(57)【要約】  本発明は、薬理学的活性成分を含む、手術に用いるための親水性ポリイソシアネートプレポリマーをベースとする新規な速硬性接着剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）Ａ１）脂肪族イソシアネート、および
Ａ２）≧４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量および２〜６の平均ＯＨ基含有量を有するポリオール
から得られるイソシアネート基含有プレポリマー、および
Ｂ）Ｂ１）一般式（Ｉ）：
【化１】
2011514819.tif 000006
〔式中、
Ｘは、ｎ官能性アミンの第一級アミノ基の除去により得られるｎ価の有機基であり、
Ｒ１、Ｒ２は、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった有機基であり、および
ｎは、少なくとも２の整数である〕
で示されるアミノ基含有アスパラギン酸エステル、および
Ｂ２）２３℃でＤＩＮ５３０１９により測定された１０〜６０００ｍＰａｓの範囲の粘度を有する有機フィラー
を含む硬化性成分、
Ｃ）適切な場合には、成分Ａ）の定義によるイソシアネート基含有プレポリマーと、成分Ｂ１）によるアスパラギン酸エステルおよび／または成分Ｂ２）による有機フィラーとの反応生成物、および
Ｄ）少なくとも１つの薬理学的活性化合物
を含む接着剤系。
【請求項２】
Ａ２）に用いるポリオールは、４０００〜８５００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有することを特徴とする、請求項１に記載の接着剤系。
【請求項３】
ポリアルキレンオキシドポリエーテルが、Ａ２）に用いられることを特徴とする、請求項１または２に記載の接着剤系。
【請求項４】
用いる成分Ｂ２）の有機フィラーは、ポリエーテルポリオールであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の接着剤系。
【請求項５】
用いる薬理学的活性物質は、抗炎症活性を有するまたは有さない鎮痛剤、消炎剤、抗菌活性を有する物質または抗真菌薬であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の接着剤系。
【請求項６】
硬化性成分Ｂ）の代わりに、Ｃ）による反応生成物が、Ａ）に用いるプレポリマーの硬化のために専ら用いられることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の接着剤系。
【請求項７】
ヒトまたは動物の組織のための組織用接着剤であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の接着剤系。
【請求項８】
成分Ａ）、Ｂ）、Ｄ）および任意にＣ）を、ＮＣＯ反応性基と遊離ＮＣＯ基との比が１：１．５〜１：１で互いに混合させる、請求項１〜７のいずれかに記載の接着剤系の製造方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法により得られる接着剤系。
【請求項１０】
請求項１〜７または９のいずれかに記載の接着剤系を用いることを特徴とする、細胞組織の閉鎖または結合のための方法。
【請求項１１】
細胞組織の閉鎖または結合用の剤を製造するための、請求項１〜６または８のいずれかに記載の接着剤系の使用。
【請求項１２】
請求項１〜７または９のいずれかに記載の接着剤系の使用により得られる、接着剤フィルムおよびラミネート部品。
【請求項１３】
一方の室は成分Ａ）のプレポリマーを含み、および他方の室は硬化性成分Ｂ）、活性成分成分Ｄ）および適切な場合にはＣ）を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の接着剤系を含有する２室分配系。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的に活性成分を含む、手術に使用するための、親水性ポリイソシアネートプレポリマーに基づく新規な急速硬化性接着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、適当な接着剤の使用による外科用縫合の置き換えまたは補足に関心が高まっている。特に、薄く、できる限り目立たない傷跡に特別の価値が置かれる形成外科分野において、接着剤がますます使用されている。
【０００３】
組織接着剤は、外科医に縫合糸の代用物として認められるために、多くの特性を有さなければならない。これらの特性は、使いやすさ、および接着剤がより深い組織層に浸透できないかまたは流れ落ちないようにするための初期粘度を包含する。標準的手術においては、急速硬化が要求されるが、形成外科においては、接着剤縫合の修正が可能であるべきであり、従って、硬化速度は速すぎるべきではない（約５分）。接着剤層は、３週間以内に崩壊しない柔軟な透明皮膜であるべきである。接着剤は、生物適合性でなければならず、組織毒性、血栓形成性または潜在的アレルギー誘発性を示してはならない。
【０００４】
組織接着剤として使用される種々の材料が、商業的に入手可能である。これらとしては、シアノアクリレートＤｅｒｍａｂｏｎｄ（登録商標）（オクチル２−シアノアクリレート）およびＨｉｓｔｏａｃｒｙｌ  Ｂｌｕｅ（登録商標）（ブチルシアノアクリレート）が挙げられる。しかし、急速硬化時間および接着部位の脆弱性が、それらの使用を制限している。それらの低い生分解性により、シアノアクリレートは、外部外科用縫合にのみ適している。
【０００５】
シアノアクリレートに代わるものとして、生物学的接着剤、例えばペプチド系物質（ＢｉｏＧｌｕｅ（登録商標））またはフィブリン接着剤（Ｔｉｓｓｕｃｏｌ）が入手可能である。それらは高コストであるだけでなく、フィブリン接着剤は比較的弱い接着強度および急速分解を特徴とし、従って、非緊張皮膚におけるより小さい切開にのみ使用し得る。
【０００６】
ＵＳ２００３０１３５２３８、ＵＳ２００５０１２９７３３に記載のイソシアネート含有接着剤は、芳香族ジイソシアネートおよび親水性ポリオールに基づき、イソシアネートＴＤＩおよびＭＤＩが好ましく用いられる。両方とも、それらの反応性を高めるために電子求引置換基を有しうる（ＷＯ−Ａ  ０３／９３２３）
【０００７】
そこに記載の接着剤への活性物質の供給は、種々の分野にとって関心がある。鎮痛薬を用いることにより、痛みの感覚が治療部位で低減または取り除かれ、従って、投与されるべき鎮痛薬の皮下注射が可能となる。特に獣医学の分野では、去勢または羊のミュールシングのような局所切開は鎮痛剤を用いて行わることがほとんどなく、接着剤中に統合された鎮痛薬が用いられる。また、痛みの感覚を低下させることは、外傷性ショックの危険性を低下させる効果を有する。
【０００８】
抗菌／消毒活性を有する物質の使用は、創傷への細菌の浸透を防止し、すでに存在するバクテリアを死滅させる。これは、まれではあるが無菌的に作用することがあるので、獣医学において特に興味深い。同じことが抗真菌薬を有する化合物にあてはまる。
【０００９】
無傷の皮膚への生物活性化合物の適用は、自己粘着性活性物質パッチの形態で当業者に既知であり、とりわけＷＯ２００５／０４６６５４、ＷＯ２００５／０４６６５３およびＷＯ２００４／１１０４２８に記載されている。しかしながら、活性化合物は、接着剤中に統合されていない。ＷＯ２００６／１０２３８５およびＥＰ−Ａ１７１９５３０には一般的に、手術用接着剤としてシアノアクリレートおよびポリウレタンの適用に生物活性剤の使用が記載されている。
【００１０】
特許ＵＳ５６８４０４２、ＵＳ５７５３６９９、ＵＳ５７６２９１９、ＵＳ５７８３１７７、ＵＳ５８１１０９１、ＵＳ６９０２５９４およびＥＰＡ １５０８６０１には、抗菌性活性物質として、イオジンまたはイオジン錯体、例えばポリビニルピロリドンイオジン等と共に用いるシアノアクリレートが記載されている。
【００１１】
ＵＳ２００３／０００７９４７には、口腔カンジダ症の処置用のシアノアクリレート接着剤における抗真菌薬の使用が記載され、ＵＳ２００３／０００７９４８は、皮膚カンジダ症に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３０１３５２３８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５０１２９７３３号明細書
【特許文献３】国際公開第０３／９３２３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０４６６５４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０４６６５３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／１１０４２８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００６／１０２３８５号パンフレット
【特許文献８】欧州特許第１７１９５３０号明細書
【特許文献９】米国特許第５６８４０４２号明細書
【特許文献１０】米国特許第５７５３６９９号明細書
【特許文献１１】米国特許第５７６２９１９号明細書
【特許文献１２】米国特許第５７８３１７７号明細書
【特許文献１３】米国特許第５８１１０９１号明細書
【特許文献１４】米国特許第６９０２５９４号明細書
【特許文献１５】欧州特許出願公開第１５０８６０１号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００３／０００７９４７号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００３／０００７９４８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書の優先日に未公開であったヨーロッパ特許出願第０７０２１７６４．１号および同第０８００１２９０．９号に記載の、親水性脂肪族ポリイソシアネートプレポリマーおよび硬化剤としてのアスパルテートの組合せに基づく創傷接着剤は同様に、活性物質を付与することができ、接着剤の得られた皮膜が活性物質の放出を可能とすることを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
従って、本発明の主題は、
Ａ）Ａ１）脂肪族イソシアネート、および
Ａ２）≧４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量および２〜６の平均ＯＨ基含有量を有するポリオール
から得られるイソシアネート基含有プレポリマー、および
Ｂ）Ｂ１）一般式（Ｉ）：
【化１】
2011514819.tif 000002
〔式中、
Ｘは、ｎ官能性アミンの第一級アミノ基の除去により得られるｎ価の有機基であり、
Ｒ１、Ｒ２は、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった有機基であり、および
ｎは、少なくとも２の整数である〕
で示されるアミノ基含有アスパラギン酸エステル、および
Ｂ２）２３℃でＤＩＮ５３０１９により測定された１０〜６０００ｍＰａｓの範囲の粘度を有する有機フィラー
を含む硬化性成分、
Ｃ）適切な場合には、成分Ａ）の定義によるイソシアネート基含有プレポリマーと、成分Ｂ１）によるアスパラギン酸エステルおよび／または成分Ｂ２）による有機フィラーとの反応生成物、および
Ｄ）少なくとも１つの薬理学的活性化合物
を含む接着剤系である。
【００１５】
ツェレヴィチノフ活性水素の定義のために、Ｒｏｅｍｐｐ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｌｅｘｉｋｏｎ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔが参照される。好ましくは、ツェレヴィチノフ活性水素を有する基は、ＯＨ基、ＮＨ基またはＳＨ基を意味すると理解される。
【００１６】
本発明では、組織は、同じ形態および機能の細胞からなる細胞の集団、例えば表面組織（皮膚）、上皮組織、心筋組織、結合組織または基質組織、筋肉、神経および軟骨を意味するものと理解される。これらには、特に、細胞の集団から構成される全ての器官、例えば肝臓、腎臓、肺臓、心臓等が挙げられる。
【００１７】
薬理学的に活性な化合物とは通常、疾病、病気、物理的損傷または不快感を治療、緩和、防止または識別するためにヒトまたは動物の体にまたは体内に適用することを目的とした物質および物質の調製物を意味する。これらには同様に、病原菌、寄生生物または外因性物質に抵抗、排除または中和するための物質および調製物が含まれる。
【００１８】
鎮痛剤は、種々の化学構造の鎮痛剤物質および作用のモードである。
【００１９】
消炎剤は、抗炎症性物質である。
【００２０】
抗菌活性を有する消毒剤／物質は、特定の微生物、例えばバクテリア、菌類、藻類および原虫等の成長を抑制し、および／またはこれらの死滅をもたらす化合物である。
【００２１】
抗真菌薬は、菌類の感染の処置のための調合薬である。
【００２２】
抗寄生虫活性を有する化合物は、寄生生物を死滅させるか、またはその成長およびヒトまたは動物の組織のコロニー形成を抑制もしくは防止する活性物質である。
【００２３】
Ａ）に用いるイソシアネート基含有プレポリマーは、イソシアネートとヒドロキシ基含有ポリオールとの、必要に応じて触媒、補助剤および添加剤の添加による反応により得られる。
【００２４】
Ａ１）におけるイソシアネートとして、例えばモノマーの脂肪族または脂環族のジ−またはトリ−イソシアネート、例えば１，４−ブチレンジイソシアネート（ＢＤＩ）、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、２，２，４−および／または２，４，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、異性体ビス（４，４’−イソシアナトシクロヘキシル）メタンまたは任意の異性体含有量のこれらの混合物、１，４−シクロヘキシレンジイソシアネート、４−イソシアナトメチル−１，８−オクタンジイソシアネート（ノナントリイソシアネート）、およびＣ１〜Ｃ８アルキル基を有するアルキル２，６−ジイソシアナトヘキサノエート（リジンジイソシアネート）を用いることができる。
【００２５】
前記のモノマーイソシアネートの他に、ウレトジオン、イソシアヌレート、ウレタン、アロファネート、ビウレット、イミノオキサジアジンジオンまたはオキサジアジントリオン構造の、より高い分子量のそれらの誘導体、およびそれらの混合物を用いることもできる。
【００２６】
好ましくは、専ら脂肪族的または脂環式的に結合したイソシアネート基を有する前記の種類のイソシアネート、またはそれらの混合物を、Ａ１）に用いる。
【００２７】
Ａ１）に用いるイソシアネートまたはイソシアネート混合物は、好ましくは２〜４、特に好ましくは２〜２．６、極めて好ましくは２〜２．４の平均ＮＣＯ基含有量を有する。
【００２８】
特に好ましい実施形態では、ヘキサメチレンジイソシアネートをＡ１）に用いる。
【００２９】
プレポリマーの合成のために、本質的に、当業者にそれ自体既知の、１分子あたり２個以上のＯＨ基を有する全てのポリヒドロキシ化合物を、Ａ２）に用いることができる。これらは、例えばポリエステルポリオール、ポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリオール、ポリカーボネートポリオール、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリエステルポリオール、ポリウレタンポリエーテルポリオール、ポリウレタンポリカーボネートポリオール、ポリエステルポリカーボネートポリオール、またはこれらの互いの任意の混合物であってよい。
【００３０】
Ａ２）に用いるポリオールは、好ましくは３〜４の平均ＯＨ基含有量を有する。
【００３１】
さらに、Ａ２）に用いるポリオールは、好ましくは４００〜２００００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは２０００〜１００００ｇ／ｍｏｌ、極めて好ましくは４０００〜８５００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有する。
【００３２】
ポリエーテルポリオールは、好ましくは、エチレンオキシドおよび任意にプロピレンオキシドに基づくポリアルキレンオキシドポリエーテルである。
【００３３】
これらのポリエーテルポリオールは、好ましくは、２個以上の官能基を有する出発分子、例えば２個以上の官能基を有するアルコールまたはアミン等に基づく。
【００３４】
そのような出発物質の例は、水（ジオールとみなされる）、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ＴＭＰ、ソルビトール、ペンタエリトリトール、トリエタノールアミン、アンモニアまたはエチレンジアミンである。
【００３５】
好ましいポリアルキレンオキシドポリエーテルは、前記の種類のポリアルキレンオキシドポリエーテルに対応し、含まれるアルキレンオキシド単位の全量を基準として５０〜１００％、好ましくは６０〜９０％のエチレンオキシド系単位の含有量を有する。
【００３６】
好ましいポリエステルポリオールは、ジ−および任意にトリ−およびテトラオール、およびジ−および任意にトリ−およびテトラカルボン酸またはヒドロキシカルボン酸またはラクトンの、それ自体既知の重縮合生成物である。遊離ポリカルボン酸の代わりに、対応するポリカルボン酸無水物、または対応する低級アルコールのポリカルボン酸エステルも、ポリエステルの製造に用いることができる。
【００３７】
適当なジオールの例は、エチレングリコール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール等、および１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオールおよび異性体、ネオペンチルグリコールまたはネオペンチルグリコールヒドロキシピバレートであり、１，６−ヘキサンジオールおよび異性体、１，４−ブタンジオール、ネオペンチルグリコールおよびネオペンチルグリコールヒドロキシピバレートが好ましい。これらの他に、トリメチロールプロパン、グリセリン、エリトリトール、ペンタエリトリトール、トリメチロールベンゼンまたはトリスヒドロキシエチルイソシアヌレートのようなポリオールを用いることもできる。
【００３８】
ジカルボン酸として、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、テトラヒドロフタル酸、ヘキサヒドロフタル酸、シクロヘキサンジカルボン酸、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸、グルタル酸、テトラクロロフタル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、マロン酸、スベリン酸、２−メチル琥珀酸、３，３−ジエチルグルタル酸および／または２，２−ジメチル琥珀酸を使用することができる。対応する無水物を、酸の源として用いることもできる。
【００３９】
エステル化されるポリオールの平均官能基含有量が＞２である場合、モノカルボン酸、例えば安息香酸およびヘキサンカルボン酸を用いることもできる。
【００４０】
好ましい酸は、前記の種類の脂肪族または芳香族酸である。特に好ましいものは、アジピン酸、イソフタル酸およびフタル酸である。
【００４１】
反応相手としてポリエステルポリオールの製造に用いることもできる末端ヒドロキシ基を有するヒドロキシカルボン酸の例は、ヒドロキシカプロン酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシデカン酸、ヒドロキシステアリン酸等である。好ましいラクトンは、カプロラクトン、ブチロラクトンおよび同族体である。カプロラクトンが好ましい。
【００４２】
同様に、ヒドロキシ基を有するポリカーボネート、好ましくは、Ｍｎ４００〜８０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは６００〜３０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリカーボネートジオールを用いることができる。これらは、カルボン酸誘導体、例えばジフェニルカーボネート、ジメチルカーボネートまたはホスゲンと、ポリオール、好ましくはジオールとの反応によって得られる。
【００４３】
そのようなジオールの可能性のある例は、エチレングリコール、１，２−および１，３−プロパンジオール、１，３−および１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，８−オクタンジオール、ネオペンチルグリコール、１，４−ビスヒドロキシメチルシクロヘキサン、２−メチル−１，３−プロパンジオール、２，２，４−トリメチルペンタン−１，３−ジオール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジブチレングリコール、ポリブチレングリコール、ビスフェノールＡ、および前記の種類のラクトン修飾ジオールである。
【００４４】
前記の種類のポリエーテルポリオールを、プレポリマーの合成に好ましく用いる。
【００４５】
プレポリマーの製造のために、成分Ａ１）の化合物を、成分Ａ２）の化合物と、好ましくは４：１〜１２：１、特に好ましくは８：１のＮＣＯ／ＯＨ比で反応させ、次いで、成分Ａ１）の未反応化合物の含有量を、適当な方法によって分離する。このために薄膜蒸留が一般に使用され、それによって、１ｗｔ％未満、好ましくは０．５ｗｔ％未満、特に好ましくは０．１ｗｔ％未満の残留モノマー含有量を有する低残留モノマー生成物が得られる。
【００４６】
必要に応じて、安定剤、例えば塩化ベンゾイル、塩化イソフタロイル、燐酸ジブチル、３−クロロプロピオン酸またはメチルトシレートを、製造工程中に添加することができる。
【００４７】
この場合、反応温度は２０〜１２０℃、好ましくは６０〜１００℃である。
【００４８】
好ましくは、式（Ｉ）において、
Ｒ１およびＲ２は、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった、１〜２０個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する任意に分枝または環状の有機基であり、
ｎは、２〜４の整数であり；
Ｘは、ｎ価第１級アミンの第１級アミノ基の除去によって得られる、２〜２０個、好ましくは５〜１０個の炭素原子を有する、任意に分枝または環状のｎ価有機基である。
【００４９】
アミノ基含有ポリアスパラギン酸エステルＢ１）の製造は、既知の方法において、対応する第１級の少なくとも２官能性アミンＸ（ＮＨ２）ｎと、一般式：
【化２】
2011514819.tif 000003
で示されるマレイン酸エステルまたはフマル酸エステルとの反応によって行なわれる。
【００５０】
好ましいマレイン酸エステルまたはフマル酸エステルは、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、マレイン酸ジブチル、および対応するフマル酸エステルである。
【００５１】
好ましい第１級の少なくとも２官能性アミンＸ（ＮＨ２）ｎは、エチレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、１，３−ジアミノペンタン、１，５−ジアミノペンタン、２−メチル−１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサン、２，５−ジアミノ−２，５−ジメチルヘキサン、２，２，４−および／または２，４，４−トリメチル−１，６−ジアミノヘキサン、１，１１−ジアミノウンデカン、１，１２−ジアミノドデカン、１−アミノ−３，３，５−トリメチル−５−アミノメチル−シクロヘキサン、２，４−および／または２，６−ヘキサヒドロトルイレンジアミン、２，４’−および／または４，４’−ジアミノ−ジシクロヘキシルメタン、３，３’−ジメチル−４，４’−ジアミノ−ジシクロヘキシル−メタン、２，４，４’−トリアミノ−５−メチル−ジシクロヘキシルメタン、および脂肪族的に結合した第１級アミノ基を有し、１４８〜６０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量Ｍｎを有するポリエーテルアミンである。
【００５２】
特に好ましい第１級の少なくとも２官能性アミンは、１，３−ジアミノペンタン、１，５−ジアミノペンタン、２−メチル−１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサン、および１，１３−ジアミノ−４，７，１０−トリオキサトリデカンである。最も好ましいものは、２−メチル−１，５−ジアミノペンタンである。
【００５３】
Ｒ１およびＲ２は好ましくは、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、特に好ましくはメチル基またはエチル基である。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ１＝Ｒ２＝エチルであり、Ｘは、ｎ官能性アミンとして２−メチル−１，５−ジアミノペンタンに基づく。
【００５５】
好ましくは、ｎは式（Ｉ）において第ｎ番目アミンの値の説明のために、２〜６、特に好ましくは２〜４である。
【００５６】
前記出発物質からのアミノ基含有アスパラギン酸エステルＢ１）の製造は、ＤＥ−Ａ  ６９３１１６３３号に従って、好ましくは０〜１００℃の温度範囲内で行なわれ、該出発物質は、少なくとも１個、好ましくは正確に１個のオレフィン二重結合において、全ての第１級アミノ基が除去される量比で使用され、おそらく過剰に使用される出発物質は、反応後の蒸留によって除去することができる。反応は、そのままでまたは好適な溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはジオキサンまたはそのような溶媒の混合物の存在下で行なうことができる。
【００５７】
Ｂ２）に用いられる有機液体フィラーは、ＩＳＯ１０９９３による細胞毒性測定により細胞毒性でないのが好ましい。
【００５８】
用いることができる有機フィラーの例は、水性ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ  ２００〜ＰＥＧ  ６００、それらのモノアルキルエーテルおよびジアルキルエーテル、例えばＰＥＧ  ５００ジメチルエーテル、水性ポリエーテルポリオールおよび水性ポリエステルポリオール、水性ポリエステル、例えばＵｌｔｒａｍｏｌｌ（Ｌａｎｘｅｓｓ  ＡＧ、レーバークーゼン、独国）ならびにグリセロールおよびその水性誘導体、例えばトリアセチン（Ｌａｎｘｅｓｓ  ＡＧ、レーバークーゼン、独国）である。
【００５９】
成分Ｂ２）の有機フィラーは、好ましくはヒドロキシ−またはアミノ−官能性化合物、好ましくは純粋にヒドロキシ官能性化合物である。好ましい純粋ヒドロキシ官能性化合物は、ポリエーテルおよび／またはポリエステルポリオール、より好ましくはポリエーテルポリオールである。
【００６０】
成分Ｂ２）の好ましい有機フィラーは、好ましくは１．５〜３、より好ましくは１．８〜２．２、極めて好ましくは２．０の平均ＯＨ基含有量を有する。
【００６１】
成分Ｂ２）の好ましい有機フィラーは、好ましくは、エチレンオキシドから誘導される反復単位を有する。
【００６２】
成分Ｂ２）の有機フィラーの粘度は好ましくは、ＤＩＮ  ５３０１９に従って測定して、２３℃で５０〜４０００ｍＰａｓである。
【００６３】
本発明の１つの好ましい実施形態では、ポリエチレングリコールが、成分Ｂ２）の有機フィラーとして用いられる。これらのグリコールは、好ましくは１００〜１０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２００〜４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有する。
【００６４】
Ｂ１）とＢ２）の重量比は、１：０〜１：２０、好ましくは１：０〜１：１２である。
【００６５】
Ｂ１、Ｂ２およびＡの混合物の合計量に対する成分Ｂ２の重量比は、０〜１００％、好ましくは０〜６０％の範囲である。
【００６６】
ＮＣＯ反応性基に基づいて、プレポリマー架橋に全体的に使用される化合物の平均当量をさらに減少させるために、Ｂ１）およびＢ２）に用いられる化合物に加えて、イソシアネート基含有プレポリマーとアスパラギン酸エステルおよび／または有機フィラーＢ２）（但し、後者はアミノ基またはヒドロキシル基を含有するものとする）とのアミノ基またはヒドロキシル基含有反応生成物を分離予備反応により生成し、次いで、これらの反応生成物をより高い分子量の硬化成分Ｃ）として使用することもできる。
【００６７】
好ましくは、５０：１および１．５：１の間、特に好ましくは１５：１および４：１の間のイソシアネート反応性基とイソシアネート基の比を予備延長に用いる。
【００６８】
この場合、これに使用されるイソシアネート基含有プレポリマーは、成分Ａ）のそれに対応してもよく、または本出願では、イソシアネート基含有プレポリマーの可能性のある成分として列挙した成分と異なった構成にしてもよい。
【００６９】
予備延長によるこの変更の利点は、硬化剤成分の当量重量および当量容量を、明確な範囲内に変更できることである。その結果、商業的に入手可能な２室分配系は、現在の室容量比を用いて、ＮＣＯ反応性基とＮＣＯ基の所望比に調節することができる接着剤系を得るために、適用に用いることができる。
【００７０】
薬理学的活性物質として、これらに限定されないが、以下のものを挙げることができる：
ａ）抗炎症活性を有するおよび有さない鎮痛剤
ｂ）消炎剤
ｃ）抗菌活性を有する物質
ｄ）抗真菌剤
ｅ）抗寄生虫活性を有する物質
【００７１】
上記の活性物質は好ましくは、室温にて硬化剤成分Ｂ中で溶解性であるが、Ｂ中において懸濁状態で用いてもよい。本発明の好ましい実施態様では、活性物質は、硬化剤Ｂ１およびフィラーＢ２の混合物中に溶解または懸濁させ、好ましくは、１００〜１０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２００〜４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコールＢ２として用いる。
【００７２】
添加した活性物質の濃度は、治療的必要量に導かれ、接着剤系の非揮発性成分の全量を基準として０．００１重量％〜１０重量％、好ましくは０．０１重量％〜５重量％である。
【００７３】
用いることができる全ての活性物質の特徴は、これらがＮＣＯ反応性官能基を有さないか、または存在する任意の官能基とイソシアネートプレポリマーとの反応が、アスパルテート／ＮＣＯ反応と比べて非常に遅いことである。
【００７４】
この要件を充足する鎮痛剤は、局所麻酔薬、例えばアンブカイン、アミロカイン、アレカイジン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ブタカイン、ブテタミン、ブピバカイン、ブトキシカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、クロロメチカイン、ジブカイン、ジメトカイン、ジメチソキン、エチドカイン、フォマカイン、イソブチルｐ−アミノベンゾエート、ロイシノカイン、リドカイン、メペリジン、メピバカイン、メタブトキシカイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセザイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモキシン、プロカイン、プロカインアミド、プロパラカイン、プロポキシカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、トリカイン（ｔｏｌｙｃａｉｎｅ）、トリカイン（ｔｒｉｃａｉｎｅ）、トリメカイン、トロパコカイン、アモラノン、シンナモイルコカイン、パレトキシカイン、プロピオカイン、ミルテカインおよびプロパノカイン等である。
【００７５】
オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネおよびその誘導体（例えばコデイン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプルノフィン、ナルブフィン、ペンタゾシン）、ペチジン、レボメタドン、チリジンおよびトラモドール等を用いることもできる。
【００７６】
同様に、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、例えばアセチルサリチル酸、アセメタシン、デキサケトプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ジフルニサル、ピリトラミド、エトフェナメート、フェルビナク、フルルビプロフェン、フルフェアミック酸、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロナゾラク、ロルノキシカム、メフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、チアプロフェン酸、テノキシカム、フェニルブタゾン、プロピフェナゾン、フェナゾンおよびエトリコキシブ等を用いることができる。他の鎮痛剤、例えばアザプロパゾン、メタミゾール、ナブメトン、ネホパム、オキサセフロール（ｏｘａｃｅｐｈｒｏｌ）、パラセタモールならびに鎮痛活性アミトリプチリン等も当然に用いることができる。
【００７７】
抗炎症性作用を有する上記の鎮痛剤の他に、純粋抗炎症活性を有する化合物をさらに用いることもできる。これらには、グルココルチコイドの種類、例えばコルチゾン、βメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブデソニド、アロテトラヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、フルプレドニゾロン、フルチカゾンプロピオネート等が含まれる。
【００７８】
用いることができる殺菌活性を有する物質として、とりわけ以下の化合物が挙げられる：トリクロサン（２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル）、クロルヘキシジンおよびその塩、オクテニジン、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、クロルキナルドール、イオジン、プロビドン−イオジン、ヘキサクロロフェン、メルブロミン、ＰＨＭＢ、ナノ結晶銀ならびに銀塩および銅塩。
【００７９】
抗菌活性を有する物質として、β−ラクタム（例えばペニシリンおよびその誘導体、セファロスポリン）、テトラサイクリン（例えばデメクロサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン）、マクロライド（例えばエリスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン）、リンコサミド（例えばクリンダマイシン、リンコマイシン）、オキサゾリジノン（例えばリネゾリド）、ギラーゼ抑制剤（例えばダノフロキサシン、ジフロキサシン、エンロフロキサシン、イバフロキサシン、マルボフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン）および環状ペプチドの種類に由来する抗生物質をさらに用いることができる。リファマイシン、リファキシミン、メテナミン；ムピロシン、フシジン酸、フルメキン、およびニトロイミダゾールの誘導体（例えばメトロニダゾール、ニモラゾール、チニダゾール）、ニトロフランの誘導体（例えばフラルタドン、ニフルピリノール、ニヒドラゾン、ニトロフラントイン）、スルホンアミドの誘導体（例えばスルファブロモメタジンナトリウム、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファジアジン等）ならびにβ−ラクタマーゼ抑制剤、例えばクラブラン酸等を用いることもできる。
【００８０】
抗真菌活性を有する物質として、エルゴステロールの生合成を抑制する全てのアゾール誘導体、例えばクロトリマゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、ビホナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール等を用いることができる。局所的に投与することができる他の抗真菌薬は、アモロルフィン、シクロピロクス、チモールおよびその誘導体、およびナフチフィンである。アルキルパラベンの種類を用いることもできる。
【００８１】
抗寄生虫活性を有する化合物として、とりわけ、外部寄生虫撲滅薬シフルトリンおよびリンデン、種々のアゾール誘導体、例えばジメトリダゾールおよびメトロニダゾール等、ならびにキニーネが挙げられる。
【００８２】
必要に応じて、硬化剤成分を着色し得る。
【００８３】
本発明による２成分接着剤系は、プレポリマーと硬化性成分Ｂ）および／またはＣ）との混合により得られる。生物学的活性成分Ｄ）は成分Ｂ）および／またはＣ）中に存在する。ＮＣＯ反応性ＮＨ基と遊離ＮＣＯ基との比は、好ましくは１：１．５〜１：１、特に好ましくは１：１である。
【００８４】
個々の成分の混合直後には、本発明による２成分接着剤系は、２３℃で、好ましくは１０００〜１００００ｍＰａｓ、特に好ましくは２０００〜８０００ｍＰａｓ、極めて好ましくは２５００〜５０００ｍＰａｓのせん断粘度を有する。
【００８５】
２３℃で、接着剤の完全な架橋および硬化が得られるまでの速度は通常、３０秒〜１０分、好ましくは１分〜８分である。
【００８６】
本発明のさらなる主題は、本発明による接着剤系から得られる接着剤フィルム、およびそれから製造される積層部品である。
【００８７】
好ましい実施形態では、本発明の２成分接着剤系が、ヒトまたは動物の細胞に関係した創傷の閉鎖用の組織接着剤として使用され、それによって閉鎖のための締め付けおよび縫合をかなりの程度省くことができる。
【００８８】
本発明による組織接着剤は、生体内および生体外の両方に使用でき、例えば事故または手術後の創傷処置のための、生体内使用が好ましい。
【００８９】
従って、本発明による２成分接着剤系を使用することを特徴とする細胞組織の閉鎖または結合の方法も、本発明の目的である。
【００９０】
さらに、本発明の主題は、細胞組織の閉鎖または結合用の薬剤の製造における２成分接着剤系の使用、およびその適用に必要な、本発明に基本的な接着剤系の成分を含有する２室分配系である。
【実施例】
【００９１】
特記のない限り、記載されている全てのパーセンテージは重量に基づく。
【００９２】
組織として、ウシまたはブタの肉を生体外接着に使用した。いずれの場合にも、２片の肉（ｌ＝４ｃｍ、ｈ＝０．３ｃｍ、ｂ＝１ｃｍ）の端に幅１ｃｍにわたって接着剤を塗り、重ねて接着させた。接着剤層の安定性を、いずれの場合にも引張によって試験した。
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール。
【００９３】
実施例１（プレポリマーＡ）
４６５ｇのＨＤＩおよび２．３５ｇの塩化ベンゾイルを、１Ｌの４口フラスコに入れた。ＴＭＰ（３官能性）により開始され、エチレンオキシド分６３％およびプロピレンオキシド分３７％（それぞれ、全アルキレンオキシド分を基準とする）を有する９３１．８ｇのポリエーテルを、２時間以内に８０℃で添加し、次いで、さらに１時間撹拌した。次いで、過剰のＨＤＩを、薄膜蒸留により、１３０℃および０．１ｍｍＨｇで留去した。２．５３％のＮＣＯ含有量を有する９８０ｇ（７１％）のプレポリマーを得た。残留モノマー含有量は＜０．０３％ＨＤＩであった。
【００９４】
実施例２（アスパラギン酸エステルＢ）
１ｍｏｌの２−メチル−１，５−ジアミノペンタンを、２ｍｏｌのマレイン酸ジエチルに、窒素雰囲気下で、反応温度が６０℃を超えないようにゆっくりと滴下した。次いで、混合物を、マレイン酸ジエチルが反応混合物中に検出されなくなるまで６０℃で加熱した。該生成物を蒸留により精製した。  
【００９５】
活性成分による組織結合の実施例：
実施例３  筋肉組織の生体外結合
０．４５ｇのＰＥＧ  ２００を、０．５５ｇのアスパラギン酸エステルＢおよび２〜５％の活性成分と充分に混合した。該溶液を４ｇのプレポリマーＡと共に撹拌し、組織に適用した。処理時間、肉への接着の効果ならびに皮膚上でのフィルムの形成について試験した。
【００９６】
【表１】
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【００９７】
実施例４：活性物質放出
活性成分放出の定量のために、２００μｍの厚みを有する透明フィルムを、ナイフ塗布により４ｇのプレポリマーＡ、０．４５ｇのＰＥＧ２００、０．５５ｇのアスパルテートＢおよび２５０ｍｇの活性物質から製造した。５×５ｃｍ（重量：０．５ｇ）の測定する部分を該フィルムから裁断し、ペトリ皿に設置し、２０ｇの生理食塩水で覆い、インキュベーター中において３７℃で２時間貯蔵した。定量を、ＨＰＬＣ ＵＶ／ＭＳにより行った（ＨＰＬＳカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３  ５  μ  １２０Ａ  １２０ｍｍ×２．１ｍｍ  ６０℃；溶離液Ａ：水中での２５ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、溶離液Ｂ：メタノール中での２５ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム）。活性物質放出量の量を表２に示す。
【００９８】
【表２】
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【国際調査報告】
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