(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の抗ウイルス化合物、かかる化合物を含む組成物、およびかかる化合物の投与を含む治療方法、ならびにかかる化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体に関する。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶゲノムによってコードされ、標的細胞（マクロファージまたはＣＤ４＋Ｔ細胞など）のゲノムへのＨＩＶゲノムの組込みに必要なインテグラーゼタンパク質の活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、例えば、感受性ヒト細胞のＨＩＶ感染の阻害に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２３８】
2011529085.tif 000247
（式中、
Ａは５員〜８員の任意選択的に置換された複素環であり；
Ｚは置換フェニルであり；
Ｙは、任意選択的に置換されたアルコキシカルボニル、カルボキシ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシスルホニル、任意選択的に置換されたアミノ、任意選択的に置換されたアミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ、チオキソ、アルキレンジオキシ、アルキレン、アルケニレン、ニトロソ、アミジノ、グアニジン、シアノ、任意選択的に置換されたカルバモイル、任意選択的に置換されたカルバモイルアルキル、任意選択的に置換されたスルファモイル、スルホアミノ、スルホ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、ホスホノ、ホスフィニコ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換された複素環、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロアラルキル、任意選択的に置換されたアリールオキシ、任意選択的に置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択的に置換されたヘテロサイクルオキシ、任意選択的に置換されたアリールチオ、任意選択的に置換されたヘテロアリールチオ、任意選択的に置換されたアラルキルオキシ、任意選択的に置換されたヘテロアラルキルオキシ、任意選択的に置換されたアラルキルチオ、任意選択的に置換されたヘテロアラルキルチオ、任意選択的に置換されたアリールオキシアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意選択的に置換されたアリールチオアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールチオアルキル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意選択的に置換されたアラルキルスルホニル、任意選択的に置換されたヘテロアラルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルキルカルボニルアルキル、任意選択的に置換されたアリールカルボニルアルキル、アルキルスルホニルオキシ、スルファモイルオキシおよび任意選択的に置換されたアリールカルボニルからなる群から選択される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記Ａ環は、
【化２３９】
2011529085.tif 000248
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｘ、Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、および−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群からそれぞれ独立して選択され、
（ａ）各Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から独立して選択され；
（ｂ）各Ｒは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
（ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９からなる群の任意の２つのメンバーが共にスピロ環を形成することができるが、但し、前記２つのメンバーが前記Ａ環中の同一炭素原子に結合することを条件とし；
（ｄ）  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９からなる群の任意の２つのメンバーが共に縮合環を形成することができるが、但し、前記２つのメンバーが前記Ａ環中の隣接する炭素原子または窒素原子に結合することを条件とする）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ａ環は、
【化２４０】
2011529085.tif 000249
（式中、
ｎは０、１、または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ９は、Ｘ、Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、および−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群からそれぞれ独立して選択され、
（ａ）各Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から独立して選択され；
（ｂ）各Ｒは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
（ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ９からなる群の任意の２つのメンバーが共にスピロ環を形成することができるが、但し、前記２つのメンバーが前記Ａ環中の同一炭素原子に結合することを条件とし；
（ｄ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ９からなる群の任意の２つのメンバーが共に縮合環を形成することができるが、但し、前記２つのメンバーが前記Ａ環中の隣接する炭素原子または窒素原子に結合することを条件とする）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ａ環は、
【化２４１】
2011529085.tif 000250
（式中、
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、およびＲ１１は、Ｘ、Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、および−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群からそれぞれ独立して選択され、
（ａ）各Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から独立して選択され；
（ｂ）各Ｒは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
（ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、およびＲ１１からなる群の任意の２つのメンバーが共にスピロ環を形成することができるが、但し、前記２つのメンバーが前記Ａ環中の同一炭素原子に結合することを条件とし；
（ｄ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、およびＲ１１からなる群の任意の２つのメンバーが共に縮合環を形成することができるが、但し、前記２つのメンバーが前記Ａ環中の隣接する炭素原子または窒素原子に結合することを条件とする）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ａ環は、
【化２４２】
2011529085.tif 000251
（式中、
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｘ、Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、および−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群からそれぞれ独立して選択され、
（ａ）各Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から独立して選択され；
（ｂ）各Ｒは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
（ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３からなる群の任意の２つのメンバーが共にスピロ環を形成することができるが、但し、前記２つのメンバーが前記Ａ環中の同一炭素原子に結合することを条件とし；
（ｄ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３からなる群の任意の２つのメンバーが共に縮合環を形成することができるが、但し、前記２つのメンバーが前記Ａ環中の隣接する炭素原子に結合することを条件とする）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記フェニルは、Ｘ、Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群から選択される置換基に置換され、各ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から独立して選択され、各Ｒは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩ：
【化２４３】
2011529085.tif 000252
（式中、
ｎは０、１、２および３から選択され；
ＲＡおよびＲＢはＨおよび任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選択され、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合しているＮと共に連結して複素環を形成することができ；
ＲＣおよびＲＤはＨ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアリールオキシ、および任意選択的に置換されたアルコキシからそれぞれ独立して選択される）に記載の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩＩ：
【化２４４】
2011529085.tif 000253
（式中、
ｎは０、１、２および３から選択され；
ＲＡおよびＲＢはＨおよび任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選択され、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合しているＮと共に連結して複素環を形成することができ；
ＲＣおよびＲＤはＨ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアリールオキシ、および任意選択的に置換されたアルコキシからそれぞれ独立して選択される）に記載の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＶ：
【化２４５】
2011529085.tif 000254
（式中
ｎは０、１、２および３から選択され；
ＸはＣ、Ｏ、およびＮＲＥから選択され、ＲＥはＨ、任意選択的に置換されたアルコキシおよび任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、
ＲＡおよびＲＢはＨおよび任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選択され；
ＲＣおよびＲＤはＨ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアリールオキシ、および任意選択的に置換されたアルコキシからそれぞれ独立して選択される）に記載の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｖ：
【化２４６】
2011529085.tif 000255
（式中
ｎは０、１、２および３から選択され；
ＸはＣ、Ｏ、およびＮＲＥから選択され、ＲＥはＨ、任意選択的に置換されたアルコキシおよび任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
ＲＡはＨ、任意選択的に置換されたアルコキシ、および任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ＲＢおよびＲＣはＨ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアリールオキシ、および任意選択的に置換されたアルコキシからそれぞれ独立して選択される）に記載の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＶＩ：
【化２４７】
2011529085.tif 000256
（式中、
ＲＢはＨ、アルコキシおよび任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ＲＣおよびＲＤはＨ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアリールオキシ、および任意選択的に置換されたアルコキシからそれぞれ独立して選択される）に記載の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
そのプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１４】
ＨＩＶに関連する障害の処置で用いる請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
さらなる治療薬をさらに含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記さらなる治療薬が、１）ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、５）ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、６）ｇｐ４１インヒビター、７）ＣＸＣＲ４インヒビター、８）侵入インヒビター、９）ｇｐ１２０インヒビター、１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、１０）ＣＣＲ５インヒビター、１１）インターフェロン、１２）リバビリンアナログ、１３）ＮＳ５ａインヒビター、１４）ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、１５）ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、１６）α−グルコシダーゼ１インヒビター、１７）ヘパトプロテクタント、１８）ＨＩＶの非ヌクレオシドインヒビター、および１９）薬物動態学的増強剤からなる群から選択される、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む薬学的組成物を、ＨＩＶに関連する障害の処置を必要とする個体に投与する工程を含む、ＨＩＶに関連する障害を処置する方法。
【請求項１８】
医学療法で用いる請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
哺乳動物におけるＨＩＶまたはＨＩＶ関連障害の治療薬の調製のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
以下：
【化２４８】
2011529085.tif 000257
【化２４９】
2011529085.tif 000258
【化２５０】
2011529085.tif 000259
【化２５１】
2011529085.tif 000260
【化２５２】
2011529085.tif 000261
【化２５３】
2011529085.tif 000262
【化２５４】
2011529085.tif 000263
【化２５５】
2011529085.tif 000264
【化２５６】
2011529085.tif 000265
【化２５７】
2011529085.tif 000266
【化２５８】
2011529085.tif 000267
【化２５９】
2011529085.tif 000268
【化２６０】
2011529085.tif 000269
【化２６１】
2011529085.tif 000270
【化２６２】
2011529085.tif 000271
【化２６３】
2011529085.tif 000272
【化２６４】
2011529085.tif 000273
【化２６５】
2011529085.tif 000274
【化２６６】
2011529085.tif 000275
【化２６７】
2011529085.tif 000276
【化２６８】
2011529085.tif 000277
【化２６９】
2011529085.tif 000278
【化２７０】
2011529085.tif 000279
【化２７１】
2011529085.tif 000280
【化２７２】
2011529085.tif 000281
【化２７３】
2011529085.tif 000282
【化２７４】
2011529085.tif 000283
【化２７５】
2011529085.tif 000284
【化２７６】
2011529085.tif 000285
【化２７７】
2011529085.tif 000286
【化２７８】
2011529085.tif 000287
【化２７９】
2011529085.tif 000288
【化２８０】
2011529085.tif 000289
【化２８１】
2011529085.tif 000290
【化２８２】
2011529085.tif 000291
【化２８３】
2011529085.tif 000292
【化２８４】
2011529085.tif 000293
【化２８５】
2011529085.tif 000294
【化２８６】
2011529085.tif 000295
【化２８７】
2011529085.tif 000296
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、ＨＩＶ阻害活性を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）（免疫系が脆弱になり、重篤な日和見感染を引き起こすヒトにおける容態）を引き起こし得るレトロウイルスである。抗ＨＩＶ活性を有する薬物が広く使用されており、有効性が示されているにも関わらず、毒性および他の副作用がその有用性を制限している。ＨＩＶのインヒビターは、ＨＩＶによる感染の確立および進行の制限ならびにＨＩＶの診断アッセイで有用である。
【０００３】
新規なＨＩＶ治療薬が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2011529085.tif 000002
（式中、
Ａは５員〜８員の任意選択的に置換された複素環であり；
Ｚは置換フェニルであり；
Ｙは、任意選択的に置換されたアルコキシカルボニル、カルボキシ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシスルホニル、任意選択的に置換されたアミノ、任意選択的に置換されたアミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ、チオキソ、アルキレンジオキシ、アルキレン、アルケニレン、ニトロソ、アミジノ、グアニジン、シアノ、任意選択的に置換されたカルバモイル、任意選択的に置換されたカルバモイルアルキル、任意選択的に置換されたスルファモイル、スルホアミノ、スルホ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、ホスホノ、ホスフィニコ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換された複素環、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロアラルキル、任意選択的に置換されたアリールオキシ、任意選択的に置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択的に置換されたヘテロサイクルオキシ、任意選択的に置換されたアリールチオ、任意選択的に置換されたヘテロアリールチオ、任意選択的に置換されたアラルキルオキシ、任意選択的に置換されたヘテロアラルキルオキシ、任意選択的に置換されたアラルキルチオ、任意選択的に置換されたヘテロアラルキルチオ、任意選択的に置換されたアリールオキシアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意選択的に置換されたアリールチオアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールチオアルキル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意選択的に置換されたアラルキルスルホニル、任意選択的に置換されたヘテロアラルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルキルカルボニルアルキル、任意選択的に置換されたアリールカルボニルアルキル、アルキルスルホニルオキシ、スルファモイルオキシおよび任意選択的に置換されたアリールカルボニルからなる群から選択される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物のフェニルに結合する置換基は、Ｘ、Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群から選択され、各ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から独立して選択され、各Ｒは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群から独立して選択される。
【０００７】
式Ｉの化合物は、ＨＩＶゲノムによってコードされ、標的細胞（マクロファージまたはＣＤ４＋Ｔ細胞など）のゲノムへのＨＩＶゲノムの組込みに必要なインテグラーゼタンパク質の活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、例えば、感受性ヒト細胞のＨＩＶ感染の阻害に有用である。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、および少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物を個体に投与する工程を含む、ＨＩＶに関連する障害を処置する方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、ＨＩＶ阻害に有効な治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグをＨＩＶ活性に関連する容態を罹患した哺乳動物に投与する工程を含む、ＨＩＶを阻害する方法を提供する。
【００１１】
本発明はまた、医学療法で用いる（好ましくは、ＨＩＶの阻害またはＨＩＶ活性に関連する様態の処置で用いる）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、ならびにＨＩＶ阻害に有用な薬物の製造または哺乳動物におけるＨＩＶ活性に関連する様態の処置のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１２】
本発明はまた、本発明の化合物の調製に有用な本明細書中に開示の合成プロセスおよび新規な中間体を提供する。いくつかの本発明の化合物は、本発明の他の化合物の調製に有用である。
【００１３】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグでサンプルを処置する工程を含む、サンプルにおけるＨＩＶ活性を阻害する方法を提供する。
【００１４】
１つの実施形態では、本発明は、阻害特性または薬物動態学的特性（ウイルス耐性の発生に対する活性の増強、経口生物学的利用能の改善、ｉｎ  ｖｉｖｏでのより高い効力またはより延長された実効半減期が含まれる）が改善された化合物を提供する。本発明の特定の化合物は、副作用がより少ないか、投与計画があまり複雑でないか、経口で有効であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明の特定の実施形態をここに詳細に参照しているが、その例を、添付の構造および式に示す。本発明を列挙した実施形態と併せて記載しているが、実施形態は本発明をこれらの実施形態に制限することを意図しないと理解されるであろう。それどころか、本発明は、全ての変更形態、修正形態、および等価物を対象とすることが意図され、これらは、実施形態によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る。
【００１６】
定義および略語
略語および頭字語
有機化学分野で一般に使用されている略語のリストは、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（第３版）およびＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに示されている。化学元素を、本明細書中でＰｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第６７版、１９８６−８７にしたがって同定する。
【００１７】
より具体的且つ非限定的な例として、以下の略語を本明細書中で使用する場合、これらの略語は以下の意味を有する。
１Ｈ−ＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴分光法
３１Ｐ−ＮＭＲ  リン（ｐｈｏｐｈｏｒｕｓ）−３１核磁気共鳴分光法
１９Ｆ−ＮＭＲ  フッ素−１９核磁気共鳴分光法
ＡｃＯＨ  酢酸
Ａｃ２Ｏ  無水酢酸
ａｂｓ  無水
ａｑ  水溶液
ａｐ  およそ
ａｔｍ  気圧
ｂｒ  ブロード
Ｂｕ  ブチル
ＡＣＮ  アセトニトリル
Ａｃ２Ｏ  無水酢酸
ＡｃＯＨ  酢酸
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．の珪藻土のブランド名
ＣＤ３ＣＮ  アセトニトリル−ｄ３
ＣＤ３ＯＤ  メタノール−ｄ４
ｄ  ダブレット
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ｄｄ  ダブルダブレット
ＤＩＢＡＬ  ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６  ジメチルスルホキシド−ｄ６（ｄｉｍｅｔｈｙｌｄｓｕｌｆｏｘｉｄｅ−ｄ６）
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド
ｅｑｕｉｖ  当量
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＢＳ  ウシ胎児血清
ｇ  グラム
ｈ  時間
ＨＣｌ  塩化水素
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィ
Ｈｚ  ヘルツ
ＩＳＣＯ（登録商標）ＩＳＣＯ  ｉｎｃ．の中圧クロマトグラフィのブランド
ＩＰＡ  イソプロパノール
Ｊ  ＮＭＲ結合定数
Ｌ  リットル
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィ−質量分析
ＬＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ  リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド
Ｍ  モル濃度
Ｍｅ  メチル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ＭＰＬＣ  中圧液体クロマトグラフィ
ＭＳ  質量分析
Ｍｓ  メタンスルホニル
Ｎ  規定
ＮａＨＭＤＳ  ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎＭ  ナノモーラー
Ｐｄ−Ｃ  パラジウム炭素
Ｐｒ  プロピル
ｐｙ−ＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ−ｏｘｙｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｏｐｈｏｓｐｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）
ｑ  カルテット
Ｒａ−Ｎｉ  ラネー−ニッケル
Ｒｆ  ＴＬＣ保持因子
Ｒｏｃｈｅｌｌｅ’ｓ  酒石酸カリウムナトリウム塩
ＲＰ  逆相
ＲＴ  保持時間
ｒｔ  室温
ｓ  シングレット
ｔ  トリプレット
ｔ−ＢｕＯＨ  ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸  
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
Ｔｓ  ｐ−トルエンスルホニル
ｖ／ｖ  体積対体積比
ｖ／ｖ／ｖ  体積対体積対体積比
μＬ  マイクロリットル
μｍ  マイクロメートル
定義
本明細書中に記載の化合物が１つを超える同一の指定された基（例えば、「Ｒ１」、「Ｒ２」、または「Ｒ３」に置換される場合は常に、基は同一でも異なっていてもよい（すなわち、各基は独立して選択される）と理解されるであろう。
【００１８】
「アルキル」は、第一級、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、シクロプロピル、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピルメチル、およびスピロ環基（スピロシクロプロピルおよびスピロシクロブチルなど）である。
【００１９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）を有する第一級、第二級、第三級、または環状炭素原子を含む炭化水素である。例には、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合）を有する第一級、第二級、第三級、または環状炭素原子を含む炭化水素である。例には、アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アルキレン」は、親アルカンの同一または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導される２個の１価のラジカル中心を有する飽和した分岐鎖または直鎖または環状の炭化水素ラジカルをいう。典型的なアルキレンラジカルには、メチレン（−ＣＨ２−）１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
「アルケニレン」は、親アルカンの同一または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導される２個の１価のラジカル中心を有し、少なくとも１個の二重結合を含む、飽和した分岐鎖または直鎖または環状の炭化水素ラジカルをいう。
【００２３】
用語「シクロアルケニル」は、Ｃ３〜Ｃ１０環状非芳香族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、１−シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、１−シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イルまたは３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イルまたは３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例えば、１−シクロヘプテニル）またはシクロオクテニル（例えば、１−シクロオクテニル）が含まれる。
【００２４】
用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、窒素原子、リン原子、および硫黄原子を任意選択的に酸化することができ、窒素ヘテロ原子を任意選択的に四級化することができる、安定な直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、およびＳを、ヘテロアルキル基の任意の内側の位置またはヘテロアルキル基が分子の残部に結合する位置で置換することができる。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ原子は連続的であり得る（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など）。同様に、用語「ヘテロアルキレン」はヘテロアルキル由来の２価のラジカルを意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−などであるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖の末端の一方または両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおさらには、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基について、連結基の方向は、連結基の式が記載された方向を意味しない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−および−Ｒ’ＯＣ（Ｏ）−の両方を示す。上記のように、ヘテロアルキル基には、本明細書中で使用する場合、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合する基が含まれる（−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、および／または−ＳＯ２Ｒ’など）。
【００２５】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンをいう。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合する位置を占めることができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
用語「アリール」は、単一の環または縮合するか共有結合するされる複数の環（１〜３個の環など）であり得る多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味する（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、または９−フェナントリル）。
【００２７】
用語「ヘテロアリール」は、（複数の環の場合、少なくとも１つの環内に）Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、窒素原子および硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に四級化される、アリール基（または環）をいう。ヘテロアリール基を、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。
【００２８】
ヘテロアリール基の非限定的な例には、フリル（例えば、２−フリルまたは３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニルまたは３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリルまたは４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリルまたは４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリル−３−イルまたは１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリルまたは５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルまたは５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリルまたは５−イソオキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルまたは５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニルまたは４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルまたは５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリルまたは７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニルまたは７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリルまたは５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニルまたは６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニルまたは８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニルまたは８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリルまたは８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニルまたは６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリルまたは８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニルまたは７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニルまたは９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリルまたは７−インドリル）、イソインドリル、フェナジニル（例えば、１−フェナジニルまたは２−フェナジニル）およびフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニルまたは４−フェノチアジニル）が含まれる。
【００２９】
用語「ハロ」には、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが含まれる。
【００３０】
用語「キラル」は鏡像パートナーに重ね合わせられない性質を有する分子をいい、用語「アキラル」はその鏡像パートナー上に重ね合わせられる分子をいう。
【００３１】
用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、空間的な原子または基の配置に関して異なる分子をいう。
【００３２】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリールなどの化学基に関する用語「置換」（例えば、「置換アルキル」、「置換複素環」）は、少なくとも１個の水素原子が非水素置換基に独立して置換されることを意味する。典型的な置換基には、Ｘ、Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ（式中、各Ｘは、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であり、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、または保護基もしくはプロドラッグ部分である）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
置換基の他の例には、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）、ベンジル、カルボニル、カルボキサミド、カルバモイルアルキル（例えば、カルバモイルメチル）、ケトン、モノ−またはジ−アルキルカルバモイルアルキル（例えば、ジメチルカルバモイルエチル）、ヒドロキシアルキル、複素環アルキル（例えば、モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニルアルキル（例えば、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノ−またはジアルキルアミノアルキル（例えば、ジメチルアミノエチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、１−プロポキシエチルなど）、アシル（例えば、ホルミル、任意選択的に置換されたアルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピロニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル）、アルコキシアルキルカルボニル（例えば、メトキシエチルカルボニル）、アルキルカルバモイルアルキルカルボニル（例えば、メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル）、任意選択的に置換されたアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル）、任意選択的に置換されたアラルキル（例えば、ベンジル、４−Ｆ−ベンジルなど）、ヒドロキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニルなど）、アルキルまたはハロゲンに任意選択的に置換されたアリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、４−フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、アルキルで任意選択的に置換されたアリール（例えば、フェニル、トリチルなど）、アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルなど）、アルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニルなど）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルなど）、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）、任意選択的に置換されたスルファモイル（例えば、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイルなど）、アルキルカルボニルアミノ（例えば、メチルカルボニルアミノ）、複素環（例えば、モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、任意選択的に置換されたアミノ（例えば、モノ−またはジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）が含まれる。
【００３４】
他で示さない限り、用語「置換」を、置換することができる２個以上の部分を有するアリールアルキルなどの基と併せて使用する場合、置換基をアリール部分、アルキル部分、またはその両方に結合することができる。
【００３５】
特定の化学的部分に関連する用語「任意選択的に置換された」（例えば、任意選択的に置換されたアリール基）は、０個、１個、２個、またはそれを超える置換基を有する部分をいう。
【００３６】
用語
【００３７】
【化２】
2011529085.tif 000003
は、結合が単結合または二重結合であることを意味する。非限定的な例では、
【００３８】
【化３】
2011529085.tif 000004
は、
【００３９】
【化４】
2011529085.tif 000005
であり得る。
【００４０】
「ジアステレオマー」は、２個以上の不斉中心を有し、その分子が相互に鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィなどの高分解能の分析手順下で分離することができる。
【００４１】
「鏡像異性体」は、相互に重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。
【００４２】
本明細書中で使用する場合、「複素環」または「ヘテロシクリル」（例えば、複素環）は、少なくとも１個の炭素以外の原子を含む有機環（例えば、５個の炭素原子および１個の窒素原子または１個の酸素原子、または１個の硫黄原子を含む６員環）を意味する。非炭素原子は、典型的には、酸素および／または窒素および／または硫黄である。用語複素環には、例として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）（特に第１、３、４、６、７、および９章）；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０〜現在）（特に、第１３、１４、１６、１９、および２８巻）；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載の複素環が含まれるが、これらに限定されない。用語「複素環」または「ヘテロシクリル」には、飽和環（すなわち、ヘテロシクロアルキル）、部分不飽和環、および芳香環（すなわち、複素芳香族環）が含まれる。置換ヘテロシクリルには、例えば、本明細書中に記載の任意の置換基（カルボニル基が含まれる）に置換された複素環が含まれる。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は、以下である。
【００４３】
【化５】
2011529085.tif 000006
複素環の例には、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル（１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
【００４４】
【化６】
2011529085.tif 000007
が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
制限されない例として、炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合する。さらにより典型的には、炭素結合複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが含まれる。
【００４６】
制限されない例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合する。さらにより典型的には、窒素結合複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが含まれる。
【００４７】
疾患または容態に関する範囲での用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」には、疾患または容態の発症の防止、疾患または容態の阻害、疾患または容態の消失、および／または疾患または容態の１つまたは複数の症状の緩和が含まれる。
【００４８】
本明細書中で使用される立体化学的な定義および慣習は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多数の有機化合物は光学的に活性な形態で存在する（すなわち、これらは、平面偏光面を回転する能力を有する）。光学活性化合物の説明において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用して、その不斉中心についての分子の絶対配置を表示する。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）を使用して、化合物による平面偏光の回転の徴候を示す（（−）または１は化合物が左旋性であることを意味する）。（＋）またはｄの接頭辞をつけられた化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、相互に鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体ということもでき、かかる異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物をラセミ混合物またはラセミ体といい、これらは、化学反応または化学的過程において立体選択性または立体特異性を示さなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性を欠く２つの鏡像異性体種の等モル混合物をいう。本発明は、本明細書中に記載の化合物の全ての立体異性体を含む。
用語「アルコキシ」の範囲内に含まれる基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
用語「アルコキシカルボニル」の範囲内に含まれる基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
用語「アルコキシアルキル」の範囲内に含まれる基の例には、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチル、イソブトキシエチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシエチルが含まれる。
用語「アルキルスルホニル」の範囲内に含まれる基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニル、ｎ−ノニルスルホニルおよびｎ−デシルスルホニルが含まれる。
用語「アルキルチオ」の範囲内に含まれる基の例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、ｎ−ノニルチオおよびｎ−デシルチオが含まれる。
用語「アルキルチオアルキル」の範囲内に含まれる基の例には、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ｎ−ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ｎ−ペンチルチオメチル、イソペンチルチオメチル、ネオペンチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオメチル、ｎ−ヘキシルチオメチル、イソヘキシルチオメチル、ｎ−ヘプチルチオメチル、ｎ−オクチルチオメチル、ｎ−ノニルチオメチル、ｎ−デシルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル、ｎ−プロピルチオエチル、イソプロピルチオエチル、ｎ−ブチルチオエチル、イソブチルチオエチル、ｓｅｃ−ブチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオエチル、ｎ−ペンチルチオエチル、イソペンチルチオエチル、ネオペンチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオエチル、ｎ−ヘキシルチオエチル、イソヘキシルチオエチル、ｎ−ヘプチルチオエチル、ｎ−オクチルチオエチル、ｎ−ノニルチオエチルおよびｎ−デシルチオエチルが含まれる。
用語「ハロアルキル」の範囲内に含まれる基の例には、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、１，１−ジクロロエチルおよび２，２，２−トリクロロエチルが含まれる。
用語「ハロアルコキシ」の範囲内に含まれる基の例には、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシおよび２，２，２−トリクロロエトキシが含まれる。
用語「ハロアルコキシアルキル」の範囲内に含まれる基の例には、トリフルオロメトキシメチル、クロロメトキシメチル、ジクロロメトキシメチル、１，１−ジクロロエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、クロロメトキシエチル、ジクロロメトキシエチル、１，１−ジクロロエトキシエチルおよび２，２，２−トリクロロエトキシエチルが含まれる。
用語「アシル」の範囲内に含まれる基の例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル、およびベンゾイルが含まれる。
用語「アルキルカルボニル」の範囲内に含まれる基の例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイルおよびラウロイルが含まれる。
用語「アルキルカルボニルオキシ」の範囲内に含まれる基の例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オクタノイルオキシおよびラウロイルオキシが含まれる。
用語「アラルキル」の範囲内に含まれる基の例には、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、１−ナフチルメチルおよび２−ナフチルメチルが含まれる。
用語「ヘテロアラルキル」の範囲内に含まれる基の例には、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、フラザニルメチル、ピラジニルメチル、オキサジアゾリルメチル、ベンゾフリルメチル、ベンゾチエニルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ジベンゾフリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、キノキサリルメチル、シンノリニルメチル、キナゾリルメチル、キノリルメチル、フタラジニルメチル、イソキノリルメチル、プリイルメチル、プテリジニルメチル、カルバゾリルメチル、フェナントリジニルメチル、アクリジニルメチル、インドリルメチル、イソインドリルメチル、フェナジニルメチル、フェノチアジニルメチル、フリルエチル、チエニルエチル、ピロリルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルエチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルエチル、チアゾリルエチル、チアジアゾリルエチル、イソチアゾリルエチル、ピリジルエチル、ピリダジニルエチル、ピリミジニルエチル、フラザニルエチル、ピラジニルエチル、オキサジアゾリルエチル、ベンゾフリルエチル、ベンゾチエニルエチル、ベンゾイミダゾリルエチル、ジベンゾフリルエチル、ベンゾオキサゾリルエチル、キノキサリルエチル（ｕｉｎｏｘａｌｙｌｅｔｈｙｌ）、シンノリニルエチル、キナゾリルエチル、キノリルエチル、フタラジニルエチル、イソキノリルエチル、プリイルエチル、プテリジニルエチル、カルバゾリルエチル、フェナントリジニルエチル、アクリジニルエチル、インドリルエチル、イソインドリルエチル、フェナジニルエチルおよびフェノチアジニルエチルが含まれる。
【００４９】
本発明の化合物
１つの態様では、本発明は、式Ｉ：
【００５０】
【化７】
2011529085.tif 000008
（式中、
Ａは５員〜８員の任意選択的に置換された複素環であり；
Ｚは置換フェニルであり；
Ｙは、任意選択的に置換されたアルコキシカルボニル、カルボキシ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシスルホニル、任意選択的に置換されたアミノ、任意選択的に置換されたアミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ、チオキソ、アルキレンジオキシ、アルキレン、アルケニレン、ニトロソ、アミジノ、グアニジン、シアノ、任意選択的に置換されたカルバモイル、任意選択的に置換されたカルバモイルアルキル、任意選択的に置換されたスルファモイル、スルホアミノ、スルホ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、ホスホノ、ホスフィニコ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換された複素環、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロアラルキル、任意選択的に置換されたアリールオキシ、任意選択的に置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択的に置換されたヘテロサイクルオキシ、任意選択的に置換されたアリールチオ、任意選択的に置換されたヘテロアリールチオ、任意選択的に置換されたアラルキルオキシ、任意選択的に置換されたヘテロアラルキルオキシ、任意選択的に置換されたアラルキルチオ、任意選択的に置換されたヘテロアラルキルチオ、任意選択的に置換されたアリールオキシアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意選択的に置換されたアリールチオアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールチオアルキル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意選択的に置換されたアラルキルスルホニル、任意選択的に置換されたヘテロアラルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルキルカルボニルアルキル、任意選択的に置換されたアリールカルボニルアルキル、アルキルスルホニルオキシ、スルファモイルオキシおよび任意選択的に置換されたアリールカルボニルからなる群から選択される）の化合物、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩を提供する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物のフェニルに結合する置換基は、Ｘ、Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群から選択され、各ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から独立して選択され、各Ｒは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群から独立して選択される。
【００５２】
式Ｉの化合物は、それぞれ、「Ａ」と命名した環（「Ａ環」という）を含む。Ａ環は５、６、７または８員の複素環である。
【００５３】
５員のＡ環の代表例は以下である。
【００５４】
【化８】
2011529085.tif 000009
６員のＡ環の代表例は以下である。
【００５５】
【化９】
2011529085.tif 000010
（式中、ｎは０、１、または２である）
７員のＡ環の代表例は以下である。
【００５６】
【化１０】
2011529085.tif 000011
（式中、ｎは０、１、または２である）
８員のＡ環の代表例は以下である。
【００５７】
【化１１】
2011529085.tif 000012
（式中、ｎは０、１、または２である）
上記の代表的なＡ環の文脈では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｘ、Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、および−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群からそれぞれ独立して選択され、
（ａ）各Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から独立して選択され；
（ｂ）各Ｒは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
（ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３からなる群の任意の２つのメンバーが共にスピロ環を形成することができるが、但し、２つのメンバーが同一のＡ環中の同一炭素原子に結合することを条件とし；  
（ｄ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３からなる群の任意の２つのメンバーが共に縮合環を形成することができるが、但し、２つのメンバーが同一のＡ環中の隣接する炭素原子または窒素原子に結合することを条件とする。
【００５８】
上記の代表的なＡ環は、それぞれ、破線
【００５９】
【化１２】
2011529085.tif 000013
で示したＡ環構造に結合する結合を示す。これらの結合はコアの二環式ナフチリドン足場の一部であり、Ａ環構造の図中にこれらの結合を含む場合、どのようにしてＡ環がコアの二環式ナフチリドン足場に結合するのかを示す。例えば、化合物１２のＡ環（実施例１に示す）は、以下に示す構造を有する
【００６０】
【化１３】
2011529085.tif 000014
式Ｉの範囲内に含まれる代表的な本発明の化合物を、本明細書中の実施例に記載する。
【００６１】
さらに、非限定的な例として、以下の構造１Ａは、Ａ環がスピロ基で置換された本発明の化合物の例である：
【００６２】
【化１４】
2011529085.tif 000015
また、非限定的な例として、構造１Ｂは、Ａ環がＡ環に縮合される環に置換された本発明の化合物の例である：  
【００６３】
【化１５】
2011529085.tif 000016
別の態様では、いくつかの本発明の化合物は、式ＩＩ：
【００６４】
【化１６】
2011529085.tif 000017
（式中、
ｎは０、１、２、および３から選択され；
ＲＡおよびＲＢはＨおよび任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選択され、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合しているＮと共に連結して複素環を形成することができ；
ＲＣおよびＲＤはＨ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアリールオキシ、および任意選択的に置換されたアルコキシからそれぞれ独立して選択される）の構造を有する。
【００６５】
別の態様では、いくつかの本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【００６６】
【化１７】
2011529085.tif 000018
（式中、
ｎは０、１、２および３から選択され；
ＲＡおよびＲＢはＨおよび任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選択され、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合しているＮと共に連結して複素環を形成することができ；
ＲＣおよびＲＤはＨ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアリールオキシ、および任意選択的に置換されたアルコキシからそれぞれ独立して選択される）の構造を有する。
別の態様では、いくつかの本発明の化合物は、式ＩＶ：
【００６７】
【化１８】
2011529085.tif 000019
（式中
ｎは０、１、２および３から選択され；
ＸはＣ、ＯおよびＮＲＥから選択され、ＲＥはＨ、任意選択的に置換されたアルコキシおよび任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
ＲＡおよびＲＢはＨおよび任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選択され；
ＲＣおよびＲＤはＨ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアリールオキシ、および任意選択的に置換されたアルコキシからそれぞれ独立して選択される）の構造を有する。
別の態様では、いくつかの本発明の化合物は、式Ｖ：
【００６８】
【化１９】
2011529085.tif 000020
（式中
ｎは０、１、２および３から選択され；
ＸはＣ、Ｏ、およびＮＲＥから選択され、ＲＥはＨ、任意選択的に置換されたアルコキシおよび任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
ＲＡはＨ、任意選択的に置換されたアルコキシおよび任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ＲＢおよびＲＣはＨ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアリールオキシ、および任意選択的に置換されたアルコキシからそれぞれ独立して選択される）の構造を有する。
別の態様では、いくつかの本発明の化合物は、式ＶＩ：
【００６９】
【化２０】
2011529085.tif 000021
（式中、
ＲＢはＨ、アルコキシおよび任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ＲＣおよびＲＤはＨ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアリールオキシ、および任意選択的に置換されたアルコキシからそれぞれ独立して選択される）の構造を有する。
【００７０】
プロドラッグ
本発明には、式Ｉの化合物のプロドラッグが含まれる。本明細書中で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、生物システムに投与した場合に製剤原料（すなわち、自発性化学反応、酵素触媒化学反応、光分解、および／または代謝性化学反応の結果としての有効成分）を生成する任意の化合物をいう。したがって、プロドラッグは、治療活性化合物の共有結合性の修飾アナログまたは潜在形である。
【００７１】
「プロドラッグ部分」は、代謝中に加水分解、酵素的切断、またはいくつかの他のプロセスによって全身または細胞内に活性阻害化合物から分離される不安定な官能基をいう（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ、’’Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ’’  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１）、Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホン酸プロドラッグ化合物を用いた酵素活性化機構が可能な酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼが含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬物送達を最適にするための溶解性、吸収および親油性、生物学的利用能ならびに有効性を増強するのに役立ち得る。プロドラッグ部分には、活性代謝産物または薬物自体が含まれ得る。
【００７２】
例示的なプロドラッグ部分には、加水分解に感受性を示すか不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびアシルオキシメチルカルボナート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９（式中、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである）が含まれる。Ｆａｒｑｕｈａｒら、（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４（米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号および同第５７９２７５６号も）によってアシルオキシアルキルエステルがカルボン酸のためのプロドラッグストラテジーとして最初に使用され、次いで、ホスファートおよびホスホナートに適用された。その後、アシルオキシアルキルエステルを使用して細胞膜を介したホスホン酸の送達を行い、経口生物学的利用能を増強した。アシルオキシアルキルエステルの密接な異型であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カルボナート）はまた、本発明の組み合わせの化合物中のプロドラッグ部分として経口生物学的利用能を増強することができる。例示的なアシルオキシメチルエステルはピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチルカルボナートプロドラッグ部分はピバロイルオキシメチルカルボナート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００７３】
リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口生物学的利用能を増強させることが報告されている（Ｄｅ  Ｌｏｍｂａｅｒｔら、（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。ホスファートに対してオルソ位にカルボン酸エステルを含むフェニルエステルも記載されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ、（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは親ホスホン酸を生成することが報告されている。いくつかの場合、オルソ位またはパラ位の置換基は加水分解を促進することができる。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは、酵素作用（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）によってフェノール化合物を生成し、次いで、ベンジルＣ−Ｏ結合を切断してリン酸およびキノンメチド中間体を生成することができる。このプロドラッグクラスの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ  ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ、国際公開番号ＷＯ９１／１９７２１号に記載されている。ベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含むさらなる他のベンジルプロドラッグが記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒ、国際公開番号ＷＯ９１／１９７２１号）。チオ含有プロドラッグは、ホスホナート薬の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、チオール基がアシル基でエステル化されているか、別のチオール基と組み合わせてジスルフィドを形成するエチルチオ基を含む。ジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離チオ中間体が生成され、その後、リン酸およびエピスルフィドに分解される（Ｐｕｅｃｈら、（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら、（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。
【００７４】
保護基
本発明の文脈では、保護基には、プロドラッグ部分および化学的保護基が含まれる。
【００７５】
「保護基」は、官能基の性質または化合物全体の性質をマスキングするか変化させる化合物の一部をいう。化学的保護基および保護／脱保護ストラテジーは当該分野で周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照のこと。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性をマスキングし、所望の化学反応の効率を補助するため（例えば、順序付けられ、且つ計画された様式での化学結合の形成および切断）に利用される。化合物の官能基の保護により、保護された官能基の反応性以外の他の物理的性質（極性、親油性（疎水性）など）、および一般的な分析ツールによって測定することができる他の性質が変化する。化学的に保護された中間体自体は、生物学的に活性でも不活性でもよい。
【００７６】
保護された化合物はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで変化した、いくつかの場合、至適化された性質（細胞膜の通過および酵素的分解または隔離に対する耐性など）を示し得る。この役割では、意図する治療効果を有する保護された化合物をプロドラッグということができる。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換し、それにより、ｉｎ  ｖｉｖｏでのプロドラッグの変換の際に親薬物が放出されることである。活性プロドラッグを親薬物より効率的に吸収することができるので、プロドラッグは親薬物よりも高いｉｎ  ｖｉｖｏでの効力を有し得る。保護基は、化学的中間体の場合にｉｎ  ｖｉｔｒｏで除去されるか、またはプロドラッグの場合にｉｎ  ｖｉｖｏで除去される。化学的中間体に関して、一般に、生成物が薬理学的に無害であることがより望ましいが、脱保護後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に許容可能であることは特に重要ではない。
【００７７】
保護基は、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製するための経路または方法）の間に保護された基との副反応を防止するのに役立ち、そのことが一般的に公知であり且つ使用されており、任意選択的に使用される。ほとんどの部分について、どの基を保護するのか、保護の時期、および化学的保護基「ＰＧ」の性質に関する決定は、保護されるべき反応の化学的性質（例えば、酸性条件、塩基性条件、酸化的条件、還元的条件または他の条件）および意図する合成の方向に依存するであろう。ＰＧ基は、化合物が複数のＰＧに置換される場合に同一である必要はなく、一般に、同一ではない。一般に、ＰＧを使用してカルボキシル基、ヒドロキシル基、チオ基、またはアミノ基などの官能基を保護し、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ合成効率を促進するであろう。遊離脱保護基を得るための脱保護の順序は、意図する合成の方向および遭遇する反応条件に依存し、当業者によって決定される任意の順序で起こり得る。
【００７８】
本発明の化合物の種々の官能基を保護することができる。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸、または他の官能基のいずれでもよい）のための保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が含まれる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中に記載の合成スキーム中で化学的保護基として機能することができる。しかし、いくつかのヒドロキシルおよびチオ保護基はエーテル形成基やエステル形成基ではなく、当業者に理解されるように、以下に考察したアミドに含まれる。
【００７９】
非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基ならびに対応する化学分解反応は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１、ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（’’Ｇｒｅｅｎｅ’’）に記載されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）（その全体が本明細書中で参考として援用される）も参照のこと。特に、第１章、保護基：概説１〜２０頁、第２章、ヒドロキシル保護基、２１〜９４頁、第３章、ジオール保護基、９５〜１１７頁、第４章、カルボキシル保護基、１１８〜１５４頁、第５章、カルボニル保護基、１５５〜１８４頁。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホナート、スルホン酸の保護基および酸の他の保護基についてはＧｒｅｅｎｅを参照のこと。
【００８０】
本発明の１つの実施形態では、化合物は、単離形態および精製形態である。一般に、用語「単離および精製」は、化合物が生物材料（例えば、血液、組織、細胞など）を実質的に含まないことを意味する。本発明の１つの具体的な実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生物材料を少なくとも約９０重量％含まないことを意味する。別の具体的な実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生物材料を少なくとも約９８重量％含まないことを意味する。別の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生物材料を少なくとも約９９重量％含まないことを意味する。別の具体的な実施形態では、本発明は、合成によって調製された（例えば、ｅｘ  ｖｉｖｏで）本発明の化合物または抱合体を提供する。
【００８１】
立体異性体
本発明の化合物は、不斉中心（例えば、キラルな炭素原子またはリン原子）を有し得る。したがって、本発明の化合物には、全ての立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体が含まれる）のラセミ混合物が含まれる。さらに、本発明の化合物には、任意または全ての非対称キラル原子で富化または分割された光学異性体が含まれる。言い換えれば、描写から明らかな不斉中心を、キラル異性体またはラセミ混合物として提供する。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方ならびにその鏡像異性体パートナーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まない単離または合成された各光学異性体は全て本発明の範囲内に含まれる。ラセミ混合物は、周知の技術（例えば、光学活性添加物（例えば、酸または塩基）を使用して形成されたジアステレオマー塩の分離およびその後の光学活性物質に戻す変換など）によってそれぞれの実質的に光学的に純粋な異性体に分離する。ほとんどの場合、所望の光学異性体を、所望の出発物質の適切な立体異性体から開始する立体特異的反応によって合成する。
【００８２】
本発明の化合物はまた、特定の場合に互変異性体として存在し得る。たった１つの非局在化共鳴構造を描写し得るにもかかわらず、全てのかかる形態は本発明の範囲内であることが意図される。
【００８３】
塩および水和物
本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩の例には、適切な塩基（アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（式中、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルである）など）由来の塩が含まれる。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容可能な塩には、有機カルボン酸（酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸など）；有機スルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸など）；および無機酸（塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸など）の塩が含まれる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容可能な塩には、適切な陽イオン（Ｎａ＋およびＮＸ４＋（式中、ＸはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から独立して選択される）など）と組み合わせた化合物の陰イオンが含まれる。
【００８４】
治療での使用のために、本発明の化合物の有効成分の塩は、典型的には、生理学的に許容可能であろう（すなわち、生理学的に許容可能な酸または塩基由来の塩であろう）。しかし、生理学的に許容可能でない酸または塩基の塩を、例えば、生理学的に許容可能な化合物の調製または精製で使用することもできる。全ての塩（生理学的に許容可能な酸または塩基に由来してもしなくてもよい）は、本発明の範囲内に含まれる。
【００８５】
金属塩を、典型的には、金属水酸化物の本発明の化合物との反応によって調製する。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含む塩である。適切な金属化合物の添加によって、難溶性金属塩を、より溶解性の高い塩の溶液から沈殿させることができる。
【００８６】
さらに、塩を、特定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）の塩基性中心（典型的には、アミン）、または酸性基への酸付加から形成させることができる。最後に、本明細書中の組成物はその非イオン化形態、双性イオン形態、および水和物にあるような化学量論量の水との組み合わせの本発明の化合物を含むと理解すべきである。
【００８７】
ＨＩＶの阻害方法
本発明の別の態様は、ＨＩＶを含む疑いのあるサンプルを本発明の化合物または組成物で処置する工程を含む、ＨＩＶ活性を阻害する方法に関する。
【００８８】
本発明の化合物は、ＨＩＶのインヒビター、かかるインヒビターの中間体として作用することができるか、下記の他の有用性を有し得る。インヒビターは、一般に、ＨＩＶインテグラーゼタンパク質上の１つまたは複数の位置に結合するであろう。化合物は、種々の可逆度で結合することができる。実質的に不可逆的に結合する化合物は、ＨＩＶの存在を同定するための探索子として有用である。したがって、本発明は、標識に結合した本発明の化合物を含む組成物でＨＩＶを含む疑いのあるサンプルを処置する工程、および標識の活性に及ぼすサンプルの影響を観察する工程を含む、ＨＩＶを含む疑いのあるサンプル中のＨＩＶを検出する方法に関する。適切な標識は診断分野で周知であり、安定なフリーラジカル、フルオロフォア、放射性同位体、酵素、化学発光基および色素原が含まれる。本明細書中の化合物を、官能基（ヒドロキシルまたはアミノなど）を使用した従来の様式で標識する。１つの実施形態では、本発明は、１つまたは複数の検出可能な標識を含むか、これに結合または連結する式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の文脈内で、ＨＩＶを含む疑いのあるサンプルには、天然または人為的な材料（生物など）；組織培養物または細胞培養物；生物サンプル（生物材料サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプルなど）など）；実験サンプル；食品、水、または大気サンプル；生体生成物サンプル（細胞、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物など）などが含まれる。典型的には、サンプルは、ＨＩＶを含む疑いがあるであろう。サンプルを、任意の媒質（水および有機溶媒／水混合物が含まれる）中に含めることができる。サンプルには、生物（ヒトなど）、および人為的な材料（細胞培養物など）が含まれる。
【００８９】
本発明の処置工程は、本発明の化合物をサンプルに添加する工程を含むか、組成物の前駆体をサンプルに添加する工程を含む。添加工程は、上記の任意の投与方法を含む。
【００９０】
必要に応じて、化合物適用後のＨＩＶ活性を、任意の方法（直接および間接的なＨＩＶ活性の検出方法が含まれる）によって観察することができる。定量的、定性的、および半定量的なＨＩＶ活性の決定方法が全て意図される。典型的には、上記の１つのスクリーニング方法を適用するが、任意の他の方法（生物の生理学的性質の観察など）も適用可能である。
【００９１】
本発明の化合物は、ヒトにおけるＨＩＶに関連する様態の処置または予防で有用である。
【００９２】
しかし、ＨＩＶを阻害することができる化合物のスクリーニングでは、酵素アッセイの結果が常に細胞培養アッセイと相関しないかもしれないことに留意すべきである。したがって、細胞ベースのアッセイは、典型的には、一次スクリーニングツールであるべきである。
【００９３】
別の態様では、本発明は、ＡＩＤＳの処置方法および／またはＡＩＤＳに関連する障害の処置方法を提供する。本発明のこの態様の方法は、それぞれ、ＨＩＶに感染したヒトに治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む。治療有効量の本発明の化合物により、ＨＩＶの複製速度が減少し、いくつかの場合、感染個体中のＨＩＶの複製が完全に阻害される。本発明の化合物を、典型的には、本明細書中の「薬学的処方物」の項に記載の薬学的処方物の形態で投与する。
【００９４】
ＨＩＶインヒビターのスクリーニング
本発明の化合物を、任意の従来の酵素活性の評価技術によってＨＩＶに対する阻害活性についてスクリーニングする。本発明の文脈内で、典型的には、化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＨＩＶ阻害について最初にスクリーニングし、次いで、阻害活性を示す化合物をｉｎ  ｖｉｖｏでの活性についてスクリーニングする。ｉｎ  ｖｉｖｏでのＫｉ（阻害定数）が約５×１０−６Ｍ未満（ｌｅｓｓ  ｔｈｅｎ）、典型的には約１×１０−７Ｍ未満、好ましくは約５×１０−８Ｍ未満の化合物がｉｎ  ｖｉｖｏでの使用に好ましい。
【００９５】
本発明の化合物の抗ＨＩＶ活性の測定に有用なアッセイの代表例には、以下の刊行物（それぞれ、本明細書中で参考として援用される）に記載のアッセイおよび方法が含まれる：Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９６）７０：１４２４−１４３２；Ｈａｚｕｄａら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．（１９９４）２２：１１２１−２２；Ｈａｚｕｄａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９７）７１：７００５−７０１１；Ｈａｚｕｄａら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（１９９７）１５：１７−２４；およびＨａｚｕｄａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８７：６４６−６５０。
【００９６】
薬学的処方物
本発明の化合物を、慣習に従って選択される従来のキャリアおよび賦形剤を使用して処方する。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含むであろう。水性処方物を滅菌形態で調製し、経口投与以外による送達を意図する場合、一般に、等張であろう。全ての処方物は、任意選択的に、賦形剤（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）に記載の賦形剤など）を含むであろう。賦形剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、炭水化物（デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸など）が含まれる。処方物のｐＨは約ｐＨ３〜約ｐＨ１１の範囲であるが、通常は約ｐＨ７〜ｐＨ１０である。
【００９７】
有効成分を単独で投与することが可能であるが、薬学的処方物として存在させることが好ましいかもしれない。本発明の処方物は、１つまたは複数の許容可能なキャリアおよび任意選択的な他の治療成分と共に、少なくとも１つの上記定義の有効成分を含む。キャリアは、処方物の他の成分と適合し、レシピエントに生理学的に無害であるという意味で「許容可能」でなければならない。
【００９８】
処方物には、上記投与経路に適切な処方物が含まれる。処方物は、単位投薬形態で都合良く存在することができ、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。技術および処方物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に見出される。かかる方法は、有効成分を１つまたは複数の副成分から構成されるキャリアと合わせる工程を含む。一般に、処方物を、有効成分を液体キャリアまたは微粉化固体キャリアまたはその両方と均一且つ緊密に合わせ、次いで、必要に応じて、製品に成形することによって調製する。
【００９９】
経口投与に適切な本発明の処方物は、それぞれ所定量の有効成分を含む個別の単位（カプセル、カシェ、または錠剤など）、散剤または顆粒剤；水性または非水性の液体の液剤または懸濁剤；または水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として存在し得る。有効成分を、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与することもできる。
【０１００】
錠剤を、任意選択的な１つまたは複数の副成分との圧縮または成形によって作製する。圧縮錠を、適切な機械中で任意選択的に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と混合した自由流動形態（粉末または顆粒など）の有効成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤を不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化した有効成分の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。錠剤を、任意選択的に、コーティングするか溝をつけることができ、任意選択的に、錠剤から有効成分が遅延放出または徐放するように処方する。
【０１０１】
眼または他の外部組織（例えば、口腔および皮膚）への投与のために、処方物を、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．１％ｗ／ｗきざみでの０．１％と２０％との間の範囲（０．６％ｗ／ｗ、０．７％  ｗ／ｗなど）で有効成分を含む）、好ましくは０．２〜１５％  ｗ／ｗ、もっと好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で有効成分を含む局所用の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏で処方する場合、有効成分を、パラフィンまたは水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、有効成分を、水中油型クリーム基剤と共にクリーム中で処方することができる。
【０１０２】
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール（すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール（プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００が含まれる）、およびその混合物など）を含むことができる。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を介した有効成分の吸収または透過を増強する化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが含まれる。
【０１０３】
本発明の乳濁液の油相を、公知の様式で公知の成分から構成することができる。相は乳化剤（排出促進剤としても公知）のみを含むことができるが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含むことが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含む。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定剤を含むか含まない乳化剤によっていわゆる乳化蝋が作製され、ワックスは油および脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を作製し、これは、クリーム処方物の油分散相を形成する。
【０１０４】
本発明の処方物での使用に適切な排出促進剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１０５】
処方物に適切な油または脂肪の選択は、所望の美容的性質の達成に基づく。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するための適切な硬度を有するベタベタしない非染色性の洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（ジイソアジパート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−エチルヘキシルパルミタートまたはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分岐鎖エステルのブレンドなど）を使用することができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらを、必要な性質に応じて単独または組み合わせて使用することができる。あるいは、高融点脂質（白色軟性パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱物油など）を使用する。
【０１０６】
本発明の薬学的処方物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤および任意選択的な他の治療薬と共に１つまたは複数の本発明の化合物を含む。有効成分を含む薬学的処方物は、意図する投与方法に適切な任意の形態であり得る。経口で使用する場合、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤、乳濁液、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシルを調製することができる。経口使用を意図する組成物を、薬学的組成物の製造のための当業者に公知の任意の方法に従って調製することができ、かかる組成物は、美味な調製物を得るための１つまたは複数の薬剤（甘味剤、香味物質、着色剤、および防腐剤が含まれる）を含むことができる。錠剤製造に適切な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合した有効成分を含む錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（メイズデンプンまたはアルギン酸など）；結合剤（セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど）；および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど）であり得る。錠剤をコーティングしなくてもよいか、公知の技術（胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたって徐放作用が得られるマイクロカプセル化が含まれる）によってコーティングすることができる。例えば、時間遅延材料（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど）を単独またはワックスと共に使用することができる。
【０１０７】
経口用処方物は、硬ゼラチンカプセル（有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合した）または軟ゼラチンカプセル（有効成分を水または油性媒質（ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油など）と混合した）として存在することもできる。
【０１０８】
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合した活性材料を含む。かかる賦形剤には、懸濁化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなど）、および分散剤または湿潤剤（天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）など）が含まれる。水性懸濁剤はまた、１つまたは複数の防腐剤（エチルまたはｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシ−ベンゾアートなど）、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味物質、および１つまたは複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含むことができる。
【０１０９】
油懸濁剤を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油など）、または鉱物油（流動パラフィンなど）中での有効成分の懸濁によって処方することができる。経口懸濁剤は、増粘剤（蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなど）を含むことができる。甘味剤（上記の甘味剤など）、および香味物質を添加して、美味な経口調製物を得ることができる。これらの組成物を、抗酸化剤（アスコルビン酸など）の添加によって保存することができる。
【０１１０】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な本発明の分散性の散剤および顆粒剤により、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つまたは複数の防腐剤と混合した有効成分が得られる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を、上記開示の薬剤によって例示する。さらなる賦形剤（例えば、甘味料、香味物質および着色剤）も存在し得る。
【０１１１】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であり得る。油相は、植物油（オリーブ油またはラッカセイ油など）、鉱物油（流動パラフィンなど）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、天然に存在するゴム（アカシアゴムおよびトラガカントゴムなど）、天然に存在するホスファチド（ダイズレシチンなど）、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（ソルビタンモノオレアートなど）、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど）が含まれる。乳濁液はまた、甘味料および香味物質を含むことができる。シロップおよびエリキシルを、甘味剤（グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなど）を使用して処方することができる。かかる処方物はまた、粘滑薬、防腐剤、香味物質または着色剤を含むことができる。
【０１１２】
本発明の薬学的組成物は、滅菌注射調製物の形態（滅菌注射水性または油性懸濁剤など）であり得る。この懸濁剤を、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒（１，３−ブタン−ジオール溶液など）を含む滅菌注射溶液または懸濁剤であり得るか、凍結乾燥粉末として調製され得る。それらのなかで使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油を、溶媒または懸濁媒質として慣習的に使用することができる。この目的のために、任意のブランドの固定油を使用することができる（合成モノまたはジグリセリドが含まれる）。さらに、脂肪酸（オレイン酸など）を、注射液の調製で同様に使用することができる。
【０１１３】
単回投薬形態を生成するためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図する時間放出処方物は、適切且つ都合の良い量のキャリア材料（全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）の範囲で変化し得る）と配合したおよそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含むことができる。薬学的組成物を、投与量を容易に測定可能なように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な体積を注入することができるように、溶液１ｍｌあたり約３〜５００μｇの有効成分を含むことができる。
【０１１４】
眼への投与に適切な処方物には、有効成分を有効成分に適切なキャリア（特に、水性溶媒）に溶解または懸濁した点眼薬が含まれる。有効成分は、好ましくは、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でかかる処方物中に存在する。
【０１１５】
口内の局所投与に適切な処方物には、風味付けした基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に有効成分を含むロゼンジ；不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど）中に有効成分を含むパステル剤；および適切な液体キャリア中に有効成分を含む含嗽剤が含まれる。
【０１１６】
直腸投与のための処方物は、例えば、カカオバターまたはサリチラートを含む適切な基剤を有する座剤として存在し得る。
【０１１７】
肺内または鼻腔内投与に適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（ミクロンきざみで０．１ミクロンと５００ミクロンとの間の範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなど）が含まれる）を有し、肺胞嚢に到達させるための鼻道を介した急速な吸入または口腔を介した吸入によって投与される。適切な処方物には、有効成分の水性液剤または油性液剤が含まれる。エアゾールまたは乾燥粉末の投与に適切な処方物を、従来の方法に従って調製することができ、他の治療薬（ＨＩＶ活性に関連する容態の処置または予防で使用される従来の化合物など）と共に送達させることができる。
【０１１８】
膣投与に適切な処方物は、有効成分に加えて適切であることが当該分野で公知のキャリアなどを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として存在し得る。
【０１１９】
非経口投与に適切な処方物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および処方物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性および非水性の滅菌注射液ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁剤が含まれる。
【０１２０】
処方物は、単回用量または複数回用量を含む容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）中に存在し、使用直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用蒸留水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時調合用の注射液および注射懸濁液を、前述の種類の無菌の散剤、顆粒剤、および錠剤から調製する。好ましい単位投薬処方物は、上記で引用した１日用量または１日分割用量、またはその適切な一部分の有効成分を含む単位投薬処方物である。
【０１２１】
特に上記の成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物型を考慮した当該分野の従来の他の薬剤を含むことができる（例えば、経口投与に適切な処方物は香味物質を含むことができる）と理解すべきである。
【０１２２】
本発明の化合物を、投与頻度を減少させるためか有効成分の薬物動態学的プロフィールまたは毒性プロフィールを改善するために有効成分の放出が制御されるように処方することもできる。したがって、本発明により、徐放または制御放出のために処方された１つまたは複数の本発明の化合物を含む組成物も提供される。
【０１２３】
有効成分の有効用量は、処置される容態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるかどうか（より低い用量）、送達方法、および薬学的処方物に少なくとも依存し、この有効用量は、従来の用量漸増研究を使用して臨床医によって決定されるであろう。有効用量を、約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であると予想することができる。典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日。より典型的には、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日。より典型的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日。例えば、体重がおよそ７０ｋｇの成人の候補１日用量は１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇと５００ｍｇとの間の範囲であり、単回用量または複数回用量の形態をとることができる。
【０１２４】
投与経路
１つまたは複数の本発明の化合物（本明細書中で、有効成分という）を、処置される容態に適切な任意の経路によって投与する。適切な経路には、経口、直腸、鼻、局所（口内および舌下が含まれる）、膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外が含まれる）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの容態によって異なり得ると認識されるであろう。本発明の化合物の利点は、経口で生物学的に利用可能であり、経口投与することができることである。
【０１２５】
併用療法
本発明の化合物を、ＡＩＤＳおよび／またはＡＩＤＳを罹患したヒト被験体に存在する１つまたは複数の他の疾患（例えば、細菌感染および／または真菌感染、他のウイルス感染（Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎など）、または癌（カポジ肉腫など））の処置または予防のための他の治療薬と組み合わせて使用することができる。さらなる治療薬を、１つまたは複数の本発明の化合物と同時処方する（例えば、錠剤中に同時処方する）ことができる。
【０１２６】
かかるさらなる治療薬の例には、ウイルス、寄生虫または細菌の感染、または関連する容態の処置または予防、または腫瘍または関連容態の処置に有効な薬剤が含まれる。この薬剤には、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジドブジン、ＡＺＴ）、２’−デオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロアデノシン（Ｄ４Ａ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）、カルボビル（炭素環式２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドログアノシン）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン、５−フルオロチミジン、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン（ＢＶＤＵ）、２−クロロデオキシアデノシン、２−デオキシコフォルマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロウリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、５−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン、６−アザウリジン、５−フルオロオロチン酸、メトトレキサート、トリアセチルウリジン、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−β−アラビノシル）−５−ヨードシチジン（ＦＩＡＣ）、テトラヒドロ−イミダゾ（４，５，１−ｊｋ）−（１，４）−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（ＴＩＢＯ）、２’−ノル−サイクリックＧＭＰ、６−メトキシプリン  アラビニノシド（ａｒａ−Ｍ）、６−メトキシプリンアラビニノシド２’−Ｏ−バレラート；シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）および２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）など）；非環式ヌクレオシド（アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ＨＰＭＰＣ、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＧ、ＰＭＰＡ、ＰＭＰＤＡＰ、ＦＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＤＡＰ、（２Ｒ，５Ｒ）−９−>テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニルアデニン、（２Ｒ，５Ｒ）−１−>テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニルチミンなど）；他の抗ウイルス剤（リバビリン（アデニンアラビニノシド）、２−チオ−６−アザウリジン、ツベルシジン、アウリントリカルボン酸、３−デアザネプラノシン、ネプラノシン、リマンチジン、アダマンチン、およびホスカルネット（ホスホノギ酸三ナトリウム）が含まれる）；抗菌薬（殺菌性フルオロキノロン（シプロフロキサシン、ペフロキサシンなど）が含まれる）；アミノグリコシド殺菌性抗生物質（ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンなど）；β−ラクタマーゼインヒビター（セファロスポリン、ペニシリンなど）；他の抗細菌薬（テトラサイクリン、イソニアジド、リファンピン、セフォペラゾン、クラリスロマイシン（ｃｌａｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、およびアジスロマイシンが含まれる）、抗寄生虫薬または抗真菌薬（ペンタミジン（１，５−ビス（４’−アミノフェノキシ）ペンタン）、９−デアザ−イノシン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、キナピラミン、キニーネ、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アンホテリシンＢ、５−フルオロシトシン、クロトリマゾール、ヘ���サデシルホスホコリンおよびナイスタチンが含まれる）；腎排泄インヒビター（プロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）など）；ヌクレオシド輸送インヒビター（ジピリダモール、ジラゼブおよびニトロベンジルチオイノシンなど）、免疫調節薬（ＦＫ５０６、シクロスポリンＡ、サイモシンα−１など）；サイトカイン（ＴＮＦおよびＴＧＦ−βが含まれる）；インターフェロン（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γが含まれる）；インターロイキン（種々のインターロイキンが含まれる）、マクロファージ／顆粒球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦが含まれる）、サイトカインアンタゴニスト（抗ＴＮＦ抗体、抗インターロイキン抗体、可溶性インターロイキン受容体、プロテインキナーゼＣインヒビターが含まれる）などが含まれる。
【０１２７】
１つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせることができ、ＨＩＶに対する活性を有する適切な活性治療薬または成分の例には、１）ＨＩＶプロテアーゼインヒビター（例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィルナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００）、２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター（例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ  ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６）、３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター（例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、フォサルブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン）、４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター（例えば、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン＋エファビレンツ、およびアデホビル）、５）ＨＩＶインテグラーゼインヒビター（例えば、クルクミン、クルクミン誘導体、チコル酸、チコル酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ）、６）ｇｐ４１インヒビター（例えば、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ  ｇｐ４１、ＣｏｖＸ、およびＲＥＰ９）、７）ＣＸＣＲ４インヒビター（例えば、ＡＭＤ−０７０）、８）侵入インヒビター（例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５）、９）ｇｐ１２０インヒビター（例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ）、１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター（例えば、イムニチン）、１０）ＣＣＲ５インヒビター（例えば、���プラビロック、ビクリビロック、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、およびマラビロック）、１１）インターフェロン（例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インファーゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、ペグ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン、リアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インファーゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを有するＩＦＮ−ω、およびアルブフェロン）、１２）リバビリンアナログ（例えば、レベトール、コベガス、レボビリン、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン））、１３）ＮＳ５ａインヒビター（例えば、Ａ−８３１およびＡ−６８９）、１４）ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター（例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＩＶ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５）、１５）ＮＳ３プロテアーゼインヒビター（例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５）、１６）α−グルコシダーゼ１インヒビター（例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ）、１７）ヘパトプロテクタント（例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１）、１８）ＨＩＶの非ヌクレオシドインヒビター（例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体）、１９）他のＨＩＶ治療薬（例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１）、１９）薬物動態学的エンハンサー（典型的には薬物動態学的エンハンサーと同時投与される他方の薬物の代謝の阻害によって別の薬物の生物学的利用能を増強する分子）（例えば、ＢＡＳ−１００、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ロキシスロマイシンおよびＳＰＩ４５２）、２０）ＲＮアーゼＨインヒビター（例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２）、２１）他の抗ＨＩＶ薬（例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ポリムン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７、Ａ−２２１ＨＩＶ、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イプリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０）が含まれる。
【０１２８】
また、例として、以下のリストは、１つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせることができる例示的なＨＩＶ抗ウイルス剤を、その対応する米国特許番号と共に開示する。
【０１２９】
例示的なＨＩＶ抗ウイルス剤および特許番号
ザイアジェン（硫酸アバカビル、米国特許第５，０３４，３９４号）
エプジコム（硫酸アバカビル／ラミブジン、米国特許第５，０３４，３９４号）
ヘプセラ（アデホビルジピボキシル、米国特許第４，７２４，２３３号）
アゲネラーゼ（アンプレナビル、米国特許第５，６４６，１８０号）
レイアタッツ（硫酸アタザナビル、米国特許第５，８４９，９１１号）
レスクリプター（メシル酸デラビルジン、米国特許第５，５６３，１４２号）
ハイビッド（ジデオキシシチジン；ザルシタビン、米国特許第５，０２８，５９５号）
ヴァイデックス（ジデオキシイノシン；ジダノシン、米国特許第４，８６１，７５９号）
ススチバ（エファビレンツ、米国特許第５，５１９，０２１号）
エムトリバ（エムトリシタビン、米国特許第６，６４２，２４５号）
レクシヴァ（ホスアンプレナビルカルシウム、米国特許第６，４３６，９８９号）
ビルジン；トリアプテン；ホスカビル（ホスカルネットナトリウム、米国特許第６，４７６，００９号）
クリキシバン（硫酸インジナビル、米国特許第５，４１３，９９９号）
エピビル（ラミブジン、米国特許第５  ０４７，４０７号）
コンビビル（ラミブジン／ジドブジン、米国特許第４，７２４，２３２号）
アルビラン（ロピナビル）
カレトラ（ロピナビル／リトナビル、米国特許第５，５４１，２０６号）
ビラセプト（メシル酸ネフィルナビル、米国特許第５，４８４，９２６号）
ビラミューン（ネビラピン、米国特許第５，３６６，９７２号）
ノービア（リトナビル、米国特許第５，５４１，２０６号）
インビラーゼ；フォートベイス（メシル酸サキナビル、米国特許第５，１９６，４３８号）
ゼリット（スタブジン、米国特許第４，９７８，６５５号）
ツルバダ（フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン、米国特許第５，２１０，０８５号）
アプチブス（チプラナビル）
レトロビル（ジドブジン；アジドチミジン、米国特許第４，７２４，２３２号）
さらに別の実施形態では、本発明は：
ａ）本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む第１の薬学的組成物；および
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、ヘパトプロテクタント、ＨＩＶの非ヌクレオシドインヒビター、および他のＨＩＶ治療薬、およびその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬を含む第２の薬学的組成物；
を含む組み合わせ医薬品を提供する。
【０１３０】
本発明の化合物の例示的な作製方法
本発明はまた、本発明の組成物の作製方法に関する。組成物を、任意の適用可能な有機合成技術によって調製する。多数のかかる技術は当該分野で周知である。しかし、多数の公知の技術は、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、第１巻、Ｉａｎ  Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ、１９７１；第２巻、Ｉａｎ  Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ、１９７４；第３巻、Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．ＨｅｇｅｄｕｓおよびＬｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ、１９７７；第４巻、Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．、１９８０；第５巻、Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．、１９８４；および第６巻、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８５）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．、全９巻、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ編集主幹（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９３、印刷物）に詳述されている。
【０１３１】
多数の例示的な本発明の組成物の調製方法を以下に提供する。これらの方法は、かかる調製の性質を例示することを意図し、適用可能な方法の範囲を制限することを意図しない。
【０１３２】
一般に、反応条件（温度、反応時間、溶媒、仕上げ手順など）は、実施すべき特定の反応について当該分野で一般的な反応条件であろう。引用した参考資料は、参考資料中に引用された資料と共に、かかる条件の詳細な説明を含む。典型的には、温度は−１００℃〜２００℃であり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であり、反応時間は１０秒間〜１０日間であろう。後処理は、典型的には、任意の未反応試薬の反応を停止およびその後の水／有機層系間の分配（抽出）および生成物を含む層の分離からなる。
【０１３３】
酸化還元反応を、典型的には、室温付近の温度（約２０℃）で行うが、金属水素化物の還元については、頻繁に、温度を０℃〜−１００℃に低下させ、溶媒は、典型的には、還元には非プロトン性であり、酸化にはプロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。所望の変換が得られるように反応時間を調整する。
【０１３４】
縮合反応を、典型的には、室温付近の温度で行うが、非平衡の速度論的に制御された縮合については低温（０℃〜−１００℃）も一般的である。溶媒は、プロトン性（平衡反応で一般的）または非プロトン性（速度論的に制御された反応で一般的）のいずれかであり得る。
【０１３５】
標準的合成技術（反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用など）は当該分野で一般的であり、適用可能である場合に適用するであろう。
【０１３６】
用語「処理した」、「処理すること」、「処理」などは、化学合成操作と併せて使用する場合、接触、混合、反応、反応させること、接触させること、および１つまたは複数の化学物質を１つまたは複数の他の化学物質への変換などの様式で処理することを示すための当該分野で一般的な他の用語を意味する。これは、「化合物１を化合物２で処理すること」は、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触させること」、「化合物１が化合物２と反応すること」、および化合物１を化合物２で「処理した」、「反応した」、「反応させた」ことなどを合理的に示すための有機合成分野で一般的な他の表現と同義であることを意味する。例えば、処理することは、有機化合物を反応させる合理的且つ有用な様式を示す。他で示さない限り、標準的な濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には−７８℃〜１５０℃、より典型的には−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス性、プラスチック製、金属製）、溶媒、圧力、大気（典型的には、酸素および水に非反応性を示す反応についての空気または酸素または水に反応性を示す反応についての窒素もしくはアルゴン）などを意図する。有機合成分野で公知の類似の反応の知識を、所与の過程での「処理」のための条件および装置の選択で使用する。特に、有機合成の当業者は、当該分野の知識に基づいて記載された過程の化学反応を首尾よく実施すると合理的に予想される条件および装置を選択する。
【０１３７】
各例示的スキームおよび実施例（以後、「例示的スキーム」）の修正により、特定の例示的材料の手順の種々の類似物が得られる。適切な有機合成方法を記載した上記で引用した引例をかかる修正に適用可能である。
【０１３８】
各例示的スキームでは、反応生成物の相互分離および／または出発物質からの分離が有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物を、当該分野で一般的な技術によって所望の均質度まで分離および／または精製（以後、分離）する。典型的には、かかる分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィを含む。クロマトグラフィは、多数の方法（例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧、および低圧液体クロマトグラフィ法およびその装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層および厚層クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィ技術が含まれる）が含まれ得る。
【０１３９】
別の分離方法のクラスは、所望の生成物、未反応の出発物質、または反応副生成物などに結合するかそうでなければ分離可能にするために選択される試薬での混合物の処理を含む。かかる試薬には、吸着剤または吸収剤（活性炭、分子篩、またはイオン交換媒体など）が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性材料の場合の酸、酸性材料の場合の塩基、結合試薬（抗体など）、結合タンパク質、選択的キレート剤（クラウンエーテルなど）、または液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０１４０】
適切な分離方法の選択は、関与する材料の性質に依存する。例えば、沸点、蒸留および昇華における分子量、クロマトグラフィにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性媒体および塩基性媒体中の材料の安定性など。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１４１】
単一の立体異性体（例えば、その立体異性体を実質的に含まない鏡像異性体）を、光学的に活性な分割剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法を使用したラセミ混合物の分割によって得ることができる
【０１４２】
【数１】
2011529085.tif 000022
。本発明のキラル化合物のラセミ混合物を、任意の適切な方法（（１）キラル化合物を使用したイオン性のジアステレオマー塩の形成および分別晶出または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使用したジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋であるか富化された立体異性体の直接的分離が含まれる）によって分離および単離することができる。
【０１４３】
方法（１）下で、ジアステレオマー塩を、鏡像異性体的に純粋なキラル塩基（ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、およびα−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）を、酸性官能性を保有する非対称化合物（カルボン酸およびスルホン酸など）と反応させることによって形成することができる。ジアステレオマー塩を、分別晶出またはイオンクロマトグラフィによって分離されるように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルなカルボン酸またはスルホン酸（カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸など）の添加により、ジアステレオマー塩を形成することができる。
【０１４４】
あるいは、方法（２）により、分割すべき基質をキラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させてジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物を、非対称化合物の鏡像異性体的に純粋なキラル誘導体化試薬（メンチル誘導体など）との反応によって形成し、その後にジアステレオマーの分離および加水分解を行って遊離の鏡像異性体が富化されたキサンテンを生成することができる。光学純度の決定方法は、キラルエステル（メンチルエステル（例えば、塩基の存在下での（−）メンチルクロロホルマート、またはＭｏｓｈｅｒエステル（ラセミ混合物のα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセタート）（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）など）の作製、および２つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在についてのＮＭＲスペクトルの分析を含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーを、アトロプ異性体ナフチル−イソキノリンの分離方法（Ｈｏｙｅ，Ｔ．、国際公開番号ＷＯ  ９６／１５１１１）に従った順相および逆相クロマトグラフィによって分離および単離することができる。方法（３）により、２つの鏡像異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を使用したクロマトグラフィによって分離することができる（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ、（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。富化または精製された鏡像異性体を、不斉炭素原子を有する他のキラル分子と識別するために使用される方法（旋光度および円二色性など）によって識別することができる。
【０１４５】
合成スキーム
式Ｉの本発明の化合物を、例えば、以下の反応スキームに従って調製することができる。
【０１４６】
これらの各合成スキームを使用して、本発明の化合物の調製を、環Ａの形成における多用途の中間体として役立つ式１−１０のブロミドの調製から開始する。化合物１−７の調製は、国際公開番号ＷＯ２００５／０７７０５０Ａ２号（その全体が本明細書中で参考として援用される）で報告されている。アリルアルコールの式１−１のヨージドとのヘック反応により、式１−２のアルデヒドが生成される。修正マンニッヒ条件下でのメチレン化により、式１−３のエナールが得られる。酸性条件下での式１−５のアミノエステルとの縮合により、式１−６のピリジンが得られる。二価酸１−７への加水分解を介してモノエステル１−８を選択的に形成し、次いで、無水酢酸などの試薬を使用して対応する環状無水物を形成し、ルイス酸（好ましくは過塩素酸マグネシウム（ＩＩ））の存在下でｉ−ＰｒＯＨなどのアルコールを使用して位置選択的に開環することができる。ＤＰＰＡを含むｔ−ＢｕＯＨ水溶液での処理によって式１−９のアニリンを得る。最後に、ＮＢＳなどの試薬でのビス−臭素化によって式１−１０のブロミドを得る。スキーム１中の置換基Ｒ１は、例えば、パラフルオロであり得る。
【０１４７】
スキーム１
【０１４８】
【化２１】
2011529085.tif 000023
あるいは、式１−９の中間体をスキーム２に従って調製する。公知の化合物２−１（国際公開番号ＷＯ２００７／１３６７１４号に開示）を、スキーム１中の１−７から１−９への変換に使用した手順を使用して、２−２に変換する。３−ブロモ中間体２−２を、適切な根岸カップリング条件で触媒としてパラジウム（ＩＩ）を使用して適切に置換されたベンジル亜鉛ブロミドとカップリングさせ２−３を得る。酸性条件下でＢｏｃ保護基を除去して、式１−９の中間体を得る。
【０１４９】
スキーム２
【０１５０】
【化２２】
2011529085.tif 000024
式１−Ａの化合物は、スキーム３に概説の方法によって容易に調製される。適切な塩基（ＮａＨＭＤＳなど）の存在下での式３−１の適切に保護したブロモ−アニリンの構造３−２（式中、Ｘは適切な脱離基である）の求電子剤との反応により、化合物３−３を得る。エステル官能性の加水分解、および必要に応じた保護基の除去（先行技術分野で公知の方法による）により、中間体３−４が得られる。その後の化合物３−４の適切な塩基（ＮａＨＭＤＳなど）での処理により、求核性芳香族置換を介して環状化生成物３−５を得る。エステル化およびその後のマロニル−Ｃｌ誘導体３−７でのアミド形成により、式３−８の化合物を得る。塩基（好ましくは、ＮａＯＥｔ）の存在下での環状化により、式３−９の複素環を得る。式Ｉ−Ａの化合物への変換を、適切な第一級アミンでの処理によって行うことができる。スキーム３では、ＰＧは保護基である。スキーム３中の置換基Ｒは、例えば、パラフルオロであり得る。スキーム３中の置換基Ｒ２は、例えば、置換ヘテロアルキルであり得る。スキーム３中の置換基Ｒ３は、例えば、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５ヘテロアルキルであり得る。
【０１５１】
スキーム３
【０１５２】
【化２３】
2011529085.tif 000025
式Ｉ−Ｂの化合物を、スキーム４Ａに記載の方法によって調製することができる。還元条件（制御した水素化など）を使用した適切に保護した式３−１の化合物の処理により、式４−１の中間体が生成される。ＮａＨＭＤＳなどの塩基の存在下での式４−１の化合物の式４−２のトリフラートとの反応により、化合物４−３を得る。保護基の除去およびその後のマロン酸誘導体３−７でのアシル化により、式４−４の化合物を得る。ＮａＯＥｔなどの塩基の存在下での環状化により、式４−５の複素環を得る。４−５の適切な第一級アミンでの処理およびその後のヒドラジンの存在下での環状化により、式Ｉ−Ｂの化合物を得る。スキーム４Ａ中の置換基Ｒ２は、例えば、アルキルまたは置換ヘテロアルキルであり得る。スキーム４Ａ中の置換基Ｒ３は、例えば、アルキルであり得る。
【０１５３】
スキーム４Ａ
【０１５４】
【化２４】
2011529085.tif 000026
式Ｉ−Ｂ’の化合物を、スキーム４Ｂに記載の方法によって調製することができる。適切に保護した式３−１の化合物（スキーム４Ａ中に示す）の還元条件（制御した水素化など）での処理により、式４−１Ｂの中間体が生成される。ＮａＨＭＤＳなどの塩基の存在下での式４−１Ｂの化合物の式４−２Ｂのトリフラートとの反応により、化合物４−３Ｂを得る。保護基の除去およびその後のマロン酸誘導体３−７でのアシル化により、式４−４Ｂの化合物を得る。ＮａＯＥｔなどの塩基の存在下での環状化により、式４−５Ｂの複素環を得る。４−５Ｂの適切な第一級アミンでの処理、およびその後のヒドラジンの存在下での環状化により、式Ｉ−Ｂ’の化合物を得る。スキーム４Ｂ中の置換基Ｒ３は、例えば、アルキルであり得る。
【０１５５】
スキーム４Ｂ
【０１５６】
【化２５】
2011529085.tif 000027
スキーム５は、式４−１の適切に保護したブロミドから開始される、式Ｉ−Ｃの化合物の調製を記載する。アリルアルコールでのヘック反応により、式５−１のアミナールを得る。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下での水素化物供給源（トリエチルシランなど）での還元により、式５−２の化合物を得る。任意の保護基の除去およびその後のマロニル誘導体３−７との縮合により、式５−３の化合物を得る。ＮａＯＥｔなどの塩基での処理により、式５−４の環状化複素環を得る。式Ｉ−Ｃの化合物を、４−５の適切な第一級アミンでの処理によって生成する。スキーム５中の置換基Ｒは、例えば、パラフルオロであり得る。スキーム５中の置換基Ｒ３は、例えば、アルキルであり得る。
【０１５７】
スキーム５
【０１５８】
【化２６】
2011529085.tif 000028
式Ｉ−Ｄの化合物を、スキーム６に示す反応順序に従って調製する。したがって、ＮａＨＭＤＳなどの塩基の存在下での式４−１の適切に保護したアニリンのアリルハライド（２−メチル−ブロモプロペンなど）でのアルキル化により、式６−１の化合物を得る。ヘックの還元条件下での環状化により、式６−２の置換インジュリンを得る。保護基の除去およびマロン酸誘導体３−７でのアシル化により、式６−３の化合物を得る。ＮａＯＥｔなどの塩基の存在下での環状化により、式６−４の三環式複素環を得る。その後の適切な第一級アミンでの処理により、式Ｉ−Ｄの化合物を得る。スキーム６中の置換基Ｒは、例えば、パラフルオロであり得る。スキーム６中の置換基Ｒ２は、例えば、アルキルまたは置換ヘテロアルキルであり得る。スキーム６中の置換基Ｒ３は、例えば、アルキルであり得る。
【０１５９】
スキーム６
【０１６０】
【化２７】
2011529085.tif 000029
式Ｉ−Ｅの化合物を、スキーム７に従って調製する。式７−１の化合物を、合成スキーム６を使用して得た。これをマロニルクロリド３−７との反応によって７−２に変換し、その後にナトリウムエトキシドなどの塩基で処理した。Ａｇ２Ｏなどの塩基の存在下でのフェノールの臭化ベンジルとの反応によってベンジルエーテルの形態でフェノールを保護する。式７−４の化合物をヘック反応条件下にてＰｄ（ＡｃＯ）２で処理して、式７−５の化合物を形成する。７−５上のベンジル保護基の除去およびその後のエステルと適切なアミンとの間の反応により、式Ｉ−Ｅの化合物が生成される。
【０１６１】
スキーム７
【０１６２】
【化２８】
2011529085.tif 000030
式Ｉ−Ｆの化合物を、スキーム８に従って調製する。合成スキーム１または２を使用して得た式７−１の化合物を、マロニルクロリド３−７との反応およびその後のナトリウムエトキシドなどの塩基での処理によって８−２に変換する。Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下でのフェノールの臭化ベンジルとの反応によって、フェノールをベンジルエーテルの形態で保護する。窒素を公知の試薬８−３を使用してアミノ化して８−４を得る。アミノ基の２−メチレン−マロン酸ジアルキルエステルへのマイケル付加により、式８−５の中間体を得る。８−５の塩基での処理によって環状化する。当該分野で開示された手順（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０、３９２８−３９３０）に従った２個のカルボキシラート部分の除去およびその後のエステル８−７と適切なアミンとの間の反応により、式Ｉ−Ｆの化合物を得る。
【０１６３】
スキーム８
【０１６４】
【化２９】
2011529085.tif 000031
スキーム９
【０１６５】
【化３０】
2011529085.tif 000032
式９−８の化合物を、スキーム９に概説の方法によって調製することができる。適切に保護した（例えば、当業者に周知の保護基）化合物の式９−２での処理により、式９−３の中間体が生成される。式９−３の化合物のＰＧの除去によって式９−４の化合物が生成され、これをマロナートと反応させて式９−５の化合物を得る。Ｒ２の酸化またはＲ２中の保護された官能基のアンマスキングによるＲ２の修飾により、遊離ヒドロキシル基が結合した式９−６の化合物が生成される。ＮａＯＥｔなどの塩基の存在下での環状化により、式９−７の複素環を得る。脱保護後の適切な第一級アミンでの９−７の処理により、式９−８の化合物を得る。
【実施例】
【０１６６】
実施例１
化合物１２の調製
【０１６７】
【化３１】
2011529085.tif 000033
工程１
オーバーヘッドスターラー、熱電対、Ｊ−ＣＨＥＭ型温度調節器および加熱マントルを取りつけた５Ｌの３つ口丸底フラスコに、二価酸１（２２８ｇ、８２９ｍｍｏｌ）および大サイズの撹拌棒を入れた。この材料を無水酢酸（１．１Ｌ）に懸濁し、１２０℃に３０分間加熱した。新規な均一な溶液のアリコートをＭｅＯＨ中で反応を停止させ、ＬＣＭＳによってモニタリングして無水物の形成を検証した。フラスコを室温に冷却し、内容物を３Ｌの丸底フラスコに移し、回転蒸発によって濃縮した。熱電対およびオーバーヘッド撹拌装置を取りつけた別個の５Ｌの３つ口丸底フラスコに、１ＬのＩＰＡおよび７５０ｍＬのＴＨＦを充填した。混合物を氷−アセトン浴中で０℃未満に冷却し、過塩素酸マグネシウム（２５４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）で１５分間にわたって少しずつ処理した。かなりの発熱が観察され、添加中の内部温度は３３℃に上昇した。一旦内部温度が０℃に戻ったら、粗無水物を５００ｍＬのＴＨＦ溶液として添加した。反応物を室温（ｒｔ）に加温し、全部で１８時間撹拌した。上清を２×３Ｌの丸底フラスコにデカントし、ほとんどの溶媒を回転蒸発によって除去した。黒色残渣を１．５ＬのＥｔＯＡｃに溶解し、固体を含む５Ｌの丸底フラスコに戻した。強く撹拌しながら、混合物を、６Ｎ  ＨＣＬ（２００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、０．５Ｎ  ＮａＨＣＯ３（３×１Ｌ）で抽出した。比較的無色の水層を合わせ、５０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで洗浄し、次いで、１Ｌ  ＥｔＯＡｃで希釈し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。１５分間の撹拌後、層を分離し、水層を３５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。固体生成物をエーテルとヘキサンとの混合物中でトリチュレートした。濾過により、黄褐色粉末として所望の生成物（１３５ｇ、収率５１％）を得た。濾液の濃縮により、蝋様固体として所望の生成物２の第２のバッチ（５６ｇ、収率２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ８．６６  （ｓ，１Ｈ），８．０３  （ｓ，１Ｈ），７．１３〜７．１０  （ｍ，２Ｈ），７．０２〜６．９７  （ｍ，２Ｈ），  ５．３１  （七重線，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３  （ｓ，３Ｈ），１．３５  （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１５分，ＭＳ［Ｍ−Ｈ］＝３１７．８９。
【０１６８】
工程２
オーバーヘッドスターラー、熱電対、Ｊ−ＣＨＥＭ型温度調節器および加熱マントルを取りつけた５Ｌの３つ口丸底フラスコに、中間体２（１００ｇ、３１５ｍｍｏｌ）および１０００ｍＬのｔ−ＢｕＯＨを充填した。反応混合物を脱気し、Ｎ２を充填し、その後にＴＥＡ（１３２ｍＬ、９４６ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１０２ｍＬ、４７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６５℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５００ｇの氷で反応を停止させた。反応混合物を５０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンおよび１５０ｇのクエン酸を含む１Ｌの水で希釈した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色固体として所望の生成物３を得た。この材料を、精製せずに次の反応で使用した。分析サンプルを、カラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、０〜５０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ；  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７１分；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］＝３８８．９６。
【０１６９】
工程３
中間体３（約１２２ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ  ＤＣＭおよび２５０ｍＬ  ＴＦＡに溶解した。６時間の撹拌後、溶媒を真空下で除去し、残渣を１Ｌ  ＥｔＯＡｃと１０％クエン酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を真空下で濃縮し、固体をエーテルでトリチュレートして、黄褐色粉末として所望の生成物４（７２．１ｇ、収率７９％−２工程）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５  （ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．０８  （ｍ，２Ｈ），６．７２  （ｓ，１Ｈ），５．２８  （ｈｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７  （ｓ，３Ｈ），１．４０  （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．９６  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．１６分。
【０１７０】
工程４
２Ｌの１口丸底フラスコに、中間体４（５２．１ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、３００ｍＬ  ＤＭＦおよびＮＢＳ（９６ｇ、５４０ｍｍｏｌ）を充填し、反応物を暗所で一晩撹拌した。次いで、過剰な溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と１Ｎ炭酸ナトリウムとの間で分配した。この手順の間に沈殿が形成され、両層を濾過して、黄褐色固体として所望の生成物５（２５．７ｇ、収率３２％）を得た。濾液の有機層を分離し、２．５％ＬｉＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下での溶媒の除去後、残渣をエーテルでトリチュレートして、橙色固体として所望の生成物５の第２のバッチ（５０．１ｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１３〜７．０９  （ｍ，２Ｈ），６．９６〜６．９３  （ｍ，２Ｈ），６．４３  （ｂｓ，２Ｈ），５．２３  （ｈｅｐｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．３４  （ｓ，２Ｈ），１．４２  （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．８  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．７３分。
【０１７１】
工程５
中間体５（１０．１９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ  ＤＭＦ溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カルボナート（１０．９７ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２８１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、１Ｌ  ＥｔＯＡｃおよび１ＬのｐＨ３クエン酸緩衝液で希釈した。有機層を分離し、１０％クエン酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、真空下で濃縮して暗色オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ（商標）、０〜５０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）による精製により、黄色結晶性固体としてビス−Ｂｏｃ中間体（１０．５ｇ、収率７１％）を得た。分析サンプルを、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから白色の綿様結晶として再結晶した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ７．０６〜７．０３  （ｍ，２Ｈ），６．９５〜６．９３  （ｍ，２Ｈ），５．２６  （ｈｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．４５  （ｓ，２Ｈ），１．３５  （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．３３  （ｓ，１８ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６８．８  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．８１分。
【０１７２】
ビス−Ｂｏｃ中間体（１．７４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（５０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、２％）に添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。完了の際、反応物を５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸ナトリウム溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をエーテルでトリチュレートして、黄褐色粉末として所望の生成物６（１．４２ｇ、収率９７％）を得た：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４６．７；  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７３分。
【０１７３】
工程６
−１６℃で撹拌した６（６．４７ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのＤＭＦの溶液を、およそ６分間にわたってＮａＨＭＤＳ／１Ｍ  ＴＨＦを滴下して処理した。−１６℃〜−１４℃で１０分間の撹拌後、２−ブロモ酢酸エチルを５分間にわたって反応物に滴下した。反応物を添加後に周囲温度に加温する前に１０分間低温で撹拌し、その後に８０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳによるモニタリングは、反応完了を示した。周囲温度への冷却後、５０℃の真空下で蒸発させ、４００ｍＬの酢酸エチルと５００ｍＬの５％クエン酸水溶液との間で分配した。相を分離し、水相を３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。プールした有機相を５００ｍＬの水および３００ｍＬのブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、３０℃の真空下で蒸発させ、高真空で処理して７．５８ｇの７を得た。微量Ｍ＋１＝６３４．７０、主な断片イオンＭ＋１−Ｃ４Ｈ８＝５７６．７３。
【０１７４】
工程７
前述の工程由来の化合物７を、２５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２５ｍＬのＴＦＡで処理した。ＨＰＬＣによる反応のモニタリングは、一晩の撹拌後に反応が完了していることを示した。３０℃の真空下での蒸発後、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分割した。分離した水相を酢酸エチルで抽出し、プールした有機相を水で洗浄し、ブラインで２回洗浄し、その後に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、３０℃の真空下で蒸発させ、高真空で処理した。最初に得た生成物（６．２５ｇ）の精製を分取フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル６０、酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって行って、４．３４ｇの中間体を得た（Ｍ＋１＝５３２．８０）。
【０１７５】
Ｋ２ＣＯ３の水溶液（５．９ｇ、３０ｍＬ水）を、１５０ｍＬのメタノールに溶解した上記で得た中間体（４．３４ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を４分間撹拌し、その後に微量のさらなる水を添加して、均一な反応物を生成した。ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳによる反応物の分析は、８８分後の完了を示した。反応物を３０℃の真空下で蒸発させて濃厚なスラリーが得られ、およそ４ＮのＨＣｌを使用して水相を酸性化した後に酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、その後に合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および３０℃の真空下での蒸発、その後の高真空処理により、３．４６ｇの８を得た、（Ｍ＋１、Ｍ＋３、Ｍ＋５＝４４６．８０、４４８．７６、４５０．７７、１：２：１）。
【０１７６】
工程８
ヘキサメチルジシリルアジドナトリウム（１Ｍ／ＴＨＦ、１．２ｍＬ）を、０℃の８（２３４ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を含む４ｍＬのＤＭＦ溶液に滴下した。均質な溶液を氷浴から取り出し、１００℃で１４分間加熱した。反応物の評価により、ｉｖが残存し、周囲温度への冷却後にさらに０．６ｍＬのＮａＨＭＤＳ／ＴＨＦを反応物に添加した。１００℃の浴中で１５分間の撹拌後、反応が完了した。冷却時に反応物を酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液（約ｐＨ５）で希釈した。最初の相分離由来の合わせた有機画分および２つのその後の酢酸エチル抽出物を、水で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、３０℃の真空下および高真空で蒸発させて１７９．７ｍｇの環状中間体を得た（Ｍ＋３＝３６８．９８）。これをさらに特徴づけることなく次の工程で使用した。
【０１７７】
１５０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ２：１中での前述の反応に類似の反応から得た粗酸（２．６４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＭＳジアゾメタン（２Ｍ／Ｈｅｘ、１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。ＬＣＭＳを使用して、反応完了をモニタリングした。反応物が完了した際、過剰なＴＭＳジアゾメタンを、酢酸を含むＴＨＦ溶液の慎重な添加によって分解させた。３０℃の真空下での蒸発、酢酸エチルと水との間の分配、水およびブラインでの有機相の洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および３０℃の真空下での蒸発により、粗生成物を得た。分取フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル６０、酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、１．２３ｇの９を得た。Ｍ＋１＝３８０．０５。
【０１７８】
工程９
中間体９（１０１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１０ｍｇ  １０％Ｐｄ−Ｃを含む１ｍＬ  ＭｅＯＨおよび１ｍＬ  ＥｔＯＡｃの混合物を、水素雰囲気下で１時間強く撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ（商標）、０〜８０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、帯黄色粉末として所望の生成物１０（７５ｍｇ、収率９１％）を得た：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０３．３；  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．８９。
【０１７９】
工程１０
中間体１０（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびエチルマロニルモノクロリド（１２５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬ  ＤＣＥの溶液を、７５℃で２時間加熱した。反応物を、２０ｍＬ  ＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬのｐＨ６クエン酸緩衝液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、油性残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ（商標）、０〜１００％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）による精製により、黄色オイルとしてマロニル中間体（５４ｍｇ、収率６５％）を得た。この材料を２ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解し、０℃に冷却した。この混合物を、２１％ＮａＯＥｔを含むＥｔＯＨ（１００μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌した。反応物を１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬ  ｐＨ３．０クエン酸緩衝液で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。この残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、所望の生成物１１を得た（３８．７ｍｇ、収率７８％）：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８５．０；  ＬＣＭＳ  ＲＴ  ＝：  １．９９。
【０１８０】
工程１１
中間体１１（３８．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１００μＬエタノールアミンを含む１．５ｍＬ  ＤＭＦ溶液を、マイクロ波反応器中にて１２５℃で５分間加熱した。反応混合物を１５ｍＬ  ＤＭＦで希釈し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ：ＭｅＯＨ（２：１）から結晶化させて、黄褐色粉末として所望の生成物１２（２２．６ｍｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３  （ｔ，１Ｈ），８．３４  （ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．２５  （ｍ，２Ｈ），７．１２〜７．０７  （ｍ，２Ｈ），４．８２  （ｔ，１Ｈ），４．４８  （ｔ，２Ｈ），４．１１  （ａｐｐ．  ｔ，２Ｈ），３．５３  （ａｐｐ．  ｑ，２Ｈ），３．４２  （ｍ，２Ｈ）  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．２１  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．１５分。
【０１８１】
実施例２
化合物１３の調製
【０１８２】
【化３２】
2011529085.tif 000034
化合物１３を、実施例１中の工程１１と同一の様式で調製した。
．１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＨ３ＯＨ  -ｄ４）δ８．３９  （ｓ，１Ｈ），７．３１  （ｍ，２Ｈ），７．０４  （ｍ，２Ｈ），４．６２  （ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８  （ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１  （ｂｓ，４Ｈ），２．８２  （ｔ，Ｊ＝６Ｈ）  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ−７２．８１  （ｓ，ＴＦＡ），−１１４  （ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．１３。
【０１８３】
実施例３
化合物１４の調製
【０１８４】
【化３３】
2011529085.tif 000035
化合物１４を、実施例１中の工程１１と同一の様式で調製した。
．１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＨ３ＯＨ  -ｄ４）δ８．３８  （ｓ，１Ｈ），７．３１  （ｍ，２Ｈ），７．０３  （ｍ，２Ｈ），４．５９  （ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８  （ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１２  （ｓ，２Ｈ），３．９１−３．９６  （ｃｍ，６Ｈ），３．６３  （ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２  （ｂｓ，４Ｈ），  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）  δ−７２．８１  （ｓ，ＴＦＡ），−１１４  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．１１。
【０１８５】
実施例４
化合物１５の調製
【０１８６】
【化３４】
2011529085.tif 000036
化合物１５を、実施例１中の工程１１と同一の様式で調製した。
．１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＨ３ＯＨ  -ｄ４）δ８．３８  （ｓ，１Ｈ），７．３１  （ｍ，２Ｈ），７．０３  （ｍ，２Ｈ），４．５９  （ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８  （ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１２  （ｓ，２Ｈ），３．９１−３．９６  （ｃｍ，６Ｈ），３．６３  （ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２  （ｂｓ，４Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ−７２．６９  （ｓ，ＴＦＡ），−１１４．１０  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．１２。
【０１８７】
実施例５
化合物１６の調製
【０１８８】
【化３５】
2011529085.tif 000037
化合物１６を、実施例１中の工程１１と同一の様式で調製した。
．１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＨ３ＯＨ  -ｄ４）δ８．３９  （ｓ，１Ｈ），７．３１  （ｍ，２Ｈ），７．０４  （ｍ，２Ｈ），４．６２  （ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８  （ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３  （ｓ，３Ｈ），３．６６  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５  （ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９  （ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ−７２．８１  （ｓ，ＴＦＡ），−１１４  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．１８。
【０１８９】
実施例６
化合物１７の調製
【０１９０】
【化３６】
2011529085.tif 000038
化合物１７を、実施例１中の工程１１と同一の様式で調製した。
．１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＨ３ＯＨ  -ｄ４）δ８．３９  （ｓ，１Ｈ），７．３１  （ｍ，２Ｈ），７．０４  （ｍ，２Ｈ），４．６２  （ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８  （ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３  （ｓ，３Ｈ），３．６６  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５  （ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９  （ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ−７２．８１  （ｓ，ＴＦＡ），−１１４  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．１８。
【０１９１】
実施例７
化合物１８の調製
【０１９２】
【化３７】
2011529085.tif 000039
化合物１８を、実施例１中の工程１１と同一の様式で調製した。
．１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＨ３ＯＨ  -ｄ４）δ８．３９  （ｓ，１Ｈ），７．３１  （ｍ，２Ｈ），７．０４  （ｍ，２Ｈ），４．６２  （ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８  （ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３  （ｓ，２Ｈ），３．６７  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１  （ｂｍ，４Ｈ），２．８２  （ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ−７２．８１  （ｓ，ＴＦＡ），−１１４  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．１６。
【０１９３】
実施例８
化合物２４の調製
【０１９４】
【化３８】
2011529085.tif 000040
工程１
中間体６（３１８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含む７ｍＬ  ＤＭＦの溶液を氷−アセトン浴中で−１０℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）で処理した。１分間の撹拌後、３−ブロモプロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３３８μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよびｐＨ３クエン酸緩衝液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ（商標）、０〜７０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）による精製により、黄色オイルとして所望の生成物１９（３９７ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝  ７１８．６；  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ４．４１分。
【０１９５】
工程２
中間体１９（３９７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬ  ＤＣＭ溶液を、１０ｍＬ  ＴＦＡで処理し、２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、黄褐色固体として所望の生成物（２０５ｍｇ、収率７４％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０４．８  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．４９分。
【０１９６】
上記で得た中間体（２０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液を、１ｍＬの２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３溶液および１ｍＬ水で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を１５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで希釈し、０．７ｍＬ  ６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、５ｍＬブラインで再度希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色固体として所望の生成物２０（１５７ｍｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６２．７；  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．１９分。
【０１９７】
工程３
中間体２０（３４０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬ  ＤＭＦ溶液をＮａＨＭＤＳ（１Ｎ、１．９８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に加熱した。２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＩ（４５０μＬ、７．３７ｍｍｏｌ）および４Å  ＭＳで処理し、室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよびｐＨ５緩衝液で希釈した。有機層を２．５％ＬｉＣｌ（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ（商標）、０〜８０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）による精製により、黄色結晶性固体として所望の生成物２１（１０８ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝  ３９５．１，３９７．０  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．５９分。
【０１９８】
工程４
中間体２２を、実施例１の工程９中の化合物１０と同一の手順を使用して調製したＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝  ３１７．１  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．１２分。
【０１９９】
工程５
中間体２３を、実施例１の工程１０中の化合物１１と同一の手順を使用して調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９８．９  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．１６分。
【０２００】
工程６
本実施例の化合物２４を、実施例１の化合物１２のために使用した手順を使用して２３から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５  （ｔ，１Ｈ），８．４１  （ｓ，１Ｈ），７．２２７〜７．２２  （ｍ，２Ｈ），７．０３〜７．０９  （ｍ，２Ｈ），４．８８  （ｔ，１Ｈ），４．３３  （ａｐｐ．  ｔ，２Ｈ），４．２５  （ａｐｐ．  ｔ，２Ｈ），３．５１  （ａｐｐ．  ｑ，２Ｈ），３．４２  （ａｐｐ．  ｑ，２Ｈ），２．１６  （ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．０４  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．１４分。
【０２０１】
実施例９
化合物３０の調製
【０２０２】
【化３９】
2011529085.tif 000041
工程１
実施例１の工程５に記載のように、化合物５をビス−Ｂｏｃ中間体に変換した。ビス−Ｂｏｃ中間体（９．６１ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７４ｍＬ）溶液をアルゴン（３回）でパージし、連続してＰｄ（ＰＰｈ３）４（８６０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、０．０５当量；Ｓｔｒｅｍ）およびギ酸ナトリウム（１．０６ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。反応（ＴＬＣ、ＬＣ、またはＬＣ／ＭＳによってモニタリング）が遅かったので、別の０．０５当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、反応物を８０℃で３時間撹拌した（以後の反応では、代わりに０．１０当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を最初から添加した）。この時点で、反応物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をＬｉＣｌ（５％）水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル中で再結晶して、帯黄色粉末として所望の生成物２５（８．４５４ｇ、定量）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３−ｄ６）  ８．４５  （ｓ，１Ｈ），７．０９  （ｍ，２Ｈ），６．９７  （ｍ，２Ｈ），５．３１  （ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０  （ｓ，２Ｈ），１．３８  （ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４  （ｓ，１８Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６７，５６９（フラグメント：１：１）；  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７４［生成物、２５］，２．９１［出発物質、Ｂｉｓ−Ｂｏｃ  ５］。
【０２０３】
工程２
中間体２５（８．４５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１４９ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、２％）を添加した。反応物を室温で４〜５時間撹拌した。反応物のモニタリングは（ＴＬＣ、ＬＣ、またはＬＣ／ＭＳによって）、反応が完了していることを示した（反応が遅い場合、３ｍＬのＴＦＡを再度添加する）。完了の際、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸ナトリウム溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル中で再結晶させて、帯黄色粉末として所望の生成物２６（７ｇ、定量）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  ８．２０  （ｓ，１Ｈ），７．４１  （ｂｓ，１Ｈ），７．１１  （ｍ，２Ｈ），６．９６  （ｍ，２Ｈ），５．２６  （ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２  （ｓ，２Ｈ），１．４７  （ｓ，９Ｈ），１．３８  （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６７，４６９（フラグメント：１：１））；ＬＣＭＳ  ＲＴ  ＝：  ２．５１［生成物、２６］，２．６２［出発物質、２５］。
【０２０４】
工程３
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却したモノ−Ｂｏｃ２６（１．５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）（３．２ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチルエステル（市販のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミドからの十分な前例のある合成）（１．０４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を氷水浴中で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル（１／４−酢酸エチル／ヘキサン）でのクロマトグラフィによって精製して、所望のＢｏｃ保護２７（１．３１ｇ、６５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．３４，８．２８  （ｓ，回転異性体，１Ｈ）  ７．７９  （ｍ，２Ｈ），７．６８  （ｍ，２Ｈ），７．０７  （ｍ，２Ｈ），６．９８  （ｍ，２Ｈ），５．２８  （ｍ，１Ｈ），４．２−３．５  （ｍ，６Ｈ），１．３５  （ｍ，６Ｈ），１．６０，１．２８  （ｓ，回転異性体，９Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４０，６４２  （フラグメント  １：１）。
【０２０５】
上記で得た中間体（２．６１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、２５％）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、５５℃で４時間加熱した。完了の際、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸ナトリウム溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物２７（２．２ｇ、定量）が得られ、これをさらに精製しなかった：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ７．９４  （ｓ，１Ｈ），７．８１  （ｄｄ，Ｊａ＝２．４Ｈｚ，Ｊｂ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０５  （ｄｄ，Ｊａ＝２．４Ｈｚ，Ｊｂ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｄｄ，Ｊａ＝３．２Ｈｚ，Ｊｂ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９４  （ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１７  （ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５  （ｓ，１Ｈ），３．９１  （ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９  （ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６  （ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４０，５４２  （フラグメント  １：１）。
【０２０６】
工程４
中間体２７（２．１８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（４０ｍＬ）溶液に、エチル３−クロロ−３−オキソ−プロピオナート（０．５６２ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．４ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。この時点で、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（２／３−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の中間体（１．８７ｇ、＋０．４７０ｇの出発物質２７、９０％ｂｒｓｍ）が得られ、これをさらに特徴付けなかった：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５４，６５６  （フラグメント  １：１）。
【０２０７】
上記で得た中間体（１．８７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２８．６ｍＬ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（２１重量％のエタノール溶液）（１．２８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。別のナトリウムエトキシド（０．４００ｍＬ）を添加して、閉環を完了させた。この時点で、反応物を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物と部分的に（中間）加水分解されたフタルイミド保護基を有する生成物との混合物を得た。その後に粗混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２８ｍＬ）中に再溶解し、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。再保護反応物を室温で１時間撹拌した。完了の際、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。固体材料をジエチルエーテルでトリチュレートして、所望の生成物２８（１．２９ｇ、７０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  ８．０７  （ｓ，１Ｈ），７．６５  （ｍ，４Ｈ），７．０２  （ｍ，２Ｈ），６．９４  （ｍ，２Ｈ），５．０９  （ｔ，２Ｈ），４．１７  （ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３  （ｓ，２Ｈ），３．８３  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９４，５９４  （フラグメント  １：１）
工程５
中間体２８（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に２−エタノールアミン（０．０２０ｍＬ）を添加した。反応物を油浴中にて１００℃で１５分間加熱した。完了の際、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物２９（１７ｍｇ、４７％）が得られ、さらに精製や特徴づけを行わなかった：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０９，６１１  （フラグメント  １：１）。
【０２０８】
工程６
中間体２９（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液にヒドラジン（無水物）（０．０２５ｍＬ）を添加した。反応物を油浴中にて７５℃で３０分間加熱した。完了の際、反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ  ＲＰ  Ａｘｉａ充填カラム）（０．１％ギ酸で溶離）によって直接精製して、所望の生成物３０（２０ｍｇ、６０％）を得た：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ(ｐｐｍ）  ７．８７  （ｓ，１Ｈ），７．１４４  （ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ  ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３  （ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９３  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８４  （ｓ，２Ｈ），３．６３４  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７  （ｍ，４Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  −１１８．０４；  ＭＳ：  ３９９  （Ｍ＋１）。
【０２０９】
実施例１０
化合物３２の調製
【０２１０】
【化４０】
2011529085.tif 000042
工程１
化合物を実施例９中の化合物２９と類似の様式で作製して、所望の生成物３１（５０ｍｇ、５０ｍｇの２８由来の８５％）が得られ、さらに精製や特徴付けを行わなかった：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９９，７０１  （フラグメント  １：１）。
【０２１１】
工程２
化合物３２を実施例９中の化合物３０と類似の様式で作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物Ｓ２４（１２ｍｇ、２５ｍｇのＳ２３由来の６９％）を得た：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  ７．７９  （ｓ，１Ｈ），７．３６  （ｍ，２Ｈ），７．２５  （ｍ，５Ｈ），７．０８  （ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７  （ｓ，２Ｈ），４．２６  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２  （ｓ，２Ｈ），３．６３４  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７  （ｍ，４Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ(ｐｐｍ）  −７７．４６，−１１７．９４；  ＭＳ：  ４８９  （Ｍ＋１）。
【０２１２】
実施例１１
化合物３３の調製
【０２１３】
【化４１】
2011529085.tif 000043
ワンポット手順では、中間体２８（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、２−メトキシエチルアミン（０．０２５ｍＬ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で２５分間（全加熱時間）加熱した。完了の際、ヒドラジン（無水物）（０．０２５ｍＬ）を混合物に添加した。反応物を油浴中にて１００℃で５分間加熱した。この時点で、反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ａｘｉａ充填カラム）（０．１％ＴＦＡで溶離）によって直接精製して、所望の生成物３３（３３ｍｇ、７４％）を得た：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ(ｐｐｍ）  ７．８１  （ｓ，１Ｈ），７．２９  （ｍ，２Ｈ），７．１  （ｍ，２Ｈ），４．２６  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０４  （ｓ，２Ｈ），３．７９  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８  （ｍ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５９５  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  −７７．１５，−１１７．５５；  ＭＳ：  ４１３  （Ｍ＋１）。
【０２１４】
実施例１２
化合物３４の調製
【０２１５】
【化４２】
2011529085.tif 000044
化合物３４を、化合物３３（７ｍｇ、２５ｍｇの２８由来の２８％）と類似の様式でＴＦＡ塩として作製した：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  ７．７２  （ｓ，１Ｈ），７．２０  （ｍ，２Ｈ），７．０  （ｍ，２Ｈ），４．１７  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４  （ｓ，２Ｈ），３．７９  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０  （ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７  （ｍ，２Ｈ），１．８１３  （ｍ，２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  −７７．１６，−１１７．５５；  ＭＳ：  ４８０  （Ｍ＋１）。
【０２１６】
実施例１３
化合物３５の調製
【０２１７】
【化４３】
2011529085.tif 000045
化合物３５を、化合物３３（１３ｍｇ、２５ｍｇの２８由来の５３％）と類似の様式でＴＦＡ塩として作製した：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  ７．７４  （ｓ，１Ｈ），７．２  （ｍ，２Ｈ），７．０１  （ｍ，２Ｈ），４．１８  （ｍ，２Ｈ），３．９５  （ｓ，２Ｈ），３．９５−３．８  （ｍ，１０Ｈ），３．５−３．２  （ｍ，４Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  −７７．１１，−１１７．５０；  ＭＳ：  ４６８  （Ｍ＋１）。
【０２１８】
実施例１４
化合物３６の調製
【０２１９】
【化４４】
2011529085.tif 000046
化合物３６を、化合物３３（１７ｍｇ、２５ｍｇの２８由来の８０％）と類似の様式でＴＦＡ塩として作製した：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  ７．８１  （ｓ，１Ｈ），７．２９  （ｍ，２Ｈ），７．１１  （ｍ，２Ｈ），４．２４  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０４  （ｓ，２Ｈ），３．７８  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８  （ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２  （ｍ，１Ｈ），０．９５  （ｍ，２Ｈ），０．７３  （ｍ，２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  −７７．１８，−１１７．５４；  ＭＳ：  ３９５  （Ｍ＋１）。
【０２２０】
実施例１５
化合物３７の調製
【０２２１】
【化４５】
2011529085.tif 000047
化合物３７を、化合物３３（１１ｍｇ、２５ｍｇの２８由来の５４％）と類似の様式でＴＦＡ塩として作製した：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  ７．８３  （ｓ，１Ｈ），７．３２  （ｍ，２Ｈ），７．１２  （ｍ，２Ｈ），４．２８  （ｍ，２Ｈ），４．０６  （ｓ，２Ｈ），３．８０  （ｍ，２Ｈ），３．０７７  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  −７２．４５，−１１２．９７；  ＭＳ：  ３６９  （Ｍ＋１）。
【０２２２】
実施例１６
化合物３８の調製
【０２２３】
【化４６】
2011529085.tif 000048
化合物３８を、化合物３３（１６ｍｇ、２５ｍｇの２８由来の７０％）と類似の様式でＴＦＡ塩として作製した：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  ７．８１  （ｓ，１Ｈ），７．２９  （ｍ，２Ｈ），７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．２６  （ｍ，２Ｈ），４．０４  （ｓ，２Ｈ），３．７８  （ｍ，２Ｈ），３．６５  （ｍ，４Ｈ），３．５６  （ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２１  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  −７７．０５，−１１７．５６；  ＭＳ：  ４２７  （Ｍ＋１）。
【０２２４】
実施例１７
化合物３９の調製
【０２２５】
【化４７】
2011529085.tif 000049
化合物３９を、化合物３３（１９ｍｇ、２５ｍｇの２８由来の８４％）と類似の様式でＴＦＡ塩として作製した：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  ７．８１  （ｓ，１Ｈ），７．３０  （ｍ，２Ｈ），７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．２６５  （ｍ，２Ｈ），４．０５  （ｓ，２Ｈ），３．７９  （ｍ，２Ｈ），３．４９  （ｓ，２Ｈ），１．２７  （ｓ，６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  −７７．２２，−１１７．５４；  ＭＳ：  ４２７  （Ｍ＋１）。
【０２２６】
実施例１８
化合物４３の調製
【０２２７】
【化４８】
2011529085.tif 000050
工程１
化合物４０を、１：１ヘキサン：ジエチルエーテルでのトリチュレーション後に実施例９中の化合物２９（４５０ｍｇ、３００ｍｇの２８由来の粗生成物）と類似の様式で作製し、さらに特徴付けなかった：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７２３，７２５  （フラグメント  １：１）。
【０２２８】
工程２
化合物４１を、実施例９の化合物３０と類似の様式で作製した。しかし、完了の際、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。固体材料をジエチルエーテル中でトリチュレートして所望の生成物４１（２０３ｍｇ、３００ｍｇの２８由来の７８％）を得た：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ８．２２  （ｓ，１Ｈ），７．０５  （ｍ，２Ｈ），６．９２  （ｍ，２Ｈ），７．０８  （ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｂｓ，１Ｈ），４．１４  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）  ３．８９  （ｓ，２Ｈ），３．７４  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７−３．３  （ｍ，４Ｈ），０．８４  （ｓ，９Ｈ），０．０１４  （ｓ，６Ｈ），３．７  （ｍ，４Ｈ）；  ＭＳ：  ５９４  （Ｍ＋１）。
【０２２９】
工程３
ＤＭＦ（１．２７ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却した中間体４１（６５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）（０．４４３ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。塩化アセチル（０．０４５ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を氷水浴中で１時間撹拌した。ＮａＨＭＤＳおよびその後のＡｃＣｌのさらなる添加を行った。この時点で、１０％クエン酸溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物４２（７０ｍｇ、粗生成物）が得られ、さらに精製や特徴付けを行わなかった：ＭＳ：  ５５５  （Ｍ＋１）。
【０２３０】
中間体４２（７０ｍｇ、粗生成物、０．１２７ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２０％）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。完了の際、反応物を真空下で濃縮し、次いで、トルエン／ＴＨＦで数回共沸させた。粗残渣をアンモニア（７Ｎメタノール溶液）で３０分間処理し（少量のビス−アセチル化生成物を除去するため）、その後に真空下で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ  ＲＰ  Ａｘｉａ充填カラム）（０．１％ギ酸で溶離）によって直接精製して、所望の生成物４３（５ｍｇ、１０％；２工程）を得た：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  ８．２６  （ｓ，１Ｈ），７．０４  （ｍ，２Ｈ），６．９４  （ｍ，２Ｈ），４．５１  （ｍ，１Ｈ），４．３２  （ｍ，１Ｈ），３．９６  （ｍ，２Ｈ），３．６４  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１  （ｍ，１Ｈ），３．４８  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７  （ｍ，１Ｈ），２．１４  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  −１１８．３０；  ＭＳ：  ４４１  （Ｍ＋１）。
【０２３１】
実施例１９
化合物４５の調製
【０２３２】
【化４９】
2011529085.tif 000051
工程１
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した中間体４１（７５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（０．１９２ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ、２．５Ｍ  ＴＨＦ）を滴下し、アルゴン雰囲気下で５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０１０ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をドライアイス−アセトン浴中で１５分間撹拌した。この時点で、１／３の反応が完了していた反応物を０℃に加温し、次いで、酢酸（０．０１ｍＬを含む１０ｍＬの酢酸エチル）で反応を停止させ、水に注いだ。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物４２（７０ｍｇ、粗生成物）が得られ、さらに精製や精製を行わなかった：ＭＳ：  ５２７  （Ｍ＋１）。
【０２３３】
中間体４２（７０ｍｇ、粗生成物、０．１４ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２０％）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。完了の際、反応物を真空下で濃縮し、次いで、トルエン／ＴＨＦで数回共沸させた。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ａｘｉａ充填カラム）（０．１％ＴＦＡで溶離）によって直接精製して、所望の生成物４３（１６ｍｇ、２７％；２工程）を得た：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  ７．９５  （ｓ，１Ｈ），７．１９  （ｍ，２Ｈ），７．０７  （ｍ，２Ｈ），４．３７  （ｍ，２Ｈ），４．２２  （ｍ，２Ｈ），３．７２  （ｍ，４Ｈ），３．６０  （ｍ，２Ｈ），３．３９  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  −７７．１４，−１１７．８３；  ＭＳ：  ４１３  （Ｍ＋１）。
【０２３４】
実施例２０
化合物４９の調製
【０２３５】
【化５０】
2011529085.tif 000052
工程１
実施例９に記載の化合物２６（５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、氷水浴中で冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ、３．８６ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）で処理し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。市販のＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１．０４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を分取フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１：４）によって精製して、所望の生成物４６（１．５ｇ、７２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．３４，８．２８  （ｓ，回転異性体，１Ｈ）  ７．７９  （ｍ，２Ｈ），７．６８  （ｍ，２Ｈ），７．０７  （ｍ，２Ｈ），６．９８  （ｍ，２Ｈ），５．２８  （ｍ，１Ｈ），４．２−３．２  （ｍ，６Ｈ），２．０  （ｍ，２Ｈ），１．３５  （ｍ，６Ｈ），１．５，１．２５  （ｓ，回転異性体，９Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５４，６５６  （フラグメント  １：１）。
【０２３６】
工程２
トリフルオロ酢酸（４．５ｍｌ）を、中間体４６（１．５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２３ｍＬ）溶液に添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、５５℃で５時間加熱した。完了の際、反応物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルで希釈し、慎重に（ガス発生！）飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させた。相を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物である脱Ｂｏｃ中間体（１．３ｇ、定量）が得られ、これをさらに精製しなかった：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ７．９３  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｄｄ，Ｊａ＝２．４Ｈｚ，Ｊｂ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１  （ｄｄ，Ｊａ＝２．４Ｈｚ，Ｊｂ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２  （ｄｄ，Ｊａ＝３．２Ｈｚ，Ｊｂ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６  （ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２８８  （ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８  （ｓ，１Ｈ），３．７９  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７５  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９２  （ｍ，２Ｈ），１．４１  （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５４，５５６  （フラグメント  １：１）。
【０２３７】
脱Ｂｏｃ中間体（１．３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、２３ｍＬ）溶液を、エチル３−クロロ−３−オキソ−プロピオナート（０．３１０ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．８２ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で撹拌した。３０分後、さらなるエチル３−クロロ−３−オキソ−プロピオナート（０．１２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．３０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。完了時に、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸（水）溶液で反応を停止させた。相を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を分取フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物４７（１．８７ｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６８，６７０  （フラグメント  １：１）。
【０２３８】
工程３
４７（１．４５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を含む１７．５ｍＬのエタノール）溶液に０．９ｍＬのＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ（２１％ｗｔ／ｗｔ、２．６８  Ｍ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の進行が停止した時に２５ｍＬのクエン酸水溶液（１０％  ｗｔ／ｖｏｌ）を充填し、その後に３０℃の真空下で蒸発させてエタノールを除去した。２５ｍＬの水およびさらなる２５ｍＬの１０％クエン酸水溶液でのさらなる希釈後、生成物を酢酸エチル（１×１００ｍＬ、２×約５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、３０℃の真空下で蒸発させ、その後に高真空で処理した。生成物４８を、さらに特徴付けずに得られたままで使用した。（Ｍ＋１＝６０９．８１）。
【０２３９】
工程４
４８（８６．５ｍｇ、１４２．２μＭ）およびエタノールアミン（８５μＬ、８６．３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を含む１ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１５０℃、９００秒間）によって粗４９を得た。１ｍＬ水／ＴＦＡ（０．１％  ｖ／ｖ）での反応混合物の希釈後、分取ＨＰＬＣによって精製して、４５．８ｍｇの４９（ＴＦＡ塩として）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．７７  （ｓ，１Ｈ），７．３５  （ｍ，２Ｈ），７．１１１  （ｍ，２Ｈ），４．３８  （ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ），４．０６  （ｓ，２Ｈ），３．７５  （ｍ，２Ｈ），３．６８  （ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３  （ｍ，２Ｈ），２．１７  （ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７２．３９  （ｓ，ＴＦＡ），−１１２．９３  （ｍ），Ｍ＋１＝４１３．０７。
【０２４０】
実施例２１
化合物５０の調製
【０２４１】
【化５１】
2011529085.tif 000053
化合物５０を、実施例１１と同一の様式で４８およびシクロプロピルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．７４  （ｓ，１Ｈ），７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．０９  （ｍ，２Ｈ），４．３４  （ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３  （ｓ，２Ｈ），３．６６  （ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．  ００  （ｍ，１Ｈ），２．６７  （ｓ，Ｈ），０．９２  （ｍ，２Ｈ），０．７１  （ｍ，２Ｈ），  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．０８７  （ｓ，ＴＦＡ），−１１７．４６９  （ｍ），Ｍ＋１＝  ４０９．１０。
【０２４２】
実施例２２
化合物５１の調製
【０２４３】
【化５２】
2011529085.tif 000054
化合物５１を、実施例１１と同一の様式で４８およびｓ−２−アミノ−プロパン−１−オールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．７５  （ｓ，１Ｈ），７．１４  （ｍ，２Ｈ），６．９４  （ｍ，２Ｈ），４．２４  （ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７  （ｍ  １Ｈ），３．９０  （ｓ，２Ｈ），３．４０−３．５４  （ｍ，４Ｈ），１．９７  （ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）  １．１５  （ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．４０  （ｓ，ＴＦＡ），−１１８．１７  （ｍ），Ｍ＋１＝４２７．０９。
【０２４４】
実施例２３
化合物５２の調製
【０２４５】
【化５３】
2011529085.tif 000055
化合物５２を、実施例１１と同一の様式で４８および２−メトキシ−エチルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．７３  （ｓ，１Ｈ），７．２９  （ｍ，２Ｈ），７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．３６  （ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ），４．０４  （ｓ，２Ｈ），３．６７  （ｍ，４Ｈ），３．５８  （ｍ，２Ｈ），３．３８  （ｓ，３Ｈ），２．１６  （ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．４０  （ｓ，ＴＦＡ），−１１７．４８  （ｍ），Ｍ＋１＝４２７．０８。
【０２４６】
実施例２４
化合物５９の調製
【０２４７】
【化５４】
2011529085.tif 000056
工程１
ＤＭＦ（７．３ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却した６（４００ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）（０．８００ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。３−ブロモ−２−メチルプロペン（０．０８９ｍＬ、０．８７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を氷水浴中で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１／４−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物５３（４００ｍｇ、９０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ７．０４  （ｍ，２Ｈ），６．９２  （ｍ，２Ｈ），５．２５  （ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３８  （ｓ，１Ｈ），４．５８７  （ｓ，１Ｈ），４．４４  （ｓ，２Ｈ），４．０  （ｄｄ，２Ｈ），１．９１  （ｓ，３Ｈ），１．３５  （ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３２５  （ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９７：５９９：６０１  （フラグメント  １：２：１）。
【０２４８】
工程２
Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ  ４８（２００７）２３０７−２３１０に例示した手順に従って、ＤＭＦ（５．６ｍＬ）に溶解した５３（３３７ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（１２．６ｍｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（４６ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、およびテトラエチルアンモニウムクロリド（１２４ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を添加し、真空下で数回アルゴンをパージした。反応物を８０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で１．５時間撹拌した。この時点で、反応物を室温に冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１／４−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物５４（８０ｍｇ、２７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ６．９５  （ｍ，４Ｈ），５．２１  （ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２  （ｓ，２Ｈ），３．７７  （ｓ，２Ｈ），１．４８  （ｓ，９Ｈ），１．３９  （ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２３  （ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１９，５２１，５２３  （フラグメント  １：２：１）。
【０２４９】
工程３
ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１．２５ｍＬ：０．６２５ｍＬ）に溶解した二環式中間体５４（６５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１２．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびパラジウム（１０重量％、炭素担時）（Ｐｄ／Ｃ）（１３ｍｇ）を添加した。水素ガス下（バルーンを使用）にて真空下で数回パージして室温で１時間反応させた。この時点で反応物を脱気し、濾過してパラジウムを除去し、酢酸エチルで希釈し、水で反応を停止させた。有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物５５（６０ｍｇ、定量）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．０４  （ｓ，１Ｈ），７．０１  （ｍ，２Ｈ），６．９６  （ｍ，２Ｈ），５．２４  （ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７  （ｓ，２Ｈ），３．７７  （ｓ，２Ｈ），１．４８  （ｓ，９Ｈ），１．３９  （ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２６  （ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４３。
【０２５０】
工程４
中間体５５（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１．２５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。完了の際、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸ナトリウム溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物５６（５５ｍｇ、定量）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ７．７２  （ｓ，１Ｈ），７．０４  （ｍ，２Ｈ），６．９４  （ｍ，２Ｈ），５．２８  （ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３  （ｓ，２Ｈ），３．４３  （ｓ，２Ｈ），１．４  （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３２  （ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４３。
【０２５１】
工程５
中間体５６（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（０．５０ｍＬ）溶液にエチル３−クロロ−３−オキソ−プロピオナート（０．０２３ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。完了の際、反応物を室温に冷却し、次いで、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１／１−酢酸エチル／ヘキサン）によって直接精製して、所望の生成物５７（６４ｍｇ、９０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．１３  （ｓ，１Ｈ），７．００  （ｍ，２Ｈ），６．９６  （ｍ，２Ｈ），５．２５  （ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１  （ｓ，２Ｈ），３．８７５  （ｓ，２Ｈ），３．５３７  （ｓ，２Ｈ），１．４  （ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３２  （ｓ，６Ｈ），１．２４  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５７。
【０２５２】
工程６
中間体５７（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１．４ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２１重量％エタノール溶液）（０．１０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。完了の際、反応物を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチルに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させた。層を分離し、水層（１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化）を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物５８（５３ｍｇ、定量）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．２８  （ｓ，１Ｈ），７．０４  （ｍ，２Ｈ），６．９９  （ｍ，２Ｈ），４．５  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８  （ｓ，２Ｈ），４．０８  （ｓ，２Ｈ），１．４７  （ｍ，９Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９７。
工程７
中間体５８（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．７０ｍＬ）溶液に２−エタノールアミン（０．０１７ｍＬ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１５０℃で１５分間加熱した。完了の際、反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ａｘｉａ充填カラム）（０．１％ＴＦＡで溶離）によって直接精製して、所望の生成物５９（２６ｍｇ、７８％）を得た：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ(ｐｐｍ）１０．３８  （ｂｓ，１Ｈ），８．２７５  （ｓ，１Ｈ），７．００  （ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３５  （ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４８  （ｓ，２Ｈ），４．０５５  （ｓ，２Ｈ），３．７９４  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６  （ｍ，２Ｈ），１．４４  （ｓ，６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ(ｐｐｍ）  −１１５．９９；  ＭＳ：  ４１２  （Ｍ＋１）。
【０２５３】
実施例２５
化合物６０の調製
【０２５４】
【化５５】
2011529085.tif 000057
化合物６０を、化合物５９（１３ｍｇ、５８の１２ｍｇ由来の６７％）と類似の様式でＴＦＡ塩として作製した：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ）〜１．５１  （ｂｓ，１Ｈ），８．３４  （ｓ，１Ｈ），７．０３  （ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８  （ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９５  （ｓ，２Ｈ），４．０８８  （ｓ，２Ｈ），３．９５  （ｍ，４Ｈ），３．８９  （ｍ，２Ｈ），３．７３２  （ｍ，２Ｈ），３．３５  （ｍ，２Ｈ），２．９  （ｍ，２Ｈ），１．４８  （ｓ，６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ）  −７６．２５１，−１１５．９０；  ＭＳ：  ４８１  （Ｍ＋１）。
【０２５５】
実施例２６
化合物６５の調製
【０２５６】
【化５６】
2011529085.tif 000058
工程１
ＤＭＡ（３．２ｍＬ）に溶解した２６（１５０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（２２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（５９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（０．１１０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、真空下で数回アルゴンをパージした。反応物を１００℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。この時点で、反応物を室温に冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１／１−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望のアミナール生成物６１（１６０ｍｇ、不純）得た：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４５。
【０２５７】
工程２
中間体６１（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１．１３ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．３６４ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１７０ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了の際、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸ナトリウム溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物６２（３０ｍｇ、８１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ７．８８  （ｂｓ，１Ｈ），７．７８  （ｓ，１Ｈ），７．０２  （ｍ，２Ｈ），６．９２  （ｍ，２Ｈ），５．２５  （ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５  （ｓ，２Ｈ），３．３５  （ｍ，２Ｈ），２．５６  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４  （ｍ，２Ｈ），１．４  （ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２９。
【０２５８】
工程３
中間体６２（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（０．３０ｍＬ）溶液に、エチル３−クロロ−３−オキソ−プロピオナート（０．０１７ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。完了の際、反応物を室温に冷却し、次いで、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１／４−酢酸エチル／ヘキサン）によって直接精製して所望の生成物６３（３４ｍｇ、８４％）が得られ、これをさらに特徴付けなかった：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４２。
【０２５９】
工程４
中間体６３（３４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２１重量％エタノール溶液）（０．０５０ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。完了の際、反応物を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物６４（５３ｍｇ、定量）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  ８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．２４  （ｍ，２Ｈ），７．０８  （ｍ，２Ｈ），４．４７  （ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３  （ｓ，２Ｈ），４．１３  （ｍ，２Ｈ），２．９５  （ｍ，２Ｈ），２．１１  （ｍ，２Ｈ），１．４４  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８３。
【０２６０】
工程５
中間体６４（３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．７０ｍＬ）溶液に、２−エタノールアミン（０．０５０ｍＬ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１５０℃で１０分間加熱した。完了の際、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を酢酸エチル：ヘキサン：メタノール（１：４：０．５）中で再結晶して所望の生成物６５（１７ｍｇ、４７％）を得た：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ）  ８．３６５  （ｓ，１Ｈ），７．１７  （ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０１  （ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６６  （ｓ，２Ｈ），４．０８９  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１４  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５１  （ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９９  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５８  （ｍ，２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ）  −１１９．０３；  ＭＳ：  ４００  （Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例２７
化合物７２の調製
【０２６２】
【化５７】
2011529085.tif 000059
工程１
ＤＭＦ（１０９ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却したモノ−Ｂｏｃ２６（５．１ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）（１１．５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。アリルブロミド（１．０４ｍＬ、１２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を氷水浴中で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物６６（６ｇ、粗生成物）を得た：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０７，５０９  （フラグメント  １：１）。
【０２６３】
工程２
中間体６６（６ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２０％）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、５５℃で２時間加熱した。完了の際、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸ナトリウム溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物６７（４．５７ｇ、定量）が得られ、これをさらに精製しなかった：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．０３  （ｓ，１Ｈ），７．１３  （ｍ，２Ｈ），７．００  （ｍ，２Ｈ），５．９  （ｍ，１Ｈ），５．２９  （ｍ，２Ｈ），４．１９  （ｓ，２Ｈ），４．１２  （ｄ，２Ｈ），１．３９  （ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０７，４０９  （フラグメント  １：１）。
【０２６４】
工程３
中間体６７（４．５７ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１００ｍＬ）溶液に、エチル３−クロロ−３−オキソ−プロピオナート（１．４４ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（３．８ｍＬ、３２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。この時点で、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物６８（６．６ｇ、粗生成物）が得られ、これをさらに精製や特徴付けを行わなかった：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２１，５２３  （フラグメント  １：１）。
【０２６５】
工程４
中間体６８（６．６ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１００ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２１重量％エタノール溶液）（４．９ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。この時点で、反応物を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物６９（６．０ｇ、粗生成物）が得られ、これをさらに精製や特徴付けを行わなかった：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６１，４６３  （フラグメント  １：１）。
【０２６６】
工程５
中間体６９（４ｇ、８．６９５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（６６ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（２．０７ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）（４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了の際、反応物を、セライトパッドを通して濾過し、次いで、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１／４−酢酸エチル／ヘキサン）によって直接精製して、所望の生成物７０（２．８３ｇ、５工程で７０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．２９  （ｓ，１Ｈ），７．４５  （ｍ，２Ｈ），７．３  （ｍ，３Ｈ），７．１  （ｍ，２Ｈ），７．０  （ｍ，２Ｈ），５．８  （ｍ，１Ｈ），５．５５  （ｓ，２Ｈ），５．２  （ｍ，２Ｈ），５．１  （ｍ，２Ｈ），４．３３  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３  （ｓ，２Ｈ），３．８３  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５１，５５３  （フラグメント  １：１）。
【０２６７】
工程６
ＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶解した中間体７０（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（０．４ｍｇ、０．００１８２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアンモニウムクロリド水和物（４０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を添加し、真空下で数回アルゴンをパージした。反応物を８０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。この時点で、反応物を室温に冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物７１（６５ｍｇ、粗生成物）が得られ、さらに精製や特徴付けを行わなかった：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８１，３８３  （フラグメント  １：１）。
【０２６８】
工程７
中間体７１（６２ｍｇ、粗生成物）を含むＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、２−エタノールアミン（０．０３５ｍＬ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１５０℃で１５分間加熱した。完了の際、反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ａｘｉａ充填カラム）（０．１％ギ酸で溶離）によって直接精製して、所望の生成物７２（１４ｍｇ、２０％）を得た：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）  ８．４３３  （ｓ，１Ｈ），７．７９８  （ｓ，１Ｈ），７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．０１  （ｍ，２Ｈ），４．５０９  （ｓ，２Ｈ），３．７４４  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５９５  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  −１１８．５１２；  ＭＳ：  ３９６  （Ｍ＋１）。
【０２６９】
実施例２８
化合物７９の調製
【０２７０】
【化５８】
2011529085.tif 000060
【０２７１】
【化５９】
2011529085.tif 000061
工程１および工程２
２，２−ジフルオロ−３−アミノプロピオン酸（２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を含む４０ｍＬのＴＨＦ溶液中に、２Ｎ  ＬＡＨ溶液を含むＴＨＦを０℃で添加した。混合物を３時間加熱還流した。０℃への冷却後、１．７５ｍＬの５Ｎ  ＫＯＨ水溶液を添加し、混合物を濾過した。固体を４０ｍｌのＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒の除去後、５２５ｍｇの所望の化合物７３を得た。
【０２７２】
粗化合物７３を含む１００ｍＬのトルエンに、ＴＥＡ（５５２ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（７４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間の共沸後、トルエンを真空下で除去し、残渣を分取フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１：４）によって精製して、所望の生成物７４（３５８ｍｇ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ７．９２  （２Ｈ，ｍ），７．８  （２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ），３．７４  （２Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４１．８９。
【０２７３】
工程３および工程４
化合物７４（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含む１０ｍｌのＤＣＭ溶液に中に、ＤＩＰＥＡ（２４１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５２５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間の撹拌後、反応混合物をエチルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物７５が得られ、これをさらに精製せずに使用した。
【０２７４】
化合物２６（実施例９の調製由来）（５２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ、１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）で処理し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。化合物７５を含む５ｍＬのＤＭＦ溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を分取フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１：１）によって精製して、所望の生成物７６（５３０ｍｇ）を得た：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ８．３５  （１Ｈ，ｓ），７．８４  （２Ｈ，ｍ），７．７３  （２Ｈ，ｍ），７．０７  （２Ｈ，ｍ），６．９５  （２Ｈ，ｍ），５．３８  （２Ｈ，ｍ），４．３５  （２Ｈ，ｍ），４．２  （２Ｈ，ｍ），３．５５  （１Ｈ，ｍ），１．３７  （６Ｈ，ｍ），１．３  （９Ｈ，ｓ）．  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９１．７３。
【０２７５】
工程５
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、中間体７６（５３０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、５５℃で５時間加熱した。完了の際、反応物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルで希釈し、慎重に（ガス発生）飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させた。相を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の脱Ｂｏｃ中間体（定量）が得られ、これをさらに精製せずに使用した：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８９．９３
脱保護中間体（０．７６７ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、２３ｍＬ）溶液を、エチル３−クロロ−３−オキソ−プロピオナート（０．１１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で撹拌した。３０分後、さらなるエチル３−クロロ−３−オキソ−プロピオナート（０．１２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．３０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。次いで、２時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸（水）溶液で洗浄した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を分取フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物７７（３１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ８．３８  （１Ｈ，ｓ），７．７２  （２Ｈ，ｍ），７．１２  （２Ｈ，ｍ），７．０１  （２Ｈ，ｍ），５．４５  （１Ｈ，ｍ），４．３５  （２Ｈ，ｍ），４．１６  （２Ｈ，ｍ），４．１４  （２Ｈ，ｍ），３．３７  （２Ｈ，ｄ），３．０７  （２Ｈ，ｄ），１．４  （３Ｈ，ｄ），１．３６  （３Ｈ，ｄ），１．２１  （３Ｈ，ｔ）．  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０５．９。
【０２７６】
工程６
７７（１１８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのエタノール溶液を、０．０６５ｍＬのＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ（２１％ｗｔ／ｗｔ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、反応物をＬＣＭＳによってモニタリングした。一旦反応の進行が停止すると、反応混合物を２５ｍＬのクエン酸水溶液（１０％ｗｔ／ｖｏｌ）で処理し、その後に３０℃の真空下で蒸発させてエタノールを除去した。２５ｍＬの水およびさらなる２５ｍＬの１０％クエン酸水溶液でのさらなる希釈後、生成物を酢酸エチル（１×１００ｍＬ、２×約５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、３０℃の真空下で蒸発させ、その後に高真空で処理して、所望の生成物７８を得た。所望の生成物７８を、さらに特徴付けずに得られたままで使用した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４３．８５。
【０２７７】
工程７
化合物７８（０．１６７ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬ  ＤＭＦ溶液をエタノールアミン（６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波処理（１５０℃、９００秒間）に供した。反応混合物の１ｍＬ水／ＴＦＡ（０．１％  ｖ／ｖ）での希釈後、分取ＨＰＬＣによって精製して、６７．６ｍｇの所望の生成物７９（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）：  ７．８６  （１Ｈ，ｓ），７．２６  （２Ｈ，ｍ），７．１  （２Ｈ，ｍ），４．７２  （２Ｈ，ｔ），４．０６（１Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｔ），３．７３（２Ｈ，ｔ），３．６２（２Ｈ，ｔ）．  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４９．１２。
【０２７８】
実施例２９
化合物Ａ９の調製
【０２７９】
【化６０】
2011529085.tif 000062
工程１
２，２−ジフルオロ−３−アミノプロピオン酸Ａ１（７．０８ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍｌのトルエンの懸濁液を、無水フタル酸（８．８０ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４．３５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理し、ディーン・スタックトラップによって水を除去しながら還流し、間隔をおいて５回排出させた。周囲温度への冷却後、溶媒を３０℃の真空下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルと約２ＮのＨＣｌ（水溶液）との間で分配し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。約２ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄した合わせた有機相の３０℃（真空下）での蒸発物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸（１３．７４ｇ）Ａ２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１  （ｍ，２Ｈ），７．８７  （ｍ，２Ｈ），４．２１  （ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８０】
工程２
アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸Ａ２（１３．７４ｇ、５３．８５ｍｍｏｌ）を、ボラン−メチルスルフィド複合体（６．３ｍＬ、５．０４ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）で処理した。一晩の撹拌後、ボラン−メチルスルフィド複合体（６．０ｍＬ、４．８０ｇ、６３．４３ｍｍｏｌ）をさらに添加した。反応完了時に、反応物を水で慎重に希釈し、酢酸エチル（２回）で抽出した。３０℃の真空下での最初の酢酸エチル抽出物の蒸発によって得た残渣から調製した酢酸エチル溶液を、水、ブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、３０℃の真空下で蒸発させた。粗Ａ３を酢酸エチル中で超音波処理し、濾過して純粋な２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオンＡ３（７．４５ｇ）を得た。液体残渣のフラッシュクロマトグラフィ（Ｙａｍａｚｅｎ、５Ｌ  シリカゲルカートリッジ、酢酸エチル／ヘキサン勾配）により、さらなる純粋な２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオンＡ３（１．３９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０  （ｍ，２Ｈ），７．７７  （ｍ，２Ｈ），４．１８  （ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２  （ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８１】
工程３
化合物Ａ３（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含む１０ｍｌのＤＣＭ溶液中に、ＤＩＰＥＡ（２４１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５２５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間の撹拌後、反応混合物をエチルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗Ａ４を得た。化合物Ａ４を精製せずに使用した。
【０２８２】
工程４
Ａ５（５２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ、１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）で処理し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。化合物Ａ４を含む５ｍｌのＤＭＦ溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を分取フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１：１）によって精製して、所望の生成物Ａ６（５３０ｍｇ）を得た：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ８．３５  （１Ｈ，ｓ），７．８４  （２Ｈ，ｍ），７．７３  （２Ｈ，ｍ），７．０７  （２Ｈ，ｍ），６．９５  （２Ｈ，ｍ），５．３８  （２Ｈ，ｍ），４．３５  （２Ｈ，ｍ），４．２  （２Ｈ，ｍ），３．５５  （１Ｈ，ｍ），１．３７  （６Ｈ，ｍ），１．３  （９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９１．７３。
【０２８３】
工程５
Ａ６（１６．４２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）で処理し、一晩の撹拌後、油浴（１００℃）中で数時間加熱した。冷却時、反応混合物を３０℃の真空下で蒸発させ、その後に酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）との間で分配し、酢酸エチルでさらに２回水相を抽出した。合わせた有機相を水、ブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、３０℃の真空下で蒸発させ、その後に高真空で処理して脱保護生成物（１３．１３ｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９０．０９，５９１．９４  Ｂｒ７９／８１。
上記で得た粗生成物（１３．１３ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液を、エチル３−クロロ−３−オキソプロピオナート（５．０２ｇ、３３．３４ｍｍｏｌ）で処理し、油浴中で約３．５時間加熱した。反応の進行の評価により、基質および生成物中の多くの臭素部分が塩素と交換されていることが示された。アシル化反応が不完全であった場合、さらなるエチル３−クロロ−３−オキソプロピオナート部分（１．７９ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ；０．５９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を、間隔をおいて添加し、各添加後２時間および１時間加熱し続けた。３０℃の真空下での冷却反応混合物の蒸発によってシロップが得られ、これを酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチルでの第２の抽出後に有機相をプールし、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、３０℃の真空下で蒸発させ、その後に高真空で処理して１８．７７ｇのＡ７が得られ、これを得られたままで使用した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６０．２８，６６２．１２  Ｃｌ  ３５／３７；  ７０４．９６，７０６．８７  Ｂｒ  ７９／８１。
【０２８４】
工程６
Ａ７（１８．７７ｇ、評価値２２．２４ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬのエタノール溶液に２０ｍＬのＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ（２１％ｗｔ／ｗｔ、５３．６ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、周囲温度で一晩撹拌した。さらなる５ｍＬのＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ（２１％ｗｔ／ｗｔ、１３．４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、周囲温度で３時間撹拌し、その後に油浴（７０℃）中で１時間加熱して環状化反応を完了させた。冷却時、反応物を３０℃の真空下で蒸発させ、その後に酢酸エチルと４Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）との間で分配し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、３０℃の真空下で蒸発させた。得られた残渣をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（３．９７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。３０℃の真空下での蒸発後、必要に応じて合理的な体積でマトリックスを可溶化するために水および塩化メチレンを使用して、残渣を酢酸エチルと４Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）との間で分配した。酢酸エチル／塩化メチレン（上相対水相として有用）の混合物を使用して、酸性水相を抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、３０℃の真空下で蒸発させ、その後に高真空で処理してＡ８（１４．０ｇ）が得られ、これをさらに精製せずに得られたままで使用した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６００．０６，６０１．９５  Ｃｌ  ３５／３７；  ６４３．８５，６４５．７９  Ｂｒ  ７９／８１。
【０２８５】
工程７
Ａ８（３１３．１、０．５２ｍｍｏｌ）および３−アミノプロピオニトリル（１００  μＬ）を含む２．５ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１２０℃、２×１２００秒間）後にヒドラジン（０．１ｍＬ、１０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、さらなるマイクロ波処理（１２０℃、１２００秒間）を行って粗Ａ９を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して１５１ｍｇのＡ９（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．８７  （ｓ，１Ｈ），７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．７４  （ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７  （ｓ，２Ｈ），３．９３  （ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８  （ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４  （ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．２９６  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．７７１．７４６  （ｍ），−１１７．３９１  （ｍ）  ＭＳ［Ｍ＋１］＝４５８．０７。
【０２８６】
実施例３０
化合物Ａ１０の調製
【０２８７】
【化６１】
2011529085.tif 000063
Ａ８（３０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（１５０μＬ、８６．４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を含む２．５ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１２０℃、２×１２００秒間）後にヒドラジン（０．１ｍＬ、１０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、さらなるマイクロ波処理（１２０℃、１２００秒間）を行って粗Ａ１０を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、１３９．７ｍｇのＡ１０（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．８５  （ｓ，１Ｈ），７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．７１  （ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６  （ｓ，２Ｈ），３．９３  （ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８  （ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９  （ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３  （ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．２０５  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．７１８．７４６  （ｍ），−１１７．３７９  （ｍ）  ＭＳ［Ｍ＋１］＝４６３．１０。
【０２８８】
実施例３１
化合物Ａ１１の調製
【０２８９】
【化６２】
2011529085.tif 000064
Ａ８（３５４．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−アミノメチル−シクロプロパノール（１１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を含む２．５ｍＬのＤＭＦ溶液を、マイクロ波反応器（１２０℃、１２００秒、その後に１５０℃、１２００秒間）中で処理した。さらなる１−アミノメチル−シクロプロパノールを添加し、その後に反応物をさらなるマイクロ波処理（１５０℃、１２００秒間）に供し、その後にヒドラジン（０．１ｍＬ、１０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、別のマイクロ波処理（１２０℃、１２００秒間）を行って粗Ａ１１を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、６４．６ｍｇのＡ１１（ＴＦＡ塩として）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．８４  （ｓ，１Ｈ），７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．７３  （ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７  （ｓ，２Ｈ），３．９４  （ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２  （ｓ，２Ｈ），０．７８  （ｍ，２Ｈ），０．６９  （ｍ，２Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．２６  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．７５７  （ｍ），−１１７．３２２６  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４７５．０８。
【０２９０】
実施例３２
化合物Ａ１２の調製
【０２９１】
【化６３】
2011529085.tif 000065
Ａ８（１１５．５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（０．５ｍＬ、２Ｍ／ＴＨＦ、１ｍｍｏｌ）の体積１ｍＬでのマイクロ波処理（１３０℃、９００秒間）後にヒドラジン（０．０５ｍＬ、５１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、さらなるマイクロ波処理（１５０℃、９００秒間）を行って粗Ａ１２を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、７．２ｍｇの  Ａ１２（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．７６  （ｓ，１Ｈ），７．２０  （ｍ，２Ｈ），７．０２  （ｍ，２Ｈ），４．６３  （ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８  （ｓ，２Ｈ），３．８５  （ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５  （ｑ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ），１．２０  （ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．１３４  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．７９２  （ｍ），−１１７．３６９  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４３３．０８。
【０２９２】
実施例３３
化合物Ａ１３の調製
【０２９３】
【化６４】
2011529085.tif 000066
Ａ８（１１１．７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＳ（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（７２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の体積１ｍＬでのマイクロ波処理（１３０℃、６００秒間、その後に１６０℃、９００秒間）後にヒドラジン（０．０５ｍＬ、５１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、さらなるマイクロ波処理（１５０℃、９００秒間）を行って粗Ａ１３を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、６０．４ｍｇのＡ１３（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．９８  （ｓ，１Ｈ），７．２４  （ｍ，２Ｈ），７．０５  （ｍ，２Ｈ），４．７１  （ｍ，２Ｈ），４．１９  （ｍ，１Ｈ），４．０４  （ｓ，２Ｈ）３．７４  （ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１  （ｍ，２Ｈ），１．２７  （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．００１  （ｓ，ＴＦＡ），−１０８．３５９  （ｍ），−１１８．１６６  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４６３．０７。
【０２９４】
実施例３４
化合物Ａ１４の調製
【０２９５】
【化６５】
2011529085.tif 000067
Ａ８（１１６．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（８５．７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の体積１ｍＬでのマイクロ波処理（１３０℃、６００秒間、その後に１５０℃、９００秒間）によって粗Ａ１４を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、５６．２ｍｇのＡ１４（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ８．０３  （ｓ，１Ｈ），７．２３  （ｍ，２Ｈ），７．０３  （ｍ，２Ｈ），４．７２  （ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３  （ｓ，２Ｈ），３．６８  （ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３  （ｓ，２Ｈ），１．２４  （ｓ，６Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．２９６  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．７７１．７４６  （ｍ），−１１７．３９１  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４７７．１５。
【０２９６】
実施例３５
化合物Ａ１５の調製
【０２９７】
【化６６】
2011529085.tif 000068
Ａ８（１１３．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−プロパノール（７３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を含む１ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１３０℃、９００秒間、その後に１５０℃、１２００秒間）によって粗ＧＳ−４３１７３５を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、３３．３ｍｇのＡ１５（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．８３  （ｓ，１Ｈ），７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．７１  （ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６  （ｓ，２Ｈ），３．９４  （ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７  （ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２  （ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ），１．８７  （ｑｔ，Ｊ＝６．３５，２Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．２８９  （ｓ，ＴＦＡ），−１０．７４６  （ｍ），−１１７．３１７  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４６３．０８。
【０２９８】
実施例３６
化合物Ａ１７の調製
【０２９９】
【化６７】
2011529085.tif 000069
Ａ８（１２７ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）および３−アミノブチルニトリル塩酸塩（７７ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ）を含む１．５ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１３０℃、１２００秒間）後にヒドラジン（３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、さらなるマイクロ波処理（１２０℃、１８００秒間）を行って粗Ａ１７を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、２５．４ｍｇのＡ１７（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．７８３  （ｓ，１Ｈ），７．２  （ｍ，２Ｈ），７．０２  （ｍ，２Ｈ），４．６５  （ｔ，２Ｈ），３．９９  （ｓ，２Ｈ），３．８４  （ｔ，２Ｈ），３．５４  （ｔ，２Ｈ），２．４７  （ｔ，２Ｈ），１．９２  （ｔ，２Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．１７  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．７９  （ｍ），−１１７．３９  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４７２．０８。
【０３００】
実施例３７
化合物Ａ１８の調製
【０３０１】
【化６８】
2011529085.tif 000070
Ａ８（１６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトランス−３−アミノブタノール塩酸塩（１０４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ）を含む２ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１４０℃、１２００秒間、その後に１４５℃、９００秒間）後にヒドラジン（５８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、さらなるマイクロ波処理（１１０℃、１２００秒間）を行って粗Ａ１８を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、６１．８ｍｇのＡ１８（ＴＦＡ塩として）（トランス異性体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．７７４  （ｓ，１Ｈ），７．２１  （ｍ，２Ｈ），７．０３  （ｍ，２Ｈ），４．６５  （ｔ，２Ｈ），  ４．５３  （ｔ，１Ｈ），４．４  （ｔ，１Ｈ），３．９９  （ｓ，２Ｈ），３．８６  （ｔ，２Ｈ），２．３４  （ｍ，４Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．１４７  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．７５５  （ｍ），−１１７．３４  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４７５．０９。
【０３０２】
実施例３８
化合物Ａ２５の調製
【０３０３】
【化６９】
2011529085.tif 000071
工程１
中間体７０（１．０１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０．２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２８０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．３４５ｍＬ、０．０２７５ｍｍｏｌ、２．５重量％を含むｔ−ブタノール）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。完了の際、１０％ＮａＨＳＯ３溶液（５ｍＬ）を添加し、その後に反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１／４−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物Ａ２０（９２０ｍｇ、８６％）を得た：４００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．３４  （ｓ，１Ｈ），７．４５  （ｍ，２Ｈ），７．３６  （ｍ，３Ｈ），７．１２  （ｍ，２Ｈ），７．０  （ｍ，２Ｈ），５．５９  （ｄｄ，Ｊａ＝７．６Ｈｚ，Ｊｂ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５  （ｍ，２Ｈ），４．３  （ｍ，２Ｈ），３．７０  （ｍ，２Ｈ），１．２８  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８５，５８７  （フラグメント  １：１）。
【０３０４】
工程２
中間体Ａ２０（９２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１６ｍＬ）の溶液に、イミダゾール（２１４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルクロリド（０．６７ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。完了の際、ほとんどの体積の溶媒を真空下で除去し、その後に反応物を酢酸エチルおよび１％クエン酸溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１／４−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物Ａ２１（１．２５ｇ、９５％）を得た：３００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．３２  （ｓ，１Ｈ），７．４６  （ｍ，２Ｈ），７．３６  （ｍ，３Ｈ），７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．０２  （ｍ，２Ｈ），５．５８  （ｓ，２Ｈ），４．８４  （ｍ，２Ｈ），４．３５  （ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６  （ｓ，２Ｈ），４．１３  （ｍ，１Ｈ），３．７４  （ｍ，２Ｈ），１．５７  （ｍ，３Ｈ），１．３０  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５  （ｓ，１８Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７４１，７４３  （フラグメント  １：１）。
【０３０５】
工程３
−４０℃に冷却した中間体Ａ２１（１．０５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７１ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）（１．５６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を滴下し、次いで、さらに１５分間撹拌した。反応物を、直ちに酢酸エチルおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層をＬｉＣｌ水溶液（２回）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。所望の生成物Ａ２２が濃縮中に溶液から析出して（ｃｒｕｓｈ  ｏｕｔ  ｏｆ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）５００ｍｇの固体を得た。母液をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１／４−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、さらなる所望の生成物Ａ２２（３００ｍｇ、全部で８００ｍｇ；７１％）を得た：４００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．３０  （ｓ，１Ｈ），７．４４  （ｍ，２Ｈ），７．３２  （ｍ，３Ｈ），７．１７  （ｍ，２Ｈ），６．９５  （ｍ，２Ｈ），５．６６  （ｓ，２Ｈ），４．７  （ｍ，１Ｈ），４．３２  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１  （ｍ，１Ｈ），４．０２  （ｍ，４Ｈ），３．７５  （ｍ，２Ｈ），１．６  （ｍ，７Ｈ），１．２７  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５  （ｍ，１８Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６１。
【０３０６】
工程４
中間体Ａ２２（８００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応物を５０℃で一晩撹拌した。完了の際、反応物を酢酸エチルおよび１０％クエン酸ナトリウム溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。固体をヘキサン中でトリチュレートして、所望の生成物Ａ２３（６００ｍｇ、定量）を得た：３００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．３５  （ｓ，１Ｈ），７．４７  （ｍ，２Ｈ），７．３６  （ｍ，３Ｈ），７．２０  （ｍ，２Ｈ），７．０１  （ｍ，２Ｈ），５．７１  （ｓ，２Ｈ），４．７  （ｍ，１Ｈ），４．３５  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２８  （ｍ，１Ｈ），４．０７  （ｓ，２Ｈ），３．９５  （ｍ，２Ｈ），３．７５  （ｍ，１Ｈ），１．３０  （ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０５。
【０３０７】
工程５
ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ：６ｍＬ）に溶解した中間体Ａ２３（３００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０重量％、炭素担持）（Ｐｄ／Ｃ）（６０ｍｇ）を添加した。水素ガス下（バルーンを使用）にて真空下で数回パージして室温で２時間反応させた。この時点で反応物を脱気し、濾過してパラジウムを除去し（ＤＭＦを使用して所望の生成物を完全に溶解した）、真空下で濃縮して、所望の生成物Ａ２４（２５０ｍｇ）を得た：３００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．３３  （ｓ，１Ｈ），７．３２  （ｍ，２Ｈ），７．０７  （ｍ，２Ｈ），４．４１  （ｍ，１Ｈ），４．３  （ｍ，１Ｈ），４．２０  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３  （ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊｂ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０  （ｍ，２Ｈ），３．５７  （ｍ，１Ｈ），１．２２  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１５。
【０３０８】
工程６
中間体Ａ２４（５０ｍｇ）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液に、メチルアミン（０．３００ｍＬ、２ＭＴＨＦ溶液）を添加した。反応物を１２０℃で１５分間加熱した。完了の際、ＴＦＡ（０．０５０ｍＬ）で反応を停止させ、次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ａｘｉａ充填カラム）（０．１％ＴＦＡで溶離）によって直接精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物Ａ２５（２６ｍｇ、６０％）を得た：４００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  １０．０５  （ｍ，１Ｈ），８．４１  （ｓ，１Ｈ），７．３  （ｍ，２Ｈ），７．０７  （ｍ，２Ｈ），４．５  （ｍ，１Ｈ），４．３４  （ｍ，１Ｈ），４．０１５  （ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊｂ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），  ３．７１  （ｍ，２Ｈ），３．６４  （ｍ，１Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ４００  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  −７４．２１５，−１１６．７９；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４００。
【０３０９】
実施例３９
化合物Ａ２６の調製
【０３１０】
【化７０】
2011529085.tif 000072
本化合物を化合物Ａ２５と類似の様式で作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物Ａ２６（２８ｍｇ、６０％）を得た：４００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  １０．３  （ｍ，１Ｈ），８．３８  （ｓ，１Ｈ），７．３  （ｍ，２Ｈ），７．０４  （ｍ，２Ｈ），４．４５  （ｍ，１Ｈ），４．３４  （ｍ，１Ｈ），３．９９  （ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊｂ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），  ３．７０−３．５  （ｍ，７Ｈ）；  ４００  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  −７４．２６，−１１６．７８；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３０。
【０３１１】
実施例４０
化合物Ａ２７の調製
【０３１２】
【化７１】
2011529085.tif 000073
本化合物を化合物Ａ２５と類似の様式で作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物Ａ２７（５５ｍｇ、７０ｍｇのＳＭ由来）を得た：４００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  １０．３  （ｍ，１Ｈ），８．４１  （ｓ，１Ｈ），７．３  （ｍ，２Ｈ），７．０７  （ｍ，２Ｈ），４．４９  （ｍ，１Ｈ），４．３５  （ｍ，１Ｈ），４．０２  （ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊｂ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．４  （ｍ，７Ｈ），３．２６  （ｓ，３Ｈ）；  ４００  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  −７４．５１，−１１６．７７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４４。
【０３１３】
実施例４１
化合物Ａ２８の調製
【０３１４】
【化７２】
2011529085.tif 000074
本化合物を化合物Ａ２５と類似の様式で作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物Ａ２８（４１ｍｇ、７０ｍｇのＳＭ由来）を得た：４００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  １０．２５  （ｍ，１Ｈ），９．４  （ｍ，１Ｈ），８．４２  （ｓ，１Ｈ），７．３  （ｍ，２Ｈ），７．０８２  （ｍ，２Ｈ），４．４８  （ｍ，１Ｈ），４．３６  （ｍ，１Ｈ），４．０２  （ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊｂ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３  （ｍ，２Ｈ），３．６６  （ｍ，１Ｈ），３．５２  （ｍ，２Ｈ），３．４５  （ｍ，２Ｈ），３．１５  （ｍ，２Ｈ），２．９７  （ｍ，２Ｈ），１．９８  （ｍ，２Ｈ），１．９１  （ｍ，２Ｈ），１．８１  （ｍ，２Ｈ）；  ４００  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  −７４．０２，−１１６．７５；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９７。
【０３１５】
実施例４２
化合物Ａ３１の調製
【０３１６】
【化７３】
2011529085.tif 000075
工程１
０℃に冷却した中間体Ａ２３（７５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）（０．１５６ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を滴下し、次いで、ヨードメタン（０．０１０ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物をさらに３０分間撹拌した。反応物を、直ちに酢酸エチルおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層をＬｉＣｌ水溶液（２回）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（３／２−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物Ａ２９（２２ｍｇ、２９％）を得た：４００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．３０  （ｓ，１Ｈ），７．４４  （ｍ，２Ｈ），７．３３  （ｍ，３Ｈ），７．１９  （ｍ，２Ｈ），６．９７  （ｍ，２Ｈ），５．６７  （ｓ，２Ｈ），４．６５  （ｍ，１Ｈ），４．３３  （ｍ，３Ｈ），４．０３  （ｓ，２Ｈ），３．７  （ｍ，３Ｈ），３．７５  （ｍ，１Ｈ），３．４２  （ｓ，２Ｈ），１．２７  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１９。
【０３１７】
工程２
本化合物を化合物Ａ２４と類似の様式で作製して、所望の生成物Ａ３０（４０ｍｇ、４４ｍｇのＳＭ由来）を得た：４００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  ８．３６  （ｓ，１Ｈ），７．３１  （ｍ，２Ｈ），７．０８  （ｍ，２Ｈ），４．５３  （ｍ，１Ｈ），４．３８  （ｍ，１Ｈ），４．１９  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００  （ｓ，２Ｈ），３．６６  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６  （ｍ，１Ｈ），３．２９  （ｓ，２Ｈ），１．２  （ｔ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２９。
【０３１８】
工程３
本化合物を化合物Ａ２５と類似の様式で作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物Ａ３１（２５ｍｇ、４０ｍｇのＳＭ由来）を得た：４００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  １０．３  （ｍ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．３  （ｍ，２Ｈ），７．０８  （ｍ，２Ｈ），４．５７  （ｍ，１Ｈ），４．４４  （ｍ，１Ｈ），４．００  （ｓ，２Ｈ），  ３．８−３．４  （ｍ，７Ｈ），３．３１  （ｓ，３Ｈ）；  ４００  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  −７６．３７，−１１８．７４；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４４．２９。
【０３１９】
実施例４３
化合物Ａ３４の調製
【０３２０】
【化７４】
2011529085.tif 000076
工程１
中間体Ａ２３（４４７ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルまたはＴＥＭＰＯ（２８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および［ビス（アセトキシ）］ヨードベンゼン（０．５７１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。完了の際、メタノール（５ｍＬ）を反応物に添加し、その後に真空下で濃縮した。粗残渣をＤＣＭでトリチュレートした。所望の生成物Ａ３２（２００ｍｇ）を固体として濾取した。母液を酢酸エチルおよびクエン酸緩衝液（ｐＨ＝５）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、さらなる、しかし不純物を含む所望の生成物Ａ３２のバッチ（２００ｍｇ、粗生成物）を得た：４００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  ８．４０  （ｓ，１Ｈ），７．４−７．３  （ｍ，７Ｈ），７．０７  （ｍ，２Ｈ），５．５８  （ｄｄ，Ｊａ＝１５．２Ｈｚ，Ｊｂ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），  ５．３４  （ｂｓ，１Ｈ），４．５２  （ｍ，１Ｈ），４．１４  （ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７  （ｍ，１Ｈ），４．０４  （ｓ，２Ｈ），  １．１３  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１９。
【０３２１】
工程２
ＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）と撹拌したカルボン酸Ａ３２（２００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の不純物を含むバッチを含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液を、ジメチルアミン（１．０ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。反応は非常にゆっくり進行した。したがって、さらなるＨＡＴＵ（２２０ｍｇ）、ジメチルアミン（１．０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００ｍＬ）を添加した。反応物を室温で撹拌し、反応の完了をモニタリングした（１時間）。この時点で、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させた。有機層をＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（（３／２−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物Ａ３３（３８．９ｍｇ、定量）を得た：４００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．２８  （ｓ，１Ｈ），７．４４  （ｍ，２Ｈ），７．３３  （ｍ，３Ｈ），７．１４  （ｍ，２Ｈ），６．９７  （ｍ，２Ｈ），５．６７  （ｄｄ，Ｊａ＝２９．２Ｈｚ，Ｊｂ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０７  （ｍ，１Ｈ），４．５５  （ｍ，３Ｈ），４．３２  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３  （ｍ，１Ｈ），４．０６  （ｓ，２Ｈ），３．０  （ｓ，３Ｈ），２．９８  （ｓ，３Ｈ），１．２７  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４６。
【０３２２】
工程３
本化合物を化合物Ａ２４と類似の様式で作製して、所望の生成物Ａ３４（４０ｍｇ、４４ｍｇのＳＭ由来）を得た：４００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  ８．２７  （ｓ，１Ｈ），７．２４  （ｍ，２Ｈ），６．９９  （ｍ，２Ｈ），５．６２  （ｍ，１Ｈ），４．４０  （ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５  （ｍ，２Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，Ｊａ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９  （ｓ，３Ｈ），２．９０  （ｓ，３Ｈ），１．３７  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５６。
【０３２３】
工程４
本化合物を化合物Ａ２５と類似の様式で作製して、所望の生成物Ａ３５（１５ｍｇ、３５ｍｇのＳＭ由来）を得た：４００  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  １０．０２  （ｍ，１Ｈ），８．３８  （ｓ，１Ｈ），７．２４  （ｍ，２Ｈ），７．０８  （ｍ，２Ｈ），５．７２  （ｓ，２Ｈ），５．５９  （ｍ，１Ｈ），４．２  （ｍ，２Ｈ），４．０４  （ｓ，２Ｈ），  ３．０  （ｓ，３Ｈ），２．８９  （ｄ，３Ｈ），２．７９  （ｓ，３Ｈ）；  ４００  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  −１１６．７４；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４１。
【０３２４】
実施例４４
化合物Ａ５０の調製
【０３２５】
【化７５】
2011529085.tif 000077
工程１
１Ｌの３口丸底フラスコ中で、（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールＡ３６（９．８５ｇ、７４．５ｍｍｏｌ、１当量）を無水ジクロロメタン（２７５ｍＬ）に溶解し、冷却浴中で−４０℃に冷却した。この溶液に２，６−ルチジン（９．５ｍＬ、８２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、さらなる漏斗からトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２２ｇ、７８．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１０分間にわたって滴下し、プローブを使用して内部温度をモニタリングした。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝４）で洗浄した。（この溶液を調製するために、１重量部の固体クエン酸および１重量部のクエン酸ナトリウムを水に溶解し、ｐＨ４〜５に調整した）。水層をジクロロメタンで洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、無色オイルをポンプで乾燥させた。収率＝２０ｇの化合物Ａ３７（粗生成物）。
【０３２６】
工程２
４−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステルＡ５（１５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解し、反応フラスコを冷却浴中で−１０℃に冷却した。さらなる漏斗からナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を５分間にわたって滴下した。次いで、トリフラート化合物Ａ３７（１３ｇ、４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液を、内部温度をおよそ−１０℃に維持しながら反応混合物にゆっくり添加した。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次いで、反応混合物に過剰量の酢酸エチルを添加し、有機層をクエン酸緩衝液（ｐＨ４）およびブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物質をロータリーエバポレーターで除去し、所望の生成物（褐色オイル）をポンプで乾燥させた。所望の生成物Ａ３８（１６．５ｇ）を次の工程でそのまま使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８３．６  （Ｍ＋１）。
【０３２７】
工程３
丸底フラスコ中の化合物Ａ３８（１６．５ｇ）を加熱ブロック中で１８０℃付近に加熱した。反応を通して、この系を真空ポンプで減圧した。反応物をＨＰＬＣおよびＬＣＭＳでモニタリングした。３時間後に反応が完了した。次いで、粗生成物の混合物に酢酸エチル／ヘキサンを使用して順相でクロマトグラフィを行って（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにおいてＲｆ：０．５７）所望の生成物Ａ３９（９．５ｇ、７０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８１．９８  （Ｍ＋１）。
【０３２８】
工程４
化合物Ａ３９（９．５ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）に溶解し、これにエチルマロニルクロリド（２．７７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後に２，６−ルチジン（２．５５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン溶液を１０分間にわたって滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応完了を確認した。反応内容物をジクロロメタンで希釈し、クエン酸緩衝液（ｐＨ４）およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、さらにポンプで乾燥させた。次いで、粗残渣を順相カラム（１時間で３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。精製収率＝１０ｇの化合物Ａ４０（８５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５９６．２６  （Ｍ＋１）。
【０３２９】
工程５
化合物Ａ４０（１０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１６０ｍＬ）に溶解し、これに２１％ナトリウムエトキシドを含むエタノール（８ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。エタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、クエン酸ナトリウムで緩衝化したクエン酸溶液（ｐＨ４）で２回洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄した。水層を合わせ、さらなる酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。次いで、得られた残渣をポンプでさらに乾燥させた。収率＝８ｇの化合物Ａ４１（粗生成物）。所望の生成物は精製を意図せず、次の工程でそのまま使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５３６．６８  （Ｍ＋１）。
【０３３０】
工程６
化合物Ａ４１（７．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンに溶解し、酸化銀（Ｉ）（５．５７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．５７ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液を５分間にわたって滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応開始時に、いくつかのベンジル基が２−Ｃカルボニル酸素と反応して、４Ｃ酸素異性体（望ましい異性体である）に加えて望ましくない位置異性体が得られるであろう。室温で一晩の反応によって熱力学的に望ましい位置異性体に向かって反応の平衡がほぼ１００％進むであろう。一晩の反応後、ＬＣＭＳは単一の異性体を含む完全な変換を示した。誤った異性体は２％未満であった。次いで、粗混合物をセライトプラグに通過させ、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。次いで、有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、揮発物質を除去し、残渣を順相カラムで精製した。（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中でＲｆ＝０．２２）。精製収率＝７．８ｇの化合物Ａ４２（９０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６２６．７３  （Ｍ＋１）。
【０３３１】
工程７
化合物Ａ４２（６．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１当量）を６０％酢酸水溶液（２６０ｍＬ）にて室温で一晩処理した。一晩の反応後、ＨＰＬＣデータは９６％完了を示した。次いで、反応内容物を油浴中で４５℃にゆっくり加温し、さらに３時間撹拌した。次いで、ＨＰＬＣは完全な反応を示した。次いで、粗反応混合物をロータリーエバポレーターでできるだけ多く減量し、次いで、分液漏斗に移し、（ブライン：水）の（１Ｖ：１Ｖ）混合物で洗浄してほとんどの過剰な酢酸を除去した。次いで、水層をＨＰＬＣによってチェックして、水相に漏れていないことを確認した。次いで、有機層を、ｐＨ８に調整した重炭酸ナトリウムで洗浄した。塩基性の水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。収率＝５．４ｇの化合物Ａ４３（９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．３４  （ｓ，１Ｈ），７．４５  （ｍ，２Ｈ），７．３６  （ｍ，３Ｈ），７．１２  （ｍ，２Ｈ），７．０  （ｍ，２Ｈ），５．５９  （ｄｄ，Ｊａ＝７．６Ｈｚ，Ｊｂ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５  （ｍ，２Ｈ），４．３  （ｍ，２Ｈ），３．７０  （ｍ，２Ｈ），１．２８  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８６．８４  （Ｍ＋１）。
【０３３２】
工程８
化合物Ａ４３（５．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（９２ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリイソプロピルシリルクロリド（３．９ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ、２当量）およびイミダゾール（１．２５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＤＭＡＰ（１１２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。一晩の反応後、ＨＰＬＣは、反応が完了していることを示した。揮発物質をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、クエン酸ナトリウムで緩衝化したクエン酸溶液（ｐＨ４）で１回洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物質を除去し、残渣をポンプで乾燥させた。次いで、粗材料を、酢酸エチル／ヘキサン（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．４６）を使用した順相カラムで精製した。精製収率＝４．４ｇの化合物Ａ４４（６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．３２  （ｓ，１Ｈ），７．４６  （ｍ，２Ｈ），７．３６  （ｍ，３Ｈ），７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．０２  （ｍ，２Ｈ），５．５８  （ｓ，２Ｈ），４．８４  （ｍ，２Ｈ），４．３５  （ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６  （ｓ，２Ｈ），４．１３  （ｍ，１Ｈ），３．７４  （ｍ，２Ｈ），１．５７  （ｍ，３Ｈ），１．３０  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５  （ｓ，１８Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ７４１．２１  （Ｍ＋１）。
【０３３３】
工程９
化合物Ａ４４（４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、冷却浴中で−４０℃に冷却した。次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下した。反応物を−４０℃に約１５分間維持し、ＬＣＭＳによって反応の完了を確認した。所望の生成物ピークに加えて、ＬＣＭＳは、所望の生成物と同一分子量を有する小さなピークも示した。この副生成物のピークは、対応する７員の環状化した副生成物であり得る。この副生成物は、順相カラムクロマトグラフィによって所望の生成物から容易に分離された。収率＝３５０ｍｇ（１０％））。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸ナトリウムで緩衝化したクエン酸溶液（ｐＨ４）で１回洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗生成物を順相カラム（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．４）で精製した。精製収率＝２．１６ｇの化合物Ａ４５（６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．３０  （ｓ，１Ｈ），７．４４  （ｍ，２Ｈ），７．３２  （ｍ，３Ｈ），７．１７  （ｍ，２Ｈ），６．９５  （ｍ，２Ｈ），５．６６  （ｓ，２Ｈ），４．７  （ｍ，１Ｈ），４．３２  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１  （ｍ，１Ｈ），４．０２  （ｍ，４Ｈ），３．７５  （ｍ，２Ｈ），１．６  （ｍ，７Ｈ），１．２７  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５  （ｍ，１８Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６６１．３５  （Ｍ＋１）。
【０３３４】
工程１０
化合物Ａ４５（２ｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／脱イオン水（１ｖ：１ｖ、１２ｍＬ、１２ｍＬ）に溶解し、これにトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。ＨＰＬＣはスポット−スポット変換を示した。過剰なＴＦＡおよびＴＨＦをロータリーエバポレーターでできるだけ多く減量し、残存スラリーを酢酸エチルに抽出し、ＨＰＬＣで水層に望ましくないピークが検出されなくなるまで酢酸エチルで水層を抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ポンプでさらに乾燥させた。収率＝１．３ｇの化合物Ａ４６（８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．３５  （ｓ，１Ｈ），７．４７  （ｍ，２Ｈ），７．３６  （ｍ，３Ｈ），７．２０  （ｍ，２Ｈ），７．０１  （ｍ，２Ｈ），５．７１  （ｓ，２Ｈ），４．７  （ｍ，１Ｈ），４．３５  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２８  （ｍ，１Ｈ），４．０７  （ｓ，２Ｈ），３．９５  （ｍ，２Ｈ），３．７５  （ｍ，１Ｈ），１．３０  （ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５０５．１９  （Ｍ＋１）。
【０３３５】
工程１１
中間体Ａ４６（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（１３ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液に、ヨードベンゼンジアセタート（１．７ｇ、５．２  ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルまたはＴＥＭＰＯ（８１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。完了の際、メタノール（５０ｍＬ）を反応物に添加し、その後に真空下で濃縮した。次いで、粗残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサンでトリチュレートした。濾過後に白色固体生成物Ａ４７（１．１ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ８．４０  （ｓ，１Ｈ），７．４−７．３  （ｍ，７Ｈ），７．０７  （ｍ，２Ｈ），５．５８  （ｄｄ，Ｊａ＝１５．２Ｈｚ，Ｊｂ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３４  （ｂｓ，１Ｈ），４．５２  （ｍ，１Ｈ），４．１４  （ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７  （ｍ，１Ｈ），４．０４  （ｓ，２Ｈ），１．１３  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１９．１６  （Ｍ＋１）。
【０３３６】
工程１２
ＨＡＴＵ（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）と撹拌したカルボン酸Ａ４７の不純物を含むバッチ（８００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液を、メチルアミン（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。この時点で、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させた。有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（（９／１−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物Ａ４８（６６４ｍｇ、８１％）を得た：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．３９  （ｓ，１Ｈ），７．４４  （ｍ，２Ｈ），７．３４  （ｍ，３Ｈ），７．２０  （ｍ，２Ｈ），７．０３  （ｍ，２Ｈ），  ５．６７  （ｄ，２Ｈ），４．７４  （ｍ，２Ｈ），４．３２  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０  （ｄ，３Ｈ），１．２８  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３２。
【０３３７】
工程１３
ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１８  ｍＬ：９ｍＬ）に溶解した中間体Ａ４８（６６４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０重量％、炭素担持）（Ｐｄ／Ｃ）（１００ｍｇ）を添加した。水素ガス下（バルーンを使用）にて真空下で数回パージして室温で２時間反応させた。この時点で反応物を脱気し、濾過してパラジウムを除去し（ＭｅＯＨを使用して所望の生成物を完全に溶解した）、真空下で濃縮して、所望の生成物Ａ４９（５２３ｍｇ、９５％）を得た：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．２１  （ｍ，２Ｈ），６．９４  （ｍ，２Ｈ），４．９１  （ｍ，１Ｈ），４．５０  （ｍ，１Ｈ），４．３２  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０  （ｓ，３Ｈ），１．２７  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＝４４２。
【０３３８】
工程１４
中間体Ａ４９（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ  ６．８ｍＬ）溶液に、メチルアミン（２ｍ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１２５℃で２０分間加熱した。完了の際、トリチュレーション後に所望の生成物Ａ５０（２１８ｍｇ、７５％）を得た：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  １０．０５（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３１  （ｍ，２Ｈ），７．０８  （ｍ，２Ｈ），５．０２  （ｍ，１Ｈ），４．４２  （ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０５  （ｍ，１Ｈ），３．９８  （ｍ，２Ｈ），２．８３  （ｄ，３Ｈ），２．６２  （ｄ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２７
キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ＝５０／５０、保持時間：２６．７分。
【０３３９】
実施例４５
化合物Ａ６５の調製
【０３４０】
【化７６】
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工程１
１Ｌの３口丸底フラスコ中で、（Ｓ）−（＋）−１，２−イソプロプリデングリセロールＡ５１（１０ｇ、７５．７ｍｍｏｌ、１当量）を無水ジクロロメタン（２５０ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解し、冷却浴中で−４０℃に冷却した。この溶液に２，６−ルチジン（８．９３ｇ、９．７ｍＬ、８３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、さらなる漏斗からトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２２．５ｇ、１３．４ｍＬ、７９．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１０分間にわたって滴下し、プローブを使用して内部温度をモニタリングした。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝４）で洗浄した。（注意：この溶液を調製するために、１重量部の固体クエン酸および１重量部のクエン酸ナトリウムを水に溶解し、ｐＨ４〜５に調整した）。水層をジクロロメタンで洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、無色オイルをポンプで乾燥させた。収率＝２０．４３ｇ（粗化合物Ａ５２）。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４６−４．４２  （ｍ，２Ｈ），４．３９−４．３５  （ｍ，１Ｈ），４．１１  （ｄｄ，Ｊ１，２＝  ６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４  （ｄｄ，Ｊ１，２＝  ４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１  （ｓ，３Ｈ），１．３３  （ｓ，３Ｈ）。
【０３４１】
工程２
４−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステルＡ５（１４．７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＤＭＦ（６６ｍＬ）に溶解し、反応フラスコを冷却浴中で−１０℃に冷却した。さらなる漏斗からナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４１．７ｍＬ、１．３当量）の１Ｍ溶液を５分間にわたって滴下した。次いで、トリフラート化合物Ａ５２（１２．７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液を、内部温度をおよそ−１０℃に維持しながら反応混合物にゆっくり添加した。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次いで、反応混合物に過剰量の酢酸エチルを添加し、有機層をクエン酸緩衝液（ｐＨ４）およびブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物質をロータリーエバポレーターで除去し、所望の生成物Ａ５３（褐色オイル）をポンプで乾燥させた。所望の生成物を次の工程でそのまま使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８３．６（Ｍ＋１）。
【０３４２】
工程３
ディーン・スタ−ク装置および冷却管を備えた丸底フラスコ中の化合物Ａ５３（３１．４ｍｍｏｌ、１当量）を、加熱ブロック中で１７５℃付近まで加熱した（加熱供給源としてのシリコーン油は、不均一な加熱を防止するのにより良い選択であり得る）。反応を通して、この系を高真空ポンプで約５００ｍｂａｒに減圧した。反応物を、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳに加えて、ディーン・スターク装置中の液体の回収量およびバブラーによるガス発生の観察によってモニタリングした。２時間後に反応が完了した。次いで、粗生成物の混合物に酢酸エチル／ヘキサンを使用して順相でクロマトグラフィを行った（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにおいてＲｆ：０．５７）。精製収率＝５ｇ（所望の生成物Ａ５４、３３％）。
【０３４３】
工程４
化合物Ａ５４（５．０ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を１，２−ジクロロエタンに溶解し、これにエチルマロニルクロリド（１．７２ｇ、１．４４ｍＬ、１１．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加し、その後に２，６−ルチジン（１．６７ｇ、１．８ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む１，２−ジクロロエタン溶液を１０分間にわたって滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応完了を確認した。反応内容物をジクロロメタンで希釈し、クエン酸緩衝液（ｐＨ４）およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、さらにポンプで乾燥させた。次いで、粗残渣を順相カラム（１時間で３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。精製収率＝５．３ｇの化合物Ａ５５（８６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５９６．２６  （Ｍ＋１）。
【０３４４】
工程５
化合物Ａ５５（５．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１当量）を２００プルーフエタノール（９０ｍＬ）に溶解し、これに２１％ナトリウムエトキシドを含むエタノール（６．６５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。エタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、クエン酸ナトリウムで緩衝化したクエン酸溶液（ｐＨ４）で２回洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄した。水層を合わせ、さらなる酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。次いで、得られた残渣をポンプでさらに乾燥させた。収率＝４．８ｇ（粗生成物）。所望の生成物Ａ５６は精製を意図せず、次の工程でそのまま使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５３６．６８  （Ｍ＋１）。
【０３４５】
工程６
化合物Ａ５６（４．７６ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１当量）を無水ジクロロメタンに溶解し、酸化銀（Ｉ）（４．１ｇ、１７．８、２当量）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．６７ｇ、１．１６ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）を含むジクロロメタン溶液を５分間にわたって滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応開始時に、いくつかのベンジル基が２−Ｃカルボニル酸素と反応して、４Ｃ酸素異性体（望ましい異性体である）に加えて望ましくない位置異性体が得られるであろう。室温で一晩の反応によって熱力学的に望ましい位置異性体に向かって反応の平衡がほぼ１００％進むであろう。一晩の反応後、ＬＣＭＳは単一の異性体を含む完全な変換を示した。誤った異性体は２％未満であった。次いで、粗混合物をセライトプラグに通過させ、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチル中に溶解する。次いで、有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、揮発物質を除去し、残渣を順相カラムで精製した。（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中でＲｆ＝０．２２）。精製収率＝３．７６ｇの化合物Ａ５７（６８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６２６．７３  （Ｍ＋１）。
【０３４６】
工程７
化合物Ａ５７（３．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）を６０％酢酸水溶液にて室温で一晩処理した。一晩の反応後、ＨＰＬＣデータは９６％完了を示した。次いで、反応内容物を油浴中で４５℃にゆっくり加温し、さらに３時間撹拌した。次いで、ＨＰＬＣは完全な反応を示した。次いで、粗反応混合物をロータリーエバポレーターでできるだけ多く減量し、次いで、分液漏斗に移し、（ブライン：水）の（１Ｖ：１Ｖ）混合物で洗浄してほとんどの過剰な酢酸を除去した。次いで、水層をＨＰＬＣによってチェックして、水相に漏れていないことを確認した。次いで、有機層を、ｐＨ８に調整した重炭酸ナトリウムで洗浄した。塩基性の水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。収率＝３．２４ｇの化合物Ａ５８（９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．３４  （ｓ，１Ｈ），７．４５  （ｍ，２Ｈ），７．３６  （ｍ，３Ｈ），７．１２  （ｍ，２Ｈ），７．０  （ｍ，２Ｈ），５．５９  （ｄｄ，Ｊａ＝７．６Ｈｚ，Ｊｂ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５  （ｍ，２Ｈ），４．３  （ｍ，２Ｈ），３．７０  （ｍ，２Ｈ），１．２８  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８６．８４  （Ｍ＋１）。
【０３４７】
工程８
化合物Ａ５８（３．２４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１，当量）を無水ジクロロメタン（５５ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリイソプロピルシリルクロリド（２．１３ｇ、２．３５ｍＬ、１１．０７ｍｍｏｌ、２当量）およびイミダゾール（７５４ｍｇ、１１．０７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後にＤＭＡＰ（６８ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。一晩の反応後、ＨＰＬＣは、９５％完了を示した。したがって、３２０ｍｇのＴＩＰＳＣｌおよび１１３ｍｇのイミダゾールを添加した。混合物をさらに３時間撹拌した。反応は完了した。揮発物質をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、クエン酸ナトリウムで緩衝化したクエン酸溶液（ｐＨ４）で１回洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物質を除去し、残渣をポンプで乾燥させた。次いで、粗材料を、酢酸エチル／ヘキサン（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．４６）を使用した順相カラムで精製した。精製収率＝２．６６ｇの化合物Ａ５９（６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．３２  （ｓ，１Ｈ），７．４６  （ｍ，２Ｈ），７．３６  （ｍ，３Ｈ），７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．０２  （ｍ，２Ｈ），５．５８  （ｓ，２Ｈ），４．８４  （ｍ，２Ｈ），４．３５  （ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６  （ｓ，２Ｈ），４．１３  （ｍ，１Ｈ），３．７４  （ｍ，２Ｈ），１．５７  （ｍ，３Ｈ），１．３０  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５  （ｓ，１８Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ７４１．２１  （Ｍ＋１）。
【０３４８】
工程９
化合物Ａ５９（２．５２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４ｍＬ）に溶解し、冷却浴中で−４０℃に冷却した。次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．５７ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の１Ｍ溶液を滴下した。反応物を−４０℃に約１５分間維持し、ＬＣＭＳによって反応の完了を確認した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸ナトリウムで緩衝化したクエン酸溶液（ｐＨ４）で１回洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗生成物を順相カラム（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．４）で精製した。精製収率＝１．６８ｇの化合物Ａ６０（７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．３０  （ｓ，１Ｈ），７．４４  （ｍ，２Ｈ），７．３２  （ｍ，３Ｈ），７．１７  （ｍ，２Ｈ），６．９５  （ｍ，２Ｈ），５．６６  （ｓ，２Ｈ），４．７  （ｍ，１Ｈ），４．３２  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１  （ｍ，１Ｈ），４．０２  （ｍ，４Ｈ），３．７５  （ｍ，２Ｈ），１．６  （ｍ，７Ｈ），１．２７  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５  （ｍ，１８Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６６１．３５  （Ｍ＋１）。
【０３４９】
工程１０
出発物質Ａ６０（１．６６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ／脱イオン水（１ｖ：１ｖ、１１．２５ｍＬ、１１．２５ｍＬ）に溶解し、これにトリフルオロ酢酸（３．７５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。ＨＰＬＣはスポット−スポット変換を示した。過剰なＴＦＡおよびＴＨＦをロータリーエバポレーターでできるだけ多く減量し、残存スラリーを酢酸エチルに抽出し、ＨＰＬＣで水層に望ましくないピークが検出されなくなるまで酢酸エチルで水層を抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ポンプでさらに乾燥させた。収率＝１．１６ｇの化合物Ａ６１（粗生成物）（９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．３５  （ｓ，１Ｈ），７．４７  （ｍ，２Ｈ），７．３６  （ｍ，３Ｈ），７．２０  （ｍ，２Ｈ），７．０１  （ｍ，２Ｈ），５．７１  （ｓ，２Ｈ），４．７  （ｍ，１Ｈ），４．３５  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２８  （ｍ，１Ｈ），４．０７  （ｓ，２Ｈ），３．９５  （ｍ，２Ｈ），３．７５  （ｍ，１Ｈ），１．３０  （ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５０５．１９  （Ｍ＋１）。
【０３５０】
工程１１
化合物Ａ６１（１．１６ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）を含む１，２−ジクロロエタン（１６ｍＬ）および水（８ｍＬ）に、ヨードベンゼンジアセタート（１．４８ｇ、４．６ｍｍｏｌ、２当量）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルまたはＴＥＭＰＯ（２８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。完了の際、メタノール（５０ｍＬ）を反応物に添加し、その後に真空下で濃縮した。次いで、粗残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製した。収率＝８７０ｍｇの化合物Ａ６２（７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ８．４０  （ｓ，１Ｈ），７．４−７．３  （ｍ，７Ｈ），７．０７  （ｍ，２Ｈ），５．５８  （ｄｄ，Ｊａ＝１５．２Ｈｚ，Ｊｂ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），  ５．３４  （ｂｓ，１Ｈ），４．５２  （ｍ，１Ｈ），４．１４  （ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７  （ｍ，１Ｈ），４．０４  （ｓ，２Ｈ），  １．１３  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１９．１６  （Ｍ＋１）。
【０３５１】
工程１２
化合物Ａ６３を、化合物Ａ４８と類似の様式で化合物Ａ６２から作製して、所望の生成物Ａ６３（２０ｍｇ、６７％）を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．４２  （ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７  （ｍ，３Ｈ），７．２０  （ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．６９  （ｄ，２Ｈ），４．７４  （ｍ，２Ｈ），４．３４  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０  （ｄ，３Ｈ），１．２８  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３２。
【０３５２】
工程１３
化合物Ａ６４を、化合物Ａ４９と類似の様式で作製して、所望の生成物（１５ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４２。
【０３５３】
工程１４
化合物Ａ６５を、化合物Ａ５０と類似の様式で作製して、所望の生成物（１０．２ｍｇ、７０％）を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  １０．０（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），７．３１  （ｍ，２Ｈ），７．０９  （ｍ，２Ｈ），５．０７  （ｍ，１Ｈ），４．４３  （ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１１  （ｍ，１Ｈ），４．０３  （ｍ，２Ｈ），２．８５  （ｄ，３Ｈ），２．６２  （ｄ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２７
キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ＝５０／５０、保持時間：３０．３分。
【０３５４】
実施例４６
化合物Ａ６７の調製
【０３５５】
【化７７】
2011529085.tif 000079
工程１
化合物Ａ６０（１００ｍｇ、０．２当量、１当量）を、５０％トリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン（２ｍＬ）にて室温で約３０分間処理した。粗混合物をジクロロメタンで希釈し、（ブライン：水）とブラインとの（１ｖ：１ｖ）混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次の工程でそのまま使用した。
【０３５６】
工程２
粗中間体Ａ６６（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）をマイクロ波管中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍメチルアミン溶液を含むテトラヒドロフランを添加した。管を密封し、マイクロ波にて１３０℃で２０分間加熱した。次いで、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。収率＝４４ｍｇの化合物Ａ６７（５５％）（最後の３つの工程由来）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２２  （ｓ，１Ｈ），７．２４  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６１  （ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８  （ｓ，１Ｈ），４．２７−  ４．２６  （ｍ，１Ｈ），４．０３  （ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５９  （ｍ，１Ｈ），２．８８  （ｓ，１Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４００．０６  （Ｍ＋１）。
キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ＝５０／５０、保持時間：１８．７分。
【０３５７】
実施例４７
化合物Ａ６９の調製
【０３５８】
【化７８】
2011529085.tif 000080
工程１
化合物Ａ４５（１００ｍｇ、０．２当量、１当量）を、５０％トリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン（２ｍＬ）にて室温で約３０分間処理した。粗混合物をジクロロメタンで希釈し、（ブライン：水）とブラインとの（１ｖ：１ｖ）混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、所望の生成物Ａ６８（７４ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１５。
【０３５９】
工程２
粗中間体Ａ６８（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をマイクロ波管中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍメチルアミン溶液を含むテトラヒドロフラン（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、マイクロ波にて１３０℃で２０分間加熱した。次いで、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。収率＝１３ｍｇの化合物Ａ６９（６８％）１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２９  （ｓ，１Ｈ），７．２９  （ｍ  ２Ｈ），６．９８  （ｍ  ２Ｈ），４．６１  （ｄ，１Ｈ），４．４８  （ｍ，１Ｈ），４．２７−  ４．２６  （ｍ，１Ｈ），４．０３  （ｄ，２Ｈ），３．８３  （ｄ，２Ｈ），３．６４−３．５９  （ｍ，１Ｈ），２．９６  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４００．０６  （Ｍ＋１）。
キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ＝５０／５０、保持時間：２１．１分。
【０３６０】
実施例４８
Ａ７０、Ａ７１、およびＡ７２の調製
【０３６１】
【化７９】
2011529085.tif 000081
化合物Ａ７０を、化合物Ａ５０と類似の様式で２−メトキシエチルアミンを使用して作製して、所望の生成物（３８ｍｇ、８２％）を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  １０．３（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．３１  （ｍ，２Ｈ），７．０８  （ｍ，２Ｈ），５．０３  （ｍ，１Ｈ），４．４０  （ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０９  （ｍ，１Ｈ），３．９９  （ｍ，２Ｈ），３．４６  （ｍ，２Ｈ），３．２５  （ｓ，３Ｈ），３．２１  （ｍ，２Ｈ），２．６２  （ｄ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７１。
化合物Ａ７１を、化合物Ａ５０と類似の様式で２−シアノエチルアミン使用して作製して、所望の生成物Ａ７１（２５ｍｇ、７２％）を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  １０．３９（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．３２  （ｍ，２Ｈ），７．０８  （ｍ，２Ｈ），５．０７  （ｍ，１Ｈ），４．４３  （ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０２  （ｍ，３Ｈ），３．６０  （ｍ，２Ｈ），２．８１  （ｍ，２Ｈ），２．６２  （ｄ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６６。
化合物Ａ７２を、化合物Ａ５０と類似の様式で２−ヒドロキシエチルアミンを使用して作製して、所望の生成物Ａ７２（２５ｍｇ、９０％）を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  １０．２９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．３０  （ｍ，２Ｈ），７．０８  （ｍ，２Ｈ），５．００  （ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９５  （ｍ，３Ｈ），３．４８  （ｍ，２Ｈ），３．３８  （ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５７。
【０３６２】
実施例４９
実施例５０〜６４の合成手順
一般的手順
【０３６３】
【化８０】
2011529085.tif 000082
工程１
化合物Ａ２１（１．６６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）を丸底フラスコ中でＤＣＭに溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（２．３８ｇ、５．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた粗混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインでそれぞれ洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターでの濃縮によって乾燥させた。収率＝７４３ｍｇの化合物Ａ７３（９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２９  （ｓ，１Ｈ），７．４６  （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３０  （ｍ，３Ｈ），７．０９  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７５  （ｓ，２Ｈ），５．５３  （ｓ，２Ｈ），４．４５  （ｓ，２Ｈ），４．３２  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０  （ｓ，２Ｈ），１．２８−１．１２  （ｍ，３Ｈ），１．０８  （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１８Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ７４０．１４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
工程２
中間体Ａ７３（４．６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦに溶解し、テトラブチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｂｕｔｌｙａｍｍｏｎｉｕｍ）ジフルオロトリフェニルシリカート（４．０６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２４時間撹拌した。真空下でのＴＨＦの除去後、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸溶液との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカプラグで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をエーテルおよびヘキサンでトリチュレートして、鮮黄色固体として所望の生成物Ａ７４（２．２３ｇ、収率７１％）を得た。母液をシリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ）によって精製して、所望の生成物Ａ７４のさらなるバッチ（４６１ｍｇ、収率１４．５％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．０  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．５８分。
【０３６５】
工程３
中間体Ａ７４（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびビス−アセトキシヨードベンゼン（５８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬ  ＤＣＭおよび２．５ｍＬ水の溶液を８時間室温で撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して黄色固体を得た。この材料をエーテル中でスラリーにし、５分間超音波処理した。濾過により、鮮黄色固体として所望の酸Ａ７５（４４１ｍｇ、収率８５％）を得た。母液を０．５Ｎ  ＮａＨＣＯ３（３回）で抽出した。水層を合わせ、ｐＨ２．０緩衝液（重硫酸緩衝液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物Ａ７５のさらなるバッチ（３８ｍｇ、収率８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ８．６３  （ｓ，１Ｈ），７．９２  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８，６  Ｈｚ），７．３８−７．３０  （ｍ，６Ｈ），７．２８  （ｓ，１Ｈ），５．５２  （ｓ，１Ｈ），４．１４  （ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７  Ｈｚ），３．８９  （ｓ，１Ｈ），１．１２  （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７  Ｈｚ）．；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．０  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６０分。
【０３６６】
工程４
中間体Ａ７５（２００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を２ドラムシンチレーションバイアルに秤量し、ＨＡＴＵ（３０９ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、混合物をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。次いで、この混合物に、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５４８ｍｍｏｌ、４．０当量）および選択したアミン（２当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、（ブライン：水）の（１ｖ：１ｖ）混合物、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインでそれぞれ洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物質をロータリーエバポレーターで蒸発させた。次いで、残渣を順相カラムクロマトグラフィで精製した。
【０３６７】
工程５
式Ａ７６の中間体（０．１４ｍｍｏｌ、１当量）をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（０．０３Ｍ）の５０％混合物に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了の際、混合物をジクロロメタンで希釈し、（ブライン：水）の（１ｖ：１ｖ）混合物およびブラインで洗浄して過剰なＴＦＡを除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、ポンプで完全に乾燥させた。
【０３６８】
工程６
式Ａ７７の中間体（０．１４ｍｍｏｌ、１当量）をマイクロ波反応器中にて選択したアミンで処理し、式Ａ７８の生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０３６９】
実施例５０
化合物Ａ８１の調製
【０３７０】
【化８１】
2011529085.tif 000083
工程１
実施例４９の工程４中の一般的手順を使用した。収率＝６８％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５４４．３５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
工程２
実施例４９の工程５中の一般的手順を使用した。定量的収率を得た。
【０３７２】
工程３
実施例４９の工程６中の一般的手順を使用した。収率＝４０％（３工程後の化合物８１について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１４  （ｓ，１Ｈ），７．３５  （ｓ，１Ｈ），７．１９  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．８８  （ｓ，２Ｈ），２．９５  （ｂｒｓ，６Ｈ），２．８７  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４３９．４４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
実施例５１
化合物Ａ８２の調製
【０３７４】
【化８２】
2011529085.tif 000084
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝４０％（３工程後の化合物Ａ８２について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１２  （ｓ，１Ｈ），７．７０  （ｓ，１Ｈ），７．２５  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．０２  （ｓ，２Ｈ），２．８８  （ｓ，３Ｈ），２．７９  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４２５．５５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
実施例５２
化合物Ａ８３の調製
【０３７６】
【化８３】
2011529085.tif 000085
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝４０％（３工程後の化合物Ａ８３について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  １０．１５  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８  （ｓ，１Ｈ），７．２７  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．８５  （ｓ，２Ｈ），３．５０  （ｓ，８Ｈ），２．７３  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４８１．２４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
実施例５３
化合物Ａ８４の調製
【０３７８】
【化８４】
2011529085.tif 000086
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝７２％（３工程後）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  １０．５０  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０  （ｓ，１Ｈ），７．２５  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．８３  （ｓ，２Ｈ），３．５０  （ｓ，８Ｈ），３．４０  （ｍ，４Ｈ），３．２７  （ｓ，３Ｈ），３．１６  （ｓ，１Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５２５．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
実施例５４
化合物Ａ８５の調製
【０３８０】
【化８５】
2011529085.tif 000087
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝３０％（３工程後）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ９．８６  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８  （ｓ，１Ｈ），７．８８  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８  （ｓ，１Ｈ），７．３５  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．０２  （ｓ，２Ｈ），２．７４  （ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７２−０．７０  （ｍ，２Ｈ），０．５７−０．５５  （ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４５１．１５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
実施例５５
化合物Ａ８６の調製
【０３８２】
【化８６】
2011529085.tif 000088
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝３０％（３工程後）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ９．８６  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８  （ｓ，１Ｈ），７．８８  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８  （ｓ，１Ｈ），７．３５  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．０２  （ｓ，２Ｈ），２．７４  （ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７２−０．７０  （ｍ，２Ｈ），０．５７−０．５５  （ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４５１．１５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
実施例５６
化合物Ａ８７の調製
【０３８４】
【化８７】
2011529085.tif 000089
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝３５％（３工程後）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  １０．０５  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７  （ｓ，１Ｈ），８．２３  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９  （ｓ，１Ｈ），７．４０  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．１３  （ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５０  （ｍ，４Ｈ），３．３０  （ｓ，３Ｈ），２．７８  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４６９．１６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
実施例５７
化合物Ａ８８の調製
【０３８６】
【化８８】
2011529085.tif 000090
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝３６％（３工程後）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  １０．１３  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７  （ｓ，１Ｈ），８．２２  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７  （ｓ，１Ｈ），７．４０  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．１３  （ｓ，２Ｈ），３．７−３．６４  （ｍ，２Ｈ），２．８６  （ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８  （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４６４．４１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
実施例５８
化合物Ａ８９の調製
【０３８８】
【化８９】
2011529085.tif 000091
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝３１％（３工程後）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  １０．１０  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５  （ｓ，１Ｈ），８．１９  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７  （ｓ，１Ｈ），７．４０  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．３４  （ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２  （ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５４  （ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４３  （ｍ，２Ｈ），２．７８  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４５４．９９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
実施例５９
化合物Ａ９０の調製
【０３９０】
【化９０】
2011529085.tif 000092
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝２９％（３工程後）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ９．８２  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８  （ｓ，１Ｈ），８．２２  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５  （ｓ，１Ｈ），７．４０  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２  （ｓ，２Ｈ），３．２９−３．２４  （ｍ，２Ｈ），２．９１  （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１１  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４３９．３５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
実施例６０
化合物Ａ９１の調製
【０３９２】
【化９１】
2011529085.tif 000093
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝４５％（３工程後）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ９．８２  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３  （ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２２  （ｍ，３Ｈ），７．１０  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０  （ｓ，２Ｈ），３．３７−３．３１  （ｍ，４Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０３  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４６７．２７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
実施例６１
化合物Ａ９２の調製
【０３９４】
【化９２】
2011529085.tif 000094
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝１７％（３工程後）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１５  （ｓ，１Ｈ），７．７８  （ｓ，１Ｈ），７．２３  （ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．４８  （ｂｒｓ，４Ｈ），４．０２  （ｓ，２Ｈ），２．９６  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４８７．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
実施例６２
化合物Ａ９４の調製
【０３９６】
【化９３】
2011529085.tif 000095
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。しかし、水を使用してオキセタン環を開環してＡ９４を得た。収率＝２１％（最後の２工程後）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ９．８２  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８  （ｓ，１Ｈ），７．５７  （ｓ，１Ｈ），７．４６  （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８４  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５  （ｓ，２Ｈ），３．９３−３．８８  （ｍ，１Ｈ），３．５３  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９１  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４８５．０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
実施例６３
化合物Ａ９５の調製
【０３９８】
【化９４】
2011529085.tif 000096
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝３４％（３工程後）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１４  （ｓ，１Ｈ），７．６４  （ｓ，１Ｈ），７．２４  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．４９  （ｓ，１Ｈ），３．９９  （ｓ，２Ｈ），３．５３−３．４７  （ｍ，４Ｈ），３．３０  （ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６４  （ｍ，１Ｈ），０．７４  （ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．５３  （ｂｒｓ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４９５．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
実施例６４
化合物Ａ９６の調製
【０４００】
【化９５】
2011529085.tif 000097
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝３４％（３工程後）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１４  （ｓ，１Ｈ），７．６４  （ｓ，１Ｈ），７．２４  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．４９  （ｓ，１Ｈ），３．９９  （ｓ，２Ｈ），３．５３−３．４７  （ｍ，４Ｈ），３．３０  （ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６４  （ｍ，１Ｈ），０．７４  （ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．５３  （ｂｒｓ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４９５．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
実施例６５
化合物Ａ１０８およびＡ１０９の調製
【０４０２】
【化９６】
2011529085.tif 000098
工程１
アリルジオールＡ９７（５ｇ、０．１１ｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（１９０ｍｌ、０．０３Ｍ）溶液に、ＮａＨ（２．３ｇ、０．１１ｍｏｌ、１当量、６０％鉱物油）を添加する。反応物を５分間撹拌し、その後にＴＩＰＳＣｌ（１２ｍＬ、０．１１ｍｏｌ、１当量）を５分間にわたって添加する。ジエチルエーテルおよび水での抽出を行ってから３時間以内に反応の完了が示された。これの後に飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブライン溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５）により、アルコールＡ９８を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５４４．３５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
工程２
Ａ９８（４．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ、０．２Ｍ）溶液に、ＴＥＡ（５．２ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＡＰ（４５０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、その後にＴｓＣｌ（５．２８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。１時間以内に反応の完了が認められた。反応を停止させ、水で洗浄した。この後に飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブライン溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５）によりＡ９９を得た。
【０４０４】
工程３
化合物Ａ５（５．９０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＤＭＦ（６５ｍＬ、０．２Ｍ）を添加する。これに、ＮａＨＭＤＳ（１６．５ｍＬ、１６．４５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトシラートＡ９９（５．１ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、１）を添加し、反応物を一晩撹拌した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４／１）によってブロミドＡ１００が得られた。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：  ８．１９  （ｓ，１Ｈ），８．００  （ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９０  （ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８０  （ｍ，２Ｈ），６．４５−６．４４  （ｍ，２Ｈ），５．１３  （ｓｐ，１Ｈ），５．０２  （ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０  （ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０２  （ｍ，３Ｈ），３．９０  −３．  ９５  （ｍ，３Ｈ），１．５４  （ｓ，９  Ｈ），１．５４−１．５３  （ｓｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７  （ｓ，３Ｈ），０．８９  （ｓ，３Ｈ）．  
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  −１１６．０３
ＭＳ：  ６９４．８０  （Ｍ＋１）。
【０４０５】
工程４
Ａ１００（４．８５ｇ、７ｍｍｏｌ、１当量）を含む１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加し、６０℃に加温した。反応完了後、真空下で約半分の体積に濃縮した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４／１）によってアミンＡ１０１を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：  ７．９６  （ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２５  （ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９８  （ｍ，２Ｈ），５．２８  （ｓｐ，１Ｈ），５．１５  （ｓ，１Ｈ），５．１３  （ｓ，１Ｈ），４．１６  （ｍ，２Ｈ），４．０８  （ｍ，２Ｈ），３．９７  （ｓ，２Ｈ），１．４０  （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６  Ｈ）．  
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  −１１６．０５，−７４．９２．
ＭＳ：  ４３８．９３  （Ｍ＋１）。
【０４０６】
工程５
Ａ１０１（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）を含む１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ、０．１Ｍ）溶液にエチルマロニルクロリド（１７５μＬ、１．４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、８０℃に加熱した。反応完了後、反応を停止させ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Ａ１０２の淡黄色オイルが得られ、これをさらに精製せずに使用した。
ＭＳ：５０７．１２（Ｍ＋１）、４−Ｃｌ；６２１．１２（Ｍ＋１）、４−Ｂｒ。それぞれ、比率は約３：１。
【０４０７】
工程６
Ａ１０２（１．８２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＥｔＯＨ（３０ｍＬ、０．１Ｍ）の溶液にＮａＯＥｔ（４．４ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、４当量、２８％ＥｔＯＨ）を添加した。周囲温度で１０分間の撹拌後、反応物を９０℃加熱マントル上で加熱した。１０分後、反応の完了が認められた。真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（１０ｍＬ、２Ｎ）で希釈し、その後に水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサンを褐色オイルに添加し、超音波処理し、洗浄後、風乾してＡ１０３の褐色粉末（１．１ｇ）が析出した。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ８．４２  （ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２５  （ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９８  （ｍ，２Ｈ），５．３４  （ｓ，１Ｈ），５．０６  （ｓ，２Ｈ），５．００  （ｓ，１Ｈ），４．５９  （ｍ，２Ｈ），４．５０  （ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２  （ｓ，２Ｈ），１．４５  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．  
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  −１１６．０４
ＭＳ：  ４１０．８８  （Ｍ＋１）。
【０４０８】
工程７
Ａ１０３（７５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、０．１Ｍ）溶液に酸化銀（Ｉ）（８５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後に臭化ベンジル（４３５μＬ、３．６６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応の完了が認められた後、固体を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。これを真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（７／３Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）を行ってオレフィンＡ１０４を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ８．３８  （ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４０  （ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２５  （ｍ，５  Ｈ），６．９３−６．９８  （ｍ，２Ｈ），５．５７  （ｓ，２Ｈ），５．３２  （ｓ，１Ｈ），５．０７  （ｓ，２Ｈ），５．００  （ｓ，１Ｈ），４．６８  （ｓ，２Ｈ），４．３５  （ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２  （ｓ，２Ｈ），１．４５  （ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）．  
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  −１１６．０１
ＭＳ：  ５０１．１３  （Ｍ＋１）。
【０４０９】
工程８
Ａ１０４（２０２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液を、標準的なオゾン分解条件に供した。標準的な後処理条件後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、その後にフラッシュカラムクロマトグラフィ（７／３Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）を行ってケトンＡ１０５を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ８．４５  （ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４０  （ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２５  （ｍ，５  Ｈ），６．９３−６．９８  （ｍ，２Ｈ），５．６０  （ｓ，２Ｈ），５．２５  （ｓ，２Ｈ），４．３７  （ｓ，２Ｈ），４．３５  （ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６  （ｓ，２Ｈ），１．４５  （ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）．  
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  −１１６．６４
ＭＳ：  ５０１．１３  （Ｍ＋１）。
【０４１０】
工程９
オレフィンＡ１０５（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）を含むアセトン（５ｍＬ、０．１Ｍ）および水（５ｍＬ、０．１Ｍ）の溶液にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１０８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２当量）およびオスミウム酸カリウム二水和物（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、出発物質が消費されるまで撹拌した。これを真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、その後に水（２回）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してジオール１０６が得られ、これをさらに精製せずに使用した。
ＭＳ：  ５３４．１８  （Ｍ＋１）。
【０４１１】
工程１０
Ａ１０６（１５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を含むＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、１／１  ｖ／ｖ）の溶液にＰｄ（３０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量、１０％Ｃ）を添加し、バルーンによって水素化分解を行った。反応の完了が認められた後、固体を濾取し、エタノールでリンスした。これを真空下で濃縮して淡黄色固体としてＡ１０７が得られ、これをさらに精製せずに使用した。
ＭＳ：  ４４４．８７  （Ｍ＋１）
工程１１
Ａ１０７（５２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１当量）を含むバイアル中に、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＮ−メチルアミン（４００μＬ、０．３８ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。これに蓋をし、出発物質が消費されるまで１２０℃で加熱した。次いで、ＨＰＬＣによって精製して、そのＴＦＡ塩としてＡ１０８を得た。不定量のＡ１０９も得られたが、これは反応持続時間に依存するようである。
Ａ１０８：  ４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  １０．０７  （ｂｓ，１Ｈ），８．４３  （１，１Ｈ），７．１０−７．３５  （ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１２  （ｍ，２Ｈ），４．３３  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），４．０２  （ｓ，２Ｈ），３．３５  （ｓ，２Ｈ），２．８７  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −１１６．８７，−７４．３０
ＭＳ：  ４３０．０９  （Ｍ＋１）。
Ａ１０９：  ４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  １０．０３  （ｂｓ，１Ｈ），８．３８  （１，１Ｈ），７．１０−７．３５  （ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１２  （ｍ，２Ｈ），４．０３  （ｓ，２Ｈ），４．００  （ｓ，２Ｈ），３．４４  （ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７  （ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −１１６．８６，−７４．０８
ＭＳ：  ４３０．０９  （Ｍ＋１）。
【０４１２】
実施例６６
化合物Ａ１１０の調製
【０４１３】
【化９７】
2011529085.tif 000099
実施例６５の工程１１の手順を実施した。
Ａ１１０：  ４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：  １０．３４  （ｂｓ，１Ｈ），８．４２  （１，１Ｈ），７．１０−７．３５  （ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１２  （ｍ，２Ｈ），４．１４  （ｓ，２Ｈ），４．００  （ｓ，２Ｈ），３．４１−３．５４  （ｍ，８  Ｈ）．
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −１１６．８０，−７４．７５
ＭＳ：  ４６０．０７  （Ｍ＋１）。
【０４１４】
実施例６７
化合物Ａ１１２の調製
【０４１５】
【化９８】
2011529085.tif 000100
実施例６５の工程１１の手順を実施した。
Ａ１１１：  ４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  １０．４３  （ｂｓ，１Ｈ），８．４５  （１，１Ｈ），７．１０−７．３５  （ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１２  （ｍ，２Ｈ），４．３３  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−３．９７  （ｍ，  ４  Ｈ），４．０２  （ｓ，２Ｈ），３．６８  （ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５  （ｓ，２Ｈ），２．８３  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −１１６．８７，−７４．３０
ＭＳ：  ４３０．０９  （Ｍ＋１）  
Ａ１１２：  ４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：  １０．３９  （ｂｓ，１Ｈ），８．４１  （１，１Ｈ），７．１０−７．３５  （ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１２  （ｍ，２Ｈ），４．０８  （ｓ，２Ｈ），４．００  （ｓ，２Ｈ），３．５４−３．４１  （ｍ，６  Ｈ），２．８１  （ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −１１６．８３，−７４．０４
ＭＳ：  ４６９．０３  （Ｍ＋１）。
【０４１６】
実施例６８
化合物Ａ１２０の調製
【０４１７】
【化９９】
2011529085.tif 000101
工程１
中間体Ａ５（３．３７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、氷−アセトン浴中で−１０℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳを含むＴＨＦ（７．９５ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ、１Ｎ）溶液を滴下し、その後に３−ブロモ−２−メチルプロペン（８７６μＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、冷却浴を除去し、反応物を周囲温度に加温した。３０分後、５０ｍＬのクエン酸緩衝液（ｐＨ４）および２００ｍＬ  ＥｔＯＡｃで反応停止させた。層を分離し、有機物を５％ＬｉＣｌ溶液（２回）およびブラインで洗浄した。次いで、有機物乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカプラグで濾過した。真空下で濃縮して、黄色オイルとして所望の生成物Ａ１１３（３．７５ｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．０，５２２．８．  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．６３分。
【０４１８】
工程２
中間体Ａ１１３（３．７５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を１６ｍＬのＤＣＥおよび８ｍＬ  ＴＦＡに溶解した。室温で１時間の撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を５０ｍＬ  ＤＣＥに溶解し、８０℃に１５分間加熱した。室温への冷却後、この溶液を１０％クエン酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、橙色オイルとして３．７４ｇの粗生成物が生成された。この材料を生成せずに次の工程で使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．０  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．７３分。
【０４１９】
工程３
中間体Ａ１１４（３．７４ｇ、７．２  ｍｍｏｌ、純度８１％）を５０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解し、エチルマロニルクロリド（１．３５ｍＬ、１０．７ｍＬ）で処理し、その後に２，６−ルチジン（１．１４ｍＬ、１０．７ｍＬ）を５分間にわたって滴下した。撹拌３０分後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびクエン酸緩衝液（ｐＨ４）で希釈した。有機物を水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、シリカプラグで濾過した。真空下での濃縮により、暗黄色オイルとして所望の中間体を得た。この材料を１００ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解し、０℃に冷却した。ＮａＯＥｔを含むＥｔＯＨ（６．５２ｍＬ、１７．８４ｍｍｏｌ、２２重量％）での処理後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＫＨ２ＰＯ４との間で分配した。有機層を０．１Ｎ  ＫＨ２ＰＯ４、水（２回）、およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色半固体として所望の生成物Ａ１１５（２．７９ｇ、収率８２％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．０，５３６．９  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．６３分。
【０４２０】
工程４
中間体Ａ１１５（２．７９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＣＭに溶解し、臭化ベンジル（１．１６ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）（７．２３ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の強い撹拌後、反応物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、１２０ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、所望の生成物Ａ１１６（２．４３ｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．２，５６７．１  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．７３分。
【０４２１】
工程５
中間体Ａ１１６（６７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬ水の溶液に、オスミウム酸カリウム（０．５ｍｇ、０．１ｍｏｌ％）およびＮＭＯ（２０８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび５０ｍＬの５％亜硫酸ナトリウムで希釈した。室温で３０分間の撹拌後、有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカプラグで濾過した。真空下での濃縮により、黄色オイルとして所望の生成物Ａ１１７（６４０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．１，６００．８  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．６１分。
【０４２２】
工程６
中間体Ａ１１７（６４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、−４０℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を滴下し、反応物を５分間撹拌した。次いで、１ｍＬ  ＡｃＯＨで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃおよび１０％クエン酸ナトリウムで希釈した。有機層を５％ＬｉＣｌ（２回）およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥後、有機物を真空下で濃縮して、橙色オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ）による精製により、黄色半固体として所望の生成物Ａ１１８（３４０ｍｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．１  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．５３分。
【０４２３】
工程７
中間体Ａ１１８（３４０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）および２５ｍｇ  ５％Ｐｄ−Ｃを含む５ｍＬ  ＥｔＯＨの混合物を、Ｈ２雰囲気下で５分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトプラグで濾過した。濾液の濃縮により、黄色半固体として所望の生成物Ａ１１９（２５１ｍｇ、収率９１％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．９  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．００分。
【０４２４】
工程８
中間体Ａ１１９（１１２  ｍｇ（ｇ）、０．２６２ｍｍｏｌ）を２ｍＬ  ＤＭＦに溶解し、３５０μＬエタノールアミンで処理した。混合物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で５分間加熱した。ＲＰ  ＨＰＬＣ（３０〜１００％ＭｅＣＮ）による反応混合物の精製により、黄色固体として所望の生成物Ａ１２０（１１．４ｍｇ、収率１０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４）δ１０．１９  （ｓ，１Ｈ），  ８．４７  （ｓ，１Ｈ），７．３０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６  Ｈｚ），  ７．０７  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６  Ｈｚ），４．０６〜３．９４  （ｍ，ｈＨ），３．５４  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６〜３．３８  （ｍ，４Ｈ），１．１６  （ｓ，３Ｈ）．  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝  ２．００分。
【０４２５】
スキーム１０
【０４２６】
【化１００】
2011529085.tif 000102
式１０−９の化合物を、スキーム１０に記載の方法によって調製することができる。適切な塩基の存在下での適切に保護した式１０−１の化合物（式中、ＰＧはカルバマート保護基（Ｂｏｃなど）である）の式１０−９のアルキルハライド（式中、Ｒ１＝アルキル）での処理により、式１０−２の化合物を得る。窒素保護基の除去により、式１０−３の化合物を得る。エチルマロニルクロリドでのアシル化およびその後の適切な塩基（ナトリウムエトキシドなど）での処理により、式１０−４の二環式複素環を得る。適切な試薬（好ましくは四酸化オスミウム）でのアルケン官能性の酸化により、式１０−５の化合物を得る。その後の適切な塩基（ＤＢＵなど）での処理により、式１０−６の三環式複素環を得る。適切な酸化剤（ＴＥＭＰＯなど）でのアルコール官能性の酸化により、式１０−７の化合物を得る。適切なカップリング試薬（ｐｙ−ＢＯＰなど）の存在下での適切な１°または２°−アミンでの処理により、式１０−８の化合物を得る。加熱下での適切な１°または２°−アミンへの曝露により、式Ｉ−Ｇの化合物を得る。スキーム９中の得られたＲ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、Ｈまたは置換アルキルであり得る。
【０４２７】
中間体Ｇ
中間体Ｇの調製
【０４２８】
【化１０１】
2011529085.tif 000103
工程１
中間体Ｂを、化合物６６に関する手順を使用し、２−メチル−３−ブロモプロペンを臭化ベンジルの代わりに用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ８．６６  （ｓ，１Ｈ），８．０３  （ｓ，１Ｈ），７．１３〜７．１０  （ｍ，２Ｈ），７．０２〜６．９７  （ｍ，２Ｈ），  ５．３１  （七重線，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３  （ｓ，３Ｈ），１．３５  （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ−Ｈ］＝５２２．７。
【０４２９】
工程２
中間体Ｃを、化合物６７の調製のために使用した手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ８．９９  （ｓ，１Ｈ），７．１０−７．００  （ｍ，２Ｈ），６．９６  （ｍ，２Ｈ），５．２８  （七重線，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５  （ｓ，１Ｈ），４．８６  （ｓ，１Ｈ），４．１０  （ｓ，２Ｈ），３．８９  （ｓ，１Ｈ），３．７１  （ｓ，１Ｈ），１．７１  （ｓ，３Ｈ），１．４２  （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２３．０。
【０４３０】
工程３
中間体Ｄを、化合物６９の調製のために使用した手順を使用して調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７４．９。
【０４３１】
工程４
中間体Ｅを、化合物７０を調製するために使用した手順を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３  （ｓ，１Ｈ）  ７．４２−７．２３  （ｍ，５Ｈ），７．２３−７．１７  （ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０４  （ｍ，２Ｈ），５．５１  （ｓ，２Ｈ），５．０５  （ｓ，２Ｈ），４．４２  （ｄ，１Ｈ）  ４．２７  （ｓ，２Ｈ），４．１９  （ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０２  （ｍ，１Ｈ），１．５９  （ｓ，３Ｈ），１．１５  （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６６．９。
【０４３２】
工程５
８０ｍＬ水および６５ｍＬ  ｔ−ＢｕＯＨの溶液を、１８．３４ｇのＡＤ−ｍｉｘ−Ｂで処理し、５分間強く撹拌した。次いで、混合物を氷浴中で０℃に冷却し、（ＤＨＱＤ）２−ＰＨＡＬ（１．２８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびオスミウム酸カリウム二水和物（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間の撹拌後、中間体Ｅ（７．４２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を含む８ｍＬアセトンおよび２４ｍＬ  ｔ−ＢｕＯＨの溶液を３時間にわたって滴下した。次いで、反応物を室温に加温し、５００ｍＬ  ＥｔＯＡｃおよび５００ｍＬの５％ＮａＨＳＯ３溶液で希釈した。混合物を３０分間強く撹拌し、層を分離した。有機層を１０％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥後、有機物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  ２２０ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡褐色オイルとして中間体Ｆ（７．４９ｇ、９５％）を得た。モッシャー分析は８１％ｅｅを示した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ８．４５  （ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３０  （ｓ，５Ｈ），７．２２〜７．１７  （ｍ，２Ｈ），７．１１〜７．０６  （ｍ，２Ｈ），５．５２  （ｓ，２Ｈ），５．０４−４．９３  （ｍ，２Ｈ），４．２６  （ｓ，２Ｈ），４．１７  （はっきりとしたｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９  （はっきりとしたｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４〜２．９６  （ｍ，２Ｈ），１．４５  （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），０．６９  （ｓ，３Ｈ），１．１４  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６００．９。
【０４３３】
工程６
中間体Ｆ（５．４６ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を含む５００ｍＬ  ＤＭＳＯ溶液を、３０分間の溶液へのＡｒのバブリングによって脱気した。次いで、ＤＢＵ（１０．３ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃反応ブロック中で１時間加熱した。５ｍＬ  ＡｃＯＨで反応を停止させ、短行程蒸留装置に接続した。真空下で（６０℃）ＤＭＳＯを除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸との間で分配した。有機物を、水、１０％クエン酸ナトリウム、およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、１２５ｇカートリッジ、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体Ｇ（３．３８ｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１９．１。
【０４３４】
中間体Ｉ
【０４３５】
【化１０２】
2011529085.tif 000104
工程１
中間体Ｇ（３．３８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（２０４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、およびＢＡＩＢ（２．５３ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬ  ＤＣＭ溶液を、４ｍＬ水で希釈し、室温で１６時間撹拌した。揮発物質を強い真空下で除去してオフホワイトの固体を得た。これをＤＣＭ：ヘキサンでトリチュレートして化合物ＧＧ（２．９６ｇ、  収率８５％）を得た。この材料をＩＰＡから再結晶して、白色針状結晶として中間体Ｈ（２．３５ｇ、収率６７％）を得た。キラルＨＰＬＣによる分析で、サンプルが＞９５％ｅｅであることが示された。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１３．６２  （ｂｓ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３０  （ｍ，７  Ｈ），７．１１−７．０５  （ｍ，２Ｈ），５．６０  （ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），４．８８  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６  （ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−４．０４  （ｍ，２Ｈ），３．６７  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），１．７６  （ｓ，３Ｈ），１．１４  （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３３．１。
【０４３６】
工程２
中間体Ｈ（８６２  ｍｇ（ｇ）、１．６１ｍｍｏｌ）および５０ｍｇ１０％Ｐｄ−Ｃを含む５ｍＬ  ＤＭＦの混合物を、Ｈ２下で１５分間強く撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過し、ＤＭＦでリンスして、０．１Ｍの所望の生成物を含むＤＭＦ溶液を得た。この中間体Ｉの原液を次の工程で使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．９。
【０４３７】
中間体Ｊ
【０４３８】
【化１０３】
2011529085.tif 000105
工程１
中間体Ｊを、Ｉ−Ｇを調製するために使用した方法を使用して、
【０４３９】
【数２】
2011529085.tif 000106
および（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬの置換によって調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１９．０。
【０４４０】
中間体Ｋ
【０４４１】
【化１０４】
2011529085.tif 000107
工程１
中間体Ｋを、中間体Ｈの調製のために使用した手順を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  ８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３１  （ｍ，７  Ｈ），７．１２−７．０６  （ｍ，２Ｈ），５．６４  （ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），４．８８  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６  （ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−４．０２  （ｍ，２Ｈ），３．６６  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），１．７６  （ｓ，３Ｈ），１．１４  （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．９。
【０４４２】
実施例６９
【０４４３】
【化１０５】
2011529085.tif 000108
工程１
中間体Ｌを、中間体Ｉと同一の水素化条件を使用して調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．２。
【０４４４】
工程２
中間体Ｌ（９６ｍｇ、０．２２  ｍｍｏＬ）および０．５ｍＬエタノールアミンを含む５ｍＬ  ＤＭＦ溶液を、１２０℃で２０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を、１０％クエン酸、１０％クエン酸緩衝液（ｐＨ  ６．０）、および飽和ＬｉＣｌ溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、オフホワイト粉末として所望の生成物（５７ｍｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  １０．３１  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０４  （ｍ，２Ｈ），５．２７  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９  （ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９３  （ｍ，４  Ｈ），３．５５−３．５１  （ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３６  （ｍ  ４Ｈ），１．１５  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１。
【０４４５】
実施例７０
【０４４６】
【化１０６】
2011529085.tif 000109
実施例７０を、実施例６９と同一の様式で、メチルアミンを工程２中のエタノールアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  １０．０２  （ｂｓ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０４  （ｍ，２Ｈ），５．２７  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９６  （ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３９  （ｍ，２Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），１．１４  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１６．１０  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．１２。
【０４４７】
実施例７１
【０４４８】
【化１０７】
2011529085.tif 000110
工程１
中間体Ｍを、中間体Ｉと同一の水素化条件を使用して調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．９。
【０４４９】
工程２
中間体Ｎを、実施例１のために使用した手順を使用して、メチルアミンをエタノールアミンの代わりに用いて調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．１。
【０４５０】
工程３
中間体Ｎ（３１５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含む１５ｍＬ  ＤＭＦ溶液をＤＩＥＡ（１２２μＬ、０．７ｍｍｏｌ）で処理して均一な溶液を得た。メチルアミンを含むＴＨＦ（７００μＬ、１．４ｍｍｏｌ、２Ｍ）溶液を添加し、その後にＢＯＰ試薬（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。５分間の撹拌後、反応物を１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、溶液を１０％クエン酸、１０％クエン酸緩衝液（ｐＨ  ６．０）、水（２回）、および飽和ＬｉＣｌ溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテル：水（３：１）と共に１時間撹拌し、濾過して、オフホワイト粉末として所望の生成物（２６９ｍｇ、収率８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ４）δ９．９６  （ｓ，１Ｈ），８．４２  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２０  （ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０６  （ｍ，２Ｈ），４．５３  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０  （ｄ，Ｊ＝１４  Ｈｚ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７  （ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），２．５２  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１，ｒｔ＝２．２４分。
【０４５１】
実施例７２
【０４５２】
【化１０８】
2011529085.tif 000111
工程１
中間体Ｄ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  ＭｅＯＨおよび５ｍＬトルエンに溶解し、０℃に冷却した。ＴＭＳ−ジアゾメタン（１．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２Ｍエーテル溶液）を滴下し、反応物を１５分間撹拌した。過剰なジアゾメタンの反応を２５０μＬ  ＡｃＯＨで停止させ、反応混合物を真空下で濃縮して、黄褐色オイルとして所望の生成物（１３５ｍｇ、８５ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ８．４６  （ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３１  （ｍ，７Ｈ），７．１３−７．０８  （ｍ，２Ｈ），５．６０  （ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），４．８４  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８  （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５  （ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３  （ｓ，３Ｈ），１．７１  （ｓ，３Ｈ），１．１４  （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．１。
【０４５３】
工程２および３
工程１由来の粗生成物を２．５ｍＬ  ＤＭＦに溶解し、２５ｍｇ  １０％Ｐｄ−Ｃと共にＨ２下で１０分間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、メチルアミンを含むＴＨＦ（１ｍＬ、２Ｍ、２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を１２０℃に１０分間加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、オフホワイト固体を得た。酢酸エチルでのトリチュレーションにより、所望の生成物（５１．３ｍｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ９．９２  （ｂｓ，１Ｈ），８．４５  （ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３１  （ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０５  （ｍ，２Ｈ），４．９２  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６  （ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１  （ｓ，３Ｈ），２．８７  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．７１  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１６．８  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．１。
【０４５４】
実施例７３
【０４５５】
【化１０９】
2011529085.tif 000112
工程１
中間体Ｍを、中間体Ｉと同一の水素化条件を使用して調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．９。
【０４５６】
工程２
中間体Ｍを、実施例３のために使用したアミドカップリング条件を使用して調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．２。
【０４５７】
工程３
実施例７３を、実施例１のために使用した手順を使用して、メチルアミンをエタノールアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ１０．３１  （ｂｓ，１Ｈ），８．４４  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３２  （ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７  （ｍ，２Ｈ），４．５４  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．６０  （ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２８  （ｍ，２Ｈ），２．８８  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），１．４７  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１６．８  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．２。
【０４５８】
実施例７４
【０４５９】
【化１１０】
2011529085.tif 000113
実施例７４を、実施例１と同一の様式で、メトキシエチルアミンを工程２中のエタノールアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ１０．２４  （ｓ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．８４  （ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０７  （ｍ，２Ｈ），４．５６  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４８  （ｍ，４Ｈ），３．２６  （ｓ，３Ｈ），２．５２  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７１．１（ｓ，ＴＦＡ），−１１６．７  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．２。
【０４６０】
実施例７５
【０４６１】
【化１１１】
2011529085.tif 000114
実施例７５を、実施例３のために使用した手順を使用して、エチルアミンを工程２中のメチルアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ９．９７  （ｓ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．８１  （ｂｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３  （ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７  （ｍ，２Ｈ），４．５６  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４  （ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３２．８８  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７  （ｓ，３Ｈ），１．０６  （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２。
【０４６２】
実施例７６
【０４６３】
【化１１２】
2011529085.tif 000115
実施例７６を、実施例７１のために使用した手順を使用して、ジエチルアミンを工程２中のメチルアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ１０．０３  （ｓ，１Ｈ），８．３７  （ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２２  （ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７  （ｍ，２Ｈ），４．６０  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６１  （ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４０  （ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１８  （ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０３  （ｍ，１Ｈ），２．９０  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．６０  （ｓ，３Ｈ），１．０３  （ｍ，３Ｈ），０．７８  （ｍ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．２。
【０４６４】
実施例７７
【０４６５】
【化１１３】
2011529085.tif 000116
実施例７７を、実施例７１と同一の様式で、メチルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ-ｄ６）δ９．９９  （ｓ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．８５〜７．８３  （ｍ  １Ｈ），７．３７−７．３３  （ｍ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｈ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．６３  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）  ４．０４  （ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０〜３．０４  （ｍ，４Ｈ），３．０３  （ｓ，３Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．４９  （ｓ，３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）  −１１６．７  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．２。
【０４６６】
実施例７８
【０４６７】
【化１１４】
2011529085.tif 000117
実施例７８を、実施例７１と同一の様式で、メチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ９．９８  （ｓ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７８  （ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３２  （ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０５  （ｍ，２Ｈ），４．５１  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６〜３．２０  （ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０３  （ｍ，２Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），１．４５  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  −１１６．７  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．１。
【０４６８】
実施例７９
【０４６９】
【化１１５】
2011529085.tif 000118
実施例７９を、実施例７１と同一の様式で、メチルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ１０．０３  （ｓ，１Ｈ），８．３７  （ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２２  （ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７  （ｍ，２Ｈ），４．６２  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６  （ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６２  （ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４９  （ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１０  （ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１２  （ｍ，１Ｈ），２．８９  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），２．７７  （ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０  （ｓ，３Ｈ），１．０３  （ｓ，１Ｈ），０．７８  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．２。
【０４７０】
実施例８０
【０４７１】
【化１１６】
2011529085.tif 000119
実施例８０を、実施例７１と同一の様式で、中間体Ｉを中間体Ｍの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ４）δ９．９７  （ｓ，１Ｈ），８．４２  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｓ，１Ｈ），７．３３  （ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０  （ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０  （ｄ，Ｊ＝１４  Ｈｚ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７  （ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），２．５２  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ−１１６．７  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１，ｒｔ＝２．２４分。
【０４７２】
実施例８１
【０４７３】
【化１１７】
2011529085.tif 000120
実施例８１を、実施例８０と同一の様式で中間体Ｔから、１，１−ジメチル−エタノールアミンをメチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ９．９８  （ｓ，１Ｈ），８．４４  （ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３  （ｍ，２Ｈ），７．７７−７．０８  （ｍ，２Ｈ），４．９３，（ｔ，１Ｈ），４．５２  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８〜３．２０  （ｍ，２Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．４５  （ｓ，３Ｈ），１．０８  （ｓ，３Ｈ），０．９９  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１６．７  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．１，ｒｔ＝２．２４分。
【０４７４】
実施例８２
【０４７５】
【化１１８】
2011529085.tif 000121
実施例８２を、実施例８０と同一の様式で中間体Ｔから、エタノールアミンをメチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ９．９７  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３７−７．３２  （ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０５  （ｍ，２Ｈ），４．６２  （ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０  （６，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２１  （ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０５  （ｍ，２Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１６．７  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．１，ｒｔ＝２．０５分。
【０４７６】
実施例８３
【０４７７】
【化１１９】
2011529085.tif 000122
実施例８３を、実施例８０と同一の様式で中間体Ｔから、シアノ−エタノールアミンをメチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ９．９６  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），８．３６  （ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４  （ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６  （ｍ，２Ｈ），４．５４  （ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０  （ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２３  （ｍ，２Ｈ，２．８８  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１６．７  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１，ｒｔ  ＝２．２０分。
【０４７８】
実施例８４
【０４７９】
【化１２０】
2011529085.tif 000123
実施例８４を、実施例８０と同一の様式で中間体Ｔから、２−メトキシエチルアミンをメチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ９．９８  （ｓ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｂｓ，１Ｈ），７．３８−７．３３  （ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．６３  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５，（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．０３  （ｍ，４Ｈ），３．０３  （ｓ，３Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．４９  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１６．７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．１，ｒｔ＝２．２４分。
【０４８０】
実施例８５
【０４８１】
【化１２１】
2011529085.tif 000124
実施例８５を、実施例８０と同一の様式で中間体Ｔから、エチルアミンをメチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ９．９７  （ｂｓ，１Ｈ），８．４４  （ｓ，１Ｈ），７．９８  （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３３  （ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０６  （ｍ，２Ｈ），４．５７  （ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４  （ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８  （ｄｑ，Ｊ＝７，６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．４７  （ｓ，３Ｈ），０．８５  （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１６．７  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．１，ｒｔ＝２．２９分。
【０４８２】
実施例８６
【０４８３】
【化１２２】
2011529085.tif 000125
実施例８６を、実施例８０と同一の様式で中間体Ｔから、ピロリジンをメチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ１０．０１  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９  （ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２０  （ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７  （ｍ，２Ｈ），４．６１  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６０  （ｍ，１Ｈ），３．４０−３．１３  （ｍ，３Ｈ），２．８９  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．７９−１．５９  （ｍ，４Ｈ），１．５５  （ｓ，３Ｈ；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．１，ｒｔ＝２．２９分。
【０４８４】
実施例８７
【０４８５】
【化１２３】
2011529085.tif 000126
実施例８７を、実施例８０と同一の様式で中間体Ｔから、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミンをメチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ１０．０２  （ｓ，１Ｈ），８．３４  （ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２２  （ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７  （ｍ，２Ｈ），４．８０−４．７１  （ｍ，１Ｈ），４．１９  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．２５−３．０４  （ｍ，２Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．６３  （ｓ，３Ｈ），．０８０  （ｍ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１６．６  （ｓ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．１。
【０４８６】
実施例８８
【０４８７】
【化１２４】
2011529085.tif 000127
実施例８８を、実施例８０と同一の様式で中間体Ｔから、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンをメチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ９．９９  （ｓ，１Ｈ），８．３４  （ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１９  （ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０４  （ｍ，２Ｈ），４．５７  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６１  （ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４０  （ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１８  （ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０３  （ｍ，１Ｈ），２．８６  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．６０  （ｓ，３Ｈ），１．００  （ｍ，３Ｈ），０．７５  （ｍ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１６．７  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．２。
【０４８８】
実施例８９
【０４８９】
【化１２５】
2011529085.tif 000128
実施例８９を、実施例８０と同一の様式で中間体Ｔから、Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミンをメチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ９．９６  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），８．３３  （ｔ，１Ｈ），７．３６−７．３０  （ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０６  （ｍ，２Ｈ），４．５４  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０  （ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３５  （ｍ，２Ｈ）  ３．０７−３．０４  （ｍ，２Ｈ），２．８９  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），２．７２  （ｓ，６Ｈ），１．４９  （ｓ，３Ｈ）  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ−７４．７  （ｓ，ＴＦＡ），−１１６．６  （ｍ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７４．７  （ｓ，ＴＦＡ），−１１６．６  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．２。
【０４９０】
実施例９０
【０４９１】
【化１２６】
2011529085.tif 000129
実施例９０を、実施例７３のための手順を使用して中間体Ｉについて、２，２，２−トリフルオロエチルアミンを工程２中のメチルアミンの代わりに用い、エタノールアミンを工程３中のシアノエチルアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ１０．２５  （ｂｓ，１Ｈ），８．７９  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２  （ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０４  （ｍ，２Ｈ），４．７０  （６，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．７３  （ｍ，２Ｈ），３．８７  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．５０  （ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４０  （ｍ，２Ｈ），１．５５  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７１．０  （ｍ，ＣＦ３）−７４．２  （ｓ，ＴＦＡ），−１１６．７  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．１，ｒｔ＝２．２２分。
【０４９２】
実施例９１
【０４９３】
【化１２７】
2011529085.tif 000130
実施例９１を、実施例８０と同一の様式で中間体Ｔから、ｄ３−メチルアミンをメチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ４）δ９．９７  （ｂｓ，１Ｈ），８．４２  （ｓ，１Ｈ），７．７８  （ｓ，１Ｈ），７．３６  （ｍ，２Ｈ），７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．５３  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０  （ｄ，Ｊ＝１４  Ｈｚ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７  （ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１６．７  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１，ｒｔ＝２．２３分。
【０４９４】
実施例９２
【０４９５】
【化１２８】
2011529085.tif 000131
実施例９２を、実施例７３のために使用した様式で中間体Ｉから、実施例１の工程１１と同一の様式でｄ３−メチルアミンを最終工程中のシアノエチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ４）δ９．９５  （ｓ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．７９  （ｓ，１Ｈ），７．３３  （ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０  （ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０  （ｄ，Ｊ＝１４  Ｈｚ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７  （ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ−１１６．７  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１。
【０４９６】
実施例９３
【０４９７】
【化１２９】
2011529085.tif 000132
実施例９３を、実施例７３のために使用した様式で中間体Ｉから、ｄ３−メチルアミンを第１のアミドカップリングにおけるメチルアミンおよび第２のアミドカップリングにおけるシアノエチルアミンの両方の代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ９．９５  （ｓ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．８８  （ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３１  （ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０６  （ｍ，２Ｈ），４．５３  （６，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），１．４６  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．１。
【０４９８】
実施例９４
【０４９９】
【化１３０】
2011529085.tif 000133
実施例９４を、実施例８０と同一の様式で中間体Ｔから、１−アミノメチル−シクロプロパンカルボニトリルをメチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ９．９７  （ｂｓ，１Ｈ），８．４１  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０  （ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３２  （ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０３  （ｍ，２Ｈ），４．６４  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．２１  （ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９  （ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．４９  （ｓ，３Ｈ），０．９８−０．９４  （ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７７  （ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．１。
【０５００】
実施例９５
【０５０１】
【化１３１】
2011529085.tif 000134
実施例９５を、実施例８０と同一の様式で中間体Ｔから、シクロプロピルアミンをメチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ９．７７  （ｓ，１Ｈ），８．１９  （ｓ，１Ｈ），７．１２  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，，７．１４−７．１０  （ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８５  （ｍ，２Ｈ），４．４３  （６，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），２．２７−２．５０  （ｍ，１Ｈ），１．３０  （ｓ，３Ｈ），０．３５−０．３０  （ｍ，２Ｈ），０．０７−０．００  （ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．１。
【０５０２】
実施例９６
【０５０３】
【化１３２】
2011529085.tif 000135
実施例９６を、実施例８０と同一の様式で中間体Ｔから、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオニトリルをメチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ９．９９  （ｓ，１Ｈ），８．４２  （ｓ，１Ｈ），８．３７  （ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３６  （ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０７  （ｍ，２Ｈ），４．８８  （６，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２  （６，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２７  （ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０１  （ｍ，１Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．６１  （ｓ，３Ｈ），１．０１  （ｓ，３Ｈ），０．９１  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．１。
【０５０４】
実施例９７
【０５０５】
【化１３３】
2011529085.tif 000136
実施例９７を、実施例７３と同一の手順を使用して中間体Ｖから、シクロプロピルアミンをメチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  -ｄ６）δ１０．０４  （ｓ，１Ｈ），８．４０  （ｓ，１Ｈ），７．７８  （ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０４  （ｍ，２Ｈ），４．４９  （６，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２  （６，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．８５  （ｍ，１Ｈ），２．４９  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２  （ｓ，３Ｈ），０．７６−０．７４  （ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５７  （ｍ，２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１６．７  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．１。
【０５０６】
実施例９８
【０５０７】
【化１３４】
2011529085.tif 000137
実施例９８を、実施例７３のために使用した様式で中間体Ｉから、第１のアミドカップリングにおいて３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオニトリルをメチルアミンの代わりに用い、第２のアミドカップリングにおいてシクロプロピルアミン（ｃｙｃｌｏｐｒｏｙｌａｍｉｎｅ）をシアノエチルアミンの代わりに用いることによって調製した。１δ１０．１０  （ｓ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），８．３８  （ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３６  （ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６  （ｍ，２Ｈ），４．８６  （６，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２  （６，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７  （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２８  （ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０１  （ｍ，１Ｈ）  ２．９０−２．８８  （ｍ，１Ｈ），１．６０  （ｓ，３Ｈ），１．００  （ｓ，３Ｈ），０．９１  （ｓ，３Ｈ），０．８０−０．７７  （ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５９  （ｍ，２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７４．２  （ｓ，ＴＦＡ），−１１６．７  （ｍ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．２。
【０５０８】
実施例９９
【０５０９】
【化１３５】
2011529085.tif 000138
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝７２．５％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ１０．４９  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．４  （ｓ，１Ｈ），７．２５  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．８３  （ｓ，２Ｈ），３．５−３．２７  （ｍ，１５Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５２５．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
実施例１００
【０５１１】
【化１３６】
2011529085.tif 000139
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝５７％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ１０．０５  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７  （ｓ，１Ｈ），８．２３  （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９  （ｓ，１Ｈ），７．４０  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．１３  （ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５０  （ｍ，４Ｈ），３．３０  （ｓ，３Ｈ），２．７８  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４６９．１６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
実施例１０１
【０５１３】
【化１３７】
2011529085.tif 000140
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝４０％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ１０．１３  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７  （ｓ，１Ｈ），８．２３  （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７  （ｓ，１Ｈ），７．４０  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．１３  （ｓ，２Ｈ），３．７５−３．２５  （ｍ，２Ｈ），３．８６  （ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８  （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４６４．４１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
実施例１０２
【０５１５】
【化１３８】
2011529085.tif 000141
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝４０％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ９．８２  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８  （ｓ，１Ｈ），８．２３  （ｍ，１Ｈ），７．５５  （ｓ，１Ｈ），７．４０  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．１２  （ｓ，２Ｈ），３．２９−３．２４  （ｍ，２Ｈ），２．９１  （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１３  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４３９．３５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
実施例１０３
【０５１７】
【化１３９】
2011529085.tif 000142
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝４５％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ９．８２  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３  （ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２２  （ｍ，３Ｈ），７．１２  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．９０  （ｓ，２Ｈ），３．３７−３．３５  （ｍ，４Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４６７．２７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
実施例１０４
【０５１９】
【化１４０】
2011529085.tif 000143
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝５３％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２３  （ｓ，１Ｈ），７．７６  （ｓ，１Ｈ），７．３４  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．１１  （ｓ，２Ｈ），３．６２−３．５４  （ｍ，４Ｈ），３．４６−３．３４  （ｍ，５Ｈ），１．１８  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４８７．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
実施例１０５
【０５２１】
【化１４１】
2011529085.tif 000144
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝７１％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２２  （ｓ，１Ｈ），７．４２  （ｓ，１Ｈ），７．２６  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．９７  （ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５５  （ｍ，４Ｈ），３．４９  （ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３７  （ｓ，３Ｈ），１．１８  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５１１．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
実施例１０６
【０５２３】
【化１４２】
2011529085.tif 000145
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝５６％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２８  （ｓ，１Ｈ），７．７８  （ｓ，１Ｈ），７．３５  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．０９  （ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５４  （ｍ，４Ｈ），３．４６  （ｓ，２Ｈ），３．３７  （ｓ，３Ｈ），０．７５  （ｍ，２Ｈ），０．６５４  （ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５２５．９６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
実施例１０７
【０５２５】
【化１４３】
2011529085.tif 000146
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝７１％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ９．９２  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２  （ｓ，１Ｈ），７．２９  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．８４  （ｓ，２Ｈ），３．４７−３．４６  （ｍ，４Ｈ），２．７４  （ｓ，２Ｈ），２．３７  （ｓ，３Ｈ），１．３０  （ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５０９．０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
実施例１０８
【０５２７】
【化１４４】
2011529085.tif 000147
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝６０％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ１０．０６  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７  （ｓ，１Ｈ），７．１７  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．９２  （ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５０  （ｍ，８Ｈ），３．３５  （ｓ，２Ｈ），３．２９  （ｓ，３Ｈ），１．３２  （ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５５３．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
実施例１０９
【０５２９】
【化１４５】
2011529085.tif 000148
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝４０％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ７．７０  （ｓ，１Ｈ），７．６３  （ｓ，１Ｈ），７．２９  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．９６−２．６８  （ｍ，１７Ｈ），２．０８  （ｂｒｓ，４Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５５２．３１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
実施例１１０
【０５３１】
【化１４６】
2011529085.tif 000149
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝７１％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２７  （ｓ，１Ｈ），７．４７  （ｓ，１Ｈ），７．３０  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．００  （ｓ，２Ｈ），３．６４−３．６０  （ｍ，８Ｈ），３．４１  （ｓ，３Ｈ），３．１５  （ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６  （ｂｒｓ，４Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ６０６．３４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
実施例１１１
【０５３３】
【化１４７】
2011529085.tif 000150
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝３５％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２４  （ｓ，１Ｈ），７．４３  （ｓ，１Ｈ），７．２６  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．９６  （ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７５  （ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５４  （ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４３  （ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５  （ｍ，４Ｈ），３．３３  （ｓ，３Ｈ），１．８１  （ｍ，２Ｈ），１．５３  （ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５５３．３８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
実施例１１２
【０５３５】
【化１４８】
2011529085.tif 000151
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝４５％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ１０．６４  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２  （ｓ，１Ｈ），７．４０  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．０５  （ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４５  （ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２３  （ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７２  （ｍ，２Ｈ），１．１３  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４７８．４０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
実施例１１３
【０５３７】
【化１４９】
2011529085.tif 000152
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝６２％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．１６  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２  （ｓ，１Ｈ），７．３４  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．０２  （ｓ，２Ｈ），３．５４−３．５０  （ｍ，４Ｈ），２．９０  （ｓ，３Ｈ），２．５４  （ｓ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４６９．３２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
実施例１１４
【０５３９】
【化１５０】
2011529085.tif 000153
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝５１％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２３  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｓ，１Ｈ），７．３６  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．０７  （ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５３  （ｍ，９Ｈ），３．３３  （ｓ，６Ｈ），３．０４  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５１３．４４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
実施例１１５
【０５４１】
【化１５１】
2011529085.tif 000154
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝５０％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ９．８３  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５  （ｓ，１Ｈ），７．６７  （ｓ，１Ｈ），７．３８  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．１１−４．０２  （ｍ，４Ｈ），２．７１  （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ．４９２．９４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
実施例１１６
【０５４３】
【化１５２】
2011529085.tif 000155
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝５４％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ９．７９  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６  （ｓ，１Ｈ），８．２１  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４  （ｓ，１Ｈ），７．４０  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．１２  （ｓ，２Ｈ），３．３３−３．２４  （ｍ，２Ｈ），１．１３  （ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ．４４２．０４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
実施例１１７
【０５４５】
【化１５３】
2011529085.tif 000156
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝７０％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２５  （ｓ，１Ｈ），７．８４  （ｓ，１Ｈ），７．３８  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．１５  （ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．０１  （ｓ，３Ｈ），２．６２  （ｂｒｓ，４Ｈ），１．１１  （ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ．５５１．９６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
実施例１１８
【０５４７】
【化１５４】
2011529085.tif 000157
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝６１％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ９．８３  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．５８  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７  （ｓ，１Ｈ），７．６３  （ｓ，１Ｈ），７．５８  （ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３  （ｍ，１Ｈ），７．３３  （ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．１４  （ｓ，２Ｈ），３．４６  （ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１  （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ．５２５．９０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
実施例１１９
【０５４９】
【化１５５】
2011529085.tif 000158
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝６１％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ７．７９  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２  （ｓ，１Ｈ），７．２９  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．７２  （ｂｒｓ，４Ｈ），２．９２  （ｓ，３Ｈ），２．８８  （ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ．５０９．９７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
実施例１２０
【０５５１】
【化１５６】
2011529085.tif 000159
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝６１％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２１  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６  （ｓ，１Ｈ），７．３９  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．２５  （ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６４  （ｍ，１Ｈ），３．２５  （ｓ，２Ｈ），２．９６  （ｓ，３Ｈ），１．４４  （ｓ，９Ｈ），１．４２  （ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ．５８３．１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
実施例１２１
【０５５３】
【化１５７】
2011529085.tif 000160
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝８６％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ８．３７  （ｓ，１Ｈ），８．３６  （ｓ，１Ｈ），７．６４  （ｓ，１Ｈ），７．３４  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．０８  （ｓ，２Ｈ），３．４１  （ｓ，２Ｈ），２．９９  （ｓ，３Ｈ），２．７６  （ｓ，１Ｈ），１．４８  （ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ．４８１．９７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
実施例１２２
【０５５５】
【化１５８】
2011529085.tif 000161
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝５０％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２１  （ｓ，１Ｈ），７．７９  （ｓ，１Ｈ），７．３５  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．１３  （ｓ，２Ｈ），３．６８  （ｓ，２Ｈ），２．９９  （ｓ，３Ｈ），２．５５  （ｓ，３Ｈ），１．４９  （ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ．５９１．９８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
実施例１２３
【０５５７】
【化１５９】
2011529085.tif 000162
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝５７％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ８．１４  （ｓ，１Ｈ），８．０２  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３  （ｓ，１Ｈ），７．２３  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８  （ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．６３  （ｓ，２Ｈ），３．３８  （ｂｒｓ，４Ｈ），２．７９  （ｄ，Ｊ＝４．４，３Ｈ），１．２９  （ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ．４８１．８９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
実施例１２４
【０５５９】
【化１６０】
2011529085.tif 000163
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝７０％（３工程後の化合物ＭＭ７について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ９．８５  （ｓ，１Ｈ  ），８．２８  （ｓ，１Ｈ），７．４５  （ｓ，１Ｈ），７．１５  （ｍ，２Ｈ），６．９５  （ｍ，２Ｈ），３．９４  （ｓ，２Ｈ），３．４５  （ｍ，４Ｈ），２．９９  （ｓ，３Ｈ）；  ２．９４  （ｓ，３Ｈ），１．２  （ｍ，３Ｈ）．  ＭＳ＝５１３．５５  ［Ｍ  ＋  Ｈ］。
【０５６０】
実施例１２５
【０５６１】
【化１６１】
2011529085.tif 000164
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝６７％（３工程後の化合物Ｚ１について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８２  （ｓ，１Ｈ），８．３３  （ｓ，１Ｈ），７．２５  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０  （ｓ，２Ｈ），３．３３  （ｍ，４Ｈ），２．８８  （ｓ，３Ｈ），１．０３  （ｍ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６７．０９．  ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．４６分。
【０５６２】
実施例１２６
【０５６３】
【化１６２】
2011529085.tif 000165
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝３２％（３工程後の化合物Ｚ２について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８  （ｓ，１Ｈ），８．４７  （ｓ，１Ｈ），７．４８  （ｓ，１Ｈ），７．３４  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６  （ｓ，１Ｈ），３．９８  （ｓ，２Ｈ），３．４５  （ｓ，２Ｈ），２．８９  （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７  （ｓ，３Ｈ），１．２５  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８３．０９．  ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．３５分。
【０５６４】
実施例１２７
【０５６５】
【化１６３】
2011529085.tif 000166
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝１０％（３工程後の化合物Ｚ３について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１  （ｓ，１Ｈ），８．４８  （ｓ，１Ｈ），７．５１  （ｓ，１Ｈ），７．３４  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１  （ｓ，１Ｈ），３．９８  （ｓ，２Ｈ），３．５３  （ｍ，２Ｈ），３．４８  （ｍ，２Ｈ），３．４１  （ｓ，２Ｈ），３．２６  （ｓ，３Ｈ），１．２６  （ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２７．１５．  ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．３２分。
【０５６６】
実施例１２８
【０５６７】
【化１６４】
2011529085.tif 000167
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝１０％（３工程後の化合物Ｚ４について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４  （ｓ，１Ｈ），８．４８  （ｓ，１Ｈ），７．４７  （ｓ，１Ｈ），７．３３  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１  （ｓ，１Ｈ），３．９８  （ｓ，２Ｈ），３．４１  （ｓ，２Ｈ），２．９１  （ｍ，１Ｈ），０．７９  （ｍ，２Ｈ），０．６４  （ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０９．０８．  ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．４６分。
【０５６８】
実施例１２９
【０５６９】
【化１６５】
2011529085.tif 000168
工程１
実施例４９の工程４中の一般的手順を使用した。定量的収率を得た。
【０５７０】
工程２
化合物Ｚ５（１７０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）を、室温で塩化チオニル（２００μＬ、２．８９６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。定量的収率を得た。
【０５７１】
工程３
実施例４９の工程６中の一般的手順を使用した。収率＝１１％（３工程後の本実施例の生成物について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５  （ｓ，１Ｈ），８．４９  （ｓ，１Ｈ），７．９５  （ｓ，１Ｈ），７．３６  （ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３  （ｓ，２Ｈ），３．８９  （ｍ，２Ｈ），２．９０  （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７  （ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６５．０８．  ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．６０分。
【０５７２】
実施例１３０
【０５７３】
【化１６６】
2011529085.tif 000169
工程１
酢酸ヒドラジド（８ｍｇ、０．０９６９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に化合物Ａ７５（５０ｍｇ、０．０９６９ｍｍｏｌ）を添加し、その後に２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（３３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌで処理し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して赤褐色オイルとして５０ｍｇ（９３％）の化合物Ｚ８を得た。
【０５７４】
工程２
実施例１の工程２中の一般的手順を使用した。収率＝５５％；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６４．９３．  ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．２４分。
【０５７５】
工程３
実施例４９の工程６中の一般的手順を使用した。収率＝５％（３工程後の本実施例の生成物について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５  （ｓ，１Ｈ），８．５２  （ｓ，１Ｈ），７．５８  （ｓ，１Ｈ），７．４１  （ｍ，２Ｈ），７．１１  （ｍ，２Ｈ），３．９３  （ｓ，２Ｈ），２．９０  （ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５７  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．０６。  ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．５５。
【０５７６】
実施例１３１
【０５７７】
【化１６７】
2011529085.tif 000170
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝２２％（３工程後の本実施例の生成物について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８９  （ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｓ，１Ｈ），７．２７  （ｓ，１Ｈ），７．２２  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０  （ｓ，２Ｈ），３．４１  （ｍ，２Ｈ），２．７０  （ｍ，２Ｈ），２．６８  （ｓ，３Ｈ），１．５３  （ｍ，２Ｈ），１．３９  （ｍ，４Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７９．１３。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．５１分。
【０５７８】
実施例１３２
【０５７９】
【化１６８】
2011529085.tif 000171
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝３３％（３工程後の本実施例の生成物について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４８  （ｓ，１Ｈ），８．１３  （ｓ，１Ｈ），７．２７  （ｓ，１Ｈ），７．２２  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１  （ｓ，１Ｈ），３．４６  （ｍ，２Ｈ），３．４１  （ｍ，４Ｈ），２．７０  （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５４  （ｍ，２Ｈ），１．４０  （ｍ，４Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１８．１０。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．５１分。
【０５８０】
実施例１３３
【０５８１】
【化１６９】
2011529085.tif 000172
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝６％（３工程後の化合物Ｚ１３について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０  （ｓ，１Ｈ），８．４１  （ｓ，１Ｈ），８．０３  （ｍ，１Ｈ），７．５４  （ｓ，１Ｈ），７．３６  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８  （ｓ，２Ｈ），３．３８  （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９  （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５５  （ｍ，４Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８１．０９。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．３１分。
【０５８２】
実施例１３４
【０５８３】
【化１７０】
2011529085.tif 000173
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝２６％（３工程後の本実施例の生成物について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９  （ｓ，１Ｈ），８．５６  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８  （ｓ，１Ｈ），７．３９  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０  （ｓ，２Ｈ），３．４２  （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９  （ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９２．１０。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．４３分。
【０５８４】
実施例１３５
【０５８５】
【化１７１】
2011529085.tif 000174
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝２６％（３工程後の本実施例の生成物について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４  （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７  （ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５  （ｓ，１Ｈ），７．５７  （ｓ，１Ｈ），７．３９  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０  （ｓ，２Ｈ），３．４３  （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０  （ｍ，１Ｈ），１．２９  （ｓ，６Ｈ），０．８０  （ｍ，２Ｈ），０．６４  （ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１８．１３。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．５８分。
【０５８６】
実施例１３６
【０５８７】
【化１７２】
2011529085.tif 000175
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝４０％（３工程後の化合物Ｚ１６について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０  （ｓ，１Ｈ），８．４５  （ｓ，１Ｈ），７．４９  （ｓ，１Ｈ），７．３２  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８  （ｓ，１Ｈ），４．０６  （ｓ，２Ｈ），２．８９  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１  （ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６７．０７。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．５５分。
【０５８８】
実施例１３７
【０５８９】
【化１７３】
2011529085.tif 000176
工程１
化合物Ａ７４（２００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に懸濁し、ヨードメタン（６００μＬ、９．９６ｍｍｏｌ）で処理し、その後に酸化銀（Ｉ）（１５０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。さらなる６００μＬのヨードメタンおよび１５０ｍｇの酸化銀（Ｉ）を添加した。反応物を室温でさらに１日撹拌し、次いで、シリンジフィルターで濾過した。濾液を濃縮して、黄色泡として粗生成物（２００ｍｇ、９７％）を得た。
【０５９０】
工程２および３
実施例４９の工程５〜６中の一般的手順を使用した。収率＝４２％（３工程後の化合物Ｚ１９について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０  （ｓ，１Ｈ），８．４５  （ｓ，１Ｈ），７．４９  （ｓ，１Ｈ），７．３２  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８  （ｓ，１Ｈ），３．８６  （ｓ，２Ｈ），２．８９  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１  （ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１２．０２。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．４５分。
【０５９１】
実施例１３８
【０５９２】
【化１７４】
2011529085.tif 000177
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝２６％（３工程後の本実施例の生成物について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８  （ｓ，１Ｈ），８．６６  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．５７  （ｓ，１Ｈ），７．３２  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１  （ｓ，２Ｈ），３．３９  （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４  （ｍ，２Ｈ），１．１４  （ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９０．０９。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．４５分。
【０５９３】
実施例１３９
【０５９４】
【化１７５】
2011529085.tif 000178
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝４８％（３工程後のＡ１９１について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０５  （ｓ，１Ｈ），８．４５  （ｓ，１Ｈ），７．５３  （ｓ，１Ｈ），７．３２  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８  （ｓ，１Ｈ），４．０６  （ｓ，２Ｈ），３．５３  （ｍ，２Ｈ），３．４２  （ｍ，２Ｈ），１．３１  （ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９７．１２。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．４５分。
【０５９５】
実施例１４０
【０５９６】
【化１７６】
2011529085.tif 000179
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝２６％（３工程後の本実施例の生成物について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８  （ｓ，１Ｈ），８．４２  （ｓ，１Ｈ），７．７５  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１  （ｓ，１Ｈ），７．３６  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４  （ｓ，２Ｈ），３．１９  （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０７  （ｓ，６Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８３．１０。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．２３分。
【０５９７】
実施例１４１
【０５９８】
【化１７７】
2011529085.tif 000180
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝２％（３工程後の本実施例の生成物について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９  （ｓ，１Ｈ），８．４５  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７  （ｓ，１Ｈ），７．５５  （ｓ，１Ｈ），７．３８  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８  （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９  （ｓ，２Ｈ），３．５５  （ｍ，２Ｈ），２．８９  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２３．０７。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．２３分。
【０５９９】
実施例１４２
【０６００】
【化１７８】
2011529085.tif 000181
実施例４９の工程４〜６中の一般的手順を使用した。収率＝４％（３工程後の本実施例の生成物について）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０  （ｓ，１Ｈ），８．４６  （ｓ，１Ｈ），７．６７  （ｍ，１Ｈ），７．５２  （ｓ，１Ｈ），７．３８  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４  （ｓ，２Ｈ），３．２０  （ｍ，２Ｈ），２．８７  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．１５  （ｍ，１０Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２３．１６。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．４８分。
【０６０１】
実施例１４３
【０６０２】
【化１７９】
2011529085.tif 000182
本実施例の生成物を、実施例３０と同様に作製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ１０．３１  （１Ｈ，ｔ），８．１（１Ｈ，ｓ），７．２（２Ｈ，ｍ），７．１（２Ｈ，ｍ），４．９（２Ｈ，ｔ），４．３７（２Ｈ，ｄ），４（２Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｍ）
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７４．６  （ｓ，ＴＦＡ），−１０５．２  （ｍ），−１１６．４  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４４４。
【０６０３】
実施例１４４
【０６０４】
【化１８０】
2011529085.tif 000183
本実施例の生成物を、実施例３０と同様に作製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ７．７８（１Ｈ，ｓ），７．２（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），４．６（２Ｈ，ｔ）３．９９（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｔ），３．６６（２Ｈ，ｔ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），３．２（２Ｈ，ｍ）
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．１  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．７  （ｍ），−１１７．３８  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝５５３．０７。
【０６０５】
実施例１４５
【０６０６】
【化１８１】
2011529085.tif 000184
本実施例の生成物を、実施例３０と同様に作製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ７．８３（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｔ），４．０７（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｔ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．１  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．７  （ｓ），−１１７．３３  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４９１．１３。
【０６０７】
実施例１４６
【０６０８】
【化１８２】
2011529085.tif 000185
本実施例の生成物を、実施例３０と同様に作製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ  ８．９３（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｔ），４．４４（２Ｈ，ｔ），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ），３．７６（２Ｈ，ｔ）  ７．８３（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｔ），４．０７（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｔ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．０４  （ｓ，ＴＦＡ），−１０８  （ｓ），−１１７．７  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４９９．１。
【０６０９】
実施例１４７
【０６１０】
【化１８３】
2011529085.tif 000186
本実施例の生成物を、実施例３０と同様に作製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ  ７．７５（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｔ），４．１８（２Ｈ，ｔ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ），３．４（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ）
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．３  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．７１  （ｓ），−１１７．２７  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝５１３．０９。
【０６１１】
実施例１４８
【０６１２】
【化１８４】
2011529085.tif 000187
本実施例の生成物を、実施例３０と同様に作製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ  ８．３（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｔ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｔ），３．１（２Ｈ，ｔ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝５１４．０８。
【０６１３】
実施例１４９
【０６１４】
【化１８５】
2011529085.tif 000188
本実施例の生成物を、実施例３０と同様に作製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ  ７．８１（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｍ），４．６（２Ｈ，ｔ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ），３．８４（２Ｈ，ｔ），３．６９（２Ｈ，ｔ）
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．１４  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．８  （ｓ），  −１１４．６（ｍ），−１１７．４  （ｍ）  ＭＳ［Ｍ＋１］＝４９９．０７。
【０６１５】
実施例１５０
【０６１６】
【化１８６】
2011529085.tif 000189
Ａ８（１５３．６ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）および（１−アミノメチル−シクロブチル）−メタノール（１１９．８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を含む１．６６ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１５０℃、９００秒間、その後に１８０℃、９００秒間）。反応が完了していないようであったので、さらなるアミン（０．０５ｍＬ）を反応物に添加し、その後に第３のマイクロ波処理（１８０℃、９００秒間）を行った。ヒドラジン（０．１ｍＬ、１０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、その後に第４のマイクロ波処理（１５０℃、９００秒間）を行って粗Ａ２０２を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、２８．９ｍｇの生成物（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．８３  （ｓ，１Ｈ），７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．７１  （ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６  （ｓ，２Ｈ），３．９４  （ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５  （ｓ，２Ｈ），３．６０  （ｓ，２Ｈ），２．９４  （ｍ，２Ｈ），１．８７  （ｍ．  ２Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．２  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．７１５  （ｍ），−１１７．３２６  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝５０３．１１。
【０６１７】
実施例１５１
【０６１８】
【化１８７】
2011529085.tif 000190
Ａ８（１４３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）および３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン（１５４．９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を含む１．５ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１２０℃、９００秒間）後にヒドラジン（０．１ｍＬ、１０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、さらなるマイクロ波処理（１２０℃、６００秒間；１２０℃  １８００秒間）を行って粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、６７．２ｍｇの本実施例の生成物（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．９３  （ｓ，１Ｈ），７．２６  （ｍ，２Ｈ），７．０８  （ｍ，２Ｈ），４．７３  （ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６  （ｓ，２Ｈ），３．８４  （ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７  （ｍ，２Ｈ），３．５９  （ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０９  （ｍ，２Ｈ），２．６８  （ｍ，６Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．０８５  （ｓ，ＴＦＡ），−１０８．０５６  （ｍ），−１１７．７０８  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝５１６．１７。
【０６１９】
実施例１５２
【０６２０】
【化１８８】
2011529085.tif 000191
Ａ８（１５４．５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および（１−アミノメチル−シクロプロピル）−メタノール（１３２．６．４ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）を含む２．５ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１５０℃、１２００秒間）後にヒドラジン（０．１ｍＬ、１０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、さらなるマイクロ波処理（１５０℃、１２００秒間）を行って粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、４１．８ｍｇの本発明の組成物（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．９０  （ｓ，１Ｈ），７．３３  （ｍ，２Ｈ），７．１５  （ｍ，２Ｈ），４．７７  （ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１  （ｓ，２Ｈ），３．９７  （ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０  （ｓ，２Ｈ），３．５２  （ｓ，２Ｈ），０．６６  （ｍ，２Ｈ），０．６１  （ｍ，２Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７３．１１５  （ｓ，ＴＦＡ），−１０３．８９７  （ｍ），−１１３．５４３  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４８９．０８。
【０６２１】
実施例１５３
【０６２２】
【化１８９】
2011529085.tif 000192
Ａ８（１５４．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（１５０μＬ、１４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を含む１．５ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１２０℃、１２００秒間）後にヒドラジン（０．１ｍＬ、１０２ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、さらなるマイクロ波処理（１２０℃、１８００秒間）を行って粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、６０．６ｍｇの本発明の組成物（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．８７  （ｓ，１Ｈ），７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．７３  （ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７  （ｓ，２Ｈ），４．０５，（ｍ，２Ｈ），３．８８  （ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４  （ｍ，２Ｈ），３．５９  （ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４９  （ｍ，２Ｈ），３．３１  （ｍ，メタノールに隠れている），３．１４  （ｍ，２Ｈ），２．１１  （ｍ，２Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．２２１  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．８２５．７４６  （ｍ），−１１７．４０４  （ｍ）  ＭＳ［Ｍ＋１］＝５３２．２３。
【０６２３】
実施例１５４
【０６２４】
【化１９０】
2011529085.tif 000193
Ａ８（１５１．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオニトリルヒドロクロリド（文献中に十分な前例のある市販の対応するカルボン酸からの合成）（１６３．６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４５μＬ、１７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を含む１．５ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１２０℃、２×９００秒間）後にヒドラジン（２５μＬ、２５．５ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を添加し、さらなるマイクロ波処理（１００℃、６００秒間、および１２０℃、１８００秒間）後に１２０℃で４．２５時間加熱して粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、４９．６ｍｇの本発明の組成物（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．８８  （ｓ，１Ｈ），７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．７４  （ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７  （ｓ，２Ｈ），３．９３  （ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０  （ｓ，２Ｈ），１．４３  （ｓ，６Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．２４８  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．７４７  （ｍ），−１１７．３９２  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４８６．０７。
【０６２５】
実施例１５５
【０６２６】
【化１９１】
2011529085.tif 000194
Ａ８（１５１．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−アミノメチル−シクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリド（文献中に十分な前例のある市販の対応するカルボン酸からの合成）（１６４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２４５μＬ、１７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を含む１．５ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１２０℃、９００秒間）後にヒドラジン（２５μＬ、２５．５ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を添加し、さらなるマイクロ波処理（１００℃、６００秒間）後に１１０℃で１８００秒間マイクロ波処理し、加熱して（１２０℃、１．２５時間）粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、８０．８ｍｇの本発明の組成物（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．７９  （ｓ，１Ｈ），７．２２  （ｍ，２Ｈ），７．０３  （ｍ，２Ｈ），４．６７  （ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．００  （ｓ，２Ｈ），３．８７  （ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５８  （ｓ，２Ｈ），１．２３  （ｍ，２Ｈ），１．１３  （ｍ，２Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．３２０  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．６９５  （ｍ），−１１７．３１４  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４８４．０５。
【０６２７】
実施例１５６
【０６２８】
【化１９２】
2011529085.tif 000195
Ａ８（２２５．２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）および２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（１００μＬ、９０．２ｍｇ、．７９４ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１２０℃、９００秒間）後にヒドラジン（０．１ｍＬ、１０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、さらなるマイクロ波処理（１２０℃、１８００秒間）を行って粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、１４３ｍｇの本発明の組成物（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．９０  （ｓ，１Ｈ），７．２７  （ｍ，２Ｈ），７．０９  （ｍ，２Ｈ），４．７４  （ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５  （ｓ，２Ｈ），３．８５  （ｍ，３Ｈ），３．７８  （ｂｓ，２Ｈ），３．４８  （ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５  （ｂｓ，２Ｈ），２．１５  （ｂｓ，２Ｈ），２．０３  （ｂｓ，２Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．２０９  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．９５２  （ｍ），−１１７．５９３  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝５０２．１４。
【０６２９】
実施例１５７
【０６３０】
【化１９３】
2011529085.tif 000196
Ａ８（２２４．５ｍｇ、０．．３７４ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（１２３．７ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１２０℃、１２００秒間；５３．５ｍｇの２−メトキシエチルアミンの添加後に１２０℃、２×９００秒間）後にヒドラジン（０．１ｍＬ、１０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、さらなるマイクロ波処理（１２０℃、２×１８００秒間）によって粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、９６ｍｇの本発明の組成物（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．８３  （ｓ，１Ｈ），７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．７２  （ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０６  （ｓ，２Ｈ），３．９３  （ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７  （ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４  （ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６  （ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５１  （ｓ，３Ｈ），１．８６  （ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）  −７０．５０７  （ｍ），δ  −７７．２５８  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．５０７  （ｍ），−１１７．３３９  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝５５８．１３。
【０６３１】
実施例１５８
【０６３２】
【化１９４】
2011529085.tif 000197
Ａ８（２２８．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロピルアミン（ＨＣｌ）２（文献中に十分な前例のある市販のＮ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミドからの合成）（３３７．５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１８１．５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を含む２．５ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１２０℃／９００秒間、１３５℃／９００秒間、１５０℃／９００秒間）後にアミンジヒドロクロリド（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１８１．５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、および０．５ｍＬのＤＭＦを添加し、さらなるマイクロ波処理（１５０℃／９００秒間）を行った。その後、ヒドラジン（０．１ｍＬ、１０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、さらなるマイクロ波処理（１２０℃、１８００秒間）を行って粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、３４．３ｍｇの本発明の組成物（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７９４  （ｓ，１Ｈ），７．２６  （ｍ，２Ｈ），７．０８  （ｍ，２Ｈ），４．７３  （ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０５  （ｓ，２Ｈ），３．８３  （ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８  （ｍ，１Ｈ），３．５７  （ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４  （ｍ，２Ｈ），３．１８  （ｍ，１），３．０６  （ｍ，１Ｈ），２．３３  （ｍ，１Ｈ），２．０８  （４Ｈ），１．７３  （ｍ，１Ｈ）  １．４３  （ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．０８７  （ｓ，ＴＦＡ），−１０８．０６７（ｍ），−１１７．７４５  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝５３０．２３。
【０６３３】
実施例１５９
【０６３４】
【化１９５】
2011529085.tif 000198
Ａ８（２２．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミン（文献中に十分な前例のある市販のＮ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミドの合成）（２０μＬ、未希釈）を含む１ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１２０℃、２×１２００秒間、２０μＬさらなるアミンの添加後に１２０℃、１２００秒間）後にＡ８（２３４．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アミン（３００μＬ、未希釈）、１ｍｌのＤＭＦを添加し、マイクロ波（１２０℃、１８００秒間）で処理した。ヒドラジン（０．１ｍＬ、１０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、さらなるマイクロ波処理（１２０℃、１８００秒間）を行って粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、１５３．３ｍｇの本発明の組成物（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ７．９１  （ｓ，１Ｈ），７．５７  （ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２  （ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  （ｍ，２Ｈ），７．０９  （ｍ，２Ｈ），４．７６  （ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２４  （ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），４．０６  （ｓ，２Ｈ），３．８７  （ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７  （ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）  ２．６４  （ｓ，３Ｈ），２．２２  （ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．２０７  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．９７８  （ｍ），−１１７．６０８  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝５２７．１４。
【０６３５】
実施例１６０
【０６３６】
【化１９６】
2011529085.tif 000199
Ａ８（２２．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および３−（３，４−ジメチルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミン（文献中に十分な前例のある市販のＮ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミドからの合成）（１５０μＬ、２３３．１ｍｇ（合計）、１．５２ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのＤＭＦのマイクロ波処理（１２０℃、１×１８００秒間、１×１２００秒間、および７５μＬのさらなるアミンの添加後に１２０℃）後にヒドラジン（０．１ｍＬ、１０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、さらなるマイクロ波処理（１２０℃、１８００秒間）を行って粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによって単離および精製して、１０８．６ｍｇの本発明の組成物（ＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ８．７９  （ｓ，１Ｈ），７．９３  （ｓ，１Ｈ），７．２７  （ｍ，２Ｈ），７．０８  （ｍ，２Ｈ），４．７６  （ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２３  （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６  （ｓ，２Ｈ），３．８５  （ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７  （ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２８  （ｓ，３Ｈ），２．４７  （ｓ，３Ｈ），（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ  ｄ４）δ−７７．１６４  （ｓ，ＴＦＡ），−１０７．９７４  （ｍ），−１１７．６５６  （ｍ）
ＭＳ［Ｍ＋１］＝５４１．１６。
【０６３７】
実施例１６１
【０６３８】
【化１９７】
2011529085.tif 000200
１５０ｍｇのＡ８（０．２５４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬマイクロ波バイアル中で１．５ｍｌのＤＭＦに溶解した。この溶液に、３００ｍｇのアミン（２．１１ｍｍｏｌ）を、シリンジを使用して添加した。混合物をマイクロ波処理に１２０℃で１５分間供した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物への部分的変換が明らかとなった。反応物を再度密封し、加熱ブロック上での１２０℃で一晩の加熱に供した。粗溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して４５ｍｇの本発明の組成物（ＴＦＡ塩として）を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：δ１０．２４  （ｓ，１Ｈ），８．０８  （ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７９  （ｔ，１Ｈ），７．５４−７．３０  （ｔ，２Ｈ），７．１６−７．１１  （ｔ，２Ｈ），４．６５−４．５９  （ｔ，２Ｈ），４．０５  （ｓ，２Ｈ），４．００−３．９７  （ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８０  （ｍ，２Ｈ），３．２１  （ｍ，２Ｈ），３．１３  （ｓ，２Ｈ），２．２０−２．１２  （ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５  （ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７０  （ｍ，２Ｈ），１．１４  （ｍ，２Ｈ）．  
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４０
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１６分。
【０６３９】
実施例１６２
【０６４０】
【化１９８】
2011529085.tif 000201
１５０ｍｇのＡ８（０．２５４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬマイクロ波バイアル中で１．３ｍＬのＤＭＦに溶解した。この溶液に、３００ｍｇのアミン（１．８３ｍｍｏｌ）を、シリンジを使用して添加した。混合物をマイクロ波処理に１２０℃で１５分間供した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物への部分的変換が明らかとなった。反応物を再度密封し、加熱ブロック上での１２０℃で１時間の加熱に供した。粗溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して、２．５ｍｇの本発明の組成物（ＴＦＡ塩として）を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：δ１０．１４  （ｓ，１Ｈ），８．０８  （ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２２  （ｔ，２Ｈ），７．２１−７．０７  （ｔ，２Ｈ），６．８３  （ｓ，１Ｈ），４．５９  （ｔ，２Ｈ），４．０５  （ｓ，２Ｈ），３．９７  （ｓ，２Ｈ），３．６３−３．６０  （ｍ，２Ｈ），３．２１  （ｍ，２Ｈ），３．１３  （ｓ，２Ｈ），２．２０−２．１２  （ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５２
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．２５分。
【０６４１】
実施例１６３
【０６４２】
【化１９９】
2011529085.tif 000202
工程１
２００ｍｇの中間体Ａ８を、アミン形成に加えてイミド切断に影響を及ぼすように、１００℃の過剰なメチルアミンを含むＤＭＦで処理した。
【０６４３】
工程２
得られた中間体８０ｍｇを、過剰量のホルムアルデヒド水溶液およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用した還元的アミノ化に供して、７０ｍｇのＮ−メチル化生成物を得た。
【０６４４】
工程３
上記の中間体７０ｍｇを含む２ｍＬ  ＤＭＦを、過剰なトリエチルアミンの存在下で１２０℃に加熱した。ＨＰＬＣ精製により、４ｍｇの最終生成物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ８．１８  （ｓ，１Ｈ）  ７．２２  （ｍ，２Ｈ），７．０４  （ｍ，２Ｈ），４．７６  （ｍ，２Ｈ），４．２７  （ｓ，３Ｈ），３．６８  （ｍ，２Ｈ），３．２０  （ｓ，３Ｈ），３．０５  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３３。
【０６４５】
実施例１６４
【０６４６】
【化２００】
2011529085.tif 000203
中間体Ａ６４（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ、０．２Ｍ）溶液に、２−メトキシ−エチルアミン（１６μＬ、２当量）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で２０分間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３７  （ｂｓ，１Ｈ），８．２７  （ｓ，１Ｈ），８．３２  （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３０  （ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６  （ｍ，２Ｈ），５．００−５．０４  （ｍ，１Ｈ），４．３９  （ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５  （ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０５  （ｍ，２Ｈ），３．４４  （ｓ，３Ｈ），３．１０  −３．１７  （ｍ，２Ｈ），２．８３  （ｄ，３Ｈ），２．７０  −２．７５  （ｍ，２Ｈ），２．６２  （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．８５
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ４７１．０３。
【０６４７】
実施例１６５
【０６４８】
【化２０１】
2011529085.tif 000204
中間体Ａ６４（４３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ、０．２Ｍ）溶液にエチルアミン（１５０μＬ、３当量、２  Ｍ  ＴＨＦ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で４０分間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１２  （ｂｓ，１Ｈ），８．３９  （ｓ，１Ｈ），８．３８  （ｄ，Ｊ  ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３０  （ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６  （ｍ，２Ｈ），５．００−５．０４  （ｍ，１Ｈ），４．３９  （ｄ，Ｊ１，２＝３．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５  （ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０５  （ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４２  （ｍ，２Ｈ），  ２．６３  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５  −１．２０  （ｍ，３Ｈ）．
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．７２，−７４．１０  （ＴＦＡ塩）．
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ４４１．０４。
【０６４９】
実施例１６６
【０６５０】
【化２０２】
2011529085.tif 000205
中間体Ａ６４（４３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ、０．２Ｍ）の溶液に、３−アミノ−プロパノール（２２μＬ、３当量）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で４０分間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して所望の生成物を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３７  （ｂｓ，１Ｈ），８．２７  （ｓ，１Ｈ），８．３２  （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３０  （ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６  （ｍ，２Ｈ），５．００−５．０４  （ｍ，１Ｈ），４．３９  （ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５  （ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０５  （ｍ，２Ｈ），３．１０  −３．１７  （ｍ，２Ｈ），２．８３  （ｄ，３Ｈ），２．７０  −２．７５  （ｍ，２Ｈ），２．６４  （ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．８５
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ４７１．０３。
【０６５１】
実施例１６７
【０６５２】
【化２０３】
2011529085.tif 000206
中間体Ａ６４（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、パラ−メトキシベンジルアミン（５０μＬ、４当量）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中で１２０℃で２０分間加熱してＡ４０３を形成した。完了の際、材料を真空下で濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、その後に硝酸セリウムアンモニウム（９０ｍｇ、１．５当量）を添加した。フラスコを４５℃に加温し、出発物質が消費されるまで加温した。材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して所望の生成物を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４８  （ｂｓ，１Ｈ），８．７６  （ｂｓ，１Ｈ），８．３８  （ｓ，１Ｈ），８．２０  （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），），７．３２−７．３０  （ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６  （ｍ，２Ｈ），５．０７−５．１２  （ｍ，１Ｈ），４．４０  （ｄｄ，Ｊ＝３．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５  （ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．１０  （ｍ，２Ｈ），２．６２  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．  
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．７２，−７４．４４  （ＴＦＡ塩）．
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ４１３．０１。
【０６５３】
実施例１６８
【０６５４】
【化２０４】
2011529085.tif 000207
カルボン酸Ａ６２（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）にＤＭＦ（４．４ｍＬ、０．１５Ｍ）を添加し、これにＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、１．５当量）を添加した。１分間の撹拌後、ＮＨ３（２．６ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ、３当量、０．５Ｍ  ＴＨＦ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮してＡ４０７を形成し、これをさらに精製せずに使用した。
粗Ａ４０７をＥｔＯＨ  ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／５ｍＬ）およびＰｄ（７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．２当量、１０％炭素担持）に溶解し、バルーンによって水素雰囲気下で撹拌した。反応完了後、固体を濾過し、濾液を濃縮し、その後にＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製してＡ４０８を得た。
Ａ４０８を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ、０．２Ｍ）を含むマイクロ波バイアルに入れ、メチルアミン（１７０μＬ、３当量、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で４０分間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１４  （ｂｓ，１Ｈ），８．１９  （ｓ，１Ｈ），７．５９  （ｂｓ，２Ｈ），７．３２−７．３０  （ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６  （ｍ，２Ｈ），４．９３−４．９７  （ｍ，１Ｈ），４．３２  （ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５  （ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０５  （ｍ，２Ｈ），２．７５  （ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）．  
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．９９
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ４１３．０１。
【０６５５】
実施例１６９〜１７５
化合物を、適切なアミンの置換によって、Ａ５０の工程１２〜１４と類似の様式でＡ６２から調製した。最終化合物をＨＰＬＣによって精製し、ＴＦＡ塩（３工程の収率５０〜７０％）として単離した。
【０６５６】
実施例１６９〜１７１
【０６５７】
【化２０５】
2011529085.tif 000208
実施例１６９
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｑ，２Ｈ），７．０７（ｔ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ６９，７１，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４１。
【０６５８】
実施例１７０
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｑ，２Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ），４．１４−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ６９，７１，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８５。
【０６５９】
実施例１７１
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３１  （ｑ，２Ｈ），７．１０  （ｔ，２Ｈ），４．９８  （ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．１６−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，４Ｈ）  ０．９９（ｔ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ６９，７１，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７１。
【０６６０】
実施例１７２〜１７３
【０６６１】
【化２０６】
2011529085.tif 000209
実施例１７２
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），７．０６（ｔ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３２  （ｄｄ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，３Ｈ），，２．８５（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｄ，２Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ）  ２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．１５（ｍ，６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ６９，７１，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８５。
【０６６２】
実施例１７３
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｑ，２Ｈ），７．０７（ｔ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１９  （ｍ，４Ｈ），０．９９（ｍ，６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ６９，７１，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２９。
【０６６３】
実施例１７４
【０６６４】
【化２０７】
2011529085.tif 000210
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｑ，２Ｈ），７．０６（ｔ，２Ｈ），５．２２（ｔ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４．０９（ｄ，２Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｍ，６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７５，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８５。
【０６６５】
実施例１７５
【０６６６】
【化２０８】
2011529085.tif 000211
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ９．９９（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｔ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｑ，２Ｈ），７．０６（ｔ，２Ｈ），５．２７（ｔ，１Ｈ），４．３９−４．０６（ｍ，３Ｈ）  ３．２８（ｔ，２Ｈ），２．８７  （ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７５，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９４。
【０６６７】
実施例１７６
【０６６８】
【化２０９】
2011529085.tif 000212
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．３２（ｑ，２Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），５．１０（ｑ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，２Ｈ），  ３．５３−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７３，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５７。
【０６６９】
実施例１７７
【０６７０】
【化２１０】
2011529085.tif 000213
化合物を、化合物Ａ６５の調製についての前述と同一の合成順序で調製した。スキーム１および３に記載の手順と同一の手順では、１００ｇの出発材料である２−クロロ、４−フルオロ−１−ヨードベンゼンが化合物Ａ５３に類似するジハロベンジル中間体に進行した。類似の中間体を使用したスキーム４５の手順に従って、本実施例のクロロ，フルオロベンジル化合物（１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ１０．０３  （ｍ，１Ｈ），８．４２  （ｓ，１Ｈ），８．２５  （ｍ，１Ｈ），７．５５  （ｍ，１Ｈ），７．３０  （ｍ，２Ｈ），５．０９  （ｍ，１Ｈ），４．４２  （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２−４．０４  （ｍ，３Ｈ），２．８６  （ｓ，３Ｈ），２．５９  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ＝４６１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］。
【０６７１】
実施例１７８〜１７９
【０６７２】
【化２１１】
2011529085.tif 000214
化合物Ｉ０１を、Ａ５３の合成と類似の様式でＡ５から調製した。Ｉ０１を、Ａ５３からのＡ６２の調製と類似の様式でＩ０２に変換した。化合物Ｓ０１およびＳ０２を、適切なアミンを置換してＡ６２からＡ６５への変換と類似の様式でＩ０１から調製した（３工程の収率５０〜７０％）。
Ｉ  ０１
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４１
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６７分
Ｉ  ０２
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３３
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．６８分
実施例１７８
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：δ１０．１１  （ｓ，１Ｈ），８．３３  （ｔ，１Ｈ），８．２５  （ｓ，１Ｈ），７．２５  （ｔ，２Ｈ），７．０５  （ｔ，２Ｈ），４．８６−４．８２  （ｄ，１Ｈ），４．７２−４．６８  （ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０１  （ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６９  （ｍ，１Ｈ），２．７６  （ｄ，３Ｈ），２．２９  （ｄ，４Ｈ），１．２１  （ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０８
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．２０分。
【０６７３】
実施例１７９
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：δ１０．０５  （ｓ，１Ｈ），８．４２  （ｓ，１Ｈ），７．８２  （ｓ，１Ｈ），７．２１  （ｔ，２Ｈ），７．０５  （ｔ，２Ｈ），４．８３−４．８０  （ｄ，１Ｈ），４．６０−４．３０  （ｍ，１Ｈ），４．１８−４．００  （ｄｄ，２Ｈ），３．９２−３．２８  （ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８５  （ｄ，３Ｈ），２．５７  （ｄ，３Ｈ），２．３４−２．２４  （ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４１
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．０８分。
【０６７４】
実施例１８０
【０６７５】
【化２１２】
2011529085.tif 000215
実施例１１１のその鏡像異性体について記載の調製順序と同一の調製順序（アルキル化剤としての対応する鏡像異性体トリフラートから出発する）で化合物を生成した。２２ｍｇの最終生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．０４  （ｄ，１Ｈ），８．４５  （ｓ，１Ｈ）  ７．８２  （ｍ，１Ｈ），７．２５  （ｍ，２Ｈ），７．０６  （ｍ，２Ｈ），４．８５  （ｄｄ，１Ｈ），４．５４  （ｍ，１Ｈ），４．２−３．９  （ｍ，２Ｈ），３．９２  （ｍ，１Ｈ），２．９５  （ｄ，３Ｈ），２．５４  （ｄ，３Ｈ），２．３５  （ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４１。
【０６７６】
実施例１８１〜１８３
【０６７７】
【化２１３】
2011529085.tif 000216
火炎で乾燥させ、アルゴンパージした丸底フラスコ中で１当量のＡ６１をＤＣＭ中に溶解して０．０１Ｍ溶液を調製することによってＩｎｔＡを調製した。これに２当量のルチジンを添加し、反応物を１分間撹拌し、その後に１．２当量の無水トリフル酸を添加した。反応物をアルゴン下で撹拌し、１５分後にＬＣＭＳによって反応完了を確認した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３７。この時点で、３当量のアミンを反応容器に添加する。膠着状態であるか不均一な反応の場合、少量のＤＭＳＯを反応物に添加した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了の際、反応物をＤＣＭで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで３回洗浄し、有機層を塩化アンモニウム、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、化合物を順相シリカによって生成してＩｎｔＡを得た。
実施例１１１〜１１３の化合物を、適切なアミンの置換によるＡ５０調製工程１２〜１４の確立された手順に従ってＩｎｔＡから調製した。最終化合物をＨＰＬＣによって精製し、ＴＦＡ塩（Ａ６１からの収率３０〜７０％）として単離した。
【０６７８】
実施例１８１
【０６７９】
【化２１４】
2011529085.tif 000217
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．００（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｑ，１Ｈ），７．０７（ｔ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．０３（ｓ，４．０３），３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ）  ２．８９  （ｄ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７５，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０９。
【０６８０】
実施例１８２
【０６８１】
【化２１５】
2011529085.tif 000218
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．００（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｑ，２Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）  ３．６６−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．０５（ｍ，８Ｈ），２．９５  （ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７５，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４６。
【０６８２】
実施例１８３
【０６８３】
【化２１６】
2011529085.tif 000219
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ９．９９（２，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，４Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９０  （ｄ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７４，７８，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５０。
【０６８４】
実施例１８４〜１９８
【０６８５】
【化２１７】
2011529085.tif 000220
火炎で乾燥させ、アルゴンパージした丸底フラスコ中で１当量のＡ４６をＤＣＭに溶解して０．０１Ｍ溶液を調製することによってＩｎｔＢを調製した。これに２当量のルチジンを添加し、反応物を１分間撹拌し、その後に１．２当量の無水トリフル酸を添加した。反応物をアルゴン下で撹拌し、反応の完了を１５分後のＬＣＭＳによって確認した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３７。この時点で、３当量のアミンを反応容器に添加する。膠着状態であるか不均一な反応の場合、少量のＤＭＳＯを反応物に添加した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了の際、反応物をＤＣＭで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで３回洗浄し、有機層を塩化アンモニウム、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、化合物を順相シリカによって生成してＩｎｔＢを得た。
【０６８６】
実施例１１４〜１２８の化合物を、適切なアミンの置換によるＡ５０調製工程１２〜１４の確立された手順にしたがってＩｎｔＢから調製した。最終化合物をＨＰＬＣによって精製した（Ａ５０からの収率３０〜７０％）。
【０６８７】
実施例１８４〜１８６
【０６８８】
【化２１８】
2011529085.tif 000221
実施例１８４
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．００（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｑ，２Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）  ３．６６−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．０５（ｍ，８Ｈ），２．９５  （ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７５，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４６。
【０６８９】
実施例１８５
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．００（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｑ，２Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）  ３．６６−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．０５（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７５，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４９。
【０６９０】
実施例１８６
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｑ，２Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ）  ３．６６−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４７（ｍ，１４Ｈ），３．０７（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７５，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９０。
【０６９１】
実施例１８７〜１８８
【０６９２】
【化２１９】
2011529085.tif 000222
実施例１８７
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｑ，２Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｑ，１Ｈ），３．６０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９０  （ｄ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７４，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７１。
【０６９３】
実施例１８８
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｑ，２Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｑ，１Ｈ），３．７５−３．４６（ｍ，６Ｈ），３．２７  （ｄ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７４，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１５。
【０６９４】
実施例１８９〜１９０
【０６９５】
【化２２０】
2011529085.tif 000223
実施例１８９
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ，２Ｈ），７．１０（ｂｒ，２Ｈ），４．９２−４．６１（ｂｒ，２Ｈ），４．０６−３．２７（ｍ，８Ｈ），２．９０（ｄ，３Ｈ），  １．３２（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７４，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９７。
【０６９６】
実施例１９０
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．９２−４．４０  （ｍ，２Ｈ），４．０６−３．２７（ｍ，１５Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７４，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４１。
【０６９７】
実施例１９１〜１９２
【０６９８】
【化２２１】
2011529085.tif 000224
実施例１９１
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｂｒ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），４．８７（ｔ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｔ，６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７５，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５８。
【０６９９】
実施例１９２
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．２８（ｔ，１Ｈ），９．５５（ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６（１，２Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．４７（ｍ，９Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｔ，６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７４，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９９。
【０７００】
実施例１９３〜１９４
【０７０１】
【化２２２】
2011529085.tif 000225
実施例１９３
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ９．９９（ｄ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，４Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９０  （ｄ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７４，７８，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５０。
【０７０２】
実施例１９４
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，４Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．２７  （ｓ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７４，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９４。
【０７０３】
実施例１９５〜１９６
【０７０４】
【化２２３】
2011529085.tif 000226
実施例１９５
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｑ，２Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７４，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５３。
【０７０５】
実施例１９６
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｑ，２Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．４５（ｍ，９Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７４，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９７。
【０７０６】
実施例１９７
【０７０７】
【化２２４】
2011529085.tif 000227
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（１，２Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ），４．７２（ｔ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．２７（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ），２．６６（ｔ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７４，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１３。
【０７０８】
実施例１９８
【０７０９】
【化２２５】
2011529085.tif 000228
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ１０．００（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｑ，２Ｈ），７．０７（ｔ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）；  ７５，１１７；  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０９。
【０７１０】
実施例１９９
【０７１１】
【化２２６】
2011529085.tif 000229
Ａ６１（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコにＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ、０．２Ｍ）を添加した。この後に２，６−ルチジン（１７０μＬ、１．４９ｍｍｏｌ、３当量）、ＭＳ４Å（２００ｍｇ）を添加し、最後に無水トリフル酸（９０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。１５分後、ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。フラスコにパラ−メトキシベンジルアミン（２２５μＬ、１．４９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。出発物質の消費後、反応混合物を、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、アミンＡ４１０を得た。
【０７１２】
Ａ４１０（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ、０．０５Ｍ）のフラスコに、ＴＥＡ（６５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、その後にエチルクロロオキソアセタート（３５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。１時間以内に反応の完了が認められた。反応を停止させ、水で洗浄した。この後に飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブライン溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。淡黄色固体が認められ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０７１３】
Ａ４１１（１４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）の溶液を１２０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、トルエン（３回）で共沸した。次いで、材料をエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して、Ａ４１２の黄色固体を得た。
Ａ４１２（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ、０．２Ｍ）を含むマイクロ波バイアル中に入れ、これにメチルアミン（４１０μＬ、６当量、２  ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１３０℃で３時間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０２  （ｂｓ，１Ｈ），９．１１  （ｂｓ，１Ｈ），８．７７  （ｂｓ，１Ｈ），８．４５  （ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３０  （ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１５  （ｍ，２Ｈ），４．４４−４．５８  （ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１５  （ｍ，３），３．４５  −３．６０  （ｍ，２Ｈ），３．００  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８９  （ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）．  
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１７．０３，−７３．８７  （ＴＦＡ塩）．
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ４８４．０９。
【０７１４】
実施例２００
【０７１５】
【化２２７】
2011529085.tif 000230
Ａ４１０（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ、０．０５Ｍ）溶液にＴＥＡ（８５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、その後に塩化アセチル（３０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。１時間以内に反応の完了が認められた。反応を停止させ、水で洗浄した。この後に飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブライン溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。淡黄色固体が認められ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ａ４１４（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）の溶液を１２０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、トルエン（３回）で共沸した。次いで、材料をエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して、Ａ４１５の黄色固体を得た。
Ａ４１５（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ、０．２Ｍ）を含むマイクロ波バイアル中に入れ、これにメチルアミン（４１０μＬ、６当量、２ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１３０℃で３０分間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０４  （ｂｓ，１Ｈ），８．４２  （ｓ，１Ｈ），８．２０  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６  （ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．５１  （ｄｄ，Ｊ＝２．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３４  （ｍ，１Ｈ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．７２  （ｍ，１Ｈ），３．５０  （ｔ，Ｊ  ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９  （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８３  （ｓ，３Ｈ）．  
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．７７，−７３．６９  （ＴＦＡ塩）．
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ４４１．０７。
【０７１６】
実施例２０１
【０７１７】
【化２２８】
2011529085.tif 000231
Ａ６１（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコにＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ、０．２Ｍ）を添加した。この後に２，６−ルチジン（１７０μＬ、１．４９ｍｍｏｌ、３当量）、ＭＳ４Å（２００ｍｇ）を添加し、最後に無水トリフル酸（９０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。１５分後、ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。フラスコにＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２４０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。出発物質の消費後、反応混合物を、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、アミンＡ４１７を得た。
Ａ４１７（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）の溶液を１２０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、トルエン（３回）で共沸した。次いで、材料をエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して、Ａ４１８の黄色固体を得た。
Ａ４１８（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ、０．２Ｍ）を含むマイクロ波バイアル中に入れ、これにメチルアミン（４１０μＬ、５当量、２ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１３０℃で３０分間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９３  （ｂｓ，１Ｈ），８．４１  （ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．５１  （ｄｄ，Ｊ＝２．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３４  （ｍ，１Ｈ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．７２  （ｍ，１Ｈ），２．８５  （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６５  （ｓ，３Ｈ），  １．３１  （ｓ，９  Ｈ）．  
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．５６，−７４．１７  （ＴＦＡ塩）．
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ４６９．１５。
【０７１８】
実施例２０２
【０７１９】
【化２２９】
2011529085.tif 000232
Ａ６１（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコにＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ、０．２Ｍ）を添加した。この後に２，６−ルチジン（１７０μＬ、１．４９ｍｍｏｌ、３当量）、ＭＳ４Å（２００ｍｇ）を添加し、最後に無水トリフル酸（９０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。１５分後、ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。このフラスコに２−メチルアミノエタノール（１３５μＬ、１．６５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。出発物質の消費後、反応混合物を、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、アミンＡ４２０を得た。
Ａ４２０（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液にＰｄ（６０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．２当量、１０％炭素担持）を添加し、バルーンによって水素雰囲気下で撹拌した。反応完了後、固体を濾過し、濾液を濃縮して、Ａ４２１の淡黄色オイルを得た。
Ａ４２１（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ、０．１Ｍ）を含むマイクロ波バイアルに入れ、これにメチルアミン（５５０μＬ、５当量、２ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１３０℃で３０分間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物Ａ２５４を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８  （ｂｓ，１Ｈ），９．６９  （ｂｓ，１Ｈ），８．４１  （ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１０  （ｍ，２Ｈ），５．４３  （ｂｓ，１Ｈ），４．９０−４．８５  （ｍ，１Ｈ），４．６４  （ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５  （ｓ，２Ｈ），３．９５−４．０５  （ｍ，２Ｈ），  ３．５７−３．７２  （ｍ，４  Ｈ），３．１０  −３．２８  （ｍ，３Ｈ），２．８５  （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８２  （ｓ，３Ｈ）．
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．６５，−７３．９９  （ＴＦＡ塩）．
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ４５７．１２。
【０７２０】
実施例２０３
【０７２１】
【化２３０】
2011529085.tif 000233
Ａ６１（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコにＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ、０．０５Ｍ）を添加した。この後に２，６−ルチジン（８５μＬ、０．７４ｍｍｏｌ、３当量）、ＭＳ  ４Å（２００ｍｇ）を添加し、最後に無水トリフル酸（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。１５分後、ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。フラスコに２−メチルアミダゾール（６１ｍｇ、１０．７４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。出発物質の消費後、反応混合物を、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製してアミンＡ４２３が得られ、これをさらに精製せずに使用した。
Ａ４２３（１８０ｍｇ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）の溶液を１２０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、トルエン（３回）で共沸した。次いで、材料をエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して、Ａ４２４の黄色固体を得た。
Ａ４２４（２２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ、０．１Ｍ）を含むマイクロ波バイアル中に入れ、これにメチルアミン（１．２ｍＬ、５当量、２ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１３０℃で３０分間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．００  （ｂｓ，１Ｈ），８．４１  （ｓ，１Ｈ），７．５８  （ｓ，１Ｈ），６．９５−７．１０  （ｍ，５  Ｈ），４．７１−４．７０  （ｍ，５  Ｈ），４．５５−４．５９  （ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０５  （ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７０  （ｍ，２Ｈ），２．９１  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５５  （ｓ，３Ｈ）．
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．６３，−７４．１１  （ＴＦＡ塩）．
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ４６４．１１。
【０７２２】
実施例２０４
【０７２３】
【化２３１】
2011529085.tif 000234
Ａ６１（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコにＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ、０．０５Ｍ）を添加する。これの後に２，６−ルチジン（８５μＬ、０．７４ｍｍｏｌ、３当量）、ＭＳ４Å（２００ｍｇ）を添加し、最後に無水トリフル酸（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加する。１５分後、ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。フラスコに２−メチルアミダゾール（６１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。出発物質の消費後、反応混合物を、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Ａ４２６が得られ、これをさらに精製せずに使用した。
Ａ４２６（１８０ｍｇ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）の溶液を１２０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、トルエン（３回）で共沸した。次いで、材料をエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して、Ａ４２７の黄色固体を得た。
Ａ４２７（１８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ、０．１Ｍ）を含むマイクロ波バイアル中に入れ、これに、メチルアミン（１．２ｍＬ、５当量、２ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１３０℃で３０分間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。
主な異性体：４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９９  （ｂｓ，１Ｈ），８．４４  （ｓ，１Ｈ），７．３６  （ｓ，１Ｈ），６．９５−７．２０  （ｍ，５  Ｈ），４．７１−４．７０  （ｍ，５  Ｈ），４．５５−４．５９  （ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０５  （ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７０  （ｍ，２Ｈ），２．９１  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２１  （ｓ，３Ｈ）．
主でない異性体：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐａｒｔｉａｌ：  ９．９９  （ｂｓ，１Ｈ），９．０５  （ｓ，１Ｈ），  ８．４１  （ｓ，１Ｈ），７．４５  （ｓ，１Ｈ），２．２９  （ｓ，３Ｈ）．
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．６８，−７３．９４  （ＴＦＡ塩）．
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ４６４．１１。
【０７２４】
実施例２０５
【０７２５】
【化２３２】
2011529085.tif 000235
Ａ６１（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコにＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ、０．１Ｍ）を添加する。この後に２，６−ルチジン（１０５μＬ、０．８７ｍｍｏｌ、３当量）、ＭＳ  ４Å（２００ｍｇ）を添加し、最後に無水トリフル酸（６０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加する。１５分後、ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。フラスコにエチル−イミダゾール−２−カルボキシラート（１２５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。出発物質の消費後、反応混合物を、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製してＡ４２９が得られ、これをこれをさらに精製せずに使用した。
Ａ４２９（２７５ｍｇ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）の溶液を１２０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、トルエン（３回）で共沸した。次いで、材料をエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して、Ａ４３０の黄色固体を得た。
Ａ４３０（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ、０．１Ｍ）を含むマイクロ波バイアル中に入れ、これに、メチルアミン（２２０μＬ、４当量、２ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１３０℃で４時間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９９  （ｂｓ，１Ｈ），８．４６  （ｂｓ，１Ｈ），８．３８  （ｓ，１Ｈ），７．３４  （ｓ，１Ｈ），７．１９  −７．１０  （ｍ，２Ｈ），６．９６−７．００  （ｍ，３Ｈ），４．８６−４．９１  （ｍ，２Ｈ），４．７１−４．７０  （ｍ，１Ｈ），４．４９  （ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．９０  （ｍ，４  Ｈ），３．１２−３．５８  （ｍ，２Ｈ），２．８４  （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６４  （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．７３，−７４．５８  （ＴＦＡ塩）．
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ５０７．１４。
【０７２６】
実施例２０６
【０７２７】
【化２３３】
2011529085.tif 000236
Ａ６１（１７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコにＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ、０．０５Ｍ）を添加する。この後に２，６−ルチジン（１１５μＬ、１．０４ｍｍｏｌ、３当量）、ＭＳ  ４Å（２００ｍｇ）を添加し、最後に無水トリフル酸（７０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加する。１５分後、ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。フラスコにＮ−パラ−メトキシベンジル−Ｎ−メチルアミン（２５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。出発物質の消費後、反応混合物を、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、アミンＡ４３２（１８０ｍｇ）を得た。
アセトニトリル−水（４ｍＬ／４ｍＬ）を含むＡ４３２（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（ｃｅｒｒｉｃ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｎｉｔｒａｔｅ）（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応完了後、混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水（３回）で洗浄した。次いで、有機物をブライン溶液で洗浄し、その後にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Ａ４３３の黄褐色オイルが得られ、これをさらに精製せずに使用した。
Ａ４３３（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ、０．０５Ｍ）の溶液にＮ−Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、その後にメタンスルホニルクロリド（２８ｍｍｏｌμＬ、０．３５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１時間以内に反応の完了が認められた。反応を停止させ、水で洗浄した。この後に飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブライン溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。淡黄色固体が認められ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ａ４３４（７５ｍｇ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）の溶液を１２０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、トルエン（３回）で共沸した。次いで、材料をエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して、Ａ４３５の黄色固体を得た。
Ａ４３５（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ、０．１Ｍ）を含むマイクロ波バイアル中に入れ、これに、メチルアミン（２００μＬ、４当量、２ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１３０℃で３０分間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０３  （ｂｓ，１Ｈ），８．４４  （ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３５  （ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０９  （ｍ，２Ｈ），４．５１−４．６０  （ｍ，２Ｈ），４．４７  （ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２  （ｓ，２Ｈ），３．７８３−３．６５  （ｍ，６  Ｈ），２．９１  （ｓ，３Ｈ），２．８０  （ｓ，３Ｈ），２．８３  （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．  
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．７８，−７４．０７  （ＴＦＡ塩）．
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ４９１．０８。
【０７２８】
実施例２０７
【０７２９】
【化２３４】
2011529085.tif 000237
アミンＡ４３３（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＤＭＦ（３ｍＬ、０．０５Ｍ）を添加し、その後にＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＤＩＰＥＡ（９５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、４当量）、および５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。基質消費後にＥｔＯＡｃで希釈し、反応を停止させ、水で洗浄した。この後に飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブライン溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。淡黄色オイルが認められ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
粗Ａ４３７にＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加し、９０℃に一晩加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、トルエン（３回）で共沸した。次いで、材料をエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して、Ａ４３８の黄色固体を得た。
Ａ４３８（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ、０．１Ｍ）を含むマイクロ波バイアル中に入れ、これに、メチルアミン（２００μＬ、４当量、２ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１３０℃で３０分間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１１  （ｂｓ，１Ｈ），８．３８  （ｓ，１Ｈ），７．１９  −７．１０  （ｍ，２Ｈ），６．９６−７．００  （ｍ，３Ｈ），４．８６−４．９１  （ｍ，２Ｈ），４．７１−４．７０  （ｍ，１Ｈ），４．４９  （ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．９０  （ｍ，４  Ｈ），３．１２−３．５８  （ｍ，２Ｈ），３．０８  （ｓ，３Ｈ），２．８４  （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６０  （ｓ，３Ｈ）．
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．８０，−７３．９１  （ＴＦＡ塩）．
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ５２３．１２。
【０７３０】
実施例２０８
【０７３１】
【化２３５】
2011529085.tif 000238
Ａ４４０（３９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量、以前に報告済み）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ、０．０５Ｍ）の溶液にＮ−Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（６５５μＬ、３．７７ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、その後にメタンスルホニルクロリド（１７５  ｍｍｏｌμＬ、２．２６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１時間以内に反応の完了が認められた。反応を停止させ、水で洗浄した。この後に飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブライン溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。淡黄色固体が認められ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ａ４４１（３９５ｍｇ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）の溶液を１２０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、トルエン（３回）で共沸した。次いで、材料をエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して、Ａ４４２の黄色固体を得た。
Ａ４４２（３６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ、０．２Ｍ）を含むマイクロ波バイアル中に入れ、これにメチルアミン（１．４ｍＬ、４当量、２ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１３０℃で３０分間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０５  （ｂｓ，１Ｈ），８．４４  （ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３５  （ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．５１−４．６０  （ｍ，２Ｈ），４．４７  （ｄｄ，Ｊ＝２．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２  （ｓ，２Ｈ），３．７８３−３．６５  （ｍ，６  Ｈ），２．９１  （ｓ，３Ｈ），２．８０  （ｓ，３Ｈ），２．８３  （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．  
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．７７，−７４．５３  （ＴＦＡ塩）．
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ４９１．０８。
【０７３２】
実施例２０９
【０７３３】
【化２３６】
2011529085.tif 000239
Ａ４４０（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ、０．０５Ｍ）溶液にＤＩＰＥＡ（３７０μＬ、２．１２ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、その後に塩化アセチル（９０μＬ、１．２８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１時間以内に反応の完了が認められた。反応を停止させ、水で洗浄した。この後に飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブライン溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。淡黄色固体が認められ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ａ４４４およびＴＦＡ（１５ｍＬ）の溶液を、室温で一晩加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、トルエン（３回）で共沸した。次いで、材料をエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して、Ａ４４５の黄色固体を得た。
Ａ４４５（３８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ、０．２Ｍ）を含むマイクロ波バイアル中にいれ、これに、メチルアミン（１．６ｍＬ、４当量、２ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１５０℃で２５分間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０４  （ｂｓ，１Ｈ），８．４２  （ｓ，１Ｈ），８．２０  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６  （ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．５１  （ｄｄ，Ｊ＝２．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３４  （ｍ，１Ｈ），４．０５  （ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．７２  （ｍ，１Ｈ），３．５０  （ｔ，Ｊ  ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７  （ｓ，３Ｈ），２．８９  （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８３  （ｓ，３Ｈ）．  
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．７９，−７４．０７  （ＴＦＡ塩）．
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ４５５．０８。
【０７３４】
実施例２１０
【０７３５】
【化２３７】
2011529085.tif 000240
Ａ４４０（２６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量、Ｖａｎｇｅｌｉｓによって以前に報告済み）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、０．０５Ｍ）の溶液にＮ−Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（４３８μＬ、２．５１ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、その後にスルファモイルクロリド（１６０  ｍｍｏｌμＬ、１．５８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応を停止させ、水で洗浄した。この後に飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブライン溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。淡黄色固体が認められ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０７３６】
Ａ４４７（３９５ｍｇ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）の溶液を１２０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、トルエン（３回）で共沸した。次いで、材料をエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して、Ａ４４８の黄色固体を得た。
Ａ４４８（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ、０．２Ｍ）を含むマイクロ波バイアル中にいれ、これに、メチルアミン（０．５ｍＬ、３当量、２ＭのＴＨＦ溶液）添加した。反応物をマイクロ波反応器中にて１３０℃で３０分間加熱した。完了の際、材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０５  （ｂｓ，１Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３５  （ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１０  （ｍ，２Ｈ），４．５１−４．６０  （ｍ，２Ｈ），４．４７  （ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２  （ｓ，２Ｈ），３．７８−３．６５  （ｍ，６  Ｈ），２．８３  （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８１  （ｓ，３Ｈ），２．６３  （ｓ，６  Ｈ）．
４００ＭＨｚ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１６．７８，−７４．１６  （ＴＦＡ塩）．
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＋１）：  ４９１．１２。
【０７３７】
実施例２１１
ＭＴ２細胞およびＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
ＭＴ−２細胞を使用した抗ウイルスアッセイのために、５０μＬの２倍試験濃度の５倍連続希釈した化合物を含む１０％ＦＢＳ含有培養培地を、９６ウェルプレート（９種の濃度）の各ウェルに三連で添加した。ＭＴ−２細胞に感染多重度（ｍ．ｏ．ｉ）０．０１でＨＩＶ−ＩＩＩｂを３時間感染させた。次いで、５０マイクロリットルの感染細胞懸濁液を含む１０％ＦＢＳ（約１．５×１０４細胞）含有培養培地を、５０μＬの希釈した化合物を含む各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃で５日間インキュベートした。ＭＴ−４細胞を使用した抗ウイルスアッセイのために、２０μＬの２倍試験濃度の５倍連続希釈化合物を含む１０％ＦＢＳ含有培養培地を、３８４ウェルプレート（７種の濃度）の各ウェルに三連で添加した。ＭＴ−４細胞を、次に、ｍ．ｏ．ｉ．値０．１でＨＩＶ−ＩＩＩｂと混合し、２０μＬのウイルス／細胞混合物（約２０００細胞）を、２０μＬの希釈化合物を含む各ウェルに直ちに添加した。次いで、プレートを３７℃で５日間インキュベートした。５日間のインキュベーション後、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬（カタログ番号Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、ＭＴ−２細胞を含む各ウェルに添加し、４０μｌをＭＴ−４細胞を含む各ウェルに添加した。室温での１０分間のインキュベーションによって細胞を溶解し、次いで、化学発光を読み取った。
【０７３８】
本発明の化合物のＥＣ５０値を、表１に示す。
【０７３９】
【表１−１】
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【０７４０】
【表１−２】
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【０７４１】
【表１−３】
2011529085.tif 000243
【０７４２】
【表１−４】
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【０７４３】
【表１−５】
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【０７４４】
【表１−６】
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認められた特異的な薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物または薬学的キャリアが存在するかどうか、ならびに使用した処方物の型および投与様式に従い、且つ依存して変化し得る。かかる予想される結果の変動または相違は、本発明の実施に従って意図される。
【０７４５】
本発明は種々の具体的且つ好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかし、本発明の精神および範囲を保持しながら多数の変更形態および修正形態を得ることができると理解すべきである。
【国際調査報告】
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