(57)【要約】  本教示は、式Ｉの化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物、エステル、およびプロドラッグに関する:2011515437.tif 000104Ｉ2011515437.tif 000105Ａ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、および（Ａ）は、本明細書に定義されたとおりである）。  本教示は、式Ｉの化合物を調製する方法、ならびに脱アセチル化酵素により全体または部分的に媒介される病理学的症状または障害を処置、阻害、または予防する際に、式Ｉの化合物を使用する方法も提供する。
2011515437.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル:
【化１】
2011515437.tif 000100
Ｉ；
［式中、
【化２】
2011515437.tif 000101
は、ａ）単結合であるか、またはｂ）二重結合であり；
ＹおよびＺは、独立してａ）-Ｌ-、ｂ）-Ｌ-Ｏ-Ｌ-、ｃ）-Ｌ-Ｓ（Ｏ）m-Ｌ-、またはｄ）-Ｌ-ＮＲ４-Ｌ-であり；
Ｌは、各出現時に、ａ）二価のＣ１-１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２-１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２-１０アルキニル基、またはｄ）共有結合であり、ここでａ）-ｃ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’−Ｒ５により置換されている；
Ｒ１は、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１-１０アルキル基、ｃ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｄ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｅ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ｆ）Ｃ６-１４アリール基、ｇ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはｈ）５-１４員のヘテロアリール基であり、ここでｂ）-ｈ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’−Ｒ５基により置換されている；
Ｒ２およびＲ３は、独立してａ）Ｈまたはｂ）ハロゲン、ｃ）-ＮＯ２、ｄ）-ＣＮ、ｅ）Ｃ１-１０アルキル基、ｆ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｇ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｈ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ｉ）Ｃ６-１４アリール基、ｊ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、k）５-１４員のヘテロアリール基、l）Ｃ１-１０アルコキシ基、ｍ）-ＮＣ１-１０アルキル、ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１-１０アルキル、およびo）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１-１０アルキルであり、ここでｅ）-o）の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ７基により置換されている；
Ｒ４は、ａ）Ｈ、ｂ）-Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、またはｃ）Ｃ１-１０アルキル基であり；
Ｒ５は、各出現時に、ａ）ハロゲン、ｂ）-ＣＮ、ｃ）-ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）=Ｎ−Ｌ’-Ｒ６、ｆ）-Ｏ-Ｌ’-Ｒ６、ｇ）-Ｓ（Ｏ）mＲ７、Ｈ）Ｃ１-１０アルキル基、ｉ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｊ）Ｃ２-１０アルキニル基、k）Ｃ３-１４シクロアルキル基、l）Ｃ６-１４アリール基、ｍ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはｎ）５-１４員のヘテロアリール基であり、ここでｈ）-ｎ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基により置換されている；
Ｒ６は、各出現時に、ａ）Ｈ、ｂ）-ＯＲ８、ｃ）-Ｓ（Ｏ）mＲ８、またはｄ）所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基で置換されたＣ１-１０アルキル基であり；
Ｒ７は、ａ）Ｈ、ｂ）-ＯＲ８、ｃ）-ＮＲ８Ｒ９、ｄ）Ｃ１-１０アルキル基、ｅ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｆ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｇ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ｈ）Ｃ６-１４アリール基、ｉ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはｊ）５-１４員のヘテロアリール基であり、ここでｄ）-ｊ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基により置換されている；
Ｒ８およびＲ９は、各出現時に、独立してａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１-１０アルキル基、ｃ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｄ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｅ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ｆ）Ｃ６-１４アリール基、ｇ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはｈ）５-１４員のヘテロアリール基であり、ここでｂ）-ｈ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基により置換されている；
Ｒ１０は、各出現時に、ａ）ハロゲン、ｂ）-ＣＮ、ｃ）-ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）-ＯＨ、ｆ）-ＮＨ２、ｇ）-ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、ｈ）-Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、ｉ）-ＣＨＯ、ｊ）-Ｃ（Ｏ）-Ｃ１-１０アルキル、k）-Ｃ（Ｏ）ＯＨ、l）-Ｃ（Ｏ）-ＯＣ１-１０アルキル、ｍ）-Ｃ（Ｏ）ＳＨ、ｎ）-Ｃ（Ｏ）-ＳＣ１-１０アルキル、o）-Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、p）-Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、q）-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、r）-Ｃ（Ｓ）Ｈ、s）-Ｃ（Ｓ）-Ｃ１-１０アルキル、t）-Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、u）-Ｃ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、v）-Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、w）-Ｃ（ＮＨ）Ｈ、
x）-Ｃ（ＮＨ）Ｃ１-１０アルキル、y）-Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、z）-Ｃ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、aａ）-Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、aｂ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）Ｈ、aｃ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）-Ｃ１-１０アルキル、aｄ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、aｅ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、aｆ）-Ｓ（Ｏ）mＨ、aｇ）-Ｓ（Ｏ）m-Ｃ１-１０アルキル、aｈ）-Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、aｉ）-Ｓ（Ｏ）m-ＯＣ１-１０アルキル、aｊ）-Ｓ（Ｏ）mＮＨ２、ak）-Ｓ（Ｏ）mＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、al）-Ｓ（Ｏ）mＮ（Ｃ１-１０アルキル）２、aｍ）-Ｓi（Ｃ１-１０アルキル）３、aｎ）Ｃ１-１０アルキル基、ao）Ｃ２-１０アルケニル基、ap）Ｃ２-１０アルキニル基、aq）Ｃ１-１０アルコキシ基、ar）Ｃ１-１０ハロアルキル基、as）Ｃ３-１４シクロアルキル基、at）Ｃ６-１４アリール基、au）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはav）５-１４員のヘテロアリール基であり；
Ｌ’は、各出現時に、ａ）二価のＣ１-１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２-１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２-１０アルキニル基、ｄ）二価のＣ１-１０ハロアルキル基、ｄ）二価のＣ１-１０アルコキシ基、またはｆ）共有結合である；ならびに
ｍは、各出現時に、０、１、または２である。］。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ２-１０アルケニル基、Ｃ３-１４シクロアルキル基、または３-１４員のシクロヘテロアルキル基であって、該Ｃ２-１０アルケニル基、該Ｃ３-１４シクロアルキル基、および該３-１４員のシクロヘテロアルキル基の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は請求項１に規定したとおりである）により置換されている、
請求項１の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項３】
Ｒ１が、所望によりハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、および-ＣＦ３から独立して選択された１-４つの基により置換されているＣ２-１０アルケニル基である、請求項１または２の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項４】
Ｒ１が２,２-ジクロロエテニルである、請求項１-３いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ３-１４シクロアルキル基または３-１４員のシクロヘテロアルキル基であって、これらの各々は、所望により１-４つの-Ｌ’−Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は請求項１に規定されたとおりである）により置換されている、請求項１または２いずれか記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはそのエステル。
【請求項６】
Ｃ３-１４シクロアルキル基または３-１４員のシクロヘテロアルキル基が、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ピロリジル基、ピペリジル基、テトラヒドロフラニル基、およびテトラヒドロピラニル基から選択されている、請求項５の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはそのエステル。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ６-１４アリール基または５-１４員のヘテロアリール基であって、これらの各々は、所望により１-４つの-Ｌ’−Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は請求項１に規定されたとおりである）により置換されている、請求項１の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項８】
Ｒ１が所望によりハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、Ｃ１-１０アルキル基、Ｃ３-１４シクロアルキル基、およびＣ６-１４アリール基から独立して選択された１-４つの基により置換されているフェニル基であって、ここで該Ｃ１-１０アルキル基、該Ｃ３-１４シクロアルキル基、および該Ｃ６-１４アリール基の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基（式中、Ｌ’およびＲ１０は請求項１に規定されたとおりである）により置換されている、請求項１または請求項７の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項９】
Ｒ１が、所望によりＦ、Ｃｌ、-ＮＯ２、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、およびメチルから独立して選択された１-４つの基により置換されたフェニル基である、請求項１、７および８いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１０】
Ｒ１が、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は請求項１に規定されたとおりである）により置換された５-１４員のヘテロアリール基である、請求項１または請求項７の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１１】
５-１４員ヘテロアリール基が、
【化３】
2011515437.tif 000102
［式中、ｉ−ｘｉｉｉの各々は、所望によりフェニル基または５-６員ヘテロアリール基と縮合されており、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は請求項１に規定されたとおりである）により置換されている］から選択される、
請求項１、７、または１０いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化４】
2011515437.tif 000103
である、請求項１、７、１０、または１１いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１３】
Ｒ１が、ｉ−ｘｉｉｉから選択され、これらの各々は、所望によりハロゲン、-ＮＯ２、-Ｓ（Ｏ）mＲ７、-（Ｃ１-１０アルキル）-（Ｃ３-１４シクロアルキル）、-（Ｃ１-１０アルキル）-（Ｃ６-１４アリール）、-（Ｃ１-１０アルキル）-（３-１４員のシクロヘテロアルキル）、-（Ｃ１-１０アルキル）-（５-１４員のヘテロアリール）、-（Ｃ１-１０アルコキシ）-（Ｃ３-１４シクロアルキル）、-（Ｃ１-１０アルコキシ）-（Ｃ６-１４アリール）、-（Ｃ１-１０アルコキシ）-（３-１４員のシクロヘテロアルキル）、-（Ｃ１-１０アルコキシ）-（５-１４員のヘテロアリール）、Ｃ１-１０アルキル基、Ｃ２-１０アルケニル基、Ｃ２-１０アルキニル基、Ｃ３-１４シクロアルキル基、Ｃ６-１４アリール基、３-１４員のシクロヘテロアルキル基、および５-１４員のヘテロアリール基から独立して選択された１-４つの基により置換されており、ここで該Ｃ１-１０アルキル基、該Ｃ２-１０アルケニル基、該Ｃ２-１０アルキニル基、該Ｃ１-１０アルコキシ基、該Ｃ３-１４シクロアルキル基、該Ｃ６-１４アリール基、該３-１４員のシクロヘテロアルキル基、および該５-１４員のヘテロアリール基は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基（式中、Ｌ’、Ｒ７、およびＲ１０は請求項１に規定されたとおりである）により置換されている、
請求項１、７、１０および１１いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１４】
Ｒ１が、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＯＨ、-ＣＦ３、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、i-プロピル、Ｎ−ブチル、t-ブチル、２-メチル-プロピル、２、２-ジエチル-プロピル、プロピニル、シアノメチル、２-シアノエチル、３-シアノプロピル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、フェニル、およびトリフルオフェニルから独立して選択された１-４つの基により置換されているピラゾリル基である、
請求項１、７、１０、１１、または１３いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチルにより置換されたピラゾリル基である、請求項１、７、１０、１１、１３、または１４いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１６】
Ｒ１が、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、またはテトラゾリル基であって、これらの各々は、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、メチル、エチル、i-プロピル、t-ブチル、（トリメチルシリル）メチル、ベンジル、２-ベンゾキシエチル、フェニル、および４-アミノフェニルから独立して選択された１-４つの基により置換されている、
請求項１、７、１０、または１１いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１７】
Ｒ１が、インドリル基、ピラゾロ[１、５-a]ピリジル基、ピロロ[２、３-b]ピリジル基、またはイミダゾ[１、２-a]ピリジル基であり、これらの各々は、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＮＯ２、-ＣＦ３、メチル、エチル、i-プロピル、t-ブチル、１-ヒドロキシ-１-メチルエチル、フェニル、ピリジル、およびピラジニルから独立して選択された１-４つの基により置換されている、請求項１または７いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３が、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒである、請求項１-１７いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１９】
Ｙが、-Ｌ-または-Ｌ-ＮＲ４-Ｌ-（式中、ＬおよびＲ４は、請求項１に規定されたとおりである）である、請求項１-１８いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項２０】
Ｙが、-Ｌ-ＮＲ４-Ｌ-（式中、Ｒ４は、Ｈ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、およびＣ１-１０アルキル基から選択され、ＬおよびＲ６は請求項１に規定されたとおりである）である、請求項１-１９いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項２１】
Ｙが、-ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-、-ＮＨＣＨ２-、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２-、および-Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｏ-ｔ-Ｂｕ）ＣＨ２-から選択される、請求項１-２０いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項２２】
Ｚが、所望によりオキソ、=Ｎ−Ｒ６（式中、Ｒ６は請求項１に規定されたとおりである）および-ＯＨから独立して選択される１-４つの基により置換された二価のＣ１-１０アルキル基である、
請求項１-２１いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項２３】
Ｚが、-ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）-、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）-、および-ＣＨ２Ｃ（=ＮＯＨ）-から選択される、請求項１-２２いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項２４】
下記：
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[３-（１Ｈ-インドール-３-イル）-プロピル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-メチル-インドール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-インドール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（５-メトキシ-２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-フェニル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-{２-[２-（５-メチル-イソキサゾール-３-イル）-１Ｈ-インドール-３-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-tert-ブチル-６-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-tert-ブチル-６-メタンスルホニルアミノ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-tert-ブチル-１-メタンスルホニル-６-メタンスルホニルアミノ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-アセチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（１-ベンジル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-フェニル-２Ｈ-ピラゾール-３-イルメチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{４-[１-（３,５-ジメチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（３-ピラゾール-１-イル-プロピル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-フェニルアセチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-フェネチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（４-ヒドロキシ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-フルオロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-クロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（３,４-ジクロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（４-ニトロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-クロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２,４-ジクロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-フルオロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-ヒドロキシ-２-p-トリル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-ヒドロキシ-２-（４-メトキシ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（４-クロロ-フェニル）-２-ヒドロキシ-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（３,４-ジクロロ-フェニル）-２-ヒドロキシ-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（３-フェニル-プロピル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-ピリジン-２-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-チオフェン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（３-メチル-ブチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{４-[１-（３,３-ジクロロ-アリル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-シクロプロピルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-シクロブチルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（１-シクロペンチルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-シクロヘキシル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（テトラヒドロ-ピラン-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-メチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（２-メチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-トリフルオロメチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-エチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[２-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-ピラジン−２-イル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-ピリジン-３-イル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-tert-ブチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-メチル-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-メチル-５-フェニル-イソキサゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-tert-ブチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-シクロプロピルメチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-ブロモ-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（３,４,５-トリメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[３-（２,２-ジメチル-プロピル）-５-ヒドロキシ-４-メチル-ピラゾール-１-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-ブロモ-３,５-ジメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-ブロモ-３-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-トリフルオロメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-イミダゾール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-メチル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[１-（２-ベンジルオキシ-エチル）-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]Ｎ−ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-トリメチルシラニルメチル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-ベンジル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[１-（４-アミノ-フェニル）-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-メチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-{２-[３-フェニル-１-（３-トリフルオロメチル-フェニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-[（Ｚ）-ヒドロキシイミノ]-２-（５-メチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピペリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-アゼパン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
３-[４-（（Ｅ）-２-ヒドロキシカルバモイル-ビニル）-フェニル]-４-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピペラジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル,
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{４-メチル-１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピペラジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピペラジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[４-メチル-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピペラジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{３-フルオロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{３-クロロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{２-フルオロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{３,５-ジフルオロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-エチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-ブチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ベンゼンスルホニル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-tert-ブチル-５-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-イソプロピル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-イソプロピル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン−２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-{２-[２-（３,３,３-トリフルオロ-プロピル）-２Ｈ-テトラゾール-５-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-tert-ブチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-シクロブチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[２-（４-ニトロ-フェニル）-２Ｈ-テトラゾール-５-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[１-（４-ニトロ-フェニル）-１Ｈ-テトラゾール-５-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-tert-ブチル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[３,５-ジメチル-１-（テトラヒドロ-ピラン-４-イルメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-プロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-プロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[２-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-プロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-プロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-イソプロピル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-プロピオンアミド、ならびに
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
から選択される、化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項２５】
化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステルが、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態にある、請求項１-２４いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項２６】
治療上有効量の請求項１-２４いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物またはエステル、および医薬上許容し得る担体または賦形剤を含む、組成物。
【請求項２７】
細胞中の脱アセチル酵素を阻害する方法であって、該細胞を、該脱アセチル化酵素を阻害するために十分な量の請求項１-２４いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物またはエステルと接触させることを含む、方法。
【請求項２８】
細胞中の脱アセチル酵素を阻害する方法であって、該細胞を、該脱アセチル化酵素を阻害するために十分な量の請求項２６記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項２９】
哺乳動物における疾患、障害、症状、または望ましくない過程の治療方法であって、該哺乳動物に、治療上有効量の請求項１-２５いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物またはエステルを投与することを含む、治療方法。
【請求項３０】
哺乳動物における疾患、障害、症状、または望ましくない過程の治療方法であって、該哺乳動物に請求項２６記載の組成物を投与することを含む、治療方法。
【請求項３１】
疾患、障害、症状、または望ましくない過程が、脱アセチル化酵素により媒介される、請求項２９または請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
脱アセチル化酵素がヒストン脱アセチル化酵素である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
疾患、障害、症状、または望ましくない過程が、望ましくない増殖性状態、神経変性疾患、心血管疾患、卒中、自己免疫疾患、炎症性障害、望ましくない免疫学的過程、および真菌感染から選択される、請求項２９-３２いずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
疾患、障害、症状、または望ましくない過程が、癌、腫瘍、線維症、新生組織、乾癬、前立腺過形成、アルツハイマー病、ハンチントン疾患、ルービンスタイン・タイビー症症候群、パーキンソン病、筋ジストロフィー、心不全、心臓肥大、血栓症、脊髄性筋萎縮症、卒中、レット症候群、狼瘡、強皮症、アテローム硬化症、および間接炎または間接炎の症状から選択される、請求項２９-３３いずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
癌が、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎腺癌、膀胱癌、乳房腫瘍、胃癌、食道癌、卵巣癌、大腸癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣癌、甲状腺癌、肉腫、膠芽腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、肺癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腫および白血病から選択される、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
哺乳動物がヒトである、請求項２９−３５いずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
脱アセチル化酵素により触媒される脱アセチル化は、シグナル伝達経路に関連するタンパク質の転写制御に関連する。従って、脱アセチル化酵素阻害剤は、１以上の脱アセチル化酵素により、全体的または部分的に媒介される病的症状または障害の治療に使用することができる。これらの症状または障害には、網膜症、加齢黄斑変性症、乾癬、血管芽腫、血管腫、動脈硬化症、筋消耗症、例えば筋ジストロフィーなど、悪液質、ハンチントン病、炎症性疾患、例えばリウマチ様またはリウマチ炎症性疾患など、心血管疾患、例えば心臓肥大および心不全など、腎疾患、腎不全、卒中、自己免疫障害および新生物疾患が含まれる。より具体的には、脱アセチル化酵素阻害剤は、間接炎および間接炎の症状（例えば、骨関節炎、リウマチ性関節炎など）、他の慢性炎症性障害（例えば、慢性喘息、動脈のまたは移植後のアテローム硬化症、子宮内膜症など）、固形腫瘍（例えば、消化管癌、膵臓癌、胸部癌、胃癌、頸部癌、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、子宮内膜の癌、肺癌、脳腫瘍、黒色腫、カポジ肉腫、頭部および首部の扁平上皮細胞癌、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫、多発性骨髄腫など）、ならびに液性腫瘍（例えば、白血病）を処置するために有用であり得る。
【０００２】
より具体的には、ヒストン脱アセチル化酵素は、ヒストン上のＮ−アセチルリシンからアセチル基を除去する。正常細胞においては、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼが一体となって、バランスを維持するためにヒストンのアセチル化と非ヒストンタンパク質とのレベルを制御する。ヒストンの可逆性アセチル化は、ＤＮＡに対する転写因子の近接性を変化させることにより作用する遺伝子発現の主要な制御因子である。
【０００３】
ＨＤＡＣ阻害剤は、増殖性疾患、例えば腫瘍、過剰増殖性状態、新生組織形成、免疫疾患、心血管疾患および中枢および末梢神経系疾患などに対するその治療効果について検討されてきた。より具体的には、ＨＤＡＣ阻害剤は、その抗腫瘍活性について有用であり得る。例えば、酪酸およびその誘導体、例えばフェニル酪酸ナトリウムなどは、ヒト大腸癌、白血病、および網膜芽細胞腫細胞系において、インビトロでアポトーシスを誘導すること報告されている。しかしながら、酪酸およびその誘導体は、医薬用物質としては有用ではない。これは、急速に代謝される傾向にあり、インビボでは非常に短い半減期を示すことが理由である。その抗癌活性について検討された他のＨＤＡＣ阻害剤には、トリコスタチンＡおよびトラポキシンが挙げられる。トリコスタチンＡ、抗真菌剤および抗生剤は、哺乳類のＨＤＡＣおよびトラポキシンの可逆性の阻害剤であり、また環状のテトラペプチドは、哺乳類のＨＤＡＣの不可逆性の阻害剤である。トリコスタチンおよびトラポキシンはその抗癌活性について検討されてきたが、これら化合物のインビボでの不安定性により、抗癌剤としての適性は低い。
【０００４】
発明の要約
本教示は、式Ｉの化合物
【化１】
2011515437.tif 000003
Ｉ；
ならびに、その医薬上許容される塩、水和物、エステル、およびプロドラッグに関する：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、および
【化２】
2011515437.tif 000004
は、本明細書に規定したとおりである。
【０００５】
本教示は、式Ｉの化合物（その医薬上許容される塩、水和物、エステルおよびプロドラッグも含める）の製造方法、および脱アセチル化酵素により全体または部分的に媒介される病理学的症状または障害を処置する際に、式Ｉの化合物（その医薬上許容される塩、水和物、エステルおよびプロドラッグも含める）を使用する方法（例えば、患者に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与すること、とりわけ式Ｉの化合物が必要な患者に投与することを含める）方法にも関する。病理学的症状または障害の例示には、望ましくない増殖性状態、神経変性疾患、心血管疾患、卒中、自己免疫疾患、炎症性疾患、望ましくない免疫学的過程、および真菌感染症が挙げられる。
【０００６】
前記内容ならびに本教示の他の特徴および利点は、後記詳細な説明および特許請求の範囲からより完全に理解されるであろう。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本明細書全体をとおして、上記組成物が、特定の成分を有する、含む、または含有する組成物であるか、あるいは上記方法が、特定の処理工程を有するか、含むか、または含有する方法である場合、本教示の組成物は、また記載された成分から主に構成されるか、または記載された成分からなるとも意図され、そして本教示の方法はまた記載された処理工程から主に構成されるか、または記載された処理工程からなるとも意図される。
【０００８】
本願において、要素または成分は、要素または成分のリストに含まれるおよび／または要素または成分のリストから選択されると記載される場合には、この要素または成分はいずれか１つの記載した要素または成分であり得て、２以上の記載した要素または成分からなる群から選択することができると理解されるべきである。
【０００９】
用語「含む」、「含んでいる」、「有する」、または「有している」の使用は、別途具体的な記載がなければ、制約なく非限定的に広く解釈されるべきである。
【００１０】
本明細書中の単数形の使用には、別途具体的な記載がなければ、複数形（また逆のことも）も含まれる。さらに、「約」なる用語の使用が、定量的な値の前に存在する場合には、本教示は、別途具体的な記載がなければ、特定の定量的な値自体をも含む。本明細書で使用したとおり、用語「約」とは、公称値からの±５％の偏差をいう。
【００１１】
本教示が操作可能性を維持する限り、工程の順序または特定の操作を行う順序は重要ではないと理解されるべきである。さらに、２以上の工程または操作を同時に行ってもよい。
【００１２】
本明細書で使用したとおり、「化合物」とは、本記載内容から理解されるか、または化合物のある特定の形態、即ち化合物自体、またはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステルに明らかに限定されない限り、化合物自体およびその医薬上許容される塩、水和物、およびエステルをいう。
【００１３】
本明細書で使用したとおり、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。
【００１４】
本明細書で使用したとおり、「オキソ」とは、二重結合の酸素（即ち、=Ｏ）をいう。
【００１５】
本明細書で使用したとおり、「アルキル」とは、直鎖または分枝飽和炭化水素基をいう。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子）を有し得る。アルキル基の例示には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅt）、プロピル（例えば、n−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、n−ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル）、ペンチル基（例えば、Ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが含まれる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、-Ｌ’-Ｒ５および-Ｌ’-Ｒ１０（式中、Ｌ’、Ｒ５、およびＲ１０は本明細書に記載したとおりである）から独立して選択される４つまでの基により所望により置換され得る。低級アルキル基は、通常４個までの炭素原子を有する。低級アルキル基の例示には、メチル、エチル、プロピル（例えば、n−プロピルおよびイソプロピル）、およびブチル基（例えば、n−ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル）が含まれる。
【００１６】
本明細書で使用したとおり、「アルケニル」とは、１以上の炭素-炭素の二重結合を有する直鎖または分枝のアルキル基をいう。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子（例えば、２〜６個の炭素原子）を有し得る。アルケニル基の例示には、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などが含まれる。１以上の炭素-炭素の二重結合は、内部（例えば、２-ブテンにおいては）または末端（例えば、１-ブテンにおいては）に存在し得る。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、所望により、-Ｌ’-Ｒ５および-Ｌ’-Ｒ１０（式中、Ｌ’、Ｒ５、およびＲ１０は本明細書に記載したとおりである）から独立して選択された群により置換され得る。
【００１７】
本明細書で使用したとおり、「アルキニル」とは、１以上の炭素-炭素の三重結合を有する直鎖または分枝アルキル基をいう。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子（例えば、２〜６個の炭素原子）を有し得る。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが含まれる。１以上の炭素-炭素の三重結合は、内部（例えば、２-ブチンにおいては）または末端（例えば、１-ブチンにおいては）に存在し得る。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、所望により、-Ｌ’-Ｒ５および-Ｌ’-Ｒ１０（式中、Ｌ’、Ｒ５、およびＲ１０は本明細書に記載したとおりである）から独立して選択された４つまでの基により置換され得る。
【００１８】
本明細書で使用したとおり、「アルコキシ」とは、-Ｏ-アルキル基をいう。アルコキシ基の例示には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、Ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、t-ブトキシ基などが含まれる。
【００１９】
本明細書で使用したとおり、「アルキルチオ」とは、-Ｓ-アルキル基をいう。アルキルチオ基の例示には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ（例えば、n−プロピルチオおよびイソプロピルチオ）、t-ブチルチオ基などが含まれる。
【００２０】
本明細書で使用したとおり、「ハロアルキル」とは、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子）を有し得る。ハロアルキル基の例示には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｃｌ５などが含まれる。パーハロアルキル基、即ち全ての水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基（例えば、ＣＦ３およびＣ２Ｆ５）は、「ハロアルキル」の定義の範囲内に含まれる、例えばＣ１-１０ハロアルキル基は、式−ＣiＨ２i+１-jＸj（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、ｉは１〜１０の範囲にある整数であり、ｊは０〜２１の範囲にある整数である、但しｊは２i+１未満であるかまたは等しい）を有することができる。
【００２１】
本明細書で使用したとおり、「シクロアルキル」とは、環化したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含めた非芳香族炭素環式基をいう。シクロアルキル基は、単環式（例えば、シクロヘキシル）または多環式（例えば、縮合、架橋、および／またはスピロ環系を含有する）であり得て、該炭素原子は環系の内部または外部に位置する。概して、シクロアルキル基は、３〜１４個の環原子（例えば、単環式シクロアルキル基については３〜８個の炭素原子および多環式シクロアルキル基については７〜１４個の炭素原子）を有し得る。シクロアルキル基のあらゆる好適な環位置は、規定した化学構造に共有結合される。シクロアルキル基の例示には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカリル、アダマンチル、およびスピロ[４.５]デカニル基、ならびにそのホモログ、アイソマーなどが含まれる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、所望により、-Ｌ’-Ｒ５および-Ｌ’-Ｒ１０（式中、Ｌ’、Ｒ５、およびＲ１０は本明細書に記載したとおりである）から独立して選択された４つまでの基により置換され得る。例えば、シクロアルキル基は、１以上のオキソ基により置換され得る。
【００２２】
本明細書で使用したとおり、「ヘテロ原子」とは、炭素または水素以外の任意のエレメントをいい、例えば、窒素、酸素、硫黄、リン、およびセレニウムの原子を包含する。
【００２３】
本明細書で使用したとおり、「シクロヘテロアルキル」とは、少なくとも一つ（例えば、１、２、３、４、または５）のＯ、Ｎ、およびＳから選択される環ヘテロ原子を含有し、所望により１以上の（例えば、１、２、または３つの）二重または三重結合を含有する非芳香族シクロアルキル基をいう。概して、シクロヘテロアルキル基は、３〜１４個の環原子を有することができ、１〜５つの環ヘテロ原子（例えば、単環式シクロヘテロアルキル基について３〜６個の環原子および多環式シクロヘテロアルキル基について７〜１４個の環原子）を含有する。シクロヘテロアルキル基は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子（複数のヘテロ原子）または炭素原子（複数の炭素原子）にて規定した化学構造と共有結合され得る。シクロヘテロアルキル環内の１以上のＮまたはＳ原子は酸化され得る（例えば、モルホリン Ｎ−オキシド、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン Ｓ,Ｓ−ジオキシド）。いくつかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基の窒素原子は、置換基、例えば-Ｌ’-Ｒ５または-Ｌ’-Ｒ１０基（式中、Ｌ’、Ｒ５、およびＲ１０は、本明細書に記載したとおりである）を担持し得る。シクロヘテロアルキル基は、１以上のオキソ基、例えば、フタルイミジル、ピペリドニル、オキサゾリジノニル、２,４（１Ｈ,３Ｈ）-ジオキソ-ピリミジニル、２（１Ｈ）-ピリジノニルなども含有する。シクロヘテロアルキル基の例示には、とりわけ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどが含まれる。いくつかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、所望により、-Ｌ’-Ｒ５および-Ｌ’-Ｒ１０（式中、Ｌ’、Ｒ５、およびＲ１０は本明細書に記載したとおりである）から独立して選択された４つまでの基により置換され得る。
【００２４】
本明細書で使用したとおり、「アリール」とは、芳香族単環式炭化水素環系または多環式環系をいい、ここで、該環系内の少なくとも一つの環は芳香族炭化水素環であり、および該環系内のその他の芳香環は炭化水素のみを含む。いくつかの実施形態において、単環式アリール基は６〜１４個の炭素原子を有することができ、多環式アリール基は８〜１４個の炭素原子を有し得る。該アリール基は、安定な構造をもたらす任意の炭素原子（複数の炭素原子）にて規定した化学構造と共有結合され得る。いくつかの実施形態において、アリール基は、芳香族炭素環式環のみ、例えばフェニル、１-ナフチル、２-ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル基などを有し得る。他の実施形態において、アリール基は多環式環系であり得て、環内で少なくとも一つ芳香族炭素環式環が、１以上のシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環と縮合（即ち、共通して結合を有する）される。かかるアリール基の例示には、とりわけ、シクロペンタンのベンゾ誘導体（即ち、インダニル基、これは５,６-二環式シクロアルキル/芳香環系である）、シクロヘキサンのベンゾ誘導体（即ち、テトラヒドロナフチル基、これは６,６-二環式シクロアルキル/芳香環系である）、イミダゾリンのベンゾ誘導体（即ち、ベンズイミダゾリニル基、これは５,６-二環式シクロヘテロアルキル/芳香環系である）、およびピランのベンゾ誘導体（即ち、クロメニル基、これは６,６-二環式シクロヘテロアルキル/芳香環系である）が含まれる。アリール基の他の例示には、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、インドリニル基、などが含まれる。いくつかの実施形態において、各アリール基は、所望により、-Ｌ’-Ｒ５および-Ｌ’-Ｒ１０（式中、Ｌ’、Ｒ５、およびＲ１０は、本明細書に記載したとおりである）から独立して選択された４つまでの基により置換され得る。
【００２５】
本明細書で使用したとおり、「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも一つ環ヘテロ原子を含有する芳香族単環式環系または多環式環系（式中、該環系内の少なくとも一つの環は芳香族であり、少なくとも一つ環ヘテロ原子を含有する）をいう。ヘテロアリール基は、概して、５〜１４個の環原子を有し得て、１-５個の環ヘテロ原子を含有し得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１以上の芳香族炭素環式環、非芳香族炭素環式環、または非芳香族シクロヘテロアルキル環と縮合した単環式ヘテロアリール環を含み得る。ヘテロアリール基は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子にて規定した化学構造と共有結合され得る。一般的に、ヘテロアリール環は、Ｏ-Ｏ、Ｓ-Ｓ、またはＳ-Ｏ結合を含有しない。しかしながら、ヘテロアリール基内の１以上のＮまたはＳ原子は酸化され得る（例えば、ピリジンＮ−オキシド、チオフェン Ｓ-オキシド、チオフェン Ｓ,Ｓ−ジオキシド）。ヘテロアリール基の例示には、例えば、下記に示されるとおりの５員および６員単環式および５-６つの二環式環系が含まれる：
【化３】
2011515437.tif 000005
［式中、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｌ’-Ｒ５、またはＮ−Ｌ’-Ｒ１０（式中、Ｌ’、Ｒ５、およびＲ１０は、本明細書に規定したとおりである）である］。かかるヘテロアリール環の例示には、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドーリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、２-メチルキノリル、イソキノリル、キノキサリル、キナゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シンノニリル、１Ｈ-インダゾリル、２Ｈ-インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサゾロピリジル、チアゾールピリジル、イミダゾピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、チエノチアゾリル、チエノキサゾール、チエノイミダゾリル基などが含まれる。ヘテロアリール基のさらなる例示には、４,５,６,７-テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾチエノピリジニル、ベンゾフロピリジニル基などが含まれる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、-Ｌ’-Ｒ５または-Ｌ’-Ｒ１０（式中、Ｌ’、Ｒ５、およびＲ１０は本明細書に記載したとおりである）から独立して選択された４つまでの基により置換され得る。
【００２６】
本教示の化合物は、２つの他の部分と共有結合を形成することができる連結基として本明細書に規定された「二価の基」を含むことができる。例えば、本明細書に記載の化合物には、二価のＣ１-１０アルキル基、例えばメチレン基などが含まれる。
【００２７】
本明細書で使用したとおり、「脱離基」（「ＬＧ」）は、例えば、置換反応または除去反応の結果として、安定種と置換され得る荷電または非荷電原子（または原子の群）をいう。脱離基の例示には、ハライド（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アジド（Ｎ３）、チオシアネート（ＳＣｎ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアネート（Ｃｎ）、トシレート（トルエンスルホネート、ＯＴｓ）、メシレート（メタンスルホネート、ＯＭｓ）、ブロシレート（p-ブロモベンゼンスルホネート、ＯＢｓ）、ノシレート（４-ニトロベンゼンスルホネート、ＯＮs）、水（Ｈ２Ｏ）、アンモニア（ＮＨ３）、およびトリフレート（トリフルオメタンスルホネート、ＯTｆ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書中の様々な箇所で、化合物の置換基がグループまたは範囲において開示される。特に、本明細書には、各々および個々のかかるグループおよび範囲のメンバーのサブコンビネーションが含まれることも意図される。例えば、用語「Ｃ１-１０アルキル」には、具体的には個々にＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１-Ｃ１０、Ｃ１-Ｃ９、Ｃ１-Ｃ８、Ｃ１-Ｃ７、Ｃ１-Ｃ６、Ｃ１-Ｃ５、Ｃ１-Ｃ４、Ｃ１-Ｃ３、Ｃ１-Ｃ２、Ｃ２-Ｃ１０、Ｃ２-Ｃ９、Ｃ２-Ｃ８、Ｃ２-Ｃ７、Ｃ２-Ｃ６、Ｃ２-Ｃ５、Ｃ２-Ｃ４、Ｃ２-Ｃ３、Ｃ３-Ｃ１０、Ｃ３-Ｃ９、Ｃ３-Ｃ８、Ｃ３-Ｃ７、Ｃ３-Ｃ６、Ｃ３-Ｃ５、Ｃ３-Ｃ４、Ｃ４-Ｃ１０、Ｃ４-Ｃ９、Ｃ４-Ｃ８、Ｃ４-Ｃ７、Ｃ４-Ｃ６、Ｃ４-Ｃ５、Ｃ５-Ｃ１０、Ｃ５-Ｃ９、Ｃ５-Ｃ８、Ｃ５-Ｃ７、Ｃ５-Ｃ６、Ｃ６-Ｃ１０、Ｃ６-Ｃ９、Ｃ６-Ｃ８、Ｃ６-Ｃ７、Ｃ７-Ｃ１０、Ｃ７-Ｃ９、Ｃ７-Ｃ８、Ｃ８-Ｃ１０、Ｃ８-Ｃ９、およびＣ９-Ｃ１０のアルキルを開示することが意図される。別の例示として、用語「５-１４員ヘテロアリール基」は、具体的には個々に５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、５-１４、５-１３、５-１２、５-１１、５-１０、５-９、５-８、５-７、５-６、６-１４、６-１３、６-１２、６-１１、６-１０、６-９、６-８、６-７、７-１４、７-１３、７-１２、７-１１、７-１０、７-９、７-８、８-１４、８-１３、８-１２、８-１１、８-１０、８-９、９-１４、９-１３、９-１２、９-１１、９-１０、１０-１４、１０-１３、１０-１２、１０-１１、１１-１４、１１-１３、１１-１２、１２-１４、１２-１３、または１３-１４個の環原子を有するヘテロアリール基が意図される；および句「所望により１-４つの基により置換された」には、具体的には、個々に０、１、２、３、４、０-４、０-３、０-２、０-１、１-４、１-３、１-２、２-４、２-３、および３-４つの基を含み得る化学基を開示することが意図される。
【００２９】
本明細書に記載の化合物は、非対称の原子（不斉中心とも言われる）含有することができ、およびいくつかの化合物は１以上の非対称の原子または中心を含有することができる、即ちこれは光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）をもたらし得る。本教示の化合物には、かかる光学異性体、ならびに、その個々の鏡像異性体［即ち、（＋）および（−）立体異性体）］の純粋形態にある、およびラセミ混合物［（＋）および（−）立体異性体の他の混合物］にあるジアステレオマー、ならびにその医薬上許容される塩、水和物およびエステルを包含する。純粋形態にあるかまたはエナンチオマー富化混合物中の光学異性体は、当業者には既知の標準的方法により得ることができ、その方法には、キラル分離、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および非対称合成が含まれるが、これに限定するものではない。本教示はまた、アルケニル部分を含有する化合物のシスおよびトランスアイソマー（例えば、アルケンおよびイミン）を含む。また、本教示には、あらゆる可能な位置異性体およびその混合物が含まれると理解され、これはカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、擬似移動床クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを含めた当業者には既知の標準的分離方法により、純粋形態または実質的に富化された混合物にて得られる。
【００３０】
本発明には、式（Ｉ）の全ての医薬上許容し得る同位体標識化合物（ここで、１以上の原子は同一の原子数を有する原子により置換されるが、原子質量または質量数は、通常天然で存在する原子質量または質量数とは異なる）を含む。
【００３１】
本発明の化合物中に含む好適な同位元素は、水素、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、例えば３６Ｃｌ、フッ素、例えば１８Ｆ、ヨウ素、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リン、例えば３２Ｐ、ならびに硫黄、例えば３５Ｓの同位元素を含む。
【００３２】
重い同位元素、例えば重水素、即ち２Ｈによる置換は、高い代謝安定性、例えば増加したインビボ半減期または低減された投薬要件によりもたらされる特定の治療的利点を提供する、即ちある環境においては好ましい可能性がある。
【００３３】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、先に用いた非標識化試薬の代わりに適切な同位体標識化試薬を用いて、当業者には既知の従来技術または実施例および製造方法の章に記載した方法に類似した方法により製造される。
【００３４】
ある態様において、本教示は、式Ｉの化合物
【化４】
2011515437.tif 000006
Ｉ；
ならびに、その医薬上許容される塩、水和物、エステル、およびプロドラッグを提供する:
式中、
【化５】
2011515437.tif 000007
は、ａ）単結合であるか、またはｂ）二重結合であり；
ＹおよびＺは、独立してａ）-Ｌ-、ｂ）-Ｌ-Ｏ-Ｌ-、ｃ）-Ｌ-Ｓ（Ｏ）m-Ｌ-、またはｄ）-Ｌ-ＮＲ４-Ｌ-であり；
Ｌは、各々出現時に、ａ）二価のＣ１-１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２-１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２-１０アルキニル基、またはｄ）共有結合であり、ここでａ）-ｃ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’−Ｒ５により置換される；
Ｒ１は、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１-１０アルキル基、ｃ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｄ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｅ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ｆ）Ｃ６-１４アリール基、ｇ）３-１４員シクロヘテロアルキル基、またはｈ）５-１４員のヘテロアリール基であり、ここでｂ）-ｈ）の各々は所望により１-４つの-Ｌ’−Ｒ５基により置換される； 
Ｒ２およびＲ３は、独立してａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ハロゲン、ｃ）-ＮＯ２、ｄ）-ＣＮ、ｅ）Ｃ１-１０アルキル基、ｆ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｇ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｈ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ｉ）Ｃ６-１４アリール基、ｊ）３-１４員シクロヘテロアルキル基、k）５-１４員のヘテロアリール基、ｌ）Ｃ１-１０アルコキシ基、ｍ）-ＮＣ１-１０アルキル、ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１-１０アルキル、およびｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１-１０アルキルであり、ここでｅ）-ｏ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ７基で置換される；
Ｒ４は、ａ）Ｈ、ｂ）-Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、またはｃ）Ｃ１-１０アルキル基であり；
Ｒ５は、各出現時に、ａ）ハロゲン、ｂ）-ＣＮ、ｃ）-ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）=Ｎ−Ｌ’-Ｒ６、ｆ）-Ｏ-Ｌ’-Ｒ６、ｇ）-Ｓ（Ｏ）mＲ７、ｈ）Ｃ１-１０アルキル基、ｉ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｊ）Ｃ２-１０アルキニル基、k）Ｃ３-１４シクロアルキル基、l）Ｃ６-１４アリール基、ｍ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはｎ）５-１４員のヘテロアリール基であり、ここでｈ）-ｎ）の各々は所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基で置換される；
Ｒ６は、各出現時に、ａ）Ｈ、ｂ）-ＯＲ８、ｃ）-Ｓ（Ｏ）mＲ８、またはｄ）Ｃ１-１０アルキル基は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基で置換される；
Ｒ７は、ａ）Ｈ、ｂ）-ＯＲ８、ｃ）-ＮＲ８Ｒ９、ｄ）Ｃ１-１０アルキル基、ｅ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｆ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｇ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ｈ）Ｃ６-１４アリール基、ｉ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはｊ）５-１４員のヘテロアリール基であり、ここで各々ｄ）−ｊ）は所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基で置換される；
Ｒ８およびＲ９は、各出現時に、独立してａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１-１０アルキル基、ｃ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｄ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｅ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ｆ）Ｃ６-１４アリール基、ｇ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはｈ）５-１４員のヘテロアリール基であり、ここでｂ）-ｈ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基で置換される；
Ｒ１０は、各出現時に、ａ）ハロゲン、ｂ）-ＣＮ、ｃ）-ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）-ＯＨ、ｆ）-ＮＨ２、ｇ）-ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、ｈ）-Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、ｉ）-ＣＨＯ、ｊ）-Ｃ（Ｏ）-Ｃ１-１０アルキル、k）-Ｃ（Ｏ）ＯＨ、l）-Ｃ（Ｏ）-ＯＣ１-１０アルキル、ｍ）-Ｃ（Ｏ）ＳＨ、ｎ）-Ｃ（Ｏ）-ＳＣ１-１０アルキル、o）-Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、p）-Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、q）-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、r）-Ｃ（Ｓ）Ｈ、s）-Ｃ（Ｓ）-Ｃ１-１０アルキル、t）-Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、u）-Ｃ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、v）-Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、w）-Ｃ（ＮＨ）Ｈ、x）-Ｃ（ＮＨ）Ｃ１-１０アルキル、y）-Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、z）-Ｃ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、aａ）-Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、aｂ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）Ｈ、aｃ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）-Ｃ１-１０アルキル、aｄ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、aｅ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、aｆ）-Ｓ（Ｏ）mＨ、aｇ）-Ｓ（Ｏ）m-Ｃ１-１０アルキル、aｈ）-Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、aｉ）-Ｓ（Ｏ）m-ＯＣ１-１０アルキル、aｊ）-Ｓ（Ｏ）mＮＨ２、ak）-Ｓ（Ｏ）mＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、al）-Ｓ（Ｏ）mＮ（Ｃ１-１０アルキル）２、aｍ）-Ｓi（Ｃ１-１０アルキル）３、aｎ）Ｃ１-１０アルキル基、ao）Ｃ２-１０アルケニル基、ap）Ｃ２-１０アルキニル基、aq）Ｃ１-１０アルコキシ基、ar）Ｃ１-１０ハロアルキル基、as）Ｃ３-１４シクロアルキル基、at）Ｃ６-１４アリール基、au）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはav）５-１４員のヘテロアリール基であり；
Ｌ’は、各出現時に、ａ）二価のＣ１-１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２-１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２-１０アルキニル基、ｄ）二価のＣ１-１０ハロアルキル基、ｄ）二価のＣ１-１０アルコキシ基、またはｆ）共有結合である；ならびに
ｍは、各出現時に、０、１、または２である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、
【化６】
2011515437.tif 000008
は単結合であり得る。いくつかの実施形態において、
【化７】
2011515437.tif 000009
は二重結合であり得る。例えば、該二重結合は、シス-二重結合（即ち、Ｚ-二重結合）またはトランス-二重結合（即ち、Ｅ−二重結合）であり得る。特定の実施形態において
【化８】
2011515437.tif 000010
はトランス-二重結合であり得る。従って、本教示の化合物は、式Ｉaまたは式Ｉbを示し得る:
【化９】
2011515437.tif 000011
Ｉａまたは
【化１０】
2011515437.tif 000012
Ｉｂ；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、およびＺは、本明細書に規定したとおりである。
【００３６】
様々な実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ２-１０アルケニル基、Ｃ２-１０アルキニル基、Ｃ３-１４シクロアルキル基、Ｃ６-１４アリール基、３-１４員のシクロヘテロアルキル基、または５-１４員のヘテロアリール基であり得て、各々該Ｃ２-１０アルケニル基、該Ｃ２-１０アルキニル基、該Ｃ３-１４シクロアルキル基、該Ｃ６-１４アリール基、該３-１４員のシクロヘテロアルキル基、および該５-１４員のヘテロアリール基は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は本明細書に規定したとおりである）により置換されていてもよい。例えば、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ２-１０アルケニル基、Ｃ３-１４シクロアルキル基、または３-１４員のシクロヘテロアルキル基であり得て、ここで各々該Ｃ２-１０アルケニル基、該Ｃ３-１４シクロアルキル基、および該３-１４員のシクロヘテロアルキル基は、所望により、１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は本明細書に規定したとおりである）により置換され得る。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２-１０アルケニル基であり得て、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は、本明細書に規定されたとおり）により置換されてもよい。例えば、Ｒ１は、Ｃ２-１０アルケニル基であり得て、所望によりハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、およびＣ１-１０ハロアルキル基から独立して選択された１-４つの基で置換されてもよい。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２-１０アルケニル基であり得て、所望によりハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、および-ＣＦ３から独立して選択された１-４つの基で置換されてもよい。特定の実施形態において、Ｒ１は、２,２-ジクロロエテニルであり得る。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３-１４シクロアルキル基または３-１４員のシクロヘテロアルキル基であり得て、これらの各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は本明細書に規定したとおりである）により置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、およびシクロヘプチル基から選択され、これらの各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は本明細書に規定したとおりである）により置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり得る。特定の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジル基、ピペリジル基、テトラヒドロフラニル基、およびテトラヒドロピラニル基から選択され得て、これらの各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は、本明細書に規定したとおりである）により置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ１は、テトラヒドロピラニルであり得る。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ６-１４アリール基または５-１４員のヘテロアリール基であり得て、これらの各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は、本明細書に規定したとおりである）により置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ１は、所望によりハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、Ｃ１-１０アルキル基、Ｃ３-１４シクロアルキル基、およびＣ６-１４アリール基から独立して選択される１-４つの基により置換され得るフェニル基であり、ここで各々該Ｃ１-１０アルキル基は、該Ｃ３-１４シクロアルキル基、および該Ｃ６-１４アリール基は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基（Ｌ’およびＲ１０は本明細書に規定したとおりである）で置換されてもよい。特定の実施形態において、Ｒ１は、所望によりＦ、Ｃｌ、-ＮＯ２、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、およびメチルから独立して選択される１-４つの基により置換されたフェニル基であり得る。
【００４０】
様々な実施形態において、Ｒ１は、５-１４員のヘテロアリール基であり得て、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は、本明細書に規定したとおりである）により置換されてもよい。例えば、該５-１４員のヘテロアリール基は下記から選択される：
【化１１】
2011515437.tif 000013
（式中、ｉ−ｘｉｉｉの各々は、所望によりフェニル基または５-６員のヘテロアリール基と縮合されていてもよく、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は、本明細書に規定したとおりである）により置換され得る。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はｉ−ｘｉｉｉから選択され得て、これらの各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（ここで、Ｒ５はハロゲン、-ＮＯ２、-Ｓ（Ｏ）mＲ７、Ｃ１-１０アルキル基、Ｃ２-１０アルケニル基、Ｃ２-１０アルキニル基、Ｃ３-１４シクロアルキル基、Ｃ６-１４アリール基、３-１４員のシクロヘテロアルキル基、および５-１４員のヘテロアリール基である）により置換され得て、これらの各々該Ｃ１-１０アルキル基、該Ｃ２-１０アルケニル基、該Ｃ２-１０アルキニル基、該Ｃ３-１４シクロアルキル基、該Ｃ６-１４アリール基、該３-１４員のシクロヘテロアルキル基、および該５-１４員のヘテロアリール基は所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基（Ｌ’、Ｒ７、およびＲ１０は本明細書に規定したとおりである）で置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ１は、ｉ−ｘｉｉｉから選択され得て、これらの各々は、所望により、ハロゲン、-ＮＯ２、-Ｓ（Ｏ）mＲ７、-（Ｃ１-１０アルキル）-（Ｃ３-１４シクロアルキル）、-（Ｃ１-１０アルキル）-（Ｃ６-１４アリール）、-（Ｃ１-１０アルキル）-（３-１４員のシクロヘテロアルキル）、-（Ｃ１-１０アルキル）-（５-１４ ヘテロアリール）、-（Ｃ１-１０アルコキシ）-（Ｃ３-１４シクロアルキル）、-（Ｃ１-１０アルコキシ）-（Ｃ６-１４アリール）、-（Ｃ１-１０アルコキシ）-（３-１４員のシクロヘテロアルキル）、-（Ｃ１-１０アルコキシ）-（５-１４員のヘテロアリール）、Ｃ１-１０アルキル基、Ｃ２-１０アルケニル基、Ｃ２-１０アルキニル基、Ｃ３-１４シクロアルキル基、Ｃ６-１４アリール基、３-１４員のシクロヘテロアルキル基、および５-１４員のヘテロアリール基から独立して選択された１-４つの基により置換され得て、ここで各々該Ｃ１-１０アルキル基、該Ｃ２-１０アルケニル基、該Ｃ２-１０アルキニル基、該Ｃ１-１０アルコキシ基、該Ｃ３-１４シクロアルキル基、該Ｃ６-１４アリール基、該３-１４員のシクロヘテロアルキル基、および該５-１４員のヘテロアリール基は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基により置換され得る、そしてＬ’、Ｒ７、およびＲ１０は本明細書に規定したとおりである。特定の実施形態において、Ｒ１は、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＯＨ、-ＣＦ３、メチル、エチル、n−プロピル、i-プロピル、n−ブチル、t-ブチル、２-メチル-プロピル、２,２-ジエチル-プロピル、プロピニル、シアノメチル、２-シアノエチル、３-シアノプロピル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、フェニル、およびトリフルオフェニルから独立して選択される１-４つの基により置換され得るピラゾリル基であり得る。特定の実施形態において、Ｒ１は、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、またはテトラゾリル基であり得て、これらの各々は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、メチル、エチル、i-プロピル、t-ブチル、（トリメチルシリル）メチル、ベンジル、２-ベンゾキシエチル、フェニル、および４-アミノフェニルから独立して選択される１-４つの基により置換され得る。
【００４２】
実施形態において、Ｒ１は、
【化１２】
2011515437.tif 000014
であり得る。別の実施態様において、Ｒ１はメチルにより置換され得る。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は、本明細書に規定したとおりである）により置換された二環式ヘテロアリール基であり得る。例えば、該二環式ヘテロアリール基は、インドリル基、ピラゾロピリジル基、ピロロピリジニル基、イミダゾピリジル基、ベンゾイソキサゾリル基、インダゾリル基およびイミダゾチアゾリル基から選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ１は、インドリル基、ピラゾロ[１,５-a]ピリジル基、ピロロ[２,３-b]ピリジル基、またはイミダゾ[１,２-a]ピリジル基であり得て、これらの各々は、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＮＯ２、-ＣＦ３、メチル、エチル、i-プロピル、t-ブチル、１-ヒドロキシ-１-メチルエチル、フェニル、ピリジル、およびピラジニルから独立して選択される１-４つの基により置換され得る。
【００４４】
様々な実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨまたはハロゲンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され得る。
【００４５】
様々な実施形態において、Ｙは、-Ｌ-または-Ｌ-ＮＲ４-Ｌ-（ここで、ＬおよびＲ４は本明細書に規定したとおりである）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｙは、-Ｌ-ＮＲ４-Ｌ-（ここで、Ｒ４はＨ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、およびＣ１-１０アルキル基から選択され得る、またＬおよびＲ６は本明細書に規定したとおりである）であり得る。特定の実施形態において、Ｙは、-ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-、-ＮＨＣＨ２-、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２-、および-Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｏ-ｔ−Ｂｕ）ＣＨ２-から選択され得る。好ましい実施形態において、Ｙは、-ＣＨ２-であり得る。
【００４６】
様々な実施形態において、Ｚは、二価のＣ１-１０アルキル基であり得て、所望によりオキソ、=Ｎ−Ｒ６、および-ＯＨから独立して選択される１-４つの基により置換される（ここで、Ｒ６は本明細書に規定したとおりである）。例えば、Ｚは、-ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）-、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）-、および-ＣＨ２Ｃ（=ＮＯＨ）-から選択され得る。別の実施形態において、Ｚは-ＣＨ２ＣＨ２-であり得る。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本教示の化合物は、式ＩＩ’または式ＩＩ’’であり、その医薬上許容される塩、水和物、エステルおよびプロドラッグも含む：
【化１３】
2011515437.tif 000015
ＩＩ’、または
【化１４】
2011515437.tif 000016
ＩＩ’’；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、L、Ｙ、およびＺは本明細書に規定したとおりである。
【００４８】
別の実施態様において、本発明には、式Ｉaの化合物：
【化１５】
2011515437.tif 000017
Ｉa
またはその医薬上許容される塩、水和物、またはそのエステルが含まれる:
式中、
Ｙaはａ）-ＣＨ２-であり； 
Ｚaはａ）-ＣＨ２-、ｂ）-ＣＨ２ＣＨ２-、またはｃ）-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-であり；
Ｒ１aは、Ｃ６-１４アリール基、３-１４員のシクロヘテロアルキル基、または５-１４員のヘテロアリール基であり、ここでＲ１aは所望により１-４つの-Ｌa-Ｒ５a基により置換される； 
Ｌａはａ）二価のＣ１-１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２-１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２-１０アルキニル基、またはｄ）共有結合であり、ここでａ）-ｃ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌa’-Ｒ５aにより置換される；
Ｒ２aおよびＲ３aは、独立してａ）Ｈまたはｂ）ハロゲンｃ）-ＮＯ２、ｄ）-ＣＮ、ｅ）Ｃ１-１０アルキル基、ｆ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｇ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｈ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ｉ）Ｃ６-１４アリール基、ｊ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、k）５-１４員のヘテロアリール基、l）Ｃ１-１０アルコキシ基、ｍ）-ＮＣ１-１０アルキル、ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１-１０アルキル、およびo）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１-１０アルキルであり、ここでｅ）-o）の各々は、所望により１-４つの-Ｌa-Ｒ７a基により置換される；
Ｒ５aは、各出現時に、ａ）ハロゲン、ｂ）-ＣＮ、ｃ）-ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）=Ｎ−Ｌa-Ｒ６a、ｆ）-Ｏ-Ｌ’-Ｒ６a、ｇ）-Ｓ（Ｏ）mＲ７a、ｈ）Ｃ１-１０アルキル基、ｉ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｊ）Ｃ２-１０アルキニル基、k）Ｃ３-１４シクロアルキル基、l）Ｃ６-１４アリール基、ｍ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはｎ）５-１４員のヘテロアリール基であり、ここでｈ）-ｎ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌa-Ｒ１０a基により置換される；
Ｒ６aは、各出現時に、ａ）Ｈ、ｂ）-ＯＲ８a、ｃ）-Ｓ（Ｏ）mＲ８a、またはｄ）Ｃ１-１０アルキル基であり、所望により１-４つの-Ｌa-Ｒ１０a基により置換される；
Ｒ７aは、ａ）Ｈ、ｂ）-ＯＲ８a、ｃ）-ＮＲ８aＲ９a、ｄ）Ｃ１-１０アルキル基、ｅ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｆ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｇ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ｈ）Ｃ６-１４アリール基、ｉ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはｊ）５-１４員のヘテロアリール基であり、ここで各々ｄ）-ｊ）は、所望により１-４つの-Ｌa-Ｒ１０a基により置換される；
Ｒ８aおよびＲ９aは、各出現時に、独立してａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１-１０アルキル基、ｃ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｄ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｅ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ｆ）Ｃ６-１４アリール基、ｇ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはｈ）５-１４員のヘテロアリール基であり、ここでｂ）-ｈ）の各々所望により１-４つの-Ｌa-Ｒ１０a基により置換される；
Ｒ１０aは、各出現時に、ａ）ハロゲン、ｂ）-ＣＮ、ｃ）-ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）-ＯＨ、ｆ）-ＮＨ２、ｇ）-ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、ｈ）-Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、ｉ）-ＣＨＯ、ｊ）-Ｃ（Ｏ）-Ｃ１-１０アルキル、k）-Ｃ（Ｏ）ＯＨ、l）-Ｃ（Ｏ）-ＯＣ１-１０アルキル、ｍ）-Ｃ（Ｏ）ＳＨ、ｎ）-Ｃ（Ｏ）-ＳＣ１-１０アルキル、o）-Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、p）-Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、q）-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、r）-Ｃ（Ｓ）Ｈ、s）-Ｃ（Ｓ）-Ｃ１-１０アルキル、t）-Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、u）-Ｃ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、v）-Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、w）-Ｃ（ＮＨ）Ｈ、x）-Ｃ（ＮＨ）Ｃ１-１０アルキル、y）-Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、z）-Ｃ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、aａ）-Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、aｂ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）Ｈ、aｃ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）-Ｃ１-１０アルキル、aｄ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、aｅ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、aｆ）-Ｓ（Ｏ）mＨ、aｇ）-Ｓ（Ｏ）m-Ｃ１-１０アルキル、aｈ）-Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、aｉ）-Ｓ（Ｏ）m-ＯＣ１-１０アルキル、aｊ）-Ｓ（Ｏ）mＮＨ２、ak）-Ｓ（Ｏ）mＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、al）-Ｓ（Ｏ）mＮ（Ｃ１-１０アルキル）２、aｍ）-Ｓi（Ｃ１-１０アルキル）３、aｎ）Ｃ１-１０アルキル基、ao）Ｃ２-１０アルケニル基、ap）Ｃ２-１０アルキニル基、aq）Ｃ１-１０アルコキシ基、ar）Ｃ１-１０ハロアルキル基、as）Ｃ３-１４シクロアルキル基、at）Ｃ６-１４アリール基、au）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはav）５-１４員のヘテロアリール基であり； 
Ｌａは、各出現時に、ａ）二価のＣ１-１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２-１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２-１０アルキニル基、ｄ）二価のＣ１-１０ハロアルキル基、ｄ）二価のＣ１-１０アルコキシ基、またはｆ）共有結合であり；ならびに
ｍは、各出現時に、０、１、または２である。
【００４９】
本教示の化合物は表１から選択され得る。
【表１−１】
2011515437.tif 000018
【表１−２】
2011515437.tif 000019
【表１−３】
2011515437.tif 000020
【表１−４】
2011515437.tif 000021
【表１−５】
2011515437.tif 000022
【表１−６】
2011515437.tif 000023
【表１−７】
2011515437.tif 000024
【表１−８】
2011515437.tif 000025
【表１−９】
2011515437.tif 000026
【表１−１０】
2011515437.tif 000027
【表１−１１】
2011515437.tif 000028
【表１−１２】
2011515437.tif 000029
【表１−１３】
2011515437.tif 000030
【表１−１４】
2011515437.tif 000031
【表１−１５】
2011515437.tif 000032
【表１−１６】
2011515437.tif 000033
【表１−１７】
2011515437.tif 000034
【表１−１８】
2011515437.tif 000035
【表１−１９】
2011515437.tif 000036
【表１−２０】
2011515437.tif 000037
【表１−２１】
2011515437.tif 000038
【表１−２２】
2011515437.tif 000039
【表１−２３】
2011515437.tif 000040
【表１−２４】
2011515437.tif 000041
【００５０】
本教示に従って提供されるものは、本明細書に開示した化合物のプロドラッグである。本明細書で使用したとおり、「プロドラッグ」とは、哺乳類対象に投与した場合に本教示の化合物（「活性化合物」）を発生、生成、または放出する部分を有する化合物（「親化合物」）をいう。プロドラッグは、一般的操作によるかまたはインビボのいずれかにより親化合物から修飾部分が除去され得るような方法にて、該活性化合物中に存在する官能基を改変することにより製造され得る。プロドラッグの例には、活性化合物のヒドロキシル、アミノ、スルフィドリル、またはカルボキシル基に付く１以上の分子部分を含有する化合物、かつ哺乳類対象に投与された場合に、インビボで解裂して、遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフィドリル、またはカルボキシル基を各々形成し、該活性化合物を放出する化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本教示の化合物中のヒドロキシおよびアミノ官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体が含まれる。プロドラッグの製造および使用は、T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,に記述されており、この全ての開示をあらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【００５１】
本教示に従う化合物のエステル形態は、哺乳動物の体内では遊離の酸形態、例えば遊離のカルボン酸形態に代謝され得る当業者には既知の医薬上許容し得るエステルを含む。かかるエステルの例示には、アルキルエステル（例えば、１〜１０個の炭素原子のアルキル）、シクロアルキルエステル（例えば、３-１０個の炭素原子のシクロアルキル）、アリールエステル（例えば、６-１４個の炭素原子のアリール、とりわけ６-１０個の炭素原子を含む）、およびその複素環アナログ（例えば、３-１４個の環原子の複素環、これらの１-３つは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択され得る）が含まれ、そして該アルコール残基はさらなる置換基を担持し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示された該化合物のエステルは、Ｃ１-１０アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t-ブチルエステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ネオペンチルエステル、ヘキシルエステル、シクロプロピルメチルエステル、およびベンジルエステル、Ｃ３-１０シクロアルキルエステル、例えば、シクロプロピルエステル、シクロブチルエステル、シクロペンチルエステル、およびシクロヘキシルエステル、またはアリールエステル、例えば、フェニルエステルおよびトリルエステルであり得る。
【００５２】
酸性部分を有し得る本教示の化合物の医薬上許容される塩は、有機または無機の塩基を用いて形成される。双方のモノおよポリアニオン塩が含まれ、脱保護に利用できる酸性の水素の数に依存する。塩基と共に形成した好適な塩には、金属塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、またはマグネシウム塩；アンモニア塩および有機アミン塩、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、一級、二級、または三級の低級アルキルアミン（例えば、エチル-tert-ブチルルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、またはジメチルプロピルアミン）、またはモノ-、ジ-、またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ-、ジ-またはトリエタノールアミン）と共に形成されるものも、含まれる。無機塩の非限定的例示には、ＮaＨＣＯ３、Ｎa２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃs２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮaＯＨ、ＫＯＨ、ＮaＨ２ＰＯ４、Ｎa２ＨＰＯ４、およびＮa３ＰＯ４が含まれる。内部塩もまた形成され得る。同様に、本明細書中に開示された化合物が塩基性部分を含む場合には、塩は有機および無機酸を用いて形成され得る。例えば、塩は、後記の酸のいずれかにより形成され得る：酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、ならびに他の既知の医薬上許容し得る酸。
【００５３】
別の態様において、本教示は、本明細書に記載した少なくとも一つ化合物、および１以上の医薬上許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。かかる担体の例は、当業者にはよく知られており、許容し得る医薬的方法、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Alfonoso R. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000)など、にしたがって製造できる。この全ての開示内容を、全ての目的のために本明細書の参照として組み込まれる。本明細書で使用したとおり、「医薬上許容し得る」とは、毒物学的視点から医薬用途において使用するために許容し得えて、かつ該活性成分に悪影響を与えない物質をいう。従って、医薬上許容し得る担体とは、製剤中の他の成分と適合し得えて、かつ生物学的に許容し得るものである。追加の活性成分もまた該医薬組成物に組み込まれ得る。
【００５４】
本教示の化合物は、細胞内の脱アセチル化酵素を阻害するために有用であり得る。従って、本教示の別の態様には、細胞と１以上の本教示の化合物（またはその塩、水和物、またはエステル）あるいは本教示の１以上の化合物を含む組成物とを接触させる方法が挙げられる。特定の実施形態において、該組成物は、さらに１以上の医薬上許容し得る担体または賦形剤を包含してもよい。
【００５５】
本教示の化合物は、哺乳動物、例えばヒトにおける病理学的症状または障害の処置、阻害、予防、または診断のために有用であり得る。従って、本教示の別の態様には、哺乳動物に、本教示の化合物（または、その医薬上許容される塩、水和物、またはエステル）または１以上の本教示の化合物を、医薬上許容し得る担体と組合せるかまたは共に包含する医薬組成物を提供する方法が含まれる。本教示の化合物は、単独で、または他の治療状有効な化合物と組み合わせて投与されるか、あるいは病理学的症状や障害の処置、阻害、予防、または診断のための治療方法と組合せて投与され得る。本明細書で使用したとおり、「治療有効性」とは、所望の生物活性または効果を誘起させる物質または量をいう。
【００５６】
様々な実施形態において、本教示は、病理学的症状または障害、例えば、１以上の脱アセチル化酵素により全体または部分的に媒介される症状、例えば望ましくない増殖性状態；神経変性疾患、とりわけアルツハイマー病、ハンチントン疾患、ルービンスタイン・タイビー症症、パーキンソン病、筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、レット症候群など；心血管疾患、とりわけ心不全、心臓肥大、血栓症など；自己免疫疾患、とりわけ狼瘡、アテローム硬化症、強皮症など；炎症性障害、とりわけ間接炎および間接炎症状（例えば、骨関節炎、リウマチ性関節炎など）および他の慢性の炎症性障害（例えば、慢性喘息、動脈または移植後のアテローム硬化症、子宮内膜症など）；望ましくない免疫学的過程；卒中；および真菌感染、の処置または阻害のための活性な治療物質として本明細書に開示した化合物の使用がさらに含まれる。いくつかの実施形態において、この望ましくない増殖性状態には、癌（例えば、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、とりわけ胃腸癌、食道癌、卵巣 癌、大腸癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、とりわけ小細胞肺癌、膣癌、甲状腺癌、肉腫、膠芽腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、肺癌、大腸癌、胸部癌、卵巣癌、膀胱癌）、腫瘍、線維症など；新生組織、とりわけ乳癌、白血病など；および表皮過剰増殖、とりわけ乾癬、前立腺過形成など、が含まれる。特定の実施形態において、本教示は、本明細書に記載の化合物を用いてこれら病理学的症状および障害を処置するための方法を提供し得る。本明細書で使用したとおり、「処置すること」とは、部分的または完全にその症状または症候を緩和するおよび／または改善することをいう。特定の実施形態において、該方法は、脱アセチル化酵素により媒介される病理学的に症状または障害を有する哺乳動物を同定すること、および哺乳動物に治療上有効量の本明細書に記載した化合物を提供することを含む。いくつかの実施形態において、該方法は、本明細書に開示した化合物を医薬上許容し得る担体と組合せるかまたは共に含み得る医薬組成物を哺乳動物に投与することを含み得る。
【００５７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、後記の癌を処置するために使用され得る。心臓の癌：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：肺胞気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫(inesothelioma)；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管腺癌、インスリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（悪性腺腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路:腎臓（腺癌、腫、ウィルムの腫瘍[腎芽腫細胞腫]、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、悪性腺腫）、前立腺(悪性腺腫、肉腫)、睾丸(精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫（teratocareinoma）、絨毛膜癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫)；肝臓：肝細胞癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、脈管腫、肝細胞の腺腫、血管腫； 骨: 骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性の線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性の巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性の外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍； 神経系: 頭蓋骨(骨腫瘍、血管腫、肉芽腫、黄色種、変形性骨髄炎）、脳膜(髄腹腫、髄膜肉腫、神経膠腫）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）；婦人系癌:子宮(子宮内膜癌)、頚(頚癌、プレ腫瘍子宮頸管異形成)、卵巣(卵巣癌漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、非分類癌、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）；外陰部（扁平上皮癌、ブドウ状肉腫）；外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、悪性腺腫、線維肉腫、黒色腫)；膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；血液系：血液（骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫悪性リンパ腫、皮膚: 悪性の黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、および副腎：神経芽腫。
【００５８】
心臓に課される増加した負荷に対する応答における心臓肥大とは、基本的な適応機構である。それは、神経系、内分泌腺または力学的刺激のいずれか、または組合せの結果として、細胞サイズおよび量（むしろ、細胞数）の定量的増加を反映する特殊な過程である。心臓肥大に関与する別のファクターである高血圧とは、鬱血性心不全の頻出する前兆である。心不全が起こる場合には、通常左心室は肥大かつ拡張された収縮機能の指標、例えば、駆出分画の低下である。明らかに、この心臓肥大の応答は複雑な症候群であり、心臓肥大をもたらす経路の解明は、様々な刺激から生じる心疾患の処置において価値がある。
【００５９】
実施形態において、病理学的心臓肥大および心不全を本発明の化合物により予防する方法が提供される。本方法には、該患者にヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を投与することが含まれる。投与には、静脈内、経口、経皮、徐放的、座薬、または舌下投与を含むことがきでる。リスクのある該患者は、１以上の長期間の制御不能な高血圧、未矯正弁疾患、慢性狭心症および／または亜急性心筋梗塞を示し得る。
【００６０】
本発明のある実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤を用いる心臓肥大の処置方法を提供する。本願目的のために、処置には、心臓肥大の１以上の症候、例えば、低下した運動能力、低下した血液駆出量、増加した左室拡張終期圧、増加した肺毛細血管楔入圧、低下した心臓の拍出、心臓のインデックス、増加した肺動脈圧力、増加した左室収縮末期および拡張期径、および増加した左室の壁応力、壁張力および右室に対する同じ壁厚を低下することを含む。さらに、ＨＤＡＣ阻害剤の使用は、心臓肥大およびその発症に関連する症候を防止することができる。
【００６１】
処置方法は、臨床的状況により変化する。しかし、長期間維持することは、殆どの環境において適切であると思われる。断続的に、例えば、疾患進行中のわずかな間にＨＤＡＣ阻害剤による肥大の処置が望まれることもある。目下、試験により、ＨＤＡＣ阻害剤に対する至適用量は有意な毒性が生じる前の最高用量であることが示される。
【００６２】
別の実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤を他の治療様式と組合せて使用することが考えられる。即ち、上記治療方法に加えて、一方法は、該患者に、より「標準」の医薬的な心臓の治療方法も提供し得る。標準的な治療方法の例には、いわゆる「βブロッカー」である抗圧剤、強心剤、抗血栓症剤、血管拡張剤、ホルモンアンタゴニスト、イオントロープ(iontropes)、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、カルシウムチャンネルブロッカー、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンタイプ２ アンタゴニストおよびサイトカインブロッカー/阻害剤が含まれるが、これらに限定しない。
【００６３】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、特に癌の処置において、別の薬理学的に活性な化合物、または２以上の他の薬理学的に活性な化合物と共に、有効に組合せることもできる。例えば、上記に規定したとおりの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、同時に、連続的にまたは別々に、化学療法剤、例えば有糸分裂阻害剤、例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニン、および他の抗癌剤、例えばシスプラチン、５-フルロウラシルまたは５-フルオロ-２-４（１Ｈ,３Ｈ）-ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミドまたはゲムシタビンから選択される１以上の剤を組合せて投与してもよい。
【００６４】
かかる組合せは、治療における相乗活性を含めた有意な利点を提供し得る。
【００６５】
式(Ｉ)の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に使用することができる。こうした抗増殖性化合物には、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物性代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物および更に抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン物質；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調整剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発ガン性アイソフォーム阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系悪性腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物；１７−ＡＡＧ(１７−アリルアミノゲルダナマイシン, ＮＳＣ３３０５０７)のようなＨｓｐ９０阻害剤；１７−ＤＭＡＧ(１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−脱メトキシ−ゲルダナマイシン,ＮＳＣ７０７５４５)、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０(Conforma Therapeuticsから)；テモゾロマイド(テモダール(登録商標))；GlaxoSmithKlineからのＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１のようなキネシンスピンドルプロテイン阻害剤、またはCombinatoRxからのペンタミジン／クロルプロマジン；ＰＩ３Ｋ阻害剤；ＲＡＦ阻害剤；ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法剤が含まれるが、これらに限定するものではない。さらに、それらは、別個に、またはさらに他の腫瘍処置法、例えば手術、電離放射線、光線力学的治療、インプラントなどを、例えばコルチコステロイド、ホルモンと共に組み合わせて使用されてもよく、またはそれらは放射線増感剤として使用されてもよい。また、抗炎症性および／または抗増殖性処置において、抗炎症性薬との組合せが含まれる。また、抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬、ＮＳＡＩＤまたはカモカインレセプターのアンタゴニストとの組合せも可能である。
【００６６】
本明細書で使用されている「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生物を阻害する、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンをエストロンおよびエストラジオールにそれぞれ変換する化合物に関連する。この用語には、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタンそして、殊に、非ステロイド、特に、アミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる(ただしこれらには限定されない)。エキセメスタンは、例えば、商標アロマシン(AROMASIN)のもとで市販されているような形態で投与することができる。ホルメスタンは、例えば、商標レンタロン(LENTARON)のもとで市販されているような形態で投与することができる。ファドロゾールは、商標アフェマ(AFEMA)のもとで市販されているような形態で投与することができる。アナストロゾールは、例えば、商標アリミデックス(ARIMIDEX)のようなもとで市販されているような形態で投与することができる。レトロゾールは、例えば、商標フェマーラ(FEMARA)またはフェマー(FEMAR)のもとで市販されているような形態で投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば、商標オリメテン(ORIMETEN)のもとで市販されているような形態で投与することができる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を包含する本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳がんの処置に特に有用である。
【００６７】
本明細書で使用されている「抗エストロゲン」という用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関連する。この用語には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが含まれるがこれらには限定されない。タモキシフェンは、例えば、商標ノルバデクス(NOLVADEX)のもとで市販されているような形態で投与することができる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商標エビスタ(EVISTA)のもとで市販されているような形態で投与することができる。フルベストラントは、米国特許４,６５９,５１６に開示されているように製剤化することができ、または例えば、商標ファスロデックス(FASLODEX)のもとで市販されているような形態で投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含んでなる本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳がんの処置に有用である。
【００６８】
本明細書で使用されている「抗アンドロゲン物質」という用語は、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することができる任意の物質に関連し、例えば、米国特許４,６３６,５０５に開示されているように製剤化することができるビカルタミド(カソデックス(CASODEX))を含むが、これに限定するものではない。
【００６９】
本明細書で使用されている「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これに限定するものではない。ゴセレリンは、米国特許４,１００,２７４に開示されており、例えば、商標ゾラデックス(ZOLADEX)のもとで市販されているような形態で投与することができる。アバレリクスは、例えば、米国特許５,８４３,９０１に開示されているように製剤化することができる。
【００７０】
本明細書で使用されている「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、トポテカン、ジマテカン、イリノテカン、カンプトテカン(camptothecian)およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテカンおよび高分子カンプトテカン抱合体ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４中の化合物Ａ１)を含むが、これに限定するものではない。イリノテカンは、例えば、商標カンプトサル(CAMPTOSAR)のもとで市販されているような形態で投与することができる。トポテカンは、例えば、商標ハイカムチン(HYCAMTIN)のもとで市販されているような形態で投与することができる。
【００７１】
本明細書で使用されている「トポイソメラーゼII阻害剤」という用語は、ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、カエリックス(CAELYX)を含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン系のミトキサントロンおよびイオソキサントロン(Iosoxantrone)、およびポドフィロトキシン系のエトポシドおよびテニポシドのようなアントラサイクリン系類を含むが、これに限定するものではない。エトポシドは、例えば、商標エトポフォス(ETOPHOPHOS)のもとで市販されているような形態で投与することができる。テニポシドは、例えば、商標VM 26-BRISTOLのもとで市販されているような形態で投与することができる。ドキソルビシンは、例えば、商標アドリブラスチン(ADRIBLASTIN)またはアドリアマイシン(ADRIAMYCIN)のもとで市販されているような形態で投与することができる。エピルビシンは、例えば、商標ファルモルビシン(FARMORUBICIN)のもとで市販されているような形態で投与することができる。イダルビシンは、例えば、商標ザベドス(ZAVEDOS)のもとで市販されているような形態で投与することができる。ミトキサントロンは、例えば、商標ノバントロン(NOVANTRON)のもとで市販されているような形態で投与することができる。
【００７２】
「微小管活性化合物」という用語は、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルのようなタキサン系類、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、ジスコデルモリド類、コルヒシン(cochicine)および例えば、エポチロンＢもしくはＤまたはその誘導体のようなエポチロン類およびその誘導体を含む(但しこれらには限定はされない)微小管安定化、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関連する。パクリタキセルは、例えば、市販(例えば、タキソール(TAXOL))されているような形態で投与することができる。ドセタキセルは、例えば、市販(例えば、商標タキソテール(TAXOTERE)のもとで)されているような形態で投与することができる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、市販(例えば、商標ビンブラスチンR.P.(VINBLASTIN R.P.)のもとで)されているような形態で投与することができる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、市販(例えば、商標ファルミスチン(FARMISTIN)のもとで)されているような形態で投与することができる。ジスコデルモリドは、例えば、米国特許５,０１０,０９９に開示されているように得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、米国特許６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体もまた含まれる。特に、エポチロンＡおよび／またはＢが好ましい。
【００７３】
本明細書で使用されている「アルキル化化合物」という用語は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル(Gliadel))を含むが、これらには限定されない。シクロホスファミドは、例えば、市販(例えば、商標シクロスチン(CYCLOSTIN)のもとで)されているような形態で投与することができる。イホスファミドは、例えば、市販(例えば、商標ホロキサン(HOLOXAN)のもとで)されているような形態で投与することができる。
【００７４】
本明細書で使用されている「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキセートおよびエダトレキセートのようなＤＮＡ脱メチル化化合物、およびペメトレキセドのような葉酸拮抗物質を含むが、これらには限定されない。カペシタビンは、例えば、市販(例えば、商標ゼローダ(XELODA)のもとで)されているような形態で投与することができる。ゲムシタビンは、例えば、市販(例えば、商標ジェムザール(GEMZAR)のもとで)されているような形態で投与することができる。本明細書で使用されている「白金化合物」という用語は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチニウムおよびオキサリプラチンを含むが、これらには限定されない。カルボプラチンは、例えば、市販(例えば、商標カルボプラット(CARBOPLAT)のもとで)されているような形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、市販(例えば、商標エロキサチン(ELOXATIN)のもとで)されているような形態で投与することができる。
【００７５】
本明細書で使用されている「タンパク質または脂質キナーゼ活性；またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性；を標的とする／低下させる化合物」；または「別の抗血管形成化合物」という用語は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤を含み（但し、これらに限定するものではない）、例えば以下のものである。
ａ)血小板由来成長因子受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物で、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であり、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１である；
ｂ)線維芽細胞成長因子受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様成長因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的とし、低下させるか、または阻害する化合物であり、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であり、特にＩＧＦ−Ｉ受容体キナーゼ活性を阻害する化合物であり、例えば、ＷＯ０２／０９２５９９に開示されているそうした化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体またはその成長因子の細胞外領域を標的とする抗体；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物；
ｆ)Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であり、即ちＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)、例えばｃ−ｋｉｔ受容体キナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であり、特にこのｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物で、例えば、イマチニブ；
ｈ)ｃ−Ａｂｌファミリーメンバー、その遺伝子融合産物(例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)および変異体の活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であって、例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物の活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ(ＡＭＮ１０７)；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；パークデイビスからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ(ＢＭＳ−３５４８２５)；
ｉ)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／トレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であり、特に米国特許５,０９３,３３０に開示されているそうしたスタウロスポリン誘導体であり、例えば、ミドスタウリン；更なる化合物の例としては、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Isis３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；ＷＯ００／０９４９５に開示されているようなイソチノリン化合物類；ＦＴＩｓ；ＢＥＺ２３４(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはＡＴ７５１９(ＣＤＫ阻害剤)が含まれる；
ｊ)タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であって、例えば、メシル酸イマチニブ(グリベック(GLEEVEC))またはチルホスチンを含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物。チルホスチンは、低分子量(ｍｗ＜1500)化合物、またはその製薬的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル系、またはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリン系化合物より選択される化合物が好ましく、とりわけ、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルオスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４(＋)エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン)から成る群より選択される任意の化合物が好ましい；
【００７６】
ｋ)上皮細胞増殖因子ファミリー受容体チロシンキナーゼ(ホモ−またはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)およびその変異体の活性を標的とし、低下させるか、阻害する化合物であり、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、そして特に、一般的かつ具体的にＷＯ９７／０２２６６に開示されているそうした化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、実施例３９の化合物、またはＥＰ ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ ０５２０７２２、ＥＰ ０５６６２２６、ＥＰ ０７８７７２２、ＥＰ ０８３７０６３、米国特許５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３、そして特にＷＯ９６／３０３４７(例えば、ＣＰ３５８７７４と呼ばれている化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば、ＺＤ１８３９の化合物)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば、ＺＭ１０５１８０の化合物)；例えば、トラスツズマブ(ハーセプチン(商標))、セツキシマブ(エルビタックス(商標))、イレッサ、ターセバ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３、またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体のような上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物；および
ｌ)ｃ−Ｍｅｔ受容体活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物であって、例えば、ｃ−Ｍｅｔ活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物であって、ｃ−Ｍｅｔの細胞外領域を標的とする、あるいはＨＧＦに結合する化合物または抗体のキナーゼ活性を阻害する化合物。
【００７７】
更に、抗血管形成化合物には、その活性に関して別のメカニズムを有する化合物、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連のない化合物、例えば、サリドマイド(サロミド(THALOMID))およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【００７８】
タンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とする、低下させまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤であり、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
【００７９】
細胞分化プロセスを誘発する化合物は、例えば、レチノイン酸、トコフェロールまたはトコトリエノールである。
【００８０】
本明細書で使用されている「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」という用語は、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、セレコキシブ(セレブレックス(CELEBREX))、ロフェコキシブ(バイオックス(VIOXX))、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブのような５−アルキル置換 ２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体を含むが、これらには限定されない。
【００８１】
本明細書で使用されている「ビスホスホネート剤」という用語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれるが、これらに限定はされない。「エトリドン酸」は、例えば、市販(例えば、商標ダイドロネル(DIDRONEL)のもとで)されているような形態で投与することができる。「クロドロン酸」は、例えば、市販(例えば、商標ボネホス(BONEFOS)のもとで)されているような形態で投与することができる。「チルドロン酸」は、例えば、市販(例えば、商標スケリド(SKELID)のもとで)されているような形態で投与することができる。「パミドロン酸」は、例えば、市販(例えば、商標アレディア(AREDIA)(商標)のもとで)されているような形態で投与することができる。「アレンドロン酸」は、例えば、市販(例えば、商標フォサマックス(FOSAMAX)のもとで)されているような形態で投与することができる。「イバンドロン酸」は、例えば、市販(例えば、商標ボンドラナット(BONDRANAT))されているような形態で投与することができる。「リセドロン酸」は、例えば、市販(例えば、商標アクトネル(ACTONEL)のもとで)されているような形態で投与することができる。「ゾレドロン酸」は、例えば、市販(例えば、商標ゾメタ(ZOMETA)のもとで)されているような形態で投与することができる。
【００８２】
「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、ラパマイシン(ｍＴＯＲ)の哺乳類の標的を阻害し、シロリムス(ラパミュン(Rapamune)(商標)、エベロリムス(サーティカン(Certican)(商標)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８のような抗増殖性活性を有する化合物に関する。
【００８３】
本明細書で使用されている「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、ヘパリン硫酸分解を標的とし、低下させまたは阻害する化合物を意味する。この用語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【００８４】
本明細書で使用されている「生物学的応答調整剤」という用語は、リンホカインまたはインターフェロン(例えば、インターフェロン)を意味する。
【００８５】
本明細書で使用されている「Ｒａｓ腫瘍形成アイソフォーム、例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤」という用語は、Ｒａｓの腫瘍形成活性を標的とし、低下させ、阻害する化合物、例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(Zarnestra)を意味する。
【００８６】
本明細書で使用されている「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼ活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物を意味する。テロメラーゼ活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【００８７】
本明細書で使用されている「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼ活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼ活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【００８８】
本明細書で使用されている「プロテアゾーム阻害剤」という用語は、プロテアゾーム活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物を意味する。プロテアゾーム活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物には、例えば、ボルテゾミド(ベルケイド(Velcade)(商標)およびＭＬＮ３４１が含まれる。
【００８９】
本明細書で使用されている「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または(「ＭＭＰ」阻害剤)という用語には、コラーゲンペプチド擬似物および非ペプチド擬似物阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサマートペプチド擬似物阻害剤バチマスタットおよびその経口的に生物学的利用可能アナログ マリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(ＡＧ３３４０)、メタスタット(ＮＳＣ６８３５５１)、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれるが、これらには限定されない。
【００９０】
本明細書で使用されている「血液悪性腫瘍の処置に使用される化合物」という用語には、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、低下させまたは阻害する化合物が含まれるが、これらには限定されない。
【００９１】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【００９２】
本明細書で使用されている「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、低下させまたは阻害する化合物を含むが、これには限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体であり、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＤＡＣ阻害剤の例は、ＡＵＹ９２２である。
【００９３】
本明細書で使用されている「抗増殖性抗体」という用語には、トラスツズマブ(ハーセプチン(商標))、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ(アバスチン(商標))、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体が含まれるが、これらには限定されない。抗体とは、例えば、インタクト(intact)モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの完全抗体から形成される多重特異性抗体(multispecific antibodies)、およびそれらが所望の生物学的活性を示す限りその抗体フラグメントを意味する。
【００９４】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のためには、式(Ｉ)の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用されている治療と組み合わせて使用することができる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有効な、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン(Mitoxantrone)、イダルビシン、カルボプラチニウム(Carboplatinum)およびＰＫＣ４１２のような他の薬物と組み合わせて投与することができる。
【００９５】
「抗白血病性化合物」という用語には、例えば、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジンアナログ(これはデオキシシチジンの２'−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体である)が含まれる。また、ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびフルダラビンホスフェートも含まれる。
【００９６】
本明細書で使用されている「ソマトスタチン受容体アンタゴニスト」は、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０（pasireotide）のようなソマトスタチン受容体を標的とし、処置しまたは阻害する化合物をいう。
【００９７】
腫瘍細胞を損傷させる方法は、電離放射線曝露(ionizing radiation)のような方法を意味する。上記および後に言及する「電離放射線」という用語は、電磁波(Ｘ線およびガンマ線のような)または粒子(アルファおよびベータ粒子のような)として起こる電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法で提供され、そしてこの分野で知られているが、これには限定されない。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)を参照されたい。
【００９８】
本明細書で使用されている「ＥＤＧ結合剤(EDG 結合剤)」という用語は、ＦＴＹ７２０のようなリンパ球再循環を調節する免疫抑制剤類をいう。
【００９９】
「リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤」という用語は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ａｒａ−Ｃ)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(特に、ＡＬＬに対するａｒａ−Ｃと組み合わせて)および／またはペントスタチンを含むが、これらには限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを意味する。リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体であって、例えば、Nandy et al. Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8、pp. 953-961 (1994)に言及されているＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【０１００】
本明細書で使用されている「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」という用語には、米国特許５,４６１,０７６に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
また、特に、ＷＯ９８／３５９５８に開示されているＶＥＧＦの化合物類、タンパク質類またはモノクローナル抗体類であって、例えば、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその製薬的に許容される塩、例えば、琥珀酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ ０７６９９４７に開示されている；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59,pp. 5209-5218 (1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998);およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)に述べられているもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示されている；O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)に述べられているアンジオスタチン(ANGIOSTATIN)；O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)に述べられているエンドスタチン(ENDOSTATIN)；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えば、マクゴン；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧ１抗体、アンジオザイム(Angiozyme)(ＲＰＩ ４６１０)およびベバシズマブ(アバスチン(Avastin))も含まれる。
【０１０２】
本明細書で使用されている光線力学療法は、がんを処置または防止するための光感受性化合物と呼ばれているある薬物を使用する療法を意味する。光線力学療法の実例には、例えば、ビスダイン(VISUDYNE)およびポルフィマーナトリウムのような化合物を用いる処置が含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用されている血管新生抑制ステロイド(angiostatic steroids)は、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−エピヒドロコルチゾール(11-α-epihydrocotisol)、コルテキソロン、１７−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンのような血管新生をブロックし、または阻害する化合物をいう。
【０１０４】
コルチコステロイドを含有するインプラントは、例えば、フルオシノロン、デキサメタゾンのような化合物をいう。
【０１０５】
他の化学療法化合物には、植物アルカロイド、ホルモン性化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調整剤、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または種々の化合物または別のまたは知られていない作用メカニズムを有している化合物が含まれるが、これらには限定されない。
【０１０６】
コード番号、一般または商標名によって特定化されている活性化合物の構造は、標準的な大要の現行版である「The Merck Index」からまたはデータベース類、例えば、Patents International(例えば、IMS World Publications)から得ることができる。
【０１０７】
実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤を使用できる心血管の適応症には、拡張期機能不全、心筋梗塞（収縮機能不全）、急性および慢性心不全症状の両方における全体的な心臓再構成の阻害、アドリアマイシン誘発心毒性、虚血事象から心臓保護を誘導すること、および出血性ショックおよび蘇生法の使用が、挙げられる。
【０１０８】
本教示の化合物は、経口または非経口的に、それ自体または従来の医薬担体と組合せて投与することができる。適用可能な固体担体は、香料添加剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤-崩壊剤、または封入材として機能することもできる１以上の物質を含む。この化合物は、従来の手法、例えば、既知のＨＤＡＣ阻害剤として使用されたものと類似した様式にて製剤され得る。本明細書に開示した活性化合物を含む経口製剤は、例えば、錠剤、カプセル、舌下形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液体、懸濁液、および溶液を含む、従来使用されるいずれかの経口形態を含むことができる。粉末において、該担体は、微細に分割された固体であってもよく、これは微細に分割された活性化合物との混和物である。錠剤において、活性化合物は、好適な比率にて必要な圧縮特性を示す担体と混合され得て、所望の形状およびサイズに圧縮され得る。該粉末および錠剤は、９９％までの活性化合物を含有することができる。
【０１０９】
カプセルは、所望により、不活性充填剤および／または希釈剤、例えば、医薬上許容し得るデンプン（例えば、コーン、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末化セルロース（例えば、結晶性および微結晶セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどと共に活性化合物の混合物を含有することができる。
【０１１０】
有用な錠剤は、従来の圧縮、湿式造粒法または乾燥造粒化方法によって製造でき、医薬上許容し得る希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改変剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤、または安定化剤を用いることができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムラウリルスルフェート、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、錯体シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、カルシウム（II）リン酸塩、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が含まれる。好ましい表面改変剤には、非イオンおよびアニオン表面改変剤が含まれる。表面改変剤の代表的な例示には、ポロキシマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアール（cetostearl）アルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド様シリコン ジオキシド、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書の経口製剤は、標準的な遅延型または徐放製剤を用いて、活性化合物の吸収を変化させることができる。該経口製剤は、必要に応じて好適な可溶化剤または乳化剤を含有して、水または果汁中にて活性化合物を投与することから構成することもできる。
【０１１１】
液体担体は、懸濁剤、エマルジョン、シロップ、およびエリキシルを調製する場合に使用することができる。本明細書に記載した活性化合物は、医薬上許容し得る液体、例えば、水、有機溶媒、その混合物、または医薬上許容し得る油または脂肪に溶解または懸濁され得る。該液体担体は、他の好適な医薬添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、風味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤、および浸透圧調整剤などを含有することができる。経口および非経口投与のための液体担体の例は、水（特に上記添加剤、例えば、セルロース誘導体、とりわけナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびその誘導体、ならびに油（例えば、分画したココナッツ油および落花生油）を含む。非経口投与のために、該担体は、油性エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルであり得る。滅菌液体担体は、非経口投与のための滅菌液体形態の組成物で使用される。加圧組成物のための該液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容し得るプロペラントであり得る。
【０１１２】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、または皮下注射に利用されうる。また、滅菌溶液は静脈内投与されることもできる。経口投与のための組成物は、液体または固体形態であり得る。
【０１１３】
該医薬組成物は、単位用量形態、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、または座剤であってもよい。かかる形態において、該医薬組成物は、好適な量の活性化合物を含有する単位用量に細分割されてもよい。単位投薬形態は、組成物を小包化されていてもよい、例えば小包装化された粉末、バイアル、アンプル、事前充填済シリンジ、または液体を含有する小袋。あるいは、単位投薬形態は、カプセルまたは錠剤それ自体であり得るか、または小包化形態にある好適な数の任意のかかる組成物であってもよい。かかる単位投薬形態は、約１mg/kgの活性化合物から、約５００mg/kgの活性化合物を含有していてもよく、および単回用量にて投与され得るか、または２以上の投薬量にて投与され得る。かかる用量は、該活性化合物を患者の血流へと向かう際に有用なあらゆる様式、例えば経口的的に、インプラントを介して、非経口的に（静脈内、腹腔内および皮下注射を含む）、直腸的に、経膣、および経皮的にて、投与することができる。かかる投与は、本教示の化合物、その医薬上許容し得る塩、水和物、およびエステルを、ローション、クリーム、泡沫、パッチ、懸濁液、溶液、および座薬（直腸および膣）に用いて行い得る。
【０１１４】
特定の病理学的症状または障害の処置または阻害のために投与した場合、有効な用量は、利用される特定の化合物、投与様式および／または処理される症状の重症度ならびに処理される個体に関連する様々な身体的因子によって変更することができると理解される。治療的用途において、本教示の化合物は、該疾患の症候およびその副作用を治癒させるかまたは少なくとも部分的に緩和するための十分な量で、既に疾患に罹患している患者に提供することができる。予防的用途において、本教示の化合物は、該疾患の症候およびその副作用を予防するかまたは少なくとも部分的に遅らせるために十分な量で、疾患に罹患する可能性のある患者に提供され得る。特定の個体の処置において使用されるべき投薬量は、一般的に、主治医により客観的に決定されるべきである。関与する可変部には、特定症状およびその状態、ならびに患者の大きさ、年齢および反応性が含まれる。
【０１１５】
ある場合において、例えば、肺は標的とする臓器である場合、化合物を、直接患者の気道に投与するか、または、装置、例えば、定量吸入器、呼吸操作吸入器、多回投与用乾燥粉末吸入器、ポンプ、スクイーズ作動型・ネブライザー・スプレー・ディスペンサー(squeeze-actuated nebulized spray dispensers)、エーロゾル・ディスペンサー、およびエーロゾル・ネブライザーなどを用いて投与するのが望ましい。経鼻または気管支吸入による投与のために、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物、またはエーロゾル組成物に製剤され得る。該液体組成物は、例示として、１以上の医薬上許容し得る溶媒に溶解される、部分的に溶解されるおよび懸濁された１以上の本教示の化合物が、例えば、ポンプまたはスクイーズ作動型・ネブライザー・スプレー・ディスペンサーにより投与されることが挙げられ得る。該溶媒は、例えば、浸透圧性生理食塩水または静菌水であり得る。該固体組成物であり得るものは、例示として、気管支内に使用できるラクトースまたは他の不活性粉末と一部混合された１以上の本教示の化合物を含む粉末調整物であり得て、ならびに固体組成物を固めたカプセルを破壊または破裂させて、および吸入用の固体組成物を送達する、例えばエーロゾル・ディスペンサーまたは装置により投与され得る。該エーロゾル組成物は、例示として、本教示の１以上の化合物、プロペラント、界面活性剤および共溶媒を含んでおり、例えば、定量装置により投与され得る。プロペラントは、身体的におよび環境的に許容し得るクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、または他のプロペラントであり得る。
【０１１６】
本明細書に記載の化合物は、非経口または腹腔内投与される。これら活性化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、またはエステルを含む溶液または懸濁液を、好適な界面活性剤、例えばヒドロキシル-ポリセルロースと共に混合された水により調製することができる。分散剤は、またグリセリン、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物において製造され得る。貯蔵および用途に関する通常条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を阻害するために保存剤を一般的に含む。
【０１１７】
注射に好適な医薬形態は、注射可能な滅菌水溶液または分散剤の即時調製物のための滅菌水溶液または分散剤および滅菌粉末を含み得る。好ましい実施形態において、該形態は滅菌性であり、およびその粘度はシリンジを通って流れでることができる。該形態は、製造条件および貯蔵状態のもとで安定であるのが好ましく、微生物、例えばバクテリアおよび真菌などの汚染に対して防御されうる。該担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その好適な混合物、および植物性油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
【０１１８】
本教示の化合物は、経皮的に投与され得る、即ち、身体表面と、上皮および粘膜組織を含めた身体経路の内部膜（lining）を横切って投与されうる。かかる投与は、ローション、クリーム、泡沫、パッチ、懸濁液、溶液、および座薬（直腸および膣）中に、本教示の化合物（これには、本教示の化合物の医薬上許容される塩、水和物、またはエステルが含まれるが）を用いて行い得る。表皮を通過して活性化合物を送達する局所製剤は、病理学的症状または障害の局所処置に有用であり得る。
【０１１９】
活性化合物および活性化合物に対して不活性であり得る経皮担体を含有する経皮パッチの使用により達成され得る経皮投与は、該皮膚に対して非毒性であり、皮膚から血流への全身吸収のために該活性化合物の送達を可能とし得る。該担体は、あらゆる様々な形態、例えば、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、および密閉装置(occlusive devices)の形態をとることができる。該クリームおよび軟膏は、油中水型または水中油型のいずれかの粘性液体または半固体エマルジョンであってよい。活性化合物を含有する石油性または親水性石油性中で分散された吸収性粉末を含むペーストもまた好適であり得る。多様な密閉装置を、該活性化合物を血流中へ放出するために使用することができるが、例えば、担体と共にまたは担体を含まず活性化合物を含有する貯蔵器官を覆う半透過性膜、または該活性化合物を含有するマトリクスなどである。文献にて知られた他の密閉装置もまた含まれる。
【０１２０】
本明細書に記載の化合物は、従来の座薬形態において直腸的または経膣的に投与され得る。座薬製剤を、従来的材料、例えば、ココアバター、座薬の融点を変更させるワックスの添加または非添加、およびグリセリンなどから製造できる。水可溶性座薬基材、例えば、様々な分子量のポリエチレングリコールもまた使用できる。
【０１２１】
脂質製剤またはナノカプセルもまた、本教示の化合物を宿主細胞にインビトロまたはインビボにて導入するために使用できる。脂質製剤およびナノカプセルを当業者には既知の方法により製造できる。
【０１２２】
本教示の化合物の効果を増加させるために、本明細書に開示した化合物を標的疾患の処置において有効な他の剤と組み合わせることが望まれる。増殖性疾患について、その処置、および特に癌および腫瘍の処置において効果的な他の活性化合物（即ち、他の活性成分または剤）を、本教示の活性化合物と共に投与される。この他の剤は、本明細書に開示した化合物と同時または異なる時間にて投与されることができる。
【０１２３】
本教示の化合物を、市販購入し得る開始物質、文献既知の化合物から下記図式に概要した方法に従って製造され得るか、または標準的な合成方法および当業者には既知の方法を用いる中間体から容易に製造され得る。有機分子の製造および官能基の変換および操作のための標準的合成方法および方法を、関連のある科学技術文献または当分野において標準的なテキストから得る。典型的または好ましい過程の条件（即ち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、その他の過程の条件もまた特記しなければ使用され得ると理解される。最適な反応条件は、特定の反応体または使用した溶媒により変更してもよいが、かかる条件は、常套の最適化方法により当業者により決定され得る。有機合成の分野における当業者であれば、提示された合成ステップの性質および順序が、本明細書に記載の化合物の製剤を最適化するという目的のために変更することができることは判るであろう。
【０１２４】
本明細書に記載した過程は、当分野では既知の任意の好適な方法に従って追跡できる。例えば、生成物の形成を、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光分析（例えば、ＵＶ可視）、または質量スペクトル分析法、またはクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、または薄層クロマトグラフィーにより追跡することができる。
【０１２５】
化合物の製造は、様々な化学基の保護および脱保護を包含する。保護および脱保護および適切な保護基の選択についての必要性は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Greeneらの「Protective Group in Organic Synthesis、4th Ed., Wiley & Sons、2006」において見出され、この全ての開示内容はあらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【０１２６】
本明細書に記載した反応を、有機合成の分野における技術者により容易に選択できる好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、通常、該反応を行う温度で（即ち、溶媒の凍結温度から該溶媒の沸点までの範囲であり得る）、該反応体、中間体、および／または生成物と実質的に反応しないものである。所定の反応を、１の溶媒または１以上の溶媒の混合物中で行い得る。特定の反応工程によっては、特定の反応のための好適な溶媒を選択することができる。
【実施例】
【０１２７】
実施例１:（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステル塩酸塩の製造
工程ａ：（Ｓ）-２-（４-ブロモ-フェニル）-ピロリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化１６】
2011515437.tif 000042
【０１２８】
ジクロロメタン（４００ mＬ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ mＬ）中の（Ｓ）-２-（４-ブロモ-フェニル）-ピロリジン（６６.５ g, １６８ mmol、酒石酸塩として）およびＮ−メチルモルホリン（４６.２ mＬ, ４２０ mmol）攪拌した懸濁に、ジクロロメタン（１００ mＬ）中のジ-tert-ブチルジカーボネート（４０.５ g, １８５ mmol）を添加した。該反応を、室温にて４時間（ｈ）攪拌した。酢酸エチル（１.５ L）を添加して、得られる溶液を、水（２００ mＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ mＬ）で２回洗浄し、水層が酸性になるまで１０％ クエン酸により４回、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム飽和水溶液により２回洗浄した。有機溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、オフホワイトの固体として標題の化合物を得た［収率４９.６g（９１％）］。
【０１２９】
工程ｂ：（Ｓ）-２-[４-（（Ｅ）-２-メトキシカルボニル-ビニル）-フェニル]-ピロリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化１７】
2011515437.tif 000043
【０１３０】
密封した加圧容器内で、脱気した１,４-ジオキサン（５００ mＬ）中の（Ｓ）-２-（４-ブロモ-フェニル）-ピロリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル（４４.０ g, １２８ mmol）溶液に、順にＮ−メチルジシクロヘキシルアミン（３２.９ mＬ, １５４ mmol）、（ｔ−Ｂｕ）３ＨＢＦ４（１.１９ g, ４.１０ mmol）、アクリル酸メチル（３４.８ mＬ, ３８５ mmol）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１.１９ g, １.２９ mmol）を添加した。反応混合物を、密封加圧容器内で４.５時間１５０℃に加熱し、次いで氷浴にて冷却し、冷蔵庫内に１６ｈ静置した。該反応混合物を、Ｃeliteパッドを通して濾過し、濾過ケーキを、酢酸エチル（２５０ mＬ）で洗浄し、併せた有機物を、黄色油へと真空で濃縮した。該油を、ヘプタン中の２０％酢酸エチル中に取り出し、超音波処理し、濾過して、該濾液を再度真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルに溶解し、有機溶液を、１０％ クエン酸、重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液にて順に洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。該残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（酢酸エチル/ヘプタン）るか、またはヘプタン中２０％ 酢酸エチルから再結晶化した。全回収物は４２.１g（９９％ 収率）であった。
【０１３１】
工程ｃ：（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステル塩酸塩の製造
【化１８】
2011515437.tif 000044
【０１３２】
（Ｓ）-２-[４-（（Ｅ）-２-メトキシカルボニル-ビニル）-フェニル]-ピロリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル（４０.２ g, １１５ mmol）の攪拌溶液に、ジオキサン中の４Ｎ 塩酸(１２０ mＬ)を添加し、該反応混合物を１６ｈ攪拌した。ジエチルエーテル（５００ mＬ）を、該懸濁液に添加し、得られる固体を濾過して、ジエチルエーテルを用いて２回洗浄し、白色固体として標題の化合物を得る［収率２９.０ g（９４％）］。
【０１３３】
実施例２：エステルをヒドロキサム酸に変換するための一般方法
メタノール（５ mＬ）中の（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（４ mmol）攪拌溶液に、０℃でナトリウムメトキシド（５ 等量、２５％溶液の２０ mmol、メタノール中）および１０等量のヒドロキシルアミン（５０％ 溶液、水中）を添加した。該反応を、ＬＣＭＳにより完了するまで追跡し、沈殿物が形成するとすぐに１Ｎ 塩酸を用いてpＨ７-８とした。該固体を濾過し、水で洗浄して、真空で乾燥させ、所望のヒドロキサム酸を得る。
【０１３４】
実施例３：還元的アミン化による（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルのアルキル化のための一般方法
テトラヒドロフラン中の（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（８９２ mg, ３.３３ mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０.９３ mＬ, ６.６６ mmol）、対応するアルデヒド（４.９９ mmol）、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.６４ g, ７.３５ mmol）を添加した。得られる混合物を、約３-２４時間攪拌した。該反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を提供し、これをクロマトグラフィーにより精製すると、アルキル化（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルが得られる。
【０１３５】
実施例４：臭化アルキルまたはアルキルメシレートによる（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルのアルキル化のための一般方法
【化１９】
2011515437.tif 000045
【０１３６】
アセトニトリル（２０ mＬ）中の（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（０.３ g, １.１ mmol）および炭酸カリウム（０.４ g, ２.９ mmol）懸濁液に、４-メチルフェネチルブロミド（０.２ mＬ, １.３ mmol）を添加した。混合物を、還流温度で１６ｈ加熱し、室温に冷却し、濾過して、真空で濃縮した。該残渣を、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、水性飽和塩化ナトリウム、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を生成させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル/ヘプタン）、標題の化合物を淡黄色油として得る（０.３２ g, ８２％ 収率）。
【０１３７】
実施例５：エポキシドによる（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルのアルキル化のための一般方法
【化２０】
2011515437.tif 000046
【０１３８】
イソプロパノール（５ mＬ）中の（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（０.２ g, ０.７５ mmol）およびトリエチルアミン（０.１５ mＬ, １.１ mmol）溶液に、スチレンオキシド（０.１２ mＬ, １.０５ mmol）を添加し、該反応混合物を、９０℃で１６ｈ攪拌した。該反応混合物を、減圧濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（０-２５％ 酢酸エチル、石油エーテル中）、褐色油として標題の化合物を得る（０.１９ g, ０.５４ mmol）。
【０１３９】
実施例６：アリールアルデヒドのホモログ化のための一般方法
【化２１】
2011515437.tif 000047
工程ａ：４-（２-メトキシ-ビニル）-３,５-ジエチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾールの製造
テトラヒドロフラン(３００ mＬ)中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩化物（２６.２ g, ７４.９ mmol）の氷冷懸濁液に、n−ブチルリチウム（３１ mＬ, ２.５Ｍ ヘキサン中）を添加した。該混合物を、０℃で１５分間攪拌し、３,５-ジメチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒド（７.５ g, ３７.５ mmol、テトラヒドロフラン(１５０ mＬ)中に懸濁した）で処理した。該混合物を、ゆっくりと２時間かけて室温へと昇温させ、飽和塩化ナトリウム水溶液を徐々に添加して反応を停止させた。該得られる白色沈殿物を、濾過により除去し、該濾液を数回酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空で濃縮して油状物とし、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（０-２０％酢酸エチル、ヘプタン中）、黄色油の標題の化合物をＥ：Ｚ アイソマーの混合物として得る（７.０９ g, ３１.１ mmol, ８３％ 収率）。
【０１４０】
工程ｂ：（３,５-ジメチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-アセトアルデヒドの製造
【０１４１】
イソプロパノール−水（１：１ v/v）(１００ mＬ)中の４-（２-メトキシ-ビニル）-３,５-ジエチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール（７.０９ g, ３１.１ mmol）の攪拌溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物（１.５ g, ７.７６ mmol）を添加した。該反応を６０℃で１６ｈ加熱した後、濃縮した塩酸(１.９ mＬ)を添加し、該反応混合物を６０℃で２０ｈ加熱した。該有機溶媒を、真空で除去し、残留する懸濁水溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン-酢酸エチル混合物にて数回抽出した。併せた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を生成させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（０-５０％ 酢酸エチル、ヘプタン中）、標題の化合物を黄色固体として得る（４.０２ g, １８.８ mmol, ６０％ 収率）。
【０１４２】
実施例７：１-Ｈ-ピラゾールから１-（２-ブロモエチル）-１Ｈ-ピラゾールを形成するための一般方法
【化２２】
2011515437.tif 000048
【０１４３】
ピラゾール（２ g, ２９.４ mmol）、１,２-ジブロモエタン（２５.３ mＬ, ２９４ mmol）、テトラブチル臭化アンモニウム（１５９ mg, ２.９４ mmol）、および４０％ 水酸化ナトリウム水溶液（９ mＬ, ８８ mmol）の攪拌懸濁液を、３０℃で１６時間加熱した。得られる物質を、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮して油を生成させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル/ヘプタン）、所望の臭化アルキルを得た。
【０１４４】
実施例８:ケトンをヒドロキシアナログに還元するための一般方法
【化２３】
2011515437.tif 000049
メタノール（２０ mＬ）中の（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（４-メトキシ-フェニル）-２-オキソ-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.４ g, １.０５ mmol）（実施例４に記載した方法と類似した方法に従い２-ブロモ-４'-メトキシアセトフェノンから製造した）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０.０４ g, １.０６ mmol）を添加した。得られる混合物を、室温まで１時間かけて昇温させた。該混合物を、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（０-２０％ 酢酸エチル、石油エーテル中）、褐色油状の該生成物をジアステレオマー混合物として得た（０.３５ g, ０.９２ mmol, ８８％ 収率）。
【０１４５】
実施例９:アリールおよびヘテロアリールアセトアルデヒドを形成するための一般方法
【化２４】
2011515437.tif 000050
工程ａ：（２-エチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-メタノールの製造
【０１４６】
テトラヒドロフラン（３００ mＬ）中の２-エチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-カルボン酸 エチルエステル（１５ g, ６８.７ mmol）の溶液を氷浴中で冷却し、水素化リチウムアルミニウム（２.６ g, ６８.７ mmol）を添加した。該反応混合物を、室温で１６ｈ攪拌した。泡沸が停止するまで水を添加した。シリカゲルを添加し、該溶媒を真空で蒸発させた。得られる残留物を、シリカクロマトグラフィーにより精製し（２０-１００％ 酢酸エチル/ヘプタン）、黄色/褐色油として標題の化合物を得た（９.６７ g, ８０％ 収率）。
【０１４７】
工程ｂ：２-エチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-カルバルデヒドの製造
【０１４８】
テトラヒドロフラン（５００ mＬ）中の（２-エチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-メタノール（９.６７ g, ５４.９ mmol）溶液に、ＭｎＯ２（２３.８８ g, ２７４.５ mmol, ８５％、１２０℃で１６ｈ乾燥させた）を添加し、還流温度で１.５ｈ攪拌した。該反応混合物を、Ｃeliteパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、生成物［９.４ g（９８％）］を得て、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０１４９】
実施例１０：２-エチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-カルボン酸 エチルエステルの製造
【化２５】
2011515437.tif 000051
ジメチルホルムアミド（２２５ mＬ）中のアミノ-ヨウ化ピリジニウム（２２ g, ９９ mmol）および無水炭酸カリウム（１７.８ g, １２８.７ mmol）溶液に、エチル-２-ペンチノエート（２４.９８ g, １９８ mmol）を添加した。該溶液を、室温にて２４ｈ攪拌した。該反応混合物を、氷水(１.２Ｌ）に注ぎ入れた。得られる淡褐色沈殿物を真空濾過により回収し、１６ｈ空気乾燥し、粗生成物（１１.９ g, ５５％）を得て、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０１５０】
実施例１１:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（１）の製造
【化２６】
2011515437.tif 000052
ジクロロメタン（２０ mＬ）中の２-（４-ブロモ-フェニル）-ピロリジン（３２６ mg, １.４４ mmol）溶液に、（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-アセトアルデヒド（２５０ mg, １.４４ mmol）、トリエチルアミン（０.６０３ mＬ, ４.３３ mmol）およびジクロロメタン（０.７２０ mＬ, １Ｍ，０.７２ mmol）中のチタン（ＩＶ）塩化物溶液を添加し、得られる混合物を、室温にて攪拌した。該反応混合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８６ mg, ４.３２ mmol）で処置し、２ｈ攪拌し、５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液によりpＨ１３まで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。該有機層を併せて、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮し、粗生成物を提供し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３-{２-[２-（４-ブロモ-フェニル）-ピロリジン-１-イル]エチル}-２-メチル-１Ｈ-インドール（６３０ mg, ９９％ 収率）を得る。ＬＣＭＳ（m/z）: ３８４.８４（Ｍ＋１）.
【０１５１】
ジオキサン（１０ mＬ）中の３-{２-[２-（４-ブロモ-フェニル）-ピロリジン-１-イル]エチル}-２-メチル-１Ｈ-インドール（６３０ mg, １.６３ mmol）、アクリル酸メチル（２８６ mg, ３.２６ mmol）、Ｐｄ２（dbａ）３（１４.９ mg, ０.０１６２ mmol）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ＨＢＦ４（１８.９ mg, ０.０６５２ mmol）およびＣy２ＮMe（４１４μＬ, １.９５ mmol）溶液を、６０分間マイクロ波により１００℃で加熱した。該混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、粗生成物を提供し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（４００ mg, ６３％）を得る。ＬＣＭＳ（m/z）: ３８８.９７（Ｍ＋１）.
【０１５２】
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（４００ mｇ）を用いて、実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（１, ２６ mg, ６.５％）を製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３８９.９（Ｍ＋）.
【０１５３】
実施例１２:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[３-（１Ｈ-インドール-３-イル）-プロピル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（２）の製造
【０１５４】
実施例１１に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[３-（１Ｈ-インドール-３-イル）-プロピル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステルを製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３８９.１８（Ｍ＋１）.
【０１５５】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[３-（１Ｈ-インドール-３-イル）-プロピル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（２００ mｇ）を用いて、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[３-（１Ｈ-インドール-３-イル）-プロピル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（２, １６ mg, ８.１％）を製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３９０.２１６６（Ｍ＋１）.
【０１５６】
実施例１３:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（３）の製造
【０１５７】
実施例１１に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステルを製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３７５.１５（Ｍ＋１）.
【０１５８】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（１８０ mｇ）を用いて、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（３, １１７ mg, ６５％）を製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３７６.１（Ｍ＋１）.
【０１５９】
実施例１４:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-メチル-インドール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（４）の製造
【化２７】
2011515437.tif 000053
アセトニトリル（２５ mＬ）中の２-メチル-１Ｈ-インドール（１.０ g, ７.６ mmol）の溶液を、２-ブロモ酢酸（２.５４ mＬ, ２２.９ mmol）、炭酸セシウム（２.１０ g, １１.４ mmol）およびヨウ化カリウム（２５３ mg, １.５２ mmol）で処置し、得られる混合物を、室温にて１６ｈ攪拌した。該混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮し、該残留物を精製して、（２-メチル-インドール-１-イル）-酢酸エチルエステルを得る（１.３６ g, ８２％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ２１８.１（Ｍ＋１）.
【０１６０】
ジメトキシエタン-ジクロロメタン（１：１, ３０ mＬ）中の（２-メチル-インドール-１-イル）-酢酸エチルエステル（４００ mＬ, １.９７ mmol）溶液を、-７０℃に冷却し、シクロヘキサン（３.９ mＬ, １.０ Ｍ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液で処置した。該反応を、-７０℃で４ｈ攪拌し、塩酸水溶液（８０ mＬ, １Ｎ）で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。該有機層を併せて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、該残留物を精製して、（２-メチル-インドール-１-イル）-アセトアルデヒドを得る（２３４ mg, ７５％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ２０６.１（Ｍ＋１）.
【０１６１】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（７２ mg, ５０％）を、（２-メチル-インドール-１-イル）-アセトアルデヒド（１００ mｇ）から製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３８９.２（Ｍ＋１）.
【０１６２】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-メチル-インドール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（４, ７６ mg, ６７％）を、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（１１３ mｇ）から製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３９０.３３（Ｍ＋１）.
【０１６３】
実施例１５:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-インドール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（５）の製造
【０１６４】
実施例１４に記載した方法と類似した方法に従い、インドール-１-イル-アセトアルデヒドを製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: １５８.１（Ｍ−１）.
【０１６５】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-インドール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（１２５ mg, ５０％）を、インドール-１-イル-アセトアルデヒド（１８０ mｇ）から製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３７５.３（Ｍ＋１）.
【０１６６】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-インドール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（５, ３６ mg, １８％）を、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-インドール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（１９７ mｇ）から製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３７６.２０２６（Ｍ＋１）.
【０１６７】
実施例１６:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-メトキシ-２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（６）の製造
【０１６８】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-メトキシ-２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（１４０ mg, ５０％）を製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４１８.８（Ｍ＋）.
【０１６９】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-メトキシ-２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（６, １０１ mg, ７２％）を、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-メトキシ-２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（１４０ mｇ）から製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４２０.２（Ｍ＋１）.
【０１７０】
実施例１７:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-フェニル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（７）
【０１７１】
実施例１１に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-フェニル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステルを製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４５１.１５（Ｍ＋１）.
【０１７２】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-フェニル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（７, ７４ mg, ２１％）を、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-フェニル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（３６０ mｇ）から製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４５１.８６（Ｍ＋１）.
【０１７３】
実施例１８:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-{２-[２-（５-メチル-イソキサゾール-３-イル）-１Ｈ-インドール-３-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド（８）の製造
【０１７４】
激しく攪拌しながら、ＰＯＣｌ３（１.４ mＬ, １５ mmol）を、ジメチルホルムアミド（２ mＬ）に０℃でゆっくりと添加した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ mＬ）に溶解した２-（５-メチル-イソキサゾール-３-イル）-１Ｈ-インドール（１.０ g, ５.０４ mmol）を添加した。該反応混合物を室温に昇温させ、４時間攪拌し、氷冷水の後に１０％水酸化ナトリウム溶液を用いて反応を停止させた。得られる沈殿物を、水で洗浄し、真空で乾燥させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（３０％酢酸エチル、石油エーテル中）精製して、２-（５-メチル-イソキサゾール-３-イル）-１Ｈ-インドール-３-カルバルデヒド（０.６ g, ２.６５ mmol）を白色固体として得る。
【０１７５】
実施例６に記載した方法と類似した方法に従い、上記アルデヒドから[２-（５-メチル-イソキサゾール-３-イル）-１Ｈ-インドール-３-イル]アセトアルデヒド（０.４ ｇ）を製造した。
【０１７６】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[２-（５-メチル-イソキサゾール-３-イル）-１Ｈ-インドール-３-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステル（０.１６ g, ０.３５ mmol）を上記アルデヒド（０.３ g, １.１２ mmol, ３１％ 収率）から製造した。
【０１７７】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-{２-[２-（５-メチル-イソキサゾール-３-イル）-１Ｈ-インドール-３-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミドを淡褐色固体として製造した（８, ０.１２ ｇ）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４５７.２（Ｍ＋１）.
【０１７８】
実施例１９:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-tert-ブチル-６-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（９）の製造
【化２８】
2011515437.tif 000054
工程ａ：２-tert-ブチル-３-（２,２-ジメトキシ-エチル）-６-ニトロ-１Ｈ-インドールの製造
【０１７９】
２-ブロモ-５-ニトロ-フェニルアミン（４.９ g, ２２.６ mol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０７ mg, ０.２２６ mmol）および２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',４',６'-トリイソプロピルビフェニル（４３１ mg, ０.９０４ mmol）を、乾燥丸底フラスコ(５００ mＬ)内に添加した。該フラスコを真空にし、窒素により３回パージした。１,１-ジメトキシ-５,５-ジエチル-ヘキサ-３-イン（４.６１ g, ２７.１ mmol）、ジシクロヘキシル-メチル-アミン（１４.５ mＬ, ６７.８ mmol）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６.５ mＬ）を添加した。該反応混合物を、１００℃で２４h攪拌し、室温に冷却し、Ｃeliteパッドをとおして濾過し、これを酢酸エチルで濯ぎ流した。濾液と洗液を併せて、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を橙色粉末（１.４１ g, ２０％）として得る。ＬＣＭＳ（m/z）: ３０７.１（Ｍ＋１）. 
【０１８０】
工程ｂ：（２-tert-ブチル-５-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イル）-アセトアルデヒドの製造
【０１８１】
ジクロロメタン（１１.８ mＬ）中の２-tert-ブチル-３-（２,２-ジメトキシ-エチル）-６-ニトロ-１Ｈ-インドール（１.０８ g,３.５４ mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５.９ mＬ, ５０％ 水溶液）を０℃で滴加した。１h攪拌の後、この反応物を室温まで昇温させて、中性ｐＨとなるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液により反応を停止させた。該混合物を分割して、該水層を３回ジクロロメタン（７５ mＬ）で抽出した。この併せた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮して、橙色粉末として標題の化合物を得る（５４６ mg, ５９％）。ＬＣＭＳ（m/z）: ２６１.０（Ｍ＋１）.
【０１８２】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-tert-ブチル-６-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.１１ g, ０.２３１ mmol, ４０％ 収率）を、（２-tert-ブチル-６-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イル）-アセトアルデヒド（０.１５ g, ０.５７６ mmol）から製造した。
【０１８３】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-tert-ブチル-６-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを黄色固体として製造した（９, ４１ mg, ０.０８６ mmol, ３７％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４７７.２（Ｍ＋１）.
【０１８４】
実施例２０:（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-tert-ブチル-６-メタンスルホニルアミノ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１０）の製造
工程ａ：（２-tert-ブチル-６-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イル）-アセトアルデヒドの製造
【化２９】
2011515437.tif 000055
【０１８５】
塩化メチレン（１０ mＬ）中の２-tert-ブチル-３-（２,２-ジメトキシ-エチル）-６-ニトロ-１Ｈ-インドール（０.８０ g, ２.６ mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ mＬ, ５０％）を０℃で添加し、得られる溶液を、室温にて６h攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムを、pＨ＞７になるまで添加した。該水層を、塩化メチレンで数回抽出した。併せた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た（０.６２ g, ９１％）。ＬＣＭＳ（m/z）: ２６１.０（Ｍ＋１）.
【０１８６】
工程ｂ：（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-tert-ブチル-６-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステルの製造
【化３０】
2011515437.tif 000056
【０１８７】
テトラヒドロフラン（２０ mＬ）中の（２-tert-ブチル-６-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イル）-アセトアルデヒド（０.７４ g, ２.８ mmol）の溶液に、（Ｅ）-３-（４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（０.９１ g, ３.４ mmol）およびトリエチルアミン（８７１ μＬ, ６.２６ mmol）を添加した。得られる混合物を、室温にて１h攪拌し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０.８８ g, ４.０ m mol）を添加した。該混合物を、室温にて１６ｈ攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。該残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得る（０.７７ g, ５７％）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４７６.２５３９（Ｍ＋１）.
【０１８８】
工程ｃ：（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（６-アミノ-２-tert-ブチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステルの製造
【化３１】
2011515437.tif 000057
【０１８９】
エタノール（１４ mＬ）および水（７ mＬ）中の（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-tert-ブチル-６-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.７０ g, １.５ mmol）の溶液に、鉄粉末（０.７４ g, １３ mmol）および塩化アンモニウム（８７ mg, １.６ mmol）を添加し、得られる混合物を、８５℃で１h攪拌した。さらなる鉄粉末（８２０ mg, １４.７ mmol）、エタノール（６ mＬ）および水（３ mＬ）を添加し、該反応を、８５℃で５０h攪拌した。該反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、該残渣を水中に取り出した。褐色固体沈殿物を、真空濾過により回収し、標題の化合物を得た（０.４０ g, ４９％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４４６.０（Ｍ＋１）.
【０１９０】
工程ｄ：（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-tert-ブチル-６-メタンスルホニルアミノ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステルの製造
【化３２】
2011515437.tif 000058
【０１９１】
ジクロロメタン（７ mＬ）中の（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（６-アミノ-２-tert-ブチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.７０ g, １.６ mmol）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０.１９８ g, １.７３ mmol）、トリエチルアミン（２４１μＬ，１.７３ mmol）を添加した。得られる溶液を、室温にて１h攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ 塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。該残留物を精製して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標題の化合物を得る（０.２１ g, ２６％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ５２３.９（Ｍ＋１）.
【０１９２】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-tert-ブチル-６-メタンスルホニルアミノ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（２００ mｇ）を、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-tert-ブチル-６-メタンスルホニルアミノ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドに変換した（１０, ８３ mg, ４１％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ５２５.２５３５（Ｍ＋１）.
【０１９３】
実施例２１:（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-tert-ブチル-１-メタンスルホニル-６-メタンスルホニルアミノ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１１）の製造
【化３３】
2011515437.tif 000059
工程ａ：２-tert-ブチル-３-（２,２-ジメトキシ-エチル）-１Ｈ-インドール-６-イルアミンの製造
【０１９４】
メタノール中の２-tert-ブチル-３-（２,２-ジメトキシ-エチル）-６-ニトロ-１Ｈ-インドール（６１１ mg, ２ mmol）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（１００ mｇ）を添加した。該フラスコを真空にし、水素ガスで３回パージした。該反応を、水素下で１６ｈ攪拌し、Ｃeliteパッドをとおして濾過し、これをメタノールですすぎ流した。該有機溶液を併せて、真空で濃縮して、該残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（３４７ mg, ６３％ 収率）。
【０１９５】
工程ｂ：Ｎ−[２-tert-ブチル-３-（２,２-ジメトキシ-エチル）-１-メタンスルホニル-１Ｈ-インドール-６-イル]メタンスルホンアミドの製造
【０１９６】
ジクロロメタン（６ mＬ）中の２-tert-ブチル-３-（２,２-ジメトキシ-エチル）-１Ｈ-インドール-６-イルアミン（３４７ mg, １.２５ mmol）およびトリエチルアミン（０.３５０ mＬ, ２.５ mmol）溶液に、０℃にて塩化メタンスルホニル（０.２９１ mＬ, ３.７５ mmol）を添加した。１６hの間攪拌した後、該混合物を水に注ぎ入れて、該水層をジクロロメタンで抽出した。該有機層を併せて、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た（４０ mg, ７％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: 実測値４３１（Ｍ−１）.
【０１９７】
工程ｃ：Ｎ−[２-tert-ブチル-１-メタンスルホニル-３-（２-オキソ-エチル）-１Ｈ-インドール-６-イル]メタンスルホンアミドの製造
【０１９８】
ジクロロメタン（１ mＬ）中のＮ−[２-tert-ブチル-３-（２,２-ジメトキシ-エチル）-１-メタンスルホニル-１Ｈ-インドール-６-イル]メタンスルホンアミド（１１０ mg, ０.２５ mmol）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１ mＬ, ５０％水溶液）を滴加した。１時間の後、該溶液を、室温まで昇温させ、中性pＨとなるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液により反応を停止させた。該混合物を分割して、該水相を３回ジクロロメタン（１０ mＬ）で抽出した。この併せた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、定量的収率にて粗生成物を得て、さらなる精製をせずに次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３８５.１（Ｍ−１）.
【０１９９】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-tert-ブチル-１-メタンスルホニル-６-メタンスルホニルアミノ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステルを、Ｎ−[２-tert-ブチル-１-メタンスルホニル-３-（２-オキソ-エチル）-１Ｈ-インドール-６-イル]メタンスルホンアミドから４０％収率にて製造した。
【０２００】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-tert-ブチル-１-メタンスルホニル-６-メタンスルホニルアミノ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを製造し、薄い黄色固体として分取ＨＰＬＣ（１１, ２.６ mg, ４％）から単離した。ＬＣＭＳ（m/z）: ６０３（Ｍ＋１）．
【０２０１】
実施例２２:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-アセチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（１２）の製造
【０２０２】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ mＬ）中の、（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（０.３ g, １.１２ mmol）攪拌溶液に、トリエチルアミン（０.５ mＬ, ３.５８ mmol）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.２４ g, １.２５ mmol）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１７ g, １.２５ mmol）および２-メチルインドール-３-酢酸（０.２３５ g, １.２４ mmol）を順次添加した。該反応物を、１６ｈ攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、該溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２％ メタノール）により精製し、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-アセチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステルを無色油として得る（０.４２ g, １.０３ mmol, ９３％ 収率）。
【０２０３】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-アセチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドをオフホワイトの固体として製造した（１２, ０.３１ g, ０.７６８ mmol, ７８％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４０４.１（Ｍ＋１）.
【０２０４】
実施例２３:（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-ベンジル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１３）の製造
【０２０５】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-ベンジル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステル（０.２８ g, ０.８７ mmol）を、ベンズアルデヒドから製造した（０.３ mＬ, ３.２ mmol, ２７％ 収率）。
【０２０６】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-ベンジル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドをオフホワイトの固体として製造した（１３, ０.１２ ｇ）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３２３.３（Ｍ＋１）.
【０２０７】
実施例２４:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-フェニル-２Ｈ-ピラゾール-３-イルメチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（１４）の製造
【０２０８】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-フェニル-２Ｈ-ピラゾール-３-イルメチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０. ３４７ g, ０.８９６ mmol）を、２-フェニル-２Ｈ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（０.２ g, １.１６ mmol, ７７％ 収率）から製造した。
【０２０９】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-フェニル-２Ｈ-ピラゾール-３-イルメチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミドを褐色固体として製造した（１４, ０.２４６ g, ０.６３３ mmol, ７２％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３８９.０（Ｍ＋１）.
【０２１０】
実施例２５:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド（１５）の製造
【０２１１】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステル（０.２４９ g, ０.６８９ mmol, ５０％ 収率）を、ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-カルバルデヒド（０.２ g, １.３７ mmol）から製造した。
【０２１２】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミドをオフホワイトの固体として製造した（１５, ０.１５９ g, ０.４３９ mmol, ６６％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３６３.２（Ｍ＋１）.
【０２１３】
実施例２６:（Ｅ）-３-{４-[１-（３,５-ジメチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル）-ピロリジン-２ -イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１６）の製造
【０２１４】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（３,５-ジエチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.０７９ g, ０.１９ mmol, ３１％ 収率）を、３,５-ジメチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒド（０.１２５ g, ０.６２４ mmol）から製造した。
【０２１５】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[１-（３,５-ジメチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル）-ピロリジン-２ -イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを固体として製造した（１６, １０ mg, ０.０２４ mmol, １５％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４１７.２（Ｍ＋１）.
【０２１６】
実施例２７:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（３-ピラゾール-１-イル-プロピル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（１７）の製造
【０２１７】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（３-ピラゾール-１-イル-プロピル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.２９ g, ０.８５ mmol, ７６％ 収率）を、３-ピラゾール-１-イル-プロピオンアルデヒド（０.１５ g, １.２ mmol）から製造した。
【０２１８】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（３-ピラゾール-１-イル-プロピル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミドを淡褐色固体として製造した（１７, ０.１１ g, ０.３２３ mmol, ４４％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３４１.１（Ｍ＋１）.
【０２１９】
実施例２８:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-フェニルアセチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド（１８）の製造
【０２２０】
窒素下にてオーブンで乾燥させたフラスコ内で、乾燥ジクロロメタン中で（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）アクリル酸メチルエステル塩酸塩（０.３１２ g, １.１６ mmol）およびトリエチルアミン（０.３ mＬ, ２.１６ mmol）を懸濁して、該混合物を、３０秒超音波処理した。フェニルアセチルクロリド（０.１３ mＬ, ０.９８ mmol）を添加し、該混合物を、１６ｈかけてゆっくりと室温へと昇温させた。該反応を塩化アンモニウム水溶液の添加により停止させた。酢酸エチルを添加し、該層を分割し、水層を酢酸エチルで洗浄した。併せた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮し、油を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（０-４０％ 酢酸エチル、ヘプタン中）、（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-フェニルアセチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステルを無色油として得る（０.２６２ g, ０.７５ mmol, ７６％ 収率）。
【０２２１】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-フェニルアセチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミドをオフホワイトの固体として製造した（１８, ０. １７７ g, ０.５０５ mmol, ７８％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３５１.２（Ｍ＋１）.
【０２２２】
実施例２９:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-フェネチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド（１９）の製造
【０２２３】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-フェネチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステルを、臭化フェネチルから製造した。
【０２２４】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-フェネチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミドを製造した（１９）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３３７.１９１９（Ｍ＋）.
【０２２５】
実施例３０:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（４-ヒドロキシ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（２０）の製造
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-ヒドロキシ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.２２ g, ０.６３ mmol, ５６％ 収率）を４-ヒドロキシ臭化フェネチル（０.２３ g, １.１ mmol）から製造した。
【０２２６】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（４-ヒドロキシ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドをオフホワイトの固体として製造した（２０, ０.０４ g, ０.１１ mmol, １９％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３５３.１（Ｍ＋１）.
【０２２７】
実施例３１:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-フルオロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（２１）の製造
【０２２８】
実施例６に記載した方法と類似した方法に従い、（４-フルオロ-フェニル）-アセトアルデヒド（１.２ g, ８.６９ mmol）を、４-フルオロ-ベンズアルデヒド（２ g, １６ mmol）から製造した。
【０２２９】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-フルオロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.２５ g, ０.７１ mmol, ６３％ 収率）を、上記アセトアルデヒド（０.３ g, ２.１７ mmol）から製造した。
【０２３０】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-フルオロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドをオフホワイトの固体として製造した（２１, ０.１９ g, ０.５４ mmol, ８３％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３５５.１（Ｍ＋１）.
【０２３１】
実施例３２:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-クロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（２２）の製造
【０２３２】
実施例６に記載した方法と類似した方法に従い、（４-クロロ-フェニル）-アセトアルデヒド（０.４９ g, ３.１７ mmol）を４-クロロ-ベンズアルデヒド（２ g, １４ mmol）から製造した。
【０２３３】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-クロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.１８ g, ０.５４ mmol, ４４％ 収率）を上記アセトアルデヒド（０.２５ g, １.６ mmol）から製造した。
【０２３４】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-クロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドをオフホワイトの固体として製造した（２２, ０.１２ g, ６０％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３７１.１（Ｍ＋１）.
【０２３５】
実施例３３:（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（３,４-ジクロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（２３）の製造
【０２３６】
実施例６に記載した方法と類似した方法に従い、（３,４-ジクロロ-フェニル）-アセトアルデヒド（０.６２ g, ３.２８ mmol）を３,４-ジクロロベンズアルデヒド（１.５ g, ８.５７ mmol）から製造した。
【０２３７】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,４-ジクロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.２２ g, ０.５４ mmol, ８７％ 収率）を、上記アセトアルデヒドから製造した。
【０２３８】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（３,４-ジクロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを淡黄色固体として製造した（２３, ０.１２ g, ６０％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４０５.１（Ｍ＋１）.
【０２３９】
実施例３４:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（４-ニトロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（２４）の製造
【０２４０】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-ニトロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.２ g, ０.６５７ mmol, ５７％ 収率）を４-ニトロフェネチルブロミド（０.２８ g, １.２２ mmol）から製造した。
【０２４１】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（４-ニトロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドを淡黄色固体として製造した（２４, ０.０４ ｇ）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３８２.１（Ｍ＋１）.
【０２４２】
実施例３５:（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-クロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（２５）の製造
【０２４３】
実施例６に記載した方法と類似した方法に従い、（２-クロロ-フェニル）-アセトアルデヒド（１.２ g, ７.７ mmol）を２-クロロベンズアルデヒド（２ g, １４ mmol）から製造した。
【０２４４】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-クロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.２３ g, ０.６２ mmol, ５５％ 収率）を上記アセトアルデヒドから製造した。
【０２４５】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-クロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを淡黄色固体として製造した（２５, ０.０５ g, ０.１３５ mmol, ２５％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３７１.０（Ｍ＋１）.
【０２４６】
実施例３６:（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２,４-ジクロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（２６）の製造
【０２４７】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２,４-ジクロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.２１ g, ０.５２ mmol）を１-（２-ブロモ-エチル）-２,４-ジクロロ-ベンゼン（０.２ g, ０.７５ mmol）から製造した。
【０２４８】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２,４-ジクロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドをオフホワイトの固体として製造した（２６, ０.０９ g, ４７％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４０５.１（Ｍ＋１）.
【０２４９】
実施例３７:（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-フルオロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（２７）の製造
【０２５０】
実施例６に記載した方法と類似した方法に従い、（２-フルオロ-フェニル）-アセトアルデヒドを２-フルオロ-ベンズアルデヒドから製造した。
【０２５１】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-フルオロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.１８ g, ０.５１ mmol, ４５％ 収率）を（２-フルオロ-フェニル）-アセトアルデヒド（０.２ g, １.４５ mmol）から製造した。
【０２５２】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-フルオロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを淡黄色固体として製造した（２７, ０.１２ g, ６０％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３５５.１（Ｍ＋１）.
【０２５３】
実施例３８:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（２８）の製造
【０２５４】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミドをオフホワイトの固体として製造した（２８, ０.１５ g, ０.４３ mmol, ８３％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３５３.１（Ｍ＋１）.
【０２５５】
実施例３９:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-ヒドロキシ-２-p-トリル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（２９）の製造
【０２５６】
実施例４および８に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ヒドロキシ-２-p-トリル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.３１ g, ０.８５ mmol）を２-ブロモ-１-p-トリル-エタノン（０.３５ g, １.３１ mmol）から製造した。
【０２５７】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ヒドロキシ-２-p-トリル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.３３ g, ０.８６ mmol）を、淡黄色の固体として（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-ヒドロキシ-２-p-トリル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（２９, ０.２８ g, ０.７６ mmol, ８９％ 収率）に変換した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３６７.１（Ｍ＋１）. 
【０２５８】
実施例４０:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-ヒドロキシ-２-（４-メトキシ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（３０）の製造
【０２５９】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-ヒドロキシ-２-（４-メトキシ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.３３ g, ０.８６ mmol）を、淡褐色の固体として（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-ヒドロキシ-２-（４-メトキシ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（３０, ０.１９ g, ０.５ mmol, ５８％ 収率）に変換した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３８３.１（Ｍ＋１）.
【０２６０】
実施例４１:（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（４-クロロ-フェニル）-２-ヒドロキシ-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（３１）の製造
【０２６１】
実施例４および８に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-クロロ-フェニル）-２-オキソ-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.２８ g, ０.７３ mmol）を２-ブロモ-１-（４-クロロ-フェニル）-エタノン（０.３ g, １.１２ mmol）から製造した。
【０２６２】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-クロロ-フェニル）-２-オキソ-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.２７ g, ０.７０ mmol）を、淡褐色の固体として（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（４-クロロ-フェニル）-２-ヒドロキシ-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（３１, ０.２２ g, ０.５７ mmol, ８１％ 収率）に変換した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３８７.２（Ｍ＋１）.
【０２６３】
実施例４２:（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（３,４-ジクロロ-フェニル）-２-ヒドロキシ-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（３２）の製造
【０２６４】
実施例４および８に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,４-ジクロロ-フェニル）-２-ヒドロキシ-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.２９ g, ０.６９ mmol）を、２-ブロモ-３',４'-ジクロロアセトフェノン（０.３ g, １.１２ mmol）から製造した。
【０２６５】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,４-ジクロロ-フェニル）-２-ヒドロキシ-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.２８ g, ０.６６ mmol）を、オフホワイトの固体として（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（３,４-ジクロロ-フェニル）-２-ヒドロキシ-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（３２, ０.２５ g, ０.５９ mmol, ８９％ 収率）に変換した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４２１.１（Ｍ＋１）.
【０２６６】
実施例４３:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（３-フェニル-プロピル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（３３）の製造
【０２６７】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（３-フェニル-プロピル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.２３ g, ０.６６ mmol, ６１％ 収率）を（３-ブロモ-プロピル）-ベンゼン（０.２４ mＬ, １.６ mmol）から製造した。
【０２６８】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（３-フェニル-プロピル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミドを白色固体として製造した（３３, ０.０４３ g, ０.１２ mmol, ２７％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３５３.３６（Ｍ＋１）.
【０２６９】
実施例４４:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-ピリジン-２-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（３４）の製造
【０２７０】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピリジン-２-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.１９ g, ０.５７ mmol）を２-（２-ブロモ-エチル）-ピリジン（０.３ g, １.１ mmol）から製造した。
【０２７１】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-ピリジン-２-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミドを淡黄色固体として製造した（３４, ０.１２ g, ６７％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３３８.１（Ｍ＋１）.
【０２７２】
実施例４５:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-チオフェン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（３５）の製造
【０２７３】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-チオフェン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.１５ g, ０.４４ mmol）を、メタンスルホン酸 ２-チオフェン-３-イル-エチルエステル（０.６４ g, ３.１ mmol）から製造した。
【０２７４】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-チオフェン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミドを淡黄色固体として製造した（３５, ０.０１１ g, ９％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３４３.１４７６（Ｍ＋１）.
【０２７５】
実施例４６:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（３-メチル-ブチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（３６）の製造
【０２７６】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（３-メチル-ブチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.１７ g, ０.５６ mmol）を１-ブロモ-３-メチルブタン（０.３ g, １.１ mmol）から製造した。
【０２７７】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（３-メチル-ブチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミドをオフホワイトの固体として製造した（３６, ０.１６ g, ８８％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３０３.１（Ｍ＋１）.
【０２７８】
実施例４７:（Ｅ）-３-{４-[１-（３,３-ジクロロ-アリル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（３７）の製造
【０２７９】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（３,３-ジクロロ-アリル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.３４ ｇ）を３-ブロモ-１,１,１-トリクロロプロパン（０.１７ mＬ, １.３ mmol）から製造した。
【０２８０】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[１-（３,３-ジクロロ-アリル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを淡黄色固体として製造した（３７, ０.２９ g, ０.８５ mmol, ８８％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３４１.１（Ｍ＋１）.
【０２８１】
実施例４８:（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-シクロプロピルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（３８）の製造
【０２８２】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-シクロプロピルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステル（０.１８ g, ０.６３ mmol）をブロモメチルシクロプロパン（０.１６ g, １.２ mmol）から製造した。
【０２８３】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-シクロプロピルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドをオフホワイトの固体として製造した（３８, ０.１５ g, ０.５２ mmol, ８７％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３８７.０（Ｍ＋１）.
【０２８４】
実施例４９:（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-シクロブチルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（３９）の製造
【０２８５】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-シクロブチルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステル（０.３３ g, １.１ mmol）をブロモメチルシクロブタン（０.１５ mＬ, １.３３ mmol）から製造した。
【０２８６】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-シクロブチルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを淡黄色固体として製造した（３９, ０.２３ g, ７２％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３０１.１（Ｍ＋１）.
【０２８７】
実施例５０:（Ｅ）-３-[４-（１-シクロペンチルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（４０）の製造
【０２８８】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-シクロペンチルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステル（０.３２ g, １.０ mmol）をブロモメチル-シクロペンタン（０.３ g, １.４ mmol）から製造した。
【０２８９】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-[４-（１-シクロペンチルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを白色固体として製造した（４０, ０.２４ g, ７６％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３１５.１（Ｍ＋１）.
【０２９０】
実施例５１:（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-シクロヘキシル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（４１）の製造
【０２９１】
実施例４および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-シクロヘキシル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（４１）を（２-ブロモ-エチル）-シクロヘキサンから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３４３.２（Ｍ＋１）.
【０２９２】
実施例５２:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（テトラヒドロ-ピラン-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（４２）の製造
【０２９３】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（テトラヒドロ-ピラン-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.１４ g, ０.４１ mmol, ３５％ 収率）を（テトラヒドロ-ピラン-４-イル）-アセトアルデヒド（０.１５ g, １.１７ mmol）から黄色油として製造した。
【０２９４】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（テトラヒドロ-ピラン-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドを固体として製造した（４２, ０.０４４ g, ０.１２８ mmol, ３６％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３４５.２（Ｍ＋１）.
【０２９５】
実施例５３:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（４３）の製造
【０２９６】
実施例２、３、６、９および１０に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（４３）を（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルおよびプロピオン酸エチルエステルから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３７７.１９７２（Ｍ＋１）.
【０２９７】
実施例５４:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-メチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（４４）の製造
【０２９８】
実施例２、３、６、９および１０に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-メチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（４４）を、（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルおよびブタ-２-イン酸エチルエステルを製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３９１.２１２６（Ｍ＋１）. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）δ ８.２１（d, J = ７.０ Ｈz, １ Ｈ）、７.４１（d, J = １５.８ Ｈz, １ Ｈ）、７.２７（d, J = ８.０ Ｈz, ２ Ｈ）、７.１６（d, J = ８.８ Ｈz, １ Ｈ）、７.０７（d, J = ８.０ Ｈz, ２ Ｈ）、６.９１（dd, J = ７.８, ６.９ Ｈz, １ Ｈ）、６.６１（t, J = ７.８ Ｈz, １ Ｈ）、６.３０（d, J = １５.８ Ｈz, １ Ｈ）、３.４４（dt, J = ９.０, ２.８ Ｈz, １Ｈ）、３.２６（t, J = ８.３ Ｈz, １Ｈ）、２.７４-２.５１（m, ３ Ｈ）、２.４０-２.２２（m, ２Ｈ）、２.１７（s, ３ Ｈ）、２.１２-２.０１（m, １ Ｈ）、１.９３-１.７５（m, ２Ｈ）、１.６２-１.４９（m, １ Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）．δ１６６.４４、１５０.６８、１４１.４１、１４０.５４、１３５.１３、１２９.１７、１２８.７７、１２８.６１、１２４.１０、１１７.９４、１１７.２３、１１２.３６、７１.１２、５５.５６、５４.７９、３５.５４、２３.５２、２３.０１、１１.７８
【０２９９】
実施例５５:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（２-メチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（４５）の製造
【０３００】
実施例２および３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（２-メチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（４５）を、（Ｒ）-２-（４-ブロモ-フェニル）-ピロリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルおよびブタ-２-イン酸エチルエステルを製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３９１.２１３４（Ｍ＋１）.
【０３０１】
実施例５６:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-トリフルオロメチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（４６）の製造
【０３０２】
実施例２および３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-トリフルオロメチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（４６）を、（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルおよび４,４,４-トリフルオロ-ブタ-２-イン酸エチルエステルから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４４５.１８３（Ｍ＋１）.
【０３０３】
実施例５７:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-エチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（４７）の製造
【０３０４】
実施例２および３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-エチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（４７）を、（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルおよびペンタ-２-イン酸エチルエステルから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４０５.２２７５（Ｍ＋１）.
【０３０５】
実施例５８:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[２-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド（４８）の製造
工程ａ：４-ヒドロキシ-４-メチル-ペンタ-２-イン酸エチルエステルの製造
【化３４】
2011515437.tif 000060
【０３０６】
ドライアイス/イソプロパノール浴にて冷却したテトラヒドロフラン：エーテル：ペンタン（４：１：１，容量で）混合物(３００ mＬ)中のプロピオン酸エチルエステル（２０ mＬ, １９７ mmol）の攪拌溶液に、n−ブチルリチウム（７９ mＬ, １９７ mmol, ２.５Ｍ ヘキサン中）を滴加した。１５分間の後、無水アセトン（１３.１ mＬ, １９７ mmol）をゆっくりと添加した。該反応を、-７８℃以下で８ｈ保持し、塩化アンモニウム水溶液にて停止させて、得られる混合物を５分間攪拌した。該反応を、室温へ昇温させて、酢酸エチルにて繰返し抽出した。併せた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮し、該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（０-１５％ 酢酸エチル、ヘプタン中）、標題の化合物を黄色油として得る（１０.７５ g, ６８.８ mmol）。
【０３０７】
工程ｂ：２-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-カルボン酸 エチルエステルの製造
【化３５】
2011515437.tif 000061
【０３０８】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ mＬ)中の１-アミノ-ヨウ化ピリジニウム（０.３４３ g, １.５４ mmol）および炭酸カリウム（０.２７８ g, ２.０１ mmol）懸濁液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ mＬ)中の４-ヒドロキシ-４-メチル-ペンタ-２-イン酸エチルエステル（０.２６２ g, １.７０ mmol）を滴加した。該混合物を、室温にて２４ｈ窒素雰囲気下で攪拌し、氷上に注ぎ入れ、濾過し、該固体を水で洗浄して、粗生成物を褐色固体として得た。濾液を酢酸エチルで抽出し、先に濾取した固体を該有機抽出物と共に併せて、これを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（０-５０％ 酢酸エチル、ヘプタン中）、生成物を黄色固体として得る（０.２９６ g, １.１９ mmol, ７７％ 収率）。
【０３０９】
工程ｃ：２-（３-ヒドロキシメチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-２-イル）-プロパン−２-オールの製造
【化３６】
2011515437.tif 000062
【０３１０】
テトラヒドロフラン（２５ mＬ）中の２-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-カルボン酸 エチルエステル（１.５４ g, ６.２０ mmol）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０.２７ g, ６.８８ mmol）を添加した。該混合物を室温まで昇温させて、１６ｈ攪拌した。該反応を氷浴中で冷却し、水(０.２７ mＬ)、１５％ 水酸化ナトリウム水溶液（０.２７ mＬ）および水(０.８１ mＬ)を順次添加した。該混合物を、Ｃeliteのプラグを通して濾過し、これをメタノールで洗浄した。該濾液および洗液を併せて、真空で濃縮して、標題の化合物を黄色油として得て(１.５ g)、これを次の工程に直接使用した。
【０３１１】
工程ｄ：２-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-カルバルデヒドの製造
【化３７】
2011515437.tif 000063
【０３１２】
テトラヒドロフラン（６０ mＬ）中の２-（３-ヒドロキシメチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-２-イル）-プロパン−２-オール（１.８ g, ７.４２ mmol）溶液に、窒素雰囲気下で酸化マンガン（ＩＶ）（５.２２ g, ６０ mmol）を添加し、該混合物を６５℃で４０ｈ加熱した。該混合物を、Ｃeliteパッドを通して濾過し、これを過剰ジクロロメタンで洗浄した。濾液を併せて、真空で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（０-４０％酢酸エチル、ヘプタン中）、標題の化合物を薄い黄色固体として得た（１.０１ g, ４.９５ mmol, ６７％ 収率）。
【０３１３】
実施例６の工程ａに記載した方法と類似した方法に従い、２-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-カルバルデヒド（３.７０ g, １８.１ mmol）を、２-[３-（２-メトキシ-ビニル）-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-２-イル]プロパン−２-オール（３.０１ g, １３.０ mmol, ７２％ 収率）に変換した。
【０３１４】
p-トルエンスルホン酸の代わりに濃塩酸（０.５ mＬ, ６ mmol）を用いて実施例６の工程ｂに記載した方法と類似した方法に従い、２-[３-（２-メトキシ-ビニル）-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-２-イル]プロパン−２-オール（１.２３ g, ５.３０ mmol）を、薄い黄色の固体として１,１-ジメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-２-オキサ-８a,９-ジアザ-フルオレン−３-オール（０.６９７ g, ３.１９ mmol, ６０％ 収率）に変換した。
【０３１５】
実施例４および２に記載した方法と類似した方法に従い、１,１-ジメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-２-オキサ-８a,９-ジアザ-フルオレン−３-オールを、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[２-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド（４８）に変換した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４３５.２（Ｍ＋１）.
【０３１６】
実施例５９:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-ピラジン−２-イル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（４９）の製造
工程ａ：ピラジン−２-イル-プロピオン酸エチルエステルの製造
【化３８】
2011515437.tif 000064
【０３１７】
テトラヒドロフラン（６０ mＬ）中の臭化亜鉛（６.４９ g, ２８.８ mmol）の乾燥溶液に、トリエチルアミン（１６ mＬ, １１５.２ mmol）、ヨードピラジン（４.９５ g, ２４ mmol）、プロピオン酸エチル（３.６６ mＬ, ３６ mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８３２ mg, ０.７２ mmol）を添加した。該反応混合物を、周囲温度にて１６ｈ攪拌を行い、ジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中の４０％酢酸エチル）、標題の化合物を橙色油として得た（２.１９ g, ５２％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: １７６.９７（Ｍ＋）.
【０３１８】
工程ｂ：（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-ピラジン−２-イル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドの製造
【０３１９】
実施例５８に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-ピラジン−２-イル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（４９）を製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４５５.２２０２（Ｍ＋１）.
【０３２０】
実施例６０:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-ピリジン-３-イル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（５０）の製造
【０３２１】
３-ヨードピリジンを用いて開始して、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-ピリジン-３-イル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（５０）を、実施例６９に記載した方法と類似した方法に従い製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４５４.２２４２（Ｍ＋１）.
【０３２２】
実施例６１:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（５１）の製造
【０３２３】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（１.０ g, ２.７ mmol）を、メタンスルホン酸 ２-（１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン-３-イル）-エチルエステル（１.０６ g, ４.４１ mmol）から製造した。
【０３２４】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドを淡黄色固体として製造した（５１, ０.８４ g, ８５％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３７７.１９７１（Ｍ＋１）.
【０３２５】
実施例６２:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-tert-ブチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（５２）の製造
【０３２６】
オキシ塩化リン（４.０１ mＬ, ４３ mmol）を、０℃でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（９.９６ mＬ, １２９ mmol）に滴加し、該混合物を２０分間攪拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ mＬ）に溶解した２-tert-ブチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン（５.０ g, ２８.７ mmol）溶液を添加し、得られる混合物を室温へとゆっくりと昇温させた。該混合物を、室温にて２ｈ、その後４０℃で３ｈ攪拌し、氷浴中で冷却し、水(０.５ mＬ)を添加した。該反応混合物を、４０℃にゆっくりと昇温させ、２０ｈ攪拌した。該混合物を、氷（おおよそ１００ mＬ）上に注ぎ入れ、水酸化ナトリウム水溶液（５％）で中和し、ジクロロメタンで抽出した。該有機層を併せて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、該残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（０-３０％酢酸エチル、ヘプタン中）、２-tert-ブチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン-３-カルバルデヒドを白色固体として得た（２.４ g, １１.９ mmol, ４１％ 収率）。
【０３２７】
実施例６に記載した方法と類似した方法に従い、２-tert-ブチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン-３-カルバルデヒドを、（２-tert-ブチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン-３-イル）-アセトアルデヒドに変換した。
【０３２８】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-tert-ブチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.０７２ g, ０.１６７ mmol, １８％ 収率）を（２-tert-ブチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン-３-イル）-アセトアルデヒド（０.２８５ g, ０.９２ mmol）から製造した。
【０３２９】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-tert-ブチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを固体として製造した（５２, ０.０４４ g, ０.１０２ mmol, ６１％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４３３.３（Ｍ＋１）.
【０３３０】
実施例６３:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（５３）の製造
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[１-（２-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.４６ g, ０.９５ mmol）から、メタンスルホン酸 ２-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル-エチルエステル（１.０５ g, ４.３７ mmol）を製造した。
【０３３１】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミドを淡黄色固体として製造した（５３, ０.２０ g, ５８％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３７７.１９８２（Ｍ＋１）.
【０３３２】
実施例６４：（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-メチル-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（５４）の製造
【０３３３】
実施例６に記載した方法と類似した方法に従い、トリフェニル-（２-トリメチルシラニル-エトキシメチル）ホスホニウム塩化物、２-メチル-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-カルバルデヒドを用いて、２-メチル-３-[２-（２-トリメチルシラニル-エトキシ）-ビニル]-イミダゾ[１,２-a]ピリジンに変換した（９６％ 収率）。
【０３３４】
プラスチックビン(１００ mＬ)内でアセトニトリルおよび水（１:１ 容量, １６ mＬ）混合物中の２-メチル-３-[２-（２-トリメチルシラニル-エトキシ）-ビニル]-イミダゾ[１,２-a]ピリジン（１.８ g, ６.５６ mmol）溶液に、ＨＦ（８ mＬ, ４８％の水溶液）を添加した。該反応混合物を、室温にて９６ｈ攪拌し、混合物がpＨ６となるまで固体重炭酸ナトリウムをバッチに添加した。該混合物を、エーテルで２回洗浄し、固体の水酸化ナトリウムを用いてpＨ８へと塩基性とし、ジクロロメタンで３回抽出した。併せたジクロロメタン抽出液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空で濃縮し、（２-メチル-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル）-アセトアルデヒド（９２２ mｇ）を深褐色の半固体として得て、これをさらなる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【０３３５】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-メチル-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.０９６ g, ０.２４６ mmol, １２％ 収率）を（２-メチル-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル）-アセトアルデヒドから製造した。
【０３３６】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-メチル-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドを黄色固体として製造した（５４, ０. ０３７ g, ０.０９５ mmol, ４３％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３９１.１（Ｍ＋１）.
【０３３７】
実施例６５:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（５５）の製造
【０３３８】
実施例６に記載した方法と類似した方法に従い、（３,５-ジメチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-アセトアルデヒドを３,５-ジメチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒドから製造した。
【０３３９】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.０７１ g, ０.１６５ mmol, ３５％ 収率）を上記アルデヒド（０.１ g,０.４６７ mmol）から黄色油として製造した。
【０３４０】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを白色固体として製造した（５５, ０.０１ g, ０.０２１ mmol, ２１％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４３１.２（Ｍ＋１）.
【０３４１】
実施例６６:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-メチル-５-フェニル-イソキサゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（５６）の製造
【０３４２】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-メチル-５-フェニル-イソキサゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.２０ g, ０.４８ mmol, ２２％ 収率）を（３-メチル-５-フェニル-イソキサゾール-４-イル）-アセトアルデヒド（０.５ g, ２.５ mmol）から製造した。
【０３４３】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-メチル-５-フェニル-イソキサゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドを淡黄色固体として製造した（５６, ０.１１ g, ０.２６ mmol, ５８％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４１８.１（Ｍ＋１）.
【０３４４】
実施例６７:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（５７）の製造
【０３４５】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.２１ g, ０.０５ mmol）をメタンスルホン酸 ２-（５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル）-エチルエステル（０.８０ g, ０.２８ mmol）から製造した。
【０３４６】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、標題の化合物を製造した（５７, １.５ mg, ６.１％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４１８.２１２２（Ｍ＋１）.
【０３４７】
実施例６８:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（５８）の製造
【０３４８】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（１.２ g, ３.０ mmol）をメタンスルホン酸 ２-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチルエステル（１.２ g, ４.３ mmol）から製造した。
【０３４９】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドを製造した（５８, ０.５２ g, ３９％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３２７.１８２３（Ｍ＋１）.
【０３５０】
実施例６９:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（５９）の製造
【０３５１】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.５４ g, １.６ mmol）を、メタンスルホン酸 ２-（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチルエステル（０.５２ g, ２.６ mmol）から製造した。
【０３５２】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドを製造した（５９, ０.５７ g, ８１％ 収率）. ３４１.１９７５（Ｍ＋１）.
【０３５３】
実施例７０:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（６０）の製造
【０３５４】
実施例６に記載した方法と類似した方法に従い、（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-アセトアルデヒドを、１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒドから製造した。
【０３５５】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.４１ g, １.１２ mmol）を、上記アセトアルデヒド（０.３５ g, ２.３ mmol, ５２％ 収率）から製造した。
【０３５６】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドを淡黄色固体として製造した（６０, ０.０９ g, ０.２４ mmol, ２２％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３６９.０（Ｍ＋１）. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d６）δ １０.７３（s, １ Ｈ）、９.０１（s, １ Ｈ）、７.４５（d, J = ８.２ Ｈz, ２ Ｈ）、７.４２（d, J = １７.４ Ｈz, １ Ｈ）、７.２８（d, J = ７.７ Ｈz, ２ Ｈ）、６.４３（d, J = １５.８ Ｈz, １ Ｈ）、３.５４（s, ３ Ｈ）、３.４３-３.２３（m, ２Ｈ）、２.４５-２.２３（m, ４ Ｈ）、２.１８-２.０２（m, ２Ｈ）、１.９６（s, ３ Ｈ）、１.８９（s, ３ Ｈ）、１.８６-１.７３（m, ２Ｈ）、１.５７-１.４３（m, １ Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d６）δ １６２.６６、１４５.５８、１４３.６２、１３７.９９、１３５.２９、１３３.２６、１２７.４９、１２７.２６、１１８.２６、１１３.３６、６８.４８、５４.４４、５２.８５、３５.３４、３４.６２、２２.５２、２２.１４、１１.３２、８.８４； ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ２ [Ｍ＋１]+に対する、計算値３６９.２２９１, 実測値３６９.２２８９.
【０３５７】
実施例７１:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-tert-ブチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（６１）の製造
【０３５８】
実施例６、３および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-tert-ブチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（６１）を製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４１１.２７６１（Ｍ＋）.
【０３５９】
実施例７２:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-シクロプロピルメチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（６２）の製造
【０３６０】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-シクロプロピルメチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.１４３ g, ０.３５１ mmol）を、メタンスルホン酸 ２-（１-シクロプロピルメチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチルエステル（４００ mg, １.４７ mmol, ２４％ 収率）から黄色油として製造した。
【０３６１】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-シクロプロピルメチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを褐色固体として製造した（６２, ０. ０７８ g, ０. １９１ mmol, ７８％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４０９.３（Ｍ＋１）.
【０３６２】
実施例７３:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（６３）の製造
【０３６３】
実施例７に記載した方法と類似した方法に従い、１-（２-ブロモ-エチル）-１Ｈ-ピラゾールを１Ｈ-ピラゾールから製造した。
【０３６４】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.２７ g, ０.８３ mmol）を、１-（２-ブロモ-エチル）-１Ｈ-ピラゾール（０.３ g, １.１ mmol）から製造した。
【０３６５】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミドを、淡黄色固体として製造した（６３, ０.１１ g, ４４％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３２７.１（Ｍ＋１）.
【０３６６】
実施例７４:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（６４）の製造
【０３６７】
実施例７、４および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（６４）を、４-メチル-１Ｈ-ピラゾールから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３４１.１（Ｍ＋１）.
【０３６８】
実施例７５:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-ブロモ-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（６５）の製造
【０３６９】
実施例７、４および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-ブロモ-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（６５）を、４-ブロモ-ピラゾールから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４０６.８（Ｍ＋１）.
【０３７０】
実施例７６:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、（６６）の製造
【０３７１】
実施例７、４および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（６６）を、３,５-ジエチル-ピラゾールから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３５５.０（Ｍ＋１）.
【０３７２】
実施例７７:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（３,４,５-トリメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（６７）の製造
【０３７３】
実施例７に記載した方法と類似した方法に従い、１-（２-ブロモ-エチル）-３,４,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾールを３,４,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾールから製造した。
【０３７４】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,４,５-トリメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.３９ g, １.１ mmol）を、１-（２-ブロモ-エチル）-３,４,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール（０.３ g, １.１２ mmol）から黄色油として製造した。
【０３７５】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（３,４,５-トリメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドを淡黄色固体として製造した（６７, ０.１１ g, ４４％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３６９.２（Ｍ＋１）.
【０３７６】
実施例７８:（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[３-（２,２-ジメチル-プロピル）-５-ヒドロキシ-４-メチル-ピラゾール-１-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（６８）の製造
【０３７７】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、メタンスルホン酸 ５-（２,２-ジメチル-プロピル）-１-（２-{（Ｓ）-２-[４-（（Ｅ）-３-メトキシ-ブタ-１,３-ジエニル）-フェニル]-ピロリジン-１-イル}-エチル）-４-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル エステル（０.６９ g, １.３８ mmol）を、メタンスルホン酸 ２-[５-（２,２-ジエチル-プロピル）-３-メタンスルホニルオキシ-４-メチル-ピラゾール-１-イル]エチルエステル（０.６２ g, １.７ mmol）から製造した。
【０３７８】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、分取ＨＰＬＣ精製（アセトニトリルおよび水中の０.１％ トリフルオロ酢酸）後に（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[３-（２,２-ジメチル-プロピル）-５-ヒドロキシ-４-メチル-ピラゾール-１-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを得た。（６８, ０.３１ g, ４３％ 収率）. ＬＣ−ＭＳ（m/z）: ４２７.２７１１（Ｍ＋１）.
【０３７９】
実施例７９:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-ブロモ-３,５-ジメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（６９）の製造
【０３８０】
実施例７、４および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-ブロモ-３,５-ジメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（６９）を、４-ブロモ-３,５-ジメチル-ピラゾールから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４３４.８（Ｍ＋１）.
【０３８１】
実施例８０:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-ブロモ-３-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（７０）の製造
【０３８２】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-ブロモ-３-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.６９ g, １.７ mmol）を、４-ブロモ-１-（２-ブロモ-エチル）-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール（０.６９ g, １.９ mmol）から製造した。
【０３８３】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-ブロモ-３-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを製造した（７０, ０.５７ g, ９１％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４２０.１０４８（Ｍ＋１）.
【０３８４】
実施例８１:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（７１）の製造
【０３８５】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.８１ g, ２.４ mmol）を、１-（２-ブロモ-エチル）-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール（０.６５ g, ３.４ mmol）から製造した。
【０３８６】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドを製造した（７１, ０.６３ g, ８７％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３４１.１９８７（Ｍ＋１）.
【０３８７】
実施例８２:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（７２）の製造
【０３８８】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.５４ g, １.６ mmol）を、１-（２-ブロモ-エチル）-５-メチル-１Ｈ-ピラゾール（０.５２ g, ２.６ mmol）から製造した。
【０３８９】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドを製造した（７２, ０.５７ g, ８１％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３４１.１９７６（Ｍ＋１）. 
【０３９０】
実施例８３：（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-トリフルオロメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（７３）の製造
【０３９１】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-トリフルオロメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.７７ g, ２.３ mmol）を、１-（２-ブロモ-エチル）-３-トリフルオロメチル-１Ｈ-ピラゾール（０.５０ g, ２.６ mmol）から製造した。
【０３９２】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-トリフルオロメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドを製造した（７３, ０.６２ g, ８９％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３９５.１７０３（Ｍ＋１）.
【０３９３】
実施例８４:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-イミダゾール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（７４）の製造
【０３９４】
炭酸カリウムを、炭酸セシウムおよび０.５当量のテトラブチル-臭化アンモニウムに置き換える実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-イミダゾール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.１６ g, ０.４９ mmol）から、１-（２-クロロ-エチル）-１Ｈ-イミダゾール 塩酸塩（０.３０ g, １.８ mmol）を製造した。
【０３９５】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-イミダゾール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミドを製造した（７４, ０.０１１ g, ６.３％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３２７.１８２１（Ｍ＋１）. 
【０３９６】
実施例８５：トリアゾールアナログを合成するための一般方法
【化３９】
2011515437.tif 000065
【０３９７】
アセトニトリル（１５ mＬ）中の（Ｅ）-３-（４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（５.５２ g, ２０.６ mmol）、３-ブチニル p-トルエンスルホネート(４.５５ mＬ, ２４.７ mmol）および炭酸カリウム（５.９８ g, ４３.３ mmol）の混合物を、６５℃で９ｈ加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、該残留物をヘプタンからの再結晶化を行い、（Ｅ）-３-[４-（１-ブタ-３-イニル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステル（３.６８ g, ６３％ 収率）を得た。ＬＣＭＳ（m/z）: ２８４.２（Ｍ＋１）.
【化４０】
2011515437.tif 000066
【０３９８】
水（０.７ mＬ）およびtert-ブタノール（０.７ mＬ）混合液中の（Ｅ）-３-[４-（１-３-ブチニル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステル（５０ mg, ０.１７６ mmol）およびベンジルアジド（２３.５ mg, ０.１７６ mmol）溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（１Ｍ 水中,１８μＬ）および硫酸銅５水和物（４.４ mｇ）の溶液を添加した。得られる混合物を、１６ｈ激しく攪拌し、水で希釈し、０℃に冷却して、濾過し、該固体を、冷水で洗浄し、真空で乾燥させて、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（１-ベンジル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステルを得た（５３ mg, ７２％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４１７.２（Ｍ＋１）.
【０３９９】
実施例８６:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-メチル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（７５）の製造
【０４００】
実施例８５および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-メチル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（７５）を、アジドメタンおよび（Ｅ）-３-[４-（１-３-ブチニル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステルから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３４２.４（Ｍ＋１）.
【０４０１】
実施例８７:（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[１-（２-ベンジルオキシ-エチル）-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]Ｎ−ヒドロキシ-アクリルアミド（７６）の製造
【０４０２】
実施例８５および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[１-（２-ベンジルオキシ-エチル）-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（７６）を、（２-アジド-エトキシメチル）-ベンゼンおよび（Ｅ）-３-[４-（１-３-ブチニル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステルから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４６２.５（Ｍ＋１）.
【０４０３】
実施例８８:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-トリメチルシラニルメチル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（７７）の製造
【０４０４】
実施例８５および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-トリメチルシラニルメチル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（７７）を、シラニルメチル-トリメチル-シランおよび（Ｅ）-３-[４-（１-３-ブチニル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステルから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４１４.３（Ｍ＋１）.
【０４０５】
実施例８９:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-ベンジル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（７８）の製造
【０４０６】
実施例８５および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-ベンジル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（７８）を、アジドメチル-ベンゼンおよび（Ｅ）-３-[４-（１-３-ブチニル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステルから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４１８.５（Ｍ＋１）.
【０４０７】
実施例９０:（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[１-（４-アミノ-フェニル）-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（７９）の製造
【０４０８】
実施例８５および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[１-（４-アミノ-フェニル）-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（７９）を、４-アジド-フェニルアミンおよび（Ｅ）-３-[４-（１-３-ブチニル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステルから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４１９.２（Ｍ＋１）.
【０４０９】
実施例９１:テトラゾールアナログの合成のための一般方法:
工程ａ：（Ｅ）-３-{４-[１-（２-シアノ-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステルの製造
【化４１】
2011515437.tif 000067
【０４１０】
（Ｅ）-３-（４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（１.０ g, ４.３ mmol）、アクリロニトリル（１.１ g, ２２ mmol）およびシリカゲル（４ g, 等級 ６２ ６０-２００ メッシュ１５０ Å）の混合物を、室温にて２４ｈ攪拌した。該反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）-３-{４-[１-（２-シアノ-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（１.２ g, ９８％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（m/z）: ２８５.１（Ｍ＋１）.
【０４１１】
工程ｂ：（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステルの製造
【化４２】
2011515437.tif 000068
【０４１２】
キシレン（３５ mＬ）中の（Ｅ）-３-{４-[１-（２-シアノ-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（１.０ g, ３.５ mmol）溶液に、アジドトリメチルチン（１.０９ g, ５.３０ mmol）を添加し、該反応溶液を１３０℃で１６ｈ攪拌した。減圧下で該溶媒を除去し、該残留物を水酸化ナトリウム水溶液に溶解させて、酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ 塩酸塩で中和した。黄色油を水層から分離し、塩化メチレン：エタノール（４：１）で数回抽出した。該有機層を、黄色油と併せて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、黄色油(１.６ g)を得て、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３２８.０（Ｍ＋１）.
【０４１３】
実施例９２:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（８０）の製造
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（１００ mｇ）を、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（８０, ７６ mg, ７６％ 収率）に変換した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３２９.１７２１（Ｍ＋１）
【０４１４】
実施例９３:テトラゾールのアルキル化のための一般方法
【化４３】
2011515437.tif 000069
ジメチルホルムアミド（５ mＬ）中の（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（１.０ g, ２.１ mmol）溶液に、ヨウ化メタン（１.９１ mＬ, ３０.６ mmol）および水酸化ナトリウム（１.６４ g, ３０.７ mmol）を添加した。該反応を、室温にて２ｈ攪拌し、氷水を添加し、得られる混合物を、酢酸エチルで数回抽出した。併せた有機層を、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。該残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-メチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.１５ g, ２１％）ＬＣＭＳ（m/z）: ３４２.１（Ｍ＋１））および（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.２０ g, ２７％, ＬＣＭＳ（m/z）: ３４２.１（Ｍ＋１））を得た。
【０４１５】
実施例９４:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-メチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（８１）の製造
【０４１６】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-メチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（１３０ mｇ）を、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-メチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（８１, ７７ mg, ５９％ 収率）に変換した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３４３.１８８１（Ｍ＋１）.
【０４１７】
実施例９５:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（８２）の製造
【０４１８】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（１４０ mｇ）を、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（８２, ６１ mg, ４３％ 収率）に変換した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３４３.１８８６（Ｍ＋１）.
【０４１９】
実施例９６:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-{２-[３-フェニル-１-（３-トリフルオロメチル-フェニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド（８３）の製造
【０４２０】
実施例６に記載した方法と類似した方法に従い、[３-フェニル-１-（３-トリフルオロメチル-フェニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]アセトアルデヒド（０.５７ ｇ）を、３-フェニル-１-（３-トリフルオロメチル-フェニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒドから製造した。
【０４２１】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-[４-（１-{２-[３-フェニル-１-（３-トリフルオロメチル-フェニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステル（０.４９ g, ０.９ mmol, ６９％ 収率）を、[３-フェニル-１-（３-トリフルオロメチル-フェニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]アセトアルデヒド（０.３５ g, １.３１ mmol）から製造した。
【０４２２】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-{２-[３-フェニル-１-（３-トリフルオロメチル-フェニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミドを褐色固体として製造した（８３, ０.１４ g, ０.２５ mmol）。ＬＣＭＳ（m/z）: ５４７.１（Ｍ＋１）. 
【０４２３】
実施例９７:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-[（Ｚ）-ヒドロキシイミノ]-２-（５-メチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（８４）の製造
【化４４】
2011515437.tif 000070
【０４２４】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ mＬ）中の（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（４５ mg, ０.１７ mmol）攪拌溶液に、トリエチルアミン（０.０７４ mＬ, ０.５３７ mmol）および２-ブロモ-１-（５-メチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エタノン（５０ mg, ０.１７９ mmol）を添加した。水を添加し、得られる物質を、繰り返しジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮し、該残留物を塩基性の酸化アルミニウムのクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン中の０-２０％メタノール）、標題の化合物を黄色油として得た（６５％ 収率）。
【０４２５】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-[（Ｚ）-ヒドロキシイミノ]-２-（５-メチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（８４）を製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４４６.１（Ｍ＋１）.
【０４２６】
実施例９８:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピペリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（８５）の製造
【０４２７】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピペリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.０８６ g, ０.２２１ mmol）を、ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-アセトアルデヒドおよび（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピペリジン-２-イル-フェニル）アクリル酸メチルエステルから４７％収率にて製造した。
【０４２８】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピペリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミドを黄色固体として製造した（８５, ０.０４ g, ０.１０２ mmol, ６８％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３９１.２（Ｍ＋１）. 
【０４２９】
実施例９９：（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-アゼパン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（８６）の製造
【０４３０】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-アゼパン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.０４２ g, ０.１０４ mmol）を、ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-アセトアルデヒドおよび（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-アゼパン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルから黄色油として２２％ 収率にて製造した。
【０４３１】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-アゼパン-２-イル]フェニル}-アクリルアミドを黄色固体として製造した（８６, ０.０２１ g, ０.０５２ mmol, ５０％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４０５.２（Ｍ＋１）.
【０４３２】
実施例１００:フェニル-ピペラジン アナログの合成のための一般方法
【化４５】
2011515437.tif 000071
【０４３３】
アセトン（５０ mＬ）中の２-（４-ブロモフェニル）ピペラジン（４.０７ g, １６.０ mmol）およびトリエチルアミン（１７ mＬ, １２２ mmol）冷却溶液（０℃）に、アセトン（２０ mＬ）中のヨウ化メチル（１.４ mＬ, ２２ mmol）溶液を５０分間かけて添加し、該反応混合物を、０℃で１５分間攪拌し、室温に昇温させて、１６ｈ攪拌した。該反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（１５０ mＬ）でゆっくりと処理し、酢酸エチル（２００ mＬ x ３）で抽出した。該有機層を併せて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル）による精製により、３-（４-ブロモ-フェニル）-１-メチル-ピペラジン（１.８９ g, ４６％ 収率）を得る。ＬＣＭＳ（m/z）: ２５７.００（Ｍ＋１）.
【化４６】
2011515437.tif 000072
【０４３４】
テトラヒドロフラン（１５ mＬ）中の３-（４-ブロモ-フェニル）-１-メチル-ピペラジン（１.０ g, ３.９２ mmol）、ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-アセトアルデヒド（７５３ mg, ４.７０ mmol）および酢酸（１.２ mｇ）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.９２ g, ８.６２ mmol）を添加し、得られる混合物を、室温にて４ h攪拌した。該反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル）による精製により、３-{２-[２-（４-ブロモ-フェニル）-４-メチル-ピペラジン-１-イル]エチル}-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン（７８６ mg, ５０％ 収率）を得る。ＬＣＭＳ（m/z）: ４０１.００（Ｍ＋１）.
【化４７】
2011515437.tif 000073
【０４３５】
１,４-ジオキサン（１０ mＬ）中の３-{２-[２-（４-ブロモ-フェニル）-４-メチル-ピペラジン-１-イル]エチル}-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン（１.０ g, ２.４９ mmol）、アクリル酸メチル（０.４５８ mＬ, ４.９８ mmol）、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（５８４ mg, ２.９９ mmol）、トリ-（tert-ブチル）ホスフィン-テトラフルオロホウ酸塩（２８.９ mg, ０.０９９７ mmol）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２２.８ mg, ０.０２ mmol）混合物を、窒素により通気させて、マイクロ波照射の下で、１００℃で１ｈおよび１３５℃にて１ｈ加熱した。該反応混合物を、室温に冷却し、Ｃelite パッドをとおして濾過し、真空で濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル）による精製により、（Ｅ）-３-{４-[４-メチル-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピペラジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.９７８ g, ９７％ 収率）を得る。ＬＣＭＳ（m/z）: ４０５.３０（Ｍ＋１）.
【０４３６】
実施例１０１：３-[４-（（Ｅ）-２-ヒドロキシカルバモイル-ビニル）-フェニル]-４-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピペラジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル（８７）の製造
【０４３７】
実施例１００に記載した方法と類似した方法に従い、３-[４-（（Ｅ）-２-メトキシカルボニル-ビニル）-フェニル]-４-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピペラジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ５０４.３２（Ｍ＋１）.
【０４３８】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、３-[４-（（Ｅ）-２-ヒドロキシカルバモイル-ビニル）-フェニル]-４-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピペラジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル（８７, ６５ mg, ５７％）を、３-[４-（（Ｅ）-２-メトキシカルボニル-ビニル）-フェニル]-４-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピペラジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル 
（１１３ mｇ）から製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ５０５.３（Ｍ＋１）.
【０４３９】
実施例１０２:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{４-メチル-１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピペラジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（８８）の製造
【０４４０】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{４-メチル-１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピペラジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（８８, ５１ mg, ６５％）を、（Ｅ）-３-{４-[４-メチル-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピペラジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（７８ mｇ）から製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４１９.３（Ｍ＋１）.
【０４４１】
実施例１０３:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピペラジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（８９）の製造
【化４８】
2011515437.tif 000074
【０４４２】
ジオキサン（５ mＬ）中の３-[４-（（Ｅ）-２-ヒドロキシカルバモイル-ビニル）-フェニル]-４-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピペラジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル（５５.８ mg, ０.１１１ mmol）の溶液を、ジオキサン（０.０３ mＬ, ４ Ｍ）中の塩酸溶液で処理し、得られる混合物を室温にて攪拌した。褐色沈殿物を回収し、水に溶解させた。該水溶液を、ジエチルエーテルで洗浄し、濃縮して、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピペラジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（８９, ４９ mg, ９９％ 収率）を得る。ＬＣＭＳ（m/z）: ４０５.１（Ｍ＋１）.
【０４４３】
実施例１０４:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[４-メチル-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピペラジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（９０）の製造
【０４４４】
実施例１００に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[４-メチル-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピペラジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステルを製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４０５.２３（Ｍ＋１）.
【０４４５】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[４-メチル-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピペラジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド（９０, ３２ mg, ６５％）を、（Ｅ）-３-{４-[４-メチル-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピペラジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（５０ mｇ）から製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４０６.２２（Ｍ＋１）.
【０４４６】
実施例１０５:（Ｅ）-３-{３-フルオロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（９１）の製造
【０４４７】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{３-フルオロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.０７ g, ０.１７８ mmol, １８％ 収率）を、ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-アセトアルデヒドおよび（Ｅ）-３-（（Ｓ）-３-フルオロ-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルから黄色油として製造した。
【０４４８】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{３-フルオロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを固体として製造した（９１, ０.０２９ g, ０.０７４ mmol, ６６％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３９４.９（Ｍ＋１）.
【０４４９】
実施例１０６:（Ｅ）-３-{３-クロロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（９２）の製造
【０４５０】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{３-クロロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０. ０４５ g, ０.０８３ mmol）を、黄色油として１８％収率にてピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-アセトアルデヒドおよび（Ｅ）-３-（（Ｓ）-３-クロロ-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルから製造した。
【０４５１】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{３-クロロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドをオフホワイトの固体として製造した（９２, ０.０３３ g, ０.０８ mmol, ７３％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４１１.１（Ｍ＋１）.
【０４５２】
実施例１０７:（Ｅ）-３-{２-フルオロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（９３）の製造
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{２-フルオロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.１２３ g, ０.３１３ mmol, ２６％ 収率）を、ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-アセトアルデヒドおよび（Ｅ）-３-（（Ｓ）-２-フルオロ-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルから黄色油として製造した。
【０４５３】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{２-フルオロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを黄色固体として製造した（９３, ０.０７３ g, ０.１９８ mmol, ６３％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３９５.０（Ｍ＋１）.
【０４５４】
実施例１０８:（Ｅ）-３-{３,５-ジフルオロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（９４）の製造
【０４５５】
実施例３に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{３,５-ジフルオロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.０８２ g, ０.１９９ mmol）を、無色固体として２４％収率にてピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-アセトアルデヒドおよび（Ｅ）-３-（（Ｓ）-３,５-ジフルオロ-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルから製造した。
【０４５６】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{３,５-ジフルオロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを黄色固体として製造した（９４, ０.０５５ g, ０.１３３ mmol, ５７％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４１３.０（Ｍ＋１）.
【０４５７】
実施例１０９:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（９５）の製造
【化４９】
2011515437.tif 000075
【０４５８】
アセトニトリル-Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３:１ v/v）（１０ mＬ）中のメタンスルホン酸 ２-[３,５-ジエチル-１-（トルエン-４-スルホニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]エチルエステル（６００ mg, １.６１ mmol）および（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（３１７ mg, １.３７ mmol）混合物に、炭酸カリウム（３３４ mg, ２.４２ mmol）を添加した。該混合物を、マイクロ波照射に１５分間供して、該粗混合物を、Ｃeliteのプラグに通して濾過し、これをジクロロメタンで洗浄した。併せた濾液を部分的に濃縮し、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液を分割した。該有機層を、同一の塩溶液で３回洗浄し、これを一旦抽出に戻した。併せた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮して黄色油を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ヘプタン中の０-５０％ 酢酸エチル）、（（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[３,５-ジメチル-１-（トルエン-４-スルホニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステル（４２３ mg, ０.８３３ mmol, ５２％ 収率）を無色固体として得る。
【化５０】
2011515437.tif 000076
【０４５９】
メタノール（１０ mＬ）中の（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[３,５-ジメチル-１-（トルエン-４-スルホニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステル（２００ mg, ０.３９４ mmol）溶液に、メタノール（２５ wt％, １.０ mＬ）中のナトリウムメトキシドを添加した。該混合物を、マイクロ波照射に１０分間供して、１Ｎ ＨＣｌで中和し、真空で濃縮した。残りの水層を、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出し、該有機抽出物を併せて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色粗油（１２６ mｇ）として、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステルを得て、次の工程に直接使用した。
【０４６０】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドをオフホワイト固体として製造した（９５, ２６ mg, ０.０７３ mmol, ３０％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３５５.３（Ｍ＋１）. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d６）δ １１.８２（br. s., １ Ｈ）、１０.７３（s, １ Ｈ）、９.０４（s, １ Ｈ）、７.４４（m, ３ Ｈ）、７.２９（d, J=７.５ Ｈz, ２ Ｈ）、６.４２（d, J=１６.１ Ｈz, １ Ｈ）、３.３６（m, ４ Ｈ）、２.４１（m, ２Ｈ）、２.３０（m, ２Ｈ）、２.０９（m, ２Ｈ）、１.９４（s, ６ Ｈ）、１.８１（m, ２Ｈ）. １３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d６）δ １６２.７２, １４５.５８, １３８.１０, １３３.２６, １２７.４９, １２７.３１, １１８.２３, １１２.３２, ６８.５２, ５４.３９, ５２.８７, ３４.６３, ２２.１２. ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２ [Ｍ＋１]+について、計算値３５５.２１３４, 実測値３５５.２１２８.
【０４６１】
実施例１１０:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-エチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（９６）の製造
【０４６２】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-エチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（３７ mg, ０.１０２ mmol, ６１％ 収率）を、黄色油としてメタンスルホン酸 ２-（１-エチル-３,５-ジエチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチルエステル（５３ mg, ０.１９４ mmol, ９０％ 純度）から製造した。
【０４６３】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、淡黄色固体として（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-エチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを製造した（９６, ４２ mg, ０.１１０ mmol, ６５％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３８３.３（Ｍ＋１）.
【０４６４】
実施例１１１:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-ブチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（９７）の製造
【０４６５】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-ブチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（７８ mg, ０.１９０ mmol）を、黄色油としてメタンスルホン酸 ２-（１-ブチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチルエステル（２０６ mg, ０.７５１ mmol, ２５％ 収率）から製造した。
【０４６６】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-ブチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを白色固体として製造した（９７, ７３ mg, ０.１７８ mmol, ７４％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４１１.４（Ｍ＋１）.
【０４６７】
実施例１１２:（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ベンゼンスルホニル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（９８）の製造
【化５１】
2011515437.tif 000077
【０４６８】
塩化メチレン（５ mＬ）中の（２-ブロモ-エチルスルファニル）-ベンゼン（２７３ mg, １.２６ mmol）および３-クロロ過安息香酸（６５０ mg, ３.７７.mmol）混合物を、室温にて１６ｈ攪拌した。飽和ナトリウム亜硫酸塩溶液を添加し、該混合物を塩化メチレンで抽出した。該有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮して、（２-ブロモ-エタンスルホニル）-ベンゼン（０.２４ g, ７６％）を得る。
【０４６９】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ベンゼンスルホニル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリル酸メチルエステル（０.３１ g, ０.７８ mmol, ９０％ 収率）を（２-ブロモ-エタンスルホニル）-ベンゼン（０.２０ g, ０.８７ mmol）から製造した。
【０４７０】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ベンゼンスルホニル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを白色固体として製造した（９８, ０.１７ g, ０.４２ mmol, ５６％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ４０１.１５３０（Ｍ＋１）.
【０４７１】
実施例１１３:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジエチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（９９）の製造
【化５２】
2011515437.tif 000078
【０４７２】
０℃のテトラヒドロフラン（１００ mＬ）中の水酸化ナトリウム（５.２ g, １３０ mmol, ６０％ 無機油中）懸濁液に、テトラヒドロフラン（３０ mＬ）中のヘプタン-３,５-ジオン（１６.６ g, １３０ mmol）溶液を滴加した。１５分間の後に、ブロモ-酢酸エチルエステル（１４.４ mＬ, １３０ mmol）を添加し、反応混合物を室温にて１６ｈ攪拌した。該反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで数回抽出した。併せた酢酸エチル層を、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０-３０％ 酢酸エチル）により精製し、４-オキソ-３-プロピオニル-ヘキサン酸エチルエステル（１９ g, ６８％）を黄色油として得る。
【化５３】
2011515437.tif 000079
【０４７３】
絶対エタノール（１５０ mＬ）中の４-オキソ-３-プロピオニル-ヘキサン酸エチルエステル（１５ g, ７０ mmol）およびヒドラジン水和物（３.５ mＬ, ７１ mmol）混合物を、１６ｈ還流した。溶媒を、減圧下で除去し、該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中のメタノール）により精製し、（３,５-ジエチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-酢酸エチルエステルを黄色油として得る（１１ g, ５１ mmol）。
【化５４】
2011515437.tif 000080
【０４７４】
水素化リチウムアルミニウム（１９０ mg, ４.８ mmol）を、０℃でテトラヒドロフラン（１０ mＬ）にゆっくりと添加した。テトラヒドロフラン（５ mＬ）中の（３,５-ジエチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-酢酸エチルエステル（１.０ g, ４.８ mmol）を、ゆっくりと窒素雰囲気下で添加した。該反応を、室温へゆっくりと昇温させ、１６ｈ攪拌した。該反応を０℃で冷却した後に、水（０.３ mＬ）をゆっくりと添加し、該反応を３０分間攪拌し、短いシリカゲルカラムを通して濾過し、これを酢酸エチルの後に２０％メタノール/塩化メチレンで洗う。該溶液を、真空で濃縮して、２-（３,５-ジエチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エタノール（０.８ g, １００％ 収率）を得る。
【化５５】
2011515437.tif 000081
【０４７５】
塩化メチレン（２０ mＬ）中の２-（３,５-ジエチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エタノール（０.８ g, ４.８ mmol）溶液に、塩化メタンスルホニル（０.９２ mＬ, １２ mmol）およびトリエチルアミン（２.０ mＬ, １４ mmol）を添加した。該混合物を、室温にて１６ｈ攪拌し、直接シリカゲルカラム上に重層して、溶出し（塩化メチレン/ヘプタンに続いて酢酸エチル/塩化メチレン）、メタンスルホン酸 ２-（３,５-ジエチル-１-メタンスルホニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチルエステル（９４０ mg, ４１％ 収率）を得る。
【０４７６】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジエチル-１-メタンスルホニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（０.１８ g, ０.３１ mmol）を、メタンスルホン酸 ２-（３,５-ジエチル-１-メタンスルホニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチルエステル（９４０ mg, １.９４ mmol）を１６％収率にて製造した。
【０４７７】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジエチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを白色固体として得た（９９, ５５ mg, ０.１４ mmol, ４６％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３８３.２（Ｍ＋１）.
【０４７８】
実施例１１４:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-tert-ブチル-５-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１００）の製造
【０４７９】
実施例１１３および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-tert-ブチル-５-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１００）を製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３９７.３（Ｍ＋１）.
【０４８０】
実施例１１５:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-イソプロピル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（１０１）の製造
【化５６】
2011515437.tif 000082
【０４８１】
ジメチルホルムアミド（５ mＬ）中の（２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-酢酸エチルエステル（２.０ g, １３ mmol）溶液に、２-ヨード-プロパン（１１ g, ６４ mmol）および水酸化ナトリウム（２.６ g, ６４ mmol）を添加し、該溶液を室温にて２ｈ攪拌した。氷水を添加し、該溶液を酢酸エチルで数回抽出した。併せた有機層を、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２-イソプロピル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-酢酸エチルエステルおよび（１-イソプロピル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-酢酸エチルエステルの混合物（２ g, ７９％ 収率）を提供する。
【化５７】
2011515437.tif 000083
【０４８２】
水素化リチウムアルミニウム（２.１ g, １０ mmol）を、０℃でテトラヒドロフラン（３０ mＬ）にゆっくりと添加し、テトラヒドロフラン（２０ mＬ）中の（２-イソプロピル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-酢酸エチルエステルおよび（１-イソプロピル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-酢酸エチルエステル（２ g, １０ mmol）混合物を窒素雰囲気下で添加した。該反応を、室温まで温めて、１６ｈ攪拌した。得られる混合物を０℃で冷却した後に、水（０.３ mＬ）をゆっくりと添加し、該反応物を、３０分間攪拌し、短いシリカゲルカラムを通して濾過し、これを酢酸エチルに続いて２０％メタノール/塩化メチレンで濯ぎ流した。該溶液を、真空で濃縮して、２-（２-イソプロピル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エタノールおよび２-（１-イソプロピル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エタノール（１.５ g, ９５％ 収率）を提供する。
【化５８】
2011515437.tif 000084
【０４８３】
塩化メチレン（４０ mＬ）中の２-（２-イソプロピル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エタノールおよび２-（１-イソプロピル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エタノール（１.５ g, ９.６ mmol）混合物に、塩化メタンスルホニル（０.８２ mＬ, １１ mmol）およびトリエチルアミン（２.６７ mＬ, １９.２ mmol）を添加した。該溶液を、室温にて６ｈ攪拌し、シリカゲルカラム上に重層し、塩化メチレン/ヘプタンに続いて酢酸エチル/塩化メチレンを用いて溶出し、メタンスルホン酸 ２-（２-イソプロピル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチルエステル（３７０ mg, １７％ 収率）およびメタンスルホン酸 ２-（１-イソプロピル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチルエステル（８０ mg, ４％ 収率）を提供する。
【０４８４】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-イソプロピル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.２０ g, ０.８５ mmol, ８８％ 収率）を、メタンスルホン酸 ２-（２-イソプロピル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチルエステル（０.３６ g, ０.７５ mmol）から製造した。
【０４８５】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-イソプロピル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドを白色固体として製造した（１０１, ０.１９ g, ０.３８ mmol, ５４％ 収率）。ＬＣＭＳ（m/z）: ３７１.２１８０（Ｍ＋１）.
【０４８６】
実施例１１６:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-イソプロピル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（１０２）の製造
【０４８７】
実施例１１５、４および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-イソプロピル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（１０２）を、（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルおよび２-（１-イソプロピル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチルエステルから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３７１.２１８３（Ｍ＋１）.
【０４８８】
実施例１１７:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-{２-[２-（３,３,３-トリフルオロ-プロピル）-２Ｈ-テトラゾール-５-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド（１０３）の製造
【０４８９】
実施例１１５、４および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-{２-[２-（３,３,３-トリフルオロ-プロピル）-２Ｈ-テトラゾール-５-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド（１０３）を、（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルおよび３-ブロモ-１,１,１-トリフルオロ-プロパンを製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４２５.１９１２（Ｍ＋１）.
【０４９０】
実施例１１８:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-tert-ブチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１０４）の製造
【化５９】
2011515437.tif 000085
【０４９１】
２-メチル-プロパン−２-オール（２.６ mＬ）およびトリフルオロ酢酸（６ mＬ）中の（２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-酢酸エチルエステル（２.０ g, １３ mmol）溶液に、濃硫酸（０.３５ mＬ, ６.４ mmol）を添加し、該反応物を、室温にて１２ｈ攪拌した。酢酸エチルを添加して、該溶液を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）の添加により中和した。該溶液を、酢酸エチルで数回抽出し、該有機層を併せて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。該残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２-tert-ブチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-酢酸エチルエステル（２.０ g, ５２％ 収率）を提供する。
【０４９２】
実施例３および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-tert-ブチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１０４）を、（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルおよび（２-tert-ブチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-酢酸エチルエステルから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３８５.２３３４（Ｍ＋１）.
【０４９３】
実施例１１９:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-シクロブチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１０５）の製造
【０４９４】
実施例１１５、４および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-シクロブチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１０５）を、（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルおよびブロモ-シクロブタンから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ３８３.２２００（Ｍ＋１）.
【０４９５】
実施例１２０:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[２-（４-ニトロ-フェニル）-２Ｈ-テトラゾール-５-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド（１０６）の製造
【０４９６】
実施例１１５、４および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[２-（４-ニトロ-フェニル）-２Ｈ-テトラゾール-５-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド（１０６）を、（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルおよび１-フルオロ-４-ニトロ-ベンゼンから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４５０.１８８１（Ｍ＋１）.
【０４９７】
実施例１２１:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[１-（４-ニトロ-フェニル）-１Ｈ-テトラゾール-５-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド（１０７）の製造
【０４９８】
実施例１１５、４および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[１-（４-ニトロ-フェニル）-１Ｈ-テトラゾール-５-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド（１０７）を、（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルおよび１-フルオロ-４-ニトロ-ベンゼンから製造した。ＬＣＭＳ（m/z）: ４５０.１８９１（Ｍ＋１）.
【０４９９】
実施例１２２:（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-tert-ブチル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１０８）の製造
【０５００】
実施例４および２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-tert-ブチル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１０８）を、（Ｅ）-３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステルから製造した。
【０５０１】
実施例１２３：（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１１６）の製造
【化６０】
2011515437.tif 000086
【０５０２】
トルエン（８０ mＬ）中のジメチルアセチルスクシネート（８.１ mＬ, ５０ mmol）の溶液にフェニルヒドラジン（５.２ mＬ, ５０ mmol）を添加し、該混合物を、Dean−Stark 水分離装置を用いて８ｈ加熱還流した。冷却により形成した固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、アイソマー（５-ヒドロキシ-３-メチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-酢酸メチルエステルおよび（３-メチル-５-オキソ-１-フェニル-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-酢酸メチルエステルの混合物を９１％収率（１１.７ ｇ）にて得る。ＬＣＭＳ ２４７.２（Ｍ＋１）.
【化６１】
2011515437.tif 000087
【０５０３】
アセトニトリル(１０ mＬ）中の（５-ヒドロキシ-３-メチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-酢酸メチルエステルおよび（３-メチル-５-オキソ-１-フェニル-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-酢酸メチルエステル（６７８ mg, ２.７５ mmol）、Ｋ２ＣＯ３（微粉末、１.４５ g, １０.５ mmol）およびヨウ化メチル（０.７ mＬ, １１ mmol）混合物を、１ｈ還流し、室温に冷却した。該反応混合物を、水（４０ mＬ）で希釈して、酢酸エチル（３ x １００ mＬ）で抽出した。併せた有機物を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５-メトキシ-３-メチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-酢酸メチルエステル（８６.５ mg, １２％）、（３,４-ジメチル-５-オキソ-１-フェニル-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-酢酸メチルエステル（１６１ mg, ２２％）および（１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-酢酸メチルエステル（４１７ mg, ５８％）を得た。ＬＣＭＳ ２６１.２（Ｍ＋１）.
【化６２】
2011515437.tif 000088
【０５０４】
エタノール（５ mＬ）中の（１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-酢酸メチルエステル（１２２ mg, ０.４７９ mmol）の冷溶液（０℃）に、ＣaＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（６８.９ mg, ０.４６９ mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（３７.４ mg, ０.９３７ mmol）を添加し、得られる混合物を、室温にて１ｈ攪拌した。該反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。該残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４-（２-ヒドロキシ-エチル）-１,５-ジメチル-２-フェニル-１,２-ジヒドロ-ピラゾール-３-オン（３３.７ mg, ３１％ 収率）を得る。ＬＣＭＳ ２３３.３（Ｍ＋１）.
【０５０５】
ジクロロメタン（５.０ mＬ）中の４-（２-ヒドロキシ-エチル）-１,５-ジメチル-２-フェニル-１,２-ジヒドロ-ピラゾール-３-オン（７００ mg, ３.０１ mmol）、トリエチルアミン（０.８４ mＬ, ６.０ mmol）、およびメチルスルホニル塩化物（０.２８ mＬ, ３.６ mmol）混合物を、室温にて４ｈ攪拌した。該反応混合物を、飽和塩化アンモニウムで処理して、酢酸エチルで抽出した。併せた有機物を、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、メタンスルホン酸 ２-（１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチルエステル（３８４ mｇ）および４-（２-クロロ-エチル）-１,５-ジメチル-２-フェニル-１,２-ジヒドロ-ピラゾール-３-オン（３１０ mｇ）を４１％の併合収率にて得た。各々ＬＣＭＳ ３１１.３（Ｍ＋１）およびＬＣＭＳ ２５１.３（Ｍ＋１）．
【０５０６】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、メタンスルホン酸 ２-（１,５-ジエチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチルエステル（３８４ mｇ）および４-（２-クロロ-エチル）-１,５-ジエチル-２-フェニル-１,２-ジヒドロ-ピラゾール-３-オン（３１０ mｇ）を、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,５-ジエチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸（８６ mg, ３１％）に変換した。
【０５０７】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,５-ジエチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸（１００ mg, ０.２２４ mmol）を、（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１５ mg, １５％）に変換した。
. ＬＣＭＳ ４４７.５（Ｍ＋１）.
【０５０８】
実施例１２４:（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド（１１０）の製造
【化６３】
2011515437.tif 000089
【０５０９】
実施例１に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（（Ｒ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステル塩酸塩を、（Ｒ）-２-（４-ブロモ-フェニル）-ピロリジンから製造した。
【化６４】
2011515437.tif 000090
【０５１０】
実施例１１３に記載した方法と類似した方法に従い、メタンスルホン酸２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチルエステルを、２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エタノールから製造した。
【化６５】
2011515437.tif 000091
【０５１１】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステルを、メタンスルホン酸 ２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチルエステルおよび（Ｅ）-３-（（Ｒ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステル塩酸塩から製造した。
【０５１２】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミドを白色固体として製造した（１１０, ０.０３４g, ０.０９mmol, １０％ 収率）. ＬＣ／ＭＳ（m/z）: ３６９.３（Ｍ＋１）. １Ｈ-ＮＭＲ（d６-ＤＭＳＯ）δ ８.９０（br s,１Ｈ）； ７.５８（d,１Ｈ）； ７.３４（d,２Ｈ）； ７.１５（d,２Ｈ）； ６.３１（m,１Ｈ）； ３.５６（s,３Ｈ）； ３.４０（t,１Ｈ）； ３.２２（t,１Ｈ）； ２.５０-２.２０（m,４Ｈ）； ２.０９（m,２Ｈ）； １.９４（d,６Ｈ）； １.９０（m,１Ｈ）； １.７９（m,１Ｈ）； １.６０（m,１Ｈ）.
【０５１３】
実施例１２５：Ｎ−ヒドロキシ-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-プロピオンアミド（１１１）の製造
【化６６】
2011515437.tif 000092
【０５１４】
（Ｒ）-２-[４-（（Ｅ）-２-メトキシカルボニル-ビニル）-フェニル]-ピロリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル（２.４g, ７.２４２mmol）を、エタノール（１００mＬ）に溶解し、湿性１０％ Ｐｄ/Ｃを添加した。該反応混合物を、水素雰囲気下で４時間（Parr装置, ２５psｉ）静置し、Ｃeliteのプラグを通して濾過し、乾燥するまで濃縮し、（Ｒ）-２-[４-（２-メトキシカルボニル-エチル）-フェニル]-ピロリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルを無色油として得た（２.４g, ７.２mmol, ＞９９％ 収率）。
【化６７】
2011515437.tif 000093
【０５１５】
実施例１ｃに記載した方法と類似した方法に従い、３-（（Ｒ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩から、（Ｒ）-２-[４-（２-メトキシカルボニル-エチル）-フェニル]-ピロリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
【化６８】
2011515437.tif 000094
【０５１６】
実施例４に記載した方法と類似した方法に従い、３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-プロピオン酸メチルエステルを、メタンスルホン酸 ２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチルエステルおよび３-（（Ｒ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩から製造した。
【０５１７】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、Ｎ−ヒドロキシ-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-プロピオンアミドを白色固体として製造した（１１１, ０.０７g, ０.１９mmol, １９％ 収率）。ＬＣ／ＭＳ（m/z）: ３７１.２（Ｍ＋１）. １Ｈ-ＮＭＲ（MeＯD）δ ７.１７（d, ２Ｈ）、７.１２（d, ２Ｈ）、３.７３（s, ３Ｈ）、３.４７-３.４（m, １Ｈ）、３.２８-３.２１（m, １Ｈ）、２.８８（t, ２Ｈ）、２.５２-２.４（m, ２Ｈ）、２.４-２.３（m, ４Ｈ）、２.１８-２.０７（m, ２Ｈ）、２.０１（s, ３Ｈ）、１.９６（s, ３Ｈ）、１.９５-１.８２（m, ２Ｈ）、１.７５-１.６（m, １Ｈ）.
【０５１８】
実施例１２６: Ｎ−ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-プロピオンアミド（１１２）の製造
【０５１９】
実施例１２５に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｓ）-２-[４-（２-メトキシカルボニル-エチル）-フェニル]-ピロリジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル、３-（（Ｓ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、および３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-プロピオン酸メチルエステルを製造した。
【０５２０】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、Ｎ−ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-プロピオンアミドを白色固体として製造した（１１２, １.１５g, ３.１mmol）. ＬＣ／ＭＳ（m/z）: ３７１.０（Ｍ＋１）.  １Ｈ-ＮＭＲ（ＣDＣｌ３）δ ８.２（br s, １Ｈ）、７.２６（s, １Ｈ）、６.９４（d, ２Ｈ）、６.９（d, ２Ｈ）、３.５５（s, ３Ｈ）、３.４８-３.４２（m, １Ｈ）、３.１８（t, １Ｈ）、３.０８-２.９８（m, １Ｈ）、２.８５-２.７５（m, １Ｈ）、２.５８-２.４８（m, １Ｈ）、２.４２-２.２８（m, ４Ｈ）、２.２４-２.１５（m, １Ｈ）、２.１５（s, ３Ｈ）、２.１５-２.０３（m, １Ｈ）、１.９５-１.７８（m, １Ｈ）、１.７８（s, ３Ｈ）、１.７０-１.５２（m, ３Ｈ）.
【０５２１】
実施例１２７:（Ｅ）-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１１７）の製造
【化６９】
2011515437.tif 000095
【０５２２】
（Ｅ）-３-（（Ｒ）-４-ピロリジン-２-イル-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（６９７mg, ３mmol）および４-（２-ブロモ-エチル）-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール（７３４mg, ３.６２mmol）を、アセトニトリルに溶解させて、炭酸カリウム（８３３mg, ６mmol）を添加し、該反応混合物を、窒素下に８５℃で１４ｈ加熱した。室温に冷却し、ＤＣＭ（２０mＬ）で希釈し、Ｃeliteプラグに通して濾過した。ＤＣＭ（３０mＬ）により洗浄。濾液を〜１０mＬまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ/ヘキサンを用いてシリカ上でカラムに供した。純ＥｔＯＡｃにより生成物を溶出し、濃縮後に、（Ｅ）-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステルを粘着性の淡黄色固体として得た（８０４mg, ２.２７５mmol, ７５％）。
【０５２３】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを白色固体として製造した（１１７, ０.０９５g, ０.２７mmol, ２４％）。ＬＣ／ＭＳ（m/z）: ３５５.０（Ｍ＋１）. １Ｈ-ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ７.６０（d,２Ｈ）； ７.５３（d, １Ｈ）、７.４７（d, ２Ｈ）、６.５２（d, １Ｈ）、４.０（br s, １Ｈ）、３.７３（br s, １Ｈ）、３.１-２.９（br m, １Ｈ）、２.９-２.７５（br m, １Ｈ）、２.７５-２.６（br m, ２Ｈ）、２.６-２.５（br m, １Ｈ）、２.５-２.３３（br m, １Ｈ）、２.２５-２.１（br m, ３Ｈ）、２.０４（s, ６Ｈ）.
【０５２４】
実施例１２８: Ｎ−ヒドロキシ-３-[４-（（Ｒ）-１-{２-[２-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-プロピオンアミド（１２０）の製造 
【０５２５】
実施例５８、１２５および２に記載した方法と類似した方法に従い、Ｎ−ヒドロキシ-３-[４-（（Ｒ）-１-{２-[２-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-プロピオンアミドを白色固体として製造した（１２０, ０.０４５mg, ０.１mmol, １３％ 収率）。ＬＣ／ＭＳ（m/z）: ４３７.２（Ｍ＋１）.
【０５２６】
実施例１２９:（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[１-（２-エチル-４-ヒドロキシ-ブチル）-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１０９）の製造
【化７０】
2011515437.tif 000096
テトラヒドロフラン：ジメチルスルホキシド（９:１ v/v）(４.０ mＬ)中の（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリル酸メチルエステル（０.８５ g, ２.４ mmol）および水酸化カリウム（１１５ mg, ２.８８ mmol）の氷冷混合物に、４-ブロモメチルテトラヒドロピラン（９４５ mg, ５.２８ mmol）を添加した。該混合物を室温へとゆっくり昇温し、窒素下で１６ｈ攪拌した。次いで塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止させて、酢酸エチルを添加した。該層を分離し、有機層をさらに塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。次いで、該水層をさらに酢酸エチルで洗浄し、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、黄色油に濃縮した。次いで、該油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（１００:０〜０:１００ ヘプタン：酢酸エチル）、（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[３,５-ジメチル-１-（テトラヒドロ-ピラン-４-イルメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステル（１６０ mg, ０.３５ mmol, １４％ 収率）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（m/z）: ４５２.５（Ｍ＋１）.
【０５２７】
実施例２に記載した方法と類似した方法に従い、（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[３,５-ジメチル-１-（テトラヒドロ-ピラン-４-イルメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドをオフホワイトの固体として製造した（１０９, ３４ mg, ０.０７５ mmol, ２８％ 収率）。ＬＣ／ＭＳ（m/z）: ４５３.４（Ｍ＋１）.
【０５２８】
実施例１３０:ＨＤＡＣ阻害アッセイ
バキュロウイルスドナーベクターｐＦＢ−ＧＳＴＸ３を使用して、ＨＤＡＣポリペプチドを発現できる組換えバキュロウイルスを作成する。ＨＤＡＣコード領域を含有するトランスファーベクターを、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞系統（ＧＩＢＣＯ）にトランスフェクトし、選択的アガロースプレート上で培養した。ウイルスゲノム（バクテリアにより担持した）中に挿入を含まないないコロニーは青色であった。一つの白色コロニーを採取して、ウイルスＤＮＡ（ｂａｃｍｉｄ）を標準的なプラスミド精製方法により単離した。次いで、Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１（American Type Culture Collectioｎ）細胞を、フラスコ(２５cm３)中でセルフェクチン試薬を用いるウイルスＤＮＡにて形質転換した。
【０５２９】
Ｓf９細胞での小規模のタンパク質発現の決定
【０５３０】
ウイルス含有培地をトランスフェクトした細胞培養物から回収し、その力価を増加させるために感染に使用した。２回感染後にウイルス含有培地を、大規模なタンパク質発現のために用いた。大規模なタンパク質発現のために、１００cm２の丸い組織培養物プレートを、５x１０７細胞/プレートにて播種し、ウイルス含有培地（おおよそ５のＭＯＩにて）(１mＬ)にて植菌した。３日後、該細胞をプレートから削りとり、５００rpmで５分間遠心分離した。１０-２０枚の１００cm２プレートからの細胞ペレットを、氷冷溶菌緩衝液（２５ｍＭ トリス-ＨＣｌ、pＨ７.５、２ ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ ＮＰ−４０、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＰＭＳＦ）(５０ mＬ)に再懸濁した。該細胞を、氷上で１５分間攪拌し、次いで５,０００rpmにて２０分間遠心分離した。
【０５３１】
ＧＳＴ−タグ化タンパク質の精製
【０５３２】
遠心分離した細胞溶菌物を、グルタチオンセファロースカラム（Pharmaciａ）(２ mＬ)上に重層し、２５ｍＭ トリス-ＨＣｌ（pＨ ７.５）、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２００ｍＭ ＮaＣｌ（１０ mＬ）により３回洗浄した。次いで、ＧＳＴ−タグ化タンパク質を、２５ｍＭ トリス-ＨＣｌ（pＨ７.５）、１０ ｍＭ 還元型グルタチオン、１００ｍＭ ＮaＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセリンの１０回の適用（各々１ｍＬ）により溶出し、-７０℃で貯蔵した。
【０５３３】
酵素活性測定
精製したＧＳＴ−ＨＤＡＣタンパク質によるＨＤＡＣアッセイを、ＧＳＴ−ＨＤＡＣタンパク質（１５ng）、２０ｍＭ トリス-ＨＣｌ（pＨ７.５）、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、３ μg/mＬ ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１、１％ ＤＭＳＯ、２.０μＭ ＡＴＰ（γ-[３３Ｐ]-ＡＴＰ ０.１μＣｉ）を含有する最終容量３０μＬ中で行った。該活性を、阻害剤の存在下または非存在下でアッセイした。該アッセイを、下記の条件下で、９６ウェルプレート中で周囲温度にて１５分間実施し、１２５ｍＭ ＥＤＴＡ(２０μＬ)の添加により終結させた。次に、反応混合物(４０μＬ)を、予め５分間メタノールで浸積したＥＭＭＯＢＩＬＯＮ−ＰＶＤＦ膜（Milliporｅ）上に移行させて、水で濯いだ後、０.５％Ｈ３ＰＯ４により５分間浸積し、別に真空源を有する真空マニホールド上に載せる。全てのサンプルをスポットした後に、真空源に繋げて、各ウェルを０.５％ Ｈ３ＰＯ４(２００μＬ）によりすすいだ。膜を取り出し、振盪器上で１.０％ Ｈ３ＰＯ４により４回洗浄し、エタノールにて１回洗浄した。膜を、周囲温度にて乾燥させて、Packard TopCount 96ウェルフレームに載せて、１０μＬ／ウェルのＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴTM（Packarｄ）の添加後に計測した。ＩＣ５０値を、各化合物の％阻害を、２連で４つの濃度（通常、０.０１、０.１、１および１０μＭ）にて回帰直線分析により計算した。
【０５３４】
ＩＣ５０計算
【表２】
2011515437.tif 000097
【０５３５】
ＩＣ５０値を、４つの濃度での（通常、１０μＭにて開始する３または１０倍の連続希釈）各化合物の阻害％を対数回帰分析（logarithmic regression assay）により計算した。各実験において、参照化合物による実際の阻害を、参照阻害剤の平均値の基準へのＩＣ５０値の正規化に使用した：
正規化されたＩＣ５０＝測定したＩＣ５０の平均参照ＩＣ５０／測定した参照ＩＣ５０
【０５３６】
実施例：実験０.４μＭ、平均０.３μＭでの参照阻害剤
実験での試験化合物１.０μＭ、正規化：０.３/０.４＝０.７５μＭ
【０５３７】
例えば、既知のＨＤＡＣ阻害剤またはその合成誘導体を、参照化合物として使用することができる。
【０５３８】
このプロトコールを用いると、本教示の化合物は、約０.０００３μＭ〜約１００μＭ、または約０.０００３μＭ〜約５０μＭの範囲、とりわけ約０.０００３μＭ〜約２μＭ以下の範囲内でＨＤＡＣ阻害についてのＩＣ５０値を示すことが判った。
【０５３９】
表２は、例示した化合物のアッセイ結果を提供する。
【表３−１】
2011515437.tif 000098
【表４−１】
2011515437.tif 000099
【０５４０】
当業者には判るであろうが、多くの変更および改変は、本教示の精神を逸脱せずに上記本発明の実施形態に対して成される。全てのかかる変更は、本教示の範囲内にあると意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成22年12月2日(2010.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩:
【化１】
2011515437.tif 000106
Ｉ；
［式中、
【化２】
2011515437.tif 000107
は、ａ）単結合であるか、またはｂ）二重結合であり；
ＹおよびＺは、独立してａ）-Ｌ-、ｂ）-Ｌ-Ｏ-Ｌ-、ｃ）-Ｌ-Ｓ（Ｏ）m-Ｌ-、またはｄ）-Ｌ-ＮＲ４-Ｌ-であり；
Ｌは、各出現時に、ａ）二価のＣ１-１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２-１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２-１０アルキニル基、またはｄ）共有結合であり、ここでａ）-ｃ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’−Ｒ５により置換されている；
Ｒ１は、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１-１０アルキル基、ｃ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｄ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｅ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ｆ）Ｃ６-１４アリール基、ｇ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはｈ）５-１４員のヘテロアリール基であり、ここでｂ）-ｈ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’−Ｒ５基により置換されている；
Ｒ２およびＲ３は、独立してａ）Ｈまたはｂ）ハロゲン、ｃ）-ＮＯ２、ｄ）-ＣＮ、ｅ）Ｃ１-１０アルキル基、ｆ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｇ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｈ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ｉ）Ｃ６-１４アリール基、ｊ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、ｋ）５-１４員のヘテロアリール基、ｌ）Ｃ１-１０アルコキシ基、ｍ）-ＮＣ１-１０アルキル、ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１-１０アルキル、およびｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１-１０アルキルであり、ここでｅ）-ｏ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ７基により置換されている；
Ｒ４は、ａ）Ｈ、ｂ）-Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、またはｃ）Ｃ１-１０アルキル基であり；
Ｒ５は、各出現時に、ａ）ハロゲン、ｂ）-ＣＮ、ｃ）-ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）=Ｎ−Ｌ’-Ｒ６、ｆ）-Ｏ-Ｌ’-Ｒ６、ｇ）-Ｓ（Ｏ）mＲ７、ｈ）Ｃ１-１０アルキル基、ｉ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｊ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｋ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、l）Ｃ６-１４アリール基、ｍ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはｎ）５-１４員のヘテロアリール基であり、ここでｈ）-ｎ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基により置換されている；
Ｒ６は、各出現時に、ａ）Ｈ、ｂ）-ＯＲ８、ｃ）-Ｓ（Ｏ）mＲ８、またはｄ）所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基で置換されたＣ１-１０アルキル基であり；
Ｒ７は、ａ）Ｈ、ｂ）-ＯＲ８、ｃ）-ＮＲ８Ｒ９、ｄ）Ｃ１-１０アルキル基、ｅ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｆ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｇ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ｈ）Ｃ６-１４アリール基、ｉ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはｊ）５-１４員のヘテロアリール基であり、ここでｄ）-ｊ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基により置換されている；
Ｒ８およびＲ９は、各出現時に、独立してａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１-１０アルキル基、ｃ）Ｃ２-１０アルケニル基、ｄ）Ｃ２-１０アルキニル基、ｅ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ｆ）Ｃ６-１４アリール基、ｇ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはｈ）５-１４員のヘテロアリール基であり、ここでｂ）-ｈ）の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基により置換されている；
Ｒ１０は、各出現時に、ａ）ハロゲン、ｂ）-ＣＮ、ｃ）-ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）-ＯＨ、ｆ）-ＮＨ２、ｇ）-ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、ｈ）-Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、ｉ）-ＣＨＯ、ｊ）-Ｃ（Ｏ）-Ｃ１-１０アルキル、ｋ）-Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｌ）-Ｃ（Ｏ）-ＯＣ１-１０アルキル、ｍ）-Ｃ（Ｏ）ＳＨ、ｎ）-Ｃ（Ｏ）-ＳＣ１-１０アルキル、ｏ）-Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ）-Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、ｑ）-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、ｒ）-Ｃ（Ｓ）Ｈ、ｓ）-Ｃ（Ｓ）-Ｃ１-１０アルキル、t）-Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｕ）-Ｃ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、ｖ）-Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、ｗ）-Ｃ（ＮＨ）Ｈ、ｘ）-Ｃ（ＮＨ）Ｃ１-１０アルキル、ｙ）-Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ｚ）-Ｃ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、aａ）-Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、aｂ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）Ｈ、aｃ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）-Ｃ１-１０アルキル、aｄ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）ＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、aｅ）-Ｃ（ＮＣ１-１０アルキル）Ｎ（Ｃ１-１０アルキル）２、aｆ）-Ｓ（Ｏ）mＨ、aｇ）-Ｓ（Ｏ）m-Ｃ１-１０アルキル、aｈ）-Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、aｉ）-Ｓ（Ｏ）m-ＯＣ１-１０アルキル、aｊ）-Ｓ（Ｏ）mＮＨ２、ａｋ）-Ｓ（Ｏ）mＮＨ（Ｃ１-１０アルキル）、ａｌ）-Ｓ（Ｏ）mＮ（Ｃ１-１０アルキル）２、aｍ）-Ｓi（Ｃ１-１０アルキル）３、aｎ）Ｃ１-１０アルキル基、ａｏ）Ｃ２-１０アルケニル基、ａｐ）Ｃ２-１０アルキニル基、ａｑ）Ｃ１-１０アルコキシ基、ａｒ）Ｃ１-１０ハロアルキル基、ａｓ）Ｃ３-１４シクロアルキル基、ａｔ）Ｃ６-１４アリール基、ａｕ）３-１４員のシクロヘテロアルキル基、またはａｖ）５-１４員のヘテロアリール基であり；
Ｌ’は、各出現時に、ａ）二価のＣ１-１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２-１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２-１０アルキニル基、ｄ）二価のＣ１-１０ハロアルキル基、ｄ）二価のＣ１-１０アルコキシ基、またはｆ）共有結合である；ならびに
ｍは、各出現時に、０、１、または２である。］。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ２-１０アルケニル基、Ｃ３-１４シクロアルキル基、または３-１４員のシクロヘテロアルキル基であって、該Ｃ２-１０アルケニル基、該Ｃ３-１４シクロアルキル基、および該３-１４員のシクロヘテロアルキル基の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は請求項１に規定したとおりである）により置換されている、請求項１記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、所望によりハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、および-ＣＦ３から独立して選択された１-４つの基により置換されているＣ２-１０アルケニル基である、請求項１または２いずれかに記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が２,２-ジクロロエテニルである、請求項１-３いずれか一項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ３-１４シクロアルキル基または３-１４員のシクロヘテロアルキル基であって、これらの各々は、所望により１-４つの-Ｌ’−Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は請求項１に規定されたとおりである）により置換されている、請求項１または２いずれかに記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｃ３-１４シクロアルキル基または３-１４員のシクロヘテロアルキル基が、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ピロリジル基、ピペリジル基、テトラヒドロフラニル基、およびテトラヒドロピラニル基から選択されている、請求項５記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ６-１４アリール基または５-１４員のヘテロアリール基であって、これらの各々は、所望により１-４つの-Ｌ’−Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は請求項１に規定されたとおりである）により置換されている、請求項１記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が所望によりハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、Ｃ１-１０アルキル基、Ｃ３-１４シクロアルキル基、およびＣ６-１４アリール基から独立して選択された１-４つの基により置換されているフェニル基であって、ここで該Ｃ１-１０アルキル基、該Ｃ３-１４シクロアルキル基、および該Ｃ６-１４アリール基の各々は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基（式中、Ｌ’およびＲ１０は請求項１に規定されたとおりである）により置換されている、請求項１または請求項７記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、所望によりＦ、Ｃｌ、-ＮＯ２、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、およびメチルから独立して選択された１-４つの基により置換されたフェニル基である、請求項１、７および８いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は請求項１に規定されたとおりである）により置換された５-１４員のヘテロアリール基である、請求項１または請求項７記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
５-１４員ヘテロアリール基が、
【化３】
2011515437.tif 000108
［式中、ｉ−ｘｉｉｉの各々は、所望によりフェニル基または５-６員ヘテロアリール基と縮合されており、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ５基（式中、Ｌ’およびＲ５は請求項１に規定されたとおりである）により置換されている］から選択される、
請求項１、７、または１０いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化４】
2011515437.tif 000109
である、請求項１、７、１０、または１１いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、ｉ−ｘｉｉｉから選択され、これらの各々は、所望によりハロゲン、-ＮＯ２、-Ｓ（Ｏ）mＲ７、-（Ｃ１-１０アルキル）-（Ｃ３-１４シクロアルキル）、-（Ｃ１-１０アルキル）-（Ｃ６-１４アリール）、-（Ｃ１-１０アルキル）-（３-１４員のシクロヘテロアルキル）、-（Ｃ１-１０アルキル）-（５-１４員のヘテロアリール）、-（Ｃ１-１０アルコキシ）-（Ｃ３-１４シクロアルキル）、-（Ｃ１-１０アルコキシ）-（Ｃ６-１４アリール）、-（Ｃ１-１０アルコキシ）-（３-１４員のシクロヘテロアルキル）、-（Ｃ１-１０アルコキシ）-（５-１４員のヘテロアリール）、Ｃ１-１０アルキル基、Ｃ２-１０アルケニル基、Ｃ２-１０アルキニル基、Ｃ３-１４シクロアルキル基、Ｃ６-１４アリール基、３-１４員のシクロヘテロアルキル基、および５-１４員のヘテロアリール基から独立して選択された１-４つの基により置換されており、ここで該Ｃ１-１０アルキル基、該Ｃ２-１０アルケニル基、該Ｃ２-１０アルキニル基、該Ｃ１-１０アルコキシ基、該Ｃ３-１４シクロアルキル基、該Ｃ６-１４アリール基、該３-１４員のシクロヘテロアルキル基、および該５-１４員のヘテロアリール基は、所望により１-４つの-Ｌ’-Ｒ１０基により置換されており、Ｌ’、Ｒ７、およびＲ１０は請求項１に規定されたとおりである、請求項１、７、１０および１１いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＯＨ、-ＣＦ３、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、２-メチル-プロピル、２,２-ジメチル-プロピル、プロピニル、シアノメチル、２-シアノエチル、３-シアノプロピル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、フェニル、およびトリフルオフェニルから独立して選択された１-４つの基により置換されているピラゾリル基である、請求項１、７、１０、１１、または１３いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチルにより置換されたピラゾリル基である、請求項１、７、１０、１１、１３、または１４いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、またはテトラゾリル基であって、これらの各々は、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、（トリメチルシリル）メチル、ベンジル、２-ベンゾキシエチル、フェニル、および４-アミノフェニルから独立して選択された１-４つの基により置換されている、請求項１、７、１０、または１１いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、インドリル基、ピラゾロ[１,５-a]ピリジル基、ピロロ[２,３-b]ピリジル基、またはイミダゾ[１、２-a]ピリジル基であり、これらの各々は、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＮＯ２、-ＣＦ３、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、１-ヒドロキシ-１-メチルエチル、フェニル、ピリジル、およびピラジニルから独立して選択された１-４つの基により置換されている、請求項１または７いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３が、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒである、請求項１-１７いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
Ｙが、-Ｌ-または-Ｌ-ＮＲ４-Ｌ-（式中、ＬおよびＲ４は、請求項１に規定されたとおりである）である、請求項１-１８いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
Ｙが、-Ｌ-ＮＲ４-Ｌ-（式中、Ｒ４は、Ｈ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、およびＣ１-１０アルキル基から選択され、ＬおよびＲ６は請求項１に規定されたとおりである）である、請求項１-１９いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
Ｙが、-ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-、-ＮＨＣＨ２-、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２-、および-Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｏ-ｔ-Ｂｕ）ＣＨ２-から選択される、請求項１-２０いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
Ｚが、所望によりオキソ、=Ｎ−Ｒ６（式中、Ｒ６は請求項１に規定されたとおりである）および-ＯＨから独立して選択される１-４つの基により置換された二価のＣ１-１０アルキル基である、請求項１-２１いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
Ｚが、-ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）-、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）-、および-ＣＨ２Ｃ（=ＮＯＨ）-から選択される、請求項１-２２いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項２４】
下記：
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[３-（１Ｈ-インドール-３-イル）-プロピル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-メチル-インドール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-インドール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（５-メトキシ-２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-フェニル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-{２-[２-（５-メチル-イソキサゾール-３-イル）-１Ｈ-インドール-３-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-tert-ブチル-６-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-tert-ブチル-６-メタンスルホニルアミノ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-tert-ブチル-１-メタンスルホニル-６-メタンスルホニルアミノ-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-アセチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（１-ベンジル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-フェニル-２Ｈ-ピラゾール-３-イルメチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{４-[１-（３,５-ジメチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（３-ピラゾール-１-イル-プロピル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-フェニルアセチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-フェネチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（４-ヒドロキシ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-フルオロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-クロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（３,４-ジクロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（４-ニトロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-クロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２,４-ジクロロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（２-フルオロ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-ヒドロキシ-２-p-トリル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-ヒドロキシ-２-（４-メトキシ-フェニル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（４-クロロ-フェニル）-２-ヒドロキシ-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{１-[２-（３,４-ジクロロ-フェニル）-２-ヒドロキシ-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（３-フェニル-プロピル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-ピリジン-２-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-チオフェン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（３-メチル-ブチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{４-[１-（３,３-ジクロロ-アリル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-シクロプロピルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-シクロブチルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（１-シクロペンチルメチル-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-シクロヘキシル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（テトラヒドロ-ピラン-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-メチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（２-メチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-トリフルオロメチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-エチル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[２-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-ピラジン−２-イル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-ピリジン-３-イル-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-tert-ブチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-b]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-メチル-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-メチル-５-フェニル-イソキサゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-tert-ブチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-シクロプロピルメチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-ブロモ-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（３,４,５-トリメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[３-（２,２-ジメチル-プロピル）-５-ヒドロキシ-４-メチル-ピラゾール-１-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-ブロモ-３,５-ジメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（４-ブロモ-３-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-メチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-トリフルオロメチル-ピラゾール-１-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[１-（２-イミダゾール-１-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-メチル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[１-（２-ベンジルオキシ-エチル）-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]Ｎ−ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-トリメチルシラニルメチル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-ベンジル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[１-（４-アミノ-フェニル）-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-メチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-{２-[３-フェニル-１-（３-トリフルオロメチル-フェニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-[（Ｚ）-ヒドロキシイミノ]-２-（５-メチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピペリジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-アゼパン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
３-[４-（（Ｅ）-２-ヒドロキシカルバモイル-ビニル）-フェニル]-４-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピペラジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{４-メチル-１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピペラジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{１-[２-（２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）-エチル]-ピペラジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[４-メチル-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピペラジン-２-イル]フェニル}-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{３-フルオロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{３-クロロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{２-フルオロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{３,５-ジフルオロ-４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-エチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-ブチル-３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ベンゼンスルホニル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３,５-ジエチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（３-tert-ブチル-５-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-イソプロピル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-イソプロピル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン−２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（１-{２-[２-（３,３,３-トリフルオロ-プロピル）-２Ｈ-テトラゾール-５-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-tert-ブチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（２-シクロブチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[２-（４-ニトロ-フェニル）-２Ｈ-テトラゾール-５-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[１-（４-ニトロ-フェニル）-１Ｈ-テトラゾール-５-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（５-tert-ブチル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[３,５-ジメチル-１-（テトラヒドロ-ピラン-４-イルメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-アクリルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ-３-（４-{（Ｒ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-プロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,３,５-トリメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-プロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ-３-[４-（（Ｓ）-１-{２-[２-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル]エチル}-ピロリジン-２-イル）-フェニル]-プロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ-３-{４-[（Ｓ）-１-（２-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル-エチル）-ピロリジン-２-イル]フェニル}-プロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１-イソプロピル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-プロピオンアミド、ならびに
（Ｅ）-３-（４-{（Ｓ）-１-[２-（１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-エチル]-ピロリジン-２-イル}-フェニル）-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド、
から選択される、化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項２５】
化合物、あるいはその医薬上許容される塩が、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態にある、請求項１-２４いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項２６】
治療上有効量の請求項１-２４いずれか一項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容し得る担体または賦形剤を含む、組成物。
【請求項２７】
細胞と接触させる時に細胞中の脱アセチル化酵素を阻害するために十分な量の請求項１-２４いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩を含む、脱アセチル化酵素阻害用、組成物。
【請求項２８】
細胞と接触させる時に細胞中の脱アセチル化酵素を十分に阻害する脱アセチル化酵素阻害用である、請求項２６記載の組成物。
【請求項２９】
哺乳動物における疾患、障害、症状、または望ましくない過程を処置するための、治療上有効量の請求項１-２５いずれか一項記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩を含む組成物。
【請求項３０】
哺乳動物における疾患、障害、症状、または望ましくない過程を処置するための、請求項２６記載の組成物。
【請求項３１】
疾患、障害、症状、または望ましくない過程が、脱アセチル化酵素により媒介される、請求項２９または請求項２９または３０記載の組成物。
【請求項３２】
脱アセチル化酵素がヒストン脱アセチル化酵素である、請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
疾患、障害、症状、または望ましくない過程が、望ましくない増殖性状態、神経変性疾患、心血管疾患、卒中、自己免疫疾患、炎症性障害、望ましくない免疫学的過程、および真菌感染から選択される、請求項２９−３２いずれか一項記載の組成物。
【請求項３４】
疾患、障害、症状、または望ましくない過程が、癌、腫瘍、線維症、新生組織、乾癬、前立腺過形成、アルツハイマー病、ハンチントン疾患、ルービンスタイン・タイビー症症候群、パーキンソン病、筋ジストロフィー、心不全、心臓肥大、血栓症、脊髄性筋萎縮症、卒中、レット症候群、狼瘡、強皮症、アテローム硬化症、および間接炎または間接炎の症状から選択される、請求項２９−３３いずれか一項記載の組成物。
【請求項３５】
癌が、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎腺癌、膀胱癌、乳房腫瘍、胃癌、食道癌、卵巣癌、大腸癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣癌、甲状腺癌、肉腫、膠芽腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、肺癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腫および白血病から選択される、請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】
哺乳動物がヒトである、請求項２９−３５いずれか一項記載の組成物。
。
【請求項３７】
下記式；
【化５】
2011515437.tif 000110
を有する化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３８】
下記式；
【化６】
2011515437.tif 000111
を有する化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３９】
下記式；
【化７】
2011515437.tif 000112
を有する化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４０】
下記式；
【化８】
2011515437.tif 000113
を有する化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４１】
請求項３７−４０いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容し得る担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
癌を処置するための、有効量の請求項３７−４０いずれか一項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物であって、該癌が、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎腺癌、膀胱癌、乳房腫瘍、胃癌、食道癌、卵巣癌、大腸癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣癌、甲状腺癌、肉腫、膠芽腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、肺癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腫および白血病からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項４３】
該癌がリンパ腫または白血病である、請求項４２記載の医薬組成物。
【請求項４４】
該白血病が急性骨髄白血病である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2011515437.tif 000114
2011515437.tif 000115