(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2011515362.tif 000040〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ’、ＡおよびＹは明細書に定義する。〕の化合物、またはその塩、好適にはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、組成物および炎症性およびアレルギー性状態の処置における該化合物の使用に関する。
2011515362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2011515362.tif 000038
〔式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび(ＣＨ２)ｍヘテロシクリルから選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の含窒素ヘテロ環式基を形成し；
ｍは独立して０、１および２から選択され；
Ｙは水素、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ(ＣＨ２)ａアリール、−Ｏ(ＣＨ２)ｂヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールおよびＮＲ３Ｒ４から選択され、ここで、環系は各々所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル基は所望によりハロ、ＯＨおよびＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよく、そして該アリールおよびヘテロアリール基は各々所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ａおよびｂは各々独立して０、１、２または３であり；
ＡはＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよび基−Ｑ−Ｚから選択され、ここで該アルキル基および該環系は各々所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｑは−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−または−Ｎ(Ｒ６)−(ＣＨ２)ｏ−であり；
ＺはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、環系は各々所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎおよびｏは各々独立して０、１または２であり；
Ａｒ’はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリール基の各々は所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
リストＸはヒドロキシル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６−アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６−アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−(Ｏ)ｐ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、(ＣＨ２)ｚＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２Ｒ１５、オキソ、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここで該炭化水素基の各々は所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ＮＲ１６Ｒ１７またはシアノ置換基で置換されていてよく、そして該アリールおよびヘテロシクリル基は各々所望によりヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６−アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２Ｒ２５から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ７はニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、アリール、Ｃ結合５−６員ヘテロアリール基またはＣまたはＮ結合５−６員非芳香族性ヘテロシクリル基であり、ここで該環系は各々所望により１個以上のヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル基で置換されていてよく、ここで、該炭化水素基の各々は所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノまたはシアノ置換基で置換されていてよく；
ｐは０または１であり；
ｚは０、１または２であり；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ９およびＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ３アルキル−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここで、該シクロアルキル環は所望によりＯＨおよびＮＨ２から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２４およびＲ２５は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ＮＲ２６Ｒ２７およびヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基の各々は所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、アミノまたはシアノ置換基で置換されていてよく、そして該アリールおよびヘテロシクリル基は各々所望によりヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ２６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリールおよびＣ１−Ｃ３アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで該アルキルおよびシクロアルキル基の各々は所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、アミノまたはシアノ置換基で置換されていてよく、そして該アリールおよびヘテロシクリル基の各々は所望によりヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１０員飽和、部分的飽和または芳香族性ヘテロ環式基であり、所望によりヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６−アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３１、ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＳＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；そして
Ｒ３４およびＲ３５は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ＮＲ２６Ｒ２７および５〜１０員ヘテロ環式基から選択され、ここで該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該アルキルおよびシクロアルキル基の各々は所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、アミノまたはシアノ置換基で置換されていてよく、そして該アリールおよびヘテロ環式基は各々所望によりヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい。
ただし、Ｙがケトン基であるならば、Ａｒ’は、３位をベンジル置換アミド基で置換されたフェニル基ではない。〕
の化合物、またはその塩または溶媒和物。
【請求項２】
ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ’がフェニルまたは５員または６員の含窒素ヘテロアリールであり、ここでフェニルおよびヘテロアリール基の各々が、所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ’が基
【化２】
2011515362.tif 000039
〔式中、
ＥはＮまたはＣＲｅであり；
ＲａはＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ＲｂはＨ、−ＮＲ４０Ｒ４１、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび−ＯＨから選択され；
ＲｃはＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)アリール、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)アリール、−ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリル、(ＣＨ２)ｃＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、(ＣＨ２)ｃＳ(Ｏ)２Ｒ４５、ヘテロシクリルおよびアリールから選択されるか；または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、この環系に縮合した５員または６員の炭素環式またはヘテロ環式基を形成し、ここで該炭素環式およびヘテロ環式基は所望によりオキソ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ＲｄはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している炭素原子と一体となって、この環系に縮合した５員または６員の炭素環式またはヘテロ環式基を形成し、ここで該炭素環式およびヘテロ環式基は、所望によりオキソ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されており；
ＲｅはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびハロから選択され；
Ｒ４０、Ｒ４２およびＲ４４は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４１およびＲ４３は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここで、該シクロアルキル環か所望により−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｒ４３、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；
ｃは０、１または２であり；そして
ヘテロシクリルは５−７員含窒素ヘテロ環式基であり、それは所望により−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい。〕
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アリールおよび−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールから選択され、ここで、該環系は各々所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが−Ｃ(Ｏ)アリールおよび−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールから選択され、ここで、該環系は各々所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
アリールがフェニルであり、そしてヘテロアリールが５員および６員含窒素ヘテロ芳香族基から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
[３−アミノ−６−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン(pyridiny)−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
Ｎ−{５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−ピリジン−３−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
[３−アミノ−６−(３−メタン(methzne)スルホニル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
Ｎ'−{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−フェニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルファミド、
[３−アミノ−６−(５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(３−クロロ−５−メチル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
[３−アミノ−６−(３,４−ジクロロ−フェニル)ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
シクロプロパンスルホン酸{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−４−メチル−フェニル}−アミド、
５−[５−アミノ(Smino)−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド、
[３−アミノ−６−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(３−クロロ−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(３−アミノ−４−クロロ−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[４−メトキシ−３−モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
１−{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−フェニル}−エタノン、
[３−アミノ−６−(５−トリフルオロ(triflouoro)メチル−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(３−フラン−２−イル−フェニル−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
[３−アミノ−６−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−ベンジル−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
[３−アミノ−６−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン(pyrdin)−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
[３−アミノ−６−(６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[５−モルホリン−４−カルボニル)−ピリジン−３−イル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
Ｎ−{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−ベンジル}−メタンスルホンアミド、
[３−アミノ−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
(３−アミノ−６−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[３−モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[４−フルオロ−３−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド、
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−(４−クロロ−フェニル)−メタノン、
{３−アミノ−５−メチル−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−フェニル−メタノン、
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−フェニル−メタノン、
３−(５−アミノ−６−ベンゾイル−ピラジン−２−イル)−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−メタノン、
{３−アミノ−６−[３−(モルホリン−４−スルホニル(fulxonyl))−[フェニル]−ピラジン−２−イル}−(４−フルオロ−フェニル)−メタノン、
{３−(２−メトキシ−エチルアミノ)−６−[３−モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−安息香酸、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−ベンズアルデヒド、
[３−アミノ−６−(３−アミノ−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(１Ｈ−インドール−６−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
Ｎ−{３−[５−(２−メトキシ−エチルアミノ)−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]フェニル}−アセトアミド、
Ｎ−{３−[５−イソプロピルアミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]フェニル}アセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−[５−モルホリン−４−イル−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−[５−(２−メトキシ−エチルアミノ)−６−(ピリジン−２−カルボニル)−ピラジン−２−イル]ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−{３−[５−アミノ−６−(−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボニル)ピラジン−２−イル]フェニル}アセトアミド、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−４−トリフルオロメチル−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル−Ｎ−シクロプロピル−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
１−{６−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル}−エタノン、
６−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
{３−アミノ−６−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
６−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン、
[３−アミノ−６−(１Ｈ−インドール−４−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−４−トリフルオロメチル−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[５−モルホリン−４−スルホニル)−ピリジン−３−イル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[２,４−ジフルオロ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[−４−クロロ−３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[３−(４−シクロプロピル−ピペラジン−１−スルホニル(sulfonlyl))−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[３−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[２,４−ジフルオロ−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
(３−アミノ−６−{３−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル}−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[４−クロロ−３−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−(４−クロロ−フェニル)−メタノン、
{３−アミノ−６−[４−クロロ−３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−(４−クロロ−フェニル)−メタノン、
{３−アミノ−６−[４−クロロ−３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−(４−クロロ−フェニル)−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
[３−アミノ−６−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ピラジン−２−イル]−(４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル)−メタノン、
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−シクロプロピル−メタノン、
３−[６−アミノ−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
３−(６−アミノ−５−ベンゾイル−ピリジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
[２−アミノ−５−(３−クロロ５−メチル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−フェニル−メタノン、
{２−アミノ−５−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
{２−アミノ−５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−ピリジン−２−イル−メタノン、
[２−アミノ−５−(３−クロロ５−メチル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−フェニル−メタノン、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−シクロプロピルメチル−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノンＯ−メチル−オキシム、
５−(５−アミノ−６−シクロプロパンカルボニル−ピラジン−２−イル)−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド、
３−(５−アミノ−６−シクロプロパンカルボニル−ピラジン−２−イル)−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノンＯ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−オキシム、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−イルオキシ)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
５−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド、
５−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
５−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
{３−(２−メトキシ−エチルアミノ)−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
５−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−Ｎ＊３＊−ピリジン−３−イル−ピラジン−２,３−ジアミン、
Ｎ−{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル(carbonyyl))−ピラジン−２−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、
[３−アミノ−６−(５−アミノ−２−メチル−フェニル)−ピラジン−２−イル−メタノン、
Ｎ−{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−４−メチル−フェニル}−アセトアミドおよび
その薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
炎症性またはアレルギー性状態の処置のための、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
炎症性またはアレルギー性状態処置用医薬の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
状態が呼吸器疾患、アレルギー、リウマチ性関節炎、骨関節症、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、増殖性障害、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、移植後同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満および再狭窄から選択される、請求項１２に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、その製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
第一の局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2011515362.tif 000003
〔式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび(ＣＨ２)ｍヘテロシクリルから選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の含窒素ヘテロ環式基を形成し；
ｍは独立して０、１および２から選択され；
Ｙは水素、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ(ＣＨ２)ａアリール、−Ｏ(ＣＨ２)ｂヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールおよびＮＲ３Ｒ４から選択され、ここで、環系は各々所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル基は所望によりハロ、ＯＨおよびＣ１−Ｃ３アルコキシにより置換されていてよく、そして該アリールおよびヘテロアリール基は各々所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ａおよびｂは各々独立して０、１、２または３であり；
ＡはＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよび基−Ｑ−Ｚから選択され、ここで該アルキル基および該環系は各々所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｑは−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−または−Ｎ(Ｒ６)−(ＣＨ２)ｏ−であり；
ＺはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、環系は各々所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎおよびｏは各々独立して０、１または２であり；
Ａｒ’はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリール基の各々は所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
【０００３】
リストＸはヒドロキシル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６−アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６−アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−(Ｏ)ｐ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、(ＣＨ２)ｚＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２Ｒ１５、オキソ、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここで該炭化水素基の各々は所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ＮＲ１６Ｒ１７またはシアノ置換基で置換されていてよく、そして該アリールおよびヘテロシクリル基は各々所望によりヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６−アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２Ｒ２５から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ７はニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、アリール、Ｃ結合５−６員ヘテロアリール基またはＣまたはＮ結合５−６員非芳香族性ヘテロシクリル基であり、ここで該環系は各々所望により１個以上のヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ,Ｃ１−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル基で置換されていてよく、ここで、該炭化水素基の各々は所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノまたはシアノ置換基で置換されていてよく；
【０００４】
ｐは０または１であり；
ｚは０、１または２であり；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ９およびＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ３アルキル−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここで、該シクロアルキル環は所望によりＯＨおよびＮＨ２から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２４およびＲ２５は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ＮＲ２６Ｒ２７およびヘテロシクリルから選択され、ここで該アルキルおよびシクロアルキル基の各々は所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、アミノまたはシアノ置換基で置換されていてよく、そして該アリールおよびヘテロシクリル基は各々所望によりヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ２６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
【０００５】
Ｒ２７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリールおよびＣ１−Ｃ３アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで該アルキルおよびシクロアルキル基の各々は、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、アミノまたはシアノ置換基で置換されていてよく、そして該アリールおよびヘテロシクリル基は各々所望によりヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１０員の飽和、部分的飽和または芳香族性のヘテロ環式基であり、そして所望によりヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６−アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３１、ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＳＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；そして
Ｒ３４およびＲ３５は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ＮＲ２６Ｒ２７および５〜１０員ヘテロ環式基から選択され、ここで該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該アルキルおよびシクロアルキル基の各々は所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、アミノまたはシアノ置換基で置換されていてよく、そして該アリールおよびヘテロ環式基は各々所望によりヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい。
ただし、Ｙがケトン基であるならば、Ａｒ’は、３位をベンジル置換アミド基で置換されたフェニル基ではない。〕
の化合物、またはその塩または溶媒和物を提供する。
【０００６】
必須の数の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、およびアルコキシ基は、分枝していなくても分枝していてもよい。アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。アルキレンの例はメチレン、１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロピレン、１,２−プロピレン、１,３−プロピレンおよび２,２−プロピレンを含む。
【０００７】
矛盾するいかなる指示もない限り、“アルキル”はＣ１−Ｃ６アルキルを意味し、“アルケニル”はＣ２−Ｃ６アルケニルを意味し、“アルキニル”はＣ２−Ｃ６アルキニルを意味し、そして“シクロアルキル”はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【０００８】
所望により置換されていてよい基への言及は、Ｃ−Ｈ結合の必須の結合による置換を意味する。該置換基がハロゲンであるとき、形成される基はハロアルキル基として定義される。例えば、該置換基がフルオロであるならば、一般的ハロアルキル基はトリフルオロアルキル、２,２,２−トリフルオロエチルまたは２,２,２,１,１−ペンタフルオロエチル基である。
【０００９】
“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”は、最大７個までのハロゲン基、好ましくはフルオロ基で置換されているアルキル基を意味する。例えば、該置換基がフルオロであるならば、一般的ハロアルキル基はトリフルオロアルキル、２,２,２−トリフルオロエチルまたは２,２,２,１,１−ペンタフルオロエチル基である。
【００１０】
“アミノ”は非置換−ＮＨ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ１−Ｃ６基および−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６)２基を含む。すなわち、用語“アミノ”はモノアルキルおよびジアルキルで置換されたアミノ誘導体の両方を包含する。
【００１１】
“シクロアルキル”は、必須の数の炭素原子を有する炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。
【００１２】
“炭素環式基”は、必須の数の炭素原子を有する飽和、部分的飽和または芳香族性の炭化水素環を意味する。
【００１３】
用語“アリール”または“Ｃ６−Ｃ１４アリール”は、１〜３個の環を含む芳香族性炭素環式基を意味する。例はフェニル、ナフチル、アントラシルおよびフェナントリルを含む。
【００１４】
用語“ヘテロ環式”、“ヘテロ環式基”またはその派生形は、１個以上のＯ、ＮまたはＳヘテロ原子を含む、５〜１０員飽和、部分的不飽和または芳香環を意味する。ヘテロシクリル基の具体例は[１,３]ジオキソラン、[１,４]ジオキサン、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼピニル、ジアゼピニルおよびヘテロアリール基(下記参照)を含む。
【００１５】
ヘテロ環式またはヘテロシクリル基は、典型的に環炭素原子を介して結合している。しかしながら、該ヘテロ環式またはヘテロシクリル基が窒素ヘテロ原子を含むとき、該基は適宜環炭素原子または環窒素原子を介して結合してよい。例えば、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリン基は炭素または環窒素原子の１個を介して結合してよい。
【００１６】
用語“ヘテロアリール”または“ヘテロアリール基”は、芳香族性ヘテロ環式基を意味する。単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルを含む。二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリルおよびインダゾリルを含む。
【００１７】
本明細書および添付する特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要ではない限り、用語“含む”、または“含み”または“含んで”のようなその変形は、記載する整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むことを意図するが、他の全ての整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しない。
【００１８】
以下の式(Ｉ)の化合物の適当なまたは所望による特性を式(Ｉ)の定義に包含してよく、任意の数の方法で組み合わせてよい。故に、当業者は、本発明の態様として以下に記載する種々の適当なまたは所望による特性が本発明の範囲内であることを理解しよう。
【００１９】
上で定義した本発明の一態様において、ＡはＮである。
上のどこかで定義した本発明の別の態様において、Ａｒ’はフェニルまたは５員または６員の含窒素ヘテロアリールであり、ここでフェニルおよびヘテロアリール基の各々は所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２０】
上のどこかで定義した本発明のさらに別の態様において、Ａｒ’は基
【化２】
2011515362.tif 000004
〔式中、ＥはＮまたはＣＲｅであり；
ＲａはＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよびＯＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ＲｂはＨ、ＮＲ４０Ｒ４１、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよびＯＨから選択され；
ＲｃはＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)アリール、ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)アリール、ＮＲ４４Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリル、(ＣＨ２)ｃＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、(ＣＨ２)ｃＳ(Ｏ)２Ｒ４５、ヘテロシクリルおよびアリールから選択されるか；または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、この環系に縮合した５員または６員の炭素環式またはヘテロ環式基を形成し、ここで該炭素環式およびヘテロ環式基は所望によりオキソ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ＲｄはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または
ＲｃおよびＲｄ、それらが結合している炭素原子と一体となって、この環系に縮合した５員または６員の炭素環式またはヘテロ環式基を形成し、ここで該炭素環式およびヘテロ環式基は所望によりオキソ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ＲｅはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびハロから選択され；
Ｒ４０、Ｒ４２およびＲ４４は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４１およびＲ４３は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここで、該シクロアルキル環は所望によりＯＨおよびＮＨ２から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ４２Ｒ４３、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；
ｃは０、１または２であり；そして
ヘテロシクリルは５−７員含窒素ヘテロ環式基であり、それは所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい〕
の基である。
【００２１】
さらなる態様において、ＲｃはＳＯ２Ｒ４５であり、ここでＲ４５は−ＮＨＲ４３またはヘテロシクリル、好適にはＮ結合ヘテロ環式基である。
【００２２】
上のどこかで定義した本発明の一態様において、Ｙは−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アリールおよび−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールから選択され、ここで、環系は各々所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２３】
本発明のさらに別の態様において、Ｙは−Ｃ(Ｏ)アリールおよび−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールから選択され、ここで、環系は各々所望によりリストＸから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。好適には、該アリール基はフェニルであり、そして該ヘテロアリール基は５員および６員含窒素ヘテロ芳香族基から選択される。
【００２４】
適当な本発明の個々の化合物は次のものから選択される：
[３−アミノ−６−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン(pyridiny)−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
Ｎ−{５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−ピリジン−３−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
[３−アミノ−６−(３−メタン(methzne)スルホニル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
Ｎ'−{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−フェニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルファミド、
[３−アミノ−６−(５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(３−クロロ−５−メチル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
[３−アミノ−６−(３,４−ジクロロ−フェニル)ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
シクロプロパンスルホン酸{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−４−メチル−フェニル}−アミド、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド、
[３−アミノ−６−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(３−クロロ−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(３−アミノ−４−クロロ−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[４−メトキシ−３−モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
１−{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−フェニル}−エタノン、
[３−アミノ−６−(５−トリフルオロ(triflouoro)メチル−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(３−フラン−２−イル−フェニル−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
[３−アミノ−６−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−ベンジル−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
[３−アミノ−６−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン(pyrdin)−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
[３−アミノ−６−(６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
【００２５】
{３−アミノ−６−[５−モルホリン−４−カルボニル)−ピリジン−３−イル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
Ｎ−{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−ベンジル}−メタンスルホンアミド、
[３−アミノ−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
(３−アミノ−６−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[３−モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[４−フルオロ−３−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド、
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−(４−クロロ−フェニル)−メタノン、
{３−アミノ−５−メチル−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−フェニル−メタノン、
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−フェニル−メタノン、
３−(５−アミノ−６−ベンゾイル−ピラジン−２−イル)−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−メタノン、
{３−アミノ−６−[３−(モルホリン−４−スルホニル(fulxonyl))−[フェニル]−ピラジン−２−イル}−(４−フルオロ−フェニル)−メタノン、
{３−(２−メトキシ−エチルアミノ)−６−[３−モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
[３−アミノ−６−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−安息香酸、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−ベンズアルデヒド、
[３−アミノ−６−(３−アミノ−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
【００２６】
[３−アミノ−６−(１Ｈ−インドール−６−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
Ｎ−{３−[５−(２−メトキシ−エチルアミノ)−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]フェニル}−アセトアミド、
Ｎ−{３−[５−イソプロピルアミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]フェニル}アセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−[５−モルホリン−４−イル−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−[５−(２−メトキシ−エチルアミノ)−６−(ピリジン−２−カルボニル)−ピラジン−２−イル]ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−{３−[５−アミノ−６−(−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボニル)ピラジン−２−イル]フェニル}アセトアミド、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−４−トリフルオロメチル−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル−Ｎ−シクロプロピル−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
１−{６−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル}−エタノン、
６−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
{３−アミノ−６−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
６−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン、
[３−アミノ−６−(１Ｈ−インドール−４−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−４−トリフルオロメチル−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[５−モルホリン−４−スルホニル)−ピリジン−３−イル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[２,４−ジフルオロ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[−４−クロロ−３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
【００２７】
{３−アミノ−６−[３−(４−シクロプロピル−ピペラジン−１−スルホニル(sulfonlyl))−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[３−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}ピリジン−３−イル−メタノン、
{３−アミノ−６−[２,４−ジフルオロ−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
(３−アミノ−６−{３−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル}−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[４−クロロ−３−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−(４−クロロ−フェニル)−メタノン、
{３−アミノ−６−[４−クロロ−３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−(４−クロロ−フェニル)−メタノン、
{３−アミノ−６−[４−クロロ−３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−(４−クロロ−フェニル)−メタノン、
３−[５−アミノ−６−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
[３−アミノ−６−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ピラジン−２−イル]−(４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル)−メタノン、
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−シクロプロピル−メタノン、
３−[６−アミノ−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
３−(６−アミノ−５−ベンゾイル−ピリジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
[２−アミノ−５−(３−クロロ５−メチル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−フェニル−メタノン、
{２−アミノ−５−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
{２−アミノ−５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−ピリジン−２−イル−メタノン、
[２−アミノ−５−(３−クロロ５−メチル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−フェニル−メタノン、
【００２８】
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−シクロプロピルメチル−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノンＯ−メチル−オキシム、
５−(５−アミノ−６−シクロプロパンカルボニル−ピラジン−２−イル)−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド、
３−(５−アミノ−６−シクロプロパンカルボニル−ピラジン−２−イル)−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノンＯ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−オキシム、
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−イルオキシ)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
５−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド、
５−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
５−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
{３−アミノ−６−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
{３−(２−メトキシ−エチルアミノ)−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン、
５−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−Ｎ＊３＊−ピリジン−３−イル−ピラジン−２,３−ジアミン、
Ｎ−{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル(carbonyyl))−ピラジン−２−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、
[３−アミノ−６−(５−アミノ−２−メチル−フェニル)−ピラジン−２−イル−メタノン、
Ｎ−{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−４−メチル−フェニル}−アセトアミドおよび
その薬学的に許容される塩。
【００２９】
塩基性中心を含む式Ｉの化合物は酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸類、例えば、ハロゲン化水素酸類、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸類、例えば脂肪族モノカルボン酸類、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、馬尿酸、脂肪族ヒドロキシ酸類、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、グルコン酸、マンデル酸、ジカルボン酸類、例えばマレイン酸またはコハク酸、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マロン酸、セバシン酸、芳香族性カルボン酸類、例えば安息香酸、ｐ−クロロ−安息香酸、ニコチン酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸類、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、(＋)カンファー−１０−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸とのものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から既知の塩形成法により製造できる。薬学的に許容される溶媒和物は一般に水和物である。
【００３０】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物もまた塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば当業者に既知のものと塩を形成できる；適当なかかる塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミン類またはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類またはピリジン、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、４−(２−ヒドロキシ−エチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン、Ｎ−メチルグルタミン、ピペラジン、トリエタノール−アミンまたはトロメタミンとの塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から既知の塩形成法により製造できる。酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、第４級アンモニウム中心を有する双性イオンとしても存在できる。
【００３１】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化に使用する溶媒が同位体で置換されていてよいもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトンまたはｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【００３２】
遊離形の式Ｉの化合物は、慣用法で塩形態に変換でき、また逆も可能である。遊離または塩形態の化合物は、水和物の形でまたは結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Ｉの化合物は、慣用法で反応混合物から回収し、そして精製できる。異性体、例えば鏡像体を慣用法で、例えば分別結晶または不斉合成により対応して不斉に置換された、例えば光学活性、出発物質から得ることができる。
【００３３】
本発明の化合物の幾つかは少なくとも１個の不斉炭素原子を含み、故に、それらは個々の光学活性異性体形態でまたはその混合物として、例えばラセミ混合物として存在し得る。さらに不斉中心が存在するとき、本発明はまた個々の光学活性異性体ならびにその混合物、例えばジアステレオマー混合物の両方を包含する。
【００３４】
本発明は全てのかかる形態、特に純粋な異性体形態を含む。異なる異性体形態は、慣用法で互いに分離または分割でき、またはある異性体を慣用の合成法または；立体特異的または不斉合成法により得ることができる。本発明の化合物が医薬組成物での使用を意図されるため、それらが各々好ましくは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、さらに好適には少なくとも７５％純粋および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋な形態で提供されることは容易に理解されよう(％は重量対重量に基づく)。本化合物の不純な調製物を使用して医薬組成物に使用するより純粋な形態を製造してよい；これらのあまり純粋でない本化合物は少なくとも１％、さらに好適には少なくとも５％および好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含むべきである。
【００３５】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子数を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている全ての薬学的に許容される同位体標識した式Ｉの化合物を含む。本発明の化合物に包含させるのに適当な同位体の例は水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００３６】
ある種の同位体標識した式Ｉの化合物、例えば放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム(３Ｈ)および炭素−１４(１４Ｃ)が、取り込みの容易さおよび検出手段の簡便さの点で、この目的に特に有用である。重い同位体、例えば重水素(２Ｈ)での置換は、代謝安定性に起因するある主張治療的利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し得て、故にある状況で好ましい。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎでの置換は、基質受容体占拠を試験するための陽電子放射断層撮影(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【００３７】
同位体標識した式Ｉの化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法を使用して、または添付する実施例に記載した方法に準じて、適当な同位体標識下反応体を先に使用した非標識反応体に変えて使用して製造できる。
【００３８】
式Ｉの化合物のいくつかは互変異性体形態で存在し得る。互変異性体は当業者に既知であり、当業者はどの基が互変異性化して変異性体形態を形成するか容易に認識する。本発明は式Ｉの化合物の全ての互変異性体形態を含む。
特定の適当な式Ｉの化合物は実施例に下記する。
【００３９】
本発明は、他の局面で、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。例えば、式(Ｉ)の化合物は、スキーム１に従い製造する。
【化３】
2011515362.tif 000005
【００４０】
Ａ１とＡ２の間の反応は、適当なパラジウム触媒、例えばＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２を使用して、適当な溶媒、例えばＤＣＭまたはＤＭＦ中で行う。本反応は典型的に塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはＥｔ３Ｎを含み、高温、例えば還流で行い得る。
【００４１】
上記スキームの別法として、Ａ１を、Ａ１のボロン酸／ボロン酸無水物誘導体を形成させるために触媒の存在下で適当なホウ素化合物と反応させ、次いでＡｒ'−Ｂｒ(Ａ３)と反応させて、２工程で式Ｉの化合物を形成させてよい。
【００４２】
式(Ｉ)の化合物の別の製造法をスキーム２に示す。例えば、Ａ、Ａｒ’、Ｒ１およびＲ２が上記で定義の通りであり、そしてＹがＣ(Ｏ)Ｙ’で示されるケトン基である式(Ｉ)の化合物を示す通り製造する。
【化４】
2011515362.tif 000006
【００４３】
ＡがＮであり、そしてＹがＣ(Ｏ)Ｙ’であるとき、式Ａ１の化合物は、スキーム３に記載する経路により形成できる：
【化５】
2011515362.tif 000007
【００４４】
ＡがＣＨであり、そしてＹがＣ(Ｏ)Ｙ’であるとき、式Ａ１の化合物は、スキーム４に記載する経路により形成できる：
【化６】
2011515362.tif 000008
【００４５】
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であるとき、式Ｂ１の化合物は、スキーム５に記載する経路により形成できる。
【化７】
2011515362.tif 000009
【００４６】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は医薬として有用である。特に、それらはリン酸化されたシグナル伝達産物の産生を担うホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(ＰＩ３−キナーゼ)酵素群、特にガンマアイソフォーム(ｐ１１０γ)の阻害を示す。故に、本発明の化合物は、ＰＩ３−キナーゼ、特にＰＩ３−キナーゼガンマアイソフォームが関与する障害の処置に有用である。
【００４７】
式Ｉの化合物の阻害特性は以下の試験法により証明され得る：
グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)に融合したヒトＰＩ３−Ｋγの種々の断片を発現するバキュロウイルスが、先にStoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324: 489に記載されている。ヒトＰＩ３−Ｋγの３８−１１０２残基を導入ベクターｐＡｃＧ２Ｔ(Pharmingen)のＢａｍＨ１およびＥｃｏＲ１部位にサブクローン化し、ＰＩ３−Ｋγの最初の３７残基を欠くＧＳＴ−ＰＩ３−Ｋγを作る。この組み換えタンパク質を発現させるために、Ｓｆ９(Spodoptera frugiperda 9)昆虫細胞を、血清含有ＴＮＭＦＨ培地(Sigma)中で慣用的に３×１０５〜３×１０６細胞／mlの密度に維持する。Ｓｆ９細胞は、２×１０６の密度でヒトＧＳＴ−ＰＩ３−ＫγΔ３４バキュロウイルスに７２時間で１の感染効率(ｍ.ｏ.ｉ.)で感染する。この感染した細胞を１４００ｇで４分間、４℃で遠心することにより回収し、細胞ペレットを−８０℃で凍結させる。Ｓｆ９およびＳｆ２１細胞の両方とも十分に機能する。Ｓｆ９細胞(１×１０９)を１００ml冷(４℃)溶解緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７.５、１％Triton X-100、１５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＮａＦ、２mM  ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤)に再懸濁する。細胞を氷上で３０分間インキュベートし、次いで１５０００ｇで２０分間、４℃で遠心分離する。上清サンプルの精製を、４℃でグルタチオンに結合したセファロースＴＭアガロースゲルビーズ(Amersham Pharmacia Biotech)を使用した親和性クロマトグラフィーで行う。５０：１の細胞溶解物／ＧＳＴ樹脂比を使用する。このＧＳＴ樹脂を最初に予備的に濯いでエタノール防腐剤を除去し、次いで溶解緩衝液で平衡化する。細胞溶解物(上清)を添加し(通常５０mlチューブ中１ml  ＧＳＴ樹脂に対して５０ml溶解物)、４℃で２−３時間ミキサー上で穏やかに回転させる。未結合フロースルーサンプルをDENLEYＴＭ遠心機を使用した１０００ｇで５分間、４℃の遠心により回収する。この１ml  ＧＳＴ樹脂含有結合物質を、続く洗浄および溶出工程のために１５ml  FALCONＴＭ遠心機チューブに移す。最初に連続して３サイクルの洗浄(穏やかな倒置による混合)を１５ml  氷冷洗浄緩衝液Ａ(５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７.５、１％Triton X-100、２mM  ＤＴＴ)を用いて行い、合間は１０００ｇで５分間、４℃で遠心する。最後の１回の洗浄工程を１５ml  氷冷洗浄緩衝液Ｂ(５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７.５、２mM  ＤＴＴ)を用いて行い、次いで１０００ｇで５分間、４℃で遠心分離する。洗浄したＧＳＴ樹脂を最後に４サイクルの１ml  氷冷溶出緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７.５、１０mM  還元グルタチオン、２mM  ＤＴＴ、１５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＮａＦ、５０％エチレングリコールおよびプロテアーゼ阻害剤)で溶出し、合間は１０００ｇで５分間、４℃で遠心分離する。サンプルを等分し、−２０℃で貯蔵する。
【００４８】
アデノシントリホスフェートの末端ホスフェートのホスファチジルイノシトールへの導入を測定するインビトロキナーゼアッセイを確立した。キナーゼ反応を白色９６ウェルマイクロタイタープレートで、シンチレーション近接アッセイで行った。各ウェルは１０μl試験化合物の５％ジメチルスルホキシド溶液および２０μlアッセイミックス(４０mM  Ｔｒｉｓ、２００mM  ＮａＣｌ、２mM  エチレングリコール−アミノエチル四酢酸(ＥＧＴＡ)、１５μg／ml  ホスファチジルイノシトール、１２.５μM  アデノシントリホスフェート(ＡＴＰ)、２５mM  ＭｇＣｌ２、０.１μCi  [３３Ｐ]ＡＴＰ)を含む。２０μlの酵素ミックス(４０mM  Ｔｒｉｓ、２００mM  ＮａＣｌ、組み換えＧＳＴ−ｐ１１０γ含有２mM  ＥＧＴＡ)添加により反応を開始させる。プレートを室温で６０分間インキュベートし、１５０μlのＷＧＡビーズ停止溶液(４０mM  Ｔｒｉｓ、２００mM  ＮａＣｌ、２mM  ＥＧＴＡ、１.３mM  エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、２.６μM  ＡＴＰおよび０.５mgの小麦胚芽アグルチニン−ＳＰＡビーズ(Amersham Biosciences)の各ウェルへの添加により反応を停止させる。プレートを密閉し、室温で６０分間インキュベートし、１２００rpmで遠心分離し、次いでシンチレーションカウンターを使用して１分間計測する。総活性を試験化合物の代わりに１０μlの５％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を添加することにより決定し、非特異的活性を試験化合物の代わりに１０μl  ５０mM  ＥＤＴＡを添加することにより決定する。
【００４９】
下記実施例の全ての化合物は、上記アッセイで１μM以下のＩＣ５０値を有する。特に、実施例１、１３、２８、３５、４９、５１、６７、７４、８６および９２の化合物は、Ｐｉ３Ｋ(ガンマ)に対して０.０３３μM、０.０１２μM、０.３７３μM、０.５８７μM、０.３６２μM、０.３９３μM、０.４３１μM、０.１２５μM、０.７５３μMおよび０.０３０μMのＩＣ５０値を有する。
【００５０】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ酵素阻害を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、ＰＩ３−キナーゼ酵素の活性化が仲介する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明の処置は症状的でも予防的でもよい。
【００５１】
従って、本発明の薬剤は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患進行の減少をもたらす。本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方の、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を、そのタイプおよび原因を問わず、含む。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【００５２】
喘息の処置における予防効果は症候性発作、例えば急性喘息性または気管支収縮性発作の頻度減少または重症度の低下、肺機能の改善または気道過敏症の改善により証明される。他の、対症治療、すなわち症候性発作が起きたとき、それを制限するまたは無くすことを意図した治療、例えば抗炎症性(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少によっても証明され得る。喘息の予防利益は、“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある対象で特に明らかであり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者の相当な割合に共通し、大凡午前４〜６時、すなわち通常何らかの前に投与された対症性喘息治療から相当はなれた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００５３】
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸器窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、付随する慢性気管支炎または呼吸困難を含む慢性閉塞性肺、気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入訳治療の結果としての気道反応性亢進悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプであれ、起源であれ、気管支炎の処置に適用可能である。本発明が適用可能なさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプであれ、起源であれ、塵肺(慢性であれ急性であれ、頻繁に気道閉塞を伴う、肺の炎症性の、一般的に職業性の疾患であり、粉塵の反復吸引により引き起こされる)を含む。
【００５４】
それらの、特に好酸球活性化の阻害と関連した抗炎症性活性の点から、本発明の薬剤はまた好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特に、気道および／または肺に影響する限り高好酸球増加症を含む気道の好酸球関連障害(例えば肺組織の病的好酸球性浸潤を含む)、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に影響する好酸球関連障害の結果としてのまたはそれらに付随する気道の好酸球関連障害のの処置にも有用である。
【００５５】
本発明の薬剤はまた皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置にも有用である。
【００５６】
本発明の薬剤はまた他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば、眼の疾患および状態、例えば結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、および自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む、ネフローゼ症候群を伴うかまたは伴わない)を含む自己免疫性反応が関与するか、または自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置にも使用し得る。
【００５７】
本発明の薬剤で処置し得る他の疾患または状態は、血栓症、高血圧、心臓虚血および膵炎(Nature review Nov 2006 Vol 5)、溶血性貧血、再生不良性貧血および赤芽球癆(pure red cell anaemia)を含む貧血(ＷＯ２００６／０４０３１８)、敗血症性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節症、増殖性疾患、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、移植後同種移植片拒絶反応、卒中、肥満、再狭窄、糖尿病、例えばＩ型真性糖尿病(若年性糖尿病)およびII型真性糖尿病、下痢性疾患、虚血／再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、および眼内圧上昇または眼性水性体液の分泌により特徴付けられる状態、例えば緑内障を含む。
【００５８】
本発明の薬剤は、心臓不全、例えば(急性および慢性)鬱血性心不全、心収縮力障害を含む左室機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症および他のタイプの有害心機能不全およびリモデリングの処置または予防に有用であり得る。
【００５９】
本発明の薬剤で処置し得る他の疾患または状態は、敗血症性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節症、増殖性疾患、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、移植後同種移植片拒絶反応、卒中、肥満、再狭窄、糖尿病、例えばＩ型真性糖尿病(若年性糖尿病)およびII型真性糖尿病、下痢ｌ疾患、虚血／再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、および眼内圧上昇または眼性水性体液の分泌により特徴付けられる状態、例えば緑内障を含む。
【００６０】
本発明の薬剤はまた内臓障害、炎症性腸疾患、炎症性腸障害、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎および、膀胱排尿筋反射亢進および膀胱過敏症を含む尿失禁の処置にも有用であり得る。
【００６１】
本発明の薬剤の炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻止での効果は、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202: 49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924-2931; and Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1-8に記載された、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルで証明され得る。
【００６２】
本発明の薬剤は他の医薬原体、例えば抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン性医薬原体と組み合わせて使用するための共治療剤として、特に、例えば前記の閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えばかかる医薬の治療活性の増強剤としてまたはかかる医薬の必要な投与量または副作用の可能性を低減するために有用である。本発明の薬剤を他の医薬原体と固定された医薬組成物で混合してよく、または他の医薬原体と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。従って本発明は、前記の本発明の薬剤と抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン性医薬原体の組合せを含み、該本発明の薬剤および該医薬原体は同一または異なる医薬組成物にある。かかる抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートおよびＷＯ０２００６７９、ＷＯ０２８８１６７、ＷＯ０２１２２６６およびＷＯ０２１００８７９に記載された化合物、ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＵＳ５４５１７００に記載されたもの、ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト、ドーパミン受容体アゴニスト、例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)−プロピル]−スルホニル]エチル]−アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(塩酸塩はViozan(登録商標)  −  AstraZenecaである)、およびＰＤＥ４阻害剤、例えばAriflo(登録商標)(GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)およびKW-4490(協和発酵工業)ならびにＷＯ９８／１８７９６およびＷＯ０３／３９５４４に記載されたものを含む。かかる気管支拡張剤は、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよびチオトロピウム塩だけでなく、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７およびＷＯ０３／３３４９５に記載されたもの、およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモール、テルブタリン、サルメテロールおよび、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、およびＰＣＴ国際特許公開ＷＯ００／７５１１４の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態の)(本文献は引用により本明細書に包含させる)、好ましくはその実施例の化合物、特に５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、およびその薬学的に許容される塩も含む。共治療用抗ヒスタミン医薬原体は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンを含む。本発明の薬剤とステロイド、ベータ−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストも、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置に使用し得る。本発明の薬剤と抗コリンまたは抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せは、例えば、喘息または、特に、ＣＯＰＤの処置に使用し得る。
【００６３】
本発明の薬剤と抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストSC-351125、SCH-55700およびSCH-D、武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(TAK-770)、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、およびＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニストとの組合せである。
【００６４】
Ｐｉ３キナーゼ阻害剤、例えば本発明の化合物の阻害剤は、アンギオテンシン受容体ブロッカー、例えばバルサルタン(アンギオテンシン受容体ブロッカー)と組合せ、バルサルタン単独投与より大きな治療効果を達成し得る。本組合せレジメンはまた心臓、腎臓および脳終末器官損傷の進行の速度を驚くべきことに減じる。本組合せは、抗高血圧効果(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、または他の二次性の高血圧のいずれであっても)を発揮し、脈圧を下げる。本組合せはまた上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動または有害血管リモデリングの処置にも有効である。さらに本組合せは心筋梗塞およびその続発症の処置に有益であることが示され得て、アテローム性動脈硬化症、狭心症(安定型または不安定型の何れでも)、腎臓不全(糖尿病性および非糖尿病性)、末梢血管疾患、認知機能不全、および卒中の処置に有用である。さらに、本組合せ治療での内皮機能改善は、正常内皮機能が乱されている疾患、例えば心不全、狭心症および糖尿病に利益を提供する。さらに、本組合せは原発性および二次性肺高血圧、腎不全状態、例えば糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患のタンパク質尿症、およびまた腎臓血管高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管障害の管理、例えば偏頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知機能不全(例えばアルツハイマー)、緑内障および卒中の処置または予防に有用であり得る。
【００６５】
本発明の薬剤はまたリンパ球相互作用が仲介する疾患または障害、例えば移植、例えば細胞、組織または臓器の同種または異種移植における急性または慢性拒絶または移植片の機能遅延、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またｈII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、グレーブス眼病、円形脱毛症およびその他、所望により根底に異常反応があってよい炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫仲介障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、心筋炎または肝炎、腸虚血、外傷性ショック、癌、例えば乳癌、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老人性認知症の処置にも有用であり得る。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心臓−肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む。
【００６６】
本発明の薬剤は、例えばアジュバントとして、他の薬剤、例えば免疫抑制性または免疫調節剤または他の抗炎症剤と共に、例えば同種または異種急性または慢性拒絶または炎症性または自己免疫性障害の処置または予防のために投与してよい。例えば、式Ｉの化合物をカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、バイオリムス−７またはバイオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばABT-281またはASM981；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性相同体、類似体または誘導体；ＰＫＣ阻害剤、例えばＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／８２８５９に記載のもの、例えば実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−(３,４−ジヒドロキシ)−]Ｎ−ベンジルシンナムアミド(チロホスチンAG490)、プロジギオシン２５−Ｃ(PNU156804)、[４−(４'−ヒドロキシフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P131)、[４−(３'−ブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P154)、[４−(３',５'−ジブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン]WHI-P97、KRX-211、遊離形または薬学的に許容される塩の３−{(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピオニトリル、例えば一クエン酸塩(別名CP-690,550)、またはＷＯ０４／０５２３５９またはＷＯ０５／０６６１５６に記載された化合物；Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター、例えば所望によりリン酸化されていてよいＦＴＹ７２０またはその類似体、例えば所望によりリン酸化されていてよい２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパンジオールまたは１−{４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えば命名ATCC 68629)またはその変異体、例えばLEA29Y；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニストと組み合わせて���用してよい。
【００６７】
本発明の薬剤はまた内臓障害、炎症性腸疾患、炎症性腸障害、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎および膀胱排尿筋過反射および膀胱過敏症を含む尿失禁の処置にも有用であり得る。
【００６８】
本発明の薬剤はまた、ＷＯ２００６／０４０３１８に従い、貧血の処置にも有用であり得る。
【００６９】
本発明の薬剤は任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内ない；例えばアトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または例えば炎症性腸疾患の処置において直腸に投与してよい。
【００７０】
本発明はまた遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物も提供する。本組成物は、共治療剤、例えば前記した抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤を含んでよい。かかる組成物は慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス(galenig)分野で既知の技術を使用して製造し得る。故に、経口投与形態は錠剤およびカプセル剤を含み得る。
【００７１】
局所投与用製剤はクリーム剤、軟膏、ゲル剤または経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物はエアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００７２】
本組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、当分野で既知の１個以上の共溶媒、例えばエタノール(最大２０重量％まで)、および／または１個以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１個以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。本組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式Ｉの化合物を、所望により所望の粒子径分布の希釈剤または担体、例えばラクトースおよび湿気による製品性能悪化からの保護を助ける化合物と共に含む。本組成物が噴霧可能製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤でもあり得る安定化剤を含む媒体中に溶解または懸濁された式Ｉの化合物を含む。
【００７３】
本発明の実施に際して用いる本発明の薬剤の投与量は当然、例えば、処置する特定の状態、所望の効果および投与方式により変わる。一般に、経口投与用の適当な１日投与量は０.１〜１０mg／kgの程度である。
【００７４】
本発明のさらなる局面は、上記のどこかで定義した式Ｉの化合物の医薬としての使用を提供する。
【００７５】
本発明のさらに別の局面は、上記した炎症性またはアレルギー性状態、特に、炎症性またはアレルギー性状態の処置における医薬として使用するための上記のどこかで定義した式Ｉの化合物を提供する。
【実施例】
【００７６】
実施例
適当な本発明の化合物は、表１に記載する式１ａの化合物を含む。
【表１】
2011515362.tif 000010
【表２】
2011515362.tif 000011
【００７７】
【表３】
2011515362.tif 000012
【表４】
2011515362.tif 000013
【００７８】
【表５】
2011515362.tif 000014
【表６】
2011515362.tif 000015
【００７９】
【表７】
2011515362.tif 000016
【表８】
2011515362.tif 000017
【００８０】
【表９】
2011515362.tif 000018
【表１０】
2011515362.tif 000019
【００８１】
【表１１】
2011515362.tif 000020
【表１２】
2011515362.tif 000021
【００８２】
【表１３】
2011515362.tif 000022
【表１４】
2011515362.tif 000023
【００８３】
【表１５】
2011515362.tif 000024
【表１６】
2011515362.tif 000025
【００８４】
一般的条件：
マススペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用するＬＣＭＳシステムで行う。これらはAgilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometer組合せまたはWaters Acquity UPLCとSQD Mass Spectrometerのいずれかである。[Ｍ＋Ｈ]＋および[Ｍ＋Ｎａ]＋はモノアイソトピック質量を意味する。
【００８５】
ＮＭＲスペクトルをICON-NMRを使用するオープン・アクセスBruker AVANCE 400 NMR分光計で行う。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを使用して参照する。
【００８６】
好ましい態様の種々の出発物質、中間体、および化合物を、適当であれば、慣用の技術、例えば沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィーを使用して単離および精製してよい。特にことわらない限り、全ての出発物質は商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用する。塩は既知塩形成法により化合物から製造し得る。
【００８７】
加えて入手可能な種々の商業的試薬および材料を使用する。かかる試薬および材料は次のものを含む：IsoluteＴＭ(Biotageから入手可能)および示す供給源から容易に入手できる。
【００８８】
略語：
実験の章において、以下の略語を使用している：
【表１７】
2011515362.tif 000026
【００８９】
以下の実施例に関して、好ましい態様の化合物をここに記載した方法を使用して、または当業者に既知の他の方法を使用して合成する。
【００９０】
本発明は、ここに説明のために明示した態様に限定されず、上記開示の範囲内に入るその全ての形態を包含することは理解すべきである。
【００９１】
最終化合物の製造
実施例１
[３−アミノ−６−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン(pyridiny)−３−イル−メタノン
撹拌している(３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン(中間体ＡＡ)(０.１０ｇ、０.３７mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(中間体Ｋ)(０.１１５ｇ、０.４０mmol)の２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１ml)懸濁液に、ＤＭＥ(３ml)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(０.０２７ｇ、０.０３７mmol)を添加する。得られた赤色懸濁液を１２０℃で１５時間加熱する。粗反応混合物を逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (1H, d), 9.02 (1H, s), 8.08 (1H,dd), 8.78 (1H, d), 8.36 (1H, dt), 8.20 (1H, d), 8.02 (2H, br s), 7.61 (1H, ddd), 6.76 (2H, br s). MS m/z 362.0 [M+2H]+
【００９２】
実施例２−３９
これらの化合物、すなわち
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例２)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (1H, m), 8.79 (1H, dd), 8.75 (1H, s), 8.30 (1H, dt), 8.18 (2H, s), 7.78 (1H, d), 7.71 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.60 (1H, ddd), 3.70 (4H, t), 2.91 (4H, t), 2.51 (3H, s). MS m/z 440 [M+H]+
Ｎ−{５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−ピリジン−３−イル}−ベンゼンスルホンアミド(実施例３)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (1H, s), 9.05 (1H, d), 9.04 (1H, s), 8.82 (1H, dd), 8.79 (1H, d), 8.188 (2H, s), 8.181(1H, d,), 7.62-757 (4H, m), 7.51-7.47 (2H, m); MS m/z 467 [M+H]+
[３−アミノ−６−(３−メタン(methzne)スルホニル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例４)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (1H, s), 9.13 (1H, m), 8.83 (1H, dd), 7.44 (1H, m), 8.41 (1H, m), 8.25 (1H, dt), 8.17 (2H, br s), 7.71 (1H, dt), 7.74 (1H, t), 7.66 (1H, dd). MS m/z 355 [M+H]+
{３−アミノ−６−[３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例５)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (1H, s), 9.06 (1H, d), 8.78 (1H, dd), 8.32 (1H, dt), 8.26 (1H, dt), 8.21 (1H, m), 8.14 (2H, s), 7.77 (1H, m), 7.71 (1H, t), 7.56 (1H, ddd), 3.11 (4H, t), 1.63 (4H, m). MS m/z 410 [M+H]+
[３−アミノ−６−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例６)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (1H, d), 9.02 (1H, s), 8.79 (1H, dd), 8.31 (1H, dt), 8.07 (2H, s), 7.92 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.60 (1H, ddd), 7.48 (1H, d), 2.36 (3H, s). MS m/z 325 [M+H]+
Ｎ'−{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−フェニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルファミド(実施例７)  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (1H, s), 9.06 (1H, d), 8.90 (1H, s), 8.78 (1H, dd), 8.36 (1H, dt), 8.05 (2H, s), 7.70 (1H, t), 7.61 (1H, m), 7.58 (1H, ddd), 7.38 (1H, t), 7.19 (1H, m), 2.64 (6H, s). MS m/z 399 [M+H]+
[３−アミノ−６−(５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例８)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (1H, d), 9.22 (1H, s), 9.09 (1H, s), 9.04 (1H, d), 8.80 (1H, d), 8.71 (1H, t), 8.36 (1H, dt), 8.24 (2H, s), 7.59 (1H, dd), 3.35 (3H, s). MS m/z 356 [M+H]+
[３−アミノ−６−(３−クロロ−５−メチル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例９)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (1H, d), 8.63 (1H, dd), 8.49 (1H, s), 8.13 (1H, dt), 7.95 (2H, s), 7.45 (1H, ddd), 7.40 (1H, d), 7.29 (1H, m), 7.27 (1H, m), 2.18 (3H, s). MS m/z 325 [M+H]+
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド(実施例１０)  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (2H, s), 8.86 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.39 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.21 (2H, s), 7.96 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.64 (1H, dd), 2.19 (1H, m), 0.51 (2H, m), 0.44 (2H, m). MS m/z 396 [M+H]+
[３−アミノ−６−(３,４−ジクロロ−フェニル)ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例１１)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (2H, m), 8.07 (1H, dd), 8.29 (1H, dt), 8.13 (2H, m), 7.89 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.59 (1H, ddd). MS m/z 345/347 [M+H]+
シクロプロパンスルホン酸{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−４−メチル−フェニル}−アミド(実施例１２)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (1H, d), 8.77 (1H, dd), 8.59 (1H, s), 8.31 (1H, dt), 8.09 (2H, s), 7.58 (1H, ddd), 7.37 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.22 (1H, dd), 2.60 (1H, m), 2.29 (3H, s), 0.95 (4H, m). MS m/z 410 [M+H]+
５−[５−アミノ(Smino)−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド(実施例１３)  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (1H, s), 9.11 (1H, d), 9.10 (1H, s), 8.73 (1H, dd), 8.59 (1H, d), 8.42 (1H, dt), 8.23 (2H, br s), 8.21 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.22 (2H, t), 7.17 (2H, d), 7.01 (1H, t)(; MS m/z 466 [M+H]+
[３−アミノ−６−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例１４)、1H NMR (DMSO-d6) δ 9.16 (1H, s), 9.10 (1H, br s), 8.83 (1H, d), 8.37 (1H, dt), 8.30 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 8.18 (2H, br s), 7.83 (1H, d), 7.64 (1H, dd); MS m/z 379 [M+H]+
[３−アミノ−６−(３−クロロ−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例１５)、1H NMR (DMSO-d6) δ 9.14 (1H, d), 9.08 (1H, s), 8.84 (1H, dd), 8.35 (1H, dt), 8.13 (2H, br s), 7.99-7.95 (2H, m), 7.66 (1H, ddd), 7.59-7.55 (2H, m); MS m/z 311 [M+H]+
[３−アミノ−６−(３−アミノ−４−クロロ−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例１６)、1H NMR (DMSO-d6) δ 9.07 (1H, d), 8.83 (1H, s), 8.78 (1H, dd), 8.33 (1H, dt), 8.01 (2H, br s), 7.62 (1H, ddd), 7.28-7.25 (3H, m), 7.08 (1H, d), 5.42 (2H br s ; MS m/z 326 [M+H]+
{３−アミノ−６−[４−メトキシ−３−モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例１７)、1H NMR (DMSO-d6) δ 9.06 (1H, d), 9.02 (1H, s), 8.79 (1H, dd), 8.37 (1H, dt), 8.23 (1H, d), 8.21 (2H, dd), 8.06 (2H, br s), 7.58 (1H, ddd), 7.38 (1H, d), 7.07 (N14-H t), 3.90 (3H, s) 3.59 (4H, t), 3.06 (4H, t); MS m/z 456 [M+H]+
[３−アミノ−６−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例１８)、1H NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (1H, d), 9.10 (1H, s), 8.93 (1H, d), 8.82 (1H, dd), 8.38 (1H, dt), 8.29 (1H, dd), 8.17 (2H, br s), 7.67 (1H, ddd), 7.63 (1H, d); MS m/z 312/314 [M+H]+
１−{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−フェニル}−エタノン(実施例１９)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (1H, s), 9.12 (1H, m), 8.79 (1H, dd), 8.48 (1H, t), 8.35 (1H, dt), 8.18 (1H, dt), 8.11 (2H, s), 7.93 (1H, dt), 7.60 (2H, m), 2.61 (3H, s). MS m/z 319 [M+H]+
[３−アミノ−６−(５−トリフルオロ(triflouoro)メチル−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例２０)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (1H, d), 9.22 (1H, s), 9.10 (1H, d), 8.95 (1H, d), 8.80 (1H, dd), 8.58 (1H, t), 8.33 (1H, dt), 8.22 (2H, br s), 7.60 (1H, dd)(; MS m/z 346 [M+H]+
[３−アミノ−６−(３−フラン−２−イル−フェニル−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例２１)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (1H, d), 9.11 (1H, s), 8.28 (1H, dd), 8.36 (1H, dt), 8.25 (1H, t), 8.09 (2H, s), 7.85 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.94 (1H, ddd), 7.51 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.65 (1H, dd); MS m/z 343 [M+H]+
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ベンズアミド(実施例２２)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (2H, m), 8.78 (1H, dd), 8.29 (1H, dt), 8.10 (2H, s), 7.92 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.59 (1H, m), 7.57 (1H, ddd), 3.03 (3H, s), 2.80 (3H, s). MS m/z 382 [M+H]+
[３−アミノ−６−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例２３)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (1H, s), 9.11 (1H, d), 8.82 (1H, dd), 8.46 (1H, d), 8.35 (1H, dt), 8.31 (2H, s), 7.95 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.66 (1H, ddd). MS m/z 312 [M+H]+
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−ベンジル−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例２４)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (1H, d), 8.62 (1H, dd), 8.46 (1H, s), 8.23 (1H, dt), 8.03 (2H, s), 7.81 (1H, d), 7.72 (1H, br), 7.44 -7.39 (3H, m), 7.19 (3H, m), 7.08 (2H, m), 3.78 (2H, s), 2.40 (3H, s). MS m/z 460 [M+H]+
[３−アミノ−６−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン(pyrdin)−３−イル−メタノン(実施例２５)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (1H, dd), 8.76 (1H, dd), 8.74 (1H, s), 8.31 (1H, dt), 8.22 (1H, s), 7.90 (H2, s), 7.87 (1H, s), 7.58 (1H, ddd), 7.37-7.24 (5H, m), 5.37 (2H, s); MS m/z 357 [M+H]+
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例２６)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (1H, s), 8.79 (2H, d), 8.47 (1H, m), 8.39 (1H, m), 8.21 (1H, dd), 8.14 (2H, s), 7.87 (1H, m), 7.59 (1H, dd), 7.43 (1H, dd), 2.79 (3H, d). MS m/z 352 [M+H]+
[３−アミノ−６−(６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例２７)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (1H, br), 9.13 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.42 (1H, dt), 7.99 (2H, m), 7.91 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 6.43 (1H, d). MS m/z 294 [M+H]+
{３−アミノ−６−[５−モルホリン−４−カルボニル)−ピリジン−３−イル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例２８)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (1H, d), 9.13 (1H, s), 9.12 (1H, m), 8.79 (1H m), 8.61 (1H, d), 8.30 (1H, dt), 8.26 (1H, t), 8.17 (2H, s), 7.60 (1H, dd), 3.71 -3.45 (6H, br d), 3.35 (2H, br ). MS m/z no-ion [M+H]+
[３−アミノ−６−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例２９)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14-9.13 (2H, m), 8.80 (1H, dd), 8.55 (1H, d), 8.37 (1H, t), 8.37 (2H, dt), 8.11 (2H, s), 7.86-7.82 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.62-7.55 (2H, m), 6.60 (1H, dd); MS m/z 343[M+H]+
[３−アミノ−６−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例３０)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (1H, d), 9.03 (1H, s), 8.80 (1H,dd), 8.36 (1H, dt), 8.04 (2H, s), 7.63 (1H, dd), 7.47 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.30 (1H, t), 6.98 (1H, dd), 3.77 (4H, t), 3.13 (4H, t); MS m/z 362 [M+H]+
[３−アミノ−６−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例３１)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (1H, d), 8.87 (1H, s), 8.76 (1H, dd), 8.71 (2H, s), 8.69 (1H, d), 8.32 (1H, dt), 8.18 (2H, br s), 7.58 (2H, m), 4.12 (3H, s). MS m/z 308 [M+H]+
[３−アミノ−６−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例３２)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (2H, s), 8.83 (1H, s), 8.35 (1H, m), 8.23 (3H, m), 7.66 (1H, dd), 7.48 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 3.88 (3H, s). MS m/z 308 [M+H]+
Ｎ−{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−ベンジル}−メタンスルホンアミド(実施例３３)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.86 (1H, m), 8.43 (1H, m), 8.14 (2H, s), 7.98 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.52 (1H, t), 7.44 (1H, t), 4.28 (2H, s), 2.94 (3H, s). MS m/z 384/386 [M+H]+
[３−アミノ−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例３４)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (1H, s), 8.79 (2H, m), 8.42 (1H, d), 8.03 (2H, s), 7.93 (2H, s), 7.68 (1H, dd), 5.50 -4.50 (1H, v br). MS m/z 267 [M+H]+
(３−アミノ−６−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例３５)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (1H, d), 8.96 (1H, s), 8.77 (1H, dd), 8.28 (1H, dt), 7.99 (2H, s), 7.59 (1H, dd), 7.45 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.05 (2H, s). MS m/z 321 [M+H]+
[３−アミノ−６−(２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例３６)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (1H, d), 8.79 (1H, dd), 8.72 (1H, s), 8.33 (1H, dd), 8.17 (2H, s), 7.80 (1H, dd), 7.63 -7.53 (4H, m). MS m/z 361 [M+H]+
{３−アミノ−６−[３−モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例３７)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (1H, d), 9.07 (1H, s), 8.79 (1H, dd), 8.30 (1H, dt), 8.08 (2H, bs), 8.00 (1H, bd), 7.91 (1H, bs), 7.60 (1H, ddd), 7.53 (1H, t), 7.41 (1H, d), 7.70-3.44 (4H, br hump); MS m/z 390 [M+H]+
{３−アミノ−６−[４−フルオロ−３−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例３８)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (1H, d), 9.05 (1H, s), 8.78 (1H, dd), 8.28 (1H, dt), 8.07 (2H, s), 8.01 -7.97 (1H, m), 7.93 (1H, dd), 7.58 (1H, ddd), 7.41 (1H, t), 3.50 (4H, t), 3.25 (4H, t). MS m/z 408 [M+H]+
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド(実施例３９)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (1H, s), 8.81-8.78 (2H, m), 8.43 (1H, d), 8.25 (2H, dd), 8.15 (1H, bs), 7.88 (1H, bs), 7.60 (1H, t), 7.42 (1H, t), 7.53 (1H, t), 7.10 (N14-H, t), 4.13-4.04 (1H, br m), 1.18(6H, d); MS m/z 380 [M+H]+
を、実施例１に準じた方法で、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(中間体Ｋ)を適当なボロン酸またはボロン酸エステルに置き換えて製造する。化合物を慣用技術、例えばフラッシュクロマトグラフィー、濾過、再結晶および摩砕を使用して反応混合物から回収し、精製する。
【００９３】
実施例４０−４６
これらの化合物、すなわち
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−(４−クロロ−フェニル)−メタノン(実施例４０)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (1H, s), 7.99 (2H, s), 7.90 (2H, d), 7.76 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.54 (2H, d), 3.61 (4H, t), 2.83 (4H, t), 2.44 (3H, s). MS m/z 473 [M+H]+
{３−アミノ−５−メチル−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−フェニル−メタノン(実施例４１)、1H NMR (DMSO-6) δ 7.94 (2H, br s), 7.90-7.88 (2H, m), 7.75-7.72 (3H, m), 7.67 (1H, d), 7.63-7.58 (2H, m), 7.51-7.47 (2H, m), 3.70 (4H, t), 2.93 (4H, t), 2.31 (3H, s), 2.29 (3H, s); MS m/z 453 [M+H]+
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−フェニル−メタノン(実施例４２)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (1H, s), 7.95 (2H, s), 7.86 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 7.60 -7.55 (2H, m), 7.47 (2H, m), 3.59 (4H, t), 2.82 (4H, t), 2.44 (3H, s). MS m/z 439 [M+H]+
３−(５−アミノ−６−ベンゾイル−ピラジン−２−イル)−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド(実施例４３)、1H NMR (DMSO-6) δ 9.03 (1H, s), 8.36 (1H, t), 8.23 (1H, t), 8.01-7.97 (4H, m), 7.88 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.71-7.62 (2H, m), 7.54 (2H, t), 2.12-2.07 (1H, m), 0.44-0.34 (4H, m); MS m/z 395 [M+H]+
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−メタノン(実施例４４)、1H NMR (DMSO-d6) δ 8.66 (1H, s), 8.05 (2H, s), 7.74 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.59 -7.47 (4H, m), 3.61 (4H, t), 2.83 (4H, t), 2.43 (3H, s). MS m/z 475 [M+H]+
{３−アミノ−６−[３−(モルホリン−４−スルホニル(fulxonyl))−[フェニル]−ピラジン−２−イル}−(４−フルオロ−フェニル)−メタノン(実施例４５)、1H NMR (DMSO-d6) δ 9.09 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.07-8.04 (4H, m), 7.77-7.70 (2H, m), 7.38-7.32 (2H, m), 3.63( 4H, t), 2.86 (4H, t); MS m/z 443 [M+H]+
{３−(２−メトキシ−エチルアミノ)−６−[３−モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例４６)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (1H, s), 9.10 (1H, m), 8.79 (1H, s), 8.71 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.48 (1H, d), 3.83 (2H, m), 3.68 (4H, m), 3.62 (2H, t), 3.39 (3H, s), 2.94 (4H, m). MS m/z 484 [M+H]+
を、実施例１に準じた方法で、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(中間体Ｋ)を適当なボロン酸またはボロン酸エステルに置き換えて、そして(３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン(中間体ＡＡ)を適当なピラジンブロマイドに置き換えて製造する。ピラジンブロマイド類は‘中間体化合物の製造’の章に概説する方法で製造する。
【００９４】
実施例４７
[３−アミノ−６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン
ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロライド(５.２mg、０.０１３mmol)および１,４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(６.７mg、０.０１５mmol)のトルエン(toleune)(０.６ml)溶液を２０分間撹拌する。(３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン(中間体ＡＡ)(０.０７５ｇ、０.２７mmol)、５−インドイルボロン酸(０.０５６ｇ、０.３５mmol)、エタノール(０.３６ml)および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(０.６５ml)を添加し、反応をマイクロ波照射を使用して１４０℃で２０分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈する。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、分取ＨＰＬＣ(０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物をオレンジ色固体として得る。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.27 (1H, s), 9.21 (1H, s), 9.09 (1H, s), 8.86 (1H, dd), 8.39-8.41 (1H, dt), 8.19 (1H, s), 7.99 (2H, s), 7.65-7.73 (2H, m), 7.5 (1H, d), 7.44 (1H, t), 6.53 (1H, s). MS m/z 316 [M+H]+
【００９５】
実施例４８−５２
これらの化合物、すなわち
[３−アミノ−６−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例４８)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (1H, dd), 8.87 (1H, s), 8.73-8.74 (1H, dd), 8.465 (1H, d), 8.24-8.27 (1H, dt), 7.90 (2H, s), 7.80-7.83 (1H, dd), 7.54-7.57 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.18 (2H, s); MS m/z 293 [M+H]+
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−安息香酸(実施例４９)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (1H, d), 9.05 (1H, s), 8.75-8.77 (1H, dd), 8.44 (1H, s), 8.3-8.32 (1H, td), 8.11-8.14 (1H, d), 8.07 (2H, s), 7.89-7.91 (1H, d), 7.54-7.58 (2H, m). 7.89-7.91 (1H, d); MS m/z 321 [M+H]+
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−ベンズアルデヒド(実施例５０)、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (1H, s), 9.33 (1H, d), 8.86 (1H, s), 8.81-8.82 (1H, d), 8.36-8.39 (2H, m), 8.15-8.17 (1H, d), 7.89-7.90 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.48-7.51 (1H, dd); MS m/z 305 [M+H]+
[３−アミノ−６−(３−アミノ−フェニル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例５１)、1H NMR (DMSO-d6) δ 9.05-9.06 (1H, d), 8.80 (1H, s), 8.74-8.75 (1H, dd), 8.29-8.31 (1H, dt), 7.96 (2H, s), 7.56-7.59 (1H, m), 7.01-7.08 (3H, m), 5.54-5.56 (1H, d), 5.13 (2H, s); MS m/z 292 [M+H]+
[３−アミノ−６−(１Ｈ−インドール−６−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例５２)、1H NMR (DMSO-6) δ 11.25 (1H, s) 9.15 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.81 (1H, dd), 8.35-8.33 (1H, m), 7.95 (2H, br s), 7.90 (1H, s), 7.63-7.60 (3H, m), 7.39 (1H, t), 6.44 (1H, s); MS m/z 316 [M+H]+
を、実施例４７の方法に準じ、５−インドイルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて製造する。化合物を慣用技術を使用して反応混合物から回収し、精製する。
【００９６】
実施例５３
Ｎ−{３−[５−(２−メトキシ−エチルアミノ)−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]フェニル}−アセトアミド
酢酸パラジウム(II)(２.８３mg、０.００６mmol)および１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(５.４２mg、０.００９５mmol)をＤＭＦ(２ml)に溶解し、混合物を５０℃で１０分間撹拌する。混合物を室温に冷却し、３−アセトアミドベンゼンボロン酸(２５.５mg、０.１４mmol)、[６−ブロモ−３−(２−メトキシ−エチルアミノ)ピラジン−２−イル]ピリジン−２−イル−メタノン(中間体ＡＣ)(４０mg、０.１２mmol)のＤＭＦ(１.５ml)およびトリエチルアミン(２４.９μl、０.１８mmol)を添加する。１７時間、８０℃で撹拌後、溶媒を真空で除去する。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る。1H NMR (DMSO-6) δ 10.0 (1H, s) 9.4 (1H, d), 8.9 (1H, t), 8.77-8.73 (1H, m), 8.4 (1H, dt), 8.1 (1H, s), 7.61-7.59 (1H, m), 7.54 (2H, t), 3.8-3.72 (2H, m), 3.62-3.56 (2H, m) 3.31 (3H, s) 2.02 (3H, s); MS m/z 376 [M+H]+
【００９７】
実施例５４−５７
これらの化合物、すなわち
Ｎ−{３−[５−イソプロピルアミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]フェニル}アセトアミド(実施例５４)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (1H, s), 9.06 (1H, d), 8.93(1H, s), 8.77 -8.74 (2H, m), 8.40 (1H, dt), 8.10 (1H, s), 7.59 (1H, dd), 7.54 (2H, m), 7.34 (1H, t), 4.42 (1H, m), 2.04 (3H, s), 1.31 (6H, d). MS m/z 376 [M+H]+
Ｎ−シクロプロピル−３−[５−モルホリン−４−イル−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]ベンゼンスルホンアミド(実施例５５)、1H NMR (DMSO-6) δ 9.18 (1H, d) 8.97 (1H, s), 8.84 (1H, dd), 8.41 (1H, dt), 8.24 (1H, t), 8.17 (1H, dt), 7.88 (1H, d), 7.77-7.74 (1H, m), 7.67 (1H, t), 7.61 (1H, dd) 3.62 (4H, t) 3.46 (4H, t) 2.08 (1H, m) 0.39-0.30 (4H, m); MS m/z 488 [M+Na]+
Ｎ−シクロプロピル−３−[５−(２−メトキシ−エチルアミノ)−６−(ピリジン−２−カルボニル)−ピラジン−２−イル]ベンゼンスルホンアミド(実施例５６)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (1H, s), 8.77 (1H, t), 8.68 (1H, t), 8.20 (1H, t), 8.11 (1H, d), 7.96 (1H, m), 7.86 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.63 (1H, t), 7.58 (1H, ddd), 7.50 (1H,m), 3.77 (2H, q), 3.58 (2H, t), 3.32 (3H, s), 2.04 (1H, m), 0.40 -0.29 (4H, m). MS m/z 476 [M+Na]+
Ｎ−{３−[５−アミノ−６−(−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボニル)ピラジン−２−イル]フェニル}アセトアミド(実施例５７)、1H NMR (DMSO-6) δ 9.97 (1H, s) 9.16 (1H, d), 8.90 (1H, s), 8.66 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.11-8.08 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.35 (1H, t), 2.03 (3H, s); MS m/z 424 [M+Na]+
を実施例５３の方法に準じ、３−アセトアミドベンゼンボロン酸(２５.５mg、０.１４mmol)および[６−ブロモ−３−(２−メトキシ−エチルアミノ)ピラジン−２−イル]ピリジン−２−イル−メタノン(中間体ＡＣ)を適当なボロン酸およびピラジンブロマイドに置き換えて製造する。ピラジンブロマイド類は‘中間体化合物の製造’の章に概説する方法で製造する。
【００９８】
実施例５８
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
(３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン(中間体ＡＡ)(０.０５ｇ、０.１８mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(０.０５ｇ、０.１９mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(０.０１５ｇ、０.０１８mmol)および酢酸カリウム(０.０３ｇ、０.２７mmol)のＤＭＥ(４ml)懸濁液を４時間加熱還流する。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(７mg、０.００９mmol)、３−ブロモ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＤ)(０.０５ｇ、０.１８mmol)、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１ml)およびＤＭＥ(３ml)を懸濁液に添加し、それをさらに１時間加熱還流する。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、セライト(登録商標)(濾材)の短パッドを通して濾過する。溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (2H, m), 8.86 (1H, dd), 8.43 (1H, dt), 8.37 (1H, m), 8.23 (3H, m), 7.85 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.66 (1H, ddd), 3.38 (2H, t), 3.22 (3H, s), 3.01 (2H, m). MS m/z 414.01 [M+H]+
【００９９】
実施例５９−８１
これらの化合物、すなわち
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例５９)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (1H, s), 9.05 (1H, d), 8.80 (1H, dd), 8.49 (1H, d), 8.38 (1H, dt), 8.15-8.13 (3H, m), 7.84 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 4.45 (1H, bs), 3.27-3.22 (1H, m), 3.00-2.93 (1H, m), 1.69 (2H, d), 1.59 (2H, d), 1.28-1.20 (2H, m), 1.07-0.99 (2H, m); MS m/z 488 [M+H]+
{３−アミノ−６−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−４−トリフルオロメチル−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例６０)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (1H, s ), 9.07 (1H, dd), 8.79 (1H, dd), 8.46( 1H, m), 8.39 (1H, d), 8.31 (1H, dt), 8.26 (2H, s), 8.12 (1H, d), 7.59 (1H, ddd), 3.59 (4H, t), 3.03 (4H, t); MS m/z 494 [M+H]+
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル−Ｎ−シクロプロピル−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例６１)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (1H, d), 8.78 (1H, d), 8.75 (1H, dd), 8.34 (1H, dt), 8.28 (1H, d), 8.20 (1H, m), 8.18 (2H, s), 7.73 (1H, t), 7.53 (1H, dd), 2.19 (1H, m), 0.43 (2H, m), 0.38 (2H, m). MS m/z 432 [M+H]+
１−{６−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル}−エタノン(実施例６２)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (1H, s), 8.95 (1H, s), 8.87 (1H, dd), 8.69 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.12 (2H, s), 7.71 (1H, t), 7.63 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.20 (N14-H, t), 4.21 (2H, t), 3.24 (2H, t), 2.26 (3H, s); MS m/z 360 [M+H]+
６−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(実施例６３)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (H, s), 9.08 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.81 (1H, d), 8.35 (1H, dt), 8.02 (2H, s), 7.63 (1H, dd), 7.53 (1H, dd), 7.28 (2H, d), 3.50 (2H, s); MS m/z 332 [M+H]+
{３−アミノ−６−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例６４)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (1H, s), 9.09 (1H, dd), 8.80 (1H, dd), 8.65 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.32 (1H, dt), 8.26 (2H, s), 7.90 (1H, s), 7.57 (1H, ddd), 2.93 (4H, bs), 2.37 (4H, bs), 2.15 (3H,bs); MS m/z 507 [M+H]+
６−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(実施例６５)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (1H, s), 9.06 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.78 (1H,dd), 8.33 (1H, dt), 7.99 (2H, s), 7.62 (1H, dd), 7.51 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.04 (1H, d), 4.60 (2H, s); MS m/z 348 [M+H]+
[３−アミノ−６−(１Ｈ−インドール−４−イル)−ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例６６)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (1H, s), 9.15 (1H, br s), 8.97 (1H, s), 8.80 (1H, br s), 8.37 (1H, d), 8.01 (2H, s), 7.60 (1H, br s), 7.48 (2H, dd), 7.29 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.11 (N14-H, t), 6.56 (1H, s); MS m/z 316 [M+H]+
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例６７)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (1H, s), 9.06 (1H, d), 8.81 (1H, dd), 8.62 (1H, s), 8.47(1H, s), 8.37 (1H, dt), 8.23 (2H, s), 8.10 (1H, s), 7.59 (2H, s), 7.58 (1H, ddd); MS m/z 424 [M+H]+
{３−アミノ−６−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−４−トリフルオロメチル−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例６８)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (1H, s), 9.11 (1H, d), 8.81 (1H, dd), 8.46 (2H, m), 8.33 (1H, dt), 8.30 (2H, s), 8.16 (1H, d), 7.61 (1H, ddd), 3.78 (2H, bs), 3.17 (6H, bs), 2.79 (3H, bs); MS m/z 507[M+H]+
{３−アミノ−６−[５−モルホリン−４−スルホニル)−ピリジン−３−イル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例６９)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (1H, d), 9.23 (1H, s), 9.13 (1H, d), 8.86 (2H, d), 8.86 (1H, dd), 8.42 (1H, t), 8.37 (1H, dt), 8.26 (2H, bs), 7.64 (1H, dd), 3.66 (2H, t), 2.95 (2H, t); MS m/z 427[M+H]+
{３−アミノ−６−[２,４−ジフルオロ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例７０)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (1H, dd), 8.81 (1H, d), 8.78 (1H ,dd,) 8.33 (1H, dt), 8.23 (2H, s), 8.15 (1H, t), 7.87 (1H, t), 7.58 (1H, ddd), 3.78 (1H, bs), 3.47 (2H, bs), 3.21 (2H, bs), 2.83 (4H, bs); MS m/z 475 [M+H]+
{３−アミノ−６−[−４−クロロ−３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例７１)、1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 9.27 (1H, dd), 8.82 (2H, m), 8.54 (1H, d), 8.40 (1H, dt), 7.99 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.54-7.49 (1H, m), 3.35 (4H, br s), 2.48 (4H, br s), 2.31 (3H, s); MS m/z 473 [M+H]+
{３−アミノ−６−[３−(４−シクロプロピル−ピペラジン−１−スルホニル(sulfonlyl))−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例７２)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (1H, s), 9.09 (1H, d), 8.79 (1H, dd), 8.31 (2H, m), 8.16 (2H, s), 8.12 (1H, s), 7.73 (1H, t), 7.69 (1H, m), 7.56 (1H, dd), 2.81 (4H, br), 2.58 (4H, m), 1.63 (1H, m), (0.38 2H, m), 0.19 (2H, m). MS m/z 465 [M+H]+
{３−アミノ−６−[３−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}ピリジン−３−イル−メタノン(実施例７３)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (1H, s), 9.09 (1H, d), (8.78 (1H, dd), (8.31, dt), 8.25 (1H, m), 8.19 (1H, m), 8.15 (2H, s), 7.76 (1H, m), 7.69 (1H, t), 7.56 (1H, ddd), 3.35 (2H, m), 3.25 (2H, t), 2.57 (2H, m), 2.27 (3H, s), 1.74 (2H, m). MS m/z 453 [M+H]+
{３−アミノ−６−[２,４−ジフルオロ−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例７４)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (1H, dd), 8.80 (1H, d), 8.76 (1H, dd), 8.31 (1H, dt), 8.20 (2H, s), 8.10 (1H, t), 7.79 (1H, t), 7.55 (1H, ddd), 3.65 (4H, t), 2.98 (4H, t); MS m/z 462 [M+H]+
(３−アミノ−６−{３−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル}−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例７５)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (1H, s), 9.07 (1H, d), 8.86 (1H, dd), 8.38 (2H, m), 8.23 (3H, m), 7.89 (1H, d), 7.82 (1H, t), 7.78 (1H, m), 7.65 (1H, dd), 4.42 (1H, s), 3.49 (2H, m), 2.93 (4H, br), 2.57 (4H, br), 2.43 (2H, br). MS m/z 469 [M+H]+
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例７６)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (2H, s), 8.78 (1H, dd), 8.35 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.15 (3H, m), 7.78 (1H, d), 7.67 (1H, t), 7.58 (1H, dd), 7.48 (1H, m), 2.86 (2H, m), 2.27 (10H, m), 2.06 (s, 3H). MS m/z 482 [M+H]+
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例７７)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (1H, d), 9.12 (1H, s), 8.87 (1H, dd), 8.41 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.22 (1H, m), 8.19 (2H, s), 7.98 (2H, d), 7.81 (1H, m), 7.70 (1H, t), 7.65 (1H, ddd), 3.70 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.73 (2H, m). MS m/z 410. [M+H]+
{３−アミノ−６−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例７８)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (1H, s), 9.15 (1H, dd), 8.84 (1H, dd), 8.37 (2H, m), 8.21 (3H, m), 7.79 (1H, dd), 7.76 (1H, dt), 7.62 (1H, ddd), 2.93 (4H, m), 2.41 (4H, m), 2.19 (3H, s). MS m/z 439 [M+H]+
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド(実施例７９)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (1H, s), 9.04 (1H, d), 8.79 (1H, dd), 8.50 (1H, d), 8.37 (1H, dt), 8.22 (1H, d), 8.19-8.16 (3H, m), 7.76 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 2.20-2.15 (1H, m), 0.45-0.38 (4H, m); MS m/z 430[M+H]+
{３−アミノ−６−[４−クロロ−３−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例８０)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (1H, s), 9.06 (1H, d), 8.78 (1H, dd), 8.38 (1H, d), 8.34 (1H, dt), 8.25 (1H, dd), 8.18 (2H, s), 7.82 (1H, d), 7.57 (1H, ddd), 3.61 (4H, t), 3.13 (4H, t); MS m/z 460 [M+H]+
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例８１)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (2H, m), 8.73 (1H, m), 8.29 (1H, dt), 8.22 (1H, m), 8.09 (3H, m), 7.71 (1H, dt), 7.62 (1H, m), 7.51 (1H, ddd), 2.60 (2H, t), 0.72 (1H, m), 0.26 (2H, m), 0.01 (2H, m). MS m/z 410 [M+H]+
を実施例５８に準じた方法で、３−ブロモ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＤ)を適当なハロ化合物に置き換えて製造する。これらは市販されているか、または‘中間体化合物の製造’の章に記載の通り合成する。
【０１００】
実施例８２−８５
これらの化合物、すなわち
{３−アミノ−６−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−(４−クロロ−フェニル)−メタノン(実施例８２)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09(1H, s) 8.31(1H, dt) 8.15-8.14(1H, m) 8.07(2H, s) 7.98-7.95(2H, m,) 7.76-7.68(2H, m) 7.60-7.57(2H, m) 2.85(4H, bs) 2.35(4H, t) 2.13(3H, s); MS m/z 472, 474 [M+H]+
{３−アミノ−６−[４−クロロ−３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−(４−クロロ−フェニル)−メタノン(実施例８３)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 8.12 (2H, s), 8.02 (2H, d), 7.85 (1H, d), 7.61 (2H, d), 3.86 (2H, bs), 3.47 (2H, bs), 3.08 (4H, bs), 2.83 (3H, s); MS m/z 506 [M+H]+
{３−アミノ−６−[４−クロロ−３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−(４−クロロ−フェニル)−メタノン(実施例８４)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 8.10 (2H, s), 7.99 (2H, d), 7.80 (1H, d), 7.59 (2H, d), 3.10 (4H, bs), 2.69-2.64 (1H, m), 2.45 (4H, t), 0.93 (6H, d); MS m/z 534 [M+H]+
３−[５−アミノ−６−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例８５)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (1H, s), 8.33 (1H, t), 8.20 (1H, dt), 8.11-806 (2H, m), 8.02 (2H, s), 7.78 (1H, dt), 7.73 (1H, bs), 7.68 (2H, t), 7.39-7.33 (2H, m), 3.30 (2H, t), 3.15 (3H, s), 2.92 (2H, t); MS m/z 431 [M+H]+
を実施例５８に準じた方法で、‘中間体化合物の製造’の章に記載する通りに製造する適当なアリールブロマイドおよびピラジンブロマイド中間体を使用して製造する。化合物を慣用技術を使用して反応混合物から回収し、精製する。
【０１０１】
実施例８６
[３−アミノ−６−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ピラジン−２−イル]−(４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル)−メタノン
０.２５Ｍの[４−(１−ピペリジニル−メチル)フェニル]マグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液(５.５１ml、１.３７mmol)を、３−アミノ−６−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ピラジン−２−カルボン酸メトキシ−メチルアミド(中間体Ｂ)(０.０９ｇ、０.２７mmol)のＴＨＦ溶液(５ml)に滴下し、得られた溶液を２時間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ(１０ml)を添加する。溶液をＥｔＯＡｃ(２０ml)で洗浄し、次いで２Ｍ  ＮａＯＨを使用してｐＨを１１に調節する。ＥｔＯＡｃ(５０ml)での抽出、乾燥(ＭｇＳＯ４)および溶媒の真空での除去により、黄色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５０−１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)での精製、続くメタノールでの摩砕により、表題化合物を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (1H, s), 8.12 (1H, d), 7.97 (2H, bs), 7.93-7.88 (3H, m), 7.71 (1H, d), 7.47 (2H, d), 3.54 (2H, s), 2.36 (4H, bs), 1.52-1.51 (4H, m), 1.43-1.37 (2H, m); MS m/z 441, 443 [M+H]+
【０１０２】
実施例８７
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−シクロプロピル−メタノン
シクロプロピルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ中１Ｍ溶液(０.２１ml、０.２１mmol)を３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−カルボン酸メトキシ−メチルアミド(中間体Ｃ)(０.０５８mg、０.１４mmol)の無水ＴＨＦ(３ml)溶液にＮ２下添加する。オレンジ色溶液を室温で２時間撹拌し、その後シクロプロピルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ中１Ｍ溶液(０.２１ml、０.２１mmol)を添加する。オレンジ色溶液を室温で１時間撹拌する。１Ｍ  ＨＣｌ(１５ml)を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(３０ml)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、３３−５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)での精製により、表題化合物を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (1H, s), 7.92 (2H, bs), 7.79 (1H, s), 7.70-7.63 (2H, m), 3.64-3.62 (4H, m), 3.49-3.43 (1H, m), 2.90 (4H, bs) 2.54 (3H, s), 1.09-1.01 (4H, m); MS m/z 403 [M+H]+
【０１０３】
実施例８８
３−[６−アミノ−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド
２−アミノ−５−(３−シクロプロピルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド(中間体ＧＡ)(０.０８ｇ、０.２１mmol)のＴＨＦ(３ml)溶液を０℃に冷却する。２Ｍ  ４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液(０.３２ml、０.６４mmol)を滴下し、得られた溶液を撹拌し、一夜室温まで温める。反応を２Ｍ  ＨＣｌ(５ml)でクエンチする。溶媒を真空で除去し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製する。得られた固体をＤＣＭに溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄する。溶媒を真空で除去し、得られた固体を真空で４０℃で一夜乾燥させて、表題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.97-7.89 (3H, m), 7.78 (1H, d), 7.72-7.67 (5H, m), 7.64 (2H, d), 2.18-2.13 (1H, m), 1.38 (9H, s), 0.47-0.38 (4H, m); MS m/z 450 [M+H]+
【０１０４】
実施例８９
３−(６−アミノ−５−ベンゾイル−ピリジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を実施例８８の方法に準じ、‘中間体化合物の製造’の章で製造する中間体ＧＡおよびグリニャール試薬のいずれかを使用して製造する。化合物を慣用技術を使用して反応混合物から回収し、精製する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.88-7.86 (1H, m), 7.78 (2H, br s), 7.73-7.69 (3H, m), 7.64 (2H, t), 7.55 (2H, t), 7.13 (N14-H, t), 2.12-2.04 (1H, m), 0.44-0.33 (4H, m); MS m/z 394 [M+H]+
【０１０５】
実施例９０
[２−アミノ−５−(３−クロロ５−メチル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−フェニル−メタノン
１Ｍ  フェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液(０.７９ml、０.７９mmol)を、２−アミノ−５−(３−クロロ−５−メチル−フェニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド(中間体ＧＢ)(０.０８ｇ、０.２６mmol)のＴＨＦ(３ml)溶液に０℃で滴下する。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌する。１Ｍ  フェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液(０.７９ml、０.７９mmolｓ)を滴下し、溶液をさらに３０分間、０℃で撹拌する。２.５Ｍ  ＨＣｌ(１０ml)を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を真空で除去する。逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)による精製により、表題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, dd), 7.77 (2H, br s), 7.66-7.59 (4H, m), 7.55-7.51 (2H, m), 7.37 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 2.23 (3H, s); MS m/z 323 [M+H]+
【０１０６】
実施例９１
{２−アミノ−５−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン
(２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン(中間体Ｈ)(０.０５ｇ、０.１８mmol)、３−Ｎ−モルホリニルスルホニルフェニルボロン酸(０.０５５ｇ、０.１９mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(０.０１５ｇ、０.０１８mmol)の２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１ml)およびＤＭＥ(３ml)中の懸濁液を１時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、シリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、２０−８０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製する。得られた生成物をエタノールで摩砕し、真空で４５℃で一夜乾燥させて、表題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1H, d), 8.76 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.08 (1H, dt), 7.84 (2H, s), 7.67 (1H, d), 7.60-7.53 (3H, m), 7.50 (1H, d), 3.60 (4H, t), 2.83 (4H, t), 2.35 (3H, s); MS m/z 439 [M+H]+
【０１０７】
実施例９２
{２−アミノ−５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−ピリジン−２−イル−メタノン
(２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン(中間体Ｈ)(０.０５ｇ、０.１８mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(０.０５ｇ、０.１９mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(０.０１５ｇ、０.０１８mmol)および酢酸カリウム(０.０２６ｇ、０.２７mmol)のＤＭＥ(４ml)懸濁液を３時間加熱還流する。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(０.０１５ｇ、０.０２mmol)、１−(３−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−４−メチル−ピペラジン(中間体ＤＡ)(０.０５ｇ、０.１８mmol)、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１ml)およびＤＭＥ(１ml)を添加し、反応を一夜加熱還流する。反応混合物を直接逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製して油状物を得て、それをイソヘキサンで摩砕し、真空で４５℃で一夜乾燥させて、表題化合物を得る。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (1H, d), 8.87 (1H, dd), 8.78 (1H, d), 8.18 (1H, dt), 8.02-7.99 (2H, m), 7.92 (3H, s), 7.81-7.76 (1H, m), 7.66 (1H, dd), 3.96-2.18 (7H, br hump); MS m/z 438 [M+H]+
【０１０８】
実施例９３−９６
これらの化合物、すなわち
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−シクロプロピルメチル−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例９３)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (1H, dd), )8.73 (1H, d), 8.12 (2H, t), 8.06 (1H, t), 7.65 (1H, t), 7.49 (3H, ddd), 2.68 (2H, t), 0.73 -0.68 (1H, m), 0.28 -0.23 (2H, m), 0.02 -0.01 (2H, m). MS m/z 446 [M+H]+
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例９４)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (1H, d), ), 8.78-8.76 (1H, dt), 8.38 (2H, t), 8.18-8.14 (3H, m), 8.07 (1H, t), 7.69 (1H, t), 7.57 (1H, ddd), 3.27 (2H, t), 3.09 (3H, s), 3.02 (2H, q). MS m/z 450 [M+H]+
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例９５)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (1H, s), 9.13 (1H, dd), 8.85 (1H, dd), 8.63 (1H, s), 8.41 (1H, dt), 8.34 -8.31 (3H, m), 8.11 -8.05 (2H, m), 7.65 (1H, ddd), 3.35 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.09 (2H, q). MS m/z 482 [M+H]+
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例９６)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (1H, dd), ), 8.79 -8.77 (2H, m), 8.40 (1H, dt), 8.20 -8.16 (3H, m), 7.99 (1H, d), 7.69 (1H, t), 7.58 (1H, ddd), 3.29 -3.22 (1H, m), 3.01 -2.92 (1H, m), 1.70 -1.68 (2H, m), 1.59 -1.56 (2H, m), 1.09 -1.03 (2H, m). MS m/z 490 [M+H]+
を実施例５８の方法に準じ、３−ブロモ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＤ)を適当なハライドに置き換えて製造する。ハライド類は市販されているか、または‘中間体化合物の製造’の章に記載の通り合成する。
【０１０９】
実施例９７
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノンＯ−メチル−オキシム
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例２)(０.０５ｇ、０.１１mmol)、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.０９５ｇ、１.１４mmol)、エタノール(４ml)、水(１ml)およびトリエチルアミン(０.０７ｇ、０.６８mmol)を１２０℃でマイクロ波中３.５時間加熱する。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (1H, dd), 8.48 (1H, d), 8.35 (1H, s), 7.75(1H, dt), 7.70 (2H, bs), 7.55-7.53 (2H, m), 7.48-7.43 (2H, m), 4.01 (3H, s), 3.61 (4H, t), 2.76 (4H, t) 2.19 (3H, s); MS m/z 469 [M+H]+
【０１１０】
実施例９８
５−(５−アミノ−６−シクロプロパンカルボニル−ピラジン−２−イル)−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド
シクロプロピルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ中１Ｍ溶液(０.６５ml、０.６５mmol)を２−アミノ−５−[２,４−ジフルオロ−５−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド(中間体ＣＡ)(０.１５４mg、０.３３mmol)の無水ＴＨＦ(５ml)溶液にＮ２下添加する。オレンジ色溶液を室温で２時間撹拌し、その後シクロプロピルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ中１Ｍ溶液(０.６５ml、０.６５mmol)を添加する。オレンジ色溶液を室温で１時間撹拌する。飽和塩水(１０ml)を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、４０−６０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)での精製により、表題化合物を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (1H, d), 8.21 (1H, t), 7.98 (1H, d), 7.88 (2H, br), 7.57 (1H, t), 3.39 (1H, m), 3.23 (1H, m) 3.13 (1H, m), 2.92 (1H, m), 1.55 (4H, m), 1.31 (1H, m), 1.10 (2H, m), 0.94 (6H, m); MS m/z 453 [M+H]+
【０１１１】
実施例９９
３−(５−アミノ−６−シクロプロパンカルボニル−ピラジン−２−イル)−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
シクロプロピルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ中１Ｍ溶液(１.３ml、１.３mmol)を、３−アミノ−６−[３−(２−メトキシ−エチルスルファモイル)−フェニル]−ピラジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(中間体ＣＢ)(０.４９ｇ、１.２４mmol)の無水ＴＨＦ(１５ml)溶液にＮ２下添加する。オレンジ色溶液を室温で１８時間撹拌し、その後シクロプロピルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ中１Ｍ溶液(１.３ml、１.３mmol)を添加する。オレンジ色溶液を室温で１時間撹拌する。１Ｍ  ＨＣｌ(４５ml)を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(１２０ml)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５０−１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)での精製により、表題化合物を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (1H, s), 8.51 (1H, m), 8.39 (1H, d), 8.22 -7.90 (2H, br), 7.88 (2H, m), 7.76 (1H, t), 3.73 (1H, m) 3.37 (2H, t), 3.21 (3H, s), 3.02 (2H, q), 1.19 (2H, m), 1.14 (2H, m); MS m/z 377 [M+H]+
【０１１２】
実施例１００
{３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノンＯ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−オキシム
この化合物を、実施例９７の方法に準じ、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライドを２−(アミノオキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−エタナミンジヒドロクロライドに置き換えて製造する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 9.01 (1H, s), 8.71 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.22 (1H, dt), 7.85 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 4.74 (2H, t), 3.73 (4H, t), 3.51 (2H, t), 2.95 (4H, t), 2.84 (6H, s), 2.21 (3H, s); MS m/z 526 [M+H]+
【０１１３】
実施例１０１
３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−イルオキシ)−ピラジン−２−イル]−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を、実施例１の方法に準じ、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(中間体Ｋ)を適当なボロン酸に置き換え、そして(３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン(中間体ＡＡ)を適当なピラジンブロマイドに置き換えて製造する。ピラジンブロマイドを‘中間体化合物の製造’の章に概説する通りに製造する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, d), 8.47 (1H, dd), 8.35 (1H, s), 8.07-806 (1H, m), 7.95 (1H, dt), 7.83-7.80 (2H, m), 7.65 (1H, dt), 7.56 (1H, t), 7.54 (1H, dd), 6.99 (2H, s), 2.06 (1H, m), 0.42-0.36 (2H, m), 0.34-0.30 (2H, m); MS m/z No ion [M+H]+
【０１１４】
実施例１０２
５−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例１０２)
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＪ)(０.１ｇ、０.２７mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(０.０７ｇ、０.２９mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(０.０１１ｇ、０.０１４mmol)および酢酸カリウム(０.０４ｇ、０.４０mmol)のＤＭＥ(３ml)懸濁液を１.５時間加熱還流する。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(０.０１１ｇ、０.０１４mmol)、２−アミノ−５−ブロモピラジン(０.０５ｇ、０.２９mmol)、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１.５ml)およびＤＭＥ(１ml)を添加し、反応を１時間加熱還流する。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製して固体を得て、それを真空で４５℃で一夜乾燥させて、表題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.14 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.14-6.45(2H, br hump), 3.30-3.24 (1H, m), 3.02-2.93 (1H, m), 1.73-1.68 (2H, m), 1.64-1.60 (2H, m), 1.33-1.23 (2H, m) 1.10-1.00 (2H, m); MS m/z 383 [M+H]+
【０１１５】
実施例１０３−１０４
これらの化合物、すなわち
５−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例１０３)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37(1H, dd), 8.32 (1H, t), 8.09 (1H, t), 8.04 (1H, d), 7.64 (1H, t), 6.95 (2H, br s), 3.30 (2H, t), 3.10 (3H, s), 3.05 (2H, q); MS m/z 345 [M+H]+
５−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例１０４)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.69 (2H, m), 8.31 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.95 (1H, d), 6.93 (2H, s), 4.46 (1H, br s), 3.07-2.99 (1H, m), 1.74-1.66 (4H, m), 1.34-1.23 (2H, m), 1.12-1.02 (2H, m); MS m/z 458 [M+H]+
を実施例１０２の方法に準じ、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＪ)を適当なスルホンアミドに置き換えて製造する。化合物を、逆相カラムクロマトグラフィーにより反応混合物から回収し、精製する。
【０１１６】
実施例１０５
{３−アミノ−６−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン
この化合物を実施例１の方法に準じ、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(中間体Ｋ)を適当なボロン酸に置き換えて製造する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (1H, s), 9.18 (1H, d), 8.86 (1H, dd), 8.38 (2H, m), 8.24 (2H, s), 8.22 (1H, m), 7.82 (2H, m), 7.65 (2H, dd), 3.72 (4H, t), 2.94 (4H, t); MS m/z 426 [M+H]+
【０１１７】
実施例１０６
５−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−２−クロロ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を実施例５８の方法に準じ、３−ブロモ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＤ)を適当なハロ化合物に置き換えて製造する。これらは市販されているか、または‘中間体化合物の製造’の章に記載の通り合成する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (1H, s), 9.07 (1H, d), 8.81 (1H, dd), 8.47 (1H, d), 8.39 (1H, dt), 8.19 (2H, s), 8.16 (1H, dd), 7.97 (1H, t), 7.76 (1H, d), 7.60 (1H, dd), 3.30 (2H, t), 3.11 (3H, s), 3.05 (2H, q); MS m/z 448 [M+H]+
【０１１８】
実施例１０７
{３−(２−メトキシ−エチルアミノ)−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イル}−ピリジン−３−イル−メタノン(実施例１０７)
この化合物を実施例５３の方法に準じ、３−アセトアミドベンゼンボロン酸(２５.５mg、０.１４mmol)および[６−ブロモ−３−(２−メトキシ−エチルアミノ)ピラジン−２−イル]ピリジン−２−イル−メタノン(中間体ＡＣ)を適当なボロン酸およびピラジンブロマイドに置き換えて製造する。ピラジンブロマイド類は‘中間体化合物の製造’の章に概説する方法で製造する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (1H, d), 9.01 (1H, t), 8.75 (1H, s), 8.72 (1H, dd), 8.23 (1H, dt), 7.76 (1H, d), 7.64 (1H, m), 7.58 (1H, d), 7.51 (1H, ddd), 3.81 (2H, m), 3.64 (6H, m), 3.35 (3H, s) 2.84 (4H, m), 2.43 (3H, s); MS m/z 498 [M+H]+
【０１１９】
実施例１０８
５−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−Ｎ＊３＊−ピリジン−３−イル−ピラジン−２,３−ジアミン
ＮａＨ(油中６０％分散)(１２mg、０.２９８mmol)の懸濁液をＴＨＦ溶液(３ml)中で懸濁する。ピリジン−３−イルアミン(２８mg、０.２９３mmol)を添加し、ガスが発生する。ガス発生が止んだら、３−クロロ−５−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イルアミン(中間体Ｍ)(１００mg、０.２７１mmol)のＴＨＦ(３ml)溶液を添加する。反応混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波処理する。さらにＮａＨ(６０％)(３３mg、０.８１３mmol)を反応混合物に添加し、サンプルを１２０℃で４０分間マイクロ波処理する。次いで反応を水(１００ml)でクエンチし、真空で蒸発乾固させる。褐色残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物褐色ガラス状物質として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (1H, d), 8.99 (1H, s), 8.38 -8.33 (3H, m), 7.81 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.66 -7.60 (5H, m), 3.64 (4H, t), 2.88 (4H, t), 2.54 (3H, s); MS m/z 427 [M+H]+
【０１２０】
実施例１０９
Ｎ−{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル(carbonyyl))−ピラジン−２−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライド(２４.６μl、０.３１mmol)を実施例５１(６８mg、０.２１mmol)のピリジン(１ml)溶液にＮ２下添加する。得られた溶液を室温で１.５時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−７.５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を得る；MS m/z 370 [M+H]+
【０１２１】
実施例１１０
[３−アミノ−６−(５−アミノ−２−メチル−フェニル)−ピラジン−２−イル−メタノン
この化合物を実施例４７の方法に準じ、５−インドイルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて製造する。化合物を慣用技術を使用して反応混合物から回収し、精製する；MS m/z 306 [M+H]+
【０１２２】
実施例１１１
Ｎ−{３−[５−アミノ−６−(ピリジン−３−カルボニル)−ピラジン−２−イル]−４−メチル−フェニル}−アセトアミド
酢酸無水物(１９.７ml、０.２１mmol)を実施例１１０(４８.５mg、０.１５mmol)のピリジン(１.５ml)溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、メタノールおよびジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物を黄色固体として得る；MS m/z 348 [M+H]+
中間体化合物の製造
【０１２３】
以下の式(Ａ)
【化８】
2011515362.tif 000027
の中間体を表２に示し、その製造方法は後記する。
【０１２４】
【表１８】
2011515362.tif 000028
【表１９】
2011515362.tif 000029
【０１２５】
中間体ＡＡ
(３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン
工程１
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(１.９７ml、１１.６mmol)をｎ−ブチルリチウム(６.８７ml、１１.０mmolのＴＨＦ中１.６Ｍ溶液)のＴＨＦ(４０ml)溶液に−７８℃で滴下し、得られた溶液をこの温度で５分間撹拌する。反応混合物を０℃に温め、反応をこの温度で３５分間撹拌する。反応を−７８℃に冷却し、２−クロロピラジン(０.７８ml、８.７３mmol)を滴下して赤色溶液を形成させ、それを−７８℃で４０分間撹拌する。ピリジン−３−カルボアルデヒド(０.９３ml、９.９５mmol)を滴下し、−７８℃で１時間４０分間撹拌する。反応を５Ｍ  ＨＣｌ(５ml)を使用して−７８℃でクエンチし、反応を、次いでゆっくり室温に温める。ｐＨを飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液の添加により７に調節し、生成物を酢酸エチル(２×２００ml)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、黒色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ)を使用して精製して、(３−クロロ−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノールを薄褐色固体として得る；[M+H]+ 222。
【０１２６】
工程２
ＭｎＯ２(１.８２ｇ、２０.９５mmol)を(３−クロロ−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノール(９２９mg、４.１９mmol)のトルエン(３５ml)溶液に添加し、反応を２時間加熱還流する。反応を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、それをトルエンで洗浄する。溶媒を真空で除去して、(３−クロロ−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノンを薄褐色固体として得て、それを工程３にさらに精製せずに使用する；[M+H]+ 220。
【０１２７】
工程３
(３−クロロ−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン(７２７mg、３.３１mmol)および７Ｍ  ＮＨ４のメタノール(２０ml)溶液を１１０℃および３.５バール圧で５時間加熱し、室温に冷却する。室温に静置後、オレンジ色結晶が生じ、それを濾過により回収し、メタノールで洗浄して、(３−アミノ−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノンをオレンジ色結晶として得る；[M+H]+ 201。
【０１２８】
工程４
(３−アミノ−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン(１.００ｇ、４.９９mmol)を氷酢酸(１０ml)に溶解する。Ｎａ２ＣＯ３(０.５８３ｇ、５.４９mmol)を添加する。ガス発生が止んだ後、臭素(０.１９２ml、３.７４mmol)の酢酸(５ml)溶液を滴下する。Ｎａ２ＣＯ３(０.５８３mg、５.４９mmol)、続いて２回目の臭素(０.１９２ml、３.７４mmol)の酢酸(５ml)溶液を添加する。得られたオレンジ色懸濁液を１時間撹拌し続ける。反応を氷水(１５０ml)に注ぐことによりクエンチし、形成したオレンジ色固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空で４０℃で一夜乾燥させて、表題化合物を得る。[M+H]+ 279。
【０１２９】
中間体ＡＢ
(３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル)−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メタノン
この化合物を、中間体ＡＡの方法に準じて工程１のピリジン−３−カルボアルデヒドを６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシアルデヒドに置き換えて合成できる。
工程１
(３−クロロピラジン(prazin)−２−イル)ピリジン−２−イル−メタノールの製造；[M+Na]+ 244
工程２
(３−クロロピラジン−２−イル)(６−トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メタノンの製造；[M+H]+ 288
工程３
(３−アミノピラジン−２−イル)(６−(トリ(ti)フルオロメチル)ピリジン−３−イル)メタノンの製造。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (1H, d), 8.42 (1H, dd), 8.36 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.95 (3H, m)
工程４
(３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル)−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メタノンの製造、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (1H, d), 8.52 (1H, s), 8.43 (1H, dd), 8.18 (2H, s), 8.06 (1H, d)。
【０１３０】
中間体ＡＣ
[６−ブロモ−３−(２−メトキシ−エチルアミノ(mino))ピラジン−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン
工程１および２は、中間体ＡＡに記載の通り(３−クロロ−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノンを得る。
工程３
マイクロ波チューブに(３−クロロ−ピラジン−２−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン(８５mg、０.３９mmol)、ＤＭＥ(２ml)および２−メトキシエチルアミン(０.９５ｇ、４.２６mmol)を入れ、チューブをマイクロ波キャップで密閉する。混合物を１２０℃で１５時間加熱し、次いで溶媒を真空で除去する。[３−(２−メトキシ−エチルアミノ)−ピラジン(pryazin)−２−イル]−ピリジン−３−イル−メタノンをフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、トルエン／ＥｔＯＡｃ、２：１)により得る。
工程４
表題化合物を中間体ＡＡの工程４に準じる方法で製造する。[M+H]+ 337
【０１３１】
中間体ＡＤ
(６−ブロモ−３−イソプロピルアミノ−ピラジン−２−イル)ピリジン−３−イル−メタノン
この化合物を中間体ＡＣに準じる方法で、工程３の２−メトキシエチルアミンをイソプロピルアミンに置き換えて製造する。
工程３
(３−イソプロピルアミノ−ピラジン−２−イル)ピリジン−３−イル−メタノンの製造；[M+H]+ 243。
工程４
表題化合物の製造；[M+H]+ 321。
【０１３２】
中間体Ｅ
(６−ブロモ−３−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル)ピリジン−３−イル−メタノン
この化合物を中間体ＡＣに準じる方法で、工程３で２−メトキシエチルアミンをモルホリンに置き換えて製造する。
工程３
(３−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル)ピリジン−３−イル−メタノン；[M+H]+ 271。
工程４
標題化合物の製造、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, dd), 8.81 (1H, dd), 8.47 (1H, s), 8.30 (1H, dt), 7.62 (1H, m), 3.59 (4H, t), 3.35 (4H, t)。
【０１３３】
中間体ＡＦ
(３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル)−４−クロロ−フェニル)−メタノン
工程１
３−アミノピラジン−２−カルボン酸(１ｇ、７.２mmol)のＤＭＦ(１５ml)溶液に、ＥＤＣヒドロクロライド(１.７ｇ、８.６mmol)、ＨＯＢｔ(１.１６ｇ、８.６mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(３.０８ml、１８mmol)およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンヒドロクロライド(０.８４ｇ、８.６mmol)を添加し、得られた溶液を室温で１５時間撹拌する。反応を真空で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０ml)を残留物に添加する。生成物をＥｔＯＡｃ(３×６０ml)で抽出し、飽和水性ＮａＣｌ(２×５０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、黄色残留物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)での精製により、３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸メトキシ−メチルアミドを黄色固体として得る。
【０１３４】
工程２
０.９Ｍ  ４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ／トルエン溶液(９.１５ml、８.２４mmol)を、３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸メトキシ−メチルアミド(０.５ｇ、２.７４mmol)のＴＨＦ(１５ml)溶液に０℃で滴下する。反応を室温に温め、１.５時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ(２０ml)を添加する。生成物をＥｔＯＡｃ(３×４０ml)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)での精製により、(３−アミノ−ピラジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノンを黄色固体として得る。
【０１３５】
工程３
(３−アミノ−ピラジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノン(０.５１ｇ、２.２０mmol)を氷酢酸(１０ml)に溶解する。Ｎａ２ＣＯ３(０.２５７ｇ、２.４mmol)を添加する。ガス発生が止んだ後、臭素(０.１６９ml、３.３０mmol)の酢酸(５ml)溶液を滴下する。Ｎａ２ＣＯ３(０.２５７mg、２.４mmol)、続いて、２回目の臭素(０.１６９ml、２.４mmol)の酢酸(５ml)溶液を添加する。得られた黄色懸濁液を１５時間撹拌し続ける。反応を氷水(１５０ml)に注ぐことによりクエンチし、１０分間撹拌する。明黄色沈殿を濾過により回収し、真空で４０℃で乾燥させて、表題生成物を得る。[M+H]+ 541
【０１３６】
中間体ＡＧ−ＡＩ
これらの中間体、すなわち
(３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−メタノン(中間体ＡＧ)、[M+H]+ 296
(３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル)−フェニル−メタノン(中間体ＡＨ)、[M+H]+ 278
(３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル)−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−メタノン(中間体ＡＩ)、[M+H]+ 314
を中間体ＡＦの方法に準じて、工程２において４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドを適当なグリニャール試薬に置き換えて、生じた生成物を工程３で使用して製造する。
【０１３７】
中間体ＡＪ
６−ブロモ−３−(ピリジン−３−イルオキシ)−ピラジン−２−イルアミン
ピリジン−３−オール(０.０４５ｇ、０.４７mmol)、水素化ナトリウム(１２mg、０.４７mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液を室温で２０分間撹拌する。３,５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン(０.１ｇ、０.３９mmol)を添加し、反応を１７０℃で１５分間、マイクロ波で加熱する。溶媒を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)を使用して精製して、６−ブロモ−３−(ピリジン−３−イルオキシ)−ピラジン−２−イルアミンを得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d), 8.47 (1H, dd), 7.78 (1H, s), 7.75 (1H, dt), 7.51 (1H, dd), 6.89 (2H, s)。
【０１３８】
中間体Ｂ
３−アミノ−６−(３,４−クロロ(cihloro)−フェニル)−ピラジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
工程１
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸(０.６２ｇ、２.８mmol)、ＨＡＴＵ(１.３ｇ、３.４mmol)およびジ−イソプロピルエチルアミン(１.７２ml、３.５mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液を室温で５分間撹拌する。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンヒドロクロライド(０.３３ｇ、３.４mmol)を添加し、反応を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(３０ml)に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)、０.１Ｎ  ＨＣｌ(２０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)での精製により、３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを黄色固体として得る；[M+H]+ 261。
【０１３９】
工程２
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(０.２ｇ、０.７６mmol)および３,４−ジクロロフェニルボロン酸(０.１６ｇ、０.８３mmol)の２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(２ml)懸濁液を室温で５分間撹拌する。ＤＭＥ(６ml)、およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(０.０３１ｇ、０.０３mmol)を添加し、反応を１５時間加熱還流する。粗反応混合物を逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製して、薄黄色固体を得る。固体をＤＣＭ(５０ml)に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ(３０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得る。[M+H]+ 327
【０１４０】
中間体Ｃ
３−アミノ−６−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−カルボン酸メトキシ−メチルアミド
この化合物を中間体Ｂに準じる方法で、工程２の３,４−ジクロロフェニルボロン酸を２−メチル−５−(Ｎ−モルホリニルスルホニル)フェニルボロン酸に置き換えて、製造する。表題化合物を灰白色固体として得る。[M+H]+ 422。
【０１４１】
中間体ＣＡ
２−アミノ−５−[２,４−ジフルオロ−５−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
工程１
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸(０.６２ｇ、２.８mmol)、ＨＡＴＵ(１.３ｇ、３.４mmol)およびジ−イソプロピルエチルアミン(１.７２ml、３.５mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液を室温で５分間撹拌する。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンヒドロクロライド(０.３３ｇ、３.４mmol)を添加し、反応を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(３０ml)に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)、０.１Ｎ  ＨＣｌ(２０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、褐色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)での精製により、３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを黄色固体として得る；[M+H]+ 261。
【０１４２】
工程２
５−ブロモ−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド−中間体ＤＸ(３００mg、０.８１mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(２２２mg、０.８８mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(０.０６６ｇ、０.０８mmol)のＤＭＥ(１２ml)懸濁液を４時間加熱還流する。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(４ml)を反応混合物に添加し、続いて３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(０.２１１ｇ、０.８１mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(０.０６６ｇ、０.０８mmol)を添加する。反応混合物を３０分間乾留する。粗反応混合物を順相クロマトグラフィー(３０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製して、標題化合物を白色固体として得る。[M+H]+ 472
【０１４３】
中間体ＣＢ
３−アミノ−６−[３−(２−メトキシ−エチルスルファモイル)−フェニル]−ピラジン−２−カルボキシルｉｃ酸メトキシ−メチル−アミド
この化合物を中間体ＣＡに準じる方法で、工程２の５−ブロモ−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＸ)を３−ブロモ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＤ)に置き換えて製造する。表題化合物を褐色ガラス状物質として得る。[M+H]+ 396。
【０１４４】
以下の式(Ｄ)
【化９】
2011515362.tif 000030
の中間体を以下の表３に示し、その製造方法を後記する。
【０１４５】
【表２０】
2011515362.tif 000031
【表２１】
2011515362.tif 000032
【０１４６】
【表２２】
2011515362.tif 000033
【表２３】
2011515362.tif 000034
【表２４】
2011515362.tif 000035
【０１４７】
中間体ＤＡ
１−(３−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−４−メチル−ピペラジン
１−メチルピペラジン(０.０７２ml、０.６５mmol)および３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロライド(０.２ｇ、０.７８mmol)のピリジン(３ml)溶液を室温で２時間撹拌する。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出する。水性層を２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭで抽出する。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、表題化合物をオレンジ色油状物として得る。[M+H]+ 345。
【０１４８】
中間体ＤＢ−ＤＨ
これらの化合物、すなわち
１−(３−ブロモ−ベンゼンスルホニル(suflonyl))−４−シクロプロピル−ピペラジン(中間体ＤＢ)、[M+H]+ 319
３−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＣ)、1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.2 (1H, d), 8.0 (1H, t), 7.93 (1H, m), 7.86 (1H, m), 7.63 (1H, t), 3.75 (1H, septet), 2.0 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.6 (2H, m)、
３−ブロモ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＤ)、[M+H]+ 296
３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＥ)、1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.86 (1H, t), 7.82 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.48 (1H, t), 2.60 (2H, m), 0.7 (1H, m), 0.28 (2H, m), 0.01 (2H, m)、
１−(３−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−４−メチル−[１,４]ジアゼパン(中間体ＤＦ)、[M+H]+ 334
２−[４−(３−ブロモ−ベンゼンスルホニル(suflonyl))−ピペラジン−１−イル]−エタノール(中間体ＤＧ)、[M+H]+ 351
３−ブロモ−Ｎ−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＨ)、[M+H]+ 351
を中間体ＤＡの方法に準じて、１−メチル(methy)ピペラジンを適当なアミンに置き換えて製造する。化合物を慣用技術を使用して反応混合物から回収し、精製する。
【０１４９】
中間体ＤＩ
１−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル)−４−イソプロピル−ピペラジン
工程１
２−クロロ−５−ブロモアニリン(０.９９ｇ、４.７mmol)の氷酢酸(３０ml)および濃ＨＣｌ(１０ml)の溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(０.３２ｇ、４.７mmol)の水(４０ml)溶液を滴下する。得られた溶液を室温に温め、２時間撹拌する。ＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏの溶液(１００ml)(本試薬の製造は以下に記載)を添加し、得られた明緑色溶液を室温で一夜撹拌する。この後、反応混合物を水(４００ml)に注いで、乳状液体を得て、それを酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下で濃縮して、５−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドをクリーム色固体として得て、それを粗製で工程２に使用する。
【０１５０】
試薬ＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏの製造：
既報の方法(E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p6)に従い、室温で激しく撹拌している氷酢酸(１００ml)をＳＯ２ガスの泡で処理する。飽和溶液が得られたら(約１０ｇ／１００ml)、溶液を塩化銅(II)(４ｇ)の水(５ml)溶液で処理する。得られた混合物を静置して、緑色溶液を得る。
【０１５１】
工程２
５−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライド(０.２ｇ、０.６９mmol)を１−イソプロピル−ピペラジン(０.１９ｇ、１.４５mmol)のＤＣＭ(５ml)溶液に添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を得る。1H NMR (400 MHZ, d6-DMSO) δ 8.11 (1H, d), 7.99(1H, dd), 7.76(1H, d) 3.24(4H, t) 2.75-2.71(1H, m) 2.52(4H, t) 1.00(6H, d)。
【０１５２】
中間体ＤＪ−ＤＬおよびＤＺ
これらの化合物、すなわち５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＪ)、1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.07(1H, d), 8.03 (1H, s), 7.85 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 4.49 (1H, d), 2.99 (1H, s), 1.73 (2H, d), 1.60 (2H, d), 1.28-1.19 (2H, m), 1.14-1.04 (2H, m)、
１−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル)−４−メチル−ピペラジン(中間体ＤＫ)、[M+H]+ 353、
５−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン(中間体ＤＬ)、[M+H]+ 342、
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＺ)、1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.13 (1H, br s), 8.06 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.62 (2H, d), 3.28 (2H, t), 3.10 -3.08 (5H, m)、
を中間体ＤＩの方法に準じて、１−イソプロピル−ピペラジンを適当なアミンに置き換えて製造する。
【０１５３】
中間体ＤＭ
３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロライド(０.２ｇ、０.６２mmol)をシクロプロピルアミン(０.０９μl、１.３mmol)のＤＣＭ(５ml)溶液に添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌する。反応混合物をＤＣＭ(２×１０ml)で希釈し、０.１Ｍ  ＨＣｌ(５ml)、飽和水性ＮａＨＣＯ３(５ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.37 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.06(1H, s), 2.21-2.17(1H, m), 0.55-0.50(2H, m) 0.40-0.36(2H, m)。
【０１５４】
中間体ＤＮ−ＤＱ、ＤＶ−ＤＸ
これらの化合物、すなわち４−(５−ブロモ−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン(中間体ＤＮ)、1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.03(1H, t) 7.89(1H, d), 3.64(4H, t), 3.07 (4H, t)、
１−(５−ブロモ−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−４−メチル−ピペラジン(中間体ＤＯ)、[M+H]+ 355
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＰ)、1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.41(NH, s), 8.04 (1H, t), 7.82 (1H, dd), 2.29-2.25 (1H, m), 0.54-0.49(2H, m), 0.42-0.38(2H, m)、
１−(３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−４−メチル−ピペラジン(中間体ＤＱ)、[M+H]+ 389
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＶ)、1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 7.24 (1H, t), 6.52 (1H, dd), 2.01 (2H, d), 0.01 (1H, m), -0.44 (2H, m) - 0.73 (2H, m)、
５−ブロモ−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＷ)(ＱＢＩ７９８)、1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 7.31 (1H, t), 6.60 (1H, dd), 2.59 (2H, td), 2.40 (3H, s), 2.38 (2H, t)、
５−ブロモ−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＸ)(ＱＢＩ７９７)、1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 7.32 (1H, t), 6.60 (1H, dd), 2.69 -2.62 (1H, m), 2.35 -2.29 (1H, m), 1.08 -1.05 (2H, m), 0.99 -0.96 (2H, m), 0.57 -0.39 (4H, m)
を、中間体ＤＭの方法に準じて、３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロライドおよびシクロプロピルアミンを適当なスルホニルクロライドおよびアミンに置き換えて製造する。
【０１５５】
中間体ＤＲ
４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−モルホリン
工程１
撹拌している２−(トリフルオロメチル)−５−クロロ−アニリン(３.９ｇ、１９.５mmol)の氷酢酸(１２０ml)および濃ＨＣｌ(３９ml)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(１.３９ｇ、１９.５mmol)の水(１６ml)溶液を添加する。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌し、次いでＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏ溶液(４００ml)(本試薬の製造は中間体ＤＩの下に記載)を添加し、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を氷／水(１.５Ｌ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×３００ml)で抽出する。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。真空での濃縮により、５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを得る。
【０１５６】
工程２
５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド(０.１７ｇ、０.６２mmol)をモルホリン(morphline)(０.１１４ml、１.３mol)のＤＣＭ(５ml)溶液に添加し、得られた白色懸濁液を室温で一夜撹拌する。反応混合物をＤＣＭ(５ml)で希釈し、０.１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を得る。[M+H]+ 330。
【０１５７】
中間体ＤＳ、ＤＴおよびＤＹ
これらの化合物、すなわち
１−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−４−メチル−ピペラジン(中間体ＤＳ)、[M+H]+ 343
５−クロロ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＴ)、[M+H]+ 318
５−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＤＹ)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.00 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.91 (1H, d), 4.50 (1H, d), 3.34-3.26 (1H, m), 3.08-3.02 (1H, m), 1.75-1.72 (2H, m), 1.65-1.61 (2H, m), 1.32-1.22 (2H, m) 1.15-1.05 (2H, m)
を中間体ＤＲに準じる方法で、モルホリンを適当なアミンに置き換えて製造する。
【０１５８】
中間体ＤＵ
シクロプロパンスルホン酸[４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−アミド
５−アミノ−２−メチルフェニルボロン酸、ピナコールエステル(０.１３８ｇ、０.５９mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロライド(０.１ｇ、０.７１mmol)のピリジン(３ml)溶液を室温で１時間撹拌する。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、４５℃で６時間真空で乾燥させて、表題化合物を深赤色油状物として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.48 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 2.42 (3H, s), 1.31 (1H, m), 1.30 (12H, s), 0.9 (4H, m)。
【０１５９】
中間体Ｅ
シクロプロパンカルボン酸[４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−アミド
５−アミノ−２−メチルフェニルボロン酸、ピナコールエステル(０.５ｇ、２.１４mmol)、シクロプロパンカルボニルクロライド(０.２２ml、２.３５mmol)およびトリエチルアミン(０.８９ml、６.４２mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液を室温で３時間撹拌する。２Ｍ  ＨＣｌを添加し、生成物をＤＣＭで抽出し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空で濃縮し、続いてＥｔＯＨで摩砕して、表題化合物をピンク色固体として得る。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 10.1 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.1 (1H, d), 2.4 (3H, s), 1.75 (1H, m), 1.32 (12H, s), 0.78 (4H, m)。
【０１６０】
中間体Ｆ
６−クロロ−５−(フェニルスルホンアミド)ピリジン−３−イルボロン酸
工程１
ＤＭＡＰ(０.０１２ｇ、０.０９６mmol)、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン(０.２ｇ、０.９６mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(０.６１ml、４.８mmol)のピリジン(０.１６ml、１.９２mmol)溶液を５０℃で一夜加熱する。反応を室温に冷却し、シリカに吸着させる。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１０−２０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)での精製により、Ｎ−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得る。[M+H]+ 347。
【０１６１】
工程２
トリイソプロピルボレート(５.６９ml、２４.７mmol)をＮ−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−ベンゼンスルホンアミド(１ｇ、２.８７mmol)の無水ＴＨＦ(２５ml)溶液にアルゴン下添加し、得られた溶液を−７８℃に冷却する。Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１.６Ｍ溶液(５.３９ml、８.６３mmol)を、温度を−７０℃以下に維持しながら滴下する。反応を−７８℃で５０分間で撹拌する。反応を飽和水性ＮａＣｌ(２０ml)で−７８℃でクエンチし、次いで室温に温め、ＥｔＯＡｃで洗浄する。水性層を真空で濃縮し、残留物を２.５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得る。[M+H]+ 313。
【０１６２】
次の式(Ｇ)
【化１０】
2011515362.tif 000036
を下記表Ｘに示し、その製造方法を後記する。
【表２５】
2011515362.tif 000037
【０１６３】
中間体ＧＡ
２−アミノ−５−(３−シクロプロピルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
工程１
２−アミノ−５−ブロモニコチン酸(１ｇ、４.６mmol)のＤＭＦ(１５ml)溶液に、ＥＤＣヒドロクロライド(１.０６ｇ、５.５３mmol)、ＨＯＢｔ(０.７４７ｇ、５.５３mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(２ml、１１.５mmol)およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンヒドロクロライド(０.５４ｇ、５.５３mmol)を添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌する。反応を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。Ｐフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−１０％エタノールのＤＣＭ溶液)での精製により、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミドを得る。
【０１６４】
工程２
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド(０.２ｇ、０.７７mmol)、Ｎ−シクロプロピル３−ボロノベンゼンスルホンアミド(０.２ｇ、０.８４mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(０.０６３ｇ、０.０７７mmol)の２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１ml)およびＤＭＥ(３ml)中の懸濁液を１時間加熱還流する。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)に付す。全てのアセトニトリルを真空で除去し、残った水性溶液をＮａＨＣＯ３を使用して塩基性のｐＨに調節する。生成物をＤＣＭで抽出し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。濃縮および４０℃での真空乾燥により、表題化合物を得る。[M+H]+ 726
【０１６５】
中間体ＧＢ
２−アミノ−５−(３−クロロ−５−メチル−フェニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
この化合物を、２−アミノ−５−(３−シクロプロピルスルファモイル−フェニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド(中間体ＧＡ)、[M+H]+ 698の方法に準じて、Ｎ−シクロプロピル３−ボロノベンゼンスルホンアミドを４−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸に置き換えて製造できる。
【０１６６】
中間体Ｈ
(２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン
工程１
ＴＭＥＤＡ(２.５４ml、１６.８mmol)を、ピバロイルアミノピリジン(１ｇ、５.６mmol)のジエチルエーテル(４０ml)溶液に添加し、得られた溶液を−７０℃に冷却する。２.５Ｍ  Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(６.７３ml、１６.８mmol)を、本溶液に滴下し、金黄色に変わる。溶液を−２０℃に温め、この温度で２時間撹拌する。溶液を−７０℃に冷却し、ピリジン−３−カルボアルデヒド(１.１６ml、１２.３mmol)のＴＨＦ(２０ml)溶液を添加し、得られた懸濁液を室温に温め、一夜撹拌する。Ｈ２Ｏを添加し、相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄し、有機相を合わせ、真空で濃縮して、黄色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、７０−１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)での精製、および４５℃で一夜の真空での乾燥により、Ｎ−[３−(ヒドロキシル−ピリジン−２−イル−メチル)−ピリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る；[M+H]+ 286。
【０１６７】
工程２
Ｎ−[３−(ヒドロキシル−ピリジン−２−イル−メチル)−ピリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(０.７３ｇ、２.５５mmol)およびＭｎＯ２(１.１１ｇ、１２.７６mmol)のトルエン(１５ml)懸濁液を１時間加熱還流する。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、それをさらにトルエンで洗浄する。真空での濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５０−１００％ＥｔＯＡｃのイソ(is)ヘキサン溶液)での精製および４５℃で一夜の真空での乾燥により、２,２−ジメチル−Ｎ−[３−(ピリジン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イル]−プロピオンアミドを白色固体として得る；[M+H]+ 284。
【０１６８】
工程３
２,２−ジメチル−Ｎ−[３−(ピリジン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イル]−プロピオンアミド(０.２２５ｇ、０.７９mmol)の３Ｍ  ＨＣｌ(１０ml)溶液を４時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨを２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性に調節する。生成物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、黄色固体を得る。４５℃で一夜の真空での乾燥により、(２−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピリジン−３−イル−メタノンを得る；[M+H]+ 200。
【０１６９】
工程４
(２−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピリジン−３−イル−メタノン(０.１３ｇ、０.６５mmol)を氷酢酸(６ml)に溶解する。Ｎａ２ＣＯ３(０.０７５ｇ、０.７２mmol)を添加する。ガス発生が止んだ後、臭素(０.０２５ml、０.４９mmol)の酢酸(３ml)溶液を滴下する。Ｎａ２ＣＯ３(０.０７５ｇ、０.７２mmol)、続く２回目の臭素(０.０２５ml、０.４９mmol)の酢酸(３ml)溶液を添加する。得られた黄色懸濁液を２時間撹拌し続ける。反応を氷水(１５０ml)へ注ぐことによりクエンチし、ＮａＨＣＯ３を使用して中和する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空での濃縮により油状物を得て、それをメタノールで摩砕して、表題化合物を得る；[M+H]+ 277。
【０１７０】
中間体Ｉ
(３−アミノ−６−ブロモ−５−メチル−ピラジン−２−イル)−フェニル−メタノン
工程１：
７−メチル−プテリジン−２,４−ジオール(‘Synthesis of 2,6-Disubstituted pyrazines and Related Derivates.', Sharefkin, D. M. J. Am. Chem. Soc., 1959, 345の方法に従い製造)(４ｇ、２２.５mmol)をＮａＯＨ(２.１７ｇ、５３mmol)のＨ２Ｏ(２０ml)溶液に、オートクレーブ中で懸濁させ、混合物を１５０℃で３日間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨを６Ｍ  ＨＣｌ(９８ml)をゆっくり添加することにより２.５に調節する。得られた懸濁液を冷蔵庫で１.５時間冷却し、次いで固体を濾過により回収し、冷Ｈ２ＯおよびＭｅＯＨで洗浄し、真空で乾燥させて、３−アミノ−５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸をベージュ色固体として得る。[M+H]+ 154
【０１７１】
工程２
３−アミノ−５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸(０.４８ｇ、３.１２mmol)を無水ＤＭＦ(１０ml)にＮ２下で溶解する。褐色溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(１.４８ml、７.９mmol)、ＥＤＣ.ＨＣｌ(０.７５ｇ、３.８mmol)、ＨＯＢｔ(０.５８ｇ、３.８mmol)およびＮ,Ｏ−ジメトキシヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.３７ｇ、３.８mmol)を添加し、反応を０℃で１時間および室温で４時間撹拌する。溶媒を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水性ＮａＨＣＯ３で希釈する。相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)での精製により、３−アミノ−５−メチル−ピラジン−２−カルボン(carboylic)酸メトキシ−メチル−アミドを薄黄色固体として得る。[M+H]+ 197。
【０１７２】
工程３
３−アミノ−５−メチル−ピラジン−２−カルボン(carboylic)酸メトキシ−メチル−アミド(０.３ｇ、１.５３mmol)を、無水ＴＨＦ(３０ml)にＮ２下で溶解する。透明黄色溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のフェニルマグネシウムブロマイドの１Ｍ溶液(７.６ml、７.６mmol)を添加する。得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、さらに２.５時間撹拌する。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃに注ぐ。相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−７％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)での精製により、(３−アミノ−５−メチル−ピラジン−２−イル)−フェニル−メタノンを黄色固体として得る。[M+H]+ 214。
【０１７３】
工程４
炭酸カリウム(０.２３ｇ、１.６４mmol)を氷酢酸(５ml、１.６４mmol)に溶解し、(３−アミノ−５−メチル−ピラジン−２−イル)−フェニル−メタノン(０.１７ｇ、０.８２mmol)および臭素(０.０５５ml、１.０７mmol)を添加する。得られた黄色溶液を室温で１.５時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残留物をＤＣＭに懸濁し、濾過し、ＤＣＭで洗浄する。濾液を濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得る。[M+H]+ 292。
【０１７４】
中間体Ｊ
５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イルボロン酸
トリエチルボレート(２４ml、１３９mmol)を３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン(３０ｇ、１３３mmol)のＴＨＦ(３００ml)溶液に添加し、得られた薄黄色溶液を−７８℃に冷却する。１.６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(９７ml、１３９mmol)を、４０分間にわたり、温度を−６５℃以下に維持しながらカニューレから滴下する。添加が完了したら、反応混合物をゆっくり室温に温め、１時間撹拌する。１Ｍ  ＨＣｌ(２００ml)を添加し、反応混合物を１５分間撹拌する。層を分離し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ(２００ml)で洗浄する。水性層を合わせ、ＥｔＯＡｃ(２×２５０ml)で洗浄する。水性相のｐＨを２Ｍ  ＮａＯＨの添加により調節し、ＥｔＯＡｃ(２×２５０ml)で抽出する。真空での濃縮により固体を得て、それをＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから結晶化して、表題化合物を黄色固体として得る；[M+H]+ 192。
【０１７５】
中間体Ｋ
５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
表題化合物を、‘PI-3 Kinase inhibitors and methods of their use.’ Ni, Zhi-Jie; Pecchi, Sabina; Burger, Matthew; Han, Wooseok; Smith, Aaron; Atallah, Gordana; Bartulis, Sarah; Frazier, Kelly; Verhagen, Joelle; Zhang, Yanchen; Iwanowicz, Ed; Hendrickson, Tom; Knapp, Mark; Merritt, Hanne; Voliva, Charles; Wiesmann, Marion; Legrand, Darren Mark; Bruce, Ian; Dale, James; Lan, Jiong; Levine, Barry; Costales, Abran; Liu, Jie; Pick, Teresa; Menezes, Daniel. (Novartis) PCT Int. Appl. (2007), 236 pp. WO 2007/095591の方法により製造する。
【０１７６】
中間体Ｌ
１−(６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−インドール(inol)−１−イル)−エタノン
本化合物を、‘Hydroxylation and bromination of indoline and tetrahydroquinoline in superacids.’ Berrier, C.; Jacquesy, J. C.; Jouannetaud, M. P.; Renoux, A. New Journal of Chemistry (1987), 11(8-9), 605-9の方法により製造する。
【０１７７】
中間体Ｍ
３−クロロ−５−[２−メチル−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピラジン−２−イルアミン
工程１
２,３−ジクロロ−ピラジン(１８ｇ、１２０.８２mmol)に、水酸化アンモニウム(５０ml、１２８０mmol)を添加し、反応混合物を１４０℃で２５分間マイクロ波処理する。反応混合物を濾過し、水で洗浄して、３−クロロ−ピラジン−２−イルアミンを得る。
【０１７８】
工程２
３−クロロ−ピラジン−２−イルアミン(０.７５０ｇ、５.７９mmol)を室温で撹拌しながら酢酸(７ml)に懸濁し、炭酸ナトリウム(０.６７５ｇ、６.３７mmol)を添加する。全てのガスが発生し終わったら、臭素(０.１７１ml、３.３４mmol)の酢酸(４ml)溶液を滴下する。炭酸ナトリウム(０.６７５ｇ、６.３７mmol)を添加し、ガスが発生する。全てのガスが発生し終わったら、臭素(０.１７１ml、３.３４mmol)の酢酸(４ml)溶液を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、３０分間撹拌し続ける。薄黄色懸濁液が生じる。この固体を濾取し、冷水で洗浄して、５−ブロモ−３−クロロ−ピラジン−２−イルアミンを得る。
【０１７９】
工程３
５−ブロモ−３−クロロ−ピラジン−２−イルアミン(０.６００ｇ、２.８８mmol)、２−メチル−５−(Ｎ−モルホリニルスルホニル)フェニルボロン酸(０.８２１ｇ、２.８８mmol)、ＤＣＭ(０.１１８ｇ、０.１４mmol)と複合体化した１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ−フェロセン)ジクロロパラジウム(II)、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３(水性)(５ml)およびＤＭＥ(１５ml)を一緒に１００℃で１時間撹拌する。生成物を逆相クロマトグラフィーで精製し、透明フラクションの蒸発により、クリーム色固体を得る。固体をＤＣＭ(１００ml)に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ(水性)(５０ml)で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、オレンジ色半固体を得る。これを酢酸エチル(１０ml)に溶解し、イソヘキサンを添加する。沈殿が生じ、濾取して、表題化合物を灰白色固体として得る。[M+H]+ 410。
【国際調査報告】
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