(57)【要約】本発明は、例えば、スニチニブと共にまたはロイコボリンおよび５−フルオロウラシルの組み合わせと共に抗ＩＧＦ１Ｒ抗体を用いて、結腸直腸がんを処置または予防するための方法を提供する。一実施形態において、被験体の結腸直腸がんを処置または予防するための方法が提供され、該方法は、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシルと共にまたはスニチニブと共に、治療上有効な量の単離された抗体またはそれの抗原結合断片を投与することを含み、該単離された抗体またはそれの抗原結合断片は、（ａ）軽鎖Ｃ、軽鎖Ｄ、軽鎖Ｅもしくは軽鎖Ｆの可変領域のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３；からなる群、または、（ｂ）重鎖Ａもしくは重鎖Ｂの可変領域のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３；からなる群、または、それらの両方からなる群、より選択される、一つまたはそれより多いメンバーを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の結腸直腸がんを処置または予防するための方法であって、該方法は、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシルと共にまたはスニチニブと共に、治療上有効な量の単離された抗体またはそれの抗原結合断片を投与することを含み、該単離された抗体またはそれの抗原結合断片は、
（ａ）軽鎖Ｃ、軽鎖Ｄ、軽鎖Ｅもしくは軽鎖Ｆの可変領域のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３；からなる群、または、
（ｂ）重鎖Ａもしくは重鎖Ｂの可変領域のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３；からなる群、または、
それらの両方からなる群、
より選択される、一つまたはそれより多いメンバーを含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、ここで：
ＣＤＲ−Ｌ１は、アミノ酸配列：Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｈｉｓ（配列番号：１）を含み；
ＣＤＲ−Ｌ２は、アミノ酸配列：Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ（配列番号：２）を含み；
ＣＤＲ−Ｌ３は、アミノ酸配列：Ｈｉｓ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｈｉｓ  Ｔｈｒ（配列番号：３）を含み；
ＣＤＲ−Ｈ１は、アミノ酸配列：Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｍｅｔ  Ｈｉｓ（配列番号：４）またはＧｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｍｅｔ  Ｈｉｓ（配列番号：５）を含み；
ＣＤＲ−Ｈ２は、アミノ酸配列：Ｖａｌ  Ｉｌｅ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｒｇ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ（配列番号：６）を含み；および
ＣＤＲ−Ｈ３は、アミノ酸配列：Ｌｅｕ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｐｈｅ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ａｓｐ  Ｖａｌ（配列番号：７）を含む、方法。
【請求項３】
前記抗体または前記断片は、配列番号：９、１１、１３または１５のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および、配列番号：１７または１９のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体または前記抗原結合断片は、モノクローナル抗体の抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記抗体または前記断片は抗体であり、そして該抗体は、標識された抗体、二価抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、組換え型抗体、抗イディオタイプ抗体、ヒト化抗体または二重特異性抗体である、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記抗体または前記断片は断片であり、そして該断片は、ラクダ化単一ドメイン抗体、ダイアボディ、ｓｃｆｖ、ｓｃｆｖダイマー、ｄｓｆｖ、（ｄｓｆｖ）２、ｄｓＦｖ−ｄｓｆｖ’、二重特異性ｄｓダイアボディ、ナノボディ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２またはドメイン抗体である、方法。
【請求項７】
前記抗体または前記断片が、定常領域に連結されている、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記定常領域が、κ軽鎖、γ１重鎖、γ２重鎖、γ３重鎖またはγ４重鎖である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記被験体は、さらなる化学療法剤または抗がん治療手順が施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗がん治療手順は、抗がん放射線治療または外科的腫瘍摘出術である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記さらなる化学療法剤は、抗がん化学療法剤である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記さらなる化学療法剤は：エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３インヒビター、ＶＥＧＦＲインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、ｃ−ＭＥＴインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｃｄｋインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、ＩＧＦＲ−ＴＫインヒビター、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ＪＡＫ／ＳＴＡＴインヒビター、チェックポイント−１または２インヒビター、接着斑キナーゼインヒビター、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）インヒビター、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴッシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ  １３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ  ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、
【化２５】
2011515478.tif 000032
ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン；ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合体化エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【化２６】
2011515478.tif 000033
）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）６，Ａｚｇｌｙ  １０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２アセテート［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ１４・（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ（式中、ｘ＝１〜２．４）］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ、
【化２７】
2011515478.tif 000034
、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット‐ゲラン杆菌（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコフォルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール非含有パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ  １８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロナート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロナート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンα、およびダルベポエチンα、からなる群より選択される、一つまたはそれより多いメンバーである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体または前記断片、前記ロイコボリン、前記５−フルオロウラシルおよび前記スニチニブは、別個の薬学的組成物中にあり、それぞれの薬学的組成物は、独立に、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記被験体はヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体が：家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス結腸がん、リンチＩ症候群、リンチＩＩ症候群、炎症性腸疾患、慢性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、家族性がん症候群、ポイツ−ジェガーズ症候群、家族性若年性ポリポーシスおよび一つもしくはそれより多い腺腫様ポリープからなる群より選択される、一つまたはそれより多い病気に罹患した、請求項の１に記載の方法。
【請求項１６】
（ｉ）ロイコボリンおよび５−フルオロウラシル；
（ｉｉ）ロイコボリン；または
（ｉｉｉ）スニチニブ；
と共に、さらに、必要に応じてさらなる化学療法剤と共に、
（ａ）軽鎖Ｃ、軽鎖Ｄ、軽鎖Ｅもしくは軽鎖Ｆの可変領域のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３；からなる群、または、
（ｂ）重鎖Ａもしくは重鎖Ｂの可変領域のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３；からなる群、または、
それらの両方からなる群、
より選択される、一つまたはそれより多いメンバーを含む単離された抗体またはそれの抗原結合断片を含む、組み合わせ。
【請求項１７】
前記抗体または前記断片は、配列番号：９、１１、１３もしくは１５のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および／または、配列番号：１７もしくは１９のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域を含む、請求項１６に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
前記さらなる化学療法剤は：エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３インヒビター、ＶＥＧＦＲインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、ｃ−ＭＥＴインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｃｄｋインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、ＩＧＦＲ−ＴＫインヒビター、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ＪＡＫ／ＳＴＡＴインヒビター、チェックポイント−１または２インヒビター、接着斑キナーゼインヒビター、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）インヒビター、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴッシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ  １３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ  ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、
【化２８】
2011515478.tif 000035
ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン；ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合体化エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【化２９】
2011515478.tif 000036
）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）６，Ａｚｇｌｙ  １０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２アセテート［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ１４・（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ（式中、ｘ＝１〜２．４）］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ、
【化３０】
2011515478.tif 000037
、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット‐ゲラン杆菌（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコフォルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール非含有パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ  １８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロナート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロナート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンα、およびダルベポエチンα、からなる群より選択される、一つまたはそれより多いメンバーである、請求項１６に記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００８年３月２５日に出願された米国仮特許出願番号６１／０３９，１９７号の利益を主張し、この米国仮特許出願番号６１／０３９，１９７号は、その全容が参照として本明細書に援用される。
【０００２】
（本発明の分野）
本発明の分野は、一般に、別の化学療法剤と共に抗ＩＧＦ１Ｒ抗体を投与することによって、結腸直腸がんを処置または予防する方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
（本発明の背景）
結腸直腸がん、または結腸および／もしくは直腸のがんは、米国におけるがん関連死の２番目に多い原因であり、そして、全体として３番目に最も一般的ながんである。アメリカがん協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）は、毎年、５０，０００人より多いアメリカ人が結腸直腸がんで死亡しており、そして約１５５，０００の新たな症例が診断され、これは腫瘍の全タイプの１５％を占めていると推定している。年齢または他の要因のため、８０００万から９０００万人のアメリカ人（米国の人口の約２５％）が、危険に曝されていると考えられている。７５歳を超える女性は、乳がんよりも結腸直腸がんで、多くが死亡している。５年生存率は、約４５％にとどまっている。
【０００４】
結腸直腸がんの発生は、遺伝的要因とライフスタイル要因との両方に影響されるようである。結腸直腸がんへの素因的状態としては、家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）、遺伝性非ポリポーシス結腸がん（ＨＮＰＣＣ）（すなわち、リンチＩ症候群およびリンチＩＩ症候群）、炎症性腸疾患（慢性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病の両方が挙げられる）、他の家族性がん症候群（例えば、ポイツ−ジェガーズ症候群および家族性若年性ポリポーシス）、および腺腫様ポリープ（例えば、無茎性、管状、絨毛性または有茎性）が挙げられる。他の危険要因としては、肉が多い食事、脂肪が多い食事および繊維が少ない食事、タバコを吸うこと、ほとんど体を動かさないライフスタイル、ならびに肥満が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
結腸直腸がん、特に進行結腸直腸がんは、歴史的に、標準的な治療のアプローチのみを用いて処置することは困難である。しばしば、標準的な治療は、比較的わずかなパーセンテージの患者に効能を示すにすぎない。したがって、当該分野において、結腸直腸がんの高度に有効な処置に対する必要性が、依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（本発明の概要）
本発明は、例えば、結腸直腸がんの処置および予防のための化学療法剤の高度に有効な組み合わせの供給によって、当該分野における結腸直腸がんの処置に対する必要性に対処する。上記組み合わせとしては、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）と組み合わせた、またはロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）および５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）と組み合わせた、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片が挙げられる。
【０００７】
本発明は、被験体（例えば、ヒト）の結腸直腸がんを処置または予防するための方法を含み、上記方法は、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシルと共にまたはスニチニブと共に、治療上有効な量の単離された抗体またはそれの抗原結合断片（例えば、モノクローナル抗体、標識された抗体、二価抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、組換え型抗体、抗イディオタイプ抗体、ヒト化抗体または二重特異性抗体などの単離された抗体）を投与することを含み、上記単離された抗体またはそれの抗原結合断片は：（ａ）軽鎖Ｃ、軽鎖Ｄ、軽鎖Ｅもしくは軽鎖Ｆの可変領域のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３；からなる群、または、（ｂ）重鎖Ａもしくは重鎖Ｂの可変領域のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３；からなる群、または、それらの両方からなる群、より選択される、一つまたはそれより多いメンバーを含む。本発明の実施形態において、ＣＤＲ−Ｌ１は、アミノ酸配列：Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｈｉｓ（配列番号：１）を含み；
ＣＤＲ−Ｌ２は、アミノ酸配列：Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ（配列番号：２）を含み；
ＣＤＲ−Ｌ３は、アミノ酸配列：Ｈｉｓ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｈｉｓ  Ｔｈｒ（配列番号：３）を含み；
ＣＤＲ−Ｈ１は、アミノ酸配列：Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｍｅｔ  Ｈｉｓ（配列番号：４）またはＧｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｍｅｔ  Ｈｉｓ（配列番号：５）を含み；
ＣＤＲ−Ｈ２は、アミノ酸配列：Ｖａｌ  Ｉｌｅ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｒｇ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ（配列番号：６）を含み；および
ＣＤＲ−Ｈ３は、アミノ酸配列：Ｌｅｕ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｐｈｅ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ａｓｐ  Ｖａｌ（配列番号：７）を含む。本発明の実施形態において、上記抗体または上記断片は、配列番号：９、１１、１３または１５のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および、配列番号：１７または１９のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域を含む。本発明の実施形態において、上記抗体または上記断片は断片であり、そして上記断片は、ラクダ化（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）単一ドメイン抗体、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、ｓｃｆｖ、ｓｃｆｖダイマー、ｄｓｆｖ、（ｄｓｆｖ）２、ｄｓＦｖ−ｄｓｆｖ’、二重特異性ｄｓダイアボディ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２またはドメイン抗体である。本発明の実施形態において、前記抗体または前記断片は、κ軽鎖、γ１重鎖、γ２重鎖、γ３重鎖またはγ４重鎖などの定常領域に連結されている。本発明の実施形態において、上記被験体は、さらなる化学療法剤（例えば、抗がん化学療法剤）または抗がん治療手順が施される。本発明の実施形態において、上記抗がん治療手順は、抗がん放射線治療または外科的腫瘍摘出術である。本発明の実施形態において、上記さらなる化学療法剤は：エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、トラベクテジン（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、アブラキサン（ａｂｒａｘａｎｅ）、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン（ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３インヒビター、ＶＥＧＦＲインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、オーロラ（ａｕｒｏｒａ）キナーゼインヒビター、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、ｃ−ＭＥＴインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｃｄｋインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、ＩＧＦＲ−ＴＫインヒビター、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ＪＡＫ／ＳＴＡＴインヒビター、チェックポイント−１または２インヒビター、接着斑（ｆｏｃａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ）キナーゼインヒビター、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）インヒビター、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ダサタニブ（ｄａｓａｔａｎｉｂ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、デカタニブ（ｄｅｃａｔａｎｉｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ａｚｄ２１７１、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）���ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、オブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ゴッシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ＩＬ  １３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン（ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ）、ＬＹ  ３１７６１５、ノイラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ＡＤＳ−１００３８０、
【０００８】
【化１】
2011515478.tif 000002
【０００９】
【化２】
2011515478.tif 000003
、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）；ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、クエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合体化エストロゲン、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【００１０】
【化３】
2011515478.tif 000004
）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）６，Ａｚｇｌｙ  １０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２アセテート［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ１４・（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ（式中、ｘ＝１〜２．４）］、酢酸ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、パモ酸トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ  ｐａｍｏａｔｅ）、酢酸メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｃａｐｒｏａｔｅ）、酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパタニブ（ｌａｐａｔａｎｉｂ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、
【００１１】
【化４】
2011515478.tif 000005
、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファニブ（ｔｉｐｉｆａｍｉｂ）；アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌ  ａｎａｌｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）、トリコスタチンＡ（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ）、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット‐ゲラン杆菌（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルドロコルチゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ヒドロキシ尿素、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、６−メルカプトプリン、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、アルトレ��ミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、５−デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド（ｃｙｔｏｓｉｎｅ  ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）、６−メルカプトプリン、デオキシコフォルマイシン（ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、ＣＯＬ−３（メタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ））、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＢＭＳ−２７５２９１
【００１２】
【化５】
2011515478.tif 000006
、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ＳＵ５４１６（セマキシニブ（ｓｅｍａｘｉｎｉｂ））、ＳＵ６６６８（［（Ｚ）−３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸）、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｙｆｅｎｅ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、シミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ボルテジミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、クレモフォール非含有パクリタキセル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、エピチロンＢ（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ  Ｂ）、ＢＭＳ−２４７５５０（イクサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ））、ＢＭＳ−３１０７０５
【００１３】
【化６】
2011515478.tif 000007
、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４−ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ピペンドキシフェン（ｐｉｐｅｎｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＥＲＡ−９２３（２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール塩酸塩）、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＴＳＥ−４２４（酢酸バゼドキシフェン（ｂａｚｅｄｏｘｉｆｅｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ））、ＨＭＲ−３３３９（４−クロロ−１１ｂ−［４−（２−［ジエチルアミノ］エトキシ）フェニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ｂ−ジオール）、ＺＫ  １８６６１９、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５
【００１４】
【化７】
2011515478.tif 000008
、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム（ＰＥＧ−ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、ダルベポエチン（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ）、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロナート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ペグ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ，）、オールトランスレチノイン酸（ａｌｌ−ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、インターロイキン−２、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｇｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、アンドロゲン（ａｎｄｒｏｇｅｎ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、三酸化ヒ素、コルチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、エジトロナート（ｅｄｉｔｒｏｎａｔｅ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、Ｅｄｗｉｎａ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント（ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ）、ネツピタント（ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（ｏ��ｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、エリスロポエチン、エポエチンα（ｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ）、およびダルベポエチンα（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ）からなる群より選択される、一つまたはそれより多いメンバーである。本発明の実施形態において、上記抗体または上記断片、上記ロイコボリン、上記５−フルオロウラシルおよび上記スニチニブは、別個の薬学的組成物中にあり、それぞれの薬学的組成物は、独立に、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む。本発明の実施形態において、上記被験体は：家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス結腸がん、リンチＩ症候群、リンチＩＩ症候群、炎症性腸疾患、慢性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、家族性がん症候群、ポイツ−ジェガーズ症候群、家族性若年性ポリポーシスおよび一つもしくはそれより多い腺腫様ポリープからなる群より選択される、一つまたはそれより多い病気に罹患している。
【００１５】
本発明は、その範囲内において、（ｉ）ロイコボリンおよび５−フルオロウラシル；（ｉｉ）ロイコボリン；または（ｉｉｉ）スニチニブ；と共に、さらに、必要に応じてさらなる化学療法剤（例えば、本明細書で示されるさらなる化学療法剤）と共に、（ａ）軽鎖Ｃ、軽鎖Ｄ、軽鎖Ｅもしくは軽鎖Ｆの可変領域のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３；からなる群、または、（ｂ）重鎖Ａもしくは重鎖Ｂの可変領域のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３；からなる群、または、それらの両方からなる群、より選択される、一つまたはそれより多いメンバーを含む単離された抗体またはそれの抗原結合断片を含む、組み合わせまたは組成物をさらに含む。例えば、本発明の実施形態において、上記抗体または上記断片は、配列番号：９、１１、１３もしくは１５のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および／または、配列番号：１７もしくは１９のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシルと共にまたはスニチニブと共に、本発明の１５Ｈ１２／１９Ｄ１２抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片を投与することによって、結腸直腸がんの処置または予防を必要としている被験体において、結腸直腸がんを処置または予防するための方法をとりわけ提供する。本発明の実施形態において、本発明の方法または治療の処置レジメンの一部として、他の成分が被験体に投与されることはない。本発明の実施形態において、一つまたはそれより多いさらなる化学療法剤が、上記被験体に投与される。
【００１７】
（抗体およびそれの抗原結合断片）
本発明の実施形態において、被験体は、（例えば、ＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する）任意の抗体またはそれの抗原結合断片が投与され、それらは、例えば以下で説明されるような、軽鎖ＣＤＲまたは重鎖ＣＤＲまたはその両方を含む。
【００１８】
【化８】
2011515478.tif 000009
例えば、全３種の軽鎖免疫グロブリンＣＤＲ；
および／または
【００１９】
【化９】
2011515478.tif 000010
例えば、全３種の重鎖免疫グロブリンＣＤＲ。
【００２０】
本発明の実施形態において、上記抗体は、以下の軽鎖免疫グロブリン鎖および重鎖免疫グロブリン鎖（例えば、それらの成熟した断片）の任意の組み合わせを含む。シグナル配列には点線が引かれており、ＣＤＲ配列には実線が引かれている。本発明の実施形態において、成熟した可変領域断片は、上記シグナル配列を欠いている。
【００２１】
【化１０】
2011515478.tif 000011
【００２２】
【化１１】
2011515478.tif 000012
【００２３】
【化１２】
2011515478.tif 000013
【００２４】
【化１３】
2011515478.tif 000014
米国特許第７，２１７，７９６号を参照のこと；上記特許における、あらゆる抗ＩＧＦ１Ｒまたはそれらの抗原結合断片は、本発明の方法において使用され得る。
【００２５】
本発明の実施形態において、上記抗ＩＧＦ１Ｒ抗体軽鎖および／または重鎖は：
（ｉ）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ（γ４）−寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ（γ４）」；ＡＴＣＣアクセッション番号：ＰＴＡ−５２１４；
（ｉｉ）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＢ  γ４）−寄託名：「１５Ｈ１２１１９Ｄ１２  ＨＣＢ（γ４）」；ＡＴＣＣアクセッション番号：ＰＴＡ−５２  １５；
（ｉｉｉ）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ（γ１）−寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ（γ１）」；ＡＴＣＣアクセッション番号：ＰＴＡ−５２１６；
（ｉｖ）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＣ（κ）−寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＣ（κ）」；ＡＴＣＣアクセッション番号：ＰＴＡ−５２１７；
（ｖ）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＤ（κ）−寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＤ（κ）」；ＡＴＣＣアクセッション番号：ＰＴＡ−５２１８；
（ｖｉ）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２１１９Ｄ１２  ＬＣＥ（κ）−寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＥ（κ）」；ＡＴＣＣアクセッション番号：ＰＴＡ−５２１９；および
（ｖｉｉ）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２１１９Ｄ１２  ＬＣＦ（κ）−寄託名：「１５Ｈ１２１１９Ｄ１２  ＬＣＦ（κ）」；ＡＴＣＣアクセッション番号：ＰＴＡ−５２２０；
からなる群より選択される任意のプラスミドによってコードされる。
【００２６】
上で特定されたプラスミドは、ブダペスト条約の下で、２００３年５月２１日にＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）；１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ；Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．２０１１０  ２２０９に寄託された。寄託されたプラスミドの公衆による入手可能性に対する全ての制限は、この出願者によって、不可逆的に、取り除かれている。
【００２７】
本発明の実施形態において、上記抗体は、ＬＣＣ／ＨＣＡ、ＬＣＤ／ＨＣＢまたはＬＣＦ／ＨＣＡである。
【００２８】
本発明の実施形態において、上記抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片は、成熟した重鎖免疫グロブリン可変領域：
【００２９】
【化１４】
2011515478.tif 000015
（配列番号：２０）；またはそれ由来の一つもしくはそれより多いＣＤＲ（例えば、３）を含む。
【００３０】
本発明の実施形態において、上記抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片は、成熟した軽鎖免疫グロブリン可変領域：
【００３１】
【化１５】
2011515478.tif 000016
（配列番号：２１）；またはそれ由来の一つもしくはそれより多いＣＤＲ（例えば、３）を含む。
【００３２】
本発明は、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体およびそれの抗原結合断片を用いるための方法を含む。したがって、本発明は、モノクローナル抗体、ラクダ化単一ドメイン抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、組換え型抗体、抗イディオタイプ抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、ダイアボディ、単一鎖抗体、ジスルフィドＦｖ（ｄｓｆｖ）、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびドメイン抗体を用いるための方法を含む。したがって、用語「抗体」および同様のものは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え型抗体、多重特異性（ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体（例えば、二重特異性抗体）を含むが、これらに限定されない。用語、抗体（「親抗体」）の「抗原結合断片」および同様のものは、抗体の断片または誘導体を含み、これらは、上記親抗体の結合特異性の少なくともいくらかを保持している、上記親抗体の抗原結合領域または可変領域（例えば、一つまたはそれより多いＣＤＲ）の少なくとも一部を一般的に含む。抗体の抗原結合断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片；ダイアボディ；単一鎖抗体分子（例えば、ｓｃ−Ｆｖ）；ならびに抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。一般的に、結合断片または誘導体は、その活性がモル基準で表わされる場合、ＩＧＦ１Ｒ結合活性の少なくとも１０％を保持している。本発明の実施形態において、結合断片または誘導体は、親抗体のＩＧＦ１Ｒ結合親和力の少なくとも２０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％またはそれより多くを保持している。抗原結合断片は、その生物学的活性を実質的に変更しない保存的アミノ酸置換（抗体の「保存的改変体」と言われる）を含み得ることもまた意図される。
【００３３】
本発明の実施形態において、「Ｆａｂ」とは、ジスルフィド結合によって、単一重鎖の可変領域および第一の定常領域に結合した単一軽鎖（可変領域および定常領域の両方）を含む断片をいう。Ｆａｂ断片は、例えば、ＩｇＧ抗体のパパイン消化によって生産され得る。
【００３４】
本発明の実施形態において、「Ｆａｂ’」とは、ヒンジ領域の一部を含むＦａｂ断片をいう。
【００３５】
本発明の実施形態において、「Ｆ（ａｂ’）２」とは、Ｆａｂ’のダイマーをいう。Ｆ（ａｂ’）２断片は、例えば、ペプシンによって酵素的にＩｇＧを切断することにより生産され得る。Ｆａｂ’は、Ｆ（ａｂ’）２の例えば還元（例えば２−メルカプトエタノールを用いる）によって作製され得る。
【００３６】
本発明の実施形態において、「Ｆｃ」とは、ジスルフィド結合を介して、第二の重鎖の第二および第三の定常領域に結合した第一の重鎖の第二および第三の定常領域からなる抗体の一部をいう。抗体のＦｃの部分は、ＡＤＣＣおよびＣＤＣなどの種々のエフェクター機能の原因となるが、抗原結合における機能はない。
【００３７】
本発明の実施形態において、抗体との関連で、「Ｆｖ」は、単一重鎖の可変領域に結合した単一軽鎖の可変領域である。
【００３８】
本発明の実施形態において「ジスルフィドで安定化されたＦｖ断片」または「ｄｓＦｖ」は、ジスルフィド架橋で連結された可変重鎖（ＶＨ）および／または可変軽鎖（ＶＬ）を有する分子を含む。
【００３９】
本発明の実施形態において、用語「単一鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体は、抗体のＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む抗体断片を含み、ここで、これらのドメインは、単一ポリペプチド鎖中に存在する。一般に、上記Ｆｖポリペプチドは、ＶＨ鎖およびＶＬ鎖が組になり、そして結合部位（例えば、５〜１２残基長）を形成することを可能にする、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間のポリペプチドリンカーをさらに含む。ｓｃＦｖの概観のためには、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ（１９９４）ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ  ＯＦ  ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，ｖｏｌ．１１３，ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ  ｅｄｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９〜３１５を参照のこと。国際特許出願公開番号ＷＯ８８／０１６４９ならびに米国特許第４，９４６，７７８号および同第５，２６０，２０３号もまた参照のこと。
【００４０】
本発明の実施形態において、「単一鎖Ｆｖ−Ｆｃ抗体」または「ｓｃＦｖ−Ｆｃ」とは、抗体のＦｃ領域に結合したｓｃＦｖを含む、操作された抗体をいう。
【００４１】
本発明の実施形態において「ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）」とは、重鎖抗体のＶＨＨドメインをいう。そのような重鎖抗体は、単一の可変ドメイン（ＶＨＨ）ならびに２つの定常ドメイン（ＣＨ２およびＣＨ３）を含む。
【００４２】
本発明の実施形態において、「ドメイン抗体」（例えば、ＶＬドメインまたはＶＨドメイン）は、重鎖の可変領域または軽鎖の可変領域のみを含む、免疫学的に機能的な免疫グロブリン断片を含む。いくつかの例において、二価ドメイン抗体を生み出すために、２つまたはそれより多いＶＨ領域は、ぺプチドリンカーによって共有結合でつながれている。二価ドメイン抗体の２つのＶＨ領域は、同一または異なる抗原を標的とし得る。
【００４３】
本発明の実施形態において、「二価」または「二重特異性」抗体は、２つの抗原結合部位を含む。いくつかの例において、上記２つの結合部位は、同一の抗原特異性を有する。しかしながら、二価抗体は、二重特異性であり得る。例えば、本発明は、単一のまたは異なる抗原結合特異性を有する完全な抗体、ｓｃｆｖダイマー、およびｄｓｆｖダイマーを含む。
【００４４】
本発明の実施形態において、（ｄｓｆｖ）２は、３つのぺプチド鎖：ぺプチドリンカーによって連結されかつ２つのＶＬ部分に対しジスルフィド架橋で結合している２つのＶＨ部分を含む。本発明の実施形態において、二重特異性ｄｓダイアボディは、ＶＨ１とＶＬ１との間のジスルフィド架橋によって、（ぺプチドリンカーでつながれている）ＶＬ１−ＶＨ２部分に連結された、ＶＨ１−ＶＬ２（これもまたぺプチドリンカーでつながれている）を含む。本発明の実施形態において、二重特異性ｄｓｆｖ−ｄｓｆｖ’はまた、３つのぺプチド鎖：重鎖が、ぺプチドリンカー（例えば、長く柔軟なリンカー）によって連結されておりかつジスルフィド架橋によって、それぞれが、ＶＬ１部分およびＶＬ２部分に結合している、ＶＨ１−ＶＨ２部分を含み；ここで、各ジスルフィドで組になった重鎖および軽鎖は、異なる抗原特異性を有する。本発明の実施形態において、ｓｃｆｖダイマー（二価ダイアボディ）は、ＶＨ−ＶＬ部分を含み、ここで、重鎖および軽鎖は、ぺプチドリンカーによって結合され、かつ別のそのような部分と二量体化され、これにより、一つの鎖のＶＨは、別の鎖のＶＬと統合され（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ）、そして２つの同一の結合部位を形成する。本発明の実施形態において、二重特異性ダイアボディは、（ぺプチドリンカーで連結されている）ＶＬ１−ＶＨ２と一緒になった、（ぺプチドリンカーで連結されている）ＶＨ１−ＶＬ２部分を含み、ここで上記ＶＨ１および上記ＶＬ１は統合され、ならびに、上記ＶＨ２および上記ＶＬ２は統合され、そして各統合されたセットは、多様な抗原特異性を有する。
【００４５】
本発明の実施形態において、用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質の抗体の集団から取得された抗体を含み、これはすなわち、集団を構成する個々の抗体が、可能であるような自然に起こる変異（これは、少ない量で存在し得る）を除き同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原エピトープに対し向けられる。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、一般に、種々のエピトープに対して向けられる（または特異的である）多数の抗体を含む。修飾語「モノクローナル」とは、抗体の実質的に均質な集団から取得されるような抗体の特徴を示し、ならびに、何れかの特定の方法による抗体の生産を必要とするとは解釈されない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、組換えによって、もしくはＫｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得、または、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）によって作製され得る。「モノクローナル抗体」はまた、例えばＣｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４〜６２８およびＭａｒｋｓら（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１〜５９７において記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１もまた参照のこと。
【００４６】
モノクローナル抗体は、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）を含み、これにおいて、重鎖および／または軽鎖の一部は、特定の種に由来するまたは特定の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体中の、対応する配列と同一あるいはそれに対し相同であり、一方、鎖の残りは、別の種に由来するまたは別の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体中の、対応する配列と同一あるいはそれに対し相同である。所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体の断片もまた含む（米国特許第４，８１６，５６７号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎら，（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：６８５１〜６８５５）。例えば、可変ドメインはヒトなどの実験動物由来の抗体（「親抗体」）から取得され、ならびに、その定常ドメイン配列はイヌ抗体から取得され、そのため、結果として生じるキメラ抗体は、上記親のヒト抗体よりも、イヌの被験体において不都合な免疫応答を誘発することがおそらく少ない。
【００４７】
本発明の実施形態において、本発明の組換え型抗体またはそれの抗原結合断片は、組換えによって生産される抗体であり、これは例えば、生物中に導入されたポリヌクレオチド（例えば、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）または哺乳動物細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）中に形質転換された、上記抗体または上記断片をコードするポリヌクレオチドを含むプラスミド）から発現され、その後、上記生物から上記抗体または上記断片は単離される。
【００４８】
本発明の実施形態において、抗イディオタイプ抗体または抗イディオタイプは、別の抗体分子の抗原結合領域または可変領域（イディオタイプと称される）に対する抗体である。Ｊｅｒｎｅ（Ｊｅｒｎｅ，Ｎ．Ｋ．，（１９７４）Ａｎｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（Ｐａｒｉｓ）１２５ｃ：３７３およびＪｅｒｎｅ，Ｎ．Ｋ．ら，（１９８２）ＥＭＢＯ  １：２３４）によって開示されるように、所定の抗原に対するパラト−プ（抗原結合部位）を発現する抗体分子を用いた免疫化は、一群の抗−抗体を生産し、その抗−抗体のいくらかは、上記抗原と、上記パラト−プに対する相補的構造を共有する。抗イディオタイプ抗体のサブ集団（ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）を用いた免疫化は、今度は、最初の抗原に対して反応性である、抗体のサブ集団または免疫細胞のサブセット（ｓｕｂｓｅｔ）を生産する。
【００４９】
本発明はまた、ラクダ化単一ドメイン抗体を含む。例えば、Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓら（２００１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２６：２３０；Ｒｅｉｃｈｍａｎｎら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３１：２５；ＷＯ９４／０４６７８；ＷＯ９４／２５５９１；米国特許第６，００５，０７９号（これらは、その全容が参照として本明細書に援用される）を参照のこと。Ｃａｍｅｌｉｄａｅ（ラクダ、ヒトコブラクダおよびラマ）は、軽鎖を欠いており、それゆえ、「重鎖」ＩｇＧまたはＨＣＡｂ（重鎖抗体（ｈｅａｖｙ−ｃｈａｉｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）のため）と称されるＩｇＧ抗体を含む。ＨＣＡｂは、重鎖可変ドメインのみからなるため、一般的に、約９５ｋＤａの分子量を有する。ＨＣＡｂは軽鎖を欠いているが、これは完全なものと同様の（ａｕｔｈｅｎｔｉｃ）抗原結合範囲を有する（Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎら，Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６３：４４６〜４４８；Ｎｇｕｙｅｎら，Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００１）７９：２６１〜２９６；Ｎｇｕｙｅｎら，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．（２００２）５４：３９〜４７）。一実施形態において、本発明は、単一ドメイン抗体が形成される修飾を伴なった２つのＶＨドメインを含む、単一ドメイン抗体を提供する。
【００５０】
本発明の実施形態において、用語「ダイアボディ」は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体断片を含み、この断片は、同一ポリペプチド鎖中に、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、（ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＨ）を含む。同一鎖上の２つのドメイン間での対の形成を可能にするには短すぎるリンカーを用いることによって、上記ドメインは、別の鎖の相補的なドメインとの対の形成を強いられ、これにより２つの抗原結合部位が生じる。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｇｅｒら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４〜６４４８において、より完全に記載されている。操作された抗体改変体の概観のためには、一般的には、ＨｏｌｌｉｇｅｒおよびＨｕｄｓｏｎ（２００５）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：１１２６〜１１３６を参照のこと。
【００５１】
本発明の実施形態において、用語「ヒト化抗体」は、ヒト抗体および非ヒト（例えば、ネズミ、ラット）抗体の両方に由来する配列を含む抗体の形態を含む。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、一般的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、上記可変ドメインにおける、超可変ループのすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、フレームワーク（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ）（ＦＲ）領域のすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、必要に応じて、ヒト免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部を含み得る。
【００５２】
例えば、本発明は、１５Ｈ１２／１９Ｄ１２のＣＤＲを含む任意のヒト化抗体を含み、例えば、ここで、同一のＣＤＲは、非ヒト種の抗体からもともとは単離され、そしてヒト抗体のフレームワークに組み入れられた。
【００５３】
本発明の抗体はまた、変更されたエフェクター機能を提供するために修飾された（またはブロックされた）Ｆｃ領域を有する抗体を含む。例えば、米国特許第５，６２４，８２１号；ＷＯ２００３／０８６３１０；ＷＯ２００５／１２０５７１；ＷＯ２００６／００５７７０２を参照のこと。そのような修飾は、免疫系の種々の反応を増進または抑制するために用いられ得、このことは、診断および治療においておこり得る有益な効果を伴ない得る。Ｆｃ領域の変更としては、アミノ酸の変化（置換、欠失および挿入）、グリコシル化または脱グリコシル化、および複数のＦｃの付加が挙げられる。Ｆｃの変化はまた、治療抗体における抗体の半減期を変更し得、このことは、投薬頻度の低下、ならびにこれによる利便性の上昇および材料の使用の減少を可能にする。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１，７３４〜３５を参照のこと。
【００５４】
本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体およびそれの抗原結合断片は、本発明の実施形態において、化学部分に結合体化される。上記化学部分は、とりわけ、ポリマー、放射性核種または細胞傷害性因子であり得る。本発明の実施形態において、上記化学部分は、投与される被験体の体において、上記抗体または上記断片の半減期を上昇させるポリマーである。ポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、２ｋＤａ、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１２ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａ、または４０ｋＤａの分子量を有するＰＥＧ）、デキストランおよびモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｌｅｅら，（１９９９）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１０：９７３〜９８１）は、ＰＥＧ結合体化単鎖抗体を開示する。Ｗｅｎら，（２００１）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１２：５４５〜５５３）は、抗体を、放射性金属キレート剤（ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ））が付けられたＰＥＧと結合体化することを開示する。
【００５５】
本発明の抗体および抗原結合断片は、本発明の実施形態において、標識（９９ｍＴｃ、９９Ｔｃ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１１Ｃ、１５Ｏ、１３Ｎ、１８Ｆ、３５Ｓ、５１Ｃｒ、５７Ｔｏ、２２６Ｒａ、６０Ｃｏ、５９Ｆｅ、５７Ｓｅ、１５２Ｅｕ、６７Ｃｕ、２１７Ｃｉ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、４７Ｓｃ、１０９Ｐｄ、２３４Ｔｈ、および４０Ｋ、１５７Ｇｄ、５５Ｍｎ、５２Ｔｒおよび５６Ｆｅなど）と結合体化される。
【００５６】
本発明の抗体および抗原結合断片はまた、蛍光標識または化学発光標識（希土類キレートなどのフルオロフォア（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ）、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、イソチオシアネート、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド、フルオレサミン、１５２Ｅｕ、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェリン、ルミナール標識、イソルミナール標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジニウム塩標識、シュウ酸エステル標識、エクオリン標識、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、ビオチン、アビジン、セイヨウワサビペルオキシダーゼなどのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ（例えば仔ウシ、エビまたは細菌）、スピン（ｓｐｉｎ）標識、ならびに安定なフリーラジカルが挙げられる）と結合体化され得る。
【００５７】
本発明の抗体および抗原結合断片はまた、細胞傷害性因子（ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ体外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデッシン（ｍｏｄｅｃｃｉｎ）Ａ鎖、α−サルシン（ｓａｒｃｉｎ）、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉタンパク質および化合物（例えば、脂肪酸）、ジアンチン（ｄｉａｎｔｈｉｎ）タンパク質、Ｐｈｙｔｏｉａｃｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩおよびＰＡＰ−Ｓ、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａインヒビター、クルシン（ｃｕｒｃｉｎ）、クロチン（ｃｒｏｔｉｎ）、ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓインヒビター、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン（ｐｈｅｎｏｍｙｃｉｎ）ならびにエノマイシン（ｅｎｏｍｙｃｉｎ）など）に結合体化され得る。
【００５８】
本発明の抗体および抗原結合断片を種々の部分に結合体化するため、当該分野で公知の任意の方法が使用され得、それらとしては、Ｈｕｎｔｅｒら，（１９６２）Ｎａｔｕｒｅ  １４４：９４５；Ｄａｖｉｄら，（１９７４）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １３：１０１４；Ｐａｉｎら，（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．４０：２１９；およびＮｙｇｒｅｎ，Ｊ．，（１９８２）Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３０：４０７によって記載された方法が挙げられる。抗体を結合体化するための方法は、従来のものであり、当該分野で非常によく知られている。
【００５９】
（抗体の作製）
抗体またはそれの抗原結合断片（例えば、モノクローナル抗体）を作製するための任意の適切な方法が用いられ得る。本発明は、例えば、本明細書で論じられたように、組換え型の生産方法および非組換え型の生産方法の両方を含む。非組換え型の方法は、動物の免疫化、およびその後の、免疫化された動物からの抗体または脾細胞（ｓｐｌｅｎｏｃｙｔｅ）の単離（例えば、その後ハイブリドーマを生産する）を含む。例えば、レシピエントは、ＩＧＦ１Ｒの連結されたもしくは連結されていない（例えば、天然に存在している）形態、またはそれの断片を用いて免疫され得る。任意の適切な免疫化の方法が用いられ得る。そのような方法としては、アジュバント、他の免疫賦活薬（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｎｔ）、繰り返しの追加免疫化（ｂｏｏｓｔｅｒ  ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ）、および一つまたはそれより多い免疫化経路の使用が挙げられ得る。
【００６０】
本発明の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒに対するヒトモノクローナル抗体が、マウス系ではなくヒト免疫系の部分を保有するトランスジェニックマウスを使用して作製される。本明細書中で「ＨｕＭＡｂ」マウスと呼ばれ得るこれらのトランスジェニックマウスは、再配列されていないヒト重鎖（μおよびγ）ならびにκ軽鎖の免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子のミニ遺伝子座（ｍｉｎｉｌｏｃｕｓ）を、内因性のμ鎖およびκ鎖の遺伝子座を不活性化する標的変異と一緒に含む（Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．ら，（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ  ３６８（６４７４）：８５６〜８５９）。したがって、上記マウスは、マウスＩｇＭまたはマウスＩｇκの発現の減少を示し、そして免疫化に応答して、導入されたヒト重鎖トランスジーンおよびヒト軽鎖トランスジーンは、クラススイッチおよび体細胞変異を起こし、そして高親和性のヒトＩｇＧκモノクローナル抗体を生み出す（Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．ら，（１９９４），前出；Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．（１９９４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１３：４９〜１０１；Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．ら，（１９９５）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５〜９３、およびＨａｒｄｉｎｇ，Ｆ．ら，（１９９５）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ７６４：５３６〜５４６において概説される）。ＨｕＭａｂマウスの調製は、当該分野において一般的に知られており、そしてそれは、例えば、Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．ら，（１９９２）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０：６２８７〜６２９５；Ｃｈｅｎ，Ｊ．ら，（１９９３）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ５：６４７〜６５６；Ｔｕａｉｌｌｏｎら，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０：３７２０〜３７２４；Ｃｈｏｉら，（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４：１１７〜１２３；Ｃｈｅｎ，Ｊ．ら，（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ．１２：８２１〜８３０；Ｔｕａｉｌｌｏｎら，（１９９４）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：２９１２〜２９２０；Ｌｏｎｂｅｒｇら，（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ  ３６８（６４７４）：８５６〜８５９；Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．（１９９４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１３：４９〜１０１；Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．ら，（１９９４）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６：５７９〜５９１；Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．ら，（１９９５）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｖｏｌ．１３：６５〜９３；Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｆ．ら，（１９９５）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ７６４：５３６〜５４６；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ，Ｄ．ら，（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：８４５〜８５１およびＨａｒｄｉｎｇら，（１９９５）Ａｎｎａｌｓ  ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６〜５４６（これらの全ての内容は、その全容が参照として本明細書に援用される）に記載される。さらに、米国特許第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；同第５，７８９，６５０号；同第５，８７７，��９７号；同第５，６６１，０１６号；同第５，８１４，３１８号；同第５，８７４，２９９号；同第５，７７０，４２９号および同第５，５４５，８０７号；ならびに国際特許出願公開番号ＷＯ  ９８／２４８８４；ＷＯ  ９４／２５５８５；ＷＯ  ９３／１２２２７；ＷＯ  ９２／２２６４５およびＷＯ  ９２／０３９１８（これらの全ての開示は、その全容が参照として本明細書に援用される）を参照のこと。ＨｕＭＡｂマウスの使用は、Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）から商業的に可能である。
【００６１】
ＩＧＦ１Ｒに対する完全なヒトのモノクローナル抗体を作製するために、ＨｕＭａｂマウスは、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．ら，（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ  ３６８（６４７４）：８５６〜８５９；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ，Ｄ．ら，（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：８４５〜８５１およびＷＯ  ９８／２４８８４によって記載されるように、抗原性ＩＧＦ１Ｒポリペプチドを用いて免疫化され得る。本発明の実施形態において、上記マウスは、最初の免疫化の際に、６〜１６週齢である。例えば、ＩＧＦ１ＲまたはｓＩＧＦ１Ｒの精製された調製物は、上記ＨｕＭａｂマウスを免疫化するために、腹腔内に使用され得る。上記マウスはまた、ＩＧＦ１Ｒ遺伝子によって安定に形質転換またはトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞全体を用いて免疫化され得る。
【００６２】
一般に、ＨｕＭＡｂトランスジェニックマウスは、まず、完全なＦｒｅｕｎｄのアジュバント中の抗原を用いて腹腔内（ｉ．ｐ．）で免疫化され、その後、不完全なＦｒｅｕｎｄのアジュバント中の抗原を用いて１週間おきにＩＰ免疫化（通常は、合計で６回まで）される場合に良く応答する。マウスは、最初に、ＩＧＦ１Ｒを発現する細胞（例えば、安定に形質転換されたＨＥＫ２９３細胞）によって免疫化され得、その後、ＩＧＦ１Ｒの可溶性断片によって免疫化され得、そして上記２つの抗原を用いた交互の免疫化を引き続いて受け得る。上記免疫応答は、免疫化プロトコルの間中、眼窩後方からの採血（ｒｅｔｒｏｏｒｂｉｔａｌ  ｂｌｅｅｄ）によって得られる血漿サンプルを用いてモニタリングされ得る。上記血漿は、例えば、ＥＬＩＳＡによって抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の存在についてスクリーニングされ得、そして十分な力価の免疫グロブリンを有するマウスは、融合のために使用され得る。マウスは、屠殺してその脾臓を取り出す３日前に、抗原を用いて静脈内に追加免疫化され得る。数匹のマウスが、各抗原について免疫化され得る。
【００６３】
上記モノクローナルで完全なヒトの抗ＩＧＦ１Ｒ抗体を生産するハイブリドーマ細胞は、当該分野において一般に知られている方法によって生産され得る。これらの方法としては、Ｋｏｈｌｅｒら，（１９７５）（Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５〜４９７）によってもともとは開発されたハイブリドーマ技術、ならびにトリオーマ（ｔｒｉｏｍａ）技術（Ｈｅｒｉｎｇら，（１９８８）Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．４７：２１１〜２１６およびＨａｇｉｗａｒａら，（１９９３）Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ４：１５）、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒら，（１９８３）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２およびＣｏｔｅら，（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ  ８０：２０２６〜２０３０）、およびＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７〜９６，１９８５）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の実施形態において、マウス脾細胞は単離され、そして、標準的なプロトコルに基づき、ＰＥＧを用いてマウス骨髄腫細胞株に融合される。結果として生じるハイブリドーマは、その後、抗原特異的抗体の生産についてスクリーニングされる。例えば、免疫化されたマウス由来の脾リンパ球の単一細胞懸濁物は、５０％のＰＥＧを用いて、６分の１の数のＰ３Ｘ６３−Ａｇ８．６５３非分泌性マウス骨髄腫細胞（ＡＴＣＣ，ＣＲＬ  １５８０）と融合され得る。細胞は、約２×１０５細胞／ｍＬで平底マイクロタイタープレート中に蒔かれ（ｐｌａｔｅ）、その後、２０％の胎仔クローン血清、１８％の「６５３」馴化培地（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ｍｅｄｉａ）、５％のｏｒｉｇｅｎ（ＩＧＥＮ）、４ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０５５ｍＭの２−メルカプトエタノール、５０単位／ｍｌのペニシリン、５０ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、５０ｍｇ／ｍｌのゲンタマイシンおよび１×ＨＡＴ（Ｓｉｇｍａ；上記ＨＡＴは、融合の２４時間後に添加される）を含む選択培地において２週間インキュベートされる。２週間後、細胞は、上記ＨＡＴがＨＴで置換された培地中で培養される。個々のウェルは、その後、ヒト抗ＩＧＦ１ＲモノクローナルＩｇＧ抗体の同定のため、ＥＬＩＳＡによってスクリーニングされる。一旦、大規模なハイブリドーマの増殖が起きると、培地は、通常、１０〜１４日後に観察され得る。抗体分泌性ハイブリドーマは、再び蒔かれ（ｒｅｐｌａｔｅ）得、再びスクリーニングされ得、そしてヒトＩｇＧ（抗ＩＧＦ１Ｒモノクローナル抗体）について依然としてポジティブな場合、そのハイブリドーマは、限界希釈によって少なくとも２回サブクローニングされ得る。安定なサブクローンは、その後、特徴付けのため、組織培養培地中で少量の抗体を生み出すためにインビトロで培養され得る。
【００６４】
一般に、免疫グロブリン鎖の組換え生産のためには、それをコードしている核酸が単離され、そして、さらなるクローニング（そのＤＮＡの増幅）および／または発現のため、複製可能なベクター中に挿入される。上記鎖をコードしているＤＮＡは容易に単離され、そして、通常の手順を用いて（例えば、上記抗体の重鎖および軽鎖をコードしている遺伝子に対し、特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを用いて）配列決定される。多くのベクターが利用可能である。上記ベクターの構成要素としては、一般に、一つまたはそれより多い以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：シグナル配列、複製起点、一つもしくはそれより多いマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、および転写終結配列。
【００６５】
組換え型免疫グロブリンは、例えば、Ｃａｂｉｌｌｙの米国特許第４，８１６，５６７号；およびＱｕｅｅｎら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１００２９〜１００３３による方法によって生産され得；またはトランスジェニックマウス中で作製され得る（Ｍｅｎｄｅｚら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６〜１５６を参照のこと）。組換え型法は、特定の抗原に対し特異性を有する免疫グロブリン重鎖または軽鎖をコードするＤＮＡ配列を調製すること；宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉなどの細菌細胞または哺乳動物細胞）と適合性のある適切なプロモーターが作動可能に連結されている複製可能な発現ベクター中に、上記配列を挿入すること；上記ベクターを用いて上記宿主細胞を形質転換すること；上記宿主細胞を培養すること；および上記宿主細胞培養物から上記重鎖または上記軽鎖を回収することを含み得る。
【００６６】
本発明の一実施形態において、本発明の抗体または断片は、公開された国際特許出願番号ＷＯ２００５／０４０３９５に記載の方法に従って、酵母中で生産される。簡潔に述べると、目的の抗体の個々の軽鎖または重鎖をコードするベクターが、異なる酵母一倍体細胞（例えば、異なる接合タイプの酵母Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ）中に導入され、これら酵母一倍体細胞は、必要に応じて、相補的栄養素要求株である。形質転換された一倍体酵母細胞は、その後、上記重鎖および上記軽鎖の両方を生産できる二倍体酵母細胞を生み出すために、接合または融合され得る。上記二倍体株は、その後、完全にアッセンブル（ａｓｓｅｍｂｌｅ）された生物学的に活性な抗体を分泌することが可能である。上記２つの鎖の相対的発現レベルは、例えば、異なるコピー数のベクターを用いることによって、異なる強さの転写プロモーターを用いることによって、または一つもしくは両方の鎖をコードする遺伝子の転写を駆動する誘導可能プロモーターからの発現を誘導することによって、最適化され得る。
【００６７】
本発明の実施形態において、複数の異なる抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（「本来の」抗体）の各重鎖および各軽鎖は、複数の軽鎖を発現する一つの接合タイプの一倍体酵母株のライブラリー、および、複数の重鎖を発現する異なる接合タイプの一倍体酵母株のライブラリーを生み出すため、酵母一倍体細胞中に導入される。これらの一倍体株のライブラリーは、軽鎖および重鎖の種々の起こり得る前突然変異を含む、抗体の組み合わせライブラリーを発現する一連の二倍体酵母細胞を生産するため、接合（または、スフェロプラストとして融合）され得る。抗体の上記組み合わせライブラリーは、その後、その抗体の何れかが上記本来の抗体よりも優れた性質（例えば、ＩＧＦ１Ｒに対するより高い親和力）を有するか否かを決定するために、スクリーニングされ得る。
【００６８】
本発明の実施形態において、免疫グロブリン鎖は、Ｄ．Ｓａｈａに対する公開された米国特許出願番号ＵＳ２００５／０１７６０９９（米国特許第７，３２６，５６７号もまた参照のこと）において説明される、任意の組換え型免疫グロブリンの生産方法によって作製され得る。
【００６９】
（さらなる化学療法剤）
本発明は、被験体に、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシルと共にまたはスニチニブと共に、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片が投与されるところの方法を含む。さらに、本発明は（ｉ）ロイコボリン、（ｉｉ）スニチニブまたは（ｉｉｉ）ロイコボリンおよび５−フルオロウラシルと共に；さらに、必要に応じてさらなる化学療法剤と共に、上記抗体または上記断片を含む組み合わせをさらに含む。さらなる治療剤としては、例えば、一つもしくはそれより多い抗がん治療剤または一つもしくはそれより多い：ＦＬＴ−３インヒビター、ＶＥＧＦＲインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、ｃ−ＭＥＴインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｃｄｋインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、ＩＧＦＲ−ＴＫインヒビター、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ＪＡＫ／ＳＴＡＴインヒビター、チェックポイント−１もしくは２インヒビター、接着斑キナーゼインヒビター、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）インヒビター、またはＶＥＧＦトラップ抗体が挙げられる。
【００７０】
本発明の実施形態において、さらなる化学療法剤は、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴッシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ  １３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ  ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、
【００７１】
【化１６】
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【００７２】
【化１７】
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ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン；ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合体化エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【００７３】
【化１８】
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）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）６，Ａｚｇｌｙ  １０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２アセテート［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ１４・（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ（式中、ｘ＝１〜２．４）］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ、
【００７４】
【化１９】
2011515478.tif 000020
、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット‐ゲラン杆菌（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコフォルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール非含有パクリタキセルもしくはドセタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ  １８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロナート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロナート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンα、およびダルベポエチンαのうちの一つ以上である。
【００７５】
悪心は、多くの抗がん処置の不愉快な副作用である。従って、この問題にある程度対処するため、本発明の範囲はまた、被験体に、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシルと共にまたはスニチニブと共に；さらに一つまたはそれより多い制吐薬と共に、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片が投与される方法を含む。制吐薬としては、カソピタント（ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ（ＭＧＩ−Ｈｅｌｓｉｎｎ）および他のＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）（ＡｌｏｘｉとしてＭＧＩ  Ｐｈａｒｍａから販売）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）（ＥｍｅｎｄとしてＭｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪから販売）、ジフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）としてＰｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹから販売）、ヒドロキシジン（Ａｔａｒａｘ（登録商標）としてＰｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹから販売）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）（Ｒｅｇｌａｎ（登録商標）としてＡＨ  Ｒｏｂｉｎｓ  Ｃｏ，；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡから販売）、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標）としてＷｙｅｔｈ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪから販売）、アルプラゾラム（Ｘａｎａｘ（登録商標）としてＰｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹから販売）、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標）としてＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ；Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪから販売）、ドロペリドール（Ｉｎａｐｓｉｎｅ（登録商標））、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）（Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）としてＳｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡから販売）、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）としてＭｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪから販売）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）としてＰｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹから販売）、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）としてＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣから販売）、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標）としてＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．；Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪから販売）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）としてＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣから販売）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）（Ａｎｚｅｍｅｔ（登録商標）としてＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹから販売）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）（Ｎａｖｏｂａｎ（登録商標）としてＮｏｖａｒｔｉｓ；Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪから販売）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
がんの処置の他の副作用としては、赤血球および白血球の欠乏が挙げられる。従って、本発明は、被験体に、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシルと共にまたはスニチニブと共に；さらにそのような欠乏を処置または予防する剤（例えば、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンαまたはダルベポエチンαなど）と共に、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片が投与される方法を含む。
【００７７】
用語「と共に」は、本発明の方法に関連して投与される組成物の成分が、同時送達のため単一組成物中に処方され得ること、または、２つもしくはそれより多い組成物（例えば、キット）中に別個に処方され得ることを示す。さらに、各成分は、他の成分が投与されるときとは異なる時間に、被験体に投与され得る；例えば、各投与は、所定の時間の期間の間、一つまたはそれより多い間隔で、同時ではなく（例えば、別個にまたは連続的に）与えられ得る。さらに、上記別個の成分は、同一の経路から、または異なる経路から被験体に投与され得る。
【００７８】
上で論じられたように、本発明の実施形態において、被験体は、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシルと共にまたはスニチニブと共に、および必要に応じてさらなる化学療法剤（さらなる抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片など）と共に、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片が投与される。本発明の実施形態において、しかしながら、上記さらなる化学療法剤は、その抗体または断片が、２Ｃ６軽鎖もしくは重鎖免疫グロブリンまたは９Ｈ２軽鎖もしくは重鎖免疫グロブリンまたはそれらのあらゆるＣＤＲまたはそれらの断片（例えば、それらの抗原結合断片）を含まないという条件で、別の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片である。
【００７９】
【化２０】
2011515478.tif 000021
【００８０】
【化２１】
2011515478.tif 000022
（ロイコボリン／５−フルオロウラシル／スニチニブ）
本発明は、本明細書で論じられたように、（ｉ）ロイコボリン、（ｉｉ）スニチニブまたは（ｉｉｉ）ロイコボリンおよび５−フルオロウラシルと共に；さらに必要に応じてさらなる化学療法剤と共に、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体または断片を含む組み合わせ；ならびに、そのような組み合わせを用いて結腸直腸がんを処置する方法を含む。
【００８１】
本発明の実施形態において、ロイコボリン（フォリン酸およびシトロボラム（ｃｉｔｒｏｖｏｒｕｍ）因子としても知られる）は、以下の構造式：
【００８２】
【化２２】
2011515478.tif 000023
で表される。上記用語は、ホリン酸カルシウム塩（ｓａｌｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｆｏｌｉｎａｔｅ）（またはロイコボリンカルシウム）を含む。例えば、ロイコボリンカルシウム処方物は、Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）としてＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから販売されている。
【００８３】
本発明の実施形態において、５−フルオロウラシルは、以下の構造式：
【００８４】
【化２３】
2011515478.tif 000024
で表される。例えば、５−フルオロウラシル処方物は、Ａｄｒｕｃｉｌとして販売されている。
【００８５】
本発明の実施形態において、スニチニブは、以下の構造式：
【００８６】
【化２４】
2011515478.tif 000025
（例えば、それのブタン二酸）で表される。例えば、米国特許第６，５７３，２９３号；および同第７，１２５，９０５号を参照のこと。例えば、リンゴ酸スニチニブ処方物は、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）としてＰｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．から販売されている。
【００８７】
（治療方法、投与量および投与）
本発明の方法は、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシルを伴なうまたはスニチニブを伴なう、治療上有効な投与量の本発明のＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片の投与を含む。本発明の実施形態において、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシルまたはスニチニブの投与ならびに投与量は、可能であるときは、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄ）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００２年１１月）中の承認された剤の製品情報シートに列挙されたスケジュール、および当該分野で周知の治療プロトコルに従って提供される。
【００８８】
本発明の実施形態において、ロイコボリンは、静脈内または経口投与される。一般に、ロイコボリンは、クモ膜下腔に投与されるべきではない。５−フルオロウラシルは、本発明の実施形態において、ボーラスまたは注入によって静脈内に投与される。本発明の実施形態において、スニチニブは、経口投与される。本発明の実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片は、非経口（例えば、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内または腫瘍内）投与される。
【００８９】
本発明の範囲は、例えば、骨肉種、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、任意の小児がん、腎臓がん、白血病、腎移行細胞がん、ウェルナー−モリソン症候群、先端巨大症、膀胱がん、ウィルムスがん、卵巣がん、膵臓がん、良性前立腺増殖症、乳がん、前立腺がん、骨がん、肺がん、胃がん、子宮頸がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄および不適切な微小血管増殖、頭頸部がん、扁平上皮細胞癌、多発性骨髄腫、孤立性プラスマ細胞腫、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、生殖細胞腫瘍、胚芽細胞腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓の杆状腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液悪性疾患、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、有毛細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞性新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症、シーリー（ｓｅａｒｙ）症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性障害、中枢神経系腫瘍、脳がん、膠芽細胞腫、非膠芽細胞腫脳がん、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽細胞腫、神経膠星状細胞腫、未分化神経膠星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、カルチノイドがん、生殖細胞腫瘍、肝臓がん、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄、不適切な微小血管増殖、先端巨大症、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄または不適切な微小血管増殖、グレーブス病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫甲状腺炎、ならびにベーチェット病などの、ＩＧＦ１Ｒの発現もしくは活性またはＩＧＦ１Ｒの任意のリガンド（ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２など）の発現もしくは活性によって媒介されるあらゆる医学的障害を、ロイコボリン、スニチニブと共に、またはロイコボリンおよび５−フルオロウラシルと共に；さらに必要に応じてさらなる化学療法剤（例えば、本明細書で論じたようなもの）と共に、治療上有効な量の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片を投与することによって、予防または処置するための方法をさらに含む。
【００９０】
用語、結腸直腸がんは、結腸および／または直腸の全てのがんを含む。例えば、この用語は、結腸の腺癌（例えば、ムチン（コロイド）腺癌または環状体腺癌）を含む。この用語に含まれる他のタイプの直腸がんとしては、以下の様々な結腸がんが挙げられる：神経内分泌性、リンパ腫、黒色腫、扁平上皮細胞、肉腫およびカルチノイド。
【００９１】
用語、結腸直腸がんはまた、例えば、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｄｕｋｅ  Ｓｔａｇｉｎｇ  ＳｙｓｔｅｍまたはＴＮＭシステム（腫瘍、結節、転移性）の下での、結腸直腸がんの全ての病期を含む。これらのシステムに関連付けられるステージは、当該分野の専門家に周知である。
【００９２】
本発明の実施形態において、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシルと共にまたはスニチニブと共に、本発明のＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片は、結腸直腸がんを処置または予防するために被験体に投与され、ここで、上記被験体は、結腸直腸がんに対する素因を有する。例えば、本発明の実施形態において、患者は、家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）、遺伝性非ポリポーシス結腸がん（ＨＮＰＣＣ）（すなわち、リンチＩ症候群もしくはリンチＩＩ症候群）、炎症性腸疾患（慢性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）もしくはクローン病など）、他の家族性がん症候群（例えば、ポイツ−ジェガーズ症候群および家族性若年性ポリポーシス）、または腺腫様ポリープ（例えば、無茎性（幅のある基部を有するが茎が無い、扁平な形状）；管状（ポリープの外表面から下方に伸びる管状腺からなる）；絨毛性（腸粘膜の表面から外側に伸びる指状の上皮突起からなる）；有茎性（細い基部および長い茎によってつながれている））を有する。別の本発明の実施形態において、上記被験体は、上記の任意の素因に苦しんでいない。
【００９３】
ＨＮＰＣＣは、本発明の実施形態において、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、およびＭＳＨ６などの一つまたはそれより多い遺伝子によって媒介され、ならびに、結腸直腸がんなどのいくつかのがんへの危険性の上昇によって特徴付けられる。ＨＮＰＣＣは、常染色体の優性形質として遺伝し、ならびに、リンチＩ症候群およびリンチＩＩ症候群を含む。本発明の実施形態において、リンチＩ症候群は、右側優性を有する結腸直腸がん、および大部分は早期発症型の近位結腸癌に対する家族性の素因によって特徴付けられる。本発明の実施形態において、リンチ症候群ＩＩは、結腸がんに対する素因に加えて、他の一次性がんへの家族性の素因によっても特徴付けられる。
【００９４】
本発明の実施形態において、家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）は、遺伝する病状であり、この病状において、多数のポリープが、主に大腸の上皮に形成される。一般に、これらのポリープは、初めは良性であるが、処置されない場合、結腸がんへの悪性転換が起こる。
【００９５】
本発明の実施形態において、炎症性腸疾患は、腸管の（例えば、赤くはれた）炎症を引き起こす原因となる障害の一群の名前である。一般に、潰瘍性大腸炎およびクローン病は、炎症性腸疾患として分類される。潰瘍性大腸炎は、結腸中の特徴的な潰瘍または開放性の潰瘍（ｏｐｅｎ  ｓｏｒｅ）を含む、大腸炎の形態である。本発明の実施形態において、クローン病は、腸管の慢性炎症性疾患である。これは、最初は、小腸および大腸の潰瘍化を引き起こす（内側の面を痛める）が、口から肛門のまでのあらゆる消化器系に影響し得る。クローン病はまた、肉芽腫性腸炎もしくは大腸炎、限局性腸炎、回腸炎または限局性腸炎（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｉｌｅｉｔｉｓ）と呼ばれる。
【００９６】
本発明の実施形態において、ポイツ−ジェガーズ（ＰＪ）症候群は、胃腸のポリープおよび皮膚上の雀斑を引き起こす、遺伝性の病状である。ポイツ−ジェガーズの原因は、第１９番染色体上のＬＫＢ１またはＳＴＫ１１遺伝子中の、遺伝的に受け継がれる変異である。上記変異は、良性および癌性の腫瘍に対する素因となるようである。
【００９７】
本発明の実施形態において、家族性若年性ポリポーシス（ＦＪＰ）は、胃腸（ＧＩ）管の複数の若年性ポリープによって特徴付けられる、常染色体優性の病状である。家系図（ｋｉｎｄｒｅｄ）が描かれており、そのなかで、結腸のみ、上部ＧＩ管または上部および下部両方のＧＩ管の関与があった。ＦＪＰは、過誤腫ポリポーシス症候群である。ＰＪＳにおけるポリープは、真性の過誤腫であるが、いくつかは、腺腫様へと変化し得、そのため、これらのファミリーのメンバーは、胃腸の悪性腫瘍に対する危険性を上昇させる。上記ＰＪＳ遺伝子は、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）およびリンケージによって染色体１９ｐにマッピングされ、そして生殖細胞系での変異が、セリンスレオニンキナーゼ遺伝子であるＬＫＢ１中で同定された。
【００９８】
本発明の実施形態において、結腸および直腸の腺腫様ポリープ（腺腫）は、結腸直腸がんへの前駆体病巣であり得る、良性（非癌性）増殖である。一般に、直径が１センチメートルよりも大きいポリープは、より高いがんの危険と関連付けられる。ポリープが、除去されない場合、それらは、一般に、増殖を続け、そして癌性となり得る。
【００９９】
本発明は、結腸直腸がんを処置または予防するための方法を含み、この方法は、スニチニブと共にまたはロイコボリンおよび５−フルオロウラシルと共に、治療上有効な量または投与量の抗ＩＧＦ１Ｒまたはそれの抗原結合断片を投与することを含む。用語「治療上有効な量」または「治療上有効な投与量」は、管理者（研究者、医師または獣医師など）によって求められる、組織、システム、患者、被験体もしくは宿主の生物学的または医学的応答を引き出す、本発明の抗体もしくはそれの抗原結合断片または他の治療剤もしくはそれらの組み合わせまたはそれらの組成物の量または投与量を意味し、上記生物学的または医学的応答は、任意の（少しであっても）程度までの、結腸直腸がんの進行の予防、減速または停止を含む、結腸直腸がんの徴候、症状および／または臨床上の兆候（例えば、腫瘍増殖および／または転移）の任意の測定可能な緩和を含む。
【０１００】
本発明の実施形態において、スニチニブの治療上有効な用量は、例えば、４週間の処置後、２週間の休止のスケジュール（例えば、食物を伴なってまたは伴わずに服用する）において、毎日１回服用される１回約５０ｍｇの経口用量である。本発明の実施形態において、ロイコボリンの治療上有効な投与量は、例えば静脈内注入による、約２００ｍｇ／ｍ２である。本発明の実施形態において、５−フルオロウラシルの治療上有効な投与量は、例えば静脈内ボーラスまたは注入による、約４００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２である。
【０１０１】
抗ＩＧＦ１Ｒ抗体およびそれの抗原結合断片ならびにそれらの組成物は、本発明の実施形態において、治療上有効な投与量で投与される。例えば、本発明の一実施形態において、本発明の任意の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片の「治療上有効な投与量」は、１週間に約１度から３週間に約１度（例えば、１週間に約１度または２週間に約１度または３週間に約１度）で、体重１ｋｇ当たり約０．３ｍｇと約２０ｍｇとの間（例えば、体重１ｋｇ当たり約０．３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．６ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．９ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約４ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約６ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約７ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約８ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約９ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１１ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１２ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１４ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１６ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１７ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１８ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１９ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ）である。
【０１０２】
投与レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療の応答）を提供するために調節され得る。例えば、期間にわたって、単一用量が投与され得、もしくはいくつかに分割された用量が投与され得、またはその用量は、切迫した事態または治療状態の特定の状況もしくは必要性が示されるにつれて、比例して低減または上昇され得る。例えば、投与量は、患者の年齢、体重、身長、過去の病歴、現在の薬物適用ならびに交叉反応、アレルギー、感受性および不都合な副作用についての潜在性に応じて、当該分野の専門家（例えば、医師または獣医師）によって、決定または調節され得る。例えば、医師または獣医師は、本発明の抗体もしくは抗原結合断片またはそれらの組成物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで開始し得、そして上記所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に上昇させ得る。本発明の抗体または組み合わせの所定の用量または処置レジメンの有効性は、例えば、被験体において処置される腫瘍が減るかまたは増殖を停止するか否かを決定することにより決定され得る。腫瘍の大きさおよび進行は、例えば、Ｘ線、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）または外科的手順において視覚的に、容易に決定され得る。一般に、腫瘍の大きさおよび増殖は、チミジンＰＥＴスキャンの使用により測定され得る（例えば、Ｗｅｌｌｓら，Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：７〜１４（１９９６）を参照のこと）。一般的に、上記チミジンＰＥＴスキャンは、放射性トレーサ（［２−１１Ｃ］−チミジンなど）の注射とその後の、患者の体のＰＥＴスキャンを含む（Ｖａｎｄｅｒ  Ｂｏｒｇｈｔら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０１：７９４〜７９９，１９９１；Ｖａｎｄｅｒ  Ｂｏｒｇｈｔら，Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ａｐｐｌ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．Ｐａｒｔ  Ａ，４２：１０３〜１０４（１９９１））。使用され得る他のトレーサとしては、［１８Ｆ］−ＦＤＧ（１８−フルオロデオキシグルコース）、［１２４Ｉ］ＩＵｄＲ（５−［１２４Ｉ］ヨード−２’−デオキシウリジン）、［７６Ｂｒ］ＢｒｄＵｒｄ（ブロモデオキシウリジン）、［１８Ｆ］ＦＬＴ（３’−デオキシ−３’フルオロチミジン）、または［１１Ｃ］ＦＭＡＵ（２’−フルオロ−５−メチル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル）が挙げられる。
【０１０３】
例えば、結腸直腸がんまたは結腸がんの進行は、医師によって、種々の方法によりモニターされ得、そして投与レジメンは、それ従って変更され得る。結腸直腸がんまたは結腸がんをモニターするため方法としては、ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン、胸部のＸ線、ＰＥＴスキャン、便潜血検査（ＦＯＢＴ）、軟性直腸Ｓ状結腸鏡検査法、全結腸鏡検査、およびバリウム注腸が挙げられる。
【０１０４】
用語「被験体」または「患者」は、ヒトを含む任意の哺乳動物（例えば、霊長類、イヌ、ウマ、ラット、マウス、ネコ、ウサギ）を含む。本発明の実施形態において、「被験体」または「患者」は、成人のヒト（例えば、１８歳もしくはそれより上の年齢）またはヒトの子ども（例えば、１８歳未満、例えば、１、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０歳未満）であり；または女性もしくは男性である。
【０１０５】
（薬学的組成物）
薬学的に受容可能なキャリアを伴った本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片を含む薬学的組成物を投与することによって、結腸直腸がんを処置または予防するための方法はまた、本発明の範囲内であり（それらは例えば、単一組成物中にあるか、またはキットのなかで別個にある）、また上記薬学的組成物を含む組み合わせおよび組成物である。上記薬学的組成物は、調剤分野において周知である任意の方法によって調製され得る；例えば、Ｇｉｌｍａｎら，（ｅｄｓ．）（１９９０），Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ．；Ａｖｉｓら，（ｅｄｓ．）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら，（ｅｄｓ．）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＬｉｅｂｅｒｍａｎら，（ｅｄｓ．）（１９９０），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと。本発明の実施形態において、上記抗体またはそれの抗原結合断片は、約５．５から約６．０（例えば、５．５．、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０）のｐＨにおいて、２．３０ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム（例えば、ＵＳＰ三水和物）；０．１８ｍｇ／ｍｌの氷酢酸（例えば、ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ）；７０．０ｍｇ／ｍｌのスクロース（例えば、エキストラピュア（ｅｘｔｒａ  ｐｕｒｅ）ＮＦ、Ｐｈ．Ｅｕｒ、ＢＰ）；２０．０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはそれの抗原結合断片、および、例えば、滅菌水などの水（例えば、ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ注射のため）を含む薬学的組成物の一部として被験体に投与される。それらの凍結乾燥された粉末（これもまた本発明の一部である）が調製される場合、使用のために上記組成物を再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅ）するため、水が添加される。
【０１０６】
本発明の抗体またはそれの抗原結合断片を含む薬学的組成物（必要に応じてさらなる化学療法剤を伴なう）は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加物ならびに従来の技術を用いて調製され得る。そのような薬学的に受容可能な賦形剤および添加物としては、無毒の適合性充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝液、保存薬、抗酸化剤、潤滑剤、矯味矯臭薬、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。投与の全経路が意図され、それらとしては、非経口経路（例えば、皮下経路、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路、局所的経路、腹腔内（ｉｎｔｒａ−ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）経路、吸入経路、頭蓋内経路）および非経口的ではない（ｎｏｎ−ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）経路（例えば、経口経路、経皮経路、鼻内経路、眼内経路、舌下経路、直腸経路および局所的経路）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
注射可能物は、従来の形態（液体の溶液もしくは懸濁物として、注射前の液体中の溶液もしくは懸濁物のために適切である固体の形態として、またはエマルジョンとしてのいずれか）で調製され得る。上記の注射可能物、溶液、およびエマルジョンはまた、一つまたはそれより多い賦形剤を含み得る。賦形剤としては、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、またはエタノールが挙げられる。加えて、所望の場合、投与される上記薬学的組成物はまた、少量の加湿薬または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定薬、溶解度のエンハンサー、および他の類似の剤（例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、およびシクロデキストリンなど）などの無毒性の補助的物質を含み得る。
【０１０８】
本発明の実施形態において、非経口調製物において用いられる薬学的に受容可能なキャリアとしては、水性のビヒクル、非水性のビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に受容可能な物質が挙げられる。
【０１０９】
水性のビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射剤、リンガー液、等張性ブドウ糖注射剤、滅菌水注射剤、ブドウ糖および乳酸加リンガー液が挙げられる。非水性非経口のビヒクルとしては、植物由来の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、および落花生油が挙げられる。静菌性の濃度または静真菌性の濃度における抗菌剤は、複数用量の容器に詰められた非経口調製物に添加され得、そのようなものとしては、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムならびに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびブドウ糖が挙げられる。緩衝液としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ−８０）が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）またはＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）が挙げられる。薬学的キャリアとしてはまた、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール（水混和性のビヒクルのため）；ならびに水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸（ｐＨ調節のため）が挙げられ得る。
【０１１０】
本発明の実施形態において、非経口投与のための調製物としては、注射のための準備ができた滅菌溶液、使用の直前に溶媒と組み合わされる準備ができた、凍結乾燥された粉末などの滅菌乾燥可溶性製品（皮下注射用錠剤を含む）、注射のための準備ができた滅菌懸濁物、使用の直前にビヒクルと組み合わされる準備ができた滅菌乾燥不溶性製品、および滅菌エマルジョンが挙げられ得る。上記溶液は、水性または非水性のいずれかであり得る。
【０１１１】
本発明の抗体またはそれの抗原結合断片（これは、必要に応じてさらなる化学療法剤を伴なう）の濃度は、注射が所望の薬理学的効果をもたらすための有効量を提供するように、調節され得る。本明細書で論じられるように、正確な用量は、当該分野で公知のように、患者または動物の年齢、体重、および状態に一部依存する。
【０１１２】
本発明の実施形態において、単位用量の非経口調製物は、アンプル、バイアル、または針を有する注射器中に詰められる。非経口投与のための全ての調製物は、当該分野において公知でありかつ実施されているように、無菌でなけれらばならない。
【０１１３】
本発明の実施形態において、無菌の凍結乾燥された粉末は、上記抗体またはそれの抗原結合断片（これは必要に応じてさらなる化学療法剤またはそれの薬学的に受容可能な誘導体を伴なう）を、適切な溶媒中に溶解させることにより調製される。上記溶媒は、上記粉末または（上記粉末から調製された）再構成された溶液の安定性または他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含み得る。用いられ得る賦形剤としては、ブドウ糖、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の適切な剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記溶媒はまた、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム、または当業者に公知である他の類似の緩衝液などの緩衝液を含み得、一実施形態において、ｐＨはおよそ中性であり得る。当業者に公知である標準的な条件下での、その後の溶液の滅菌濾過と、後の凍結乾燥は、望ましい処方物を提供する。一実施形態において、結果として生じた溶液は凍結乾燥のためバイアル中に分配される。各バイアルは、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体もしくはそれの抗原結合断片またはそれらの組成物の単一投与量あるいは複数投与量を含み得る。一用量または一連の用量のために必要とされる、少量の超過を有する過剰充填（ｏｖｅｒｆｉｌｌｉｎｇ）バイアル（例えば、約１０％）は、正確なサンプルの回収および正確な投与量を助長するために、受容可能である。上記凍結乾燥された粉末は、適切な条件下（約４℃から室温など）で保存され得る。
【０１１４】
注射のための、凍結乾燥された粉末の、水を用いた再構成は、非経口投与における使用のための処方物を提供する。本発明の実施形態において、再構成のために、上記凍結乾燥された粉末は、滅菌水または他の適切な液体キャリアに添加される。その正確な量は、選択された与えられる治療に依存する。そのような量は経験的に決定され得る。
【０１１５】
吸入による投与は、例えば、トリオレイン酸ソルビタンまたはオレイン酸を含むエアロゾルを、例えば、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは任意の他の生物学的に適合性のある高圧ガスと共に使用することにより提供され得る；必要に応じてさらなる化学療法剤を伴なうＩＧＦ１Ｒインヒビターを含むシステムを、粉末の形態において、単独でまたは賦形剤と共に使用することもまた可能である。
【０１１６】
一定の投与量レベルが維持されるような遅延放出（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ）系または持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）系の移植もまた、本明細書中で意図される。簡潔に述べると、活性物質（例えば、必要に応じてさらなる化学療法剤を伴なう抗ＩＧＦ１Ｒ）は、固体の内部マトリックス（例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然のゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニル）中で分散し、これら固体の内部マトリックスは、体液に不溶である外部のポリマー膜（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルを有する塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、またはエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー）によって囲まれている。上記抗体または上記断片は、放出速度制御工程において外部のポリマー膜を通して拡散する。そのような非経口組成物中に含まれる活性物質のパーセンテージは、それらの特異的性質、および必要に応じてさらなる化学療法剤を伴なう上記抗体または上記抗原結合断片の活性、ならびに被験体のニーズに強く依存する。
【０１１７】
本明細書で説明される剤は、単層小胞（ＵＬＶ）および多層小胞（ＭＬＶ）リポソームならびにＤｅｐｏＦｏａｍＴＭ粒子などのリポソーム処方物を含む持続放出の処方物中に処方され得る（Ｋｉｍら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８３）７２８（３）：３３９〜３４８；Ｋｉｍ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９４）２１：１１８〜１３１；Ｋｉｍら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９６）８５（２）：３３１〜３３８；Ｋａｔｒｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９８）８７（１１）：１３４１〜１３４６）。ＤｅｐｏＦｏａｍシステムの特徴は、各ＤｅｐｏＦｏａｍ粒子の内部において、内部の不連続な水性のチャンバー（ｃｈａｍｂｅｒ）（これは脂質膜の連続的な非同心性のネットワークによって境界が引かれている）が、脂質に対する水性量のより高い比、およびＭＬＶと比較してより大きな粒子直径を与えることである。
【０１１８】
本発明の実施形態において、スニチニブは、リンゴ酸スニチニブであり、そして本発明の実施形態において、上記スニチニブは、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、プロビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）（Ｋ−２５）およびステアリン酸マグネシウム（不活性な成分として）と一緒に、リンゴ酸スニチニブ（１２．５ｍｇ、２５ｍｇまたは５０ｍｇのスニチニブ相当量）を含むカプセル剤において供給される。
【０１１９】
本発明の実施形態において、ロイコボリンは、ロイコボリンカルシウムであり、そして本発明の実施形態において、上記ロイコボリンは、５ｍｇのロイコボリン（５．４０ｍｇの無水ロイコボリンカルシウムに相当）および以下の不活性な成分：コーンスターチ、第二リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、およびアルファ化デンプンを含む錠剤中にあり；または１５ｍｇのロイコボリン（１６．２０ｍｇの無水ロイコボリンカルシウムに相当）および以下の不活性な成分：ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、微晶質セルロース、アルファ化デンプン、およびデンプングリコール酸ナトリウムを含む錠剤中にある。
【０１２０】
本発明の実施形態において、５−フルオロウラシルは、静脈内投与のための、無色から薄黄色で、水性で、滅菌された、非発熱性（ｎｏｎｐｙｒｏｇｅｎｉｃ）の注射可能な溶液であり、ここで、各１０ｍＬは、５００ｍｇのフルオロウラシルを含み；そしてここで、必要である場合、ｐＨは、水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いて８．６から９．４に調節される。
【実施例】
【０１２１】
（実施例）
本発明は、本発明を例証することを意図し、本発明の制限となることは意図しない。以下に開示される方法および組成物は、本発明の範囲内である。
【０１２２】
（実施例１：異種移植モデルにおける結腸直腸腫瘍の増殖阻害）
この実施例において、異種移植モデルにおける結腸直腸腫瘍の増殖を処置するための処置レジメン（これは、スニチニブと共にまたは５−フルオロウラシルおよびロイコボリンと共に抗ＩＧＦ１Ｒを含む）の効能を実証した。
【０１２３】
これらの実験において、Ｍａｔｒｉｇｅｌと１：１で混合した５００万個のＷｉＤｒヒト結腸直腸の腺癌細胞を、各ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）の側腹部に、皮下接種した。上記腫瘍が平均１００ｍｍ３の大きさに達した場合に、抗ＩＧＦ１Ｒおよび／または第二の化学療法剤（スニチニブまたはロイコボリン／５−フルオロウラシル）の投与を始めた。抗ＩＧＦ１Ｒ抗体、ロイコボリン、５−ＦＵおよびスニチニブのために用いられたビヒクルは、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）であった。
【０１２４】
抗ＩＧＦ１Ｒならびに５−フルオロウラシルおよびロイコボリンを用いて処置されるマウスを扱うための処置レジメンを、表１で説明する。
【０１２５】
【表１】
2011515478.tif 000026
これらの実験の結果を、以下の表２において説明する。
【０１２６】
【表２】
2011515478.tif 000027
ａ：処置された群は、コントロール群よりも有意に状態がよい（ｂｅｔｔｅｒ）ことを示す（ｐ＜０．０５）。
ｂ：組み合わせで処置された群は、単独で使用されたいずれかの単一剤で処置された群よりも有意に状態がよいことを示す（ｐ＜０．０５）。
【０１２７】
期間にわたる、各処置群の上記腫瘍の大きさの平均（およびその平均の標準誤差）を、以下の表３において要約する。
【０１２８】
【表３】
2011515478.tif 000028
抗ＩＧＦ１Ｒおよびスニチニブを用いて処置されるマウスを扱うための処置レジメンを、表４で説明する。
【０１２９】
【表４】
2011515478.tif 000029
これらの実験の結果を、以下の表５において説明する。
【０１３０】
【表５】
2011515478.tif 000030
ａ：処置された群は、コントロール群よりも有意に状態がよいことを示す（ｐ＜０．０５）。
ｂ：組み合わせで処置された群は、単独で使用されたいずれかの単一剤で処置された群よりも有意に状態がよいことを示す（ｐ＜０．０５）。
【０１３１】
期間にわたる、各処置群の上記腫瘍の大きさの平均（およびその平均の標準誤差）を、以下の表６において要約する。
【０１３２】
【表６】
2011515478.tif 000031
＊抗ＩＧＦ１Ｒ＝ＬＣＦ／ＨＣＡ（γ１，κ）
♯５−ＦＵ＝５−フルオロウラシル
＾ＩＰ＝腹腔内注射によって投与
±ＰＯ＝経口的に投与（経口）
£ＱＤ＝１日１回（投与スケジュール）
本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態による範囲内に制限されることはない。それどころか、本発明の範囲は、本明細書で明確に説明された実施形態および本明細書で明確に説明されていない他の実施形態を含む；本明細書で明確に説明された実施形態は、必ずしも、網羅的であると意図されない。本明細書に記載された変更に加えて、本発明の種々の改変は、上記の説明から、当業者に対し明白となる。そのような変更は、特許請求の範囲内であると意図される。
【０１３３】
特許、特許出願、刊行物、製品の説明書、およびプロトコルは、この出願を通して引用され、それらの開示は、全ての目的のため、その全容が参照として本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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