(57)【要約】本発明は、フルオシノロンアセトニドの濃度が、組成物の全重量の０．０００１から０．０２重量％の間であることを特徴とする、脱色剤としてのフルオシノロンアセトニドと、生理学的に許容可能な担体とを含む、皮膚の脱色のための局所用組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルオシノロンアセトニドの濃度が、組成物の全重量の０．０００１から０．０２重量％の間であることを特徴とする、脱色剤としてのフルオシノロンアセトニドと、生理学的に許容可能な担体とを含む、皮膚の脱色のための局所用組成物。
【請求項２】
ヒドロキノン及びトレチノインの両者を含まないことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記フルオシノロンアセトニドの濃度が、組成物の全重量の０．０００５から０．０１重量％の間であることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも一つのサンスクリーン剤を更に含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
医薬としての、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
化粧品製品としての、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
皮膚を白色化するための、請求項６に記載の組成物の使用。
【請求項８】
日光の有害な作用に対して皮膚を保護するための、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
皮膚の着色性疾患の治療及び／または予防における使用のための医薬の製造における、請求項５に記載の組成物の使用。
【請求項１０】
黒皮症、褐色斑、黒子、老年性黒子、皮膚剥離及び／または火傷及び／または瘢痕及び／または皮膚炎及び／または接触アレルギー及び／または刺激処置による炎症後の過剰色素沈着；雀斑、そばかす、平面着色化脱脂性いぼ、母斑、遺伝的に決められた過剰色素沈着、代謝または薬剤関連起源の過剰色素沈着、またはいずれかの他の過剰色素沈着性病変、特に皮膚及び外皮の光誘導性または経時性加齢によって誘導されるものの治療及び／または予防における使用のための医薬の製造における、請求項９に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
黒皮症の治療及び／または予防における使用のための医薬の製造における、請求項９に記載の組成物の使用。
【請求項１２】
組成物の全重量の０．０００１から０．０２重量％の間の濃度で脱色剤としてのフルオシノロンアセトニドと、生理学的に許容可能な担体とを含む組成物を、皮膚及び／またはその外皮に適用する、皮膚またはその表面外観を美化するための非治療的な美容処理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚を脱色するための局所用組成物、及び着色性疾患の治療におけるそのような組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の着色化は、メラノサイトにおけるメラニンの合成から由来する。この合成は、メラノソームと称されるオルガネラにおいて、銅タンパク質酵素であるチロシナーゼの影響下でチロシンの変換により生じる。次いでメラノソームは、メラノサイト樹状突起を経て隣接するケラチノサイトに移動する。かくして着色されたケラチノサイトは、皮膚の表面へその分化工程を開始する。
【０００３】
メラニンの過剰なまたは非所望の生産と関連した非常に多数の着色性疾患が存在している。例として、黒皮症は、頬、額、場合により唇及び首の暗色のしみの外観によって特徴づけされる疾患である。この疾患は一般的に、妊娠中（妊娠性黒皮症または「妊娠線」）、ホルモン置換治療を行っている際の、または避妊用ピルを服用している際の閉経期で出現する。この着色性疾患は、稀に男性でも生じるが、それはこのケースの１０％のみを占める。黒皮症の正確な原因は不明なままである；にも関わらず、複数の病因原理因子が挙げられており、最も重要なものは、遺伝的素因、日光への曝露、及びエストロゲン（主に妊娠及び避妊）である。
【０００４】
着色性疾患の他の例として、加齢性のしみ（黒子）、または別法として、皮膚の炎症（炎症性疾患、刺激性薬物治療、刺激性施術、瘢痕施術）に引き続き出現する過剰色素沈着が挙げられる。
【０００５】
非常に多数の植物抽出物及び化合物が、過剰色素沈着に活性を有するものとして報告されており、特にアスコルビン酸及びその誘導体、コウジ酸及びその誘導体、並びにカンゾウ(glycyrrhiza)の抽出物は、着色性疾患の治療及び予防に穏やかに活性である。
【０００６】
活性剤のいくつかの組み合わせが、より多いまたは少ない成功と共に試験されている。Kligman及びWillis, Arch. Dermatol., vol. 111, 1975年1月, p. 40-48（非特許文献１）による文献から、０．１％のトレチノイン、５％のヒドロキノン、及び０．１％の局所用コルチコステロイド、デキサメタゾンを含む製剤が記載されている。この組成物は、５から７週間の治療後、皮膚の完全な脱色を得ることが可能である。他方で、これらの成分の一つを省略すると、脱色は得られないが、これらの３種の成分と関連する多く副作用をできるだけ制限するために、単一治療または併用治療を有することは有利であろう。
【０００７】
単一治療の例は、ヒドロキノンを含む組成物の投与からなるが、ヒドロキノンは長期間のその脱色活性について既知である。しかしながら、長期間または高濃度でのその使用は、刺激、接触性アレルギー、炎症後過剰色素沈着、または完全な脱色もしくは組織褐変症といった皮膚の副作用と関連している。
【０００８】
トレチノインまたはレチン酸は、黒皮症における認識されているが制限された脱色効果を有し、この指摘における作用機序は、よく理解されていない。細胞再生の増大と、おそらくチロシナーゼの阻害を通じて表皮のメラニンの減少をもたらすと解されている（Griffiths等, J. Dermatol., vol. 129 1993, p. 415-421；非特許文献２）。しかしながら、トレチノインの治療は、副作用（紅斑、刺激、表皮剥離）を引き起こし、有意な結果を得るのに必要な時間は、ヒドロキノン単独でのものより３倍長い（ヒドロキノンでは１２週間であるのに対し４０週間）。
【０００９】
制限された有効性及び無視できない副作用のため、現時点で使用されている脱色剤は満足ではなく、ほとんど副作用を有さない過剰色素沈着疾患のための有効な治療に対する必要性が存在している。
【００１０】
コルチコステロイドでの過剰色素沈着の治療は、デキサメタゾン単独ではいずれの脱色をも誘導しないことが示されている（Kligman及びWillis, Arch. Dermatol., vol. 111, 1975年1月, p. 40-48の文献；非特許文献１）。別の文献は、強力なコルチコステロイドであるプロピオン酸クロベタゾールの特定の脱色効果を示している（Kanwar等, Dermatology 1994, p. 188: 170；非特許文献３）：８０％から９０％の着色の明色化が、黒皮症に罹患している患者において、０．０５％でのプロピオン酸クロベタゾールでの６から８週間の局所治療の後に得られた。しかしながら、３０％の場合では、前記治療は、局所的萎縮症及び毛細血管拡張症の出現のため、４週間後に停止しなければならなかった。更に、着色の明色化が観察された患者の５７％では、治療を停止した２から３週間後に、同じ部位に黒皮症が出現し、４から６ヵ月後では次第に初期状態に戻った。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Kligman及びWillis, Arch. Dermatol., vol. 111, 1975年1月, p. 40-48
【非特許文献２】Griffiths等, J. Dermatol., vol. 129 1993, p. 415-421
【非特許文献３】Kanwar等, Dermatology 1994, p. 188: 170
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
そのような重要な副作用の出現、及び観察された一過的な明色化現象は、プロピオン酸クロベタゾールは強力なコルチコステロイドであり、高濃度で使用されたという事実による寄与であろう。これらの理由は、本出願人が、別のコルチコステロイドを特に非常に低濃度で含むと同時に、長期的な脱色特性を保存している新規な局所用組成物を開発することを導いた。
【００１３】
ここで驚くべきことに、非常に低濃度で使用されるフルオシノロンアセトニドが、無視できない脱色活性を有することが、本出願人により示された。
【００１４】
実際、かくして本出願人は、フルオシノロンアセトニドが、非常に低投与量での治療の開始から、組成物の全重量の０．０００１重量％の濃度から迅速で有効な脱色をを得ることを可能にすることを示した。低投与量では、フルオシノロンアセトニドは、ヒドロコルチゾン、デソニド、及び吉草酸β−メタゾンのような他のコルチコステロイドで観察されたものより高くて速い脱色活性を得ることが可能である。
【００１５】
更に、フルオシノロンアセトニドの全てのこれらの脱色活性は、非常に制限された副作用のみを伴う。
【００１６】
上述のように、本発明が解決しようと企図した課題は、皮膚の過剰色素沈着疾患を治療及び／または予防するために使用できる、低濃度でフルオシノロンアセトニドを含む局所用組成物を生産することである。この組成物は、低濃度の活性成分により、フルオシノロンアセトニドの使用に潜在的に関連する副作用を制限することが可能であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
かくして、本発明の提案する解決手段の第一の主題は、フルオシノロンアセトニドの濃度が、組成物の全重量の０．０００１から０．０２重量％の間であることを特徴とする、脱色剤としてのフルオシノロンアセトニドと、生理学的に許容可能な担体とを含む、皮膚の脱色のための局所用組成物である。
【００１８】
本発明の主題はとりわけ、ヒドロキノン及びトレチノインの両者を含まない、前述のようなフルオシノロンアセトニドを含む局所用組成物である。
【００１９】
第二の主題は、皮膚の着色性疾患の治療及び／または予防における使用のための医薬の製造におけるそのような組成物の使用である。
【００２０】
第三の主題は、皮膚を白色化するための、及び日光の有害な作用に対する皮膚の保護のためのそのような組成物の使用である。
【００２１】
最後に、第四の主題は、組成物の全重量の０．０００１から０．０２重量％の間の濃度で脱色剤としてのフルオシノロンアセトニドと、生理学的に許容可能な担体とを含む組成物を、皮膚及び／またはその外皮に適用する、皮膚またはその表面外観を美化するための非治療的な美容処理方法である。
【００２２】
本発明は、添付の図面に関して記載された以下の非制限的な記載を読むことで、より明白に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、フルオシノロンアセトニドまたはヒドロコルチゾンの局所適用の４週間後のＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾における着色スコアの棒グラフの形態のグラフである。
【図２】図２は、ＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾に対するフルオシノロンアセトニドまたはヒドロコルチゾンの局所適用の４週間後の表皮のμｍ当たりのフォンタナ−マッソン染色について陽性の表面領域の棒グラフの形態のグラフである。
【図３】図３は、フルオシノロンアセトニド、デソニド、及び吉草酸β−メタゾンの局所適用の５週間後のＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾に対する脱色速度の折れ線グラフである。
【図４】図４は、フルオシノロンアセトニドの局所適用の４週間後のＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾に対する脱色速度の折れ線グラフである。
【図５】図５は、デソニドの局所適用の４週間後のＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾に対する脱色速度の折れ線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
上記使用されている通り、本明細書を通じて、以下の用語は、他に記載がなければ、以下の意味を有するものと解される。
【００２５】
用語「脱色剤」は、皮膚に対する脱色活性を有するいずれかの活性剤を意味するものと企図される。この活性は、すでに存在する皮膚の着色を減少すること、及び／または天然の色素沈着より高いいずれかの付加的な色素沈着を防止することが可能である。
【００２６】
用語「生理学的に許容可能な担体」は、広い医学的な判断の範囲内で、毒性、刺激性、過度のアレルギー応答等なく、ヒト及び動物の細胞と接触して使用するのに適した担体を意味するものと企図される。
【００２７】
以下の文脈では、他に記載がなければ、本発明の組成物の各種の濃度の割合は、前記組成物の全重量の重量パーセンテージ（ｍ／ｍ）として表される。
【００２８】
フルオシノロンアセトニドの量は、０．０００１％から０．０２％の範囲内で変化してよい。好ましくは本発明に係る組成物は、０．０００５％から０．０１％の間のフルオシノロンアセトニドの濃度を含む。
【００２９】
本発明に係る組成物は、０．００１から３０％の範囲の好ましい濃度で一つ以上のサンスクリーン剤を含んでも良い。サンスクリーン剤としては、非制限的な例として、物理的サンスクリーン剤、例えば二酸化チタンまたは酸化亜鉛、及び化学的サンスクリーン剤、例えばオクトクリレン、エチルヘキシルメトキシシンナメート、オクチルサリチレート、アヴォベンゾン、オキシベンゾン、エカムシュール(ecamsule)またはドロメトリゾールトリシロキサンが挙げられ、単独または混合物として採用される。
【００３０】
本発明に係る組成物は更に、化粧品または製薬分野で通常使用されるいずれかの添加剤、例えば金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、防腐剤、フィラー、電解質、湿潤剤、染料、一般的な無機若しくは有機塩基または酸、香料、香油、化粧品活性剤、保湿剤、ビタミン、必須脂肪酸、スフィンゴリピド、自己日焼け化合物、及び皮膚を和らげ保護する薬剤を含んでも良い。
【００３１】
もちろん当業者は、このまたはこれらの任意に更なる化合物及び／またはその量を選択するのに注意を払い、本発明に係る組成物の有利な特性が損なわれない、または実質的に損なわれないようにするであろう。
【００３２】
これらの添加剤は、０．００１％から２０％の割合で前記組成物中に存在してよい。
【００３３】
本発明に係る組成物は、好ましくは皮膚科学における使用のためのものである。それ故それらは医薬として使用されて良い。それらはまた、化粧品製品として使用されても良い。
【００３４】
本発明に係る組成物は、局所適用のために通常使用されている生薬形態のいずれか、例えば溶液、ゲル、ローション若しくは漿液タイプの分散物、水性相への脂肪相の分散（Ｏ／Ｗ）またはその逆（Ｗ／Ｏ）によって得られる、乳液タイプの液体または半液体の稠性を有するエマルション、あるいはクリームまたはゲルタイプの柔らかい半固体または固体の稠性を有する懸濁物またはエマルション、あるいはミクロエマルション、マイクロカプセル、微粒子、またはイオン性及び／または非イオン性タイプのベシクル分散物の形態で存在しても良い。これらの組成物は、常法にしたがって調製される。
【００３５】
既知の態様では、本発明の製薬または化粧品組成物は、化粧品または皮膚科学の分野で一般的であるアジュバント、例えば乳化剤、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性剤、防腐剤、抗酸化剤、香料、フィラー、金属イオン封鎖剤、及び染料を含んでも良い。これらの各種のアジュバントの量は、化粧品及び／または皮膚科学の分野で一般的に使用されているものであり、組成物の全重量の０．０１から２０％の間であろう。それらの性質に依存して、これらのアジュバントは、脂肪相、水性相、及び／または脂質ベシクル内に取り込まれて良い。
【００３６】
第二の特徴点によれば、本発明の主題は、皮膚着色性疾患の治療及び／または予防における使用のための医薬の製造における、本発明に係る組成物の使用である。
【００３７】
第三の特徴点によれば、本発明の主題は、美容分野、特に皮膚の白色化、または日光の有害な作用に対する保護における、本発明に係る組成物の使用である。
【００３８】
用語「皮膚着色性疾患」は、黒皮症、褐色斑、黒子、老年性黒子、皮膚剥離及び／または火傷及び／または瘢痕及び／または皮膚炎及び／または接触アレルギー及び／または刺激処置による炎症後の過剰色素沈着；雀斑、そばかす、平面着色化脱脂性いぼ、母斑、遺伝的に決められた過剰色素沈着、代謝または薬剤関連起源の過剰色素沈着、またはいずれかの他の過剰色素沈着性病変、特に皮膚及び外皮の光誘導性または経時性加齢によって誘導されるもののような疾患を意味するものと企図される。
【００３９】
第四の特徴点によれば、本発明の主題は、組成物の全重量の０．０００１から０．０２重量％の間の濃度で脱色剤としてのフルオシノロンアセトニドと、生理学的に許容可能な担体とを含む組成物を皮膚及び／または外皮に適用する、皮膚またはその表面の外観を美化するための非治療的な美容処理方法である。
【００４０】
フルオシノロンアセトニドの生物学的活性は、説明のためのみに記載され、本発明の範囲を制限するものと考慮されるべきではない以下の実施例を読むと、より明らかになるであろう。
【実施例】
【００４１】
実施例１：ＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾に４週間に亘り局所的に適用されたフルオシノロンアセトニド及びヒドロコルチゾンの脱色活性の比較評価
各種の構成成分の割合は、組成物の全重量に対する重量パーセンテージとして記載されている。
【００４２】
材料と方法：
フルオシノロンアセトニド及びヒドロコルチゾンの脱色活性を、研究の開始時に６週齢であった雌のＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾で評価した。製品を一週間に５日、４週間に亘り局所適用した（尾に対して２０μｌの製品）。各群は５匹の動物を含む：
第１群：担体でのコントロール（アセトン）
第２群：０．０００５％でのフルオシノロンアセトニド
第３群：０．０１％でのフルオシノロンアセトニド
第４群：０．０１％でのヒドロコルチゾン
第５群：０．０５％でのヒドロコルチゾン
第６群：０．１％でのヒドロコルチゾン
第７群：０．５％でのヒドロコルチゾン
【００４３】
評価方法：
臨床的観察：一週間に一度、０（ベースの着色）から−４（全着色）の範囲のスケールで、着色を記録する。
【００４４】
実験の最後で尾の皮膚のサンプルを採取し、ホルモールで固定して組織学的分析を実施する。
【００４５】
メラニンによって着色された表皮表面領域を、顔料を顕在化可能であるフォンタナ−マッソン法によって染色した組織学的切片に対するイメージ分析によって測定する。各動物について、フォンタナ−マッソン陽性表面領域を、毛包内表皮の５の視野に対するイメージ分析によって測定し、対応する表皮の長さに関して計量し、表皮の過形成または萎縮によるいずれかの考え得るバイアスを避ける。サンプルの処理の間で角質層を特に消失させるため、表皮の生体層においてのみ測定を実施する。
【００４６】
結果：
ａ）ＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾に対する臨床スコア
得られた結果は図１：「４週間フルオシノロンアセトニドまたはヒドロコルチゾンで処理されたＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾についての着色スコア」に報告されている。
【００４７】
０．０１％でのフルオシノロンアセトニドは、同濃度でのヒドロコルチゾンと比較して、処理の４週間後で尾の著しい脱色を生ずる。フルオシノロンアセトニドの脱色活性は、０．０００５％の濃度でさえ実質的に維持される一方、ヒドロコルチゾンは、濃度が０．５％に上昇する場合でさえ、非常に弱い脱色活性のみを有する。
【００４８】
ｂ）ＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾に対するフォンタナ−マッソン染色
得られた結果は、図２：「フルオシノロンアセトニドまたはヒドロコルチゾンで４週間処理されたＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾の生体表皮におけるフォンタナ−マッソン陽性表面領域」に示されている。
【００４９】
４週間の局所適用の後、フルオシノロンアセトニドのみが、尾の表皮の生体層におけるフォンタナ−マッソン陽性表面領域の劇的な減少を誘導したことが明確に表されている。この減少は、０．０１％の濃度で８５％、０．０００５％の濃度で７２％である。他方でヒドロコルチゾンは、０．５％の濃度までの４週間の局所適用の後、フォンタナ−マッソン陽性表面領域を有意には変更しない。
【００５０】
これらの実験は、非常に低濃度でさえ、皮膚の脱色に関するフルオシノロンアセトニドの特定の効力を示している。
【００５１】
実施例２：ＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾に対して５週間局所適用された各種のコルチコステロイドの脱色活性の比較評価
材料と方法：
３種のコルチコステロイド：フルオシノロンアセトニド、デソニド、及び吉草酸β−メタゾンの脱色活性を、実験の開始時に８週齢であった雌のＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾で評価した。１週間に５日で５週間に亘り、製品を局所投与した（尾に対して２０μｌの製品）。各群は６匹の動物を含む。
第１群：担体コントロール（アセトン）
第２群：０．０１％でのフルオシノロンアセトニド
第３群：０．０１％でのデソニド
第４群：０．０１％での吉草酸β−メタゾン
【００５２】
評価方法：
臨床的観察：一週間に一度、０（ベースの着色）から−４（全着色）の範囲のスケールで、着色を記録する。
【００５３】
結果：ＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾に対する臨床スコア
得られた結果が、図３：「５週間フルオシノロンアセトニド、デソニド、及び吉草酸β−メタゾンで処理されたＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾に対する着色スコア」に報告されている。
【００５４】
０．０１％の同等の濃度で、フルオシノロンアセトニドは、デソニド及び吉草酸β−メタゾンよりも高い脱色活性を有する。フルオシノロンアセトニドで観察された脱色は、５週間後で事実上完全である。
【００５５】
実施例３：ＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾に対して４週間局所適用されたフルオシノロンアセトニドとデソニドの脱色活性の比較評価
材料と方法
フルオシノロンアセトニド及びデソニドの脱色活性を、研究の開始時に８週齢であった雌のＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾で評価した。製品を一週間に５日、４週間に亘り局所適用した（尾に対して２０μｌの製品）。各群は５匹の動物を含む：
第１群：担体でのコントロール（アセトン）
第２群：０．０００５％でのフルオシノロンアセトニド
第３群：０．００１％でのフルオシノロンアセトニド
第４群：０．００５％でのフルオシノロンアセトニド
第５群：０．０００５％でのデソニド
第６群：０．００１％でのデソニド
第７群：０．００５％でのデソニド
【００５６】
評価方法：
臨床的観察：一週間に一度、０（ベースの着色）から−４（全着色）の範囲のスケールで、着色を記録する。
【００５７】
結果：ＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾に対する臨床スコア
得られた結果が、図４及び５：「４週間フルオシノロンアセトニド（図４）及びデソニド（図５）で処理されたＳＫＨ：ＨＲ２マウスの尾に対する着色スコア」に報告されている。
【００５８】
０．００５％の非常に低濃度で、フルオシノロンアセトニドは、同濃度のデソニドよりも非常に有意でずっと迅速な（第８日目以降から）脱色活性を有する。この脱色活性は、実験を通じて同等の濃度でデソニドの活性よりも高いままである。
【図１】
2011513192.tif 000002
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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