(57)【要約】ホスホジエステラーゼ10の阻害剤である5員および6員複素環化合物が、中枢神経系(CNS)障害およびCNS機能に影響を与え得る他の障害についてのヒトを含む哺乳動物の処置における該化合物の調製方法、薬学的組成物、薬学的製剤および薬学的使用と同様に記載される。認知障害または統合失調症状を含む障害を含むがそれに限定されない神経障害、神経変性障害および精神障害の処置も記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)もしくは(II)もしくは(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩:
2011526295.tif 000156
式中、
HETは下記式A1〜A2、A6〜A8、A10〜A32およびA38より選択される複素環であり:
2011526295.tif 000157
左端の基はX基に接続されており;
Wはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アミド、アルキルアミドおよびジアルキルアミドより選択され;
XはC3〜C8アルキル、置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4〜C7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルより選択され;
Yは結合、または-CH2-、-O-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-および-CH2CH2-より選択される二価のリンカー基であり、Y基の右端の基はZ置換基に接続されており;
Zは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1aは水素、C1〜C4アルキル、置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4〜C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4〜C7アルコキシアルキルより選択され、但しR1aが水素ではない場合、R1bは水素であり、あるいはR1bが存在しない場合、R1aは水素でなければならず;
R1bは水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6の置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいC4〜C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4〜C7アルコキシアルキルより選択され、但しR1bが水素ではない場合、R1aは水素であり;
各R2は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルより独立して選択され、但し少なくとも1つのR2は水素であり;
R3およびR4は水素、C1〜C4アルキル、CF3および置換されていてもよいシクロアルキルより独立して選択され、但し少なくとも1つのR3またはR4基は水素でなければならず;
R5はアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルより選択され;
R7は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルより選択され;
nは1および2より独立して選択される。
【請求項２】
式(II)の化合物が選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式(III)の化合物が選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
式(I)の化合物が選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
Yが-CH2CH2-であり、右端の基がZ置換基に接続されている、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Yが-CH2O-または-OCH2-より選択され、右端の基がZ置換基に接続されている、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Yが-CH2O-であり、右端の基がZ置換基に接続されている、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Yが-OCH2-であり、右端の基がZ置換基に接続されている、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Zが、6個の環原子のみを有する置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよい複素二環式環系より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Zが置換されていてもよい複素二環式環系である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Zが、一方の環が芳香族である置換されていてもよい複素二環式環系である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Zが、両方の環が芳香族である置換されていてもよい複素二環式環系である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Zが、正確に9個の環原子を含有する置換されていてもよい複素二環式環系である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Zが、正確に10個の環原子を含有する置換されていてもよい複素二環式環系である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Zが、CおよびNより選択される6個の環原子のみを有する置換されていてもよいヘテロアリールであり、但し環窒素の総数が2以下であり; 該環がC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C4〜C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立して選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Zが、CおよびNより選択される6個の環原子のみを有する置換されていてもよいヘテロアリールであり、但し環窒素の総数が2以下である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Zが、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C4〜C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立して選択される最大3個の置換基で置換されているベンゾイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、テトラヒドロイソキノリル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イル、6-フルオロキノリルおよびイソキノリニルより選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Zが、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C4〜C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、シアノおよびニトロより独立して選択される最大3個の置換基で置換されているベンゾイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルおよびイソキノリニルより選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Zが、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C4〜C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立して選択される最大3個の置換基で置換されているキノリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イルおよび6-フルオロキノリン-2-イルより選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Zが、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C4〜C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立して選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい2-ピリジニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Zが、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C4〜C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立して選択される最大3個の置換基で置換されている6-フルオロキノリン-2-イルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Zが、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C4〜C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立して選択される最大3個の置換基で置換されている2-キノリニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Zが2-キノリニルおよび6-フルオロキノリン-2-イルより選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Zが2-キノリニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Z置換基が非置換である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
HETが式A7、A8、A14、A15、A19、A25、A29、A30、A31、A32およびA38より選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
HETが式A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32およびA38より選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
HETが式A7、A8、A25、A29、A30およびA38より選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
HETが式A1、A2、A7、A8、A14、A15およびA19より選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
HETが式A1、A2、A7およびA8より選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
HETが式A29、A30、A31およびA32より選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
HETが式A7、A8、A29およびA31より選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
HETが式A7およびA8より選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
HETが式A25およびA26より選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
HETが式A29およびA31より選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
HETが式A31およびA32より選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
HETが式A1である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
HETが式A2である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
HETが式A7である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
HETが式A8である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
HETが式A25である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
HETが式A29である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
HETが式A31である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
HETが式A38である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
Xが、以下に示す式B1〜B16より選択されるヘテロシクロアルキル基である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物:
2011526295.tif 000158
式中、R6は水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルより選択される。
【請求項４６】
Xが、6個の環原子のみを有する置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
Xが、5個の環原子のみを有する置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
Xが置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
Xが、C、O、SおよびNより選択される5個の環原子を有する置換されていてもよい単環式芳香環であって、但し環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうちの１つだけが酸素または硫黄であり得る単環式芳香環、ならびにCおよびNより選択される6個の原子を有する単環式芳香環であって、但し3個以下の環原子がNでありかつ該環がC1〜C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1〜C4アルコキシ、CF3、カルボキシル、アルコキシアルキル、C1〜C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノおよびニトロより選択される最大2個の基で独立して置換されていてもよい単環式芳香環より選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
Xが、CおよびNより選択される6個の環原子を有する置換されていてもよい単環式芳香環であって、但し3個以下の環原子がNでありかつ該環がC1〜C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1〜C4アルコキシ、CF3、カルボキシル、アルコキシアルキル、C1〜C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノおよびニトロより選択される最大2個の基で独立して置換されていてもよい単環式芳香環である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
Xが、C、O、SおよびNより選択される5個の環原子を有する置換されていてもよい単環式芳香環であって、但し環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうち１つだけが酸素または硫黄であり得るものでありかつ該環がC1〜C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1〜C4アルコキシ、CF3、カルボキシル、アルコキシアルキル、C1〜C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノおよびニトロより選択される最大2個の基で独立して置換されていてもよい単環式芳香環である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
Xが置換されていてもよい複素二環式環系である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
Xが、一方の環が芳香族である置換されていてもよい複素二環式環系である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
Xが、両方の環が芳香族である置換されていてもよい複素二環式環系である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
Xが、正確に9個の環原子を含有する置換されていてもよい複素二環式環系である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５６】
Xが、正確に10個の環原子を含有する置換されていてもよい複素二環式環系である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
Xがフェニルおよびピリジニルより選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
Xが限定されたフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
Xが、F、Cl、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CH2CF3およびOMeより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６０】
Xが3,4-二置換フェニル、3-置換フェニルおよび4-置換フェニルより選択される、請求項1〜44、58および59のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
Xが3,4-二置換フェニルおよび4-置換フェニルより選択される、請求項1〜44、58および59のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
Xが4-置換フェニルである、請求項1〜44、58および59のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６３】
Xがベンゾ[d]オキサゾイル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイル、ベンゾ[d]チアゾイル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[c]イソオキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびイミダゾ[1,5-a]ピリジニルより選択される、請求項1〜44および55のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
Xがベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジルおよびベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルより選択される、請求項1〜44および63のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６５】
Xがベンゾ[d]オキサゾイル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイルおよびベンゾ[d]チアゾイルより選択される、請求項1〜44および63のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６６】
Xがモルホリニル、ピラニルおよびテトラヒドロフラニルより選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６７】
Xが、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1〜C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲンおよびシアノより選択される1個の基で置換されていてもよい4-ピリジニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６８】
Xがモルホリニル(式B1を有する)および4-ピラニル(式B2を有する)より選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６９】
Xが4-ピリジニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７０】
Xがベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７１】
Xがベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７２】
Xが3-クロロ-4-メトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７３】
Xが3-シアノ-4-メトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７４】
Xが3-クロロ-4-ジフルオロメトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７５】
Xが3-シアノ-4-ジフルオロメトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７６】
Xが4-ニトロフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７７】
Xが4-メトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７８】
Xが4-クロロフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７９】
Xが4-シアノフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８０】
Xが4-トリフルオロメトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８１】
Wがニトロ、カルボキシ、アミド、アルキルアミドおよびジアルキルアミドより選択される、請求項1〜80のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８２】
Wがハロゲン、シアノおよびC1〜C4アルコキシより選択される、請求項1〜80のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８３】
Wがハロゲンおよびシアノより選択される、請求項1〜80のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８４】
R1aが水素、C3〜C6シクロアルキルおよびC1〜C4アルキルより選択され、但しR1bが水素であり、あるいはR1bが存在しない場合、R1aが水素でなければならない、請求項1〜83のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８５】
R1aが水素およびC1〜C4アルキルより選択され、但しR1aがアルキルである場合、R1bが水素であり、あるいはR1bが存在しない場合、R1aが水素でなければならない、請求項1〜83のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８６】
R1aが水素および置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルより選択され、但しR1bが水素であり、あるいはR1bが存在しない場合、R1aが水素でなければならない、請求項1〜83のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８７】
R1aが水素およびC1〜C4アルキルより選択され、但しR1bが水素であり、あるいはR1bが存在しない場合、R1aが水素でなければならない、請求項1〜83のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８８】
R1aが水素である、請求項1〜83のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８９】
R1bが置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルおよびC1〜C4アルキルより選択され、但しR1aが水素である、請求項1〜88のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９０】
R1bが水素およびC1〜C4アルキルより選択され、但しR1bがアルキルである場合、R1aが水素である、請求項1〜88のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９１】
R1bが置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり、但しR1aが水素である、請求項1〜88のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９２】
R1bがC1〜C4アルキルであり、但しR1aが水素である、請求項1〜87のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９３】
R1bが水素である、請求項1〜88のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９４】
各R2が水素、C1〜C4アルキル、置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルおよび置換されていてもよいC4〜C7シクロアルキルアルキルより独立して選択され、但し少なくとも1つのR2が水素である、請求項1〜93のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９５】
各R2が水素、C1〜C4アルキルおよび置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルより独立して選択され、但し少なくとも1つのR2が水素である、請求項1〜93のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９６】
各R2が水素およびC1〜C4アルキルより独立して選択され、但し少なくとも1つのR2が水素である、請求項1〜93のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９７】
各R2が水素である、請求項1〜93のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９８】
R3およびR4が水素およびC3〜C6シクロアルキルより独立して選択され、但し少なくとも1つのR3またはR4基が水素でなければならない、請求項1〜97のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９９】
R3およびR4が水素およびC1〜C4アルキルより独立して選択され、但し少なくとも1つのR3またはR4基が水素でなければならない、請求項1〜97のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１００】
R3およびR4が水素である、請求項1〜97のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０１】
R5が置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルおよびC1〜C4アルキルより選択される、請求項1〜100のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０２】
R5が置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、請求項1〜100のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０３】
R5がC1〜C4アルキルである、請求項1〜100のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０４】
R7が水素、C1〜C4アルキル、置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4〜C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4〜C7アルコキシアルキルより選択される、請求項1〜103のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０５】
R7が水素、C1〜C4アルキル、置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルおよび置換されていてもよいC4〜C7シクロアルキルアルキルより選択される、請求項1〜103のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０６】
R7がC1〜C4アルキル、置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルおよび置換されていてもよいC4〜C7シクロアルキルアルキルより選択される、請求項1〜103のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０７】
R7がC1〜C4アルキルおよび置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルより選択される、請求項1〜103のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０８】
R7がC1〜C4アルキルである、請求項1〜103のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０９】
R7が置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、請求項1〜103のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１０】
R7が水素である、請求項1〜103のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１１】
実施例1〜151、153〜437、439〜440、442〜443、445〜446、448〜452、454〜455、457〜458、460〜461、463〜464、469〜470、472〜473、475〜599、601〜602、604〜605、607〜608、610〜611、613〜614、616〜617、619〜620、622〜623、625〜626、628〜629、631〜632、634〜635、637〜768、770〜771、773〜774、776〜777、779〜780、782〜783、785〜786、788〜789、791〜792、794〜795、797〜798、800〜801、803〜804、806〜930、932〜933、935〜936、938〜939、941〜942、944〜945、947〜948、950〜951、953〜954、956〜957、959〜960、962〜963、965〜966および968〜1112のいずれかより選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１２】
請求項1〜111のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項１１３】
CNS障害を処置するための方法であって、それを有するヒトに治療有効量の請求項112記載の薬学的組成物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項１１４】
摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害を処置するためのまたは禁煙処置における使用のための方法であって、それを有するヒトに治療有効量の請求項112記載の薬学的組成物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項１１５】
肥満、統合失調症、統合失調感情性状態、ハンチントン病、筋緊張異常状態および遅発性ジスキネジアを処置するための方法であって、それを有するヒトに治療有効量の請求項112記載の薬学的組成物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項１１６】
統合失調症および統合失調感情性状態を処置するための方法であって、それを有するヒトに治療有効量の請求項112記載の薬学的組成物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項１１７】
ハンチントン病を処置するための方法であって、それを有するヒトに治療有効量の請求項112記載の薬学的組成物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項１１８】
肥満およびメタボリックシンドロームを処置するための方法であって、それを有するヒトに治療有効量の請求項112記載の薬学的組成物を投与する段階を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ホスホジエステラーゼ10の阻害剤である5員および6員複素環化合物に関する。本開示はさらに、中枢神経系(CNS)障害およびCNS機能に影響を与え得る他の障害についてのヒトを含む哺乳動物の処置における該化合物の調製方法、薬学的組成物、薬学的製剤および薬学的使用に関する。本開示はまた、認知障害または統合失調症状を含む障害を含むがそれに限定されない神経障害、神経変性障害および精神障害を処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
環状ホスホジエステラーゼは、環状ヌクレオチドcAMPおよびcGMPの加水分解を通じて、Gタンパク質共役受容体のシグナル伝達カスケードにおける二次メッセンジャーとして役立つこれらの一リン酸ヌクレオチドのレベルを制御する、細胞内酵素である。ニューロンでは、PDEは、シナプス伝達および恒常性の制御に関与するタンパク質をリン酸化する下流のcGMPおよびcAMP依存性キナーゼの制御においても役割を果たす。これまで、21の遺伝子がコードする11の異なるPDEファミリーが同定された。PDEは、可変N末端制御ドメインおよび高度保存C末端触媒ドメインを含有し、CNSを含む細胞区画および組織区画におけるそれらの基質特異性、発現および局在性において異なる。
【０００３】
1999年に3つのグループが同時に新規PDEファミリーPDE10の発見を報告した(非特許文献１／Soderling et al. "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A" Proc. Natl Sci. 1999, 96, 7071-7076;非特許文献２／Loughney et al. "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3', 5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase" Gene 1999, 234, 109-117; 非特許文献３／Fujishige et al. "Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)" J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445)。ヒトPDE10配列はラットとマウスとの両方の変異体に高度に相同であり、全体的なアミノ酸同一性は95%であり、触媒領域で保存される同一性は98%である。
【０００４】
PDE10は、脳(尾状核および被殻)において主に発現し、基底核への主な入力の1つである線条体の中型有棘ニューロンにおいて高度に局在化する。PDE10のこの局在性は、各種の精神障害および神経変性障害の病理においていずれも役割を果たすドーパミン作動性経路およびグルタミン酸作動性経路にそれが影響を与え得るという推測を導いた。
【０００５】
PDE10はcAMP (Km=0.05uM)とcGMP (Km=3uM)との両方を加水分解する(非特許文献１／Soderling et al. "Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10." Proc. Natl Sci. USA 1999, 96(12), 7071-7076)。さらに、PDE10はcAMPのVmaxより5倍大きいcGMPのVmaxを有し、これらのインビトロ動態データは、PDE10がインビボでcAMP阻害型cGMPホスホジエステラーゼとして作用し得るという推測を導いた(非特許文献４／ Soderling and Beavo "Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions," Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 174-179)。
【０００６】
PDE10は、そのN末端においてタンデムGAFドメインを含有する5つのホスホジエステラーゼメンバーの1つでもある。それは、他のGAF含有PDE (PDE2、5、6および11)がcGMPに結合する一方で、最近のデータがPDE10のGAFドメインに対するcAMPの緊密な結合を示すという事実により区別される(非特許文献５／Handa et al. "Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP" J. Biol. Chem. 2008, May 13th, ePub)。
【０００７】
パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病、妄想性障害、薬物性精神病、強迫性障害およびパニック障害を含む種々の神経障害および精神障害の処置用のPDE10阻害剤が開示された(特許文献１／米国特許出願公開第2003/0032579号)。ラットにおける試験(非特許文献６／Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat" Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17)は、選択的PDE10阻害剤パパベリンがアポモルヒネ誘導性常同症およびラット脳内ドーパミンレベルを減少させ、ハロペリドール誘導性カタレプシーを増加させることを示した。この実験は、同様の傾向が公知の市販の抗精神病薬で見られることから、抗精神病薬としてのPDE10阻害剤の使用を支持する。
【０００８】
抗精神病薬は、統合失調症の現行の処置の頼みの綱である。ハロペリドールを典型とする慣行的または古典的な抗精神病薬は1950年代中頃に導入され、統合失調症の処置において過去半世紀にわたって証明された実績を有する。これらの薬物は統合失調症の陽性の精神症状に対して有効であるが、この疾患に関連する陰性症状または認知障害を軽減する上ではほとんど利点を示さない。さらに、ハロペリドールなどの薬物は、その特異的ドーパミンD2受容体相互作用による錐体外路症状(EPS)などの極度の副作用を有する。遅発性ジスキネジアとして知られる著しい長期の異常運動を特徴とするさらに重症の状態も、長期の古典的な抗精神病薬処置により現れることがある。
【０００９】
1990年代には、リスペリドンおよびオランザピンならびに最も有効なものとしてクロザピンを典型とする、非定型抗精神病薬と呼ばれる統合失調症用のいくつかの新規薬物が開発された。これらの非定型抗精神病薬は、統合失調症に関連する陽性症状と陰性症状との両方に対する有効性を一般に特徴とするが、認知欠損および持続性認知障害に対してほとんど有効性を有さず、重大な公衆衛生上の懸念が残存する(非特許文献７／Davis, J.M et al. "Dose response and dose equivalence of antipsychotics." Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192-208; 非特許文献８／Friedman, J.H. et al "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations." Drug Safety, 2003, 26 (9), 643-659)。さらに、非定型抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状およびある程度は陰性症状を処置する上で有効であるが、著しい副作用を有する。例えば、最も臨床的に有効な抗精神病薬の1つであるクロザピンは患者の約1.5%において無顆粒球症を示し、この副作用による死亡が観察されている。他の非定型抗精神病薬は、その臨床的有効性を損なう、代謝性副作用(2型糖尿病、著しい体重増加および脂質異常症)、性機能障害、鎮静、ならびに潜在的心血管副作用を含む著しい副作用を有する。大規模な最近公表されたNIHをスポンサーとするCATIE試験(非特許文献９／ Lieberman et al "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." Schizophrenia Research, 2005, 80 (1), 9-43)では、患者の74%が、低い耐容性または不完全な効力を含むいくつかの要因により、18ヶ月以内にその抗精神病薬の使用を中断した。したがって、おそらくはPDE10阻害剤の使用を通じたより有効でかつより耐容性の高い抗精神病薬について相当な臨床的必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第2003/0032579号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Soderling et al. "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A" Proc. Natl Sci. 1999, 96, 7071-7076
【非特許文献２】Loughney et al. "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3', 5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase" Gene 1999, 234, 109-117
【非特許文献３】Fujishige et al. "Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)" J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445
【非特許文献４】Soderling and Beavo "Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions," Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 174-179
【非特許文献５】Handa et al. "Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP" J. Biol. Chem. 2008, May 13th, ePub
【非特許文献６】Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat" Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17
【非特許文献７】Davis, J.M et al. "Dose response and dose equivalence of antipsychotics." Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192-208
【非特許文献８】Friedman, J.H. et al "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations." Drug Safety, 2003, 26 (9), 643-659
【非特許文献９】Lieberman et al "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." Schizophrenia Research, 2005, 80 (1), 9-43
【発明の概要】
【００１２】
簡単な概要
少なくとも1つのホスホジエステラーゼ10(例えばPDE-10A)の阻害剤である式(I)、(II)または(III)の5員および6員複素環化合物が本明細書に記載される:
2011526295.tif 000002
式中、
HETは下記式A1〜A2、A6〜A8、A10〜A32およびA38より選択される複素環であり:
2011526295.tif 000003
左端の基はX基に接続されており;
Wはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アミド、アルキルアミドおよびジアルキルアミドより選択され;
XはC3〜C8アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルより選択され;
Yは結合、または-CH2-、-O-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-および-CH2CH2-より選択される二価のリンカー基であり、Y基の右端の基はZ置換基に接続されており;
Zは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1aは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルより選択され、但しR1aが水素ではない場合、R1bは水素であり、あるいはR1bが存在しない場合、R1aは水素でなければならず;
R1bは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルより選択され、但しR1bが水素ではない場合、R1aは水素であり;
各R2は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルより独立して選択され、但し2つのR2が存在する場合、少なくとも1つのR2は水素であり;
R3およびR4は水素、C1〜C4アルキル、CF3および置換されていてもよいシクロアルキルより独立して選択され、但し少なくとも1つのR3またはR4基は水素でなければならず;
R5はアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルより選択され;
R7は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルより選択され;
nは1および2より独立して選択される。
【００１３】
いくつかの態様では、アルキル基は、それ自体で存在するものであれ、別の基(例えばアルキルアミノ)の一部として存在するものであれ、完全飽和している。
【００１４】
ある種の態様では、置換基はさらに置換されていない。
【００１５】
各種態様では、置換されていてもよいと定義される任意の基は独立して単一置換または複数置換されている。
【００１６】
各種態様では、置換されていてもよいと定義される任意の基は置換されていない。
【００１７】
一態様では、式(I)の化合物が選択される。
【００１８】
別の態様では、式(II)の化合物が選択される。
【００１９】
別の態様では、式(III)の化合物が選択される。
【００２０】
一態様では、アルキル基は、それ自体で存在するものであれ、別の基の上に存在するものであれ、完全飽和している。
【００２１】
さらなる態様では、HETは式A7、A8、A14、A15、A19、A25、A29、A30、A31、A32およびA38より選択される。
【００２２】
さらなる態様では、HETは式A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32およびA38より選択される。
【００２３】
別の態様では、HETは式A7、A8、A25、A29、A30およびA38より選択される。
【００２４】
別の態様では、HETは式A7、A8、A17、A18、A25、A29およびA30より選択される。
【００２５】
一態様では、HETは式A1、A2、A7、A8、A14、A15およびA19より選択される。
【００２６】
別の態様では、HETは式A6、A9、A10、A20およびA24より選択される。
【００２７】
さらなる態様では、HETは式A1、A2、A7およびA8より選択される。
【００２８】
別の態様では、HETは式A22、A23、A25およびA26より選択される。
【００２９】
別の態様では、HETは式A29、A30、A31およびA32より選択される。
【００３０】
別の態様では、HETは式A7、A8、A29およびA30より選択される。
【００３１】
さらなる態様では、HETは式A7、A8、A29およびA31より選択される。
【００３２】
別の態様では、HETは式A29、A31およびA38より選択される。
【００３３】
別の態様では、HETは式A25、A29およびA38より選択される。
【００３４】
別の態様では、HETは式A25、A29およびA30より選択される。
【００３５】
別の態様では、HETは式A25およびA38より選択される。
【００３６】
別の態様では、HETは式A7およびA8より選択される。
【００３７】
別の態様では、HETは式A25およびA26より選択される。
【００３８】
別の態様では、HETは式A29およびA30より選択される。
【００３９】
別の態様では、HETは式A29およびA31より選択される。
【００４０】
さらなる態様では、HETは式A31およびA32より選択される。
【００４１】
別の態様では、HETは式A1である。
【００４２】
別の態様では、HETは式A2である。
【００４３】
別の態様では、HETは式A6である。
【００４４】
別の態様では、HETは式A7である。
【００４５】
別の態様では、HETは式A8である。
【００４６】
別の態様では、HETは式A10である。
【００４７】
別の態様では、HETは式A11である。
【００４８】
別の態様では、HETは式A12である。
【００４９】
別の態様では、HETは式A13である。
【００５０】
別の態様では、HETは式A14である。
【００５１】
別の態様では、HETは式A15である。
【００５２】
別の態様では、HETは式A16である。
【００５３】
別の態様では、HETは式A17である。
【００５４】
別の態様では、HETは式A18である。
【００５５】
別の態様では、HETは式A19である。
【００５６】
別の態様では、HETは式A20である。
【００５７】
別の態様では、HETは式A21である。
【００５８】
別の態様では、HETは式A22である。
【００５９】
別の態様では、HETは式A23である。
【００６０】
別の態様では、HETは式A24である。
【００６１】
別の態様では、HETは式A25である。
【００６２】
別の態様では、HETは式A26である。
【００６３】
別の態様では、HETは式A29である。
【００６４】
別の態様では、HETは式A30である。
【００６５】
別の態様では、HETは式A31である。
【００６６】
別の態様では、HETは式A32である。
【００６７】
別の態様では、HETは式A38である。
【００６８】
一態様では、Wはニトロ、カルボキシ、アミド、アルキルアミドおよびジアルキルアミドより選択される。
【００６９】
別の態様では、Wはアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される。
【００７０】
さらなる態様では、Wはハロゲン、シアノおよびアルコキシより選択される。
【００７１】
別の態様では、Wはハロゲンおよびシアノより選択される。
【００７２】
別の態様では、Wはハロゲンである。
【００７３】
別の態様では、Wはシアノである。
【００７４】
別の態様では、Wはアルコキシである。
【００７５】
一態様では、XはC3〜C8アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルより選択される。
【００７６】
さらなる態様では、Xはシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルより選択される。例としてはシクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられるがそれに限定されない。
【００７７】
別の態様では、XはC3〜C8アルキルである。例としてはイソプロピル、t-ブチルおよびイソペンチルが挙げられるがそれに限定されない。
【００７８】
さらなる態様では、Xはヘテロシクロアルキルである。
【００７９】
さらなる態様では、Xは6個の環原子のみを有するヘテロシクロアルキルである。例としてはモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-Me-ピペラジニルおよびピラニルが挙げられるがそれに限定されない。
【００８０】
別の態様では、Xは5個の環原子のみを有するヘテロシクロアルキルである。例としてはテトラヒドロフラニルおよびピロリジニルが挙げられるがそれに限定されない。
【００８１】
別の態様では、Xは、以下に示す式B1〜B16より選択されるヘテロシクロアルキル基である:
2011526295.tif 000004
式中、R6は水素ならびにC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6シクロアルキルアルキルより選択され、いずれも置換されていてもよい。
【００８２】
別の態様では、Xはモルホリニル、ピラニルおよびテトラヒドロフラニルより選択される。
【００８３】
別の態様では、Xはモルホリニル(式B1を有する)および4-ピラニル(式B2を有する)より選択される。
【００８４】
別の態様では、Xはヘテロアリールである。
【００８５】
別の態様では、Xは、C、O、SおよびNより選択される5個の環原子を有する単環式芳香環であって、但し環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうち1以下が酸素または硫黄である単環式芳香環、ならびにCおよびNより選択される6個の原子を有する単環式芳香環であって、但し3個以下の環原子がNでありかつ該環がC1〜C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1〜C4アルコキシ、CF3、カルボキシル、アルコキシアルキル、C1〜C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノおよびニトロより選択される最大2個の基で独立して置換されていてもよい単環式芳香環より選択される。例としては1H-ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、1,2,3,4-チアトリアゾリル、1,2,3,5-チアトリアゾリル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルが挙げられるがそれに限定されない。
【００８６】
さらなる態様では、Xは、CおよびNより選択される6個の環原子を有する単環式芳香環であって、但し3個以下の環原子がNでありかつ該環がC1〜C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1〜C4アルコキシ、CF3、カルボキシル、アルコキシアルキル、C1〜C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノおよびニトロより選択される最大2個の基で独立して置換されていてもよい単環式芳香環である。例としては1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルが挙げられるがそれに限定されない。
【００８７】
さらなる態様では、Xは、C、O、SおよびNより選択される5個の環原子を有する単環式芳香環であって、但し環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうち1以下が酸素または硫黄でありかつ該環がC1〜C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1〜C4アルコキシ、CF3、カルボキシル、アルコキシアルキル、C1〜C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノおよびニトロより選択される最大2個の基で独立して置換されていてもよい単環式芳香環である。例としては1H-ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、1,2,3,4-チアトリアゾリル、1,2,3,5-チアトリアゾリルが挙げられるがそれに限定されない。
【００８８】
さらなる態様では、Xは、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1〜C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲンまたはシアノより選択される1個の基で置換されていてもよい2-ピリジニル、3-ピリジニルおよび4-ピリジニルより選択される。
【００８９】
さらなる態様では、Xは、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1〜C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲンまたはシアノより選択される1個の基で置換されていてもよい3-ピリジニルである。
【００９０】
さらなる態様では、Xは、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1〜C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲンまたはシアノより選択される1個の基で置換されていてもよい4-ピリジニルである。
【００９１】
さらなる態様では、Xは3-ピリジニルおよび4-ピリジニルより選択される。
【００９２】
さらなる態様では、Xは3-ピリジニルである。
【００９３】
別の態様では、Xは2-メトキシ-5-ピリジニルである。
【００９４】
さらなる態様では、Xは4-ピリジニルである。
【００９５】
別の態様では、Xは2-メトキシ-4-ピリジニルである。
【００９６】
別の態様では、Xは複素二環式環系である。
【００９７】
別の態様では、Xは、一方の環が芳香族である複素二環式環系である。
【００９８】
さらなる態様では、Xは、両方の環が芳香族である複素二環式環系である。
【００９９】
別の態様では、Xは、正確に9個の環原子を含有する複素二環式環系である。
【０１００】
別の態様では、Xは、正確に10個の環原子を含有する複素二環式環系である。
【０１０１】
別の態様では、Xはベンゾ[d]オキサゾイル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイル、ベンゾ[d]チアゾイル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[c]イソオキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびイミダゾ[1,5-a]ピリジニルより選択される。
【０１０２】
別の態様では、Xはベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジルおよびベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルより選択される。
【０１０３】
さらなる態様では、Xはベンゾ[d]オキサゾイル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイルおよびベンゾ[d]チアゾイルより選択される。
【０１０４】
さらなる態様では、Xはベンゾ[d]オキサゾイルである。
【０１０５】
さらなる態様では、Xは1H-ベンゾ[d]イミダゾイルである。
【０１０６】
さらなる態様では、Xはベンゾ[d]チアゾイルである。
【０１０７】
別の態様では、Xはベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイルである。
【０１０８】
さらなる態様では、Xはベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルである。
【０１０９】
さらなる態様では、Xはベンゾ[d]イソオキサゾリルである。
【０１１０】
別の態様では、Xはベンゾ[d]イソチアゾリルである。
【０１１１】
別の態様では、Xはベンゾ[c]イソチアゾリルである。
【０１１２】
別の態様では、Xはベンゾ[c]イソオキサゾリルである。
【０１１３】
別の態様では、Xはイミダゾ[1,2-a]ピリジニルである。
【０１１４】
別の態様では、Xはイミダゾ[1,5-a]ピリジニルである。
【０１１５】
さらなる態様では、Xはアリールである。
【０１１６】
別の態様では、Xはフェニルおよびピリジニルより選択される。
【０１１７】
さらなる態様では、Xはフェニルである。
【０１１８】
別の態様では、Xは、F、Cl、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CH2CF3およびOMeより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１１９】
別の態様では、Xは限定されたフェニルである。
【０１２０】
さらなる態様では、Xは3,4-二置換フェニル、3-置換フェニルおよび4-置換フェニルより選択される。
【０１２１】
別の態様では、Xは3,4-二置換フェニルおよび4-置換フェニルより選択される。
【０１２２】
別の態様では、Xは3-クロロ-4-メトキシフェニルである。
【０１２３】
別の態様では、Xは3-シアノ-4-メトキシフェニルである。
【０１２４】
さらなる態様では、Xは3-クロロ-4-ジフルオロメトキシフェニルである。
【０１２５】
さらなる態様では、Xは3-シアノ-4-ジフルオロメトキシフェニルである。
【０１２６】
さらなる態様では、Xは4-置換フェニルである。
【０１２７】
さらなる態様では、Xは4-メトキシフェニルである。
【０１２８】
別の態様では、Xは4-ニトロフェニルである。
【０１２９】
別の態様では、Xは4-クロロフェニルである。
【０１３０】
別の態様では、Xは4-シアノフェニルである。
【０１３１】
別の態様では、Xは4-トリフルオロエチルフェニルである。
【０１３２】
さらなる態様では、Xは4-トリフルオロメトキシフェニルである。
【０１３３】
さらなる態様では、Xは3-置換フェニルである。
【０１３４】
別の態様では、Xは3-ニトロフェニルである。
【０１３５】
別の態様では、Xは3-トリフルオロメトキシフェニルである。
【０１３６】
さらなる態様では、Xは3-メトキシフェニルである。
【０１３７】
別の態様では、Xは3-クロロフェニルである。
【０１３８】
別の態様では、Xは3-シアノフェニルである。
【０１３９】
別の態様では、Xは3-トリフルオロエチルフェニルである。
【０１４０】
さらなる態様では、Xは3-トリフルオロメトキシフェニルである。
【０１４１】
一態様では、Yは-CH2O-または-OCH2-であり、右端の基がZ置換基に接続されている。
【０１４２】
別の態様では、Yは-CH2CH2-であり、右端の基がZ置換基に接続されている。
【０１４３】
さらなる態様では、Yは-CH2O-であり、右端の基がZ置換基に接続されている。
【０１４４】
さらなる態様では、Yは-OCH2-であり、右端の基がZ置換基に接続されている。
【０１４５】
一態様では、Zは、6個の環原子のみを有するヘテロアリール、および複素二環式環系より選択される。
【０１４６】
別の態様では、Zは複素二環式環系である。
【０１４７】
別の態様では、Zは、一方の環が芳香族である複素二環式環系である。
【０１４８】
さらなる態様では、Zは、両方の環が芳香族である複素二環式環系である。
【０１４９】
別の態様では、Zは、正確に9個の環原子を含有する複素二環式環系である。
【０１５０】
別の態様では、Zは、正確に10個の環原子を含有する複素二環式環系である。
【０１５１】
さらなる態様では、Zはベンゾイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、テトラヒドロイソキノリル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イル、6-フルオロキノリルおよびイソキノリニルより選択され、いずれもアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立して選択される最大3個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５２】
さらなる態様では、Zはベンゾイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルおよびイソキノリニルより選択され、いずれもアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立して選択される最大3個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５３】
さらなる態様では、Zはキノリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イルおよび6-フルオロキノリン-2-イルより選択され、いずれもアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立して選択される最大3個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５４】
さらなる態様では、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、シアノおよびニトロより独立して選択される最大3個の置換基で置換されているキノリニルおよびイソキノリニルより選択される。
【０１５５】
さらなる態様では、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、シアノおよびニトロより独立して選択される最大3個の置換基で置換されている2-キノリニルおよび2-ベンゾイミダゾリルより選択される。
【０１５６】
さらなる態様では、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立して選択される最大3個の置換基で置換されている2-キノリニルである。
【０１５７】
さらなる態様では、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立して選択される最大3個の置換基で置換されている6-フルオロキノリン-2-イルである。
【０１５８】
さらなる態様では、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立して選択される最大3個の置換基で置換されている3,5-ジメチルピリジン-2-イルである。
【０１５９】
さらなる態様では、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立して選択される最大3個の置換基で置換されている5-メチルピリジン-2-イルである。
【０１６０】
さらなる態様では、Zは2-キノリニルおよび2-ベンゾイミダゾリルより選択される。
【０１６１】
さらなる態様では、Zは2-キノリニルおよび5-メチルピリジン-2-イルより選択される。
【０１６２】
さらなる態様では、Zは2-キノリニルおよび3,5-ジメチルピリジン-2-イルより選択される。
【０１６３】
さらなる態様では、Zは2-キノリニルおよび6-フルオロキノリン-2-イルより選択される。
【０１６４】
さらなる態様では、Zは2-キノリニルである。
【０１６５】
別の態様では、Zは、CおよびNより選択される6個の環原子からなるヘテロアリールであり、但し環窒素の総数は2以下であり; 該環はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立して選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい。
【０１６６】
別の態様では、Zは、CおよびNより選択される6個の環原子からなるヘテロアリールであり、但し環窒素の総数は2以下である。
【０１６７】
さらなる態様では、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、シアノおよびニトロより独立して選択される最大2個の置換基で置換されていてもよいピリジニルである。
【０１６８】
さらなる態様では、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立して選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい2-ピリジニルである。
【０１６９】
さらなる態様では、任意のZ置換基は非置換でもよい。
【０１７０】
一態様では、R1aはシクロアルキルおよびアルキルより選択され、但しR1bは水素である。
【０１７１】
別の態様では、R1aは水素およびアルキルより選択され、但しR1aがアルキルである場合、R1bは水素である。
【０１７２】
さらなる態様では、R1aはシクロアルキルであり、但しR1bは水素である。
【０１７３】
別の態様では、R1aはアルキルであり、但しR1bは水素である。
【０１７４】
別の態様では、R1aは完全飽和C1〜C4アルキルであり、但しR1bは水素である。
【０１７５】
別の態様では、R1aは水素である。
【０１７６】
一態様では、R1bはシクロアルキルおよびアルキルより選択され、但しR1aは水素である。
【０１７７】
一態様では、R1bは水素およびアルキルより選択され、但しR1bがアルキルである場合、R1aは水素である。
【０１７８】
一態様では、R1bは水素および完全飽和C1〜C4アルキルより選択され、但しR1bがアルキルである場合、R1aは水素である。
【０１７９】
別の態様では、R1bはシクロアルキルであり、但しR1aは水素である。
【０１８０】
さらなる態様では、R1bはアルキルであり、但しR1aは水素である。
【０１８１】
別の態様では、R1bは水素である。
【０１８２】
一態様では、各R2は水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルより独立して選択され、但し少なくとも1つのR2は水素である。
【０１８３】
別の態様では、各R2は水素、アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択され、但し少なくとも1つのR2は水素である。
【０１８４】
別の態様では、各R2は水素およびアルキルより独立して選択され、但し少なくとも1つのR2は水素である。
【０１８５】
別の態様では、各R2は水素および完全飽和C1〜C4アルキルより独立して選択され、但し少なくとも1つのR2は水素である。
【０１８６】
さらなる態様では、各R2は水素である。
【０１８７】
一態様では、R3およびR4は水素およびシクロアルキルより独立して選択され、但し少なくとも1つのR3またはR4基は水素でなければならない。
【０１８８】
さらなる態様では、R3およびR4は水素およびC1〜C4アルキルより独立して選択され、但し少なくとも1つのR3またはR4基は水素でなければならない。
【０１８９】
さらなる態様では、R3およびR4は水素である。
【０１９０】
一態様では、R5はシクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルより選択される。
【０１９１】
さらなる態様では、R5はシクロアルキルおよびアルキルより選択される。
【０１９２】
別の態様では、R5はシクロアルキルである。
【０１９３】
別の態様では、R5はアルキルである。
【０１９４】
一態様では、nは1である。
【０１９５】
別の態様では、nは2である。
【０１９６】
一態様では、R7は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルより選択される。
【０１９７】
別の態様では、R7はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルより選択される。
【０１９８】
別の態様では、R7は水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルより選択される。
【０１９９】
別の態様では、R7はアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルより選択される。
【０２００】
別の態様では、R7はシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルより選択される。
【０２０１】
別の態様では、R7はアルキルおよびシクロアルキルより選択される。
【０２０２】
別の態様では、R7はアルキルである。
【０２０３】
別の態様では、R7はシクロアルキルである。
【０２０４】
別の態様では、R7はシクロアルキルアルキルである。
【０２０５】
さらなる態様では、R7は水素である。
【０２０６】
本開示の化合物は、不斉中心を含有し得るものであり、異なる鏡像異性体もしくはジアステレオマーまたはこれらの組み合わせとして存在し得る。式(I)、(II)および(III)のすべての鏡像異性形態、ジアステレオ異性形態は本明細書に包含される。
【０２０７】
本開示の化合物は薬学的に許容される塩の形態であり得る。「薬学的に許容される」という語句は、無機塩基および有機塩基ならびに無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される無毒の塩基および酸より調製される塩を意味する。無機塩基より誘導される塩としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよび亜鉛が挙げられる。有機塩基より誘導される塩としてはアンモニア、一級、二級および三級アミン、ならびにアミノ酸が挙げられる。無機酸より誘導される塩としては硫酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸が挙げられる。有機酸より誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、アジピン酸およびクエン酸などのC1〜6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸、ならびにメタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸、ならびにパラ-トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのアリールスルホン酸が挙げられる。
【０２０８】
本開示の化合物は溶媒和物の形態であり得る。これは、式(I)または(II)または(III)の化合物が溶媒とのエネルギー的に好ましい相互作用を行って、それが溶媒分子を結晶格子に組み入れるかまたは溶媒分子との複合体が固体状態もしくは液体状態で形成されるようにして結晶化する際に生じる。溶媒和物を形成する溶媒の例としては水(水和物)、MeOH、EtOH、iPrOHおよびアセトンがある。
【０２０９】
本開示の化合物は、多形として知られる異なる結晶形態で存在し得る。多形性とは、結晶格子中の分子の異なる配置および/または配座を有する2つ以上の結晶相で存在する、ある物質の能力のことである。
【０２１０】
本開示の化合物は、同一の原子数を有するが自然界において支配的に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子により1個または複数の原子が置き換えられている、式(I)または(II)または(III)の同位体標識化合物として存在し得る。同位体の例としては水素同位体(重水素、トリチウム)、炭素同位体(11C、13C、14C)および窒素同位体(13N、15N)が挙げられるがそれに限定されない。例えば、重水素(2H)などのより重い同位体での置換は、好ましい可能性がある代謝安定性の増大により得られるある種の治療上の利点を与えることができ、哺乳動物またはヒトにおけるインビボ半減期の延長または用量の減少を導くことができる。
【０２１１】
式(I)または(II)または(III)により具体化される化合物のプロドラッグも本開示の範囲内である。それ自体わずかなさらには無視できる薬理活性を有し得る式(I)または(II)または(III)の化合物の特定の誘導体は、哺乳動物またはヒトに投与する際に、所望の生物活性を有する式(I)または(II)または(III)の化合物に変換され得る。
【０２１２】
本開示の化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、ならびに該化合物の代謝物をある種の摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドローム、神経変性障害およびCNS障害/状態を処置するために、ならびに禁煙処置において使用することもできる。
【０２１３】
一態様では、本開示の化合物によるCNS障害および状態の処置としてはハンチントン病、統合失調症および統合失調感情性状態、妄想性障害、薬物性精神病、パニック障害および強迫性障害、外傷後ストレス障害、年齢関連性認知機能低下、注意欠陥多動性障害、双極性障害、妄想性人格障害、統合失調型人格障害、アルコール性精神病、アンフェタミン、フェンシクリジン、オピオイド、幻覚剤または他の薬物が誘導する精神病、ドーパミンアゴニスト、ドーパミン作動性治療が誘導するジスキネジアを含むジスキネジアまたは舞踏病様状態、パーキンソン病に関連する精神病、アルツハイマー病を含む他の神経変性障害に関連する精神症状、特発性ジストニア、薬物性ジストニア、捻転ジストニアおよび遅発性ジスキネジアなどの筋緊張異常状態、大うつ病エピソード、脳卒中後うつ病、小うつ病性障害、月経前不快気分障害を含む気分障害、多発脳梗塞性認知症、AIDS関連認知症および神経変性認知症を含むがそれに限定されない認知症を挙げることができる。
【０２１４】
別の態様では、本開示の化合物を摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害の処置、および禁煙処置に使用することができる。
【０２１５】
さらなる態様では、本開示の化合物を肥満、統合失調症、統合失調感情性状態、ハンチントン病、筋緊張異常状態および遅発性ジスキネジアの処置に使用することができる。
【０２１６】
別の態様では、本開示の化合物を統合失調症、統合失調感情性状態、ハンチントン病および肥満の処置に使用することができる。
【０２１７】
さらなる態様では、本開示の化合物を統合失調症および統合失調感情性状態の処置に使用することができる。
【０２１８】
さらなる態様では、本開示の化合物をハンチントン病の処置に使用することができる。
【０２１９】
別の態様では、本開示の化合物を肥満およびメタボリックシンドロームの処置に使用することができる。
【０２２０】
本開示の化合物をクロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ハロペリドール、アリピプラゾール、セルチンドールおよびクエチアピンを含むがそれに限定されない慣行的な抗精神病薬との組み合わせで哺乳動物およびヒトにおいて使用することもできる。式(I)または(II)または(III)の化合物と治療量以下の上記の慣行的な抗精神病薬との組み合わせは、副作用プロファイルの改善および投薬必要量の低減を含むある種の処置上の利点を与えることができる。
【０２２１】
定義
アルキルとは、最大3個のフッ素原子で置換されていてもよい、直鎖状または分岐状の飽和または不飽和脂肪族C1〜C8炭化水素のことである。二重または三重炭素-炭素結合の形態での不飽和は内部または末端に位置し得るものであり、二重結合の場合はシス異性体とトランス異性体との両方が含まれる。アルキル基の例としてはメチル、トリフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソブチル、ネオペンチル、シス-およびトランス-2-ブテニル、イソブテニル、プロパルギルが挙げられるがそれに限定されない。C1〜C4アルキルは、合計最大4個の炭素原子に限定されるアルキルのサブセットである。
【０２２２】
環または鎖中の原子数のサイズ範囲が開示されるいずれの場合でも、すべてのサブセットが開示される。したがってCx〜Cyはすべてのサブセットを含み、例えばC1〜C4はC1〜C2、C2〜C4、C1〜C3などを含む。
【０２２３】
アシルとはアルキル-C(O)-基のことであり、アルキルは上記定義の通りである。アシル基の例としてはアセチルおよびプロピオニルが挙げられる。
【０２２４】
アルコキシとはアルキル-O-基のことであり、アルキルは上記定義の通りである。C1〜C4アルコキシはアルキル-O-のサブセットであり、アルキルのサブセットは合計最大4個の炭素原子に限定される。アルコキシ基の例としてはメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシおよびプロポキシが挙げられる。
【０２２５】
アルコキシアルキルとはアルキル-O-(C1〜C4アルキル)-基のことであり、アルキルは上記定義の通りである。アルコキシアルキル基の例としてはメトキシメチルおよびエトキシメチルが挙げられる。
【０２２６】
アルコキシアルキルオキシとはアルコキシ-アルキル-O-基のことであり、アルコキシおよびアルキルは上記定義の通りである。アルコキシアルキルオキシ基の例としてはメトキシメチルオキシ(CH3OCH2O-)およびメトキシエチルオキシ(CH3OCH2CH2O-)基が挙げられる。
【０２２７】
アルキルチオとはアルキル-S-基のことであり、アルキルは上記定義の通りである。
【０２２８】
アルキルスルホニルとはアルキル-SO2-のことであり、アルキルは上記定義の通りである。
【０２２９】
アルキルアミノとはアルキル-NH-のことであり、アルキルは上記定義の通りである。
【０２３０】
ジアルキルアミノとは(アルキル)2-N-のことであり、アルキルは上記定義の通りである。
【０２３１】
アミドとはH2NC(O)-のことである。
【０２３２】
アルキルアミドとはアルキル-NHC(O)-のことであり、アルキルは上記定義の通りである。
【０２３３】
ジアルキルアミドとは(アルキル)2-NC(O)-のことであり、アルキルは上記定義の通りである。
【０２３４】
芳香族とはヘテロアリールまたはアリールのことであり、ヘテロアリールおよびアリールは下記定義の通りである。
【０２３５】
アリールとはフェニル基またはナフチル基のことである。アリール基はハロゲン、CF3、CN、NO2、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORaより選択される最大3個の基で独立して置換されていてもよく、RaおよびRbはアルキル、アルコキシアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルより独立して選択され、いずれもハロゲン、Me、Et、iPr、tBu、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3のみより選択される最大3個の基で独立して置換されていてもよく、いずれも炭素-炭素または炭素-窒素または炭素-酸素単結合を経由して結合しており; あるいはRaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成する。
【０２３６】
アリールアルキルとはアリール-アルキル-基のことであり、アリールおよびアルキルは上記定義の通りである。
【０２３７】
アリールオキシとはアリール-O-基のことであり、アリールは上記定義の通りである。
【０２３８】
アリールアルコキシとはアリール-(C1〜C4アルキル)-O-基のことであり、アリールは上記定義の通りである。
【０２３９】
カルボキシとはCO2HまたはCO2Rc基のことであり、Rcはアルキル、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、CF3およびアルコキシアルキルより独立して選択され、アルキルは上記定義の通りである。
【０２４０】
シクロアルキルとは、C3〜C7環式非芳香族炭化水素であって、単一の二重結合を含有し得るものでありかつアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびオキソより選択される最大3個の基で独立して置換されていてもよい炭化水素のことである。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキサノニルが挙げられる。
【０２４１】
シクロアルキルオキシとはシクロアルキル-O-基のことであり、シクロアルキルは上記定義の通りである。例としてはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシが挙げられる。C3〜C6シクロアルキルオキシは、シクロアルキルが3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル-O-のサブセットである。
【０２４２】
シクロアルキルアルキルとはシクロアルキル-(C1〜C4アルキル)-基のことである。例としてはシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルが挙げられる。
【０２４３】
シクロアルキルアルコキシとはシクロアルキル-(C1〜C4アルキル)-O-基のことであり、シクロアルキルおよびアルキルは上記定義の通りである。シクロアルキルアルコキシ基の例としてはシクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシおよびシクロヘキシルメトキシが挙げられる。
【０２４４】
ハロゲンとはF、Cl、BrまたはIのことである。
【０２４５】
ヘテロアリールとは、1つの芳香環がC、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有し、但し任意の単一の環中の3個以下の環原子がC以外である、テトラゾール、1,2,3,4-オキサトリアゾール、1,2,3,5-オキサトリアゾール、単環式もしくは二環式芳香環系、または複素二環式環系のことである。ヘテロアリール基の例としてはチオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリルおよびベンゾイミダゾリルが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロアリール基はハロゲン、CF3、CN、NO2、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORaより独立して選択される最大3個の置換基で独立して置換されていてもよく、RaおよびRbはアルキル、アルコキシアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルより独立して選択され、いずれもハロゲン、Me、Et、iPr、tBu、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3のみより選択される最大3個の基で独立して置換されていてもよく、いずれも炭素-炭素または炭素-窒素または炭素-酸素単結合を経由して結合しており; あるいはRaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成する。
【０２４６】
ヘテロアリールアルキルとはヘテロアリール-(C1〜C4アルキル)-基のことであり、ヘテロアリールおよびアルキルは上記定義の通りである。ヘテロアリールアルキル基の例としては4-ピリジニルメチルおよび4-ピリジニルエチルが挙げられる。
【０２４７】
ヘテロアリールオキシとはヘテロアリール-O基のことであり、ヘテロアリールは上記定義の通りである。
【０２４８】
ヘテロアリールアルコキシとはヘテロアリール-(C1〜C4アルキル)-O-基のことであり、ヘテロアリールおよびアルコキシは上記定義の通りである。ヘテロアリールアルキル基の例としては4-ピリジニルメトキシおよび4-ピリジニルエトキシが挙げられる。
【０２４９】
複素二環式環系とは、C、N、OおよびSより独立して選択される8〜10個の原子を有する環系であって、但し任意の単一の環中の3個以下の環原子が炭素以外でありかつ環のうち少なくとも1つが芳香族である環系のことであり、該二環式環はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ニトロ、アルキルスルホニルおよびシアノより独立して選択される最大3個の置換基で独立して置換されていてもよい。8〜10員複素二環式環系の例としては1,5-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジル、1,6-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジル、1,7-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジル、2,6-ナフチリジル、2,7-ナフチリジル、シンノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジル、キナゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾ[d][1,2,3]トリアジル、ベンゾ[e][1,2,4]トリアジル、ピリド[2,3-b]ピラジル、ピリド[2,3-c]ピリダジル、ピリド[2,3-d]ピリミジル、ピリド[3,2-b]ピラジル、ピリド[3,2-c]ピリダジル、ピリド[3,2-d]ピリミジル、ピリド[3,4-b]ピラジル、ピリド[3,4-c]ピリダジル、ピリド[3,4-d]ピリミジル、ピリド[4,3-b]ピラジル、ピリド[4,3-c]ピリダジル、ピリド[4,3-d]ピリミジル、キナゾリル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾイル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイル、1H-インダゾイル、1H-インドイル、2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾイル、2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾイル、ベンゾ[d]イソオキサゾイル、ベンゾ[d]オキサゾイル、ベンゾ[d]チアゾイル、ベンゾフリル、イミダゾ[1,2-a]ピラジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジル、イミダゾ[1,5-a]ピラジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリミジル、イミダゾ[1,5-b]ピリダジル、イミダゾ[1,5-c]ピリミジル、インドリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジル、ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン、ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン、ピロロ[1,2-a]ピラジン、ピロロ[1,2-a]ピリミジル、ピロロ[1,2-b]ピリダジル、ピロロ[1,2-c]ピリミジル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、2H-インダゾイル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ベンゾ[c]イソチアジル、ベンゾ[c]イソオキサジル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジニル、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジニル、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジニル、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、チアゾロ[4,5-b]ピリジニル、チアゾロ[4,5-c]ピリジニル、チアゾロ[5,4-b]ピリジニル、チアゾロ[5,4-c]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニルおよびチエノ[3,2-c]ピリジニルが挙げられるがそれに限定されない。
【０２５０】
ヘテロシクロアルキルとは、C、N、OおよびSより選択される5〜10個の環原子を含む非芳香族の単環式または二環式の飽和または部分不飽和環系であって、但し任意の単一の環中の2個以下の環原子がC以外である環系のことである。ヘテロシクロアルキル基が窒素原子を含有する場合、窒素はアルキル基、アシル基、-C(O)O-アルキル基、-C(O)NH(アルキル)基または-C(O)N(アルキル)2基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基およびアルコキシ基で独立して置換されていてもよく、最大2個のオキソ基を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基は、炭素環原子または窒素環原子のいずれかを経由して分子の残りに結合し得る。ヘテロシクロアルキル基の例としてはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ-2H-ピラン、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、スクシンイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、モルホリニル、モルホリン-3-オン、チオモルホリニル、チオモルホリン-3-オン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンおよび3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニルが挙げられる。
【０２５１】
ヘテロシクロアルキルアルキルとはヘテロシクロアルキル-(C1〜C4アルキル)-基のことであり、ヘテロシクロアルキルは上記定義の通りである。
【０２５２】
ヘテロシクロアルキルオキシとはヘテロシクロアルキル-O-基のことであり、ヘテロシクロアルキルは上記定義の通りである。
【０２５３】
ヘテロシクロアルキルアルコキシとはヘテロシクロアルキル-(C1〜C4アルキル)-O-基のことであり、ヘテロシクロアルキルは上記定義の通りである。
【０２５４】
オキソとは-C(O)-基のことである。
【０２５５】
フェニルとはハロゲン、CF3、CN、NO2、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORaより選択される最大3個の基で独立して置換されていてもよいベンゼン環のことであり、RaおよびRbはアルキル、アルコキシアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルより独立して選択され、いずれもハロゲン、Me、Et、iPr、tBu、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3のみより選択される最大3個の基で独立して置換されていてもよく、いずれも炭素-炭素または炭素-窒素または炭素-酸素単結合を経由して結合しており; あるいはRaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成する。
【０２５６】
限定されたフェニルとはハロゲン、CF3、CN、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Ra)、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CORaより選択される最大3個の基で独立して置換されていてもよいベンゼン環のことであり、RaおよびRbはアルキル、アルコキシアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルより独立して選択され、いずれもハロゲン、Me、Et、iPr、tBu、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3のみより選択される最大3個の基で独立して置換されていてもよく、いずれも炭素-炭素または炭素-窒素または炭素-酸素単結合を経由して結合しており; あるいはRaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成する。
【０２５７】
以下の実施例および調製例で使用する略語としては以下が挙げられる。
Ac  アシル(Me-C(O)-)
AcN  アセトニトリル
BINAP  2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Bn  ベンジル
セライト(登録商標)  珪藻土
DBU  1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCC  N.N',ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM  ジクロロメタン
DIEA  ジ-イソプロピルエチルアミン
DIPEA  ジ-イソプロピルエチルアミン
DMAP  4-ジメチルアミノピリジン
DMF  ジメチルホルムアミド
DMP  デスマーチンペルヨージナン
DMSO  ジメチルスルホキシド
Dppf  1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC  1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et3N  トリエチルアミン
g  グラム
h  時間
hr  時間
HATU  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HMDS  ヘキサメチルジシラジド
HOBt  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC  高圧液体クロマトグラフィー
HRMS  高分解能質量分析
i.v.  静脈内
KHMDS  カリウムヘキサメチルジシラジド
LDA  リチウムジ-イソプロピルアミド
m  多重項
m-  メタ
mCPBA  メタ-クロロ過安息香酸
MEM  メトキシエトキシメチル
MeOH  メチルアルコールまたはメタノール
min  分
mmol  ミリモル
mmole  ミリモル
Ms  メシレート
MS  質量分析
MW  分子量
NBS  N-ブロモスクシンアミド
NCS  N-クロロスクシンアミド
NIS  N-ヨードスクシンアミド
NMR  核磁気共鳴
NMM  N-メチルモルホリン
NMP   N-Methyl-2-pyrrolidone
o  オルト
o/n  終夜
p  パラ
PCC  クロロクロム酸ピリジニウム
PEPPSI  1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジニル)パラジウム(II)ジクロリド
PhNTf2  1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
POPd  ジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィニト-kp)パラジウム酸(2-)二水素
p.s.i.  ポンド毎平方インチ
PPA  ポリリン酸
PPAA  1-プロパンホスホン酸環状無水物
PTSA  p-トルエンスルホン酸
PyBOP(登録商標)  ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RT(またはrt)  室温(約20〜25℃)
s  一重項
sat.  飽和
t  三重項
TBAF  フッ化テトラ-ブチルアンモニウム
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
TMS  トリメチルシリル
Tf  トリフレート
Tof-MS  飛行時間型質量分析
Ts  トシレート
v/v  体積/体積
wt/v  重量/体積
【発明を実施するための形態】
【０２５８】
開示の詳細な説明
式(I)、(II)または(III)の5員および6員複素環化合物は、市販の出発原料からの多工程有機合成経路により、有機合成分野の当業者が、確立された有機合成手順を使用して調製することができる。
【０２５９】
既に記載のようにX=フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、したがって一般式XIIIを有する、式(I)、(II)または(III)の本開示の化合物を、スキーム1に示すように一般に調製することができる。
2011526295.tif 000005
【０２６０】
既に記載のようにX=フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、したがって一般式XXIIIを有する、式(I)、(II)または(III)の本開示の化合物を、スキーム2に示すように一般に調製することができる。
2011526295.tif 000006
【０２６１】
既に記載のようにX=アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、したがって一般式XXXIVを有する、式(I)、(II)または(III)の本開示の化合物を、スキーム3に示すように一般に調製することができる。
2011526295.tif 000007
【０２６２】
既に記載のようにX=ヘテロシクロアルキルであり、したがって一般式XLIIIを有する、式(I)、(II)または(III)の本開示の化合物を、スキーム4に示すように一般に調製することができる。
2011526295.tif 000008
【０２６３】
既に記載のようにX=アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、したがって一般式LIを有する、式(I)、(II)または(III)の本開示の化合物を、スキーム5に示すように一般に調製することができる。
2011526295.tif 000009
【０２６４】
既に記載のようにX=フェニルまたはヘテロアリールであり、したがって一般式LXIIIを有する、式(I)、(II)または(III)の本開示の化合物を、スキーム6に示すように一般に調製することができる。
2011526295.tif 000010
【０２６５】
上記調製方法に関与しない反応性基を、当業者に公知の標準的手順(T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience)によって、反応中は標準的保護基で保護することができ、除去することができる。本開示で好ましい保護基としてはヒドロキシル部分に対するメチル、ベンジル、MEM、アセテートおよびテトラヒドロピラニル、ならびにアミノ部分に対するBOC、Cbz、トリフルオロアセトアミドおよびベンジル、カルボン酸部分に対するメチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステルおよびベンジルエステルが挙げられる。
【０２６６】
実験手順
HPLC条件
条件A:
カラム: Hypersil BDS C8 250X4.6mm、5um (SHCL06E001)
移動相: AcN (A):水中0.1% TFA (B)。
流量: 1.5ml/分(勾配)
条件B:
カラム: Zobrax SB-C18 250X4.6mm、5um
移動相: AcN (A):水中0.1% TFA (B)。
流量: 1.5ml/分(勾配)
条件C:
カラム: Targa C-18 250X4.6mm、5um
移動相: AcN (A):水中0.1% TFA (B)。
流量: 1.5ml/分(勾配)
条件D:
カラム: Targa C18 250X4.6mm、5um (SHCL-12)
移動相: AcN (A):水中5M酢酸アンモニウム(B)。
流量: 1.0ml/分(勾配)
条件E:
カラム: Higgins-C18 250X4.6mm、5um
移動相: AcN (A):水中0.1% TFA (B)。
流量: 1.5ml/分(勾配)
条件F:
カラム: Chiralpak AD
移動相: n-ヘキサン:エタノール(50:50)
流量: 0.6ml/分(勾配)
条件G:
カラム: Venusil C8、250X4.6mm、5um。
移動相: AcN (A):水中0.1% TFA (B)。
流量: 1.5ml/分(勾配)
条件H:
カラム: Eclipse XDB-C18、150X4.6mm、5um。
移動相: 水中0.1% TFA (A):AcN (B)。
流量: 1.5ml/分(勾配)
条件I:
カラム: Acquity BEH-C18、(50X2.1mm、1.7um。)
移動相: AcN (B)
流量: 0.5ml/分(勾配)
条件J:
カラム: Zobrax C18、(150X4.6mm、5um。)
移動相: AcN (A):水中0.1% TFA (B)。
流量: 1.0ml/分(勾配)
【０２６７】
3-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-5(2H)-オン(実施例1094)の合成:
3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)プロパン酸メチル
2011526295.tif 000011
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(1.0g、3.1mmol)のメタノール(10mL)中0℃攪拌溶液にNaOMe (0.185g、3.42mmol)をゆっくりと加えた。10分間攪拌後、イソニコチンアルデヒド(0.367g、3.42mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に反応混合物を冷水で反応停止させ、揮発物を減圧濃縮し、EtOAc (2x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経由して精製して3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)プロパン酸メチル(1.02g、85%)を固体として得た。
【０２６８】
3-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)プロパン酸メチル
2011526295.tif 000012
3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)プロパノエート(0.5g、1.2mmol)のDCM (10mL)中攪拌溶液にデス-マーチンペルヨージナン(1.024g、2.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAc (2x30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経由して精製して3-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)プロパン酸メチル(0.4g、80%)を固体として得た。
【０２６９】
3-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-5(2H)-オン(実施例1094)
2011526295.tif 000013
3-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)プロパン酸メチル(100mg、0.24mmol)のエタノール(0.5mL)中攪拌溶液にNH2OH-HCl (0.083g、1.2mmol)およびTEA (0.101mL、0.72mmol)を混合物に滴下した。次に反応混合物を16時間還流させた後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料を水およびEtOAcで洗浄して3-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-5(2H)-オン(30mg、31%)を固体として得た。
2011526295.tif 000014
HPLC: 91%、(条件B)。
【０２７０】
5-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3(2H)-オン(実施例1096)の合成:
5-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3(2H)-オン(実施例1096)
2011526295.tif 000015
3-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)プロパン酸メチル(0.2g、0.48mmol)のエタノール(5mL)中攪拌溶液にNH2NH2.H2O (0.12g、2.42mmol)およびTEA (0.146g、1.45mmol)を室温で滴下した。次に反応混合物を16時間還流させた後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料を水(5mL)およびエーテル(5mL)で洗浄して5-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3(2H)-オン(70mg、37%)を白色固体として得た。
2011526295.tif 000016
およびHPLC: 80%、(条件C)。
【０２７１】
2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3(2H)-オン(実施例1097)の合成:
2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3(2H)-オン(実施例1097)
2011526295.tif 000017
メチルヒドラジンを使用する5-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3(2H)-オンの調製の手順に従って標記化合物を得た。収率: 15%。
2011526295.tif 000018
【０２７２】
4-(ピリジン-3-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例1098)の合成
2-ブロモ-1-(ピリジン-4-イル)エタノン臭化水素酸塩
2011526295.tif 000019
1-(ピリジン-4-イル)エタノン(10g、0.08mol)のCCl4 (150mL)中攪拌溶液にBr2 (3.99mL、0.02mol)を0℃で滴下した。次に反応混合物を1時間還流させ、濾過し、減圧乾燥させて2-ブロモ-1-(ピリジン-4-イル)エタノン臭化水素酸塩(22g、94%)を固体として得た。
【０２７３】
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
2011526295.tif 000020
2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(10g、0.05mol)のアセトニトリル(150mL)中攪拌溶液にK2CO3 (23g、0.16mol)および2-(クロロメチル)キノリン(14.2g、0.06mol)を不活性雰囲気下で加えた。次に反応混合物を80℃で16時間加熱し、水(50mL)で希釈し、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(19g、95%)を油状物として得た。
【０２７４】
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸
2011526295.tif 000021
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(20g、0.05mol)のMeOH (200mL)中攪拌溶液にKOH (12.6g、0.22mol)の水(50mL)溶液を滴下し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次にメタノールを除去し、反応混合物をEtOAc (2x100mL)で洗浄し、1N HClにより0℃でpH約3に酸性化した。次に析出した固体を濾過し、乾燥させて2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸(15g、92%)を白色固体として得た。
【０２７５】
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸2-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)エチル
2011526295.tif 000022
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸(2.0g、0.006mol)のアセトニトリル(200mL)溶液にTEA (1.74mL、0.01mol)および2-ブロモ-1-(ピリジン-3-イル)エタノン(3.42g、0.017mol)を不活性雰囲気下で加えた。次に反応混合物を室温で16時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をEtOAc (2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経由して精製して2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸2-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)エチル(1.5g、54%)を固体として得た。
【０２７６】
4-(ピリジン-3-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例1098)
2011526295.tif 000023
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸2-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)エチル(200mg、0.48mmol)のDMF (5mL)中0℃溶液にNaH (58mg、1.21mmol)を加えた。次に反応混合物を室温で1時間攪拌し、氷で反応停止させ、EtOAc (2x30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経由して精製して4-(ピリジン-3-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(10mg、5%)を固体として得た。
2011526295.tif 000024
およびHPLC: 89%、(条件C)。
【０２７７】
4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例37)の合成、経路A:
2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸
2011526295.tif 000025
2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸エチル(20g、0.07mol)のEtOH (300mL)中攪拌溶液にKOH (20.7g、0.37mol)の水(100mL)溶液を室温で加えた。次に反応混合物を室温でさらに1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を2N HClを使用してpH約2に酸性化し、EtOAc (3x200mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸(19g、98%)を固体として得た。
【０２７８】
2-ブロモ-1-(ピリジン-4-イル)エタノン臭化水素酸塩
2011526295.tif 000026
1-(ピリジン-4-イル)エタノン(10g、0.08mol)のCCl4 (150mL)中攪拌溶液にBr2 (3.99mL、0.02mol)を0℃で滴下した。次に反応混合物を1時間還流させ、濾過し、減圧乾燥させて2-ブロモ-1-(ピリジン-4-イル)エタノン臭化水素酸塩(22g、94%)を固体として得た。
【０２７９】
2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸2-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)エチル
2011526295.tif 000027
2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸(5.0g、0.02mol)のMeOH (50mL)中10℃攪拌溶液にカリウムtert-ブトキシド(2.43g、0.02mol)のMeOH (50mL)溶液を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を1時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をDMF (30mL)に溶解させた。次にカリウムtert-ブトキシド(3.6g、0.03mmol)、続いて2-ブロモ-1-(ピリジン-4-イル)エタノン臭化水素酸塩(10.3g、0.05mol)を加え、反応混合物を室温にした。次に反応混合物を室温でさらに16時間攪拌し、水で反応停止させ、さらに10分間攪拌し、析出した固体を濾過した。粗固体をEtOAc (200mL)に溶解させ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸2-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)エチル(3.6g、48%)を固体として得た。
【０２８０】
3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(ピリジン-4-イル)フラン-2(5H)-オン
2011526295.tif 000028
2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸2-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)エチル(1.8g、0.004mol)のアセトニトリル(50mL)中攪拌溶液にトリエチルアミン(10mL、0.07mol)を不活性雰囲気下で加えた。次に反応混合物を2時間還流させ、減圧濃縮し、残渣をEtOAc (100mL)に溶解させた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経由して精製して3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(ピリジン-4-イル)フラン-2(5H)-オン(140mg、8%)を得た。
【０２８１】
3-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)フラン-2(5H)-オン
2011526295.tif 000029
3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(ピリジン-4-イル)フラン-2(5H)-オン(1.0g、0.002mol)の33% HBr/AcOH (50mL)中混合物を3時間還流させた。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAc (2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して3-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)フラン-2(5H)-オン(0.7g、95%)を得た。
【０２８２】
4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例37)
2011526295.tif 000030
3-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)フラン-2(5H)-オン(700mg、2.76mmol)のDMF (10mL)中攪拌溶液にK2CO3 (763.6mg、5.5mmol)、続いて2-(クロロメチル)キノリン(711mg、3.32mmol)を加えた。次に反応混合物を80℃で2時間加熱し、冷水で反応停止させ、EtOAc (2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経由して精製して4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(190mg、19%)を固体として得た。
2011526295.tif 000031
およびHPLC: 95%、(条件H)。
【０２８３】
4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例37)の合成、経路B:
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
2011526295.tif 000032
化合物2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(30g、0.16mol)のアセトニトリル(300mL)中攪拌溶液にK2CO3 (114.9g、0.83mol)および2-(クロロメチル)キノリン(42.7g、0.19mol)を室温で加えた。反応混合物を16時間還流させ、濾過し、得られた固体残渣をEtOAc (2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(50g、93%)を固体として得た。
【０２８４】
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸
2011526295.tif 000033
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(8g、0.02mol)のMeOH:THF (300mL; 1:1)溶液にLiOH.H2O (5.21g、0.124mol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮して粗化合物を得た。粗材料をHCl (1N)で酸性化し、濾過し、減圧乾燥させて2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸(7.0g、95%)を固体として得た。
【０２８５】
4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例37)
2011526295.tif 000034
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸(3.0g、0.01mol)のアセトニトリル(40mL)溶液にTEA (1.3mL、0.01mol)および2-ブロモ-1-(ピリジン-4-イル)エタノン臭化水素酸塩(2.86g、0.01mol)を不活性雰囲気下室温で加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、0℃に冷却した。次にDBU (46.6g、0.03mol)を加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌し、HCl (1N)で反応停止させた。水層をNaHCO3溶液で塩基性にし、DCM (2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。ヘキサン中25% EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経由して粗材料を精製して4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(600mg、15%)を固体として得た。
【０２８６】
1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(実施例94)の合成:
(Z)-4-ヒドロキシ-N-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)ブタ-2-エンアミド
2011526295.tif 000035
4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(1.0g、0.002mol)およびMeNH2のMeOH (25mL)溶液を1時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮して(Z)-4-ヒドロキシ-N-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)ブタ-2-エンアミド(920mg、86%)を固体として得た。
【０２８７】
1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(実施例94)
2011526295.tif 000036
(Z)-4-ヒドロキシ-N-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)ブタ-2-エンアミド(430mg、1.01mmol)の1:1エーテル:DCM (20mL)中0℃溶液にPBr3 (0.114mL、1.21mol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、DCMで希釈し、NaHCO3溶液で塩基性にした。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経由して精製して1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(350mg、85%)を固体として得た。
2011526295.tif 000037
HPLC: 89%、(条件B)。
【０２８８】
4-モルホリノ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例1085)の合成
2-((4-ブロモフェノキシ)メチル)キノリン
2011526295.tif 000038
4-ブロモフェノール(10g、0.057mol)および2-(クロロメチル)キノリン(15.4g、0.063mol)のAcN (25mL)中攪拌溶液にK2CO3 (24g、0.17mol)を加えた。反応混合物を3時間還流させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAc (2x200mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して2-((4-ブロモフェノキシ)メチル)キノリン(9g、50%)を固体として得た。
【０２８９】
2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン
2011526295.tif 000039
2-((4-ブロモフェノキシ)メチル)キノリン(3g、0.008mol)のジオキサン(20mL)中攪拌溶液にビスピナコラートジボラン(2.7g、0.010mol)、続いて酢酸カリウム(2.59g、0.026mol)をN2雰囲気下室温で加えた。反応混合物を10分間攪拌した後、P(Cy)3 (0.18g、0.65mmol)、続いてPd(dba)2 (0.32g、0.35mmol)を反応混合物に加えた。次に反応混合物を1時間還流させ、水で希釈し、EtOAc (2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(2.5g、74%)を固体として得た。
【０２９０】
3,4-ジブロモフラン-2(5H)-オン
2011526295.tif 000040
3,4-ジブロモ-5-ヒドロキシフラン-2(5H)-オン(3.0g、0.011mol)のMeOH (27mL)中攪拌溶液にNaBH4 (660mg、0.017mol)をN2雰囲気下0℃で加えた。反応混合物を30分間攪拌した後、H2SO4 (1.8g)のMeOH (9mL)溶液を加えた。反応混合物をさらに1時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をDCM (100mL)に溶解させた。次に有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して3,4-ジブロモフラン-2(5H)-オン(2.6g、93%)を固体として得た。
【０２９１】
3-ブロモ-4-モルホリノフラン-2(5H)-オン
2011526295.tif 000041
3,4-ジブロモフラン-2(5H)-オン(1g、0.004mol)のDMF (10mL)中攪拌溶液にCs2CO3 (1.34g、0.004mol)、続いてモルホリン(360mg、0.004mol)をN2雰囲気下室温で加えた。次に反応混合物を30分間攪拌し、氷水で反応停止させ、EtOAc (2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して3-ブロモ-4-モルホリノフラン-2(5H)-オン(0.87g、85%)を固体として得た。
【０２９２】
4-モルホリノ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例1085)
2011526295.tif 000042
3-ブロモ-4-モルホリノフラン-2(5H)-オン(300mg、1.20mmol)の2:1トルエン/H2O (8mL)中攪拌溶液に2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(480mg、1.33mmol)、Cs2CO3 (1.54g、4.23mmol)およびPd(dppf)Cl2 (197.5mg、0.24mmol)を加えた。次に反応混合物を4時間還流させ、濾過し、濾液を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中40% EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経由して粗材料を精製して4-モルホリノ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(50mg、10%)を固体として得た。
2011526295.tif 000043
HPLC: 90%、(条件J)。
【０２９３】
3-(4-メトキシフェニル)-4-(4-(2-(キノリン-2-イル)エチル)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例14)の合成
2-(4-メトキシフェニル)酢酸エチル
2011526295.tif 000044
2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(15g、0.09mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に無水K2CO3 (27.23g、0.19mol)、続いてMe2SO4 (14.94g、0.11mol)を室温で加えた。次に反応混合物を5時間還流させ、セライト(登録商標)のパッドを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc (300mL)に溶解させた。次に有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して2-(4-メトキシフェニル)酢酸エチル(16g、84%)を固体として得た。
【０２９４】
2-(4-メトキシフェニル)酢酸
2011526295.tif 000045
2-(4-メトキシフェニル)酢酸エチル(5.0g、0.025mol)の2:2:1 MeOH:THF:H2O (50mL)溶液にLiOH.H2O (5.14g、0.128mol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料をHCl (1N)でpH 2に酸性化した後、生成物をEtOAc (2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して2-(4-メトキシフェニル)酢酸(4.05g、94%)を固体として得た。
【０２９５】
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)エタノン
2011526295.tif 000046
1-(4-ヒドロキシフェニル)エタノン(10g、0.07mol)のDMF (15mL)溶液に無水K2CO3 (20.3g、0.14mol)および塩化ベンジル(11.16g、0.08mmol)を加えた。次に反応混合物を室温で16時間攪拌し、氷で反応停止させ、固体を析出させた。得られた固体残渣を濾過し、減圧乾燥させて1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)エタノン(14.7g、89%)を固体として得た。
【０２９６】
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-フェニルプロパン-1-オン
2011526295.tif 000047
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)エタノン(5.0g、0.02mol)のMeOH (120mL)溶液にBr2 (4.22g、0.026mol)のMeOH (13mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。次に残渣をHCl (1N、20mL)で処理し、氷で反応停止させ、得られた固体析出物を濾過し、減圧乾燥させて1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-フェニルプロパン-1-オン(6g、89%)を白色固体として得た。
【０２９７】
2-(4-メトキシフェニル)酢酸2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-オキソエチル
2011526295.tif 000048
2-(4-メトキシフェニル)酢酸(3g、0.01mol)のアセトニトリル(60mL)中攪拌溶液にTEA (16.5mL、0.129mol)および1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-フェニルプロパン-1-オン(6.6g、0.02mol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、減圧濃縮し、得られた残渣をEtOAc (2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して2-(4-メトキシフェニル)酢酸2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-オキソエチル(5g、71%)を褐色固体として得た。
【０２９８】
4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)フラン-2(5H)-オン
2011526295.tif 000049
2-(4-メトキシフェニル)酢酸2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-オキソ-エチル(3.0g、0.007mol)のDMF (20mL)中0℃溶液にNaH (0.96g、0.01mol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、氷で反応停止させて固体析出物を得た。固体析出物を濾過し、減圧乾燥させて4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)フラン-2(5H)-オン(2.4g、84%)を固体として得た。
【０２９９】
4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)フラン-2(5H)-オン
2011526295.tif 000050
4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)フラン-2(5H)-オン(1.5g、0.004mol)のMeOH (50mL)中0℃溶液にPd(OH)2 (150mg、1.068mol)を不活性雰囲気下で加えた。次に反応混合物を水素雰囲気下室温で2時間攪拌し、セライト(登録商標)のパッドを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)フラン-2(5H)-オン(900mg、81%)を固体として得た。
【０３００】
3-(4-メトキシフェニル)-4-(4-(2-(キノリン-2-イル)エチル)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例14)
2011526295.tif 000051
4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)フラン-2(5H)-オン(280mg、0.99mol)のDMF (5mL)中攪拌溶液にK2CO3 (274mg、1.98mol)および2-(クロロメチル)キノリン(255mg、1.19mol)を室温で加えた。次に反応混合物を80℃で3時間加熱し、氷で反応停止させた後、EtOAc (2x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。ヘキサン中20%酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経由して粗材料を精製して3-(4-メトキシフェニル)-4-(4-(2-(キノリン-2-イル)エチル)フェニル)フラン-2(5H)-オン(50mg、12%)を黄色固体として得た。
2011526295.tif 000052
HPLC: 97%、(条件H)。
【０３０１】
3-(4-メトキシフェニル)-4-(4-((6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例1095)の合成
2,6-ジメチルピリジン1-オキシド
2011526295.tif 000053
2,6-ジメチルピリジン(1.0g、0.009mol)のCHCl3 (25mL)中0℃溶液にmCPBA (3.17g、0.01mol)を加えた。次に反応混合物を室温で12時間攪拌し、飽和Na2CO3溶液で反応停止させた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(980mg、85%)を固体として得た。
【０３０２】
酢酸(6-メチルピリジン-2-イル)メチル
2011526295.tif 000054
2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(980mg、0.79mmol)の無水酢酸(5mL)溶液を1時間還流させた。次に反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得た。ヘキサン中20%酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経由して粗材料を精製して酢酸(6-メチルピリジン-2-イル)メチル(1.0g)を固体として得た。
【０３０３】
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノール塩酸塩
2011526295.tif 000055
酢酸(6-メチルピリジン-2-イル)メチル(1.0g)の濃HCl (3mL)溶液を1時間還流させた。次に反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料をトルエンで共沸させ、得られた残渣を濾過し、減圧乾燥させて(6-メチルピリジン-2-イル)メタノール塩酸塩(811mg)を固体として得た。
【０３０４】
2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン
2011526295.tif 000056
(6-メチルピリジン-2-イル)メタノール塩酸塩(1.0g、0.008mol)のSOCl2 (3mL)溶液を室温で1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料をトルエンで共沸させ、得られた残渣を濾過し、減圧乾燥させて2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン(800mg、63%)を明褐色固体として得た。
【０３０５】
3-(4-メトキシフェニル)-4-(4-((6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例1095)
2011526295.tif 000057
4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)フラン-2(5H)-オン(300mg、1.06mmol)のDMF (10mL)溶液にK2CO3 (294mg、2.12mmol)、2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン(225mg、1.59mol)を室温で加えた。次に反応混合物を80℃で16時間加熱し、氷で反応停止させた後、EtOAc (2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経由して精製して3-(4-メトキシフェニル)-4-(4-((6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(10mg)を固体として得た。
2011526295.tif 000058
【０３０６】
4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例54)の合成
2-ブロモ-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エタノン
2011526295.tif 000059
1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エタノン(1.0g、5.42mmol)のMeOH (29.5mL)溶液に臭素(0.33mL、6.50mmol)のMeOH (10mL)溶液を室温で加えた。次に反応混合物を2時間攪拌し、氷で反応停止させ、DCM (2x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して2-ブロモ-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エタノン(1.0g、70%)を固体として得た。
【０３０７】
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル
2011526295.tif 000060
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸(1.0g、5.42mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液にEt3N (5.54mL、43.4mmol)および2-ブロモ-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エタノン(1.07g、3.65mmol)を不活性雰囲気下で加えた。次に反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料をEtOAc (2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル(750mg、29%)を固体として得た。
【０３０８】
4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例54)
2011526295.tif 000061
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-エチル(750mg、1.58mmol)のDMF (10mL)中0℃溶液にNaH (190mg、3.95mmol)を加えた。次に反応混合物を室温で1時間攪拌し、氷で反応停止させ、EtOAc (2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経由して精製して4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(40mg、6%)を固体として得た。
2011526295.tif 000062
HPLC: 93%、(条件H)。
【０３０９】
4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例53)の合成
4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例53)
2011526295.tif 000063
2-ブロモ-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)エタノンを使用する4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オンの調製の手順に従って標記化合物を得た。
2011526295.tif 000064
およびHPLC: 92%、(条件J)。
【０３１０】
4-(4-メトキシフェニル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例59)の合成
4-(4-メトキシフェニル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例59)
2011526295.tif 000065
2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)エタノンを使用する4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オンの調製の手順に従って標記化合物を得た。
2011526295.tif 000066
HPLC: 90%、(条件C)。
【０３１１】
4-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(実施例125)の合成
4-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(実施例125)
2011526295.tif 000067
4-(4-メトキシフェニル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(500mg、1.18mmol)の2Nメタノール性MeNH2 (50mL)中攪拌溶液を3時間還流させた。次に反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジオキサン中4N HClに溶解させた。反応混合物を16時間還流させた後、NaHCO3水溶液で塩基性にし、EtOAc (2x30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経由して精製して4-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(150mg、29%)を固体として得た。
2011526295.tif 000068
およびHPLC: 87%、(条件B)。
【０３１２】
2-メトキシ-5-(5-オキソ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)ベンゾニトリル(実施例55)の合成:
5-(2-ブロモアセチル)-2-メトキシベンゾニトリルを以下のスキームで調製することができる。
2011526295.tif 000069
2-メトキシ-5-(5-オキソ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)ベンゾニトリル(実施例55):
2011526295.tif 000070
5-(2-ブロモアセチル)-2-メトキシベンゾニトリルを使用する4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オンの調製の手順に従って標記化合物を得た。
2011526295.tif 000071
HPLC: 91%、(条件H)。
【０３１３】
3-(3-クロロ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-(ピリジン-4-イル)フラン-2(5H)-オン(実施例1099)の合成
2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル
2011526295.tif 000072
2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(5.0g、0.02mol)のTHF (100mL)中0℃溶液にNCS (4.45g、0.03mol)を加えた。次に反応混合物を室温で16時間攪拌した後、EtOAc (2x200mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(5g、84%)を固体として得た。
【０３１４】
2-(3-クロロ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
2011526295.tif 000073
化合物2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(2.0g、0.009mol)のDMF (10mL)溶液にK2CO3 (3.8g、0.02mol)を室温で加えた。反応混合物を10分間攪拌した後、2-(クロロメチル)キノリン(1.2g、0.19mol)を加えた。反応混合物を16時間還流させ、氷水で反応停止させ、濾過した。得られた残渣をDCM (2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して2-(3-クロロ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(1.5g、45%)を固体として得た。
【０３１５】
2-(3-クロロ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸
2011526295.tif 000074
2-(3-クロロ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(1.0g、0.02mol)の1:1 MeOH:THF (20mL)溶液にLiOH.H2O (1.76g、0.008mol)を加えた。次に反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料を水で希釈し、1N HClを使用してpH 4に調整した。次に混合物を濾過し、残渣を減圧乾燥させて2-(3-クロロ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸(800mg、86%)を固体として得た。
【０３１６】
3-(3-クロロ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-(ピリジン-4-イル)フラン-2(5H)-オン(実施例1099)
2011526295.tif 000075
2-(3-クロロ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸(6.0g、0.01mol)のアセトニトリル(50mL)中攪拌溶液にTEA (2.58mL、0.02mol)および2-ブロモ-1-(ピリジン-4-イル)エタノン臭化水素酸塩(6.16g、0.02mol)を不活性雰囲気下室温で加えた。反応混合物を30分間攪拌し、0℃に冷却した後、DBU (5.5mL、0.03mol)を加えた。反応液をさらに15分間攪拌した後、HCl (1N)で反応停止させ、DCM (2x300mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経由して精製して3-(3-クロロ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-(ピリジン-4-イル)フラン-2(5H)-オン(500mg)を固体として得た。
2011526295.tif 000076
HPLC: 90%、(条件I)。
【０３１７】
表
実施例の以下の表において、ある具体例が「R1aおよびR1b」という欄に単一の値を含む場合、R1aとR1bとの両方(存在すれば)がこの値であるものとする。この欄がコンマで区切った複数の値を含む場合、第1の値はR1aであるものとし、第2の値はR1bであるものとする。以下の表では、ある具体例がR2の複数の例を含む場合、それらは表中のコンマで区切られる(例えばMe、MeまたはEt、Me)。R2の欄が「--基--」、例えば「--シクロプロピル--」という値を含む場合、両方のR2値が一緒になってスピロ環となるものとする。
【０３１８】
さらなる局面では、本開示の化合物は、式(I)より得られる以下の表に列挙する別々の例によって具体化される。
2011526295.tif 000077
2011526295.tif 000078
2011526295.tif 000079
2011526295.tif 000080
2011526295.tif 000081
2011526295.tif 000082
2011526295.tif 000083
2011526295.tif 000084
2011526295.tif 000085
2011526295.tif 000086
2011526295.tif 000087
2011526295.tif 000088
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2011526295.tif 000090
2011526295.tif 000091
2011526295.tif 000092
2011526295.tif 000093
2011526295.tif 000094
2011526295.tif 000095
2011526295.tif 000096
2011526295.tif 000097
2011526295.tif 000098
2011526295.tif 000099
2011526295.tif 000100
2011526295.tif 000101
2011526295.tif 000102
2011526295.tif 000103
2011526295.tif 000104
2011526295.tif 000105
2011526295.tif 000106
【０３１９】
さらなる局面では、本開示の化合物は、式(II)より得られる以下の表に列挙する別々の例によって具体化される。
2011526295.tif 000107
2011526295.tif 000108
2011526295.tif 000109
2011526295.tif 000110
2011526295.tif 000111
2011526295.tif 000112
2011526295.tif 000113
2011526295.tif 000114
2011526295.tif 000115
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【０３２０】
さらなる局面では、本開示の化合物は、式(III)より得られる以下の表に列挙する別々の例によって具体化される。
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【０３２１】
剤形および投与
本開示は、治療有効量の式(I)、(II)および(III)の化合物、その誘導体または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む、神経障害を有する対象を処置するための薬学的組成物を含む。
【０３２２】
薬学的組成物は、固体剤形もしくは液体剤形、経口剤形、非経口剤形、鼻腔内剤形、坐薬、舐剤、トローチ剤、バッカル錠剤、制御放出剤形、パルス放出剤形、即時放出剤形、静脈内溶液剤、懸濁液剤、またはその組み合わせを含むがそれに限定されない種々の剤形で投与することができる。剤形は、制御放出剤形である経口剤形であり得る。経口剤形は錠剤またはカプレット剤であり得る。例えば、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、経皮投与、気道投与(エアロゾル投与)、直腸投与、経膣投与、および局所投与(頬側投与および舌下投与を含む)を含む経口または非経口経路によって化合物を投与することができる。一態様では、化合物、または該化合物を含む薬学的組成物を、シャントを経由する持続注射により脳などの所望の部位に送達する。
【０３２３】
別の態様では、化合物を静脈内(IV)投与などの非経口で投与することができる。投与用製剤は、薬学的に許容される担体中に溶解した式(I)、(II)および(III)の化合物の溶液を一般に含む。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水およびリンゲル液、等張塩化ナトリウムがある。さらに、滅菌固定油を溶媒または懸濁化媒体として慣行的に使用することができる。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射液剤の調製において使用することができる。これらの溶液は滅菌であり、望ましくない物質を一般に含まない。これらの製剤は慣行的で周知の滅菌技術により滅菌することができる。製剤は、pH調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどの、生理的条件に近づくために必要である薬学的に許容される補助的物質を含有し得る。これらの製剤中の式(I)、(II)および(III)の化合物の濃度は大きく変動し得るものであり、液量、粘度、体重などに主に基づいて、選択される特定の投与様式、および患者の要求に従って選択される。静脈内投与では、製剤は、滅菌注射用水性または油性懸濁液剤などの滅菌注射用製剤であり得る。この懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用製剤は、1,3-ブタンジオールの溶液などの、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤でもあり得る。
【０３２４】
一態様では、式(I)、(II)および(III)の化合物を、対象の中枢神経系、例えば対象の脳脊髄液に対する導入により投与することができる。投与用製剤は、薬学的に許容される担体中に溶解した式(I)、(II)および(III)の化合物の溶液を一般に含む。ある種の局面では、式(I)、(II)および(III)の化合物をくも膜下腔内に、例えば脳室、腰部または大槽に導入する。別の局面では、式(I)、(II)および(III)の化合物を眼内に導入し、それにより網膜神経節細胞に接触させる。
【０３２５】
薬学的に許容される製剤を容易に水性媒体中に懸濁させ、慣行的な皮下針を通じてまたは注入ポンプを使用して導入することができる。導入前に、製剤を好ましくはγ線滅菌または電子ビーム滅菌によって滅菌することができる。
【０３２６】
一態様では、式(I)、(II)および(III)の化合物を含む薬学的組成物を対象にくも膜下腔内投与する。本明細書で使用する「くも膜下腔内投与」という用語は、式(I)、(II)および(III)の化合物を含む薬学的組成物を、対象の脳脊髄液に直接、穿頭孔または大槽穿刺もしくは腰椎穿刺などを通じた側脳室注射を含む技術(Lazorthes et al. Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192およびOmaya et al., Cancer Drug Delivery, 1: 169-179に記載、その内容は参照により本明細書に組み入れられる)により送達することを含むよう意図されている。「腰部」という用語は、第3腰椎(lumbar (lower back) vertebrae)と第4腰椎との間の領域を含むよう意図されている。「大槽」という用語は、後頭部において頭蓋が終了しかつ脊髄が開始する領域を含むよう意図されている。「脳室」という用語は、脊髄の中心管と連続する脳内の腔を含むよう意図されている。上述の部位のいずれかに対する式(I)、(II)および(III)の化合物の投与は、式(I)、(II)および(III)の化合物を含む薬学的組成物の直接注射、または注入ポンプの使用により実現することができる。注射では、薬学的組成物を液体溶液、好ましくはハンクス液またはリンゲル液などの生理学的に適合性のある緩衝液中で調剤することができる。さらに、薬学的組成物を固体形態で調剤し、使用直前に再度溶解または懸濁させることができる。凍結乾燥形態も含まれる。注射は、例えば薬学的組成物のボーラス注射または持続注入(例えば注入ポンプを使用)の形態であり得る。
【０３２７】
一態様では、式(I)、(II)および(III)の化合物を含む薬学的組成物を、対象の脳内に対する側脳室注射により投与する。注射は、例えば対象の頭蓋に作製した穿頭孔を通じて行うことができる。別の態様では、カプセル化した治療薬を、外科的に挿入したシャントを通じて対象の脳室に投与する。例えば、より大きい側脳室に注射を行うことができるが、第3および第4のより小さい脳室に対する注射を行うこともできる。
【０３２８】
さらに別の態様では、薬学的組成物を対象の大槽または腰部に対する注射により投与する。
【０３２９】
経口投与では、患者による摂取に好適な、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、舐剤もしくはカプセル剤の単位剤形で; 散剤もしくは顆粒剤として; または水溶液剤、懸濁液剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤などとして、化合物を一般に与える。経口用途の錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味料、香味料、着色料および防腐剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含み得る。好適な不活性希釈剤として炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ならびにラクトースが挙げられる一方、コーンスターチおよびアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤としてデンプンおよびゼラチンを挙げることができる一方、潤滑剤は、存在する場合は一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。所望であれば、胃腸管中での吸収を遅延させるために、錠剤をモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの材料でコーティングすることができる。
【０３３０】
経口用途の薬学的製剤は、式(I)、(II)および(III)の化合物と固体賦形剤との組み合わせを通じて、任意的には、所望であれば好適なさらなる化合物を加えた後、得られた混合物を粉砕し、顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣錠剤コアを得ることにより、得ることができる。既に言及したものに加えて、好適な固体賦形剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖; トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモまたは他の植物からのデンプン; メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース; およびアラビアゴムおよびトラガントゴムなどのゴム; ならびにゼラチンおよびコラーゲンなどのタンパク質を含むがそれに限定されない炭水化物またはタンパク質充填剤がある。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤または可溶化剤を加えることができる。
【０３３１】
経口用途のカプセル剤としては、有効成分が固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、および有効成分が水、またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤が挙げられる。
【０３３２】
糖衣錠剤コアには好適なコーティングが設けられる。この目的で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、carbopolゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい濃縮糖液を使用することができる。識別のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、色素または顔料を錠剤または糖衣錠剤コーティングに加えることができる。
【０３３３】
経粘膜投与(例えば頬側、直腸、経鼻、眼球など)では、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤中で使用する。そのような浸透剤は当技術分野で一般に公知である。
【０３３４】
直腸投与用製剤は、カカオバターまたはサリチル酸塩を例えば含む好適な基剤を有する坐薬として提示することができる。経膣投与に好適な製剤は、有効成分に加えて、適切であることが当技術分野で知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提示することができる。筋肉内用途、腹腔内用途、皮下用途および静脈内用途では、適切なpHおよび等張性まで緩衝された滅菌水溶液または水性懸濁液中で化合物を一般に与える。好適な水性媒体としてはリンゲル液および等張塩化ナトリウムが挙げられる。水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドンおよびトラガントゴムなどの懸濁化剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含み得る。水性懸濁液用の好適な防腐剤としてはp-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルが挙げられる。
【０３３５】
薬物の直腸投与用の坐薬は、薬物と常温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤とを混合することで調製可能であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する。そのような材料としてはカカオバターおよびポリエチレングリコールがある。
【０３３６】
アプリケータースティック、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、ペイント剤、散剤またはエアロゾル剤として調剤される化合物を局所経路で経皮送達することができる。
【０３３７】
化合物を液体製剤またはリポソーム製剤として提示することもできる。水性懸濁液剤は、式(I)、(II)および(III)の化合物を、水性懸濁液剤の製造に好適な賦形剤との混合物として含有し得る。そのような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤、ならびに天然ホスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール(oxycetanol))、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液剤はp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなどの1つまたは複数の防腐剤、1つまたは複数の着色料、1つまたは複数の香味料、およびスクロース、アスパルテームまたはサッカリンなどの1つまたは複数の甘味料も含み得る。モル浸透圧濃度について製剤を調整することができる。
【０３３８】
式(I)、(II)および(III)の化合物をラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油、または流動パラフィンなどのミネラルオイル; あるいはこれらの混合物に懸濁させることで、油性懸濁液剤を調剤することができる。油性懸濁液剤は、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。グリセリン、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味料を加えることで美味な経口製剤を与えることができる。アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により、これらの製剤を保存することができる。注射用油媒体の例としてはMinto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照。薬学的製剤は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は先に記載の植物油もしくはミネラルオイル、またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、アラビアゴムおよびトラガントゴムなどの天然ゴム、ダイズレシチンなどの天然ホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、これらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物が挙げられる。乳剤は、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤と同様に、甘味料および香味料も含有し得る。そのような製剤は粘滑剤、防腐剤または着色料も含有し得る。
【０３３９】
既に記載の製剤に加えて、徐放性製剤としても化合物を調剤することができる。そのような長時間作用型製剤は、移植もしくは経皮送達(例えば皮下もしくは筋肉内)、筋肉内注射、または経皮パッチにより投与することができる。したがって、例えば化合物を、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料と共に(例えば許容される油中の乳剤として)またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体、例えば難溶性の塩として調剤することができる。
【０３４０】
薬学的組成物は好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤も含み得る。そのような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるがそれに限定されない。
【０３４１】
吸入による投与では、好適な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用する加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの提示という形態で化合物を好都合に送達する。加圧エアロゾルの場合、定量を送達するためのバルブを設けることで投与単位を決定できる。化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器または吹送器中で使用される例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを調剤することができる。
【０３４２】
一般に、好適な用量は、1日、レシピエントの体重1キログラム当たり0.01〜100mgの範囲、好ましくは1日体重1キログラム当たり0.1〜10mgの範囲である。所望の用量を1日1回提示することが好ましいが、1日を通じて適切な間隔で投与される2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたはそれ以上の副用量として投薬することができる。
【０３４３】
化合物を、唯一の活性薬剤として、または神経障害の処置において有益である他の公知の治療薬との組み合わせで投与することができる。いずれにせよ、投与を行う医師は、処置される障害の1つまたは複数の症状(例えば標準の臨床スケールまたは評価により測定される運動機能または認知機能)の観察に基づいて薬物投与の量およびタイミングを調整することで、予防的または治療的な処置方法を提供することができる。
【０３４４】
調剤および投与のための技術に関する詳細は、科学文献および特許文献に十分に記載されている。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton Pa.の最新版を参照。薬学的組成物を許容される担体中で調剤した後、それを適切な容器中に配置し、指示された状態の処置用にラベリングすることができる。式(I)、(II)および(III)の化合物の投与では、そのようなラベリングは、例えば量、頻度および投与方法に関する説明書を含む可能性がある。
【実施例】
【０３４５】
生物学的実施例
インビボの方法
対象:
前パルス阻害(PPI)を除くすべてのアッセイで雄C57BL/6Jマウス(Charles River; 20〜25g)を使用し、PPIでは雄DBA/2Nマウス(Charles River、20〜25g)を使用した。すべての試験で、動物を5匹/ケージとして12時間の明暗サイクルで収容し、食物および水を自由に利用可能にした。
【０３４６】
条件回避応答:
市販の回避ボックス(Kinder Scientific、カリフォルニア州パウェイ)中で試験を行った。アーチ道で隔てた2つの区画にボックスを分割した。チャンバーの各側は、フットショックを与えるために備えた電子グリッド床、および頭上照明を有している。訓練は光(条件刺激)とそれに続くショック(無条件刺激)との繰り返しの対からなっていた。各試験では、光を5秒間提示した後、0.5mAショックを提示し、このショックはマウスがもう一方のチャンバーに渡った場合または10秒後に終了するものとした。試験間間隔は20秒に設定した。各訓練および試験セッションは4分の順化期間とそれに続く30回の試験とからなっていた。回避(光の提示中にマウスはもう一方の側に渡った)、逃避(ショックの提示中にマウスはもう一方の側に渡った)および失敗(試験期間全体においてマウスは渡らなかった)の回数をコンピュータで記録した。試験に包含するには、動物は2回の連続した試験セッションにおいて少なくとも80%の回避という判定基準に到達しなければならなかった。
【０３４７】
PPI:
試験チャンバー(StartleMonitor、Kinder Scientific、カリフォルニア州パウェイ)中にマウスを個々に配置した。試験チャンバーに対する5分の馴化期間を動物に与え、バックグラウンドノイズレベルを65デシベル(dB)に設定し、これを試験セッション全体において維持した。馴化後、40ミリ秒間の120dBパルスの4回の連続試験を提示したが、これらの試験はデータ解析に含まれなかった。次にマウスを5つの異なる種類の試験にランダムな順序で供した: パルス単独(120dBで40ミリ秒間)、無刺激、および67、69または74dBに設定した20ミリ秒間の前パルスとその100ミリ秒後の40ミリ秒間の120dBパルスとによる3つの異なる前パルス+パルス試験。各動物は各条件につき12回の試験を、平均試験間間隔15秒で合計60回の試験として受けた。PPIパーセントを下記式に従って計算した: (1-(前パルス+パルスに対する驚愕応答)/パルス単独に対する驚愕応答))x100。
【０３４８】
MK-801誘導性活動亢進:
試験室に対する30分の馴化後、マウスを個々に試験ケージ内に30分の順化期間配置した。試験ケージに対する順化後、ベースライン活動を60分間記録した。次にマウスを短時間取り除き、試験化合物を投与し、直ちに試験ケージ内に再び配置した。試験時間の5分前にマウスを再度短時間試験ケージより取り除き、MK-801 (0.3mg/kg、腹腔内、0.9%生理食塩水中)を投与した後、直ちに試験ケージ内に再び配置し、活動レベルを1時間記録した。活動レベルをセンチメートル単位の移動距離として測定した(Ethovisionトラッキングソフトウェア、Noldus Inc.、オランダ・ヴァーヘニンゲン)。
【０３４９】
カタレプシー:
角度を60度に設定したワイヤメッシュスクリーン上にマウスを配置し、その頭部を上向きにし、姿勢を動かすかまたは崩す潜時を記録した。動物に時点当たり3回の試験を与え、試験当たり30秒のカットオフとした。
【０３５０】
データ解析:
一元配置または二元配置ANOVAを使用して処置群間の全体的な差を評価し、チューキーポストホック検定またはスチューデントt検定を使用して一元配置ANOVAでの処置群間の差を評価し、ボンフェローニ検定を二元配置ANOVAについて使用した。統計的有意性の判定基準をp≦0.05に設定した。
【０３５１】
インビトロの方法
hPDE10A1酵素活性:
段階希釈ヒトPDE10A1酵素の50μl試料を[3H]-cAMP 50μlと共に20分間(37℃で)インキュベートした。Greiner 96ディープウェル1mlマスターブロック中で反応を行った。酵素を20mM Tris HCl pH7.4中で希釈し、[3H]-cAMPを10mM MgCl2、40mM Tris.HCl pH7.4中で希釈した。PDE酵素を(70℃で)変性させることで反応を終了させた後、ヘビ毒ヌクレオチダーゼ25μlを加えかつ10分間(37℃で)インキュベートすることで[3H]-5'-AMPを[3H]-アデノシンに変換した。中性であるアデノシンをDowex樹脂200μlの添加により帯電cAMPまたはAMPより分離した。試料を20分間振盪した後、2,500r.p.mで3分間遠心分離した。上清50μlを除去し、白色プレート(Greiner 96ウェルOptiplate)中のMicroScint-20 200μlに加え、30分間振盪した後、Perkin Elmer TopCountシンチレーションカウンター上で読み取った。
【０３５２】
hPDE10A1酵素阻害:
阻害プロファイルを点検するために、段階希釈阻害剤11μlを[3H]-cAMP 50μlおよび希釈ヒトPDE10A1 50ulに加え、酵素活性アッセイと同様にアッセイを行った。Prismソフトウェア(GraphPad Inc)を使用してデータを解析した。本開示の代表的化合物を以下の表に示す。値「A」を有する化合物は50nM以下のIC50値を有していた。値「B」を有する化合物は50nMを超えるIC50値を有していた。
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【国際調査報告】
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