(57)【要約】  本発明は、活性物質を含有する医薬品製剤を調製するのに好適な実質的に球状／ボール状の酒石酸スターターペレットの改善された製造方法、並びにこの方法により得られうるそのようなペレット、及び活性物質を含有する医薬品製剤を調製するための出発原料としてのそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
分離された酒石酸ペレット３を調製する方法であって、第一の工程において、酒石酸ペレット１を調製し、その上に、第二の工程において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むエタノール分離懸濁液２をスプレーする方法。
【請求項２】
酒石酸ペレット１を調製するために、粒径が０．２ｍｍから０．８ｍｍの範囲内の酒石酸粒子を、交互に、酒石酸と結合剤、好ましくはアラビアゴムとを含む溶液でスプレーし、次いで、粒径が１００ミクロン未満の微細な酒石酸粉末を塗す、請求項１の分離された酒石酸ペレット３を調製する方法。
【請求項３】
使用される酒石酸粒子の少なくとも９０％が０．２ｍｍから０．８ｍｍの範囲内の粒径を有する、請求項２の分離された酒石酸ペレット３を調製する方法。
【請求項４】
酒石酸粉末の少なくとも８５％が１００ミクロン未満の粒径を有する、請求項２又は３の分離された酒石酸ペレット３を調製する方法。
【請求項５】
使用されるエタノール分離懸濁液２がヒドロキシプロピルメチルセルロースに加えてタルクを含む、請求項１から４のいずれかの分離された酒石酸ペレット３を調製する方法。
【請求項６】
使用されるエタノール分離懸濁液２がヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルクに加えてジメチルポリシロキサンを含む、請求項１から５のいずれかの分離された酒石酸ペレット３を調製する方法。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかにより得られ得る分離された酒石酸ペレット３。
【請求項８】
活性物質を含有する医薬品製剤を製造するための出発原料としての請求項７の分離された酒石酸ペレット３の使用。
【請求項９】
活性物質を含有する医薬品製剤が、活性物質がジピリダモール、ダビガトラン、及びアセチルサリチル酸又はそれらの組み合わせの中から選択されるものである、請求項８の使用。
【請求項１０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むエタノール分離懸濁液２。
【請求項１１】
更にジメチルポリシロキサンを含む、請求項１０のエタノール分離懸濁液２。
【請求項１２】
更にタルクを含む、請求項１０又は１１のエタノール分離懸濁液２。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性物質を含む医薬品製剤の調製に好適な実質的に球状／ボール状の酒石酸スターターペレット（Weinsaeurestarterpellets）を製造する改善された方法、並びにこの方法により得られ得るそのようなペレット、及び活性物質を含む医薬品製剤の調製のための出発原料としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペレット、即ち、小さな丸い小球は、薬学的な製剤の基礎原料として先行技術において知られている。トウモロコシデンプン及びショ糖からなる、いわゆる「中性の」ペレットは、ペレットの形態で薬学的な製剤の基礎原料として度々使用される。主に有機酸からなるスターターペレット（Starterpellet）を使用することもまた可能である。この種のペレット製剤は例えば、ＷＯ０３／０７４０５６に開示されている。これらの製剤は、結合剤及び必要に応じて離型剤を含む活性物質の層を、薬学的に許容される有機酸からなる又はこれを含む実質的に球状のコア材料に塗布して、コア材料を包むようにした複合物である。コア層及び活性物質層はいわゆる分離層によりお互いから分離される。この種の活性物質製剤の構造はＷＯ０３／０７４０５６の図１に概略的に示されている。
必要とされる実質的に球状の形を有するこの種の酸スターターペレットの製造は、しかしながら予想外に難しいことが判明した。特に、所望の球状の対称性から過度に逸脱する可能性が常にあり、例えばより大きな球から形成された塊の外側に小さな塊が付着していわゆるサテライトを形成する場合がある。スターターペレットが酸に感受性の活性物質層に囲まれているペレット製剤においては、これらのサテライトが分離層の塗工の後に離脱することがあり、それゆえ分離材（Isolierung）に欠損をもたらす。これはひいては活性物質のペレットの保存安定性に有害な効果を有する。
本発明の課題は、形のそろった球状の形状を有するいわゆるスターターペレットを提供することである。加えて、それらは分離材にサテライトにより引き起こされる少数のみの潜在的な欠損を有しているべきである。可能な限り完全に球状の形状と、酸に感受性の活性物質の低い表面粗さを達成することが特に重要であり、ここで、脱離したサテライト又は酒石酸粉末の大きすぎる粒子上の過剰に粗い表面により引き起こされる分離材の欠損は保存安定性及びそれ故、最終製品の保存期間の重大な損傷に帰着しうるものである。酸に感受性の活性物質についてのこの理由により、高い再現性と一貫した高い品質を備えたもののような分離層を塗工することが必須である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ０３／０７４０５６
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本発明は、上記で概要を説明した問題を解決するスターターペレットを製造するための方法に関する。
本発明の方法は一連の部分的な工程により特徴付けられる。まず、コア１が薬学的に許容される有機酸から製造される。本発明の範囲内ではコア１を調製するために酒石酸が使用される。斯くして得られたコア材料１は次いで、分離懸濁液２をスプレーすることにより、いわゆる分離された酒石酸コア３に変換される。本発明の範囲内では分離された酒石酸コア３は必要に応じて分離された酒石酸ペレット３又はスターターペレットと言及されてもよい。
コア１は、０．２ｍｍから０．８ｍｍ、好ましくは０．３ｍｍから０．７ｍｍ、特に好ましくは０．４ｍｍから０．６ｍｍの範囲の粒径（エアジェットふるいわけ（Luftstrahlsiebung）により決定される）を有する酒石酸粒子から調製され、その上には酒石酸と結合剤の溶液がスプレーされる。溶液を調製するために以下の方法が使用される。酒石酸をまず、昇温下、好ましくは３０℃から７０℃の範囲、特に好ましくは４０℃から６０℃の範囲の温度で、好適な結合剤、好ましくはアカシアゴム（アラビアゴム）と共に水に溶解する。投入される酒石酸のキログラムあたり、好ましくは０．１ｋｇから０．３ｋｇ、特に好ましくは０．１５ｋｇから０．２５ｋｇ、特には約０．２ｋｇのアカシアゴムが使用される。水の量は、投入される酒石酸のキログラムあたり、好ましくは０．６ｋｇから１．０ｋｇ、好ましくは０．７ｋｇから０．９ｋｇ、特には約０．８ｋｇである。
本発明では、好ましくは、まず上記の温度でアカシアゴムの透明な水溶液を調製する。これが得られたら、次いで撹拌を続けながら酒石酸を好ましくは定温で加える。添加が終了した後、混合物を少なくとも１時間、好ましくは３時間から１０時間、特に好ましくは４時間から８時間、特に好ましくは５時間から６時間撹拌する。
斯くして得られた溶液を、粒径０．２ｍｍから０．８ｍｍ、好ましくは０．３ｍｍから０．７ｍｍ、特に好ましくは０．４ｍｍから０．６ｍｍの酒石酸粒子上にスプレーする。上記の粒径を有する粒子の比率は、少なくとも９０％であるべきであり、好ましくは少なくとも９５％、特に好ましくは少なくとも９７％である。このため、酒石酸粒子は好適な容器中に置かれる。その容器は好ましくは、容器の回転によりこの中で粒子を混合して動かせる容器（Kessel）である。様々な型の容器が当業界に知られており、必要に応じてドラムコーターとも言及されてもよい。この問題については、例えば、ＥＰ８０１９９、ＷＯ８３／０３０５２、ＷＯ９５／１９７１３、又はＷＯ０６／１３４１３３の開示が参照される。本発明の範囲内においては、本発明の方法に使用することができる容器は水平容器（Horizontalkessel）としても知られている。
【０００５】
以上に記載された方法により調製される酸性ゴム溶液は、次いで回転により動き続ける粒子上にスプレーされる。
本発明の範囲内において、スプレーに供される材料は必要に応じてペレット床（Pelletbett）としても言及される。本発明の範囲内において、ペレットという語は粒子又はコアという語と等価とみなされる。
本発明によれば、供給される酒石酸の粒子のキログラムあたり、好ましくは０．８ｋｇから１．６ｋｇ、特に好ましくは１．０ｋｇから１．４ｋｇ、特に好ましくは１．２ｋｇの上記の酸性ゴム溶液がスプレーされる。
本発明の方法における供給エアの量は、バッチの大きさに依存する。本発明に従って供給される酒石酸コアのキログラムあたりの標準化した供給エアの量は、好ましくは０．５（ｍ3／ｈ）／ｋｇから２（ｍ3／ｈ）／ｋｇ、好ましくは０．７５（ｍ3／ｈ）／ｋｇから１．５（ｍ3／ｈ）／ｋｇ、特に好ましくは０．９（ｍ3／ｈ）／ｋｇから１．１（ｍ3／ｈ）／ｋｇの範囲である。供給エアの量とは、時間あたり回転するペレット床に導入される乾燥した空気の量を意味する。もし、例えば１０００ｋｇｎ酒石酸コアが１回のバッチに入れられるのであれば、１．０（ｍ3／ｈ）／ｋｇの供給エアの標準化された量は、１０００ｍ3／ｈの供給エアの実際の量に対応する。本発明によれば、乾燥するために供給される供給エアの温度は、好ましくは９０℃未満であり、特に好ましくは８０℃未満である。理想的には、供給エアの温度は３５℃から７５℃の範囲内であるべきである。
本発明によれば、ペレットの温度（形成されるペレット床の温度）は、好ましくは３０℃から５０℃の範囲内であり、特に好ましくは３６℃から４４℃の範囲内であり、理想的には３８℃から４２℃の範囲内である。
差圧は好ましくは、１ｍｂａｒから３ｍｂａｒ、特に好ましくは１．５ｍｂａｒから２．５ｍｂａｒ、特に好ましくは１．８ｍｂａｒから２．２ｍｂａｒである。差圧は容器の圧力と環境気圧との間の圧力差である。容器は好ましくは減圧下におき、酸性の埃が漏れないようにするべきである。
【０００６】
スプレーは所定の溶射速度で行われる。溶射速度は、時間当たり回転するペレット床にスプレーされる酸性ゴム溶液の量を意味する。溶射速度は本発明の方法におけるバッチの大きさに依存する。本発明による標準化された溶射速度は、供給される酒石酸の結晶のキログラムあたり、好ましくは０．２（ｋｇ／ｈ）／ｋｇから０．４（ｋｇ／ｈ）／ｋｇの範囲、好ましくは０．２５（ｋｇ／ｈ）／ｋｇから０．３５（ｋｇ／ｈ）／ｋｇの範囲、特に好ましくは０．２８（ｋｇ／ｈ）／ｋｇから０．３２（ｋｇ／ｈ）／ｋｇの範囲である。例えば、１０００ｋｇの酒石酸結晶が１バッチに入れられるのであれば、標準化された溶射速度０．３（ｋｇ／ｈ）／ｋｇは、実際の溶射速度３００ｋｇ／ｈに対応する。
酸性ゴム溶液の最初の部分が粒径０．２ｍｍから０．８ｍｍの酒石酸粒子上にスプレーされ、容器を回転させることにより溶液が行き渡った後、微細な酒石酸粉末を湿った酒石酸粒子上に塗す。この酒石酸粉末は１００ミクロン未満、好ましくは７５ミクロン未満、特に好ましくは５０ミクロン未満の粒径（エアジェットふるいわけにより決定される）の酒石酸粒子からなる。上記の粒径の粒子の割合は、少なくとも８５％であるべきであり、好ましくは少なくとも９０％、特に好ましくは少なくとも９４％である。本発明によれば、供給される酒石酸粒子のキログラムあたり、好ましくは０．４ｋｇから１．２ｋｇ、特に好ましくは０．６ｋｇから１．０ｋｇ、特に好ましくは０．８ｋｇの上記の酒石酸粉末を使用する。上記の酒石酸粉末を塗した後、生成物の温度が約３０℃から５０℃、好ましくは約４０℃に到達するまでスプレー材料を乾燥する。この後、酸性ゴム溶液が再びスプレーされる。
球状の粒子の均一な形成を確実にするために、酸性ゴム溶液のスプレー及び酒石酸粉末を塗しは交互に行われる。酸性ゴム溶液及び酒石酸粉末の総量は、少なくとも１００、好ましくは１５０から３５０、特に好ましくは２００から３００、特に好ましくは約２５０の類似の大きさのバッチにより供給され、上記に記載された方法の工程は回数に対応して繰り返される。
一度方法が終了すれば、得られたコア１は乾燥される。乾燥は好ましくは５０℃から７０℃、好ましくは５５℃から６５℃の温度で、２４時間から７２時間、好ましくは３６時間から６０時間の期間にわたって行われる。
【０００７】
酒石酸コア１の調製の後、いわゆるコア材料の分離が必要である。分離層は酒石酸コアの周囲に塗布され、最終製品において活性物質と酒石酸コアとの如何なる相互作用をも防止する。
コア材料は、分離懸濁液２を上記の方法で得られた酒石酸コア１上にスプレーすることにより分離される。分離懸濁液２を調製するために、バッチ容器中にエタノールを入れ、撹拌しながらヒドロキシプロピルメチルセルロース及びジメチルポリシロキサンをそこに添加して溶解し、次いでタルクを添加して懸濁する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとタルクの使用は、例えば、アラビアゴムとタルクの使用よりも有用であることが示された。タルクと共にヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することにより、再現性のある方法で一定品質の分離層を製造することができる。この品質と再現性は工業的規模で試験された。
分離懸濁液２を調製するために、エタノールのキログラムあたり、好ましくは０．０４ｋｇから０．０６ｋｇ、特に好ましくは０．０４６ｋｇから０．０５ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用に加えて、本発明によれば、泡立ちを防止するため分離懸濁液２にジメチルポリシロキサンを添加することが特に好ましいと示された。分離懸濁液２の調製液に撹拌しながら添加するジメチルポリシロキサンの量は、エタノールのキログラムあたり、好ましくは０．６ｇから１．２ｇ、特に好ましくは０．８ｇから０．９ｇである。最終的にタルクを添加して撹拌しながらそこに懸濁する。エタノールのキログラムあたり、好ましくは０．０４ｋｇから０．０６ｋｇ、特に好ましくは０．０４６ｋｇから０．０５ｋｇのタルクを使用する。
【０００８】
一つの態様においては、本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、好ましくは上記の量で含有するエタノール分離懸濁液２に関する。もう一つの態様においては、本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに加えて、ジメチルポリシロキサンを好ましくは上記の量で含有するエタノール分離懸濁液２に関する。もう一つの態様においては、本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びジメチルポリシロキサンに加えて、タルクを好ましくは上記の量で含有するエタノール分離懸濁液２に関する。もう一つの態様においては、本発明は、上記の方法により得ることができるエタノール分離懸濁液２に関する。
もう一つの態様においては、本発明は酒石酸コア１の分離のためのエタノール分離懸濁液２の使用に関する。別の態様においては、本発明はダビガトランエテキシレートメタンスルホネートの医薬品製剤の調製のための出発原料としてのエタノール分離懸濁液２の使用に関する。
斯くして調製された分離懸濁液２を、水平塗工機中での連続したスプレー方法において、先に調製された酒石酸ペレット１にスプレーする。供給された酒石酸コア１のキログラムあたり、０．５ｋｇから０．８ｋｇ、好ましくは０．５５ｋｇから０．７５ｋｇ、特に好ましくは０．６ｋｇから０．７ｋｇの分離懸濁液をスプレーする。
スプレーは所定の溶射速度で実施される。溶射速度とは時間あたり、ペレット１上にスプレーされる分離懸濁液２の量を意味する。本発明の方法における上記溶射速度は、バッチの大きさに依存する。本発明による標準化された溶射速度は、供給される酒石酸ペレット１のキログラムあたり、好ましくは０．０１（ｋｇ／ｈ）／ｋｇから０．１（ｋｇ／ｈ）／ｋｇ、好ましくは０．０２（ｋｇ／ｈ）／ｋｇから０．０４（ｋｇ／ｈ）／ｋｇ、特に好ましくは０．０２５（ｋｇ／ｈ）／ｋｇから０．０３５（ｋｇ／ｈ）／ｋｇである。仮に、例えば１２００ｋｇの酒石酸コアを１バッチに入れるのであれば、０．０２７（ｋｇ／ｈ）／ｋｇの標準化された溶射速度は３２ｋｇ／ｈの実際の溶射速度に対応する。仮に、例えば６００ｋｇの酒石酸コアを１バッチに入れるのであれば、０．０３５（ｋｇ／ｈ）／ｋｇの標準化された溶射速度は２１ｋｇ／ｈの実際の溶射速度に対応する。
この連続した方法の行われる間、コアは、７０℃まで、好ましくは２５℃から７０℃の空気の供給により連続して乾燥される。
供給エアの量とは、時間当たり回転するペレット床に導入される乾燥空気の量を意味する。本発明の方法における供給エアの量はバッチの大きさに依存する。本発明による標準化された供給エアの量は、最初に供給された酒石酸コア２のキログラムあたり、好ましくは１．０（ｍ3／ｈ）／ｋｇから２．５（ｍ3／ｈ）／ｋｇ、好ましくは１．２（ｍ3／ｈ）／ｋｇから２．０（ｍ3／ｈ）／ｋｇ、特に好ましくは１．４０（ｍ3／ｈ）／ｋｇから１．８５（ｍ3／ｈ）／ｋｇである。仮に、例えば６００ｋｇの酒石酸コア２を１バッチに入れるのであれば、１．８３（ｍ3／ｈ）／ｋｇの供給エアの標準化された量は１１００ｍ3／ｈの供給エアの実際の量に対応する。仮に、例えば１２００ｋｇの酒石酸コア３を１バッチに入れるのであれば、１．４２（ｍ3／ｈ）／ｋｇの供給エアの標準化された量は１７００ｍ3／ｈの供給エアの実際の量に対応する。
【０００９】
もう一つの側面においては、本発明は上記の方法により得られる分離された酒石酸コア３それ自体に関する。
本発明により得られる分離された酒石酸コア３は、追加の処理を非常に容易にする形のそろった球状の形状を有する。加えて、本発明のペレット３は、いわゆるサテライトにより引き起こされる欠損がほんの少しである。いわゆるサテライトは、丸いペレットの外側に付着する小さな粒子であり、それは、球状のペレットの形態に悪影響を有する。酸感受性活性物質について、ペレット３の可能な限り完全に球状の形態と、低い表面粗さを達成することが特に重要であり、ここで、サテライトにより引き起こされる分離層における欠陥、又は大きすぎる酒石酸粉末の粒子により引き起こされる過剰に粗い表面は最終製品の保存安定性、及びそれ故に寿命を大いに損なう可能性がある。
先行技術において記載された方法を使用した発明によれば、活性物質を含むペレットはペレット３から調製できる。
もう一つの側面において、本発明は活性物質を含む医薬品製剤の調製のための出発原料としての本発明のペレット３の使用に関する。
スターターペレットから始まるジピリダモールのペレット製剤の調製の例はＥＰ３２５６２（特に、実施例１及び２）に見出すことができる。アセチルサリチル酸と組み合わせたジピリダモールのペレット製剤の調製の例はＥＰ２５７３４４に見出される（注：特に実施例２）。ダビガトランを含む製剤の調製については、例としてＷＯ０３／０７４０５６の開示が参照される。
【００１０】
本発明のペレット３から始まって、スターターペレットを上記の公報に記載された活性物質で塗工する方法を使用することができる。
それ故もう一つの態様においては、本発明は、活性物質がジピリダモール、ダビガトラン、及びアセチルサリチル酸、又はそれらの組み合わせの中から選択される、活性物質含有医薬品製剤の調製のための出発原料としての本発明によるペレット３の使用に関する。
好ましい側面においては、本発明は、ジピリダモール含有製剤の調製のための出発原料としての本発明のペレット３の使用に関する。本発明のもう一つの好ましい側面は、ダビガトラン含有製剤の調製のための出発原料としての本発明のペレット３の使用に関する。
以下の実施例は本発明のより詳細な説明に寄与する。
【実施例】
【００１１】
＜エアジェットふるいわけによる酒石酸の粒径の決定＞
［測定機器及び設定］
測定機器：エアジェットふるい、例えばAlpine A 200 LS
ふるい：必要に応じる
投入された重量：１０ｇ／ふるい
期間：１分／ふるい、次いで最大の重量の損失０．１ｇに到達するまで１分毎。
［試料の調製／製品の供給］
物質を乳鉢に移し、存在する全ての塊を強くたたいて破壊する。ゴム製のシールと覆いを備えたふるいを天秤皿におき、値をゼロに設定して１０．０ｇのたたいた物質をふるい上に置く。ふるいを、その中身、ゴム製のシール、及び覆いと共に装置の上に置く。タイマーは１分に設定し、この時間の間、材料をエアジェットふるいにより処理する。次いで残渣を検量し、記録する。この方法は、エアジェットふるいわけの後の残渣の重量の減少が０．１ｇ未満になるまで繰り返す。
【００１２】
（実施例１−スターターペレットの調製）
４８０ｋｇの水を５０℃まで加熱し、１２０ｋｇのアカシアゴム（アラビアゴム）を、くぼんだ末端とスターラーを備える慣用の混合容器内で透明な溶液が得られるまで撹拌しながら添加した。透明な溶液が得られるまで一定の温度で撹拌を続けた。透明な溶液が得られたら（通常１又は２時間後）、６００ｋｇの酒石酸を撹拌しながら添加した。酒石酸は撹拌を続けながら一定の温度で添加した。添加が終了した後、混合物を更に約５時間から６時間撹拌した。
１０００ｋｇの酒石酸を、スプレーユニットと粉末塗工ユニットを備えたゆっくりと回転する（１分間に３回転）孔のない水平容器（例えば、Driamat 2000/2.5）に加えた。スプレーを開始する前に、上記酸の試料をふるいわけ分析用に取り分けた。問題とする上記の酸は粒径が０．４ｍｍから０．６ｍｍの範囲の酒石酸粒子であった。
上記の方法で得られた酸性ゴム溶液を、斯くして提供された酒石酸粒子上にスプレーした。スプレーの間、供給される空気の量を１０００ｍ3／ｈに調整し、温度を３５℃から７５℃に調整した。差圧は２ｍｂａｒで、容器の回転速度は毎分９回転であった。ノズルは内容物から３５０ｍｍから４５０ｍｍの距離に配置された。
以下の工程と交互に、酸性ゴム溶液をスプレーにかけた。約４．８ｋｇの酸性ゴム溶液を粒径０．４ｍｍから０．６ｍｍの酒石酸粒子上にスプレーし、溶液を行き渡らせた後、約３．２ｋｇの酒石酸粉末を湿った酒石酸粒子上に塗した。問題とする酒石酸粉末は５０ミクロン未満の粒径の微細な酒石酸粒子からなるものであった。合計で８００ｋｇの酒石酸粉末が必要であった。上記酒石酸粉末を塗して行き渡らせた後、生成物の温度が約４０℃に到達するまでスプレー材料を乾燥した。これに続いて酸性ゴム溶液をスプレーした。
酸性ゴム溶液を使い切るまでこれらのサイクルを繰り返した。方法が終了した後、酸性ペレットを容器中３ｒｐｍで２４０分間乾燥させた。乾燥が終わった後のケーキングを防止するため、毎時３ｒｐｍで３分、断続的なプログラムを実施した。この場合において、これは、容器を１時間の間隔で、３ｒｐｍで３分間回転させ、次いで静置させたことを意味する。この酸性ペレットを次いで、乾燥機に移した。それらを次いで、６０℃で４８時間の期間に亘って乾燥させた。最後に、ふるいわけ分析により粒度分布を決定した。０．６ｍｍから０．８ｍｍの粒径のものが製品に対応する。この画分は８５％を超えて構成されるべきである。
【００１３】
（実施例２−スターターペレットの分離）
分離懸濁液の調製のため、６６６．１（３４７．５）ｋｇのエタノールを混合溶液中に入れ、次いでヒドロキシプロピルメチルセルロース（３３．１（１７．３）ｋｇ）を約６００ｒｐｍで撹拌しながら添加して、溶解させた。次いで同一の条件下で０．６（０．３）ｋｇのジメチコンを加えた。使用の直前に、再度撹拌しながらタルク（３３．１（１７．３）ｋｇ）を添加し、懸濁した。
酸性ペレット１２００（６００）ｋｇを塗工装置（例えばGS-Coater Mod. 600/ Mod. 1200）に移し、回転容器中、その中に、１２００ｋｇの混合物について３２ｋｇ／ｈの溶射速度、又は６００ｋｇの混合物について２１ｋｇ／ｈの溶射速度で数時間続く連続するスプレー法で上記の分離懸濁液をスプレーした。ペレットをまた、エアの供給により７０℃まで連続して乾燥した。
GS-Coaterを空にした後、分離されたスターターペレットをふるいわけにより分画した。直径１．０ｍｍ以下の生成物の画分を保存して更に使用した。
【国際調査報告】
2011515438.tif 000002
2011515438.tif 000003
2011515438.tif 000004
2011515438.tif 000005
2011515438.tif 000006
2011515438.tif 000007