(57)【要約】  多機能性眼科組成物は非イオン性酸素含有ポリマー及び界面活性剤を含む。その組成物は、目の病気、疾患又は障害を治療し又は抑制するために使用されうる。その組成物は、水中溶解度が低い医薬のためのドラッグデリバリービヒクルであることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)組成物の約３〜約２５質量％の濃度の水溶性非イオン性酸素含有ポリマー、
b)組成物の約０．０１〜約５質量％の濃度の界面活性剤、
c)張度調節剤、及び、
d)水、
を含む組成物であって、
重量オスモル濃度が約２００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、組成物。
【請求項２】
水中溶解度が低い医薬をさらに含み、該医薬は組成物が標的組織に投与されるときに治療有効量の該医薬を送達するために十分な量で組成物中に存在している、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記非イオン性酸素含有ポリマーはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記界面活性剤はポリソルベート、ポロキサミン、カルボキシレート、アルキルスルホネート、アルキルアリールスルホネート、アルキルスルフェート、第四級アンモニウム塩、リン脂質、中鎖トリグリセリド及び長鎖トリグリセリドからなる群より選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記医薬は抗炎症剤、抗感染剤、抗アレルギー剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、抗緑内障剤、抗酸化剤、抗高血圧薬、神経保護剤、細胞受容体アゴニスト、細胞受容体アンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、ＩＯＰ低下剤、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、α- ２アドレナリン受容体アゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンアゴニスト、プロスタグランジン及びプロスタグランジン受容体アゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（"ＡＣＥ"）阻害剤、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、ソマトスタチンアゴニスト、肥満細胞安定剤、α-アドレナリン受容体遮断薬、α- ２アドレナリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサンＡ２ミメティック(mimetics)、タンパク質キナーゼ阻害剤、プロスタグランジンＦ誘導体、プロスタグランジン- ２αアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ-２阻害剤、ムスカリン性薬物及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項２記載の組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤はポリソルベート、ポロキサミン、カルボキシレート、アルキルスルホネート、アルキルアリールスルホネート、アルキルスルフェート、第四級アンモニウム塩、リン脂質、中鎖トリグリセリド及び長鎖トリグリセリドからなる群より選ばれる、請求項３記載の組成物。
【請求項７】
式ＩＩを有する医薬をさらに含む、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
式Ｖを有する医薬をさらに含む、請求項６記載の組成物。
【請求項９】
a)組成物の約３〜約２５質量％の濃度の水溶性非イオン性酸素含有ポリマー、
b)組成物の約０．０１〜約５質量％の濃度の界面活性剤、
c)張度調節剤、
d)水、及び、
e)０．０１ｍｇ／ｇ〜約１００ｍｇ／ｇ組成物の濃度で存在している、水中溶解度が低い医薬、
を含む組成物であって、
前記組成物は重量オスモル濃度が約２００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であり、
前記非イオン性酸素含有ポリマーはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー及びそれらの混合物からなる群より選ばれ、そして
前記界面活性剤はポリソルベート、ポロキサミン、カルボキシレート、アルキルスルホネート、アルキルアリールスルホネート、アルキルスルフェート、第四級アンモニウム塩、リン脂質、中鎖トリグリセリド及び長鎖トリグリセリドからなる群より選ばれる、組成物。
【請求項１０】
前記医薬は式ＩＩ又はＶを有する化合物を含む、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記医薬はブリモニジンを含む、請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
前記医薬はエタボン酸ロテプレドノールを含む、請求項９記載の組成物。
【請求項１３】
前記医薬はモキシフロキサシンを含む、請求項９記載の組成物。
【請求項１４】
前記医薬はガチフロキサシンを含む、請求項９記載の組成物。
【請求項１５】
a)組成物の約３〜約２５質量％の濃度の水溶性非イオン性酸素含有ポリマー、
b)組成物の約０．０１〜約５質量％の濃度の界面活性剤、
c)張度調節剤、
d)水、及び、
e)約０．０１ｍｇ／ｇ〜約１００ｍｇ／ｇの濃度の眼科医薬、
を含む組成物であって、
前記組成物は重量オスモル濃度が約２００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であり、
前記非イオン性酸素含有ポリマーはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー及びそれらの混合物からなる群より選ばれ、そして
前記界面活性剤はポリソルベート、ポロキサミン、カルボキシレート、アルキルスルホネート、アルキルアリールスルホネート、アルキルスルフェート、第四級アンモニウム塩、リン脂質、中鎖トリグリセリド及び長鎖トリグリセリドからなる群より選ばれる、組成物を、患者の眼環境に投与することを含む、
患者における目の病気、疾患又は障害を治療するための方法。
【請求項１６】
前記医薬は抗炎症剤、抗感染剤、抗アレルギー剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、抗緑内障剤、抗酸化剤、抗高血圧薬、神経保護剤、細胞受容体アゴニスト、細胞受容体アンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、ＩＯＰ低下剤、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、α- ２アドレナリン受容体アゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンアゴニスト、プロスタグランジン及びプロスタグランジン受容体アゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（"ＡＣＥ"）阻害剤、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、ソマトスタチンアゴニスト、肥満細胞脱顆粒阻害剤、α-アドレナリン受容体遮断薬、α- ２アドレナリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサンＡ２ミメティック(mimetics)、タンパク質キナーゼ阻害剤、プロスタグランジンＦ誘導体、プロスタグランジン- ２αアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ-２阻害剤、ムスカリン性薬物及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれるものである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬は式Ｖを有する化合物を含み、そして前記病気、疾患又は障害は目の炎症である、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬は式ＩＩを有する化合物を含み、そして前記病気、疾患又は障害は目の感染症である、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬はキノロン又はその類似体を含み、そして前記病気、疾患又は障害は目の感染症である、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
a)組成物の約３〜約２５質量％の濃度の水溶性非イオン性酸素含有ポリマー、
b)組成物の約０．０１〜約５質量％の濃度の界面活性剤、
c)張度調節剤、及び、
d)水、
を含む組成物であって、
前記組成物は重量オスモル濃度が約２００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であり、
前記非イオン性酸素含有ポリマーはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー及びそれらの混合物からなる群より選ばれ、そして
前記界面活性剤はポリソルベート、ポロキサミン、カルボキシレート、アルキルスルホネート、アルキルアリールスルホネート、アルキルスルフェート、第四級アンモニウム塩、リン脂質、中鎖トリグリセリド及び長鎖トリグリセリドからなる群より選ばれる、組成物を、患者の眼環境に投与することを含む、
患者のドライアイ症状による目の不快感を緩和するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、多機能性眼科組成物に関する。特に、本発明は幾つかの異なる用途に適する眼科組成物に関する。より詳細には、本発明は目の疾患又は障害の治療又は制御のためのこのような眼科組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの眼科組成物は様々な目の疾患又は障害の治療又は制御において治療用途を見いだす。
【０００３】
ヒトの眼の病気又は障害の治療は治療剤の局所投与によってしばしば行われる。局所的なドラッグデリバリーの方法では、眼の重要な前方表面を保護しそして維持するように働く多くの生来的な生理系を考慮しそして克服するように努力しなければならない。治療効果が生じるようにするために、薬剤及び他の活性成分は、一般に、角膜を通して目に入っていかなければならない。薬剤の局所デリバリーの問題は、結膜よりも角膜の透過性が低いということである。さらに、結膜の表面領域は脈管性が高く、そしてその表面積は角膜の表面積の約１４倍を超える。これらの理由から、滴下された薬剤の結膜を通した損失はかなりである。さらに、水溶性薬剤は涙の流出によって目の表面から素早く排除され、そのプロセスは病気の目ではしばしば加速され、そして十分な量及び十分な期間にわたる薬剤の目への局所デリバリーがしばしば困難になる。このように、局所薬剤投与の従来技術の方法の有効性はしばしば限定される。
【０００４】
眼科薬の最も一般的な公知の局所デリバリーは溶液又はサスペンションのいずれかとして、水性組成物を用いて行われる。このような組成物は、一般に、目の表面に対して直接的にドロップ又はウォッシュとして送達される。しかしながら、有効な局所眼科組成物の製剤では多くの問題に直面する。たとえば、このような組成物は、多くの薬剤の水性媒体中での溶解度が限定されていることを考慮して、有効量の眼科薬を目に対して送達させるべきである。組成物は、涙の流出によって目から急速になくなる傾向を克服すべきである。また、組成物は患者にとって快適でありそして投与が容易であるべきであり、そして媒体からの薬剤の分離による不正確な投与量の問題を回避すべきである。
【０００５】
これらの問題点を克服する試みにおいて多くのアプローチがなされてきた。たとえば、不溶性薬剤のサスペンションが調製されてきた。しかしながら、このような薬剤は媒体から沈降する傾向があり、そして組成物は投与の直前の患者による激しい再懸濁を必要としている。水不溶性眼科薬のデリバリーのためのビヒクルとして軟膏が使用されている。しかしながら、軟膏は過度に粘性でかつ角膜上で材料の層が不均一になるために、快適性が低くそして視力を損なう傾向がある。さらに、軟膏は、しばしば、下まぶたを裏返したところの眼瞼結膜に投与されなければならないので、軟膏は投与するのが困難である。
【０００６】
水溶液、サスペンション及び軟膏などの流体性ビヒクルに加えて、薬剤放出性インサートの形態の固体ビヒクルも目の表面に薬剤を送達させるために使用されてきた。幾つかのインサートは薬剤が含浸された親水性コンタクトレンズであり、その薬剤はレンズ挿入後に時間をかけて角膜表面に放出される。他の場合には、インサートは実際にゆっくりと溶解して薬剤を放出する。しかし、インサートの使用に問題がないわけではない。インサートは、扱いにくく、そしてインサートとともに目の中に導入されうる病原体による目の感染の危険を伴う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このように、有効な眼科組成物を調剤する挑戦は一定の成功をおさめてきたが、改良された局所眼科組成物の必要性がなおも存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
概して、本発明は改良された多機能性眼科組成物を提供する。
【０００９】
１つの態様において、本発明は目の疾患、障害又は病気の治療のための局所組成物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明の眼科組成物は、眼科薬物製剤のためのビヒクルを含む。
【００１１】
さらに別の態様において、本発明の眼科組成物は、水中溶解度が低い医薬を、治療有効量の医薬が目に送達されうるような量で含む。
【００１２】
さらに別の態様において、本発明の眼科組成物は目の表面に長時間にわたって残留することができる。
【００１３】
さらなる態様において、本発明の眼科組成物は、水溶性非イオン性酸素含有ポリマー、界面活性剤及び水を含む。
【００１４】
さらに別の態様において、非イオン性酸素含有ポリマーはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー及びそれらの混合物からなる群より選ばれる。
【００１５】
さらに別の態様において、本組成物は張度調節剤をさらに含む。
【００１６】
さらに別の態様において、医薬は約０．０１ｍｇ／ｇ〜約２００ｍｇ／ｇの範囲の量で組成物中に存在する。
【００１７】
さらに別の態様において、医薬は抗炎症剤、抗感染剤（抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原生動物剤を含む）、抗アレルギー剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、抗緑内障剤、抗酸化剤、抗高血圧薬、神経保護剤、細胞受容体アゴニスト、細胞受容体アンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、眼内圧（ＩＯＰ）低下剤、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、α- ２アドレナリン受容体アゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンアゴニスト、プロスタグランジン及びプロスタグランジン受容体アゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（"ＡＣＥ"）阻害剤、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、肥満細胞安定化剤又は脱顆粒阻害剤、α-アドレナリン受容体遮断薬、α- ２アドレナリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサンＡ２ミメティック(mimetics)、タンパク質キナーゼ阻害剤、プロスタグランジンＦ誘導体、プロスタグランジン- ２αアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ-２阻害剤、ムスカリンアゴニスト及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる。
【００１８】
さらなる態様において、医薬組成物は約２センチポアズ（ｃｐ又はｍＰａ．ｓ）〜約１０，０００ｃｐの粘度を有する。
【００１９】
本発明の別の態様において、眼科医薬組成物を調製する方法は、医薬を、非イオン性酸素含有ポリマー及び界面活性剤と組み合わせることを含む。
【００２０】
さらに別の態様において、本方法は、上記の非イオン性酸素含有ポリマー及び上記の界面活性剤と混合している間に医薬のサイズを低減させることをさらに含む。
【００２１】
さらなる態様において、本発明は眼科の病気、障害又は疾患を治療し又は制御する方法を提供する。この方法はそのような治療又は制御を必要とする眼科組織に対して、非イオン性酸素含有ポリマー及び界面活性剤を含む治療量の組成物を投与することを含む。
【００２２】
さらに別の態様において、このような方法に用いられる組成物は、さらに、眼科医薬を含む。
【００２３】
本発明のこれら及び他の特徴及び利点は下記の詳細な説明及び特許請求の範囲を参照することにより、当業者にさらに理解されそして評価されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本明細書中に使用される際に、用語「制御」とは、低減、寛解、緩和及び阻止をも含む。
【００２５】
本明細書中に使用される際に、語句「低い水中溶解度」又は「低い水可溶性」とは、生理学的ｐＨ（約７．４）及び約２５℃で、０．０１ｍｇ／ｇ未満の水中溶解度であることを意味する。本発明の組成物及び方法はこのような溶解度を有する医薬又は化合物に特に応用可能であるが、このような組成物及び方法は、また、１ｍｇ／ｇ未満の範囲の水中溶解度を有しそして治療に有意な濃度の組成物へと製剤されにくい医薬化合物の高められた濃度の新規製剤を提供するのに有用である。
【００２６】
さらに他の実施形態において、本発明の組成物及び方法は、たとえば、約１ｍｇ／ｇを超える水中溶解度（ｐＨ約７．４及び約２５℃の温度）を有する医薬又は化合物にも有用であり、この場合に、そのような組成物は幾つかの望ましい特性を有する。
【００２７】
この開示を通して、特に指示がないかぎり、組成物又は製剤の成分の濃度は質量基準である。
【００２８】
概して、本発明は改良された多機能性眼科組成物を提供する。
【００２９】
１つの態様において、本発明は目の疾患、障害又は病気の治療のための局所組成物を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明の眼科組成物は眼科医薬製剤のためのビヒクルを含む。
【００３１】
さらに別の態様において、本発明の眼科組成物は、たとえば、ドライアイ症状の結果としての目の不快感又は刺激に悩まされる患者の目に投与されうる。このような場合には、眼科組成物は眼科薬を含まなくてもよい。
【００３２】
さらに別の態様において、本発明の眼科組成物は長時間にわたって目の表面に残留することができる。
【００３３】
さらなる態様において、本発明の眼科組成物は、水溶性非イオン性酸素含有ポリマー、界面活性剤及び水を含む。
【００３４】
さらなる別の態様において、本発明の眼科組成物は、さらに、水中溶解度が低い医薬を、治療有効量の医薬が目に送達されうるような量で含む。
【００３５】
さらに別の態様において、医薬は約０．０１ｍｇ／ｇ〜約２００ｍｇ／ｇの範囲の量で組成物中に存在する。又は、医薬は約０．０１ｍｇ／ｇ〜約１００ｍｇ／ｇ、又は約０．０１ｍｇ／ｇ〜約５０ｍｇ／ｇ、約０．０１ｍｇ／ｇ〜約２０ｍｇ／ｇ、又は、約０．０１ｍｇ／ｇ〜約１０ｍｇ／ｇ、約０．０１ｍｇ／ｇ〜約１ｍｇ／ｇ、又は、約０．１ｍｇ／ｇ〜約１００ｍｇ／ｇ、又は、約０．１ｍｇ／ｇ〜約５０ｍｇ／ｇ、又は、約０．１ｍｇ／ｇ〜約２０ｍｇ／ｇ、又は、約０．１ｍｇ／ｇ〜約１０ｍｇ／ｇ、又は、約０．５ｍｇ／ｇ〜約５０ｍｇ／ｇ、又は、約０．５ｍｇ／ｇ〜約２０ｍｇ／ｇ、又は、約０．５ｍｇ／ｇ〜約１０ｍｇ／ｇ、又は、０．５ｍｇ／ｇ〜約５ｍｇ／ｇの範囲の量で組成物中に存在する。
【００３６】
さらに別の態様において、非イオン性酸素含有ポリマーはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー及びそれらの混合物からなる群より選ばれる。
【００３７】
さらに別の態様において、非イオン性酸素含有ポリマーは分子量が約３００〜約２００００であるポリエチレングリコールからなる群より選ばれる。又は、非イオン性酸素含有ポリマーは分子量が約６００〜約１００００又は約１０００〜約８０００の範囲であるポリエチレングリコールからなる群より選ばれる。このようなポリエチレングリコールの制限しない例は、一般名ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−３３５０、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−８０００、ＰＥＧ−１００００及びＰＥＧ−２００００で知られている。この範囲の分子量の適切なポリエチレングリコールはＣＴＦＡ（Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association）の命名法でＰＥＧ−８、ＰＥＧ−１２、ＰＥＧ−２０、ＰＥＧ−３２、ＰＥＧ−７５、ＰＥＧ−１００及びＰＥＧ−１５０として知られており、それぞれ、分子量は４００、６００、１０００、１４５０、３３５０、４５００及び８０００である。特に適切なポリエチレングリコールは分子量が約２０００〜約８０００の範囲であるものである。
【００３８】
さらに別の態様において、非イオン性酸素含有ポリマーは、分子量が約３００〜約１００００の範囲であるポリプロピレングリコールからなる群より選ばれる。又は、非イオン性酸素含有ポリマーは、分子量が約４００〜約８０００又は約１０００〜約４０００の範囲であるポリプロピレングリコールからなる群より選ばれる。このようなポリプロピレングリコールの制限しない例はＣＴＦＡ命名法でＰＰＧ−９、ＰＰＧ−１０、ＰＰＧ−１７、ＰＰＧ−２０、ＰＰＧ−２６、ＰＰＧ−５５及びＰＰＧ３０として知られており、それぞれ、分子量は４２５、７００、１０００、１２００、２０００、３０００及び４０００である。
【００３９】
さらなる態様において、非イオン性酸素含有ポリマーはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーからなる群より選ばれる。これらのコポリマーの幾つかはポロキサマー（Poloxamer）の名称で知られている。このようなブロックコポリマーの制限しない例としてはプルロニック（Pluronic）（登録商標）Ｌ４４ＮＦ、Ｆ６８ＮＦ、Ｆ８７ＮＦ、Ｆ１０８ＮＦ及びＦ１２７ＮＦが挙げられる。
【００４０】
本発明の組成物中の非イオン性酸素含有ポリマーの量は約０．１〜約２５質量％の範囲である。又は、本発明の組成物中の非イオン性酸素含有ポリマーの量は約０．５〜約１５質量％、又は、約０．５〜約１２質量％、又は、約０．５〜約１０質量％、又は、約０．５〜約８質量％、又は、約０．５〜約５質量％、約０．５〜約３質量％、又は、約３〜約２５質量％、又は、約３〜約１５質量％、又は、約５〜約２５質量％、又は、約５〜約１５質量％の範囲である。１つの態様において、組成物中に含まれるポリマーの量はその分子量と逆相関で変化する。
【００４１】
さらに別の態様において、本発明の組成物中に含まれる界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、リン脂質又はそれらの組み合わせを含む。
【００４２】
非イオン性界面活性剤の制限しない例としては、ツイーン（Tween）（登録商標）８０、ツイーン（Tween）（登録商標）６０、ツイーン（Tween）（登録商標）２０の商品名として一般に知られている、ポリソルベート（たとえば、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）、ポロキサミン（テトロニック（Tetronic）（登録商標）１５０８又はテトロニック（Tetronic）（登録商標）９０８などのテトロニック（Tetronic）（登録商標）の商品名で一般に知られているような、エチレンジアミンに結合したエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの合成ブロックコポリマー）、他の非イオン性界面活性剤、たとえば、Brij（登録商標）、Myrj（登録商標）、及び、炭素鎖が約１２個以上の炭素原子を有する（たとえば、約１２〜約２４個の炭素原子）長鎖脂肪族アルコール（すなわち、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ドコソヘキサノイルアルコールなど）が挙げられる。このような化合物はMartindale, 34th ed., pp. 1411-1416 (Martindale, "The Complete Drug Reference," S. C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2005) 及びRemington, "The Science and Practice of Pharmacy," 21st Ed., p. 291及びチャプター22の内容、Lippincott Williams & Wilkins, New York, 2006)に示されている。
【００４３】
適切なアニオン性界面活性剤はカルボン酸イオン、スルホン酸イオン及び硫酸イオンを含むものである。脂肪酸の鎖長は１２〜８個の炭素原子の範囲である。長鎖アルキルスルホネート（１２〜１８個の炭素原子）、ならびに、アルキルアリールスルホネート、たとえば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムを使用できる。スルホン酸イオンは多価イオンの存在下に加水分解及び沈殿を受けにくい。スルホネートの適切な群はジアルキルナトリウムスルホスクシネート、特に、ナトリウムビス−（２−エチルヘキシル）スルホスクシネートである。適切なスルフェート界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００４４】
適切なカチオン性界面活性剤としては、長鎖（１２〜１８個の炭素原子）カチオン、たとえば、アミン塩及び第四級アンモニウム塩、たとえば、アルキルベンジルジメチルアンモニウムクロリド（８〜１６個の炭素原子を有するアルキル）が挙げられる。
【００４５】
リン脂質の制限しない例としては、２つの長鎖脂肪酸（しばしば、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸及びリノール酸）に対してエステル化された、Ｌ−α−グリセロホスホイルコリンを含むレシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）及びホスファチジルグリセロールが挙げられる。
【００４６】
本発明の組成物中の界面活性剤の濃度は約０．００１〜約５質量％（又は、約０．０１〜約５質量％、又は、約０．０１〜約２質量％、又は、約０．０１〜約１質量％、又は、約０．０１〜約０．５質量％、又は、約０．１〜約５質量％、又は、約０．１〜約２質量％、又は、約０．００１〜約０．１質量％、又は、約０．００１〜約０．０５質量％、又は、約０．５〜約５質量％、又は、約０．５〜約２質量％、又は、約１〜約５質量％、又は、約１〜約３質量％）の範囲であることができきる。
【００４７】
さらに別の態様において、組成物は張度調節剤をさらに含む。このような張度調節剤の制限しない例としては、塩化ナトリウム及び塩化カリウム、グリセリン、デキストロース、マンノース、マンニトール、ソルビトール、ならびに、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムが挙げられる。これらの薬剤は、通常、約０．０１〜約３質量％、好ましくは約０．１〜約２質量％の量で個々に使用される。好ましくは、張度調節剤は、約２００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは約２００〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、より好ましくは約２４０〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの最終の重量オスモル濃度を提供する量で使用される。
【００４８】
医薬産業で知られている様々な医薬は本発明の教示による使用に適する。好ましい医薬は目の兆候、病気、症候群、損傷などを治療するのに使用されるものである。さらに、いかなる特定の理論にも拘束されるつもりはないが、出願人は、本発明が、水不溶性又はわずかに水溶性であるが、水混和性である材料中に可溶化されうる医薬での使用に特に有用であると信じる。このため、本発明は、このような不溶性又はわずかに可溶性の医薬の送達、生物学的利用能及び標的組織濃度の改良を提供する。
【００４９】
水不溶性又はわずかに水溶性の医薬、特に、本発明の教示による眼科環境における使用のためのそのような医薬の制限しない例としては、限定するわけではないが、抗炎症剤、抗感染剤（抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原生動物剤を含む）、抗アレルギー剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、抗酸化剤、抗高血圧薬、神経保護剤、細胞受容体アゴニスト、細胞受容体アンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、ＩＯＰ低下剤、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、α- ２アドレナリン受容体アゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンアゴニスト、プロスタグランジン及びプロスタグランジン受容体アゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（"ＡＣＥ"）阻害剤、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、ソマトスタチンアゴニスト、肥満細胞脱顆粒阻害剤、α-アドレナリン受容体遮断薬、α- ２アドレナリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサンＡ２ミメティック(mimetics)、タンパク質キナーゼ阻害剤、プロスタグランジンＦ誘導体、プロスタグランジン- ２αアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ-２阻害剤、ムスカリン性薬物及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５０】
１つの実施形態において、医薬は、抗炎症剤、抗感染剤（抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原生動物剤を含む）、抗アレルギー剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、抗緑内障剤、抗酸化剤、抗高血圧薬、神経保護剤、細胞受容体アゴニスト、細胞受容体アンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、ＩＯＰ低下剤及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる。
【００５１】
別の実施形態において、医薬は抗炎症剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、神経保護剤、免疫調節剤、ＩＯＰ低下剤及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる。
【００５２】
さらに別の実施形態において、医薬はβアドレナリン受容体アンタゴニスト、α- ２アドレナリン受容体アゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンアゴニスト及びプロスタグランジン受容体アゴニストからなる群より選ばれる。
【００５３】
さらなる実施形態において、医薬はプロスタグランジンアゴニスト、β−２アゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる。
【００５４】
１つの実施形態において、医薬は式Ｉを有するフルオロキノロン（米国特許第５，４４７，９２６号明細書に開示された新世代のフルオロキノロン抗細菌剤、該特許明細書を参照により本明細書中に取り込む）を含む。
【化１】
2011515477.tif 000002
【００５５】
上式中、Ｒ1は、水素、未置換低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、未置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、未置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、及び、生体内で加水分解されうる基からなる群より選ばれ、Ｒ2は、水素、未置換アミノ基、及び、１個又は２個の低級アルキル基により置換されたアミノ基からなる群より選ばれ、Ｒ3は、水素、未置換低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、未置換低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、未置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、未置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、未置換Ｃ5〜Ｃ24アリールオキシ基、置換Ｃ5〜Ｃ24アリールオキシ基、未置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、及び、生体内で加水分解されうる基からなる群より選ばれ、Ｘはハロゲン原子からなる群より選ばれ、ＹはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2及びＮＲ4からなる群より選ばれ、ここで、Ｒ4は、水素、未置換低級アルキル基、置換低級アルキル基及びシクロアルキル基からなる群より選ばれ、そしてＺは酸素及び２個の水素原子からなる群より選ばれる。
【００５６】
別の実施形態において、医薬は式ＩＩを有するフルオロキノロンを含む。
【化２】
2011515477.tif 000003
（（Ｒ）−（＋）−７−（３−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ―アゼピン−１−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸）。
【００５７】
さらなる別の態様において、医薬はキノロン又はその類似体、たとえば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリニン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソクサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン又はトロバフロキサシンを含む。
【００５８】
さらに別の実施形態において、医薬は米国特許出願公開第２００６／０１１６３９６号明細書に開示されているような、式ＩＩＩ又はＩＶを有するグルココルチコイド受容体アゴニストを含み、その特許明細書を参照により本明細書中に取り込む。
【化３】
2011515477.tif 000004
【００５９】
上式中、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10（又は、Ｃ1〜Ｃ5又はＣ1〜Ｃ3）アルコキシ基、未置換Ｃ1〜Ｃ10（又は、Ｃ1〜Ｃ5又はＣ1〜Ｃ3）直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキル基、置換Ｃ1〜Ｃ10（又は、Ｃ1〜Ｃ5又はＣ1〜Ｃ3）直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキル基、未置換Ｃ3〜Ｃ10（又は、Ｃ3〜Ｃ6又はＣ3〜Ｃ5）環式アルキル基、及び、置換Ｃ3〜Ｃ10（又は、Ｃ3〜Ｃ6又はＣ3〜Ｃ5）環式アルキル基からなる群より独立に選ばれる。
【００６０】
さらに別の実施形態において、医薬は式Ｖを有するグルココルチコイド受容体アゴニスト（式ＩＩＩを有する化合物の１種）を含む。
【化４】
2011515477.tif 000005
【００６１】
グルココルチコイドアゴニストとして機能することができる他の化合物及びその製造方法は、たとえば、米国特許出願公開第２００４／００２９９３２号、同第２００４／０１６２３２１号、同第２００４／０２２４９９２号、同第２００５／００５９７１４号、同第２００５／０１７６７０６号、同第２００５／０２０３１２８号、同第２００５／０２３４０９１号、同第２００５／０２８２８８１号、同第２００６／００１４７８７号、同第２００６／００３０５６１号、同第２００６／０１１６３９６号、同第２００６／０１８９６４６号及び同第２００６／０１８９６４７号明細書に開示されており、これらのすべての明細書の全内容を参照により本明細書中に取り込む。
【００６２】
幾つかの実施形態において、医薬は他の抗炎症剤、たとえば、ソフトステロイド（たとえば、ロテプレドノールエタボネート）又は非ステロイド系抗炎症剤を含む。ＮＳＡＩＤの制限しない例は、アミノアリールカルボン酸誘導体（たとえば、エンフェナム酸、エトフェナム酸塩、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、タルニフルミン酸塩、テロフェナム酸塩、トルフェナム酸）、アリール酢酸誘導体（たとえば、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アムフェナク、アムトルメチングアシル、ブロムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン酸、モフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラク）、アリール酪酸誘導体（たとえば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン）、アリールカルボン酸（たとえば、クリダナク、ケトロラク、チノリジン）、アリールプロピオン酸誘導体（たとえば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン）、ピラゾール（たとえば、ジフェナミゾール、エピリゾール）、ピラゾロン（たとえば、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン）、サリチル酸誘導体（たとえば、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサール、エテルサレート、フェンドサール、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸1-ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミドo-酢酸、サリチル硫酸、サルサレート、スルファサラジン）、チアジンカルボキサミド（たとえば、アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）、ε-アセトアミドカプロン酸、S-(5'-アデノシル)-L-メチオニン、3-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザク、ベンジダミン、α-ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、プロカゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダップ、ジロイトン、これらの生理学的に許容される塩、こ��らの組み合わせ、及び、これらの混合物である。
【００６３】
粘度調節剤は本発明の組成物中に含まれてよく、それにより、対象への組成物の投与を容易にし、又は、処置の意図した時間の間、対象中での生体利用性を促進する。粘度調節剤は低分子量材料であっても又は高分子量材料であってもよい。１つの態様において、組成物又は製剤の粘度は約５ｃｐ（センチポアズ又はｍＰａ．ｓ）〜約５０００ｃｐの範囲である。又は、組成物又は製剤の粘度は約１０ｃｐ〜約５０００ｃｐの範囲であり、又は、約１０ｃｐ〜約２０００ｃｐ、又は、約１０ｃｐ〜約１０００ｃｐ、又は、１０ｃｐ〜約５００ｃｐの範囲である。粘度調節剤の制限しない例としては、セルロールの誘導体、たとえば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（アクリル酸）系ポリマー、たとえば、カルボポール(Carbopol)（登録商標）（アリルスクロースで架橋されたポリ（アクリル酸）、たとえば、71G NF、971P NF、974P NF、980 NF、981 NF又は 941 NF）、ペルムレン(Permulen)（登録商標）（長鎖（Ｃ10〜Ｃ30）アルキルアクリレートにより変性されそしてアリルペンタエリトリトールによって架橋されたポリ（アクリル酸）、たとえば、TR-1 NF又はTR-2 NF）、ポリカルボフィル（ジビニルグリコールによって架橋されたポリ（アクリル酸））、及び、カルボマー（ポリアルケニルポリエーテルによって架橋されたポリ（アクリル酸））ポリマーが挙げられる。他の粘度調節剤としては、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ、脂肪族アシル部分が４〜１２個の炭素原子を含む）、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ、脂肪族アシル部分が１２個より多くの、好ましくは１８個より多くの、そしてより好ましくは２２個より多くの炭素原子を有するが、異なる相に分離するほどには長くない）、多糖類、たとえば、アルギネート及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、硫酸コンドロイチン及びその塩、デキストラン、たとえば、デキストラン７０、水溶性タンパク質、たとえば、ゼラチン、ビニルポリマー、たとえば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン及びポリシロキサンが挙げられる。
【００６４】
本発明の１つ以上の実施形態において、組成物は１種以上の添加剤をも含むことができ、限定するわけではないが、防腐剤、非抗酸化剤(non-antioxidant)、キレート化剤、可溶性促進剤、緩衝剤及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６５】
防腐剤の制限しない例としては、塩化ベンズアルコニウム（ＢＡＫ）、第四級アンモニウム化合物（たとえば、ポリクアト−１、ポリクアト−１０）、過酸化水素、過酸化尿素、ソルビン酸／ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、フェニルエチルアルコール、エチルパラベン及びメチルパラベンが挙げられる。これらの薬剤は個々の量で約０．００１〜約２質量％（好ましくは約０．００１〜約０．５質量％）の量で存在しうる。
【００６６】
可溶性促進剤の制限しない例はβ−シクロデキストリンである。
【００６７】
生理学的に許容される緩衝剤としては、限定するわけではないが、リン酸塩緩衝剤又はＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びＨＣｌを含む）が挙げられる。たとえば、ｐＨ７．４のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤は３ｇ／ｌのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及び０．７６ｇ／ｌのＨＣｌを含む。さらに別の態様において、緩衝剤は１０×リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）又は５×ＰＢＳ溶液である。
【００６８】
特定の環境では、他の緩衝剤も適切又は望ましいことが判ることがあり、たとえば、２５℃かつｐＨが約６．８〜８．２の範囲でｐＫａが７．５であるＨＥＰＥＳ（Ｎ−｛２−ヒドロキシエチル｝ペペラジン（peperazine）−Ｎ’−｛２−エタンスルホン酸｝）、２５℃かつｐＨが約６．４〜７．８の範囲でｐＫａが７．１であるＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス｛２−ヒドロキシエチル｝２−アミノエタンスルホン酸）、２５℃かつｐＨが約６．５〜７．９の範囲でｐＫａが７．２であるＭＯＰＳ（３−｛Ｎ−モルホリノ｝プロパンスルホン酸）、２５℃かつｐＨが約６．８〜８．２の範囲でｐＫａが７．４であるＴＥＳ（Ｎ−トリス｛ヒドロキシメチル｝−メチル−２−アミノエタンスルホン酸）、２５℃かつｐＨが約６．９〜８．３の範囲でｐＫａが７．６であるＭＯＢＳ（４−｛Ｎ−モルホリノ｝ブタンスルホン酸）、２５℃かつｐＨが約７〜８．２の範囲でｐＫａが７．５２であるＤＩＰＳＯ（３−（Ｎ，Ｎ−ビス｛２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロパン））、２５℃かつｐＨが約７〜８．２の範囲でｐＫａが７．６１であるＴＡＰＳＯ（２−ヒドロキシ−３−｛トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ｝−１−プロパンスルホン酸））、２５℃かつｐＨが約７．７〜９．１の範囲でｐＫａが８．４であるＴＡＰＳ（｛（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ｝−１−プロパンスルホン酸）、２５℃かつｐＨが約８．２〜９．６の範囲でｐＫａが８．９であるＴＡＢＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−４−アミノブタンスルホン酸）、２５℃かつｐＨが約８．３〜９．７の範囲でｐＫａが９．０であるＡＭＰＳＯ（Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、２５℃かつｐＨが約８．６〜１０．０の範囲でｐＫａが９．５であるＣＨＥＳ（２−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）、２５℃かつｐＨが約８．９〜１０．３の範囲でｐＫａが９．６であるＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）、又は、２５℃かつｐＨが約９．７〜１１．１の範囲でｐＫａが１０．４であるＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）をベースとする緩衝剤である。
【００６９】
ある実施形態において、本発明の組成物はｐＨが約４〜約８の範囲にある緩衝剤中で製剤される。他の実施形態において、このようなｐＨは約４〜約６．８、又は、約５〜約６．８の範囲である。このような実施形態において、組成物の緩衝能力により、望ましいことに、組成物は患者に投与された後に急速に生理学的ｐＨに到達することが可能である。さらに他の実施形態において、組成物のｐＨは約７〜約７．５の範囲にある。
【００７０】
１つの態様において、医薬組成物は長時間にわたって眼環境内に残留しそしてある時間にわたって医薬を放出することができる。１つの実施形態において、医薬組成物は４時間、８時間又はそれより長く医薬を放出することができる。別の実施形態において、医薬組成物は１２時間又はそれより長く医薬を放出することができる。別の好ましい実施形態において、医薬組成物は２４時間又はそれより長く医薬を放出することができる。別の実施形態において、医薬組成物は２、３、４、５、６又は７日間又はそれより長く医薬を放出することができる。別の好ましい実施形態において、医薬組成物は２又は４週間又はそれより長く医薬を放出することができる。
【００７１】
１つの態様において、本発明の組成物は局所投与用に製剤される。１つの実施形態において、このような組成物は、眼球前区領域の病気、障害又は疾患を治療する又は制御するための、目の眼球前区、たとえば、眼球前区眼表面又は結膜への局所投与用に製剤される。
【００７２】
１つの態様において、本発明の医薬組成物は目の病気、障害又は疾患を眼注入（たとえば、硝子体内注入）によって治療するのに適切である。
【００７３】
又は、組成物は、限定するわけではないが、ヒト又は動物内の目の硝子体腔又は結膜下を含む、眼環境中に注入するように製剤されることができる。組成物は既知の方法及び原理にしたがって眼注入を行うように製剤され、そして適切なゲージの針、たとえば、２５〜３０ゲージの針などの注入デリバリーデバイスを用いて注入されうる。
【００７４】
混合物を眼環境に注入する前に、組成物は望ましくは無菌化される。無菌化の適切な方法としては、限定するわけではないが、除菌濾過、加熱殺菌及びγ線照射が挙げられる。除菌濾過を選択する場合には、除菌濾過の１つの適切な方法は少なくとも約０．２μｍ以下の孔サイズのフィルターを用いることができる。加熱殺菌を選択する場合には、加熱殺菌の１つの適切な方法は混合物を少なくとも約１５０℃の温度で少なくとも約２５分間殺菌することを含むことができる。γ線照射を選択する場合には、１つの適切な方法は本発明の組成物を約２．５Ｍｒａｄ〜約３．５Ｍｒａｄのレベルのγ線に暴露することを含むことができる。
【００７５】
上記のとおり、本発明の別の態様は目の病気、障害又は疾患を治療する方法を含む。その方法は、水溶性非イオン性酸素含有ポリマー及び界面活性剤を含む医薬組成物を眼環境中に投与することを含む。非イオン性酸素含有ポリマー及び界面活性剤は上記に開示された中から選択される。
【００７６】
１つの態様において、本方法を実施するために使用される組成物は眼科医薬をさらに含む。医薬は特定の病気、疾患又は様態の障害を治療するように選択されうる。
【００７７】
本組成物は、限定するわけではないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症（滲出型及び萎縮型を含む）、視神経炎、網膜炎、脈絡網膜炎、中間部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎、脈絡膜血管新生及びそれらの組み合わせを含む、目の病気、障害又は疾患を治療するために使用できる。
【００７８】
別の態様において、適切な医薬を含む本発明の組成物は眼球前区の目の病気、疾患又は障害を治療し又は制御するために使用され、それはドライアイ（乾性角結膜炎とも呼ばれる）、前部ブドウ膜炎（虹彩炎及び虹彩毛様体炎を含む）、角膜炎、結膜炎、角結膜炎（春季カタル（又はＶＫＣ）及びアトピー性角結膜炎を含む）、角膜潰瘍、角膜浮腫、無菌性角膜浸潤巣、前部強膜炎、上強膜炎、眼瞼炎、及び、光屈折矯正角膜切除術(photorefractive keratectomy)、白内障除去手術、眼内レンズ（ＩＯＬ）埋め込み、レーザー支援現場矯正角膜切除術（ＬＡＳＩＫ）、老眼矯正手術（conductive keratoplasty）及び放射状角膜切開などの手順から生じる術後（手術後）眼炎症が挙げられる。
【００７９】
非イオン性酸素含有ポリマー、界面活性剤、医薬及び他の随意の成分は、あらゆる適切な混合物を形成するように混合されてよく、その混合物は、限定するわけではないが、溶液、半固体又はサスペンションを含む。別の実施形態において、溶液をさらに疎水性媒体に加えそして全体として安定なエマルジョンを形成することができる。たとえば、混合物は、非イオン性酸素含有ポリマー及び界面活性剤を含む媒体中に医薬の粒子を含むサスペンションであることができる。本発明の様々な実施形態において、医薬の粒子は粒子サイズが約０．０１μｍ〜約４μｍ直径である。別の実施形態において、主な粒子サイズは約０．０５μｍ〜約２μｍ直径である。さらに別の実施形態において、メジアン粒子サイズは約１μｍ〜約２μｍ直径である。さらに別の実施形態において、メジアン粒子サイズは約１．５〜１．７μｍである。
【００８０】
本発明のドラッグデリバリービヒクルとしての本発明の組成物は、眼環境内の標的組織に治療に有意な量の医薬を送達させることに関して本明細書中に記載した１つ以上の困難な課題に対処することができる。
【００８１】
たとえば、通常に水性媒体中の溶解度が低い医薬の可溶化によって、本発明の組成物中の溶解度を高くすることができる。このように溶解度が高められたことにより、標的組織で、その中又はその付近での医薬又は医薬粒子の利用性を高めることができ、それにより標的組織で、その中又はその付近での医薬濃度を高めることができる。
【００８２】
たとえば、本発明の幾つかの実施形態における式Ｖの化合物の溶解度を水中の溶解度と表１中で比較する。
【００８３】
【表１】
2011515477.tif 000006
【００８４】
幾つかの例において、医薬の量又は用量は全量又は全用量が所望の眼環境に溶液として送達されるように、本媒体中に完全に可溶性であることができる。他の例において、医薬はサスペンションとして送達されうるが、本発明のデリバリービヒクル中でのより高い溶解度のために、組成物の流体相中の医薬の濃度は高くなることが可能で、そのため、より有意な濃度の医薬が標的組織で又はその付近で利用可能である。
【００８５】
本発明の組成物を使用することのさらなる利点は粒子の生体利用性の能力が改良されていることである。本組成物の媒体が散逸する際に、又は、眼科流体（たとえば、涙又は硝子体液）が組成物ドロップレットに浸入する際に、又は、インジェクションボーラスに浸入する際に、非常に小さい医薬の粒子が暴露される。ほとんどの条件下で、より小さい粒子の医薬はより大きい粒子よりも高い生体利用性がある。より小さい粒子のさらなる利点は、軟膏又は眼科注入分散体などの従来の眼科組成物とは異なり、視軸に移行しそして視力を妨げることが起こりにくいという点である。
【実施例】
【００８６】
下記の実施例は本発明をさらに例示し、そして本明細書中に記載された特定の手順又は組成物の範囲又は本発明を限定するものと解釈されるべきでない。
【００８７】
【表２】
2011515477.tif 000007
【００８８】
例１のサスペンションは下記の工程を含む方法により調製された。
式Ｖの化合物（医薬物質）を除くすべての成分を約１４０ｇの水中に攪拌しながら溶解させ、その後、０．２μｍポリエーテルスルホンろ膜をとおして除菌することにより、無菌サスペンションビヒクルを調製すること、
無菌ビヒクルを、医薬物質及び無菌ポリスチレンビーズを含む無菌ミル処理容器に添加し、１０００ｒｐｍで３〜３０分サイクル、ＡＲ−５００ミル処理装置内で混合することによりサスペンションビヒクル中で医薬を湿潤ミル処理すること（ビーズミル処理の間のビヒクル中の医薬の濃度は約２４質量％であった）、及び、
生物学的安全キャビネット中で、濃縮サスペンション及び湿潤ミル処理のために用いたＰＳビーズをろ過装置に定量的に移し、ビーズからサスペンションを分離し、追加の水で最も高い濃度（６０ｍｇ／ｇ）に希釈すること。
【００８９】
例１のサスペンションの希釈を行い、より低いサスペンション濃度（１０、３０ｍｇ／ｇ）を形成することにより、例２及び３のサスペンションを得た。
【００９０】
表２の製剤の分析結果の幾つかの要約を表３に示す。
【００９１】
【表３】
2011515477.tif 000008
【００９２】
他のサスペンションは同様に製造することができる。
【００９３】
【表４】
2011515477.tif 000009
【００９４】
本発明の組成物のさらに他の例を下記に示す。
【００９５】
【表５】
2011515477.tif 000010
【００９６】
【表６】
2011515477.tif 000011
【００９７】
式ＩＩのフルオロキノロンを含む本発明の例示の組成物を下記に示す。
【００９８】
【表７】
2011515477.tif 000012
【００９９】
高ＩＯＰの治療又は眼神経保護に適する本発明の例示の組成物を下記に示す。
【０１００】
【表８】
2011515477.tif 000013
【０１０１】
【表９】
2011515477.tif 000014
【０１０２】
【表１０】
2011515477.tif 000015
【０１０３】
【表１１】
2011515477.tif 000016
【０１０４】
さらに、例４、６、７又は８に記載されるとおりの組成物は、ドライアイ症状に悩まされている患者の眼球前区の眼表面に、１日１回又はそれ以上、１滴又はそれ以上のドロップを滴下し、このような様態から生じる不快を緩和することにより、ドライアイを治療するために使用されうる。
【０１０５】
本発明は、ここまで、本発明に関係する技術のいずれの当業者も本発明を実施することができるように、このような完全で明確で精巧で正確な用語にて説明されてきた。上記の記載は本発明の例を記載したものであって、特許請求の範囲に記載されたとおりの本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、変更又は置換がなされてよいことが理解されるべきである。さらに、本発明の特定の要素、実施形態及び用途が示され、そして記載されてきたが、本発明は、特に上記の教示及び添付の特許請求の範囲に照らして、本開示の範囲から逸脱することなく当業者によって変更又は置換がなされうるので、それらに限定されないことは、もちろん、理解されるであろう。さらに、上記のとおりの実施形態は単に例示の目的であり、本発明の範囲を制限することが意図されないことも理解され、本発明の範囲は均等論を含めた特許法の原則に従って理解される下記の特許請求の範囲によって規定される。本明細書中に引用したすべての参考文献の全体を取り込む。
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月25日(2010.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)組成物の３〜２５質量％の濃度の、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、水溶性非イオン性酸素含有ポリマー、
b)組成物の０．０１〜５質量％の濃度の、ポリソルベート、ポロキサミン、Ｂｒｉｊ（登録商標）、Ｍｙｒｊ（登録商標）及びＰＥＧ−３５ヒマシ油からなる群より選ばれる、非イオン性界面活性剤、
c)塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、デキストロース、マンノース、マンニトール、ソルビトール、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及びＥＤＴＡからなる群より選ばれる張度調節剤、
d)組成物の０．００１〜１質量％の濃度の、式ＩＩの化合物：
【化１】
2011515477.tif 000017
、式Ｖの化合物：
【化２】
2011515477.tif 000018
、レボカバスチン、エタボン酸ロテプレドノール及びトブラマイシンからなる群より選ばれる医薬、並びに
e)水、
を含む眼科組成物であって、
前記組成物は重量オスモル濃度が２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、眼科組成物。
【請求項２】
前記水溶性非イオン性酸素含有ポリマーが、ＰＥＧ−３３５０、ＰＥＧ−８０００、又はＰＥＧ−３３５０とＰＥＧ−８０００の組み合わせであり、前記非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０であり、前記張度調節剤がＥＤＴＡであり、前記医薬が式Ｖの化合物：
【化３】
2011515477.tif 000019
であり、前記組成物がリン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、及びブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記水溶性非イオン性酸素含有ポリマーが、ポロキサマー１８８とポロキサマー４０７の組み合わせであり、前記非イオン性界面活性剤がＰＥＧ−４０ステアレートであり、前記張度調節剤が塩化ナトリウム及びＥＤＴＡであり、前記医薬が式ＩＩの化合物：
【化４】
2011515477.tif 000020
であり、前記組成物がヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ１５ＬＶをさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記水溶性非イオン性酸素含有ポリマーが、ポリプロピレングリコールＰ４２５であり、前記非イオン性界面活性剤がＰＥＧ−３５ヒマシ油であり、前記張度調節剤がＥＤＴＡ二ナトリウムであり、前記医薬がレボカバスチンであり、前記組成物がヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ１５ＬＶをさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記水溶性非イオン性酸素含有ポリマーがＰＥＧ−８０００であり、前記非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０であり、前記張度調節剤がグリセリンとプロピレングリコールの組み合わせであり、前記医薬がエタボン酸ロテプレドノールとトブラマイシンの組み合わせであり、前記組成物がホウ酸をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項記載の眼科組成物を、対象の眼環境に投与することを含む、目の病気、疾患又は障害を治療又は制御する方法。
【国際調査報告】
2011515477.tif 000021
2011515477.tif 000022
2011515477.tif 000023