(57)【要約】
2011503084.tif 000132その多くの実施形態において、本発明は、細胞周期チェックポイントの標的化機序ベースの調節剤としての新規な部類のピリミジン類似物を提供する。本発明の細胞周期チェックポイント調節剤を投与することによって癌および／または悪性疾患を治療することができる。癌細胞における相乗的アポトーシスをもたらすための、チェックポイントキナーゼ阻害剤との細胞周期チェックポイント調節剤の適切な併用も論じる。本発明は、細胞周期チェックポイント調節剤とチェックポイントキナーゼ阻害剤の組合せを投与することによって癌を治療する方法、活性化因子およびその組合せを含む医薬組成物、ならびに薬剤キットを含む。
2011503084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１１８】
2011503084.tif 000120
（式中、
Ｇは、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、ＯＲ２およびアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｆ、ＯＲ２およびアルキルからなる群から選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、ＣＲ２Ｒ３およびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒは、−アルキル、−アルケニル、−シクロアルキル、−アリール、−アルキルアリール、−ヘテロアリール、−アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アルキルヘテロシクリル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２および−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の基で任意選択で独立に置換されていてもよく、その各置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２およびＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−アルキル、−アリールおよび−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の基で任意選択で独立に置換されていてもよく、それらの基は、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２およびＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は、−アルキル、−アリールおよび−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の基で任意選択で独立に置換されていてもよく、それらの基は、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２およびＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から独立に選択されるか、あるいは、
ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３のＲ２およびＲ３は、前記ＮＲ２Ｒ３のＮと結合して前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロシクリル環を形成していてもよい）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがアルコキシアルキル−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがアルキルチオアルキル−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがアミドアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがヘテロシクリルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがテトラヒドロフラニルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒが部分：
【化１１９】
2011503084.tif 000121
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＨであり、Ｒが部分：
【化１２０】
2011503084.tif 000122
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがメトキシメチル−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがメチルチオエチル−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがテトラヒドロフラン−２−イルメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下のものからなる群から選択される化合物
【化１２１】
2011503084.tif 000123
【化１２２】
2011503084.tif 000124
【化１２３】
2011503084.tif 000125
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】
チェックポイントキナーゼの１つまたは複数の阻害剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記チェックポイントキナーゼがチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記チェックポイントキナーゼがチェックポイントキナーゼ２（Ｃｈｋ２）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、ピラゾロピリミジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、イミダゾピラジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ピラゾロピリミジンが以下
【化１２４】
2011503084.tif 000126
【化１２５】
2011503084.tif 000127
【化１２６】
2011503084.tif 000128
【化１２７】
2011503084.tif 000129
からなる群から選択されるピラゾロピリミジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
患者のチェックポイントキナーゼを調節する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグをその阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項２２】
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ１である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ２である、請求項２１０に記載の方法。
【請求項２４】
癌を治療するかまたは癌の進行を遅延させる方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグをその治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２５】
癌を治療するかまたは癌の進行を遅延させる方法であって、治療有効量の請求項１３に記載の組成物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグをその治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２６】
前記癌が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーケットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
【化１２８】
2011503084.tif 000130
【化１２９】
2011503084.tif 000131
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と合わせて含む医薬組成物。
【請求項２９】
チェックポイントキナーゼの１つまたは複数の阻害剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記チェックポイントキナーゼがチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記チェックポイントキナーゼがチェックポイントキナーゼ２（Ｃｈｋ２）である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、ピラゾロピリミジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、イミダゾピラジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項２９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞周期チェックポイントの標的化機序ベースの調節剤、特にチェックポイントキナーゼ１（「Ｃｈｋ１」）として有用な特定のピリミジン類似物、その化合物を含む医薬組成物、ならびに、例えば癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、循環器疾患および真菌性疾患などの疾患を治療するためのその化合物および組成物を用いた治療方法に関する。本発明は、細胞周期チェックポイント調節剤（単数または複数）と少なくとも１つのチェックポイントキナーゼ阻害剤の組合せを投与することによって癌を治療する方法、これらの方法で使用する薬物の組合せを含む医薬組成物ならびに医薬キットにも関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、米国だけでも毎年何十万人もの死をもたらしており、毎年さらに多くの癌の症例が診断されている。ある種の形態の癌治療（外科処置、放射線療法および化学療法を含む）における進歩にも関わらず、多くの種類の癌は基本的に治療不能である。特定の癌に対してある有効な治療が適用可能であっても、そうした治療の副作用が激しいことはしばしばであり、生活の質の著しい低下をもたらす恐れがある。
【０００３】
多くの種類の癌が存在するが、すべての癌は、不適切な細胞増殖によって特徴づけられる。複数のチェックポイントが細胞増殖周期の仕組みに組み込まれており、そこで、細胞はＤＮＡ合成を開始しそれを正確に制御して、ＤＮＡ損傷を修復するかまたは細胞死に至ることに関わっている。正常細胞と異なり、癌細胞はチェックポイント制御を失っており、制御されない増殖ドライブがかかっている。ＤＮＡ複製における避け難い誤りおよび紫外線や突然変異原への曝露と合わせた人の一生における約１０１６の細胞増殖は、チェックポイント機能が必要であることを強調するものである。主なチェックポイントは、細胞が、ＤＮＡを修復するかまたはアポトーシスに至ることに関わるＧ１／Ｓ期およびＧ２／Ｍ期移行で現れる。細胞は、ＤＮＡ損傷が修復不可能である場合にアポトーシスを被ると一般に考えられている（Ｌｉ、Ｃ  Ｊら、（１９９９年）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９６巻：１３３６９〜１３３７４頁）。
【０００４】
チェックポイントキナーゼ（例えば、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２など）は、細胞周期の進行においてチェックポイントとして重要な役割を果たす。チェックポイントは、ＤＮＡ損傷に応答したときなどの不適切な時点で細胞周期の進行を阻止し、細胞が停止しても細胞の代謝バランスを維持し、場合によっては、チェックポイントの要件が適合しない場合、アポトーシス（プログラム細胞死）を誘発する可能性がある。チェックポイント制御は、Ｓ期（複製チェックポイント）の間のＧ１期（ＤＮＡ合成の前）および有糸分裂に入る前のＧ２に起こり得る。
【０００５】
別の重要な細胞チェックポイントはＤＮＡ複製チェックポイントである。これも、ＤＮＡ合成の際に活性であり細胞周期の進行を調和させる機能を果たす、必須のセリン／トレオニンキナーゼであるＣＨＫ１によって媒介される。重要な機能のなかでとりわけ、複製チェックポイントは、ＤＮＡポリメラーゼの進行、複製起点の発火の順序（ｏｒｄｅｒ  ｏｆ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｒｉｇｉｎ  ｆｉｒｉｎｇ）および有糸分裂の抑制の適切な制御を確実にする。複製フォークの進行を停めるのに十分な複製ストレスの存在下で、複製チェックポイントは、生存能力を維持し、複製フォーク複合体を安定化させ保存するように作用するために重要になってくる。活性な複製フォークの崩壊は、二重鎖ＤＮＡの切断および細胞死の急速な発生をもたらす。複製フォークの崩壊は、細胞にとって回復不可能で壊滅的なイベントである。
【０００６】
シタラビンおよびゲムシタビンなどのＤＮＡ代謝拮抗剤に与えられる作用の主な機序は、ＤＮＡ合成を抑制することである。これは、停止した複製フォーク、複製チェックポイントおよびＣＨＫ１の活性化に必ず付随する。ＣＨＫ１活性は、代謝拮抗剤への曝露の際のＤＮＡ損傷の抑制に必須である。ＣＨＫ１が不足している細胞は、ＤＮＡ合成を再開することができず、その結果、アポトーシスに至る。例えば、Ｃｈｏら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ、４巻：１号、１３１〜１３９頁（２００５年）、Ｓｙｌｊｕａａｓｅｎ  ＲＧら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２５巻（９号）：３５５３〜６２頁（２００５年）を参照されたい。
【０００７】
一般的に言えば、細胞周期チェックポイントを調節する治療薬を本明細書では一般に「チェックポイント調節剤」と称する。細胞周期チェックポイントキナーゼを活性化する治療薬を本明細書では一般に「チェックポイントキナーゼ活性化因子」と称する。「Ｃｈｋ１」（「チェックワンと発音する」）と命名されたチェックポイントキナーゼを活性化する治療薬を本明細書では「Ｃｈｋ１活性化因子」と称する。「Ｃｈｋ２」と命名されたチェックポイントキナーゼを活性化する治療薬を本明細書では「Ｃｈｋ２活性化因子」と称する。そのようなチェックポイントキナーゼの阻害剤は、一般的にかつ具体的に、「チェックポイントキナーゼ阻害剤」、「Ｃｈｋ１阻害剤」および「Ｃｈｋ２阻害剤」などと称する。したがって、種々のＤＮＡ損傷および複製チェックポイントの阻害は、細胞が、治療的に誘発されたＤＮＡ損傷を修復するのを阻止するかまたは複製フォーク崩壊（および、複製チェックポイント活性化の他の下流での結果）を抑制するのを阻止して、標的細胞をそうした治療薬へ感受性にするのを助けることが期待される。次に、そうした増感は、こうした治療法の治療指数を増大させることが期待される。
【０００８】
癌細胞におけるチェックポイント制御の選択的操作は、癌の化学療法および放射線療法レジメンにおける広範な有用性を付与し、さらに、癌細胞の破壊のための選択的基礎として活用すべきヒト癌の「ゲノムの不安定性」の共通の特徴を提供する。いくつかの因子は、Ｃｈｋ１をＤＮＡ損傷および複製チェックポイント制御における重要な標的として位置づける。このキナーゼの阻害剤、およびＣＤＳ１／Ｃｈｋ２（Ｓ期進行の制御においてＣｈｋ１と協調することが最近発見されたキナーゼ（Ｚｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９５巻、５０７〜５１０頁（１９９８年）；Ｍａｔｓｕｏｋａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８２巻、１８９３〜１８９７頁（１９９８年）を参照されたい））などの機能的に関連するキナーゼの阻害剤の解明により、癌治療のための有益な新規の治療実体が提供される可能性がある。
【０００９】
チェックポイント制御を調節する治療薬の特定により、癌治療を改善することができる。実際、最近の報告によれば、細胞周期チェックポイントの活性化は、癌の治療における新規の重要な新たなパラダイムを表す可能性のあることが示唆されている（例えば、Ｙ．  Ｌｉら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ（２００３年）、１００巻（５号）、２６７４〜８頁を参照されたい）。Ｇ１／Ｓ期移行で作用する細胞周期チェックポイント活性化因子であるβ−ラパコンは、インビトロでの試験と動物試験の両方において、ある程度の副作用プロファイルを示すが、ある範囲の腫瘍型に対して著しい抗腫瘍活性を示すことが分かっており、ヒトでの臨床試験の開始に至っている。さらに、β−ラパコンは、カスパーゼの誘導によって、ヒトの乳癌細胞における壊死ならびに卵巣癌細胞、結腸癌細胞および膵臓癌細胞におけるアポトーシスを誘発することが報告されている（Ｌｉ、Ｙ  Ｚら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９９年）５巻：２３２〜２３９頁）。
【００１０】
中等量のＴａｘｏｌ（登録商標）（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）と併用するとβ−ラパコンは、ヌードマウスでのヒト卵巣癌、前立腺癌および乳癌の異種移植モデルにおいて有効な抗腫瘍活性を有することも報告されている。治療に続く２カ月間、マウスへの毒性の兆候は観察されておらず、また体重減少も記録されておらず、その２カ月間に腫瘍の再発現は認められなかった。（Ｌｉ、Ｃ  Ｊら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ（１９９９年）９６巻：１３３６９〜１３３７４頁を参照されたい）。Ｔａｘｏｌは細胞周期のＧ２／Ｍ期移行において作用すると考えられる。
【００１１】
チェックポイントキナーゼの阻害剤は公知である。例えば、同一出願人によるどちらも２００７年４月１２日公開の特許文献１および特許文献２は、チェックポイントキナーゼ阻害剤を含むタンパク質キナーゼ阻害剤としての複数のピラゾロピリミジンおよびそれを用いた方法を記載している。また、同一出願人による２００７年５月２４日公開の米特許文献３は、チェックポイントキナーゼ阻害剤を含むタンパク質キナーゼ阻害剤としての複数のイミダゾピラジンおよびそれを用いた方法を記載している。さらに、Ｓ．  Ａｓｈｗｅｌｌら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ（２００８年）１７巻（９号）：１３３１〜１３４０頁は、特に開発段階にある、複数のチェックポイントキナーゼ阻害剤を記載している。
【００１２】
従来の多くの化学療法剤は、癌性細胞にも非癌性細胞にも同様に損傷を引き起こす。この広範な活性は、化学療法が多くの異なるタイプの癌を死滅させることを可能にしているが、しばしば、正常細胞への損傷ももたらす結果となる。そうした化合物の治療指数（正常細胞と癌性細胞を識別する治療の能力の尺度）は非常に低い可能性があり；しばしば、癌細胞を殺傷するのに有効なある用量の化学療法薬物は、正常細胞、特に、細胞分裂を頻繁に受ける正常細胞（上皮細胞など）も殺傷することになる。正常細胞がその治療により影響を受ける場合、脱毛、造血の抑制および吐き気などの副作用が起こり得る。
【００１３】
癌化学療法における最近の進歩は、正常細胞ではなく、癌性細胞に主に関連する生物学的標的に影響を及ぼすように設計された新規な「標的化」抗癌剤の開発をもたらしている。そうした薬剤の例には、イマチニブ（米国において、ＮｏｖａｒｔｉｓによりＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）という商品名で販売されている）、ゲフィチニブ（Ａｓｔｒａ  ＺｅｎｅｃａによりＩｒｅｓｓａ（登録商標）という商品名で開発された）およびエルロチニブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＯＳＩおよびＲｏｃｈｅによりＴａｒｃｅｖａ（登録商標）という商品名で販売されている）が含まれる。そうした薬剤は、目的とする細胞標的に対して非常に有効であり、従来の化学療法より副作用の割合が低いが、標的治療法は、設計上、生物学的標的を発現する細胞に対してのみ有効である。この特異的標的を発現しないか、または突然変異型の標的を発現する癌細胞は、標的化薬剤による影響を余り受けない可能性がある。したがって、これらの薬剤は有用性が限られている。研究者は改良された薬剤を常に求めている。
【００１４】
例えば、ゲムシタビン（式Ｉ；２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン；ｄＦｄＣ）は、
【００１５】
【化１】
2011503084.tif 000003
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、胚細胞腫瘍、リンパ腫（皮膚Ｔ細胞およびホジキン病）、中皮腫、膀胱、胸部、卵巣、頸部、膵臓および胆道の腫瘍を含む様々な固形腫瘍、ならびにいくつかの血液系の悪性腫瘍において活性を示すピリミジン類似物である。この化合物は、Ｌｉｌｌｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ．  Ｈｅｒｔｅｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５０巻、４４１７〜４４２２頁（１９９０年）；特許文献４、特許文献５）によって最初に報告されており、ＬｉｌｌｙによりＧｅｍｚａｒ（登録商標）という商品名で販売された。ゲムシタビンは、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ（登録商標）と構造的類似性を有するデオキシシチジン類似物である。
【００１６】
ゲムシタビンは、ヌクレオシドキナーゼによって、細胞内で代謝されて活性なヌクレオチド二リン酸塩（式ＩＩ；ｄＦｄＣＤＰ）およびヌクレオチド三リン酸塩（式ＩＩＩ；ｄＦｄＣＴＰ）代謝産物となる。
【００１７】
【化２】
2011503084.tif 000004
ゲムシタビンの細胞傷害性効果は一般に、ＤＮＡ合成の阻害をもたらす、ヌクレオチド二リン酸塩およびヌクレオチド三リン酸塩の作用に起因する。ゲムシタビン二リン酸塩（ｄＦｄＣＤＰ）は、ＤＮＡ合成に必須でありかつＤＮＡ合成のためのデオキシヌクレオチド三リン酸塩を産生する反応の触媒作用に関与するリボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）を阻害する。ヌクレオチド二リン酸塩によるＲＮＲの阻害は、デオキシシチジン三リン酸塩（ｄＣＴＰ）を含むデオキシヌクレオチドの濃度の低下を引き起こす。ゲムシタビン三リン酸塩（ｄＦｄＣＴＰ）は、ＤＮＡ中への取り込みについてｄＣＴＰと競合する。ｄＣＴＰの細胞内濃度の低下（二リン酸塩の作用による）は、ゲムシタビン三リン酸塩のＤＮＡ中への取り込み（自己増強と称される過程）をさらに増進させる。ゲムシタビンヌクレオチドがＤＮＡ中へ取り込まれた後、追加のヌクレオチドを１つだけ成長ＤＮＡ鎖に付加する。ＤＮＡポリメラーゼεは、ゲムシタビンヌクレオチドを除去し成長ＤＮＡ鎖を修復することができないので、さらなるＤＮＡ合成は阻止され、マスクされた鎖終結（ｍａｓｋｅｄ  ｃｈａｉｎ  ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ）として知られている結果となる。ゲムシタビンは、細胞周期におけるＳ期停止を誘発し、ヒトの白血病細胞と固形腫瘍の両方におけるアポトーシスの引き金を引く。Ｔｏｌｉｓら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、３５巻、７９７〜８０８頁（１９９９年）。その細胞傷害性効果に加えて、ゲムシタビンは強力な放射線増感剤である。ゲムシタビンは、膵臓癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、乳癌および子宮頸癌に見られるものを含む齧歯動物やヒトの腫瘍細胞に対する放射線増感剤として研究されている。Ｐａｕｗｅｌｓら、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  １０巻（１号）、３４〜５１頁（２００５年）。
【００１８】
他の公知のＲＮＲ阻害剤は、ヒドロキシ尿素（ＨＵ）またはヒドロキシカルバミド（式ＩＶ；商品名にはＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂのＨｙｄｒｅａ（登録商標）が含まれる）：
【００１９】
【化３】
2011503084.tif 000005
であり、これは血液系の悪性疾患で使用される抗新生物薬である。その作用機序は、チロシル遊離基を捕捉することによる酵素リボヌクレオチドレダクターゼのその阻害をベースとしていると考えられる。
【００２０】
ＣＨＫ−１活性化因子とＣＨＫ−１阻害剤の組合せがこれまでに開示されている。例えば、Ｓ．  Ｃｈｏら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ、４巻（１号）、１３１〜１３９頁（２００５年１月）およびＲ．  Ｓｙｌｊｕａｓｅｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２５巻（９号）、３５５３〜３５６２頁（２００５年）を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００８３０４４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／００８２９００号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／０１１７８０４号明細書
【特許文献４】米国特許第４，８０８，６１４号明細書
【特許文献５】米国特許第５，４６４，８２６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
今日まで新規な抗腫瘍治療薬の発見において進歩がなされてきているが、新規な癌の治療薬が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
一態様では、本発明は、癌および前癌症状を治療するための新規な化合物および医薬組成物を提供する。
【００２４】
他の態様では、本発明は、本発明による化合物を用いて前癌症状または癌を治療するための方法を提供する。
【００２５】
他の態様では、本発明は、チェックポイントキナーゼを阻害する薬剤を併用して細胞周期チェックポイントを調節する化合物を用いて前癌症状または癌を治療する方法を提供する。
【００２６】
他の態様では、本発明は、チェックポイントキナーゼを阻害する薬剤を併用してチェックポイントキナーゼを活性化する化合物を用いて前癌症状または癌を治療する方法を提供する。
【００２７】
本発明の上記および／または他の目的のいずれか１つは、以下の本発明の説明を精査することにより容易に集めることができる。
【００２８】
一態様では、本発明は次式Ｖ：
【００２９】
【化４】
2011503084.tif 000006
（式中、
ＧはＨまたはハロであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、ＯＲ２およびアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｆ、ＯＲ２およびアルキルからなる群から選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、ＣＲ２Ｒ３およびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒは、−アルキル、−アルケニル、−シクロアルキル、−アリール、−アルキルアリール、−ヘテロアリール、−アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アルキルヘテロシクリル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２および−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の基で任意選択で独立に置換されていてもよく、その各置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２およびＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−アルキル、−アリールおよび−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の基で任意選択で独立に置換されていてもよく、それらは、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２およびＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は、−アルキル、−アリールおよび−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の基で任意選択で独立に置換されていてもよく、それらは、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２およびＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から独立に選択されるか、あるいは、
ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３のＲ２およびＲ３は、前記ＮＲ２Ｒ３のＮと結合して前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロシクリル環を形成していてもよい）
で示される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供する。
【００３０】
他の態様では、本発明は、少なくとも１つの式Ｖの化合物を含む組成物を提供する。
【００３１】
他の態様では、本発明は、少なくとも１つの式Ｖの化合物と少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
他の態様では、本発明は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｖの化合物を用いて細胞周期チェックポイントを調節する方法を提供する。
【００３３】
他の態様では、本発明は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｖの化合物を用いてチェックポイントキナーゼを活性化する方法を提供する。
【００３４】
他の態様では、本発明は、少なくとも１つの式Ｖの化合物と少なくとも１つのチェックポイントキナーゼ阻害剤を含む組成物を提供する。
【００３５】
他の態様では、本発明は、少なくとも１つの式Ｖの化合物と少なくとも１つのチェックポイントキナーゼ１阻害剤を含む組成物を提供する。
【００３６】
他の態様では、本発明は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｖの化合物を用いてＲＮＲを阻害する方法を提供する。
【００３７】
他の態様では、本発明は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｖの化合物を用いてＤＮＡ合成を阻害する方法を提供する。
【００３８】
他の態様では、本発明は、少なくとも１つの式Ｖの化合物と少なくとも１つのチェックポイントキナーゼ１阻害剤を含む治療有効量の組成物を用いてＲＮＲを阻害する方法を提供する。
【００３９】
他の態様では、本発明は、少なくとも１つの式Ｖの化合物と少なくとも１つのチェックポイントキナーゼ１阻害剤を含む治療有効量の組成物を用いてＤＮＡ合成を阻害する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
添付した図面を用いて本発明をさらに説明する。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
一実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを開示する。
【００４２】
他の実施形態では、ＧはＨである。
【００４３】
他の実施形態では、Ｇはハロである。
【００４４】
他の実施形態では、ＧはＢｒである。
【００４５】
他の実施形態では、ＸはＨである。
【００４６】
他の実施形態では、ＸはＦである。
【００４７】
他の実施形態では、Ｘは−ＯＲ２である。
【００４８】
他の実施形態では、Ｘはアルキルである。
【００４９】
他の実施形態では、Ｘはアルコキシ−である。
【００５０】
他の実施形態では、Ｘはアリールオキシ−である。
【００５１】
他の実施形態では、Ｘはヘテロアリールオキシ−である。
【００５２】
他の実施形態では、ＹはＨである。
【００５３】
他の実施形態では、ＹはＦである。
【００５４】
他の実施形態では、Ｙは−ＯＲ２である。
【００５５】
他の実施形態では、Ｙはアルキルである。
【００５６】
他の実施形態では、Ｙはアルコキシ−である。
【００５７】
他の実施形態では、Ｙはアリールオキシ−である。
【００５８】
他の実施形態では、Ｙはヘテロアリールオキシ−である。
【００５９】
他の実施形態では、Ｚは−Ｏ−である。
【００６０】
他の実施形態では、Ｚは−ＮＨ−である。
【００６１】
他の実施形態では、Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−である。
【００６２】
他の実施形態では、Ｚは−Ｓ−である。
【００６３】
他の実施形態では、Ｚは−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）−である。
【００６４】
他の実施形態では、Ｚは−ＳＯ２−である。
【００６５】
他の実施形態では、Ｒはアルキルである。
【００６６】
他の実施形態では、Ｒはアリールである。
【００６７】
他の実施形態では、Ｒはヘテロアリールである。
【００６８】
他の実施形態では、Ｒは−アルキルアリールである。
【００６９】
他の実施形態では、Ｒは−アルキルヘテロアリールである。
【００７０】
他の実施形態では、Ｒはヘテロシクリルである。
【００７１】
他の実施形態では、Ｒは−アルキルヘテロシクリルである。
【００７２】
他の実施形態では、Ｒは−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。
【００７３】
他の実施形態では、Ｒは−アルキル−ＮＲ２Ｒ３である。
【００７４】
他の実施形態では、Ｒは−アルキル−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２とＲ３はどちらもアルキル基である。
【００７５】
他の実施形態では、Ｒはジエチルアミノアルキル−である。
【００７６】
他の実施形態では、Ｒは−ＮＲ２Ｒ３であり、−ＮＲ２Ｒ３のＲ２とＲ３は前記ＮＲ２Ｒ３のＮと結合して、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロシクリル環を形成している。
【００７７】
他の実施形態では、Ｒは−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。
【００７８】
他の実施形態では、Ｒは−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２とＲ３はどちらもアルキル基である。
【００７９】
他の実施形態では、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３であり、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３のＲ２とＲ３は前記ＮＲ２Ｒ３のＮと結合して、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロシクリル環を形成している。
【００８０】
他の実施形態では、Ｒは−アルキル（ピロリジノン）である。
【００８１】
他の実施形態では、Ｒは−アルキル（ピロリジン−２−オン）である。
【００８２】
他の実施形態では、Ｒは−アルキル−ＯＲ２である。
【００８３】
他の実施形態では、Ｒはヒドロキシアルキルである。
【００８４】
他の実施形態では、Ｒはヘテロアリールである。
【００８５】
他の実施形態では、Ｒはアルコキシアルキル−である。
【００８６】
他の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００８７】
他の実施形態では、Ｒ２はアルキルである。
【００８８】
他の実施形態では、Ｒ２はアリールである。
【００８９】
他の実施形態では、Ｒ２はヘテロアリールである。
【００９０】
他の実施形態では、Ｒ３はアルキルである。
【００９１】
他の実施形態では、Ｒ３はアリールである。
【００９２】
他の実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールである。
【００９３】
他の実施形態では、ＺはＮＲ２であり、Ｒはアルコキシアルキル−である。
【００９４】
他の実施形態では、ＺはＮＨであり、Ｒはアルコキシアルキル−である。
【００９５】
他の実施形態では、ＺはＮＲ２であり、Ｒはアルキルチオアルキル−である。
【００９６】
他の実施形態では、ＺはＮＨであり、Ｒはアルキルチオアルキル−である。
【００９７】
他の実施形態では、ＺはＮＲ２であり、Ｒはアミドアルキルである。
【００９８】
他の実施形態では、ＺはＮＨであり、Ｒはアミドアルキルである。
【００９９】
他の実施形態では、ＺはＮＲ２であり、Ｒはヘテロアリールである。
【０１００】
他の実施形態では、ＺはＮＨであり、Ｒはヘテロアリールである。
【０１０１】
他の実施形態では、ＺはＮＲ２であり、Ｒはヘテロシクリルアルキルである。
【０１０２】
他の実施形態では、ＺはＮＨであり、Ｒはヘテロシクリルアルキルである。
【０１０３】
他の実施形態では、ＺはＮＲ２であり、Ｒはテトラヒドロフラニルアルキルである。
【０１０４】
他の実施形態では、ＺはＮＨであり、Ｒはテトラヒドロフラニルアルキルである。
【０１０５】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈ、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＲ２であり、Ｒはアルコキシアルキル−である。
【０１０６】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈ、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒはアルコキシアルキル−である。
【０１０７】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＲ２であり、Ｒはアルキルチオアルキル−である。
【０１０８】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒはアルキルチオアルキル−である。
【０１０９】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＲ２であり、Ｒはアミドアルキル−である。
【０１１０】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒはアミドアルキル−である。
【０１１１】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＲ２であり、Ｒはヘテロシクリルアルキル−である。
【０１１２】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒはヘテロシクリルアルキル−である。
【０１１３】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＲ２であり、Ｒはテトラヒドロフラニルアルキル−である。
【０１１４】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒはテトラヒドロフラニルアルキル−である。
【０１１５】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＲ２であり、Ｒはメトキシメチル−である。
【０１１６】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒはメトキシエチル−である。
【０１１７】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＲ２であり、Ｒはメチルチオエチル−である。
【０１１８】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒはメチルチオエチル−である。
【０１１９】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＲ２であり、Ｒは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１２０】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１２１】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＲ２であり、Ｒはテトラヒドロフラン−２−イルメチル−である。
【０１２２】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒはテトラヒドロフラン−２−イルメチル−である。
【０１２３】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒはヒドロキシエチル−である。
【０１２４】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒはジメチルアミノエチル−である。
【０１２５】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒは（ピロリジノン−２−イル）プロピル−である。
【０１２６】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＲ２であり、Ｒは：
【０１２７】
【化５】
2011503084.tif 000007
である。
【０１２８】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒは：
【０１２９】
【化６】
2011503084.tif 000008
である。
【０１３０】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒはｎ−ブチルである。
【０１３１】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝ハロであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒはｎ−ブチルである。
【０１３２】
他の実施形態では、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺならびにＲ、Ｒ２およびＲ３は独立に選択され、Ｇ＝Ｂｒであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺはＮＨであり、Ｒはｎ−ブチルである。
【０１３３】
上記したように、式Ｖの化合物について先に説明したいくつかの代替の実施形態において、部分Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に選択される。
【０１３４】
式Ｖの化合物の非限定的な例を以下に示す：
【０１３５】
【化７】
2011503084.tif 000009
【０１３６】
【化８】
2011503084.tif 000010
本発明の他の化合物を以下に示す。
【０１３７】
【化９】
2011503084.tif 000011
上記で用いたように、別段の表示のない限り、本開示を通して以下の用語は以下の意味を有するものと理解されたい：
「患者」はヒトと動物の両方を含む。
【０１３８】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１３９】
「アルキル」は、直鎖状または分岐状であり、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分岐状ということは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つもしくは複数の低級アルキル基が、直鎖状アルキル鎖と結合していることを意味する。低級アルキルは、直鎖状であっても分岐状であってもよい約１〜約６個の炭素原子を鎖中に有する基を意味する。アルキルは置換されていなくても、また、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。その各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。
【０１４０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状または分岐状であってよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分岐鎖ということは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つもしくは複数の低級アルキル基が、直鎖状アルケニル鎖と結合していることを意味する。低級アルケニルは、直鎖状であっても分岐状であってもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。アルケニルは置換されていなくても、また、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。その各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。
【０１４１】
「アルキレン」は、上記定義のアルキル基から水素原子を取り除いて得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレンおよびプロピレンが含まれる。
【０１４２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状であっても分岐状であってよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分岐状ということは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つもしくは複数の低級アルキル基が、直鎖状アルキニル鎖と結合していることを意味する。低級アルキニルは、直鎖状であっても分岐状であってもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。アルキニルは置換されていなくても、また、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。その各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【０１４３】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環系または多環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい本明細書で定義したのと同様の１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定的な例にはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【０１４４】
「ヘテロアリール」は、環原子の１つもしくは複数が単独かまたは組み合わせた炭素以外の元素、例えば窒素、酸素またはイオウである約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環系または多環系を意味する。好ましいヘテロアリールは約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい本明細書で定義したのと同様の１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。ヘテロアリール基幹名称の前の基幹名称の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素またはイオウ原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は任意選択で酸化されて対応するＮ−オキシドとなっていてよい。「ヘテロアリール」は、上記定義のアリールと縮合した上記定義のヘテロアリールも含むことができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分的に飽和したヘテロアリール部分も指す。
【０１４５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、そのアリールおよびアルキルが上記したものと同様であるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが含まれる。親部分との結合はアルキルを介している。
【０１４６】
「アルキルアリール」は、そのアルキルおよびアリールが上記したものと同様であるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。親部分との結合はアリールを介している。
【０１４７】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい上記定義と同様の１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。適切な単環シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適切な多環シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
【０１４８】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親コアと結合している上記定義のシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが含まれる。
【０１４９】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい上記定義と同様の１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。適切な単環シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタ−１，３−ジエニルなどが含まれる。適切な多環シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
【０１５０】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親コアと結合している上記定義のシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例には、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが含まれる。
【０１５１】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのはフッ素、塩素および臭素である。
【０１５２】
「環系置換基」は、例えば、環系の利用可能な水素を置き換える芳香族環系または非芳香族環系と結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系上の２つの隣接炭素原子上の利用可能な２つの水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置き換える単一部分も意味することができる。そうした部分の例は：
例えば、
【０１５３】
【化１０】
2011503084.tif 000012
などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【０１５４】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親コアと結合している上記定義のヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが含まれる。
【０１５５】
「ヘテロシクリル」は、環系の原子の１つもしくは複数が単独かまたは組み合わせた炭素以外の元素、例えば窒素、酸素またはイオウである約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和の単環系または多環系を意味する。環系中に、隣接する酸素および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル基幹名称の前の基幹名称の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素またはイオウ原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のどの−ＮＨも、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護された形で存在することができる。そうした保護も本発明の一部であるものとする。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい本明細書中の定義と同様の１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、任意選択で酸化されて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていてよい。適切な単環ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。「ヘテロシクリル」は、環系の同じ炭素原子上の利用可能な２つの水素を同時に置き換える単一部分（例えば、カルボニル）も意味することができる。そうした部分の例はピロリドンである：
【０１５６】
【化１１】
2011503084.tif 000013
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親コアと結合している上記定義のヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが含まれる。
【０１５７】
「ヘテロシクレニル」は、環系の原子の１つもしくは複数が単独かまたは組み合わせた炭素以外の元素、例えば窒素、酸素またはイオウ原子であり、かつ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環系または多環系を意味する。環系中に、隣接する酸素および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニル基幹名称の前の基幹名称の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素またはイオウ原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つまたは複数の上記定義の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。ヘテロシクレニルの窒素またはイオウ原子は、任意選択で酸化されて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていてよい。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。「ヘテロシクレニル」は、環系の同じ炭素原子上の利用可能な２つの水素を同時に置き換える単一部分（例えば、カルボニル）も意味することができる。そうした部分の例はピロリジノンである：
【０１５８】
【化１２】
2011503084.tif 000014
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親コアと結合している上記定義のヘテロシクレニル部分を意味する。
【０１５９】
本発明のヘテロ原子含有環系では、Ｎ、ＯまたはＳと隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、また、別のヘテロ原子と隣接する炭素上にＮまたはＳ基は存在しないことに留意すべきである。したがって、例えば次の環：
【０１６０】
【化１３】
2011503084.tif 000015
では、２および５で表示の炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【０１６１】
例えば次の部分などの互変異性型：
【０１６２】
【化１４】
2011503084.tif 000016
は、本発明の特定の実施形態においては等価であると考えられることにも留意すべきである。
【０１６３】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが上記で説明したのと同様であるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分との結合はアルキルを介している。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが含まれる。
【０１６４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが上記で説明したのと同様であるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分との結合はアルキルを介している。
【０１６５】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上記で定義したのと同様であるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【０１６６】
「アシル」は、様々な基が上記で説明したのと同様であるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介している。好ましいアシルは低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが含まれる。
【０１６７】
「アロイル」は、アリール基が上記で説明したのと同様であるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介している。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが含まれる。
【０１６８】
「アルコキシ」は、アルキル基が上記で説明したのと同様であるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが含まれる。親部分との結合はエーテル酸素を介している。
【０１６９】
「アルコキシアルキル−」は、アルキル基が上記で説明したのと同様であるアルキル−Ｏ−アルキル−基を意味する。適切なアルコキシアルキル基の非限定的な例には、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチルおよびｎ−ブトキシメチルが含まれる。親部分との結合はアルキル−を介している。
【０１７０】
「アリールオキシ」は、アリール基が上記で説明したのと同様であるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分との結合はエーテル酸素を介している。
【０１７１】
「アリールオキシアルキル−」は、アリールおよびアリール基が上記で説明したのと同様であるアリール−Ｏ−アルキル基を意味する。適切なアリールオキシアルキル基の非限定的な例には、フェノキシメチルおよびナフトキシエチルが含まれる。親部分との結合はアルキルを介している。
【０１７２】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が上記で説明したのと同様であるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分との結合はエーテル酸素を介している。
【０１７３】
「アルキルチオ」は、アルキル基が上記で説明したのと同様であるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。親部分との結合はイオウを介している。
【０１７４】
「アルキルチオアルキル−」は、アルキル基が上記で説明したのと同様であるアルキル−Ｓ−アルキル−基を意味する。適切なアルキルチオアルキル基の非限定的な例には、メチルチオエチルおよびエチルチオメチルが含まれる。親部分との結合はアルキル−を介している。
【０１７５】
「アリールチオ」は、アリール基が上記で説明したのと同様であるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分との結合はイオウを介している。
【０１７６】
「アリールチオアルキル−」は、アリール基が上記で説明したのと同様であるアリール−Ｓ−アルキル−基を意味する。適切なアリールチオアルキル基の非限定的な例には、フェニルチオエチルおよびフェニルチオメチルが含まれる。親部分との結合はアルキル−を介している。
【０１７７】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が上記で説明したのと同様であるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例はベンジルチオである。親部分との結合はイオウを介している。
【０１７８】
「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合はカルボニルを介している。
【０１７９】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合はカルボニルを介している。
【０１８０】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例はベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合はカルボニルを介している。
【０１８１】
「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合はスルホニルを介している。
【０１８２】
「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合はスルホニルを介している。
【０１８３】
「置換（された）」という用語は、指定された原子上の１つまたは複数の水素が、表示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味する。ただし、その存在する環境下でのその指定された原子の正規の原子価を超えることはなく、かつ、その置換は安定な化合物をもたらすものとする。置換基および／または可変物の組合せは、そうした組合せによって安定化合物が得られる場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、そして有効な治療薬への調合に耐える十分強い化合物を意味する。
【０１８４】
「任意選択で置換された」という用語は、指定された基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）または部分での任意選択の置換を意味する。
【０１８５】
化合物についての「精製された」、「精製された形態（の）」または「単離され、精製された形態（の）」という用語は、合成プロセス（例えば、反応混合物から）または天然の供給源もしくはその組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物についての「精製された」、「精製された形態（の）」または「単離され、精製された形態（の）」という用語は、本明細書で説明するかまたは当業者に周知の１つもしくは複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）により、本明細書で説明するかまたは当業者に周知の標準的分析技術で特性評価するのに十分な純度で得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【０１８６】
本明細書での本文、スキーム、実施例および表における未充足の原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を充足するのに十分な数の水素原子（単数または複数）を有すると想定されていることにも留意すべきである。
【０１８７】
ある化合物中の官能基が「保護されている」と記されている場合、これは、その化合物を反応にかけたとき、その基が、保護部位での望ましくない副反応を排除するために、改変した形態となっていることを意味する。当業者は適切な保護基を理解されよう。また、適切な保護基は、例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することによっても理解されよう。
【０１８８】
任意の構成要素または式Ｖにおいて、いずれかの可変物（例えば、アリール、複素環、Ｒ２等）が２回以上出現する場合、出現ごとのその定義は、他の出現ごとのその定義から独立である。
【０１８９】
本明細書で用いる「組成物」という用語は、指定された量で指定された成分を含む産物、ならびに、指定された量での指定された成分の組合せから直接または間接に得られる任意の産物を包含するものとする。
【０１９０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で意図する。プロドラッグについての考察は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて式Ｖの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物の前駆体）を意味する。その変換は、様々な機序（例えば、代謝的または化学的過程によって）、例えば血液中での加水分解によって起こる可能性がある。プロドラッグの使用についての考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、  Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提供されている。
【０１９１】
例えば、式Ｖの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子を、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されたエステルを含むことができる。
【０１９２】
同様に、式Ｖの化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は天然に存在するＬ−アミノ酸から独立に選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物からヒドロキシル基を取り除いて得られる基）などの基で置き換えることによって形成させることができる。
【０１９３】
式Ｖの化合物がアミン官能基を取り込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’は各々独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基で置き換えることによって形成させることができる。
【０１９４】
本発明の１つまたは複数の化合物は、溶媒和していない形態でも、また、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態でも存在することができ、溶媒和した形態と溶媒和していない形態のどちらも本発明に包含されるものとする。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な度合いのイオン結合、および水素結合を含む共有結合を含む。特定の例では、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１９５】
本発明の１つまたは複数の化合物は任意選択で溶媒和物に転換させることができる。溶媒和物の調製法は一般に公知である。すなわち、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチルならびに水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５巻（１号）、第１２項（２００４年）；およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）に記載されている。これに限定されないが、典型的な方法は、本発明の化合物を、周囲温度より高い温度で、所望量の所望溶媒（有機溶媒もしくは水またはその混合物）中に溶解し、結晶を形成させるのに十分な速度で溶液を冷却し、次いでこれを標準的な方法で単離することを含む。例えば、Ｉ．Ｒ分光法などの分析法によって、結晶中に溶媒（または水）が溶媒和物（または水和物）として存在することが分かる。
【０１９６】
本明細書では「有効な」という用語は、別段の表示のない限り、文脈内において、その結果が、癌原性腫瘍または他の癌を含む腫瘍の治療、あるいは細胞表面上に異常もしくは異種のタンパク質または免疫原を発現する前癌性の病変または他の細胞（複数可）の治療に関係する、意図した結果を生み出すかまたはそれに影響を及ぼすのに用いられる化合物または組成物の量を記述するために使用する。抗癌作用に関して、その効果は、腫瘍細胞もしくは癌細胞のさらなる増殖を阻止すること、転移の可能性を低減させるかもしくは転移を排除すること、または、腫瘍細胞もしくは癌細胞において細胞死を起こさせて、腫瘍の縮小または癌細胞数の減少をもたらすこと、あるいは、患者の腫瘍もしくは癌が軽快した後の腫瘍もしくは癌の再増殖を阻止することの１つまたは複数であってよい。
【０１９７】
「癌」という用語は、本明細書を通して、細胞増殖によって、しばしば通常より急速に、増殖し、新たな増殖停止を開始させた刺激の後でも増殖し続ける癌性または悪性の新生物、すなわち異常な組織の形成および増殖をもたらす病理学的過程を指す。悪性新生物は、正常組織との構造的組織化および機能調整の部分的または全面的欠如を示し、大部分は周辺組織を侵し、いくつかの部位へ転移し、その除去が試みられた後に再発する可能性があり、適切に治療されなければ患者を死に至らしめる恐れがある。本明細書で用いる新生物という用語は、すべての癌性の疾病状態を記述するのに用いられ、悪性の、造血性腫瘍、腹水性腫瘍および固形腫瘍に伴う病理学的過程を包含する（ｅｍｂｒａｃｅ）または包含する（ｅｎｃｏｍｐａｓｓ）。代表的な癌には、とりわけ、１つまたは複数の本発明による化合物で治療することができる、例えば、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、脳／ＣＮＳ癌、頭頸部癌、咽喉癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、メラノーマ、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽腫、ヘアリー細胞白血病、口／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、腎臓癌およびリンパ腫が含まれる。
【０１９８】
「腫瘍」という用語は、悪性または良性の増殖または腫脹（ｔｕｍｅｆａｃｅｎｔ）を記述するのに用いられる。
【０１９９】
「前癌性」という用語は、細胞が制御不能な形で増殖しているが、その増殖がまだ癌性増殖まで進行していない状態を指す。式Ｖの化合物は塩を形成することができ、これもやはり本発明の範囲内である。本明細書では式Ｖの化合物への言及は、別段の表示のない限り、その塩への言及も含むものと理解される。本明細書で用いる「塩」という用語は、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩を表す。さらに、式Ｖの化合物が、これらに限定されないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、これらに限定されないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「内塩」）を形成することができ、それらは、本明細書で用いる「塩」という用語に包含される。薬学的に許容される（すなわち、無毒性で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｖの化合物の塩は、例えば式Ｖの化合物を、その中で塩が沈殿する媒質などの媒質中または水性媒質中で、ある量、例えば当量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成させることができる。
【０２００】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知である）などが含まれる。さらに、塩基性医薬化合物から、薬剤として有用な塩を形成するのに適していると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）、１〜１９頁；  Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻、２０１〜２１７頁；  Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  および  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、同局のウェブサイト）に論じられている。これらの開示を参照により本明細書に組み込む。
【０２０１】
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、およびブチルのクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）などのような薬剤で四級化する（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅｄ）ことができる。
【０２０２】
そうしたすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であるものとし、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に関して、対応する化合物の遊離形態と同等であるものと考える。
【０２０３】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下の基、すなわち、（１）エステル基（ｅｓｔｅｒ  ｇｒｏｕｐｉｎｇ）のカルボン酸部の非カルボニル部分が、直鎖状または分岐状鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで任意選択で置換されたフェニル）から選択されるヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノ−、ジ−もしくはトリリン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されていてよい。
【０２０４】
式Ｖの化合物ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、その互変異性型（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在することができる。そうしたすべての互変異性型は、本明細書では本発明の一部とすることを意図する。
【０２０５】
式Ｖの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むことができ、したがって異なる立体異性体で存在することができる。式Ｖの化合物のすべての立体異性体、ならびにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式Ｖの化合物が二重結合または縮合環を取り込んでいる場合、シス型とトランス型の両方ならびにその混合物は本発明の範囲内に包含される。
【０２０６】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者に周知の方法によって、その物理的化学的差異をもとにして、個別のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学的活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）と反応して鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、そのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式Ｖの化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これも本発明の一部としてみなす。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【０２０７】
式Ｖの化合物は異なる互変異性型で存在することも可能であり、そうしたすべての形態は本発明の範囲内に包含されることも可能である。また、例えば、その化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型も本発明に含まれる。
【０２０８】
本発明の化合物（化合物のその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、鏡像異性体（これは不斉炭素がなくても存在することができる）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー体を含む、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在できるものは、本発明の範囲内であると意図され、また位置異性体（例えば４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）も同様である。（例えば、式Ｖの化合物が二重結合または縮合環を取り込んでいる場合、シス型とトランス型の両方ならびにその混合物は本発明の範囲内に包含される。また、例えば、その化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型も本発明に含まれる）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてよく、また、例えばラセミ化合物として混合されていても、すべての他の立体異性体と混合されていても他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４年勧告書で定義されるＳ構造またはＲ構造を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに均等に適用されるものとする。
【０２０９】
本発明は、１つまたは複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、本明細書で言及するものと同一である、同位体標識した本発明の化合物も包含する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位元素の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素が含まれる。
【０２１０】
同位体標識した特定の式Ｖの化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識を付けたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位元素は、その調製のし易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位元素で置換すると、より高い代謝安定性（例えば、インビボで長い半減期または低い必要用量）による治療上の利点がもたらされ、したがって、いくつかの場合好都合であり得る。同位体標識した式Ｖの化合物は一般に、本明細書で以下に示すスキームおよび／または実施例で開示するものと類似した手順にしたがって、同位体標識を付けていない試薬を適切な同位体標識を付けた試薬で置き換えることによって調製することができる。
【０２１１】
式Ｖの化合物の多形相ならびに式Ｖの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは本発明に含まれるものとする。
【０２１２】
本発明による化合物は薬理学的特性を有する。具体的には、式Ｖの化合物は、チェックポイントの標的化機序ベースの調節剤として有用であり得る。式Ｖの化合物は、例えばチェックポイントキナーゼ１（「Ｃｈｋ１」）、チェックポイントキナーゼ２（「Ｃｈｋ２」）などのようなチェックポイントキナーゼの標的化機序に基づく活性化因子として有用であり得る。それらは特にＣｈｋ１の標的化機序に基づく活性化因子である。
【０２１３】
本発明による化合物は、例えば機序に基づくＣＨＫ−１の活性化、ＣＨＫ−１阻害剤との相乗効果などのＲＮＲ阻害剤の所望プロファイルを有する。
【０２１４】
チェックポイント調節剤として、本発明の化合物は薬理学的な用途を有する。したがって、本発明は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｖの化合物を患者に投与することによって、機序に基づく経路で前記患者における細胞周期チェックポイントを調節する方法を含む。
【０２１５】
チェックポイント活性化因子として、本発明の化合物は薬理学的な用途を有する。したがって、本発明は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｖの化合物を患者に投与することによって、機序に基づく経路で前記患者におけるチェックポイントキナーゼ（例えば、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２など）を活性化する方法を含む。
【０２１６】
本発明は、少なくとも１つの式Ｖの化合物を患者に投与することによって、前記患者の癌を治療する方法も含む。
【０２１７】
本発明は、少なくとも１つの式Ｖの化合物を患者に投与して患者のチェックポイントキナーゼ、例えば、Ｃｈｋ１を活性化することによって、前記患者の癌を治療する方法も含む。
【０２１８】
本発明は、組成物、例えば、少なくとも１つの式Ｖの化合物を含む医薬組成物を含む。本発明で述べる化合物から医薬組成物を調製するために、不活性な薬学的に許容される担体は、固体であっても液体であってもよい。固体形態の製剤には、粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。粉剤および錠剤は約５〜約９５％の活性成分を含むことができる。適切な固体担体は当技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースがある。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与用に適した固体剤形として使用することができる。他の担体には、ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ８０、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、Ｔｒａｐｐｓｏｌ、α−シクロデキストリンもしくはその類似物、β−シクロデキストリンもしくはその類似物またはγ−シクロデキストリンもしくはその類似物が含まれる。様々な組成物のための薬学的に許容される担体および製造法の例は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）、  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、  Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出すことができる。
【０２１９】
本発明の治療薬は、医薬組成物として調合し、次いで、本発明の方法により、選択された投与経路に適合する様々な形態で、ヒト対象などの対象に投与することが好ましい。例えば、治療薬は静脈内投与用に調合することができる。しかし、その調合物は、経口、経直腸、経膣、局所、経鼻、点眼または他の非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、腹腔内および腫瘍内、さらには、静脈内を含む）投与に適したものを含むことができる。
【０２２０】
非経口投与に適した調合物は、好ましくはレシピエントの血液に対して等張性のある、活性薬剤の滅菌水性製剤または活性薬剤の滅菌粉末の分散液剤を含むことが好都合である。治療薬の非経口投与（例えば、Ｉ．Ｖ．点滴によって）は他の投与形態である。液体製剤中に含めることができる等張剤には、糖類、緩衝剤および塩化ナトリウムが含まれる。活性薬剤の液剤は、任意選択で無毒性の界面活性剤と混合して、水で調製することができる。活性薬剤の分散液剤は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、グリセロールエステルおよびその混合物で調製することができる。最終的な剤形は、滅菌した流体であり、製造および貯蔵の条件下で安定なものである。その必要な流動性は、例えば、リポソームを用いて、分散液剤の場合は適切な粒子径のものを用いて、あるいは、界面活性剤を用いて達成することができる。液体製剤の滅菌は、活性薬剤の生物活性を保つ任意の慣用的方法、好ましくはろ過滅菌によって実施することができる。粉剤を調製するのに好ましい方法には、滅菌の注射用液剤の真空乾燥および凍結乾燥が含まれる。その後の微生物汚染は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどを含む様々な抗菌剤、例えば、抗菌性、抗ウイルス性および抗真菌性の薬剤を用いて防止することができる。長期間にわたる活性薬剤の吸収は、遅延させるための薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含有させることによって達成することができる。
【０２２１】
経口投与に適した本発明の調合物は、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、舐剤、ウエハース剤またはカシェ剤などの分離型の単位で提供することができ、それぞれは、所定量の活性薬剤を、粉剤もしくは顆粒剤として、第１および／または第２の治療薬を含むリポソームとして、あるいは、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤もしくは飲料（ｄｒａｕｇｈｔ）などの水性液体または非水性液体中の液剤または懸濁液剤として含む。そうした組成物および製剤は、少なくとも約０．１重量％の活性薬剤を含むことができる。治療薬の量は、その投薬レベルが対象に所望の結果をもたらすのに有効な量にしなければならない。
【０２２２】
経鼻噴霧調合物は、保存剤および等張剤を含む活性薬剤の精製水溶液を含む。そうした調合物は、鼻粘膜に適合したｐＨおよび等張性の状態に調整することが好ましい。経直腸または経膣投与のための調合物は、ココアバターまたは硬化油脂もしくは水素化脂肪族カルボン酸（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）などの適切な担体を用いた坐剤で提供することができる。眼部用調合物は、ｐＨおよび等張性のファクターを好ましくは眼のそれに適合するように調節すること以外は、経鼻噴霧と同様の方法により調製する。局所調合物は、鉱油、石油、ポリヒドロキシアルコール、または局所医薬調合物に使用される他の基剤などの１つもしくは複数の媒質中に溶解するかまたは懸濁した活性薬剤を含む。
【０２２３】
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤などは、以下のもの、すなわち、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシでんぷんまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウム（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）などの賦形剤；トウモロコシでんぷん、ジャガイモでんぷん、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味剤；および天然もしくは人工の香味剤のうちの１つまたは複数も含むことができる。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体をさらに含むことができる。コーティング剤として、あるいは、固体単位剤形の物理的形態を改変するために、様々な他の材料が存在してよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラック、糖などでコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、甘味剤、メチル−またはプロピルパラベンなどの保存剤、糖の結晶化を遅延させる薬剤、多価アルコールなどの他の任意の成分の溶解性を高める薬剤、例えばグリセロールまたはソルビトール、染料および香味剤の１つまたは複数を含むことができる。任意の単位剤形を調製するのに用いられる材料は、使用される量で実質的に無毒性である。活性薬剤は、持続放出型の製剤およびデバイス中に混ぜ込むことができる。
【０２２４】
化合物は、経口、腹腔内、静脈内もしくは髄腔内またはそのいくつかの適切な組合せで投与することが好ましい。
【０２２５】
ゲムシタビンなどの小分子治療薬を投与する方法は当技術分野で周知である。抗腫瘍剤のための投与量の計算は、例えば、Ｇｕｒｎｅｙ  Ｈ．、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、１４巻、２５９０〜２６１１頁に例示されている。マウスおよび他の動物における有効用量のヒトへの外挿方法もやはり当技術分野で公知である。例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。個々の治療薬のための投与量の計算も、当業者は文献から容易に判断することができる。例えば、ゲムシタビンおよび多くの他の薬物の投与および臨床研究は、米国食品医薬品局の医薬品評価研究センターのウェブサイト（Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｗｅｂｓｉｔｅ）や市販の治療薬に付いている資料、例えば  ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、市販の注射剤型のゲムシタビンＨＣＬ（ＰＶ４０４６  ＡＭＰ；Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、２００５年）用の製品資料に見ることができる。
【０２２６】
本開示に記載する治療薬は、単独かまたは本明細書に記載する他の活性薬剤と合わせて対象に投与する（必ずというわけではないが、任意選択で単一調合物中で共投与する）ことができ、好ましくは薬学的に許容される緩衝剤と合わせて投与する。治療薬は、当業者に公知の様々な希釈剤または賦形剤を含む、対象へ送達するための様々な生理学的に許容される担体、添加剤と合わせることができる。例えば、非経口投与用には等張食塩水が好ましい。局所投与用には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの担体、または、ペプチドの活性を妨害もしくは阻害しない局所用クリーム剤に典型的に見られる他の薬剤を含むクリーム剤を使用することができる。他の適切な担体には、これらに限定されないが、アルコール、リン酸塩緩衝化食塩水および他の平衡化塩類溶液が含まれる。
【０２２７】
調合物は、単位剤形で提供するのが好都合であり、製薬技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。そうした方法は、治療薬（すなわち、活性薬剤）を、１つまたは複数の付帯成分を構成する担体と混合するステップを含むことが好ましい。一般に、調合物は、活性薬剤を液体担体、微粉化した固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで、必要なら、その生成物を所望調合物に成形することによって調製する。本発明の方法は、所望の効果をもたらすのに十分な量で治療薬を対象に投与する工程を含む。治療薬は単一用量または複数用量で投与することができる。活性薬剤の有用な投与量は、動物モデルによるインビトロでの活性とインビボでの活性を比較することによって決定することができる。
【０２２８】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療を受ける状態の重症度に応じて変えることができる。特定の状態のための適切な投薬レジメンの決定は当技術分野の技術の範囲内である。便宜上、１日の合計投与量を、必要に応じてその１日の間で分割して投与することができる。
【０２２９】
本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療を受ける症状の重症度などの要素を考慮して担当医の判断により調節されることになる。経口投与のために推奨される典型的な１日投与量レジメンは、２つから４つに分割した用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であってよい。
【０２３０】
本発明の他の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｖの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、ビヒクルもしくは希釈剤を含むキットである。
【０２３１】
受容体発現を増大させるために第１の治療薬を投与し、受容体を標的とする第２の治療薬を投与する実施形態では、第１および第２の治療薬を、単一用量または複数用量で一緒かまたは別個に投与することができる。第１の治療薬の投与後に第２の治療薬を投与すると、第１の治療薬が癌細胞において受容体発現を富化する時間を提供する利点がもたらされ、それによって第２の治療薬の癌への標的化が容易になる。第２の治療薬は、第１の治療薬の投与後２週間ほどで、または第１の治療薬を投与してから、ほんの２日後もしくはそれより前に、例えば投与後２４時間で投与することができる。好ましい実施形態では、第１の治療薬を投与して約３〜６日後に第２の治療薬を投与する。
【０２３２】
さらに、第１および第２の治療薬の投与による癌症状または前癌症状に苦しむ対象の治療は、相加効果をもたらすことができる。第１および第２の治療薬の投与による治療が、相乗的な治療効果をもたらすことがさらに好ましい。本明細書で定義する相乗効果は、第２の治療薬と一緒にした第１の治療薬による治療で見られる腫瘍量（ｔｕｍｏｒ  ｌｏａｄ）の減少または増殖の遅延が、本発明の第１の治療薬と第２の治療薬による別個の治療の効果を一緒に合わせたとき（そこでは、投薬量および治療スケジュールは、個別に用いた場合も併用した場合も同じである）に見られる腫瘍量の減少または増殖の遅延を上回る場合に生じる。併用治療と、別個の治療の効果を一緒にしたものを比較すると、相乗効果がある場合、それは１を超える（すなわち、１００％を超える）比となる。本発明の方法によって、少なくとも２（すなわち、少なくとも２００％）の比の相乗効果が得られることが好ましく、相乗効果は少なくとも３（すなわち、少なくとも３００％）の比を有することがより好ましい。
【０２３３】
本発明のさらに他の態様は、少なくとも１つの式Ｖの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、Ｃｈｋ１阻害剤、Ｃｈｋ２阻害剤などの少なくとも１つのチェックポイントキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと組合わせて含む組成物、例えば、医薬組成物である。医薬組成物は、少なくとも１つの式Ｖの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１つのＣｈｋ１阻害剤または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと組合わせて含むことが好ましい。そうした併用に適したＣｈｋ１阻害剤は上記の米国特許出願公開第２００７／００８３０４４号、同第２００７／００８２９００号、同第２００７／０１０５８６４号および同第２００７／０１１７８０４号に開示されている。これらの開示を参照により本明細書に組み込む。他の適切なチェックポイントキナーゼ阻害剤には、例えばＵＣＮ−０１（ＫＷ−２４１０１；７−ヒドロキシスタウロスポリン；Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｔｏｋｙｏ、ＪａｐａｎおよびＫｅｒｙｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋから）、Ｌｉｌｌｙ／ＩＣＯＳ  ＩＣ８３／ＬＹ２６０３６１８（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄｉａｎａから）、ＸＬ−８４４（ＥｘｅｌｉｘｉｓからのＥＸＥＬ−９８４４）、ＡＺＤ７７６２（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａから）、ＰＦ−３９４６９１（Ｐｆｉｚｅｒから）、ＰＦ−４７３３３６（Ｐｆｉｚｅｒから）などが含まれる。
【０２３４】
本発明の一態様による併用薬剤として適した好ましいＣｈｋ１阻害剤の非限定的な例は、ピラゾロピリミジン化合物またはイミダゾピラジン化合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグである。適切なピラゾロピリミジンの非限定的な例は、米国特許出願公開第２００７／００７２８８１号、米国特許第７，１６１，００３号、同第７，１１９，２００号、同第７，１９６，０７８号、同第７，０６７，６６１号、同第７，２０５，３０８、米国特許出願公開第２００７／００７２８８０号、米国特許第７，０７８，５２５号、同第７，１９６，０９２号、米国特許出願公開第２００７／００７２８８２号、米国特許第７，０８４，２７１号および同第７，０７４，９２４号に開示されている。これらの開示を参照により本明細書に組み込む。適切なイミダゾピラジンの非限定的な例は、米国特許第６，９１９，３４１号、米国特許出願公開第２００６／０１０６０２３号、同第２００７／０１０５８６４号、同第２００７／０１１７８０４号、米国特許第７，１８６，７４０号、米国特許出願第１１／７５８，２４３号（２００７年６月５日出願）、米国特許仮出願第６０／８５８，２４４号（２００６年１１月８日出願）および同第６０／９４３，９９９号（２００７年６月１４日出願）に開示されている。これらの開示を参照により本明細書に組み込む。
【０２３５】
本発明の一態様による併用薬剤として適した好ましいピラゾロピリミジン化合物の非限定的な例は、以下の化合物：
【０２３６】
【化１５】
2011503084.tif 000017
【０２３７】
【化１６】
2011503084.tif 000018
【０２３８】
【化１７】
2011503084.tif 000019
【０２３９】
【化１８】
2011503084.tif 000020
【０２４０】
【化１９】
2011503084.tif 000021
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【０２４１】
本発明の一態様による併用薬剤として適したより好ましいピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の非限定的な例は、以下の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグである：
【０２４２】
【化２０】
2011503084.tif 000022
【０２４３】
【化２１】
2011503084.tif 000023
【０２４４】
【化２２】
2011503084.tif 000024
【０２４５】
【化２３】
2011503084.tif 000025
【０２４６】
【化２４】
2011503084.tif 000026
【０２４７】
【化２５】
2011503084.tif 000027
【０２４８】
【化２６】
2011503084.tif 000028
【０２４９】
【化２７】
2011503084.tif 000029
【０２５０】
【化２８】
2011503084.tif 000030
【０２５１】
【化２９】
2011503084.tif 000031
【０２５２】
【化３０】
2011503084.tif 000032
【０２５３】
【化３１】
2011503084.tif 000033
【０２５４】
【化３２】
2011503084.tif 000034
【０２５５】
【化３３】
2011503084.tif 000035
本発明の一態様による併用薬剤として適した好ましいイミダゾピラジン化合物の非限定的な例は、以下の化合物：
【０２５６】
【化３４】
2011503084.tif 000036
【０２５７】
【化３５】
2011503084.tif 000037
【０２５８】
【化３６】
2011503084.tif 000038
【０２５９】
【化３７】
2011503084.tif 000039
【０２６０】
【化３８】
2011503084.tif 000040
【０２６１】
【化３９】
2011503084.tif 000041
【０２６２】
【化４０】
2011503084.tif 000042
【０２６３】
【化４１】
2011503084.tif 000043
【０２６４】
【化４２】
2011503084.tif 000044
【０２６５】
【化４３】
2011503084.tif 000045
【０２６６】
【化４４】
2011503084.tif 000046
【０２６７】
【化４５】
2011503084.tif 000047
【０２６８】
【化４６】
2011503084.tif 000048
【０２６９】
【化４７】
2011503084.tif 000049
【０２７０】
【化４８】
2011503084.tif 000050
【０２７１】
【化４９】
2011503084.tif 000051
【０２７２】
【化５０】
2011503084.tif 000052
【０２７３】
【化５１】
2011503084.tif 000053
【０２７４】
【化５２】
2011503084.tif 000054
【０２７５】
【化５３】
2011503084.tif 000055
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【０２７６】
好ましい適切なイミダゾピラジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの非限定的な例を以下に示す：
【０２７７】
【化５４】
2011503084.tif 000056
【０２７８】
【化５５】
2011503084.tif 000057
上記の米国特許出願公開第２００７／００７２８８１号、米国特許第７，１６１，００３号、同第７，１１９，２００号、同第７，１９６，０７８号、同第７，０６７，６６１号、同第７，２０５，３０８号、米国特許出願公開第２００７／００７２８８０号、米国特許第７，０７８，５２５号、同第７，１９６，０９２号、米国特許出願公開第２００７／００７２８８２号、米国特許第７，０８４，２７１号、および同第７，０７４，９２４号、同第６，９１９，３４１号、米国特許出願公開第２００６／０１０６０２３号、同第２００７／００８３０４４号、同第２００７／００８２９００号、同第２００７／０１０５８６４号、同第２００７／０１１７８０４号、米国特許第７，１８６，７４０号、米国特許出願第１１／７５８，２４３号（２００７年６月５日出願）、米国特許仮出願第６０／８５８，２４４号（２００６年１１月８日出願）および同第６０／９４３，９９９号（２００７年６月１４日出願）は、様々な疾患の治療においてＣＨＫ−１阻害剤などに対する併用薬剤として使用できる様々な追加の治療薬（「抗癌剤」）を記載している。そうした開示のその全体を本発明に組み込むものとする。したがって、そうした併用薬剤は、本発明の化合物の使用を想定した治療においても、追加の併用薬剤として有用であるはずである。
【０２７９】
他の実施形態では、本発明は、式Ｖの少なくとも１つの細胞周期チェックポイント調節剤または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを対象に投与することによって、対象の炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、循環器疾患および真菌性疾患を治療する方法に関する。
【０２８０】
他の実施形態では、本発明は、式Ｖの少なくとも１つの細胞周期チェックポイント調節剤または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、抗炎症剤、抗感染症剤、抗真菌剤、抗菌剤、循環器薬または中枢神経系薬などの適切な第２の薬剤と併用して対象に投与することによって、対象の炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、循環器疾患および真菌性疾患を治療する方法に関する。
【０２８１】
他の実施形態では、本発明は、式Ｖの少なくとも１つの細胞周期チェックポイント調節剤または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、癌が治療される条件下で治療有効量のチェックポイントキナーゼ阻害剤、例えば、Ｃｈｋ１阻害剤、Ｃｈｋ２阻害剤などまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとともに対象に投与することによって、対象の癌を治療する方法に関する。一実施形態では、チェックポイントキナーゼ阻害剤はＣｈｋ１阻害剤である。他の実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、非小細胞肺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、悪性メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌、血液系腫瘍、血液系腫瘍、血液系の悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球起源のリンパ腫、皮膚起源のリンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞新生物、ＡＩＤＳに伴うリンパ系新生物および癌からなる群から選択される。癌の非限定的な例には、膀胱、胸部（ＢＲＣＡ−変異乳癌を含む）、結腸直腸、結腸、腎臓、肝臓、肺の腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部、食道、膀胱、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺および皮膚（扁平上皮癌を含む）の腫瘍；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーケットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）；
慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）、
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、グリア芽腫、悪神神経膠腫、星状細胞腫、肝細胞癌、消化管間質腫瘍（「ＧＩＳＴ」）および神経鞘腫；
メラノーマ、多発性骨髄腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫が含まれる。
【０２８２】
上記説明は、以下に示すその詳細な説明を理解し、かつ、当技術分野への本発明の寄与をよりよく認識できるように、本発明のより重要な特徴をかなり広範に示している。本発明の他の目的および特徴は、添付した図面と一緒に、以下の実施例を考慮すれば明らかになろう。しかし、その図面は単に説明のためだけに図示したものであり、本発明の限界を規定するものとしてではなく、そのためには、添付した特許請求の範囲を参照すべきであることを理解されたい。
【０２８３】
本発明の化合物の薬理学的特性は、いくつかの薬理学的アッセイによって確認することができる。本明細書において以下で説明する薬理学的アッセイの例は、本発明の化合物およびその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを用いて実施した。
【０２８４】
本明細書で開示する本発明を、以下の調製物および実施例によって示す。これらは本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替の機構的経路および類似構造は当業者に明らかであろう。
【０２８５】
その手順およびスキームにおいて以下の略語を使用する：
ＡＣＮ                アセトニトリル
ＡｃＯＨ              酢酸
Ａｑ                  水性
ＢＩＮＡＰ            ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＢＯＣ                ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ−ＯＮ          ［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル］
ＢＯＣ２Ｏ            ＢＯＣ無水物
Ｂｚ                  ベンゾイル
Ｃ                    ℃
Ｃａｌｃｄ            計算値
ＣＢＺＣｌ            ベンジルクロロホルマート
ＣＤＩ                カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ                ジベンジリジンアセトン
ＤＢＵ                １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ                １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＥＡＤ              ジエチルアゾジカルボキシレート
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ  ヒドロキニン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｉｎｅ）１，４−フタラジンジイルジエーテル
ＤＩＡＤ              ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ              ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                ジメトキシエタン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＰＵ              １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ              １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ              １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩ                  電子イオン化
Ｅｑ                  等量
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
Ｆ−ＴＥＤＡ          １−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）
ｇ                    グラム
ｈ．                  時間
１Ｈ                  プロトン
ＨＡＴＵ              Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ                塩化水素
Ｈｅｘ                ヘキサン
ＨＯＢＴ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ              高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ                水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ              液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ                リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ            リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍ                    モル
ｍｍｏｌ              ミリモル
ｍＣＰＢＡ            メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ＭｅＯＨ              メタノール
ｍｉｎ                分
ｍｇ                  ミリグラム
ＭＨＺ                メガヘルツ
ｍＬ                  ミリリットル
ＭＰＬＣ              中圧液体クロマトグラフィー
ＭｓＯ                メシラート（メタンスルホネート）
Ｍｓ                  メタンスルホニル
ＭＳ                  質量分析法
Ｎ                    ノルマル
ＮａＨＣＯ３          重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４            硫酸ナトリウム
ＮＭＲ                核磁気共鳴
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ                Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ                Ｎ−ヨードスクシンイミド
ｎｍ                  ナノメートル
ＮＭＭ                Ｎ−メチルモルホリン
ＮｓＯ                ノシラート（ｐ−ニトロベンゼンスルホネート）
Ｏｂｓｄ              観察値
ＯＮ                  終夜
ＰＣＣ                ピリジニウムクロロクロメート
Ｐｈ                  フェニル
ＰＴＬＣ              分取薄層クロマトグラフィー
ＰｙＢｏｐ            （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢｒＯＰ        ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｙｒ                ピリジン
ＲＴ                  室温
Ｓａｔｄ              飽和
ＳＥＭ                ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ｓｇｃ                シリカゲル６０クロマトグラフィー
ｓｏｌｎ              溶液
ｔＢＯＣ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＢＡＦ              テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ            ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ              トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ                トリメチルシリル
Ｔｓ                  ｐ−トルエンスルホニル
ＴｓＯ                トシレート（ｐ−トルエンスルホネート）
ｔＲ                  保持時間
ＵＶ２５４ｎｍ          紫外線２５４ｎｍ
ＮＭＲスペクトルは以下の装置を用いて得た：４００ＭＨＺ  ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ）、５００ＭＨＺ  ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ）、４００ＭＨｚ  ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ）、３００ＭＨＺ  ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ）（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６を溶媒として用いて）。ＬＣ−ＭＳデータは、エレクトロスコピーイオン化（ｅｌｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）によるＰＥＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ四重極質量分析計を用いて得た。ＬＣ／ＭＳデータを示している場合、その分析はＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を用いて実施した。保持時間および観察した親イオンを示している。
【０２８６】
逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）による精製は、１４ｍＬ／分の流量で（０．１％ギ酸）５：９５〜９０：１０のアセトニトリル：水の勾配で、Ｃ１８逆相カラムを用いて実施した。試料はＵＶ検出を用いて採取した。あるいは、流量＝１０〜５５ｍＬ／分で（０．１％ギ酸）５：９５〜９５：５のアセトニトリル：水を用いたＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで実施した。
【０２８７】
順相シリカゲルクロマトグラフィーは、６０Å  １２／Ｍ、２５／Ｍもしくは４０／Ｍフラッシュカートリッジを用いたＢｉｏｔａｇｅ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔか、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ｆｌａｓｈ  ＳＩ  ５ｇ、１０ｇ、２０ｇ、５０ｇもしくは７０ｇカートリッジを用いたＪｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ装置か、またはＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆシリカゲル、塩基性アルミナもしくはアミンカラムを用いたＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ  Ｒｆシステムのいずれかで実施した。
【実施例】
【０２８８】
（調製実施例１０）
【０２８９】
【化５６】
2011503084.tif 000058
ＤＭＦ（２０．１ｍＬ）中のゲムシチビン（Ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）塩酸塩（３．００ｇ、１０．０１ミリモル）の２５℃での溶液を、イミダゾール（２．０４ｇ、３．００等量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．６６ｇ、１．１０当量）で連続的に処理した。溶液を２５℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０〜４０％ＭｅＯＨの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。ＭＨ＋＝３７８。
【０２９０】
（調製実施例２０）
【０２９１】
【化５７】
2011503084.tif 000059
ピリジン（４７ｍＬ）中の調製実施例１０からのシリルエーテル（３．５２ｇ、９．３２ミリモル）の２５℃での溶液を、４−ジメチルアミノピリジン（１．７１ｇ、１．５０等量）および塩化ベンゾイル（２．７１ｍＬ、２．５０当量）で連続的に処理した。溶液を２５℃で１５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解させた。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０〜５０％アセトンの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。ＭＨ＋＝５８６。
【０２９２】
（調製実施例３０）
【０２９３】
【化５８】
2011503084.tif 000060
ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１．０Ｍ溶液（３０．６ｍＬ、３．８６当量）中の調製実施例２０からのシリルエーテル（４．６４ｇ、７．９２ミリモル）の２５℃での溶液を酢酸（３．０６ｍＬ、６．７４当量）で処理した。溶液を２５℃で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に分配させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）でさらに抽出した。一緒にした有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２５〜５０％アセトンの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。ＭＨ＋＝４７２。
【０２９４】
（調製実施例４０）
【０２９５】
【化５９】
2011503084.tif 000061
ピリジン（７９ｍＬ）中の調製実施例３０からのアルコール（３．７３ｇ、７．９１ミリモル）の０℃での溶液を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．０３ｇ、４．００当量）およびトリエチルアミン（２．２０ｍＬ、２．００当量）で連続的に処理した。溶液を０℃で３時間撹拌し、氷浴を取り外し、２５℃で１５時間撹拌を続行した。溶液を濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２５％アセトンの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。
【０２９６】
（実施例５０）
【０２９７】
【化６０】
2011503084.tif 000062
ＤＭＦ（０．６７ｍＬ）中の調製実施例４０からのトシレート（０．１５ｇ、０．１７ミリモル）および２−メトキシエタンアミン（０．０７３ｍＬ、５当量）の溶液を、封管中、１００℃で３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜４０％ＭｅＯＨの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。白色固体（０．０１１ｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＨ＋＝３２１。
【０２９８】
（実施例６０〜１７０）
表１０のカラム１に示した求核試薬を用いたこと以外は、溶媒としてＤＭＦを用いるか用いないかのいずれかで、実施例５０で示した手順にしたがって、表１０のカラム２に示す化合物を調製した。
【０２９９】
【化６１】
2011503084.tif 000063
【０３００】
【化６２】
2011503084.tif 000064
【０３０１】
【化６３】
2011503084.tif 000065
【０３０２】
【化６４】
2011503084.tif 000066
（調製実施例１８０）
【０３０３】
【化６５】
2011503084.tif 000067
調製実施例４０からのトシレート（０．１１ｇ、０．１７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（Ｎ，Ｎ’−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）（０．３８ｍＬ、２０当量）の封管中の溶液を、１００℃で１２時間加熱した。溶液を室温に冷却し減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ中１０％７Ｎ  ＮＨ３溶液でのシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。白色固体（０．０１０ｇ、１４．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．３０（ｍ，１２Ｈ）；ＭＨ＋＝４０５。
さらなる溶出により表ＸＸの実施例１００が得られた。
【０３０４】
（調製実施例１９０）
【０３０５】
【化６６】
2011503084.tif 000068
ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３の溶液（１００ｍＬ）中の調製実施例４０からのトシレート（２．０６ｇ、３．２９ミリモル）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０〜３０％ＭｅＯＨの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。白色固体（０．８０ｇ、５８％）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中の３０〜８０％ＭｅＯＨの勾配でさらに溶出させてゲムシタビンを得た。
【０３０６】
（実施例２００）
【０３０７】
【化６７】
2011503084.tif 000069
調製実施例１９０からのトシレート（０．２５０ｇ、０．５９９ミリモル）、ｎ−ブチルアミン（１．７８ｍＬ、３０当量）の溶液を、密封した１ドラムバイアル中、４０℃で２０時間加熱した。溶液を２５℃に冷却し濃縮した。残留物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％７Ｎ  ＮＨ３を用いた分取クロマトグラフィーにより精製した。白色固体（０．１６０ｇ、８３．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９８（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＨ＋＝３１９。
【０３０８】
（実施例２１０〜３５０）
表２０のカラム１に示した異なる求核試薬を用いたこと以外は、溶媒としてＤＭＦを用いるか用いないかのいずれかで、実施例２００で示した手順にしたがって、表２０のカラム２に示す化合物を調製した。
【０３０９】
【化６８】
2011503084.tif 000070
【０３１０】
【化６９】
2011503084.tif 000071
【０３１１】
【化７０】
2011503084.tif 000072
【０３１２】
【化７１】
2011503084.tif 000073
（実施例３６０）
【０３１３】
【化７２】
2011503084.tif 000074
調製実施例１９０からのトシレート（０．０５０ｇ、０．１２０ミリモル）、２−メトキシアニリン（０．２７ｍＬ、２０当量）の溶液を、密封した１ドラムバイアル中、９０℃で１０時間加熱した。溶液を２５℃に冷却した。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨを用いた分取クロマトグラフィーにより精製した。固体（０．００６ｇ、１３．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，４Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＨ＋＝３６９。
【０３１４】
（実施例３７０）
表３０のカラム１に示した求核試薬を用いたこと以外は、実施例３６０で示した手順にしたがって、表３０のカラム２に示す化合物を調製した。
【０３１５】
【化７３】
2011503084.tif 000075
（調製実施例３８０）
【０３１６】
【化７４】
2011503084.tif 000076
無水ピリジン（１５ｍＬ）中の出発原料（２．００ｇ、４．５０ミリモル）の２５℃での溶液を、塩化ベンゾイル（１．９０ｇ、１３．５ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．４１ｇ、３．３７ミリモル）で連続的に処理した。混合物を２５℃で２０時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離液として３：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。１．６４ｇ（６７％）の生成物を白色固体として得た。ＭＨ＋＝５５０。
【０３１７】
（調製実施例３９０）
【０３１８】
【化７５】
2011503084.tif 000077
酢酸（１．２０ｇ、２０．０ミリモル）を、調製実施例１０００からの生成物（１．６０ｇ、２．９１ミリモル）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１１．４ｍＬ）の撹拌混合物に加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離液として２５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。１．２０ｇ（９５％）の生成物を白色固体として得た。ＭＨ＋＝４３６。
【０３１９】
（調製実施例４００）
【０３２０】
【化７６】
2011503084.tif 000078
トリエチルアミン（２５５ｍｇ、２．５３ミリモル）を、無水ピリジン（１０ｍＬ）中の調製実施例１０１０からの生成物（５００ｍｇ、１．１５ミリモル）およびＴｓＣｌ（８７７ｍｇ、４．６０ミリモル）の２５℃の溶液に加えた。混合物を２５℃で２４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離液として３：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。５０４ｍｇ（７５％）の生成物を薄いオレンジ色固体として得た。ＭＨ＋＝５９０。
【０３２１】
（調製実施例４１０）
【０３２２】
【化７７】
2011503084.tif 000079
無水ピリジン（６ｍＬ）中の出発原料（４５２ｍｇ、１．００ミリモル）およびＴｓＣｌ（２００ｍｇ、１．０５ミリモル）の溶液を２５℃で２４時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離液として３：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。３５０ｍｇ（５８％）の生成物を薄いオレンジ色固体として得た。ＭＨ＋＝６０７。
【０３２３】
（調製実施例４２０Ａおよび４２０Ｂ）
【０３２４】
【化７８】
2011503084.tif 000080
調製実施例１０２１に示したのと基本的には同じ手順で、表題化合物を調製し、溶離液として２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで分離した。より極性の所望生成物１０２２Ａを無色固体として単離した。ＭＨ＋＝５１６。
【０３２５】
（調製実施例４３０）
【０３２６】
【化７９】
2011503084.tif 000081
無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の調製実施例１０２０からの生成物（１６０ｍｇ、０．２７ミリモル）および２−メトキシエチルアミン（０．２０ｍＬ、２．２４ミリモル）の溶液を、密封したフラスコ中、２５℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離液として４：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。６２ｍｇ（５９％）の生成物を白色固体として得た。ＭＨ＋＝３８９。
【０３２７】
（調製実施例４４０）
【０３２８】
【化８０】
2011503084.tif 000082
調製実施例１０３０からの生成物（３０ｍｇ、０．０７７ミリモル）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の７Ｎ  ＮＨ３およびジオキサン（０．３ｍＬ）の溶液を密封した圧力容器中、２５℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離液として３：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。６ｍｇ（２７％）の生成物を無色固体として得た。ＭＨ＋＝２８５。
【０３２９】
（調製実施例４５０）
【０３３０】
【化８１】
2011503084.tif 000083
無水ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の調製実施例１０２１からの生成物（１００ｍｇ、０．１６５ミリモル）および２−メトキシエチルアミン（０．２０ｍＬ、２．２４ミリモル）の溶液を、密封したフラスコ中、２５℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離液として４：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。８ｍｇ（１６％）の生成物を無色固体として得た。ＭＨ＋＝３０２。
【０３３１】
（調製実施例４６０）
【０３３２】
【化８２】
2011503084.tif 000084
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の調製実施例１０２２Ａからの生成物（２７ｍｇ、０．０６６ミリモル）および２−メトキシエチルアミン（０．１０ｍＬ、１．１２ミリモル）の溶液を、密封したフラスコ中、２５℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離液としてＭｅＯＨ中の８：１のＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。１１ｍｇ（５３％）の生成物を無色固体として得た。ＭＨ＋＝３１５。
【０３３３】
（調製実施例４７０）
【０３３４】
【化８３】
2011503084.tif 000085
１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピル−ジシロキサン（１．７０ｍＬ、５．５０ミリモル）を、無水ピリジン（２０ｍＬ）中の出発原料（１．２２ｇ、５．００ミリモル）の２５℃での溶液に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に分配させた。水層部分をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、次いで残留物にＰｈＣＨ３（２ｘ１００ｍＬ）を加え、これを蒸発させた。残留物を、溶離液として１５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。１．７０ｇ（７０％）の生成物を白色固体として得た。ＭＨ＋＝４８６。
【０３３５】
（調製実施例４８０）
【０３３６】
【化８４】
2011503084.tif 000086
無水ピリジン（１０ｍＬ）中の調製実施例１０５０からの生成物（１．６０ｇ、３．３０ミリモル）の２５℃での溶液を、塩化ベンゾイル（１．１６ｇ、８．２５ミリモル）で処理した。混合物を２５℃で２０時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離液として２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。２．０８ｇ（９１％）の生成物を白色固体として得た。ＭＨ＋＝６９４。
【０３３７】
（調製実施例４９０）
【０３３８】
【化８５】
2011503084.tif 000087
調製実施例１０５１からの生成物（０．５０ｇ、０．７２ミリモル）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、３．０ｍＬ）の混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離液として２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。生成物（白色固体）を定量的収率で得た。ＭＨ＋＝４５２。
【０３３９】
（調製実施例５００）
【０３４０】
【化８６】
2011503084.tif 000088
無水ピリジン（５ｍＬ）中の調製実施例１０５２からの生成物（３５０ｍｇ、０．７７ミリモル）およびＴｓＣｌ（１５２ｍｇ、０．８０ミリモル）の溶液を２５℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離液として４０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。１９０ｍｇ（４１％）の生成物を白色固体として得た。ＭＨ＋＝６０６。
【０３４１】
（調製実施例５１０）
【０３４２】
【化８７】
2011503084.tif 000089
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の調製実施例１０５３からの生成物（１００ｍｇ、０．１７ミリモル）および２−メトキシエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．６８ミリモル）の溶液を、密封したフラスコ中、２５℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離液として４：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。１２ｍｇ（２４％）の生成物を白色固体として得た。ＭＨ＋＝３０１。
【０３４３】
（調製実施例５２０）
【０３４４】
【化８８】
2011503084.tif 000090
無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の調製実施例１０５３からの生成物（４０ｍｇ、０．０６６ミリモル）およびｎ−ブチルアミン（０．１０ｍＬ）の溶液を、密封したフラスコ中、２５℃で７２時間撹拌し、次いで追加のｎ−ブチルアミン（０．１０ｍＬ）を加え、混合物を密封したフラスコ中、２５℃でさらに２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離液として４：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。１１ｍｇ（５６％）の生成物を白色固体として得た。ＭＨ＋＝２９９。
【０３４５】
以下の化合物を、下記の方法またはそれと同様の方法で調製した。
【０３４６】
【化８９】
2011503084.tif 000091
【０３４７】
【化９０】
2011503084.tif 000092
【０３４８】
【化９１】
2011503084.tif 000093
（実施例６００）
【０３４９】
【化９２】
2011503084.tif 000094
パートＡ：
丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下で化合物３０（０．７８ｇ、１．６５ミリモル）、ピリジン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．２５ミリモル）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０．２６ｍＬ、３．３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し濃縮した。残留物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、分離した水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／ＤＣＭ）で精製して６００Ａ（０．８６ｇ；９５％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ２．１２分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ８Ｓに対する質量計算値  ５４９．１０，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
パートＢ：
密封した圧力瓶（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｂｏｔｔｌｅ）中に、化合物６００Ａ（０．８６ｇ、１．５７ミリモル）およびメタノール（５４ｍＬ）中の７Ｍアンモニアを加えた。３０分後に不均一混合物は澄明になり、これを、室温で２時間撹拌しながら保持した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％メタノール／ＤＣＭ）で精製して６００Ｂ（０．５２ｇ；９６％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．２２分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ１０Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓに対する質量計算値  ３４１．０５，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
パートＣ：
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の化合物６００Ｂ（０．１ｇ、０．２９ミリモル）を、４ｍｌバイアル中で、２−アミノ−プロパノール（０．５７ｍＬ、７．３２ミリモル）で処理し、６０℃に終夜加熱した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐアミンカラム、１５％メタノール／ＤＣＭ）で精製し、続いて凍結乾燥して６００（５３．５ｍｇ；５７％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．７１分  （ＵＶ２５４ ｎｍ， １０分）；  式Ｃ１２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ４に対する質量計算値  ３２０．１３，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１．１  （Ｍ＋Ｈ）。
化合物６００：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５２】
（実施例６０５）
【０３５３】
【化９３】
2011503084.tif 000095
パートＡ：
文献の手順（Ｃｈｏｕ．Ｔ．Ｓら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９２年、５６５頁）を改変して用いて、水気のない（ｄｒｙ）ジエチルエーテル（８０ｍＬ）および水気のないＴＨＦ（３０ｍＬ）中のラクトン６０５Ａ（１０．０ｇ、２６．６ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。次いで、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド（８．２５ｇ、３２．４ミリモル）を３分割して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでメタノール（２０ｍＬ）で徐々にクエンチし、続いて１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６０５Ｂ（７．６４ｇ；７６％）を油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  １．９２分  （ＵＶ２５４  ｎｍ）；  式Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｏ６に対する質量計算値  ３７８．０９，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．０  （Ｍ＋Ｎａ）および３６１．０  （Ｍ−ＯＨ，  オキソニウムイオン）。
【０３５４】
パートＢ：
丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下でラクトール６０５Ｂ（５．１０ｇ、１３．５ミリモル）、無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．６３ｍＬ、１８．９ミリモル）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（１．２５ｍＬ、１６．２ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２Ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して６０５Ｃ（５．８４ｇ；９５％）を黄色の油状物として得た。これを、さらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ２．１２分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｏ８Ｓに対する質量計算値  ４５６．０７，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．０  （Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５５】
パートＣ：
文献の手順（Ｋｏｔｒａ、Ｌ．  Ｐら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７年、４０巻、３６３５頁）を改変して用いて、５−フルオロシトシン（１．４２ｇ、１０．９ミリモル）を、アルゴン下で、硫酸アンモニウム（５０ｍｇ）の存在下、過剰のヘキサメチルジシラザン（３５ｍＬ、１６７．８ミリモル）で処理し、１２５℃で４時間還流させた。反応混合物を濃縮して過剰の溶媒を除去し、得られた残留物を水気のないＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶解させた。ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の化合物６０５Ｃ（２．５０ｇ、５．４８ミリモル）の溶液を加え、反応混合物をアルゴン下で１０分間撹拌した。次いで、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．９８ｍＬ、１０．９ミリモル）を混合物に徐々に加え、反応物をアルゴン下、９０〜１００℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×４０ｍＬ）およびブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５ｃｍ、２０ミクロン、３／７ヘキサン／エタノール；５０ｍＬ／分）で精製して６０５Ｄ（０．８２ｇ；３２％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  １．９０分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ６に対する質量計算値  ４８９．１１，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
パートＤ：
文献の手順（Ｋｏｔｒａ、Ｌ．  Ｐら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７年、４０巻、３６３５頁）を改変して用いて、化合物６０５Ｄ（０．６８ｇ、１．４ミリモル）を、メタノール（２０ｍｌ）中のメチルアミン（４０％水溶液、１．１ｍｌ、１４ミリモル）で、室温で２．５時間処理した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜２５％メタノール／ＤＣＭ）で精製して６００Ｅ（０．３７ｇ；９４％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．３５分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ９Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ４に対する質量計算値  ２８１．０６，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
パートＥ：
化合物６０５Ｆを、上記の手順を用いて６０５Ｅから調製した；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  １．７５分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ１５Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓｉに対する質量計算値  ３９５．１５，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．１  （Ｍ＋Ｈ）。
パートＦ：
化合物６０５Ｇを、上記の手順を用いて６０５Ｆから調製した；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ２．５２分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓｉに対する質量計算値  ６０３．２０，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６０４．２  （Ｍ＋Ｈ）。
パートＧ：
化合物６０５Ｈを、上記の手順を用いて６０５Ｇから調製した；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  １．９０分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ６に対する質量計算値 ４８９．１１，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．１  （Ｍ＋Ｈ）。
パートＨ：
化合物６０５Ｉを、上記の手順を用いて６０５Ｈから調製した；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ２．１２分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ８Ｓに対する質量計算値  ５６７．０９，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８．１  （Ｍ＋Ｈ）。
パートＩ：
化合物６０５Ｊを、上記の手順を用いて６０５Ｉから調製した；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．７８分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ１０Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓに対する質量計算値  ３５９．０４，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．０  （Ｍ＋Ｈ）。
パートＪ：
化合物６０５を、上記の手順を用いて６０５Ｊから調製した；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．２８分  （ＵＶ２５４ ｎｍ，  １０分）；  式Ｃ１３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値  ３３６．１４，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
（実施例６０６）
【０３５９】
【化９４】
2011503084.tif 000096
丸底フラスコに、化合物３０（０．５ｇ；１．０６ミリモル）、ピリジン（８ｍＬ）およびｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．４７ｇ、２．１２ミリモル）を２分割して加え、混合物を室温で終夜撹拌すると、ＬＣ−ＭＳにより、混合物の主成分として中間体６０６Ｂと、少しだけの中間体６０６Ａが示された。次いで、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．１２ｇ、０．５当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。得られた粗生成物質を、メタノール（３０ｍＬ）中の７Ｍアンモニアを用いて室温で４時間処理し、次いで濃縮した。残留物をＭｅＯＨで摩砕し、溶解しない固体をろ別した（ピリジン塩酸塩）。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜１５％メタノール／ＤＣＭ）で精製して６０６：ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸（１１５ｍｇ）の１．６６：１混合物を得た。続いて、これをカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐアミンカラム、１０％メタノール／ＤＣＭ）で精製して６０６を白色固体（６８ｍｇ；２３％）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．７１分  （ＵＶ２５４ ｎｍ，  １０分）；  式Ｃ９Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値  ２８１．０４，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
（実施例７０１）
【０３６１】
【化９５】
2011503084.tif 000097
化合物６０５Ｂ（８．０ｇ、２１．２ミリモル）を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。０℃でのこの溶液に、２，６−ルジン（ｌｕｄｉｎｅ）（２．７ｍＬ、２３．３ミリモル）を加え、続いてトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（６．０ｍＬ、２３．３ミリモル）を滴下して加えた。溶液を０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して７０１（９．６ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５１（２Ｈ，ｍ），１．０７（ｍ，２１Ｈ）。
【０３６２】
（実施例７０２）
【０３６３】
【化９６】
2011503084.tif 000098
化合物７０１（９．６ｇ、１８．０ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた。水（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）を加えた。溶液を２３℃で１７時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して７０２（３．３ｇ、５６％）および７０３（２．５ｇ、３２％）を得た。
７０２：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，０．５Ｈ），４．１７（ｍ，０．５Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．６８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２１Ｈ）；
７０３：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｍ，２１Ｈ）。
【０３６４】
（実施例７０４）
【０３６５】
【化９７】
2011503084.tif 000099
化合物７０２（１６．２ｇ、４９．８ミリモル）を無水ピリジン（２３０ｍＬ）に溶解させた。０℃でのこの溶液に、無水ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中のｐ−ＴｓＣｌ（１２．３ｇ、６４．７ミリモル）の溶液を添加漏斗で４５分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を徐々に２３℃まで加温し、１６時間撹拌した。溶液を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して７０４（１４．２ｇ、５９％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６９分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２１Ｈ３４Ｆ２Ｏ６ＳＳｉに対する質量計算値  ４８０．１８，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
（実施例７０５）
【０３６７】
【化９８】
2011503084.tif 000100
化合物７０４（７．０ｇ、１４．６ミリモル）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させた。２３℃でのこの溶液に、２，４，６−トリメチルベンゾイルクロリド（４．３ｍＬ、２５．５ミリモル）を加え、続いて、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．０Ｍ、２５．５ｍＬ）を滴下して加えた。溶液を２３℃で３時間撹拌し、水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して７０５（７．０ｇ、６９％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ２．９３分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ３１Ｈ４４Ｆ２Ｏ７ＳＳｉに対する質量計算値  ６２６．２５，実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６４９．２  （Ｍ＋Ｎａ）．
（実施例７０６）
【０３６８】
【化９９】
2011503084.tif 000101
化合物７０５（３．１ｇ、５．０ミリモル）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。アジ化ナトリウム（４．４ｇ、６７．２ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して７０６（１．８５ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｍ，２１Ｈ）。
【０３６９】
（実施例７０７）
【０３７０】
【化１００】
2011503084.tif 000102
化合物７０６（６７１ｍｇ、１．３５ミリモル）を無水ＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１．０Ｍ、１．４ｍＬ）を滴下して加えた。溶液を２３℃で３０分間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して７０７（４１７ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．２８（３Ｈ，ｓ）。
【０３７１】
（実施例７０８）
【０３７２】
【化１０１】
2011503084.tif 000103
化合物７０７（４２０ｍｇ、１．２３ミリモル）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（１８６ｍｇ、１．８５ミリモル）およびＭｓＣｌ（１４９ｍｇ、１．２９ミリモル）を加えた。溶液を２３℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、１００％ＤＣＭによるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して７０８（５２５ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ６．８９（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．７５（ｍ，０．５Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５８（ｍ，０．５Ｈ），４．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，１．５Ｈ），３．１２（ｓ，１．５Ｈ），２．３０（ｍ，９Ｈ）。
【０３７３】
（実施例７０９）
【０３７４】
【化１０２】
2011503084.tif 000104
パートＡ：
Ｎ４−アセチルシトシン（１．５ｇ、９．６ミリモル）、（ＮＨ４）２ＳＯ４（６．３ｍｇ、０．０５ミリモル）およびヘキサメチルジシラザン（１５ｍＬ）を１３０℃で３時間加熱し、真空下で濃縮した。この残留物に、ＤＣＥ（１６ｍＬ）中の化合物７０８（１．３ｇ、３．１ミリモル）の溶液を加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．１ｇ、９．６ミリモル）を加えた。溶液を９５℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗製７０８Ａを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  １．８５分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ５に対する質量計算値  ４７６．１６，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
パートＢ：
粗生成物７０８ＡをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ中のアンモニアの溶液（７Ｎ、１０ｍＬ）を加えた。溶液を２３℃で３時間撹拌し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜３０％のＭｅＯＨによるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して７０９（１．３ｇ、９７％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  １．７５分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ４に対する質量計算値  ４３４．１５，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
（実施例７１０）
【０３７７】
【化１０３】
2011503084.tif 000105
パートＡ：
化合物７０９（１．３５ｇ、３．１１ミリモル）を無水ピリジン（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＤＭＡＰ（３．６ｍｇ、０．０３ミリモル）とＢｚＣｌ（１．０ｍＬ、８．４ミリモル）を滴下して加えた。溶液を２３℃で２時間撹拌し、５％ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃによるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して７１０と７１１の混合物（９８９ｍｇ、５９％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ２．２６分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ５に対する質量計算値 ５３８．１８，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
パートＢ：
１００％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍ）によるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（５ｃｍｘ５０ｃｍ）を用いてパートＡから得た混合物を分離して化合物７１０（ｔＲ＝４３分、２０６ｍｇ）および７１１（ｔＲ＝３６分、６００ｍｇ）を得た。
７１０：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，３Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３，９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３，７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；
７１１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０３７９】
（実施例７１２）
【０３８０】
【化１０４】
2011503084.tif 000106
化合物７１０（４５ｍｇ、０．０８４ミリモル）を０．８ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６／１）に溶解させた。この混合物に、ＴＨＦ中のＭｅ３Ｐの溶液（０．６６Ｍ、０．１９ｍＬ）を滴下して加えた。溶液を２３℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨによるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して７１２（２９ｍｇ、６７％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  １．５２分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ５に対する質量計算値 ５１２．１９，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
（実施例７１３）
【０３８２】
【化１０５】
2011503084.tif 000107
パートＡ：
化合物７１２（１０ｍｇ、０．０２ミリモル）を無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、１−ペンチルイソシアネート（６．８ｍｇ、０．０６ミリモル）を加えた。溶液を２３℃で２時間撹拌した。真空下で濃縮して粗製７１２Ａを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ２．１６分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ６に対する質量計算値 ６２５．２７，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６２６．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３８３】
パートＢ：
粗生成物７１２ＡをＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解させた。ＫＯＨ水溶液（５Ｍ、０．０８ｍＬ）を加えた。溶液を２３℃で１９時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨによるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して７１３（３．８ｍｇ、５１％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  １．０１分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ１５Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ４に対する質量計算値  ３７５．１７，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
（実施例７１４）
【０３８５】
【化１０６】
2011503084.tif 000108
化合物７１４を、実施例７１３で記載した手順を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  １．１４分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ１３Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４に対する質量計算値  ３４７．１４，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
（実施例７１５）
【０３８７】
【化１０７】
2011503084.tif 000109
パートＡ：
化合物７１２（１７ｍｇ、０．０３３ミリモル）を無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＴＥＡ（５．０ｍｇ、０．０５ミリモル）および１−プロパンスルホニルクロリド（４．７ｍｇ、０．０３３ミリモル）を加えた。溶液を２３℃で４０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲル充てん物（ｐｌｕｇ）でろ過した。ろ液を真空下で濃縮して粗製７１２Ｂを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  １．９９分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２９Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ７Ｓに対する質量計算値  ６１８．２０，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６１９．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
パートＢ：
粗生成物７１２ＢをＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＫＯＨ水溶液（５Ｍ、０．１４ｍＬ）を加えた。溶液を２３℃で１７時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１０〜１５％ＭｅＯＨによるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して７１５（４．５ｍｇ、３７％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．７２分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ１２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓに対する質量計算値  ３６８．１０，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
（実施例７２０）
【０３９０】
【化１０８】
2011503084.tif 000110
パートＡ：
化合物３０（３０５ｍｇ、０．６５ミリモル）を無水ＤＣＭ（５．４ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＤＣＭ中のデスマーチンペルヨージナン溶液（０．３Ｍ、２．４ｍＬ）を加えた。溶液を２３℃で１時間撹拌し、１２Ｇシリカゲルカラムにかけた。ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで精製して３４６ｍｇの生成物７１９を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  １．４８分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ７に対する質量計算値  ４８７．１２，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
パートＢ：
生成物７１９を無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させた。０℃でのこの溶液に、アリルトリメチルシラン（０．５２ｍＬ、３．２５ミリモル）およびボロントリフルオリドジエチルエーテラート（０．４１ｍＬ、３．２５ミリモル）を加えた。溶液を０℃で３時間撹拌し、５％ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ（１ｘ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して７２０（２２１ｍｇ、６７％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ２．０８分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２６Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ６に対する質量計算値  ５１１．１６，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
（実施例７２１）
【０３９３】
【化１０９】
2011503084.tif 000111
化合物７２０（２６ｍｇ、０．０５１ミリモル）にＭｅＯＨ中のアンモニアの溶液（７Ｎ、１．０ｍＬ）を加えた。溶液を２３℃で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して７２１（１５ｍｇ、９７％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．７３分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ１２Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ４に対する質量計算値  ３０３．１０，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
（実施例７２２）
【０３９５】
【化１１０】
2011503084.tif 000112
化合物７２０（２２１ｍｇ、０．４３ミリモル）を無水ＤＣＭ（５．４ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８６ミリモル）およびＭｓＣｌ（６０ｍｇ、０．５２ミリモル）を加えた。溶液を２３℃で１．５時間撹拌し、１２Ｇシリカゲルカラムにかけた。ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で精製して７２２（２３２ｍｇ、９２％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ２．１５分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２７Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ８Ｓに対する質量計算値  ５８９．１３，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９０．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
（実施例７２３）
【０３９７】
【化１１１】
2011503084.tif 000113
化合物７２２（２３２ｍｇ、０．３９ミリモル）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＮａＮ３（５２０ｍｇ、８．０ミリモル）を加え、混合物を７５℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して７２３（１３３ｍｇ、６４％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ２．１７分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ５に対する質量計算値  ５３６．１６，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
（実施例７２４）
【０３９９】
【化１１２】
2011503084.tif 000114
パートＡ：
化合物７２３（１３３ｍｇ、０．２５ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６／１）に溶解させた。この混合物に、ＴＨＦ中のＭｅ３Ｐの溶液（０．６６Ｍ、０．５７ｍＬ）を滴下して加えた。溶液を２３℃で４５分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨによるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してアミン生成物７２３Ａ（８１ｍｇ、６４％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  １．４９分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ５に対する質量計算値 ５１０．１７，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
パートＢ：
化合物７２４を、実施例７２１で先に記載した手順を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．４２分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ１２Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値 ３０２．１２，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
（実施例７２５）
【０４０２】
【化１１３】
2011503084.tif 000115
パートＡ：
化合物７２６を、実施例７２１で記載した手順を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  １．０２分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓに対する質量計算値 ３８１．０８，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
パートＢ：
化合物７２６（１５ｍｇ、０．０３９ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた。溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化器（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）中で、Ｐｄ／Ｃおよび水素（３０バール）を用いて４０℃で３０分間処理した。溶媒を蒸発させて生成物７２７（１２ｍｇ、８０％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．９０分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ１３Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓに対する質量計算値 ３８３．１０，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
パートＣ：
化合物７２８を、実施例７２３で記載した手順を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  １．１０分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ１２Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏ３に対する質量計算値 ３３０．１３，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
パートＤ：
化合物７２５を、実施例７２３Ａで記載した手順を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．５５分  （ＵＶ２５４ ｎｍ）；  式Ｃ１２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値 ３０４．１３，  実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
アッセイ：
ホスホ−Ｈ２Ａ．Ｘ（ｓｅｒ１３９）細胞ベースのアッセイ
このアッセイの目的は、本発明の化合物およびＣｈｋ１阻害剤と共曝露された（ｃｏ−ｅｘｐｏｓｅｄ）、Ｕ２０Ｓ細胞中のホスホ−Ｈ２ＡＸのレベルを決定するためであった。このアッセイで使用した本発明の化合物を以下の表２に示す。
【０４０７】
アッセイで使用したＣｈｋ１阻害剤は以下に示すピラゾロピリミジン化合物である：
【０４０８】
【化１１４】
2011503084.tif 000116
材料
＊Ｕ２ＯＳ細胞（週に２回１：６に分割）
＊４．５ｇ／ＬグルコースおよびＬ−グルタミンを含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）、Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号１０−０１３−ＣＶ
＊ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００７１．０３
＊Ｈｅｐｅｓ緩衝溶液（１Ｍ）。Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５６３０−０８０
＊ＭＥＭ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）混合物（１００Ｘ）、ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、カタログ番号１３−１１４Ｅ
＊ペニシリン／ストレプトマイシン  Ｌ−グルタミン混合物、２５，０００Ｕ  Ｐｅｎ／ｍＬ、２５，０００μｇ  Ｓｔｒｅｐ／ｍＬ（４．５ｍＬ／バイアル）ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、カタログ番号１７−７１８Ｒ
＊９６ウェル黒色ＴＣプレート、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００５１８２
＊フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）結合抗ホスホ−ヒストンＨ２Ａ．Ｘ（ｓｅｒ１３９）、Ｕｐｓｔａｔｅ  カタログ番号１６−２０２−Ａ
＊ヨウ化プロピジウム、Ｂｉｏｃａｒｔａ、パート＃６３８
＊２０Ｘ  ＴＢＳＴ（８００ｍＬ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２００ｍＬ  ５Ｍ  ＮａＣｌ、４０ｍＬ  Ｔｗｅｅｎ２０）
＊７０％エタノール（ＥＴＯＨ）
＊ブロッキング緩衝液−ＤＰＢＳ中に３％ＢＳＡ
＊ＤＡＢＣＯ封入剤（２．３３％  １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ２５２２、９０％グリセロール、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８）。
【０４０９】
アッセイ
１．９６ウェル黒色ＴＣプレート上に１×１０４細胞／ウェルを蒔き、２４時間インキュベートする。
２．細胞を本発明の化合物に曝露して終夜滴定する。翌日１μＭ  Ｃｈｋ１阻害剤（５００ｎＭ最終）を列Ａ〜Ｄに加え、培地を列Ｅ〜Ｈに加える。
【０４１０】
化合物の希釈
本発明の化合物の希釈
ａ．５００μＭスタート：１０μｌの１００ｍＭ化合物を２０００μｌ  ＤＭＥＭ＋１％ＮＥＡＡ＋１％ｈｅｐｅｓ緩衝液＋１％ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ＋１０％ＦＢＳ（完全ＤＭＥＭ）に加える
＊＊＊ＤＭＳＯを一定に保持
完全ＤＭＥＭ＋ＤＭＳＯで９つの１：２連続希釈物を作製する
ｂ．完全ＤＭＥＭに希釈した化合物を１ウェルあたり１００μｌ加える
（８ウェル／ｃｏｎｃ）
Ｃｈｋ１阻害剤の希釈
ａ．５００ｎＭ  Ｃｈｋ１阻害剤＝２×の３μｌ  ５ｍＭ  Ｃｈｋ１阻害剤＋１５ｍＬ完全ＤＭＥＭを作製する
ｂ．培地で希釈したＣｈｋ１阻害剤を１ウェルあたり１００μｌ加え（４ウェル／ｃｏｎｃ）、１００μＬの完全ＤＭＥＭ＋ＤＭＳＯを加える
３．免疫蛍光分析のための細胞の固定および染色
ａ．培池を吸引除去する
ｂ．１００μＬ／ウェルの氷冷７０％ＥＴＯＨを用い、４℃で３０分間〜１時間固定
ｃ．７０％ＥＴＯＨを吸引除去する
ｄ．１００μＬ／ウェルのブロッキング緩衝液を加え、オービタルシェーカー上で室温で１時間インキュベートする
ｅ．ブロッキング緩衝液を吸引除去する
ｆ．ブロッキング緩衝液中に希釈した０．３４μｇ／ｍＬ  ＦＩＴＣ結合抗ホスホ−ヒストンＨ２Ａ．Ｘ（ｓｅｒ１３９）を２００μＬ／ウェル加え、オービタルシェーカー上で４℃で終夜インキュベートする。抗体を含まない対照はブロッキング緩衝液のみである。
【０４１１】
ｇ．オービタルシェーカー上で室温で、１×  ＴＢＳＴを用いて２回それぞれ５分間洗浄する
ｈ．１００μＬのヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色液（０．５μｌの２５０μｇ／ｍｌ  ＰＩ＋１００μＬ  １×  ＴＢＳＴ（ウェル当たり））を加え、オービタルシェーカー上で５分間インキュベートする
ｉ．オービタルシェーカー上で室温で、１×  ＴＢＳＴで１回５分間洗浄する
ｊ．５０μＬのＤＡＢＣＯ封入剤を加える
ｋ．免疫蛍光装備の顕微鏡でスライドを観察し、ＦＩＴＣ陽性核をＰＩ−陽性の核の総集団に対する割合として定量する。
【０４１２】
【化１１５】
2011503084.tif 000117
上記方法で測定し、０．００１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値を有する本発明のいくつかの化合物例を以下の表２に示す：
【０４１３】
【化１１６】
2011503084.tif 000118
【０４１４】
【化１１７】
2011503084.tif 000119
アッセイ値によって上で実証したように、本発明の化合物は望ましい特性を示す。
【０４１５】
本発明を、上記した具体的な実施形態と併せて記載してきたが、多くのその代替物、改変物および他の変更物が当業者に明らかであろう。そうしたすべての代替物、改変物および変更物は本発明の趣旨および範囲に包含されるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成22年7月2日(2010.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
他の態様では、本発明は、少なくとも１つの式Ｖの化合物と少なくとも１つのチェックポイントキナーゼ１阻害剤を含む治療有効量の組成物を用いてＤＮＡ合成を阻害する方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
次式：
【化１１８】
2011503084.tif 000133
（式中、
Ｇは、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、ＯＲ２およびアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｆ、ＯＲ２およびアルキルからなる群から選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、ＣＲ２Ｒ３およびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒは、−アルキル、−アルケニル、−シクロアルキル、−アリール、−アルキルアリール、−ヘテロアリール、−アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アルキルヘテロシクリル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２および−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の基で任意選択で独立に置換されていてもよく、その各置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２およびＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−アルキル、−アリールおよび−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の基で任意選択で独立に置換されていてもよく、それらの基は、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２およびＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は、−アルキル、−アリールおよび−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の基で任意選択で独立に置換されていてもよく、それらの基は、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２およびＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から独立に選択されるか、あるいは、
ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３のＲ２およびＲ３は、前記ＮＲ２Ｒ３のＮと結合して前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロシクリル環を形成していてもよい）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがアルコキシアルキル−である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがアルキルチオアルキル−である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがアミドアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがヘテロシクリルアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがテトラヒドロフラニルアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒが部分：
【化１１９】
2011503084.tif 000134
である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＨであり、Ｒが部分：
【化１２０】
2011503084.tif 000135
である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがメトキシメチル−である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがメチルチオエチル−である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがテトラヒドロフラン−２−イルメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
以下のものからなる群から選択される化合物
【化１２１】
2011503084.tif 000136
【化１２２】
2011503084.tif 000137
【化１２３】
2011503084.tif 000138
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目１４）
治療有効量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と合わせて含む医薬組成物。
（項目１５）
チェックポイントキナーゼの１つまたは複数の阻害剤をさらに含む、項目１４に記載の医薬組成物。
（項目１６）
前記チェックポイントキナーゼがチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）である、項目１５に記載の組成物。
（項目１７）
前記チェックポイントキナーゼがチェックポイントキナーゼ２（Ｃｈｋ２）である、項目１５に記載の組成物。
（項目１８）
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、ピラゾロピリミジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、項目１６に記載の組成物。
（項目１９）
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、イミダゾピラジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、項目１６に記載の組成物。
（項目２０）
前記ピラゾロピリミジンが以下
【化１２４】
2011503084.tif 000139
【化１２５】
2011503084.tif 000140
【化１２６】
2011503084.tif 000141
【化１２７】
2011503084.tif 000142
からなる群から選択されるピラゾロピリミジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、項目１８に記載の組成物。
（項目２１）
患者のチェックポイントキナーゼを調節する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグをその阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
（項目２２）
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ１である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ２である、項目２１０に記載の方法。
（項目２４）
癌を治療するかまたは癌の進行を遅延させる方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグをその治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目２５）
癌を治療するかまたは癌の進行を遅延させる方法であって、治療有効量の請求項１３に記載の組成物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグをその治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目２６）
前記癌が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーケットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
【化１２８】
2011503084.tif 000143
【化１２９】
2011503084.tif 000144
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２８）
治療有効量の少なくとも１つの項目１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と合わせて含む医薬組成物。
（項目２９）
チェックポイントキナーゼの１つまたは複数の阻害剤をさらに含む、項目２８に記載の医薬組成物。
（項目３０）
前記チェックポイントキナーゼがチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）である、項目２９に記載の組成物。
（項目３１）
前記チェックポイントキナーゼがチェックポイントキナーゼ２（Ｃｈｋ２）である、項目２９に記載の組成物。
（項目３２）
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、ピラゾロピリミジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、項目３０に記載の組成物。
（項目３３）
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、イミダゾピラジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、項目２９に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１１８】
2011503084.tif 000145
（式中、
Ｇは、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、ＯＲ２およびアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｆ、ＯＲ２およびアルキルからなる群から選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、ＣＲ２Ｒ３およびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒは、−アルキル、−アルケニル、−シクロアルキル、−アリール、−アルキルアリール、−ヘテロアリール、−アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アルキルヘテロシクリル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２および−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の基で任意選択で独立に置換されていてもよく、その各置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２およびＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−アルキル、−アリールおよび−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の基で任意選択で独立に置換されていてもよく、それらの基は、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２およびＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は、−アルキル、−アリールおよび−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の基で任意選択で独立に置換されていてもよく、それらの基は、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２およびＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から独立に選択されるか、あるいは、
ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３のＲ２およびＲ３は、前記ＮＲ２Ｒ３のＮと結合して前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロシクリル環を形成していてもよい）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがアルコキシアルキル−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがアルキルチオアルキル−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがアミドアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがヘテロシクリルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがテトラヒドロフラニルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒが部分：
【化１１９】
2011503084.tif 000146
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＨであり、Ｒが部分：
【化１２０】
2011503084.tif 000147
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがメトキシメチル−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがメチルチオエチル−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に選択され、さらに、Ｇ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｆであり、ＺがＮＲ２であり、Ｒがテトラヒドロフラン−２−イルメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下のものからなる群から選択される化合物
【化１２１】
2011503084.tif 000148
【化１２２】
2011503084.tif 000149
【化１２３】
2011503084.tif 000150
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】
チェックポイントキナーゼの１つまたは複数の阻害剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記チェックポイントキナーゼがチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記チェックポイントキナーゼがチェックポイントキナーゼ２（Ｃｈｋ２）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、ピラゾロピリミジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、イミダゾピラジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ピラゾロピリミジンが以下
【化１２４】
2011503084.tif 000151
【化１２５】
2011503084.tif 000152
【化１２６】
2011503084.tif 000153
【化１２７】
2011503084.tif 000154
からなる群から選択されるピラゾロピリミジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む、チェックポイントキナーゼの阻害を必要とする患者のチェックポイントキナーゼを調節するための組成物。
【請求項２２】
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ１である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ２である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む、癌の治療を必要とする哺乳動物の癌を治療するかまたは癌の進行を遅延させるための組成物。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む、癌の治療を必要とする哺乳動物の癌を治療するかまたは癌の進行を遅延させるための組成物。
【請求項２６】
前記癌が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーケットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
【化１２８】
2011503084.tif 000155
【化１２９】
2011503084.tif 000156
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と合わせて含む医薬組成物。
【請求項２９】
チェックポイントキナーゼの１つまたは複数の阻害剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記チェックポイントキナーゼがチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記チェックポイントキナーゼがチェックポイントキナーゼ２（Ｃｈｋ２）である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、ピラゾロピリミジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、イミダゾピラジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項２９に記載の組成物。
【国際調査報告】
2011503084.tif 000157
2011503084.tif 000158
2011503084.tif 000159