(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造通式を有するセフジニル酸式複塩を含む経口投与製剤。
0005771152.tif 000007
その中：
MはNa+、K+、NH4+、又はCs+中のいずれかであり、
YがSO42-であるとき、m=1であればn=1、m=0.5であればn=1.5、
YがPO43-であるとき、m=1であればn=2である。
【請求項２】
セフジニルを酸とアルカリ金属元素、アンモニア、アンモニア水又はアンモニウム化合物と反応させるか、或いは酸式塩と反応させることによって請求項１に記載のセフジニル酸式複塩を得るステップを含む経口投与製剤の調製方法であって、ここで酸又は酸式塩が硫酸イオンを含む場合は、セフジニル硫酸複塩が得られ、酸又は酸式塩がリン酸イオンを含む場合は、セフジニルリン酸複塩が得られることを特徴とするセフジニル酸式複塩を含む経口投与製剤の調製方法。
【請求項３】
請求項２において、前記アルカリ金属元素化合物は、ナトリウムメトキシドや、カリウムメトキシド、セシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、セシウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、セシウムプロポキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド、セシウムブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、セシウムイソプロポキシド、ナトリウムーｔ−ブトキシド、カリウムーｔ−ブトキシド、セシウムーｔ−ブトキシド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸セシウム、酪酸ナトリウム、酪酸カリウム、酪酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化セシウム中のいずれかであることを特徴とするセフジニル酸式複塩を含む経口投与製剤の調製方法。
【請求項４】
請求項２において、前記アンモニウム化合物は、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム又は酪酸アンモニウム中のいずれかを使用することを特徴とするセフジニル酸式複塩を含む経口投与製剤の調製方法。
【請求項５】
請求項２において、前記セフジニル硫酸複塩の調製方法としては、（１）セフジニルと等モルの硫酸を混合してから、セフジニルとのモル比が０．５：１又は１：１のアルカリ金属元素化合物を入れて、十分反応させてから、濃縮し、エーテルを入れて結晶化させ、ろ過の後、固体を乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素ナトリウム複塩、又はセフジニル硫酸水素カリウム複塩、又はセフジニル硫酸水素セシウム複塩が得られる。(２)セフジニルと等モルの硫酸を混合してから、セフジニルとのモル比が０．５：１又は１：１の酢酸アンモニウム、アンモニア又はアンモニア水を入れて、十分反応させてから、濃縮し、エーテルを入れて結晶化させ、ろ過の後、固体を乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素アンモニウム複塩が得られる。（３）セフジニルと等モルの硫酸水素ナトリウム又は硫酸水素カリウム又は硫酸水素アンモニウムを混合してから、エタノール、メタノール、アセトン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯを溶剤として、十分反応させてから、濃縮し、エーテル、石油エーテル又はｎ−ヘキサンを入れて結晶化させ、ろ過の後、固体を乾燥させることによって、セフジニル硫酸の複塩が得られることを特徴とするセフジニル酸式複塩を含む経口投与製剤の調製方法。
【請求項６】
請求項５において、セフジニル硫酸複塩には、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸水素ナトリウムや、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸水素カリウム、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸水素アンモニウムおよび(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸水素セシウム複塩が含まれており、また、セフジニル硫酸複塩には、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸3/2水素1/2ナトリウムや、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸3/2水素1/2カリウム、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸3/2水素1/2アンモニウム、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸3/2水素1/2セシウムの複塩が含まれていることを特徴とするセフジニル酸式複塩を含む経口投与製剤の調製方法。
【請求項７】
請求項２において、前記セフジニル酸式複塩の調製方法としては、（１）セフジニルと等モルのリン酸を混合してから、セフジニルと等モルのアルカリ金属元素化合物を入れて、十分反応させてから、濃縮し、エーテルを入れて結晶化させ、ろ過の後、固体を乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素ナトリウム複塩、又はセフジニルリン酸二水素カリウム複塩、又はセフジニルリン酸二水素セシウム複塩が得られる。(２)セフジニルと等モルのリン酸を混合してから、セフジニルと等モルのアンモニア又はアンモニア水又は酢酸アンモニウムを入れて、十分反応させてから、濃縮し、エーテルを入れて結晶化させ、ろ過の後、固体を乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素アンモニウム複塩が得られる。（３）セフジニルと等モルのリン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウム又はリン酸二水素アンモニウムを混合し、十分反応させてから、濃縮し、エーテル、石油エーテル又はｎ−ヘキサンを入れて結晶化させ、析出される固体をろ過した後、固体を乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素ナトリウム又はセフジニルリン酸二水素カリウム又はセフジニルリン酸二水素アンモニア複塩が得られることを特徴とするセフジニル酸式複塩を含む経口投与製剤の調製方法。
【請求項８】
請求項７において、セフジニル酸式複塩には、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸リン酸二水素ナトリウムや、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸リン酸二水素カリウム、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸リン酸二水素アンモニウム、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸リン酸二水素セシウムの複塩が含まれていることを特徴とするセフジニル酸式複塩を含む経口投与製剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化合物調製に関するもので、セフジニル酸式複塩を含む経口投与製剤およびその調製方法と作用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
セフジニル（Ｃｅｆｄｉｎｉｒ）は日本のアステラス製薬（旧藤沢薬品工業）より１９８８年に最初に合成された第三世代の経口用セファロスポリンであり、セフィキシムの構造を変えることによって得られたもので、セファロスポリンのステムニュークリアイ（stem nuclei）Ｃ位置上にビニール基を入れることによって、経口投与の吸収率を向上した。その側鎖上のアミドキシル、アミノチアゾルは、グラム陽性菌に対する抗菌活性とβ-ラクタマーゼに対する安定性を増強するだけでなく、グラム陽性球菌に対する抗菌活性、特に黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性を増強した。本品の製剤は１９９１年１２月に初めて日本にて発売され、商品名はＣｅｆｚｏｎであった。１９９７年１２月にはアメリカのＦＤＡの承認を受け、アメリカにて発売され、商品名はＯｍｎｉｃｅｆで、１９９８年にすでにアメリカ薬典によって収録された。１９９９年には韓国にて発売された。天津市中央薬有限公司と天津薬物研究院の長年間の協力、共同の研究によってセフジニルの生産合成技術を開発したが、そのカプセル剤商品名は「世扶尼」で、２００１年に国内にて発売された。その製剤としてはカプセル剤と顆粒剤がある。
【０００３】
セフジニルは広い抗菌スペクトルを持っており、活性が強く、耐薬性に優れており、非常に優れた第３世代セファロスポリン抗菌物質である。しかし、最も大きな欠点は溶解度が低く、生物利用度も比較的に低い。元の研究開発工場のセフジニルカプセルの生物利用率は僅か１６〜２０％しかなく、液体サスペンションも僅か２５％しかない。生物利用度が低いと薬品資源の浪費になるだけでなく、余分の抗菌物質は腸内細菌群れの紊乱を引き起こし、下痢などの腸内副作用の原因にもなる。また、セフジニルは水に溶けなく、直接注射剤に作ることができない。
【０００４】
セフジニル経口投与の生物利用度も低く、水に溶けないので、国内外の多くの研究者は絶えない努力を経て、数多くの特許を公示した。セフジニルの構造にはカルボキシル酸とアミノ基が含まれているため、アルカリ式塩になり得るだけでなく、酸式塩になり得る。
【０００５】
ＣＮ１４１５６１５にはセフジニルナトリウムおよび調製方法が公示されており、ＣＮ１２５１５９０のセフジニルには ジシクロヘキシルアミンで形成された塩が公示されており、ＣＮ１５１２９９６には硫酸又はメチルスルホン酸を結晶塩とするセフジニルが公示されており、ＵＳ４５５９３３４にはセフジニル塩に、ナトリウムや、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア、有機アンモニア、塩酸、硫酸、臭酸、リン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マイレン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、トルエンスルホン酸、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが含まれることを公示しており、ＫＲ２００７００８８７５７にはセフジニル塩の調製およびそのセフジニル純化に対する作用が公示されており、ＤＥ６０３１１８６９にはセフジニル塩の調製およびそのセフジニル純化に対する作用が公示されている。
【０００６】
ある特許ではセフジニルアルカリ式塩は安定性に欠けているとの報道も現れている。
【０００７】
上記特許中のセフジニル塩の目的は、大部セフジニル純化のための一種の方式として使われるだけで、世界範囲において、今までセフジニル酸式塩や、アルカリ式塩原料と製剤に関する申告と発売に関する報道はまだ見られていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は一種のセフジニル酸式複塩を含む経口投与製剤を提供することで、本発明のもう一つの目的は前記セフジニル酸式複塩を含む経口投与製剤の調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は一種のセフジニル酸式複塩を含む経口投与製剤を提供することで、次の構造通式を有する。
【００１０】
【化１】
0005771152.tif 000002
【００１１】
その中：MはNa＋(ナトリウムイオン)、K＋(カリウムイオン)、NH4＋(アンモニアイオン)、Cs＋(セシウムイオン)中のいずれかである。
【００１２】
YがSO42-（硫酸イオン）であるとき、m=1であればn=1、m=0.5であればn=1.5である。
【００１３】
YがPO43-（リン酸イオン）であるとき、m=1であればn=2である。
【００１４】
本発明のもう一つの目的は前記セフジニル酸式複塩を含む経口投与製剤の調製方法を提供することで、次のステップによって実現される。つまり、セフジニルを酸とアルカリ金属元素、アンモニア、アンモニア水又はアンモニウム化合物と反応させるか、或いは酸式塩と反応させることによって得られる。酸又は酸式塩が硫酸イオンを含む場合は、セフジニル硫酸複塩が得られ、酸又は酸式塩がリン酸イオンを含む場合は、セフジニルリン酸複塩が得られる。
【００１５】
前記セフジニル硫酸複塩の調製方法は次のとおりである。
【００１６】
（１）セフジニルと等モルの硫酸を混合してから、セフジニルとのモル比が０．５：１又は１：１のアルカリ金属元素化合物を入れて、十分反応させてから、濃縮し、エーテルを入れて結晶化させ、ろ過の後、固体を乾燥させることによって、セフジニル硫酸（１又は１．５）水素（１又は０．５）ナトリウム複塩、又はセフジニル硫酸（１又は１．５）水素（１又は０．５）カリウム複塩、又はセフジニル硫酸（１又は１．５）水素（１又は０．５）セシウム複塩が得られる。
【００１７】
(２)セフジニルと等モルの硫酸を混合してから、セフジニルとのモル比が０．５：１又は１：１の酢酸アンモニウム、アンモニア又はアンモニア水を入れて、十分反応させてから、濃縮し、エーテルを入れて結晶化させ、ろ過の後、固体を乾燥させることによって、セフジニル硫酸（１又は１．５）水素（１又は０．５）アンモニウム複塩が得られる。
【００１８】
（３）セフジニルと等モルの硫酸水素ナトリウム又は硫酸水素カリウム又は硫酸水素アンモニウムを混合してから、十分反応させてから、濃縮し、エーテル、石油エーテル又はｎ−ヘキサンを入れて結晶化させ、ろ過の後、固体を乾燥させることによって、セフジニル硫酸の複塩が得られる。
【００１９】
セフジニル硫酸の複塩は次の構造中のいずれかである。
【００２０】
【化２】
0005771152.tif 000003
【００２１】
前記セフジニルリン酸二水素複塩の調製方法は次のとおりである。
【００２２】
（１）セフジニルと等モルのリン酸を混合してから、セフジニルと等モルのアルカリ金属元素化合物を入れて、十分反応させてから、濃縮し、エーテルを入れて結晶化させ、ろ過の後、固体を乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素ナトリウム複塩、又はセフジニルリン酸二水素カリウム複塩、又はセフジニルリン酸二水素セシウム複塩が得られる。
【００２３】
(２)セフジニルと等モルのリン酸を混合してから、セフジニルと等モルのアンモニア又はアンモニア水又は酢酸アンモニウムを入れて、十分反応させてから、濃縮し、エーテルを入れて結晶化させ、ろ過の後、固体を乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素アンモニウム複塩が得られる。
【００２４】
（３）セフジニルと等モルのリン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウム又はリン酸二水素アンモニウムを混合し、十分反応させてから、濃縮し、エーテル、石油エーテル又はｎ−ヘキサンを入れて結晶化させ、析出される固体をろ過した後、固体を乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素ナトリウム又はセフジニルリン酸二水素カリウム又はセフジニルリン酸二水素アンモニア複塩が得られる。
【００２５】
得られたセフジニルリン酸二水素複塩は次の構造中のいずれかである。
【００２６】
【化３】
0005771152.tif 000004
【００２７】
上記セフジニル酸式複塩の調製中に使われるアルカリ金属元素化合物は、ナトリウムメトキシドや、カリウムメトキシド、セシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、セシウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、セシウムプロポキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド、セシウムブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、セシウムイソプロポキシド、ナトリウムーｔ−ブトキシド、カリウムーｔ−ブトキシド、セシウムーｔ−ブトキシド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸セシウム、酪酸ナトリウム、酪酸カリウム、酪酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化セシウム中のいずれかである。
【００２８】
前記アンモニウム（アンモニアなど）化合物は、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム又は酪酸アンモニウム中のいずれかを使用する。
【００２９】
セフジニル硫酸複塩には、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸水素ナトリウムや、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸水素カリウム、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸水素アンモニウムおよび(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸水素セシウム複塩が含まれており、また、セフジニル硫酸複塩には、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸3/2水素1/2ナトリウムや、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸3/2水素1/2カリウム、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸3/2水素1/2アンモニウム、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸硫酸3/2水素1/2セシウムの複塩が含まれている。
【００３０】
セフジニルリン酸二水素複塩には、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸リン酸二水素ナトリウムや、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸リン酸二水素カリウム、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸リン酸二水素アンモニウム、(-)-（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-アミノチアゾル-4-イル）-2-オキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-3-ビニール-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]-2-オクチレン-2-カルボキシル酸リン酸二水素セシウムの複塩が含まれている。
【発明の効果】
【００３１】
上記セフジニル硫酸複塩や、セフジニルリン酸複塩は安定性に優れており、溶解度も明らかに増大され、生物利用度も著しく向上されていて、経口投与薬と注射投与薬の２種の用途に使える。
【００３２】
本発明の新しい化合物の融点は明らかでなく、いずれも２０３℃から黄色になり始め、２７０℃から色が濃くなり始め、褐色になり、３０３℃になっても消えない。これは、ＣＮ１４１５６１５Ａ中のセフジニルナトリウムとは違って、当該特許請求範囲中の化合物は約１６０℃から黄色になり、約１９０℃になると黒色になり、分解された。ということは本発明の新しい化合物の安定性が著しく向上されていることを説明している。
【００３３】
セフジニルは抗菌スペクトルが広く、グラム陽性・陰性細菌に対して、いずれも優れた抗菌作用があり、粘膜炎モラクセラ菌や、肺炎クレブシェラ菌、変形菌、大腸エシェリキア菌およびグラム陽性菌などによる呼吸系感染や、泌尿系感染および皮膚軟組織感染などに優れた治療効果がある。また、セフジニルはβ-ラクタマーゼに対して高度に安定しており、一部の酵素を発生させる細菌に対しても優れた抗菌作用がある。本発明は硫酸セフジニル複合塩に関するもので、その水溶性が良いため、経口固体製剤と注射剤に作ることができる。
【００３４】
本発明によって提供されるセフジニル酸式複塩は如何なる報道も見られず、すでに公示された特許と重なるものがない。本発明に記載の調製方法は、プロセスが安定で、生産性に優れている。本発明に記載の化合物は溶解度が高く、生物利用度が高いなどのメリットがあって、臨床上では、セフジニルの抗菌スペクトルが広く、活性が強く、薬の効能が良いとの特徴をさらに発揮させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
次は実施例に合わせて本発明に対してさらに説明するものとし、如何なる形式によっても本発明に対して制限することはできない。
【実施例１】
【００３６】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水メタノールで、硫酸の無水メタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、０．２７３ｇのナトリウムメトキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素ナトリウムが得られる。その収率は９９％、含有量は９８．７％、純度は≧９９％である。
【実施例２】
【００３７】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、硫酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、０．１３６５ｇのナトリウムメトキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸１．５水素０．５ナトリウムが得られる。その収率は９８．１％、含有量は９８．４％、純度は≧９９％である。
【実施例３】
【００３８】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水メタノールで、硫酸の無水メタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、０．３５５ｇのカリウムメトキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素カリウムが得られる。その収率は９８％、含有量は９８．３％、純度は≧９９％である。
【実施例４】
【００３９】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水アセトンを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水アセトンで、硫酸の無水アセトン溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、０．１７７５ｇのカリウムメトキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてアセトンを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸１．５水素０．５カリウムが得られる。その収率は９６．５％、含有量は９７．１％、純度は≧９９％である。
【実施例５】
【００４０】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水メタノールで、硫酸の無水メタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、密封条件の下でゆっくりと０．０８６ｇのアンモニアを入れて、１５分間密封反応させてから、反応を中止させ、３０℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でｎ-ヘキサンを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素アンモニウムが得られる。その収率は９６．４％、含有量は９８．６％、純度は≧９９％である。
【実施例６】
【００４１】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、硫酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、密封条件の下でゆっくりと０．０４３ｇのアンモニアを入れて、１５分間密封反応させてから、反応を中止させ、３０℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸１．５水素０．５アンモニウムが得られる。その収率は９６．７％、含有量は９７．７％、純度は≧９９％である。
【実施例７】
【００４２】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．５１６ｇの硫酸水素ナトリウムを取って、３０ｍｌの無水エタノールで、均一に混ぜて、ゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素ナトリウムが得られる。その収率は９７％、含有量は９８．４％、純度は≧９９％である。
【実施例８】
【００４３】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．６８９ｇの硫酸水素カリウムを取って、３０ｍｌの無水メタノールで、均一に混ぜて、ゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素カリウムが得られる。その収率は９７％、含有量は９８％、純度は≧９９％である。
【実施例９】
【００４４】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．５８２ｇの硫酸水素アンモニウムを取って、３０ｍｌの無水メタノールで、均一に混ぜて、ゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素アンモニウムが得られる。その収率は９８％、含有量は９８．７％、純度は≧９９％である。
【実施例１０】
【００４５】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、リン酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、０．２７３ｇのナトリウムメトキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素ナトリウムが得られる。その収率は９６％、含有量は９８．５％、純度は≧９９％である。
【実施例１１】
【００４６】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水メタノールで、リン酸の無水メタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、０．３５５ｇのカリウムメトキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素カリウムが得られる。その収率は９６．８％、含有量は９８．７％、純度は≧９９％である。
【実施例１２】
【００４７】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水アセトンを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水アセトンで、リン酸の無水アセトン溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、密封条件の下でゆっくりと０．０８６ｇのアンモニアを入れて、２５分間密封反応させてから、反応を中止させ、３０℃の下で圧力を下げてアセトンを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素アンモニウムが得られる。その収率は９２．４％、含有量は９８．６％、純度は≧９９％である。
【実施例１３】
【００４８】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．６０７ｇのリン酸二水素ナトリウムを取って、４０ｍｌの無水メタノールで、均一に混ぜて、ゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でｎ-ヘキサンを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素ナトリウムが得られる。その収率は９６．８％、含有量は９８．７％、純度は≧９９％である。
【実施例１４】
【００４９】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌのＤＭＦを入れて、均一に攪拌する。それから、０．６０７ｇのリン酸二水素ナトリウムを取って、４０ｍｌのＤＭＦで、均一に混ぜて、ゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてＤＭＦを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でｎ-ヘキサンを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素ナトリウムが得られる。その収率は９６．７％、含有量は９７．５％、純度は≧９９％である。
【実施例１５】
【００５０】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．６８８ｇのリン酸二水素カリウムを取って、３０ｍｌの無水エタノールで、均一に混ぜて、ゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素カリウムが得られる。その収率は９３．６％、含有量は９８．７％、純度は≧９９％である。
【実施例１６】
【００５１】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌのＤＭＳＯを入れて、均一に攪拌する。それから、０．６８８ｇのリン酸二水素カリウムを取って、３０ｍｌのＤＭＳＯで、均一に混ぜて、ゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてＤＭＳＯを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素カリウムが得られる。その収率は９５．４％、含有量は９７．２％、純度は≧９９％である。
【実施例１７】
【００５２】
２．０ｇのセフジニルを量り、１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．５８２ｇのリン酸二水素アンモニウムを取って、３０ｍｌの無水エタノールで、均一に混ぜて、ゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素アンモニウムが得られる。その収率は９６．４％、含有量は９８．７％、純度は≧９９％である。
【実施例１８】
【００５３】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、硫酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭのナトリウムエトキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素ナトリウムが得られる。その収率は９８．２％、含有量は９８．３％、純度は≧９９％である。
【実施例１９】
【００５４】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、硫酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、２．５３ｍＭのカリウムプロポキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸３/２水素１/２カリウムが得られる。その収率は９８．３％、含有量は９８．８％、純度は≧９９％である。
【実施例２０】
【００５５】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水アセトンを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水アセトンで、硫酸の無水アセトン溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭのセシウムブトキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてアセトンを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素セシウムが得られる。その収率は９７．３％、含有量は９８．５％、純度は≧９９％である。
【実施例２１】
【００５６】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水アセトンを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水アセトンで、硫酸の無水アセトン溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、２．５３ｍＭのカリウムイソプロポキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてアセトンを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸１．５水素０．５カリウムが得られる。その収率は９６．５％、含有量は９７．１％、純度は≧９９％である。
【実施例２２】
【００５７】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水メタノールで、硫酸の無水メタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、密封条件の下でゆっくりと２．５３ｍＭのアンモニア水を入れて、１５分間密封反応させてから、反応を中止させ、３０℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でｎ-ヘキサンを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素アンモニウムが得られる。その収率は９６．４％、含有量は９８．６％、純度は≧９９％である。
【実施例２３】
【００５８】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、硫酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭのナトリウム-ｔ-ブトキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素ナトリウムが得られる。その収率は９８．６％、含有量は９７．３％、純度は≧９９％である。
【実施例２４】
【００５９】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、硫酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、２．５３ｍＭの酢酸カリウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸１．５水素０．５カリウムが得られる。その収率は９５．３％、含有量は９７．８％、純度は≧９９％である。
【実施例２５】
【００６０】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水アセトンを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水アセトンで、硫酸の無水アセトン溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭのプロピオン酸セシウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてアセトンを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素セシウムが得られる。その収率は９６．３％、含有量は９８．４％、純度は≧９９％である。
【実施例２６】
【００６１】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水アセトンを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水アセトンで、硫酸の無水アセトン溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、２．５３ｍＭのイソプロピオン酸ナトリウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてアセトンを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸１．５水素０．５ナトリウムが得られる。その収率は９６．５％、含有量は９７．１％、純度は≧９９％である。
【実施例２７】
【００６２】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇの硫酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、硫酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと上記セフジニル溶液の中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭのｔ-酪酸ナトリウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素ナトリウムが得られる。その収率は９６．６％、含有量は９６．７％、純度は≧９９％である。
【実施例２８】
【００６３】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、リン酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭのナトリウムエトキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素ナトリウムが得られる。その収率は９６．８％、含有量は９７．５％、純度は≧９９％である。
【実施例２９】
【００６４】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水メタノールで、リン酸の無水メタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭのカリウムプロポキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素カリウムが得られる。その収率は９７．３％、含有量は９６．５％、純度は≧９９％である。
【実施例３０】
【００６５】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水アセトンを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水アセトンで、リン酸の無水アセトン溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭのアンモニア水を入れて、２５分間密封反応させてから、反応を中止させ、３０℃の下で圧力を下げてアセトンを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素アンモニウムが得られる。その収率は９５．４％、含有量は９６．６％、純度は≧９９％である。
【実施例３１】
【００６６】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、リン酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭのセシウムブトキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素セシウムが得られる。その収率は９６．８％、含有量は９７．５％、純度は≧９９％である。
【実施例３２】
【００６７】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水メタノールで、リン酸の無水メタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭのカリウムイソプロポキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素カリウムが得られる。その収率は９７．５％、含有量は９７．３％、純度は≧９９％である。
【実施例３３】
【００６８】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、リン酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭのナトリウム-ｔ-ブトキシドを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素ナトリウムが得られる。その収率は９８．１％、含有量は９７．６％、純度は≧９９％である。
【実施例３４】
【００６９】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水メタノールで、リン酸の無水メタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭの酢酸カリウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素カリウムが得られる。その収率は９３．６％、含有量は９６．３％、純度は≧９９％である。
【実施例３５】
【００７０】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水メタノールで、リン酸の無水メタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭの酢酸ナトリウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素ナトリウムが得られる。その収率は９２．６％、含有量は９７．３％、純度は≧９９％である。
【実施例３６】
【００７１】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、リン酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭのｔ-プロピオン酸ナトリウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素ナトリウムが得られる。その収率は９５．２％、含有量は９８．６％、純度は≧９９％である。
【実施例３７】
【００７２】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水メタノールで、リン酸の無水メタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭの酪酸カリウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素カリウムが得られる。その収率は９２．６％、含有量は９８．３％、純度は≧９９％である。
【実施例３８】
【００７３】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水メタノールで、リン酸の無水メタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭの酪酸セシウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素セシウムが得られる。その収率は９２．６％、含有量は９７．３％、純度は≧９９％である。
【実施例３９】
【００７４】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、リン酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭの水酸化ナトリウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素ナトリウムが得られる。その収率は９７．２％、含有量は９６．２％、純度は≧９９％である。
【実施例４０】
【００７５】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水メタノールで、リン酸の無水メタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭの水酸化カリウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素カリウムが得られる。その収率は９０．６％、含有量は９７．７％、純度は≧９９％である。
【実施例４１】
【００７６】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水メタノールで、リン酸の無水メタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭの水酸化セシウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素セシウムが得られる。その収率は８９．６％、含有量は９８．３％、純度は≧９９％である。
【実施例４２】
【００７７】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、５．０６ｍＭの硫酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、硫酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭのｔ-水酸化ナトリウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素ナトリウムが得られる。その収率は９６．２％、含有量は９８．５％、純度は≧９９％である。
【実施例４３】
【００７８】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、５．０６ｍＭの硫酸を取って、１０ｍｌの無水メタノールで、硫酸の無水メタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭの水酸化カリウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素カリウムが得られる。その収率は９０．６％、含有量は９７．７％、純度は≧９９％である。
【実施例４４】
【００７９】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、５．０６ｍＭの硫酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、硫酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭの水酸化セシウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素セシウムが得られる。その収率は８７．６％、含有量は９８．７％、純度は≧９９％である。
【実施例４５】
【００８０】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水メタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、５．０６ｍＭの硫酸を取って、１０ｍｌの無水メタノールで、硫酸の無水メタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭの酢酸アンモニウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてメタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素アンモニウムが得られる。その収率は９１．６％、含有量は９８．７％、純度は≧９９％である。
【実施例４６】
【００８１】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、５．０６ｍＭの硫酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、硫酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭのプロピオン酸アンモニウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、４０℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗で石油エーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニル硫酸水素アンモニウムが得られる。その収率は８９．６％、含有量は９８．１％、純度は≧９９％である。
【実施例４７】
【００８２】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、リン酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭの酢酸アンモニウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素アンモニウムが得られる。その収率は９４．２％、含有量は９７．６％、純度は≧９９％である。
【実施例４８】
【００８３】
５．０６ｍＭのセフジニルを１００ｍｌの反応フラスコに入れてから、２０ｍｌの無水エタノールを入れて、均一に攪拌する。それから、０．４９６ｇのリン酸を取って、１０ｍｌの無水エタノールで、リン酸の無水エタノール溶液に希釈し、アイスバスにてゆっくりと反応フラスコの中に滴り入れて、溶液が澄んだ後、５．０６ｍＭの酢酸アンモニウムを入れて、１５分間反応させてから、反応を中止させ、３５℃の下で圧力を下げてエタノールを回収・濃縮し、ドロッピング用漏斗でエーテルを滴り入れて結晶化させ、攪拌しながら滴り、析出された固体をろ過・乾燥させることによって、セフジニルリン酸二水素アンモニウムが得られる。その収率は８９．２％、含有量は９８．６％、純度は≧９９％である。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
中国薬典２００５版の溶解度名詞用語の解釈によって、本発明の新しい化合物の水での溶解度は表１のとおりで、セフジニルは水に溶け難いが、本発明に記載の化合物の溶解度は１００倍以上も向上されている。
【００８５】
【表１】
0005771152.tif 000005
【００８６】
生物利用度試験には、Ｂｅａｇｌｅ犬を使用するが、オス・メスが半分ずつ、体重１０ｋｇ、禁食１２ｈ、水飲みは制限しない。対照組は市販のセフジニルカプセル剤を使用する。本発明の薬物を直接カプセルに入れて（セフジニルを基準としていずれも２００ｍｇとする）胃内投与し、約３時間後に餌をやり、それぞれ胃内投与後の０ｈ、０．５ｈ、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、２．５ｈ、３ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈおよび１０ｈに０．５ｍｌの静脈血を採集し、血液中のセフジニル薬物濃度を測定したが、その結果は表のとおりである。結果から見れば、本発明に記載の化合物は市販のセフジニル製剤に比べて、生物利用度が２０％以上も向上されており、最適には１５６％も向上されていた。
【００８７】
【表２】
0005771152.tif 000006
【００８８】
実施例１によって調製されるセフジニル硫酸水素ナトリウムと実施例３によって調製されるセフジニル硫酸水素カリウムは、生産プロセスが安定で、生物利用度の向上も著しい。