(57)【要約】組合せ製品であって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を含み、したがって、患者の癌の処置に有用である組合せ製品と、患者における抗癌作用の生成方法を提供する。【選択図】なし
2011512395.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組合せ製品であって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む組合せ製品。
【請求項２】
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む請求項１に記載の組合せ製品であって、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
８−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
［５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および
［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール
のいずれか一つより選択される組合せ製品。
【請求項３】
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む請求項１に記載の組合せ製品であって、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
８−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
［５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および
［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール
のいずれか一つより選択される組合せ製品。
【請求項４】
組合せ製品であって、次の成分：
薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；および
薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩
を含むキット部材を構成し、ここにおいて、該成分を、逐次的投与、別々の投与、および／または同時の投与に適する形で与え、そして更に、該成分を、逐次的に、別々におよび／または同時に投与するための取扱説明書を含み、そしてここにおいて、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
８−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
［５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および
［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール
のいずれか一つより選択される組合せ製品。
【請求項５】
組合せ製品であって、次の成分：
薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；および
薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩
を含むキット部材を構成し、ここにおいて、該成分を、逐次的投与、別々の投与、および／または同時の投与に適する形で与え、そして更に、該成分を、逐次的に、別々におよび／または同時に投与するための取扱説明書を含み、そしてここにおいて、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
８−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
［５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および
［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール
のいずれか一つより選択される組合せ製品。
【請求項６】
ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
８−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および
［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール
のいずれか一つより選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項７】
ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項８】
癌の処置に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項９】
癌の処置に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１０】
癌が、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肉腫および頭頸部癌、胃癌、中枢神経系の腫瘍および急性骨髄性白血病より選択される、請求項８または請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
癌を処置する方法であって、癌を有するまたは有すると疑われる患者への、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与を含む方法。
【請求項１２】
癌を処置する方法であって、癌を有するまたは有すると疑われる患者への、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与を含む方法。
【請求項１３】
癌が、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肉腫および頭頸部癌、胃癌、中枢神経系の腫瘍より選択される、請求項１１または請求項１２に記載の癌を処置する方法。
【請求項１４】
癌の処置に用いるための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項１５】
癌の処置に用いるための請求項１４に記載の組合せ製品であって、癌が、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肉腫および頭頸部癌、胃癌、中枢神経系の腫瘍より選択される組合せ製品。
【請求項１６】
組合せ製品であって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含み、ここにおいて、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
８−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
［５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および
［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール
のいずれか一つより選択される組合せ製品。
【請求項１７】
組合せ製品であって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含み、ここにおいて、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
８−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
［５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および
［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール
のいずれか一つより選択される組合せ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組合せ製品であって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を含み、したがって、患者の癌の処置に有用である本明細書中に定義の組合せ製品と、患者における抗癌作用の生成方法に関する。より詳しくは、本発明は、ＡＺＤ２１７１またはＺＤ６４７４およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を含む、本明細書中に定義の組合せ製品；ＡＺＤ２１７１またはＺＤ６４７４およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を含むキット部材を構成する、本明細書中に定義の組合せ製品；癌の処置における、本明細書中に定義の組合せ製品の使用；癌を処置する方法であって、本明細書中に定義の組合せ製品を患者に投与することを含む方法に関する。本明細書中に定義の組合せ製品および本発明の方法は、ＶＥＧＦおよび／またはｍＴＯＲで媒介される他の疾患の処置にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒およびいくつかの女性生殖機能成分を含めたいろいろな過程において重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関連していた（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透過性の変化は、正常および病的双方の生理学的過程においてある役割を果たしていると考えられる（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837;  Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ＆ｂＦＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めた、in vitro 内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが識別された。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、その受容体の限られた発現によって、ＦＧＦの場合とは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが、正常および病的双方の血管新生（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155）および血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）の重要な刺激物質であるということを示している。抗体とのＶＥＧＦのキレート化合物形成によるＶＥＧＦ作用の拮抗作用は、腫瘍成長の阻害を引き起こすことがありうる（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜を越えた生化学的シグナルの伝達に重要である。これら膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連通した細胞外リガンド結合ドメインから成る。受容体へのリガンドの結合は、受容体上および他の細胞内分子上双方のチロシン残基のリン酸化をもたらす受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激を引き起こす。チロシンリン酸化におけるこれら変化は、いろいろな細胞応答をもたらすシグナリングカスケードを開始する。これまでのところ、アミノ酸配列相同性によって規定された少なくとも１９種類の異なったＲＴＫサブファミリーが識別された。これらサブファミリーの内の一つは、現在のところ、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１とも称される）、キナーゼインサートドメイン含有受容体ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２またはＦｌｋ−１とも称される）および別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−４（ＶＥＧＦＲ−３とも称される）によって構成されている。これら関連したＲＴＫの内のＦｌｔ−１およびＫＤＲの二つは、ＶＥＧＦを高親和性で結合することが分かった（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種細胞中で発現されたこれら受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態の変化およびカルシウムフラックスに関連していた。
【０００４】
ＶＥＧＦは、血管形成および血管新生に不可欠な刺激物である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現および遊走、および引き続きの細胞組織化を誘導して毛細管を形成することによって血管成長性表現型（vascular sprouting phenotype）を誘導する（Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.）。更に、ＶＥＧＦは、有意の血管透過性を誘導して（Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001）、病的血管新生に特有である高透過性の未成熟血管網の形成を促進する。
【０００５】
ＫＤＲ単独の活性化は、内皮細胞の増殖、遊走および生存を含めた、ＶＥＧＦへの主な表現型応答、および血管透過性の誘導を全て促進するのに十分であるということが分かった（Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buettner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001）。
【０００６】
ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、低分子受容体チロシンキナーゼ阻害剤および抗体を含めたＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する何らかの物質である。例には、バンデタニブ（vandetanib）（ＺＤ６４７４）、セジラニブ（cediranib）（ＡＺＤ２１７１）、ＮＥＸＡＶＡＲＴＭ（ソラフェニブ（sorafenib），Bayer）、ＳＵＴＥＮＴＴＭ（スニチニブ（sunitinib），Pfizer）、ＰＴＫ７８７（バタラニブ（vatalanib））、ＡＭＧ−７０６（モテサニブ（motesanib））、ＣＥＰ−７０５５、Ｅ７０８０、ＡＧ−０１３７３６（アクシチニブ（axitinib））、ＧＷ−７８６０３４（パゾパニブ（pazopanib））、ＳＵ１４８１３、ＢＡＹ５７−９３５２、ＫＲＮ−９５１、ＡＢＴ−８６９、ＯＳＩ−９３０、ＣＰ−５４７，６３２、ＢＭＳ５８２６６４、ＢＩＢＦ−１１２０、ＣＨＩＲ−２５８、ＡＥＥ−７８８、ＣＨＩＲ−２６５およびＺＫ−３０４７０９が含まれる。
【０００７】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公開ＷＯ９８／１３３５４号および同ＷＯ０１／３２６５１号に記載されている。ＷＯ９８／１３３５４号およびＷＯ０１／３２６５１号には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦ  ＲＴＫ）に対して活性を有し、同時に、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ  ＲＴＫ）に対して若干の活性を有する化合物が記載されている。ＺＤ６４７４は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンである。
【０００８】
【化１】
2011512395.tif 000003
【０００９】
ＺＤ６４７４は、バンデタニブとしておよびＺＡＣＴＩＭＡＴＭ（AstraZeneca Group of Companies の商標）としても知られている。
ＺＤ６４７４は、ＷＯ９８／１３３５４号の広い一般的開示の範囲内にあり、そしてＷＯ０１／３２６５１号に例示されている。ＺＤ６４７４は、ＶＥＧＦ  ＲＴＫの強力な阻害剤であり、そして更に、ＥＧＦ  ＲＴＫに対して若干の活性を有する。ＺＤ６４７４は、１日１回経口投与後の一定範囲のモデルにおいて広域抗腫瘍活性を引き出すことが分かった（Wedge SR, Ogilvie DJ, Dukes M, et al. ZD6474 inhibits vascular endothelial growth factor signaling, angiogenesis, and tumour growth following oral administration. Cancer Res 2002;62:4645-4655）。
【００１０】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公開ＷＯ００／４７２１２号に記載されている。ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２号に記載され、その中の実施例２４０である。ＡＺＤ２１７１は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンである。
【００１１】
【化２】
2011512395.tif 000004
【００１２】
ＡＺＤ２１７１は、セジラニブおよびＲＥＣＥＮＴＩＮＴＭ（AstraZeneca Group of Companies の商標）としても知られている。
ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２号（８０〜８３頁）に記載されている in vitro の（ａ）酵素検定および（ｂ）ＨＵＶＥＣ検定において優れた活性を示す。酵素検定における単離されたＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２）、Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１）およびＦｌｔ−４（ＶＥＧＦＲ−３）チロシンキナーゼ活性の阻害についてのＡＺＤ２１７１のＩＣ５０値は、それぞれ、＜２ｎＭ、５±２ｎＭおよび≦３ｎＭであった。ＡＺＤ２１７１は、ＶＥＧＦで刺激された内皮細胞増殖を強力に阻害するが（ＨＵＶＥＣ検定において０．４±０．２ｎＭのＩＣ５０値）、＞１２５０倍大きい濃度では、基礎内皮細胞増殖をあまり阻害しない（ＩＣ５０値は、＞５００ｎＭである）。ＷＯ００／４７２１２号（８３頁）に記載の in vivo 充実性腫瘍モデルにおけるＣａｌｕ−６腫瘍異種移植片の成長は、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日および６ｍｇ／ｋｇ／日のＡＺＤ２１７１を１日１回２８日経口投与後に、それぞれ、４９％＊＊、６９％＊＊＊および９１％＊＊＊阻害された（Ｐ＊＊＜０．０１、Ｐ＊＊＊＜０．０００１；片側ｔ検定）。ＡＺＤ２１７１は、１日１回経口投与後の一定範囲のモデルにおいて広域抗腫瘍活性を引き出すことが分かった（Wedge et al., 2005, Cancer Research 65: 4389-4440）。
【００１３】
本発明者は、ＡＺＤ２１７１が、ＫＤＲを阻害することによって抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用を生じることに加えて、幹細胞因子受容体チロシンキナーゼ（ｃ−Ｋｉｔとして一般的に知られるＳＣＦ  ＲＴＫ）の阻害によって媒介される腫瘍細胞への追加の直接的抗増殖作用を有することがありうるということを発見した。本発明者は、ＡＺＤ２１７１が、ｃ−Ｋｉｔを阻害することを発見したが、ＡＺＤ２１７１は、突然変異型および野生型のｃ−Ｋｉｔを阻害するであろうと考えられる。ｃ−ＫｉｔおよびそのリガンドＳＣＦは、消化管間質腫瘍；グリア芽細胞腫、グリオーマおよび骨芽細胞腫などの原発性脳腫瘍；小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）；悪性中皮腫；セミノーマおよび精巣奇形癌などの精巣の腫瘍；未分化胚細胞腫および性腺芽腫などの卵巣の腫瘍；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および肥満細胞症を含めた極めて多数の充実性および血液学的悪性疾患において発見された（例えば、Jnl. Clin. Oncol., 2004, 22, 4514-4522 を参照されたい）。ｃ−Ｋｉｔは、更に、肝細胞癌（Am J Clin Pathol. 2005 Jul;124(1):31-6）および結腸直腸癌（Case Reports Tumour Biol. 1993;14(5):295-302）において発見された。ｃ−Ｋｉｔは、消化管腫瘍（ＧＩＳＴ）（Buemming et al, 2003 Br J Cancer 89, 460-464）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）（Pott et. al., 2003, Annals of Oncology 14: 894-879）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Goselink et al.1992, Blood 80, 750-757 およびMuroi et al, 1995, Leuk Lymphoma 16, 297-305）などの特定の癌における重要なシグナル伝達阻害剤である。ｃ−Ｋｉｔは、更に、平滑筋肉腫のような軟組織肉腫における重要なシグナル伝達阻害剤である。
【００１４】
ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物細胞内標的タンパク質（mammalian target of rapamycin））は、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格再組織化および自食作用を含めた広範囲の細胞機能に影響する細胞成長の、増殖因子および栄養素に感受性の調節物質である（Guertin, et al., Cancer Cell, 12, 9-22）。それは、有意の割合の癌において異常調節されるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナリングカスケード（ＰＩ３ＫＣＡ突然変異および増幅、ＰＴＥＮ突然変異および欠失、ＡＫＴ過発現）の下流にある（Marone 2008, BBA, Lopiccolo et al, Drug Resist Update (2008)）。ｍＴＯＲは、ＤＮＡ−ＰＫｃｓ（ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ）およびＡＴＭ（突然変異性血管拡張性失調症（Ataxia-telangiectasia mutated））などのタンパク質を含有するＰＩ３−キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリータンパク質のメンバーである２８９ＫＤａタンパク質である。インスリンなどの増殖因子は、その受容体に結合後、タンパク質ＩＲＳ−１によってＰＩ３Ｋを活性化する。ＰＩ３Ｋは、基質ＰＩＰ２をＰＩＰ３へと変換して、下流タンパク質ＰＤＫ−１およびＡＫＴを活性化する。ｍＴＯＲは、二つの複合体に関与していて、ｍＴＯＲ、ラプター（raptor）、ＧβＬおよびＰＲＡＳ４０を含有するｍＴＯＲＣ１は、ラパマイシン感受性であり、ＡＫＴで活性化されるが、ｍＴＯＲ、リクター（rictor）、ＰＲＯＴＯＲ、ＧβＬおよびＳｉｎ１を含有するｍＴＯＲＣ２は、ラパマイシンに不感受性である（Sarbassov et al, Curr Biol. 14;:1296-302(2004)）。Ｓ６−キナーゼ（ｐ７０Ｓ６Ｋ）のｍＴＯＲＣ１依存性リン酸化は、その基質リボソームタンパク質Ｓ６（ｒｐＳ６）の活性化によってリボソームタンパク質の翻訳を可能にする。ｍＴＯＲＣ１も、翻訳開始因子４Ｅ−ＢＰ１をリン酸化して（ＰＨＡＳ−１）、ｅＩＦ４Ｅへのその阻害性結合を妨げ且つ活性ｅＩＦ４Ｆ翻訳複合体の形成を可能にする（Proud, Biochem J.403:217-34 (2007)）。ｐ７０Ｓ６キナーゼは、プロテオソームによってその分解を促進するタンパク質ＩＲＳ−１をリン酸化することにより、ｍＴＯＲ活性化を負に調節する。ｍＴＯＲＣ２複合体は、セリン４７３上の上流キナーゼＡＫＴを直接的にリン酸化し且つ活性化する。それは、更に、パキシリン（paxillin）などの細胞骨格に関与するタンパク質をリン酸化する（Sarbassov et al, Mol Cell. 22; 159-68 (2006), Jacinto and Hall, Nature Rev Mol Cell Biol, 4, 117-126, (2005)）。最後に、ｍＴＯＲシグナリングは、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）で刺激される内皮細胞増殖を調節し、そして低酸素症誘導性因子−１α（ＨＩＦ−１α）の発現への作用によってＶＥＧＦ合成を部分的に制御するという証拠が存在する（Hudson et al., MolCell Biol, 2002, 22, 7004-7014, Dancey, Exp OpinInvest Drugs, 2005, 14, 313-328; Seeliger et al, Cancer Metastasis Rev. 2007 Dec;26(3-4):611-21）。最後に、最近の証拠は、ｍＴＯＲが、カポージ肉腫中で活性化されて、内皮細胞増殖を促進するということを示唆している。ウイルスタンパク質ｖＧＰＣＲは、カポージ肉腫発生にとって中心的であり、ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯血管内皮細胞）の場合、それは、ＡＫＴの再局在化および活性化を促進し、ツベリン（tuberin）（ＴＳＣ２）リン酸化および不活性化を誘導し、それによって、ｍＴＯＲと、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび４ＥＢＰ１を含めたその下流分子の活性化を促進する。内皮細胞への得られた増殖作用は、ＶＥＧＦとは無関係であるので、ＶＥＧＦ遮断抗体によって無効にされることはあり得ないと考えられる（Montaner 2007）。したがって、腫瘍血管新生は、ＶＥＧＦ依存性および非依存性双方の方式で、ｍＴＯＲキナーゼシグナリングに依存してよい。
【００１５】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナリングカスケードは、しばしば、癌の場合に異常調節される（Marone 2008, BBA, Lopiccolo et al, Drug Resist Update (2008)）。更に、多数の遺伝的疾患は、ここでは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路に関連していた。カウデン（Cowden）症候群、結節性硬化症、ポイツ・ジェガーズ（Peutz-Jeghers）症候群および Birt-Hogg-Dube 症候群は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路におけるタンパク質（それぞれ、ＰＴＥＮ、ＴＳＣ１および２、ＬＫＢ１およびフォリクリン（folliculin））の突然変異または欠失のためである（Lopiccolo, Jozwiak Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):73-9）。これら遺伝的疾患のいくつかは、通常は、極めて血管化している良性腫瘍である過誤腫として発生する。しかしながら、カウデン症候群、ポイツ・ジェガーズ症候群および Birt-Hogg-Dube 症候群の患者は、有意に増加した癌リスクを有する（カウデン患者における乳癌および子宮内膜癌、ＰＪＳ患者における胃腸癌、ＢＨＤ患者における腎臓癌）。最後に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路は、多嚢胞性腎疾患（Masoumi 2007）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Krymskaya BioDrugs. 2007;21(2):85-95）などの多数の非悪性病理、および加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、緑内障およびブドウ膜炎などの眼状態に関連している。
【００１６】
ｍＴＯＲＣ１の阻害は、細胞周期停止および細胞成長阻害を引き起こす（Burnett et al; Huang and Houghton, Curr Opin Pharmacol, 3, 371-377 (2003); Sawyers, Cancer Cell, 4, 343-348 (2003) の参考文献に概説）。ラパマイシン（シロリムス（sirolimus）または RapamuneＴＭ）およびラパログス（rapalogues）（エベロリムス（everolimus）（ＲＡＤ００１または CerticanＴＭ）、テムシロリムス（temsirolimus）（ＣＣＩ−７７９）およびデフォロリムス（deforolimus）（ＡＰ２３５７３）は、ＦＫ５０６結合タンパク質ＦＫＢＰ１２に結合する。その後、ＦＫＢＰ１２／Rapamycin 複合体は、ｍＴＯＲＣ１複合体中のｍＴＯＲのＦＲＢドメインに結合して、その下流シグナリングを阻害する。ラパマイシンは、正常細胞（平滑筋細胞、Ｔ細胞）と、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫および骨芽細胞腫、小細胞肺癌、骨肉腫、膵臓癌および乳癌および前立腺癌からの腫瘍細胞の増殖または成長を強力に阻害する（Faivre et al. 2006）。結果として、ラパマイシンは、免疫抑制薬としておよび臓器拒絶反応の予防に用いるために承認された（Neuhaus, et al., Liver Transplantation, 7, 473-484 (2001) ; Woods and Marks, Ann Rev Med, 55, 169-178 (2004) に概説）。更に、ラパマイシンおよびラパログスは、腫瘍学において臨床的に開発中でもある（Faivre 2006 Nat Rev Drug Disc）。しかしながら、これまでの臨床試験による結果は、期待されるほど肯定的ではなかった。これについての理由は、ｍＴＯＲＣ１単独の阻害が、ｐ７０Ｓ６ＫとＩＲＳ１との間の負のフィードバックループを阻害することによってＡＫＴリン酸化を刺激しうるということでありうる（Faivre 2006, Cloughesy 2008）。この知見は、ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害剤が、好ましくは、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２双方の複合体を阻害するはずであるということを示唆している。
【００１７】
ラパマイシンは、シスプラチン、カンプトテシンおよびドキソルビシン（Huang and Horton）などの多数の細胞傷害性薬の細胞傷害性を増強する。電離放射線で誘導される細胞殺生の増強は、ｍＴＯＲの阻害後にも認められた（Eshleman, et al., Cancer Res, 62, 7291-7297 (2002)）。ラパマイシン類似体は、単独でかまたは他の療法との組合せで癌を処置する場合の効力の証拠を示している（Bjornsti and Houghton; Huang and Houghton; Huang and Houghton）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ９８／１３３５４号
【特許文献２】国際特許出願公開ＷＯ０１／３２６５１号
【特許文献３】国際特許出願公開ＷＯ００／４７２１２号
【非特許文献】
【００１９】
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【非特許文献２８】Guertin, et al., Cancer Cell, 12, 9-22
【非特許文献２９】Marone 2008, BBA, Lopiccolo et al, Drug Resist Update (2008)
【非特許文献３０】Sarbassov et al, Curr Biol. 14;:1296-302(2004)
【非特許文献３１】Proud, Biochem J.403:217-34 (2007)
【非特許文献３２】Sarbassov et al, Mol Cell. 22; 159-68 (2006)
【非特許文献３３】Jacinto and Hall, Nature Rev Mol Cell Biol, 4, 117-126, (2005)
【非特許文献３４】Hudson et al., MolCell Biol, 2002, 22, 7004-7014
【非特許文献３５】Dancey, Exp OpinInvest Drugs, 2005, 14, 313-328
【非特許文献３６】Seeliger et al, Cancer Metastasis Rev. 2007 Dec;26(3-4):611-21
【非特許文献３７】Montaner 2007
【非特許文献３８】Lopiccolo, Jozwiak Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):73-9
【非特許文献３９】Masoumi 2007
【非特許文献４０】Krymskaya BioDrugs. 2007;21(2):85-95
【非特許文献４１】Burnett et al; Huang and Houghton, Curr Opin Pharmacol, 3, 371-377 (2003)
【非特許文献４２】Sawyers, Cancer Cell, 4, 343-348 (2003)
【非特許文献４３】Faivre et al. 2006
【非特許文献４４】Neuhaus, et al., Liver Transplantation, 7, 473-484 (2001)
【非特許文献４５】Woods and Marks, Ann Rev Med, 55, 169-178 (2004)
【非特許文献４６】Faivre 2006 Nat Rev Drug Disc
【非特許文献４７】Cloughesy 2008
【非特許文献４８】Eshleman, et al., Cancer Res, 62, 7291-7297 (2002)
【非特許文献４９】Bjornsti and Houghton; Huang and Houghton; Huang and Houghton
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を含む組合せ製品を提供する。本発明の組合せ製品は、患者における抗癌作用の生成方法に有用であり、したがって、それは、患者の癌の処置に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、ＮＣＩ−５２６異種移植片における Compound ＡおよびＡＺＤ２１７１の組合せによる、腫瘍体積（投与日数に対するｃｍ３での腫瘍体積）の変化を示すグラフである。四角形は、ビヒクルであり；円形は、Compound Ａ単独療法であり；三角形は、ＡＺＤ２１７１単独療法であり；逆三角形は、組合せでの Compound ＡおよびＡＺＤ２１７１である。
【図２】図２は、Ａ５４９異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＡＺＤ２１７１の組合せによる、投与期間中の時間にわたる平均腫瘍体積の変化を示すグラフである。
【図３】図３は、Ａ５４９異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＡＺＤ２１７１の組合せによる、腫瘍異種移植片中のｐＡＫＴおよびｐＳ６のレベルを示すグラフである。
【図４】図４は、Ａ５４９異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＡＺＤ２１７１の組合せによる、ＣＤ３１染色で決定される平均微小血管密度を示すグラフである。
【図５】図５は、Ａ５４９異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＡＺＤ２１７１の組合せによる、切断されたカスパーゼ３について陽性の核の平均百分率（平均±ＳＥＭ）を示すグラフである。
【図６】図６は、Ｕ８７異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＺＤ６４７４の組合せによる、投与期間中の時間にわたる平均腫瘍体積の変化を示すグラフである。
【図７】図７は、Ｕ８７異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＺＤ６４７４の組合せによる、腫瘍異種移植片中のｐＡＫＴおよびｐＳ６のレベルを示すグラフである。
【図８】図８は、Ｕ８７異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＺＤ６４７４の組合せによる、ＣＤ３１染色で決定される平均微小血管密度を示すグラフである。
【図９】図９は、Ｕ８７異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＡＺＤ２１７１の組合せによる、切断されたカスパーゼ３について陽性の核の平均百分率（平均±ＳＥＭ）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の第一の側面により、組合せ製品であって、
ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および
ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む組合せ製品を提供する。
【００２３】
本発明の別の側面により、組合せ製品であって、
ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および
ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含み、
ここにおいて、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたは４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、またはその薬学的に許容しうる塩である組合せ製品を提供する。
【００２４】
本発明のもう一つの側面により、組合せ製品であって、
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、および
ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む組合せ製品を提供する。
【００２５】
本発明のもう一つの側面により、組合せ製品であって、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、および
ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む組合せ製品を提供する。
【００２６】
本発明の組合せ製品は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の投与のために、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤と一緒にして提供する。本明細書中に定義の組合せ製品は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の組合せ製剤の形であってよい。本明細書中に定義の組合せ製品は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤を含むキット部材を構成してよい。４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、逐次的に、別々におよび／または同時に投与することができる。一つの態様において、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、同時に（場合により、反復して）投与する。一つの態様において、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、逐次的に（場合により、反復して）投与する。一つの態様において、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、別々に（場合により、反復して）投与する。当業者は、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤を逐次的にまたは連続的に投与する場合、これは、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の後にｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の後に４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンの投与でありうるということを理解するであろう。本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤の投与が、逐次的または別々である場合、二番目の製剤を投与する場合の遅れは、組合せ療法の有益な作用を失うことがないようにすべきである。したがって、本発明は、癌の処置において逐次的に、別々におよび／または同時に用いるための、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む、本明細書中に定義の組合せ製品を提供する。
【００２７】
本発明の組合せ製品は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の投与のために、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤と一緒にして提供する。本明細書中に定義の組合せ製品は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の組合せ製剤の形であってよい。本明細書中に定義の組合せ製品は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤を含むキット部材を構成してよい。４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、逐次的に、別々におよび／または同時に投与することができる。一つの態様において、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、同時に（場合により、反復して）投与する。一つの態様において、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、逐次的に（場合により、反復して）投与する。一つの態様において、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、別々に（場合により、反復して）投与する。当業者は、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤を逐次的にまたは連続的に投与する場合、これは、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の後にｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の後に４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンの投与でありうるということを理解するであろう。本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤の投与が、逐次的または別々である場合、二番目の製剤を投与する場合の遅れは、組合せ療法の有益な作用を失うことがないようにすべきである。したがって、本発明は、癌の処置において逐次的に、別々におよび／または同時に用いるための、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む、本明細書中に定義の組合せ製品を提供する。
【００２８】
別の側面において、本明細書中に定義の組合せ製品であって、次の成分：
薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；および
薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩
を含むキット部材を構成し、ここにおいて、それら成分を、逐次的投与、別々の投与、および／または同時の投与に適する形で与える組合せ製品を提供する。
【００２９】
一つの態様において、キット部材は、
第一容器であって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含むもの；および
第二容器であって、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含むもの、そしてそれら第一容器および第二容器を含有するための容器手段を含む。
【００３０】
一つの態様において、キット部材は、更に、それら成分を逐次的に、別々におよび／または同時に投与するための取扱説明書を含む。一つの態様において、キット部材は、更に、本明細書中に定義の組合せ製品を癌の処置に用いることができるということを指示する取扱説明書を含む。
【００３１】
別の側面において、本明細書中に定義の組合せ製品であって、次の成分：
薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；および
薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩
を含むキット部材を構成し、ここにおいて、それら成分を、逐次的投与、別々の投与、および／または同時の投与に適する形で与える組合せ製品を提供する。
【００３２】
一つの態様において、キット部材は、
第一容器であって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含むもの；および
第二容器であって、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含むもの、そしてそれら第一容器および第二容器を含有するための容器手段を含む。
【００３３】
一つの態様において、キット部材は、更に、それら成分を逐次的に、別々におよび／または同時に投与するための取扱説明書を含む。一つの態様において、キット部材は、更に、本明細書中に定義の組合せ製品を癌の処置に用いることができるということを指示する取扱説明書を含む。
【００３４】
別の側面において、本明細書中に定義の組合せ製品であって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む組合せ製品を提供する。
【００３５】
別の側面において、本明細書中に定義の組合せ製品であって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む組合せ製品を提供する。
【００３６】
別の側面において、本明細書中に定義の組合せ製品であって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む組合せ製品を提供する。
【００３７】
別の側面において、医薬組成物であって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
別の側面において、医薬組成物であって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
別の側面において、医薬組成物であって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
本発明により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
本発明により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【００５０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【００５１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【００５２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【００５３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【００５４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【００５５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【００５６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンおよびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【００５７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンおよびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【００５８】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００６１】
本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための組合せ製品であって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む組合せ製品を提供する。
【００６２】
本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための組合せ製品であって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む組合せ製品を提供する。
【００６３】
本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための組合せ製品であって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む組合せ製品を提供する。
【００６４】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含むキットを提供する。
【００６５】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含むキットを提供する。
【００６６】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩；および
（ｃ）これら第一剤形および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００６７】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形の、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩；および
（ｃ）これら第一剤形および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００６８】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含むキットを提供する。
【００６９】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩；および
（ｃ）これら第一剤形および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００７０】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形の、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩；および
（ｃ）これら第一剤形および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００７１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００７２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００７３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００７４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００７５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００７６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００７７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００７８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００７９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００８０】
本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、有効量のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい投与と、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の同時の、逐次的なまたは別々の投与を含み；ここにおいて、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい組合せ処置を提供する。
【００８１】
本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい投与と、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の同時の、逐次的なまたは別々の投与を含み；ここにおいて、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい組合せ処置を提供する。
【００８２】
本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい投与と、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の同時の、逐次的なまたは別々の投与を含み；ここにおいて、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい組合せ処置を提供する。
【００８３】
治療的処置には、抗血管新生および／または血管透過性作用、抗腫瘍形成作用、抗癌作用および抗腫瘍作用が含まれる。
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、それらの抗血管新生および／または血管透過性作用について興味深い。
【００８４】
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む組合せ製品および処置方法も、それらの抗血管新生および／または血管透過性作用について興味深い。
【００８５】
血管新生および／または血管透過性増加は、癌（白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた）、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、喘息、リンパ浮腫、子宮内膜症、不正子宮出血、および加齢性黄斑変性を含めた網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の疾患状態に存在する。
【００８６】
したがって、患者の癌の処置に有用である抗癌作用には、抗腫瘍作用、反応率、疾患進行時間および生存率が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法の抗腫瘍作用には、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長遅延、腫瘍の退行、腫瘍の縮小、処置停止時の増加した腫瘍再成長時間、疾患進行の緩慢化が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の組合せ製品を、癌の処置を必要としている患者に投与する場合、本明細書中に定義のこの組合せ製品は、例えば、抗腫瘍作用の程度、反応率、疾患進行時間および生存率の内の一つまたはそれを超えるものによって測定される作用を生じるであろうと期待される。抗癌作用には、予防的処置並びに既存疾患の処置が含まれる。
【００８７】
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、白血病などの血液学的悪性疾患；多発性骨髄腫；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫（マントル細胞リンパ腫を含めた）；および骨髄異形成症候群；そして更に、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、扁平上皮癌）、子宮内膜癌などの充実性腫瘍およびそれらの転移；グリオーマ、異常胚形成性神経上皮腫瘍、多形性グリア芽細胞腫、混合性グリオーマ、骨芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫および奇形腫などの中枢神経系の腫瘍；胃癌、食道癌、肝細胞（肝臓）癌、胆管癌、結腸・直腸癌、小腸癌、膵臓癌などの消化管の癌；黒色腫（具体的には、転移性黒色腫）などの皮膚癌；甲状腺癌；頭頸部癌；および唾液腺、前立腺、精巣、卵巣、子宮頸部、子宮、外陰部、膀胱、腎臓の癌（腎細胞癌、明細胞および腎膨大細胞腫を含めた）；扁平上皮癌；骨肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、カポージ肉腫などの肉腫；および横紋筋肉腫および神経芽細胞腫などの小児癌が含まれるがこれに制限されるわけではない癌を有する患者の処置に特に有用であると期待される。
【００８８】
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移を有する患者の処置に、そして更には、急性骨髄性白血病を有する患者の処置に特に有用であると期待される。
【００８９】
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移を有する患者の処置に、そして更には、急性骨髄性白血病を有する患者の処置に特に有用であると期待される。
【００９０】
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ｍＴＯＲの阻害によって改善される腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。
【００９１】
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ｍＴＯＲの阻害によって改善される腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。
【００９２】
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ＶＥＧＦに関連しているまたはＶＥＧＦの生物学的活性に単独でまたは一部分依存している腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。
【００９３】
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ＶＥＧＦに関連しているまたはＶＥＧＦの生物学的活性に単独でまたは一部分依存している腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。
【００９４】
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路に関連しているまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の生物学的活性に単独でまたは一部分依存している腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。
【００９５】
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路に関連しているまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の生物学的活性に単独でまたは一部分依存している腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。
【００９６】
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ｍＴＯＲに関連しているまたはｍＴＯＲの生物学的活性に単独でまたは一部分依存している腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。
【００９７】
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ｍＴＯＲに関連しているまたはｍＴＯＲの生物学的活性に単独でまたは一部分依存している腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。
【００９８】
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、患者での抗癌作用の生成によって共力的作用または有益な作用を生じると期待され、したがって、患者の癌の処置に有用である。有益な作用は、その作用が、例えば、応答の程度、反応率、疾患開始への時間、疾患進行時間または生存期間によって測定したところ、組合せ処置の成分の一方または他方をその慣用的な用量で投与時に到達可能なものより治療的に優れている場合に達せられる。その有益な作用は、組合せ作用が、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤で到達可能な個々の作用の合計より治療的に優れている場合に共力的であってよい。更に、有益な作用は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤単独の生物学的活性のアンタゴニストに応答しない（または不十分にしか応答しない）患者群において作用が達せられる場合に得られる。更に、その作用は、それら成分の一方をその慣用的な用量で投与し且つ他方の一つまたは複数の成分を低用量で投与する場合に有益な作用を与えると定義され、そして例えば、応答の程度、反応率、疾患開始への時間、疾患進行時間または生存期間によって測定される治療的作用は、組合せ処置の成分の慣用的な量を投与時に到達可能なものと同等である。具体的には、有益な作用は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の慣用的な用量を、応答の程度、反応率、疾患開始への時間、疾患進行時間および生存データの内の一つまたはそれを超えるものを損なうことなく、具体的には、応答持続時間を損なうことはないが、各々の成分の慣用的な用量を用いた時に生じるものより少ないおよび／または厄介でない副作用で減少させることができる場合に達せられると考えられる。
【００９９】
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、患者での抗癌作用の生成によって共力的作用または有益な作用を生じると期待され、したがって、患者の癌の処置に有用である。有益な作用は、その作用が、例えば、応答の程度、反応率、疾患開始への時間、疾患進行時間または生存期間によって測定したところ、組合せ処置の成分の一方または他方をその慣用的な用量で投与時に到達可能なものより治療的に優れている場合に達せられる。その有益な作用は、組合せ作用が、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤で到達可能な個々の作用の合計より治療的に優れている場合に共力的であってよい。更に、有益な作用は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤単独の生物学的活性のアンタゴニストに応答しない（または不十分にしか応答しない）患者群において作用が達せられる場合に得られる。更に、その作用は、それら成分の一方をその慣用的な用量で投与し且つ他方の一つまたは複数の成分を低用量で投与する場合に有益な作用を与えると定義され、そして例えば、応答の程度、反応率、疾患開始への時間、疾患進行時間または生存期間によって測定される治療的作用は、組合せ処置の成分の慣用的な量を投与時に到達可能なものと同等である。具体的には、有益な作用は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の慣用的な用量を、応答の程度、反応率、疾患開始への時間、疾患進行時間および生存データの内の一つまたはそれを超えるものを損なうことなく、具体的には、応答持続時間を損なうことはないが、各々の成分の慣用的な用量を用いた時に生じるものより少ないおよび／または厄介でない副作用で減少させることができる場合に達せられると考えられる。
【０１００】
本発明の別の側面において、免疫抑制、免疫寛容を生じる方法、または自己免疫疾患、炎症、骨減少、腸障害、肝線維症、肝壊死、関節リウマチ、再狭窄、心臓同種移植血管症、乾癬、βサラセミア、真菌感染症、およびドライアイ、加齢性黄斑変性、緑内障およびブドウ膜炎などの眼状態を処置する方法であって、上のいずれか一つまたはそれを超える状態を有するまたは有すると疑われる患者への、治療的有効量の本明細書中に定義の本発明の組合せ製品の投与を含む方法を提供する。一つの態様において、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩は、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩と、逐次的に、別々におよび／または同時に投与する。一つの態様において、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩は、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩と、逐次的に、別々におよび／または同時に投与する。一つの態様において、その方法は、更に、上のいずれか一つまたはそれを超える状態の処置を必要とする患者を選択すること、および治療的有効量の本明細書中に定義の本発明の組合せ製品の患者への投与を含む。上のいずれか一つまたはそれを超える状態のためのこのような処置方法は、共力的作用または有益な作用を生じることもできる。
【０１０１】
本明細書中に定義の本発明の組合せ処置は、この処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達せられてよい。本明細書中に定義の組合せ処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の組合せ処置に加えて、外科手術または放射線療法または追加の化学療法薬を包含してよい。外科手術は、本明細書中に記載のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩での組合せ処置の投与前、中または後に、部分的または完全な腫瘍切除工程を含んでよい。
【０１０２】
外科手術は、本明細書中に記載の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩での組合せ処置の投与前、中または後に、部分的または完全な腫瘍切除工程を含んでよい。
【０１０３】
外科手術は、本明細書中に記載の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩での組合せ処置の投与前、中または後に、部分的または完全な腫瘍切除工程を含んでよい。
【０１０４】
ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線の三重組合せの投与は、単独で用いられるＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線のいずれかで達せられるものより大；ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の組合せで達せられるものより大；ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩および電離放射線の組合せで達せられるものより大；ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩および電離放射線の組合せで達せられるものより大の、抗腫瘍作用などの作用を生じることができる。
【０１０５】
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線の三重組合せの投与は、単独で用いられる４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線のいずれかで達せられるものより大；４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の組合せで達せられるものより大；４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩および電離放射線の組合せで達せられるものより大；ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩および電離放射線の組合せで達せられるものより大の、抗腫瘍作用などの作用を生じることができる。
【０１０６】
本発明により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み、ここにおいて、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【０１１０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み、ここにおいて、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【０１１１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み、ここにおいて、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【０１１２】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤かまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１１３】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１１４】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１１５】
本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の投与；薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与；および有効量の電離放射線の投与を含み、ここにおいて、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤および電離放射線は、同時に、逐次的にまたは別々に、そしていずれの順序でも投与してよい治療的組合せ処置を提供する。
【０１１６】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物とは、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む薬剤または組合せ処置の投与前、後、またはそれと同時に電離放射線で処置されるヒトなどの温血動物を意味する。例えば、この電離放射線は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む薬剤または組合せ処置の投与前１週間〜投与後１週間の期間中に、ヒトなどのこの温血動物に与えることができる。これは、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線を、別々にまたは逐次的にいずれの順序でも投与してよい、または同時に投与してよいということを意味する。温血動物は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および放射線の各々の作用を同時に経験することができる。
【０１１７】
本発明の一つの側面により、電離放射線は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の一方の前に、または４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の一方の後に投与する。
【０１１８】
本発明の一つの側面により、電離放射線は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩双方の前に、または４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩双方の後に投与する。
【０１１９】
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられるこの処置の各々の成分の、すなわち、単独で用いられる４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩各々の、または単独で用いられる４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線各々の作用の付加と少なくとも同等であると期待される。
【０１２０】
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられるこの処置の各々の成分の、すなわち、単独で用いられる４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩各々の、または単独で用いられる４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線各々の作用の付加より大であると期待される。
【０１２１】
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、共力的作用であると期待される。
本発明により、組合せ処置は、その作用が、例えば、応答の程度、反応率、疾患進行時間または生存期間によって測定したところ、組合せ処置の成分の一方または他方をその慣用的な用量で投与時に到達可能なものより治療的に優れている場合に共力的作用を与えると定義される。例えば、組合せ処置の作用は、その作用が、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、または電離放射線単独で到達可能な作用より治療的に優れている場合に共力的である。更に、組合せ処置の作用は、有益な作用が、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、または電離放射線単独に応答しない（または不十分にしか応答しない）患者群において得られる場合に共力的である。更に、組合せ処置の作用は、それら成分の一方をその慣用的な用量で投与し且つ他方の一つまたは複数の成分を低用量で投与する場合に共力的作用を与えると定義され、そして例えば、応答の程度、反応率、疾患進行時間または生存期間によって測定される治療的作用は、組合せ処置の成分の慣用的な量を投与時に到達可能なものと同等である。具体的には、共力作用は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、または電離放射線の慣用的な用量を、応答の程度、反応率、疾患進行時間および生存データの内の一つまたはそれを超えるものを損なうことなく、具体的には、応答持続時間を損なうことはないが、各々の成分の慣用的な用量を用いた時に生じるものより少ないおよび／または厄介でない副作用で減少させることができる場合に存在すると考えられる。
【０１２２】
本発明の別の側面において、電離放射線と一緒であってよい４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩は、ＶＥＧＦに関連しているそれら原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡大についてＶＥＧＦに有意に依存しているそれら腫瘍の成長を阻害すると期待される。
【０１２３】
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線の三重組合せの投与は、単独で用いられる４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線のいずれかで達せられるものより大；４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の組合せで達せられるものより大；４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩および電離放射線の組合せで達せられるものより大；ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩および電離放射線の組合せで達せられるものより大の、抗腫瘍作用などの作用を生じることができる。
【０１２４】
本発明により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。
【０１２５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。
【０１２６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。
【０１２７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み、ここにおいて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【０１２８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み、ここにおいて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【０１２９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み、ここにおいて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【０１３０】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤かまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３１】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３２】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３３】
本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の投与；薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与；および有効量の電離放射線の投与を含み、ここにおいて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤および電離放射線は、同時に、逐次的にまたは別々に、そしていずれの順序でも投与してよい治療的組合せ処置を提供する。
【０１３４】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物とは、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む薬剤または組合せ処置の投与前、後、またはそれと同時に電離放射線で処置されるヒトなどの温血動物を意味する。例えば、この電離放射線は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む薬剤または組合せ処置の投与前１週間〜投与後１週間の期間中に、ヒトなどのこの温血動物に与えることができる。これは、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線を、別々にまたは逐次的にいずれの順序でも投与してよい、または同時に投与してよいということを意味する。温血動物は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および放射線の各々の作用を同時に経験することができる。
【０１３５】
本発明の一つの側面により、電離放射線は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の一方の前に、または４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の一方の後に投与する。
【０１３６】
本発明の一つの側面により、電離放射線は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩双方の前に、または４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩双方の後に投与する。
【０１３７】
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられるこの処置の各々の成分の、すなわち、単独で用いられる４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩各々の、または単独で用いられる４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線各々の作用の付加と少なくとも同等であると期待される。
【０１３８】
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられるこの処置の各々の成分の、すなわち、単独で用いられる４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩各々の、または単独で用いられる４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線各々の作用の付加より大であると期待される。
【０１３９】
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、共力的作用であると期待される。
本発明により、組合せ処置は、その作用が、例えば、応答の程度、反応率、疾患進行時間または生存期間によって測定したところ、組合せ処置の成分の一方または他方をその慣用的な用量で投与時に到達可能なものより治療的に優れている場合に共力的作用を与えると定義される。例えば、組合せ処置の作用は、その作用が、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、または電離放射線単独で到達可能な作用より治療的に優れている場合に共力的である。更に、組合せ処置の作用は、有益な作用が、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、または電離放射線単独に応答しない（または不十分にしか応答しない）患者群において得られる場合に共力的である。更に、組合せ処置の作用は、それら成分の一方をその慣用的な用量で投与し且つ他方の一つまたは複数の成分を低用量で投与する場合に共力的作用を与えると定義され、そして例えば、応答の程度、反応率、疾患進行時間または生存期間によって測定される治療的作用は、組合せ処置の成分の慣用的な量を投与時に到達可能なものと同等である。具体的には、共力作用は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、または電離放射線の慣用的な用量を、応答の程度、反応率、疾患進行時間および生存データの内の一つまたはそれを超えるものを損なうことなく、具体的には、応答持続時間を損なうことはないが、各々の成分の慣用的な用量を用いた時に生じるものより少ないおよび／または厄介でない副作用で減少させることができる場合に存在すると考えられる。
【０１４０】
本発明の別の側面において、電離放射線と一緒であってよい４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩は、ＶＥＧＦに関連しているそれら原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡大についてＶＥＧＦに有意に依存しているそれら腫瘍の成長を阻害すると期待される。
【０１４１】
放射線療法は、臨床放射線療法における既知の慣例にしたがって投与することができる。電離放射線の放射線量は、臨床放射線療法における使用について知られているものであろう。用いられる放射線療法には、例えば、γ線、Ｘ線、および／または放射性同位体からの直接放射線送達が含まれるであろう。マイクロ波およびＵＶ照射などの他の形のＤＮＡ損傷性因子も、本発明に包含される。例えば、Ｘ線は、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量で週５日、５〜６週間投与することができる。通常は、全分割線量は、４５〜６０Ｇｙの範囲内であろう。より大きい一回線量、例えば、５〜１０Ｇｙは、放射線療法過程の一部分として投与することができる。一回線量は、術中に投与することができる。過分割放射線療法を用いることができ、それによって、少ない線量のＸ線を、規則的に一定時間にわたって、例えば、０．１Ｇｙ／時を何日間かにわたって投与する。放射性同位体の線量範囲は、広く異なり、そして同位体の半減期、発する放射線の強さおよびタイプ、および細胞による取込みに依存する。
【０１４２】
本発明の組合せ処置で任意に用いるための他の化学療法薬には、次のカテゴリーの一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような他の抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（temozolomide）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（メルカプトプリン、フルダラビン（fludarabine）、ジェムシタビン；５−フルオロウラシル、カペシタビン（capecitabine）およびテガフルなどのフルオロピリミジン類；ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシド；抗腫瘍抗生物質（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノマイシン、ミトザントロン（mitoxantrone）、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣなどのアントラサイクリン系；ヒドロキシ尿素、ダクチノマイシン、ブレオマイシンおよびミトラマイシンなどのストレプトミセス由来抗生物質）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド系；およびパクリタキセルおよびドセタキサル（docetaxal）のようなタキサン類；およびポロキナーゼ（polokinase）阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類；アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびイリノテカン（irinotecan））などのもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント（fulvestrant）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane）として）；およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などのもの；
（iii）抗浸潤薬（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１号）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ（dasatinib）、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤；およびマリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤または Heparanase への抗体）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ（panitumumab）、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Erbitux，Ｃ２２５］、および Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29 に開示されたいずれかの増殖因子抗体または増殖因子受容体抗体）が含まれる；このような阻害には、更に、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；ラパチニブ（lapatinib）などのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブ（imatinib）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブ（sorafenib）（ＢＡＹ４３−９００６））；ＡＫＴキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；ｃ−ｋｉｔ阻害剤；ａｂｌキナーゼ阻害剤；ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８  ＡＮＤ  ＡＸ３９４５９）、およびＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）（AvastinＴＭ）、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１号中の実施例２）、ヴァタラニブ（vatalanib）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５号）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ（sunitinib）；ＷＯ０１／６０８１４号）などのもの；国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物；および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン（angiostatin）］；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物などのもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in−vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
【０１４３】
本発明の組合せ処置で用いるための化学療法薬の具体的な例は、ペメトレキセド（pemetrexed）、ラルチトレキセド、エトポシド、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel）、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ジェムシタビン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、トポテカン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ（カペシタビンを含めた））、ドキソルビシン、アントラサイクリン系、ブレオマイシン、シクロホスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素およびヒドロキシ尿素である。このような組合せは、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肉腫、頭頸部癌、胃癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移を有する患者の処置に、そして更には、急性骨髄性白血病を有する患者の処置に特に有用であると期待される。
【０１４４】
疑わしさを免れるために、本発明により、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
８−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
［５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および
［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール
のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩より選択される。
【０１４５】
一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
８−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および
［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール
のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩より選択される。
【０１４６】
一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノールまたはその薬学的に許容しうる塩である。
【０１４７】
化合物は、コンピューターソフトウェア（Openeye 製 Lexichem １．６）によって命名した。
一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、ｍＴＯＲについてＰＩ３Ｋにまさって選択的である。一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、ｍＴＯＲについてＰＩ３Ｋにまさって２倍を超えて選択的である。一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、ｍＴＯＲについてＰＩ３Ｋにまさって１０倍を超えて選択的である。一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、ｍＴＯＲについてＰＩ３Ｋにまさって１００倍を超えて選択的である。一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、ＴＯＲＣ２を阻害する。一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、ＴＯＲＣ１およびＴＯＲＣ２を阻害する。
【０１４８】
一般的な合成
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンは、ＷＯ００／４７２１２号に記載の方法、具体的には、ＷＯ００／４７２１２号の実施例２４０に記載の方法にしたがって合成することができる。
【０１４９】
ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤化合物は、式１：
【０１５０】
【化３】
2011512395.tif 000005
【０１５１】
（式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、そしてここにおいて、
Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つまたは二つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ１およびＲＳ１は、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−７アルキル基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてよいＣ１−７アルキル基またはＮＲＮ８ＲＮ９より選択され、ここにおいて、
ＲＮ８およびＲＮ９は、独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−７  アルキル基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ８およびＲＮ９は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ７ａおよびＲＮ７ｂは、ＨおよびＣ１−４アルキル基より選択され；
ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基および置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ２およびＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ５およびＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−７アルキル基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基および置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し、
但し、Ｒ２が未置換のモルホリノであり、ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に未置換のモルホリノを形成し、そしてＲ７が未置換のフェニルであり、そしてＸ５がＣＨである場合、Ｘ６はＮではなく且つＸ８はＣＨではない、またはＸ６はＣＨではなく且つＸ８はＮではない、そして
Ｒ２が未置換のピペリジニルであり、ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に未置換のピペリジニルを形成し、そしてＲ７が未置換のフェニルでり、そしてＸ５がＣＨである場合、Ｘ６はＣＨではなく且つＸ８はＮではないという条件付である）
またはその薬学的に許容しうる塩で表すことができる。
【０１５２】
式１の化合物は、式２：
【０１５３】
【化４】
2011512395.tif 000006
【０１５４】
を有する化合物から合成することができる。
Ｒ７が、ＮＲＮ１ＲＮ２である場合、これは、Ｒ７Ｈとの反応による。Ｒ７が、置換されていてよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応による。Ｒ７が、アミド基、尿素基またはスルホンアミド基である場合、これは、アンモニアとの反応後、得られた第一級アミドと、適当な酸塩化物、イソシアネートまたはスルホニルクロリドとの反応による。Ｒ７が、ＯＲＯ１またはＳＲＳ１である場合、これは、適当なアルコールまたはチオール溶媒中の炭酸カリウムとの反応による。
【０１５５】
したがって、本発明の一つの側面により、式Ｉの化合物の製造方法であって、式２：
【０１５６】
【化５】
2011512395.tif 000007
【０１５７】
（式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、ここにおいて、ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基および置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ２およびＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ１−７アルキル基より選択され、そして
ＲＮ５およびＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−７アルキル基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基および置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成する）
を有する化合物からの、
（ａ）Ｒ７が、ＮＲＮ１ＲＮ２である場合、式２の化合物とＲ７Ｈとの反応；または
（ｂ）Ｒ７が、置換されていてよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、式２の化合物と、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応；または
（ｃ）Ｒ７が、アミド基、尿素基またはスルホンアミド基である場合、式２の化合物とアンモニアとの反応後、得られた第一級アミンと、適当な酸塩化物、イソシアネートまたはスルホニルクロリドとの反応；または
（ｄ）Ｒ７が、ＯＲＯ１またはＳＲＳ１である場合、適当なアルコールまたはチオール溶媒中の塩基の存在下における式１の化合物の反応による
を含む製造方法を提供する。
【０１５８】
式Ｉ（Ａ）の化合物は、式１ａ：
【０１５９】
【化６】
2011512395.tif 000008
【０１６０】
（式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、そして
Ｒ７は、
【０１６１】
【化７】
2011512395.tif 000009
【０１６２】
であり、ここにおいて、
Ｌｖは、ハロゲン、例えば、塩素などの脱離基またはＯＳＯ２Ｒ基であり、ここにおいて、Ｒは、メチルなどのアルキルまたはアリールである）
を有する化合物と、ＲＮ１０ＮＨ２との反応によって合成することができる。
【０１６３】
式１ａの化合物は、式１ｂ
【０１６４】
【化８】
2011512395.tif 000010
【０１６５】
（式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、そして
Ｒ７は、
【０１６６】
【化９】
2011512395.tif 000011
【０１６７】
である）
を有する化合物とアルキルまたはアリールスルホニルクロリドとの塩基の存在下における反応によって合成することができる。
【０１６８】
式１ｂの化合物は、式２：
【０１６９】
【化１０】
2011512395.tif 000012
【０１７０】
を有する化合物と、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応によって合成することができる。
【０１７１】
式２の化合物は、式３：
【０１７２】
【化１１】
2011512395.tif 000013
【０１７３】
を有する化合物から、ＨＲ４（ＨＮＲＮ３ＲＮ４）との反応後、ＨＲ２との反応によって合成することができる。
式３の化合物は、式４：
【０１７４】
【化１２】
2011512395.tif 000014
【０１７５】
を有する化合物から、例えば、ＰＯＣｌ３およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンでの処理によって合成することができる。
式４の化合物は、式５：
【０１７６】
【化１３】
2011512395.tif 000015
【０１７７】
を有する化合物から、例えば、オキサリルクロリドでの処理によって合成することができる。
式５の化合物は、式６
【０１７８】
【化１４】
2011512395.tif 000016
【０１７９】
を有する化合物から、例えば、液体アンモニアとの反応後、チオニルクロリドおよびアンモニアガスとの反応によって合成することができる。
或いは、式１の化合物は、式２Ａ：
【０１８０】
【化１５】
2011512395.tif 000017
【０１８１】
を有する化合物から合成することができる。
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６である場合、これは、Ｒ２Ｈとの反応による。Ｒ２が、置換されていてよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、これは、Ｒ２Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応による。Ｒ２が、ＯＲＯ２またはＳＲＳ２ｂである場合、これは、適当なアルコールまたはチオール溶媒中の炭酸カリウムとの反応による。
【０１８２】
したがって、本発明のもう一つの側面により、式１の化合物の製造方法であって、式２Ａ：
【０１８３】
【化１６】
2011512395.tif 000018
【０１８４】
（式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、ここにおいて、ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；そして
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ１およびＲＳ１は、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−７アルキル基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてよいＣ１−７アルキル基またはＮＲＮ８ＲＮ９より選択され、ここにおいて、
ＲＮ８およびＲＮ９は、独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−７アルキル基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ８およびＲＮ９は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ１−７アルキル基より選択され；そして
ＲＮ７ａおよびＲＮ７ｂは、ＨおよびＣ１−４アルキル基より選択される）
を有する化合物からの、
（ａ）Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６である場合、式２Ａの化合物をＲ２Ｈと反応させること；または
（ｂ）Ｒ２が、置換されていてよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、式２Ａの化合物を、Ｒ２Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）と反応させることによる；または
（ｃ）Ｒ２が、ＯＲＯ２またはＳＲＳ２ｂである場合、式２Ａの化合物を、適当なアルコールまたはチオール溶媒中において塩基の存在下で反応させることによる
を含む製造方法を提供する。
【０１８５】
式２Ａの化合物は、式３：
【０１８６】
【化１７】
2011512395.tif 000019
【０１８７】
を有する化合物から、ＨＲ４（ＨＮＲＮ３ＲＮ４）との反応後、ＨＲ７またはＨＲ７均等物との反応によって合成することができる。例えば、Ｒ７が、置換されていてよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応による。
【０１８８】
式Ｉ（Ｂ）の化合物は、式１．１：
【０１８９】
【化１８】
2011512395.tif 000020
【０１９０】
（式中、Ｒ４は、
【０１９１】
【化１９】
2011512395.tif 000021
【０１９２】
である）
によって表すことができる。
式１．１の化合物は、式２．１：
【０１９３】
【化２０】
2011512395.tif 000022
【０１９４】
（式中、Ｒ４は、
【０１９５】
【化２１】
2011512395.tif 000023
【０１９６】
である）
を有する化合物から合成することができる。
Ｒ７が、ＮＲＮ１ＲＮ２である場合、これは、Ｒ７Ｈとの反応による。Ｒ７が、アミド基、尿素基またはスルホンアミド基である場合、これは、アンモニアとの反応後、得られた第一級アミドと、適当な酸塩化物、イソシアネートまたはスルホニルクロリドとの反応による。Ｒ７が、ＯＲＯ１またはＳＲＳ１である場合、これは、適当なアルコールまたはチオール溶媒中の炭酸カリウムとの反応による。Ｒ７が、置換されていてよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応による。
【０１９７】
式２．１の化合物は、式３：
【０１９８】
【化２２】
2011512395.tif 000024
【０１９９】
を有する化合物から、ＨＲ４（例えば、
【０２００】
【化２３】
2011512395.tif 000025
【０２０１】
）との反応後、ＨＲ２との反応によって合成することができる。
或いは、式１および式１．１を有する化合物は、式７：
【０２０２】
【化２４】
2011512395.tif 000026
【０２０３】
を有する化合物から、ＨＲ２との反応によって合成することができる。
式７の化合物は、式８：
【０２０４】
【化２５】
2011512395.tif 000027
【０２０５】
を有する化合物から合成することができる。
Ｒ７が、ＮＲＮ１ＲＮ２である場合、これは、Ｒ７Ｈとの反応による。Ｒ７が、アミド基、尿素基またはスルホンアミド基である場合、これは、アンモニアとの反応後、得られた第一級アミドと、適当な酸塩化物、イソシアネートまたはスルホニルクロリドとの反応による。Ｒ７が、ＯＲＯ１またはＳＲＳ１である場合、これは、適当なアルコールまたはチオール溶媒中の炭酸カリウムとの反応による。Ｒ７が、置換されていてよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応による。
【０２０６】
式８の化合物は、式３：
【０２０７】
【化２６】
2011512395.tif 000028
【０２０８】
を有する化合物から、ＨＲ４（例えば、
【０２０９】
【化２７】
2011512395.tif 000029
【０２１０】
）との反応によって合成することができる。
Ｒ７が、
【０２１１】
【化２８】
2011512395.tif 000030
【０２１２】
である場合、式IIの化合物は、式１．２：
【０２１３】
【化２９】
2011512395.tif 000031
【０２１４】
（式中、Ｒ４は、
【０２１５】
【化３０】
2011512395.tif 000032
【０２１６】
であり、そして
Ｒ７は、
【０２１７】
【化３１】
2011512395.tif 000033
【０２１８】
であり、ここにおいて、
Ｌｖは、ハロゲン、例えば、塩素などの脱離基またはＯＳＯ２Ｒ基であり、ここにおいて、Ｒは、メチルなどのアルキルまたはアリールである）
を有する化合物の反応により、ＲＮ１０ＮＨ２との反応によって製造することができる。
【０２１９】
式１．２の化合物は、式１．３
【０２２０】
【化３２】
2011512395.tif 000034
【０２２１】
（式中、Ｒ４は、
【０２２２】
【化３３】
2011512395.tif 000035
【０２２３】
であり、そして
Ｒ７は、
【０２２４】
【化３４】
2011512395.tif 000036
【０２２５】
である）
を有する化合物とアルキルまたはアリールスルホニルクロリドとの塩基の存在下における反応によって合成することができる。
【０２２６】
例えば：
【０２２７】
【化３５】
2011512395.tif 000037
【０２２８】
式１．３の化合物は、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応によって製造することができる。
【０２２９】
阻害剤の該当する塩、例えば、薬学的に許容しうる塩を製造すること、精製することおよび／または取り扱うことは、好都合でありうるまたは望ましいことがありうる。
医薬組成物中で用いるための４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、他の塩は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤およびそれらの薬学的に許容しうる塩の製造において有用でありうる。薬学的に許容しうる塩には、例えば、酸付加塩が含まれてよい。このような酸付加塩には、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩およびマレイン酸塩、およびリン酸および硫酸で形成される塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。更に、薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる陽イオンを与える無機塩基または有機塩基で形成されてよい。無機塩基および有機塩基で形成されるこのような塩には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩および有機アミン塩が含まれる。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウムが含まれるが、これに制限されるわけではない。有機アミン塩には、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、またはリシンなどのアミノ酸が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０２３０】
好ましい塩は、国際特許出願公開ＷＯ０５／０６１４８８号に記載されている４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンマレイン酸塩である。
【０２３１】
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンマレイン酸塩は、ＷＯ０５／０６１４８８号に記載の方法にしたがって合成することができる。
【０２３２】
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩（各々、「活性成分」である）の製剤は、本明細書中に定義の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質、そして場合により、他の治療薬または予防薬と一緒に含む。４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の組合せ製剤は、本明細書中に定義の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質、そして場合により、他の治療薬または予防薬と一緒に含む。
【０２３３】
したがって、本発明は、更に、上の定義の製剤、および医薬組成物を製造する方法であって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、本明細書中に記載の一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤または他の物質と一緒に混合することを含む方法を提供する。
【０２３４】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を伴うことなく対象（例えば、ヒト）の組織と接触した状態で用いるのに適する、適度な受益性／危険性比率に相応する化合物、材料、組成物および／または剤形に関する。各々の担体、賦形剤等は、製剤の他の成分と相溶性であるという意味で「許容しうる」必要もある。
【０２３５】
適する担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な薬学教本中に見出されうる。例えば、Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA)；Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000 または Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994 を参照されたい。
【０２３６】
それら製剤は、好都合には、単位剤形中で与えられてよいし且つ薬学技術分野において周知のいずれかの方法によって製造されてよい。このような方法には、活性化合物を、一つまたはそれを超える補助成分を構成する担体と一緒にする工程が含まれる。概して、それら製剤は、活性化合物を、液状担体または微粉固形担体または双方と一様に且つ密接に一緒にした後、必要ならば、製品を造形することによって製造される。
【０２３７】
製剤は、液剤、水剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、錠剤、ロゼンジ、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル、坐剤、ペッサリー、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、スプレー剤、ミスト、フォーム、ローション剤、油剤、ボーラス、舐剤またはエアゾル剤の形であってよい。
【０２３８】
経口投与（例えば、摂食による）に適する製剤は、所定量の活性化合物を各々が含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として；散剤または顆粒剤として；水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として；または水中油液エマルジョンまたは油中水液エマルジョンとして；ボーラスとして；舐剤として；またはペーストとして与えられてよい。
【０２３９】
錠剤は、慣用的な手段、例えば、圧縮または成形によって、場合により、一つまたはそれを超える補助成分と一緒に製造することができる。圧縮錠剤は、適する機械において、活性化合物を、場合により、一つまたはそれを超える結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）；界面活性剤または分散助剤または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合される粉末または顆粒などのさらさらした形で圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、適する機械において、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末化合物の混合物を成形することによって製造することができる。それら錠剤は、被覆されていてもまたは刻み目をつけられていてもよく、そして例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、所望の放出プロフィールを与えるいろいろな割合で用いて、その中の活性化合物の徐放または制御放出を与えるように製剤化されてよい。錠剤は、胃以外の消化管部分で放出を行うように、腸溶コーティングを伴って与えられてもよい。
【０２４０】
局所投与（例えば、経皮、鼻腔内、眼、口腔および舌下）に適する製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、水剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾル剤または油剤として製剤化されてよい。或いは、製剤は、活性化合物と、場合により、一つまたはそれを超える賦形剤または希釈剤を含浸した包帯または絆創膏などのパッチまたは包帯剤を含んでよい。
【０２４１】
口内の局所投与に適する製剤には、活性化合物を着香基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に含むロゼンジ；活性化合物をゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に含むパステル剤；および活性化合物を適する液状担体中に含む口内洗浄剤が含まれる。
【０２４２】
眼への局所投与に適する製剤には、更に、活性化合物が、適する担体、特に、活性化合物のための水性溶媒中に溶解または懸濁している点眼剤が含まれる。
鼻内投与に適する製剤であって、担体が固体であるものには、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲内の粒度を有する粗末が含まれるが、これは、鼻で吸い込む方式で、すなわち、鼻の近くまで保持した粉末容器から鼻を通過する急速吸入によって投与される。担体が液体である、例えば、鼻内スプレー剤、点鼻剤としての投与またはネブライザーによるエアゾル投与での投与に適する製剤には、活性化合物の水性または油状の液剤が含まれる。
【０２４３】
吸入による投与に適する製剤には、加圧パックからのエアゾルスプレーとして、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ（dichoro）テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適するガスなどの適する噴射剤の使用を伴って与えられるものが含まれる。
【０２４４】
皮膚による局所投与に適する製剤には、軟膏剤、クリーム剤および乳剤が含まれる。軟膏剤に製剤化する場合、活性化合物は、パラフィン系かまたは水混和性の軟膏基剤と一緒に用いられてもよい。或いは、活性化合物は、水中油クリーム基剤でクリーム剤に製剤化されてよい。所望ならば、クリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの、２個またはそれを超えるヒドロキシル基を有するアルコールを包含してよい。局所用製剤は、望ましくは、皮膚または他の罹患部位を介する活性化合物の吸収または浸透を増強する化合物を包含してよい。このような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。
【０２４５】
局所用乳剤として製剤化する場合、油状相は、乳化剤（それ以外には、排出機能促進剤（emulgent）として知られる）だけを含んでいてもよいし、またはそれは、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪または油との、または脂肪および油双方との混合物を含んでよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に包含される。更に、油および脂肪双方を包含することが好適である。総合すると、一つまたは複数の安定剤を含むまたは不含の一つまたは複数の乳化剤は、いわゆる乳化ロウを作り、そして油および／または脂肪と一緒のロウは、いわゆる乳化性軟膏基剤を作り、それが、クリーム製剤の油状分散相を形成する。
【０２４６】
適する排出機能促進剤およびエマルジョン安定剤には、Tween ６０、Span ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。製剤に適する油または脂肪の選択は、医薬エマルジョン製剤中で用いられると考えられる大部分の油への活性化合物の溶解度が極めて低いことがありうることから、所望の化粧品用性質を達成することに基づく。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを免れるのに適する粘稠度を有する非脂様性で非汚染性且つ可洗性の製品であるべきである。直鎖または分枝状鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステルであって、ジイソアジペート、イソセチルステアレート、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート、または Crodamol ＣＡＰとして知られる分枝状鎖エステルのブレンドなどのものを用いることができ、最後の三つが好ましいエステルである。これらは、必要な性質に依存して、単独でまたは組合せで用いることができる。或いは、白色軟質パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質を用いることができる。
【０２４７】
直腸投与に適する製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む適する基剤を含む坐剤として与えられてよい。
膣内投与に適する製剤は、活性化合物に加えて、当該技術分野において適当であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォームまたはスプレー製剤として与えられてよい。
【０２４８】
非経口投与（例えば、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含めた注射）に適する製剤には、水性および非水性の等張性で発熱物質不含の滅菌注射溶液であって、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌薬、およびその製剤を予定のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してよいもの；および水性および非水性の滅菌懸濁液であって、懸濁化剤および増粘剤、および化合物を血液成分または一つまたはそれを超える臓器へ標的指向するように設計されるリポソームまたは他の微粒子システムを包含してよいものが含まれる。このような製剤に用いるのに適する等張性ビヒクルの例には、Sodium Chloride Injection、Ringer's Solution または Lactated Ringer's Injection が含まれる。典型的に、溶液中の活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。それら製剤は、単位用量または多数回用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアル中で与えられてよく、そして使用直前に滅菌液状担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（freeze-dried（lyophilised））状態で貯蔵されてよい。即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。製剤は、活性化合物を血液成分または一つまたはそれを超える臓器へ標的指向するように設計されるリポソームまたは他の微粒子システムの形であってよい。
【０２４９】
特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる各々の療法の用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している且つ疾患の重症度およびタイプ、体重、性別、食事、投与の時間および経路、他の薬剤および他の関係のある臨床的因子を含めた、薬物の作用を変更することが知られているいろいろな因子を考慮している医療の実務者によって決定されてよい。更に、毒性を減少させるために、組合せ処置の成分の上述の用量を減少させることは、必要であるまたは望ましいことがありうる。治療的に有効な投薬量は、in vitro かまたは in vivo の方法で決定されてよい。
【０２５０】
本明細書中に記載の組成物は、経口投与に、例えば、錠剤またはカプセル剤として、鼻内投与または吸入による投与に、例えば、粉末または溶液として、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）に、例えば、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンとして、局所投与に、例えば、軟膏剤またはクリーム剤として、直腸投与に、例えば、坐剤として適する形であってよいし、またはその投与経路は、腫瘍中への直接注射、または限局送達または局部送達によってよい。本発明の他の態様において、組合せ処置の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩は、内視鏡的に、気管内に、病巣内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、腹腔内にまたは腫瘍内に送達することができる。好ましくは、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩は、経口投与する。好ましくは、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩は、経口投与する。概して、本明細書中に記載の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用的に製造することができる。本発明の組成物は、好都合には、単位剤形で与えられる。
【０２５１】
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩は、通常は、温血動物に、その動物の１平方メートルの体表面積につき１〜５０ｍｇ、例えば、ヒトの場合、約０．０３〜１．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろう。例えば、０．０１〜１．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられるが、これは、通常は、治療的有効量である。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常は、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。
【０２５２】
ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩は、通常は、温血動物に、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩は、錠剤またはカプセル剤などで経口投与されてよい。ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩は、非経口投与されてもよい。このような場合、より少ない用量が用いられるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、概して、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。
【０２５３】
投薬量および予定表は、特定の疾患状態および患者の全状態にしたがって異なってよい。投薬量および予定表は、更に、本発明の組合せ処置に加えて、一つまたはそれを超える追加の化学療法薬を用いる場合に異なってよい。予定表作成は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務者が決定することができる。
【０２５４】
次の用語は、特に断らない限り、次の意味を有すると理解されるであろう。
低分子量化合物は、２０００ダルトン、１０００ダルトン、７００ダルトンまたは５００ダルトン未満の分子量を有する化合物を意味する。
【０２５５】
患者は、ヒトなどのいずれかの温血動物である。
処置という用語は、治療的処置および／または予防的処置を包含する。
本発明を、ここで、次の非限定的実施例によって詳しく説明するが、これは、単に例示の目的で与えられ、本明細書中の内容を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２５６】
一般的な実験方法
薄層クロマトグラフィーは、Merck Kieselgel ６０Ｆ２５４ガラス裏打ちプレートを用いて行った。それらプレートは、ＵＶランプ（２５４ｎｍ）の使用によって可視化した。Ｅ．Ｍ．Merck より供給されたシリカゲル６０（粒度４０〜６３  ｍ）を、フラッシュクロマトグラフィーに用いた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Bruker ＤＰＸ−３００計測器において３００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに相対して参照した。
【０２５７】
試料の精製
試料は、Gilson ＬＣ装置で精製した。移動相Ａ−０．１％水性ＴＦＡ、移動相Ｂ−アセトニトリル；流速６ｍｌ／分；勾配−典型的に、９０％Ａ／１０％Ｂで１分間出発し、１５分後に９７％へ上昇し、２分間保持後、出発条件へ戻る。カラム：Jones Chromatography Genesis ４□ｍ、Ｃ１８カラム、１０ｍｍｘ２５０ｍｍ。２５４ｎｍでのＵＶ検出に基づくピーク獲得。
【０２５８】
試料の識別
質量スペクトルは、Finnegan ＬＣＱ計測器において正イオンモードで記録した。移動相Ａ−０．１％水性ギ酸。移動相Ｂ−アセトニトリル；流速２ｍｌ／分；勾配−９５％Ａ／５％Ｂで１分間出発し、５分後に９８％Ｂへ上昇し且つ３分間保持後、出発条件へ戻る。カラム：異なるが、常に、Ｃ１８  ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ（ここでは、Genesis Ｃ１８  ４□ｍ、Jones Chromatography）。ＰＤＡ検出 Waters ９９６、走査範囲２１０〜４００ｎｍ。
【０２５９】
ＱＣ法ＱＣ２−Long
質量スペクトルは、Waters ＺＱ計測器においてエレクトロスプレーイオン化モードで記録した。移動相Ａ−０．１％水性ギ酸。移動相Ｂ−アセトニトリル中の０．１％ギ酸；流速２ｍｌ／分；勾配−９５％Ａ／５％Ｂで出発し、２０分後に９５％Ｂへ上昇し且つ３分間保持後、出発条件へ戻る。カラム：異なるが、常に、Ｃ１８  ５０ｍｍＸ４．６ｍｍ（ここでは、Genesis Ｃ１８  ４ｕ  ５０ｍｍＸ４．６ｍｍ、Hichrom Ltd）。ＰＤＡ検出 Waters ９９６、走査範囲２１０〜４００ｎｍ。
【０２６０】
マイクロ波合成
反応は、ロボットアームを含む Personal ChemistryＴＭ Emrys Optimiser マイクロ波合成装置を用いて行った。出力領域。２．４５ＧＨｚで０〜３００Ｗ。圧力範囲０〜２０バール；温度増加２〜５℃／秒；温度範囲６０〜２５０℃。
【０２６１】
２，４，７−置換ピリドピリミジン誘導体の一般的な合成手順：
【０２６２】
【化３６】
2011512395.tif 000038
【０２６３】
＊２−アミノ−６−クロロニコチン酸：Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ
＊３−アミノクロロイソニコチン酸：Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃ
＊３−アミノクロロピリジン−２−カルボン酸：Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｎ
（ａ）ＮＨ３、１４バール；（ｂ）（ｉ）ＳＯＣｌ２、ＴＨＦ、室温、（ii）ＮＨ３；（ｃ）オキサリルクロリド、トルエン、Δ；（ｄ）ＤＩＰＥＡ、ＰＯＣｌ３、トルエンまたはアニソール、Δ；（ｅ）適当なアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２またはアニソール；（ｆ）適当なアミン、ジイソプロピルエチルアミン（diiosopropylethyl amine）、ＤＭＡ、７０℃；
２，４，７−置換ピリドピリミジン誘導体の合成
【０２６４】
【化３７】
2011512395.tif 000039
【０２６５】
中間体
（ａ）
【０２６６】
【化３８】
2011512395.tif 000040
【０２６７】
適当なアミノ酸（１ｅｑｕｉｖ）に、（アンモニア中の０．６Ｍ基質溶液を作るのに十分な）液体アンモニアを加えた。その懸濁液を、圧力容器中に密封後、それを徐々に１３０℃に加熱した。この温度では、１８バールの圧力が認められるということに注目した。この温度および圧力を、更に１６時間維持し、そこで、混合物を室温に冷却した。圧力容器を開け、そして反応を氷冷水（１反応容量）中に注いだ。得られた溶液を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ１〜２へ酸性にして、沈殿を形成させた。その酸性混合物を、室温に暖め、この様に更に３０分間撹拌した。次に、懸濁液を、ジエチルエーテル（３Ｘ４００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して白色固体を生じ、それを、Ｐ２Ｏ５上で更に乾燥させて、標題化合物（典型的に、８０〜９０％収率および９０％＋純粋）を、それ以上精製することなく用いられる好適に純粋な形で生じた。
【０２６８】
２−アミノ−６−クロロニコチン酸（中間体２）
２，６−ジクロロニコチン酸（中間体１）（１ｅｑｕｉｖ）に、（アンモニア中の０．６Ｍ基質溶液を作るのに十分な）液体アンモニアを加えた。その懸濁液を、圧力容器中に密封後、それを徐々に１３０℃に加熱した。この温度では、１８バールの圧力が認められるということに注目した。この温度および圧力を、更に１６時間維持し、そこで、混合物を室温に冷却した。圧力容器を開け、そして反応を氷冷水（１反応容量）中に注いだ。得られた溶液を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ１〜２へ酸性にして、沈殿を形成させた。その酸性混合物を、室温に暖め、この様に更に３０分間撹拌した。次に、懸濁液を、ジエチルエーテル（３ｘ４００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して白色固体を生じ、それを、Ｐ２Ｏ５上で更に乾燥させて、標題化合物（９０％収率および９６％純粋）を、それ以上精製することなく用いられる好適に純粋な形で生じた。
【０２６９】
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝３．６３分
（ｂ）
【０２７０】
【化３９】
2011512395.tif 000041
【０２７１】
不活性雰囲気下の無水ＴＨＦ中のアミノ酸（１ｅｑｕｉｖ）の０．３Ｍ溶液に、チオニルクロリド（３．３ｅｑｕｉｖ）を１滴ずつ加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この時間後、反応を真空中で濃縮して、粗製黄色固体残留物を生じた。その粗製固体を、（初期反応容量に等しい）ＴＨＦ中に溶解させ、真空中で再度濃縮して、黄色固体残留物を生じた。その残留物を、もう一回ＴＨＦ中に溶解させ、前のように濃縮して、固体残留物を生じた後、それを、（０．３Ｍ溶液を生じるための）ＴＨＦ中に溶解させ、そしてアンモニアガスを、その溶液を介して１時間通気した。得られた沈殿を、濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して黄色沈殿を生じ、それを、５０℃において水で研和後、乾燥させて、（典型的に、９０〜９５％）収率の、それ以上精製することなく用いるのに十分な好適に清浄な標題化合物を生じた。
【０２７２】
２−アミノ−６−クロロニコチンアミド（中間体３）
不活性雰囲気下の無水ＴＨＦ中の２−アミノ−６−クロロニコチン酸（中間体２）（１ｅｑｕｉｖ）の０．３Ｍ溶液に、チオニルクロリド（３．３ｅｑｕｉｖ）を１滴ずつ加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この時間後、反応を真空中で濃縮して、粗製黄色固体残留物を生じた。その粗製固体を、（初期反応容量に等しい）ＴＨＦ中に溶解させ、真空中で再度濃縮して、黄色固体残留物を生じた。その残留物を、もう一回ＴＨＦ中に溶解させ、前のように濃縮して、固体残留物を生じた後、それを、（０．３Ｍ溶液を生じるための）ＴＨＦ中に溶解させ、そしてアンモニアガスを、その溶液を介して１時間通気した。得られた沈殿を、濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して黄色沈殿を生じ、それを、５０℃において水で研和後、乾燥させて、それ以上精製することなく用いられる好適に清浄な標題化合物（９２％収率、９３％純度）を生じた。
【０２７３】
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝３．１９分
（ｃ）
【０２７４】
【化４０】
2011512395.tif 000042
【０２７５】
不活性雰囲気下の無水トルエン中の基質（１ｅｑｕｉｖ）の撹拌溶液（０．０６Ｍ）に、オキサリルクロリド（１．２ｅｑｕｉｖ）を１滴ずつ加えた。次に、得られた混合物を加熱して４時間還流させ（１１５℃）、そこで、それを冷却し、更に１６時間撹拌した。次に、粗製反応混合物を、その容量の半分に真空中で濃縮し、濾過して、所望の生成物を、それ以上精製することなく用いられる好適に純粋な形で生じた。
【０２７６】
７−クロロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（中間体４）
不活性雰囲気下の無水トルエン中の２−アミノ−６−クロロニコチンアミド（中間体３）（１ｅｑｕｉｖ）の撹拌溶液（０．０６Ｍ）に、オキサリルクロリド（１．２ｅｑｕｉｖ）を１滴ずつ加えた。次に、得られた混合物を加熱して４時間還流させ（１１５℃）、そこで、それを冷却し、更に１６時間撹拌した。次に、粗製反応混合物を、その容量の半分に真空中で濃縮し、濾過して、所望の生成物を、それ以上精製することなく用いられる好適に純粋な形（９５％収率、９６％純度）で生じた。
【０２７７】
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：１９６［Ｍ−Ｈ］−
Ｒ／Ｔ＝３．２２分
（ｄ）
【０２７８】
【化４１】
2011512395.tif 000043
【０２７９】
不活性雰囲気下の無水トルエン中の適当なジオン（１ｅｑｕｉｖ）の０．５Ｍ撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（３ｅｑｕｉｖ）を徐々に加えた。次に、反応混合物を７０℃に３０分間加熱後、室温に冷却した後、ＰＯＣｌ３（３ｅｑｕｉｖ）を加えた。次に、その反応を１００℃に２．５時間加熱後、冷却し、真空中で濃縮して粗製スラリーを生じた後、それを、ＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、そして CeliteＴＭの薄パッドを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、褐色油状物を生じ、それを、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、そしてシリカゲル上で３０分間撹拌した。この時間後、シリカを濾過によって除去し、濾液を濃縮し、そして粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、標題化合物を分析的に純粋な形で生じた。
【０２８０】
２，４，７−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体５）
不活性雰囲気下の無水トルエン中のジオン（中間体４）（１ｅｑｕｉｖ．）の０．５Ｍ撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（３ｅｑｕｉｖ．）を徐々に加えた。次に、反応混合物を７０℃に３０分間加熱後、室温に冷却した後、ＰＯＣｌ３（３等量）を加えた。次に、その反応を１００℃に２．５時間加熱後、冷却し、真空中で濃縮して粗製スラリーを生じた後、それを、ＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、そして CeliteＴＭの薄パッドを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、褐色油状物を生じ、それを、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、そしてシリカゲル上で３０分間撹拌した。この時間後、シリカを濾過によって除去し、濾液を濃縮し、そして粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、標題化合物を分析的に純粋な形で生じた（４８％収率、９６％純度）。
【０２８１】
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝４．２１分
（ｅ）
【０２８２】
【化４２】
2011512395.tif 000044
【０２８３】
ＣＨ２Ｃｌ２中の適当なトリクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）の冷却（０〜５℃）撹拌溶液（０．１Ｍ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１ｅｑｕｉｖ）を１滴ずつ加えた。次に、適当なアミン（１ｅｑｕｉｖ）を、反応混合物に少量ずつ１時間にわたって加えた。その溶液を、室温で撹拌しながら更に１時間維持した後、その混合物を、水（２ｘ１反応容量）で洗浄した。水性抽出物を一緒にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１反応容量）で抽出した。次に、有機抽出物を一緒にし、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮して油状残留物を生じ、それを、長時間乾燥で凝固させた。その固体を、ジエチルエーテルで研和後、濾過し、そしてそのケークを、冷ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を、それ以上精製することなく用いるのに適する清浄な形で残した。
【０２８４】
４−アミノ−２，７−ジクロロピリドピリミジン（中間体６）
ＣＨ２Ｃｌ２中のトリクロロ基質（中間体５）（１ｅｑｕｉｖ．）の冷却（０〜５℃）撹拌溶液（０．１Ｍ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１ｅｑｕｉｖ．）を１滴ずつ加えた。次に、適当なアミン（１ｅｑｕｉｖ．）を、反応混合物に少量ずつ１時間にわたって加えた。その溶液を、室温で撹拌しながら更に１時間維持した後、その混合物を、水（２ｘ１反応容量）で洗浄した。水性抽出物を一緒にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１反応容量）で抽出した。次に、有機抽出物を一緒にし、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮して油状残留物を生じ、それを、長時間乾燥で凝固させた。その固体を、ジエチルエーテルで研和後、濾過し、そしてそのケークを、冷ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を、それ以上精製することなく用いるのに適する清浄な形で残した。
【０２８５】
中間体６ａ：２，７−ジクロロ−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝モルホリノ；（９２％収率、９０％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝３．９０分
中間体６ｂ：２，７−ジクロロ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ；（９９％収率、９０％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝４．３９分
中間体６ｃ（ｉ）：２，７−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチルモルホリン、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（８７％収率、９２％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝４．１３分
中間体６ｃ（ii）：２，７−ジクロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝（Ｒ）−３−メチルモルホリン：（９９％収率、９４％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝３．４９分
或いは、不活性雰囲気下の無水アニソール中の適当なジオン（１ｅｑｕｉｖ）の０．４７Ｍ撹拌懸濁液に、ＰＯＣｌ３（２．６ｅｑｕｉｖ）を加えた。その混合物を、５５℃に加熱後、ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｅｑｕｉｖ）を徐々に加えた。次に、反応混合物を、８５〜９０℃に３０分間加熱した。水を少量ずつ加え（０．１５ｅｑｕｉｖ）、そして反応混合物を、８５〜９０℃で更に３０分間保持した。その反応を、５０℃に冷却後、１５％のアニソール溶媒を真空蒸留によって除去した。次に、その混合物を−５℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｅｑｕｉｖ）を加えた。次に、アニソール中の適当なアミン（１．０５ｅｑｕｉｖ）の４．９Ｍ溶液を、反応混合物に１時間にわたって連続的に加えた。次に、その溶液を３０℃に加温し、そして反応を、ＨＰＬＣによって反応が終わるまで監視した。
【０２８６】
次に、上の反応から得られた混合物の３分の１を、１．９５Ｍ水性水酸化カリウム（３．９ｅｑｕｉｖ）およびｉ−ブタノール（６．９ｅｑｕｉｖ）の撹拌混合物に６０℃で１０分間にわたって加えた。撹拌を止め、相を分離させ、そして水性相を除去した。撹拌を再開し、そして１．９５Ｍ水性水酸化カリウム（３．９ｅｑｕｉｖ）を、残された有機相に加えた。次に、上の反応から得られた反応混合物の次の３分の１を、６０℃で１０分間にわたって加えた。再度、撹拌を止め、相を分離させ、そして水性相を除去した。撹拌を再開し、そして１．９５Ｍ水性水酸化カリウム（３．９ｅｑｕｉｖ）を、残された有機相に加えた。次に、上の反応から得られた反応混合物の残りの３分の１を、６０℃で１０分間にわたって加えた。再度、撹拌を止め、相を分離させ、そして水性相を除去した。次に、水を有機相に撹拌しながら加え、その撹拌混合物を７５℃に加熱した。撹拌を止め、相を分離させ、そして水性相を除去した。得られた有機相を撹拌し、３０℃に冷却させた後、混合物を６０℃に加熱すると同時に、ヘプタン（１１．５ｅｑｕｉｖ）を２０分間にわたって加え、その時点で、混合物は約４０℃であった。６０℃に加熱後、混合物を１０℃に２．５時間にわたって冷却した。３０分後、得られたスラリーを濾去し、１０：１のヘプタン：アニソール混合物（２ｘ１．４ｅｑｕｉｖ）で洗浄後、ヘプタン（２ｘ１．４ｅｑｕｉｖ）で洗浄した。次に、その固体を真空オーブン中において５０℃で乾燥させて、標題化合物を、それ以上精製することなく用いるのに適する清浄な形で残した。
【０２８７】
（ｆ）
【０２８８】
【化４３】
2011512395.tif 000045
【０２８９】
不活性雰囲気下の無水ジメチルアセトアミド中の適当なジクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）の溶液（０．２Ｍ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１ｅｑｕｉｖ）を、次に適当なアミン（１ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた混合物を、７０℃で４８時間加熱後、周囲温度に冷却した。その反応を、ＣＨ２Ｃｌ２（１反応容量）で希釈後、水（３ｘ１反応容量）で洗浄した。有機抽出物を、真空中で濃縮してシロップを生じ、それを、ＥｔＯＡｃ（１反応容量）中に溶解させ、飽和ブライン溶液で洗浄後、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して油状物を生じた。その粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、（７：３）〜（１：１）へのＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで溶離）によって精製して、標題化合物を黄色固体として生じたが、それは、それ以上精製することなく用いるのに好適に清浄であった。
【０２９０】
２，４−ジアミノ−７−クロロピリドピリミジン（中間体７）
不活性雰囲気下の無水ジメチルアセトアミド中の適当なジクロロ基質（中間体６ａ、６ｂ、６ｃ（ｉ）または６ｃ（ii））（１ｅｑｕｉｖ）の溶液（０．２Ｍ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１ｅｑｕｉｖ）を、次に適当なアミン（１ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた混合物を、７０℃で４８時間加熱後、周囲温度に冷却した。その反応を、ＣＨ２Ｃｌ２（１反応容量）で希釈後、水（３ｘ１反応容量）で洗浄した。有機抽出物を、真空中で濃縮してシロップを生じ、それを、ＥｔＯＡｃ（１反応容量）中に溶解させ、飽和ブライン溶液で洗浄後、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して油状物を生じた。その粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、（７：３）〜（１：１）へのＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで溶離）によって精製して、標題化合物を黄色固体として生じたが、それは、それ以上精製することなく用いるのに好適に清浄であった。
【０２９１】
中間体７ａ：７−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝モルホリン、Ｒ２＝cis−ジメチルモルホリン；（４５％収率、８５％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝４．１６分
中間体７ｂ：７−クロロ−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝モルホリン、Ｒ２＝２−メチルピペリジン；（５７％収率、９５％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝３．４２分
中間体７ｃ：７−クロロ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１１ｋのための中間体）：Ｒ４＝cis−ジメチルモルホリン、Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチルモルホリン；（４８％収率、９０％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝３．７４分
中間体７ｄ：７−クロロ−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１１ａのための中間体）：Ｒ４＝モルホリン、Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチルモルホリン；（７０％収率、９７％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝３．４４分
中間体７ｅ：７−クロロ−２−（２−エチルピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１１ａｙのための中間体）：Ｒ４＝モルホリン、Ｒ２＝２−エチルピペリジン；（５６％収率、９５％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝３．７８分
中間体７ｆ：７−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチルモルホリン、Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチルモルホリン、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（７１％収率、９０％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝３．５２分
中間体７ｇ：７−クロロ−２−（２−エチルピペリジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチルモルホリン、Ｒ２＝２−エチルピペリジン、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（５１％収率、９８％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝３．８８分
中間体７ｈ：７−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチルモルホリン、Ｒ２＝モルホリン、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（７２％収率、９６％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝３．４５分
中間体７ｉ：７−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチルモルホリン、Ｒ２＝cis−ジメチルモルホリン：（３３％収率）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝３．６８分
中間体７ｊ：７−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：Ｒ４＝Ｒ２＝（Ｒ）−３−メチルモルホリン：（４８％収率、１００％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝２．８０分
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の２，７−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｅｑｕｉｖ）の０．３３Ｍ溶液に、Hunig's 塩基（１ｅｑｕｉｖ）を、次に適当なアミン（１．１ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応混合物を、４０℃で１時間加熱した。この時間後、反応を冷却させ、ＥｔＯＡｃ（１反応容量）で希釈後、水（１反応容量）で洗浄した。水性部分を除去し、そしてＥｔＯＡｃ（２Ｘ１反応容量）で更に抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製油状残留物を生じ、それを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いて精製して、所望の生成物を好適に清浄な形で与えた。
【０２９２】
中間体７ｋ：７−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−２−チオモルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：（３０％収率、１００％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝３．００分
中間体７ｌ：７−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：（３２％収率、９５％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝２．３７分
（ｇ）
【０２９３】
【化４４】
2011512395.tif 000046
【０２９４】
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を、トルエン／エタノール（１：１）溶液中に溶解させた（０．０２Ｍ）。次に、炭酸ナトリウム（２ｅｑｕｉｖ）および適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１ｅｑｕｉｖ）を加えた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．１ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を、マイクロ波放射線（１４０℃、中程度吸収設定）に３０分間暴露した。完了時、試料を、シリカカートリッジを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄後、真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０２９５】
４−アミノ−７−アリール−２−クロロピリドピリミジン（中間体８）
水（１容量）中の適当なボロン酸またはエステル（１ｅｑｕｉｖ）の溶液（０．０９Ｍ）に、適当な２，７−ジクロロ−４−アミノピリドピリミジン（１ｅｑｕｉｖ）（中間体６ａ、６ｂ、６ｃ（ｉ）または６ｃ（ii））、炭酸カリウム（２．５ｅｑｕｉｖ）およびアセトニトリル（１容量）を加えた。その混合物を、溶液を介して窒素を通気することによって脱気し、同時に、１５分間音波処理した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３ｅｑｕｉｖ）を加えた。その混合物を、更に５分間脱気後、不活性雰囲気下において９５℃で２時間加熱した。完了時、その反応を室温に冷却し、真空下で濾過した。濾液を真空中で濃縮して、固体残留物を生じ、それを、ＣＨ２Ｃｌ２（１容量）中に溶解させ、水（１容量）で洗浄した。次に、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、非晶質固体を生じ、それを、Ｅｔ２Ｏで研和して、所望の生成物を微粉として残した。
【０２９６】
中間体８ａ（Ｒ４＝モルホリン、Ｒ７＝４−クロロフェニル）
２−クロロ−７−（４−クロロフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，溶媒ＣＤＣｌ３  δｐｐｍ  8.29-7.96 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.54-7.21 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.91 (m, 8H)。
【０２９７】
実施例１：
２，４，７−置換ピリドピリミジン中間体の製造：
２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−７−アリールピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の合成手順
【０２９８】
【化４５】
2011512395.tif 000047
【０２９９】
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１混合物）中の２，７−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｅｑｕｉｖ）の（０．１Ｍ）溶液に、適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）および炭酸カリウム（３ｅｑｕｉｖ）を加えた。その混合物を、窒素で２０分間脱気後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応を、更に５分間脱気後、不活性雰囲気下で加熱して３時間還流させた。そこで、それを真空中で濃縮し、粗製残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ間に分配した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して油状物を生じ、それを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを溶離剤として用いて更に精製した。
【０３００】
【化４６】
2011512395.tif 000048
【０３０１】
｛５−［２−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル｝−メタノール：（９７％収率、９３％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋，
Ｒ／Ｔ＝３．４２分）
ボロン酸エステルの一般的な合成手順：
【０３０２】
【化４７】
2011512395.tif 000049
【０３０３】
ブロモアリール化合物（１ｅｑｕｉｖ）を、ジオキサン中に溶解させた（０．１Ｍ）。ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．１ｅｑｕｉｖ）、酢酸カリウム（３．５ｅｑｕｉｖ）およびｄｐｐｆ（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加え、その混合物を、窒素で２０分間脱気した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加え、その混合物を、更に５分間脱気した。反応混合物を、窒素下において１２０℃に２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして CeliteＴＭを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、暗色油状物を生じた。残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配し、水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、残留物を生じた。その残留物は、再結晶（recrstalisation）によって精製してよいし、または例えば、シリカゲル上においてヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してよい。
【０３０４】
実施例１ａの製造手順
【０３０５】
【化４８】
2011512395.tif 000050
【０３０６】
Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチルモルホリン
Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチルモルホリンまたは cis−ジメチルモルホリンまたは２−エチルピペリジンまたはモルホリンまたはチオモルホリンまたは４−メチルピペラジン
Ｒ７＝アリールまたはヘテロアリール
Suzuki カップリングの手順：
適当なクロロ基質の合成は、本文書中に中間体として記載してきた。適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸は、本文書中に（中間体として）記載の合成にしたがって製造したし、または商業的に、典型的には、次の供給業者から入手可能であった。Sigma-Aldrich、Lancaster、Frontier Scientific、Boron Molecular、Interchim、Asymchem、Combi-blocks、Apollo Scientific、Fluorochem、ＡＢＣＲ、Digital Speciality Chemicals。
【０３０７】
条件Ａ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を、トルエン／エタノール（１：１）溶液中に溶解させた（０．０２Ｍ）。次に、炭酸ナトリウム（２ｅｑｕｉｖ）および適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１ｅｑｕｉｖ）を加えた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．１ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そしてその混合物を、マイクロ波放射線（１４０℃、中程度吸収設定）に３０分間暴露した。完了時、試料を、シリカカートリッジを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄後、真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３０８】
条件Ｂ：
ｎ−ブタノール（０．０３Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（２．４ｅｑｕｉｖ）、適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。完了時、試料を、シリカカートリッジを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄後、真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３０９】
条件Ｃ：
アセトニトリル／水（１：１）（０．０４１Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（２．４ｅｑｕｉｖ）および適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波放射線（１５０℃、中程度吸収設定）に窒素雰囲気下において３０分間暴露した。完了時、試料を、シリカカートリッジを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールで洗浄後、真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３１０】
条件Ｄ：
アセトニトリル／水（１：１）（０．０８３Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（１．２ｅｑｕｉｖ）および適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．２ｅｑｕｉｖ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波放射線（１３０℃、中程度吸収設定）に窒素雰囲気下において２５分間暴露した。完了時、試料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて精製して、所望の生成物を与え、それを、ジエチルエーテルから再結晶させた。
【０３１１】
条件Ｅ：
アセトニトリル／水（１：１）（０．０４１Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（２．４ｅｑｕｉｖ）および適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．３ｅｑｕｉｖ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そして９５℃で１６時間加熱した。完了時、反応混合物を、水性ＨＣｌとＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、水性ＨＣｌで洗浄した。合わせた水性相を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、水性ＮａＯＨ（２Ｎ）で中和して、濁った溶液を生じ、それを、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜４％ＭｅＯＨで溶離して精製して、所望の生成物を生じた。
【０３１２】
条件Ｆ：
アセトニトリル／水（１：１）（０．０２８Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（２．０ｅｑｕｉｖ）および適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．５ｅｑｕｉｖ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そして窒素雰囲気下において１２０℃で２時間加熱した。完了時、反応混合物を、水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜４％ＭｅＯＨで溶離して精製して、所望の生成物を生じ、それを、ヘキサン／ジエチルエーテルから再結晶させた。
【０３１３】
条件Ｇ：
アセトニトリル／水（１：１）（０．０６８Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（３．０ｅｑｕｉｖ）および適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．０５ｅｑｕｉｖ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そして窒素雰囲気下において１００℃で５時間加熱した。完了時、反応混合物を、ブラインとＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜４％ＭｅＯＨで溶離して精製して、所望の生成物を生じ、それを、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させた。
【０３１４】
条件Ｈ：
アセトニトリル／水（０．１Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（３．０ｅｑｕｉｖ）、適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、１００℃で８時間撹拌した。完了時、試料を真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３１５】
条件Ｉ：
条件Ｉは、１００℃２時間の加熱方法は別として、条件Ｈと同様であった。
条件Ｊ：
アセトニトリル／水（０．０３Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（１．２ｅｑｕｉｖ）、適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．２ｅｑｕｉｖ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。完了時、試料を真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３１６】
条件Ｋ：
条件Ｋは、１００℃１６時間の加熱方法は別として、条件Ｇと同様であった。
条件Ｌ：
アセトニトリル／水（１：１）（０．０４１Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（２．５ｅｑｕｉｖ）および適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．１０ｅｑｕｉｖ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波放射線（１００℃、中程度吸収設定）に９０分間暴露した。完了時、反応混合物を部分濃縮した。残留物を、水と酢酸エチルとに分配し、そして酢酸エチルおよびｎ−ブタノールで抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の３０〜１０％ヘキサンで溶離して精製して、所望の生成物を生じ、それを、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させた。
【０３１７】
条件Ｍ：
アセトニトリル／水（０．０９Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、フッ化セシウム（３．０ｅｑｕｉｖ）、適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、１１５℃で４８時間撹拌した。完了時、試料を、元の容量の半分に真空中で濃縮した。残留物を、水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、所望の生成物を生じた。
【０３１８】
条件Ｎ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、リン酸三カリウム（１．５ｅｑｕｉｖ）、適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．０５ｅｑｕｉｖ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、ジオキサン（０．１６Ｍのクロロ基質）中に懸濁させた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波放射線（１７０℃、中程度吸収設定）に４５分間暴露した。完了時、試料を真空中で濃縮した。残留物を、水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の４０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、所望の生成物を生じた。
【０３１９】
条件Ｏ：
ｎ−ブタノール（０．０６８Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（２．５ｅｑｕｉｖ）、適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、９５℃で１５分間撹拌した。完了時、その残留物を、酢酸エチルとブラインとに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、所望の生成物を生じ、それを、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた。
【０３２０】
条件Ｐ：
アセトニトリル／水（１：１）（０．０４１Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（２．０ｅｑｕｉｖ）および適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（２．０ｅｑｕｉｖ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波放射線（１２０℃、中程度吸収設定）に窒素雰囲気下において１０分間暴露した。完了時、試料を、シリカカートリッジを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄し、真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３２１】
条件Ｑ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（２．５ｅｑｕｉｖ）、適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、ｎ−ブタノール（０．０５６Ｍのクロロ基質）中に溶解させた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波放射線（１５０℃、中程度吸収設定）に３０分間暴露した。完了時、試料を、シリカカートリッジを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールで洗浄後、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで、次にＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶離して精製して、所望の生成物を生じた。
【０３２２】
条件Ｒ：
アセトニトリル／水（０．０５Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（２．５ｅｑｕｉｖ）、適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．２ｅｑｕｉｖ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、１１５℃で１．５時間撹拌した。完了時、その粗製反応を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜２０％ＭｅＯＨで溶離して精製して、所望の生成物を生じた。
【０３２３】
条件Ｓ：
アセトニトリル／水（０．１Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（１０．０ｅｑｕｉｖ）、適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．２ｅｑｕｉｖ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。完了時、その反応混合物を、水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨで溶離して精製して、所望の生成物を生じ、それを、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させた。
【０３２４】
条件Ｔ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（２．０ｅｑｕｉｖ）、適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（２．０ｅｑｕｉｖ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、アセトニトリル／水（０．０２Ｍのクロロ基質）中に溶解させた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波放射線（１３０℃、中程度吸収設定）に３０分間暴露した。完了時、試料を真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨで溶離して精製して、所望の生成物を生じた。
【０３２５】
条件Ｕ：
アセトニトリル／水（０．１Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（３．０ｅｑｕｉｖ）、適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１．０ｅｑｕｉｖ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、１１０℃で８時間撹拌した。完了時、その反応混合物を、水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２％ＭｅＯＨで溶離して精製して、所望の生成物を生じ、それを、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させた。
【０３２６】
条件Ｖ：
アセトニトリル／水（０．１Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、フッ化セシウム（３．０ｅｑｕｉｖ）、適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１ｅｑｕｉｖ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨで溶離して精製して、所望の生成物を生じ、それを、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させた。
【０３２７】
条件Ｗ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（２．５ｅｑｕｉｖ）、適当なピナコレートホウ素エステルまたはボロン酸（１ｅｑｕｉｖ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、アセトニトリル／水（０．０４Ｍのクロロ基質）中に溶解させた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波放射線（１１０℃、中程度吸収設定）に１０分間暴露した。粗製残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＴＢＭＥ中の０〜２％ＭｅＯＨで溶離して精製して、所望の生成物を生じた。
【０３２８】
【表１】
2011512395.tif 000051
【０３２９】
実施例２
【０３３０】
【化４９】
2011512395.tif 000052
【０３３１】
クロロ基質は、実施例１に報告した。
アセトニトリル／水（１：１）（０．０３３Ｍのクロロ基質）中の適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（２．５ｅｑｕｉｖ）および適当なボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えた。その懸濁液を音波処理し、同時に、窒素で５分間脱気後、９５℃に２時間加熱した。完了時、反応混合物を、室温に冷却させた。反応混合物を、元の容量の半分に真空中で濃縮した。粗製残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体を生じた。その残留物を、ジエチルエーテル中で音波処理し、真空濾過によって集めて、所望の生成物を黄色粉末として生じた。
【０３３２】
【化５０】
2011512395.tif 000053
【０３３３】
｛５−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル｝−メタノール：（７８％収率、１００％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝３．４７分
或いは、窒素でパージされたＮ−メチルピロリジン（１３．５ｅｑｕｉｖ）中のビス（ピナコラト）二ホウ素（１．０５ｅｑｕｉｖ）および酢酸カリウム（３ｅｑｕｉｖ）の撹拌混合物に、対応するブロモベンジルアルコール（１ｅｑｕｉｖ）を、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２ｅｑｕｉｖ）を加えた。次に、その混合物を、６０℃に加熱し且つ１０分間保持した後、７０℃に加熱し且つ１５分間保持し、そして最後に、８０℃に加熱し且つ１時間保持した。次に、適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を加えた後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２ｅｑｕｉｖ）およびＮ−メチルピロリジン（４．５ｅｑｕｉｖ）を加えた。次に、温度を７５℃で保持した後、４．３Ｍ水性炭酸カリウム（３．５ｅｑｕｉｖ）を１３分間にわたって加え、次に水（１２ｅｑｕｉｖ）を加え、そしてその反応を７５℃で９０分間撹拌した。次に、水（１４４ｅｑｕｉｖ）を徐々に７０分間にわたって撹拌しながら加え、同時に、温度を６６℃に低減させた。次に、撹拌混合物の温度を、６４℃で３０分間保持した後、２０℃に２．５時間にわたって冷却し、そして２０℃で一晩保持した。得られたスラリーを濾過し、そして固体を、最初に３：１の水：Ｎ−メチルピロリドン混合物（１８ｅｑｕｉｖの水）で洗浄後、水（２４ｅｑｕｉｖ）で洗浄し、次に酢酸エチル（４ｘ４．４ｅｑｕｉｖ）で洗浄した。次に、固体を真空オーブン中において５０℃で乾燥させて、標題化合物を、それ以上精製することなく用いるのに適する清浄な形で残した。例えば、｛５−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル｝−メタノール：（７３％収率）
（Compound ２ａ〜Compound ２ｂ）
【０３３４】
【化５１】
2011512395.tif 000054
【０３３５】
条件Ａ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を、ＤＭＡ中に溶解させた（０．０４Ｍ）。次に、リン酸三カリウム（１．５ｅｑｕｉｖ）および適当な求核試薬（第二級アミン）（１．５ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を、マイクロ波放射線（２００℃、中程度吸収設定）に３０分間暴露した。完了時、試料を、シリカカートリッジを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄後、真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３３６】
条件Ｂ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を、プロパン−２−オールおよび水性アンモニア（１：３）溶液中に懸濁させた（０．０２Ｍ）。反応容器を密封し、そして混合物を、マイクロ波放射線（１４０℃、中程度吸収設定）に２０分間暴露した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３３７】
条件Ｃ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を、ジオキサン中に溶解させた（０．０４Ｍ）。次に、ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｅｑｕｉｖ）および適当な求核試薬（第二級アミン）（１．５ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を、マイクロ波放射線（１３０℃、中程度吸収設定）に２０分間暴露した。完了時、試料を真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３３８】
条件Ｄ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を、ジオキサン中に溶解させた（０．０４Ｍ）。次に、リン酸三カリウム（３．０ｅｑｕｉｖ）、キサントホス（xantphos）（０．０５ｅｑｕｉｖ）、酢酸パラジウム（０．０５ｅｑｕｉｖ）および適当な求核試薬（アミン）（１．５ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を、マイクロ波放射線（１５０℃、中程度吸収設定）に２０分間暴露した。完了時、試料を、シリカカートリッジを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄後、真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３３９】
条件Ｅ：
適当なクロロ基質（１．０ｅｑｕｉｖ）を、ジオキサン中に溶解させた（０．０４Ｍ）。次に、ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｅｑｕｉｖ）および適当な求核試薬（第二級アミン、ＢＯＣ保護されたアミノ側鎖を有する）（１．５ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を、マイクロ波放射線（１３０℃、中程度吸収設定）に２０分間暴露した。完了時、試料を真空中で濃縮した。次に、粗製残留物に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた（０．１５Ｍ）。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。完了時、試料を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３４０】
条件Ｆ：
適当な求核試薬（置換イミダゾール）（１０．０ｅｑｕｉｖ）を、ＤＭＦ中に溶解させた（０．４Ｍ）。次に、水素化ナトリウム（５．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応混合物を、窒素下において室温で１０分間撹拌し、そしてＤＭＦ中の適当なクロロ基質（１．０ｅｑｕｉｖ）の溶液（０．０７５Ｍ）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を、マイクロ波放射線（１５０℃、中程度吸収設定）に３０分間暴露した。完了時、試料を、シリカカートリッジを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離後、真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３４１】
条件Ｇ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を、ジオキサン中に溶解させた（０．０４Ｍ）。次に、ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｅｑｕｉｖ）および適当な求核試薬（第二級アミン）（４．５ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を、マイクロ波放射線（１３０℃、中程度吸収設定）に４０分間暴露した。完了時、試料を真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３４２】
条件Ｈ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を、ジオキサン中に溶解させた（０．０４Ｍ）。次に、ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｅｑｕｉｖ）および適当な求核試薬（第二級アミン）（１０．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を、マイクロ波放射線（１３０℃、中程度吸収設定）に６０分間暴露した。完了時、試料を真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３４３】
条件Ｉ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を、ジオキサン中の１％ＤＭＡ溶液中に溶解させた（０．０４Ｍ）。次に、ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｅｑｕｉｖ）および適当な求核試薬（第二級アミン）（１０．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を、マイクロ波放射線（１８０℃、中程度吸収設定）に６０分間暴露した。完了時、試料を真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３４４】
条件Ｊ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を、ジオキサン中の１％ＤＭＡ溶液中に溶解させた（０．０４Ｍ）。次に、ジイソプロピルエチルアミン（７．０ｅｑｕｉｖ）および適当な求核試薬（第二級アミン）（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を、マイクロ波放射線（１５０℃、中程度吸収設定）に６０分間暴露した。完了時、試料を真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３４５】
条件Ｋ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を、ＤＭＦ中に溶解させた（０．０７５Ｍ）。次に、炭酸カリウム（５．０ｅｑｕｉｖ）および適当な求核試薬（アルコール）（１０．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を、マイクロ波放射線（１２０℃、中程度吸収設定）に２０分間暴露した。完了時、試料を真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３４６】
条件Ｌ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を、ＤＭＦ中に溶解させた（０．０７５Ｍ）。次に、炭酸カリウム（５．０ｅｑｕｉｖ）および適当な求核試薬（アルコール）（２０．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を、マイクロ波放射線（１５０℃、中程度吸収設定）に４０分間暴露した。完了時、試料を真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３４７】
条件Ｍ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を、ＤＭＡ中に溶解させた（０．１３Ｍ）。次に、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｅｑｕｉｖ）および適当な求核試薬（アミン）（２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を、１００℃に３時間加熱した。完了時、反応混合物を、ジクロロメタンと水とに分配し、そして水性層を、ジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色残留物を生じ、それを、ジエチルエーテルからの再結晶によって精製した。
【０３４８】
条件Ｎ：
５−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イルアミン（１ｅｑｕｉｖ）を、ＤＭＡ中に溶解させた（０．２１Ｍ）。次に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｅｑｕｉｖ）および適当な求核試薬（アミン）（１．１ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を、マイクロ波放射線（１３０℃、中程度吸収設定）に１０分間暴露した。完了時、反応混合物を、ジクロロメタンと水とに分配し、そして水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色残留物を生じ、それを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜１０％ＭｅＯＨで溶離して精製して、所望の生成物を生じた。
【０３４９】
条件Ｏ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を、ＤＭＡ中に溶解させた（０．１６Ｍ）。次に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｅｑｕｉｖ）および適当な求核試薬（アミン）（１．２ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を、８０℃に４８時間加熱した。完了時、反応混合物を、酢酸エチルと水とに分配し、そして有機層を、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を生じ、それを、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０３５０】
条件Ｐ：
適当なクロロ基質（１ｅｑｕｉｖ）を、アニソール中に溶解させた（０．２５Ｍ）（１０容量）。次に、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｅｑｕｉｖ）および適当な求核試薬（アミン）（１．３ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応容器を、１２５℃に加熱し且つ１１時間撹拌した。完了時、反応混合物を５０℃に冷却させた。２０％クエン酸水溶液（７容量）を加え、５分間撹拌後、分離させて分配した。水性層を取り出し且つ残した。次に、有機層を、追加のアリコートの２０％クエン酸水溶液（３容量）で抽出した。有機層を捨て、そして水性層を一緒にした。合わせた水性層を、最初にアニソール（５容量）で洗浄後、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．２３容量）を徐々に加えた。得られた水性相を、酢酸エチル（１０容量）で抽出した。水性層を捨て、そして有機層を、最初に１０％水酸化ナトリウム水溶液（５容量）で、次に水（５容量）で洗浄した。次に、有機層を、５０℃においてシリサイクル（silicycle）Ｓｉ−チオ尿素スカベンジャーで２時間スラリーにした後、スカベンジャーを濾去し、酢酸エチル（２ｘ１容量）で洗浄した。有機相を、２０℃に冷却し、結晶化を始めるように播種し、そしてスラリーが得られるまで撹拌した。そのスラリーを、真空下において５０℃に加熱し、そして酢酸エチル（３容量）を真空蒸留によって除去した。２−メチルペンタン（３．４容量）を加え、その混合物を６０℃に加熱後、徐々に２０℃に２時間にわたって冷却した。得られたスラリーを濾過し、そして固体を、１：１の酢酸エチル：ペンタン（２ｘ０．５容量）で洗浄した。次に、その固体を、真空オーブン中において５０℃で乾燥させて、所望の生成物を残した。例えば、化合物１ａを得た（５０．４％収率）。粗生成物（１ｅｑｕｉｖ）を、ＤＭＳＯ（生成物重量に基づく５容量）中に５０℃で溶解させた。水（２容量）を加え、その混合物を、生成物が結晶化するまで５０℃で撹拌した。スラリーを６０℃に加熱後、その温度を６０℃で維持するように、水（３容量）を徐々に３０分間にわたって加えた。その混合物を、徐々に２０℃に２時間にわたって冷却後、２０℃で３０分間保持した。得られたスラリーを濾過し、そして固体を、２：１の水：ＤＭＳＯ（０．５：１容量）で、次に水（３ｘ２容量）で洗浄した。次に、固体を真空オーブン中において５０℃で乾燥させて、所望の生成物を残した。
【０３５１】
【表２】
2011512395.tif 000055
【０３５２】
実施例２ａのＮＭＲデータ
1H NMR (300MHz, CDCl3 δ ppm 8.10 (ArH, d, J = 7.89 Hz, 2H), 7.97 (ArH, d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.42 (ArH, d, J = 8.46 Hz, 1H), 6.98 (ArH, d, J = 8.55 Hz, 1H), 4.88 (CH2, d, J = 5.25 Hz, 1H), 4.77 (CH2OH, s, 2H), 4.56 (CH2, d, J = 13.38 Hz, 1H), 4.38 - 4.36 (CH2, m, 1H), 4.02 - 3.51 (OCH3+ CH2, m, 11H), 3.43 - 3.33 (CH2, m, 1H), 1.47 (CH3, d, J = 6.77 Hz, 3H), 1.35 (CH3, d, J = 6.78 Hz, 3H)。
【０３５３】
13C NMR (75MHz, CD3COCD3) δ ppm 165.11, 162.27, 161.87, 159.54, 159.23, 134.74, 130.76, 129.41, 128.86, 128.39, 113.09, 110.32, 104.45, 71.20, 70.95, 67.17, 66.91, 61.80, 55.57, 52.82, 47.05, 44.44, 39.45, 14.74 および 14.44。
【０３５４】
実施例２ｂのＮＭＲデータ
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (ArH, d, J = 8.76 Hz, 2H), 7.98 (ArH, d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.42 (ArH, d, J = 8.46 Hz, 1H), 6.97 (ArH, d, J = 8.37 Hz, 1H), 4.88 (CH2, d, J = 5.46 Hz, 1H), 4.77 (CH2OH, s, 2H), 4.58 - 4.49 (CH2, m, 1H), 4.39 - 4.36 (CH2, d J = 7.41 Hz, 1H), 4.02 - 3.51 (OCH3 + CH2, m, 11H), 3.43 - 3.33 (CH2, m, 1H), 1.48 (CH3, d, J = 6.78 Hz, 3H), 1.35 (CH3, d, J = 6.78 Hz, 3H)。
【０３５５】
13C NMR (75MHz, CD3COCD3) δ ppm 165.05, 161.87, 159.45, 159.24, 134.78, 130.70, 129.44, 128.86, 128.38, 113.14, 110.33, 104.43, 71.19, 70.95, 67.16, 66.90, 61.77, 55.57, 52.82, 47.08, 44.44, 39.47, 14.76 および 14.44。
【０３５６】
実施例３：ＮＣＩ−Ｈ２５６腫瘍モデルにおけるＡＺＤ２１７１とｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール（「Compound Ａ」）との in vivo 組合せ研究
細胞を、ＮＣＩ−Ｈ５２６（ＲＰＭＩ  １０％ＦＣＳ  １％グルタミン  １０％Ｍ１）中で増殖させ、そして１ｘ１０７個の細胞を、ヌードマウスの側腹部中に植込みした（ＮＣＩ−Ｈ５２６＋５０％マトリゲル（matrigel））。
【０３５７】
平均腫瘍サイズが、約０．２ｃｍ３に達した時点で、マウスを無作為化して対照群および処置群とした。処置群には、３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ２１７１（１％ポリソルベート８０を一晩微粉砕したビヒクル）かまたは２０ｍｇ／ｋｇのＣＯＭＰＯＵＮＤ  Ａ（１０％ＤＭＳＯ、９０％プロピレングリコールのビヒクル）を経口強制飼養によって与えた。組合せで投与する場合、ＣＯＭＰＯＵＮＤ  Ａは、もう一方の化合物の経口投与後２時間に与えた。対照群には、（１０％ＤＭＳＯ、９０％プロピレングリコール）ビヒクル単独を、経口強制飼養によって１日１回与えた。腫瘍体積（カリパスで測定）、被験動物体重および腫瘍状態は、研究持続期間に週２回記録した。マウスは、ＣＯ２安楽死で屠殺した。腫瘍体積は、（長さが、腫瘍を横切る最長直径であり且つ幅が、対応する垂直直径であるとして、式：
【０３５８】
【数１】
2011512395.tif 000056
【０３５９】
を用いて計算した。処置の開始による成長阻害は、対照群と被処置群との間の腫瘍体積差の比較によって評価した。平均腫瘍体積データの分散は、体積に比例して増加する（したがって、群間で不均衡である）ので、データは、統計的評価の前に対数変換して、サイズ依存関係を全て除去した。統計的有意性は、片側二標本ｔ検定を用いて評価した。組合せ研究からのデータを分析するために、統計的ツール SigmaStat を用いた。二元ＡＮＯＶＡ検定は、薬物Ａの濃度および薬物Ｂの濃度という因子を用いて行った。分析されたデータは、研究の最後に個々の群各々について計算されるＬｏｇ（最終腫瘍体積）−Ｌｏｇ（初期腫瘍体積）であった。このツールを用いて、拮抗作用、相加性または共力作用として解釈することができる二つの化合物ＡおよびＢ間の有意の機構的相互作用（例えば、一方の化合物は、他方の化合物の作用に影響する）を加えた、薬物Ａの主作用、薬物のＢの主作用が存在するかどうか評価する。
【０３６０】
ＮＣＩ−Ｈ５２６モデルの場合、２０ｍｇ／ｋｇのＣＯＭＰＯＵＮＤ  Ａは、幾何平均デルタ腫瘍体積の３８％減少を生じ（ビヒクル対照と比較したところｐ＝０．０２）、３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ２１７１は、幾何平均デルタ腫瘍体積の６４％減少を生じ（ｐ＝０．００５）、そしてこれら二つの物質の同じ用量の組合せは、幾何平均デルタ腫瘍体積の８４％減少を引き起こした（ｐ＜０．０００１）。その組合せの投与は、腫瘍成長を阻害することにおいて、単独療法の投与よりも有意に有効であった（組合せ対ＣＯＭＰＯＵＮＤ  Ａ単独療法５９％作用、ｐ＜０．０００１；組合せ対ＡＺＤ２１７１単独療法３７％作用、ｐ＝０．０１）。そのデータを、図１にグラフで示す。
【０３６１】
ＡＺＤ２１７１（３ｍｇ／ｋｇ）＋Compound Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ）対ＡＺＤ２１７１（３ｍｇ／ｋｇ）：ｐ＝０．０１（両側ｔ検定）
ＡＺＤ２１７１（３ｍｇ／ｋｇ）＋Compound Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ）対 Compound Ａ（３ｍｇ／ｋｇ）：ｐ＜０．０００１（両側ｔ検定）。
【０３６２】
３群間には体重減少の有意差がなかった、すなわち、化合物Ａおよび化合物Ｂの組合せは、その療法の許容性を減少させなかった。
実施例４：Ａ５４９腫瘍モデルにおけるＡＺＤ２１７１とｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール（「Compound Ａ」）との in vivo 組合せ研究
ヒト腫瘍異種移植片は、雌無胸腺マウスにおいて、５ｘ１０６／０．１ｍｌのＡ５４９ａ細胞を左手側側腹部に皮下注射することによって樹立した。
【０３６３】
平均腫瘍体積が、約０．２７ｃｍ３に達した時点で、マウスを無作為化して対照群および処置群とした。処置群には、３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ２１７１（１％ポリソルベート８０を一晩微粉砕したビヒクル）または２０ｍｇ／ｋｇのＣＯＭＰＯＵＮＤ  Ａ（３０％ Captisol ｐＨ５）；または３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ２１７１および２０ｍｇ／ｋｇのＣＯＭＰＯＵＮＤ  Ａの組合せを、経口強制飼養によって与えた。組合せで投与する場合、ＣＯＭＰＯＵＮＤ  Ａは、ＡＺＤ２１７１の経口投与前２時間に与えた。対照群には、双方のビヒクル単独（上と同じ配列）を、経口強制飼養によって１日１回与えた。腫瘍体積（カリパスで測定）、被験動物体重および腫瘍状態は、研究持続期間に週２回記録した。マウスは、ＣＯ２安楽死で人道的に屠殺した。腫瘍体積は、両側 Vernier カリパス測定を用いて少なくとも週２回評価し、そして式
【０３６４】
【数２】
2011512395.tif 000057
【０３６５】
を用いて計算し、この場合、長さは、腫瘍を横切る最長直径であり且つ幅は、対応する垂線であるとした。処置の開始による成長阻害は、対照群と被処置群との間の腫瘍体積差の比較によって評価した。平均腫瘍体積データの分散は、体積に比例して増加する（したがって、群間で不均衡である）ので、データは、統計的評価の前に対数変換して、サイズ依存関係を全て除去した。統計的有意性は、片側二標本ｔ検定を用いて評価した。組合せ研究からのデータを分析するために、統計的ツール SigmaStat を用いた。二元ＡＮＯＶＡ検定は、薬物Ａの濃度および薬物Ｂの濃度という因子を用いて行った。分析されたデータは、研究の最後に個々の被験動物各々について計算されるＬｏｇ（最終腫瘍体積）−Ｌｏｇ（初期腫瘍体積）であった。このツールを用いて、拮抗作用、相加性または共力作用として解釈することができる二つの化合物ＡおよびＢ間の有意の機構的相互作用（例えば、一方の化合物は、他方の化合物の作用に影響する）を加えた、薬物Ａの主作用、薬物のＢの主作用が存在するかどうか評価する。統計的分析は、投与期間（２１日）の最後に行った。
【０３６６】
Ａ５４９モデルの場合、２０ｍｇ／ｋｇのＣＯＭＰＯＵＮＤ  Ａは、腫瘍成長腫瘍を９９．３％阻害し（対照と比較したところｐ＜０．０００１）、３ｍｇ／ｋｇ／ｑｄは、８１．６％の腫瘍成長阻害を引き起こし（対照と比較したところｐ＜０．０００１）、そしてＡＺＤ２１７１との組合せでの Compound Ａは、腫瘍成長を１１９．１％阻害した（対照と比較したところｐ＜０．０００１）。それら二つの化合物の間には、統計的に有意の相互作用が存在した（ｐ＝０．０５）。そのデータを、図２にグラフで示す。投与期間の最後の個々の腫瘍体積を考えた場合、対照群およびＡＺＤ２１７１被処置群の全ての腫瘍で、腫瘍体積は、処置開始時よりも大であった。Compound Ａ後、１０の内４の腫瘍は、処置開始時より小であった。組合せ群の場合、１０の内１０の異種移植片は、処置開始時より小であった。最大体重減少は、対照、ＡＺＤ２１７１、Compound Ａおよび組合せについて、それぞれ、４．４３％（０．８〜１５．４）、２．５２％（０．８〜４．７）、化合物Ａ３．４５％（０〜１７．１）および４．６３％（０〜８）であった。
【０３６７】
薬力学的研究は、４日間の処置後にバイオマーカーを評価した。被験動物には、ビヒクル、ＡＺＤ２１７１（３ｍｇ／ｋｇ）、Compound Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ）または組合せを毎日投与した。Compound Ａは、ＡＺＤ２１７１（またはビヒクル）の２時間前に投与した。被験動物を淘汰し、そして腫瘍異種移植片組織を、最後の投与後２時間に集めた。薬力学的研究からのデータを分析するために、ｔ検定を行って、各々の処置群の作用を、対照群において認められる作用と比較した。更に、二元ＡＮＯＶＡ検定を行って、組合せ群における化合物間の相互作用を分析した。
【０３６８】
ｐＡＫＴのレベル（全体へ規格化）は、対照レベルと比較したところ、Compound Ａで４８％（ｐ＜０．００５）へと減少し、そしてＡＺＤ２１７１後に９５％（ｐ＝０．４１）へと減少した。組合せ群の場合、ｐＡＫＴのレベルは、対照と比較して５８％（ｐ＜０．００５）へと、Compound Ａでの場合と同様であった（図３）。組合せで処置された腫瘍の場合、化合物ＡとＡＺＤ２１７１との間には、統計的相互作用が存在しなかった（ｐ＝０．４６）。
【０３６９】
ｐＳ６のレベル（全体へ規格化）は、対照レベルと比較したところ、Compound Ａで３７％（ｐ＜０．０５）へと減少し、そしてＡＺＤ２１７１後に１２６％へと僅かに増加した（ｐ＝０．１７）。組合せ群の場合、ｐＳ６のレベルは、対照と比較して５１％（ｐ＜０．０５）へと減少した（図３）。組合せで処置された腫瘍の場合、化合物ＡとＡＺＤ２１７１との間には、統計的相互作用が存在しなかった（ｐ＝０．６７）。
【０３７０】
微小血管密度（Microvessel density）（ＭＶＤ）は、免疫組織化学によるＣＤ３１染色を用いて、４日間の処置後２時間に評価した。ＭＶＤ値は、ビヒクル被処置動物の場合、２６．６％であり、ＡＺＤ２１７１後に７．７５％（ｐ＜０．０００５）へ、Compound Ａ後に１９．３９％（ｐ＜０．００５）へ、そして組合せ後に１０．２４％（ｐ＜０．０００５）へと減少した（図４）。化合物ＡおよびＡＺＤ２１７１は双方とも、組合せで処置された腫瘍において認められる作用に寄与している（ｐ＝０．００５）。
【０３７１】
切断されたカスパーゼ３のレベル（陽性核の百分率）は、腫瘍異種移植片において免疫組織化学により、４日間の処置後２時間に決定した。ＣＣ３値は、対照群において０．９４％、ＡＺＤ２１７１後に０．４３％（ｐ＜０．０５）、化合物Ａ後に１．９８％（ｐ＝０．０６）、そして組合せ後に２．４３％（ｐ＝０．１２）であった（図５）。組合せで処置された腫瘍の場合、化合物ＡとＡＺＤ２１７１との間には、統計的相互作用が存在しなかった（ｐ＝０．４４）。
【０３７２】
実施例５：Ｕ８７−ＭＧ腫瘍モデルにおけるＺＤ６４７４とｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール（「Compound Ａ」）との in vivo 組合せ研究
ヒト腫瘍異種移植片は、雌無胸腺マウスにおいて、２．３ｘ１０６／０．１ｍｌのＵ８７ＭＧ細胞を左手側側腹部に皮下注射することによって樹立した。平均腫瘍体積が、約０．１８ｃｍ３に達した時点で、マウスを無作為化して対照群および処置群とした。処置群には、５０ｍｇ／ｋｇのＺＤ６４７４（１％ポリソルベート８０を一晩微粉砕したビヒクル）または１０ｍｇ／ｋｇのＣＯＭＰＯＵＮＤ  Ａ（３０％カプチソル（captisol）ｐＨ５）；または５０ｍｇ／ｋｇのＺＤ６４７４および１０ｍｇ／ｋｇのＣＯＭＰＯＵＮＤ  Ａの組合せを、経口強制飼養によって与えた。組合せで投与する場合、ＣＯＭＰＯＵＮＤ  Ａは、ＺＤ６４７４の経口投与前２時間に与えた。対照群には、双方のビヒクル（上と同じ配列）を、経口強制飼養によって１日１回与えた。腫瘍体積（カリパスで測定）、被験動物体重および腫瘍状態は、研究持続期間に週２回記録した。マウスは、ＣＯ２安楽死で人道的に屠殺した。腫瘍体積は、両側 Vernier カリパス測定を用いて少なくとも週２回評価し、そして式
【０３７３】
【数３】
2011512395.tif 000058
【０３７４】
を用いて計算し、この場合、長さは、腫瘍を横切る最長直径であり且つ幅は、対応する垂線であるとした。処置の開始による成長阻害は、対照群と被処置群との間の腫瘍体積差の比較によって評価した。平均腫瘍体積データの分散は、体積に比例して増加する（したがって、群間で不均衡である）ので、データは、統計的評価の前に対数変換して、サイズ依存関係を全て除去した。統計的有意性は、片側二標本ｔ検定を用いて評価した。組合せ研究からのデータを分析するために、統計的ツール SigmaStat を用いた。二元ＡＮＯＶＡ検定は、薬物Ａの濃度および薬物Ｂの濃度という因子を用いて行った。分析されたデータは、研究の最後に個々の被験動物各々について計算されるＬｏｇ（最終腫瘍体積）−Ｌｏｇ（初期腫瘍体積）であった。このツールを用いて、拮抗作用、相加性または共力作用として解釈することができる二つの化合物ＡおよびＢ間の有意の機構的相互作用（例えば、一方の化合物は、他方の化合物の作用に影響する）を加えた、薬物Ａの主作用、薬物のＢの主作用が存在するかどうか評価する。統計的分析は、投与期間（７日）の最後に行った。
【０３７５】
Compound Ａは１０ｍｇ／ｋｇ／ｑｄで、Ｕ８７ＭＧ腫瘍成長を２８．４％阻害した（対照と比較したところｐ＜０．０００１）。ＺＤ６４７４は５０ｍｇ／ｋｇ／ｑｄで、Ｕ８７ＭＧ異種移植片の成長をほとんど阻害しなかった（−１４．６％；対照と比較したところＮＳ）。ＺＤ６４７４との組合せでの Compound Ａは、Ｕ８７ＭＧ異種移植片の腫瘍成長を６３．６％阻害した（対照と比較したところｐ＝０．０００４）。それら二つの化合物の間には、統計的に有意の相互作用が存在しなかった（ｐ＝０．１５）。そのデータを、図６にグラフで示す。最大体重減少は、対照、ＺＤ６４７４、Compound Ａおよび組合せについて、それぞれ、０．７１％（０〜２．５）、３．７７％（０〜１１．２）、０．４４％（０〜２．８）および３．７５％（０〜１１．１）であった。
【０３７６】
薬力学的研究は、４日間の処置後にバイオマーカーを評価した。被験動物には、ビヒクル、ＺＤ６４７４（５０ｍｇ／ｋｇ）、Compound Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）または組合せを毎日投与した。Compound Ａは、ＺＤ６４７４（またはビヒクル）の２時間前に投与した。被験動物を淘汰し、そして腫瘍異種移植片組織を、最後の投与後２時間に集めた。薬力学的研究からのデータを分析するために、ｔ検定を行って、各々の処置群の作用を、対照群において認められる作用と比較した。更に、二元ＡＮＯＶＡ検定を行って、組合せ群における化合物間の相互作用を分析した。
【０３７７】
ｐＡＫＴのレベル（全体へ規格化）は、対照レベルと比較したところ、Compound Ａで３７％（ｐ＜０．００５）へと減少し、そしてＺＤ６４７４後に８７％へと減少した（ｐ＜０．０５）。組合せ群の場合、ｐＡＫＴのレベルは、対照と比較して２６％（ｐ＜０．０００５）へと、Compound Ａでの場合と同様であった（図７）。化合物ＡおよびＺＤ６４７４は双方とも、組合せで処置された腫瘍において認められる作用に寄与している（ｐ＜０．０５）。
【０３７８】
ｐＳ６のレベル（全体へ規格化）は、対照レベルと比較したところ、Compound Ａで５５％（ｐ＜０．０５）へと減少し、そしてＺＤ６４７４後に対照レベルと同様であった（１０８％；ｐ＝０．２４））。組合せ群の場合、ｐＳ６のレベルは、対照と比較して１８％（ｐ＜０．０００５）へと減少した（図７）。化合物ＡおよびＺＤ６４７４は双方とも、組合せで処置された腫瘍において認められる作用に寄与している（ｐ＜０．０５）。
【０３７９】
微小血管密度（ＭＶＤ）は、免疫組織化学によるＣＤ３１染色を用いて、４日間の処置後２時間に評価した。ＭＶＤ値は、ビヒクル被処置動物の場合、５９％であり、ＺＤ６４７４後に２２％（ｐ＜０．０５）へ、Compound Ａ後に５０％（ｐ＝０．２３）へ、そして組合せ後に２８％（ｐ＜０．０５）へと減少した（図８）。組合せで処置された腫瘍の場合、化合物ＡとＺＤ６４７４との間には、統計的相互作用が存在しなかった（ｐ＝０．２７）。
【０３８０】
切断されたカスパーゼ３のレベル（陽性核の百分率）は、腫瘍異種移植片において免疫組織化学により、４日間の処置後２時間に決定した。ＣＣ３値は、対照群において０．４６％、ＺＤ６４７４後に０．７３％（ｐ＝０．２３）、化合物Ａ後に１．６４％（ｐ＝０．０９）、そして組合せ後に０．９９％（ｐ＝０．０９）であった（図９）。組合せで処置された腫瘍の場合、化合物ＡとＺＤ６４７４との間には、統計的相互作用が存在しなかった（ｐ＝０．３１）。
【０３８１】
結論：
・化合物ＡとＶＥＧＦＲ阻害剤ＡＺＤ２１７１またはＺＤ６４７４との組合せは、単独療法として用いられる物質の抗腫瘍活性を増加させる。
【０３８２】
・ＡＺＤ２１７１−Compound Ａ組合せの場合、腫瘍体積は、組合せでの１０匹の内１０匹の被験動物において、Compound Ａ単独での１０匹の内４匹の被験動物と比較して、それらの初期体積未満に減少し、腫瘍退行を示唆した。
【０３８３】
・組合せは、処置経過中の体重減少によって測定されるように、処置の許容性に影響しない。
薬力学的研究は、それぞれの薬理学を働かせるそれら化合物と一致している。
【図１】
2011512395.tif 000059
【図２】
2011512395.tif 000060
【図６】
2011512395.tif 000061
【図３】
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【図４】
2011512395.tif 000063
【図５】
2011512395.tif 000064
【図７】
2011512395.tif 000065
【図８】
2011512395.tif 000066
【図９】
2011512395.tif 000067
【国際調査報告】
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2011512395.tif 000069
2011512395.tif 000070