(57)【要約】  本発明は、（ｉ）α，β−不飽和化合物に対するマイケル付加反応の存在を可能にする条件下、１３を超えるｐＨにて、粗モルヒネ化合物を塩基と接触させるステップ、（ｉｉ）モルヒネ化合物を反応混合物から分離するステップおよび（ｉｉｉ）適切な場合、モルヒネ化合物から形成された付加生成物を分離するステップを含む、低含有量のα，β−不飽和化合物を含むモルヒネ化合物を調製する方法に関する。本発明は、少なくとも９９乾燥重量％のモルヒネ化合物またはその製薬上許容できる塩および１００ｐｐｍ未満の含有量のα，β−不飽和化合物を含む組成物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）α，β−不飽和化合物に対するマイケル付加反応の存在を可能にする条件下、１３を超えるｐＨにて、粗モルヒネ化合物を塩基と接触させるステップ、
（ｉｉ）モルヒネ化合物を反応混合物から分離するステップおよび
（ｉｉｉ）適切な場合、モルヒネ化合物から形成された付加生成物を分離するステップ
を含む、低含有量のα，β−不飽和化合物を含むモルヒネ化合物を調製する方法。
【請求項２】
後続のステップとして、
（ｉｖ）モルヒネ化合物を、対応する製薬上許容できる塩に変換するステップ
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｉ）が、粗モルヒネ化合物を塩基に導入することにより行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｉｉ）が、中和剤の添加により得られる沈殿により行われる、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉｖ）と同時に行われる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
モルヒネ化合物がナロキソンであり、α，β−不飽和化合物が７，８−ジデヒドロナロキソンである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｉ）が２０から２５℃の温度で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｉ）が１時間未満の接触時間で行われる、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも９９乾燥重量％のモルヒネ化合物またはモルヒネ化合物の製薬上許容できる塩の１種および１００ｐｐｍ未満の含有量のα，β−不飽和化合物を含む組成物。
【請求項１０】
少なくとも９９．５乾燥重量％のモルヒネ化合物またはモルヒネ化合物の製薬上許容できる塩の１種を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
５０ｐｐｍ未満のα，β−不飽和化合物の含有量を示す、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
アルドール縮合反応から生じる少なくとも１種の化合物を更に含む、請求項９から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
アルドール縮合反応から生じる化合物の含有量が１０００ｐｐｍ未満である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
クロトン化反応から生じる少なくとも１種の化合物を更に含む、請求項９から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
クロトン化反応から生じる化合物の含有量が１０００ｐｐｍ未満である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
モルヒネ化合物がナロキソンであり、α，β−不飽和化合物が７，８−ジデヒドロナロキソンである、請求項９から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
モルヒネ化合物の製薬上許容できる塩が塩酸ナロキソンであり、α，β−不飽和化合物が７，８−ジデヒドロナロキソンである、請求項９から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
モルヒネ化合物の製薬上許容できる塩がナロキソン塩酸塩二水和物であり、α，β−不飽和化合物が７，８−ジデヒドロナロキソンである、請求項９から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
６’，７−ナロキソール−ナロキソンを更に含む、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
６’，７−ナロキソール−ナロキソンの６’，７’−オレフィンを更に含む、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低含有量のα，β−不飽和化合物を含むモルヒネ化合物、詳細にはナロキソンを調製する方法に関する。本発明は、この方法により得られる組成物も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
モルヒネならびにコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドンおよびオキシモルホンなどの類似体化合物は、鎮痛剤の活性成分として用いられている。
【０００３】
ナロキソン塩基（ＣＡＳ番号４６５−６５−６）は、薬剤の活性成分として、詳細には過剰服用を治療するのに用いられるモルヒネ誘導体であり、受容体からモルヒネを除いてモルヒネの作用を止めるために、ナロキソンが投与される。
【０００４】
この化合物は全合成により入手可能であるが、分子の複雑さにかんがみて、この合成は一般的には植物抽出物、詳細には、さく果から出発する、または樹脂（アヘン）から出発する、ポピーの抽出物から始まる。これらの抽出物は通常、合成中に、場合によっては分離することが難しい実体の形成をもたらす構造的に類似した異なった化合物を含む。
【０００５】
詳細には、一部のα，β−不飽和ケトン化合物の推定毒性により、モルヒネ化合物における、α，β−不飽和ケトン化合物の存在を制限しようとする試みが行われている。モルヒネ化合物は、１００ｐｐｍ未満であるα，β−不飽和化合物の含有量を示すことが好ましい。
【０００６】
文献ＷＯ２００６／０８４３８９は、選択的水素化によるα，β−不飽和化合物の含有量の低下を示す。これに関連して、文献ＷＯ２００６／０８４４１２は、無水酢酸を用いて事前にヒドロキシルβ−ケトン基を脱離基に変換し、次いで脱離基を選択的に水素化することを推奨している。更に、文献ＵＳ２００６／０１１１３８３は、混合物をｐＨ６未満に酸性化する、および場合によっては水素化前に混合物を５５℃超に加熱することを示す。
【０００７】
しかしながら、水素化は一般に触媒の使用を伴い、最終生成物中に触媒が完全に存在しないことをその後保証するのは非常に困難である。
【０００８】
文献ＷＯ２００７／０６２１８４は、チオールとの反応によってオキシコドンからα，β−不飽和求電子化合物を除去することを示す。
【０００９】
文献ＷＯ２００７／１０３１０５でも、α，β−不飽和化合物を除去するのに、チオールとの反応を用いている。
【００１０】
チオールの使用は、著しい臭気を伴い、チオールの大部分が毒性を有する。更に、活性生成物においてチオールが存在しないことを確かめることも必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００６／０８４３８９号
【特許文献２】国際公開第２００６／０８４４１２号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／０１１１３８３号明細書
【特許文献４】国際公開第２００７／０６２１８４号
【特許文献５】国際公開第２００７／１０３１０５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、高純度のモルヒネ化合物を調製する方法を提供することであり、詳細には、低含有量のα，β−不飽和化合物を含む高純度のモルヒネ化合物を調製する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この目的は、マイケル付加としても知られている、共役ケトンへの１，４−付加を生じさせることができる条件下、塩基性媒質中にて粗生成物を処理するステップを含む、本発明による方法により達成される。
【００１４】
したがって、第１の態様によると、本発明は、
（ｉ）α，β−不飽和化合物（複数可）に対するマイケル付加反応の存在を可能にする条件下、１３を超えるｐＨにて、粗モルヒネ化合物を塩基と接触させるステップ、
（ｉｉ）モルヒネ化合物を反応混合物から分離するステップおよび
（ｉｉｉ）適切な場合、モルヒネ化合物から形成された付加生成物を分離するステップ
を含む、低含有量のα，β−不飽和化合物を含むモルヒネ化合物を調製する方法を対象とする。
【００１５】
第２の態様によると、本発明は、少なくとも９９乾燥重量％、好ましくは少なくとも９９．５乾燥重量％のモルヒネ化合物またはモルヒネ化合物の製薬上許容できる塩の１種および１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満の含有量のα，β−不飽和化合物を含む組成物を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施例において得られた、低含有量のα，β−不飽和化合物を含むナロキソン塩基のＨＰＬＣによる分析の結果を示すグラフである。
【図２】実施例において得られた、低含有量のα，β−不飽和化合物を含む塩酸ナロキソンのＨＰＬＣによる分析の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
以下の記述において、表現「モルヒネ化合物」は、モルヒネの構造に類似の構造を有する、および詳細にはフェノール環を含む化合物を意味すると理解される。これらの化合物は、とりわけ化合物の置換基の性質において、および結合の性質においてモルヒネと異なり得る。より詳細には、モルヒネ化合物は、以下の式（Ｉ）：
【００１８】
【化１】
2011503040.tif 000002
（式中、
Ｒ１は水素原子またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ２は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基を表す。）
に対応する３−ヒドロキシモルヒノン誘導体である。
【００１９】
本発明の関連では、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個から６個の間の炭素原子を含む飽和、直鎖または分岐鎖、脂肪族基を意味すると理解される。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基およびペンチル基等が挙げられる。
−シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基は、３個から６個の間の炭素原子を含む環状アルキル基を意味すると理解される。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロへキシル基が挙げられる。
−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基は、例えば、１個または２個のエチレン性不飽和を含み、２個から６個の間の炭素原子を含む、単不飽和または多価不飽和、直鎖または分岐鎖、脂肪族基を意味すると理解される。例えば、ビニル基が挙げられる。
【００２０】
ヒドロモルホン、ナロキソン、ナルトレキソン、ノルオキシモルホン、オキシモルホンおよびナルブフィン（ｎａｌｂｕｐｈｏｎｅ）がとりわけ、対象とされる。
【００２１】
表現「α，β−不飽和化合物」は、６位においてケトンと共役したモルヒネ環の７位および８位において二重結合を含む化合物を意味すると理解される。より詳細には、α，β−不飽和化合物は、以下の式（ＩＩ）：
【００２２】
【化２】
2011503040.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味を有する。）
に対応する３−ヒドロキシ−７，８−ジデヒドロモルヒノン誘導体である。
【００２３】
表現「α，β−不飽和化合物へのマイケル付加生成物」は、対応する飽和ヒドロキシル化化合物を意味すると理解される。より詳細には、α，β−不飽和化合物へのマイケル付加生成物は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００２４】
【化３】
2011503040.tif 000004
（式中、
Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味を有する。）
に対応する３，８−ジヒドロキシモルヒノン誘導体である。
【００２５】
表現「粗モルヒネ化合物」は、モルヒネ化合物または上記定義のような３−ヒドロキシモルヒノン誘導体および一般により少量のα，β−不飽和化合物または上記定義のような３−ヒドロキシ−７，８−ジデヒドロモルヒノン誘導体を本質的に含む化合物の混合物を意味すると理解される。
【００２６】
この混合物において、α，β−不飽和化合物の含有量は、一般に１重量％未満であり、最も多くは０．１重量％から０．２重量％の間である。
【００２７】
表現「アルドール縮合反応から生じる生成物」は、エノラートとケトンとの反応から生じる二量体を意味すると理解される。より詳細には、アルドール縮合反応から生じる生成物は、以下の式（ＩＶ）：
【００２８】
【化４】
2011503040.tif 000005
（式中、
Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味を有する。）
に対応するビスヒドロキシモルヒノール−モルヒノン誘導体である。
【００２９】
表現「クロトン化反応から生じる生成物」は、アルドールの脱水反応から生じる二量体を意味すると理解される。より詳細には、クロトン化反応から生じる生成物は、以下の式（Ｖ）：
【００３０】
【化５】
2011503040.tif 000006
（式中、
Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味を有する。）
に対応するビスヒドロキシモルヒネン−モルヒノン誘導体である。
【００３１】
本発明は、モルヒネ化合物中の、α，β−不飽和化合物、詳細には６位においてケトンに共役したモルヒネ環の７位および８位において二重結合を含む化合物の含有量が、水酸化イオンの二重結合へのマイケル型の付加により低下し得るという驚くべき知見に基づく。
【００３２】
方法
したがって、第１の態様によると、本発明は、
（ｉ）α，β−不飽和化合物（複数可）に対するマイケル付加反応の存在を可能にする条件下において、粗モルヒネ化合物を塩基と接触させるステップ、
（ｉｉ）モルヒネ化合物を反応混合物から分離するステップおよび
（ｉｉｉ）適切な場合、モルヒネ化合物から形成された付加生成物を分離するステップ
を含む、低含有量のα，β−不飽和化合物を含むモルヒネ化合物を調製する方法を対象とする。
【００３３】
この方法は、
（ｉｖ）モルヒネ化合物を、対応する製薬上許容できる塩、詳細には塩酸塩に変換する
後続のステップを更に含むと有利である。
【００３４】
ステップ（ｉ）のマイケル反応を可能にする条件、とりわけ温度条件および時間条件は、処理されるモルヒネ化合物に応じて変化してもよい。これらの条件は、通常の技術を用いて当業者により容易に決定され得る。ナロキソンの処理に関する温度条件および時間条件は、例証のために以下に示される。
【００３５】
記載の方法のステップ（ｉ）は、
−粗モルヒネ化合物を塩基に導入することにより、
−２０から２５℃の温度において、
−１時間未満の接触時間で、および／または
−１３を超えるｐＨ、有利には１４を超えるｐＨを示す媒質中にて、
行われることが好ましい。
【００３６】
好ましくは、ステップ（ｉｉ）は沈殿により行われ、これは中和剤、詳細には酸の添加により得ることが有利である。
【００３７】
ステップ（ｉｉｉ）は、ステップ（ｉｖ）と同時に行われることが好ましい。
【００３８】
この方法の好ましい実施形態によると、モルヒネ化合物はナロキソンである。α，β−不飽和化合物は７，８−ジデヒドロナロキソンであることが好ましい。
【００３９】
本発明による方法は、標準的および非毒性反応体を伴う単純で迅速な処理により、非常に高純度のモルヒネ化合物を得ることを可能にする。この方法は、とりわけ、α，β−不飽和化合物の存在を、調節閾値未満、一般的には検出閾値未満に低下させることを可能にする。
【００４０】
形成される付加化合物は親水性であり、この理由により容易に除去され得る。この除去は、通常の精製中、詳細には製薬上許容できる塩への変換中、例えば塩化水素処理中に起こる。精製は、詳細には、例えばアルミナを通した濾過のステップを含み得る。
【００４１】
したがって、記載の方法は、現在の手順および記録されている手順に大幅な修正を加えることなく、使用され得る。
【００４２】
記載の方法は、マイケル型付加として知られている求核付加反応により望ましくないα，β−不飽和化合物を変換することを可能にする。例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、第５版、（第１５章、９７６頁、１０２２−１０２４頁）に記載されている反応などがよく知られている。
【００４３】
付加は、ケトン官能基に共役した二重結合上で起こる。それ故、形成される付加生成物は、対応するヒドロキシル化飽和化合物である。これらの化合物は、一般に、α，β−不飽和化合物よりも毒性が低い。
【００４４】
以下の反応スキーム１は、ナロキソンのこの特定の例のための方法の基本となる反応を示す。ナロキソンは、α，β−不飽和不純物として、詳細には７，８−ジデヒドロナロキソンを含み得る。この化合物は、塩基処理により８−ヒドロキシナロキソンに変換される。
【００４５】
【化６】
2011503040.tif 000007
【００４６】
付加ヒドロキシル基の存在によって、反応により形成される化合物はより親水性になり、適切な場合、モルヒネ化合物から容易に除去され得る。
【００４７】
特定の実施形態によると、マイケル型付加反応により形成される化合物は、通常のその後の単離ステップおよび精製ステップ中に分離される。
【００４８】
マイケル型付加反応は、二次反応、詳細にはアルドール縮合およびクロトン化反応と競合して起こる。
【００４９】
アルドール縮合反応は、ナロキソンの例について以下の反応スキーム２に示されている。形成される二量体生成物は、比較的親水性である。この理由のために、二量体生成物は後続の単離ステップおよび精製ステップ中に容易に分離され得る。
【００５０】
【化７】
2011503040.tif 000008
【００５１】
【化８】
2011503040.tif 000009
【００５２】
ナロキソンのクロトン化は、対応する脱水化合物を生じさせる。ナロキソンの例について、この反応は上記反応スキーム３に例示される。構造ＮＭＲ分析により、環内不飽和を有する化合物のみが形成されることが確立されている。
【００５３】
クロトン化は、アルドール縮合反応（この反応は、逆アルドール縮合として知られている可逆反応と平衡状態にある。）とは対照的に不可逆反応である。更に、アルドール生成物のクロトン化から生じる化合物は、水にそれ程可溶性ではなく、この理由により反応生成物から分離するのがより困難である。
【００５４】
驚くべきことに、上記方法の特定のパラメータを適切に選択することにより、二次反応の影響を制限できることが見出されている。
【００５５】
詳細には、クロトン化反応を制限するために有効な手段が、クロトン化の出発物質であるアルドールの形成を制限するために有効な手段であると実証された。
【００５６】
実際は、アルドール縮合反応は、低温において、非常に塩基性の媒質中にて、短い接触時間では不利であることが見出されている。
【００５７】
したがって、低温において反応を行うことが好ましい。しかしながら、マイケル付加は温度が低すぎるとき緩徐であることが観察されている。
【００５８】
１０から４０℃、特に２０から２５℃の反応温度は、一般に、良好な折衷をもたらす。加熱手段または冷却手段を用いず、周囲温度において反応を行うことが特に好ましい。
【００５９】
記載された特定のステップは、例えば「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｐｉｕｍ  Ａｌｋａｌｏｉｄｓ」、Ｌｙｎｄｏｎ  Ｆ．  ＳｍａｌｌおよびＲｏｂｅｒｔ  Ｅ．  Ｌｕｔｚ、「Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｐｏｒｔｓ」への増補１０８、ＵＳ  Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｏｆｆｉｃｅ、１９８２年等に記載の、既知の従来の方法の１つにより入手可能な粗モルヒネ化合物に対して行われる。
【００６０】
これらの方法により得られる粗モルヒネ化合物は、一般に、１重量％未満、一般に０．１重量％から０．２重量％のα，β−不飽和化合物の含有量を示す。
【００６１】
本発明による方法は、粗モルヒネ化合物中に存在するα，β−不飽和化合物に対するマイケル型付加反応を可能にする。
【００６２】
粗モルヒネ化合物は、一般に、適切な溶媒、有利には水溶液に溶解する。溶液が、５重量％から２５重量％の間の粗モルヒネ化合物濃度を示すことが好ましい。
【００６３】
用いられる塩基は、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物、詳細には水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような強無機塩基であることが好ましい。
【００６４】
塩基の量は、含まれるモルヒネ化合物に対して過剰であることが好ましい。一般に、モルヒネ化合物に対して計算したとき、少なくとも３当量、実際には実に少なくとも５当量に相当する。反応混合物は、１３を超えるｐＨを示すまたは実に１４を超えるｐＨを好ましくは示す。したがって、塩基は濃縮溶液中で使用されることが好ましい。
【００６５】
これは、逆アルドール縮合反応が、クロトン化に利用可能なアルドールの量を制限する、強塩基性媒質中で行われることが好ましいためである。
【００６６】
好ましい実施形態によると、モルヒネ化合物の溶液は塩基に導入され、この逆ではない。逆流し込みとして知られる、この代替形は、常に強塩基性である反応媒質を提供する。
【００６７】
本発明による方法は、簡単に、従来の設備において行われ得る。
【００６８】
モルヒネ化合物は、攪拌しながら、塩基性媒質に接触させることが好ましい。反応媒質は、２０から２５℃の温度に維持されることが好ましい。
【００６９】
反応混合物の接触時間は、アルドール縮合を不利な立場に置くために、短いことが好ましい。これは、マイケル付加反応が１０から４０分、最も多くは２０から３０分で一般に完了するため、変換の観点では問題を提示しない。
【００７０】
反応の終わり（一般に１時間未満後である。）に、反応媒質は中和される。温度の上昇を制限し、これによりクロトン化反応を制限するために、中和剤を徐々に添加することにより反応混合物を中和することが好ましい。
【００７１】
中和剤は、強酸または弱酸であり、有機酸または無機酸である、一般にありふれた酸である。塩酸、硫酸または酢酸が特に好ましい。中和は、モルヒネ化合物が沈殿するまで行われる。モルヒネ生成物は、中性ｐＨまたは中程度の塩基性ｐＨ、例えば８から１０の間のｐＨにおいて一般に沈殿する。
【００７２】
固体生成物は、その後、従来の方法、例えば濾過により反応混合物から分離される。
【００７３】
アルミナのような極性媒質を通した濾過は、より水酸基化された化合物、詳細にはアルドール縮合生成物の親和性による保持を可能にするため、特に有利である。
【００７４】
溶媒和塩基形である、得られたモルヒネ化合物は、その後製薬上許容できる塩、詳細には塩酸塩、ムチン酸塩、臭化水素酸塩、ステアリン酸塩、パモ酸塩、ナプシル酸塩、２−ヒドロキシ−５−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）ベンゾエートまたは３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，６−ジヒドロキシベンゾエートに一般に変換される。
【００７５】
このステップは、得られたモルヒネ化合物と対応する酸の反応により行われ得る。一般に、塩基は水にそれ程可溶性ではなく、したがって、モルヒネ化合物の溶液は、適切な溶媒、例えばアセトン中において調製される。酸の添加後、例えば沈殿により、形成された塩が分離される。
【００７６】
アルドール縮合およびクロトン化反応から生じる二量体化合物の塩は、モルヒネ化合物の塩よりも水に可溶性である。したがって、これらの含有量はこのステップ中に減少し得る。
【００７７】
これにより得られたモルヒネ化合物またはこの塩は、必要に応じて、既知の方法に従って、例えば再結晶化により更に精製され得る。
【００７８】
更に、溶媒を除去することにより、詳細にはオーブン内にて乾燥させることにより、無水モルヒネ化合物を得ることが可能である。
【００７９】
したがって、本発明の有利な態様によると、反応から生じた化合物および二次反応から生じた化合物は、この目的のために特に提供されるステップを必要とすることなく、その後の精製ステップにより分離される。
組成物
第２の態様によると、本発明は、少なくとも９９乾燥重量％のモルヒネ化合物および１００ｐｐｍ未満の含有量のα，β−不飽和化合物を含む組成物に関する。詳細には、本発明は、少なくとも９９乾燥重量％、好ましくは少なくとも９９．５乾燥重量％のモルヒネ化合物またはモルヒネ化合物の製薬上許容できる塩の１種および１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは２５ｐｐｍ未満の含有量のα，β−不飽和化合物を含む組成物に関する。
【００８０】
モルヒネ化合物およびモルヒネ化合物の塩は、容易に溶媒和物を形成し、詳細には一水和物、二水和物または三水和物の形態である。したがって、これらの化合物の含有量は、水の含有量または溶媒の含有量を考慮することなく、乾燥化合物に関して一般に表される。したがって、以後示す含有量は、特に断らない限り、常に乾燥化合物に関して理解される。
【００８１】
このような組成物は、モルヒネ化合物がナロキソン、この塩酸塩または塩酸塩二水和物でもあるとき、特に対象とされる。これらの組成物において、α，β−不飽和化合物は７，８−ジデヒドロナロキソンであることが好ましい。
【００８２】
特定の実施形態によると、組成物は、アルドール縮合反応およびクロトン化反応から生じる少量の化合物を更に含む。
【００８３】
したがって、本発明の特定の主題は、少なくとも９９乾燥重量％、好ましくは少なくとも９９．５乾燥重量％のモルヒネ化合物またはモルヒネ化合物の製薬上許容できる塩の１種および１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満の含有量のα，β−不飽和化合物を含み、アルドール縮合およびクロトン化反応から生じる少なくとも１種の化合物を更に含む組成物である。
【００８４】
アルドール縮合およびクロトン化反応から生じるこれらの化合物は、もはやα，β−不飽和ケトン構造に付随する遺伝毒性の潜在的危険性を示さない。
【００８５】
アルドール縮合反応およびクロトン化反応から生じる化合物は、本発明による組成物中において、１０００ｐｐｍ未満、詳細には５００ｐｐｍ以下の含有量にて一般に存在する。
【００８６】
本発明による組成物中において、モルヒネ化合物が塩の形態であるとき、アルドール縮合反応から生じる化合物は、２０から２００ｐｐｍ、詳細には５０から１５０ｐｐｍの範囲の含有量で一般に存在する。
【００８７】
本発明による組成物中において、モルヒネ化合物が塩の形態であるとき、クロトン化反応から生じる化合物は、１５０から５００ｐｐｍ、詳細には２００から３５０ｐｐｍの範囲の含有量で一般に存在する。
【００８８】
ナロキソンに関して、これは６’，７−ナロキソール−ナロキソンおよび対応する６’，７’−オレフィンである。
【００８９】
モルヒネ化合物の製薬上許容できる塩、詳細には塩酸ナロキソンを含む本発明による組成物が特に好ましい。モルヒネ化合物またはモルヒネ化合物の塩は、一般に、溶媒和物、詳細には水和物である。ナロキソン塩酸塩二水和物を含む組成物が特に対象とされる。詳細には、本発明は、ナロキソン塩酸塩二水和物、特に９０ｐｐｍ未満の含有量の７，８−ジデヒドロナロキソン、特に５０から１５０ｐｐｍの範囲の含有量の６’，７−ナロキソール−ナロキソン、および特に２００から３５０ｐｐｍの範囲の含有量の６’，７−ナロキソール−ナロキソンの６’，７−オレフィンを含む組成物を対象とする。
【００９０】
モルヒネ化合物が溶媒和物の形態であるとき、組成物は、対応する量の溶媒を更に含む。ナロキソン塩酸塩二水和物の場合には、組成物は、組成物の総重量に対して最大１０重量％の水を更に含んでもよい。
【００９１】
本発明は、以下の実施例および図を用いてより詳細に説明される。
【実施例】
【００９２】
実施例：低含有量のα，β−不飽和化合物を含むナロキソンの調製
６０℃においてＮａＨＣＯ３の存在下にて臭化アリルによりジメチルホルムアミド中において塩酸ノルオキシモルホンをＮ−アリル化し、続いて水から沈殿させることにより得られた、１５．０８ｇ（０．０４６モル）の粗ナロキソン塩基を、温度計および磁気バーを備えた２５０ｍｌの３つ口フラスコに導入し、続いて１０５ｍｌの水および９ｍｌ（０．０６モル、２ｅｑ）の濃水酸化ナトリウム溶液（３０％）を導入する。完全に溶解するまで、周囲温度において媒質を攪拌する。
【００９３】
その後、媒質を滴下漏斗に充填し、次いで３６ｍｌ（０．２７モル；８ｅｑ）の濃水酸化ナトリウム溶液（３０％）を含む３つ口フラスコに滴加する。反応媒質の２１．６℃の初期周囲温度は、添加の終わりには２１．５℃に達し、次いで反応媒質のｐＨは１４．４になる。
【００９４】
更に３０分間、この温度で攪拌を維持する。温度の上昇を最小限に抑えるために、その後３９ｍｌ（０．３７モル；８．２ｅｑ）の濃塩酸（３７％）を滴加する。
【００９５】
添加の終わりには、反応媒質は温度４１．７℃およびｐＨ９を示す。媒質を１０℃に冷却し、沈殿を焼結ガラス漏斗を通して濾過することにより分離する。分離された固体生成物を、６０℃の通風オーブン内にて乾燥させる。処理された粗ナロキソン塩基を、１５．６４ｇ（乾燥重量）単離する。これらの作業の終わりに得られた生成物を、以下の表１から表４において「処理されたナロキソン塩基」と呼ぶ。
【００９６】
その後、得られた生成物をアセトンに溶解させ、アルミナを通して濾過し、トルエンから再結晶化する。これらの作業の終わりに得られた生成物を、以下の表１から表４において「純ナロキソン塩基」と呼ぶ。
【００９７】
得られたナロキソン塩基をアセトンに溶解させ、次いで濃塩酸の添加により塩酸塩に変換する。冷却により塩酸塩を沈殿させ、濾し取り、乾燥させる。これらの作業の終わりに得られる生成物を、以下の表１から表４において「純塩酸ナロキソン」と呼ぶ。
【００９８】
塩基処理後および塩酸塩への変換後、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに記載されているＨＰＬＣ方法に従って得られた生成物を分析する。
【００９９】
同じ手順に従って試験を２度繰り返す。分析の結果を、以下の表１および表２に整理する。
【０１００】
本発明による方法は、塩基処理により、低含有量の７，８−ジデヒドロナロキソンを含むナロキソンを得ることを可能にすることが留意される。詳細には、この処理は、７，８−ジデヒドロナロキソンの含有量を初期の０．８重量％から０．０３重量％未満に低下させ、これにより検出閾値より低くすることを可能にする。より詳細なＨＰＬＣ方法によって、７，８−ジデヒドロナロキソンの含有量（これは１００ｐｐｍ未満でなければならず）が、６０から９０ｐｐｍの通常値を示していることを記録することが可能となる。
【０１０１】
したがって、これにより得られたナロキソンは、この段階ではで、７，８−ジデヒドロナロキソンの含有量に関して規制基準を満たす。
【０１０２】
更に、ナロキソン処理後、付加生成物である８−ヒドロキシナロキソン処理後、ならびにまたアルドール縮合およびクロトン化反応の競合からの少量の生成物処理後の出現が留意される。しかしながら、これらの化合物はその後の精製ステップおよび塩酸塩への変換ステップの間に、非常に大量に除去される。
【０１０３】
より正確な定量法に従って処理された、表１および表２のＨＰＬＣ分析の結果は、それぞれ以下の表３および表４に提示された値を導く。
【０１０４】
【表１】
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【０１０５】
【表２】
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【０１０６】
【表３】
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【０１０７】
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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