，ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸、及びＣＩ−９９４を包含する。
【０１８９】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのエストロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、制限されることなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０１９０】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセテートを包含する。
【０１９１】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０１９２】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害若しくは妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、及びユビキチンリガーゼ阻害剤を包含する。
【０１９３】
細胞傷害剤の例は、制限なされることなく、シクロホスファミド、クロランブシル  カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、トレオスルファン、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、アロプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、メタンスルホン酸メチル、プロカルバジン、ダカルバジン、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）を包含する。
【０１９４】
１つの実施態様においては、本発明化合物はアルキル化剤と組合せて使用可能である。
【０１９５】
アルキル化剤の例は、制限されることなく、ナイトロジェンマスタード：シクロホスファミド、イフォスファミド、トロホスファミド、及びクロランブシル；ニトロソ尿素：カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）；アルキルスルホナート：ブスルファン及びトレオスルファン；トリアゼン：ダカルバジン、プロカルバジン、及びテモゾロミド；白金含有錯体：シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン、及びオキサリプラチンを包含する。
【０１９６】
１つの実施態様においては、アルキル化剤は、ダカルバジンである。ダカルバジンは、約１５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、ダカルバジンは、約１５０ｍｇ／ｍ２ないし約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、患者に静脈内投与される。
【０１９７】
１つの実施態様においては、アルキル化剤は、プロカルバジンである。プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、患者に静脈内投与される。
【０１９８】
ＰＡＲＰ阻害剤は、テモゾロマイド（ＴＭＺ）の細胞傷害及び増殖抑制効果に対する感受性を回復させることが示されてきた（Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２００２年、第９巻、Ｐ．１２８５−１３０１、及びＭｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ  Ｏｎｌｉｎｅ、２００４年、第１巻、Ｐ．１４４−１５０参照）。これは、数多くのインビトロモデル（Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、１９９５年、第７２巻、ｐ．８４９−８５６；Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、１９９６年、第７４巻、ｐ．１０３０−１０３６；Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９７年、第５２巻、ｐ．２４９−２５８；Ｌｅｕｋｅｍｉａ、１９９９年、第１３巻、ｐ．９０１−９０９；Ｇｌｉａ、２００２年、第４０巻、ｐ．４４−５４；及びＣｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２０００年、第６巻、ｐ．２８６０−２８６７及び２００４年、第１０巻、ｐ．８８１−８８９）、及びインビボモデル（Ｂｌｏｏｄ、２００２年台９９巻、ｐ．２２４１−２２４４；Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２００３年、第９巻、ｐ．５３７０−５３７９、及びＪ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ、２００４年、第９６巻、ｐ．５６−６７）についても明示されてきた
【０１９９】
１つの実施態様においては、アルキル化剤は、テモゾロアミドである。テモゾロアミドは、約１５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、テモゾロミドは、約１５０ｍｇ／ｍ２ないし約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、動物に経口投与される。
【０２００】
抗有糸分裂剤の例は、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン、及びトリチルシステインを包含する。
【０２０１】
低酸素活性化化合物の例は、チラパザミンである。
【０２０２】
プロテオソーム阻害剤の例は、制限されることなく、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン、及びペプチドアルデヒド、例えばＭＧ１３２、ＭＧ１１５、及びＰＳＩを包含する。
【０２０３】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。
【０２０４】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、エキサテカン、ジマテカン（ｇｉｍｅｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン、シリル−カンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、マイトマイシンＣ、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナ；非カンプトテシントポイソメラーゼ−１阻害剤、例えばインドロカルバゾール；及びデュアルトポイソメラーゼ−Ｉ及びＩＩ阻害剤、例えばベンゾフェナジン、ＸＲ  ２０  １１５７６１ＭＬＮ５７６、及びベンゾピリドインドールである。
【０２０５】
１つの実施態様においては、トポイソメラーゼ阻害剤は、イリノテカンである。イリノテカンは、約５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、イリノテカンは、患者に対し、１−５日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり静脈内へ、次いで２８−３２日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり再び静脈内へ、次に、５５−５９日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり再度静脈内へ投与される。
【０２０６】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０２／０５６８８０、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ２００４／０３９７７４、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ２００４／０８７０５０、ＷＯ２００４／０５８７００、ＷＯ２００４／０５８１４８、及びＷＯ２００４／０３７１７１、及び米国出願ＵＳ  ２００４／１３２８３０、及びＵＳ  ２００４／１３２７１９に記載されている。１つの実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、制限されることなく、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０２０７】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、制限されることなく、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。
【０２０８】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを包含する。
【０２０９】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合された、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベクサールを包含する。
【０２１０】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用してもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、制限されることなく、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用してもよい付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）著、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下薬）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で用いる場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を生成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型を包含し、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０２１１】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含めた、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の、任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指す。
【０２１２】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の刊行物及び特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０  ６１８  ２２１号、欧州特許公開第０  ６７５  １１２号、欧州特許公開第０  ６０４  １８１号、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０２１３】
「血管新生阻害剤」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例は、制限されることなく、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン及びイブプロフェンのような、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、並びに、セレコキシブ及びロフェコキシブのような、選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む）（「ＰＮＡＳ」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（ＪＮＣＩ）」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「ディ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「クリニカル・オルソペディックス（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．）」、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「Ｃｅｌｌ」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディズン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、（６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９９年、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら著、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ００／４４７７７；及び、ＷＯ００／６１１８６参照）を包含する。
【０２１４】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用してもよい他の治療剤は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、制限されることなく、ヘパリン（「トロンボーシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（「トロンボーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．）」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６、及び米国特許出願番号６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０２１５】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、スタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
【０２１６】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体と、これらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードとを阻害する薬剤を指す。かかる薬剤は、ＥＧＦＲの阻害剤（例えばゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えばトラツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤（例えばＷＯ０３／０５９９５１に開示されたもの）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（制限されることなく、Ａｋｔの阻害剤、例えば（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、及びＷＯ０２／０８３１３８に開示されたものを包含する）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９及びアリアド（Ａｒｉａｄ）ＡＰ２３５７３）を包含する。かかる薬剤は、低分子阻害剤化合物及び、抗体アンタゴニストを包含する。
【０２１７】
「アポトーシス誘導剤」は、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤を包含する。
【０２１８】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、制限されることなく、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て、参考として本明細書に含まれる。
【０２１９】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、その薬学的に許容される塩である。
【０２２０】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、それ故本発明において有用である化合物は、制限されることなく、パレコキシブ、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【０２２１】
血管形成阻害剤の他の例は、制限されることなく、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０２２２】
前記に使用されたように、「インテグリン阻害剤」は、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；生理的リガンドの、αｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；生理的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。当該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。当該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０２２３】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０２２４】
ＰＡＲＰ阻害剤はまた、ＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（Ｍｅ−Ｌｅｘ）等の、選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤に誘発される、壊死の発現を予防することも示されてきた（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００５年、第５２巻、ｐ．２５-３３）。
【０２２５】
１つの実施態様においては、本発明化合物は、選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤、例えばＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（Ｍｅ−Ｌｅｘ）により誘導される壊死の出現を、治療又は予防するために有用である。
【０２２６】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、特定の悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現、及びその血管新生における関与は、文献に報告されている（「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが開示されている；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、網膜血管新生の発生を阻害する（「Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、制限されることなく、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）を包含する。
【０２２７】
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための、抗ウイルス剤（例えば、ガンシクロビルを含むヌクレオシド類似体）と組合せた本明細書に示された化合物の使用である。ＷＯ９８／０４２９０参照。
【０２２８】
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための、遺伝子療法と組合せた本開示化合物の使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら（「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（癌医療）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法を用いて、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。かかる遺伝子の例は、制限されることなく、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）」、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０２２９】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、トランスポータ−タンパク質の高レベルの発現に関与しているＭＤＲ、の阻害剤と併用して投与してもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、ベラパミル、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０２３０】
本発明化合物を、抗嘔吐剤と一緒に使用して、本発明化合物の、単独での、又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない、急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療してもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物を、他の抗嘔吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用しもよい。１つの実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防のためのアジュバントとして投与される。
【０２３１】
本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  ５１２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６���、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９に充分に記載されている。かかる化合物の調製は、参考として本明細書に含まれる、上記特許及び刊行物において充分に記載されている。
【０２３２】
１つの実施態様においては、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０２３３】
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる貧血症治療剤は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０２３４】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０２３５】
本発明化合物はまた、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）といった、免疫強化薬とともに投与してもよい。
【０２３６】
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であってよい。ビホスホネートの例は、制限されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、その薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及び混合物を包含する。
【０２３７】
したがって、本発明の範囲は、本願にクレームされた化合物の、電離放射線との併用、及び／又は、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導薬、及びビスホスホネートから選択される、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０２３８】
本発明化合物に関し、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグを、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて供する場合、「投与」及びその変形は、各々、該化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤との、同時の、及び連続した投入を包含することが理解される。
【０２３９】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０２４０】
用語「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、組織、系、動物、又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【０２４１】
用語「治療」は、病的症状に苦しんでいる哺乳類の治療を指し、かつ、癌性細胞を殺すことにより該症状を軽減する効果を指すが、また症状の進行の阻害の結果として生じる効果も指し、そして進行速度の減少、進行速度の停止、症状の改善、及び症状の回復を包含する。予防的措置としての治療（すなわち予防）もまた包含される。
【０２４２】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書において使用される場合、安全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題又は合併症なく患者（例えばヒト）の組織との接触使用に適し、妥当な便益／リスク比に相応する、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に関する。各担体、賦形剤その他もまた、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「許容される」べきである。
【０２４３】
用語「補助剤」は、化合物を、既知の治療手段と一緒に使用することに関連する。かかる手段は、種々の癌タイプの治療において使用されるような、細胞毒性の薬物体制及び／又は電離放射線を包含する。特に、活性化合物は、癌の治療において使用される、トポイソメラーゼクラスの毒素（例えば、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン）、殆どの既知のアルキル化剤（例えば、ＤＴＩＣ、テモゾラミド）、及び白金を主成分とする薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）を包含する、数多くの癌化学療法処置の作用を強化することが知られている。
【０２４４】
１つの実施態様においては、第２の化合物として使用されるべき血管新生阻害剤は、
チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来の成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来の成長因子の阻害剤、血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。１つの実施態様においては、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０２４５】
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量を、放射線療法と組合せて、及び／又は、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導薬、及びビスホスホネートから選ばれる化合物、と組合せて投与することを含んでなる該方法である。
【０２４６】
そして本発明のなお別の実施態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を、パクリタキセル又はトラツズマブと組合せて投与することを含んでなる、癌を治療する方法である。
【０２４７】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の治療有効量を、ＣＯＸ−２阻害剤と組合せて投与することを含んでなる、癌を治療又は予防する方法を包含する。
【０２４８】
本発明はまた、癌を治療又は予防するために有用な医薬組成物であって、治療有効量の式Ｉの化合物と、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導薬、及びビスホスホネートから選択される、化合物とを含んでなる、該医薬組成物も包含する。
【０２４９】
本発明の、これらの及び他の観点は、本明細書に含まれている教示から明らかとなるであろう。
【０２５０】
本発明の化合物は以下の手順に従って調製された。式中の全ての変数は、上記に記載の通りである。
【０２５１】
化学の記載において、及び以下の実施例において使用される略号は：
ＡｃＯＨ：酢酸；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＨ：エタノール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｉ−ＰｒＯＨ：２−プロパノール；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシラン；ＤＩＢＡＬ−Ｈ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド；ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ｄｐｐｆ：１，１’−ビス［ジフェニルホスフィン］フェロセン；ＴＢＤＭＳＯＴｆ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート；ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート；ＨＡＴＵ：ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；ＤＩＥＡ：  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ｅｑ．：当量；ｓａｔ．ａｑ．：飽和水溶液；ＲＴ：室温；ｍｉｎ：分；ｈ：時間；Ｍ：モル濃度；ｗｔ：重量；ａｔｍ：気圧；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＭＳ：質量分析；ＥＳ：エレクトロスプレー；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＳＣＸ：陽イオン交換樹脂；ｔＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール；Ｘｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；及びＴＥＡ：トリエチルアミンである。
【０２５２】
ｂが２であり、かつＲ１及びＲ２の各々が水素である、式Ｉの化合物は、式ＩＡ：
【０２５３】
【化７】
2011513475.tif 000009
【０２５４】
［式中、ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＹは、上記に定義した通りであり、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキルであり、かつＲｙは、Ｃ１−６アルキル、例えばエチルである］
の化合物の加水分解と、それに続く、保護されたアンモニア誘導体を用いた還元的アミノ化により、調製することができる。
【０２５５】
加水分解は一般に、Ｈｇ（ＡｃＯ）２のような加水分解剤を使用し、ＴＨＦ及び水のような溶媒中で、ほぼ室温ないし５０℃において行なわれる。
【０２５６】
還元的アミノ化は、一般に、２，４−ジメトキシベンジルのような保護基によって置換されたアンモニアを使用し、ＮａＢＨ３ＣＮのような還元剤の存在下、ＭｅＯＨのような溶媒中で、ほぼ室温において行なってもよい。必要であれば、Ｋ２ＣＯ３のような塩基もまた、環化の工程用に、一般にはＭｅＯＨのような溶媒中で約１２０℃において使用することができる。続いて保護基を、標準的な方法を用いて除去してもよい。例えば、脱保護反応は、ＴＦＡ、水、及びＴＩＰＳといった溶媒を用いて、約１２０℃において行なってもよい。
【０２５７】
式ＩＡの化合物は、式ＩＢ：
【０２５８】
【化８】
2011513475.tif 000010
【０２５９】
［式中、ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、及びＲｘは、上記に定義した通りである］
の化合物を、臭素化し、続いてアルコキシビニルスタンナンとスティルカップリングすることにより、調製することができる。
【０２６０】
臭素化反応は、一般に、Ｂｒ２を用いて、ＡｃＯＨ及びＤＣＭのような溶媒中で、ほぼ室温で行なうことができる。スティルカップリングは、トリブチル［（Ｚ）−２−エトキシビニル］スタンナンを用いて、一般には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及びトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラートのような触媒、Ｃｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中で、約７０℃において行なってもよい。
【０２６１】
Ａ及びＤがＮであり、かつＢ及びＥがＣである、式ＩＢの化合物は、式ＩＣの化合物を式ＩＤ：
【０２６２】
【化９】
2011513475.tif 000011
【０２６３】
［式中、ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、及びＲｘは、上記に定義した通りであり、かつＬ１は、ハロゲン、例えば臭素のような脱離基である］
の化合物と反応させることにより、調製することができる。反応は一般に、ＮａＨＣＯ３のような塩基の存在下、かつｉＰｒＯＨのような溶媒中、還流下で行なう。
【０２６４】
式ＩＣの化合物は、式ＩＥ：
【０２６５】
【化１０】
2011513475.tif 000012
【０２６６】
［式中、ａ及びＲ３は、上記に定義した通りである］
の化合物をエステル化することにより調製することができる。反応は、ＲｘＯＨを用いて、一般にはＨ２ＳＯ４のような酸の存在下、かつＭｅＯＨのような溶媒中、還流下で行なうことができる。
【０２６７】
ｂが１であり、かつＲ１及びＲ２の各々が水素である、式Ｉの化合物は、式ＩＦ：
【０２６８】
【化１１】
2011513475.tif 000013
【０２６９】
［式中、ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、及びＲｘは、上記に定義した通りである］
の化合物を、第一級アミンで還元的アミノ化することにより、調製することができる。
【０２７０】
還元的アミノ化は、一般に、２，４−ジメトキシベンジルのような保護基によって置換されたアンモニアを使用して、ＮａＢＨ３ＣＮのような還元剤、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４のような脱水剤、及びＭｅＯＨのような溶媒の存在下で、ほぼ室温において行なうことができる。続いて保護基を、標準的な方法、例えば、式ＩＡの化合物の合成について上記に記載した方法を用いて除去してもよい。
【０２７１】
式ＩＦの化合物は、式ＩＢの化合物を、一般には、ＤＭＦ及び、ＰＯＣｌ３のような塩素化剤の存在下、還流下でホルミル化することにより調製することができる。
【０２７２】
式ＩＢの化合物は、別法として、式ＩＧ：
【０２７３】
【化１２】
2011513475.tif 000014
【０２７４】
［式中、ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＹは、上記に定義した通りである］
の化合物を、連続的な酸化及びエステル化することにより、調製することができる。
【０２７５】
酸化は、まず、ＭｎＯ２のような標準的な酸化剤を使用してアルデヒドを生成すること、そして次に、ＮａＨ２ＰＯ４及びＮａＣｌＯ２を添加して酸を生成することにより、一般にはＤＣＭ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ及び／又はｔＢｕＯＨのような溶媒中で、ほぼ室温において行なうことができる。エステル化は、ＲｘＬ２（ここで、Ｌ２は、ハロゲンのような脱離基、例えば臭素又はヨウ素である）を用いて、一般に、Ｃｓ２ＣＯ３のような塩基、ＤＭＦのような溶媒の存在下で、ほぼ室温において行なうことができる。
【０２７６】
Ａ及びＢがＣであり；かつＥ及びＤがＮである、式ＩＧの化合物は、式ＩＨ：
【０２７７】
【化１３】
2011513475.tif 000015
【０２７８】
［式中、ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＹは、上記に定義した通りである］
の化合物を、環化し、続いて保護基を除去することにより、調製することができる。反応は一般に、ｄｐｐｆ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のような触媒、ＫＯｔＢｕ又はＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下で、約８０℃において行なう。
【０２７９】
保護基Ｐは、標準的な条件により、例えばＴＢＡＦを使用することにより、一般にはＴＨＦのような溶媒中で、ほぼ室温において除去することができる。
【０２８０】
式ＩＨの化合物は、式ＩＪの化合物を、式ＩＫ：
【０２８１】
【化１４】
2011513475.tif 000016
【０２８２】
［式中、ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＹは、上記に定義した通りであり、かつＬ１は、独立して、上記に定義した通りである］
の化合物と反応させることにより、調製することができる。反応は一般に、ＮａＨＭＤＳの存在下、ＴＨＦのような溶媒中で、約０℃ないし室温において行なう。
【０２８３】
Ａ及びＥがＣＨであり、ＤがＣであり、かつＢがＮである、式Ｉの化合物は、式ＩＤの化合物を、式ＩＬ：
【０２８４】
【化１５】
2011513475.tif 000017
【０２８５】
［式中、ａ及びＲ３は、上記に定義した通りである］
の化合物と反応させることにより、調製することができる。反応は一般に、まず、ＭｅＯＨのような溶媒中で、試薬を約２４時間還流すること、次にＭｅＯＮａのような塩及びトルエンのような溶媒を添加すること、そして反応混合物を還流することにより行なわれる。
【０２８６】
Ｒ１及びＲ２の各々が水素である、式ＩＬの化合物は、式ＩＭ：
【０２８７】
【化１６】
2011513475.tif 000018
【０２８８】
［式中、Ｒｘは、上記に定義した通りであり、かつＰ２は、カルボニルベンジルのような保護基である］
の化合物の水素化と、それに続く環化により、調製することができる。水素化及び環化は、一般に、水素雰囲気下、パラジウム炭素のような触媒の存在下、ＭｅＯＨのような溶媒中で、ほぼ室温において行なってもよい。
【０２８９】
別法として、式Ｉの化合物は、式ＩＮ：
【０２９０】
【化１７】
2011513475.tif 000019
【０２９１】
［式中、ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＹは、上記に定義した通りであり、かつＰ１は、２，４−ジメトキシベンジルのような保護基である］
の化合物の環化により調製することができる。反応は、一般に、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡのような環化剤の存在下、ＤＭＦのような溶媒中で、ほぼ室温において行なってもよい。
【０２９２】
中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合、これらの化合物は市販されているか、又は、市販の化合物から、標準法によるか、又は、本明細書の実施例を準用することにより調製することができる。
【０２９３】
式Ｉの化合物を、既知の方法によるか、又は、実施例に記載された方法により、式Ｉの別の化合物に変換してもよい。
【０２９４】
本明細書に記載された任意の合成順序の間に、関与する任意の分子上の、感受性又は反応性の基を保護することが必要、及び／又は望ましいことがある。このことは、通常の保護基、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）及びウーツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（有機合成における保護基）」、第３版、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、及びコチェンスキー（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（保護基）」、ティーム（Ｔｈｉｅｍｅ）、１９９４年、に記載されたものによって達成してもよい。保護基は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて、後続の都合の良い工程において除去してもよい。例えば、Ｂｏｃ基が存在する場合、ＴＦＡを、ＤＣＭ及び／又はＭｅＣＮのような溶媒中で、ほぼ室温で添加することにより、それを除去してもよい。別法として、ＥｔＯＡｃを、ＨＣｌ及び１，４−ジオキサンの存在下で、ほぼ室温で使用してもよい。ベンジルカルボニル保護基は、標準的な方法を用いた水素化により、例えば、水素雰囲気下で、メタノールのような溶媒中で、Ｐｄ／Ｃのような触媒で処理して、除去することができる。
【０２９５】
本発明化合物を、以下のスキームに従って調製した。式中の全ての変数は、上記に定義したとおりである。
【０２９６】
スキーム１
Ａ及びＤがＮであり、かつＢ及びＥがＣＨである、式Ｉの化合物の誘導体を合成するための方法を、スキーム１に示す。出発物質である６−アミノピリジン−２−カルボン酸を対応するエステルへ最初の変換することに続き、α−ブロモアセトフェノンと反応させることで、２−アリールイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環を生成させた。ＡｃＯＨ中でＢｒ２を用いた３位の選択的臭素化に続き、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｔＢｕ）３ＢＦ４を触媒系として用いて、得られた化合物とのスティルカップリングを行なった。７員のラクタム環は、Ｈｇ（ＡｃＯ）２のような試薬を用いて、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中で、４０℃において、エノールエーテルを加水分解し、それに続き、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下で適当な第一級アミンを用いた還元的アミノ化、及びイン・サイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）の環化により生成した。最後に、アミド基を脱保護して、所望の阻害剤を得た。
【０２９７】
【化１８】
2011513475.tif 000020
【０２９８】
スキーム２
別の三環式スカフォールド（ｓｃａｆｆｏｌｄ）を、２−アリールイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン中間体から、スキーム２に記載したように調製することができる。イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを、ＤＭＦ中のＰＯＣｌ３で処理して、３位にカルバルデヒド基を導入した。適当な第一級アミンによる、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下で、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４をルイス酸として使用した還元的アミノ化することにより、対応する第二級アミンを得て、これをイン・サイチュで環化して、６員のラクタム環を生成させた。スキーム１に記載したようにアミド基を脱保護して、所望の類似体を得た。
【０２９９】
【化１９】
2011513475.tif 000021
【０３００】
スキーム３
異なる複素環系である、インダゾールをもつ一連の関連類似体は、３−ブロモ−２−ブロモメチル安息香酸エステルから、トルエン中で０℃においてＤＩＢＡＬ−Ｈで処理することによりカルボン酸エステルを選択的に還元し、続いて、得られたベンジル型アルコールを、２，６−ルチジンを塩基として使用して、ＴＢＤＭＳＯＴｆのような試薬で保護することにより調製することができる。インダゾールコアは、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００年、第２巻、第４号、ｐ．５１９に記載された方法に従い、すなわち、ブロモベンジル中間体を、ＮａＨＭＤＳのような塩基の存在下、ＴＨＦ中で、アリールヒドラジンと反応させ、続いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｆを触媒系として用いて分子内クロスカップリング反応を行なうことで得た。その保護されたヒドロキシル基は、ＴＢＡＦを用いた脱保護反応、それに続く、ＭｎＯ２及びＮａＣｌＯ２／ＮａＨ２ＰＯ４を用いたカルボン酸への連続的な酸化、及びその後の、インドメタンのような試薬をＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下で使用したエステル化により、カルボン酸エステルに変換した。三環式コアの形成は、スキーム１に記載したものと同様の合成的変換に従って行なった。次に、アミド基の脱保護反応により、Ａ及びＢがＣＨであり、かつＤ及びＥがＮである式の、所望の化合物を得た（スキーム３）。
【０３０１】
【化２０】
2011513475.tif 000022
【０３０２】
スキーム４
Ａ、Ｄ、及びＥがＣＨであり、かつＢがＮである、インドリジン複素環コアをもつ、一連の三環式阻害剤は、２−ハロニコチニックエステルから、スキーム４に示したように調製することができる。保護されたプロパルギルアミンとのソノガシラカップリング、それに続く、Ｈ２雰囲気下でＰｄ／Ｃを触媒として用いた三重結合の水素化、及びその後の環化反応により、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン−５−オンを合成した。この二環式中間体を、ＣＨ３ＯＮａのような塩基の存在下、α−ブロモアセトフェノンで処理して、３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−１（２Ｈ）−オンスカフォールドをもつ所望の化合物を生成させた。
【０３０３】
【化２１】
2011513475.tif 000023
【０３０４】
スキーム５
アリール置換基をさらに操作することで、スキーム５に示した別の誘導体を調製することができる。例えば、アリール基がニトリル置換基をもつ場合、これを、ＨＣＯ２Ｈ及び、触媒としてのＰｔＯ２を用いた水素化分解により、対応するカルバルデヒドに還元することができる。その後の、対応するアミンを用いた還元的アミノ化と、それに続くスキーム１に記載のアミド基の脱保護により、所望のベンジル型アミンを得た。
【０３０５】
【化２２】
2011513475.tif 000024
【０３０６】
スキーム６
追加の誘導体は、これらの化合物を反応の後期における修飾によって調製することができ、例えば、アリール環中のニトリル基を、Ｈ２雰囲気下、（Ｂｏｃ）２Ｏの存在下で、ＰｔＯ２のような試薬を用いて還元して、保護されたベンジル型第一級アミンとすることができる。得られたＢｏｃ保護されたアミンは、酸性条件において脱保護することができる。所望の第二級又は第三級アミンへの変換は、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下で適当なアルデヒドを用いた還元的アミノ化によって達成し得る。
【０３０７】
【化２３】
2011513475.tif 000025
【０３０８】
スキーム７
アリール基がカルボン酸エステル置換基をもつ場合、これを、ＤＩＢＡＬ−Ｈのようなヒドリド試薬を用いた反応により、対応するベンジル型アルコールに還元することができる。メシラートのような誘導体の調製と、それに続く第一級又は第二級アミンのような対応する求核試薬を用いた処理により、ヒドロキシル基を変換することで、所望の化合物を得た（スキーム７）。
【０３０９】
【化２４】
2011513475.tif 000026
【０３１０】
本明細書に記載された例示化合物を、以下に記載したアッセイにより試験して、５μＭ未満、特に２００ｎＭ未満のＩＣ５０値をもつことが判明した。
【０３１１】
ＰＡＲＰ−１  ＳＰＡアッセイ
作業試薬
アッセイ緩衝液：  １００ｍＭ  トリスｐＨ８、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  スペルミン、２００ｍＭ  ＫＣｌ、０．０４％  ノニデットＰ−４０。
酵素混合物：  アッセイ緩衝液（１２．５ｕｌ）、１００ｍＭ  ＤＴＴ（０．５ｕｌ）、ＰＡＲＰ−１（５ｎＭ、トレビゲン（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）４６６８−５００−０１）、Ｈ２Ｏ（３５ｕｌまで）。
ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）／ＤＮＡ混合物：［３Ｈ−ＮＡＤ］（２５０ｕＣｉ／ｍｌ、０．４ｕｌ、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）ＮＥＴ−４４３Ｈ）、ＮＡＤ（１．５ｍＭ、０．０５ｕｌ、シグマ（ＳＩＧＭＡ）Ｎ−１５１１）、ビオチニル化−ＮＡＤ（２５０ｕＭ、０．０３ｕｌ、トレビゲン  ４６７０−５００−０１）、活性化仔ウシ胸腺（１ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｕｌ、アマシャム・バイオサイエンシズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）  ２７−４５７５）、Ｈ２Ｏ（１０ｕｌまで）。
展開混合物：  ５００ｍＭ  ＥＤＴＡ中に溶解された、ストレプトアビジンＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍｌ、アマシャム・バイオサイエンシズ  ＲＰＮＱ０００７）。
【０３１２】
実験デザイン
反応は、９６ウェルマイクロプレート中で、最終体積５０ｕＬ／ウェルで行う。５ｕｌの５％ＤＭＳＯ／化合物溶液を添加し、酵素混合物（３５ｕｌ）を添加し、ＮＡＤ／ＤＮＡ混合物（１０ｕＬ）の添加により反応を開始し、そして室温で２時間インキュベートする。展開混合物（２５ｕｌ）の添加により反応を停止し、そして室温で１５分間インキュベートする。パッカード・トップ・カウント（Ｐａｃｋａｒｄ  ＴＯＰ  ＣＯＵＮＴ）装置を用いて測定する。
【０３１３】
ＰＡＲＰ−１  ＴＣＡアッセイ
ヒトＰＡＲＰ−１に対する阻害活性
基本原理
この研究は、ニック入りＤＮＡ（すなわち、活性化仔ウシ胸腺）の提示時の、ｈＰＡＲＰ１によるポリ（ＡＤＰ−リボシル化）の阻害について、化合物の活性を測定するべく設計した。ＩＣ５０は、成長しつつあるポリ−ＡＤＰ−リボース（ＰＡＲ）ポリマーへの［３Ｈ］−ＮＡＤの取込みと、ポリマーに取り込まれた放射能のシンチレーションカウンティングによる検出とに注目する、ＴＣＡアッセイにおいて測定した。
【０３１４】
材料及び方法
９６ウェルポリプロピレンマイクロプレートに、化合物の連続希釈（０．１ｎＭ−５０ｎＭの濃度範囲に１０ポイント、５％ＤＭＳＯ、５ｕｌ）又は５％ＤＭＳＯを準備した。酵素反応は、２５ｍＭトリス−ＨＣｌｐＨ８．０、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭスペルミン、０．０１％  ノニデットＰ−４０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｕｇ／ｍｌ  活性化仔ウシ胸腺ＤＮＡ（アマシャム・バイオサイエンシズ  ２７−４５７５）、及び１ｎＭ  のヒトＰＡＲＰ−１酵素（トレビゲン  ４６６８−５００−０１）の存在下で行なった。反応は、全反応体積５０ｕｌ中で、１ｕｇ／ｍｌ  活性化仔ウシ胸腺ＤＮＡ（アマシャム・バイオサイエンシズ  ２７−４５７５）、０．４ｕｌ（２．２ｘ１０５ＤＰＭ）の［３Ｈ］−ＮＡＤ（２５０ｕＣｉ／ｍｌ、パーキン・エルマー  ＮＥＴ−４４３Ｈ）、及び１．５ｕｌ  ＮＡＤ（シグマ＃Ｎ−１５１１）の添加により開始した。室温で２時間のインキュベートの後、反応をＴＣＡ（５０ｕｌ、２０％）及びＮａＰＰｉ（２０ｍＭ）の添加により停止し、そして氷上で１０分間インキュベートした。得られた沈殿を、ユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）ＧＦ／Ｂマイクロプレート（パーキン・エルマー）で濾過し、そしてハーベスター・フィルターメイト（Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）１９６（パーキン・エルマー）を用いて、２．５％ＴＣＡで４回洗浄した。５０ｕｌのマイクロシンチ（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）２０（パーキン・エルマー）を添加した後、ＰＡＲＰポリマー中に取り込まれた放射能の量を、各ウェルについて、パーキン・エルマー・トップ・カウント（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ）で読み取った。ＩＣ５０は、濃度を増していく化合物の存在下で残留する酵素活性に基づき、ＡＤＡソフトウェアによる４Ｐロジスティックフィッティングを使用して計算した。
【０３１５】
ＢＲＣＡ−１抑制ヒーラ細胞における増殖アッセイ
略号：
ＩＭＤＭ（イスコブ（Ｉｓｃｏｖｅ）改変ダルベッコ培地）；ＲＰＭＩ（ロズウェル・パーク記念研究所培地（Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉａ）；ＭＯＩ（感染多重度）；ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）；ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）；ＦＣＳ（ウシ胎児血清）；及びＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）。
【０３１６】
本発明の化合物を、マッチドペアＢＲＣＡ１ｗｔ及びＢＲＣＡ−１（ｓｈＲＮＡ）ヒーラ細胞における、抗増殖アッセイにおいても試験した。このアッセイは、ＰＡＲＰ阻害剤が、ＢＲＣＡ欠損細胞の増殖阻害について選択性を示し得ることを示している。大多数の化合物は、ＢＲＣＡ１欠損細胞において５μＭ未満のＣＣ５０を示し、またＢＲＣＡプロフィシェント細胞に対し５０倍を超える選択性を示した。いくつかの化合物は、ＢＲＣＡ１欠損細胞において１μＭ未満のＣＣ５０を示した。
【０３１７】
このアッセイは、生細胞が、酸化還元色素（レザズリン）を蛍光性の最終生成物（レゾフリン）へ変換する能力に基づいている。生成したレゾフリンの量は、細胞数に正比例する。
【０３１８】
実施例１
Ｎ−メチル［４−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，７，９ｂ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセテート（Ａ７）
【０３１９】
工程１：メチル６−アミノピリジン−２−カルボキシラート（Ａ１）
Ｈ２ＳＯ４（３．０当量）を、ＭｅＯＨ中（０．３Ｍ）の６−アミノピリジン−２−カルボン酸の懸濁液に添加した。反応混合物を、２０時間加熱還流した。冷却後、溶媒を真空中で減少させ、残渣を冷却した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に添加した。水相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体として得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．２８（２Ｈ，ｂｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２要求値：１５２，実測値：１５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
工程２：メチル２−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラート（Ａ２）
ＮａＨＣＯ３（１．０当量）を、ｉ−ＰｒＯＨ中（０．５Ｍ）の（Ａ１）の溶液に添加し、次に４−シアノフェナシルブロミド（１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、１８時間さらに加熱還流した。冷却後、溶媒を真空中で減少させ、そして残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。水相を分離し、そしてＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これを熱ＥｔＯＨで粉砕し、そして濾過して、標題化合物を黄色の固体として得た（３１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．３１（１Ｈ，ｓ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ２要求値：２７７，実測値：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
工程３：メチル３−ブロモ−２−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラート（Ａ３）
Ｂｒ２（１．０当量）を、ＤＣＭ／ＡｃＯＨ＝１：１中（０．０５Ｍ）の（Ａ２）の溶液に、室温で滴下添加し、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。水相を分離し、そしてＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの、３０：７０から５０：５０までの勾配を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５−７．４５（２Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２要求値：３５５／３５７，実測値：３５６／３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
工程４：メチル２−（４−シアノフェニル）−３−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラート（Ａ４）
ＤＣＭ中（０．１Ｍ）の（Ａ３）の脱気された溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．１５当量）、及びトリブチル［（Ｚ）−２−エトキシビニル］スタンナン（２．０当量）を、室温で添加し、そして反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で減少させ、そして残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。水相を分離し、そしてＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの、３０：７０から５０：５０までの勾配を用いて精製し、標題化合物を黄色の油として得た（７４％）。これは位置異性体の混合物である（シス／トランス＝４：１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．３５−７．２５（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ３要求値：３４７，実測値：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
工程５：４−［７−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，７，９ｂ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル］ベンゾニトリル（Ａ５）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  ９：１の混合物中（０．２Ｍ）の（Ａ４）の攪拌された溶液を、Ｈｇ（ＯＡｃ）２（１．５当量）で処理した。反応混合物を５０℃で３時間攪拌した後、新たに調製した飽和ＫＩ水溶液を添加し、そして室温で１０分間攪拌を継続した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、メチル２−（４−シアノフェニル）−３−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラートを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ３要求値：３１９，実測値：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
ＭｅＯＨ中（０．２Ｍ）のメチル２−（４−シアノフェニル）−３−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラートの溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．２当量）を添加し、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．５当量）を添加し、そして攪拌を１２時間継続した。溶媒を真空中で減少させ、そして残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。水相を分離し、そしてＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの、３０：７０から５０：５０までの勾配を用いて精製し、標題化合物を得た（２工程で５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３３０Ｋ）δ７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ；ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．５３（１Ｈ；ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ；ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．４２（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３要求値：４３８，実測値：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
工程６：４−［７−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，７，９ｂ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル］ベンズアルデヒド（Ａ６）
ＨＣＯ２Ｈ（水中８０％溶液）／ＴＨＦ＝２．５：１の溶媒混合物中（０．２Ｍ）の、（Ａ５）及びＰｔＯ２（０．１当量）の懸濁液を、６０℃で４時間加熱した。冷却後、触媒をセライトのパッドを通して濾過し、次いで溶媒を真空中で減少させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。水相を分離し、そしてＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ９．９６（１Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７−７．１８（１Ｈ，ｍ），６．５０−６．４０（２Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．２０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４要求値：４４１，実測値：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
工程７：Ｎ−メチル［４−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，７，９ｂ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセテート（Ａ７）
ＤＣＥ中（０．１Ｍ）の（Ａ６）の溶液に、Ｍｅ２ＮＨ・ＨＣｌ（８当量）及びＺｎＣｌ２（０．５当量）を添加し、そして混合物を室温で１２時間攪拌した。この溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．１当量）を添加し、そして攪拌を１２時間継続した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、次に水相を分離し、そしてＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣である７−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−２，７，９ｂ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６（７Ｈ）−オンを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３要求値：４５６，実測値：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
７−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−２，７，９ｂ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６（７Ｈ）−オンを、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ＝８．０：１．５：０．５中（０．１Ｍ）に溶解し、そしてマイクロウェーブ装置にて、１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空中で減少させ、そして残渣を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製し、所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を得た（２工程で３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ，３００Ｋ）δ９．００（１Ｈ，ｂｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．８０−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．５８（３Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．３５（２Ｈ，ｍ）；２．７１（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ要求値：３０６，実測値：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例２
Ｎ−メチル［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセテート（Ｂ４）
【０３２９】
工程１：メチル２−（４−シアノフェニル）−３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラート（Ｂ１）
ＰＯＣｌ３（５．０当量）を、ＤＭＦ中（０．１Ｍ）の実施例１、Ａ２の溶液に、室温で添加した。反応混合物を、１時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を、氷水の添加によりクエンチし、次いで水相を分離し、そしてＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの、４０：６０から７０：３０までの勾配を用いて精製し、標題化合物を黄色の粉末として得た（５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．８０（１Ｈ，ｓ），８．２２−８．１５（３Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１１Ｎ３Ｏ３要求値：３０５，実測値：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
工程２：４−［４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］ベンゾニトリル（Ｂ２）
ＭｅＯＨ中（０．２Ｍ）の（Ｂ１）の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．２当量）及びＴｉ（ｉＰｒＯ）４（２．０当量）を添加し、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．５当量）を添加し、そして攪拌を２４時間継続した。溶媒を真空中で減少させ、そして残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭとの間で分配した。水相を分離し、そしてＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの、５０：５０から７０：３０までの勾配を用いて精製し、標題化合物を黄色の粉末として得た（５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３３０Ｋ）δ７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），５．３８（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２０Ｎ４Ｏ３要求値：４２４，実測値：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
工程３：４−［４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］ベンズアルデヒド（Ｂ３）
ＨＣＯ２Ｈ（水中８０％溶液）／ＴＨＦ＝２．５：１の溶媒混合物中（０．２Ｍ）の、（Ｂ２）及びＰｔＯ２（０．１当量）の懸濁液を、６０℃で４時間加熱した。冷却後、触媒をセライトのパッドを通して濾過し、次いで溶媒を真空中で減少させ、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。水相を分離し、そしてＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．０（１Ｈ，ｓ），８．００（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），５．４０（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４要求値：４２７，実測値：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
工程４：Ｎ−メチル［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセテート（Ｂ４）
ＤＣＥ中（０．１Ｍ）の（Ｂ３）の溶液に、Ｍｅ２ＮＨ・ＨＣｌ（８当量）及びＴｉ（ｉＰｒＯ）４（２．０当量）を添加し、そして混合物を室温で１２時間攪拌した。この溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．１当量）を添加し、そして攪拌を１２時間継続した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、次に水相を分離し、そしてＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣である４−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−５−オンを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ３要求値：４４２，実測値：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
４−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−５−オンを、ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ：ＴＩＰＳ＝８．０：１．５：０．５中（０．１Ｍ）に溶解し、そしてマイクロウェーブ装置にて、１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空中で減少させ、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製し、所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を得た（２工程で１５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．７６（１Ｈ，ｂｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ）７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ要求値：２９２，実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例３
Ｎ−メチル［４−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセテート（Ｃ１４）
【０３３５】
工程１：［３−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェニル］メタノール（Ｃ１）
無水トルエン中（０．４５Ｍ）のメチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアートの溶液を、無水トルエン中（０．９Ｍ）のＤＩＢＡＬ−Ｈ（２当量、トルエン中１Ｍ）の溶液に、０℃で滴下添加した。反応混合物を、０℃で２時間攪拌した。次に、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌの溶液を用いてｐＨ１までクエンチし、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、標題化合物を白色粉末として得て（９６％）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
【０３３６】
工程２：５｛［３−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンジル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（Ｃ２）
無水ＤＣＭ中（１Ｍ）の（Ｃ１）の溶液に、０℃で、２，６−ルチジン（２当量）及びＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．５当量）を添加した。反応混合物を、室温で４５分間攪拌した。次いで、得られた溶液を、水とＥｔ２Ｏとの間で分配し、有機相を分離し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン及び石油エーテルを使用して精製し、標題化合物を無色の油として得た（９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．１３（６Ｈ，ｓ）。
【０３３７】
工程３：４−｛１−［２−ブロモ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ベンジル］ヒドラジノ｝ベンゾニトリル（Ｃ３）
（４−シアノフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１当量）を、ＮａＨＭＤＳ（２当量、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液に、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間、そして次に室温で１時間攪拌した。その後、溶液を０℃に冷却し、そして無水ＴＨＦ中（１Ｍ）の（Ｃ２）の溶液を添加した。氷浴を除去し、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：２４）により精製して、標題化合物を黄色の粉末として得た（７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．６２−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．０４（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＮ３ＯＳｉ要求値：４４５／４４７，実測値：４４６／４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
工程４：４−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾニトリル（Ｃ４）
無水トルエン中（０．２８Ｍ）の（Ｃ３）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５当量）を、続いてｄｐｐｆ（０．０７５当量）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５％ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で３５分間加熱した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラム上に直接負荷し、そしてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：９）精製し、標題化合物を黄色の粉末として得た（６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．５９（１Ｈ，ｓ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０３（１Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１３（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３ＯＳｉ要求値：３６３，実測値：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
工程５：４−［４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾニトリル（Ｃ５）
ＴＢＡＦ（１．３当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を、無水ＴＨＦ中（０．１Ｍ）の（Ｃ４）の溶液に滴下添加し、そして室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た（１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．３３（１Ｈ，ｓ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ要求値：２４９，実測値：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
工程６：２−（４−シアノフェニル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（Ｃ６）
無水ＤＣＭ中（０．０７Ｍ）の（Ｃ５）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、そして沈殿をＤＣＭで数回洗浄した。合わせた有機抽出物を、濃縮乾燥した。得られた粗生成物を、水／ｔｅｒｔ−ブタノール（１：１、０．０４Ｍ）の混合物中に溶解した。その後、２−メチル−２−ブテン（２０当量、ＴＨＦ中２Ｍ）、ＮａＨ２ＰＯ４（８当量）、及びＮａＣｌＯ２（８当量）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機抽出物を食塩水（２回）で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、標題化合物を黄色の粉末として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１３．２３（１Ｈ，ｂｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ），８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１２−８．０９（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ９Ｎ３Ｏ２要求値：２６３，実測値：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
工程７：メチル２−（４−シアノフェニル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（Ｃ７）
Ｃｓ２ＣＯ３（１．２当量）を、無水ＤＭＦ中（０．２Ｍ）の（Ｃ６）の溶液に添加した。得られた白色の懸濁液を、室温で３０分間攪拌した。０℃に冷却後、ヨードメタン（７当量）を添加し、次いで、反応混合物を室温で９０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水（２回）で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ９．０２（１Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０１−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ２要求値：２７７，実測値：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
工程８：メチル３−ブロモ−２−（４−シアノフェニル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（Ｃ８）
（Ｃ８）は、実施例１、工程３に報告した一般的な方法に従って調製し、そしてさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．８７−７．７６（６Ｈ，ｍ），７．４３−７．３８（１Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２要求値：３５５／３５７，実測値：３５６／３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
工程９：メチル２−（４−シアノフェニル）−３−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（Ｃ９）
（Ｃ９）は、実施例１、工程４に報告した一般的な方法に従って調製し、そして標題化合物を黄色の油として得た（４工程で５１％）。これは、単一の位置異性体（Ｚ）である。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．７９−７．７４（６Ｈ，ｍ），７．３６−７．３２（１Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ３要求値：３４７，実測値：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
工程１０：メチル２−（４−シアノフェニル）−３−（２−オキソエチル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（Ｃ１０）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物中（９：１、０．２Ｍ）の、（Ｃ９）の攪拌された溶液を、Ｈｇ（ＯＡｃ）２（１．２当量）で処理した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応を、新たに調製した飽和ＫＩ水溶液でクエンチし、得られた溶液を室温で１０分間攪拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．７４（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ３要求値：３１９，実測値：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
工程１１：メチル２−（４−シアノフェニル）−３−｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］エチル｝−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（Ｃ１１）
無水ＥｔＯＨ中（０．１６Ｍ）の（Ｃ１０）の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１当量）を添加し、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１当量）を添加し、そして攪拌を１２時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、食塩水（２回）で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ４要求値：４７０，実測値：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
工程１２：４−［５−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル］ベンゾニトリル（Ｃ１２）
無水ＭｅＯＨ中（０．２Ｍ）の（Ｃ１１）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１当量）を添加した。反応混合物を、マイクロウェーブ条件下で、１２０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。得られた有機溶液を、食塩水（２回）で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  ２：３）により精製し、標題化合物を得た（３工程で３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８９−７．７７（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６及び７．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５１−６．４９（２Ｈ，ｍ），５．００−４．７５（２Ｈ，ｂｓ），３．８４−３．７９（８Ｈ，ｍ），３．３０−３．００（２Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３要求値：４３８，実測値：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
工程１３：４−［５−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル］ベンズアルデヒド（Ｃ１３）
（Ｃ１３）は、実施例１、工程６に報告した一般的な方法に従い、０．２当量のＰｔＯ２を使用して調製した。この化合物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．１６（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６及び７．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３及び２．３Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｂｓ），３．８７（３Ｈ；ｓ），３．８１（３Ｈ；ｓ），３．７８−３．７５（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４要求値：４４１，実測値：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
工程１４：Ｎ−メチル［４−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセテート（Ｃ１４）
（Ｃ１４）は、実施例１、工程７に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を淡黄色の粉末として得た（３工程で３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．８９（２Ｈ，ｂｓ），８．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９２−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５及び７．０Ｈｚ），４．３２−４．２８（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．３２−３．２７（２Ｈ，ｍ）；２．６９−２．６５（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ要求値：３０６，実測値：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジメチル［４−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセテート（Ｄ１）
ＰｔＯ２（０．５当量）を、ＭｅＯＨ中の、実施例３、（Ｃ１２）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．５当量）の溶液に添加し、そして反応混合物を、５０ｐｓｉの圧力でパール装置に１２時間取り付けた。次に、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ中に溶解し、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、残渣であるｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル］ベンジル｝カルバメートを得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ５要求値：５４２，実測値：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル］ベンジル｝カルバメートを、ＴＦＡ：ＴＩＰＳ：Ｈ２Ｏの混合物中（４：０．３：２．４、０．２Ｍ）に溶解し、そしてマイクロウェーブ装置にて、１００℃で１５分間攪拌した。溶液を、ＳＣＸカートリッジに負荷し、そしてアンモニア・メタノール溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣である２−［４−（アミノメチル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−６−オンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ要求値：２９２，実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
ＥｔＯＨ中（０．０３Ｍ）の２−［４−（アミノメチル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−６−オンの溶液に、ホルムアルデヒド（２当量、水中３７％）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．５当量）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。次に、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｗａｔｅｒ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  Ｃ１８）。プールされた生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物を得た（２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ，３００Ｋ）δ１２．１０（１Ｈ，ｂｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６９−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．３６（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），３．５４−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．１７（２Ｈ，ｍ），２．７０（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ要求値：３２０，実測値：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
実施例５
［４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウムトリフルオロアセテート（Ｅ１８）
【０３５３】
工程１：５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｅ１）
濃Ｈ２ＳＯ４中（０．８３Ｍ）の５−フルオロ−２−メチル安息香酸（マトリックス・サイエンティフィック（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から）の溶液を、−１０℃に冷却した。次に、発煙濃ＨＮＯ３（２当量）及び濃Ｈ２ＳＯ４（４当量）の混合物を、滴下添加した。完全に添加した後、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、氷／水上に注入し、１０分間攪拌し、そして次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を真空中で除去して、標題化合物を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１３．８６（１Ｈ，ｂｓ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び２．４Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。
【０３５４】
工程２：３−アミノ−５−フルオロ−２−メチル安息香酸（Ｅ２）
ＭｅＯＨ中（０．５Ｍ）の（Ｅ１）の溶液に、炭素上のＰｄ（１０ｗｔ％、０．２当量）を添加した。反応混合物にＨ２雰囲気を装備し、得られた懸濁液を室温で２４時間攪拌した。沈殿を濾去し、そして濾液を蒸発乾燥し、標題化合物を褐色の粉末として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．３９（１Ｈ，ｂｓ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１及び２．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１及び２．８Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ）。
【０３５５】
工程３：３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル安息香酸（Ｅ３）
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を、０℃に冷却された無水アセトニトリル中（０．２Ｍ）の無水ＣｕＢｒ２（１．１当量）のスラリーに添加した。次に、得られた暗緑色の混合物に、（Ｅ２）を添加した。０℃で２時間の攪拌後、反応混合物を室温に温め、そしてこの温度で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を蒸発させ、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳ−）Ｃ８Ｈ６ＢｒＦＯ２要求値：２３２／２３４，実測値：２３１／２３３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５６】
工程４：メチル３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルベンゾアート（Ｅ４）
Ｋ２ＣＯ３（１．２当量）を、ＤＭＦ中（０．２６Ｍ）の（Ｅ３）の溶液に添加し、得られた懸濁液を、室温で３０分間攪拌した。次に、ヨードメタン（１．２当量）を添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：４９）により精製し、標題化合物を黄色の油として得た（４工程で３１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３及び２．５Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）。
【０３５７】
工程５：メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾアート（Ｅ５）
ＣＣｌ４中（０．２８Ｍ）の、（Ｅ４）、ＮＢＳ（１．２当量）、及び過酸化ベンゾイル（０．１当量）の懸濁液を、４．５時間加熱還流した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、そして固体を濾過した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、濾液を１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、食塩水で連続的に洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６及び２．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４及び２．８Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ）。
【０３５８】
工程６：｛［３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンジル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（Ｅ６）
無水トルエン中（０．７２Ｍ）のＤＩＢＡＬ−Ｈ（２当量、トルエン中１Ｍ）の溶液を、０℃に冷却した。次に、無水トルエン中（０．４５Ｍ）の（Ｅ５）の溶液を滴下添加し、得られた溶液を０℃で２時間攪拌した。反応溶液を、１Ｎ  ＨＣｌの溶液でクエンチし、そして粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発乾燥して、［３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−５−フルオロフェニル］メタノールを白色粉末として得て、これをＤＣＭ中（１Ｍ）に、０℃で溶解した。得られた溶液を、２，６−ルチジン（２当量）及びＴＢＤＭＳＴｆ（１．５当量）で処理した。反応混合物を、室温で４５分間攪拌した。次に、得られた溶液を、水とＥｔ２Ｏとの間で分配し、有機相を分離し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン及び石油エーテルを使用して精製し、標題化合物を無色の油として得た（８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）ｄ７．１５−７．１２（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．０４（６Ｈ，ｓ）。
【０３５９】
工程７：４−｛１−［２−ブロモ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−フルオロベンジル］ヒドラジノ｝ベンゾニトリル（Ｅ７）
（Ｅ７）は、実施例３、工程３に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を黄色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２及び２．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０及び２．８Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．０３（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＦＮ３ＯＳｉ要求値：４６３／４６５，実測値：４６４／４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
工程８：４−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾニトリル（Ｅ８）
（Ｅ８）は、実施例３、工程４に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を黄色の粉末として得た（２工程で４２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．５５（１Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），０．９７（９Ｈ，ｓ），０．１４（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３ＯＳｉ要求値：３８１，実測値：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
工程９：４−［６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾニトリル（Ｅ９）
（Ｅ９）は、実施例３、工程５に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を得た（１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．４０（１Ｈ，ｓ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．５６−５．５３（１Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ３Ｏ要求値：２６７，実測値：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
工程１０：２−（４−シアノフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（Ｅ１０）
（Ｅ１０）は、実施例３、工程６に報告した一般的な方法に従って調製し、そしてさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１３．６２（１Ｈ，ｂｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ），８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ８ＦＮ３Ｏ２要求値：２６１，実測値：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
工程１１：メチル２−（４−シアノフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（Ｅ１１）
（Ｅ１１）は、実施例３、工程７に報告した一般的な方法に従って調製し、そしてさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．９５（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５０（１Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２要求値：２９５，実測値：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
工程１２：メチル３−ブロモ−２−（４−シアノフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（Ｅ１２）
（Ｅ１２）は、実施例３、工程８に報告した一般的な方法に従って調製し、そしてさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．８９−７．７６（４Ｈ，ｍ），７．６２−７．４９（２Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ）。
【０３６５】
工程１３：メチル２−（４−シアノフェニル）−３−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（Ｅ１３）
（Ｅ１３）は、実施例３、工程９に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を黄色の粉末として得た（４工程で６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．８８−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．４５（２Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３要求値：３６５，実測値：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
工程１４：メチル２−（４−シアノフェニル）−６−フルオロ−３−（２−オキソエチル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（Ｅ１４）
（Ｅ１４）は、実施例３、工程１０に報告した一般的な方法に従って調製し、そしてさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．７２（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３要求値：３３７，実測値：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
工程１５：メチル２−（４−シアノフェニル）−３−｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］エチル｝−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（Ｅ１５）
（Ｅ１５）は、実施例３、工程１１に報告した一般的な方法に従って調製し、そしてさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４要求値：４８８，実測値：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
工程１６：４−［５−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル］ベンゾニトリル（Ｅ１６）
（Ｅ１６）は、実施例３、工程１２に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を得た（３工程で２５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．８４（３Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び２．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．５１−６．４９（２Ｈ，ｍ），５．００−４．７５（２Ｈ，ｂｓ），３．８７−３．８０（８Ｈ，ｍ），３．２０−２．９５（２Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３要求値：４５６，実測値：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
工程１７：４−［５−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル］ベンズアルデヒド（Ｅ１７）
（Ｅ１７）は、実施例３、工程１３に報告した一般的な方法に従って調製し、そしてさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４要求値：４５９，実測値：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
工程１８：［４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウムトリフルオロアセテート（Ｅ１８）
（Ｅ１８）は、実施例３、工程１４に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を白色粉末として得た（２工程で２．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．２９（１Ｈ，ｂｓ），８．４４（１Ｈ，ｂｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｂｓ），３．２７（２Ｈ，ｂｓ）；２．７８（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ要求値：３３８，実測値：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
実施例６
３−［４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル）フェニル］ピペリジニウムトリフルオロアセテート（Ｆ１４）；８−フルオロ−２−｛４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−６−オン（Ｆ１５）；及び８−フルオロ−２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−６−オン（Ｆ１６）
【０３７２】
工程１：１−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン（Ｆ１）
ＭｅＯＨ中（０．２Ｍ）の３−（４−クロロフェニル）ピペリジンの溶液に、ベンズアルデヒド（２．１当量）を添加し、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に、これを０℃に冷却し、そしてＮａＢＨ３ＣＮ（３当量）を添加した。混合物を室温に温め、そして１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機相を分離し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：１９）により精製し、標題化合物を黄色の粉末として得た（６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．３６−７．１７（９Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），２．８７−２．６８（３Ｈ，ｍ），２．０５−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．３（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ要求値：２８５，実測値：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
工程２：ジフェニルメタノン［４−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）フェニル］ヒドラゾン（Ｆ２）
脱気されたｔＢｕＯＨ中（０．１８Ｍ）の、（Ｆ１）、ベンゾフェノンヒドラゾン（１．８当量）、ＮａＯＨ粉末（１．４当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（０．０５当量）、及びＸＰｈｏｓ（０．１当量）の混合物を、アルゴン下で、室温で２０分間攪拌し、そして次に８０℃で３時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これをＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２回）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２回）で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  ２：９８−１：４）により精製して、標題化合物を黄色の泡沫として得た（９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．６８（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．２５（１０Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｓ），２．９２−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．０６−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．４８−１．３２（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ３１Ｎ３要求値：４４５，実測値：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
工程３：１−ベンジル−３−（４−ジアザン−２−イウムイルフェニル）ピペリジニウムジクロリド（Ｆ３）
ＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ中（１：１０、０．８Ｍ溶液）の（Ｆ２）の懸濁液を、室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３回）で抽出し、水相を減圧下で濃縮し、そして高真空ポンプ下で乾燥させて、標題化合物をベージュ色の固体として得た（８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．８４（１Ｈ，ｓ），１０．１６（３Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），３．３８−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．０５−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．６９−１．５２（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３要求値：２８１，実測値：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
工程４：１−ベンジル−３−（４−｛１−［２−ブロモ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−フルオロベンジル］ヒドラジノ｝フェニル）ピペリジン（Ｆ４）
（Ｆ４）は、実施例３、工程３に報告した一般的な方法に従って、（Ｅ６）を（Ｆ３）と反応させることにより調製し、標題化合物を黄色の油として得た（７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．３２−７．２３（７Ｈ，ｍ），７．１７−７．０９（４Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｂｓ），３．００−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．０５−１．８９（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．３８（１Ｈ，ｍ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．０４（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３２Ｈ４３ＢｒＦＮ３ＯＳｉ要求値：６１１／６１３，実測値：６１２／６１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
工程５：２−［４−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）フェニル］−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（Ｆ５）
（Ｆ５）は、実施例３、工程４に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を黄色の油として得た（６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．４３（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．２９−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．０３−２．９２（３Ｈ，ｍ），２．１３−１．９４（３Ｈ，ｍ），１．７７−１．７３（３Ｈ，ｍ），０．９７（９Ｈ，ｓ），０．１４（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３２Ｈ４０ＦＮ３ＯＳｉ要求値：５２９，実測値：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｆ６）
Ｐｄ（ＯＨ）／Ｃ（１０ｗｔ％、０．１当量）を、ＥｔＯＨ中（０．１Ｍ）の、（Ｆ５）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１当量）の溶液に添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で１０分間攪拌した。次いでこれを濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：１９）により精製し、標題化合物を白色の泡沫として得た（６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．４５（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４−７．２２（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９及び１．０Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．１０（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），０．９７（９Ｈ，ｓ），０．１４（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ４２ＦＮ３Ｏ３Ｓｉ要求値：５３９，実測値：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｆ７）
（Ｆ７）は、実施例３、工程５に報告した一般的な方法に従って調製し、標題化合物を得た（１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．５０（１Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．２４（１Ｈ，ｍ，溶剤のシグナルとオーバーラップ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．００（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３要求値：４２５，実測値：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
工程８：メチル２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］フェニル｝−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（Ｆ８）
（Ｆ８）は、実施例３、工程６及び７に報告した一般的な方法に従って調製し、そしてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  ２：３）により精製し、標題化合物を淡黄色の泡沫として得た（３９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．８８（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３０−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４要求値：４５３，実測値：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
工程９：メチル３−ブロモ−２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］フェニル｝−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（Ｆ９）
（Ｆ８）を、実施例３、工程８に報告した一般的な方法に従って、Ｂｒ２（１．２当量）で処理し、次に反応粗生成物を、ＤＣＭで希釈し（０．２Ｍ）、そしてＢｏｃ２Ｏ（１．０当量）及びＴＥＡ（１．０当量）で処理した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：８−１：６）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．６０−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．４１（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．７６（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２７ＢｒＦＮ３Ｏ４要求値：５３１／５３３，実測値：５３２／５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
工程１０：メチル２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］フェニル｝−３−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（Ｆ１０）
（Ｆ１０）は、実施例３、工程９に報告した一般的な実験の変法に従って調製し、ここでは、ＣｓＦ（２．１当量）を、最初の反応混合物に添加した。処理の後、溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：１０−１：３）により精製し、標題化合物を黄色の油として得た（８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２８−４．００（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．６４（３Ｈ，ｍ），２．０８−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ３Ｏ５要求値：５２３，実測値：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
工程１１：メチル２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］フェニル｝−６−フルオロ−３−（２−オキソエチル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（Ｆ１１）
（Ｆ１１）は、実施例３、工程１０に報告した一般的な方法に従って調製し、そしてさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．７７（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．６３−７．５０（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．００（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．９７−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．１０−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５要求値：４９５，実測値：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
工程１２：メチル２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］フェニル｝−３−｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］エチル｝−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（Ｆ１２）
（Ｆ１２）は、実施例３、工程１１に報告した一般的な方法に従って調製した。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：１、及びＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を黄色の固体として得た（２工程で６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），４．３５−４．０５（４Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３６Ｈ４３ＦＮ４Ｏ６要求値：６４６，実測値：６４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
工程１３：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［５−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｆ１３）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中（１：１、０．２Ｍ）の（Ｆ１２）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．５当量）を添加し、そして反応混合物を室温で５．５時間攪拌した。次に、反応混合物を、６Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチし、水相を分離し、そしてＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発乾燥し、（２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］フェニル｝−３−｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］エチル｝−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３５Ｈ４１ＦＮ４Ｏ６要求値：６３２，実測値：６３３（Ｍ＋Ｈ）＋））を得て、これをＤＭＦ中（０．０３４Ｍ）に溶解した。得られた溶液を、ＨＡＴＵ（１．０当量）及びＤＩＥＡ（１．０当量）で処理した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。次に、得られた混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液とＤＣＭとの間で分配した。水相を分離し、そしてＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  ３：７−１：１）により精製し、標題化合物を白色粉末として得た（２工程で５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５５−６．４０（２Ｈ，ｍ），４．９０−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．００（２Ｈ，ｍ），３．８２（６Ｈ，ｓ），３．８０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．００（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３５Ｈ３９ＦＮ４Ｏ５要求値：６１４，実測値：６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
工程１４：３−［４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−２−イル）フェニル］ピペリジニウムトリフルオロアセテート（Ｆ１４）；８−フルオロ−２−｛４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−６−オン（Ｆ１５）；及び８−フルオロ−２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−６−オン（Ｆ１６）
（Ｆ１３）を、実施例１、工程７に報告した一般的な方法に従って脱保護し、（Ｆ１４）を白色粉末として得た（５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ，３００Ｋ）δ９．１０−８．７０（２Ｈ，ｂｓ），７．７０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．００−６．９０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．００（３Ｈ，ｍ），１．９０−１．７０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ４Ｏ要求値：３６４，実測値：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
（Ｆ１４）は、キラルＳＦＣ（カラム：キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪ−Ｈ、１×２５ｍｍ、流量：１０ｍｌ／分、Ｔｃｏｌ：３５℃、Ｐｃｏｌ：１００バール、モディファイア：５０％（ＭｅＯＨ＋４％  Ｅｔ２ＮＨ））により、ＣＯ２を超臨界溶離剤として使用して精製し、双方の純粋なジアステレオマーを遊離塩基として得た。
【０３８７】
最初に溶出されたエナンチオマー、保持時間（ＳＦＣ）：４．３０分を、白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）８．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６７−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．４６（３Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｂｓ），３．２５（２Ｈ，ｂｓ），３．０４−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．４８（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．４８（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ４Ｏ要求値：３６４，実測値：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
２番目に溶出されたエナンチオマー、保持時間（ＳＦＣ）：６．７１分を、白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）８．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６７−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．４６（３Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｂｓ），３．２５（２Ｈ，ｂｓ），３．０４−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．４８（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．４８（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ４Ｏ要求値：３６４，実測値：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
実施例７
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ−［４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−５−イル）フェニル］グリシンアミド（Ｇ７）
【０３９０】
工程１：ベンジルプロパ−２−イン−１−イルカルバメート（Ｇ１）
ＤＣＭ中（３Ｍ）の、プロパルギルアミン及びトリエチルアミン（１．３当量）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ中（５Ｍ）のベンジルクロロホルマート（１．１当量）の溶液を滴下添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：１０）により精製し、標題化合物を得た（５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．３（５Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．０（１Ｈ，ｂｓ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ２要求値：１８９，実測値：１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
工程２：メチル２−ブロモニコチナート（Ｇ２）
Ｅｔ２Ｏ中（１Ｍ）のＣＨ２Ｎ２（４当量）の溶液を、ＴＨＦ中（０．５Ｍ）の２−ブロモニコチン酸の溶液に、室温で滴下添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＡｃＯＨ（４当量）の滴下添加によりクエンチした。有機相を水及び食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、標題化合物を得て（７５％）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ）。
【０３９２】
工程３：メチル２−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパ−１−イン−１−イル）ニコチナート（Ｇ３）
ＣｕＩ（０．０４７当量）を、トリエチルアミン中（０．２７Ｍ）の（Ｇ２）の攪拌された溶液に、室温で添加し、そして混合物を、Ｎ２流を１５分間溶液に通すことによって脱気した。０℃に冷却後、（Ｇ１）（１．０５当量）を、続いてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２３当量）を添加した。０℃で１時間攪拌後、反応混合物を室温に温め、そして次に、８時間さらに攪拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  ２：１）により精製して、標題化合物を得た（８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．６７（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（６Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｂｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４要求値：３２４，実測値：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
工程４：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン−５−オン（Ｇ４）
炭素上のＰｄ（１０ｗｔ％）を、ＭｅＯＨ中（０．２Ｍ）の（Ｇ３）の溶液に添加し、そして反応混合物をＨ２雰囲気下（１気圧）で、室温で１８時間攪拌した。触媒を、セライトのパッドを通した濾過により除去し、得られた溶液を５時間加熱還流した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０：１）により精製して、標題化合物を得た（６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．６８（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），３．１５（４Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ要求値：１６２，実測値：１６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
工程５：５−（４−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン（Ｇ５）
ＭｅＯＨ中（０．３３Ｍ）の、（Ｇ４）及び２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（１．１７当量）の混合物を、２４時間加熱還流した。冷却後、ＣＨ３ＯＮａ（４当量）及びトルエンを添加した。次に、反応混合物を２４時間さらに加熱還流した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、そして得られた残渣をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２００：１）により精製して、標題化合物を得た（２２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．２７（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ３要求値：３０７，実測値：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
工程６：５−（４−アミノフェニル）−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン（Ｇ６）
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中（０．０１３Ｍ）の、（Ｇ５）、鉄粉末（６当量）、及びＮＨ４Ｃｌ（１０当量）の懸濁液を、３時間加熱還流した。冷却後、触媒を濾過により除去した。得られた濾液を真空中で濃縮し、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色の固体として得た（８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３００Ｋ）δ８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ要求値：２７７，実測値：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
工程７：Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ−［４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｈｉ］インドリジン−５−イル）フェニル］グリシンアミド（Ｇ７）
ＤＭＦ中（０．０５Ｍ）の、（Ｇ６）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２当量）、ＨＡＴＵ（０．１５当量）、及びＤＩＥＡ（３当量）の溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を得て、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３００Ｋ）δ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６５（３Ｈ，ｍ），７．４８（３Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｂｓ），３．２０（２Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｂｓ），２．４１（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２要求値：３６２，実測値：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
以下の表中の実施例を、上記実施例に記載した方法に従って調製した。
【０３９８】
【化２５−１】
2011513475.tif 000027
【０３９９】
【化２５−２】
2011513475.tif 000028
【０４００】
【化２５−３】
2011513475.tif 000029
【国際調査報告】
2011513475.tif 000036
2011513475.tif 000037