(57)【要約】
2011529964.tif 000069本発明は、ＬｐｘＣによって媒介される疾患または状態の治療に有用な、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくは異性体に関する。本発明は、また、その多くの実施形態において、ＬｐｘＣの阻害剤としての新しい種類の化合物、かかる化合物の調製方法、１つまたは複数のかかる化合物を含む医薬組成物、１つまたは複数のかかる化合物を含む医薬製剤の調製方法、およびかかる化合物または医薬組成物を使用してＬｐｘＣに関連する１つまたは複数の疾患を治療、予防、阻害または緩和する方法を提供する。
2011529964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物
【化３９】
2011529964.tif 000061
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、
（ｉ）Ｔは、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であってよく、またはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、−ＯＨ、アルコキシル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アラルキル、−ＮＲ１Ｒ２、−アルキル−ＮＲ１Ｒ２および−アルケニル−ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリールを形成し、あるいは
ＴおよびＨは、それぞれが結合するＣ原子と一緒になって、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリルを形成し、前記スピロシクロアルキルおよびスピロヘテロシクリルのそれぞれは、非置換であってよく、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
（ｉｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはアリールで置換されており、前記アリールは、非置換であってよく、またはアルキニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルもしくはヘテロシクリルで任意選択により独立に置換されていてもよく、前記アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは、非置換であってよく、またはさらなるアリールで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを形成し、前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルのそれぞれは、Ａで置換されており、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、構造
【化４０】
2011529964.tif 000062
によって表される複素環構造を形成し、
式中、Ｙ、Ｑ、ＺまたはＶは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＣ（Ｒ６Ｒ７）からなる群からそれぞれ独立に選択され、ｑは０〜１であり、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、Ｈ、アルキルおよびアルケニルからなる群から独立に選択され、前記アルキルまたはアルケニルのそれぞれは、非置換であってよく、またはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
さらに、Ｍは、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニルまたは−Ｓ−ヘテロシクリルであり、
Ａは、−アリール−アルキニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−アリール、−ビアリール、−アルキニル−アリール、−アリール−ヘテロアリールおよび−アリール−アルキニル−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記−アリール−アルキニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−アリール、−ビアリール、−アルキニル−アリール、−アリール−ヘテロアリールおよび−アリール−アルキニル−ヘテロアリールは、非置換であってよく、またはハロ、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ハロアルコキシル、−アルキル−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキル、アルケニル、ジアルキルアミノアルコキシルおよびヘテロシクリルアルコキシルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｔがヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ４およびＲ５のそれぞれが、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルがアリールで置換されており、前記アリールが、非置換であってよく、またはアルキニル、ハロもしくはヘテロアリールで任意選択により独立に置換されていてもよく、前記アルキニルが、さらなるアリールで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルであってよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記アルキルが、メチル、エチルまたは分枝鎖エチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記アルキニルがエチニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
前記ハロがブロモである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
前記ヘテロアリールがＮ−ピラゾールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ４およびＲ５が、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、Ａで置換されているヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ヘテロシクリルが、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、フェニル−エチニル−フェニル、エチニル−フェニル、フェニル−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、フェニル、ビフェニル、フェニル−ヘテロアリール、フェニル−ヘテロアリール−ヘテロシクリルまたはフェニル−エチニル−ヘテロアリールであり、
前記フェニルが、非置換であってよく、またはクロロ、ブロモ、−ＮＨ２、ジアルキルアミノ、トリハロアルキル、−Ｏ−トリハロアルキルおよびシアノアルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ビフェニルが、非置換であってよく、またはプロピル、フルオロ、ヘテロシクリル、ジメチルアミノエトキシルおよびヘテロシクリルアルコキシルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールが、ピリミジニル、ピリジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、さらに前記ヘテロアリールが、非置換であってよく、またはハロ、アルキル、−ＮＨ２およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ヘテロアリールが、５−ピリミジニル、４−ピリジニル、３−チオフェニル、５−チアゾリル、２−ピラジニルおよび５−ピラゾリルからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記ヘテロシクリルが、４−モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ビフェニルが、４−モルホリニルエトキシルで置換されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
【化４１】
2011529964.tif 000063
【化４２】
2011529964.tif 000064
【化４３】
2011529964.tif 000065
【化４４】
2011529964.tif 000066
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項１７】
純粋な形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つの追加の薬剤、薬物、医薬品、抗体および／または阻害剤をさらに含む、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）受容体媒介性疾患を治療するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）に関連する障害を治療する方法であって、かかる治療を必要としている患者に請求項１８に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
前記障害が微生物感染症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記微生物感染症が細菌または真菌感染症である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記微生物感染症がグラム陰性感染症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記微生物感染症がグラム陽性感染症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
１つまたは複数の追加の抗菌剤を投与するステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記追加の抗菌剤がグラム陰性菌に対して活性である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記追加の抗菌剤がグラム陽性菌に対して活性である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記微生物感染症が、
【数４】
2011529964.tif 000067
からなる群から選択される少なくとも１つの生物体によって引き起こされる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記微生物感染症が、
【数５】
2011529964.tif 000068
からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）を阻害することができ、その結果抗菌活性を有する複素環に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂質Ａは、リポ多糖（ＬＰＳ）の疎水性アンカーであり、グラム陰性菌の外膜の外側単層の主な脂質成分を形成する。脂質Ａは細菌増殖に必要とされるものであり、その生合成の阻害は、細菌にとって致死的である。さらに、脂質Ａの生合成を妨害することによって、他の抗生物質に対する細菌の感受性が増大する。
【０００３】
細菌脂質Ａの生合成の重要な酵素の１つがＬｐｘＣである。ＬｐｘＣは、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ−アセチル基の除去を触媒する。ＬｐｘＣ酵素は、グラム陰性菌において脂質Ａの生合成にとって必須であり、哺乳動物のゲノムには著しく欠如しているものである。ＬｐｘＣは、脂質Ａの生合成に必須であり、脂質Ａの生合成の阻害は細菌にとって致死的であることから、ＬｐｘＣの阻害剤は、抗生物質としての有用性を有する。さらに、ＬｐｘＣが哺乳動物のゲノムに欠如していることにより、哺乳動物におけるＬｐｘＣ阻害剤の潜在的な毒性は低減される。したがって、ＬｐｘＣは、抗菌剤の発見にとって魅力的な標的である。
【０００４】
特許文献１は、特定の複素環式ヒドロキサメート化合物、特にオキサゾリン化合物が、ＬｐｘＣを阻害する能力を有することを教示している。
【０００５】
特許文献２は、ＬｐｘＣ阻害活性を有し、したがって抗菌活性を有するＮ−ヒドロキシアミド誘導体に言及している。
【０００６】
特許文献３も、ＬｐｘＣの小分子阻害剤に言及している。
【０００７】
特許文献４は、ＬｐｘＣ阻害活性を有し、したがって抗菌活性を有するＮ−ヒドロキシアミド誘導体に言及している。
【０００８】
特許文献５も、ＬｐｘＣの小分子阻害剤に言及している。
【０００９】
特許文献６は、金属酵素（ペプチド脱ホルミル酵素）阻害活性を有し、したがって抗菌剤および抗生物質の活性を有する尿素誘導体に言及している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，９２５，６５９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／００７４４号
【特許文献３】国際公開第２００４／０６２６０１号
【特許文献４】国際公開第２００７／０６４７３２号
【特許文献５】国際公開第２００８／０２７４６６号
【特許文献６】国際公開第２００１／１４４１７８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
当技術分野では、潜在的に可能な抗菌剤としてのＬｐｘＣの小分子阻害剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、その多くの実施形態において、ＬｐｘＣの阻害剤としての新しい種類の化合物、かかる化合物の調製方法、１つまたは複数のかかる化合物を含む医薬組成物、１つまたは複数のかかる化合物を含む医薬製剤の調製方法、およびかかる化合物または医薬組成物を使用してＬｐｘＣに関連する１つまたは複数の疾患を治療、予防、阻害または緩和する方法を提供する。
【００１３】
一実施形態では、本願は、式（Ｉ）に示した一般構造を有する化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する。
【００１４】
【化１】
2011529964.tif 000003
式中、
（ｉ）Ｔは、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であってよく、またはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、−ＯＨ、アルコキシル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アラルキル、−ＮＲ１Ｒ２、−アルキル−ＮＲ１Ｒ２および−アルケニル−ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリールを形成し、あるいは
ＴおよびＨは、それぞれが結合するＣ原子と一緒になって、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリルを形成し、前記スピロシクロアルキルおよびスピロヘテロシクリルのそれぞれは、非置換であってよく、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
（ｉｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはアリールで置換されており、前記アリールは、非置換であってよく、またはアルキニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルもしくはヘテロシクリルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、前記アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは、非置換であってよく、またはさらなるアリールで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを形成し、前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルのそれぞれは、Ａで置換されており、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、構造
【００１５】
【化２】
2011529964.tif 000004
によって表される複素環構造を形成し、
式中、Ｙ、Ｑ、ＺまたはＶは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＣ（Ｒ６Ｒ７）からなる群からそれぞれ独立に選択され、ｑは０〜１であり、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、Ｈ、アルキルおよびアルケニルからなる群から独立に選択され、前記アルキルまたはアルケニルのそれぞれは、非置換であってよく、またはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
さらに、Ｍは、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニルまたは−Ｓ−ヘテロシクリルであり、
Ａは、−アリール−アルキニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−アリール、−ビアリール、−アルキニル−アリール、−アリール−ヘテロアリールおよび−アリール−アルキニル−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記−アリール−アルキニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−アリール、−ビアリール、−アルキニル−アリール、−アリール−ヘテロアリールおよび−アリール−アルキニル−ヘテロアリールは、非置換であってよく、またはハロ、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ハロアルコキシル、−アルキル−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキル、アルケニル、ジアルキルアミノアルコキシルおよびヘテロシクリルアルコキシルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよい。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は阻害剤として有用であり、ＬｐｘＣに関連する疾患の治療および予防に有用となり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、そのいくつかの実施形態において、ＬｐｘＣの新しい種類の阻害剤、本化合物の１つまたは複数を含有する医薬組成物、１つまたは複数のかかる化合物を含む医薬製剤の調製方法、および微生物感染症を治療、予防または緩和する方法を提供する。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、先の構造式（Ｉ）によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくは異性体を提供し、その様々な部分は前述の通りである。
【００１９】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｔはヒドロキシアルキルである。
【００２０】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ＸはＯである。
【００２１】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、前記Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはアリールで置換されており、前記アリールは、非置換であってよく、またはアルキニル、ハロもしくはヘテロアリールで任意選択により独立に置換されていてもよく、前記アルキニルは、さらなるアリールで置換されている。
【００２２】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルであってよい。
【００２３】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、前記アルキルは、メチル、エチルまたは分枝鎖エチルである。
【００２４】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、前記アルキニルはエチニルである。
【００２５】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、前記ハロは、ブロモ、クロロまたはフルオロ（ｆｌｕｒｏ）である。
【００２６】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、前記ヘテロアリールはＮ−ピラゾールである。
【００２７】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、前記Ｒ４およびＲ５は、それぞれが結合するＮ原子と一緒になって、Ａで置換されているヘテロシクリルを形成する。
【００２８】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、前記ヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである。
【００２９】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａは、フェニル−エチニル−フェニル、エチニル−フェニル、フェニル−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、フェニル、ビフェニル、フェニル−ヘテロアリール、フェニル−ヘテロアリール−ヘテロシクリルまたはフェニル−エチニル−ヘテロアリールであり、
前記フェニルは、非置換であってよく、またはクロロ、ブロモ、−ＮＨ２、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシルおよびシアノアルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ビフェニルは、非置換であってよく、またはプロピル、フルオロ、ヘテロシクリル、ジメチルアミノエトキシルおよびヘテロシクリルアルコキシルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールは、ピリミジニル、ピリジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、さらに前記ヘテロアリールは、非置換であってよく、またはハロ、アルキル、−ＮＨ２およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される。
【００３０】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、前記ヘテロアリールは、５−ピリミジニル、４−ピリジニル、３−チオフェニル、５−チアゾリル、２−ピラジニルおよび５−ピラゾリルからなる群から選択される。
【００３１】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、前記ヘテロシクリルは、４−モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される。
【００３２】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、前記ビフェニルは、４−モルホリニルエトキシルで置換されている。
【００３３】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物
【００３４】
【化３】
2011529964.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが提供され、式中、
Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルはフェニルで置換されており、前記フェニルは、非置換であってよく、またはエチニル、ブロモもしくはピラゾリルで任意選択により独立に置換されていてもよく、前記エチニルは、さらなるアリールで置換されている。
【００３５】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物
【００３６】
【化４】
2011529964.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが提供され、
式中、Ａはフェニル−エチニル−フェニルである。
【００３７】
別の実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物
【００３８】
【化５】
2011529964.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが提供され、
式中、Ａはフェニルであり、前記フェニルは、非置換であってよく、またはクロロ、ブロモ、プロピル、フェニル−エチニル−フェニル、フェニル−Ｃ（Ｏ）ベンジル、エチニル−フェニル、ビフェニルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよく、前記ビフェニルは、非置換であってよく、またはプロピルで置換されていてもよい。
【００３９】
別の実施形態では、式（ＩＶＢ）の化合物
【００４０】
【化６】
2011529964.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが提供され、式中、Ａは、クロロで置換されているフェニルである。
【００４１】
別の実施形態では、式（ＶＡ）の化合物
【００４２】
【化７】
2011529964.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが提供され、式中、Ａは、フェニル−エチニル−フェニルまたはビフェニルであり、前記フェニル−エチニル−フェニルまたはビフェニルは、非置換であってよく、またはフルオロ、クロロ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、モルホリニルメチル、−ＯＨ、ピペラジニル、モルホリニル、ジメチルアミノエトキシルおよびモルホリニルエトキシルからなる群から選択される１つもしくは複数の部分で任意選択により独立に置換されていてもよい。
【００４３】
別の実施形態では、式（ＶＢ）の化合物
【００４４】
【化８】
2011529964.tif 000010
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが提供され、
式中、Ａは、フェニル−エチニルまたはフェニルであり、前記フェニル−エチニルまたはフェニルの前記フェニルは、ヘテロアリールで置換されており、前記ヘテロアリールは、
【００４５】
【化９】
2011529964.tif 000011
からなる群から選択される。
【００４６】
別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物
【００４７】
【化１０】
2011529964.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが提供され、
式中、Ａは、ビフェニルまたはフェニル−エチニル−フェニルであり、前記ビフェニルおよびフェニル−エチニル−フェニルのそれぞれは、非置換であってよく、またはピペラジニルで置換されていてもよい。
【００４８】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物
【００４９】
【化１１】
2011529964.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが提供され、
式中、Ａは、フェニル−エチニル−フェニルまたはビフェニルであり、前記フェニル−エチニル−フェニルおよびビフェニルのそれぞれは、非置換であってよく、またはモルホリニルもしくはピペラジニルで任意選択により独立に置換されていてもよい。
【００５０】
別の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【００５１】
【化１２】
2011529964.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが提供され、
式中、Ａはビフェニルである。
【００５２】
別の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物
【００５３】
【化１３】
2011529964.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが提供され、
式中、Ａはフェニル−エチニル−フェニルである。
【００５４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは、
【００５５】
【化１４】
2011529964.tif 000016
【００５６】
【化１５】
2011529964.tif 000017
【００５７】
【化１６】
2011529964.tif 000018
【００５８】
【化１７】
2011529964.tif 000019
からなる群から選択される。
【００５９】
先に使用した通り、また本開示を通して別段の指定がない限り、以下の用語は以下の意味を有すると理解すべきである。
【００６０】
「患者／被験体」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００６１】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００６２】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってよく、かつ鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分枝鎖とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖であってよい基を意味する。「置換アルキル」という用語は、そのアルキル基が、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいことを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。「フルオロアルキル」という用語は、アルキルが先に記載の通りであり、１つまたは複数の水素がフッ素原子で置き換えられているアルキル基を意味する。
【００６３】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ直鎖または分枝鎖であってよく、かつ鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であってよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。
【００６４】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ直鎖または分枝鎖であってよく、かつ鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であってよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。「置換アルキニル」という用語は、そのアルキニル基が、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいことを意味し、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００６５】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じでも異なっていてもよく、かつ本明細書に定義の通りの１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択により置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００６６】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、かつその環原子の１つまたは複数が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄単独またはその組合せである芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じでも異なっていてもよく、かつ本明細書で定義の通りの１つまたは複数の「環系置換基」によって任意選択で置換されていてもよい。ヘテロアリール基名の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに任意選択で酸化することができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等が含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分的に飽和のヘテロアリール部分も指す。
【００６７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、そのアリールおよびアルキルが先に記載の通りのアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが含まれる。親部分との結合は、アルキルを介する。
【００６８】
「アルキルアリール」は、そのアルキルおよびアリールが先に記載の通りのアルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分との結合は、アリールを介する。
【００６９】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じでも異なっていてもよく、かつ先に定義の通りの１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択により置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル等が含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等、ならびに例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなどの部分的に飽和の種等が含まれる。
【００７０】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じでも異なっていてもよく、かつ先に定義の通りの１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択により置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等が含まれる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００７１】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１つまたは複数の水素原子が先に定義のハロ基によって置き換えられている、先に定義のアルキルを意味する。非限定的な例には、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロプロピル等が含まれる。
【００７２】
「ハロアルコキシ」は、アルコキシ上の１つまたは複数の水素原子が先に定義のハロ／ハロゲン基によって置き換えられている、先に定義のアルコキシ基を意味する。非限定的な例には、トリフルオロメトキシ（ＣＦ３Ｏ−）、ジフルオロメトキシ（ＣＨＦ２Ｏ−）、２，２，２−トリフルオロエトキシ（ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−）、２−クロロプロポキシ（ＣＨ３ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２Ｏ−）等が含まれる。
【００７３】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【００７４】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換えている、芳香族または非芳香族環系に結合している置換基を意味する。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｙ１およびＹ２は、同じでも異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上に１個のＨ）を同時に置き換えている単一部分を意味することがある。かかる部分の例は、例えば
【００７５】
【化１８】
2011529964.tif 000020
などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等である。
【００７６】
「ヘテロシクリル」は、環系の原子の１つまたは複数が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄単独またはその組合せである、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味する。環系には隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリル基名の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在することができ、かかる保護も、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同じでも異なっていてもよく、かつ本明細書で定義の通りの１つまたは複数の「環系置換基」によって任意選択で置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択で酸化することができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等が含まれる。
【００７７】
「ヘテロシクレニル」は、環原子の１つまたは複数が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄単独またはその組合せである、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む部分的に不飽和の単環式または部分的に不飽和の多環式環系を意味する。好ましいヘテロシクレニルは、約５〜約６個の環原子および１〜３個の二重結合を含有する。好ましいヘテロシクレニルはまた、環の一部として少なくとも１つの−Ｃ＝Ｎを含有する。「ヘテロシクレニル」は、同じでも異なっていてもよく、かつ本明細書で定義の通りの１つまたは複数の「環系置換基」によって任意選択で置換されていてもよい。ヘテロシクレニル基名の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択で酸化することができる。適切なヘテロシクレニルの非限定的な例には、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール等が含まれる。
【００７８】
ヘテロ原子を含有する本発明の環系では、Ｎ、ＯまたはＳに隣接している炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、別のヘテロ原子に隣接している炭素上にＮまたはＳ基は存在しないことに留意されたい。したがって、例えば環
【００７９】
【化１９】
2011529964.tif 000021
において、２および５と印した炭素に直接結合している−ＯＨは存在しない。
【００８０】
例えば、部分
【００８１】
【化２０】
2011529964.tif 000022
などの互変異性体形態は、本発明の特定の実施形態では等価とみなされることにも留意されたい。
【００８２】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが先に記載の通りのアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分への結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが含まれる。
【００８３】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが先に記載の通りのヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分との結合は、アルキルを介する。
【００８４】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に記載の通りのＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００８５】
「アシル」は、様々な基が先に記載の通りのＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが含まれる。
【００８６】
「アロイル」は、アリール基が先に記載の通りのアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが含まれる。
【００８７】
「アルコキシ」は、アルキル基が先に記載の通りのアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが含まれる。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【００８８】
「アリールオキシ」は、アリール基が先に記載の通りのアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【００８９】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が先に記載の通りのアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【００９０】
「アルキルチオ」は、アルキル基が先に記載の通りのアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。親部分との結合は、硫黄を介する。
【００９１】
「アリールチオ」は、アリール基が先に記載の通りのアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分との結合は、硫黄を介する。
【００９２】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が先に記載の通りのアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分との結合は、硫黄を介する。
【００９３】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【００９４】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【００９５】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【００９６】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分との結合は、スルホニルを介する。
【００９７】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合は、スルホニルを介する。
【００９８】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の１つまたは複数の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられていることを意味し、ただし存在する状況では指定された原子の通常の価数を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすものとする。置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度での単離に耐え、有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を意味する。
【００９９】
「任意選択で置換されている」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分による任意選択の置換を意味する。
【０１００】
化合物に関して「単離された」または「単離形態」という用語は、合成法または天然源あるいはその組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。化合物に関して「精製された」または「精製形態」という用語は、本明細書に記載の、または当業者に周知の１つもしくは複数の精製方法から、本明細書に記載の、または当業者に周知の標準の分析技術によって特徴付けられるのに十分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
【０１０１】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表における未充足の価数を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その価数を満たすのに十分な数の水素原子（複数可）を有すると想定されることにも留意されたい。
【０１０２】
化合物の官能基が「保護」されていると呼ばれる場合、これはその化合物を反応に付した場合に、その基が被保護部位における望ましくない副反応を妨害するための改変形態で存在することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準の文献を参照することによって認識されよう。
【０１０３】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２等）が、任意の構成要素または式（Ｉ）において２回以上存在する場合、各存在のその定義は、他のすべての存在におけるその定義とは独立である。
【０１０４】
本明細書で使用される場合「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【０１０５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において企図される。「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、被験体に投与されると、代謝過程または化学的過程による化学変換を受けて、式Ｉの化合物あるいはその塩および／または溶媒和物を生成する薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグについての議論は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編集、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提示されており、その両方を参照によって本明細書に組み込む。
【０１０６】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む様々な度合いのイオン結合および共有結合を含む。場合によっては、例えば１つまたは複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物を単離することができよう。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノール和物、メタノール和物等が含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１０７】
「有効量」または「治療有効量」は、ＣＤＫ（複数可）を阻害し、したがって所望の治療、緩和、阻害または予防効果をもたらすのに有効な本発明の化合物または組成物の量を説明することを意味する。
【０１０８】
式Ｉの化合物は塩を形成することができ、それも本発明の範囲に含まれる。本明細書における式Ｉの化合物への言及は、別段指定されない限り、それらの塩への言及を含むと理解される。「塩（複数可）」という用語は、本明細書で使用される場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を示す。さらに式Ｉの化合物が、それに限定されるものではないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、それに限定されるものではないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「内塩」）を形成することができ、それらも本明細書で使用される「塩（複数可）」という用語に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、その塩が沈殿するような媒体または水性媒体中で、式Ｉの化合物を、当量などの量の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥することによって形成し得る。
【０１０９】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）等が含まれる。さらに、塩基性医薬化合物から有用な医薬用塩を形成するのに適していると一般にみなされる酸は、例えばＰ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）、１〜１９頁：Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻、２０１〜２１７頁、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト上）に論じられている。これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１１０】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩等が含まれる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの試剤で四級化することができる。
【０１１１】
かかるすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容される塩であるとされ、すべての酸性および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態に等しいとみなされる。
【０１１２】
本化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下の群、（１）エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシ、またはアミノで任意選択により置換されている、例えばフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、（２）アルキル−またはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）、（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、（４）ホスホン酸エステル、ならびに（５）一、二または三リン酸エステルが含まれる。リン酸エステルはさらに、例えばＣ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってエステル化することができる。
【０１１３】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性型で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在することができる。かかるすべての互変異性体形態は、本明細書では本発明の一部として企図される。
【０１１４】
様々な置換基上の不斉炭素により存在することができるもの、例えば鏡像異性体（不斉炭素なしであっても存在することができる）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などの、本化合物（本化合物の塩、本化合物の溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）と同様に、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）として本発明の範囲に含まれることを企図する。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは例えばラセミ体として、または他のすべてのもしくは他の選択された立体異性体と混合することもできる。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４年の推奨によって定義の通り、ＳまたはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
【０１１５】
式Ｉの化合物およびその塩の多形体、式Ｉの化合物の溶媒和物およびプロドラッグは、本発明に含まれるものとする。
【０１１６】
本発明の化合物は、薬理学的特性を有し、特に式Ｉの化合物は、ＬｐｘＣの阻害剤である。
【０１１７】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を活性成分として含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む、式（Ｉ）の医薬組成物を提供する。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、ＬｐｘＣに関連する障害を治療する方法を提供し、前記方法は、かかる治療を必要としている患者に、治療有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１２０】
別の態様では、本発明は、ＬｐｘＣに関連する障害を治療する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１２１】
式Ｉの化合物は、抗菌活性を有し、グラム陰性およびグラム陽性感染症を含む微生物感染症の治療に有用となり得る。
【０１２２】
別の態様では、本発明は、ＬｐｘＣに関連する障害を治療するための医薬組成物を調製する方法を提供し、前記方法は、式Ｉの少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの薬学的に許容される担体を緊密に接触させるステップを含む。
【０１２３】
別の態様では、本発明は、対象のＬｐｘＣに関連する障害を治療するための医薬組成物を提供し、その治療は、かかる治療を必要としている被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくは異性体を投与するステップを含む。
【０１２４】
別の態様では、本発明は、純粋な形態の式Ｉの化合物を提供する。
【０１２５】
別の態様では、本発明は、被験体におけるＬｐｘＣによって媒介される状態または疾患（微生物感染症など）を治療する方法を提供し、該方法は、かかる治療を必要としている被験体に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは異性体を投与するステップを含む。
【０１２６】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における微生物感染症を治療する方法を提供し、該方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを投与するステップを含む。一実施形態では、感染症を引き起こす微生物は細菌であり、別の実施形態では真菌である。一実施形態では、微生物感染症は、グラム陰性感染症であり、別の実施形態ではグラム陰性感染症である。
【０１２７】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における微生物感染症を治療する方法を提供し、該方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を、１つまたは複数の追加の抗菌または抗真菌剤と組み合わせて投与するステップを含む。一実施形態では、前記追加の抗菌剤は、グラム陰性菌に対して活性である。別の実施形態では、前記追加の抗菌剤は、グラム陽性菌に対して活性である。
【０１２８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性菌感染症を治療するために被験体に投与することができる。それらの化合物は、グラム陰性抗菌活性を達成または強化するために、マクロライドなどの他の抗生物質、例えばエリスロマイシン、リファンピシンおよびアジスロマイシンと一緒に投与することもでき、あるいはグラム陰性有機体に対する特定の抗菌剤の範囲または効力を達成または強化するために、他の非マクロライド抗生物質と一緒に投与することもできる。
【０１２９】
同様に、式Ｉの化合物は、抗菌剤との併用においてそれ自体有用な他の薬剤と共に使用することができる。例えば、細菌細胞壁透過剤を含むことができる。かかる化合物の代表例には、ＥＤＴＡ、ポリミキシンＢノナペプチド、ポリ−Ｌ−リジンおよびネオマイシンが含まれる。当業者に公知の他の透過強化剤も同様に、本明細書に含まれ得る。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明の化合物によって治療できる微生物感染症は、
【０１３１】
【数１】
2011529964.tif 000023
からなる群から選択される少なくとも１つの生物体によって引き起こされる。
【０１３２】
別の実施形態では、微生物感染症は、
【０１３３】
【数２】
2011529964.tif 000024
からなる群から選択される少なくとも１つの生物体によって引き起こされる。
【０１３４】
標準のＬｐｘＣアッセイは、アッセイバッファーおよび２％ＤＭＳＯ中、０．２ｎＭのＬｐｘＣ酵素、１．０μＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン、および試験化合物からなる。アッセイバッファーは、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２．０ｍＭのＤＴＴおよび０．０１％ＢＳＡから構成される。酵素反応は、９６ウェルアッセイプレート中、最終体積１０２μＬで実施される。試験化合物の溶液を、１００％ＤＭＳＯ中で調製する。反応添加剤は、順に（１）化合物溶液２．０μＬ、（２）アッセイバッファー８０μＬ、（３）１０μＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン１０μＬ（アッセイバッファー中）、および（４）反応を開始するためのＬｐｘＣ酵素１０μＬ（アッセイバッファー中２０ｎＭ）とする。陽性対照反応では、添加剤（１）は１００％ＤＭＳＯ２．０μＬを有し（化合物なし）、これらの反応物を総シグナル（ＴＢＳ）値として使用する。反応物を、室温で６０分間インキュベートし、１ＮのＨＣｌ１０μＬを添加して反応を停止させる。プレートを１０秒間手動で振盪して、確実に完全にクエンチする。アッセイプレートをホイルテープで封止し、−８０℃で２４〜４８時間保存した後に分析する。
【０１３５】
反応混合物中の基質および生成物の濃度を、ＢｉｏＴｒｏｖｅ専売のＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ハイスループット質量分析（ＨＴＭＳ）で決定する。アッセイ混合物を逆相クロマトグラフィーで部分的に精製するが、ここでアッセイ混合物を、５ｍＭギ酸アンモニウムを含有する水で洗浄し、８０％アセトニトリル、２０％水および５ｍＭギ酸アンモニウム中、質量分析計上に溶出する。基質および生成物の質量分析ピーク領域を測定して、これらの分析物の濃度を決定する。アッセイシグナルは、生成物に変換される基質の百分率とする。試験サンプルの阻害パーセント（％Ｉ）を、以下の等式から決定する。
【０１３６】
【数３】
2011529964.tif 000025
この方法を使用して、式（Ｉ）の選択した化合物について、以下のＥ．ｃｏｌｉのＩＣ５０（ｎＭ）データを得た。
【０１３７】
化合物３２、３３、３８、４２、５０、５１、６２、６２、６６、６９、７１、８２、８４〜９０、９２〜９７、１０３、１０５〜１０９、１１１〜１１４、１２４〜１２６、１４１〜１４３および１５１は、約５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有していた。
【０１３８】
化合物３５、３９、４１、４３、４４、５２、５７、５９、６１、６８、７０、７２、８３、１０２、１０４、１１０、１２７、１３２および１４４は、５０ｎＭおよび５００ｎＭの間のＩＣ５０値を有していた。
【０１３９】
化合物３４、３６、３７、４５、５３、６４、６５および７３は、５００ｎＭおよび５，０００ｎＭの間のＩＣ５０値を有していた。
【０１４０】
化合物４０、４６および５８は、５，０００ｎＭおよび１０，０００ｎＭの間のＩＣ５０値を有していた。
【０１４１】
化合物６０、６３、６７および９１は、１０，０００ｎＭを超えるＩＣ５０値を有していた。
【０１４２】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬質または軟質カプセル剤、あるいはシロップ剤またはエリキシル剤として経口使用に適した形態であってよい。経口使用を企図した組成物は、医薬組成物の製造技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、かかる組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有して、薬学的に適した口当たりの良い調製物を提供することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸収を遅延し、それによってより長期にわたって持続作用をもたらすために、公知の技術によってコーティングすることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。これらは、制御放出用の浸透圧性治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載の技術によってコーティングすることもできる。
【０１４３】
経口使用のための製剤は、活性成分を、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分を、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１４４】
水性懸濁剤は、活性材料を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり、分散剤または湿潤剤は、天然に生じるリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール（ｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってよい。水性懸濁剤は、１つまたは複数の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、およびショ糖、サッカリンまたはアスパルテームなどの１つまたは複数の甘味剤を含有することもできる。
【０１４５】
油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油、あるいは液体パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。先に記載のものなどの甘味剤および香味剤を添加して、口当たりの良い経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存できる。
【０１４６】
水を添加することによって水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤および顆粒剤は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたは複数の保存剤と混合して提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに前述したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は、水中油乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油、あるいは鉱油、例えば液体パラフィン、あるいはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生じるリン脂質、例えば大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。乳剤は、甘味剤および香味剤を含有することもできる。
【０１４８】
シロップ剤またはエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤化することができる。かかる製剤は、粘滑薬、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含有することもできる。
【０１４９】
医薬組成物は、注入可能な滅菌水性または油性懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、前述の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。注入可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶剤または懸濁剤であってよく、例えば１，３−ブタンジオール中溶液として存在することもできる。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来使用されている。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注入可能な調製物に使用される。
【０１５０】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のために坐剤の形態で投与することもできる。組成物は、常温では固体だが直腸温度では液体となり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することによって調製できる。かかる材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１５１】
局所使用に関しては、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁剤などが使用される（この適用の目的では、局所適用には、洗口剤および含嗽剤が含まれるはずである）。
【０１５２】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により、または当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用して経皮経路を介して鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、用量の投与は、当然のことながら投与レジメンを通して間欠的ではなく連続的に行われよう。本発明の化合物は、カカオバター、グリセリンゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、ならびにポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用して、坐剤として送達することもできる。
【０１５３】
本発明の化合物を使用する投与レジメンは、患者の種類、種、体重、性別および病状、治療を受ける状態の重症度、投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、ならびに使用される特定のその化合物を含む様々な因子に従って選択される。通常の医師または獣医は、状態の進行を防止し、それに対抗し、阻止し、または逆行させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。毒性なしに有効性をもたらす範囲内の薬物濃度を達成するための最適精度には、標的部位に対する薬物利用能の動態に基づく計画が必要である。これには、薬物の分布、平衡および排出を考慮することが含まれる。好ましくは、本発明の方法において有用な式Ｉの化合物の用量は、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇの範囲である。より好ましくは、用量は０．１〜１０００ｍｇ／日の範囲である。最も好ましくは、用量は０．１〜５００ｍｇ／日の範囲である。経口投与に関して組成物は、治療を受ける患者への用量を症候により調節するために、好ましくは活性成分を０．０１〜１０００ミリグラム、特に活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０００２ｍｇ〜約５０ｍｇの用量レベルで供給される。この範囲は、より具体的には１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜１ｍｇである。
【０１５４】
有利には、本発明の活性剤は１日当たりの単回用量で投与することができ、または１日当たりの総用量を、１日当たり２、３または４回の分割用量で投与することができる。
【０１５５】
担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与方法に応じて変わることになる。
【０１５６】
しかし、任意の特定の患者に関する特定の用量レベルは、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出率、薬物の組合せ、および治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に応じて変わることを理解されよう。
【０１５７】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法、ならびに以下の反応スキームおよび以下に記載の調製例および実施例に示した方法によって生成することができる。
【実施例】
【０１５８】
手順およびスキームでは、以下の略語を使用する。
Ａｎｈ．  無水
Ａｑ  水性
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
℃  摂氏
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ  ジチオスレイトール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ｇ  グラム
ｈ．  時間
１Ｈ  プロトン
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ  モル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ｍｇ  ミリグラム
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍｌ  ミリリットル
ＭＳ  質量分析
ＲＴ  室温
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ｔＲ  保持時間
ＵＶ  紫外線
Ｘ−Ｐｈｏｓ  ジシクロヘキシル−［２−［２，４，６−トリ（プロパン−２−イル）フェニル］フェニル］ホスファン
ＮＭＲスペクトルを、Ｍｅｒｃｕｒｙｐｌｕｓ  ４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計（Ｖａｒｉａｎ）で、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６を溶媒として使用して得た。ＬＣ−ＭＳデータを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ（四重極、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧インターフェースエレクトロスプレー））を使用して、キャピラリー電圧を３５００Ｖに設定し、ポジティブモードで操作して得た。報告された分析的ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ）保持時間は、Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ）逆相カラムを使用して、水〜９５：５アセトニトリル：水中０．１％トリフルオロ酢酸の５分または１０分の勾配を用いて、流速３ｍＬ／分で溶出して得た。
【０１５９】
逆相クロマトグラフィーによる精製は、Ｃ１８逆相カラムを使用して、水〜９５：５アセトニトリル：水中０．１％トリフルオロ酢酸の勾配を用いて、流速２０ｍＬ／分で達成した。サンプルを、ＵＶ（Ｇｉｌｓｏｎ、２５４ｎｍ）またはマススペクトル（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤモデルＳＬ）シグナルを使用して収集した。
【０１６０】
Ｂｉｏｔａｇｅ装置による順相シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｑｕａｄ  ＵＶシステム（Ｐ／Ｎ０７０５２）を用いて、フラッシュカートリッジ１２＋Ｍまたは２５＋Ｍを備えたＫＰ−ＳＩＬ３２〜６３ｕｍカラム、６０Åを利用して達成した。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法、ならびに以下の反応スキームおよび以下に記載の調製例および実施例に示した方法によって生成することができる。これらの調製例および実施例は、本開示の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。代替の機構経路および類似の構造は、当業者には明らかとなり得る。化合物のあらゆる種類の異性体が、本発明の範囲に含まれるとみなされる。
【０１６２】
（実施例１）
（実施例１Ａ）
【０１６３】
【化２１】
2011529964.tif 000026
パートＡ
０℃の４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（１）（９６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９６０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を室温に温め、３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、溶液を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離（０〜１００％）で精製して、化合物２を白色固体として得た（１．３６ｇ、収率１００％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮＯ２の質量の計算値３３９．１、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２８４．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０１６４】
パートＢ
化合物２（６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（４．６ｍｇ、１７．６μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、５２．９μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を入れたシュレンク管に移し、反応混合物を、不活性雰囲気下の室温で２５分間撹拌した。フェニルアセチレン（３６０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（２ｍＬ）溶液１００μＬを添加し、反応混合物を９０℃で１５分間加熱した。フェニルアセチレン溶液（１００μＬ）を、１５分毎に添加し、反応混合物を９０℃で合計２．５時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。水（６ｍＬ）を添加し、粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離（０〜１００％）で精製して、ＢＯＣで保護された化合物３を黄色固体として得た（５４６ｍｇ、収率８６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ２の質量の計算値３６１．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ３０６．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０１６５】
ＢＯＣ保護基を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加することによって加水分解し、得られた混合物を室温で１分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残渣を１：１のＭｅＣＮ／水混合物（１０ｍＬ）に再溶解し、１８時間凍結乾燥させて、粗化合物３を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１９Ｎの質量の計算値２６１．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
（実施例１Ｂ）
【０１６７】
【化２２】
2011529964.tif 000027
化合物６を、実施例１Ａ、パートＡおよびパートＢに記載の条件を使用して、１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（４）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２の質量の計算値２６２．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
（実施例１Ｃ）
【０１６９】
【化２３】
2011529964.tif 000028
パートＡ
化合物８を、実施例１Ａ、パートＡに記載の条件を使用して、４−ヨードベンジルアミン（７）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１４ＩＮＯ２の質量の計算値３３３．１０、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２７８．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０１７０】
パートＢ
化合物８（３３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、フェニルアセチレン（１２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９８μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでフラッシュし、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離（０〜１００％）で精製して、ＢＯＣで保護された化合物９を黄色固体として得た（２５８ｍｇ、収率８４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ２の質量の計算値３０７．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ３３０．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１７１】
ＢＯＣ保護基を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加することによって加水分解し、得られた混合物を室温で１分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残渣を１：１のＭｅＣＮ／水混合物（１０ｍＬ）に再溶解し、１８時間凍結乾燥させて、粗化合物９を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１３Ｎの質量の計算値２０７．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
（実施例１Ｄ）
【０１７３】
【化２４】
2011529964.tif 000029
化合物１２を、実施例１Ｃ、パートＡおよびパートＢに記載の条件を使用して、３−ヨードベンジルアミン（１０）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１３Ｎの質量の計算値２０７．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
（実施例１Ｅ）
【０１７５】
【化２５】
2011529964.tif 000030
化合物１５を、実施例１Ａ、パートＡおよびパートＢに記載の条件を使用して、３−ブロモフェネチルアミン（１３）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１５Ｎの質量の計算値２２１．１、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
（実施例１Ｆ）
【０１７７】
【化２６】
2011529964.tif 000031
化合物１８を、実施例１Ａ、パートＡおよびパートＢに記載の条件を使用して、３−（４−クロロフェニル）ピロリジン（１６）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１７Ｎの質量の計算値２４７．１、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
（実施例１Ｇ）
【０１７９】
【化２７】
2011529964.tif 000032
化合物２１を、実施例１Ａ、パートＡおよびパートＢに記載の条件を使用して、３−（４−クロロフェニル）ピペリジン（１９）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１９Ｎの質量の計算値２６１．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
（実施例１Ｈ）
【０１８１】
【化２８】
2011529964.tif 000033
化合物２４を、実施例１Ａ、パートＡおよびパートＢに記載の条件を使用して、３−（３−クロロフェニル）ピロリジン（２２）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１７Ｎの質量の計算値２４７．１、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
（実施例１Ｉ）
【０１８３】
【化２９】
2011529964.tif 000034
パートＡ
化合物２６を、参考文献Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（２００４年）、４７巻、１２、３１１１頁に従って、１−Ｎ−ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン（２５）から調製した。
【０１８４】
パートＢ
化合物２７を、実施例１Ｃ、パートＢに記載の薗頭カップリング条件を使用して、化合物２６およびヨードベンゼンから調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１５Ｎの質量の計算値１８５．１、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ１８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
（実施例２）
【０１８６】
【化３０】
2011529964.tif 000035
パートＡ
４−ニトロフェニルクロロホルメート（６６５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−トレオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２８）（８０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を２０分かけてゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、化合物２９を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離（０〜１００％）に付した（９１７ｍｇ、７７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ７の質量の計算値３９６．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ３９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
パートＢ
化合物２９（２９１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、アミンビルディングブロック（１６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応を、１ＮのＨＣｌを添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、化合物３０を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離（０〜１００％）に付した（３００ｍｇ、９２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．８２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３２Ｈ４２Ｎ２Ｏ４の質量の計算値５１８．３、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
パートＣ
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を化合物３０に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残渣を１：１のＭｅＣＮ／水混合物（１０ｍＬ）に再溶解し、１８時間凍結乾燥させて、粗化合物３１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の質量の計算値４０６．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
パートＤ
化合物３１（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＯ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（６．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３２（９．２ｍｇ、６０％）をオフホワイト色固体として得た。
【０１９０】
化合物３２〜４６（表−１）を、実施例２に記載の手順を使用して合成した。
【０１９１】
【表１−１】
2011529964.tif 000036
【０１９２】
【表１−２】
2011529964.tif 000037
【０１９３】
【表１−３】
2011529964.tif 000038
（実施例３）
【０１９４】
【化３１】
2011529964.tif 000039
パートＡ
化合物４７（２８０ｍｇ、６８％）を、実施例２、パートＢに記載の条件を使用して、化合物２９（３６３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と１−（４−ブロモフェニル）ピペリジンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ３７ＢｒＮ２Ｏ４の質量の計算値４９６．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
パートＢ
化合物４７（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１０．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物に、フェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでフラッシュし、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、沈殿物を、セライトプラグを通過させることによって除去した。濾液を濃縮し、粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離（０〜１００％）で精製して、化合物４８を白色固体として得た（６１ｍｇ、収率８６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ４２Ｎ２Ｏ４の質量の計算値４９４．３、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ４９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
パートＣ
化合物４９を、実施例２、パートＣに記載の加水分解条件を使用して、化合物４８から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の質量の計算値３８３．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ３８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
パートＤ
化合物５０を、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物４９から調製した。
【０１９８】
化合物５０〜５３（表−２）を、実施例３に記載の手順を使用して合成した。
【０１９９】
【表２】
2011529964.tif 000040
（実施例４）
【０２００】
【化３２】
2011529964.tif 000041
パートＡ
化合物５４（１３０ｍｇ、９５％）を、実施例２、パートＢに記載の条件を使用して、化合物２９（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と１−（４−ヨードフェニル）ピペリジンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ３７ＩＮ３Ｏ４の質量の計算値５４４．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ５４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
パートＢ
化合物５５（４０ｍｇ、８５％）を、実施例３、パートＢに記載の条件を使用して、化合物５４（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）と３−フルオロフェニルボロン酸の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ４０ＦＮ３Ｏ４の質量の計算値５１３．３、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ５１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
パートＣ
化合物５６を、実施例２、パートＣに記載の加水分解条件を使用して、化合物５５から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４の質量の計算値４０１．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ４０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
パートＤ
化合物５７を、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物５６から調製した。
【０２０４】
化合物５７〜７３（表−３）を、実施例４の手順に例示の通り合成した。
【０２０５】
【表３−１】
2011529964.tif 000042
【０２０６】
【表３−２】
2011529964.tif 000043
【０２０７】
【表３−３】
2011529964.tif 000044
（実施例５）
【０２０８】
【化３３】
2011529964.tif 000045
パートＡ
Ｌ−トレオニンメチルエステル塩酸塩（７４）（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．８３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中氷冷溶液に、ベンジルクロロホルメート（１．５５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を５分かけてゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。反応を、１ＮのＨＣｌを添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物７５を白色固体として得た（２．６７ｇ、１００％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ５の質量の計算値２６７．１、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
パートＢ
化合物７５（５６１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１７２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（３４８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物７６を無色油として得た（７５９ｍｇ、９５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ３１ＮＯ５Ｓｉの質量の計算値３８１．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
パートＣ
化合物７６（７５９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびパラジウム／Ｃ（１０％）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液を、１８時間水素化した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。反応混合物を、セライトを通過させて濾過し、蒸発させて、粗化合物７７を無色油として得た（４００ｍｇ、８１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ２５ＮＯ３Ｓｉの質量の計算値２４７．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
パートＤ
化合物７８（５０５ｍｇ、７６％）を、実施例２、パートＡに記載の条件を使用して、化合物７７（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｓｉの質量の計算値４１２．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
パートＥ
化合物７９（５４２ｍｇ、７９％）を、実施例２、パートＢに記載の条件を使用して、化合物７８（５０５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と１−（４−ヨードフェニル）ピペラジン塩酸塩との反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ３６ＩＮ３Ｏ４Ｓｉの質量の計算値５６１．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ５６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
パートＦ
化合物７９（５５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液を、５５℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。反応混合物を、１ＮのＨＣｌでｐＨ４．０の酸性にし、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）に抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、化合物８０を黄色固体として得た（５０６ｍｇ、９４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ３４ＩＮ３Ｏ４Ｓｉの質量の計算値５４７．１、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ５４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
パートＧ
化合物８１（４００ｍｇ、６３％）を、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物８０（５０６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＯ−トリチルヒドロキシルアミンの反応から調製した。Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基を、やはりこれらの条件下で加水分解した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３４Ｈ３５ＩＮ４Ｏ４の質量の計算値６９０．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ６９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
パートＨ
化合物８１（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．５７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．０６ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、２−エチニルピリジン（６．７３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでフラッシュし、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、沈殿物を、セライトプラグを通過させて除去した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中５％トリフルオロ酢酸を使用して、粗残渣を室温で５分間、酸加水分解した。完全な加水分解が、ＬＣ−ＭＳ分析によって確認された。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物８２をオフホワイト色固体として得た。
【０２１６】
８２〜９７の化合物（表−４）を、実施例５に記載の手順を利用して合成した。
【０２１７】
【表４−１】
2011529964.tif 000046
【０２１８】
【表４−２】
2011529964.tif 000047
【０２１９】
【表４−３】
2011529964.tif 000048
（実施例６）
【０２２０】
【化３４】
2011529964.tif 000049
パートＡ
化合物９８（３４５ｍｇ、６６％）を、実施例５、パートＨに記載の薗頭カップリング条件を使用して、化合物２９（５５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルアセチレン（１７７μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．０５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ４５Ｎ３Ｏ４Ｓｉ２の質量の計算値５３１．３、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
パートＢ
化合物９８（３４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、１．３６ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物９９を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離（０〜１００％）に付した（２１８ｍｇ、９７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４の質量の計算値３４５．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ３４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
パートＣ
化合物１００（１５ｍｇ、４１％）を、実施例５、パートＨに記載の薗頭カップリング条件を使用して、化合物９９（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とヨードピラジン（１３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ４の質量の計算値４２３．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
パートＤ
化合物１０１（１４ｍｇ、１００％）を、実施例５、パートＦに記載の鹸化条件を使用して、化合物１００（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ４の質量の計算値４０９．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
パートＥ
化合物１０２（６．０ｍｇ、４３％）を、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物１０１（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）から調製した。分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０２をオフホワイト色固体として得た。
【０２２５】
化合物１０２〜１１４（表−５）を、実施例６に記載の手順を使用して合成した。
【０２２６】
【表５−１】
2011529964.tif 000050
【０２２７】
【表５−２】
2011529964.tif 000051
【０２２８】
【表５−３】
2011529964.tif 000052
（実施例７）
【０２２９】
【化３５】
2011529964.tif 000053
パートＡ
０℃の（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（１１５）（１．０５ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の２ＭのＮａＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、ベンジルクロロホルメート（１．１１ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１３ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４．０の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物１１６を無色油として得た（１．８１ｇ、８６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ５の質量の計算値２６７．１、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
パートＢ
化合物１１６（９５６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｄｉａｚｏｍｅｔｈａｎｅ）（１．８ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、濃縮して、粗化合物１１７を黄色油として得た（１．０５ｇ、１００％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ５の質量の計算値２８１．１、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
パートＣ
０℃の化合物１１７（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３７２μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）および２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（３１２μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、次いで６０℃で３．５時間加熱した。濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離（０〜１００％）で精製して、化合物１１８を無色油として得た（３８３ｍｇ、５２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ３３ＮＯ６Ｓｉの質量の計算値４１１．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ４３４．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３２】
パートＤ
化合物１１９（２００ｍｇ、８３％）を、実施例５、パートＣに記載の水素化条件を使用して、化合物１１８から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ２７ＮＯ４Ｓｉの質量の計算値２７７．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
パートＥ
化合物１２０（１６７ｍｇ、５８％）を、実施例２、パートＡに記載の条件を使用して、化合物１１９から調製した。
【０２３４】
パートＦ
化合物１２１（４０ｍｇ、６７％）を、実施例２、パートＢに記載の条件を使用して、化合物１２０（５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と１−ビフェニル−４−イル−ピペラジンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ５Ｓｉの質量の計算値５４１．３、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ５４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
パートＧ
化合物１２１（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物を、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮して、粗化合物１２２を白色固体として得た（３０ｍｇ、１００％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４の質量の計算値４１１．３、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ４１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
パートＨ
化合物１２３（３４ｍｇ、１００％）を、実施例５、パートＦに記載の鹸化条件を使用して、化合物１２２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ４の質量の計算値３９７．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ３９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
パートＩ
化合物１２４（６ｍｇ、１９％）を、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物１２３（３４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）から調製した。分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１２４をオフホワイト色固体として得た。
【０２３８】
以下の化合物１２４〜１２７（表−６）を、実施例７に記載の通り合成した。
【０２３９】
【表６】
2011529964.tif 000054
（実施例８）
【０２４０】
【化３６】
2011529964.tif 000055
パートＡ
化合物１２９（１０１ｍｇ、２３％）を、実施例２、パートＡに記載の条件を使用して、化合物１２８から調製した。
【０２４１】
パートＢ
化合物１３０（２１ｍｇ、８１％）を、実施例２、パートＢに記載の条件を使用して、化合物１２９（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）と化合物３の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ５の質量の計算値５０５．３、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ５０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
パートＣ
化合物１３１（２０ｍｇ、１００％）を、実施例５、パートＦに記載の鹸化条件を使用して、化合物１３０から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ５の質量の計算値４９１．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ４９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
パートＤ
化合物１３２（５ｍｇ、２４％）を、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物１３１（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）から調製した。ＢＯＣ保護基を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用いて室温で１分間撹拌することによって加水分解した。揮発性物質を真空中で除去し、粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１３２をオフホワイト色固体として得た。
【０２４４】
以下の化合物１３２（表−７）を、実施例８に記載の手順を使用して合成した。
【０２４５】
【表７】
2011529964.tif 000056
（実施例９）
【０２４６】
【化３７】
2011529964.tif 000057
パートＡ
トリチルブロミド（１．５９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液を、Ｈ−ａｌｌｏ−トレオニンメチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５７ｍＬ、１７．６７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）中撹拌混合物に、室温でゆっくり添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことを確認した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、０．１ＮのＨＣｌで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物１３４を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離（０〜１００％）に付した（１．５４ｇ、７０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ３の質量の計算値３７５．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ３７８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２４７】
パートＢ
化合物１３４（１．５４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中氷冷溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中ジエチルアゾジカルボキシレート（１．０８ｍＬ．６．６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド（２．４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を室温に温め、さらに１８時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離（０〜１００％）にかけて、化合物１３５を黄色油として得た（１．３０ｇ、８０％）。
【０２４８】
パートＣ
化合物１３５（５１８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および水（１００μＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物１３６を遊離アミンとして得た。この残渣を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、ＤＩＥＡ（６７７μＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（３３９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことを確認した。反応混合物を０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物１３６を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離（０〜１００％）に付した（４５０ｍｇ、７３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ４の質量の計算値４７４．３、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ４９７．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２４９】
パートＤ
化合物１３６（５０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム／Ｃ（２０％）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物中溶液を、４５ｐｓｉで１８時間、水素化した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。反応混合物を、セライトを通過させることによって濾過し、蒸発させて、粗化合物１３７を無色油として得た（２４８ｍｇ、１００％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の質量の計算値２３２．１、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
パートＥ
化合物１３８（１０１ｍｇ、２０％）を、実施例２、パートＡに記載の条件を使用して、化合物１３７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ８の質量の計算値３９７．１、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
パートＦ
化合物１３９（２０ｍｇ、３８％）を、実施例２、パートＢに記載の条件を使用して、化合物１３９（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と化合物６の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ５の質量の計算値５２０．３、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ５２１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
パートＧ
化合物１４０（１９ｍｇ、１００％）を、実施例５、パートＦに記載の鹸化条件を使用して、化合物１３９から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ５の質量の計算値５０６．３、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ５０７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
パートＨ
化合物１４１（９．１ｍｇ、５７％）を、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物１４０（１９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）から調製した。ＢＯＣ保護基を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用いて室温で１分間撹拌することによって加水分解した。揮発性物質を真空中で除去し、粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１４１をオフホワイト色固体として得た。
【０２５４】
化合物１４１〜１４４（表−８）を、実施例９に記載の手順を使用して合成した。
【０２５５】
【表８】
2011529964.tif 000058
（実施例１０）
【０２５６】
【化３８】
2011529964.tif 000059
化合物１４５を、参考文献Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｐｅｒｋｉｎ．  Ｔｒａｎｓ．１（１９９９年）、２６５９頁に従って合成した。
【０２５７】
パートＡ
化合物１４５（１．１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８時間還流し、次いで室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物１４６を無色油として得た（８００ｍｇ、８２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４の質量の計算値１７６．１、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ１７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
パートＢ
化合物１４７（５００ｍｇ、２０％）を、実施例２、パートＡに記載の条件を使用して化合物１４６から調製した。
【０２５９】
パートＣ
化合物１４８（８５ｍｇ、１４％）を、実施例２、パートＢに記載の条件を使用して、化合物１４７（４５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と１−ビフェニル−４−イル−ピペラジンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ５の質量の計算値４４０．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ４４２．２（Ｍ＋２Ｈ）。
【０２６０】
パートＤ
化合物１４８（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケルのＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、１気圧で１８時間、水素化した。反応混合物を、セライトを通過させて濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１４９を白色固体として得た（５ｍｇ、１８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．４１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の質量の計算値４１０．２、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋２Ｈ）。
【０２６１】
パートＥ
化合物１４９（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８μＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中氷冷溶液に、ベンジルクロロホルメート（１０μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物１５０を無色油として得た（３５ｍｇ、８８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ５の質量の計算値５４４．３、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ５４６．２（Ｍ＋２Ｈ）。
【０２６２】
パートＦ
化合物１５１（３３ｍｇ、１００％）を、実施例５、パートＦに記載の鹸化条件を使用して、化合物１５０から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ５の質量の計算値５３０．３、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ５３２．３（Ｍ＋２Ｈ）。
【０２６３】
パートＧ
化合物１５２（２０ｍｇ、２５％）を、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を使用して、化合物１５１（６７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３７Ｈ４１Ｎ５Ｏ５の質量の計算値６３５．３、ＬＣＭＳによる実測値ｍ／ｚ６３７．３（Ｍ＋２Ｈ）。
【０２６４】
パートＨ
化合物１５３（１９ｍｇ、１５％）を、実施例９、パートＤに記載の水素化条件を使用して、化合物１５２から調製した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１５１をオフホワイト色固体として得た。
【０２６５】
以下の化合物１５１（表−９）を、実施例１０に記載の手順を使用して合成した。
【０２６６】
【表９】
2011529964.tif 000060
当業者は、本発明の広範な概念から逸脱せずに、先に記載の実施形態に変更を加え得ることを理解されよう。したがって本発明は、開示の特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲によって定義される通り、本発明の精神および範囲に含まれる改変形態を包含することを企図すると理解される。
【０２６７】
本特許出願で参照したそれぞれすべての文書は、あらゆる目的のためにその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2011529964.tif 000070
2011529964.tif 000071