(57)【要約】本発明が提供するのは、式 （Ｉ）：2011514910.tif 000260（式中の記号である、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ１１、およびＭは本明細書で定義される）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。これらの化合物は、選択的な、第ＸＩａ因子阻害剤またはｆＸＩａおよび血漿カリクレインの二重阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにこれらを用いる、血栓塞栓性および／または炎症疾患の治療方法に関する。
2011514910.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011514910.tif 000238
［式中、
Ａは、フェニルであってさらに０〜３のＲ１で置換されるか、またはピリジルであってさらに０〜３のＲ１で置換され；
Ｌ１は、−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＲ５Ｒ６ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ１Ｏ−、または−ＮＨＮＨ−であり；
Ｌ２は、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−であるが、ただしＬ１が−ＮＨＮＨ−、−ＯＣＨ２−、または−ＳＣＨ２−である場合、Ｌ２は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｍは、
【化２】
2011514910.tif 000239
からなる群より選択され；
Ｒ１は独立して各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または０〜１のＲ１３で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、０〜１のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ２ｂで置換された３〜７員炭素環、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲ２ｂで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ２ａは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒ２ｂは独立して各々、＝Ｏ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜４アルキル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒ３は独立して各々、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１２員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜３のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ３ａは独立して各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８ＣＯ２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１〜６アルキル、０〜１のＲ３ｄによって置換されたＣ３〜６シクロアルキル、０〜３のＲ３ｄによって置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６〜１０炭素環、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜３のＲ３ｄで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ３ｄは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜３のＲｄで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ４は独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２、０〜２のＲ４ａで置換されたＣ１〜４アルキル、または０〜２のＲ４ａで置換されたＣ２〜４アルケニルであり；
Ｒ４ａは独立して各々、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ５は独立して各々、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲ８Ｒ９、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は独立して各々、Ｈ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６〜１０アリール）であって；ここで前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは０〜２のＲｆで置換され；ここで前記ヘテロアリールは炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含み；
Ｒ８は独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、または−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環）であって；ここで前記アルキル、フェニル、およびヘテロ環は適宜、０〜２のＲｆで置換され；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜３のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲｆで置換されたヘテロ環）を形成し；
Ｒ９は独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであって；ここで前記アルキルおよびフェニルは適宜、０〜２のＲｆで置換され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって５〜１２員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲｄで置換されたヘテロ環）を形成し； 
Ｒ１０は独立して各々、Ｈまたは０〜３のＲ１０ａで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０ａは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、０〜３のＲ１１ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜３のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜３のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−０〜３のＲ１１ｂで置換されたＣ３〜１０炭素環、または−（ＣＨ２）ｓ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜３のＲ１１ｂで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ１１ａは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含み、０〜３のＲｄで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ１１ｂは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含み、０〜３のＲｄで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ１２は独立して各々、Ｈ、０〜２のＲｆで置換されたＣ１〜６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
Ｒ１３は、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒａは独立して各々、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６〜１０アリール、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環）であって；ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環基は、０〜２のＲｆで置換され；
Ｒｂは独立して各々、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、０〜２のＲｄで置換されたＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含み、０〜３のＲｄで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒｃは独立して各々、ＣＦ３、０〜２のＲｆで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２のＲｆで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルであって、ここで前記アリールは０〜３のＲｆで置換され、また前記ヘテロアリールは炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含み、０〜３のＲｆで置換され；
Ｒｄは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒｅは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒｆは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲｇＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲｇＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、または−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環）であり；
Ｒｇは独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
ｎは各々、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは各々、０、１、および２から選択され；
ｒは各々、０、１、２、３、および４から選択され；並びに
ｓは各々、１、２、３、および４から選択される］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、０〜１のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ２ｂで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ２ｂで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲ２ｂで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ３が独立して各々、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換されたフェニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換されたナフチル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、または−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換された５〜１２員ヘテロ環であって；ここで前記ヘテロ環は、チオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキシインドール、イソインドリン、インダゾール、７−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、ベンゾチアジン、ベンズオキサジン、テトラヒドロベンズアゼピン、ジヒドロアザベンゾシクロヘプテン、およびテトラヒドロキノリンからなる群より選択され；
Ｒ４が独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２のＲ４ａで置換されたＣ１〜４アルキル、または０〜２のＲ４ａで置換されたＣ２〜４アルケニルであり；並びに
Ｒ１１が、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（３−（ピラゾール−１−イル）−Ｐｈ）、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）、Ｃ１〜４ハロアルキル、０〜２のＲ１１ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−０〜２のＲ１１ｂで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−０〜３のＲ１１ｂで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｓ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜３のＲ１１ｂで置換されたヘテロ環）である、
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｌ１が、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２−であり；
Ｌ２が−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−であるが；ただしＬ１が−ＮＨＮＨ−、−ＯＣＨ２−、または−ＳＣＨ２−である場合、Ｌ２が−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ３が独立して各々、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲ３ａで置換されたフェニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲ３ａで置換されたピリジル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａで置換されたチアゾリル、または
【化３】
2011514910.tif 000240
であり；
Ｒ４が独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、０〜２のＲ４ａで置換されたＣ１〜４アルキル、または０〜２のＲ４ａで置換されたＣ２〜４アルケニルであり；並びに
Ｒ１１が、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（３−（ピラゾール−１−イル）−Ｐｈ）、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−０〜２のＲ１１ｂで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｓ−０〜２のＲ１１ｂで置換された４〜６員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環は、アゼチジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、およびピリジンからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ１１が、
【化４】
2011514910.tif 000241
である、請求項１または請求項２の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化５】
2011514910.tif 000242
［式中、
Ｍは、
【化６】
2011514910.tif 000243
からなる群より選択され；
Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＳＣＨ２−であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、または５員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲ２ｂで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ２ｂは独立して各々、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は独立して各々、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲ３ａで置換されたフェニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲ３ａで置換されたピリジル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａで置換されたチアゾリル、または
【化７】
2011514910.tif 000244
であり；
Ｒ３ａは独立して各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、
【化８】
2011514910.tif 000245
であり；
Ｒ４は独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ２〜４アルケニルであり；
Ｒ７は独立して各々、Ｈ、０〜１のＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ８は独立して各々、Ｈ、０〜１のＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル、またはベンジルであり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって５〜６員ヘテロ環（炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲｆで置換されたヘテロ環）を形成し；
Ｒ９は独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって５〜６員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲｄで置換されたヘテロ環）を形成し；
Ｒ１１は、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（３−（ピラゾール−１−イル）−Ｐｈ）、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−０〜２のＲ１１ｂで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｓ−０〜２のＲ１１ｂで置換された４〜６員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環は、アゼチジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、およびピリジンからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ１１は、
【化９】
2011514910.tif 000246
であり；
Ｒ１１ｂは独立して各々、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＢｎ、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１２は独立して各々、Ｈ、０〜２のＲｆで置換されたＣ１〜４アルキル、またはベンジルであり；
Ｒａは独立して各々、Ｈ、０〜２のＲｆで置換されたＣ１〜４アルキル、０〜２のＲｆで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲｆで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環）であって；ここで前記ヘテロ環は０〜２のＲｆで置換され；
Ｒｃは独立して各々、０〜２のＲｆで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒｄは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒｅは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒｆは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲｇＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲｇＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、または−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環）であり；
Ｒｇは独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
ｐは各々、０、１、および２から選択され；並びに
ｒは各々、０、１、２、３、および４から選択される］
の化合物である、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｌ１が、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄが独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
Ｒ２が、イミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールからなる群より選択される５員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環は０〜２のＲ２ｂで置換され；
Ｒ３が独立して各々、０〜２のＲ３ａで置換されたフェニルであり；
Ｒ４が独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であり；並びに
Ｒ１１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、０〜２のＲ１１ｂで置換されたベンジル、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（０〜１のＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（３−ＯＨ−ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（３−（ピラゾール−１−イル）−Ｐｈ）、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）、または−ＣＨ２−０〜２のＲ１１ｂで置換された４〜６員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環はアゼチジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピペリジン、およびピリジンからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ１１が、
【化１０】
2011514910.tif 000247
である、請求項４の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2011514910.tif 000248
［式中、
Ｍは、
【化１２】
2011514910.tif 000249
からなる群より選択され；
Ｒ１ａは、ＨまたはＦであり；
Ｒ１ｂは、ＣｌまたはＭｅであり；
Ｒ３は独立して各々、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａで置換されたフェニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａで置換されたピリジル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａで置換されたチアゾリル、または
【化１３】
2011514910.tif 000250
であり；
Ｒ３ａは独立して各々、Ｆ、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、
【化１４】
2011514910.tif 000251
であり；
Ｒ４は独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、−ＣＨ２ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）ＮＨＭｅであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、４−ＮＨ２−ベンジル、４−ＮＨＣＯＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＮＨＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２−ベンジル、−ＣＨ２ＳＭｅ、−ＣＨ２Ｓ（ネオペンチル）、−（ＣＨ２）２ＳＭｅ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（ネオペンチル）、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（３−（ピラゾール−１−イル）−Ｐｈ）、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（３−ＯＨ−ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、（アゼチジン−３−イル）メチル、（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）メチル、（１−Ｅｔ−ピラゾール−３−イル）メチル、（４−Ｍｅ−チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル、（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）メチル、（５−メトキシ−１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−Ｍｅ−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−Ｍｅ−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（ピロリジン−３−イル）メチル、（１−Ｅｔ−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−（シクロプロピルメチル）−ピロリジン−３−イル）メチル、（２−（ｉ−Ｐｒ）−チアゾール−４−イル）メチル、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）メチル、（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル、（５−（ｔ−Ｂｕ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル、（ピペリジン−３−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−３−イル）メチル、（ピリジ−３−イル）メチル、（６−Ｍｅ−ピリジ−３−イル）メチル、（６−ＮＨ２−ピリジ−３−イル）メチル、（ピリジ−４−イル）メチル、
【化１５】
2011514910.tif 000252
【化１６】
2011514910.tif 000253
からなる群より選択され；
Ｒ１２は独立して各々、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅであり；並びに
ｒは各々、０、１、および２から選択される］
の化合物である、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が独立して各々、０〜２のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２のＲ３ａで置換されたピリジル、０〜２のＲ３ａで置換されたチアゾリル、または
【化１７】
2011514910.tif 000254
であり；
Ｒ３ａが独立して各々、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、
【化１８】
2011514910.tif 000255
であり；
Ｒ４が独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、−ＣＨ２ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）ＮＨＭｅであり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、４−ＮＨ２−ベンジル、４−ＮＨＣＯＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＮＨＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２−ベンジル、−ＣＨ２ＳＭｅ、−（ＣＨ２）２ＳＭｅ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（３−ＯＨ−ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、（アゼチジン−３−イル）メチル、（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）メチル、（１−Ｅｔ−ピラゾール−３−イル）メチル、（４−Ｍｅ−チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル、（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）メチル、（５−メトキシ−１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−Ｍｅ−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−Ｍｅ−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（ピロリジン−３−イル）メチル、（１−Ｅｔ−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−（シクロプロピルメチル）−ピロリジン−３−イル）メチル、（２−（ｉ−Ｐｒ）−チアゾール−４−イル）メチル、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）メチル、（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル、（５−（ｔ−Ｂｕ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル、（ピペリジン−３−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−３−イル）メチル、（ピリジ−３−イル）メチル、（６−Ｍｅ−ピリジ−３−イル）メチル、（６−ＮＨ２−ピリジ−３−イル）メチル、（ピリジ−４−イル）メチル、
【化１９】
2011514910.tif 000256
【化２０】
2011514910.tif 000257
からなる群より選択され；並びに
Ｒ１２が独立して各々、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである、
請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が独立して各々、０〜２のＲ３ａで置換されたフェニル、または
【化２１】
2011514910.tif 000258
であり；
Ｒ３ａが独立して各々、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２）２ＯＨであり；
Ｒ４が独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、−ＣＨ２ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）ＮＨＭｅであり；
Ｒ１１が、ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、４−ＮＨ２−ベンジル、４−ＮＨＣＯＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＮＨＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２−ベンジル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（３−ＯＨ−ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、（１−Ｅｔ−ピラゾール−３−イル）メチル、（４−Ｍｅ−チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル、（５−メトキシ−１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）メチル、（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル、（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）メチル、（ピリジ−３−イル）メチル、（６−ＮＨ２−ピリジ−３−イル）メチル、（ピリジ−４−イル）メチル、
【化２２】
2011514910.tif 000259
からなる群より選択され；並びに
Ｒ１２が独立して各々、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
請求項６または請求項７の化合物。
【請求項９】
医薬的に許容される担体および請求項１〜８のいずれかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
血栓塞栓性障害の治療剤または予防剤の製造における、請求項１〜８のいずれかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
血栓塞栓性障害が、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心室または末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群より選択される、請求項１０の使用。
【請求項１２】
血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝されている、医療用インプラント、装置、もしくは手順からもたらされる血栓症から選択される、請求項１０の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年３月１３日にされた米国仮出願第６１／０３６，１２７号の優先権の利益を主張し、また２００９年１月１６日にされた米国仮出願第６１／１４５，２０３号の優先権の利益を主張する。そして、これらはいずれも参照によりそのまま援用される。
【０００２】
本発明は概して、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害する、新規のピリダジン誘導体およびそれのアナログ、それらを含む組成物、並びにそれらの使用方法（例えば、血栓塞栓性障害の治療方法または予防方法）に関する。
【背景技術】
【０００３】
血栓塞栓性疾患は先進国において、抗凝血剤［例えば、ワルファリン（ＣＯＵＭＡＤＩＮ、登録商標）、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、並びにアスピリンおよびクロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ、登録商標）などの合成五糖類および抗血小板薬］を利用することができるにもかかわらず、未だに主要な死因である。経口抗凝固剤であるワルファリンは、血液凝固第ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ因子およびプロトロンビンの翻訳後成熟を阻害し、また静脈および動脈血栓症のいずれにおいても有効であることが証明されている。しかしながら、その治療係数の低さ、治療効果の発現の遅さ、数々の食物および薬物との相互作用、並びにモニタリングおよび投与量の調節の必要性によりその使用が制限されている。従って、血栓塞栓性障害の様々な予防および治療のための、安全で有効な経口抗凝固剤の発見と開発がますます重要になっている。
【０００４】
１つの方法は、血液凝固第ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）の阻害を標的とすることによってトロンビン生成を阻害する方法である。第ＸＩａ因子は、血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼであり、それは組織因子（ＴＦ）と第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）との結合によりインビボで開始されて、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を生成する。その結果生じたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生を導く。生成したＦＸａは、プロトロンビンを少量のトロンビンへ変換することを触媒し、その後、この経路は組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）により閉鎖される。次いで、血液凝固のプロセスはさらに、触媒量のトロンビンによる、第Ｖ、ＶＩＩＩ、およびＸＩ因子のフィードバック活性化を介して伝搬する（Walsh, P.N., Thromb. Haemostasis 1999, 82:234-242）。その結果生じたトロンビンのバーストは、フィブリノーゲンを、重合して血液凝固の構造的な骨組みを形成するフィブリンに転換し、凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化する（Hoffman, M., Blood Reviews 2003, 17:S1-S5）。このように、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝搬において重要な役割を果たしており、従って、抗血栓症治療の魅力的な標的である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素（特に、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレイン）の選択的阻害剤として有用である、新規なピリダジン誘導体およびそれのアナログまたはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０００６】
本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体も提供する。
【０００７】
本発明は、医薬的に許容される担体および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物も提供する。
【０００８】
本発明は、治療上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、治療または予防が必要な患者に投与することを特徴とする、血栓塞栓性障害の治療方法または予防方法も提供する。
【０００９】
本発明は、治療に用いるための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグも提供する。
【００１０】
本発明は、血栓塞栓性障害の治療剤または予防剤の製造における、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用も提供する。
【００１１】
これらおよび本発明の他の態様は、以下で開示するように、拡張した形で記載される。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
（本発明の化合物）
最初の態様において、本発明が提供するのは特に、式（Ｉ）：
【化１】
2011514910.tif 000003
［式中、
Ａは、フェニルであってさらに０〜３のＲ１で置換されるか、またはピリジルであってさらに０〜３のＲ１で置換され；
Ｌ１は、−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＲ５Ｒ６ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ１０−、または−ＮＨＮＨ−であり；
Ｌ２は、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−であるが、ただしＬ１が−ＮＨＮＨ−、−ＯＣＨ２−、または−ＳＣＨ２−である場合、Ｌ２は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｍは、
【化２】
2011514910.tif 000004
からなる群より選択され；
Ｒ１は独立して各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または０〜１のＲ１３で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、０〜１のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ２ｂで置換された３〜７員炭素環、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲ２ｂで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ２ａは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒ２ｂは独立して各々、＝Ｏ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜４アルキル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒ３は独立して各々、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１２員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜３のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ３ａは独立して各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８ＣＯ２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１〜６アルキル、０〜１のＲ３ｄによって置換されたＣ３〜６シクロアルキル、０〜３のＲ３ｄによって置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６〜１０炭素環、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜３のＲ３ｄで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ３ｄは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜３のＲｄで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ４は独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２、０〜２のＲ４ａで置換されたＣ１〜４アルキル、または０〜２のＲ４ａで置換されたＣ２〜４アルケニルであり；
Ｒ４ａは独立して各々、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ５は独立して各々、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲ８Ｒ９、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は独立して各々、Ｈ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６〜１０アリール）であって；ここで前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは０〜２のＲｆで置換され；ここで前記ヘテロアリールは炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含み；
Ｒ８は独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、または−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環）であって；ここで前記アルキル、フェニル、およびヘテロ環は適宜、０〜２のＲｆで置換され；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜３のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲｆで置換されたヘテロ環）を形成し；
Ｒ９は独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであって；ここで前記アルキルおよびフェニルは適宜、０〜２のＲｆで置換され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって５〜１２員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲｄで置換されたヘテロ環）を形成し； 
Ｒ１０は独立して各々、Ｈまたは０〜３のＲ１０ａで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０ａは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、０〜３のＲ１１ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜３のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜３のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−０〜３のＲ１１ｂで置換されたＣ３〜１０炭素環、または−（ＣＨ２）ｓ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜３のＲ１１ｂで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ１１ａは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含み、０〜３のＲｄで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ１１ｂは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含み、０〜３のＲｄで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ１２は独立して各々、Ｈ、０〜２のＲｆで置換されたＣ１〜６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
Ｒ１３は、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒａは独立して各々、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６〜１０アリール、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環）であって；ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環基は、０〜２のＲｆで置換され；
Ｒｂは独立して各々、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、０〜２のＲｄで置換されたＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含み、０〜３のＲｄで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒｃは独立して各々、ＣＦ３、０〜２のＲｆで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２のＲｆで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルであって、ここで前記アリールは０〜３のＲｆで置換され、また前記ヘテロアリールは炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含み、０〜３のＲｆで置換され；
Ｒｄは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒｅは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒｆは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲｇＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲｇＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、または−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環）であり；
Ｒｇは独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
ｎは各々、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは各々、０、１、および２から選択され；
ｒは各々、０、１、２、３、および４から選択され；並びに
ｓは各々、１、２、３、および４から選択される］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００１３】
２つ目の態様において、本発明は、最初の態様の範囲内で、
Ｒ２が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、０〜１のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ２ｂで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ２ｂで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲ２ｂで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ３が独立して各々、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換されたフェニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換されたナフチル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、または−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換された５〜１２員ヘテロ環であって；ここで前記ヘテロ環は、チオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキシインドール、イソインドリン、インダゾール、７−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、ベンゾチアジン、ベンズオキサジン、テトラヒドロベンズアゼピン、ジヒドロアザベンゾシクロヘプテン、およびテトラヒドロキノリンからなる群より選択され；
Ｒ４が独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２のＲ４ａで置換されたＣ１〜４アルキル、または０〜２のＲ４ａで置換されたＣ２〜４アルケニルであり；並びに
Ｒ１１が、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（３−（ピラゾール−１−イル）−Ｐｈ）、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）、Ｃ１〜４ハロアルキル、０〜２のＲ１１ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−０〜２のＲ１１ｂで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−０〜３のＲ１１ｂで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｓ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜３のＲ１１ｂで置換されたヘテロ環）である、
式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００１４】
３つ目の態様において、本発明は、最初または２つ目の態様の範囲内で、
Ｌ１が、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２−であり；
Ｌ２が−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−であるが；ただしＬ１が−ＮＨＮＨ−、−ＯＣＨ２−、または−ＳＣＨ２−である場合、Ｌ２が−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ３が独立して各々、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲ３ａで置換されたフェニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲ３ａで置換されたピリジル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａで置換されたチアゾリル、または
【化３】
2011514910.tif 000005
であり；
Ｒ４が独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、０〜２のＲ４ａで置換されたＣ１〜４アルキル、または０〜２のＲ４ａで置換されたＣ２〜４アルケニルであり；並びに
Ｒ１１が、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（３−（ピラゾール−１−イル）−Ｐｈ）、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−０〜２のＲ１１ｂで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｓ−０〜２のＲ１１ｂで置換された４〜６員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環は、アゼチジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、およびピリジンからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ１１が、
【化４】
2011514910.tif 000006
である、
式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００１５】
４つ目の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化５】
2011514910.tif 000007
［式中、
Ｍは、
【化６】
2011514910.tif 000008
からなる群より選択され；
Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＳＣＨ２−であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、または５員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲ２ｂで置換されたヘテロ環）であり；
Ｒ２ｂは独立して各々、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は独立して各々、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲ３ａで置換されたフェニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲ３ａで置換されたピリジル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａで置換されたチアゾリル、または
【化７】
2011514910.tif 000009
であり；
Ｒ３ａは独立して各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、
【化８】
2011514910.tif 000010
であり；
Ｒ４は独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ２〜４アルケニルであり；
Ｒ７は独立して各々、Ｈ、０〜１のＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ８は独立して各々、Ｈ、０〜１のＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル、またはベンジルであり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって５〜６員ヘテロ環（炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲｆで置換されたヘテロ環）を形成し；
Ｒ９は独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって５〜６員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲｄで置換されたヘテロ環）を形成し；
Ｒ１１は、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（３−（ピラゾール−１−イル）−Ｐｈ）、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−０〜２のＲ１１ｂで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｓ−０〜２のＲ１１ｂで置換された４〜６員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環は、アゼチジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、およびピリジンからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ１１は、
【化９】
2011514910.tif 000011
であり；
Ｒ１１ｂは独立して各々、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＢｎ、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１２は独立して各々、Ｈ、０〜２のＲｆで置換されたＣ１〜４アルキル、またはベンジルであり；
Ｒａは独立して各々、Ｈ、０〜２のＲｆで置換されたＣ１〜４アルキル、０〜２のＲｆで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲｆで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環）であって；ここで前記ヘテロ環は０〜２のＲｆで置換され；
Ｒｃは独立して各々、０〜２のＲｆで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒｄは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒｅは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒｆは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲｇＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲｇＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、または−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環）であり；
Ｒｇは独立して各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
ｐは各々、０、１、および２から選択され；並びに
ｒは各々、０、１、２、３、および４から選択される］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００１６】
５つ目の態様において、本発明は、４つ目の態様の範囲内で、
Ｌ１が、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄが独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
Ｒ２が、イミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールからなる群より選択される５員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環は０〜２のＲ２ｂで置換され；
Ｒ３が独立して各々、０〜２のＲ３ａで置換されたフェニルであり；
Ｒ４が独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であり；並びに
Ｒ１１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、０〜２のＲ１１ｂで置換されたベンジル、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（０〜１のＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（３−ＯＨ−ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（３−（ピラゾール−１−イル）−Ｐｈ）、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）、または−ＣＨ２−０〜２のＲ１１ｂで置換された４〜６員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環はアゼチジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピペリジン、およびピリジンからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ１１が、
【化１０】
2011514910.tif 000012
である、
式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００１７】
６つ目の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2011514910.tif 000013
［式中、
Ｍは、
【化１２】
2011514910.tif 000014
からなる群より選択され；
Ｒ１ａは、ＨまたはＦであり；
Ｒ１ｂは、ＣｌまたはＭｅであり；
Ｒ３は独立して各々、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａで置換されたフェニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａで置換されたピリジル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａで置換されたチアゾリル、または
【化１３】
2011514910.tif 000015
であり；
Ｒ３ａは独立して各々、Ｆ、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、
【化１４】
2011514910.tif 000016
であり；
Ｒ４は独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、−ＣＨ２ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）ＮＨＭｅであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、４−ＮＨ２−ベンジル、４−ＮＨＣＯＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＮＨＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２−ベンジル、−ＣＨ２ＳＭｅ、−ＣＨ２Ｓ（ネオペンチル）、−（ＣＨ２）２ＳＭｅ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（ネオペンチル）、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（３−（ピラゾール−１−イル）−Ｐｈ）、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（３−ＯＨ−ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、（アゼチジン−３−イル）メチル、（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）メチル、（１−Ｅｔ−ピラゾール−３−イル）メチル、（４−Ｍｅ−チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル、（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）メチル、（５−メトキシ−１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−Ｍｅ−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−Ｍｅ−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（ピロリジン−３−イル）メチル、（１−Ｅｔ−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−（シクロプロピルメチル）−ピロリジン−３−イル）メチル、（２−（ｉ−Ｐｒ）−チアゾール−４−イル）メチル、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）メチル、（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル、（５−（ｔ−Ｂｕ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル、（ピペリジン−３−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−３−イル）メチル、（ピリジ−３−イル）メチル、（６−Ｍｅ−ピリジ−３−イル）メチル、（６−ＮＨ２−ピリジ−３−イル）メチル、（ピリジ−４−イル）メチル、
【化１５】
2011514910.tif 000017
からなる群より選択され；
Ｒ１２は独立して各々、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅであり；並びに
ｒは各々、０、１、および２から選択される］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００１８】
７つ目の態様において、本発明は、６つ目の態様の範囲内で、
Ｒ３が独立して各々、０〜２のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２のＲ３ａで置換されたピリジル、０〜２のＲ３ａで置換されたチアゾリル、または
【化１６】
2011514910.tif 000018
であり；
Ｒ３ａが独立して各々、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、
【化１７】
2011514910.tif 000019
であり；
Ｒ４が独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、−ＣＨ２ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）ＮＨＭｅであり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、４−ＮＨ２−ベンジル、４−ＮＨＣＯＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＮＨＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２−ベンジル、−ＣＨ２ＳＭｅ、−（ＣＨ２）２ＳＭｅ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（３−ＯＨ−ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、（アゼチジン−３−イル）メチル、（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）メチル、（１−Ｅｔ−ピラゾール−３−イル）メチル、（４−Ｍｅ−チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル、（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）メチル、（５−メトキシ−１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−Ｍｅ−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−Ｍｅ−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（ピロリジン−３−イル）メチル、（１−Ｅｔ−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−（シクロプロピルメチル）−ピロリジン−３−イル）メチル、（２−（ｉ−Ｐｒ）−チアゾール−４−イル）メチル、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）メチル、（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル、（５−（ｔ−Ｂｕ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル、（ピペリジン−３−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−３−イル）メチル、（ピリジ−３−イル）メチル、（６−Ｍｅ−ピリジ−３−イル）メチル、（６−ＮＨ２−ピリジ−３−イル）メチル、（ピリジ−４−イル）メチル、
【化１８】
2011514910.tif 000020
からなる群より選択され；並びに
Ｒ１２が独立して各々、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである、
式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００１９】
８つ目の態様において、本発明は、６つ目または７つ目の態様の範囲内で、
Ｒ３が独立して各々、０〜２のＲ３ａで置換されたフェニル、または
【化１９】
2011514910.tif 000021
であり；
Ｒ３ａが独立して各々、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２）２ＯＨであり；
Ｒ４が独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、−ＣＨ２ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）ＮＨＭｅであり；
Ｒ１１が、ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、４−ＮＨ２−ベンジル、４−ＮＨＣＯＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＮＨＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２−ベンジル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（３−ＯＨ−ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、（１−Ｅｔ−ピラゾール−３−イル）メチル、（４−Ｍｅ−チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル、（５−メトキシ−１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）メチル、（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル、（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）メチル、（ピリジ−３−イル）メチル、（６−ＮＨ２−ピリジ−３−イル）メチル、（ピリジ−４−イル）メチル、
【化２０】
2011514910.tif 000022
からなる群より選択され；並びに
Ｒ１２が独立して各々、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００２０】
別の態様において、本発明は式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2011514910.tif 000023
［式中、
Ｍは、
【化２２】
2011514910.tif 000024
からなる群より選択され、
Ｒ１ａは、ＨまたはＦであり；
Ｒ１ｂは、ＣｌまたはＭｅであり；
Ｒ３は独立して各々、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａで置換されたピリジルであり；
Ｒ３ａは独立して各々、Ｆ、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅであり；
Ｒ４は独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＥｔ、ＳＯ２Ｅｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（３−ＯＨ−ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、または（１−エチル−ピラゾール−３−イル）メチルからなる群より選択され；並びに
Ｒ１２は独立して各々、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００２１】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１ａが、Ｈであり；
Ｒ３が、０〜２のＲ３ａで置換されたフェニルであり；並びに
Ｒ１１が、ベンジルまたは４−Ｆ−ベンジルである、
式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００２２】
別の態様において、本発明は：
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−６−メチルピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−メチルブチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
［４−（５−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−エチル｝−６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル；
［４−（５−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−エチル｝−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル；
（Ｅ）−メチル ３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（３−クロロ−６−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−４−イル）プロパノアート；
（Ｅ）−メチル ３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（６−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−４−イル）プロパノアート；
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（３−クロロ−６−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−４−イル）プロパノアート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−オキソプロピル）−６−クロロピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（５−（２−アセトアミド−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−６−クロロピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（イソプロピルアミノ）エチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−N−（１−（６−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−クロロピリダジン−４−イル）−２−フェニルエチル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−N−（１−（５−（４−アミノフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（３−クロロ−６−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−４−イル）プロパン酸；
（Ｅ）−２−（４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−N−（１−（６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバモイルオキシ）プロパン酸；
（Ｅ）−エチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−エトキシピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ２−（３−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセテート；
（Ｅ）−メチル ６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−４−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−３−カルボキシレート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−メチルピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（エチルチオ）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−２−（３−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（エチルスルホニル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−４−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−３−カルボン酸；
３−（４−（６−（１−（３−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバモイルオキシ）プロパン酸；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２−フルオロフェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）−２−フルオロフェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）−２−フルオロフェニルカルバメート；
（Ｅ）−N−（１−（５−（４−アミノフェニル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｅ）−メチル ４−（３−カルバモイル−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−２−メトキシエチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（３−フルオロフェニル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（３−フルオロフェニル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−ビニルピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−N−（１−（５−（４−（２，４−ジオキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−N−（１−（５−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロピル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
２−アミノ−N−（４−（６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシアミド；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−N−（１−（５−（４−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ウレイド）フェニル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−２−アミノ−２−オキソエチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（メチルチオ）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（メチルスルホニル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（メチルチオメチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−エチルピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−２−ヒドロキシエチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−アゼチジン−３−イル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（メチルチオ）プロピル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（メチルスルホニル）プロピル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（メチルスルフィニル）プロピル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（メチルスルホニルメチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−シアノピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−N−（１−（６−クロロ−５−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）ウレイド）フェニル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）エチル）アクリルアミド；
メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ピペリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（６−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
［４−（６−｛２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−エチル｝−３−クロロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（４−アミノフェニル）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（４−アセトアミドフェニル）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）フェニル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（６−（（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
ベンジル ３−（２−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（６−クロロ−５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−３−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ピロリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート； 
メチル ４−（６−（（２−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート； 
メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−エチルピロリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル） フェニルカルバメート；
メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（６−クロロ−５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−３−イル）プロパノアート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（（R）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（チアゾール−４−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（メチルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−N−（１−（５−（２−アミノチアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（メチルチオ）プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−メチル−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）ブタ−３−エンイル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
［４−（６−｛２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（４−アミノフェニル）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（４−アセトアミドフェニル）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ピペリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート； 
（Ｅ）−３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）プロパン酸；
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）プロパノアート；
ベンジル ３−（２−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
メチル ４−（６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ３−（２−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ピロリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（６−（２−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート； 
メチル ４−（６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（メチルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート； 
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（チアゾール−４−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
［４−（６−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−ピバルアミドエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート； 
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（メチルチオ）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（メチルスルホニル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ネオペンチルチオ）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ネオペンチルスルホニル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
メチル ４−（６−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（２−ベンズアミド−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホンアミド）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート； 並びに
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（メチルスルホニル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
からなる群より選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、７番目の態様の範囲内にある化合物のサブセットリストのいずれかから選択される化合物を提供する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、例示される実施例から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２５】
別の態様において、Ａはフェニルであって、さらに０〜３のＲ１で置換される。
【００２６】
別の態様において、Ａはフェニルであって、Ｒ２および０〜３のＲ１で置換される。
【００２７】
別の態様において、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２−であり；Ｌ２は−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−であるが、ただしＬ１が−ＮＨＮＨ−、−ＯＣＨ２−、または−ＳＣＨ２−である場合、Ｌ２は−ＣＯＮＨ−である。
【００２８】
別の態様において、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＳＣＨ２−である。
【００２９】
別の態様において、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＳＣＨ２−である。
【００３０】
別の態様において、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３１】
別の態様において、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３２】
別の態様において、Ｌ１は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３３】
別の態様において、Ｍは
【化２３】
2011514910.tif 000025
からなる群より選択される。
【００３４】
別の態様において、Ｍは
【化２４】
2011514910.tif 000026
である。
【００３５】
別の態様において、Ｍは
【化２５】
2011514910.tif 000027
である。
【００３６】
別の態様において、Ｍは
【化２６】
2011514910.tif 000028
からなる群より選択される。
【００３７】
別の態様において、Ｍは
【化２７】
2011514910.tif 000029
である。
【００３８】
別の態様において、Ｍは
【化２８】
2011514910.tif 000030
である。
【００３９】
別の態様において、Ｒ１は独立して各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、またはＣ１〜４アルキルである。
【００４０】
別の態様において、Ｒ１は独立して各々、Ｆ、ＣｌまたはＭｅである。
【００４１】
別の態様において、Ｒ２はＨ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、
【００４２】
−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、０〜１のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ２ｂで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ２ｂで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲ２ｂで置換されたヘテロ環）である。
【００４３】
別の態様において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、または５員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜２のＲ２ｂで置換されたヘテロ環）である。
【００４４】
別の態様において、Ｒ２はイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールからなる群より選択される５員ヘテロ環であって、前記ヘテロ環は０〜２のＲ２ｂで置換される。
【００４５】
別の態様において、Ｒ２は０〜１のＲ２ｂで置換されたテトラゾールである。
【００４６】
別の態様において、Ｒ２はテトラゾールである。
【００４７】
別の態様において、Ｒ３は独立して各々、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換されたフェニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換されたナフチル、または−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。
【００４８】
別の態様において、Ｒ３は独立して各々、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換された５〜１２員ヘテロ環であって、前記ヘテロ環はチオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキシインドール、イソインドリン、インダゾール、７−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、ベンゾチアジン、ベンズオキサジン、テトラヒドロベンズアゼピン、ジヒドロアザベンゾシクロヘプテン、およびテトラヒドロキノリンからなる群より選択される。
【００４９】
別の態様において、Ｒ３は独立して各々、０〜２のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換された５〜６員ヘテロ環であって、前記ヘテロ環はチオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、および２−オキシインドールからなる群より選択される。
【００５０】
別の態様において、Ｒ３は独立して各々、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲ３ａで置換されたフェニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜３のＲ３ａで置換されたピリジル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａで置換されたチアゾリル、または
【化２９】
2011514910.tif 000031
である。
【００５１】
別の態様において、Ｒ３は独立して各々、
【００５２】
０〜２のＲ３ａで置換されたフェニル、または
【化３０】
2011514910.tif 000032
である。
【００５３】
別の態様において、Ｒ３は独立して各々、−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｒ−０〜２のＲ３ａで置換されたピリジルである。
【００５４】
別の態様において、Ｒ３は独立して各々、０〜２のＲ３ａで置換されたフェニルである。
【００５５】
別の態様において、Ｒ３は独立して各々、０〜２のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換された９〜１０員ヘテロ環であって、前記ヘテロ環はイソインドリン、インダゾール、７−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、ベンゾチアジン、ベンズオキサジン、テトラヒドロベンズアゼピン、ジヒドロアザベンゾシクロヘプテン、およびテトラヒドロキノリンからなる群より選択される。
【００５６】
別の態様において、Ｒ３は独立して各々、０〜２のＲ３ａおよび０〜１のＲ３ｄで置換された９〜１０員ヘテロ環であって、前記ヘテロ環はインダゾール、ベンズイソキサゾール、キナゾリン、およびキノリンからなる群より選択される。
【００５７】
別の態様において、Ｒ３は独立して各々、３−アミノ−インダゾール−５−イル、３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−ベンズイソキサゾール−６−イル、４−アミノ−キナゾリン−７−イル、４−ヒドロキシ−キノリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、および４−カルボキシ−キノリン−２（１Ｈ）−オン−６−イルである。
【００５８】
別の態様において、Ｒ３ａは独立して各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、
【化３１】
2011514910.tif 000033
である。
【００５９】
別の態様において、Ｒ３ａは独立して各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、
【化３２】
2011514910.tif 000034
である。
【００６０】
別の態様において、Ｒ３ａは独立して各々、Ｆ、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、
【化３３】
2011514910.tif 000035
である。
【００６１】
別の態様において、Ｒ３ａは独立して各々、Ｆ、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、
【化３４】
2011514910.tif 000036
である。
【００６２】
別の態様において、Ｒ３ａは独立して各々、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２）２ＯＨである。
【００６３】
別の態様において、Ｒ４は独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２のＲ４ａで置換されたＣ１〜４アルキル、または０〜２のＲ４ａで置換されたＣ２〜４アルケニルである。
【００６４】
別の態様において、Ｒ４は独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、０〜２のＲ４ａで置換されたＣ１〜４アルキル、または０〜２のＲ４ａで置換されたＣ２〜４アルケニルである。
【００６５】
別の態様において、Ｒ４は独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ２〜４アルケニルである。
【００６６】
別の態様において、Ｒ４は独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）である。
【００６７】
別の態様において、Ｒ４は独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、−ＣＨ２ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）ＮＨＭｅである。
【００６８】
別の態様において、Ｒ４は独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＥｔ、ＳＯ２Ｅｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００６９】
別の態様において、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１〜４ハロアルキル、０〜２のＲ１１ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−０〜２のＲ１１ｂで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−０〜３のＲ１１ｂで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｓ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜３のＲ１１ｂで置換されたヘテロ環）である。
【００７０】
別の態様において、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２）ｓ−０〜２のＲ１１ｂで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｓ−０〜２のＲ１１ｂで置換された４〜６員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環はアゼチジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、およびピリジンからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ１１は、
【化３５】
2011514910.tif 000037
である。
【００７１】
別の態様において、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、０〜２のＲ１１ｂで置換されたベンジル、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（０〜１のＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（３−ＯＨ−ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（３−（ピラゾール−１−イル）−Ｐｈ）、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）、または−ＣＨ２−０〜２のＲ１１ｂで置換された４〜６員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環はアゼチジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピペリジン、およびピリジンからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ１１は、
【化３６】
2011514910.tif 000038
である。
【００７２】
別の態様において、Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、０〜２のＲ１１ａで置換されたＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−０〜２のＲ１１ｂで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−０〜３のＲ１１ｂで置換されたフェニル、または−（ＣＨ２）ｓ−５〜１０員ヘテロ環（炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、０〜３のＲ１１ｂで置換されたヘテロ環）である。
【００７３】
別の態様において、Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、４−ＮＨ２−ベンジル、４−ＮＨＣＯＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＮＨＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２−ベンジル、−ＣＨ２ＳＭｅ、−ＣＨ２Ｓ（ネオペンチル）、−（ＣＨ２）２ＳＭｅ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（ネオペンチル）、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（３−（ピラゾール−１−イル）−Ｐｈ）、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（３−ＯＨ−ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、（アゼチジン−３−イル）メチル、（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）メチル、（１−Ｅｔ−ピラゾール−３−イル）メチル、（４−Ｍｅ−チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル、（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）メチル、（５−メトキシ−１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−Ｍｅ−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−Ｍｅ−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（ピロリジン−３−イル）メチル、（１−Ｅｔ−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−（シクロプロピルメチル）−ピロリジン−３−イル）メチル、（２−（ｉ−Ｐｒ）−チアゾール−４−イル）メチル、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）メチル、（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル、（５−（ｔ−Ｂｕ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル、（ピペリジン−３−イル）メチル、（ピペリジン−３−イル）エチル、（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−３−イル）メチル、（ピリジ−３−イル）メチル、（６−Ｍｅ−ピリジ−３−イル）メチル、（６−ＮＨ２−ピリジ−３−イル）メチル、（ピリジ−４−イル）メチル、
【化３７】
2011514910.tif 000039
【化３８】
2011514910.tif 000040
からなる群より選択される。
【００７４】
別の態様において、Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、４−ＮＨ２−ベンジル、４−ＮＨＣＯＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＮＨＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２−ベンジル、−ＣＨ２ＳＭｅ、−（ＣＨ２）２ＳＭｅ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（３−ＯＨ−ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、（アゼチジン−３−イル）メチル、（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）メチル、（１−Ｅｔ−ピラゾール−３−イル）メチル、（４−Ｍｅ−チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル、（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）メチル、（５−メトキシ−１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−Ｍｅ−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−Ｍｅ−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（ピロリジン−３−イル）メチル、（１−Ｅｔ−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−（シクロプロピルメチル）−ピロリジン−３−イル）メチル、（２−（ｉ−Ｐｒ）−チアゾール−４−イル）メチル、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）メチル、（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル、（５−（ｔ−Ｂｕ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル、（ピペリジン−３−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−３−イル）メチル、（ピリジ−３−イル）メチル、（６−Ｍｅ−ピリジ−３−イル）メチル、（６−ＮＨ２−ピリジ−３−イル）メチル、（ピリジ−４−イル）メチル、
【化３９】
2011514910.tif 000041
からなる群より選択される。
【００７５】
別の態様において、Ｒ１１は、ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、４−ＮＨ２−ベンジル、４−ＮＨＣＯＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＮＨＭｅ−ベンジル、４−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２−ベンジル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（３−ＯＨ−ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、（１−Ｅｔ−ピラゾール−３−イル）メチル、（４−Ｍｅ−チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル、（５−メトキシ−１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）メチル、（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル、（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）メチル、（ピリジ−３−イル）メチル、（６−ＮＨ２−ピリジ−３−イル）メチル、（ピリジ−４−イル）メチル、
【化４０】
2011514910.tif 000042
からなる群より選択される。
【００７６】
別の態様において、Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキル、０〜２のＦで置換されたベンジル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（０〜１のＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（３−ＯＨ−ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、または（１−エチル−ピラゾール−３−イル）メチルである。
【００７７】
別の態様において、Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（３−ＯＨ−ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、または（１−エチル−ピラゾール−３−イル）メチルである。
【００７８】
別の態様において、Ｒ１２は独立して各々、Ｈ、０〜２のＲｆで置換されたＣ１〜４アルキル、またはベンジルである。
【００７９】
別の態様において、Ｒ１２は独立して各々、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである。
【００８０】
別の態様において、Ｒ１２は独立して各々、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００８１】
別の態様において、ｒは各々、０、１、および２から選択される。
【００８２】
（本発明の他の態様）
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む組成物を提供する。
【００８３】
別の態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００８４】
別の態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの製造方法を提供する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための中間体を提供する。
【００８７】
別の態様において、本発明は、別の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい態様において、本発明は、別の治療剤が、抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。好ましくは、抗血小板薬は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、あるいはその組み合わせである。
【００８８】
別の態様において、本発明は、治療上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、治療または予防が必要な患者に投与することを特徴とする、血栓塞栓性障害の治療方法または予防方法を提供する。好ましくは、血栓塞栓性障害は、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、および静脈性脳血管血栓塞栓性障害からなる群より選択される。好ましくは、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初発心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝されている、医療用インプラント、装置、もしくは手順からもたらされる血栓症から選択される。
【００８９】
別の態様において、本発明は、治療に用いるための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００９０】
別の態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または予防に用いるための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。好ましくは、血栓塞栓性障害は、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、および静脈性脳血管血栓塞栓性障害からなる群より選択される。好ましくは、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初発心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝されている、医療用インプラント、装置、もしくは手順からもたらされる血栓症から選択される。
【００９１】
別の態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療剤または予防剤の製造における、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用も提供する。
【００９２】
別の態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療方法であって、治療上有効な量の第１および第２治療薬を治療が必要な患者に投与することを特徴とし；第１治療薬が本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、並びに、第２治療薬が第Ｘａ因子阻害剤、抗血液凝固剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である方法を提供する。好ましくは、第２治療薬は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、修飾組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの治療薬である。好ましくは、第２治療薬は、少なくとも１つの抗血小板薬である。好ましくは、抗血小板薬は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、またはその組み合わせである。
【００９３】
別の態様において、本発明は、治療上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、治療または予防が必要な患者に投与することを特徴とする、炎症疾患の治療方法または予防方法を提供する。
【００９４】
別の態様において、本発明は、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群からなる群より選択される炎症疾患の、治療方法または予防方法を提供する。
【００９５】
別の態様において、本発明は、治療において、同時に、別々に、または連続的に用いる、本発明の化合物および別の治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
【００９６】
別の態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または予防において、同時に、別々に、または連続的に用いる、本発明の化合物および別の治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
【００９７】
本発明は、その精神または本質的な特質から逸脱しない範囲で、他の特定の形態で実施されるかもしれない。本発明は、本明細書で記載される発明の好ましい態様における、あらゆる組み合わせを包含する。本発明のあらゆる態様と、別の態様を記載するための他のいずれの態様とを組み合わせてもよいことは理解される。また、ある態様における個別の各要素は、それぞれ独立した態様であることも理解される。さらに、ある態様における任意の要素は、別の態様を記載するためのいずれかの要素と組み合わさっても良いことが意図される。
【００９８】
（化学）
本明細書および特許請求の範囲を通して、所定の化学式または化学名には、あらゆる立体異性体および光学異性体並びにそれらのラセミ体が、それらの異性体が存在する限り含まれる。特に断りがなければ、あらゆるキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体が、本発明の範囲に含まれる。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの幾何異性体の多くも本化合物の中に含まれてもよく、そのような安定な異性体は全て本発明において熟慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス（またはＥ−およびＺ−）の幾何異性体が記載されており、異性体の混合物または分離された異性体として、単離することができる。本化合物は、光学活性体またはラセミ体に単離することができる。光学活性体は、ラセミ体の分解によって、または光学活性な出発物質の合成によって製造してもよい。本発明の化合物製造に用いられる全ての方法およびそこで製造される中間体は、本発明の一部であるとみなす。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物を製造する場合、従来の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶法）によって分離してもよい。製造方法の条件に依存して、本発明の最終産物は、遊離（中性）または塩の形のいずれかで得られる。これら最終産物の遊離形および塩のいずれもが、本発明の範囲内にある。必要に応じて、化合物の一方の形は、別の形に変換してもよい。遊離塩基または酸は塩に変換してもよく、塩は遊離化合物または別の塩に変換してもよく、本発明の異性体化合物の混合物は個別の異性体に分離してもよい。本発明の化合物、その遊離形および塩は、複数の互変異性体型（ここでは、水素原子が分子の他の部分に転置され、分子の原子間の化学結合が結果的に再構成される）で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在し得る限り、本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
【００９９】
本発明の化合物の分子量は、モル当たり約８００グラム未満であることが好ましい。
【０１００】
本明細書で用いるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖のいずれの、飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１〜１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むことが意図される。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、無置換であるか、あるいは、少なくとも１つの水素が別の化学基により置き換えられて置換されてもよい。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が含まれる。
【０１０１】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子および鎖上のいずれかの安定な位置で生じ得る、１もしくはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する、直線または分枝のいずれかの配置の炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２〜６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例には、以下に限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３、ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが含まれる。
【０１０２】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖上のいずれかの安定な位置で生じ得る、１もしくはそれ以上の炭素炭素三重結合を有する、直線または分枝のいずれかの配置の炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２〜６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル）を含むことが意図される。
【０１０３】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。「Ｃ１〜６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが含まれる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、表示された数の炭素原子を有する、上述したアルキル基を意味する。例えばメチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−である。
【０１０４】
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」は、１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖のいずれの飽和脂肪族炭化水素基も含むことが意図される。ハロアルキルの例には、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが含まれる。ハロアルキルは「フルオロアルキル」を含むことも意図され、それは、１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖のいずれの飽和脂肪族炭化水素基である。
【０１０５】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した、表示された数の炭素原子を有する、上述したハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例には、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトキシが含まれる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、表示された数の炭素原子を有する、上述したハロアルキル基を意味する。例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
【０１０６】
用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基を指し、単環式、二環式、または多環式環系が含まれる。Ｃ３〜７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが含まれる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルのような分枝シクロアルキル基も、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【０１０７】
本明細書で用いるように、「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれの安定な３、４、５、６、７、もしくは８員単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員二環式もしくは三環式環であって、そのいずれもが飽和、部分不飽和、不飽和、もしくは芳香族でもよいものを指す。そのような炭素環の例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれる。上述したように、炭素環の定義には架橋環も含まれており、例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）である。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」が用いられる場合は、「アリール」を含むことが意図される。架橋環は、１個もしくはそれ以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋は、常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋される場合、該環に関して記載した置換基も該架橋上に存在してもよい。
【０１０８】
本明細書で用いるように、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子からなる、安定な９または１０員炭素環環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は第２の環に縮合したベンゾ環であり；第２の環は、飽和、部分不飽和、もしくは不飽和の５または６員炭素環である。二環式炭素環基は、安定な構造をもたらすいずれかの炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定である場合、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、以下に限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
【０１０９】
「アリール」は、単環式または多環式芳香族炭化水素を指し、例えばフェニル、ナフチル、およびフェナントラニルを含む。アリール部位は周知であり、例えば以下に記載されている：Hawley’s Condensed Chemical Dictionary (13th ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York, 1997.  「Ｃ６〜１０アリール」は、フェニルおよびナフチルを指す。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６〜１０アリール」、もしくは「芳香族残基」は無置換であるか、またはＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３から選択される１〜３の基で置換されてもよい。
【０１１０】
本明細書で用いるように、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、安定な３、４、５、６、もしくは７員単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４員多環式ヘテロ環であり、それが飽和、部分不飽和、または完全不飽和であって、また、炭素原子並びにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含むものを意味することが意図され、さらに、上述したヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合するいずれの多環式基も含まれる。窒素および硫黄のヘテロ原子は適宜、酸化されてもよい［すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１、または２である］。窒素原子は、置換または無置換であってもよい(すなわち、定義するならば、ＮまたはＮＲであって、ＲがＨまたは別の置換基である)。ヘテロ環は、安定な構造をもたらす、いずれかのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載されるヘテロ環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環中の窒素は、適宜、四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。用語「ヘテロ環」を用いる場合は、ヘテロアリールを含むことが意図される。
【０１１１】
ヘテロ環の例には、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。他にも、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物が含まれる。
【０１１２】
５〜１０員ヘテロ環の例には、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが含まれる。
【０１１３】
５〜６員ヘテロ環の例には、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが含まれる。他にも、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物が含まれる。
【０１１４】
本明細書で用いるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、安定な９または１０員ヘテロ環系であって、２つの縮合環を含み、また炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなるものを意味することが意図される。２つの縮合環のうち１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環、またはベンゾ環を含む、５または６員単環式芳香族環であって、各々は第２の環に縮合している。第２の環は、５または６員単環であって、それは飽和、部分不飽和、または不飽和であり、または５員ヘテロ環、６員ヘテロ環、もしくは炭素環(ただし、第２の環が炭素環である場合、第１の環はベンゾでない)を含む。
【０１１５】
二環式ヘテロ環基は、安定な構造をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。
【０１１６】
二環式ヘテロ環基の例には、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルが含まれる。
【０１１７】
本明細書で用いるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも１のヘテロ原子環要素（例えば、硫黄、酸素、または窒素）を含む、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換または無置換である。窒素原子は、置換または無置換である(すなわち、定義するならば、ＮまたはＮＲであり、ここでＲがＨまたは別の置換基である)。窒素および硫黄のヘテロ原子は適宜、酸化されてもよい［すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１、または２である］。
【０１１８】
架橋環もまた、ヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１個もしくはそれ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が、２個の非隣接炭素原子または窒素原子と結合する場合に生じる。架橋環の例には、以下に限定されないが、１の炭素原子、２の炭素原子、１の窒素原子、２の窒素原子、および炭素−窒素基が含まれる。架橋は常に単環を三環に変換することに留意する。環が架橋される場合、該環に関して記載した置換基もまた、該架橋上に存在してもよい。
【０１１９】
用語「対イオン」は、負電荷の種（例えばクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびスルフェート）を示すために用いる。
【０１２０】
環構造内で点線の環が用いられる場合、環構造が飽和、部分飽和、または不飽和であってもよいことを示す。
【０１２１】
本明細書で示すように、用語「置換」は、正常な原子価が維持され、かつ該置換により安定な化合物がもたらされることを条件に、少なくとも１個の水素原子が非水素基で置き換えられることを意味する。置換基がケト(すなわち、＝Ｏ)である場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部位上に存在しない。環系(例えば、炭素環またはヘテロ環)がカルボニル基または二重結合で置換される場合、該カルボニル基または二重結合は該環の一部(すなわち、該環内)であることが意図される。本明細書で用いるように、環二重結合は、２個の隣接環原子間で形成される二重結合(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ)である。
【０１２２】
窒素原子(例えば、アミン)が本発明の化合物上に存在する場合、これらを酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)で処理することによりＮ−オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得ることができる。従って、示され、また特許請求される窒素原子は、示された窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両方を含むことが考慮される。本発明の化合物中に四級炭素原子が存在する場合、これらはケイ素原子で置換することができる（但し、Ｓｉ−ＮまたはＳｉ−Ｏ結合を形成しないという条件付きで）。
【０１２３】
いずれかの記号が、化合物についてのいずれかの組成または式中に１回以上現れる場合、各々のその定義は、他の全ての場合における定義から独立している。従って例えば、基が０〜３個のＲ３ａで置換されると示す場合、その基は適宜、最大３個のＲ３ａ基で置換されてよく、各々のＲ３ａはＲ３ａの定義から独立して選択される。また、置換基および／または記号の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１２４】
置換基に対する結合が、環中の２個を結ぶ原子の結合を交差して示す場合、該置換基は、該環上のいずれの原子と結合してもよい。置換基が、所定の式の化合物の残りと結合する原子を指し示さずに記載されている場合、該置換基は該置換基中のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または記号の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１２５】
本明細書で用いる語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、および／または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合った化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味する。
【０１２６】
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることによって修飾される、開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例には、以下に限定されないが、塩基性基（例えばアミン）の無機酸塩または有機酸塩；および、酸性基（例えばカルボン酸）のアルカリ塩または有機塩が含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば非毒性の無機酸または有機酸から製造される親化合物の、通常の非毒性塩または第四級アンモニウム塩も含まれる。例えば、通常の非毒性塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸）から誘導される塩；および、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸）から誘導される塩が含まれる。
【０１２７】
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的手法により、塩基性または酸性部分を有する親化合物から合成することができる。通常、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、化学量論的な量の適当な塩基または酸を用いて、水もしくは有機溶媒またはこれら２つの混合液（通常は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）中で反応させることによって製造できる。好ましい塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990 の開示物に記載があり、それは引用によって本明細書に援用される。
【０１２８】
また、式Ｉの化合物はプロドラッグ形態を有してもよい。インビボで変換されて生理活性薬物を与え得るいずれの化合物(すなわち、式Ｉの化合物)も、本発明の範囲と精神内のプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが当分野で周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例は、以下を参照：
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985), and Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, at pp. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992);
d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); および
e) N. Kakeya et al., Chem. Phar. Bull., 32:692 (1984)
【０１２９】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物自体を生じるプロドラッグとして機能する、生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。そのようなプロドラッグは経口投与することが好ましい、というのも多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下で生じるからである。エステル自体が活性である場合、または加水分解が血液中で生じる場合は、非経口投与を用いてもよい。式Ｉの化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル［例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル］、および、例えばペニシリンおよびセファロスポリン分野で用いる、他の周知の生理的に加水分解可能なエステルが含まれる。そのようなエステルは、当分野で公知の通常技術により製造されてもよい。
【０１３０】
プロドラッグの製造は当分野で周知であり、例えば、以下に記載されている：
Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994; Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, B. Testa, J. M. Mayer, VCHA and Wiley-VCH,  Zurich, Switzerland, 2003; The Practice of Medicinal Chemistry, C.G. Wermuth, ed., Academic Press, San Diego, CA, 1999.
【０１３１】
本発明は、本化合物に生じる原子のあらゆる同位体を含むことが意図される。同位体には、同じ原子番号を有するものの、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例では、以下に限定されないが、水素の同位体には重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、当業者に知られた従来技術によってか、または本明細書で記載したのと類似の方法によって、適切な同位体標識試薬を、他で用いられる標識されていない試薬の代わりに使用して製造できる。そのような化合物は様々な利用可能性を有しており、例えば、潜在的な医薬化合物の標的タンパク質または受容体への結合能力の測定における標準物質および試薬として、あるいは、インビボまたはインビトロで生物学的な受容体と結合した本発明の化合物の造影のために用いる。
【０１３２】
本発明の化合物を、それらの製造後に、好ましくは単離および精製して、本発明の化合物を９８％以上、好ましくは９９％以上の重量比の量で含有する組成物(「実質的に純粋」)を得て、次いで、本明細書に記載のように、使用するかまたは製剤化する。そのような「実質的に純粋」な化合物もまた、本発明の一部として本明細書中に意図される。
【０１３３】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度までの単離、および有効な治療薬への製剤化に耐え得る、十分に頑強な化合物を示す意味である。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【０１３４】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１もしくはそれ以上の溶媒分子（有機であろうと無機であろうと）との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合が含まれる。ある場合には溶媒和物を単離することができ、例えば、１もしくはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれる場合である。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または規則的でない配列において存在するかもしれない。溶媒和物は、化学量論的なまたは不定比のいずれかの量の溶媒分子を含むかもしれない。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール付加物、メタノール付加物、およびイソプロパノール付加物が含まれる。溶媒和の方法は、当分野では広く知られている。
【０１３５】
本明細書で用いる略語は、以下のように定義される：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」はセルシウス度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定濃度、「Ｍ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ａｔｍ」は気圧、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」は一重線、「ｄ」は二重線、「ｔ」は三重線、「ｑ」は四重線、「ｍ」は多重線、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、並びに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に知られた立体化学の命名である。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ｂｕ：ブチル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
i−ＰｒＯＨまたはＩＰＡ：イソプロパノール
ＨＯＡｃ：酢酸
ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
２ＭｅＳ−ＡＤＰ：２ メチルチオ アデノシン二リン酸エステル
ｃＤＮＡ：相補的ＤＮＡ
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＥ：１，２ ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣまたはＤＩＰＣＤＩ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ（またはＥＤＣ．ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（またはＥＤＣＩ．ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ：３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩［または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩］
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＨＣｌ：塩酸
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラキシン−１−エタンスルホン酸 
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ヒューニッヒ塩基：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸イミド
Ｄ−ＰＢＳ：ダルベッコリン酸バッファー
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＰＳ：ポリスチレン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＲＩＳ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４：リン酸カリウム
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ３：亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ３：アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＯＴｆ：トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホン酸塩
ＯＴｓ：トシレート、パラ−トルエンスルホン酸塩
ＰＢｒ３：三臭化リン
【０１３６】
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載の方法を用いて、有機合成化学の分野で公知の合成方法と一緒に、あるいはそれらを修飾したもので当業者に認められている方法により、合成することができる。好ましい方法としては、以下に限定されないが、後述するものが含まれる。この反応が行われるのは、使用される試薬および物質に適当であり、また変換の達成に適した、溶媒または溶媒混合物中である。分子上に存在する官能性が、提示される変換と一致すべきことは、有機合成の分野の当業者により理解される。このことは時折、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を改変するか、またはある特定の製法スキームを別のものから選択するという判断を必要とするであろう。
【０１３７】
本分野におけるいずれかの合成経路の計画における別の主な考察が、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択であることも認識される。当業者にとっての多くの代替方法を記載する、権威ある文献は、Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3rd Edition, 1999)。
【０１３８】
本明細書において引用した全ての参照は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。多種多様の置換ピリダジンおよび本発明の化合物の調製のための出発物質として有用な化合物の合成方法は、当技術分野で周知である（ピリダジン出発物質の調製のために有用な方法の例については、Pyridazines in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Castle, R.N., Ed.; John Wiley and Sons: New York, 1973, Vol. 28.；The Pyridazines in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Brown, D.J., Ed.; John Wiley and Sons: New York, 2000; Vol. 57, Supplement 1；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 6, Boulton, A.J., Ed., Elsevier Science Inc., New York, 1996, pp. 1-93を参照されたい）。
【０１３９】
本発明の代表的なピリダジン化合物は、スキーム１に示されるように調製することができる。Ｃｏｗｄｅｎ（Org. Lett. 2003, 5:4497-4499）によって記載されているＭｉｎｉｓｃｉ反応の変形形態を使用して、Ｃｂｚ−保護されたアミノ酸１ａおよび３，６−ジクロロピリダジン１ｂを、水または水／ジメチルホルムアミド混合物などの溶媒中、硝酸銀、過硫酸アンモニウム、および酸（トリフルオロ酢酸など）の存在下で高温にてカップリングし、１ｃを得ることができる。ピリダジノン１ｄをまた、反応条件下で副生物として形成することができる。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィンなどのプレ触媒系を使用して、ジオキサンなどの溶媒中、リン酸カリウムなどの塩基の存在下での、１ｃまたは１ｄと、適切に置換されたアリールボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸またはエステル１ｅとの鈴木カップリングによって、１ｆまたは１ｇが得られる。メタノールなどの溶媒中パラジウム炭素などのパラジウム触媒の存在下で水素雰囲気下にてＣｂｚ基の脱保護を使用して、アミン１ｈまたは１ｍを生じさせることができる。ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、および塩基などの適切なカップリング試薬を用いた、１ｈまたは１ｍと適切に置換されたカルボン酸１ｊとの間のアミドカップリングによって、１ｎまたは１ｏが生じる（代替のカップリング試薬については：Han, S-Y; Kim, Y-A. Tetrahedron 2004, 60:2447を参照されたい）。代わりに、アミン１ｈまたは１ｍは、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、活性化カルボキシルエステル１ｋとカップリングして、１ｎまたは１ｏを得ることができる。当業者に公知の有機合成の方法を使用したＲ３上の官能基のさらなる操作によって、さらなる本発明の化合物が生じる。
【０１４０】
他の適切に保護されたアミノ酸は、スキーム１に記載されているようにＭｉｎｉｓｃｉ反応において用いることができることに留意すべきである。例えば、１ａ中のＣｂｚ保護基は、フタルイミド保護基で置き換えることができる。フタルイミド部分の脱保護は、エタノール中のヒドラジンと共に高温にて行なうことができる。
スキーム１
【化４１】
2011514910.tif 000043
【０１４１】
本発明のさらなるピリダジン化合物は、スキーム１Ｂに示されているように調製することができる。非対称ピリダジン１ｐ（Ｒ４≠Ｃｌ）がＭｉｎｉｓｃｉ反応において使用されるとき、位置異性体１ｑおよび１ｒは、様々な比で生じる。式１ｑの化合物は、スキーム１によって１ｓに変換することができる。
スキーム１Ｂ
【化４２】
2011514910.tif 000044
【０１４２】
Ｒ１１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である本発明の化合物は、スキーム２に概略したように調製することができる。ジクロロメタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸によるスキーム１によって調製した２ａの脱保護によって、酸２ｂが得られる。スキーム１に記載されたような適切なアミドカップリング試薬を用いた、２ｂと適切に置換されたアミン２ｃとの間のアミドカップリングによって、２ｄが得られる。
スキーム２
【化４３】
2011514910.tif 000045
【０１４３】
Ｒ１１が−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−ＣＨ２ＮＨＲ７である本発明の化合物は、スキーム３に概略したように調製することができる。ジクロロメタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸によるスキーム１によって調製した３ａの脱保護によって、アミン３ｂが得られる。スキーム１に記載したような適切なアミドカップリング試薬を用いた、３ｂと、適切に置換されたカルボン酸３ｃ、または相当する活性化カルボキシルエステル、酸塩化物または無水物との間のアミドカップリングによって、３ｄが得られる。ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドなどの溶媒混合物中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物による、３ｂおよび適切に置換されたアルデヒド３ｅまたはケトンの還元的アミノ化によって、３ｆが得られる。
スキーム３
【化４４】
2011514910.tif 000046
【０１４４】
さらなる本発明のピリダジン化合物は、スキーム４に示されるように調製することができる。適切に保護されたアミノエステル４ａは、リチウムジメチルメチルホスホネートによる処理によって相当するβ−ケトホスホネート４ｂに変換することができる。次いで、ピリダジノン環系は、ワンポット、２工程のシークエンスにおいて調製することができる。エタノールまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、４ｂおよび適切に置換されたα−ケトエステル４ｃ［市販またはＤｏｍａｇａｌａ（Tetrahedron Lett. 21:4997-5000）によって記載された修飾した手順を使用して調製した］のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応によって、α，β−不飽和ケトン誘導体が得られ、それは次いで適切に置換されたヒドラジン誘導体と縮合して、ピリダジノン４ｄを得ることができる。トリフルオロ酢酸による４ｄの脱保護によってアミンが得られ、それはスキーム１に従って１ｊまたは１ｋとカップリングし、４ｅを得ることができる。ピリダジノン４ｄは、Ｒ１２＝Ｈであるとき、オキシ塩化リンで処理し、Ｂｏｃ−脱保護クロロピリダジン４ｆを得ることができる。スキーム１に記載したような適切なアミドカップリング試薬を用いたアミン４ｆと１ｊまたは１ｋとの間のアミドカップリングによって、４ｇが得られる。
スキーム４
【化４５】
2011514910.tif 000047
【０１４５】
種々のＲ４基は、スキーム５に記載されているようにピリダジン環に導入することができる。スキーム１に記載されているような４ｆの水素化分解によってデス−クロロ誘導体が得られ、それは１ｊまたは１ｋとカップリングして、５ａを得ることができる。４ｆ中のクロロは、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でアルコールおよびチオールと置き換えて、１ｊまたは１ｋとのカップリング後に化合物５ｂを得ることができる。代わりに、４ｆ中のクロロをアミンと置き換えて、１ｊまたは１ｋとのカップリング後に、さらなる５ｂの化合物を得ることができる。Ｂｏｃ２Ｏによる４ｆの保護、それに続くスキーム１に記載された試薬を用いたボロン酸５ｃによる鈴木カップリングによって、５ｄが得られる。脱保護、およびスキーム１に記載したような適切なアミドカップリング試薬を用いた１ｊまたは１ｋとのアミドカップリングによって、５ｅが得られる。当業者に公知の有機合成の方法を使用した官能基のさらなる操作によって、さらなる本発明の化合物が得られる。
スキーム５
【化４６】
2011514910.tif 000048
【０１４６】
さらなるＲ４およびＲ１２基は、スキーム６に記載したようにピリダジン環上に導入することができる。ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基によるピリダジノン４ｄの脱プロトン化、およびハロゲン化アルキル、Ｒ１２−Ｘによるクエンチによって、Ｎ−アルキル誘導体が得られ、それに続く脱保護によって、アミン６ａが得られる。スキーム１に記載したような適切なアミドカップリング試薬を用いたアミン６ａと１ｊまたは１ｋとの間のアミドカップリングによって、６ｂが得られる。ピリダジノン４ｄは、ピリジンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物によってトリフレート６ｃに変換することができる。トリフレート６ｃのパラジウム触媒カルボニル化、それに続く脱保護によって、アミン６ｄが得られる。スキーム１に記載したような適切なアミドカップリング試薬を用いたアミン６ｄと１ｊまたは１ｋとの間のアミドカップリングによって、６ｅが得られる。当業者に公知の有機合成の方法を使用した官能基のさらなる操作によって、さらなる本発明の化合物が得られる。
スキーム６
【化４７】
2011514910.tif 000049
【０１４７】
本発明のアミド化合物の調製に有用な式１ｊ（式中、Ｌ１＝−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−）のカルボン酸中間体は、スキーム７において概説したように調製することができる。
スキーム７
【化４８】
2011514910.tif 000050
【０１４８】
本発明のアミド化合物の調製に有用な式１ｊ（式中、Ｌ１＝−Ｃ≡Ｃ−）のカルボン酸中間体は、スキーム８において概説したように調製することができる。
スキーム８
【化４９】
2011514910.tif 000051
【０１４９】
本発明のアミド化合物の調製に有用な式１ｊ（式中、Ｌ１＝−ＯＣＨ２−および−Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２−）のカルボン酸中間体は、スキーム９において概説したように調製することができる。
スキーム９
【化５０】
2011514910.tif 000052
【０１５０】
スキーム７、８、および９（Ｒ２は、１−テトラゾリルである）に示されている置換フェニルアクリル酸またはプロパン酸の調製に有用なさらなる出発物質は、スキーム１０に示されているように酢酸中でのアジ化ナトリウムおよびオルトギ酸トリメチルによる処理によって相当するアニリンから調製することができる。
スキーム１０
【化５１】
2011514910.tif 000053
【０１５１】
Ｌ１が−ＣＨ２ＮＨ−である本発明の化合物は、スキーム１１に概略したように調製し得る。テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で適切に置換されたイソシアネート１１ｂによって上記のように調製した適切に官能化されたアミン１１ａの縮合によって、式１１ｃの尿素が得られる。代わりに、本発明の式１１ｃの尿素は、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、カルボニルジイミダゾールによるアミン１１ａの縮合、それに続く適切に置換されたアミン１１ｄによるインサイチュでの処理によって調製することができる。式１１ｃの本発明の尿素結合化合物はまた、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下でアミン中間体１１ａのｐ−ニトロフェニルクロロホルメートとの縮合、続いて適切に置換されたアミン１１ｄによるこのように得られたｐ−ニトロフェニルカルバメートの処理によって調製することができる。
スキーム１１
【化５２】
2011514910.tif 000054
【０１５２】
スキーム１１に使用されている式１１ｂのイソシアネートは、市販であるか、あるいはホスゲンによる処理によって、または様々な当技術分野において公知の他の方法（例えば、H. Eckert and B. Forster, Angew. Chem. Int. Ed. 1987, 26:894；H. Knolker and T. Braxmeier, Synlett 1997, 925；S. Porwanski et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45:5027を参照されたい）によって相当するアミン１１ｄから容易に調製することができる。式１１ｄのアミンはまた、商業的に利用可能であり、または当業者はそれだけに限らないが、スキーム１２に概略されたものを含めた方法によってニトリル、アルデヒド、アルコール、ハロゲン化物、酸およびエステルなどの種々の容易に利用できる出発物質から調製することができる。
スキーム１２
【化５３】
2011514910.tif 000055
【０１５３】
本発明のピリダジンおよびピリダジノン化合物の合成に有用なキラルアミノ酸は、市販であるか、または当技術分野において公知のいくつかの方法のいずれかによって調製することができる。例えば、スキーム１３に示されているように、式１３ｃのジデヒドロアミノ酸誘導体は、Ｂｕｒｋ（J. Am. Chem. Soc. 1991, 113:8518）の修飾した手順を使用して、（Ｓ，Ｓ）−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ（Ｉ）などのキラル触媒の存在下で水素化によって還元されて、式１３ｄの保護された（Ｓ）−アミノ酸を得てもよい。式１３ｃのジデヒドロアミノ酸誘導体は、例えば、Ｃａｒｌｓｔｒoｍら（Synthesis 1989, 414）の修飾した手順を使用した、式１３ａのヨウ化アリール、臭化アリール、またはトシル酸アリールとＢｏｃジデヒドロアラニンベンジルエステルとの間のヘックカップリングなどのいくつかの方法によって調製することができる。代わりに、式１３ｃの保護されたジデヒドロアミノ酸は、文献の手順（Wang et al., Tetrahedron 2002, 58:3101）の変形形態を使用して、Ｂｏｃ−メチル−２−（ジメチルホスホノ）グリシネートによる式１３ｂのアルデヒドのホルナー−エモンズ型の縮合によって調製し得る。式１３ｄの保護されたアミノ酸はまた、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌらによって記載されたもの（Tetrahedron 1999, 55:6347）と同様の手順、それに続く穏やかな酸性処理および当業者に公知の方法によるＢｏｃ基によるアミノ官能基の再保護を使用して、塩化メチレンなどの適切な溶媒中キラルシンコニジニウム触媒の存在下で、適切に置換された臭化ベンジルによるメチル２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテートのアルキル化によって調製し得る。スキーム１３において、１３ａについては臭化ヘテロアリールまたはヨウ化ヘテロアリール、１３ｂについてはヘテロアリール、ヘテロ環、またはアルキルアルデヒド、および１３ｅについてはヘテロアリールアルキルまたは臭化アルキルの置換によって、本発明のピリダジンおよびピリダジノン化合物の合成のために有用なさらなるキラルアミノ酸がもたらされる。例えば、適宜置換されているピラゾールカルバルデヒドを、ベンズアルデヒド１３ｂの代わりに使用して、本発明の化合物（Ｒ１１は、適宜置換されているピラゾリルメチル基である）を得てもよい。
スキーム１３
【化５４】
2011514910.tif 000056
【０１５４】
適切に置換されたボロン酸が市販でない場合、このアプローチに対する変形形態を採用してもよく、ここでは、ハロゲン化アリールをビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン種とのパラジウム媒介カップリングに供して、Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．ら（J. Org. Chem. 1995, 60(23):7508-7510）の方法を使用して相当する４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン中間体が得られる。代わりに、この同じ中間体は、Ｍｕｒａｔａら（J. Org. Chem. 1997, 62(19):6458-6459）によって記載されているように、中間体ハロゲン化物と相当するジアルコキシヒドロボランとの反応によって調製することができる。ボロンピナコレート中間体を、ハロゲン化アリール／ヘテロアリールもしくはトリフレートへのカップリングのためにボロン酸の代わりに使用することができ、またはボロンピナコレート中間体は、ボロン酸に変換することができる。代わりに、相当するボロン酸は、ハロゲン化アリール／ヘテロアリールの金属−ハロゲン交換、トリアルコキシボレート試薬によるクエンチ、および水性処理によって調製して、ボロン酸を得ることができる（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Review 1995, 95:2457）。
【０１５５】
例えば、スキーム１４は、Ｒ３が４−ヒドロキシキノリノン部分であるとき、Ｒ３−Ｂ（ＯＲ）２（１ｅ）の具体例の合成を記載する。高温にてポリリン酸（ＰＰＡ）などの酸の存在下での１４ａの分子内Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔアシル化によって、４−ヒドロキシキノリノン誘導体１４ｂが生じる。次いで、臭化アリール１４ｂを、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンなどのジボロン種によるパラジウム媒介カップリングに供し、Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔら（J. Org. Chem. 1995, 60(23):7508-7510）の方法を使用して相当するボロネート１４ｃが得られる。ボロネートは、ハロゲン化アリール／ヘテロアリールもしくはトリフレートへのカップリングのためにボロン酸の代わりに使用することができ、またはボロネートは、ボロン酸に変換することができる。
スキーム１４
【化５５】
2011514910.tif 000057
【０１５６】
上記の前駆体ハロゲン化アリールはまた、Ｓｔｉｌｌｅ、根岸、檜山、および熊田タイプのクロスカップリング方法のための前駆体であるため、中間体合成の範囲は鈴木方法の使用の外にさらに拡げることができることがまた理解される（Tsuji, J., Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2000；Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1996）。
【０１５７】
当業者に公知の有機合成の方法を使用したＲ３上の官能基の操作の代表的な例をスキーム１５に示す。ｎ−ブタノール中のヒドラジン一水和物との１５ａの加熱によって、３−アミノインダゾール１５ｂが得られる。Ｐａｌｅｒｍｏ（Tetrahedron Letters 1996, 37(17):2885）によって記載された修飾した手順による、ＤＭＦ中の１５ａとアセトヒドロキサム酸およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの反応によって、３−アミノベンゾイソオキサゾール１５ｃが得られる。代わりに、Ｌａｍ（J. Med. Chem. 2003, 46:4405）によって記載された修飾した手順による、ＤＭＡ中のホルムアミジンアセテートとの１５ａの加熱によって、４−アミノキナゾリン１５ｄが得られる。
スキーム１５
【化５６】
2011514910.tif 000058
【０１５８】
当技術分野において公知の方法を使用した、上記のスキーム１〜１５によって得た化合物のさらなる脱保護工程およびさらなる官能基操作によって、次いでさらなる本発明の化合物が得られることを認識すべきである。
【０１５９】
下記の実験手順において、溶液比は、特に断りのない限り、容量関係を表す。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、百万分率で報告する（ｐｐｍ）。
【０１６０】
順相または逆相クロマトグラフィーによって中間体および最終生成物の精製を行なった。順相クロマトグラフィーは、他に示さない限りヘキサンおよび酢酸エチルの勾配で溶出するプレパックＳｉＯ２カートリッジを使用して行った。逆相分取ＨＰＬＣは、溶媒Ａ（９０％水、１０％メタノール、０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％メタノール、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配、または溶媒Ａ（９０％水、１０％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配、または溶媒Ａ（９８％水、２％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％アセトニトリル、２％水、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）の勾配で溶出するＣ１８カラムを使用して行った。
【０１６１】
特に明記しない限り、最終生成物の分析は、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＵＮＦＩＲＥ（商標）カラム（３．５μｍ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ）を使用して逆相分析ＨＰＬＣによって行った。１０分間１０〜１００％の溶媒Ｂ、次いで５分間１００％の溶媒Ｂの勾配溶離（１．０ｍＬ／分）を使用した。溶媒Ａは、（９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）であり、溶媒Ｂは、（５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）である。方法Ｂ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ（３．５μｍ  Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ）、２．５ｍＬ／分で溶出、１００％Ａから１００％Ｂの８分の勾配（Ａ：１０％メタノール、８９．９％水、０．１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ：１０％水、８９．９％メタノール、０．１％Ｈ３ＰＯ４、ＵＶ２２０ｎｍ）。
【０１６２】
（生物学）
血液凝固は生物の止血の制御に不可欠であるが、それはまた多くの病的状態に関与している。血栓症において、血餅、または血栓が形成され、循環を局所的に妨げ、虚血および臓器損傷を引き起こし得る。代わりに、塞栓症として知られている過程において、血餅が遊離し、その後遠位血管中に捕らえられ、そこで再び虚血および臓器損傷を引き起こし得る。異常な血栓形成からもたらされる疾患は、血栓塞栓性障害と総称され、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心室内血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈疾患、一過性脳虚血発作、および肺塞栓症が含まれる。さらに、血栓症は、カテーテル、ステント、および人工心臓弁を含めた、血液と接触する人工表面上で起こる。
【０１６３】
いくつかの条件は、血栓症を発症する危険性の一因となる。例えば、血管壁の変化、血流の変化、および血管コンパートメントの組成物の変化である。これらの危険因子は、ウィルヒョウの三要素として集合的に知られている。（Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p. 853, 2006, 編Colman, R.W. et al., 発行Lippincott Williams & Wilkins）
【０１６４】
閉塞性血栓の形成を予防（一次予防）するために、ウィルヒョウの三要素からの１つまたは複数の危険素因が存在するという理由で、抗血栓剤を、血栓塞栓性疾患を発症させる危険を冒して患者に与えることが多い。例えば、整形外科手術の状況（例えば、股関節置換および膝関節置換）において、外科的処置の前に抗血栓剤を投与することが多い。抗血栓剤は、血流変化（うっ血）、潜在的な外科的血管壁傷害、および手術と関連する急性相応答による血液組成の変化によってもたらされるプロトロンビン刺激を均衡させる。一次予防のための抗血栓剤の使用の別の例は、血栓性心血管疾患を発症する危険性がある患者において血小板活性化阻害剤であるアスピリンを投与することである。この状況におけるよく認識された危険因子には、年齢、男性であること、高血圧、真性糖尿病、脂質変化、および肥満が含まれる。
【０１６５】
抗血栓剤はまた、最初の血栓性エピソードに続いて二次予防に適応される。例えば、因子Ｖの変異（第Ｖ因子ライデン変異としても知られている）およびさらなる危険因子（例えば、妊娠）を有する患者に、抗凝血剤を投与して、静脈血栓症の再発を予防する。別の例は、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の病歴を有する患者における心血管イベントの二次予防を伴う。臨床現場において、アスピリンおよびクロピドグレル（または他のチエノピリジン）の組み合わせを使用して、第２の血栓性事象を予防し得る。
【０１６６】
抗血栓剤はまた、病態が既に始まった後に、病態を治療するために投与される（すなわち、その発症を抑止することによって）。例えば、深部静脈血栓症を示す患者を、抗凝血剤（すなわち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ）で治療し、静脈閉塞のさらなる発達を予防する。時間と共に、これらの薬剤によってまた、プロトロンビン因子と抗凝血性／線維素溶解促進性経路との間のバランスが後者に有利なように変化するため、病態の退行がもたらされる。動脈血管床上の例には、アスピリンおよびクロピドグレルによる急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群を有する患者の治療が含まれ、血管閉塞のさらなる発達を予防し、最終的に血栓性閉塞の退行をもたらす。
【０１６７】
したがって、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次予防および二次予防（すなわち、予防またはリスク軽減）、並びに既に現存する血栓性過程の治療のために広範に使用されている。血液凝固を阻害する薬物、または抗凝血剤は、「血栓塞栓性障害の予防および治療のための中心的な薬剤」である（Hirsh, J. et al., Blood 2005, 105:453-463）。
【０１６８】
凝固の開始の別様式は、血液が人工表面に曝露（例えば、血液透析、「オンポンプ」心臓血管手術、血管移植片、細菌性敗血症の間）されるとき、細胞表面、細胞受容体、細胞片、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および細胞外マトリックス上で作用する。この過程はまた、接触活性化と称される。第ＸＩＩ因子の表面吸収によって第ＸＩＩ因子分子における立体配座変化が生じ、それによってタンパク質分解活性の第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化が促進する。第ＸＩＩａ因子（またはＸＩＩｆ）は、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含めたいくつかの標的タンパク質を有する。活性血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化の増幅をもたらす。代わりに、セリンプロテアーゼプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックスの表面上で形成されている多タンパク質複合体中で高分子量キニノーゲンと複合体化した血漿カリクレインを活性化することができる（Shariat-Madar et al., Blood 2006, 108:192-199）。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に部分的に関与する、表面が媒介する過程であり、線維素溶解性経路、補体経路、キニノーゲン／キニン経路、および他の体液性および細胞経路によって少なくとも部分的に媒介される（概説としては、Coleman, R., Contact Activation Pathway, pp. 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins, 2001；Schmaier A.H., Contact Activation, pp. 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998）。血栓塞栓性疾患についての接触活性化系の生物学的関連性は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型によって支持されている。さらに具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、いくつかの血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護され、ＸＩＩ欠損マウスの表現型は、ＸＩ欠損マウスと同一であった（Renne et al., J. Exp. Medicine 2005, 202:271-281；Kleinschmitz et al., J. Exp. Med. 2006, 203:513-518）。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子の下流であるという事実は、ＸＩＩおよびＸＩ欠損マウスの表現型が同一であることと合わせると、接触活性化系がインビボで第ＸＩ因子活性化において大きな役割を果たすことができることを示唆する。
【０１６９】
第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、比較的低濃度で血漿中に存在する。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合におけるタンパク質分解活性によって、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）が生じる。後者は、典型的なトリプシン様触媒トライアド（Ｈ４１３、Ｄ４６４、およびＳ５５７）を含有する。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は、負に帯電している表面、可能性が最も高いのは活性化血小板の表面上で起こると考えられている。血小板は、活性化第ＸＩ因子のための高親和性（０．８ｎＭ）の特異的部位（１３０〜５００／血小板）を含有する。活性化後、第ＸＩａ因子は、表面に結合したままで、第ＩＸ因子をその通常の巨大分子基質として認識する。（Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10:198-204）。
【０１７０】
上記のフィードバック活性化機序に加えて、トロンビンは、フィブリン上のＣ末端リシンおよびアルギニン残基を切断する血漿カルボキシペプチダーゼであるトロンビン活性化線溶阻害剤（ＴＡＦＩ）を活性化し、フィブリンが組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化を増強する能力を減少させる。ＦＸＩａへの抗体の存在下で、血餅溶解は、血漿ＴＡＦＩ濃度と無関係に急速に起こることがある。（Bouma, B.N. et al., Thromb. Res. 2001, 101:329-354）。したがって、第ＸＩａ因子の阻害剤は、抗凝血性および線維素溶解促進性であると予想される。
【０１７１】
第ＸＩ因子を標的とする抗血栓塞栓性効果についてのさらなる証拠は、第ＸＩ因子が欠損したマウスから得られる。完全なｆＸＩ欠損は、マウスを塩化第二鉄（ＦｅＣｌ３）誘発頸動脈血栓症から保護したことが示された（Rosen et al., Thromb. Haemost. 2002, 87:774-777；Wang et al., J. Thromb. Haemost. 2005, 3:695-702）。また、第ＸＩ因子欠損は、完全なタンパク質Ｃ欠損の出生時の致死的な表現型を救った（Chan et al., Amer. J. Pathology 2001, 158:469-479）。さらに、ヒヒ交差反応性のヒト第ＸＩ因子抗体を遮断する機能は、ヒヒ動脈−静脈シャント血栓症から保護する（Gruber et al., Blood 2003, 102:953-955）。第ＸＩａ因子の小分子阻害剤の抗血栓性効果についての証拠はまた、公開されている米国特許出願第ＵＳ２００４／０１８０８５５Ａ１に開示されている。まとめると、これらの研究は、第ＸＩ因子を標的にすることは、血栓性および血栓塞栓性疾患の傾向を減少させることを示唆する。
【０１７２】
第ＸＩ因子は正常な恒常性のために必要でなく、競合的な抗血栓性機序と比較した第ＸＩ因子機序の優れた安全プロファイルを暗示することが遺伝学的知見によって示される。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子欠損）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子欠損）とは対照的に、第ＸＩ因子欠損（血友病Ｃ）をもたらす第ＸＩ因子遺伝子の変異は、術後出血または外傷後出血によって主として特徴付けられるが、特発性出血であることはまれである軽度から中等度の出血性素因のみをもたらす。術後出血は、高濃度の内因性線維素溶解活性を有する組織（例えば、口腔、および泌尿生殖器系）において大部分が起こる。症例の大部分は、出血の前病歴を伴わない手術前のａＰＴＴ（内因系）の延長によって幸運にも同定される。
【０１７３】
抗凝固療法としてのＸＩａ阻害の安全性の増加は、検出可能な第ＸＩ因子タンパク質を有さない第ＸＩ因子ノックアウトマウスが、正常に発達し、通常の寿命を有するという事実によってさらに支持される。特発性出血についての証拠は、確認されていない。ａＰＴＴ（内因系）は、遺伝子量依存的様式で延長される。興味深いことに、凝固系の激しい刺激（尾の切断）の後でさえ、出血時間は、野生型およびヘテロ接合体同腹子と比較して有意に延長されない。（Gailani, D., Frontiers in Bioscience 2001, 6:201-207；Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997, 8:134-144）。まとめると、第ＸＩａ因子の高レベルの阻害は耐容性良好であるべきであることをこれらの観察は示唆する。これは、第ＸＩＩ因子を除いた他の凝固因子による遺伝子ターゲティング実験と対照的である。
【０１７４】
第ＸＩ因子のインビボ活性化は、Ｃ１阻害剤またはα１アンチトリプシンとの複合体形成によって決定することができる。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を有する５０人の患者の研究において、概ね２５％の患者は、複合体ＥＬＩＳＡの正常範囲の上限を超える値を有した。少なくともＡＭＩを有する患者の亜集団において、第ＸＩ因子活性化はトロンビン形成の一因となることについて、この研究を証拠として見ることができる（Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20:2489-2493）。第２の研究は、冠動脈硬化症の程度とα１アンチトリプシンと複合体化した第ＸＩａ因子との間の正相関を確立する（Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995, 15:1107-1113）。別の研究において、患者において９０パーセンタイルを超える第ＸＩ因子レベルは、静脈血栓症について２．２倍増加の危険性と関連していた（Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med. 2000, 342:696-701）。
【０１７５】
血漿カリクレインは、トリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬで存在する。遺伝子構造は、第ＸＩ因子のそれと同様である。全体的に見て、血漿カリクレインのアミノ酸配列は、第ＸＩ因子との５８％相同性を有する。内部Ｉ３８９−Ｒ３９０結合における第ＸＩＩａ因子によるタンパク質分解活性によって、重鎖（３７１アミノ酸）および軽鎖（２４８アミノ酸）が生じる。血漿カリクレインの活性部位は、軽鎖中に含有されている。血漿カリクレインの軽鎖は、α２マクログロブリンおよびＣ１−阻害剤を含めたプロテアーゼ阻害剤と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）の存在下で抗トロンビンＩＩＩによって血漿カリクレインの阻害を有意に加速する。血液中で、血漿カリクレインの大部分は、ＨＭＷＫとの複合体中で循環する。血漿カリクレインは、ＨＭＷＫを切断し、ブラジキニンを遊離する。ブラジキニン放出は、血管透過性および血管拡張の増加をもたらす（概説としては、Coleman, R., Contact Activation Pathway, pp. 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins, 2001；Schmaier A.H., Contact Activation, pp. 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998）。
【０１７６】
また、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイなどのインビトロ凝固アッセイにおいて、公知のセリンプロテアーゼ阻害剤と比較して改善された活性を有する新規な化合物を見い出すことが好ましい。（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイの記載については、Goodnight, S.H., Hathaway, W.E., Screening Tests of Hemostasis in Disorders of Thrombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, 2nd Edition, McGraw-Hill: New York, 2001, pp. 41-51を参照されたい）。
【０１７７】
例として示した下記のカテゴリーの１つまたは複数において、公知のセリンプロテアーゼ阻害剤と比較して有利および改善された特徴を有する化合物を見い出すことがまた望ましく、好ましいが、これらは限定的なものではない。（ａ）経口バイオアベイラビリティー、半減期、およびクリアランスを含めた薬物動態特性；（ｂ）医薬特性；（ｃ）投与必要量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を減少させる要因；（ｅ）受容体における活性薬物の濃度を増加させる要因；（ｆ）臨床的薬物間相互作用についての傾向を減少させる要因；（ｇ）他の生物学的標的に対する選択性を含めた有害な副作用についての潜在性を減少させる要因；並びに（ｈ）製造費または実現可能性を改善させる要因。
【０１７８】
前臨床試験は、動脈血栓症のウサギおよびラットモデルにおいて、止血を保つ用量で、小分子第ＸＩａ因子阻害剤の有意な抗血栓性効果を示した。（Wong P.C. et al., American Heart Association Scientific Sessions, November 12-15, 2006, Abstract No. 6118；Schumacher, W. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005, Vol. 3, Supplement 1 : P1228；Schumacher, W.A. et al., European Journal of Pharmacology、近刊）。さらに、特定のＸＩａ阻害剤によるａＰＴＴのインビトロの延長は、本発明者らの血栓症モデルにおいて効力を十分に予測させるものであることが観察された。したがって、インビトロのａＰＴＴ試験は、効力についての代替物としてインビボで使用することができる。
【０１７９】
本明細書において使用する場合、「患者」という用語は、全ての哺乳動物種を包含する。
【０１８０】
本明細書において使用する場合、「治療する」または「治療」とは、哺乳動物における、特にヒトにおける病態の治療を包含し、（ａ）病態を抑制、すなわち、その発症を抑止し；かつ／または（ｂ）病態を軽減、すなわち、病態の退行をもたらすことが含まれる。
【０１８１】
本明細書において使用する場合、「予防」または「予防的」とは、臨床病態の発生の可能性を減少させることを目的とする、哺乳動物における、特にヒトにおける無症候性の病態の予防的治療を包含する。患者は、一般集団と比較して臨床病態を患う危険性が増加することが知られている要因に基づいて、予防的療法のために選択される。「予防」療法は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床病態をまだ示していない対象における治療として定義され、一方、二次予防は、同じまたは同様の臨床病態の第２の発生を予防するものとして定義される。
【０１８２】
本明細書において使用する場合、「リスク軽減」は、臨床病態の発症率を低下させる療法を包含する。したがって、一次予防および二次予防療法は、リスク軽減の例である。
【０１８３】
「治療上有効な量」とは、第ＸＩａ因子および／もしくは血漿カリクレインを阻害し、並びに／または本明細書において一覧表示される障害を予防もしくは治療するために、単独または組み合わせて投与されるとき有効な本発明の化合物の量を含むことを意図する。組み合わせに適用されるとき、この用語は、組み合わせて、連続的に、または同時に投与されようとも、予防的または治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を意味する。
【０１８４】
「血栓症」という用語は、本明細書において使用する場合、血管によって供給される組織の虚血または梗塞をもたらすことがある血栓（複数形、血栓（ｔｈｒｏｍｂｉ））；血管内の凝固の形成または存在を意味する。「塞栓症」という用語は、本明細書において使用する場合、血流によってそれが留まっている部位に導かれてきた血餅または異物によって動脈が突然遮断されること意味する。「血栓塞栓症」という用語は、本明細書において使用する場合、発生部位から血流によって運ばれ、別の血管を塞ぐ、血栓性材料物質による血管の閉塞を意味する。「血栓塞栓性障害」という用語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上記で定義）の両方を伴う。
【０１８５】
「血栓塞栓性障害」という用語は、本明細書において使用する場合、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管または脳血管血栓塞栓性障害、および心室または末梢循環における血栓塞栓性障害が含まれる。「血栓塞栓性障害」という用語はまた、本明細書において使用する場合、これらだけに限定されないが、不安定狭心症または他の急性冠動脈症候群、心房細動、初発もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および医療用インプラント、装置、もしくは手順からもたらされる血栓症（血液が血栓症を促進する人工表面に曝されている）から選択される特定の障害が含まれる。医療用インプラントまたは装置には、それだけに限らないが、補綴弁、人工弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、脈管アクセスポート、補助循環装置および人工心臓または人工心室、および血管移植片が含まれる。手順には、それだけに限らないが、心肺バイパス、経皮的冠動脈インターベンション、および血液透析が含まれる。別の態様において、「血栓塞栓性障害」という用語には、急性冠動脈症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症が含まれる。
【０１８６】
別の態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療方法を提供し、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および医療用インプラント、装置、もしくは手順からもたらされる血栓症（血液が血栓症を促進する人工表面に曝されている）から選択される。別の態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療方法を提供し、血栓塞栓性障害は、急性冠動脈症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、および医療用インプラントおよび装置からもたらされる血栓症から選択される。
【０１８７】
別の態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の一次予防のための方法を提供し、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および医療用インプラント、装置、もしくは手順からもたらされる血栓症（血液が血栓症を促進する人工表面に曝されている）から選択される。別の態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の一次予防のための方法を提供し、血栓塞栓性障害は、急性冠動脈症候群、脳卒中、静脈血栓症、および医療用インプラントおよび装置からもたらされる血栓症から選択される。
【０１８８】
別の態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の二次予防のための方法を提供し、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および医療用インプラント、装置、もしくは手順からもたらされる血栓症（血液が血栓症を促進する人工表面に曝されている）から選択される。別の態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の二次予防のための方法を提供し、血栓塞栓性障害は、急性冠動脈症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される。
【０１８９】
「脳卒中」という用語は、本明細書において使用する場合、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓症から生じる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を意味する。
【０１９０】
血栓症には、血管閉塞（例えば、バイパス術後）および再閉塞（例えば、経皮的冠動脈形成術の間または後）が含まれることが注目される。血栓塞栓性障害は、以下に限定されないが、アテローム性動脈硬化症、手術または手術合併症、運動抑制の持続、動脈細動、先天性の血栓形成傾向、癌、糖尿病、医薬品またはホルモンの効果、および妊娠の合併症を含めた状態からもたらされることがある。
【０１９１】
血栓塞栓性障害は、アテローム性動脈硬化症を有する患者と関連することが多い。アテローム性動脈硬化症についての危険因子には、それだけに限らないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、および真性糖尿病が含まれる。アテローム性動脈硬化症についての危険因子は、同時にアテローム性動脈硬化症の合併症、すなわち、血栓塞栓性障害についての危険因子である。
【０１９２】
同様に、動脈細動は、血栓塞栓性障害と関連することが多い。動脈細動およびそれに続く血栓塞栓性障害についての危険因子には、心血管疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性心血管疾患、慢性肺疾患、および種々の多岐にわたる心臓の異常、並びに甲状腺中毒症が含まれる。
【０１９３】
真性糖尿病は、アテローム性動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連することが多い。より一般な２型の危険因子には、それだけに限らないが、家族歴、肥満、運動不足、人種／民族、以前からの空腹時血糖異常またはグルコース負荷試験異常、妊娠真性糖尿病の病歴または「大きな赤ん坊」のデリバリー、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群が含まれる。
【０１９４】
先天性の血栓形成傾向についての危険因子には、凝固因子における機能獲得型変異、または抗凝血性経路もしくは線維素溶解性経路における機能喪失型変異が含まれる。
【０１９５】
血栓症は、例えば、膵癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃腸の悪性腫瘍、およびホジキンまたは非ホジキンリンパ腫などの種々の腫瘍タイプと関連してきた。血栓症を有する患者における癌の頻度は、一般集団における特定の癌タイプの頻度を反映することを最近の研究は示唆する（Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore) 1999, 78(5):285-291；Levine M. et al., N. Engl. J. Med. 1996, 334(11):677-681；Blom, J.W. et al., JAMA 2005, 293(6):715-722）。したがって、血栓症と関連する大部分の一般の癌は、男性において前立腺、結腸直腸、脳、および肺の癌であり、女性において乳房、卵巣、および肺の癌である。癌患者における静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の観察される割合は有意である。異なる腫瘍タイプの間で変化するＶＴＥの率は、患者集団の選択に関係する可能性が最も高い。血栓症の危険性がある癌患者は、下記の危険因子のいずれかまたは全てを有し得る：（ｉ）癌のステージ（すなわち、転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテルの存在、（ｉｉｉ）手術および化学療法を含めた抗癌治療、並びに（ｉｖ）ホルモンおよび血管形成阻害薬。したがって、進行した腫瘍を有する患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与して、血栓塞栓性障害を予防することは一般の治療法である。いくつかの低分子ヘパリン調製物は、これらの適応症についてＦＤＡによって承認されてきた。
【０１９６】
癌患者においてＶＴＥの予防を考慮するとき、３つの主要な臨床的症状がある。（ｉ）患者は長期間寝たきりである；（ｉｉ）外来患者は化学療法または放射線照射を受けている；並びに（ｉｉｉ）患者は留置中心静脈カテーテルを有している。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、手術を受けた癌患者において有効な抗血栓剤である。（Mismetti, P. et al., British Journal of Surgery 2001, 88:913-930）。
【０１９７】
（Ａ．インビトロアッセイ）
第ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩＩａ凝固因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤として本発明の化合物の有効性は、各々関連する精製したセリンプロテアーゼおよび適切な合成基質を使用して決定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる発色性基質または蛍光原基質の加水分解速度を、本発明の化合物の非存在下および存在下の両方で測定した。基質の加水分解によってｐＮＡ（パラニトロアニリン）の放出（これは４０５ｎｍでの吸光度の増加を分光光度法で測定することによってモニターした）、またはＡＭＣ（アミノメチルクマリン）の放出（これは３８０ｎｍでの励起を伴う４６０ｎｍでの発光の増加を測定することによって分光蛍光分析的にモニターした）がもたらされた。阻害剤の存在下での吸光度または蛍光変化の速度の減少は、酵素阻害を示す。このような方法は、当業者には公知である。このアッセイの結果を、阻害定数Ｋｉとして表す。
【０１９８】
第ＸＩａ因子の決定は、ｐＨ７．４にて１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、および０．１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；ＪＴ  ＢａｋｅｒまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー中で行なった。７５〜２００ｐＭの最終濃度の精製したヒト第ＸＩａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および０．０００２〜０．００１Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；ＣｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘまたはＡｎａＳｐｅｃ）を使用して決定を行なった。
【０１９９】
第ＶＩＩａ因子決定は、ｐＨ７．５にて０．１％ＰＥＧ８０００を含有する０．００５Ｍの塩化カルシウム、０．１５Ｍの塩化ナトリウム、０．０５ＭのＨＥＰＥＳバッファー中で行なった。１〜５ｎＭの最終アッセイ濃度の精製したヒト第ＶＩＩａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）または組換えヒト第ＶＩＩａ因子（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、１０〜４０ｎＭの濃度の組換え可溶性組織因子、および０．００１〜０．００７５Ｍの濃度の合成基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（Ｓ−２２８８；ＣｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘまたはＢＭＰＭ−２；ＡｎａＳｐｅｃ）を使用して決定を行なった。
【０２００】
第ＩＸａ因子決定は、ｐＨ７．４にて０．００５Ｍの塩化カルシウム、０．１Ｍの塩化ナトリウム、０．０００１ＭのＲｅｆｌｕｄａｎ（Ｂｅｒｌｅｘ）、０．０５ＭのＴＲＩＳ塩基および０．５％ＰＥＧ８０００中で行なった。Ｒｅｆｌｕｄａｎを加え、ヒト第ＩＸａ因子の市販の調製物中の少量のトロンビンを阻害した。２０〜１００ｎＭの最終アッセイ濃度の精製したヒト第ＩＸａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および０．０００４〜０．０００５Ｍの濃度の合成基質ＰＣＩＸＡ２１００−Ｂ（ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）またはＰｅｆａｆｌｕｏｒ  ＩＸａ３６８８（Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｐｈ’Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ；ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）を使用して決定を行なった。
【０２０１】
第Ｘａ因子決定は、ｐＨ７．５にて０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含有する０．１Ｍのリン酸ナトリウムバッファー中で行なった。１５０〜１０００ｐＭの最終アッセイ濃度の精製したヒト第Ｘａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および０．０００２〜０．０００３５Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ｇａｍｍａ−ＯＭｅ、５０％）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を使用して決定を行なった。
【０２０２】
第ＸＩＩａ因子決定は、ｐＨ７．４にて１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、および０．１％ＰＥＧ８０００を含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー中で行なった。４ｎＭの最終濃度の精製したヒト第ＸＩＩａ因子（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）、および０．０００１５Ｍの濃度の合成基質Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ＃３１２（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）を使用して決定を行なった。
【０２０３】
血漿カリクレイン決定は、ｐＨ７．５にて０．１〜０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含有する０．１Ｍのリン酸ナトリウムバッファー中で行なった。２００ｐＭの最終アッセイ濃度の精製したヒトカリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、および０．００００８〜０．０００４Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３０２（Ｈ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を使用して決定を行なった。Ｋｉの計算のために使用したＫｍ値は、０．００００５〜０．００００７Ｍであった。
【０２０４】
トロンビン決定は、ｐＨ７．５にて０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含有する０．１Ｍのリン酸ナトリウムバッファー中で行なった。２００〜２５０ｐＭの最終アッセイ濃度の精製したヒトαトロンビン（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＥｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、および０．０００２〜０．０００２６Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を使用して決定を行なった。
【０２０５】
各プロテアーゼによる基質の加水分解についてのミカエリス定数Ｋｍは、ＬｉｎｅｗｅａｖｅｒおよびＢｕｒｋの方法を使用して２５℃で決定した。Ｋｉの値は、阻害剤の存在下でプロテアーゼを基質と反応させることによって決定した。反応を２０〜１８０分の期間（プロテアーゼによって）進行させ、速度（時間に対する吸光度または蛍光変化の割合）を測定した。下記の関係を使用して、Ｋｉ値を計算した。１つの結合部位を有する競争的阻害剤について、（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ））；または
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（ＩＣ５０／（Ｉ）ｎ）））であり；
競争的阻害剤について、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）であり
式中：
ｖｏは、阻害剤の非存在下での対照の速度であり；
ｖｓは、阻害剤の存在下での速度であり；
Ｉは、阻害剤の濃度であり；
Ａは、残存する最小活性（０で通常ロックされる）であり；
Ｂは、残存する最大活性（１．０で通常ロックされる）であり；
ｎは、ヒル係数（潜在的な阻害剤結合部位の数および協同性の尺度）であり；
ＩＣ５０は、アッセイ条件下で５０％阻害を生じさせる阻害剤の濃度であり；
Ｋｉは、酵素：阻害剤複合体の解離定数であり；
Ｓは、基質の濃度であり；
Ｋｍは、基質についてのミカエリス定数である。
【０２０６】
化合物の選択性は、所与のプロテアーゼについてのＫｉ値と対象のプロテアーゼについてのＫｉ値の比を取ることによって評価し得る（すなわち、ＦＸＩａ対プロテアーゼＰの選択性＝プロテアーゼＰについてのＫｉ／ＦＸＩａについてのＫｉ）。＞２０の選択性比を有する化合物は、選択的であると考えられる。＞１００の選択性比を有する化合物が好ましく、＞５００の選択性比を有する化合物がより好ましい。
【０２０７】
凝固阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、標準または修飾した凝固アッセイを使用して決定することができる。阻害剤の存在下での血漿凝固時間の増加は、抗凝固を示している。相対凝固時間は、阻害剤の存在下での凝固時間を、阻害剤の非存在下での凝固時間で割ったものである。このアッセイの結果は、凝固時間を各々５０または１００パーセント延長させるのに必要な阻害剤の濃度であるＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘとして表してもよい。ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘは、ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘに及ぶ阻害剤濃度を使用した、阻害剤濃度のプロットに対する相対凝固時間からの線形補間によって見い出される。
【０２０８】
クエン酸添加した正常ヒト血漿およびいくつかの実験動物種（例えば、ラット、またはウサギ）から得た血漿を使用して凝固時間を決定する。化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から始めて血漿に希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は、２％未満である。自動凝固分析計（Ｓｙｓｍｅｘ、Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）で血漿凝固アッセイを行なう。同様に、凝固時間は、本発明の化合物を投与した実験動物種またはヒトから決定することができる。
【０２０９】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、添付文書中の指示に従って、Ａｌｅｘｉｎ（Ｔｒｉｎｉｔｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｉｒｅｌａｎｄ）を使用して決定する。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃に１分間温める。Ａｌｅｘｉｎ（０．０５ｍＬ）を血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベートする。塩化カルシウム（２５ｍＭ、０．０５ｍＬ）を反応物に加え、凝固を開始させる。凝固時間は、塩化カルシウムを加えてから血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
【０２１０】
プロトロンビン時間（ＰＴ）は、添付文書中の指示に従って、トロンボプラスチン（Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ  Ｃ  Ｐｌｕｓ、Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）を使用して決定する。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃に１分間温める。トロンボプラスチン（０．１ｍＬ）を血漿に加え、凝固を開始させる。凝固時間は、トロンボプラスチンを加えてから血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
【０２１１】
（Ｂ．インビボアッセイ）
抗血栓剤としての本発明の化合物の有効性は、インビボの電気的に誘発された頸動脈血栓症モデルおよびインビボのウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含めた関連するインビボの血栓症モデルを使用して決定することができる。
【０２１２】
（ａ．インビボの電気的に誘発された頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデル）
Ｗｏｎｇら（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295:212-218）によって記載されたウサギＥＣＡＴモデルを、この研究に使用することができる。雄ニュージーランド白ウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ  ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ  ＩＭ）で麻酔する。これらの麻酔剤は必要に応じて補充する。電磁流プローブを単離した頸動脈の切片上に置き、血流をモニターする。血栓症の惹起の前または後に、検査薬またはビヒクルを投与する（ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．、ｓ．ｃ．、または経口的）。血栓症の惹起の前の薬物療法は、血栓形成の危険性を予防および減少させる検査薬の能力のモデルとするために使用され、一方惹起の後の投与は、現存する血栓性疾患を治療する能力のモデルとするために使用する。血栓形成は、外部のステンレススチールの双極電極を使用した４ｍＡでの３分間の頸動脈の電気刺激によって誘発する。頸動脈血流を、９０分間にわたり連続測定し、血栓が誘発する閉塞をモニターする。９０分にわたる総頸動脈血流は、台形公式によって計算する。次いで、９０分にわたる総頸動脈血流を、対照血流が９０分間連続的に維持された場合もたらされる対照の総頸動脈血流の割合に変換することによって、９０分にわたる平均頸動脈流を決定する。化合物のＥＤ５０（９０分にわたる平均頸動脈血流を対照の５０％まで増加させた用量）は、ＨｉｌｌシグモイドＥｍａｘ式を使用して非線形最小二乗回帰プログラムによって推定する（ＤｅｌｔａＧｒａｐｈ；ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）。
【０２１３】
（ｂ．インビボのウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデル）
Ｗｏｎｇら（Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 292:351-357）によって記載されたウサギＡＶシャントモデルを、この研究において使用することができる。雄ニュージーランド白ウサギを、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ  ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ  ＩＭ）で麻酔する。これらの麻酔剤は、必要に応じて補充する。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテルを挿入する。食塩水を充填したＡＶシャント装置を、大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレとの間に接続する。ＡＶシャント装置は、ｔｙｇｏｎチューブの外部品（長さ＝８ｃｍ；内径＝７．９ｍｍ）およびチューブの内部品（長さ＝２．５ｃｍ；内径＝４．８ｍｍ）からなる。ＡＶシャントはまた、８ｃｍの長さの２−０絹糸（Ｅｔｈｉｃｏｎ、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、ＮＪ）を含有する。血液は、大腿動脈からＡＶ−シャントを介して大腿静脈中に流れる。血流の絹糸への曝露によって、有意な血栓の形成が誘発される。４０分後、シャントを切り離し、血栓で覆われた絹糸を秤量する。ＡＶシャントの開口の前に、検査薬またはビヒクルを与える（ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．、ｓ．ｃ．、または経口的）。各投与群について血栓形成の阻害割合を決定する。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害を生じさせる用量）を、ＨｉｌｌシグモイドＥｍａｘ式を使用した非線形最小二乗回帰プログラムによって推定する（ＤｅｌｔａＧｒａｐｈ；ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）。
【０２１４】
これらの化合物の抗炎症効果は、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤欠損マウスを使用してエバンスブルー色素血管外漏出アッセイにおいて示すことができる。このモデルにおいて、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルー色素を尾静脈から注射し、ブルー色素の血管外漏出を、組織抽出物から分光光度的手段によって決定する。
【０２１５】
全身性炎症反応症候群を減少または予防する本発明の化合物の能力は、例えば、オンポンプ心血管手順の間に観察されるように、インビトロ潅流系において、またはイヌおよびヒヒを含めたより大きな哺乳動物においてはオンポンプ外科的処置によって試験することができる。本発明の化合物の利点を評価するための例示には、例えば血小板損失の減少、血小板／白血球複合体の減少、血漿中の好中球エラスターゼレベルの減少、補体因子の活性化の減少、並びに接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤）の活性化および／または消費の減少が含まれる。
【０２１６】
本発明の化合物はまた、さらなるセリンプロテアーゼ、特に、ヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤として有用であり得る。それらの阻害作用のために、これらの化合物は、前述のクラスの酵素によって触媒される血液凝固、線維素溶解、血圧調節および炎症、並びに創傷治癒を含めた生理的反応の予防または治療において使用するために示される。具体的には、この化合物は、心筋梗塞などの上述のセリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇からもたらされる疾患の治療のための薬物として、並びに診断および他の商業目的のための血液の血漿への処理において抗凝血剤として使用される試薬として有用性を有する。
【０２１７】
（医薬組成物、製剤および組み合わせ）
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（これらの各々には、持続放出または持続放出製剤が含まれる）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤としてこのような経口剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋内形態（全ては製薬技術における当業者に周知の剤形を使用する）で投与してもよい。それらは単独で投与することができるが、一般に選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選択した医薬担体と共に投与される。
【０２１８】
「医薬組成物」という用語は、少なくとも１種のさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせた本発明の化合物を含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」とは、投与方法および剤形の性質によって、すなわち、アジュバント、賦形剤またはビヒクル（希釈剤、保存料、充填剤、流動性調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、香料剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分配剤など）を含めた、動物、特に、哺乳動物に対して生物活性のある薬剤のデリバリーのために当技術分野で一般に許容される媒体を意味する。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の範囲内であるいくつかの要因によって製剤される。これらには、これらだけに限定されないが、製剤する活性剤のタイプおよび性質；薬剤を含有する組成物を投与する対象；組成物の意図した投与経路；並びに標的とする治療効果が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性液体媒体の両方、並びに種々の固体および半固体剤形が含まれる。このような担体には、活性剤に加えていくつかの異なる成分および添加剤を含めることができ、このようなさらなる成分は、当業者には周知である種々の理由、例えば、活性剤、結合剤などの安定化のために製剤中に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関与する要因の記載は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, 1990などの種々の容易に利用可能な源に見い出される。
【０２１９】
本発明の化合物についての投与計画は、当然ながら特定の薬剤の薬力学的特性並びにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、並びに所望の効果などの公知の要因によって変化する。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害の進行を予防、対抗、または抑止するのに必要とされる薬物の有効量を決定および処方することができる。
【０２２０】
一般のガイダンスとして、各活性成分の１日の経口投与量は、示された効果のために使用するとき、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内では、最も好ましい用量は、定速注入の間、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、単一の１日用量で投与してもよく、または１日総投与量は、１日２回、３回、もしくは４回の分割用量で投与してもよい。
【０２２１】
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下）によって投与することができる。静脈内または動脈内に投与されるとき、用量は連続的または断続的に与えることができる。さらに、製剤は、活性医薬成分が徐々に放出することを確実にする筋肉内および皮下デリバリーのために開発することができる。
【０２２２】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用によって、または経皮的な皮膚用パッチ剤を使用した経皮経路によって、鼻腔内形態で投与することができる。経皮的デリバリーシステムの形態で投与されるとき、用量投与は、当然ながら、投与計画にわたって断続的であるよりはむしろ連続的である。
【０２２３】
化合物は典型的には、意図する投与形態（例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤）に関して適切に選択され、従来の薬務と一致する、適切な医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書において医薬担体として集合的に称される）と混合して投与する。
【０２２４】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分は、経口無毒性の医薬的に許容される不活性な担体（ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と合わせることができ；液体形態での経口投与のために、経口薬物成分は、任意の経口無毒性の医薬的に許容される不活性な担体（エタノール、グリセロール、水など）と合わせることができる。さらに、所望または必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤をまた、混合物に組み込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβラクトースなど）、コーン甘味料、天然および合成のガム（アカシア、トラガカントなど）、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、それだけに限らないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０２２５】
本発明の化合物はまた、リポソームデリバリー系（小さな単膜小胞、大きな単膜小胞、および多重膜小胞など）の形態で投与することができる。リポソームは、種々のリン脂質（コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなど）から形成することができる。
【０２２６】
本発明の化合物はまた、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングし得る。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングし得る。
【０２２７】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、投与単位当たり約１ミリグラム〜約１０００ミリグラムの活性成分を含有してもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、通常組成物の全重量に基づいて約０．１〜９５重量％の量で存在する。
【０２２８】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末担体（ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など）を含有し得る。同様の希釈剤を使用して、圧縮錠剤を作製することができる。錠剤およびカプセル剤の両方は、持続放出製品として製造し、数時間にわたり薬剤の連続放出を実現することができる。圧縮錠剤は、糖コーティングもしくはフィルムコーティングし、任意の不快な味をマスクし、空気から錠剤を保護することができ、または消化管中の選択的分解のために腸溶性コーティングすることができる。
【０２２９】
経口投与のための液体剤形は、着色剤および香味剤を含有し、患者の許容性を増加させることができる。
【０２３０】
一般に、水、適切な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、並びに関連する糖液およびグリコール（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）は、非経口液のために適切な担体である。非経口投与のための溶液剤は、活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要に応じて、バッファー物質を好ましくは含有する。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独でまたは合わせて、適切な安定化剤である。また使用されるのは、クエン酸およびその塩並びにナトリウムＥＤＴＡである。さらに、非経口液は、保存剤（塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなど）を含有することができる。
【０２３１】
適切な医薬担体は、この分野において標準的な参照テキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyにおいて記載されている。
【０２３２】
本発明の化合物を他の抗血液凝固剤と合わせる場合、例えば、１日投与量は、約０．１〜約１００ミリグラムの本発明の化合物および患者体重１キログラム当たり約０．１〜約１００ミリグラムでよい。錠剤剤形のために、本発明の化合物は一般に、投与単位毎に約５〜約１００ミリグラムの量で、および第２の抗凝血剤は、投与単位毎に約１〜約５０ミリグラムの量で存在し得る。
【０２３３】
本発明の化合物が抗血小板剤と組み合わせて投与される場合、一般の指標として、典型的には１日投与量は、患者体重１キログラム当たり約０．０１〜約２５ミリグラムの本発明の化合物および約５０〜約１５０ミリグラムの抗血小板剤、好ましくは約０．１〜約１ミリグラムの本発明の化合物および約１〜約３ミリグラムの抗血小板剤でよい。
【０２３４】
本発明の化合物が血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的には１日投与量は、患者体重１キログラム当たり約０．１〜約１ミリグラムの本発明の化合物でよく、血栓溶解剤の場合、単独で投与したときの血栓溶解剤の通常の投与量は、本発明の化合物と共に投与したとき約５０〜８０％減少し得る。
【０２３５】
特に単一の投与単位として提供されるとき、合わせた活性成分の間の化学的相互作用について潜在性が存在する。この理由のため、本発明の化合物および第２の治療剤を単一の投与単位中で合わせるときに、活性成分を単一の投与単位中で合わせても、活性成分間の物理的接触が最小化（すなわち、減少）するようにそれらを製剤する。例えば、１種の活性成分は、腸溶性コーティングし得る。活性成分の１種を腸溶性コーティングすることによって、合わせた活性成分の間の接触を最小限にすることが可能なだけでなく、これらの成分の１種が胃内で放出されずに腸内で放出されるように消化管におけるこれらの成分の１種の放出制御が可能である。活性成分の１種はまた、消化管にわたって持続放出に影響を及ぼし、また合わせた活性成分の間の物理的接触を最小化する役割を果たす材料でコーティングし得る。さらに、持続放出成分は、この成分の放出が腸内でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングすることができる。また別のアプローチは、活性成分をさらに分離するために、１つの成分を持続放出および／または腸内放出ポリマーでコーティングし、他の成分をまた低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当技術分野において公知の他の適切な材料などのポリマーでコーティングする組み合わせ製品の製剤を伴う。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用へのさらなるバリアを形成する役割を果たす。
【０２３６】
本発明の組み合わせ製品の成分間の接触を最小化するこれらおよび他の方法は、単一の剤形中で投与されようと、または別々の形態ではあるが同じ態様で同時に投与されようと、本開示を備えれば、当業者には容易に明らかであろう。
【０２３７】
別の態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム硬化症剤、抗凝血剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿剤、降圧剤、ＡＴＰアーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、抗酸化剤、血管形成モジュレーター、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病薬、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤および胃食道逆流剤、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣物、抗感染症薬、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法、並びに虚血プレコンディショニングおよび／または心筋スタニングを模倣する薬剤、あるいはこれらの組み合わせから選択される別の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。
【０２３８】
別の態様において、本発明は、抗不整脈剤、降圧剤、抗血液凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下剤、またはこれらの組み合わせから選択される別の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。
【０２３９】
別の態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、修飾組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはこれらの組み合わせから選択される別の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。
【０２４０】
別の態様において、本発明は、医薬組成物を提供し、別の治療剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤（アリスキレン）およびバソペプシダーゼ阻害剤、抗不整脈剤（ＩＫｕｒ阻害剤から選択される）、抗凝血剤（トロンビン阻害剤、抗トロンビンＩＩＩアクチベーター、ヘパリン補因子ＩＩアクチベーター、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤（ＰＡＩ−１）アンタゴニスト、トロンビン活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、および第Ｘａ因子阻害剤から選択される）、または抗血小板剤（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、ＧＰ  Ｉｂ／ＩＸ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、およびアスピリンから選択される）、またはこれらの組み合わせから選択される降圧剤である。
【０２４１】
別の態様において、本発明は、医薬組成物を提供し、別の治療剤（複数可）は、抗血小板剤またはこれらの組み合わせである。
【０２４２】
別の態様において、本発明は、医薬組成物を提供し、別の治療剤は、抗血小板剤クロピドグレルである。
【０２４３】
本発明の化合物は、単独でまたは１種もしくは複数の別の治療剤と組み合わせて投与することができる。「組み合わせ投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物および１種または複数の別の治療剤を、治療される哺乳動物に同時に投与することを意味する。組み合わせて投与されるとき、各成分は、同時に、または異なる時点で任意の順序で順次に投与してもよい。したがって、各成分は、所望の治療効果を得るために、別々ではあるが時間的に十分に接近して投与してもよい。
【０２４４】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物には、それだけに限らないが、抗凝血剤、抗トロンビン剤、抗血小板剤、線維素溶解剤、抗高脂血症剤、降圧剤、および抗虚血剤が含まれる。
【０２４５】
本発明の化合物と組み合わせて使用し得る他の抗血液凝固剤（または凝固阻害剤）には、ワルファリン、ヘパリン［未分画ヘパリンまたは任意の市販の低分子量ヘパリン、例えばＬＯＶＥＮＯＸ（登録商標）］、合成五糖、直接作用するトロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバンを含めた）、並びに他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤［例えば、ＡＲＩＸＴＲＡ（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、並びにＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ０３／０２６６５２、ＷＯ０１／０４７９１９、およびＷＯ００／０７６９７０において開示されているもの］、第ＸＩａ因子阻害剤、並びに当技術分野において公知の活性化ＴＡＦＩおよびＰＡＩ−１の阻害剤が含まれる。
【０２４６】
抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することによって血小板機能を阻害する薬剤を意味する。このような薬剤には、それだけに限らないが、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナメート、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグなどの様々な公知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。ＮＳＡＩＤでは、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害剤には、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ−シンテターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤（シルデナフィルなど）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト（例えば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。
【０２４７】
アスピリンを有するまたは有さない本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な抗血小板剤の他の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストであり、Ｐ２Ｙ１２がよりさらに好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストには、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、およびＡＺＤ−６１４０、カングレロール、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。チクロピジンおよびクロピドグレルはまた、使用されるとき消化管上でアスピリンより穏やかであることが知られているため好ましい化合物である。クロピドグレルは、よりさらに好ましい薬剤である。
【０２４８】
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の抗血小板剤の三重の組み合わせである。好ましくは、抗血小板剤は、クロピドグレルまたはプラスグレルであり、さらに好ましくはクロピドグレルである。
【０２４９】
トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）という用語は、本明細書において使用する場合、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することによって、トロンビンが媒介する血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、および／またはセロトニンを含めた血小板顆粒内容物の分泌）、並びに／あるいはフィブリン形成などの様々なトロンビンが媒介する過程が乱される。いくつかのトロンビン阻害剤が当業者に知られており、これらの阻害剤を、本化合物と組み合わせて使用することが意図される。このような阻害剤には、それだけに限らないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、並びにＷＯ９８／３７０７５およびＷＯ０２／０４４１４５に開示されているもの、並びにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体（リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよび相当するそのイソチオウロニウム類似体のＣ末端α−アミノボロン酸誘導体など）が含まれる。ヒルジンという用語には、本明細書において使用する場合、本明細書においてジスルファトヒルジンなどのヒルログと称されるヒルジンの適切な誘導体または類似体が含まれる。
【０２５０】
血栓溶解（または線維素溶解）剤（または血栓溶解剤または線維素溶解剤）という用語は、本明細書において使用する場合、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。このような薬剤には、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを含めた、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ、天然または組換え）およびその修飾形態、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、Ｘａ、およびＸＩａ因子の阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤の失活剤）、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、α−２−抗プラスミン阻害剤、並びにアニソール化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体が含まれる。アニストレプラーゼという用語は、本明細書において使用する場合、例えば、本明細書においてその開示内容が参照により本明細書中に組み込まれている欧州特許出願第０２８，４８９号に記載されているように、アニソール化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体を意味する。ウロキナーゼという用語は、本明細書において使用する場合、二本鎖および単鎖ウロキナーゼの両方を意味することを意図し、後者はまた本明細書においてプロウロキナーゼと称される。
【０２５１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切なコレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法の例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（例えば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸またはその誘導体（例えば、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標））、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブル酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）および他のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）αモジュレーター、ＰＰＡＲδモジュレーター（例えば、ＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲγモジュレーター（例えば、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの様々な組み合わせの活性を調節するための多数の官能基を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤および／またはＮｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  Ｃ１様輸送体阻害剤（例えば、エゼチミブ）、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、スクアレンシンターゼ阻害剤および／またはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはその混合物、アシルコエンザイムＡ：コレステリルアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、デュアルＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（または頂端側ナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤、肝臓−Ｘ−受容体（ＬＸＲ）αモジュレーター、ＬＸＲβモジュレーター、ＬＸＲデュアルα／βモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、オメガ３脂肪酸（例えば、３−ＰＵＦＡ）、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンにおいて使用されるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、並びにコレステロール逆輸送を活性化するＨＤＬ機能的模倣物（例えば、ａｐｏＡＩ誘導体またはａｐｏＡＩペプチド模倣物）が含まれる。
【０２５２】
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害が関与する試験またはアッセイにおいて、標準もしくは参照化合物として、例えば品質標準もしくは対照として有用である。このような化合物は、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインが関与する薬学研究において使用するために、市販のキット中に提供し得る。ＸＩａ。例えば、本発明の化合物は、アッセイにおいて参照として使用して、その公知の活性と未知の活性を有する化合物とを比較することができる。特に試験化合物が参照化合物の誘導体である場合、これによって、実験者はアッセイが適切に行なわれたことを確認し、比較のための根拠が提供される。新規なアッセイまたはプロトコルを開発するとき、本発明による化合物を使用して、それらの有効性を試験することができる。
【０２５３】
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインが関与する診断アッセイにおいて使用し得る。例えば、未知の試料中でのトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの存在は、第ＸＩａ因子については関連する色素生産性基質、例えばＳ２３６６を、試験試料を含有する一連の溶液および所望により本発明の化合物の１つに加えることによって決定することができる。ｐＮＡの生成が、本発明の化合物の存在下ではないが試験試料を含有する溶液中で観察される場合、第ＸＩａ因子が存在したと結論付けられる。
【０２５４】
標的プロテアーゼに対して０．００１μＭ以下、および他のプロテアーゼに対して０．１μＭ以上のＫｉ値を有する本発明の非常に強力で選択的な化合物はまた、血清試料中のトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量化を伴う診断アッセイにおいて使用し得る。例えば、血清試料中の第ＸＩａ因子の量は、関連する色素生産性基質Ｓ２３６６の存在下で、本発明の強力で選択的な第ＸＩａ因子阻害剤によるプロテアーゼ活性の注意深い滴定によって決定することができる。
【０２５５】
本発明はまた、製造品を包含する。本明細書において使用する場合、製造品には、それだけに限らないが、キットおよびパッケージが含まれることが意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物（この組成物は、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩の形態を含む第１の治療剤を含む）；並びに、（ｃ）医薬組成物を血栓塞栓性および／または炎症性疾患（上記で定義したような）の治療のために使用できることを記載した添付文書を含む。別の態様において、添付文書は、医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性疾患を治療するための第２の治療剤と（上記で定義したように）組み合わせて使用することができることを記載する。製造品は、（ｄ）第２の容器をさらに含むことができ、成分（ａ）および（ｂ）は、第２の容器内に置かれ、成分（ｃ）は、第２の容器内または外側に置かれる。第１および第２の容器内に置かれるとは、各々の容器がその境界内に物品を保持することを意味する。
【０２５６】
第１の容器は、医薬組成物を保持するのに使用される容器である。この容器は、製造、保存、運送、および／または個々／バルク販売のためでよい。第１の容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム状調製品のため）、または医薬品の製造、保持、保存、もしくは流通に使用される任意の他の容器を包含することを意図する。
【０２５７】
第２の容器は、第１の容器、および所望により添付文書を保持するのに使用されるものである。第２の容器の例には、それだけに限らないが、箱（例えば、ボール紙またはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチック袋）、ポーチ、およびサックが含まれる。添付文書は、テープ、接着剤、止め金、もしくは別の付着方法によって第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、またはそれは第１の容器への付着の任意の物理的手段を伴わないで第２の容器内に置くことができる。代わりに、添付文書は、第２の容器の外側上に位置する。第２の容器の外側上に位置するとき、添付文書は、テープ、接着剤、止め金、または別の付着方法によって物理的に付着していることが好ましい。代わりに、それは物理的に付着せずに第２の容器の外側に隣接または接触していることができる。
【０２５８】
添付文書は、第１の容器中にある医薬組成物に関する情報を列挙するラベル、タグ、マーカーなどである。列挙する情報は、製造品を販売する分野を管理する規制機関（例えば、米国食品医薬品局）によって通常決定される。好ましくは、添付文書は、そのために医薬組成物が承認された適応症を特に列挙する。添付文書は、その中またはその上に含有される情報を人が読むことができる任意の材料でできていてもよい。好ましくは、添付文書は、その上に所望の情報が形成（例えば、印刷または添付）される、印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ボール紙、箔、接着剤付紙またはプラスチックなど）である。
【０２５９】
本発明の他の特徴は、本発明の例示のために提示され、それが限定的であることを意図しない以下の例示的な実施形態の説明の間に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０２６０】
（実施例）
本明細書で開示する方法を用いて、以下の実施例を製造し、単離し、特定した。以下の実施例は、本発明の部分的な範囲を例示するものであって、本発明の範囲を限定する意図のものではない。
【０２６１】
中間体１
（Ｅ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリレート
【化５７】
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中間体１Ａ：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
ＮａＨ（０.２６２ｇ、６.５６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ＴＨＦ懸濁液（２７.３ｍＬ）に、２−（ジメトキシホスホリル）−アクリル酸メチル（１.１５０ｍＬ、７.１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた濃い、白色の懸濁液を追加のＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈し、混合を促進した。反応液を室温に加温し、４５分間、攪拌した。次に、 Howard (J. Med. Chem. 2006, 49:1346) によって記載された手順を修飾して製造した５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（１.１４ｇ、５.４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液を勢いよく攪拌した。３０分後、反応液を冷飽和塩化アンモニウム中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、緑色／青色の固形物を得た（１.７６ｇ）。固形物をＥｔＯＡ中に溶解し、シリカゲルプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。緑色の濾液を濃縮し、緑がかった固形物を得た（１.３６ｇ）。ＥｔＯＡｃから再結晶して、オフホワイトの固形物を得た（０.４７６ｇ）。再結晶からの濾液を濃縮することにより、さらなる生成物を得て、メタノールを加え、超音波処理し、濾過により固形物を回収した。全体で、０.８２９ｇの中間体１Ａを得た（５７％）。1H NMR(500 MHz, CDCl3) d:  8.80 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).  MS m/z:  265.1 (M+H)+ および 287.2 (M+Na)+.
【０２６２】
中間体１Ｂ：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリル酸
白色の、中間体１Ａ（０.１４０ｇ、０.５２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁液（３.０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（１.０Ｍ、１.５８７ｍＬ、１.５８７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を、室温で２.５時間、勢いよく攪拌した。黄色の懸濁液を１.０ＮのＨＣｌ（１.６０ｍＬ）で中性化し、濃縮し、ベージュの固形物を得た。固形物をＨＣｌ（１.０Ｎ）およびＥｔＯＡｃで分液処理し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体１Ｂを白色の固形物として得た（０.１３７ｇ、１００％）。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) d:  12.72 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H).  MS m/z:  251.1 (M+H)+.  
【０２６３】
あるいは、中間体１Ｂは以下のようにして製造できる。冷却した（０〜５℃）、４−クロロ−２−ヨードアニリン（１０.０ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（７.９５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル懸濁液（１３.０８ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）に、酢酸（１５０ｍＬ）を加えた。生じた、清澄でわずかに褐色な溶液を、０〜５℃で３０分間、勢いよく攪拌し、次いで室温に加温した。その後、ベージュ色の沈殿物が形成し、次いで再溶解して、清澄な褐色溶液を得た。２２時間後、水（４００ｍＬ）を加え、懸濁液を１時間、勢いよく攪拌した。固形物を濾過により回収し、水ですすぎ、空気乾燥し、真空下で乾燥し、１−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−１Ｈ−テトラゾールをベージュ色の固形物として得た（１１.１６ｇ、９２％）。MS m/z:  307.0.  (M+H)+.  中間体（０.２５０ｇ、０.８１６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０.０１８ｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）を含む、フレーム乾燥（flame−dried）した菅を、アルゴンで数分間、パージした。次に、脱気したアセトニトリル（３.２６ｍＬ）を加え、その後、アクリル酸エチル（０.１３３ｍＬ、１.２２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１７１ｍＬ、１.２２４ｍｍｏｌ）を添加した。容器を、テフロンコーティングされたキャップ密封して、オレンジ褐色の溶液を８５℃に加温して、褐色の懸濁液を得た。２１時間後、反応を止めて、室温に冷却した。反応液を０.４５ミクロンのガラスマイクロファイバーフィルター（ＧＭＦ）に通して濾過し、アセトニトリルですすぎ、濾液を濃縮し、褐色の残渣を得た。順相クロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリル酸エチルエステルを淡黄色の固形物として得た（０.０９８ｇ、４３％）。MS m/z:  279.1 (M+H)+ および 281 (M+2+H)+.  上記のようにけん化をして、中間体１Ｂを得た。
【０２６４】
中間体１
中間体１Ｂ（５.００ｇ、１９.９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（２.５３ｇ、２１.９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（３.４２ｍＬ、２１.９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜攪拌した。形成した白い沈殿物を濾過により回収し、メタノールおよび水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥し、中間体１を白色の固形物として得た（７.０１ｇ、定量）。1H NMR(400 MHz, アセトン-d6) δ ppm 2.80 (s, 4 H) 6.94 (d, J=15.82 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=15.82 Hz, 1 H) 7.69 - 7.76 (m, J=8.85, 2.20 Hz, 2 H) 8.23 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 348.0 (M+H)+.
【０２６５】
中間体２
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸
【化５８】
2011514910.tif 000060
中間体２Ａ：２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン
２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（１.６４６ｇ、７.５ｍｍｏｌ）および２−クロロエタノール（０.７６２ｍＬ、１１.２５ｍｍｏｌ）の、冷却した（−６０℃）ＤＭＦ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、カリウム ２−メチルプロパン−２−オラート（１.３２９ｇ、１１.２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）スラリーを、３０分かけて滴下して加えた。生じた混合物を、−７８℃〜−３０℃で２時間、攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体２Ａを蝋様の固形物として得た（０.９２ｇ、収率４６.６％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 4.07-4.16 (m, 4 H) 6.04 (s, 1 H) 7.20-7.62 (m, 3 H).
【０２６６】
中間体２Ｂ：１−（４−クロロ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
中間体２Ｂを、Cozzi (J. Med. Chem. 1993, 36(20):2965-2969) によって記載された手順を修飾して製造した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、０.１３８ｇ、３.４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、１Ｈ−イミダゾール（０.２３５ｇ、３.４５ｍｍｏｌ）を加えた。水素蒸発が終わった後、中間体２Ａ（０.９１ｇ、３.４５ｍｍｏｌ）および銅粉末（０.０２２ｇ、０.３４５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を１５０℃に加温した。８時間後、さらなる銅粉末（５〜７ｍｇ）を加えた。さらに２時間後、１５０℃で、反応液を室温に冷却した。クロロホルムおよび水を加えて、反応液を１時間、攪拌した。混合物をセライト（登録商標）に通じて濾過した。層を分離し、有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、中間体２Ｂを黄色の油状物として得た（０.４２ｇ、収率４８.３％）。MS (ESI) m/z: 251.0/253.0 (M+H)+.
【０２６７】
中間体２Ｃ：５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド
中間体２Ｂ（２１０ｍｇ、０.８３８ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（２ｍＬ、１Ｎ）中に溶解した。反応液を室温で６時間、攪拌し、次いで、反応液を０℃で終夜、貯蔵した。翌日、さらなるＨＣｌ（１Ｎ、０.５ｍＬ）を加え、反応液を室温でさらに７時間、攪拌した。反応液をＮａＨＣＯ３水で中性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体２Ｃを得た（１７０ｍｇ、収率９８％）。MS (ESI) m/z: 207.1/209.1 (M+H)+.
【０２６８】
中間体２Ｄ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アクリレート
中間体２Ｄを中間体１Ａに記載した手順に従って製造したが、ただし２−（ジメトキシホスホリル）−酢酸メチルをｔｅｒｔ−ブチル ２−（ジメトキシホスホリル）アセテートに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)  δppm 1.48 (s, 9 H) 6.34 (d, J=16.14 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.24 (d, J=1.96 Hz, 2 H) 7.27 - 7.29 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=8.56, 2.20 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.70 (d, J=1.96 Hz, 1 H).  MS (ESI) m/z: 305.3 (M+H)+.
【０２６９】
中間体２
中間体２Ｄ（２０２ｍｇ、０.６６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。４５分後、反応液を濃縮して、中間体２を得た（１６５ｍｇ、収率１００％）。MS (ESI) m/z:  249.0/251.0 (M+H)+.
【０２７０】
中間体３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジエトキシホスホリル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート
【化５９】
2011514910.tif 000061
中間体３Ａ：（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノート
中間体３Ａを、Zeggaf (Tetrahedron 1989, 45(16):5039-5050) によって記載された手順を修飾して製造した。（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（６.００ｇ、２１.１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５.９０ｍＬ、４２.４ｍｍｏｌ）の、冷却した（０℃）ＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）に、クロロギ酸イソブチル（３.０６ｍＬ、２３.３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１０分間、攪拌し、次いでメタノール（１.７１４ｍＬ、４２.４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで１ＭのＨＣｌ（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体３Ａを清澄な、無色の油状物として得た（５.５０ｇ、収率８７％）。MS (ESI) m/z: 298.1 (M+H)+.  1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 3.01 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=13.69, 5.87 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 4.52 - 4.60 (m, 1 H) 4.99 (d, br, J=7.34 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=8.80 Hz, 2 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H).
【０２７１】
中間体３
ホスホン酸ジエチルメチル（１２.１６ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）ＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（３３.６ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、中間体３Ａ（５.００ｇ、１６.８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を滴下して加えた。１時間後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで室温に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍＬ）、および食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体３を清澄な油状物として得た（７.２８ｇ、収率１００％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.36 (m, 6 H) 1.38 (s, 9 H) 2.90 (dd, J=14.43, 8.07 Hz, 1 H) 2.99 - 3.13 (m, 1 H) 3.19 (dd, J=14.18, 5.38 Hz, 1 H) 3.24 - 3.38 (m, 1 H) 4.01 - 4.24 (m, 4 H) 4.46 - 4.69 (m, 1 H) 5.47 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.97 (t, J=8.56 Hz, 2 H) 7.15 (dd, J=8.80, 5.38 Hz, 2 H).  MS (ESI) m/z: 418.1 (M+H)+.
【０２７２】
中間体４
（Ｅ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリレート
【化６０】
2011514910.tif 000062
中間体４Ａ：２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸
冷却した（７８℃）、４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２.０ｇ、１１.４６ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡのＴＨＦ溶液に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（９０ｍＬ、２.２ｅｑ、１.４Ｍ溶液）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で３０分間、攪拌した。次に、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（１４.９２ｇ、４５.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応液を−７８℃でしばらく攪拌し、次いで反応液を室温に加温し、終夜、攪拌した。反応液を−７８℃に冷却し、次いでＨＣｌ（４Ｎ）のジオキサン溶液中でクエンチした。逆相クロマトグラフィーにより精製し、中間体４Ａを白色の固形物として得た（１.２０ｇ、収率４１.３％）。MS(ESI) m/z: 253/255 (M+H)+.
【０２７３】
中間体４Ｂ：２−（（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチレン）マロン酸ジエチル
中間体４Ａ（９０８ｍｇ、３.５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニルを加えた。混合物を還流で３時間、攪拌した。溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥し、酸塩化物を淡褐色固形物として得た。冷却した（０℃）、水素化ナトリウム（０.２２９ｇ、５.７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液に、マロン酸ジエチル（０.６１２ｇ、３.８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加えた。１０分後、酸塩化物（１.０２ｇ、３.５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）をゆっくり加えた。添加後、反応液を室温に加温した。３０分後、溶媒を除去し、残渣を冷（０℃）ＨＣｌ（１.２Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。混合物をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体４Ｂを固形物として得た（１.３０ｇ、収率８６％）。MS (ESI) m/z: 395/397 (M+H)+.
【０２７４】
中間体４Ｃ：１−（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン
中間体４Ｂ（１.３ｇ、３.２９ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１２ｍＬ）、Ｈ２０（８ｍＬ）、およびＨ２ＳＯ４（０.１２ｍＬ）溶液を１１０℃で４時間、攪拌した。大部分の溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨ（１Ｎ）、および食塩水で洗浄した。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、中間体４Ｃをオフホワイトの固形物として得た（５２２ｍｇ、収率６３.２％）。MS (ESI) m/z: 253/255 (M+H)+.
【０２７５】
中間体４Ｄ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリレート
中間体４Ｃ（２５０ｍｇ、０.９９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリル酸塩（２５５ｍｇ、１.９８８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０.２７７ｍＬ、１.９８８ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４４.６ｍｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を９０℃で終夜、攪拌した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、中間体４Ｄを淡黄色の固形物として得た（１６８ｍｇ、５６.６％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm  7.71 (d, J=16.14Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 6.38 (dd, J =16.63Hz, J = 1.96Hz, 1H), 2.57 (s, 3H),  1.53  (s, 9H).  MS (ESI) m/z:  243/245 (M+2-tert-Bu)+.
【０２７６】
中間体４Ｅ：（Ｅ）−３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリル酸
中間体４Ｄ（１５０ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２.０ｍＬ）およびＴＦＡ（２.０ｍＬ）溶液を室温で攪拌した。１．５時間後、溶媒を除去し、中間体４Ｅを白色の固形物として得た（１２１ｍｇ、収率９９.０％）。MS(ESI) m/z: 243/245 (M+H)+.
【０２７７】
中間体４
中間体４Ｅ（４６８ｍｇ、２.０８３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（２６４ｍｇ、２.２９２ｍｍｏｌ）を混合したＴＨＦ溶液に、ＤＩＣ（０.３５７ｍＬ、２.２９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌した。溶媒を除去し、得られた固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、中間体４を白色の固形物として得た（６５５ｍｇ、収率９８.０％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm  8.11 (d, J=16.56Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 6.69 (dd, J =16.44Hz, J =1.63Hz, 1H), 2.89 (s, 4H), 2.61 (s, 3H).  MS (ESI) m/z: 322.1 (M+H)+.
【０２７８】
中間体５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジエトキシホスホリル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート
【化６１】
2011514910.tif 000063
中間体５を中間体３に記載した手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸を（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 6.87 - 7.01 (m, 3 H) 4.50 - 4.63 (m, 1 H) 4.04 - 4.21 (m, 4 H) 3.25 - 3.37 (m, 1 H) 3.22 (dd, J=14.18, 5.40 Hz, 1 H) 3.02 - 3.15 (m, 1 H) 2.93 (dd, J=14.05, 8.03 Hz, 1 H) 1.39 (s, 9 H) 1.30 - 1.37 (m, 6 H).  19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -113.29 (s, 1 F).  MS (ESI) m/z: 418.0 (M+H).
【０２７９】
中間体６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート
【化６２】
2011514910.tif 000064
中間体６Ａ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸メチル
Ｂｏｃ−メチル−２−（ジメチルホスホノ）グリシナート（１０.７ｇ、３６.０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）に、ＤＢＵ（４.９７ｍＬ、３３.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で１０分間、攪拌した。１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（３.７２ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を滴下して加えた。反応液を室温で２４時間、攪拌した。大部分の溶媒を除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸溶液（２×２５ｍＬ）および食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、６Ａを清澄な無色の油状物として得た（８.１１ｇ、２７.５ｍｍｏｌ、収率９２％）。LC-MS (ESI) m/z: 296.1(M+H)+.  1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.67 (br.  s., 1 H) 7.36 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 6.28 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 4.19 (q, J=7.45 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 1.51 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.48 (s, 9 H).
【０２８０】
中間体６Ｂ：（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパノート
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸メチル（８.００ｇ、２７.１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート（０.１９６ｇ、０.２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０ｐｓｉの水素下で、２４時間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（８：２ ｖ：ｖ）で溶離して、６Ｂを清澄な無色の油状物として得た（８.０６ｇ、２７.１ｍｍｏｌ、収率１００％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 6.00 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 4.50 - 4.66 (m, 1 H) 4.11 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.11 - 3.21 (m, J=14.81, 5.77 Hz, 1 H) 3.03 - 3.11 (m, J=14.56, 5.02 Hz, 1 H) 1.45 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H).  LC-MS (ESI) m/z: 298.1(M+H)+.
【０２８１】
中間体６
中間体３に記載された手順に従ったが、ただしホスホン酸ジエチルメチルをホスホン酸ジメチルメチルに置き換えて、中間体６Ｂを表題化合物に変換した。MS(ESI) m/z: 390.0(M+H)+.
【０２８２】
中間体７
（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸
【化６３】
2011514910.tif 000065
中間体７Ａ：Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
２，２，２−トリフルオロ無水酢酸（５.７７ｍＬ、４１.２ｍｍｏｌ）を炭酸ナトリウム（６.１９ｇ、５８.４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−フルオロアニリン（５.０ｇ、３４.３ｍｍｏｌ）の混合したＥｔ２Ｏ攪拌溶液（５０ｍＬ）に、−１０℃で滴下して加えた。１時間後、ヘキサン（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過した。濾液を氷水、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機相を活性炭で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト（登録商標）のパッドに通じて濾過し、濃縮し、Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを白色の固形物として得た。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液（１.７Ｍのペンタン溶液）（４０.４ｍＬ、６８.７ｍｍｏｌ）を滴下して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１０.３７ｍＬ、６８.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃で加えた。１時間後、Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドのＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を、この黄色の溶液に滴下して加えた。さらに１時間攪拌した後、臭素（２.１２ｍＬ、４１.２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、完全な混合液を１.５時間、攪拌し、クエンチし、１.０ＮのＨＣｌ溶液（最終ｐＨ〜６〜７）で中性化した。混合物を室温にして、食塩水（１００ｍＬ）で処理して、ＴＨＦ蒸発させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機抽出物を合わせて、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥させてシリカゲルに積んだ。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、カラム；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒系）により精製して、中間体７Ａをゆっくり凝固する固形物として得た（３.９５ｇ、３６％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (1 H, br. s.), 8.13 (1 H, dd, J=9.09, 1.77 Hz), 7.43 - 7.49 (1 H, m) ppm.
【０２８３】
中間体７Ｂ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド）フェニル）アクリレート
中間体７Ａ（１.０ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル アクリレート（３.００ｍＬ、１８.７２ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（０.３５ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１.０８ｇ、７.８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、１０分間、脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０３５ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を加え、完璧な混合物を１１０℃で終夜、加熱した。室温に冷却後、反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通じて濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせて、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルに濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０グラム、カラム；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒系）で精製して、中間体７Ｂをオフホワイトの固形物として得た（０.８４ｇ、７３.０％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (1 H, br.  s.), 7.69 (1 H, dd, J=8.84, 1.52 Hz), 7.43 - 7.49 (2 H, m), 6.48 - 6.55 (1 H, m), 1.53 (9 H, s) ppm.
【０２８４】
中間体７：（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸
中間体７Ｂ（０.８３ｇ、２.２５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、１.０ＮのＮａＯＨ溶液（１１.２９ｍＬ、１１.２９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で１時間、攪拌し、その後、室温に冷却し、有機物を濃縮した。トリフルオロアセトアミドおよびｔ−ブチルエステルのいずれの集団も、これらの条件下で除去された。残った水相を水で希釈し、０℃に冷却し、１.０ＭのＨＣｌ溶液で中性化した（〜６−７）。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固形物を得た。ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を、（Ｅ）−３−（６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリル酸、オルトギ酸トリメチル（０.７３ｍＬ、６.６８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムアジド（０.４３４ｇ、６.６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で加えた。反応液を７５℃で４時間、加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×７５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２０／ＴＦＡ）により精製した。生成物フラクションをＳｐｅｅｄｖａｃで濃縮して、中間体７を琥珀色の固形物として得た（０.２５８ｇ、４３％）。LCMS: m/z 269.1 [M + H]+.
【０２８５】
実施例１
（±）−（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート
【化６４】
2011514910.tif 000066
１Ａ：２−（１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−２−フェニルエチル）イソインドリン−１，３−ジオン
３，６−ジクロロピリダジン（５ｇ、３３.６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フェニルプロパン酸（１６.８５ｇ、５７.１ｍｍｏｌ）、および硝酸銀（０.５７０ｇ、３.３６ｍｍｏｌ）を混合した水溶液（５０ｍＬ）に、ＴＦＡ（０.５１７ｍＬ、６.７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃まで加温し、次いで過硫酸アンモニウム（１３.７９ｇ、６０.４ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を２０分かけて滴下して加えた。反応液を７０℃でさらに３０分間、攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、反応液を室温に冷却した。水酸化アンモニウムを加えて、ｐＨを〜９に調整した。層を分離し、有機層を１ＭのＨＣｌ（１×２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、１Ａを黄褐色の固形物として得た（３.０３ｇ、収率２２.７％）。MS (ESI) m/z: 398.1/400.1 (M+H)+.
【０２８６】
１Ｂ：４−（６−クロロ−５−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニルエチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバミン酸メチル
１Ａ（１００ｍｇ、０.２５１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５ｍＬ）に、４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（５０ｍｇ、０.２５１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１６０ｍｇ、０.７５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージした。次に、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０％ヘキサン溶液、２００ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１４.４４ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で２時間、攪拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。順相クロマトグラフィーにより精製し、１Ｂを白色の固形物として得た（５２.３ｍｇ、収率４０.６％）。MS (ESI) m/z: 513.1 (M+H)+.  
【０２８７】
１Ｃ：４−（５−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−６−クロロピリダジン−３−イル）フェニルカルバミン酸メチル、ＴＦＡ塩
１Ｂ（６３０ｍｇ、１.２２８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５ｍＬ）に、ヒドラジン（０.３ｍＬ、９.５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で４時間、攪拌した。形成した固形物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、１Ｃを淡黄色の固形物として得た（４４４ｍｇ、収率７２.８％）。MS(ESI)m/z:383.2(M+H)+.エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ；８０％（１：１）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ／ヘプタンと０.１％ ＤＥＡ］で分離した。エナンチオマーＡ（保持時間＝５.５４分、＞９８％ ｅｅ）およびエナンチオマーＢ（保持時間＝７.４６分、＞９８％ ｅｅ）。
【０２８８】
１Ｄ：実施例１
１Ｃ（４２ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、中間体１（３８.１ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.０３８ｍＬ、０.２１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例１を白色の固形物として得た（４６ｍｇ、収率６８.１％）。1H NMR(400 MHz, DMF-d7) δ ppm 3.19 (dd, J=14.18, 9.29 Hz, 1 H) 3.31 (dd, J=13.69, 4.89 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 5.53 - 5.61 (m, 1 H) 6.91 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, J=14.55, 7.21, 7.09 Hz, 4 H) 7.77 - 7.85 (m, 4 H) 8.15 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 9.17 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 9.86 (s, 1 H) 9.97 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 615.2/617.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝１２.３５分。
【０２８９】
実施例２
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート（１ＣのエナンチオマーＡから製造）
表題化合物を、１Ｄに記載された手順に従って製造したが、ただし１Ｃ（ラセミ体）を１Ｃ（エナンチオマーＡ）に置き換えた。1H NMR(400 MHz, DMF-d7) δ ppm 3.16 - 3.24 (m, J=14.18, 9.78 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J=14.18, 4.89 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 5.53 - 5.60 (m, 1 H) 6.92 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 4 H) 7.77 - 7.85 (m, 4 H) 8.15 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 9.20 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 9.86 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 615.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝９.１２分。
【０２９０】
実施例３
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート（１ＣのエナンチオマーＢから製造）
表題化合物を、１Ｄに記載された手順に従って製造したが、ただし１Ｃ（ラセミ体）を１Ｃ（エナンチオマーＢ）に置き換えた。1H NMR(400 MHz, DMF-D7) δ ppm 3.19 (dd, J=14.18, 9.29 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J=14.18, 5.38 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 5.53 - 5.60 (m, 1 H) 6.92 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 7.35 (dt, J=14.67, 7.34 Hz, 4 H) 7.77 - 7.83 (m, 4 H) 8.15 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 9.19 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 9.86 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 615.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝９.１２分。
【０２９１】
実施例４
（±）−（Ｅ）−メチル ４−（５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート
【化６５】
2011514910.tif 000067
４Ａ：ベンジル１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−２−フェニルエチルカルバメート、および４Ｂ：ベンジル１−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２−フェニルエチルカルバメート
実施例１Ａの手順に従ったが、ただし（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フェニルプロパン酸を２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸に置き換えて、４Ａを褐色の固形物として得て（収率２.５％）［MS (ESI): m/z: 402.1(M+H)+］、また４Ｂをオフホワイトの固形物として得た（収率４.３％）［MS (ESI): m/z: 384.1(M+H)+］。
【０２９２】
４Ｃ：｛４−［５−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
実施例１Ｂの手順に従ったが、ただし１Ａを４Ｂに置き換えて、４Ｃを得た（収率２０％）。MS (ESI) m/z:  499.1 (M+H) +.
【０２９３】
４Ｄ：４−（５−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニルカルバミン酸メチル、ＴＦＡ塩
４Ｃ（２０ｍｇ、０.０４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を水素バルーン下で１２時間、攪拌した。反応液を濾過し、触媒を除去し、濾液を濃縮し、４Ｄを固形物として得た（１４.６ｍｇ、１００％）。MS (ESI): m/z: 365.2 (M+H)+.  
【０２９４】
４Ｅ
実施例４を１Ｄに記載した手順に従って製造したが、ただし１Ｃを４Dに置き換えた。MS (ESI) m/z: 597.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.４７分。
【０２９５】
実施例５
（±）−（Ｅ）−メチル ４−（５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート
【化６６】
2011514910.tif 000068
５Ａ：｛４−［５−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−６−クロロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
実施例１Ｂに記載した手順に従ったが、ただし１Ａを４Ａに置き換えた。MS (ESI) m/z: 517.2 (M+H)+.  
【０２９６】
５Ｂ：４−（５−（１−アミノ−２−フェニルエチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバミン酸メチル、ＴＦＡ塩、および１Ｃ：４−（５−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−６−クロロピリダジン−３−イル）フェニルカルバミン酸メチル、ＴＦＡ塩
実施例４Ｄに記載した手順に従ったが、ただし４Ｃを５Ａに置き換えて、１Ｃを得て（収率３５％）［MS (ESI) m/z: 383.2 (M+H)+］、また５Ｂを得た（収率５７％）［MS (ESI) m/z: 349.2 (M+H)+］。
【０２９７】
５Ｄ
実施例５を１Ｄに記載した手順に従ったが、ただし１Ｃを５Ｂに置き換えた。1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.22 (ddd, J=29.14, 13.75, 7.70 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 5.26 - 5.39 (m, 1 H) 6.70 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.56 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 3 H) 7.94 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 9.01 (d, br, J=7.15 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.49 (s, 1 H) 9.57 (s, br, 1 H).  MS (ESI) m/z: 581.2/583.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝１０.９５分。
【０２９８】
実施例６
（Ｅ）−メチル ４−（５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート（実施例５のエナンチオマーＡ）
実施例５のキラル分離［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、８０％（１：１）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ／ヘプタン］によって、実施例６をエナンチオマーＡとして得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.17 - 3.26 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 5.32 - 5.38 (m, 1 H) 6.70 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 5 H) 7.56 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.81Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.80Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.97 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 9.00 (d, br, J=7.34 Hz, 1 H) 9.07 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H) 9.58 (s, br, 1 H).  MS (ESI) m/z: 581.3/583.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.５５分。Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ分析：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ［８０％（１：１）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ／ヘプタン］：保持時間＝５.７３分、９８.５％ｅｅ。
【０２９９】
実施例７
（Ｅ）−メチル ４−（５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート（実施例５のエナンチオマーＢ）
実施例５のキラル分離［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、８０％（１：１）ＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ／ヘプタン］によって、実施例７をエナンチオマーＢとして得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.17 - 3.26 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 5.31 - 5.39 (m, 1 H) 6.70 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 5 H) 7.54 - 7.58 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 3 H) 7.94 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.97 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 9.08 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 581.3/583.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.５５分。Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ分析：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ［（８０％（１：１）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ／ヘプタン）］。保持時間＝６.８８分、９８.０％ｅｅ。
【０３００】
実施例８
（±）−（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート、ＴＦＡ塩
【化６７】
2011514910.tif 000069
表題化合物を１Ｄに記載した手順に従って製造したが、ただし中間体１を中間体２に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.12 (dd, J=13.74, 8.79 Hz, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 5.46 - 5.59 (m, 1 H) 6.82 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 6.99 - 7.09 (m, 1 H) 7.18 - 7.35 (m, 5 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 3 H) 7.71 - 7.74 (m, 1 H) 7.76 (t, J=1.92 Hz, 1 H) 7.94 - 8.01 (m, 3 H) 8.03 (s, 1 H) 9.06 (d, br, J=7.15 Hz, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 9.55 (s, br, 1 H).  MS (ESI) m/z: 613.1/615.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.６１分。
【０３０１】
実施例９
（±）−（Ｅ）−メチル ４−（５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−６−メチルピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート
【化６８】
2011514910.tif 000070
９Ａ：２−（１−（３−クロロ−６−メチルピリダジン−４−イル）−２−フェニルエチル）イソインドリン−１，３−ジオン、および９Ｂ：２−（１−（６−クロロ−３−メチルピリダジン−４−イル）−２−フェニルエチル）イソインドリン−１，３−ジオン
１Ａに記載した手順に従ったが、ただし３，６−ジクロロピリダジンを３−クロロ−６−メチルピリダジンに置き換えて、９Ａ（収率２３.６％）を白色の固形物として得て［MS (ESI) m/z: 378.1/380.0 (M+H)+］、また９Ｂ（収率１.３％）を白色の固形物として得た［MS (ESI) m/z: 378.0/380.0 (M+H)+］。
【０３０２】
９Ｃ
実施例９を１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄに記載した手順に従って製造したが、ただし１Ａを９Ｂに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.66 (s, 3 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 5.40 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 7.24 - 7.32 (m, 3 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.65 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.97 (s, 1 H) 8.05 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.55 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 595.1/597.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.２２分。
【０３０３】
実施例１１
（±）−（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート
【化６９】
2011514910.tif 000071
表題化合物を実施例１に記載した手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フェニルプロパン酸を（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸に置き換えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 (d, J=7.34 Hz, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 5.11 - 5.18 (m, J=6.97, 6.97, 6.85, 6.60 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.31, 1.96 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 8.93 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 9.84 (s, 1 H) 9.98 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 539.2/541.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝１０.８２分。
【０３０４】
実施例１２
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート（実施例１１のエナンチオマーＡ）
実施例１１のキラル分離［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、（１：１）ＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ］によって、実施例１２をエナンチオマーＡとして得た。MS (ESI) m/z: 539.2/541.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝１０.８２分。キラルＨＰＬＣ分析：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ［８０％（１：１）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ／ヘプタン］。保持時間＝４.７１分、＞９８％ｅｅ。
【０３０５】
実施例１３
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート（実施例１１のエナンチオマーＢ）
実施例１１のキラル分離［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、（１：１）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ］によって、実施例１３をエナンチオマーＢとして得た。MS (ESI) m/z: 539.2/541.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝１０.８２分。キラルＨＰＬＣ分析：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ［８０％（１：１）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ／ヘプタン］。保持時間＝８.２３分、＞９８％ｅｅ。
【０３０６】
実施例１４
（±）−（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−メチルブチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート
【化７０】
2011514910.tif 000072
表題化合物を実施例１に記載した手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フェニルプロパン酸を２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチルペンタン酸に置き換えた。1H NMR(400 MHz, DMF-d7) δ ppm 0.97 (d, J=6.36 Hz, 3 H) 1.02 (d, J=6.36 Hz, 3 H) 1.58 - 1.67 (m, 1 H) 1.79 - 1.89 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 5.35 - 5.42 (m, 1 H) 6.98 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 4 H) 8.08 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 9.04 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 9.88 (s, 1 H) 9.95 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 581.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.９４分。
【０３０７】
実施例１５〜１８を実施例４に記載した手順に従って製造したが、ただし２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸を、適当な置換Ｃｂｚ−保護アミノ酸に置き換えた。
【０３０８】
実施例１５
（±）−［４−（５−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−エチル｝−６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル
【化７１】
2011514910.tif 000073
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.29 (s, 9 H) 3.54 - 3.65 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 5.39 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 3 H) 7.98 - 8.08 (m, 4 H) 9.50 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 654.3/656.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.１０分。
【０３０９】
実施例１６
（±）−［４−（５−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−エチル｝−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル
【化７２】
2011514910.tif 000074
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (s, 9 H) 3.50 - 3.61 (m, J=7.04, 7.04, 7.04, 7.04, 7.04 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 5.16 - 5.22 (m, 1 H) 6.76 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.63 - 7.70 (m, J=8.44, 2.20, 2.08 Hz, 3 H) 7.99 - 8.06 (m, 3 H) 8.23 (s, 1 H) 8.92 (d, br, J=7.34 Hz, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 9.51 (s, 1 H) 9.58 (s, br,  1 H).  MS (ESI) m/z: 620.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.０７分。
【０３１０】
実施例１７
（±）−（Ｅ）−メチル ３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（３−クロロ−６−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−４−イル）プロパノート
【化７３】
2011514910.tif 000075
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.92 - 3.16 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 5.54 - 5.69 (m, 1 H) 6.72 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 3 H) 7.97 - 8.05 (m, 3 H) 8.08 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 597.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝１０.９６分。
【０３１１】
実施例１８
（Ｅ）−メチル ３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（６−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−４−イル）プロパノート
【化７４】
2011514910.tif 000076
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.09 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 5.49 (q, J=6.52 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, J=8.31, 1.47 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 3 H) 7.96 - 8.07 (m, 3 H) 8.17 (s, 1 H) 9.03 (d, br, J=7.34 Hz, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 9.51 (s, 1 H) 9.56 (s, br,1 H).  MS (ESI) m/z: 563.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝９.６３分。
【０３１２】
実施例１９
（±）−（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（３−クロロ−６−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−４−イル）プロパノート
【化７５】
2011514910.tif 000077
１９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−３−（３−クロロ−６−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−４−イル）プロパノート
４Ａ〜Ｃの手順に従ったが、ただし２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸を２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸に置き換えて、１９Ａを淡黄色の固形物として得た（収率５７.３％）。MS (ESI) m/z: 407.2 (M+H)+.   エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ６０％（１：１）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ／ヘプタン／０.１％ ＤＥＡ］により分離して、エナンチオマーＡ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ； ８０％（１：１）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ／ヘプタン／０.１％ＤＥＡ；保持時間＝６.０６分、＞９９％ｅｅ］、およびエナンチオマーＢ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ；８０％（１：１）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ／ヘプタン／０.１％ ＤＥＡ；保持時間＝７.３５分、９８％ｅｅ］を得た。
【０３１３】
１９Ｂ
実施例１９を１Ｄに記載した手順に従って製造したが、ただし１Ｃを１９Ａ（ラセミ体）に置き換えた。1H NMR(400 MHz, DMF-d7) δ ppm 1.38 (s, 9 H) 2.93 - 2.98 (m, 1 H) 3.06 - 3.13 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 5.69 (td, J=8.19, 5.62 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 4 H) 8.07 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 9.12 (d, br, J=7.83 Hz, 1 H) 9.88 (s, 1 H) 9.96 (s, br, 1 H).  MS (ESI) m/z: 639.2/641.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.６６分。
【０３１４】
実施例２０
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（３−クロロ−６−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−４−イル）プロパノート（１９ＡのエナンチオマーＡから製造）
表題化合物を、１Ｄに記載された手順に従って製造したが、ただし１Ｃ（ラセミ体）を１９Ａ（エナンチオマーＡ）に置き換えた。MS (ESI) m/z: 639.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.５８分。
【０３１５】
実施例２１
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（３−クロロ−６−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−４−イル）プロパノート（１９ＡのエナンチオマーＢから製造）
表題化合物を、１Ｄに記載された手順に従って製造したが、ただし１Ｃ（ラセミ体）を１９Ａ（エナンチオマーＢ）に置き換えた。MS (ESI) m/z: 639.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.５８分。
【０３１６】
実施例２２
（±）−（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート
【化７６】
2011514910.tif 000078
実施例１９（３０ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２.０ｍＬ）に、ＴＦＡ（１.０ｍＬ、１２.９８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮した。生成物をＤＭＦ溶液（２.０ｍＬ）中で再び溶解させ、０℃に冷却した。次に、ＤＩＥＡ（０.０８２ｍＬ、０.４６９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０.０３１ｍＬ、０.２３５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ジメチルアミンＨＣｌ塩（３８.３ｍｇ、０.４６９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応液を水（０.５ｍＬ）でクエンチした。逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例２２を淡黄色の固形物として得た（２２.２ｍｇ、収率７３.１％）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.91 (s, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.08 - 3.18 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 5.55 - 5.70 (m, 1 H) 6.73 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 3 H) 7.94 - 8.05 (m, 3 H) 8.11 (s, 1 H) 8.92 (d, br, J=6.85 Hz, 1 H) 9.50 (s, 1 H) 9.52 (s, br, 1 H).  MS (ESI) m/z: 610.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.８７分。
【０３１７】
実施例２３〜３３を、実施例２２に記載した手順に従って合成した。
【０３１８】
実施例２３
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート（エナンチオマーＡ）
【化７７】
2011514910.tif 000079
実施例２０から製造した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.91 (s, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.08 - 3.16 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 5.57 - 5.68 (m, 1 H) 6.73 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 3 H) 7.99 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.91 (d, br, J=6.36 Hz, 1 H) 9.50 (s, 1 H) 9.53 (s, br, 1 H).  MS (ESI) m/z: 610.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.２４分。
【０３１９】
実施例２４
（±）−（Ｅ）−メチル ４−（５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート
【化７８】
2011514910.tif 000080
実施例１９から製造した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.89 (s, 3 H) 3.06 (s, 3 H) 3.10 - 3.25 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 5.41 - 5.57 (m, 1 H) 6.75 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 1 H) 7.60 - 7.71 (m, 3 H) 7.94 - 8.06 (m, 3 H) 8.13 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 9.51 (s, 1 H) 9.52 (s, br, 1 H).  MS (ESI) m/z: 576.2 (M+H)+ .  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.８３分。
【０３２０】
実施例２５
（±）−（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート、ＴＦＡ塩
【化７９】
2011514910.tif 000081
実施例１９から製造した。1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.94 (s, 3 H) 2.95 - 3.57 (m, br, 10 H) 3.76 (s, 3 H) 5.66 (t, J=6.87 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 3 H) 7.96 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 665.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝４.９２分。
【０３２１】
実施例２６
（±）−（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート
【化８０】
2011514910.tif 000082
実施例１９から製造した。MS (ESI) m/z: 666.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.１５分。
【０３２２】
実施例２７
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート、ＴＦＡ塩（実施例２５のエナンチオマー）
実施例２０から製造した。1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.94 (s, 3 H) 2.97 - 3.69 (m, br, 10 H) 3.76 (s, 3 H) 5.67 (t, J=6.60 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=15.95 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 3 H) 7.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 665.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝４.８１分。
【０３２３】
実施例２８
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート、ＴＦＡ塩（実施例２５のエナンチオマー）
実施例２１から製造した。1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.94 (s, 3 H) 3.10 - 3.47 (m, br, 10 H) 3.77 (s, 3 H) 5.67 (t, J=6.60 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=15.95 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 3 H) 7.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.21 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 665.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝４.８１分。
【０３２４】
実施例２９
４−（６−クロロ−５−（１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバミン酸メチル
【化８１】
2011514910.tif 000083
実施例２０から製造した。1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.02 - 3.11 (m, 2 H) 3.34 (s, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 2 H) 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.29 - 4.52 (m, 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 6.71 - 6.79 (m, 1 H) 7.13 (d, J=14.85 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 3 H) 7.98 - 8.03 (m, 3 H) 8.12 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 652.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.５２分。
【０３２５】
実施例３０
（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート（エナンチオマーＡ）
【化８２】
2011514910.tif 000084
実施例２０から製造した。1H NMR(500 MHz, DMF-d7) δ ppm 2.94 - 2.99 (m, 2 H) 3.20 (q, J=5.68 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.66 (t, J=4.12 Hz, 1 H) 5.66 (q, J=6.78 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 4 H) 8.06 - 8.09 (m, 2 H) 8.11 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.28 (s, 1 H) 9.03 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 9.86 (s, 1 H) 9.92 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 626.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.３８分。
【０３２６】
実施例３１
（Ｅ）−メチル ４−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−オキソプロピル）−６−クロロピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート（エナンチオマーＡ）
【化８３】
2011514910.tif 000085
実施例２０から製造した。1H NMR(500 MHz, DMF-d7) δ ppm 1.17 (s, 9 H) 2.81 - 2.87 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 5.61 (q, J=7.15 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.75 - 7.82 (m, 4 H) 8.08 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 9.03 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 9.86 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 638.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.１７分。
【０３２７】
実施例３２
（±）−（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート
【化８４】
2011514910.tif 000086
実施例１９から製造した。MS (ESI) m/z: 636.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.１３分。
【０３２８】
実施例３３
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート（実施例３２のエナンチオマー）
実施例２０から製造した。1H NMR(500 MHz, DMF-d7) δ ppm 1.56 - 1.85 (m, 4 H) 2.90 - 3.03 (m, 2 H) 3.10 - 3.24 (m, 2 H) 3.31 - 3.43 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 5.60 (q, J=6.96 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=15.95 Hz, 1 H) 7.55 - 7.75 (m, 4 H) 7.94 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 8.92 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 9.76 (s, 1 H) 9.82 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 636.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.７０分。
【０３２９】
実施例３４
（±）−（Ｅ）−メチル ４−（５−（２−アセトアミド−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−６−クロロピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート
【化８５】
2011514910.tif 000087
実施例１５（５.５ｍｇ、８.４０μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮して、残渣を得た。冷却した（０℃）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０.５ｍＬ）の残渣溶液中に、ＴＥＡ（０.０５ｍＬ）および無水酢酸（３.９６μＬ、０.０４２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、０℃で、反応液を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例３４を白色の固形物として得た（４.１ｍｇ、収率７９％）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.91 (s, 3 H) 3.64 - 3.74 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 5.40 (t, J=6.60 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 3 H) 8.00 - 8.05 (m, 3 H) 8.11 (s, 1 H) 9.51 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 596.2/598.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.５３分。
【０３３０】
実施例３５
（±）−（Ｅ）−メチル ４−（６−クロロ−５−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（イソプロピルアミノ）エチル）ピリダジン−３−イル）フェニルカルバメート、ＴＦＡ塩
【化８６】
2011514910.tif 000088
実施例１５（８ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮して、残渣を得た。ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０.５ｍＬ）の残渣溶液中に、アセトン（１滴）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１.５時間、攪拌した。次いで、ＨＣｌ（１.０Ｎ、０.５ｍＬ）を反応液に加えた。溶媒を蒸発させ、逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３５を白色の固形物として得た（５.１ｍｇ、収率５８.３％）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.39 (d, J=6.36 Hz, 6 H) 3.46 - 3.55 (m, 1 H) 3.55 - 3.65 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 5.70 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 3 H) 7.97 - 8.01 (m, 1 H) 8.09 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.25 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 9.57 (s, br, 1 H).  MS (ESI) m/z: 596.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.３２分。
【０３３１】
実施例３６
（±）−（Ｅ）−Ｎ−（１−（６−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−クロロピリダジン−４−イル）−２−フェニルエチル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド、ＴＦＡ塩
【化８７】
2011514910.tif 000089
表題化合物を実施例１に記載した手順に従って製造したが、ただし４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸を５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.98 - 3.42 (m, 2 H) 5.35 (dd, J=9.29, 4.89 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.18 - 7.35 (m, 7 H) 7.45 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 8.34 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 558.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.１１分。
【０３３２】
実施例３７
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化８８】
2011514910.tif 000090
３７Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−（４−ニトロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチルカルバメート
冷却下において（０℃）、Resmini （Tetrahedron Asymmetry 2004, 15:1847）によって記載された手順を修飾して製造した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメート（０.５３ｇ、１.４２７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（０.３１９ｇ、１.４２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.２９６ｇ、２.１４１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ヒドラジン（０.２２４ｍＬ、７.１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ（１×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、３７Ａをオフホワイトの固形物として得た（５１５ｍｇ、収率８３％）。MS (ESI) m/z: 437.1 (M+H)+.
【０３３３】
３７Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−（４−アミノフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチルカルバメート
３７Ａ（０.３９ｇ、０.８９４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）のＭｅＯＨ懸濁液（４０ｍＬ）を水素バルーン下で終夜、攪拌した。反応液を濾過し、触媒を除去し、濾液を濃縮し、３７Ｂを黄褐色の固形物として得た（３６４ｍｇ、収率１００％）。MS (ESI) m/z:  407.2 (M+H)+.
【０３３４】
３７Ｃ：｛４−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
３７Ｂ（３００ｍｇ、０.７３８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に、ＴＥＡ（０.１５４ｍＬ、１.１０７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０.０５７ｍＬ、０.７３８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、３７Ｃを黄褐色の固形物として得た（３３５ｍｇ、収率９８％）。MS (ESI) m/z: 465.2 (M+H)+.
【０３３５】
３７Ｄ：（Ｓ）−メチル ４−（６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート、ＴＦＡ塩
３７Ｃ（３０ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分後、反応液を濃縮して、３７Ｄを得た。MS (ESI) m/z: 365.1 (M+H)+.
【０３３６】
３７Ｅ
実施例３７を１Ｄに記載した手順に従って製造したが、ただし１Ｃを３７Ｄに置き換えた。1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.19 (ddd, J=24.74, 13.75, 7.70 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 5.26 (q, J=7.70 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 9.44 (s, 1 H) 9.49 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 597.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.７３分。
【０３３７】
実施例３８
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化８９】
2011514910.tif 000091
３８Ａ：｛４−［６−（（Ｓ）−１−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−クロロ−ピリダジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル ＴＦＡ塩
３７Ｃ（１５０ｍｇ、０.３２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）およびクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（０.４ｍＬ、４.２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃に加温した。３時間後、反応液を室温に冷却し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、３８Ａを黄褐色の固形物として得た（８０.８ｍｇ、収率５０.４％）。MS (ESI) m/z: 383.1 (M+H)+.  
【０３３８】
３８Ｂ
実施例３８を１Ｄに記載した手順に従って製造したが、ただし１Ｃを３８Ａに置き換えた。1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.26 - 3.34 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 5.48 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=15.95 Hz, 1 H) 7.16 - 7.19 (m, 2 H) 7.21 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 7.36 - 7.40 (m, 3 H) 7.55 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.64 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 615.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.７６分。
【０３３９】
実施例３９
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化９０】
2011514910.tif 000092
表題化合物を実施例３７に記載した手順に従って製造したが、ただしヒドラジンを２−ヒドラジニルエタノールに置き換えた。1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.15 - 3.23 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.92 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.34 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 5.25 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=15.95 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 3 H) 7.25 - 7.29 (m, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 3 H) 7.96 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.49 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 641.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.４２分。
【０３４０】
実施例４０
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化９１】
2011514910.tif 000093
表題化合物を実施例３７に記載した手順に従って製造したが、ただしヒドラジンをメチルヒドラジンに置き換えた。1H NMR(400 MHz, DMF-d7) δppm 3.20 (dd, J=13.69, 8.31 Hz, 1 H) 3.28 (dd, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) 3.74 (s, 6 H) 5.25 - 5.32 (m, 1 H) 6.93 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=15.16 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 4 H) 7.68 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.73 - 7.76 (m, 1 H) 7.78 (dd, J=8.80, 1.96 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.02 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.87 (d, br, J=8.31 Hz, 1 H) 9.87 (s, br, 1 H) 9.88 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 611.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.２０分。
【０３４１】
実施例４１
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化９２】
2011514910.tif 000094
４１Ａ：（Ｓ）−メチル ４−（６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート、ＴＦＡ塩、および４１Ｂ：（Ｓ）−メチル ４−（６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート、ＴＦＡ塩
３８Ａ（９８ｍｇ、０.１９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加えた。反応混合物を水素バルーン下で３時間、攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、４１Ａを淡褐色の固形物として得て（４０.１ｍｇ、収率４４.０％）［MS (ESI) m/z: 349.1(M+H)+］、また４１Ｂを淡褐色の固形物として得た（２５.６ｍｇ、２６.４％）［MS (ESI) m/z: 379.0 (M+H)+］。
【０３４２】
４１Ｃ
実施例４１を１Ｄに記載した手順に従って製造したが、ただし１Ｃを４１Ａに置き換えた。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.23 - 3.44 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 5.51 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 3 H) 7.22 - 7.30 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 1 H) 7.65 (d, J=8.25 Hz, 3 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.47 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H) 9.58 (s, br, 1 H).  MS (ESI) m/z: 581.0/583.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.１８分。
【０３４３】
実施例４２
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化９３】
2011514910.tif 000095
表題化合物を１Ｄに記載した手順に従って製造したが、ただし１Ｃを４１Ｂに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.24 - 3.29 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.13 (s, 3 H) 5.43 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 7.15 - 7.23 (m, 3 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.52 - 7.62 (m, 6 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.96 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 611.1/613.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.７０分。
【０３４４】
実施例４３
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化９４】
2011514910.tif 000096
４３Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロフェニル）−１−（５−（４−ニトロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチルカルバメート
本化合物を実施例３７Ａに記載された手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを中間体３に置き換えた。MS (ESI) m/z: 455.0 (M+H)+.
【０３４５】
４３Ｂ：（４−｛６−［（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル｝−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル
本化合物を実施例３７Ｂおよび３７Ｃに記載された手順に従って製造したが、ただし３７Ａを４３Ａに置き換えた。MS (ESI) m/z: 483.0 (M+H)+.  
【０３４６】
４３Ｃ
実施例４３を３７Ｄおよび３７Ｅに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを４３Ｂに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.13 (dd, J=14.29, 8.25 Hz, 1 H) 3.23 (dd, J=13.74, 6.60 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 5.17 - 5.31 (m, 1 H) 6.67 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.79, 5.50 Hz, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.49 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 615.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.１９分。
【０３４７】
実施例４４
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−（４−アミノフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【化９５】
2011514910.tif 000097
４４Ａ：（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−１−（５−（４−ニトロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル）アクリルアミド
本化合物を、実施例３７Ｄおよび３７Ｅに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを４３Ａに置き換えた。MS (ESI) m/z: 587.0 (M+H)+. 
【０３４８】
４４Ｂ：実施例４４
４４Ａ（１７ｍｇ、０.０２９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３２.７ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例４４を淡黄色の固形物として得た（１５.５ｍｇ、収率９６％）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.08 - 3.26 (m, 2 H) 5.24 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.00 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.79, 5.50 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.50 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 557.0/559.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.５２分。
【０３４９】
実施例４５
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化９６】
2011514910.tif 000098
表題化合物を実施例３８に記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを４３Ｂに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.43 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.21 (dd, J=8.24, 5.50 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=8.52 Hz, 2 H) 6.73 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 5.42 - 5.53 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H).  MS (ESI) m/z: 633.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝９.２１分。
【０３５０】
実施例４６
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化９７】
2011514910.tif 000099
表題化合物を３８Ａに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを４３Ｂに置き換え、次いで実施例４１に記載された手順に従った。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.48 (s, 1 H) 9.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.74 - 7.80 (m, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 3 H) 7.55 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.59, 5.31 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=15.41 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 6.75 (d, J=15.66 Hz, 1 H) 5.50 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.23 - 3.42 (m, 2 H).  MS (ESI) m/z: 599.2(M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.４２分。
【０３５１】
実施例４７
（±）−（Ｅ）−３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（３−クロロ−６−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−４−イル）プロパン酸
【化９８】
2011514910.tif 000100
実施例２２に記載された手順に従って、実施例１９を脱保護し、実施例４７を得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.90 - 2.99 (m, 1 H) 3.01 - 3.08 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 5.60 (dd, J=8.56, 5.14 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=15.16 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 3 H) 7.97 - 8.03 (m, 3 H) 8.08 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 583.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.６５分。
【０３５２】
実施例４８
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル
【化９９】
2011514910.tif 000101
４８Ａ：（Ｓ）−２−（４−（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル
本化合物を実施例３７Ｃに記載した手順に従って製造したが、ただしクロロギ酸メチルを２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルに置き換えて用い、４８Ａを得た。MS (ESI) m/z: 507.2 (M+H)+.  
【０３５３】
４８Ｂ：（Ｓ）−２−（４−（６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル
本化合物を実施例３８Ａに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを４８Ａに置き換えて用いて、４８Ｂを得た。MS (ESI) m/z: 425.1 (M+H)+.
【０３５４】
４８Ｃ：実施例４８
中間体１Ｂ（５０.１ｍｇ、０.２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、ＢＯＰ（８８ｍｇ、０.２００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.１３９ｍＬ、１.０００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応液を１０分間、攪拌した。次いで、４８Ｂ（５３.９ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加えた。生じた反応液を１０分間、攪拌した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例４８を黄色の固形物として得た（５０ｍｇ、収率７６％）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm  2.17 (s, 3H) 3.28-3.33 (m, 2H)  4.71 (s, 2 H) 5.45 - 5.52 (m, 1 H) 6.75 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 3 H) 7.23 - 7.28 (m, 2 H) 7.40 - 7.44 (m, 3 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 9.48(s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 657.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.２４分。
【０３５５】
実施例４９
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチル）アクリルアミド
【化１００】
2011514910.tif 000102
４９Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド
４８Ｂ（４２ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１.５ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（２９７μＬ、０.２９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０.５時間、攪拌した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、４９Ａを白色の固形物として得た（２８ｍｇ、収率５７.０％）。MS (ESI) m/z: 383.1/385.1 (M+H)+.  
【０３５６】
４９Ｂ
実施例４９を４８Ｃに記載した手順に従って製造したが、ただし４８Ｂを４９Ａに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm   3.27-3.35 (m, 2 H) 4.14 (s, 2 H) 5.49 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 3 H) 7.24 - 7.28 (m, 2 H) 7.42 (d, J=9.29 Hz, 3 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.78 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 9.49 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 615.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.５４分。
【０３５７】
実施例５０
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバモイルオキシ）プロパン酸
【化１０１】
2011514910.tif 000103
５０Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
３７Ｂ（９８ｍｇ、０.１８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２.５ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（１.２５ｍＬ）懸濁液に、ＰＯＣｌ３（０.７５７ｍＬ、８.２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜、攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、５０Ａを白色の固形物として得た（５７ｍｇ、収率６８.３％）。MS (ESI) m/z: 421.0/423.0 (M+H)+.  
【０３５８】
５０Ｂ：（Ｓ）−４−（６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）アニリン
５０Ａ（５７ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に、炭酸カリウム（１.０６６ｍＬ、１.０６６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜、攪拌した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、５０Ｂを白色の固形物として得た（６８ｍｇ、収率９６.０％）。MS (ESI) m/z: 325.0 (M+H)+.
【０３５９】
５０Ｃ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−（４−アミノフェニル）−６−クロロピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド
本化合物を実施例４８Ｃに記載した手順に従って製造したが、ただし４８Ｂを５０Ｂに置き換えた。MS (ESI) m/z: 557.0 (M+H)+.  
【０３６０】
５０Ｄ：（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバモイルオキシ）プロパノート
５０Ｃ（４９.２ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２.５ｍＬ）およびアセトニトリル（２.５ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１６.６２ｍｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、次いでホスゲン溶液（２０％トルエン溶液）（０.１０４ｍＬ、０.１９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間、攪拌し、次いで濃縮し、残渣を得た。冷却した（０℃）ＤＣＭ残渣の溶液（４ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシプロパノート（１０.６０ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.０１８ｍＬ、０.１３２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を０℃で４０分間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、５０Ｄを白色の固形物として得た（３３.８ｍｇ、収率７０.２％）。MS (ESI) m/z: 729.1 (M+H)+.
【０３６１】
５０Ｅ：実施例５０
５０Ｄ（１７ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１.０ｍＬ）懸濁液に、ＴＦＡ（１.０ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で４５分間攪拌し、次いで濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例５０を黄色の固形物として得た（８.９６ｍｇ、収率７７％）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm  2.61 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 3.20-3.25 (m, 2 H) 4.30 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 5.38 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.06 - 7.18 (m, 5 H) 7.26 - 7.34 (m, 3 H) 7.46 (ddd, J=18.28, 9.34, 9.21 Hz, 3 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.86 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 673.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.８６分。
【０３６２】
実施例５１
（Ｓ，Ｅ）−エチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−エトキシピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１０２】
2011514910.tif 000104
５１Ａ：（Ｓ）−エチル ４−（６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−エトキシピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
３８Ａ（４１ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３.０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１６.５０ｍｇ、０.４１３ｍｍｏｌ）およびエタノール（０.０１９ｍＬ、０.３３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間、次いで還流で４時間、攪拌した。さらにＥｔＯＨ（０.１ｍＬ）を加えた。生じた混合物を還流で１時間攪拌し、次いで室温に冷却した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、５１Ａを白色の固形物として得た（１８ｍｇ、収率４１.９％）。MS (ESI) m/z: 407.0 (M+H)+.  
【０３６３】
５１Ｂ
実施例５１を４８Ｃに記載した手順に従って製造したが、ただし４８Ｂを５１Ａに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm  1.32 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.45 (t, J=6.87 Hz, 3 H) 3.32 - 3.36 (m, 2 H) 4.20 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 4.56 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 5.42 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 3 H) 7.25 - 7.29 (m, 2 H) 7.53 - 7.60 (m, 3 H) 7.64 (td, J=8.52, 2.75 Hz, 4 H) 7.96 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 639.4 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.５９分。
【０３６４】
実施例５２
（Ｓ，Ｅ）−メチル ２−（３−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセテート
【化１０３】
2011514910.tif 000105
５２Ａ：（Ｓ）−メチル ２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル）−５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセテート
Ｒｕｓｓｅｌｌにより記載された手順［J. Med. Chem., 2005, 48(5), 1367-1383］を修飾して用いた。３７Ｃ（１７０ｍｇ、０.３６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１７.５７ｍｇ、０.４３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間、加熱した。次に、２−ブロモ酢酸メチル（０.０４９ｍＬ、０.５１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃でさらに３５分間、加熱した。混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで分液処理した。層を分離し、有機層を水（２×１０ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、５２Ａを黄色の固形物として得た（１３７ｍｇ、６４.７％）。MS (ESI) m/z: 537.3 (M+H)+.
【０３６５】
５２Ｂ：（Ｓ）−メチル ２−（３−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−５−（４−（メトキシカルボニル アミノ）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセテート
本化合物を３７Ｄに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを５２Ａに置き換えた。MS (ESI) m/z: 437.2 (M+H)+.  
【０３６６】
５２Ｃ
実施例５２を４８Ｃに記載した手順に従って製造したが、ただし４８Ｂを５２Ｂに置き換えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.99 - 3.08 (m, 1 H) 3.08 - 3.17 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 4.81 - 4.93 (m, 2 H) 5.06 - 5.17 (m, 1 H) 6.69 - 6.77 (m, 1 H) 6.80 - 6.87 (m, 1 H) 7.16 - 7.28 (m, 4 H) 7.55 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.66 - 7.75 (m, 3 H) 7.80 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 9.84 (s, 1 H) 9.89 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 669.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝９.０８分。
【０３６７】
実施例５３
（Ｓ，Ｅ）−メチル ６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−４−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−３−カルボキシレート
【化１０４】
2011514910.tif 000106
５３Ａ：（Ｓ）−６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル）−４−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−３−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩
Ｒｏｈｒによって記載された手順［Heterocycles, 1996, 43(7):1459-1461］を修飾して用いた。３７Ｃ（６３５ｍｇ、１.１６２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ピリジン溶液（７ｍＬ）に、１５分かけて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.３２６ｍＬ、１.９１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた反応混合物を、５時間かけて、室温で加温した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、紅色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーにより精製し、５３Ａを黄色の固形物として得た（４４０ｍｇ、純度７５％、収率４７.６％）。MS (ESI) m/z: 597.0 (M+H)+.  
【０３６８】
５３Ｂ：（Ｓ）−メチル ６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル）−４−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−３−カルボキシレート
５３Ａ（１０１ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１.１４０ｍｇ、５.０８μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）（５.６３ｍｇ、１０.１６μｍｏｌ）、メタノール（０.３６０ｍＬ、８.８９ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０.０４９ｍＬ、０.２７９ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（０.８ｍＬ）を、一酸化炭素でパージした。反応混合物を一酸化炭素バルーン下、５５℃で４時間、攪拌した。反応液を室温に冷却し、次いで水およびＥｔＯＡｃで分液処理した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、固形物を得た。順相クロマトグラフィーにより精製し、５３Ｂを黄色の固形物として得た（３１ｍｇ、純度８５％、収率４１.０％）。MS (ESI) m/z: 507.3 (M+H)+.  
【０３６９】
５３Ｃ：（Ｓ）−メチル ６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−４−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−３−カルボキシレート
本化合物を実施例３７Ｄに記載された手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを５３Ｂに置き換えた。MS (ESI) m/z: 407.0 (M+H)+.  
【０３７０】
５３Ｄ
実施例５３を４８Ｃに記載した手順に従って製造したが、ただし４８Ｂを５３Ｃに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 3.30-3.33 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 5.54 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.16 - 7.28 (m, 7 H) 7.49 - 7.60 (m, 4 H) 7.64 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.48 s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 639.1/641.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.９２分。
【０３７１】
実施例５４
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１０５】
2011514910.tif 000107
表題化合物を１Ｄに記載した手順に従って製造したが、ただし１Ｃを３８Ａに置き換え、また中間体１を中間体４に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.55 - 7.66 (m, 5 H) 7.37 - 7.47 (m, 3 H) 7.16 - 7.32 (m, 6 H) 6.63 (dd, J=16.04, 1.89 Hz, 1 H) 5.54 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.27 - 3.37 (m, 2 H) 2.54 (s, 3 H).  MS (ESI) m/z: 608.9 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝９.９０分。
【０３７２】
実施例５５
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−メチルピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１０６】
2011514910.tif 000108
５５Ａ：｛４−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−３−クロロ−ピリダジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
３８Ａ（３４０ｍｇ、０.６８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、ＢＯＣ２Ｏ（０.１９１ｍＬ、０.８２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.１９１ｍＬ、１.３６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間、攪拌した。反応液を室温に冷却し、次いで濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、５５Ａを固形物として得た（２７８ｍｇ、収率８４％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.17 - 7.31 (m, 4 H) 7.00 - 7.11 (m, 2 H) 6.72 - 6.86 (m, 2 H) 5.85 (d, br,1 H) 5.05 - 5.20 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.40 (dd, J=12.80, 5.27 Hz, 1 H) 3.09 (dd, J=12.67, 9.16 Hz, 1 H) 1.42 (s, 9 H).  MS(ESI) m/z: 483.0 (M+H)+.
【０３７３】
５５Ｂ：｛４−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−３−メチル−ピリダジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
５５Ａ（８０ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、メチルボロン酸（４９.６ｍｇ、０.８２８ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１７６ｍｇ、０.８２８ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１６.９３ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間、攪拌した。反応液を室温に冷却し、固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、精製した。順相クロマトグラフィーにより精製し、５５Ｂを固形物として得た（４１ｍｇ、収率５３．５％）。MS (ESI) m/z: 463.0 (M+H)+.  
【０３７４】
５５Ｃ：（Ｓ）−メチル ４−（６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−メチルピリダジン−４−イル）フェニルカルバメートＴＦＡ塩
５５Ｂ（４０ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮して、５５Ｃを得た（４１ｍｇ、収率１００％）。MS (ESI) m/z: 363.1(M+H)+.  
【０３７５】
５５Ｄ
実施例５５を１Ｄに記載した手順に従って製造したが、ただし１Ｃを５５Ｃに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.48 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 3 H) 7.50 - 7.59 (m, 1 H) 7.37 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.06 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.50 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.20 - 3.32 (m, 2 H) 2.77 (s, 3 H).  MS (ESI) m/z: 595.0/597.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.８９分。
【０３７６】
実施例５６
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（エチルチオ）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１０７】
2011514910.tif 000109
５６Ａ：（Ｓ）−メチル ４−（６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−（エチルチオ）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
３８Ａ（４５ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）の混合ＴＨＦ溶液中（１ｍＬ）に、ナトリウムエタンチオレート（１４.５７ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を１４０℃でマイクロ波中、５分間、攪拌した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、５６Ａを黄色の固形物として得た（３１ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ、収率７２.８％）。MS (ESI) m/z: 409.3 (M+H)+.  
【０３７７】
５６Ｂ
実施例５６を４８Ｃに記載した手順に従って製造したが、ただし４８Ｂを５６Ａに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)  δ ppm 1.42 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 3.25 - 3.36 (m, 3 H) 3.55 (dd, J=13.55, 7.03 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 5.44 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.14 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 - 7.33 (m, 5 H) 7.41 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 3 H) 7.80 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 9.31 (d, J=7.28 Hz, 1 H).  MS (ESI) m/z: 641.6 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝９.５０分。
【０３７８】
実施例５７
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸
【化１０８】
2011514910.tif 000110
５７Ａ：（Ｓ）−２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル）−５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸
本化合物を実施例４９Ａに記載された手順に従って製造したが、ただし４８Ｂを５２Ａに置き換え、また水酸化ナトリウムを水酸化カリウムで置き換えた。MS (ESI) m/z: 523.1 (M+H)+.  
【０３７９】
５７Ｂ：（Ｓ）−２−（３−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−５−（４−（メトキシカルボニル アミノ）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸
本化合物を３７Ｄに記載された手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを５７Ａに置き換えた。MS (ESI) m/z: 423.0 (M+H)+.  
【０３８０】
５７Ｃ
実施例５７を４８Ｃに記載した手順に従って製造したが、ただし４８Ｂを５７Ｂに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 3.15 - 3.26 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.84 - 4.95 (m, 2 H) 5.26 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 7.18 - 7.29 (m, 5 H) 7.37 (s, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 3 H) 7.62 - 7.71 (m, 3 H) 7.96 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 9.50 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z:  655.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.０６分。
【０３８１】
実施例５８
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（エチルスルホニル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１０９】
2011514910.tif 000111
５６Ｂ（１４ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ）を混合したＣＨＣｌ３溶液中（２ｍＬ）に、ｍＣＰＢＡ（７.３４ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で３.５時間攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例５８を黄色の固形物として得た（４.２ｍｇ、収率２８.１％）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 3.36 (m, 2 H) 3.69 (ddd, J=15.87, 7.34, 7.15 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 5.52 - 5.58 (m, 1 H) 6.73 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 3 H) 7.19 - 7.29 (m, 3 H) 7.38 - 7.42 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=19.32, 8.53 Hz, 3 H) 7.61 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.92 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 9.38 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z: 673.0/675.1 (M+H)+.  
分析：保持時間＝８.８１分。
【０３８２】
実施例５９
（Ｓ，Ｅ）−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−４−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−３−カルボン酸
【化１１０】
2011514910.tif 000112
４９Ａ、３７Ｄ、および４８Ｃに記載された手順に従って、化合物５３Ｂを実施例５９に変換した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.48 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.64 (1 H, dd, J=8.53, 2.26 Hz), 7.55 (3 H, dd, J=8.53, 4.02 Hz), 7.49 (1 H, s), 7.33 (2 H, d, J=8.53 Hz), 7.23 - 7.28 (2 H, m), 7.16 - 7.22 (3 H, m), 7.07 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.76 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.54 (1 H, t, J=7.65 Hz), 3.75 (3 H, s), 3.33 (2 H, d, J=7.53 Hz).  MS (ESI) m/z:  625.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.９０分。
【０３８３】
実施例６０
（Ｓ）−３−（４−（６−（１−（３−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバモイルオキシ）プロパン酸
【化１１１】
2011514910.tif 000113
５０Ｅ（８.５ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１.５ｍＬ）に、ＮＨ３水（２滴）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１.６１２ｍｇ、１.５１４μｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を水素で流し、次いで水素バルーン下で４時間、攪拌した。混合物を濾過し、触媒を除去し、濾液を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例６０を得た（３.７ｍｇ、６.１０μｍｏｌ、４８.３％）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.33 - 9.37 (2 H, m), 7.71 (1 H, s), 7.64 (3 H, s), 7.55 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.37 - 7.42 (2 H, m), 7.28 - 7.36 (2 H, m), 7.16 - 7.26 (3 H, m), 7.10 - 7.15 (2 H, m), 5.39 (1 H, t, J=7.78 Hz), 4.44 (2 H, t, J=6.27 Hz), 3.21 (2 H, t, J=7.15 Hz), 2.73 (2 H, t, J=6.27 Hz), 2.65 - 2.71 (2 H, m), 2.49 (2 H, t, J=7.15 Hz).  MS (ESI) m/z: 607.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.７８分。
【０３８４】
実施例６１
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２−フルオロフェニルカルバメート
【化１１２】
2011514910.tif 000114
６１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−アセチル−２−フルオロフェニルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−フルオロ−４−ヨードフェニルカルバメート（５.５ｇ、１６.３１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５０ｍＬ）に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（５.５１ｍＬ、１６.３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.３７７ｇ、０.３２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下、１００℃で１２時間、攪拌した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、６１Ａをオフホワイトの固形物として得た（３.２９ｇ、収率８０％）。MS(ESI) m/z: 254.1 (M+H)+.
【０３８５】
６１Ｂ：１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）エタノン、ＨＣｌ塩
６１Ａ（２.０ｇ、７.９０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ溶液（４Ｍのジオキサン溶液、１５ｍＬ、６０.０ｍｍｏｌ）を室温で４時間、攪拌した。反応液を濃縮して、６１Ｂを褐色の固形物として得た（１.２１ｇ、収率１００％）。MS (ESI) m/z: 154.1 (M+H)+.
【０３８６】
６１Ｃ：４−アセチル−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル 
本化合物を実施例３７Ｃに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｂを６１Ｂに置き換えた。MS (ESI) m/z: 212.1(M+H)+.
【０３８７】
６１Ｄ：２−（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−オキソ酢酸
６１Ｃ（１.６１ｇ、７.６２ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２０ｍＬ）に、ＳｅＯ２（１.２６９ｇ、１１.４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下、１００℃で５時間、攪拌した。反応液を室温に冷却し、ほとんどのピリジンを減圧下で除去した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１×２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、６１Ｄを黄褐色の固形物として得た（１.７４７ｇ、収率９５％）。MS (ESI) m/z: 242.0(M+H)+.
【０３８８】
６１Ｅ：２−（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−オキソ酢酸メチル
６１Ｄ（１.７５ｇ、７.２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、ＴＥＡ（１.０１１ｍＬ、７.２６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０.５５８ｍＬ、７.２６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、６１Ｅを黄褐色の固形物として得た（１.６０ｇ、収率８６％）。MS (ESI) m/z: 256.0(M+H)+.  
【０３８９】
６１Ｆ：｛４−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
本化合物を実施例３７Ａに記載した手順に従って製造したが、ただしエチル−２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソアセテートを６１Ｅに置き換えた。MS (ESI) m/z: 482.9(M+H)+.
【０３９０】
６１Ｇ：実施例６１
化合物６１Ｆを、３７Ｄおよび１Ｄに記載された手順に従って、実施例６１に変換した。1H NMR(400 MHz, DMF-d7) δ ppm 13.19 (s, 1 H) 9.89 (s, 1 H) 9.61 (s, 1 H) 8.87 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 3 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 7.05 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.25 - 5.37 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.29 (dd, J=13.80, 6.53 Hz, 1 H) 3.20 (dd, J=13.80, 8.53 Hz, 1 H).  MS (ESI) m/z: 615.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.６８分。
【０３９１】
実施例６２
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）−２−フルオロフェニルカルバメート
【化１１３】
2011514910.tif 000115
６２Ａ：（Ｓ）−メチル ４−（６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）−２−フルオロフェニルカルバメート ＴＦＡ塩
本化合物を実施例３８Ａに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを６１Ｆに置き換えた。MS (ESI) m/z: 400.9(M+H)+.
【０３９２】
６２Ｂ
実施例６２を１Ｄに記載した手順に従って製造したが、ただし１Ｃを６２Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 10.04 (s, 1 H) 9.87 (s, 1 H) 9.20 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.25 - 8.31 (m, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 2 H) 7.76 (dd, J=11.92, 1.88 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 4 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H) 7.10 - 7.25 (m, 2 H) 5.74 - 5.87 (m, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.43 - 3.61 (m, 2 H).  MS (ESI) m/z: 633.0(M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝９.６９分。
【０３９３】
実施例６３
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）−２−フルオロフェニルカルバメート
【化１１４】
2011514910.tif 000116
表題化合物を実施例４１に記載した手順に従って製造したが、ただし３８Ａを６２Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 10.05 (s, 1 H) 9.81 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.31 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=12.30, 2.01 Hz, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 3 H) 7.42 - 7.50 (m, 4 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H) 7.20 (s, 2 H) 5.81 (dd, J=8.53, 6.27 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.53 - 3.60 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 1 H).  MS (ESI) m/z: 599.1(M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.８９分。
【０３９４】
実施例６４
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−（４−アミノフェニル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１１５】
2011514910.tif 000117
化合物３７Ｂを３８Ａ、３７Ｂ、および４８Ｃに記載された手順に従って、実施例６４に変換した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (1 H, s), 9.47 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.02 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.97 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.76 - 7.81 (2 H, m), 7.66 (1 H, dd, J=8.53, 2.26 Hz), 7.54 - 7.58 (1 H, m), 7.24 - 7.30 (2 H, m), 7.17 - 7.23 (3 H, m), 7.08 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.91 (2 H, d, J=8.78 Hz), 6.75 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.42 (1 H, t, J=7.78 Hz), 3.32 - 3.40 (2 H, m).  MS (ESI) m/z: 523.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.６１分。
【０３９５】
実施例６５
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−カルバモイル−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１１６】
2011514910.tif 000118
表題化合物を４８Ｃに記載した手順に従って製造したが、ただし中間体１Ｂを実施例５９に置き換え、また４８Ｂを塩化アンモニウムに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.62 - 7.67 (1 H, m), 7.52 - 7.57 (3 H, m), 7.49 (1 H, s), 7.37 - 7.42 (2 H, m), 7.23 - 7.29 (2 H, m), 7.17 - 7.22 (3 H, m), 7.06 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.75 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.52 (1 H, t, J=7.65 Hz), 3.75 (3 H, s), 3.33 - 3.37 (2 H, m).  MS (ESI) m/z:  624.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.３１分。
【０３９６】
実施例６６
（Ｓ，Ｅ）−２−メトキシエチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１１７】
2011514910.tif 000119
実施例６４ を５０Ｄに記載された手順に従って、表題化合物に変換した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (1 H, d, J=2.01 Hz), 9.48 (1 H, s), 7.95 (2 H, dd, J=13.18, 2.13 Hz), 7.77 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.65 (3 H, td, J=5.71, 2.89 Hz), 7.53 - 7.58 (1 H, m), 7.23 - 7.28 (2 H, m), 7.17 - 7.22 (3 H, m), 7.07 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.76 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.51 (1 H, t, J=7.78 Hz), 4.27 - 4.33 (2 H, m), 3.65 (2 H, dd, J=5.40, 3.89 Hz), 3.39 (3 H, s), 3.34 (2 H, d, J=2.26 Hz).  MS (ESI) m/z:  625.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.６７分。
【０３９７】
実施例６７
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１１８】
2011514910.tif 000120
６７Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（４−ニトロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチルカルバメート
本化合物 を３７Ａに記載された手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを中間体５に置き換えた。MS (ESI) m/z: 455.0(M+H)+.  
【０３９８】
６７Ｂ：（４−｛６−［（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル｝−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル
本化合物を３７Ｂおよび３７Ｃに記載された手順に従って製造したが、ただし３７Ａを６７Ａに置き換えた。MS (ESI) m/z: 483.0(M+H)+.
【０３９９】
６７Ｃ
実施例６７を、３７Ｄ および３７Ｅに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを６７Ｂに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 13.08 (s, 1 H) 9.88 (s, 1 H) 9.88 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.00 - 8.02 (m, 2 H) 7.99 (s, 1 H) 7.76 - 7.86 (m, 3 H) 7.69 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 7.36 (td, J=7.91, 6.27 Hz, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 7.00 - 7.09 (m, 2 H) 6.93 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.33 (td, J=8.41, 6.27 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.34 (dd, J=13.55, 6.02 Hz, 1 H) 3.22 (dd, J=13.55, 8.78 Hz, 1 H).  MS (ESI) m/z: 615.0(M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.８８分。
【０４００】
実施例６８
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（３−フルオロフェニル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１１９】
2011514910.tif 000121
表題化合物を実施例３８に記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを６７Ｂに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 10.14 (s, 1 H) 10.04 (s, 1 H) 9.21 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.19 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 - 8.01 (m, 4 H) 7.76 - 7.82 (m, 2 H) 7.53 (td, J=7.91, 6.27 Hz, 1 H) 7.31 - 7.43 (m, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 7.11 - 7.17 (m, J=15.56 Hz, 1 H) 5.83 (td, J=8.60, 5.90 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.61 (dd, J=13.68, 5.90 Hz, 1 H) 3.47 - 3.56 (m, J=13.80, 9.03 Hz, 1 H).  MS (ESI) m/z: 632.9 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝９.７３分。
【０４０１】
実施例６９
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（３−フルオロフェニル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１２０】
2011514910.tif 000122
表題化合物を３８Ａに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを６７Ｂに置き換えて、次いで実施例４１に記載した手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ ppm 9.51 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 9.49 (s, 1 H) 7.97 (s, 2 H) 7.79 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.03 Hz, 3 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.22 - 7.32 (m, 1 H) 7.08 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 2 H) 6.94 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.55 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H).  MS (ESI) m/z: 599.0(M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.８５分。
【０４０２】
実施例７０
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１２１】
2011514910.tif 000123
７０Ａ：（４−｛６−［（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル｝−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル
本化合物を３７Ａ、３７Ｂ、および３７Ｃに記載した手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを中間体６に置き換えた。MS (ESI) m/z: 483.3(M+H)+.
【０４０３】
７０Ｂ
実施例７０を、３７Ｄおよび３７Ｅに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを７０Ａに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.62 - 7.68 (m, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.10 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.13 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 5.29 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 4.08 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.13 - 3.26 (m, 2 H) 1.33 (t, J=7.28 Hz, 3 H).  MS (ESI) m/z: 615.3(M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.６９分。
【０４０４】
実施例７１
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１２２】
2011514910.tif 000124
表題化合物を実施例３８に記載した手順を用いて製造したが、ただし３７Ｃを７０Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ ppm 9.50 (s, 1 H) 7.98 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.63 - 7.67 (m, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.54 - 7.58 (m, J=8.53 Hz, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.46 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.08 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 5.53 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 4.07 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.24 - 3.37 (m, 2 H) 1.32 (t, J=7.28 Hz, 3 H).  MS (ESI) m/z: 633.0(M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝１０.７０分。
【０４０５】
実施例７２
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１２３】
2011514910.tif 000125
表題化合物を３８Ａおよび実施例４１に記載した手順を用いて製造したが、ただし３７Ｃを７０Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ ppm 9.55 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 9.50 (s, 1 H) 8.04 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 7.65 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.11 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 5.54 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 4.05 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.34 - 3.36 (m, 2 H) 1.30 (t, J=7.28 Hz, 3 H).  MS (ESI) m/z: 599.0(M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝９.４６分。
【０４０６】
実施例７３
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１２４】
2011514910.tif 000126
７３Ａ：｛４−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−３−ヒドロキシメチル−ピリダジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
５３Ｂ（３０.３ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨスラリー溶液（１ｍＬ）中に、塩化カルシウム（１.９９２ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を−１０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５.６６ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（０.５ｍＬ）をゆっくり加えた。次いで、混合物を室温に加温し、室温で４０分間、維持した。混合物を濃縮し、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡ中に溶解し、次いで水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、７３Ａを無色の固形物として得た（３１ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ、収率１００％）。MS (ESI) m/z: 479.1 (M+H)+.
【０４０７】
７３Ｂ
実施例７３を３７Ｄおよび４８Ｃに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを７３Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.49 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.61 - 7.67 (3 H, m), 7.54 - 7.58 (1 H, m), 7.41 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.20 - 7.30 (5 H, m), 7.06 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.73 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.51 - 5.57 (1 H, m), 4.96 (2 H, s), 3.76 (3 H, s), 3.34 (2 H, d, J=7.78 Hz).  MS (ESI) m/z:  611.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.０６分。
【０４０８】
実施例７４
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１２５】
2011514910.tif 000127
表題化合物を４８Ｃに記載した手順を用いて製造したが、ただし中間体１Ｂを実施例５９に置き換え、また４８Ｂをメタンアミンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)  δppm 9.91 (1 H, s), 9.83 (1 H, s), 9.00 (1 H, d, J=8.28 Hz), 8.81 (1 H, t, J=4.52 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.69 - 7.77 (3 H, m), 7.56 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.39 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.25 - 7.31 (4 H, m), 7.17 - 7.23 (1 H, m), 6.80 (2 H, s), 5.45 (1 H, td, J=8.72, 6.15 Hz), 3.69 (3 H, s), 3.20 (2 H, ddd, J=19.32, 13.93, 5.14 Hz), 2.73 (3 H, d, J=4.77 Hz).  MS (ESI) m/z: 638.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.５５分。
【０４０９】
実施例７５
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−ビニルピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１２６】
2011514910.tif 000128
７５Ａ：｛４−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−３−ビニル−ピリダジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
本化合物を実施例５５Ｂに記載した手順を用いて製造したが、ただしメチルボロン酸をビニルトリフルオロホウ酸カリウムに置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 475.1(M+H)+.  
【０４１０】
７５Ｂ
実施例７５を３７Ｄ〜Ｅに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを７５Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 7.17 - 7.22 (m, 3 H) 7.07 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=17.32, 11.04 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.45 (dd, J=17.32, 1.51 Hz, 1 H) 5.66 (dd, J=11.04, 1.51 Hz, 1 H) 5.49 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.29 - 3.34 (m, 2 H).  MS (ESI) m/z: 607.1/609.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.５２分。
【０４１１】
実施例７６
４−（６−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル（ジアステレオマー 混合物）
【化１２７】
2011514910.tif 000129
７６Ａ：｛４−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−３−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピリダジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
冷却した（０℃）、７５Ａ（２５ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）中に、四酸化オスミウム（０.０３３ｍＬ、２.６３μｍｏｌ）およびＮＭＯ（９.２６ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下、０℃で４時間、攪拌した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、７６Ａを固形物として得た（２１.１ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ、収率７９％）。LC-MS (ESI) m/z: 509.1 (M+H)+.  
【０４１２】
７６Ｂ
実施例７６を３７Ｄ〜Ｅに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを７６Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1 H) 7.96 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.22 - 7.30 (m, 2 H) 7.15 - 7.22 (m, 3 H) 7.06 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.45 - 5.57 (m, 1 H) 5.15 (td, J=5.65, 3.01 Hz, 1 H) 3.88 (m, 1 H) 3.77 - 3.82 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.29-3.34 (m, 2 H).  MS (ESI) m/z: 641.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.９３分。
【０４１３】
実施例７７
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（５−（４−（２，４−ジオキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチル）アクリルアミド
【化１２８】
2011514910.tif 000130
表題化合物を４８Ｃに記載した手順を用いて製造したが、ただし１Ｂを、脱Ｃｌした実施例５０に置き換え、また４８Ｂを塩化アンモニウムに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.47 - 9.50 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.83 (1 H, s), 7.79 - 7.82 (2 H, m), 7.62 - 7.66 (1 H, m), 7.53 - 7.57 (1 H, m), 7.45 (2 H, d, J=8.53 Hz), 7.22 - 7.28 (2 H, m), 7.16 - 7.21 (3 H, m), 7.08 (1 H, d, J=15.81 Hz), 6.77 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.55 (1 H, t, J=7.65 Hz), 4.63 (2 H, t, J=6.27 Hz), 3.34 (2 H, d, J=7.53 Hz), 3.03 (2 H, t, J=6.27 Hz).  MS (ESI) m/z: 621.0(M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.６３分。
【０４１４】
実施例７８
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（５−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチル）アクリルアミド
【化１２９】
2011514910.tif 000131
７８Ａ：｛４−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
冷却した（０℃）、３７Ｂ（３４０ｍｇ、０.８３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、ピリジン（０.０８１ｍＬ、１.００４ｍｍｏｌ）およびＣＢＺ−Ｃｌ（０.１１９ｍＬ、０.８３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下、０℃で１時間、攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１×５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、７８Ａを淡黄色の固形物として得た（０.４５ｇ、０.８３２ｍｍｏｌ、収率１００％）。LC-MS (ESI) m/z: 541.1(M+H)+.  
【０４１５】
７８Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−（４−アミノフェニル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチルカルバメート
本化合物を３８Ａ、５５Ａ、および３７Ｂに記載した手順を用いて製造したが、ただし３７Ｃを７８Ａに置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 391.1(M+H)+.  
【０４１６】
７８Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）−３−オキソプロパノート
７８Ｂ（５８ｍｇ、０.１４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５.０ｍＬ）に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパン酸（２８.５ｍｇ、０.１７８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（９３ｍｇ、０.１７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０.０５２ｍＬ、０.２９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜、攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ（１×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５ｍＬ）、および食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、７８Ｃを固形物として得た（７０ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ、収率８８％）。LC-MS (ESI) m/z: 533.1(M+H)+.  
【０４１７】
７８Ｄ：（Ｓ）−６−（６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、ＴＦＡ塩
７８Ｃの粉末（７０ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ）に、ＰＰＡ（２.４２７ｍＬ、０.１３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をアルゴン下、１３０℃で１時間、攪拌した。反応液を室温に冷却し、注意しながら、氷を加えた。逆相クロマトグラフィーにより精製し、７８Ｄを白色の固形物として得た（２８.５ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ、収率４５.９％）。LC-MS (ESI) m/z: 359.1 (M+H)+.  
【０４１８】
７８Ｅ
実施例７８を１Ｄに記載した手順に従って製造したが、ただし１Ｃを７８Ｄに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H) 8.30 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.16 - 7.22 (m, 3 H) 7.08 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.94 (s, 1 H) 5.54 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 3.21 - 3.39 (m, 2 H).  LC-MS (ESI) m/z: 591.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析 ：保持時間＝６.７１分。
【０４１９】
実施例７９
（Ｓ，Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロピル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１３０】
2011514910.tif 000132
表題化合物を５０Ｄに記載した手順を用いて製造したが、ただし５０Ｃを実施例６４、に置き換え、またｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシプロパノートを３−ヒドロキシプロパンアミドに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.64 (1 H, s), 9.48 - 9.53 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.75 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.62 - 7.68 (3 H, m), 7.54 - 7.58 (1 H, m), 7.22 - 7.28 (2 H, m), 7.17 - 7.22 (3 H, m), 7.07 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.76 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.51 (1 H, t, J=7.65 Hz), 4.42 (2 H, t, J=6.15 Hz), 3.34 (2 H, m), 2.61 (2 H, t, J=6.15 Hz).  MS (ESI) m/z: 638.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.５９分。
【０４２０】
実施例８０
２−アミノ−Ｎ−（４−（６−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３１】
2011514910.tif 000133
表題化合物を、４８Ｃおよび３７Ｄに記載した手順を用いて製造したが、ただし４８Ｂを実施例６４に置き換え、また中間体１Ｂを２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸に置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.58 (1 H, s), 9.44 (1H, s), 7.96 (1 H, s), 7.77 (5 H, m), 7.63 (1 H, d), 7.52 - 7.60 (1 H, m), 7.15 - 7.27 (5 H, m), 7.07 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.77 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.50 (1 H, m), 3.34 (2 H, m), 1.78 (2 H, m), 1.48 (2 H, m).  MS (ESI) m/z: 606.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.６２分。
【０４２１】
実施例８１
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（５−（４−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ウレイド）フェニル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチル）アクリルアミド
【化１３２】
2011514910.tif 000134
表題化合物を５０Ｄに記載した手順を用いて製造したが、ただし５０Ｃを実施例６４、に置き換え、またｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシプロパノートを２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 9.84 (1 H, s), 9.50 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.94 (1 H, d, J=8.53 Hz), 8.83 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.85 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.74 (4 H, ddd, J=15.62, 13.36, 8.66 Hz), 7.53 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.23 (4 H, dq, J=7.03, 6.78 Hz), 7.15 - 7.20 (1 H, m), 6.79 - 6.88 (2 H, m), 6.03 (1 H, s), 5.39 - 5.48 (1 H, m), 3.38 (2 H, s), 3.16 - 3.26 (2 H, m), 1.23 (6 H, s).  MS (ESI) m/z: 638.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.０９分。
【０４２２】
実施例８２
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１３３】
2011514910.tif 000135
８２Ａ：｛４−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−３−クロロメチル−ピリダジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
冷却した（０℃）、清澄で無色の７３Ａ（１５４ｍｇ、０.３２２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨＣｌ３溶液（２ｍＬ）に、二塩化硫黄（０.０３１ｍＬ、０.４１９ｍｍｏｌ）を加えた。１分後、冷却槽を除去し、生じた黄色の溶液を室温で７０分間攪拌した。混合物を濃縮し、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水で分液処理し、層を分離した。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、８２Ａを固形物として得た（収率９８％）。MS (ESI) m/z: 497.0 (M+H)+.
【０４２３】
８２Ｂ：｛４−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−３−ジメチルアミノメチル−ピリダジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
８２Ａ（２８ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３１.６ｍｇ、０.５６３ｍｍｏｌ）を混合したジオキサン溶液（１ｍＬ）に、ジメチルアミン（０.１４１ｍＬ、０.２８２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温のアルゴン下で１.５時間、攪拌した。反応混合物を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、８２Ｂを黄色の固形物として得た（１３.４ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ、収率４７.０％）。MS (ESI) m/z: 506.1 (M+H)+.
【０４２４】
８２Ｃ
実施例８２を、３７Ｄおよび４８Ｃに記載した手順を用いて製造したが、ただし３７Ｃを８２Ｂに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.49 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.61 - 7.68 (3 H, m), 7.53 - 7.59 (1 H, m), 7.46 (1 H, s), 7.23 - 7.31 (4 H, m), 7.17 - 7.21 (3 H, m), 7.05 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.75 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.48 - 5.57 (1 H, m), 4.75 (2 H, d, J=2.26 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.34 (2 H, m), 2.95 (6 H, s).  MS (ESI) m/z: 638.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.０７分。
【０４２５】
実施例８３
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−オキソエチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１３４】
2011514910.tif 000136
表題化合物を５０Ｄに記載した手順を用いて製造したが、ただし５０Ｃを実施例６４に置き換え、またｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシプロパノートを２−ヒドロキシアセトアミド （グリコールアミド）に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 10.11 (1 H, s), 9.83 (1 H, s), 9.52 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.95 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.89 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.64 - 7.75 (4 H, m), 7.48 (1 H, s), 7.15 - 7.27 (6 H, m), 6.79 - 6.89 (2 H, m), 5.41 - 5.50 (1 H, m), 4.49 (2 H, s), 3.21 (2 H, ddd, J=19.64, 13.87, 5.65 Hz).  MS (ESI) m/z: 624.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.６５分。
【０４２６】
実施例８４
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（メチルチオ）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１３５】
2011514910.tif 000137
８４Ａ：（Ｓ）−メチル ４−（６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−（メチルチオ）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート 
３８ＡのＴＨＦ混合溶液（１ｍＬ）に、メタンチオレートナトリウム（１０.２２ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を１２０℃でマイクロ波中、３０分間、攪拌した。混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、８４Ａを黄色の固形物として得た（２５ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ、収率６０.３％）。MS (ESI) m/z: 395.5 (M+H)+.  
【０４２７】
８４Ｂ
実施例８４を４８Ｃに記載した手順を用いて製造したが、ただし４８Ｂを８４Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.62 - 7.66 (1 H, m), 7.52 - 7.58 (3 H, m), 7.32 - 7.37 (2 H, m), 7.24 - 7.29 (2 H, m), 7.16 - 7.22 (3 H, m), 7.13 (1 H, s), 7.07 (1 H, d, J=15.81 Hz), 6.74 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.42 (1 H, t, J=7.78 Hz), 3.75 (3 H, s), 3.18 - 3.25 (1 H, m), 3.11 - 3.15 (1 H, m), 2.62 (3 H, s).  MS (ESI) m/z: 627.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.８５分。
【０４２８】
実施例８５
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（メチルスルホニル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１３６】
2011514910.tif 000138
表題化合物を実施例５８に記載した手順を用いて製造したが、ただし５６Ｂを８４Ｂに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD-THF-D8) δ ppm 9.47 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.62 - 7.67 (1 H, m), 7.51 - 7.59 (4 H, m), 7.44 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.23 - 7.29 (2 H, m), 7.17 - 7.22 (3 H, m), 7.08 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.74 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.53 - 5.61 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.43 (3 H, s), 3.32 - 3.36 (2 H, m).  MS (ESI) m/z: 659.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.３７分。
【０４２９】
実施例８６
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（メチルチオメチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１３７】
2011514910.tif 000139
表題化合物を８４Ａ、３７Ｄ、および４８Ｃに記載した手順を用いて製造したが、ただし３８Ａを８２Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 9.91 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 8.93 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.69 - 7.76 (2 H, m), 7.60 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.39 - 7.47 (3 H, m), 7.17 - 7.28 (5 H, m), 6.82 (2 H, s), 5.39 - 5.47 (1 H, m), 3.97 (2 H, s), 3.70 (3 H, s), 3.15 - 3.25 (2 H, m), 1.98 (3 H, s).  MS (ESI) m/z: 641.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.４１分。
【０４３０】
実施例８７
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−エチルピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１３８】
2011514910.tif 000140
表題化合物を３７Ｂおよび３７Ｄ〜Ｅに記載した手順を用いて製造したが、ただし３７Ａを７５Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.59 - 7.68 (m, 4 H) 7.55 (d, 1 H) 7.16 - 7.34 (m, 7 H) 7.06 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.48 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.08 - 3.32 (m, 2 H) 3.09 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 1.21 (t, J=7.53 Hz, 3 H).  LC-MS (ESI) m/z: 609.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.６２８分。
【０４３１】
実施例８８
（Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシエチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１３９】
2011514910.tif 000141
表題化合物を５０Ｄに記載した手順を用いて製造したが、ただし５０Ｃを実施例６４に置き換え、またｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシプロパノートをエタン−１，２−ジオールに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)  δ ppm 10.03 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 9.52 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.96 (1 H, d, J=8.28 Hz), 7.97 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.82 - 7.89 (3 H, m), 7.65 - 7.76 (4 H, m), 7.16 - 7.27 (5 H, m), 6.79 - 6.89 (2 H, m), 5.41 - 5.48 (1 H, m), 4.10 - 4.17 (2 H, m), 3.60 - 3.68 (2 H, m), 3.22 (2 H, ddd, J=19.70, 13.93, 5.52 Hz).  MS (ESI) m/z: 611.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.９３分。
【０４３２】
実施例８９
（Ｓ，Ｅ）−アゼチジン−３−イル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１４０】
2011514910.tif 000142
表題化合物を５０Ｄおよび３７Ｄに記載した手順を用いて製造したが、ただし５０Ｃを実施例６４に置き換え、またｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシプロパノートをｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (1 H, s), 9.44 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.73 - 7.80 (2 H, m), 7.73 (1 H, s), 7.61 - 7.67 (3 H, m), 7.53 - 7.57 (1 H, m), 7.16 - 7.27 (5 H, m), 7.07 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.77 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.50 (1 H, t, J=7.78 Hz), 5.31 - 5.40 (1 H, m), 4.46 (2 H, dd, J=12.80, 7.03 Hz), 4.21 (2 H, dd, J=12.67, 5.14 Hz), 3.30-3.43 (2 H, m).  MS (ESI) m/z: 622.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.５５分。
【０４３３】
実施例９０
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（メチルチオ）プロピル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１４１】
2011514910.tif 000143
９０Ａ：（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノアート
無色の、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸（０.９９７ｇ、４.０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）／メタノール（２.０ｍＬ、４９.４ｍｍｏｌ）溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（２Ｍ／エーテル）（３.４０ｍＬ、６.８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。気体の発生が観察された。反応混合物をアルゴン下、室温で４０分間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、９０Ａを無色の油状物として得た（１.０５３ｇ、４.００ｍｍｏｌ、収率１００％）。MS (ESI) m/z: 164.1 (M+H-Boc)+.  
【０４３４】
９０Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（ジメトキシホスホリル）−５−（メチルチオ）−２−オキソペンタン−３−イルカルバメート
本化合物を中間体３に記載した手順を用いて製造したが、ただし中間体３Ａを９０Ａに置き換え、またホスホン酸ジエチルメチルをメチルホスホン酸ジメチルに置き換えた。MS(ESI) m/z: 256.1(M+H-Boc)+.
【０４３５】
９０Ｃ
実施例９０を、３７Ａ〜Ｃ、３８Ａ、および４８Ｃに記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを９０Ｂに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.60 - 7.69 (4 H, m), 7.51 - 7.58 (3 H, m), 7.12 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.76 (1 H, d, J=15.81 Hz), 5.39 (1 H, dd, J=8.53, 6.02 Hz), 3.76 (3 H, s), 2.54 - 2.65 (2 H, m), 2.24 - 2.36 (2 H, m), 2.10 (3 H, s).   MS (ESI) m/z: 599.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.４分。
【０４３６】
実施例９１
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（メチルスルホニル）プロピル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１４２】
2011514910.tif 000144
表題化合物を実施例５８に記載した手順を用いて製造したが、ただし５６Ｂを実施例９０に置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.51 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.60 - 7.67 (3 H, m), 7.55 (3 H, t, J=8.78 Hz), 7.14 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.75 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.45 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.24 - 3.28 (2 H, m), 3.00 (3 H, s), 2.58-2.49 (2 H, m).  MS (ESI) m/z: 631.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.３６分。
【０４３７】
実施例９２
メチル ４−（３−クロロ−６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（メチルスルフィニル）プロピル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１４３】
2011514910.tif 000145
表題化合物を実施例９１に記載した手順を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.59 - 7.67 (3 H, m), 7.56 (3 H, t, J=8.41 Hz), 7.14 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.76 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.43 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 2.86 - 2.96 (2 H, m), 2.66 (3 H, s), 2.51 - 2.44 (2 H, m).  MS (ESI) m/z: 615.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.６５分。
【０４３８】
実施例９３
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−（メチルスルホニルメチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１４４】
2011514910.tif 000146
表題化合物を実施例５８に記載した手順を用いて製造したが、ただし５６Ｂを実施例８６に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 9.84 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 7.68 - 7.76 (2 H, m), 7.58 - 7.67 (3 H, m), 7.43 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.23 (5 H, dd, J=15.43, 6.40 Hz), 6.82 (2 H, s), 5.47 (1 H, m), 4.81 (2 H, s), 3.70 (3 H, s), 3.22-3.32 (2 H, m), 3.14 (3 H, s).  MS (ESI) m/z: 673.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.９９分。
【０４３９】
実施例９４
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１４５】
2011514910.tif 000147
９４Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）ブタン−２−イルカルバメート
本化合物を９０Ａ〜Ｂに記載した手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸を（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸に置き換えた。MS (ESI) m/z: 373.0 (M+H)+.  
【０４４０】
９４Ｂ
実施例９４を３７Ａ〜Ｃ、３８Ａ、および４８Ｃに記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを９４Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 9.99 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 9.08 (1 H, d, J=8.53 Hz), 8.72 (2 H, d, J=5.77 Hz), 7.96 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.88 (1 H, s), 7.70 - 7.79 (4 H, m), 7.62 - 7.68 (2 H, m), 7.56 (2 H, d, J=8.53 Hz), 6.79 - 6.86 (1 H, d), 6.70 - 6.77 (1 H, d), 5.63 (1 H, m), 3.70 (3 H, s), 3.50 (1 H, m), 3.37 (1 H, m).   MS (ESI) m/z: 616.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.６分。
【０４４１】
実施例９５
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１４６】
2011514910.tif 000148
９５Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−２−イルカルバメート
本化合物を実施例９０Ａ〜Ｂに記載した手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸を（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸に置き換えた。MS (ESI) m/z: 373.1 (M+H)+.  
【０４４２】
９５Ｂ
実施例９５を３７Ａ〜Ｃ、３８Ａ、および４８Ｃに記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを９５Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 8.75 (1 H, d, J=5.27 Hz), 8.52 (1 H, d, J=8.03 Hz), 7.93 - 8.02 (2 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.61 - 7.69 (3 H, m), 7.53 - 7.60 (3 H, m), 7.03 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.66 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.75 (1 H, dd, J=9.16, 5.65 Hz), 3.78 (3 H, s), 3.72 - 3.77 (1 H, m), 3.50 (1 H, dd, J=14.18, 9.41 Hz).  MS (ESI) m/z: 616.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.７２分。
【０４４３】
実施例９６
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−フェニルエチル）−３−シアノピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１４７】
2011514910.tif 000149
９６Ａ：（Ｓ）−メチル ４−（６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−シアノピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
３８Ａ（１２０ｍｇ、０.２４２ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（４８.２ｍｇ、０.４１１ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（２.５ｍＬ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７.９ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２００℃でマイクロ波中、５分間、攪拌し、反応液を逆相クロマトグラフィーにより精製し、９６Ａを淡黄色の固形物として得た（３０ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ、収率２５.５％）。MS (ESI) m/z: 374.0 (M+H)+
【０４４４】
９６Ｂ
実施例９６を４８Ｃに記載した手順を用いて製造したが、ただし４８Ｂを９６Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 10.07 (1 H, s),  9.86 (1 H, s), 9.06 (1 H, d, J=7.78 Hz), 7.98 (2 H, s), 7.68 - 7.76 (5 H, m), 7.56 - 7.61 (1 H, m), 7.18 - 7.30 (5 H, m), 6.81 (2 H, s), 5.5(1H, m), 3.71 (3 H, s), 3.21 (2 H, m).  MS (ESI) m/z: 606.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.９分。
【０４４５】
実施例９７
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１４８】
2011514910.tif 000150
９７Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル）−４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート
本化合物を中間体６に記載した手順に従って製造したが、ただし１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルバルデヒド（Venkatesan, A.R. et al., J.  Med. Chem. 2006, 49:4623-4637 で記載された手順を修飾して製造）に置き換えて用いて、黄褐色の油状物として９７Ａを得た。LC-MS (ESI) m/z: 418.3(M+H)+.  
【０４４６】
９７Ｂ
実施例９７を３７Ａ〜Ｃおよび実施例３８に記載した手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを９７Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.55 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.54 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 5.50 (s, 1 H) 4.30 (t, J=4.77 Hz, 2 H) 4.08 (td, J=6.15, 1.25 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.20 - 3.29 (m, 2 H) 2.15 - 2.30 (m, 2 H).  LC-MS(ESI) m/z: 661.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.９６分。
【０４４７】
実施例９８
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（６−クロロ−５−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）ウレイド）フェニル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）エチル）アクリルアミド
【化１４９】
2011514910.tif 000151
９８Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（６−クロロ−５−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）ウレイド）フェニル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）エチルカルバメート
マイクロ波バイアル中で、（４−｛６−［（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−クロロ−ピリダジン−４−イル｝−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０.２２０ｍｍｏｌ）（出発物質６７Ｂから、３８Ａおよび５５Ａに記載された手順に従って製造）のＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）に、２−アミノエタノール（６７.１ｍｇ、１.０９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で３５分間、加熱した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、９８Ａを白色の固形物として得た（５０ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ、収率４３.０％）。LC-MS (ESI) m/z: 530.2/532.2 (M+H)+.  
【０４４８】
９８Ｂ
実施例９８を３７Ｄ〜Ｅに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを９８Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.38 (s, 1 H) 7.86 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 4 H) 7.32 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.18 (td, J=7.97, 6.15 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.87 - 6.94 (m, 2 H) 6.84 (td, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.42 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 3.54 (t, J=5.52 Hz, 2 H), 3.20 - 3.25 (m, 4 H).  19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm  -115.30 (s, 1 F).  LC-MS (ESI) m/z: 662.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.７０８分。
【０４４９】
実施例９９
４−（３−クロロ−６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ピペリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル（ジアステレオマーＡ）
【化１５０】
2011514910.tif 000152
９９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ジアステレオマー混合物としての化合物を、中間体６に記載した手順に従って製造したが、ただし１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドをｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートに置き換え、またＢｏｃ−メチル−２−（ジメチルホスホノ）グリシナートを２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチルに置き換えた。MS (ESI) m/z: 413.5 (M+H-Boc)+.  
【０４５０】
９９Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（５−（４−ニトロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ジアステレオマー混合物としての化合物を、３７Ａに記載した手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを９９Ａに置き換えた。MS (ESI) m/z: 478.4 (M+H-Boc)+.  
【０４５１】
９９Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（Ｓ）−２−（５−（４−アミノフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ジアステレオマー混合物としての化合物を、３７Ｂおよび３７Ｅに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ａを９９Ｂに置き換えた。MS (ESI) m/z: 646.4 (M+H)+.
【０４５２】
９９Ｄ
実施例９９を、３７Ｃおよび３８Ａに記載した手順を用いて製造したが、ただし３７Ｂを９９Ｃに置き換えた。逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例９９をジアステレオマーＡとして、また実施例１００をジアステレオマーＢとして得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 - 9.56 (1 H, m), 7.95 - 7.98 (1 H, m), 7.72 (1 H, s), 7.61 - 7.68 (3 H, m), 7.52 - 7.59 (3 H, m), 7.15 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.71 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.40 - 5.46 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.44 (1 H, m), 3.35 (1 H, m), 2.90 (1 H, m), 2.72 - 2.81 (1 H, m), 1.95 - 2.04 (3 H, m), 1.68-1.80 (2 H, m), 1.37 (2 H, dd, J=6.90, 3.39 Hz).  MS (ESI) m/z: 622.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.４分。
【０４５３】
実施例１００
４−（３−クロロ−６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ピペリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル（ジアステレオマーＢ）
【化１５１】
2011514910.tif 000153
表題化合物を９９Ｄ（ジアステレオマーＢ）から得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 - 9.56 (1 H, m), 7.95 - 7.98 (1 H, m), 7.72 (1 H, s), 7.61 - 7.68 (3 H, m), 7.52 - 7.59 (3 H, m), 7.15 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.71 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.40 - 5.46 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.44 (1 H, m), 3.35 (1 H, m), 2.90 (1 H, m), 2.72 - 2.81 (1 H, m), 1.95 - 2.04 (3 H, m), 1.68-1.80 (2 H, m), 1.37 (2 H, dd, J=6.90, 3.39 Hz).  MS (ESI) m/z: 622.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.４分。
【０４５４】
実施例１０１
４−（６−（（１Ｓ）−２−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル
【化１５２】
2011514910.tif 000154
冷却した（０〜５℃）、実施例９９（ジアステレオマーＡ）（２５ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）／ピリジン（６００μＬ）溶液に、塩化アセチル（４４.８２μＬ、０.６３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例１０１を黄色のふわふわした固形物として得た（１７ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ、収率６６.５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.41 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.60 (1 H, d, J=4.02 Hz), 7.51 - 7.58 (3 H, m), 7.42 - 7.48 (3 H, m), 7.00 - 7.06 (1 H, m), 6.62 - 6.68 (1 H, m), 5.29 (1 H, m), 3.66 (3 H, s), 3.23 - 3.26 (1 H, m), 3.18 - 3.19 (1 H, m), 2.86 - 2.95 (1 H, m), 2.76 (1 H, m), 2.06 (1 H, m), 1.90 - 2.00 (3 H, m), 1.78 - 1.90 (2 H, m), 1.70 (1 H, m).  MS (ESI) m/z: 664.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.０分。
【０４５５】
実施例１０２
４−（６−（（１Ｓ）−２−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル
【化１５３】
2011514910.tif 000155
表題化合物を実施例１０１に記載した手順を用いて製造したが、ただし実施例９９を実施例１００（ジアステレオマーＢ）に置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.41 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.60 (1 H, d, J=4.02 Hz), 7.51 - 7.58 (3 H, m), 7.42 - 7.48 (3 H, m), 7.00 - 7.06 (1 H, m), 6.62 - 6.68 (1 H, m), 5.29 (1 H, m), 3.66 (3 H, s), 3.23 - 3.26 (1 H, m), 3.18 - 3.19 (1 H, m), 2.86 - 2.95 (1 H, m), 2.76 (1 H, m), 2.06 (1 H, m), 1.90 - 2.00 (3 H, m), 1.78 - 1.90 (2 H, m), 1.70 (1 H, m).  MS (ESI) m/z: 664.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.１分。
【０４５６】
実施例１０３
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１５４】
2011514910.tif 000156
１０３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート
本化合物を中間体６に記載した手順に従って製造したが、ただし１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを６−メチルニコチンアルデヒドに置き換えた。手順では、中間体６Ｂの（Ｓ，Ｓ）−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ（Ｉ）を１０％Ｐｄ／Ｃに置き換えた。MS (ESI) m/z: 387.2 (M+H)+．
【０４５７】
１０３Ｂ
実施例１０３（ラセミ体）を３７Ａ〜Ｃおよび実施例３８に記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを１０３Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (1 H, s), 8.70 (1 H, d, J=1.76 Hz), 8.43 (1 H, dd, J=8.28, 2.01 Hz), 7.95 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.87 (1 H, d, J=8.28 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.61 - 7.69 (3 H, m), 7.53 - 7.61 (3 H, m), 7.02 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.65 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.73 (1 H, dd, J=9.54, 5.52 Hz), 3.78 (3 H, s), 3.71 (1 H, dd, J=14.18, 5.65 Hz), 3.44 (1 H, dd, J=14.31, 9.54 Hz), 2.80 (3 H, s).  MS (ESI) m/z: 630.4 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.７分。
【０４５８】
実施例１０４
［４−（６−｛２−（Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−エチル｝−３−クロロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル
【化１５５】
2011514910.tif 000157
表題化合物を３７Ａ〜Ｃおよび実施例３８に記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを［（Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−ブチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（それは、中間体３で記載された手順に従って合成）に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.39 (s, 1 H) 7.87 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 3 H) 7.17 - 7.34 (m, 10 H) 6.93 - 7.02 (m, 3 H) 6.67 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.29 - 5.39 (m, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 3.07 - 3.19 (m, 2 H).  LC-MS (ESI) m/z: 764.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝９.１５９分。
【０４５９】
実施例１０５
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（４−アミノフェニル）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート、ＴＦＡ塩
【化１５６】
2011514910.tif 000158
冷却した（０℃）、実施例１０４（９８ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、ヨードトリメチルシラン（０.０８７ｍＬ、０.６４１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をアルゴン下、０℃で１.５時間、攪拌した。水を加えて、反応液をクエンチした。逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（７７ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ、収率７３.９％）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 (s, 1 H) 7.84 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 3 H) 7.47 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.39 - 5.51 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.30 - 3.38 (m, 1 H) 3.19 - 3.34 (m, 1 H).  LC-MS (ESI) m/z: 630.2(M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.３６３分。
【０４６０】
実施例１０６
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（４−アセトアミドフェニル）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１５７】
2011514910.tif 000159
冷却した（０℃）、実施例１０５（１０ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）を、ＴＥＡ（０.０５ｍＬ、０.３５９ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０.０１３ｍＬ、０.１３４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物をアルゴン下、０℃で３０分間、攪拌した。水（５滴）を加えた。逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（８.９５ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ、収率９６％）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.39 (s, 1 H) 7.87 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 3 H) 7.35 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.28 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.26 (s, 1 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.98 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.36 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.10 - 3.18 (m, 2 H) 2.02 (s, 3 H).  LC-MS (ESI) m/z: 672.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.３７６分。
【０４６１】
実施例１０７
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１５８】
2011514910.tif 000160
表題化合物を実施例１０６に記載した手順に従って製造したが、ただしＡｃ２Ｏをイソシアン酸メチルに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 3 H) 7.38 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.26 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.07 (d, J =15.56, 1 H) 7.05 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.36 - 5.49 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.17 - 3.27 (m, 2 H) 2.76 (s, 3 H).  LC-MS (ESI) m/z: 687.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.１８１分。
【０４６２】
実施例１０８
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）フェニル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート、ＴＦＡ塩
【化１５９】
2011514910.tif 000161
表題化合物を７８Ｃに記載した手順に従って製造したが、ただし７８Ｂを実施例１０５に置き換え、また３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパン酸を２−（ジメチルアミノ）酢酸に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.47 (s, 1 H) 7.65 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 3 H) 7.51 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.16 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.42 - 5.53 (m, 1 H) 4.12 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.21 - 3.34 (m, 2 H) 3.01 (s, 6 H).  LC-MS (ESI) m/z: 715.3 (M+H)+.  分析：保持時間＝５.４３５分。
【０４６３】
実施例１０９
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１６０】
2011514910.tif 000162
表題化合物を実施例１０３のキラルＨＰＬＣで製造し［Ｃｈｉｒａｌ ＯＤ（２１ｍｍ×２５０ｍｍ）；１００％（１：１）ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨと０.１％ＤＥＡ］、実施例１０９をエナンチオマーＡとして得て（＞９９％ ｅｅ）、および実施例１１０をエナンチオマーＢとして得た（＞９９％ ｅｅ）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.38 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.85 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.50 - 7.61 (5 H, m), 7.44 - 7.48 (1 H, m), 7.36 - 7.40 (2 H, m), 7.18 (1 H, d, J=8.03 Hz), 6.96 (1 H, d, J=15.81 Hz), 6.61 (1 H, d, J=15.81 Hz), 5.44 (1 H, dd, J=8.78, 6.53 Hz), 3.67 (3 H, s), 3.26 - 3.35 (1 H, m), 3.18 - 3.20 (1 H, m), 2.40 (3 H, s).  MS (ESI) m/z: 630.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.０分。
【０４６４】
実施例１１０
（Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１６１】
2011514910.tif 000163
表題化合物を実施例１０３のキラルＨＰＬＣによって製造し［Ｃｈｉｒａｌ ＯＤ（２１ｍｍ×２５０ｍｍ）；１００％（１：１）ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨと０.１％ＤＥＡ］、実施例１１０をエナンチオマーＢとして得た（＞９９％ ｅｅ）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.38 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.85 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.50 - 7.61 (5 H, m), 7.44 - 7.48 (1 H, m), 7.36 - 7.40 (2 H, m), 7.18 (1 H, d, J=8.03 Hz), 6.96 (1 H, d, J=15.81 Hz), 6.61 (1 H, d, J=15.81 Hz), 5.44 (1 H, dd, J=8.78, 6.53 Hz), 3.67 (3 H, s), 3.26 - 3.35 (1 H, m), 3.18 - 3.20 (1 H, m), 2.40 (3 H, s).  MS (ESI) m/z: 630.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.０分。
【０４６５】
実施例１１１
４−（６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化１６２】
2011514910.tif 000164
１１１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（Ｓ）−２−（５−（４−アミノフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
９９Ｂ（２８０ｍｇ、０.４８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１.５ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（２５９ｍｇ、４.８５ｍｍｏｌ）および亜鉛（３１７ｍｇ、４.８５ｍｍｏｌ）を部分的に加えた。反応混合物を室温で１時間、攪拌し、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、１１１Ａを黄色の固形物として得た（２６５ｍｇ、０.４８５ｍｍｏｌ、収率１００％）。MS (ESI) m/z: 548.5 (M+H)+.  
【０４６６】
１１１Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
本化合物を３７Ｃに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｂを１１１Ａに置き換えた。MS (ESI) m/z: 606.3 (M+H)+.  
【０４６７】
１１１Ｃ：｛４−［６−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリジン−３−イル−エチル）−３−クロロ−ピリダジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
本化合物を３８Ａに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを１１１Ｂに置き換えた。MS (ESI) m/z: 524.3 (M+H)+.  
【０４６８】
１１１Ｄ：４−（６−（（１Ｓ）−１−アミノ−２−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル
本化合物を実施例１０１および３７Ｂに記載した手順に従って製造したが、ただし塩化アセチルを塩化プロピオニルに置き換え、また実施例９９を１１１Ｃに置き換えた。MS (ESI) m/z: 412.4 (M+H)+.  
【０４６９】
１１１Ｅ
実施例１１１を３７Ｅに記載した手順を用いて製造したが、ただし３７Ｄを１１１Ｄに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.41-9.40 (2 H, d), 7.89 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.60 (1 H, d, J=4.02 Hz), 7.51 - 7.58 (3 H, m), 7.42 - 7.48 (3 H, m), 7.00 - 7.06 (1 H, m), 6.62 - 6.68 (1 H, m), 5.31 (1 H, m), 3.67 (3 H, s), 3.23 - 3.26 (1 H, m), 3.18 - 3.19 (1 H, m), 2.86 - 2.95 (1 H, m), 2.76 (1 H, m), 2.28 (3 H, m), 1.80 - 2.00 (3 H, m), 1.35 - 1.65 (3 H, m), 1.01 (3 H, m).  MS (ESI) m/z: 644.4 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.５分。
【０４７０】
実施例１１２
４−（３−クロロ−６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル
【化１６３】
2011514910.tif 000165
表題化合物を実施例１０１に記載した手順を用いて製造したが、ただし塩化アセチルをシクロプロパンカルボニルクロリドに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 9.48 - 9.55 (1 H, m), 7.99 (1 H, s), 7.68 -7.64 (4 H, m), 7.53 - 7.61 (3 H, m), 7.12 (1 H, s), 6.80 (1 H, s), 5.41 (1 H, m), 4.31 (1 H, m), 3.78 (3 H, s),3.5-3.3(2 H, m), 3.03 (1 H, s), 2.79 (1 H, m), 1.99 (4 H, m), 1.71 (1 H, m), 1.44 (2 H, m), 0.75 - 0.87 (4 H, m).  MS (ESI) m/z: 690.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.６分。
【０４７１】
実施例１１３
３−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（６−クロロ−５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−３−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（ジアステレオマー混合物）
【化１６４】
2011514910.tif 000166
１１３Ａ：３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソブチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
本化合物を中間体６に記載された手順に従って製造したが、ただし１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを（±）−ベンジル ３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えた。LC-MS(ESI) m/z: 499.2 (M+H)+.
【０４７２】
１１３Ｂ
実施例１１３を３７Ａ〜Ｃおよび実施例３８に記載した手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを１１３Ａに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.45 - 9.53 (m, 1 H) 7.92 - 8.00 (m, 1 H) 7.68 - 7.73 (m, 1 H) 7.48 - 7.68 (m, 6 H) 7.25 - 7.36 (m, 5 H) 7.13 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.69 - 6.79 (m, 1 H) 5.22 - 5.39 (m, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.47 - 3.69 (m, 2 H) 3.23 - 3.29 (m, 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 1 H) 2.19 - 2.41 (m, 1 H) 2.02 - 2.19 (m, 3 H) 1.56 - 1.79 (m, 1 H).  LC-MS (ESI) m/z: 742.2(M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.６０９分。
【０４７３】
実施例１１４
メチル ４−（３−クロロ−６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ピロリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート、ＴＦＡ塩（ジアステレオマー混合物）
【化１６５】
2011514910.tif 000167
表題化合物を実施例１０５に記載した手順に従って製造したが、ただし実施例１０４を１１３Ｂに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H) 8.95 (t, J=7.03 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=1.63 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.65 - 7.69 (m, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 2 H) 7.58 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.15 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=15.56, 7.53 Hz, 1 H) 5.31 - 5.44 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.46 - 3.56 (m, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 1 H) 2.89 - 3.02 (m, 1 H) 2.33 - 2.49 (m, 1 H) 2.10 - 2.32 (m, 3 H) 1.68 - 1.83 (m, 1 H) LC-MS(ESI) m/z: 608.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.１８５分。
【０４７４】
実施例１１５
４−（６−（（１Ｓ）−２−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化１６６】
2011514910.tif 000168
表題化合物を実施例１０６に記載した手順に従って製造したが、ただし実施例１０５を実施例１１４に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 - 9.51 (m, 1 H) 7.94 - 8.01 (m, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 3 H) 7.51 - 7.58 (m, 3 H) 7.09 - 7.18 (m, 1 H) 6.68 - 6.80 (m, 1 H) 5.20 - 5.43 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.72 (dd, J=11.04, 7.53 Hz, 1 H) 3.55 - 3.67 (m, 1 H) 3.36 - 3.53 (m, 1 H) 3.16 - 3.27 (m, 1 H) 2.91 - 3.15 (m, 1 H) 2.07 - 2.24 (m, 3 H) 2.00 - 2.07 (m, 3 H) 1.60 - 1.81 (m, 1 H).  LC-MS (ESI) m/z: 650.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.７３８分。
【０４７５】
実施例１１６
メチル ４−（３−クロロ−６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−エチルピロリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート、ＴＦＡ塩（ジアステレオマー混合物）
【化１６７】
2011514910.tif 000169
実施例１１４（２０ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に、アセトアルデヒド（１２.１９ｍｇ、０.２７７ｍｍｏｌ）および三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で１時間、攪拌した。ＨＣｌ（１.０Ｎ、１.０ｍＬ）を加えて、反応液をクエンチした。逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１７.２３ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ、収率８１％）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (d, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 2 H) 7.56 - 7.60 (m, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.15 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.68 - 6.78 (m, 1 H) 5.30 - 5.42 (m, 1 H) 3.55 - 3.91 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.34 - 3.49 (m, 1 H) 3.00 - 3.28 (m, 3 H) 2.08 - 2.67 (m, 4 H) 1.65 - 2.00 (m, 1 H) 1.33 (t, J=7.15 Hz, 3 H).  LC-MS (ESI) m/z: 636.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.３３３分。
【０４７６】
実施例１１７
４−（３−クロロ−６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル
【化１６８】
2011514910.tif 000170
冷却した（０℃）、実施例９９（ジアステレオマーＡ）（１５ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（１.７ｍＬ）に、ＴＥＡ（０.０２４ｍＬ、０.１６９ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸無水物（０.０１６ｍＬ、０.０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下、０℃で２０分間、攪拌した。水（３滴）を加えた。混合物を室温に加温し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例１１７をジアステレオマーＡとして得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.48 (1 H, s), 7.96 - 8.00 (1 H, m), 7.68 - 7.73 (1 H, m), 7.60 - 7.66 (3 H, m), 7.51 - 7.58 (3 H, m), 7.09 - 7.16 (1 H, m), 6.71 - 6.79 (1 H, m), 5.34 - 5.43 (1 H, m), 4.32 (1 H, dd, J=12.30 Hz), 3.85-4.02 (1 H, dd, J=12.30 Hz), 3.78 (3 H, s), 3.12 - 3.22 (1 H, m), 2.86 - 2.98 (2 H, m), 2.60 - 2.70 (1 H, m), 1.92 - 2.01 (2 H, m), 1.81 (1 H, m), 1.61 (1 H, d, J=8.03 Hz), 1.46 (1 H, m), 1.33 (1 H, t, J=7.28 Hz), 1.01 - 1.10 (6 H, m).  MS (ESI) m/z: 692.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.８４分。
【０４７７】
実施例１１８
４−（３−クロロ−６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル
【化１６９】
2011514910.tif 000171
表題化合物を実施例１１７に記載した手順を用いて製造したが、ただし実施例９９（ジアステレオマーＡ）を実施例１００（ジアステレオマーＢ）に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.48 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 7.68 - 7.73 (1 H, m), 7.59 - 7.67 (3 H, m), 7.51 - 7.58 (3 H, m), 7.14 (1 H, dd, J=18.07, 15.81 Hz), 6.75 (1 H, dd, J=15.56, 5.02 Hz), 5.34 - 5.53 (1 H, m), 4.32 (1 H, dd, J=12.30 Hz), 3.85-4.02 (1 H, dd, J=12.30 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.12 - 3.22 (1 H, m), 2.85 - 2.96 (2 H, m), 1.96 (2 H, m), 1.86 (1 H, m), 1.74 (1 H, m), 1.64 (1 H, m), 1.46 (1 H, m), 1.30 - 1.42 (1 H, m), 0.94 - 1.10 (6 H, m).  MS (ESI) m/z: 692.4 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.８８分。
【０４７８】
実施例１１９
メチル ４−（３−クロロ−６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート、ＴＦＡ塩（ジアステレオマー混合物）
【化１７０】
2011514910.tif 000172
表題化合物を実施例１１６に記載した手順に従って製造したが、ただしアセトアルデヒドをシクロプロパンカルバルデヒドに置き換えた。1H NMR(400 MHz, メタノール-d3) δ ppm 9.53 (s, 1 H) 7.97 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 1 H) 7.67 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.56 - 7.60 (m, 1 H) 7.54 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 6.69 - 6.79 (m, 1 H) 5.29 - 5.43 (m, 1 H) 3.78 - 3.91 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.62 - 3.74 (m, 1 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 3.32 - 3.37 (m, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 3.05 - 3.14 (m, 2 H) 2.10 - 2.47 (m, 3 H) 1.65 - 2.03 (m, 1 H) 1.02 - 1.19 (m, 1 H) 0.68 - 0.78 (m, 2 H) 0.36 - 0.49 (m, 2 H).  LC-MS (ESI) m/z: 662.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.５８３分。
【０４７９】
実施例１２０
（Ｓ，Ｅ）−メチル ３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（６−クロロ−５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−３−イル）プロパノート
【化１７１】
2011514910.tif 000173
１２０Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（４−ニトロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）プロパノート
本化合物を３７Ａに記載した手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ジメトキシホスホリル）−４−オキソペンタノアート（中間体３で記載した手順を修飾して製造）に置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 461.1(M+H).
【０４８０】
１２０Ｂ：（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）プロパン酸、ＴＦＡ塩
本化合物を１１１Ａ、３７Ｃ、および３７Ｄに記載した手順に従って製造したが、ただし９９Ｂを１２０Ａに置き換えた。手順３７Ｃにおいて、ＴＥＡの代わりにピリジンを用いた。LC-MS (ESI) m/z: 333.1(M+H)+.
【０４８１】
１２０Ｃ：（Ｓ）−メチル ３−アミノ−３−（６−クロロ−５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−３−イル）プロパノート
本化合物を５５Ａ、９０Ａ、および３８Ａに記載した手順に従って製造したが、ただし３８Ａを１２０Ｂに置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 365.1(M+H)+.  
【０４８２】
１２０Ｄ
実施例１２０を３７Ｅに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｄを１２０Ｃに置き換えた。1H NMR(400 MHz, メタノール-d3) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.55 - 7.58 (m, 1 H) 7.53 - 7.55 (m, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.14 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 5.66 (t, J=6.87 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 3.25 (dd, J=16.49, 7.15 Hz, 1 H) 3.12 (dd, J=16.49, 7.15 Hz, 1 H).  LC-MS (ESI) m/z: 597.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.６３５分。
【０４８３】
実施例１２１
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１７２】
2011514910.tif 000174
１２１Ａ：（Ｓ）−メチル ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（６−クロロ−５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−３−イル）プロパノート
本化合物を５５Ａに記載した手順に従って製造したが、ただし３８Ａを１２０Ｃに置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 465.1(M+H)+.  
【０４８４】
１２１Ｂ：（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（６−クロロ−５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピリダジン−３−イル）プロパン酸 
１２１Ａ（９１ｍｇ、０.１９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１.０００ｍＬ）、および水（１.０００ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２３.４４ｍｇ、０.９７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で１時間、攪拌した。ＨＣｌ（１.０Ｎ）を加えて、反応混合物を中性化した。溶媒を除去して、１２１Ｂを粗生成物として得た。それをさらなる精製もせずに用いた。LC-MS (ESI) m/z: 451.1(M+H)+.  
【０４８５】
１２１Ｃ：（４−｛６−［（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−エチル］−３−クロロ−ピリダジン−４−イル｝−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２２で記載されるアミド形成の手順に従って、ジメチルアミンＨＣｌ塩をＮ−メチルプロパン−２−アミンに置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 506.1(M+H)+.  
【０４８６】
１２１Ｄ
実施例１２１を３７Ｄ〜Ｅに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを１２１Ｃに置き換えた。1H NMR(400 MHz, メタノール-d3) δ ppm 9.50 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 3 H) 7.13 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=15.39, 1.10 Hz, 1 H) 5.67 (ddd, J=7.56, 5.63, 2.20 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.18 (dd, J=16.49, 6.05 Hz, 1 H) 2.92, 2.71 (二重項, 3 H) 1.22 (t, J=6.87 Hz, 3 H) 1.06 (dd, J=12.92, 6.87 Hz, 3 H).  LC-MS (ESI) m/z: 638.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.０４９分。
【０４８７】
実施例１２２
４−（３−クロロ−６−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル
【化１７３】
2011514910.tif 000175
表題化合物を１２１Ｃ〜Ｄに記載した手順に従って製造したが、ただしＮ−メチルプロパン−２−アミンを（Ｒ）−ピロリジン−３−オールに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.58 - 7.62 (m, 2 H) 7.49 - 7.58 (m, 3 H) 7.13 (d, J=15.66 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=15.66, 3.79 Hz, 1 H) 5.61 - 5.76 (m, 1 H) 4.31 - 4.52 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.60 - 3.73 (m, 2 H) 3.45 - 3.51 (m, 1 H) 3.37 - 3.41 (m, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 1 H) 1.85 - 2.02 (m, 2 H).  LC-MS (ESI) m/z: 652.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.２３１分。
【０４８８】
実施例１２３
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（チアゾール−４−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１７４】
2011514910.tif 000176
１２３Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−（チアゾール−４−イル）ブタン−２−イルカルバメート
本化合物を９０Ａ〜Ｂに記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸を（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チアゾール−４−イル）プロパン酸に置き換えた。MS(ESI) m/z: 278.8 (M+H-Boc)+.
【０４８９】
１２３Ｂ
実施例１２３を３７Ａ〜Ｃおよび実施例３８に記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを１２３Ａに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (1 H, s), 9.00 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.54 - 7.66 (5 H, m), 7.45 - 7.50 (2 H, m), 7.33 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.07 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.74 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.69 (1 H, dd, J=7.91, 6.65 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.55 (2 H, dd, J=9.91, 7.40 Hz).  MS (ESI) m/z: 622.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.２６分。
【０４９０】
実施例１２４
４−（３−クロロ−６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（メチルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル
【化１７５】
2011514910.tif 000177
１２４Ａ：（４−｛６−［（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（１−メチルカルバモイル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−クロロ−ピリダジン−４−イル｝−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル
本化合物を実施例１０７に記載した手順を用いて製造したが、ただし実施例１０６を１１１Ｃに置き換えた。MS (ESI) m/z: 581.2 (M+H)+.  
【０４９１】
１２４Ｂ：４−（６−（（１Ｓ）−１−アミノ−２−（１−（メチルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル
１２４Ａ（８５ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（２ｍＬ）を、還流下で１.５時間、加熱した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、１２４ＢをジアステレオマーＡとして得て（２５ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ、収率３０.５％）［MS (ESI) m/z: 447.1 (M+H)+ ］、また１２４ＣをジアステレオマーＢとして得た（１２ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ、収率１４.６２％）［ MS (ESI) m/z: 447.2 (M+H)+ ］。
【０４９２】
１２４Ｄ
実施例１２４（ジアステレオマーＡ）を、３７Ｅに記載された手順に従って製造したが、３７Ｄを１２４Ｂ（ジアステレオマーＡ）に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.69 - 7.73 (1 H, m), 7.59 - 7.67 (3 H, m), 7.52 - 7.58 (3 H, m), 7.14 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.75 - 6.82 (1 H, m), 5.46 (1 H, dd, J=9.79, 5.52 Hz), 3.94 (1 H, d, J=2.51 Hz), 3.85 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 2.78 - 2.87 (1 H, m), 2.73 (1 H, dd, J=13.30, 10.04 Hz), 2.64 (3 H, s), 1.83 - 1.94 (3 H, m), 1.61 - 1.70 (1 H, m), 1.55 (1 H, s), 1.44 (1 H, s), 1.28 - 1.39 (1 H, m).  MS (ESI) m/z: 679.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.０９分。
【０４９３】
実施例１２５
４−（３−クロロ−６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（メチルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル
【化１７６】
2011514910.tif 000178
表題化合物（ジアステレオマーＢ）を３７Ｅに記載した手順を用いて製造したが、ただし３７Ｄを１２４Ｃ（ジアステレオマーＢ）に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.68 - 7.72 (1 H, m), 7.59 - 7.66 (3 H, m), 7.51 - 7.58 (3 H, m), 7.11 (1 H, d, J=15.81 Hz), 6.76 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.36 (1 H, dd, J=9.54, 6.02 Hz), 3.95 (1 H, dd, J=13.05, 3.76 Hz), 3.79 (1 H, s), 3.76 (3 H, s), 2.80 - 2.90 (1 H, m), 2.70 (3 H, s), 2.61 - 2.67 (1 H, m), 1.85 - 1.97 (3 H, m), 1.63 - 1.71 (1 H, m), 1.53 (1 H, d, J=6.02 Hz), 1.35 - 1.46 (1 H, m), 1.21 - 1.32 (1 H, m).  MS (ESI) m/z: 679.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.８８分。
【０４９４】
実施例１２６
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１７７】
2011514910.tif 000179
１２６Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート
本化合物を中間体６に記載した手順に従って製造したが、ただし１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒドに置き換えた。MS (ESI) m/z: 393.1 (M+H)+.
【０４９５】
１２６Ｂ
実施例１２６を３７Ａ〜Ｃおよび実施例３８に記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを１２６Ａに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.48 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.59 - 7.68 (4 H, m), 7.54 - 7.58 (1 H, m), 7.47 - 7.52 (2 H, m), 7.08 - 7.15 (2 H, m), 6.72 (1 H, d, J=15.66 Hz), 5.73 (1 H, dd, J=7.96, 6.19 Hz), 3.80 - 3.89 (1 H, m), 3.76 - 3.79 (3 H, s), 3.71 - 3.76 (1 H, m), 2.39 (3 H, d, J=1.01 Hz).  MS (ESI) m/z: 636.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.３分。
【０４９６】
実施例１２７
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（３−クロロ−６−（１−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）ピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１７８】
2011514910.tif 000180
表題化合物を３７Ａ〜Ｃ、実施例３８Ａ、および４８Ｃに記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを１２６Ａに置き換えた。また、手順４８Ｃでは、中間体１Ｂを中間体７に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (1 H, s), 7.73 - 7.80 (1 H, m), 7.67 (1 H, s), 7.62 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.49 - 7.53 (2 H, m), 7.45 (1 H, dd, J=8.53, 1.51 Hz), 7.14 (1 H, d, J=1.00 Hz), 7.00 (1 H, d, J=16.06 Hz), 6.71 (1 H, d, J=16.56 Hz), 5.72 (1 H, dd, J=8.16, 6.15 Hz), 3.81 - 3.87 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.69 - 3.75 (1 H, m), 2.40 (3 H, s).  MS (ESI) m/z: 654.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.４７分。
【０４９７】
実施例１２８
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート、ＴＦＡ塩
【化１７９】
2011514910.tif 000181
１２８Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（ジメトキシホスホリル）−４−オキソペンチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
本化合物を中間体６に記載した手順に従って製造したが、ただしｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドに置き換え、またメチル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテートをＢｏｃ−メチル−２−（ジメチルホスホノ）グリシナートに置き換えた。MS(ESI) m/z: 527.4 (M+H)+.
【０４９８】
１２８Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１２８Ａ（０.７ｇ、１.３２９ｍｍｏｌ）および２−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−オキソ酢酸エチル（０.３３４ｇ、１.３２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２５ｍＬ）に、０℃に冷却したＫ２ＣＯ３（０.５５１ｇ、３.９９ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、ヒドラジン水和物（０.０８３ｍＬ、２.６６ｍｍｏｌ）を、冷却した反応混合物に滴下して加えた。０．５時間後、追加の０.３ｍＬのヒドラジン水和物を加え、反応液を１８時間、攪拌した。反応液を部分的に濃縮し、希ＨＣｌを加えた。黄色の固形物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２５ｍＬ）、有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。固形物および抽出物をＨＰＬＣにより精製し、２つのフラクション（０.１６１ｇおよび０.１１４ｇ）を目的の質量（mass）で得た。MS(ESI) m/z: 620.5 (M+H)+.
【０４９９】
１２８Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−３−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１２８Ｂの生成物を各々、５０ｐｓｉ、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で、別々に水素化した。各々をＨＰＬＣ凍結乾燥により精製し、白色の固形物の２つのフラクション（１５ｍｇおよび４８ｍｇ）を得た。いずれも、以下。MS(ESI) m/z: 430.3 (M+H-t-ブチル)+.
【０５００】
１２８Ｄ：実施例１２８
中間体１（０.０３６ｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）および１２８Ｃ（０.０５ｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（０.０５４ｍＬ、０.３０９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌した後、反応液を濃縮し、３０％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間、処理した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥し、１.８ｍｇの白色の固形物を得た（２.１％）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ:9.50 - 9.56 (1 H, m), 8.73 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.76 - 7.86 (2 H, m), 7.62 - 7.69 (1 H, m), 7.49 - 7.60 (3 H, m), 7.14 (1 H, d, J=15.39 Hz), 6.70 (1 H, d, J=15.39 Hz), 4.95 - 5.04 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.33 - 3.40 (2 H, m), 2.88 - 3.06 (2 H, m), 1.83 - 2.06 (4 H, m), 1.57 - 1.69 (1 H, m), 1.26 - 1.47 (4 H, m) ppm.  MS(ESI) m/z: 618.4 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝４.４９分。（方法Ｂ）。
【０５０１】
実施例１２９
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−（２−アミノチアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−フェニルエチル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド、ＴＦＡ塩
【化１８０】
2011514910.tif 000182
表題化合物を実施例３７に記載した手順に従って製造したが、ただし２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ酢酸エチルを２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸エチルに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H) 7.94 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.64 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.14 - 7.29 (m, 5 H) 7.07 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.11 - 5.33 (m, 1 H) 3.25 - 3.27 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H).  LC-MS(ESI) m/z: 546.0/548.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.１５６分。
【０５０２】
実施例１３０
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（メチルチオ）プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１８１】
2011514910.tif 000183
表題化合物を実施例３７に記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを９０Ｂに置き換えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.02 (1 H, s), 9.85 - 9.92 (2 H, m), 8.67 (1 H, d, J=8.28 Hz), 7.98 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.71 - 7.78 (2 H, m), 7.58 (1 H, s), 7.55 (2 H, d, J=8.78 Hz), 6.86 - 6.93 (1 H, d, J=15.5Hz), 6.74 - 6.80 (1 H, d, J=15.5Hz), 4.95 (1 H, m), 3.68 (3 H, s), 2.49-2.51(m,2H),1.98 - 2.09 (5 H, m).  MS (ESI) m/z: 581.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.３１分。
【０５０３】
実施例１３１
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１８２】
2011514910.tif 000184
表題化合物を実施例３７に記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを９５Ａに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (1 H, s), 8.85 - 8.91 (2 H, m), 8.77 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.58 (1 H, d, J=8.28 Hz), 8.05 (1 H, dd, J=7.91, 5.90 Hz), 7.95 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.84 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.62 - 7.69 (2 H, m), 7.54 - 7.60 (3 H, m), 7.03 (1 H, d, J=15.31 Hz), 6.62 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.47 - 5.54 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.67 (1 H, dd, J=14.18, 5.65 Hz), 3.39 (1 H, m).  MS (ESI) m/z: 598.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.０６分。
【０５０４】
実施例１３２
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−メチル−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１８３】
2011514910.tif 000185
１３２Ａ：３−（ジメトキシメチル）−１−メチル−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール
論文（Tetrahedron, 2003, 59, 2631-2639）に記載された手順を修飾して製造した１，１−ジメトキシ−４，４−ビス（メチルチオ）ブタ−３−エン−２−オン（２.６ｇ、１１.６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２５ｍＬ）中に、メチルヒドラジン（０.６１６ｍＬ、１１.６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下、８０℃で４時間、攪拌した。溶媒を除去して、１３２Ａ（２.３６ｇ、収率１００％）を紅色の油状物として得た。それをさらなる精製もせずに次の工程で用いた。LC-MS (ESI) m/z: 170.9(M-MeO)+.  
【０５０５】
１３２Ｂ：３−（ジメトキシメチル）−１−メチル−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール
１３２Ａ（２.３６ｇ、１１.６７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５０ｍＬ）に、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（１４.３５ｇ、２３.３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜、攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッドに通して濾過し、アセトンで洗浄し、固形物を除去した。溶媒を除去して、１３２Ｂを黄褐色の油状物として得た（１.８９ｇ、収率７４％）。ＬＣ−ＭＳはスルホンおよびスルホキシドの混合であることを示し、スルホキシドが主用生成物であった。混合物を次の工程で用いた。スルホキシド： LC-MS (ESI) m/z: 187.2 (M-MeO)+.  スルホン： LC-MS(ESI) m/z: 235.2 (M+H)+.  
【０５０６】
１３２Ｃ：１−メチル−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
１３２Ｂ（１.８９ｇ、８.６６ｍｍｏｌ）の水（２０.００ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ）溶液をアルゴン下、６０℃で２時間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。順相クロマトグラフィーにより精製し、１３２Ｃを白色の固形物として得た（１.１８ｇ、６.８５ｍｍｏｌ、収率７９％）。LC-MS (ESI) m/z: 173.1 (M+H)+.  
【０５０７】
１３２Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−１−（１−メチル−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート
本化合物 を中間体 ６に記載した手順に従って製造したが、ただし１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを１３２Ｃに置き換えた。
LC−MS（ESI） m／z： ４６０.２ （M+Na）+.
【０５０８】
１３２Ｅ：（４−｛６−［（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−メチル−５−メチルスルフィニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル｝−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル
本化合物を３７Ａ〜Ｃに記載した手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを１３２Ｄに置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 531.1 (M+H).
【０５０９】
１３２Ｆ
実施例１３２を３７Ｄ〜Ｅに記載した手順に従って製造したが、ただし３７Ｃを１３２Ｅに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 7.96 (br.s., 1 H) 7.79 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.65 (dd, J=9.03, 1.25 Hz, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 4 H) 7.10 (dd, J=15.56, 4.77 Hz, 1 H) 6.63 - 6.74 (m, 2 H) 5.36 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.28 - 3.30 (m, 1 H) 3.11 - 3.23 (m, 1 H) 2.99 (s, 3 H).  LC-MS (ESI) m/z: 663.5 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.９６６分。
【０５１０】
実施例１３３
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１８４】
2011514910.tif 000186
表題化合物を実施例５８および３７Ｄ〜Ｅに記載した手順に従って製造したが、ただし５６Ｂを１３２Ｅに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 7.56 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.50 - 7.54 (m, 2 H) 7.11 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.69 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 5.27 - 5.42 (m, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 3.11 - 3.23 (m, 2 H).  LC-MS(ESI) m/z: 679.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.８１３分。
【０５１１】
実施例１３４
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１８５】
2011514910.tif 000187
１３４Ａ：メチル ５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
冷却した（０℃）、５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１.６０ｇ、１０.２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２.１２４ｇ、１５.３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＭｅＩ（０.７０３ｍＬ、１１.２７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で５日間、攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２０（１×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×１５ｍＬ）、および食塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、１３４Ａを白色の固形物として得た（１.２０ｇ、７.０５ｍｍｏｌ、収率６８.８％）。LC-MS (ESI) m/z: 171.2(M+H)+.
【０５１２】
１３４Ｂ：（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
１３４Ａ（１.２０ｇ、７.０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、ＬｉＢＨ４（２Ｍ）のＴＨＦ（５.６４ｍＬ、１１.２８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０.４５６ｍＬ、１１.２８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物をアルゴン下、４０℃で４時間、攪拌した。反応液を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）を加えて、ｐＨを〜１.５に調整し、反応液を室温で１時間、攪拌した。大部分のＴＨＦを減圧下で除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）および食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、１３４Ｂを白色の固形物として得た（０.４９ｇ、３.４５ｍｍｏｌ、収率４８.９％）。LC-MS (ESI) m/z: 143.0 (M+H)+.  
【０５１３】
１３４Ｃ：５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
１３４Ｂ（０.４９ｇ、３.４５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３０ｍＬ）に、ＭｎＯ２（２.８２ｇ、２７.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下、還流で２時間、攪拌した。混合物を冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通じて濾過した。濾液を濃縮し、１３４Ｃを白色の固形物として得た（４０９ｍｇ、２.９２ｍｍｏｌ、収率８５％）。LC-MS (ESI) m/z: 141.1 (M+H)+.  
【０５１４】
１３４Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−１−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート
本化合物を中間体６に記載した手順に従って製造したが、ただし１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを１３４Ｃに置き換えた。LC-MS(ESI) m/z: 406.1(M+H)+.
【０５１５】
１３４Ｅ
実施例１３４を実施例３７に記載した手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを１３４Ｄに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.64 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 7.12 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.67 (s, 1 H) 5.31 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.54 (s, 3 H) 3.04 - 3.22 (m, 2 H).  LC-MS(ESI) m/z: 631.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.５１０分。
【０５１６】
実施例１３５
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１８６】
2011514910.tif 000188
表題化合物を実施例３７に記載した手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを９７Ａに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 7.55 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 7.12 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.54 (s, 1 H) 5.30 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 4.22 - 4.39 (m, 2 H) 4.09 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.14 - 3.22 (m, 1 H) 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 2.17 - 2.29 (m, 2 H).  LC-MS (ESI) m/z: 643.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.８０１分。
【０５１７】
実施例１３６
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１８７】
2011514910.tif 000189
１３６Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソブチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
本化合物を中間体６に記載した手順に従って製造したが、ただし１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドをｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートに置き換え、またＢｏｃ−メチル−２−（ジメチルホスホノ）グリシナートをメチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテートに置き換えた。MS (ESI) m/z: 385.4 (M+H-Boc)+.  
【０５１８】
１３６Ｂ
実施例１３６を実施例３７に記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを１３６Ａに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.80 - 7.84 (2 H, m), 7.63 - 7.68 (1 H, m), 7.52 - 7.59 (4 H, m), 7.16 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.70 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.00 (1 H, dd, J=8.53, 6.02 Hz), 3.93 - 4.03 (2 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.56 - 3.67 (2 H, m), 2.66 (1 H, d, J=6.53 Hz), 2.20 - 2.29 (1 H, m), 2.09 - 2.18 (1 H, m), 1.41 (9 H, s).  MS (ESI) m/z: 576.3 (M+H-Boc)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.４分。
【０５１９】
実施例１３７
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１８８】
2011514910.tif 000190
表題化合物を３７Ｄに記載した手順を用いて製造したが、ただし３７Ｃを１３６Ｂに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.54 (1 H, s), 9.45 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.62 - 7.69 (1 H, m), 7.52 - 7.61 (4 H, m), 7.17 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.69 (1 H, d, J=15.56 Hz), 4.99 - 5.07 (1 H, m), 4.07 (2 H, q, J=8.87 Hz), 3.89 (2 H, dd, J=10.54, 8.28 Hz), 3.75 (3 H, s), 2.99 - 3.10 (1 H, m), 2.35 (1 H, ddd, J=13.93, 8.03, 5.90 Hz), 2.18 (1 H, ddd, J=13.99, 8.60, 7.28 Hz).  MS (ESI) m/z: 576.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝４.７分。
【０５２０】
実施例１３８
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）
【化１８９】
2011514910.tif 000191
表題化合物を３７Ｃに記載した手順を用いて製造したが、ただし３７Ｂを９９Ｃに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (1 H, d, J=2.51 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.76 - 7.85 (2 H, m), 7.61 - 7.67 (1 H, m), 7.51 - 7.59 (4 H, m), 7.12 - 7.20 (1 H, m), 6.68 - 6.75 (1 H, m), 5.07 - 5.17 (1 H, m), 3.80-3.70(2H,m), 3.75 (3 H, s), 3.30-3.25 (2H, m), 2.79 - 2.90 (2 H, m), 1.90 (1 H, m), 1.79 (1 H, d, J=7.53 Hz), 1.66 (1 H, d, J=13.55 Hz), 1.51 - 1.61 (1 H, m), 1.33 - 1.44 (10 H, m).  MS (ESI) m/z: 704.5 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.８３分。
【０５２１】
実施例１３９
（±）−（Ｅ）−メチル ４−（６−（１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）ブタ−３−エンイル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１９０】
2011514910.tif 000192
表題化合物を実施例３７に記載した手順に従って製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを、中間体３に記載された手順と同様にして製造した（±）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（ジメトキシホスホリル）−２−オキソヘキサ−５−エン−３−イルカルバメートに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.41 (s, 1 H) 7.86 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 4 H) 7.04 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.62 - 5.82 (m, 1 H) 4.92 - 5.08 (m, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.45 - 2.56 (m, 1 H).  LC-MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.９４３分。
【０５２２】
実施例１４０
［４−（６−｛（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル
【化１９１】
2011514910.tif 000193
表題化合物を実施例３７に記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを、中間体３で記載した手順を用いて製造した［（Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−ブチル］−ホスホン酸ジメチルエステルに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.39 (s, 1 H) 7.85 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.19 - 7.33 (m, 8 H) 7.03 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.99 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.09 - 5.15 (m, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.04 (d, J=7.53 Hz, 2 H).  LC-MS (ESI) m/z: 746.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８.１９４分。
【０５２３】
実施例１４１
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１９２】
2011514910.tif 000194
表題化合物を実施例１０１に記載した手順を用いて製造したが、ただし実施例９９を実施例１３７に置き換えた。1H NMR(400 MHz, THF-D8) δ ppm 9.2 (1 H, s), 8.77 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.78 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.62 - 7.69 (1 H, m), 7.52 - 7.61 (4 H, m), 7.17 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.69 (1 H, d, J=15.56 Hz), 4.99 - 5.07 (1 H, m), 4.07 (2 H, q, J=8.87 Hz), 3.89 (2 H, dd, J=10.54, 8.28 Hz), 3.75 (3 H, s), 2.99 - 3.10 (1 H, m), 2.35 (1 H, ddd, J=13.93, 8.03, 5.90 Hz), 2.18 (1 H, ddd, J=13.99, 8.60, 7.28 Hz), 2.0 (3H, s).  MS (ESI) m/z: 618.4 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.５分。
【０５２４】
実施例１４２
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（４−アミノフェニル）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート、ＴＦＡ塩
【化１９３】
2011514910.tif 000195
表題化合物を実施例１０５に記載した手順を用いて製造したが、ただし実施例１０４を実施例１４０に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.41 (s, 1 H) 9.35 (br.s, 1 H) 8.73 (br.d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.55 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 3 H) 7.34 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.21 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.15 - 5.27 (m, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.09 (dd, J=13.68, 8.66 Hz, 1 H).  LC-MS (ESI) m/z: 612.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝４.６３３分。
【０５２５】
実施例１４３
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（４−アセトアミドフェニル）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化１９４】
2011514910.tif 000196
表題化合物を実施例１０６に記載した手順を用いて製造したが、ただし実施例１０５を実施例１４２に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1 H) 7.89 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.63 (m, J=8.78 Hz, 2 H) 7.58 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.44 (m, J=8.53 Hz, 2 H) 7.39 (m, J=8.53 Hz, 2 H) 7.26 (s, 1 H) 7.10 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.16 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.05 - 3.11 (m, 2 H) 2.04 (s, 3 H).  LC-MS (ESI) m/z: 654.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.３０６分。
【０５２６】
実施例１４４
４−（６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ピペリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化１９５】
2011514910.tif 000197
ジアステレオマー混合物としての表題化合物を、３７Ｄに記載した手順を用いて製造したが、ただし３７Ｃを実施例１３８に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.55 (1 H, s), 7.96 - 8.00 (1 H, m), 7.84 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.66 - 7.71 (1 H, m), 7.58 - 7.61 (2 H, m), 7.56 (2 H, d, J=8.53 Hz), 7.15 - 7.22 (1 H, m), 6.71 (1 H, t, J=15.81 Hz), 5.18 (1 H, dd, J=6.02, 2.51 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.34 - 3.43 (2 H, m), 2.86 - 2.95 (1 H, m), 2.76 (1 H, t, J=11.92 Hz), 2.06 (1 H, m, 1.90 - 2.00 (3 H, m), 1.78 - 1.90 (2 H, m), 1.70 (1 H, m).  MS (ESI) m/z: 604.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.０分。
【０５２７】
実施例１４５
（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）プロパン酸
【化１９６】
2011514910.tif 000198
表題化合物を３７Ｅに記載した手順を用いて製造したが、ただし３７Ｄを１２０Ｂに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.64 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 3 H) 7.16 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.36 - 5.49 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.07 (dd, J=16.44, 7.40 Hz, 1 H) 2.90 (dd, J=16.44, 6.65 Hz, 1 H).  LC-MS(ESI) m/z: 565.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.７８５分。
【０５２８】
実施例１４６
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）プロパノート
【化１９７】
2011514910.tif 000199
表題化合物を実施例３７に記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ジメトキシホスホリル）−４−オキソペンタノアートに置き換えた。３７Ｄの手順を修飾して、ＴＦＡを選択的脱保護のためのＨＣｌ（４.０Ｎ）のジオキサン溶液に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.64 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 3 H) 7.17 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.38 - 5.49 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 2.98 (dd, J=15.81, 7.28 Hz, 1 H) 2.81 (dd, J=15.81, 7.28 Hz, 1 H) 1.40 (s, 9 H).  LC-MS (ESI) m/z: 621.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.４７０分。
【０５２９】
実施例１４７
ベンジル ３−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）
【化１９８】
2011514910.tif 000200
表題化合物を実施例３７に記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを１１３Ａに置き換えた。1H NMR(ジアステレオマー混合物) (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.45 - 9.53 (m, 1 H) 8.75 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.89 - 8.00 (m, 1 H) 7.80 (d, J=7.78 Hz, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.48 - 7.60 (m, 4 H) 7.22 - 7.39 (m, 5 H) 7.15 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.64 - 6.75 (m, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 4.99 - 5.08 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.45 - 3.69 (m, 2 H) 3.34 - 3.37 (m, 1 H) 2.94 - 3.08 (m, 1 H) 2.16 - 2.39 (m, 1 H) 1.90 - 2.14 (m, 3 H) 1.53 - 1.73 (m, 1 H).  LC-MS (ESI) m/z: 724.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.８２１分。
【０５３０】
実施例１４８
４−（６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化１９９】
2011514910.tif 000201
表題化合物を実施例１１２に記載した手順を用いて製造したが、ただし９９Ｄを実施例１４４に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 - 9.54 (1 H, m), 7.98 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.53 Hz), 7.63 - 7.68 (1 H, m), 7.53 - 7.61 (4 H, m), 7.11 - 7.20 (1 H, m), 6.69 - 6.76 (1 H, m), 5.15 (1 H, m), 4.28 (1 H, m), 3.78 (3 H, s), 3.33 - 3.40 (1 H, m), 3.21 - 3.31 (1 H, m), 3.03 (1 H, m),  2.82 (1 H, m),1.92 (4 H, m), 1.70 (1 H, m), 1.43 (2 H, m), 0.78 (4 H, m).  MS (ESI) m/z: 672.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.７分。
【０５３１】
実施例１４９
３−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化２００】
2011514910.tif 000202
表題化合物を３７Ｃに記載した手順を用いて製造したが、ただし３７Ｂを実施例１４４に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3CN) δ ppm 9.14 (1 H, s), 7.91-7.84 (4 H, m),  7.66 - 7.47 (5 H, m), 7.07 (2 H, dd, J=15.54, 4.17 Hz), 6.60 (1 H, d, J=15.66 Hz), 5.04 (1 H, d, J=9.35 Hz), 3.98 (1 H, m), 3.85 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.57 - 3.65 (3 H, m), 2.77 (1 H, m), 2.67 (1 H, m), 1.88 -1.80 (2 H, m), 1.69 (2 H, m), 1.55 (1 H, m), 1.39 (1 H, m), 1.21 (1 H, m).  MS (ESI) m/z: 662.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.８分。
【０５３２】
実施例１５０
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（６−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバメート
【化２０１】
2011514910.tif 000203
１５０Ａ：［（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−ブチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
本化合物を中間体６に記載した手順に従って製造したが、ただし１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドをｔｅｒｔ−ブチル ５−ホルミルピリジン−２−イルカルバメートに置き換え、またＢｏｃ−メチル−２−（ジメチルホスホノ）グリシナートを２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチルに置き換えた。MS (ESI) m/z: 522.3 (M+H)+.  
【０５３３】
１５０Ｂ
実施例１５０を実施例３７に記載した手順を用いて製造したが、ただし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメートを１５０Ａに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=9.16, 2.13 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.71 (1 H, d, J=1.51 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=8.53, 2.26 Hz), 7.53 - 7.61 (4 H, m), 7.11 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.98 (1 H, d, J=9.29 Hz), 6.65 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.31 (1 H, dd, J=8.78, 6.02 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.24 - 3.30 (1 H, m), 3.05 (1 H, dd, J=14.43, 8.91 Hz).  MS (ESI) m/z: 613.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.０３分。
【０５３４】
実施例１５１
４−（６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（ピロリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル、ＴＦＡ塩（ジアステレオマー混合物）
【化２０２】
2011514910.tif 000204
表題化合物を実施例１０５に記載した手順を用いて製造したが、ただし実施例１０４を実施例１４７に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.53 (s, 1 H) 7.97 (t, J=2.01 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 7.57 - 7.60 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 5.04 - 5.20 (m, 1 H) 4.49 - 4.62 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.44 - 3.52 (m, 2 H) 2.92 (ddd, J=11.54, 8.91, 2.38 Hz, 1 H) 2.26 - 2.43 (m, 1 H) 1.96 - 2.20 (m, 3 H) 1.56 - 1.82 (m, 1 H).  LC-MS (ESI) m/z: 590.2 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝４.４８８分。
【０５３５】
実施例１５２
４−（６−（（１Ｓ）−２−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化２０３】
2011514910.tif 000205
表題化合物を実施例１０６に記載した手順を用いて製造したが、ただし実施例１０５を実施例１５１に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 7.94 - 8.00 (m, 1 H) 7.82 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.63 - 7.67 (m, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 4 H) 7.16 (dd, J=15.56, 5.52 Hz, 1 H) 6.67 - 6.75 (m, 1 H) 5.01 - 5.14 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.66 - 3.73 (m, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 3.42 - 3.50 (m, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 1 H) 1.95 - 2.13 (m, 5 H) 1.54 - 1.80 (m, 1 H) 1.05 - 1.42 (m, 2 H).  LC-MS (ESI) m/z: 632.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝５.６９８分。
【０５３６】
実施例１５３
４−（６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化２０４】
2011514910.tif 000206
実施例１４４（１０.７ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２.０５９ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）／炭酸カリウム（５.０ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）の水懸濁液（０.３５ｍＬ）に、エタンスルホニルクロリド（１.４１２μＬ、０.０１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６０分間、攪拌した。混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例１５３をオフホワイトの固形物として得た（２.７ｍｇ、３.３９μｍｏｌ、収率２２.７２％）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (1 H, s), 7.98 (1 H, t, J=2.51 Hz), 7.83 (2 H, dd, J=9.03, 2.26 Hz), 7.63 - 7.68 (1 H, m), 7.53 - 7.62 (4 H, m), 7.17 (1 H, dd, J=15.56, 1.51 Hz), 6.73 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.10 - 5.19 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.69 (1 H, d, J=12.05 Hz), 3.58 (1 H, d, J=1.25 Hz),  3.06 - 2.79  (4 H, m), 1.98 -1.56 (6 H, m), 1.31 (4 H, td, J=15.18, 7.28 Hz).  MS (ESI) m/z: 696.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.９分。
【０５３７】
実施例１５４
４−（６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化２０５】
2011514910.tif 000207
表題化合物を実施例１５３に記載した手順を用いて製造したが、ただし炭酸カリウムを炭酸ナトリウムに置き換え、またエタンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.97 - 8.02 (1 H, m), 7.81 - 7.86 (2 H, m), 7.64 - 7.68 (1 H, m), 7.53 - 7.61 (4 H, m), 7.17 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.72 (1 H, dd, J=15.56, 2.26 Hz), 5.13 (1 H, dt, J=5.71, 2.79 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.58 (1 H, m), 3.49 (1 H, dt, J=3.26, 1.63 Hz), 2.85(1H, m), 2.82 (3 H, s), 2.70 - 2.80 (1 H, m), 2.00 (1 H, m), 1.77 - 1.88 (4 H, m), 1.60 (1 H, m), 1.20 (1 H,m).  MS (ESI) m/z: 682.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝６.６分。
【０５３８】
実施例１５５
４−（６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化２０６】
2011514910.tif 000208
表題化合物を実施例１５４に記載した手順を用いて製造したが、ただしメタンスルホニルクロリドをプロパン−２−スルホニルクロリドに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (1 H, s), 7.97 (1 H, t, J=2.26 Hz), 7.80 - 7.84 (2 H, m), 7.66 - 7.52 (5 H, m), 7.15 (1 H, dd, J=15.69, 1.38 Hz), 6.72 (1 H, dd, J=15.56, 1.25 Hz), 5.09 - 5.17 (1 H, m), 3.73 - 3.77 (3 H, m), 3.56 - 3.66 (1 H, m), 3.18 - 3.28 (2 H, m), 2.87 (1 H, m), 1.89 - 2.00 (1 H, m), 1.79 - 1.85 (2 H, m), 1.67 - 1.76 (2 H, m), 1.47 - 1.58 (1 H, m), 1.25 - 1.34 (7 H, m).  MS (ESI) m/z: 710.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.２１分。
【０５３９】
実施例１５６
４−（６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化２０７】
2011514910.tif 000209
表題化合物を実施例１５４に記載した手順を用いて製造したが、ただしメタンスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルクロリドに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (1 H, d, J=2.51 Hz), 7.97 (1 H, t, J=2.64 Hz), 7.79 - 7.84 (2 H, m), 7.62 - 7.67 (1 H, m), 7.52 - 7.60 (4 H, m), 7.16 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.71 (1 H, dd, J=15.56, 2.76 Hz), 5.14 (1 H, d, J=8.28 Hz), 3.75 (3 H, s), 3.68-3.48 (2 H, m), 3.02-2.65 (2 H, m), 2.40 - 2.47 (1 H, m), 1.99 -1.72 (6 H, m), 1.57 (1 H, m), 0.95 - 1.20 (5 H, m).  MS (ESI) m/z: 708.3 (M+H)+.  ＨＰＬＣ分析：保持時間＝７.０５分。
【０５４０】
実施例１５７
４−（６−（（１Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−２−（１−（メチルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル（ジアステレオマーＡ）
【化２０８】
2011514910.tif 000210
表題化合物（ジアステレオマーＡ）は、実施例１０７に記載した手順を用いて、１４４から出発して製造した。逆相クロマトグラフィーによって、実施例１５７をジアステレオマーＡとして、実施例１５８をジアステレオマーＢとして得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.79 - 7.84 (2 H, m), 7.64 (1 H, dd, J=8.53, 2.26 Hz), 7.51 - 7.58 (4 H, m), 7.14 (1 H, d, J=15.81 Hz), 6.72 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.12 (1 H, dd, J=9.16, 6.15 Hz), 3.90 - 3.99 (1 H, m), 3.72 - 3.78 (4 H, m), 2.78 - 2.89 (1 H, m), 2.71 (3 H, s), 2.62 (1 H, dd, J=13.05, 10.04 Hz), 1.95 (1 H, s), 1.73 - 1.84 (2 H, m), 1.62 - 1.71 (1 H, m), 1.48 - 1.59 (1 H, m), 1.35 - 1.46 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