(57)【要約】  Ｒａｆキナーゼ活性を選択的に阻害し、Ｒａｆキナーゼにより媒介される障害を治療するために有用な式Ａの化合物：式（１）の化合物、薬学的に許容できるその塩が記載されている。【化１】2011513334.tif 000181
2011513334.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物および薬学的に許容できるその塩：
【化１】
2011513334.tif 000170
［式中、
Ｒ１は、５〜７員の複素環またはヘテロアリール環であり、ここで、前記環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、アリール環、９〜１４員の二環式アリール環、５〜７員のヘテロアリール環および９〜１４員の二環式ヘテロアリール環から選択され、ここで、前記ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＰＯ（ＯＲ７）２、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、炭素結合Ｒ６、−Ｘ−Ｗ−Ｒ６、Ｈ、Ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、前記複素環またはヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７  −Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個は、Ｒ６を含み、
Ｒ６は、６〜１４員の架橋二環式複素環または二環式スピロ複素環であり、ここで、前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｈであるか、または独立に、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＯＲ９ＯＲ、−ＯＲ９ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ９ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ９ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｒ８ＯＲ、−Ｒ８ＮＲＲ、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｒ８ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｒ８ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｒ８ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲおよびＺＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリール環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリールおよび６〜１０個の原子のヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ８は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルから独立に選択される二価基であり、
Ｒ９は独立に、２〜６個の炭素原子の二価アルキル基であり、
Ｒ１０は独立に、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、３〜１０個の炭素のビシクロアルキル環、アリール環、複素環、ヘテロアリール環および１から３個のアリールまたはヘテロアリール環に縮合しているヘテロアリール環から選択され、ここで、複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、それぞれ、−Ｈ、−アリール、−ＣＨ２−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｊは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、
ｍは、０〜２の整数であり、
Ｙは、結合、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、Ｏおよび−ＮＲ７から独立に選択される二価基であり、
Ｘは、１〜６個の炭素原子の二価アルキル基、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、３〜１０個の炭素のビシクロアルキル環、アリール環、複素環およびヘテロアリール環（複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む）
から選択され、−Ｈ、−アリール、−ＣＨ２−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、結合、Ｚ、−ＯＺ−、−ＺＯ−  −Ｓ（Ｏ）ｍＺ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｚ−、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＺ−、−ＮＲ７Ｚ−、−ＺＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｚ−；−Ｃ（Ｏ）ＯＺ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｚ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｚ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｚ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｚ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＺ−、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｚ−から選択され、
Ｚは、結合または１〜６個の炭素原子の二価アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＰＯ（ＯＲ７）２、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい４−ピリジニルまたは４−モルホリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、アリール環または下式の二環式環であり
【化２】
2011513334.tif 000171
［式中、
【化３】
2011513334.tif 000172
は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロアリール環を指す］、
ここで、前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環またはインダゾリル環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド置換フェニル、カルバメート置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換フェニルカルバメート、ベンゾニトリル、ヒドロキシル置換ベンゾニトリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換ベンゾニトリル、ヒドロキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換ヒドロキシフェニル、ハロゲン置換ヒドロキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ヒドロキシピリジニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシピリジニル、アミノフェニル、ハロゲン置換アミノフェニル、ヒドロキシル置換アミノフェニル、ホルムアミド置換フェニル、ヒドロキシル置換フェニルホルムアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換フェニルホルムアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換アミノフェニル、尿素置換フェニル、ベンズアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換ベンズアミド、ハロゲン置換ベンズアミド、インダゾリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ハロゲン置換インダゾリル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ペルフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ベンズアミダゾリル、ハロゲン置換ベンズアミダゾリル、ジヒドロ−ピロロジニル、置換ジヒドロ−ピロロジニル、ジヒドロ−インドリル、置換ジヒドロ−インドリルおよびオキサジアゾリル置換フェニルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、架橋二環式複素環の窒素上でＲ２０で置換されていてもよく、かつ１個または複数の炭素上でＲ２１で置換されていてもよい
【化４】
2011513334.tif 000173
［式中、
Ｒ２０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、アリール環、複素環およびヘテロアリール環はそれぞれ、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２１は、Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される］
から選択される架橋二環式複素環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＲ６である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がＸ−Ｗ−Ｒ６であり、Ｘがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｗが結合である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がＸ−Ｗ−Ｒ６であり、Ｘがアリールまたはヘテロアリールであり、ＷがＺＮＲ７またはＮＲ７Ｚである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む二環式スピロ複素環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
３−（７−｛６−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、（３Ｒ）−Ｎ−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミン、（３Ｒ）−Ｎ−｛５−［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミン、３−｛７−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、エチル３−［３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、３−［７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、エチル３−［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、５−［７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェノール、５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェノール、２−クロロ−５−｛７−［８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェニルアセテート、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−クロロ−５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−オール、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］アニリン、１−｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝尿素、３−（３−メトキシフェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−クロロ−５−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（３−メトキシフェニル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール、５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール、７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ベンズアミド、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチルフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛２−［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−５−フルオロフェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−フルオロフェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−フルオロ−５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニ
ル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−フルオロ−５−（７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチルフェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェノール、エチル３−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−（３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、メチル｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝カルバメート、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝カルバメート、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシアニリン、２−アミノ−５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、Ｎ−｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド、Ｎ−｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝ホルムアミド、エチル３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−｛２−ピリジン−４−イル−３−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−３−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、３−（７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、７−（８−エチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、２−クロロ−５−［７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−（３−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−５−オキシド−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン、（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７−［２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンビス−塩酸塩、７−［２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−［４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−フルオロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−
２−フルオロフェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、２−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エタノール、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、２−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン、｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝アセトニトリル、Ｎ−エチル−３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−Ｌ−プロリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロパン−２−オン、エチル３−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチルフェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、｛３−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝アセトニトリル、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、７−｛２，４−ジフルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］アニリン、７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−
ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−ナフチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−ナフチル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，３−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソブチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロブチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−７−｛２，３，５，６−テトラフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−ブロモ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛３−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−ブロモ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−７−エン−８−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−５−オキシド−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］フラン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル｝メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］フラン−３−イル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（｛５−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］チオフェン−２−イル｝メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］チオフェン−２−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］チオフェン−２−イル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル（３−ｅｎｄｏ）−３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−メチル−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−５−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−イルメチル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、９−｛３−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンおよび薬学的に許容できるその塩から選択される化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、（ａ）式１の置換ケトンを
【化５】
2011513334.tif 000174
Ｎ，ＮジアルキルホルムアミドのアセタールまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアセトアミドのアセタールと反応させて、式２のエナミノン化合物を得るステップと
【化６】
2011513334.tif 000175
（ｂ）前記式２のエナミノン化合物を、式８の置換３−アミノピラゾールと反応させる
【化７】
2011513334.tif 000176
ステップとを含む方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物を製造する方法方法であって、（ａ）式２のエナミノン化合物を
【化８】
2011513334.tif 000177
式８ａのアミノピラゾールと反応させて
【化９】
2011513334.tif 000178
式３ｃおよび３ｄの化合物を得るステップと
【化１０】
2011513334.tif 000179
（ｂ）前記式３ｃおよび３ｄの化合物の一方または両方をハロゲン化させて、式３ｅおよび３ｆの化合物の一方または両方を得るステップと
【化１１】
2011513334.tif 000180
（ｃ）アリールもしくはヘテロアリールボロン酸または対応するボロン酸エステルを使用して、前記式３ｅおよび３ｆの化合物の一方または両方をパラジウム触媒によるスズキカップリングに掛けるステップとを含む方法。
【請求項１４】
ステップ（ｂ）の前に、式３ｃおよび３ｄの化合物を分離する追加のステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ｃ）の前に、式３ｅおよび３ｆの化合物を分離する追加のステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（ｃ）の後に、化合物を分離する追加のステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
他のキナーゼ阻害医薬組成物または化学療法薬と一緒に請求項１から１０のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
Ｒａｆキナーゼ活性を阻害し得る、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
哺乳動物においてＲａｆキナーゼ活性の阻害に関連する疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に薬学的有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記疾患が、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ依存性状態、突然変異Ｂ−Ｒａｆキナーゼ状態またはＣ−Ｒａｆキナーゼ依存性状態に関連している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患が炎症または癌を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が、乳癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、口腔癌、喉頭癌、食道癌、胃癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、皮膚癌、肝臓癌、前立腺癌および脳癌から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
患者に請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を投与することにより、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ依存性癌を治療する方法。
【請求項２５】
前記癌が、乳癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、口腔癌、喉頭癌、食道癌、胃癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、皮膚癌、肝臓癌、前立腺癌および脳癌からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の細胞種の異常な増殖を阻害するのに有用な新規のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン合成物に関する。本発明は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンのある種の架橋二環式複素環式またはスピロ二環式複素環式誘導体、対応する薬学的に許容できるその塩ならびにその調製方法および使用を対象とする。ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの架橋二環式複素環式またはスピロ二環式複素環式誘導体は、受容体チロシンキナーゼ、Ｋ−ＲａｓおよびＲａｆキナーゼの発癌性形態を含有する腫瘍細胞の増殖を阻害する。
【背景技術】
【０００２】
Ｒａｆは、オンコプロテインキナーゼ：Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られている）を発現する多重遺伝子ファミリーであり、これは、ＭｃＣｕｂｒｅｙら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、１２（ｌ２）、１９０３〜１９２９（１９９８）；Ｉｋａｗａら、Ｍｏｌ．ａｎｄ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８（６）、２６５１〜２６５４（１９８８）；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｒｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ５、１７７５〜１７８０（１９９０）；Ｋｏｎｉｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２１６（２）、５２６〜５３４（１９９５）の刊行物に記載されている。３種のＲａｆキナーゼは全て、ある種のヒト造血細胞に機能的に存在し、その異常な発現は、サイトカイン依存性の廃棄をもたらし得る。Ｍａｓｏｎら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１８、２１３７〜２１４８（１９９９）に記載されている通り、それらの調節機構は、Ｃ−ＲａｆおよびＡ−ＲａｆがキナーゼドメインのＮ領域内における追加的なセリンおよびチロシンリン酸化を、十分な活性のために必要とすると考えられる点から異なる。加えて、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、Ａ−ＲａｆキナーゼまたはＣ−Ｒａｆキナーゼよりもかなり高い基礎キナーゼ活性を有するようである。３種のＲａｆキナーゼは、細胞分裂および抗アポトーシスシグナルの伝達において重要な役割を果たす。Ｗａｎら、Ｃｅｌｌ  １１６、８５５〜８６７（２００４）により記載されている通り、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、様々なヒト癌において突然変異していることが多く、このことは、特異的なＲａｆキナーゼが癌に関連していることを示している。細胞質セリン／トレオニンキナーゼＢ−Ｒａｆキナーゼおよび血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリーの受容体チロシンキナーゼは、等価アミノ酸の突然変異により癌において活性化することが多い。Ｄｉｂｂ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｃａｎｃｅｒ４（９）、７１８〜２７（２００４）に記載されている通り、構造研究により、これらの非常に異なるキナーゼが、同様の発癌性ホットスポットを共有している理由およびＰＤＧＦＲ傍膜（ｊｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅ）領域もまた頻繁な発癌性ターゲットである理由に関する重要な洞察が得られている。
【０００３】
Ｂ−Ｒａｆは、細胞増殖と、細胞増殖および生存を制御する悪性転換経路活性化とを媒介するＲａｓ調節キナーゼをコードする。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ経路の活性化は、細胞表面から細胞核への事象のカスケードをもたらし、最終的に、細胞増殖、アポトーシス、分化およびトランスフォーメーションに影響を及ぼす。Ｄａｖｉｅｓ  Ｈ．ら（２００２）、Ｎａｔｕｒｅ  ４１７：９０６、Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ  Ｈ．ら（２００２）、Ｎａｔｕｒｅ  ４１８、９３４で報告されている通り、Ｂ−Ｒａｆ突然変異の活性化は、悪性黒色腫の６６％において、かつ結腸直腸の癌を包含する他の癌ではより低い割合で見つかっている。最近では、Ｗａｎら（２００４）Ｃｅｌｌ  １１６、８５５〜８６７に記載されている通り、Ｂ−Ｒａｆは、様々なヒト癌において突然変異していることが多いと判明している。Ｂ−Ｒａｆ突然変異はまた、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に共通するＭＡＰキナーゼ経路活性化の原因である。現在までにＮＳＣＬＣにおいて報告されているある種のＢ−Ｒａｆ突然変異は、非Ｖ６００（８９％；Ｐ＜１０−７）であり、このことは、ＮＳＣＬＣにおけるＢ−Ｒａｆ突然変異は、黒色腫のものとは質的に異なることを強く示唆している。したがって、Ｋａｒａｓａｒｉｄｅｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２３（３７）、６２９２〜６２９８（２００４）、Ｂｏｌｌａｇら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、４（１２）、１４３６〜１４４１（２００３）に記載されている通り、Ｒａｆキナーゼ阻害剤に対して、肺癌と黒色腫とでは、治療に差が生じ得る。まれではあるが、Ｂｒｏｓｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６２（２３）：６９９７〜７０００（２００２）および米国特許出願公開第２００５／２６７０６０号に記載されている通り、ヒト肺癌におけるＢ−Ｒａｆ突然変異により、ターゲット療法に感受性のある腫瘍のサブセットが同定されることがある。
【０００４】
Ｒａｆキナーゼはまた、シグナル伝達経路の鍵となる成分であり、これにより、特異的な細胞外刺激が哺乳動物細胞における正確な細胞応答を誘発する。活性化された細胞表面受容体が、形質膜の内面でＲａｓ／Ｒａｐタンパク質を活性化させ、次いでこれが、Ｒａｆタンパク質を補充および活性化させる。活性化されたＲａｆタンパク質は、細胞内タンパク質キナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化および活性化させる。次いで、活性化されたＭＥＫが、ｐ４２／ｐ４４マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）のリン酸化および活性化を触媒する。活性化されたＭＡＰＫの様々な細胞質および核物質は直接、または間接に、細胞環境変化に対する細胞応答に関係している。実際に、ＳｏｌｉｔらＮａｔｕｒｅ、Ｌｅｔｔｅｒｓ  ｔｏ  Ｅｄｉｔｏｒ、Ｎｏｖ．６、２００５に記載されている通り、Ｂ−Ｒａｆ突然変異体異種移植片において腫瘍増殖を制限することにより、Ｂ−Ｒａｆ突然変異は、小分子阻害剤による薬理学的ＭＥＫ阻害に対する感受性を予測することが判明している。３種の異なる遺伝子が哺乳動物において同定されており、これらは、Ｒａｆタンパク質；Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られている）をコードし、ｍＲＮＡのディファレンシャルスプライシングから生じるアイソフォーム変異体が知られている。したがって、受容体チロシンキナーゼ、Ｋ−Ｒａｓ、Ａ−Ｒａｆキナーゼ、Ｂ−Ｒａｆ突然変異キナーゼ、Ｂ−ＲａｆキナーゼおよびＣ−Ｒａｆキナーゼの発癌性形態を包含する腫瘍細胞の増殖を阻害する化合物を同定および特性決定することが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
国際特許公開ＷＯ２００４／０５２３１５号パンフレットは、ある種の二環式置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを包含するある種のチロシンキナーゼ阻害剤を記載している。しかしながら、架橋二環式ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは記載されておらず、ピラゾロ［５，１−ａ］ピリミジン環フレームワークに縮合している架橋二環式部分を包含する他の環系が架橋二環式ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの構造活性相関（ＳＡＲ）にどのような影響を及ぼすかについてはほとんど知られていない。Ｒａｆキナーゼ活性を選択的に阻害し、任意のＲａｆキナーゼにより媒介される障害を治療するのに有用な新規の化合物が必要である。本発明の架橋二環式ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン合成物は、まだ適えられていないこの必要を満たし、哺乳動物における癌および炎症を包含するＲａｆキナーゼに関連する疾患を治療する際に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明は、式Ａの化合物および薬学的に許容できるその塩を提供する：
【０００７】
【化１】
2011513334.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、５〜７員の複素環またはヘテロアリール環であり、ここで、前記環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、アリール環、９〜１４員の二環式アリール環、５〜７員のヘテロアリール環および９〜１４員の二環式ヘテロアリール環から選択され、ここで、前記ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＰＯ（ＯＲ７）２、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、炭素結合Ｒ６、−Ｘ−Ｗ−Ｒ６、Ｈ、Ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、前記複素環またはヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個は、Ｒ６を含み、
Ｒ６は、６〜１４員の架橋二環式複素環または６〜１４員の二環式スピロ複素環であり、ここで、前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｈであるか、または独立に、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＯＲ９ＯＲ、−ＯＲ９ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ９ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ９ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｒ８ＯＲ、−Ｒ８ＮＲＲ、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｒ８ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｒ８ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｒ８ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲおよびＺＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリール環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリールおよび６〜１０個の原子のヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ８は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルから独立に選択される二価基であり、
Ｒ９は独立に、２〜６個の炭素原子の二価アルキル基であり、
Ｒ１０は独立に、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、３〜１０個の炭素のビシクロアルキル環、アリール環、複素環、ヘテロアリール環および１から３個のアリールまたはヘテロアリール環に縮合しているヘテロアリール環から選択され、ここで、複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、それぞれ、−Ｈ、−アリール、−ＣＨ２−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｊは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、
ｍは、０〜２の整数であり、
Ｙは、結合、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、Ｏおよび−ＮＲ７から独立に選択される二価基であり、
Ｘは、１〜６個の炭素原子の二価アルキル基、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、３〜１０個の炭素のビシクロアルキル環、アリール環、複素環およびヘテロアリール環（複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む）
から選択され、−Ｈ、−アリール、−ＣＨ２−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、結合、Ｚ、−ＯＺ−、−ＺＯ−  −Ｓ（Ｏ）ｍＺ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｚ−、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＺ−、−ＮＲ７Ｚ−、−ＺＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｚ−；−Ｃ（Ｏ）ＯＺ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｚ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｚ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｚ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｚ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＺ−、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｚ−から選択され、
Ｚは、結合または１〜６個の炭素原子の二価アルキルである］。
【０００８】
本発明はまた、前記架橋二環式複素環が、窒素上でＲ２０で置換されていてもよく、かつ１個または複数の炭素上でＲ２１で置換されていてもよい
【０００９】
【化２】
2011513334.tif 000004
［式中、
Ｒ２０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、アリール環、複素環およびヘテロアリール環はそれぞれ、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２１は、Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択され、Ｊ、Ｙ、ｍおよびＲ７〜１０は、上記で定義されている］
から選択される式Ａの化合物および薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１０】
本発明はまた、式Ａの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、他のキナーゼ阻害医薬化合物または化学療法剤と一緒に式Ａの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明は、式Ａの化合物および薬学的に許容できるその塩を製造する方法を提供し、
【００１２】
【化３】
2011513334.tif 000005
これは、
（ａ）式１の置換ケトンを
【００１３】
【化４】
2011513334.tif 000006
Ｎ，ＮジアルキルホルムアミドのアセタールまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアセトアミドのアセタールと反応させて、式２のエナミノン化合物を得るステップと
【００１４】
【化５】
2011513334.tif 000007
（ｂ）前記式２の化合物を、式８の置換３−アミノピラゾールと反応させて
【００１５】
【化６】
2011513334.tif 000008
Ｒ１〜１０、Ｊ、ｍ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが上記で定義された通りである式Ａの化合物を得るステップとを含む。
【００１６】
本発明はまた、式Ａの化合物および薬学的に許容できるその塩を製造する方法を提供し、
【００１７】
【化７】
2011513334.tif 000009
これは、
（ａ）式２のエナミノン化合物を
【００１８】
【化８】
2011513334.tif 000010
式８ａのアミノピラゾールと反応させて
【００１９】
【化９】
2011513334.tif 000011
式３ｃおよび３ｄの化合物を得るステップと
【００２０】
【化１０】
2011513334.tif 000012
（ｂ）式３ｃおよび３ｄの化合物の一方または両方をハロゲン化させて、式３ｅおよび３ｆの化合物の一方または両方を得るステップと
【００２１】
【化１１】
2011513334.tif 000013
（ｃ）アリールもしくはヘテロアリールボロン酸または対応するボロン酸エステルを使用して、式３ｅおよび３ｆの化合物の一方または両方をパラジウム触媒によるスズキカップリングに掛けて、本発明の化合物の一方または両方を得るステップとを含む。
【００２２】
本発明は、それぞれ、ハロゲン化ステップの前に式３ｃおよび３ｄの化合物を分離するステップと、パラジウム触媒によるスズキカップリングステップの前に式３ｅおよび３ｆの化合物を分離するステップと、パラジウム触媒によるスズキカップリングステップの後に式Ａの化合物を分離するステップとの追加的な独立したステップを提供する。
【００２３】
本発明はまた、細胞においてＲａｆキナーゼ活性を阻害する方法を提供し、これは、細胞を式Ａの化合物と接触させ、それにより、化合物が、Ａ−Ｒａｆキナーゼ、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ、突然変異Ｂ−ＲａｆキナーゼおよびＣ−Ｒａｆキナーゼから選択されるＲａｆキナーゼの活性を阻害するステップを含む。
【００２４】
本発明はまた、患者に、薬学的有効量の式Ａの化合物を投与することにより、癌または炎症を含むＡ−Ｒａｆキナーゼ、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ、突然変異Ｂ−ＲａｆキナーゼまたはＣ−Ｒａｆキナーゼ依存性状態を治療する方法を提供する。
【００２５】
本発明は、患者に式Ａの化合物を投与することにより、Ａ−Ｒａｆキナーゼ、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ、突然変異Ｂ−ＲａｆキナーゼおよびＣ−Ｒａｆキナーゼから選択されるＲａｆキナーゼに関連する哺乳動物疾患を治療する方法を提供する。
【００２６】
本発明は、Ｒａｆキナーゼに関連する癌を治療する方法を提供し、ここで、前記癌は、乳癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、口腔癌、喉頭癌、食道癌、胃癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、皮膚癌、肝臓癌、前立腺癌および脳癌から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
定義
下記の定義を、本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに関して使用する。「アルキル」との用語は、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基を包含する１から８個の炭素原子の飽和脂肪族基を指す。一実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖中に６個以下の炭素原子を有する。「アルキル」との用語は、単独で、または「アルキルアミン」などの化学名の一部として使用することができる。「アルケニル」および「アルキニル」との用語は、上記のアルキルに長さおよび可能な置換において類似しているが、それぞれ少なくとも１個の二重または三重炭素−炭素結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。「シクロアルキル」との用語は、非分枝鎖シクロアルキル環および分枝鎖シクロアルキル環を包含する３から１０個の炭素原子の飽和または部分不飽和環式脂肪族環を指す。別段に定義されていない限り、「アリール」との用語は、本明細書で使用される場合、単一の環（単環式）または少なくとも１個の環が芳香族である相互に縮合しているかもしくは共有結合している複数環であってよい例えば６〜１０個の炭素原子を包含する６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭素環部分を指す。アリール部分の任意の適切な環位置が、定義されている化学構造に共有結合していてよい。アリールの例には、フェニルおよびナフチルが包含される。アリール基は、置換されていてもよい。他の任意選択の置換に加えて、アリール基は、オキソ置換基により置換されていてよく、このことは、環炭素原子の１個が、カルボニル基の一部であることを意味している。
【００２８】
別段に定義されていない限り、「ヘテロアリール」との用語は、本明細書で使用される場合、単一の環または少なくとも１個の環が芳香族である相互に縮合しているかもしくは共有結合している複数環であってよい、例えば５〜２０個の環原子を有する芳香族複素環系を意味する。環は、窒素、酸素またはイオウから選択される１個または複数のヘテロ原子、例えば１から３個のヘテロ原子を含有してよく、ここで、前記窒素またはイオウ原子は、酸化されていてもよいか、または前記窒素原子は、第四級化されていてもよい。ヘテロアリール部分の任意の適切な環位置が、規定の化学構造に共有結合していてよい。ヘテロアリールの適切な例には、３−ピリジニル、４−ピリジニル、１−Ｈ−インダゾール−４−イルまたはインドール−１−イルが包含される。ヘテロアリール基は、置換されていてもよい。他の任意選択の置換基に加えて、ヘテロアリール基は、オキソ置換基により置換されていてよく、このことは、環炭素原子の１個が、カルボニル基の一部であることを意味している。
【００２９】
「複素環式」、「複素環」または「ヘテロシクリル」との用語は、本明細書で使用される場合、互換的に使用することができ、例えば５から７環員を有するスピロ環式および架橋複素環式環系を包含する安定した飽和または部分不飽和の単環式または多環式複素環系を指し得る。複素環員は、炭素原子ならびに窒素、酸素およびイオウ原子から選択される１個または複数のヘテロ原子、例えば１から３個のヘテロ原子であり、ここで、前記窒素またはイオウ原子は、酸化されていてもよいか、または前記窒素原子は、第四級化されていてもよい。複素環式、複素環またはヘテロシクリル基は、置換されていてもよい。他の任意選択の置換基に加えて、複素環式、複素環またはヘテロシクリル基は、オキソ置換基により置換されていてよく、このことは、環炭素原子の１個が、カルボニル基の一部であることを意味している。複素環式、複素環またはヘテロシクリル基は、１個または複数の縮合環を含有してもよい。
【００３０】
「スピロ複素環式」との用語は、同じ原子で他の環系に結合している少なくとも１個の複素環系を指す。
【００３１】
「架橋二環式」との用語は、隣接していない原子で他の環系に縮合している複素環系を指し、この場合、少なくとも一方の環系が複素環である。「架橋二環式」環系の適切な例を、明細書の実施例部分に示されており、それらには、これらに限られないが、窒素上でＲ２０で置換されていてもよく、かつ１個または複数の炭素上でＲ２１で置換されていてもよい
【００３２】
【化１２】
2011513334.tif 000014
が包含される
［式中、
Ｒ２０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、アリール環、複素環およびヘテロアリール環はそれぞれ、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２１は、Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択され、
Ｒ７〜１０は、上記で定義されている］。
【００３３】
「二環式アリール環またはヘテロアリール環」との用語は、下式の環フレームワークを指す。
【００３４】
【化１３】
2011513334.tif 000015
【００３５】
記号
【００３６】
【化１４】
2011513334.tif 000016
は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロアリール環を指す。「Ｈｅｔ」との用語は、１〜２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール環を指す。二環式アリール環または二環式ヘテロアリール環はそれぞれ、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる担体」との用語には、薬学的に許容できる希釈剤および賦形剤が包含される。
【００３８】
本明細書で使用される場合、互換的に使用される「個体」、「対象」または「患者」との用語は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを包含する任意の動物を指す。
【００３９】
例示的な実施形態によれば、本発明は、式Ａの化合物および薬学的に許容できるその塩を提供する：
【００４０】
【化１５】
2011513334.tif 000017
［式中、Ｒ１〜Ｒ１０、Ｊ、ｍ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記で定義された通りである］。
【００４１】
Ｒ１の適切な例には、これらに限られないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピロリジル、オキソラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびモルホリニルが包含される。複素環またはヘテロアリール環は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環フレームワークに任意の許容可能な位置で置換されていてよい。一実施形態によれば、Ｒ１は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＰＯ（ＯＲ７）２、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい４−ピリジニルまたは４−モルホリニルである。
【００４２】
Ｒ２の適切な例には、これらに限られないが、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド置換フェニル、カルバメート置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換フェニルカルバメート、ベンゾニトリル、ヒドロキシル置換ベンゾニトリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換ベンゾニトリル、ヒドロキシフェニル（フェノール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換ヒドロキシフェニル（フェノール）、ハロゲン置換ヒドロキシフェニル（フェノール）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ヒドロキシピリジニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシピリジニル、アミノフェニル（アニリン）、ハロゲン置換アミノフェニル（アニリン）、ヒドロキシル置換アミノフェニル（アニリン）、ホルムアミド置換フェニル、ヒドロキシル置換フェニルホルムアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換フェニルホルムアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換アミノフェニル（アニリン）、尿素置換フェニル、ベンズアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換ベンズアミド、ハロゲン置換ベンズアミド、インダゾリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ハロゲン置換インダゾリル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ペルフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ベンズアミダゾリル、ハロゲン置換ベンズアミダゾリル、オキソ−ジヒドロ−ベンズアミダゾリル、ジヒドロ−ピロロジニル、置換ジヒドロ−ピロロジニル、ジヒドロ−インドリル、置換ジヒドロ−インドリルおよびオキサジアゾリル置換フェニルが包含される。他のＲ２の適切な例には、これらに限られないが、インドリル、ベンゾトリアゾリル、オキシインドリル、ベンゾチアゾロニルおよびベンゾオキサゾロニルが包含される。単環式アリール環および二環式ヘテロアリール環は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環フレームワークに任意の許容可能な位置で置換されていてよい。
【００４３】
一実施形態によれば、Ｒ２は、アリール環または下式の二環式アリール環である
【００４４】
【化１６】
2011513334.tif 000018
［式中、
【００４５】
【化１７】
2011513334.tif 000019
は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロアリール環を指し、ここで、前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい］。
【００４６】
別の実施形態によれば、Ｒ２は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環またはインダゾリル環である。
【００４７】
別の実施形態によれば、Ｒ２は、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド置換フェニル、カルバメート置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換フェニルカルバメート、ベンゾニトリル、ヒドロキシル置換ベンゾニトリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換ベンゾニトリル、ヒドロキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換ヒドロキシフェニル、ハロゲン置換ヒドロキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ヒドロキシピリジニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシピリジニル、アミノフェニル、ハロゲン置換アミノフェニル、ヒドロキシル置換アミノフェニル、ホルムアミド置換フェニル、ヒドロキシル置換フェニルホルムアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換フェニルホルムアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換アミノフェニル、尿素置換フェニル、ベンズアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換ベンズアミド、ハロゲン置換ベンズアミド、インダゾリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ハロゲン置換インダゾリル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ペルフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ベンズアミダゾリル、ハロゲン置換ベンズアミダゾリル、ジヒドロ−ピロロジニル、置換ジヒドロ−ピロロジニル、ジヒドロ−インドリル、置換ジヒドロ−インドリルおよびオキサジアゾリル置換フェニルから選択される。
【００４８】
Ｒ６の適切な例には、これらに限られないが、窒素上でＲ２０で置換されていてもよく、かつ１個または複数の炭素上でＲ２１で置換されていてもよい
【００４９】
【化１８】
2011513334.tif 000020
から選択される架橋二環式複素環が包含される
［式中、
Ｒ２０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、アリール環、複素環およびヘテロアリール環はそれぞれ、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２１は、Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択され、
Ｒ７〜１０は、上記で定義されている］。
【００５０】
Ｒ６は炭素を介して（炭素結合と称する）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環フレームワークにいくつかの許容可能な位置で直接結合し得る。Ｒ６はまた、Ｘ−Ｗ−Ｒ６により定義されるスペーサー基を使用して一緒に結合するように、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環フレームワークにいくつかの許容可能な位置で間接的に結合し得る。一実施形態によれば、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個がそれぞれ独立に、炭素結合Ｒ６から選択される。別の実施形態によれば、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個がそれぞれ独立に、Ｘ−Ｗ−Ｒ６から選択される。
【００５１】
一実施形態によれば、Ｒ５は、炭素結合Ｒ６であり、窒素上でＲ２０で置換されていてもよく、かつ１個または複数の炭素上でＲ２１で置換されていてもよい
【００５２】
【化１９】
2011513334.tif 000021
から選択される架橋二環式複素環を含む。
【００５３】
別の実施形態によれば、Ｒ５は、Ｘ−Ｗ−Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、窒素上でＲ２０で置換されていてもよく、かつ１個または複数の炭素上でＲ２１で置換されていてもよい
【００５４】
【化２０】
2011513334.tif 000022
から選択される架橋二環式複素環で置換されているアリール環またはヘテロアリール環を含み、Ｘは、それぞれ−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基でさらに置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、Ｗは、結合である。
【００５５】
別の実施形態によれば、Ｒ６はＲ５は、Ｘ−Ｗ−Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、窒素上でＲ２０で置換されていてもよく、かつ１個または複数の炭素上でＲ２１で置換されていてもよい
【００５６】
【化２１】
2011513334.tif 000023
から選択される架橋二環式複素環を含み、Ｘは、それぞれ−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基でさらに置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、Ｗは、ＺＮＲ７またはＮＲ７Ｚである。
【００５７】
別の実施形態によれば、Ｒ６は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む二環式スピロ複素環である。
【００５８】
本発明の化合物は、（ａ）市販の出発物質（ｂ）文献手順に記載されている通りに調製することができる知られている出発物質または（ｃ）本明細書のスキームおよび実験手順に記載されている新規中間体から調製することができる。反応を、使用される反応試薬および物質に適当であり、行われる変換に適切な溶媒中で行う。有機合成の当業者であれば、分子に存在する様々な官能基は示される化学的変換と一致すべきであることを理解するであろう。このことにより、合成ステップの順番に関して判断が必要であり得る。
【００５９】
本発明の化合物は、実施例および下記の反応スキーム１から５に説明されている通りに調製することができる。
【００６０】
【化２２】
2011513334.tif 000024
【００６１】
スキーム１を参照すると、不活性溶媒中で、または溶媒を用いずに実施されるＲ３、Ｒ４およびＲ５で置換されていてもよい式１のケトンと、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドのアセタールまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアセトアミドのアセタールとの反応により、式２のエナミノン、即ち、３−ジアルキルアミノ−２−プロペン−１−オンが得られる。Ｒ１およびＲ２が上記で定義されているか、または水素である式８の置換３−アミノピラゾールを適切に置換されている３−ジアルキルアミノ−２−プロペン−１−オンと、氷酢酸などの弱酸中またはトルエン、アセトニトリルもしくはジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、還流温度で数時間、または溶媒を用いずに５０〜１５０℃で反応させると、式３ａおよび３ｂの所望の化合物が得られる。一部の場合には、式３ａおよび３ｂの化合物の化学変性を、有機合成の当業者に知られている方法に従って、当業者が行うと、本発明の追加的な化合物を得ることができる。例えば、式３ａおよび３ｂの化合物中のＲ３、Ｒ４またはＲ５のいずれかが、ハロゲンまたはハロアリール基などである場合には、パラジウムにより触媒されるスズキまたはＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応により、本発明の追加的な化合物が得られる。さらに、式３ａおよび３ｂの化合物中のＲ３、Ｒ４またはＲ５のいずれかが２−ブロモピリジル部分である場合、このような化合物を５０〜１５０℃の高温でアミン、アルコールまたはチオールと、ＤＭＳＯまたは他の極性非プロトン性溶媒中、Ｈｕｎｉｇ塩基などの第３級アミン塩基または水素化ナトリウムなど存在下で反応させると、本発明の化合物が得られる。
【００６２】
本発明の化合物はまた、スキーム２に示されている経路に従って合成することができる。したがって、式２のエナミノンを式８ａのアミノピラゾール化合物と、氷酢酸などの弱酸中、またはトルエン、アセトニトリルもしくはジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、還流温度で数時間、または溶媒を用いずに５０〜１５０℃で反応させると、式３ｃおよび３ｄの化合物の一方または両方を得ることができる。式３ｃおよび３ｄの化合物をクロマトグラフィーまたは再結晶化を介して分離し、対応するハロ−ピラゾール誘導体を得るために、Ｎ−ハロスクシンイミドを使用して室温から５０℃で、塩素化炭化水素溶媒中でハロゲン化すると、式３ｅまたは３ｆの化合物の一方または両方を得ることができる。別法では、式３ｃおよび３ｄの化合物の混合物をこれらの条件下でハロゲン化し、続いて、式３ｅまたは３ｆの化合物を分離することができる。次いで、式３ｅまたは３ｆのハロピラゾール化合物をアリールまたはヘテロアリールボロン酸もしくは対応するボロン酸エステルと、パラジウム触媒によるスズキカップリング反応に掛けると、本発明の化合物を得ることができる。
【００６３】
【化２３】
2011513334.tif 000025
【００６４】
置換３−ジメチルアミノ−１−（３−ヘテロアリール）−２−プロペン−１−オンは、米国特許第４，２８１，０００号明細書および同第４，５２１，４２２号明細書に記載されており、３−ジアルキルアミノ−１−フェニル−２−プロペン−１−オンは、米国特許第４，１７８，４４９号明細書および同第４，２３６，００５号明細書に開示されている。様々な３−アミノ−４−ピラゾールが、米国特許第４，２３６，００５号明細書；同第４，２８１，０００号明細書；同第４，５２１，４２２号明細書；同第４，６２６，５３８号明細書；同第４，６５４３４７号明細書；および同第４，９００，８３６号明細書に開示されている。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１８、６４５（１９７４）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１８、４６０（１９７５）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０、３８６（１９７７）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７３（１９８２）およびそれらに含有される参考文献に記載されている通り、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、３−アミノピラゾールおよび置換３−アミノピラゾールを１，３−ジカルボニル化合物と縮合させることにより調製される。
【００６５】
式８の追加的なアミノピラゾール中間体化合物は、スキーム３に示されている経路に従って得られる。スキーム３を参照すると、Ｒ２が上記で定義された通りであるか、または水素である式５の置換アセトニトリル化合物と式４の置換エステル化合物との縮合反応を、これらに限られないが、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中で実施すると、式６の中間体化合物を得ることができる。続いて、式６の中間体化合物をヒドラジン水和物と、エタノールなどの適切な溶媒中で反応させると、Ｒ１およびＲ２が上記で定義された式８のアミノピラゾール化合物を得ることができる。ある種の式６の置換中間体化合物では、初めにオキシ塩化リンと高温で、典型的には還流で反応させて、式７の中間体化合物を得ることが必要である。式７の中間体化合物を、続いてヒドラジン水和物とエタノールなどの適切な溶媒中で反応させることにより、式８の置換アミノピラゾール化合物に変換することができる。式４の置換エステル化合物および式５の置換アセトニトリル化合物は、市販の供給者から得ることができるか、または当業者であれば多くの文献手順により容易に調製することができる。式８のアミノピラゾール化合物はまた、スキーム３に示されている通り、式１５のアルデヒド化合物から出発する別の経路から調製することができる。この別の経路の第１ステップでは、市販されているか、または知られている方法により調製することができるアルデヒド化合物１５を典型的には室温で、式１６のホスホネート化合物（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９８８、３９、１７１７〜１７２０の手順により調製することができる）と、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、これらに限られないが、炭酸セシウムなどの適切な塩基を使用して反応させると、式１７の中間体化合物が得られる。式１７の中間体化合物を続いて、クロロホルム、オキシ塩化リンなどとジメチルホルムアミドとの混合物中で典型的には８０℃で加熱すると、対応する置換３−クロロプロペナールが得られる。粗製の３−クロロプロペナールをヒドロキシルアミンで、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、典型的には室温で処理すると、対応する３−クロロプロペナールオキシムが得られ、次いでこれを、これらに限られないが、オキシ塩化リンなどの適切な脱水剤で典型的には室温で処理すると、対応する３−クロロアクリロニトリルが得られる。次いで、中間体３−クロロアクリロニトリルを、ヒドラジン水和物とエタノールなどの適切な溶媒中で続けて反応させることにより、所望の式８の置換アミノピラゾール化合物に変換することができる。
【００６６】
【化２４】
2011513334.tif 000026
【００６７】
スキーム４を参照すると、本発明の化合物はまた、所望の式８のアミノピラゾール化合物をアルコキシメチレンマロネートと、酢酸などの弱酸中、高温、典型的には還流で縮合させて、式９のジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体化合物を得ることを介して得られる。水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液により媒介して、式９の化合物のエステル官能基を加水分解すると、式１０のピリミドン化合物が得られ、次いでこれを、高温で脱カルボキシル化すると、式１１の化合物が形成する。式１１のピリミドン化合物から、対応する式１２のハロ−ピリミジン化合物への変換は、オキシ塩化リンまたは同様のハロゲン化剤を用いて、高温、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン塩基の存在下で実施する。次いで、式１２のハロピリミジン化合物をＭ−Ｘ−Ｗ−Ｒ６（式中、Ｍは水素、ボロン酸、ボロン酸エステル、スタンナンまたはシランである）と、遷移金属触媒の存在下で反応させると、本発明の式１３の化合物が得られ、これを、当業者に知られている方法に従ってさらに官能化することができる。式１２のハロ−ピリミジン化合物も同様に、Ｍ−Ｘ−Ｗ−Ｒ６（式中、Ｍはこれらに限られないが、亜鉛、リチウムおよびマグネシウムを包含する金属である）と反応させることにより、本発明の式１３の化合物に変換することができる。Ｒ２がメトキシフェニル部分である化合物の場合は、対応するフェノール（式１４の化合物、Ｒ２＝ＰｈＯＨ）を、ピリジン塩酸塩と高温で、または三臭化ホウ素と反応させることにより得る。
【００６８】
【化２５】
2011513334.tif 000027
【００６９】
スキーム５を参照すると、Ｒ６がスピロ二環式部分であるある種の本発明の化合物は、市販の式１５のメチルエステル化合物からワンステップで調製される式１６のケトン−ケタール化合物から出発して得ることができる［Ｄ．Ｔａｎｎｅｒ、Ｐ．Ｓｏｍｆａｉ、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１６（１２）、１５１７〜１５２２（１９８６）］。式１６のメチルケトン化合物から式１７のエナミノン化合物への変換は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドのアセタールまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアセトアミドのアセタールと不活性溶媒中で、または溶媒を用いずに、５０〜１００℃の温度で反応させることにより実施する。Ｒ１およびＲ２が上記で定義されているか、または水素である式８の置換３−アミノピラゾール化合物を式１７のエナミノン化合物と、氷酢酸などの弱酸中、またはトルエン、アセトニトリルまたはジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、還流温度で数時間、または溶媒を用いずに５０〜１５０℃で反応させると、所望の式１８のケタール化合物が生じる。酢酸、トリフルオロ酢酸、トシル酸またはカンフルスルホン酸水溶液などの酸性条件下、室温から１００℃で、式１８のケタール化合物を加水分解し、続いて、生じたジオールを炭素環式および複素環式ケトンと、酸性条件下で反応させると、所定の式１９の化合物が得られる。
【００７０】
【化２６】
2011513334.tif 000028
【００７１】
本発明の方法により調製される例示的な式Ａの化合物には、下記の化合物および薬学的に許容できるその塩が包含される。３−（７−｛６−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、（３Ｒ）−Ｎ−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミン、（３Ｒ）−Ｎ−｛５−［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミン、３−｛７−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、エチル３−［３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、３−［７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、エチル３−［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、５−［７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェノール、５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェノール、２−クロロ−５−｛７−［８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェニルアセテート、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−クロロ−５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−オール、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］アニリン、１−｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝尿素、３−（３−メトキシフェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−クロロ−５−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（３−メトキシフェニル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール、５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール、７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ベンズアミド、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチルフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛２−［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−５−フルオロフェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−フルオロフェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−フルオロ−５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７
−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−フルオロ−５−（７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチルフェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェノール、エチル３−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−（３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、メチル｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝カルバメート、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝カルバメート、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシアニリン、２−アミノ−５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、Ｎ−｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド、Ｎ−｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝ホルムアミド、エチル３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−｛２−ピリジン−４−イル−３−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−３−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、３−（７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、７−（８−エチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、２−クロロ−５−［７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−（３−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−５−オキシド−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン、（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７−［２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンビス−塩酸塩、７−［２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−［４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−フルオロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−２−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、２−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エタノール、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、２−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン、｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝アセトニトリル、Ｎ−エチル−３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−Ｌ−プロリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロパン−２−オン、エチル３−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチルフェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、｛３−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝アセトニトリル、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、７−｛２，４−ジフルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］アニリン、７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（１Ｈ−インダゾ
ール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−ナフチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−ナフチル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，３−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソブチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロブチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−７−｛２，３，５，６−テトラフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−ブロモ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛３−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−ブロモ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−７−エン−８−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−５−オキシド−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］フラン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル｝メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］フラン−３−イル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（｛５−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］チオフェン−２−イル｝メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］チオフェン−２−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］チオフェン−２−イル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル（３−ｅｎｄｏ）−３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−メチル−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−５−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシク
ロ［２．２．１］−ヘプト−５−イルメチル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、９−｛３−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン。
【００７２】
式Ａの化合物は、当業者に知られている方法を使用して、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、４１１〜４１５、１９８９を使用して、無機塩または有機塩として得ることができる。適切な塩形態は、物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性ならびに溶解性を元に選択されることは、当業者には良く知られている。
【００７３】
酸性部分を伴う式Ａの化合物の薬学的に許容できる塩は、有機塩基および無機塩基から形成することができる。例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属または有機塩基およびＮ−テトラブチルアンモニウム塩などのＮ−テトラアルキルアンモニウム塩を用いる。同様に、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合には、塩を、有機酸および無機酸から形成することができる。例えば塩を、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸および同様の知られている許容できる酸から形成することができる。薬学的に許容できる塩の適切な例には、これらに限られないが、硫酸塩；クエン酸塩、酢酸塩；シュウ酸塩；塩化物；臭化物；ヨウ化物；硝酸塩；重硫酸塩；リン酸塩；酸性リン酸塩；イソニコチン酸塩；乳酸塩；サリチル酸塩；酸性クエン酸塩；酒石酸塩；オレイン酸塩；タンニン酸塩；パントテン酸塩；重酒石酸塩；アスコルビン酸塩；コハク酸塩；マレイン酸塩；ゲンチシン酸塩；フマル酸塩；グルコン酸塩；グルカロン酸塩；サッカリン酸塩；ギ酸塩；安息香酸塩；グルタミン酸塩；メタンスルホン酸塩；エタンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩；パモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））；ならびにカプロン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、リノール酸塩およびリノレン酸塩などの脂肪酸の塩が包含される。化合物はまた、そのような形態で投与されると、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性部分に変換されるエステル、カルバメートおよび他の慣用のプロドラッグ形態の形態で使用することができる。
【００７４】
したがって、本発明は、有効量の式Ａの化合物を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて、または一緒に含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９８５）に記載されているような許容できる薬学的手順に従って調製される。薬学的に許容できる担体は、製剤中の他の成分と相容性であり、生物学的に許容可能であるものである。本明細書で使用される場合、「有効量」との用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められている生物学的または医学的応答を組織、系、動物、個体またはヒトにおいて誘発する活性化合物または薬剤の量を指し、それらには、下記のうちの１つまたは複数が包含される：（１）疾患の予防；例えば、疾患、状態または障害に罹患し得るが、疾患の病理または徴候をまだ経験または顕示していない個体における疾患、状態または障害の予防；（２）疾患の阻害；例えば、疾患、状態または障害の病理または徴候を経験または顕示している個体における疾患、状態または障害の阻害（即ち、病理および／または徴候のさらなる進展の停止または速度低下）；ならびに（３）疾患の改善；例えば、疾患、状態または障害の病理または徴候を経験または顕示している個体における疾患、状態または障害の改善（即ち、病理および／または徴候の反転）。
【００７５】
本発明の化合物は、そのまま製剤することもできるし、または投与のために１種または複数の薬学的に許容できる担体と組み合わせることもできる。適切な担体には、これらに限られないが、例えば、溶媒、希釈剤などが包含され、錠剤、カプセル、分散性粉末、顆粒または例えば懸濁化剤約０．０５から５％を含有する懸濁剤、例えば、糖約１０から５０％を含有するシロップおよび例えば、エタノール約２０から５０％を含有するエリキシルなどの形態で経口で、または、等張性媒体中に懸濁化剤約０．０５から５％を含有する無菌の注射可能な溶液または懸濁液の形態で非経口で投与することができる。このような医薬製剤は例えば、活性成分約０．０５から約９０重量％までを、より一般的には約５重量％から６０重量％の担体と組み合わせて含有し得る。
【００７６】
一部の実施形態では、製剤を経皮投与し、これには、体表面ならびに上皮および粘膜組織を包含する身体通路の内層を介する投与方法の全てが包含される。このような投与は、ローション、クリーム、コロイド、泡、パッチ、懸濁液または液剤の形態であってよい。
【００７７】
使用される活性成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与方法および治療される状態の重症度に応じて変動し得る。しかしながら、一般には、本発明の化合物を約０．５から約１０００ｍｇ／動物体重ｋｇの１日用量で、任意選択で、１日当たり２から４回に分割した用量で、または持続放出形態で投与すると、満足な結果が得られる。多くの大型哺乳動物では、全１日用量は、約１から１０００ｍｇ、好ましくは、約２から５００ｍｇである。体内使用に適した剤形は、活性化合物約０．５から１０００ｍｇを固体または液体の薬学的に許容できる担体と十分に混合して含む。この投与計画を調節して、最適な治療応答を得ることができる。例えば、複数の分割用量を、毎日投与することもできるし、または用量を治療状況の緊急性により示される通りに比例して減らすこともできる。
【００７８】
本発明の化合物は、経口、さらに、静脈内、筋肉内または皮下経路で投与することができる。活性成分の性質および特定の望ましい投与形態に適しているので、固体担体には、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが包含され、液体担体には、無菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤ならびにトウモロコシ油、落花生油およびゴマ油などの食用油が包含される。着香料、着色剤、防腐剤および抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡなどの医薬組成物の調製で慣用的に使用される補助剤が有利には包含され得る。
【００７９】
調製および投与の容易さの観点から好ましい医薬組成物は、固体組成物、特に錠剤および硬質充填または液体充填カプセルである。化合物の経口投与が望ましい場合がある。一部の場合には、化合物をエアロゾルの形態で気道に直接投与することが望ましいことがある。
【００８０】
本発明の化合物はまた、非経口または腹腔内投与することができる。遊離塩基または薬理学的に許容できる塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、水中で、適切にはヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と混合して調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびオイル中のその混合物中で調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐ防腐剤を含有する。
【００８１】
注射可能な使用に適した医薬形態には、無菌の水溶液または分散液と、無菌の注射可能な溶液または分散液を即時調製するための無菌の粉末とが包含される。いずれの場合も、形態は、無菌でなければならず、容易に注射することができる程度の流体でなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して予防されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適切なその混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってよい。
【００８２】
癌の治療では、本発明の化合物を、他の抗腫瘍物質と、または放射線療法と組み合わせて投与することができる。これらの他の物質または放射線療法は、本発明の化合物と同時に、または別の時に与えることができる。これらの併用療法は相乗的に作用して、効力の改善をもたらすことがある。例えば、本発明の化合物を、タキソールまたはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シスプラチンまたはシクロホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウラシルまたはヒドロキシ尿素などの代謝拮抗物質、アドリアマイシンまたはブレオマイシンなどのＤＮＡ挿入剤、エトポシドまたはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンジオスタチンなどの抗血管新生剤およびタモキシフェンなどの抗エストロゲンと組み合わせて使用することができる。本発明で使用される場合、化合物の「有効量」との用語は、そのような化合物をそのまま投与するか、体内で有効量の化合物を形成するはずのプロドラッグ、誘導体もしくは類似体を投与することを意味する。
【００８３】
本発明で使用される場合、化合物の「有効量」との用語は、そのような化合物をそのまま投与するか、体内で有効量の化合物を形成するはずのプロドラッグ、誘導体もしくは類似体を投与することを意味する。
【００８４】
本発明の医薬組成物を投与する方法は、特に限られず、患者の年齢、性別および症状に応じて様々な製剤で投与することができる。例えば、錠剤、ピル、溶液、懸濁液、エマルション、顆粒およびカプセルは、経口投与することができる。注射用製剤は、個別に投与するか、またはグルコース溶液およびアミノ酸溶液などの注射用輸液と混合して静脈内投与することができる。必要な場合には、注射用製剤を別々に、筋肉内、皮内、皮下または腹腔内で投与する。坐剤は直腸に投与することができる。
【００８５】
本発明による医薬組成物中に含有される式Ａの化合物の量は、特に限られないが、用量は、ターゲットとされている症状を治療、改善または低減するために十分であるべきである。本発明による医薬組成物の用量は、使用方法、患者の年齢、性別および状態に左右される。
【００８６】
本発明はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ経路のオンコプロテインキナーゼの追加的な阻害剤を投与することをさらに含む阻害および治療方法を提供する。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を単独で、または他のオンコプロテインキナーゼ阻害化合物または化学療法剤と組み合わせて含み得る。化学療法剤には、これらに限られないが、エキセメスタン、ホルメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、ファドロゾール、タキサンおよびパクリタキセルまたはドセタキセルなどの誘導体、カプセル封入タキサン、ＣＰＴ−１１、カンプトテシン誘導体、アンスラサイクリングリコシド、例えば、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、エストラムスチン、セレコキシブ、タモキシフェン、ラロキシフェン、Ｓｕｇｅｎ  ＳＵ−５４１６、Ｓｕｇｅｎ  ＳＵ−６６６８およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎが包含される。
【００８８】
本発明を記載してきたが、下記の非限定的な実施例によりさらに説明する。
【実施例】
【００８９】
（実施例１）
３−（７−｛６−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール
【００９０】
【化２７】
2011513334.tif 000029
ステップ１：５−アセチル−２−ブロモピリジン（５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール４５ｍＬスラリーを１１０℃に２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却すると、黄色の固体が沈殿し、これを濾過し、エーテルですすぎ、４０℃、真空下で一晩乾燥させると、（２Ｅ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン５．２０ｇ（収率８２％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【００９１】
ステップ２：無水エタノール５ｍＬに、ナトリウム金属０．７３ｇ（３１．８４ｍｍｏｌ）（ヘキサンで鉱油を除去した後に）を加え、混合物を、溶液が透明になるまで、４５℃で１時間撹拌した。次いで、３−（メトキシフェニル）アセトニトリル３ｇ（２０．３８ｍｍｏｌ）およびイソニコチン酸メチル３．９ｇ（２８．６６ｍｍｏｌ）の無水エタノール２６ｍＬ中の混合物を加え、生じた茶色の溶液を還流で３時間加熱した。冷却後に、残渣を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより９：１から４：１の塩化メチレン／メタノールで溶離して精製すると、２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル１．７５ｇ（収率３４％）が得られた。
【００９２】
２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル１．７ｇ（６．７４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３１７ｍＬの混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却後に、ＰＯＣｌ３を蒸発除去した。生じた残渣にトルエンを加え、次いで、混合物を乾燥するまで蒸発させた。このステップを繰り返して、ＰＯＣｌ３を十分に除去した。氷および飽和重炭酸ナトリウムを残渣に加え、固体を沈殿させると、３−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル１ｇ（収率５７％）が白色の固体として得られた。MS: 271.1 [M+H]。
【００９３】
３−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル１ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物０．９ｍＬ（１８．６ｍｍｏｌ）のエタノール３０ｍＬ中の混合物を還流で６．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発により除去した。重炭酸ナトリウム水溶液を撹拌しながら残渣に入れ、生じた固体を濾過により集めた。固体を水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させると、４−［３−メトキシ−フェニル］−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン０．９２ｇ（収率９４％）が得られた。MS: 267.2 [M+H]。
【００９４】
４−（３−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．０ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（６．０ｇ、５１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を２０２℃で１時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム１０ｍＬで希釈し、３０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。生じた残渣を１５％メタノール／ジクロロメタンで洗浄し、集めた洗浄液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣にし、これを、シリカフラッシュクロマトグラフィーを介して５％〜１２％のメタノール／ジクロロメタンで溶離して精製すると、３−（３−アミノ−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール２．２１ｇ（収率７８％）がベージュ色の固体として得られた。
【００９５】
ステップ３：１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（２５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−（３−アミノ−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および氷酢酸３ｍＬを合わせ、マイクロ波中、１２０℃で３０００秒加熱した。冷却すると、黄色の沈殿物が得られ、これを濾過し、１０％酢酸エチル／エーテルで、次いで、エーテルですすぎ、４０℃で減圧下に乾燥させると、３−［７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール５７５ｍｇ（収率９４％）が酢酸塩である黄色っぽいオレンジ色の固体として得られた。MS: 444.1 [M+H]。
【００９６】
ステップ４：撹拌されている３−［７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール（１１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１．２ｍＬ懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、続いて、１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）メタンアミン（７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２５℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣによりＧｅｍｉｎｉ（商標）Ｃ１８カラムで５〜９５％のアセトニトリル／水（０．０２％ＴＦＡ）で溶離して精製すると、３−（７−｛６−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール１８ｍｇが黄色−オレンジ色の固体として得られた、収率１１％。MS: 504.4 [M+H]。
【００９７】
（実施例２）
３−（７−｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール
【００９８】
【化２８】
2011513334.tif 000030
撹拌されている３−［７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール（１１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１．０ｍＬ懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）および３−（Ｓ）−アミノキヌクリジン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１５０℃で１時間マイクロ波処理し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣによりＧｅｍｉｎｉ（商標）Ｃ１８カラムで、５〜９５％のアセトニトリル／水（０．０２％ＴＦＡ）で溶離して精製すると、３−（７−｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール２１ｍｇ（収率１４％）が黄色−オレンジ色の固体として得られた。MS: 490.4 [M+H]。
【００９９】
（実施例３）
３−（７−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール
【０１００】
【化２９】
2011513334.tif 000031
実施例２の手順に従って、３−［７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノールおよび３−（Ｒ）−アミノキヌクリジン二塩酸塩を反応させると、３−（７−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール２９ｍｇ（収率１４％）が黄色の固体として得られた。MS: 490.4 [M+H]。
【０１０１】
（実施例４）
（３Ｒ）−Ｎ−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミン
【０１０２】
【化３０】
2011513334.tif 000032
ステップ１：アセチルピリジン（２．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２２ｍＬ溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（３．４５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１６時間還流加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルで、０〜４０％のメタノール／酢酸エチルで溶離してクロマトグラフィー処理すると、１−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エタノン１ｇ（収率３８％）が白色の固体として得られ、これを次のステップでそのまま使用した。
【０１０３】
ステップ２：１−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エタノン（２３１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール２．２ｍＬ溶液を５ｍＬ  Ｓｍｉｔｈプロセスバイアル中、１１０℃で１時間マイクロ波処理した。生じた混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過により集め、次いで、２％酢酸エチル／エーテルで、続いて、エーテルですすいだ。固体を４０℃で減圧下で乾燥させると、３−ジメチルアミノ−１−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−プロペノン２２２ｍｇ（収率６８％）がベージュ色の固体として得られ、これを次のステップでそのまま使用した。
【０１０４】
ステップ３：３−ジメチルアミノ−１−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−プロペノン（２２２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および４−（３−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３０８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の氷酢酸２ｍＬ中の混合物をマイクロ波中、１２０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、生じた黄色の沈殿物を濾過により集め、１０％酢酸エチル／エーテルで、次いでエーテルですすいだ。固体を４０℃で減圧下に乾燥させると、３−（３−メトキシフェニル）−７−（１−オキシドピリジン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３３０ｍｇ（収率６５％）が黄色の固体として得られ、これを次のステップでそのまま使用した。MS: 396.1 [M+H]。
【０１０５】
ステップ４：３−（３−メトキシフェニル）−７−（１−オキシドピリジン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２６４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液をＰＯＣｌ３中で１時間還流させ、次いで、室温に冷却した。次いで、混合物をトルエンと共に蒸発させ、冷たい飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、エーテルに抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で蒸発させると、７−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２７２ｍｇ（収率９９％）が黄色の固体として得られ、これを次のステップでそのまま使用した。MS: 414.1 [M+H]。
【０１０６】
ステップ５：７−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２７２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、３−（Ｓ）−アミノキヌクリジン二塩酸塩（６５４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ２．０ｍＬ中の混合物を１７０℃で１時間マイクロ波処理した。生じた粗製の反応混合物をＨＰＬＣにより精製すると、（３Ｒ）−Ｎ−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミン４３ｍｇ（収率１３％）が黄色の固体として得られた。MS: 504.5 [M+H]。
【０１０７】
（実施例５）
５−（７−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１０８】
【化３１】
2011513334.tif 000033
ステップ１：（２Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ；実施例１、ステップ２の手順に従って、（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリルから出発して調製）および氷酢酸１．５ｍＬの混合物をマイクロ波中、１２０℃で１時間加熱した。次いで、酢酸を減圧下に除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、生じた混合物を３％ＭｅＯＨを有するジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で蒸発させ、回収された粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると、７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン９８ｍｇ（収率４０％）が黄色の固体として得られた。MS 494.1 [M+H]。
【０１０９】
ステップ２：７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−（Ｒ）−アミノキヌクリジン二塩酸塩（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ１．０ｍＬの混合物をマイクロ波中、１５０℃で３９００秒加熱した。次いで、粗製反応混合物をＨＰＬＣにより精製すると、５−（７−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン４８ｍｇ（収率４４％）が黄色の固体として得られた。MS: 538.3 [M+H]。
【０１１０】
（実施例６）
３−｛７−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール
【０１１１】
【化３２】
2011513334.tif 000034
ステップ１：４−［３−（メトキシ）フェニル］−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（１．４ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５ｍＬ）中の混合物を２．５時間還流加熱した。混合物を冷却し、エーテルで摩砕した。固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン）により精製すると、エチル３−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート１．２８ｇ（収率５８％）が茶色の固体として得られた。MS: 391.2 [M+H]。
【０１１２】
ステップ２：エチル３−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および２．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５．５ｍＬ）の混合物を４時間還流加熱した。混合物を冷却し、２ＮのＨＣｌで酸性化し、固体を濾過により集め、次いで、水で洗浄し、乾燥させると、３−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸１．０３ｇ（９２％）がベージュ色の固体として得られた、２２０℃〜２２５℃。MS: 363.2 [M+H]。
【０１１３】
ステップ３：還流しているＤｏｗｔｈｅｒｍ（商標）（３０ｍＬ）に３−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を１回で加え、生じた混合物を２５０℃で４５分間加熱した。室温に冷却した後に、固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、乾燥させると、３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン０．８６ｇ（収率９８％）が黄色の固体として得られた、１１０℃〜１１５℃。MS: 319.2 [M+H]。
【０１１４】
ステップ４：３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（０．８５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．９ｍＬ）およびオキシ塩化リン（９．０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、過剰のオキシ塩化リンを乾燥するまで蒸発させ、続いて、トルエンから２回再蒸発させた。残渣を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレン中１０％のメタノールで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、オイルが得られた。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中１％のメタノールで溶離して精製すると、７−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２８ｇ（収率５８％）が黄色の固体として得られた、１３５℃〜１４０℃。MS: 337.2 [M+H]。
【０１１５】
ステップ５：冷たい（０℃〜５℃）１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）メタンアミン（０．１３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、７−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を数回で５分間にわたって加え、生じた混合物を５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させた。生じた粗製固体を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）により精製すると、（１−アザ−ビシクロ［２，２，２］オクト−４イルメチル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５，ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン０．１２ｇ（収率４９％）が黄色の固体として得られた。MS: 441.3 [M+H]。
【０１１６】
ステップ６：（１−アザ−ビシクロ［２，２，２］オクト−４イルメチル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５，ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（０．０９２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を２０５℃で１時間加熱した。冷却後に、混合物を水酸化アンモニウム溶液で塩基性にし、溶媒を乾燥するまで蒸発させると、粗製残渣が得られた。残渣を塩化メチレン中１０％のメタノールで洗浄し、濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、オイルが得られた。粗製のオイルを分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）により精製すると、３−｛７−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール０．０２５ｇ（収率２８％）が黄色の固体として得られた。MS: 427.3[M+H]。
【０１１７】
（実施例７）
エチル３−（３−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０１１８】
【化３３】
2011513334.tif 000035
ステップ１：トシルメチルイソシアニド（５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびエチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３．８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６０ｍＬ）およびエタノール（１．８５ｍＬ）中の混合物を−１０℃で撹拌したが、その間に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを少量ずつ１時間にわたって加えて、温度を＜５℃に維持した。添加が完了したら、反応を−１０℃で１時間撹拌し、次いで、室温でさらに２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去すると、オレンジ色がかった茶色の固体が得られた。この固体に、水（２００ｍＬ）を加え、エーテル（４×、１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、茶色のオイルのオイルが得られた。粗製混合物をシリカカラムで、ヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、エチル３−シアノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート２．４３ｇ（収率６０％）が得られた。MS: 209.2[M+H]。
【０１１９】
ステップ２：ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍの臭化メチルマグネシウム溶液（３５．４ｍＬ）をエチル３−シアノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応物を３時間撹拌し、塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をエーテル（４×、１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、濾液を蒸発させると、エチル３−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートがオイルとして得られた。MS: 226.2[M+H]。
【０１２０】
ステップ３：エチル３−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．７ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール２５ｍＬ中の混合物を１１０℃に４８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させると、オレンジ色のオイルが得られた。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５０％のアセトンで溶離して精製すると、（Ｅ）−エチル３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート０．８６ｇ（収率５０％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS: 281.2[M+H]。
【０１２１】
ステップ４：（Ｅ）−エチル３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．３７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４−（３−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。粗製混合物をシリカで、ジクロロメタン中５０％のアセトンで溶離して精製すると、エチル３−（３−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。MS: 484.4[M+H]。
【０１２２】
（実施例８）
エチル３−（３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０１２３】
【化３４】
2011513334.tif 000036
エチル３−（３−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を０℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素溶液（３．７ｍＬ）を加えたが、その間、温度を０℃に維持した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に加温した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、ｐＨを約７に調節し、続いて、ジクロロメタン（３×、１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。粗製混合物をシリカで、ジクロロメタン中２０％のアセトンで溶離して精製すると、エチル３−（３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J=6 Hz,
2H), 7.38 (t, J=8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.74 (d, J=4.4
Hz, 1H), 4.19 (m, 3H), 2.18-1.97 (m, 8H), 1.60 (brs, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz,
3H). MS: 470.3 [M+H]。
【０１２４】
（実施例９）
３−（７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール
【０１２５】
【化３５】
2011513334.tif 000037
エチル３−（３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（０．６４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液を還流で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。粗製混合物を分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、３−（７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールのトリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ）が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.62 (d, J=4
Hz, 1H), 7.68 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J=8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=4 Hz, 1H),
6.89 (d, J=4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=6 Hz, 1H), 6.77 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.10 (dt,
J=4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.15 (m, 6H). MS: 398.3 [M+H]。
【０１２６】
（実施例１０）
エチル３−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０１２７】
【化３６】
2011513334.tif 000038
エチル３−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを実施例７、ステップ４の手順に従って、（Ｅ）−エチル３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートおよび（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから出発して合成した。MS: 518.3[M+ H]。
【０１２８】
（実施例１１）
エチル３−（３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０１２９】
【化３７】
2011513334.tif 000039
エチル３−（３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを、実施例１０の生成物エチル３−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートから出発して、三臭化ホウ素との反応により、実施例８の手順に従って合成した。MS: 504.3[M+H]。
【０１３０】
（実施例１２）
５−（７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノール
【０１３１】
【化３８】
2011513334.tif 000040
実施例１１の生成物エチル３−（３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートをヨードトリメチルシランと、実施例９の手順に従って反応させると、５−（７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノールが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H) 8.80 (s, 1H), 8.73 (d, J=8 Hz, 2H), 8.65 (d, J=4 Hz,
1 Hz), 7.76 (d, J=4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J=8
Hz, 1H), 4.10 (dt, J=5.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.15 (m,
6H). MS: 432.3 [M+H]。
【０１３２】
（実施例１３）
５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェノール
【０１３３】
【化３９】
2011513334.tif 000041
実施例１２の生成物５−（７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノール（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン溶液を０℃に冷却した。次いで、塩化アセチル（２３μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に加温し、水およびジクロロメタンで希釈し、続いて、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。粗製混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）により精製すると、５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェノール０．０１５ｇ（収率７％）が得られた。MS: 474.3[M+H]。
【０１３４】
（実施例１４）
２−クロロ−５−｛７−［８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール
【０１３５】
【化４０】
2011513334.tif 000042
実施例１２の生成物５−（７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノール（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン溶液を０℃に冷却した。次いで、塩化メチルスルホニル（２５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に加温し、水およびジクロロメタンで希釈し、続いて、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。粗製混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）により精製すると、２−クロロ−５−｛７−［８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール０．０１７ｇ（収率９％）が得られた。MS: 510.3[M+H]。
【０１３６】
（実施例１５）
５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェニルアセテート
【０１３７】
【化４１】
2011513334.tif 000043
実施例１２の生成物５−（７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノール（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、塩化アセチル（３６μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。粗製混合物を分取ＴＬＣにより、５％メタノール／ジクロロメタンを使用して精製すると、５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェニルアセテート０．０５８ｇ（収率４８％）が得られた。MS: 516.4[M+H]。
【０１３８】
（実施例１６）
７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１３９】
【化４２】
2011513334.tif 000044
７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、実施例１０の生成物エチル３−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートから、ヨードトリメチルシランを使用して、実施例９の手順に従って調製した。MS 446:[M+H]。
【０１４０】
（実施例１７）
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１４１】
【化４３】
2011513334.tif 000045
実施例１６の生成物７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２５８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、ヨードエタン（９２μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌した。次いで、反応物を水（２５ｍＬ）に加え、生じた粗製固体を濾過し、乾燥させた。粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５％〜１０％〜１５％〜２０％の勾配のメタノールで溶離して精製すると、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．１７２ｇ（収率６３％）が得られた。MS: 474.3[M+H]。
【０１４２】
（実施例１８）
２−クロロ−５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール
【０１４３】
【化４４】
2011513334.tif 000046
実施例１７の生成物３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を０℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素溶液（１．１２ｍＬ）を加え、その間、温度を０℃に維持した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に加温した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、ｐＨを約７に調節し、続いて、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物のｐＨを、炭酸ナトリウムで約ｐＨ１０に調節した。生じた固体を濾過し、乾燥させると、粗製生成物が得られた。残りの水性抽出物を濃縮し、生じた固体を１０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した。有機層を真空濃縮すると、追加の粗製生成物が得られた。粗製生成物を合わせ、シリカゲルで、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離して精製すると、２−クロロ−５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール５６ｍｇ（収率６４％）が得られた。MS: 460.4[M+H]。
【０１４４】
（実施例１９）
７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１４５】
【化４５】
2011513334.tif 000047
実施例７の生成物エチル３−（３−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム中で還流加熱した。反応を完了するまで監視しながら、５時間内で、ヨードトリメチルシランを２回のアリコットで加えた（０．８ｇ＋０．４ｇ、全部で６．０ｍｍｏｌ）。生じたオレンジ色の固体を濾過により集め、ジクロロメタン／メタノール（９：１）に溶かし、シリカに吸着させ、５〜１５％メタノール／ジクロロメタン中でクロマトグラフィー処理すると、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．１１ｇ（収率３３％）が黄色の固体として得られた。MS: 412.4[M+H]。
【０１４６】
（実施例２０）
７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１４７】
【化４６】
2011513334.tif 000048
ステップ１：エチル３−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを、実施例７、ステップ４の手順に従って、（Ｅ）−エチル３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートおよび３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して合成した。MS: 378.4[M+ H]。
【０１４８】
ステップ２：７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを実施例９の手順に従って、エチル３−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートから出発して合成した。MS: 306.3[M+ H]。
【０１４９】
ステップ３：７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（１．４８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の混合物を１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で１回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、固体が得られた。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５〜２０％のメタノールで溶離して精製すると、２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン２．１ｇ（収率５１％）が得られた。MS: 402.3[M+H]。
【０１５０】
ステップ４：２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン（２．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンアミド（１７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を３回のポーションで３時間にわたって加え、次いで、反応物をさらに１６時間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン３．０ｇが黄色の固体として得られた。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。MS: 528.1[M+H]。
【０１５１】
ステップ５：２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン（３．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を４日間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残った粗製固体をジクロロメタン中１０％のメタノール中で撹拌した。残った固体を濾過により除去し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空濃縮すると、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが黄色の固体として得られ、これを次のステップでそのまま使用した。
【０１５２】
ステップ６：実施例１７の手順に従って、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を炭酸カリウムおよびヨードエタンとジメチルホルムアミド中で反応させると、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２．３ｇ（収率８６％）が黄色の固体として得られた。MS: 460.3[M+H]。
【０１５３】
ステップ７：７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）に溶かし、生じた溶液に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（５３ｍｇ）を加えた。次いで、炭酸カリウム（９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）水（０．５ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、反応物を８０℃に３時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を加えた。次いで、混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、固体が得られた。粗製固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中１５％のメタノールで溶離して精製すると、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．０７ｇ（収率５０％）が得られた。MS: 441.3[M+H]。
【０１５４】
（実施例２１）
４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−オール
【０１５５】
【化４７】
2011513334.tif 000049
７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．６８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（０．６８ｇ）の混合物を１８０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。溶媒を除去し、残った粗製固体をジクロロメタン中１０％のメタノールで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−オール．０４９ｇ（収率７５％）が黄色の固体として得られた。MS: 427.3[M+H]。
【０１５６】
（実施例２２）
４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アニリン
【０１５７】
【化４８】
2011513334.tif 000050
実施例２０、ステップ７の手順に従って、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと反応させると、４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アニリン８１ｍｇ（収率６０％）が黄色の固体として得られた。MS: 425.3[M+H]。
【０１５８】
（実施例２３）
１−（４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル）尿素
【０１５９】
【化４９】
2011513334.tif 000051
実施例２２の生成物４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アニリン（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の混合物を、トリホスゲン（８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に加え、１０分間撹拌した。この混合物に、ジオキサン中２Ｍのアンモニア溶液（２ｍＬ）を加え、生じた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×、５ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、固体が得られた。粗製固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中１５％のメタノールで溶離して精製すると、１−（４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル）尿素５．１ｍｇ（収率２０％）が黄色の固体として得られた。MS: 468.3[M+H]。
【０１６０】
（実施例２４）
３−（３−メトキシ−フェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１６１】
【化５０】
2011513334.tif 000052
ステップ１：実施例１、ステップ１の手順に従って、１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノンをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させると、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンが得られた。MS: 254.2[M+H]。
【０１６２】
ステップ２：実施例７、ステップ４の手順に従って、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンを４−（３−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンと反応させると、７−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが得られた。MS: 457.3[M+H]。
【０１６３】
ステップ３：密閉管に、７−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を窒素下で投入した。管を１００℃に一晩加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、濃縮し、ＤＭＳＯに溶かし、濾過し、ＨＰＬＣにより精製すると、３−（３−メトキシ−フェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−］ピリミジンＴＦＡ塩が黄色の固体として得られた。MS: 503.5[M+H]。
【０１６４】
（実施例２５）
３−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノール
【０１６５】
【化５１】
2011513334.tif 000053
実施例８の手順に従って、３−（３−メトキシ−フェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−］ピリミジンを三臭化ホウ素と反応させ、次いで、ＨＰＬＣを使用して精製すると、３−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノールが得られた。MS: 489.5[M+H]。
【０１６６】
（実施例２６）
３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１６７】
【化５２】
2011513334.tif 000054
実施例２４の手順に従って、４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発すると、ＴＦＡ塩の形態の３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが黄色の固体として得られた。MS: 537.5[M+H]。
【０１６８】
（実施例２７）
２−クロロ−５−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノール
【０１６９】
【化５３】
2011513334.tif 000055
実施例８の手順に従って、３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを三臭化ホウ素と反応させ、次いで、ＨＰＬＣを使用して精製すると、２−クロロ−５−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノールが得られた。MS: 523.5[M+H]。
【０１７０】
（実施例２８）
７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１７１】
【化５４】
2011513334.tif 000056
実施例２４の手順に従って、４−（３−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよび（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミドから出発すると、７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩が黄色の固体として得られた。MS: 475.5[M+H]。
【０１７２】
（実施例２９）
３−｛７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノール
【０１７３】
【化５５】
2011513334.tif 000057
実施例８の手順に従って、７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを三臭化ホウ素と反応させ、次いで、ＨＰＬＣを使用して精製すると、３−｛７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノールトリフルオロ酢酸塩が得られた。MS: 461.4[M+H]。
【０１７４】
（実施例３０）
３−｛７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノール
【０１７５】
【化５６】
2011513334.tif 000058
ホルムアルデヒド（水中３７％）３滴を、実施例２５の生成物３−｛７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノール（１８ｍｇ）および過剰のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのＤＭＦ２ｍＬ溶液に加えた。３時間後に、反応混合物を濾過し、粗製生成物をＨＰＬＣにより精製すると、３−｛７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノールトリフルオロ酢酸塩が得られた。MS: 475.5[M+H]。
【０１７６】
（実施例３１）
７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１７７】
【化５７】
2011513334.tif 000059
実施例２４、ステップ１〜３の手順に従って、４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよび（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミドから、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンがトリフルオロ酢酸塩として得られた。MS: 509.3[M+H]。
【０１７８】
（実施例３２）
７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１７９】
【化５８】
2011513334.tif 000060
化合物４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを、実施例１、ステップ２の手順に従って、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンアセトニトリルから出発して調製した。実施例２４、ステップ１〜３の手順に従って、かつ（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミドをステップ３で使用すると、４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩が得られた。MS: 493.5[M+H]。
【０１８０】
（実施例３３）
５−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール
【０１８１】
【化５９】
2011513334.tif 000061
実施例８の手順に従って、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを三臭化ホウ素と反応させ、生じた生成物をＨＰＬＣにより精製すると、５−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノールトリフルオロ酢酸塩が得られた。MS: 479.5[M+H]。
【０１８２】
（実施例３４）
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１８３】
【化６０】
2011513334.tif 000062
ステップ１：実施例１、ステップ３の手順に従って、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンを３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンと反応させると、７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが黄色の固体として得られた。
【０１８４】
ステップ２：実施例１、ステップ４の手順に従って、７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミドと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが得られた。MS: 370.4 [M+H]。
【０１８５】
ステップ３：７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶かし、次いで、３７％ホルムアルデヒド（０．１０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）および酢酸１滴を加えた。溶液を５分間撹拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、反応物をアンモニアのメタノール溶液２ｍＬでクエンチした。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが得られた。MS: 384.4[M+H]。
【０１８６】
ステップ４：７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬおよび酢酸１ｍＬに溶かし、次いで、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、生じた反応物をアンモニアのメタノール溶液でクエンチし、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、３−ヨード−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが得られた。MS: 510.4[M+H]。
【０１８７】
ステップ５：３−ヨード−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン３ｍＬ懸濁液に、２Ｍの炭酸ナトリウム（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ［純度７９％］、０．３２ｍｍｏｌ）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。混合物を１３０℃に５０分間、マイクロ波反応器中で加熱した。粗製生成物をＨＰＬＣ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が遊離塩基として得られた。遊離塩基をメタノールに溶かし、次いで、１．２５ＭのＨＣｌのメタノール溶液１ｍＬを加えた。溶液を真空濃縮し、乾燥させると、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩が得られた。MS: 500.3[M+H]。
【０１８８】
（実施例３５）
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１８９】
【化６１】
2011513334.tif 000063
ステップ１：実施例１の手順に従って、ステップ３、（Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オンを３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンと反応させると、７−（４−ブロモフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが黄色の固体として得られた。
【０１９０】
ステップ２：実施例２４、ステップ３の手順に従って、７−（４−ブロモフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミドとカップリングさせると、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが得られた。MS: 369.4[M+H]。
【０１９１】
ステップ３〜５：実施例３４、ステップ３〜５の手順に従って、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩に変換すると、深赤色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73-8.70 (m, 2H), 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.41-8.36 (m, 2H),
8.26-8.21 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.0, 8.2 HZ, 1H), 7.38 (d,
J = 4.8 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.51-4.47 (m, 1H),
3.92-3.82 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 1H),
2.41-2.34 (m, 1H). MS: 499.5 [M+H]。
【０１９２】
（実施例３６）
３−（３−メトキシフェニル）−７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１９３】
【化６２】
2011513334.tif 000064
実施例３０の手順に従って、７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを３−（３−メトキシフェニル）−７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに変換すると、トリフルオロ酢酸塩として得られた。MS: 489.5[M+H]。
【０１９４】
（実施例３７）
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１９５】
【化６３】
2011513334.tif 000065
実施例３０の手順に従って、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに変換すると、トリフルオロ酢酸塩として得られた。MS: 507.5[M+H]。
【０１９６】
（実施例３８）
５−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール
【０１９７】
【化６４】
2011513334.tif 000066
実施例３０の手順に従って、アセトアルデヒドおよび５−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノールから、５−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノールをトリフルオロ酢酸塩として得た。MS: 507.3[M+H]。
【０１９８】
（実施例３９）
１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−（３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エタノン
【０１９９】
【化６５】
2011513334.tif 000067
化合物５−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノールをアセチル化すると、１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−（３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エタノンが得られた。MS: 521.5 [M+H]。
【０２００】
（実施例４０）
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２０１】
【化６６】
2011513334.tif 000068
ステップ１：ニトロ−ｍ−キシレン（３．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．０４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸（４．１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１．２ｍＬ）の酢酸（２．４ｍＬ）中の混合物を９０℃で３日間加熱した。次いで、反応物を冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を冷却し、冷たい２Ｎの水酸化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕し、固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥させると、１−ヨード−２，４−ジメチル−３−ニトロベンゼン２．３ｇ（４２％）が白色の固体として得られた。MS: 278.1[M+H]+。
【０２０２】
ステップ２：温かい鉄粉末（２．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．１６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）および水（１８ｍＬ）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、１−ヨード−２，４−ジメチル−３−ニトロベンゼンを少量ずつ１０分間にわたって加えた。生じた混合物を１時間還流加熱し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドで温濾過した。Ｃｅｌｉｔｅをエタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、３−ヨード−２，６−ジメチル−フェニルアミン２．０ｇ（９８％）が白色の固体として得られた。MS: 248.1[M+H]+
【０２０３】
ステップ３：冷たい（０℃〜５℃）３−ヨード−２，６−ジメチル−フェニルアミン（２．０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１．８ｍＬ、１８．６３ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を５分間撹拌した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで、酢酸カリウム（０．２４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（２．３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を２０時間還流加熱した。室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させると、茶色の固体が得られ、次いでこれを、水で希釈した。水を蒸発させた後に、生じた茶色の固体残渣を濃塩酸で処理し、混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで、氷浴中で冷却し、５０％水酸化カリウム溶液でｐＨ１４まで塩基性にした。固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させると、固体１．９６ｇが２種の異性体の１：１混合物として得られた。異性体を分離し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、所望の異性体、４−ヨード−７−メチル−１Ｈ−インダゾール０．３５ｇ（１７％）が白色の固体として得られた、MS: 259.0[M+H]+
【０２０４】
ステップ４：４−ヨード−７−メチル−１Ｈ−インダゾール（０．１１３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（０．１７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱ガスし、マイクロ波反応器中、１２０℃で１．５時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を水で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、７−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールが白色の固体として収率７９％で得られた。MS: 259.2[M+H]+
【０２０５】
ステップ５：実施例３４、ステップ５の手順に従って、３−ヨード−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび７−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールから、３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを塩酸塩として得た。MS: 514.7 [M+H]。
【０２０６】
（実施例４１）
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２０７】
【化６７】
2011513334.tif 000069
ステップ１：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８１１ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ヘキサン中２．５Ｍのブチルリチウム溶液（２．３１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−ベンゼン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２０℃に２時間加温し、次いで、ＤＭＦ（０．５４ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、次いで、エーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドが収率８５％で得られた。MS: 270.0[M+H]。
【０２０８】
ステップ２：６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（５ｍＬ）を加えた。混合物を３時間還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加え、有機生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾールが収率５１％で得られた。MS: 230.9[M+H]。
【０２０９】
ステップ３：４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（６９７ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱ガスし、マイクロ波反応器中、１２０℃で２時間加熱した。次いで、溶媒をセライトパッドで濾過し、水（６０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、生じた７−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２１０】
ステップ４：実施例３４、ステップ５の手順に従って、３−ヨード−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび７−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールから、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを塩酸塩として得た。MS: 534.3[M+H]。
【０２１１】
（実施例４２）
３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２１２】
【化６８】
2011513334.tif 000070
ステップ１：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．１２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ヘキサン中１．６Ｍのブチルリチウム溶液（１１．５ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（３．３８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２０℃に２時間加温し、次いで、ＤＭＦ（１．４２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、１ＭのＨＣｌで中和し、エーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製物質６−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドをそのまま、次のステップで使用した。
【０２１３】
ステップ２：６−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（２０ｍＬ）を加えた。混合物を３時間還流させ、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を温ジクロロメタンから再結晶化させると、４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾールが白色の固体として収率２１％で得られた。MS: 215.0[M+H]。
【０２１４】
ステップ３：実施例４０、ステップ４の手順に従って、４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾールから、７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを白色の固体として収率７４％で得た。MS: 263.1[M+H]。
【０２１５】
ステップ４：実施例３４、ステップ５の手順に従って、３−ヨード−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールから、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを塩酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (d, J = 2Hz, 1H), 8.81-8.75 (m, 3H), 8.69 (d, J = 4 Hz, 1H),
8.30-8.25 (m, 2H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H),
7.34-7.24 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.10-3.95 (m, 3H), 3.10 (s, 3H),
2.64 (d, J = 11.6, 1H), 2.45 (d, J = 11.6, 1H). MS:
518.7 [M+H]。
【０２１６】
（実施例４３）
３−（７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ベンズアミド
【０２１７】
【化６９】
2011513334.tif 000071
実施例３４、ステップ５の手順に従って、３−ヨード−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび３−カルバモイルフェニルボロン酸から、３−（７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ベンズアミドを塩酸塩として得た。MS: 503.3 [M+H]。
【０２１８】
（実施例４４）
７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２１９】
【化７０】
2011513334.tif 000072
ステップ１：（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン２ｍＬ溶液に、１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン（３８７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２４０℃で１時間、マイクロ波反応器中で加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．５４ｇおよびトリエチルアミン０．２ｍＬを加えた。３０分間撹拌した後に、この混合物をジクロロメタン８０ｍＬで希釈し、有機層を水で２回洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アセチル−３−メチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートが得られた。MS: 331.2 [M+H]。
【０２２０】
ステップ２：（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アセチル−３−メチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン２ｍＬの混合物を１９０℃で１時間、マイクロ波反応器中で加熱した。次いで、反応混合物をジクロロメタン８０ｍＬで希釈し、有機層を水で２回洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３−メチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートが得られた。MS: 386.2 [M+H]。
【０２２１】
ステップ３：冷たい（０℃〜５℃）水素化ナトリウム（０．６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、メチル１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（２．４ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）［Ｄ．Ｂａｔｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、４１〜５８］を少量ずつ、５分間にわたって加え、生じた混合物を５℃で１５分間撹拌した。次いで、塩化ベンゼンスルホニルの溶液（１．９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を５℃で３０分間、次いで、室温で３時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させると、メチル１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート３．９１ｇ（９１％）がベージュ色の固体として得られた。MS: 317.1[M+H]+
【０２２２】
ステップ４：メチル１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（３．１１ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物中の懸濁液に、ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液としてのホウ水素化リチウム（２．７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を撹拌し、７０℃で３０分間加熱した。出発エステルの全てが消費されるまで、追加の２．０Ｍのホウ水素化リチウム溶液（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ２．５時間にわたって加えた。次いで、混合物を冷却し、氷水に注ぎ、生じた２層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製オイルをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］メタノール２．０ｇ（７１％）が白色の固体として得られた。MS: 289.1[M+H]。
【０２２３】
ステップ５：［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］メタノール（１３．０ｇ、４５．０８ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（２２．９ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４２０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）と共に２０分間撹拌することによりクエンチした。２層を分離し、水性層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生じた粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルバルデヒド１２．６５ｇ（９８％）が白色の固体として得られた。MS: 287.1[M+H]。
【０２２４】
ステップ６：１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルバルデヒド（６．４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびジフェニル（フェニルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチルホスホネート８．５ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９８８、３９、１７１７〜１７２０の手順に従って調製）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌し、炭酸セシウム（８．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を１５時間撹拌した後に、３ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物をさらに４時間撹拌した。次いで、反応物をエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ（３×、１５０ｍＬ）で抽出した。水性層を、ＮａＯＨを使用してｐＨ７〜８に中和した。次いで、水性層を酢酸エチル（３×、１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノン４．６ｇ（収率５５％）が白色の固体として得られた。MS: 378.1[M+ H]。
【０２２５】
ステップ７：オキシ塩化リン（１．４ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８４ｍＬ）に０℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。この溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノン（１．１３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を８０℃に１５時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン中２％のメタノール（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空濃縮した。生じた残渣をジメチルホルムアミド、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、オキシ塩化リン（０．６４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタン中３％のメタノール（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空濃縮すると、粗製（Ｅ）−３−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）アクリロニトリルが得られた。粗製（Ｅ）−３−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）アクリロニトリルをエタノール（１６ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応物を８０℃で６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発により除去した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中２〜１２％のメタノールで溶離して精製すると、４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン０．５８ｇ（収率７１％）が得られた。MS: 277.2[M+H]。
【０２２６】
ステップ８：実施例７、ステップ４の手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３−メチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを得て、これを粗製生成物として次のステップで使用した。MS: 599.8 [M+H]。
【０２２７】
ステップ９：粗製５−（４−（３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを４ＮのＨＣｌ３ｍＬ（濃縮ＨＣｌから、メタノールで希釈）に溶かし、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、アンモニアのメタノール溶液で塩基性にし、ＨＰＬＣにより精製した。遊離塩基をメタノールに溶かし、次いで、１．２５ＭのＨＣｌメタノール溶液１ｍＬを加えた。溶液を真空濃縮し、次いで、乾燥させると、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩が得られた。MS: 499.4 [M+H]。
【０２２８】
（実施例４５）
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２２９】
【化７１】
2011513334.tif 000073
実施例３０の手順に従って、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを塩酸塩として得た。MS: 513.4 [M+H]。
【０２３０】
（実施例４６）
７−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２３１】
【化７２】
2011513334.tif 000074
実施例４４の手順に従って、１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノンから、７−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを塩酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73-8.68 (m, 3H), 8.19-8.14 (m, 2H), 7.75-7.66 (m, 3H), 7.59 (dd,
J = 7.4, 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 2.2, 11.8 Hz, 1H), 6.85
(dt, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.57-3.5 (m, 1H),
2.20-2.08 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H). MS: 503.7 [M+H]。
【０２３２】
（実施例４７）
７−（４−フルオロ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２３３】
【化７３】
2011513334.tif 000075
実施例３０の手順に従って、７−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから、７−（４−フルオロ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを塩酸塩として得た。MS: 517.7 [M+H]。
【０２３４】
（実施例４８）
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−５−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボキシレート
【０２３５】
【化７４】
2011513334.tif 000076
実施例４４、ステップ１〜２の手順に従って、１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノンから出発し、実施例７、ステップ４の手順を続け、４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用すると、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−５−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートがトリフルオロ酢酸塩として得られた。MS: 627.3 [M+H]。
【０２３６】
（実施例４９）
７−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２３７】
【化７５】
2011513334.tif 000077
実施例４４、ステップ９の手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−５−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートから、７−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをトリフルオロ酢酸塩として得た。MS: 527.1 [M+H]。
【０２３８】
（実施例５０）
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−フルオロ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２３９】
【化７６】
2011513334.tif 000078
実施例３０の手順に従って、７−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを還元アルキル化すると、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−フルオロ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンがトリフルオロ酢酸塩として得られた。MS: 541.1 [M+H]。
【０２４０】
（実施例５１）
７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２４１】
【化７７】
2011513334.tif 000079
実施例４４の手順に従って、１−（４−フルオロフェニル）エタノンから出発すると、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが塩酸塩として得られた。MS: 485.7 [M+H]。
【０２４２】
（実施例５２）
７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２４３】
【化７８】
2011513334.tif 000080
実施例４４の手順に従って、１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノンから出発すると、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが塩酸塩として得られた。MS: 503.1 [M+H]。
【０２４４】
（実施例５３）
７−（２−フルオロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２４５】
【化７９】
2011513334.tif 000081
実施例３０の手順に従って、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを還元アルキル化すると、７−（２−フルオロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが得られ、これを塩酸塩として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72-8.68 (m, 2H), 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.2-8.16 (m, 2H),
8.05-7.96 (m, 1H), 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.61 (dd, J =
6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz,
1H), 6.82-6.70 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.63 (d, J = 11.2Hz,
1H), 3.04 (s, 3H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H). MS: 517.1 [M+H]。
【０２４６】
（実施例５４）
５−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール
【０２４７】
【化８０】
2011513334.tif 000082
実施例８の手順に従って、３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび三臭化ホウ素から、２−フルオロ−５−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを得て、塩酸塩として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84-8.79 (m, 2H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38-8.32 (m, 4H),
7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 10.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2, 8.4
Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 3.91-3.78 (m, 3H), 3.63 (d, J = 11.2
Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H). MS: 493.2 [M+H]。
【０２４８】
（実施例５５）
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２４９】
【化８１】
2011513334.tif 000083
ステップ１：実施例７、ステップ４の手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３−メチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た。MS: 507.2 [M+H]。
【０２５０】
ステップ５：実施例３０の手順に従って、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを還元アルキル化すると、３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが得られ、これをトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS: 521.3 [M+H]。
【０２５１】
（実施例５６）
２−フルオロ−５−（７−（２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール
【０２５２】
【化８２】
2011513334.tif 000084
実施例８の手順に従って、３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび三臭化ホウ素から、２−フルオロ−５−（７−（２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを得て、トリフルオロ酢酸塩として単離した。MS: 507.3 [M+H]。
【０２５３】
（実施例５７）
３−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール
【０２５４】
【化８３】
2011513334.tif 000085
実施例７、ステップ４の手順に従って、３−（３−アミノ−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールおよび（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３−メチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートから、３−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを得て、トリフルオロ酢酸塩として単離した。MS: 475.3[M+H]。
【０２５５】
（実施例５８）
３−（７−（２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール
【０２５６】
【化８４】
2011513334.tif 000086
実施例３０の手順に従って、３−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを還元アルキル化すると、３−（７−（２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールが得られ、これをトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS: 489.3[M+H]。
【０２５７】
（実施例５９）
３−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール
【０２５８】
【化８５】
2011513334.tif 000087
ステップ１：実施例４４、ステップ１〜２の手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−クロロ−４−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを、１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノンから出発して調製した。
【０２５９】
ステップ２：実施例７、ステップ４の手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−クロロ−４−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートおよび３−（３−アミノ−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールから、３−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールをトリフルオロ酢酸塩として得た。MS: 495.3[M+H]。
【０２６０】
（実施例６０）
３−（７−（２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール
【０２６１】
【化８６】
2011513334.tif 000088
実施例３０の手順に従って、３−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを還元アルキル化すると、３−（７−（２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールが得られ、これをトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS: 509.3[M+H]。
【０２６２】
（実施例６１）
７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２６３】
【化８７】
2011513334.tif 000089
実施例４４、ステップ８の手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−クロロ−４−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートおよび４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、トリフルオロ酢酸で脱保護した後にトリフルオロ酢酸塩として得た。MS: 519.2[M+H]。
【０２６４】
（実施例６２）
７−（２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２６５】
【化８８】
2011513334.tif 000090
実施例３０の手順に従って、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを還元アルキル化すると、７−（２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが得られ、これをトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS: 533.3[M+H]。
【０２６６】
（実施例６３）
エチル３−［３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
【０２６７】
【化８９】
2011513334.tif 000091
ステップ１：実施例７、ステップ４の手順に従って、（Ｅ）−エチル３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．３７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから、エチル３−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。
【０２６８】
ステップ２：エチル３−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を４回に分けて３時間にわたって加え、次いで、反応物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空濃縮すると、エチル３−（３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート０．８ｇが黄色の固体として得られた。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。MS: 504.3[M+H]。
【０２６９】
ステップ３：エチル３−（３−ヨード−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン１．５ｍＬ懸濁液に、２Ｍの炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ）、３−メトキシ−４−メチルボロン酸（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および触媒量の（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に６０分間、マイクロ波反応器中で加熱した。追加のポーションの３−メトキシ−４−メチルボロン酸（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃でさらに４０分間、マイクロ波反応器中で反応させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、９９：１から９７：３のジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離して精製すると、３−［３−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル６７ｍｇ（収率６８％）がオレンジ色のオイルとして得られた。MS: 498.4[M+H]。
【０２７０】
ステップ４：実施例８の手順に従って、３−［３−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステルを三臭化ホウ素とジクロロメタン中で反応させると、エチル３−［３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩が、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸）により精製した後に白色の固体（収率１５％）として得られた。MS: 484.0[M+H]。
【０２７１】
（実施例６４）
５−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール
【０２７２】
【化９０】
2011513334.tif 000092
ステップ１：実施例２０、ステップ７の手順に従って、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（１６７ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）と反応させると、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが黄色の固体として得られた。MS 458.1[M+H]。
【０２７３】
ステップ２：実施例８の手順に従って、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを三臭化ホウ素と反応させ、次いで、分取ＴＬＣを使用し、５〜１０％のメタノール／ジクロロメタン勾配を使用して精製すると、５−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール４．８ｍｇ（収率３．３％）が黄色の固体として得られた。MS 444.3[M+H]。
【０２７４】
（実施例６５）
エチル３−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０２７５】
【化９１】
2011513334.tif 000093
実施例２０、ステップ７の手順に従って、エチル３−（３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（１４１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と反応させると、エチル３−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート４７．１ｍｇ（４８．５％）が黄色の固体として、ジクロロメタン中４％のメタノールで溶離する分取ＴＬＣの後に得られた。MS 490.3[M+H]。
【０２７６】
（実施例６６）
エチル３−（３−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０２７７】
【化９２】
2011513334.tif 000094
実施例２０、ステップ７の手順に従って、エチル３−（３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を３−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸（１９２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と反応させると、エチル３−（３−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート７６．３ｍｇ（７０．３％）が黄色の固体として、ジクロロメタン中４％のメタノールで溶離する分取ＴＬＣの後に得られた。MS 547.3[M+H]。
【０２７８】
（実施例６７）
メチル４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニルカルバメート
【０２７９】
【化９３】
2011513334.tif 000095
４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アニリン（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の混合物を、トリホスゲン（２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に加え、生じた混合物を１０分間撹拌した。次いで、メタノール（２ｍＬ）を反応物に加え、生じた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、固体が得られた。粗製固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中１５％のメタノールで溶離して精製すると、メチル４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニルカルバメート４８ｍｇ（収率６６％）が黄色の固体として得られた。MS 483.3[M+H]。
【０２８０】
（実施例６８）
４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
【０２８１】
【化９４】
2011513334.tif 000096
ステップ１：４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、メタノール（２０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５を加え、混合物を２時間撹拌した。反応物を濾過し、有機層を真空濃縮すると、４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリルが白色の固体として得られ、これをそのまま、次の反応で使用した。MS 212.1[M+H]。
【０２８２】
ステップ２：実施例４０、ステップ４の手順に従って、４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリルを２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルに変換し、これをそのまま、次の反応で使用した。
【０２８３】
ステップ３：７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと、実施例２０、ステップ７の手順に従って反応させると、４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシベンゾニトリルが茶色の固体として得られ、これをそのまま、次の反応で使用した。
【０２８４】
ステップ４：実施例８の手順に従って、４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（０．０６６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素溶液（４．６ｍＬ）と反応させると、４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル０．０１９ｇ（収率３０％）が黄色の固体として得られた。MS 451.3[M+H]。
【０２８５】
（実施例６９）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート
【０２８６】
【化９５】
2011513334.tif 000097
実施例２０、ステップ７の手順に従って、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメートと反応させると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート０．２８ｇ（収率３９％）が黄色の固体として得られた。MS 555.5[M+ H]。
【０２８７】
（実施例７０）
４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシアニリン
【０２８８】
【化９６】
2011513334.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート（２８１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応物を５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗製固体を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に懸濁させ、ジクロロメタン中５％のメタノールで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシアニリン０．２２ｇ（収率９４％）が黄色の固体として得られた。MS 455.4[M+ H]。
【０２８９】
（実施例７１）
２−アミノ−５−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール
【０２９０】
【化９７】
2011513334.tif 000099
実施例８の手順に従って、４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシアニリン（０．２１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素溶液（４．６ｍＬ）と反応させると、２−アミノ−５−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール０．０６８ｇ（収率３４％）が黄色の固体として得られた。MS 441.3[M+H]。
【０２９１】
（実施例７２ａおよび７２ｂ）
Ｎ−（４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド（ＷＹＥ−１２６９２５）、Ｎ−（４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）ホルムアミド
【０２９２】
【化９８】
2011513334.tif 000100
ギ酸（１９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３４．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、２−アミノ−５−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールおよび４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシアニリン（１：１、５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ１ｍＬ中の溶液に０℃で加えた。反応物を２時間撹拌し、次いで、飽和炭酸カリウムでクエンチした。混合物をジクロロメタン中５％のメタノールで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣにより、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶離して精製すると、実施例７２ａのＮ−（４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド４．１ｍｇがオレンジ色の固体として（MS 469.4[M+H]）および実施例７２ｂのＮ−（４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）ホルムアミド６．４ｍｇがオレンジ色の固体として（MS 483.3[M+H]）得られた。
【０２９３】
（実施例７３）
エチル３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０２９４】
【化９９】
2011513334.tif 000101
実施例６３、ステップ３の手順に従って、６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−および３−（３−ヨード−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステルから、エチル３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを収率４０％で、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製の後に得た。MS 494.3[M+H]。
【０２９５】
（実施例７４）
７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２９６】
【化１００】
2011513334.tif 000102
実施例９の手順に従って、エチル３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートをヨードトリメチルシランと、還流クロロホルム中で反応させると、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが黄色の固体として収率９０％で、９５：５から４：１のジクロロメタン／メタノール勾配、続いて、８０：２０：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム水溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーの後に得られた。MS: 422.2[M+H]。
【０２９７】
（実施例７５）
エチル３−［３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０２９８】
【化１０１】
2011513334.tif 000103
実施例６３、ステップ３の手順に従って、３−（３−ヨード−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステルおよび７−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールから、エチル３−［３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを収率４２％で、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製の後に得た。MS 528.0[M+H]。
【０２９９】
（実施例７６）
エチル３−｛２−ピリジン−４−イル−３−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３００】
【化１０２】
2011513334.tif 000104
ステップ１：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７２５ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ヘキサン中２．５Ｍのブチルリチウム溶液（２．０７ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２０℃に２時間加温し、次いで、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、１ＭのＨＣｌで中和し、エーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドが収率８２％で得られた。MS: 270.0[M+H]。
【０３０１】
ステップ２：６−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン、ＤＭＥ（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（５ｍＬ）を加えた。混合物を３時間還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、４−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールが収率４２％で得られた。MS 264.9[M+H]。
【０３０２】
ステップ３：４−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（６１０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（７７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（５７６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱ガスし、油浴中、１００℃で一晩加熱した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過し、水（６０ｍＬ）を濾液に加え、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空濃縮すると、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾールが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３０３】
ステップ４：実施例６３、ステップ３の手順に従って、３−（３−ヨード−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステルおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾールから、エチル３−｛２−ピリジン−４−イル−３−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３２ｍｇ、収率３７％）をＲＰ−ＨＰＬＣによる精製の後に得た。MS: 562.3[M+H]。
【０３０４】
（実施例７７）
７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、トリフルオロ酢酸塩
【０３０５】
【化１０３】
2011513334.tif 000105
実施例６３、ステップ３の手順に従って、７−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−ヨード−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、トリフルオロ酢酸塩を黄色の固体として収率１８％で、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製の後に得た。MS: 464.3[M+H]。
【０３０６】
（実施例７８）
エチル３−［３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
【０３０７】
【化１０４】
2011513334.tif 000106
実施例６３、ステップ３の手順に従って、７−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび３−（３−ヨード−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステルから、エチル３−［３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩を黄色の固体として収率８％で、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製の後に得た。MS: 508.3[M+H]。
【０３０８】
（実施例７９）
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、トリフルオロ酢酸塩
【０３０９】
【化１０５】
2011513334.tif 000107
実施例６３、ステップ３の手順に従って、７−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−ヨード−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、トリフルオロ酢酸塩を黄色の固体として収率３５％で、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製の後に得た。MS: 484.1[M+H]。
【０３１０】
（実施例８０）
７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−３−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、トリフルオロ酢酸塩
【０３１１】
【化１０６】
2011513334.tif 000108
実施例６３、ステップ３の手順に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾールおよび７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−ヨード−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−３−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、トリフルオロ酢酸塩を黄色の固体として収率８％で、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製の後に得た。MS: 518.3[M+H]。
【０３１２】
（実施例８１）
エチル３−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
【０３１３】
【化１０７】
2011513334.tif 000109
実施例６３、ステップ３の手順に従って、７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび３−（３−ヨード−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステルから、エチル３−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩を黄色の固体として収率１９％で、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製の後に得た。MS: 512.3[M+H]。
【０３１４】
（実施例８２）
３−（７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、トリフルオロ酢酸塩
【０３１５】
【化１０８】
2011513334.tif 000110
ステップ１：実施例４１、ステップ１〜３の手順に従って、５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジフルオロベンゼンから、７−クロロ−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを白色の固体として得た。MS: 297.1[M+H]。
【０３１６】
ステップ２：実施例６３、ステップ３の手順に従って、７−クロロ−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−ヨード−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから、３−（７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン、トリフルオロ酢酸塩を黄色の固体として収率７％で、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製の後に得た。MS: 502.1[M+H]。
【０３１７】
（実施例８３）
エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３１８】
【化１０９】
2011513334.tif 000111
ステップ１：４−ブロモ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール（１．１５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ホウ水素化ナトリウム（２０３ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１２０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流させ、次いで、室温に冷却し、濾過して、黒色の固体を除去した。溶媒を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空濃縮すると、３−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（８１０ｍｇ、収率８１％）が得られた。MS: 187.0[M+H]。
【０３１９】
ステップ２：３−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（８１０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（２．５７ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応物を５０℃で一晩加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、水（６０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（７０１ｍｇ）が収率７６％で得られた。MS: 211.0[M-H]。
【０３２０】
ステップ３：４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（７０１ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（８０３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（１３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．６７ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を脱ガスし、マイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過し、水（６０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空濃縮すると、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンが得られ、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０３２１】
ステップ４：実施例６３、ステップ３の手順に従って、３−（３−ヨード−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステルおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから、３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル（４７ｍｇ、４５％）を、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製の後に得た。MS: 510.4[M+H]。
【０３２２】
（実施例８４）
エチル３−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３２３】
【化１１０】
2011513334.tif 000112
実施例６３、ステップ３の手順に従って、３−（３−ヨード−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステルおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールから、エチル３−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを収率５１％で、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した後に得た。MS: 493.4[M+H]。
【０３２４】
（実施例８５）
エチル３−［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３２５】
【化１１１】
2011513334.tif 000113
実施例６３、ステップ３の手順に従って、３−（３−ヨード−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステルおよび６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールから、エチル３−［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを収率４７％で、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した後に得た。MS: 493.3[M+H]。
【０３２６】
（実施例８６）
エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３２７】
【化１１２】
2011513334.tif 000114
ステップ１：実施例４０、ステップ４の手順に従って、４−ブロモオキシインドールから、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得て、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０３２８】
ステップ２：実施例６３、ステップ３の手順に従って、３−（３−ヨード−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステルおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから、エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを収率４１％で、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した後に得た。MS: 511.2[M+H]。
【０３２９】
（実施例８７）
７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３３０】
【化１１３】
2011513334.tif 000115
実施例６３、ステップ３の手順に従って、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−ヨード−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールから、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを収率３１％で、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した後に得た。MS: 449.3[M+H]。
【０３３１】
（実施例８８）
エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３３２】
【化１１４】
2011513334.tif 000116
ステップ１：実施例４０、ステップ４の手順に従って、６−ブロモオキシインドールから、６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得て、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０３３３】
ステップ２：実施例６３、ステップ３の手順に従って、３−（３−ヨード−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステルおよび６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから、エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを収率４２％で、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した後に得た。MS: 509.3[M+H]。
【０３３４】
（実施例８９）
２−クロロ−５−［７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール
【０３３５】
【化１１５】
2011513334.tif 000117
ステップ１：１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エタノン（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１６（１２）、１５１７〜２２、１９８６の手順に従って調製）４ｇ（２７．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（４０ｍＬ）溶液を１００℃に１９時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下に除去すると、茶色の粘稠性なオイルが得られた。粗製オイルをＢｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィー（カートリッジ４０）により、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）および１００％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロプ−２−エン−１−オンが明茶色のオイル（１．４ｇ、２５．３％）として得られた。MS: 200.2[M+H]。
【０３３６】
ステップ２：（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロプ−２−エン−１−オン（０．１００ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および３−（５−アミノ−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノール（０．１７３ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を１００℃で１９時間加熱した。次いで、溶媒を真空除去した。生じた粗製オイル（０．１９４ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィー（カートリッジ４０）により、酢酸エチルで溶離して精製すると、２−クロロ−５−｛７−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノールが黄色の結晶質固体（０．０４８ｇ、４．７％）として得られた。MS: 423[M+H]。
【０３３７】
（実施例９０）
７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３３８】
【化１１６】
2011513334.tif 000118
ステップ１：実施例７６、ステップ３の手順を使用して、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールに変換し、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０３３９】
ステップ２：７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと、実施例２０、ステップ７の手順を使用して反応させると、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン６．３ｍｇ（収率４％）が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.71 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.65
(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=4.4 Hz,
1H), 4.42 (m, 1H), 3.22 (q, J=7.2, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.30-2.49 (m, 8H), 1.46
(t, J=7.2 Hz, 3H). MS: 450.3 [M+H]。
【０３４０】
（実施例９１）
エチル３−（３−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３４１】
【化１１７】
2011513334.tif 000119
ステップ１：３−ブロモベンゾヒドラジド（６．０１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（４０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）懸濁液を窒素雰囲気下に還流させ、激しく一晩撹拌した。室温に冷却した後に、溶媒を真空除去すると、淡黄色のシロップが得られ、これは、放置すると結晶化した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させると、２−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（４．８６ｇ；７７％）が得られた。MS: 223/225[M+H]。
【０３４２】
ステップ２：２−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（１．０６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．３２ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）および（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（０．０９９３ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。容器にキャップをし、窒素雰囲気下に置き、８０℃に加熱し、激しく約４．５時間撹拌した。反応物を室温に一晩冷却し、次いで、水および酢酸エチルに注ぎ、生じた混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過した。層を分離し、水性相を酢酸エチルの第２ポーションで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空濃縮すると、茶色のシロップが得られ、これは、放置すると固化した。粗製固体をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物に溶かし、シリカに吸着させ、４０ｇシリカカラムで精製すると、所望のボロン酸エステル、２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（０．２８ｇ；２１．８％）がオフホワイト色の固体として得られた。MS: 273.2[M+H]。
【０３４３】
ステップ３：小さなバイアルに、エチル３−（３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．１００６ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（０．０７７９ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１０２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２ｍＬ）を投入した。この混合物に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、生じた不均一なオレンジ色の混合物を厳密に脱ガスし、窒素雰囲気下に置き、８０℃に加熱した。３時間後に、反応物を室温に冷却し、一晩撹拌した。粗製反応物をアセトニトリルで希釈し、硫酸マグネシウムおよびＣｅｌｉｔｅ（商標）のパッドで濾過した。溶媒を真空中で除去した後に、生じた暗茶色のシロップを半分取ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製すると、エチル３−（３−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートが明黄色の固体（０．０４０８ｇ；３９％）として得られた。MS: 522.1[M+H]。
【０３４４】
（実施例９２）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３４５】
【化１１８】
2011513334.tif 000120
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−アセチル−３−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３４６】
【化１１９】
2011513334.tif 000121
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ４ｍＬ溶液に、１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（０．１５１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５５２ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７０℃、油浴中で３６時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、エーテル１００ｍＬで希釈し、水で３回洗浄した。次いで、水性層をエーテルで洗浄し、有機層を合わせた。合わせたエーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、残渣が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより（１２：８８のｉＰｒＯＨ：ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−アセチル−３−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート０．２９０ｇ（８７％）が白色の固体として得られた。MS: 335.2[M+H]。
【０３４７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−３−フルオロフェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３４８】
【化１２０】
2011513334.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−アセチル−３−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．４２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（０．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ｍＬ溶液を１００℃で、密閉管中で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、水１ｍＬで希釈すると、所望の生成物が沈殿した。水性層をデカンテーションし、残渣を水で洗浄した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−３−フルオロフェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート０．４５５ｇ（９３％）が黄色の固体として得られた。MS: 390.2[M+H]。
【０３４９】
ステップ３：メチル１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
【０３５０】
【化１２１】
2011513334.tif 000123
冷たい（０℃〜５℃）メチル−３−アミノ−２−メチルベンゾエート（１６．６ｍＬ、１９．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２４．８ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を滴加し、続いて、５分間撹拌した。生じた混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで、酢酸カリウム（３．３５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（３３．０ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を加え、２０時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させると、茶色の固体が得られた。水を固体に加え、続いて、蒸発させると、固体残渣が得られた。残渣を濃塩酸で処理し、生じた混合物を５０℃で２時間加熱した。氷浴で冷却した後に、溶液を５０％水酸化カリウム溶液でｐＨ１４に塩基性にした。生じた固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させると、メチル１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート１７．８ｇがベージュ色の固体として得られた。MS: 177.0[M+H]。
【０３５１】
ステップ４：メチル１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
【０３５２】
【化１２２】
2011513334.tif 000124
冷たい（０℃〜５℃）水素化ナトリウム（０．６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、メチル１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（２．４ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）［Ｄ．Ｂａｔｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、４１〜５８］を少量ずつ５分間にわたって加え、生じた混合物を５℃で１５分間撹拌した。次いで、塩化ベンゼンスルホニル溶液（１．９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を５℃で３０分間、次いで、室温で３時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させると、メチル１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート３．９１ｇ（９１％）がベージュ色の固体として得られた。MS: 317.0[M+H]。
【０３５３】
ステップ５：［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］メタノール
【０３５４】
【化１２３】
2011513334.tif 000125
メチル１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（３．１１ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物中の懸濁液に、ホウ水素化リチウムをＴＨＦ中２．０Ｍの溶液（２．７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）として加え、生じた混合物を撹拌し、７０℃で３０分間加熱した。出発エステルが全て消費されるまで、追加の２．０Ｍのホウ水素化リチウム溶液（２．０ｍＬ．４．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ２．５時間にわたって加えた。次いで、混合物を冷却し、氷水に注ぎ、生じた２層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／酢酸エチル、次いで、３：２のヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］メタノール２．０ｇ（７１％）が白色の固体として得られた。MS: 289.1[M+H]。
【０３５５】
ステップ６：１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルバルデヒド
【０３５６】
【化１２４】
2011513334.tif 000126
［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］メタノール（１３．０ｇ、４５．０８ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（２２．９ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４２０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）と共に２０分間撹拌することによりクエンチした。２層を分離し、水性層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生じた粗製固体を塩化メチレンに溶かし、シリカゲルプラグに通すと、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルバルデヒド１２．６５ｇ（９８％）が白色の固体として得られた。MS: 287.1[M+H]。
【０３５７】
ステップ７：２−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−ピリジン−４−イルエタノン
【０３５８】
【化１２５】
2011513334.tif 000127
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１２．３３ｇ、４３．０７ｍｍｏｌ）、ジフェニル（フェニルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチルホスホネート（１７．６ｇ、４２．２７ｍｍｏｌ、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３９、１７１７〜１７２０、１９８８の手順に従って調製）、炭酸セシウム（１６．４４ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２４６ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（８２ｍＬ）の混合物を４５℃で３．５時間加熱した。黄色の混合物を室温に冷却し、氷冷された３ＮのＨＣｌ溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、室温で１８時間撹拌した。黄色の溶液をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、エーテル抽出物を１０％ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせたＨＣｌ抽出物を０℃〜５℃に冷却し、２．５ＮのＮａＯＨを使用してｐＨ７〜８に中和した。固体を濾過により集め、氷冷水で洗浄し、乾燥させると、２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノン１５．５ｇ（９７％）がベージュ色の固体として得られた。MS: 378.0[M+H]。
【０３５９】
ステップ８：４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０３６０】
【化１２６】
2011513334.tif 000128
冷たい（０℃〜５℃）ジメチルホルムアミド溶液（１３．０ｍＬ、２５４．３ｍｍｏｌ））にオキシ塩化リン溶液（９．９ｍＬ、１０６．２ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を２０分間撹拌した。この混合物に、２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノン（８．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８０ｍＬ）溶液を滴加し、８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷された飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン中５％のメタノール（４×１５０ｍＬ）で抽出した後に、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、半固体を得た。粗製混合物をジメチルホルムアミド２６ｍＬ）に溶かし、続いて、塩酸ヒドロキシルアミン（１．７７ｇ、２５．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。０℃に冷却した後に、オキシ塩化リン（３．０ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、氷冷された飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。固体を濾過により集め、少量の氷冷された水で洗浄し、乾燥させた。粗製固体３−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）アクリロニトリルをエタノール（８０ｍＬ）に溶かし、続いて、ヒドラジン一水和物（３．０ｍＬ、９５．６ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間還流加熱した。室温に冷却した後に、溶媒を蒸発により除去した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノール（２〜１２％の勾配）で溶離して精製すると、４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン４．７ｇ（収率８０％）がベージュ色の固体として得られた。MS: 277.1[M+H]。
【０３６１】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３６２】
【化１２７】
2011513334.tif 000129
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−３−フルオロフェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．５９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４．４ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）のエタノール２５ｍｌ中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させた。粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィー（３〜６％のｉＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。さらなる精製を温ＥｔＯＨまたはＥｔＯＨ／ヘキサンからの再結晶化により達成すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート２．４３ｇ（７０％）が黄色の固体として得られた。MS: 603.2[M+H]。
【０３６３】
（実施例９３）
７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３６４】
【化１２８】
2011513334.tif 000130
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．４３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｍＬに溶かし、次いで、濃塩酸３０ｍＬを加え、生じた混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、次いで、少量のメタノールで洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を最小量のメタノールに入れた。生じた固体を濾過により集め、最小量のメタノールで洗浄し、固体を合わせた。氷冷された飽和重炭酸ナトリウム溶液を粗製物質に加えた。濾過の後に、粗製固体を短いシリカゲルカラム（８０：１８：２、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム）により精製すると、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．９ｇ（９５％）が黄色の固体として得られた。MS: 503.3[M+H]。
【０３６５】
（実施例９４）
７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、３７％ＨＣＨＯ（１．０ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１２ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）および酢酸６滴のＤＭＦ３５ｍＬ中の混合物を室温で３時間撹拌した。ＤＭＦを乾燥するまで蒸発させ、７Ｎのアンモニアのメタノール溶液８０ｍＬを残渣に加え、２時間撹拌し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を撹拌しながら生じた残渣に入れた。固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させた。粗製固体をフラッシュクロマトグラフィー（８０：２０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）により精製すると、黄色の固体１．７ｇ（８７％）が得られた。この固体を温エタノールから再結晶化させると、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．４ｇ（７２％）が黄色の固体として得られた。MS: 279.6[M+ACN+2H]。
【０３６６】
（実施例９５）
７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−５−オキシド−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３６７】
【化１２９】
2011513334.tif 000131
７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（０．０９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌した。生じた固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させた。粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中２０％のメタノールで、次いで、塩化メチレン中１０％のメタノールおよび１％の水酸化アンモニウムの混合物で溶離して精製すると、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−５−オキシド−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．１２１ｇ（５１％）が黄色の固体として得られた。MS: 287.7[M+ACN+2H]。
【０３６８】
（実施例９６）
（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６９】
【化１３０】
2011513334.tif 000132
ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３７０】
【化１３１】
2011513334.tif 000133
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４．１３ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍＬ溶液に、２’−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．２ｇ、５２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、塩化メチレン２００ｍＬで希釈した。有機層を乾燥させ、濃縮すると、残渣が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１５：８５から３０：７０へのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート４．０２ｇ（６６％）がベージュ色の固体として得られた。MS 351.1[M+H]。
【０３７１】
ステップ２：（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３７２】
【化１３２】
2011513334.tif 000134
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．４５７ｇ、７．００ｍｍｏｌ）およびＣ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン５．００ｍＬの混合物を１００℃に３時間加熱した。次いで、混合物を真空濃縮し、ゴム状の残渣をジエチルエーテル７５ｍＬで温浸した。溶液を水７５ｍＬおよび飽和ＮａＣｌ溶液７５ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去すると、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート２．６７９ｇ（９７％）が明黄色の泡として得られ、精製することなく使用した。MS: 406.3 [M+H]。
【０３７３】
ステップ３：（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．６３８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．８７７ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）のメタノール３０ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、生じた溶液を室温、窒素雰囲気下で１０８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン２００ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液２００ｍＬに分配した。有機相を分離し、水性相を追加のジクロロメタン１００ｍＬで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。生じた黄色／茶色の泡をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．３７４ｇ（８４％）が黄色の泡として得られた。MS: 619.3 [M+H]。
【０３７４】
（実施例９７）
７−［２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンビス−塩酸塩
【０３７５】
【化１３３】
2011513334.tif 000135
（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３７０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍＬ溶液に、濃塩酸溶液２５ｍＬを２〜３分にわたって加えた。生じた暗赤色の溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をメタノール５０ｍＬで温浸した。生じた結晶を濾過し、新鮮なメタノールですすいだ。湿った生成物をすぐに乾燥器に移し、高真空下で一晩乾燥させると、７−［２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンビス−塩酸塩２．６３８ｇ（８２％）が黄色／オレンジ色の結晶として得られた。MS: 280.6 [M+CH3CN+2H]。
【０３７６】
（実施例９８）
７−［２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３７７】
【化１３４】
2011513334.tif 000136
ステップ１：７−［２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンビス−塩酸塩（２．８００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を半飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬで温浸したが、その際、制御できない泡立ちを避けるように注意した。生じた固体を濾過し、複数ポーションの水で洗浄し、真空乾燥させると、７−［２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン遊離塩基２．２８７ｇ（９３％）が黄色の固体として得られた。
【０３７８】
ステップ２：７−［２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．２８３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２０ｍＬ溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．１０ｍＬ、１４．７７ｍｍｏｌ）を、続いて、酢酸３滴およびホウ水素化ナトリウム（２．７９７ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をヒートガンで徐々に加温し、さらなるジメチルホルムアミド２０ｍＬで希釈して、溶解を促進した。一部の不溶性物質を除去した後に、混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、回転蒸発により乾燥するまで濃縮し、残渣を７Ｎのアンモニアのメタノール溶液２０ｍＬで温浸した。生じた混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、濾過して、少量の不溶性物質を除去し、濾液を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン５０ｍＬで温浸し、濾過した。固体を複数の追加ポーションのジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空濃縮すると、黄色の固体が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の粉末１．７５６ｇが得られた。この物質をジクロロメタン１５０ｍＬおよび半飽和重炭酸ナトリウム溶液１５０ｍＬに分配した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタン５０ｍＬで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、７−［２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．７４６ｇが黄色の粉末として得られた。MS: 533.1 [M+H]。
【０３７９】
（実施例９９）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３８０】
【化１３５】
2011513334.tif 000137
ステップ１：（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アセチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３８１】
【化１３６】
2011513334.tif 000138
ヘキサメチルホスホルアミド３０ｍＬ中の１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノンの溶液（３．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）に、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で４日間撹拌した。混合物をジエチルエーテル２００ｍＬで希釈し、水２００ｍＬで洗浄した。水溶液を２回ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（イソプロパノール、ヘキサン）により精製すると、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アセチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート３．３ｇ（収率６２％）が得られた。MS: 353.1 [M+H]。
【０３８２】
ステップ２：（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３８３】
【化１３７】
2011513334.tif 000139
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アセチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン３０ｍＬの混合物を３５時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（イソプロパノール、ジクロロメタン）により精製すると、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート３．８（９９％）が得られた。MS: 408.3 [M+H]。
【０３８４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５４ｍＬ）のメタノール１８ｍＬ溶液に、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．７２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３日間撹拌した。混合物をアンモニアのメタノール溶液で塩基性にし、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（イソプロパノール、ジクロロメタン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート１．４ｇ（収率８７％）が得られた。MS: 621.3 [M+H]。
【０３８５】
（実施例１００）
７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３８６】
【化１３８】
2011513334.tif 000140
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の６ＮのＨＣｌ／メタノール（濃ＨＣｌ１９ｍＬおよびメタノール１９ｍＬ）中の溶液を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、アンモニアのメタノール溶液で塩基性にし、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（アンモニア、メタノール、ジクロロメタン）で精製すると、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１ｇ（収率９３％）が得られた。MS: 521.3 [M+H]。
【０３８７】
（実施例１０１）
７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０３８８】
【化１３９】
2011513334.tif 000141
７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３０ｍＬ溶液に、ホルムアルデヒド（０．４７ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を７Ｎのアンモニアのメタノール溶液１５ｍＬと共に一晩撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）で精製すると、７−（２，６−ジフルオロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．９５ｇ（収率８４％）が得られた。MS: 535.4 [M+H]。
【０３８９】
（実施例１０２）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３９０】
【化１４０】
2011513334.tif 000142
ステップ１：６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒド
【０３９１】
【化１４１】
2011513334.tif 000143
乾燥フラスコに、窒素下で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン９．２４ｍＬ（０．０５４ｍｏｌ、１．０５当量）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０３．５ｍＬを加え、次いでこれを、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム２１．７ｍＬ（０．０５４ｍｏｌ、１．０５当量）を、続いて、ＴＨＦ６ｍＬ中の１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン５．８６ｍＬ（０．０５２ｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。生じた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４．２１ｍｌ（０．０５４ｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を−２０℃に加温し、次いで、１ＮのＨＣｌ４４ｍｌを滴加してクエンチした。次いで、この溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を１ＮのＨＣｌで３回、続いて、ブライン洗浄液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた後に、真空濃縮すると、６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒド１１．１２ｇが茶色のオイルとして得られ、これを精製することなく、次の反応で使用した。
【０３９２】
ステップ２：４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
【０３９３】
【化１４２】
2011513334.tif 000144
６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒド１１．２ｇポーションをジメトキシエタン５１ｍＬに溶かした。これに、無水ヒドラジン５１ｍＬを加え、続いて、２．５時間還流させた；反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視した。ジメトキシエタンを蒸発除去し、残った残渣を氷浴中で冷却した。氷を加え、生じた白色の固体を濾別し、氷水で洗浄した。次いで、固体をジクロロメタン中で加温し、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、ジクロロメタン中で加温し、再び濾過した。全部で６．１９ｇの４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを白色の固体として収率３２％で回収した。MS: 215.0, 217.0[M+H]。
【０３９４】
ステップ３：７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルバルデヒド
【０３９５】
【化１４３】
2011513334.tif 000145
水素化ナトリウム（０．０１５ｍｏｌ、１．１当量）０．６１４ｇに、乾燥フラスコ中、窒素下で、ＴＨＦ４６ｍＬを加えた。混合物を氷浴中で０℃に冷却した。この混合物に、４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール３ｇ（０．０１４ｍｏｌ、１．０当量）を加え、続いて、０℃で５分間撹拌した。生じたピンク色の混合物を室温に加温し、さらに１５分間撹拌すると、その後反応物が茶色になった。次いでこれを−７８℃に冷却し、ペンタン中１．７Ｍのｔ−ブチルリチウム２３ｍＬ（０．０３９ｍｏｌ、２．８当量）を徐々に加え、その間、−７８℃で１０分間撹拌した。この混合物に、テトラヒドロフラン７．５ｍＬ中のジメチルホルムアミド２．１６ｍＬを滴加した。混合物を５分間−７８℃で撹拌した。次いで、室温に加温した。さらに３０分間撹拌した後に、生成物混合物を２Ｍの塩酸（ＨＣｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルバルデヒドの定量収率（２．５１ｇ）が、少量のＤＭＦを含有するピンク色の固体として得られた。MS: 165.2[M+H]。
【０３９６】
ステップ４：１−ベンゼンスルホニル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルバルデヒド
７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルバルデヒドの２．２９ｇポーション（０．０１４ｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ１００ｍＬに溶かした。これに、ＮａＨ０．６１４ｇ（０．０１５ｍｏｌ、１．１当量）を加え、続いて、２０分間撹拌した。反応混合物に、塩化ベンゼンスルホニル３．６ｍＬ（０．０２８ｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させると、湿ったオレンジ色の固体が得られ、次いで、これをジエチルエーテルで洗浄すると、１−ベンゼンスルホニル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルバルデヒド３．５４ｇが明オレンジ色の固体として収率８３％で得られた。MS: 305.2[M+H]。下記の３ステップの手順は、同時係属出願の米国特許仮出願第６１／０６７，８４３号明細書に開示されている実施例に基づく。
【０３９７】
ステップ５：２−（１−ベンゼンスルホニル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノン（ＣＡＴ１７８８１４５）および２−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノン
【０３９８】
【化１４４】
2011513334.tif 000146
実施例４４、ステップ６の手順により、１−ベンゼンスルホニル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルバルデヒドをジフェニル（フェニルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチルホスホネートと反応させると、２−（１−ベンゼンスルホニル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノンおよび２−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノンの４：１混合物が得られた。この混合物を続いて、精製せずに使用した。生成物：２−（１−ベンゼンスルホニル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノン MS: 396.1[M+H]および２−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノン 256.3[M+H]。
【０３９９】
ステップ６：４−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０４００】
【化１４５】
2011513334.tif 000147
実施例４４、ステップ７の手順に従って、４：１の２−（１−ベンゼンスルホニル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノンおよび２−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノンの混合物を４−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンに変換した。MS: 295.2[M+H]。
【０４０１】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−アセチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０４０２】
【化１４６】
2011513334.tif 000148
実施例４４、ステップ１の手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを１−（４−フルオロフェニル）エタノンと反応させると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−アセチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートがオフホワイト色の固体として得られた。MS: 317.2[M+H]。
【０４０３】
ステップ８：５−［４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４０４】
【化１４７】
2011513334.tif 000149
実施例９２、ステップ２の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−アセチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンと反応させると、５−［４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが淡黄色の固体として得られた。MS: 372.3[M+H]。下記のステップの手順は、同時係属出願米国特許仮出願第６１／０６７，８４３号明細書に開示されている実施例に基づく。
【０４０５】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
実施例９８、ステップ４の手順に従って、４−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および５−［４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から、３．７：１の位置異性体５−｛４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−｛４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を得た。これらの異性体を、フラッシュクロマトグラフィーにより、１％から３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用して分離すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。MS: 603.3[M+H]。
【０４０６】
（実施例１０３）
７−［４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４０７】
【化１４８】
2011513334.tif 000150
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートのポーション（０．３２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ（メタノールで希釈された濃ＨＣｌ）１０．８ｍＬに溶かし、反応が完了するまで、質量分析により追跡した。混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、９：１：０．１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／水酸化アンモニウムを使用して精製すると、７−［４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．２４ｇが黄色の固体（収率９２％）として得られた。MS: 503.3[M+H]。
【０４０８】
（実施例１０４）
３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩
【０４０９】
【化１４９】
2011513334.tif 000151
７−［４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの０．２２ｇポーションをＤＭＦ７．８ｍＬに溶かし、Ｈ２Ｏ中３７％のホルムアルデヒド溶液０．１６ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を、続いて、酢酸０．０５ｍＬ（０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を１５分間撹拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）０．４６ｇ（２．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応物を１時間撹拌した。生成物混合物をメタノール中７Ｎのアンモニア５ｍＬでクエンチし、さらに３０分間撹拌した。次いで、反応物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、９：１：０．１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／水酸化アンモニウムを使用して精製した。次いで、黄色の固体をジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させると、黄色の固体０．２２ｇが生じた。次いで、この固体をメタノール５ｍＬに溶かし、氷浴中で冷却した。これに、３ＮのＨＣｌのメタノール溶液０．３４ｍＬを加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。生成物混合物を真空濃縮すると、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［４−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩０．２ｇがオレンジ色−赤色の固体（収率８３％）として得られた。MS: 517.3[M+H]。
【０４１０】
（実施例１０５）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−フルオロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０４１１】
【化１５０】
2011513334.tif 000152
５−［４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３−フルオロ−フェニル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２．３１ｇポーション（１．１当量、５．９ｍｍｏｌ）をメタノール３７ｍＬに溶かした。これに、４−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．０当量、５．４ｍｍｏｌ）１．５９ｇを、続いて、トリフルオロ酢酸１．１ｍＬを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）で中和し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空乾燥させた。精製をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより、５％〜１０％メタノール／酢酸エチルで溶離して実施すると、５−｛３−フルオロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．３７ｇが黄色の固体（収率７０．７％）として得られた。MS: 621.3[M+H]。
【０４１２】
（実施例１０６）
７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４１３】
【化１５１】
2011513334.tif 000153
実施例１０３の手順に従って、５−｛３−フルオロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、７−［４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た。MS: 521.2[M+H];261.2[M+2H]。
【０４１４】
（実施例１０７）
３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４１５】
【化１５２】
2011513334.tif 000154
７−［４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの１．４４ｇポーション（２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ５０ｍＬに溶かし、３７％ホルムアルデヒド水溶液１ｍＬ（１３．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この混合物に、酢酸０．３２ｍＬ（５．５ｍｍｏｌ、２．０当量））を加え、溶液を１５分間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨの２．９３ｇポーション（１３．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応物を１時間撹拌した。生成物混合物をＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニア３０ｍＬでクエンチし、さらに３０分間撹拌した。次いで、反応物を水および酢酸エチルに分配し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、黄色のオイルが得られた。このオイルに水を加えると、固体が析出した。生じた固体を濾過し、乾燥させると、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．３ｇが黄色の固体（収率８８％）として得られた。MS: 535.2[M+H]。
【０４１６】
（実施例１０８）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０４１７】
【化１５３】
2011513334.tif 000155
実施例１００、ステップ３の手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３，５−ジフルオロ−４−（３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを４−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンおよび（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボキシレートから調製した。MS: 639.2[M+H]。
【０４１８】
（実施例１０９）
７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４１９】
【化１５４】
2011513334.tif 000156
実施例１０２の手順に従って、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３，５−ジフルオロ−４−（３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートから調製した。MS: 539.3[M+H]。
【０４２０】
（実施例１１０）
７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−イリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４２１】
【化１５５】
2011513334.tif 000157
実施例１０１の手順に従って、７−（２，６−ジフルオロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから調製した、MS: 553.2[M+H]。
【０４２２】
実施例１１１〜２１０を表１にまとめる。
【０４２３】
【表１−１】
2011513334.tif 000158
【０４２４】
【表１−２】
2011513334.tif 000159
【０４２５】
【表１−３】
2011513334.tif 000160
【０４２６】
【表１−４】
2011513334.tif 000161
【０４２７】
【表１−５】
2011513334.tif 000162
【０４２８】
【表１−６】
2011513334.tif 000163
【０４２９】
【表１−７】
2011513334.tif 000164
【０４３０】
標準的な生物学的および薬理学的試験手順
標準的な薬理学的試験手順における本発明の代表的な化合物の評価により、本発明の化合物は有意な抗癌活性を有し、Ｒａｆキナーゼの阻害剤であることが示された。したがって標準的な薬理学的試験手順において示された活性に基づき、本発明の化合物は抗腫瘍剤として有用である。詳細には、これらの化合物は、乳房、腎臓、膀胱、甲状腺、口腔、喉頭、食道、胃、結腸、卵巣、肺、膵臓、肝臓、前立腺および皮膚の新生物などの新生物を治療するか、その成長を阻害するか、または根絶するのに有用である。本発明の化合物は、抗炎症剤として有用であり、Ｒａｆキナーゼに関連する炎症に対して活性を有する。
【０４３１】
Ｒａｆキナーゼ阻害剤のための試験
式Ａの化合物を、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ、突然変異Ｂ−ＲａｆキナーゼおよびＣ−ＲａｆキナーゼのためのＲａｆキナーゼ阻害剤として試験したが、これらは、受容体チロシンキナーゼ、Ｋ−ＲａｓおよびＲａｆキナーゼの発癌性形態を含有する腫瘍細胞の増殖の阻害に関連する。
【０４３２】
Ｂ−Ｒａｆキナーゼ：
試薬：Ｓｆ９昆虫細胞で産生されたＦｌａｇ／ＧＳＴ標識された組換えヒトＢ−Ｒａｆ、ヒト非活性Ｍｅｋ−１−ＧＳＴ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で産生された組換えタンパク質）；およびＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製のｐｈｏｓｐｈｏ−ＭＥＫ１特異的ポリクローナルＡｂ（Ｃａｔ．＃９１２１）。
【０４３３】
Ｂ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤のための試験
Ｂ−Ｒａｆ１キナーゼアッセイ手順：Ｂ−Ｒａｆ−１を使用して、ＧＳＴ−ＭＥＫ１をリン酸化する。ＭＥＫ１上の２１７および２２１位にある２個のセリン残基のリン酸化を検知するリン特異的抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製、Ｃａｔ．＃９１２１）により、ＭＥＫ１リン酸化を測定する。
【０４３４】
下記のキナーゼアッセイプロトコルを、本発明では使用した：
Ｂ−Ｒａｆアッセイストック溶液
１．アッセイ希釈緩衝液（ＡＤＢ）：２０ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、２５ｍＭのβ−グリセリンリン酸、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭのジチオスレイトール、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００。
２．マグネシウム／ＡＴＰカクテル：ＡＤＢ溶液（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００不含）＋２００μＭの冷ＡＴＰおよび４０ｍＭの塩化マグネシウム。
４．活性キナーゼ：活性Ｂ−Ｒａｆ：アッセイポイント当たり０．２ｎＭで使用。
５．非活性ＧＳＴ−ＭＥＫ１：２．８ｎＭの最終濃度）で使用。
６．ＴＢＳＴ−トリス（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＮａＣｌ（１５０ｍＭ）、Ｔｗｅｅｎ−２０（０．０５％）
７．抗ＧＳＴ  Ａｂ（ＧＥ）
８．抗ｐＭＥＫ  Ａｂ（Ｕｐｓｔａｔｅ）
９．抗ウサギＡｂ／ユウロピウム複合体（Ｗａｌｌａｃ）。
【０４３５】
Ｂ−Ｒａｆアッセイ手順：
１．アッセイ当たり（即ち、９６ウェルプレートの１ウェル当たり）Ｂ−ＲａｆおよびＭｅｋを含有するＡＤＢ２５μＬを加える。
２．マグネシウム／ＡＴＰカクテル中０．２ｍＭのＡＴＰおよび４０ｍＭの塩化マグネシウム２５μＬを加える。
３．たまに振盪しながら、室温で４５分間インキュベーションする。
４．この混合物を、抗ＧＳＴ  Ａｂコーティングされた９６ウェルプレート（ａ−ＧＳＴで一晩コーティングされたＮｕｎｃ  Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂプレートに移す。使用する前に、プレートをＴＢＳ−Ｔで３回新たに洗浄する。
５．冷蔵室中、３０℃で一晩インキュベーションする。
６．ＴＢＳＴで３回洗浄し、抗Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＭＥＫ１（１：１０００、ロットによって希釈）を加える。
７．振盪インキュベーター中、室温で６０分間インキュベーションする。
８．ＴＢＳＴで３回洗浄し、抗ウサギＡｂ／ユウロピウム複合体（Ｗａｌｌａｃ）（１：５００、ロットによって希釈）を加える。
９．プラットフォーム振盪機で室温で６０分間インキュベーションする。
１０．プレートをＴＢＳ−Ｔで３回洗浄する。
１１．Ｗａｌｌａｃ  Ｄｅｌｆｉａ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ１００μＬを加え、１０分間撹拌する。
１２．プレートをＷａｌｌａｃ  ＶｉｃｔｏｒモデルＰｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで読み取る。
１３．データを集め、一点測定およびＩＣ５０測定に関して、Ｍａｌｌｏｎ  Ｒ．ら（２００１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２９４：４８に記載されている通りに分析する。
【０４３６】
Ｃ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤のための試験
既に記載された通りに（Ｍａｌｌｏｎ  Ｒら（２００１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２９４：４８．）、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＭＡＰキナーゼカスケードアッセイにおいてアッセイするが、但し、Ｃ−ＲａｆキナーゼはＵｐｓｔａｔｅ、Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ、ＮＹから購入し、アッセイポイント当たり０．２１５ｎＭの濃度で使用する。
【０４３７】
突然変異Ｂ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤のための試験
既に記載された通りに（Ｍａｌｌｏｎ  Ｒら（２００１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２９４：４８．）、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＭＡＰキナーゼカスケードアッセイにおいてアッセイするが、但し、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ突然変異（Ｖ６００Ｅ）を使用する。
【０４３８】
結果の分析
Ｂ−Ｒａｆ  ＩＣ５０測定を式Ａの化合物で、＞８０％阻害を伴う一点アッセイから行った。一点アッセイ：１０ｍｇ／ｍＬでの阻害％（阻害％＝１−式Ａの化合物で処理されたサンプル／未処理の対象サンプル）。阻害％を各化合物濃度で決定した。ＩＣ５０測定−典型的には、Ｂ−Ｒａｆアッセイを１μＭから３ｎＭまたは０．１μＭから３００ｐｍの化合物濃度で、ｈａｌｆ  ｌｏｇ希釈で行った。
【０４３９】
選択された式Ａの化合物は、１μＭから０．１ｎＭの範囲のＲａｆキナーゼＩＣ５０値を示し、このことは、化合物が、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ、突然変異Ｂ−ＲａｆキナーゼおよびＣ−Ｒａｆキナーゼを包含するＲａｆキナーゼの有効な阻害剤であることを示している。データを表２にまとめる。
【０４４０】
【表２−１】
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【０４４１】
【表２−２】
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【０４４２】
【表２−３】
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【０４４３】
【表２−４】
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【０４４４】
【表２−５】
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【国際調査報告】
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