(57)【要約】  本発明は、親水性ポリイソシアネートプレポリマーをベースとする、重大な出血を停止（止血）および漏出を封止するための新規な急速硬化性接着剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）Ａ１）脂肪族イソシアネート、および
Ａ２）≧４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量および２〜６の平均ＯＨ官能価を有するポリオール
から得られるイソシアネート官能性プレポリマー、
Ｂ）Ｂ１）一般式（Ｉ）：
【化１】
2011527915.tif 000004
〔式中、Ｘは、ｎ官能性アミンの第一級アミノ基を除去することによって得られるｎ価の有機基であり、
Ｒ１およびＲ２は、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった有機基であり、および
ｎは、少なくとも２の整数である〕
で示されるアミノ官能性アスパラギン酸エステル、および必要に応じて、
Ｂ２）ＤＩＮ５３０１９について２３℃で計測された１０〜６０００ｍＰａｓの範囲の粘度を有する有機フィラー
を含む硬化性成分、および
Ｃ）必要に応じて、成分Ａ）のために規定されたイソシアネート官能性プレポリマーと、成分Ｂ１）によるアスパラギン酸エステルおよび／または成分Ｂ２）による有機フィラーとの反応生成物
を含む処方物の、血液または組織液の損失を停止するため、または細胞組織中における漏出を封止するための使用。
【請求項２】
Ａ）Ａ１）脂肪族イソシアネート、および
Ａ２）≧４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量および２〜６の平均ＯＨ官能価を有するポリオール
から得られるイソシアネート官能性プレポリマー、
Ｂ）Ｂ１）一般式（Ｉ）：
【化２】
2011527915.tif 000005
〔式中、Ｘは、ｎ官能性アミンの第一級アミノ基を除去することによって得られるｎ価の有機基であり、
Ｒ１およびＲ２は、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった有機基であり、および
ｎは、少なくとも２の整数である〕
で示されるアミノ官能性アスパラギン酸エステル、および必要に応じて、
Ｂ２）ＤＩＮ５３０１９について２３℃で計測された１０〜６０００ｍＰａｓの範囲の粘度を有する有機フィラー
を含む硬化性成分、および
Ｃ）必要に応じて、成分Ａ）のために規定されたイソシアネート官能性プレポリマーと、成分Ｂ１）によるアスパラギン酸エステルおよび／または成分Ｂ２）による有機フィラーとの反応生成物
を含む処方物を、細胞組織に適用し、次いで該処方物を硬化することによる、血液の損失を停止（止血）または組織液の損失を停止する、または細胞組織中における漏出を封止するための方法。
【請求項３】
Ａ）Ａ１）脂肪族イソシアネート、および
Ａ２）≧４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量および２〜６の平均ＯＨ官能価を有するポリオール
から得られるイソシアネート官能性プレポリマー、
Ｂ）Ｂ１）一般式（Ｉ）：
【化３】
2011527915.tif 000006
〔式中、Ｘは、ｎ官能性アミンの第一級アミノ基を除去することによって得られるｎ価の有機基であり、
Ｒ１およびＲ２は、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった有機基であり、および
ｎは、少なくとも２の整数である〕
で示されるアミノ官能性アスパラギン酸エステル、および必要に応じて、
Ｂ２）ＤＩＮ５３０１９について２３℃で計測された１０〜６０００ｍＰａｓの範囲の粘度を有する有機フィラー
を含む硬化性成分、および
Ｃ）必要に応じて、成分Ａ）のために規定されたイソシアネート官能性プレポリマーと、成分Ｂ１）によるアスパラギン酸エステルおよび／または成分Ｂ２）による有機フィラーとの反応生成物
を含む処方物の、血液または組織液の損失を停止または細胞組織中における漏出を封止するための組成物を製造するための使用。
【請求項４】
Ａ２）に用いるポリオールは、４０００〜８５００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有することを特徴とする、請求項１または３に記載の使用。
【請求項５】
Ａ２）において、ポリアルキレンオキシドポリエーテルを用いることを特徴とする、請求項１、３または４に記載の使用。
【請求項６】
ポリアルキレンオキシドポリエーテルは、全体に存在するアルキレンオキシド単位の量を基準として６０％〜９０％のエチレンオキシド系単位を含有することを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
ポリエーテルポリオールを、成分Ｂ２）の有機フィラーとして用いることを特徴とする、請求項１または請求項３〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
Ｃ）による反応生成物を、硬化性成分Ｂ）の代わりに、専らＡ）に用いるプレポリマーを硬化するために用いることを特徴とする、請求項１または請求項３〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
ヒトまたは動物の組織のための組織接着剤に関することを特徴とする、請求項１または請求項３〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
体内適用または体外適用に関することを特徴とする、請求項１または請求項３〜９のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、親水性ポリイソシアネートプレポリマーをベースとし、および重度の出血（大出血）を停止および漏出を封止するための緊急対応における使用を対象とした、革新的な急速硬化性接着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
組織接着剤として使用される種々の材料は、市販されている。これには、シアノアクリレートＤｅｒｍａｂｏｎｄ（登録商標）（オクチル２−シアノアクリレート）およびＨｉｓｔｏａｃｒｙｌ  Ｂｌｕｅ（登録商標）（ブチルシアノアクリレート）が含まれる。シアノアクリレートの充分な接合のための要件は、乾燥基材である。重度の出血の場合には、該接着剤は不十分である。
【０００３】
シアノアクリレートに代わるものとして、生物学的接着剤、例えばＢｉｏＧｌｕｅ（登録商標）、グルタルアルデヒドおよびウシ結成アルブミンの混合物、コラーゲンベース系およびゼラチンベース系ならびにフィブリン接着剤（Ｔｉｓｓｕｃｏｌ）等が使用可能である。高い費用の他に、フィブリン接着剤は、比較的弱い接着性および急速分解が注目すべき点であり、従って、引張されていない組織上での比較的軽傷の場合にのみ使用することができる。コラーゲンベース系およびゼラチンベース系、例えばＦｌｏＳｅａｌ（登録商標）等は、専ら止血のために働く。さらに、フィブリンおよびトロンビンはヒト物質から得られ、コラーゲンおよびゼラチンは動物物質から得られるので、生物学的系における感染症の危険性が常に存在する。さらに、生物学的物質は、冷却貯蔵されなければならず、従って、緊急処理において、例えば災害領域において、または軍隊配備の場合において使用できない。これらの場合には、ＱｕｉｋＣｌｏｔ（登録商標）またはＱｕｉｋＣｌｏｔ  ＡＣＳ＋（商標）を用いて外傷を処置することができ、ＱｕｉｋＣｌｏｔは、緊急の際に創傷に挿入される粒状材料であり、水の除去により凝固をもたらす。ＱｕｉｋＣｌｏｔ（登録商標）の場合、これは、熱傷をもたらす高い発熱反応である。ＱｕｉｋＣｌｏｔ  ＡＣＳ＋（商標）は、塩が組み込まれたガーゼである。止血のために、該系は、創傷上で強く押し付けられなければならない。
【０００４】
止血剤としてのポリウレタンプレポリマーの可能な用途は、論文「生物接着材料としてのイソシアネート末端ウレタンプレポリマー：生物接着剤および生体適合性の評価、体外および体内アッセイ」（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００１年、１２（７）、第７０７〜７１９頁）および「ウレタン基を含有する生分解性生物接着剤の開発」（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８年、１９（１）、第  １１１〜１２０頁）に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「生物接着材料としてのイソシアネート末端ウレタンプレポリマー：生物接着剤および生体適合性の評価、体外および体内アッセイ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００１年、第１２巻、第７号、第７０７〜７１９頁
【非特許文献２】「ウレタン基を含有する生分解性生物接着剤の開発」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８年、第１９巻、第１号、第１１１〜１２０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特定の親水性ポリウレタンプレポリマーおよびアミノ官能性硬化剤を含む処方物は、出血を停止するための止血剤として著しく効果的に用いられることを見出した。さらに、該処方物は、有利な接着品質を有し、血を止めるだけでなく、該効果は、該処方物により負傷箇所上に形成された皮膜の固定と同時に得られる。さらに、この手段により、とりわけ比較的重大な負傷の場合には、組織の切片を再び互いに接合し、固定することができ、このことは創傷治癒過程のために有利である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
従って、本発明は、血液の損失を停止（止血）または組織液の損失を停止するための、または細胞組織中における漏出を封止するための、
Ａ）Ａ１）脂肪族イソシアネート、および
Ａ２）≧４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量および２〜６の平均ＯＨ官能価を有するポリオール
から得られるイソシアネート官能性プレポリマー、
Ｂ）Ｂ１）一般式（Ｉ）：
【化１】
2011527915.tif 000002
〔式中、Ｘは、ｎ官能性アミンの第一級アミノ基を除去することによって得られるｎ価の有機基であり、
Ｒ１およびＲ２は、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった有機基であり、および
ｎは、少なくとも２の整数である〕
で示されるアミノ官能性アスパラギン酸エステル、および
Ｂ２）必要に応じて、ＤＩＮ５３０１９について２３℃で計測された１０〜６０００ｍＰａｓの範囲の粘度を有する有機フィラー
を含む硬化性成分、および
Ｃ）任意に、成分Ａ）のために規定されたイソシアネート官能性プレポリマーと、成分Ｂ１）によるアスパラギン酸エステルおよび／または成分Ｂ２）による有機フィラーとの反応生成物
を含む処方物の使用を提供する。
【０００８】
本発明はまた、血液の損失を停止（止血）または組織液の損失を停止するための、または細胞組織中の漏出を封止するための組成物を製造するための上記の処方物の使用を提供する。
【０００９】
本発明はまた、本発明に必要な処方物を細胞組織に適用し、次いで硬化することによる、血液の損失を停止（止血）または組織液の損失を停止させる、または細胞組織中における漏出を封止するための方法を提供する。
【００１０】
本発明に必要な体液または血液の損失の停止または細胞組織における漏出の封止は、体内および体外の両方において行うことができる。
【００１１】
ツェレヴィチノフ活性水素の定義について、Ｒｏｅｍｐｐ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｌｅｘｉｋｏｎ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔを参照する。好ましくは、ツェレヴィチノフ活性水素を有する基は、ＯＨ基、ＮＨ基またはＳＨ基と理解される。
【００１２】
本発明では、組織または細胞組織は、同じ形態および機能の細胞からなる細胞の集団、例えば表面組織（皮膚）、上皮組織、心筋組織、結合組織または基質組織、筋肉、神経および軟骨を意味するものと理解される。また、これらとしては、他の系の中でも、特に、細胞の集団から構成される全ての器官、例えば肝臓、腎臓、肺臓、心臓等が挙げられる。
【００１３】
Ａ）に用いるイソシアネート官能性プレポリマーは、イソシアネートとヒドロキシ官能性ポリオールとの、必要に応じて触媒、ならびに補助剤および添加剤の添加による反応により得られる。
【００１４】
Ａ１）に用いることができるイソシアネートの例として、モノマーの脂肪族または脂環族のジ−またはトリ−イソシアネート、例えば１，４−ブチレンジイソシアネート（ＢＤＩ）、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、２，２，４−および／または２，４，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、異性体ビス（４，４’−イソシアナトシクロヘキシル）メタンまたは任意の異性体含有量のこれらの混合物、１，４−シクロヘキシレンジイソシアネート、４−イソシアナトメチル−１，８−オクタンジイソシアネート（ノナントリイソシアネート）、ならびにＣ１〜Ｃ８アルキル基を有するアルキル２，６−ジイソシアナトヘキサノエート（リジンジイソシアネート）を用いることができる。
【００１５】
上記のモノマーイソシアネートの他に、これらの、ウレトジオン、イソシアヌレート、ウレタン、アロファネート、ビウレット、イミノオキサジアジンジオンまたはオキサジアジントリオン構造を有するより高い分子量の誘導体、ならびにこれらの混合物を用いることもできる。
【００１６】
Ａ１）において、専ら脂肪族的または脂環式的に結合したイソシアネート基を有する上記の種類のイソシアネート、またはこれらの混合物を用いることが好ましい。
【００１７】
Ａ１）に用いるイソシアネートまたはイソシアネート混合物は、好ましくは２〜４、より好ましくは２〜２．６、極めて好ましくは２〜２．４の平均ＮＣＯ官能価を有する。
【００１８】
ある特に好ましい実施態様では、ヘキサメチレンジイソシアネートをＡ１）に用いる。
【００１９】
Ａ２）におけるプレポリマーの合成のために、原理上、当業者にそれ自体既知の、１分子あたり２個以上のＯＨ官能基を有する全てのポリヒドロキシ化合物を、用いることができる。これらは、例えばポリエステルポリオール、ポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリオール、ポリカーボネートポリオール、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリエステルポリオール、ポリウレタンポリエーテルポリオール、ポリウレタンポリカーボネートポリオール、ポリエステルポリカーボネートポリオールまたはこれらの互いの任意の所望の混合物であり得る。
【００２０】
Ａ２）に用いるポリオールは、好ましくは、３〜４の平均ＯＨ官能価を有する。
【００２１】
Ａ２）に用いるポリオールは、さらに好ましくは、４００〜２００００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは２０００〜１００００ｇ／ｍｏｌ、極めて好ましくは４０００〜８５００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有する。
【００２２】
ポリエーテルポリオールは、好ましくは、エチレンオキシドおよび任意にプロピレンオキシドに基づくポリアルキレンオキシドポリエーテルである。
【００２３】
これらのポリエーテルポリオールは、好ましくは、２個以上の官能基を有するスターター分子、例えば２官能性またはより高官能性のアルコールまたはアミン等に基づく。
【００２４】
そのようなスターターの例は、水（ジオールとみなす）、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセロール、ＴＭＰ、ソルビトール、ペンタエリトリトール、トリエタノールアミン、アンモニアまたはエチレンジアミンである。
【００２５】
好ましいポリアルキレンオキシドポリエーテルは、上記の種類のポリアルキレンオキシドポリエーテルに対応し、存在するアルキレンオキシド単位の合計量を基準として５０〜１００％、好ましくは６０〜９０％のエチレンオキシド系単位を含有する。
【００２６】
好ましいポリエステルポリオールは、ジオールならびに任意にトリオールおよびテトラオールの、およびジカルボン酸および任意にトリカルボン酸およびテトラカルボン酸またはヒドロキシカルボン酸またはラクトンの、それ自体既知の重縮合生成物である。遊離ポリカルボン酸の代わりに、対応するポリカルボン酸無水物、または対応する低級アルコールのポリカルボン酸エステルを、ポリエステルの製造に用いることもできる。
【００２７】
適当なジオールの例は、エチレングリコール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール等、ならびに１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、ブタン−１，３−ジオール、ブタン−１，４−ジオール、ヘキサン−１，６−ジオールおよび異性体、ブタン−１，４−ジオール、ネオペンチルグリコールまたはネオペンチルグリコールヒドロキシピバレートであり。さらに、トリメチロールプロパン、グリセロール、エリトリトール、ペンタエリトリトール、トリメチロールベンゼンまたはトリスヒドロキシエチルイソシアヌレートのようなポリオールを用いることもできる。
【００２８】
ジカルボン酸として、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、テトラヒドロフタル酸、ヘキサヒドロフタル酸、シクロヘキサンジカルボン酸、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸、グルタル酸、テトラクロロフタル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、マロン酸、スベリン酸、２−メチルコハク酸、３，３−ジエチルグルタル酸および／または２，２−ジメチルコハク琥珀酸を用いることができる。対応する無水物を、酸源として用いることもできる。
【００２９】
エステル化されるポリオールの平均官能化が＞２である場合、モノカルボン酸、例えば安息香酸およびヘキサンカルボン酸をさらに用いることもできる。
【００３０】
好ましい酸は、上記の種類の脂肪族酸または芳香族酸である。特に好ましいのは、アジピン酸、イソフタル酸およびフタル酸である。
【００３１】
末端ヒドロキシル基を有するポリエステルポリオールを製造する際に反応参加物として用いることができるヒドロキシカルボン酸は、例えばヒドロキシカプロン酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシデカン酸、ヒドロキシステアリン酸等である。適当なラクトンは、カプロラクトン、ブチロラクトンおよび同族体である。カプロラクトンが好ましい。
【００３２】
同様に、４００〜８０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは６００〜３０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量Ｍｎを有する、ヒドロキシ基を含有するポリカーボネート、好ましくはポリカーボネートジオールを用いることができる。これらは、カルボン酸誘導体、例えばジフェニルカーボネート、ジメチルカーボネートまたはホスゲンと、ポリオール、好ましくはジオールとの反応によって得られる。
【００３３】
そのようなジオールの例は、エチレングリコール、１，２−および１，３−プロパンジオール、１，３−および１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，８−オクタンジオール、ネオペンチルグリコール、１，４−ビスヒドロキシメチルシクロヘキサン、２−メチル−１，３−プロパンジオール、２，２，４−トリメチルペンタン−１，３−ジオール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジブチレングリコール、ポリブチレングリコール、ビスフェノールＡ、および前記の種類のラクトン修飾ジオールである。
【００３４】
プレポリマーの合成のために、上記の種類のポリエーテルポリオールを用いることは好ましい。
【００３５】
プレポリマーの製造のために、成分Ａ１）の化合物を、成分Ａ２）の化合物と、好ましくは４：１〜２０：１、より好ましくは８：１のＮＣＯ／ＯＨ比で反応させ、次いで、成分Ａ１）の未反応化合物の画分を、適当な方法によって分離する。典型的には、このために薄膜蒸留を用い、１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、特に好ましくは０．１重量％未満の残留モノマー含有量を有する低残留モノマー生成物が得られる。
【００３６】
必要に応じて、安定剤、例えば塩化ベンゾイル、塩化イソフタロイル、燐酸ジブチル、３−クロロプロピオン酸またはメチルトシレートを、製造中または製造後に添加することができる。
【００３７】
反応温度は、２０〜１２０℃、好ましくは６０〜１００℃である。
【００３８】
好ましくは、式（Ｉ）において、
Ｒ１およびＲ２は、１〜２０個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有し、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった、任意に分枝または環状の有機基であり、
ｎは、２〜４の整数であり；
Ｘは、ｎ官能性第１級アミンの第１級アミノ基の除去によって得られる、２〜２０個、好ましくは５〜１０個の炭素原子を有する、任意に分枝または環状のｎ価有機基である。
【００３９】
アミノ官能性ポリアスパラギン酸エステルＢ１）は、既知の方法において、対応する第１級の少なくとも２官能性アミンＸ（ＮＨ２）ｎと、一般式：
【化２】
2011527915.tif 000003
で示されるマレイン酸エステルまたはフマル酸エステルとの反応によって行なわれる。
【００４０】
好ましいマレイン酸エステルまたはフマル酸エステルは、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、マレイン酸ジブチル、および対応するフマル酸エステルである。
【００４１】
好ましい第１級の少なくとも２官能性アミンＸ（ＮＨ２）ｎは、エチレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、１，３−ジアミノペンタン、１，５−ジアミノペンタン、２−メチル−１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサン、２，５−ジアミノ−２，５−ジメチルヘキサン、２，２，４−および／または２，４，４−トリメチル−１，６−ジアミノヘキサン、１，１１−ジアミノウンデカン、１，１２−ジアミノドデカン、１−アミノ−３，３，５−トリメチル−５−アミノメチル−シクロヘキサン、２，４−および／または２，６−ヘキサヒドロトリレンジアミン、２，４’−および／または４，４’−ジアミノ−ジシクロヘキシルメタン、３，３’−ジメチル−４，４’−ジアミノジシクロヘキシルメタン、２，４，４’−トリアミノ−５−メチル−ジシクロヘキシルメタン、および脂肪族的に結合した第１級アミノ基を有し、１４８〜６０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量Ｍｎを有するポリエーテルアミンである。
【００４２】
特に好ましい第１級の少なくとも２官能性アミンは、１，３−ジアミノペンタン、１，５−ジアミノペンタン、２−メチル−１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサン、および１，１３−ジアミノ−４，７，１０−トリオキサトリデカンである。２−メチル−１，５−ジアミノペンタンは特に好ましい。
【００４３】
Ｒ１およびＲ２は好ましくは、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、より好ましくはメチル基またはエチル基である。
【００４４】
本発明のある好ましい実施形態では、Ｒ１＝Ｒ２＝エチルであり、Ｘは、ｎ官能性アミンとして２−メチル−１，５−ジアミノペンタンに基づく。
【００４５】
好ましくは、ｎは、式（Ｉ）において、ｎ官能性アミンの官能価の説明のために、２〜６、より好ましくは２〜４の整数である。
【００４６】
前記出発物質からのアミノ官能性アスパラギン酸エステルＢ１）の製造は、ＤＥ−Ａ  ６９３１１６３３に従って、好ましくは０〜１００℃の温度範囲内で行なわれ、該出発物質は、各第１級アミノ基について、少なくとも１個、好ましくは正確に１個のオレフィン二重結合が存在するような割合で用いられ、反応後、過剰に使用される任意の出発物質は、蒸留によって除去することができる。反応は、そのままでまたは好適な溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはジオキサン等またはそのような溶媒の混合物の存在下で行い得る。
【００４７】
Ｂ２）に用いられる有機液体フィラーは、細胞毒性をＩＳＯ１０９９３に従って測定した場合、好ましくは非細胞毒性である。
【００４８】
有機フィラーとして、例えば液体ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ  ２００〜ＰＥＧ  ６００等、そのモノアルキルエーテルおよびジアルキルエーテル、例えばＰＥＧ  ５００ジメチルエーテル等、液体ポリエーテルポリオールおよびポリエステルポリオール、液体ポリエステル、例えばＵｌｔｒａｍｏｌｌ（Ｌａｎｘｅｓｓ  ＡＧ、レーバークーゼン、独国）等ならびにグリセロールおよびその液体誘導体、例えばトリアセチン（Ｌａｎｘｅｓｓ  ＡＧ、レーバークーゼン、独国）を用いることができる。
【００４９】
成分Ｂ２）の有機フィラーは、好ましくはヒドロキシ−またはアミノ−官能性化合物、好ましくは純粋ヒドロキシ官能性化合物である。好ましい純粋ヒドロキシ官能性化合物は、ポリエーテルポリオールおよび／またはポリエステルポリオール、より好ましくはポリエーテルポリオールである。
【００５０】
成分Ｂ２）の好ましい有機フィラーは、好ましくは１．５〜３、より好ましくは１．８〜２．２、極めて好ましくは２．０の平均ＯＨ官能価を有する。
【００５１】
成分Ｂ２）の好ましい有機フィラーは、好ましくは、エチレンオキシドから誘導される反復単位を有する。
【００５２】
成分Ｂ２）の有機フィラーの粘度は好ましくは、ＤＩＮ  ５３０１９について測定した、２３℃で５０〜４０００ｍＰａｓであり、
【００５３】
本発明の１つの好ましい実施形態では、ポリエチレングリコールを、成分Ｂ２）の有機フィラーとして用いる。これらは、好ましくは、１００〜１０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２００〜４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有する。
【００５４】
Ｂ１）とＢ２）の重量比は、１：０〜１：２０、好ましくは１：０〜１：１２である。
【００５５】
成分Ｂ２の重量比は、Ｂ１、Ｂ２およびＡの混合物の合計量を基準として０〜１００％、好ましくは０〜６０％の範囲である。
【００５６】
ＮＣＯ反応性基を基準として、プレポリマー架橋に全体に使用される化合物の平均当量をさらに減少させるために、Ｂ１）およびＢ２）に用いられる化合物に加えて、イソシアネート官能性プレポリマーとアスパラギン酸エステルおよび／または有機フィラーＢ２）（但し、後者はアミノ−またはヒドロキシル−官能性である）とのアミノ−またはヒドロキシル−官能性反応生成物を分離予備反応により調製し、次いで、これらを比較的より高い分子量の硬化性成分Ｃ）として使用することもできる。
【００５７】
予備延長において、好ましくは、５０：１〜１．５：１、より好ましくは１５：１〜４：１のイソシアネート反応性基とイソシアネート基の比を用いることが好ましい。
【００５８】
この目的に使用されるイソシアネート官能性プレポリマーは、成分Ａ）のイソシアネート官能性プレポリマーに対応してもよく、または本出願では、イソシアネート官能性プレポリマーの可能性のある成分として記載の成分から構成されてよい。
【００５９】
予備延長によるこの変更の利点は、硬化性成分の当重量および当容量を、明確な範囲内に変更できることである。その結果、市販の２室計量系を用いて塗布を行って、現在の室容量比を用いて、ＮＣＯ反応性基とＮＣＯ基の所望比に調節することができる接着剤系を得ることができる。
【００６０】
必要に応じて、２つの成分のいずれかを着色することができる。
【００６１】
本発明に必要な処方物は、プレポリマーと、硬化性成分Ｂ）および／またはＣ）とを混合することによって得られる。成分Ｂ）および／またはＣ）では、生物活性成分Ｄ）を存在させ得る。ＮＣＯ反応性ＮＨ基と遊離ＮＣＯ基の比は、好ましくは１：１．５〜１：１、より好ましくは１：１である。
【００６２】
個々の成分を混合した直後に、本発明に必要な処方物は、２３℃で、好ましくは１０００〜１００００ｍＰａｓ、より好ましくは２０００〜８０００ｍＰａｓ、極めて好ましくは２５００〜５０００ｍＰａｓの剪断粘度を有する。
【００６３】
２３℃で、接着剤の完全な架橋および硬化が得られるまでの速度は、通常３０秒〜１０分、好ましくは１分〜８分である。
【００６４】
本発明に必要な処方物は、血液および組織液の損失を停止させるために、並びにヒトまたは動物の体における漏出を封止するために、並びに組織接着剤として適用することができ、好ましいのは、例えば災害または手術後の多発性外傷の場合における緊急処置のための体内適用である。
【実施例】
【００６５】
特記のない限り、全てのパーセンテージは重量による。
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール
【００６６】
実施例１（プレポリマーＡ）
４６５ｇのＨＤＩおよび２．３５ｇの塩化ベンゾイルを、１Ｌの４口フラスコに仕込んだ。２時間にわたり、８０℃で、ＴＭＰ（３官能性）から開始して調製され、エチレンオキシド含量７１％およびプロピレンオキシド含量２９％（それぞれ、全アルキレンオキシド分を基準とする）を有する９３１．８ｇのポリエーテルを添加し、次いで、さらに１時間撹拌した。次いで、過剰のＨＤＩを、薄膜蒸留により、１３０℃および０．１ｔｏｒｒで除去した。２．５３％のＮＣＯ含量を有する９８０ｇ（７１％）のプレポリマーを得た。残留モノマー含量は＜０．０３％ＨＤＩであった。
【００６７】
実施例２（アスパルテートＢ）
窒素雰囲気下で、２ｍｏｌのマレイン酸ジエチルに、１ｍｏｌの２−メチル−１，５−ジアミノペンタンを、反応温度が６０℃を超えないような速度でゆっくりと滴下した。次いで、該混合物を、マレイン酸ジエチルが反応混合物中に検出されなくなるまで６０℃に加熱した。該生成物を蒸留により精製した。  
【００６８】
実施例３（重度の出血の停止および漏出封止のための本発明に必要な処方物の適用）
本発明に必要な処方物を、スタティックミキサーを有する市販の２室塗布機により塗布した。１室は、０．４５ｇのＰＥＧ  ２００および０．５５ｇのアスパルテートＢの混合物を含有した。第２室は、４ｇのプレポリマーＡを含有した。ラムを押さえ込むことにより２成分の混合が生じた。
【００６９】
止血についての体内実験−動物モデル：ラット
該実験は、３５０ｇのＷｉｓｔａｒラットを用いて行った。麻酔は、ジエチルエーテルにより、次いで、腹腔内に、ケタミン／キシラジンを用いて誘発した。次いで、気管に１４ゲージ静脈内カテーテルを挿管した。換気を空気／酸素混合物（ＦｉＯ２＝０．５）を用いて行った。ラットを加熱支持体に固定した。手術のための準備は、無菌で、かつリドカインの局所湿潤により行った。
【００７０】
腹部を、肝臓へおよび脾臓へ広く到達するように、前縦および横断腹部切開により切開した。
【００７１】
実施例３ａ−びまん性出血
肝臓の表面を、紙やすりを用いて損傷させ、びまん性出血を生じさせた。本発明に必要な処方物を、肝臓の表面に適用した。約２分後、皮膜は硬化し、肝臓表面の出血は停止した。
【００７２】
実施例３ｂ−びまん性出血
肝臓の左葉の先端を、除去した。これにより、重度の出血を伴って、肝臓組織を横断する約１ｃｍ２の切断面積が生じた。本発明に必要な処方物を適用し、２分以内に出血は停止した。
【００７３】
実施例３ｃ−肺吸引
胸郭を、医療用胸骨切開により、右側部開胸で開いた。右手肺の中葉の先端を切除し、約１ｃｍ２のサイズの創傷面積を生じさせた。これにより、強い静脈出血および強い動脈出血が生じた。さらに、中程度の太さの気管支を切断し、空気漏れを生じさせた。組織接着剤を、肺の損傷面積に適用し、その直後に、静脈および動脈出血は停止した。空気漏れに関して、大きな気泡が形成され、破裂し、空気の瘻孔は継続した。約１分後、接着剤の液滴を、空気漏れに再び適用し、プラスチックヘラを用いて強く押し付けた。これにより、空気漏れを封止した。
【００７４】
３分後、全皮膜は硬化し、出血は首尾よく停止し、空気漏れを封止した。
【００７５】
実施例３ｄ−上行大動脈の吸気
上行大動脈を暴露し、調製した。上行大動脈は、０．５ｍｍ厚針で充分に吸気させ、血液の噴出を生じさせた。本発明に必要な処方物を、出血に適用し、プラスチック製ヘラを用いて穴上に穏やかに押し付けた。出血は、２分以内に停止した。
【００７６】
止血についての体内実験−動物モデル：ブタ
該実験は、吸引マスク麻酔下での雌の３０ｋｇ家畜ブタについて行った。皮膚の切開を、左側上に、胸鎖乳突筋へ腹側に行った。頸動脈を、球の領域に暴露した。頸動脈は、約５〜６ｍｍの直径を有することが見出された。
【００７７】
実施例３ｅ−少量の動脈出血
外科用メスを用いて、頸動脈を、球の領域において、動脈からの出血の噴出が少量になるように入念な準備により開いた。混合排管の短い初期洗浄の後、本発明に必要な処方物の約４ｍＬを、出血源に適用し、周囲組織による圧縮により、特に胸鎖乳突筋により、圧縮した。約１．５分後、出血は停止した。周囲組織は、頸動脈に結合した。脈は、切開の遠位にある頸動脈上で感じることができた。
【００７８】
実施例３ｆ−重大な動脈出血
血管鋏を用いて、動脈を、外周の半分にわたり開いた。この操作の過程において、重度の動脈出血の噴出を生じさせた。本発明に必要な処方物の５ｍＬを、出血箇所に適用し、周囲組織により約２分にわたり圧縮した。出血は約２分後に停止した。
【００７９】
実施例３ｇ−静脈出血
右耳の静脈を、外科用メスを用いて、約１０ｍｍの長さにわたって切開し、重度の出血を生じさせた。本発明に必要な処方物を、圧縮することなく適用した。出血は、約１分後に停止した。
【国際調査報告】
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