(57)【要約】  ヘパラン硫酸グリコシル化、ヘパラン硫酸硫酸化、及び／又はヘパラン硫酸エピマー化の調節剤を含むヘパラン硫酸阻害剤が、本明細書において提供される。【選択図】図１
2011526925.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの結合されたヘパラン硫酸部分を有する少なくとも１つのコアタンパク質を翻訳的に産生する細胞を、ヘパラン硫酸の選択的阻害剤と接触させることからなる、コアタンパク質上のヘパラン硫酸の構造を変化させる方法。
【請求項２】
前記ヘパラン硫酸の選択的阻害剤が、細胞外グリカン類と比べてグリコサミノグリカン類を選択的に阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヘパラン硫酸の選択的阻害剤が、Ｎ−結合グリカン類と比べてグリコサミノグリカン類を選択的に阻害する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ヘパラン硫酸の選択的阻害剤が、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸ホスホトランスフェラーゼ、又はヘパラン硫酸エピメラーゼの選択的阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの選択的阻害剤が、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸Ｎ−スルホトランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの阻害剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼの阻害剤が、グルコシルアミン部分の６−ＯＨ硫酸化、グルコシルアミン部分の３−ＯＨ硫酸化、ウロン酸部分の２−ＯＨ硫酸化、ガラクト−ス部分の６−Ｏ硫酸化、又はこれらの組み合わせを阻害する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの阻害剤が、結合領域の合成、結合領域の修飾、ヘパラン硫酸合成の開始、ヘパラン硫酸の合成、又はこれらの組み合わせを阻害する、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
細胞のヘパラン硫酸機能を阻害する方法であって、前記細胞を、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの選択的調節剤、ヘパラン硫酸エピメラーゼの調節剤、又はヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの調節剤と接触させることからなる、細胞のヘパラン硫酸機能を阻害する方法。
【請求項９】
前記阻害されるヘパラン硫酸機能が、ヘパラン硫酸結合レクチンを結合する能力である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ヘパラン硫酸レクチンが増殖因子である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記増殖因子が、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの調節剤が、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの阻害剤が、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸Ｎ−スルホトランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの阻害剤である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼの阻害剤が、グルコシルアミン部分の６−ＯＨ硫酸化、グルコシルアミン部分の３−ＯＨ硫酸化、ウロン酸部分の２−ＯＨ硫酸化、又はこれらの組み合わせを阻害する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの調節剤が、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの促進剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記ヘパラン硫酸エピメラーゼの調節剤が、ヘパラン硫酸エピメラーゼの阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヘパラン硫酸エピメラーゼの調節剤が、ヘパラン硫酸エピメラーゼの促進剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの調節剤が、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの調節剤が、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの促進剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
前記細胞が、癌と診断されたヒトに存在する、請求項８に記載の方法。
【請求項２１】
前記ヘパラン硫酸の選択的阻害剤が、６−Ｏ硫酸化の阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ヘパラン硫酸の選択的阻害剤が、ヘパラン硫酸の非糖質選択的阻害剤である、請求項１から請求項２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
細胞をヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤と接触させることからなる、細胞のヘパラン硫酸機能を阻害する方法。
【請求項２４】
前記ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤が、ヘパラングリコシル化を阻害する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤が、ヘパランの硫酸化を阻害する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤が、ヘパランの硫酸化を促進する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤が、ヘパランのエピマー化を阻害する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤が、ヘパランのエピマー化を促進する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記ヘパラン硫酸の選択的調節剤が、６−Ｏ硫酸化の阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤が、１，０００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する非糖質である、請求項２３から請求項２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ヘパラン硫酸グリコシル化の選択的調節剤、ヘパラン硫酸硫酸化の調節剤、又はヘパラン硫酸エピマー化の選択的調節剤の治療有効量を投与することからなる、癌を治療する方法。
【請求項３２】
前記ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤が、ヘパラングリコシル化を阻害する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤が、ヘパランの硫酸化を阻害する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤が、ヘパランの硫酸化を促進する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤が、ヘパランのエピマー化を阻害する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤が、ヘパランのエピマー化を促進する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記ヘパラン硫酸の選択的調節剤が、６−Ｏ硫酸化の阻害剤である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤が、１，０００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する非糖質である、請求項３１から請求項３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ヘパラン硫酸グリコシル化の選択的調節剤、ヘパラン硫酸硫酸化の調節剤、又はヘパラン硫酸エピマー化の選択的調節剤の治療有効量を投与することからなる、リソソーム蓄積症を治療する方法。
【請求項４０】
前記リソソーム蓄積症がムコ多糖症から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ヘパラン硫酸グリコシル化の選択的調節剤が、ヘパラン硫酸グリコシル化の阻害剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヘパラン硫酸硫酸化の選択的調節剤が、ヘパラン硫酸硫酸化の阻害剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記ヘパラン硫酸エピマー化の選択的調節剤が、ヘパラン硫酸エピマー化の阻害剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記ヘパラン硫酸グリコシル化の選択的調節剤、ヘパラン硫酸硫酸化の調節剤、又はヘパラン硫酸エピマー化の選択的調節剤が、６−Ｏ硫酸化の阻害剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記ヘパラン硫酸グリコシル化の選択的調節剤、ヘパラン硫酸硫酸化の調節剤、又はヘパラン硫酸エピマー化の選択的調節剤が、１，０００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する非糖質である、請求項３１から請求項３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
次の構造
【化１】
2011526925.tif 000025
（式中
それぞれのＲは、独立してＨであるか又は少なくとも１個のアミノ酸であり、
ｎは、１〜３００であり、
それぞれのＸは、
【化２】
2011526925.tif 000026
であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＣＨ３、又はＳＯ３Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｈ、又はＳＯ３Ｒ５であり、
Ｒ３は、Ｈ、又はＳＯ３Ｒ５であり、
それぞれのＹは、
【化３】
2011526925.tif 000027
であり、
Ｒ４は、Ｈ、又はＳＯ３Ｒ５であり、
それぞれのＲ５は、独立してＨ及び負電荷から選択されるか、又はその生理学的に許容できる塩であり、
且つ前記置換基は、次の比の１つ以上を有する
Ｒ１＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ１＝ＣＯＣＨ３が、約０：１〜約０．２：１である、
Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝Ｈが、約０：１〜約０．１：１である、
Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５が、約０：１〜約０．７：１である、
Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５が、＞１．０５である、又は
Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ４＝Ｈが、約０：１〜約０．１：１である）
を有する化合物。
【請求項４７】
前記Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５とＲ２＝ＳＯ３Ｒ５の比が、約０：１〜約０．７：１である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５とＲ２＝ＳＯ３Ｒ５の比が、約０：１〜約０．５：１である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
前記Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５とＲ２＝ＳＯ３Ｒ５の比が、約０：１〜約０．４：１である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
前記Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５とＲ２＝ＳＯ３Ｒ５の比が、＞１．０５である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５１】
前記Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５とＲ２＝ＳＯ３Ｒ５の比が、＞１．２である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５２】
１０％未満のＲ４＝ＳＯ３Ｒ５である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５３】
それぞれのＲが、少なくとも１つのアミノ酸である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が、ヒト肝臓ヘパラン硫酸プロテオグリカンである、請求項４６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、コアタンパク質を翻訳的に産生する細胞をグリコサミノグリカン（例えば、ヘパラン硫酸）生合成の選択的阻害剤と接触させることからなる、コアタンパク質上のグリコサミノグリカン（例えば、ヘパラン硫酸）の構造を変える方法に関する。
【０００２】
（相互参照）
本出願は、２００８年７月１日付け出願の米国特許仮出願第６１／０７７，４４８号、２００９年３月１３日付け出願の米国特許仮出願第６１／１５９，９７６号、及び２００９年３月２７日付け出願の米国特許仮出願第６１／１６４，２８６号の利益を主張する。これらの出願は、その全体を参照することにより本明細書において援用される。
【０００３】
（連邦政府の支援による研究に関する陳述）
本明細書に記載の特定の発明は、米国国立衛生研究所による契約１  Ｒ４３  ＣＡ１１２７９４の下で米国政府の支援によりなされた。
【背景技術】
【０００４】
ヘパラン硫酸（ＨＳ）は、哺乳動物において認められるグルコサミン基とウロン酸基からなるグリカンである。場合によっては、ヘパラン硫酸は、コアタンパク質に、一般に構造−ＧｌｃＡβ３Ｇａｌβ３Ｇａｌβ４Ｘｙｌβ−Ｏ−を有する結合四糖によって結合される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特定の実施形態において、少なくとも１つの結合されたグリコサミノグリカン（例えば、ヘパラン硫酸）部分を有する少なくとも１つのコアタンパク質を翻訳的に産生する細胞を、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸ホスホトランスフェラーゼ又はヘパラン硫酸エピメラーゼを含む、グリコサミノグリカン（例えば、ヘパラン硫酸）生合成の選択的阻害剤と接触させることからなる、コアタンパク質上のグリコサミノグリカン（例えば、ヘパラン硫酸）の構造を変える方法が、本明細書において提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの選択的阻害剤は、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸Ｎ−スルホトランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの阻害剤である。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼの阻害剤は、グルコシルアミン部分の６−ＯＨ硫酸化、グルコシルアミン部分の３−ＯＨ硫酸化、ウロン酸部分の２−ＯＨ硫酸化、ガラクト−ス部分の６−Ｏ硫酸化、又はこれらの組み合わせを阻害する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの阻害剤は、結合領域の合成、結合領域の修飾、ヘパラン硫酸合成の開始、ヘパラン硫酸の合成、又はこれらの組み合わせを阻害する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸の選択的阻害剤は、グリコサミノグリカン類の選択的阻害剤であり、その選択性は、１つ以上の非Ｎ−グリコサミノグリカングリカンに対するものであり、例えば細胞外グリカン類（例えば、Ｎ−結合グリカン類）に対するものである。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸の選択的阻害剤は、細胞が前記ヘパラン硫酸の選択的調節剤と接触すると、細胞内のＮ−結合グリカン類のレクチン（例えば、インゲンマメ（ＰＨＡ））結合に比べて、細胞内のＦＧＦ結合（例えば、グリコサミノグリカン類、例えばヘパラン硫酸に対する結合）を選択的に阻害する。
【０００７】
本明細書の幾つかの実施形態において、細胞のヘパラン硫酸機能を阻害する方法であって、前記細胞を、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの選択的調節剤、ヘパラン硫酸エピメラーゼの調節剤、又はヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの調節剤と接触させることからなる、細胞のヘパラン硫酸機能を阻害する方法が提供される。特定の実施形態において、阻害されるヘパラン硫酸機能は、ヘパラン硫酸結合レクチンを結合する能力である。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸レクチンは、増殖因子である。さらに具体的な実施形態において、前記増殖因子は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）である。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの調節剤は、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの阻害剤である。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの阻害剤は、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸Ｎ−スルホトランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの阻害剤である。さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼの阻害剤は、グルコシルアミン部分の６−ＯＨ硫酸化、グルコシルアミン部分の３−ＯＨ硫酸化、ウロン酸部分の２−ＯＨ硫酸化、又はこれらの組み合わせを阻害する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの調節剤は、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの促進剤である。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸エピメラーゼの調節剤は、ヘパラン硫酸エピメラーゼの阻害剤である。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸エピメラーゼの調節剤は、ヘパラン硫酸エピメラーゼの促進剤である。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの調節剤は、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの阻害剤である。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの調節剤は、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの促進剤である。特定の実施形態において、細胞は、癌と診断されたヒトに存在する。
【０００８】
本明細書の幾つかの実施形態において、細胞のヘパラン硫酸機能を阻害する方法であって、前記細胞をヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤と接触させることからなる、細胞のヘパラン硫酸機能を阻害する方法が提供される。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤は、ヘパラングリコシル化を阻害する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤は、ヘパランの硫酸化を阻害する。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤は、ヘパランの硫酸化を促進する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤は、ヘパランのエピマー化を阻害する。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤は、ヘパランのエピマー化を促進する。さらなる又は別の実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤は、１，０００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。
【０００９】
本明細書の特定の実施形態において、ヘパラン硫酸グリコシル化の選択的調節剤、ヘパラン硫酸硫酸化の調節剤、又はヘパラン硫酸エピマー化の選択的調節剤の治療有効量を投与することからなる、癌を治療する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤は、ヘパラングリコシル化を阻害する。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤は、ヘパランの硫酸化を阻害する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤は、ヘパランの硫酸化を促進する。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤は、ヘパランのエピマー化を阻害する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤は、ヘパランのエピマー化を促進する。さらなる又は別の実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤は、１，０００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。
【００１０】
本明細書の特定の実施形態において、ヘパラン硫酸グリコシル化の選択的調節剤、ヘパラン硫酸硫酸化の調節剤、又はヘパラン硫酸エピマー化の選択的調節剤の治療有効量を投与することからなる、リソソーム蓄積症を治療する方法が提供される。幾つかの実施形態において、リソソーム蓄積症は、ムコ多糖症から選択される。さらなる又は別の実施形態において、ヘパラン硫酸グリコシル化の選択的調節剤は、ヘパラン硫酸グリコシル化の阻害剤である。さらなる又は別の実施形態において、ヘパラン硫酸硫酸化の選択的調節剤は、ヘパラン硫酸硫酸化の阻害剤である。さらなる又は別の実施形態において、ヘパラン硫酸エピマー化の選択的調節剤は、ヘパラン硫酸エピマー化の阻害剤である
【００１１】
特定の実施形態において、本明細書に記載のいずれかの方法で使用されるヘパラン硫酸の選択的調節剤は、ヘパラン硫酸の選択的阻害剤である。具体的な実施形態において、本明細書に記載のいずれかの方法で使用されるヘパラン硫酸の選択的阻害剤は、６−Ｏ硫酸化の阻害剤である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のいずれかの方法で使用されるヘパラン硫酸の選択的阻害剤は、ヘパラン硫酸の非糖質選択的阻害剤である。
【００１２】
幾つかの実施形態において、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなるヘパラン硫酸プロテオグリカンであって、前記少なくとも１つのヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を含有し且つ前記複数のグルコサミン基の２０％未満がＮ−硫酸化されている、ヘパラン硫酸プロテオグリカンが、本明細書において提供される。
【００１３】
特定の実施形態において、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなるヘパラン硫酸プロテオグリカンであって、前記少なくとも１つのヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を含有し且つ前記複数のグルコサミン基の１０％未満が６−ＯＨ硫酸化されている、ヘパラン硫酸プロテオグリカンが、本明細書において提供される。
【００１４】
幾つかの実施形態において、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなるヘパラン硫酸プロテオグリカンであって、前記少なくとも１つのヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を含有し且つ前記複数のグルコサミン基の１０％未満が２−ＯＨ硫酸化されている、ヘパラン硫酸プロテオグリカンが、本明細書において提供される。
【００１５】
本明細書の特定の実施形態において、次の構造
【化１】
2011526925.tif 000003
（式中
ａ．それぞれのＲは、独立して、Ｈであるか又は少なくとも１個のアミノ酸であり、
ｂ．ｎは、１〜３００であり、
ｃ．それぞれのＸは、
【化２】
2011526925.tif 000004
であり、
ｉ．Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＣＨ３、又はＳＯ３Ｒ５であり、
ｉｉ．Ｒ２は、Ｈ、又はＳＯ３Ｒ５であり、
ｉｉｉ．Ｒ３は、Ｈ、又はＳＯ３Ｒ５であり、
ｄ．それぞれのＹは、
【化３】
2011526925.tif 000005
であり、
ｉ．Ｒ４は、Ｈ、又はＳＯ３Ｒ５であり、
ｉｉ．それぞれのＲ５は、独立してＨ及び負電荷から選択されるか、又はその生理学的に許容できる塩であり、
且つ前記置換基が、次の比の１つ以上を有する
Ｒ１＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ１＝ＣＯＣＨ３が、約０：１〜約０．２：１である、
Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝Ｈが、約０：１〜約０．１：１である、
Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５が、約０：１〜約０．７：１である、
Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５が、＞１．０５である、又は
Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ４＝Ｈが、約０：１〜約０．１：１である）
を有する化合物が提供される。
【００１６】
幾つかの実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５とＲ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、約０：１〜約０．７：１である。特定の実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５とＲ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、約０：１〜約０．５：１である。幾つかの実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５とＲ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、約０：１〜約０．４：１である。特定の実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５とＲ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞１．０５である。幾つかの実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５とＲ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞１．２である。特定の実施形態において、１０％未満のＲ４＝ＳＯ３Ｒ５である。幾つかの実施形態において、それぞれのＲは、少なくとも１つのアミノ酸である。特定の実施形態において、前記化合物は、ヒトの肝臓のヘパラン硫酸プロテオグリカンである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
本発明の新規な特徴を、付属の特許請求の範囲に詳細に記載する。本発明の特徴及び利点のよりよい理解は、本発明の原理を利用する例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することによって得られるであろう。
【図１】ＦＧＦ−２及びＶＥＧＦが結合するヘパラン硫酸の領域を図解する。
【図２】種々の選択的ヘパラン硫酸阻害剤を例証する。
【図３】種々の濃度で４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンによって引き起こされるヘパラン硫酸に対するＦＧＦ−２の結合の阻害を図解する。
【図４Ａ】種々の濃度で４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンによって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンによって引き起こされるヘパラン硫酸の二糖修飾を図解する。
【図４Ｂ】種々の濃度で４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンによって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンによって引き起こされるグルコサミン硫酸化（ＮＳ、６Ｓ）及びウロン酸硫酸化（２Ｓ）の修飾を図解する。
【図５】種々の濃度で７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸に対するＦＧＦ−２の結合の阻害を図解する。
【図６Ａ】種々の濃度で７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸の二糖修飾を図解する。
【図６Ｂ】種々の濃度で７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールによって引き起こされるグルコサミン硫酸化（ＮＳ、６Ｓ）及びウロン酸硫酸化（２Ｓ）の修飾を図解する。
【図７】種々の濃度で７−（（２−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸に対するＦＧＦ−２の結合の阻害を図解する。
【図８Ａ】種々の濃度の７−（（２−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、７−（（２−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸の二糖修飾を図解する。
【図８Ｂ】種々の濃度の７−（（２−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、７−（（２−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールによって引き起こされるグルコサミン硫酸化（ＮＳ、６Ｓ）及びウロン酸硫酸化（２Ｓ）の修飾を図解する。
【図９】７−（（３−クロロフェニル）（アセチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸に対するＦＧＦ−２の結合の阻害を図解する。
【図１０Ａ】種々の濃度で７−（（３−クロロフェニル）（アセチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、７−（（３−クロロフェニル）（アセチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸の二糖修飾を図解する。
【図１０Ｂ】種々の濃度で７−（（３−クロロフェニル）（アセチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、７−（（３−クロロフェニル）（アセチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールによって引き起こされるグルコサミン硫酸化（ＮＳ、６Ｓ）及びウロン酸硫酸化（２Ｓ）の修飾を図解する。
【図１１】種々の濃度で７−（（チオフェン−２−イル）（イソブチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸に対するＦＧＦ−２の結合の阻害を図解する。
【図１２Ａ】種々の濃度で７−（（チオフェン−２−イル）（イソブチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、７−（（チオフェン−２−イル）（イソブチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸の二糖修飾を図解する。
【図１２Ｂ】種々の濃度で７−（（チオフェン−２−イル）（イソブチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールによって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、７−（（チオフェン−２−イル）（イソブチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールによって引き起こされるグルコサミン硫酸化（ＮＳ、６Ｓ）及びウロン酸硫酸化（２Ｓ）の修飾を図解する。
【図１３】種々の濃度で４−エチル−７−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンによって引き起こされるヘパラン硫酸に対するＦＧＦ−２の結合の阻害を図解する。
【図１４Ａ】種々の濃度で４−エチル−７−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンによって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、４−エチル−７−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンによって引き起こされるヘパラン硫酸の二糖修飾を図解する。
【図１４Ｂ】種々の濃度で４−エチル−７−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンによって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、４−エチル−７−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンによって引き起こされるグルコサミン硫酸化（ＮＳ、６Ｓ）及びウロン酸硫酸化（２Ｓ）の修飾を図解する。
【図１５Ａ】塩素酸ナトリウムによるＭＰＳ  Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩＡ型の生体外モデルにおけるＧＡＧ蓄積の抑制を図解する。
【図１５Ｂ】塩素酸ナトリウムによるＭＰＳ  Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩＡ型の生体外モデルにおけるＧＡＧ蓄積の抑制を図解する。
【図１５Ｃ】塩素酸ナトリウムによるＭＰＳ  Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩＡ型の生体外モデルにおけるＧＡＧ蓄積の抑制を図解する。
【図１６Ａ】化合物１によるヒトＭＰＳ  ＩＩＩＡ型の線維芽細胞におけるヘパラン硫酸生合成の阻害を図解する。
【図１６Ｂ】化合物５によるヒトＭＰＳ  ＩＩＩＡ型の線維芽細胞におけるヘパラン硫酸生合成の阻害を図解する。
【図１６Ｃ】化合物７によるヒトＭＰＳ  ＩＩＩＡ型の線維芽細胞におけるヘパラン硫酸生合成の阻害を図解する。
【図１６Ｄ】化合物８によるヒトＭＰＳ  ＩＩＩＡ型の線維芽細胞におけるヘパラン硫酸生合成の阻害を図解する。
【図１７】種々の濃度で化合物７によって引き起こされるヘパラン硫酸に対するＦＧＦ−２の結合の阻害を図解する。
【図１８Ａ】種々の濃度で化合物７によって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、化合物７によって引き起こされるヘパラン硫酸の二糖修飾を図解する。
【図１８Ｂ】種々の濃度で化合物７によって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、化合物７によって引き起こされるグルコサミン硫酸化（ＮＳ、６Ｓ）及びウロン酸硫酸化（２Ｓ）の修飾を図解する。
【図１９】種々の濃度で化合物８によって引き起こされるヘパラン硫酸に対するＦＧＦ−２の結合の阻害を図解する。
【図２０Ａ】種々の濃度で化合物８によって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、化合物８によって引き起こされるヘパラン硫酸の二糖修飾を図解する。
【図２０Ｂ】種々の濃度で化合物８によって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解し、化合物８によって引き起こされるグルコサミン硫酸化（ＮＳ、６Ｓ）及びウロン酸硫酸化（２Ｓ）の修飾を図解する。
【図２１Ａ】卵巣癌の治療におけるヘパラン硫酸阻害剤の効果を図解し、種々の濃度で化合物９によって引き起こされるヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解する。
【図２１Ｂ】卵巣癌の治療におけるヘパラン硫酸阻害剤の効果を図解し、卵巣癌細胞株に対する化合物９の効果を図解する。
【図２１Ｃ】卵巣癌の治療におけるヘパラン硫酸阻害剤の効果を図解し、卵巣癌腫瘍がすでに増殖しているマウスの肝臓でのヘパラン硫酸硫酸化の調節を図解する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ヘパラン硫酸調節剤
本明細書の特定の実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤が提供され、具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤が提供される。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤は、ヘパラン硫酸阻害剤及び／又はヘパラン硫酸促進剤を含む。一般的に、ヘパラン硫酸調節剤は、ヘパラン硫酸（例えば、タンパク質又は生体分子、あるいは細胞、組織、器官及び／又は個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）の内因性ヘパラン硫酸）の性質（例えば、形質、構造、及び／又は濃度）を調節する又は変える。ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸（例えば、タンパク質又は生体分子、あるいは細胞、組織、器官及び／又は個体の内因性ヘパラン硫酸）の性質（例えば、形質、構造、及び／又は濃度低下）を調節する又は変える。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、例えば、細胞又は個体でのヘパラン硫酸蓄積を抑制する療法（例えば、基質蓄積療法）において、有効量又は治療有効量のヘパラン硫酸阻害剤を、それを必要とする細胞又は個体に投与することによって使用される。ヘパラン硫酸（ＨＳ）は、複数の二糖単位からなるグリカン（具体的には、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ））である。ヘパラン硫酸の１つ以上の二糖単位は、ウロン酸基（式ＩＩ）に結合されたグルコサミン（ＧｌｃＮ）（式Ｉ）基からなる。ウロン酸（ＵＡ）基としては、グルクロン酸（ＧｌｃＡ）基及びそのエピマー（すなわち、イズロン酸（ＩｄｏＡ）基）が挙げられる。それぞれの単位（例えば、グルコサミン基又はウロン酸基）は、場合により及び独立して硫酸化される。ヘパラン硫酸として記載される化合物の種類の範囲内で、硫酸化及びその他の修飾の部位及び程度に関して幅広い変動性がある。従って、種々の場合において、グルクロン酸は、時にはＣ２位でＯ−硫酸化される（ＧｌｃＡ（２Ｓ））、イズロン酸は、時にはＣ２位でＯ−硫酸化される（ＩｄｏＡ（２Ｓ））、グルコサミンは、時には修飾されておらず、グルコサミンは、時にはＮ位でアシル化される（ＧｌｃＮＡｃ）、グルコサミンは、時にはＮ位で硫酸化される（ＧｌｃＮＳ）、グルコサミンは、時にはＣ６位でＯ−硫酸化される（ＧｌｃＮＡｃ（６Ｓ））、グルコサミンは、時にはＣ３位でＯ−硫酸化される（ＧｌｃＮＡｃ（３Ｓ））、グルコサミンは、時にはＣ６位及びＮ位でＯ−硫酸化される（ＧｌｃＮＳ（６Ｓ））などである。ある場合には、前記二糖単位は、一般に構造−ＧｌｃＡβ３Ｇａｌβ３Ｇａｌβ４Ｘｙｌβ−Ｏ−を有する結合４糖によってコアタンパク質に連結される及び／又は前記結合４糖を含有するコアタンパク質に連結される。前記結合４糖は、キシロースの２−Ｏ−リン酸化によって及びガラクト−ス残基のいずれかの６−Ｏ硫酸化によって、任意の組み合わせで修飾することができる。ある場合には、二糖単位は、Ｌ−セリンアミノ酸基（例えば、ＨＳ−ＧｌｃＡβ３Ｇａｌβ３Ｇａｌβ４Ｘｙｌβ−Ｏ−Ｌ−Ｓｅｒ）でコアタンパク質に連結される。
【化４】
2011526925.tif 000006
【００１９】
本明細書に記載の、幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸生合成、例えばヘパラン硫酸グリコシル化、ヘパラン硫酸硫酸化（Ｎ又はＯ硫酸化）、ヘパラン硫酸リン酸化、及び／又はヘパラン硫酸エピマー化を調節する。本明細書で利用されるように、ヘパラン硫酸生合成の調節あるいはヘパラン硫酸グリコシル化、ヘパラン硫酸硫酸化又はヘパラン硫酸エピマー化の調節は、ヘパラン硫酸グリコシル化、ヘパラン硫酸硫酸化、ヘパラン硫酸リン酸化、又はヘパラン硫酸エピマー化の１つ以上の促進及び／又は阻害を含む。
【００２０】
ヘパラン硫酸グリコシル化の調節は、ヘパラン硫酸をコアタンパク質に連結する結合領域（例えば、ＧｌｃＡβ３Ｇａｌβ３Ｇａｌβ４Ｘｙｌβ−Ｏ−）の生成の調節を含む。特定の実施形態において、結合領域の生成の調節は、結合領域の生成又は合成の阻害を含む。幾つかの実施形態において、結合領域の生成の調節は、結合領域内の１つ以上の結合の開裂を含む。ある場合には、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、生成又は開裂を直接的に促進し、一方、他の場合には、ヘパラン硫酸阻害剤は、結合領域の生成を阻害するか又は結合領域の開裂を促進する内因性化学物質に（例えば、酵素を活性化させるか又は不活性化させることによって）影響を及ぼす（内因性化学物質の形質を変えることを含む）。幾つかの実施形態において、結合領域の生成を調節するヘパラン硫酸の阻害剤は、１つ以上のグリコシルトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、グリコシルトランスフェラーゼは、キシロシルトランスフェラーゼ（例えば、キシロシルトランスフェラーゼＩ及び／又はＩＩ）、ガラクトシルトランスフェラーゼ（例えば、ガラクトシルトランスフェラーゼＩ及び／又はＩＩ）、グルクロノシルトランスフェラーゼ（例えば、グルクロノシルトランスフェラーゼＩ）、又はこれらの組み合わせである。具体的な実施形態において、グリコシルトランスフェラーゼは、キシロシルトランスフェラーゼ（例えば、キシロシルトランスフェラーゼＩ及び／又はＩＩ）である。具体的な実施形態において、グリコシルトランスフェラーゼは、ガラクトシルトランスフェラーゼ（例えば、ガラクトシルトランスフェラーゼＩ及び／又はＩＩ）である。具体的な実施形態において、グリコシルトランスフェラーゼは、グルクロノシルトランスフェラーゼ（例えば、グルクロノシルトランスフェラーゼＩ）である。幾つかの実施形態において、グリコシルトランスフェラーゼは、ウロン酸グリコシルトランスフェラーゼである。さらに具体的な実施形態において、グリコシルトランスフェラーゼは、アミノ糖トランスフェラーゼ（例えば、ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ）と比べて、特異的ウロン酸グリコシルトランスフェラーゼである。幾つかの実施形態において、グリコシルトランスフェラーゼは、アミノ糖トランスフェラーゼである。さらに具体的な実施形態において、グリコシルトランスフェラーゼは、ウロン酸グリコシルトランスフェラーゼ（例えば、ＧｌｃＡ／ＩｄｏｌＡトランスフェラーゼ）と比べて、特異的アミノ糖トランスフェラーゼである。ある場合には、特異性は、その他の種類のグリコシルトランスフェラーゼよりも１０：１よりも大きい、９：１よりも大きい、８：１よりも大きい、７：１よりも大きい、６：１よりも大きい、５：１よりも大きい、４：１よりも大きい、３：１よりも大きい、又は２：１よりも大きい比で、前記示された種類のグリコシルトランスフェラーゼの阻害を含む。
【００２１】
ヘパラン硫酸グリコシル化の調節は、さらに、ヘパラン硫酸をコアタンパク質に連結する結合領域（例えば、ＧｌｃＡβ３Ｇａｌβ３Ｇａｌβ４Ｘｙｌβ−Ｏ−）上のヘパラン硫酸合成の開始の調節を含む。特定の実施形態において、結合領域上のヘパラン硫酸合成の開始の調節は、結合領域の生成、あるいは合成又は修飾の阻害を含む。幾つかの実施形態において、結合領域に対するヘパラン硫酸合成の開始の調節は、第一のグルコサミン基を結合領域に連結する結合の開裂を含む。ある場合には、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、合成又は開裂を直接促進し、一方、他の場合には、ヘパラン硫酸阻害剤は、第一のグルコサミン基を結合領域に連結する結合の合成を阻害するか又は開裂を促進する内因性化学物質に（例えば、酵素を活性化させるか又は不活性化させることによって）影響を及ぼす。幾つかの実施形態において、結合領域に対してヘパラン硫酸の合成の開始を調節するヘパラン硫酸の阻害剤は、１つ以上のグリコシルトランスフェラーゼ、例えばＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ（例えば、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩ）を阻害する。
【００２２】
ヘパラン硫酸グリコシル化の調節は、さらに、ヘパラン硫酸合成（すなわち、重合）の調節を含む。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸の合成の調節は、ヘパラン硫酸の合成の阻害及び／又はヘパラン硫酸結合の開裂を含む。ある場合には、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、合成又は開裂を直接促進し、一方、他の場合には、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の合成を阻害するか又はヘパラン硫酸結合の開裂を促進する内因性化学物質に（例えば、酵素を活性化させるか又は不活性化させることによって）影響を及ぼす。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸の合成を調節するヘパラン硫酸の阻害剤は、１つ以上のグリコシルトランスフェラーゼ、例えば、グルクロノシルトランスフェラーゼ（例えば、グルクロノシルトランスフェラーゼＩＩ）、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ（例えば、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩＩ）、又はこれらの組み合わせを阻害する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸の阻害剤は、グルクロノシルトランスフェラーゼ（例えば、グルクロノシルトランスフェラーゼＩＩ）を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸の阻害剤は、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ（例えば、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩＩ）を阻害する。
【００２３】
ヘパラン硫酸硫酸化の調節は、前記酸素硫酸化（すなわち、本明細書においてＯ−硫酸化と同じ意味で使用される水酸基の硫酸化）、前記窒素硫酸化（すなわち、本明細書においてＮ−硫酸化と同じ意味で使用されるアミノ基の硫酸化）、又はこれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、１つ以上のスルホトランスフェラーゼを調節する。幾つかの実施形態において、Ｏ−硫酸化の調節は、ヘパラン硫酸のウロン酸基（本明細書においてウロン酸部分と同じ意味で使用される）の２−Ｏ硫酸化、ヘパラン硫酸のグルコサミン基（本明細書においてグルコサミン部分と同じ意味で使用される）の３−Ｏ硫酸化、ヘパラン硫酸のグルコサミン基の６−Ｏ硫酸化、又はこれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のウロン酸基の２−Ｏ硫酸化を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のグルコサミン基の３−Ｏ硫酸化を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のグルコサミン基の６−Ｏ硫酸化を阻害する。さらにまた、幾つかの実施形態において、Ｏ−硫酸化の調節は、ヘパラン硫酸のウロン酸基の２−Ｏ硫酸化、ヘパラン硫酸のグルコサミン基の３−Ｏ硫酸化、ヘパラン硫酸のグルコサミン基の６−Ｏ硫酸化、又はこれらの組み合わせの促進を含む。ある場合には、単一のヘパラン硫酸阻害剤は、１つのタイプの硫酸化の阻害し、同時に別のタイプの硫酸化も促進する。例えば、種々の実施形態において、単一のヘパラン硫酸阻害剤は、Ｎ−硫酸化を促進し、同時に２−Ｏ硫酸化を阻害するか、単一のヘパラン硫酸阻害剤は、Ｎ−硫酸化を促進し、同時に６−Ｏ硫酸化を阻害するか、単一のヘパラン硫酸阻害剤は、Ｎ−硫酸化を促進し、同時に３−Ｏ硫酸化を阻害するか、単一のヘパラン硫酸阻害剤は、２−Ｏ硫酸化を促進し、同時にＮ−硫酸化を阻害するか、単一のヘパラン硫酸阻害剤は、６−Ｏ硫酸化を促進し、同時にＮ−硫酸化を阻害するか、単一のヘパラン硫酸阻害剤は、２−Ｏ硫酸化を促進し、同時に６−Ｏ硫酸化を阻害するか、単一のヘパラン硫酸阻害剤は、６−Ｏ硫酸化を促進し、同時に２−Ｏ硫酸化を阻害するか、単一のヘパラン硫酸阻害剤は、６−Ｏ及び２−Ｏ硫酸化を促進し、同時にＮ−硫酸化を阻害するなどである。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ウロン酸基の２−Ｏ硫酸化を特異的に阻害、調節又は促進し、ヘパラン硫酸阻害剤は、グルコサミン基の３−Ｏ硫酸化を特異的に阻害、調節又は促進し、ヘパラン硫酸阻害剤は、グルコサミン基の６−Ｏ硫酸化を特異的に阻害、調節又は促進し、ヘパラン硫酸阻害剤は、グルコサミン基のＮ−硫酸化を特異的に阻害、調節又は促進し、ヘパラン硫酸阻害剤は、グルコサミン基のアミノ基のアセチル化を特異的に阻害、調節又は促進する。ある場合には、特異性は、その他のタイプの硫酸化よりも１０：１よりも大きい、９：１よりも大きい、８：１よりも大きい、７：１よりも大きい、６：１よりも大きい、５：１よりも大きい、４：１よりも大きい、３：１よりも大きい、又は２：１よりも大きい比での前記示されたタイプの硫酸化の阻害、調節又は促進を含む。
【００２４】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸エピマー化の調節は、グルクロン酸からイズロン酸へのエピマー化の阻害又は促進を含む。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸エピマー化の調節は、イズロン酸からグルクロン酸へのエピマー化の阻害又は促進を含む。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸エピマー化の調節は、ヘパラン硫酸エピメラーゼの阻害又は活性化を含む。
【００２５】
また、特定の実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸アミノ基（例えば、その中に含まれているグルコサミン基上のアミノ基）のアセチル化又は脱アセチル化を阻害する薬剤を含む。本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤はまた、ヘパラン硫酸アミノ基（例えば、その中に含まれているグルコサミン基上のアミノ基）のアセチル化又は脱アセチル化を促進する薬剤を含む。
【００２６】
特定の実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤又はヘパラン硫酸生合成の調節剤は、細胞、組織、器官又は個体に接触するか又は投与された場合に、細胞区画（例えば、小胞）、細胞、組織、器官又は個体に内因性のヘパラン硫酸の性質（例えば、形質、構造及び／又は濃度）を変化させる化合物である。細胞、組織、又は器官を接触させることは、このような細胞、組織又は器官が存在する個体に対する投与によって可能であることが理解されるべきである。ある場合には、ヘパラン硫酸阻害剤又はヘパラン硫酸生合成の調節剤は、標的とする型の細胞、組織型又は器官内のヘパラン硫酸の形質及び／又は濃度を変化させる。他の場合には、ヘパラン硫酸阻害剤又はヘパラン硫酸生合成の調節剤は、全身的方法でヘパラン硫酸の形質及び／又は濃度を変化させる。
【００２７】
特定の実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤（本明細書においてヘパラン硫酸生合成の調節剤と同じ意味で使用される）は、内因性ヘパラン硫酸と比べてヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合、ヘパラン硫酸シグナル伝達又はこれらの組み合わせを変化させるか又は破壊するのに十分な量で、変化させるか又は破壊する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、選択される組織型又は器官の内因性ヘパラン硫酸と比べて選択される組織型又は器官内のヘパラン硫酸の性質を変化させるか又は破壊する。幾つかの実施形態において、選択される組織は、非限定的な例として、脳組織、肝組織、腎組織、腸組織、皮膚組織などである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、内因性ヘパラン硫酸と比べてヘパラン硫酸の性質を、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又はそれ以上だけ変化させるか又は破壊する。具体的な実施形態において、選択される組織は、脳組織である。他の具体的な実施形態において、選択される組織は、肝組織である。他の具体的な実施形態において、選択される組織は、腎組織である。他の具体的な実施形態において、選択される組織は、腸組織である。他の具体的な実施形態において、選択される組織は、皮膚組織である。特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、内因性ヘパラン硫酸と比べてヘパラン硫酸の性質を、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又はそれ以上だけ変化させるか又は破壊する。特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、細胞、組織、器官、又は個体内の内因性ヘパラン硫酸と比べてヘパラン硫酸のアセチル化、硫酸化、Ｏ−硫酸化、２−Ｏ硫酸化、３−Ｏ硫酸化、６−Ｏ硫酸化又はＮ−硫酸化を、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又はそれ以上だけ変化させるか又は破壊する（例えば、これらの量を減少させる）。具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のアセチル化の量を減少させる（例えば、未処理の細胞、組織、器官、又は個体内の内因性ヘパラン硫酸と比べて）。具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、硫酸化の量を減少させる（例えば、未処理の細胞、組織、器官、又は個体内の内因性ヘパラン硫酸と比べて）。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、Ｏ−硫酸化の量を減少させる（例えば、未処理の細胞、組織、器官、又は個体内の内因性ヘパラン硫酸と比べて）。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、２−Ｏ硫酸化の量を減少させる（例えば、未処理の細胞、組織、器官、又は個体内の内因性ヘパラン硫酸と比べて）。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、３−Ｏ硫酸化の量を減少させる（例えば、未処理の細胞、組織、器官、又は個体内の内因性ヘパラン硫酸と比べて）。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、６−Ｏ硫酸化の量を減少させる（例えば、未処理の細胞、組織、器官、又は個体内の内因性ヘパラン硫酸と比べて）。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、Ｎ−硫酸化の量を減少させる（例えば、未処理の細胞、組織、器官、又は個体内の内因性ヘパラン硫酸と比べて）。特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の鎖長（又はヘパラン硫酸分子量）を（例えば、未処理の細胞、組織、器官、又は個体内の内因性ヘパラン硫酸と比べて）少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又はそれ以上だけ変化させるか又は破壊する（例えば、減少させる）。特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、組み合わせて（例えば、硫酸化の量、濃度、及び鎖長の変化の総計）、ヘパラン硫酸の性質を（例えば、未処理の細胞、組織、器官、又は個体内の内因性ヘパラン硫酸と比べて）少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又はそれ以上だけ変化させるか又は破壊する（例えば、未処理の細胞、組織、器官、又は個体内の内因性ヘパラン硫酸と比べて）。特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の結合領域の硫酸化及び／又はリン酸化を（例えば、未処置の細胞、組織、器官、又は個体内の内因性ヘパラン硫酸と比べて）少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又はそれ以上だけ変化させるか又は破壊する（例えば、減少させる）。本明細書で使用されるように、内因性ヘパラン硫酸とは、ヘパラン硫酸阻害剤を用いる処理又はヘパラン硫酸阻害剤との接触がない場合に存在するヘパラン硫酸として説明される。幾つかの実施形態において、内因性ヘパラン硫酸と比べて変化させた又は破壊させたヘパラン硫酸の間の比較は、変化させた又は破壊させたヘパラン硫酸の平均特性（例えば、濃度、Ｎ−アセチル化、硫酸化、Ｏ−硫酸化、２−Ｏ硫酸化、３−Ｏ硫酸化、６−Ｏ硫酸化、２−Ｏリン酸化、Ｎ−硫酸化、鎖長又は分子量、これらの組み合わせなど）に基づく。また、幾つかの実施形態において、変化させた又は混乱させたヘパラン硫酸の間の比較は、修飾されたヘパラン硫酸の硫酸化及び／又は非硫酸化ドメインと、内因性ヘパラン硫酸の硫酸化及び／又は比硫酸化ドメインとの比較に基づく。ある場合には、内因性ヘパラン硫酸の高硫酸化を有するドメインの硫酸化の程度又は性質は、修飾されたヘパラン硫酸において高められるか又は低下させられる。同様に、ある場合には、内因性ヘパラン硫酸の低硫酸化を有するドメインの硫酸化の程度又は性質は、修飾されたヘパラン硫酸において高められた硫酸化を有する。ある場合には、ドメイン構成は、Ｎ−硫酸化ドメインにおいてのみ開裂する酵素（例えば、ヘパリンリアーゼＩ）又はＮ−アセチル化ドメインにおいてのみ開裂する酵素（例えば、ヘパリンリアーゼＩＩＩ又はＫ５リアーゼ）を使用して決定することができる。ヘパラン硫酸の濃度、量、形質、及び／又は構造は、本明細書に記載の方法を含め適当な方法で決定することができる。本明細書で使用されるように、変化させるとは、増大させること又は減少させることを含む。また、本明細書で使用されるように、破壊するとは、抑制すること又は阻害することを含む。
【００２８】
具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸シグナル伝達を阻害するように変化させるか又は破壊する。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合を阻害するように変化させるか又は破壊する。さらに具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合及びヘパラン硫酸シグナル伝達を阻害するように変化させるか又は破壊する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸阻害剤の不存在下で、ヘパラン硫酸の結合、シグナル伝達又はこれらの組み合わせの支配下にあるレクチン（ポリペプチドを含む）の結合、シグナル伝達、又はこれらの組み合わせを阻害するように変化させるか又は破壊する。幾つかの実施形態において、前記ポリペプチドは、非限定的な例として、増殖因子である。具体的な実施形態において、増殖因子は、非限定的な例として、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）である。さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸レクチンはＦＧＦである。他の具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸レクチンはＶＥＧＦである。ある場合には、ＦＧＦ及びＶＥＧＦは、図１に示すような領域のヘパラン硫酸に結合する。
【００２９】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヒト肝細胞、ヒト肝組織、ヒト肝臓又はヒトに接触するか又は投与された場合に、ヒトの肝細胞、肝組織、肝臓又は肝臓それぞれにおいて１．２未満、１．１未満、１．０未満、０．９未満、０．８未満、０．７未満、０．６未満又は０．５未満の平均ヘパラン硫酸硫酸化をもたらす薬剤である。本明細書で使用されるように、平均ヘパラン硫酸硫酸化とは、ヘパラン硫酸のそれぞれの二糖成分（例えば、それぞれのＧｌｃＡ−ＧｌｃＮ基又はそれぞれのＩｄｏＡ−ＧｌｃＮ基）上の硫酸置換基の数を指す。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ブタ肝細胞、ブタ肝組織、ブタ肝臓又はブタに接触するか又は投与された場合に、ブタの肝細胞、肝組織、肝臓又は肝臓それぞれにおいて１．０未満、０．９未満、０．８未満、０．７未満、０．６未満又は０．５未満の平均ヘパラン硫酸硫酸化をもたらす薬剤である。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、マウス肝細胞、マウス肝組織、マウス肝臓又はマウスに接触するか又は投与された場合に、マウスの肝細胞、肝組織、肝臓又は肝臓それぞれにおいて０．９未満、０．８未満、０．７未満、０．６未満又は０．５未満の平均ヘパラン硫酸硫酸化をもたらす薬剤である。
【００３０】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヒト肝細胞、ヒト肝組織、ヒト肝臓又はヒトに接触するか又は投与された場合に、ヒトの肝細胞、肝組織、肝臓又は肝臓それぞれにおいて１．２モル％未満、１．１モル％未満、１．０モル％未満、０．９モル％未満、０．８モル％未満、０．７モル％未満、０．６モル％未満又は０．５モル％未満のそれぞれの二糖成分の平均ヘパラン硫酸２Ｓ硫酸化（二糖成分の他の硫酸化がない、すなわちＵＡ２Ｓ−ＧｌｃＮＡｃ）をもたらす薬剤である。本明細書で使用されるように、特に明示しない限りは、２Ｓ硫酸化は、ウロン酸基（例えば、ＩｄｏＡ又はＧｌｃＡ）の硫酸化を包含する。また、本明細書で使用されるように、モル％は、存在する及び／又は分析されるヘパラン硫酸の二糖成分の総数と比べた選択された二糖成分のモル百分率である。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヒト肝細胞、ヒト肝組織、ヒト肝臓又はヒトに接触するか又は投与された場合に、ヒトの肝細胞、肝組織、肝臓又は肝臓それぞれにおいて１５モル％未満、１４モル％未満、１２モル％未満、１０モル％未満、８モル％未満、７モル％未満、６モル％未満又は５モル％未満のそれぞれの二糖成分の平均ヘパラン硫酸Ｎ−硫酸化（二糖成分の他の硫酸化がない、すなわちＵＡ−ＧｌｃＮＳ）をもたらす薬剤である。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヒト肝細胞、ヒト肝組織、ヒト肝臓又はヒトに接触するか又は投与された場合に、ヒトの肝細胞、肝組織、肝臓又は肝臓それぞれにおいて７モル％未満、６モル％未満、５モル％未満、４モル％未満、３モル％未満のそれぞれの二糖成分の平均ヘパラン硫酸ＮＳ及び６Ｓ硫酸化（二糖成分の他の硫酸化がない、すなわちＵＡ−ＧｌｃＮＳ６Ｓ）をもたらす薬剤である。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヒト肝細胞、ヒト肝組織、ヒト肝臓又はヒトに接触するか又は投与された場合に、ヒトの肝細胞、肝組織、肝臓又は肝臓それぞれにおいて１０モル％未満、８モル％未満、７モル％未満、６モル％未満、５モル％未満、４モル％未満、３モル％未満のそれぞれの二糖成分の平均ヘパラン硫酸６Ｓ硫酸化（二糖成分の他の硫酸化がない、すなわちＵＡ−ＧｌｃＮＡｃ６Ｓ）をもたらす薬剤である。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヒト肝細胞、ヒト肝組織、ヒト肝臓又はヒトに接触するか又は投与された場合に、ヒトの肝細胞、肝組織、肝臓又は肝臓それぞれにおいて６モル％未満、５モル％未満、４モル％未満、３モル％未満のそれぞれの二糖成分の平均ヘパラン硫酸２Ｓ及びＮＳ硫酸化（二糖成分の他の硫酸化がない、すなわちＵＡ２Ｓ−ＧｌｃＮＳ）をもたらす薬剤である。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヒト肝細胞、ヒト肝組織、ヒト肝臓又はヒトに接触するか又は投与された場合に、ヒトの肝細胞、肝組織、肝臓又は肝臓それぞれにおいて０．７モル％未満、０．６モル％未満、０．５モル％未満、０．４モル％未満又は０．３モル％未満のそれぞれの二糖成分の平均ヘパラン硫酸２Ｓ及び６Ｓ硫酸化（二糖成分の他の硫酸化がない、すなわちＵＡ２Ｓ−ＧｌｃＮＡｃ６Ｓ）をもたらす薬剤である。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヒト肝細胞、ヒト肝組織、ヒト肝臓又はヒトに接触するか又は投与された場合に、ヒトの肝細胞、肝組織、肝臓又は肝臓それぞれにおいて２０モル％未満、１８モル％未満、１６モル％未満、１４モル％未満又は１２モル％未満のそれぞれの二糖成分の平均ヘパラン硫酸２Ｓ、ＮＳ及び６Ｓ硫酸化（二糖成分の他の硫酸化がない、すなわちＵＡ２Ｓ−ＧｌｃＮＡｃ６Ｓ）をもたらす薬剤である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ＵＡ２Ｓ−ＧｌｃＮＡｃ、ＵＡ−ＧｌｃＮＳ、ＵＡ−ＧｌｃＮＳ６Ｓ、ＵＡ−ＧｌｃＮＡｃ６Ｓ、ＵＡ２Ｓ−ＧｌｃＮＳ、ＵＡ２Ｓ−ＧｌｃＮＡｃ６Ｓ、ＵＡ２Ｓ−ＧｌｃＮＳ６Ｓ、又はこれらの組み合わせの量を減少させる（内因性ＨＳにおいて認められるレベルと比べて）。特定の実施形態において、投与されるヘパラン硫酸阻害剤の量は、有効量である。さらなる実施形態において、前記有効量は、最小死亡率を有する量である。さらに具体的な実施形態において、ＬＤ５０：ＥＤ５０は、１．１よりも大きい、１．２よりも大きい、１．３よりも大きい、１．４よりも大きい、１．５よりも大きい、２よりも大きい、５よりも大きい、１０よりも大きい、又はそれ以上である。幾つかの実施形態において、治療有効量は、約０．１ｍｇ〜約１０ｇである。
【００３１】
本明細書に記載の幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）は、選択的ヘパラン硫酸阻害剤である。幾つかの実施形態において、選択的ヘパラン硫酸阻害剤は、他のグリカン類と比べてヘパラン硫酸の性質（例えば、濃度、鎖長、硫酸化など）を選択的に変化させるか又は破壊する。特定の実施形態において、選択的ヘパラン硫酸阻害剤は、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、例えばヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸及び／又はヒアルロナンの生合成に選択的に影響を及ぼすが、細胞外グリカン（例えば、Ｎ−結合グリカン、Ｏ−結合グリカン、脂質結合グリカンなど）には影響を及ぼさない。特定の実施形態において、選択的ヘパラン硫酸阻害剤は、細胞外グリカン類と比べてＧＡＳを、２：１よりも大きい、３：１よりも大きい、４：１よりも大きい、５：１よりも大きい、６：１よりも大きい、８：１よりも大きい、１０：１よりも大きい又はそれよりも大きい比だけ選択的に阻害する。
【００３２】
特定の実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的阻害剤が、本明細書におい提供される。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的阻害剤は、ヘパラン硫酸生合成を選択的に阻害するが、Ｎ−結合グリカン類の生合成には有意に影響を及ぼさない。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的阻害剤は、ヘパラン硫酸生合成を選択的に阻害するが、Ｏ−結合グリカン類の生合成には有意な影響を及ぼさない。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的阻害剤は、ヘパラン硫酸生合成を選択的に阻害するが、ガングリオシドの生合成には有意な影響を及ぼさない。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的阻害剤は、ヘパラン硫酸生合成を選択的に阻害するが、コンドロイチン硫酸の生合成には有意な影響を及ぼさない。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的阻害剤は、ヘパラン硫酸生合成を選択的に阻害するが、デルマタン硫酸の生合成には有意な影響を及ぼさない。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的阻害剤は、ヘパラン硫酸生合成を選択的に阻害するが、ケラチンの生合成には有意な影響を及ぼさない。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的阻害剤は、ヘパラン硫酸生合成を選択的に阻害するが、Ｎ−結合グリカン類の生合成には有意な影響を及ぼさず、Ｏ−結合グリカン類の生合成には有意な影響を及ぼさず、且つガングリオシドの生合成には有意な影響を及ぼさない。特定の実施形態において、選択的ヘパラン硫酸阻害剤は、グリカン類と比較してヘパラン硫酸を阻害し、前記阻害剤は、グリカン類よりも２：１よりも大きい、３：１よりも大きい、４：１よりも大きい、５：１よりも大きい、６：１よりも大きい、８：１よりも大きい、１０：１よりも大きい又はそれよりも大きい比だけ選択的である。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の選択的阻害剤は、ヘパラン硫酸を、平均未処理量からの偏差値の４標準を超える量で阻害し（例えば、ヘパラン硫酸を発現する細胞において）、且つ別のグリカン（例えば、Ｏ−結合グリカン、Ｎ−結合グリカン及び／又はガングリオシド）の生合成を実質的に阻害しない。具体的な実施形態において、化合物は、そのグリカンの生合成が、平均未処理量からの偏差値の２標準未満である量だけ阻害される（例えば、そのグリカンを発現する細胞において）場合には、生合成を阻害しない。
【００３３】
幾つかの実施形態において、種々のグリカンの阻害は、適当な方法で測定することができる。例えば、幾つかの実施形態において、グリカンの阻害は、選択的調節剤で処理する前の細胞内のグリカンを結合するレクチンの量と比べて、細胞を選択的調節剤で処理した後の細胞内のグリカンを結合するレクチンの減少量によって測定される。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸の選択的調節剤又は阻害剤は、細胞をヘパラン硫酸の選択的調節剤又は阻害剤と接触させる場合の、細胞内の細胞外グリカン（例えば、Ｎ−結合グリカン）の細胞外グリカン（例えば、Ｎ−結合グリカン）レクチン（例えば、ＰＨＡ）結合と比べて、細胞をヘパラン硫酸の選択的調節剤と接触させる場合の、細胞内のグリコサミノグリカン（例えば、ヘパラン硫酸）のグリコサミノグリカン（例えば、ヘパラン硫酸）レクチン（例えば、ＦＧＦ）結合を選択的に阻害する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸の選択的調節剤又は阻害剤は、細胞をヘパラン硫酸の選択的調節剤と接触させる場合の、細胞内のインゲンマメ（ＰＨＡ）結合と比べて、細胞をヘパラン硫酸の選択的調節剤と接触させる場合の、細胞内のＦＧＦ結合を選択的に阻害する。特定の実施形態において、選択的ヘパラン硫酸阻害剤は、細胞内で結合するＰＨＡと比べて、細胞内の硫酸化ＦＧＦ結合を、２：１よりも大きい、３：１よりも大きい、４：１よりも大きい、５：１よりも大きい、６：１よりも大きい、８：１よりも大きい、１０：１よりも大きい又はそれよりも大きい比だけ選択的に阻害する。結合比は、任意の適当な方法で、例えば、ヘパラン硫酸の選択的調節剤で処理されていない試料と比べて阻害された結合％の比較として測定することができる。
【００３４】
幾つかの実施形態において、選択的ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、硫酸化ＧＡＧの生合成に選択的に影響及ぼすが、非硫酸化ＧＡＧ（例えば、ヒアルロナン）又は細胞外グリカンの生合成には影響を及ぼさない。特定の実施形態において、選択的ヘパラン硫酸阻害剤は、非硫酸化ＧＡＧ及び細胞外グリカン比べて硫酸化ＧＡＧを、２：１よりも大きい、３：１よりも大きい、４：１よりも大きい、５：１よりも大きい、６：１よりも大きい、８：１よりも大きい、１０：１よりも大きい又はそれよりも大きい比だけ選択的に阻害する。具体的な実施形態において、阻害は、２：１（硫酸化ＧＡＧ：非硫酸化ＧＡＧ）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、３：１（硫酸化ＧＡＧ：非硫酸化ＧＡＧ）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、４：１（硫酸化ＧＡＧ：非硫酸化ＧＡＧ）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、５：１（硫酸化ＧＡＧ：非硫酸化ＧＡＧ）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、６：１（硫酸化ＧＡＧ：非硫酸化ＧＡＧ）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、８：１（硫酸化ＧＡＧ：非硫酸化ＧＡＧ）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、１０：１（硫酸化ＧＡＧ：非硫酸化ＧＡＧ）よりも大きい。幾つかの実施形態において、選択的ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸及びデルマタン硫酸の生合成を選択的に阻害するが、ケラチン硫酸、非硫酸化ＧＡＧ又は細胞外グリカンを阻害しない。特定の実施形態において、選択的ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸及びデルタマタン硫酸を、ケラチン硫酸、非硫酸化ＧＡＧ及び細胞外グリカンと比べて、２：１よりも大きい、３：１よりも大きい、４：１よりも大きい、５：１よりも大きい、６：１よりも大きい、８：１よりも大きい、１０：１よりも大きいか又はそれよりも大きい比だけ選択的に阻害する。幾つかの実施形態において、選択的ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸を選択的に阻害するが、その他のグリカン（例えば、その他のＧＡＧ及び細胞外グリカン）を阻害しない。具体的な実施形態において、阻害は、２：１（ＨＳ：その他のグリカン）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、３：１（ＨＳ：その他のグリカン）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、４：１（ＨＳ：その他のグリカン）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、５：１（ＨＳ：その他のグリカン）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、６：１（ＨＳ：その他のグリカン）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、８：１（ＨＳ：その他のグリカン）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、１０：１（ＨＳ：その他のグリカン）よりも大きい。特定の実施形態において、選択的ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸を、その他のＧＡＧ及び細胞外グリカンと比べて、２：１よりも大きい、３：１よりも大きい、４：１よりも大きい、５：１よりも大きい、６：１よりも大きい、８：１よりも大きい、１０：１よりも大きいか又はそれよりも大きい比だけ選択的に阻害する。幾つかの実施形態において、阻害は、２：１（ＨＳ：Ｎ−結合グリカン）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、３：１（ＨＳ：Ｎ−結合グリカン）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、４：１（ＨＳ：Ｎ−結合グリカン）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、５：１（ＨＳ：Ｎ−結合グリカン）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、６：１（ＨＳ：Ｎ−結合グリカン）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、８：１（ＨＳ：Ｎ−結合グリカン）よりも大きい。幾つかの具体的な実施形態において、阻害は、１０：１（ＨＳ：Ｎ−結合グリカン）よりも大きい。
【００３５】
また、特定の実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸機能を阻害する特定の型の作用を選択的に調節する。例えば、幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、硫酸化、グリコシル化、リン酸化、又はエピマー化を選択的に調節する。
【００３６】
幾つかの実施形態において、ある種のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、２−Ｏ硫酸化を、その他の型の硫酸化（例えば、ＮＳ硫酸化、６−Ｏ硫酸化、又は３−Ｏ硫酸化）よりも選択的に調節する（例えば、促進するか又は阻害する）。幾つかの実施形態において、ある種のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、６−Ｏ硫酸化を選択的に調節する（例えば、促進するか又は阻害する）。幾つかの実施形態において、ある種のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、Ｎ−硫酸化を選択的に調節する（例えば、促進するか又は阻害する）。幾つかの実施形態において、ある種のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、２−Ｏリン酸化を選択的に調節する（例えば、促進するか又は阻害する）。
【００３７】
幾つかの実施形態において、ある種のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、グリコシルトランスフェラーゼ、及び／又は特定の種類のグリコシルトランスフェラーゼを選択的に調節する（例えば、促進するか又は阻害する）。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、キシロシルトランスフェラーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、グルクロノシルトランスフェラーゼ、又はＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼのうちの１つを選択的に調節する（例えば、促進するか又は阻害する）。さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、キシロシルトランスフェラーゼＩ、キシロシルトランスフェラーゼＩＩ、ガラクトシルトランスフェラーゼＩ、ガラクトシルトランスフェラーゼＩＩ、グルクロノシルトランスフェラーゼＩ、グルクロノシルトランスフェラーゼＩＩ、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩ、又はＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩＩのうちの１つを選択的に調節する（例えば、促進するか又は阻害する）。さらにより具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、キシロシルトランスフェラーゼＩを選択的に阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、キシロシルトランスフェラーゼＩＩを選択的に阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ガラクトシルトランスフェラーゼＩを選択的に阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ガラクトシルトランスフェラーゼＩＩを選択的に阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、グルクロノシルトランスフェラーゼＩを選択的に阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、グルクロノシルトランスフェラーゼＩＩを選択的に阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩを選択的に阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩＩを選択的に阻害する。
【００３８】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の阻害剤）は、本明細書に記載の方法で利用される。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸分解の促進剤又は阻害剤を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸分解の促進剤である（例えば、ヘパラン硫酸を分解する酵素の活性を活性化するか又は高める）。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸分解の促進剤は、リソソーム蓄積症、例えばＭＰＳ、例えばＭＰＳ  Ｉ型、ＭＰＳ  ＩＩ型、ＭＰＳ  ＩＩＩＡ型、ＭＰＳ  ＩＩＩＢ型、又は本明細書に記載のその他のＭＰＳ疾患の治療方法に有用であるか又は使用される（例えば、治療有効量のヘパラン硫酸生合成の調節剤を、治療を必要とする個体に投与することによって）。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸分解の促進剤は、ヘパラン硫酸、例えばそのオリゴ糖断片（例えば、１−３Ｏ−硫酸化を有するＧｌｃＮＡｃ−ＧｌｃＡ−ＧｌｃＮＡｃ、１−３Ｏ−硫酸化を有するＧｌｃＮＡｃ−ＧｌｃＡ−ＧｌｃＮＳ、１−３Ｏ−硫酸化を有するＧｌｃＮＡｃ−ＩｄｏＡ−ＧｌｃＮＡｃ、１−３Ｏ−硫酸化を有するＧｌｃＮＡｃ−ＩｄｏＡ−ＧｌｃＮＳなど）の分解を促進する薬剤である。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸分解の促進剤は、ヘパラン硫酸分解酵素、例えばβ−グルクロニダーゼ（例えば、ＭＰＳ  ＶＩＩ型を治療するため）、スルファミダーゼ、例えばＮ−スルファターゼ（例えば、ＭＰＳ  ＩＩＩＡ型を治療するため）、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ（例えば、ＭＰＳ  ＩＩＩＣ型を治療するため）、グルコサミダーゼ、例えばＮ−アセチルグルコアミダーゼ（例えば、ＭＰＳ  ＩＩＩＢ型を治療するため）、２−Ｏ−スルファターゼ（例えば、ＭＰＳ  ＩＩ型を治療するため）、α−Ｌ−イズロニダーゼ（例えば、ＭＰＳ  Ｉ型を治療するため）、６−スルファターゼ（例えば、ＭＰＳ  ＩＩＩＤ型を治療するため）などによってより容易に分解されるヘパラン硫酸又はその断片を生成するように、ヘパラン硫酸を修飾することによって又は特定の型のヘパラン硫酸、例えばヘパラン硫酸オリゴ糖断片の生成を阻止することによってヘパラン硫酸の分解を促進する薬剤である。特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、β−グルクロニダーゼ（例えば、ＭＰＳ  ＶＩＩ型を治療するため）の活性を活性化するか又は促進する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、スルファミダーゼ、例えばＮ−スルファターゼ（例えば、ＭＰＳ  ＩＩＩＡ型を治療するため）の活性を活性化するか又は促進する。特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ（例えば、ＭＰＳ  ＩＩＩＣ型を治療するため）の活性を活性化するか又は促進する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、グルコサミダーゼ、例えばＮ−アセチルグルコアミダーゼ（例えば、ＭＰＳ  ＩＩＩＢ型を治療するため）の活性を活性化するか又は促進する。特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、２−Ｏ−スルファターゼ（例えば、ＭＰＳ  ＩＩ型を治療するため）の活性を活性化するか又は促進する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、α−Ｌ−イズロニダーゼ（例えば、ＭＰＳ  Ｉ型を治療するため）の活性を活性化するか又は促進する。特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、６−スルファターゼ（例えば、ＭＰＳ  ＩＩＩＤ型を治療するため）の活性を活性化するか又は促進する。ある場合には、ヘパラン硫酸分解酵素、例えば上記の一つによるヘパラン硫酸の分解は、ヘパラン硫酸（その断片を含む）を脱硫酸化するか又は部分的に脱硫酸化することによって促進される。ある場合には、ヘパラン硫酸分解酵素、例えば上記の一つによるヘパラン硫酸の分解は、ヘパラン硫酸（その断片を含む）の硫酸化を阻害することによって促進される。従って、具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸分解酵素によるヘパラン硫酸の分解は、ヘパラン硫酸（その断片を含む）を、有効量のヘパラン硫酸硫酸化の阻害剤（例えば、ヘパラン硫酸を硫酸化する酵素、例えばスルホトランスフェラーゼなどを阻害する薬剤）、例えば２−Ｏ硫酸化の阻害剤（例えば、化合物５）、３−Ｏ硫酸化の阻害剤、６−Ｏ硫酸化の阻害剤、Ｎ−硫酸化の阻害剤などと接触させることによって促進される。同様に、別の具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸分解酵素によるヘパラン硫酸の分解は、
ヘパラン硫酸の脱硫酸化を促進する有効量の薬剤（例えば、ヘパラン硫酸又はその断片をそれ自体脱硫酸化する薬剤、ヘパラン硫酸又はその断片を脱硫酸化する酵素を活性化させる薬剤など）、例えば２−Ｏ脱硫酸化の促進剤、３−Ｏ脱硫酸化の促進剤、６−Ｏ脱硫酸化の促進剤、Ｎ−脱硫酸化の促進剤などを用いて促進される。幾つかの実施形態において、本明細書において提供されるヘパラン硫酸阻害剤は、２−Ｏ脱硫酸化の促進剤である。特定の実施形態において、本明細書において提供されるヘパラン硫酸阻害剤は、３−Ｏ脱硫酸化の促進剤である。幾つかの実施形態において、本明細書において提供されるヘパラン硫酸阻害剤は、６−Ｏ脱硫酸化の促進剤である。特定の実施形態において、本明細書において提供されるヘパラン硫酸阻害剤は、Ｎ−脱硫酸化の促進剤である。ある場合には、本明細書において、治療を必要とする個体において産生されるか又はその個体に存在するヘパラン硫酸の性質を変化させるか又は変更する薬剤の治療有効量を投与することによって、リソソーム蓄積症（例えば、基質最適化療法（ＳＯＴ）を用いて）を治療する方法が、本明細書において提供される。具体的な実施形態において、個体において産生されるか又はその個体に存在するヘパラン硫酸の性質を変化させる又は変更する薬剤は、例えば本明細書に記載のようなヘパラン硫酸の分解を促進する薬剤である。幾つかの具体的な実施形態において、リソソーム蓄積症は、高硫酸化三糖残基（例えば、ＧｌｃＮＡｃ−ＧｌｃＡ／ＩｄｏＡ−ＧｌｃＮＡｃ／Ｓ）、例えば二硫酸化三糖残基、三硫酸化三糖残基、又は四硫酸化三糖残基を含有するヘパラン硫酸又はその断片の蓄積を特徴とする。具体的な実施形態において、高硫酸化三糖残基を含有するヘパラン硫酸又はその断片の蓄積を特徴とするリソソーム蓄積症は、ＭＰＳ  ＩＩＩＢ型である。
【００３９】
本明細書に記載の特定の実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、小分子有機化合物である。従って、ある場合には、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、本明細書で利用されるヘパラン硫酸阻害剤）は、ポリペプチドでも糖質でもない。幾つかの実施形態において、小分子有機化合物は、２，０００ｇ／モルよりも小さい、１，５００ｇ／モルよりも小さい、１，０００ｇ／モルよりも小さい、又は５００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。特定の実施形態において、小分子有機化合物は、２，０００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。具体的な実施形態において、小分子有機化合物は、１，５００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。さらに具体的な実施形態において、小分子有機化合物は、１，０００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。さらにより具体的な実施形態において、小分子有機化合物は、５００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。
【００４０】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成調節剤が細胞又は個体それぞれに投与されると、ヘパラン硫酸の細胞内及び／又は生体内生合成に顕著に行うのに適した細胞利用性及び／又は生体利用性を有するヘパラン硫酸生合成調節剤（例えば、選択的ヘパラン硫酸生合成阻害剤）が、本明細書において提供される。ある場合には、顕著な効果は、測定可能な効果、統計的に有意な効果、及び／又は治療効果が細胞又は個体に提供される効果である。特定の具体的な実施形態において、特定のヘパラン硫酸調節剤（例えば、促進剤又は阻害剤）は、実質的に細胞透過性である（例えば、細胞と接触すると、有意な割合／量の調節剤が細胞膜を透過する）。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成調節剤は、細胞又は個体において毒性を示さない濃度、実質的に毒性を示さない濃度、ＬＣ５０よりも低い濃度、ＬＣ２０よりも低い濃度、ＬＣ０１よりも低い濃度などで、統計的に有意な効果及び／又は治療効果を提供する。
【００４１】
化合物
特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、式ＩＩＩ
【化５】
2011526925.tif 000007
の構造を有する。
【００４２】
幾つかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、独立して、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換シクロヘテロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態において、それぞれのＲｃは、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、又はアミドである。幾つかの実施形態において、ｍは０〜５である。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、式ＩＩＩの化合物の製薬学的に許容される塩である。
【００４３】
特定の実施形態において、Ｒａは、置換又は非置換シクロヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｂは、置換又は非置換アリールである。特定の実施形態において、それぞれのＲｃは、アルコキシである。幾つかの実施形態において、ｍは１〜３である。さらに具体的な実施形態において、ｍは２である。
【００４４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、式ＩＶ
【化６】
2011526925.tif 000008
の構造を有する。
【００４５】
特定の実施形態において、それぞれのＲ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素脂環式置換又は非置換ヒドロキシ、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換アルキルチオ、置換又は非置換アリールチオ、置換又は非置換アルキルスルホキシド、置換又は非置換アリールスルホキシド、置換又は非置換エステル、置換又は非置換アルキルスルホン、置換又は非置換アリールスルホン、シアノ、ハロ、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換アルコイルアミノ、置換又は非置換アルキル−アミノ、置換又は非置換ジアルキル−アミノ、あるいは置換又は非置換アミドである。幾つかの実施形態において、１つの炭素の一組のＲ４ａは、一緒になってオキソ、チオキソ、又は＝ＮＲ４ｄを形成する。幾つかの実施形態において、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４ｄ、又はＣ（Ｒ４ｄ）２である。特定の実施形態において、Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ４ｄ）ｒ、Ｃ（Ｒ４ｄ）ｓであり、式中のｒは０〜１であり及びｓは１〜２である。それぞれの結合
【化７】
2011526925.tif 000009
は、単結合又は二重結合である。それぞれのＲ４ｄは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、又はアミドである。幾つかの実施形態において、ｐは０〜３であり及びｑは０〜６である。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、式ＩＶの化合物の製薬学的に許容される塩である。
【００４６】
具体的な実施形態において、Ｒ４ｃは、置換又は非置換フェニルあるいは置換又は非置換チオフェンである。幾つかの実施形態において、Ｙは、Ｏ又はＣ（Ｒ４ｄ）２である。特定の実施形態において、Ｚは、Ｏ又はＮＲ４ｄである。具体的な実施形態において、式ＩＶの化合物は、４−エチル−７−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンである。
【００４７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、式Ｖ
【化８】
2011526925.tif 000010
の構造を有する。
【００４８】
特定の実施形態において、それぞれのＲ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素脂環式置換又は非置換ヒドロキシ、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換アルキルチオ、置換又は非置換アリールチオ、置換又は非置換アルキルスルホキシド、置換又は非置換アリールスルホキシド、置換又は非置換エステル、置換又は非置換アルキルスルホン、置換又は非置換アリールスルホン、シアノ、ハロ、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、置換又は非置換アルキル−アミノ、置換又は非置換ジアルキル−アミノ、あるいはアミドである。幾つかの実施形態において、ｔは０〜６である。具体的な実施形態において、Ｒ５ｃは、置換又は非置換フェニルあるいは置換又は非置換チオフェンである。具体的な実施形態において、前記化合物は、７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オール、７−（（２−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オール、７−（（４−クロロフェニル）（アセチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オール、又は７−（（チオフェン−２−イル）（イソブチルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールである。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、式Ｖの化合物の製薬学的に許容される塩である。
【００４９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、式ＶＩ
【化９】
2011526925.tif 000011
の構造を有する。
【００５０】
特定の実施形態において、それぞれのＲ６ａ及びＲ５ｂは、独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール。置換又は非置換複素脂環式置換又は非置換ヒドロキシ、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換アルキルチオ、置換又は非置換アリールチオ、置換又は非置換アルキルスルホキシド、置換又は非置換アリールスルホキシド、置換又は非置換エステル、置換又は非置換アルキルスルホン、置換又は非置換アリールスルホン、シアノ、オキソ、置換又は非置換イミノ、ハロ、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、置換又は非置換アルキル−アミノ、置換又は非置換ジアルキル−アミノ、あるいはアミドである。種々の実施形態において、ｔ１は０〜８であり及びｔ２は０〜４である。幾つかの実施形態において、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３のそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ６ｃ、ＣＲ６ｃ又はＣ（Ｒ６ｃ）２である。それぞれの結合
【化１０】
2011526925.tif 000012
は、単結合又は二重結合である。それぞれのＲ６ｃは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、又はアミドである。具体的な実施形態において、１つのＲ６ａは、オキソであり、Ｒ６ｂはｔｅｒｔ−ブチルであり、１つのＲ６ａはトリフルオロメチルであり、ｔｌは１であり、ｔ２は２であり、Ｑ１はＮであり、Ｑ２はＮＨであり、及び／又はＱ３はＳである。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、式ＶＩの化合物の製薬学的に許容される塩である。
【００５１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、式ＶＩＩ
【化１１】
2011526925.tif 000013
の構造を有する。
【００５２】
特定の実施形態において、それぞれのＲ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、独立して、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、あるいは置換又は非置換複素脂環式である。種々の実施形態において、Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７ｅ又はＣ（Ｒ７ｅ）２である。それぞれのＲ７ｅ及びＲ７ｄは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、あるいはアミドである。Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、独立して、結合又は−（ＣＲ７ｅ２）ｎ７−、（式中、ｎ７は、０〜６である）から選択される。具体的な実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、３−クロロ−Ｎ−（ジベンジルカルバモチオイル）ベンズアミドである。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、式ＶＩＩの化合物の製薬学的に許容される塩である。
【００５３】
特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、表１の構造の１つを有する。また、図２の化合物は、本明細書に記載のスクリーニング方法によってヘパラン硫酸の選択的阻害剤として同定されている。特に、図２に記載の化合物は、ヘパラン硫酸、結合レクチンＦＧＦを選択的に阻害するが、Ｎ−結合グリカン−レクチン結合、Ｏ−結合グリカン−レクチン結合、又はガングリオシド−レクチン結合には影響を及ぼさない。同様の方法を使用して、ヘパラン硫酸生合成の阻害剤３２６個が同定されており、２６８個の化合物は、ヘパラン硫酸（すなわち、ＨＳ−レクチン（ＦＧＦ）結合）を選択的に阻害するが、Ｎ−結合グリカン（すなわち、Ｎ−結合グリカン−レクチン結合）には影響及ぼさないことが確認されており、３０９個の化合物は、ヘパラン硫酸（すなわち、ＨＳ−レクチン（ＦＧＦ）結合）を選択的に阻害するが、Ｏ−結合グリカン（すなわち、Ｏ−結合グリカン−レクチン結合）に影響及ぼさないことが確認されており、及び２８１個の化合物は、ヘパラン硫酸（すなわち、ＨＳ−レクチン（ＦＧＦ）結合）を選択的に阻害するが、ガングリオシド（すなわち、ガングリオシド−レクチン結合）に影響及ぼさないことが確認されている。
【表１】
2011526925.tif 000014
【００５４】
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１個以上の不斉中心を有する。それ自体、全ての立体異性体が、本明細書において想定される。種々の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、光学活性体又はラセミ体として存在する。本明細書に記載の調節剤化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体及び立体異性体、又はこれらの組み合わせを包含することが理解されるべきである。光学活性体の調製は、任意の適当な方法で、例えば非限定的な例として、再結晶法によるラセミ体の分割によって、光学活性出発原料からの合成によって、キラル合成によって、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離によって達成される。幾つかの実施形態において、１つ以上の異性体の混合物が、本明細書に記載の治療剤化合物として利用される。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含む。これらの化合物は、任意の手段、例えばエナンチオ選択的合成及び／又は鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物の分離によって調製される。治療剤化合物及びその異性体の分割は、達成される。任意の手段、例えば非限定的な例として、化学的方法、酵素方法、分別結晶化、蒸留、クロマトグラフィなどで達成される。
【００５５】
本明細書に記載の化合物、及び種々の置換基を有するその他の関連化合物は、本明細書に記載の方法及び物質、並びに例えばＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１−１７巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１−５巻及びＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１−４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、１９９１）、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）、Ｍａｒｃｈ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ第４版、（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ第４版、第Ａ巻、第Ｂ巻（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００、２００１）、及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ第３版、（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これらは全て、このような開示について参照することによって援用される）に記載の手法及び物質を使用して合成される。本明細書に開示の化合物の一般的な調製方法は、本明細書に提供される種々の式において認められる種々の部分を導入するのに適切な試薬及び条件を使用することによって部分変更される。指針として、以下の合成法が利用される。
【００５６】
本明細書に記載の化合物は、商業的供給源から入手できるか又は本明細書に概説した手順を使用して調製される化合物から出発して合成される。
求電子試薬と求核試薬との反応による共有結合の形成
【００５７】
本明細書に記載の化合物は、新たな官能基又は置換基を形成するために種々の求電子試薬及び／又は求核試薬を使用して修飾される。「共有結合及びその前駆物質の例」という表題の表Ａは、共有結合、及び共有結合を生成する前駆官能基の選択された非限定的な例を記載する。表Ａは、共有結合を提供する利用できる種々様々な求電子試薬及び求核試薬の組み合わせに対する指針として使用される。前駆官能基は、求電子性基及び求核性基として示される。
【表Ａ】
2011526925.tif 000015
【００５８】
記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基又はカルボキシ基は、これらの官能基が最終生成物に望まれる場合には、これらの官能基の反応への望まれない関与を回避するために保護することが必要である。保護基は、反応性部分の幾つか又は全部を保護し、このような反応性部分が、保護基が除去されるまで化学反応に関与するのを防ぐために使用される。幾つかの実施形態において、それぞれの保護基が、種々の手段で除去できることが意図される。全く異なる反応条件下で開裂する保護基は、差別的除去の要件を満たす。
【００５９】
幾つかの実施形態において、保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水添分解など）、及び／又は酸化条件により除去される。トリチル基、ジメトキシトリチル基、アセタール基及びｔ−ブチルジメチルシリル基などの基は、酸に不安定であり、Ｃｂｚ基（これは水添分解により除去できる）及びＦｍｏｃ基（これは、塩基に不安定である）で保護されているアミノ基の存在下で、カルボキシ反応性部分及びヒドロキシ反応性部分を保護するのに使用される。カルボン酸反応性部分及びヒドロキシ反応性部分は、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸不安定性基で保護されるか又は酸と塩基の両方に安定であるが加水分解により除去できるカルバメートで保護されるアミンの存在下で、塩基に対して不安定な基、例えば、以下に限定されないが、メチル基、エチル基及びアセチル基で保護される。
【００６０】
幾つかの実施形態において、カルボン酸反応性部分及びヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基などの加水分解により除去できる保護基で保護され、一方、酸と水素結合することができるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基に不安定な基で保護される。カルボン酸反応性部分は、本明細書に例示されているような単純エステル化合物（これは、アルキルエステル類への転化を含む）で保護されるか、又は２，４−ジメトキシベンジル基などの酸化により除去できる保護基で保護され、一方、共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカルバメートで保護される。
【００６１】
アリル保護基は、酸保護基及び塩基保護基の存在下で有用である。その理由は、アリル保護基は、安定であり、その後に金属又はπ酸触媒によって除去されるからである。例えば、アリル保護されたカルボン酸は、酸に不安定なｔ−ブチルカルバメート又は塩基に不安定なアセテートアミン保護基の存在下で、Ｐｄ０触媒反応により脱保護される。保護基のさらに別の形態は、化合物又は中間体が結合する樹脂である。その残基が樹脂に結合している場合には、その官能基は、保護され、反応しない。その官能基は、いったん樹脂から遊離すると、反応に利用できる。
【００６２】
典型的な遮断／保護基は、
【化１２】
2011526925.tif 000016
から選択される。
【００６３】
その他の保護基、さらに保護基の作成及びその除去に適用できる手法の詳細な説明は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９４に記載されており、これらは、このような開示について参照することにより本明細書において援用される。
【００６４】
一般的な定義
「被験者」、「患者」又は「個体」という用語は、本明細書では同じ意味で使用され、例えば本明細書に記載の疾患を患う哺乳動物及び非哺乳動物を指す。哺乳動物の例としては、以下に限定されないが、哺乳動物綱の構成メンバー、すなわちヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、並びにその他の類人猿及びサル種、家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家庭動物、ウサギ、イヌ及びネコ、実験動物、齧歯類、例えばラット、マウス及びモルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、鳥類、魚類などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において提供される方法及び組成物の一つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００６５】
本明細書で使用する「治療する」又は「治療」という用語及びその他の文法的均等は、症状を緩和すること、抑制すること又は軽減すること、疾患又は状態の症状の重篤性を弱めること又は抑制すること、疾患又は状態の症状の発症を減らすこと、疾患又は状態の症状の予防処置、疾患又は状態の症状の再発を減らすこと又は抑制すること、疾患又は状態の発症を遅らせること、疾患又は状態の症状の再発を遅らせること、疾患又は状態の症状を止めるか又は回復させること、症状の基礎代謝の原因を回復させること、疾患又は状態を抑制すること、例えば、疾患又は状態の発症を止めること、疾患又は状態を軽減すること、疾患又は状態の退縮を引き起こすこと、疾患又は状態によって引き起こされる状態を軽減すること、あるいは疾患又は状態の症状を止めることを含む。前記用語は、さらに、治療効果を達成することを含む。治療効果とは、改善が患者において観察されるように治療される基礎疾患の根絶又は改善、及び／又は基礎疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶又は改善を意味する。
【００６６】
本明細書で使用する「予防する」又は「予防」という用語及びその他の文法的均等は、さらなる症状を予防すること、症状の基礎代謝の原因を予防すること、疾患又は状態を抑制すること、例えば、疾患又は状態の発症を止めることを包含し、予防を含むことを意図する。これらの用語は、さらに、予防効果を達成することを含む。予防効果について、前記組成物は、場合により特定の疾患を発症する危険にさらされている患者、疾患の１つ以上の生理学的症状を訴える患者又は疾患の再発の危険にさらされている患者に投与される。
【００６７】
併用療法又は予防法が意図される場合には、本明細書に記載の薬剤が前記併用の特定の性質によって限定されることは意図されない。例えば、本明細書に記載の薬剤は、場合により単純混合物及び化学的混成物として組み合わせて投与される。後者の例は、薬剤が、標的とする担体又は活性医薬に共有結合されている場合である。共有結合は、多くの方法で、例えば、以下に限定されないが、市販の架橋剤を使用して達成できる。また、併用治療は、場合により別々に又は同時に投与される。
【００６８】
本明細書で使用する、「医薬併用」、「追加療法を施す」、「追加治療剤を投与する」などの用語は、２種以上の有効成分の混合又は組み合わせにより得られる薬物療法を指し、複数の有効成分の固定併用及び非固定併用を含む。「固定併用」という用語は、本明細書に記載の薬剤の少なくとも１つと、少なくとも１つの助剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）との両方を、患者に単一の実体（ｅｎｔｉｔｙ）又は製剤の形態で同時に投与することを意味する。「非固定併用」という用語は、本明細書に記載の薬剤の少なくとも１つと、少なくとも１つの助剤とを、患者に別個の実体として同時に、一斉に又は連続的に可変介在時間制限で投与することを意味し、この場合に、このような投与は、患者の体内で２種以上の薬剤の有効量を提供する。ある場合には、助剤が、１回に投与されるか又は一定の期間投与され、その後に薬剤が１回で投与されるか又は一定の期間にわたって投与される。他の場合には、助剤が一定の期間投与され、その後に助剤と薬剤の投与を伴う療法が施される。さらに別の実施形態において、薬剤が１回で投与されるか又は一定の期間にわたって投与され、その後に、助剤が１回で投与されるか又は一定の期間にわたって投与される。これらはまた、カクテル療法、例えば３種類以上の有効成分の投与に適用される。
【００６９】
本明細書で使用する「同時投与」、「〜と組み合わせて投与される」及びその他の文法的均等は、選択された治療剤の単一の患者に対する投与を含むことを意味し、前記薬剤を同じ投与経路で又は異なる投与経路で投与するか、あるいは同時に又は異なる時間で投与する治療計画を含むことを意図する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の薬剤は、他の薬剤と同時に投与されるであろう。これらの用語は、２種以上の薬剤の投与であって、両方の薬剤及び／又はこれらの代謝産物が同時に動物中に存在するように動物に対する２種以上の薬剤の投与を包含する。これらの用語は、別個の組成物での同時投与、別個の組成物の異なる時間での投与、及び／又は両方の薬剤が存在する組成物での投与を包含する。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の薬剤とその他の薬剤は、単一組成物で投与される。幾つかの実施形態において、明細書に記載の薬剤とその他の薬剤は、組成物に混合される。
【００７０】
本明細書で使用する「有効量」又は「治療有効量」とは、投与される少なくとも１つの薬剤の所望の結果を達成するのに十分な量、例えば治療される疾患又は状態の１つ以上の症状をある程度まで軽減するのに十分な量を指す。ある場合には、その結果は、疾患の兆候、症状又は原因の低減及び／又は軽減、あるいは生体系のその他の所望の変化である。特定の場合には、その結果は、ヘパラン硫酸の結合能、シグナル伝達能又はこれらの組み合わせが阻害されるか又は抑制されるような、内因性ヘパラン硫酸の構造の変化又は破壊である。ある場合には、治療使用のための「有効量」は、疾患の臨床上有意な減少を提供するのに必要とされる本明細書に記載の薬剤を含有する組成物の量である。個々の場合の適切な「有効量」は、適当な方法、例えば用量漸増試験を使用して決定される。
【００７１】
本明細書で使用する「投与する」、「投与」などの用語は、生物作用の所望の部位に薬剤又は組成物の送達を可能にするのに使用し得る方法を指す。これらの方法としては、以下に限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内又は輸液）、局所及び直腸投与が挙げられる。当業者は、本明細書に記載の薬剤及び方法と共に用いることができる投与方法、例えばＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、現行版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（現行版）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａで論じられている投与方法について熟知している。特定の実施形態において、本明細書に記載の薬剤及び組成物は、経口投与される。
【００７２】
本明細書で使用する「製薬学的に許容される」という用語は、本明細書に記載の薬剤の生物学的活性又は特性を無効にせず且つ比較的毒性がない物質を指す（すなわち、物質の毒性は、物質の利点よりも重要である）。いくつかの場合には、製薬学的に許容される物質は、有意な望ましくない生物学的効果を生じることなく又は前記物質を含有する組成物の成分のいずれかと有害な方法で有意に相互作用することなく個体に投与し得る。
【００７３】
本明細書で使用する「担体」という用語は、ある場合には、細胞又は組織への薬剤の取り込みを促進する比較的毒性のない化学薬剤を指す。
【００７４】
本明細書で使用する「製薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、受容者に投与されると、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤あるいはその製薬学的に活性な代謝産物又は残基を直接的に又は間接的に提供できる薬剤の製薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩又はその他の誘導体を指す。特に好ましいプロドラッグは、このような薬剤が患者に投与されると本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤の生体利用性を高めるもの（例えば、経口投与された化合物が血中により容易に吸収されることを可能にすることによって）、又は生物学的区画（例えば、脳又はリンパ系）に対する親薬剤の送達を高めるものである。種々の実施形態において、本明細書に記載の製薬学的に許容される塩としては、非限定的な例として、硝酸塩、塩化物、臭化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アムソン酸塩、パモ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩などが挙げられる。また、製薬学的に許容される塩としては、非限定的な例として、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アンモニウム塩などが挙げられる。
【００７５】
「場合により置換された」（又は「場合により置換されていてもよい」）又は「置換された」（又は「置換」）という用語は、言及された基が１つ以上の追加の基で置換されていることを意味する。特定の実施形態において、１つ以上の追加の基は、個々に及び独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素脂環式基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルホキシド基、アリールスルホキシド基、エステル基、アルキルスルホン基、アリールスルホン基、シアノ基、ハロ基、アルコイル基、アルコイルオキソ基、イソシアナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、フルオロアルキル基、アミノ基、アルキル−アミノ基、ジアルキル−アミノ基、アミド基から選択される。
【００７６】
「アルキル」基とは、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基という言及は、「飽和アルキル」及び／又は「不飽和アルキル」を包含する。アルキル基は、飽和であろうと不飽和であろうと、分岐した基、直鎖基、又は環状基を含む。単なる例として、アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。幾つかの実施形態において、アルキル基は、以下に限定されないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含む。「ヘテロアルキル」基は、アルキル基の炭素の１つを、結合されている適切な数の水素原子を有する異種原子で置換する（例えば、ＣＨ２基をＮＨ基又はＯ基に）。
【００７７】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基（式中、アルキルは、本明細書で定義した通りである）を指す。
【００７８】
「アルキルアミン」という用語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基（式中、アルキルは、本明細書で定義した通りであり、ｘ及びｙは、ｘ＝１、ｙ＝１及びｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。ｘ＝２である場合には、アルキル基は、結合している窒素原子と一緒になって場合により環状環系を形成する）を指す。
【００７９】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ〔式中、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基（環炭素を介して結合される）及び複素脂環式基（環炭素を介して結合される）から選択される〕を有する化学部分である。
【００８０】
「エステル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及び複素脂環式基からからなる群から選択される）を有する化学部分を指す。
【００８１】
「炭素環式基」又は「炭素環」という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である環を指す。炭素環は、アリール基及びシクロアルキル基を含む。従って、前記用語は、炭素環を、環骨格が炭素と異なる少なくとも１個の原子（すなわち、異種原子）を含有する複素環（「複素環式基」）とは区別される。複素環は、ヘテロアリール及び複素環アルキルを含む。本明細書に開示される炭素環及び複素環は、場合により置換されていてもよい。
【００８２】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香族環を指す。本明細書に開示されるアリール環は、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個以上の炭素原子を有する環を含む。アリール基は、場合により置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル基及びナフタレニル基があげられるが、これらに限定されない。
【００８３】
「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）のそれぞれが炭素原子である単環式又は多環式非芳香族基を指す。種々の実施形態において、シクロアルキルは、飽和されているか又は部分的に不飽和である。幾つかの実施形態において、シクロアルキルは、芳香族環と融合される。シクロアルキル基としては、３〜１０個の環原子を有する基が挙げられる。シクロアルキル基の例示的な例としては、以下に限定されないが、以下のような部分が挙げられる。
【化１３】
2011526925.tif 000017
単環式シクロアルキルとしては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
【００８４】
「複素環」という用語は、それぞれＯ、Ｓ及びＮから選択される１個〜４個の環異種原子を含有する複素環式芳香族基及び複素脂環式基を指す。ある場合には、それぞれの複素環式基は、その環系に４〜１０個の原子を有するが、前記複素環式基の環が２個の隣り合ったＯ原子又はＳ原子を含有していないことを条件とする。非芳香族複素環式基としては、その環系に３個の原子を有する基が挙げられるが、芳香族複素環式基は、その環系に少なくとも５個の原子を有していなければならない。複素環式基としては、ベンゾ縮合環系が挙げられる。３員複素環式基の例は、アジリジニル（アジリジンから誘導される）である。４員複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導される）である。５員複素環式基の例は、チアゾリルである。６員複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサアゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキサラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【００８５】
「ヘテロアリール」、あるいは「複素環式芳香族」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上の環異種原子を含むアリール基を指す。Ｎ−含有「複素環式芳香族」部分又は「ヘテロアリール」部分とは、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式又は多環式である。ヘテロアリール基の例示的な例としては、次の部分
【化１４】
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などが挙げられる。
【００８６】
「複素脂環式」基又は「ヘテロシクロアルキル」基とは、少なくとも１個の骨格環原子が窒素、酸素及び硫黄から選択される異種原子であるシクロアルキル基を指す。種々の実施形態において、前記基は、アリール又はヘテロアリールを有する。ヘテロシクロアルキル基（非芳香族複素環ともいう）の例示的な例としては、
【化１５】
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などが挙げられる。また、複素脂環式という用語は、糖質の全ての環形、例えば以下に限定されないが、単糖、二糖及びオリゴ糖を包含する。
【００８７】
「ハロ」、あるいは「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００８８】
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上のハロゲンで置換されているアルキル及びアルコキシ構造を包含する。実施形態において、２個以上のハロゲンが基中に含まれる場合には、複数のハロゲンは、同じであるか又は異なる。「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロがフッ素であるハロアルキル基及びハロアルコキシ基それぞれを包含する。
【００８９】
「ヘテロアルキル」という用語は、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素又はこれらの組み合わせから選択される骨格鎖原子を１つ以上有する場合により置換されていてもよいアルキルラジカル、アルケニルラジカル及びアルキニルラジカルを包含する。特定の実施形態において、異種原子は、ヘテロアルキル基の内側の位置に配置される。例として、以下に限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。幾つかの実施形態において、最大２個の異種原子は、例として−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように連続している。
【００９０】
「シアノ」基とは、−ＣＮ基を指す。
【００９１】
「イソシアナト」基とは、−ＮＣＯ基を指す。
【００９２】
「チオシアナト」基とは、−ＣＮＳ基を指す。
【００９３】
「イソチオシアナト」基とは、−ＮＣＳ基を指す。
【００９４】
「アルコイルオキシ」とは、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基〔式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル（環炭素を介して結合される）又はシクロヘテロアルキル（環炭素を介して結合される）から選択される〕を指す。
【００９５】
「アルコイル」とは、ＲＣ（＝Ｏ）−基、〔式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル（環炭素を介して結合される）又はシクロヘテロアルキル（環炭素を介して結合される）から選択される〕を指す。
方法
【００９６】
本明細書の特定の実施形態において、少なくとも１つの結合されたヘパラン硫酸部分を有する少なくとも１つのコアタンパク質を翻訳的に産生する細胞を、本明細書に記載の有効量のヘパラン硫酸調節剤（具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）と接触させることからなる、コアタンパク質（ヘパラン硫酸プロテオグリカン）上のヘパラン硫酸の構造を変化させる方法が提供される。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、例えば本明細書に記載の選択的ヘパラン硫酸阻害剤である（その他のＧＡＧ及び／又は細胞外グリカンの機能、例えばレクチン結合の阻害に比べて）。幾つかの実施形態において、選択的ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸グリコシル化（例えば、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼを調節する）、ヘパラン硫酸硫酸化（例えば、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼを調節する）、ヘパラン硫酸エピマー化（例えば、ヘパラン硫酸エピメラーゼを調節する）、ヘパラン硫酸リン酸化（例えば、ヘパラン硫酸キナーゼを調節する）又はこれらの組み合わせの調節剤（例えば、これらの１つ以上を促進するか、あるいは１つ以上を阻害する）である。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸グリコシル化を阻害する。特定の具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸硫酸化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸エピマー化を阻害する。特定の具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸リン酸化を阻害する。
【００９７】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、グリコシルトランスフェラーゼを調節する（例えば、促進する又は阻害する）。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの阻害剤）は、結合領域の合成、ヘパラン硫酸合成の開始、ヘパラン硫酸の合成、又はこれらの組み合わせを阻害する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸キシロシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸ガラクトシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸グルクロノシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの１つ以上を調節する（例えば、促進する又は阻害する）。さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、キシロシルトランスフェラーゼＩ、キシロシルトランスフェラーゼＩＩ、ガラクトシルトランスフェラーゼＩ、ガラクトシルトランスフェラーゼＩＩ、グルクロノシルトランスフェラーゼＩ、グルクロノシルトランスフェラーゼＩＩ、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩ、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩＩ、又はこれらの組み合わせの１つ以上を選択的に調節する（例えば、促進する又は阻害する）。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、キシロシルトランスフェラーゼＩを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、キシロシルトランスフェラーゼＩＩを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ガラクトシルトランスフェラーゼＩを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ガラクトシルトランスフェラーゼＩＩを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、グルクロノシルトランスフェラーゼＩを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、グルクロノシルトランスフェラーゼＩＩを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩＩを阻害する。
【００９８】
特定の実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、硫酸化を調節するヘパラン硫酸阻害剤）は、１つ以上のスルホトランスフェラーゼを調節する。具体的な実施形態において、スルホトランスフェラーゼは、非限定的な例として、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸Ｎ−スルホトランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの１つ以上の調節剤（例えば、阻害剤又は促進剤）である。さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼ、例えば、非限定的な例として、６−Ｏスルホトランスフェラーゼ（グルコシルアミン基の）、３−Ｏスルホトランスフェラーゼ（グルコシルアミン基の）、２−Ｏスルホトランスフェラーゼ（ウロン酸部分、例えばグルクロン酸又はイズロン酸の）、又はこれらの組み合わせの１つ以上を調節する（例えば、阻害する又は促進する）。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、６−Ｏスルホトランスフェラーゼ（グルコシルアミン基の）を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、３−Ｏスルホトランスフェラーゼ（グルコシルアミン基の）を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、（ウロン酸部分、例えばグルクロン酸又はイズロン酸の）２−Ｏスルホトランスフェラーゼを阻害する。
【００９９】
特定の実施形態において、有効量のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、内因性ヘパラン硫酸と比べてヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合、ヘパラン硫酸シグナル伝達、又はこれらの組み合わせを変化させるか又は破壊するのに十分な量で変化させるか又は破壊する（例えば、アセチル化、硫酸化、Ｏ−硫酸化、２−Ｏ硫酸化、３−Ｏ硫酸化、６−Ｏ硫酸化、Ｎ−硫酸化、ヘパラン硫酸の濃度、ヘパラン硫酸のエピマー化、ヘパラン硫酸の鎖長、又はこれらの組み合わせを変化させるか又は破壊する）。具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸シグナル伝達を阻害するように変化させるか又は破壊する。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合（例えば、ＦＧＦに対する結合）を阻害するように変化させるか又は破壊する。さらに具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合及びヘパラン硫酸シグナル伝達を阻害するように変化させるか又は破壊する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸阻害剤の不存在下で、ヘパラン硫酸の結合、シグナル伝達又はこれらの組み合わせの支配下にあるレクチン（ポリペプチドを含む）の結合、シグナル伝達、又はこれらの組み合わせを阻害するように変化させるか又は破壊する。幾つかの実施形態において、レクチンは、非限定的な例として、増殖因子である。具体的な実施形態において、増殖因子は、非限定的な例として、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）である。さらに具体的な実施形態において、増殖因子は、ＦＧＦである。
【０１００】
特定の実施形態において、細胞は、ヘパラン硫酸が介在する疾患と診断された個体（例えば、ヒト）に存在する。ある場合には、ヘパラン硫酸が介在する疾患は、癌、腫瘍、望まれていない血管新生（例えば、癌、糖尿病性失明、加齢関連黄斑変性症、関節リウマチ、又は乾癬に付随する）、不十分な血管新生（例えば、冠動脈疾患、発作、又は創傷治癒の遅延に付随する）、ムコ多糖症、アミロイド症、脊髄損傷、高トリグリセリド血症、炎症、外傷などである。幾つかの実施形態において、細胞は、癌と診断されたヒトに存在する。特定の実施形態において、細胞は、異常な血管新生及び／又は望まれていない血管新生と診断された個体（例えば、ヒト）に存在する。幾つかの実施形態において、細胞は、リソソーム蓄積症（例えば、ムコ多糖症（ＭＰＳ））と診断された個体（例えば、ヒト）に存在する。具体的な実施形態において、前記個体は、ＭＰＳ  Ｉ型、ＭＰＳ  ＩＩ型又はＭＰＳ  ＩＩＩ型と診断される。幾つかの具体的な実施形態において、前記個体は、ＭＰＳ  Ｉ型と診断される。幾つかの具体的な実施形態において、前記個体は、ＭＰＳ  ＩＩ型と診断される。幾つかの具体的な実施形態において、前記個体は、ＭＰＳ  ＩＩＩ型と診断される。幾つかの実施形態において、前記細胞は、アミロイド症、脊髄損傷、高トリグリセリド血症、炎症などと診断された個体（例えば、ヒト）に存在する。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、細胞は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、海綿様脳症（クロイツフェルト・ヤコブ病、クールー病、狂牛病）、糖尿病性アミロイド症、２型糖尿病、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、成人スチル病、ベーチェット症候群、家族性地中海熱、クローン病、ハンセン病、骨髄炎、結核、慢性気管支拡張症、キャッスル病、ホジキン病、腎細胞癌、あるいは腸、肺又は生殖器系の癌と診断された個体（例えば、ヒト）に存在する。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、細胞は、膵臓癌、骨髄腫、卵巣癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、又は黒色腫と診断された個体（例えば、ヒト）に存在する。特定の実施形態において、細胞は、膵臓癌細胞、骨髄腫細胞、卵巣癌細胞、肝細胞癌細胞、乳癌細胞、結腸癌細胞、腎細胞癌、腸、肺又は生殖器系の癌腫、黒色腫細胞である。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、細胞は、感染性又はウイルス性疾患、例えば、非限定的な例として、ヘルペス、ジフテリア、パピローマウイルス、肝炎、ＨＩＶ、コロナウイルス、又はアデノウイルスと診断された個体（例えば、ヒト）に存在する。
【０１０４】
特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、小分子有機化合物である。ある場合には、本明細書において利用されるヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ポリペプチドでも糖質でもない。幾つかの実施形態において、小分子有機化合物は、２，０００ｇ／モルよりも小さい、１，５００ｇ／モルよりも小さい、１，０００ｇ／モルよりも小さい、又は５００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。
【０１０５】
特定の実施形態において、治療を必要とする個体（例えば、ヒト）に、本明細書に記載の治療有効量のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）を投与することからなる、ヘパラン硫酸が介在する疾患を治療する方法が、本明細書において提供される。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤又はヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼ、又はヘパラン硫酸エピメラーゼの調節剤（例えば、阻害剤又は促進剤）である。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの阻害剤である。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの阻害剤である。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸エピメラーゼの阻害剤である。ある場合には、ヘパラン硫酸が介在する疾患は、癌、腫瘍、望まれていない血管新生（例えば、癌、糖尿病性失明、加齢関連黄斑変性症、関節リウマチ、又は乾癬に付随する）、不十分な血管新生（例えば、冠動脈疾患、発作、又は創傷治癒の遅延に付随する）、ムコ多糖症、アミロイド症、脊髄損傷、高トリグリセリド血症、炎症、外傷などである。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）を投与することによって癌を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）を投与することによって腫瘍を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）を投与することによって望まれていない血管新生を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）を投与することによってリソソーム蓄積症（例えば、ＭＰＳ）を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）を投与することによってアミロイド症、脊髄損傷、高トリグリセリド血症、及び／又は炎症を治療する方法が本明細書において提供される。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、治療を必要とする個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）を投与することによって癌を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、癌は、非限定的な例として、膵臓癌、骨髄腫、卵巣癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、腎細胞癌、腸、肺又は生殖器系の癌腫、あるいは黒色腫である。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個体の膵臓癌を治療する方法であって、前記個体に、治療有効量の選択的ヘパラン硫酸阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩのいずれか又は図２に記載の選択的ヘパラン硫酸阻害剤を投与することによって治療を必要とする個体の膵臓癌を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個体の卵巣癌を治療する方法であって、前記個体に、治療有効量の選択的ヘパラン硫酸阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩのいずれか又は図２に記載の選択的ヘパラン硫酸阻害剤を投与することによって治療を必要とする個体の卵巣癌を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個体の乳癌を治療する方法であって、前記個体に、治療有効量の選択的ヘパラン硫酸阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩのいずれか又は図２に記載の選択的ヘパラン硫酸阻害剤を投与することによって治療を必要とする個体の乳癌を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個体の肺癌を治療する方法であって、前記個体に、治療有効量の選択的ヘパラン硫酸阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩのいずれか又は図２に記載の選択的ヘパラン硫酸阻害剤を投与することによって治療を必要とする個体の肺癌を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個体の結腸癌を治療する方法であって、前記個体に、治療有効量の選択的ヘパラン硫酸阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩのいずれか又は図２に記載の選択的ヘパラン硫酸阻害剤を投与することによって治療を必要とする個体の結腸癌を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個体の前立腺癌を治療する方法であって、前記個体に、治療有効量の選択的ヘパラン硫酸阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩのいずれか又は図２に記載の選択的ヘパラン硫酸阻害剤を投与することによって治療を必要とする個体の前立腺癌を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個体の白血病を治療する方法であって、前記個体に、治療有効量の選択的ヘパラン硫酸阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩのいずれか又は図２に記載の選択的ヘパラン硫酸阻害剤を投与することによって治療を必要とする個体の白血病を治療する方法が、本明細書において提供される。本明細書の幾つかの実施形態において、癌を治療するための補助療法であって、選択的ヘパラン硫酸阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２のいずれかの化合物を（例えば、他の化学療法剤と組み合わせて）投与することからなる癌を治療するための補助療法が提供される。本明細書の幾つかの実施形態において、膵臓癌を治療するための補助療法であって、選択的ヘパラン硫酸阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２のいずれかの化合物を（例えば、他の化学療法剤と組み合わせて）投与することからなる膵臓癌を治療するための補助療法が提供される。本明細書の幾つかの実施形態において、卵巣癌を治療するための補助療法であって、選択的ヘパラン硫酸阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２のいずれかの化合物を（例えば、別の化学療法剤と組み合わせて）投与することからなる卵巣癌を治療するための補助療法が提供される。本明細書の幾つかの実施形態において、乳癌を治療するための補助療法であって、選択的ヘパラン硫酸阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２のいずれかの化合物を（例えば、他の化学療法剤と組み合わせて）投与することからなる乳癌を治療するための補助療法が提供される。本明細書の幾つかの実施形態において、肺癌を治療するための補助療法であって、選択的ヘパラン硫酸阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２のいずれかの化合物を（例えば、他の化学療法剤と組み合わせて）投与することからなる肺癌を治療するための補助療法が提供される。本明細書の幾つかの実施形態において、結腸癌を治療するための補助療法であって、選択的ヘパラン硫酸阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２のいずれかの化合物を（例えば、他の化学療法剤と組み合わせて）投与することからなる結腸癌を治療するための補助療法が提供される。本明細書の幾つかの実施形態において、前立腺癌を治療するための補助療法であって、選択的ヘパラン硫酸阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２のいずれかの化合物を（例えば、別の化学療法剤と組み合わせて）投与することからなる前立腺癌を治療するための補助療法が提供される。本明細書の幾つかの実施形態において、白血病を治療するための補助療法であって、選択的ヘパラン硫酸阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２のいずれかの化合物を（例えば、他の化学療法剤と組み合わせて）投与することからなる白血病を治療するための補助療法が提供される。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、個体（例えば、ヒト）に、本明細書に記載の治療有効量のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）を投与することによって感染性又はウイルス性疾患を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、感染性又はウイルス性疾患は、非限定的な例として、ヘルペス、ジフテリア、パピローマウイルス、肝炎、ＨＩＶ、コロナウイルス、又はアデノウイルスを含む。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、アミロイド症の治療は、アルツハイマー病、パーキンソン病、２型糖尿病、ハンチントン舞踏病、海綿様脳症（クロイツフェルト・ヤコブ病、クールー病、狂牛病）、糖尿病性アミロイド症、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、成人スチル病、ベーチェット症候群、家族性地中海熱、クローン病、ハンセン病、骨髄炎、結核、慢性気管支拡張症、キャッスル病、ホジキン病、腎細胞癌、あるいは腸、肺又は生殖器系の癌腫の治療を含む。
【０１０９】
本明細書の特定の実施形態において、細胞を、ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤（例えば、他のグリカン、具体的にはＧＡＧに関して）と接触させることからなる、細胞のヘパラン硫酸機能を阻害する方法が、提供される。種々の実施形態において、本明細書で使用されるヘパラン硫酸生合成は、非限定的な例として、（１）阻害：（ａ）ヘパラン硫酸グリコシル化の阻害、（ｂ）ヘパラン硫酸硫酸化の阻害、（ｃ）ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化の阻害、（ｄ）ヘパラン硫酸リン酸化の阻害及び／又は（ｅ）ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化の阻害、及び／又は（２）促進：（ａ）ヘパラン硫酸結合の開裂の促進、（ｂ）ヘパラン硫酸をコアタンパク質に連結するリンカー領域の結合の開裂の促進、（ｃ）ヘパラン硫酸と前記リンカー領域の間の結合の開裂の促進、（ｄ）ヘパラン硫酸の脱硫酸化（例えば、Ｎ−硫酸化及び／又はＯ−硫酸化）の促進、（ｅ）ヘパラン硫酸のＧｌｃＮ基のアセチル化の促進、（ｆ）ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化の促進、（ｇ）ヘパラン硫酸リン酸化の促進、及び／又は（ｈ）ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化の促進を含む。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸グリコシル化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸硫酸化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸リン酸化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸結合の開裂を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸をコアタンパク質に連結するリンカー領域の結合の開裂を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸と前記リンカー領域の間の結合の開裂を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の脱硫酸化（例えば、Ｎ−硫酸化及び／又はＯ−硫酸化）を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のＧｌｃＮ基のアセチル化を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸リン酸化を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化を促進する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸の硫酸化を阻害する。具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸の硫酸化を促進する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸のエピマー化を阻害する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸のエピマー化を促進する。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、グリコシルトランスフェラーゼを調節する（例えば、促進する又は阻害する）。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの調節剤は、ヘパラン硫酸をコアタンパク質に連結するのに適した結合領域の合成、ヘパラン硫酸合成の開始、ヘパラン硫酸の合成、又はこれらの組み合わせを阻害する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸キシロシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸ガラクトシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸グルクロノシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの１つ以上を調節する（例えば、促進する又は阻害する）。さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、キシロシルトランスフェラーゼＩ、キシロシルトランスフェラーゼＩＩ、ガラクトシルトランスフェラーゼＩ、ガラクトシルトランスフェラーゼＩＩ、グルクロノシルトランスフェラーゼＩ、グルクロノシルトランスフェラーゼＩＩ、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩ、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩＩ、又はこれらの組み合わせ１つ以上を調節する（例えば、促進する又は阻害する）。
【０１１１】
特定の実施形態において、硫酸化を調節するヘパラン硫酸生合成の調節剤は、１つ以上のスルホトランスフェラーゼを調節する。具体的な実施形態において、スルホトランスフェラーゼは、非限定的な例として、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸Ｎ−スルホトランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの１つ以上の調節剤（例えば、阻害剤又は促進剤）である。さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼ、例えば、非限定的な例として、（グルコシルアミン基の）６−Ｏスルホトランスフェラーゼ、（グルコシルアミン基の）３−Ｏスルホトランスフェラーゼ、（ウロン酸部分、例えば、グルクロン酸又はイズロン酸の）２−Ｏスルホトランスフェラーゼ、（結合四糖のガラクト−スの）６−Ｏスルホトランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの１つ以上を調節する（例えば、阻害する又は促進する）。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸結合領域のキシロースの２−Ｏリン酸化を調節する。
【０１１２】
特定の実施形態において、有効量のヘパラン硫酸生合成の調節剤は、内因性ヘパラン硫酸と比べてヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合、ヘパラン硫酸シグナル伝達、又はこれらの組み合わせを変化させるか又は破壊するのに十分な量で変化させるか又は破壊する（例えば、アセチル化、硫酸化、Ｏ−硫酸化、２−Ｏ硫酸化、３−Ｏ硫酸化、６−Ｏ硫酸化、Ｎ−硫酸化、ヘパラン硫酸の濃度、ヘパラン硫酸のエピマー化、ヘパラン硫酸の鎖長、又はこれらの組み合わせを変化させるか又は破壊する）。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸シグナル伝達を阻害するように変化させるか又は破壊する。他の具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合を阻害するように変化させるか又は破壊する。さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合及びヘパラン硫酸シグナル伝達を阻害するように変化させるか又は破壊する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸阻害剤の不存在下で、ヘパラン硫酸の結合、シグナル伝達又はこれらの組み合わせの支配下にあるレクチン（ポリペプチドを含む）の結合、シグナル伝達、又はこれらの組み合わせを阻害するように変化させるか又は破壊する。幾つかの実施形態において、レクチンは、非限定的な例として、増殖因子である。具体的な実施形態において、増殖因子は、非限定的な例として、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）である。さらに具体的な実施形態において、増殖因子は、ＦＧＦである。
【０１１３】
特定の実施形態において、ヘパラン硫酸合成の選択的調節剤は、小分子有機化合物である。ある場合には、本明細書において利用されるヘパラン硫酸合成の選択的調節剤は、ポリペプチドでも糖質でもない。幾つかの実施形態において、小分子有機化合物は、２，０００ｇ／モルよりも小さい、１，５００ｇ／モルよりも小さい、１，０００ｇ／モルよりも小さい、又は５００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。
【０１１４】
本明細書の特定の実施形態において、治療有効量のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）を、治療を必要とする患者に投与することからなる、癌又は腫瘍形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）を治療する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、腫瘍増殖を抑制又は阻害するか、血管新生を抑制又は阻害するか、あるいはこれらの組み合わせを抑制又は阻害する。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸グリコシル化の選択的（他のＧＡＧと比べて）調節剤（例えば、１つ以上のヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼを阻害する）、ヘパラン硫酸硫酸化の調節剤（例えば、１つ以上のヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼを阻害又は促進する）、ヘパラン硫酸の選択的調節剤エピマー化の選択的調節剤（例えば、１つ以上のヘパラン硫酸エピメラーゼを阻害又は促進する）である。種々の実施形態において、ヘパラン硫酸は、次の非限定的な方法、（１）阻害：（ａ）ヘパラン硫酸グリコシル化の阻害、（ｂ）ヘパラン硫酸硫酸化の阻害、（ｃ）ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化の阻害、（ｄ）ヘパラン硫酸リン酸化の阻害及び／又は（ｅ）ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化の阻害、及び／又は（２）促進：（ａ）ヘパラン硫酸結合の開裂の促進、（ｂ）ヘパラン硫酸をコアタンパク質に連結するリンカー領域の結合の開裂の促進、（ｃ）ヘパラン硫酸と前記リンカー領域の間の結合の開裂の促進、（ｄ）ヘパラン硫酸の硫酸化（例えば、Ｎ−硫酸化及び／又はＯ−硫酸化）の促進、（ｅ）ヘパラン硫酸のＧｌｃＮ基のアセチル化の促進、（ｆ）ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化の促進、（ｇ）ヘパラン硫酸リン酸化の促進、及び／又は（ｈ）ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化の促進の１つ以上によってヘパラン硫酸の機能を変化させるか又は抑制する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸の硫酸化を阻害する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸の硫酸化を促進する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸のエピマー化を阻害する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸のエピマー化を促進する。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、例えば、本明細書に記載の選択的ヘパラン硫酸調節剤又は阻害剤（他のＧＡＧの機能の阻害と比べて）である。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸グリコシル化（例えば、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼを調節する）、ヘパラン硫酸硫酸化（例えば、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼを調節する）、ヘパラン硫酸エピマー化（例えば、ヘパラン硫酸エピメラーゼを調節する）、又はこれらの組み合わせの調節剤である（例えば、これらの１つ以上を促進するか、あるいはこれらの１つ以上を阻害する）。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態においてヘパラン硫酸阻害剤）は、グリコシルトランスフェラーゼを調節する（例えば、促進する又は阻害する）。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの阻害剤）は、結合領域の合成、ヘパラン硫酸合成の開始、ヘパラン硫酸の合成、又はこれらの組み合わせを阻害する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸キシロシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸ガラクトシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸グルクロノシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの１つ以上を調節する（例えば、促進する又は阻害する）。さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、キシロシルトランスフェラーゼＩ、キシロシルトランスフェラーゼＩＩ、ガラクトシルトランスフェラーゼＩ、ガラクトシルトランスフェラーゼＩＩ、グルクロノシルトランスフェラーゼＩ、グルクロノシルトランスフェラーゼＩＩ、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩ、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩＩ、又はこれらの組み合わせ１つ以上を選択的に調節する（例えば、促進する又は阻害する）。
【０１１７】
特定の実施形態において、硫酸化を調節するヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、硫酸化を調節するヘパラン硫酸阻害剤）は、１つ以上のヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼを調節する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼは、非限定的な例として、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸Ｎ−スルホトランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの１つ以上の調節剤（例えば、阻害剤又は促進剤）である。さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態においてヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼ、例えば、非限定的な例として、６−Ｏスルホトランスフェラーゼ（グルコシルアミン基の）、３−Ｏスルホトランスフェラーゼ（グルコシルアミン基の）、２−Ｏスルホトランスフェラーゼ（ウロン酸部分、例えばグルクロン酸又はイズロン酸の）、又はこれらの組み合わせの１つ以上を調節する（例えば、阻害又は促進する）。
【０１１８】
特定の実施形態において、有効量のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、内因性ヘパラン硫酸と比べてヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合、ヘパラン硫酸シグナル伝達、又はこれらの組み合わせを変化させるか又は破壊するのに十分な量で変化させるか又は破壊する（例えば、アセチル化、硫酸化、Ｏ−硫酸化、２−Ｏ硫酸化、３−Ｏ硫酸化、６−Ｏ硫酸化、Ｎ−硫酸化、ヘパラン硫酸の濃度、ヘパラン硫酸のエピマー化、ヘパラン硫酸の鎖長、又はこれらの組み合わせを変化させるか又は破壊する）。具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸シグナル伝達を阻害するように変化させるか又は破壊する。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合を阻害するように変化させるか又は破壊する。さらに具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合及びヘパラン硫酸シグナル伝達を阻害するように変化させるか又は破壊する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸阻害剤の不存在下で、ヘパラン硫酸結合、シグナル伝達又はこれらの組み合わせの支配下にあるレクチン（ポリペプチドを含む）の結合、シグナル伝達、又はこれらの組み合わせを阻害するように変化させるか又は破壊する。幾つかの実施形態において、レクチンは、非限定的な例として、増殖因子である。具体的な実施形態において、増殖因子は、非限定的な例として、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）である。
【０１１９】
特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤）は、小分子有機化合物である。ある場合には、本明細書において利用されるヘパラン硫酸調節剤（及び具体的な実施形態において、本明細書において利用されるヘパラン硫酸阻害剤）は、ポリペプチドでも糖質でもない。幾つかの実施形態において、小分子有機化合物は、２，０００ｇ／モルよりも小さい、１，５００ｇ／モルよりも小さい、１，０００ｇ／モルよりも小さい、又は５００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。
【０１２０】
本明細書の幾つかの実施形態において、治療有効量のヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）を、治療を必要とする個体（例えば、ヒト）に投与することからなるリソソーム蓄積症を治療する方法が提供される。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の選択的（他のＧＡＧと比べて）調節剤（又は具体的な実施形態においては、阻害剤）である。幾つかの実施形態において、選択的ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸グリコシル化の（例えば、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの）選択的調節剤（例えば、阻害剤又は促進剤）、ヘパラン硫酸硫酸化（例えば、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの）調節剤（例えば、阻害剤又は促進剤）、又はヘパラン硫酸エピマー化の（例えば、ヘパラン硫酸エピメラーゼの）選択的調節剤（例えば、阻害剤又は促進剤）である。
【０１２１】
具体的な実施形態において、リソソーム蓄積症は、非限定的な例として、ムコ多糖症（ＭＰＳ）である。さらに具体的な実施形態において、ＭＰＳは、非限定的な例として、ＭＰＳ  Ｉ型、ＭＰＳ  ＩＩ型又はＭＰＳ  ＩＩＩ型である。具体的な実施形態において、ＭＰＳはＭＰＳ  Ｉ型である。幾つかの具体的な実施形態において、ＭＰＳは、ＭＰＳ  ＩＩ型である。特定の具体的な実施形態において、ＭＰＳはＭＰＳ  ＩＩＩ型である。
【０１２２】
種々の実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、次の非限定的な方法、（１）阻害：（ａ）ヘパラン硫酸グリコシル化の阻害、（ｂ）ヘパラン硫酸硫酸化の阻害、（ｃ）ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化の阻害、（ｄ）ヘパラン硫酸リン酸化の阻害及び／又は（ｅ）ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化の阻害、及び／又は（２）促進：（ａ）ヘパラン硫酸結合の開裂の促進、（ｂ）ヘパラン硫酸をコアタンパク質に連結するリンカー領域の結合の開裂の促進、（ｃ）ヘパラン硫酸と前記リンカー領域の間の結合の開裂の促進、（ｄ）ヘパラン硫酸の硫酸化（例えば、Ｎ−硫酸化及び／又はＯ−硫酸化）の促進、（ｅ）ヘパラン硫酸のＧｌｃＮ基のアセチル化の促進、（ｆ）ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化の促進、（ｇ）ヘパラン硫酸リン酸化の促進、及び／又は（ｈ）ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化の促進、の１つ以上によってヘパラン硫酸の機能を変化させるか又は抑制する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸グリコシル化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸硫酸化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸リン酸化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の結合の開裂を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸をコアタンパク質に連結するリンカー領域の結合の開裂を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸とリンカー領域の間の結合の開裂を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の脱硫酸化（例えば、Ｎ−硫酸化及び／又はＯ−硫酸化）を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のＧｌｃＮ基のアセチル化を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸リン酸化を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化を促進する。
【０１２３】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、例えば、本明細書に記載の選択的ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）である（機能、例えば他のＧＡＧ及び／又は細胞外グリカン、例えばＮ−結合グリカンの機能、例えばレクチン結合の阻害と比べて）。幾つかの実施形態において選択的ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸グリコシル化（例えば、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼを調節する）、ヘパラン硫酸硫酸化（例えば、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼを調節する）、ヘパラン硫酸エピマー化（例えば、ヘパラン硫酸エピメラーゼを調節する）、又はこれらの組み合わせの調節剤である（例えば、１つ以上を促進するか又は１つ以上を阻害する）。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸グリコシル化を阻害する（例えば、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼを阻害する）。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸硫酸化を阻害する（例えば、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼを阻害する）。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸エピマー化を阻害する（例えば、ヘパラン硫酸エピメラーゼを阻害する）。
【０１２４】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、グリコシルトランスフェラーゼを調節する（例えば、促進する又は阻害する）。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼのヘパラン硫酸阻害剤）は、結合領域の合成、ヘパラン硫酸合成の開始、ヘパラン硫酸の合成、又はこれらの組み合わせを阻害する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸キシロシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸ガラクトシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸グルクロノシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの１つ以上を調節する（例えば、促進する又は阻害する）。さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、キシロシルトランスフェラーゼＩ、キシロシルトランスフェラーゼＩＩ、ガラクトシルトランスフェラーゼＩ、ガラクトシルトランスフェラーゼＩＩ、グルクロノシルトランスフェラーゼＩ、グルクロノシルトランスフェラーゼＩＩ、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩ、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩＩ、又はこれらの組み合わせの１つ以上を選択的に調節する（例えば、促進する又は阻害する）。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、キシロシルトランスフェラーゼＩを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、キシロシルトランスフェラーゼＩＩを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ガラクトシルトランスフェラーゼＩを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ガラクトシルトランスフェラーゼＩＩを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、グルクロノシルトランスフェラーゼＩを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、グルクロノシルトランスフェラーゼＩＩを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩＩを阻害する。
【０１２５】
特定の実施形態において、硫酸化を調節するヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、硫酸化を調節するヘパラン硫酸阻害剤）は、１つ以上のヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼを調節する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼは、非限定的な例として、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸Ｎ−スルホトランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの１つ以上の調節剤（例えば、阻害剤又は促進剤）である。さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼ、例えば、非限定的な例として、６−Ｏスルホトランスフェラーゼ（グルコシルアミン基の）、３−Ｏスルホトランスフェラーゼ（グルコシルアミン基の）、２−Ｏスルホトランスフェラーゼ（ウロン酸部分、例えば、グルクロン酸又はイズロン酸の）、ガラクト−スの６−Ｏスルホトランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの１つ以上を調節する（例えば、阻害又は促進する）。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸Ｎ−スルホトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、６−Ｏスルホトランスフェラーゼ（グルコシルアミン基の）を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、３−Ｏスルホトランスフェラーゼ（グルコシルアミン基の）を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、２−Ｏスルホトランスフェラーゼ（ウロン酸部分、例えばグルクロン酸又はイズロン酸の）を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ガラクト−スの６−Ｏスルホトランスフェラーゼを阻害する。
【０１２６】
特定の実施形態において、有効量のヘパラン硫酸調節剤は（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、内因性ヘパラン硫酸と比べてヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合、ヘパラン硫酸シグナル伝達、又はこれらの組み合わせを変化させるか又は破壊するのに十分な量で変化させるか又は破壊する（例えば、アセチル化、硫酸化、Ｏ−硫酸化、２−Ｏ硫酸化、３−Ｏ硫酸化、６−Ｏ硫酸化、Ｎ−硫酸化、ヘパラン硫酸の濃度、ヘパラン硫酸のエピマー化、ヘパラン硫酸の鎖長、又はこれらの組み合わせを変化させるか又は破壊する）。本明細書に記載の、具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸シグナル伝達を阻害するように変化させるか又は破壊する。本明細書に記載の他の具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合を阻害するように変化させるか又は破壊する。本明細書に記載の、さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合及びヘパラン硫酸シグナル伝達を阻害するように変化させるか又は破壊する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸阻害剤の不存在下で、ヘパラン硫酸結合、シグナル伝達又はこれらの組み合わせの支配下にあるレクチン（ポリペプチドを含む）の結合、シグナル伝達、又はこれらの組み合わせを阻害するように変化させるか又は破壊する。幾つかの実施形態において、レクチンは、非限定的な例として、増殖因子である。具体的な実施形態において、増殖因子は、非限定的な例として、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）である。
【０１２７】
本明細書に記載の、特定の実施形態においてヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、小分子有機化合物である。ある場合には、本明細書において利用されるヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ポリペプチドでも糖質でもない。幾つかの実施形態において、小分子有機化合物は、２，０００ｇ／モルよりも小さい、１，５００ｇ／モルよりも小さい、１，０００ｇ／モルよりも小さい、又は５００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、２，０００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、１，５００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、１，０００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、５００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。
【０１２８】
本明細書の幾つかの実施形態において、治療有効量のヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）を、治療を必要とする個体（例えば、ヒト）に投与することからなる高ヘパラン硫酸血症を治療する方法が提供される。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤は、ヘパラン硫酸の選択的（他のＧＡＧと比べて）阻害剤である。幾つかの実施形態において、選択的ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸グリコシル化の（例えば、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの）選択的調節剤（例えば、阻害剤又は促進剤）、ヘパラン硫酸硫酸化の（例えば、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼの）調節剤（例えば、阻害剤又は促進剤）、又はヘパラン硫酸エピマー化の（例えば、ヘパラン硫酸エピメラーゼの）選択的調節剤（例えば、阻害剤又は促進剤）である。幾つかの実施形態において、前記治療有効量は、ヘパラン硫酸（例えば、機能性及び／又は内因性型ヘパラン硫酸）の濃度を予備治療レベルから少なくとも約１０％だけ低下させる。幾つかの実施形態において、治療有効量は、ヘパラン硫酸の濃度を予備治療レベルから少なくとも約２０％だけ低下させる。幾つかの実施形態において、治療有効量は、ヘパラン硫酸の濃度を予備治療レベルから少なくとも約３０％だけ低下させる。幾つかの実施形態において、治療有効量は、ヘパラン硫酸の濃度を予備治療レベルから少なくとも約４０％だけ低下させる。幾つかの実施形態において、治療有効量は、ヘパラン硫酸の濃度を予備治療レベルから少なくとも約５０％だけ低下させる。幾つかの実施形態において、治療有効量は、ヘパラン硫酸の濃度を予備治療レベルから少なくとも約６０％だけ低下させる。幾つかの実施形態において、治療有効量は、ヘパラン硫酸の濃度を予備治療レベルから少なくとも約７０％だけ低下させる。幾つかの実施形態において、治療有効量は、ヘパラン硫酸の濃度を予備治療レベルから少なくとも約８０％だけ低下させる。幾つかの実施形態において、治療有効量は、ヘパラン硫酸の濃度を予備治療レベルから少なくとも約９０％だけ低下させる。
【０１２９】
高ヘパラン硫酸血症は、個体、個体の血液、特定の器官又は組織、あるいは個体の尿のヘパラン硫酸（すなわち、機能性ヘパラン硫酸）の高められた量に特徴がある。ヘパラン硫酸の正常値は、個体（あるいは、個体の特定の器官又は組織）、個体の血液、又は個体の尿のヘパラン硫酸の量を測定し、正常範囲を決定することによって決定できる。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸血症は、種々の症状、例えば、非限定的な例として、癌（例えば、膵臓癌、卵巣癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、又は黒色腫）、腫瘍増殖、血管新生、リソソーム蓄積症、高トリグリセリド血症、アミロイド症、炎症などの存在に特徴がある。ある場合には、高ヘパラン硫酸血症は、例えば、高ヘパラン硫酸血症の１つ以上の症状の開始の後に、個体中に存在するヘパラン硫酸の量を測定することによって診断できる。
【０１３０】
具体的な実施形態において、リソソーム蓄積症は、非限定的な例として、ムコ多糖症（ＭＰＳ）である。さらに具体的な実施形態において、ＭＰＳは、非限定的な例として、ＭＰＳ  Ｉ型、ＭＰＳ  ＩＩ型又はＭＰＳ  ＩＩＩ型である。
【０１３１】
種々の実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、次の非限定的な方法、（１）阻害：（ａ）ヘパラン硫酸グリコシル化の阻害、（ｂ）ヘパラン硫酸硫酸化の阻害、（ｃ）ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化の阻害、（ｄ）ヘパラン硫酸リン酸化の阻害及び／又は（ｅ）ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化の阻害、及び／又は（２）促進：（ａ）ヘパラン硫酸結合の開裂の促進、（ｂ）ヘパラン硫酸をコアタンパク質に連結するリンカー領域の結合の開裂の促進、（ｃ）ヘパラン硫酸と前記リンカー領域の間の結合の開裂の促進、（ｄ）ヘパラン硫酸の硫酸化（例えば、Ｎ−硫酸化及び／又はＯ−硫酸化）の促進、（ｅ）ヘパラン硫酸のＧｌｃＮ基のアセチル化の促進、（ｆ）ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化の促進、（ｇ）ヘパラン硫酸リン酸化の促進、及び／又は（ｈ）ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化の促進、の１つ以上によってヘパラン硫酸の機能を変化させるか又は抑制する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸グリコシル化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸硫酸化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸リン酸化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化を阻害する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸結合の開裂を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸をコアタンパク質に連結するリンカー領域の結合の開裂を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸とリンカー領域の間の結合の開裂を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の脱硫酸化（例えば、Ｎ−硫酸化及び／又はＯ−硫酸化）を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のＧｌｃＮ基のアセチル化を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸リン酸化を促進する。幾つかの具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化を促進する。
【０１３２】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、例えば、本明細書に記載の選択的ヘパラン硫酸調節剤である（又は具体的な実施形態においては、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤である）（他のＧＡＧの機能の阻害と比べて）。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸グリコシル化（例えば、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼを調節する）、ヘパラン硫酸硫酸化（例えば、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼを調節する）、ヘパラン硫酸エピマー化（例えば、ヘパラン硫酸エピメラーゼを調節する）、又はこれらの組み合わせの調節剤である（例えば、これらの１つ以上を促進するか、あるいはこれらの１つ以上を阻害する）。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、グリコシルトランスフェラーゼを調節する（例えば、促進する又は阻害する）。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼの調節剤は、結合領域の合成、ヘパラン硫酸合成の開始、ヘパラン硫酸の合成、又はこれらの組み合わせを阻害する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸キシロシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸ガラクトシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸グルクロノシルトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの１つ以上を調節する（例えば、促進する又は阻害する）。さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、キシロシルトランスフェラーゼＩ、キシロシルトランスフェラーゼＩＩ、ガラクトシルトランスフェラーゼＩ、ガラクトシルトランスフェラーゼＩＩ、グルクロノシルトランスフェラーゼＩ、グルクロノシルトランスフェラーゼＩＩ、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩ、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩＩ、又はこれらの組み合わせ１つ以上を選択的に調節する（例えば、促進する又は阻害する）。
【０１３４】
特定の実施形態において、硫酸化を調節する（例えば、促進する又は阻害する）ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、１つ以上のヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼを調節する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼは、非限定的な例として、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼ、ヘパラン硫酸Ｎ−スルホトランスフェラーゼ、又はこれらの組み合わせの１つ以上の調節剤（例えば、阻害剤又は促進剤）である。さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、ヘパラン硫酸Ｏ−スルホトランスフェラーゼ、例えば、非限定的な例として、６−Ｏスルホトランスフェラーゼ（グルコシルアミン基の）、３−Ｏスルホトランスフェラーゼ（グルコシルアミン基の）、２−Ｏスルホトランスフェラーゼ（ウロン酸部分、例えばグルクロン酸又はイズロン酸の）、又はこれらの組み合わせの１つ以上を調節する（例えば、阻害又は促進する）。
【０１３５】
特定の実施形態において、有効量のヘパラン硫酸調節剤は、内因性ヘパラン硫酸と比べてヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合、ヘパラン硫酸シグナル伝達、又はこれらの組み合わせを変化させるか又は破壊するのに十分な量で変化させるか又は破壊する（例えば、アセチル化、硫酸化、Ｏ−硫酸化、２−Ｏ硫酸化、３−Ｏ硫酸化、６−Ｏ硫酸化、Ｎ−硫酸化、ヘパラン硫酸の濃度、ヘパラン硫酸のエピマー化、ヘパラン硫酸の鎖長、又はこれらの組み合わせを変化させるか又は破壊する）。具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸シグナル伝達を阻害するように変化させるか又は破壊する。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合を阻害するように変化させるか又は破壊する。さらに具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸結合及びヘパラン硫酸シグナル伝達を阻害するように変化させるか又は破壊する。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸の性質を、ヘパラン硫酸阻害剤の不存在下でヘパラン硫酸結合、シグナル伝達又はこれらの組み合わせの支配下にあるレクチン（ポリペプチドを含む）の結合、シグナル伝達、又はこれらの組み合わせを阻害するように変化させるか又は破壊する。幾つかの実施形態において、レクチンは、非限定的な例として、増殖因子である。具体的な実施形態において、増殖因子は、非限定的な例として、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）である。
【０１３６】
本明細書の特定の実施形態において、治療有効量のヘパラン硫酸阻害剤を、治療を必要とする患者に投与することからなる、個体の（又は個体に内因性の）ヘパラン硫酸の硫酸化の平均値又は中央値を低下させる方法が提供される。特定の実施形態において、個体の（又は個体に内因性の）ヘパラン硫酸の硫酸化の平均値又は中央値を低下させる方法は、ヘパラン硫酸血症又はその症状を治療するのに適している。特定の実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ヘパラン硫酸グリコシル化の選択的（他のＧＡＧ及び／又は細胞外グリカン、例えばＮ−結合グリカンに比べて）調節剤（例えば、ヘパラン硫酸グリコシルトランスフェラーゼを調節する）、ヘパラン硫酸硫酸化の調節剤（例えば、１種又はそれ以上のヘパラン硫酸スルホトランスフェラーゼを阻害又は調節する）、ヘパラン硫酸エピマー化の選択的調節剤（例えば、１種又はそれ以上のヘパラン硫酸エピメラーゼを阻害又は調節する）である。種々の実施形態において、ヘパラン硫酸は、次の非限定的な方法、（１）阻害：（ａ）ヘパラン硫酸グリコシル化の阻害、（ｂ）ヘパラン硫酸硫酸化の阻害、（ｃ）ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化の阻害、（ｄ）ヘパラン硫酸リン酸化の阻害及び／又は（ｅ）ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化の阻害、及び／又は（２）促進：（ａ）ヘパラン硫酸結合の開裂の促進、（ｂ）ヘパラン硫酸をコアタンパク質に連結するリンカー領域の結合の開裂の促進、（ｃ）ヘパラン硫酸と前記リンカー領域の間の結合の開裂の促進、（ｄ）ヘパラン硫酸の硫酸化（例えば、Ｎ−硫酸化及び／又はＯ−硫酸化）の促進、（ｅ）ヘパラン硫酸のＧｌｃＮ基のアセチル化の促進、（ｆ）ヘパラン硫酸のＧｌｃＮＡｃ基の脱アセチル化の促進、（ｇ）ヘパラン硫酸リン酸化の促進、及び／又は（ｈ）ヘパラン硫酸のウロン酸基のエピマー化の促進、の１つ以上によってヘパラン硫酸の機能を変化させるか又は抑制する。具体的なな実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸の硫酸化を阻害する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸の硫酸化を促進する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸のエピマー化を阻害する。具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸生合成の調節剤は、ヘパラン硫酸のエピマー化を促進する。
【０１３７】
特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸阻害剤）は、小分子有機化合物である。ある場合には、本明細書において利用される、ヘパラン硫酸調節剤は、又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤は、ポリペプチドでも糖質でもない。幾つかの実施形態において、小分子有機化合物は、２，０００ｇ／モルよりも小さい、１，５００ｇ／モルよりも小さい、１，０００ｇ／モルよりも小さい、又は５００ｇ／モルよりも小さい分子量を有する。
【０１３８】
グリカン及びプロテオグリカン
本明細書の特定の実施形態において、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質を含有するヘパラン硫酸プロテオグリカンであって、前記少なくとも１つのヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を有し、且つ前記複数のグルコサミン基の２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、約０．１％〜約２０％、約１％〜約１９％、又は約１％〜約１５％がＮ−硫酸化されている、ヘパラン硫酸プロテオグリカンが提供される。具体的な実施形態において、前記コアタンパク質は、ヒトタンパク質である。特定の実施形態において、ヒト組織に存在する１群のヘパラン硫酸プロテオグリカンであって、それぞれのヘパラン硫酸プロテオグリカンが、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなり、それぞれのヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を含有し、且つグルコサミン基の２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、約０．１％〜約２０％、約１％〜約１９％、又は約１％〜約１５％がＮ−硫酸化されているヒト組織に存在する１群のヘパラン硫酸プロテオグリカンが、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、ヒト肝組織に存在し、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなるヘパラン硫酸プロテオグリカンであって、前記ヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を含有し且つ複数のグルコサミン基の５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、又は１５％未満がＮ−硫酸化されているヘパラン硫酸プロテオグリカンが、本明細書において提供される。特定の実施形態において、ヒト肝組織に存在する複数のヘパラン硫酸プロテオグリカンであって、それぞれのヘパラン硫酸プロテオグリカンが、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなり、それぞれのヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を含有し、且つグルコサミン基の５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、又は１５％未満がＮ−硫酸化されているヒト肝組織に存在する複数のヘパラン硫酸プロテオグリカンが、本明細書において提供される。特定の実施形態において、ヒト肝組織内の１群のヘパラン硫酸であって、前記１群のヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を含有し、１群のヘパラン硫酸のグルコサミン基の５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、又は１５％未満がＮ−硫酸化されている、ヒト肝組織内の１群のヘパラン硫酸が提供される。幾つかの実施形態において、１群のヘパラン硫酸（例えば、遊離のヘパラン硫酸及び／又はヘパラン硫酸プロテオグリカンを含む）を含有するヒト肝組織であって、それぞれのヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を含有し、１群のヘパラン硫酸が、（例えば、平均して）５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、又は１５％未満Ｎ−硫酸化されたグルコサミン基を有する、１群のヘパラン硫酸を含有するヒト肝組織が、本明細書において提供される。ある場合には、ヒト肝組織は、全ヒト肝臓及び／又はその部分を含有する。ある場合には、全ヒト肝臓内のヘパラン硫酸の特徴の確認は、ヒト肝臓の一部（すなわち、ヒト肝臓から採取される組織試料）から推測できる。
【０１３９】
本明細書の幾つかの実施形態において、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなるヘパラン硫酸プロテオグリカンであって、前記少なくとも１つのヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を有し、且つ複数のグルコサミン基の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、約０．１％〜約１０％、約１％〜約９％、又は約１％〜約５％が６−Ｏ硫酸化されている、ヘパラン硫酸プロテオグリカンが提供される。具体的な実施形態において、コアタンパク質は、ヒトタンパク質である。特定の実施形態において、ヒト組織に存在する１群のヘパラン硫酸プロテオグリカンであって、それぞれのヘパラン硫酸プロテオグリカンが、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなり、それぞれのヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を含有し、且つグルコサミン基の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、約０．１％〜約１０％、約１％〜約９％、又は約１％〜約５％が６−Ｏ硫酸化されている、ヒト組織に存在する１群のヘパラン硫酸プロテオグリカンが、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、ヒト肝組織に存在し、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなるヘパラン硫酸プロテオグリカンであって、前記ヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を含有し且つ複数のグルコサミン基の４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、又は１５％未満が６−Ｏ硫酸化されているヘパラン硫酸プロテオグリカンが、本明細書において提供される。特定の実施形態において、ヒト肝組織に存在する複数のヘパラン硫酸プロテオグリカンであって、それぞれのヘパラン硫酸プロテオグリカンが、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなり、それぞれのヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を含有し、且つグルコサミン基の４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、又は１５％未満が６−Ｏ硫酸化されている、ヒト肝組織に存在する複数のヘパラン硫酸プロテオグリカンが、本明細書において提供される。特定の実施形態において、ヒト肝組織内の１群のヘパラン硫酸であって、前記１群のヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を含有し、１群のヘパラン硫酸のルコサミン基の（平均で）４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、又は１５％未満が６−Ｏ硫酸化されている、ヒト肝組織内の１群のヘパラン硫酸が提供される。幾つかの実施形態において、１群のヘパラン硫酸（例えば、遊離のヘパラン硫酸及び／又はヘパラン硫酸プロテオグリカンを含む）を含有するヒト肝組織であって、それぞれのヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を含有し、１群のヘパラン硫酸が、（例えば、平均して）４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、又は１５％未満が６−Ｏ硫酸化されたグルコサミン基を有する、１群のヘパラン硫酸（例えば、遊離のヘパラン硫酸及び／又はヘパラン硫酸プロテオグリカンを含む）を含有するヒト肝組織が、本明細書において提供される。
【０１４０】
本明細書の幾つかの実施形態において、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなるヘパラン硫酸プロテオグリカンであって、前記少なくとも１個のヘパラン硫酸が複数のウロン酸基（グルクロン酸基及びイズロン酸基）を有し、且つ複数のウロン酸基の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、約０．１％〜約１０％、約１％〜約９％、又は約１％〜約５％が２−Ｏ硫酸化されている、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなるヘパラン硫酸プロテオグリカンが提供される。具体的な実施形態において、コアタンパク質は、ヒトタンパク質である。特定の実施形態において、ヒト組織に存在する１群のヘパラン硫酸プロテオグリカンであって、それぞれのヘパラン硫酸プロテオグリカンが、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなり、前記それぞれのヘパラン硫酸が複数のグルコサミン酸基を含有し、且つグルコサミン酸基の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、約０．１％〜約１０％、約１％〜約９％、又は約１％〜約５％が２−Ｏ硫酸化されている、ヒト組織に存在する１群のヘパラン硫酸プロテオグリカンが、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、ヒト肝組織に存在し、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなるヘパラン硫酸プロテオグリカンであって、前記ヘパラン硫酸が複数のウロン酸基を含有し且つ複数のウロン酸基の２８％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、又は５％未満が２−Ｏ硫酸化されている、少なくとも１つのヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなるヘパラン硫酸プロテオグリカンが、本明細書において提供される。特定の実施形態において、ヒト肝組織に存在する複数のヘパラン硫酸プロテオグリカンであって、前記それぞれのヘパラン硫酸プロテオグリカンが、少なくとも１個のヘパラン硫酸に共有結合したコアタンパク質からなり、それぞれのヘパラン硫酸が複数のグルコサミン酸基を含有し、且つグルコサミン酸基の２８％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、又は５％未満が２−Ｏ硫酸化されている、ヒト肝組織に存在する複数のヘパラン硫酸プロテオグリカンが、本明細書において提供される。特定の実施形態において、ヒト肝組織内の１群のヘパラン硫酸であって、前記１群のヘパラン硫酸が複数のウロン酸基を含有し、１群のヘパラン硫酸のルコサミン基の２８％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、又は５％未満が２−Ｏ硫酸化されている、ヒト肝組織内の１群のヘパラン硫酸が提供される。幾つかの実施形態において、１群のヘパラン硫酸（例えば、遊離のヘパラン硫酸及び／又はヘパラン硫酸プロテオグリカンを含む）を含有するヒト肝組織であって、それぞれのヘパラン硫酸が複数のグルコサミン基を含有し、１群のヘパラン硫酸が、（例えば、平均して）２８％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、又は５％未満２−Ｏ硫酸化されたウロン酸基を有する、１群のヘパラン硫酸を含有するヒト肝組織が、本明細書において提供される。
【０１４１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸プロテオグリカン又はヘパラン硫酸は、ヒトヘパラン硫酸プロテオグリカン又はヒトヘパラン硫酸である。
【表２】
2011526925.tif 000020
表２：独特なＨＳ組成（硫酸化の阻害による）
【表３】
2011526925.tif 000021
表３：独特なＨＳ組成（硫酸化の促進による）
【０１４２】
特定の実施形態において、哺乳動物の細胞、組織又は器官内の複数のグルコサミン基及びウロン酸基を含有する１群のヘパラン硫酸が、本明細書において提供される。具体的な実施形態において、１群のヘパラン硫酸は、複数のグルコサミン基の６−Ｏ硫酸化、グルコサミン基のＮ−硫酸化、及び／又は複数のウロン酸基の２−Ｏ硫酸化の特定量を有する。幾つかの実施形態において、これらの量は、内在組織（すなわち、本明細書に記載のヘパラン硫酸で処理されていない組織）に存在する量よりも少ない。例示的な例において、ヘパラン硫酸集団は、表２又は表３に記載の特徴の１つ以上を有する。
【０１４３】
本明細書の特定の実施形態において、構造Ｈ（ＸＹ）ｎ−ＧｌｃＮＡｃα４ＧｌｃＡβ３Ｇａｌβ３Ｇａｌβ４Ｘｙｌβ−Ｏ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｒ２を有する化合物が提供される。具体的な実施形態において、前記化合物は、ヒトヘパラン硫酸化合物である。さらに具体的な実施形態において、前記化合物は、ヒト肝臓ヘパラン硫酸化合物である。幾つかの実施形態において、それぞれのＲは、独立して、Ｈであるか又は少なくとも１個のアミノ酸である。特定の実施形態において、ｎは１〜３００である。幾つかの実施形態において、Ｘｙｌβ基は、場合により２−Ｏリン酸化（ＰＯ３Ｒ５２）されている。特定の実施形態において、それぞれのＧａｌβ基は、独立して、場合により６−Ｏ硫酸化（ＳＯ３Ｒ５）されている。幾つかの実施形態において、それぞれのＸは、
【化１６】
2011526925.tif 000022
である。
【０１４４】
特定の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立してＨ、ＣＯＣＨ３、又はＳＯ３Ｒ５である。幾つかの実施形態において、それぞれのＲ２は、独立してＨ又はＳＯ３Ｒ５である。特定の実施形態において、それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ又はＳＯ３Ｒ５である。幾つかの実施形態において、それぞれのＹは、
【化１７】
2011526925.tif 000023
である。
【０１４５】
特定の実施形態において、それぞれのＲ４は、独立して、Ｈ又はＳＯ３Ｒ５である。幾つかの実施形態において、それぞれのＲ５は、独立して、Ｈ及び負電荷から選択される。幾つかの実施形態において、前記化合物の生理学的に許容できる塩が提供される。
【０１４６】
幾つかの実施形態において、前記化合物は、次の比の１つ以上を有する
ａ．Ｒ１＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ１＝ＣＯＣＨ３が、約０：１〜約０．７：１、約０：１〜約０．５：１、約０：１〜約０．３：１、約０：１〜約０．２５：１、約０：１〜約０．２：１、約０：１〜約０．１５：１、又は約０：１〜約０．１：１、
ｂ．Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ１＝ＳＯ３Ｒ５が、約０：１〜約０．７：１、約０：１〜約０．５：１、約０：１〜約０．３：１、約０：１〜約０．２５：１、約０：１〜約０．２：１、約０：１〜約０．１５：１、約０：１〜約０．１：１、又は＞０．８：１、
ｃ．Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ１＝ＳＯ３Ｒ５が、約０：１〜約０．７：１、約０：１〜約０．６：１、約０：１〜約０．５５：１、約０：１〜約０．５：１、約０：１〜約０．４５：１、約０：１〜約０．４：１、約０：１〜約０．３：１、約０：１〜約０．２：１、約０：１〜約０．１：１、又は＞１．１：１、
ｄ．Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５が、約０：１〜約０．７：１、約０：１〜約０．６：１、約０：１〜約０．５５：１、約０：１〜約０．５：１、約０：１〜約０．４：１、約０：１〜約０．３：１、約０：１〜約０．２：１、又は＞１．０５、
ｅ．（Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５＋Ｒ３＝ＳＯ３Ｒ５＋Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５）の合計対Ｒ１＝ＳＯ３Ｒ５が、約０：１〜約０．７５：１、約０：１〜約０．７：１、約０：１〜約０．６：１、約０：１〜約０．５５：１、約０：１〜約０．５：１、又は＞１．６５：１
ｆ．Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝Ｈが、約０：１〜約０．７：１、約０：１〜約０．６：１、約０：１〜約０．５５：１、約０：１〜約０．５：１、約０：１〜約０．４：１、約０：１〜約０．３：１、約０：１〜約０．２：１、約０：１〜約０．１：１、約０：１〜約０．０５：１、及び／又は
ｇ．Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ４＝Ｈが、約０：１〜約０．７：１、約０：１〜約０．５：１、約０：１〜約０．３：１、約０：１〜約０．２５：１、約０：１〜約０．２：１、約０：１〜約０．１５：１、約０：１〜約０．１：１、又は約０：１〜約０．０５：１。
【０１４７】
具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、約０：１〜約０．７：１である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、約０：１〜約０．６：１である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、約０：１〜約０．５５：１である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、約０：１〜約０．５：１である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、約０：１〜約０．４：１である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、約０：１〜約０．３：１である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、約０：１〜約０．２：１である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞１．０５である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞１．１である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞１．１５である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞１．２である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞１．２５である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞１．３である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞１．４である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞１．５である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞１．６である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞１．７である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞１．８である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞１．９である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞２．０である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞３である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞４である。幾つかの具体的な実施形態において、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ５対Ｒ２＝ＳＯ３Ｒ５の比は、＞５である。
【０１４８】
幾つかの実施形態において、Ｒ１基の２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、又は３％未満は、ＳＯ３Ｒ５である。特定の実施形態において、Ｒ２基の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、又は３％未満は、ＳＯ３Ｒ５である。特定の実施形態において、Ｒ４基の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、又は３％未満は、ＳＯ３Ｒ５である。
【０１４９】
特定の実施形態において、前記化合物は、ヒトの肝臓に存在し、Ｒ１基の５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、又は１５％未満は、ＳＯ３Ｒ５である。特定の実施形態において、前記化合物は、ヒトの肝臓に存在し、Ｒ２基の４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、又は１５％未満は、ＳＯ３Ｒ５である。特定の実施形態において、前記化合物は、ヒトの肝臓に存在し、Ｒ４基の２８％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、又は５％未満は、ＳＯ３Ｒ５である。特定の実施形態において、前記化合物は、哺乳動物の組織又は器官に存在し、前記組織又は器官は、表１に記載の組織又は器官のいずれかであり且つ前記化合物は表１に記載の量の１つ以上で硫酸化される。
【０１５０】
幾つかの実施形態において、前記化合物は、Ｘ及び／又はＹの種々のエピマーを含有する。具体的には、特定の実施形態において、それぞれのＹは、独立して、Ｃ５エピマーグルクロン酸及びイズロン酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｎ＝５〜２５０である。特定の実施形態において、ｎ＝１０〜２００である。
スクリーニング方法
【０１５１】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成を調節する化合物を同定する方法であって、
ａ．細胞を、ヘパラン硫酸を結合する標識プローブと組み合わせた前記化合物と接触させ、
ｂ．前記細胞、化合物及び標識プローブをインキュベートすることと、
ｃ．ヘパラン硫酸に結合されている標識プローブを収集することと、
ｄ．ヘパラン硫酸に結合された標識プローブの量を検出するか又は測定することと、
からなる、ヘパラン硫酸生合成を調節する化合物を同定する方法が提供される。
【０１５２】
さらに具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸生合成を選択的に調節する化合物を同定する方法であって、
ａ．細胞を前記化合物と接触させることと、
ｂ．前記細胞と化合物の組み合わせを、第一の標識プローブ及び第二の標識プローブと接触させることであって、第一の標識プローブは、ヘパラン硫酸を結合するものであり且つ第二の標識プローブは、ヘパラン硫酸以外の少なくとも１つのグリカン（例えば、ＧＡＧ、硫酸化ＧＡＧ、細胞外グリカンなど）を結合するものである、接触させることと、
ｃ．前記細胞、化合物、第一の標識プローブ及び第二の標識プローブをインキュベートすることと、
ｄ．ヘパラン硫酸に結合されている第一の標識プローブを収集することと、
ｅ．ヘパラン硫酸以外の少なくとも１つのグリカン（例えば、ＧＡＧ、硫酸化ＧＡＧ、細胞外グリカンなど）に結合されている第二の標識プローブを採取することと、
ｆ．ヘパラン硫酸に結合された第一の標識プローブの量を検出するか又は測定することと、
ｇ．ヘパラン硫酸以外の少なくとも１つのグリカン（例えば、ＧＡＧ、硫酸化ＧＡＧ、細胞外グリカンなど）に結合された第一の標識プローブの量を検出するか又は測定することと、
からなる、ヘパラン硫酸生合成を選択的に調節する化合物を同定する方法が、本明細書において提供される。
【０１５３】
同様に、幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成を選択的に調節する化合物を同定する方法であって、
ａ．第一の細胞を前記化合物と接触させることと、
ｂ．前記第一の細胞と化合物との組み合わせを、第一の標識プローブと接触させることであって、第一の標識プローブは、ヘパラン硫酸を結合するものである、接触させることと、
ｃ．前記第一の細胞、化合物、第一の標識プローブ及び第二の標識プローブをインキュベートすることと、
ｄ．ヘパラン硫酸に結合されている第一の標識プローブを収集することと、
ｅ．ヘパラン硫酸に結合された第一の標識プローブの量を検出するか又は測定することと、
ｆ．第二の細胞を前記化合物と接触させることであって、第二の細胞は、第一の細胞と同じ種類である、接触させることと、
ｇ．前記第二の細胞と化合物との組み合わせを、第二の標識プローブと接触させることであって、第二の標識プローブは、ヘパラン硫酸以外の少なくとも１個のグリカン（例えば、ＧＡＧ、硫酸化ＧＡＧ、細胞外グリカンなど）を結合するものである、接触させることと、
ｈ．ヘパラン硫酸以外の少なくとも１つのグリカン（例えば、ＧＡＧ、硫酸化ＧＡＧ、細胞外グリカンなど）に結合されている第二の標識プローブを収集することと、
ｉ．ヘパラン硫酸以外の少なくとも１つのグリカン（例えば、ＧＡＧ、硫酸化ＧＡＧ、細胞外グリカンなど）に結合された第二の標識プローブの量を検出するか又は測定することと、
からなる、ヘパラン硫酸生合成を選択的に調節する化合物を同定する方法が、本明細書において提供される。
【０１５４】
具体的な実施形態において、本明細書に記載の方法で使用する細胞は、ヘパラン硫酸と、場合によってはヘパラン硫酸ではない第二のグリカンとを発現する細胞である。特定の実施形態において、前記細胞、化合物及び標識プローブのインキュベーションは、発現されたグリカン（例えば、ヘパラン硫酸又は非ヘパラン硫酸グリカン）及び標識プローブをプローブ−グリカン複合体に変換する。幾つかの実施形態において、プローブ−グリカン複合体の収集は、適当な手法（例えば、クロマトグラフィ、電気泳動、キャピラリー電気泳動、ゲル電気泳動、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、イオン交換クロマトグラフィ、逆相クロマトグラフィ、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）、沈殿など）による精製を含む。幾つかの実施形態において、プローブ−グリカン（例えば、ヘパラン硫酸又は非ヘパラン硫酸グリカン）複合体の検出及び／又は測定は、分析装置（例えば、分光計、質量分光計（ＭＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光計、ＵＶ−Ｖｉｓ分光計、蛍光光度計など）を用いて行われる。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、前記方法は、さらに、ヘパラン硫酸に結合された第一の標識プローブの量を、ヘパラン硫酸以外の少なくとも１つのグリカンに結合された第二の標識プローブの量と比較することからなる（例えば、結合された第一の標識プローブと、結合された第二の標識プローブの量との比率を実質的に同様の条件下で測定するために）。
【０１５６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法で利用する標識は、適当な標識、例えば、非限定的な例として、蛍光標識、色素、放射性標識などである。幾つかの実施形態において、標識プローブは、ビオチニル部分を含有し且つ前記方法は、さらに、前記標識プローブをストレプトアビジン−Ｃｙ５−ＰＥで標識することからなる。特定の実施形態において、第一のプローブは、ヘパラン結合レクチン、例えば増殖因子である。具体的な実施形態において、増殖因子は、非限定的な例として、ＦＧＦ（例えば、ＦＧＦ２）又はＶＥＧＦである。種々の実施形態において、結合された標識プローブの量は、適当な方法で、例えば、蛍光光度計、放射線検出器などを用いて検出される。
【０１５７】
特定の実施形態において、第一のプローブ及び第二のプローブは、独立して検出できるような方法で標識される。幾つかの実施形態において、第一のプローブ及び第二のプローブは、別個に細胞に（すなわち、同じ種類の異なる細胞に）接触させ、独立して分析される。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸以外の少なくとも１つのグリカン（例えば、ＧＡＧ、硫酸化ＧＡＧ、細胞外  グリカンなど）は、非限定的な例として、コンドロイチン硫酸、デルタマタン硫酸、ケラチン、Ｏ−結合グリカン、Ｎ−結合グリカン、ガングリオシドなどである。また、幾つかの実施形態において、第一の標識プローブ又は第二の標識プローブによって結合されていない少なくとも１つのグリカン（例えば、ＧＡＧ、硫酸化ＧＡＧ、細胞外グリカンなど）を結合する第三の標識プローブも、利用される。追加の標識プローブもまた、場合により利用される。
【０１５８】
第二の標識プローブ及び追加の標識プローブとしては、適当な標識された化合物又は標識されたレクチン（例えば、非ヘパラン硫酸ＧＡＧ、非ヘパラン硫酸グリカン、非硫酸化ＧＡＧ、細胞外グリカン、Ｏ−結合グリカン、Ｎ−結合グリカン、ガングリオシド、コンドロイチン硫酸、デルタマタン硫酸、ケラチン硫酸、及び／又はヒアルロナンを結合する標識された化合物又はレクチン）が挙げられる。幾つかの実施形態において、標識プローブは、非限定的な例として、コムギ胚芽由来のコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）（Ｎ−結合及びＯ−結合グリカンと末端ＧｌｃＮＡｃ残基及びクラスター化シアル酸残基とを結合するためのプローブとして）、インゲンマメ由来のインゲンマメ凝集素（ＰＨＡ）（Ｎ−結合グリカン結合用プローブとして）、ビブリオ・コレラ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａ）由来のコレラ毒素Ｂ−サブユニット（ＣＴＢ）（シアル酸修飾糖脂質結合用プローブとして）、タチナタマメ（Ｃａｎａｖａｌｉａ  ｅｎｓｉｆｏｒｍｉｓ）由来のコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）（Ｎ−結合グリカンのマンノース  残基を結合するためのプローブとして）、及び／又はハラミツ（Ａｒｔｏｃａｒｐｕｓ  ｉｎｔｅｇｒｉｆｏｌｉａ〕由来のジャカリン（Ｏ−結合グリカン結合用プローブとして）の１つ以上の標識された形態を含む。具体的な実施形態において、コムギ胚芽由来のコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）（Ｎ−結合及びＯ−結合グリカンと末端ＧｌｃＮＡｃ残基及びクラスター化シアル酸残基とを結合するためのプローブとして）、インゲンマメ由来のインゲンマメ凝集素（ＰＨＡ）（Ｎ−結合グリカン結合用プローブとして）、及びビブリオ・コレラ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａ）由来のコレラ毒素Ｂ−サブユニット（ＣＴＢ）（シアル酸修飾糖脂質結合用プローブとして）のそれぞれの標識された形態が、利用される。
【０１５９】
第一の標識プローブ、第二の標識プローブ及追加標識プローブとの接触は、並行して、同時に、又は連続的に生じる。特定の実施形態において、前記化合物と多数のプローブとの接触は、選択的ヘパラン硫酸阻害剤の同定を可能にする。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、細胞は、哺乳動物細胞、昆虫細胞、両生類細胞であるか、あるいはヘパラン硫酸及び／又は興味のある別のグリカン（例えば、コンドロイチン硫酸、デルタマタン硫酸、ケラチン、Ｏ−結合グリカン、Ｎ−結合グリカン、ガングリオシドなど）を発現する及び／又は発現するために操作されるその他の適当な細胞である。特定の実施形態において、細胞は、哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞）であり、適当な哺乳動物細胞から選択される。具体的な実施形態において、哺乳動物細胞は、非限定的な例として、ヒト癌細胞（例えば、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ））、ヒト卵巣癌細胞（ＳＫＯＶ）、ヒト肺癌細胞（Ｈａｌ８）、ヒト骨芽腫癌細胞（ＤＡＯＹ）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、又はヒト初代細胞である。特定の実施形態において、前記細胞が、ヒト癌細胞（例えば、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ））、ヒト卵巣癌細胞（ＳＫＯＶ）、ヒト肺癌細胞（Ｈａｌ８）、ａヒト骨芽腫癌細胞（ＤＡＯＹ）、及び／又はチャイニーズハムスター卵巣、（ＣＨＯ）細胞の複数（例えば、２つ、３つ、４つ又は全部）を含む方法が、本明細書に含まれる。このような細胞との接触は、場合により並行して、同時に、又は連続的に生じる。特定の実施形態において、多数の細胞の接触は、多数の細胞株においてヘパラン硫酸生合成を阻害するヘパラン硫酸阻害剤（例えば、選択的ヘパラン硫酸阻害剤）の同定を可能にする。ある場合には、複数の細胞株を利用すると、ヘパラン硫酸阻害剤の同定において擬陽性の除外又は最小化を可能にする。
【０１６１】
従って、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、前記化合物を第一の細胞（型）と接触させ、前記化合物を第二の細胞（型）と接触させ、場合により、前記化合物を追加の細胞（型）と接触させ、利用する第一の細胞型、第二の細胞型及び追加の細胞型のそれぞれについて記載された方法を反復することからなる（例えば、ヘパラン硫酸阻害剤が多数の細胞株に選択性であるか否かを確認するために又は細胞株のどの型が、ヘパラン硫酸阻害剤が選択的に標的とする細胞株であるかを確認するために）。また、このような実施形態において、前記方法は、さらに、それぞれの型の細胞において結合されている標識プローブ（あるいは第一の標識プローブ、第二の標識プローブ又は追加の標識プローブの量）を比較することからなる（例えば、その他の種類のグリカンの生合成と比べてヘパラン硫酸生合成を阻害することを選択的に確認するために）。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成を調節する化合物が、記載の方法で決定されると、同様の方法が、場合により、前記化合物がヘパラン硫酸生合成を選択的に調節するか否かを決定するために利用される。具体的には、ヘパラン硫酸生合成を調節する化合物の選択性は、前記化合物がヘパラン硫酸生合成を選択的に調節するか否かを決定するために、記載された同様の方法を利用することによって、例えば、
ａ．哺乳動物細胞を、１つ以上の非ヘパラン硫酸グリカン（例えば、別のＧＡＧ又はその他の種類のグリカン）を結合する標識プローブと組み合わせて前記化合物と接触させることと、
ｂ．前記哺乳動物細胞、化合物及び標識プローブをインキュベートすることと、
ｃ．非ヘパラン硫酸グリカン（例えば、別のＧＡＧ又はその他の種類のグリカン）に結合されている標識プローブを収集することと、
ｄ．非ヘパラン硫酸グリカン（例えば、別のＧＡＧ又はその他の種類のグリカン）に結合された標識プローブを検出するか又は測定することと、
によって確認される。
【０１６３】
種々の実施形態において、この方法は、任意の数の非ヘパラン硫酸グリカン（例えば、別のＧＡＧ又はその他の種類のグリカン）について反復される。幾つかの実施形態において、非ヘパラン硫酸グリカンは、非限定的な例として、コンドロイチン硫酸、Ｏ−結合グリカン、Ｎ−結合グリカン、ガングリオシドなどである。
【０１６４】
また、本明細書の幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸生合成を調節する化合物を同定する方法又はヘパラン硫酸生合成に対する化合物の効果を同定する方法であって、
ａ．選択された型の第一の細胞からヘパラン硫酸を収集することであって、ヘパラン硫酸は、グルコシルアミン基、ウロン酸基、及びグルクロン酸基を含有する硫酸化オリゴ糖である、収集することと、
ｂ．ヘパラン硫酸を複数の二糖成分部分に開裂させることと、
ｃ．次のｉ〜ｉｖ：
ｉ．第一の細胞によって産生されたヘパラン硫酸二糖の量、
ｉｉ．ヘパラン硫酸のグルコシルアミン基のＮ−硫酸化、グルコシルアミン基の６−ＯＨ硫酸化、グルコシルアミン基の３−ＯＨ硫酸化、ウロン酸基の２−ＯＨ硫酸化、又はこれらの組み合わせの量、
ｉｉｉ．硫酸化のパターン（ドメイン構成）、又は
ｉｖ．これらの組み合わせ
を測定することと、
ｄ．選択された種類の第二の細胞を前記化合物と接触させ且つインキュベートすることと、
ｅ．第二の細胞から修飾されたヘパラン硫酸を収集することであって、この場合に前記修飾されたヘパラン硫酸は、グルコシルアミン基、ウロン酸基及びグルクロン酸基を含有する硫酸化オリゴ糖である、収集することと、
ｆ．前記修飾されたヘパラン硫酸を複数の二糖成分部分に開裂させることと、
ｇ．次のｉ〜ｉｉｉ
ｉ．第二の細胞によって産生されたヘパラン硫酸二糖の量、
ｉｉ．前記修飾されたヘパラン硫酸のグルコシルアミン基のＮ−硫酸化、グルコシルアミン基の６−ＯＨ硫酸化、グルコシルアミン基の３−ＯＨ硫酸化、ウロン酸基の２−ＯＨ硫酸化、又はこれらの組み合わせの量、
ｉｉｉ．硫酸化のパターン（ドメイン構成）、又は
ｉｖ．これらの組み合わせ
を測定することと、
ｈ．次のｉ〜ｉｉｉ：
ｉ．第一の細胞及び第二の細胞によって産生されたヘパラン硫酸二糖の量、
ｉｉ．ヘパラン硫酸及び前記修飾されたヘパラン硫酸のグルコシルアミン基の６−ＯＨ硫酸化、グルコシルアミン基の３−ＯＨ硫酸化、ウロン酸基の２−ＯＨ硫酸化、硫酸化のパターン、又はこれらの組み合わせの量、あるいは
ｉｉｉ．これらの組み合わせ
を比較することと、からなる、ヘパラン硫酸生合成を調節する化合物を同定する方法又はヘパラン硫酸生合成に対する化合物の効果を同定する方法が提供される。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、細胞は、哺乳動物細胞、昆虫細胞、両生類細胞であるか、あるいはヘパラン硫酸及び／又は興味のある別のグリカン（例えば、コンドロイチン硫酸、デルタマタン硫酸、ケラチン、Ｏ−結合グリカン、Ｎ−結合グリカン、ガングリオシドなど）を発現する及び／又は発現するために操作されているその他の適当な細胞である。特定の実施形態において、細胞は、哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞）であり、適当な哺乳動物細胞から選択される。具体的な実施形態において、哺乳動物細胞は、非限定的な例として、ヒト癌細胞（例えば、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ））、ヒト卵巣癌細胞（ＳＫＯＶ）、ヒト肺癌細胞（Ｈａｌ８）、ヒト骨芽腫癌細胞（ＤＡＯＹ）、又はヒト初代細胞である。また、幾つかの実施形態において、前記方法は、１つ以上の追加の細胞型を利用して反復される。特定の実施形態において、１つ以上の追加の細胞型（例えば、第二の細胞型、第三の細胞型、第四の細胞型、第五の細胞型など）からの結果（例えば、（ｃ）、（ｇ）、及び／又は（ｈ）の結果）が、相互に及び第一の細胞型からの結果（例えば、（ｃ）、（ｇ）、及び／又は（ｈ）の結果）と比較される。
【０１６６】
特定の実施形態において、ヘパラン硫酸及び／又は修飾されたヘパラン硫酸は、適当な方法で開裂させる。幾つかの実施形態において、ヘパラン硫酸及び／又は修飾されたヘパラン硫酸は、適当な酵素、例えばフラボバクテリウム・ヘパリウム（ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｅｐａｒｉｎｕｍ）由来のヘパリンリアーゼＩ、ヘパリンリアーゼＩＩ、又はヘパリンリアーゼＩＩＩを使用して、あるいはその他の適当な化学的方法で開裂させる。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、細胞中に存在する二糖単位の量及び／又は細胞中の硫酸化の特徴が、適当な方法で決定される。例えば、幾つかの実施形態において、存在する二糖の量及び／又はグルコシルアミン基のＮ−硫酸化、グルコシルアミン基の６−ＯＨ硫酸化、グルコシルアミン基の３−ＯＨ硫酸化、ウロン酸基の２−ＯＨ硫酸化又はこれらの組み合わせの量は、カルボゾールアッセイ、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、キャピラリー電気泳動、ゲル電気泳動、質量スペクトル（ＭＳ）分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析などを使用して確認される。
【０１６８】
また、特定の実施形態において、記載の方法は、ヘパラン硫酸生合成を選択的に調節する化合物を同定する方法である。このような実施形態において、前記方法は、また、前記化合物と共にインキュベーションせずに及び前記化合物と共にインキュベーションしながら、１つ以上の非ヘパラン硫酸グリカン（例えば、硫酸化グリカン、例えばコンドロイチン硫酸、Ｏ−結合グリカン、Ｎ−結合グリカン、ガングリオシドなど）を細胞から収集することと、このような非ヘパラン硫酸グリカンのそれぞれを開裂させることと、このような非ヘパラン硫酸グリカンのそれぞれの形質を調べることと、インキュベートされなかった非ヘパラン硫酸グリカンの形質を、インキュベートされた非ヘパラン硫酸グリカンの形質と比較することと、からなる。特定の実施形態において、前記形質は、非限定的な例として、非ヘパラン硫酸グリカンの鎖長、非ヘパラン硫酸グリカンの硫酸化の量、非ヘパラン硫酸グリカンの硫酸化の位置、非ヘパラン硫酸グリカンの構造、非ヘパラン硫酸グリカンの組成などを含む。グリコサミノグリカン、Ｎ−結合グリカン、Ｏ−結合グリカン、及び脂質結合グリカンの構造は、適当な方法、例えば、非限定的な例として、単糖組成分析、キャピラリー電気泳動、ゲル電気泳動、ゲル濾過、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、質量スペクトル（ＭＳ）分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析などを使用して決定できる。
【０１６９】
組み合わせ
ある場合には、本明細書に記載の少なくとも１つの治療剤化合物（すなわち、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤、又は具体的な実施形態においては、阻害剤）を別の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。単なる例として、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）の１つを受け入れている患者が経験する副作用の１つが悪心である場合には、制吐剤を最初の治療剤と組み合わせて投与することが、ある場合には適切である。あるいは、単なる例として、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）の１つの治療有効性は、補助剤の投与によって高められる（すなわち、補助剤それ自体が、最小治療効果を有するが、別の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体的治療効果が高められる）。あるいは、単なる例として、患者が経験する恩恵は、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）の１つを、治療効果を有する別の治療剤（これも治療計画を含む）と共に投与することによって高められる。いずれの場合にも、治療される疾患、障害又は状態に関係なく、患者が経験する全体的効果は、幾つかの実施形態においては、２種類の治療剤の付加であり、又はその他の実施形態においては、患者は相乗効果を経験する。
【０１７０】
幾つかの実施形態において、化合物の具体的な選択は、主治医の診断及び患者の状態についての主治医の判断、並びに適切な治療プロトコールに依存する。化合物は、場合により、患者の疾患、障害又は状態の性質、及び使用される化合物の実際の選択に応じて、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に又は同じ治療プロトコール内で）又は連続的に投与される。ある場合には、治療プロトコールのそれぞれの治療剤の投与の順序及び投与の反復回数の決定は、治療される疾患の評価及び患者の状態に基づく。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、治療有効投与量は、薬剤が併用治療において使用される場合には変化する。併用治療計画で使用される薬剤又はその他の薬剤の治療有効投与量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノーム投与、すなわち毒性副作用を最小限に抑えるためにより頻繁なより少ない用量を提供する投与が、文献に広く記載されている。併用療法は、さらに患者の臨床管理を手助けするために種々の時間で開始及び停止する周期的治療を含む。
【０１７２】
本明細書に記載の併用療法の幾つかの実施形態において、同時投与される化合物の用量は、用いる共薬剤（ｃｏ−ｄｒｕｇ）の種類、用いる具体的な薬剤、治療する疾患又は状態などに応じて変化する。また、１つ以上の生物活性物質と同時投与される場合には、本明細書において提供される化合物は、場合により、生物活性物質と同時に投与されるか又は連続的に投与される。ある場合には、連続的に投与される場合には、主治医が、追加治療剤と組み合わせた本明細書に記載の治療剤化合物の適切な順序について決定するであろう。
【０１７３】
多数の治療剤（その少なくとも１つは、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤又は阻害剤である）は、場合により任意の順序で又は場合により同時に投与される。同時に投与される場合には、多数の薬剤は、場合により、単一の均一な形態で又は多数の形態（単なる例として、単一の丸剤として又は２つ別個の丸剤として）提供される。ある場合には、治療剤の１つは、場合により複数回用量で提供される。他の場合には、そのいずれもが、場合により複数回投与として提供される。同時でない場合には、複数回投与の間の時間は、適当な時間、例えば１週間から４週未満である。幾つかの実施形態において、追加治療剤は、癌の寛解（部分寛解又は完全寛解）を達成するために利用され、その際に本明細書に記載の治療剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２のヘパラン硫酸調節剤、又は具体的な実施形態においては式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の阻害剤）がその後に投与される。また、前記併用方法、組成物及び製剤は、２種類の薬剤だけに限定されない、多数の治療剤の組み合わせの使用も意図される（本明細書に記載の２つ以上の化合物を含む）。
【０１７４】
特定の実施形態において、軽減が求められる状態を治療、予防又は改善する投与計画は、種々様々な因子に従って変更される。これらの因子としては、患者が患う疾患、並びに患者の年齢、体重、性別、食事及び状態が挙げられる。従って、種々の実施形態において、実際に用いられる投与計画は、変化し、本明細書に記載の投与計画から逸脱する。
【０１７５】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される併用療法を構成する医薬は、実質的に同時に投与することを目的とした併用製剤又は別個の製剤で提供される。特定の実施形態において、併用療法を構成する医薬は、連続的に投与され、いずれかの治療剤化合物は、２段階投与を必要とする計画によって投与される。幾つかの実施形態において、２段階投与計画は、活性薬剤の連続投与又は別々の活性薬剤の間隔をおいた投与を必要とする。特定の実施形態において、多数の投与段階の間の期間は、非限定的な例として、それぞれの医薬の特性、例えば医薬の効果、溶解度、生体利用率、血中濃度半減期及び動態プロフィールに応じて数分から数時間まで変化する。
【０１７６】
また、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、場合により、付加的効果又は相乗効果を患者に提供する方法と組み合わせて使用される。単なる例として、患者は、本明細書に記載の方法において治療効果及び／又は予防効果を見出すことが期待され、この場合に本明細書に開示された化合物の医薬組成物及び／又はその他の治療剤との組み合わせは、個体が特定の疾患又は状態と関連があることが知られている遺伝子又は遺伝子変異の保有者であるか否かを調べる遺伝子検査と組み合わせられる。
【０１７７】
種々の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）及び併用療法は、疾患又は状態の発生前、発生中又は発生後に投与される。ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）を含有する組成物を投与する時期は、場合により、治療される個体の要求に合せて変化する。従って、特定の実施形態において、ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態において、ヘパラン硫酸阻害剤）は、予防薬として使用され、疾患又は状態の発生を予防することを目的として状態又は疾患を発症する傾向をもつ患者に継続的に投与される。幾つかの実施形態において、前記化合物及び組成物は、症状の発生中又は発生後できる限り早く患者に投与される。ヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）の投与は、場合により、症状の発生の最初の４８時間以内に、症状の発生の最初の６時間以内に、又は症状の発生の最初の３時間以内に開始される。初期投与は、実用的経路、例えば、静脈内注射、ボーラス注射、５分〜約５時間にわたる輸液、丸剤、カプセル剤、経皮貼付剤、口腔内送達など、又はこれらの組み合わせによって達成される。幾つかの実施形態において、前記化合物は、発見されるか又は疑われる疾患又は状態の発症後できる限り早く且つ疾患の治療に必要な時間、例えば約１ヶ月から約３ヶ月間投与されるべきである。治療の長さは、場合により、それぞれの患者について公知の基準に基づいて変えられる。典型的な実施形態において、前記化合物又は前記化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月から約５年間、又は約１ヶ月から約３年間投与される。
【０１７８】
特定の実施形態において、治療剤は、以下の治療剤、すなわち免疫抑制剤又は抗癌療法（例えば、放射線、外科手術又は抗癌剤）の１つ以上と組み合わされるか又は任意の組み合わせで併用される。
【０１７９】
幾つかの実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例としては、非限定的な例として、ゴシホール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ジェナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全てのトランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全てのトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（グリベック（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、又はＰＤ１８４３５２、タキソール（商標）（「パクリタキセル」とも呼ばれ、これは、微小管形成を高め、安定させることによって作用する周知の抗癌剤である）、及びタキソール（商標）の類似物質）、例えばタキソテール（商標）が挙げられる。共通の構造の特徴として基本タキサン骨格を有する化合物もまた、安定化された微小管によりＧ２期〜Ｍ期において細胞を停止させる能力を有することが明らかにされており、本明細書に記載の化合物と組み合わせて癌を治療するのに有用となり得る。
【０１８０】
抗癌剤の別の例としては、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えばＵＯ１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマンニン、又はＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、及び抗体（例えば、リツキサン）が挙げられる。
【０１８１】
他の抗癌剤としては、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメンタトロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタラビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（例えば、組換えインターロイキンＩＩ、すなわちｒＩＬ２）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、マイトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）、マイトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）、マイトギリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）、マイトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）、マイトマイシン、マイトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルホセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニギリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリビン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが挙げられる。
【０１８２】
その他の抗癌剤としては、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレライド、アナストゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背側化（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ）形態形成タンパク質−１、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィジコリン、アポトーシス遺伝子調節剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン類、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシイミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリア痘ＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔＭ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロルンズ（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類縁体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類縁体、コナゲニン、クラムベスシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタアントラキノン類、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類縁体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグ��スチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン、ホルフェニメックス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン類、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン類、インターロイキン類、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４−、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリンＮ三酢酸塩、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、線状ポリアミン類縁体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、誤対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類縁体、ミトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクロナール抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍サプレッサー１系治療剤、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素調節剤、窒素酸化物酸化防止剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、多硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、パーフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡ系免疫調節剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類（ｍｉｃｒｏａｌｇａｌ）、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン類、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体、ｒａｓアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、ジメチル化レテリプチン、レニウムＲｅ１８６エチドロン酸塩、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ  １模倣薬、セムスチン、老化誘導阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節剤、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプタイトナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣薬、チマルファシン、サイモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、チタノセンジクロリド、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来増殖抑制因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系赤血球遺伝子治療剤、ベラレソール、ベラミン、ベルジン類、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルビ、及びジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
【０１８３】
さらに別の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、又はホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、又はトリアゼン類（デカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗物質の例としては、以下に限定されないが、葉酸類似物質（例えば、メトトレキセート）、又はピリミジン類似物質（例えば、シタラビン）、プリン類似物質（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
【０１８４】
天然物の例としては、以下に限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、又は生物学的反応調節剤（例えば、インターフェロンα）が挙げられる。
【０１８５】
アルキル化剤の例としては、以下に限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミン及びエチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホン酸塩（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗物質の例としては、以下に限定されないが、葉酸類似物質（例えば、メトトレキセート）、又はピリミジン類似物質（例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン）、プリン類似物質（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
【０１８６】
ホルモン及びアンタゴニストの例としては、以下に限定されないが、副腎皮質コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン類（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン類（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン類（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物質（例えば、ロイプロリド）が挙げられる。癌の治療又は予防のために本明細書に記載の方法及び組成物において使用することができるその他の薬剤としては、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンヂオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が挙げられる。
【０１８７】
幾つかの実施形態において、治療有効量の本明細書に記載の化合物を、ＣＤ２０及び／又はＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）療法に対する抗体と組み合わせて投与することからなるリンパ腫を治療する方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、治療有効量の本明細書に記載の化合物をＡＴＲＡ、メトトレキセート、シクロホスファミドなどと組み合わせて投与することからなる白血病を治療する方法が、本明細書において提供される。
【０１８８】
医薬組成物
特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体、例えば活性化合物を医薬用途に適した調剤に加工することを促進する賦形剤及び助剤を使用して従来の方法で製剤される。特定の実施形態において、適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．及びＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｒｏｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｒｏｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）に見出される。
【０１８９】
本明細書で使用される医薬組成物とは、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤、又は具体的な実施形態においてはヘパラン硫酸阻害剤（例えば、選択的ヘパラン硫酸調節剤、又は具体的な実施形態においては阻害剤）、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物と、その他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤との混合物を指す。ある場合には、前記医薬組成物は、個体又は細胞に対するヘパラン硫酸調節剤、又は具体的な実施形態においてはヘパラン硫酸阻害剤（例えば、選択的ヘパラン硫酸調節剤又は阻害剤）の投与を促進する。本明細書において提供される治療又は使用の方法を実施する特定の実施形態において、治療有効量の本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤、又は具体的な実施形態においてはヘパラン硫酸阻害剤（例えば、選択的ヘパラン硫酸調節剤又は阻害剤）は、治療すべき疾患、障害又は状態を有する個体に医薬組成物で投与される。具体的な実施形態において、前記個体はヒトである。本明細書で論じられるように、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤、又は具体的な実施形態においてヘパラン硫酸阻害剤は、単独で又は１つ以上の追加治療剤と組み合わせて利用される。
【０１９０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、個体に対して、任意の方法で、例えば１つ以上の多重投与経路、例えば、非限定的な例として、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔、局所、直腸、経皮投与経路で投与される。本明細書に記載の医薬製剤としては、以下に限定されないが、水性液状分散物、自己乳化性分散物、固溶体、リポソーム分散物、エアロゾル、固形製剤、散剤、即時放出製剤、放出制御製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに混成即時及び放出制御製剤が挙げられる。
【０１９１】
本明細書に記載の化合物を含有する医薬組成物は、場合により、慣用の方法で、例えば、単なる例として、慣用の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠調製法、研和法、乳化法、カプセル化法、封入法又は圧縮法で製造される。
【０１９２】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、有効成分として、本明細書に記載の１つ以上のヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を、遊離酸又は遊離塩基の形態で、あるいは製薬学的に許容される塩の形態で含有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｎ−酸化物として利用されるか、あるいは結晶形態又は非晶質形態（すなわち、多形体）で利用される。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物の活性代謝産物又はプロドラッグが、利用される。場合によっては、本明細書に記載の化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体が、本明細書に示される化合物の範囲に含まれる。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和物の形態又は溶媒和物の形態で存在し、溶媒和物の形態は、製薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどを含有する。本明細書に示されるヘパラン硫酸調節剤（又は具体的な実施形態においては、ヘパラン硫酸阻害剤）の溶媒和物の形態もまた、本明細書に開示されているとみなされる。
【０１９３】
「担体」は、幾つかの実施形態において、製薬学的に許容される賦形剤を含み、本明細書に開示されるヘパラン硫酸阻害剤、例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物との相溶性、及び所望の製剤の放出特性に基づいて選択される。典型的な担体物質としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤などが挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ、Ｈ．Ａ．及びＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｒｏｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｒｏｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）参照。
【０１９４】
また、特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、製剤として製剤される。それ自体、幾つかの実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤又は阻害剤、例えば式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を含有し、個体に投与するのに適した製剤が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、適当な製剤は、非限定的な例として、水性経口分散物、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル、スラリー、懸濁物、固体経口製剤、エアロゾル、放出制御製剤、速溶製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに混成即時放出及び放出制御製剤を含む。
【０１９５】
本明細書に記載の医薬固形製剤は、場合により、本明細書に記載の追加治療剤化合物と、１つ以上の製薬学的に許容される添加剤、例えば相溶性の担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味剤、着香剤、香味物質、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はこれらの１つ以上の組み合わせとを含む。幾つかの態様において、標準的なコーティング法、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（２０００）に記載のコーティング法を使用して、フィルムコーティングが、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２のヘパラン硫酸調節剤又は阻害剤の製剤の周囲に提供される。一つの実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤又は阻害剤は、粒子の形態であり、前記化合物の粒子の幾つか又は全部がコーティングされる。特定の実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤又は阻害剤の粒子の幾つか又は全部が、マイクロカプセル化される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のヘパラン硫酸調節剤又は阻害剤の粒子は、マイクロカプセル化されていないし、コーティングされていない。
【０１９６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した製剤である。単位製剤において、製剤は、適量の１つ以上の治療剤化合物を含有する単位用量に分けられる。幾つかの実施形態において、単位用量は、個々の量の製剤を含有するパッケージの形態である。非限定的な例は、包装された錠剤又はカプセル剤、及びバイアル又はアンプルの散剤である。水性懸濁物組成物は、場合により、単回投与再密封可能容器に包装される。幾つかの実施形態において、複数回投与再密封可能容器が使用される。ある場合には、複数回投与容器は、組成物中に防腐剤を含有する。単なる例として、非経口注射用製剤は、単位製剤で提供され、これは、以下に限定されないが、添加された防腐剤を有するアンプル、又は複数回投与容器を含む。
【実施例１】
【０１９７】
４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリジン−２−イル）モルホリン
図２は、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）においてＦＧＦ２のヘパラン硫酸結合能に対する４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンの効果を例証する。ヘパラン硫酸に結合するＦＧＦ２を、ヘパラン硫酸調節剤の存在下でＨｅＬａ細胞を培養することによって測定する。２日間の増殖後に、細胞を、５ｍＭのＥＤＴＡを用いて遊離させ、氷の上でビオチンチン化ＦＧＦ２を用いて３０分間探査する。結合されなかったＦＧＦ２を洗浄した後に、結合されたＦＧＦ２を、ストレプトアビジン−Ｃｙ５−ＰＥを用いて検出する。結合されなかったストレプトアビジン−Ｃｙ５−ＰＥを洗浄して除去した後に、結合されたプローブを、フローサイトメトリを使用して定量する。ヘパラン硫酸阻害剤を、少なくとも３つの独立した場合について、用量範囲にわたって二重反復で試験する。ヘパラン硫酸特異性を、その他の種類のグリカン（コンドロイチン硫酸、Ｏ−結合、Ｎ−結合など）に対してレクチンを用いて探査することによって測定する。図３は、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）において認められるヘパラン硫酸の硫酸化に対する４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンの効果を例証する。ヘパラン硫酸の硫酸化は、ヘパラン硫酸調節剤の存在下でＨｅＬａ細胞を培養することによって測定される。ヘパラン硫酸を、処理細胞及び未処理細胞から、０．１ＮのＮａＯＨ中で細胞を溶解することによって単離する。中和後に、細胞溶解液を、プロナーゼを用いて処理してコアタンパク質を分解する。その後に、ヘパラン硫酸を、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）樹脂を用いて精製し、１．０ＭのＮａＣｌで溶出し、ゲル濾過を使用して脱塩し、乾燥させる。ヘパラン硫酸調節剤の存在下で生成したヘパラン硫酸の組成を特定するために、単離ヘパラン硫酸を、ヘパリンリアーゼＩ、ＩＩ及びＩＩＩ〔フラボバクテリウム・ヘパリウム（ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｅｐａｒｉｎｕｍ）由来〕の混合物を使用して二糖に消化する。得られる二糖を、ＨＰＬＣでｐｒｏｐａｃ  ＰＡ１カラムを使用し、公知のヘパラン硫酸二糖を標準として使用して定量する。具体的には、図３Ａは、特定の二糖単位の量に対する４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンの効果を例証し、図３Ｂは、特定のグルコサミン及びウロン酸修飾の量に対する４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンの効果を例証する。
【実施例２】
【０１９８】
７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オール
図４は、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）においてＦＧＦ２のヘパラン硫酸結合能に対する７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールの効果を例証する。ヘパラン硫酸に結合するＦＧＦ２を、ヘパラン硫酸調節剤の存在下でＨｅＬａ細胞を培養することによって測定する。２日間の増殖後に、細胞を、５ｍＭのＥＤＴＡを用いて遊離させ、氷の上でビオチンチン化ＦＧＦ２を用いて３０分間探査する。結合されなかったＦＧＦ２を洗浄した後に、結合されたＦＧＦ２を、ストレプトアビジン−Ｃｙ５−ＰＥを用いて検出する。結合されなかったストレプトアビジン−Ｃｙ５−ＰＥを洗浄して除去した後に、結合されたプローブを、フローサイトメトリを使用して定量する。ヘパラン硫酸阻害剤を、少なくとも３つの独立した場合について、用量範囲にわたって二重反復で試験する。ヘパラン硫酸特異性を、その他の種類のグリカン（コンドロイチン硫酸、Ｏ−結合、Ｎ−結合など）に対してレクチンを用いて探査することによって決定する。図５は、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）において認められるヘパラン硫酸の硫酸化に対する７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールの効果を例証する。ヘパラン硫酸の硫酸化は、ヘパラン硫酸調節剤の存在下でＨｅＬａ細胞を培養することによって測定される。ヘパラン硫酸を、処理細胞及び未処理細胞から、０．１ＮのＮａＯＨ中で細胞を溶解することによって単離する。中和後に、細胞溶解液を、プロナーゼを用いて処理してコアタンパク質を分解する。その後に、ヘパラン硫酸を、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）樹脂を用いて精製し、１．０ＭのＮａＣｌで溶出し、ゲル濾過を使用して脱塩し、乾燥させる。ヘパラン硫酸調節剤の存在下で生成したヘパラン硫酸の組成を特定するために、単離ヘパラン硫酸を、ヘパリンリアーゼＩ、ＩＩ及びＩＩＩ〔フラボバクテリウム・ヘパリウム（ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｅｐａｒｉｎｕｍ）由来〕の混合物を使用して二糖に消化する。得られる二糖を、ＨＰＬＣでｐｒｏｐａｃ  ＰＡ１カラムを使用し、公知のヘパラン硫酸二糖を標準として使用して定量する。具体的には、図５Ａは、特定の二糖単位の量に対する７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールの効果を例証し、図５Ｂは、特定のグルコサミン及びウロン酸修飾の量に対する７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールの効果を例証する。
【実施例３】
【０１９９】
７−（（２−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オール
図６は、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）においてＦＧＦ２のヘパラン硫酸結合能に対する７−（（２−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールの効果を例証する。ヘパラン硫酸に結合するＦＧＦ２を、ヘパラン硫酸調節剤の存在下でＨｅＬａ細胞を培養することによって測定する。２日間の増殖後に、細胞を、５ｍＭのＥＤＴＡを用いて遊離させ、氷の上でビオチンチン化ＦＧＦ２を用いて３０分間探査する。結合されなかったＦＧＦ２を洗浄した後に、結合されたＦＧＦ２を、ストレプトアビジン−Ｃｙ５−ＰＥを用いて検出する。結合されなかったストレプトアビジン−Ｃｙ５−ＰＥを洗浄して除去した後に、結合されたプローブを、フローサイトメトリを使用して定量する。ヘパラン硫酸阻害剤を、少なくとも３つの独立した場合について、用量範囲にわたって二重反復で試験する。ヘパラン硫酸特異性を、その他の種類のグリカン（コンドロイチン硫酸、Ｏ−結合、Ｎ−結合など）に対してレクチンを用いて探査することによって決定する。図７は、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）において認められるヘパラン硫酸の硫酸化に対する７−（（２−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールの効果を例証する。ヘパラン硫酸の硫酸化は、ヘパラン硫酸調節剤の存在下でＨｅＬａ細胞を培養することによって測定される。ヘパラン硫酸を、処理細胞及び未処理細胞から、０．１ＮのＮａＯＨ中で細胞を溶解することによって単離する。中和後に、細胞溶解液を、プロナーゼを用いて処理してコアタンパク質を分解する。その後に、ヘパラン硫酸を、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）樹脂を用いて精製し、１．０ＭのＮａＣｌで溶出し、ゲル濾過を使用して脱塩し、乾燥させる。ヘパラン硫酸調節剤の存在下で生成したヘパラン硫酸の組成を特定するために、単離ヘパラン硫酸を、ヘパリンリアーゼＩ、ＩＩ及びＩＩＩ〔フラボバクテリウム・ヘパリウム（ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｅｐａｒｉｎｕｍ）由来〕の混合物を使用して二糖に消化する。得られる二糖を、ＨＰＬＣでｐｒｏｐａｃ  ＰＡ１カラムを使用し、公知のヘパラン硫酸二糖を標準として使用して定量する。具体的には、図７Ａは、特定の二糖単位の量に対する７−（（２−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールの効果を例証し、図７Ｂは、特定のグルコサミン及びウロン酸修飾の量に対する７−（（２−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールの効果を例証する。
【実施例４】
【０２００】
７−（（４−クロロフェニル）（アセチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オール
図８は、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）においてＦＧＦ２のヘパラン硫酸結合能に対する７−（（４−クロロフェニル）（アセチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールの効果を例証する。ヘパラン硫酸に結合するＦＧＦ２を、ヘパラン硫酸調節剤の存在下でＨｅＬａ細胞を培養することによって測定する。２日間の増殖後に、細胞を、５ｍＭのＥＤＴＡを用いて遊離させ、氷の上でビオチンチン化ＦＧＦ２を用いて３０分間探査する。結合されなかったＦＧＦ２を洗浄した後に、結合されたＦＧＦ２を、ストレプトアビジン−Ｃｙ５−ＰＥを用いて検出する。結合されなかったストレプトアビジン−Ｃｙ５−ＰＥを洗浄して除去した後に、結合されたプローブを、フローサイトメトリを使用して定量する。ヘパラン硫酸阻害剤を、少なくとも３つの独立した場合について、用量範囲にわたって二重反復で試験する。ヘパラン硫酸特異性を、その他の種類のグリカン（コンドロイチン硫酸、Ｏ−結合、Ｎ−結合など）に対してレクチンを用いて探査することによって決定する。図９は、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）において認められる７−（（３−クロロフェニル）（アセチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールの効果を例証する。ヘパラン硫酸の硫酸化は、ヘパラン硫酸調節剤の存在下でＨｅＬａ細胞を培養することによって測定される。ヘパラン硫酸を、処理細胞及び未処理細胞から、０．１ＮのＮａＯＨ中で細胞を溶解することによって単離する。中和後に、細胞溶解液を、プロナーゼを用いて処理してコアタンパク質を分解する。その後に、ヘパラン硫酸を、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）樹脂を用いて精製し、１．０ＭのＮａＣｌで溶出し、ゲル濾過を使用して脱塩し、乾燥させる。ヘパラン硫酸調節剤の存在下で生成したヘパラン硫酸の組成を特定するために、単離ヘパラン硫酸を、ヘパリンリアーゼＩ、ＩＩ及びＩＩＩ〔フラボバクテリウム・ヘパリウム（ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｅｐａｒｉｎｕｍ）由来〕の混合物を使用して二糖に消化する。得られる二糖を、ＨＰＬＣでｐｒｏｐａｃ  ＰＡ１カラムを使用し、公知のヘパラン硫酸二糖を標準として使用して定量する。具体的には、図９Ａは、特定の二糖単位の量に対する７−（（３−クロロフェニル）（アセチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールの効果を例証し、図９Ｂは、特定のグルコサミン及びウロン酸修飾の量に対する７−（（３−クロロフェニル）（アセチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールの効果を例証する。
【実施例５】
【０２０１】
７−（（チオフェン−２−イル）（イソブチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オール
図１０は、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）においてＦＧＦ２のヘパラン硫酸結合能に対する７−（（チオフェン−２−イル）（イソブチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールの効果を例証する。ヘパラン硫酸に結合するＦＧＦ２を、ヘパラン硫酸調節剤の存在下でＨｅＬａ細胞を培養することによって測定する。２日間の増殖後に、細胞を、５ｍＭのＥＤＴＡを用いて遊離させ、氷の上でビオチンチン化ＦＧＦ２を用いて３０分間探査する。結合されなかったＦＧＦ２を洗浄した後に、結合されたＦＧＦ２を、ストレプトアビジン−Ｃｙ５−ＰＥを用いて検出する。結合されなかったストレプトアビジン−Ｃｙ５−ＰＥを洗浄して除去した後に、結合されたプローブを、フローサイトメトリを使用して定量する。ヘパラン硫酸阻害剤を、少なくとも３つの独立した場合について、用量範囲にわたって二重反復で試験する。ヘパラン硫酸特異性を、その他の種類のグリカン（コンドロイチン硫酸、Ｏ−結合、Ｎ−結合など）に対してレクチンを用いて探査することによって決定する。図１１は、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）において認められるヘパラン硫酸の硫酸化に対する７−（（チオフェン−２−イル）（イソブチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールの効果を例証する。ヘパラン硫酸の硫酸化は、ヘパラン硫酸調節剤の存在下でＨｅＬａ細胞を培養することによって測定される。ヘパラン硫酸を、処理細胞及び未処理細胞から、０．１ＮのＮａＯＨ中で細胞を溶解することによって単離する。中和後に、細胞溶解液を、プロナーゼを用いて処理してコアタンパク質を分解する。その後に、ヘパラン硫酸を、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）樹脂を用いて精製し、１．０ＭのＮａＣｌで溶出し、ゲル濾過を使用して脱塩し、乾燥させる。ヘパラン硫酸調節剤の存在下で生成したヘパラン硫酸の組成を特定するために、単離ヘパラン硫酸を、ヘパリンリアーゼＩ、ＩＩ及びＩＩＩ〔フラボバクテリウム・ヘパリウム（ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｅｐａｒｉｎｕｍ）由来〕の混合物を使用して二糖に消化する。得られる二糖を、ＨＰＬＣでｐｒｏｐａｃ  ＰＡ１カラムを使用し、公知のヘパラン硫酸二糖を標準として使用して定量する。具体的には、図１１Ａは、特定の二糖単位の量に対する７−（（チオフェン−２−イル）（イソブチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールの効果を例証し、図１１Ｂは、特定のグルコサミン及びウロン酸修飾の量に対する７−（（チオフェン−２−イル）（イソブチルアミノ）メチル）−５−ニトロキノリン−８−オールの効果を例証する。
【実施例６】
【０２０２】
４−エチル−７−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
図１２は、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）においてＦＧＦ２のヘパラン硫酸結合能に対する４−エチル−７−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンの効果を例証する。ヘパラン硫酸に結合するＦＧＦ２を、ヘパラン硫酸調節剤の存在下でＨｅＬａ細胞を培養することによって測定する。２日間の増殖後に、細胞を、５ｍＭのＥＤＴＡを用いて遊離させ、氷の上でビオチンチン化ＦＧＦ２を用いて３０分間探査する。結合されなかったＦＧＦ２を洗浄した後に、結合されたＦＧＦ２を、ストレプトアビジン−Ｃｙ５−ＰＥを用いて検出する。結合されなかったストレプトアビジン−Ｃｙ５−ＰＥを洗浄して除去した後に、結合されたプローブを、フローサイトメトリを使用して定量する。ヘパラン硫酸阻害剤を、少なくとも三つの独立した場合について、用量範囲にわたって二重反復で試験する。ヘパラン硫酸特異性を、その他の種類のグリカン（コンドロイチン硫酸、Ｏ−結合、Ｎ−結合など）に対してレクチンを用いて探査することによって測定する。図１３は、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）において認められるヘパラン硫酸の硫酸化に対する４−エチル−７−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンの効果を例証する。ヘパラン硫酸の硫酸化は、ヘパラン硫酸調節剤の存在下でＨｅＬａ細胞を培養することによって決定される。ヘパラン硫酸を、処理細胞及び未処理細胞から、０．１ＮのＮａＯＨ中で細胞を溶解することによって単離する。中和後に、細胞溶解液を、プロナーゼを用いて処理してコアタンパク質を分解する。その後に、ヘパラン硫酸を、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）樹脂を用いて精製し、１．０ＭのＮａＣｌで溶出し、ゲル濾過を使用して脱塩し、乾燥させる。ヘパラン硫酸調節剤の存在下で生成したヘパラン硫酸の組成を特性評価するために、単離ヘパラン硫酸を、ヘパリンリアーゼＩ、ＩＩ及びＩＩＩ〔フラボバクテリウム・ヘパリウム（ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｅｐａｒｉｎｕｍ）由来〕の混合物を使用して二糖に消化する。得られる二糖を、ＨＰＬＣでｐｒｏｐａｃ  ＰＡ１カラムを使用し、公知のヘパラン硫酸二糖を標準として使用して定量する。具体的には、図１３Ａは、特定の二糖単位の量に対する４−エチル−７−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンの効果を例証し、図１３Ｂは、特定のグルコサミン及びウロン酸修飾の量に対する４−エチル−７−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンの効果を例証する。
【実施例７】
【０２０３】
ＭＰＳの治療
ＭＰＳ  ＩＩＩＡ型マウス〔Ｂｈａｕｍｉｋ  Ｍ、Ｍｕｌｌｅｒ  ＶＪ、Ｒｏｚａｋｌｉｓ  Ｔ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｌ、Ｄｏｂｒｅｎｉｓ  Ｋ、Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ  Ｒ、Ｗｕｒｚｅｌｍａｎｎ  Ｓ、Ｆｉｎａｍｏｒｅ  Ｐ、Ｈｏｐｗｏｏｄ  ＪＪ、Ｗａｌｋｌｅｙ  ＳＵ、Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｐ：Ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｏｓｉｓ  ｔｙｐｅ  ＩＩＩＡ（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌ  １９９９、９：１３８９−１３９６参照〕に、有効量（例えば、約１００ｍｇ／ｋｇ／日）の４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンを注射する。マウスの尿の試料を、２容量の０．０５４Ｍクエン酸Ｎａ３（ｐＨ４．８）中０．１％セチルピリジウムクロリドと共に３７℃で１時間インキュベートする。試料を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、ペレットを１５０μＬの２ＭのＬｉＣｌに再懸濁する。８００μＬの無水エタノールを加えた後に、試料を、−２０℃で１時間インキュベートし、次いで３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。ペレットを、２００μＬの水に再懸濁し、凍結乾燥し、次いで２０μＬの水に再懸濁する。精製グリコサミノグリカン試料（０．２μモルのクレアチニン相当物）を、４０〜５０％直線勾配ポリアクリルアミドゲルで分析する。試料を、４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリジン−２−イル）モルホリンに曝されなかった対照ＭＰＳ  ＩＩＩＡ型マウス（又はその集団）の結果と比較する。
【実施例８】
【０２０４】
ＭＰＳの治療
ＭＰＳ  ＩＩＩＡ型マウス〔Ｂｈａｕｍｉｋ  Ｍ、Ｍｕｌｌｅｒ  ＶＪ、Ｒｏｚａｋｌｉｓ  Ｔ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｌ、Ｄｏｂｒｅｎｉｓ  Ｋ、Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ  Ｒ、Ｗｕｒｚｅｌｍａｎｎ  Ｓ、Ｆｉｎａｍｏｒｅ  Ｐ、Ｈｏｐｗｏｏｄ  ＪＪ、Ｗａｌｋｌｅｙ  ＳＵ、Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｐ：Ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｏｓｉｓ  ｔｙｐｅ  ＩＩＩＡ（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌ  １９９９、９：１３８９−１３９６参照〕に、有効量（例えば、約１００ｍｇ／ｋｇ／日）の７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールを注射する。マウスの尿の試料を、２容量の０．０５４Ｍクエン酸３Ｎａ（ｐＨ４．８）中０．１％セチルピリジウムクロリドと共に３７℃で１時間インキュベートする。試料を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、ペレットを１５０μＬの２ＭのＬｉＣｌに再懸濁する。８００μＬの無水エタノールを加えた後に、試料を、−２０℃で１時間インキュベートし、次いで３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。ペレットを、２００μＬの水に再懸濁し、凍結乾燥し、次いで２０μＬの水に再懸濁する。精製グリコサミノグリカン試料（０．２μモルのクレアチニン相当物）を、４０〜５０％直線勾配ポリアクリルアミドゲルで分析する。試料を、７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールに曝されなかった対照ＭＰＳ  ＩＩＩＡ型マウス（又はその集団）の結果と比較する。
【実施例９】
【０２０５】
治療の方法
４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリン（又はその製薬学的に許容される塩）療法の安全性及び／又は効果のヒト臨床試験
【０２０６】
目的：投与される４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンの安全性及び薬物動態を決定すること。
【０２０７】
試験設計：これは、第Ｉ相単一施設非盲検無作為用量漸増試験、次いで生検することができる癌（例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、又は卵巣癌）を有する癌患者での第ＩＩ相試験である。患者は、試験に入る前に４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンに曝されるべきではない。患者は、試験開始の２週間以内にその癌について治療を受けていてはならない。治療は、化学療法、造血増殖因子、及び生物学的製剤療法、例えばモノクロナール抗体の使用を含む。例外は、ＷＢＣ＞３０×１０３／μＬを有する患者についてのヒドロキシ尿素の使用である。この期間は、大部分の抗白血病薬が比較的短い作用性であることから、ウォッシュアウトに適切であると思われる。患者は、先の治療に付随する全ての毒性（等級０又は１まで）から回復していなければならない。全ての被験者は、安全性について評価され、薬物動態分析用の血液採取は全て、予定通りに採取される。全ての試験は、施設の倫理審査委員会の承認と患者の同意を得て行われる。
【０２０８】
第Ｉ相：患者は、週に５日間連続して又は７日間、毎日、４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンの静脈内投与を受ける。４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンの用量は、以下に概略を説明するような評価に基づいた毒性について維持されてもよいし又は変更されてもよい。治療は、許容されない毒性がない場合には２８日毎に繰り返される。患者３〜６人のコホートは、４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンの最大許容投与量（ＭＴＤ）が決定されるまで、４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンの漸増用量の投与を受ける。ＭＴＤは、患者３人のうち２人、又は６人のうち２人が用量制限毒性を経験する前の用量として定義される。投与量制限毒性は、アメリカ国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語（ＣＴＣＡＥ）基準バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義及び標準に従って決定される。
【０２０９】
第ＩＩ相：患者は、第Ｉ相で決定されたＭＴＤで第Ｉ相のように４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンの投与を受ける。治療は、疾患の進行又は許容されない毒性がない場合には２〜６コースについて６週毎に繰り返す。試験療法の２コースの完了後に、完全寛解又は部分応答を達成している患者は、追加の４コースを受けてもよい。６コースの試験療法の完了後に３ヶ月間以上の安定疾患を維持している患者は、最初の適格性基準を満たすことを条件として、疾患の進行の時点で追加の６コースの治療を受けてもよい。
【０２１０】
血液試料採取：連続血液（ｓｅｒｉａｌ  ｂｌｏｏｄ）を、４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）モルホリンの投与の前後に静脈直接穿刺によって採取する。血清濃度の測定用の静脈血試料（５ｍＬ）を、投与の約１０分前に並びに投与後のほぼ次の時間：１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に得る。各血清試料を、２つのアリコートに分ける。全ての血清試料を、−２０℃で保存する。血清試料は、ドライアイス上に載せて輸送する。
【０２１１】
薬物動態：患者は、治療を開始する前に並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に、薬物動態評価のための血漿／血清試料の採取を受ける。薬物動態パラメータを、デジタル・イクイップメント・コーポレーション（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のＶＡＸ８６００コンピュータ装置でＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新バージョンを使用してモデル非依存方法で算出する。以下の薬物動態パラメータ：最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、最大血清濃度間での時間（ｔｍａｘ）、線形台形規則を使用して算出される時間０から最終血液採取時間（ＡＵＣ０−７２）までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び排出速度定数から算出される最終排出半減期（ｔ１／２）を測定する。排出速度定数は、対数−直線濃度−時間プロットの最終直線領域の連続したデータポイントの線形回帰によって評価する。薬物動態パラメータの平均値、標準偏差（ＳＤ）、及び変動係数（ＣＶ）を、それぞれの治療について算出する。前記パラメータの平均値（保存製剤／非保存製剤）の比を算出する。
【０２１２】
患者の反応：患者の反応は、Ｘ線、ＣＴスキャン及びＭＲＩによるイメージングによって評価し、イメージングは、試験の開始前と最初のサイクルの終わりに行い、追加のイメージングは、４週毎に又はその後のサイクルの終わりに行う。イメージング手法は、癌の種類及び可能性／有効性に基づいて選択され、同じイメージング手法が、同様の癌種について及び各患者の試験コース全体を通じて利用される。反応速度は、ＲＥＣＩＳＴ基準（Ｔｈｅｒａｓｓｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、２０００  Ｆｅｂ  ２、９２（３）：２０５−１６、ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）を使用して決定される。患者はまた、フローサイトメトリ、ウェスタンブロッティング及びＩＨＣによって前駆癌細胞表現型及びクローン性増殖の変化を評価し且つ特異的染色体転座についてＦＩＳＨ又はＴａｑＭａｎ  ＰＣＲによる細胞遺伝学の変化について評価するために、癌／腫瘍生検も受ける。試験治療の完了後に、患者は、４週間定期的に観察される。
【実施例１０】
【０２１３】
治療の方法
７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オール（又はその製薬学的に許容される塩）療法の安全性及び／又は効果のヒト臨床試験
【０２１４】
目的：投与される７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールの安全性及び薬物動態を調べること。
【０２１５】
試験設計：これは、第Ｉ相単一施設非盲検無作為用量漸増試験、次いで生検することができる癌（例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、又は卵巣癌）を有する癌患者での第ＩＩ相試験である。患者は、試験に入る前に７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールに曝されるべきではない。患者は、試験開始の２週間以内にその癌について治療を受けていてはならない。治療は、化学療法、造血増殖因子、及び生物学的製剤療法、例えばモノクロナール抗体の使用を含む。例外は、ＷＢＣ＞３０×１０３／μＬを有する患者についてのヒドロキシ尿素の使用である。この期間は、大部分の抗白血病薬が比較的短い作用性であることから、ウォッシュアウトに適切であると思われる。患者は、先の治療に付随する全ての毒性（等級０又は１まで）から回復していなければならない。全ての被験者は、安全性について評価され、薬物動態分析用の血液採取は全て、予定通りに採取される。全ての試験は、施設の倫理審査委員会の承認と患者の同意を得て行われる。
【０２１６】
第Ｉ相：患者は、週に５日間連続して又は７日間、毎日、７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールの静脈内投与を受ける。７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールの用量は、以下に概略を説明するような評価に基づいた毒性について維持されてもよいし又は変更されてもよい。治療は、許容されない毒性がない場合には２８日毎に繰り返される。患者３〜６人のコホートは、７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールの最大許容投与量（ＭＴＤ）が決定されるまで、７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールの漸増用量の投与を受ける。ＭＴＤは、患者３人のうち２人、又は６人のうち２人が用量制限毒性を経験する前の用量として定義される。投与量制限毒性は、アメリカ国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語（ＣＴＣＡＥ）基準バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義及び標準に従って決定される。
【０２１７】
第ＩＩ相：患者は、第Ｉ相で決定されたＭＴＤで第Ｉ相のように７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールの投与を受ける。治療は、疾患の進行又は許容されない毒性がない場合には２〜６コースについて６週毎に繰り返す。試験療法の２コースの完了後に、完全寛解又は部分寛解を達成している患者は、追加の４コースを受けてもよい。６コースの試験療法の完了後に３ヶ月間以上の安定疾患を維持している患者は、最初の適格性基準を満たすことを条件として、疾患の進行の時点で追加の６コースの治療を受けてもよい。
【０２１８】
血液試料：連続血液を、７−（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−メチルキノリン−８−オールの投与の前後に静脈直接穿刺によって採取する。血清濃度の測定用の静脈血試料（５ｍＬ）を、投与の約１０分前に並びに投与後のほぼ次の時間：１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に得る。各血清試料を、２つのアリコートに分ける。全ての血清試料を、−２０℃で保存する。血清試料は、ドライアイス上に載せて輸送する。
【０２１９】
薬物動態：患者は、治療を開始する前に並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に、薬物動態評価のための血漿／血清試料の採取を受ける。薬物動態パラメータを、デジタル・イクイップメント・コーポレーションのＶＡＸ８６００コンピュータ装置でＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新バージョンを使用してモデル非依存方法で算出する。以下の薬物動態パラメータ：最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、最大血清濃度間での時間（ｔｍａｘ）、線形台形規則を使用して算出される時間０から最終血液採取時間（ＡＵＣ０−７２）までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び排出速度定数から算出される最終排出半減期（ｔ１／２）を測定する。排出速度定数は、対数−直線濃度−時間プロットの最終直線領域の連続したデータポイントの線形回帰によって評価する。薬物動態パラメータの平均値、標準偏差（ＳＤ）、及び変動係数（ＣＶ）を、それぞれの治療について算出する。前記パラメータの平均値（保存製剤／非保存製剤）の比を算出する。
【０２２０】
患者の反応：患者の反応は、Ｘ線、ＣＴスキャン及びＭＲＩによるイメージングによって評価し、イメージングは、試験の開始前と最初のサイクルの終わりに行い、追加のイメージングは、４週毎に又はその後のサイクルの終わりに行う。イメージング手法は、癌の種類及び可能性／有効性に基づいて選択され、同じイメージング手法が、同様の癌種について及び各患者の試験コース全体を通じて利用される。反応速度は、ＲＥＣＩＳＴ基準（Ｔｈｅｒａｓｓｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、２０００  Ｆｅｂ  ２、９２（３）：２０５−１６、ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）を使用して決定される。患者はまた、フローサイトメトリ、ウェスタンブロッティング及びＩＨＣによって前駆癌細胞表現型及びクローン性増殖の変化を評価し且つ特異的染色体転座についてＦＩＳＨ又はＴａｑＭａｎ  ＰＣＲによる細胞遺伝学の変化について評価するために、癌／腫瘍生検も受ける。試験治療の完了後に、患者は、４週間定期的に観察される。
【実施例１１】
【０２２１】
基質抑制療法
基質抑制療法（ＳＲＴ）が、ＭＰＳについて検証される。硫酸化の非特異的阻害剤、塩素酸ナトリウムが、このような検証のために本明細書において使用される。３０〜６０ｍＭの塩素酸ナトリウムは、ＰＡＰ（パラン硫酸生合成を含む全ての細胞硫酸化反応で使用されるパラン硫酸供与体）の合成を阻害する。塩素酸ナトリウムの存在下の細胞増殖は、抑制された硫酸化を伴ってヘパラン硫酸を産生する。図１４Ａ〜図１４Ｃは、ＭＰＳ  Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型の生体外モデルでのＧＡＧ蓄積の抑制を例証する。ある場合には、本明細書において使用される生体外ＭＰＳモデルは、ＭＰＳ患者由来の培養初代ヒト線維芽細胞におけるＧＡＧ断片の蓄積の測定に基づく。ある場合には、ＭＰＳ患者に蓄積するＧＡＧは、正常組織ＧＡＧよりもはるかに少なく、その還元末端のコアタンパク質を欠いている。これらの特徴に基づいて、ある場合に本明細書において使用される生体外ＭＰＳモデルは、ＧＡＧの還元末端を検出可能な標識で標識し、前記検出可能な標識を、前記標識を検出するのに適した装置（例えば、蛍光光度計を備えたＨＰＬＣ）を使用して分析する（すなわち、検出する及び／又は測定する）方法に基づいている。
【０２２２】
図１５Ａ〜図１５Ｄは、化合物１、５、７及び８それぞれによるヘパラン硫酸生合成の阻害を例証する。これらの化合物は、ヒトＭＰＳ  ＩＩＩＡ型線維芽細胞のＧＡＧ蓄積を抑制するために例証される。
【実施例１２】
【０２２３】
治療の方法
選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）療法の安全性及び／又は効果のヒト臨床試験
【０２２４】
目的：投与される選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の安全性及び薬物動態を調べること。
【０２２５】
試験設計：これは、第Ｉ相単一施設非盲検無作為用量漸増試験、次いでリソソーム蓄積症患者での第ＩＩ相試験である。患者は、試験に入る前に選択的ヘパラン硫酸阻害剤に曝されるべきではない。患者は、試験開始の２週間以内にそのリソソーム蓄積症について治療を受けていてはならない。患者は、先の治療に付随する全ての毒性から（等級０又は１まで）回復していなければならない。全ての被験者は、安全性について評価され、薬物動態分析用の血液試料採取は全て、予定通りに採取される。全ての試験は、施設の倫理審査委員会の承認と患者の同意を得て行われる。
【０２２６】
第Ｉ相：患者は、週に５日間連続して又は７日間、１日に４回、１日に３回、１日に２回、又は１日に１回、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の投与を受ける（例えば、静脈内、経口、腹腔内など）。選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の用量は、以下に概略を説明するような評価に基づいた毒性について維持されてもよいし又は変更されてもよい。治療は、許容されない毒性がない場合には２８日毎に繰り返される。患者３〜６人のコホートは、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の最大許容投与量（ＭＴＤ）が決定されるまで、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の漸増用量の投与を受ける。ＭＴＤは、患者３人のうち２人、又は６人のうち２人が用量制限毒性を経験する前の用量として定義される。投与量制限毒性は、アメリカ国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語（ＣＴＣＡＥ）基準バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義及び標準に従って決定される。
【０２２７】
第ＩＩ相：患者は、第Ｉ相で決定されたＭＴＤで第Ｉ相のように選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の投与を受ける。治療は、疾患の進行又は許容されない毒性がない場合には２〜６コースについて６週毎に繰り返す。試験療法の２コースの完了後に、完全寛解又は部分寛解を達成している患者は、追加の４コースを受けてもよい。６コースの試験療法の完了後に３ヶ月間以上の安定疾患を維持している患者は、最初の適格性基準を満たすことを条件として、疾患の進行の時点で追加の６コースの治療を受けてもよい。
【０２２８】
血液試料：連続血液を、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の投与の前後に静脈直接穿刺によって採取する。血清濃度の測定の用の静脈血試料（５〜１０ｍＬ）を、投与の約１０分前に並びに投与後のほぼ次の時間：１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に得る。各血清試料を、２つのアリコートに分ける。全ての血清試料を、−２０℃で保存する。血清試料は、ドライアイス上に載せて輸送する。
【０２２９】
薬物動態：患者は、治療を開始する前に並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に、薬物動態評価のための血漿／血清試料の採取を受ける。薬物動態パラメータを、デジタル・イクイップメント・コーポレーションのＶＡＸ８６００コンピュータ装置でＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新バージョンを使用してモデル非依存方法で算出する。以下の薬物動態パラメータ：最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、最大血清濃度間での時間（ｔｍａｘ）、線形台形規則を使用して算出される時間０から最終血液採取時間（ＡＵＣ０−７２）までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び排出速度定数から算出される最終排出半減期（ｔ１／２）を測定する。排出速度定数は、対数−直線濃度−時間プロットの最終直線領域の連続したデータポイントの線形回帰によって評価する。薬物動態パラメータの平均値、標準偏差（ＳＤ）、及び変動係数（ＣＶ）を、それぞれの治療について算出する。前記パラメータの平均値（保存製剤／非保存製剤）の比を算出する。
【０２３０】
患者の反応／尿試料採取：尿が、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の投与の前後に採取され、投与の約１０分前に並びに投与後のほぼ次の時間：１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、１４日目、２８日目、５６日目及び８４日目に、ＧＡＧ又はヘパラン硫酸濃度を決定するために得られる。ＧＡＧ又はヘパラン硫酸濃度の長期減少、上昇速度の低下、あるいは維持を調べるために、追加の試験をさらに使用してもよい。ＧＡＧ又はヘパラン硫酸濃度は、適当な方法で、例えばＧＡＧの還元末端を検出可能な標識で標識し、前記検出可能な標識を、前記標識を検出するのに適した装置（例えば、蛍光光度計を備えたＨＰＬＣ）を使用して分析する（すなわち、検出する及び／又は測定する）方法に基づいた方法で測定できる。
【実施例１３】
【０２３１】
治療の方法
選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）療法の安全性及び／又は効果のヒト臨床試験
【０２３２】
目的：投与される選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の安全性及び薬物動態を調べること。
【０２３３】
試験設計：これは、第Ｉ相単一施設非盲検無作為用量漸増試験、次いで高ヘパラン硫酸血症患者での第ＩＩ相試験である。患者は、試験に入る前に選択的ヘパラン硫酸阻害剤に曝されるべきではない。患者は、試験開始の２週間以内にその高ヘパラン硫酸血症について治療を受けていてはならない。患者は、先の治療に付随する全ての毒性から（等級０又は１まで）回復していなければならない。全ての被験者は、安全性について評価され、薬物動態分析用の血液採取は全て、予定通りに採取される。全ての試験は、施設の倫理審査委員会の承認と患者の同意を得て行われる。
【０２３４】
第Ｉ相：患者は、週に５日間連続して又は７日間、１日に４回、１日に３回、１日に２回、又は１日に１回、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の投与を受ける（例えば、静脈内、経口、腹腔内など）。選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の用量は、以下に概略を説明するような評価に基づいた毒性について維持されてもよいし又は変更されてもよい。治療は、許容されない毒性がない場合には２８日毎に繰り返される。患者３〜６人のコホートは、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の最大許容投与量（ＭＴＤ）が決定されるまで、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の漸増用量の投与を受ける。ＭＴＤは、患者３人のうち２人、又は６人のうち２人が用量制限毒性を経験する前の用量として定義される。投与量制限毒性は、アメリカ国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語（ＣＴＣＡＥ）基準バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義及び標準に従って決定される。
【０２３５】
第ＩＩ相：患者は、第Ｉ相で決定されたＭＴＤで第Ｉ相のように選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の投与を受ける。治療は、疾患の進行又は許容されない毒性がない場合には２〜６コースについて６週毎に繰り返す。試験療法の２コースの完了後に、完全寛解又は部分寛解を達成している患者は、追加の４コースを受けてもよい。６コースの試験療法の完了後に３ヶ月間以上の安定疾患を維持している患者は、最初の適格性基準を満たすことを条件として、疾患の進行の時点で追加の６コースの治療を受けてもよい。
【０２３６】
血液試料：連続血液を、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の投与の前後に静脈直接穿刺によって採取する。血清濃度の測定用の静脈血試料（５〜１０ｍＬ）を、投与の約１０分前に並びに投与後のほぼ次の時間：１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に得る。各血清試料を、２つのアリコートに分ける。全ての血清試料を、−２０℃で保存する。血清試料は、ドライアイス上に載せて輸送する。
【０２３７】
薬物動態：患者は、治療を開始する前に並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に、薬物動態評価のための血漿／血清試料の採取を受ける。薬物動態パラメータを、デジタル・イクイップメント・コーポレーションのＶＡＸ８６００コンピュータ装置でＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新バージョンを使用してモデル非依存方法で算出する。以下の薬物動態パラメータ：最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、最大血清濃度間での時間（ｔｍａｘ）、線形台形規則を使用して算出される時間０から最終血液採取時間（ＡＵＣ０−７２）までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び排出速度定数から算出される最終排出半減期（ｔ１／２）を測定する。排出速度定数は、対数−直線濃度−時間プロットの最終直線領域の連続したデータポイントの線形回帰によって評価する。薬物動態パラメータの平均値、標準偏差（ＳＤ）、及び変動係数（ＣＶ）を、それぞれの治療について算出する。前記パラメータの平均値（保存製剤／非保存製剤）の比を算出する。
【０２３８】
患者の反応／尿試料採取：尿が、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物、あるいはこれらの製薬学的に許容される塩）の投与の前後に採取され、投与の約１０分前に並びに投与後のほぼ次の時間：１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、１４日目、２８日目、５６日目及び８４日目に、ＧＡＧ又はヘパラン硫酸濃度を測定するために得られる。ＧＡＧ又はヘパラン硫酸濃度の長期減少、上昇速度の低下、あるいは維持を決定するために、追加の試験をさらに使用してもよい。ＧＡＧ又はヘパラン硫酸濃度は、適当な方法で、例えばＧＡＧの還元末端を検出可能な標識で標識し、前記検出可能な標識を、前記標識を検出するのに適した装置（例えば、蛍光光度計を備えたＨＰＬＣ）を使用して分析する（すなわち、検出する及び／又は測定する）方法に基づいた方法で測定できる。
【実施例１４】
【０２３９】
化合物９によって誘導されたヘパラン硫酸の構造の変化は、それがヘパラン硫酸の６−Ｏ硫酸化を阻害することを示唆している（図２１Ａ参照）。
【化１８】
2011526925.tif 000024
【０２４０】
化合物９を、ヒト卵巣癌モデルで抗癌活性について試験した。手短に言えば、５百万個のＳＫＯＶ３細胞を、マトリゲルと混合された１００μｌで、雌性ヌードマウスに皮下注射した。腫瘍を、０．１ｃｍ３まで増殖させ、次いでマウスを、４つの群（ビヒクル、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日）に無作為に割り当てた。それぞれの群は、上記に示した１日量を２回の腹腔内注射に分けて投与を受けた。ビヒクル単独は、製剤だけの投与を受けた。図２１Ｂに示すように、化合物は、試験した用量全てにおいて腫瘍増殖を阻止した。
【０２４１】
マウスを犠牲にした後で、その肝臓と腫瘍を、ヘパラン硫酸の構造の変化について分析した。処置動物に残っている小さな腫瘍に、変化は検出されなかった、しかし、ヘパラン硫酸生合成は、処置動物の肝臓で、用量に依存して変化していた。図２１Ｃ（図２１Ａと比べて）に見られるように、これらの変化は、化合物９で処理した培養ヒト細胞において観察された変化と同じである。
【実施例１５】
【０２４２】
卵巣癌モデル
選択的ヘパラン硫酸阻害剤を、ヒト卵巣癌モデルで抗癌活性について試験する。手短に言えば、５百万個のＳＫＯＶ３細胞を、マトリゲルと混合された１００μｌで、雌性ヌードマウスに皮下注射する。腫瘍を、０．１ｃｍ３まで増殖させ、次いでマウスを、４つの群（ビヒクル、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日）に無作為に割り当てる。それぞれの群は、上記に示した１日量を２回の腹腔内注射に分けて投与を受ける。ビヒクル単独は、製剤だけの投与を受ける。腫瘍増殖を、１日目、４日目、７日目、１０日目、１２日目、１４日目、１７日目、２０日目、２４日目及び２７日目に測定する。マウスを犠牲にした後で、その肝臓と腫瘍を、ヘパラン硫酸の構造の変化について分析する。
【実施例１６】
【０２４３】
膵臓癌モデル
選択的ヘパラン硫酸阻害剤を、ヒト膵臓癌モデルで抗癌活性について試験する。手短に言えば、５百万個のＰＡＮＣ−１又はＣＯＬＯ−３５７細胞を、マトリゲルと混合された１００μｌで、雌性ヌードマウスに皮下注射するた。腫瘍を、０．１ｃｍ３まで増殖させ、次いでマウスを、４つの群（ビヒクル、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日）に無作為に割り当てる。それぞれの群は、上記に示した１日量を２回の腹腔内注射に分けて投与を受ける。ビヒクル単独は、製剤だけの投与を受ける。腫瘍増殖を、１日目、４日目、７日目、１０日目、１２日目、１４日目、１７日目、２０日目、２４日目及び２７日目に測定する。マウスを犠牲にした後で、その肝臓と腫瘍を、ヘパラン硫酸の構造の変化について分析する。
【実施例１７】
【０２４４】
乳癌モデル
選択的ヘパラン硫酸阻害剤を、ヒト乳癌モデルで抗癌活性について試験する。手短に言えば、５百万個のＭＣＦ−７細胞を、マトリゲルと混合された１００μｌで、雌性ヌードマウスに皮下注射する。腫瘍を、０．１ｃｍ３まで増殖させ、次いでマウスを、４つの群（ビヒクル、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日）に無作為に割り当てる。それぞれの群は、上記に示した１日量を２回の腹腔内注射に分けて投与を受ける。ビヒクル単独は、製剤だけの投与を受ける。腫瘍増殖を、１日目、４日目、７日目、１０日目、１２日目、１４日目、１７日目、２０日目、２４日目及び２７日目に測定する。マウスを犠牲にした後で、その肝臓と腫瘍を、ヘパラン硫酸の構造の変化について分析する。
【実施例１８】
【０２４５】
肺癌モデル
選択的ヘパラン硫酸阻害剤を、ヒト肺癌モデルで抗癌活性について試験した。手短に言えば、５百万個の肺癌細胞株（例えば、Ｈ４６０、Ｈ２３、ＨＴＢ−５８、Ａ５４９、Ｈ４４１、又はＨ２１７０）を、マトリゲルと混合された１００μｌで、雌性ヌードマウスに皮下注射する。腫瘍を、０．１ｃｍ３まで増殖させ、次いでマウスを、４つの群（ビヒクル、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日）に無作為に割り当てる。それぞれの群は、上記に示した１日量を２回の腹腔内注射に分けて投与を受ける。ビヒクル単独は、製剤だけの投与を受ける。腫瘍増殖を、１日目、４日目、７日目、１０日目、１２日目、１４日目、１７日目、２０日目、２４日目及び２７日目に測定する。マウスを犠牲にした後で、その肝臓と腫瘍を、ヘパラン硫酸の構造の変化について分析する。
【実施例１９】
【０２４６】
大腸癌モデル
選択的ヘパラン硫酸阻害剤を、ヒト大腸癌モデルで抗癌活性について試験する。手短に言えば、５百万個のＨＴ−２９細胞を、マトリゲルと混合された１００μｌで、雌性ヌードマウスに皮下注射する。腫瘍を、０．１ｃｍ３まで増殖させ、次いでマウスを、４つの群（ビヒクル、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日）に無作為に割り当てる。それぞれの群は、上記に示した１日量を２回の腹腔内注射に分けて投与を受ける。ビヒクル単独は、製剤だけの投与を受ける。腫瘍増殖を、１日目、４日目、７日目、１０日目、１２日目、１４日目、１７日目、２０日目、２４日目及び２７日目に測定する。マウスを犠牲にした後で、その肝臓と腫瘍を、ヘパラン硫酸の構造の変化について分析する。
【実施例２０】
【０２４７】
前立腺癌モデル
選択的ヘパラン硫酸阻害剤を、ヒト前立腺癌モデルで抗癌活性について試験する。手短に言えば、前立腺細胞株（例えば、ＰＣ３又はＬＮＣａＰ）から５百万個の細胞を、マトリゲルと混合された１００μｌで、雌性ヌードマウスに皮下注射する。腫瘍を、０．１ｃｍ３まで増殖させ、次いでマウスを、４つの群（ビヒクル、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日）に無作為に割り当てる。それぞれの群は、上記に示した１日量を２回の腹腔内注射に分けて投与を受ける。ビヒクル単独は、製剤だけの投与を受ける。腫瘍増殖を、１日目、４日目、７日目、１０日目、１２日目、１４日目、１７日目、２０日目、２４日目及び２７日目に測定する。マウスを犠牲にした後で、その肝臓と腫瘍を、ヘパラン硫酸の構造の変化について分析する。
【実施例２１】
【０２４８】
卵巣癌の治療方法
選択的ヘパラン阻害剤療法（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の安全性及び／又は効果のヒト臨床試験
【０２４９】
目的：施用される選択的ヘパラン阻害剤療法（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の安全性及び薬物動態を調べること。
【０２５０】
試験設計：これは、第Ｉ相単一施設非盲検無作為用量漸増試験、次いで卵巣癌患者での第ＩＩ相試験である。患者は、試験に入る前に選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）に曝されるべきではない。患者は、試験開始の２週間以内にその癌について治療を受けていてはならない。治療は、化学療法、造血増殖因子、及び生物学的製剤療法、例えばモノクロナール抗体の使用を含む。例外は、ＷＢＣ＞３０×１０３／μＬを有する患者についてのヒドロキシ尿素の使用である。この期間は、大部分の抗白血病薬が比較的短い作用性であることから、ウォッシュアウトに適切であると思われる。患者は、先の治療に付随する全ての毒性（等級０又は１まで）から回復していなければならない。全ての被験者は、安全性について評価され、薬物動態分析用の血液採取は全て、予定通りに採取される。全ての試験は、施設の倫理審査委員会の承認と患者の同意を得て行われる。
【０２５１】
第Ｉ相：患者は、週に５日間連続して又は７日間、毎日、適当な方法（例えば、腹腔、静脈内、経口、直腸など）で選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与を受ける。選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の用量は、以下に概略を説明するような評価に基づいた毒性について維持されてもよいし又は変更されてもよい。治療は、許容されない毒性がない場合には２８日毎に繰り返される。患者３〜６人のコホートは、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の最大許容投与量（ＭＴＤ）が決定されるまで、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の漸増用量の投与を受ける。ＭＴＤは、患者３人のうち２人、又は６人のうち２人が用量制限毒性を経験する前の用量として定義される。投与量制限毒性は、アメリカ国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語（ＣＴＣＡＥ）基準バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義及び標準に従って決定される。
【０２５２】
第ＩＩ相：患者は、第Ｉ相で決定されたＭＴＤで第Ｉ相のように選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与を受ける。治療は、疾患の進行又は許容されない毒性がない場合には２〜６コースについて６週毎に繰り返す。試験療法の２コースの完了後に、完全寛解又は部分寛解を達成している患者は、追加の４コースを受けてもよい。６コースの試験療法の完了後に３ヶ月間以上の安定疾患を維持している患者は、最初の適格性基準を満たすことを条件として、疾患の進行の時点で追加の６コースの治療を受けてもよい。
【０２５３】
血液試料：連続血液を、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与の前後に静脈直接穿刺によって採取する。血清濃度の測定用の静脈血試料（５ｍＬ）を、投与の約１０分前に並びに投与後のほぼ次の時間：１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に得る。各血清試料を、２つのアリコートに分ける。全ての血清試料を、−２０℃で保存する。血清試料は、ドライアイス上に載せて輸送する。
【０２５４】
薬物動態：患者は、治療を開始する前に並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に、薬物動態評価のための血漿／血清試料の採取を受ける。薬物動態パラメータを、デジタル・イクイップメント・コーポレーションのＶＡＸ８６００コンピュータ装置でＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新バージョンを使用してモデル非依存方法で算出する。以下の薬物動態パラメータ：最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、最大血清濃度間での時間（ｔｍａｘ）、線形台形規則を使用して算出される時間０から最終血液採取時間（ＡＵＣ０−７２）までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び排出速度定数から算出される最終排出半減期（ｔ１／２）を測定する。排出速度定数は、対数−直線濃度−時間プロットの最終直線領域の連続したデータポイントの線形回帰によって評価する。薬物動態パラメータの平均値、標準偏差（ＳＤ）、及び変動係数（ＣＶ）を、それぞれの治療について算出する。前記パラメータの平均値（保存製剤／非保存製剤）の比を算出する。
【０２５５】
患者の反応：患者の反応は、Ｘ線、ＣＴスキャン及びＭＲＩによるイメージングによって評価し、イメージングは、試験の開始前と最初のサイクルの終わりに行い、追加のイメージングは、４週毎に又はその後のサイクルの終わりに行う。イメージング手法は、癌の種類及び可能性／有効性に基づいて選択され、同じイメージング手法が、同様の癌種について及び各患者の試験コース全体を通じて利用される。反応速度は、ＲＥＣＩＳＴ基準（Ｔｈｅｒａｓｓｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、２０００  Ｆｅｂ  ２、９２（３）：２０５−１６、ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）を使用して決定される。患者はまた、フローサイトメトリ、ウェスタンブロッティング及びＩＨＣによって前駆癌細胞表現型及びクローン性増殖の変化を評価し且つ特異的染色体転座についてＦＩＳＨ又はＴａｑＭａｎ  ＰＣＲによる細胞遺伝学の変化について評価するために、癌／腫瘍生検も受ける。試験治療の完了後に、患者は、４週間定期的に観察される。
【実施例２２】
【０２５６】
膵臓癌の治療方法
選択的ヘパラン阻害剤療法（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の安全性及び／又は効果のヒト臨床試験
【０２５７】
目的：施用される選択的ヘパラン阻害剤療法（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の安全性及び薬物動態を決定すること。
【０２５８】
試験設計：これは、第Ｉ相単一施設非盲検無作為用量漸増試験、次いで膵臓癌患者での第ＩＩ相試験である。患者は、試験に入る前に選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）に曝されるべきではない。患者は、試験開始の２週間以内にその癌について治療を受けていてはならない。治療は、化学療法、造血増殖因子、及び生物学的製剤療法、例えばモノクロナール抗体の使用を含む。例外は、ＷＢＣ＞３０×１０３／μＬを有する患者についてのヒドロキシ尿素の使用である。この期間は、大部分の抗白血病薬が比較的短い作用性であることから、ウォッシュアウトに適切であると思われる。患者は、先の治療に付随する全ての毒性（等級０又は１まで）から回復していなければならない。全ての被験者は、安全性について評価され、薬物動態分析用の血液採取は全て、予定通りに採取される。全ての試験は、施設の倫理審査委員会の承認と患者の同意を得て行われる。
【０２５９】
第Ｉ相：患者は、週に５日間連続して又は７日間、毎日、適当な方法（例えば、腹腔、静脈内、経口、直腸など）で選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与を受ける。選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の用量は、以下に概略を説明するような評価に基づいた毒性について維持されてもよいし又は変更されてもよい。治療は、許容されない毒性がない場合には２８日毎に繰り返される。患者３〜６人のコホートは、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の最大許容投与量（ＭＴＤ）が決定されるまで、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の漸増用量の投与を受ける。ＭＴＤは、患者３人のうち２人、又は６人のうち２人が用量制限毒性を経験する前の用量として定義される。投与量制限毒性は、アメリカ国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語（ＣＴＣＡＥ）基準バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義及び標準に従って決定される。
【０２６０】
第ＩＩ相：患者は、第Ｉ相で決定されたＭＴＤで第Ｉ相のように選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与を受ける。治療は、疾患の進行又は許容されない毒性がない場合には２〜６コースについて６週毎に繰り返す。試験療法の２コースの完了後に、完全寛解又は部分寛解を達成している患者は、追加の４コースを受けてもよい。６コースの試験療法の完了後に３ヶ月間以上の安定疾患を維持している患者は、最初の適格性基準を満たすことを条件として、疾患の進行の時点で追加の６コースの治療を受けてもよい。
【０２６１】
血液試料：連続血液を、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与の前後に静脈直接穿刺によって採取する。血清濃度の測定用の静脈血試料（５ｍＬ）を、投与の約１０分前に並びに投与後のほぼ次の時間：１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に得る。各血清試料を、２つのアリコートに分ける。全ての血清試料を、−２０℃で保存する。血清試料は、ドライアイス上に載せて輸送する。
【０２６２】
薬物動態：患者は、治療を開始する前に並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に、薬物動態評価のための血漿／血清試料の採取を受ける。薬物動態パラメータを、デジタル・イクイップメント・コーポレーションのＶＡＸ８６００コンピュータ装置でＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新バージョンを使用してモデル非依存方法で算出する。以下の薬物動態パラメータ：最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、最大血清濃度間での時間（ｔｍａｘ）、線形台形規則を使用して算出される時間０から最終血液採取時間（ＡＵＣ０−７２）までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び排出速度定数から算出される最終排出半減期（ｔ１／２）を測定する。排出速度定数は、対数−直線濃度−時間プロットの最終直線領域の連続したデータポイントの線形回帰によって評価する。薬物動態パラメータの平均値、標準偏差（ＳＤ）、及び変動係数（ＣＶ）を、それぞれの治療について算出する。前記パラメータの平均値（保存製剤／非保存製剤）の比を算出する。
【０２６３】
患者の反応：患者の反応は、Ｘ線、ＣＴスキャン及びＭＲＩによるイメージングによって評価し、イメージングは、試験の開始前と最初のサイクルの終わりに行い、追加のイメージングは、４週毎に又はその後のサイクルの終わりに行う。イメージング手法は、癌の種類及び可能性／有効性に基づいて選択され、同じイメージング手法が、同様の癌種について及び各患者の試験コース全体を通じて利用される。反応速度は、ＲＥＣＩＳＴ基準（Ｔｈｅｒａｓｓｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２０００  Ｆｅｂ  ２、９２（３）：２０５−１６、ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）を使用して決定される。患者はまた、フローサイトメトリ、ウェスタンブロッティング及びＩＨＣによって前駆癌細胞表現型及びクローン性増殖の変化を評価し且つ特異的染色体転座についてＦＩＳＨ又はＴａｑＭａｎ  ＰＣＲによる細胞遺伝学の変化について評価するために、癌／腫瘍生検も受ける。試験治療の完了後に、患者は、４週間定期的に観察される。
【実施例２３】
【０２６４】
乳癌の治療方法
選択的ヘパラン阻害剤療法（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の安全性及び／又は効果のヒト臨床試験
【０２６５】
目的：施用される選択的ヘパラン阻害剤療法（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の安全性及び薬物動態を調べること。
【０２６６】
試験設計：これは、第Ｉ相単一施設非盲検無作為用量漸増試験、次いで乳癌患者での第ＩＩ相試験である。患者は、試験に入る前に選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）に曝されるべきではない。患者は、試験開始の２週間以内にその癌について治療を受けていてはならない。治療は、化学療法、造血増殖因子、及び生物学的製剤療法、例えばモノクロナール抗体の使用を含む。例外は、ＷＢＣ＞３０×１０３／μＬを有する患者についてのヒドロキシ尿素の使用である。この期間は、大部分の抗白血病薬が比較的短い作用性であることから、ウォッシュアウトに適切であると思われる。患者は、先の治療に付随する全ての毒性（等級０又は１まで）から回復していなければならない。全ての被験者は、安全性について評価され、薬物動態分析用の血液採取は全て、予定通りに採取される。全ての試験は、施設の倫理審査委員会の承認と患者の同意を得て行われる。
【０２６７】
第Ｉ相：患者は、週に５日間連続して又は７日間、毎日、適当な方法（例えば、腹腔、静脈内、経口、直腸など）で選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与を受ける。選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の用量は、以下に概略を説明するような評価に基づいた毒性について維持されてもよいし又は変更されてもよい。治療は、許容されない毒性がない場合には２８日毎に繰り返される。患者３〜６人のコホートは、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の最大許容投与量（ＭＴＤ）が決定されるまで、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の漸増用量の投与を受ける。ＭＴＤは、患者３人のうち２人、又は６人のうち２人が用量制限毒性を経験する前の用量として定義される。投与量制限毒性は、アメリカ国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語（ＣＴＣＡＥ）基準バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義及び標準に従って決定される。
【０２６８】
第ＩＩ相：患者は、第Ｉ相で決定されたＭＴＤで第Ｉ相のように選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与を受ける。治療は、疾患の進行又は許容されない毒性がない場合には２〜６コースについて６週毎に繰り返す。試験療法の２コースの完了後に、完全寛解又は部分寛解を達成している患者は、追加の４コースを受けてもよい。６コースの試験療法の完了後に３ヶ月間以上の安定疾患を維持している患者は、最初の適格性基準を満たすことを条件として、疾患の進行の時点で追加の６コースの治療を受けてもよい。
【０２６９】
血液試料：連続血液を、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与の前後に静脈直接穿刺によって採取する。血清濃度の測定用の静脈血試料（５ｍＬ）を、投与の約１０分前に並びに投与後のほぼ次の時間：１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に得る。各血清試料を、２つのアリコートに分ける。全ての血清試料を、−２０℃で保存する。血清試料は、ドライアイス上に載せて輸送する。
【０２７０】
薬物動態：患者は、治療を開始する前に並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に、薬物動態評価のための血漿／血清試料の採取を受ける。薬物動態パラメータを、デジタル・イクイップメント・コーポレーションのＶＡＸ８６００コンピュータ装置でＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新バージョンを使用してモデル非依存方法で算出する。以下の薬物動態パラメータ：最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、最大血清濃度間での時間（ｔｍａｘ）、線形台形規則を使用して算出される時間０から最終血液採取時間（ＡＵＣ０−７２）までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び排出速度定数から算出される最終排出半減期（ｔ１／２）を測定する。排出速度定数は、対数−直線濃度−時間プロットの最終直線領域の連続したデータポイントの線形回帰によって評価する。薬物動態パラメータの平均値、標準偏差（ＳＤ）、及び変動係数（ＣＶ）を、それぞれの治療について算出する。前記パラメータの平均値（保存製剤／非保存製剤）の比を算出する。
【０２７１】
患者の反応：患者の反応は、Ｘ線、ＣＴスキャン及びＭＲＩによるイメージングによって評価し、イメージングは、試験の開始前と最初のサイクルの終わりに行い、追加のイメージングは、４週毎に又はその後のサイクルの終わりに行う。イメージング手法は、癌の種類及び可能性／有効性に基づいて選択され、同じイメージング手法が、同様の癌種について及び各患者の試験コース全体を通じて利用される。反応速度は、ＲＥＣＩＳＴ基準（Ｔｈｅｒａｓｓｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、２０００  Ｆｅｂ  ２、９２（３）：２０５−１６、ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）を使用して決定される。患者はまた、フローサイトメトリ、ウェスタンブロッティング及びＩＨＣによって前駆癌細胞表現型及びクローン性増殖の変化を評価し且つ特異的染色体転座についてＦＩＳＨ又はＴａｑＭａｎ  ＰＣＲによる細胞遺伝学の変化について評価するために、癌／腫瘍生検も受ける。試験治療の完了後に、患者は、４週間定期的に観察される。
【実施例２４】
【０２７２】
肺癌の治療方法
選択的ヘパラン阻害剤療法（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の安全性及び／又は効果のヒト臨床試験
【０２７３】
目的：施用される選択的ヘパラン阻害剤療法（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の安全性及び薬物動態を調べること。
【０２７４】
試験設計：これは、第Ｉ相単一施設非盲検無作為用量漸増試験、次いで肺癌患者での第ＩＩ相試験である。患者は、試験に入る前に選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）に曝されるべきではない。患者は、試験開始の２週間以内にその癌について治療を受けていてはならない。治療は、化学療法、造血増殖因子、及び生物学的製剤療法、例えばモノクロナール抗体の使用を含む。例外は、ＷＢＣ＞３０×１０３／μＬを有する患者についてのヒドロキシ尿素の使用である。この期間は、大部分の抗白血病薬が比較的短い作用性であることから、ウォッシュアウトに適切であると思われる。患者は、先の治療に付随する全ての毒性（等級０又は１まで）から回復していなければならない。全ての被験者は、安全性について評価され、薬物動態分析のための全ての血液採取は、予定通りに採取される。全ての試験は、施設の倫理審査委員会の承認と患者の同意を得て行われる。
【０２７５】
第Ｉ相：患者は、週に５日間連続して又は７日間、毎日、適当な方法（例えば、腹腔、静脈内、経口、直腸など）で選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与を受ける。選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の用量は、以下に概略を説明するような評価に基づいた毒性について維持されてもよいし又は変更されてもよい。治療は、許容されない毒性がない場合には２８日毎に繰り返される。患者３〜６人のコホートは、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の最大許容投与量（ＭＴＤ）が決定されるまで、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の漸増用量の投与を受ける。ＭＴＤは、患者３人のうち２人、又は６人のうち２人が用量制限毒性を経験する前の用量として定義される。投与量制限毒性は、アメリカ国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語（ＣＴＣＡＥ）基準バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義及び標準に従って決定される。
【０２７６】
第ＩＩ相：患者は、第Ｉ相で決定されたＭＴＤで第Ｉ相のように選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与を受ける。治療は、疾患の進行又は許容されない毒性がない場合には２〜６コースについて６週毎に繰り返す。試験療法の２コースの完了後に、完全寛解又は部分寛解を達成している患者は、追加の４コースを受けてもよい。６コースの試験療法の完了後に３ヶ月間以上の安定疾患を維持している患者は、最初の適格性基準を満たすことを条件として、疾患の進行の時点で追加の６コースの治療を受けてもよい。
【０２７７】
血液試料：連続血液を、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与の前後に静脈直接穿刺によって採取する。血清濃度の測定用の静脈血試料（５ｍＬ）を、投与の約１０分前に並びに投与後のほぼ次の時間：１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に得る。各血清試料を、２つのアリコートに分ける。全ての血清試料を、−２０℃で保存する。血清試料は、ドライアイス上に載せて輸送する。
【０２７８】
薬物動態：患者は、治療を開始する前に並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に、薬物動態評価のための血漿／血清試料の採取を受ける。薬物動態パラメータを、デジタル・イクイップメント・コーポレーション（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のＶＡＸ８６００コンピュータ装置でＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新バージョンを使用してモデル非依存方法で算出する。以下の薬物動態パラメータ：最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、最大血清濃度間での時間（ｔｍａｘ）、線形台形規則を使用して算出される時間０から最終血液採取時間（ＡＵＣ０−７２）までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び排出速度定数から算出される最終排出半減期（ｔ１／２）を測定する。排出速度定数は、対数−直線濃度−時間プロットの最終直線領域の連続したデータポイントの線形回帰によって評価する。薬物動態パラメータの平均値、標準偏差（ＳＤ）、及び変動係数（ＣＶ）を、それぞれの治療について算出する。前記パラメータの平均値（保存製剤／非保存製剤）の比を算出する。
【０２７９】
患者の反応：患者の反応は、Ｘ線、ＣＴスキャン及びＭＲＩによるイメージングによって評価し、イメージングは、試験の開始前と最初のサイクルの終わりに行い、追加のイメージングは、４週毎に又はその後のサイクルの終わりに行う。イメージング手法は、癌の種類及び可能性／有効性に基づいて選択され、同じイメージング手法が、同様の癌種について及び各患者の試験コース全体を通じて利用される。反応速度は、ＲＥＣＩＳＴ基準（Ｔｈｅｒａｓｓｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、２０００  Ｆｅｂ  ２、９２（３）：２０５−１６、ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）を使用して決定される。患者はまた、フローサイトメトリ、ウェスタンブロッティング及びＩＨＣによって前駆癌細胞表現型及びクローン性増殖の変化を評価し且つ特異的染色体転座についてＦＩＳＨ又はＴａｑＭａｎ  ＰＣＲによる細胞遺伝学の変化について評価するために、癌／腫瘍生検も受ける。試験治療の完了後に、患者は、４週間定期的に観察される。
【実施例２５】
【０２８０】
結腸癌の治療方法
選択的ヘパラン阻害剤療法（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の安全性及び／又は効果のヒト臨床試験
【０２８１】
目的：施用される選択的ヘパラン阻害剤療法（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の安全性及び薬物動態を調べること。
【０２８２】
試験設計：これは、第Ｉ相単一施設非盲検無作為用量漸増試験、次いで結腸癌患者での第ＩＩ相試験である。患者は、試験に入る前に選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）に曝されるべきではない。患者は、試験開始の２週間以内にその癌について治療を受けていてはならない。治療は、化学療法、造血増殖因子、及び生物学的製剤療法、例えばモノクロナール抗体の使用を含む。例外は、ＷＢＣ＞３０×１０３／μＬを有する患者についてのヒドロキシ尿素の使用である。この期間は、大部分の抗白血病薬が比較的短い作用性であることから、ウォッシュアウトに適切であると思われる。患者は、先の治療に付随する全ての毒性（等級０又は１まで）から回復していなければならない。全ての被験者は、安全性について評価され、薬物動態分析用の血液採取は全て、予定通りに採取される。全ての試験は、施設の倫理審査委員会の承認と患者の同意を得て行われる。
【０２８３】
第Ｉ相：患者は、週に５日間連続して又は７日間、毎日、適当な方法（例えば、腹腔、静脈内、経口、直腸など）で選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与を受ける。選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の用量は、以下に概略を説明するような評価に基づいた毒性について維持されてもよいし又は変更されてもよい。治療は、許容されない毒性がない場合には２８日毎に繰り返される。患者３〜６人のコホートは、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の最大許容投与量（ＭＴＤ）が決定されるまで、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の漸増用量の投与を受ける。ＭＴＤは、患者３人のうち２人、又は６人のうち２人が用量制限毒性を経験する前の用量として定義される。投与量制限毒性は、アメリカ国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語（ＣＴＣＡＥ）基準バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義及び標準に従って決定される。
【０２８４】
第ＩＩ相：患者は、第Ｉ相で決定されたＭＴＤで第Ｉ相のように選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与を受ける。治療は、疾患の進行又は許容されない毒性がない場合には２〜６コースについて６週毎に繰り返す。試験療法の２コースの完了後に、完全寛解又は部分寛解を達成している患者は、追加の４コースを受けてもよい。６コースの試験療法の完了後に３ヶ月間以上の安定疾患を維持している患者は、最初の適格性基準を満たすことを条件として、疾患の進行の時点で追加の６コースの治療を受けてもよい。
【０２８５】
血液試料：連続血液を、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与の前後に静脈直接穿刺によって採取する。血清濃度の測定用の静脈血試料（５ｍＬ）を、投与の約１０分前に並びに投与後のほぼ次の時間：１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に得る。各血清試料を、２つのアリコートに分ける。全ての血清試料を、−２０℃で保存する。血清試料は、ドライアイス上に載せて輸送する。
【０２８６】
薬物動態：患者は、治療を開始する前に並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に、薬物動態評価のための血漿／血清試料の採取を受ける。薬物動態パラメータを、デジタル・イクイップメント・コーポレーションのＶＡＸ８６００コンピュータ装置でＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新バージョンを使用してモデル非依存方法で算出する。以下の薬物動態パラメータ：最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、最大血清濃度間での時間（ｔｍａｘ）、線形台形規則を使用して算出される時間０から最終血液採取時間（ＡＵＣ０−７２）までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び排出速度定数から算出される最終排出半減期（ｔ１／２）を測定する。排出速度定数は、対数−直線濃度−時間プロットの最終直線領域の連続したデータポイントの線形回帰によって評価する。薬物動態パラメータの平均値、標準偏差（ＳＤ）、及び変動係数（ＣＶ）を、それぞれの治療について算出する。前記パラメータの平均値（保存製剤／非保存製剤）の比を算出する。
【０２８７】
患者の反応：患者の反応は、Ｘ線、ＣＴスキャン及びＭＲＩによるイメージングによって評価し、イメージングは、試験の開始前と最初のサイクルの終わりに行い、追加のイメージングは、４週毎に又はその後のサイクルの終わりに行う。イメージング手法は、癌の種類及び可能性／有効性に基づいて選択され、同じイメージング手法が、同様の癌種について及び各患者の試験コース全体を通じて利用される。反応速度は、ＲＥＣＩＳＴ基準（Ｔｈｅｒａｓｓｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、２０００  Ｆｅｂ  ２、９２（３）：２０５−１６、ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）を使用して決定される。患者はまた、フローサイトメトリ、ウェスタンブロッティング及びＩＨＣによって前駆癌細胞表現型及びクローン性増殖の変化を評価し且つ特異的染色体転座についてＦＩＳＨ又はＴａｑＭａｎ  ＰＣＲによる細胞遺伝学の変化について評価するために、癌／腫瘍生検も受ける。試験治療の完了後に、患者は、４週間定期的に観察される。
【実施例２６】
【０２８８】
前立腺癌の治療方法
選択的ヘパラン阻害剤療法（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の安全性及び／又は効果のヒト臨床試験
【０２８９】
目的：施用される選択的ヘパラン阻害剤療法（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の安全性及び薬物動態を調べること。
【０２９０】
試験設計：これは、第Ｉ相単一施設非盲検無作為用量漸増試験、次いで前立腺癌患者での第ＩＩ相試験である。患者は、試験に入る前に選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）に曝されるべきではない。患者は、試験開始の２週間以内にその癌について治療を受けていてはならない。治療は、化学療法、造血増殖因子、及び生物学的製剤療法、例えばモノクロナール抗体の使用を含む。例外は、ＷＢＣ＞３０×１０３／μＬを有する患者についてのヒドロキシ尿素の使用である。この期間は、大部分の抗白血病薬が比較的短い作用性であることから、ウォッシュアウトに適切であると思われる。患者は、先の治療に付随する全ての毒性（等級０又は１まで）から回復していなければならない。全ての被験者は、安全性について評価され、薬物動態分析用の血液採取は全て、予定通りに採取される。全ての試験は、施設の倫理審査委員会の承認と患者の同意を得て行われる。
【０２９１】
第Ｉ相：患者は、週に５日間連続して又は７日間、毎日、適当な方法（例えば、腹腔、静脈内、経口、直腸など）で選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与を受ける。選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の用量は、以下に概略を説明するような評価に基づいた毒性について維持されてもよいし又は変更されてもよい。治療は、許容されない毒性がない場合には２８日毎に繰り返される。患者３〜６人のコホートは、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の最大許容投与量（ＭＴＤ）が決定されるまで、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の漸増用量の投与を受ける。ＭＴＤは、患者３人のうち２人、又は６人のうち２人が用量制限毒性を経験する前の用量として定義される。投与量制限毒性は、アメリカ国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語（ＣＴＣＡＥ）基準バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義及び標準に従って決定される。
【０２９２】
第ＩＩ相：患者は、第Ｉ相で決定されたＭＴＤで第Ｉ相のように選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物）の投与を受ける。治療は、疾患の進行又は許容されない毒性がない場合には２〜６コースについて６週毎に繰り返す。試験療法の２コースの完了後に、完全寛解又は部分寛解を達成している患者は、追加の４コースを受けてもよい。６コースの試験療法の完了後に３ヶ月間以上の安定疾患を維持している患者は、最初の適格性基準を満たすことを条件として、疾患の進行の時点で追加の６コースの治療を受けてもよい。
【０２９３】
血液試料：連続血液を、選択的ヘパラン阻害剤（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ又は図２の化合物を用いる）の投与の前後に静脈直接穿刺によって採取する。血清濃度の測定用の静脈血試料（５ｍＬ）を、投与の約１０分前に並びに投与後のほぼ次の時間：１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に得る。各血清試料を、２つのアリコートに分ける。全ての血清試料を、−２０℃で保存する。血清試料は、ドライアイス上に載せて輸送する。
【０２９４】
薬物動態：患者は、治療を開始する前に並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に、薬物動態評価のための血漿／血清試料の採取を受ける。薬物動態パラメータを、デジタル・イクイップメント・コーポレーションのＶＡＸ８６００コンピュータ装置でＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新バージョンを使用してモデル非依存方法で算出する。以下の薬物動態パラメータ：最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、最大血清濃度間での時間（ｔｍａｘ）、線形台形規則を使用して算出される時間０から最終血液採取時間（ＡＵＣ０−７２）までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び排出速度定数から算出される最終排出半減期（ｔ１／２）を測定する。排出速度定数は、対数−直線濃度−時間プロットの最終直線領域の連続したデータポイントの線形回帰によって評価する。薬物動態パラメータの平均値、標準偏差（ＳＤ）、及び変動係数（ＣＶ）を、それぞれの治療について算出する。前記パラメータの平均値（保存製剤／非保存製剤）の比を算出する。
【０２９５】
患者の反応：患者の反応は、Ｘ線、ＣＴスキャン及びＭＲＩによるイメージングによって評価し、イメージングは、試験の開始前と最初のサイクルの終わりに行い、追加のイメージングは、４週毎に又はその後のサイクルの終わりに行う。イメージング手法は、癌の種類及び可能性／有効性に基づいて選択され、同じイメージング手法が、同様の癌種について及び各患者の試験コース全体を通じて利用される。反応速度は、ＲＥＣＩＳＴ基準（Ｔｈｅｒａｓｓｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、２０００  Ｆｅｂ  ２、９２（３）：２０５−１６、ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）を使用して決定される。患者はまた、フローサイトメトリ、ウェスタンブロッティング及びＩＨＣによって前駆癌細胞表現型及びクローン性増殖の変化を評価し且つ特異的染色体転座についてＦＩＳＨ又はＴａｑＭａｎ  ＰＣＲによる細胞遺伝学の変化について評価するために、癌／腫瘍生検も受ける。試験治療の完了後に、患者は、４週間定期的に観察される。
【図１】
2011526925.tif 000028
【図２Ａ】
2011526925.tif 000029
【図２Ｂ】
2011526925.tif 000030
【図２Ｃ】
2011526925.tif 000031
【図２Ｄ】
2011526925.tif 000032
【図２Ｅ】
2011526925.tif 000033
【図２Ｆ】
2011526925.tif 000034
【図２Ｇ】
2011526925.tif 000035
【図２Ｈ】
2011526925.tif 000036
【図２Ｉ】
2011526925.tif 000037
【図２Ｊ】
2011526925.tif 000038
【図２Ｋ】
2011526925.tif 000039
【図２Ｌ】
2011526925.tif 000040
【図２Ｍ】
2011526925.tif 000041
【図２Ｎ】
2011526925.tif 000042
【図２Ｏ】
2011526925.tif 000043
【図２Ｐ】
2011526925.tif 000044
【図２Ｑ】
2011526925.tif 000045
【図２Ｒ】
2011526925.tif 000046
【図３】
2011526925.tif 000047
【図４】
2011526925.tif 000048
【図５】
2011526925.tif 000049
【図６】
2011526925.tif 000050
【図７】
2011526925.tif 000051
【図８】
2011526925.tif 000052
【図９】
2011526925.tif 000053
【図１０】
2011526925.tif 000054
【図１１】
2011526925.tif 000055
【図１２】
2011526925.tif 000056
【図１３】
2011526925.tif 000057
【図１４】
2011526925.tif 000058
【図１５】
2011526925.tif 000059
【図１６Ａ−Ｂ】
2011526925.tif 000060
【図１６Ｃ−Ｄ】
2011526925.tif 000061
【図１７】
2011526925.tif 000062
【図１８】
2011526925.tif 000063
【図１９】
2011526925.tif 000064
【図２０】
2011526925.tif 000065
【図２１Ａ−Ｂ】
2011526925.tif 000066
【図２１Ｃ】
2011526925.tif 000067
【手続補正書】
【提出日】平成23年5月20日(2011.5.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞利用性を有し、1000g/molより少ない分子量を有する非糖質の有機化合物である、ヘパラン硫酸生合成の選択的調節剤により、コアタンパク質上のヘパラン硫酸の構造を変化させるための製剤。
【請求項２】
前記ヘパラン硫酸生合成の調節剤が、ヘパランのグリコシル化を調節する、請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
前記ヘパラン硫酸生合成の調節剤が、ヘパランのエピマー化を調節する、請求項1に記載の製剤。
【請求項４】
前記ヘパラン硫酸生合成の調節剤が、ヘパランの硫酸化を調節する、請求項1に記載の製剤。
【請求項５】
前記ヘパラン硫酸の選択的調節剤が、6−Ｏ硫酸化の調節剤である、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記ヘパラン硫酸の選択的調節剤が、２−Ｏ硫酸化の調節剤である、請求項４に記載の製剤。
【請求項７】
前記ヘパラン硫酸の選択的調節剤が、Ｎ−硫酸化の調節剤である、請求項４に記載の製剤。
【請求項８】
前記ヘパラン硫酸の選択的調節剤が、３−Ｏ硫酸化の調節剤である、請求項４に記載の製剤。
【請求項９】
前記ヘパラン硫酸生合成の調節剤が、ヘパラン硫酸の2−Ｏ硫酸化の量を、内因性のヘパラン硫酸と比較して少なくとも１０％減少させる、請求項1に記載の製剤。
【請求項１０】
前記ヘパラン硫酸生合成の調節剤が、ヘパラン硫酸の６−Ｏ硫酸化の量を、内因性のヘパラン硫酸と比較して少なくとも１０％減少させる、請求項1に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ヘパラン硫酸生合成の調節剤が、ヘパラン硫酸のＮ−硫酸化の量を、内因性のヘパラン硫酸と比較して少なくとも１０％減少させる、請求項1に記載の製剤。
【請求項１２】
前記ヘパラン硫酸生合成の調節剤が、ヘパラン硫酸の分子鎖長を少なくとも10％減少させる、請求項1に記載の製剤。
【請求項１３】
前記ヘパラン硫酸生合成の調節剤が、ヘパラン硫酸の増殖因子との結合を阻害する、請求項1に記載の製剤。
【請求項１４】
前記ヘパラン硫酸生合成の調節剤が、癌、糖尿病性失明、加齢黄斑変性症、関節リウマチ、又は乾癬により、随意に形成された望ましくない血管新生の治療に用いられる、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記ヘパラン硫酸生合成の調節剤が、冠動脈疾患、脳卒中、又は創傷治癒の遅延により、随意に形成された不十分な血管新生の治療に用いられる、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
前記ヘパラン硫酸生合成の調節剤が、癌の治療に用いられる、請求項1に記載の製剤。
【請求項１７】
前記ヘパラン硫酸生合成の調節剤が、ヘパラン硫酸の機能又は蓄積によって調節された疾患の治療に用いられる、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
前記ヘパラン硫酸の機能又は蓄積によって調節された疾患が、リソソーム蓄積症、高ヘパラン硫酸症、アルツハイマー病、関節リウマチ、糖尿病である、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
前記リソソーム蓄積症がムコ多糖症である、請求項18に記載の製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
特定の実施形態において、細胞は、ヘパラン硫酸が介在する疾患と診断された個体（例えば、ヒト）に存在する。ある場合には、ヘパラン硫酸が介在する疾患は、癌、腫瘍、望まれていない血管新生（例えば、癌、糖尿病性失明、加齢関連黄斑変性症、関節リウマチ、又は乾癬に付随する）、不十分な血管新生（例えば、冠動脈疾患、発作（脳卒中、stroke）、又は創傷治癒の遅延に付随する）、ムコ多糖症、アミロイド症、脊髄損傷、高トリグリセリド血症、炎症、外傷などである。幾つかの実施形態において、細胞は、癌と診断されたヒトに存在する。特定の実施形態において、細胞は、異常な血管新生及び／又は望まれていない血管新生と診断された個体（例えば、ヒト）に存在する。幾つかの実施形態において、細胞は、リソソーム蓄積症（例えば、ムコ多糖症（ＭＰＳ））と診断された個体（例えば、ヒト）に存在する。具体的な実施形態において、前記個体は、ＭＰＳ  Ｉ型、ＭＰＳ  ＩＩ型又はＭＰＳ  ＩＩＩ型と診断される。幾つかの具体的な実施形態において、前記個体は、ＭＰＳ  Ｉ型と診断される。幾つかの具体的な実施形態において、前記個体は、ＭＰＳ  ＩＩ型と診断される。幾つかの具体的な実施形態において、前記個体は、ＭＰＳ  ＩＩＩ型と診断される。幾つかの実施形態において、前記細胞は、アミロイド症、脊髄損傷、高トリグリセリド血症、炎症などと診断された個体（例えば、ヒト）に存在する。
【国際調査報告】
2011526925.tif 000068
2011526925.tif 000069
2011526925.tif 000070
2011526925.tif 000071