(57)【要約】サポニンのような眼の刺激物質による眼の眼球後血流の刺激における使用を開示する。また、眼の刺激物質を含有する薬剤組成物の眼への投与を、たとえば、ミストとして、眼球後血流を刺激するために含む処置の方法を開示する。若干の具体例において、眼球後血流の刺激は有益な効果をもつ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
症状を患う対象体の眼に、眼の刺激物質を眼科的に許容可能な担体において含む製薬上の組成物の効果的な量をミストとして施すことを含み、それによって眼の刺激物質は眼の眼球後血流を刺激し、そのため症状が処置される、処置の方法。
【請求項２】
眼の刺激物質の効果的な量を眼科的に許容可能な担体において含む製薬上の組成物の、眼球後血流の刺激に影響されやすい症状の処置のための対象体の眼に施されるミストとしての使用。
【請求項３】
前記製薬上の組成物は前記対象体の眼の前部に施される、請求項１または２の方法または使用。
【請求項４】
前記製薬上の組成物は本質的に前記眼の刺激物質からなる、請求項１〜３のいずれかの方法または使用。
【請求項５】
前記症状は、不十分な眼球後血流、糖尿病性網膜症、開放隅角緑内障、高眼圧、黄斑変性、眼性虚血性症候群、巨細胞動脈炎、眼閉塞、網膜中心動脈閉塞（CRAO）、網膜中心静脈閉塞（CRVA）、虚血性視神経障害、視神経炎、神経脊髄炎および神経網膜炎からなる群より選ばれる、請求項１〜４のいずれかの方法または使用。
【請求項６】
以下の
a)本質的に眼の刺激物質および眼科的に許容可能な担体からなる製薬上の組成物を提供すること、
b)前記製薬上の組成物のミストを生じさせること、および
c)前記ミストを、それを必要とする対象体の眼の後面に接触させること
を含む、処置の方法。
【請求項７】
前記ミストと眼の前記後面との前記接触は、前記眼の眼球後血流を刺激することに効果的な前記後面上での前記眼の刺激物質のある量の堆積を導く、請求項６の方法。
【請求項８】
本質的に眼の刺激物質および眼科的に許容可能な担体からなる製薬上の組成物のそれを必要とする対象体への眼科的配送のためのミストの使用。
【請求項９】
前記必要は症状を処置するためのものである、請求項６〜８のいずれかの方法または使用。
【請求項１０】
前記必要は少なくとも部分的に前記眼の刺激物質による前記眼の眼球後血流の刺激によって満たされる、請求項９の方法または使用。
【請求項１１】
前記症状は、不十分な眼球後血流、糖尿病性網膜症、開放隅角緑内障、高眼圧、黄斑変性、眼性虚血性症候群、巨細胞動脈炎、眼閉塞、網膜中心動脈閉塞（CRAO）、網膜中心静脈閉塞（CRVA）、虚血性視神経障害、視神経炎、神経脊髄炎および神経網膜炎からなる群より選ばれる、請求項９または１０の方法または使用。
【請求項１２】
前記対象体は非ヒト動物である、請求項１〜１１のいずれかの使用または方法。
【請求項１３】
以下の、
a)噴霧器と機能的に関係するように構成される組成物貯蔵器、および
b)前記貯蔵器内に含まれる本質的に眼の刺激物質および眼科的に許容可能な担体からなる製薬上の組成物であり、前記製薬上の組成物はミストとして施される眼において眼球後血流を刺激するために構成されるもの
を含む装置。
【請求項１４】
さらに以下の
c)組成物の眼科的な投与のために適切であり、前記機能的に関係する組成物貯蔵器において含まれる前記製薬上の組成物を霧状にし、眼科的に投与可能なミストを生じさせるように構成される噴霧器
を含む、請求項１３の装置。
【請求項１５】
本質的に以下の
眼の刺激物質、および
眼科的に許容可能な担体
からなる製薬上の組成物であり、組成物は、配送される眼において眼球後血流を刺激するために構成され、そしてさらに眼の投与のためにミストとして構成される、組成物。
【請求項１６】
前記製薬上の組成物は少なくとも２つの異なる眼の刺激物質を含む、請求項１〜１５のいずれかの使用、方法、装置または組成物。
【請求項１７】
前記製薬上の組成物は単一の眼の刺激物質を含む、請求項１〜１５のいずれかの使用、方法、装置または組成物。
【請求項１８】
前記眼の刺激物質にはサポニンが含まれる、請求項１〜１７のいずれかの使用、方法、組成物または装置。
【請求項１９】
眼の刺激物質には塩化ベンザルコニウムが含まれる、請求項１〜１７のいずれかの使用、方法、組成物または装置。
【請求項２０】
前記製薬上の組成物は本質的に前記眼の刺激物質からなる、請求項１〜１９のいずれかの使用、方法、組成物または装置。
【請求項２１】
前記製薬上の組成物は活性な製薬上の原料を実質欠く、請求項１〜２０のいずれかの使用、方法、組成物または装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願  本出願は2008年3月3日付け出願の米国仮特許出願第61/033,076からの優先権の利益を得、参照することによってそれをここに十分に説明するかのように含める。
【背景技術】
【０００２】
本発明の若干の具体例は、2006年2月6日付け出願の特許協力条約（PCT）の特許出願第PCT/IL2006/000145号で、国際公開（WO）第2006/082588号として公開された技術に関連し、それは2005年2月7日付け出願の米国仮特許出願の利益を請求する。参照することによって、上記出願の内容をここに十分説明するかのように組み込む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第2006/082588号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の分野および背景  本発明は医薬の分野に、そしてより一層詳しくは若干の具体化において、眼の眼球後血流の刺激に関する方法、使用、組成物および装置に関連する。若干の具体化において、本発明は、眼の刺激物質を含有する製薬上の組成物によるミスト（霧）としての眼への投与に関し、それは、若干の具体化において、眼球後血流の刺激において効果的である。
【０００５】
眼（眼球）の球（バルブ）は、眼窩（orbit）の窩洞（キャビティ）において含まれる。一定のアクセサリー構造（付属組織）で、例えば、筋肉、筋膜（fasciae）、まぶた、結膜、および涙器のようなものは、眼と関係している。眼の前部（anterior surface）の表面だけが、角膜上皮および上強膜結膜の一部を含め、環境にさらされる。結膜の粘膜は、眼およびアクセサリー構造の間の保護インターフェースを提供する。眼の曝露された前部は、涙液（tear fluid）によって連続的に洗われる。鼻涙管は、粘膜の膜の層によって吸収されるように、涙および他の物質を眼からドレン排出する。
【０００６】
眼は、種々の眼球後動脈を通して血液を提供される。眼はその血液供給の任意の破壊（乱れ）にもとても敏感であり、それは年齢と共に、より一層頻繁に起こる。血液供給の大部分の破壊は、たとえばアテローム性動脈硬化または塞栓により、少なくとも部分的に閉塞に起因するが、また、血管（脈管炎、例えば、側頭動脈炎のようなもの）の炎症、視神経の炎症、眼での、またはそのあたりの感染、凝固障害、放射線からの損傷、および眼への傷害（injury）の結果として起こる場合もある。血流の破壊は一般に、視力喪失を、通常1方の眼においてもたらし、それは全体または部分的である場合がある。
【０００７】
眼球後動脈を通しての眼への減少した血流は、多数の眼の状況、例えば、不十分な眼球後血流、糖尿病性網膜症；開放隅角緑内障、高眼圧、黄斑変性、眼性虚血性症候群（ocular ischemic syndrome）、巨細胞動脈炎、眼閉塞（eye occlusions）、網膜中心動脈閉塞（CRAO）、網膜中心静脈閉塞（CRVA）、虚血性視神経障害、視神経炎、神経脊髄炎および神経網膜炎に関係している。
【０００８】
糖尿病性網膜症は高血糖によって誘発されたペリサイト（周皮細胞）死および基底膜の肥厚のために網膜の血管への損傷に起因する糖尿病の合併症であり、血管壁の機能不全（incompetence）を導き、それは盲目（失明）を導くかもしれない。
【０００９】
開放隅角緑内障は、水性流体の排水システムの目詰まり（clogging）、または生産過剰による水性流出物の段階的な妨害物（blockage）により生じる眼の内側の圧力における増加によって区別される病気であり、視神経への、および網膜への損傷がもたらされる。
【００１０】
高眼圧は、眼（内）圧が普通よりも高い任意の状態にも言及し、それは、例えば、外傷性前房出血（traumatic hyphema）、眼窩浮腫、手術後の粘弾性保持（postoperative viscoelastic retention）、眼（球）内炎症（intraocular inflammation）、副腎皮質ステロイド使用、瞳孔ブロック、または原因不明（特発性）の原因によるかもしれない。
【００１１】
黄斑変性は、網膜の損傷のため、視野の中央での視力喪失（斑点）をもたらす年上の大人の通常の病状である。それは、“ドライ（乾燥）”および“ウエット（湿った）”形態で起こる。「乾燥」形態は網膜の下の網膜顔料上皮の層までの萎縮に起因し、それは眼の中心部での光受容器（杆体錐体、rods and cones）の喪失を通して視力喪失を引き起こす。「湿った」形態は、Bruch’s（ブルッフの）膜を通して、絨毛膜毛細管（choriocapillaries）での異常な血管増大により視力喪失を引き起こし、斑点の下での血液およびタンパク質の漏出が最終的に導かれる。無処置のままにされるならば、これらの血管からの出血、漏出（leaking）、および瘢痕は結局、光受容器への不可逆的な損傷および急速な視力喪失を引き起こす。
【００１２】
眼性虚血性症候群は、総頚動脈の分岐での、内部の頸動脈アテローム性潰瘍および狭窄によって引き起こされる。 
【００１３】
しばしば、頭部において、巨細胞性動脈炎は血管の炎症性疾患である。炎症が眼への血液供給に影響を及ぼすとき、かすみ目または突然の失明が起こる場合がある。
【００１４】
眼閉塞は、また、眼卒中（eye strokes）とも呼ばれ、重要な眼の構造への血流が、例えば、クロット（血餅）によってブロックされる時である。例えば、網膜中心動脈閉塞（CRAO）および網膜中心静脈閉塞（CRVA）は、網膜と関係する動脈または静脈がふさがれる時であり、潜在的に視力の完全な喪失が導かれる。
【００１５】
虚血性視神経障害（前部および後部の双方の虚血性視神経障害）は、神経への血流の妨害（すなわち、虚血）のために、一部分の視神経への損傷によってもたらされる視力の喪失である。視神経炎において、視神経、特に視神経を覆うミエリンの炎症は、神経に損傷を与え、そして視力に悪影響を与えるかもしれない。視神経炎は、自己免疫疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎、視神経網膜炎、菌感染症（例は、ライム病、ネコひっかき病、梅毒（syphillis））、ウイルス感染（例は、HIV、B型肝炎、ヘルペス）、頭部（蓋）動脈炎、糖尿病、薬物（例は、エタンブトール）、放射線療法、腫瘍、栄養障害、毒素、およびその他に関し、それに関係し、またはそれによって引き起こされるかもしれない。
【００１６】
例えば、不十分な眼球後血流と関係した状況を処置するために、眼球後血流を刺激することができることは有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の概略  本発明の若干の具体化は、眼の刺激物質が、ミストとして投与されるとき、眼球後血流を臨床的に有用な範囲にまで、例えば、若干の具体化において、ある症状（condition）を処置するために役立つのに十分に刺激するという予想外の発見に関連する。
【００１８】
このように、本発明の若干の具体化のある局面によれば、処置の方法が提供され、それは、症状を患う対象体の眼に、眼の刺激物質を眼科的に（ophthalmically）許容可能な担体（キャリヤー）において含む製薬上の組成物の効果的な量をミスト（霧）として施すことを含み、それによって眼の刺激物質は眼球後血流を刺激し、そのため症状が処置される。
【００１９】
本発明の若干の具体化のある局面によると、眼の刺激物質の効果的な量を眼科的に許容可能な担体において含む製薬上の組成物の、眼球後血流の刺激に影響されやすい症状の処置のための対象体の眼に施されるミストとしての使用も提供される。
【００２０】
概して、製薬上の組成物は対象体の眼の前部分へのミストとして施される。
【００２１】
本発明の若干の具体化のある局面によると、眼の刺激物質と一緒の眼科的に許容可能な担体の、眼球後血流の刺激に影響されやすい症状の処置のための眼へのミストとしての投与用の製薬上の組成物の調製における使用も提供される。
【００２２】
若干の具体化において、症状は、不十分な眼球後血流、糖尿病性網膜症、開放隅角緑内障、高眼圧、黄斑変性、眼性虚血性症候群、巨細胞動脈炎、眼閉塞、網膜中心動脈閉塞（CRAO）、網膜中心静脈閉塞（CRVA）、虚血性視神経障害、視神経炎、神経脊髄炎および神経網膜炎からなる群より選ばれる。
【００２３】
本発明の若干の具体化のある局面によると、処置の方法も提供され、それは以下の、a)本質的に眼の刺激物質および眼科的に許容可能な担体からなる製薬上の組成物を提供すること、b)製薬上の組成物のミストを生じさせること、およびc)ミストを、それを必要とする対象体の眼の後面に接触させることを含む。若干の具体化において、ミストと眼の後面との接触は、眼の眼球後血流を刺激することに効果的な後面上での眼の刺激物質のある量の堆積を導く。
【００２４】
本発明の若干の具体化のある局面によると、本質的に眼の刺激物質および眼科的に許容可能な担体からなる製薬上の組成物によるそれを必要としている対象体への眼科的配送のためのミストの使用も提供される。
【００２５】
若干の具体化で、必要は症状を処置するためのものである。症状を処置することによって、例えば、症状を治療すること、症状を防止すること、症状の徴候を処置すること、症状の徴候を治療すること、症状の徴候を改善すること、症状の効果（影響）を処置すること、症状の効果を改善すること、および症状の結果を防止することが意味される。若干の具体化において、必要は眼の刺激物質による眼の眼球後血流の刺激によって、少なくとも部分的に満たされる。
【００２６】
若干の具体化において、症状は、不十分な眼球後血流、糖尿病性網膜症、開放隅角緑内障、高眼圧、黄斑変性、眼性虚血性症候群、巨細胞動脈炎、眼閉塞、網膜中心動脈閉塞（CRAO）、網膜中心静脈閉塞（CRVA）、虚血性視神経障害、視神経炎、神経脊髄炎および神経網膜炎からなる群より選ばれる。
【００２７】
方法または使用の若干の具体化において、対象体はヒトである。方法または使用の若干の具体化において、対象体は非ヒト動物である。
【００２８】
本発明の若干の具体化の局面によると、製薬上の組成物も提供され、これは、本質的に眼の刺激物質および眼科的に許容可能な担体からなり、組成物は、配送される眼において眼球後血流を刺激するために構成され、そしてさらに眼の投与のためにミストとして構成される。
【００２９】
本発明の若干の具体化のある局面によると、装置も提供され、それは以下の、a)噴霧器（ネブライザー）と機能的に関係するように構成される組成物貯蔵器（composition-reservoir）、およびb)貯蔵器内に含まれる本質的に眼の刺激物質および眼科的に許容可能な担体からなる製薬上の組成物であり、製薬上の組成物はミストとして施される眼において眼球後血流を刺激するために構成されるものを含む。若干の具体化において、装置はさらに以下のもの、c)組成物の眼科的な投与のために適切であり、機能的に関係する組成物貯蔵器において含まれる製薬上の組成物を霧状にし、眼科的に投与可能なミストを生じさせるように構成される噴霧器を含む。
【００３０】
使用、方法、装置または製薬上の組成物の若干の具体化において、製薬上の組成物は本質的に眼の刺激物質からなる。
【００３１】
使用、方法、装置または製薬上の組成物の若干の具体化において、製薬上の組成物は活性な製薬上の原料を実質欠く。
【００３２】
使用、方法、装置または製薬上の組成物の若干の具体化において、製薬上の組成物は少なくとも1種の眼の刺激物質を含む。
【００３３】
使用、方法、装置または製薬上の組成物の若干の具体化において、製薬上の組成物は少なくとも2つの異なる眼の刺激物質を含む。
【００３４】
使用、方法、装置または製薬上の組成物の若干の具体化において、製薬上の組成物は単一の眼の刺激物質を含む。
【００３５】
使用、方法、装置または製薬上の組成物の若干の具体化において、製薬上の組成物はサポニンを含む。
【００３６】
使用、方法、装置または製薬上の組成物の若干の具体化において、製薬上の組成物は塩化ベンザルコニウムを含む。
【００３７】
使用、方法、装置または製薬上の組成物の若干の具体化において、製薬上の組成物は眼の刺激物質の重量によって少なくともおよそ0.001％を含む。
【００３８】
使用、方法、装置または製薬上の組成物の若干の具体化において、製薬上の組成物は眼の刺激物質の少なくともおよそ0.01重量％を含む。
【００３９】
使用、方法、装置または製薬上の組成物の若干の具体化において、製薬上の組成物は眼の刺激物質の重量によって少なくともおよそ0.1％を含む。
【００４０】
別に定められない限り、ここに用いるすべての技術的および科学的な用語は、本発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者によって一般に理解される同じ意味をもつ。対立する場合には、定義を含め、特許明細書が規制する。
【００４１】
ここで用いるように、前後関係が別にはっきり指示しない限り、不定冠詞は「a（1つの）」および「an」は「少なくとも1つ」または「1またはそれよりも多く」を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明の若干の具体化の説明  本発明の局面は、眼球後血流を刺激するために、眼の刺激物質を含む製薬上の組成物の、ミストとしての眼への投与に関する。本発明の若干の具体化は、眼の刺激物質および眼科的に許容可能な担体を含む製薬上の組成物の、対象体の眼へのミストとしての投与に関する方法、使用、装置および組成物に関する。
【００４３】
本発明者のPCT特許公報WO2006/082588において、浸透エンハンサー（促進剤）のような眼の刺激物質およびタンパク質またはペプチドのような活性な製薬上の原料を含有する製薬上の組成物がミストとして眼の前部の表面に施されるとき、浸透エンハンサーによって引き起こされる刺激の強さを減らすことが開示される。
【００４４】
今回驚くべきことに、浸透エンハンサーのような眼の刺激物質は、ミストとして眼に投与されるとき、臨床的に役に立つ範囲に、換言すると、若干の例において眼球後血流の刺激に影響されやすい状態を処置することに役立つ十分な範囲へ眼球後血流を刺激することを見出した。この所見は特に、下記の例のセクション（区分）で示すように、眼の刺激物質が点眼剤として施されるとき、眼球後血流に影響を及ぼさないか、またはさらにわずかに眼球後血流を減らすという事実を考慮して驚くべきである。
【００４５】
単なる仮説に縛られていることを望まないが、眼球後血流を増やすことでの眼の刺激物質の効果がちょう形骨口蓋の（sphenopalatine）（翼口蓋、pterygopalatine）ガングリオン（神経節）によって媒介されると考えられ、それは涙腺に節後の、副交感繊維を送る副交感神経節である。眼の刺激物質は涙反射（tear reflex）を誘発する。また、涙生産を刺激することに加えて、この反射の遠心性の肢（efferent limb）を形成する繊維は、眼球後血流における増加を誘導する。さらにまた、内皮ムスカリン受容体の刺激は、血管拡張剤の一酸化窒素の放出を誘導することで知られ、節後のコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンによって、網膜血流の上方制御に関与しているかもしれない。さらに、ラビットの眼の感覚神経の刺激は、サブスタンスＰおよびカルシトニン遺伝子関連ペプチドに関与するように思われる機構によって虹彩を通して血流の増加を引き起こしたことが示された。
【００４６】
このように、本発明の若干の具体化の局面によれば、処置の方法が提供され、それは、症状を患う対象体の眼に、眼科的に許容可能な担体において眼の刺激物質を含む製薬上の組成物の効果的な量を、眼の眼球後血流が刺激されるようにミストとして施すことを含み、それによって症状が処置される。製薬上の組成物における眼の刺激物質は眼の眼球後血流を刺激すると考えられ、そのため症状が処置される。
【００４７】
このように、本発明の若干の具体化のある局面によれば、眼球後血流の刺激に影響されやすい症状の処置のための対象体の眼に施されるミストとして、眼の刺激物質の効果的な量を眼科的に許容可能な担体において含む製薬上の組成物の使用も提供される。
【００４８】
本発明の若干の具体化において、眼の刺激物質を含む製薬上の組成物のミストとしての投与は、眼球後血流を刺激するが、また眼への減少した、最小の、またはまったくない刺激とともに起こる。
【００４９】
ここに、用語「ミスト（霧）」は、およそ20ミクロン（μm）未満、およそ10ミクロン未満、およそ8ミクロン未満、およそ5ミクロン未満、およそ3ミクロン未満およびさらにおよそ1ミクロン未満の中項（平均）粒径をもつ粒子の集団に言及する。ミストは、例えば、噴霧器で形成される。
【００５０】
ここで、用語「噴霧器（ネブライザー）」は、物質、例は、固体、ゲル、液体、溶液、懸濁物、軟膏、製薬上の組成物をミストに変換する装置または装置の一部分を意味すると理解される。
【００５１】
本発明の若干の具体化は、製薬上の組成物の眼の投与のためのこの技術において既知の任意の噴霧装置、特に本発明者のPCT特許公報WO2006/082588において記載する装置、Optimyst Lie（オプティミスト・リー）〔West Islip（ウエスト・イズリップ）、NY、USA〕によるUS 6,748,944明細書に記載の噴霧器装置または眼の配送装置で記述されるネブライザー装置、Am J Ophthalmol（アメリカン・ジャーナル・オブ・オフサルモロジー）2007年114、137-139において、およびWO 2008/094481において記述されるような眼の配送装置の具体化を用いて履行されうる。
【００５２】
本発明の教えは概して、ヒトまたは非ヒトの動物対象体の必要性を処置することとの関連で履行される。若干の具体化において、必要性は症状を処置することである。症状の処置によって、例えば、症状を治療すること、症状を防止すること、症状の徴候を処置すること、症状の徴候を治療すること、症状の徴候を改善すること、症状の効果を処置すること、症状の効果を改善すること、および症状の結果を防止することが意味される。
【００５３】
概して、本発明の具体化によって処置される症状は、対象体の眼の眼球後血流の刺激に影響されやすい症状であり、例えば、不十分な眼球後血流、糖尿病性網膜症、開放隅角緑内障、高眼圧、黄斑変性、および眼性虚血性症候群、巨細胞動脈炎、眼閉塞、網膜中心動脈閉塞（CRAO）、網膜中心静脈閉塞（CRVA）、虚血性視神経障害、視神経炎、神経脊髄炎および神経網膜炎である。
【００５４】
ここに、用語「眼の刺激物質」は、材料が眼との通常の接触により、例は、材料を含む溶液が眼へのドロップ（落下物）として施されるとき、眼の刺激に導かれる材料に言及する。本発明の若干の具体化において、製薬上の組成物は少なくとも1種の眼の刺激物質を含む。本発明の若干の具体化で、製薬上の組成物は少なくとも2つの異なる眼の刺激物質を含む。本発明の若干の具体化で、製薬上の組成物は単一の眼の刺激物質を含む。
【００５５】
若干の眼の刺激物質は、既知の浸透エンハンサー、それとともに同時投与する物質の本体中への吸収の量または比率を増加させる材料である。若干の具体化において、本発明を履行する際に用いられる眼の刺激物質は浸透エンハンサーである。浸透エンハンサーは一時的に、それを通してAPI（活性な製薬上の原料）の浸透を促進するために、角膜上皮または結膜の透過性を増す材料である。眼の組成物における既知の経皮的浸透エンハンサーの使用が提案された〔Sasaki（ササキ）ら、Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst（クリティカル・リビュー・イン・セラペウティック・ドラッグ・キャリアー・システム）、1999年、16、85-146参照〕が、既知の浸透エンハンサーによって生じる刺激および角膜のおよび結膜の損傷（injury）のために一般に使われず、Saettone（サエットン）ら、Int. J. Pharm（インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス）、1996年、142、103-113およびFurrer（フラー）ら、AAPS Pharm. Sci.（ファーム．サイ．）、2002年、4(1)、1-5参照）。
【００５６】
眼の刺激物質は、眼に対して固有に大いに刺激性であるとして、または眼に対して穏やかに刺激性であるとして分類することができる。
【００５７】
既知の浸透エンハンサーであり、そして本発明の若干の具体化を履行するための製薬上の組成物の眼の刺激物質成分として有用な固有に大いに刺激性のある眼の刺激物質は、サポニン（サポニン誘導体を含む）である。
【００５８】
既知の浸透エンハンサーであり、そして本発明の若干の具体化を履行するための製薬上の組成物の眼の刺激物質成分として有用な固有に大いに刺激性のある眼の刺激物質は、塩化ベンザルコニウムである。
【００５９】
既知の浸透エンハンサーであり、そして本発明の若干の具体化を履行するための製薬上の組成物の眼の刺激物質成分として有用な固有に大いに刺激性のある眼の刺激物質は、カプリン酸ナトリウムである。
【００６０】
既知の浸透エンハンサーであり、そして本発明の教示の履行のために、本発明の組成物の具体化の成分として有用な他の固有に大いに刺激性のある眼の刺激物質には、制限されないが、BL-9、デオキシコール酸、ジギトニン、エスシン（エスチン）、フシジン酸、フシジン酸塩、フシジン酸誘導体、デオキシコール酸ナトリウム、アセトン、アシルラクチラート、アシル（化）ペプチド、アシルサルコシナート、アルコール類、脂肪酸のアルカノールアミン塩類、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルエーテル硫酸塩、アルキル硫酸塩、アラントイン、陰イオン界面活性剤、1-置換アザシクロヘプタン-2-オン、安息香酸ベンジル、サリチル酸ベンジル、ブタン（butan）-1,4-ジオール、安息香酸ブチル、ラウリン酸ブチル、ミリスチン酸ブチル、ステアリン酸ブチル、陽イオン界面活性剤、クエン酸、ココアミドプロピルベタイン、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸デシル、アゼライン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジベンジル、セバシン酸ジブチル、スベリン酸ジブチル（dibutyl suberate）、コハク酸ジブチル、アジピン酸ジカプリル、フタル酸ジデシル、ジエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、ジエチル-m-トルアミド、ジ（2-ヒドロキシプロピル）エーテル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、N,N-ミメチルアセトアミド、アゼライン酸ジメチル、N,N-ジメチルホルムアミド、1,5-ジメチル-2-ピロリドン、セバシン酸ジメチル、アジピン酸ジオクチル、アゼライン酸ジオクチル、セバシン酸ジオクチル、1,4ジオキサン、1-ドデシルアザシクロヘプタン（dodecylazacyloheptan）-2-オン、ドデシルジメチルアミンオキシド、カプリン酸エチル、カプロン酸エチル、カプリル酸エチル、2-エチル-ヘキシルペラルゴナート、エチル-2-ヒドロキシプロピオン酸、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、1-エチル-2-ピロリドン、サリチル酸エチル、モノラウリン酸グリセロール、ラウリン酸ヘキシル、2-ヒドロキシアクタン酸、2-ヒドロキシプロパン酸、2-ヒドロキシプロピオン酸、イセチオン酸塩、イソステアリン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロライド（guar hydroxypro
pyltrimonium chloride）、2,5-ヘキサン（hexan）ジオール、ケリン、ラメポン（lamepons）、ラウリルアルコール、レシチン、メイポン（maypons）、脂肪酸の金属塩類、ニコチン酸メチル、2-メチルプロパン（propan）-2-オール、1-メチル-2-ピロリドン、5-メチル-2-ピロリドン、メチルタウリド、ミラノール、非イオン界面活性剤、オクチルアルコール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オレイン酸エタノールアミド（oleic ethanolamide）、プレイル（pleyl）アルコール、2,4-ペンタン（pentan）ジオール、フェノキシエタノール、ホスファチジルコリン、ホスフィンオキシド、ポリアルコキシル化エーテルグリコール酸塩（polyalkoxylated ether glycollates）、ポリ（ジアリルピペリジニウムクロリド）（poly(diallylpiperidiniura chloride)）、ポリ（ジプロピルジアリルアンモニウムクロリド）、ポリエチレングリコールモノラウラート、ポリグリセロールエステル類、ポリ（ビニルピリジニウムクロリド）、プロパン（propan）-1-オール、プロパン（propan）-2-オール、プロピレングリコール、プロピレングリコールジペラルゴナート、プロピレングリコールモノラウラート、ピログルタミン酸、2-ピロリドン、ピルビン酸、Quaternium（クアテルニウム）5、クアテルニウム18、クアテルニウム19、クアテルニウム23、クアテルニウム31、クアテルニウム40、クアテルニウム57、四級（quartenary）アミン塩類、四級化されたポリ（ジメチルアミノエチルメタクリラート）、四級化されたポリ（ビニルアルコール）、塩酸サパミン（sapamin）、コカミノプロピオン酸ナトリウム（sodium cocaminopropionate）、ジオクチルスルホンコハク酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル（ドデシル）硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウラート、糖エステル類、スルホスクシナート（コハク酸塩）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフルフラールアルコール、トランスクトール（transcutol）、トリエタノールアミンドデシルベンゼンスルホナート、トリエタノールアミンオレアート、ウラゾール（urazole）、尿素および誘導体、エステル類、塩類およびそれらの混合物が含まれる。
【００６１】
低濃度では穏やかに刺激するが、高濃度で大いに刺激する、本発明の組成物の具体化の成分として、本発明の若干の具体化を履行することに役立つと考えられる浸透エンハンサーである眼の刺激物質には、制限されないが、アンモニウムグリシルリジド（glycyrrhizide）、Brij（ブリッジ）35、Brij 78、Brij-98、セチルピリジニウム（cetylpyridium、cetylpyridinium）クロリド、ケノデオキシコール酸、コール酸塩、コール酸、デカメトニウム、臭化デカメトニウム、ジメチルスルホキシド、EDTAおよびEDTA2ナトリウム、グリココール酸塩、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリジン酸、パラベン、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン4-、9-、10-、および23-ラウリルエーテルのような脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン10-、および20-セチルエーテル、ポリオキシエチレン10-および20-ステアリルエーテル、ポリオキシエチル化ヒマシ油（polyoxyethylated castor oil）、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートのようなポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシで：ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン15のステアリルエーテル、コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、TWEEN（ツイーン）20、ウルソデオキシコール酸、および誘導体類、エステル類、塩類、およびそれらの混合物が、認められた濃度よりも高い濃度において含まれる。
【００６２】
本発明の教えを履行するのに適する製薬上の組成物の若干の具体化は、眼の刺激物質を眼科的に許容可能な担体および随意の他の原料において含む。
【００６３】
本発明の教えを履行するのに適する製薬上の組成物は、眼の刺激物質の任意の適切な濃度、換言すると、適正に管理（投与）されるとき、眼球後血流の刺激の望ましい程度を提供するのに十分である濃度を含みうる。とは言うものの、若干の具体化において、眼の刺激物質は、製薬上の組成物の重量によって、少なくともおよそ0.001%、少なくともおよそ0.01%、少なくともおよそ0.05%、少なくともおよそ0.1%、少なくともおよそ0.2%、少なくともおよそ0.5%、少なくともおよそ1%および少なくともおよそ2％でさえ作り出す。
【００６４】
製薬上の組成物の任意の特定の具体化における特定の眼の刺激物質の濃度は、担体における眼の刺激物質の溶解性、ミストを組成物から生産する必要性および臨床的検討を含む多数の要因に依存する。製薬上の組成物の特定の具体化において必要な特定の眼の刺激物質の濃度の決定は、ここに提供される開示に照らして、この技術における熟練者（当業者）の能力の範囲内である。
【００６５】
眼科的に許容可能な担体は通常、滅菌され、本質的に外来性粒子を含まず、そして概して5-8の範囲にpHをもつ。好ましくは、pHはできるだけ、涙液（7.4）のpHに近いものである。若干の具体化において、製薬上の組成物の眼科的に（opthalmically）-許容可能な担体は等張性である。眼科的に許容可能な担体は、例えば、滅菌した等張液で、例えば、等張塩化ナトリウムまたはホウ酸液のようなものである。そのような担体は、典型的に水性溶液であり、塩化ナトリウムまたはホウ酸が含まれる。また、リン酸緩衝塩類（PBS）溶液は役に立つ。加えて、役に立つ担体ならびに適切な担体の特定の例は下記の、例において記載する。
【００６６】
若干の具体化において、製薬上の組成物は本質的に眼の刺激物質からなり、換言すれば、組成物の実質すべての眼球後血流の刺激的な効果は眼の刺激物質によって引き起こされる。
【００６７】
本発明の若干の具体化では、組成物は活性な製薬上の原料が実質欠けており、組成物の有益な効果が眼の刺激物質により眼球後血流の刺激によって実質完全に生成される。
【００６８】
若干の具体化において、本発明での組成には、眼科的に許容可能な担体において眼の刺激物質に加え、少なくとも1種の追加の成分が含まれる。若干の場合において、特定の追加的な成分が担体の成分としてはたらき、または2つまたはそれよりも多くの追加的な機能の役に立つ点に注目することは重要である。典型的な追加的な成分には、制限されないが、バイオ接着剤（生体接着剤）、緩衝剤（バッファエージェント）、キレート試薬、湿潤剤（保湿剤）、pH調節薬剤、保存剤（防腐剤）、可溶化剤、粘度調整剤およびビタミン類が含まれる。
【００６９】
本発明の若干の具体化では、組成には、pH調節薬剤が含まれる。適切なpH調節薬剤には、制限されないが、アジピン酸、ホウ（borics）酸、クエン酸、グリシン、水酸化カルシウム、マグネシウムアルミノメタシリケート（ケイ酸塩）、塩酸、乳酸、リン酸、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、硫酸および酒石酸、それらの誘導体、それらの塩類またはそれらの組合せが含まれる。
【００７０】
本発明の若干の具体化では、組成には、緩衝剤が含まれる。適切な緩衝剤には、制限されないが、ホウ酸塩バッファ、クエン酸塩バッファ、酢酸/酢酸ナトリウムバッファおよびリン酸/リン酸ナトリウムバッファが含まれる。
【００７１】
本発明の若干の具体化では、組成には、粘度調整剤が含まれる。適切な粘度調整剤はエタノールである。
【００７２】
本発明の若干の具体化では、組成には、バイオ接着剤、特にバイオ粘着性のポリマーが含まれる。適切なバイオ接着剤には、制限されないが、ポリビニルアルコール、チオール基導入された（thiolated）ポリアクリル酸、カルボマーおよびジェランガムが含まれる。
【００７３】
本発明の若干の具体化では、組成には、湿潤剤が含まれる。適切な湿潤剤には、制限されないが、乳酸アンモニウム、グアニジン、グリコール酸、グリコール酸の塩類、アンモニウムグリコラート、４級アルキルアンモニウムグリコラート、乳酸、乳酸の塩類、乳酸アンモニウム、４級アルキルアンモニウムラクテート、アロエベラ、アロエベラゲル、アラントイン、ウラゾール、ポリヒドロキシ（多価）アルコール、ソルビトール、グリセロール、ヘキサントリオール（hexanetriol）、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、ヘキシレングリコール誘導体、ポリエチレングリコール、糖、でんぷん、糖誘導体、でんぷん誘導体、アルコキシル化ブドウ糖、ヒアルロン酸、ラクタミドモノエタノールアミンおよびアセトアミドモノエタノールアミン、尿素、またはそれらの組合せが含まれる。
【００７４】
本発明の若干の具体化では、組成には保存剤が含まれる。適切な保存剤には、制限されないが、アルカノール、C12からC 15までのアルキルベンゾアート、アルキルp-ヒドロキシベンゾアート、アロエベラ抽出物、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、C9からC15までのアルコール類の安息香酸エステル類、ブチル化されたヒドロキシトルエン、ヒマシ油、セチルアルコール、クロロブタノール、クロロクレゾール、クエン酸、カカオバター、ココヤシ油、ジアゾリジニル尿素、ジイソプロピルアジペート、ジメチルポリシロキサン、DMDMヒダントイン、EDTA（エチレンジアミン四酢酸）2ナトリウム、EDTA塩類、EDTA脂肪酸複合体（コンジュゲート）、エタノール、脂肪酸、脂肪アルコール、ヘキサデシルアルコール、ヒドロキシ安息香酸エステル類、ヨードプロピニルブチルカルバメート、イソノニルイソ-ノナノアート（nonanoate）、イソチアゾリノン（isothiazolinone）、ホホバ油、ラノリン油、メチルパラベン、鉱油、オレイン酸、オリーブ油、パラベン、ポリエーテル、ポリオキシプロピレンブチルエーテル、ポリオキシプロピレンセチルエーテル、カリウムソルベート、プロピレングリコール、プロピルパラベン、シリコーンオイル、過ホウ酸ナトリウム、ナトリウムプロピオナート、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸塩、ステアリン脂肪酸、ビタミンE、ビタミンEアセタートおよびそれらの誘導体、エステル類、塩類および混合物類が含まれる。
【００７５】
本発明の若干の具体化では、組成には、可溶化剤が含まれる。適切な可溶化剤には、制限されないが、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ナトリウムメタホスフェート、コハク酸、尿素、シクロデクストリン、ポリビニルピロリドン、ジエチルアンモニウム-オルト-ベンゾアート、ミセル形成性可溶化剤、TWEENS（ツイーンズ）、SPANS（スパンズ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンn-アルキルエーテル、n-アルキルアミンn-オキシド、ポロキサマー、リン脂質およびシクロデキストリンが含まれる。
【００７６】
本発明の若干の具体化では、組成には、ビタミンが含まれる。適切なビタミンには、制限されないが、レチノイド、ビタミンA、レチノール、レチナール、レチニルパルミタート（パルミチン酸レチノール）、レチノイン酸、トレチノイン、イソトレチノイン、ビタミンE、トコフェロール、ビタミンC、L-アスコルビン酸、ビタミンB3、ナイアシンアミド、アルファヒドロキシ酸、グリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、ベータヒドロキシ酸、サリチル酸、そのエステル類およびその誘導体が含まれる。
【００７７】
本発明の若干の具体化のある局面によると、また、眼球後血流の刺激に影響されやすい症状の処置のためのミストとしての管理のための薬剤組成物の調製における、眼科的に許容可能な担体と一緒での眼の刺激物質の効果的な量の使用も提供される。
【００７８】
薬剤組成物は概して、ミストとして施すことができる安全および組成を与えるために成分を混合することによって調製される。製薬上の組成の調剤は、平均的技量の者が精通している技術で、それは多数の参考資料において論じられ、Remington's Pharmaceutical Science（レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス）第15版のようなものを使用するこの技術における通常の技量をもつ者の能力の範囲内である。
【００７９】
本発明の若干の具体化のある局面によると、上述のような薬剤組成物は、装置の構成要素として提供され、それは組成-貯蔵器内に含まれ、そこでは、組成貯蔵器は、眼への眼科的投与のためにミストを生じさせるのに適する噴霧器と機能的に関係するように構成される。使用のために、噴霧器が活性化されるとき、組成が貯蔵器から引き出され、ミストを生じさせるために霧状にされるように、組成貯蔵器は噴霧器と機能的に関係する。一旦生じたら、ミストは次いで、ここに記載する方法および使用の若干の具体化を履行するために眼に施されうる。
【００８０】
若干の具体化において、この技術において知られているように、装置の組成貯蔵器は実質、適正な噴霧器との可逆的な関連のために構成されるカートリッジである。
【００８１】
若干の具体化において、装置はさらに、組成の眼の投与に適切な噴霧器を含み、噴霧器は眼科的に管理可能なミストを生じさせるために、噴霧器と機能的に関係する組成貯蔵器において含まれる組成物を霧状にするように構成される。適切な噴霧器は、他の適切な噴霧器だけでなく、ここに記載の噴霧器を含む。
【００８２】
若干の具体化において、上に記載したように、貯蔵器は包装材料において包装され、または標識化され、および印刷されて、ある必要性用の使用のためにミストとして眼科的に配送可能な組成として、包装材料中またはその上で、印刷されて特定される。
【００８３】
概して、本発明の教えに従って使用するために薬剤組成物を処方する医者のような医療関係者は、期間（例は、1日に1回、1日に2回、1日に3回）にわたって、組成の用量の1またはそれよりも多くの投与を含む投与計画を定める。投与計画は概して効果的であるように選ばれ、換言すれば例は、症状を処置するために望ましい有益な効果を成し遂げるのに十分である。
【００８４】
効果的な投与計画の決定は、ここに例えば、平均的技量の者が精通している技術で、それは多数の参考資料において論じられ、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス第15版のようなものを使用している例を提供する本開示に照らし、この技術における通常の技量をもつ者の能力の範囲内である。投与計画を決定することにおける要因は、眼の刺激物質の濃度、処置される対象体、症状のひどさ、年齢、体重および個々の患者の反応および処方する医師の判断のような要因だけでなく、症状のタイプによって変動する。
【実施例】
【００８５】
例
次に以下の例を参照し、それは、上記の説明と共に、非制限的な様式において本発明を例示する。
例1：眼球後血流に関する眼の刺激物質としてのサポニンを含む組成の効果
【００８６】
レーザードップラーレチナール血流機器（CLBF 100、Canon Inc.（キヤノン社）、日本国東京）は、Costa（コスタ）VPらの、Prog in Retinal and Eye Res（プログレス・イン・レチナル・アンド・アイ・リサーチ）2003年、22、769-805またはYoshida（ヨシダ）AらのAm. J. Opthalmol.（アメリカン・ジャーナル・オブ・オフタルモロジー）2003年、135、356-361で、それらの双方を参照することでまるでここに完全に述べられるようにしたものによって記述された双方向性レーザードップラー速度計測の原則に基づき、7羽のアルビノ（白子）のNew Zealand（ニュージーランド）ホワイトラビット（およそ2kg）のプレ投与ベースラインにて、ならびにサポニン組成のドロップとしてのポスト投与（7羽のラビットのうちの3羽）およびサポニン構成のミストとしてのポスト投与（7羽のウサギのうちの2羽）で、右目において主要な側頭静脈での網膜血流率（flow rate）を測定するために用いた。この機器では、測定レーザービームは、視標追跡フィードバックおよび制御システムを通して眼球運動の間、標的血管の上にロックされる。網膜血管から散在するドップラーシフトされたレーザー光は、センターライン血液速度を測定するために分析される。血液カラム直径を同時に測定し、そして、Yoshida A.らのAm. J. Opthalmol. 2003、135、356-361によって記述されたように、測定部位の血流率を自動的に算出する。
【００８７】
静脈血流は、それが動脈血流と直接相関していることが知られ、測定されたが、それは網膜静脈が網膜動脈よりも大きな直径をもつからであり、標的血管上へ測定レーザービームのより一層良好なロックキングが促進される。これは特にラビットの場合であり、網膜動脈は非常に狭い。
【００８８】
赤色の675nmのダイオードレーザーからの光線を、速さ測定のために用い、眼底カメラのような測定ヘッドから発せられた。標的血管での流れる血球から散乱されるドップラーシフトされた光は2つの方向において同時に検出され、固定角によって分けられた。2つの光電子増倍管チューブ検出機からのシグナル（信号）は、コンピュータ制御のスペクトル分析を受け、そして速さの連続した測定は自動的に実行された。結果は、2秒の間1秒につき50の測定結果で取得した。標的血管へ垂直に指向する緑の543nmのHeNeレーザーにより提供される追跡ストライプを、網膜血管の直径を測定するのに用いた。直径は自動的に、血液カラム縁部を定めるために透過率プロファイルのハーフハイトを用いるCCDセンサー上での血管のイメージによって生産される信号のコンピュータ分析によって定められた。直径の測定結果を、眼の軸長（オペレーター入力）およびyee（イー）の屈折誤差のために修正され、それはCLBFそれ自体によって測定される。
【００８９】
特に、音響結合ゲルを、組成物の投与に先立って各調査した眼のまぶた上に置き、装置のプローブを位置づけ、そして未処置の眼の選定した静脈の血流速度をベースラインの読みを得るために測定した。
【００９０】
ベースライン読みを取得した後、眼の刺激物質を含む組成（1%のサポニン（CAS 8047-15-2）PBSにおいて）は、眼の前面に施した。3羽のラビットのために、組成物の10マイクロリットルを、標準的な点眼器を用いて投与した。2羽のラビットのために、組成物の350マイクロリットルを、本発明者のPCT公報WO2006/082588で記述されたような噴霧器装置を用いて2分にわたって霧として投与した。
【００９１】
下の表1で詳述される時間間隔の組成物の投与の後、音響結合ゲル（acoustic coupling gel）を処置された眼のまぶた上に置き、プローブを位置付け、そして同じ静脈での血流速を測定した。
【００９２】
50マイクロリットルおよび30マイクロリットルの組成物が点眼器でそれぞれ投与された7羽のラビットのうちの2羽（#10および#4）について、血管での流れが測定するのにはあまりにあいまいであると見出されたので、ベースライン測定結果だけを取得した。
【００９３】
残りの5羽のラビットの眼球後血流を、プレ投与（ベースライン）およびポスト投与の双方で測定した。ラビット#8の眼球後血流のベースライン測定値は予想したより低かったが、それで、ベースラインはまた反対側の眼でも測定され、それは同様に低い値を示した。
測定値の結果を、表1において提示する。
【００９４】
【表１】
2011513382.tif 000002
【００９５】
ベースラインの静脈直径は、7羽のラビットにおいて108μmから138μmにまで変動した。ベースライン静脈血液速度は、7羽のラビットにおいて、8.1mm/sから28.2mm/sにまで変動した。ベースライン血流率（量）は、7羽のラビットにおいて2.2μl/分から11.5μl/分まで変動した。各ラビットについて、これらのパラメータの各々のバリエーションは、反復測定値から定められた。静脈直径のための平均［最大-最小］/ミーン（中項）は4.4%であった。静脈血速度のための平均［最大-最小］/ミーンは18.0%であった。血流率のための平均［最大-最小］/ミーンは19.1%であった。
【００９６】
組成物がドロップとしてとして投与された3羽のラビット（#2、#3および#5）において、眼球後血流は27.5%だけ平均して減少した。
【００９７】
組成物が霧としてとして投与された2羽のウサギ（#7および#8）において、眼球後血流量は8.0μl/分から12.8μl/分まで第1のラビットにおいて、そして2.2μl/分から8.3μl/分まで第2のラビットにおいて増加した。
【００９８】
落ち着いたが、組成物がドロップとして投与されたラビットは、眼瞼の閉鎖および金切り声（squealing）を含む眼の刺激の明らかなサイン（兆候）を示し、その後者は投与後およそ30秒間続いた。組成物が霧として投与されたラビットは、眼の刺激の明白な兆候を示さなかった。
結論：
【００９９】
ドロップとしての眼の刺激物質（1%のサポニン）を含む組成物の投与は、2羽のラビット網膜血流の減少を引き起こしたが、3羽目のラビットにおいて変化はなかったが、不快感が伴われた。
【０１００】
霧としての眼の刺激物質（1%のサポニン）を含む組成物の投与は、2羽のラビットにおいて網膜血流での実質増加、そして不快感の減少した範囲を引き起こした。
例2：眼球後血流に関する眼の刺激物質として塩化ベンザルコニウムを含む組成物の効果
【０１０１】
ここでの教えに従って投与される塩化ベンザルコニウム（benzalkonium choride）を含む組成物の効果は、例1に実質記載されているように実行する。具体的には、眼の刺激物質として、pH7.4をもつ4つの等張PBS組成物は、0.01%、0.05、0.1%および0.2%の塩化ベンザルコニウムをそれぞれもって調製される。
【０１０２】
組成物は動物に投与され、そして実質上記に記載したように、眼球後血流上の効果が決定される。
【０１０３】
霧としての眼の刺激物質（塩化ベンザルコニウム）の十分な量を含む組成物の投与がほとんどないか、またはまったくない実質的不快および刺激の動物での網膜血流における実質的増加を引き起こすことが観察される。
【０１０４】
眼の刺激物質（塩化ベンザルコニウム）を含む組成物の投与は、動物に不快感および刺激を引き起こす。
例3：模範的な組成物
【０１０５】
霧としての投与に適切な眼科的に許容可能な担体における光学的刺激物質を含む多数の模範的な薬剤組成物（組成物）には、以下が含まれる。
【０１０６】
組成1：pH7.4をもつ標準的なリン酸塩緩衝化塩類溶液（PBS）を含む眼科的に許容可能な担体で、それに眼の刺激物質として1%のサポニンが加えられる。
【０１０７】
組成2：pH7.4をもつ標準的なリン酸塩緩衝化塩類溶液（PBS）を含む眼科的に許容可能な担体で、それに眼の刺激物質として0.5%のデオキシコール酸が加えられる。
【０１０８】
組成3：pH7.4をもつ標準的なリン酸塩緩衝化塩類溶液（PBS）を含む眼科的に許容可能な担体で、それに眼の刺激物質として0.1%のジギトニンが加えられる。
【０１０９】
組成4：pH7.4をもつ標準的なリン酸塩緩衝化塩類溶液（PBS）を含む眼科的に許容可能な担体で、それに眼の刺激物質として1%のフシジン酸が加えられる。
【０１１０】
組成5：マンニトール（2%）、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウム（0.01%）、二塩基リン酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウムおよびpH6.6をもつ精製水を含む眼科的に許容可能な担体で、それに眼の刺激物質として2%のフシジン酸塩が加えられる。
【０１１１】
組成6：保存剤として、マンニトール、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム（pHを5.6に合わせるために）および精製水を含む眼科的に許容可能な担体で、それに眼の刺激物質として0.0075%の塩化ベンザルコニウムおよび2%のグリシルリジン酸アンモニウム（ammonium glycyrrhizide）が加えられる。
【０１１２】
組成7：一塩基および二塩基のリン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム（pHを調節するために）および精製水を含む眼科的に許容可能な担体で、それに眼の刺激物質として0.01%の塩化ベンザルコニウムおよび3%のBrij 35が加えられる。
【０１１３】
組成8：マンニトール、ポリソルベート80、エデト酸2ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは塩酸（pHを5.0-6.5に合わせるために）および精製水を含む眼科的に許容可能な担体で、それに眼の刺激物質として0.015%の塩化ベンザルコニウムおよび2%の塩化セチルピリジウムが加えられる。
【０１１４】
組成9：塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、無水リン酸水素ジナトリウム（pHを6.7に合わせるために）および精製水を含む眼科的に許容可能な担体で、それに眼の刺激物質として0.02%の塩化ベンザルコニウム（0.02%）および0.5%のサポニンが加えられる。
【０１１５】
組成10：クエン酸、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび精製水を、pHを調節するために塩酸および/または水酸化ナトリウムと共に含む眼科的に許容可能な担体）で、それに眼の刺激物質として0.05%の塩化ベンザルコニウムおよび0.5%のエスチンが加えられる。
【０１１６】
組成11：一塩基および二塩基のリン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム（pHを調節するために）および精製水を含む眼科的に許容可能な担体で、それに眼の刺激物質として0.1%の塩化ベンザルコニウムおよび3%のBrij 35が加えられる。
【０１１７】
組成12：マンニトール、ポリソルベート80、エデト酸2ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは塩酸（pHを5.0-6.5に合わせるために）および精製水を含む眼科的に許容可能な担体で、眼の刺激物質として0.1%の塩化ベンザルコニウムおよび2%の塩化セチルピリジウムが加えられる。
【０１１８】
組成13：保存剤として、および眼の刺激物質として、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、無水リン酸水素二ナトリウム（pHを6.7に合わせるために）および精製水を、それに0.2%の塩化ベンザルコニウムおよび0.5%のサポニンが加えられて含む眼科的に許容可能な担体。
【０１１９】
組成14：クエン酸、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび精製水を、pHを調節するために塩酸および/または水酸化ナトリウムと共に含む眼科的に許容可能な担体で）、それに眼の刺激物質として0.4%の塩化ベンザルコニウムおよび0.5%のエスチンが加えられる。
【０１２０】
組成15：眼の刺激物質として0.01%の塩化ベンザルコニウムが加えられる、等張性PBSを含む眼科的に許容可能な担体。
【０１２１】
組成16：クエン酸、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび精製水を、pHを調節するために塩酸および/または水酸化ナトリウムと共に含む眼科的に許容可能な担体で）、それに眼の刺激物質として0.5%のカプリン酸ナトリウムが加えられる。
【０１２２】
本発明の一定の特長は、それが明快さのために、別々の具体化の前後関係で記述され、また単一の具体化において組合せで提供されるかもしれないと認められる。反対に本発明の種々の特長は、簡潔さのために、単一の具体化の前後関係で記述され、また別々に、または任意の適切なサブコンビネーションにおいても提供されうる。
【０１２３】
本発明はその特定の具体化に関して記述されたが、多くの選択肢、修飾およい変形（バリエーション）は、本説明および図面の熟読によりこの技術における熟練者（当業者）にとって明らかである。したがって、本発明は、添付する請求の範囲の精神および幅広い範囲内に入るすべてのそのような代替、修飾および変形を包含する。
【０１２４】
セクションの見出しを、本明細書の理解を容易にするためにここで用いるが、必ずしも制限するものとして解釈してはならない。
【国際調査報告】
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