(57)【要約】本発明は、金属酸化物シェルによりカプセル化されたコア物質を含むマイクロカプセルを製造する方法、それとともに得られるマイクロカプセルおよびその使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属酸化物シェルによりカプセル化されたコア物質を含むマイクロカプセルを製造するに当たり、
（ａ）コア物質を含む油相の水相中での乳化によって水中油型エマルションを調製し、ここで油相および水相の一方または両方がゾル−ゲル前駆体を含むステップと；
（ｂ）金属酸化物ナノ粒子を前記水相に前記ステップ（ａ）の前、中、後のいずれかで含めるステップと；
（ｃ）マイクロカプセルを得るための条件を適用するステップとを備えるマイクロカプセルの製造方法。
【請求項２】
前記コア物質が薬学的、美容的または農薬の活性成分を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記コア物質が皮膚科学的な活性薬剤を含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記皮膚科学的な活性薬剤が抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症性薬、鎮痒薬、乾癬治療薬、抗にきび薬、抗酒さ薬および上記のいずれかの組合せから選択される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗にきび薬が過酸化ベンゾイル、レチノイドおよびその混合物から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記農薬の活性成分が農薬である請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記金属酸化物がシリカ、チタニア、ジルコニア、ＺｎＯおよびその混合物から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記金属酸化物ナノ粒子が１〜１００ナノメートルの範囲内の粒子直径（ｄ５０）を有する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記コア物質に対する前記金属酸化物ナノ粒子の重量比が１：９９から３：２の範囲内にある請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ゾル−ゲル前駆体から生成した金属酸化物と前記金属酸化物ナノ粒子とのモル比が１：９９から１：１の範囲内にある請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
金属酸化物の塩を前記水相に前記ステップ（ａ）の前、中、後のいずれかで加えることを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記金属酸化物の塩がケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、チタン酸ナトリウム、チタン酸カリウム、ジルコン酸ナトリウム、ジルコン酸カリウムおよびその混合物から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
高分子剤、二価または三価の金属塩、多価電解質およびその混合物から選択した結合または架橋添加剤を前記水相に前記ステップ（ａ）の前、中、後のいずれかで加えるステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記高分子剤がアルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびその混合物から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記二価または三価の金属塩が硫酸アルミニウム、アルミン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化カルシウムおよびその混合物から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記多価電解質がポリクオタニウム−７、ポリクオタニウム−１、ポリクオタニウム−１０、キトサン、ポリリジンおよびその混合物からなる群から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記油相がゾル−ゲル前駆体を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記ゾル−ゲル前駆体が金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー、金属エステルモノマー、半金属エステルモノマー、化学式Ｍ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍ（ここでＭは金属または半金属元素、Ｒは加水分解性置換基、ｎは２から６の整数、Ｐは非重合性置換基、およびｍは０から６の整数）のモノマー、上記いずれかの部分的に加水分解されたポリマーおよび部分的に濃縮されたポリマー、および上記いずれかの混合物から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記金属または半金属元素がＳｉ，Ｔｉ，Ｚｒ，ＡｌおよびＺｎから選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ゾル−ゲル前駆体がシリコンアルコキシドモノマー、シリコンエステルモノマー、化学式Ｓｉ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍ，（ここでＲは加水分解性置換基、ｎは２から４の整数、Ｐは非重合性置換基、およびｍは０から４の整数）のモノマー、上記いずれかの部分的に加水分解されたポリマーおよび部分的に濃縮されたポリマー、および上記いずれかの混合物から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記シリコンアルコキシドモノマーがテトラメトキシシラン、テトラエトキシシランおよびその混合物から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化学式Ｓｉ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｎのモノマーがメチルトリメトキシシラン、ジメチルジメトキシシランおよびその混合物から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記水相のｐＨが２〜９の範囲内にある請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記水相のｐＨが２〜７の範囲内にある請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記条件が遠心分離、濾過、蒸発、水性媒質への再懸濁および透析による分離の少なくとも一つから選択した処置によりマイクロカプセルを単離するステップを含む前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記条件が２〜９の範囲内のｐＨを含む前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記条件が撹拌を含む前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記条件が、得られたマイクロカプセルを浮遊状態で乾燥することを備える前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記得られた生成物が前記マイクロカプセルの懸濁液である請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記得られた生成物が前記マイクロカプセルの粉末である請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記請求項のいずれか一項に記載の方法により得られるマイクロカプセル。
【請求項３２】
金属酸化物シェルによってカプセル化されたコア物質を含むマイクロカプセルであって、前記コア物質が（ｉ）液体または（ｉｉ）液体中の分散体であり；前記金属酸化物シェルの厚さが０．１〜１０ミクロンの範囲にあり；前記シェルが（ａ）金属酸化物ナノ粒子および（ｂ）加水分解され、そして重合されたゾル−ゲル前駆体から得られるマイクロカプセル。
【請求項３３】
前記コア物質が薬学的、美容的または農薬の活性成分を含む請求項３１または３２に記載のマイクロカプセル。
【請求項３４】
前記コア物質が皮膚科学的な活性薬剤を含む請求項３１または３２に記載のマイクロカプセル。
【請求項３５】
前記皮膚科学的な活性薬剤が抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症性薬、鎮痒薬、乾癬治療薬、抗にきび薬、抗酒さ薬および上記のいずれかの組合せから選択される請求項３４に記載のマイクロカプセル。
【請求項３６】
前記抗にきび薬が過酸化ベンゾイル、レチノイドおよびその混合物から選択される請求項３５に記載のマイクロカプセル。
【請求項３７】
請求項３１または３２に記載のマイクロカプセル、担体とを含む組成物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の組成物を表面に局所的に投与することを備え、ここでコア物質が局所的に作用する活性薬剤を含む被検体の表面疾患を治療する方法。
【請求項３９】
前記表面が皮膚または粘膜である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記表面疾患がにきび、感染、炎症、かゆみ、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さおよびその組合せから選択される皮膚疾病または障害である請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記コア物質が、にきび、感染、炎症、かゆみ、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さおよびその組合せから選択される疾患または障害の治療用の局所的に作用する活性薬剤を含む請求項３１または３２に記載のマイクロカプセルを含む組成物。
【請求項４２】
前記コア物質が、皮膚または粘膜への局所投与のための薬剤調製用の局所的に作用する活性薬剤を含む請求項３１または３２に記載のマイクロカプセルの使用。
【請求項４３】
前記局所投与がにきび、感染、炎症、かゆみ、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さおよびその組合せから選択される疾患または障害の治療用である請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記コア物質が農薬を含む請求項３１または３２に記載のマイクロカプセルを含む害虫駆除用の組成物。
【請求項４５】
農作物保護または非農作物の害虫駆除用である請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記農薬が除草剤、殺虫剤、殺菌剤およびその混合物から選択される請求項４４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般にマイクロカプセルを製造する方法、該マイクロカプセルを含む組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の記載）
以下の公報は、本発明の技術分野の最先端技術の記載に関連すると考えられる。
米国特許第５５００２２３号明細書、米国特許第６３０３１４９号明細書、米国特許第６２３８６５０号明細書、米国特許第６４６８５０９号明細書、米国特許第６４３６３７５号明細書、米国特許第６３３７０８９号明細書、米国特許出願公開第２００５/０３７０８７号明細書、米国特許出願公開第２００２/０６４５４１号明細書、米国特許第６２５１３１３号明細書、米国特許第４９３１３６２号明細書、米国特許第６８５５３３５号明細書、国際公開第００／０９６５２号パンフレット、国際公開第００／７２８０６号パンフレット、国際公開第０１／８０８２３号パンフレット、国際公開第０３／０３４９７号パンフレット、国際公開第０３／０３９５１０号パンフレット、国際公開第００／７１０８４号パンフレット、国際公開第０５／００９６０４号パンフレット、国際公開第０４／８１２２２号パンフレット、国際公開第０３／０６６２０９号パンフレット、英国特許第２４１６５２４号明細書、欧州特許第０９３４７７３号明細書、欧州特許第０９４１７６１号明細書、S.A.F. Bon et al., Pickering Stabilization as a Tool in the Fabrication of Complex Nanopatterned Silica Microcapsules, Langmir, 23:9527-9530, 2007, C.A. Prestidge et al. Nanoparticle encapsulation of emulsion droplets, International Journal of Pharmaceutics 324:92-100, 2006.
【発明の概要】
【０００３】
（発明の概略）
本発明は、金属酸化物シェルによりカプセル化されたコア物質を含むマイクロカプセルを製造する方法に関し、該方法は、
（ａ）水相中でコア物質を含む油相の乳化によって水中油型エマルションを調製し、ここで油相および水相の一方または両方がゾル−ゲル前駆体を含むステップと；
（ｂ）前記水相に金属酸化物ナノ粒子を前記ステップ（ａ）の前、中、後のいずれかで含めるステップと；
（ｃ）マイクロカプセルを得るための条件を適用するステップとを備える。
【０００４】
本発明は更に、本発明で記載する方法により得ることができるマイクロカプセルに関する。
【０００５】
本発明は加えて、金属酸化物シェルによりカプセル化されたコア物質を含むマイクロカプセルに関し、ここで前記コア物質が（ｉ）液体または（ｉｉ）液体中の分散体であり；前記シェルの厚みが０．１〜１０ミクロンの範囲にあり；また、前記シェルを（ａ）金属酸化物ナノ粒子、および（ｂ）加水分解され、そして重合されたゾル−ゲル前駆体から得る。
【０００６】
更に本発明は、本発明で記載するマイクロカプセルおよび担体を含む組成物に関する。
【０００７】
本発明は加えて、被験者の表面疾患を治療する方法であって、該表面に本発明で記載する組成物を局所的に投与することを備え、ここでコア物質が局所的に作用する活性薬剤を含む。
【０００８】
本発明は更に、本発明で記載するマイクロカプセルを含む組成物に関するもので、ここでコア物質がにきび、感染症、炎症、かゆみ、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さおよびそれらの組合せから選択された疾患または障害の治療用の局所的に作用する活性薬剤を含む。
【０００９】
更に本発明は、本発明で記載するマイクロカプセルの使用に関し、ここでコア物質が、皮膚または粘膜への局所投与向けの薬剤調製用の局所的に作用する活性薬剤を含む。
【００１０】
加えて本発明は、本発明で記載するマイクロカプセルを含む害虫駆除用の組成物に関し、ここで前記コア物質が農薬を含む。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、金属酸化物ナノ粒子をゾル−ゲル前駆体と組み合わせて用いて、非水溶性液体コアに対する厚くて濃密なコーティングまたは非水溶性液体コア中の分散体を得る方法を発見したことに基づく。
【００１２】
従って、本発明の一つの態様では、金属酸化物シェルによりカプセル化されたコア物質を含むマイクロカプセルを製造する方法に関し、該方法は：
（ａ）水相中でコア物質を含む油相の乳化によって水中油型エマルションを調製し、ここで油相および水相の一方または両方がゾル−ゲル前駆体を含むステップと；
（ｂ）前記水相に金属酸化物ナノ粒子を前記ステップ（ａ）の前、中、後のいずれかで含めるステップと；
（ｃ）マイクロカプセルを得るための条件を適用するステップとを備える。
【００１３】
本発明で用いる「コア物質」という用語は、マイクロカプセルの金属酸化物シェルにより囲まれた活性成分を含むマイクロカプセルの内部を指す。この用語は、コア中に存在するあらゆる物質、すなわち活性成分および液体担体のような賦形剤の両方を指す。
【００１４】
非水溶性液体または非水溶性液体中の分散体とし得るコア物質は、活性成分（例えば、農薬、皮膚科学的に活性な成分）を含む。コア物質は、非水溶性液体の活性成分により構成されてもよく；別の活性成分であるかまたは担体媒質として機能する第二の非水溶性液体に溶解および／または分散した第一の非水溶性液体の活性成分を含んでもよく；別の活性成分であるかまたは担体媒質として機能する非水溶性液体に溶解および／または分散した固体活性成分を含んでもよい。活性成分は、単一種類の活性成分とするか、または二種以上の活性成分の組合せとしてもよい。
【００１５】
「非水溶性液体」または「非水溶性液体中の分散体」という用語は、室温（２０〜２５℃）で１％ｗ／ｗ未満の液体（そこに含まれ、溶解されかつ／または分散された成分を含む）の水への溶解度を指す。一つの実施形態では、液体（そこに含まれ、溶解されかつ／または分散された成分を含む）の水への溶解度が、室温（２０〜２５℃）で約０．５％ｗ／ｗである。別の実施形態では、液体（そこに含まれ、溶解されかつ／または分散された成分を含む）の水への溶解度が、室温（２０〜２５℃）で１％ｗ／ｗ未満である。一つの実施形態では、液体（そこに含まれ、溶解されかつ／または分散された成分を含む）の水への溶解度が、室温（２０〜２５℃）で約０．１５  ％ｗ／ｗである。
【００１６】
従って、コア物質中に含まれる構成成分は、固体または液体成分であり、室温（２０〜２５℃）で約１％ｗ／ｗ未満の溶解度を有する。一つの実施形態では、コア物質中に含まれる構成成分が、固体または液体成分であり、室温（２０〜２５℃）で約０．５％ｗ／ｗ未満の溶解度を有する。別の実施形態では、コア物質中に含まれる構成成分が、固体または液体成分であり、室温（２０〜２５℃）で約０．１５％ｗ／ｗ未満の溶解度を有する。
【００１７】
非水溶性液体は、次の非制限のリスト、すなわちスクアラン油、ポリジメチルシロキサン、鉱油、ヒマシ油、アロマティック２００およびその混合物から選択することができる。
【００１８】
本発明において、「ゾル−ゲル前駆体」という用語は、現場重合（無機ゾルゲル重合法）によりガラスまたはセラミック材料を得ることができるあらゆる金属または半金属の有機金属モノマーまたはそのプレポリマー（一緒に重合された数種のモノマーを意味する）を指す。一つの実施形態では、ゾル−ゲル前駆体が金属または半金属の有機金属モノマー、例えば金属または半金属アルコキシドモノマーである。
【００１９】
本発明において、「活性成分」という用語は、医薬、化粧品、農業で用いることができ、最終製品（化粧品、農薬、薬等）に少なくとも一つの所望の特性を与えるあらゆる分子または物質を指す。
【００２０】
ここで用いる「金属酸化物ナノ粒子」は、実質的に金属酸化物のみからなるか、または完全に金属酸化物からなる実質的に純粋な金属酸化物ナノ粒子を指す。一つの実施形態では、金属酸化物ナノ粒子は有機材料、特にポリスチレンを含まない。
【００２１】
本発明の一つの実施形態によれば、前記コア物質が薬学的、美容的、または農薬の活性成分を含む。
【００２２】
加えて、本発明の他の実施形態によれば、前記コア物質が皮膚科学的に活性な薬剤を含む。
【００２３】
更に本発明の他の実施形態によれば、皮膚科学的に活性な薬剤が抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症性薬、鎮痒薬、乾癬治療薬、抗にきび薬、抗酒さ薬および上記のいずれかの組合せから選択される。
【００２４】
一つの実施形態では、抗にきび薬を過酸化ベンゾイル、レチノイドおよびその混合物から選択する。
【００２５】
レチノイドは、例えばトレチノイン（全トランスレチノイン酸）、タザロテン、イソトレチノイン、アダパレンまたはその混合物であってもよい。
【００２６】
本発明の別の実施形態によれば、前記農薬の活性成分が農薬である。
【００２７】
本発明の実施に際して用い得る農薬は、常温で個体または液体であり得る広範囲の除草剤、抗線虫薬、殺虫剤、ダニ駆除剤、殺菌剤、植物成長促進または制御薬品、および他の農作物取扱製品を含む。当業者は、Ashgate Handbook of Pesticides and Arricultural Chemicals, G.W.A. Milne (ed.), Wiley Publishers (2000) のような文献を参照することにより適当な農薬のリストを見つけることができる。二種類以上の農薬の組合せを用いてもよい。
【００２８】
農薬を除草剤、殺虫剤、殺菌剤およびその混合物から選択することができる。
【００２９】
除草剤の非制限例は、トリアジン、ジニトロアニリン、フェノキシエステル、ベンズアミド、クロロアセトアミド、イソオキサゾリジノン、ピリジンカルボキサミド、キノリンカルボキシレート、チオカルバメート、トリアゾリノン、トリアゾロピリミジン、トリケトン類、尿素およびその混合物である。
【００３０】
殺虫剤の非制限例は、メクチン、ベンゾイル尿素、カルバメート、ジアシルヒドラジン、イソキサゾール、ネオニコチノイド、有機リン酸塩、オキサジアジン、フェニルピラゾール、ピレスロイド、セミカルバゾン、ストロビルリン、テトロン酸、およびその混合物である。
【００３１】
殺菌剤の非制限例は、ベンゾイミダゾール、カルボキサミド、アゾール、マンデルアミド、モルホリン、フェニルアミドおよびその混合物である。
【００３２】
農薬の活性成分はまた、フェロモン、共力剤、植物成長調節剤であってもよい。
【００３３】
農薬の活性成分の非制限例は以下の通りである：
２，４−Ｄ−２−エチルヘキシル、アバメクチン、アセトクロール、アクロニフェン、アラクロール、アルドリン、α−シペルメトリン、アメトリン、アトラジン、アザジラクチン、アジンホスエチル、アジンホスメチル、アゾキシストロビン、ベナラキシル、ベナラキシル−Ｍ、ベンジオカルブ、ベンフルラリン、ベノミル、ベンタゾン、β−シフルトリン、β−シペルメトリン、ビフェントリン、ビナパクリル、バイオレスメトリン、ボスカリド、ブロモホス、ブロモホスエチル、ブロモキシニル、ブタクロール、ブチレート、カズサホス、カプタホル、キャプタン、カルバリル、カルベンダジム、カルボフラン、カルボスルファン、カルボキシン、カルフェントラゾンエチル、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロロタロニル、クロルホキシム、クロルピリホス、クロマフェノジド、クロジナホッププロパルギル、クロマゾン、クロキントセットメキシル、クロランスラムメチル、クロチアニジン、シアナジン、シアゾファミド、シフルトリン、シハロホップブチル、シハロトリン、シペルメトリン、シブロコナゾール、デルタメトリン、ジアジノン、ジクロホップメチル、ジクロホップ−Ｐ−メチル、ジメトモルフ、ジメチルビンホス、ジモキシストロビン、ジスルホトン、ジチアノン、ジチオピル、ジウロン、ドデモルフアセテート、ドデモルフ、エマメクチンベンゾエート、エンドスルファン、エポキシコナゾール、エスフェンバレレート、エタコナゾール、エタルフラリン、エトフメセート、エトフェンプロックス、フェナミホス、フェンブコナゾール、フェノキサプロップエチル、フェンプロピモルフ、フェンバレレート、フィプロニル、フルアジホップブチル、フルアジホップ−Ｐ−ブチル、フルアジナム、フルシトリネート、フルフェナセット、フルフェノクススロン、フルメツラム、フルオトリマゾール、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトラニル、フルトリアホル、フルバリネート、フォルペット、フォメサフェン、フォスメチラン、γ−シハロトリン、ハロフェノジド、ハロキシホップ−Ｐ−メチル、ヘキサコナゾール、ヒドラメチルノン、イミダクロプリド、インドキサカルブ、アイオキシニルオクタノエート、イプコナゾール、イサゾホス、イソフェンホス、イソプロツロン、イソキサフルトール、イソキサチオン、カルブチレート、クレソキシムメチル、ラクトフェン、ラムダ−シハロトリン、リニュロン、ルフェヌロン、マラチオン、マンコゼブ、マンジプロパミド、ＭＣＰＡ−２−エチルヘキシル、メタフルミゾン、メタザクロール、メタコナゾール、メトキシフェノジド、メトフルトリン、メトミノストロビン、メトキスロン、メトラフェノン、メトリブジン、ミルベメクチン、ミクロブタニル、ナプロパミド、ニコスルフロン、ニトラリン、ニトロフェン、ノルフラゾン、ノバルロン、オリザリン、オキシフルオルフェン、パクロブトラゾール、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンジメタリン、ペルメトリン、石油、フェントエート、ホレート、ホサロン、フォスジフェン、ホスメット、ホキシム、ピクロラム、ピコリナフェン、ピコキシストロビン、ピノキサデン、ピペロニルブトキシド、ピリミホスエチル、ピリミホスメチル、プラレト���ン、プロクロラズ、プロジアミン、プロメトリン、プロパクロル、プロパニル、プロパホス、プロパルギット、プロピコナゾール、ピメトロジン、ピラクロストロビン、ピラゾホス、ピレトリン（クリサンテマート）、ピリダリル、ピリデート、キンクロラック、キンメラック、キザロホップ−エチル、キザロホップ−Ｐ−エチル、キザロホップ−Ｐ−テフリル、レスメスリン、シマジン、シメコナゾール、Ｓ−メトラクロール、スピノサド、スピロジクロフェン、スピロメシフェン、スピロキサミン、スルコトリオン、スルフェトラゾン、スルプロホス、タウ−フルバリナート、テブコナゾール、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムホス、テフルベンズロン、テフルトリン、テメホス、テラレスリン、テルバシル、テルブホス、テトラコナゾール、テトラメトリン、チアクロプリド、チジアズロン、チラム、トラロメトリン、トランスフルトリン、トリアレート、トリアザメート、トリプロキシストロビン、トリフルラリン、トリチコナゾール、ゼータ−シペルメトリン、ジラム、ゾキサミド、フェロモン、硫黄および上記いずれかの混合物。
【００３４】
本発明の一つの実施形態によれば、前記金属酸化物をシリカ、チタニア、ジルコニア、酸化亜鉛およびその混合物から選択する。
【００３５】
本発明の一つの実施形態によれば、前記金属酸化物ナノ粒子は、１〜１００ナノメートルの範囲内の粒子直径（ｄ５０）を有する。別の実施形態では、金属酸化物ナノ粒子は、１〜５０ナノメートルの範囲内の粒子直径（ｄ５０）を有する。更なる実施形態では、金属酸化物ナノ粒子は、５〜３０ナノメートルの範囲内の粒子直径（ｄ５０）を有する。
【００３６】
「１〜１００ナノメートルの範囲内の粒子直径（ｄ５０）」という用語は、粒子の５０容量％が１〜１００ナノメートルの範囲内の値以下であり得ることを意味する。
【００３７】
特に明記しない限り、粒子のサイズへの言及は粒子の９０％が記載された大きさ（容量による測定）またはそれ以下を有することを意味するＤ９０によってなされる。従って、例えば、１０ナノメートルの直径を有すると記載されたナノ粒子に関して、これはナノ粒子が１０ナノメートルのＤ９０を有することを意味する。Ｄ９０はレーザー回折で測定することができる。
【００３８】
本発明の一つの実施形態によれば、前記コア物質に対する金属酸化物ナノ粒子の重量比は、１：９９から３：２の範囲内にある。一つの実施形態では、前記コア物質に対する金属酸化物ナノ粒子の重量比は、１：５０から１：１の範囲内にある。別の実施形態にでは、前記コア物質に対する金属酸化物ナノ粒子の重量比は、１：２０から１：５の範囲内にある。
【００３９】
本発明の一つの実施形態によれば、前記ゾル−ゲル前駆体から生じた金属酸化物と前記金属酸化物ナノ粒子とのモル比は、１：９９から１：１の範囲内にある。一つの実施形態では、前記ゾル−ゲル前駆体から生じた金属酸化物と前記金属酸化物ナノ粒子とのモル比は、１：５０から１：２の範囲内にある。別の実施形態では、前記ゾル−ゲル前駆体から生じた金属酸化物と前記金属酸化物ナノ粒子とのモル比は、１：２５から１：４の範囲内にある。
【００４０】
ある実施形態によれば、本発明の方法は、金属酸化物の塩を前記水相にステップ（ａ）の前、中、後のいずれかで加えることを更に備える。
【００４１】
一つの実施形態では、前記金属酸化物の塩が、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、チタン酸ナトリウム、チタン酸カリウム、ジルコン酸ナトリウム、ジルコン酸カリウムおよびその混合物から選択される。
【００４２】
一つの実施形態では、前記金属酸化物塩に対する金属酸化物ナノ粒子の重量比は、９９：１から１：２の範囲内にある。別の実施形態では、前記金属酸化物塩に対する金属酸化物ナノ粒子の重量比は、２：１から５０：１の範囲内にある。更なる実施形態において、前記金属酸化物塩に対する金属酸化物ナノ粒子の重量比は、１０：１から５０：１の範囲内にある。
【００４３】
ある実施形態によれば、本発明の方法は、高分子剤、二価または三価の金属塩、多価電解質およびその混合物から選択した結合または架橋添加剤を前記水相にステップ（ａ）の前、中、後のいずれかで加えることを更に含む。
【００４４】
一つの実施形態では、前記高分子剤は、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびその混合物から選択される。
【００４５】
別の実施形態では、前記二価または三価の金属塩が硫酸アルミニウム、アルミン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化カルシウムおよびその混合物から選択される。
【００４６】
以下の成分を使用する目的は、カプセルをより架橋させ、シェルを強化するためであった。
【００４７】
理論に縛られることなく、下記の成分は以下の通りに作用する：
【００４８】
硫酸アルミニウム：  正に荷電したアルミニウム陽イオンが負に荷電した金属酸化物ナノ粒子に引きつけられ、それ自体油滴−水界面で吸着される金属酸化物ナノ粒子間の架橋剤として機能し得る。
【００４９】
アルミン酸ナトリウム：  アルミン酸ナトリウムは金属酸化物ナノ粒子表面上のシラノール基と反応し、それ自体油滴−水界面で吸着される金属酸化物ナノ粒子間の架橋剤として機能し得る。
【００５０】
ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）は、水素結合により金属酸化物シェル上に吸着することができ、またホウ酸ナトリウムによって架橋され得る。
【００５１】
ホウ酸ナトリウム：  ホウ酸ナトリウムはＰＶＡをマイクロカプセルの金属酸化物シェルで架橋することができる。
【００５２】
アルギン酸ナトリウム：  アルギン酸ナトリウムは、金属酸化物シェル（金属酸化物ナノ粒子の吸着から生成した）に吸着することができ、塩化カルシウムの添加により架橋され得る。
【００５３】
ＰＤＡＣ７（ポリクオタニウム７）：  ＰＤＡＣ７を金属酸化物シェルの被覆用に用い得る。正に荷電したＰＤＡＣ７は、負に荷電した金属酸化物シェルに吸着することができ、それ自体金属酸化物ナノ粒子間の「ギャップ」を減少させ、よってシェルを強化することができる。
【００５４】
ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）：  ＣＭＣを金属酸化物シェルの追加被覆用に用い得る。これはＰＤＡＣ７での被覆後に用いることができる。
【００５５】
ＰＤＡＣ７およびＣＭＣは、組み合せて用いる場合、金属酸化物シェルを被覆し、強化するために加えてもよい。
【００５６】
一つの実施形態では、前記多価電解質がポリクオタニウム−７（塩化ジメチルジアリルアンモニウムアクリルアミド共重合体）、ポリクオタニウム−１［ボリ［（ジメチルイミノ）−２−ブテン１，４−ジイルクロライド］、α−［４−［トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ］−２−ブテニル］−ω−［トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ］、ジクロライド］、ポリクオタニウム−１０［セルロース２−ヒドロキシエチル−２−（２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロポキシ）エチル−２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピルエーテルクロリド］、キトサン、ポリリジンおよびその混合物から選択される。
【００５７】
本発明のある実施形態によれば、前記油相はゾル−ゲル前駆体を含む。
【００５８】
本発明の一つの実施形態によれば、前記ゾル−ゲル前駆体が金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー、金属エステルモノマー、半金属エステルモノマー、および化学式Ｍ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍ（ここでＭは金属または半金属元素、Ｒは加水分解性置換基、ｎは２から６の整数、Ｐは非重合性置換基、およびｍは０から６の整数）のモノマー、上記いずれかの部分的に加水分解されたポリマーおよび部分的に凝縮されたポリマー、および上記いずれかの混合物から選択される。
【００５９】
一つの実施形態では、前記金属または半金属元素がケイ素、チタン、ジルコニウム、アルミニウムおよび亜鉛から選択される。
【００６０】
別の実施形態では、前記ゾル−ゲル前駆体がシリコンアルコキシドモノマー、シリコンエステルモノマー、化学式Ｓｉ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｍ（ここでＲは加水分解性置換基、ｎは２から４の整数、Ｐは非重合性置換基、およびｍは０から４の整数）のモノマー、上記いずれかの部分的に加水分解されたポリマーおよび部分的に凝縮されたポリマー、および上記いずれかの混合物から選択される。
【００６１】
更なる実施形態では、前記シリコンアルコキシドモノマーがテトラメトキシシラン、テトラエトキシシランおよびその混合物から選択される。
【００６２】
更なる実施形態では、前記化学式Ｓｉ（Ｒ）ｎ（Ｐ）ｎのモノマーがメチルトリメトキシシラン、ジメチルジメトキシシランおよびその混合物から選択される。
【００６３】
一つの実施形態では、ゾル−ゲル前駆体が先に記載したようなモノマー（例えば金属アルコキシドモノマー、半金属アルコキシドモノマー）である。一つの実施形態では、ゾル−ゲル前駆体がゾル−ゲル法を受け得る重合されたモノマーでない。
【００６４】
本発明の一つの実施形態によれば、前記水相のｐＨは２〜９の範囲内にある。一つの実施形態では、水相のｐＨは２〜７の範囲内にある。更なる実施形態では、水相のｐＨは３〜５の範囲内にある。
【００６５】
本発明の一つの実施形態によれば、前記条件が遠心分離、濾過、蒸発、水性媒体への再懸濁および透析の少なくとも一つから選択された処理によりマイクロカプセルを単離するステップを含む。
【００６６】
本発明のある実施形態によれば、前記条件が２〜９の範囲内のｐＨを含む。更なる実施形態では、ｐＨは３〜５の範囲内にある。
【００６７】
本発明の一つの実施形態によれば、前記条件が撹拌を含む。
【００６８】
撹拌は、例えば撹拌機器により２００〜５００ｒｐｍで行ってもよい。
【００６９】
本発明の別の実施形態によれば、前記条件が得られた懸濁液中のマイクロカプセルを乾燥するステップを含む。
【００７０】
一つの実施形態によれば、本発明の方法で得た生成物は前記マイクロカプセルの懸濁液である。
【００７１】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の方法で得た生成物は前記マイクロカプセルの粉末である。
【００７２】
本発明の別の態様では、本発明の方法によって得ることができるマイクロカプセルを提供する。
【００７３】
本発明の更に別の態様では、金属酸化物シェルによってカプセル化されたコア物質を含むマイクロカプセルを提供するもので、ここで前記コア物質が（ｉ）液体または（ｉｉ）液体中の分散体であり、前記金属酸化物シェルの厚さが０．１〜１０ミクロンの範囲であり、前記シェルを（ａ）金属酸化物ナノ粒子および（ｂ）加水分解され、そして重合されたゾル−ゲル前駆体から得られる。
【００７４】
本発明の更に別の実施形態によれば、金属酸化物シェルが約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、１、１．５、２または５ミクロン以上の幅（厚み）を有する。一つの実施形態では、金属酸化物シェルが約１０ミクロンまでの幅（厚み）を有する。
【００７５】
コア物質、シェル等の構成成分は、本発明に記載するようなものであってもよい。
【００７６】
液体中の分散体の最終的な形状は、固体成分および液体成分間の比率に依存して液体または半固体であり得ると理解されたい。
【００７７】
金属酸化物層の幅は、例えば透過型電子顕微鏡または共焦点顕微鏡によりマイクロカプセルの円形断面領域において最小幅が少なくとも例えば０．１ミクロンであるように決定することができる（幅は、マイクロカプセルの外面（すなわち金属酸化物表面）からコア−金属酸化物界面までの最小距離として決定される）。
【００７８】
前記ゾル−ゲル前駆体から生じた金属酸化物と前記金属酸化物ナノ粒子との間のモル比は、１：９９から１：１の範囲内にある。一つの実施形態では、ゾル−ゲル前駆体から生じた金属酸化物と金属酸化物ナノ粒子との間のモル比は、１：５０から１：２の範囲内にある。更なる実施形態では、ゾル−ゲル前駆体から生じた金属酸化物と金属酸化物ナノ粒子との間のモル比は、１：２５から１：４の範囲内にある。
【００７９】
本発明の別の実施形態によれば、前記コア物質が薬学的、美容的、または農薬の活性成分を含む。
【００８０】
加えて、本発明の一つの実施形態では、前記コア物質が皮膚科学的に活性な薬品を含む。
【００８１】
一つの実施形態では、前記皮膚科学的に活性な薬剤が抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症性薬、鎮痒薬、乾癬治療薬、抗にきび薬、抗酒さ薬および上記のいずれかの組合せから選択される。
【００８２】
別の実施形態では、抗にきび薬が過酸化ベンゾイル、レチノイドおよびその混合物から選択される。
【００８３】
本発明の別の態様では、担体および本発明のマイクロカプセルを含む組成物が提供される。
【００８４】
更に本発明の別の態様では、被検体の表面疾患を治療する方法を提供するもので、これは本発明の組成物を表面上に局所的に投与することを備え、ここでコア物質が局所的に作用する活性薬剤を含む。
【００８５】
ここで用いる「治療する」または「治療」という用語は、皮膚または粘膜などの被検体表面に関わる疾患（病気または障害）のあらゆる治療を含み、病気または障害の阻害（すなわち、その進展の阻止）か、病気または障害の軽減（すなわち、病気または障害の退行を生起する）か、または病気により生じた疾患（すなわち病気の症状）を軽減することを含む。特定の病気または障害の治療に使用し得る皮膚科学的な薬品の濃度は、The Merck index an encyclopedia of chemical drugs, and biologicals, Rahway, NJ; Merck & Co; 1989に記載されたようなものとしてよく、ここにその全てを参照して援用する。
【００８６】
個々の要求は変動し得るが、組成物の有効量の最適範囲の決定は当業者の範囲内である。一般に、当業者によって調整し得る製薬学的組成物の有効量を付与するに必要な投与量は、年齢、健康、体調、体重、患者の病気または障害のタイプおよび程度、治療頻度、併用療法（もしあれば）の性質、および所望効果の性質および領域に応じて変動する。
【００８７】
本発明のある実施形態によれば、前記表面は皮膚または粘膜である。
【００８８】
本発明の別の実施形態によれば、前記表面疾患は、にきび、感染、炎症、かゆみ、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さおよびその組合せから選択された皮膚の病気または障害である。
【００８９】
加えて、本発明の別の態様では、本発明で記載したようなマイクロカプセルを含む組成物を提供するもので、ここでコア物質がにきび、感染、炎症、かゆみ、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さおよびその組合せから選択された病気または障害の治療用の局所的に作用する活性薬剤を含む。
【００９０】
更に別の態様では、本発明のマイクロカプセルの使用が提供され、ここで前記コア物質が皮膚または粘膜への局所投与向けの薬剤調製用の局所的に作用する活性薬剤を含む。
【００９１】
本発明の別の実施形態によれば、前記局所投与は、にきび、感染、炎症、かゆみ、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さおよびその組合せから選択された病気または障害の治療用である。
【００９２】
本発明の別の態様では、本発明のマイクロカプセルを含む害虫駆除用の組成物が提供され、ここで前記コア物質が農薬を含む。
【００９３】
本発明の別の実施形態によれば、前記組成物が農作物保護用または非農作物の害虫駆除用である。
【００９４】
更に本発明の一つの実施形態によれば、前記農薬が除草剤、殺虫剤、殺菌剤およびその混合物から選択される。
【００９５】
（農薬組成物および使用）
（組成物）
本発明の一つの態様は、上記の被覆農薬を含む農薬組成物を対象とする。一般に、かかる組成物は、被覆農薬および農学的に許容し得る担体を含む。かかる担体は、当業界で周知であり、固体または液体とすることができる。
【００９６】
（他の構成成分）
組成物が他の構成要素を含有する限り、これら構成要素が組成物の副部分を形成する。副要素はまた、被覆農薬（マイクロカプセル）に組み込まれなかった遊離農薬を含むことができる。ここに列挙した他の構成要素に加えて、本発明の組成物はまた、担体、例えば水または他の溶媒を主要素以上の量で含んでもよい。
【００９７】
本発明の被覆農薬は、一つ以上の第二の化合物を用いて製剤化および／または塗布し得る。かかる組合せは、例えば、これらに限定されないが、害虫のより大きな駆除への相乗効果を示すこと、農薬の塗布割合を低減して環境および作業者の安全性に対するあらゆる影響を最小限にすること、より広いスペクトルの害虫を制御すること、農作物の植物毒性に対する耐性、および哺乳類および魚類のような非害虫性種による耐性の向上などの特定の利点を提供し得る。
【００９８】
第二の化合物としては、これらに限定されないが、他の殺虫剤、化学肥料、土壌調整剤、または他の農薬が挙げられる。本発明の組成物はまた、分散剤として追加的な表面活性化合物を含んでよい。農薬の製剤化に用いる代表的な湿潤剤、分散剤または乳化剤としては、これらに限定されないが、アルキルおよびアルキルアリールのスルホン酸塩および硫酸塩並びにそのナトリウム塩類；アルキルアリールポリエーテルアルコール類；硫酸化された高級アルコール類；ポリエチレンオキシド；スルホン化された動物および植物油；スルホン化された石油；多価アルコールの脂肪酸エステル類およびかかるエステル類のエチレンオキシド付加生成物；および長鎖メルカプタンとエチレンオキシドとの付加生成物が挙げられる。他の多くのタイプの有用な表面活性剤が市販されている。使用の際、界面活性剤は通常組成物の１〜２０重量％からなる。
【００９９】
当業者は、当然、農薬の処方および適用モードが所定の用途における物質の活性に影響を及ぼし得ることを認識している。従って、農業に用いる本発明の被覆農薬を、比較的大きな粒径（例えば、８／１６または４／８  ＵＳ  Ｍｅｓｈ）の顆粒（例えば第一被覆農薬に対し水に再分散し得る被覆農薬の凝集体）として、水分散性粉末として、粉末として、水和剤として、懸濁濃縮剤として、カプセル懸濁液（懸濁液中の被覆農薬）として、または他のあらゆる既知のタイプの農学的に有用な製剤として所望の適用モードに応じて処方することができる。これらは乾燥状態（例えば、顆粒、粉末または錠剤として）で適用するか、または安定な分散液（懸濁液）を形成するのに希釈し得る濃縮物（例えば、固体、液体、ゲル）として処方することができる。
【０１００】
（濃縮物）
組成物を当業者に既知の技術により濃縮物として処方することができる。組成物を固体として処方すべき場合、アタクレーのような充填材を添加して顆粒の剛性を向上させることができる。
【０１０１】
被覆農薬および農薬製剤は、使用前に安定な水性エマルションまたは分散液に分散可能な固体として保存し、取り扱うことができる。分散液は水から均一塗布を可能にする。これは、適用前にすべて水中への通常の混合を必要とする使用の観点で特に有利である。
【０１０２】
本発明の組成物はまた、水和剤の形状であってもよい。水和剤は、水または他の分散剤中に容易に分散する微粉化した粒子である。水和剤は、害虫駆除を必要とする部位に乾式粉末または水もしくは他の液体中の分散体のいずれかとして最終的に塗布される。水和剤用の代表的な担体は、フーラー土、カオリンクレー、シリカ、他の高吸収性の、容易に湿潤する無機の希釈剤を含む。水和剤は、通常担体の吸収性に従って約５〜８０％の農薬を含むように調製され、また分散を促進するために少量の湿潤剤、分散剤または懸濁剤を普通含有する。例えば、有用な水和剤製剤は、８０．０部の農薬化合物と、１７．９部のクレーと、１．０部のリグノスルホン酸ナトリウムと、０．３部の湿潤剤としてのスルホン化脂肪族ポリエステルとを含有する。付加的な湿潤剤および／または油をタンク混合物にしばしば添加して、植物の葉上への分散を容易にする。
【０１０３】
水分散性顆粒（ＷＤＧまたはＤＧ）は、水に分散して一次粒子の分散を得る被覆農薬の乾燥組成物である。農薬含有量は、１０〜７０％の範囲とし得る。ポリマーを分散剤（ポリアクリレート塩類およびリグノスルホン酸塩類）として、また顆粒を共に保持するための結合剤として用いる。乾燥生成物の有利な点は、加水分解に対する可能性がより低く、高い農薬含有量を達成することができることである。不利な点は、製粉、混合、押出および乾燥を含むより複雑な処理であることである。普通、賦形剤はこの製剤において固体である。
【０１０４】
本発明の農薬組成物用の他の有用な製剤は、サスポエマルション類、流動性製剤、および懸濁濃縮物を含む。
【０１０５】
流動性製剤は、液体担体、一般には水の中に懸濁させた被覆農薬の粒子からなる。流動性製剤は、一般に陰イオン性または非イオン性である湿潤剤および分散剤として少量の界面活性剤を含む場合があり、また一般に組成物の重量で５％〜９５％、しばしば１０％〜５０％で農薬を含む。塗布のために、流動性製剤は、水または他の液体溶媒で希釈することができ、処理すべき領域に噴霧として通常塗布される。
【０１０６】
懸濁濃縮物（ＳＣ）は、被覆農薬の微粒子（例えば、２〜１５ミクロン）の水分散液である。農薬含有量は、８％〜５０％の範囲内にある。それらは、水に注ぎ、容易に分散可能であり、パッケージにおける沈降に対して安定とすべきである。キサンタンガムのようなポリマーを用いて、懸濁液の降伏応力を増加させることにより沈降を防ぐ。ポリアクリル酸塩類のようないくつかのポリマー分散剤を用いる。分散液を、ポリエチレングリコールでグラフト化したメタクリレート（Ａｔｌｏｘ）のようなポリマーの使用により軟凝集に対して安定化させることができる。エチレンオキシド／プロピレンオキシド共重合体を用いて希釈後に若干の安定化を付与してもよい。
【０１０７】
サスポエマルション類（ＳＥ）は、水不混和性液体と、被覆農薬の微粒子（例えば、２〜１５ミクロン）との水分散液である。農薬含有量は、８％〜５０％の範囲内にある。それらは、水に注ぎ、容易に分散可能であり、パッケージにおける沈降に対して安定とすべきである。粒子を安定化すると共に液体を乳化するために、数種類の界面活性剤を含む。ポリアクリル酸塩類のような数種類のポリマー分散剤を用いる。ＳＥは、ＳＣのようにポリエチレングリコールでグラフト化したメタクリレート（Ａｔｌｏｘ）のようなポリマーの使用により軟凝集に対して安定化させることができる。エチレンオキシド／プロピレンオキシド共重合体を用いて希釈後に若干の安定化を付与してもよい。
【０１０８】
有用な製剤は、比較的不揮発性の溶媒、すなわち水、コーンオイル、灯油、プロピレングリコールまたは他の適当な溶媒などにおける被覆農薬の懸濁液を含む。被覆農薬を比較的粗い粒子に担持させた顆粒状製剤が、空中散布用または被覆作物キャノピーの侵入用に特に有用である。加圧噴霧、代表的には低沸点の分散剤溶媒担体の蒸発の結果として被覆農薬を微粉形状で分散させるエアロゾルを用いてもよい。水分散性顆粒は、遊離状態で流動し、埃っぽくなく、容易に水に混和する。農家が田畑で使用するに際し、顆粒状製剤、サスポエマルション、流動性濃縮物、水性エマルション、溶液等を水で希釈して例えば０．２％から２％の範囲内の農薬の濃度を与えることができる。
【０１０９】
（害虫駆除の方法）
本発明の更なる態様は、ここに記載した農薬組成物の農薬的に有効な量を害虫の部位へ塗布することを備える害虫駆除方法を対象とする。かかる部位は、害虫が存在するかまたは存在しそうな部位とすることができる。
【０１１０】
本発明の組成物を適用するに際し、単独または他の農薬と共に製剤化するにしろ、活性化合物の有効量および濃度が用いられ；該量が例えば約０．００１〜約３ｋｇ／ｈａ、またはいくつかの実施形態では約０．０３〜２ｋｇ／ｈａの範囲で変動することができる。田畑使用に関し、農薬の喪失が生ずる場合、より高い塗布割合（例えば、上記割合の四倍）を用いてもよい。
【０１１１】
本発明の農薬組成物を、水希釈された噴霧若しくは粉末または顆粒のいずれかとして害虫の抑制が望まれる領域に塗布することができる。これら製剤は、最低で０．１質量％から多くて３５質量％以上までの農薬を含有してよい。粉末は、本発明の農薬組成物と、タルク、天然クレー、珪藻土、クルミ殻および綿実粉などの粉、および農薬用の分散剤および担体として作用する他の有機および無機の固体のような微粉細した固体との遊離流動する混合物である。これらの微粉細した固体は、約５０ミクロン未満の平均粒径を有する。ここで有用な典型的粉末製剤は、１．０部以下の農薬組成物および９９．０部のタルクを含むものである。
【０１１２】
種々の塗布方法が、標的の害虫、例えば雑草、真菌または昆虫によって、また処理される農作物のタイプ応じた農薬製剤に対して使用される。農薬の塗布は、例えば被覆農薬を包含する溶液、エマルションまたは分散液を噴霧して全処理領域または標的の全体に渡って正確かつ均一な濃度を達成することによってなされてよい。通常、噴霧混合物中の農薬組成物を希釈するのに用いる水は、１エーカー当たり約５〜８０ガロンになり、また活性成分の量は１エーカー当たり約２０〜１０００グラムの範囲とすることができる。
【０１１３】
農薬はまた、標的全体に渡って均一な分布を達成するのに機械を用いた顆粒製剤の広範な散布により塗布することができる。被覆農薬は、ステッカー（追加的な界面活性剤、ポリマー溶液またはラテックス）を用いて農薬を不活性な支持体に付着させることによって顆粒製剤に組み込ませてもよい。他の顆粒は、粉末被覆農薬を不活性な粉末成分、水、結合剤および分散剤とともに押出してその後に乾燥する顆粒を形成することによって調製される。予め形成した顆粒支持体をしばしば用いて液状農薬または農薬の溶液を吸収する。
【０１１４】
これらのタイプの製剤を通常用いて、農作物の出現前に農薬を土壌に送達する。標的は、土壌中の異なった深さに存在する雑草の種または昆虫とすることができる。本発明の組成物の製剤化および塗布に用いる二種類の水がある。第一は、塗布用に濃縮物を希釈するのに用いる水である。第二のタイプの水は、塗布後に被覆農薬と相互作用する水である。この水は、雨水または灌漑システムからの水のような環境水を含む。土壌中の農薬の移動は通常降雨に影響、制御される。一般に、塗布後の農薬組成物は、噴霧溶液に由来する水若しくは噴霧溶液または降雨由来の水に溶解または分散される。
【実施例】
【０１１５】
下記の実施例において、特記しない限り「％」は質量％（ｗ／ｗ）を指す。
「ＢＰＯ（７５％）」は、２５％ｗ／ｗの水を有する７５％ｗ／ｗのＢＰＯ（過酸化ベンゾイル）を指す。
「Ｌｕｄｏｘ  ＴＭ５０（５０％）」は、シリカナノ粒子（約２０〜３０ｎｍの平均粒子直径）の水分散液（水中で５０％ｗ／ｗ）を指す。Ｌｕｄｏｘ  ＴＭ５０は、シグマ−アルドリッチ社（イスラエル）から得られた。
「Ｌｕｄｏｘ  ＡＭ−３０」は、アルミン酸ナトリウムで安定化し、水中に分散したコロイド状シリカ（水中で３０％ｗ／ｗ）を指す。Ｌｕｄｏｘ  ＡＭ−３０は、シグマ−アルドリッチ社（イスラエル）から得られた。
「ＣＴＡＣ（２９％）」は、２９％ｗ／ｗの塩化セチルトリメチルアンモニウムの水溶液を指す。
「ＰＶＡ（１０％）」は、１０％ｗ／ｗのポリビニルアルコールの水溶液を指す。
「ケイ酸ナトリウム（２５％）」は、２５％ｗ／ｗのケイ酸ナトリウム水溶液を指す。
「ＧＭＩＳ」は、シャーケミカルズ（米国）から得たグリセリルモノイソステアリン酸塩を指す。
「硫酸アルミニウム溶液（５０％）」または「硫酸アルミニウム（５０％）」は、５０％ｗ／ｗの硫酸アルミニウム１８水和物の水溶液を指す。
「ＰＤＡＣ７（５％）」は、５％ｗ／ｗのポリクオタニウム７（塩化ジアリルジメチルアンモニウムクロリド／アクリルアミド共重合体）の水溶液を指す。
「ＣＭＣ（１０％）」は、１０％ｗ／ｗのカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩の水溶液を指す。
「アルミン酸ナトリウム（５０％）」は、５０％ｗ／ｗのアルミン酸ナトリウムの水溶液を指す。
「ホウ酸ナトリウム（５％）」は、５％ｗ／ｗのホウ酸ナトリウムの水溶液を指す。
「アルギン酸ナトリウム（５％）」は、５％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウムの水溶液を指す。
「ＰＶＰ  Ｋ３０（４０％）」は、４０％ｗ／ｗのＰＶＰ  Ｋ３０（ポリビニルピロリドンＫ−３０）の水溶液を指す。
【０１１６】
（実施例１）  ＢＰＯ（過酸化ベンゾイル）のカプセル化（ＤＣ−２４６中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：６７．６８ｇのＢＰＯ（７５％）と、１３２．０４ｇのＤＣ２４６（シクロヘキサシロキサン、ダウコーニング社（米国））と、分散剤としての１０．０６ｇのＳｐａｎ６５と、４５．６ｇのＴＥＯＳ（テトラエトキシシラン）との混合物を、まず４０００ｒｐｍの高剪断により２分間、その後マイクロフルイダイザーにより１５分間破砕した。
ｂ）水相の調製：６．０６ｇのＭｙｒｊ４５（ポリオキシエチレン（８）ステアレート）と、２．６８ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６４．５４ｇのＰＶＡ（１０％）と、３２８．１３ｇの水とを含む水相を調製した。
【０１１７】
油相（ａ）を６０００ｒｐｍの剪断下２分間水相（ｂ）に加えた。その後、４９．９３ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）および５ｍｌのケイ酸ナトリウム（２５％）を加え、次いでｐＨを３に調節した。混合物を反応容器に移し２０時間撹拌した。
【０１１８】
（実施例２）  ＢＰＯのカプセル化（ＰＣ−３５０中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：６７．４９ｇのＢＰＯ（７５％）と、１３０．９２ｇのＤＣ−３５０（ポリジメチルシロキサン、ダウコーニング社（米国）から購入）と、分散剤としての１０．１６ｇのセチルアルコールと、４５．４２ｇのＴＥＯＳとの混合物を、まず４０００ｒｐｍの高剪断により２分間、その後マイクロフルイダイザーにより１５分間破砕した。
ｂ）水相の調製：５．６９のＭｙｒｊ４５（ポリオキシエチレン（８）ステアレート）と、２．２５ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６５．０５ｇのＰＶＡ（１０％）と、３２７．２４ｇの水とを含む水相を調製した。
【０１１９】
二つの相を５０℃で予熱し、その後油相（ａ）を５０００ｒｐｍの剪断下２分間水相（ｂ）に加えた。その後、５０．０９ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加えると、溶液が粘稠になった。次いで、５ｍｌのケイ酸ナトリウム（２５％）を水で１００．０９ｇにまで希釈し、生成した溶液を５０００ｒｐｍの剪断下１分間粘稠混合物に加えた。ｐＨを３に調節し、その後混合物を反応容器に移し、２０時間撹拌した。
【０１２０】
（実施例３）  ＢＰＯのカプセル化（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：６８．６４ｇのＢＰＯ（７５％）と、１２９．５８ｇのスクアラン（レイクオイル社（スペイン）から購入）と、分散剤としての５．０８ｇのＧＭＩＳと、８９．８５ｇのＴＥＯＳとの混合物を、まず１００００ｒｐｍの高剪断下２分間、その後マイクロフルイダイザーにより１５分間破砕した。
ｂ）水相の調製：１．１８ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６５．１０ｇのＰＶＡ（１０％）と、３２９．９３ｇの水とを含む水相を調製した。
【０１２１】
油相（ａ）を５０００ｒｐｍの剪断下３０秒間水相（ｂ）に加えた。その後、４９．６４ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、更に３０秒間剪断を続けた。次いで、２０．７２ｇの硫酸アルミニウム溶液（５０％）を加えると、得られたｐＨは３であった。混合物を４０℃で予熱した反応容器に移し、そして混合物を１１８ｒｐｍで４時間撹拌した。その後、温度を室温まで下げ、撹拌を２０時間続けた。
【０１２２】
（実施例４）  ＢＰＯのカプセル化（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：８０．６３ｇのＢＰＯ（７５％）と、１０８．１５ｇのスクアラン（レイクオイル社（スペイン）から購入）と、分散剤としての５．７１ｇのＧＭＩＳと、２７．９７ｇのＴＥＯＳとの混合物を、まず１００００ｒｐｍの高剪断下１分間、その後マイクロフルイダイザーにより１５分間破砕した。
ｂ）水相の調製：１．０２ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６０．２７ｇのＰＶＡ（１０％）と、２９０．０９ｇの水とを含む水相を調製した。
【０１２３】
油相（ａ）を５０００ｒｐｍの剪断下３０秒間水相（ｂ）に加えた。その後、３０．５８ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、更に３０秒剪断を続けた。その後、２０．０９ｇの硫酸アルミニウム溶液（５０％）を剪断下３０秒間加えると、得られたｐＨは３．２であった。混合物を４０℃で予熱した反応容器に移し、そして混合物を１００ｒｐｍで４時間撹拌した。その後、温度を室温まで下げ、撹拌を２０時間続けた。
【０１２４】
（実施例５）  ＢＰＯのカプセル化（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：５３．１９ｇのＢＰＯ（７５％）と、７５．２１ｇのスクアランと、分散剤としての５．１２ｇのＧＭＩＳと、８０．６８ｇのＴＥＯＳとの混合物を、まず１００００ｒｐｍの高剪断下１分間、その後マイクロフルイダイザーにより１５分間破砕した。
ｂ）水相の調製：４．１６ｇのＣＴＡＣ（２９％）、６．５ｇのＰＶＡ（１０％）および２８０．４５ｇの水を含む水相を調製した。
【０１２５】
油相（ａ）を５０００ｒｐｍの剪断下３０秒間水相（ｂ）に加えた。その後、９０．１１ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、更に３０秒剪断を続けた。その後、１５．１９ｇの水に溶解した９．９６ｇの硫酸アルミニウムを加え、生成した混合物を６１００ｒｐｍで１分間粉砕した。次いで、混合物を３８．８℃で予熱した反応容器に移し、１１８ｒｐｍで４時間撹拌した。その後、温度を室温まで下げ、そして撹拌を２０時間続けた。
【０１２６】
（実施例６）  ＢＰＯのカプセル化（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：１０６．３５ｇのＢＰＯ（７５％）と、８８．０９ｇのスクアランと、分散剤としての４．９１ｇのＧＭＩＳと、４１．０５ｇのＴＥＯＳとの混合物を、まず１００００ｒｐｍの高剪断下１分間破砕した。濃い混合物が得られ、マイクロフルイダイザーにより破砕することができなかった。
ｂ）水相の調製：１．３１ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６．３ｇのＰＶＡ（１０％）と、２８３．１ｇの水とを含む水相を調製した。
【０１２７】
油相（ａ）を５０００ｒｐｍの剪断下３０秒間水相（ｂ）に加えた。その後、６０．６６ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、更に３０秒間剪断を続けた。その後、５０．１８ｇの硫酸アルミニウム（５０％）を加え、生成した混合物を６０００ｒｐｍで１分間粉砕した。次いで、混合物を４１．８℃で予熱した反応容器に移し、１００ｒｐｍで４時間撹拌した。その後、温度を室温まで下げ、撹拌を２０時間続けた。
【０１２８】
（実施例７）  ＢＰＯのカプセル化（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：１０６．２４ｇのＢＰＯ（７５％）と、６１．１２ｇのスクアランと、分散剤としての５．６５ｇのセチルアルコールと、６０．４９ｇのＴＥＯＳとの混合物を、まず１００００ｒｐｍの高剪断下１．５分間破砕した。濃い混合物が得られ、マイクロフルイダイザーにより破砕することができなかった。
ｂ）水相の調製：１．０９ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６１．５２ｇのＰＶＡ（１０％）と、２６９．４５ｇの水とを含む水相を調製した。
【０１２９】
油相（ａ）を５０００ｒｐｍの剪断下３０秒間水相（ｂ）に加えた。その後、５９．８７ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、更に１分間剪断を続けた。その後、２１．８７ｇの硫酸アルミニウム（５０％）を加え、生成した混合物を６０００ｒｐｍで１分間粉砕した。次いで、混合物を４０℃で予熱した反応容器に移し、４時間撹拌した。その後、温度を室温まで下げ、撹拌を２０時間続けた。
【０１３０】
（実施例８）  ＢＰＯのカプセル化（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：１０５．２８ｇのＢＰＯ（７５％）と、１３０．１３ｇのスクアランと、５．４８ｇのＳｐａｎ２０と、３２．５１ｇのＴＥＯＳとの混合物を、まず１００００ｒｐｍの高剪断下１分間破砕した。濃い混合物が得られ、マイクロフルイダイザーにより破砕することができなかった。
ｂ）水相の調製：４．３１ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６．５ｇのＰＶＡ（１０％）と、２７９．８ｇの水とを含む水相を調製した。
【０１３１】
油相（ａ）を４０００ｒｐｍの剪断下水相（ｂ）に加え、その後９０．４１ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、１分間剪断を続けた。その後、２０．８８ｇの硫酸アルミニウム（５０％）を加え、生成した混合物を５０００ｒｐｍで１分間粉砕した。次いで、混合物を３９．２℃で予熱した反応容器に移し、１０３ｒｐｍで４時間撹拌した。その後、温度を室温まで下げ、撹拌を６０時間続けた。
【０１３２】
（実施例９）  ＢＰＯのカプセル化（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：８０．２５ｇのＢＰＯ（７５％）と、１０７．０４ｇのスクアランと、５．０１ｇのセチルアルコールと、３０．４０ｇのＴＥＯＳとの混合物を、まず１００００ｒｐｍの高剪断下１分間破砕した。濃い混合物が得られ、マイクロフルイダイザーにより破砕することができなかった。
ｂ）水相の調製：４．３３ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６．１６ｇのＰＶＡ（１０％）と、２７９．５９ｇの水とを含む水相を調製した。
【０１３３】
油相（ａ）を４０００ｒｐｍの剪断下水相（ｂ）に加え、その後５９．４３ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、そして生成した混合物が非常に濃かったため、該混合物を８０００ｒｐｍで１分間均質化した。その後、４９．４５ｇの硫酸アルミニウム（５０％）を加え、生成した混合物を８０００ｒｐｍで３０秒間粉砕した。次いで、混合物を４１．２℃で予熱した反応容器に移し、１０３ｒｐｍで４時間撹拌した。その後、温度を室温まで下げ、撹拌を２０時間続けた。
【０１３４】
（実施例１０）  ＢＰＯのカプセル化（スクアラン中に分散させたＢＰＯ）
ａ）油相の調製：８０．２ｇのＢＰＯ（７５％）と、９３．５ｇのスクアラン（レイクオイル社（スペイン）から購入）と、５．３８ｇのＳｐａｎ２０と、４２．０７ｇのＴＥＯＳとの混合物を、まず１００００の高剪断下１分間破砕し、その後マイクロフルイダイザーにより１５分間破砕した。
ｂ）水相の調製：４．０５ｇのＣＴＡＣ（２９％）と、６１．５１ｇのＰＶＡ（１０％）と、２５７．７４ｇの水とを含む水相を調製した。
【０１３５】
油相（ａ）を４０００ｒｐｍの剪断下水相（ｂ）に加え、その後６１．４２ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、その後５０００ｒｐｍで１分間剪断した。その後、２１．１ｇの硫酸アルミニウム（５０％）を加え、生成した混合物を５０００ｒｐｍで１分間粉砕した。次いで、混合物を４１．２℃で予熱した反応容器に移し、１０３ｒｐｍで４時間撹拌した。その後、温度を室温まで下げ、撹拌を２０時間続けた。
【０１３６】
実施例１１〜２１は、本方法における変更を有する活性成分のカプセル化に関する。本手法は、あらゆる液体の活性成分、若しくは疎水性液体中に溶解または分散され得る活性成分、または融解し、低温（３０〜６０℃）で液体となり得る固体の活性成分に対して適している。
【０１３７】
（実施例１１）  一般的なＡＩ（活性成分）のカプセル化用の手順１
水で１５０ｇまで希釈した８．６ｇのＣＴＡＣ（２９％）を含む水相を、６０００ｒｐｍの高剪断機により破砕し、その後１５０ｇの油相（ＡＩおよびゾル−ゲル前駆体、例えばＴＥＯＳ、ＴＭＯＳを含む）を加え、破砕を１分間続けた。その後、５０ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、生成した混合物を８０００ｒｐｍの高剪断機により１分間破砕した。混合物のｐＨを、ＨＣｌ（５Ｎ）の添加によって５に調節し、その後５０ｇのＰＶＡ（１０％）および５ｇのケイ酸ナトリウム（２５％）を加え、その後混合物のｐＨを４に調節した。次いで、混合物を２０時間撹拌した。
【０１３８】
（実施例１２）  一般的なＡＩのカプセル化用の手順２
水で１５０ｇまで希釈した８．６ｇのＣＴＡＣ（２９％）を含む水相を、６０００ｒｐｍの高剪断機により破砕し、その後１５０ｇの油相（ＡＩおよびゾル−ゲル前駆体、例えばＴＥＯＳ、ＴＭＯＳを含む）を加え、破砕を１分間続けた。その後、５０ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、生成した混合物を８０００ｒｐｍの高剪断機により１分間破砕した。混合物のｐＨを、ＨＣｌ（５Ｎ）の添加によって５に調節し、その後５０ｇのＰＶＡ（１０％）および５ｇのケイ酸ナトリウム（２５％）を加え、その後混合物のｐＨを４に調節した。次いで、混合物を２０時間撹拌した。その後、ゼータ電位が＋２０ｍｖとなるまで４０ｇのＰＤＡＣ７（５％）を加えた。その後、ＣＭＣ（１０％）（２５ｇ）の溶液を、負のゼータ電位（−２０ｍｖ）が得られるまで徐々に加えた。添加の間、混合物を７０００ｒｐｍの破砕下で保持した。
【０１３９】
（実施例１３）  一般的なＡＩのカプセル化用の手順３
水で１５０ｇまで希釈した８．６ｇのＣＴＡＣ（２９％）を含む水相を、６０００ｒｐｍの高剪断機により破砕し、その後１５０ｇの油相（ＡＩおよびゾル−ゲル前駆体、例えばＴＥＯＳ、ＴＭＯＳを含む）を加え、破砕を１分間続けた。その後、５０ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、生成した混合物を８０００ｒｐｍの高剪断機により１分間破砕した。混合物のｐＨを、ＨＣｌ（５Ｎ）の添加によって５に調節し、その後５０ｇのＰＶＡ（１０％）および１０ｇのアルミン酸ナトリウム（５０％）を加え、その後混合物のｐＨを４に調節した。次いで、混合物を２０時間撹拌した。
【０１４０】
（実施例１４）  一般的なＡＩのカプセル化用の手順４
水で１５０ｇまで希釈した８．６ｇのＣＴＡＣ（２９％）を含む水相を、６０００ｒｐｍの高剪断機により破砕し、その後１５０ｇの油相（ＡＩおよびゾル−ゲル前駆体、例えばＴＥＯＳ、ＴＭＯＳを含む）を加え、破砕を１分間続けた。その後、５０ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、生成した混合物を８０００ｒｐｍの高剪断機により１分間破砕した。混合物のｐＨを、ＨＣｌ（５Ｎ）を加えることによって５に調節し、その後５０ｇのＰＶＡ（１０％）および５０ｇのホウ酸ナトリウム（５％）を加え、その後混合物のｐＨを４に調節した。次いで、混合物を２０時間撹拌した。
【０１４１】
（実施例１５）  一般的なＡＩのカプセル化用の手順５
水で１５０ｇまで希釈した８．６ｇのＣＴＡＣ（２９％）を含む水相を、６０００ｒｐｍの高剪断機により破砕し、その後１３０ｇの油相（ＡＩを含む）および２０ｇのジメチルジメトキシシランを加え、破砕を１分間続けた。その後、５０ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、生成した混合物を８０００ｒｐｍの高剪断機により１分間破砕した。混合物のｐＨを、ＨＣｌ（５Ｎ）を加えることによって３に調節し、その後混合物を２０時間撹拌した。
【０１４２】
（実施例１６）  一般的なＡＩのカプセル化用の手順６
水で１５０ｇまで希釈した８．６ｇのＣＴＡＣ（２９％）を含む水相を、６０００ｒｐｍの高剪断機により破砕し、その後１３０ｇの油相（ＡＩを含む）および２０ｇのジメチルジメトキシシランを加え、破砕を１分間続けた。その後、５０ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、生成した混合物を８０００ｒｐｍの高剪断機により１分間破砕した。その後、２５ｇの硫酸アルミニウム（５０％）および５０ｇのＰＶＡ（１０％）を加え、生成した混合物を２４時間撹拌した。
【０１４３】
（実施例１７）  一般的なＡＩのカプセル化用の手順７
水で１５０ｇまで希釈した８．６ｇのＣＴＡＣ（２９％）を含む水相を、６０００ｒｐｍの高剪断機により破砕し、その後１３０ｇの油相（ＡＩを含む）および２０ｇのＡｌ（ＯｉＰｒ）３（ｉＰｒはイソプロピル基を意味する）を加え、破砕を１分間続けた。その後、５０ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、生成した混合物を８０００ｒｐｍの高剪断機により１分間破砕した。混合物のｐＨを、ＨＣｌ（５Ｎ）を加えることによって３に調節し、その後混合物を２０時間撹拌した。
【０１４４】
（実施例１８）  一般的なＡＩのカプセル化用の手順８
水で１５０ｇまで希釈した８．６ｇのＣＴＡＣ（２９％）を含む水相を、６０００ｒｐｍの高剪断機により破砕し、その後１３０ｇの油相（ＡＩを含む）および２０ｇのＴｉ（ＯｉＰｒ）３（ｉＰｒ＝イソプロピル基）を加え、破砕を１分間続けた。その後、５０ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、生成した混合物をより８０００ｒｐｍの高剪断機に１分間破砕した。混合物のｐＨを、ＨＣｌ（５Ｎ）を加えることによって３に調節し、その後混合物を２０時間撹拌した。
【０１４５】
（実施例１９）  一般的なＡＩのカプセル化用の手順９
水で１５０ｇまで希釈した８．６ｇのＣＴＡＣ（２９％）を含む水相を、６０００ｒｐｍの高剪断機により破砕し、その後１３０ｇの油相（ＡＩを含む）、２０ｇのＴＥＯＳおよび５ｇのジメチルジメトキシシランを加え、破砕を１分間続けた。その後、５０ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、生成した混合物を８０００ｒｐｍの高剪断機により１分間破砕した。混合物のｐＨを、ＨＣｌ（５Ｎ）を加えることによって３に調節し、その後混合物を２０時間撹拌した。
【０１４６】
（実施例２０）  一般的なＡＩのカプセル化用の手順１０
水で１５０ｇまで希釈した８．６ｇのＣＴＡＣ（２９％）を含む水相を、６０００ｒｐｍの高剪断機により破砕し、その後１３０ｇの油相（ＡＩを含む）および２０ｇのＴＥＯＳを６０００ｒｐｍで１分間の破砕下加えた。その後、５０ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、生成した混合物を８０００ｒｐｍの高剪断機により１分間破砕した。混合物のｐＨを、ＨＣｌ（５Ｎ）を加えることによって５に調節し、その後５０ｇのＰＶＡ（１０％）および１０ｇの塩化カルシウムを加え、その後混合物のｐＨを４に調節した。次いで、混合物を２０時間撹拌した。
【０１４７】
（実施例２１）  一般的なＡＩのカプセル化用の手順１１
水で１５０ｇまで希釈した８．６ｇのＣＴＡＣ（２９％）を含む水相を、６０００ｒｐｍの高剪断機により破砕し、その後１５０ｇの油相（ＡＩおよびゾル−ゲル前駆体、例えばＴＥＯＳ、ＴＭＯＳを含む）を加え、破砕を１分間続けた。その後、５０ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を加え、生成した混合物を８０００ｒｐｍの高剪断機により１分間破砕した。混合物のｐＨを、ＨＣｌ（５Ｎ）を加えることによって５に調節した。その後、４０ｇのＰＤＡＣ７（５％）を、ゼータ電位が＋２０ｍｖになるまで加えた。その後、アルギン酸ナトリウム（５％）（３５ｇ）の溶液を、負のゼータ電位（−２０ｍｖ）が得られるまで徐々に加えた。添加の間、混合物を７０００ｒｐｍの破砕下で保持した。その後、５ｇの塩化カルシウムを加え、生成した混合物を２時間撹拌した。
【０１４８】
実施例２２〜２４は、ＡＴＲＡ（オールトランスレチノイン酸）の油分散カプセル化に関する。
【０１４９】
（実施例２２）  スクアラン油およびトレチノインを含む油相を用いたカプセル化
ａ）油相の調製：１０ｇのトレチノイン、４ｇのＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）（トレチノイン重量の４０％）、１００ｇのスクアラン油および２ｇのＧＭＩＳを、室温での撹拌下混合した。その後、混合物を１２０００ｒｐｍの高剪断ホモジナイザーにより２分間破砕して、約３０ミクロンの粒径を得た。生成した懸濁液を、マイクロフルイダイザーで３０分間破砕して、３〜７ミクロンの粒径を得た。４９．７ｇのＴＥＯＳ（ＴＥＯＳ／油の重量比３０／７０）を撹拌下懸濁液に加えた。
ｂ）水相の調製：２８５．５ｇのＴＤＷ（三度蒸留された水）、水中で（２９％）ｗ／ｗとした１ｇのＣＴＡＣ（塩化セチルトリメチルアンモニウム）、および１００ｇの１０％ＰＶＡを撹拌下混合する。油相／水相（ＯＰ／ＷＰ）の重量比を３０／７０とした。
【０１５０】
エマルションを４０００ｒｐｍで１分間調製した。乳化直後、２０ｇのＬｕｄｏｘＡＭを加え、３５００ｒｐｍで３０秒間混合した。その後、３０ｇの硫酸アルミニウムを加え、３０００ｒｐｍで２分間混合した。反応混合物を撹拌下４０℃で４時間（熟成）保持した。
【０１５１】
任意選択的に、カプセルをポリマーで以下のように被覆した。エマルションに１１０ｇの５％ＰＤＡＣ−７を３５００〜４０００ｒｐｍで加え、ゼータ電位を＋３ｍＶとした。その後、１２０ｇの５％のＣＭＣを３５００〜４０００ｒｐｍで加え、ゼータ電位を−２ｍＶとした。
【０１５２】
カプセルのポリマーでの被覆は、カプセルを増強し、いくつかの実施形態においてＰＤＡＣ−７に関して＋３ｍＶから＋５ｍＶのゼータ電位の制限範囲内、ＣＭＣに関して−３ｍＶから−５ｍＶのゼータ電位の制限範囲内とすべきである。
【０１５３】
（実施例２３）  ヒマシ油およびトレチノインを含む油相を用いたカプセル化
ａ）油相の調製：１０ｇのトレチノイン、４ｇのＢＨＴ、１００ｇのヒマシ油および２ｇのＧＭＩＳを混合し、４０℃で撹拌した。４９．７ｇのＴＥＯＳ（ＴＥＯＳ／油の重量比３０／７０）を加えた。その後、混合物を１２０００ｒｐｍの高剪断ホモジナイザーにより２分間破砕して、約３０ミクロンの粒径を得た。生成した懸濁液をマイクロフルイダイザーで３０分間破砕した。
ｂ）水相の調製：２８５．５ｇの三度蒸留された水、１ｇのＣＴＡＣ（２９％）および４０ｇのＰＶＡ（１０％）を攪拌下混合し、４０℃に加熱した。油相／水相（ＯＰ／ＷＰ）の重量比を３０／７０とした。
【０１５４】
エマルションを５０００ｒｐｍで１分間調製した。乳化直後、６０ｇのＬｕｄｏｘＡＭ−３０を３５００〜４０００ｒｐｍで加えた。その後、１５０ｇの硫酸アルミニウム溶液（５０％）を加えた。反応混合物を撹拌下４０℃で４時間保持した。
【０１５５】
任意選択的に、カプセルをポリマーで以下のように被覆した。エマルションに１０５ｇの５％ＰＤＡＣ−７を４０００ｒｐｍで加え、ゼータ電位を＋３．５とした。その後、２７５ｇの１０％ＣＭＣを４０００ｒｐｍで加え、ゼータ電位を−１．５ｍＶとした。
【０１５６】
カプセルのポリマーでの被覆は、ＰＤＡＣ−７に関して＋３ｍＶから＋５ｍＶのゼータ電位の制限範囲内、ＣＭＣに関して−３ｍＶから−５ｍＶのゼータ電位の制限範囲内とすべきである。
【０１５７】
（実施例２４）  シクロメチコンＤＣ−２４６油およびトレチノインを含む油相を用いたカプセル化
ＤＣ２４６中に分散したトレチノイン結晶をＤｙｎｏ−ｍｉｌｌ  ＭｕｔｉＬａｂ  ＫＤ（０．３Ｌ）において２７℃で１０分間破砕した。トレチノイン粒子がｄ（０．９）＜３ミクロンで得られ（マイクロフルイダイザーで破砕したものよりも小さい）、従ってエマルション滴中へのトレチノイン結晶の包含を容易にした。破砕は、分散剤の添加なしに首尾よく進行した。
【０１５８】
油相の調製：５０ｇのＴＥＯＳを、１０ｇのトレチノイン、４ｇのＢＨＴおよび１００ｇのＤＣ２４６を含有する１１４ｇの破砕材料に加え、混合物を撹拌した。
【０１５９】
水相の調製：２８５．６ｇの三度蒸留された水、５ｇのＣＴＡＣ（２９％）および８０ｇのＰＶＡを混合した。
【０１６０】
エマルションを、油相を５０００ｒｐｍで１分間水相に加えることにより調製した。乳化直後、５０ｇのＬｕｄｏｘＡＭ−３０を加え、４０００ｒｐｍで１分間混合した。その後、４７ｇの硫酸アルミニウム溶液（５０％）を加え、４０００ｒｐｍで１分間混合した。
【０１６１】
エマルションに８５ｇのＰＤＡＣ−７（５％）を４０００ｒｐｍで加え、ゼータ電位を＋５．８ｍＶとした。その後、２５４ｇのＣＭＣ（１０％）を４０００ｒｐｍで加え、ゼータ電位を−４．５ｍＶとした。
【０１６２】
カプセルのポリマーでの被覆は、ＰＤＡＣ−７に関して＋３ｍＶから＋５ｍＶのゼータ電位の制限範囲内、ＣＭＣに関して−３ｍＶから−５ｍＶのゼータ電位の制限範囲内とすべきである。
【０１６３】
（実施例２５）  カルボスルファンのカプセル化
７５ｇの水（脱イオン水）および水の２５ｇのＡｇｒｉｍｅｒ  ＡＬ−１０ＬＣ（１−ブテンビニルピロリドンポリマー、インターナショナルスペシャルティプロダクツ社（ＩＳＰ）、米国）の５％水溶液を、１０００ｍＬのブレンダー（ワーリング社、速度可変）に入れた。別容器中で６ｇのテトラエトキシシラン（アルドリッチ社、米国）と均一に混合した７０ｇのカルボスルファン（８８．８％、ＦＭＣ社、米国）を加えた。二つの相を混ぜ合わせ、混合物を９０００ｒｐｍで２分間混合した。２０ｇのＬｕｄｏｘＴＭ−５０（コロイド状シリカ懸濁液、５０％水、アルドリッチ社、米国）を加え、８０００ｒｐｍで４０秒間均質化した。３０ｇのＬｕｄｏｘＴＭＡ（コロイド状シリカ懸濁液、３４％水、アルドリッチ社、米国）を加え、更に８０００ｒｐｍで４０秒間均質化した。粒径は、Ｈｏｒｉｂａ  ＬＡ９１０粒度分布測定装置（Ｄ９０＜１０μｍ）を用いて決定した。
【０１６４】
分散液を、パドル型テフロン（登録商標）攪拌機用羽根を備えたジャケット付反応容器に注入し、室温で穏やかに撹拌した。ｐＨを６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３．０に調節した。反応容器を窒素の穏やかな流入によりパージして生成したメタノールを除去し、撹拌を２４時間続けた。懸濁液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３（約５ｇ）の添加によって７．５に調節した。懸濁液（２１．３の重量％アッセイ）を瓶詰めし、保存した。
【０１６５】
（実施例２６）  メトラクロールのＴＭＯＳでのカプセル化
９０ｇの５％Ｎａ２ＳＯ４溶液（ジェイ・ティー・ベーカー社、米国）および２２ｇのＡｇｒｉｍｅｒ  ＤＡ１０２Ｗ（２％水溶液、ＩＳＰ（インターナショナルスペシャルティプロダクツ社、ＩＳＰ、米国））を、１０００ｍＬのブレンダー（ワーリング社、速度可変）に入れた。５２．０ｇの９８．８％メトラクロール（アガン・ケミカル・マニュファクチャラーズ社、イスラエル）を別の容器中で６．０ｇのａｒｏｍａｔｉｃ２００（エクソンモービル社、米国）、５．２ｇのテトラメトキシシラン（アルドリッチ社、米国）および１．０ｇのエポキシ化大豆油と均質に混合し、これを加えた。二つの相を混ぜ合わせ、混合物を９０００ｒｐｍで２分間混合した。２０ｇのＬｕｄｏｘＴＭＡ（コロイド状シリカ懸濁液、５０％水、アルドリッチ社、米国）を加え、９０００ｒｐｍで４０秒間均質化した。２０ｇのＬｕｄｏｘＴＭＡ（コロイド状シリカ懸濁液、３４％水、アルドリッチ社、米国）を加え、更に８０００ｒｐｍで４０秒間均質化した。粒径は、Ｈｏｒｉｂａ  ＬＡ９１０粒度分布測定装置（Ｄ９０＜１０μｍ）を用いて決定した。
【０１６６】
分散液を、パドル型テフロン（登録商標）攪拌機用羽根を備えたジャケット付反応容器に注入し、室温で穏やかに撹拌した。ｐＨを６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ２．０に調節した。反応容器を窒素の穏やかな流入によりパージして、生成したＭｅＯＨを除去し、撹拌を２４時間続けた。懸濁液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３（約１ｇ）の添加によって４．１に調節した。４０ｇの水および１０ｇのＰＶＰ  Ｋ３０（４０％）を加え、混合物を３５００ｒｐｍで３分間剪断した。カプセル化した２２重量％のメトラクロールを瓶詰めした。
【０１６７】
（実施例２７）  クロマゾンのカプセル化
ステンレス鋼ビーカー中で１５０ｍｌの水（脱イオン水）を２５ｇのＡｇｒｉｍｅｒ  ＡＬ−１０ＬＣ（５％水溶液）と混合した。２０ｇのＬｕｄｏｘＴＭ５０（５０％）を混合しながら加えた。溶液を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ７に中和した。
【０１６８】
別の容器中で１２０ｇのクロマゾン（９１％アッセイ）を３０ｇのテトラメトキシシラン（純度９９％、ＴＭＯＳ）と均質な溶液が得られるまで混合した。
【０１６９】
シルバーソンＬ４Ｒホモジェナイザーを用いて水溶液を混合しながら、クロマゾン／ＴＭＯＳ溶液を加え、混合物を５０００ｒｐｍで１分間均質化した。生成したエマルションを、プロペラ撹拌器を備えたジャケット付樹脂フラスコへ移し、２ｇの硫酸アルミニウム（５０ｍｌの水中に（Ａｌ２（ＳＯ４）３１８水和物）を撹拌中のスラリーに少量ずつ加えた。
【０１７０】
サンプルを３０℃で、２５０ｒｐｍで終夜撹拌した。
【０１７１】
本発明は、その好適な実施例を参照して示され記載されるが、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、多くの代替、変更および変動がなされ得ることは、当業者により理解されるであろう。従って、添付する請求項の精神および広範な範囲の中にある、かかる代替、変更および変動の全てを包含することを目的とする。
【０１７２】
個々の公報、特許および特許出願が、特に個々に本明細書中に参考として援用されることを示された場合と同程度に、本明細書中で言及されたあらゆる公報、特許および特許出願を、それら全てを本明細書中に参考として援用する。
【国際調査報告】
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