(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペメトレキセド塩の製造方法であって、
ａ）前記ペメトレキセド塩を含有する第１の混合物を得るために、構造式ＩＩ
【化１】
0005826371.tif 000008
（Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。）の化合物またはその酸性塩を、１０℃以下の温度下において塩基性水溶液と反応させ、
ｂ１）第２の混合物を作るために、ステップａ）の前記第１の混合物に有機抗溶媒を加え、
ｂ２）第３の混合物を作るために、前記第２の混合物のｐＨを６．５から９．５の範囲内に調整し、
ｂ３）前記第３の混合物からペメトレキセド塩を分離する、
ことを含む、方法。
【請求項２】
前記ステップｂ１）−ｂ２）は、１０℃以下の温度下において行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ステップｂ１）−ｂ２）は、５℃以下の温度下において行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ステップａ）は、５℃以下の温度下において行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記有機抗溶媒は、イソプロパノール、プロパノール、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ＴＨＦおよびこれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記酸性塩は、ｐ−ＴＳＡ、スルフリック、ヒドロクロリック、ヒドロブロミック、ホスホリック、ヒポホスホリック、ヒドロアイオディック、スルファミック、シトリック、アセチック、マレイック、マリック、スクシニック、タータリック、シンナミック、ベンゾイック、アスコルビック、マンデリック、ベンゼンスルホニック、メタンスルホニック、トリフルオロアセチック、ヒプリックの塩およびこれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
反応ステップにおいて、構造式（ＩＩ）の前記化合物のｐ−ＴＳＡ塩が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、エチル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基性水溶液は、水酸化ナトリウム溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ペメトレキセド塩は、ペメトレキセド二ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ステップｂ３）において分離された前記ペメトレキセド塩を、１５から３０℃の温度下において再結晶化するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記再結晶化は、水および有機抗溶媒中において行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
構造式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法であって、
【化２】
0005826371.tif 000009
ａ）構造式（ＩＩ）の化合物を塩基性水溶液と反応させ、
【化３】
0005826371.tif 000010
ｂ）ステップａ）の反応産物溶液に、有機抗溶媒を加え、
ｃ）ステップｂ）の反応産物溶液のｐＨを、６．５から９．５の範囲に調整し、
ｄ）ステップｃ）の反応産物溶液を室温まで温め、ろ過する、
ことを含む、方法。
【請求項１４】
前記ステップａ）−ｃ）は、１０℃以下の温度下において行われる、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペメトレキセド塩、特にペメトレキセド二ナトリウムの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペメトレキセドおよびその塩は、抗葉酸剤および抗腫瘍剤として知られている。ペメトレキセドの化学名は、（Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−２−オキソ−３，５，７−トリアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８，１０−ゼン−９−イル）エチル］ベンゾイル］アミノペンタン二酸であり、次の化学構造を有している。
【化１】
0005826371.tif 000002
【０００３】
ペネトレキセド塩の最も一般的なものは、二ナトリウム塩、すなわちペメトレキセド二ナトリウムである。ペメトレキセド二ナトリウムの化学名は、Ｌ−グルタミン酸，Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−，二ナトリウム塩、である。ペメトレキセド二ナトリウム七水和物は、Eli Lilly and CompanyのALIMTA（登録商標）の注射組成物の活性成分である。ペメトレキセド二ナトリウム七水和物は、次の化学構造を有している。
【化２】
0005826371.tif 000003
【０００４】
従来技術においては、ペメトレキセドおよびペメトレキセド二ナトリウムの様々な調製方法が開示されており、例えば特許文献１および特許文献２が挙げられる。
【０００５】
しかし、依然として改善されたペメトレキセド塩の製造方法が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００１／０１４３７９号
【特許文献２】国際公開第１９９９／０１６７４２号
【発明の概要】
【０００７】
本発明はペメトレキセド塩の製造方法を提供し、当該製造方法は、
ａ）前記ペメトレキセド塩を含有する第１の混合物を得るために、構造式ＩＩ
【化３】
0005826371.tif 000004
（Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。）の化合物またはその酸性塩を、１０℃以下の温度下において塩基性水溶液と反応させ、
ｂ）前記第１の混合物から前記ペメトレキセド塩を分離する、
ことを含む。
【０００８】
ステップｂ）は、
ｂ１）第２の混合物を作るために、ステップａ）の前記第１の混合物に有機抗溶媒を加え、
ｂ２）第３の混合物を作るために、前記第２の混合物のｐＨを約６．５から約９．５の範囲内に調整し、
ｂ３）前記第３の混合物からペメトレキセド塩を分離する、
ことを含んでもよい。
【０００９】
ステップｂ１）−ｂ２）は、１０℃以下、より好ましくは５℃以下の温度下において行われてもよい。
【００１０】
好ましくは、ステップａ）は、５℃以下の温度下において行われる。
【００１１】
有機抗溶媒は任意の適した有機溶媒でよく、好ましくは水混和性溶媒、より好ましくはイソプロパノール、プロパノール、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ＴＨＦおよびこれらの組合せから選択される溶媒である。
【００１２】
構造式（ＩＩ）の化合物の酸性塩は、少なくとも１つの対アニオンを有している任意の適当な塩でよい。例えば、酸性塩は、ｐ−ＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）、スルフリック、ヒドロクロリック、ヒドロブロミック、ホスホリック、ヒポホスホリック、ヒドロアイオディック、スルファミック、シトリック、アセチック、マレイック、マリック、スクシニック、タータリック、シンナミック、ベンゾイック、アスコルビック、マンデリック、ベンゼンスルホニック、メタンスルホニック、トリフルオロアセチック、ヒプリックの塩およびこれらの組合せから選んでもよい。好ましくは、酸性塩はｐ−ＴＳＡ塩である。
【００１３】
構造式（ＩＩ）におけるＲ１およびＲ２のそれぞれは、好ましくはエチル基である。
【００１４】
塩基性水溶液は、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液である。
【００１５】
ペメトレキセド塩は、好ましくはペメトレキセド二ナトリウムである。
【００１６】
上述した方法に従って得られた未精製ペメトレキセド二ナトリウムを、好ましくは１５から３０℃の温度下において、より好ましくは２０から２５℃の温度下において、さらに再結晶化してもよい。
【００１７】
ステップｂ）において、反応産物溶液のｐＨを、好ましくは約７．５から約８．５の間へと調整する。このステップｂ）でのｐＨは、好ましくはｐＨ調整溶液によって調整され、当該溶液には例えば適切な溶媒中における塩酸が挙げられる。また、当該溶媒は、好ましくは水混和性溶媒であり、より好ましくはイソプロパノール、プロパノール、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ＴＨＦおよびアセトンから選択される溶媒であり、さらに好ましくはｐＨ調整水溶液である。
【００１８】
本発明を特性づける新規の様々な特徴は、特に、明細書に添付され明細書の一部を形作る、特許請求の範囲にて観点を置いている。本発明、その製造による利点、およびその利用により得る特定の目的を、より理解できるよう、本発明の好ましい実施の形態を説明し記載する論述手段を以って言及されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
次の実施の形態を、さらなる説明のために提供するが、これは本発明を限定するものではない。
【００２０】
上述したように、当該ペメトレキセド塩は構造式（ＩＩ）の化合物と塩基性水溶液との反応から形成される。例えば、当該ペメトレキセド塩は、二ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩またはカルシウム塩でもよい。
【００２１】
本発明は、ペメトレキセド二ナトリウム２．５Ｈ２Ｏ結晶構造へと更に精製され得る、未精製ペメトレキセド二ナトリウムの調製方法を開示する。本発明の実施の形態によると、前述した調製方法は、低温度において未精製ペメトレキセド二ナトリウムを供し、次いでＩＰＡの添加、その後塩酸の添加によりｐＨを調整する構造式（ＩＩ）の加水分解工程を含んでもよい。
【化４】
0005826371.tif 000005
【００２２】
上記の構造式（ＩＩ）において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立してエチル基のようなＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｘは構造式（ＩＩ）の化合物がｐ−ＴＳＡ塩のような酸性塩となるよう対アニオンであり、ｎは水の数を表し、典型的には２．５から７．０である。
【化５】
0005826371.tif 000006
【００２３】
背景技術と比較して、本発明の実施の形態は次の利点を有する。
１）構造式（ＩＩ）の化合物またはその塩の塩基性水溶液との反応は、特許文献１および特許文献２の室温下と比較して、好ましくは例えば１０℃以下の低温度下において行われる。後述の表１において示されるように、本発明の発明者らは、意外なことに、当該反応を低温度下において行うことによって不純物を減少または最小化できることを発見した。上述したように、当該反応ステップの後、当該低温度は好ましくはｐＨの調整および抗溶媒の添加のステップの間にも維持される。
２）抗溶媒は、好ましくはｐＨ値の調整の前に添加される。本発明者らは、意外なことに、そのようにすることで調整ステップの前に抗溶媒の添加によって当該混合物を希釈させることができ、それゆえ局所的熱効果および不純物の形成を最小化できるということを発見した。対照的に、特許文献１では、抗溶媒の添加の前にｐＨ値の調整を行うことが開示されている。
３）本発明によると、構造式（ＩＩ）の化合物はペメトレキセド塩へと（例えばｐＨ６．５から９．５において）変換させることができる。対照的に、特許文献２の工程では、最初に（約３のｐＨにおいて）ペメトレキセド遊離型を製造し、その後当該遊離型を（約６．５から９．５のｐＨにおいて）塩へと変換させることを含む。本発明の方法は、より簡易的で便利なものとなっている。
４）本発明の実施の形態によると、未精製ペメトレキセド塩を室温下において結晶化させてもよい。一方で、特許文献１によると、当該結晶化は約７０℃において行われる。本発明の実施の形態によると、特許文献１での冷却、加熱およびｐＨ調整ステップを避けることができる。本発明の方法では作業手順を省くことができ、より改善された不純物の制御能を有し得る。
表１  異なる温度における、水酸化ナトリウム中のペメトレキセド二ナトリウムの安定性
【表１】
0005826371.tif 000007
【実施例】
【００２４】
実施例１  未精製ペメトレキセド二ナトリウムの調製
Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル４−メチルベンゼンスルホン酸塩および精製水（purifiled process water：ＰＰＷ）（約１０ｋｇ）を窒素下において適当な容器に加える。当該反応器は窒素下において１０℃以下に冷却される。予め冷却しておいた水酸化ナトリウム溶液（約１．５ｋｇ）／ＰＰＷ（約１１．４ｋｇ）を加え、温度を１０℃以下に維持する。その後当該混合液を、固体が溶解するまで１０℃以下の温度下において攪拌する。次いで、予め冷却しておいたイソプロパノール（約６２．８ｋｇ）を加え、当該混合物温度を５℃以下に維持する。さらに、予め冷却しておいたイソプロパノール中における１Ｎの塩酸を、５℃以下の温度下において、ｐＨが６．５から９．５の間となるよう調整するために加える。当該ｐＨは、好ましくは７．５から８．５の間である。混合物を室温（すなわち、１５から３０℃、好ましくは２０℃から２５℃）まで温め、攪拌する。その後、固体をろ過し、イソプロパノール／ＰＰＷによって洗浄する。そして、当該ウェットケークを真空乾燥し、未精製ペメトレキセド二ナトリウム（約２．３０ｋｇ）を得る。
【００２５】
実施例２  未精製ペメトレキセド二ナトリウムのペメトレキセド二ナトリウムへの精製
未精製ペメトレキセド二ナトリウム（約２．１ｋｇ）およびＰＰＷ（約２３．３ｋｇ）を、窒素下、１５から３０℃の温度下において、適当な容器に加える。次いで、イソプロパノール（約２８．３ｋｇ）をゆっくりと曇り点まで加え、攪拌する。さらに、イソプロパノール（約５５ｋｇまで）を加え攪拌する。その後固体をろ過し、イソプロパノール／ＰＰＷによって洗浄する。そして、当該ウェットケークを真空乾燥し、ペメトレキセド二ナトリウム（約１．９ｋｇ）を得る（収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｓ），４．２６−４．２３（Ｈ，ｍ），２．２７−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．００−１．９４（１Ｈ，ｍ）。