(57)【要約】本発明は、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を少なくとも１つ含む組成物、および患者におけるウイルス感染またはウイルスに関連する障害を処置または予防するために、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を用いる方法に関する。さらに、本発明は、有効量の少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグと、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【化４２１】
2011503195.tif 000477
〔式中
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり；
Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、
【化４２２】
2011503195.tif 000478
であり；
Ｒ３は、
【化４２３】
2011503195.tif 000479
であり、
ここで、前記点線は、任意の結合およびさらなる結合を示し、前記任意の結合および前記さらなる結合が存在しない場合には、前記点線で結ぶ２個の環原子上に水素原子が存在すると理解され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり；
それぞれの場合のＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
それぞれの場合のＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０は、Ｈではなく；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され；
それぞれの場合のＲ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルから選択されるか、または２個のＲ１２基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはＣ＝Ｏ基を形成し；
それぞれの場合のＲ２０は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、または両方のＲ２０基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの基で置換されていてもよく、前記基は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され：
それぞれの場合のＲ３０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であるか、２個の隣接するＲ３０基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し；
それぞれの場合のｐは、独立して、０、１または２であり；
それぞれの場合のｑは、独立して、０〜４の整数であり；
それぞれの場合のｒは、独立して、１〜４の整数である。〕
【請求項２】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１１が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
それぞれの場合のＲ９が、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１が、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１が、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルまたはシクロプロピルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
【化４２４】
2011503195.tif 000480
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ１０が、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、結合であり、Ｒ１０がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロまたはハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０が、
【化４２５】
2011503195.tif 000481
であり、式中、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり；Ｒ１４は、４個までの任意の置換基およびさらなる置換基をあらわし、前記置換基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；
【化４２６】
2011503195.tif 000482
は、ピリジル基をあらわし、ここで、前記環窒素原子が、前記５個の置換されていない環原子位置のいずれであってもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式を有する請求項１に記載の化合物。
【化４２７】
2011503195.tif 000483
〔式中、
Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−であり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ３は、
【化４２８】
2011503195.tif 000484
であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
Ｒ１１は、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
それぞれの場合のＲ１２は、Ｈ、アルキルまたはハロであるか、２個のジェミナルな関係にあるＲ１２基と、これらが結合している共通の炭素原子とで、３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
それぞれの場合のＲ３０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルまたは−ＣＮであるか、または２個の隣接するＲ３０基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し；
ｒは、１〜４の範囲の整数である。〕
【請求項１５】
Ｒ１が、−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ３が、
【化４２９】
2011503195.tif 000485
であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの置換基は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
Ｒ１１は、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
それぞれの場合のＲ１２が、Ｈ、アルキルまたはハロであるか、または２個のジェミナルな関係にあるＲ１２基と、これらが結合している共通の炭素原子とで、３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
ｒは、１〜４の範囲の整数である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０が、フェニルであり、前記フェニルが、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１が、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルまたはシクロプロピルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の式を有する化合物、ならびに医薬的に許容されるその塩および溶媒和物。
【化４３０】
2011503195.tif 000486
〔式中
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｃ＝Ｎ（Ｒ９）２、−アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールまたは−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され；
Ｒ３は、
【化４３１】
2011503195.tif 000487
であり、
ここで、点線は、任意の結合およびさらなる結合を示し、前記任意の結合および前記さらなる結合が存在しない場合には、前記点線で結ぶ２個の環原子上に水素原子が存在すると理解され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり；
それぞれの場合のＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
それぞれの場合のＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０は、Ｈではなく；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され；
それぞれの場合のＲ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルから選択されるか、または２個のＲ１２基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはＣ＝Ｏ基を形成し；
それぞれの場合のＲ３０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であるか、または２個の隣接するＲ３０基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し；
それぞれの場合のｐは、独立して、０、１または２であり；
それぞれの場合のｑは、独立して、０〜４の整数であり；
それぞれの場合のｒは、独立して、１〜４の整数である。〕
【請求項２０】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、
【化４３２】
2011503195.tif 000488
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、−ＣＨ２−であり、Ｒ１０が、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、結合であり、Ｒ１０がアルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロまたはハロアルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１０が、
【化４３３】
2011503195.tif 000489
であり、式中、Ｒ１３が、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり；Ｒ１４が、４個までの任意の置換基およびさらなる置換基をあらわし、前記置換基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；
【化４３４】
2011503195.tif 000490
が、ピリジル基をあらわし、ここで、前記環窒素原子が、前記５個の置換されていない環原子位置のうちいずれにあってもよい、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の式を有する請求項１９に記載の化合物。
【化４３５】
2011503195.tif 000491
〔式中、
Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−であり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は、
【化４３６】
2011503195.tif 000492
であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
それぞれの場合のＲ１２が、Ｈ、アルキルまたはハロであるか、または２個のジェミナルな関係にあるＲ１２基と、これらが結合している共通の炭素原子とで、３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
それぞれの場合のＲ３０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルまたは−ＣＮであるか、または２個の隣接するＲ３０基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し；
ｒは、１〜４の範囲の整数である。〕
【請求項２９】
Ｒ１が、−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ３が、
【化４３７】
2011503195.tif 000493
であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基が、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
ｒが、１〜４の範囲の整数である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１０が、フェニルであり、前記フェニルが、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５が、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、−ＯＣＨ３またはＣＦ３である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
本明細書で１〜２８５と番号付けされている構造を有する化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３４】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項３５】
請求項１９に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの少なくとも１つと、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項３６】
少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤をさらに含み、前記さらなる薬剤が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス薬、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体治療薬（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼに関連する障害を処置するのに有用な任意の薬剤から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤をさらに含み、前記さらなる薬剤が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス薬、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体治療薬（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼに関連する障害を処置するのに有用な任意の薬剤から選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与する工程を含む、前記患者のウイルス感染を処置する方法。
【請求項３９】
有効量の少なくとも１つの請求項１９に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与する工程を含む、前記患者のウイルス感染を処置する方法。
【請求項４０】
少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤を前記患者に投与する工程をさらに含み、前記さらなる薬剤が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス薬、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体治療薬（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼに関連する障害を処置するのに有用な任意の薬剤から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤を前記患者に投与する工程をさらに含み、前記さらなる薬剤が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス薬、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体治療薬（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼに関連する障害を処置するのに有用な任意の薬剤から選択される、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を少なくとも１つ含む組成物、および患者のウイルス感染またはウイルスに関連する障害を処置または予防するために、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶは、（＋）センスの一本鎖ＲＮＡウイルスであり、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）の主要な原因物質として密接に関係している。ＮＡＮＢＨは、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）といった、他の型のウイルスによって誘発される肝疾患と区別されるだけではなく、アルコール症および原発性胆汁性肝硬変といった他の肝疾患形態とも区別される。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルスは、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のヘパシウイルス属の一種である。Ｃ型肝炎ウイルスは、非Ａ非Ｂ型ウイルス肝炎の主要な原因物質であり、輸血に関連した肝炎の主因であり、世界中の肝炎症例のうち、かなりの割合を占めている。急性ＨＣＶ感染は無症状であることが多いが、この症例のほぼ８０％が、慢性肝炎へと移行する。患者の約６０％で、無症状のキャリアの状態から慢性活動性肝炎や肝硬変（患者の約２０％で発症する）にわたる様々な臨床結果をもたらす肝疾患に進行する。このことは、肝細胞癌（患者の約１〜５％で発症する）の進行に深く関連している。世界保健機関は、１億７０００万人がＨＣＶに慢性的に感染しており、米国では４００万人がＨＣＶに慢性的に感染していると概算している。
【０００４】
ＨＣＶは、肝硬変に関与しており、肝細胞癌の誘発に関与している。ＨＣＶ感染は、他の形態の肝炎に比べて処置が困難なため、ＨＣＶ感染患者の予後は、良くないままである。現時点のデータから、肝硬変患者の４年生存率は５０％を下回っており、切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者では、５年生存率は３０％を下回ることが示されている。切除不可能な限局性肝細胞癌と診断された患者ではさらに悪く、５年生存率は１％に満たない。
【０００５】
ＨＣＶは、約９．５ｋｂの長さの一本鎖ポジティブセンスＲＮＡゲノムを含む、エンベロープを有するＲＮＡウイルスである。このＲＮＡゲノムは、３４１ヌクレオチドの５’非翻訳領域（５’ＮＴＲ）と、３０１０〜３０４０アミノ酸の１つのポリペプチドをコードする大きなオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）と、約２３０ヌクレオチドの種々の長さを有する３’非翻訳領域（３’−ＮＴＲ）とを含む。ＨＣＶは、アミノ酸配列とゲノム構造がフラビウイルスおよびペスチウイルスと類似しているため、ＨＣＶは、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科の第３の属に分類されている。
【０００６】
５’ＮＴＲは、このウイルスゲノムのうち、もっとも保存されている領域の１つであり、ウイルスポリプロテインの翻訳を開始するのに極めて重要な役割をはたす内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含んでいる。１個の長いオープンリーディングフレームは、ポリプロテインをコードしており、このポリプロテインは、細胞プロテイナーゼまたはウイルスプロテイナーゼによって、翻訳と同時に、または翻訳後に、構造ウイルスタンパク質（コア、Ｅ１、Ｅ２およびｐ７）および非構造ウイルスタンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ）へとプロセシングされる。３’−ＮＴＲは、ポリプロテインの停止コドンの後にある約３８ヌクレオチド可変領域と、シチジン置換基が散在している、可変長のポリウリジン域と、３’末端に非常に近い位置にある、種々のＨＣＶ分離株間で高度に保存されている９８ヌクレオチド（ｎｔ）との３つの区別可能な領域から構成されている。他のプラス鎖ＲＮＡウイルスと類似しているということから、３’ＮＴＲは、ウイルスＲＮＡ合成において重要な役割をはたすと考えられる。ゲノム内の遺伝子の順序は、ＮＨ２−Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨである。
【０００７】
構造タンパク質のコア（Ｃ）、エンベロープタンパク質１および（Ｅ１、Ｅ２）、ｐ７領域のプロセシングは、宿主のシグナルペプチダーゼによって媒介される。対照的に、非構造（ＮＳ）領域の成熟は、２種類のウイルス酵素によって達成される。ＨＣＶポリプロテインは、まず、宿主のシグナルペプチダーゼによって開裂し、構造タンパク質Ｃ／Ｅ１、Ｅ１／Ｅ２、Ｅ２／ｐ７およびｐ７／ＮＳ２を形成する。ＮＳ２−３プロテイナーゼは、メタロプロテアーゼであり、ＮＳ２／ＮＳ３結合部で開裂させる。ＮＳ３／４Ａプロテイナーゼ複合体（ＮＳ３は、セリンプロテアーゼであり、ＮＳ４Ａは、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として働く）は、残りすべての開裂する結合部をプロセシングすることに関与している。ＲＮＡヘリカーゼおよびＮＴＰアーゼの活性も、ＮＳ３タンパク質で特定されている。ＮＳ３タンパク質の３分の１は、プロテアーゼとして機能し、この分子の残りの３分の２は、ＨＣＶ複製に関与すると考えられているヘリカーゼ／ＡＴＰアーゼとして機能する。ＮＳ５Ａは、リン酸化され得、ＮＳ５Ｂの推定補因子として作用する。４番目のウイルス酵素であるＮＳ５Ｂは、膜関連ＲＮＡに依存性のＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）であり、ウイルスＲＮＡゲノムの複製に関与する主要な要素である。ＮＳ５Ｂは、「ＧＤＤ」配列モチーフを含んでおり、このＧＤＤ配列モチーフは、今日までに特性決定されたすべてのＲｄＲｐにおいて、高度に保存されている。
【０００８】
ＨＣＶの複製は、膜に関連する複製複合体中で起こると考えられる。この複合体の中で、ゲノムのプラス鎖ＲＮＡが、マイナス鎖ＲＮＡに転写され、これは次いで、子孫となるゲノムのプラス鎖を合成するためのテンプレートとして使用することができる。ＮＳ３ヘリカーゼ／ＮＴＰアーゼ、およびＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの少なくとも２種類のウイルス酵素が、この反応に関与していると考えられる。ＲＮＡ複製におけるＮＳ３の役割はこれほどはっきりしていないが、ＮＳ５Ｂは、子孫となるＲＮＡ鎖の合成に関与する主要な酵素である。昆虫細胞でＮＳ５Ｂを発現する組み換えバキュロウイルスと、基質として合成非ウイルス性ＲＮＡとを用い、２種類の酵素の活性、すなわちプライマー依存性ＲｄＲｐ活性およびターミナルトランスフェラーゼ（ＴＮＴａｓｅ）活性が、ＮＳ５Ｂと関連するとして特定されている。その後、ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムを基質として用いることによって、それが確認され、さらに特性決定された。他の研究により、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉで発現する、Ｃ末端の２１アミノ酸を欠いたＮＳ５Ｂも、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＲＮＡ合成に活性を有することがわかった。特定のＲＮＡテンプレートを用い、ＮＳ５Ｂは、ｄｅ  ｎｏｖｏ開始機構によってＲＮＡ合成を触媒することが示され、それがｉｎ  ｖｉｖｏでのウイルス複製態様であると仮定されている。一本鎖３’末端を有するテンプレート（特に、３’末端シチジレート部分を有するもの）は、ｄｅ  ｎｏｖｏ合成を効率よく進行させることがわかっている。さらに、ＮＳ５Ｂが、ジヌクレオチドまたはトリヌクレオチドを短いプライマーとして使用し、複製を開始させるという証拠も存在する。
【０００９】
ＨＣＶの持続的感染が、慢性肝炎に関連するものであることは十分に立証されており、そのため、ＨＣＶ複製を阻害することが、肝細胞癌を予防するための実行可能な方法論である。ＨＣＶ感染を処置するための現時点のアプローチは、効力が乏しく、望ましくない副作用があり、現時点で、ＨＣＶに関連する障害を処置し、予防するのに有用なＨＣＶ複製阻害剤の発見に向けて大いに努力がなされている。現時点で調査中の新規アプローチとしては、予防用ワクチンおよび治療用ワクチンの開発、薬物動態特性が改善されたインターフェロンの特定、３種類の主要なウイルスタンパク質（プロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼ）の機能を阻害するように設計された薬剤の発見が挙げられる。さらに、ＨＣＶ  ＲＮＡゲノム自体（特に、ＩＲＥＳ部分）は、アンチセンス分子および触媒のリボザイムを用いた抗ウイルス標的として活発に開発されている。
【００１０】
ＨＣＶ感染の特定の治療法としては、α−インターフェロン単剤療法や、α−インターフェロンとリバビリンとを含む組み合わせ治療が挙げられる。これらの治療法は、慢性ＨＣＶに感染した患者の一部に対し効果的であることがわかっている。ＨＣＶ感染を処置するためにアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用することも、ウルソデオキシコール酸やケノデオキシコール酸といった遊離胆汁酸や、タウロウルソデオキシコール酸のような結合体化胆汁酸を使用することと同様に提案されている。ホスホノギ酸エステルも、ＨＣＶを含む種々のウイルス感染を処置する可能性を秘めているものとして提案されている。しかし、ワクチンの開発は、同じ接種材料を用いた場合であっても、ウイルス株の不均一性の程度や免疫回避度が高かったり、再感染に対する防御力がなかったりして、うまくいっていない。
【００１１】
特定のウイルス標的に対する低分子阻害剤の開発は、抗ＨＣＶ研究の主要な焦点となっている。ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３  ＲＮＡヘリカーゼ、およびＮＳ５Ｂポリメラーゼの結晶構造を決定することにより、特定の阻害剤を合理的に設計するのに役立つ重要な構造的洞察が得られる。
【００１２】
ＲＮＡ依存性のＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂは、低分子阻害剤にとって重要であり、魅力的な標的である。ペスチウイルスを用いた研究から、低分子化合物ＶＰ３２９４７（３−［（（２−ジプロピルアミノ）エチル）チオ］−５Ｈ−１，２，４−トリアジノ［５，６−ｂ］インドール）は、ペスチウイルス複製の強力な阻害剤であり、この遺伝子の中で耐性株が変異するため、おそらくＮＳ５Ｂ酵素も阻害すると考えられる。（−）β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン  ５’−トリホスフェート（３ＴＣ；ラミブジントリホスフェート）およびホスホノ酢酸によってＲｄＲｐの活性が阻害されることも観察されている。
【００１３】
ＨＣＶ感染および関連するウイルス感染の処置および予防に対して集中的な努力がはらわれているが、当該分野において、ウイルスを阻害し、ウイルス感染およびウイルスに関連する障害を処置するのに有用な、望ましい物理化学的性質または改善された物理化学的性質を有する非ペプチド低分子化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
ある態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１５】
【化１】
2011503195.tif 000002
および医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、式中、
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり；
Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、
【００１６】
【化２】
2011503195.tif 000003
であり；
Ｒ３は、
【００１７】
【化３】
2011503195.tif 000004
であり、
ここで、点線は、任意の結合およびさらなる結合を示し、任意の結合およびさらなる結合が存在しない場合には、点線で結合する２個の環原子上に水素原子が存在すると理解され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり；
それぞれの場合のＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
それぞれの場合のＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、この置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０は、Ｈではなく；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、この置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され；
それぞれの場合のＲ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、この置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルから選択されるか、または２個のＲ１２基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはＣ＝Ｏ基を形成し；
それぞれの場合のＲ２０は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、または両方のＲ２０基と、これが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの基で置換されていてもよく、この基は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され：
それぞれの場合のＲ３０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であるか、２個の隣接するＲ３０基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し；
それぞれの場合のｐは、独立して、０、１または２であり；
それぞれの場合のｑは、独立して、０〜４の整数であり；
それぞれの場合のｒは、独立して、１〜４の整数である。
【００１８】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【００１９】
【化４】
2011503195.tif 000005
および医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、式中、
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｃ＝Ｎ（Ｒ９）２、−アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールまたは−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、この置換基は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され；
Ｒ３は、
【００２０】
【化５】
2011503195.tif 000006
であり、
ここで、点線は、任意の結合およびさらなる結合を示し、任意の結合およびさらなる結合が存在しない場合には、点線で結合する２個の環原子上に水素原子が存在すると理解され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり；
それぞれの場合のＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
それぞれの場合のＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、この置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０は、Ｈではなく；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、この置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され；
それぞれの場合のＲ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、この置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルから選択されるか、または２個のＲ１２基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはＣ＝Ｏ基を形成し；
それぞれの場合のＲ３０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であるか、または２個の隣接するＲ３０基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し；
それぞれの場合のｐは、独立して、０、１または２であり；
それぞれの場合のｑは、独立して、０〜４の整数であり；
それぞれの場合のｒは、独立して、１〜４の整数である。
【００２１】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物（本明細書では、これらをまとめて「ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体」と称する）、および医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、患者のウイルス感染またはウイルスに関連する障害を処置または予防するのに有用な場合がある。
【００２２】
また、本発明は、有効量の少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを患者に投与する工程を含む、患者のウイルス感染およびウイルスに関連する障害を処置または予防する方法も提供する。
【００２３】
さらに、本発明は、有効量の少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグと、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。この組成物は、患者のウイルス感染またはウイルスに関連する障害を処置または予防するのに有用な場合がある。
【００２４】
本発明の詳細を、以下の詳細な記載にて説明する。
【００２５】
本発明を実施または試験する際に、本明細書に記載したのと類似の任意の方法および材料を使用することが可能であるが、方法および材料の実例を以下に述べる。本明細書および本特許請求の範囲から、本発明の他の特徴、目的および利点は明らかであろう。本明細書で引用したすべての特許および刊行物を、参照により本明細書に援用する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
ある実施形態では、本発明は、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を少なくとも１つ含む医薬組成物、および患者のウイルス感染またはウイルスに関連する障害を処置または予防するために、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を用いる方法を提供する。
【００２７】
（定義および省略形）
本明細書で使用する用語は、一般的な意味を有しており、これらの用語の意味は、それぞれの場合で独立したものである。上の記載にかかわらず、本明細書に他の意味であると示されている場合を除き、以下の定義を、本明細書および本特許請求の範囲全体に適用する。化学名、慣用名、および化学構造は、同じ構造を記載するために交換可能に使用され得る。ある化合物が、化学構造と化学名の両方で記載されており、構造と名称との間に不明瞭な点が残る場合、構造を優先する。ある用語が単独で用いられるか、または他の用語と組み合わせて用いられるかにかかわらず、他の指示がない限り、これらの定義を適用する。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」に適用されるだけではなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００２８】
本明細書およびこの開示内容全体にわたって使用する場合、以下の用語は、他の意味であると示されていない限り、以下の意味を有すると理解される。
【００２９】
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。ある実施形態では、患者は、ヒトである。別の実施形態では、患者は、非ヒト哺乳動物であり、限定されないが、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギが挙げられる。別の実施形態では、患者は、コンパニオンアニマルであり、限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットが挙げられる。ある実施形態では、患者は、イヌである。別の実施形態では、患者は、ネコである。
【００３０】
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、脂肪族炭化水素基の水素原子の１個が単結合と置き換わった脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約１〜約２０個の炭素原子を有していてもよい。ある実施形態では、アルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を有している。別の実施形態では、アルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を有している。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は、置換されていなくてもよく、あるいは、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。ある実施形態では、アルキル基は、置換されていない。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、分枝アルキル基である。
【００３１】
用語「アルキレン」は、本明細書で使用する場合、上に定義されるようなアルキル基のうち、アルキル基の水素原子の１個が結合と置き換わったアルキル基を指す。アルキレンの代表例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、アルキレン基は、直鎖アルキレン基である。別の実施形態では、アルキレン基は、分枝アルキレン基である。
【００３２】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、脂肪族炭化水素基の水素原子の１個が単結合と置き換わった脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を有することができる。ある実施形態では、アルケニル基は、約２〜約１０個の炭素原子を有している。別の実施形態では、アルケニル基は、約２〜約６個の炭素原子を有している。代表的なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は、置換されていなくてもよく、または、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アルキニル、−Ｏ−アリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。ある実施形態では、アルケニル基は、置換されていない。別の実施形態では、アルケニル基は、直鎖アルケニル基である。別の実施形態では、アルキル基は、分枝アルケニル基である。
【００３３】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、脂肪族炭化水素基の水素原子の１個が単結合と置き換わった脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を有していてもよい。ある実施形態では、アルキニル基は、約２〜約１０個の炭素原子を有している。別の実施形態では、アルキニル基は、約２〜約６個の炭素原子を有している。代表的なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、または、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、−Ｏ−アリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。ある実施形態では、アルキニル基は、置換されていない。別の実施形態では、アルキニル基は、直鎖アルキニル基である。別の実施形態では、アルキニル基は、分枝アルキニル基である。
【００３４】
「アリール」は、約６〜約１４個の環炭素原子を有する芳香族の単環または複数環を有する環系を指す。ある実施形態では、アリール基は、約６〜約１０個の環炭素原子を有している。アリール基は、場合により、１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりである。代表的なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。ある実施形態では、アリール基は、置換されていない。別の実施形態では、アリール基は、フェニル基である。
【００３５】
用語「アリーレン」は、本明細書で使用する場合、本明細書で上に定義されるアリール基のうち、アリール基の環炭素原子の１つに結合している水素原子が、結合と置き換わったアリール基を指す。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、約３〜約１０個の環炭素原子を有する非芳香族の単環または複数環を有する環系を指す。ある実施形態では、シクロアルキルは、約５〜約１０個の環炭素原子を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは、約５〜約７個の環炭素原子を有する。代表的な単環シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。代表的な多環シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、１個以上の「環系置換基」で場合によって置換されていてもよく、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりである。ある実施形態では、シクロアルキル基は、置換されていない。
【００３７】
用語「シクロアルキレン」は、本明細書で使用する場合、本明細書で上に定義されるシクロアルキル基のうち、シクロアルキル基の環炭素原子の１つに結合している水素原子が、結合と置き換わったシクロアルキル基を指す。
【００３８】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書で使用する場合、約３〜約１０個の環炭素原子を有し、環内に少なくとも１個の二重結合を有する、非芳香族の単環または複数環を有する環系を指す。ある実施形態では、シクロアルケニルは、約５〜約１０個の環炭素原子を有する。別の実施形態では、シクロアルケニルは、５個または６個の環炭素原子を有する。代表的な単環シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、場合により、１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりである。ある実施形態では、シクロアルケニル基は、置換されていない。
【００３９】
用語「ハロ」は、本明細書で使用する場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。ある実施形態では、ハロは、−Ｃｌまたは−Ｆを指す。
【００４０】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、上に定義されるようなアルキル基のうち、アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲンと置き換わったアルキル基を指す。ある実施形態では、ハロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されている。代表的なハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げられる。
【００４１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用する場合、上に定義されるようなアルキル基のうち、アルキル基の１個以上の水素原子が−ＯＨ基と置き換わったアルキル基を指す。ある実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。代表的なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチルおよび−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、約５〜約１４個の環原子を有し、１〜４個の環原子が、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である、芳香族の単環または複数環を有する環系を指す。ある実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環であり、５個または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環であり、５個または６個の環原子を有し、少なくとも１個の窒素環原子を有する。ヘテロアリール基は、場合により、１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりである。ヘテロアリール基は、環の炭素原子を介して結合しており、ヘテロアリールの任意の窒素原子が、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。用語「ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリール基のうち、ベンゼン環に縮合したものも包含する。代表的なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、部分的に飽和なヘテロアリール部分も指し、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどがある。ある実施形態では、ヘテロアリール基は、６員のヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリール基である。
【００４３】
用語「ヘテロアリーレン」は、本明細書で使用する場合、本明細書で上に定義されるヘテロアリール基のうち、ヘテロアリール基の環炭素原子の１個に結合した水素原子が、結合と置き換わったヘテロアリール基を指す。
【００４４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、３〜約１０個の環原子を有し、１〜４個の環原子が、独立して、Ｏ、ＳまたはＮであり、残りの環原子が炭素原子である、非芳香族の飽和の単環または複数環を有する環系を指す。ある実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、約５〜約１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、５個または６個の環原子を有する。環系に、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環の任意の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護された状態で存在してもよく、このような保護されたヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部分であると考える。ヘテロシクロアルキル基は、場合により、１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されていてもよい。代表的な単環系のヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化されていてもよい。このようなヘテロシクロアルキル基の代表的な例は、ピロリドニルである。
【００４５】
【化６】
2011503195.tif 000007
ある実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、６員のヘテロシクロアルキル基である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、５員のヘテロシクロアルキル基である。
【００４６】
用語「ヘテロシクロアルキレン」は、本明細書で使用する場合、本明細書で上に定義されるヘテロシクロアルキレン基のうち、ヘテロシクロアルキレン基の環炭素原子の１個に結合した水素原子が、結合と置き換わったヘテロシクロアルキレン基を指す。
【００４７】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で上に定義されるヘテロシクロアルキル基のうち、３〜１０個の環原子と、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を環内に有するヘテロシクロアルキル基を指す。ある実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、単環であり、５個または６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、場合により、１個以上の環系置換基で置換されていてもよく、「環系置換基」は、上に定義したとおりである。ヘテロシクロアルケニルの窒素原子または硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクレニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化されていてもよい。このようなヘテロシクレニル基の代表的な例は、
【００４８】
【化７】
2011503195.tif 000008
である。ある実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、６員のヘテロシクロアルケニル基である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、５員のヘテロシクロアルケニル基である。
【００４９】
用語「環系置換基」は、本明細書で使用する場合、芳香族の環系または非芳香族の環系に結合する置換基を指し、例えば、環系にある利用可能な水素を置き換えたものである。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−ＮＹ１Ｙ２、−アルキレン−ＮＹ１Ｙ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＹ１Ｙ２および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」は、同じ炭素原子上にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える１個の部分を意味していてもよく（例えば、カルボニル基を形成するように）、または環系の２個の隣接する炭素原子にある２個の利用可能な水素原子（それぞれの炭素上の１個の水素）を置き換える１個の部分を意味していてもよい。このような部分の例は、＝Ｏ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、例えば、
【００５０】
【化８】
2011503195.tif 000009
のような部分を形成する。
【００５１】
用語「置換された」は、本明細書で使用する場合、所定の原子上にある１個以上の水素が、示された群から選ばれる基と置き換わっていることを意味する。ただし、この所定の原子が、存在する環境下で通常の価数を超えず、この置換によって安定な化合物を生ずることを条件とする。置換基および／または選択肢（ｖａｒｉａｂｌｅ）の組み合わせは、その組み合わせによって安定な化合物を生じる場合にのみ可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度で単離することができるほど丈夫であり、有効な治療薬剤に製剤化することができるほど丈夫な化合物を意味する。
【００５２】
用語「場合により置換された」は、本明細書で使用する場合、特定の基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）または部分での任意の置換を意味する。
【００５３】
用語「精製された」、「精製された形態で」または「単離され、精製された形態で」は、本明細書で使用する場合、ある化合物について、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または天然の供給源またはこれらの組み合わせから単離した後の化合物の物理的状態を指す。したがって、用語「精製された」、「精製された形態で」または「単離され、精製された形態で」は、ある化合物について、本明細書に記載した１つまたは複数の精製プロセスまたは当業者に周知の１つまたは複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から、本明細書に記載した標準的な分析技術または当業者に周知の標準的な分析技術で特性決定するのに十分な純度で得られた後の化合物の物理的状態を指す。
【００５４】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表に、価数を満足しない状態で書かれた任意の炭素原子およびヘテロ原子は、価数を満足するのに十分な数の水素原子（複数可）を有すると推定されることも注記しておくべきである。
【００５５】
ある化合物中の官能基について、「保護された」という用語が用いられている場合、この化合物が反応を受ける際に、この基が、保護された部位で望ましくない副反応が起こらないように改変された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者には十分に認識されるであろうし、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的な教科書を参照することによって十分に認識されるであろう。
【００５６】
任意の選択肢（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ１１など）が、任意の構成要素中または式（Ｉ）中に２箇所以上存在する場合、他の意味であると示されていない限り、それぞれの箇所の定義は、あらゆる他の箇所の定義とは独立したものである。
【００５７】
本明細書では、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も想定されている。プロドラッグについての論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換され、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を指す。この変換は、種々の機構（例えば、代謝プロセスまたは化学プロセス）によって進行してもよく、例えば、血中の加水分解によって進行してもよい。プロドラッグの使用についての論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されている。
【００５８】
例えば、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、このカルボン酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルまたはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えることによって生成するエステルを含んでいてもよい。
【００５９】
同様に、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、このアルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルで置き換えることによって生成するものであってもよく、ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去して得られる基）などから選択される。
【００６０】
ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体に、アミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、このアミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基で置き換えることによって生成するものであってもよく、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などである。
【００６１】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物ではない状態で存在してもよいし、医薬的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）を有する溶媒和物の形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和物の形態および溶媒和物ではない形態の両方を包含することを意図している。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）が関与している。特定の場合、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液相（ｓｏｌｕｔｉｏｎ−ｐｈａｓｅ）と、単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６２】
本発明の１つ以上の化合物は、場合により、溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）には、抗真菌薬フルコナゾールの酢酸エチル中および水からの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的で、非限定的なプロセスは、周囲温度よりも高い温度で、所望の溶媒（有機溶媒または水、またはこれらの混合物）の所望の量に本発明の化合物を溶解し、この溶液を、標準的な方法で後に単離される結晶を形成するのに十分な速度で冷却する工程を含む。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法のような分析技術によって、溶媒和物（または水和物）として結晶中に溶媒（水）が存在することが示される。
【００６３】
用語「有効量」または「治療的に有効な量」は、ウイルス感染またはウイルスに関連する障害を処置または予防するのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【００６４】
可逆的な変換反応を受けてヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を生じる代謝抱合体（例えば、グルクロニドおよびサルフェート）も、本発明で想定されている。
【００６５】
ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体は、塩を形成してもよく、このような塩はすべて、本発明の範囲内であると意図する。本明細書でヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体と記載する場合、他の意味であると記載されていない限り、その塩の形態への言及も含むものと理解される。用語「塩」は、本明細書で用いる場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、および無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を示す。さらに、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体が、塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）と、酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、双性イオン（「内塩」）を形成してもよく、この双性イオンも、本明細書で使用する場合、用語「塩」に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、毒性がなく、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。例えば、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体と、ある量（例えば、当量）の酸または塩基とを、塩が析出するような媒質中で反応させるか、または水性媒質中で反応させた後に凍結乾燥させることによって、式Ｉの化合物の塩を形成してもよい。
【００６６】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性の医薬化合物から医薬的に有用な塩を形成するのに適していると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編集）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）に記載されている。これらの開示内容を、参照により本明細書に援用する。
【００６７】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンの塩）、アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性窒素を含有する基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような物質（ａｇｅｎｔ）で四級化されていてもよい。
【００６８】
このような酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明の範囲内にある医薬的に許容される塩であると意図し、あらゆる酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的について、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなす。
【００６９】
本発明の化合物の医薬的に許容されるエステルとしては、以下の群が挙げられる。（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、このエステル基のカルボン酸部分のうち、カルボニルではない部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで場合により置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはこの反応性誘導体によってさらにエステル化されていてもよく、または、２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されていてもよい。
【００７０】
ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体は、不斉中心またはキラル中心を含有していてもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在してもよい。ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体のあらゆる立体異性体形態、およびこれらの混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部分を形成することを意図する。さらに、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体に、二重結合または縮合環が組み込まれている場合、ｃｉｓ形態およびｔｒａｎｓ形態の両方、およびこれらの混合物も、本発明の範囲に含まれる。
【００７１】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出など）によって、物理化学的な差に基づいて個々のジアステレオマーに分割することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物のようなキラル補助剤）と反応させることによってジアステレオマー混合物に変換し、このジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解による）ことによって分離することができる。さらに、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これも本発明の一部であるとみなす。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いることによっても分離することができる。
【００７２】
結合としての直線
【００７３】
【化９】
2011503195.tif 000010
は、一般的に、可能な異性体の混合物またはいずれかの異性体を示し、非限定的な例（複数可）としては、（Ｒ）体の立体化学および（Ｓ）体の立体化学を含む。例えば、
【００７４】
【化１０】
2011503195.tif 000011
点線
【００７５】
【化１１】
2011503195.tif 000012
は、任意の結合をあらわす。
【００７６】
環系の内部に引かれた線、例えば、
【００７７】
【化１２】
2011503195.tif 000013
は、その所定の線（結合）が、置換可能な環原子のいずれに結合していてもよいことを示し、環原子の非限定的な例としては、炭素環原子、窒素環原子および硫黄環原子が挙げられる。
【００７８】
当該技術分野で十分に知られているように、特定の原子から線が引かれている結合の末端に何の部分も記載されていないような結合は、他の意味であると記載されていない限り、その結合の末端が、その結合を介して結合したメチル基であることを示す。例えば、
【００７９】
【化１３】
2011503195.tif 000014
本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、およびそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素によって存在する可能性があるもの（エナンチオマー形態（不斉炭素が存在しない場合でも、存在する場合がある）、回転異性体形態、アトロプ異性体、ジアステレオマー形態を含む）も、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）も、本発明の範囲内であることを意図している。例えば、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体に、二重結合または縮合環が組み込まれている場合、ｃｉｓ形態およびｔｒａｎｓ形態の両方、およびこれらの混合物も、本発明の範囲に含まれる。
【００８０】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体が存在しない状態であってもよく、ラセミ体の混合物またはあらゆる他の立体異性体との混合物、または選択された立体異性体との混合物であってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるように、Ｓ配置またはＲ配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などは、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【００８１】
さらに、本発明は、１個以上の原子が、天然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されていること以外は本明細書に引用された化合物と同一である、本発明の同位体標識された化合物も包含する。このような化合物は、治療用試薬、診断用試薬、研究用試薬として有用である。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【００８２】
特定の同位体標識されたヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。三重水素（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）といった同位体は、調製が容易であり、検出可能であるため、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなもっと重い同位体との置換は、代謝安定性が大きい（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期が長くなっているか、または必要な投薬量が減っている）ことによる特定の治療利点を有する場合があり、いくつかの状況下で好ましい場合がある。同位体標識されたヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体は、一般的に、本明細書で以下に記載するスキームおよび／または実施例で開示したものと類似の以下の手順によって、同位体標識されていない試薬を、適切な同位体標識された試薬に換えることによって、調製することができる。
【００８３】
ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、およびヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態も本発明に含まれることを意図する。
【００８４】
次の省略語を以下で使用し、次の省略語は、以下に示す意味を有する。ＢＩＮＡＰは、ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり、ＣＳＡは、ショウノウスルホン酸であり、ＤＢＰＤは、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルであり、ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンであり、ＤＢＮは、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エンであり、ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、Ｄｉｂａｌ−Ｈは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドであり、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり、ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり、ＨＡＴＵは、Ｎ−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート  Ｎ−オキシドであり、ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＬＡＨは、水素化リチウムアルミニウムであり、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり、ｍ−ＣＰＢＡは、ｍ−クロロ過安息香酸であり、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり、ＮａＢＨ４は、水素化ホウ素ナトリウムであり、ＮａＢＨ３ＣＮは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムであり、ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムヘキサメチルジシリルアジドであり、ｐ−ＴｓＯＨは、ｐ−トルエンスルホン酸であり、ｐ−ＴｓＣｌは、ｐ−トルエンスルホニルクロリドであり、ＰＰＴＳは、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネートであり、ＴＭＡＤは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドであり、ＨＲＭＳは、高解像度質量分析であり、ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーであり、ＬＲＭＳは、低解像度質量分析であり、Ｔｒは、トリフェニルメチルであり、Ｔｒｉｓは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、Ｃｉ／ｍｍｏｌは、キュリー／ｍｍｏｌ（比放射能の測定値）であり、Ｋｉは、基質／受容体複合体の解離定数をあらわす。
【００８５】
（式（Ｉ）のヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体）
本発明は、以下の式を有するヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体
【００８６】
【化１４】
2011503195.tif 000015
および医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、式（Ｉ）の化合物について、上に定義されている。
【００８７】
ある実施形態では、Ｒ１は、結合である。
【００８８】
別の実施形態では、Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である。
【００８９】
別の実施形態では、Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【００９０】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【００９１】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【００９２】
別の実施形態では、Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【００９３】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【００９４】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−である。
【００９５】
ある実施形態では、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１は、結合以外である。
【００９６】
別の実施形態では、Ｒ１０は、アリールである。
【００９７】
別の実施形態では、Ｒ１０は、シクロアルキルである。
【００９８】
さらに別の実施形態では、Ｒ１０は、シクロアルケニルである。
【００９９】
別の実施形態では、Ｒ１０は、ヘテロシクロアルケニルである。
【０１００】
別の実施形態では、Ｒ１０は、ヘテロアリールである。
【０１０１】
さらに別の実施形態では、Ｒ１０は、ヘテロシクロアルキルである。
【０１０２】
別の実施形態では、Ｒ１０は、フェニルである。
【０１０３】
さらなる実施形態では、Ｒ１０は、フェニルであり、このフェニルは、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている。
【０１０４】
ある実施形態では、Ｒ１０は、ピリジルである。
【０１０５】
別の実施形態では、Ｒ１０は、フラニルである。
【０１０６】
別の実施形態では、Ｒ１０は、チオフェニルである。
【０１０７】
さらに別の実施形態では、Ｒ１０は、チオフェニルである。
【０１０８】
別の実施形態では、Ｒ１０は、チアゾリルである。
【０１０９】
別の実施形態では、Ｒ１０は、キノリニルである。
【０１１０】
さらなる実施形態では、Ｒ１０は、
【０１１１】
【化１５】
2011503195.tif 000016
である。
【０１１２】
別の実施形態では、Ｒ１０は、
【０１１３】
【化１６】
2011503195.tif 000017
であり、式中、Ｒは、２個までの任意のフェニル置換基またはさらなるフェニル置換基をあらわし、この置換基は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択される。
【０１１４】
別の実施形態では、−Ｒ１０は、
【０１１５】
【化１７】
2011503195.tif 000018
であり、式中、Ｒ１３が、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり；Ｒ１４が、４個までの任意の置換基およびさらなる置換基をあらわし、この置換基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；
【０１１６】
【化１８】
2011503195.tif 000019
が、ピリジル基をあらわし、ここで、この環窒素原子が、５個の置換されていない環原子位置のうち、どの位置にあってもよい。
【０１１７】
別の実施形態では、−Ｒ１０は、
【０１１８】
【化１９】
2011503195.tif 000020
である。
【０１１９】
ある実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、−ＣＮ、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
【０１２０】
別の実施形態では、Ｒ１０は、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのうち、任意のものは、場合により３個までの基で置換されていてもよく、この基は、各々独立して、−ＮＨ２、アルキル、アルケニル、ハロ、−ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから選択される。
【０１２１】
別の実施形態では、Ｒ１０は、フェニル、シクロプロピル、フラニル、ピリジルまたはチオフェニルであり、これらのうち、任意のものは、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択される３個までの基で場合により独立して置換されていてもよい。
【０１２２】
ある実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、アルキルである。
【０１２３】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、−ＣＮ、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
【０１２４】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのうち、任意のものは、３個までの基で場合により置換されていてもよく、これらの基は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択される。
【０１２５】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は、フェニル、シクロプロピル、フラニル、ピリジル、イソオキサゾリルまたはチオフェニルであり、これらのうち、任意のものは、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択される３個までの基で場合により独立して置換されていてもよい。
【０１２６】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−であり、−Ｒ１０は、
【０１２７】
【化２０】
2011503195.tif 000021
であり、式中、Ｒ１３が、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり；Ｒ１４が、４個までの任意の置換基およびさらなる置換基をあらわし、この置換基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；
【０１２８】
【化２１】
2011503195.tif 000022
が、ピリジル基をあらわし、ここで、この環窒素原子が、５個の置換されていない環原子位置のうち、どの位置にあってもよい。
【０１２９】
ある実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルである。
【０１３０】
別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されている。
【０１３１】
さらに別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、
【０１３２】
【化２２】
2011503195.tif 000023
であり、式中、Ｒは、２個までの任意のフェニル置換基およびさらなるフェニル置換基をあらわし、この置換基は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択される。
【０１３３】
別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、
【０１３４】
【化２３】
2011503195.tif 000024
である。
【０１３５】
さらに別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、アルキルである。
【０１３６】
別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、１個または２個のフッ素原子で置換されている。
【０１３７】
さらに別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、１個または２個のメチル基で置換されている。
【０１３８】
ある別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、フッ素原子１個とメチル基１個で置換されている。
【０１３９】
別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、ハロアルキルである。
【０１４０】
さらなる実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−シクロアルキルである。
【０１４１】
別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
【０１４２】
別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、
【０１４３】
【化２４】
2011503195.tif 000025
である。
【０１４４】
ある実施形態では、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１である。
【０１４５】
別の実施形態では、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１である。
【０１４６】
別の実施形態では、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２である。
【０１４７】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１である。
【０１４８】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１である。
【０１４９】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、−アルキレン−アルキルである。
【０１５０】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、−アルキレン−アリールである。
【０１５１】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、−アルキレン−シクロアルキルである。
【０１５２】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
【０１５３】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、−アルキレン−ヘテロアリールである。
【０１５４】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、−アルキレン−ハロアルキルである。
【０１５５】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、−アルキレン−ヒドロキシアルキルである。
【０１５６】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、アルキルである。
【０１５７】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、アリールである。
【０１５８】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、シクロアルキルである。
【０１５９】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキルである。
【０１６０】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、ヘテロアリールである。
【０１６１】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、ハロアルキルである。
【０１６２】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、ヒドロキシアルキルである。
【０１６３】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、−アルキレン−フェニルである。
【０１６４】
ある実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、ベンジルである。
【０１６５】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、ナフチルである。
【０１６６】
ある実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルまたはシクロプロピルである。
【０１６７】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、−ＮＨ２または−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１６８】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【０１６９】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１７０】
ある実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、フェニルである。
【０１７１】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、フェニルであり、このフェニルは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−（アルキレン）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＳＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ピラゾリルまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される３個までの基で場合により置換されている。
【０１７２】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１７３】
ある実施形態では、Ｒ２は、
【０１７４】
【化２５】
2011503195.tif 000026
である。
【０１７５】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【０１７６】
【化２６】
2011503195.tif 000027
である。
【０１７７】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【０１７８】
【化２７】
2011503195.tif 000028
である。
【０１７９】
ある実施形態では、Ｒ３は、
【０１８０】
【化２８】
2011503195.tif 000029
である。
【０１８１】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【０１８２】
【化２９】
2011503195.tif 000030
である。
【０１８３】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【０１８４】
【化３０】
2011503195.tif 000031
である。
【０１８５】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、
【０１８６】
【化３１】
2011503195.tif 000032
である。
【０１８７】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【０１８８】
【化３２】
2011503195.tif 000033
である。
【０１８９】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、
【０１９０】
【化３３】
2011503195.tif 000034
である。
【０１９１】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【０１９２】
【化３４】
2011503195.tif 000035
であり、両Ｒ３０基と、これらが結合している炭素原子とが一緒になって、アリール基またはヘテロアリール基を形成する。
【０１９３】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【０１９４】
【化３５】
2011503195.tif 000036
であり、Ｒ３０基は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択される。
【０１９５】
ある実施形態では、Ｒ３は、
【０１９６】
【化３６】
2011503195.tif 000037
である。
【０１９７】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【０１９８】
【化３７】
2011503195.tif 000038
である。
【０１９９】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【０２００】
【化３８】
2011503195.tif 000039
である。
【０２０１】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、
【０２０２】
【化３９】
2011503195.tif 000040
である。
【０２０３】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、
【０２０４】
【化４０】
2011503195.tif 000041
である。
【０２０５】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【０２０６】
別の実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＦである。
【０２０７】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
【０２０８】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【０２０９】
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【０２１０】
さらに別の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＦである。
【０２１１】
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｆである。
【０２１２】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈある。
【０２１３】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ以外である。
【０２１４】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、アルキルである。
【０２１５】
別の実施形態では、Ｒ５は、ハロまたはハロアルキルである。
【０２１６】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、ハロである。
【０２１７】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、ハロアルキルである。
【０２１８】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
【０２１９】
別の実施形態では、Ｒ５は、エチルである。
【０２２０】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３である。
【０２２１】
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【０２２２】
さらに別の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＦである。
【０２２３】
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ以外である。
【０２２４】
さらなる実施形態では、Ｒ６は、アルキルである。
【０２２５】
さらに別の実施形態では、Ｒ６は、ハロである。
【０２２６】
さらに別の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
【０２２７】
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｆである。
【０２２８】
さらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【０２２９】
ある実施形態では、Ｒ４およびＲ７は、それぞれＨである。
【０２３０】
さらに別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨである。
【０２３１】
別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨである。
【０２３２】
さらなる実施形態では、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｈ以外である。
【０２３３】
別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロアルキルである。
【０２３４】
さらに別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロである。
【０２３５】
別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｃｌである。
【０２３６】
さらなる実施形態では、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｂｒである。
【０２３７】
別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ＣＦ３である。
【０２３８】
ある実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は、
【０２３９】
【化４１】
2011503195.tif 000042
である。
【０２４０】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、アルキルであり、Ｒ３は、
【０２４１】
【化４２】
2011503195.tif 000043
である。
【０２４２】
ある実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ３は、
【０２４３】
【化４３】
2011503195.tif 000044
である。
【０２４４】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、フェニルであり、このフェニルは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−（アルキレン）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＳＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ピラゾリルまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される３個までの基で場合により置換されており、Ｒ３は、
【０２４５】
【化４４】
2011503195.tif 000045
である。
【０２４６】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０２４７】
【化４５】
2011503195.tif 000046
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は、
【０２４８】
【化４６】
2011503195.tif 000047
である。
【０２４９】
さらに別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０２５０】
【化４７】
2011503195.tif 000048
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、アルキルであり、Ｒ３は、
【０２５１】
【化４８】
2011503195.tif 000049
である。
【０２５２】
ある実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０２５３】
【化４９】
2011503195.tif 000050
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ３は、
【０２５４】
【化５０】
2011503195.tif 000051
である。
【０２５５】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０２５６】
【化５１】
2011503195.tif 000052
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、フェニルであり、このフェニルは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−（アルキレン）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＳＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ピラゾリルまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される３個までの基で場合により置換されており、Ｒ３は、
【０２５７】
【化５２】
2011503195.tif 000053
である。
【０２５８】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０２５９】
【化５３】
2011503195.tif 000054
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は、
【０２６０】
【化５４】
2011503195.tif 000055
である。
【０２６１】
さらに別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０２６２】
【化５５】
2011503195.tif 000056
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、アルキルであり、Ｒ３は、
【０２６３】
【化５６】
2011503195.tif 000057
である。
【０２６４】
ある実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０２６５】
【化５７】
2011503195.tif 000058
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ３は、
【０２６６】
【化５８】
2011503195.tif 000059
である。
【０２６７】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０２６８】
【化５９】
2011503195.tif 000060
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、フェニルであり、このフェニルは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−（アルキレン）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＳＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ピラゾリルまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される３個までの基で場合により置換されており、Ｒ３は、
【０２６９】
【化６０】
2011503195.tif 000061
である。
【０２７０】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は、
【０２７１】
【化６１】
2011503195.tif 000062
である。
【０２７２】
さらに別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、アルキルであり、Ｒ３は、
【０２７３】
【化６２】
2011503195.tif 000063
である。
【０２７４】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ３は、
【０２７５】
【化６３】
2011503195.tif 000064
である。
【０２７６】
さらに別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、フェニルであり、このフェニルは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−（アルキレン）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＳＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ピラゾリルまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される３個までの基で場合により置換されており、Ｒ３は、
【０２７７】
【化６４】
2011503195.tif 000065
である。
【０２７８】
さらなる実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は、
【０２７９】
【化６５】
2011503195.tif 000066
である。
【０２８０】
ある実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−アルキルであり、Ｒ３は、
【０２８１】
【化６６】
2011503195.tif 000067
である。
【０２８２】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、フェニルであり、このフェニルは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−（アルキレン）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＳＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ピラゾリルまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される３個までの基で場合により置換されており、Ｒ３は、
【０２８３】
【化６７】
2011503195.tif 000068
である。
【０２８４】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０２８５】
【化６８】
2011503195.tif 000069
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、フェニルであり、このフェニルは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−（アルキレン）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＳＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ピラゾリルまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される３個までの基で場合により置換されており、Ｒ３は、
【０２８６】
【化６９】
2011503195.tif 000070
であり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロまたはハロアルキルである。
【０２８７】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０２８８】
【化７０】
2011503195.tif 000071
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、フェニルであり、このフェニルは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−（アルキレン）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＳＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ピラゾリルまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される３個までの基で場合により置換されており、Ｒ３は、
【０２８９】
【化７１】
2011503195.tif 000072
であり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロまたはハロアルキルである。
【０２９０】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は、
【０２９１】
【化７２】
2011503195.tif 000073
であり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロまたはハロアルキルである。
【０２９２】
さらに別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、アルキルであり、Ｒ３は、
【０２９３】
【化７３】
2011503195.tif 000074
であり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロまたはハロアルキルである。
【０２９４】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたは−ＣＨ２−シクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ３は、
【０２９５】
【化７４】
2011503195.tif 000075
であり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロまたはハロアルキルである。
【０２９６】
さらに別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、フェニルであり、このフェニルは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−（アルキレン）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＳＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ピラゾリルまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される３個までの基で場合により置換されており、Ｒ３は、
【０２９７】
【化７５】
2011503195.tif 000076
であり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロまたはハロアルキルである。
【０２９８】
さらなる実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、場合により、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は、
【０２９９】
【化７６】
2011503195.tif 000077
であり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロまたはハロアルキルである。
【０３００】
ある実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、場合により、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−アルキルであり、Ｒ３は、
【０３０１】
【化７７】
2011503195.tif 000078
であり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロまたはハロアルキルである。
【０３０２】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、場合により、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、フェニルであり、このフェニルは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−（アルキレン）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＳＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−（アルキレン）ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ピラゾリルまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される３個までの基で場合により置換されており、Ｒ３は、
【０３０３】
【化７８】
2011503195.tif 000079
であり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロまたはハロアルキルである。
【０３０４】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）を有する。
【０３０５】
【化７９】
2011503195.tif 000080
〔式中、
Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−であり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ３は、
【０３０６】
【化８０】
2011503195.tif 000081
であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、この置換基は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
Ｒ１１は、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
それぞれの場合のＲ１２は、Ｈ、アルキルまたはハロであるか、２個のジェミナルな関係にあるＲ１２基と、これらが結合している共通の炭素原子とが一緒になって、３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
それぞれの場合のＲ３０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルまたは−ＣＮであるか、または２個の隣接するＲ３０基と、これらが結合している炭素原子とが一緒になって、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し；
ｒは、１〜４の範囲の整数である。]
ある実施形態では、式（Ｉａ）の化合物について、
Ｒ１が、−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ３が、
【０３０７】
【化８１】
2011503195.tif 000082
であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの置換基は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
Ｒ１１が、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
ｒが、１〜４の範囲の整数である。
【０３０８】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物について、
Ｒ１が、−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ３が、
【０３０９】
【化８２】
2011503195.tif 000083
であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０が、フェニルであり、このフェニルが、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、この置換基が、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
Ｒ１１が、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
ｒが、１〜４の範囲の整数である。
【０３１０】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物について、
Ｒ１が、−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ３が、
【０３１１】
【化８３】
2011503195.tif 000084
であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０が、フェニルであり、このフェニルが、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、この置換基が、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
Ｒ１１が、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
ｒが、１〜４の範囲の整数である。
【０３１２】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物について、
Ｒ１が、−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ３が、
【０３１３】
【化８４】
2011503195.tif 000085
であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ５が、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３であり；
Ｒ１０が、フェニルであり、このフェニルが、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、この置換基が、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
Ｒ１１が、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルまたはシクロプロピルであり；
それぞれの場合のＲ１２が、Ｈ、アルキルまたはハロであるか、または２個のジェミナルな関係にあるＲ１２基と、これらが結合している共通の炭素原子とが一緒になって、３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
ｒが、１〜４の範囲の整数である。
【０３１４】
さらなる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物について、
Ｒ１が、−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ３が、
【０３１５】
【化８５】
2011503195.tif 000086
であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０が、フェニルであり、このフェニルが、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、この置換基が、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
Ｒ１１が、メチル、フェニルまたはシクロプロピルであり；
ｒが、１〜４の範囲の整数である。
【０３１６】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、互いに独立して選択される。
【０３１７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、精製された形態である。
【０３１８】
（式（ＩＩ）のヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体）
さらに、本発明は、以下の式を有するヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体
【０３１９】
【化８６】
2011503195.tif 000087
および医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、式（ＩＩ）の化合物について、上に定義されている。
【０３２０】
ある実施形態では、Ｒ１は、結合である。
【０３２１】
別の実施形態では、Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である。
【０３２２】
別の実施形態では、Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【０３２３】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【０３２４】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【０３２５】
別の実施形態では、Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【０３２６】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【０３２７】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−である。
【０３２８】
ある実施形態では、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１は、結合以外である。
【０３２９】
別の実施形態では、Ｒ１０は、アリールである。
【０３３０】
別の実施形態では、Ｒ１０は、シクロアルキルである。
【０３３１】
さらに別の実施形態では、Ｒ１０は、シクロアルケニルである。
【０３３２】
別の実施形態では、Ｒ１０は、ヘテロシクロアルケニルである。
【０３３３】
別の実施形態では、Ｒ１０は、ヘテロアリールである。
【０３３４】
さらに別の実施形態では、Ｒ１０は、ヘテロシクロアルキルである。
【０３３５】
別の実施形態では、Ｒ１０は、フェニルである。
【０３３６】
さらなる実施形態では、Ｒ１０は、フェニルであり、このフェニルが、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている。
【０３３７】
ある実施形態では、Ｒ１０は、ピリジルである。
【０３３８】
別の実施形態では、Ｒ１０は、フラニルである。
【０３３９】
別の実施形態では、Ｒ１０は、チオフェニルである。
【０３４０】
さらに別の実施形態では、Ｒ１０は、チオフェニルである。
【０３４１】
別の実施形態では、Ｒ１０は、チアゾリルである。
【０３４２】
別の実施形態では、Ｒ１０は、キノリニルである。
【０３４３】
さらなる実施形態では、Ｒ１０は、
【０３４４】
【化８７】
2011503195.tif 000088
である。
【０３４５】
別の実施形態では、−Ｒ１０は、
【０３４６】
【化８８】
2011503195.tif 000089
であり、式中、Ｒは、２個までの任意のフェニル置換基およびさらなるフェニル置換基をあらわし、この置換基は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択される。
【０３４７】
別の実施形態では、−Ｒ１０は、
【０３４８】
【化８９】
2011503195.tif 000090
であり、式中、Ｒ１３が、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり；Ｒ１４が、４個までの任意の置換基およびさらなる置換基をあらわし、この置換基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；
【０３４９】
【化９０】
2011503195.tif 000091
が、ピリジル基をあらわし、ここで、この環窒素原子が、５個の置換されていない環原子位置のうち、どの位置にあってもよい。
【０３５０】
別の実施形態では、−Ｒ１０は、
【０３５１】
【化９１】
2011503195.tif 000092
である。
【０３５２】
ある実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、−ＣＮ、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
【０３５３】
別の実施形態では、Ｒ１０は、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのうち、任意のものは、場合により３個までの基で置換されていてもよく、この基は、各々独立して、−ＮＨ２、アルキル、アルケニル、ハロ、−ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから選択される。
【０３５４】
別の実施形態では、Ｒ１０は、フェニル、シクロプロピル、フラニル、ピリジルまたはチオフェニルであり、これらのうち、任意のものは、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択される３個までの基で場合により独立して置換されていてもよい。
【０３５５】
ある実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、アルキルである。
【０３５６】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、−ＣＮ、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
【０３５７】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのうち、任意のものは、３個までの基で場合により置換されていてもよく、これらの置換基は、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０３５８】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は、フェニル、シクロプロピル、フラニル、ピリジル、イソオキサゾリルまたはチオフェニルであり、これらのうち、任意のものは、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択される３個までの基で場合により独立して置換されていてもよい。
【０３５９】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−であり、−Ｒ１０は、
【０３６０】
【化９２】
2011503195.tif 000093
であり、式中、Ｒ１３が、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり；Ｒ１４が、４個までの任意の置換基およびさらなる置換基をあらわし、この置換基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；
【０３６１】
【化９３】
2011503195.tif 000094
が、ピリジル基をあらわし、ここで、この環窒素原子が、５個の置換されていない環原子位置のうち、どの位置にあってもよい。
【０３６２】
ある実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルである。
【０３６３】
別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されている。
【０３６４】
さらに別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、
【０３６５】
【化９４】
2011503195.tif 000095
であり、式中、Ｒは、２個までの任意のフェニル置換基およびさらなるフェニル置換基をあらわし、この置換基は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択される。
【０３６６】
別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、
【０３６７】
【化９５】
2011503195.tif 000096
である。
【０３６８】
さらに別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、アルキルである。
【０３６９】
別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、１個または２個のフッ素原子で置換されている。
【０３７０】
さらに別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、１個または２個のメチル基で置換されている。
【０３７１】
ある別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、フッ素原子１個とメチル基１個で置換されている。
【０３７２】
別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、ハロアルキルである。
【０３７３】
さらなる実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−シクロアルキルである。
【０３７４】
別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
【０３７５】
別の実施形態では、−Ｒ１−Ｒ１０は、
【０３７６】
【化９６】
2011503195.tif 000097
である。
【０３７７】
ある実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
【０３７８】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
【０３７９】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【０３８０】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
【０３８１】
別の実施形態では、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【０３８２】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、−アルキルである。
【０３８３】
別の実施形態では、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリールである。
【０３８４】
別の実施形態では、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキルである。
【０３８５】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニルである。
【０３８６】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキルである。
【０３８７】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールである。
【０３８８】
別の実施形態では、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニルである。
【０３８９】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【０３９０】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０３９１】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０３９２】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２または−［［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールであり、ヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される。
【０３９３】
ある実施形態では、Ｒ３は、
【０３９４】
【化９７】
2011503195.tif 000098
である。
【０３９５】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【０３９６】
【化９８】
2011503195.tif 000099
である。
【０３９７】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【０３９８】
【化９９】
2011503195.tif 000100
である。
【０３９９】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、
【０４００】
【化１００】
2011503195.tif 000101
である。
【０４０１】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【０４０２】
【化１０１】
2011503195.tif 000102
である。
【０４０３】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、
【０４０４】
【化１０２】
2011503195.tif 000103
である。
【０４０５】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【０４０６】
【化１０３】
2011503195.tif 000104
であり、両Ｒ３０基と、これらが結合している炭素原子とが一緒になって、アリール基またはヘテロアリール基を形成する。
【０４０７】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【０４０８】
【化１０４】
2011503195.tif 000105
であり、Ｒ３０基は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択される。
【０４０９】
ある実施形態では、Ｒ３は、
【０４１０】
【化１０５】
2011503195.tif 000106
である。
【０４１１】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【０４１２】
【化１０６】
2011503195.tif 000107
である。
【０４１３】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【０４１４】
【化１０７】
2011503195.tif 000108
である。
【０４１５】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、
【０４１６】
【化１０８】
2011503195.tif 000109
である。
【０４１７】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、
【０４１８】
【化１０９】
2011503195.tif 000110
である。
【０４１９】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【０４２０】
別の実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＦである。
【０４２１】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
【０４２２】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【０４２３】
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【０４２４】
さらに別の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＦである。
【０４２５】
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｆである。
【０４２６】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈある。
【０４２７】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ以外である。
【０４２８】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、アルキルである。
【０４２９】
別の実施形態では、Ｒ５は、ハロまたはハロアルキルである。
【０４３０】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、ハロである。
【０４３１】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、ハロアルキルである。
【０４３２】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
【０４３３】
別の実施形態では、Ｒ５は、エチルである。
【０４３４】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３である。
【０４３５】
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【０４３６】
さらに別の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＦである。
【０４３７】
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ以外である。
【０４３８】
さらなる実施形態では、Ｒ６は、アルキルである。
【０４３９】
さらに別の実施形態では、Ｒ６は、ハロである。
【０４４０】
さらに別の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
【０４４１】
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｆである。
【０４４２】
さらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【０４４３】
ある実施形態では、Ｒ４およびＲ７は、それぞれＨである。
【０４４４】
さらに別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨである。
【０４４５】
別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨである。
【０４４６】
さらなる実施形態では、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｈ以外である。
【０４４７】
別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロアルキルである。
【０４４８】
さらに別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロである。
【０４４９】
別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｃｌである。
【０４５０】
さらなる実施形態では、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｂｒである。
【０４５１】
別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ＣＦ３である。
【０４５２】
ある実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ３は、
【０４５３】
【化１１０】
2011503195.tif 000111
である。
【０４５４】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は、
【０４５５】
【化１１１】
2011503195.tif 000112
である。
【０４５６】
ある実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は、
【０４５７】
【化１１２】
2011503195.tif 000113
である。
【０４５８】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ３は、
【０４５９】
【化１１３】
2011503195.tif 000114
である。
【０４６０】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０４６１】
【化１１４】
2011503195.tif 000115
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ３は、
【０４６２】
【化１１５】
2011503195.tif 000116
である。
【０４６３】
さらに別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０４６４】
【化１１６】
2011503195.tif 000117
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は、
【０４６５】
【化１１７】
2011503195.tif 000118
である。
【０４６６】
ある実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０４６７】
【化１１８】
2011503195.tif 000119
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）３であり、Ｒ３は、
【０４６８】
【化１１９】
2011503195.tif 000120
である。
【０４６９】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０４７０】
【化１２０】
2011503195.tif 000121
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ３は、
【０４７１】
【化１２１】
2011503195.tif 000122
である。
【０４７２】
さらに別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０４７３】
【化１２２】
2011503195.tif 000123
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は、
【０４７４】
【化１２３】
2011503195.tif 000124
である。
【０４７５】
ある実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０４７６】
【化１２４】
2011503195.tif 000125
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は、
【０４７７】
【化１２５】
2011503195.tif 000126
である。
【０４７８】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０４７９】
【化１２６】
2011503195.tif 000127
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ３は、
【０４８０】
【化１２７】
2011503195.tif 000128
である。
【０４８１】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ３は、
【０４８２】
【化１２８】
2011503195.tif 000129
である。
【０４８３】
さらに別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は、
【０４８４】
【化１２９】
2011503195.tif 000130
である。
【０４８５】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は、
【０４８６】
【化１３０】
2011503195.tif 000131
である。
【０４８７】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ３は、
【０４８８】
【化１３１】
2011503195.tif 000132
である。
【０４８９】
ある実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ３は、
【０４９０】
【化１３２】
2011503195.tif 000133
である。
【０４９１】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は、
【０４９２】
【化１３３】
2011503195.tif 000134
である。
【０４９３】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は、
【０４９４】
【化１３４】
2011503195.tif 000135
である。
【０４９５】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ３は、
【０４９６】
【化１３５】
2011503195.tif 000136
である。
【０４９７】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０４９８】
【化１３６】
2011503195.tif 000137
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ３は、
【０４９９】
【化１３７】
2011503195.tif 000138
であり；Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロまたはハロアルキルである。
【０５００】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、
【０５０１】
【化１３８】
2011503195.tif 000139
であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ３は、
【０５０２】
【化１３９】
2011503195.tif 000140
であり；Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロまたはハロアルキルである。
【０５０３】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはアルキルであり；Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ３は、
【０５０４】
【化１４０】
2011503195.tif 000141
であり；Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロまたはハロアルキルである。
【０５０５】
さらなる実施形態では、Ｒ１−Ｒ１０は、ベンジルであり、このベンジル基のフェニル部分は、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ３は、
【０５０６】
【化１４１】
2011503195.tif 000142
であり；Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５は、ハロまたはハロアルキルである。
【０５０７】
ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）を有し、
【０５０８】
【化１４２】
2011503195.tif 000143
式中、
Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−であり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は、
【０５０９】
【化１４３】
2011503195.tif 000144
であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、この置換基は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
それぞれの場合のＲ１２が、Ｈ、アルキルまたはハロであるか、または２個のジェミナルな関係にあるＲ１２基と、これらが結合している共通の炭素原子とが一緒になって、３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
それぞれの場合のＲ３０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルまたは−ＣＮであるか、または２個の隣接するＲ３０基と、これらが結合している炭素原子とが一緒になって、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し；
ｒは、１〜４の範囲の整数である。
【０５１０】
別の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物について、
Ｒ１が、−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ３が、
【０５１１】
【化１４４】
2011503195.tif 000145
であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、この置換基が、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
ｒが、１〜４の範囲の整数である。
【０５１２】
別の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物について、
Ｒ１が、−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ３が、
【０５１３】
【化１４５】
2011503195.tif 000146
であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、この置換基が、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
ｒが、１〜４の範囲の整数である。
【０５１４】
さらに別の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物について、
Ｒ１が、−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ３が、
【０５１５】
【化１４６】
2011503195.tif 000147
であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０が、フェニルであり、このフェニルが、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、この置換基が、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
ｒが、１〜４の範囲の整数である。
【０５１６】
ある実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物について、
Ｒ１が、−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ３が、
【０５１７】
【化１４７】
2011503195.tif 000148
であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ５が、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、−ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒ１０が、フェニルであり、このフェニルが、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、この置換基が、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
ｒが、１〜４の範囲の整数である。
【０５１８】
ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、互いに独立して選択される。
【０５１９】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、精製された形態である。
【０５２０】
ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体の非限定的な例を、以下の表と、以下の実施例の章に記載する。
【０５２１】
【表１−１】
2011503195.tif 000149
【０５２２】
【表１−２】
2011503195.tif 000150
【０５２３】
【表１−３】
2011503195.tif 000151
【０５２４】
【表１−４】
2011503195.tif 000152
【０５２５】
【表１−５】
2011503195.tif 000153
【０５２６】
【表１−６】
2011503195.tif 000154
【０５２７】
【表１−７】
2011503195.tif 000155
【０５２８】
【表１−８】
2011503195.tif 000156
【０５２９】
【表１−９】
2011503195.tif 000157
【０５３０】
【表１−１０】
2011503195.tif 000158
【０５３１】
【表１−１１】
2011503195.tif 000159
【０５３２】
【表１−１２】
2011503195.tif 000160
【０５３３】
【表１−１３】
2011503195.tif 000161
【０５３４】
【表１−１４】
2011503195.tif 000162
【０５３５】
【表１−１５】
2011503195.tif 000163
【０５３６】
【表１−１６】
2011503195.tif 000164
【０５３７】
【表１−１７】
2011503195.tif 000165
【０５３８】
【表１−１８】
2011503195.tif 000166
【０５３９】
【表１−１９】
2011503195.tif 000167
【０５４０】
【表１−２０】
2011503195.tif 000168
【０５４１】
【表１−２１】
2011503195.tif 000169
【０５４２】
【表１−２２】
2011503195.tif 000170
【０５４３】
【表１−２３】
2011503195.tif 000171
【０５４４】
【表１−２４】
2011503195.tif 000172
【０５４５】
【表１−２５】
2011503195.tif 000173
【０５４６】
【表１−２６】
2011503195.tif 000174
【０５４７】
【表１−２７】
2011503195.tif 000175
【０５４８】
【表１−２８】
2011503195.tif 000176
【０５４９】
【表１−２９】
2011503195.tif 000177
【０５５０】
【表１−３０】
2011503195.tif 000178
【０５５１】
【表１−３１】
2011503195.tif 000179
【０５５２】
【表１−３２】
2011503195.tif 000180
【０５５３】
【表１−３３】
2011503195.tif 000181
【０５５４】
【表１−３４】
2011503195.tif 000182
【０５５５】
【表１−３５】
2011503195.tif 000183
【０５５６】
【表１−３６】
2011503195.tif 000184
【０５５７】
【表１−３７】
2011503195.tif 000185
【０５５８】
【表１−３８】
2011503195.tif 000186
【０５５９】
【表１−３９】
2011503195.tif 000187
【０５６０】
【表１−４０】
2011503195.tif 000188
【０５６１】
【表１−４１】
2011503195.tif 000189
【０５６２】
【表１−４２】
2011503195.tif 000190
【０５６３】
【表１−４３】
2011503195.tif 000191
【０５６４】
【表１−４４】
2011503195.tif 000192
【０５６５】
【表１−４５】
2011503195.tif 000193
【０５６６】
【表１−４６】
2011503195.tif 000194
【０５６７】
【表１−４７】
2011503195.tif 000195
【０５６８】
【表１−４８】
2011503195.tif 000196
【０５６９】
【表１−４９】
2011503195.tif 000197
【０５７０】
【表１−５０】
2011503195.tif 000198
【０５７１】
【表１−５１】
2011503195.tif 000199
【０５７２】
【表１−５２】
2011503195.tif 000200
【０５７３】
【表１−５３】
2011503195.tif 000201
【０５７４】
【表１−５４】
2011503195.tif 000202
【０５７５】
【表１−５５】
2011503195.tif 000203
および医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ。
【０５７６】
（ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体の製造方法）
ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を製造するのに有用な方法を、以下のスキーム１〜８と、実施例の章とに記載する。インドール類を合成するのに有用な一般的に知られている方法の例は、例えば、Ｇ．Ｒ．ＨｕｍｐｈｒｅｙおよびＪ．Ｔ．Ｋｕｅｔｈｅ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １０６：２８７５−２９１１、２００６に記載されている。
【０５７７】
スキーム１には、式Ａ−４の化合物を製造する方法を記載しており、この化合物は、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を製造するのに有用な中間体である。
【０５７８】
スキーム１
【０５７９】
【化１４８】
2011503195.tif 000204
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物について上に定義しており、Ｒは、エチルである。
【０５８０】
スキーム３に概略を記載した方法を用い、式Ａ−１のアニリン化合物を、式Ａ−４のインドール化合物に変換することができる。スキーム３の方法は、Ｎａｚａｒｅら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、１１６：４６２６−４６２９（２００４）に記載されている。または、有機合成分野の当業者には周知のＦｉｓｃｈｅｒインドール合成のような種々のインドール合成方法を用い、式Ａ−４の化合物を、式Ａ−１の化合物から得ることができる。
【０５８１】
スキーム２には、式Ｂ−４およびＢ−６の化合物を製造するのに有用な方法を記載しており、これらの化合物は、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を製造するのに有用な中間体である。
【０５８２】
スキーム２
【０５８３】
【化１４９】
2011503195.tif 000205
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７については、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物について上に定義しており、Ｒは、エチルである。
【０５８４】
式Ｂ−１の置換アニリン（Ｒ７はＨである）を、臭素を用いてジブロモ化し、式Ｂ−２の化合物を得ることができる。塩化スズ（ＩＩ）を用いて選択的に脱ブロモ化し、対応する式Ｂ−３のモノブロモ化合物を得て、次いで、この化合物を、ピルベート存在下、パラジウム触媒によって環化し、式Ｂ−４の化合物（Ｒ７はＨである）を得ることができる。または、式Ｂ−１の化合物（Ｒ７はＨ以外である）を、臭素を用いてモノブロモ化し、式Ｂ−５の化合物を得てもよい。次いで、式Ｂ−５の化合物を、ピルベート存在下、パラジウム触媒によって環化し、式Ｂ−６の化合物（Ｒ７は、Ｈ以外である）を得てもよい。
【０５８５】
スキーム３には、式Ｃ−５の化合物を製造するのに有用な方法を示しており、この化合物は、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を製造するのに有用な中間体である。
【０５８６】
スキーム３
【０５８７】
【化１５０】
2011503195.tif 000206
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７については、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物について上に定義しており、Ａは、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０５８８】
トリエチルアミンのような塩基の存在下、トリホスゲンを用い、式Ｃ−１の３−アミノインドール化合物を、式Ｃ−２の化合物に変換してもよい。次いで、式Ｃ−２の化合物を式Ｃ−３の化合物と反応させ、式Ｃ−４の尿素化合物を得てもよい。式Ｃ−４の化合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を用い、塩基触媒によって閉環させ、式Ｃ−５の化合物に変換してもよい。
【０５８９】
スキーム４には、式Ｃ−５の化合物を製造するのに有用な方法を示しており、この化合物は、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を製造するのに有用な中間体である。
【０５９０】
スキーム４
【０５９１】
【化１５１】
2011503195.tif 000207
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７については、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物について上に定義しており、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０５９２】
式Ａ−４、Ｂ−４またはＢ−６のいずれかの化合物を亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）で処理することによって、式Ｄ−１の化合物に変換することができる。式Ｄ−１の化合物を、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）で処理することによって、式Ｄ−２の化合物に変換することができる。
【０５９３】
スキーム５には、式Ｅ−５の化合物を製造するのに有用な方法を示しており、この化合物は、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を製造するのに有用な中間体である。
【０５９４】
スキーム５
【０５９５】
【化１５２】
2011503195.tif 000208
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７については、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物について上に定義している。
【０５９６】
ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、式Ｅ−１のフルオロフェニル化合物を、式Ｅ−２のアミンと反応させ、式Ｅ−３のアミノフェニル化合物を得てもよい。次いで、式Ｅ−３の化合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（Ｅ−４）と反応させ、式Ｅ−５の２−カルボエトキシインドール化合物を得てもよい。
【０５９７】
スキーム６には、式Ｆ−４の化合物を製造するのに有用な方法を示しており、この化合物は、式（Ｉ)のヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体に対応し、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１である。
【０５９８】
スキーム６
【０５９９】
【化１５３】
2011503195.tif 000209
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１については、式（Ｉ）の化合物について上に定義しており、Ａは、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンである。
【０６００】
式Ｆ−１の化合物をトリフルオロ酢酸で処理し、式Ｆ−２の化合物を得てもよい。次いで、式Ｆ−２の化合物を、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下、式Ｆ−３の化合物と反応させ、式Ｆ−４の化合物を得てもよい。
【０６０１】
スキーム７には、Ｒ２がアミドである式（ＩＩ）の化合物に対応する、式Ｊの化合物を製造するのに有用な方法を示している。
【０６０２】
スキーム７
【０６０３】
【化１５４】
2011503195.tif 000210
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０については、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物について上に定義している。
【０６０４】
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）存在下、式Ｇの２−カルボキシインドール化合物を、式ＮＨ（Ｒ９）２のアミンとカップリングさせ、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である式（Ｉ）の化合物に対応する、式Ｊの化合物を得てもよい。
【０６０５】
スキーム８には、Ｒ２が
【０６０６】
【化１５５】
2011503195.tif 000211
である式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用な方法を示している。
【０６０７】
スキーム８
【０６０８】
【化１５６】
2011503195.tif 000212
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ２０については、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物について上に定義している。
【０６０９】
式Ｇの２−カルボキシインドール化合物を、式８Ａの化合物と反応させ、Ｒ２が
【０６１０】
【化１５７】
2011503195.tif 000213
であるヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体に対応する、式Ｋの化合物を得てもよい。
【０６１１】
スキーム１〜８に記載した出発材料および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（セントルイス、ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（フェアローン、ＮＪ）のような商業的な供給業者から入手可能であるか、または有機合成分野の当業者には周知の方法を用いて調製することができる。
【０６１２】
当業者は、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体の合成は、特定の官能基を保護すること（すなわち、特定の反応条件に化学的に適合させるための誘導体化）が必要な場合があることを理解するであろう。ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体の種々の官能基に適した保護基、および保護基の導入方法および除去方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９９９）に記載されている。
【０６１３】
当業者は、付属（ａｐｐｅｎｄａｇｅ）置換基の選択によって、ある経路が最適となることを理解するであろう。さらに、当業者は、ある場合には、工程の順序を制御して、官能基が適合しない状況を避けなければならないことを理解するであろう。当業者は、もっと収束的な経路（すなわち、分子の特定の部分について直線的ではない経路または予備集合（ｐｒｅａｓｓｅｍｂｌｙ）経路）が標的化合物の集合の方法に対してより効率のよい方法であることを理解するであろう。ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を調製するのに適した方法を、以上のスキーム１〜８に記載している。
【０６１４】
当業者は、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体の合成には、アミド結合の構築が必要な場合もあることを理解するであろう。この方法としては、限定されないが、反応性カルボキシ誘導体を使用すること（例えば、酸ハロゲン化物、またはエステルを高温で使用すること）、または酸をアミンとのカップリング剤（例えば、ＤＥＣｌ、ＤＣＣ）とともに０℃〜１００℃で使用することが挙げられる。この反応に適した溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。この反応は、加圧下または密閉容器中で行うことができる。
【０６１５】
出発材料およびスキーム１〜８に記載の方法を用いて調製した中間体は、所望な場合、従来の技術（限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む）を用いて単離し、精製してもよい。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を用いてその特性を決定することができる。
【実施例】
【０６１６】
一般的な方法
市販の溶媒、試薬および中間体は、受領したままの状態で使用した。市販されていない試薬および中間体は、以下に記載するような方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）で得て、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場側のｐｐｍとして報告し、同時に、プロトンの数、多重度およびカップリング定数（括弧内にヘルツで示す）を報告する。ＬＣ／ＭＳデータが存在する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流（０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、５〜７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−停止）を用いて行った。保持時間および観測された親イオンが与えられている。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｂｉｏｔａｇｅ．Ｉｎｃ製のあらかじめ充填された順相シリカを用いて行うか、またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のバルクシリカを用いて行った。
【０６１７】
（実施例１）
化合物３０の調製
【０６１８】
【化１５８】
2011503195.tif 000214
工程Ａ−化合物１Ｃの合成
【０６１９】
【化１５９】
2011503195.tif 000215
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル１Ａ（１．１１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）チオフェン１Ｂ（１．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）のトリフルオロメチルベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器において１６０℃で３０分間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、２−［（チオフェン−３−イル−メチル）アミノ］−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル１Ｃ（１．４２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。
【０６２０】
工程Ｂ−化合物１Ｅの合成
【０６２１】
【化１６０】
2011503195.tif 000216
２−［（チオフェン−３−イル−メチル）アミノ］−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル１Ｃ（１．４２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート１Ｄ（１．４７ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−アミノ−１−チオフェン−３−イル−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１Ｅ（１．７４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を得た。
【０６２２】
工程Ｃ−化合物１Ｆの合成
【０６２３】
【化１６１】
2011503195.tif 000217
３−アミノ−１−チオフェン−３−イル−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１Ｅ（１．７４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．４４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８９ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流状態で３時間加熱した。トルエン（５０ｍＬ）を加え、有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、３−イソシアナト−１−チオフェン−３−イル−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１Ｆを得て、これを精製することなく次の工程で使用した。
【０６２４】
工程Ｄ−化合物１Ｈの合成
【０６２５】
【化１６２】
2011503195.tif 000218
３−イソシアナト−１−チオフェン−３−イル−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１Ｆ（約４．３９ｍｍｏｌ）のトリフルオロメチルベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル１Ｇ（１．３８ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器において１５０℃で２０分間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−［３−（４−メトキシカルボニル−チオフェン−３−イル）−ウレイド］−１−チオフェン−３−イル−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１Ｈ（１．５０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を得た。
【０６２６】
工程Ｅ−化合物１Ｊの合成
【０６２７】
【化１６３】
2011503195.tif 000219
３−［３−（４−メトキシカルボニル−チオフェン−３−イル）−ウレイド］−１−チオフェン−３−イル−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１Ｈ（１．５０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）溶液に、０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（７．８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器において１００℃で２０分間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、３−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１−チオフェン−３−イル−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１Ｊを得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６２８】
工程Ｆ−化合物３０の合成
【０６２９】
【化１６４】
2011503195.tif 000220
３−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１−チオフェン−３−イル−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１Ｊ（約２．５９ｍｍｏｌ）のサンプルに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３０％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物のサンプル（６０ｍｇ）をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、化合物３０（３４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を得た。
【０６３０】
（実施例２）
化合物９８の調製
【０６３１】
【化１６５】
2011503195.tif 000221
化合物３０（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）および無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、メタンスルホンアミド（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（６２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、化合物９８（０．１５６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を得た。
【０６３２】
（実施例３）
化合物２６６の調製
【０６３３】
【化１６６】
2011503195.tif 000222
５−クロロ−３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２８（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ΗＡＴＵ）（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、化合物２６６（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を得た。
【０６３４】
（実施例４）
化合物１２７の調製
【０６３５】
【化１６７】
2011503195.tif 000223
化合物２６６（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、塩化第一スズ二水和物（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器において１２０℃で２０分間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、化合物１２７（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を得た。
【０６３６】
（実施例５）
化合物６５の調製
【０６３７】
【化１６８】
2011503195.tif 000224
工程Ａ−化合物５Ｂの合成
【０６３８】
【化１６９】
2011503195.tif 000225
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル１Ａ（１０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（１００ｍＬ）溶液に、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル５Ａ（１３．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５Ｂ（１５．２ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を得た。
【０６３９】
工程Ｂ−化合物５Ｄの合成
【０６４０】
【化１７０】
2011503195.tif 000226
（２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５Ｂ（１１．７ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．７４ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、クロロギ酸ベンジル５Ｃ（１０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−５−トリフルオロメチルインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５Ｄ（５．９６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を得た。
【０６４１】
工程Ｃ−化合物５Ｅの合成
【０６４２】
【化１７１】
2011503195.tif 000227
３−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−５−トリフルオロメチルインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５Ｄ（１．７８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．４２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流状態で２時間加熱した。トルエン（５０ｍＬ）を加え、有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、１−ベンジルオキシカルボニル−３−イソシアナト−５−トリフルオロメチルインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５Ｅを得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６４３】
工程Ｄ−化合物５Ｇの合成
【０６４４】
【化１７２】
2011503195.tif 000228
１−ベンジルオキシカルボニル−３−イソシアナト−５−トリフルオロメチルインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５Ｅ（約４．１０ｍｍｏｌ）のトリフルオロメチルベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル５Ｆ（１．３０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器中、反応混合物を１５０℃で３０分間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ベンジルオキシカルボニル−３−［３−（４−メトキシカルボニルチオフェン−３−イル）−ウレイド］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５Ｇ（１．８９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を得た。
【０６４５】
工程Ｅ−化合物５Ｈの合成
【０６４６】
【化１７３】
2011503195.tif 000229
１−ベンジルオキシカルボニル−３−［３−（４−メトキシカルボニルチオフェン−３−イル）−ウレイド］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５Ｇ（５．２９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５０ｍＬ）溶液に、０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器において１００℃で１０分間加熱した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５Ｈ（３．３６ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を得た。
【０６４７】
工程Ｆ−化合物５Ｉの合成
【０６４８】
【化１７４】
2011503195.tif 000230
３−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］−ピリミジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５Ｈ（３．３０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５Ｉ（２．８５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を得た。
【０６４９】
工程Ｇ−化合物５Ｋの合成
【０６５０】
【化１７５】
2011503195.tif 000231
３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５Ｉ（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）および無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロベンジルブロミド５Ｊ（１４．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を飽和塩化アンモニウム溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５Ｋを得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６５１】
工程Ｈ−化合物６５の合成
【０６５２】
【化１７６】
2011503195.tif 000232
３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５Ｋ（約０．０５４ｍｍｏｌ）のサンプルに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２０％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、化合物６５（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を得た。
【０６５３】
（実施例６）
化合物３９の調製
【０６５４】
【化１７７】
2011503195.tif 000233
３−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２１２（１４．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ジクロロメタン中の１Ｍ三臭化ホウ素溶液（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、化合物３９（９．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を得た。
【０６５５】
（実施例７）
化合物２６７の調製
【０６５６】
【化１７８】
2011503195.tif 000234
５−アミノ−３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７Ａ（５６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．７ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）溶液に、ＭＰ−シアノ水素化ホウ素樹脂（２．４２ｍｍｏｌ／ｇ、８５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％（ｗ／ｗ）、１１２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。樹脂を濾過によって除去した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、化合物２６７（３６．４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を得た。
【０６５７】
（実施例８）
化合物８の調製
【０６５８】
【化１７９】
2011503195.tif 000235
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物８を調製した。
【０６５９】
（実施例９）
化合物１２９の調製
【０６６０】
【化１８０】
2011503195.tif 000236
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルを工程Ｄで用い、化合物１２９を調製した。
【０６６１】
（実施例１０）
化合物１３０の調製
【０６６２】
【化１８１】
2011503195.tif 000237
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチルを工程Ｄで用い、化合物１３０を調製した。
【０６６３】
（実施例１１）
化合物１３の調製
【０６６４】
【化１８２】
2011503195.tif 000238
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１３を調製した。
【０６６５】
（実施例１２）
化合物１３１の調製
【０６６６】
【化１８３】
2011503195.tif 000239
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１３１を調製した。
【０６６７】
（実施例１３）
化合物１２の調製
【０６６８】
【化１８４】
2011503195.tif 000240
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１２を調製した。
【０６６９】
（実施例１４）
化合物１３２の調製
【０６７０】
【化１８５】
2011503195.tif 000241
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１３２を調製した。
【０６７１】
（実施例１５）
化合物１３３の調製
【０６７２】
【化１８６】
2011503195.tif 000242
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１３３を調製した。
【０６７３】
（実施例１６）
化合物１３４の調製
【０６７４】
【化１８７】
2011503195.tif 000243
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチルを工程Ｄで用い、化合物１３４を調製した。
【０６７５】
（実施例１７）
化合物１３５の調製
【０６７６】
【化１８８】
2011503195.tif 000244
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、アミノテレフタル酸ジメチルを工程Ｄで用い、化合物１３５を調製した。
【０６７７】
（実施例１８）
化合物１３６の調製
【０６７８】
【化１８９】
2011503195.tif 000245
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルを工程Ｄで用い、化合物１３６を調製した。
【０６７９】
（実施例１９）
化合物１３７の調製
【０６８０】
【化１９０】
2011503195.tif 000246
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１３７を調製した。
【０６８１】
（実施例２０）
化合物５１の調製
【０６８２】
【化１９１】
2011503195.tif 000247
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを工程Ｄで用い、化合物５１を調製した。
【０６８３】
（実施例２１）
化合物１３８の調製
【０６８４】
【化１９２】
2011503195.tif 000248
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１３８を調製した。
【０６８５】
（実施例２２）
化合物１３９の調製
【０６８６】
【化１９３】
2011503195.tif 000249
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１３９を調製した。
【０６８７】
（実施例２３）
化合物１４０の調製
【０６８８】
【化１９４】
2011503195.tif 000250
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１４０を調製した。
【０６８９】
（実施例２４）
化合物１４１の調製
【０６９０】
【化１９５】
2011503195.tif 000251
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１４１を調製した。
【０６９１】
（実施例２５）
化合物１４２の調製
【０６９２】
【化１９６】
2011503195.tif 000252
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１４２を調製した。
【０６９３】
（実施例２６）
化合物１４３の調製
【０６９４】
【化１９７】
2011503195.tif 000253
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、２−アミノ−４−フラン−２−イル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１４３を調製した。
【０６９５】
（実施例２７）
化合物１４４の調製
【０６９６】
【化１９８】
2011503195.tif 000254
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、２−アミノ−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１４４を調製した。
【０６９７】
（実施例２８）
化合物１４５の調製
【０６９８】
【化１９９】
2011503195.tif 000255
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１４５を調製した。
【０６９９】
（実施例２９）
化合物１４６の調製
【０７００】
【化２００】
2011503195.tif 000256
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、５−アミノ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１４６を調製した。
【０７０１】
（実施例３０）
化合物１の調製
【０７０２】
【化２０１】
2011503195.tif 000257
工程Ｆに記載の方法を用い、マイクロ反応器中、１２０℃で３０分間、トリフルオロ酢酸を使用し、化合物１を調製した。
【０７０３】
（実施例３１）
化合物１４７の調製
【０７０４】
【化２０２】
2011503195.tif 000258
実施例３に記載の方法を用い、２，２，２−トリフルオロエチルアミンを用いて、化合物１３８から化合物１４７を調製した。
【０７０５】
（実施例３２）
化合物１４８の調製
【０７０６】
【化２０３】
2011503195.tif 000259
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１４８を調製した。
【０７０７】
（実施例３３）
化合物１４９の調製
【０７０８】
【化２０４】
2011503195.tif 000260
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、３−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１４９を調製した。
【０７０９】
（実施例３４）
化合物１５０の調製
【０７１０】
【化２０５】
2011503195.tif 000261
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、３−アミノイソニコチン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１５０を調製した。
【０７１１】
（実施例３５）
化合物１５１の調製
【０７１２】
【化２０６】
2011503195.tif 000262
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、４−アミノニコチン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１５１を調製した。
【０７１３】
（実施例３６）
化合物１５２の調製
【０７１４】
【化２０７】
2011503195.tif 000263
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、３−アミノクロトン酸メチルを工程Ｄで用い、化合物１５２を調製した。
【０７１５】
（実施例３７）
化合物１５３の調製
【０７１６】
【化２０８】
2011503195.tif 000264
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、アミノメチレンマロン酸ジエチルを工程Ｄで用い、化合物１５３を調製した。
【０７１７】
（実施例３８）
化合物１５４の調製
【０７１８】
【化２０９】
2011503195.tif 000265
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、３−アミノ−３−エトキシアクリル酸エチルを工程Ｄで用い、化合物１５４を調製した。
【０７１９】
（実施例３９）
化合物１５５の調製
【０７２０】
【化２１０】
2011503195.tif 000266
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、２−アミノシクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１５５を調製した。
【０７２１】
（実施例４０）
化合物７４の調製
【０７２２】
【化２１１】
2011503195.tif 000267
実施例２に記載の方法を用い、４−シアノベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物７４を調製した。
【０７２３】
（実施例４１）
化合物１５６の調製
【０７２４】
【化２１２】
2011503195.tif 000268
実施例２に記載の方法を用い、２−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１５６を調製した。
【０７２５】
（実施例４２）
化合物１５７の調製
【０７２６】
【化２１３】
2011503195.tif 000269
実施例２に記載の方法を用い、４−メトキシベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１５７を調製した。
【０７２７】
（実施例４３）
化合物１５８の調製
【０７２８】
【化２１４】
2011503195.tif 000270
実施例２に記載の方法を用い、２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１５８を調製した。
【０７２９】
（実施例４４）
化合物１５９の調製
【０７３０】
【化２１５】
2011503195.tif 000271
実施例２に記載の方法を用い、ナフタレン−２−スルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１５９を調製した。
【０７３１】
（実施例４５）
化合物１６０の調製
【０７３２】
【化２１６】
2011503195.tif 000272
実施例２に記載の方法を用い、４−メトキシ−３−メトキシカルボニルベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１６０を調製した。
【０７３３】
（実施例４６）
化合物１６１の調製
【０７３４】
【化２１７】
2011503195.tif 000273
実施例２に記載の方法を用い、６−エトキシベンゾチアゾール−２−スルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１６１を調製した。
【０７３５】
（実施例４７）
化合物１６２の調製
【０７３６】
【化２１８】
2011503195.tif 000274
実施例２に記載の方法を用い、２−メトキシカルボニルベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１６２を調製した。
【０７３７】
（実施例４８）
化合物１６３の調製
【０７３８】
【化２１９】
2011503195.tif 000275
実施例２に記載の方法を用い、４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１６３を調製した。
【０７３９】
（実施例４９）
化合物１６４の調製
【０７４０】
【化２２０】
2011503195.tif 000276
実施例２に記載の方法を用い、４−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１６４を調製した。
【０７４１】
（実施例５０）
化合物１６５の調製
【０７４２】
【化２２１】
2011503195.tif 000277
実施例２に記載の方法を用い、２−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１６５を調製した。
【０７４３】
（実施例５１）
化合物１６６の調製
【０７４４】
【化２２２】
2011503195.tif 000278
実施例２に記載の方法を用い、４−クロロベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１６６を調製した。
【０７４５】
（実施例５２）
化合物１６７の調製
【０７４６】
【化２２３】
2011503195.tif 000279
実施例２に記載の方法を用い、２−フルオロベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１６７を調製した。
【０７４７】
（実施例５３）
化合物１６８の調製
【０７４８】
【化２２４】
2011503195.tif 000280
実施例２に記載の方法を用い、３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１６８を調製した。
【０７４９】
（実施例５４）
化合物１６９の調製
【０７５０】
【化２２５】
2011503195.tif 000281
実施例２に記載の方法を用い、３−ブロモメチルベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１６９を調製した。
【０７５１】
（実施例５５）
化合物１７０の調製
【０７５２】
【化２２６】
2011503195.tif 000282
実施例２に記載の方法を用い、２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１７０を調製した。
【０７５３】
（実施例５６）
化合物１７１の調製
【０７５４】
【化２２７】
2011503195.tif 000283
実施例２に記載の方法を用い、４−フルオロベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１７１を調製した。
【０７５５】
（実施例５７）
化合物１７２の調製
【０７５６】
【化２２８】
2011503195.tif 000284
実施例２に記載の方法を用い、３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１７２を調製した。
【０７５７】
（実施例５８）
化合物１７３の調製
【０７５８】
【化２２９】
2011503195.tif 000285
実施例２に記載の方法を用い、２−クロロベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１７３を調製した。
【０７５９】
（実施例５９）
化合物１７４の調製
【０７６０】
【化２３０】
2011503195.tif 000286
実施例２に記載の方法を用い、３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１７４を調製した。
【０７６１】
（実施例６０）
化合物１７５の調製
【０７６２】
【化２３１】
2011503195.tif 000287
実施例２に記載の方法を用い、３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１７５を調製した。
【０７６３】
（実施例６１）
化合物１７６の調製
【０７６４】
【化２３２】
2011503195.tif 000288
実施例２に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１７６を調製した。
【０７６５】
（実施例６２）
化合物１７７の調製
【０７６６】
【化２３３】
2011503195.tif 000289
実施例２に記載の方法を用い、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１７７を調製した。
【０７６７】
（実施例６３）
化合物１７８の調製
【０７６８】
【化２３４】
2011503195.tif 000290
実施例２に記載の方法を用い、４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１７８を調製した。
【０７６９】
（実施例６４）
化合物１７９の調製
【０７７０】
【化２３５】
2011503195.tif 000291
実施例２に記載の方法を用い、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１７９を調製した。
【０７７１】
（実施例６５）
化合物１８０の調製
【０７７２】
【化２３６】
2011503195.tif 000292
実施例２に記載の方法を用い、４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１８０を調製した。
【０７７３】
（実施例６６）
化合物１８１の調製
【０７７４】
【化２３７】
2011503195.tif 000293
実施例２に記載の方法を用い、４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１８１を調製した。
【０７７５】
（実施例６７）
化合物１８２の調製
【０７７６】
【化２３８】
2011503195.tif 000294
実施例２に記載の方法を用い、４−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１８２を調製した。
【０７７７】
（実施例６８）
化合物１８３の調製
【０７７８】
【化２３９】
2011503195.tif 000295
実施例２に記載の方法を用い、４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１８３を調製した。
【０７７９】
（実施例６９）
化合物１８４の調製
【０７８０】
【化２４０】
2011503195.tif 000296
実施例２に記載の方法を用い、５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１８４を調製した。
【０７８１】
（実施例７０）
化合物１８５の調製
【０７８２】
【化２４１】
2011503195.tif 000297
実施例２に記載の方法を用い、５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１８５を調製した。
【０７８３】
（実施例７１）
化合物１８６の調製
【０７８４】
【化２４２】
2011503195.tif 000298
実施例２に記載の方法を用い、４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１８６を調製した。
【０７８５】
（実施例７２）
化合物１８８の調製
【０７８６】
【化２４３】
2011503195.tif 000299
実施例２に記載の方法を用い、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１８８を調製した。
【０７８７】
（実施例７３）
化合物１８９の調製
【０７８８】
【化２４４】
2011503195.tif 000300
実施例２に記載の方法を用い、２−ブロモベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１８９を調製した。
【０７８９】
（実施例７４）
化合物１９０の調製
【０７９０】
【化２４５】
2011503195.tif 000301
実施例２に記載の方法を用い、３−フルオロベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１９０を調製した。
【０７９１】
（実施例７５）
化合物１９１の調製
【０７９２】
【化２４６】
2011503195.tif 000302
実施例２に記載の方法を用い、２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１９１を調製した。
【０７９３】
（実施例７６）
化合物１９２の調製
【０７９４】
【化２４７】
2011503195.tif 000303
実施例２に記載の方法を用い、２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物１３８から化合物１９２を調製した。
【０７９５】
（実施例７７）
化合物４７の調製
【０７９６】
【化２４８】
2011503195.tif 000304
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、３−シアノベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物４７を調製した。
【０７９７】
（実施例７８）
化合物４１の調製
【０７９８】
【化２４９】
2011503195.tif 000305
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２−フルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物４１を調製した。
【０７９９】
（実施例７９）
化合物５７の調製
【０８００】
【化２５０】
2011503195.tif 000306
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２−フルオロ−３−メチルベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物５７を調製した。
【０８０１】
（実施例８０）
化合物８１の調製
【０８０２】
【化２５１】
2011503195.tif 000307
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、３−クロロ−２−フルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物８１を調製した。
【０８０３】
（実施例８１）
化合物１９３の調製
【０８０４】
【化２５２】
2011503195.tif 000308
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、３−フルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物１９３を調製した。
【０８０５】
（実施例８２）
化合物６８の調製
【０８０６】
【化２５３】
2011503195.tif 000309
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、３，５−ジフルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物６８を調製した。
【０８０７】
（実施例８３）
化合物１９４の調製
【０８０８】
【化２５４】
2011503195.tif 000310
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、５−メトキシカルボニル−フラン−２−イル−メチルブロミドを工程Ｇで用い、化合物１９４を調製した。
【０８０９】
（実施例８４）
化合物４８の調製
【０８１０】
【化２５５】
2011503195.tif 000311
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２−シアノベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物４８を調製した。
【０８１１】
（実施例８５）
化合物４３の調製
【０８１２】
【化２５６】
2011503195.tif 000312
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２，５−ジフルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物４３を調製した。
【０８１３】
（実施例８６）
化合物７５の調製
【０８１４】
【化２５７】
2011503195.tif 000313
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで使用し、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、５−クロロ−２−フルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物７５を調製した。
【０８１５】
（実施例８７）
化合物１９５の調製
【０８１６】
【化２５８】
2011503195.tif 000314
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−メチルブロミドを工程Ｇで用い、化合物１９５を調製した。
【０８１７】
（実施例８８）
化合物１９６の調製
【０８１８】
【化２５９】
2011503195.tif 000315
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、５−エトキシカルボニル−フラン−２−イル−メチルブロミドを工程Ｇで用い、化合物１９６を調製した。
【０８１９】
（実施例８９）
化合物６０の調製
【０８２０】
【化２６０】
2011503195.tif 000316
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２−クロロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物１９６を調製した。
【０８２１】
（実施例９０）
化合物９６の調製
【０８２２】
【化２６１】
2011503195.tif 000317
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、４−ブロモベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物９６を調製した。
【０８２３】
（実施例９１）
化合物３４の調製
【０８２４】
【化２６２】
2011503195.tif 000318
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２−メチルベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物３４を調製した。
【０８２５】
（実施例９２）
化合物５１の調製
【０８２６】
【化２６３】
2011503195.tif 000319
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、３，４−ジメチルベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物５１を調製した。
【０８２７】
（実施例９３）
化合物９３の調製
【０８２８】
【化２６４】
2011503195.tif 000320
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２−トリフルオロメチルベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物９３を調製した。
【０８２９】
（実施例９４）
化合物１９７の調製
【０８３０】
【化２６５】
2011503195.tif 000321
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、４−シアノベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物１９７を調製した。
【０８３１】
（実施例９５）
化合物１９８の調製
【０８３２】
【化２６６】
2011503195.tif 000322
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２，６−ジフルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物１９８を調製した。
【０８３３】
（実施例９６）
化合物６７の調製
【０８３４】
【化２６７】
2011503195.tif 000323
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２，３−ジフルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物６７を調製した。
【０８３５】
（実施例９７）
化合物７７の調製
【０８３６】
【化２６８】
2011503195.tif 000324
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、４−クロロ−２−フルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物７７を調製した。
【０８３７】
（実施例９８）
化合物６１の調製
【０８３８】
【化２６９】
2011503195.tif 000325
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、４−クロロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物７７を調製した。
【０８３９】
（実施例９９）
化合物３３の調製
【０８４０】
【化２７０】
2011503195.tif 000326
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、４−メチルベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物３３を調製した。
【０８４１】
（実施例１００）
化合物１９９の調製
【０８４２】
【化２７１】
2011503195.tif 000327
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、４−トリフルオロメチルベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物１９９を調製した。
【０８４３】
（実施例１０１）
化合物２００の調製
【０８４４】
【化２７２】
2011503195.tif 000328
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、４−フルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２００を調製した。
【０８４５】
（実施例１０２）
化合物２０１の調製
【０８４６】
【化２７３】
2011503195.tif 000329
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、４，３−クロロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２０１を調製した。
【０８４７】
（実施例１０３）
化合物２０２の調製
【０８４８】
【化２７４】
2011503195.tif 000330
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２−ブロモベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２０２を調製した。
【０８４９】
（実施例１０４）
化合物３５の調製
【０８５０】
【化２７５】
2011503195.tif 000331
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、３−メチルベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物３５を調製した。
【０８５１】
（実施例１０５）
化合物２０３の調製
【０８５２】
【化２７６】
2011503195.tif 000332
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、３−トリフルオロメチルベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２０３を調製した。
【０８５３】
（実施例１０６）
化合物５２の調製
【０８５４】
【化２７７】
2011503195.tif 000333
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２，４−ジメチルベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物５２を調製した。
【０８５５】
（実施例１０７）
化合物２６の調製
【０８５６】
【化２７８】
2011503195.tif 000334
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、ピリジン−２−イル−メチルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２６を調製した。
【０８５７】
（実施例１０８）
化合物２７の調製
【０８５８】
【化２７９】
2011503195.tif 000335
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、ピリジン−３−イル−メチルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２７を調製した。
【０８５９】
（実施例１０９）
化合物７６の調製
【０８６０】
【化２８０】
2011503195.tif 000336
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２−クロロ−６−フルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物７６を調製した。
【０８６１】
（実施例１１０）
化合物２０４の調製
【０８６２】
【化２８１】
2011503195.tif 000337
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、３，４−ジフルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２０４を調製した。
【０８６３】
（実施例１１１）
化合物７８の調製
【０８６４】
【化２８２】
2011503195.tif 000338
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２−クロロ−５−フルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物７８を調製した。
【０８６５】
（実施例１１２）
化合物２０６の調製
【０８６６】
【化２８３】
2011503195.tif 000339
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−メチルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２０６を調製した。
【０８６７】
（実施例１１３）
化合物２０７の調製
【０８６８】
【化２８４】
2011503195.tif 000340
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、５−メチルイソオキサゾール−３−イル−メチルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２０７を調製した。
【０８６９】
（実施例１１４）
化合物２０８の調製
【０８７０】
【化２８５】
2011503195.tif 000341
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、５−クロロチオフェン−２−イル−メチルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２０８を調製した。
【０８７１】
（実施例１１５）
化合物５８の調製
【０８７２】
【化２８６】
2011503195.tif 000342
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、５−フルオロ−２−メチルベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物５８を調製した。
【０８７３】
（実施例１１６）
化合物５９の調製
【０８７４】
【化２８７】
2011503195.tif 000343
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、３−フルオロ−４−メチルベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物５９を調製した。
【０８７５】
（実施例１１７）
化合物９５の調製
【０８７６】
【化２８８】
2011503195.tif 000344
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、３−ブロモベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物９５を調製した。
【０８７７】
（実施例１１８）
化合物７９の調製
【０８７８】
【化２８９】
2011503195.tif 000345
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、３−クロロ−５−フルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物７９を調製した。
【０８７９】
（実施例１１９）
化合物５５の調製
【０８８０】
【化２９０】
2011503195.tif 000346
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、ヨウ化ナトリウム存在下、２−メトキシベンジルクロリドを工程Ｇで用い、化合物５５を調製した。
【０８８１】
（実施例１２０）
化合物８０の調製
【０８８２】
【化２９１】
2011503195.tif 000347
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物８０を調製した。
【０８８３】
（実施例１２１）
化合物２０９の調製
【０８８４】
【化２９２】
2011503195.tif 000348
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、４−フルオロ−３−メチルベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２０９を調製した。
【０８８５】
（実施例１２２）
化合物２１０の調製
【０８８６】
【化２９３】
2011503195.tif 000349
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２，５−ジメチルベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２１０を調製した。
【０８８７】
（実施例１２３）
化合物２１１の調製
【０８８８】
【化２９４】
2011503195.tif 000350
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２，６−ジメチルベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２１１を調製した。
【０８８９】
（実施例１２４）
化合物７１の調製
【０８９０】
【化２９５】
2011503195.tif 000351
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２−クロロチアゾール−５−イル−メチルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２１１を調製した。
【０８９１】
（実施例１２５）
化合物６６の調製
【０８９２】
【化２９６】
2011503195.tif 000352
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２，４−ジフルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物６６を調製した。
【０８９３】
（実施例１２６）
化合物２１２の調製
【０８９４】
【化２９７】
2011503195.tif 000353
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、４−メトキシベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２１２を調製した。
【０８９５】
（実施例１２７）
化合物５の調製
【０８９６】
【化２９８】
2011503195.tif 000354
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、臭化エチルを工程Ｇで用い、化合物５を調製した。
【０８９７】
（実施例１２８）
化合物７の調製
【０８９８】
【化２９９】
2011503195.tif 000355
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、臭化アリルを工程Ｇで用い、化合物７を調製した。
【０８９９】
（実施例１２９）
化合物２１３の調製
【０９００】
【化３００】
2011503195.tif 000356
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、３−メトキシカルボニルベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物２１３を調製した。
【０９０１】
（実施例１３０）
化合物４４の調製
【０９０２】
【化３０１】
2011503195.tif 000357
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２−メチルチアゾール−４−イル−メチルブロミドを工程Ｇで用い、化合物４４を調製した。
【０９０３】
（実施例１３１）
化合物２２の調製
【０９０４】
【化３０２】
2011503195.tif 000358
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、ブロモ酢酸エチルを工程Ｇで用い、化合物２２を調製した。
【０９０５】
（実施例１３２）
化合物６の調製
【０９０６】
【化３０３】
2011503195.tif 000359
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、ブロモアセトニトリルを工程Ｇで用い、化合物６を調製した。
【０９０７】
（実施例１３３）
化合物３の調製
【０９０８】
【化３０４】
2011503195.tif 000360
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、ヨウ化メチルを工程Ｇで用い、化合物３を調製した。
【０９０９】
（実施例１３４）
化合物６５の調製
【０９１０】
【化３０５】
2011503195.tif 000361
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２，５−ジフルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物６５を調製した。
【０９１１】
（実施例１３５）
化合物７５の調製
【０９１２】
【化３０６】
2011503195.tif 000362
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、５−クロロ−２−フルオロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物７５を調製した。
【０９１３】
（実施例１３６）
化合物６０の調製
【０９１４】
【化３０７】
2011503195.tif 000363
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２−クロロベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物６０を調製した。
【０９１５】
（実施例１３７）
化合物２１４の調製
【０９１６】
【化３０８】
2011503195.tif 000364
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、臭化プロピルを工程Ｇで用い、化合物２１４を調製した。
【０９１７】
（実施例１３８）
化合物２１５の調製
【０９１８】
【化３０９】
2011503195.tif 000365
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、臭化ブチルを工程Ｇで用い、化合物２１５を調製した。
【０９１９】
（実施例１３９）
化合物２１６の調製
【０９２０】
【化３１０】
2011503195.tif 000366
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、メトキシメチルクロリドを工程Ｇで用い、化合物２１６を調製した。
【０９２１】
（実施例１４０）
化合物９７の調製
【０９２２】
【化３１１】
2011503195.tif 000367
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび２−クロロ−５−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物９７を調製した。
【０９２３】
（実施例１４１）
化合物１０の調製
【０９２４】
【化３１２】
2011503195.tif 000368
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、シクロプロピルメチルブロミドを工程Ｇで用い、化合物１０を調製した。
【０９２５】
（実施例１４２）
化合物５４の調製
【０９２６】
【化３１３】
2011503195.tif 000369
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、３−メトキシベンジルブロミドを工程Ｇで用い、化合物５４を調製した。
【０９２７】
（実施例１４３）
化合物４０の調製
【０９２８】
【化３１４】
2011503195.tif 000370
実施例６に記載の方法を用い、化合物５４から化合物４０を調製した。
【０９２９】
（実施例１４４）
化合物１０４の調製
【０９３０】
【化３１５】
2011503195.tif 000371
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、（使用する場合）、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−４−イル−メチルブロミドを工程Ｇで用い、化合物１０４を調製した。
【０９３１】
（実施例１４５）
化合物３９の調製
【０９３２】
【化３１６】
2011503195.tif 000372
実施例６に記載の方法を用い、化合物２１２から化合物３９を調製した。
【０９３３】
（実施例１４６）
化合物１０１の調製
【０９３４】
【化３１７】
2011503195.tif 000373
実施例２に記載の方法を用い、３４とメタンスルホンアミドとを反応させることによって、化合物１０１を調製した。
【０９３５】
（実施例１４７）
化合物１２２の調製
【０９３６】
【化３１８】
2011503195.tif 000374
実施例２に記載の方法を用い、化合物２０２とメタンスルホンイミドとを反応させることによって、化合物１２２を調製した。
【０９３７】
（実施例１４８）
化合物５０の調製
【０９３８】
【化３１９】
2011503195.tif 000375
実施例２に記載の方法を用い、化合物７とメタンスルホンイミドとを反応させることによって、化合物５０を調製した。
【０９３９】
（実施例１４９）
化合物１０５の調製
【０９４０】
【化３２０】
2011503195.tif 000376
実施例２に記載の方法を用い、化合物４１とメタンスルホンイミドとを反応させることによって、化合物１０５を調製した。
【０９４１】
（実施例１５０）
化合物３７の調製
【０９４２】
【化３２１】
2011503195.tif 000377
実施例２に記載の方法を用い、化合物１２７とメタンスルホンイミドとを反応させることによって、化合物３７を調製した。
【０９４３】
（実施例１５１）
化合物１１１の調製
【０９４４】
【化３２２】
2011503195.tif 000378
最初に、実施例１に示した方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−メトキシベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用いることによって、化合物１１１を調製した。このようにして得られた生成物を、実施例２に開示した方法にしたがって、メタンスルホンアミドと反応させ、化合物１１１を得た。
【０９４５】
（実施例１５２）
化合物４の調製
【０９４６】
【化３２３】
2011503195.tif 000379
実施例１に示した方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用いることによって、化合物４を調製した。
【０９４７】
（実施例１５３）
化合物２１７の調製
【０９４８】
【化３２４】
2011503195.tif 000380
実施例１に示した方法を用い、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用いることによって、化合物２１７を調製した。
【０９４９】
（実施例１５４）
化合物２１８の調製
【０９５０】
【化３２５】
2011503195.tif 000381
実施例１に示した方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用いることによって、化合物２１８を調製した。
【０９５１】
（実施例１５５）
化合物２８の調製
【０９５２】
【化３２６】
2011503195.tif 000382
実施例１に示した方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用いることによって、化合物２８を調製した。
【０９５３】
（実施例１５６）
化合物１４の調製
【０９５４】
【化３２７】
2011503195.tif 000383
実施例４に記載の方法を用い、化合物２８から化合物１４を調製した。
【０９５５】
（実施例１５７）
化合物２１９の調製
【０９５６】
【化３２８】
2011503195.tif 000384
実施例１に示した方法を用い、２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用いることによって、化合物２１９を調製した。
【０９５７】
（実施例１５８）
化合物２２０の調製
【０９５８】
【化３２９】
2011503195.tif 000385
実施例１に示した方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用いることによって、化合物２２０を調製した。
【０９５９】
（実施例１５９）
化合物２２１の調製
【０９６０】
【化３３０】
2011503195.tif 000386
実施例１に示した方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用いることによって、化合物２２１を調製した。
【０９６１】
（実施例１６０）
化合物２２２の調製
【０９６２】
【化３３１】
2011503195.tif 000387
実施例１に示した方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用いることによって、化合物２２２を調製した。
【０９６３】
（実施例１６１）
化合物１６の調製
【０９６４】
【化３３２】
2011503195.tif 000388
実施例１に示した方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用いることによって、化合物１６を調製した。
【０９６５】
（実施例１６２）
化合物４９の調製
【０９６６】
【化３３３】
2011503195.tif 000389
実施例１に示した方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用いることによって、化合物４９を調製した。
【０９６７】
（実施例１６３）
化合物４２の調製
【０９６８】
【化３３４】
2011503195.tif 000390
実施例１に示した方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用いることによって、化合物４２を調製した。
【０９６９】
（実施例１６４）
化合物３２の調製
【０９７０】
【化３３５】
2011503195.tif 000391
最初に、実施例１に示した方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを、工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃで用い、５−アミノ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、工程Ｆで、マイクロ波反応器中、トリフルオロ酢酸を１２０℃で３０分間用いることによって、化合物３２を調製した。これにより、中間体のニトロ化合物が得られ、続いて、このニトロ化合物を、実施例４に記載の方法を用いて還元し、アミノ化合物３２を得た。
【０９７１】
（実施例１６５）
化合物２２３の調製
【０９７２】
【化３３６】
2011503195.tif 000392
実施例３に記載の方法を用い、５−アミノテトラゾールを用いて、化合物２１８から化合物２２３を調製した。
【０９７３】
（実施例１６６）
化合物９２の調製
【０９７４】
【化３３７】
2011503195.tif 000393
実施例２に記載の方法を用い、ベンゼンスルホンアミドを用いて、化合物４から化合物９２を調製した。
【０９７５】
（実施例１６７）
化合物２２４の調製
【０９７６】
【化３３８】
2011503195.tif 000394
最初に、実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用いることによって、化合物２２４を調製した。これにより、中間体のベンジルニトロ化合物が得られ、続いて、このベンジルニトロ化合物を、実施例４に記載の方法を用いて還元し、中間体のベンジルアミノを得た。次いで、得られたベンジルアミノ中間体を、実施例３に記載の方法にしたがって、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸と反応させ、化合物２２４を得た。
【０９７７】
（実施例１６８）
化合物１５の調製
【０９７８】
【化３３９】
2011503195.tif 000395
最初に、実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノニコチン酸メチルエステルを工程Ｄで用いることによって、化合物１５を調製した。これにより、中間体のベンジルニトロ化合物が得られ、続いて、このベンジルニトロ化合物を、実施例４に記載の方法を用いて還元し、ベンジルアミノ化合物１５を得た。
【０９７９】
（実施例１６９）
化合物２２５の調製
【０９８０】
【化３４０】
2011503195.tif 000396
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび４−メトキシベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物２２５を調製した。
【０９８１】
（実施例１７０）
化合物４５の調製
【０９８２】
【化３４１】
2011503195.tif 000397
最初に、実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用いることによって、化合物４５を調製した。これにより、中間体のベンジルニトロ化合物が得られ、続いて、このベンジルニトロ化合物を、実施例４に記載の方法を用いて還元し、中間体のベンジルアミノを得た。次いで、得られたベンジルアミノ中間体を、実施例３に記載の方法にしたがって、酢酸と反応させ、化合物４５を得た。
【０９８３】
（実施例１７１）
化合物２２６の調製
【０９８４】
【化３４２】
2011503195.tif 000398
実施例３に記載の方法を用い、（メチルアミンを用いる場合）実施例４に記載の方法を用い、５−クロロ−３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸Ｂ１５５から、化合物２２６を調製した。
【０９８５】
（実施例１７２）
化合物２２７の調製
【０９８６】
【化３４３】
2011503195.tif 000399
最初に、実施例３に記載の方法を用い、化合物２８と、メチルアミンとを反応させることによって、化合物２２７を調製した。これにより、中間体のアミド化合物が得られ、次いで、このアミド化合物を、実施例４に記載の方法を用いて還元し、化合物２２９を得た。
【０９８７】
（実施例１７３）
化合物２２８の調製
【０９８８】
【化３４４】
2011503195.tif 000400
最初に、実施例３に記載の方法を用い、化合物２８と、シクロプロピルメチルアミンとを反応させることによって、化合物２２８を調製した。これにより、中間体のアミド化合物が得られ、次いで、このアミド化合物を、実施例４に記載の方法を用いて還元し、化合物２２８を得た。
【０９８９】
（実施例１７４）
化合物２２９の調製
【０９９０】
【化３４５】
2011503195.tif 000401
最初に、実施例３に記載の方法を用い、化合物２８と、シクロプロピルアミンとを反応させることによって、化合物２２９を調製した。これにより、中間体のアミド化合物が得られ、次いで、このアミド化合物を、実施例４に記載の方法を用いて還元し、化合物２２９を得た。
【０９９１】
（実施例１７５）
化合物２３０の調製
【０９９２】
【化３４６】
2011503195.tif 000402
最初に、実施例３に記載の方法を用い、化合物２８と、イソプロピルアミンとを反応させることによって、化合物２３０を調製した。これにより、中間体のアミド化合物が得られ、次いで、このアミド化合物を、実施例４に記載の方法を用いて還元し、化合物２３０を得た。
【０９９３】
（実施例１７６）
化合物２３１の調製
【０９９４】
【化３４７】
2011503195.tif 000403
最初に、実施例３に記載の方法を用い、化合物２８と、アンモニアとを反応させることによって、化合物２３１を調製した。これにより、中間体のアミド化合物が得られ、次いで、このアミド化合物を、実施例４に記載の方法を用いて還元し、化合物２３１を得た。
【０９９５】
（実施例１７７）
化合物１１５の調製
【０９９６】
【化３４８】
2011503195.tif 000404
最初に、実施例１に示した方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物１１５を調製した。これにより、中間体化合物が得られ、次いで、この中間体化合物を、実施例２に記載の方法を用い、メタンスルホンアミドと反応させ、化合物１１５を得た。
【０９９７】
（実施例１７８）
化合物１０６の調製
【０９９８】
【化３４９】
2011503195.tif 000405
実施例４に記載の方法を用い、化合物１１５を還元することによって、化合物１０６を調製した。
【０９９９】
（実施例１７９）
化合物１２３の調製
【１０００】
【化３５０】
2011503195.tif 000406
最初に、実施例１に示した方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物１２３を調製した。これにより、中間体化合物が得られ、次いで、この中間体化合物を、実施例２に記載の方法に従い、ベンゼンスルホンアミドと反応させた。このようにして得た化合物を、次に、実施例４に記載の方法によって還元し、化合物１２３を得た。
【１００１】
（実施例１８０）
化合物１２１の調製
【１００２】
【化３５１】
2011503195.tif 000407
最初に、実施例１に示した方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物１２１を調製した。これにより、中間体化合物が得られ、次いで、この中間体化合物を、実施例２に記載の方法を用い、ｔｅｒｔ−ブタンスルホンアミドと反応させた。続いて、得られたｔｅｒｔ−ブチルアシルスルホンアミド化合物を、実施例４に記載の方法を用いて還元し、化合物１２１を得た。
【１００３】
（実施例１８１）
化合物６９の調製
【１００４】
【化３５２】
2011503195.tif 000408
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物６９を調製した。
【１００５】
（実施例１８２）
化合物３１の調製
【１００６】
【化３５３】
2011503195.tif 000409
実施例４に記載の方法を用い、化合物６９から化合物３１を調製した。
【１００７】
（実施例１８３）
化合物７３の調製
【１００８】
【化３５４】
2011503195.tif 000410
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物７３を調製した。
【１００９】
（実施例１８４）
化合物３６の調製
【１０１０】
【化３５５】
2011503195.tif 000411
実施例４に記載の方法を用い、化合物７３から化合物３６を調製した。
【１０１１】
（実施例１８５）
化合物５３の調製
【１０１２】
【化３５６】
2011503195.tif 000412
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、工程Ｆで、マイクロ波反応器中、トリフルオロ酢酸を１２０℃で３０分間用いることによって、化合物５３を調製した。
【１０１３】
（実施例１８６）
化合物２４の調製
【１０１４】
【化３５７】
2011503195.tif 000413
実施例４に記載の方法を用い、化合物５３から化合物２４を調製した。
【１０１５】
（実施例１８７）
化合物２３２の調製
【１０１６】
【化３５８】
2011503195.tif 000414
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびフェネチルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物２３２を調製した。
【１０１７】
（実施例１８８）
化合物２３３の調製
【１０１８】
【化３５９】
2011503195.tif 000415
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびフェネチルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物２３３を調製した。
【１０１９】
（実施例１８９）
化合物２０の調製
【１０２０】
【化３６０】
2011503195.tif 000416
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−メトキシベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物２０を調製した。
【１０２１】
（実施例１９０）
化合物２３の調製
【１０２２】
【化３６１】
2011503195.tif 000417
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−メトキシベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物２３を調製した。
【１０２３】
（実施例１９１）
化合物２３４の調製
【１０２４】
【化３６２】
2011503195.tif 000418
最初に実施例１に記載の方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物２３４を調製した。これにより、中間体化合物が得られ、次いで、この中間体化合物を、実施例３に記載の方法を用い、ジエチルアミンと反応させた。続いて、得られたジメチルアミノ中間体を、実施例４に記載の方法を用いて還元し、化合物２３４を得た。
【１０２５】
（実施例１９２）
化合物２３５の調製
【１０２６】
【化３６３】
2011503195.tif 000419
最初に実施例１に記載の方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物２３５を調製した。これにより、中間体化合物が得られ、次いで、この中間体化合物を、実施例３に記載の方法を用い、２−（メトキシエチル）アミンと反応させた。続いて、得られたジメチルアミノ中間体を、実施例４に記載の方法を用いて還元し、化合物２３５を得た。
【１０２７】
（実施例１９３）
化合物２３６の調製
【１０２８】
【化３６４】
2011503195.tif 000420
最初に実施例１に記載の方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物２３６を調製した。これにより、中間体化合物が得られ、次いで、この中間体化合物を、実施例３に記載の方法を用い、アニリンと反応させた。次いで、得られたジメチルアミノ中間体を、実施例４に記載の方法を用いて還元し、化合物２３６を得た。
【１０２９】
（実施例１９４）
化合物２３７の調製
【１０３０】
【化３６５】
2011503195.tif 000421
最初に実施例１に記載の方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物２３７を調製した。これにより、中間体化合物が得られ、次いで、この中間体化合物を、実施例２に記載の方法を用い、２−ブロモベンゼンスルホンアミドと反応させ、化合物２３７を得た。
【１０３１】
（実施例１９５）
化合物２３８の調製
【１０３２】
【化３６６】
2011503195.tif 000422
最初に実施例１に記載の方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物２３８を調製した。これにより、中間体化合物が得られ、次いで、この中間体化合物を、実施例２に記載の方法を用い、４−メトキシベンゼンスルホンアミドと反応させ、化合物２３８を得た。
【１０３３】
（実施例１９６）
化合物９４の調製
【１０３４】
【化３６７】
2011503195.tif 000423
実施例２に記載の方法を用い、化合物２３とメタンスルホンイミドとを反応させることによって、化合物９４を調製した。
【１０３５】
（実施例１９７）
化合物６２の調製
【１０３６】
【化３６８】
2011503195.tif 000424
実施例１に記載の方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−メトキシベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物６２を調製した。
【１０３７】
（実施例１９８）
化合物７０の調製
【１０３８】
【化３６９】
2011503195.tif 000425
実施例１に記載の方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−メトキシベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物７０を調製した。
【１０３９】
（実施例１９９）
化合物４６の調製
【１０４０】
【化３７０】
2011503195.tif 000426
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび３−メトキシベンジルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物４６を調製した。
【１０４１】
（実施例２００）
化合物９１の調製
【１０４２】
【化３７１】
2011503195.tif 000427
実施例２に記載の方法を用い、化合物２０とメタンスルホンイミドとを反応させることによって、化合物９１を調製した。
【１０４３】
（実施例２０１）
化合物１１１の調製
【１０４４】
【化３７２】
2011503195.tif 000428
実施例２に記載の方法を用い、化合物６２とメタンスルホンイミドとを反応させることによって、化合物１１１を調製した。
【１０４５】
（実施例２０２）
化合物１１３の調製
【１０４６】
【化３７３】
2011503195.tif 000429
実施例２に記載の方法を用い、化合物７０とメタンスルホンイミドとを反応させることによって、化合物１１１を調製した。
【１０４７】
（実施例２０３）
化合物１０７の調製
【１０４８】
【化３７４】
2011503195.tif 000430
実施例２に記載の方法を用い、化合物４６とメタンスルホンイミドとを反応させることによって、化合物１０７を調製した。
【１０４９】
（実施例２０４）
化合物１０９の調製
【１０５０】
【化３７５】
2011503195.tif 000431
最初に実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび３−メトキシベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１０９を調製した。これにより、中間体化合物が得られ、次いで、この中間体化合物を、実施例２に記載の方法を用い、メタンスルホンアミドと反応させ、化合物１０９を得た。
【１０５１】
（実施例２０５）
化合物８２の調製
【１０５２】
【化３７６】
2011503195.tif 000432
実施例２に示す方法を用い（メタンスルホンアミドを使用する場合）、そして実施例４に示す方法を用い、化合物２８から化合物８２を調製した。
【１０５３】
（実施例２０６）
化合物１００の調製
【１０５４】
【化３７７】
2011503195.tif 000433
実施例２に示す方法を用い（メタンスルホンアミドを使用する場合）、そして実施例４に示す方法を用い、化合物６９から化合物１００を調製した。
【１０５５】
（実施例２０７）
化合物１０２の調製
【１０５６】
【化３７８】
2011503195.tif 000434
実施例２に示す方法を用い（メタンスルホンアミドを使用する場合）、実施例４に示す方法を用い、化合物７３から化合物１０２を調製した。
【１０５７】
（実施例２０８）
化合物１１６の調製
【１０５８】
【化３７９】
2011503195.tif 000435
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１１６を調製した。
【１０５９】
（実施例２０９）
化合物２３９の調製
【１０６０】
【化３８０】
2011503195.tif 000436
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび３−トリフルオロメトキシベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物２３９を調製した。
【１０６１】
（実施例２１０）
化合物２４０の調製
【１０６２】
【化３８１】
2011503195.tif 000437
実施例２に記載の方法を用い、化合物１３８と、２−シアノベンゼンスルホンアミドとを反応させることによって、化合物２４０を調製した。
【１０６３】
（実施例２１１）
化合物１２５の調製
【１０６４】
【化３８２】
2011503195.tif 000438
実施例２に記載の方法を用い、化合物１１６と、メタンスルホンアミドとを反応させることによって、化合物１２５を調製した。
【１０６５】
（実施例２１２）
化合物１２４の調製
【１０６６】
【化３８３】
2011503195.tif 000439
実施例２に記載の方法を用い、化合物２４１と、メタンスルホンアミドとを反応させることによって、化合物１２４を調製した。
【１０６７】
（実施例２１３）
化合物１０８の調製
【１０６８】
【化３８４】
2011503195.tif 000440
最初に実施例１に記載の方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１０８を調製した。これにより、中間体化合物が得られ、次いで、この中間体化合物を、実施例２に記載の方法を用い、メタンスルホンアミドと反応させて中間体化合物を得て、続いて、実施例４に記載の方法を用いて還元し、化合物１０８を得た。
【１０６９】
（実施例２１４）
化合物８６の調製
【１０７０】
【化３８５】
2011503195.tif 000441
最初に実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物８６を調製した。これにより、中間体化合物が得られ、次いで、この中間体化合物を、実施例２に記載の方法を用い、メタンスルホンアミドと反応させて中間体化合物を得て、続いて、実施例４に記載の方法を用いて還元し、化合物８６を得た。
【１０７１】
（実施例２１５）
化合物３０の調製
【１０７２】
【化３８６】
2011503195.tif 000442
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよびチオフェン−２−イル−メチルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物３０を調製した。
【１０７３】
（実施例２１６）
化合物９９の調製
【１０７４】
【化３８７】
2011503195.tif 000443
実施例２に記載の方法を用い、化合物３０と、メタンスルホンアミドとを反応させることによって、化合物９９を調製した。
【１０７５】
（実施例２１７）
化合物２６８の調製
【１０７６】
【化３８８】
2011503195.tif 000444
工程Ｆに記載の方法を用い、マイクロ波反応器中、トリフルオロ酢酸を１２０℃で３０分間用い、化合物２１２から化合物２６８を調製した。
【１０７７】
（実施例２１８）
化合物１８の調製
【１０７８】
【化３８９】
2011503195.tif 000445
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよびフラン−２−イル−メチルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１８を調製した。
【１０７９】
（実施例２１９）
化合物９０の調製
【１０８０】
【化３９０】
2011503195.tif 000446
実施例２に記載の方法を用い、化合物１８と、メタンスルホンアミドとを反応させることによって、化合物９０を調製した。
【１０８１】
（実施例２２０）
化合物２５の調製
【１０８２】
【化３９１】
2011503195.tif 000447
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよびベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物２５を調製した。
【１０８３】
（実施例２２１）
化合物７２の調製
【１０８４】
【化３９２】
2011503195.tif 000448
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび３，４−メチレンジオキシベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物７２を調製した。
【１０８５】
（実施例２２２）
化合物１１４の調製
【１０８６】
【化３９３】
2011503195.tif 000449
実施例２に記載の方法を用い、化合物７２と、メタンスルホンアミドとを反応させることによって、化合物１２４を調製した。
【１０８７】
（実施例２２３）
化合物８８の調製
【１０８８】
【化３９４】
2011503195.tif 000450
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび２，３−ジメトキシベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物８８を調製した。
【１０８９】
（実施例２２４）
化合物１２０の調製
【１０９０】
【化３９５】
2011503195.tif 000451
実施例２に記載の方法を用い、メタンスルホンアミドを用いて、化合物８８から化合物１２０を調製した。
【１０９１】
（実施例２２５）
化合物８７の調製
【１０９２】
【化３９６】
2011503195.tif 000452
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび３，５−ジメトキシベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物８７を調製した。
【１０９３】
（実施例２２６）
化合物１１９の調製
【１０９４】
【化３９７】
2011503195.tif 000453
実施例２に記載の方法を用い、メタンスルホンアミドを用いて、化合物８７から化合物１１９を調製した。
【１０９５】
（実施例２２７）
化合物８３の調製
【１０９６】
【化３９８】
2011503195.tif 000454
実施例６に記載の方法を用い、化合物２０から化合物８３を調製した。
【１０９７】
（実施例２２８）
化合物３８の調製
【１０９８】
【化３９９】
2011503195.tif 000455
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物３８を調製した。これにより、中間体化合物が得られ、次いで、この中間体化合物を、実施例２に記載の方法を用い、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−４−イル−メチルブロミドと反応させた。続いて、この反応で得られた生成物を、実施例３に記載の方法を用い、化合物３８に変換した。
【１０９９】
（実施例２２９）
化合物２９の調製
【１１００】
【化４００】
2011503195.tif 000456
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよびチオフェン−３−イル−メチルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物２９を調製した。
【１１０１】
（実施例２３０）
化合物９８の調製
【１１０２】
【化４０１】
2011503195.tif 000457
実施例２に記載の方法を用い、化合物２９と、メタンスルホンアミドとを反応させることによって、化合物９８を調製した。
【１１０３】
（実施例２３１）
化合物１９の調製
【１１０４】
【化４０２】
2011503195.tif 000458
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよびフラン−３−イル−メチルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物１９を調製した。
【１１０５】
（実施例２３２）
化合物８９の調製
【１１０６】
【化４０３】
2011503195.tif 000459
実施例２に記載の方法を用い、化合物１９と、メタンスルホンアミドとを反応させることによって、化合物８９を調製した。
【１１０７】
（実施例２３３）
化合物８５の調製
【１１０８】
【化４０４】
2011503195.tif 000460
実施例１に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび２，３−エチレンジオキシベンジルアミンを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物８５を調製した。
【１１０９】
（実施例２３４）
化合物１１８の調製
【１１１０】
【化４０５】
2011503195.tif 000461
実施例２に記載の方法を用い、化合物８５と、メタンスルホンアミドとを反応させることによって、化合物１１８を調製した。
【１１１１】
（実施例２３５）
化合物２４２の調製
【１１１２】
【化４０６】
2011503195.tif 000462
実施例６に記載の方法を用い、化合物９１から化合物２４２を調製した。
【１１１３】
（実施例２３６）
化合物１０３の調製
【１１１４】
【化４０７】
2011503195.tif 000463
実施例６に記載の方法を用い、化合物１０９から化合物１０３を調製した。
【１１１５】
（実施例２３７）
化合物２４３の調製
【１１１６】
【化４０８】
2011503195.tif 000464
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−メトキシベンジルアミンを工程Ａで用い、グリシンメチルエステルを工程Ｄで用い、化合物２４３を調製した。
【１１１７】
（実施例２３８）
化合物２４４の調製
【１１１８】
【化４０９】
2011503195.tif 000465
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−メトキシベンジルアミンを工程Ａで用い、３−アミノプロピオン酸メチルを工程Ｄで用い、化合物２４４を調製した。
【１１１９】
（実施例２３９）
化合物６３の調製
【１１２０】
【化４１０】
2011503195.tif 000466
実施例５に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ａで用い、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、５−ニトロフラン−２−イル−メチルブロミドを工程Ｇで用い、化合物６３を調製した。
【１１２１】
（実施例２４０）
化合物２６９の調製
【１１２２】
【化４１１】
2011503195.tif 000467
実施例１に示した方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロベンジルアミンを工程Ａで使用し、−アミノ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、工程Ｆで、マイクロ波反応器中、トリフルオロ酢酸を１２０℃で３０分間用いることによって、化合物２６９を調製した。次いで、得られた生成物のニトロ基を、実施例４に記載の方法を用いて還元し、化合物２６９を得た。
【１１２３】
（実施例２４１）
化合物２４５の調製
【１１２４】
【化４１２】
2011503195.tif 000468
実施例１に示した方法を用い、２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物２４５を調製した。５−ニトロ基の還元を、エタノール中、塩化第一スズを用いて行い、対応する５−アミノインドール中間体を得た。５−アミノ基のジメチル化を、メタノール：酢酸（９：１、ｖ／ｖ）中、ホルムアルデヒド水溶液（３７％（ｗ／ｗ）、１０当量）およびＭＰ−シアノ水素化ホウ素樹脂（２．４２ｍｍｏｌ／ｇ、１．５当量）を用い、室温で約１５時間行った。
【１１２５】
（実施例２４２）
化合物８４の調製
【１１２６】
【化４１３】
2011503195.tif 000469
実施例１に示した方法を用い、工程Ａで、２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリルと、３−ニトロベンジルアミンとを反応させることによって、化合物８４を調製した。工程Ｂから工程Ｅの後、エタノール中、塩化第一スズを用いて３−ニトロベンジル中間体を還元し、対応する５−アミノインドール中間体を得た。５−アミノ基のジメチル化を、メタノール：酢酸（９：１、ｖ／ｖ）中、ホルムアルデヒド水溶液（３７％（ｗ／ｗ）、１０当量）およびＭＰ−シアノ水素化ホウ素樹脂（２．４２ｍｍｏｌ／ｇ、１．５当量）を用い、室温で約１５時間行った。
【１１２７】
（実施例２４３）
化合物２４６の調製
【１１２８】
【化４１４】
2011503195.tif 000470
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、アントラニル酸メチルを工程Ｄで用い、化合物２４６を調製した。
【１１２９】
（実施例２４４）
化合物２４７の調製
【１１３０】
【化４１５】
2011503195.tif 000471
実施例３に記載の方法を用い、化合物２４６と、アンモニアとを反応させることによって、化合物２４７を調製した。
【１１３１】
（実施例２４５）
化合物２５０の調製
【１１３２】
【化４１６】
2011503195.tif 000472
実施例３に記載の方法を用い、化合物２４６と、モルホリンとを反応させることによって、化合物２５０を調製した。
【１１３３】
（実施例２４６）
化合物２４９の調製
【１１３４】
【化４１７】
2011503195.tif 000473
実施例３に記載の方法を用い、化合物２４６と、ピペラジンとを反応させることによって、化合物２４９を調製した。
【１１３５】
（実施例２４７）
化合物２７０の調製
【１１３６】
【化４１８】
2011503195.tif 000474
実施例３に記載の方法を用い、化合物２４６と、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルとを反応させることによって、化合物２７０を調製した。
【１１３７】
（実施例２４８）
化合物９の調製
【１１３８】
【化４１９】
2011503195.tif 000475
実施例２に記載の方法を用い、化合物２４６と、メタンスルホンアミドとを反応させることによって、化合物９８を調製した。
【１１３９】
（実施例２４９）
化合物２５１の調製
【１１４０】
【化４２０】
2011503195.tif 000476
実施例１に記載の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよびメチルアミンを工程Ａで用い、４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを工程Ｄで用い、化合物２５１を調製した。
【１１４１】
（実施例２５０）
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害アッセイ
Ｄ−ＲＮＡまたはＤＣｏＨとして知られるｉｎ  ｖｉｔｒｏで転写されたヘテロポリマーＲＮＡは、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの有効なテンプレートであることが示されている（Ｓ．−Ｅ．Ｂｅｈｒｅｎｓら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：１２−２２（１９９６）；国際公開第９６／３７６１９号）。名称ＤＣｏＨ７５の、化学合成された７５マーのバージョンは、配列がＤ−ＲＮＡの３’末端と一致しており、ＤＣｏＨ７５ｄｄＣは、ＤＣｏＨ７５の３’末端のシチジンが、ジデオキシチジンと置き換わっており、これらの物質を、Ｆｅｒｒａｒｉら、１２ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  ＨＣＶ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｖｉｒｕｓｅｓ、Ｐ−３０６（２００５）に記載されているように、ＮＳ５Ｂ酵素活性をアッセイするのに使用した。可溶性のＣ末端２１アミノ酸を欠いたＮＳ５Ｂ酵素形態（ＮＳ５ＢＤｅｌｔａＣＴ２１）を、Ｆｅｒｒａｒｉら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ、７３：１６４９−１６５４（１９９９）に記載されているように、Ｃ末端がポリヒスチジンでタグ化された融合タンパク質として大腸菌から産生し、精製した。典型的なアッセイは、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６０ｍＭ  ＮａＣｌ、１００μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２０単位／ｍｌのＲＮａｓｉｎ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．１μＭ  ＡＴＰ／ＧＴＰ／ＵＴＰ、０．０２６μＭ  ＣＴＰ、０．２５ｍＭ  ＧＡＵ、０．０３μＭ  ＲＮＡテンプレート、２０μＣｉ／ｍｌ［３３Ｐ］−ＣＴＰ、２％  ＤＭＳＯ、および３０ｎＭまたは１５０ｎＭのＮＳ５Ｂ酵素を含んでいた。反応物を２２℃で２時間インキュベーションし、次いで、１５０ｍＭ  ＥＤＴＡを加えて反応を停止させ、ＤＥ８１フィルタープレートにおいて０．５Ｍ  第二リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）中で洗浄し、シンチレーションカクテルを加えた後にＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで計測した。放射能標識されたＣＴＰの組込みによってポリヌクレオチド合成を監視した。種々の濃度のヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を、典型的には、１０段階の２倍希釈物をアッセイ混合物に加えることによって、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体がポリメラーゼ活性に与える影響を評価した。インドール誘導体の開始濃度は、２００μＭ〜１μＭであった。阻害剤のＩＣ５０値は、ポリメラーゼ活性を５０％阻害する化合物濃度であると定義され、この値を、Ｈｉｌｌ式  Ｙ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））にデータ（ｃｐｍ）をあてはめることによって決定した。式中、Ｘは、化合物濃度の対数であり、Ｙは、阻害率（％）である。Ｆｅｒｒａｒｉら、１２ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  ＨＣＶ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｖｉｒｕｓｅｓ、Ｐ−３０６（２００５）には、このアッセイの手順が詳細に記載されている。上述のようなアッセイは例示的であり、本発明の範囲を限定するものではないことを注記しておくべきである。当業者は、本発明で記載の化合物および組成物の効力について同じ結果が得られる同様のアッセイを開発するために、限定されないが、ＲＮＡテンプレート、プライマー、ヌクレオチド、ＮＳ５Ｂポリメラーゼの形��、緩衝液の組成を含む改変がなされてもよいことを理解するであろう。
【１１４２】
選択したヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害データは、上述の方法を用いて得られ、ＩＣ５０の計算値は、約１μＭ〜約１４０００μＭの範囲であった。
【１１４３】
（実施例２５１）
細胞を用いるＨＣＶレプリコンアッセイ
ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体の細胞ベースの抗ＨＣＶ活性を測定するために、レプリコン細胞を、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体が存在する条件下で、９６ウェルのコラーゲンＩでコーティングされたＮｕｎｃプレートに５０００細胞／ウェルで接種した。種々の濃度のヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体では、典型的には、１０段階の２倍希釈物をアッセイ混合物に加え、その化合物の開始濃度は、２５０ｕＭ〜１ｕＭであった。アッセイ培地中でのＤＭＳＯの最終的な濃度は０．５％であり、胎児ウシ血清は５％であった。３日目に、１倍の細胞溶解緩衝液（Ａｍｂｉｏｎ  カタログ番号８７２１）を加えることによって細胞を集めた。リアルタイムＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を用い、レプリコンＲＮＡレベルを測定した。アンプリコンは、５Ｂに存在していた。ＰＣＲプライマーは、５Ｂ．２Ｆ、ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ；５Ｂ．２Ｒ、ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣであり、プローブの配列は、ＦＡＭ標識されたＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧであった。ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを内部コントロールとして使用し、製造業者（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）が推奨するプライマーと、ＶＩＣ標識されたプローブとを用い、ＮＳ５Ｂ（マルチプレックスＰＣＲ）と同じ反応で増幅させた。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応は、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍで、以下のプログラムを用いて行った：４８℃で３０分間、９５℃で１０分間、次いで、９５℃で１５秒間の後に６０℃で１分間を４０サイクル。試験化合物の濃度に対し、ΔＣＴ値（ＣＴ５Ｂ−ＣＴＧＡＰＤＨ）をプロットし、ＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を用い、Ｓ字状の用量−反応モデルに適合させた。ＥＣ５０を、所定のベースラインに対しΔＣＴ＝１が得られるのに必要な阻害剤の濃度であると定義し、ＥＣ９０は、そのベースラインに対し、ΔＣＴ＝３．２が得られるのに必要な濃度であると定義した。または、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量するために、Ｔａｑｍａｎアッセイにおいて、レプリコンＲＮＡのＴ７転写物を順次希釈したものを含めることによって標準曲線を確率した。あらゆるＴａｑｍａｎ試薬は、ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから得た。このようなアッセイの手順は、例えば、Ｍａｌｃｏｌｍら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５０：１０１３−１０２０（２００６）に詳細に記載されている。
【１１４４】
選択したヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体に関するＨＣＶ  レプリコンアッセイデータは、上述の方法を用いることで得られ、ＥＣ５０の計算値は、約１μＭ〜約１４０００μＭの範囲であった。
【１１４５】
ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体の使用
ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体は、患者のウイルス感染およびウイルスに関連する障害を処置または予防するためのヒト用医薬および動物用医薬に有用である。本発明によれば、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を、ウイルス感染またはウイルスに関連する障害を処置または予防することが必要な患者に投与することができる。
【１１４６】
したがって、ある実施形態では、本発明では、有効量の少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与する工程を含む、患者のウイルス感染を処置する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有効量の少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与する工程を含む、患者のウイルスに関連する障害を処置する方法を提供する。
【１１４７】
ウイルス感染の処置または予防
ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を、ウイルス感染を処置または予防するために使用することができる。ある実施形態では、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体は、ウイルス複製の阻害剤であってもよい。特定の実施形態では、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体は、ＨＣＶ複製の阻害剤であってもよい。したがって、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体は、ＨＣＶポリメラーゼのようなウイルスの活性に関連するウイルス性疾患および障害を処置するのに有用である。
【１１４８】
本方法を用いて処置または予防され得るウイルス感染の例としては、限定されないが、Ａ型肝炎の感染、Ｂ型肝炎の感染、およびＣ型肝炎の感染が挙げられる。
【１１４９】
ある実施形態では、ウイルス感染は、Ｃ型肝炎の感染である。
【１１５０】
ある実施形態では、Ｃ型肝炎の感染は、急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎の感染は、慢性Ｃ型肝炎である。
【１１５１】
本発明の組成物および組み合わせは、任意のＨＣＶ遺伝子型に関連する感染を患う患者を処置するのに有用であり得る。Ｈｏｌｌａｎｄら、Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、３０（２）：１９２−１９５（１９９８）に記載されているように、ＨＣＶのタイプおよびサブタイプによって、抗原性、ウイルス血症のレベル、生じた疾患の重症度、インターフェロン治療に対する応答が異なることがある。Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ、７４（Ｐｔ１１）：２３９１−２３９９（１９９３）に記載されている体系は、広く使用されており、分離株を１〜６の主要な６種類の遺伝子型に分類しており、この遺伝子型は、２種類以上の関連するサブタイプに分けられている（例えば、１ａ、１ｂ）。さらなる遺伝子型７〜１０、１１が提案されているが、上述の分類がベースとしている系統発生の原則は疑問視されており、したがって、７型、８型、９型および１１型の分離株は、６型に再分類されており、１０型の分離株は、３型に再分類されている（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ、７８（Ｐｔ１）：４５−５１（１９９７））を参照）。主要な遺伝子型は、ＮＳ−５領域について配列決定した場合、５５〜７２％（平均６４．５％）の配列類似性を有することがわかっており、これらのタイプ内のサブタイプでは、７５％〜８６％（平均８０％）の配列類似性を有することがわかっている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ、７５（Ｐｔ５）：１０５３−１０６１（１９９４））を参照）。
【１１５２】
ウイルスに関連する障害の処置または予防
ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を、ウイルスに関連する障害の処置または予防に使用することができる。したがって、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体は、ウイルスの活性に関連する障害（例えば、肝臓の炎症または肝硬変）を処置するのに有用である。ウイルスに関連する障害としては、ＲＮＡ依存性ポリメラーゼに関連する障害、ＨＣＶ感染に関連する障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【１１５３】
ＲＮＡ依存性ポリメラーゼに関連する障害の処置または予防
ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体は、患者のＲＮＡ依存性ポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）に関連する障害を処置または予防するのに有用である。このような障害としては、感染性ウイルスが、ＲｄＲｐ酵素を含むウイルス感染が挙げられる。
【１１５４】
したがって、ある実施形態では、本発明は、有効量の少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与する工程を含む、患者におけるＲＮＡ依存性ポリメラーゼに関連する障害を処置する方法を提供する。
【１１５５】
ＨＣＶ感染に関連する障害の処置または予防  
ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体は、ＨＣＶ感染に関連する障害を処置または予防するのにも有用な場合がある。このような障害の例としては、限定されないが、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水症、骨の痛み、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬、および糖尿病が挙げられる。
【１１５６】
したがって、ある実施形態では、本発明は、治療的に有効な量の少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与する工程を含む、患者のＨＣＶに関連する障害を処置する方法を提供する。
【１１５７】
組み合わせ治療
別の実施形態では、ウイルス感染を処置または予防するための本発明は、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体ではない１つ以上の追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでもよい。
【１１５８】
ある実施形態では、追加の治療薬剤は、抗ウイルス剤である。
【１１５９】
別の実施形態では、追加の治療薬剤は、免疫調整剤、例えば、免疫抑制剤である。
【１１６０】
したがって、ある実施形態では、本発明は、（ｉ）少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体以外である抗ウイルス剤とを、患者に投与する工程を含む、患者のウイルス感染を処置する方法を提供し、ここで、投与量は、ともに、ウイルス感染を処置または予防するのに有効な量である。
【１１６１】
本発明の組み合わせ治療を患者に投与するとき、この組み合わせにおける治療薬、またはこの治療薬を含む１種類以上の医薬組成物を、任意の順序（例えば、連続して、併用して、合わせて、同時に、など）のように投与してもよい。このような組み合わせ治療における種々の活性物質の量は、異なる量（異なる投薬量）であってもよく、同じ量（同じ投薬量）であってもよい。したがって、非限定的な説明目的のために、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体と、追加の治療薬剤とが、１種類の投薬単位（例えば、カプセル、錠剤など）に所定の量（投薬量）で存在してもよい。固定量の２種類の異なる活性化合物を含むこのような１種類の投薬形態の市販例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ケニルワース、ニュージャージー）から入手可能）である。
【１１６２】
ある実施形態では、少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を、追加の抗ウイルス剤（複数可）が予防効果または治療効果を発揮している間に投与するか、その逆に、追加の抗ウイルス剤（複数可）を、少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体が予防効果または治療効果を発揮している間に投与する。
【１１６３】
別の実施形態では、少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体と、追加の抗ウイルス剤（複数可）とを、ウイルス感染を処置するためにこれらの薬剤を単剤療法で使用する場合に一般的に使用する投薬量で投与する。
【１１６４】
別の実施形態では、少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体と、追加の抗ウイルス剤（複数可）とを、ウイルス感染を処置するためにこれらの薬剤を単剤療法で使用する場合に一般的に使用する投薬量よりも少ない投薬量で投与する。
【１１６５】
さらに別の実施形態では、少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体と、追加の抗ウイルス剤（複数可）とが、相乗的に作用し、これらを、ウイルス感染を処置するためにこれらの薬剤を単剤療法で使用する場合に一般的に使用する投薬量よりも少ない投薬量で投与する。
【１１６６】
ある実施形態では、少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体と、追加の抗ウイルス剤（複数可）とが、同じ組成物中に存在する。ある実施形態では、この組成物は、経口投与に適している。別の実施形態では、この組成物は、静脈内投与に適している。
【１１６７】
本発明の組み合わせ治療法を用いて処置または予防することができるウイルス感染症およびウイルスに関連する障害としては、上に列挙したものが挙げられるが、これらに限定されない。
【１１６８】
ある実施形態では、ウイルス感染症は、ＨＣＶ感染症である。
【１１６９】
少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体と、追加の抗ウイルス剤（複数可）とは、相加的または相乗的に作用する場合がある。相乗的組み合わせによって、組み合わせ治療の１つ以上の薬剤のより低い投薬量および／または組み合わせ治療の１つ以上の薬剤のより低い頻度の投与の使用を可能にする。１つ以上の薬剤の投薬量を下げるか、または投与頻度を下げることで、治療効果を低下させることなく、治療薬の毒性を低下させることができる。
【１１７０】
ある実施形態では、少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体と、追加の抗ウイルス剤（複数可）とを投与し、これらの薬剤に対するウイルス感染の抵抗性を阻害してもよい。
【１１７１】
本組成物および本方法で有用な他の治療薬の非限定的な例としては、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス薬、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体治療薬（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼに関連する障害を処置するのに有用な任意の薬剤が挙げられる。
【１１７２】
ある実施形態では、他の抗ウイルス剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤である。
【１１７３】
別の実施形態では、他の抗ウイルス剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。
【１１７４】
別の実施形態では、他の抗ウイルス剤は、インターフェロンである。
【１１７５】
さらに別の実施形態では、他の抗ウイルス剤は、ウイルス複製阻害剤である。
【１１７６】
別の実施形態では、他の抗ウイルス剤は、アンチセンス薬である。
【１１７７】
別の実施形態では、他の抗ウイルス剤は、治療用ワクチンである。
【１１７８】
さらなる実施形態では、他の抗ウイルス剤は、ビリオン産生阻害剤である。
【１１７９】
別の実施形態では、他の抗ウイルス剤は、抗体治療薬である。
【１１８０】
別の実施形態では、他の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤と、ポリメラーゼ阻害剤とを含む。
【１１８１】
さらに別の実施形態では、他の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤と、免疫抑制薬とを含む。
【１１８２】
さらに別の実施形態では、他の抗ウイルス剤は、ポリメラーゼ阻害剤と、免疫抑制薬とを含む。
【１１８３】
さらなる実施形態では、他の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤と、ポリメラーゼ阻害剤と、免疫抑制薬とを含む。
【１１８４】
別の実施形態では、他の薬剤は、リバビリンである。
【１１８５】
本方法および本組成物で有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、Ａ８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＮｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、５：８３８（２００４）に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【１１８６】
本方法および本組成物で有用なインターフェロンとしては、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１およびＰＥＧ−インターフェロンα結合体が挙げられるが、これらに限定されない。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、インターフェロンα分子が、ＰＥＧ分子に共有結合したものである。例示的なＰＥＧ−インターフェロンα結合体としては、ペグ化インターフェロンα−２ａ（例えば、商品名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）で販売）の形態で、インターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ、ナットレー、ニュージャージー）、ペグ化インターフェロンα−２ｂ（例えば、商品名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売）の形態で、インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、ドイツ）、インターフェロンα融合ポリペプチド、または天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列を決定することによって定義されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、カリフォルニア）が挙げられる。
【１１８７】
本方法および本組成物で有用な抗体治療薬としては、ＩＬ−１０に特異的な抗体（例えば、米国特許出願公開第２００５／０１０１７７０号に開示されているもの、ヒト化１２Ｇ８（ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体）、ヒト化１２Ｇ８の軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミドは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に、それぞれ寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２で寄託されている）など）が挙げられるが、これらに限定されない。本方法および本組成物で有用なウイルスプロテアーゼ阻害剤としては、ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤（限定されないが、米国特許第７，０１２，０６６号、同第６，９１４，１２２号、同第６，９１１，４２８号、同第６，８４６，８０２号、同第６，８３８，４７５号、同第６，８００，４３４号、同第５，０１７，３８０号、同第４，９３３，４４３号、同第４，８１２，５６１号および同第４，６３４，６９７号、および米国特許出願公開第２００２０１６０９６２号、同第２００５０１７６６４８号および同第２００５０２４９７０２号に開示されているもの）、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＳＣＨ５０３０３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＩＴＭＮ−１９１（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ））、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビルおよびＴＭＣ１１４が挙げられるが、これらに限定されない。
【１１８８】
本方法および本組成物で有用なウイルス複製阻害剤としては、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、リバビリン、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アンチセンス薬または治療用ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【１１８９】
ある実施形態では、本方法および本組成物で有用なウイルス複製阻害剤としては、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤またはＮＳ５Ａ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【１１９０】
本方法で有用なプロテアーゼ阻害剤の例としては、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＮＳ−３セリンプロテアーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【１１９１】
本方法で有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６（３１）：９３４０−９３４８（１９９７）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７（２５）：８９０６−８９１４（１９９８）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、８（１３）：１７１３−１７１８（１９９８）；Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７（３３）１１４５９−１１４６８（１９９８）；Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、７１（１０）：７４６１−７４６９（１９９７）；Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ、１０（５）：６０７−６１４（１９９７）；Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ  Ｈｅｐａｔ，２７（１）：４２−４８（１９９７）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ、９（２１７）：４（１９９８年１１月１０日）；および国際公開番号、国際公開第９８／１４１８１号；国際公開第９８／１７６７９号、国際公開第９８／１７６７９号、国際公開第９８／２２４９６号および国際公開第９９／０７７３４号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【１１９２】
本方法で有用なプロテアーゼ阻害剤のさらなる例は含むが、限定されない。
【１１９３】
本発明で有用な他の治療薬剤のさらなる例としては、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、コスタメサ、カリフォルニア）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｅｘｔｏｎ、ペンシルバニア）、ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、カリフォルニア）、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ボールダー、コロラド）、ＶＸ−９５０（商標）（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ケンブリッジ、マサチューセッツ）、Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、サンマテオ、カリフォルニア）、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、サンディエゴ、カリフォルニア）、ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．、ノースカロライナ）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、ナットレー、ニュージャージー）が挙げられるが、これらに限定されない。
【１１９４】
ウイルス感染を処置または予防するための、本発明の組み合わせ治療で使用する他の薬剤の投薬量および投薬計画は、添付文書に書かれた承認済の投薬量および投薬計画、患者の年齢、性別および全身の健康状態、ウイルス感染または関連する疾患または障害の種類および重症度を考慮に入れて、主治医が決定することができる。組み合わせて投与する場合、上に列挙した疾患または状態を処置するために、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体（複数可）と、他の薬剤（複数可）とを同時に（すなわち、同じ組成物に入れて、または別個の組成物に入れて次々と）投与してもよく、または連続して投与してもよい。この方法は、この組み合わせの成分を異なる投薬スケジュールで与える場合（例えば、ある成分を１日に１回投与し、別の成分を６時間ごとに投与する場合）、または好ましい医薬組成物が異なる場合（例えば、あるものは錠剤であり、あるものはカプセルである）、特に有用である。したがって、別個の投薬形態を含むキットが有益である。
【１１９５】
一般的に、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を少なくとも１つと、さらなる抗ウイルス剤（複数可）との１日の合計投薬量は、組み合わせ治療として投与する場合、治療の標的、患者および投与経路によって変えることが必要な場合もあるが、約０．１〜約２０００ｍｇ／日の範囲であってよい。ある実施形態では、投薬量は、約１０〜約５００ｍｇ／日であり、これを１回で投与するか、または２〜４回に分けて投与する。別の実施形態では、投薬量は、約１〜約２００ｍｇ／日であり、これを１回で投与するか、または２〜４回に分けて投与する。さらに別の実施形態では、投薬量は、約１〜約１００ｍｇ／日であり、これを１回で投与するか、または２〜４回に分けて投与する。さらに別の実施形態では、投薬量は、約１〜約５０ｍｇ／日であり、これを１回で投与するか、または２〜４回に分けて投与する。さらなる実施形態では、投薬量は、約１〜約２０ｍｇ／日であり、これを１回で投与するか、または２〜４回に分けて投与する。別の実施形態では、投薬量は、約５００〜約１５００ｍｇ／日であり、これを１回で投与するか、または２〜４回に分けて投与する。さらに別の実施形態では、投薬量は、約５００〜約１０００ｍｇ／日であり、これを１回で投与するか、または２〜４回に分けて投与する。さらに別の実施形態では、投薬量は、約１００〜約５００ｍｇ／日であり、これを１回で投与するか、または２〜４回に分けて投与する。
【１１９６】
ある実施形態では、他の治療薬剤がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンα２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販されている）である場合、この薬剤を、処置開始時から２４週間または４８週間にわたって、３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷを皮下注射によって投与する。
【１１９７】
別の実施形態では、他の治療薬剤が、ペグ化されたＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンα２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販されている）である場合、この薬剤を、少なくとも２４週間にわたって、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週の量で、４０〜１５０ｍｃｇ／週の範囲内で皮下注射によって投与する。
【１１９８】
別の実施形態では、他の治療薬剤が、ＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンα２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販されている）である場合、この薬剤を、少なくとも４８週間〜５２週間にわたって、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷの量で皮下注射または筋肉注射によって投与するか、または１２週間にわたって６ＭＩＵ／ＴＩＷの量で、次いで３６週間にわたって３ＭＩＵ／ＴＩＷの量で皮下注射または筋肉注射によって投与する。
【１１９９】
さらに別の実施形態では、他の治療薬剤が、ペグ化されたＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンα２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販されている）である場合、この薬剤を、少なくとも２４週間にわたって、週に１回、１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬの量で皮下注射によって投与する。
【１２００】
さらに別の実施形態では、他の治療薬剤が、ＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンアルファコン−１（Ａｍｇｅｎから市販されている）である場合、この薬剤を、最初の処置のときは、９ｍｃｇ／ＴＩＷの皮下注射を２４週間、非応答性に対する処置または再発に対する処置のときは、１５ｍｃｇ／ＴＩＷまでの量を２４週間投与する。
【１２０１】
さらなる実施形態では、他の治療薬剤が、Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとして市販されているか、またはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして市販されている）である場合、この薬剤を、少なくとも２４週間にわたって、１日の投薬量が約６００〜約１４００ｍｇ／日の範囲で投与する。
【１２０２】
組成物および投与
ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体は、その活性のため、動物用医薬およびヒト医薬で有用である。上述のように、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体は、ウイルス感染またはウイルスに関連する障害の処置が必要な患者において、ウイルス感染またはウイルスに関連する障害を処置または予防するのに有用である。
【１２０３】
患者に投与する場合、医薬的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の一成分としてＩＤを投与することができる。本発明は、有効量の少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、典型的に、目的の投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体が充填されているか、半固体が充填されているか、または液体が充填されている）、構成要素となる粉剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散可能な顆粒剤、シロップ、懸濁剤など）に対して適切に選択される適切な担体材料と混合した状態で投与され、従来からある医薬実務に適合する状態で投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口投与する場合、活性薬物成分を、任意の経口で毒性のない医薬的に許容される不活性担体（例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と混合してもよい。固体形態の製剤としては、粉剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉剤および錠剤は、約５〜約９５％の本発明の組成物で構成されていてもよい。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセルを、経口投与に適した固体投薬形態として使用してもよい。
【１２０４】
さらに、所望な場合、または必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み込んでもよい。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、とうもろこし甘味剤（ｃｏｒｎ  ｓｗｅｅｔｎｅｒ）、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。滑沢剤としては、これらの投薬形態での使用のために、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーゴムなどが挙げられる。適切な場合、甘味剤、香味剤、防腐剤も含んでいてもよい。
【１２０５】
液体形態の製剤としては、溶剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ、非経口注射液用に、水または水−プロピレングリコール溶液を含んでいてもよい。
【１２０６】
液体形態の製剤は、鼻腔内投与用に溶液を含んでいてもよい。
【１２０７】
吸入に適したエアロゾル製剤は、溶液および粉末形態の固体を含んでいてもよく、これを、医薬的に許容される担体、例えば、不活性圧縮ガスと組み合わせてもよい。
【１２０８】
使用する少し前に、経口投与または非経口投与のための液体形態の製剤に変換することを目的とする、固体形態の製剤も含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。
【１２０９】
坐剤を調製する場合、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂）を最初に融解させ、これを攪拌しながら、活性成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一混合物を慣習的な大きさの型に注ぎ、冷却し、固化させる。
【１２１０】
本発明のヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体は、経皮送達可能であってもよい。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態であってもよく、この目的のために当該技術分野で常套的なマトリックス型または貯蔵型の経皮パッチ内に含ませてもよい。
【１２１１】
さらに、本発明の組成物は、持続性放出形態に調合して、治療効果（すなわち、抗炎症活性など）が最適なものになるように、任意の１つ以上の成分または活性成分の放出速度を制御してもよい。持続性放出に適した投薬形態としては、種々の崩壊速度を有する層を含む層状の錠剤、または活性成分が含浸され、錠剤形態に成形された、放出制御されたポリマーマトリックス、またはそのように含浸されるかもしくはカプセル化された多孔性ポリマーマトリックスを含むカプセルが挙げられる。
【１２１２】
ある実施形態では、１つ以上のヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を経口投与する。
【１２１３】
別の実施形態では、１つ以上のヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を静脈投与する。
【１２１４】
別の実施形態では、１つ以上のヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を局所投与する。
【１２１５】
さらに別の実施形態では、１つ以上のヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を舌下投与する。
【１２１６】
ある実施形態では、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体を少なくとも１つ含む医薬製剤は、単位投薬形態である。この形態では、製剤は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）を含む単位投薬量に小分けされる。
【１２１７】
組成物は、それぞれ、従来の混合方法、顆粒化方法またはコーティング方法によって調製することができ、本発明の組成物は、ある実施形態では、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体（複数可）を約０．１％〜約９９％（重量％または体積％）含んでいてもよい。種々の実施形態では、本発明の組成物は、ある実施形態では、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体（複数可）を約１％〜約７０％（重量％または体積％）、または約５％〜約６０％（重量％または体積％）含んでいてもよい。
【１２１８】
単位投薬量の製剤に含まれる、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体の量は、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇの間で変わってもよく、または調整してもよい。種々の実施形態では、この量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、５００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【１２１９】
簡便化のために、１日の合計投薬量を分割し、望ましい場合には１日の間に何回かに分けて投与してもよい。ある実施形態では、１日の投薬量を１回で投与する。別の実施形態では、１日の合計投薬量を２４時間で２回に分けて投与する。別の実施形態では、１日の合計投薬量を２４時間で３回に分けて投与する。さらに別の実施形態では、１日の合計投薬量を２４時間で４回に分けて投与する。
【１２２０】
ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体の投与量および投与回数は、患者の年齢、状態および体の大きさ、および処置対象となる症状の重症度のような因子を考慮し、主治医の判断によって調整する。一般的に、ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体の１日の合計投薬量は、治療の標的、患者および投与経路によって変えることが必要な場合もあるが、約０．１〜約２０００ｍｇ／日である。ある実施形態では、投薬量は、約１〜約２００ｍｇ／日であり、これを１回で投与するか、または２〜４回に分けて投与する。別の実施形態では、投薬量は、約１０〜約２０００ｍｇ／日であり、これを１回で投与するか、または２〜４回に分けて投与する。別の実施形態では、投薬量は、約１００〜約２０００ｍｇ／日であり、これを１回で投与するか、または２〜４回に分けて投与する。さらに別の実施形態では、投薬量は、約５００〜約２０００ｍｇ／日であり、これを１回で投与するか、または２〜４回に分けて投与する。
【１２２１】
本発明の組成物は、本明細書で上に列挙したものから選択される１つ以上の追加の治療薬剤をさらに含んでいてもよい。したがって、ある実施形態では、本発明は、（ｉ）少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグと、（ｉｉ）ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体ではない１つ以上の追加の治療薬剤と、（ｉｉｉ）医薬的に許容される担体とを含む組成物を提供し、ここで、この組成物の量は、ともに投与してウイルス感染またはウイルスに関連する障害を処置するのに有効な量である。
【１２２２】
キット
ある態様では、本発明は、治療的に有効な量の少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、または前記化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグと、医薬的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤とを含むキットを提供する。
【１２２３】
別の態様では、本発明は、少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、または前記化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグのある量と、上に列挙した少なくとも１つの追加の治療薬剤のある量とを含むキットを提供し、ここで、２つ以上の成分の量によって、望ましい治療効果が得られる。
【１２２４】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として意図されている実施例に開示されている特定の実施形態によって限定されず、かつ、機能的等価である任意の実施形態は本発明の範囲内にある。実際に、本明細書に示し、記載したものに加え、本発明の種々の改変も当業者には明らかであり、これらの改変も、添付の本特許請求の範囲内にあることを意図している。
【１２２５】
いくつかの参考文献を本明細書に引用しており、これらの開示内容全体が本明細書に参照によって組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成22年7月13日(2010.7.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
さらに、本発明は、有効量の少なくとも１つのヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグと、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。この組成物は、患者のウイルス感染またはウイルスに関連する障害を処置または予防するのに有用な場合がある。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）  以下の式を有する化合物または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【化４２１】
2011503195.tif 000494
〔式中
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり；
Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、
【化４２２】
2011503195.tif 000495
であり；
Ｒ３は、
【化４２３】
2011503195.tif 000496
であり、
ここで、前記点線は、任意の結合およびさらなる結合を示し、前記任意の結合および前記さらなる結合が存在しない場合には、前記点線で結ぶ２個の環原子上に水素原子が存在すると理解され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり；
それぞれの場合のＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
それぞれの場合のＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０は、Ｈではなく；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され；
それぞれの場合のＲ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルから選択されるか、または２個のＲ１２基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはＣ＝Ｏ基を形成し；
それぞれの場合のＲ２０は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、または両方のＲ２０基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの基で置換されていてもよく、前記基は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され：
それぞれの場合のＲ３０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であるか、２個の隣接するＲ３０基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し；
それぞれの場合のｐは、独立して、０、１または２であり；
それぞれの場合のｑは、独立して、０〜４の整数であり；
それぞれの場合のｒは、独立して、１〜４の整数である。〕
（項目２）  Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１である、項目１に記載の化合物。
（項目３）  Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２である、項目１に記載の化合物。
（項目４）  Ｒ１１が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）  それぞれの場合のＲ９が、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択される、項目３に記載の化合物。
（項目６）  Ｒ１１が、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである、項目４に記載の化合物。
（項目７）  Ｒ１１が、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルまたはシクロプロピルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）  Ｒ３が、
【化４２４】
2011503195.tif 000497
である、項目１に記載の化合物。
（項目９）  Ｒ１が、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）  Ｒ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ１０が、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）  Ｒ１が、結合であり、Ｒ１０がアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）  Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロまたはハロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）  Ｒ１０が、
【化４２５】
2011503195.tif 000498
であり、式中、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり；Ｒ１４は、４個までの任意の置換基およびさらなる置換基をあらわし、前記置換基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；
【化４２６】
2011503195.tif 000499
は、ピリジル基をあらわし、ここで、前記環窒素原子が、前記５個の置換されていない環原子位置のいずれであってもよい、項目９に記載の化合物。
（項目１４）  以下の式を有する項目１に記載の化合物。
【化４２７】
2011503195.tif 000500
〔式中、
Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−であり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ３は、
【化４２８】
2011503195.tif 000501
であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
Ｒ１１は、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
それぞれの場合のＲ１２は、Ｈ、アルキルまたはハロであるか、２個のジェミナルな関係にあるＲ１２基と、これらが結合している共通の炭素原子とで、３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
それぞれの場合のＲ３０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルまたは−ＣＮであるか、または２個の隣接するＲ３０基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し；
ｒは、１〜４の範囲の整数である。〕
（項目１５）  Ｒ１が、−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ３が、
【化４２９】
2011503195.tif 000502
であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの置換基は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
Ｒ１１は、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
それぞれの場合のＲ１２が、Ｈ、アルキルまたはハロであるか、または２個のジェミナルな関係にあるＲ１２基と、これらが結合している共通の炭素原子とで、３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
ｒは、１〜４の範囲の整数である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）  Ｒ１０が、フェニルであり、前記フェニルが、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択される、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）  Ｒ５が、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）  Ｒ１１が、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルまたはシクロプロピルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）  以下の式を有する化合物、ならびに医薬的に許容されるその塩および溶媒和物。
【化４３０】
2011503195.tif 000503
〔式中
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｃ＝Ｎ（Ｒ９）２、−アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールまたは−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され；
Ｒ３は、
【化４３１】
2011503195.tif 000504
であり、
ここで、点線は、任意の結合およびさらなる結合を示し、前記任意の結合および前記さらなる結合が存在しない場合には、前記点線で結ぶ２個の環原子上に水素原子が存在すると理解され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり；
それぞれの場合のＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
それぞれの場合のＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０は、Ｈではなく；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され；
それぞれの場合のＲ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルから選択されるか、または２個のＲ１２基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはＣ＝Ｏ基を形成し；
それぞれの場合のＲ３０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であるか、または２個の隣接するＲ３０基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し；
それぞれの場合のｐは、独立して、０、１または２であり；
それぞれの場合のｑは、独立して、０〜４の整数であり；
それぞれの場合のｒは、独立して、１〜４の整数である。〕
（項目２０）  Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）  Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、項目１９に記載の化合物。
（項目２２）  Ｒ３が、
【化４３２】
2011503195.tif 000505
である、項目１９に記載の化合物。
（項目２３）  Ｒ１が、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である、項目１９に記載の化合物。
（項目２４）  Ｒ１が、−ＣＨ２−であり、Ｒ１０が、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである、項目１９に記載の化合物。
（項目２５）  Ｒ１が、結合であり、Ｒ１０がアルキルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２６）  Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロまたはハロアルキルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２７）  Ｒ１０が、
【化４３３】
2011503195.tif 000506
であり、式中、Ｒ１３が、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり；Ｒ１４が、４個までの任意の置換基およびさらなる置換基をあらわし、前記置換基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；
【化４３４】
2011503195.tif 000507
が、ピリジル基をあらわし、ここで、前記環窒素原子が、前記５個の置換されていない環原子位置のうちいずれにあってもよい、項目２３に記載の化合物。
（項目２８）  以下の式を有する項目１９に記載の化合物。
【化４３５】
2011503195.tif 000508
〔式中、
Ｒ１は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−であり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は、
【化４３６】
2011503195.tif 000509
であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
それぞれの場合のＲ１２が、Ｈ、アルキルまたはハロであるか、または２個のジェミナルな関係にあるＲ１２基と、これらが結合している共通の炭素原子とで、３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
それぞれの場合のＲ３０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルまたは−ＣＮであるか、または２個の隣接するＲ３０基と、これらが結合している炭素原子とで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し；
ｒは、１〜４の範囲の整数である。〕
（項目２９）  Ｒ１が、−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ３が、
【化４３７】
2011503195.tif 000510
であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基が、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択され；
ｒが、１〜４の範囲の整数である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）  Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）  Ｒ１０が、フェニルであり、前記フェニルが、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、それぞれ独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−ハロアルキルから選択される、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）  Ｒ５が、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、−ＯＣＨ３またはＣＦ３である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）  本明細書で１〜２８５と番号付けされている構造を有する化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目３４）  項目１に記載の少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
（項目３５）  項目１９に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの少なくとも１つと、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
（項目３６）  少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤をさらに含み、前記さらなる薬剤が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス薬、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体治療薬（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼに関連する障害を処置するのに有用な任意の薬剤から選択される、項目３４に記載の組成物。
（項目３７）  少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤をさらに含み、前記さらなる薬剤が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス薬、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体治療薬（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼに関連する障害を処置するのに有用な任意の薬剤から選択される、項目３５に記載の組成物。
（項目３８）  有効量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与する工程を含む、前記患者のウイルス感染を処置する方法。
（項目３９）  有効量の少なくとも１つの項目１９に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与する工程を含む、前記患者のウイルス感染を処置する方法。
（項目４０）  少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤を前記患者に投与する工程をさらに含み、前記さらなる薬剤が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス薬、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体治療薬（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼに関連する障害を処置するのに有用な任意の薬剤から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４１）  少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤を前記患者に投与する工程をさらに含み、前記さらなる薬剤が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス薬、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体治療薬（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼに関連する障害を処置するのに有用な任意の薬剤から選択される、項目３９に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【化４２１】
2011503195.tif 000511
〔式中
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり；
Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、
【化４２２】
2011503195.tif 000512
であり；
Ｒ３は、
【化４２３】
2011503195.tif 000513
であり、
ここで、前記点線は、任意の結合およびさらなる結合を示し、前記任意の結合および前記さらなる結合が存在しない場合には、前記点線で結ぶ２個の環原子上に水素原子が存在すると理解され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり；
それぞれの場合のＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
それぞれの場合のＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０は、Ｈではなく；
それぞれの場合のＲ１１は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、４個までの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロ苣ꮃ苣讃菣膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣銈볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲑猯扵銈菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢较菣ꊂ菣궂菣膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣较菣膀菣覃菣궂苣膀裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯灵膀裢ꎼ볯膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰胣銈볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲑猯扵銈볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹰胣銈볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲑猯扵銈볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銈볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲑猯扵銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹰胣銈볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲑猯扵銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銈볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲑猯扵銈볯ꢼ볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵ꎼ볯꾼볯꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢꺼볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꊂ菣궂菣膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢꺼볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲑猯扵銈볯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣銈볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲑猯扵銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袂臣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯灵覼볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†臣貂臣貂臣뒠郥꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣ꢼ胣较菣膀裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯灵膀苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ臣芁苣膀臣鎁臣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣몟胣랂苣궃苣ꮃ苣讃菣몟胣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣몟臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ鿥꾁胣뒠郥ꮁ苣誂胣钼胥뺁臣꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣趉꣨꺽迦몟臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣膀菣궃胣较菣ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣膀裢ꎼ볯膀裢ꎼ볯꾼볯ꊂ菣궂菣膀裢ꎼ볯꾼볯꾼苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯袼볯覼볯ꢼ苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯袼볯覼볯袼苣ꮃ苣ꮃ볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀裢꾼裢ꊂ菣궂菣膀裢꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀裢꺼볯袼苣ꮃ苣ꮃ볯膀裢꺼볯ꊂ菣궂菣覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銈볯ꢼ볯袼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ裢ꊂ菣궂菣讁苣뢁諦閁苣讂臣膀臣龁臣銼胥꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰鿥ꢁ胣鎁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣궂듧龎귥ꢁ臣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣몟胣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣몟臣龁臣ꎼ볯꾼鿥銂뷥邈臣鮼戼㹲 鶁苣麁苣꺁ꃥ袐臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣讁胣뺁臣꾁룤릖臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯灵몟臣膀臣貂苣貁뗧袐臣ꚁ臣讂苧ꂴ軥邭臣ꞁ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鿥膀苣꾂菣颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ鿥膀苣ꪃ菣ꮃ鿥뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣몟苣ꊽ裦鞁胣鎁臣ꞁ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鿥膀苣꾂菣颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ鿥膀苣ꪃ菣ꮃ鿥뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣몟臣膀ꃥ袐臣袂苣膀볯讀臣ꞁ臣몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀觥風鿥꾁胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣较菣膀菣覃菣궂苣膀裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯灵膀裢ꎼ볯膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲑猯扵銈苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣銈볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲑猯扵銈菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲑猯扵銈菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣讃菣膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢较菣ꊂ菣궂菣膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲑猯扵銈볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯灵膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢ꎼ볯꾼볯꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯灵膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀裢뮼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢裢꺼볯ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰胣銈볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪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