(57)【要約】  本発明は、式  【化１】2011503178.tif 000282（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2、Ｇ1、Ｇ2、Ａ及びｍは、明細書に定義された通りである）の化合物及びその光学異性体、ラセミ体及び互変異性体並びにその薬学的に許容しうる塩；と共にその製造方法、それを含む薬学的組成物及び治療におけるその使用を提供する。化合物は、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１の阻害剤である。
2011503178.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011503178.tif 000277
［式中、
Ａは、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリール部分から選ばれ；基Ａ中の該フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリール部分は、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル環に場合により縮合し；
Ｒ1は、ハロゲン、ニトロ、ＳＦ5、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｇ3、ＯＧ3又はＯＣＨ2Ｇ3から独立して選ばれ；該Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシは、ＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換され；
ｍは、整数０、１又は２を表し；
Ｒ3は、水素であり；
Ｌ1は、直接結合、Ｃ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレン又はＣ2-4アルキニレンを表し；
Ｌ2は、直接結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、Ｃ1-2アルキレン又は−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｇ1は、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ3-10カルボシクリル又はＣ5-8ヘテロシクリルを表し；
Ｇ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニレン、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ3-10カルボシクリル又はＣ5-8ヘテロシクリルを表し；該Ｃ1-6アルキルはＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合によりさらに置換され；
Ｇ1及びＧ2中のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分は、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル環から独立して選ばれる１つ又は２つのさらなる環に場合により縮合し；
Ｇ1及びＧ2中の任意のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2− Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＨＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ3）ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2又は−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3から独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシは、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、フェニルによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換され；
Ｇ3は、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールを表し；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12 及びＲ13は、それぞれＨ又はＣ1-4アルキルから独立して選ばれる］の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、
但し、化合物
１,２−ベンゼンジスルホンアミド、Ｎ１−［［（４,６−ジメチル−２−ピリミジニル）アミノ］カルボニル］；
１,２−ベンゼンジスルホンアミド、Ｎ１−［［（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）アミノ］カルボニル］；
１,２−ベンゼンジスルホンアミド、Ｎ１−［［（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリミジニル）アミノ］カルボニル］；
１,２−ベンゼンジスルホンアミド、Ｎ１−［［（４,６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）アミノ］カルボニル］は除く。
【請求項２】
Ｇ1がフェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ3-10カルボシクリル又はＣ5-8ヘテロシクリルを表し；
Ｇ2がＨ、Ｃ1-6アルキル、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ3-10カルボシクリル又はＣ5-8ヘテロシクリルを表し；該Ｃ1-6アルキルがＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１つ又はそれ以上に基によって場合によりさらに置換され；
Ｇ1及びＧ2中の任意のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分がハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13、−ＮＨＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ3）ＣＦ3又は−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2から独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシがＯＨ によって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換される；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａがフェニルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシから独立して選ばれ；該Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシがＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換される；請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが０又は１である、請求項１〜の４いずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ1が直接結合又はＣ1-4アルキレンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ2が直接結合、−ＯＣＨ2−又は−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ1及びＧ2中の任意のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分がハロゲン、ＣＯ2Ｒ9 、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2− Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2 又は−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3から独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシがＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、フェニルによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換される；請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇ1及びＧ2中の任意のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分がハロゲン、ＣＯ2Ｒ9 、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又は−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2から独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシがＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換される；請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇ1がフェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、アダマンチル又はビシクロヘプチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇ2がフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、［１,３］オキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジル、［１,３］オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジル、ベンゾオキサゾリル、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、インドリル、ピリジル、キノリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇ2がＣ2-4アルケニレンを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａがフェニル又はピリジルから選ばれ；
Ｒ1がハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシから独立して選ばれ；該Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシがＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換され；
ｍが整数０又は１を表し；
Ｒ3が水素であり；
Ｌ1が直接結合又はＣ1-4アルキレンを表し；
Ｌ2が直接結合、−ＯＣＨ2− 、Ｃ1-2アルキレン又は−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｇ1がフェニル、５若しくは６員ヘテロアリール又はＣ3-10カルボシクリルを表し；フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールから選ばれるさらなる１つの環に場合により縮合し；
Ｇ2がＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-4アルケニレン、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ3-10カルボシクリル又はＣ5-8ヘテロシクリルを表し；該Ｃ1-6アルキルがＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ又はハロゲンから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合によりさらに置換され；
Ｇ1及びＧ2中のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分がフェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル環から独立して選ばれる１つ又は２つのさらなる環に場合により縮合し；
Ｇ1及びＧ2中の任意のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分がハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2− Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＨＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ3）ＣＦ3又は−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2から独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシがＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、フェニルによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換され；
Ｇ3がフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールを表し；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12 及びＲ13がそれぞれＨ又はＣ1-4アルキルから独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａがフェニルから選ばれ；
Ｒ1がハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシから独立して選ばれ；該Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシがＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換され；
ｍが整数０又は１を表し；
Ｒ3が水素であり；
Ｌ1が直接結合又はＣ1-4アルキレンを表し；
Ｌ2が直接結合、−ＯＣＨ2− 、Ｃ1-2アルキレン又は−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｇ1がフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールを表し；フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールから選ばれるさらなる１つの環に場合により縮合し；
Ｇ2がＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニレン、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ3-10カルボシクリル又はＣ5-8ヘテロシクリルを表し；該Ｃ1-6アルキルがＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ又はハロゲンから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合によりさ
れに置換され；
Ｇ1及びＧ2中のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分がフェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル 環から独立して選ばれる１つ又は２つのさらなる環に場合により縮合し；
Ｇ1及びＧ2中の任意のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分がハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2− Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＨＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ3）ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2又は−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3から独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシがＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、フェニルによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換される；請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
５−ベンゾフラン−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ピリジン−２−カルボキサミド
５−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ピリジン−２−カルボキサミド
４−ベンゾフラン−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ベンゾチオフェン−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−（７−オキサ−３,９−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−２,４,８,１０−テトラエン−８−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−（７−オキサ−５,９−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−２,４,８,１０−テトラエン−８−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ベンゾオキサゾール−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
２−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
４−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−アセトアミド
Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニルノルボルナン−２−カルボキサミド
１−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−シクロヘキサン−１−カルボキサミド
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−３−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシメチル）ベンズアミド
４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
２−ベンジル−４−クロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
２−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
４−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
４−フェニルメトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド
１−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−インドール−２−カルボキサミド
５−ピリジン−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−チオフェン−２−カルボキサミド
５−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−チオフェン−２−カルボキサミド
５−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボキサミド
１−（３,５−ジクロロフェニル）−５−プロピル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ピラゾール−４−カルボキサミド
３,６−ジクロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニルベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
エチル４−［５−［（２−スルファモイルフェニル）スルホニルカルバモイル］−２−フリル］ベンゾエート
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３,５−ジメトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジメチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３−メチルブタ−３−エン−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
６−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
４−（３−エチル−３−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
３−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−１−ナフトアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−１−ナフトアミド；
２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
３'−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ビフェニル−２−カルボキサミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
３−（シクロペンチルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ピリジン−３−イルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ピリジン−２−イルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
３−シアノ−４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−シアノ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−ブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
５−（シクロヘキシルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ピコリンアミド；
５−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ピコリンアミド；
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
６−（シクロペンチルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（ピリジン−２−イルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（ピリジン−３−イルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
２−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−４−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）メチル）ベンズアミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
６−（３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
３−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロヘキシルエチニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
２−（（４−クロロフェニル）エチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ,４Ｓ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ,４Ｒ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ,４Ｒ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサン−カルボキサミド；
（１Ｓ,４Ｓ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル） シクロヘキサン−カルボキサミド；
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロプロピルエチニル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド；
３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド；
６−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル−スルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド；
２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロヘキシルエチニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロプロピルエチニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）エチニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド；
６−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（ベンゾフラン−２−イル）−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（シクロペンチルエチニル）−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（シクロペンチルエチニル）−５−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（シクロヘキシルエチニル）−５−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩；
１−（２−メトキシエチル）−２−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
６−（シクロペンチルエチニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（シクロヘキシルエチニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
６−（ベンゾフラン−２−イル）−５−クロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（シクロペンチルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−２,６−ジフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル−スルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
２−ベンジル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
７−（シクロプロピルエチニル）−２,２−ジフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−４−カルボキサミド；
４−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−３−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
ベンゼン−１,２−ジスルホン酸１−アミド２［（キノリン−３−カルボニル）−アミド］
から選ばれた物質である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、及びそれらのいずれか１つの薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2011503178.tif 000278
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ａ及びｍは、式（Ｉ）に定義された通りである］の化合物を式（ＩＩＩ）
【化３】
2011503178.tif 000279
［式中、Ｌ1、Ｌ2、Ｇ1及びＧ2は式（Ｉ）に定義された通りであり、そしてＸはＯＨ又はハロゲンのような脱離基を表す］の化合物と反応させるか；又は
（ｂ）Ｌ2が直接結合を表し、そしてＧ1及びＧ2がいずれも芳香族部分である場合、式（ＩＶ）
【化４】
2011503178.tif 000280
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてＲ1、Ｒ3、Ａ、ｍ及びＬ1は式（Ｉ）に定義された通りである］の化合物を求核試薬Ｇ2−Ｍ（式中、Ｍは有機スズ又は有機ボロン酸基を表す）と反応させ、
そして（ａ）又は（ｂ）の後、場合により以下の１つ又はそれ以上を行なうこと：
・得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換する
・化合物の薬学的に許容しうる塩を形成する
を含む、請求項１に定義されたような式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製造方法。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる佐剤、希釈剤又は担体と共に含む薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる佐剤、希釈剤又は担体と混合することを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物の製造方法。
【請求項２０】
治療に使用するための式（Ｉ）
【化５】
2011503178.tif 000281
［式中、
Ａは、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリール部分から選ばれ；基Ａ中の該フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリール部分は、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル環に場合により縮合し；
Ｒ1は、ハロゲン、ニトロ、ＳＦ5、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｇ3、ＯＧ3又はＯＣＨ2Ｇ3から独立して選ばれ；該Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシは、ＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換され；
ｍは、整数０、１又は２を表し；
各Ｒ3は、水素、ＣＮ及びＣ1-4アルキルから独立して選ばれ；該Ｃ1-4アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子で場合により置換され；
Ｌ1は、直接結合、Ｃ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレン又はＣ2-4アルキニレンを表し；
Ｌ2は、直接結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、Ｃ1-2アルキレン又は−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｇ1は、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ3-10カルボシクリル又はＣ5-8ヘテロシクリルを表し；
Ｇ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニレン、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ3-10カルボシクリル又はＣ5-8ヘテロシクリルを表し；該Ｃ1-6アルキルは、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合によりさらに置換され；
Ｇ1及びＧ2中のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分は、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル環から独立して選ばれる１つ又は２つのさらなる環に場合により縮合し；
Ｇ1及びＧ2中の任意のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2− Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＨＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ3）ＣＦ3, −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2又は−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3から独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシは、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、フェニルによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換され；
Ｇ3は、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールを表し；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12 及びＲ13は、それぞれＨ又はＣ1-4アルキルから独立して選ばれる］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
治療に使用するための
Ａがフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリール部分から選ばれ；基Ａ中の該フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリール部分がフェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル環に場合により縮合し；
Ｒ1がハロゲン、ニトロ、ＳＦ5、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｇ3、ＯＧ3又はＯＣＨ2Ｇ3から独立して選ばれ；該Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシがＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換され；
ｍが整数０、１又は２を表し；
各Ｒ3が水素、ＣＮ及びＣ1-4アルキルから独立して選ばれ；該Ｃ1-4アルキルがＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子で場合により置換され；
Ｌ1が直接結合、Ｃ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレン又はＣ2-4アルキニレンを表し；
Ｌ2が直接結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、Ｃ1-2アルキレン又は−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｇ1がフェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ3-10カルボシクリル又はＣ5-8ヘテロシクリルを表し；
Ｇ2がＨ、Ｃ1-6アルキル、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ3-10カルボシクリル又はＣ5-8ヘテロシクリルを表し；該Ｃ1-6アルキルがＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合によりさらに置換され；
Ｇ1及びＧ2中のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分がフェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル環から独立して選ばれる１つ又は２つのさらなる環に場合により縮合し；
Ｇ1及びＧ2中の任意のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分がハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13、−ＮＨＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ3）ＣＦ3又は−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2から独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシは、ＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換され；
Ｇ3がフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールを表し；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12 及びＲ13がそれぞれＨ又はＣ1-4アルキルから独立して選ばれる；
請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１の活性の調節が有益であるヒト疾患又は状態を治療するための薬剤の製造における請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２３】
変形性関節症、関節リウマチ、良性若しくは悪性新形成又は急性若しくは慢性疼痛の治療に使用するための薬剤の製造における請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２４】
急性若しくは慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、無呼吸、乳児突然死（ＳＩＤ）、アテローム性動脈硬化症、がん、動脈瘤、高体温、筋炎、アルツハイマー病又は関節炎の治療に使用するための薬剤の製造における請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２５】
請求項２０に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の治療上有効量を必要な患者に投与することを含む、炎症性疾患又は状態を治療する又はその危険性を低減する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビス−（スルホニルアミノ）誘導体、その製造方法、それを含む薬学的組成物及び治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン代謝の調節は、現在の抗炎症剤治療の中心である。ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤は、シクロオキシゲナーゼの活性及びアラキドン酸をプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）に変換するその能力を阻止する。ＰＧＨ２は、続いて末端プロスタグランジン合成酵素によって対応する生物学的に活性なＰＧ、すなわち、ＰＧＩ２、トロンボキサン（Ｔｘ）Ａ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２α及びＰＧＥ２に代謝することができる。薬理学的、遺伝学的及び中和抗体アプローチの組み合わせは、炎症におけるＰＧＥ２の重要性を示している。従って、プロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＧＥＳ）によるＰＧＨ２からＰＧＥ２への転換は、炎症性刺激の伝播における重要な工程を表す可能性がある。
【０００３】
ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１（ｍＰＧＥＳ−１）は、炎症誘発性刺激への曝露後に誘導可能なＰＧＥＳである。ｍＰＧＥＳ−１は、炎症により末梢ＣＮＳにおいて誘導可能であり、そのため急性及び慢性炎症性障害の標的に相当する。
【０００４】
ＰＧＥ２は、炎症過程を推進する主なプロスタノイドである。プロスタノイドは、ホスホリパーゼ（ＰＬＡ）によって遊離されたアラキドン酸から産生される。アラキドン酸は、プロスタグランジンＨ合成酵素（ＰＧＨ合成酵素、シクロオキシゲナーゼ）の作用によってＰＧＨ２に変換され、これはｍＰＧＥＳ−１の基質であり、ＰＧＨ２を炎症誘発性ＰＧＥ２に変換する終末酵素である。
【０００５】
ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼを阻害することによってＰＧＥ２を減少させるが、同時に、他のプロスタノイドを減少させて、消化管における潰瘍形成のような副作用を生じる。ｍＰＧＥＳ−１阻害は、他のプロスタノイドの形成に影響を及ぼすことなく、ＰＧＥ２産生において同様の効果が得られ、そのためより良好なプロファイルが得られる。
【０００６】
炎症性疼痛の動物モデルでは、ＰＧＥ２の形成を阻止することによって炎症、疼痛及び発熱反応の軽減が示されている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００７】
腹部大動脈瘤では、炎症により結合組織分解及び平滑筋アポトーシスとなり、最終的に大動脈拡張及び破裂に至る。ｍＰＧＥＳ−１が欠如した動物では、より遅い疾患進行及び疾患重症度が示されている（非特許文献３）。
【０００８】
いくつかの系統の証拠は、ＰＧＥ２が悪性新生物に関与していることを示す。ＰＧＥ２は、細胞の増殖及び血管新生の刺激によって及び免疫抑制の調節によって腫瘍の進行を促進する。発癌におけるＰＧＥ２の役割を支持するものとして、マウスにおけるｍＰＧＥＳ−１の遺伝学的な欠失は、腸の腫瘍形成を抑制する（非特許文献４）。
【０００９】
また、ヒトでは、ｍＰＧＥＳ−１は、結腸直腸がんのようながんにおいて上方制御される（非特許文献５）。
【００１０】
筋炎は、筋力低下及び疲労を特徴とする慢性筋肉障害である。炎症誘発性のサイトカイン及びプロスタノイドは、筋炎の発症に関与している。筋炎を患っている患者の骨格筋組織では、シクロオキシゲナーゼ及びｍＰＧＥＳ−１の増加が示されており、この状態を治療するための標的としてｍＰＧＥＳ−１が関与している（非特許文献６）。
【００１１】
アテローム性動脈硬化症では、血管系の炎症からアテローム形成に至り、最終的に梗塞に進行することがある。アテローム性頚動脈硬化症の患者では、プラーク領域におけるｍＰＧＥＳ−１の増加が見られる（非特許文献７）。アテローム性動脈硬化症の動物モデルでは、ｍＰＧＥＳ−１受容体が欠如したマウスは、アテローム発生の遅延及び血管平滑筋細胞における増加と共にマクロファージ由来泡沫細胞において付随する減少を示すことがわかった（非特許文献８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Kojima et. al, The Journal of Immunology 2008, 180, 8361-6.
【非特許文献２】Xu et. al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008, 326, 754-63.
【非特許文献３】Wang et.al. Circulation, 2008, 117, 1302-1309.
【非特許文献４】Nakanishi et.al. Cancer Research 2008, 68(9), 3251-9.
【非特許文献５】Schroeder Journal of Lipid Research 2006, 47, 1071-80.
【非特許文献６】Korotkova Annals of the Rheumatic Diseases 2008, 67, 1596-1602.
【非特許文献７】Gomez-Hernandez Atherosclerosis 2006,187, 139-49.
【非特許文献８】Wang Proceedings of National Academy of Sciences 2006, 103(39), 14507-12.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１酵素の選択的阻害剤であり、そのため、さまざまな疾患又は状態における疼痛及び炎症の治療に有用である新規化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一側面において、本発明者らは、式（Ｉ）
【化１】
2011503178.tif 000003
［式中：
Ａは、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリール部分から選ばれ；基Ａ中の該フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリール部分は、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル 環に場合により縮合し；
Ｒ1は、ハロゲン、ニトロ、ＳＦ5、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｇ3、ＯＧ3又はＯＣＨ2Ｇ3から独立して選ばれ；該Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシは、ＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換され；
ｍは、整数０、１又は２を表し；
Ｒ3は、水素であり；
Ｌ1は、直接結合、Ｃ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレン又はＣ2-4アルキニレンを表し；
Ｌ2は、直接結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、Ｃ1-2アルキレン又は−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｇ1は、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ3-10カルボシクリル又はＣ5-8ヘテロシクリルを表し；
Ｇ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニレン、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ3-10カルボシクリル又はＣ5-8ヘテロシクリルを表し；該Ｃ1-6アルキルは、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合によりさらに置換され；
Ｇ1及びＧ2中のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分は、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル 環から独立して選ばれる１つ又は２つのさらなる環に場合により縮合し；
Ｇ1及びＧ2中の任意のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2− Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＨＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ3）ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2又は−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3から独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシは、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、フェニルによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換され；
Ｇ3は、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールを表し；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12 及びＲ13は、それぞれＨ又はＣ1-4アルキルから独立して選ばれる］の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を記載するが、
但し、化合物
１,２−ベンゼンジスルホンアミド、Ｎ１−［［（４,６−ジメチル−２−ピリミジニル）アミノ］カルボニル］；
１,２−ベンゼンジスルホンアミド、Ｎ１−［［（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）アミノ］カルボニル］；
１,２−ベンゼンジスルホンアミド、Ｎ１−［［（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリミジニル）アミノ］カルボニル］；
１,２−ベンゼンジスルホンアミド、Ｎ１−［［（４,６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）アミノ］カルボニル］は除く。
【００１５】
本明細書に使用されるように、Ｃ1−Ｃ6アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝状アルキル部分、例えばＣ1−Ｃ4又はＣ1−Ｃ2アルキル部分である。Ｃ1−Ｃ6アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。疑問を避けるため、置換基中に２つのアルキル部分が存在する場合、アルキル部分は同一又は異なっていてもよい。
【００１６】
本明細書に使用されるように、Ｃ1−Ｃ4アルキレン又はＣ1−Ｃ2アルキレン基は、あらゆる二価の直鎖状又は分枝状Ｃ1−Ｃ4又はＣ1−Ｃ2アルキル部分である。直鎖状Ｃ1−Ｃ4アルキレン基は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン及びｎ−ブチレン基である。分枝状Ｃ1−Ｃ4アルキレン基としては、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−が含まれる。
【００１７】
本明細書に使用されるように、Ｃ2−Ｃ4アルケニレン基は、炭素−炭素二重結合を含む、あらゆる二価の直鎖状又は分枝状Ｃ2−Ｃ4アルキレン部分である。
【００１８】
本明細書に使用されるように、Ｃ2−Ｃ4アルキニレン基は、炭素−炭素三重結合を含む、あらゆる二価の直鎖状又は分枝状Ｃ2−Ｃ4アルキレン部分である。
【００１９】
本明細書に使用されるように、ハロゲンは、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素である。ハロゲンは、典型的にフッ素、塩素又は臭素である。
【００２０】
本明細書に使用されるように、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ部分は、酸素原子に結合した前記Ｃ1−Ｃ6アルキル部分である。例としては、メトキシ及びエトキシが含まれる。
【００２１】
本明細書に使用されるように、Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ部分は、硫黄原子に結合した前記Ｃ1−Ｃ4アルキル部分である。例としては、メチルチオ及びエチルチオが含まれる。
【００２２】
本明細書に使用されるように、５又は６員ヘテロアリール部分は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員芳香族環である。例としては、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリル部分が含まれる。
【００２３】
一実施態様において、５又は６員ヘテロアリール部分は、ピロリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル又はピラゾリル部分である。
【００２４】
本明細書に使用されるように、５〜８員ヘテロシクリル部分は、環中の少なくとも１つ、例えば１、２又は３個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2及びＮから独立して選ばれる部分で置き換えられており、そして１つ又はそれ以上のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を場合により組み込んでいる単環式非芳香族の飽和又は不飽和Ｃ5−Ｃ8炭素環式環である。典型的に、それは、飽和Ｃ5−Ｃ8環、例えば環中の１、２又は３個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ2及びＮＨから選ばれる部分で置き換えられており、そして１又は２個のＣＯ部分を場合により組み込んでいるＣ5−Ｃ6環である。例としては、アゼチジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペリジン−２,６−ジオニル、ピペリジン−２−オニル、ペルヒドロアゼピニル（ヘキサメチレンイミニル）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、１,３−ジオキソラニル、１,４−ジオキサニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾール−２−オニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソテトラヒドロチエニル（テトラメチレンスルホニル）、ジチオラニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル及びピラゾリニル部分が含まれる。一実施態様において、５〜８員ヘテロシクリル部分は、モルホリニル、テトラヒドロフラニル又はＳ,Ｓ−ジオキソテトラヒドロチエニルである。
【００２５】
疑問を避けるため、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基の上記定義は、熟練化学者には明白であるように、Ｎ原子が、単結合を介して隣接する環原子のそれぞれに結合している場合、水素原子を担持する（又は上記定義された通り置換基を担持する）する、環中に存在することができる「Ｎ」部分のことである。
【００２６】
本明細書に使用されるように、Ｃ3−Ｃ10カルボシクリル部分は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式又は多環式の非芳香族の飽和又は不飽和炭化水素環である。一実施態様において、３〜７個の炭素原子を有する飽和環系（すなわちシクロアルキル部分）である。例としては、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル及びビシクロヘプチルが含まれる。一実施態様において、Ｃ3−Ｃ10カルボシクリル部分は、アダマンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はビシクロヘプチル部分である。別の実施態様において、それはＣ5−Ｃ6シクロアルキル部分である。
【００２７】
２つの環が一緒になって縮合した二環式環系の例としては、ナフチル、インダニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾモルホリニル、イソキノリル、クロマニル、インデニル、キナゾリル、キノキサリル、イソクロマニル、テトラヒドロナフチル、ピリド−オキサゾリル、ピリドチアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、１,３−ベンゾジオキソリル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシニル、１,３−ベンゾジオキシニル及び３,４−ジヒドロ−イソクロメニルが含まれる。
【００２８】
一実施態様において、二環式縮合環系は、ナフチル、インダニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾモルホリニル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル又はジヒドロベンゾフラニル部分である。
【００２９】
一実施態様において、二環式縮合環系は、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル又はキノリル部分である。
【００３０】
３つの環が一緒になって縮合した三環式環系の実例としては、キサンテニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソジベンゾチエニル、フルオレニル、フェナントレニル及びアントラセニルが含まれる。一実施態様において、三環式縮合環系はジベンゾフラニル又はＳ,Ｓ−ジオキソジベンゾチエニル部分である。
【００３１】
疑問を避けるため、Ｇ1及びＧ2中のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分が１つ又は２つのさらなる環に縮合している場合、前記縮合環は、１つ又はそれ以上の環位置で上記のような置換基により置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書に使用されるように、用語「アリール」は、５〜１４個の炭素原子で構成された芳香族環構造のことである。５、６、７及び８個の炭素原子を含む環構造は、単一環の（単環式）芳香族基、例えばフェニルである。８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個を含む環構造は、多環式、例えばナフチルである。芳香族環は、１つ又はそれ以上の環位置で上記のような置換基により置換されることができる。また、用語「アリール」は、特に明記しない限り、２つ又はそれ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２つ又はそれ以上の環式環を有する多環式環系を含み（環は「縮合環」である）、その際、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルであることができる。用語オルト、メタ及びパラは、それぞれ１,２−、１,３−及び１,４−二置換されたベンゼン誘導体に適用される。例えば、名称１,２−ジメチルベンゼンとオルト−ジメチルベンゼンとは、同義である。
【００３３】
一実施態様において、Ａはフェニル又はピリジルから選ばれ；前記フェニル又はピリジルは、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル環に場合により縮合している。Ａについての縮合環系の例としては、ナフチル、インダニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、１,３−ベンゾジオキソリル及び２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシニルが含まれる。別の実施態様において、Ａはフェニル又はピリジルである。別の実施態様において、Ａはフェニルである。別の実施態様において、Ａはピリジルである。
【００３４】
一実施態様において、Ｒ1はハロゲン、ニトロ、ＳＦ5、ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシから独立して選ばれ；該Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシは、ＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換される。
【００３５】
別の実施態様において、Ｒ1はハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシから独立して選ばれ；該Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシは、ＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換される。
【００３６】
一実施態様において、ｍは整数０又は１を表す。別の実施態様において、ｍは整数０を表す。
【００３７】
一実施態様において、各Ｒ3は水素、ＣＮ及びＣ1-4アルキルから独立して選ばれる。別の実施態様において、各Ｒ3は水素を表す。
【００３８】
一実施態様において、Ｌ1は直接結合、Ｃ1-2アルキレン又はＣ2アルケニレンを表す。
【００３９】
一実施態様において、Ｌ1は直接結合又はＣ1-4アルキレンを表す。
【００４０】
別の実施態様において、Ｌ1は直接結合を表す。
【００４１】
一実施態様において、Ｌ2は直接結合、−ＯＣＨ2−又は−Ｃ≡Ｃ−を表す。
【００４２】
一実施態様において、Ｌ2は直接結合又は−Ｃ≡Ｃ−を表す。
【００４３】
別の実施態様において、Ｌ2は直接結合を表す。
【００４４】
別の実施態様において、Ｌ2は−Ｃ≡Ｃ−を表す。
【００４５】
一実施態様において、Ｇ1はフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールを表し；フェニル及び５又は６員ヘテロアリールから独立して選ばれるさらなる１つの環に場合により縮合している。
【００４６】
別の実施態様では、Ｇ1はフェニルを表し；フェニル及び５又は６員ヘテロアリールから独立して選ばれるさらなる１つの環に場合により縮合している。
【００４７】
一実施態様において、Ｇ1はフェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、アダマンチル又はビシクロヘプチルを表す。
【００４８】
別の実施態様において、Ｇ1はフェニルを表す。
【００４９】
一実施態様において、Ｇ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールを表し；該フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールは、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル環から独立して選ばれるさらなる１つの環に場合により縮合している。
【００５０】
一実施態様において、Ｇ2はフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、［１,３］オキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジル、［１,３］オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジル、ベンゾオキサゾリル、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、インドリル、ピリジル、キノリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを表す。
【００５１】
一実施態様において、Ｇ2はＣ2-4アルケニレンを表し；
Ｇ1及びＧ2中の任意のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2− Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＨＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ3）ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2又は−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3から独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシはＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、フェニルによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換される。
【００５２】
一実施態様において、Ｇ1及びＧ2中の任意のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分はハロゲン、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2− Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2又は−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3から独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシはＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、フェニルによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換される。
【００５３】
一実施態様において、Ｇ1及びＧ2中の任意のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシはＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換される。別の実施態様において、Ｇ1及びＧ2中の任意のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分はハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキルはＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換される。
【００５４】
一実施態様において、Ａはフェニル又はピリジルであり；Ｒ1はハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシから独立して選ばれ；該Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシはＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換され；ｍは整数０又は１を表し；各Ｒ3は水素を表し；Ｌ1は直接結合を表し；Ｌ2は直接結合を表し；Ｇ1はフェニルを表し；フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから独立して選ばれるさらなる１つの環に場合により縮合し；Ｇ2はＨ、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールを表し；フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル環から独立して選ばれるさらなる１つの環に場合により縮合し；そしてＧ1及びＧ2中の任意のフェニル又はヘテロアリール部分はハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキルはＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換される。
【００５５】
一実施態様において、Ａはフェニルであり；ｍは整数０を表し；各Ｒ3は水素を表し；Ｌ1は直接結合を表し；Ｌ2は直接結合を表し；Ｇ1はフェニルを表し；フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから独立して選ばれるさらなる１つの環に場合により縮合し；Ｇ2はＨ、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールを表し；フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル環から独立して選ばれるさらなる１つの環に場合により縮合し；そしてＧ1及びＧ2中の任意のフェニル又はヘテロアリール部分はハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキルはＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換される。
【００５６】
一実施態様において、Ａはフェニルであり；ｍは整数０を表し；各Ｒ3は水素を表し；Ｌ1は直接結合を表し；Ｌ2は−Ｃ≡Ｃ−を表し；Ｇ1はフェニルを表し；フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから独立して選ばれるさらなる１つの環に場合により縮合し；Ｇ2はＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されたＣ1-6アルキルを表し；そしてＧ1中の任意のフェニル又はヘテロアリール部分はハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキルはＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換される。
【００５７】
本発明の化合物の例としては以下が含まれる：
５−ベンゾフラン−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ピリジン−２−カルボキサミド
５−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ピリジン−２−カルボキサミド
４−ベンゾフラン−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ベンゾチオフェン−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−（７−オキサ−３,９−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−２,４,８,１０−テトラエン−８−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−（７−オキサ−５,９−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−２,４,８,１０−テトラエン−８−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ベンゾオキサゾール−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
２−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
４−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−アセトアミド
Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニルノルボルナン−２−カルボキサミド
１−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−シクロヘキサン−１−カルボキサミド
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−３−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシメチル）ベンズアミド
４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【００５８】
２−ベンジル−４−クロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
２−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
４−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
４−フェニルメトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
４−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド
１−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−インドール−２−カルボキサミド
５−ピリジン−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−チオフェン−２−カルボキサミド
５−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−チオフェン−２−カルボキサミド
５−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボキサミド
１−（３,５−ジクロロフェニル）−５−プロピル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ピラゾール−４−カルボキサミド
３,６−ジクロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニルベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
エチル４−［５−［（２−スルファモイルフェニル）スルホニルカルバモイル］−２−フリル］ベンゾエート
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３,５−ジメトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
【００５９】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジメチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３−メチルブタ−３−エン−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
６−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
４−（３−エチル−３−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
３−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−１−ナフトアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−１−ナフトアミド；
２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
３'−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ビフェニル−２−カルボキサミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
３−（シクロペンチルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
【００６０】
４−（ピリジン−３−イルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ピリジン−２−イルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
３−シアノ−４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−シアノ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−ブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
５−（シクロヘキシルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ピコリンアミド；
５−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ピコリンアミド；
【００６１】
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
６−（シクロペンチルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（ピリジン−２−イルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（ピリジン−３−イルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
２−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスル
ホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−４−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）メチル）ベンズアミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
６−（３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
３−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロヘキシルエチニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
２−（（４−クロロフェニル）エチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ,４Ｓ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ,４Ｒ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ,４Ｒ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサン−カルボキサミド；
（１Ｓ,４Ｓ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサン−カルボキサミド；
【００６２】
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロプロピルエチニル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド；
３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド；
６−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル−スルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド；
２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
【００６３】
４−（シクロペンチルエチニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロヘキシルエチニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロプロピルエチニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）エチニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド；
６−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（ベンゾフラン−２−イル）−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（シクロペンチルエチニル）−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（シクロペンチルエチニル）−５−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（シクロヘキシルエチニル）−５−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩；
１−（２−メトキシエチル）−２−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
６−（シクロペンチルエチニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
６−（シクロヘキシルエチニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
６−（ベンゾフラン−２−イル）−５−クロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（シクロペンチルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
【００６４】
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（シクロペンチルエチニル）−２,６−ジフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル−スルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
２−ベンジル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
７−（シクロプロピルエチニル）−２,２−ジフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−４−カルボキサミド；
４−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−３−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）ベンズアミド；
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
ベンゼン−１,２−ジスルホン酸１−アミド２［（キノリン−３−カルボニル）−アミド］
及びそれらのすべてのものの薬学的に許容しうる塩。
【００６５】
さらに、本発明は、
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2011503178.tif 000004
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ａ及びｍは、式（Ｉ）に定義された通りである］の化合物を式（ＩＩＩ）
【化３】
2011503178.tif 000005
［式中、Ｌ1、Ｌ2、Ｇ1及びＧ2は式（Ｉ）に定義された通りであり、そしてＸはＯＨ又はハロゲンのような脱離基を表す］の化合物と反応させるか；又は
（ｂ）Ｌ2が直接結合を表し、そしてＧ1及びＧ2 がいずれも芳香族部分である場合、式（ＩＶ）
【化４】
2011503178.tif 000006
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてＲ1、Ｒ3、Ａ、ｍ及びＬ1は式（Ｉ）に定義された通りである］の化合物を求核試薬Ｇ2−Ｍ（式中、Ｍは有機スズ又は有機ボロン酸基を表す）と反応させ、
そして（ａ）又は（ｂ）の後、場合により以下の１つ又はそれ以上を行なうこと：
・得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換する
・化合物の薬学的に許容しうる塩を形成する
を含む、上記定義されたような式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製造方法を提供する。
【００６６】
方法（ａ）において、反応は、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンのような有機溶媒中、例えば、０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で都合よく実施することができる。必要に応じて又は所望により、塩基及び／又はカップリング試薬、例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、トリエチルアミン又はＤＩＥＡ（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、及び上記のもののあらゆる組み合わせを加えてもよい。一実施態様において、溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）であり、そして１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を試薬として用いる。
【００６７】
方法（ｂ）において、反応は、適切なアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルとの反応によって都合よく実施することができる。反応は、適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、若しくはＰｄ（ＯＡｃ）2若しくはＰｄ2（ｄｂａ）3を適切なリガンド、例えばＰ（ｔｅｒｔ−ブチル）3、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、若しくは２−（２',６'−ジメトキシビフェニル）−ジシクロヘキシルホスフィンと共に、又はニッケル触媒、例えば木炭上のニッケル又はＮｉ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ2を亜鉛及びナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホネートと共に用いて実施してもよい。適切な塩基、例えばアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又はフッ化セシウムを反応に用いてもよく、それは適切な溶媒又は溶媒混合物、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン／水、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジオキサン中で油浴又はマイクロ波オーブンを用いて＋２０℃〜＋１６０℃の温度範囲で実施してもよい。ボロン酸又はボロン酸エステルは、対応するハロゲン化アリール（例えば臭化アリール）をブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬と反応させて中間体アリールリチウム種を形成し、次いでそれを適切なホウ素化合物、例えばホウ酸トリメチル、ホウ酸トリブチル又はホウ酸トリイソプロピルと反応させることによってその場で形成してもよい。
【００６８】
別法として、反応は、適切なアルキンとの反応によって実施してもよい。反応は、例えば適切なパラジウム触媒、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、［ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2］又はＰｄ（ＰＰｈ3）2（ＯＡｃ）2を用いて実施してもよい。反応は、Xphosのような適切なリガンドの存在下で実施してもよい。反応は、ヨウ化銅（Ｉ）のような適切な銅触媒の存在下で実施してもよい。適切な塩基、例えばトリエチルアミン、ブチルアミン、ジイソプロピルアミン又は炭酸セシウムを反応に用いてもよく、それは、適切な溶媒又は溶媒の混合物、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン／水又はジオキサン中、油浴又はマイクロ波オーブンを用いて＋２０℃〜＋１６０℃の温度範囲で実施することができる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の具体的な製造方法は、本明細書の実施例の部分に記載されている。このような方法は、本発明の側面を構成する。
【００７０】
必要な出発物質は、商業的に入手可能であるか、文献において知られているか、又は知られている技術を用いて製造することができる。ある種の重要な出発物質の具体的な製造方法は、本明細書の実施例の節に記載されており、そしてこのような方法は、本発明の側面を構成する。
【００７１】
ある種の中間体は新規である。このような新規の中間体は、本発明の別の側面を構成する。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、標準的な方法を用いて式（Ｉ）のさらなる化合物に変換することができる。
【００７３】
本発明の方法において、ヒドロキシル又はアミノ基のようなある種の官能基は、保護基によって保護する必要がありうることは当業者によって理解される。従って、式（Ｉ）の化合物の製造は、適切な段階で、１つ又はそれ以上の保護基の付加及び／又は除去を含んでもよい。
【００７４】
官能基の保護及び脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry', J.W.F. McOmie編, Plenum Press (1973)及び'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００７５】
本明細書に使用されるように、薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる酸又は塩基との塩である。薬学的に許容しうる酸としては、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸又は硝酸及び有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸の両方が含まれる。薬学的に許容しうる塩基としては、アルカリ金属（例えばナトリウム又はカリウム）及びアルカリ土金属（例えばカルシウム又はマグネシウム）水酸化物並びに有機塩基、例えばアルキルアミン、アラルキルアミン及び複素環式アミンが含まれる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態で存在することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての幾何学的及び光学的異性体（アトロプ異性体を含む）並びにラセミ体を含むそれらの混合物の使用を包含することが理解される。互変異性体及びその混合物の使用は、本発明の側面を構成する。鏡像異性的に純粋な形態は、特に望ましい。
【００７７】
式（Ｉ）及びそれらの薬学的に許容しうる塩の化合物は、薬剤として、特にミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素−１酵素の選択的阻害剤として活性を有し、そのため、疼痛並びに炎症性疾患及び状態の治療又は予防に有益である。
さらにまた、選択的に炎症誘発性のＰＧＥ２を阻害することによって、本発明の化合物は、胃腸及び腎臓毒性のような従来の非ステロイド性抗炎症薬による他のプロスタグランジンの阻害と関連する副作用を低減する可能性があると考えられる。
【００７８】
より詳しくは、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、変形性関節症、関節リウマチ、急性又は慢性疼痛、神経因性疼痛、無呼吸、乳児突然死（ＳＩＤ）、創傷治癒、がん、良性又は悪性新形成、脳卒中、アテローム性動脈硬化症及びアルツハイマー病の治療に用いることができる。
【００７９】
さらにより詳しくは、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、変形性関節症、関節リウマチ、良性若しくは悪性新形成又は急性若しくは慢性疼痛の治療に用いることができる。
【００８０】
従って、本発明は、治療に使用するための上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００８１】
さらなる側面において、本発明は、治療に使用するための薬剤の製造における上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００８２】
本発明の一側面は、治療において使用するための式（Ｉ）
【化５】
2011503178.tif 000007
［式中：
Ａは、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリール部分から選ばれ；基Ａ中の該フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリール部分はフェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル環に場合により縮合し；
Ｒ1は、ハロゲン、ニトロ、ＳＦ5、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｇ3、ＯＧ3 又はＯＣＨ2Ｇ3から独立して選ばれ；該Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシはＯＨによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換され；
ｍは、整数０、１又は２を表し；
各Ｒ3は、水素、ＣＮ及びＣ1-4アルキルから独立して選ばれ；該Ｃ1-4アルキルはＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子で場合により
置換され；
Ｌ1は、直接結合、Ｃ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレン又はＣ2-4アルキニレンを表し；
Ｌ2は、直接結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、Ｃ1-2アルキレン又は−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｇ1は、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ3-10カルボシクリル又はＣ5-8ヘテロシクリルを表し；
Ｇ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ3-10カルボシクリル又はＣ5-8ヘテロシクリルを表し；該Ｃ1-6アルキルは、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合によりさらに置換され；
Ｇ1及びＧ2中のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分は、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、Ｃ5-6カルボシクリル又はＣ5-6ヘテロシクリル環から独立して選ばれる１つ又は２つのさらなる環に場合により縮合し；
Ｇ1及びＧ2中の任意のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル部分はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4チオアルコキシ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2− Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＨＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ3）ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2又は−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3から独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され；該Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシは、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、フェニルによって又は１つ若しくはそれ以上のＦ原子によって場合により置換され；
Ｇ3は、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールを表し；そして
各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12 及びＲ13は、Ｈ又はＣ1-4アルキルから独立して選ばれる）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００８３】
さらなる側面において、本発明は、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１の活性の調節が有益であるヒト疾患又は状態を治療するための薬剤の製造における上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００８４】
さらなる側面において、本発明は、炎症性疾患又は状態の治療に使用するための薬剤の製造における上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００８５】
さらなる側面において、本発明は、変形性関節症、関節リウマチ、急性若しくは慢性疼痛、神経因性疼痛、無呼吸、ＳＩＤ、創傷治癒、がん、良性若しくは悪性新形成、脳卒中、アテローム性動脈硬化症又はアルツハイマー病の治療に使用するための薬剤の製造における上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００８６】
さらなる側面において、本発明は、急性若しくは慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、無呼吸、乳児突然死（ＳＩＤ）、アテローム性動脈硬化症、がん、動脈瘤、高体温、筋炎、アルツハイマー病又は関節炎の治療に使用するための薬剤の製造における上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００８７】
さらなる側面において、本発明は、変形性関節症、関節リウマチ、良性若しくは悪性新形成又は急性若しくは慢性疼痛の治療に使用するための薬剤の製造における上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００８８】
別の側面において、本発明は、薬剤として使用するための上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００８９】
別の側面において、本発明は、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１の活性の調節が有益である疾患又は状態を治療するための上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９０】
別の側面において、本発明は、炎症性疾患又は状態を治療するための上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９１】
別の側面において、本発明は、変形性関節症、関節リウマチ、急性若しくは慢性疼痛、神経因性疼痛、無呼吸、ＳＩＤ、創傷治癒、がん、良性若しくは悪性新形成、脳卒中、アテローム性動脈硬化症又はアルツハイマー病を治療するための上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９２】
別の側面において、本発明は、変形性関節症、関節リウマチ、良性若しくは悪性新形成又は急性若しくは慢性疼痛を治療するための上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９３】
また、本明細書に関して、用語「治療」は、特に明記しない限り、「予防」を含む。用語「治療上の」及び「治療的に」は、それに応じて解釈すべきである。
【００９４】
予防は、特に当該疾患若しくは状態のエピソードを以前に患ったことがある人、又は他の点で当該疾患若しくは状態の危険性が高いとみなされる人の治療に関して期待される。一般に特定の疾患又は状態を発症する危険性のある人には、疾患又は状態の家族歴を有するもの、又は遺伝子試験若しくはスクリーニングによって疾患若しくは状態を特に発症しやすいと確認されたものが含まれる。
【００９５】
また、本発明は、上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の治療上有効量をその必要のある患者に投与することを含む、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１の活性の調節が有益である疾患又は状態を治療する又は危険性を軽減する方法を提供する。
【００９６】
またさらに、本発明は、上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の治療上有効量をその必要のある患者に投与することを含む、炎症性疾患又は状態を治療する又は危険性を軽減する方法を提供する。
【００９７】
またさらに、本発明は、上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の治療上有効量をその必要のある患者に投与することを含む、変形性関節症、関節リウマチ、急性若しくは慢性疼痛、神経因性疼痛、無呼吸、ＳＩＤ、創傷治癒、がん、良性若しくは悪性新形成、脳卒中、アテローム性動脈硬化症又はアルツハイマー病を治療する又は危険性を軽減する方法を提供する。
【００９８】
またさらに、本発明は、上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の治療上有効量をその必要のある患者に投与することを含む、変形性関節症、関節リウマチ、良性若しくは悪性新形成又は急性若しくは慢性疼痛を治療する又は危険性を軽減する方法を提供する。
【００９９】
上記の治療上の使用について、投与する投与量は、当然のことながら、使用する化合物、投与方法、望ましい治療及び示された障害に応じて変化する。本発明の化合物の毎日の投与量は、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、それ自体で使用してもよいが、一般に式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）が薬学的に許容しうる佐剤、希釈剤又は担体と共にある薬学的組成物の形態で投与される。適切な薬学的処方物を選択及び製造する従来の方法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【０１０１】
投与方法に応じて、薬学的組成物は、活性成分を好ましくは０．０５〜９９％ｗ（質量パーセント）、より好ましくは０．０５〜８０％ｗ、またより好ましくは０．１０〜７０％ｗ、そしてなお好ましくは０．１０〜５０％ｗ含み、すべての質量パーセントは、全組成物に基づく。
【０１０２】
また、本発明は、上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる佐剤、希釈剤又は担体と共に含む薬学的組成物を提供する。
【０１０３】
さらに、本発明は、上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる佐剤、希釈剤又は担体と混合することを含む、本発明の薬学的組成物の製造方法を提供する。
【０１０４】
薬学的組成物は、局所的に（例えば皮膚へ）、例えばクリーム剤、液剤又は懸濁剤の形態で；又は全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤若しくは顆粒剤の形態で経口投与によって；又は液剤又は懸濁剤の形態で非経口投与によって；又は皮下投与によって；又は坐剤の形態で直腸投与によって；又は経皮的に投与してもよい。
【０１０５】
経口投与するには、本発明の化合物を、佐剤又は担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ポテトスターチ、コーンスターチ又はアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチン又はポリビニルピロリドン；及び／又は滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ロウ、パラフィンなどと混合し、それから錠剤に圧縮してもよい。コーティング錠剤が必要な場合、上記のように調製した核を、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルク及び二酸化チタンを含んでもよい濃縮された糖溶液でコーティングしてもよい。別法として、錠剤を、容易に揮発性の有機溶媒中に溶解された適切なポリマーでコーティングしてもよい。
【０１０６】
ゼラチン軟カプセル剤を製造するには、例えば、本発明の化合物を植物油又はポリエチレングリコールと混合してもよい。ゼラチン硬カプセル剤は、錠剤用の上記賦形剤のいずれかを用いて化合物の顆粒剤を含んでもよい。また、本発明の化合物の液体又は半固体処方物を硬ゼラチンカプセル剤中に充填してもよい。
【０１０７】
経口適用のための液体製剤は、シロップ剤又は懸濁剤、例えば、本発明の化合物を含む液剤の形態であってもよく、残部は、砂糖並びにエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物である。場合により、このような液体製剤は、着色剤、着香剤、サッカリン及び／又は増粘剤としてカルボキシメチルセルロース又は当業者に知られている他の賦形剤を含んでもよい。
【０１０８】
また、本発明の化合物は、上記状態の治療に用いられる他の化合物と共に投与してもよい。
【０１０９】
従って、本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又は式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物若しくは製剤を以下から選ばれる他の薬学的に活性な化合物又は複数の化合物と併せて、同時に、順に、又は別々に投与することを含む併用療法に関する：
（ｉ）例えばガバペンチン、リドダーム、プレガバリン及び同等のもの並びにそれらの薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む神経因性疼痛治療。
（ｉｉ）セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、ヴァルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール及び同等のもの並びにそれらの薬学的に活性な異性体及び代謝物といったような侵害受容性疼痛治療。
（ｉｉｉ）例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン(zomitriptan)、及び同等のもの並びにそれらの薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む片頭痛治療。
【０１１０】
このような配合剤は、本明細書に記載された投与量範囲内の本発明の化合物及び許可された投与量範囲及び／又は個々の刊行物の参考文献に記載された投与量内の他の薬学的に活性な化合物又は複数の化合物を用いる。
【０１１１】
化学名は、CambridgeSoft MedChem ELN v2.1.によって作成した。
【０１１２】
ここで、以下の例証的な実施例を参照して本発明をさらに説明する。
【０１１３】
一般法
使用するすべての溶媒は分析グレードであり、そして商業的に入手可能な無水溶媒を反応に型通りに使用した。反応は、典型的に窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で行った。
【０１１４】
1Ｈ、19Ｆ及び13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｚ−勾配を有する５ｍｍ ＢＢＯプローブヘッドを備えたVarian Unity+ 400 NMR分光計、又は５ｍｍ ＢＢＩプローブヘッドを備えたVarian Gemini 300 NMR分光計、又はＺ−勾配を有する６０μｌデュアルインバースフロープローブヘッド(dual inverse flow probehead)を備えたBruker Avance 400 NMR分光計、又はVarian 400 ATB PFGプローブを備えたVarian Mercury Plus 400 NMR分光計、又はＺ−勾配を備えた４−核プローブヘッドを備えたBruker DPX400 NMR分光計、又はＺ−勾配を有する５ｍｍ ＢＢＩプローブヘッドを備えたBruker Avance 600 NMR分光計、又はＺ−勾配を有する５ｍｍ ＴＸＩプローブヘッドを備えたBruker 500MHz Avance III NMR分光計において、1Ｈについては５００ＭＨｚ、13Ｃについては１２５ＭＨｚ、そして15Ｎについては５０ＭＨｚで操作して記録した。
【０１１５】
実施例において特に明記しない限り、プロトンについては４００ＭＨｚ、フッ素−１９については３７６ＭＨｚ、そして炭素−１３については１００ＭＨｚでスペクトルを記録した。
【０１１６】
以下の基準シグナルを用いた：DMSO-d6の中心線δ2.50 (1H), δ39.51 (13C)；CD3ODの中心線δ3.31 (1H) 又はδ49.15 (13C)；CDCl3 δ 7.26 (1H)及びCDCl3の中心線 δ77.16
(13C)（別段の指示がない限り）。ＮＭＲスペクトルは、高い場から低い場へ又は低い場から高い場のいずれかで報告した。
【０１１７】
質量スペクトルは、Alliance 2795 (LC)、Waters PDA 2996及びZQ単一四重極質量分析計からなるWaters LCMSにおいて記録した。質量分析器は、エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）で備えており、陽又は陰イオンモードで操作した。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、そしてコーン電圧は３０Ｖであった。質量分析器は、走査時間０．３秒でｍ／ｚ１００〜７００間で走査した。分離は、Waters X-Terra MS C8（３．５μｍ，５０又は１００ｍｍ×内径２．１ｍｍ.）又はScantecLabから入手したACE 3 AQ（１００ｍｍ×内径２．１ｍｍ）のいずれかで行なった。流速は、それぞれ１．０又は０．３ｍＬ／分に調節した。カラム温度は、４０℃に設定した。直線勾配は、中性又は酸性の移動相系を用いて、１００％Ａ（Ａ：９５：５ １０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ、又は９５：５  ８ｍＭ ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ）で開始し、１００％Ｂ（ＭｅＣＮ）で終了して適用した。
【０１１８】
別法として、質量スペクトルは、Alliance 2690 Separations Module、Waters 2487 Dual 1 Absorbance Detector（２２０及び２５４ｎｍ）及びWaters ZQ単一四重極質量分析計からなるWaters LCMSにおいて記録した。質量分析器は、エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えており、陽又は陰イオンモードで操作した。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、そしてコーン電圧は３０Ｖであった。質量分析器は、走査時間０．３又は０．８秒でｍ／ｚ９７〜８００間で走査した。分離は、Chromolith Performance RP-18e（１００×４．６ｍｍ）において行なった。直線勾配は、９５％Ａ（Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ（水性））で開始し、５分のうちに１００％Ｂ（ＭｅＣＮ）で終了して適用した。流速：２．０ｍＬ／分。
【０１１９】
別法として、ＬＣ−ＭＳ分析は、Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996ダイオードアレイ検出器、Sedex 85 ELS検出器及びZQ単一四重極質量分析計からなるＬＣ−ＭＳ系において行なった。質量分析器は、エレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）で備えており、陽及び陰イオンモードで操作した。キャピラリー電圧は３．３ｋＶ、そしてコーン電圧は２８Ｖにそれぞれ設定した。質量分析器は、走査時間０．３秒でｍ／ｚ１００〜８００間で走査した。ダイオードアレイ検出器は、２００〜４００ｎｍから走査した。ＥＬ検出器の温度は、４０℃に調整し、そして圧力は１．９ｂａｒに設定した。分離は、Gemini C18、３．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ(Phenomenex)上で流速１ｍｌ／分で運転して行なった。直線勾配を適用し、１００％Ａ（Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）で開始して４．０分のうちに１００％Ｂ（Ｂ：ＣＨ3ＣＮ）、続いて５．５分まで１００％Ｂで終了した。カラムオーブン温度は、４０℃に設定した。
【０１２０】
別法として、ＬＣ−ＭＳ分析は、Watersサンプルマネージャー2777C、Waters 1525 μバイナリーポンプ、Waters 1500カラムオーブン、Waters ZQ単一四重極質量分析計、Waters PDA2996ダイオードアレイ検出器及びSedex 85 ELS検出器からなるＬＣ−ＭＳにおいて行なった。質量分析器は、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）デバイスをさらに備えた大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）イオン源で構成されている。質量分析器は、陽モードで走査し、ＡＰＣＩ及びＡＰＰＩモード間で切り替えた。質量範囲は、走査時間０．１秒を用いてｍ／ｚ１００〜８００に設定した。ＡＰＰＩリペラ及びＡＰＣＩコロナは、それぞれ０．５８ｋＶ及び０．７０μＡに設定した。さらに、脱溶媒和温度（３５０℃）、脱溶媒和ガス（４５０Ｌ／Ｈｒ）及びコーンガス（０Ｌ／Ｈｒ）は、ＡＰＣＩ及びＡＰＰＩモードの両方で一定にした。分離は、GeminiカラムC18，３．０ｍｍ×５０ｍｍ，３μｍ(Phenomenex)用いて行ない、そして流速０．８ｍｌ／分で運転した。直線勾配を用い、１００％Ａ（Ａ：５％ＭｅＯＨ中の１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ）で開始して４．０分のうちに１００％Ｂ（ＭｅＯＨ）、続いて５．５分まで１００％Ｂで終了した。カラムオーブン温度は、５５℃に設定した。
【０１２１】
マイクロ波照射は、２４５０ＭＨｚで連続放射線照射を生じるCreatorTM、InitiatorTM又はSmith SynthesizerTMの単一モードのマイクロ波キャビティで行なった。ＨＰＬＣ分析は、G1379A Micro Vacuum Degasser、G1312A Binary Pump、G1367A Wellプレートオートサンプラー、G1316A Thermostatted Column Compartment及びG1315B Diode Array DetectorからなるAgilent HP1000系で行なった。カラム：X-Terra MS，Waters，３．０×１００ｍｍ，３．５μｍ。カラム温度は、４０℃、そして流速は１．０ｍｌ／分に設定した。Diode Array Detectorは、２１０〜３００ｎｍから走査し、ステップ及びピーク幅は、それぞれ２ｎｍ及び０．０５分に設定した。直線勾配を適用し、１００％Ａ（Ａ：９５：５ １０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＭｅＣＮ）で開始して４分のうちに１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終了した。
【０１２２】
別法として、ＨＰＬＣ分析は、Chromolith Performance RPカラム（C18，１００ｍｍｘ４．６ｍｍ）を備えたGynkotek UVD 170S UV−vis.−検出器を有する勾配ポンプからなるGynkotek P580 HPGにおいて行なった。カラム温度は、２５℃に設定した。MilliQ水中のＭｅＣＮ／０．１トリフルオロ酢酸を用いて直線勾配を適用し、５分のうちに１０％から１００％ＭｅＣＮまで運転した。流速：３ｍｌ／分。
【０１２３】
薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、Merck TLC−プレート(Silica gel 60 F254)上で行ない、ＵＶによりスポットを可視化した。フラッシュクロマトグラフィは、RediSepTM順相フラッシュカラムを用いるか又はMerck Silica gel 60（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いてCombi Flash(R) CompanionTM上で行なった。フラッシュクロマトグラフィに用いた典型的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノール、ヘプタン／酢酸エチル、クロロホルム／メタノール／アンモニア（水性）及びジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３（水性）の混合物であった。ＳＣＸイオン交換カラムは、Isolute(R)カラムにおいて実施した。イオン交換カラムを通したクロマトグラフィは、メタノールのような溶媒中で典型的に行なった。
【０１２４】
分取クロマトグラフィは、ダイオードアレイ検出器を有するWaters自動精製ＨＰＬＣにおいて運転した。カラム：XTerra MS C8，１９×３００ｍｍ，１０μｍ。ＭｅＣＮ／（９５:５ ０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ）の狭い勾配を流速２０ｍｌ／分で用いた。別法として、精製は、Waters Symmetry(R)カラム（C18，５μｍ，１００ｍｍｘ１９ｍｍ）を備えたShimadzu SPD−10A UV−vis.−検出器を有する半分取Shimadzu LC−8A HPLCにおいて行った。MilliQ水中のＭｅＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸の狭い勾配を流速１０ｍｌ／分で用いた。
【０１２５】
ＧＣＭＳ化合物同定は、GC 6890N、G1530N、G2614Aオートサンプラー、G2613A注入器及びG2589N質量分析器からなる、Agilent Technologiesによって供給されたGC/DIP-MS系において行なった。質量分析器は、SIM GmbHによって製造されたDirect Inlet Probe（ＤＩＰ）インターフェイスを備えていた。質量分析器は、電子衝撃（ＥＩ）イオン源を備えており、電圧は、７０ｅＶに設定した。質量分析器は、ｍ／ｚ５０〜５５０間で走査し、そして走査速度は２．９１走査／秒に設定した。溶媒遅延は、０分から２．３分に設定した。使用したカラムは、VF-5 MS，内径０．２５ｍｍ×１５ｍ，０．２５μｍ (Varian Inc.)であった。ＧＣによって導入するとき、直線温度勾配を適用し、使用した方法に応じて２５℃／分で４０〜１１０℃（１分保持）で開始し、２００〜３００℃（１分保持）で終了した。
【０１２６】
分取クロマトグラフィは、Autosampler combined Automated Fraction Collector (Waters 2767)、Gradient Pump (Waters 2525)、Column Switch (Waters CFO)及びPDA (Waters 2996)を有するWaters FractionLynx系において運転した。カラム；XTerraR Prep MS C8 １０μｍ  OBDTM １９×３００ｍｍ，ガードカラム付き；XTerra(R) Prep MS C8 １０μｍ  １９ｘ１０ｍｍカートリッジ。ＬＣ−分離では、１００％Ａ（９５％MilliQ水中の０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ及び５％ＭｅＣＮ）から１００％Ｂ（１００％ＭｅＣＮ）への勾配を流速２０ｍＬ／分で適用した。ＰＤＡは、２１０〜３５０ｎｍから走査した。ＵＶ起動(UV triggering)により画分収集を決定した。
【０１２７】
別法として、分取クロマトグラフィは、Autosampler combined Automated Fraction Collector (Waters 2767)、Gradient Pump (Waters 2425)、Make Up Pump (Waters 515)、Waters Passive Splitter、Column Switch (Waters SFO)、PDA (Waters 2996)及びWaters ZQ質量分析器を有するWaters FractionLynx系において運転した。カラム；XBridgeTM Prep C8 ５μｍ OBDTM １９×２５０ｍｍ，ガードカラム付き；XTerra(R)Prep MS C8 １０μｍ １９ｘ１０ｍｍカートリッジ。ＬＣ−分離では、１００％Ａ（９５％MilliQ水中の０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ及び５％ＭｅＣＮ）から１００％Ｂ（１００％ＭｅＣＮ）までの勾配を流速２０ｍＬ／分で適用した。ＰＤＡは、２１０〜３５０ｎｍから走査した。ＺＱ質量分析器は、陽又は陰モードのＥＳＩで運転した。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、そしてコーン電圧は３０Ｖであった。ＵＶ及びＭＳシグナルを併せて起動する(mixed triggering)ことにより画分収集を決定した。
【０１２８】
略語：
ＰＰＳＥ      トリメチルシリルポリホスフェートエステル
ＤＭＡＰ      ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ        Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ        １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩ＲＴ          室温
Ｒｔ          保持時間
ｔｅｒｔ      第三級
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【０１２９】
実施例１
５−ベンゾフラン−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ピリジン−２−カルボキサミド
【化６】
2011503178.tif 000008
５−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ピリジン−２−カルボキサミド（５７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８００μｌ）に溶解し、次いでベンゾフラン−２−ボロン酸（２４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（４００μｌ）を加えた。混合物を真空／アルゴン（ｘ３）にさらし；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８ｍｇ，０．０５ｍｏｌ％）を加え、そして反応液を９０℃で一夜撹拌するにまかせた。冷却した混合物に水を加え、次いで酸性化した（ＨＣｌ）。生成した固形物を濾過し、水で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣ（XTerra MS C8カラム，アセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝液）によって精製して表題化合物を固形物（１５ｍｇ，収率２４％）として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 9.08 (d, 1 H), 8.38 (dd, 1 H), 8.33 (dd, 1 H), 8.17 - 8.24 (m, 2 H), 7.62 - 7.74 (m, 3 H), 7.58 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 1 H), 7.27 (t, 1 H).
MS m/z M-H 455.7, M+H 457.7.
ａ）５−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ピリジン−２−カルボキサミド
ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（１.０ｇ，４.２ｍｍｏｌ）、５−ブロモピコリン酸（１.３ｇ，６.３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１.２２ｇ，６.３ ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ
（１.３ｇ，１０.５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中で混合し、そして反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回洗浄した。水層を酸性化し（ＨＣｌ）、そして生成した固形物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥させて（Ｐ2Ｏ5上で高真空）表題化合物を固形物（１．４ｇ，収率７９％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.87 (dd, 1 H), 8.36 (dd, 1 H), 8.30 (dd, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 7.87 - 7.97 (m, 3 H), 7.57 (br. s., 2 H); MS m/z M-H 417.6, 419.6, M+H 419.6, 421.6.
【０１３０】
実施例２
５−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ピリジン−２−カルボキサミド
【化７】
2011503178.tif 000009
２,３−ジクロロフェニルボロン酸を用い、そして実施例１に記載されたものと類似の製法に従って表題化合物を合成した（４ｍｇ，収率６％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.60 (d, 1 H), 8.39 (dd, 1 H), 8.17 - 8.23 (m, 2 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 2 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.33 - 7.46 (m, 2 H); MS m/z M-H 483.7, 485.7, M+H 485.9, 487.9.
【０１３１】
実施例３
４−ベンゾフラン−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化８】
2011503178.tif 000010
ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（１１８ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）、４−ベンゾフラン−２−イル安息香酸（１５３ｍｇ，０.６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２４ｍｇ，０.６５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８３ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で混合し、そして反応混合物を３時間撹拌した。 反応混合物を水（０.５ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。濾液をＨＰＬＣによって精製して生成物を固形物（７０ｍｇ，収率１５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 - 8.39 (m, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.02 (s, 4 H), 7.85 - 7.96 (m, 2 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.45 (s, 2 H), 7.37 (ddd, 1 H), 7.26-7.32 (m, 1 H). 
MS m/z M-H 455.4.
【０１３２】
実施例４
４−ベンゾチオフェン−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化９】
2011503178.tif 000011
適切な安息香酸誘導体を用い、そして実施例３に記載されたものと類似の製法に従って表題化合物を合成した（７ｍｇ，収率３０％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.48 (br. s., 1 H) 8.28 (dd, 1 H) 7.96 (d, 2 H) 7.79 - 7.89 (m, 7 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H). 
MS m/z M-H 471.2.
【０１３３】
実施例５
４−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化１０】
2011503178.tif 000012
ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（５０ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）、４−ベンゾチアゾール−２−イル安息香酸（８１ｍｇ，０.３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６５ｍｇ，０.５３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６１ｍｇ，０.３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１.８ｍｌ）中で混合し、そして透明な溶液が得られるまで反応混合物を撹拌した（２時間）。
粗生成物を分取ＨＰＬＣ（XTerra MS C8 カラム，アセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝液）によって精製して表題化合物を固形物（２８ｍｇ，収率２８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.34 (dd, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 8.14 - 8.17 (m, 2 H), 8.08 - 8.12 (m, 2 H), 8.01 - 8.06 (m, 2 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H).
MS m/z M-H 472.0, M+H 473.7.
【０１３４】
実施例６
４−（７−オキサ−３,９−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−２,４,８,１０−テトラエン−８−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化１１】
2011503178.tif 000013
適切な安息香酸誘導体を用い、そして反応液を５０℃に２時間加熱して透明な溶液を得たことを除いて実施例５に記載されたものと類似の方法に従って表題化合物を固形物（４０ｍｇ，収率２１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.25 - 8.33 (m, 3
H), 8.07 - 8.15 (m, 3 H), 8.00 (d, 1 H), 7.75 - 7.86 (m, 2 H), 7.47 (br. s., 2 H).
MS m/z M-H 457.0, M+H 459.0.
ａ）４−（［１,３］オキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−２−イル）安息香酸
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメチル４−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（１．２７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨの２Ｎ水溶液（５ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで三分の一の体積に濃縮した。固形物を濾過し、ＣＨ3ＣＮ（３ｘ）及びジエチルエーテルで洗浄し、そしてＰ2Ｏ5上減圧下５０℃で乾燥させてリチウム４−（［１,３］オキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（０．９８ｇ，８０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6 AcOH) δ 7. 93 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.33 (d, 2H), 8.63 (d, 1H), 9.17 (s, 1H).
LCMS (ESI)（C13H8N2O3 (M = 240.22)について）: 241 [MH]+.
ｂ）メチル ４−（オキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
アルゴン雰囲気下で１,２−ジクロロベンゼン（３０ｍｌ）中のＰ2Ｏ5（４．２６ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジシロキサン（１２．７５ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）の混合物を、溶液が透明になるまで（約５分）加熱還流することによってＰＰＳＥの溶液を調製した。メチル４−（４−ヒドロキシピリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾエート（２．９１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を１８０℃（油浴温度）でＰＰＳＥに加え、そして混合物を激しく撹拌しながら２時間還流させた。冷却後、沈殿が現れた。ジエチルエーテルを反応混合物に加え、固形物を濾過により集め、そしてジエチルエーテルで洗浄した。次いで、固形物をＤＣＭ−ＭｅＯＨに懸濁し、そして混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。水層をＤＣＭで逆抽出し、有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮した。残りの固形物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下５０℃で乾燥させてメチル４−（オキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（１．００ｇ，７９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.94 (s, 3H), 7.97 (dd, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.66 (d, 1H), 9.20 (s 1H).
LCMS (EIC)（C14H10N2O3 (M = 254.25)について）: 254 [M]・+.
ｃ）メチル４−（ヒドロキシピリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾエート
テレフタル酸モノメチルエステル（７．２０ｇ，４０ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ2（６０ｍｌ）及びＤＭＦ（５０μｌ）の混合物を還流で１時間撹拌した。過剰のＳＯＣｌ2を除去した後、残留物をトルエン（３ｘ）と共に共沸混合して残留ＳＯＣｌ2を除去した。未精製酸塩化物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、そして０℃でピリジン（４０ｍｌ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシピリジン（７．３２ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を２．５日間、室温で撹拌した。ピリジンを蒸発させ、そして水を残留物に加えた。固形物を濾過し、そして水（３ｘ）、ＣＨ3ＣＮ−ジエチルエーテルの１：３混合物、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下６０℃で乾燥させてメチル４−（４−ヒドロキシピリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾエート（９．７０ｇ，８９％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.88 (s, 3H), 6.31 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
【０１３５】
実施例７
４−（７−オキサ−５,９−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−２,４,８,１０−テトラエン−８−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化１２】
2011503178.tif 000014
適切な安息香酸誘導体を用い、そして反応液を５０℃に２時間加熱して透明な溶液を得たことを除いて実施例５に記載されたものと類似の方法に従って表題化合物を固形物（１２ｍｇ，収率１１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.32 - 8.40 (m, 2 H), 8.28 (d, 2 H), 8.15 - 8.24 (m, 4 H), 7.60 - 7.74 (m, 2 H), 7.49 (dd, 1 H).
MS m/z M-H 457.0, M+H 458.7.
ａ）４−（オキサゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸
ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）及びＴＨＦ（１２ｍｌ）中のメチル４−（オキサゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（１．０１６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨの２Ｎ水溶液（４ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ3ＣＮで希釈して固形物を得、それを濾過してＣＨ3ＣＮ及びジエチルエーテルで洗浄した。次いで、固形物を６Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）に加え、白色沈殿を得、それを濾過し、水で洗浄し、そしてＰ2Ｏ5上減圧下５０℃で乾燥させて４−（オキサゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（０．６０ｇ，６３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.53 (m, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.32 (m, 3H), 8.41 (d, 1H).
C13H8N2O3 (M = 240.22)についてのLCMS (EIC): 240 [M]・+.
ｂ）メチル ４−（オキサゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
文献(Aizpurua, J.M., Paloma, C. Bull. Soc. Chim. Fr. 1984,142)に従って１,２−ジクロロベンゼン（２０ｍｌ）中のＰ2Ｏ5（３．１２４ｇ，１１ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジシロキサン（９ｍｌ，４２．３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で溶液が透明になるまで（約５分）加熱還流することによってＰＰＳＥ（トリメチルシリルポリホスフェートエステル）の溶液を製造した。冷却した後、メチル４−（２−クロロピリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾエート（２．９１ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＰＰＳＥに加え、そして混合物を激しく撹拌しながら２４時間還流させた。冷却した後、ジエチルエーテルを反応混合物に加え、沈殿を濾過によって集め、そして石油エーテルで洗浄した。次いで、固形物をＤＣＭに溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮した。結晶性固形物が沈殿し、これを集め、石油エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させてメチル４−（オキサゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（２．０６ｇ，８１％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.98 (s, 3H), 7.39 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.22
(d, 2H), 8.39 (dd, 1H).
LCMS (ESI)（C14H10N2O3 (M = 254.25)について）: 255 [MH]+.
ｃ）メチル４−（２−クロロピリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾエート
テレフタル酸モノメチルエステル（２．７０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ2（２５ｍｌ）及びＤＭＦ５滴の混合物を室温で一夜撹拌した。過剰のＳＯＣｌ2を除去した後、残留物をトルエン（３ｘ）と共に共沸混合して残留ＳＯＣｌ2を除去した。未精製の酸塩化物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そして０℃でＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−クロロピリジン−３−アミン（１．９３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し；沈殿を濾過し、そして濾液を濃縮した。粗固形物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させてメチル４−（２−クロロピリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾエート（２．６８ｇ，６１％）を白色固形物として得た。濾液を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９５:５）によって精製して第二バッチのメチル４−（２−クロロピリジン−３−イルカルバモイル）ベンゾエート（０．６３ｇ，１４％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 4.02 (s, 3H), 7.35 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.18 (dd, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.91 (dd, 1H).
LCMS (ESI)（C14H11ClN2O3 (M = 290.71)について）: 291 [MH]+.
【０１３６】
実施例８
４−ベンゾオキサゾール−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化１３】
2011503178.tif 000015
ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（５０ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）、４−ベンゾオキサゾール−２−イル安息香酸（５１ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６５ｍｇ，０.５３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５７ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１.８ｍｌ）中で混合し、そして反応混合物を室温で１時間、次いで透明な溶液が得られるまで５０℃で（３０分）撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（XTerra MS C8 カラム，アセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝液）によって精製して表題化合物を固形物（４０ｍｇ，収率４２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.51 (dd, 1 H), 8.33 (d, 2 H), 8.25 - 8.30 (m, 1 H), 8.07 (d, 2 H), 7.82 - 7.89 (m, 2 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.38 - 7.51 (m, 2 H).
MS m/z M-H 456.0, M+H 457.8.
【０１３７】
実施例９
２−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【化１４】
2011503178.tif 000016
ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（５０ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）、２−フェニルベンゾフラン−６−カルボン酸（実施例２９ａ）（５３ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５７ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４５ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１.８ｍｌ）中で混合し、そして反応混合物を、透明な溶液が得られるまで（２時間）室温で撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（XTerra MS C8 カラム，アセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝液）によって精製して表題化合物をフィルム状物（８２ｍｇ，収率６１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.34 (dd, 1 H), 8.16 - 8.22 (m, 2 H), 7.89 - 7.97
(m, 3 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.44 - 7.51
(m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H).
MS m/z M-H 455.0.
ａ）２−フェニル−ベンゾフラン−６−カルボン酸
エタノール（２０ｍＬ）中の２−フェニル−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（４９０ｍｇ，１.９４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ（３２６ｍｇ，７.２６ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流した。エタノールを減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。次いで、水層を分離し、そしてクエン酸を用いてｐＨ４に酸性化した。沈殿した固形物を濾過により単離し、そして高真空下で乾燥させて２−フェニル−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２４０ｍｇ，収率５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 12.8 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02-7.96 (d,
2H), 7.92-7.86 (d, 1H), 7.80-7.74 (dd, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 1H); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) -57.5.
ESMS: m/z [M++1] 238.89.
ｂ）２−フェニル−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ中の３−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル（２ｇ，７.２０ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（３.６８ｇ，３６.０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６８ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２５３ｍｇ，３６.０４ｍｍｏｌ）及びテトラメチルグアニジン（８.３ｇ，７２.０６ｍｍｏｌ）の混合物を６０oＣで１０分間加熱し、次いで室温で一夜（heated at 60℃ for 10 minutes and then at RT overnight.）。反応混合物を水性２Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬ）中に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。溶離液として１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して２−フェニル−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（４３０ｍｇ，収率２４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.22 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.93-7.88 (m,
2H), 7.64-7.6 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.44-7.38 (s, 1H), 7.08 - 7.06 (s, 1H), 3.97 (s, 3H). ESMS: m/z [M++1] 253.07.
【０１３８】
実施例１０
４−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化１５】
2011503178.tif 000017
ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（１１８ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸（１３１ｍｇ，０.６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２４ｍｇ，０.６５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８３ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に混合し、そして反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水（０.５ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。濾液をＨＰＬＣによって精製して生成物を固形物（９１ｍｇ，４３％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.80 (d, 2 H), 7.54 - 7.67 (m, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.42 (s, 2 H).
MS m/z M+H 419, 421, M-H 417, 419.
【０１３９】
実施例１１
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化１６】
2011503178.tif 000018
ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（４２ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ブロモ安息香酸（１３１ｍｇ，０.６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４８ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７６ｍｇ，０.６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に混合し、そして反応混合物を３時間撹拌した。 反応混合物を水（０.２ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。濾液をＨＰＬＣによって精製して生成物を固形物（４２ｍｇ，５１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (dd, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.59 - 7.72 (m, 3 H), 7.56 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.36 (s, 2 H).
MS m/z, M-H 451, 453.
【０１４０】
実施例１２〜２１及び２３の化合物は、適切なカルボン酸誘導体を用い、そして実施例１１に記載されたものと類似の方法に従って製造した。
【０１４１】
実施例１２
４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化１７】
2011503178.tif 000019
４６ｍｇ，５９％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H), 7.51 - 7.62 (m, 2 H), 7.42 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H).
MS m/z M+H 433, 435, M-H 431, 433.
【０１４２】
実施例１３
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化１８】
2011503178.tif 000020
４４ｍｇ，５６％.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (dd, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.54 - 7.71 (m,
5 H), 7.40 (s, 1 H).
MS m/z M-H 435, 437.
【０１４３】
実施例１４
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化１９】
2011503178.tif 000021
４０ｍｇ，５１％.
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.34 (dd, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H).
MS m/z M-H 435, 437
【０１４４】
実施例１５
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化２０】
2011503178.tif 000022
４８ｍｇ，６２ ％.
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.40 - 8.44 (m, 1 H), 8.22 - 8.27 (m, 1 H), 7.74 -
7.82 (m, 2 H), 7.50 (d, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H).
MS m/z M-H 431, 433.
【０１４５】
実施例１６
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−アセトアミド
【化２１】
2011503178.tif 000023
３５ｍｇ，４７ ％.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93 (br. s., 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.79 - 7.96 (m, 2 H), 7.27 (s, 2 H), 1.98 (s, 2 H), 1.85 (br. s., 3 H), 1.56
- 1.66 (m, 3 H), 1.40 - 1.54 (m, 9 H).
MS m/z M+H 413, M-H 411.
【０１４６】
実施例１７
Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニルノルボルナン−２−カルボキサミド
【化２２】
2011503178.tif 000024
２２ｍｇ，３４％.
MS m/z, M-H 357; Rt HPLC (XTerra) 1.85分
【０１４７】
実施例１８
１−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−シクロヘキサン−１−カルボキサミド
【化２３】
2011503178.tif 000025
１２ｍｇ，１６ ％.
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.08 - 8.27 (m, 2 H), 7.65 - 7.86 (m, 2 H), 7.16 -
7.28 (m, 5 H), 2.24 - 2.35 (m, 2 H), 1.69 - 1.79 (m, 2 H), 1.48 - 1.62 (m, 3 H), 1.35 - 1.48 (m, 2 H), 1.20 - 1.34 (m, 1 H).
MS m/z M-H 421.
【０１４８】
実施例１９
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化２４】
2011503178.tif 000026
４０ｍｇ，５５ ％.
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.34 - 8.40 (m, 1 H), 8.19 - 8.24 (m, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 3 H), 7.43 (t, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 6.85 (t, 1 H).
MS m/z M+H 407, M-H 405.
【０１４９】
実施例２０
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化２５】
2011503178.tif 000027
２７ｍｇ，３４ ％.
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.33 - 8.38 (m, 1 H), 8.19 - 8.24 (m, 2 H), 7.93 -
7.98 (m, 1 H), 7.68 - 7.77 (m, 2 H), 7.22 (t, 1 H).
MS m/z M-H 335, 337.
【０１５０】
実施例２１
Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−３−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシメチル）ベンズアミド
【化２６】
2011503178.tif 000028
５６ｍｇ，６４％.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 - 8.35 (m, 1 H), 8.12 - 8.16 (m, 1 H), 7.82 - 7.93 (m, 4 H), 7.57 (d, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.40 (s, 2 H), 6.54 (tt, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.98 (t, 2 H).
MS m/z M+H 485, M-H 483.
【０１５１】
実施例２２
４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
【化２７】
2011503178.tif 000029
ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（８４ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］１,３−チアゾール−５−カルボン酸（１４２ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９６ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５２ｍｇ，１.２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）で混合し、そして反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水（０.５ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。濾液をＨＰＬＣによって精製して生成物を固形物（７７ｍｇ，４２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.35 (dd, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.15 - 8.23 (m, 2 H), 7.77 (d, 1 H), 7.64 - 7.75 (m, 3 H), 2.67 (s, 3 H).
MS m/z M+H 506.6, M-H 504.6.
【０１５２】
実施例２３
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化２８】
2011503178.tif 000030
３３ｍｇ，４６％.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 - 8.36 (m, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 7.83 - 7.94 (m, 2 H), 7.68 (t, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.33 - 7.47 (m, 3 H).
MS m/z M-H 391.
【０１５３】
実施例２４〜２５の一般法
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の適切なカルボン酸（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（０．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０〜４５℃で４〜１７時間加熱した。次いで、ほとんどのＤＭＦを減圧下で除去し、そしてさらなる後処理をすることなく分取ＨＰＬＣを用いて粗生成物を精製した。別法として、ＤＭＦを除去した後、残留物を酢酸エチルと水性１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。次いで、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ又は再結晶によって精製した。
【０１５４】
実施例２４
２−ベンジル−４−クロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化２９】
2011503178.tif 000031
一般法に従って、２−ベンジル−４−クロロ安息香酸（３３０ｍｇ，１.３４ｍｍｏｌ）をベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（２８５ｍｇ，１.２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２５７ｍｇ，１.３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６４ｍｇ，１.３４ｍｍｏｌ）と１７時間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（６０ｍｇ，１１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ (ppm) 8.48 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.76 - 7.95 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.08 - 7.34 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 4.03 (s, 2H).
ESMS: m/z [M-1]: 463 及び465.
【０１５５】
実施例２５
２−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
【化３０】
2011503178.tif 000032
一般法に従って、２−フェニル−ベンゾフラン−５−カルボン酸（２００ｍｇ，０.８３ｍｍｏｌ）をベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（１７９ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６１ｍｇ，０.８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０３ｍｇ，０.８４ｍｍｏｌ）と４時間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（６２ｍｇ，１６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9.53 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.28 (d,  1H) 8
.07 (br s, 1 H), 7.92-7.79 (m, 4H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.73 (br s, 2H).
ESMS: m/z [M-1] 454.92.
ａ）２−フェニル−ベンゾフラン−５−カルボン酸
エタノール（５０ｍＬ）中の２−フェニル−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル（１.７ｇ，６.７３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ（１.１４ｇ，２７.１６ｍｍｏｌ）の混合物を４５分間加熱還流した。次いで、ほとんどのエタノールを減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を分離し、そしてクエン酸でｐＨ４に酸性化した。沈殿した白色固形物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて２−フェニル−ベンゾフラン−５−カルボン酸（７１０ｍｇ，４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 12.95 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.50-7.41 (m, 2H).
ESMS: m/z [M++1] 238.96.
ｂ）２−フェニル−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート（１ｇ，３.５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５ｍｇ，０.１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１２７ｍｇ，０.１８０ｍｍｏｌ）、テトラメチルグアニジン（４.１４ｇ，３５.９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、フェニルアセチレン（１.８３ｇ，１７.９８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６０oＣで２時間、次いで室温で一夜撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して２−フェニル−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステルを黄色固形物（７００ｍｇ，７７％）として得た。
1H NMR (400 MHz，CDCl3): δ (ppm) 8.33 (s, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 7.89 (d, 2 H) 7.56
(d,  1 H) 7.48 (t, 2 H) 7.41 (d, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 3.96 (s, 3 H).
【０１５６】
実施例２６
４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
【化３１】
2011503178.tif 000033
４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］１,３−チアゾール−５−カルボン酸（１２２ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ）及びＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）（１６０ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ/ＤＭＦ（３ｍＬ，２：１）中で混合した。１０分後、ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（１００ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１２〜１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてＨＰＬＣ（XTerra MS C8 カラム，アセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝液）によって精製した（１３８ｍｇ，６５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 - 8.21 (m, 3 H), 7.99-8.06 (d, 1 H), 7.80-7.89  (d, 2 H), 7.57- 7.74 (m, 2 H), 7.35 (br s, 2 H), 2.56 (s, 3 H).
MS (ES-) 504, 505.
【０１５７】
実施例２７
２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
【化３２】
2011503178.tif 000034
ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（１００ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ）、カルボン酸（１１０ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８０ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０３ｍｇ，０.８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で混合し、そして反応混合物を１２〜１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてＨＰＬＣ（XTerra MS C8 カラム，アセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝液）によって精製して生成物を固形物（１９ｍｇ，１５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.67-7.79 (m, 2 H), 7.47- 7.65 (m, 3 H), 7.38 (s, 2 H), 6.86 (dd, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H).
MS (ES-) 478, 479.
【０１５８】
実施例２８〜３０の化合物は、適切なカルボン酸誘導体を用い、そして実施例２７に記載されたものと類似の方法に従って製造した。
【０１５９】
実施例２８
２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
【化３３】
2011503178.tif 000035
２２ｍｇ，１１％.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (dd, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 7.90-7.96 (m, 2
H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.39 (s.,
2 H), 2.57 (s, 3 H).
【０１６０】
実施例２９
４−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
【化３４】
2011503178.tif 000036
２０ｍｇ，１１％.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (dd, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 7.88 - 7.95 (m,
2 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 3 H), 7.39 (br. s., 2 H), 2.57 (s, 3 H).
【０１６１】
実施例３０
４−フェニルメトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化３５】
2011503178.tif 000037
１３ｍｇ，１４％.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (dd, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 7.92 - 7.98 (m,
2 H), 7.58 - 7.69 (m, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.34 - 7.39 (m, 2 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 6.92 - 6.98 (m, 2 H), 5.11 (s, 2 H).
【０１６２】
実施例３１〜４１の一般法
ＤＭＦ中のカルボン酸／酸塩化物の保存液をＥＤＣ及びＤＭＡＰで処理した。これに、４８ウェル中、ＤＭＦ中のベンゼン−１,２−ジスルホンアミドの保存溶液を加え、そして反応液を振盪機上に一夜置いた。溶媒を除去し（遠心分離機）、そして分取クロマトグラフィは、Autosampler combined Automated Fraction Collector (Waters 2767)、Gradient Pump (Waters 2525)、Regeneration Pump (Waters 600)、Make Up Pump (Waters 515)、Waters Active Splitter、Column Switch (Waters CFO)、ＰＤＡ (Waters 2996)及びWaters ＺＱ質量分析器を有するWaters FractionLynx系において運転した。カラム；XBridgeTM Prep C8 ５μｍ OBDTM １９×１００ｍｍ，ガードカラム付き；XTerra(R) Prep MS C8 １０μｍ １９×１０ｍｍカートリッジ。ＬＣ−分離では、１００％Ａ（９５％MilliQ水中の０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ及び５％ＭｅＣＮ）から１００％Ｂ（１００％ＭｅＣＮ）までの勾配を流速２５ｍｌ／分で適用した。ＰＤＡは、２１０〜３５０ｎｍから走査した。ＺＱ質量分析器は、陽モードのＥＳＩにより運転した。キャピラリー電位は３ｋＶであり、そしてコーン電位は３０Ｖであった。ＵＶ及びＭＳシグナルを併せて起動する（mixed triggering）ことにより画分収集を決定した。
純度分析は、ＰＤＡ (Waters 2996)及びWaters ＺＱ質量分析器を有するWater Acquity系において行った。カラム；Acquity UPLCTM BEH C8 １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ。カラム温度は、６５℃に設定した。ＬＣ−分離では、１００％Ａ（Ａ：９５％MilliQ水中の０．０１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ及び５％ＭｅＣＮ）から１００％Ｂ（５％MilliQ水中の０．０１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ及び９５％ＭｅＣＮ）までの２分１５秒の直線的な勾配を流速１．０ｍｌ／分で適用した。ＰＤＡは、２１０〜３５０ｎｍから走査し、そして純度測定では２５４ｎｍを抽出した。ＺＱ質量分析器は、陽／陰切り替えモードでＥＳＩにより運転した。キャピラリー電位は３ｋＶであり、そしてコーン電位は３０Ｖであった。
別法として、分取クロマトグラフィを、ＨＰＬＣ（XTerra MS C8カラム，アセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝液）上で行なった。
【０１６３】
実施例３１
４−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド
【化３６】
2011503178.tif 000038
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.2 (d, 1 H), 7.93-8.03 (m, 3 H), 7.55 - 7.73 (m, 6 H), 7.45 - 7.54 (m, 2 H), 7.33 - 7.43 (m, 1 H), 6.97-7.32 (s, 3 NH).
MS (ES-) 415, 416 Rt HPLC (XTerra) 4.23分
【０１６４】
実施例３２
Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド
【化３７】
2011503178.tif 000039
MS (ES-) 395 Rt HPLC (Xterra) 3.54分
【０１６５】
実施例３３
１−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−インドール−２−カルボキサミド
【化３８】
2011503178.tif 000040
MS (ES-) 392 HPLC Rt (Xterra) 3.54分
【０１６６】
実施例３４
５−ピリジン−２−イル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−チオフェン−２−カルボキサミド
【化３９】
2011503178.tif 000041
MS (ES-) 422, Rt HPLC (XTerra) 5.37分
【０１６７】
実施例３５
５−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−チオフェン−２−カルボキサミド
【化４０】
2011503178.tif 000042
MS (ES-) 421 HPLC Rt (Xterra) 4.12分
【０１６８】
実施例３６
５−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−フラン−２−カルボキサミド
【化４１】
2011503178.tif 000043
MS (ES-) 474, 475 Rt HPLC (Xterra) 4.13分
【０１６９】
実施例３７
Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボキサミド
【化４２】
2011503178.tif 000044
MS (ES-) 474, Rt HPLC 4.77分
【０１７０】
実施例３８
１−（３,５−ジクロロフェニル）−５−プロピル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化４３】
2011503178.tif 000045
MS m/z, M+H 516.8, 518.8, M-H 515.0, 517.1; Rt HPLC (FractionLynx) 0.62分
【０１７１】
実施例３９
３,６−ジクロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
【化４４】
2011503178.tif 000046
MS m/z, M+H  464.7, 466.7; Rt HPLC (FractionLynx) 0.86分
【０１７２】
実施例４０
Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニルベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
【化４５】
2011503178.tif 000047
MS (ES-) 395 Rt HPLC (FractionLynx) 0.65分
【０１７３】
実施例４１
エチル４−［５−［（２−スルファモイルフェニル）スルホニルカルバモイル］−２−フリル］ベンゾエート
【化４６】
2011503178.tif 000048
MS (ES-) 477 Rt HPLC (FractionLynx) 0.76分
【０１７４】
実施例４２
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
【化４７】
2011503178.tif 000049
実施例２７に記載されたものと類似の方法によって表題化合物（５７ｍｇ，４２％）を合成した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.32 (dd, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 7.96 - 7.98 (m,
1 H), 7.85 (dt, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H).
【０１７５】
実施例４３
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化４８】
2011503178.tif 000050
４−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（８０ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ）、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチニル）ジイソプロポキシボラン（１００ｍｇ，０.４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８１ｍｇ，０.７６ｍｍｏｌ）及び（１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５.７０ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２.５ｍＬ）及び水（０.２ｍＬ）に懸濁し、そして反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてＨＰＬＣによって精製して生成物を固形物（４０ｍｇ，４９％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.27 - 8.38 (m, 1 H), 8.10 - 8.18 (m, 1 H), 7.80 - 7.94 (m, 4 H), 7.37 - 7.47 (m, 3 H), 1.29 (s, 9 H).
MS m/z M-H 419, M+H 421.
【０１７６】
実施例４４
４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化４９】
2011503178.tif 000051
４−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（８０ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（０.０１８ｍＬ，０.１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９.０８ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８.７ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０.０８０ｍＬ，０.５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下５０℃で３時間、それから室温でさらに１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を集め、そして溶媒を真空で除去した。再び残留物をＨＰＬＣによって精製して生成物を固形物（１６ｍｇ，２０％）として得た。
1H NMR (MeOH) δ ppm 8.31 (dd, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 7.93 (d, 2 H), 7.60 - 7.72 (m, 2 H), 7.37 (d, 2 H), 1.55 (s, 6 H).
MS m/z M-H 421, M+H 423.
【０１７７】
実施例４５
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化５０】
2011503178.tif 000052
４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド（１９８ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−イルボロン酸（１１１ｍｇ，０.６９ｍｍｏｌ）及び（１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８.８０ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.５ｍＬ）に溶解した（溶媒をアルゴンでバブリングした）。これに２Ｍ水性炭酸ナトリウム（０.６８５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物をマイクロ波で１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、それを酢酸エチルですすいだ。濾液を真空で濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（１.５ｍＬ）に溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物８９ｍｇ（収率４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.80 - 7.90 (m, 3 H), 7.55 - 7.73 (m, 4 H), 7.23 - 7.38 (m, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 1.89 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 471 [M+H]+
【０１７８】
実施例４６
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化５１】
2011503178.tif 000053
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミドから出発して実施例４５に記載されたように表題化合物を収率６％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.38 (dd, 1 H), 8.22 (dd, 1.39 Hz, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 5 H), 7.60 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 1.97 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 471 [M+H]+
【０１７９】
実施例４７
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３,５−ジメトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化５２】
2011503178.tif 000054
４−ブロモ−３,５−ジメトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例４５に記載されたように表題化合物を収率３９％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (br. s., 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 7.84 (br. s., 2 H), 7.66 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.46 (s, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.20 - 7.34 (m, 4 H), 6.96 (d, 1 H), 3.81 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 517 [M+H]+
【０１８０】
ａ）４−ブロモ−３,５−ジメトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化５３】
2011503178.tif 000055
ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（０.２ｇ，０.８５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３,５−ジメトキシ安息香酸（０.２２１ｇ，０.８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.２２７ｇ，１.１９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.２５９ｇ，２.１２ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、そして反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。水を加え、そして溶液を酢酸エチルで洗浄した。水層を２Ｍ塩酸で酸性化して、生成物が沈殿した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題化合物０.２２５ｇ（収率５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 - 8.40 (m, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 7.84 - 8.00 (m, 3 H), 7.42 (br. s., 1 H), 7.24 (s, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 479, 481 [M+H]+
【０１８１】
実施例４８
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化５４】
2011503178.tif 000056
４−ブロモ−３,５−ジメトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例４５に記載されたように表題化合物を収率４％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.55 - 7.74 (m, 6
H), 7.48 (s, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 4.06 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 487.2 [M+H]+
【０１８２】
ａ）４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化５５】
2011503178.tif 000057
４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸から出発して実施例４７ａ）に記載されたように表題化合物を収率２６.５％で合成した。
MS (ESI) m/z 449, 451 [M+H]+
【０１８３】
実施例４９
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化５６】
2011503178.tif 000058
４−ブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例４５に記載されたように表題化合物を収率７３％で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (dd, 1.39 Hz, 1 H), 8.05 (dd, 1.39 Hz, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.61 - 7.77 (m, 4 H), 7.50 (s, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 473.1 [M+H]+
【０１８４】
ａ）４−ブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化５７】
2011503178.tif 000059
４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸から出発して実施例４７ａ）に記載されたように表題化合物を収率４．３％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (dd, 1 H), 8.21 (dd, 1 H) 7.64 - 7.76 (m, 3 H), 7.00 (d, 1 H); MS (ESI) m/z 433.2, 435.2 [M-H]-
【０１８５】
実施例５０
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化５８】
2011503178.tif 000060
４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例４５に記載されたように表題化合物を収率３４％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 - 8.40 (m, 1 H), 8.12 - 8.19 (m, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.84 - 7.93 (m, 2 H), 7.60 - 7.67 (m, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.45 (s, 2 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 4.05 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 487.1 [M+H]+
【０１８６】
ａ）４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズ
アミド
【化５９】
2011503178.tif 000061
４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸から出発して実施例４７ａ）に記載されたように表題化合物を収率８０％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (dd, 1.64 Hz, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 7.86 -
7.97 (m, 4 H), 7.70 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 3.90 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 449, 451 [M+H]+
【０１８７】
実施例５１
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化６０】
2011503178.tif 000062
４−ブロモ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例４５に記載されたように表題化合物を収率９％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.24 (t, 1 H); MS (ESI) m/z 473.1 [M+H]+
【０１８８】
ａ）４−ブロモ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化６１】
2011503178.tif 000063
４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０.４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。三臭化ホウ素（０.２１０ｍＬ，２.２３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に達するのにまかせ、そして一夜撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、そして合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させそして濃縮して表題化合物１９０ｍｇ（収率９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.70 (br. s., 1 H), 8.33 (dd, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 7.85 - 7.96 (m, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.41 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.30 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 435, 437 [M+H]+
【０１８９】
実施例５２
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジメチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化６２】
2011503178.tif 000064
４−ブロモ−２,６−ジメチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例４５に記載されたように表題化合物を収率１４％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.46 - 8.52 (m, 1 H), 8.28 (dd, 1 H), 7.82 (dd, 2
H), 7.47 - 7.62 (m, 4 H), 7.28 (t, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 2.27 (s,
5 H); MS (ESI) m/z 483.4 [M-H]-
【０１９０】
ａ）４−ブロモ−２,６−ジメチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化６３】
2011503178.tif 000065
４−ブロモ−２,６−ジメチル安息香酸（０.２ｇ，０.８７ｍｍｏｌ）、フルオロ−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスフェート（０.２５４ｇ，０.９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０.４８７ｍＬ，３.４９ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４.５ｍＬ）に溶解した。ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（０.２４８ｇ，１.０５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物水で希釈し、そして酢酸エチルで洗浄した。２Ｍ塩酸を用いて水相を酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題化合物４５０ｍｇを得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
MS (ESI) m/z 445.2, 447.2 [M-H]-
【０１９１】
実施例５３
４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化６４】
2011503178.tif 000066
ヨウ化銅（Ｉ）（２.８５μＬ, ０.０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−メトキシプロパ−１−イン（０.０３５ｍＬ，０.４１ｍｍｏｌ）、４−ヨード−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.１７２３ｇ，０.３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０３０５ｇ，０.０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０.５０ｍＬ，３.５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を６５℃で一夜加熱した。水及び酢酸エチルを加え、水相を２Ｍ塩酸で酸性化し（ｐＨ約１）、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水、水／ブライン（１：１）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０７９ｇ（収率５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 - 8.37 (m, 1 H) 8.09 - 8.19 (m, 1 H) 7.81 - 7.94 (m, 4 H) 7.54 (d, 2 H) 7.42 (s, 2 H) 4.35 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 407.0 [M-H]-
【０１９２】
実施例５４
４−（３−メチルブタ−３−エン−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化６５】
2011503178.tif 000067
２−メチルブタ−１−エン−３−インから出発して実施例５３に記載されたように表題化合物を収率６０％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 - 8.36 (m, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 7.80 - 7.92 (m, 4 H) 7.52 (d, 2 H) 7.42 (s, 2 H) 5.29 - 5.53 (m, 2 H) 1.96 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 403.0 [M-H]-
【０１９３】
実施例５５
６−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化６６】
2011503178.tif 000068
６−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド及びフェニルアセチレンから出発して実施例５３に記載されたように表題化合物を収率９９％で合成した。溶離液としてジクロロメタン中の０〜１０％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィによって精製した。残留物をジクロロメタンで洗浄した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (d, 1 H) 8.29 - 8.39 (m, 1 H) 8.24 (dd, 1 H) 8.12 (dd, 1 H) 7.84 (d, 2 H) 7.73 (d, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 2 H) 7.38 - 7.55 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 403.0 [M-H]-
【０１９４】
実施例５６
４−（３−エチル−３−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフ
ェニルスルホニル）ベンズアミド
【化６７】
2011503178.tif 000069
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５０.２ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１３.６３ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ）を脱気したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド（３００ｍｇ，０.７２ｍｍｏｌ）、３−エチルペンタ−１−イン−３−オール（０.１８４ｍＬ，１.４３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０.３０６ｍＬ，２.１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波で１００℃で１時間加熱した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、これを酢酸エチルですすいだ。濾液を真空で濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（１.５ｍＬ）に溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物８８ｍｇ（収率２７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (dd, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.85 (d, 2 H), 7.54 - 7.67 (m, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 1.54 - 1.70 (m, 4 H), 0.99 (t, 6 H); MS (ESI) m/z 451.2 [M+H]+
【０１９５】
実施例５７
４−（３−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化６８】
2011503178.tif 000070
３−メチルペンタ−１−イン−３−オールから出発して実施例５６に記載されたように表題化合物を収率１０％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 - 8.37 (m, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.86 (d, 2 H), 7.84 - 7.94 (m, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.42 (br. s., 2 H), 1.56 - 1.73 (m, 2
H), 1.41 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H); MS (ESI) m/z 435.1 [M-H]-
【０１９６】
実施例５８
４−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化６９】
2011503178.tif 000071
１−エチニルシクロペンタノールから出発して実施例４５に記載されたように表題化合物を収率３４％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (dd, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.84 (d, 2 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.44 (br. s., 2 H), 7.33 (d, 2 H), 5.36 (br. s., 1 H), 1.82 - 1.95 (m, 4 H), 1.61 - 1.79 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 449.1 [M+H]+
【０１９７】
実施例５９
３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化７０】
2011503178.tif 000072
３−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例５６に記載されたように表題化合物を収率１４％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (dd, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 2.19 (br. s., 1 H), 1.46 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 421.3 [M-H]-
【０１９８】
ａ）３−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化７１】
2011503178.tif 000073
３−ブロモ安息香酸から出発して実施例４７ａ）に記載されたように表題化合物を収率８６％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (dd, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.77 - 7.98 (m, 5 H), 7.39 - 7.48 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 417, 419 [M-H]-
【０１９９】
実施例６０
３−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化７２】
2011503178.tif 000074
３−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０.４８ｍｍｏｌ）、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチニル）ジイソプロポキシボラン（０.１３５ｍＬ，０.５７ｍｍｏｌ）及び（１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９.６２ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.０ｍＬ）に溶解した（溶媒をアルゴンでバブリングした）。水性２Ｍ炭酸ナトリウム（０.６８５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物をマイクロ波で１２０℃で４０分間加熱した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、これを酢酸エチルですすいだ。濾液を真空で濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（１.５ｍＬ）に溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物９ｍｇ（収率４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.38 - 8.44 (m, 1 H), 8.22 - 8.27 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.75 - 7.85 (m, 3 H), 7.49 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 1.32 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 421.1 [M+H]+
【０２００】
実施例６１
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−１−ナフトアミド
【化７３】
2011503178.tif 000075
ジイソプロピル３,３−ジメチルブタ−１−イニルボロネート（０.１００ｍＬ，０.４３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−１−ナフトアミド（２００ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３５ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５３ｍｇ，２.５６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。反応液をマイクロ波オーブン中１５０℃で６０分照射し、セライトのプラグを通して濾過し、そして真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物１９ｍｇ（収率９％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.45 - 8.40 (m, 2 H) 8.29 - 8.22 (m, 2 H) 7.80 (d, 1 H) 7.74 (dd, 1 H) 7.72 - 7.68 (m, 1 H) 7.55 - 7.47 (m, 3 H) 1.42 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 469 [M-1]-
【０２０１】
ａ）４−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−１−ナフトアミド
【化７４】
2011503178.tif 000076
ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（７５０ｍｇ，３.１７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ナフトエ酸（７９７ｍｇ，３.１７ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３,Ｎ３−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン塩酸塩（８５２ｍｇ，４.４４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９７０ｍｇ，７.９４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、そして反応液を室温で一夜撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。水相を塩酸（２Ｍ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮して表題化合物１.５１５ｇ（収率８０％）を得た。
MS (ESI) m/z 469, 467 [M-1]-
【０２０２】
実施例６２
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−１−ナフトアミド
【化７５】
2011503178.tif 000077
ベンゾフラン−２−イルボロン酸から出発して実施例６１に記載されたように表題化合物を収率３１％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.19 (br. s., 2 H) 8.51 (d, 1 H) 8.48 - 8.44 (m, 1 H) 8.25 - 8.22 (m, 1 H) 8.18 (br. s., 1 H) 8.01 - 7.93 (m, 4 H) 7.78 (d, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.72 - 7.64 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 7.46 (s, 2 H) 7.44 - 7.39 (m, 1 H) 7.35 (t, 1 H); MS (ESI) m/z 505 [M-1]-
【０２０３】
実施例６３
２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化７６】
2011503178.tif 000078
２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）チアゾール−５−カルボキサミド 及びベンゾフラン−２−イルボロン酸から出発して実施例６１に
記載されたように表題化合物を収率６％で合成した。
1H NMR (CD3OD) δ 8.14-8.11(m, 1 H) 8.0-7.9 (m, 1 H) 7.52-7.42 (m, 3 H) 7.37 (d,
1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.22 - 7.17 (m, 1 H) 7.09 (t, 1 H) 2.47 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 476 [M-1]-
【０２０４】
ａ）２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化７７】
2011503178.tif 000079
２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸から出発して実施例６１ａ）に記載されたように表題化合物を収率９０％で合成した。
MS (ESI) m/z 440, 438 [M-1]-
【０２０５】
実施例６４
３'−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ビフェニル−２−カルボキサミド
【化７８】
2011503178.tif 000080
２−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（３７０ｍｇ，０.８８ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７１ｍｇ，０.０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７３２ｍｇ，５.２９ｍｍｏｌ）及び２−メチル−４−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタ−３−イン−２−オール（３２８ｍｇ，１.１５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。反応液をマイクロ波で１５０℃で１２０分間加熱し、セライトのプラグを通して濾過し、そして真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物７ｍｇ（収率２％）を得た：
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.23 - 8.18 (m, 2 H) 7.79 - 7.72 (m, 1 H) 7.68 - 7.63 (m, 1 H) 7.53 - 7.43 (m, 2 H) 7.38 - 7.32 (m, 1 H) 7.27 (d, 1 H) 7.21 (t, 1 H) 7.16 - 7.12 (m, 1 H) 7.10 - 7.040 (m, 1 H) 6.94 (t, 1 H) 1.47 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 497 [M-1]-
【０２０６】
ａ）２−メチル−４−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタ−３−イン−２−オール
【化７９】
2011503178.tif 000081
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１８６ｍｇ，０.３２ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（２１２ｍｇ，０.７６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、そして３０分間撹拌した。無水ジオキサン（１０ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（２.８７７ｇ，１１.３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１.５８８ｇ，１６.１９ｍｍｏｌ）及び４−（３−ブロモフェニル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（２.５８０ｇ，１０.７９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして反応液をマイクロ波で１３０℃で６０分間加熱した。溶離液としてヘプタン中の０〜１００％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物２.７２ｇ（収率８８％）を得た: 
1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.76 (s, 1 H) 7.71 - 7.66 (m, 1 H) 7.52 - 7.47 (m, 1 H) 7.34 (t, 1 H) 1.58 (s, 6 H) 1.37 (s, 12 H)
【０２０７】
実施例６５
４−（シクロペンチルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化８０】
2011503178.tif 000082
４−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）スルホニル−ベンズアミド（２００ｍｇ，０.４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｇ，０.０２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）、エチニルシクロペンタン（０.０５５ｍＬ，０.４８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０.２０２ｍＬ，１.４３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）にスラリー化した。反応液をマイクロ波で１００℃で９０分間加熱し、セライトのプラグを通して濾過し、そして真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物３４ｍｇ（収率１６％）を得た: 
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.29 (d, 1 H) 8.18 (d, 1 H) 7.90 (d, 2 H) 7.71 - 7.56 (m, 2 H) 7.32 (d, 2 H) 2.91 - 2.79 (m, 1 H) 2.06 - 1.93 (m, 2 H) 1.83 - 1.73 (m, 2 H) 1.73 - 1.57 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 431 [M-1]-
【０２０８】
実施例６６
３−（シクロペンチルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化８１】
2011503178.tif 000083
３−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例６５に記載されたように表題化合物を収率６％で合成した。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.28 (dd, 1 H) 8.18 (dd, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 7.71 - 7.59 (m, 2 H) 7.41 - 7.37 (m, 1 H) 7.28 (t, 1 H) 2.89 - 2.80 (m, 1 H) 2.05 - 1.96 (m, 4 H) 1.83 - 1.59 (m, 4 H) ); MS (ESI) m/z 431 [M-1]-
【０２０９】
実施例６７
４−（シクロペンチルエチニル）−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化８２】
2011503178.tif 000084
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例６５に記載されたように表題化合物を収率１０％で合成した。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.33 (d, 1 H) 8.20 (d, 1 H) 7.73 - 7.51 (m, 3 H) 7.12 - 7.08 (m, 2 H) 2.88 - 2.77 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.03 - 1.94 (m, 2 H) 1.81 - 1.721 (m, 2 H) 1.72 - 1.58 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 445 [M-1]-
【０２１０】
実施例６８
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド
【化８３】
2011503178.tif 000085
ジイソプロピル３,３−ジメチルブタ−１−イニルボロネート及び４−ブロモ−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例６１に記載されたように表題化合物を収率１４％で合成した。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.39 - 8.31 (m, 1 H) 8.24 - 8.15 (m, 1 H) 7.77 - 7.64 (m, 4 H) 7.24 (d, 1 H) 7.11 (d, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 1.33 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 465 [M+1]+
【０２１１】
ａ）４−ブロモ−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化８４】
2011503178.tif 000086
４−ブロモ−３−メトキシ−２−メチル安息香酸から出発して実施例６１ａ）に記載されたように表題化合物を収率８７％で合成した。
MS (ESI) m/z 463, 461 [M-1]-
【０２１２】
ｂ）４−ブロモ−３−メトキシ−２−メチル安息香酸
【化８５】
2011503178.tif 000087
メチル４−ブロモ−３−メトキシ−２−メチルベンゾエート（１.３ｇ，５.０２ｍｍｏｌ）を１５％水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）中に溶解し、そして１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、塩酸（４Ｍ）を用いて酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮して表題化合物１.１５ｇ（収率９４％）を得た：
MS (ESI) m/z 245, 243 [M-1]-
【０２１３】
ｃ）メチル ４−ブロモ−３−メトキシ−２−メチルベンゾエート
【化８６】
2011503178.tif 000088
メチル４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（１.５１ｇ，６.１６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１.１６１ｍＬ，１８.４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２.５５ｇ，１８.４８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及びアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、そして室温で一夜撹拌した。水を加え、そして水相を酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮して表題化合物１.３ｇ（収率８１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.56 - 7.49 (m, 1 H) 7.47 - 7.38 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H)
【０２１４】
ｄ）メチル ４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート
【化８７】
2011503178.tif 000089
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の臭素（１.６０８ｍＬ，３１.２９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で３０分かけてジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−メチルプロパン−２−アミン（３.３０ｍＬ，３１.２９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（５.２ｇ，３１.２９ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて加えた。反応液を室温に達するにまかせ、一夜撹拌し、そして水を加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮し、溶離液としてヘプタン中０〜１０％酢酸エチルの勾配を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物１.５１ｇ（収率２０％）を得た: 
MS (ESI) m/z 245, 243 [M-1]-
【０２１５】
実施例６９
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化８８】
2011503178.tif 000090
ベンゾフラン−２−イルボロン酸及び４−ブロモ−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例６１に記載されたように表題化合物を収率４８％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.19 (dd, 1 H) 8.02 (dd, 1 H) 7.73 - 7.57 (m, 5 H) 7.50 (d, 1 H) 7.42 (d, 1 H) 7.36 - 7.29 (m, 1 H) 7.30 - 7.22 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 499 [M-1]-
【０２１６】
実施例７０
４−（ピリジン−３−イルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化８９】
2011503178.tif 000091
ヨウ化銅（Ｉ）（３.５６μＬ, ０.１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−ヨード−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.２１２９ｇ，０.４６ｍｍｏｌ）、３−エチニルピリジン（０.０５４５ｇ，０.５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０３４６ｇ，０.０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ，７.１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を６５℃で一夜加熱した。水を加え、そして２Ｍ塩酸を用いて混合物を酸性化した（ｐＨ約１）。形成された固形物を濾過によって除去し、温メタノールと共に撹拌し、濾過し、そして乾燥させた。沸騰アセトニトリルに溶解し、室温に冷却するにまかせ、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空で乾燥させて表題化合物０.０６６ｇ（収率３３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (s, 1 H) 8.64 (d, 1 H) 8.37 (dd, 1 H) 8.17
(dd, 1 H) 8.04 - 8.10 (m, 1 H) 7.86 - 7.98 (m, 4 H) 7.70 (d, 2 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.43 (br. s., 2 H); MS (ESI) m/z 442.0 [M+H]+, MS (ESI) m/z 440.2 [M-H]-
【０２１７】
実施例７１
４−（ピリジン−２−イルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化９０】
2011503178.tif 000092
２−エチニルピリジンから出発して実施例７０に記載されたように収率３１％で合成した。２Ｍ塩酸を用いて水相を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（９：１）で洗浄し、濾過し、そして真空で乾燥させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (d, 1 H) 8.35 (dd, 1 H) 7.94 (d, 2 H) 7.84
- 7.91 (m, 3 H) 7. 70 (t, 3 H) 7.39 - 7.48 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 442.0 [M+H]+,
MS (ESI) m/z 440.2 [M-H]-
【０２１８】
実施例７２
４−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化９１】
2011503178.tif 000093
ヨウ化銅（Ｉ）（２.３４９μＬ, ０.０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−ヨード−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.２００ｇ，０.４３ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（０.０６０ｍＬ，０.５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２８３ｇ，０.０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.５ｍＬ，１０.７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を６５℃で３.５時間加熱した。酢酸エチル及び水を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。ジクロロメタンを加え、そして沈殿した生成物を濾過して０.０３５ｇを得た。溶離液としてジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの勾配を用いてカラムクロマトグラフィによって残留物を精製して０.０２４ｇを得た。２つの画分を合わせて表題化合物０.０５９ｇ（収率３１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (d, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 7.92 (d, 2 H) 7.63 - 7.73 (m, 2 H) 7.52 - 7.60 (m, 4 H) 7.41 - 7.47 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 439.2 [M-H]-
【０２１９】
実施例７３
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化９２】
2011503178.tif 000094
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.１０ｇ，０.２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル３,３−ジメチルブタ−１−イニルボロネート（０.１１ｍＬ，０.４６ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０.０１９ｇ，０.０２０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（０.３４ｍＬ，０.６９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロ波で１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０２３ｇ（収率２３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.19 - 8.27 (m, 1 H) 8.00 - 8.07 (m, 1 H) 7.72 - 7.82 (m, 2 H) 7.63 (dd, 1 H) 7.57 (dd, 1 H) 7.41 (t, 1 H) 7.33 (br. s., 2 H) 1.20 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 437 [M-1]-.
【０２２０】
ａ）４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化９３】
2011503178.tif 000095
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（０.４７ｇ，２.００ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（０.４４ｇ，２.００ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.５８ｇ，３.００ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０.３７ｇ，３.００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで洗浄した。１Ｍ塩酸を加えることによって水相を酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させて表題化合物０.７７ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.30 - 8.37 (m, 1 H) 8.14 (d, 1 H) 7.78 - 7.94 (m, 4 H) 7.66 (dd, 1 H) 7.45 (br. s., 2 H); MS (ESI) m/z 435, 437 [M-1]-.
【０２２１】
実施例７４
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド
【化９４】
2011503178.tif 000096
２−（３−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−カルボン酸から出発して実施例７３ａ）に記載されたように表題化合物を収率１１％で合成した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.34 - 8.44 (m, 1 H) 8.29 (d, 1 H) 8.13 - 8.21 (m, 1 H) 7.81 - 7.97 (m, 3 H) 7.72 (d, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.52 - 7.58 (m, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 3 H) 7.02 (dd, 1H) 3.86 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 485 [M-1]-. 
【０２２２】
ａ）２−（３−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−カルボン酸
【化９５】
2011503178.tif 000097
水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（０.０６６ｇ，２.７４ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のメチル２−（３−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート（０.１３ｇ，０.４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、水を加え、１Ｍ塩酸を加えることによって混合物を酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させて表題化合物０.１２ｇ（収率９５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.28 (d, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.60 (d, 1 H)
7.51 - 7.56 (m, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 7.00 - 7.06 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 267 [M-1]-. 
【０２２３】
ｂ）メチル２−（３−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート
【化９６】
2011503178.tif 000098
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメチル４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート（０.１４ｇ，０.５０ｍｍｏｌ）、３−エチニルアニソール（０.１９ｍＬ，１.５０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.０３５ｇ，０.０５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９.５ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ）及び１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（０.６３ｍＬ，５.００ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下７０℃で３日間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘプタン：酢酸エチル（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.１３ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.35 (dd, 1 H) 8.04 (dd, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.49 (ddd, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.10 (d, 1 H) 6.96 (ddd, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H); MS (EI) m/z 282 [M]+. 
【０２２４】
実施例７５
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド
【化９７】
2011503178.tif 000099
２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−カルボン酸から出発して実施例７４に記載されたように表題化合物を収率２７％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.36 - 8.41 (m, 1 H) 8.25 (d,1 H) 8.15 - 8.20 (m, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 4 H) 7.81 (dd, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.42 (d, 3 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 485 [M-1]-. 
【０２２５】
ａ）２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−カルボン酸
【化９８】
2011503178.tif 000100
メチル２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−カルボキシレートから出発して実施例７４ａ）に記載されたように表題化合物を収率９４％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.81 (br. s., 1 H) 8.18 (d, 1 H) 7.80 - 7.88 (m, 3 H) 7.64 (d, 1 H) 7.34 (d, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 267 [M-1]-.
【０２２６】
ｂ）メチル ２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート
【化９９】
2011503178.tif 000101
１−エチニル−４−メトキシベンゼンから出発して実施例７４ｂ）に記載されたように表題化合物を収率９８％で合成した。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.31 (d, 1 H) 8.01 (dd, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 2 H) 7.54 (d,
1 H) 6.99 - 7.06 (m, 2 H) 6.96 (d, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H); MS (EI) m/z 282 [M]+.
【０２２７】
実施例７６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−
５−カルボキサミド
【化１００】
2011503178.tif 000102
２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾフラン−５−カルボン酸から出発して実施例７４に記載されたように表題化合物を収率４６％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.36 (d, 1 H) 8.12 - 8.21 (m, 2 H) 7.86 - 7.97 (m, 2 H) 7.77 (dd, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.43 (s, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 1.35 (s, 9 H); MS (ESI)
m/z 435 [M-1]-. 
【０２２８】
ａ）２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾフラン−５−カルボン酸
【化１０１】
2011503178.tif 000103
メチル２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾフラン−５−カルボキシレートから出発して実施例７４ａ）に記載されたように表題化合物を収率９４％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.77 (br. s., 1 H) 8.08 - 8.15 (m, 1 H) 7.78 (dd, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 6.63 (d, 1 H) 1.30 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 217 [M-1]-.
【０２２９】
ｂ）メチル ２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾフラン−５−カルボキシレート
【化１０２】
2011503178.tif 000104
記載されたような３,３−ジメチル−１−ブチンから出発して実施例７６ｂ）に記載されたように表題化合物を収率９５％で合成した。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.09 (d, 1 H) 7.81 (dd, 1 H) 7.30 (d, 1 H) 6.28 (d, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 1.26 (s, 9 H); MS (EI) m/z 232 [M]+.
【０２３０】
実施例７７
２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド
【化１０３】
2011503178.tif 000105
２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゾフラン−５−カルボン酸から出発して実施例７４に記載されたように表題化合物を収率２９％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.30 - 8.40 (m, 1 H) 8.12 - 8.23 (m, 2 H) 7.84 - 7.96 (m, 2 H) 7.75 - 7.81 (m, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.42 (s, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 5.40 (br. s., 1 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 1.80 - 1.94 (m, 4 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 463 [M-1]-. 
【０２３１】
ａ）２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゾフラン−５−カルボン酸
【化１０４】
2011503178.tif 000106
メチル２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゾフラン−５−カルボキシレートから出発して実施例７４ａ）に記載されたように表題化合物を収率９９％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.84 (br. s., 1 H) 8.21 (d, 1 H) 7.85 (dd, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 1.95 - 2.07 (m, 2 H) 1.66 - 1.95 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 245 [M-1]-.
【０２３２】
ｂ）メチル２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート
【化１０５】
2011503178.tif 000107
１−エチニルシクロペンタノールから出発して実施例７４ｂ）に記載されたように表題化合物を収率９５％で合成した。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.19 (dd, 1 H) 7.92 (dd, 1 H) 7.39 (d, 1 H) 6.61 (d, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 2.06 - 2.20 (m, 2 H) 1.73 - 2.00 (m, 6 H); MS (EI) m/z 260 [M]+.
【０２３３】
実施例７８
２−シクロペンチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド
【化１０６】
2011503178.tif 000108
２−シクロペンチルベンゾフラン−５−カルボン酸から出発して実施例７４に記載されたように表題化合物を収率３８％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 - 8.28 (m, 1 H) 7.97 - 8.06 (m, 2 H) 7.75 (br. s., 2 H)
7.62 (dt, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 1 H) 7.29 (s, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 3.07 - 3.17 (m,
1 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.47 - 1.67 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 447 [M-1]-. 
【０２３４】
ａ）２−シクロペンチルベンゾフラン−５−カルボン酸
【化１０７】
2011503178.tif 000109
メチル２−シクロペンチルベンゾフラン−５−カルボキシレートから出発して実施例７４ａ）に記載されたように表題化合物を収率８３％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.82 (br. s., 1 H) 8.15 (d, 1 H) 7.83 (dd, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 2.01 - 2.10 (m, 2 H) 1.64 - 1.78 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 229 [M-1]-.
【０２３５】
ｂ）メチル ２−シクロペンチルベンゾフラン−５−カルボキシレート
【化１０８】
2011503178.tif 000110
シクロペンチルアセチレンから出発して実施例７４ｂ）に記載されたように表題化合物を収率９７％で合成した。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.07 (dd, 1 H) 7.80 (dd, 1 H) 7.28 (dt, 1 H) 6.30 (t, 1 H)
3.80 (s, 3 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 1.91 - 2.02 (m, 2 H) 1.52 - 1.74 (m, 6 H); MS (EI) m/z 244 [M]+.
【０２３６】
実施例７９
３−シアノ−４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１０９】
2011503178.tif 000111
アルゴン雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−ブロモ−３−シアノ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.１１ｇ，０.２５ｍｍｏｌ）、３,３−ジメチル−１−ブチン（０.０４６ｍＬ，０.３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４.７２ｍｇ，０.０２０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.０１７ｇ，０.０２０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアミン（０.１１ｍＬ，０.７４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１００℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと希塩酸との間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルム中の５％メタノールを用いて分取ＨＰＬＣ、続いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.０２０ｇ（収率１８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.00 - 8.06 (m, 2 H) 7.94 (dd, 1 H) 7.86 (dd, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.28 (s, 2 H) 1.19 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 444 [M-1]-.
【０２３７】
ａ）４−ブロモ−３−シアノ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズア
ミド
【化１１０】
2011503178.tif 000112
４−ブロモ−３−シアノ安息香酸から出発して実施例７３ａ）に記載されたように表題化合物を収率２５％で合成した。溶離液としてクロロホルム中のメタノール（１０〜２０％）の段階的勾配を用いてカラムクロマトグラフィによって精製した。
MS (ESI) m/z 442, 444 [M-1]-. 
【０２３８】
実施例８０
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−シアノ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１１１】
2011503178.tif 000113
アルゴン雰囲気下で４−ブロモ−３−シアノ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.２４ｇ，０.５４ｍｍｏｌ）、２−ベンゾフランボロン酸（０.１１ｇ，０.７０ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０.０４４ｇ，０.０５０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（０.８１ｍＬ，１.６２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１２０℃で０.５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと希塩酸との間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０７１ｇ（収率２７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.31 (br. s., 1 H) 8.16 - 8.21 (m, 1 H) 8.09 - 8.13 (m, 1 H) 8.05 - 8.08 (m, 1 H) 7.96 - 8.00 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 4 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 3 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 480 [M-1]-.
【０２３９】
実施例８１
４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１１２】
2011503178.tif 000114
４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸から出発して実施例６１ａ）に記載されたように表題化合物を収率１％で合成した。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.21 (dd, 1 H) 8.09 (dd, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.63 - 7.50 (m, 2 H) 6.71 (d, 1 H) 6.64 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 389 [M-1]-
【０２４０】
実施例８２
４−ブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１１３】
2011503178.tif 000115
４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸から出発して実施例６１ａ）に記載されたように表題化合物を収率１％で合成した。
1H NMR (6274 (m, 3 H) 6.98 (d, 1 H) 6.90 (dd, 1 H) MS (ESI) m/ z 435, 433 [M-1]
【０２４１】
実施例８３
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１１４】
2011503178.tif 000116
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−イルボロン酸（８１ｍｇ，０.５０ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３７ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７９ｍｇ，２.７４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。反応液をマイクロ波で１５０℃で６０分間加熱し、セライトのプラグを通して濾過し、そして真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物８４ｍｇ（収率３９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.29 (t, 1 H) 7.39 - 7.34 (m, 1 H) 7.46 (s, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.76 - 7.67 (m, 9 H) 7.85 (t, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 8.23 (d, 1 H); MS (ESI) m/z 473 [M-1]-
【０２４２】
ａ）４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１１５】
2011503178.tif 000117
ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（１.０ｇ，４.２３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（０.９３ｇ，４.２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（１.１４ｇ，５.９３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１.２９ｇ，１０.６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、そして反応液を室温で一夜撹拌した。水を加え、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。塩酸（２Ｍ）を用いて水相を酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮して表題化合物１.６９ｇ（収率９１％）を得た。
MS (ESI) m/z 435, 437 [M-1]-.
【０２４３】
実施例８４
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１１６】
2011503178.tif 000118
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）、３,３−ジメチル−１−ブチン（０.１６９ｍＬ，１.３７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０.１９３ｍＬ，１.３７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）にスラリー化した。反応液をマイクロ波で１００℃で６０分間加熱し、セライトのプラグを通して濾過し、そして真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物１０１ｍｇ（収率５０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.17 - 8.13 (m, 1 H) 8.00 (dd, 1 H) 7.72 - 7.52 (m, 6 H)
7.10 - 7.04 (m, 2 H) 1.28 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 437 [M-1]-
【０２４４】
実施例８５
４−（シクロペンチルエチニル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１１７】
2011503178.tif 000119
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド及びエチニルシクロペンタンから出発して実施例８４に記載されたように表題化合物を収率４２％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.15 (dd, 1 H) 8.00 (dd, 1 H) 7.71 - 7.52 (m, 6 H) 7.14 - 7.00 (m, 2 H) 2.86 (t, 1 H) 2.02 - 1.91 (m, 2 H) 1.70 (ddd, 2 H) 1.49 - 1.65 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 449[M-1]-
【０２４５】
実施例８６
４−（シクロペンチルエチニル）−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１１８】
2011503178.tif 000120
４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド及びエチニルシクロペンタンから出発して実施例８４に記載されたように表題化合物を収率９％で合成した。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.35 (dd, 1 H) 8.21 (dd, 1 H) 7.76 - 7.66 (m, 2 H) 7.39 (t, 1 H) 7.07 (d, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 2.96 - 2.85 (m, 1 H) 2.07 - 1.97 (m, 2 H) 1.84 - 1.61 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 479 [M-1]-
【０２４６】
ａ）４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１１９】
2011503178.tif 000121
４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸から出発して実施例８３ａ）に記載されたように表題化合物を収率９１％で合成した。
MS (ESI) m/ z 465, 467 [M-1]-
【０２４７】
実施例８７
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１２０】
2011503178.tif 000122
４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例８３に記載されたように表題化合物を収率１４％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.78 (br. s., 1 H) 8.35 (dd, 1 H) 8.19 (dd, 1 H) 7.97 -
7.88 (m, 2 H) 7.77 (dd, 2 H) 7.66 (d, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.49 (dd, 1 H) 7.45 (s, 2 H) 7.42 - 7.37 (m, 1 H) 7.31 (t, 1 H) 4.01 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 503 [M+1]+
【０２４８】
実施例８８
５−（シクロヘキシルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ピコリンアミド
【化１２１】
2011503178.tif 000123
５−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ピコリンアミド及びエチニルシクロヘキサンから出発して実施例８４に記載されたように表題化合物を収率４％で合成した。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.21 (s, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.38 (t, 1 H) 7.33 (t, 1 H) 2.39 - 2.27 (m, 1 H) 1.56 - 1.63 (m, 2 H) 1.50 - 1.40 (m, 2 H) 1.29 - 1.20 (m, 2 H) 1.13 - 1.02 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 446 [M-1]-
【０２４９】
ａ）５−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ピコリンアミド
【化１２２】
2011503178.tif 000124
酸性にされた５−ブロモピコリン酸から出発して実施例８３ａ）に記載されたように表題化合物を収率５７％で合成した。
MS (ESI) m/z 418, 420 [M-1]-
【０２５０】
実施例８９
５−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ピコリンアミド
【化１２３】
2011503178.tif 000125
５−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ピコリンアミド及び３,３−ジメチルブタ−１−インから出発して実施例８４に記載されたように表題化合物を収率４％で合成した。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.24 (s, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 7.92 (d1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.51
- 7.41 (m, 3 H) 1.02 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 420 [M-1]-
【０２５１】
実施例９０
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド
【化１２４】
2011503178.tif 000126
４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド及び３,３−ジメチルブタ−１−インから出発したが、マイクロ波で１００℃で１８０分間加熱して実施例８４に記載されたように表題化合物を収率８％で合成した。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.22 - 8.16 (m, 1 H) 8.00 - 7.95 (m, 1 H) 7.57 - 7.50 (m, 2 H) 7.10 (t, 1 H) 6.84 (d1 H) 3.66 (s, 3 H) 1.02 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 467 [M-1]-
【０２５２】
実施例９１
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１２５】
2011503178.tif 000127
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発したが、マイクロ波で１５０℃で１５分加熱して実施例８３に記載されたように表題化合物を収率８％で合成した。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.53 (dd, 1 H) 8.33 (dd, 1 H) 8.01 (d, 1 H) 7.93 - 7.88 (m, 3 H) 7.70 (d1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.37 (t, 1 H) 7.28 (t, J=7.25 Hz, 1 H); MS (ESI) mは、z 489 [M-1]-
【０２５３】
ａ）４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１２６】
2011503178.tif 000128
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸から出発して実施例８３ａ）に記載されたように表題化合物を収率８０％で合成した。
MS (ESI) m/z 451, 453 [M-1]-
【０２５４】
実施例９２
４−（シクロペンチルエチニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１２７】
2011503178.tif 000129
４−ブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド及びエチニルシクロペンタンから出発したが、マイクロ波で１００℃で３０分加熱して実施例８３に記載されたように表題化合物を収率３５％で合成した： 1H NMR CD3OD)
δ ppm 8.33 (dd, 1 H) 8.20 (dd, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 7.69 (ddd, , 2 H) 6.78 - 6.72 (m, 2 H) 2.88 - 2.82 (m, 1 H) 2.05 - 1.98 (m, 2 H) 1.835 - 1.75 (m, 2 H) 1.71 - 1.62 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 447 [M-1]-
【０２５５】
実施例９３
６−（シクロペンチルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化１２８】
2011503178.tif 000130
ヨウ化銅（Ｉ）（０.２６７μＬ, ７.８８μｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド（０.１７７ｇ，０.４２ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアセチレン（０.０５０ｍＬ，０.４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０３０１ｇ，０.０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ，７.２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を６５℃で一夜加熱した。水及び酢酸エチルを加え、そして水相を酢酸エチルで洗浄した。水相を２Ｍ塩酸で酸性化し（ｐＨ約２）、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水／ブライン（１：１）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンに溶解し、そして有機相を水及び水／ブライン（１：１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて表題化合物０.０９０ｇ（収率４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (d, 1 H) 8.27 - 8.38 (m, 1 H) 8.07 - 8.21 (m, 2 H) 7.78 - 7.90 (m, 2 H) 7.51 (d, 1 H) 7.45 (br. s., 2 H) 2.85 - 2.99 (m, 1
H) 1.90 - 2.07 (m, 2 H) 1.52 - 1.78 (m, 6 H). MS (ESI) m/z 434.1 [M+H]+, 432.2 [M-H]-.
【０２５６】
ａ）６−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化１２９】
2011503178.tif 000131
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.５０８ｇ，２.６５ｍｍｏｌ）を室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−ブロモニコチン酸（０.３５７ｇ，１.７７ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（０.４１８ｇ，１.７７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.３１８ｇ，２.６０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして混合物を一夜撹拌した。水を加え、そして水相を酢酸エチルで洗浄した。水相を２Ｍ塩酸で酸性化し（ｐＨ約２）、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び水／ブライン（１：１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて表題化合物０.６７７ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (d, 1 H) 8.29 - 8.37 (m, 1 H) 8.08 - 8.16 (m, 2 H) 7.81 - 7.92 (m, 2 H) 7.78 (d, 1 H) 7.46 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 420.0 [M+H]+, 421.8 [M-H]-.
【０２５７】
実施例９４
６−（ピリジン−２−イルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化１３０】
2011503178.tif 000132
２−エチニルピリジンから出発して実施例９３に記載されたように表題化合物を収率４６％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (d, 1 H) 8.67 (d, 1 H) 8.30 - 8.37 (m, 1 H) 8.27 (dd, 1 H) 8.09 - 8.16 (m, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 1 H) 7.73 - 7.88 (m, 4 H) 7.41 - 7.53 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 443.0 [M+H]+, 441.2 [M-H]-.
【０２５８】
実施例９５
６−（ピリジン−３−イルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化１３１】
2011503178.tif 000133
３−エチニルピリジンから出発して実施例９３に記載されたように表題化合物を収率１７％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (d, 1 H) 8.85 (d, 1 H) 8.67 (dd, 1 H) 8.31
- 8.38 (m, 1 H) 8.27 (dd, 1 H) 8.07 - 8.16 (m, 2 H) 7.82 - 7.90 (m, 2 H) 7.79 (d, 1 H) 7.54 (dd, 1 H) 7.47 (br. s., 2 H); MS (ESI) m/z 443.0 [M+H]+, 441.2 [M-H]-.
【０２５９】
実施例９６
２−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１３２】
2011503178.tif 000134
２−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）ピリミジン−５−カルボン酸から出発して実施例９３ａ）に記載されたように表題化合物を収率５９％で合成した。残留物を温ジクロロメタン／メタノール（９：１）に溶解し、少量のジクロロメタンを加え、そして混合物を冷めるにまかせた。生成した沈殿を濾過によって取出し、ジクロロメタンで洗浄し、そして真空で乾燥させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (s, 2 H) 8.18 (dd, 1 H) 8.00 (dd, 1 H) 7.57 - 7.72 (m, 2 H) 7.39 (s, 2 H) 1.31 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 423.0 [M+H]+, 421.2 [M-H]-.
【０２６０】
ａ）２−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化１３３】
2011503178.tif 000135
水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０.０４７ｇ，１.１３ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のメチル２−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０.０８０ｇ，０.３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。水を加え、そして２Ｍ塩酸を用いてｐＨを約１に設定した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題化合物０.０６１ｇ（収率８２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.65 (s, 1 H) 8.85 (d, 1 H) 8.16 (dd, 1 H) 7.80 (d, 1 H); MS (ESI) m/z 205.0 [M+H]+, 203.1 [M-H]-.
【０２６１】
ｂ）メチル２−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化１３４】
2011503178.tif 000136
水（２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のメチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０.３０６ｇ，１.７７ｍｍｏｌ）、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチニル）ジイソプロポキシボラン（０.４５ｍＬ，１.９１ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.１１１ｇ，０.１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０.７７０ｇ，５.５７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加え、そして得られた混合物を６０℃で一夜加熱した。水及び酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン中の０〜１０％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.０８２ｇ（収率２１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (s, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 1.33 (s, 9 H).
【０２６２】
実施例９７
Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−４−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）メチル）ベンズアミド
【化１３５】
2011503178.tif 000137
４−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）メチル）安息香酸から出発して実施例９３ａ）に記載されたように表題化合物を収率４３％で合成した。溶離液としてジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配を用いてカラムクロマトグラフィによって精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (dd, 1 H) 8.16 (dd, 1 H) 7.85 - 7.96 (m, 4 H) 7.36 - 7.46 (m, 4 H) 4.57 (s, 2 H) 3.66 (t, 2 H) 2.53 - 2.68 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 465.2 [M-H]-.
【０２６３】
ａ）４−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）メチル）安息香酸
【化１３６】
2011503178.tif 000138
メチル ４−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）メチル）ベンゾエートから出発して実施例９６ａ）に記載されたように表題化合物を収率８２％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (d, 2 H) 7.45 (d, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 3.74 (t, 2 H) 2.38 - 2.61 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 247.2 [M-H]-.
【０２６４】
ｂ）メチル４−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）メチル）ベンゾエート
【化１３７】
2011503178.tif 000139
３,３,３−トリフルオロプロパン−１−オール（０.２００ｍＬ，２.２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０.０８４ｍＬ，２.５２ｍｍｏｌ，ヘプタンで予め洗浄）の撹拌懸濁液に滴加し、そして得られた混合物を室温で５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２.５ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０.５１９ｇ，２.２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.０８３ｇ，０.２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で２.５時間加熱し、次いで室温に冷めるにまかせた。水を加え、そして水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてｎ−ヘプタン中の０〜１００％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.４３５ｇ（収率７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 3.72 (t, 2 H) 2.37 - 2.55 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 261.2 [M-H]-.
【０２６５】
実施例９８
４−（シクロペンチルエチニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１３８】
2011503178.tif 000140
ヨウ化銅（Ｉ）（０.８９μＬ, ０.０３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.１９７０ｇ，０.４４ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアセチレン（０.０５０ｍＬ，０.４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２５１ｇ，０.０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０.９２ｍＬ，６.６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を６５℃で 一夜加熱した。追加分のシクロペンチルアセチレン（０.０５０ｍＬ，０.４３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６５℃で一夜撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、そして水相を酢酸エチルで洗浄した。水相を２Ｍ塩酸で酸性化し（ｐＨ約２）、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水／ブライン（１：１）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの勾配を用いてカラムクロマトグラフィによって精製し、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０４５ｇ（収率２２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 - 8.34 (m, 1 H) 8.05 - 8.16 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.76 - 7.91 (m, 2 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 7.40 (s, 2 H) 7.31 - 7.38 (m,
1 H) 4.59 (s, 2 H) 2.86 - 2.98 (m, 1 H) 1.99 (s, 2 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 1.51
- 1.68 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 463.1 [M+H]+, 461.3 [M-H]-.
【０２６６】
ａ）４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸
【化１３９】
2011503178.tif 000141
メチル３−（アセトキシメチル）−４−ブロモベンゾエートから出発して実施例９６ａ）に記載されたように表題化合物を収率９８％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.12 (br. s., 1 H) 8.11 (d, 1 H) 7.64 - 7.78 (m, 2 H) 5.59 (br. s., 1 H) 4.54 (br. s., 2 H); MS (ESI) m/z 229 及び 231 [M-H]-.
【０２６７】
ｂ）メチル ３−（アセトキシメチル）−４−ブロモベンゾエート
【化１４０】
2011503178.tif 000142
酢酸カリウム（１.８９ｇ，１９.３ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾエート（３.０１５ｇ，９.７９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして混合物を１００℃で５時間加熱した。水及び酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてｎ−ヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物１.６１ｇ（メチル ４−ブロモ−３−メチルベンゾエートから収率５７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (d, 1 H) 7.86 (dd, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H).
【０２６８】
ｃ）メチル ４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾエート
【化１４１】
2011503178.tif 000143
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）及び２,２'−アゾビスイソブチロニトリル（０.００５ｇ，０.０３ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエート（２.１９０ｇ，９.５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、そして得られた混合物を７０℃で２.５日間撹拌した。水及びクロロホルムを加えた。水相をクロロホルムで抽出し、そして合わせた有機相を水及び５％水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて表題化合物３.０１５ｇを得た。
GC MS (EI) m/z 308 [M]+.
【０２６９】
実施例９９
６−（３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化１４２】
2011503178.tif 000144
６−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド及び３−メチル−１−ブチンから出発したが、混合物を６５℃で１.５時間加熱して実施例９３に記載されたように表題化合物を収率４０％で合成した。溶離液としてジクロロメタン／メタノール（８５：１５）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (d, 1 H) 8.30 - 8.39 (m, 1 H) 8.09 - 8.21 (m, 2 H) 7.80 - 7.94 (m, 2 H) 7.54 (d, 1 H) 7.45 (br. s., 2 H) 2.79 - 2.94 (m, 1
H) 1.23 (d, 6 H); MS (ESI) m/z 408.1 [M+H]+, 406.3 [M-H]-.
【０２７０】
実施例１００
３−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１４３】
2011503178.tif 000145
４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド及びフェニルアセチレンから出発したが、６５℃で２日間加熱して実施例９３に記載されたように表題化合物を収率２９％で合成した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 - 8.40 (m, 1 H) 8.11 - 8.19 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.86 - 7.93 (m, 2 H) 7.84 (dd, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 3 H) 7.43 - 7.50 (m, 3 H) 7.42 (br. s., 2 H) 4.73 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 471.1 [M+H]+, 469.3 [M-H]-.
【０２７１】
実施例１０１
４−（シクロヘキシルエチニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１４４】
2011503178.tif 000146
４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド及びシクロヘキシルアセチレンから出発したが、６５℃で３日間加熱して実施例９３に記載されたように表題化合物を収率３２％で合成した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (dd, 1 H) 8.10 - 8.20 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.82 - 7.95 (m, 2 H) 7.76 (dd, 1 H) 7.32 - 7.46 (m, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 2.68 -
2.81 (m, 1 H) 1.81 (dd, 2 H) 1.59 - 1.74 (m, 2 H) 1.44 - 1.59 (m, 3 H) 1.28 - 1.44 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 477.1 [M+H]+, 475.3 [M-H]-.
【０２７２】
実施例１０２
２−（（４−クロロフェニル）エチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１４５】
2011503178.tif 000147
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.０８５７ｇ，０.４５ｍｍｏｌ）を室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（０.０７５３ｇ，０.３２ｍｍｏｌ）、２−（（４−クロロフェニル）エチニル）ピリミジン−５−カルボン酸（０.０８０ｇ，０.３１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.０５６７ｇ，０.４６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして混合物を一夜撹拌した。水を加え、そして水相を酢酸エチルで洗浄した。水相を２Ｍ塩酸でｐＨ約１に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０４２ｇ（収率２９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 2 H) 8.26 (dd, 1 H) 8.06 (dd, 1 H) 7.67 - 7.78 (m, 4 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.44 (br. s., 2 H); MS (ESI) m/z 477.0 [M+H]+, 475.2 [M-H]-.
【０２７３】
ａ）２−（（４−クロロフェニル）エチニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化１４６】
2011503178.tif 000148
メチル２−（（４−クロロフェニル）エチニル）ピリミジン−５−カルボキシレートから出発して実施例９６ａ）に記載されたように表題化合物を収率８５％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.71 - 14.20 (br. s., 1 H) 9.22 (s, 2 H) 7.68 - 7.85 (m, 2 H) 7.49 - 7.67 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 259.0 [M+H]+, 257.1 [M-H]-.
【０２７４】
ｂ）メチル ２−（（４−クロロフェニル）エチニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化１４７】
2011503178.tif 000149
メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート及び１−クロロ−４−エチニルベンゼンから出発したが、６５℃で３時間加熱して実施例９３に記載されたように表題化合物を収率２６％で合成した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (s, 2 H) 7.68 - 7.82 (m, 2 H) 7.53 - 7.65 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 273.0 [M+H]+.
【０２７５】
実施例１０３
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１４８】
2011503178.tif 000150
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.１９１２ｇ，０.４３ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−イルボロン酸（０.０７８３ｇ，０.４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.２４２８ｇ，１.７６ｍｍｏｌ）及び［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.０３８５ｇ，０.０５ｍｍｏｌ）を６５℃で一夜加熱した。水及び酢酸エチルを加え、そして水相を塩酸（２Ｍ）で酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、水／ブライン（１：１）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０４２ｇ（収率２０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 - 8.39 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.11 - 8.17 (m, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 7.82 - 7.92 (m, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.42 (d, 3 H) 7.38 (s, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 4.78 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 487.1 [M+H]+, 485.3 [M-H]-.
【０２７６】
実施例１０４
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１４９】
2011503178.tif 000151
４−（ベンゾフラン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（０.３３７ｇ，１.３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.２６４ｇ，１.３８ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０.２３４ｇ，１.９２ｍｍｏｌ）を室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（０.１８１ｇ，０.７７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して位置異性体の混合物として表題化合物０.１４ｇ（収率３８％）を得た。
【０２７７】
ａ）４−（ベンゾフラン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
【化１５０】
2011503178.tif 000152
水（５ｍＬ）中の次亜塩素酸ナトリウム（０．１４７ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）及びスルファミン酸（０．１９１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−（ベンゾフラン−２−イル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（０．３００ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、それから１０℃に到達させた後、反応を固形チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。得られた混合物をブラインと酢酸エチルとの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて表題化合物０．３８ｇ（定量的収率）を得た。
【０２７８】
ｂ）４−（ベンゾフラン−２−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【化１５１】
2011503178.tif 000153
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解されたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．００６ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３．０７ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、それから室温に到達するにまかせた。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−（ベンゾフラン−２−イル）シクロヘキサノン（０．９６０ｇ，４．４８ｍｍｏｌ，ＷＯ ２００４０９９１９１ Ａ２）の溶液を滴加し、そして混合物を一夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして水（１０ｍＬ）及び６Ｍ水性塩酸（１０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、それから酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１３：１〜１０：１）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０．３１ｇ（収率３０％）を得た。
GC MS (EI) m/z 228 [M]+.
【０２７９】
実施例１０５
（１ｓ,４ｓ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１５２】
2011503178.tif 000154
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミドの位置異性体（０．１２５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、Knauer K-2501 UV検出器を有するSFC Berger Multigram系で運転する分取クロマトグラフィによって分離した。カラム；Chiralcel AD １０μｍ ２１．２×２５０ｍｍ。カラム温度は３５℃に設定した。４０％エタノール及び６０％Ｃ2Ｏの無勾配条件を流速５０．０ｍＬ／分で適用した。ＵＶ検出器は２２０ｎｍで走査した。ＵＶシグナルにより画分収集を決定して表題化合物０．０３３ｇ（収率２６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.37 (dd, 1 H), 8.09 - 8.30 (m, 1 H), 7.72 - 7.92
(m, 2 H), 7.40 - 7.54 (m, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.03 - 7.27 (m, 2 H), 6.39 (s, 1
H), 2.82 - 3.07 (m, 1 H), 2.53 (d, 1 H), 1.87 - 2.12 (m, 2 H), 1.73 - 1.89 (m, 4 H), 1.56 - 1.74 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 461 [M-1]-
【０２８０】
実施例１０６
（１ｒ,４ｒ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１５３】
2011503178.tif 000155
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド の位置異性体（０.１２５ｇ，０.２７ｍｍｏｌ）を、Knauer K-2501 UV検出器を有するSFC Berger Multigram系において運転する分取クロマトグラフィによって分離した。カラム； Chiralcel AD １０(ｍ，２１.２ｘ２５０ｍｍ。カラム温度は３５℃に設定した。４０％エタノール及び６０％Ｃ2Ｏの無勾配条件を流速５０.０ｍＬ／分で適用した。UV検出器は２２０ｎｍで走査した。UVシグナルにより画分収集を決定して表題化合物０.０６５ｇ（収率５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 (dd, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 7.71 - 7.96 (m, 2
H), 7.40 - 7.57 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.03 - 7.28 (m, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 2.54 - 2.86 (m, 1 H), 2.28 - 2.47 (m, 1 H), 2.18 (dd, 2 H), 1.80 - 2.07 (m, 2 H), 1.21 - 1.66 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 461 [M-1]-.
【０２８１】
実施例１０７
４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１５４】
2011503178.tif 000156
４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（０.１５８ｇ，０.６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.１７６ｇ，０.９２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.１５６ｇ，１.２７ｍｍｏｌ）を、室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（０.１２０ｇ，０.５１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして一夜撹拌した。さらなるＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.０７６ｇ，０.４０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.０５６ｇ，０.４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２時間撹拌し、それから水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して位置異性体の混合物として表題化合物０.１１２ｇ（収率４６％）を 得た。
MS (ESI) m/z 475 [M-1]-.
【０２８２】
ａ）４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
【化１５５】
2011503178.tif 000157
４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルバルデヒドから出発して１０４ｂ）に記載されたように表題化合物を収率８６％で合成した。
MS (ES-) m/z 257 [M-1]-
【０２８３】
ｂ）４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルバルデヒド
【化１５６】
2011503178.tif 000158
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.１５１ｇ，１.３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−（ベンゾフラン−２−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（０.２３６ｇ，１.０３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に加え、続いてヨードメタン（０.１９３ｍＬ，３.１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、冷却を除き、そして混合物を室温でさらに１.５時間撹拌した。反応混合物をブラインとジクロロメタンとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１０：１）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.１７３ｇ（収率６９％）を得た。
GC MS (EI) m/z 242 [M]+.
【０２８４】
実施例１０８
（１ｒ,４ｒ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサン−カルボキサミド
【化１５７】
2011503178.tif 000159
位置異性体４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド（０.１１１g, ０.２３ｍｍｏｌ）を、Knauer K-2501 UV検出器を有するSFC Berger Multigram系において運転する分取クロマトグラフィによって分離した。カラム；Chiralcel OD １０μｍ ２１.２ｘ２５０ｍｍ。カラム温度は３５℃に設定した。４０％メタノール+ ０.１％ＤＥＡ及び６０％Ｃ2Ｏの無勾配条件を流速５０.０ｍＬ／分で適用した。UV検出器は２２０ｎｍで走査した。UVシグナルにより画分収集を決定して表題化合物０.０６４ｇ（収率５８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.20 (d, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.07 - 7.21 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 2.59 - 2.74 (m, 1 H), 2.37 (d, 2 H), 1.93 (d, 2 H), 1.65 (d, 2 H), 1.17 - 1.25 (m, 2 H), 1.14 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 461 [M-1]-.
【０２８５】
実施例１０９
（１ｓ,４ｓ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサン−カルボキサミド
【化１５８】
2011503178.tif 000160
４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミドの位置異性体（０.１１１ｇ，０.２３ｍｍｏｌ）を、Knauer K-2501 UV検出器を有するSFC Berger Multigram系において運転する分取クロマトグラフィによって分離した。カラム； Chiralcel OD １０(ｍ ２１.２ｘ２５０ｍｍ。カラム温度は３５℃に設定した。４０％メタノール+ ０.１％ＤＥＡ及び６０％Ｃ2Ｏの無勾配条件を流速５０.０ｍＬ／分で適用した。UV検出器は２２０ｎｍで走査した。UVシグナルにより画分収集を決定して表題化合物０.０１１ｇ（収率１０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.14 - 8.30 (m, 2 H), 7.61 - 7.76 (m, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.10 - 7.23 (m, 2 H), 6.44 - 6.51 (m, 1 H), 2.75 (br. s., 1 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 1.79 (br. s., 4 H), 1.20 - 1.24 (m, 3 H), MS (ESI) m/z 475 [M-1]-.
【０２８６】
実施例１１０
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１５９】
2011503178.tif 000161
４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.２２７ｇ，０.５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル３,３−ジメチルブタ−１−イニルボロネート（０.２３８ｍＬ，１.０１ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０.０４２ｇ，０.０５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、そして水性炭酸ナトリウムの溶液（０.７５８ｍＬ，１.５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物アルゴン雰囲気下、マイクロ波で１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０１９ｇ（収率８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.35 (d, 1 H), 8.16 - 8.28 (m, 1 H), 7.67 - 7.79 (m, 2 H), 7.53 - 7.63 (m, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 1.27 - 1.37 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 449 [M-1]-.
【０２８７】
実施例１１１
４−（シクロプロピルエチニル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１６０】
2011503178.tif 000162
エチニルシクロプロパン（０.２１５ｍＬ，２.５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０４９ｇ，０.０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.７６３ｍＬ，１２.６９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.１９０ｇ，０.４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０１２ｇ，０.０６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６５℃で加熱した。４日後、反応混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０８８ｇ（収率４８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.30 (d, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.57 - 7.74 (m, 3 H), 7.47 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 1.42 - 1.56 (m, 1 H), 0.83 - 0.94 (m, 2 H), 0.69 - 0.80 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 433 [M-1]-.
【０２８８】
実施例１１２
４−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１６１】
2011503178.tif 000163
３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イン (Jackson, W. Roy et al., Aust. J. Chem., 1988, 41(2), 251-61) 及び４−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例１１１に記載されたように表題化合物を収率３６％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (dd, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 7.58 - 7.73 (m, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 1.52 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 435 [M-1]-.
【０２８９】
実施例１１３
４−（３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１６２】
2011503178.tif 000164
３−メチルブタ−１−イン（０.０８５ｇ，１.２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０７２ｇ，０.０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２.６０ｍＬ，１８.６８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.２６１ｇ，０.６２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０１８ｇ，０.０９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６５℃で一夜加熱した。反応混合物を水（水性２Ｍ塩酸でｐＨ約２に設定した）と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０５８ｇ（収率２３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.38 (d, 1 H) 8.17 (d, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) 7.70 (d, 2 H) 7.32 (d, 2 H) 2.61 - 2.79 (m, 1 H) 1.16 (s, 3 H) 1.15 (s, 3 H); MS
(ESI) m/z 405 [M-1]-.
【０２９０】
実施例１１４
３−メトキシ−４−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド
【化１６３】
2011503178.tif 000165
４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド及び３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イン(Jackson, W. Roy et al., Aust. J. Chem., 1988, 41(2), 251-61)から出発して実施例１１１に記載されたように表題化合物を収率３３％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (dd, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 7.62 - 7.76 (m, 3
H), 7.55 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 1.52 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 465 [M-1]-. 
【０２９１】
実施例１１５
３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド
【化１６４】
2011503178.tif 000166
４−ブロモ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド及び３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イン (Jackson, W. Roy et al., Aust. J. Chem., 1988, 41(2), 251-61)から出発して実施例１１１に記載されたように表題化合物を収率３１％で合成した。溶離液として酢酸エチル／メタノール（５０：１〜３０：１＋１％トリエチルアミン）を用いて分取ＨＰＬＣ、続いてカラムクロマトグラフィによって精製した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (dd, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 7.57 - 7.75 (m, 2
H), 7.48 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 1.53 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 451 [M-1]-.
【０２９２】
実施例１１６
６−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化１６５】
2011503178.tif 000167
６−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド及びジイソプロピル３,３−ジメチルブタ−１−イニルボロネートから出発して実施例１１０に記載されたように表題化合物を収率２５％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.02 (d, 1 H), 8.26 - 8.37 (m, 2 H), 8.20 (dd, 1 H), 7.60 - 7.75 (m, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 1.31 - 1.44 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 420 [M-1]-.
【０２９３】
実施例１１７
６−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化１６６】
2011503178.tif 000168
６−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド 及びベンゾフラン−２−イルボロン酸から出発して実施例１１０に記載されたように表題化合物を収率２５％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.20 (br. s., 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.35 (dd, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.63 - 7.78 (m, 3 H), 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 7.33 - 7.45 (m, 1 H), 7.28 (t, 1 H); MS (ESI) m/z 456 [M-1]-.
【０２９４】
実施例１１８
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル−スルホニル）ベンズアミド
【化１６７】
2011503178.tif 000169
４−ブロモ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド及びジイソプロピル３,３−ジメチルブタ−１−イニルボロネートから出発して実施例１１０に記載されたように表題化合物を収率２８％で合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (dd, 1 H) 7.98 (dd, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 4 H) 7.21 (d, 1 H) 4.02 - 4.13 (m, 2 H) 3.73 - 3.82 (m, 2 H) 3.67 (dd, 2 H) 3.46 (dd, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 1.27 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 438 [M-1]-.
【０２９５】
ａ）４−ブロモ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド
【化１６８】
2011503178.tif 000170
２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（０.３０９ｍＬ，２.６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０.６８１ｇ，２.６０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０.５１１ｍＬ，２.６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエート（０.４ｇ，１.７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして反応混合物を室温で２日間撹拌した。水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０.１２４ｇ，５.１９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして反応混合物をさらに４日間撹拌した。反応混合物を２.０Ｍ水性塩酸で酸性化し、そして水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。生成物４−ブロモ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）安息香酸（０.５６２ｇ，１.７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.５０６ｇ，２.６４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.３２３ｇ，２.６４ｍｍｏｌ）を、室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（０.５４６ｇ，２.３１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして一夜撹拌した。水を加え、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。水相を２Ｍ水性塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。溶離液として酢酸エチル／メタノール（５０：１＋１％トリエチルアミン）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.５５ｇ（収率６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45 - 8.55 (m, 1 H), 8.22 - 8.31 (m, 1 H), 7.81 - 7.89 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 4.18 - 4.29 (m, 2
H), 3.83 - 3.91 (m, 2 H), 3.72 (dd,  2 H), 3.51 - 3.58 (m, 2 H), 3.27 - 3.35 (m, 3 H); MS (ES) m/z 435 及び 437 [M-1]-.
【０２９６】
実施例１１９
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド
【化１６９】
2011503178.tif 000171
４−ブロモ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド及びベンゾフラン−２−イルボロン酸から出発して実施例１１０に記載されたように表題化合物を収率２１％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.43 (d, 1 H), 8.20 - 8.30 (m, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.73 - 7.84 (m, 3 H), 7.59 - 7.71 (m, 3 H), 7.53 (d, 1 H), 7.32 (td, 1 H), 7.15 - 7.27 (m, 1 H), 4.42 (dd, 2 H), 3.98 - 4.08 (m, 2 H), 3.77 - 3.84 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.36 - 3.40 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 573 [M-1]-.
【０２９７】
実施例１２０
２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド
【化１７０】
2011503178.tif 000172
２−（２−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−カルボン酸（０.０５８ｇ，０.２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.０６２ｇ，０.３２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.０２６ｇ，０.２２ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（０.０５１ｇ，０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。溶離液として酢酸エチル／メタノール（４０：１＋１％トリエチルアミン）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.０４２ｇ（収率８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.90 (dd, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 1 H), 7.46
- 7.54 (m, 3 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.20 (d, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 485 [M-1]-.
【０２９８】
ａ）２−（２−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−カルボン酸
【化１７１】
2011503178.tif 000173
水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０.０２８ｇ，０.６７ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のメチル２−（２−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート（０.０６３ｇ，０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を一夜撹拌し、２.０Ｍ水性塩酸で酸性化し、そして水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて表題化合物０.０５８ｇ（収率９７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ ppm 13.68 (br. s., 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.76 (ddd, 2
H), 8.50 (d, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.19 - 8.29 (m, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.87 - 7.98 (m, 1 H), 4.76 - 4.87 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 267 [M-1]-.
【０２９９】
ｂ）メチル２−（２−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート
【化１７２】
2011503178.tif 000174
メチル４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート（０.１１１ｇ，０.４０ｍｍｏｌ）、２'−メトキシフェニル アセチレン（０.０５２ｍＬ，０.４０ｍｍｏｌ）、１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（０.５０２ｍＬ，４.００ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.０２８ｇ，０.０４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１.３６μＬ, ０.０４ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気下５０℃で一夜加熱し、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.０６４ｇ（収率５７％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3), δ ppm 8.34 (d, 1 H), 8.07 (dd, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H).
【０３００】
実施例１２１
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド
【化１７３】
2011503178.tif 000175
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ベンゾフラン−５−カルボン酸から出発して実施例１２０に記載されたように表題化合物を収率６４％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ ppm 8.12 - 8.17 (m, 2 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.53 - 7.67 (m, 2 H), 7.41 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H) 4.88 (q, 1 H), 1.41 (d, 3 H), 1.16 - 1.22 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 479 [M-1]-.
【０３０１】
ａ）２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ベンゾフラン−５−カルボン酸
【化１７４】
2011503178.tif 000176
メチル２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ベンゾフラン−５−カルボキシレートから出発して実施例１２０ａ）に記載されたように表題化合物を収率４４％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3CD2OD) δ ppm 13.61 (br. s., 1 H) 9.02 (d, 1 H) 8.67 (dd, 1 H) 8.42 (d, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 5.73 (q, 1 H) 2.23 (dd, 3 H) 2.00 (s, 9 H); GC MS
(ES) m/z 261 [M]+.
【０３０２】
ｂ）メチル ２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート
【化１７５】
2011503178.tif 000177
３−ｔｅｒｔ−ブトキシブタ−１−インから出発して実施例１２０ｂ）に記載されたように表題化合物を収率５３％で合成した。
MS (ES) m/z 276 [M]+.
【０３０３】
実施例１２２
２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド
【化１７６】
2011503178.tif 000178
２−（ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボン酸から出発して実施例１２０に記載されたように表題化合物を収率３５％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD), δ ppm 8.64 (dt, 1 H), 8.46 - 8.54 (m, 1 H), 8.30 (d, 1
H), 8.23 - 8.29 (m, 1 H), 8.00 - 8.07 (m, 1 H), 7.97 (td, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.79 - 7.89 (m, 2 H), 7.66 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H,) 7.43 (ddd, 1 H); MS (ESI) m/z 456 [M-1]-.
【０３０４】
ａ）２−（ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボン酸
【化１７７】
2011503178.tif 000179
メチル２−（ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボキシレートから出発して実施例１２０ａ）に記載されたように表題化合物を収率９１％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, 1 H) 8.40 (d, 1 H) 8.08 (dd, 1 H) 7.93 (d, 1 H) 7.83 (td, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.30 (ddd, 1 H); MS (ESI) m/z 239 [M-1]-.
【０３０５】
ｂ）メチル２−（ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート
【化１７８】
2011503178.tif 000180
２−エチニルピリジンから出発して実施例１２０ｂ）に記載されたように表題化合物を収率８７％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, 1 H) 8.40 (d, 1 H) 8.08 (dd, 1 H) 7.93 (d, 1 H) 7.83 (td, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.30 (ddd, 1 H); GC MS (EI) m/z 253 [M]+.
【０３０６】
実施例１２３
２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド
【化１７９】
2011503178.tif 000181
２−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−５−カルボン酸から出発して実施例１２０に記載されたように表題化合物を収率２４％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD), δ ppm 9.11 (s, 1 H) 8.56 (d, 1 H), 8.47 - 8.54 (m, 1 H), 8.36 (dt, 1 H), 8.22 - 8.30 (m, 2 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.84 (dd, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.52 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 456 [M-1]-.
【０３０７】
ａ）２−（ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボン酸
【化１８０】
2011503178.tif 000182
メチル２−（ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボキシレートから出発して実施例１２０ａ）に記載されたように表題化合物を収率８３％で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.02 (br. s., 1 H) 9.17 (d, 1 H) 8.63 (dd, 1 H) 8.31 (td, 2 H) 7.96 (dd, 1 H) 7.68 - 7.82 (m, 2 H) 7.56 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 238[M-1]-.
【０３０８】
ｂ）メチル ２−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート
【化１８１】
2011503178.tif 000183
３−エチニルピリジンから出発して実施例１２０ｂ）に記載されたように表題化合物を収率８３％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.14 (d, 1 H) 8.63 (dd, 1 H) 8.37 (d, 1 H) 8.15 (dt, 1 H) 8.07 (dd, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 1 H) 7.19 (d, 1 H); GC MS (EI) m/z 253[M]+.
【０３０９】
実施例１２４
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド
【化１８２】
2011503178.tif 000184
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボン酸から出発して実施例１２０に記載されたように表題化合物を収率８５％で合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 - 8.19 (m, 2 H) 7.99 (dd, 1 H) 7.82 (dd, 1
H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.42 (d, 1 H) 6.71 (d, 1 H) 1.51 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 437 [M-1]-.
【０３１０】
ａ）２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボン酸
【化１８３】
2011503178.tif 000185
メチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボキシレートから出発して実施例１２０ａ）に記載されたように表題化合物を収率４６％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.26 (d, 1 H) 7.96 (dd, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 1.63 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 219 [M-1]-.
【０３１１】
ｂ）メチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート
【化１８４】
2011503178.tif 000186
２−メチルブタ−３−イン−２−オールから出発して実施例１２０ｂ）に記載されたように表題化合物を収率７９％で合成した。
GC MS (EI) m/z 234 [M]+.
【０３１２】
実施例１２５
２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド
【化１８５】
2011503178.tif 000187
２−（２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボン酸から出発して実施例１２０に記載されたように表題化合物を収率８５％で合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ ppm 8.17 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 7.98 (dd, 1 H),
7.85 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.49 (br. s., 2 H), 7.46 (d, 1 H), 6.91 (d,  H), 2.98 (s, 3 H) 1.51 - 1.58 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 451 [M-1]-.
【０３１３】
ａ）２−（２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボン酸
【化１８６】
2011503178.tif 000188
メチル２−（２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボキシレートから出発して実施例１２０ａ）に記載されたように表題化合物を収率６５％で合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.30 (d, 1 H) 7.99 (dd, 1 H) 7.53 (d, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 1.62 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 233 [M-1]-.
【０３１４】
ｂ）メチル２−（２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート
【化１８７】
2011503178.tif 000189
３−メトキシ−３−メチルブタ−１−インから出発して実施例１２０ｂ）に記載されたように表題化合物を収率６５％で合成した。
GC MS (EI) m/z 248 [M]+.
【０３１５】
実施例１２６
２−シクロプロピル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド
【化１８８】
2011503178.tif 000190
２−シクロプロピルベンゾフラン−５−カルボン酸から出発して実施例１２０に記載されたように表題化合物を収率３６％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 - 8.43 (m, 1 H) 8.09 - 8.20 (m, 1 H) 7.94 (d, 1 H) 7.73 (dd, 2 H) 7.64 (dd, 1 H) 7.30 (dd, 1 H) 6.36 - 6.47 (m, 1 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 0.90 - 1.00 (m, 2 H) 0.80 - 0.90 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 419 [M-1]-.
【０３１６】
ａ）２−シクロプロピルベンゾフラン−５−カルボン酸
【化１８９】
2011503178.tif 000191
メチル２−シクロプロピルベンゾフラン−５−カルボキシレートから出発して実施例１２０ａ）に記載されたように表題化合物を収率４６％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.15 (d, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 7.34 - 7.47 (m, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 2.09 (tt, 1 H) 0.99 - 1.07 (m, 2 H) 0.90 - 0.99 (m, 2 H);  MS (ESI) m/z 201 [M-1]-.
【０３１７】
ｂ）メチル２−シクロプロピルベンゾフラン−５−カルボキシレート
【化１９０】
2011503178.tif 000192
エチニルシクロプロパンから出発して実施例１２０ｂ）に記載されたように表題化合物を収率７３％で合成した。
GC MS (EI) m/z 216 [M]+.
【０３１８】
実施例１２７
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１９１】
2011503178.tif 000193
４−ブロモ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.１１４ｇ，０.２４ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−イルボロン酸（０.０７７ｇ，０.４８ｍｍｏｌ）及び１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０.０２０ｇ，０.０２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、続いて水性炭酸ナトリウム（０.３５８ｍＬ，０.７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロ波で１２０℃で２０分間加熱し、それから水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を水性塩酸（２Ｍ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０６４ｇ（収率５２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ ppm 8.35 (d, 1 H) 8.15 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.88 (br. s., 2 H), 7.69 - 7.78 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 7.46 (s, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 4.91 - 5.03 (m, 1 H), 1.46 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 513 [M-1]-.
【０３１９】
ａ）４−ブロモ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）
ベンズアミド
【化１９２】
2011503178.tif 000194
４−ブロモ−３−イソプロポキシ安息香酸（０.６２１ｇ，２.４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.６８９ｇ，３.６０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.４３９ｇ，３.６０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（０.５６６ｇ，２.４０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を水性塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.９４４ｇ（収率８３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.39 (d, 1 H), 8.20 - 8.28 (m, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 4.72 (dt, 1 H), 1.37 (s,
3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 475,477 [M-1]-.
【０３２０】
ｂ）４−ブロモ−３−イソプロポキシ安息香酸
【化１９３】
2011503178.tif 000195
水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム（０.３５５ｇ，８.４６ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−イソプロポキシベンゾエート（０.７７０ｇ，２.８２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして反応混合物 を室温で一夜撹拌した。反応混合物を２.０Ｍ水性塩酸で酸性化し、そして水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて表題化合物０.６２１ｇ（収率８５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 4.68 (dt, 1 H), 1.43 (d, 6 H); MS (ESI) m/z 257, 259 [M-1]-.
【０３２１】
ｃ）メチル ４−ブロモ−３−イソプロポキシベンゾエート
【化１９４】
2011503178.tif 000196
２−プロパノール（０.３４８ｍＬ，４.５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１.１９２ｇ，４.５４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０.８９５ｍＬ，４.５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエート（０.７ｇ，３.０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（８：１）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.７７５ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 (d, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.49 (dd, 1 H) 4.67 (dt, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 1.42 (s, 3 H) 1.41 (s, 3 H); GC MS (ES) m/z 272, 274 [M]+.
【０３２２】
実施例１２８
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１９５】
2011503178.tif 000197
４−ブロモ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド及びジイソプロピル３,３−ジメチルブタ−１−イニルボロネートから出発して実施例１２７に記載されたように表題化合物を収率３０％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD), δ ppm 8.34 (dd, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.67 - 7.80 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 4.57 (dt, 1 H), 1.24 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.18 - 1.22 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 477 [M-1]-.
【０３２３】
実施例１２９
４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド
【化１９６】
2011503178.tif 000198
２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０.０６８ｇ，０.８１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０４７ｇ，０.０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.６９９ｍＬ，１２.１９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の４−ブロモ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.１９４ｇ，０.４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０１２ｇ，０.０６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６５℃で一夜加熱した。さらに２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０.０６８ｇ，０.８１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０４７ｇ，０.０４ｍｍｏｌ）を加え、そして週末にわたって加熱を続けた。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を水性塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１：１）、続いて酢酸エチル／メタノール（１００：１＋１％トリエチルアミン）を用いて分取ＨＰＬＣ、続いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.０４４ｇ（収率２３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (dd, 1 H), 8.20 (dd, 1 H), 7.61 - 7.74 (m, 3
H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 4.60 - 4.74 (m, 1 H), 1.56 (s, 6 H), 1.34 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 479 [M-1]-.
【０３２４】
実施例１３０
４−（シクロペンチルエチニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１９７】
2011503178.tif 000199
エチニルシクロペンタン（０.０６０ｇ，０.６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０４９ｇ，０.０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.７８７ｍＬ，１２.８２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の４−ブロモ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.２０４ｇ，０.４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０１２ｇ，０.０６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物６５℃一夜加熱した。エチニルシクロペンタン（０.０２８ｇ，０.３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をさらに２４時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を水性塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０２３ｇ（収率１１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (d, 6 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H) 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H) 1.92 - 2.08 (m, 2 H) 2.89 (t, 1 H) 4.55 - 4.71 (m, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 7.55 (dd, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.65 - 7.73 (m, 2 H) 8.21 (d, 1 H) 8.26 (d, 1 H); MS (ESI) m/z 476 [M-1]-.
【０３２５】
実施例１３１
４−（シクロヘキシルエチニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１９８】
2011503178.tif 000200
４−ブロモ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド及びエチニルシクロヘキサンから出発して実施例１３０に記載されたように表題化合物を収率１６％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27 (dd, 1 H) 8.19 - 8.24 (m, 1 H) 7.62 - 7.74 (m, 3 H) 7.56 (dd, 1 H) 7.26 (d, 1 H) 4.59 - 4.73 (m, 1 H) 2.67 (br. s., 1 H) 1.73 - 1.94 (m, 4 H) 1.49 - 1.67 (m, 3 H) 1.36 - 1.49 (m, 3 H) 1.32 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 503 [M-1]-.
【０３２６】
実施例１３２
４−（シクロプロピルエチニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１９９】
2011503178.tif 000201
４−ブロモ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド及びエチニルシクロプロパンから出発して実施例１３０に記載されたように表題化合物を収率１６％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.39 - 8.53 (m, 1 H) 8.16 - 8.34 (m, 1 H) 7.72 - 7.93 (m, 2 H) 7.42 - 7.52 (m, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 1 H) 4.57 - 4.76 (m, 1 H) 1.43 - 1.56 (m, 1 H) 1.33 (s, 3 H) 1.32 (s, 3 H) 0.86 - 0.94 (m, 2 H) 0.71 - 0.78 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 461 [M-1]-.
【０３２７】
実施例１３３
４−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）エチニル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド
【化２００】
2011503178.tif 000202
１−エチニルシクロヘプタノール（０.１０５ｇ，０.７６ｍｍｏｌ, Verkruijsse, H D.; De Graaf, W.; Brandsma, L. Synth. Commun., 1988, 18(2), 131-4）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０４４ｇ，０.０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.５９４ｍＬ，１１.４４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の４−ブロモ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.１８２ｇ，０.３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ヨウ化銅（Ｉ）（１０.９ｍｇ，０.０６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６５℃で２日間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を水性塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０６０ｇ（収率２９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.43 - 8.51 (m, 1 H) 8.23 - 8.31 (m, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.39 (s, 2 H) 4.69 - 4.79 (m, 1 H) 2.03 - 2.16 (m, 2
H) 1.80 - 1.92 (m, 2 H) 1.66 - 1.79 (m, 6 H) 1.55 - 1.66 (m, 2 H) 1.36 (s, 3 H)
1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 533 [M-1]-.
【０３２８】
実施例１３４
６−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル−スルホニル）ニコチンアミド
【化２０１】
2011503178.tif 000203
６−クロロ−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド（０.１６２ｇ，０.３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル ３,３−ジメチルブタ−１−イニルボロネート（０.１５５ｍＬ，０.６６ｍｍｏｌ）及び１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０.０２７ｇ，０.０３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、続いて水性炭酸ナトリウム（０.４９２ｍＬ，０.９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロ波で１２０℃で４０分間加熱し、それから水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を水性塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０２８ｇ（収率１６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD), δ ppm 8.50 (s, 1 H), 8.46 (dd, 1 H), 8.25 (dd, 1 H), 7.94 (s, 1 H) 7.82 (dd, 2 H), 4.24 - 4.30 (m, 2 H), 3.90 (dd, 2 H), 3.71 - 3.78 (m, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 538 [M-1]-.
【０３２９】
ａ）６−クロロ−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ニコチンアミド
【化２０２】
2011503178.tif 000204
６−クロロ−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ニコチン酸（０.５１６ｇ，１.８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.４６６ｇ，２.４３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.２９７ｇ，２.４３ｍｍｏｌ）を室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（０.４２０ｇ，１.７８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を水性塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。溶離液として酢酸エチル／メタノール（１００：１＋１％トリエチルアミン）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.７４ｇ（収率８１％）を得た。
MS (ESI) m/z 492, 494, 496 [M-1]-.
【０３３０】
ｂ）６−クロロ−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ニコチン酸
【化２０３】
2011503178.tif 000205
２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（０.３３３ｍＬ，２.８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０.７３４ｇ，２.８０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０.５５１ｍＬ，２.８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のメチル６−クロロ−５−ヒドロキシニコチネート（０.３５０ｇ，１.８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０.１３４ｇ，５.６０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして反応混合物を室温で３日間撹拌した。水相を水性塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 276, 278, 280 [M+1]+.
【０３３１】
ｃ）メチル６−クロロ−５−ヒドロキシニコチネート
【化２０４】
2011503178.tif 000206
Ｎ−クロロスクシンイミド（２.０９３ｇ，１５.６７ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のメチル５−ヒドロキシニコチネート（２.０ｇ，１３.０６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で一夜加熱し、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（３：１〜１：１）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.９５７ｇを得た。
MS (ESI) m/z 186, 188, 190 [M-1]-.
【０３３２】
実施例１３５
６−（ベンゾフラン−２−イル）−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ニコチンアミド
【化２０５】
2011503178.tif 000207
６−クロロ−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド及びベンゾフラン−２−イルボロン酸から出発して実施例１３４に記載されたように表題化合物を収率３１％で合成した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で２０分間加熱した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.60 (d, 1 H), 8.34 - 8.46 (m, 1 H) 8.13 - 8.24 (
m, 1 H) 7.98 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.30 (td, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 4.29 - 4.42 (m, 2 H), 3.86 - 3.98 (m, 2 H), 3.63 - 3.74 (m, 2 H), 3.45 - 3.56 (m, 2 H), 3.23 - 3.27 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 574 [M-1]-.
【０３３３】
実施例１３６
６−（シクロペンチルエチニル）−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル−スルホニル）ニコチンアミド
【化２０６】
2011503178.tif 000208
エチニルシクロペンタン（０.０５４ｇ，０.５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０４４ｇ，０.０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.６０８ｍＬ，１１.５４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の６−クロロ−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド（０.１９０ｇ，０.３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ヨウ化銅（Ｉ）（１０.９９ｍｇ，０.０６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６５℃で一夜加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を水性塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０６３ｇ（収率３０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.43 - 8.55 (m, 2 H), 8.21 - 8.31 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.77 - 7.89 (m, 2 H), 4.23 - 4.35 (m, 2 H), 3.86 - 3.96 (m, 2 H), 3.74
(dd, 2 H), 3.54 (dd, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 1.96 - 2.08 (m,
2 H), 1.71 - 1.87 (m, 4 H), 1.59 - 1.70 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 550 [M-1]-.
【０３３４】
実施例１３７
６−（シクロペンチルエチニル）−５−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化２０７】
2011503178.tif 000209
６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド及びエチニルシクロペンタンから出発して実施例１３６に記載されたように表題化合物を収率３４％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31 - 8.46 (m, 2 H) 8.12 - 8.20 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 2.84 (t, 1 H) 1.82 - 2.03 (m, 2 H) 1.59 - 1.79 (m, 4 H) 1.44 - 1.59 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 462 [M-1]-.
【０３３５】
ａ）６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化２０８】
2011503178.tif 000210
６−クロロ−５−メトキシニコチン酸から出発して実施例１２７ａ）に記載されたように表題化合物を収率６２％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45 - 8.57 (m, 1 H) 8.38 (d, 1 H) 8.20 - 8.34 (m, 1 H) 7.81 - 7.98 (m, 3 H) 3.98 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 404, 406, 408 [M-1]-.
【０３３６】
ｂ）６−クロロ−５−メトキシニコチン酸
【化２０９】
2011503178.tif 000211
メチル６−クロロ−５−メトキシニコチネートから出発して実施例１２７ｂ）に記載されたように表題化合物を収率７４％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD), δ ppm 8.51 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 4.00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 186, 188, 190 [M-1]-.
【０３３７】
ｃ）メチル６−クロロ−５−メトキシニコチネート
【化２１０】
2011503178.tif 000212
炭酸カリウム（２.５９ｇ，１８.７１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１.０３１ｍＬ，１６.５５ｍｍｏｌ）を室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のメチル ６−クロロ−５−ヒドロキシニコチネート（２.７ｇ，１４.４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて表題化合物２.４８ｇ（収率８５％）を得た。
MS (ESI) m/z 202, 204, 206 [M+1]+. 
【０３３８】
実施例１３８
６−（シクロヘキシルエチニル）−５−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化２１１】
2011503178.tif 000213
６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド及びエチニルシクロヘキサンから出発して実施例１３６に記載されたように表題化合物を収率１１％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36 - 1.48 (m, 3 H) 1.51 - 1.67 (m, 3 H) 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 1.86 - 1.97 (m, 2 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 7.63 - 7.75 (m, 2 H) 8.00 (d, 1 H) 8.21 (dd, 1 H) 8.30 (dd, 1 H) 8.59 (d, 1 H); MS (ESI) m/z 476 [M-1]-.
【０３３９】
実施例１３９
５−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチニル）ニコチンアミド
【化２１２】
2011503178.tif 000214
６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド及び１−エチニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンから出発して実施例１３６に記載されたように表題化合物を収率２８％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.67 (d, 1 H) 8.37 (dd, 1 H) 8.20 (dd, 1 H) 8.10 (d, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 2 H) 7.63 - 7.76 (m, 4 H) 4.01 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 538 [M-1]-.
【０３４０】
実施例１４０
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩
【化２１３】
2011503178.tif 000215
２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（０.０８０ｇ，０.３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.０９７ｇ，０.５１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.０６２ｇ，０.５１ｍｍｏｌ）を室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（０.０８０ｇ，０.３４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして反応混合物を一夜撹拌した。水を加え、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。水相を２Ｍ水性塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０５６ｇ（収率３７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.49 (dd, 1 H) 8.27 (dd, 1 H) 8.15 - 8.22 (m, 1 H) 7.83 - 7.91 (m, 2 H) 7.81 (d, 2 H) 7.64 (dd, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 3 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 6.95 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 454 [M-1]-.
【０３４１】
ａ）２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化２１４】
2011503178.tif 000216
水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０.０５７ｇ，２.３６ｍｍｏｌ）の溶液を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０.１９８ｇ，０.７９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして得られた混合物を５日間撹拌した。水（２ｍＬ）に溶解した追加量の水酸化リチウム一水和物（０.０５７ｇ，２.３６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を水性塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて表題化合物０.０８５ｇ（収率４６％）を得た。
MS (ESI) m/z 236 [M-1]-.
【０３４２】
ｂ）メチル２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
【化２１５】
2011503178.tif 000217
メチル３−ヨード−４−（２,２,２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾエート（０.６００ｇ，１.６１ｍｍｏｌ）、エチニルベンゼン（０.２６５ｍＬ，２.４１ｍｍｏｌ）、１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（２.０２０ｍＬ，１６.０８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.１１３ｇ，０.１６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０.０３１ｇ，０.１６ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下５０℃で一夜撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（７：１〜４：１）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.２０２ｇ（収率５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 - 3.98 (m, 3 H) 6.92 (dd, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.42 (d, 1 H) 7.48 (t, 2 H) 7.69 (d, 2 H) 7.92 (dd, 1 H) 8.40 (d, 1 H) 8.55 (br. s., 1 H); MS (ESI) m/z 250[M-1]-.
【０３４３】
ｃ）メチル３−ヨード−４−（２,２,２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾエート
【化２１６】
2011503178.tif 000218
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル ４−アミノ−３−ヨードベンゾエート（１.０ｇ，３.６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.００３ｍＬ，７.２２ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（１.２７５ｍＬ，９.０２ｍｍｏｌ）冷却（０℃）溶液に滴加した。冷却を除き、混合物を室温で３時間撹拌し、氷−水中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（４：１）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物１.２３ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.54 (d, 1 H) 8.07 (dd, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 3.93 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 372 [M-1]-.
【０３４４】
ａ）１−（２−メトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化２１７】
2011503178.tif 000219
水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（０.０２４ｇ，０.９９ｍｍｏｌ）の溶液を室温でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のメチル１−（２−メトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０.１０２ｇ，０.３３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして反応混合物を週末にわたって撹拌した。さらに１６当量の水酸化リチウムを加え、そして反応液を３日間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルとの間で分配し、水相を２Ｍ水性塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて表題化合物０.０２９ｇ（収率３０％）を得た。
MS (ESI) m/z 294 [M-1]-.
【０３４５】
ｂ）メチル１−（２−メトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
【化２１８】
2011503178.tif 000220
水酸化カリウム（０.０４１ｇ，０.７４ｍｍｏｌ）を室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメチル２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０.０８４ｇ，０.３３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（０.０３５ｍＬ，０.３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして反応液を一夜撹拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（０.０３５ｍＬ，０.３７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をさらに２時間撹拌した。さらに２−ブロモエチルメチルエーテル（０.０３５ｍＬ，０.３７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をさらに１.５時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 310 [M+1]+.
【０３４６】
実施例１４１
１−（２−メトキシエチル）−２−フェニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化２１９】
2011503178.tif 000221
１−（２−メトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸から出発して実施例１４０に記載されたように表題化合物を収率２６％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.43 - 8.53 (m, 1 H) 8.25 - 8.32 (m, 1 H) 8.21 (d, 1 H) 7.78 - 7.90 (m, 2 H) 7.73 (dd, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 3 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 4.39 (t, 2 H) 3.57 (t, 2 H) 3.11 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 512 [M-1]-.
【０３４７】
実施例１４２
６−（シクロプロピルエチニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化２２０】
2011503178.tif 000222
６−クロロ−５−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド及びエチニルシクロプロパンから出発して実施例１３０に記載されたように表題化合物を収率３７％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 - 8.49 (m, 2 H) 8.25 (dd, 1 H) 7.90 (s, 1 H)
7.81 (dd, 2 H) 4.68 - 4.78 (m, 1 H) 1.53 - 1.61 (m, 1 H) 1.38 (s, 3 H) 1.36 (s,
3 H) 0.96 - 1.03 (m, 2 H) 0.81 - 0.89 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 462 [M-1]-.
【０３４８】
ａ）６−クロロ−５−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化２２１】
2011503178.tif 000223
６−クロロ−５−イソプロポキシニコチン酸から出発して実施例１２７に記載されたように表題化合物を収率５４％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (dd, 1 H) 8.36 (d, 1 H) 8.26 - 8.32 (m, 1 H)
7.84 - 7.94 (m, 3 H) 4.74 - 4.85 (m, 1 H) 1.41 - 1.45 (m, 3 H) 1.40 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 432, 434, 436 [M-1]-.
【０３４９】
ｂ）６−クロロ−５−イソプロポキシニコチン酸
【化２２２】
2011503178.tif 000224
メチル６−クロロ−５−イソプロポキシニコチネートから出発して実施例１２７ｂ）に記載されたように表題化合物を収率８０％で合成した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 4.66 - 4.73 (m, 1 H) 1.46 (s, 3 H) 1.45 (s, 3 H); MS (ES) m/z 214, 216, 218 [M-1]-.
【０３５０】
ｃ）メチル６−クロロ−５−イソプロポキシニコチネート
【化２２３】
2011503178.tif 000225
メチル６−クロロ−５−メトキシニコチネートから出発して実施例１２７ｃ）に記載されたように表題化合物を収率８８％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (d, 1 H) 7.76 (d, 1 H) 4.58 - 4.78 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 1.44 (s, 3 H) 1.43 (s, 3 H); GC MS (EI) m/z 229 [M]+.
【０３５１】
実施例１４３
６−（シクロペンチルエチニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化２２４】
2011503178.tif 000226
エチニルシクロペンタン（０.０３９ｇ，０.４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０４８ｇ，０.０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.７３５ｍＬ，１２.４５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の６−クロロ−５−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド（０.１８０ｇ，０.４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温５分間撹拌し、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０１２ｇ，０.０６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６５℃で一夜加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を水性塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０３３ｇ（収率１６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, 1 H) 8.39 - 8.45 (m, 1 H) 8.20 - 8.26 (m, 1 H) 7.94 (d, 1 H) 7.72 - 7.82 (m, 2 H) 4.69 - 4.77 (m, 1 H) 2.90 - 3.02 (m, 1 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 1.73 - 1.89 (m, 4 H) 1.62 - 1.73 (m, 2 H) 1.38 (s, 3 H) 1.37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 490 [M-1]-.
【０３５２】
実施例１４４
６−（シクロヘキシルエチニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化２２５】
2011503178.tif 000227
エチニルシクロヘキサンから出発したが、反応混合物を６５℃で週末にわたって加熱して実施例１２７ａ）に記載されたように表題化合物を収率１４％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.42 - 8.52 (m, 2 H) 8.20 - 8.30 (m, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.77 - 7.85 (m, 2 H) 4.74 (dt, 1 H) 2.69 - 2.81 (m, 1 H) 1.83 (d, 4 H) 1.50 - 1.68 (m, 3 H) 1.40 - 1.48 (m, 3 H) 1.38 (s, 3 H) 1.36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 504 [M-1]-.
【０３５３】
実施例１４５
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド
【化２２６】
2011503178.tif 000228
４−ブロモ−３−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（０.２５０ｇ，０.４７ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−イルボロン酸（０.１５１ｇ，０.９３ｍｍｏｌ）及び１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０.０３８ｇ，０.０５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。水性炭酸ナトリウム（０.７００ｍＬ，１.４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロ波で１２０℃で２０分間加熱し、それから水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を水性塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.１８１ｇ（収率６８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45 - 8.53 (m, 1 H) 8.28 (dd, 1 H) 8.09 (d, 1 H)
7.80 - 7.91 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.58 (dd, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.23 (t, 1 H) 4.38 (t, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 2.24 (t, 2 H) 1.33 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 571 [M-1]-.
【０３５４】
ａ）４−ブロモ−３−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンズアミド
【化２２７】
2011503178.tif 000229
４−ブロモ−３−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）安息香酸から出発して実施例１２７ａ）に記載されたように表題化合物を収率７５％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (d, 1 H) 8.21 (dd, 1 H) 7.64 - 7.77 (m, 3 H)
7.52 (d, 1 H) 7.44 (dd, 1 H) 4.19 (t, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 2.06 (t, 2 H) 1.22 - 1.35 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 533, 535 [M-1]-.
【０３５５】
ｂ）４−ブロモ−３−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）安息香酸
【化２２８】
2011503178.tif 000230
メチル４−ブロモ−３−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ベンゾエートから出発して実施例１２７ｂ）に記載されたように表題化合物を収率９９％で合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (d, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.57 (dd, 1 H) 4.25 (t,  2 H) 3.27 (s, 3 H) 2.13 (t, 2 H) 1.31 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 315, 317 [M-1]-.
【０３５６】
ｃ）メチル ４−ブロモ−３−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ベンゾエート
【化２２９】
2011503178.tif 000231
メチル４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエートから出発して実施例１２７ｃ）に記載されたように表題化合物を収率９８％で合成した。. 
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 (d, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.50 (dd, 1 H) 4.19 (t, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 2.10 (t, 2 H) 1.29 (s, 6 H); GC MS (EI) m/z 330,332 [M]+.
【０３５７】
実施例１４６
４−（シクロペンチルエチニル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化２３０】
2011503178.tif 000232
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド（１３１ｍｇ，０.３０ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアセチレン（０.０３５ｍＬ，０.３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５.７ｍｇ，０.０３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１.１ｍｇ，０.０３０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０.１３ｍＬ，０.９０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロ波で１００℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水性塩酸との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０７０ｇ（収率５２％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.34 - 8.39 (m, 1 H) 8.14 - 8.18 (m, 1 H) 7.73 - 7.77 (m, 2 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.35 (t, 1 H) 2.77 - 2.85 (m, 1 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 1.49 - 1.75 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 449 [M-1]-. 
【０３５８】
実施例１４７
６−（ベンゾフラン−２−イル）−５−クロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化２３１】
2011503178.tif 000233
５,６−ジクロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド（１６４ｍｇ，０.４０ｍｍｏｌ）、２−ベンゾフランボロン酸（８４ｍｇ，０.５２ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（３２.９ｍｇ，０.０４０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ，０.６０ｍＬ，１.２０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロ波で１２０℃で０.５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと希塩酸との間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０.０４７ｇ（収率２４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.26 (dd, 3.70 Hz, 1 H) 8.05
(dd, 3.39 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 3 H) 7.66 (d, 1 H) 7.37 - 7.50
(m, 3 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 490 [M-1]-. 
【０３５９】
実施例１４８
５−クロロ−６−（シクロペンチルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化２３２】
2011503178.tif 000234
５,６−ジクロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミドから出発して実施例１４６に記載されたように表題化合物を収率３４％で合成した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.76 (d, 1 H) 8.20 - 8.29 (m, 2 H) 8.00 - 8.08 (m, 1 H) 7.73 - 7.81 (m, 2 H) 7.41 (br. s., 2 H) 2.89 - 3.00 (m, 1 H) 1.90 - 1.99 (m, 2 H) 1.48 - 1.71 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 466 [M-1]-.
【０３６０】
ａ）５,６−ジクロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化２３３】
2011503178.tif 000235
５,６−ジクロロニコチン酸から出発して実施例７３ａ）に記載されたように表題化合物を収率８８％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.71 - 8.77 (m, 1 H) 8.36 - 8.43 (m, 1 H) 8.23 - 8.31 (m, 1 H) 8.05 - 8.11 (m, 1 H) 7.72 - 7.81 (m, 2 H) 7.43 - 7.50 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 408 [M-1]-.
【０３６１】
実施例１４９
５−クロロ−６−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド
【化２３４】
2011503178.tif 000236
５,６−ジクロロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ニコチンアミド及び３,３−ジメチルブタ−１−インから出発して実施例１４６に記載されたように表題化合物を収率３４％で合成した。 分取ＨＰＬＣによって精製した
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.83 (d, 1 H) 8.27 - 8.35 (m, 2 H) 8.07 - 8.15 (m, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 2 H) 7.48 (br. s., 2 H) 1.34 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 454 [M-1]-.
【０３６２】
実施例１５０
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２３５】
2011503178.tif 000237
４−ヨード−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドから出発して実施例１４７に記載されたように表題化合物を収率３９％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.32 - 8.40 (m, 1 H) 8.16 - 8.31 (m, 3 H) 7.85 - 7.99 (m, 2 H) 7.76 - 7.85 (m, 2 H) 7.67 - 7.76 (m, 2 H) 7.36 - 7.46 (m, 3 H) 7.27 - 7.36 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 523 [M-1]-.
【０３６３】
実施例１５１
４−（３,３−ジメチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド
【化２３６】
2011503178.tif 000238
４−ヨード−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド及び３,３−ジメチルブタ−１−イン（１.５当量）から出発して実施例１４６に記載されたように表題化合物を収率２２％で合成した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ  ppm 8.34 (d, 1 H) 8.18 (d, 1 H) 7.85 - 7.96 (m, 2 H) 7.67 -
7.73 (m, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.39 (s, 2 H) 1.31 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 487 [M-1]-.
【０３６４】
ａ）４−ヨード−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２３７】
2011503178.tif 000239
４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）安息香酸から出発して実施例７３ａ）に記載されたように表題化合物を収率１４％で合成した。
MS (ESI) m/z 533 [M-1]-.
【０３６５】
ｂ）４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）安息香酸
【化２３８】
2011503178.tif 000240
水（１.５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０.３７ｇ，５.３６ｍｍｏｌ）の溶液を塩酸（３７％, ２ｍＬ）及び氷（３ｇ）中の４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ｇ，４.９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に滴加した。０℃で２０分後、反応混合物を０℃で水（８ｍＬ）中のヨウ化カリウム（８.０９ｇ，４８.８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、ジクロロメタン及び亜硫酸ナトリウム（２.５２ｇ，２０.０ｍｍｏｌ）を加え、有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.78 (s, 1 H) 8.11 - 8.24 (m, 2 H) 7.49 - 7.66 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 315 [M-1]-.
【０３６６】
実施例１５２
４−（ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化２３９】
2011503178.tif 000241
４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例１４７に記載されたように表題化合物を収率２６％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.19 - 8.28 (m, 1 H) 8.05 - 8.13 (m, 1 H) 7.75 - 7.86 (m, 2 H) 7.57 - 7.69 (m, 5 H) 7.33 (dt, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 491 [M-1]-.
【０３６７】
ａ）４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化２４０】
2011503178.tif 000242
４−ブロモ−２,６−ジフルオロ安息香酸から出発して実施例７３ａ）に記載されたように表題化合物を収率２７％で合成した。
MS (ESI) m/z 453, 455 [M-1]-.
【０３６８】
実施例１５３
４−（シクロペンチルエチニル）−２,６−ジフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化２４１】
2011503178.tif 000243
４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例１４６に記載されたように表題化合物を収率４３％で合成した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.23 - 8.31 (m, 1 H) 8.13 - 8.19 (m, 1 H) 7.83 - 7.94 (m, 2 H) 7.32 (s, 2 H) 7.19 (d, 2 H) 2.85 - 2.94 (m, 1 H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 1.53 - 1.77 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 467 [M-1]-.
【０３６９】
実施例１５４
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル−スルホニル）ベンズアミド
【化２４２】
2011503178.tif 000244
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド及び２−メチル−３−ブチン−２−オール（３当量）から出発して実施例１４６に記載されたように表題化合物を収率３４％で合成した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.33 (br s, 1 H) 8.04 - 8.20 (m, 3 H) 7.93 - 8.01 (m, 2 H) 7.87 (br s, 2 H) 7.74 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.47 (s, 2 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.32 (t, 1 H) 1.59 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 537 [M-1]-.
【０３７０】
実施例１５５
４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化２４３】
2011503178.tif 000245
３−ブロモ−４−ヨード−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発し、そして２−ベンゾフランボロン酸（１当量）を用いて実施例１４７に記載されたように表題化合物を収率３３％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.30 - 8.39 (m, 2 H) 8.11 - 8.18 (m, 1 H) 7.97 - 8.07 (m, 2 H) 7.86 (br s, 2 H) 7.77 - 7.81 (m, 2 H) 7.65 - 7.72 (m, 1 H) 7.48 (s, 2 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 533, 535 [M-1]-.
【０３７１】
ａ）３−ブロモ−４−ヨード−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化２４４】
2011503178.tif 000246
３−ブロモ−４−ヨード安息香酸から出発して実施例７３ａ）に記載されたように表題化合物を収率７５％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.26 - 8.34 (m, 1 H) 8.18 (br s, 1 H) 8.09 - 8.15 (m, 1 H) 8.01 - 8.07 (m, 1 H) 7.85 (br s, 2 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.46 (br s, 2 H); MS (ESI) m/z 543, 545 [M-1]-.
【０３７２】
ｂ）３−ブロモ−４−ヨード安息香酸
【化２４５】
2011503178.tif 000247
メチル３−ブロモ−４−ヨードベンゾエートから出発して実施例７４ａ）に記載されたように表題化合物を収率９８％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.46 (s, 1 H) 8.06 - 8.20 (m, 2 H) 7.61 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 325, 327 [M-1]-.
【０３７３】
ｃ）メチル３−ブロモ−４−ヨードベンゾエート
【化２４６】
2011503178.tif 000248
メチル４−アミノ−３−ブロモベンゾエートから出発して実施例１５１ｂ）に記載されたように表題化合物を収率７０％で合成した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１９：１）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製した。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.18 (d, 1 H) 7.88 (d, 1 H) 7.55 (dd, 1 H) 3.85 (s, 3 H).
【０３７４】
実施例１５６
４−（ベンジルオキシ）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化２４７】
2011503178.tif 000249
４−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミドから出発して実施例１５４に記載されたように表題化合物を収率３７％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.24 (br s, 1 H) 8.01 - 8.10 (m, 1 H) 7.90 - 7.94 (m, 1 H) 7.72 - 7.86 (m, 3 H) 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 4 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 5.19 (s, 2 H) 1.39 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 527 [M-1]-.
【０３７５】
実施例１５７
４−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化２４８】
2011503178.tif 000250
４−（ベンジルオキシ）−３−ヨード安息香酸から出発して実施例７３ａ）に記載されたように表題化合物を収率２６％で合成した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（３：１〜１：３）の勾配を用いてカラムクロマトグラフィによって精製した。
MS (ESI) m/z 571 [M-1]-.
【０３７６】
ａ）４−（ベンジルオキシ）−３−ヨード安息香酸
【化２４９】
2011503178.tif 000251
ベンジル４−（ベンジルオキシ）−３−ヨードベンゾエートから出発して実施例７４ａ）に記載されたように表題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.91 (s, 1 H) 8.30 (d, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 5.30 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 353 [M-1]-
【０３７７】
ｂ）ベンジル ４−（ベンジルオキシ）−３−ヨードベンゾエート
【化２５０】
2011503178.tif 000252
水素化ナトリウム（鉱油中６０％，０.８８ｇ，２２.０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸（２.６４ｇ，１０.０ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加え、０.５時間後、臭化ベンジル（３.５６ｍＬ，３０.０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を３日間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（７：１）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物１.９１ｇ（収率４３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.56 (d, 1 H) 8.07 (dd, 1 H) 7.36 - 7.58 (m, 10 H) 6.92 (d, 1 H) 5.39 (s, 2 H) 5.28 (s, 2 H).
【０３７８】
実施例１５８
２−ベンジル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化２５１】
2011503178.tif 000253
２−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸から出発して実施例７３ａ）に記載されたように表題化合物を収率２３％で合成した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.15 (br s, 1 H) 11.42 (br s, 1 H) 8.28 - 8.38 (m, 1 H)
8.09 - 8.19 (m, 2 H) 7.90 (br s, 2 H) 7.52 - 7.58 (m, 1 H) 7.40 (br s, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 5 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 4.09 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 468 [M-1]-.
【０３７９】
ａ）２−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化２５２】
2011503178.tif 000254
メチル２−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートから出発して実施例７４ａ）に記載されたように表題化合物を合成した。
MS (ESI) m/z 250 [M-1]-.
【０３８０】
ｂ）メチル ２−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
【化２５３】
2011503178.tif 000255
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のメチル３−ヨード−４−（２,２,２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾエート（０.６０ｇ，１.６１ｍｍｏｌ）、３−フェニル−１−プロピン（０.２０ｍＬ，１.６１ｍｍｏｌ）、１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（２.０２ｍＬ，１６.０８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.１１３ｇ，０.１６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０.０３１ｇ，０.１６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下５０℃で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（４：１）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.１８ｇ（収率８２％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.43 (br s, 1 H) 8.14 (d, 1 H) 7.66 (dd, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 5 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 4.09 (s, 2 H) 3.82 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 264 [M-1]-.
【０３８１】
実施例１５９
７−（シクロプロピルエチニル）−２,２−ジフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−４−カルボキサミド
【化２５４】
2011503178.tif 000256
７−ブロモ−２,２−ジフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−４−カルボキサミド及び２−シクロプロピルエチン−１−イリウムから出発して実施例１４６に記載されたように表題化合物を収率２０％で合成した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.20 - 8.28 (m, 1 H) 8.03 - 8.11 (m, 1 H) 7.70 - 7.82 (m, 2 H) 7.56 (d, 1 H) 7.44 (br s, 2 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 1.61 - 1.70 (m, 1 H) 0.94 - 1.00 (m, 2 H) 0.79 - 0.85 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 483 [M-1]-.
【０３８２】
ａ）７−ブロモ−２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−４−カルボン酸
【化２５５】
2011503178.tif 000257
７−ブロモ−２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−４−カルボン酸から出発して実施例７３ａ）に記載されたように表題化合物を合成した。溶離液としてクロロホルム／メタノール（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製した。MS (ESI) m/z 497, 499 [M-1]-.
【０３８３】
ｂ）７−ブロモ−２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−４−カルボン酸
【化２５６】
2011503178.tif 000258
ジイソプロピルアミン（１.１８ｍＬ，８.４４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール（２.０ｇ，８.４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ，ヘキサン中，５.２７ｍＬ，８.４４ｍｍｏｌ）の冷却（−１００ ℃）溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで新たに粉砕したドライアイス上に注いだ。混合物が室温に達したとき、水を加え、そして混合物をジクロロメタンで洗浄し、水相を２Ｍ塩酸で酸性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させ粗表題化合物（デス−ブロモ不純物を含み、それは合成を通して最終精製工程まで存在した）を得た。MS (ESI) m/z 279, 281 [M-1]-.
【０３８４】
実施例１６０
４−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−３−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）ベンズアミド
【化２５７】
2011503178.tif 000259
トリエチルアミン（１.２９６ｍＬ，９.３０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−３−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）ベンズアミド（１６５ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン（０.０７９ｍＬ，０.９３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５.８ｍｇ，０.０３０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を５分間撹拌し、ヨウ化銅（Ｉ）（８.９ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を６５℃で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水性塩酸との間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルム／メタノール（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して収率３７％の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.21-8.10 (m, 1H) 7.97 - 8.06 (m, 1 H) 7.25-7.53 (m, 2H)
7.41 - 7.52 (m, 4 H) 7.27 (d, 1 H) 4.21 (t, 2 H) 2.75 - 2.87 (m, 2 H) 1.47 - 1.58 (m, 1 H) 0.84 - 0.93 (m, 2 H) 0.67 - 0.73 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 515 [M-1]-.
【０３８５】
ａ）４−ブロモ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニルスルホニル）−３−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）ベンズアミド
【化２５８】
2011503178.tif 000260
４−ブロモ−３−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸から出発して実施例７３ａ）に記載されたように表題化合物を合成した。
MS (ESI) m/z 529, 531 [M-1]-.
【０３８６】
ｂ）４−ブロモ−３−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸
【化２５９】
2011503178.tif 000261
メチル４−ブロモ−３−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）ベンゾエートから出発して実施例７４ａ）に記載されたように表題化合物を収率９６％で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.28 (br s, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.49 (dd, 1 H) 4.37 (t, 2 H) 2.78 - 2.91 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 311, 313 [M-1]-.
【０３８７】
ｃ）メチル４−ブロモ−３−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）ベンゾエート
【化２６０】
2011503178.tif 000262
トリフェニルホスフィン（０.５１ｇ，１.９５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０.３８ｍＬ，１.９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエート（０.３０ｇ，１.３０ｍｍｏｌ）及び３,３,３−トリフルオロ−１−プロパノール（０.１７ｍＬ，１.９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応液を一夜撹拌し、濃縮し、そして残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して収率７４％の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.71 (d, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.44 (dd, 1 H) 4.31 (t, 2 H)
3.80 (s, 3 H) 2.72 - 2.84 (m, 2 H); MS (EI) m/z 326, 328 [M]+.
【０３８８】
実施例１６１
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−２−スルファモイルフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化２６１】
2011503178.tif 000263
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（２４１ｍｇ，０.３７ｍｍｏｌ）を２,２,２−トリフルオロ酢酸（３ｍＬ，４０.３９ｍｍｏｌ）に溶解し、そして９０℃で１時間加熱した。２,２,２−トリフルオロ酢酸を蒸発させ、残留物を１ Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に希釈し、そして６０℃で１０分間加熱した。得られた混合物を真空で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣを用いて精製して表題化合物１３７ｍｇ（収率７６％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.29 (d, 1 H) 8.20 (d, 1 H) 8.09 (d, 2 H) 7.89 (d, 2 H) 7.67 - 7.60 (m, 2 H) 7.53 (d, 1 H) 7.30 (td, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.25 - 7.21 (m, 1 H) 4.70 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 485 [M-1]-
【０３８９】
ａ）４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
【化２６２】
2011503178.tif 000264
４−ブロモ−Ｎ−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（１.０ｇ，１.６１ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０.１３０ｇ，０.１６ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−イルボロン酸（０.２８７ｇ，１.７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１.３３８ｇ，９.６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。反応液をマイクロ波で１５０℃で１５分間照射し、セライトのプラグを通して濾過し、そして真空で濃縮した。溶離液として極性を高める勾配（ヘプタン中の０〜１００％酢酸エチル）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０.２６６ｇ（収率２５％）を得た。
MS (ESI) m/z 655 [M-1]-
【０３９０】
ｂ）４−ブロモ−Ｎ−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
【化２６３】
2011503178.tif 000265
Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（６００ｍｇ，１.３７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸（２７６ｍｇ，１.３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６９ｍｇ，１.９２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４２０ｍｇ，３.４４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、そして反応液を室温で一夜撹拌した。水を加え、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。塩酸（２Ｍ）を用いて水相を酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮して表題化合物８９５ｍｇ（定量的収率）を得た。
MS (ESI) m/z 617, 619 [M-1]-
【０３９１】
ｃ）Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ベンゼン−１,２−ジスルホンアミド
【化２６４】
2011503178.tif 000266
２−（ベンジルチオ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ，１.０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びギ酸（５ｍＬ）に溶解した。激しく撹拌された混合物を通して塩素ガスを０℃で１分間バブリングした。反応液を室温に達するにまかせ、そして１５分間撹拌した。塩基性になるまで水酸化アンモニウム（３３％）を０℃で混合物に加えた。混合物をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。溶離液として極性を高める勾配（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物１７２ｍｇ（収率３８％）を得た。
MS (ESI) m/ z 435 [M-1]-
【０３９２】
ｄ）２−（ベンジルチオ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２６５】
2011503178.tif 000267
２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（７.７ｇ，１７.６４ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（２.３２６ｍＬ，１９.４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５.８３ｍＬ，３５.２８ｍｍｏｌ）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０.５１０ｇ，０.８８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０.４０４ｇ，０.４４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）に溶解した。反応液を２つの２０ｍＬマイクロ波バイアルに分け、それぞれをマイクロ波で１８０℃で３０分間操作した。合わせたバイアルを１Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。溶離液として極性を高める勾配（ヘプタン中の０〜１００％酢酸エチル）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物７.３０ｇ（収率８６％）を得た。
MS (ESI) m/ z 478 [M-1]-
【０３９３】
ｅ）２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２６６】
2011503178.tif 000268
２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（５.９ｇ，１８.３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（５.５２ｇ，３６.６２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール（２.４９３ｇ，３６.６２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。反応液を室温で一夜撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をセライトのプラグを通して乾燥させ、そして真空で濃縮して表題化合物７.７０ｇ（収率９６％）を得た。
MS (ESI) m/z 434, 436 [M-1]-
【０３９４】
ｆ）２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２６７】
2011503178.tif 000269
水素化リチウムアルミニウム（ＩＩＩ）（４７.１ｍＬ，４７.１１ｍｍｏｌ）を０℃で無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ベンゾエート（１１ｇ，３１.４１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり滴加した。反応液を室温に達するにまかせ、そして室温で１５分間撹拌した。水（５ｍＬ）、続いて２５％水性水酸化ナトリウム（５ｍＬ）及び続いて水（１５ｍＬ）を滴加した。反応液を５分間撹拌し、そして濾過した。濾液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、そして溶媒を蒸発させて表題化合物４.１０ｇ（収率４０.５％）を得た。
MS (ESI) m/z 320, 322 [M-1]-
【０３９５】
ｇ）メチル４−ブロモ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ベンゾエート
【化２６８】
2011503178.tif 000270
２−メチルプロパン−２−アミン（２８.７ｍＬ，２７２.１０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３７.７ｍＬ，２７２.１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（クロロスルホニル）安息香酸（４０.７５ｇ，１３６.０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、そして塩酸（２Ｍ）を用いて酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、シリカを加え、そして溶媒を蒸発させた。シリカをガラスフィルターロート中に置き、そして酢酸エチル、メタノール及びギ酸（２：２：１）からなる移動相ですすいだ。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、硫酸（１.２１３ｍＬ，１２.１２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を一夜還流させた。体積の半分が残るまで溶液を真空で濃縮し、そして水（５ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。溶離液として極性を高める勾配（ヘプタン中の０〜１００％酢酸エチル）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物３１.０ｇ（収率６５％）を得た。
MS (ESI) m/z 348, 350 [M-1]-
【０３９６】
実施例１６２
ベンゼン−１,２−ジスルホン酸１−アミド２［（キノリン−３−カルボニル）−アミド］
【化２６９】
2011503178.tif 000271
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のベンゼン−１,２−ジスルホンアミド（０.２０ｇ，０.８５ｍｍｏｌ）、３−キノリンカルボン酸（０.１５ｇ，０.８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.１６ｇ，０.８５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.１０ｇ，０.８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３.５日間撹拌した。水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、そして層を分離した。水相を減圧下で濃縮し、そして得られた固形物をメタノールで洗浄し、そして乾燥させた。分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物３５.１ｍｇ（収率１１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 8.21-8.08 (m, 3H), 7.95 (t, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.48 (br.s., 2H);
MS (ESI) m/z 392.0 [M+1]+
【０３９７】
生物学的活性を測定するためのアッセイ
プロスタグランジンＥ合成酵素活性の阻害
ミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素アッセイ及び全細胞アッセイにおけるミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素活性の阻害剤として化合物を試験した。これらのアッセイでは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）合成を測定し、それはプロスタグランジンＥ合成酵素活性の尺度として扱われる。ミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素生化学的アッセイでは、ミクロソーム標本中のミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素−１を用いた。ミクロソームの供給源は、例えばインターロイキン−１βで刺激されたヒトＡ５４９細胞（これはヒトｍＰＧＥＳ−１を発現する）又はヒトｍＰＧＥＳ−１ ｃＤＮＡをコードするプラスミドでトランスフェクションされたＳｆ９細胞であることができる。
【０３９８】
全血アッセイ[Patrignani, P. et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, vol. 271, pp 1705-1712に記載]を、化合物を試験するための全細胞アッセイとして用いた。全血は、プロスタグランジン合成酵素阻害剤のような抗炎症性化合物の生化学的有効性を試験するためのタンパク質及び細胞に富んだ環境を提供する。これらの化合物の阻害活性を試験するために、ヒト血液をリポ多糖類（ＬＰＳ）で典型的には１６時間刺激してｍＰＧＥＳ−１発現を誘発し、その後、生産されたＰＧＥ２の濃度を、ｍＰＧＥＳ−１依存性ＰＧＥ２生産に対する有効性についての読出しとして競合的イムノアッセイ（ホモジニアス時間分解蛍光法（homogeneous time-resolved fluorescence），ＨＴＲＦ）によって測定した。
【０３９９】
ミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素の生化学的アッセイ
試験化合物の溶液を、ヒトｍＰＧＥＳ−１を含む希釈されたミクロソーム標本に加え、そして補助因子グルタチオン（ＧＳＨ）入りのリン酸カリウム緩衝液ｐＨ６．８中で１５分間プレインキュベートした。試験化合物のない対応する溶液を陽性の対照として用い、そして試験化合物のない及びミクロソームのない対応する溶液を陰性の対照として用いた。次いで、有機溶液（乾燥アセトニトリル）中の基質ＰＧＨ２を添加することによって酵素反応を開始した。
【０４００】
酵素反応の典型的な反応条件は、以下の通りであった：試験化合物：６０μＭ〜０．００２μＭの範囲、又は陽性及び陰性の対照においてゼロ；リン酸カリウム緩衝液ｐＨ６．８：５０ｍＭ；ＧＳＨ：２．５ｍＭ；ｍＰＧＥＳ−１を含むミクロソーム：２μｇ／ｍＬ（試料及び陽性の対照）又は０μｇ／ｍＬ（陰性の対照）；ＰＧＨ２：１０．８μＭ；アセトニトリル：７．７％（ｖ／ｖ）；ＤＭＳＯ：０．６％（ｖ／ｖ）。反応は、塩化第二鉄及びクエン酸塩（それぞれ最終濃度７ｍＭ及び４７ｍＭ）の酸性溶液（ｐＨ１．９）を加えることによって１分後に停止し、それによってＰＧＨ２を隔離した（ＰＧＨ２は、主に１２−ヒドロキシヘプタデカトリエン酸（１２−ＨＨＴ）に還元され、これは、その後のＰＧＥ２検出工程によって検出されない）。次いで、生成した溶液のｐＨを、リン酸カリウム緩衝液を加えることによって中和した後、生成した溶液のアリコートを、０．２％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含む弱いリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ６．８）に希釈した。[Jacobsson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, vol. 96, pp. 7220-7225から応用した]。形成されたＰＧＥ２を、商業的なＨＴＲＦベースのキット（Cisbio Internationalからのカタログ#62PG2PEC 又は #62P2APEC）を用いて定量化した。１００％活性を、陰性対照におけるＰＧＥ２産生を差し引いた陽性対照におけるＰＧＥ２産生として定義した。次いで、標準的な方法を用いてＩＣ50値を測定した。
【０４０１】
代表的な化合物についてのこのアッセイからのデータを下の表に示す。効力はＩＣ50として表し、そして示された値は、少なくともｎ＝２の平均である。データは、本発明の化合物が有用な治療上の性質を有することが期待されることを示している。
【０４０２】
【表１】
2011503178.tif 000272
【０４０３】
【表２】
2011503178.tif 000273
【０４０４】
【表３】
2011503178.tif 000274
【０４０５】
【表４】
2011503178.tif 000275
【０４０６】
【表５】
2011503178.tif 000276
【０４０７】
全血アッセイ
構成的に発現されたシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１／ＣＯＸ−２酵素を阻害するために、ヒトボランティアから集めたヘパリン化管中のヒト血液を１００μＭアセチルサリチル酸でインキュベートし、それから、０．１μｇ／ｍｌのＬＰＳで刺激してＣＯＸ-２経路に沿った酵素、例えばＣＯＸ−２及びｍＰＧＥＳ−１の発現を誘導した。この血液１００μＬを、典型的に３１６μＭ〜０．０１μＭの範囲の最終濃度で化合物の１μＬＤＭＳＯ溶液を含む３８４−ウェルプレートのウェルに加えた。ナプロキセンを参照化合物として用いた。混合物を３７℃で１６時間インキュベートした。血漿を遠心分離によって収集し、そしてＰＧＥ２レベルのさらなる分析まで−７０℃で貯蔵した。計算のため、０％−活性値をアセチルサリチル酸、ＬＰＳ及び参照化合物（１ｍＭナプロキセン）で処理した血液によって表した。１００％−活性値をアスピリン、ＬＰＳ及びＤＭＳＯで処理した血液によって表した。[参照：Patrignani, P. et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, vol. 271, pp 1705-1712]。形成されたＰＧＥ２は、０．２％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含む弱いリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ６．８）に希釈した後、商業的なＨＴＲＦベースのキット（Cisbio Internationalからのカタログ#62PG2PEC 又は#62P2APEC）を用いて定量化した。次いで、標準的な方法を用いてＩＣ50値を測定した。
【国際調査報告】
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