(57)【要約】  本発明は、ｐＨが約６〜約８であり、約５０〜約１０００ｐｐｍの過酸化水素及び少なくとも１種のリン酸塩緩衝剤を含む、眼科用組成物に関する。本発明の眼科用組成物は、カンジタアルビカンス及びフザリウムソラニを含む、真菌に対する改善された抗真菌有効性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨが約６〜約８であり、約５０〜約１０００ｐｐｍの過酸化水素、リン酸塩緩衝剤を含む、眼科用組成物。
【請求項２】
前記リン酸塩緩衝剤が、約５〜約１００ｍｍｏｌの合計リン酸塩濃度を含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項３】
前記リン酸塩緩衝剤が、約２５〜約５０ｍｍｏｌの合計リン酸塩濃度を含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項４】
前記リン酸塩緩衝剤が、約０．０５重量％〜約０．４重量％の一塩基性リン酸塩、及び約０．１重量％〜約０．８重量％の二塩基性リン酸塩を含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項５】
溶液中の全ての成分の重量に基づいて、約０．１５〜約０．５重量％のリン酸塩緩衝剤を含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項６】
前記過酸化水素が、約１００〜約５００ｐｐｍの濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記過酸化水素が、約１００〜約３００ｐｐｍの濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ｐＨが約６．５〜約７．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
約１００ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍの少なくとも１種の亜塩素酸塩化合物を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
約１０〜１００ｐｐｍの少なくとも１種の飽和ポリマー性クオタニウム塩を更に含む、請求項１又は９に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の安定剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の安定剤が、ジエチレントリアミン五酢酸の一カルシウム塩又は亜鉛塩及びこれらの混合物からなる群から選択される、ジエチレントリアミン五酢酸塩からなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ジエチレントリアミン五酢酸塩が、約５０〜約１，５００ｐｐｍの濃度で存在する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ジエチレントリアミン五酢酸塩が、約１００〜約１，０００ｐｐｍの濃度で存在する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
水を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸塩を含む少なくとも１種の安定剤を更に含む、請求項１又は１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸塩が、約１０００ｐｐｍ以下の濃度で存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸塩が、約１００ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍの濃度で存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
少なくとも２種の安定剤を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
張度調整剤、活性剤、潤滑剤、殺菌剤、界面活性剤及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の追加成分を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１種の飽和ポリマー性クオタニウム塩が、ポリ［オキシエチレン（−ジメチルイミノ）エチレン−（ジメチルイミノ）エチレンジクロリドを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１種の亜塩素酸塩化合物が、約１００ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍの量で存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記亜塩素酸塩化合物が、水溶性アルカリ金属亜塩素酸塩、水溶性アルカリ金属亜塩素酸塩及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記亜塩素酸塩化合物が、亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸マグネシウム及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記亜塩素酸塩化合物が亜塩素酸ナトリウムを含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
前記亜塩素酸塩化合物が、約１００〜約５００ｐｐｍの量で存在する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
前記亜塩素酸塩化合物が、約２００〜約５００ｐｐｍの量で存在する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
約０．１〜約１重量％の、少なくとも１種の潤滑剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物が眼科用溶液である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記潤滑剤がポリビニルピロリドンを含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
少なくとも１種の殺菌剤増強剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３２】
前記少なくとも１種の殺菌剤増強剤が、Ｃ５〜２０ポリオールからなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記少なくとも１種の殺菌剤増強剤が、約５０ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍの量で存在し、１，２−オクタンジオール、グリセロールモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ  ８０）、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記殺菌剤増強剤がチロキサポールを含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
少なくとも１種の亜塩素酸塩化合物、少なくとも１種の飽和ポリマー性クオタニウム塩、ＰＶＰ、少なくとも１種のジエチレントリアミン五酢酸塩、及び少なくとも１種の界面活性剤を更に含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項３６】
クエン酸ナトリウム、チロキサポール、ポロキサミン型界面活性剤、及び少なくとも１種の殺菌剤増強剤を更に含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、本明細書にその全体を参考として組み込む米国特許仮出願第６１／０３７８９４号の優先権を主張する。
（発明の分野）
【背景技術】
【０００２】
多くの市販の眼科用溶液が存在する。コンタクトレンズ等の眼科用デバイスの洗浄及びケアに用いられる溶液は、眼、及びコンタクトレンズ等の眼に存在するデバイスと接触する恐れのある種々の細菌及び真菌を殺菌すべきである。溶液は、溶液の使用期限中、汚染物質を含まない状態を保たなければならない。この要件を満たすために、溶液は防腐剤成分を含有する、又は１回に使用する用量が無菌でパッケージ化される。コンタクトレンズの洗浄及びケア用溶液、並びに店頭販売の点眼剤では、複数回用量の容器が一般的である。これらの溶液は、防腐剤の含有（点眼剤の場合）、及び組成物の殺菌（コンタクトレンズの洗浄及びケア用溶液の場合）を必要とする。
【０００３】
過酸化水素は、眼科用溶液の殺菌剤又は防腐剤として用いられている。しかしながら、過酸化水素は安定ではなく、目を痛める程の濃度を含まなければならない、又は溶液は過酸化水素を安定化するための追加の成分を含有しなければならない。過酸化物の安定剤として有用であることが開示されている化合物としては、ホスホン酸塩、リン酸塩、及びスズ酸塩が挙げられ、具体例としては、ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸のような、ホスホン酸の生理学的に適合性のある塩が挙げられる。エチレンジアミン四酢酸のような、アミノポリカルボン酸キレート剤も開示されている。
【０００４】
ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸（ＰＴＰＰＡ）及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）は、比較的低濃度で細胞傷害性であり、ｐＨが低い。したがって、これらの安定剤は、少量しか含むことができず、中和剤を添加して、人間の目と適合性のある溶液を提供する必要がある。
【０００５】
これらの溶液の多くは、保管及び使用中、所望のｐＨを維持するのを補助するために緩衝されている。多くの緩衝溶液が、眼科用溶液で有用であることが知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、目に直接滴下される溶液の場合、又はレンズを目に入れる前にすすぎ落とす必要のないコンタクトレンズの洗浄及びケア用溶液の場合、過酸化水素安定化剤を追加することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ｐＨが約６〜約８であり、少なくとも１種のリン酸塩緩衝剤と、約５０〜約１０００ｐｐｍの過酸化水素と、を含む眼科用組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、ｐＨが約６〜約８であり、少なくとも１種のリン酸塩緩衝剤と、約５０〜約１，０００ｐｐｍの過酸化水素と、約５０ｐｐｍ〜約１，５００ｐｐｍの少なくとも１種のジエチレントリアミン五酢酸と、を含む眼科用組成物に関する。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、ｐＨが約６〜約８であり、少なくとも１種のリン酸塩緩衝剤と、約５０〜約１，０００ｐｐｍの過酸化水素と、約１００ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍの少なくとも１種の亜塩素酸塩化合物と、を含む眼科用組成物に関する。更に別の実施形態では、本発明は、ｐＨが約６〜約８であり、少なくとも１種のリン酸塩緩衝剤と、約５０〜約１，０００ｐｐｍの過酸化水素と、約１００〜約２，０００ｐｐｍの少なくとも１種の亜塩素酸塩化合物と、約２０〜１００ｐｐｍの少なくとも１種の飽和ポリマー性クオタニウム塩と、を含む眼科用組成物に関する。
【０００９】
本発明は更に、表１に列挙する量の、表１に列挙する成分を含む眼科用溶液に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、低濃度の過酸化水素及びリン酸塩緩衝剤を含む新規眼科用溶液に関する。本発明は更に、保管安定性であり、細菌及び真菌に対して有効である少濃度の過酸化水素を含む眼科用溶液に関する。
【００１１】
本明細書で使用するとき、保管安定性とは、約４０℃未満の温度のような保管条件下で、溶液が３０日間を超えても前記溶液中の過酸化水素の３０％未満しか、いくつかの実施形態では、３０日間で約２５％未満しか失われないことを意味する。
【００１２】
眼科用組成物は、目に直接滴下することができる、又は、目の中、若しくは上で用い、定置することができる任意の眼科用デバイスを浸漬、洗浄、すすぎ、保管又は処理するために用いることができる、任意の組成物である。眼科用組成物の例としては、眼科用デバイスの梱包用（packing）溶液、洗浄溶液、調整溶液、保管溶液、点眼剤、洗眼剤、並びに眼科用懸濁液、ゲル及び軟膏等が挙げられる。本発明の１つの実施形態では、眼科用組成物は、眼科用溶液である。
【００１３】
眼科用デバイスとしては、目の上、又は眼瞼下若しくは涙点内等であるが、これらに限定されない、目の任意の部分に定置することができる任意のデバイスが挙げられる。眼科用デバイスの例としては、コンタクトレンズ、眼帯、眼科用挿入物、涙点用プラグ等が挙げられる。
【００１４】
本発明の眼科用組成物は、約５０〜約１０００ｐｐｍの過酸化水素を含む。いくつかの実施形態では、過酸化水素は、約１００〜約５００ｐｐｍ、他の実施形態では、約１００〜約３００ｐｐｍの濃度で存在する。
【００１５】
あるいは、組成物は過酸化水素源を含んでもよい。好適な過酸化水素源は既知であり、水中で加水分解されたペルオキシ化合物が挙げられる。過酸化水素源の例としては、過ホウ酸ナトリウム及び過炭酸ナトリウム等の、アルカリ金属の過ホウ酸塩又は過炭酸塩が挙げられる。
【００１６】
本発明の組成物はまた、少なくとも１種のリン酸塩緩衝剤を含む。好適なリン酸塩緩衝剤は、リン酸、及びＫＯＨ、ＮａＯＨ、又はリン酸のカリウム若しくはナトリウム塩から選択される塩基、及びこれらの混合物等に由来する。好適な塩としては、二塩基性及び一塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、並びにこれらの混合物が挙げられる。緩衝溶液の合計リン酸塩濃度としては、約５〜約１００ｍｍｏｌ、いくつかの実施形態では約２５〜約５０ｍｍｏｌが挙げられる。リン酸及び塩基又は塩の濃度は、所望のｐＨを得るために変動してもよい。本発明の溶液は約６〜約８のｐＨを有し、好ましくは約７である。これらの溶液では、リン酸塩緩衝溶液は、約０．０５重量％〜約０．４重量％の一塩基性リン酸塩、及び約０．１重量％〜約０．８重量％の二塩基性リン酸塩を含む。本発明の眼科用組成物中に存在する合計リン酸塩緩衝剤は、水を含む組成物中の全ての成分の重量に基づいて、約０．１５〜約１重量％の量で存在する。
【００１７】
驚くべきことに、過酸化水素を含む眼科用溶液をホウ酸塩緩衝剤の代わりにリン酸塩緩衝剤を用いて処方するとき、得られる溶液はカンジタアルビカンス及びフザリウムソラニ等の真菌に対して予想外に改善された有効性を示すことが見出されている。リン酸塩緩衝溶液の化学的安定性は、同じ成分を有するホウ酸塩緩衝溶液に比べて初期の改善は少ないことが見出されていたため、これは特に驚くべきことであった。また、ホウ酸塩緩衝溶液は、従来静菌性であると考えられるが、一方リン酸塩は微生物の栄養素であると考えられていた。本発明は全く逆の効果を示した。
【００１８】
上記量の過酸化水素を含む眼科用組成物は、約０．００５重量％（５０ｐｐｍ）〜約０．１５重量％（１，５００ｐｐｍ）、いくつかの実施形態では約１００〜約１０００ｐｐｍの少なくとも１種の眼科的に適合性のある安定剤、例えばリン酸塩緩衝剤に可溶性である少なくとも１種の眼科的に適合性のある塩を含む少なくとも１種のジエチレントリアミン五酢酸塩を含むことにより安定化され得る。好適な塩としては、ジエチレントリアミン五酢酸の一カルシウム塩又は亜鉛塩が挙げられる。例としては、ＤＴＰＡの一カルシウム塩、ＤＴＰＡの一亜鉛塩、これらの混合物等が挙げられる。本発明の塩は更に、前記塩がリン酸塩緩衝剤に可溶性である限り、ナトリウム、マグネシウム、これらの組み合わせ等のような任意の追加の眼科的に適合性のあるカチオンを含んでもよい。１つの実施形態では、ＤＴＰＡ塩はＤＴＰＡ一カルシウムを含む。ジエチレントリアミン五酢酸塩の濃度は、約５０〜約１０００ｐｐｍである。
【００１９】
ＤＴＰＡ塩は、別々に形成し、溶液に添加してもよく、ペンテト酸（ジエチレントリアミン五酢酸）及び所望のカチオンの水酸化物塩を化学量論的量で溶液に添加して、その場で所望のＤＴＰＡ塩を形成してもよい。
【００２０】
本発明の眼科用組成物はまた、約６〜８のｐＨを有し、いくつかの実施形態では約６．５〜約７．５のｐＨを有する。これにより、本発明の組成物を眼に直接滴下し、眼球環境に置かれる眼科用デバイス上で用いることが可能になる。
【００２１】
眼科用組成物は、少なくとも１種の追加の過酸化物安定剤を更に含んでもよい。使用する濃度で細胞傷害性ではなく、他の眼科用組成物の成分と適合性である限り、任意の既知の過酸化物安定剤を用いてもよい。例えば、追加の過酸化物安定剤は、組成物中に含まれる任意の他の成分の機能を干渉すべきではなく、また任意の他の成分と反応すべきではない。好適な追加の過酸化物安定剤の例としては、ホスホン酸塩、リン酸塩、エチレンジアミン四酢酸、ニトリロ三酢酸、任意の前述の眼科的に適合性である水溶性塩、これらの混合物等が挙げられる。１つの実施形態では、追加の過酸化物安定剤は、ＤＴＰＰＡ又は少なくとも１種のＤＴＰＰＡの薬剤として許容される塩を含む。
【００２２】
少なくとも１種の追加の過酸化物安定剤は、約１０００ｐｐｍ以下、いくつかの実施形態では約１００〜約５００ｐｐｍの濃度で存在してもよい。追加の過酸化物安定剤がＤＴＰＰＡ又は少なくとも１種のＤＴＰＰＡの薬剤として許容される塩を含むとき、それは約１０００ｐｐｍ以下、いくつかの実施形態では約１００〜約５００ｐｐｍの濃度で存在する。
【００２３】
本発明の眼科用組成物は、ｐＨ調整剤、張度調整剤、緩衝剤、活性剤、潤滑剤、殺菌剤、粘度調整剤、界面活性剤及びこれらの混合物等であるが、これらに限定されない追加の成分を更に含んでもよい。眼科用組成物が眼科用溶液であるとき、本発明の眼科用溶液中の全ての成分は水溶性であるべきである。本明細書で使用するとき、水溶性とは、成分が、単独で又は他の成分と組み合わせて、選択された濃度で、眼科用溶液の製造、滅菌及び保管に一般的な、温度及びｐＨレジメ（regime）にわたって、人間の目に見える沈殿又はゲル粒子を形成しないことを意味する。
【００２４】
眼科用組成物のｐＨは、塩酸等であるが、これらに限定されない鉱酸、及び水酸化ナトリウムのような塩基のような、酸及び塩基を用いて調整してもよい。
【００２５】
眼科用組成物の張度は、張度調整剤を含むことにより調整できる。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、正常な人間の涙と等張又はほぼ等張であることが望ましい。好適な張度調整剤は当該技術分野において既知であり、アルカリ金属ハロゲン化物、リン酸塩、リン酸水素及びホウ酸塩が挙げられる。張度調整剤の具体例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、これらの組み合わせ等が挙げられる。
【００２６】
眼科用組成物は、ジエチレントリアミン五酢酸塩と適合性である、少なくとも１種の緩衝剤を更に含んでもよい。好適な緩衝剤の例としては、ホウ酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、硫酸塩緩衝剤、これらの組み合わせ等が挙げられる。１つの実施形態では、緩衝剤はホウ酸塩緩衝剤を含む。別の実施形態では、緩衝剤はリン酸塩緩衝剤を含む。具体例としては、ホウ酸緩衝生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。
【００２７】
眼科用組成物はまた、過酸化水素に加えて、少なくとも１種の殺菌剤を含んでもよい。殺菌剤は、使用濃度で目を痛める又は損傷を与えるべきではなく、他の組成物成分に対して不活性であるべきである。好適な殺菌成分としては、高分子ビグアニド、高分子四級アンモニウム化合物、亜塩素酸塩、ビスビグアニド、四級アンモニウム化合物及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２８】
１つの実施形態では、殺菌成分は、少なくとも１種の亜塩素酸塩化合物を含む。好適な亜塩素酸塩化合物としては、水溶性アルカリ金属亜塩素酸塩、水溶性アルカリ金属亜塩素酸塩及びこれらの混合物が挙げられる。亜塩素酸塩化合物の具体例としては、亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸マグネシウム及びこれらの混合物が挙げられる。１つの実施形態では、亜塩素酸塩化合物は、亜塩素酸ナトリウムを含む。
【００２９】
亜塩素酸塩化合物の好適な濃度としては、約１００〜約２０００ｐｐｍ、いくつかの実施形態では、約１００〜約１０００ｐｐｍ、他の実施形態では、約１００〜約５００ｐｐｍ、他の実施形態では、約２００〜約５００ｐｐｍの濃度が挙げられる。
【００３０】
好適な過酸化物／亜塩素酸塩殺菌剤の組み合わせは、米国特許第６，４８８，９６５号、同第６，５９２，９０７号、米国特許出願公開第２００６０１２７４９７号、同第２００４／００３７８９１号、同第２００７／０１０４７９８号に開示されている。これらの特許、及び本明細書に開示されている全ての他の特許は、その全体を参考として本明細書に組み込む。
【００３１】
本発明の眼科用組成物は更に、米国特許第５，３００，２９６号及び同第５，３８０，３０３号に開示されている、ポリ［オキシエチレン（−ジメチルイミノ）エチレン−（ジメチルイミノ）エチレンジクロリド（ＣＡＳ登録番号３１５１２−７４−０、本明細書では「ポリクオタニウム−４２」と称する）等の、完全に飽和しているポリマー性クオタニウム塩からなる群から選択される、少なくとも１種の追加の殺菌化合物を含んでもよい。ポリマー性クオタニウム塩は、望ましくは、過酸化水素の存在下で確実に安定であるために、完全に飽和している。完全に飽和しているポリマー性クオタニウム塩は、約１０〜約１００ｐｐｍ、いくつかの実施形態では約２５〜約１００ｐｐｍの量で溶液中に存在してもよい。ポリクオタニウム−４２等の、少なくとも１種の完全に飽和しているポリマー性クオタニウム塩が、過酸化水素及び亜塩素酸水素とともに眼科用溶液中に含まれるとき、得られる溶液は、驚くべきことに、特にフザリウムソラニ（fusariumsolani）に対する、改善された抗真菌特性を示すことが見出されている。
【００３２】
１種又はそれ以上の潤滑剤を眼科用組成物に含んでもよい。潤滑剤としては、水溶性セルロース性化合物、ヒアルロン酸及びヒアルロン酸誘導体、キトサン、水溶性ポリウレタンを含む水溶性有機ポリマー、ポリエチレングリコール、これらの組み合わせ等が挙げられる。好適な潤滑剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセロール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、ポリエチレングリコール、これらの混合物等が挙げられる。一般的に、潤滑剤は、１００，０００を超える分子量を有する。グリセロール、プロピレングリコール、及び１，３−プロパンジオールを潤滑剤として用いるとき、それらの分子量は１００，０００未満である。
【００３３】
潤滑剤を用いるとき、それは約５重量％以下、いくつかの実施形態では約１００ｐｐｍ〜約２重量％の量含まれてもよい。
【００３４】
１種又はそれ以上の活性剤を眼科用組成物に組み込んでもよい。選択された活性剤が過酸化物の存在下で不活性である限り、広範な治療剤を用いてもよい。好適な治療剤としては、目の前部及び後部を含む、眼球環境の任意の部分を治療する又は標的とするものが挙げられ、医薬品、ビタミン、栄養補助食品、これらの組み合わせ等が挙げられる。活性剤の好適な部類としては、抗ヒスタミン剤、抗生物質、緑内障の治療薬、炭酸脱水酵素阻害薬、抗ウイルス剤、抗炎症剤、非ステロイド抗炎症薬、抗真菌薬、麻酔薬、縮瞳剤、散瞳剤、免疫抑制剤、駆虫薬、抗原生動物薬、これらの組み合わせ等が挙げられる。活性剤が含まれるとき、それは所望の治療結果を得るのに十分な量（「治療的有効量」）含まれる。
【００３５】
本発明の眼科用組成物はまた、１種又はそれ以上の界面活性剤又は洗剤を含んでもよい。好適な例としては、ＢＡＳＦから市販されている、チロキサポール、ポロキソマー（ポリ（エチレンオキシド）−ｂ−ポリ（プロピレンオキシド）−ｂ−ポリ（エチレンオキシド））型界面活性剤及び、ポロキサミン型界面活性剤（ＢＡＳＦから商品名Ｔｅｔｒｏｎｉｃとして市販されている、一級ヒドロキシル基で終端する、エチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドに基づく、非イオン性、四官能性ブロックコポリマー）が挙げられる。具体例は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１４７及びＴｅｔｒｏｎｉｃ  １３０４である。界面活性剤は、約５重量％以下、いくつかの実施形態では約２重量％以下の量を用いてもよい。チロキサポールは、非イオン性、低分子量界面活性剤であり、本発明の組成物中に含まれるリン酸塩緩衝剤に完全に可溶性である。チロキサポールは、Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている洗剤である。チロキサポールが含まれている実施形態では、それは約５００〜約２０００ｐｐｍの量含まれる。
【００３６】
いくつかの界面活性剤はまた、殺菌剤増強剤として作用してもよい。本出願の溶液用の殺菌剤増強剤としては、Ｃ５〜２０ポリオール、例えば１，２−オクタンジオール（カプリリルグリコール）、グリセロールモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ  ８０）、これらの組み合わせ等が挙げられる。殺菌剤増強剤は、約５０〜約２０００ｐｐｍの量存在してもよい。
【００３７】
本発明の組成物はまた、キレート剤、鎮痛剤、保湿剤等のような追加の任意成分を含んでもよい。例としては、クエン酸塩、コハク酸塩、セルロース性物質、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、これらの混合物等が挙げられる。
【００３８】
更に、眼科用組成物は、１種又はそれ以上の粘度調整剤又は増粘剤を含んでもよい。好適な粘度調整剤は当該技術分野において既知であり、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グアーガム、これらの組み合わせ等が挙げられる。粘度調整剤は、所望の粘度を実現するのに必要な量で用いてもよい。
【００３９】
本明細書で使用される濃度において、全ての成分は、緩衝溶液に可溶性であり、他の溶液成分と適合性であり、眼球の痛み又は損傷を引き起こさないことが理解されよう。
【００４０】
本発明による眼科用溶液の例を表１に開示する。
【表１】
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【００４１】
本発明の眼科用溶液は、選択された成分を水と混合することにより形成できる。他の眼科用組成物は、選択された成分を好適なキャリアと混合することにより形成できる。
【００４２】
本発明を説明するために以下の実施例を記載する。これらの実施例は本発明を限定するものではない。これらの実施例は本発明を実施する方法を提案することのみを目的としたものである。コンタクトレンズ及び他の専門分野の当業者であれば、本発明を実施する他の方法を見出すことが可能である。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内に含まれるものと見なされる。
【実施例】
【００４３】
（実施例１〜８）
様々な緩衝剤（高緩衝剤濃度及び低緩衝剤濃度のホウ酸塩緩衝剤及びリン酸塩緩衝剤）を用いて一連の溶液を以下のように作製した。各溶液について、１．５ｇｍのＰＶＰ  Ｋ９０（ＩＳＰ）及び４．５ｇｍのポロキサマーＦ−１７２（ＢＡＳＦ）を約１００ｍＬの脱イオン水に計り入れ、穏やかに加熱して、材料全てを溶解させた。ＰＶＰ溶液を冷却し、更に〜５００ｍＬの脱イオン水を添加した。
【００４４】
塩化ナトリウム及び緩衝剤成分（ホウ酸及びホウ酸ナトリウム十水和物又は一塩基性リン酸カリウム及びリン酸一水素二ナトリウム二水和物）を、表２に列挙する量で各溶液に添加した。表２に列挙するＤＴＰＡの塩（ＩＳＰ  Ｃｏｌｕｍｂｕｓ）を表２に列挙する量で添加した。全ての成分が完全に溶解するまで、溶液を十分に混合した。溶液を、ｐＨが７．２〜７．４になるまで、ＮａＯＨ溶液（０．１Ｎ）で滴定した。
【００４５】
脱イオン水を添加して、合計をおよそ９５０ｍＬにした。ｐＨを検査し、必要に応じて７．２〜７．４に修正した。亜塩素酸ナトリウム（０．６３ｇｍ、Ａｃｒｏｓ）及び０．７ｇｍの過酸化水素（３０％；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を添加し、十分に混合した。ｐＨを再検査し、必要に応じてＮａＯＨ溶液で中和し、０．１６ｇｍのＰＱ−４２を添加した。脱イオン水を添加して、合計１０００ｇにした。
【００４６】
溶液を不透明なポリプロピレン又は高密度ポリエチレンの容器に保管した。
【表２】
2011515393.tif 000003
【００４７】
実施例１〜８の各溶液の１００ｇのアリコートを、不透明なプラスチック溶液に入れ、ラベルを貼った。各容器から５ｍＬのサンプルを取り出し、Ｔａｌａｎｔａ，ｖｏｌ．６６，ｉｓｓｕｅ  １，ｐｇ  ８６〜９１，Ｍａｒｃｈ  ３１，２００５に開示されている方法に従って、メタバナジン酸比色分析法を用いて過酸化水素を分析した。これは、以下の表３の４列目に報告する、基準（ｔ＝０）の過酸化水素濃度である。各容器を計量し、基準の重量を記録した。容器を４０℃で保管した。表３に示した各間隔で、各容器を計量し、上記過酸化水素測定のために５ｍＬのサンプルを取り出した。結果を表３に示す。そのサンプルの元の過酸化水素濃度から、表４に示す時点で測定された各溶液中の過酸化水素濃度を減じることにより、Δｐｐｍの値を算出した。表３に示す時点で測定された各溶液中の過酸化水素の濃度を、そのサンプルの元の過酸化水素濃度で除することにより、Δ％を算出した。
【表３】
2011515393.tif 000004
【００４８】
リン酸塩緩衝溶液は、３週間の試験期間にわたって、ホウ酸塩緩衝溶液と同程度、又はわずかに良好な安定性を示す。
【００４９】
（実施例８〜１４）
以下の表４に列挙する成分を表４に列挙する量用いたことを除き、実施例５を繰り返した。実施例５で用いた他の成分を全て（過酸化水素、亜塩素酸ナトリウム、ＰＶＰ、ポロキサマー１４７（Poxamer 147））を、実施例５で指定する量用いた。
【表４】
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【００５０】
実施例８〜１４のコンタクトレンズ殺菌溶液を、ＩＳＯ  １４７２９に記載されているスタンドアロン手順を用いて抗微生物有効性について試験した。Ｏｐｔｉ−Ｆｒｅｅ  Ｒｅｐｌｅｎｉｓｈ（Ａｌｃｏｎから市販されている、ポリクオタニウム１（ＰＱ−１）及び殺菌成分としてのミリスタミドプロピルジメチルアミン（Ａｌｄｏｘ）、及びホウ酸塩緩衝剤を含有している）及びＡｑｕａＳｏｆｔ（ＡｑｕａＳｏｆｔ，ＬＬＣから市販されている、殺菌成分としてのポリアミノプロピルビグアニド（０．０００１％）及びリン酸塩緩衝剤を含有している）多目的溶液についても比較のために試験した。各溶液を、５種の異なる生物に曝露した。用いた細菌は、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、及び霊菌であった。用いた真菌は、カンジタアルビカンス及びフザリウムソラニであった。試験生物は、ＩＳＯ  １４７２９に記載されているように代表的なＡＴＣＣ菌株から培養した。
【００５１】
試験コンタクトレンズ殺菌溶液の１０ミリリットルのアリコートを、滅菌ホウケイ酸塩硝子又はポリプロピレンねじ口試験管内に入れた。この溶液に、有機土中の代表的な試験生物の懸濁液の０．０１〜０．１ミリリットルのアリコートを添加した。試験生物のこの初期接種材料は、試験溶液で希釈したとき、１×１０５〜１×１０６ＣＦＵ／ｍＬであった。溶液のアリコートは、６時間の最低推奨殺菌時間（ＭＲＤＴ）の２５％、５０％、７５％、及び１００％で取り出した。各アリコートの残りの殺菌活性を中和し、溶液を微生物計数のためにプレーティングした。各生物のｌｏｇ減少を、初期接種材料から残りの生存生物を減じることにより、試験した各時点に対して算出した。微生物減少の第１の判断基準は、最低推奨殺菌時間内で、細菌では３．０ｌｏｇ（９９．９％）、真菌では１．０  ｌｏｇ（９０．０％）である。
【００５２】
結果を以下の表５に示す。
【表５】
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ＰＱ−４２−ポリクオタニウム−４２
ＰＡ−緑膿菌（pseudomonas aeruginosa）
ＳＡ−黄色ブドウ球菌（staph aureus）
ＳＭ−霊菌（serratia marcescens）
ＣＡ−カンジタアルビカンス（candida albicans）
ＦＳ−フザリウムソラニ（fusarium solani）
【００５３】
リン酸塩緩衝剤を含有する本発明の溶液、実施例８〜１３は、実施例１４のホウ酸塩緩衝溶液（０．７ｌｏｇ減少）と比べて、カンジタアルビカンスに対して著しく改善された有効性（１．４〜２．２ｌｏｇ減少）を示す。緩衝剤の変更が、溶液の殺菌能の有効性を２〜３倍増加させるであろうことを予想する理由はない。更に、ＡｑｕａＳｏｆｔ溶液（リン酸塩緩衝溶液を用いている）がわずか０．３ｌｏｇ減少しか示さないように、カンジタアルビカンスに対する有効性の改善に関与するのはリン酸塩緩衝剤だけではないことが明らかである。実施例９〜１１及び１３はまた、チロキサポール及びクエン酸ナトリウム等の追加成分を、真菌又は抗微生物有効性を全く減少させることなく、本発明の眼科用組成物に添加できることも示す。
【００５４】
〔実施の態様〕
（１）  ｐＨが約６〜約８であり、約５０〜約１０００ｐｐｍの過酸化水素、リン酸塩緩衝剤を含む、眼科用組成物。
（２）  前記リン酸塩緩衝剤が、約５〜約１００ｍｍｏｌの合計リン酸塩濃度を含む、実施態様１に記載の眼科用組成物。
（３）  前記リン酸塩緩衝剤が、約２５〜約５０ｍｍｏｌの合計リン酸塩濃度を含む、実施態様１に記載の眼科用組成物。
（４）  前記リン酸塩緩衝剤が、約０．０５重量％〜約０．４重量％の一塩基性リン酸塩、及び約０．１重量％〜約０．８重量％の二塩基性リン酸塩を含む、実施態様１に記載の眼科用組成物。
（５）  溶液中の全ての成分の重量に基づいて、約０．１５〜約０．５重量％のリン酸塩緩衝剤を含む、実施態様１に記載の眼科用組成物。
（６）  前記過酸化水素が、約１００〜約５００ｐｐｍの濃度で存在する、実施態様１に記載の組成物。
（７）  前記過酸化水素が、約１００〜約３００ｐｐｍの濃度で存在する、実施態様１に記載の組成物。
（８）  前記ｐＨが約６．５〜約７．５である、実施態様１に記載の組成物。
（９）  約１００ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍの少なくとも１種の亜塩素酸塩化合物を更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（１０）  約１０〜１００ｐｐｍの少なくとも１種の飽和ポリマー性クオタニウム塩を更に含む、実施態様１又は９に記載の組成物。
【００５５】
（１１）  少なくとも１種の安定剤を更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（１２）  前記少なくとも１種の安定剤が、ジエチレントリアミン五酢酸の一カルシウム塩又は亜鉛塩及びこれらの混合物からなる群から選択される、ジエチレントリアミン五酢酸塩からなる群から選択される、実施態様１１に記載の組成物。
（１３）  前記ジエチレントリアミン五酢酸塩が、約５０〜約１，５００ｐｐｍの濃度で存在する、実施態様１１に記載の組成物。
（１４）  前記ジエチレントリアミン五酢酸塩が、約１００〜約１，０００ｐｐｍの濃度で存在する、実施態様１１に記載の組成物。
（１５）  水を更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（１６）  ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸塩を含む少なくとも１種の安定剤を更に含む、実施態様１又は１２に記載の組成物。
（１７）  前記ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸塩が、約１０００ｐｐｍ以下の濃度で存在する、実施態様１６に記載の組成物。
（１８）  前記ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸塩が、約１００ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍの濃度で存在する、実施態様１６に記載の組成物。
（１９）  少なくとも２種の安定剤を含む、実施態様１１に記載の組成物。
（２０）  張度調整剤、活性剤、潤滑剤、殺菌剤、界面活性剤及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の追加成分を更に含む、実施態様１に記載の組成物。
【００５６】
（２１）  前記少なくとも１種の飽和ポリマー性クオタニウム塩が、ポリ［オキシエチレン（−ジメチルイミノ）エチレン−（ジメチルイミノ）エチレンジクロリドを含む、実施態様１０に記載の組成物。
（２２）  前記少なくとも１種の亜塩素酸塩化合物が、約１００ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍの量で存在する、実施態様１０に記載の組成物。
（２３）  前記亜塩素酸塩化合物が、水溶性アルカリ金属亜塩素酸塩、水溶性アルカリ金属亜塩素酸塩及びこれらの混合物からなる群から選択される、実施態様２２に記載の組成物。
（２４）  前記亜塩素酸塩化合物が、亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸マグネシウム及びこれらの混合物からなる群から選択される、実施態様２２に記載の組成物。
（２５）  前記亜塩素酸塩化合物が亜塩素酸ナトリウムを含む、実施態様２２に記載の組成物。
（２６）  前記亜塩素酸塩化合物が、約１００〜約５００ｐｐｍの量で存在する、実施態様２２に記載の組成物。
（２７）  前記亜塩素酸塩化合物が、約２００〜約５００ｐｐｍの量で存在する、実施態様２５に記載の組成物。
（２８）  約０．１〜約１重量％の、少なくとも１種の潤滑剤を更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（２９）  前記組成物が眼科用溶液である、実施態様１に記載の組成物。
（３０）  前記潤滑剤がポリビニルピロリドンを含む、実施態様２８に記載の組成物。
【００５７】
（３１）  少なくとも１種の殺菌剤増強剤を更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（３２）  前記少なくとも１種の殺菌剤増強剤が、Ｃ５〜２０ポリオールからなる群から選択される、実施態様３１に記載の組成物。
（３３）  前記少なくとも１種の殺菌剤増強剤が、約５０ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍの量で存在し、１，２−オクタンジオール、グリセロールモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ  ８０）、及びこれらの混合物からなる群から選択される、実施態様３１に記載の組成物。
（３４）  前記殺菌剤増強剤がチロキサポールを含む、実施態様３１に記載の組成物。
（３５）  少なくとも１種の亜塩素酸塩化合物、少なくとも１種の飽和ポリマー性クオタニウム塩、ＰＶＰ、少なくとも１種のジエチレントリアミン五酢酸塩、及び少なくとも１種の界面活性剤を更に含む、実施態様１に記載の眼科用組成物。
（３６）  クエン酸ナトリウム、チロキサポール、ポロキサミン型界面活性剤、及び少なくとも１種の殺菌剤増強剤を更に含む、実施態様１に記載の眼科用組成物。
【国際調査報告】
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