(57)【要約】通常有機合成における中間体としての、アルコールおよびハロゲン化アリールからアルキルアリールエーテルを製造する製法。方法において、ハロゲン化アリールおよびアルコールを混合する工程は、ジメチルスルホキシド、水および金属水酸化物を混合して混合物を形成し、その混合物を加熱して還流する。そして付加的な工程は、精製するために実行することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハロゲン化アリールからアルキルアリールエーテルを形成する方法であって、
ハロゲン化アリールおよびアルコールを与える工程と；
ジメチルスルホキシド、水および金属水酸化物と前記ハロゲン化アリールおよび前記アルコールを混合し混合物を形成する工程と；
前記混合物を加熱して還流する工程と；
前記形成されるアルキルアリールエーテルを前記混合物から分離する工程とを含む方法。
【請求項２】
前記ハロゲン化アリールは、ハロベンゼンを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ハロベンゼンは、１，３，５トリクロロベンゼンを含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アルコールは、１−プロパノールを含む請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記アルコールは、１−プロパノールを含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記金属水酸化物は、水酸化カリウムを含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記分離する工程は、沈殿した塩類を溶解する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記加熱する工程後に炭化水素溶媒を添加して付加的なアルキルアリールエーテルを前記混合物から抽出する工程を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記炭化水素溶媒は、トルエンを含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルコールは、メタノールを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ハロゲン化アリールおよびアルコールを与える工程と；
ジメチルスルホキシド、水および金属水酸化物で前記ハロゲン化アリールおよび前記アルコールを混合して混合物を形成する工程と；
前記混合物を加熱して還流する工程と；
前記形成されるアルキルアリールエーテルを前記混合物から分離する工程とを含む方法によって形成されるアルキルアリールエーテル。
【請求項１２】
前記ハロゲン化アリールは、ハロベンゼンを含む請求項１に記載の生成物。
【請求項１３】
前記ハロベンゼンは、１，３，５トリクロロベンゼンを含む請求項２に記載の生成物。
【請求項１４】
前記アルコールは、１−プロパノールを含む請求項２に記載の生成物。
【請求項１５】
前記アルコールは、１−プロパノールを含む請求項１に記載の生成物。
【請求項１６】
前記金属水酸化物は、水酸化カリウムを含む請求項１に記載の生成物。
【請求項１７】
前記分離する工程は、沈殿した塩類を溶解する工程を含む請求項１に記載の生成物；
【請求項１８】
前記加熱する工程の後に炭化水素溶媒を添加して、付加的なアルキルアリールエーテルを前記混合物から抽出する工程を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記炭化水素溶媒は、トルエンを含む請求項８に記載の生成物。
【請求項２０】
前記アルコールは、メタノールを含む請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願に関する関連出願
本出願は、２００８年６月２７日に出願した米国仮出願番号６１／０７６，２１４号明細書の利益を享受し、その開示の全てを本願明細書に組み込むものとする。
【０００２】
本発明は、アルコールおよびハロゲン化アリールからアルキルアリールエーテルを製造する分野に関するものである。特に、アルコールおよびハロゲン化アリールが有機合成の中間体であるアルキルアリールエーテルを製造する分野に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
エーテルは、二つの（置換）アルキルまたはアリール基に接続した酸素原子で、一般式Ｒ−Ｏ−Ｒ’であるエーテル基を含む有機化合物の群である。
【０００４】
エーテル分子は互いに水素結合を形成することができず、類似のアルコールと比較して比較的低い沸点となる。しかしながら、エーテルおよびそれらの同じ大きさのアルコールの沸点の差は、炭素鎖が長くなるにつれて、炭素鎖の疎水性が水素結合の存在により支配的になるにつれて、小さくなる。
【０００５】
通常、エーテルは、いくつかの異なる手段において実験室内で調製することができ：例えば、アルコールの分子間脱水、アルコキシドによるハロゲン化アルキルの求核置換；フェノキシドによるハロゲン化アルキルの求核置換、およびアルケンにアルコールの求電子付加である。
【０００６】
ハロゲン化アリールからのアルキルアリールエーテルの生成の方法は確立している。この方法の最初の関連は、１９０１年にＬｕｌｏｆｓによるものであった（Rec. Tav. Chim. 20, 292, 1901参照）。後に続く研究は、ＤｅＭｏｏｙ（Rec. Tav. Chim. 35, 5, 191参照）、およびＨｏｌｌｅｍａｎ（Rec. Tav. Chim. 37, 195, 1918参照）によって報告された。特に、Ｈｏｌｌｅｍａｎの製法はメタノール内で塩基を使用し、三置換体のクロロベンゼンからアルキルアリールエーテルを調製した。
【０００７】
更に最近の刊行物において、Ｒｕｂｉｎ等は、１，３，５−トリクロロベンゼンおよびナトリウムエトキシドから調製した３，５−ジクロロフェネトールの生成に基づく運動研究を報告した。ナトリウムエトキシドはまた、金属ナトリウムおよび無水エタノールから後に生成された（J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 2517参照）。これらの方法の反応温度は、１５０〜１８５℃の間であることが報告された。
【０００８】
また後の刊行物において、オガタ等は、アルキルジニトロ置換アリールエーテルのトランスエーテル化を報告した（J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3211参照）。この反応の過程は水酸化カリウムで触媒された。彼の原稿において、オガタは、トランスエーテル化が進行するためにジニトロ置換を必要であることを明確に述べる。この製法のジハロ置換の開始剤は、不活性であることがわかった。
【０００９】
また最近の刊行物において、Sam等は、カリウムメトキシドクラウンエーテル錯体を用いて、１，２−ジクロロベンゼンから２−クロロアニソールの生成について報告した（J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2252参照）。しかしながら、この刊行物は、クラウンエーテル錯体の非存在下で、反応が発生しないことを報告する。
【００１０】
後に、Ｓｈａｗ等は、ヘキサメチルホスホルアミド内に固体のナトリウムメトキシドを用いて、１，２−クロロベンゼンから２−クロロアニソールの調製を報告した（J. Org. Chem. 1976, 41, 732参照）。同時期頃に、Ｂｒａｄｓｈａｗ等は、ｔ−ブタノール内のｔ−ブトキシドカリウムでモノハロナフタレンを処理する溶媒としてジメチルスルホキシドの使用を記載した（J. Org. Chem. 1971, 36, 314参照）。この製法は、十の異なる反応生成物の複合混合物を形成した。
【００１１】
ハロゲン化アリールからのアルキルアリールエーテルの生成で比較的最近確立した製法の一つは米国特許４，４５４，３５５号明細書であり、それはエタノール、５０％の腐食剤および相間移動触媒の使用によって４−ニトロフェネトールの調製を教示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、これらの既知の方法の各々は、いくつかの問題および不利益を、特に製造環境で有する。第一に、ナトリウムまたはカリウムの金属の、それらの使用が水素ガスの潜在的に危険な量を発生するために、これらの既知の方法と関連する安全面の問題がある。水素ガスは極めて可燃性があり、これは製造環境で重要な安全面の危険性を生じる。第二に、いくつかの関連の方法で使用される高級アルコールに由来する金属アルコキシドは、高価であるおそれがあり、営利目的では容易に利用できない。コストおよび不可欠な原料の調達と関連する問題は、使用される方法および最終産物の両方のコストを大幅に増加させるおそれがある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
次の部分は、いくつかの本発明の態様の基本的理解を提供するために、発明の概要である。この概要は、本発明の主要または重要な要素を同定することや、本発明の範囲を描写することを目的としない。これの部分の唯一の目的は、後述する詳細な説明の前置きとして簡略化した形態で本発明のいくつかの概念を示すことである。
【００１４】
従来技術においてこれらおよび他の問題のために、とりわけ、本願明細書では、ハロゲン化アリールからアルキルアリールエーテルを形成する方法であって、ハロゲン化アリールおよびアルコールを与える工程と；ジメチルスルホキシド、水および金属水酸化物と前記ハロゲン化アリールおよび前記アルコールを混合し混合物を形成する工程と；前記混合物を加熱して還流する工程と；前記形成されるアルキルアリールエーテルを前記混合物から分離する工程とを含む方法を記載する。
【００１５】
本方法の実施態様において、前記ハロゲン化アリールは、ハロベンゼン、例えば制限されないが１，３，５トリクロロベンゼンを含み、前記アルコールは制限されないが、１−プロパノールまたはメタノールを含む。
【００１６】
本方法の実施態様において、前記金属水酸化物は、水酸化カリウムを含む。
【００１７】
本方法の実施態様において、前記分離する工程は、沈殿した塩類を溶解する工程を含む。
【００１８】
実施態様において、前記方法は、前記加熱する工程後に、炭化水素溶媒、例えば制限されないがトルエンを添加して付加的なアルキルアリールエーテルを前記混合物から抽出する工程を更に含む。
【００１９】
本願明細書ではまた、ハロゲン化アリールおよびアルコールを与える工程と；ジメチルスルホキシド、水および金属水酸化物で前記ハロゲン化アリールおよび前記アルコールを混合して混合物を形成する工程と；前記混合物を加熱して還流する工程と；前記形成されるアルキルアリールエーテルを前記混合物から分離する工程とを含む方法によって形成されるアルキルアリールエーテルを記載する。
【００２０】
アルキルアリールエーテルを形成する実施態様において、前記ハロゲン化アリールは、ハロベンゼン、例えば制限されないが１，３，５トリクロロベンゼンを含み、前記アルコールは制限されないが、１−プロパノールまたはメタノールを含む。
【００２１】
アルキルアリールエーテルを形成する実施態様において、前記金属水酸化物は、水酸化カリウムを含む。
【００２２】
アルキルアリールエーテルを形成する実施態様において、前記分離する工程は、沈殿した塩類を溶解する工程を含む。
【００２３】
実施態様において、アルキルアリールエーテルの形成は、前記加熱する工程の後に炭化水素溶媒、例えば制限されないがトルエンを添加して、付加的なアルキルアリールエーテルを前記混合物から抽出する工程を更に含む。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ】図１Ａは、本願明細書で述べた方法を使用して誘導されることができるいくつかのアルキルアリールエーテルの化学構造を示す図である。これらにおいて、Ｘは通常塩素（Ｃｌ）または臭素（Ｂｒ）あり、Ｒはアルキル、炭素環式化合物またはアリールである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本願明細書で述べた方法を使用して誘導することができるいくつかの特定のアルキルアリールエーテルを示す図である。
【図２】図２は、１−プロパノールおよび１，３，５−トリクロロベンゼンから、３，５−ジクロロプロポキシベンゼンの製造方法の反応式の実施態様を示す図である。
【図３】図３は、アルキルアリールエーテルの製造方法の実施態様を例示するフローチャートを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
次の詳細な説明は例示として示し、制限するものではない。とりわけ、本願明細書では、通常有機合成の中間体としての、アルコールおよびハロゲン化アリールからアルキルアリールエーテルの製造の新しい製法を記載する。
【００２６】
実施態様において、この製法は、ジメチルスルホキシド、および金属水酸化物を溶解するのに必要な水量とともに金属水酸化物塩基およびハロゲン化アリールを加える選択の余地でアルコールの溶媒系を使用する工程と、所定の期間の間還流するために混合物を加熱する工程を含む。
【００２７】
追加の工程は、精製および最終産物の回収を向上させるために特定の実施態様で実行することができ：過剰なアルコール溶媒を除去する工程と；沈殿した塩類を溶解するために水を加えて生成物を分離する工程と；残留塩基を中和するために強酸を使用することと；炭化水素溶媒で水相を抽出することによって付加生成物を回収する工程と；冷却して、微量の不溶性塩を除去するためにフィルターにより蒸留残留物を濾過する工程とを含む。
【００２８】
当業者に知られる原料のアルコールのいずれかの種類を、所望の最終産物を生じるために、開示された製法で使用することができる。１−プロパノール、メタノール、エタノール、ブタノールまたは当業者に知られる他のいずれかのアルコールを、所望の反応生成物に従い本願明細書で記載した製法で利用することができる。同様に、いずれかの開始剤のハロゲン化アリールを選ぶことができる。したがって、製法を使用していずれかの所望のアルキルアリールエーテルも生じることができる。本願明細書で記載した製法に従って製造することができるアルキルアリールエーテルのいくつかの例を、図１Ａおよび１Ｂで示し、図１Ａは、一般にＸが塩素（Ｃｌ）または臭素（Ｂｒ）で、Ｒがアルコール、炭素環式化合物またはアリールで製造することができるアルキルアリールエーテルの典型的な一般形態を示す。図１Ｂは、いくつかの実施態様において、製造することができ、通常、記載した系及び方法によって製造した好適な生成物を示す。
【００２９】
製法の手順を提供するために、一つの典型的な反応を図２の反応式で示す。本実施態様において、アルコールは１−プロパノールであり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水および水酸化カリウム（ＫＯＨ）の混合物を利用してアリールハロゲン化１，３，５−トリクロロベンゼンと反応し、アルキルアリールエーテル３，５−ジクロロプロポキシベンゼンを生じる。
【００３０】
図３は、反応を実行するために作動することができる工程のフローチャートを示す図である。工程（３０１）では、ジメチルスルホキシド、水、金属水酸化物および選択したハロゲン化アリール（いくつかの実施態様のハロベンゼン）、ならびにアルコールを混合する。それから混合物を加熱して還流し、しばらくの間その熱で保持し、反応を完了することを可能にする（３０３）。それから、温度を上昇させ、精製して、過剰なアルコールを除去する（３０５）。それから沈殿した塩類を水の添加により溶解し（３０７）、いずれかの添加した塩基を中和させることができる（３０９）。
【００３１】
付加産物を得るために、水相は、炭化水素溶媒を使用して抽出することができる（３１１）。代替の実施態様において、中和（３０９）を、抽出の後、代わりに行うことができる（３１１）。抽出混合物を再び蒸留して、炭化水素溶媒（３１３）を除去する。最後に、生成物を冷却して濾過した（３１５）。
【００３２】
炭化水素溶媒の抽出（３１１）を利用しない場合、後の蒸留工程（３１３）は単に残留水およびアルコールを除去することになるだろう。更に、比較的高い沸点（ｂｏｉｌｉｎｇ）のアルコールを最初に用いる場合、生成物は結晶質であることができ、したがって他の実施態様では蒸留（３１３）に対して結晶化および濾過（３１３）で分離することができる。
【００３３】
この開示の目的で、下記例で記載した蒸留および容量の状態は決定的でなく、当業者に知られるいずれかの機能的な蒸留または容量の状態を、この開示の製法で考察することを注目する。一般に反応温度は選択した最初のアルコールに依存し、したがって、本願明細書で記載した実施態様において開示される温度は、厳密ではないが、利用される特定のアルコールの沸点に従い当業者によって理解される方法で変化するだろう。
【００３４】
例えば、１−プロパノールに関して、還流温度は通常約１１３〜１１８℃であり、この温度が工程（３０３）で使用されるだろう。しかしながら、当業者によって、好適な反応の温度範囲がアルコールの選択の関数であり、より高いまたは低い沸点のアルコールは上記範囲で還流に達することができないことを認識するだろう。他のアルコールを用いる場合、その範囲を通常、そのアルコールで還流を生じるために選ぶだろう。例えば、メタノールを選ぶ場合、還流温度は、実施態様において、通常、工程（３０３）で約７０〜７５℃であるだろう。一般に、混合物を工程（３０３）で加熱すべき最大温度は１５０℃である。
【００３５】
同様に、工程（３０５）で過剰なアルコールを蒸留するために選択した温度領域はまた、選択した特定のアルコールに依存する。工程（３０５）での温度上限は、また約１５０℃である。しかしながら、比較的低い沸点のアルコールを選択する場合、工程（３０５）の温度範囲は、安全であるとみなされ、生じる最終生成産物に全く影響を与えない、アルコールの沸点を超えるいずれかの値を含むことができる。
【００３６】
この製法の考えられる効果は、上述の他の方法と比較して、それがその場で水素ガスを発生することなく、水の存在下で、金属アルコキシドを生成する能力を提供することである。金属アルコキシドのその場での生成は、高級アルコール、一般的にＣ２より大きいものの使用を可能にして、反応前駆体として高価な金属アルコキシドを提供する必要性を、非常に高いコスト効果の製法で製造することで除外する。更なる利点は、大量のフェノールの生成が通常、水の存在下でさえ、回避されることである。
【００３７】
大量の水素の除去または減少は、それが燃焼性の水素ガスによる火事または爆発の危険性を十分に減少させることができるために、一般に産業的により安全な製法を提供する。他の利点はジメチルスルホキシドを使用し、それはその低い毒性および容易に商業的に利用できるために、ヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）を超える好適な溶媒である。さらに、相間移動触媒またはクラウンエーテルは、製法を更に単純化する文献で上述したように、全く必要でない。
【実施例】
【００３８】
本発明を、以下の実施例に関して記載するが、本発明の範囲は、このことにより制限されることを目的としない。
【００３９】
この実施例は、１−プロパノールおよび１，３，５−トリクロロベンゼンから、ジメチルスルホキシド、水および水酸化カリウムを使用して３，５−ジクロロプロポキシベンゼンを製造するために使用することができる反応を提供する。表１は、この実施例で使用した材料および分量を示す。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
開始するために、下部コックの栓を有する５００ｍＬの丸底フラスコを、ジメチルスルホキシド１００グラムで充填して、撹拌を開始した。
【００４２】
それから、水酸化カリウム塩基および１−プロパノールを、適量の水とともに溶媒に加えて、水酸化カリウムを溶解する。混合物を５５〜６０℃に加熱して、全ての水酸化カリウムが溶解するまで撹拌した。
【００４３】
それから１，３，５−トリクロロベンゼンを混合物に添加して、この混合物を還流（一般に１−プロパノールで約１１３〜１１８℃）に加熱して、３時間その温度で保持した。
【００４４】
それから、過剰なアルコール溶媒を、一般に１−プロパノールで約１３０〜１３５℃の温度を上昇させる工程を含む蒸留により除去して、留出物を３時間以上収取した。
【００４５】
それから、生成物を加水により分離して、２００ｍＬの水を添加して５０〜６０℃で１５分間撹拌することによって沈殿する塩類を溶解させる。実施態様において、強酸をさらに加え、実施態様においてこの点で残存する塩基を中和することができる。あるいは、この工程は、トルエン抽出後に実行することができる。いずれも、中和を、通常フラスコにＨＣｌを充填することによって実行する。
【００４６】
撹拌を中止して、バッチは、温度を５０〜６０℃に維持すると共に、３０分間放置する。フラスコから底の生成物を移し、底の生成物の重量を記録した。
【００４７】
炭化水素溶媒で水相を抽出することによって、付加生成物を回収するために、８７．０グラムのトルエンをフラスコに充填し、５０〜６０℃の温度で維持して撹拌する。撹拌を中止して、バッチは温度を５０〜６０℃に維持すると共に、３０分間放置した。底の水性の不溶層を排出して適切に廃棄された。
【００４８】
炭化水素抽出物および開始生成物の相を混合して、５０〜７０ｍｍＨｇに減圧で真空蒸留し、ゆっくり１３０℃にポット温度を増加させて低沸点溶剤を除去する。
【００４９】
蒸留残査は、濾紙を通して、適切な容器内に残余の不溶物を除去して、室温に下げた。この製法は、３，５−ジクロロプロポキシベンゼンの産物から生じた。
【００５０】
本発明を一定の好ましい実施例と関連して開示すると共に、これが提供された詳細の全てを制限するわけではない。記載した実施態様の修正および変更は本発明の精神と範囲から逸脱することなく行うことができ、他の実施態様は当業者によって理解されるように、本開示に含まれると理解すべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2011526301.tif 000009
2011526301.tif 000010
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