(57)【要約】  オピオイド、オピオイドアンタゴニスト及びそれらのプロドラッグを含んで成る組成物、オピオイド、オピオイドアンタゴニスト及びそれらのプロドラッグを含んで成る製剤、及びオピオイド、オピオイドアンタゴニスト及びそれらのプロドラッグの使用方法が本明細書に記載される。本明細書に記載される１つの態様は、疾病及び/又は障害を処理し、そして予防するための耐乱用性製剤におけるブプレノルフィン及び封入されたナルトレキソンの経皮投与に関する。
2011515495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）支持層；及び
（ｂ）前記支持層の下部に存在する第１接着剤マトリックス層を含んで成る、対象にオピオイドを供給するための耐乱用性経皮パッチであって、ここで前記マトリックス層が、
（i）オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニストプロドラッグ、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、及びオピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグから成る群から選択された、治療的有効量のオピオイド；
（ii）（A）被膜に封入され；
(B) 前記パッチがオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニストプロドラッグを対象に経皮投与するために使用される場合、対象に治療レベル以下で供給される、オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストプロドラッグ；及び
（iii）感圧性接着剤の混合物を含んで成り；ここで前記第１接着剤マトリックス層が、治療的有効量のオピオイドを対象に経皮投与するために対象の皮膚と拡散的連絡下で存在するよう適合されることを特徴とするパッチ。
【請求項２】
（a）前記第１接着剤マトリックス層の下部に存在する第２接着剤マトリックス層をさらに含んで成り、前記第２マトリックス層が、
（i）オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニストのプロドラッグ、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、及びオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグから成る群から選択された、治療的有効量のオピオイド；及び
（ii）感圧性接着剤の混合物を含んで成り；ここで前記第２接着剤マトリックス層が、治療的有効量のオピオイドを対象に経皮投与するために対象の皮膚と拡散的連絡下で存在するよう適合され；
前記第２接着剤マトリックス層がオピオイドアンタゴニスト、又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを実質的に有さない、請求項１記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項３】
前記オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニストプロドラッグが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベンズイトラミド、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロマイド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボメタジル、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリディン、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン及びトラマドール、並びにそれらのいずれかのプロドラッグから成る群から選択される、請求項１記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項４】
前記オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグが、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン、ナロルフィン及びペンタゾシン、並びにそれらのいずれかのプロドラッグから成る群から選択される、請求項１記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項５】
前記オピオイドアゴニスト−アンタゴニストがブプレノルフィンである、請求項４記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項６】
前記オピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグがブプレノルフィンプロドラッグである、請求項４記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項７】
前記ブプレノルフィンプロドラッグが、下記式：
【化１】
2011515495.tif 000031
で表される化合物から成る群から選択される、請求項６記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項８】
前記オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストプロドラッグが、ナルトレキソン、６−β−ナルトレキソール、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、シクラゾシン、レバロルファン、シクロルファン及びオキシロルファン、並びにそれらのいずれかのプロドラッグから成る群から選択される、請求項１記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項９】
前記オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンである、請求項８記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項１０】
前記オピオイドアンタゴニストプロドラッグがナルトレキソンプロドラッグである、請求項９記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項１１】
前記ナルトレキソンプロドラッグが、下記式：
【化２】
2011515495.tif 000032
［式中、R3は、下記式：
【化３】
2011515495.tif 000033
から成る群から選択される］で表される化合物である、請求項10記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項１２】
前記被膜が、pH−依存性被膜である、請求項１記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項１３】
前記pH−依存性被膜が酢酸フタル酸セルロースである、請求項12記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項１４】
前記第１層が水を実質的に有さない、請求項１記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項１５】
イソステアリン酸、オクタン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、ブチルステアレート、メチルラウレート、ジイソプロピルアジペート、グリセリルモノラウレート、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、グリセロール、酢酸エチル、アセト酢酸エステル、N−アルキルピロリドン及びテルペンから成る群から選択された透過増強剤をさらに含んで成る、請求項１記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項１６】
オピオイドアンタゴニスト：オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、オピオイドアゴニストプロドラッグ又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグの比が、約１：１〜約１：60である、請求項１記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項１７】
（a）オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニストのプロドラッグ、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、及びオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグから成る群から選択された、治療的有効量のオピオイド；及び
（b）（i）被膜に封入され；そして
(ii)医薬組成物がオピオイドを対象に経皮投与するために使用される場合、対象に治療レベル以下で供給される、オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを含んで成る、オピオイドを経皮投与するための耐乱用性医薬組成物。
【請求項１８】
前記オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニストプロドラッグが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベンズイトラミド、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロマイド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボメタジル、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリディン、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン及びトラマドール、並びにそれらのいずれかのプロドラッグから成る群から選択される、請求項17記載の耐乱用性医薬組成物。
【請求項１９】
前記オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグが、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン、ナロルフィン及びペンタゾシン、並びにそれらのいずれかのプロドラッグから成る群から選択される、請求項17記載の耐乱用性医薬組成物。
【請求項２０】
前記オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストプロドラッグが、ナルトレキソン、６−β−ナルトレキソール、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、シクラゾシン、レバロルファン、シクロルファン及びオキシロルファン、並びにそれらのいずれかのプロドラッグから成る群から選択される、請求項17記載の耐乱用性医薬組成物。
【請求項２１】
前記被膜が、pH−依存性被膜である、請求項17記載の耐乱用性医薬組成物。
【請求項２２】
前記pH−依存性被膜が酢酸フタル酸セルロースである、請求項21記載の耐乱用性医薬組成物。
【請求項２３】
前記第１層が水を実質的に有さない、請求項17記載の耐乱用性医薬組成物。
【請求項２４】
イソステアリン酸、オクタン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、ブチルステアレート、メチルラウレート、ジイソプロピルアジペート、グリセリルモノラウレート、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、グリセロール、酢酸エチル、アセト酢酸エステル、N−アルキルピロリドン及びテルペンから成る群から選択された透過増強剤をさらに含んで成る、請求項17記載の耐乱用性医薬組成物。
【請求項２５】
オピオイドアンタゴニスト：オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、オピオイドアゴニストプロドラッグ又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグの比が、約１：１〜約１：60である、請求項17記載の耐乱用性医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１又は２記載の経皮パッチを、対象の皮膚に付着することを含んで成る、対象にオピオイドを経皮投与する方法。
【請求項２７】
請求項１又は２記載の経皮パッチを、対象の皮膚に付着することを含んで成る医療状態の処理方法であって、前記医療状態がオピオイド依存症、アルコール依存症、多薬剤中毒症及び痛みから成る群から選択される方法。
【請求項２８】
前記オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニストプロドラッグが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベンズイトラミド、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロマイド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボメタジル、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリディン、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン及びトラマドール、並びにそれらのいずれかのプロドラッグから成る群から選択される、請求項27記載の医学的状態の処理方法。
【請求項２９】
前記オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグが、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン、ナロルフィン及びペンタゾシン、並びにそれらのいずれかのプロドラッグから成る群から選択される、請求項27記載の医学的状態の処理方法。
【請求項３０】
前記オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストプロドラッグが、ナルトレキソン、６−β−ナルトレキソール、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、シクラゾシン、レバロルファン、シクロルファン及びオキシロルファン、並びにそれらのいずれかのプロドラッグから成る群から選択される、請求項27記載の医学的状態の処理方法。
【請求項３１】
前記被膜が、pH−依存性被膜である、請求項27記載の医学的状態の処理方法。
【請求項３２】
前記pH−依存性被膜が酢酸フタル酸セルロースである、請求項31記載の医学的状態の処理方法。
【請求項３３】
前記第１層が水を実質的に有さない、請求項27記載の医学的状態の処理方法。
【請求項３４】
浸透増強剤をさらに含んで成る、請求項27記載の医学的状態の処理方法。
【請求項３５】
オピオイドアンタゴニスト：オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、オピオイドアゴニストプロドラッグ又はオピオイドアゴニス−アンタゴニストプロドラッグの比が、約１：１〜約１：60である、請求項27記載の医学的状態の処理方法。
【請求項３６】
（ａ）支持層に第１接着剤マトリックス層を適用することを含んで成る方法に起因する、オピオイドを対象に供給するための耐乱用性経皮パッチであって、前記マトリックス層が、
（i）オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニストのプロドラッグ、オピオイドアゴニスト/アンタゴニスト、及びオピオイドアゴニスト/アンタゴニストのプロドラッグから成る群から選択された、治療的有効量のオピオイド；
（ii）（A）被膜に封入され；
(B) 前記パッチがオピオイドに経皮投与するために使用される場合、対象に治療レベル以下で供給される、オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグ；及び
（iii）感圧性接着剤の混合物を含んで成り；ここで前記第１接着剤マトリックス層が、治療的有効量のオピオイドを対象に経皮投与するために対象の皮膚と拡散的連絡下で存在するよう適合されることを特徴とするパッチ。
【請求項３７】
前記オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニストプロドラッグが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベンズイトラミド、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロマイド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルホルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボメタジル、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリディン、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン及びトラマドール、並びにそれらのいずれかのプロドラッグから成る群から選択される、請求項36記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項３８】
前記オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグが、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン、ナロルフィン及びペンタゾシン、並びにそれらのいずれかのプロドラッグから成る群から選択される、請求項36記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項３９】
前記オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストプロドラッグが、ナルトレキソン、６−β−ナルトレキソール、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、シクラゾシン、レバロルファン、シクロルファン及びオキシロルファン、並びにそれらのいずれかのプロドラッグから成る群から選択される、請求項36記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項４０】
前記被膜が、pH−依存性被膜である、請求項36記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項４１】
前記pH−依存性被膜が酢酸フタル酸セルロースである、請求項40記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項４２】
前記第１層が水を実質的に有さない、請求項36記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項４３】
浸透増強剤をさらに含んで成る、請求項36記載の耐乱用性経皮パッチ。
【請求項４４】
オピオイドアンタゴニスト：オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、オピオイドアゴニストプロドラッグ又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグの比が、約１：１〜約１：60である、請求項36記載の耐乱用性経皮パッチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
哺乳類に経皮投与するために適切な医薬活性剤、医薬活性剤の経皮投与のための組成物、及び疾病及び障害の処理及び予防のためへのそのような組成物の使用方法が本明細書に記載される。
【背景技術】
【０００２】
痛みは、最も頻繁に報告される症状であり、そして臨床医が直面する共通する臨床問題である。アメリカ合衆国における数百万の人々が、多くの最近の報告によれば、慢性的に処理下にあるか又は不適切に管理されている重度の痛みを有する。
【０００３】
オピオイドは、痛みの最も効果的処理剤の１つとして長く認識されて来た。しかしながら、それらはまた、乱用の高い可能性も有する。実際、オピオイド及び麻薬乱用は、莫大な社会的及び個人的不和に関連する主要な世界的問題である。1992年現在、薬物及びアルコール乱用の推定されるアメリカ合衆国の経済的費用は、2460億ドルであった。薬物乱用及び精神衛生管理庁により行われた、薬物乱用調査に基づく最近の国家家庭調査は、アメリカ合衆国における12人のフルタイム就労者のうちほぼ１人が医療を要する十分重大な薬物/アルコール問題を有することを、2007年７月に報告している。薬理学的介入の薬物常用者及びアルコール症のための回復支援への提供が有用であることが判明している。
【０００４】
一定のオピオイド、例えばブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン及びペンタゾシンは、アゴニスト及びアンタゴニスト性質を有する。例えば、ブプレノルフィンの主要アゴニスト−アンタゴニスト効果は、低い用量でアゴニストとして及び高い用量でアンタゴニストとして臨床学的に作用する、μ−オピオイド及びκ−オピオイド受容体へのその結合を通してである。それらのオピオイドの二重アゴニスト−アンタゴニスト活性は、痛みの処理でのみならず、また前者の乱用者がオピオイド及び/又はアルコールを排除し始める場合に経験する禁断症状の重症度の低減で、それらを効果的にする。ブプレノルフィンは、痛み及びオピオイド依存症の処理のために、単独（Subutax（商標））で及びナロキソン（Suboxne（商標））と組合して、舌下投与形として現在入手できる。それらの製剤の舌下投与は臨床学的に関連する欠点をもたらす。
【０００５】
例えば、１日当たり複数回の用量の摂取の必要性又は１日当たり１回の用量の摂取の必要性さえ、患者のコンプライアンスを低める。さらに、舌下投与形での必要な1日１回、及び１日当たり複数回の投与は、活性薬物の血液−血漿濃度においてより頻繁で且つより極端なピーク及びトラフを引き起こすことができる。それらのピーク及びトラフは、治療濃度以上で関連する副作用及び治療濃度以下で関連する無効果鎮静の両者の患者による経験の可能性を高める。さらに、多くの舌下錠剤は、患者のコンプライアンスを低める苦味を有する。
【０００６】
さらに、麻薬又はアルコール乱用の使用中止を受ける患者、及び慢性の処理下の又は厄介な痛みを有する患者はまた、食欲の欠乏、嘔気及び/又は頻繁な嘔吐も有する。それらの患者のための経口及び舌下療法はしばしば、十分には許容されず、又は効果的な療法用量を提供しない。
【０００７】
それらの患者のためには、経皮投与は好ましい投与路を提供することができる。経皮投与は、より急速な吸収に関連するいずれかの“幸福感”（目眩及び眠気）を最少にするか又は排除することができ、そして薬物の経口投与に関連する副作用、例えば腹痛、悪心及び嘔吐を減じることができる所望する全身性供給プロフィールを患者に提供する。さらに、経皮投与は、より高い治療濃度の達成を可能にすることができる初回通過代謝を回避する。経皮投与はまた、注射及び外科的移植を有さない患者を提供することができる。経皮投与はまた、投与頻度を低めることにより患者のコンプライアンスを改良することができる。経皮パッチは延長された期間（例えば、１週間）の薬物の持効性を提供すると共に、経皮ゲルもまた、便利な１日１度の適用のための許容される投与形である。
【０００８】
乱用についての固有の可能性のために、オピオイドアゴニストを含むいずれかの医薬組成物はできるだけ耐乱用性又は乱用抑制性に製造されることが重要である。これは、延長された放出オピオイド製品、例えば経皮適用物に関して特に真実である。不法な使用者はしばしば、オピオイドアゴニストの即座の放出を達成するために製品を注入するか、噛むか又は他方では、誤用することにより、それらの投与形の延長された放出性質を回避しようとするであろう。
【０００９】
食品医薬品局（“FDA”）は最近、オピオイド乱用の危険性を低めることの重要性を強調している。2009年2月9日プレスリリースで、FDAは、オピオイド誤用及び乱用に関して、延長された放出及び経皮オピオイドの製造業者と一致するプログラムを公的に発表している。発表されたプログラム下で、製造業者は、正しいオピオイド使用を確保するために危険性評価及び軽減対策の開発を必要とされるであろう。
【００１０】
従って、オピオイドアゴニスト又はアンタゴニスト、又はアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレノルフィンを経皮投与することが所望され、ここでオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストを供給するために使用される製剤又は投与形は可能性ある乱用又は他の不法転換に対して耐性である。
【発明の概要】
【００１１】
本明細書に記載されるいくつかの態様は、オピオイドの経皮投与のための耐乱用性組成者において、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト、又はそのプロドラッグを含む。
【００１２】
他の態様、目的、特徴及び利点が続く態様の特定の記載に示され、そして本発明の記載から一部、明らかであり、又は実施により学習され得る。それらの目的及び利点は、書かれた記載及びその請求項において特に指摘される方法及び組成物により実現され、そして達成されるであろう。前述の発明の概要は、本明細書に開示されるいくつかの態様の簡単且つ一般的な概要として考慮されるべきであり、リーダーの利益及び便利さのために単独で提供されるがそれらは本発明の範囲を、いずれかの態様で制限するものではない理解を伴って製造されて来た。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、二層パッチの側面である。
【図２】図２は、水及びエタノール中、ナルトレキソン塩酸塩により負荷されたゼラチン微小球の放出プロフィールのプロットである。
【図３】図３は、インビトロでヒト皮膚を通してゲル製剤からのブプレノルフィンの累積浸透プロフィールのプロットである。
【００１４】
【図４】図４は、インビトロでヒト皮膚を通して接着剤マトリックスからのブプレノルフィンの累積浸透プロフィールのプロットである。
【図５】図５は、ナルトレキソン−HCl及びセルロースアセテートフタレート被膜及びナルトレキソン−HCl複合体の累積浸透性のプロットである。
【図６】図６は、セルロースアセテートフタレート被膜及びナルトレキソン−HCl複合体からのメタノール及びエタノールにおいて配置される感圧性接着剤からのナルトレキソン放出のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義：
本発明は種々の形で具体化され得るが、いくつかの態様の下記の記載は、請求される内容の例示として考慮されるが、請求項を例示される特定の態様に制限するものではない理解を伴って製造される。この開示を通して使用される見出しは、単なる便利さのために提供され、そして本発明をいずれかの手段により制限するものではない。いずれかの見出し下に示される態様は、いずれか他の見出し下に示される態様と組合され得る。
【００１６】
本明細書において使用される場合、用語“耐乱用”及び“乱用抑制”とは同義語であり、そして誤使用される場合、投与形又は組成物の誤使用から追求される非治療効果、例えばオピオイド誘発された陶酔感の乱用者による達成を妨げるいずれかの医薬投与形又は医薬組成物を意味する。
【００１７】
本明細書において使用される場合、“オピオイド”とは、オピエート受容体、例えばμ、κ、δ、ε、ι、λ及びθ受容体に影響を及ぼす化合物を言及し、そしてオピエート受容体（“オピオイドアゴニスト”）を活性化し、オピエート受容体（“オピオイドアンタゴニスト”）を不活性化するか又は阻止し、そしてオピエート受容体（“オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト”）を部分的に活性化し、そして部分的に不活性化するか又は阻止する化合物及び物質を包含する。用語オピオイドはまた、天然オピエート、半合成オピエート、十分に合成のオピオイド及び内因性オピオイドペプチド、並びにそのような化合物のプロドラッグも包含する。用語オピオイドはまた、オピオイドのいずれかの薬理学的に許容できる塩も包含する。
【００１８】
本明細書において使用される場合、“pH−依存性被膜”とは、その溶解性が溶媒のpHに依存する被膜を意味する。
【００１９】
本明細書において使用される場合、“オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを実質的に有さない”とは、オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグが、組成物が調製される場合、組成物に又は組成物のそれぞれの要素に別々に添加されないことを意味する。“オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを実質的に有さない”とは、オピオイドアンタゴニストに又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグが、組成物又は組成物のそれぞれの要素に存在しないことは意味しない。
【００２０】
例えば、本明細書に開示される１つの態様においては、第２接着剤マトリックス層は、オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグは第２接着剤マトリックス層に意図的に添加されないので、それらを実質的に有さない。しかしながら、第２接着剤マトリックス層は、拡散又は他の輸送機構を通して、オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを含むことができる第１接着剤マトリックス層とのその接触により、多量のオピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを含むことができる。
【００２１】
本明細書において使用される場合、組成物は、水が組成物に別々に添加されていない場合、“水を実質的に有さないが”、しかし水を含む他の配合成分の組込み、及び環境からの水の外部吸収の結果として最終組成物に存在することができる。組成物は、水がその組成物の約５％（w/w）以下、約２％（w/w）以下、約１％（w/w）以下、約0.5％（w/w）以下、又は約0.1以下の量で存在する場合、“水を実質的に有さない”。
本明細書において使用される場合“治療以下”とは、対象的に投与される場合、観察できる薬理学的応答を誘発するのに不十分である量を意味する。
【００２２】
１つの態様においては、本明細書に記載される組成物は、オピオイドのアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストを含む。オピオイドアゴニストは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベンズイトラミド、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロマイド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボメタジル、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリディン、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン及びトラマドールから成る群から選択される。
【００２３】
オピオイドアゴニスト−アンタゴニストは、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン、ナロルフィン及びペンタゾシンから成る群から選択される。さらなる態様においては、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストはブプレノルフィンである。もう１つの態様においては、組成物はオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの医薬的に許容できるプロドラッグを含んで成る。さらなる態様においては、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグは、ブプレノルフィンのプロドラッグである。
【００２４】
オピオイドを常用している個人によるオピオイドアゴニスト及びアゴニスト−アンタゴニスト薬物の乱用の可能性のために、耐乱用又は乱用抑制製剤及び投与形中にそのような化合物を組み込むことが所望され、その結果、静脈内投与、吸入、頬側吸収、経口摂取又は他の誤使用法を通しての乱用の可能性が実質的に低められるか又は排除される。例えば、経皮投与に関して、経皮使用の間、オピオイドアンタゴニストの効果を最少にするが、しかし前記投与形の乱用が試みられる出来事においてアンタゴニスト性質を保存するために、不十分に吸収された形のオピオイドアンタゴニストを使用することが所望される。
【００２５】
１つの態様においては、医薬組成物は、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレノルフィン又はオピオイドアゴニスト又はアゴニスト/アンタゴニストのプロドラッグ、例えばブプレノルフィンのプロドラッグ及びオピオイドアンタゴニストを含む。さらなる態様においては、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン(“NTX”)、６−β−ナルトレキソール、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、シクラゾシン、レバロルファン、シクロルファン及びオキシロルファン、並びにそれらのいずれかのプロドラッグから成る群から選択される。本明細書に記載される追加の態様は、ナルトレキソン又はナルトレキソンプロドラッグが封入され、被覆され、そして/又は微小球の形で存在する組成物を包含する。さらなる態様においては、ナルトレキソン又はナルトレキソンプロドラッグが酢酸フタル酸セルロース被膜により封入される。
【００２６】
ナルトレキソン、６−β−ナルトレキソール、ナルメフェン又はナロキソンの１つから、好ましくはナルトレキソン、６−β−ナルトレキソール又はナルメフェンから創造されるオピオイドアンタゴニスト粒子は、投与形で不溶性であり、そして/又は角質層を通して治療速度で吸収できない。それらのオピオイドアンタゴニスト粒子は、不十分に吸収されるプロドラッグ、塩、ナノ粒子、マイクロ粒子又はポリマー被膜から成る群の１又は複数の物質から製造される。オピオイドアンタゴニスト粒子上のポリマー被膜は、経皮投与形で不溶性であり、そして/又は皮膚を通して治療速度で吸収できない。
【００２７】
ポリマー被膜は、酢酸フタル酸セルロース、メタクリレート及びメチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、蜜蝋、ナナラバ蝋、グリセリルモノステアレート、ステアリン酸、パルミチン酸、グリセリルモノパルミテート、セチルアルコール、セラック、ゼイン、エチルセルロース、アクリル樹脂、酢酸セルロース、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、シリコーンエラストマー、炭酸カルシウム、アカシアガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、及び種々の既知可塑剤及び着色剤から成る群の１又は複数の物質から成る。
【００２８】
１つの態様においては、オピオイドアンタゴニストは、投与形で不溶性であり、そして/又は皮膚を通して治療速度又は程度で吸収できない。さらなる態様においては、医薬組成物が適切に使用される場合、オピオイドアンタゴニストが皮膚を通して吸収される速度は、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト投与の意図されない又は副作用、例えば反痛覚消失症、痛覚過敏症、過興奮症、物理的依存症、物理的耐性、傾眠及び便秘を軽減するのに不十分である。さらなる態様においては、医薬組成物が適切に使用される場合、オピオイドアンタゴニストが皮膚を通して吸収される速度は、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの意図される薬理学的効果、例えばオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの鎮痛効力を増強するのに不十分である。
【００２９】
さらなる態様においては、医薬組成物におけるオピオイドアンタゴニストの量は、組成物が誤使用される場合、オピオイドアンタゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの薬理学的効果を阻止するのに十分である。もう１つの態様においては、医薬組成物におけるオピオイドアンタゴニストの量は、投与形が適切に使用される場合、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの薬理学的活性を制限するのに不十分である。追加の態様においては、医薬組成物におけるオピオイドアンタゴニスト又はアゴニストの−アンタゴニスト：オピオイドアンタゴニストの比は、組成物が誤使用される場合、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの薬理学的活性を阻止するのに十分であるが、しかし投与形が適切に使用される場合、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの薬理学的活性を阻止しないであろう。
【００３０】
１つの態様においては、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト：オピオイドアンタゴニストの比は、約 1 〜 約 60; 1 〜 約 50; 1 〜 約 40; 1 〜 約 30; 1 〜 約 20; 約 1 〜 約 10; 約 2 〜 約 10; 約 3 〜 約 10; 約 4 〜 約 10; 約 5 〜 約 10; 約 6 〜 約 10; 約 7 〜 約 10; 約 8 〜 約 10; 約 9 〜 約 10; 約 1 〜 約 9; 約 2 〜 約 9; 約 3 〜 約 9; 約 4 〜 約 9; 約 5 〜 約 9; 約 6 〜 約 9; 約 7 〜 約 9; 約 8 〜 約 9; 約 1 〜 約 8; 約 2 〜 約 8; 約 3 〜 約 8; 約 4 〜 約 8; 約 5 〜 約 8; 約 6 〜 約 8; 約 7 〜 約 8; 約 1 〜 約 7; 約 2 〜 約 7; 約 3 〜 約 7; 約 4 〜 約 7; 約 5 〜 約 7; 約 6 〜 約 7; 約 1 〜 約 6;又は約 5 〜 約 6である。
【００３１】
さらなる態様においては、オピオイドアンタゴニスト：オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの比は約 1 〜 約 60 and 約 1 〜 約 1; 約 1 〜 約 40 and 約 1 〜 約 20; and 約 1 〜 約 15 及び約 1 〜 約 10である。さらなる態様においては、オピオイド−アンタゴニスト：オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの比は、約 1 〜 約 60; 1 〜 約 50; 1 〜 約 40; 1 〜 約 30; 1 〜 約 20; 約 1 〜 約 10; 約 2 〜 約 10; 約 3 〜 約 10; 約 4 〜 約 10; 約 5 〜 約 10; 約 6 〜 約 10; 約 7 〜 約 10; 約 8 〜 約 10; 約 9 〜 約 10; 約 1 〜 約 9; 約 2 〜 約 9; 約 3 〜 約 9; 約 4 〜 約 9; 約 5 〜 約 9; 約 6 〜 約 9; 約 7 〜 約 9; 約 8 〜 約 9; 約 1 〜 約 8; 約 2 〜 約 8; 約 3 〜 約 8; 約 4 〜 約 8; 約 5 〜 約 8; 約 6 〜 約 8; 約 7 〜 約 8; 約 1 〜 約 7; 約 2 〜 約 7; 約 3 〜 約 7; 約 4 〜 約 7; 約 5 〜 約 7; 約 6 〜 約 7; 約 1 〜 約 6; 又は 約 5 〜 約 6である。
【００３２】
非制限的な例示によれば、ブプレノルフィン：ナルトレキソンの比は、約４：１である。
【００３３】
１又は複数の医療状態、例えばオピオイド依存症、アルコール依存症又は痛みの処理方法が、本明細書に記載され、そして耐乱用性組成物におけるオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト又はそのプロドラッグを投与することを含んで成る。本明細書に記載される１つの態様は、経皮投与のために適切なブプレノルフィン及びナルトレキソンの組成物を包含する。本明細書に記載されるようなブプレノルフィン及びナルトレキソン、又はそれらのいずれかのプロドラッグは、哺乳類への投与のために適切ないずれかの形、例えば遊離塩基、遊離酸、塩、エステル、水和物、無水物、鏡像異性体、異性体、互異性体、多形体、誘導体又は同様のものの形で存在することができるが、但し、遊離塩基、塩、エステル、水和物、鏡像異性体、異性体、互異性体又はいずれか他の薬理学的に適切な誘導体は、ブプレノルフィンの治療的活性形であるか、又はその活性形になる。
【００３４】
“医薬的に許容できる塩”、又は“塩”とは、哺乳類への投与のために適切な、オピオイドアゴニスト、アゴニスト−アンタゴニスト又はアンタゴニスト、又はそれらのそれぞれのプロドラッグの塩を包含し、そして蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、トラル酸、パモル酸、ナプシル酸、臭酸、吉草酸、オレイン酸、ラウリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボム酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルフェニル酸、シクロヘキシルアミノ酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から調製されるそれらを包含する。医薬的に許容できる塩の次の列挙は、当業者がオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はアンタゴニスト、又はそれらのそれぞれのプロドラッグの他の医薬的に許容できる塩が調製され得ることを理解できるので、完全ではなく、単なる例示である。
【００３５】
１つの態様においては、酸付加塩は、遊離塩基と適切な酸との反応を通して、遊離塩基形から調製され得る。酸付加塩を調製するための適切な酸は、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、ショウ酸、リンゴ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸及び同様のもの、並びに無機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸及び同様のものを包含する。有機及び無機酸の次の列挙は、当業者が他の酸がオピオイドアゴニスト、アゴニスト−アンタゴニスト又はアンタゴニスト、又はそれらのそれぞれのプロドラッグの医薬的に許容できる塩を調製するために使用され得ることを理解できるので、完全ではなく、単なる例示である。他の態様においては、酸付加塩は、適切な塩基による処理により遊離塩基に再転換される。さらに他の態様においては、塩基性塩は、アルカリ金属の塩、例えばナトリウム塩である。
【００３６】
本明細書に記載されるさらなる態様は、（ａ）ブプレノルフィン；（ｂ）ナルトレキソン；及び（ｃ）医薬的賦形剤を含んで成る医薬組成物である。
【００３７】
本明細書に記載される組成物はまた、ブプレノルフィン及びナルトレキソンの経皮投与のために適切であるそれらも包含し、そして任意には、ブプレノルフィン及びナルトレキソンの経皮投与のためのビークル又はキャリヤーを包含し、そしてさらに、１又は複数の次のものを含んで成る：薬理学的活性剤、溶媒、増粘剤、透過増強剤、湿潤剤、滑剤、軟化剤、不快な臭気をマスクするか又は打ち消すために添加される物質、芳香剤、及び組成物の外観又はきめを改良するために添加される物質、並びに他の賦形剤。
【００３８】
追加の態様は、オピオイドアンタゴニストを封入し、そして前記封入されたオピオイドアンタゴニスト及びオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストと、医薬的に許容できる賦形剤とを組合し、医薬組成物を形成し、そして哺乳類、例えばヒトの全身循環にオピオイドアゴニストを供給するために前記医薬組成物と哺乳類の皮膚とを接触することを含んで成る、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト及びオピオイドアンタゴニスト又はそれらのそれぞれのプロドラッグを哺乳類に経皮投与するための方法を包含する。
【００３９】
追加の態様は、ナルトレキソンを封入し、そして前記封入されたナルトレキソン及びブプレノルフィンと、医薬的に許容できる賦形剤とを組合し、医薬組成物を形成し、そして哺乳類、例えばヒトの全身循環にブプレノルフィンを供給するために哺乳類の皮膚とを接触することを含んで成る、ブプレノルフィン及びナルトレキソン又はそれらのそれぞれのプロドラッグを哺乳類に経皮投与するための方法を包含する。
【００４０】
さらなる態様は、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト及びオピオイドアンタゴニスト又はそれらのそれぞれのプロドラッグを投与する段階を含んで成る、哺乳類における医療状態の処理方法であり、ここでオピオイドアンタゴニストが封入され、そしてオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト及び医薬的に許容できる賦形剤と組合され、医薬組成物が形成される。
【００４１】
さらなる態様は、ブプレノルフィン及びナルトレキソンを投与する段階を含んで成る、哺乳類における医療状態の処理方法であり、ここでナルトレキソンが封入され、そしてブプレノルフィン及び医薬的に許容できる賦形剤とを組合し、医薬組成物を形成する。
さらなる態様においては、医療状態は、オピオイド依存症、アルコール依存症、多薬物中毒及び痛みから成る群から選択される。
【００４２】
非−オピオイド剤との組合せ：
１つの態様においては、オピオイド又はオピオイドプロドラッグを含む医薬組成物はまた、痛み及び/又は多薬物乱用の処理のための任意の第２の非−オピオイド薬理学的活性剤、例えばカンナビノイド（アゴニスト、アンタゴニスト又は逆作動薬）、ブプロピオン、ヒドロキシプロピオン、ニコチン、ノルニコチン、バレニクリン、ドキセピン、アセトアミノフェン、アスピリン又は他の非ステロイド抗−炎症薬剤とも組合され得る。カンナビノイドは、U.S. 2005 0266061 Alとして公開された、2005年６月20日に出願されたアメリカ特許出願番号第11/157,034号、及びU.S. 2009 036523 Alとして公開された、2008年7月30日に出願されたアメリカ特許出願番号第12/182,974号に記載されるように、１又は複数の薬剤又はプロドラッグから成る。
【００４３】
任意の第２非−オピオイド薬理学的活性剤としての使用のための適切な化合物の前述の列挙は、当業者が、他の化合物（例えば、Merck Index, Thirteenth Edition and the Physicians Desk Reference, 58th ed.に見出されるそれら）が本明細書に開示される発明において任意の第２非−オピオイド薬理学的活性剤としての使用のために適切であることを理解しているので、完全であることを意味しない。それらのオピオイドアゴニスト及び/又はアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレノルフィンがまた、痛み及び/又は多薬物乱用の処理のための第２薬物、例えばカンナビノイドと組合され得る。カンナビノイドは、前記特許出願に記載されるように次の薬物又はプロドラッグの１又は複数のものから成る。
【００４４】
医薬賦形剤：
本明細書に記載される医薬組成物は、所望には、１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤を含む。用語“賦形剤”とは、対象への治療剤の供給のためのキャリヤー又はビークルとして使用されるか、又はその取り扱い又は貯蔵性質を改良するか、又は組成物の用量ユニットの形成を可能にするか又は促進するために医薬組成物に添加される、それ自体治療剤ではないいずれかの物質を意味する。
【００４５】
賦形剤は、溶媒、増粘剤、浸透増強剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、軟化剤、不快な臭気をマスクするか又は打ち消すために添加される物質、香料、抗菌性保存剤、酸化防止剤、及び組成物の外観又はきめを改良するために添加される物質を包含するが、但しそれらだけには制限されない。そのような賦形剤のいずれかは、本発明の開示のいずれかの投与形に使用され得る。賦形剤カテゴリーの前述の列挙は、当業者が追加の賦形剤が使用され得ることを理解しているので、完全ではなく、単なる例示であろう。
【００４６】
賦形剤を含む、本明細書に記載される組成物は、１又は複数の賦形剤と治療剤とを混合することを含んで成る、薬局、製薬、薬物送達、薬物動力学、医学又は他の関連する規律の当業者に知られているいずれかの技法により調製され得る。
【００４７】
１つの態様においては、組成物は１又は複数の経皮薬物供給のための浸透増強剤を含んで成る。浸透増強剤の非制限的例は、次のものを包含する：C8-C22脂肪酸、例えばイソステアリン酸、オクタン酸及びオレイン酸；C8-C22脂肪アルコール、例えばオレインアルコール及びラウリルアルコール；C8-C22脂肪酸の低級アルキルエステル、例えばエチルオレエート、イソプロピルミリステート（IPM）、ブチルステアレート及びメチルラウレート；C6-C22のジ（低級）アルキルエステル、例えばジイソプロピルアジペート；C8-C22脂肪酸のモノグリセリド、例えばグリセリルモノラウレート；テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール；２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（トランスクトール）；ジエチレングリコールモノメチルエーテル；酸化ポリエチレンのアルキルアリールエーテル；酸化ポリエチレンモノメチルエーテル；酸化ポリエチレンジメチルエーテル；ジメチルスルホキシド；グリセロール；酢酸エチル；アセト酢酸エステル；N−アルキルピロリドン及びテルペン。使用のために適切な追加の浸透増強剤は、2002−0111377A1として公開された、2001年12月21日に出願されたアメリカ特許出願番号第10/032,163号にも見出され得る。
【００４８】
浸透増強剤は、組成物に所望する物性及び皮膚浸透プロフィールを提供するのに十分な量で存在する。実例として、１又は複数の医薬的に許容できる浸透増強剤は、組成物中に約 0.1%、 約 0.2%、 約 0.3%、 約 0.4%、 約 0.5%、 約 1.0%、 約 1.5%、 約 2.0%、 約 2.5%、 約 3.0%、 約 3.5%、 約 4.0%、 約 4.5%、 約 5.0%、 約 5.5%、 約 6.0%、 約 6.5%、 約 7.0%、 約 7.5%、 約 8.0%、 約 8.5%、 約 9.0%、 約 9.5%、 約 10.0%、 約 10.5%、 約 11.0%、 約 11.5%、 約 12.0%、 約 12.5%、 約 13.0%、 約 13.5%、 約 14.0%、 約 14.5%、 及び約15.0%の合計重量％で存在する。さらなる例示として、１又は複数の医薬的に許容できる浸透増強剤は、約 0.1% 〜 約 15%; 約 0.1% 〜 約 10%; 約 0.5% 〜 約 10%;又は  約 3% 〜 約 8%の合計重量％で存在する。
【００４９】
さらなる例示として、１又は複数の医薬的に許容できる浸透増強剤は、約 1% 〜 約 10%、 約 2% 〜 約 10%、 約 3% 〜 約 10%、 約 4% 〜 約 10%、 約 5% 〜 約 10%、 約 6% 〜 約 10%、 約 7% 〜 約 10%、 約 8% 〜 約 10%、 約 9% 〜 約 10%、 約 1% 〜 約 9%、 約 2% 〜 約 9%、 約 3% 〜 約 9%、 約 4% 〜 約 9%、 約 5% 〜 約 9%、 約 6% 〜 約 9%、 約 7% 〜 約 9%、 約 8% 〜 約 9%、 約 1% 〜 約 8%、 約 2% 〜 約 8%、 約 3% 〜 約 8%、 約 4% 〜 約 8%、 約 5% 〜 約 8%、 約 6% 〜 約 8%、 約 7% 〜 約 8%、 約 1% 〜 約 7%、 約 2% 〜 約 7%、 約 3% 〜 約 7%、 約 4% 〜 約 7%、 約 5% 〜 約 7%、 約 6% 〜 約 7%、 約 1% 〜 約 6%、 約 2% 〜 約 6%、 約 3% 〜 約 6%、 約 4% 〜 約 6%、 約 5% 〜 約 6%、 約 1% 〜 約 5%、 約 2% 〜 約 5%、 約 3% 〜 約 5%、 約 4% 〜 約 5%、 約 1% 〜 約 4%、 約 2% 〜 約 4%、 約 3% 〜 約 4%、 約 1% 〜 約 3%、 約 2% 〜 約 3% 及び約 1% 〜 約 2%の合計重量％で存在する。
【００５０】
１つの態様においては、組成物は、組成物の粘度を高めるために、増粘剤又はゲル化剤を含んで成る。本明細書において使用され得る増粘剤（ゲル化剤）の非制限的例は、中和されたアニオン性ポリマー、例えばポリアクリル酸（Noveon, Inc., Cleveland, OhioによるCARBOPOLR）、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース及び同様のもの、例えばCarbopol（商標）ポリマーの誘導体、例えばCarbopolR Ultrez 10、CarbopolR 940、CarbopolR 941、CarbopolR 954、CarbopolR 980、CarbopolR 981、CarbopolR ETD 2001、CarbopolR EZ-2及びCarbopolR EZ-3を包含する。
【００５１】
他の知られているポリマー増粘剤、例えばPemulen（商標）ポリマー乳化剤、例えばNoveon（商標）ポリカルボフィル及びKlucel（商標）もまた適切である。追加の増粘剤、増強剤及びアジュバントは一般的に、Remington's The Science and Practice of Pharmacy as well as the Handbook of Pharmaceutical Excipients, Arthur H. Kibbe ed. 2000に見出され得る。増粘剤又はゲル化剤は、組成物の所望する流動性質を提供するのに十分な量で存在する。
【００５２】
例示的には、１又は複数の医薬的に許容できる増粘剤又はゲル化剤は、約 0.1%、約 0.25%、約 0.5%、約 0.75%、約 1%、約 1.25%、約 1.5%、約 1.75%、約 2.0%、約 2.25%、約 2.5%、約 2.75%、約 3.0%、約 3.25%、約 3.5%、約 3.75%、約 4.0%、約 4.25%、約 4.5%、約 4.75%、約 5.0%、約 5.25%、約 5.5%、約 5.75%、約 6.0%、約 6.25%、約 6.5%、約 6.75%、約 7.0%、約 7.25%、約 7.5%、約 7.75%、約 8.0%、約 8.25%、約 8.5%、約 8.75%、約 9.0%、約 9.25%、約 9.5%、約 9.75%、約 10%、約 11%、約 11.5%、約 12%、約 12.5%、約 13%、約 13.5%、約 14%、約 14.5% 又は 約 15%の合計重量％で存在する。
【００５３】
１つの態様においては、感圧性接着剤は任意には、患者に経皮供給されるべきオピオイド含有パッチの固定を助けるために使用される。さらなる態様においては、感圧性接着剤は、約 0.1% 〜 約 15%; 約 0.5% 〜 約 5%;又は 約 1% 〜 約 3%の合計重量％で存在する。
【００５４】
１つの態様においては、中和剤が任意には、ゲルの形成を助けるために使用される。適切な中和剤は、次のものを包含する：水酸化ナトリウム（例えば、水性混合物として）、水酸化カリウム（例えば、水性混合物として）、水酸化アンモニウム（例えば、水性混合物として）、トリエタノールアミン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、アミノメチルプロパノール（AMP）、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、ジイソプロパノールアミン、Ethomeen C-25 (Armac Industrial Division)、 Di-2 (エチルヘキシル) アミン (BASF-Wyandotte Corp., Intermediate Chemicals Division)、 トリアミルアミン、Jeffamine D- 1000 (Jefferson Chemical Co.)、 b-ジメチルアミノプロピオニトリット (American Cyanamid Co.)、 Armeen CD (Armac Industrial Division)、 Alamine 7D (Henkel Corporation)、ドデシルアミン及びモルホリン。中和剤は、粘度を高め、そして哺乳類の皮膚との接触のために適切であるゲル又はゲル様組成物を形成するのに十分な量で存在する。
【００５５】
例示的には、１又は複数の医薬的に許容できる中和剤は、約 0.001%、約 0.0015%、約 0.01%、約 0.015%、約 0.1%、約 0.2%、約 0.3%、約 0.4%、約 0.5%、約 0.6%、約 0.7%、約 0.8%、約 0.9%、約 1.0%、1.1%、約 1.2%、約 1.3%、約 1.4%、約 1.5%、約 1.6%、約 1.7%、約 1.8%、約 1.9%、約 2.0%、2.1%、約 2.2%、約 2.3%、約 2.4%、約 2.5%、約 2.6%、約 2.7%、約 2.8%、約 2.9%、約 3.0%、約 3.1%、約 3.2%、約 3.3%、約 3.4%、約 3.5%、約 3.6%、約 3.7%、約 3.8%、約 3.9%、約 4.0%、約 4.1%、約 4.2%、約 4.3%、約 4.4%、約 4.5%、約 4.6%、約 4.7%、約 4.8%、約 4.9%、約 5.0%、約 5.1%、約 5.2%、約 5.3%、約 5.4%、約 5.5%、約 5.6%、約 5.7%、約 5.8%、約 5.9%、約 6.0%、約 6.1%、約 6.2%、約 6.3%、約 6.4%、約 6.5%、約 6.6%、約 6.7%、約 6.8%、約 6.9%、約 7.0%の合計重量％で存在する。さらなる例示として、１又は複数の医薬的に許容できる中和剤は、約0.1％〜約７％、又は約１〜約５％の合計重量％で存在する。
【００５６】
１つの態様においては、水酸化ナトリウムの溶液、例えば0.01 N、0.02 N、 0.025 N、 0.05 N、0.075 N、0.1 Nの水酸化ナトリウム溶液、0.2 N の水酸化ナトリウム溶液、 0.5 N の水酸化ナトリウム溶液、 1.0 N の水酸化ナトリウム溶液、 1.5 N の水酸化ナトリウム溶液、 2.0 N の水酸化ナトリウム溶液、 10.0 N の水酸化ナトリウム溶液、又は所望するゲルを形成するために水性水酸化ナトリウムの十分な量を供給するためにいずれか他の適切な溶液が使用される。１つの態様においては、組成物は、ゲル化剤と中和剤、例えば約１％〜約10％（wt/wt）の0.025Nの水酸化ナトリウムとを組合すことに起因し、もう１つの態様においては、約0.1％〜約１％（wt/wt）の0.25Nの水酸化ナトリウムが使用される。もちろん、他の適切な中和剤が、ゲルの形成を助力するのに十分な量のOH-イオンが存在する限り、他の濃度及び量の水性水酸化ナトリウムとして使用され得る。
【００５７】
本明細書に記載される組成物は、１又は複数の医薬的に許容できる湿潤剤を賦形剤として含んで成る。開示される組成物において湿潤剤として使用され得る界面活性剤の非制限的例は、第四アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及び塩化セルチルピリジニウム；ジオクチルナトリウムスルホスクシネート；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール９、ノノキシノール10及びオクトキシノール９；ポロキサマー（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンブロックコポリマー）；ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル酸/カプリン酸モノ−及びジグリセリド（例えば、Gattefosse のLabrasolTM ）、ポリオキしエチレン（35）ヒマシ油及びポリオキシエチレン（40）水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（20）セトステアリルエーテル；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（40）ステアレート；ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート20及びポリソルベート80（例えば、ICIのTweenTM80）；
【００５８】
プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウレート（例えば、Gattefosse のLauroglycolTM ）；ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸及びそれらの塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム及びオレイン酸トリエタノールアミン；グリセリル脂肪酸エステル、例えばグリセリルモノステアレート；ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート及びソルビタンモノステアレート；チロキサポール；及びそれらの混合物を包含する。そのような湿潤剤は所望には、組成物の合計重量の約 0.25% 〜 約 15%、約 0.4% 〜 約 10%又は約 0.5% 〜 約 5%を構成する。例示的には、１又は複数の医薬的に許容できる湿潤剤は、約 0.25%、約 0.5%、約 0.75%、約 1%、約 1.25%、約 1.5%、約 1.75%、約 2.0%、約 2.25%、約 2.5%、約 2.75%、約 3.0%、約 3.25%、約 3.5%、約 3.75%、約 4.0%、約 4.25%、約 4.5%、約 4.75%、約 5.0%、約 5.25%、約 5.5%、約 5.75%、約 6.0%、約 6.25%、約 6.5%、約 6.75%、約 7.0%、約 7.25%、約 7.5%、約 7.75%、約 8.0%、約 8.25%、約 8.5%、約 8.75%、約 9.0%、約 9.25%、約 9.5%、約 9.75% 又は 約 10%の合計重量％で存在する。
【００５９】
本明細書において記載される組成物は任意には、１又は複数の医薬的に許容できる滑剤（例えば、抗−接着剤及び/又は滑沢剤）を、賦形剤として含んで成る。適切な滑剤は、それぞれ又は組合して、次のものを包含する：グリセリルベハプテート（例えば、CompritolTM888）；ステアリン酸及びその塩、例えばマグネシウム（ステアリン酸マグネシウム）、ステアリン酸カルシウム及びナトリウム；水素化された植物油（例えば、SterotexTM）；コロイド状シリカ；タルク；蝋；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；DL−ロイシン；PEG（例えば、CarbowaxTM 4000 及び CarbowaxTM 6000）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウム。そのような滑剤は、存在するなら、組成物の合計重量の約 0.1% 〜 約 10%、約 0.2% 〜 約 8%、又は約 0.25% 〜 約 5%を構成する。
【００６０】
例示的には、１又は複数の医薬的に許容できる滑剤は、約 0.1%、約 0.2%、約 0.3%、約 0.4%、約 0.5%、約 0.6%、約 0.7%、約 0.8%、約 0.9%、約 1.0%、約 1.1%、約 1.2%、約 1.3%、約 1.4%、約 1.5%、約 1.6%、約 1.7%、約 1.8%、約 1.9%、約 2.0%、約 2.1%、約 2.2%、約 2.3%、約 2.4%、約 2.5%、約 2.6%、約 2.7%、約 2.8%、約 2.9%、約 3.0%、約 3.1%、約 3.2%、約 3.3%、約 3.4%、約 3.5%、約 3.6%、約 3.7%、約 3.8%、約 3.9%、約 4.0%、約 4.1%、約 4.2%、約 4.3%、約 4.4%、約 4.5%、約 4.6%、約 4.7%、約 4.8%、約 4.9%、約 5.0%、約 5.1%、約 5.2%、約 5.3%、約 5.4%、約 5.5%、約 5.6%、約 5.7%、約 5.8%、約 5.9%、約 6.0%、約 6.1%、約 6.2%、約 6.3%、約 6.4%、約 6.5%、約 6.6%、約 6.7%、約 6.8%、約 6.9%、約 7.0%、約 7.1%、約 7.2%、約 7.3%、約 7.4%、約 7.5%、約 7.6%、約 7.7%、約 7.8%、約 7.9%、約 8.0%、約 8.1%、約 8.2%、約 8.3%、約 8.4%、約 8.5%、約 8.6%、約 8.7%、約 8.8%、約 8.9%、約 9.0%、約 9.1%、約 9.2%、約 9.3%、約 9.4%、約 9.5%、約 9.6%、約 9.7%、約 9.8%、約 9.9% 又は 約 10.0%の合計重量％で存在する。
【００６１】
もう１つの態様においては、本明細書に記載される組成物は任意には、軟化剤を含んで成る。例示的軟化剤は次のものを包含する：鉱油、鉱油及びラノリンアルコールの混合物、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ペトロラクタム、ペトロラクタム及びラノリンアルコール、セチルエステルワックス、コレステロール、グリセリン、グリセリルモノステアレートイソプロピルミリステート（IPM）、イソプロピルパルミテート、アリルカプロエート、アルテアオフィシナリス抽出物、アラキジルアルコール、アルゴベースEUC、ブチレングリコール、ジカプリレート/ジカプレート、アカシア、アラントイン、カラジーナン、セチルジメチコーン、シクロメチコーン、ジエチルスクシネート、ジヒドロアビエチルベヘネート、ジオクタチルアジペート、エチルラウレート、エチルパルミテート、エチルステアレート、イソアミルラウレート、オクタノエート、PEG−75、ラノリン、ソルビタンウラレート；クルミ油、麦芽油、超精錬されたアーモンド、超精錬されたゴマ、超精錬された大豆、オクチルパルミテート、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド及びグリセリルココエート。
【００６２】
軟化剤は、存在するなら、約 1% 〜 約 30%、約 3% 〜 約 25%、又は 約 5% 〜 約 15%の重量％の量で、本明細書に記載される組成物に存在する。例示的には、１又は複数の軟化剤は、約 1%、約 2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 6%、約 7%、約 8%、約 9%、約 10%、約 11%、約 12%、約 13%、約 14%、約 15%、約 16%、約 17%、約 18%、約 19%、約 20%、約 21%、約 22%、約 23%、約 24%、約 25%、約 26%、約 27%、約 28%、約 29%又は 約 30%の合計重量％で存在する。
【００６３】
１つの態様においては、本明細書に記載される組成物は、酸化防止剤を含んで成る。例示的酸化防止剤は、クエン酸、酪酸化されたヒドロキシトルエン（BHT）、アスコルビン酸、グルタチオン、レチノール、α−トコフェロール、β−カロテン、α−カロテン、ユビキノン、酪酸化されたヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸、セレニウム、亜鉛、リグナン、尿酸、リポ酸及びN−アセチルシステインを包含する。酸化防止剤は、存在するなら、約１重量％以下の量で、本明細書に記載される組成物に存在する。
【００６４】
例示的には、１又は複数の酸化防止剤が、約 0.025%、約 0.05%、約 0.075%、約 0.1%、0.125%、約 0.15%、約 0.175%、約 0.2%、0.225%、約 0.25%、約 0.275%、約 0.3%、0.325%、約 0.35%、約 0.375%、約 0.4%、0.425%、約 0.45%、約 0.475%、約 0.5%、0.525%、約 0.55%、約 0.575%、約 0.6%、0.625%、約 0.65%、約 0.675%、約 0.7%、0.725%、約 0.75%、約 0.775%、約 0.8%、0.825%、約 0.85%、約 0.875%、約 0.9%、0.925%、約 0.95%、約 0.975%又は約 1.0%の合計重量％の量で存在する。さらなる例示として、１又は複数の酸化防止剤は、約0.01％〜約1.0％；約0.05％〜約0.5％又は約0.05％〜約0.2％の合計重量％で存在する。
【００６５】
１つの態様においては、本明細書に記載される組成物は、抗菌保存剤を含んで成る。例示的抗菌保存剤は、酸、例えば安息香酸、フェノール酸、ソルビン酸、アルコール、塩化ベンゼトニウム、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレソール、クレソール、エチルパラベン、イミドウレア、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、フェニル酢酸水銀、フェニル硼酸水銀、フェニル硝酸水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピオン酸ナトリウム、又はチメロサールを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００６６】
抗菌保存剤は、存在するなら、約 0.1% 〜 約 5%、約 0.2% 〜 約 3%,又は約 0.3% 〜 約 2%,例えば、 約 0.2%、約 0.4%、約 0.6%、約 0.8%、約 1%、約 1.2%、約 1.4%、約 1.6%、約 1.8%、約 2%、約 2.2%、約 2.4%、約 2.6%、約 2.8%、約 3.0%、約 3.2%、約 3.4%、約 3.6%、約 3.8%、約 4%、約 4.2%、約 4.4%、約 4.6%、約 4.8%又は約 5%の量で存在する。
【００６７】
本明細書に記載される組成物は任意には、１又は複数の乳化剤を含んで成る。用語“乳化剤”とは、非極性相と極性相との間の表面張力を低めることができる剤を言及し、そして“自己乳化”剤として定義される化合物を包含する。適切な乳化剤は、医薬的に許容できる乳化剤、例えば炭水化物、タンパク質、高分子量アルコール、湿潤剤、蝋及び細かく分割された固形物のいずれかの種類からであり得る。
【００６８】
任意の乳化剤は、約 1% 〜 約 25%、約 1% 〜 約 20%、約 1% 〜 約 15%又は 約 1% 〜 約 10%の合計重量％で組成物に存在することができる。例示的には、１又は複数の乳化剤は、約 1%、 約 2%、 約 3%、 約 4%、 約 5%、 約 6%、 約 7%、 約 8%、 約 9%、 約 10%、 約 11%、 約 12%、 約 13%、 約 14%、 約 15%、 約 16%、 約 17%、 約 18%、 約 19%、 約 20%、 約 21%、 約 22%、 約 23%、 約 24%又は約 25%の合計重量％で存在する。
【００６９】
もう１つの態様においては、水非混和性溶媒はプロピレングリコールを含んで成り、そして約 1%、約 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約 90%、約 95% 又は 約 99%の合計重量％の量で組成物に存在する。
【００７０】
本明細書に記載される組成物は任意には、１又は複数のアルコールを含んで成る。さらなる態様においては、アルコールは低級アルコールである。本明細書において使用される場合、用語“低級アルコール”とは、単独で又は組合して、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖のアルコール成分を意味する。１つの態様においては、低級アルコールは１〜４個の炭素原子を含み、そしてもう１つの態様においては、エタノール、エタノールUSP（すなわち、95％v/v）、n−プロパノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール及びtert−ブタノールを包含する。本明細書において使用される場合、用語“エタノール”とは、C2H5OHを言及する。それは、脱水されたアルコールUSPとして、又はいずれかの共通する形においては、種々の量の水と組合して使用され得る。存在するなら、アルコールは、哺乳類との接触のために適切である組成物を形成するのに十分な量で存在する。
【００７１】
例示的には、１又は複数の医薬的に許容できるアルコールは、約 1%、約 2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 6%、約 7%、約 8%、約 9%,約 10%、約 1 1%、約 12%、約 13%、約 14%、約 15%、約 16%、約 17%、約 18%、約 19%、約 20%、約 21%、約 22%、約 23%、約 24%、約 25%、約 26%、約 27%、約 28%、約 29%、約 30%、約 31%、約 32%、約 33%、約 34%、約 35%、約 36%、約 37%、約 38%、約 39%、約 40%、約 41%、約 42%、約 43%、約 44%、約 45%、約 46%、約 47%、約 48%、約 49%、約 50%、約 51%、約 52%、約 53%、約 54%、約 55%、約 56%、約 57%、約 58%、約 59%、約 60%、約 61%、約 62%、約 63%、約 64%、約 65%、約 66%、約 67%、約 68%、約 69%、約 70%、約 71%、約 72%、約 73%、約 74%、約 75%、約 76%、約 77%、約 78%、約 79%、約 80%、約 81%、約 82%、約 83%、約 84%、約 85%、約 86%、約 87%、約 88%、約 89%、約 90%、約 91%、約 92%、約 93%、約 94%、約 95%、約 96%、約 97%又は約 98%の合計重量％を存在する。
【００７２】
さらなる例示として、１又は複数の医薬的に許容できるアルコールは、約 1% 〜 約 98%;約 10% 〜 約 95%; 約 25% 〜 約 75%; 約 35% 〜 約 70%;又は約 40% 〜 約 50%の合計重量％で存在する。
【００７３】
さらなる態様においては、水は組成物に別々に添加される。配合物に別々に添加される水の量は、いずれか他の成分（例えば、アルコール、中和剤）からの配合物に個々に存在する水の量を除外する。水は、哺乳類への投与のために適切である組成物を形成するのに十分な量で存在する。
【００７４】
例示的には、水は、約 1%、 約 2%、 約 3%、 約 4%、 約 5%、 約 6%、 約 7%、 約 8%、 約 9%、 約 10%、 約 11%、 約 12%、 約 13%、 約 14%、 約 15%、 約 16%、 約 17%、 約 18%、 約 19%、 約 20%、 約 21%、 約 22%、 約 23%、 約 24%、 約 25%、 約 26%、 約 27%、 約 28%、 約 29%、 約 30%、 約 31%、 約 32%、 約 33%、 約 34%、 約 35%、 約 36%、 約 37%、 約 38%、 約 39%、 約 40%、 約 41%、 約 42%、 約 43%、 約 44%、 約 45%、 約 46%、 約 47%、 約 48%、 約 49%、 約 50%、 約 51%、 約 52%、 約 53%、 約 54%、 約 55%、 約 56%、 約 57%、 約 58%、 約 59%、 約 60%、 約 61%、 約 62%、 約 63%、 約 64%、 約 65%、 約 66%、 約 67%、 約 68%、 約 69%、 約 70%、 約 71%、 約 72%、 約 73%、 約 74%、 約 75%、 約 76%、 約 77%、 約 78%、 約 79%、 約 80%、 約 81%、 約 82%、 約 83%、 約 84%、 約 85%、 約 86%、 約 87%、 約 88%、 約 89%、 約 90% 約 91%、 約 92%、 約 93%、 約 94%、 約 95%、 約 96%、 約 97%又は 約 98%の重量％で別々に添加され得る。さらなる例示として、水は約 1% 〜 約 98%; 約 10% 〜 約 70%;約 10% 〜 約 40%;約 10% 〜 約 30%;約 20% 〜 約 30%; 又は約 25% 〜 約 30%の重量％で別々に添加され得る。
【００７５】
さらなる態様においては、医薬組成物は、水を実質的に有さない。さらなる態様においては、医薬組成物は無水である。
【００７６】
治療用途：
もう１つの態様においては、経皮投与できる、本明細書に記載される組成物は、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレルフィン、及びオピオイドアンタゴニスト、例えばナルトレキソンを含む。
【００７７】
もう１つの態様においては、経皮投与できる、本明細書に記載される組成物は、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンアtゴニスト、例えばブプレノルフィン、及びオピオイドアンタゴニスト、例えばナルトレキソンのプロドラッグを含む。
【００７８】
もう１つの態様においては、経皮投与できる、本明細書に記載される組成物は、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグ、例えばブプレノルフィンのプロドラッグ、及びオピオイドアンタゴニストプロドラッグ、例えばナルトレキソンのプロドラッグを含む。
【００７９】
もう１つの態様においては、経皮投与できる、本明細書に記載される組成物は、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグ、例えばブプレノルフィンのプロドラッグ、及びオピオイドアンタゴニストプロドラッグ、例えばナルトレキソンを含む。
【００８０】
もう１つの態様においては、本明細書に開示される組成物は、１又は複数のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレノルフィンを、組成物の約0.1〜約95重量％の合計量で含んで成る。例えば、１又は複数のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストは約 0.1%、 約 0.2%、 約 0.3%、 約 0.4%、 約 0.5%、 約 0.6%、 約 0.7%、 約 0.8%、 約 0.9%、 約 1%、 約 1.1%、 約 1.2%、 約 1.3%、 約 1.4%、 約 1.5%、 約 1.6%、 約 1.7%、 約 1.8%、 約 1.9%、 約 2%、 約 2.1%、 約 2.2%、 約 2.3%、 約 2.4%、 約 2.5%、 約 2.6%、 約 2.7%、 約 2.8%、 約 2.9%、 約 3%、 約 4%、 約 5%、 約 6%、 約 7%、 約 8%、 約 9%、 約 10%、 約 11%、 約 12%、 約 13%、 約 14%、 約 15%、 約 20%、 約 25%、 約 30%、 約 35%、 約 40%、 約 45%、 約 50%、 約 55%、 約 60%、 約 65%、 約 70%、 約 75%、 約 80%、 約 85%、 約 90%又は 約 95%の重量％の量で存在することができる。
【００８１】
もう１つの態様においては、本明細書に開示される組成物は、１又は複数のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグ、例えばブプレノルフィンのプロドラッグを、組成物の約0.1〜約95重量％の合計量で含んで成る。例えば、１又は複数のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストは約 0.1%、 約 0.2%、 約 0.3%、 約 0.4%、 約 0.5%、 約 0.6%、 約 0.7%、 約 0.8%、 約 0.9%、 約 1%、 約 1.1%、 約 1.2%、 約 1.3%、 約 1.4%、 約 1.5%、 約 1.6%、 約 1.7%、 約 1.8%、 約 1.9%、 約 2%、 約 2.1%、 約 2.2%、 約 2.3%、 約 2.4%、 約 2.5%、 約 2.6%、 約 2.7%、 約 2.8%、 約 2.9%、 約 3%、 約 4%、 約 5%、 約 6%、 約 7%、 約 8%、 約 9%、 約 10%、 約 11%、 約 12%、 約 13%、 約 14%、 約 15%、 約 20%、 約 25%、 約 30%、 約 35%、 約 40%、 約 45%、 約 50%、 約 55%、 約 60%、 約 65%、 約 70%、 約 75%、 約 80%、 約 85%、 約 90%又は 約 95%の重量％の量で存在することができる。
【００８２】
もう１つの態様においては、本明細書に開示される組成物は、１又は複数のオピオイドアンタゴニスト、例えばナルトレキソンを、組成物の約0.1〜約95重量％の合計量で含んで成る。例えば、１又は複数のオピオイドアンタゴニストは約 0.1%、 約 0.2%、 約 0.3%、 約 0.4%、 約 0.5%、 約 0.6%、 約 0.7%、 約 0.8%、 約 0.9%、 約 1%、 約 1.1%、 約 1.2%、 約 1.3%、 約 1.4%、 約 1.5%、 約 1.6%、 約 1.7%、 約 1.8%、 約 1.9%、 約 2%、 約 2.1%、 約 2.2%、 約 2.3%、 約 2.4%、 約 2.5%、 約 2.6%、 約 2.7%、 約 2.8%、 約 2.9%、 約 3%、 約 4%、 約 5%、 約 6%、 約 7%、 約 8%、 約 9%、 約 10%、 約 11%、 約 12%、 約 13%、 約 14%、 約 15%、 約 20%、 約 25%、 約 30%、 約 35%、 約 40%、 約 45%、 約 50%、 約 55%、 約 60%、 約 65%、 約 70%、 約 75%、 約 80%、 約 85%、 約 90%又は 約 95%の重量％の量で存在することができる。
【００８３】
もう１つの態様においては、本明細書に開示される組成物は、１又は複数のオピオイドアンタゴニストプロドラッグ、例えばナルトレキソンのプロドラッグを、組成物の約0.1〜約95重量％の合計量で含んで成る。例えば、１又は複数のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストは約 0.1%、 約 0.2%、 約 0.3%、 約 0.4%、 約 0.5%、 約 0.6%、 約 0.7%、 約 0.8%、 約 0.9%、 約 1%、 約 1.1%、 約 1.2%、 約 1.3%、 約 1.4%、 約 1.5%、 約 1.6%、 約 1.7%、 約 1.8%、 約 1.9%、 約 2%、 約 2.1%、 約 2.2%、 約 2.3%、 約 2.4%、 約 2.5%、 約 2.6%、 約 2.7%、 約 2.8%、 約 2.9%、 約 3%、 約 4%、 約 5%、 約 6%、 約 7%、 約 8%、 約 9%、 約 10%、 約 11%、 約 12%、 約 13%、 約 14%、 約 15%、 約 20%、 約 25%、 約 30%、 約 35%、 約 40%、 約 45%、 約 50%、 約 55%、 約 60%、 約 65%、 約 70%、 約 75%、 約 80%、 約 85%、 約 90% 又は 約 95%の重量％の量で存在することができる。
【００８４】
もう１つの態様においては、単一の用量単位は、治療的有効量又は治療的及び/又は予防的有効量のブプレノルフィン又はブプレノルフィンプロドラッグを含んで成る。用語“治療的有効量”又は“治療的及び/又は予防的有効量”とは、本明細書において使用される場合、特定の処理が必要である場合、必要とされるか又は所望の治療及び/又は予防応答を誘発するのに十分である化合物又は剤の量を言及される。単一の用量単位は、本明細書において使用される場合、個々のパッチ、単一用量を含むサケット、皮膚への適用のための予定された量の材料を分散するよう企画された、計量されたポンプ、及び皮膚への適用のための単一又は複数用量を分散するための他の手段を包含する。
【００８５】
用語“処理する”、“処理された、”処理している“及び”処理“とは、哺乳類、特にヒトにおける医療状態に対するいずれかの応答、又はその予測を言及するものとして広く理解されるべきであり、そして
（i）医療状態の素因を有することができるか、又は素因を有さないが、しかし前記状態をまだ診断されていなく、そして従って、前記処理が医療状態についての予防処理を構成する、医療状態の患者における発生の防止；
（ii）医療状態の阻止、すなわち医療状態の開始、発生又は進行の阻止、減速又は遅延；又は
（iii）医療状態の軽減、すなわち医療状態の後退の誘発を包含する。
【００８６】
１つの態様においては、治療的有効量のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレノルフィンが、オピオイド依存症、アルコール依存症、多薬剤中毒及び痛みから成る群から選択される医療状態を処理するために耐乱用性又は乱用抑制製剤において経皮投与される。
【００８７】
１つの態様においては、医薬組成物は、その必要な対象に１日１度、投与される。さらなる態様においては、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレノルフィンを含んで成る医薬組成物は、その必要な対象に1日２度、投与される。さらなる態様においては、医薬組成物は、１日２度以上、例えば１日当たり３，４，５，６，７又は８度、投与される。
【００８８】
さらなる態様においては、医薬組成物は、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎又は週１度、投与される。
【００８９】
医薬投与形：
さらなる態様においては、製剤は、ゲル、軟膏、クリーム又はパッチであり、そしてブプレノルフィン又はブプレノルフィンプロドラッグ、任意には１又は複数の浸透増強剤、増粘剤、低級アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール；又は水を含んで成る。もう１つの態様においては、製剤は、当業界において知られているように、哺乳類の皮膚との接触のために適切なゲルの形成においてゲル化剤を助けるのに十分な量で、水酸化ナトリウム又はトリエタノールアミン又は水酸化カリウム、又はそれらの組合せをさらに含んで成る、ゲル、軟膏又はパッチである。
【００９０】
本明細書に記載される組成物は、“薬理学的有効量”で使用される。これは、投与される薬物の濃度が、組成物において、薬物が使用される期間にわたって投与される薬物の治療レベルをもたらすように存在することを意味する。そのような供給は、多くの変数、例えば個々の投与単位が使用される期間、組成物からの薬物の流動速度、例えばゲルからのブプレノルフィン又はブプレノルフィンプロドラッグの流動速度、適用部位の表面積、等に依存する。例えば、ブプレノルフィン又はブプレノルフィンプロドラッグに関しては、必要なブプレノルフィン又はブプレノルフィンプロドラッグの量は、ゲルを通して、及び増強剤と共に及びそれを伴わないで使用される場合、皮膚を通してのブプレノルフィン又はブプレノルフィンプロドラッグの流動速度に基づいて、実験的に評価され得る。
【００９１】
１つの態様においては、治療的有効用量は、約1g〜約10g、約2g〜約8g、約3g〜約７g又は約4g〜約6gの組成物である。さらなる態様においては、治療的有効用量は、約 1 g、 約 1.1 g、 約 1.2 g、 約 1.3 g. 約 1.4 g、 約 1.5 g、 約 1.6 g、 約 1.7 g、 約 1.8 g、 約 1.9 g、 約 2.0 g、 約 2.1 g、 約 2.2 g、 約 2.3 g、 約 2.4 g、 約 2.5 g、 約 2.6 g、 約 2.7 g、 約 2.8 g、 約 2.9 g、 約 3.0 g、 約 3.1 g、 約 3.2 g、 約 3.3 g、 約 3.4 g、 約 3.5 g、 約 3.6 g、 約 3.7 g、 約 3.8 g、 約 3.9 g、 約 4.0 g、 約 4.1 g、 約 4.2 g、 約 4.3 g、 約 4.4 g、 約 4.5 g、 約 4.6 g、 約 4.7 g、 約 4.8 g、 約 49 g、 約 5.0 g、 約 5.1 g、 約 5.2 g、 約 5.3 g、 約 5.4 g、 約 5.5 g、 約 5.6 g、 約 5.7 g、 約 5.8 g、 約 5.9 g、 約 6.0 g、 約 6.1 g、 約 6.2 g、 約 6.3 g、 約 6.4 g、 約 6.5 g、 約 6.6 g、 約 6.7 g、 約 6.8 g、 約 6.9 g、 約 7.0 g、 約 7.1 g、 約 7.2 g、 約 7.3 g、 約 7.4 g、 約 7.5 g、 約 7.6 g、 約 7.7 g、 約 7.8 g、 約 7.9 g、 約 8.0 g、 約 8.1 g、 約 8.2 g、 約 8.3 g、 約 8.4 g、 約 8.5 g、 約 8.6 g、 約 8.7 g、 約 8.8 g、 約 8.9 g、 約 9.0 g 約 9.1 g、 約 9.2 g、 約 9.3 g、 約 9.4 g、 約 9.5 g、 約 9.6 g、 約 9.7 g、 or 約 9.8 g、 約 9.9 g 又は 約 10 gの組成物である。
【００９２】
１つの態様においては、本明細書に記載される組成物は、経皮投与、例えば接着剤パッチ、ペースト、ゲル（例えば、水性アルコール、水性、等）、クリーム、エマルジョン、リポソーム、軟膏、プログラムできる経皮供給システム（カーボンナノチューブに基づく）及び他の密封被膜のために適切である。もう１つの態様においては、経皮投与できる組成物は、腹、背部、胸、脚、腕、頭皮又は他の適切な皮膚表面において及び/又はそれらの周囲における投与のために適合され、そしてパッチ、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、発泡体、油又は経皮投与のために適切な他の形として配合され得る。
【００９３】
対象のための薬物の治療的及び/又は予防的有効量は、とりわけ対象の体重及び周知の他の要因に依存する。治療剤又はその組成物が投与され得る本明細書における“対象”は、哺乳類、例えばいずれかの性別及び年齢のヒト対象を包含し、そしてまた、いずれかの非ヒト動物、特に家畜、又はペット、例示的には、ネコ、ウシ、ブタ、イヌ又はウマ、及び実験用動物、例えばモルモット及び霊長類を包含する。
【００９４】
１つの態様においては、いずれかの製剤の単一投与単位は、治療的有効量、又は治療的及び/又は予防的有効量のブプレノルフィン又はブプレノルフィンプロドラッグを含んで成る。
【００９５】
１つの態様においては、本明細書に記載される組成物は、経皮投与のために適切である。もう１つの態様においては、経皮投与できる組成物は、腹、背部、胸、脚、腕、頭皮又は他の適切な皮膚表面において及び/又はそれらの周囲における投与のために適合され、そしてブプレノルフィンがパッチ、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、発泡体又は油において投与される製剤を包含する。
【００９６】
１つの態様においては、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト及びオピオイドアンタゴニストを含んで成る経皮投与形が対象に投与される。さらなる態様においては、経皮投与形は、対象に１度に投与されるパッチである。経皮投与形の１回の投与に続いて、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストの全身濃度が、時間にわたって測定され、そして最大濃度（“Cmax”）、最大濃度までの時間（“Tmax”）、及び時間対血漿又は血清濃度の曲線下の面積（“AUC”）がそれらから計算され得る。そのような態様においては、AUCは0〜24時間、又は0〜無限で計算され得る。さらなる態様においては、経皮投与形は、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアンタゴニストが定常状態の全身濃度に達するまで、対象に複数回、投与される。定常性に達した後、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの全身濃度が時間にわたって測定され、そしてオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの最大定常状態濃度（“Cmax-ss”）及び最少定常状態濃度（“Cmin-ss”）が決定され得る。
【００９７】
１つの態様においては、従来の経皮投与形の同じオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト及びオピオイドアンタゴニストを含んで成る異なった経皮投与形が対象に投与される。さらなる態様においては、異なった経皮投与形は、従来の経皮投与形との生物学的同等のための規則的必要条件を満たす。
【００９８】
さらなる態様においては、異なった経皮投与形が対象に１度に投与される。さらなる態様においては、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストの全身濃度が、時間にわたって測定され、そして異なった経皮投与形の投与に起因するCmax、Tmax及びAUCが測定される。そのような態様においては、AUCが0〜24時間、又は0〜無限まで計算され得る。さらなる態様においては、異なった経皮投与形からのオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax、Tmax及びAUCは、従来の投与形からのオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax、 Tmax及びAUCの約60％〜140％である。さらなる態様においては、異なった経皮投与形からのオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax、Tmax及びAUCは、従来の投与形からのオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax、 Tmax及びAUCの約80％〜125％である。
【００９９】
さらなる態様においては、異なった経皮投与形が、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアンタゴニストが定常状態の全身濃度に達するまで、対象に複数回、投与される。さらなる態様においては、定常状態に達した後、異なった経皮投与形からのオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの全身濃度が、時間的にわたって決定され、そしてオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストのCmax-ss及びCmin-ssが決定され得る。
【０１００】
さらなる態様においては、異なった経皮投与形からのオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax-ss及びCmin-ssは、従来の投与形のオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax-ss及びCmin-ssの約60％〜140％である。さらなる態様においては、異なった経皮投与形からのオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax-ss及びCmin-ssは、従来の投与形のオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax-ss及びCmin-ssの約80％〜125％である。
【０１０１】
ゲル製剤：
アルコールゲル及びエマルジョンは、薬理学的活性剤の全身供給のために、より一般的に成って来た。テストステロン及びエストラジオール製品は、競争パッチ製品に対して市販シェアを得ている、現在市場での製品の例である。典型的には、パッチは、全身性経皮薬物供給のための大黒柱である。皮肉にも、オリジナル経皮投与形は正しい用量を供給するために測定されたニトログリセリン軟膏であった。
【０１０２】
近代的経皮全身性供給に関しては、多くのゲル及びクリームは、対象の皮膚への適用のための正しい用量を供給するよう企画された、単位用量パッケージング及び検量されたポンプ分散体を有する。全身性ゲル処理は、より大きな皮膚表面積が薬剤により被覆され得、これが治療血液レベルの成功の機会を改良するであろう事実を利用する。他方では、パッチは典型的には、一定のサイズ制限に関連している。アルコールゲルが製造され、そして任意には、ゲル化剤、例えばエチルセルロース又はCarbopolを含む、任意には、適切なレベルの浸透増強剤がゲル中に導入され得る。
【０１０３】
もう１つの態様においては、製剤はアニオン性ポリマー増粘剤前駆体、例えば組成物の形成の間、ゲルを形成するのに十分量で中和剤と組合されたカルホマーを含む。
もう１つの態様においては、製剤はアニオン性ポリマー増粘剤前駆体、及びRV6に等しい主軸、10に著しいRPM（回転／分）及び20℃で測定される温度を備えたBrookfield (RV) DVII＋粘度計により測定される場合、1000cps以上の粘度を有するゲルを形成するのに十分な量で、中和剤と共に組合されたカルボマーを含む。
【０１０４】
さらなる態様においては、製剤は、アニオン性ポリマー増粘剤前駆体、例えば組成物の形成の間、ゲルを形成するためにアニオン性ポリマー増粘剤前駆体を中和するのに十分な量で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、アミノメチルプロパノール、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、トリエタノールアミン（“TEA”）、トロメタミン、PEG−15コカミン、ジイソプロパノールアミン及びトリイソプロパノールアミン、又はそれらの組合せから成る群から選択された中和剤と組合されたマルボマーを含む。適切な中和剤及び選択されたアニオンポリマー増粘剤前駆体とのそれらの使用は、引用により本明細書に組み込まれる、"Neutralizing Carbopol.RTM. and Pemulen.RTM. Polymers in Aqueous and Hydroalcoholic Systems," Commercial Brochure TDS-237 (October 1998) by Noveon Inc. of Cleveland, Ohioに開示される。
【０１０５】
さらなる態様においては、製剤は、アニオン性ポリマー増粘剤前駆体、例えばゲルを形成するのに十分な量で、水酸化ナトリウム、例えば0.01 N、0.02 N、0.025 N、0.05 N、 0.075 N、0.1 Nの水酸化ナトリウム、又は1.5Nの水酸化ナトリウム、又は2.0Nの水酸化ナトリウムの水溶液、又はいずれか他の便利な強さの水溶液である中和剤と組合されたカルボマーを含む。１つの態様においては、組成物は、約1.0％〜10.0％の0.025Nの水酸化ナトリウムを用いて調製された。従って、約1.0％〜約10.0％のいずれかの％の0.025NのNaOH、例えば1.0%、2.0%、3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0% 又は10%の0.025NのNaOHを用いる態様が使用され得る。
【０１０６】
１つの態様においては、本発明の組成物の粘度は、約1.000cps〜約100,000cpsである。従って、本発明の組成物の粘度は、約 1,000 cps〜約 100,000 cps、例えば 約 1,000, 約 2,000, 約 3,000, 約 4,000, 約 5,000, 約 6,000, 約 7,000, 約 8,000, 約 9,000, 約 10,000, 約 11,000, 約 12,000, 約 13,000, 約 14,000, 約 15,000, 約 16,000, 約 17,000, 約 18,000, 約 19,000, 約 20,000, 約 21,000, 約 22,000, 約 23,000, 約 24,000, 約 25,000, 約 26,000, 約 27,000, 約 28,000, 約 29,000, 約 30,000, 約 31,000, 約 32,000, 約 33,000, 約 34,000, 約 35,000, 約 36,000, 約 37,000, 約 38,000, 約 39,000, 約 40,000, 約 41,000, 約 42,000, 約 43,000, 約 44,000, 約 45,000, 約 46,000, 約 47,000, 約 48,000, 約 49,000, 約 50,000, 約 51,000, 約 52,000, 約 53,000, 約 54,000, 約 55,000, 約 56,000, 約 57,000, 約 58,000, 約 59,000, 約 60,000, 約 61,000, 約 62,000, 約 63,000, 約 64,000, 約 65,000, 約 66,000, 約 67,000, 約 68,000, 約 69,000, 約 70,000, 約 71,000, 約 72,000, 約 73,000, 約 74,000, 約 75,000, 約 76,000, 約 77,000, 約 78,000, 約 79,000, 約 80,000, 約 81,000, 約 82,000, 約 83,000, 約 84,000, 約 85,000, 約 86,000, 約 87,000, 約 88,000, 約 89,000, 約 90,000, 約 91,000, 約 92,000, 約 93,000, 約 94,000, 約 95,000, 約 96,000, 約 97,000, 約 98,000, 約 99,000, 約 100,000 cpsであり得る。
【０１０７】
パッチ製剤：
本明細書に記載される化合物及び医薬組成物は、経皮供給装置、例えばパッチ及び同様のものへの使用のために適切である。例えば、本明細書に記載される化合物及び組成物は、膜−調節された経皮供給システムへの使用のために適切である。このシステムにおいては、患者に経皮投与される化合物を含むレザーバーが、薬物不透過性支持体、及び供給されるべき化合物が調節された態様で通過する速度調節ポリマー膜から成形される狭いコンパートメントに封入される。１つの態様においては、膜の外表面は、皮膚と経皮システムとの親密な接触を達成するために適用される薬物適合性低アレルゲン性接着剤ポリマー（例えば、シリコーン又はポリアクリレート接着剤）の薄層を有する。
【０１０８】
本明細書に記載される化合物及び医薬組成物はまた、接着剤−拡散調節された経皮システムへの使用のために適切である。それらの態様においては、薬物レザーバーが、接着剤ポリマーにおいて供給されるべき薬物（又は複数の薬物）を直接的に分散し、そして次に、薬物−不浸透性支持膜又は支持層上に薬物接着剤を広げ、薄い薬物レザーバー層を形成することにより形成される。任意には、薬物レザーバー層の上部に、一定の厚さの非薬用速度調節接着剤ポリマーの追加の層が配置され、接着剤拡散−調節された薬物供給システムが生成される。また、任意には、対象に経皮投与される活性薬物を含むことができる第２接着剤層が付加され得る。
【０１０９】
本明細書に記載される化合物及び医薬組成物はまた、マトリックス−分散型システムへの使用のためにも適切である。それらのシステムにおいては、薬物レザーバーが、親水性又は親脂質性ポリマーマトリックスにおいて薬物を均質に分散することにより形成され、そして次に、薬用ポリマーが定義された表面積及び調節された厚さを有する薬用ディスクに成形される。次に、ディスクが、薬物−不浸透性支持体から製造されるコンパートメントにおける密封性基礎床上に接着される。接着剤ポリマーが、薬用ディスクの周囲の細長い接着剤縁を形成するためにその周囲に沿って広げられる。
【０１１０】
本明細書に記載される化合物及び医薬組成物はまた、マイクロレーザーバーシステムへの使用のためにも適切である。それらのシステムにおいては、薬物レザーバーが、水溶性ポリマーの水溶液に薬物粒子をまず懸濁し、そして次に、高剪断機械力により親油性ポリマーにそれを均質に分散し、薬物レザーバーの多数の非浸出微小球体を形成することにより形成される。この不安定分散体は、即座に架橋することにより、すばやく安定化され、これが一定の表面積及び固定された厚さを有する薬用ポリマーディスクを生成する。薬用ディスクが中心に位置づけられ、そして接着剤リムにより取囲まれる、経皮医薬システムが生成される。
【０１１１】
パッチ製剤は、安定性試験のための２又は３個のパッチの選択の前、インビトロヒト皮膚拡散試験を用いて最適化され得る。１つの態様においては、薬物及び接着剤は、１つの−体式層に配合される。薬物は、溶媒（例えば、塩化メチレン又は酸化エチル）において接着剤（例えば、シリコーン型、Dow Corning及び他の製造業者から入手できる）と共に混合され得る。次に、この薬物混合物が、正確な湿潤フィルムアプリケーターにより、例えば約100ミクロン又はそれ以上の均等な厚さにポリエステル支持フィルム上に押出され得る。溶媒が乾燥オーブンにおいて蒸発され、そして得られるパッチ“は、拡散セルドナーチャンバーを適合するために整えられる。種々のバッチ製剤が、所望する定常状態流動速度及び接着剤性質が得られるまで、製造されるであろう。
【０１１２】
異なった接着剤が、製剤における接着剤の量を変えることにより、試みられ得る（Nalluri, Milligan et al. 2005）。適切な結果が、National Starch Chemical Companyからのアクリレート−酢酸ビニル非硬化性感圧性接着剤であるDURO-TAK 387-2051により、一体式パッチを製造することにより得られた。異なった溶媒（例えばイソプロピルミリステート、プロピレングリコール）が任意には、供給速度を最適化するための試みにおいて製剤中に組み込まれ得る。さらなる態様においては、レザーバーパッチが、薬物が一体式マトリックスパッチ製剤として適合できないと思われる場合、製造され得る。レザーバーシステムにおいては、活性成分及びいずれかの賦形剤がゲル中に配合され、そして放出層と不浸透性支持材料、例えばポリエステル又は当業者に知られている他の適切な材料とを密封され得る。アクリル接着剤によるエチル酢酸ビニル膜が適切であることが見出されている。
【０１１３】
オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト又は前記のもののプロドラッグ、及びオピオイドアンタゴニストの種々の負荷量を含む接着剤パッチ製剤が、DURO-TAK (National Starch and Chemical Company, USA)を用いることにより調製され得る。適切な量の接着剤及び薬物が10分間、超音波処理され、40ミルの厚さで設定された湿潤フィルムアプリケーター（Paul N. Gardner Company, Inc., Pompano Beach, FL）を用いて放出ライナー（9742 Scotchpak, 3M, St. Paul, MN）上に流し込められ、そして室温で１時間、及び次にオーブンにおいて70℃で10分間、維持される（いずれかの残留溶媒を除去するために）。次に、パッチが支持膜（CoTran 9722, 3M, St. Paul, MN）により被覆され、適切なサイズに切断され、そして次に、さらなる研究のために乾燥機において貯蔵され得る。
【０１１４】
さらなる態様においては、パッチ製剤及び経皮供給装置、例えばパッチを調製するために適切である追加の接着剤は、ポリイソブチレン、アクリレート、シリコーン及びそれらの組合せを包含する。追加の接着剤はU.S. 2009 017102 Alとして公開された、2007年10月18日に出願されたアメリカ特許出願番号11/907,954号に見出され得る。
【０１１５】
さらなる態様んきおいては、経皮パッチは任意には、オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストの１以上の層を含んで成ることができる。さらなる態様においては、それぞれの層は、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストを、単独で又はオピオイドアンタゴニストと組合して含んで成ることができる。さらなる態様においては、オピオイドアンタゴニストが封入される。追加の態様においては、図１に示されるように、経皮パッチは、オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストの２層、すなわち第１層（20）及び第２層（30）を含んで成る。
【０１１６】
この態様においては、第１層（20）は、第２層（30）と非反応性支持層（10）との間に存在する。前記非反応性支持層（10）は密封支持体、例えばCotran 9715 Film 3MTMであり得る。対象への投与の前、第２層（30）は、第１層（20）とフィルム被膜（40）との間に存在する。例示的には、Scotch Pack 1022 Release Liner 3.0 mil 3MTMがフィルム被膜として使用され得る。対象に投与された場合、フィルム被膜（40）が除かれ、そして第２層（30）が対象の皮膚と直接接触して配置される。
【０１１７】
１つの態様においては、第２層（30）は、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストを含んで成る。さらに態様においては、第２層（30）はまた任意には、感圧性接着剤も含んで成ることができる。追加の態様においては、第１層（20）は、オピオイドアンタゴニスト、及びオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのいずれかを含んで成る。さらなる態様においては、オピオイドアンタゴニストは封入される。さらなる態様においては、オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト及びオピオイドアンタゴニストのプロドラッグが使用され得る。
【０１１８】
１つの態様においては、第２層（30）は、約 .1 ミル 〜 約 100 ミル;約 1 ミル 〜 約 50 ミル;約 2 ミル 〜 約 20 ミル; 及び約 5 ミル 〜 約 15 ミルの厚さを有する。例示的には、第２層（30）は、約 0.1 ミル、約 0.2 ミル、約 0.3 ミル、約 0.4 ミル、約 0.5 ミル、約 0.6 ミル、約 0.7 ミル、約 0.8 ミル、約 0.9 ミル、1 ミル、約 2 ミル、約 3 ミル、約 4 ミル、約 5 ミル、約 6 ミル、約 7 ミル、約 8 ミル、約 9 ミル、約 10 ミル、約 11 ミル、約 12 ミル、約 13 ミル、約 14 ミル、約 15 ミル、約 16 ミル、約 17 ミル、約 18 ミル、約 19 ミル、約 20 ミル、約 21 ミル、約 22 ミル、約 23 ミル、約 24 ミル、約 25 ミル、約 26 ミル、約 27 ミル、約 28 ミル、約 29 ミル、約 30 ミル、約 31 ミル、約 32 ミル、約 33 ミル、約 34 ミル、約 35 ミル、約 36 ミル、約 37 ミル、約 38 ミル、約 39 ミル、約 40 ミル、約 41 ミル、約 42 ミル、約 43 ミル、約 44 ミル、約 45 ミル、約 46 ミル、約 47 ミル、約 48 ミル、約 49 ミル、約 50 ミル、約 51 ミル、約 52 ミル、約 53 ミル、約 54 ミル、約 55 ミル、約 56 ミル、約 57 ミル、約 58 ミル、約 59 ミル、約 60 ミル、約 61 ミル、約 62 ミル、約 63 ミル、約 64 ミル、約 65 ミル、約 66 ミル、約 67 ミル、約 68 ミル、約 69 ミル、約 70 ミル、約 71 ミル、約 72 ミル、約 73 ミル、約 74 ミル、約 75 ミル、約 76 ミル、約 77 ミル、約 78 ミル、約 79 ミル、約 80 ミル、約 81 ミル、約 82 ミル、約 83 ミル、約 84 ミル、約 85 ミル、約 86 ミル、約 87 ミル、約 88 ミル、約 89 ミル、約 90 ミル、約 91 ミル、約 92 ミル、約 93 ミル、約 94 ミル、約 95 ミル、約 96 ミル、約 97 ミル、約 98 ミル、約 99 ミル 又は 約 100 ミルの厚さを有することができる。
【０１１９】
もう１つの態様においては、第１層（20）の厚さは、長い耐磨耗時間を達成するために高められ得る。さらなる態様においては、第１層（20）は、約 0.1 ミル 〜 約 100 ミル; 約 10 ミル 〜 約 75 ミル; 〜 約 15 ミル 〜 約 60 ミルの厚さを有する。例示的には、第１層（20）は、約 0.1 ミル、約 0.2 ミル、約 0.3 ミル、約 0.4 ミル、約 0.5 ミル、約 0.6 ミル、約 0.7 ミル、約 0.8 ミル、約 0.9 ミル、1 ミル、約 2 ミル、約 3 ミル、約 4 ミル、約 5 ミル、約 6 ミル、約 7 ミル、約 8 ミル、約 9 ミル、約 10 ミル、約 11 ミル、約 12 ミル、約 13 ミル、約 14 ミル、約 15 ミル、約 16 ミル、約 17 ミル、約 18 ミル、約 19 ミル、約 20 ミル、約 21 ミル、約 22 ミル、約 23 ミル、約 24 ミル、約 25 ミル、約 26 ミル、約 27 ミル、約 28 ミル、約 29 ミル、約 30 ミル、約 31 ミル、約 32 ミル、約 33 ミル、約 34 ミル、約 35 ミル、約 36 ミル、約 37 ミル、約 38 ミル、約 39 ミル、約 40 ミル、約 41 ミル、約 42 ミル、約 43 ミル、約 44 ミル、約 45 ミル、約 46 ミル、約 47 ミル、約 48 ミル、約 49 ミル、約 50 ミル、約 51 ミル、約 52 ミル、約 53 ミル、約 54 ミル、約 55 ミル、約 56 ミル、約 57 ミル、約 58 ミル、約 59 ミル、約 60 ミル、約 61 ミル、約 62 ミル、約 63 ミル、約 64 ミル、約 65 ミル、約 66 ミル、約 67 ミル、約 68 ミル、約 69 ミル、約 70 ミル、約 71 ミル、約 72 ミル、約 73 ミル、約 74 ミル、約 75 ミル、約 76 ミル、約 77 ミル、約 78 ミル、約 79 ミル、約 80 ミル、約 81 ミル、約 82 ミル、約 83 ミル、約 84 ミル、約 85 ミル、約 86 ミル、約 87 ミル、約 88 ミル、約 89 ミル、約 90 ミル、約 91 ミル、約 92 ミル、約 93 ミル、約 94 ミル、約 95 ミル、約 96 ミル、約 97 ミル、約 98 ミル、約 99 ミル 又は 約 100 ミルの厚さを有することができる。
【０１２０】
図１に示される二層システムの目視試験に基づいて、可能性あるオピオイド乱用者は、第２層（30）と第１層（20）との間の物理的識別を、それらが一緒に配置された後、観察するために使用できる。従って、可能性ある乱用者は、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト及びオピオイドアンタゴニストの両者を含む第１層（20）と、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのみを含む第２相（30）とを区別することができない。
【０１２１】
もう１つの例示的態様においては、経皮パッチは、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はそれらのプロドラッグの放出を、活性化合物の経皮供給が実質的に均等であり、そして約６時間、約12時間、約24時間、約48時間又は約７日間にわたって持続するよう、調節することができるパッチであり得る。本明細書に記載される方法の実施に使用され得るそのような経皮パッチは、支持層を有する密封体の形を取ることができる。実際、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト又はそれらのプロドラッグを含む密封体は、活性化合物を対象に経皮供給するために適切な条件下で対象の皮膚上に配置される。
【０１２２】
本明細書に記載される化合物及び組成物と共に使用するための適切な微小針配置が、前述の引例、及び＃U.S. 2008 0008745 Alとして開示された、2007年及び６月15日に出願されたアメリカ特許出願番号11/812,249号に見出され得る。
【０１２３】
ブプレノルフィンプロドラッグ：
用語“プロドラッグ”とは、本明細書において使用される場合、１又は複数の生理学的効果を発揮することができる活性薬物分子に、酵素的に又は非酵素的に、インビボ又はインビトロで転換され得る、薬理学的に不活性な化学的誘導体を言及する。本明細書に記載される場合、ブプレノルフィンプロドラッグは、ブプレノルフィンと共に又はそれの代わりに使用され得、そしてナルトレキソンプロドラッグは、ナルトレキソンと共に又はそれの代わりに使用され得る。
【０１２４】
１つの態様においては、例示的オピオイドプロドラッグは、下記式（Ｉ）：
【化１】
2011515495.tif 000003
【０１２５】
［式中、R1は、生物−不安定リンカー（例えば、エステル、酸化されたエステル、オキサエステル、ペギル化されたエステル、ヒドロキシル化されたエステル、アルキルエステル、アミノエステル、アルキルアミノエステル、ジアルキルアミノエステル、カーボネート、アルキルカーボネート、酸化されたカーボネート、ペギル化されたカーボネート、ヒドロキシル化されたカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノカルバメート、アルキルアミノカルバメート、ジアルキルアミノカルバメート又は他の適切な生物−不安定結合構造体）から成り、そしてさらに、経皮吸収及び代謝の速度及び程度を調節するために選択され得る成分を含んで成る］で表されるそれらの化合物を包含する。R1についていくつかの選択がここに開示される。式Iの化合物の遊離塩基、塩、エステル、水和物、アミド、鏡像異性体、異性体、互異性体、多形体及び誘導体もまたここに包含される。
【０１２６】
さらなる態様においては、ブプレノルフィンプロドラッグは、下記式：
【化２】
2011515495.tif 000004
で表される化合物から成る群から選択される。
【０１２７】
さらなる態様においては、１又は複数のブプレノルフィンプロドラッグは、本明細書に記載される医薬組成物及びパッチにおいて、ブプレノルフィンと共に又はそれの代わりに使用され得る。追加の態様においては、ブプレノルフィンプロドラッグは、本明細書に記載されるような哺乳類へのブプレノルフィンの投与方法においてブラモノルフィンと共に又はそれの代わりに使用され得る。さらなる態様においては、ブプレノルフィンプロドラッグは、本明細書に記載されるブプレノルフィンの投与による医療状態の処理方法においてブプレノルフィンと共に又はその代わりに使用され得、ここで前記医療状態はオピオイド依存症、多薬剤乱用、アルコール依存症及び痛みから成る群から選択される。
【０１２８】
ナルトレキソンプロドラッグ：
さらなる態様においては、例示的オピオイドアンタゴニストプロドラッグは、下記式（X）：
【０１２９】
【化３】
2011515495.tif 000005
【０１３０】
［式中、R3は生物−不安定リンカー（例えば、エステル、酸化されたエステル、オキサエステル、ペギル化されたエステル、ヒドロキシル化されたエステル、アルキルエステル、アミノエステル、アルキルアミノエステル、ジアルキルアミノエステル、カーボネート、アルキルカーボネート、酸化されたカーボネート、ペギル化されたカーボネート、ヒドロキシル化されたカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノカルバメート、アルキルアミノカルバメート、ジアルキルアミノカルバメート又は他の適切な生物−不安定結合構造体）から成り、そしてさらに、経皮吸収及び代謝の速度及び程度を調節するために選択され得る成分を含んで成る］で表されるそれらの化合物を包含する。R3についていくつかの選択がここに開示される。式Xの化合物の遊離塩基、塩、エステル、水和物、アミド、鏡像異性体、異性体、互異性体、多形体及び誘導体もまたここに包含される。
【０１３１】
１つの態様においては、R3は式（X）から成る群から選択され、ここでR3は、下記式：
【０１３２】
【化４】
2011515495.tif 000006
【０１３３】
から成る群から選択される。
さらなる態様においては、１又は複数のナルトレキソンプロドラッグは、本明細書に記載される医薬組成物及びパッチにおいて、ナルトレキソンと共に又はそれの代わりに使用され得る。追加の態様においては、ナルトレキソンプロドラッグは、本明細書に記載されるような哺乳類への組成物の投与方法においてナルトレキソンと共に又はそれの代わりに使用され得る。
【０１３４】
ブプレノルフィン及びナルトレキソンプロドラッグの追加の態様及び本開示により企画されるブプレノルフィン及びブプレノルフィンプロドラッグの製造方法は、2008年3月27日にUS2008 0076789A1として公開された、2007年9月24日に出願されたアメリカ特許出願番号11/860,423号に記載されるそれらを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【実施例】
【０１３５】
例１：
ナルトレキソン封入を、本明細書に記載される方法により実施した。まず、50mlのパラフィン油を、1200RPMで撹拌した。この溶液に、水中、５％（w/v）ゼラチン20ml及び80mgのナルトレキソン塩酸塩をゆっくり添加した。その溶液を15分間、撹拌した。次に、30mlのグリセルアルデヒド飽和トルエンを添加し、そしてその溶液を５時間、撹拌した。その混合物を0.45μmのフィルターを通して濾過し、アセトンにより２度、イソプロパノールにより１度及び最終的にイソプロパノールにより一晩、洗浄した。次に、微小球を、次の日37℃でのオーブンにおいて乾燥した。
【０１３６】
放出研究をメタノール及び水において実施し、ナルトレキソン負荷された微小球の放出特徴を観察した。放出研究の結果が図２に示されている。水においては、ゼラチン微小球は、中毒−創造の注射処方における血漿又は水性ビークルの水性環境におけるナルトレキソン分散体のために有用である爆発的放出の現象を示した。エタノールにおいては、ナルトレキソン放出は、微小球侵食又は調節された放出性により特徴づけられた。すなわち、ナルトレキソンはゼラチン微小球から分散するので、その微小球内のキャビティが封入されたナルトレキソンからのより急速な溶解を可能にする、より多孔性になる。
【０１３７】
接着剤マトリックスパッチにおける1.7％薬物を、DURO-TAK（商標）Elite 87- 900A感圧性接着剤及びブプレノルフィンにより調製した。１％ナルトレキソン微小球体溶液をマトリックスに添加し、そして30ミルの厚さに押し出し、1.7％のパッチを生成した。
【０１３８】
15％セルロースアセテートフタレート懸濁液を水において調製した。その懸濁液を15分間、超音波処理し、そして30秒間、掻き混ぜた。次に、その1mlを除き、そして15mgのナルトレキセート塩酸塩に添加した。その懸濁液＋ナルトレキソンを掻き混ぜ、そして超音波処理し、容易に溶解できるナルトレキソンを完全に溶解した。最終的に、前記懸濁液をBeuchi rotovapor R-205（商標）を用いて約１時間、乾燥した。容易に計量され得るか又はさらなる使用のために貯蔵され得る、乾燥された粉末をもたらす。ナルトレキソンセルロースアセテートフタレート複合体は水に自由に溶解できる。従って、被覆されたナルトレキソン粒子から早い放出がオピエートを乱用しようとする試みの防止を助けた。
【０１３９】
87％エタノール、５％プロピレングリコール、２％Klucelセルロースポリマー及び４％セルロースアセテートフタレート被覆されたナルトレキソン塩酸塩を含んで成る２％ブプレノルフィンゲルを配合した。フタレート被覆されたナルトレキソンの放出研究を、約2mgの被覆された材料を水に添加することにより実施し、ナルトレキソン複合体の溶解性を試験した。
【０１４０】
ナルトレキソン−HClにより負荷された微小球体含有の1.7％接着剤マトリックスパッチをヒト腹部摂取された皮膚（150μmの厚さ）に付着した。さらに、フタレート被覆されたナルトレキソン（3.2mg）により負荷された２％ブプレノルフィンゲルの50μlサンプルを皮膚中にこすり付け、そしてキャップをセル上に配置した。ナルトレキソン及びブプレノルフィンの累積薬物濃度を、Paudelなど. (Paudelなど, 2005)により記載されるようにして拡散装置を通してPermeGear流れに基づいて24時間モニターした。
【０１４１】
インビトロ拡散研究は、パッチ及びゲルの両者からの所望するレベルのブプレノルフィン及び低流動レベルのナルトレキソンを示した。図３及び４においては、接着剤マトリックスにおけるゲル製剤及び薬物の両者からのヒト皮膚を通してのブプレノルフィンの浸透は、満足のいくものであり、そして両者とも、24時間の研究を通して定常状態レベルを維持した。表１においては、ブプレノルフィン及びナルトレキソンに関連する流動値及び遅延時間が列挙される。それらの値は、累積浸透プロフィールの直線部分から推定された。
【０１４２】
【表１】
2011515495.tif 000007
【０１４３】
両製剤は、ブプレノルフィンの治療速度を供給する。20μg/時の供給速度（BuTrans（商標）20μg/時システムに匹敵できる）が、28.6cm2のパッチにより達成され得、そして50cm2以上の1g用量のゲル広がりが6.2μg/時の治療速度でブプレノルフィンを供給し、これは5μg/時のBuTranS（商標）経皮システムに類似する。ナルトレキソン供給速度は、マトリックスパッチにおける微小球体製剤及びゲルにおけるフタレート被覆されたナルトレキソン−HClについて治療以下であった。ゲルを、皮膚を通して自由に浸透できない、及び従って、遅い浸透速度で浸透するフタレート被覆されたナルトレキソンの小粒子を残すためにこすり付けた。それらのレベルは、約12.5μg/時の流動速度がオピエート受容体の治療遮断を達成するために必要とされるので、たぶん治療的ではない。
【０１４４】
例２：
試験のための２種のパッチ製剤を調製した。試験されるパッチ製剤は表２に示される。パッチ製剤は、ナルトレキソン−HCl、及びセルロースアセテートフタレートにより被覆されたナルトレキソン−HCl（“CAP−NTX”）を含んだ。NTX−CAP複合体を次の通りにして調製した。酢酸セルロースフタル酸水素の15％懸濁液（アセチル含有率17〜22％）を水において調製した。この懸濁液に、ナルトレキソン塩酸塩の1.5％溶液を添加した。その懸濁液混合物をMetrohm USAに輸送し、ここでそれを噴霧乾燥のためにアセトンに溶解した。その溶液を、GS−310フロアースタンディング実験用有機噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥し、8.3gの噴霧乾燥された生成物をもたらした。HPLCにより測定される場合、被覆効率は12.2w/w％であった。
【０１４５】
Durotak Elite 87-900Aを、感圧性接着剤（“PSA”）として使用した。セルロースアセテートフタレートにより封入されたナルトレキソンを有するPSAパッチにおける所望する0.5％含有率のナルトレキソン−HCl薬物を調製するために、計量される量が被覆効率について調節されるべきである。12.2％の被覆効率を有する、セルロースアセテートフタレート被覆されたナルトレキソンを用いる場合、10gのDurotak Elite 87-900Aが、50mgのNTX/10gのPSAを得るために409.8mgのNTX−CAPと共に使用されるべきである。試験された製剤はまた、剥離ライナーとしてScotch PAK 1022 Release Line 3.0mil 3MTM及び支持膜としてCotran 9715 Film 3MTMも使用した。
【０１４６】
【表２】
2011515495.tif 000008
【０１４７】
NTX・HClもCAP−NTXも、感圧性接着剤に溶解しなかった。従って、その懸濁液を混合し、そして20ミルの厚さに注いだ。
浸透及び蓄積研究を、本明細書に記載される方法を用いて実施した。非常に制限された浸透性がパッチシステムにおいて観察された。CAP−NTX複合体は、インビトロで約４倍低い供給を示した。
【０１４８】
【表３】
2011515495.tif 000009
【０１４９】
ナルトレキソンの皮膚濃度は両製剤に関して低く、従ってデポット効果が４日間にわたってほとんどか又はまったく観察されなかった。両製剤は、オピオイドアゴニストを供給する経皮システムに対して非常に低い効果を有した。図５に示されるように、最少量のナルトレキソンが96時間の累積プロフィールに対して蓄積する。従って、単層の接着剤からのこの最少放出は、もしあるなら、オピテートの麻薬遮断をほとんど有さない。
【０１５０】
【表４】
2011515495.tif 000010
【０１５１】
例３：
試験のための４種のパッチ製剤を、例２に記載される方法を用いて調製した。試験されるパッチ製剤は表５に示されている。パッチ製剤は、ナルトレキソン−HCl、ナルトレキソンのピバロイルエステルプロドラッグ、ナルトレキソンのイソプロピルカーボネートプロドラッグ及びナルトレキソンのプロピルカーボネートプロドラッグを含んだ。Durotak Elite 87-90OAをPSAとして使用した。試験される製剤は、剥離ライナーとしてScotch PAK 1022 Release Line 3.0mil 3MTM及び支持膜としてCotran 9715 Film 3MTMを使用した。
【０１５２】
【表５】
2011515495.tif 000011
【０１５３】
NTX・HClのみが感圧性接着剤に溶解しなかった。従って、懸濁液及びNTXプロドラッグの３種の溶液を混合し、そして20ミルの厚さに注いだ。
浸透及び蓄積研究を、本明細書に記載される方法を用いて実施した。合計流動は、試験されたナルトレキソン及びナルトレキソンプロドラッグについて非常に低かった。これは、実効可能なプロドラッグ、被膜又は水溶性形のナルトレキソンが経皮パッチ、特にオピエート含有経皮システムの乱用を阻止するために使用され得ることを示す。
【０１５４】
【表６】
2011515495.tif 000012
【０１５５】
非常に少ない浸透が試験される４種の製剤において観察された。同様に、皮膚との接触下にあるパッチの48時間後、皮膚に沈積される低い量の薬物が存在した。可能性ある強力なオピエートの乱用を防ぐのための感圧性接着剤における皮膚不浸透製剤を、ナルトレキソンのプロドラッグから調製した。
【０１５６】
【表７】
2011515495.tif 000013
【０１５７】
例４：
試験のための３種のパッチ製剤を調製した。試験されるパッチ製剤は表８に示されている。パッチ製剤は、ナルトレキソン−HCl、セルロースアセテートフタレートにより被覆されたナルトレキソン−HCl及びナルトレキソンのイソブチリルエステルプロドラッグを含んだ。ナルトレキソン−HCl及びセルロースアセテートフタレート複合体を、例２に記載される方法を用いて調製した。パッチ製剤はまた、感圧性接着剤1mg当たり、２％w/wの濃度でのブプレノルフィン又は20mgのブプレノルフィンを含んだ。
【０１５８】
ブプレノルフィンは、マトリックス及び試験されるすべてのプロドラッグに自由に溶解できる。単独で又はブプレノルフィンにより調製されたパッチにおけるナルトレキソン−HCl及びNTX−CAPは、マトリックスにおける懸濁液であった。PSA混合物を、Scotch PAK 1022 Release Liner 3.0mil 3MTM上に注ぎ、Gardoc（商標）による８パス湿潤フィルムアプリケーターにより均等な20ミルの厚さに広げた。マトリックスを40℃で乾燥し、そして最終的に、Cotran 9715 Film 3MTMを、支持膜として適用した。
【０１５９】
【表８】
2011515495.tif 000014
【０１６０】
メタノール及びエタノールは、可能性ある乱用によりパッチにおけるオピエートを抽出するためにパッチを溶解するために実質的に使用され得る２種の媒体である。従って、アンタゴニスト複合体、例えばNTX−CAPは、注入されるか又は摂取される場合、オピエートを阻止することができるよう急速な態様で放出されるべきである。図６は、メタノール及びエタノール中、セルロースアセテートフタレートにより被覆されたナルトレキソンの放出特徴の代表的なプロフィールである。
【０１６１】
表９及び10に示されるように、ブプレノルフィン：ナルトレキソンの比は４：１に近づく。この比率は、オピエート受容体での麻薬遮断を引き起こすために必要なナルトレキソンの量に対応する。
【０１６２】
【表９】
2011515495.tif 000015
【０１６３】
【表１０】
2011515495.tif 000016
【０１６４】
例５：
パッチの配合が表11に示される。２種の二層経皮パッチを、次の条件下で調製した。投与される場合、皮膚と接触するよう企画されているパッチの第２層を、20mlのプラスチック容器中に5gのDurotak Elite 87-90OA PSAを配置することにより調製した。次に、100mgのブプレノルフィンを1.5mlの酢酸エチルに溶解し、これをプラスチック容器に添加した。次に、その内容物を、分散するまで混合した。この層を、10ミルの厚さでScotch PAK 1022 Release Line 3.0 mil 3MTM上に押し出した。
【０１６５】
投与される場合、第２層と非反応性支持層との間に存在する、パッチの第１層を、20mlのプラスチック容器中に10gのDurotak Elite 87-900A PSAを配置することにより調製した。次に、200mgのブプレノルフィン塩基を、1.5mlの酢酸エチルに溶解し、これをプラスチック容器に添加し、そして分散されるまで、混合した。１：４の比のNTX：BUPを維持するために、10ミルの第２層に添加されるブプレノルフィンの量が考慮されるべきである。添加されるナルトレキソンの量は、使用される形に依存する。従って、ナルトレキソン−HCl及びブプレノルリン製剤が所望する場合、75mgのナルトレキソン−HClをメタノールに溶解し、そして接着剤中、溶解されたブプレノルフィンに添加した。
【０１６６】
任意には、NTX−CAP及びブプレノルフィンパッチが所望される場合、例２に示される方法を用いて調製されるNTX−CAP625mgを、接着剤中、溶解されたブプレノルフィン中に直接的に分散することができる。この懸濁液は、ナルトレキソンの不溶性塩酸塩形が溶液を飽和するか、又はNTXの被覆された粒子が分散されるにつれて、色彩的に不明瞭に変化する。直接的な接触下のこの層を、20ミルの厚さでScotch PAK 1022 Release Liner 3.0mil 3MTM上に押し出した。
第１層及び第２層の両者を、40℃での乾燥オーブン中に、溶媒系が蒸発されるまで、配置した。20ミルの第２層を、非反応性支持膜Cotran 9715 Film 3MTMにより被覆した。剥離ライナーを、20ミルの第２層から引き離した。次に、20ミルの第２層を、Scotch PAK 1022 Release Line 3.0mil 3MTMの反対側の10ミルの第１層上に配置した。その後、投与の準備ができている場合、Scotch PAK 1022 Release Line 3.0mil 3MTMを、10ミルの第１層から除き、そしてパッチを対象の皮膚に適用する。
【０１６７】
【表１１】
2011515495.tif 000017
【０１６８】
例６：
二層パッチの配合は表12に示されている。ナルトレキソン−HClのみを有する二層パッチ製剤を、次の通りにして、記載される方法を用いて調製した。第１に、50mgのナルトレキソン−HClを1mlのメタノールに溶解した。その溶液を滴下し、そして10gの感圧性接着剤に溶解した。メタノール溶液中、ナルトレキソンは、感圧性接着剤において溶解しなかった。従って、その懸濁液を20ミルの厚さに押し出した。次に、5gの感圧性接着剤を、剥離ライナー上に10ミルの厚さに押し出した。両フィルムを、乾燥まで40℃で乾燥した。支持層を接着剤システム中、ナルトレキソン−HCl上に配置した。剥離ライナーを除き、そして支持膜を有する接着剤層を、10ミルの厚さの接着剤のみの層上に配置した。
【０１６９】
【表１２】
2011515495.tif 000018
【０１７０】
浸透及び蓄積研究を、本明細書に記載されるような方法を用いて実施した。この研究は24時間にわたって行われた。表13に示されるように、合計ナルトレキソン流動は、試験されるナルトレキソンに関して低かった。これは、ナルトレキソンが、経皮パッチ、特にオピエート含有経皮システムの乱用を阻害するために利用され得たことを示唆する。
【０１７１】
【表１３】
2011515495.tif 000019
【０１７２】
表14に示されるように、7.3nモルのナルトレキソンのみが皮膚を通過した。可能性ある強力なオピエートの乱用を妨げるために感圧性接着剤における不浸透性剤を、NTX・HClから調製することができる。
【０１７３】
【表１４】
2011515495.tif 000020
【０１７４】
例７：
二層パッチの配合が表15に示されている。この二層パッチを、例５に示される方法を用いて調製した。
【０１７５】
【表１５】
2011515495.tif 000021
【０１７６】
表16に示されるように、合計ナルトレキソン流動は、試験される製剤について低く、そしてブプレノルフィン流動はナルトレキソンよりも11.2倍高かった。
【０１７７】
【表１６】
2011515495.tif 000022
【０１７８】
表17に示されるように、少量のブプレノルフィン及びナルトレキソンの両化合物が、24時間後、皮膚に沈着した。わずか0.3nモルのナルトレキソンが皮膚を通過した。可能性ある強力なオピエートの乱用を妨げるためにPSA中、不浸透性二層製剤を、ナルトレキソン−HClから調製し、自由に浸透できるブプレノルフィンの皮膚を通して通過、及び局部又は全身性の痛みの処理を可能にする。
【０１７９】
【表１７】
2011515495.tif 000023
【０１８０】
表18に示されるように、ナルトレキソン流動は観察されず、ところがブプレノルフィン流動は二層を通して及び皮膚を通しての通過が観察された。
【０１８１】
【表１８】
2011515495.tif 000024
【０１８２】
表19に示されるように、少量のナルトレキソン及びブプレノルフィンの両者が、24時間後、皮膚に沈着した。NTX−CAPからのわずか0.01ｎモルのナルトレキソンが皮膚を通過した。可能性ある強力なオピエートの乱用を妨げるためのPSAにおける不浸透性二層製剤をNTX−CAPから調製し、そして自由に浸透できるブプレノルフィンの皮膚を通しての通過及び局部的又は全身的に痛みの処理を可能にした。
【０１８３】
【表１９】
2011515495.tif 000025
【０１８４】
例８：
二層パッチの配合が表15に示されている。二層パッチを、例５に示される方法を用いて調製した。
【０１８５】
【表２０】
2011515495.tif 000026
【０１８６】
表21に示されるように、ナルトレキソン浸透は、流動又は遅延時間値及び標準偏差を計算するために観察されなかった。
【０１８７】
【表２１】
2011515495.tif 000027
【０１８８】
表22に示されるように、少量の両化合物が、24時間後、皮膚に沈着し、そしてわずか2.3mモルのナルトレキソンが皮膚を通過し、そしてこの値は最終時点で観察された。可能性ある強力なオピエートの乱用を妨げるためのPSAにおける不浸透性二層製剤をNTX・HClから調製し、自由に浸透できるブプレノルフィンの皮膚を通しての通過及び局部的に又は全身的に痛みの処理を可能にした。
【０１８９】
【表２２】
2011515495.tif 000028
【０１９０】
表23に示されるように、ナルトレキソン流動は観察されず、ところがブプレノルフィン流動は二層を通して及び皮膚を通して通過することが観察された。
【０１９１】
【表２３】
2011515495.tif 000029
【０１９２】
表24に示されるように、NTX−CAPからの低量のナルトレキソンが皮膚において観察された。２つのセル間で、ナルトレキソンがわずか１時点で皮膚において観察された。ブプレノルフィンは、11.65μgの合計浸透を有した。可能性ある強力なオピエートの乱用を妨げるための感圧接着剤における不浸透性二層製剤をNTX−CAPから調製し、そして自由に浸透できるブプレノルフィンの皮膚を通しての通過及び局部的又は全身的に痛みの処理を可能にした。
【０１９３】
【表２４】
2011515495.tif 000030
【０１９４】
本明細書に引用されるすべての引例、例えば出版物、特許出願及び特許は、個々の引例が引用により組み込まれることを個々に及び特別に示され、そして本明細書にその全体で示されているのと同じ程度、引用により本明細書に組込まれる。
【０１９５】
この開示における（特に、請求項における）用語“ａ”及び“an”及び“the”及び類似する参照の使用は、特にことわらない限り、又は内容的に明確に否定されない限り単数及び複数の両者を包含するよう解釈される。本明細書に記載されるすべての方法は、特にことわらない限り、又は他方では、内容的に明確に否定されない限りいずれかの適切な順序で実施され得る。本明細書に提供されるいずれか及びすべての例、又は典型的な用語（例えば、好ましい、好ましくは）の使用は、開示の内容をさらに例示することを単に意図するが、但し本発明を制限するものではない。本明細書における用語は、本発明の開示の実施に必要ないずれかの非請求の要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【０１９６】
請求される開示の他の態様、例えば請求される発明の実施のための発明者に知られている最良の様式が本明細書に記載される。それらの中で、開示される態様の変動は、前述の開示を読むことにより、当業者に明らかになるであろう。本発明者は、適切なそのような変動（例えば、特徴又は態様を変更するか又は組合す）の当業者による使用を予測し、そして本発明者は、本明細書に特別に記載されるよりも、さもなければ本明細書の実施を意図する。
【０１９７】
従って、本発明は、適用できる法律により可能にされるように、請求項に引用される内容のすべての修飾及び同等物を包含する。さらに、すべての可能なその変動における上記に記載される要素のいずれかの組合せが、特にことわらない限り、又は他方では、内容により明確に否定されない限り本発明により包含される。
【０１９８】
個々の数値の使用は、それらの値が用語“約”又は“おおよそ”により先行されるかのように、近似値として言及される。同様に、本出願において特定される種々の範囲における数値は、特にことわらない限り、言及される範囲内の最小及び最大値が用語“約”又は“おおよそ”により先行されるかのように、近似値として言及される。この態様においては、言及される範囲以上及び以下の変動は、その範囲内の値と実質的に同じ結果を達成するために使用され得る。本明細書において使用され得る場合、用語“約”及び“おおよそ”とは、数値を言及する場合、開示される内容が問題の範囲又は要素に最も密接に関連されるか又は適切である、当業者にとってのそれらの明瞭且つ通常の意味を有するであろう。明確な数値境界からの広域量は多くの因子に依存する。
【０１９９】
例えば、考慮され得る因子のいくつかは、所定の量の変動が請求される内容の性能に基づいて有するであろう、要素及び/又は効果の臨界性、及び当業者に知られている他の考慮を包含する。本明細書に使用される場合、異なった数値についての異なった量の有意なディジットの使用は、用語“約”又は“おおよそ”の使用が特定の数値又は範囲をいかにして広くするよう使用するかの制限を意味するものではない。
【０２００】
従って、一般的な件として、“約”又は“おおよそ”は、数値を広くする。また、範囲の開示は、最小値と最大値との間のあらゆる値を包含する連続範囲として、及び用語“約”又は“おおよそ”の使用により付与される範囲の拡大を意図するものである。従って、本明細書における値の範囲の説明は、特に断らない限り、その範囲内のそれぞれ別々の値を個々に言及する速記方法として作用するものとして単に意図し、そして個々の別々の値は引用により本明細書中に組込まれる。
【０２０１】
本明細書に開示されるいずれかにより形成され得るか、又はそれに由来する、いずれかの範囲、比率及び比率範囲は、本発明の開示のさらなる態様をさらに表し、そしてそれらが明白に示されるように開示の一部として包含されることが理解されるべきである。これは、有限の上方/又は下方境界を包含するか、又は包含しない、形成され得る範囲を包含する。従って、特定の範囲、比率又は比率範囲に最も密接に関連する当業者は、そのような値が本明細書に示されるデータに明白に由来できることを理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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