(57)【要約】  一般式(1)の化合物、塩およびプロドラッグ[式中、R1、R2、R3およびR4は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたはシアノであり、あるいは環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、nが1〜3である部分-O-(CH2)n-O-を表すことができ、R5は、水素またはアルキルであり、R6は、水素またはアルキルであり、Xは、(a)式OR7の基(式中、R7は、水素またはアルキルであり、これは、アルキルスルホニルアルキル、飽和または部分的に不飽和の複素環、アルコキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲンおよびアルコキシカルボニルから選択される置換基で場合によって置換されており、但し、R7が水素またはエチルである場合、R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロゲンおよびアルキルから選択されることはない)および(b)式NR8R9の基(式中、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、飽和または部分的に不飽和の複素環式基を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によってさらに置換されている)からなる群から選択され、但し、(i)R8+R9+N=ピペラジンであり、R1〜R4のうち≧1が、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルである場合、該ピペラジンの4位における窒素原子は、アルキルによって置換されておらず、(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素である場合、Xは、非置換ピペラジニルまたは非置換モルホリノではなく、(iii)R1、R2、R4、R5およびR6のそれぞれが水素であり、R3が、水素、臭素またはヒドロキシルである場合、Xはメトキシではなく、(iv)R2およびR3のそれぞれがメトキシであるか、またはそれらが一緒になって-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素である場合、Xは非置換ピペリジンではない]は、Cavxチャネル遮断薬であり、疼痛を含む様々な状態の治療に使用される。
2011526618.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1)によって表される化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化１】
2011526618.tif 000035
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基およびシアノ基から選択され、または
環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、nが整数1〜3である部分-O-(CH2)n-O-を表すことができ、
R5は、水素原子またはアルキル基であり、
R6は、水素原子またはアルキル基であり、
Xは、
(a)式OR7の基(式中、R7は、水素原子またはアルキル基であり、これは、アルキルスルホニルアルキル基、飽和または部分的に不飽和の複素環式基、アルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子およびアルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
但し、R7が水素またはエチルである場合、R1、R2、R3およびR4は、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択されることはない)；および
(b)式NR8R9の基(式中、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、飽和または部分的に不飽和の複素環式基を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によってさらに置換されている)
からなる群から選択され、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、アルコキシ基およびアルキル基から選択される場合、環の4位における前記ピペラジン基の窒素原子は、アルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、
(iii)R1、R2、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子であり、R3が、水素原子、臭素原子およびヒドロキシル基からなる群から選択される場合、Xはメトキシ基であることはなく、
(iv)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペリジン基、非置換モルホリノ基、非置換ピロリジン基、非置換アゼパン基、非置換アゾカン基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一でも異なっていてもよく、かつ1〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、カルボニルが水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアシルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基(そのアリール部分は5〜14個の炭素原子を有し、それらは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、アルコキシ基が1〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一でも異なっていてもよく、かつ1〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、ニトロ基、カルボニルが水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアシルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されていてもよい)、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基(そのアリール部分は5〜14個の炭素原子を有し、それらは、1〜6個の炭素原子を有するアル
キル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、アルコキシ基が1〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一でも異なっていてもよく、かつ1〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、ニトロ基、カルボニルが水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアシルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されていてもよい)、アミノスルホニル基およびシアノ基から選択され、あるいは
環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、nが1または2である部分-O-(CH2)n-O-を表すことができる]。
【請求項３】
請求項1に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基から選択され、または環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができる]。
【請求項４】
請求項1に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、メチル基、エチル基、i-プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基、シアノ基およびメチルスルホニル基から選択され、または環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができる]。
【請求項５】
R5が、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
R5が、水素またはメチル基である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
R6が、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
R6が、水素またはメチル基である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、これは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基で置換されている1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルスルホニルアルキル基、少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子を含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)(前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基およびカルボニル基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されている)、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、ハロゲン原子および1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、
但し、R7が水素またはエチルである場合、R1、R2、R3およびR4は、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択されることはない]。
【請求項１０】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり、これは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基で置換されている1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルスルホニルアルキル基、および少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子を含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されており、
但し、R7が水素またはエチルである場合、R1、R2、R3およびR4は、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択されることはない]。
【請求項１１】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子、エチル基、メチルスルホニルエチル基または2-モルホリン-4-イルエチル基であり、
但し、R7が水素またはエチルである場合、R1、R2、R3およびR4は、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択されることはない]。
【請求項１２】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基および1〜6個の炭素原子を有するアルキル基から選択される場合、環の4位における前記ピペラジン基の窒素原子は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、
(iii)R1、R2、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子であり、R3が、水素原子、臭素原子およびヒドロキシル基からなる群から選択される場合、Xはメトキシ基であることはなく、
(iv)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペリジン基、非置換モルホリノ基、非置換ピロリジン基、非置換アゼパン基、非置換アゾカン基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]。
【請求項１３】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選択される場合、環の4位における前記ピペラジン基の窒素原子は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、
(iii)R1、R2、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子であり、R3が、水素原子、臭素原子およびヒドロキシル基からなる群から選択される場合、Xはメトキシ基であることはなく、
(iv)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペリジン基、非置換モルホリノ基、非置換ピロリジン基、非置換アゼパン基、非置換アゾカン基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]。
【請求項１４】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含み、1つまたは複数の環を有する4〜8員の窒素含有飽和複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和複素環式基は、ヒドロキシル基、メチル基およびエチル基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選択される場合、環の4位における前記ピペラジン基の窒素原子は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、
(iii)R1、R2、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子であり、R3が、水素原子、臭素原子およびヒドロキシル基からなる群から選択される場合、Xはメトキシ基であることはなく、
(iv)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペリジン基、非置換モルホリノ基、非置換ピロリジン基、非置換アゼパン基、非置換アゾカン基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]。
【請求項１５】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、4-ヒドロキシピペリジン環、ピペラジン環、N-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン環、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環または8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成し、
但し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、ピペラジンまたはモルホリンであることはない]。
【請求項１６】
請求項1に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基から選択され、あるいは環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができ、
R5は、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
R6は、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり、これは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基で置換されている1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルスルホニルアルキル基、および少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子を含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されており、
但し、R7が水素またはエチルである場合、R1、R2、R3およびR4は、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択されることはない]。
【請求項１７】
請求項1に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、メチル基、エチル基、i-プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基、シアノ基およびメチルスルホニル基から選択され、あるいは環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができ、
R5は、水素またはメチル基であり、
R6は、水素またはメチル基であり、
Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子、エチル基、メチルスルホニルエチル基または2-モルホリン-4-イルエチル基であり、
但し、R7が水素またはエチルである場合、R1、R2、R3およびR4は、水素原子、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、メチル基およびエチル基から選択されることはない]。
【請求項１８】
請求項1に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基から選択され、あるいは環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができ、
R5は、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
R6は、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含み、1つまたは複数の環を有する4〜8員の窒素含有飽和複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和複素環式基は、ヒドロキシル基、メチル基およびエチル基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選択される場合、環の4位における前記ピペラジン基の窒素原子は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、
(iii)R1、R2、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子であり、R3が、水素原子、臭素原子およびヒドロキシル基からなる群から選択される場合、Xはメトキシ基であることはなく、
(iv)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペリジン基、非置換モルホリノ基、非置換ピロリジン基、非置換アゼパン基、非置換アゾカン基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]。
【請求項１９】
請求項1に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、メチル基、エチル基、i-プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基、シアノ基およびメチルスルホニル基から選択され、あるいは環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができ、
R5は、水素またはメチル基であり、
R6は、水素またはメチル基であり、
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、4-ヒドロキシピペリジン環、ピペラジン環、N-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン環、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環または8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成し、
但し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、ピペラジンまたはモルホリンであることはない]。
【請求項２０】
2-オキソ-2-(6-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-イル)酢酸、
2-(6-ヒドロキシメチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
(2-モルホリン-4-イルエチル) 2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
(2-メタンスルホニルエチル) 2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-オキソ-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)酢酸、
2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-シアノ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
エチル2-オキソ-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)アセテート、および
エチル2-オキソ-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)アセテート
から選択される、請求項1に記載の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
1-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-エタン-1,2-ジオン、
1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-エチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1 ,2-ジオン、
1-モルホリノ-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1 -(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-モルホリノ-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-ピペラジン-1-イル-エタン-1,2-ジオン、
1-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ-アセチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1 ]オクト-8-イル)-エタン-1,2-ジオン、および
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-エタン-1,2-ジオン
から選択される、請求項1に記載の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
1-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-エチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン
1-(6-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、および
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン
から選択される、N-Meピペラジン化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
薬理学的に許容される希釈剤または担体、および請求項1から21のいずれか一項に記載の式(1)の化合物または請求項22に記載のN-Meピペラジン化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである活性成分を含むが、1-(1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオンを含有しない医薬組成物。
【請求項２４】
医薬品として使用するための、1-(1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオンではない請求項1から21のいずれか一項に記載の式(1)の化合物または請求項22に記載のN-Meピペラジン化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
炎症性疾患および免疫疾患の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項1から21のいずれか一項に記載の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２６】
細胞増殖性疾患の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項1から21のいずれか一項に記載の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２７】
Cavxチャネルが関与する疾患の予防または治療のための医薬品の調製における、式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用
【化２】
2011526618.tif 000036
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基およびシアノ基から選択され、あるいは
環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、nが整数1〜3である部分-O-(CH2)n-O-を表すことができ、
R5は、水素原子またはアルキル基であり、
R6は、水素原子またはアルキル基であり、
Xは、
(a)式OR7の基(式中、R7は、水素原子またはアルキル基であり、これは、アルキルスルホニルアルキル基、不飽和または部分的に飽和の複素環式基、アルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子およびアルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で場合によって置換されている)；および
(b)式NR8R9の基(式中、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、飽和または部分的に不飽和の複素環式基を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によってさらに置換されている)
からなる群から選択される]。
【請求項２８】
Cavxチャネルの開口によって緩和される状態または疾患の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２９】
Cavxチャネルの阻害によって緩和される状態または疾患の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３０】
下部尿路障害の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３１】
不安症および不安症関連状態の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３２】
てんかんの予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３３】
疼痛障害の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３４】
婦人科の疼痛の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３５】
心臓不整脈の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３６】
血栓塞栓事象の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３７】
心血管疾患の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３８】
聴覚系の障害の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３９】
片頭痛の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４０】
胃腸障害の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４１】
血管および内臓の平滑筋障害の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４２】
代謝障害の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４３】
記憶喪失の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４４】
CNS媒介性運動機能障害の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４５】
眼科障害の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４６】
請求項27から45のいずれか一項に記載の使用[式中、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、これは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基で置換されている1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルスルホニルアルキル基、少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子を含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)(前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基およびカルボニル基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されている)、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、ハロゲン原子および1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、あるいは、
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている]。
【請求項４７】
請求項27から45のいずれか一項に記載の使用[式中、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり、これは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基で置換されている1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルスルホニルアルキル基、および少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子を含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されており、あるいは
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている]。
【請求項４８】
請求項27から45のいずれか一項に記載の使用[式中、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子、エチル基、メチルスルホニルエチル基または2-モルホリン-4-イルエチル基であり、あるいは
メチルスルホニルエチル基または2-モルホリン-4-イルエチル基であり、あるいは
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含み、1つまたは複数の環を有する4〜8員の窒素含有飽和複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和複素環式基は、ヒドロキシル基、メチル基およびエチル基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている]。
【請求項４９】
請求項27から45のいずれか一項に記載の使用[式中、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子、エチル基、メチルスルホニルエチル基または2-モルホリン-4-イルエチル基であり、あるいは
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、4-ヒドロキシピペリジン環、ピペラジン環、4-メチルピペラジン-1-イル環、N-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン環、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環または8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成する]。
【請求項５０】
請求項20または請求項21に記載の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの、請求項25または請求項26に記載の使用。
【請求項５１】
請求項20または請求項21に記載の式(1)の化合物、請求項22に記載のN-Meピペラジン化合物または以下の一覧から選択される化合物、または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの、請求項27から45のいずれか一項に記載の使用：
2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
エチル2-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
エチル2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
エチル2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、および
1-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン。
【請求項５２】
有効量の請求項1から21のいずれか一項に記載の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、それを必要としている患者に投与するステップを含む、前記患者の炎症性疾患または免疫疾患を予防または治療する方法。
【請求項５３】
有効量の請求項1から21のいずれか一項に記載の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、前記患者に投与するステップを含む、細胞増殖性疾患を予防または治療する方法。
【請求項５４】
有効量の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、Cavxチャネルが関与する疾患を予防または治療する方法
【化３】
2011526618.tif 000037
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基およびシアノ基から選択され、あるいは
環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、nが整数1〜3である部分-O-(CH2)n-O-を表すことができ、
R5は、水素原子またはアルキル基であり、
R6は、水素原子またはアルキル基であり、
Xは、
(a)式OR7の基(式中、R7は、水素原子またはアルキル基であり、これは、アルキルスルホニルアルキル基、不飽和または部分的に飽和の複素環式基、アルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子およびアルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で場合によって置換されている)；および
(b)式NR8R9の基(式中、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、飽和または部分的に不飽和の複素環式基を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によってさらに置換されている)
からなる群から選択される]。
【請求項５５】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、Cavxチャネルの開口によって緩和される状態または疾患を予防または治療する方法。
【請求項５６】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、Cavxチャネルの阻害によって緩和される状態または疾患を予防または治療する方法。
【請求項５７】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、下部尿路障害を予防または治療する方法。
【請求項５８】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、不安症および不安症関連状態障害を予防または治療する方法。
【請求項５９】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、てんかんを予防または治療する方法。
【請求項６０】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、疼痛障害を予防または治療する方法。
【請求項６１】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、婦人科の疼痛を予防または治療する方法。
【請求項６２】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、心臓不整脈を予防または治療する方法。
【請求項６３】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、血栓塞栓事象を予防または治療する方法。
【請求項６４】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、心血管疾患を予防または治療する方法。
【請求項６５】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、聴覚系の障害を予防または治療する方法。
【請求項６６】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、片頭痛を予防または治療する方法。
【請求項６７】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、胃腸障害を予防または治療する方法。
【請求項６８】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、血管および内臓の平滑筋障害を予防または治療する方法。
【請求項６９】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、代謝障害を予防または治療する方法。
【請求項７０】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、記憶喪失を予防または治療する方法。
【請求項７１】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、CNS媒介性運動機能障害を予防または治療する方法。
【請求項７２】
有効量の請求項54に記載の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、眼科障害を予防または治療する方法。
【請求項７３】
請求項54から72のいずれか一項に記載の方法[式中、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、これは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基で置換されている1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルスルホニルアルキル基、少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子を含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)(前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基およびカルボニル基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されている)、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、ハロゲン原子および1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、あるいは
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている]。
【請求項７４】
請求項54から72のいずれか一項に記載の方法[式中、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり、これは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基で置換されている1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルスルホニルアルキル基、および少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子を含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されており、あるいは
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている]。
【請求項７５】
請求項54から72のいずれか一項に記載の方法[式中、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子、エチル基、メチルスルホニルエチル基または2-モルホリン-4-イルエチル基であり、あるいは
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含み、1つまたは複数の環を有する4〜8員の窒素含有飽和複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和複素環式基は、ヒドロキシル基、メチル基およびエチル基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている]。
【請求項７６】
請求項54から72のいずれか一項に記載の方法[式中、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子、エチル基、メチルスルホニルエチル基または2-モルホリン-4-イルエチル基であり、あるいは
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、4-ヒドロキシピペリジン環、ピペラジン環、4-メチルピペラジン-1-イル環、N-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン環、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環または8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成する]。
【請求項７７】
有効量の請求項20または請求項21に記載の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、それを必要としている患者に投与するステップを含む、請求項52または請求項53に記載の方法。
【請求項７８】
有効量の請求項20または請求項21に記載の式(1)の化合物、請求項に記載のN-Meピペラジン化合物、以下の一覧から選択される化合物、または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、それを必要としている患者に投与するステップを含む、請求項54から72のいずれか一項に記載の方法：
2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
エチル2-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
エチル2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
エチル2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、および
1-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン。
【請求項７９】
請求項25または請求項26に記載の疾患または状態の予防または治療において使用するための、請求項1から21のいずれか一項に記載の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８０】
請求項27から45に記載のいずれかの疾患または状態の予防または治療において使用するための、請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８１】
薬理学的に許容される希釈剤または担体、および請求項25または請求項26に記載の疾患または状態の予防または治療のための請求項1から21のいずれか一項に記載の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである活性成分を含む医薬組成物。
【請求項８２】
薬理学的に許容される希釈剤または担体、および請求項27から45に記載のいずれかの疾患または状態の予防または治療のための請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである活性成分を含む医薬組成物。
【請求項８３】
薬理学的に許容される希釈剤または担体および少なくとも2つの活性成分を含む医薬組成物であって、前記活性成分が、請求項1から21のいずれか一項に記載の式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、請求項22に記載のN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、ムスカリン受容体拮抗薬、β3アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δリガンド、カリウムチャネル活性化因子、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、5-HT拮抗薬、α-1アドレナリン受容体拮抗薬、三環系抗うつ剤、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗痙攣薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、P2X受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネルモジュレーター、NGF受容体モジュレーター、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター、シナプス小胞タンパク質2Aリガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項８４】
薬理学的に許容される希釈剤または担体および活性成分の組合せを含む医薬組成物であって、前記活性成分が、請求項1から21のいずれか一項に記載の式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、請求項22に記載のN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、ムスカリン受容体拮抗薬、β3アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δリガンド、カリウムチャネル活性化因子、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、5-HT拮抗薬およびα-1アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項８５】
薬理学的に許容される希釈剤または担体および活性成分の組合せを含む医薬組成物であって、前記活性成分が、請求項1から21のいずれか一項に記載の式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、請求項22に記載のN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δリガンド、カリウムチャネル活性化因子、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、三環系抗うつ剤、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗痙攣薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、P2X受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネルモジュレーター、NGF受容体モジュレーター、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター、シナプス小胞タンパク質2Aリガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項８６】
下部尿路障害の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項1から21のいずれか一項に記載の式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、請求項22に記載のN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、ならびにムスカリン受容体拮抗薬、β3アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δデルタリガンド、カリウムチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、5-HT拮抗薬およびα-1アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項８７】
疼痛の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項1から21のいずれか一項に記載の式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、請求項22に記載のN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項27に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、ならびにニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δデルタリガンド、カリウムチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、三環系抗うつ剤、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗痙攣薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、P2X受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネルモジュレーター、NGF受容体モジュレーター、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター、シナプス小胞タンパク質2Aリガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)からなる群から選択される少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項８８】
請求項25から45に記載のいずれかの疾患または状態の予防または治療のための、請求項83から85のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオンチャネルモジュレーターに関し、より具体的には、Cav電位依存性カルシウムチャネルのポア形成(α)サブユニットおよびアクセサリー(Cavβサブユニット)タンパク質の間の相互作用を阻害する化合物、ならびに疼痛を含む範囲の状態の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性カルシウム(Cav)チャネルは、膜電位の変化に応答してカルシウムイオンを細胞膜に通過させ、したがって細胞の電気活動を調節する(増大または低減する)ことによって、細胞の興奮性を制御することができる。
【０００３】
Cav1.xチャネルは、骨格筋の収縮(Cav1.1)および心臓の平滑筋収縮(Cav1.2)の両方、ならびに神経内分泌放出(Cav1.3およびCav1.4)に関与している。Cav2.xチャネルは、神経伝達物質の放出(Cav2.1およびCav2.2)および神経細胞の興奮性の制御(Cav2.3)において重要である。Cav1.xおよびCav2.xファミリーに属するCavチャネルは、それらの活性化の閾値によって高閾値と定義され、それぞれL型またはN型チャネルとしても公知である。L型Cavチャネルは、ジヒドロピリジンによる阻害に対するそれらの感受性によって、薬理学的に定義される。Cav3.xクラス(Cav3.1、Cav3.2、Cav3.3)に属するCavチャネルは、それよりかなり低い膜電位で活性化され、低閾値またはT型カルシウムチャネルと定義される。
【０００４】
Cavチャネルは、Ca2+イオンがそれを介して流れることができるチャネルのポア領域を形成するα1サブユニットからなる。α1サブユニットの保存された膜貫通ドメインおよびポアドメインは、関連のファミリー(Cav1.x:Cav2.x:Cav3.x)間では40%未満同一であるが、あるファミリーの中では70%を超えて同一でありi、このことがこれらの関連するCavチャネルサブタイプを薬理学的に識別する化合物の同定を困難にしている。
【０００５】
Cavチャネルβサブユニット(Cavβ)は、Cavチャネルα1サブユニットに内因的に関連している細胞内タンパク質であり、これはCavチャネルα1サブユニットの機能的および電気生理学的/力学的特徴の多くを良好に調整するii。10の異なる遺伝子が、電位依存性Cavチャネルα1サブユニットをコードするiii。今までに、Cavβサブユニット(Cavβ1、Cavβ2、Cavβ3、Cavβ4)は、Cav1.x、Cav2.xおよびCav3.xチャネルの機能活性と相互作用し、それらを制御することが示されているiv、v、vi、vii。
【０００６】
Cavβサブユニットの主な機能には、活性化の閾値ならびに活性化および不活化の両方の動態を変えること、ならびに細胞膜へのCavα1サブユニットの輸送を制御することが含まれる。α-β相互作用の組合せの主な作用は、2つのタンパク質のそれぞれの性質に依存し、したがって、Cavαサブユニットの1種とβ(1〜4)サブユニットのいずれかを組み合わせることによって、チャネルの機能的発現および動態に対して様々な作用がもたらされる。したがってβサブユニットは、最終的なCav電流の調節のさらなる供給源を加える潜在的可能性がある。
【０００７】
Cavチャネルαサブユニット(Cav1x、Cav2.xおよびCav3.x)の哺乳動物相同体は、それぞれ6つの膜貫通領域を有する4つの相同ドメインからなる。これらのドメインは、細胞の細胞膜を貫通し、Ca2+イオンを通過させる四量体タンパク質複合体を形成することができる。Cavチャネルのこれらの四量体タンパク質複合体は、イオンチャネルポア形成ドメインを構成する。
【０００８】
膜貫通 (transmembrane spanning)Cav2チャネルサブユニットの四量体からなる機能的Cavチャネルは、イオンチャネルポア形成ドメインの機能を調節することができる細胞質アクセサリー(Cavβ)タンパク質と関連しており、またそれによって制御され得る(総説にはviiiを参照)。
【０００９】
Cavβサブユニットは、ポア形成α-1サブユニットのドメインIとIIの間に位置するα相互作用ドメイン(AID)を介して、Cavチャネルα1サブユニットに結合している。CavβサブユニットとAIDの結合は、細胞膜へのCavチャネルの輸送を増大し、Cav電流動態を調節することができる。
【００１０】
Cav2.2チャネルおよび疼痛
N型チャネルとしても公知のCav2.2カルシウムチャネルは、神経終末、樹状突起および神経内分泌細胞に位置し、神経伝達物質の放出に関与しているix。これらの疼痛への関与には、実質的な証拠がある。Cav2.2の特異的ペプチド遮断薬であるω-コノトキシン-GVIAは、脊髄後角ニューロンの電気的に誘発される反応を遮断するものであり、神経損傷ラットにおいて強化されるx。さらに、ω-コノトキシン-GVIAによるN型カルシウムチャネルの遮断は、損傷誘発性のワインドアップ現象および後発射現象を消失させる。神経損傷は、N型カルシウムチャネルの開口頻度の増大または母集団の増大のいずれかをもたらすことが示唆されている。これらのチャネルの遮断は、神経損傷後に生じる興奮性神経伝達物質の放出の強化を低減し、したがって疼痛強化の現れを阻害すると期待される。
【００１１】
神経細胞のCav2.2チャネルは、任意のCavβサブユニットに結合することができるが、心臓カルシウム電流はCav1.2型であり、それらの活性はCavβ2タンパク質によって調節されると思われるxi。Cav2.2とCavβ2の存在は、クロム親和性細胞において非不活化電流を生成するがxii、Cav2.2とCavβ3の関連は不活化電流を生成する。ω-コノトキシン-GVIA結合部位は、抗体によってウサギの脳のCavβ3に免疫沈降するため、Cav2.2は、選択的にCavβ3と共局在化すると思われるxiii。N型Cavβ3サブユニット欠乏マウスは、野生型と比較した場合、炎症痛に対する感受性の変化を伴うCav2.2チャネルのレベル低下を示すxiv。
【００１２】
さらに、Cavβ3サブユニットは、活性化の電位依存を過分極化し、Cav2.2チャネルの定常状態の不活化の電位依存も過分極化するxv、xvi。これらのチャネルは、脊髄の後角における侵害受容ニューロンのシナプス前終末に位置し、そこでそれらはグルタミン酸塩およびサブスタンスPなどの非常に重要な侵害受容促進性(pro-nociceptive)神経伝達物質の放出を制御する。これと一致して、N型チャネルの選択的遮断薬は、慢性疼痛を緩和するために使用することができるxvii。慢性疼痛の一例は、帯状疱疹後神経痛(PHN)であり、これは従来、帯状疱疹に関連する発疹が消失した後、1カ月以上持続する疼痛と定義されているxviii。帯状疱疹は水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)によって生じ、元の感染が回復した後、頭蓋または脊髄神経の後根神経節において数年間持続する恐れがある。PRIALT、即ちω-コノトキシン-MVIIAの合成類似体は、PHNならびに幻肢痛およびHIV関連神経障害性疼痛を有する、オピオイドに不応性の患者において有効であるxix。
【００１３】
アクセサリータンパク質において作用し、カルシウム電流の過剰興奮性を低減することによって慢性疼痛を阻害すると考えられている化合物が既に記載されている。プレガバリンは、2004年12月30日に、糖尿病性末梢神経障害(DPN)およびPHNに関連する神経障害性疼痛の管理に関して食品医薬品局(FDA)の承認を得た。さらにプレガバリンは、部分発症発作を伴う成人患者に対する補助療法としての使用に関して承認されているxx、xxi。プレガバリンは、ガバペンチン(Neurontin(登録商標);Pfizer)に構造的に関連している。これらの化合物は、α2-δと呼ばれる別のアクセサリーサブユニットとの相互作用によって、Cav2チャネルサブユニットの輸送を低減すると考えられている。プレガバリンは、α2-δ電位依存性カルシウムチャネルに対する結合親和性において、ガバペンチンよりも6倍強力であるxxii。プレガバリン50mgは、ガバペンチン約300mgに等しいことが製造者によって提示されている。従来のポア形成ドメイン遮断薬とは異なり、プレガバリンおよびガバペンチンは、カルシウムチャネルを完全に遮断することなく、チャネル機能を変え、したがって全身血圧および冠動脈血流の変化は実質的には全く変化しない。
【００１４】
Cav2.2チャネルおよび下部尿路障害
活動過剰膀胱には、満たされていない医学的ニーズがある。活動過剰膀胱の症候には、頻尿、尿意切迫、夜間頻尿(尿意による夜間睡眠の妨害)ならびに急激で制止できない尿意による不慮の失禁(切迫性尿失禁)の増加が含まれる。切迫性尿失禁は、通常、収縮して膀胱を空にする膀胱の平滑筋である活動過剰排尿筋に関連する。活動過剰膀胱の病因は1つではない。神経因性活動過剰膀胱は、卒中、パーキンソン病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経障害または脊髄病変などの様々な障害に見られる神経障害の結果として生じる。これらの場合、排尿筋の活動過剰は、排尿筋反射亢進と呼ばれる。
【００１５】
排尿の根本にある生理は複雑であり、活動過剰膀胱を生じる正確な機構は知られていない。活動過剰膀胱は、炎症状態、ホルモンの不均衡および前立腺肥大から生じる膀胱の感覚ニューロンの過敏性から生じ得る。脊髄の仙骨部の圧挫損傷由来の、または脊髄に入るときに後根線維に傷害を生じる疾患由来の感覚神経線維の破壊も、活動過剰膀胱に至る恐れがある。さらに、伝達シグナルを妨害する脊髄または脳幹への傷害は、尿意の異常をもたらす恐れがある。したがって、末梢および中枢機構の両方が活動過剰膀胱に寄与し得る。
【００１６】
Carboneら(2003年)は、神経因性排尿筋活動過剰に対するガバペンチンの作用について既に報告しているxxiii。この研究は、ガバペンチンでの治療後の、症候に対するプラスの作用および尿力学的パラメータにおける著しい改善を示し、神経因性および非神経因性排尿筋活動過剰の両方の対照研究において、薬物の作用を調査すべきであると提案した。
【００１７】
膀胱の神経支配におけるCav2.2チャネルの中心的役割に対するさらなる支持は、cGMPシグナル伝達経路を介して作用する、求心性神経によって放出される一酸化窒素(NO)が、膀胱を神経支配するDRGニューロンのN型Ca2+チャネルを調節できるという知見から生じるxxiv。したがって、Cav2.2は、膀胱の求心性神経からの伝達物質の興奮性および/または放出を抑制することによって、NOによる膀胱の反射活動の制御を媒介するという中心的役割を果たすことができる。
【００１８】
同時に、これらの研究は、N型カルシウムチャネルの調節が、活動過剰膀胱および尿失禁をもたらす排尿筋活動過剰状態における膀胱の求心性神経の過剰興奮性を低減するための新規な手法を提供することを示す。
【００１９】
したがって、Cav2.2チャネルとCavβ3アクセサリータンパク質の間のタンパク質-タンパク質相互作用の新規モジュレーターは、Cav2.2の過剰発現によって生じる過剰興奮性を低減する新規な方法を提供することができる。一次求心性ニューロンにおけるかかる運動亢進の低減は、疼痛および下部尿路の障害の緩和をもたらすと期待される。
【００２０】
「Cavx」チャネルは、以下の哺乳動物チャネル、Cav1.1、Cav1.2、Cav1.3、Cav1.4、Cav2.1、Cav2.2、Cav2.3、Cav3.1、Cav3.2またはCav3.3の1つおよび任意の哺乳動物または非哺乳動物のその相当物または変異体(スプライス変異を含む)を含む少なくとも10のメンバーからなる。
【００２１】
「Cavβ」タンパク質は、以下の哺乳動物サブユニット、Cavβ1、Cavβ2、Cavβ3、Cavβ4および任意の哺乳動物または非哺乳動物のその相当物または変異体(スプライス変異を含む)の1つまたは複数を含むことができる。
【００２２】
機能的レベルでは、CavxチャネルおよびCavβタンパク質のそれぞれの組合せ間の相互作用は、それに限定されるものではないが、(i)所与の細胞型の細胞膜へのCavチャネルのシャペロンの輸送xxv、xxvi、xxvii、xxviii、および/または(ii)チャネル不活化などのゲーティング特性を含む機能的Cavチャネルの幾つかの特徴を調節(増大または低減)することができるxxix。
【００２３】
Cavβサブユニットはまた、Cavチャネルの開口(伝導状態)、閉口(非伝導状態)および不活化状態(非伝導状態)のタイミングおよび電位依存性を変えることができる機構によって、他のゲーティング特性に対して効果を発揮することができる。
【００２４】
さらに、特定のCavβサブユニットと様々なCavチャネル組成物の間の相互作用は、Cavチャネル電流(例えば、Cav2xxx)に差分変調を付与することができる。この現象は、Cavチャネルの広範な多様性の原因となり得る。しかし、天然のCavチャネルの正確なサブユニット組成物および特定のチャネルが担う生理的役割は、殆どの場合、未だ明らかになっていない。
【００２５】
Cavxチャネル阻害剤は、以下を含む数々の状態または病状の症候の治療、予防、阻害、緩和または軽減において潜在的な有用性を有する。
【００２６】
「下部尿路障害」。下部尿路障害は、疼痛性(患者が、疼痛を生じるまたは疼痛に至っていると主観的に説明する感覚または症候を伴う任意の下部尿路障害)および非疼痛性下部尿路障害(疼痛を生じていないまたは疼痛に至っていないと主観的に説明される、軽度または全身の不快を含む感覚または症候を伴う任意の下部尿路障害)の両方を包含するものとする。「下部尿路障害」はまた、失禁、頻尿、尿意切迫および夜間多尿を伴うおよび/または伴わない活動過剰膀胱を特徴とする任意の下部尿路障害を含む。したがって、下部尿路障害には、活動過剰膀胱(overactive bladder)または活動過剰膀胱(overactive urinary bladder)(活動過剰排尿筋、排尿筋不安定、排尿筋反射亢進、感覚性尿意切迫および排尿筋活動過剰の症候を含む)、切迫性尿失禁または切迫尿意による失禁、腹圧性失禁または腹圧性尿失禁、緩慢な排尿、排尿後の尿滴下、排尿困難および/または許容率における排尿に必要とされる力みなどの閉塞性尿路症候、あるいは頻尿および/または尿意切迫などの刺激性症候を含む下部尿路症候が含まれる。下部尿路障害には、それに限定されるものではないが、卒中、パーキンソン病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経障害または脊髄病変を含む障害による神経障害の結果として生じる神経因性膀胱も含まれ得る。下部尿路障害には、前立腺炎、間質性膀胱炎、前立腺肥大症、および脊髄損傷患者における痙性膀胱も含まれ得る。
【００２７】
「不安症および不安症関連状態」。不安症および不安症関連状態は、それに限定されるものではないが、不安症、全般性不安障害、パニック不安症、強迫性障害、社会恐怖症、性能不安、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応障害、心気妄想障害、分離不安障害、広場恐怖症および特異的恐怖症を含むものとする。特異的不安症関連恐怖症には、それに限定されるものではないが、動物、昆虫、嵐、運転、飛行、高所または横断橋、閉所または狭所、水、血液または損傷に対する恐れ、ならびに予防接種または他の侵襲的医療または歯科手術に対する極度の恐れが含まれる。
【００２８】
「てんかん」。てんかんは、それに限定されるものではないが、以下の発作:単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般性発作、欠神発作、ミオクローヌス性発作、間代性発作、強直性発作、強直性間代性発作および脱力発作を含む全般性発作の1つまたは複数を含むものとする。
【００２９】
「疼痛障害」。疼痛は、それに限定されるものではないが、以下の、筋骨格疼痛、術後疼痛および外科手術による疼痛などの急性疼痛;慢性炎症痛(例えば、関節リウマチおよび変形性関節症)、神経障害性疼痛(例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛および交感神経依存性疼痛)、ならびにがんおよび線維筋痛症に関連する疼痛などの慢性疼痛;片頭痛に関連する疼痛;疼痛(慢性および急性の両方)、ならびに/あるいはリウマチ熱などの状態の発熱および/または炎症;インフルエンザまたは一般的な風邪などの他のウイルス感染症に関連する症候;腰および頸部疼痛;頭痛;歯痛;1つおよび複数の捻挫;筋炎;神経痛;滑膜炎;関節リウマチを含む関節炎;変形性関節症を含む変性関節疾患;痛風および強直性脊椎炎;腱炎;滑液包炎;乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎などの皮膚関連状態;スポーツによる損傷ならびに外科手術および歯科手術によって生じるものなどの損傷の1つまたは複数を含むものとする。
【００３０】
狭心症、高血圧およびうっ血性心不全などの「心血管疾患」。
【００３１】
「婦人科の疼痛」、例えば、月経困難症、陣痛および子宮内膜症に関連する疼痛。
【００３２】
耳鳴症などの「聴覚系の障害」。
【００３３】
「片頭痛」。
【００３４】
逆流性食道炎、機能性胃腸症、運動障害(便秘および下痢を含む)および過敏性腸症候群を含む「胃腸障害」。
【００３５】
喘息、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、末梢血管疾患(間欠性跛行を含む)、静脈不全症、性交不能症、脳血管および冠血管攣縮ならびにレイノー病を含む「血管および内臓の平滑筋障害」。
【００３６】
再狭窄およびがん(白血病を含む)を含む「細胞増殖性疾患」;低悪性度および高悪性度のものを含む神経膠腫の治療または予防。
【００３７】
糖尿病(糖尿病網膜症、糖尿病性腎症および糖尿病性神経障害を含む)、インスリン抵抗性/非感受性および肥満などの「代謝障害」。
【００３８】
アルツハイマー病および認知症を含む「記憶喪失」。
【００３９】
パーキンソン病および運動失調を含む他の「CNS媒介性運動機能障害」。
【００４０】
高眼圧症などの「眼科障害」。
【００４１】
幾つかのインドール誘導体が、特定の状態、特に特定のがんおよび喘息および他のアレルギー状態の治療および予防において使用できることは既に開示されている(米国特許第6,693,119号および国際公開第98/09946号参照)。しかし、それらに開示の化合物の範囲は限定されておらず、該化合物がCavx遮断薬としての活性を有することは提示されておらず、したがって、Cavxチャネルの阻害が前記状態の治療または予防に至る状態を治療するのに、該化合物および他のインドールを使用できることは示唆されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４２】
【特許文献１】米国特許第6,693,119号
【特許文献２】国際公開第98/09946号
【非特許文献】
【００４３】
【非特許文献１】「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、2006年、Wiley-VCH
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４４】
したがって下部尿路障害および疼痛の徴候を含む数々の病状の予防または治療のためのCavxチャネル遮断薬を同定することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００４５】
本発明の第1の態様では、一般式(1)によって表される化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する：
【００４６】
【化１】
2011526618.tif 000003
【００４７】
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキル(monalkyl)アミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基およびシアノ基から選択され、または
環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、nが整数1〜3である部分-O-(CH2)n-O-を表すことができ、
R5は、水素原子またはアルキル基であり、
R6は、水素原子またはアルキル基であり、
Xは、
(a)式OR7の基(式中、R7は、水素原子またはアルキル基であり、これは、アルキルスルホニルアルキル基、飽和または部分的に不飽和の複素環式基、アルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子およびアルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
但し、R7が水素またはエチルである場合、R1、R2、R3およびR4は、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択されることはない)および
(b)式NR8R9の基(式中、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、飽和または部分的に不飽和の複素環式基を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によってさらに置換されている)からなる群から選択され、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、アルコキシ基およびアルキル基から選択される場合、環の4位における該ピペラジン基の窒素原子は、アルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、
(iii)R1、R2、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子であり、R3が、水素原子、臭素原子およびヒドロキシル基からなる群から選択される場合、Xはメトキシ基であることはなく、
(iv)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペリジン基、非置換モルホリノ基、非置換ピロリジン基、非置換アゼパン基、非置換アゾカン基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]。
【００４８】
本発明の好ましい化合物には、以下が含まれる：
(2)(1)の化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ[式中、R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一でも異なっていてもよく、かつ1〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、カルボニルが水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアシルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基(そのアリール部分は5〜14個の炭素原子を有し、それらは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、アルコキシ基が1〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一でも異なっていてもよく、かつ1〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、ニトロ基、カルボニルが水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアシルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されていてもよい)、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基(そのアリール部分は5〜14個の炭素原子を有し、それらは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハ
ロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、アルコキシ基が1〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一でも異なっていてもよく、かつ1〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、ニトロ基、カルボニルが水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアシルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されていてもよい)、アミノスルホニル基およびシアノ基から選択され、あるいは
環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、nが1または2である部分-O-(CH2)n-O-を表すことができる]、
(3)(1)の化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ[式中、R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基から選択され、または環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができる]、
(4)(1)の化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ[式中、R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、メチル基、エチル基、i-プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基、シアノ基およびメチルスルホニル基から選択され、または環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができる]、
(5)R5が、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である、(1)から(4)のいずれか1つの化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ、
(6)R5が、水素またはメチル基である、(1)から(4)のいずれか1つの化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ、
(7)R6が、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である、(1)から(6)のいずれか1つの化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ、
(8)R6が、水素またはメチル基である、(1)から(6)のいずれか1つの化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ、
(9)(1)から(8)のいずれか1つの化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ[式中、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、これは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基で置換されている1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルスルホニルアルキル基、少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子を含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)(前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基およびカルボニル基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されている)、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、ハロゲン原子および1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、
但し、R7が水素またはエチルである場合、R1、R2、R3およびR4は、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択されることはない]、
(10)(1)から(8)のいずれか1つの化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ[式中、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり、これは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基で置換されている1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルスルホニルアルキル基、および少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子を含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されており、
但し、R7が水素またはエチルである場合、R1、R2、R3およびR4は、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択されることはない]、
(11)(1)から(8)のいずれか1つの化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ[式中、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子、エチル基、メチルスルホニルエチル基または2-モルホリン-4-イルエチル基であり、
但し、R7が水素またはエチルである場合、R1、R2、R3およびR4は、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択されることはない]、
(12)(1)から(8)のいずれか1つの化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基および1〜6個の炭素原子を有するアルキル基から選択される場合、環の4位における該ピペラジン基の窒素原子は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、
(iii)R1、R2、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子であり、R3が、水素原子、臭素原子およびヒドロキシル基からなる群から選択される場合、Xはメトキシ基であることはなく、
(iv)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペリジン基、非置換モルホリノ基、非置換ピロリジン基、非置換アゼパン基、非置換アゾカン基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]、
(13)(1)から(8)のいずれか1つの化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選択される場合、環の4位における該ピペラジン基の窒素原子は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、
(iii)R1、R2、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子であり、R3が、水素原子、臭素原子およびヒドロキシル基からなる群から選択される場合、Xはメトキシ基であることはなく、
(iv)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペリジン基、非置換モルホリノ基、非置換ピロリジン基、非置換アゼパン基、非置換アゾカン基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]、
(14)(1)から(8)のいずれか1つの化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含み、1つまたは複数の環を有する4〜8員の窒素含有飽和複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和複素環式基は、ヒドロキシル基、メチル基およびエチル基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選択される場合、環の4位における該ピペラジン基の窒素原子は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、
(iii)R1、R2、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子であり、R3が、水素原子、臭素原子およびヒドロキシル基からなる群から選択される場合、Xはメトキシ基であることはなく、
(iv)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペリジン基、非置換モルホリノ基、非置換ピロリジン基、非置換アゼパン基、非置換アゾカン基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]、
(15)(1)から(8)のいずれか1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、4-ヒドロキシピペリジン環、ピペラジン環、N-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン環、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環または8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成し、
但し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、ピペラジンまたはモルホリンであることはない]、
(16)(1)の化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基から選択され、あるいは環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができ、
R5は、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
R6は、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり、これは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基で置換されている1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルスルホニルアルキル基、および少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子を含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されており、
但し、R7が水素またはエチルである場合、R1、R2、R3およびR4は、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択されることはない]、
(17)(1)の化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、メチル基、エチル基、i-プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基、シアノ基およびメチルスルホニル基から選択され、あるいは環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができ、
R5は、水素またはメチル基であり、
R6は、水素またはメチル基であり、
Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子、エチル基、メチルスルホニルエチル基または2-モルホリン-4-イルエチル基であり、
但し、R7が水素またはエチルである場合、R1、R2、R3およびR4は、水素原子、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、メチル基およびエチル基から選択されることはない]、
(18)(1)の化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基から選択され、あるいは環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができ、
R5は、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
R6は、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含み、1つまたは複数の環を有する4〜8員の窒素含有飽和複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和複素環式基は、ヒドロキシル基、メチル基およびエチル基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選択される場合、環の4位における該ピペラジン基の窒素原子は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、
(iii)R1、R2、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子であり、R3が、水素原子、臭素原子およびヒドロキシル基からなる群から選択される場合、Xはメトキシ基であることはなく、
(iv)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペリジン基、非置換モルホリノ基、非置換ピロリジン基、非置換アゼパン基、非置換アゾカン基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]、
(19)(1)の化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩およびプロドラッグ[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、メチル基、エチル基、i-プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基、シアノ基およびメチルスルホニル基から選択され、あるいは環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができ、
R5は、水素またはメチル基であり、
R6は、水素またはメチル基であり、
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、4-ヒドロキシピペリジン環、ピペラジン環、N-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン環、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環または8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成し、
但し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、ピペラジンまたはモルホリンであることはない]、
(20)
2-オキソ-2-(6-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-イル)酢酸、
2-(6-ヒドロキシメチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
(2-モルホリン-4-イルエチル)2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
(2-メタンスルホニルエチル)2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-オキソ-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)酢酸、
2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-シアノ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
エチル2-オキソ-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)アセテート、および
エチル2-オキソ-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)アセテート
から選択される、請求項1に記載の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、
(21)
1-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-エタン-1,2-ジオン、
1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-エチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-モルホリノ-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-モルホリノ-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-ピペラジン-1-イル-エタン-1,2-ジオン、
1-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ-アセチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-エタン-1,2-ジオン、および
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-エタン-1,2-ジオン
から選択される、請求項1に記載の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、
(22)
1-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-エチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、および
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン
から選択される、N-Meピペラジン化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【００４９】
本発明の式(1)の化合物に関して、一般に、式中、Xが式NR8R9の基から選択され、R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、飽和または部分的に不飽和の複素環式基を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基が、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によってさらに置換されている化合物が最も好ましい。さらに特に好ましい本発明の化合物は、(22)のN-メチルピペラジン化合物である。
【００５０】
本発明の第2の態様では、薬理学的に許容される希釈剤または担体、および(1)から(21)のいずれか1つの式(1)の化合物または(22)のN-Meピペラジン化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである活性成分を含むが、1-(1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオンを含有しない医薬組成物を提供する。
【００５１】
本発明の第3の態様では、医薬品として使用するための、1-(1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオンではない(1)から(21)のいずれか1つの式(1)の化合物または(22)のN-Meピペラジン化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００５２】
本発明の第4の態様では、炎症性疾患および免疫疾患の予防または治療のための医薬品の調製における、(1)から(21)のいずれか1つの式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００５３】
本発明の第5の態様では、細胞増殖性疾患の予防または治療のための医薬品の調製における、(1)から(21)のいずれか1つの式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００５４】
本発明の第6の態様では、Cavxチャネルが関与する疾患の予防または治療のための医薬品の調製における、式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用を提供する
【００５５】
【化２】
2011526618.tif 000004
【００５６】
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基およびシアノ基から選択され、あるいは
環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、nが整数1〜3である部分-O-(CH2)n-O-を表すことができ、
R5は、水素原子またはアルキル基であり、
R6は、水素原子またはアルキル基であり、
Xは、
(a)式OR7の基(式中、R7は、水素原子またはアルキル基であり、これは、アルキルスルホニルアルキル基、不飽和または部分的に飽和の複素環式基、アルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子およびアルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で場合によって置換されている)および
(b)式NR8R9の基(式中、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、飽和または部分的に不飽和の複素環式基を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によってさらに置換されている)
からなる群から選択される]。
【００５７】
本発明の第7の態様では、Cavxチャネルの開口によって緩和される状態または疾患の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００５８】
本発明の第8の態様では、Cavxチャネルの阻害によって緩和される状態または疾患の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００５９】
本発明の第9の態様では、下部尿路障害の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００６０】
本発明の第10の態様では、不安症および不安症関連状態の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００６１】
本発明の第11の態様では、てんかんの予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００６２】
本発明の第12の態様では、疼痛障害の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００６３】
本発明の第13の態様では、婦人科の疼痛の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００６４】
本発明の第14の態様では、心臓不整脈の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００６５】
本発明の第15の態様では、血栓塞栓事象の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００６６】
本発明の第16の態様では、心血管疾患の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００６７】
本発明の第17の態様では、聴覚系の障害の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００６８】
本発明の第18の態様では、片頭痛の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００６９】
本発明の第19の態様では、胃腸障害の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７０】
本発明の第20の態様では、血管および内臓の平滑筋障害の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７１】
本発明の第21の態様では、代謝障害の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７２】
本発明の第22の態様では、記憶喪失の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７３】
本発明の第23の態様では、CNS媒介性運動機能障害の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７４】
本発明の第24の態様では、眼科障害の予防または治療のための医薬品の調製における、本発明の第6の態様による式(1a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７５】
好ましくは、本発明の第6から24の態様のいずれか1つにおいて、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、これは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基で置換されている1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルスルホニルアルキル基、少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子を含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)(前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基およびカルボニル基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されている)、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、ハロゲン原子および1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、あるいは、
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。
【００７６】
より好ましくは、本発明の第6から24の態様のいずれか1つにおいて、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり、これは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基で置換されている1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルスルホニルアルキル基、および少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子を含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されていおり、あるいは
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。
【００７７】
さらにより好ましくは、本発明の第6から24の態様のいずれか1つにおいて、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子、エチル基、メチルスルホニルエチル基または2-モルホリン-4-イルエチル基であり、あるいは
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含み、1つまたは複数の環を有する4〜8員の窒素含有飽和複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和複素環式基は、ヒドロキシル基、メチル基およびエチル基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。
【００７８】
最も好ましくは、本発明の第6から24の態様のいずれか1つにおいて、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子、エチル基、メチルスルホニルエチル基または2-モルホリン-4-イルエチル基であり、あるいは
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、4-ヒドロキシピペリジン環、ピペラジン環、4-メチルピペラジン-1-イル環、N-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2,1]オクタン環、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環または8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成する。
【００７９】
本発明の第6から24の態様のいずれか1つにおいて使用するための特に好ましい化合物は、一般に、Xが式NR8R9の基であり、R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基が、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている化合物である。
【００８０】
本発明の第4および第5の態様において、(20)または(21)の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用を提供することが最も好ましい。
【００８１】
本発明の第6から24の態様のいずれか1つにおいて、(20)または(21)の式(1)の化合物、(22)のN-Meピペラジン化合物、以下の一覧から選択される化合物、または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用を提供することが最も好ましい。
2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
エチル2-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
エチル2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
エチル2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、および
1-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン。
【００８２】
本発明の第25の態様では、有効量の(1)から(21)のいずれか1つの式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、それを必要としている患者に投与するステップを含む、前記患者の炎症性疾患または免疫疾患を予防または治療する方法を提供する。
【００８３】
本発明の第26の態様では、有効量の(1)から(21)のいずれか1つの式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、前記患者に投与するステップを含む、細胞増殖性疾患を予防または治療する方法を提供する。
【００８４】
本発明の第27の態様では、有効量の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、Cavxチャネルが関与する疾患を予防または治療する方法を提供する。
【００８５】
【化３】
2011526618.tif 000005
【００８６】
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基およびシアノ基から選択され、あるいは
環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、nが整数1〜3である部分-O-(CH2)n-O-を表すことができ、
R5は、水素原子またはアルキル基であり、
R6は、水素原子またはアルキル基であり、
Xは、
(a)式OR7の基(式中、R7は、水素原子またはアルキル基であり、これは、アルキルスルホニルアルキル基、不飽和または部分的に飽和の複素環式基、アルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子およびアルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で場合によって置換されている)および
(b)式NR8R9の基(式中、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、飽和または部分的に不飽和の複素環式基を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によってさらに置換されている)
からなる群から選択される]。
【００８７】
本発明の第28の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、Cavxチャネルの開口によって緩和される状態または疾患を予防または治療する方法を提供する。
【００８８】
本発明の第29の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、Cavxチャネルの阻害によって緩和される状態または疾患を予防または治療する方法を提供する。
【００８９】
本発明の第30の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、下部尿路障害を予防または治療する方法を提供する。
【００９０】
本発明の第31の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、不安症および不安症関連状態障害を予防または治療する方法を提供する。
【００９１】
本発明の第32の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、てんかんを予防または治療する方法を提供する。
【００９２】
本発明の第33の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、疼痛障害を予防または治療する方法を提供する。
【００９３】
本発明の第34の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、婦人科の疼痛を予防または治療する方法を提供する。
【００９４】
本発明の第35の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、心臓不整脈を予防または治療する方法を提供する。
【００９５】
本発明の第36の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、血栓塞栓事象を予防または治療する方法を提供する。
【００９６】
本発明の第37の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、心血管疾患を予防または治療する方法を提供する。
【００９７】
本発明の第38の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、聴覚系の障害を予防または治療する方法を提供する。
【００９８】
本発明の第39の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、片頭痛を予防または治療する方法を提供する。
【００９９】
本発明の第40の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、胃腸障害を予防または治療する方法を提供する。
【０１００】
本発明の第41の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、血管および内臓の平滑筋障害を予防または治療する方法を提供する。
【０１０１】
本発明の第42の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、代謝障害を予防または治療する方法を提供する。
【０１０２】
本発明の第43の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、記憶喪失を予防または治療する方法を提供する。
【０１０３】
本発明の第44の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、CNS媒介性運動機能障害を予防または治療する方法を提供する。
【０１０４】
本発明の第45の態様では、有効量の本発明の第27の態様の式(1a)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記患者に投与するステップを含む、眼科障害を予防または治療する方法を提供する。
【０１０５】
好ましくは、本発明の第27から45の態様のいずれか1つにおいて、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、これは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基で置換されている1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルスルホニルアルキル基、少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子を含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)(前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基およびカルボニル基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されている)、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、ハロゲン原子および1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、あるいは
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。
【０１０６】
より好ましくは、本発明の第27から45の態様のいずれか1つにおいて、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり、これは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基で置換されている1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルスルホニルアルキル基、および少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子を含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されており、あるいは
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。
【０１０７】
さらにより好ましくは、本発明の第27から45の態様のいずれか1つにおいて、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子、エチル基、メチルスルホニルエチル基または2-モルホリン-4-イルエチル基であり、あるいは
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含み、1つまたは複数の環を有する4〜8員の窒素含有飽和複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和複素環式基は、ヒドロキシル基、メチル基およびエチル基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。
【０１０８】
最も好ましくは、本発明の第27から45の態様のいずれか1つにおいて、Xは式OR7の基であり、R7は、水素原子、エチル基、メチルスルホニルエチル基または2-モルホリン-4-イルエチル基であり、あるいは
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、4-ヒドロキシピペリジン環、ピペラジン環、4-メチルピペラジン-1-イル環、N-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン環、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環または8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成する。
【０１０９】
本発明の第25および第26の態様において、前記方法が、有効量の(20)または(21)の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、それを必要としている患者に投与するステップを含むことが最も好ましい。
【０１１０】
本発明の第27から45の態様のいずれか1つにおいて、前記方法が、有効量の(20)または(21)の式(1)の化合物、(22)のN-Meピペラジン化合物、以下の一覧から選択される化合物、または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、それを必要としている患者に投与するステップを含むことが最も好ましい。
2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
エチル2-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
エチル2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
エチル2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、および
1-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン。
【０１１１】
本発明の第46態様では、先に記載の本発明の第4および第5の態様に引用した疾患または状態の予防または治療において使用するための、(1)から(21)のいずれか1つの式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０１１２】
本発明の第47の態様では、先に記載の本発明の第6から24の態様に引用した疾患または状態の予防または治療において使用するための、本発明の第6の態様で定義した式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０１１３】
本発明の第48の態様では、薬理学的に許容される希釈剤または担体および少なくとも2つの活性成分を含む医薬組成物を提供し、前記活性成分は、(1)から(21)のいずれか1つの式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、(22)で定義した少なくとも1つのN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本発明の第6の態様で定義した式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、ムスカリン受容体拮抗薬、β3アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δリガンド、カリウムチャネル活性化因子、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、5-HT拮抗薬、α-1アドレナリン受容体拮抗薬、三環系抗うつ剤、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗痙攣薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、P2X受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネルモジュレーター、NGF受容体モジュレーター、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター、シナプス小胞タンパク質2Aリガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて含む。
【０１１４】
本発明の好ましい医薬組成物には、以下が含まれる。
(1)薬理学的に許容される希釈剤または担体および活性成分の組合せを含む医薬組成物であって、前記活性成分が、(1)から(21)のいずれか1つの式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、(22)で定義した少なくとも1つのN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本発明の第6の態様で定義した式(1a)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、ムスカリン受容体拮抗薬、β3アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δリガンド、カリウムチャネル活性化因子、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、5-HT拮抗薬およびα-1アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて含む医薬組成物、ならびに
(2)薬理学的に許容される希釈剤または担体および活性成分の組合せを含む医薬組成物であって、前記活性成分が、(1)から(21)のいずれか1つの式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、(22)で定義した少なくとも1つのN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本発明の第6の態様で定義した式(1a)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δリガンド、カリウムチャネル活性化因子、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、三環系抗うつ剤、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗痙攣薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、P2X受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネルモジュレーター、NGF受容体モジュレーター、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター、シナプス小胞タンパク質2Aリガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて含む医薬組成物。
【０１１５】
好ましい任意選択(1)の組合せは、特に、下部尿路障害の予防または治療における使用に適している。好ましい任意選択(2)の組合せは、特に、疼痛の予防または治療における使用に適している。
【０１１６】
本発明の第49の態様では、下部尿路障害の予防または治療のための医薬品の製造における、(1)から(21)のいずれか1つの式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、(22)で定義した少なくとも1つのN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本発明の第6の態様で定義した式(1a)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、ならびにムスカリン受容体拮抗薬、β3アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δデルタリガンド、カリウムチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、5-HT拮抗薬およびα-1アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1つの化合物の使用を提供する。
【０１１７】
本発明の第50の態様では、疼痛の予防または治療のための医薬品の製造における、(1)から(21)のいずれか1つの式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、(22)で定義した少なくとも1つのN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本発明の第6の態様で定義した式(1a)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、ならびにニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δデルタリガンド、カリウムチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、三環系抗うつ剤、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗痙攣薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、P2X受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネルモジュレーター、NGF受容体モジュレーター、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター、シナプス小胞タンパク質2Aリガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)からなる群から選択される少なくとも1つの化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
本発明の化合物では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の定義におけるアルキル基は、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり、最も好ましくはメチル基、エチル基またはi-プロピル基である。
【０１１９】
本発明の化合物では、R1、R2、R3およびR4の定義におけるアリールスルホニル基は、好ましくは、アリール部分が5〜14個の炭素原子を有し、それらが、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、アルコキシ基が1〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一でも異なっていてもよく、かつ1〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、ニトロ基、カルボニルが水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアシルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されていてもよいアリールスルホニル基;1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基;アリール部分が5〜14個の炭素原子を有し、それらが、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、アルコキシ基が1〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一でも異なっていてもよく、かつ1〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、ニトロ基、カルボニルが水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアシルアミノ基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基である。非置換アリールスルホニル基の例には、フェニルスルホニル、インデニルスルホニル、ナフチルスルホニル、フェナントレニルスルホニルおよびアントラセニルスルホニル基が含まれる。より好ましいアリールスルホニル基には、1〜6個の炭素原子を有する1つまたは2つのアルキル基によって場合によって置換されて
いてもよいフェニルスルホニル基が含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物では、R1、R2、R3、R4、R8およびR9の定義におけるハロアルキル基は、好ましくは、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されている先に定義のアルキル基である。より好ましくは、ハロアルキル基は、少なくとも1つの塩素またはフッ素原子で置換されている1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり、最も好ましくはクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基またはテトラフルオロエチル基である。
【０１２１】
本発明の化合物では、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびR9の定義におけるアルコキシ基は、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基またはエトキシ基である。
【０１２２】
本発明の化合物では、R1、R2、R3およびR4の定義におけるハロアルコキシ基は、好ましくは、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されている先に定義のアルコキシ基であり、より好ましくは1つまたは複数の塩素またはフッ素原子によって置換されている1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基であり、最も好ましくはクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基またはペンタフルオロエトキシ基である。
【０１２３】
本発明の化合物では、R1、R2、R3およびR4の定義におけるヒドロキシアルキル基は、好ましくは、少なくとも1つのヒドロキシ基によって置換されている先に定義のアルキル基であり、より好ましくはヒドロキシ基で置換されている1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり、最も好ましくはヒドロキシメチル基または2-ヒドロキシエチル基である。
【０１２４】
本発明の化合物では、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびR9の定義におけるアルコキシカルボニル基は、好ましくは先に定義のアルコキシ基で置換されているカルボニル基であり、より好ましくはメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基である。
【０１２５】
本発明の化合物では、R1、R2、R3およびR4の定義におけるアルコキシカルボニルアミノ基は、好ましくは先に定義のアルコキシカルボニル基で置換されているアミノ基であり、より好ましくはメトキシカルボニルアミノ基またはエトキシカルボニルアミノ基である。
【０１２６】
本発明の化合物では、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびR9の定義におけるモノアルキルアミノ基は、好ましくは先に定義の1つのアルキル基で置換されているアミノ基であり、より好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ基またはt-ブチルアミノ基である。
【０１２７】
本発明の化合物では、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびR9の定義におけるジアルキルアミノ基は、好ましくは、互いに同一でも異なっていてもよい先に定義の2つのアルキル基で置換されているアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基である。
【０１２８】
本発明の化合物では、R1、R2、R3およびR4の定義におけるアシルアミノ基は、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアシル基で置換されているアミノ基であり、より好ましくはアセチルアミノ基またはプロパノイルアミノ基である。
【０１２９】
本発明の化合物では、R1、R2、R3およびR4の定義におけるアルキルスルホニル基は、好ましくは先に定義のアルキル基で置換されているスルホニル基であり、より好ましくはメチルスルホニル基またはエチルスルホニル基である。
【０１３０】
本発明の化合物では、R1、R2、R3およびR4の定義におけるアルキルスルホニルアミノ基は、好ましくは先に定義のアルキルスルホニル基で置換されているアミノ基であり、より好ましくはメチルスルホニルアミノ基またはエチルスルホニルアミノ基である。
【０１３１】
本発明の化合物では、R7の定義における飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、好ましくは1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)(前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基およびカルボニル基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されている)、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、ハロゲン原子および1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基であり、より好ましくは架橋環基を含む、少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子を含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の複素環式基(前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される少なくとも1つの置換基で場合によって置換されている)であり、最も好ましくはモルホリン-4-イル基である。
【０１３２】
本発明の化合物では、NR8R9の定義における飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、好ましくは、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子を場合によってさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)(前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている)であり、より好ましくは、NR8R9の定義における飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、架橋環飽和複素環式基を含む、追加の窒素、酸素または硫黄原子をさらに含むことができる1つまたは複数の環を有する4〜8員の窒素含有飽和複素環式基(前記飽和複素環式基は、ヒドロキシル基、メチル基およびエチル基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている)であり、最も好ましくはモルホリン環、4-ヒドロキシピペリジン環、ピペラジン環、N-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン環、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環または8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環であり、疼痛の治療および予防などにおける本発明の使用および方法においては、N-メチルピペラジン環である。
【０１３３】
式(1)および(1a)の化合物ならびに薬理学的に活性なそのプロドラッグおよび塩は、アイソスターが存在する幾つかの置換基を含有し、前記置換基の代わりにかかるアイソスターを含有する化合物も、本発明の一部を形成する。例えば、式(1)および(1a)の化合物ならびに薬理学的に活性なそのプロドラッグまたは塩がカルボキシル基を含有する場合、これをテトラゾリル基で置き換えることができる。
【０１３４】
式(1)および(1a)の化合物、そのプロドラッグおよび薬理学的に許容されるその塩の水和物または溶媒和物を使用することもでき、これらは本発明の一部を形成する。
【０１３５】
本発明の式(1)および(1a)の幾つかの化合物ならびに薬理学的に許容されるその塩またはプロドラッグは、1つまたは複数の不斉炭素を有することができ、分子内の不斉炭素原子の存在により、光学異性体(ジアステレオマーを含む)が存在することができる。これらの異性体は、個々の異性体として、またあらゆる可能な比のそれらの混合物として、共に本発明に含まれる。
【０１３６】
本発明の式(1)および(1a)の化合物は、薬理学的に許容される塩およびプロドラッグを形成することができ、これらは本発明の一部を形成する。かかる塩の例には、アンモニム塩などの無機塩;t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジル-N-フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩などの有機アミン塩;フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩などのヒドロハロゲン化塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩などの無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩およびエタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩;酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩およびマレイン酸塩などの有機酸塩;ならびにオルニチン酸塩(ornithinate)、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩などのアミノ酸塩が含まれる。当然のことながら、有機アミン塩がより好ましく、トリエチルアミン塩が最も好ましい。
【０１３７】
本発明の式(1)および(1a)の化合物は、プロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、薬理学的に活性な化合物の誘導体であり、前記化合物上の置換基の1つまたは複数は、ある基によって保護されているが、その後、患者への投与後に生物学的過程(例えば加水分解)によって生体内で除去され得る。多くの適切なプロドラッグは、当業者に周知であり、例えば「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、2006年、Wiley-VCHに見ることができる。かかるプロドラッグの適切な例には、式(1)または(1a)を有する化合物の薬理学的に許容されるエステルが含まれ、ここで式(1)または(1a)を有する化合物のカルボキシル部分は、エステル化されている。薬理学的に許容されるエステルには、特に制限はなく、当業者によって選択され得る。前記エステルの場合、かかるエステルが加水分解などの生理学的過程によって生体内で開裂できることが好ましい。前記エステルを構成する基(そのエステルが-COORと表される場合、Rと示される基)は、例えば、メトキシエチル、1-エトキシエチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-(イソプロポキシ)エチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、1,1-ジメチル-1-メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチルまたはt-ブトキシメチルなどのC1-C4アルコキシC1-C4アルキル基;2-メトキシエトキシメチルなどのC1-C4アルコキシル化C1-C4アルコキシC1-C4アルキル基;フェノキシメチルなどのC6-C10アリールオキシC1-C4アルキル基;2,2,2-トリクロロエトキシメチルまたはビス(2-クロロエトキシ)メチルなどのハロゲン化C1-C4アルコキシC1-C4アルキル基;メトキシカルボニルメチルなどのC1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルキル基;シアノメチルまたは2-シアノエチルなどのシアノC1-C4アルキル基;メチルチオメチルまたはエチルチオメチルなどのC1-C4アルキルチオメチル基;フェニルチオメチルまたはナフチルチオメチルなどのC6-C10アリールチオメチル基;2-メタンスルホニルエチルまたは2-トリフルオロメタンスルホニルエチルなどの、ハロゲン原子で場合によって置換されていてもよいC1〜C4アルキルスルホニルC1〜C4低級アルキル基; 2-ベンゼンスルホニルエチルまたは2-トルエンスルホニルエチルなどのC6-C10アリールスルホニルC1-C4アルキル基;ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、1-ホルミルオキシエチル、1-アセトキシエチル、1-プロピオニルオキシエチル、1-ブチリルオキシエチル、1-ピバロイルオキシエチル、1-バレリルオキシエチル、1-イソバレリルオキシエチル、1-ヘキサノイルオキシエチル、2-ホルミルオキシエチル、2-アセトキシエチル、2-プロピオニルオキシエチル、2-ブチリルオキシエチル、2-ピバロイルオキシエチル、2-バレリルオキシエチル、2-イソバレリルオキシエチル、2-ヘキサノイルオキシエチル、1-ホルミルオキシプロピル、1-アセトキシプロピル、1-プロピオニルオキシプロピル、1-ブチリルオキシプロピル、1-ピバロイルオキシプロピル、1-バレリルオキシプロピル、1-イソバレリルオキシプロピル、1-ヘキサノイルオキシプロピル、1-アセトキシブチル、1-プロピオニルオキシブチル、1-ブチリル��キシブチル、1-ピバロイルオキシブチル、1-アセトキシペンチル、1-プロピオニルオキシペンチル、1-ブチリルオキシペンチル、1-ピバロイルオキシペンチルまたは1-ピバロイルオキシヘキシルなどのC1-C7脂肪族アシルオキシC1-C4アルキル基;シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、1-シクロペンチルカルボニルオキシエチル、1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、1-シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、1-シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、1-シクロペンチルカルボニルオキシブチルまたは1-シクロヘキシルカルボニルオキシブチルなどのC5-C6シクロアルキルカルボニルオキシC1-C4アルキル基;ベンゾイルオキシメチルなどのC6-C10アリールカルボニルオキシC1-C4アルキル基;メトキシカルボニルオキシメチル、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(メトキシカルボニルオキシ)プロピル、1-(メトキシカルボニルオキシ)ブチル、1-(メトキシカルボニルオキシ)ペンチル、1-(メトキシカルボニルオキシ)ヘキシル、エトキシカルボニルオキシメチル、1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(エトキシカルボニルオキシ)プロピル、1-(エトキシカルボニルオキシ)ブチル、1-(エトキシカルボニルオキシ)ペンチル、1-(エトキシカルボニルオキシ)ヘキシル、プロポキシカルボニルオキシメチル、1-(プロポキシカルボニルオキシ)エチル、1-(プロポキシカルボニルオキシ)プロピル、1-(プロポキシカルボニルオキシ)ブチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、1-(イソプロポキシカルボニルオキシ) ブチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、1-(ブトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(ブトキシカルボニルオキシ)プロピル、1-(ブトキシカルボニルオキシ)ブチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、1-(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(イソブトキシカルボニルオキシ)プロピル、1-(イソブトキシカルボニルオキシ)ブチル、t-ブトキシカルボニルオキシメチル、1-(t-ブトキシカルボニルオキシ)エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、1-(ペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル、1-(ペンチルオキシカルボニルオキシ)プロピル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1-(ヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルまたは1-(ヘキシルオキシカルボニルオキシ)プロピルなどのC1-C6アルコキシカルボニルオキシC1-C4アルキル基;シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、1-(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル、1-(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)プロピル、1-(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)ブチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)プロピルまたは1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)ブチルなどのC5-C6シクロアルキルオキシカルボニルオキシC1-C4アルキル基;(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル、(5-エチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル、(5-プロピル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル、(5-イソプロピル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルまたは(5-ブチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルなどの[5-(C1-C4アルキル)-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル]メチル基; (5-フェニル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル、[5-(4-メチルフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル]メチル、[5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル]メチル、[5-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル]メチルまたは[5-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル]メチルなどの、[5-フェニル(C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはハロゲン原子で場合によって置換されていてもよい)-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル]メチル;あるいはフタリジル、ジメチルフタリジルまたはジメトキシフタリジルなどの、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシ基で場合によって置換されていてもよいフタリジル基であってよく、好ましくはピバロイルオキシメチル基、フタリジル基または(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基であり、より好ましくは(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基である。
【０１３８】
本発明の第48の態様の組合せにおいて、本発明の一般式(1)または(1a)を有する化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグと併用できるクラスの化合物のそれぞれの一般例は、以下の通りである。
1.ムスカリン受容体拮抗薬(それに限定されるものではないが選択的M3拮抗薬を含む)の例には、エソキシブチニン(esoxybutynin)、オキシブチニン[特にその塩化物]、トルテロジン[特にその酒石酸塩]、ソリフェナシン[特にそのコハク酸塩]、ダリフェナシン[特にその臭化水素酸塩]、テミベリン、フェソテロジン、イミダフェナシンおよびトロスピウム[特にその塩化物]が含まれる。
2.β3アドレナリン受容体作動薬の例には、YM-178およびソラベグロン(solabegron)、KUC-7483が含まれる。
3.ニューロキニンK受容体拮抗薬(選択的NK-1拮抗薬を含む)の例には、シゾリルチンおよびカソピタントが含まれる。
4.バニロイドVR1作動薬の例には、カプサイシン、レシニフェラトキシンおよびNDG-8243が含まれる。
5.カルシウムチャネルα2δリガンドの例には、ガバペンチンおよびプレガバリンが含まれる。
6.カリウムチャネル活性化因子(KCNQ、BKCaチャネル、KvチャネルおよびKATPチャネルの活性化因子を含む)の例には、KW-7158、NS-8およびレチガビン(retigabine)が含まれる。
7.カルシウムチャネル阻害剤(Cav2.2チャネル阻害剤を含む)の例には、ジコノチドおよびNMED-160が含まれる。
8.ナトリウムチャネル遮断薬の例には、リドカイン、ラモトリジン、VX-409、ラルフィナミド(ralfinamide)およびカルバマゼピンが含まれる。
9.セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)の例には、デュロキセチンおよびベンラファキシンが含まれる。
10.5-HT拮抗薬の例には、5-HT1a拮抗薬および5HT3拮抗薬が含まれる。
11.α-1アドレナリン受容体拮抗薬の例には、タムスロシンが含まれる。
12.三環系抗うつ剤の例には、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、ドスレピン(ドチエピン)、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミンが含まれる。
13.N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬の例には、ケタミン、メマンチン、アマンタジン、AVP-923、NP-1およびEVT-101が含まれる。
14.カンナビノイド受容体作動薬の例には、GW-1000(Sativex)およびKDS-2000が含まれる。
15.抗痙攣薬。例には、ラコサミド、カルバマゼピン、トピラメート、オクスカルバゼピンおよびレベチラセタムが含まれる。
16.アルドース還元酵素阻害剤の例には、トルレスタット、ゾポルレスタット、ゼナレスタット、エパルレスタット、ソルビニル、AS-3201、フィダレスタット、リサレスタット、ポナルレスタットおよびアルレスタチンが含まれる。
17.オピオイド(例えば、μオピオイド作動薬)の例には、フェンタニルおよびタペンタドールが含まれる。
18.αアドレナリン受容体作動薬の例には、エトキサミン(ethoxamine)、フェニレフリン、オキシメタゾリン、テトラヒドララジンおよびキシロメタゾリンなどのa1-アドレナリン受容体作動薬ならびにクロニジン、グアナベンズ、グアンファシンおよびα-メチルドーパなどのa2-アドレナリン受容体作動薬が含まれる。
19.P2X受容体拮抗薬の例には、P2X2受容体拮抗薬およびP2X7受容体拮抗薬が含まれる。
20.酸感受性イオンチャネルモジュレーターの例には、アミロライドが含まれる。
21.NGF受容体モジュレーターの例には、trkAが含まれる。
22.ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターの例には、A-85380、テバニクリン(tebanicline)、ABT-366833、ABT-202、ABT-894、エピバチジン類似体およびSIB-1663が含まれる。
23.シナプス小胞タンパク質2Aリガンドの例には、ブリバラセタムが含まれる。
【０１３９】
本発明の組合せの投与形態の例は、一般式(1)または(1a)の化合物および薬理学的に許容されるその塩またはプロドラッグについて先に記載したものと同じである。特定の形態は、治療を受ける状態および併用投与される化合物の性質に応じて選択することができる。例えば、一般式(1)または(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグとリドカインの組合せは、パッチを用いて経皮投与することができ、ジコノチドとの組合せは、経粘膜投与することができる。
【０１４０】
本発明の一般式(1)または(1a)を有する化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの投与形態の例には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤による経口投与、および注射、パッチまたは坐剤による非経口投与が含まれる。さらに、本発明の一般式(1)または(1a)を有する化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグは、散剤、溶剤または懸濁剤の形態で経肺投与によって投与することもできる。これらの投与のための調製剤は、公知の方法によって、賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味剤、希釈剤等の添加剤を使用して生成される。
【０１４１】
賦形剤の例には、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールまたはソルビトールなどの糖誘導体、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、α-デンプン、デキストリンまたはカルボキシメチルデンプンなどのデンプン誘導体、セルロース誘導体、例えば、結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロースまたは内部架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ならびにアラビアガム、デキストランまたはプルランなどの有機賦形剤;ならびにケイ酸誘導体、例えば軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムまたはメタケイ酸マグネシウムアルミニウム、リン酸塩、例えばリン酸カルシウム、炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、あるいは硫酸塩、例えば硫酸カルシウムなどの無機賦形剤が含まれる。
【０１４２】
潤滑剤の例には、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸およびステアリン酸金属塩;タルク;コロイド状シリカ;蜜蝋または鯨蝋などのワックス;ホウ酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムなどの硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DL-ロイシン;ナトリウム脂肪酸塩;ラウリル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸マグネシウムなどのラウリル硫酸塩;無水ケイ酸または含水ケイ酸塩などのケイ酸;ならびにデンプン誘導体が含まれる。
【０１４３】
結合剤の例には、ポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前述の賦形剤に類似の化合物が含まれる。
【０１４４】
崩壊剤の例には、前述の賦形剤に類似の化合物、ならびに化学的に架橋したデンプンおよびクロスカルメロースナトリウムなどのセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウムまたは架橋ポリビニルピロリドンが含まれる。
【０１４５】
安定剤の例には、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステル;クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエチルアルコールなどのアルコール;塩化ベンザルコニウム;フェノールまたはクレゾールなどのフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;およびソルビン酸が含まれる。
【０１４６】
矯味剤の例には、通常使用される甘味剤、酸味剤および香味剤が含まれる。
【０１４７】
本発明の一般式(1)または一般式(1a)を有する化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの経肺投与のための溶剤または懸濁剤を生成する場合、例えば前記溶剤または懸濁剤は、本発明の結晶を、水または水および補助溶媒(例えばエタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール)の混合物に溶解または懸濁することによって生成することができる。かかる溶剤または懸濁剤は、防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム)、可溶化剤(例えば、Tween80もしくはSpan80などのポリソルベートまたは塩化ベンザルコニウムなどの表面活性化剤)、バッファー、等張剤(例えば、塩化ナトリウム)、吸収促進剤および/または増粘剤を含有することもできる。さらに懸濁剤は、懸濁化剤(微結晶性セルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースなど)をさらに含有することができる。
【０１４８】
前述の方式で生成した経肺投与用の組成物は、吸入剤の分野の一般的な手段によって(例えばスポイト、ピペット、カニューレまたは噴霧器を使用して)、鼻腔または口腔に直接投与される。噴霧器を使用する場合、本発明の結晶は、エアゾール剤として、適切な噴霧剤(nebula)(例えばジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロ炭素、または二酸化炭素などの気体)と一緒に加圧パックの形態で噴霧することができ、あるいはネブライザーを使用して投与することができる。
【０１４９】
使用される本発明の一般式(1)または一般式(1a)を有する化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの量は、症候、年齢、投与方法等に応じて変わり、症候に従って、単回投与としてまたは多回投与に分割することによって投与することができる。
【０１５０】
本発明の化合物の合成
本発明の類似体は、標準法および以下の一般スキームに例示の原理を使用して合成することができる。
スキーム1（Scheme 1)
【０１５１】
【化４】
2011526618.tif 000006
【０１５２】
インドール-3-グリオキシル塩化物(2-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセチル塩化物)は、スキーム1に示した通り、インドールおよび塩化オキサリルから調製することができる。インドール-3-グリオキシル塩化物とアルコールの反応によって、対応するエステルが得られるが、アミンとの反応では、それぞれのアミドが得られる(スキーム2)。
スキーム2（Scheme 2)
【０１５３】
【化５】
2011526618.tif 000007
【０１５４】
一般的実験
LCMS法A
カラム:XBridge C18 2×30mm、5μm
移動相:溶離液A:10mM重炭酸アンモニウム水溶液
溶離液B:アセトニトリル
勾配:
【０１５５】
【表１】
2011526618.tif 000008
【０１５６】
実施時間:5分
流速:1.0ml/分
注射体積:5μl
カラム温度:25℃
検出:UV(TAC 215〜350nm)、MS(TIC 100〜1000mz、ESI+またはESI-)
LCMS法B
カラム:XBridge C18 2×30mm、5μm
移動相:溶離液A:0.1%ギ酸水溶液
溶離液B:アセトニトリル
勾配:
【０１５７】
【表２】
2011526618.tif 000009
【０１５８】
実施時間:5分
流速:1.0ml/分
注射体積:5μl
カラム温度:25℃
検出:UV(TAC 215〜350nm)、MS(TIC 100〜1000mz、ESI+またはESI-)
LCMS法C
カラム:XBridge C18 4.6×50mm、5μm
移動相:溶離液A:0.05%ギ酸水溶液
溶離液B:0.05%アセトニトリル中ギ酸
勾配:
【０１５９】
【表３】
2011526618.tif 000010
【０１６０】
実施時間:15分
流速:1.5ml/分
注射体積:5μl
カラム温度:30℃
検出:UV(TAC 210〜400nm)、MS(TIC 100〜700mz、ESI+、ESI-、APCI+、APCI-)
【実施例１】
【０１６１】
一般手順
2-オキソ-2-(6-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-イル)酢酸(6)
【０１６２】
【化６】
2011526618.tif 000011
【０１６３】
グリオキシルジメチルアセタール(1.27g、12.2mmol、2.2当量)を、EtOH(15ml)中3-トリフルオロメトキシアニリン(1.00g、5.7mmol、1.0当量)に添加した。木炭上パラジウム(10%w/w;0.20g)を添加し、反応を水素下(1気圧)に置いた。反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をブライン(20ml)に溶解し、反応物をEtOAc(3×20ml)で抽出した。混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(1)を黄色油として得た(1.43g、4.9mmol、86%)。
【０１６４】
無水トリフルオロ酢酸(1.10ml、7.8mmol、1.1当量)を、ヘキサン(20ml)中(1)(2.08g、7.1mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(1.20ml、8.6mmol、1.2当量)に0℃で添加した。反応物を室温に戻し、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水(50ml)を添加した。生成物をEtOAc(3×50ml)で抽出し、混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、EtOAcおよびヘキサンを溶離液として使用して精製して、(2)(1.38g、3.6mmol、50%)を得た。
【０１６５】
無水トリフルオロ酢酸(7ml)およびTFA(15ml)を、(2)(1.38g、3.6mmol、1.0当量)に添加し、混合物を72時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。(3)を、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、EtOAcおよびヘキサンを使用して単離した。2MのKOH水溶液(2ml)を、(3)のMeOH(2ml)中溶液に室温で添加し、反応物を16時間撹拌した。水(50ml)を添加し、混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出した。混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、EtOAcおよびヘキサンを溶離液として使用して精製して、(4)(40mg、0.2mmol、2つのステップにわたり6%)を得た。
【０１６６】
塩化オキサリル(0.19ml、2.2mmol、1.1当量)を、Et2O(5ml)中(4)(0.40g、2.0mmol、1.0当量)に0℃で添加した。反応物を室温に戻し、4時間撹拌した後、生成物を濾過によって単離した。濾液を蒸発させて、さらなる生成物を得た。生成物をEt2O(2×10ml)で洗浄して、(5)を黄色固体(0.58mg、2.0mmol、100%)として得た。
【０１６７】
2MのNaOH水溶液(2ml)を、テトラヒドロフラン(1ml)中(5)(50mg、0.17mmol、1.0当量)に添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。各層を分離し、水相を、6MのHCl水溶液を使用してpH1の酸性にした。生成物をEtOAc(3×10ml)で抽出し、混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(6)を固体(34mg、0.12mmol、73%)として得た。LCMS法C;RT=5.38分;MH+274.0。
【０１６８】
[実施例２]
2-(6-ヒドロキシメチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸(9)
【０１６９】
【化７】
2011526618.tif 000012
【０１７０】
tert-ブチルジメチルシリル塩化物(2.20g、14.6mmol、1.2当量)を、6-ヒドロキシメチルインドール(1.78g、12.1mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(5.00ml、36.3mmol、3.0当量)のCH2Cl2(20ml)中溶液に0℃で添加した。反応物を室温に戻し、16時間撹拌した。水(50ml)を添加し、生成物をCH2Cl2(3×50ml)で抽出した。混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、EtOAcおよびヘキサンを溶離液として使用して精製して、(7)のオフホワイト色固体(2.85g、10.9mmol、90%)を得た。
【０１７１】
塩化オキサリル(1.00ml、11.6mmol、1.1当量)を、Et2O(10ml)中(7)(2.85g、10.9mmol、1.0当量)に0℃で添加した。反応物を室温に戻し、4時間撹拌した後、沈殿物を濾過によって単離した。固体を2MのNaOH水溶液(20ml)に溶解し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。塩基性溶液をEt2O(20ml)で洗浄し、6MのHCl水溶液を使用してpH1の酸性にした。生成物をEtOAc(3×100ml)で抽出し、混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(8)を黄色固体(3.53g、10.6mmol、97%)として得た。
【０１７２】
テトラブチルアンモニウムフッ化物(テトラヒドロフラン中1.0M溶液15.0ml、15.0mmol、5.0当量)を、テトラヒドロフラン(10ml)中(8)(1.00g、3.0mmol、1.0当量)に0℃で添加した。反応物を室温に戻し、4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、pH10〜12に達するまで2MのNaOH水溶液を添加した。塩基性溶液をCH2Cl2(2×50ml)で洗浄し、6MのHCl水溶液を使用してpH1の酸性にした。沈殿物を濾過によって単離し、EtOAc(10ml)およびヘキサン(10ml)で洗浄し、減圧下で60℃において乾燥させた。(9)を薄褐色固体(574mg、2.6mmol、87%)として単離した。LCMS法A;RT=0.22分;MH+220.0。
【０１７３】
インドール-3-グリオキシル酸の合成の一般手順
【０１７４】
【化８】
2011526618.tif 000013
【０１７５】
方法A:塩化オキサリル(1.0当量)を、Et2O(1.5ml/mmol)中所要のインドール(1.0当量)に0℃で添加した。反応物を室温に戻し、4時間撹拌した。0℃に冷却した後、飽和NaHCO3水溶液(1.5ml/mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を室温に戻し、16時間撹拌した。各層を分離し、水相を、6MのHCl水溶液を使用してpH1の酸性にした。生成物をEtOAc(3×20ml/mmol)で抽出し、混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のインドール-3-グリオキシル酸を得た。必要な場合、適切な溶媒を用いて生成物を粉砕によって精製した。
【０１７６】
方法B:塩化オキサリル(1.0当量)を、Et2O(1.5ml/mmol)中必須のインドール(1.0当量)に0℃で添加した。反応物を室温に戻し、4時間撹拌し、その後沈殿物を濾過によって単離した。固体を2MのNaOH水溶液(1.5ml/mmol)に溶解し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。塩基性溶液をEt2O(1.5ml/mmol)で洗浄し、6MのHCl水溶液を使用してpH1の酸性にした。生成物をEtOAc(3×20ml/mmol)で抽出し、混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のインドール-3-グリオキシル酸を得た。必要な場合、適切な溶媒を用いて生成物を粉砕によって精製した。
【０１７７】
インドール-3-グリオキシル塩化物の合成の一般手順
【０１７８】
【化９】
2011526618.tif 000014
【０１７９】
塩化オキサリル(1.0当量)を、Et2O(1.5ml/mmol)中所要のインドール(1.0当量)に0℃で添加した。反応物を室温に戻し、4時間撹拌し、その後所望のインドール-3-グリオキシル塩化物を、濾過によって、または反応混合物を濃縮し、その後Et2Oで残渣を粉砕することによって単離した。
【０１８０】
[実施例３]
(2-モルホリン-4-イルエチル)2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸塩(10)
【０１８１】
【化１０】
2011526618.tif 000015
【０１８２】
N-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(420mg、3.2mmol、1.2当量)および触媒のN-ジメチルアミノピリジンを、トルエン(10ml)中6-メトキシインドール-3-グリオキシル塩化物(642mg、2.7mmol、1.0当量)に添加し、反応混合物を70℃にして18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、CH2Cl2およびMeOHを溶離液として使用して精製し、その後MeOHで粉砕して、(10)(10mg、0.03mmol、1%)を得た。LCMS法C;RT=4.14分;MH+333.1。
【０１８３】
[実施例４]
(2-メタンスルホニルエチル)2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸塩(11)
【０１８４】
【化１１】
2011526618.tif 000016
【０１８５】
2-(メチルスルホニル)エタノール(400mg、3.2mmol、1.2当量)およびトリエチルアミン(0.75ml、5.4mmol、2.0当量)を、CH2Cl2(10ml)中6-メトキシインドール-3-グリオキシル塩化物(642mg、2.7mmol、1.0当量)に室温で添加し、反応混合物を16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2で粉砕して、(11)(228mg、0.70mmol、26%)を得た。LCMS法C;RT=2.83分;MH+326.0。
【０１８６】
インドール-3-グリオキシル酸エチルエステルの合成の一般手順
【０１８７】
【化１２】
2011526618.tif 000017
【０１８８】
方法C:無水エタノール(5ml/mmol)を、所要のインドール-3-グリオキシル塩化物(1.0当量)に室温で添加し、反応混合物を48時間撹拌した。生成物の沈殿が生じた場合、これを濾過によって単離した。その他の場合、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(20ml/mmol)に溶解した。有機溶液を飽和NaHCO3水溶液(2×20ml/mmol)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のエチルエステルを得た。必要な場合、適切な溶媒を用いた粉砕、フラッシュカラムクロマトグラフィー、または分取HPLCによって生成物を精製した。
【０１８９】
[実施例５]
1-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン(13)
【０１９０】
【化１３】
2011526618.tif 000018
【０１９１】
モルホリン(0.28ml、3.2mmol、4.0当量)を、テトラヒドロフラン(6ml)中6-ベンジルオキシインドール-3-グリオキシル塩化物(0.25mg、0.80mmol、1.0当量)に0℃で添加し、反応物を室温に戻し、4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(50ml)に溶解した。有機溶液を10%クエン酸水溶液(25ml)、飽和NaHCO3水溶液(25ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2およびMeOHを溶離液として使用して精製して、(12)(0.24g、0.66mmol、83%)を得た。
【０１９２】
木炭上パラジウム(10%w/w;0.03g)を、テトラヒドロフラン(15ml)中(12)(0.24g、0.66mmol、1.0当量)に添加した。反応物を水素下(1気圧)に置き、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで粉砕して、(13)(0.12g、0.44、67%)を得た。LCMS法A;RT=1.25分;MH+275.1。
【０１９３】
[実施例６]
1-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン(15)
【０１９４】
【化１４】
2011526618.tif 000019
【０１９５】
N-メチルピペラジン(0.32ml、3.0mmol、3.0当量)を、テトラヒドロフラン(6ml)中6-ベンジルオキシインドール-3-グリオキシル塩化物(0.30mg、1.0mmol、1.0当量)に0℃で添加し、反応物を室温に戻し、4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(50ml)に溶解した。有機溶液を飽和NaHCO3水溶液(25ml)およびブライン(25ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2およびMeOHを溶離液として使用して精製して、(14)(0.29g、0.77mmol、77%)を得た。
【０１９６】
木炭上パラジウム(10%w/w;0.03g)を、MeOH(20ml)中(14)(0.29g、0.77mmol、1.0当量)に添加した。反応物を水素下(1気圧)に置き、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2およびMeOHを溶離液として使用して精製して、(15)(0.10g、0.35、45%)を得た。LCMS法A;RT=1.25分;MH+288.1。
【０１９７】
[実施例７]
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-ピペラジン-1-イル-エタン-1,2-ジオン(17)
【０１９８】
【化１５】
2011526618.tif 000020
【０１９９】
N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(745mg、4.0mmol、1.5当量)およびトリエチルアミン(0.75ml、5.4mmol、2.0当量)を、CH2Cl2(10ml)中6-メトキシインドール-3-グリオキシル塩化物(642mg、2.7mmol、1.0当量)に0℃で添加した。反応混合物を室温に戻し、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2およびMeOHで溶離して精製して、(16)を得た。ジオキサン(10ml)中4MのHCl溶液を、(16)のMeOH(5ml)中溶液に添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、(17)(47mg、0.16mmol、2つのステップにわたって6%)を得た。LCMS法C;RT=3.20分;MH+275.1。
【０２００】
インドール-3-グリオキシアミドの合成の一般手順
【０２０１】
【化１６】
2011526618.tif 000021
【０２０２】
方法D:所要のアミン(1.0〜5.0当量)および所望に応じて第3塩基(2.0〜3.0当量)を、テトラヒドロフラン(5ml/mmol)中所要のインドール-3-グリオキシル塩化物(1.0当量)に0℃で添加し、反応物を室温に戻し、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(20ml/mmol)に溶解した。有機溶液を、適切な場合には2MのHCl水溶液(2×20ml/mmol)および飽和NaHCO3水溶液(2×20ml/mmol)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のアミドを得た。必要な場合、適切な溶媒を用いた粉砕、フラッシュカラムクロマトグラフィー、または分取HPLCによって生成物を精製した。
【０２０３】
方法E:所要のアミン(1.0〜1.5当量)および飽和NaHCO3水溶液(30ml/mmol)を、所要のインドール-3-グリオキシル塩化物(1.0当量)のトルエン(30ml/mmol)中懸濁液に0℃で添加し、反応混合物を室温に戻し、16時間激しく撹拌した。各相を分離し、水相をEtOAc(3×30ml/mmol)で抽出した。混合有機層をブライン(30ml/mmol)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のアミドを得た。必要な場合、適切な溶媒を用いた粉砕、フラッシュカラムクロマトグラフィー、または分取HPLCによって生成物を精製した。
【０２０４】
【表４Ａ】
2011526618.tif 000022
【０２０５】
【表４Ｂ】
2011526618.tif 000023
【０２０６】
【表４Ｃ】
2011526618.tif 000024
【０２０７】
【表４Ｄ】
2011526618.tif 000025
【０２０８】
【表４Ｅ】
2011526618.tif 000026
【０２０９】
【表４Ｆ】
2011526618.tif 000027
【０２１０】
【表４Ｇ】
2011526618.tif 000028
【０２１１】
【表４Ｈ】
2011526618.tif 000029
【０２１２】
【表４Ｉ】
2011526618.tif 000030
【０２１３】
【表４Ｊ】
2011526618.tif 000031
【０２１４】
生物学的実験
一次後根神経節ニューロンを、標準技術を使用して単離し、Ca2+/Mg2+を含まないリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に入れた。脊柱および脊髄を片側切断し、脊髄をそっと持ち上げることによって神経節を暴露した。それらを、1mg/mlコラゲナーゼ(タイプXI)およびトリプシン(タイプII-S)を含有する解離溶液(PBS)に入れた。神経節を、解離溶液中、室温で20分間インキュベートし、その後37℃で20分間インキュベートした。神経節を、ウシ胎児血清(10%、Gibco)、ペニシリン/ストレプトマイシンおよびグルタミン(Glutamax、Gibco)を補充した培地、即ちダルベッコ最少必須培地(DMEM)中で洗浄した。細胞を粉砕によって分散させ、ポリ-L-リシンで被覆した35mm皿(BD Bioscience)上に蒔いた。細胞を、電気生理学的記録のために、最大4日間、湿気雰囲気下(37℃、5%CO2)の培地で維持した。別段記載されない限り、全ての試薬はSigma-Aldrichから購入した。
【０２１５】
カルシウムチャネルによって伝導されたバリウム電流を、パッチクランプ技術のホールセル構造を使用して記録した。全ての実験を室温で実施した。細胞を、TEA-Cl、140mM;BaCl2、5mM;MgCl2、1mM;HEPES、10mMを含有する、TEA-OHでpH7.3に調節した外液に入れた。Ca2+によって活性化されたCa2+チャネルの不活化により生じるランダウンを防止するために、Ba2+を電荷キャリアとして使用した。パッチピペットは、CsCl、140mM;EGTA、5mM;MgCl2、2mM;HEPES、10mMを含有する、CsOHでpH7.3に調節した溶液を充填した場合、2〜4MΩの抵抗を有していた。電気生理学的記録が発生し、それらをパソコンに連結したパッチクランプ増幅器(Axopatch 200BまたはMulticlamp 7;Molecular devices)を用いて得た。オンラインおよびオフライン分析を、pClampソフトウェア一式(v.9、Molecular Devices)を使用して実施した。化合物は、全て100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中100mM原液から調製し、外液でさらに希釈して、所望の最終濃度を達成した。最終DMSO濃度は、ほぼ<0.1%であった。膜容量(Cm)<40pfを有する細胞のCa2+電流は、殆どN型/Cav2.2チャネルを介して伝導されるので、化合物の活性の評価のためにこれらの細胞のみを使用した。細胞膜電位を-70mVに維持し、電流を、周波数0.1Hzで0mVまでの一連の100msステップによって誘発した。一定のベースライン電流が確立した後、化合物を浴に適用した。化合物によって誘発されたブロックが一定レベルに達した場合、周波数を0.5Hzに増大して、使用依存性を評価した。高周波数のブロックが安定化した後、段階的脱分極が停止し、細胞膜電位は100〜120秒間、-70mVを維持し、その後0.1Hzの刺激(100ms、0mV)を誘発して、ブロックの回復を評価し、ω-コノトキシンGVIA(100nM;Alomone labs)を実験の最後に添加して、残りのN型電流を定量化した。非N型電流に対する化合物の選択性を、ω-コノトキシンGVIA(100nM)を含有する浴溶液中、類似の刺激プロトコルを使用して試験した。
【０２１６】
【表５】
2011526618.tif 000032
【０２１７】
(参考文献)
2011526618.tif 000033
2011526618.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成23年3月1日(2011.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1)によって表される化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ：
【化１】
2011526618.tif 000038
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基から選択され、あるいは
環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-(CH2)n-O-を表すことができ、
R5は、水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
R6は、水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、及び
Xは、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子をさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)であり、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、アルコキシ基およびアルキル基から選択される場合、環の4位における前記ピペラジン基の窒素原子は、アルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、及び
(iii)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換モルホリノ基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、メチル基、エチル基、i-プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基、シアノ基およびメチルスルホニル基から選択され、または環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができる]。
【請求項３】
R5が、水素またはメチル基である、請求項1または請求項2に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
R6が、水素またはメチル基である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子をさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選択される場合、環の4位における前記ピペラジン基の窒素原子は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、及び
(iii)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換モルホリノ基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]。
【請求項６】
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、追加の窒素、酸素または硫黄原子をさらに含み、1つまたは複数の環を有する4〜8員の窒素含有飽和複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和複素環式基は、ヒドロキシル基、メチル基およびエチル基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選択される場合、環の4位における前記ピペラジン基の窒素原子は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、及び
(iii)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換モルホリノ基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]。
【請求項７】
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン環、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環または8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成し、
但し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、ピペラジンまたはモルホリンであることはない]。
【請求項８】
請求項1に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基から選択され、あるいは環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができ、
R5は、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
R6は、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、及び
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、追加の窒素、酸素または硫黄原子をさらに含み、1つまたは複数の環を有する4〜8員の窒素含有飽和複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和複素環式基は、ヒドロキシル基、メチル基およびエチル基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選択される場合、環の4位における前記ピペラジン基の窒素原子は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、及び
(iii)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換モルホリノ基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]。
【請求項９】
請求項1に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、メチル基、エチル基、i-プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基、シアノ基およびメチルスルホニル基から選択され、あるいは環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができ、
R5は、水素またはメチル基であり、
R6は、水素またはメチル基であり、
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン環、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環または8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成し、
但し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、ピペラジンまたはモルホリンであることはない]。
【請求項１０】
1-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-エタン-1,2-ジオン、
1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-エチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1 ,2-ジオン、
1-モルホリノ-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1 -(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-モルホリノ-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-ピペラジン-1-イル-エタン-1,2-ジオン、
1-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ-アセチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1 ]オクト-8-イル)-エタン-1,2-ジオン、および
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-エタン-1,2-ジオン
から選択される、請求項1に記載の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
1-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-エチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン
1-(6-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、および
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン
から選択される、N-Meピペラジン化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
薬理学的に許容される希釈剤または担体、および請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の化合物または請求項11に記載のN-Meピペラジン化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである活性成分を含むが、1-(1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオンを含有しない医薬組成物。
【請求項１３】
医薬品として使用するための、1-(1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオンではない、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の化合物または請求項11に記載のN-Meピペラジン化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
炎症性疾患および免疫疾患、細胞増殖性疾患、下部尿路障害、不安症および不安症関連状態、てんかん、疼痛障害、婦人科の疼痛、心臓不整脈、血栓塞栓事象、心血管疾患、聴覚系の障害、片頭痛、胃腸障害、血管および内臓の平滑筋障害、代謝障害、記憶喪失、CNS媒介性運動機能障害、及び眼科障害からなる群から選択される、疾患または状態の予防または治療のための医薬品の調製における、式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用：
【化２】
2011526618.tif 000039
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基から選択され、あるいは
環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-(CH2)n-O-を表すことができ、
R5は、水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
R6は、水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Xは、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子をさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)であり、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、及びヒドロキシル基からなる群から選択される置換基で場合によって置換されている]。
【請求項１５】
下部尿路障害の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１６】
てんかんの予防または治療のための医薬品の調製における、請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１７】
疼痛障害の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１８】
婦人科の疼痛の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１９】
片頭痛の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２０】
請求項14から19のいずれか一項に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子をさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている]。
【請求項２１】
請求項14から19のいずれか一項に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、追加の窒素、酸素または硫黄原子をさらに含み、1つまたは複数の環を有する4〜8員の窒素含有飽和複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和複素環式基は、ヒドロキシル基、メチル基およびエチル基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている]。
【請求項２２】
請求項14から19のいずれか一項に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、ピペラジン環、4-メチルピペラジン-1-イル環、N-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン環、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環または8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成する]。
【請求項２３】
請求項10に記載の式(1a)の化合物、請求項11に記載のN-Meピペラジン化合物または以下の一覧から選択される化合物、または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの、請求項14から19のいずれか一項に記載の使用：
2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
エチル2-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
エチル2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
エチル2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、および
1-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン。
【請求項２４】
下部尿路障害、てんかん、疼痛障害、婦人科の疼痛、及び片頭痛からなる群から選択される、疾患または状態の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項11に記載のN-Meピペラジン化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２５】
請求項14から19のいずれか一項に規定される疾患または状態の予防または治療のための、薬理学的に許容される希釈剤または担体、および請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、請求項11に記載のN-Meピペラジン化合物、もしくは薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
薬理学的に許容される希釈剤または担体および少なくとも2つの活性成分を含む医薬組成物であって、前記活性成分が、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、請求項11に記載のN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、ムスカリン受容体拮抗薬、β3アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δリガンド、カリウムチャネル活性化因子、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、5-HT拮抗薬、α-1アドレナリン受容体拮抗薬、三環系抗うつ剤、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗痙攣薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、P2X受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネルモジュレーター、NGF受容体モジュレーター、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター、シナプス小胞タンパク質2Aリガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２７】
薬理学的に許容される希釈剤または担体および活性成分の組合せを含む医薬組成物であって、前記活性成分が、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、請求項11に記載のN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、ムスカリン受容体拮抗薬、β3アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δリガンド、カリウムチャネル活性化因子、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、5-HT拮抗薬およびα-1アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２８】
薬理学的に許容される希釈剤または担体および活性成分の組合せを含む医薬組成物であって、前記活性成分が、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、請求項11に記載のN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δリガンド、カリウムチャネル活性化因子、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、三環系抗うつ剤、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗痙攣薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、P2X受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネルモジュレーター、NGF受容体モジュレーター、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター、シナプス小胞タンパク質2Aリガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２９】
下部尿路障害の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、請求項11に記載のN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、ならびにムスカリン受容体拮抗薬、β3アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δデルタリガンド、カリウムチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、5-HT拮抗薬およびα-1アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項３０】
疼痛の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、請求項11に記載のN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、ならびにニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δデルタリガンド、カリウムチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、三環系抗うつ剤、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗痙攣薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、P2X受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネルモジュレーター、NGF受容体モジュレーター、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター、シナプス小胞タンパク質2Aリガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)からなる群から選択される少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項３１】
請求項14から19に規定されるいずれかの疾患または状態の予防または治療のための、請求項26から28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成23年4月5日(2011.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1)によって表される化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ：
【化１】
2011526618.tif 000040
｛式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基から選択され、あるいは
環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-(CH2)n-O-を表すことができ、
R5は、水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
R6は、水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、及び
Xは、式NR8R9の基[式中、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子をさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成する]であり、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、アルコキシ基およびアルキル基から選択される場合、環の4位における前記ピペラジン基の窒素原子は、アルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、及び
(iii)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換モルホリノ基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない｝。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、メチル基、エチル基、i-プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基、シアノ基およびメチルスルホニル基から選択され、または環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができる]。
【請求項３】
R5が、水素またはメチル基である、請求項1または請求項2に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
R6が、水素またはメチル基である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子をさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選択される場合、環の4位における前記ピペラジン基の窒素原子は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、及び
(iii)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換モルホリノ基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]。
【請求項６】
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、追加の窒素、酸素または硫黄原子をさらに含み、1つまたは複数の環を有する4〜8員の窒素含有飽和複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和複素環式基は、ヒドロキシル基、メチル基およびエチル基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選択される場合、環の4位における前記ピペラジン基の窒素原子は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、及び
(iii)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換モルホリノ基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]。
【請求項７】
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、ピペラジン環、-N-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン環、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環または8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成し、
但し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、ピペラジンまたはモルホリンであることはない]。
【請求項８】
請求項1に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基から選択され、あるいは環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができ、
R5は、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
R6は、水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、及び
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、追加の窒素、酸素または硫黄原子をさらに含み、1つまたは複数の環を有する4〜8員の窒素含有飽和複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和複素環式基は、ヒドロキシル基、メチル基およびエチル基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、
但し、
(i)R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン基を形成し、R1〜R4の1つまたは複数が、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を含むアルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選択される場合、環の4位における前記ピペラジン基の窒素原子は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されることはなく、
(ii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換ピペラジニル基または非置換モルホリノ基であることはなく、及び
(iii)R2およびR3のそれぞれがメトキシ基であるか、またはそれらが一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、非置換モルホリノ基であることはなく、あるいはR2およびR3が一緒になって部分-O-CH2-O-を表し、R1、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは4-メチルピペラジン基を表すことはない]。
【請求項９】
請求項1に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、メチル基、エチル基、i-プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基、シアノ基およびメチルスルホニル基から選択され、あるいは環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-CH2-O-を表すことができ、
R5は、水素またはメチル基であり、
R6は、水素またはメチル基であり、
Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン環、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環または8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成し、
但し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれが水素原子である場合、Xは、ピペラジンまたはモルホリンであることはない]。
【請求項１０】
1-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-エタン-1,2-ジオン、
1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-エチル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1 ,2-ジオン、
1-モルホリノ-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(6-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1 -(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-モルホリノ-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオン、
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-ピペラジン-1-イル-エタン-1,2-ジオン、
1-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン、
3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ-アセチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1 ]オクト-8-イル)-エタン-1,2-ジオン、および
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-エタン-1,2-ジオン
から選択される、請求項1に記載の式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
1-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-エチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン
1-(6-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、および
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1,2-ジオン
から選択される、N-Meピペラジン化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
薬理学的に許容される希釈剤または担体、および請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の化合物または請求項11に記載のN-Meピペラジン化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである活性成分を含むが、1-(1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオンを含有しない医薬組成物。
【請求項１３】
医薬品として使用するための、1-(1H-インドール-3-イル)-2-モルホリノエタン-1,2-ジオンではない、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の化合物または請求項11に記載のN-Meピペラジン化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
炎症性疾患および免疫疾患、細胞増殖性疾患、下部尿路障害、不安症および不安症関連状態、てんかん、疼痛障害、婦人科の疼痛、心臓不整脈、血栓塞栓事象、心血管疾患、聴覚系の障害、片頭痛、胃腸障害、血管および内臓の平滑筋障害、代謝障害、記憶喪失、CNS媒介性運動機能障害、及び眼科障害からなる群から選択される、疾患または状態の予防または治療のための医薬品の調製における、式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用：
【化２】
2011526618.tif 000041
｛式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基から選択され、あるいは環上で隣接しているR1〜R4のいずれか2つが一緒になって、部分-O-(CH2)n-O-を表すことができ、
R5は、水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
R6は、水素原子または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Xは、式NR8R9の基[式中、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子をさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜14員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成する]であり、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基、及びヒドロキシル基からなる群から選択される置換基で場合によって置換されている｝。
【請求項１５】
下部尿路障害の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１６】
てんかんの予防または治療のための医薬品の調製における、請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１７】
疼痛障害の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１８】
婦人科の疼痛の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１９】
片頭痛の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２０】
請求項14から19のいずれか一項に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の追加の窒素、酸素または硫黄原子をさらに含有し、1つまたは複数の環を有する4〜8員の飽和または部分的に不飽和の窒素含有複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和または部分的に不飽和の複素環式基は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル基が同一であるかまたは異なっており、それぞれが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であるジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている]。
【請求項２１】
請求項14から19のいずれか一項に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、追加の窒素、酸素または硫黄原子をさらに含み、1つまたは複数の環を有する4〜8員の窒素含有飽和複素環式基(1つまたは複数の環を有する架橋された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を含む)を形成し、前記飽和複素環式基は、ヒドロキシル基、メチル基およびエチル基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている]。
【請求項２２】
請求項14から19のいずれか一項に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用[式中、Xは式NR8R9の基であり、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、ピペラジン環、4-メチルピペラジン-1-イル環、N-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン環、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環または8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成する]。
【請求項２３】
請求項10に記載の式(1a)の化合物、請求項11に記載のN-Meピペラジン化合物または以下の一覧から選択される化合物、または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの、請求項14から19のいずれか一項に記載の使用：
2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソ酢酸、
エチル2-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
エチル2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
エチル2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート、
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、
1-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン、および
1-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン。
【請求項２４】
下部尿路障害、てんかん、疼痛障害、婦人科の疼痛、及び片頭痛からなる群から選択される、疾患または状態の予防または治療のための医薬品の調製における、請求項11に記載のN-Meピペラジン化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２５】
請求項14から19のいずれか一項に規定される疾患または状態の予防または治療のための、薬理学的に許容される希釈剤または担体、および請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、請求項11に記載のN-Meピペラジン化合物、もしくは薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
薬理学的に許容される希釈剤または担体および少なくとも2つの活性成分を含む医薬組成物であって、前記活性成分が、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、請求項11に記載のN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、ムスカリン受容体拮抗薬、β3アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δリガンド、カリウムチャネル活性化因子、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、5-HT拮抗薬、α-1アドレナリン受容体拮抗薬、三環系抗うつ剤、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗痙攣薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、P2X受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネルモジュレーター、NGF受容体モジュレーター、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター、シナプス小胞タンパク質2Aリガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２７】
薬理学的に許容される希釈剤または担体および活性成分の組合せを含む医薬組成物であって、前記活性成分が、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、請求項11に記載のN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、ムスカリン受容体拮抗薬、β3アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δリガンド、カリウムチャネル活性化因子、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、5-HT拮抗薬およびα-1アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２８】
薬理学的に許容される希釈剤または担体および活性成分の組合せを含む医薬組成物であって、前記活性成分が、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、請求項11に記載のN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δリガンド、カリウムチャネル活性化因子、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、三環系抗うつ剤、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗痙攣薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、P2X受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネルモジュレーター、NGF受容体モジュレーター、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター、シナプス小胞タンパク質2Aリガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２９】
下部尿路障害の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、請求項11に記載のN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、ならびにムスカリン受容体拮抗薬、β3アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δデルタリガンド、カリウムチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、5-HT拮抗薬およびα-1アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項３０】
疼痛の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の少なくとも1つの化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、請求項11に記載のN-メチルピペラジン誘導体または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項14に記載の式(1a)の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、ならびにニューロキニンK受容体拮抗薬、バニロイドVR1作動薬、カルシウムチャネルα2δデルタリガンド、カリウムチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、三環系抗うつ剤、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗痙攣薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、P2X受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネルモジュレーター、NGF受容体モジュレーター、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター、シナプス小胞タンパク質2Aリガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)からなる群から選択される少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項３１】
請求項14から19に規定されるいずれかの疾患または状態の予防または治療のための、請求項26から28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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