(57)【要約】本発明は、新規の治療化合物、これらの化合物を有する医薬組成物、および、癌等の疾患または障害を治療するためのこれらの化合物または組成物の使用方法を提供する。本発明は、本明細書中の化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，Ｘａ，Ｘｂ，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩＩａ，ＸＩＩｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物および、その薬学的に受容可能な塩に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式ＩａおよびＩｂに従った化合物： 
【化１５０】
2011503206.tif 000238
または薬学的に受容可能なその塩で、
Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、ヒドロまたは随意的に置換したＣ１−Ｃ６アルコキシであり；例えば、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３，もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５であり得；
Ｒ２は、
（ａ）ヒドロと、
（ｂ）それぞれハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、およびＲ２１はアミノである−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１から成る群から選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ６アルキルと、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であって、Ｒ３は以下から成る群から選択し、
（１）ヒドロ
（２）それぞれ（Ａ）ハロゲン、（Ｂ）ヒドロキシル、（Ｃ）チオール、（Ｄ）シアノ、（Ｅ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、（Ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）で随意的に置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）、（Ｇ）Ｃ−アミド、（Ｈ）Ｎ−アミド、（Ｉ）スルホニル、および（Ｊ）−Ｎ（Ｒ２２Ｒ２３）で、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、ヒドロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、スルホニル、およびＣ−カルボキシである、から成る群から選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ１０（例えば、Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、
（３）ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から成る群から独立して選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ６シクロアルキルと、
（４）ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から成る群から独立して選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ６アルコキシと、
（ｆ）ハロゲンと、ヒドロキシルと、アミノと、シアノと、トリハロメチルと、および、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から成る群から選択した１，２，３，または４置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ４アルキルと、から成る群から選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したヘテロ環またはヘテロ環アルキル（例えば、１，２，３，または４個のＣ１−Ｃ４アルキルで随意的に置換したテトラゾール−５−イル）と、
（ｇ）スルホニルと、
（ｈ）随意的に置換したヘテロアリールとであり、
化学式Ｉａに従った化合物は、以下ではないという条件とする、化合物。
【化１５１】
2011503206.tif 000239
【請求項２】
Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は、
【化１５２】
2011503206.tif 000240
【化１５３】
2011503206.tif 000241
【化１５４】
2011503206.tif 000242
であるとする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、例えば：８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−｛１−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］ピぺリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−｛１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］ピぺリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−｛２−｛１−（３−メトキシプロパノイル）ピぺリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−｛２−［１−（メトキシアセチル）ピぺリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−｛１−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］ピぺリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］ピぺリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−（２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］ピぺリジン−４−イル｝エチル）−３Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−２−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−３−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−［２−（１−プロピルピペリジン−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−［２−（１−プロピルピペリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−４−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−｛２−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−｛２−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−［２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−［２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）エチル］−３Ｈ−プリン−６−アミン；２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；７−｛［６−アミノ−９−（２−｛１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−｛［６−アミノ−９−（２−｛１−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−３−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−３−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−（｛６−アミノ−３−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−８−イル）チオ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−（｛６−アミノ−９−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−３−｛２−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−（｛９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン；３−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−６−アミン；３−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−６−アミン；９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−［２−（１−ブチリルピペリジン−４−イル）エチル］９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−［２−（１−ブチリルピペリジン−４−イル）エチル］３Ｈ−プリン−６−アミン；（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノール；２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノール；１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−メチル−１−オキソプロパン−２−オール；１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−メチル−１−オキソプロパン−２−オール；７−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−｛［６−アミノ−９−（２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−｛［６−アミノ−３−（２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−３Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−（｛６−アミノ−９−［２−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−オール；（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−オール；（２Ｒ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブタンアミド；４−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブタンアミド；５−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；Ｎ−｛２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝メタンスルホンアミド；Ｎ−｛２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド；Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝アセトアミド；Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝アセトアミド；または、２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタンチオールである、化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のうちいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせてを有する医薬組成物。
【請求項５】
治療に用いるための、請求項１〜３のうちいずれか一項に記載の化合物または請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記治療がＨｓｐ９０の阻害を有する、請求項４に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項７】
Ｈｓｐ９０阻害剤感受性の癌の治療方法であって、前記治療が必要な患者を特定するステップと、前記患者に治療に効果的な量の請求項１〜３の化合物を投与するステップとを含む、方法。
【請求項８】
治療に用いる薬物の製造における、請求項１〜３に記載の化合物または、薬学的に受容可能なそれらの塩の使用。
【請求項９】
Ｈｓｐ９０の阻害に反応する疾患もしくは障害の治療に関する薬物の製造における、請求項１〜３に記載の化合物または、薬学的に受容可能なそれらの塩の使用方法。
【請求項１０】
前記Ｈｓｐ９０の阻害に反応する疾患または障害が癌であるとする、請求項９に記載の使用方法。
【請求項１１】
前記癌は、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫、子宮頚癌、睾丸癌、軟部組織癌、原発性マクロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵島細胞腫、悪性カルチノイド癌、絨毛腫、菌状息肉腫、頭部または頸部癌、骨肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリー細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頸部肥厚、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本能性血小板血症、副腎皮質癌、皮膚癌、前立腺癌から選択される、請求項１０に記載の使用方法。
【請求項１２】
癌の治療に用いるための、請求項１〜３のうちいずれか一項に記載の化合物または請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記癌は、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫、子宮頚癌、睾丸癌、軟部組織癌、原発性マクロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵島細胞腫、悪性カルチノイド癌、絨毛腫、菌状息肉腫、頭部または頸部癌、骨肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリー細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頸部肥厚、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本能性血小板血症、副腎皮質癌、皮膚癌、前立腺癌から選択される、請求項１２に記載の化合物または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連優先権）
本発明は、２００７年１１月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／９８８０６９号の利益を請求し、その全体を参考として組み込む。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）を阻害する新規の治療化合物に関連するものとする。本発明はまた、これらの化合物を有する医薬組成物と、Ｈｓｐ９０の阻害に好ましく反応する、癌等の疾患および障害の治療方法とに関連するものとする。
【背景技術】
【０００３】
癌が流行している。７０歳以上まで生きるアメリカ合衆国の市民のうち、浸潤性癌の亜確率は、女性で３８％、男性で４６％である。米国癌協会によると、２００６年アメリカ合衆国だけで約１４０万人の新たな癌が発生している。現在ではすべての癌に対する５年生存率は６５％であるが、１９７０年代半ばにおいては最大でも約５０％ほどであり、今日でも癌は主要な死亡原因であり続けている。実際、アメリカ合衆国における５６５０００人が２００６年癌で死亡した（米国癌協会調査，２００６）。多くの治療が様々な癌にされているが、多くの癌は、不治、治療不可能、および／または治療規制標準に逆らってしまうという事実がある。したがって、新しい化学療法化合物を用いた新しい癌治療が明らかに必要である。
【０００４】
シャペロンタンパク質分子Ｈｓｐ９０の阻害は、抗癌化学療法の貯蔵武器における薬理学的な武器として発展してきた。その結果、Ｈｓｐ９０の阻害に好ましく反応する、癌等の疾患および障害の治療のためのさらなる、新しいＨｓｐ９０阻害が明らかに必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下の化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，Ｘａ，Ｘｂ，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩＩａ，ＸＩＩｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物および、その薬学的に受容可能な塩に関連する。本発明はまた、１個またはそれ以上のこれらの化学式の化合物、および１個もしくはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を有する医薬組成物にも関連する。化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，Ｘａ，Ｘｂ，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩＩａ，ＸＩＩｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸは、Ｈｓｐ９０を阻害することが発明者によって発見された。その結果、化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，Ｘａ，Ｘｂ，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩＩａ，ＸＩＩｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物は、癌および、Ｈｓｐ９０の阻害に好ましく反応する他の疾患および障害の治療に有効であることを示す薬理活性を示す。
【０００６】
具体的に、一つの態様において、本発明は、化学式ＩａおよびＩｂに従った化合物：
【化１】
2011503206.tif 000002
または薬学的に受容可能なその塩に関連し、
Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１で、Ｒ１１は、ヒドロまたは随意的に置換したＣ１−Ｃ６アルコキシであり；例えば、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３，もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ２は、
（ａ）ヒドロと、
（ｂ）それぞれハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、およびＲ２１はアミノである−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１から成る群から選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ６アルキルと、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３で、Ｒ３は以下から成る群から選択し、
（１）ヒドロ
（２）それぞれ（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ヒドロキシル、（ｉｉｉ）チオール、（ｉｖ）シアノ、（ｖ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）で随意的に置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）、（ｖｉｉ）Ｃ−アミド、（ｖｉｉｉ）Ｎ−アミド、（ｉｘ）スルホニル、および（ｘ）−Ｎ（Ｒ２２Ｒ２３）で、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ、ヒドロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、スルホニル、およびＣ−カルボキシである、から成る群から選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ１０（例えば、Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、
（３）ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から成る群から選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ６シクロアルキルと、
（４）ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から成る群からそれぞれ選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ６アルコキシと、
（ｄ）ハロゲンと、ヒドロキシルと、アミノと、シアノと、トリハロメチルと、および、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から成る群から選択した１，２，３，または４置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ４アルキルと、から成る群から選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したヘテロ環またはヘテロ環アルキル（例えば、１，２，３，または４個のＣ１−Ｃ４アルキルで随意的に置換したテトラゾール−５−イル）と、
（ｅ）スルホニルと、
（ｆ）随意的に置換したヘテロアリールとであり、
化学式Ｉａに従った化合物は、以下ではないという条件とする。
【化２】
2011503206.tif 000003
【０００７】
他の態様において、本発明は、化学式ＩＩａおよびＩＩｂに従った化合物：
【化３】
2011503206.tif 000004
または薬学的に受容可能なその塩に関連し、
Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ４は、
【化４】
2011503206.tif 000005
であるとする。
【０００８】
他の態様において、本発明は、化学式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂに従った化合物：
【化５】
2011503206.tif 000006
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１およびＲ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりである。
【０００９】
他の態様において、本発明は、化学式ＩＶａおよびＩＶｂに従った化合物：
【化６】
2011503206.tif 000007
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１およびＲ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりである。
【００１０】
他の態様において、本発明は、化学式ＶａおよびＶｂに従った化合物：
【化７】
2011503206.tif 000008
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１およびＲ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりである。
【００１１】
他の態様において、本発明は、化学式ＶＩａおよびＶＩｂに従った化合物：
【化８】
2011503206.tif 000009
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１およびＲ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりである。
【００１２】
他の態様において、本発明は、化学式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂに従った化合物：
【化９】
2011503206.tif 000010
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１およびＲ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりである。
【００１３】
他の態様において、本発明は、化学式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂに従った化合物：
【化１０】
2011503206.tif 000011
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりであり、
Ｒ４は、ハロゲン、トリハロメトキシ、またはシアノであり、
Ｒ５は、エチル、メトキシまたはニトロである。
【００１４】
他の態様において、本発明は、化学式ＩＸａおよびＩＸｂに従った化合物：
【化１１】
2011503206.tif 000012
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりであり、
Ｒ４は、ハロゲン、メチル、トリハロメチル、またはシアノであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、ヒドロキシルまたはメチルである。
【００１５】
他の態様において、本発明は、化学式ＸａおよびＸｂに従った化合物：
【化１２】
2011503206.tif 000013
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりであり、
Ｒ４は、ハロゲン、トリハロメチル、またはシアノであり、
Ｒ８は、ヒドロキシル、メトキシまたはニトロであり、
Ｒ９は、メトキシである。
【００１６】
他の態様において、本発明は、化学式ＸＩａおよびＸＩｂに従った化合物：
【化１３】
2011503206.tif 000014
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりであり、
Ｒ１０は、ハロゲンである。
【００１７】
他の態様において、本発明は、化学式ＸＩＩａおよびＸＩＩｂに従った化合物：
【化１４】
2011503206.tif 000015
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ１１は、
【化１５】
2011503206.tif 000016
である。
【００１８】
他の態様において、本発明は、化学式ＸＩＩＩａおよびＸＩＩＩｂに従った化合物：
【化１６】
2011503206.tif 000017
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１２は、ヒドロ、
【化１７】
2011503206.tif 000018
【化１８】
2011503206.tif 000019
であり、
Ｒ１３は、
【化１９】
2011503206.tif 000020
である。
【００１９】
【化２０】
2011503206.tif 000021
他の態様において、本発明は、化学式ＸＩＶａおよびＸＩＶｂに従った化合物：
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１４は、
【化２１】
2011503206.tif 000022
【化２２】
2011503206.tif 000023
であり、Ｒ１５は、
【化２３】
2011503206.tif 000024
【化２４】
2011503206.tif 000025
である。
【００２０】
他の態様において、本発明は、化学式ＸＶａおよびＸＶｂに従った化合物：
【化２５】
2011503206.tif 000026
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１６は、
【化２６】
2011503206.tif 000027
である。
【００２１】
他の態様において、本発明は、化学式ＸＶＩａおよびＸＶＩｂに従った化合物：
【化２７】
2011503206.tif 000028
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
ｎは、１または２の整数であり、
Ｒ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりであり、
Ｒ１７は、ヒドロ、−Ｎ（ＣＨ３）２，＝ＯＲ１８であり、
Ｒ１８は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、またはトリハロメチルから選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ６アルキル（すなわち、メチルまたはエチル）である。
【００２２】
他の態様において、本発明は、化学式ＸＶＩＩａおよびＸＶＩＩｂに従った化合物に関連し、
【化２８】
2011503206.tif 000029
Ｒ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりであり、
Ｒ１９は、ヒドロ、ブロモ、または
【化２９】
2011503206.tif 000030
である。
【００２３】
化学式ＸＶＩＩａおよびＸＶＩＩｂの化合物は、上述したように、化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，およびＸＩＸの様々な化合物の合成における中間体として機能する。
【００２４】
本発明はまた、化学式ＸＶＩＩＩの化合物にも関連し、
【化３０】
2011503206.tif 000031
Ｒ１は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりであり、
Ｒ２０は、ペプチド結合を介したピペリジニル残基に結合し、第２ペプチド結合を介した
【化３１】
2011503206.tif 000032
【化３２】
2011503206.tif 000033
で随意的に置換した、ｄ−またはｌ−アラニンである。
【００２５】
本発明はまた、化学式ＸＩＸの化合物にも関連し、
【化３３】
2011503206.tif 000034
Ｒ３０は、
【化３４】
2011503206.tif 000035
から選択する。
【００２６】
上述したように、本発明はまた、１個またはそれ以上の化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，Ｘａ，Ｘｂ，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩＩａ，ＸＩＩｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物、または薬学的に受容可能なその塩と、１個またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、を有する医薬組成物にも関連する。
【００２７】
一連の態様において、本発明は、本発明の化合物、とくに、１個またはそれ以上の化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，Ｘａ，Ｘｂ，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩＩａ，ＸＩＩｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物、または薬学的に受容可能なその塩と、１個またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、を有する、９０ｋＤａの熱ショックプロテインＨｓｐ９０またはその相同分子種もしくはパラロガスの阻害に好ましく反応する疾患もしくは障害の治療または予防できる医薬組成物を目標とする。これらの疾患または障害は、ここでは「Ｈｓｐ９０阻害剤感受性の疾患または障害」と呼ぶ。
【００２８】
他の一連の態様において、本発明は、薬学的に効果的な量の１個またはそれ以上の化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，Ｘａ，Ｘｂ，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩＩａ，ＸＩＩｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物、または薬学的に受容可能なその塩と、１個またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤とを、有する医薬組成物を個人に投与することによって、Ｈｓｐ９０阻害剤感受性の疾患または障害を有する個人を治療する方法を特徴とする。
【００２９】
特定の態様において、本発明は、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、脳卒中、虚血、心疾患、神経障害、線維障害、増殖性疾患、白血病、腫瘍、癌、癌腫、代謝病および悪性疾患から選択したＨｓｐ９０阻害剤感受性の疾患または障害を有する個人を治療する方法を提供するものとする。
【００３０】
他の一連の態様において、本発明は、例えば、強皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症等のＨｓｐ９０阻害剤感受性の線維疾患を有する個人を治療する方法を提供するものとする。
【００３１】
他の一連の態様において、本発明は、薬学的に効果的な量の化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，Ｘａ，Ｘｂ，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩＩａ，ＸＩＩｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物、または薬学的に受容可能なその塩、または、多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、光学異性体、または薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと、実施形態の態様のいずれかによると、細胞毒性薬、血管新生阻害剤および抗癌剤から成る群から選択した少なくとも１個の治療薬と、の投与を有する併用療法を提供する。抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗癌酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位複合体、生物反応修飾物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン療法剤、および造血成長因子から成る群から選択する。
【００３２】
本発明はまた、薬学的に効果的な量の１個またはそれ以上の化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，Ｘａ，Ｘｂ，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩＩａ，ＸＩＩｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物、または薬学的に受容可能なその塩を、動物（例えば、この治療が必要な患者）に投与するステップを有する治療方法も含む。
【００３３】
本発明の特定の態様において、治療方法は、Ｈｓｐ９０阻害剤を用いた治療に反応する非正常細胞の制御不能の成長および広がりによって特徴づけられる群の病気を有する、Ｈｓｐ９０阻害剤感受性の癌の治療において有効である。このＨｓｐ９０阻害剤感受性の癌には、限定することはないが、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫、子宮頚癌、睾丸癌、軟部組織癌、原発性マクロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵島細胞腫、悪性カルチノイド癌、絨毛腫、菌状息肉腫、頭部または頸部癌、骨肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリー細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頸部肥厚、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本能性血小板血症、副腎皮質癌、皮膚癌、前立腺癌がある。
【００３４】
ここに示す材料、方法、および実施例は、一例にすぎず、限定することはない。本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および請求項から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
（発明の詳細な説明）
１．定義
【００３６】
とくに断りのない限り、ここで用いるすべての技術および科学用語は、本発明に関連する当業者によって共通で理解されるのと同じ意味を有する。それらと同じまたは等価である方法および材料は、本発明の実践またはテストにおいて用いることができるが、適切な方法および材料を以下で説明する。対立する場合、定義を含む本明細書が支配する。
【００３７】
ここで用いる用語「バイオアイソスター」は、概して、広範に類似している生物的特性をもたらす化学的および物理的特性を有する化合物または部分を表す。例えば、−ＣＯＯＨバイオアイソスターには、限定することはないが、カルボン酸エステル、アミド、テトラゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ヒドロキシチアジアゾール、チアジリジンジオン、オキサゾリジンジオン、スルホンアミド、スルホニルカルボキシアミド、ホスホンアミド、ホスホン酸、スルホン酸、アシルスルホンアミド、メルカプトアゾール、シアナミドがある。
【００３８】
そのものでまたは他の基の一部としてここで用いる用語「アルキル」は、とくに断りのない限り、１〜２０個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素直鎖または分岐鎖を示す（ここで示すときはいつでも、「１〜２０」等の数字の範囲は、所定の範囲における各整数を表す：例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個の炭素原子を有することを意味する）。アルキル基は、非置換形または１個もしくはそれ以上の置換基（ハロゲン置換基の場合を除いて概して１〜３個の置換基、例えばペルクロロ）を有する置換形である。例えば、Ｃ１−６アルキル基（「低級アルキル基」）は、随意的に置換できる、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐脂肪族基を表す（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、など）。
【００３９】
そのものでまたは他の基の一部としてここで用いる用語「アルケニル」は、鎖長さが限定されない限り、２〜１０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを意味し、鎖における２個の炭素原子の間に少なくとも１個の二重結合がある。アルケニル基は、非置換形または１個もしくはそれ以上の置換基（ハロゲン置換基の場合を除いて、概して１〜３個の置換基、例えばペルクロロまたはペルフルオロアルキル）を有する置換形である。例えば、Ｃ１−６アルケニル基は、１〜６個の炭素原子および鎖における２個の炭素原子の間に少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐ラジカルを示す（例えば、随意的に置換した、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、２−メチル−１−プロぺニル、１−ブテニルおよび２−ブテニル）。
【００４０】
そのものでまたは他の基の一部としてここで用いる用語「アルキニル」は、鎖長さが限定されない限り、２〜１０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを意味し、鎖における２個の炭素原子の間に少なくとも１個の三重結合がある。アルキニル基は、非置換形または１個もしくはそれ以上の置換基（ハロゲン置換基の場合を除いて、概して１〜３個の置換基、例えばペルクロロまたはペルフルオロアルキル）を有する置換形である。例えば、Ｃ１−６アルケニル基は、１〜６個の炭素原子および鎖における２個の炭素原子の間に少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分岐ラジカルを示す（例えば、随意的に置換した、エチニル、１−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルおよび２−ブチニル）。
【００４１】
そのものでまたは他の基の一部としてここで用いる用語「炭素環」は、シクロアルキルおよびシクロアルケニルおよびシクロアルキニル等の非芳香族部分飽和カルボサイクル基を意味する。炭素環は、その結果できた化合物が十分に安定で、本発明の治療方法に適切である限り、非置換形または１個もしくはそれ以上の置換基を有する置換形である。
【００４２】
そのものでまたは他の基の一部としてここで用いる用語「シクロアルキル」は、完全飽和３〜８員環の環状炭化水素（すなわち、不飽和アルキルの環形）、単に（「単環シクロアルキル」）を意味する、または、他のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロ環、アリールもしくはヘテロアリール環（すなわち、他の環と隣接する一対の炭素原子を共有する）（「多環シクロアルキル」）も含む。したがって、シクロアルキルは、単環、二環、多環またはらせんとして存在する。シクロアルキルを化学物質上の置換基として説明するとき、シクロアルキル部分は、シクロアルキルの完全飽和環状炭化水素環内の炭素原子を通してその物質に結合していることを意味する。シクロアルキルは、その結果できた化合物が十分に安定で、本発明の治療方法に適切である限り、非置換形または１個もしくはそれ以上の置換基を有する置換形である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。
【００４３】
そのものでまたは他の基の一部としてここで用いる用語「シクロアルケニル」は、非芳香族部分飽和３〜８員環の環状炭化水素（すなわち、不飽和アルケニルの環形）、単に（「単環シクロアルケニル」）を意味する、または、他のシクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールもしくはヘテロアリール環（すなわち、他の環と隣接する一対の炭素原子を共有する）も含む（「多環シクロアルケニル」）。したがって、シクロアルケニルは、単環、二環、多環またはらせんとして存在する。シクロアルケニルを化学物質上の置換基として説明するとき、シクロアルケニル部分は、シクロアルケニルの完全飽和環状炭化水素環内の炭素原子を通してその物質に結合していることを意味する。逆に、シクロアルケニル上の置換基は、シクロアルキルのいずれの炭素原子にも結合できる。シクロアルケニルは、非置換形または１個もしくはそれ以上の置換基を有する置換形である。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルがある。
【００４４】
そのものでまたは他の基の一部としてここで用いる用語「ヘテロ環」（または「ヘテロサイクリル」または「ヘテロサイクリック」）は、炭素原子と，Ｏ、ＮおよびＳを有する群から選択した１〜４個のヘテロ原子とから形成された飽和または部分飽和３〜７員環の非芳香族環で、窒素および硫黄ヘテロ原子は、随意的に酸化し、窒素が随意的に四級化する（「単環シクロアルケニル」）。用語「ヘテロサイクル」はまた、他の単環シクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールもしくはヘテロアリール環（すなわち、他の環と隣接する一対の炭素原子を共有する）も含む上述の非芳香族ヘテロ原子含有環を有する基も含む（「多環ヘテロ環」）。したがって、ヘテロ環は、単環、二環、多環またはらせんとして存在する。ヘテロ環を化学物質上の置換基として説明するとき、ヘテロ環部分は、ヘテロ環の飽和または部分飽和環内の原子を通してその物質に結合していることを意味する。逆に、ヘテロ環上の置換基は、ヘテロ環のいずれかの適切な原子にも結合できる。「飽和ヘテロ環」において、上述の非芳香族ヘテロ原子含有環は、完全に飽和されるが、「部分飽和ヘテロ環」は、他の環に含まれていても非芳香族ヘテロ原子含有環内に１個もしくはそれ以上の二重または三重結合を有する。ヘテロ環は、その結果できた化合物が十分に安定で、本発明の治療方法に適切である限り、非置換形または１個もしくはそれ以上の置換基を有する置換形である。
【００４５】
飽和または部分飽和ヘテロ環基の例には、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトロノイルおよびテトラモイル基がある。
【００４６】
そのものでまたは他の基の一部としてここで用いる用語「アリール」は、環における最大７個の炭素原子を有する全炭素芳香族環（「単環アリール」）を意味する。単環芳香族環に加えて、用語「アリール」はまた、他の単環シクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールもしくはヘテロアリール環（すなわち、他の環と隣接する一対の炭素原子を共有する）も含む上述の単環ヘテロ芳香族環を有する基も含む。アリールを化学物質上の置換基として説明するとき、アリール部分は、アリールの全炭素芳香族環内の原子を通してその物質に結合していることを意味する（「多環アリール」）。逆に、アリール上の置換基は、アリール上のいずれかの適切な原子にも結合できる。アリール基の例として、限定することはないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルがある。アリールは、その結果できた化合物が十分に安定で、本発明の治療方法に適切である限り、非置換形または１個もしくはそれ以上の置換基を有する置換形である。
【００４７】
そのものでまたは他の基の一部としてここで用いる用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素もしくは硫黄またはそれらの組み合わせである１，２，３もしくは４個のヘテロ原子を有する最大７個に原子を有する安定芳香族環を表す（「単環ヘテロアリール」）。単環ヘテロ芳香族環に加えて、用語「ヘテロアリール」はまた、他の単環シクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールもしくはヘテロアリール環（すなわち、他の環と隣接する一対の炭素原子を共有する）も含む上述の単環ヘテロ芳香族環を有する基も含む（「多環ヘテロアリール」）。ヘテロアリールを化学物質上の置換基として説明するとき、ヘテロアリール部分は、ヘテロアリールのヘテロ芳香族環内の原子を通してその物質に結合していることを意味する。逆に、ヘテロアリール上の置換基は、ヘテロアリールのいずれかの適切な原子にも結合できる。ヘテロアリールは、その結果できた化合物が十分に安定で、本発明の治療方法に適切である限り、非置換形または１個もしくはそれ以上の置換基を有する置換形である。
【００４８】
有効なヘテロアリール基には、チエニル（チオフェニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル（フラニル）、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、限定することはないが２Ｈ−ピロリル等のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、限定することはないが２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル等のピリジル（ピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジル、キノザリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンチリジニル、アクリンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−アミノ−イソクマリン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、限定することはないがピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル−３−イル等のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１，２−ベンゾイソキサゾル−３−イル、ベンジミダゾリル、２−オキシンドリルおよび２−オキソベンジミダゾリルがある。ヘテロアリール基は、環において窒素原子を有すれば、この窒素原子は、Ｎ−酸化物の形、例えば、ピリジルＮ−酸化物、ピラジニルＮ−酸化物およびピリミジニルＮ−酸化物の形である。
【００４９】
ここで用いるように、用語「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを示す。
【００５０】
ここで用いるように、用語「ヒドロ」は、水素原子（−Ｈ基）を示す。
【００５１】
ここで用いるように、用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を示す。
【００５２】
ここで用いるように、とくに断りのない限り、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキルを示す。
【００５３】
ここで用いるように、用語「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を示す。
【００５４】
ここで用いるように、用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を示す。
【００５５】
ここで用いるように、用語「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を示す。
【００５６】
有効なアシルオキシ基は、オキシ（−Ｏ−）基に結合するＣ１−６アシル（アルカノイル）のいずれかであり、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシおよびヘキサノイルオキシである。アシルオキシ基は、その結果できた化合物が十分に安定で、本発明の治療方法に適切である限り、非置換形または１個もしくはそれ以上の置換基を有する置換形である。
【００５７】
ここで用いるように、用語「メルカプト」基は、−ＳＨ基を示す。
【００５８】
ここで用いるように、用語「アルキルチオ」基は、−Ｓ−アルキル基を示す。
【００５９】
ここで用いるように、用語「アリールチオ」基は、両方の−Ｓ−アリール基を示す。
【００６０】
用語「アリールアルキル」は、上述のアリール基によって置換した上述のアルキル基を意味するようにここで用いる。アリールアルキル基は、その結果できた化合物が十分に安定で、本発明の治療方法に適切である限り、非置換形または１個もしくはそれ以上の置換基を有する置換形である。
【００６１】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、いずれかのヘテロアリール基によって置換した上述のアルキル基を意味するようにここで用いる。ヘテロアリールアルキルは、その結果できた化合物が十分に安定で、本発明の治療方法に適切である限り、非置換形または１個もしくはそれ以上の置換基を有する置換形である。
【００６２】
用語「アリールアルケニル」は、上述のいずれかのアリール基によって置換した上述のアルケニル基を意味するようにここで用いる。
【００６３】
用語「ヘテロアリールアルケニル」は、上述のヘテロアリール基のいずれかによって置換した上述のアルケニル基のいずれかを意味するようにここで用いる。
【００６４】
用語「アリールアルキニル」は、上述のアリール基のいずれかによって置換した上述のアルキニル基のいずれかを意味するようにここで用いる。
【００６５】
用語「ヘテロアリールアルキニル」は、上述のヘテロアリール基のいずれかによって置換した上述のアルキニル基のいずれかを意味するようにここで用いる。
【００６６】
用語「アリールオキシ」は、アリールが上述のものであるアリール−Ｏ−を意味するようにここで用いる。有効なアリールオキシ基は、フェノキシおよび４−メチルフェノキシがある。
【００６７】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールが上述のものであるヘテロアリール−Ｏ−を意味するようにここで用いる。
【００６８】
用語「アリールアルコキシ」は、上述のアリール基によって置換したアルコキシ基を意味するようにここで用いる。
【００６９】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、上述のヘテロアリール基のいずれかによって置換した上述のアルコキシ基のいずれかを意味するようにここで用いる。
【００７０】
「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上（１，２，３，４，５または６個）のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子によって置換したアルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、クロロメチル、クロロフルオロメチルおよびトリクロロメチル基がある。
【００７１】
有効なアクリルアミノ（アシルアミド）基は、主構造に逆に結合するアミノ窒素に結合するいずれかのＣ１−６アシル（アルカノイル）、例えば、アセトアミド、クロロアセタアミド、プロピンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミドおよびヘキサノイルアミド、および、アリール置換Ｃ１−６アシルアミノ基、例えば、ベンゾイルアミドおよびペンタフルオロベンゾイルアミドである。
【００７２】
ここで用いるように、用語「カルボニル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ´´基であり、Ｒ´´は、ここで画定したように、ヒドロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環状炭素を通して結合した）およびヘテロ環（環状炭素を通して結合した）である。
【００７３】
ここで用いるように、用語「アルデヒド」基は、Ｒ´´がヒドロであるカルボニル基を示す。
【００７４】
ここで用いるように、用語「シクロケトン」は、環を形成する炭素原子の一つがそれに結合した「＝Ｏ」、すなわち、環状炭素原子の一つが−Ｃ（＝Ｏ）−基であるシクロアルキル基を示す。
【００７５】
ここで用いるように、用語「チオカルボニル」基は、ここで画定したＲ´´を有する−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ´´を示す。
【００７６】
ここで用いるように、用語「Ｏ−カルボキシ」基は、ここで画定したＲ´´を有するＲ´´Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を示す。
【００７７】
ここで用いるように、用語「Ｃ−カルボキシ」基は、ここで画定したＲ´´を有するＣ（＝Ｏ）ＯＲ´´基を示す。
【００７８】
ここで用いるように、用語「エステル」は、上述のＲ´´は、ヒドロを除いたものである（例えば、メチル、エチル、低級アルキル）Ｃ−カルボキシ基を示す。
【００７９】
ここで用いるように、用語「Ｃ−カルボキシ塩」は、Ｍ＋が、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、バリウム、鉄、亜鉛および第四級アンモニウムである、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍ＋を示す。
【００８０】
ここで用いるように、用語「アセチル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基を示す。
【００８１】
ここで用いるように、用語「カルボキシアルキル」は、ｒが１〜６でＲ´´は上述したものである、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ´´を示す。
【００８２】
ここで用いるように、用語「カルボキシアルキル塩」は、Ｍ＋を、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、鉄、亜鉛および第四級アンモニウムから成る群から選択するものとする、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍ＋を示す。
【００８３】
ここで用いるように、用語「カルボン酸」は、Ｒ´´がヒドロである、Ｃ−カルボキシ基を示す。
【００８４】
ここで用いるように、用語「トリハロメタンスルホニル」は、Ｘが上述のハロゲンである、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基を示す。
【００８５】
ここで用いるように、用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【００８６】
ここで用いるように、用語「シアナート」は、−ＣＮＯ基を示す。
【００８７】
ここで用いるように、用語「イソシアナート」は、−ＮＣＯ基を示す。
【００８８】
ここで用いるように、用語「チオシアナート」は、−ＣＮＳ基を示す。
【００８９】
ここで用いるように、用語「イソチオシアナート」は、−ＮＣＳ基を示す。
【００９０】
ここで用いるように、用語「スルフィニル」は、Ｒ´´が上述したものである、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ´´を示す。
【００９１】
ここで用いるように、用語「スルホニル」は、Ｒ´´が上述したものである、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ´´を示す。
【００９２】
ここで用いるように、用語「スルホンアミド」は、Ｒ１７およびＲ１８がここで画定したものである、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）を示す。
【００９３】
ここで用いるように、用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、Ｘが上述のようにハロゲンでＲ１７がここで画定したものである、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１７を示す。
【００９４】
ここで用いるように、用語「Ｏ−カルバミル」は、Ｒ１７およびＲ１８がここで画定したものである、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）を示す。
【００９５】
ここで用いるように、用語「Ｎ−カルバミル」は、Ｒ１７およびＲ１８がここで画定したものである、Ｒ１７ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１８基を示す。
【００９６】
ここで用いるように、用語「Ｏ−チオカルバミル」は、Ｒ１７およびＲ１８がここで画定したものである、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）基を示す。
【００９７】
ここで用いるように、用語「Ｎ−チオカルバミル」は、Ｒ１７およびＲ１８がここで画定したものである、Ｒ１７ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１８基を示す。
【００９８】
ここで用いるように、用語「アミノ」は、Ｒ１７およびＲ１８がここで画定したものである、−Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）基を示す。
【００９９】
ここで用いるように、用語「アミノアルキル」は、上述のアミノ基が窒素原子を通して上述のアルキル基に結合した部分を示す。
【０１００】
ここで用いるように、用語「Ｃ−アミド」は、ここで用いるように、Ｒ１７およびＲ１８がここで画定したものである、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）基を示す。「Ｎ−アミド」は、Ｒ１７およびＲ１８がここで画定したものである、Ｒ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８基を示す。
【０１０１】
ここで用いるように、用語「Ｃ−アミドアルキル」は、Ｒ１７およびＲ１８がここで画定したものである、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）基を示す。
【０１０２】
ここで用いるように、用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を示す。
【０１０３】
ここで用いるように、用語「第四級アンモニウム」は、Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９がここで画定したものである、−＋Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）（Ｒ１９）を示す。
【０１０４】
Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれヒドロおよび非置換低級アルキル（すなわちＣ１−６アルキル）から成る群から選択したものとする。
【０１０５】
ここで用いるように、用語「メチレンジオキシ」は、酸素原子が隣接する環状炭素原子に結合する−ＯＣＨ２Ｏ−基を示す。
【０１０６】
ここで用いるように、用語「エチレンジオキシ」は、酸素原子が隣接する環状炭素原子に結合する−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基を示す。
２．治療化合物
【０１０７】
一つの態様において、本発明は、化学式ＩａおよびＩｂに従った化合物：
【化３５】
2011503206.tif 000036
またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、
Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１で、Ｒ１１は、ヒドロまたは随意的に置換したＣ１−Ｃ６アルコキシであり；例えば、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３，もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ２は、
（ａ）ヒドロと、
（ｂ）それぞれハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、およびＲ２１はアミノである−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１から成る群から選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ６アルキルと、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３で、Ｒ３は以下から成る群から選択し、
（１）ヒドロ
（２）それぞれ（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ヒドロキシル、（ｉｉｉ）チオール、（ｉｖ）シアノ、（ｖ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）で随意的に置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）、（ｖｉｉ）Ｃ−アミド、（ｖｉｉｉ）Ｎ−アミド、（ｉｘ）スルホニル、および（ｘ）−Ｎ（Ｒ２２Ｒ２３）で、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ、ヒドロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、スルホニル、およびＣ−カルボキシである、から成る群から選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ１０（例えば、Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、
（３）ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から成る群から選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ６シクロアルキルと、
（４）ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から成る群から選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ６アルコキシと、
（ｄ）ハロゲンと、ヒドロキシルと、アミノと、シアノと、トリハロメチルと、および、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）（例えば、１，２，３，または４個のＣ１−Ｃ４アルキルで随意的に置換したテトラゾール−５−イル）から成る群から選択した１，２，３，または４置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ４アルキルと、から成る群から選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したヘテロ環またはヘテロ環アルキルと、
（ｅ）スルホニルと、
（ｆ）随意的に置換したヘテロアリールとであり、
化学式Ｉａに従った化合物は、以下ではないという条件とする。
【化３６】
2011503206.tif 000037
【０１０８】
本発明のこの態様において、Ｒ２は、
【化３７】
2011503206.tif 000038
【化３８】
2011503206.tif 000039
【化３９】
2011503206.tif 000040
であるとする。
【０１０９】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＩａおよびＩｂに従った化合物には、例えば：８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−｛１−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］ピぺリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−｛１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］ピぺリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−｛２−｛１−（３−メトキシプロパノイル）ピぺリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−｛２−［１−（メトキシアセチル）ピぺリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−｛１−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］ピぺリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］ピぺリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−（２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］ピぺリジン−４−イル｝エチル）−３Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−２−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−３−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−［２−（１−プロピルピペリジン−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−［２−（１−プロピルピペリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−４−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−｛２−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−｛２−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−［２−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−［２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）エチル］−３Ｈ−プリン−６−アミン；２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；７−｛［６−アミノ−９−（２−｛１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−｛［６−アミノ−９−（２−｛１−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−３−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−３−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−（｛６−アミノ−３−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−８−イル）チオ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−（｛６−アミノ−９−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−［（６−アミノ−３−｛２−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−（｛９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン；３−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−６−アミン；３−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−６−アミン；９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−［２−（１−ブチリルピペリジン−４−イル）エチル］９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−［２−（１−ブチリルピペリジン−４−イル）エチル］３Ｈ−プリン−６−アミン；（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノール；２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノール；１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−メチル−１−オキソプロパン−２−オール；１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−メチル−１−オキソプロパン−２−オール；７−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−｛［６−アミノ−９−（２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−｛［６−アミノ−３−（２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−３Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；７−（｛６−アミノ−９−［２−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル；（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−オール；（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−オール；（２Ｒ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロ
モ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブタンアミド；４−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブタンアミド；５−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；Ｎ−｛２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝メタンスルホンアミド；Ｎ−｛２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド；Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝アセトアミド；Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝アセトアミド；２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタンチオール；および４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒドがある。
【０１１０】
他の態様において、本発明は、化学式ＩＩａおよびＩＩｂに従った化合物：
【化４０】
2011503206.tif 000041
または薬学的に受容可能なその塩に関連し、
Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ４は、
【化４１】
2011503206.tif 000042
であるとする。
【０１１１】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＩＩａおよびＩＩｂに従った化合物には、例えば：Ｎ−｛９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−−９Ｈ−プリン−６−イル｝アセトアミド；８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−［３−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）プロピル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；または８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−［３−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３Ｈ−プリン−６−アミンがある。
【０１１２】
他の態様において、本発明は、化学式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂに従った化合物：
【化４２】
2011503206.tif 000043
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１およびＲ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりである。
【０１１３】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂに従った化合物には、例えば：４−｛２−［６−アミノ−８−［（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；４−｛２−［６−アミノ−８−（６−ブロモ−インダン−５−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド；４−｛２−［６−アミノ−８−（６−ブロモ−インダン−５−イルスルファニル）−プリン−３−イル］エチル｝−ピペリジン−１−カルバルデヒド；（Ｓ）−１−（４−｛２−［６−アミノ−８−（６−ブロモ−インダン−５−イルスルファニル）−プリン−９−イル］エチル｝−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン；および（Ｓ）−１−（４−｛２−［６−アミノ−８−（６−ブロモ−インダン−５−イルスルファニル）−プリン−３−イル］エチル｝−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オンがある。
【０１１４】
他の態様において、本発明は、化学式ＩＶａおよびＩＶｂに従った化合物：
【化４３】
2011503206.tif 000044
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１およびＲ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりである。
【０１１５】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＩＶａおよびＩＶｂに従った化合物には、例えば：６−（｛６−アミノ−９−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−３−オキソインダン−５−カルボニトリル；６−（｛６−アミノ−３−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル］−３Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−３−オキソインダン−５−カルボニトリル；６−（｛６−アミノ−３−［２−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）エチル］−３Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−３−オキソインダン−５−カルボニトリル；４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；および４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒドがある。
【０１１６】
他の態様において、本発明は、化学式ＶａおよびＶｂに従った化合物：
【化４４】
2011503206.tif 000045
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１およびＲ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりである。
【０１１７】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＶａおよびＶｂに従った化合物には、例えば：４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；および（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オールがある。
【０１１８】
他の態様において、本発明は、化学式ＶＩａおよびＶＩｂに従った化合物：
【化４５】
2011503206.tif 000046
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１およびＲ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりである。
【０１１９】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＶＩａおよびＶＩｂに従った化合物には、例えば：４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチルアセテート；２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノール；９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；（１Ｓ）−２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチルアセテート；（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；（１Ｒ）−２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチルピバレート；および（２Ｒ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オールがある。
【０１２０】
他の態様において、本発明は、化学式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂに従った化合物：
【化４６】
2011503206.tif 000047
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１およびＲ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりである。
【０１２１】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂに従った化合物には、例えば：（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；および（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オールがある。
【０１２２】
他の態様において、本発明は、化学式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂに従った化合物：
【化４７】
2011503206.tif 000048
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりであり、
Ｒ４は、ハロゲン、トリハロメトキシ、またはシアノであり、
Ｒ５は、エチル、メトキシまたはニトロである。
【０１２３】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂに従った化合物には、例えば：９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン；３−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）チオ］−３Ｈ−プリン−６−アミン；４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；４−［２−（６−アミノ−８−｛［５−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−カルバルデヒド；２−（｛６−アミノ−９−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−４−メトキシベンゾニトリル；２−（｛６−アミノ−３−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル］−３Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−４−メトキシベンゾニトリル；２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノール；２−｛４−［２−（６−アミノ−８−｛［５−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；２−｛４−［２−（６−アミノ−８−｛［５−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオ｝−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；２−（｛６−アミノ−９−［２−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−４−メトキシベンゾニトリル；（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−５−エチルフェニル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；および２−（｛６−アミノ−３−［２−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）エチル］−３Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−４−メトキシベンゾニトリルがある。
【０１２４】
他の態様において、本発明は、化学式ＩＸａおよびＩＶｂに従った化合物：
【化４８】
2011503206.tif 000049
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりであり、
Ｒ４は、ハロゲン、メチル、トリハロメチル、またはシアノであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、ヒドロキシルまたはメチルである。
【０１２５】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＩＸａおよびＩＸｂに従った化合物には、例えば：４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシフェニル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシフェニル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシフェニル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（２，４，５−トリメチルフェニル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（２，４，５−トリメチルフェニル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジメチルフェニル）チオ］−３Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；および４−｛［６−アミノ−９−（２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−ピペリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−５−ブロモベンゼン−１，２−ジオールがある。
【０１２６】
他の態様において、本発明は、化学式ＸａおよびＸｂに従った化合物：
【化４９】
2011503206.tif 000050
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりであり、
Ｒ４は、ハロゲン、トリハロメチル、またはシアノであり、
Ｒ８は、ヒドロキシル、メトキシまたはニトロであり、
Ｒ９は、メトキシである。
【０１２７】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＸａおよびＸｂに従った化合物には、例えば：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［３−（｛６−アミノ−８−［（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［３−（｛６−アミノ−８−［（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバメート；および９−（｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝メチル）−８−［（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミンがある。
【０１２８】
他の態様において、本発明は、化学式ＸＩａおよびＸＩｂに従った化合物：
【化５０】
2011503206.tif 000051
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりであり、
Ｒ１０は、ハロゲンである。
【０１２９】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＸＩａおよびＸＩｂに従った化合物には、例えば：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバメート；およびｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［３−（｛６−アミノ−８−［（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバメートがある。
【０１３０】
他の態様において、本発明は、化学式ＸＩＩａおよびＸＩＩｂに従った化合物：
【化５１】
2011503206.tif 000052
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ１１は、
【化５２】
2011503206.tif 000053
である。
【０１３１】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＸＩＩａおよびＸＩＩｂに従った化合物には、例えば：２−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオン；２−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオン；２−（３−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝プロピル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオン；６−（｛６−アミノ−３−［２−（１，３−ジオキソ−５，８−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−２（３Ｈ）−イル）エチル］−３Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；および９−（３−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝プロピル−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミンがある。
【０１３２】
他の態様において、本発明は、化学式ＸＩＩＩａおよびＸＩＩＩｂに従った化合物：
【化５３】
2011503206.tif 000054
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１２は、ヒドロ、
【化５４】
2011503206.tif 000055
【化５５】
2011503206.tif 000056
であり、
Ｒ１３は、
【化５６】
2011503206.tif 000057
である。
【０１３３】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＸＩＩＩａおよびＸＩＩＩｂに従った化合物には、例えば：８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−［２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−３−［２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）エチル−３Ｈ−プリン−６−アミン；３−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−プロパンニトリル；８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−［２−（１−ブチルピペリジン−４−イル）エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブタンアミド；４−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブタンアミド；５−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−スルホンアミド；２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］エタノール；３−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オール；Ｎ−｛２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝メタンスルホンアミド；および（２Ｓ）−１−［３−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；および（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オールがある。
【０１３４】
他の態様において、本発明は、化学式ＸＩＶａおよびＸＩＶｂに従った化合物：
【化５７】
2011503206.tif 000058
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１４は、
【化５８】
2011503206.tif 000059
【化５９】
2011503206.tif 000060
であり、Ｒ１５は、
【化６０】
2011503206.tif 000061
【化６１】
2011503206.tif 000062
である。
【０１３５】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＸＩＶａおよびＸＩＶｂに従った化合物には、例えば：６−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−［（６−アミノ−３−｛２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−｛［６−アミノ−９−（２−｛１−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−｛［６−アミノ−３−（２−｛１−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−３Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−｛［６−アミノ−９−（２−｛１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−｛［６−アミノ−３−（２−｛１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−３Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−｛［６−アミノ−９−（２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−｛［６−アミノ−３−（２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−３Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−｛［６−アミノ−９−（２−｛１−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−［（６−アミノ−３−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−（｛６−アミノ−９−［２−（１−プロピルピリジン−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−（｛６−アミノ−９−［２−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−（｛６−アミノ−３−［２−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）エチル］−３Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；［６−（｛９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］アセトニトリル；６−｛［６−アミノ−９−（２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−｛［６−アミノ−３−（２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−３Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−（｛６−アミノ−９−［２−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（３，３，３−トリフルオロアラニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；６−［（６−アミノ−３−｛２−［１−（３，３，３−トリフルオロアラニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−３Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；および６−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリルがある。
【０１３６】
他の態様において、本発明は、化学式ＸＶａおよびＸＶｂに従った化合物：
【化６２】
2011503206.tif 000063
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
Ｒ１６は、
【化６３】
2011503206.tif 000064
である。
【０１３７】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＸＶａおよびＸＶｂに従った化合物には、例えば：４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン；および３−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−６−アミンがある。
【０１３８】
他の態様において、本発明は、化学式ＸＶＩａおよびＸＶＩｂに従った化合物：
【化６４】
2011503206.tif 000065
または薬学的に受容可能なそれらの塩に関連し、
ｎは、１または２の整数であり、
Ｒ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりであり、
Ｒ１７は、ヒドロ、−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＯＲ１８であり、
Ｒ１８は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、またはトリハロメチルから選択した、１，２，３，４，または５置換基で随意的に置換したＣ１−Ｃ６アルキル（すなわち、メチルまたはエチル）である。
【０１３９】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＸＶＩａおよびＸＶＩｂに従った化合物には、例えば：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；メチル６−（｛６−アミノ−９−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート；エチル６−（｛６−アミノ−９−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート；メチル６−｛［６−アミノ−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート；エチル６−｛［６−アミノ−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート；および６−（｛６−アミノ−９−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレートがある。
【０１４０】
他の態様において、本発明は、化学式ＸＶＩＩＩに従った化合物に関連し：
【化６５】
2011503206.tif 000066
Ｒ１は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりであり、
Ｒ２０は、ペプチド結合を介したピペリジニル残基に結合し、第２ペプチド結合を介した
【化６６】
2011503206.tif 000067
【化６７】
2011503206.tif 000068
で随意的に置換した、ｄ−またはｌ−アラニンである。
【０１４１】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＸＶＩＩＩに従った化合物には、例えば：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバメート；９−（｛１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン；（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド；（１Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−アミノ）−１−メチル−２−オキソエチルピバレート；Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド；Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−３，３−ジメチルブタンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド；Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−ヒドロキシアセトアミド；および（２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−ヒドロキシプロパンアミドがある。
【０１４２】
本発明はまた、化学式ＸＩＸの化合物にも関連し、
【化６８】
2011503206.tif 000069
Ｒ３０は、
【化６９】
2011503206.tif 000070
から選択する。
【０１４３】
本発明のこの態様の具体的な実施形態において、化学式ＸＩＸに従った化合物には、例えば：４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；（２Ｒ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；および２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノールがある。
【０１４４】
好ましい実施形態において、化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，Ｘａ，Ｘｂ，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩＩａ，ＸＩＩｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物は、以下の「生物学的および薬学的分析および実施例」の章において説明するように、Ｈｓｐ９０結合分析によって画定すると、２５００ｎＭ、５００ｎＭ、３００ｎＭ、２００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、本発明の治療化合物として用いる。例示的な化合物の活性は、この分析によって示すと、以下の表１０を与える。
【０１４５】
ここで用いるように、文節「化合物で治療する」は、治療化合物を細胞もしくは動物に投与する、または、他の剤形を細胞もしくは動物に投与して細胞もしくは動物内に治療化合物を形成させることを意味する。好ましくは、本発明の方法は、細胞にｉｎ  ｖｉｔｒｏで、または温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに、本発明に従った化合物を効果的な量含む医薬組成物を投与するステップを有する。
【０１４６】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、当業者には既知の、無機酸との塩および／または有機酸との塩によって例示される。加えて、薬学的に受容可能な塩には、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンを有する塩等の無機塩基の酸性塩と、有機塩基の酸性塩とがある。それらの水和物、溶媒和物等も本発明の化合物に含む。加えて、Ｎ−酸化物も本発明の化合物に含む。
【０１４７】
加えて、本発明の化合物は、不斉炭素原子を有するため、ラセミ体および光学活性体において存在する。したがって、光学異性体またはエナンチオマー、ラセミ体、およびジアステレオマーも含む。本発明の方法には、この異性体すべておよびその混合物の使用方法も含む。本発明は、Ｈｓｐ９０阻害活性もしくは抗癌活性を有する上述の化合物の独立したいずれのラセミ体もしくは光学活性体、または、それら混合物を含む。
【０１４８】
好ましい実施形態において、化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，Ｘａ，Ｘｂ，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩＩａ，ＸＩＩｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物は、以下の「生物学的および薬学的分析および実施例」の章において説明するように、Ｈｓｐ９０結合分析によって画定すると、２５００ｎＭ、５００ｎＭ、３００ｎＭ、２００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有するように提供する。例示的な化合物のこの活性は、以下の表１０において与えられる。
【０１４９】
上述のマーカッシュ群において示したいくつかの名前は、具体的な「Ｒ」基の名前に由来するが、表における構造を有する名前は、全体が描かれた分子に対して生じたことに注意されたい。例えば、以下の実施例の化合物８８は、（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オールと名付けた。この名前は、本明細書において示したすべての名前のように、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．  （Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｏｎｔａｒｉｏ，  Ｃａｎａｄａ）から購買可能なＡＣＤ／Ｎａｍｅ化学名ソフト（バージョン８．０８）、または、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，  ａ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｙｍｙｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，  ＣＡ）から購買可能なＡｕｔｏｎｏｍ２０００ｐｌｕｇ−ｉｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＩｓｉｓＴＭ／Ｄｔａｗ  ２．５  ＳＰ１  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｒａｗｉｎｇ  ｐｒｏｇｒａｍのいずれかを用いてできた。
【０１５０】
化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，Ｘａ，Ｘｂ，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩＩａ，ＸＩＩｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの具体的な実施例の化合物は、便宜のために順に番号を付けたが、これらの番号は、発明者による好み、または、それらの有効性の具体的なランキングではない。
【０１５１】
当業者は、本発明の異なる態様および実施形態において、とくに規定のない限り、本発明のほかの適切な具体的な実施形態または態様から選択できることが理解できる。さらに、本発明の化合物の特定の図面および表現において、当業者は、いくつかの原子のバランスが図面における−Ｈによって描かれていてもいなくても、水素原子への共有結合の形成によって並ぶことを容易に理解できる。
【０１５２】
さらに、当業者によって理解されるように、置換基のリストにおける変化は、反復的もしくは重複し（すなわち、おなじ置換基に対して異なる名前）である、または、リストにおける他の用語に対して総称である、または、他の用語の内容において部分的に重なる。本発明の化合物において、当業者は、置換基が多くの位置で残りの分子に結合することを理解し、好ましい位置は、示した「例示的な化合物」において示す。
【０１５３】
とくに断りのない限り、または結合記号（ダッシュまたは二重ダッシュ）によって示さない限り、説明した基への結合点は、最も右に示した基の上である。したがって、たとえば、ヒドロアルキル基は、アルキルを通して主構造に結合し、アルキルおよびヒドロキシルは、アルキルにおいて置換基である。
【０１５４】
３．医薬組成物
他の態様において、本発明は、治療もしくは予防的に効果的な量の本発明に従った治療化合物を含む薬剤または医薬組成物を提供する。
【０１５５】
一般的に、本発明に従った治療化合物は、全体重を基にして、１日当たり、約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの量で効果的である。活性成分は、一度で投与する、または、予め決めた時間間隔で少量投与する回数に分ける。各投与に対する適切な投薬単位は、例えば、約１μｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは５μｇ〜１０００ｍｇである。併用療法の場合、１個またはそれ以上の他の抗癌化合物の治療に効果的な量を、分離した医薬組成物において投与する、または、代案として、本発明に従った化合物を含む本発明に従った医薬組成物において含ませる。多くの他の抗癌化合物の薬学および毒物学は、当業者には既知である。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ；  ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｒａｈｗａｙ，  ＮＪを参照されたい。この技術において用いる治療に効果的な量および適切な投与単位は、本発明において等しく適用できる。
【０１５６】
上述の投与範囲は、例示的であるだけで、本発明の範囲を限定することはないと理解されたい。それぞれの活性化合物の治療に効果的な量は、限定することはないが、当御者には明らかであるように、用いる化合物の活性、患者の体内における活性化合物の安定性、緩和するべき状態の重度、治療する患者の全体重、投与経路、吸収の容易さ、分布、および体内による活性化合物の排出等の因子によって変化する。投与量は、経時とともに様々な因子が変化するのに合わせて調整する。
【０１５７】
医薬組成物において、活性剤は、薬学的に受容可能な塩のいずれかの形である。ここで用いるように、用語「薬学的に受容可能な塩」は、化合物の無機もしくは有機酸を付加した塩等の、活性化合物の比較的無毒な、無機または有機の塩を示す。
【０１５８】
経口デリバリーに関して、活性化合物は、当業者には既知であるように、結合剤、滑剤、崩壊剤、および甘味または香味剤等の製剤に組み込む。製剤は、封印したゼラチンカプセルまたは圧縮タブレットの形で経口デリバリーする。カプセルおよびタブレットも、当業者には既知の様々なコーティングによってコートして、風味、味、色、およびカプセルおよびタブレットの形を修正する。加えて、脂肪油等の液体キャリアもカプセル内に入れる。
【０１５９】
適切な経口剤形も、縣濁液、シロップ、チューイングガム、ウエハース、エリキシル剤等の形である。必要があれば、風味、味、色および特別な形を修正するための従来の材料も含む。
【０１６０】
活性化合物はまた、溶液もしくは縣濁液の形で、または、使用前に溶液または縣濁液に変換できる凍結乾燥の形で、非経口で投与する。この剤形において、無菌水および生理食塩水等の希釈剤または薬学的に受容可能なキャリアを用いるころができる。他の従来の溶媒、ｐＨ緩衝液、安定剤、無菌剤、界面活性剤および酸化防止剤もすべて含むことができる。非経口剤形は、バイアルまたはアンプル等のいずれの従来の容器において保管できる。
【０１６１】
局所性投与の経路には、鼻腔、口腔、粘膜、直腸、または膣内投与がある。局所性投与に関して、活性化合物は、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、粉、ペースト、スプレー、縣濁液、ドロップおよびエアロゾルに入れる。典型的な投与の特別な形は、経皮貼布によるデリバリーである。経皮貼布の調製方法は、例えば、Ｂｒｏｗｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ３９：２２１−２２９  （１９８８）において開示され、参考とする。
【０１６２】
活性化合物を持続放出させる皮下移植も、適切な投与経路である。これは、例えば前腹壁の真下等の皮下にいずれかの適切な剤形における活性化合物を移植する外科的処置を伴う。Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｔ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈ．  ４５  ：２４２−２４７  （１９８４）を参照されたい。ヒドロゲルは、活性化合物を持続放出するキャリアとして用いることができる。ヒドロゲルは、概して当業者には既知である。それらは、一般的に、水中で膨張しゲル様の材料を形成する、ネットワーク内に高分子の生体適合性ポリマーを架橋結合することによってつくる。好ましくは、ヒドロゲルは、生分解可能または生吸収可能である。例えば、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．  Ｓｃｉ．，  ７３  ：  １７１８−１７２０  （１９８４）を参照されたい。
【０１６３】
活性化合物も、水溶非免疫原性非ペプチド高分子量ポリマーに結合して、ポリマー複合体を形成する。例えば、活性化合物は、ポリエチレングリコールに共有結合して複合体を形成する。概して、この複合体は、溶解性、安定性が上がり、毒性および免疫原性が低くなる。したがって、患者に投与すると、複合体における活性化合物は体内で長い寿命を有し、高い有効性を示す。Ｂｕｒｎｈａｍ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．，  １５  ：２１０−２１８  （１９９４）を参照されたい。ペグタンパク質は、現在タンパク質補給治療および他の治療において用いられている。例えば、ペグインターフェロン（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ  ＡＲ）は、Ｂ型肝炎に治療に臨床的に用いられている。ペグアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡＧＥＮＲ）は、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤＳ）の治療に用いる。ペグＬ−アスパラギナーゼ（ＯＮＣＡＰＳＰＡＲＲ）は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療に用いる。好ましくは、ポリマーおよび活性化合物および／またはポリマー自体の間の共有結合は、生理的条件下で加水分解する。「プロドラッグ」として既知のこの複合体は、活性化合物を体内に容易に放出する。活性化合物の放出制御も、マイクロカプセル、ナノカプセル、または当業者には既知のヒドロゲル内に活性成分を入れ込むことによって達成できる。
【０１６４】
リポソームも本発明の活性化合物のキャリアとして用いることができる。リポソームは、コレステロール、リン脂質、脂肪酸、およびその誘導体等の様々な脂質から成るミセルである。様々な修正した脂質も用いることができる。リポソームは、活性化合物の毒性を減らし、安定性を高める。活性成分を含むリポソーム縣濁液の調製方法は、概して既知である。Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ４，５２２，８１１  ；  Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．  Ｙ．  （１９７６）を参照されたい。
【０１６５】
活性化合物も、他の活性剤は、本発明の活性化合物の効果を妨げない、または有利に影響を与える限り、相乗的に同じ症状を治療もしくは予防する、または治療する患者における他の病気または症状に効果的な他の活性剤と組み合わせて投与する。他の活性剤には、限定することはないが、消炎症薬、抗ウィルス薬、抗生剤、抗真菌剤、抗トロンビン薬、心臓脈管薬、コレステロール降下剤、抗癌剤、血圧降下剤がある。
４．治療方法
【０１６６】
本発明は、上述の１個またはそれ以上の化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，Ｘａ，Ｘｂ，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩＩａ，ＸＩＩｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物、および／または薬学的に受容可能なそれらの塩の、治療に効果的な量を動物（例えば、この治療が必要な患者）に投与するステップを有する。この治療方法は、とくに、非正常細胞の制御されない増殖および広がりによって特徴づけられる群の病気を有する、Ｈｓｐ９０阻害剤感受性癌において有効である。この病気には、限定することはないが、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫、子宮頚癌、睾丸癌、軟部組織癌、原発性マクロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵島細胞腫、悪性カルチノイド癌、絨毛腫、菌状息肉腫、頭部または頸部癌、骨肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリー細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頸部肥厚、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本能性血小板血症、副腎皮質癌、皮膚癌、前立腺癌がある。
【０１６７】
他の態様において、本発明は、炎症性疾患、ウィルスまたはバクテリア感染症、自己免疫疾患、脳卒中、虚血、心臓病、神経疾患、増殖性疾患、腫瘍、悪性疾患、および代謝病から選択したＨｓｐ９０阻害剤感受性の疾患または障害を有する個体を治療する方法を提供するものとする。
【０１６８】
さらに他の態様において、本発明は、例えば、硬皮症、多発筋炎、全身性狼瘡、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症等のＨｓｐ９０阻害剤感受性の線維疾患を有する個人を治療する方法を提供するものとする。
５．化学中間体
【０１６９】
他の態様において、本発明は、化学式ＸＶＩＩａおよびＸＶＩＩｂに従った化合物に関連し、
【化７０】
2011503206.tif 000071
Ｒ２は、化学式ＩａおよびＩｂの化合物で上述したとおりであり、
Ｒ１９は、ヒドロ、ブロモ、または
【化７１】
2011503206.tif 000072
である。
【０１７０】
化学式ＸＶＩＩａおよびＸＶＩＩｂの化合物は、上述したように、以下で詳細を説明する方法を用いて、化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，およびＸＩＸの様々な治療化合物の合成における中間体として機能する。
【実施例】
【０１７１】
例示的化合物の化学合成および精製
すべての反応は、乾燥窒素および乾燥アルゴンの陽圧下で火力乾燥またはオーブン乾燥したガラス製品において行い、とくに断りのない限り、磁気的に撹拌した。化学製品は、標準的な民間のメーカーから購入し、とくに断りのない限り、そのまま用いた。そうでなければ、調製は容易で当業者に既知である、または参照するもしくはここで説明する。収率は最適化しない。例示的な化合物および中間体の名前は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．  （Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｏｎｔａｒｉｏ，  Ｃａｎａｄａ）から購買可能なＡＣＤ／Ｎａｍｅ化学名ソフト（バージョン８．０８）、または、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，  ａ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｙｍｙｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，  ＣＡ）から購買可能なＡｕｔｏｎｏｍ２０００ｐｌｕｇ−ｉｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＩｓｉｓＴＭ／Ｄｔａｗ  ２．５  ＳＰ１  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｒａｗｉｎｇ  ｐｒｏｇｒａｍのいずれかを用いてつくった。
【０１７２】
分析ＴＬＣプレート（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４  または  Ｍｅｒｃｋ  ＥＭ−５７１５−７，  ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，  ＮＪ）を用いて反応の順番に従い、Ｉｓｃｏシリカゲルフラッシュカラムを用いた精製に用いるＭＰＬＣシステム（Ｉｓｃｏ  Ｆｏｘｙ  Ｊｒ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ，  ＵＡ−６  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，  Ｉｎｃ．  （Ｌｉｎｃｏｌｎ，  ＮＥ）から入手した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍａｒｃｙｒｙ  ４００ＭＨｚ上で記録し（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．，  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，  ＣＡ）、化学シフトを内部標準のＴＭＳと比較して百万分の一（ｐｐｍ、δ）で表す。質量スペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ−Ｄｅｃａ（注入量５μＬ，ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８  ３．５μｍ  ２．１×５０ｍｍカラム、ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８  ５μｍ  ２．１×２０ｍｍガードカラム）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ，  Ａｕｓｔｉｎ，  ＴＸ）、ＥＳＩソース。分取ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００上で行った（注入量５μＬ，ＸＴｅｒｒａ  ＲＰＳ−Ｃ１８  ５μｍ  ４．６×２５０ｍｍカラム、ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８    ５μｍ  ２．１×２０ｍｍガードカラム）（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，  ＣＡ）。分取ＨＰＬＣ精製は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ−１１００分取ＬＣまたはＴｈａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ）のＳＦＣ−７０のいずれかを用いて行った。サンプル調製および条件は以下に示す。
【０１７３】
方法Ａ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ−１１００分取ＬＣ
サンプルをジメチルスルフォキシドにおいて溶解し、フェニル−ヘキシルカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，  Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  ＣＡ）１０×２５０ｍｍに注入し、５μ粒子を用いた。カラムをアセトニトリルおよび水の混合物（共に０．０１体積％のトリフルオロ酢酸を有する）において１０ｍｌ／分の流量で、２０分間、１５％１００％のアセトニトリルの勾配で溶出した。
【０１７４】
方法Ｂ：ＳＦＣ−７０；Ｔｈａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
サンプルをジメチルスルフォキシドにおいて溶解し、ピリジンカラム（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，  Ｃｒａｎｂｕｒｙ，  ＮＪ）２１．２×２５０ｍｍに注入し、５μ粒経、４０°Ｃ温度、および背圧２００ｂａｒを用いた。カラムを液体ＣＯ２およびメタノールの混合物において５０ｇｍ／分の流量で溶出した。メタノールは、１８分間で５％〜５０％の勾配とした。
略称および頭字語
【０１７５】
以下の略称を用いるとき、それらは以下の意味を有する。
【数１−１】
2011503206.tif 000073
【数１−２】
2011503206.tif 000074
【数１−３】
2011503206.tif 000075
【０１７６】
置換アルコールは、購入するまたは発表された方法に従って調製する。これらの置換アルコールは、当業者には既知である合成方法に従って、対応する離脱基（Ｃｌ，ＯＴｓ）に変化する。化合物を調製する一般的な方法を以下に与え、例示的な化合物の調製を以下の実施例において詳細に説明する。
【０１７７】
反応スキーム１：
【化７２】
2011503206.tif 000076
ｐ−塩化トルエンスルホニル、トリエチルアミンおよびＤＭＡＰ、もしくはＤＣＭ内塩化物メタンスルホニルおよびトリエチルアミンのいずれかを、ＤＣＭ内で０〜２５°Ｃで１〜１６時間処理することによって、アルコールを対応する塩化物またはトシレートに変換した。
【０１７８】
反応スキーム２：
【化７３】
2011503206.tif 000077
化合物２は、アリールハロゲン化物とメルカプトアデニン１とのパラジウム触媒カップリングによって調製することができる。８−アリールスルファニルアデニン２の誘導体は、塩基存在下３０〜１１０°ＣでＤＭＦにおいて１〜１８時間様々なアルキル化剤を用いてアルキル化した。位置異性体３および４の混合物の形成がＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析によって観察された。溶媒を揮発させた時間の最後に、または水性および有機性のワークアップの後に、有機相を収集しＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機溶媒および分取ＨＰＬＣ［Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ｐｒｅｐ−ＲＰ１８  １０  ｕｍ，  １９ｘ２５０  ｍｍ  （Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍｉｌｆｏｒｄ，  ＭＡ），  移動相：溶媒Ａ：水０．０１％ＴＦＡ含有ＨＰＬＣおよび溶媒Ｂ：０．０１％ＴＦＡ含有アセトニトリル、一般的な溶出勾配−運転時間１５〜２５分で溶媒Ｂ１５％〜８０％］精製、Ｎ−３およびＮ−９アルキル化生成物をトリフルオロ酢酸塩として分離する。
【０１７９】
反応スキーム３：
【化７４】
2011503206.tif 000078
チオフェノールサロゲート６を、既知の手順（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ７１  ：２００３  （２００６））を適用して、アリールハロゲン化物と２−エチルヘキシル−３−メルカプトプロピオネートまたはその類似体とのパラジウム触媒カップリング反応によって合成することができる。アリールハロゲン化物は、購入することもできるし、または当業者に既知の方法で合成することもできる。保護アリールチオール６を、さらにハロゲン化または他の標準的な変化を介して官能化する。代案として、臭素またはヨウ素に対してオルトに位置するハロゲン原子または他の基を有する臭化アリール５ｂは、パラジウム触媒カップリング反応に直接用いて６ｂを合成することができ、そしてＸの特性を基にして基Ｘのさらなる変化が可能である。保護チオール６は、適切な塩基を処理することによって、対応するそれらの塩または遊離塩基７に変化する。
【０１８０】
反応スキーム４：
【化７５】
2011503206.tif 000079
反応スキーム４において示すように、代案の合成方法は、アデニン８を様々なアルキル化剤でアルキル化する反応から開始して、目的の化合物３を得るのに用いることができる。アルキル化アデニン９は、ＮａＯＡｃ緩衝液において臭素を変化させることによって対応する臭化物１０に変換することができる（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４９：８１７  （２００６））。化合物１０における臭素をチオフェノール７またはそれらの代理物６に塩基条件下で置換させると、目的の化合物３を提供することができ、チオフェノール７もしくは６は、購入できるまたは反応スキーム３において示したように合成できる。
【０１８１】
中間体の調製の一般的な方法
中間体１：６−ブロモ−３−オキソインダン−５−カルボニトリル
【化７６】
2011503206.tif 000080
濃縮ＨＣｌ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）内６−アミノ−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−オン（３．０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）内ＮａＮＯ２（１．０１ｇ，１４．６０ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃで加えた。その結果できた混合物を、ＮａＨＣＯ３（５．１５ｇ）で中和し、５°Ｃ以下の温度に保った。その結果できたジアゾニウム溶液を、Ｈ２Ｏ（３６ｍＬ）／トルエン（１０ｍＬ）内ＣｕＣＮ（４．７５ｇ、５３．０８ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（４．３２ｇ，６６．３５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下し、５０°Ｃまでゆっくり温めた。１時間５０°Ｃで撹拌後、混合物を室温で約１０時間撹拌し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で凝縮させた。残余物をＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、例示的な中間体（２．１ｇ，６７％）を与えた。
【０１８２】
中間体２：（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アセトニトリル
【化７７】
2011503206.tif 000081
ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）内５−ブロモ−６−ブロモメチル−１，３−ベンゾジオキソール（５．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１８−クラウン−６エーテル（０．９０ｇ，１．７０ｍｍｏｌ），ＫＣＮ（２．４７ｇ，３８．０ｍｍｏｌ），ＫＩ（２８２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、および水（４．８ｍＬ）を加えた。１０時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空で凝縮させた。残余物は、ヘキサン内１０〜５０％勾配のＥｔＯＡｃを用いて、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、例示的な中間体（３．６７ｇ，９０％）を与えた。
【０１８３】
中間体３：２−ヨード−４−メトキシベンゾニトリル
【化７８】
2011503206.tif 000082
ＥｔＯＨ（９３ｍＬ）内４−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（５．００ｇ，２２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で５％Ｐｄ−Ｃ（０．５００ｇ）を加えた。その結果できた混合物を１ａｔｍで水素化した。１０時間撹拌後、混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液は、真空で凝縮し、残余物は、ヘキサン内８０〜１００％勾配のＥｔＯＡｃを用いて、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−メトキシ−２−アミノベンゾニトリル（３．２３ｇ，９９％）を得た。４−メトキシ−２−アミノベンゾニトリル（１．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）、酢酸（７ｍＬ）、および濃縮ＨＣｌの混合液に室温で溶解させ、その後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）内ＮａＮＯ２（０．５１３ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃで５分間加えた。上述の混合物に、ＫＩ（２．１８ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を加え、１０時間室温で撹拌後、その結果できた混合物を、固体ＮａＨＳＯ３で処理し、水で希釈した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で凝縮させた。残余物をヘキサン内１０〜５０％勾配のＥｔＯＡｃを用いて、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、例示的な中間体（１．０ｇ，５９％）を与えた。
【０１８４】
中間体４：６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル
【化７９】
2011503206.tif 000083
酢酸（４４ｍＬ）における６−ブロモピペロナール（１０ｇ，４４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミンＨＣｌ（６．１ｇ，８７ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（７．１ｇ，８７ｍｍｏｌ）の混合物を１２５°Ｃで１２時間加熱した。過剰な酢酸を減圧で除去し、残余物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で凝縮させ、ヘキサン内１０〜４０％勾配のＥｔＯＡｃを用いてＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、例示的な中間体（８．４７ｇ，８５％）を与えた。
【０１８５】
中間体５：２−ブロモ−４−メトキシ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
【化８０】
2011503206.tif 000084
アセトン（１３ｍＬ）における３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６２ｇ，１１．７２ｍｍｏｌ）、およびＭｅＩ（２．４３ｇ，３９．０６ｍｍｏｌ）の混合物を１０時間撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、粗製物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で凝縮させた。残余物を、ヘキサン内０〜５０％勾配のＥｔＯＡｃを用いてＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、例示的な中間体（２．１０ｇ，９９％）を与えた。
【０１８６】
中間体６：６−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
【化８１】
2011503206.tif 000085
ステップ１：氷酢酸（１４．０ｍＬ）および無水エタノール（１４．０ｍＬ）の１：１混合物中における６−ブロモ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（１．７９ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１．５９ｇ，２８．４ｍｍｏｌ  ４．１２）を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、固体の炭酸カリウムで中和した。混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機相を塩水で洗浄した（２×１００ｍＬ）。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で揮発させ、黄色油の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン（０．７６ｇ，４８％）を得た：ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９。この生成物は、次のステップに対して十分に純粋であり、さらなる精製をせずに用いた。
【０１８７】
ステップ２：無水アセトニトリル（６．５ｍＬ）内７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン（０．７６ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、無水アセトニトリル（８．５ｍＬ）における塩化銅（０．５８ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６３ｍＬ，５．３３ｍｍｏｌ）の溶液に６５°Ｃで加え、６５°Ｃで一晩撹拌し続けた。混合物を、ヘキサン内０〜１００％勾配のＥｔＯＡｃを用いてＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．５３ｇ，６５％）を与えた：ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８。
【０１８８】
中間体７：５，６−ジヨードインダン
【化８２】
2011503206.tif 000086
ステップ１：氷酢酸（１１．０ｍＬ）における６−ニトロインダン−５−アミン（１．５ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮硫酸（４．０ｍＬ）における亜硝酸ナトリウム（０．８４４ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。上述の混合物に、さらに硫酸（２５．０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。この時間の最後に、水（１０ｍＬ）、その後に尿素（０．８８７ｇ，１４．７８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で５分間撹拌した。上述の混合物に、水（１０ｍＬ）におけるヨウ化カリウム（２．０２ｇ，１２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１０分間撹拌し、重曹で中和させた。反応混合物を濾過して固体を除去し、ジクロロメタンで抽出した（２×２００ｍＬ）。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で揮発させ、油の５−ヨード−６−ニトロインダン（０．５５８ｇ，２６％）を得た：ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８。
【０１８９】
ステップ２：５−ヨード−６−ニトロインダンを、中間体６に用いた還元条件で対応するアミンに変換した（ステップ１）。対応するアミン（０．５５８ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を、ステップ１において説明した還元条件と同様の反応によって、５，６−ジヨードインダン（０．３２７ｇ，４１％）に変換した：ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０。
【０１９０】
中間体８：５−ブロモ−６−ヨードインダン
【化８３】
2011503206.tif 000087
ステップ１：無水アセトニトリル（４０ｍＬ）における臭化銅（２．８６ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９０ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、透明な溶液になるまで６５°Ｃまで加熱した。上述の透明な溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）における６−ニトロインダン−５−アミン（１．９１ｇ，１０．６７ｍｍｏｌ）を加え、一晩６５°Ｃで撹拌し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、塩酸水溶液（３０ｍＬ，２０体積％）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機相を塩水で洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で揮発させた。生成物を、ヘキサン内０〜１００％勾配の酢酸エチルを用いてＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−ブロモ−６−ニトロインダン（２．１５ｇ，８３％）を与えた：ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３。
【０１９１】
ステップ２：５−ブロモ−６−ニトロインダン（０．３３３ｇ，２６％）を５−ブロモ−６−ニトロインダン（２．１５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を用いた中間体７に関して説明した方法に従って調製した：ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２。
【０１９２】
中間体９：２−ブロモ−１−ヨード−４−メトキシベンゼン
【化８４】
2011503206.tif 000088
例示的な中間体（１．１４９ｇ，１７％）は、中間体８に関して説明した方法に従って、２−ブロモ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼン（５．０４３ｇ，２１．７３ｍｍｏｌ）から開始した２ステップの一連の反応において調製した：ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２。
【０１９３】
中間体１０：７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
【化８５】
2011503206.tif 000089
乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）における６，７−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（７．５ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（３．４２ｇ，３８．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．２８ｇ，３８．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１５０°Ｃで２日間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で揮発させた。残余物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物（２：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、例示的な中間体を得た（３．２ｇ，５２％）を得た。
【０１９４】
中間体１１：８−［（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８６】
2011503206.tif 000090
ＤＭＦ（５ｍＬ）における６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−チオール（０．２５０ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．３９０ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００°Ｃで１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で揮発させ、粗生成物を、ジクロロメタン内０〜２０％勾配のメタノールを用いてＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体の生成物８−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．１２０ｇ，２３％）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４７．０。
【０１９５】
中間体１２：８−（６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン
【化８７】
2011503206.tif 000091
８−（６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンは、中間体１１に関して説明した方法に従って調製した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３３．０。
【０１９６】
中間体１３：８−［（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８８】
2011503206.tif 000092
ＤＭＦにおける８−ブロモアデニン（０．１５ｇ，０．７０１ｍｍｏｌ）および７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオール（０．１７ｇ，０．８４１ｍｍｏｌ）の縣濁液に、カリウムｔ−ブトキシド（０．０９４μｌ，０．８４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１３０°Ｃで１２時間加熱し、その後、反応物を室温まで冷却し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（０．０５８ｇ，２５％）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３５．０。
【０１９７】
中間体１４：６−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−３−オキソインダン−５−カルボニトリル
【化８９】
2011503206.tif 000093
２５０ｍＬのフラスコに、８−メルカプトアデニン（０．８１６ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−オキソインダン−５−カルボニトリル（１．５０ｇ，６．３６０ｍｍｏｌ），Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２２４ｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２８３ｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１９ｇ，９．７８ｍｍｏｌ）、および無水ジオキサン（１４ｍＬ）を入れた。その結果できた混合物を１００°Ｃで１６時間窒素雰囲気下において加熱した。濃縮後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相を分離させ、ＡｃＯＨ（５００μＬ）で処理した。沈殿物を濾過し、乾燥して例示的な中間体を得た（０．４４６ｇ，２８％）。代案の方法：反応完了後、反応物を濾過し、ＴＨＦ内１０％ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を、真空で凝縮し、残余物をＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ，２／２／０．５）によって精製し、６−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−３−オキソインダン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ、１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２３．１
【０１９８】
中間体１５〜２９
中間体１５〜２９を、適切な出発物質を用いて、中間体１４について上述したのと同じ様式で合成した。以下の表１にまとめる。
【表１−１】
2011503206.tif 000094
【表１−２】
2011503206.tif 000095
【表１−３】
2011503206.tif 000096
【表１−４】
2011503206.tif 000097
【０１９９】
中間体３０：２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル−４−メチルベンゼンスルホン酸塩
【化９０】
2011503206.tif 000098
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）における４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド（３．００ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（８．００ｍＬ，５７．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）におけるｐ−トルエンスルホニル塩化物（３．４６ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）の溶液と０°Ｃで処理した。１０時間室温で撹拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩水で洗浄し乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で凝縮させた。残余物を、ヘキサン内５０〜１００％勾配の酢酸エチルを用いてＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル−４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２．２ｇ，３７％）を得た；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１１．９。
【０２００】
中間体３１：２−（２−クロロ−エチル）−１−プロピル−ピペリジン
【化９１】
2011503206.tif 000099
ジクロロメタン（５ｍＬ）における２−（１−プロピル−ピペリジン−２−イル）−エタノール（０．１５０ｇ，０．８７５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニル塩化物（１．０ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間還流した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０％、Ｗ／Ｖ）、および水で洗浄した。ジクロロメタン相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を揮発させて、定量的収率における例示的な中間体を得た。生成物は、次のステップに対して十分に純粋であり、さらなる精製をせずに用いた：ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８９。
【０２０１】
中間体３２〜５２
中間体３２〜５２は、適切な開始材料を用いて、上述の中間体３０または３１に関して説明したのと同じ方法で合成た。以下の表２においてまとめる。
【表２−１】
2011503206.tif 000100
【表２−２】
2011503206.tif 000101
【表２−３】
2011503206.tif 000102
【表２−４】
2011503206.tif 000103
【表２−５】
2011503206.tif 000104
【０２０２】
中間体５３：２−｛１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル｝エチル−４−メチルベンゼンスルホネート
【化９２】
2011503206.tif 000105
ステップ１．Ｎ−メチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボチオアミド：ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）における２−（ピペリジン−４−イル）エタノール（８６４ｍｇ，６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソチオシアン酸メタン（４９０μＬ．６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間室温で撹拌後、混合物を真空で凝縮し、残余物をＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、例示的な中間体（１．０４ｇ，７７％）を得た。
【０２０３】
ステップ２．２−｛１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル｝エタノール：ＤＭＦ（２０ｍＬ）におけるＮ−メチル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボチオアミド（１．６３ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）、ＨｇＣｌ２（２．４１ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１．５７ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＥｔ３（３．３７ｍＬ，２４．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０時間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で凝縮させ、残余物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン内６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、例示的な中間体（０．７２０ｇ，４２％）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２３４．０。
【０２０４】
ステップ３．２−｛１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル｝エチル−４−メチルベンゼンスルホネート：例示的な中間体（０．４１７ｇ，８０％）は、中間体３０に関して説明した方法に従って、２−｛１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル｝エタノール（０．３９９ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）から得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３６５．５。
【０２０５】
中間体５４：２−（２−ブロモエチル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化９３】
2011503206.tif 000106
アセトン（４ｍＬ）における５，８−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７８ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）、およびＢｎＮＥｔ３Ｃｌ（４５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、１，２−ジブロモエタン（４２２μＬ，４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間室温で撹拌後、アセトンを減圧下で除去し、残余物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で凝縮させた。残余物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン内３０％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ内１０％ヘキサン）によって精製し、２−（２−ブロモエチル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．４００ｇ，９４％）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５９．８。
【０２０６】
中間体５５：２−（３−ブロモプロピル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化９４】
2011503206.tif 000107
例示的な化合物は、５，８−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオンおよび１，３−ジブロモプロパンを用いて、中間体５４に関して説明した方法に従って調製した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７３．９。
【０２０７】
中間体５６：２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化９５】
2011503206.tif 000108
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートは、当業者には既知の６ステップの容易な反応に従って調製した：１）ＮａＢＨ４／ＬｉＣｌを用いた還元、２）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いた酸化、３）メトキシトリフェニルホスホニウム塩化物を用いたウィッティヒ化反応、４）その結果できたエノールエーテルのＴｓＯＨを用いた加水分解、５）ＮａＢＨ４を用いた還元、６）その結果できたアルコールのトシル化；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．４２（ｍ，７Ｈ９，１．２７−１．１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３４１．１
【０２０８】
例示的化合物１および２：
６−（｛６−アミノ−９−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−３−オキソインダン−５−カルボニトリルおよび６−（｛６−アミノ−３−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル］−３Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−３−オキソインダン−５−カルボニトリル
【化９６】
2011503206.tif 000109
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）における６−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イル）チオ］−３−オキソインダン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１２６ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）、およびバートン塩基（９６μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を６５〜７０°Ｃで６〜１５時間加熱した。その後、反応混合物を室温にした。減圧下で溶媒を除去した後、残余物を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を介して分離して、Ｎ−９異性体（１３ｍｇ）およびＮ−３異性体（１０ｍｇ）を得た。６−（｛６−アミノ−９−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−３−オキソインダン−５−カルボニトリル  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．１７および６−（｛６−アミノ−３−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル］−３Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−３−オキソインダン−５−カルボニトリル  ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．１７
【０２０９】
例示的化合物３〜８７
例示的化合物３〜８７は、上述の適切な開始中間体を用いて、例示的化合物１および２に関して説明したのと同じ方法で合成した。以下の表３にまとめる。
例示的化合物３〜８７の調製
【表３−１】
2011503206.tif 000110
【表３−２】
2011503206.tif 000111
【表３−３】
2011503206.tif 000112
【表３−４】
2011503206.tif 000113
【表３−５】
2011503206.tif 000114
【表３−６】
2011503206.tif 000115
【表３−７】
2011503206.tif 000116
【表３−８】
2011503206.tif 000117
【表３−９】
2011503206.tif 000118
【表３−１０】
2011503206.tif 000119
【表３−１１】
2011503206.tif 000120
【表３−１２】
2011503206.tif 000121
【表３−１３】
2011503206.tif 000122
【表３−１４】
2011503206.tif 000123
【表３−１５】
2011503206.tif 000124
【表３−１６】
2011503206.tif 000125
【表３−１７】
2011503206.tif 000126
【表３−１８】
2011503206.tif 000127
【表３−１９】
2011503206.tif 000128
【表３−２０】
2011503206.tif 000129
【表３−２１】
2011503206.tif 000130
【表３−２２】
2011503206.tif 000131
【表３−２３】
2011503206.tif 000132
【表３−２４】
2011503206.tif 000133
【表３−２５】
2011503206.tif 000134
【表３−２６】
2011503206.tif 000135
【表３−２７】
2011503206.tif 000136
【表３−２８】
2011503206.tif 000137
【表３−２９】
2011503206.tif 000138
【表３−３０】
2011503206.tif 000139
【表３−３１】
2011503206.tif 000140
【表３−３２】
2011503206.tif 000141
【表３−３３】
2011503206.tif 000142
【０２１０】
例示的化合物８８および８９：
（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オールおよび（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
【化９７】
2011503206.tif 000143
ステップ１．ＴＨＦ（３ｍＬ）内８−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−メチル−２−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチルアセテート（０．１２５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびバートン塩基（６４μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００°Ｃで１２分間５０ｗのマイクロ波放射下で加熱した。冷却後、反応混合物を減圧化で凝縮し、（１Ｓ）−２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−メチル−２−オキソエチルアセテートおよび（１Ｓ）−２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチルアセテートの混合物を得た。粗生成物は、さらに精製することなく次の反応に用いた。
【０２１１】
ステップ２．上記粗生成物のＭｅＯＨ溶液（５ｍｌ）にＫ２ＣＯ３（０．０５４ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えて、得られる混合物を室温にて一晩攪拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発し、水（１０ｍＬ）を加えて、固体を集めて水（２０ｍＬ）で洗浄した。分取ＨＰＬＣ［Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ｐｒｅｐ−ＲＰ１８  １０  ｕｍ，  １９ｘ２５０  ｍｍ  （ｗａｔｅｒｓ），移動相：溶媒Ａ：０．０１％ＴＦＡ含有ＨＰＬＣグレード水、および溶媒Ｂ：０．０１％ＴＦＡ含有アセトニトリル、一般的な溶出勾配−運転時間１５〜２５分で溶媒Ｂ１５％〜８０％］により、粗生成物を精製した。ＨＰＬＣフラクションの凍結乾燥後、例の化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．６−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．１（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３．１１および（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール．ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３．２．
【０２１２】
例示的化合物９０〜１１２
例示的化合物９０〜１１２は、上述の適切な開始材料を用いて、例示的化合物１および２または例示的化合物８８および８９に関して説明したのと同じ方法で合成した。以下の表４にまとめる。
【表４−１】
2011503206.tif 000144
【表４−２】
2011503206.tif 000145
【表４−３】
2011503206.tif 000146
【表４−４】
2011503206.tif 000147
【表４−５】
2011503206.tif 000148
【表４−６】
2011503206.tif 000149
【表４−７】
2011503206.tif 000150
【表４−８】
2011503206.tif 000151
【表４−９】
2011503206.tif 000152
【表４−１０】
2011503206.tif 000153
【表４−１１】
2011503206.tif 000154
【０２１３】
例示的化合物１１３：（２Ｒ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
【化９８】
2011503206.tif 000155
２，２−ジメチルプロパノイック（２Ｒ）−２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］プロパノイック無水物を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）におけるＤ−乳酸ナトリウム塩（８．５７ｍｍｏｌ，０．９６ｇ），トリエチルアミン（１７．１４ｍｍｏｌ，２．３８ｍＬ）およびピバロイルクロリド（１７．１４ｍｍｏｌ，２．１ｍＬ）の縣濁液を室温で一晩反応させることによってそのまま調製した。上述の混合物に、８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５．７１ｍｍｏｌ，２．８ｇ）を加え、１２時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を乾燥するまで揮発させて、（１Ｒ）−２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチルピバレートを得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６４７．２。この生成物は、次の反応に対して十分に純粋であり、さらなる精製をせずに用いた。（１Ｒ）−２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチルピバレート（５．７２ｍｍｏｌ，３．７ｇ）およびＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２：１，２５ｍＬ）内４０％テトラブチルアンモニウム水酸化物（ＴＢＡＨ）（６．８７ｍｍｏｌ，４．２ｍＬ）水溶液の混合物を６時間撹拌した。加水分解完了後、溶媒を減圧下で揮発させ、残余物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈して固体を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄した。生成物をＣＨＣｌ３およびアセトニトリル（１：３）から再結晶させ、（２Ｒ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール（１．９ｇ，５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，４Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．１（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６５．１１
【０２１４】
例示的化合物１１４および１１５：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバメート
【化９９】
2011503206.tif 000156
ＴＨＦ（３ｍＬ）における８−［（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０４ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸１−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イルメチルエステル（０．０５ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）およびバートン塩基（４３μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を１００°Ｃで１２時間５０ｗのマイクロ波放射下で加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で凝縮させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ｐｒｅｐ−ＲＰ１８  １０  ｕｍ，  １９ｘ２５０  ｍｍ  （Ｗａｔｅｒｓ），移動相：溶媒Ａ：０．０１％ＴＦＡ含有ＨＰＬＣグレード水および溶媒Ｂ：０．０１％ＴＦＡ含有アセトニトリル、一般的な溶出勾配−運転時間１５〜２５分で溶媒Ｂ１５％〜８０％］によって精製した。ＨＰＬＣ分画の凍結乾燥後、例示的化合物：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバメート（０．０１ｇ，１６％）ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０２．９４およびｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバメート．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０３．１を得た。
【０２１５】
例示的化合物１１６〜１２１
例示的化合物１１６〜１２１は、上述の適切な開始材料を用いて、例示的化合物１１４および１１５に関して説明したのと同じ方法で合成した。以下の表５にまとめる。
【表５−１】
2011503206.tif 000157
【表５−２】
2011503206.tif 000158
【表５−３】
2011503206.tif 000159
【０２１６】
例示的化合物１２２：９−（｛１−（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−８−［（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１００】
2011503206.tif 000160
ＤＣＭ（３ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバメート（５．０ｍｇ，０．００８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．２μＬ）を滴下し、その結果できた混合物を１６時間室温で撹拌した。減圧下で凝縮後、残余ＴＦＡを除去して、ＴＦＡ塩の例示的化合物（７．０ｍｇ，７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．１
【０２１７】
例示的化合物１２３〜１２５
例示的化合物１２３〜１２５は、上述の適切な開始材料を用いて、例示的化合物１２２に関して説明したのと同じ方法で合成した。以下の表６にまとめる。
【表６−１】
2011503206.tif 000161
【表６−２】
2011503206.tif 000162
【０２１８】
例示的化合物１２６：（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド
【化１０１】
2011503206.tif 000163
ステップ１：９−（｛１−（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０１０ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）において溶解し、その後、ＴＥＡ（０．００５ｍＬ，０．０１８ｍｍｏｌ）および酢酸（Ｓ）−１−クロロカルボニル−エチルエステル（０．００２ｍＬ，０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間室温で撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で凝縮させて、明黄色油の（１Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝アミノ−１−メチル−２−オキソエチルアセテート（０．０１０ｇ）を得た；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６６２．１。
【０２１９】
ステップ２：ステップ１で得られた化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）において溶解し、その後７Ｎアンモニア（１ｍＬ）を加えた。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を真空で凝縮して、明茶色固体の（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド（７．０ｍｇ）を得たＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２０．１。
【０２２０】
例示的化合物１２７および１２８：（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチルピバレートおよびＮ−｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化１０２】
2011503206.tif 000164
例示的化合物１２７は、９−（｛１−（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＤ−乳酸ナトリウム塩を用いて、例示的化合物１１３に関して説明した方法に従って合成した、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ７０４．１８。例示的化合物１２８は、生成物ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３１．１６として分離した。
【０２２１】
例示的化合物１２９：Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−３，３−ジメチルブタンアミド
【化１０３】
2011503206.tif 000165
ＴＨＦ（３ｍＬ）における９−（｛１−（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０１１ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３−ジメチル−ブチリルクロリド（０．００３ｍＬ，０．０２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００５ｍＬ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。この終わりに、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で揮発させて、例示的化合物（７ｍｇ），ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６４６．１９を得た。
【０２２２】
例示的化合物１３０：（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド
【化１０４】
2011503206.tif 000166
例示的化合物１３０は、９−（｛１−（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミンおよび酢酸（Ｓ）−１−クロロカルボニル−エチルエステルを用いて、例示的化合物１２６に関して説明した方法に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２０．０６
【０２２３】
例示的化合物１３１：Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１０５】
2011503206.tif 000167
例示的化合物１３１は、９−（｛１−（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミンおよび酢酸クロロカルボニルメチルエステルを用いて、例示的化合物１２６に関して説明した方法に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０６．９
【０２２４】
例示的化合物１３２：（２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド
【化１０６】
2011503206.tif 000168
例示的化合物１３２は、９−（｛１−（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＤ−乳酸ナトリウム塩を用いて、例示的化合物１１３に関して説明した方法に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１９．９５
【０２２５】
例示的化合物１３３および１３４：６−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（３，３，３−トリフルオロアラニル）ピペリジン−４−イル］エチル}−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリルおよび６−［（６−アミノ−３−｛２−［１−（３，３，３−トリフルオロアラニル）ピペリジン−４−イル］エチル}−３Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル
【化１０７】
2011503206.tif 000169
ステップ１：ＴＨＦ（３ｍＬ）における６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルスルファニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニトリル（０．１ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−エチルエステル（０．２１１ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびバートン塩基（９８μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００°Ｃで１２分間５０ｗのマイクロ波放射下で加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で凝縮させ、ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−シアノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６４９．２およびｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−シアノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６４９．２を得た。粗混合物はさらなる精製をせずに用いた。
【０２２６】
ステップ２：ＤＣＭ（５ｍＬ）における（０．２０７ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１６６μＬ，３．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、その結果できた混合物を一晩室温で撹拌した。減圧下で凝縮後、残余ＴＦＡを除去し、残余物を分取ＨＰＬＣ［Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ｐｒｅｐ−ＲＰ１８  １０  ｕｍ，  １９ｘ２５０  ｍｍ  （Ｗａｔｅｒｓ），  移動相：溶媒Ａ：０．０１％ＴＦＡ含有ＨＰＬＣグレード水および溶媒Ｂ：０．０１％ＴＦＡ含有アセトニトリル、一般的な溶出勾配−運転時間１５〜２５分で溶媒Ｂ１５％〜８０％］。ＨＰＬＣ分画の凍結乾燥後、例示的化合物をトリフルオロ酢酸塩として分離した。６−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（３，３，３−トリフルオロアラニル）ピペリジン−４−イル］エチル−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｑｄ，Ｊ＝３３．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１６（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ］＋  ５４８．８７および６−［（６−アミノ−３−｛２−［１−（３，３，３−トリフルオロアラニル）ピペリジン−４−イル］エチル−３Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ］＋  ５４８．８７
【０２２７】
化合物１３５：６−［（６−アミノ−９−｛２−［１−（４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリル）ピペリジン−４−イル］エチル−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル
【化１０８】
2011503206.tif 000170
例示的化合物は、６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルスルファニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニトリルおよび４，４−ジフルオロ−２−｛４−［２−（トルエン−４−スルフホニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−Ｌ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、例示的化合物１３３および１３４に関して説明した方法に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．１４（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔｄ，Ｊ＝２７．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４−４．２（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．０（ｍ，４Ｈ）ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５７．１８
【０２２８】
化合物１３６：９−（３−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝プロピル）−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１０９】
2011503206.tif 000171
例示的化合物は、６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルスルファニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニトリルおよびトルエン−４−スルホン酸３−［１−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）ピペリジン−４−イル］−プロピルエステルを用いて、例示的化合物１３３および１３４に関して説明した方法と類似の方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．９（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．９４および２．７２−２．６２（２ｍ，１Ｈ），２．６２−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．０（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６２．１
【０２２９】
化合物１３７および１３８：Ｎ−｛３−［６−アミノ−８−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−１−シクロプロピル−プロピル｝−アセトアミドおよびＮ−｛３−［６−アセチルアミノ−８−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−１−シクロプロピル−プロピル｝−アセトアミド
【化１１０】
2011503206.tif 000172
ステップ１：ＤＭＦ（４ｍＬ）における８−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（０．１４５ｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）、（３−ブロモ−１−シクロプロピル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２８ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびバートン塩基（０．１４０ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を８０〜１００°Ｃで１５時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で凝縮した。ＬＣ−ＭＳ分析は、ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１−シクロプロピルプロピル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝−１−シクロプロピルプロピル）カルバメートの２：１の混合物の存在を示した。上述の混合物をＤＣＭにおいて溶解させ、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で加えて、一晩撹拌すると、９−（３−アミノ−３−シクロプロピル−プロピル）−８−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンおよび３−（３−アミノ−３−シクロプロピル−プロピル）−８−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−３Ｈ−プリン−６−イルアミンの２：１の混合物を提供した。生成物は、さらなる精製をせずに用いた。
【０２３０】
ステップ２：ＴＨＦ（９．０ｍＬ）における９−（３−アミノ−３−シクロプロピル−プロピル）−８−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンおよび３−（３−アミノ−３−シクロプロピル−プロピル）−８−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−３Ｈ−プリン−６−イルアミンの２：１の混合物（０．３８ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）に、塩化アセチル（０．１２ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩撹拌し続けた。その時間の終わりに、溶媒を真空で除去し、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−｛３−［６−アミノ−８−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−１−シクロプロピル−プロピル｝−アセトアミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．２−３．１（ｍ，１Ｈ），２．４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．１（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５．０６およびＮ−｛３−［６−アセチルアミノ−８−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−１−シクロプロピル−プロピル｝−アセトアミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），４．６−４．４（ｍ，２Ｈ），３．２−３．１（ｍ，１Ｈ），２．４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．１（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５．０６
【０２３１】
化合物１３９：Ｎ−（３−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１−シクロプロピルプロピル）アセトアミド
【化１１１】
2011503206.tif 000173
ステップ１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）における（３−ブロモ−１−シクロプロピルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ，６．５ｍｍｏｌ）および８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−６−スルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イル−アミン］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１．３２ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、バートン塩基（１．３３ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を６０°Ｃで一晩加熱した。この時間の終わりに、溶媒を揮発させて乾燥させ、残余物を２：２：０．５のＤＣＭ：ＥＡ：ＭｅＯＨを用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーして、ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１−シクロプロピルプロピル）カルバメートおよび８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−｛３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシビニル）アミノ］−３−シクロプロピルプロピル｝−３Ｈ−プリン−６−アミンのの２：１の混合物を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７７．９。上述の２：１の混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に取り込んだ。濃縮ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加えて、混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒および過剰なＨＣｌを減圧下で揮発させた。残余物をトルエンで揮発させて、９−（３−アミノ−３−シクロプロピル−プロピル）−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．０および３−（３−アミノ−３−シクロプロピルプロピル）−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−６−アミン；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７７．０の２：１の混合物（１．１３９ｇ，６３％）を得た。
【０２３２】
ステップ２：例示的化合物は、９−（３−アミノ−３−シクロプロピルプロピル）−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミンおよび３−（３−アミノ−３−シクロプロピルプロピル）−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−６−アミンの２：１の混合物および塩化アセチルを用いて、例示的化合物１３７および１３８に関して説明した方法と類似の方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，６Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．００（ｍ，５Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１９．０８
【０２３３】
化合物１４０：９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１１２】
2011503206.tif 000174
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２３４】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）における８−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２．０ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）および４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）の混合物に室温でバートン塩基（１．２９ｍＬ，６．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５°Ｃで１２時間加熱した。反応完了後、混合物を冷却し、５ｍＬのＭｅＯＨ（で希釈し、真空下で揮発させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９１．２およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９１．１を得た。この粗生成物は、さらなる精製をせずに用いた。
【０２３５】
ステップ２：８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよび８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−３Ｈ−プリン−６−アミン
【０２３６】
ステップ１から得られた生成物の混合物を１：１ＴＦＡおよびＤＣＭ（２０ｍＬ）で処理し、混合物を６時間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下で揮発させ、ＴＦＡおよびＤＣＭを除去し、その結果できた粗生成物を１０ｍＬメタノールで希釈し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、すべての溶媒を真空下で揮発した。残余物をＭｅＯＨで粉末にし、固体を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、１．２ｇの８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１５（ｍ，６Ｈ），３．２３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１．２を得た。ＬＣ−ＭＳ分析は、生成物の純度が９５％であり、トレース量の８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−３Ｈ−プリン−６−アミン：ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１．２を伴うことを示した。
【０２３７】
ステップ３：９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−｛９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−イル｝アセトアミド
【０２３８】
ピリジン（５．０ｍＬ）における８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．１０２ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の縣濁液に、無水酢酸（５１μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で揮発させた。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、例示的化合物９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，６Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３−１．１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３４．１およびＮ−｛９−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−イル｝アセトアミド１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．２５（ｍ，８Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．１−０．８５（ｍ，１Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７５．１０を得た。
【０２３９】
化合物１４１：Ｎ−（３−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１−シクロプロピルプロピル）−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１１３】
2011503206.tif 000175
ＤＣＭにおける９−（３−アミノ−３−シクロプロピル−プロピル）−８−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンおよび３−（３−アミノ−３−シクロプロピルプロピル）−８−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−３Ｈ−プリン−６−イルアミンの２：１の混合物（０．３０１ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）に、酢酸クロロカルボニルエチルエステル（０．１３９ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６９ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。溶媒を揮発させて乾燥し、残余物をメタノールにおいて縣濁させた。混合物にメタノール内２Ｍアンモニア（６ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌させた。この時点で、分離した白い粒子を収集し、冷却メタノールで洗浄して、Ｎ−（３−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−［１，３］−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１−シクロプロピルプロピル）−２−ヒドロキシアセトアミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．２−４．１（ｍ，５Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．１−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．１−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２１．０を得た。
【０２４０】
化合物１４２，１４３および１４４：８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−［３−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）プロピル］−９Ｈ−プリン−６−アミン、８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−［３−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３Ｈ−プリン−６−アミン、および８−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］−ベンゾジオキシン−６−イルスルファニル）−９−（３−シクロプロピル−３−メチルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン
【化１１４】
2011503206.tif 000176
無水アセトニトリル（５ｍＬ）における９−（３−アミノ−３−シクロプロピルプロピル）−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−６−アミンおよび３−（３−アミノ−３−シクロプロピルプロピル）−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−６−アミンの２：１の混合物（０．１９９ｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）に、ヨードメタン（０．０５３ｍＬ，０．８４９ｍｍｏｌ）その後、トリエチルアミン（０．１７５ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−［３−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）プロピル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，６Ｈ），２．６−２．４（ｍ，６Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．１（ｍ，３Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５．１０、８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−３−［３−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３Ｈ−プリン−６−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．４−４．２（ｍ，６Ｈ），２．６−２．４（ｍ，６Ｈ），２．３−１．９５（ｍ，３Ｈ），０．９−０．７（ｍ，１Ｈ），０．５−０．１（ｍ，３Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５．１０、および８−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イスルファニル）−９−（３−シクロプロピル−３−メチルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１．０８を得た。
【０２４１】
化合物１４５および１４６：４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシフェニル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒドおよび４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシフェニル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド
【化１１５】
2011503206.tif 000177
ジクロロエタン（１０ｍＬ）における４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシフェニル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒドおよび４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシフェニル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒドの２：１の混合物（０．３５６ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホウ素トリブロマイド−ジメチルスルフィド錯体（ジクロロメタン内１Ｍ溶液、１６．４ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を４時間還流した。この時間の終わりに、反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）および２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を加えた。水相を収集し、水酸化ナトリウム水溶液（１５％；ｗ／ｖ）でｐＨ７まで中和し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）に抽出した。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫化ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、例示的化合物を得た。４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシフェニル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．２−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．７−０．５（ｍ，７Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３．０６および４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシフェニル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２−７．１（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），１．９−０．５（ｍ，７Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３．０６
【０２４２】
化合物１４７：８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１１６】
2011503206.tif 000178
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−アミノ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２４３】
方法Ａ
ＤＭＦ（１００ｍＬ）におけるアデニン（８２．１ｍｍｏｌ，１１．１ｇ）、４−（２−ブロモ−エチル）−ピペリジン−１−カルボキシル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８．４ｍｍｏｌ，２０ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３６．９ｍｍｏｌ，４４．６ｇ）を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過してＣｓ２ＣＯ３を除去し、濾液をＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で揮発させて、Ｎ−９およびＮ−３異性体（１９．２ｇ，８２％）の９：１の混合物を得た；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４７．１を得た。この生成物は、さらなる精製をせずに次のステップに用いた。
【０２４４】
方法Ｂ
ＤＣＭ（１００ｍＬ）におけるＮ−ｂｏｃ−ピペリジンエタノール（１５．０ｇ，６５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３ｍＬ，１６４．０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）およびＭｓＣｌ（１１．０ｍＬ，１３１．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を約５°Ｃで加え、室温で約１６時間撹拌し続けた。この時間の終わりに、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で揮発させて乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ）を定量的収率で与えた。この生成物は、次のステップに対して十分に純粋であり、精製せずに用いた。例示的な化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−アミノ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレートは、９：１の混合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−ピペリジン−１−カルボキシレート、アデニン、およびＫ２ＣＯ３を用いて、ステップ１の方法Ａに関して説明した方法に従って調製した。この生成物は、さらなる精製をせずに次のステップに用いた。
【０２４５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−アミノ−８−ブロモ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−アミノ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５５．４９ｍｍｏｌ、１９．２ｇ）の９：１の混合物をＮａＯＡｃ−ＡｃＯＨ緩衝液（ｐＨ＝４．６）および１：１ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（６０ｍＬ）において室温で撹拌することによって溶解させた。上述の透明溶液に、臭素（９８．８ｍｍｏｌ，５．１３ｍＬ）を、温度を約２５°Ｃに維持して滴下し、さらに２時間室温で撹拌し続けた。反応混合物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ、続いて、３ｍＬのヒドラジン一水和物を加えて中和させ、過剰な臭素をなくした。内容物を分液漏斗に取り、有機相を収集した。水相をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発させて粗生成物を与えた。粗生成物をは、ＤＣＭに溶解させ、同量のヘキサンで希釈し、固体が混合物において分離するまで置いておいた。固体は濾過によって収集しヘキサンで洗浄した。濾液は揮発させ、この手順を最大量の生成物が得られるまで繰り返した（１６ｇ，６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５−７．３８（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，１０Ｈ），１．０２（ｄｑ，Ｊ＝８．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．０
【０２４７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−アミノ−８−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：ＤＭＦ（６０ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３１．０５ｍｍｏｌ，１３．２ｇ）の溶液に、室温でベンゾ［１，３］ジオキソール−５−チオ（４６．５８ｍｍｏｌ，７．１７ｇ）およびＫ２ＣＯ３（９３．１７ｍｍｏｌ，１２．８７ｇ）を加えた。反応混合物を１００°Ｃで３〜６時間撹拌した。この時間の終わりに、反応混合物を室温まで冷却し、濾過して、濾液をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃを水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒体積を揮発させることによって３０ｍＬまで減少させて、５０ｍＬのヘキサンで希釈し、混合物において分離した固体を、濾過によって収集し、１：２のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで洗浄して、例示的化合物を得た（１４．５ｇ、９４％）。；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８−３．９８（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．２２−１．１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．１
【０２４８】
ステップ４：８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［６−アミノ−８−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２９．１１ｍｍｏｌ，１４．５ｇ）の溶液に、臭素（６４．０５ｍｍｏｌ，３．２９ｍＬ）をゆっくり加え、反応を室温で撹拌させた。臭化は１時間で完了し、その後ｂｏｃ基の部分的な脱保護が起こった。反応混合物に、５ｍＬの水を加えて、過剰な臭素を除き、内容物を真空下で７０°Ｃで揮発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＴＦＡ（９：１）で処理し、１時間撹拌した。反応完了後、内容物を真空下で揮発させ、粗生成物を水に溶解させて、ＮＨ４ＯＨ溶液で中和した。分離した固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた（１３ｇ，８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．８３−２．７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．９
【０２４９】
化合物１４８：４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−スルホンアミド
【化１１７】
2011503206.tif 000179
４−ニトロフェニルスルファメート（０．２０６ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．１８０ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を３７°Ｃまで６５時間加熱した。この時間の終わりに、溶媒を揮発させ、粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して目標の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８８−０．８０（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５６．０４
【０２５０】
化合物１４９：２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］エタノール
【化１１８】
2011503206.tif 000180
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）における８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモ−１−エタノール（２１μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間撹拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、真空で凝縮させた。残余物を分取ＨＰＬＣによって精製して目標の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２１．１０
【０２５１】
化合物１５０：３−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オール
【化１１９】
2011503206.tif 000181
例示的化合物は、８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよび３−ブロモ−プロパン−１−オールを用いて、例示的化合物１４９に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３５．１１
【０２５２】
化合物１５１：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］プロパン−４−オキソブタンアミド
【化１２０】
2011503206.tif 000182
ＤＭＦ（３ｍＬ）における８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．３ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１８７μＬ，１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（０．２２１ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を６０°Ｃで１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で揮発し、Ｂｏｃ−保護生成物を得た。；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ７０５．２。生成物は、さらなる精製をせずに用いた。粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）において溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で凝縮させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、例示的化合物（０．１９５ｇ）を得た。ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０５．１
【０２５３】
化合物１５２：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブタンアミド
【化１２１】
2011503206.tif 000183
例示的化合物は、８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよび（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルを用いて、例示的化合物１５１に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９１．１１
【０２５４】
化合物１５３および１５４：４−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキソール−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブタンアミドおよび５−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
【化１２２】
2011503206.tif 000184
ＤＭＦ−ＴＨＦ（７ｍＬ）におけるトリエチルアミン（４２０μＬ，３．０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．２９３ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、スクシンアミド酸（０．１７９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、その後、８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．５ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で揮発させ、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキソール−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブタンアミド（０．１１ｇ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９０．１および５−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（０．０７８ｇ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７２．１を得た。
【０２５５】
化合物１５５および１５６：４−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブタンアミドおよび５−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン
【化１２３】
2011503206.tif 000185
例示的化合物は、８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびスクシンアミド酸を用いて、例示的化合物１５３および１５４に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。４−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブタンアミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３−７．２５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ），１，５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．４（ｍ，１Ｈ），１．１２−０．８５（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７６．１および５−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６−２．６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１，４６−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１４−０．９（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５８．０９
【０２５６】
化合物１５７：Ｎ−｛２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝メタンスルホンアミド
【化１２４】
2011503206.tif 000186
ＤＭＦ−ＴＨＦ（７ｍＬ）におけるトリエチルアミン（４２０μＬ，３．０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．２９３ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、［（メチルスルホニル）アミノ］酢酸（０．１７９ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加え、その後、８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．５ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ），塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を揮発させて乾燥した。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、例示的化合物（０．１７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０４−５．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．７４−５．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３−４．１８（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚｍ１Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１（ｍ，２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２６．１
【０２５７】
化合物１５８：Ｎ−｛２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝メタンスルホンアミド
【化１２５】
2011503206.tif 000187
例示的化合物は、８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよび［（メチルスルホニル）アミノ］酢酸を用いて、例示的化合物１５７に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２−６．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．８９−５．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０−３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１（ｍ，２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１２．１
【０２５８】
化合物１５９：Ｎ−｛２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
【化１２６】
2011503206.tif 000188
例示的化合物は、８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびアセチルアミノ酢酸を用いて、例示的化合物１５７に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７−６．６４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），５．８３−５．７５（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２（ｍ，６Ｈ），４．０３（ｄｑ，Ｊ＝３．９、１７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９０．１
【０２５９】
化合物１６０：Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝アセトアミド
【化１２７】
2011503206.tif 000189
例示的化合物は、８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよび（Ｓ）−２−アセチルアミノ−プロピオン酸を用いて、例示的化合物１５７に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．９６−５．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８７（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３−４．１６（ｍ，６Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．０９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０４．１
【０２６０】
化合物１６１：Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝アセトアミド
【化１２８】
2011503206.tif 000190
例示的化合物は、８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよび（Ｒ）−２−アセチルアミノ−プロピオン酸を用いて、例示的化合物１５７に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．９６−５．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８７（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３−４．１６（ｍ，６Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．０９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０４．１
【０２６１】
化合物１６２：２−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタンチオール
【化１２９】
2011503206.tif 000191
ＤＭＦ（２ｍＬ）における８−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．４０ｍｍｏｌ，０．２ｇ）、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチルチオグリコレート（０．４８ｍｍｏｌ，０．１１３ｇ）およびトリエチルアミン（０．８１ｍｍｏｌ，１１３μＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で揮発させ、粗生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＨ溶液（３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。この時間の終わりに、反応混合物を減圧下で揮発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ｐｒｅｐ−ＲＰ１８  １０  ｕｍ，  １９ｘ２５０  ｍｍ  （Ｗａｔｅｒｓ），  移動相：溶媒Ａ：０．０１％ＴＦＡ含有ＨＰＬＣグレード水および溶媒Ｂ：０．０１％ＴＦＡ含有アセトニトリル、一般的な溶出勾配−運転時間１５〜２５分で溶媒Ｂ１５％〜８０％］によって精製した。ＨＰＬＣ分画の凍結乾燥後、例示的化合物をトリフルオロ酢酸塩として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，６Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６５．０６
【０２６２】
化合物１６３および１６４：（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オールおよび（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
【化１３０】
2011503206.tif 000192
ステップ１：８−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン：例示的化合物は、中間体１４に関して説明したように、８−メルカプトアデニンおよび６−ブロモ−７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンのパラジウム触媒カップリング（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７７，  ９９，  ４０５８）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．２。
【０２６３】
ステップ２：（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オールおよび（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール：ステップ１からの８−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを酢酸（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エチル］ピペリジン−１−イル｝−エチルエステルでアルキル化して、例示的化合物８８および８９に関して説明した方法に従ってアセチル基を脱保護して、目標の化合物を与えた。（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２（Ｓ，１Ｈ），４．５−４．３（ｍ，４Ｈ），４．０−３．９（ｍ，１Ｈ），３．２−２．６（ｍ，５Ｈ），１．９−１．７（ｍ，８Ｈ），１．３−１．１（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５９．１５および（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４（Ｓ，１Ｈ），４．６−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．０−３．９（ｍ，１Ｈ），２．９−２．６（ｍ，５Ｈ），１．９−１．７（ｍ，８Ｈ），１．３−１．１（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５９．１５
【０２６４】
化合物１６５および１６６：（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジメチルフェニル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オールおよび（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジメチルフェニル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
【化１３１】
2011503206.tif 000193
ステップ１：８−（２−ブロモ−４，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン：例示的化合物は、中間体１４に関して説明したように、４，５−ジブロモ−ｏ−キシレンとの８−メルカプトアデニンのパラジウム触媒カップリングを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３５０。
【０２６５】
ステップ２：（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジメチルフェニル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オールおよび（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジメチルフェニル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール：ステップ１からの８−（２−ブロモ−４，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを酢酸（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エチル］ピペリジン−１−イル｝−エチルエステルでアルキル化して、例示的化合物８８および８９に関して説明した方法に従ってアセテート基を脱保護して、目標の化合物を与えた。（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジメチルフェニル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４−４．１（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．５（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３（ｍ，１Ｈ），１．１５−０．８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３３．１３および（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジメチルフェニル）チオ］−３Ｈ−プリン−３−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．５−４．２（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．５（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３（ｍ，１Ｈ），１．１５−０．８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３３．１３
【０２６６】
中間体５７：２−エチルヘキシル３−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］プロパノエート
【化１３２】
2011503206.tif 000194
２−エチルヘキシル３−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］プロパン酸塩は、６−ブロモジヒドロベンゾフランから開始する２ステップの反応において調製した。
【０２６７】
ステップ１：２−エチルヘキシル−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルチオ）プロパノエートの合成：文書の手順（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００１  ，  ３，  ３３５１）に従って調製した６−ブロモジヒドロベンゾフラン（２．３９ｇ，１２．０２ｍｍｏｌ）、３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル（２．７６ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１６５ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２７９ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。脱ガスしたジオキサン（４０ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（４．２ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）をその後窒素雰囲気下で加え、混合物を１００°Ｃで加熱した。１０時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、真空下で凝縮した。残余物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜３０％）によって精製し、１．３ｇ（３３％）の２−エチルヘキシル−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルチオ）プロパノエート；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３５９．３を得た。
【０２６８】
ステップ２：２−エチルヘキシル３−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］プロパノエート：ＣＨ３ＣＮにおける２−エチルヘキシル−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルチオ）プロパノエート（５００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をＨＢＦ４ＯＥｔ２（２０４μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）と−２０°Ｃで処理し、続いてＮＢＳ（２６７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物をゆっくり５〜１０°Ｃまで温め、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（７ｍＬ）で冷やし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ，塩水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で凝縮させた。残余物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜３０％）によって精製し、０．４５５ｇ（７１％）の２−エチルヘキシル３−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］プロパノエート；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｔ、Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２５（ｍ，８Ｈ），０．８９（２ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）を得た。
【０２６９】
中間体５８〜６４：
中間体５８〜６４は、適切な開始材料を用いて上述の中間体５７に関して説明した方法に類似した方法によって合成した。以下の表７においてまとめる。
【表７−１】
2011503206.tif 000195
【表７−２】
2011503206.tif 000196
【０２７０】
中間体６５：２−エチルヘキシル  ３−［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］プロパノエート
【化１３３】
2011503206.tif 000197
ジオキサン（１．７ｍＬ）における２−エチルヘキシル３−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］プロパノエート（１１４ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（８１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００°Ｃで加熱した。１０時間後、混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、濾過し、真空で凝縮させた。残余物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１０％）によって精製し、例示的化合物（９２ｍｇ，９９％）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．２５（ｍ，８Ｈ），０．８９（２ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ  ［Ｍ］＋  ４１２を得た。
【０２７１】
中間体６６：２−エチルヘキシル  ３−［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］プロパノエート
【化１３４】
2011503206.tif 000198
例示的中間体は、２−エチルヘキシル  ３−［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］プロパノエートを用いて、中間体６５に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７０
【０２７２】
中間体６７および６８：２−エチルヘキシル  ３−［（６−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−イル）チオ］プロパノエートおよび２−エチルヘキシル−３−［（７−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−イル）チオ］プロパノエート
【化１３５】
2011503206.tif 000199
例示的中間体は、２−エチルヘキシル  ３−［（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）チオ］プロパノエートおよび２−エチルヘキシル−３−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）チオ］プロパノエートを用いて、中間体６５に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（主異性体）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２７（ｍ，８Ｈ），０．８９（２ｔ，Ｊ＝７．６および７．２Ｈｚ，６Ｈ）
【０２７３】
中間体６９：２−エチルヘキシル  ３−［（６−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］プロパノエート
【化１３６】
2011503206.tif 000200
２−エチルヘキシル  ３−［（６−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］プロパノエートは、６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドおよび３−メカプトプロピオンル酸２−エチルヘキシルエステルを用いて、中間体５７のステップ１に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），４．４５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２５（ｍ，８Ｈ），０．８９（ｍ，６Ｈ）
【０２７４】
中間体７０〜７７
中間体７０〜７７は、適切な開始材料を用いて上述の中間体５７のステップ１に関して説明した方法に類似した方法によって合成した。以下の表８においてまとめる。
【表８−１】
2011503206.tif 000201
【表８−２】
2011503206.tif 000202
【表８−３】
2011503206.tif 000203
【０２７５】
中間体７８：２−エチルヘキシル  ３−（｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝チオ）プロパノエート
【化１３７】
2011503206.tif 000204
２−エチルヘキシル  ３−（｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝チオ）プロパノエートは、リンドグレン−ピニック酸化およびＥＤＣＩ媒介アミドカップリング反応の２個のステップによって、２−エチルヘキシル  ３−［（６−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］プロパノエートから調製した。
【０２７６】
例示的化合物１６７：４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド
【化１３８】
2011503206.tif 000205
ステップ１：４−［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【０２７７】
タイトルの化合物（２．６ｇ，２６％）は、アデニン（５．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）、２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル４−メチルベンジンスルホネート（９．５９ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４．１ｇ，７４．０ｍｍｏｌ）を用いて、例示的化合物１４７のステップ１に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ−１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２７５．１６
【０２７８】
ステップ２：４−［２−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【０２７９】
ＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ＝４．６），ＭｅＯＨ（１５ｍＬ），およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物における４−［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−カルバルデヒド（２．０８ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１．１７ｍｌ，２２．８ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下し、反応混合物を１時間かけて１０〜１５°Ｃまでゆっくり温めた。混合物をメタ重亜硫酸ナトリウムで冷やし、反応混合物のｐＨを、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えることによって約８に調整した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｈ２Ｏ／塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で凝縮させて、例示的化合物（２．４１ｇ，９９％）を得た：ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９６．１３
【０２８０】
ステップ３：４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド
【０２８１】
ＴＨＦ（２．８ｍＬ）／ＥｔＯＨ（０．２８ｍＬ）における４−［２−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−カルバルデヒド（１００ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）、２−エチルヘキシル  ３−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］プロパノエート（２３５ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＥｔ（４１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０°Ｃで加熱した。１０時間後、混合物をＨ２Ｏで冷やし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で凝縮させた。残余物を、ＥｔＯＡｃと粉末にして、例示的化合物（８７ｍｇ，６１％）を得た：４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．０９
【０２８２】
例示的化合物１６８：４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド
【化１３９】
2011503206.tif 000206
例示的化合物は、２−エチルヘキシル３−［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］プロパノエートおよび４−［２−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−カルバルデヒドを用いて、例示的化合物１６７のステップ３に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｓ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８３（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０１．０７
【０２８３】
例示的化合物１６９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛６−アミノ−８−［（６−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４０】
2011503206.tif 000207
例示的化合物は、２−エチルヘキシル３−［（６−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソ‐ル−５−イル）チオ］プロパノエートおよび４−［２−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−カルバルデヒドを用いて、例示的化合物１６７のステップ３に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），５．７４−５．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−３．９８（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．１１（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２７．２１
【０２８４】
例示的化合物１７０および１７１：メチル６−（｛６−アミノ−９−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレートおよびエチル６−（｛６−アミノ−９−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
【化１４１】
2011503206.tif 000208
４−［２−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−カルバルデヒドの６−（｛３−［（２−エチルヘキシルオキシ）−３−オキソプロピル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレートとの反応を、例示的化合物１６７のステップ３に関して示した条件下で行い、２個の生成物の混合物を提供し、分取ＨＰＬＣによって分離した。凍結乾燥後、ＨＰＬＣ分画生成物をトリフルオロ酢酸塩として分離した。メチル６−（｛６−アミノ−９−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．１６およびエチル６−（｛６−アミノ−９−［２−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，４，４Ｈｚ，１Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．１６
【０２８５】
例示的化合物１７２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４２】
2011503206.tif 000209
例示的化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−エチルヘキシル３−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］プロパノエートを用いて、例示的化合物１６７のステップ３に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．６４−５．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１７−１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７５．１４
【０２８６】
例示的化合物１７３：（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
【化１４３】
2011503206.tif 000210
例示的化合物は、２個のステップの反応において調製した。
【０２８７】
ステップ１：８−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２８８】
例示的化合物（７４ｍｇ）は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、例示的化合物１４０のステップ２に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７５．０９
【０２８９】
ステップ２：（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
【０２９０】
（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール（１０ｍｇ，１２％）は、８−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）チオ］−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＴＨＦにおける酢酸（Ｓ）−１−クロロカルボニルエチルエステルを、塩基としてＥｔ３Ｎを用いて反応させ、その後、例示的化合物８８および８９に関して説明したように脱保護することによって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３０および１．２７（２ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４７．１１
【０２９１】
例示的化合物１７４および１７５：メチル６−｛［６−アミノ−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレートおよびエチル６−｛［６−アミノ−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
【化１４４】
2011503206.tif 000211
例示的化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびメチル６−（｛３−［（２−エチルヘキシル）オキシ］−３−オキソプロピル｝チオ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレートを用いて、例示的化合物１６７のステップ３に関して説明した方法に類似した方法と、その後、Ｂｏｃ脱保護する、２個のステップにおいて得られ、メチル６−｛［６−アミノ−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレートおよびエチル６−｛［６−アミノ−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレートの混合物を得て、分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＰＬＣ分画の凍結乾燥後トリフルオロ酢酸塩として分離した。メチル６−｛［６−アミノ−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．１６；エチル６−｛［６−アミノ−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＴＯＦ  ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．１８
【０２９２】
例示的化合物１７６〜２０８
例示的化合物１７６〜２０８は、適切な開始材料を用いて上述の例示的化合物１６７のステップ３に関して説明した方法に類似した方法によって合成した。以下の表９においてまとめる。
【表９−１】
2011503206.tif 000212
【表９−２】
2011503206.tif 000213
【表９−３】
2011503206.tif 000214
【表９−４】
2011503206.tif 000215
【表９−５】
2011503206.tif 000216
【表９−６】
2011503206.tif 000217
【表９−７】
2011503206.tif 000218
【表９−８】
2011503206.tif 000219
【表９−９】
2011503206.tif 000220
【表９−１０】
2011503206.tif 000221
【表９−１１】
2011503206.tif 000222
【表９−１２】
2011503206.tif 000223
【表９−１３】
2011503206.tif 000224
【表９−１４】
2011503206.tif 000225
【表９−１５】
2011503206.tif 000226
【表９−１６】
2011503206.tif 000227
【０２９３】
例示的化合物２０９：４−｛［６−アミノ−９−（２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝−５−ブロモベンゼン−１，２−ジオール
【化１４５】
2011503206.tif 000228
例示的化合物は、（２Ｓ）−１−［４−（２−｛６−アミノ−８−［（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オールを用いて、例示的化合物１４５および１４６に関して説明した方法に類似した方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ、１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．１６（ｍ，５Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１７−０．９０（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３７．０９
【０２９４】
例示的化合物２１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４６】
2011503206.tif 000229
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２９５】
アデニン（２．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）において溶解し、その後、１−ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（３．９０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．４ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、最後にＤＩＡＤ（１４．８ｍＬ，７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌後、反応混合物を真空で凝縮し、残余物をＨＰＬＣによって精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ，１７％）を得た。；ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１９．２７
【０２９６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ５ｍＬ）において溶解し、その後、ＮａＯＡｃ緩衝溶液（５ｍＬ）を加えた。５分後、Ｂｒ２（０．２７２ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物は、その後、真空で凝縮し、残余物をＨＰＬＣによって精製し、明茶色固体の例示的化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ，８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９７．１０
【０２９８】
例示的化合物２１１：８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１４７】
2011503206.tif 000230
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−アミノ−８−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２９９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３００】
（０．２５０ｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）において溶解させ、その後、３，４−（メチレンジオキシ）チオフェノール（０．１１６ｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１７４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００°Ｃで１８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を真空で凝縮し、ＨＰＬＣによって精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−８−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７ｍｇ，１２．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．１７
【０３０１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−アミノ−８−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０３７ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）において溶解し、その後、臭素（０．００９ｍＬ，０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間室温で撹拌後、反応混合物を水の滴下で冷やし、真空で凝縮し、乾燥させて、暗色油のｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７ｍｇ，８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４９．１
【０３０３】
ステップ３：８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３０４】
ステップ２からの生成物（０．０３７ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）において溶解し、その後、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。２時間撹拌後、反応混合物を真空で凝縮し、暗色油の８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｍｇ，８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４９．０９
【０３０５】
例示的化合物２１２：（２Ｓ）−１−（４−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール
【化１４８】
2011503206.tif 000231
ステップ１：（１Ｓ）−２−（４−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチルアセテート
【０３０６】
８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０１０ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）において溶解し、その後、ＴＥＡ（０．００６ｍＬ，０．０４４ｍｍｏｌ）および酢酸（Ｓ）−１−クロロカルボニル−エチルエステル（０．００３ｍＬ，０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌後、反応物を真空で凝縮し、残余物をＨＰＬＣによって精製し、白色固体の（１Ｓ）−２−（４−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチルアセテート（４ｍｇ，３１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３．０８
【０３０７】
ステップ２：（２Ｓ）−１−（４−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール
【０３０８】
ステップ１からの生成物（４ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）において溶解し、その後、Ｋ２ＣＯ３（２ｍｇ）を加えた。４時間撹拌後、反応物を濾過して、真空で凝縮し、白色固体の例示的化合物（３ｍｇ，７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．８４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２１．１０
【０３０９】
例示的化合物２１３：４−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
【化１４９】
2011503206.tif 000232
８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０１５ｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）をギ酸（５ｍＬ）において溶解させ、混合物を４８時間還流した。室温に冷却後、混合物を真空で凝縮し、残余物をＨＰＬＣによって精製し、白色固体の例示的化合物（５ｍｇ，３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７７．０３
【０３１０】
生物学的および薬学的分析および例
Ｈｓｐ９０結合分析
例示的化合物の精製Ｈｓｐ９０への結合を、精製したヒトＨｓｐ９０からのＢＯＤＩＰＹ標識ゲルダナマイシン（ＢＯＤＩＰＹ−ＧＭ）の置換を、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌｅｃ．  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，  ９（５）：３７５−３８１  （２００４）から適応させた蛍光偏光アッセイを用いて測定することによって分析した。化合物の希釈液（１００％ＤＭＳＯ内）を、ＤＭＳＯ内最終濃度２％でＢｌａｃｋ−ｂｏｔｔｏｍ  ９６−ｗｅｌｌプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ）に加え、同じ体積のＢＯＤＩＰＹ−ＧＭ（最終濃度１０ｎＭ）、および分析緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ  ｐＨ７．３，５０ｍＭ  ＫＣｌ，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２０ｍＭ  Ｎａ２ＭｏＯ４，０．０１％ＮＰ−４０，０．１ｍｇ／ｍＬウシガンマグロブリン［Ｐ２０４５；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ］、２ｍＭ  ＤＴＴ）における精製ヒトＨｓｐ９０（Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎｍ  ＳＰＰ−７７０；最終濃度３０ｎＭ）（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）を連続的に加え、最終的に５０マイクロリットルとした。プレートを一晩室温でインキュベートした。平行および垂直蛍光分析測定を、４８５／５３０ｎｍの励起波長／発光波長で行った（Ａｎｓｌｙｓｔ  ＡＤ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ；  ＬＪＬ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍ，  Ｍｉｄｄｌｅｔｏｗｎ，ＣＴ）。バックグラウンド蛍光（緩衝液のみ）を差し引き、ｍＰ単位で示す蛍光偏光（ＦＰ）値を、平行および垂直蛍光からの以下のように計算した：
ＦＰ＝（平行−垂直）／（平行＋垂直）＊１０００
【０３１１】
阻害率は、ＦＰ値をＤＭＳＯ含有平行反応において得られた値に対して正規化し、これらの正規化した値を１００から引くことによって計算した。固有の化合物の蛍光は独立してモニタリングし、化合物の蛍光によって混同されたＦＰデータ点は分析から除外した。この分析の結果を以下の表１０の３列目において示す。一つの実施形態において、本発明は、化学式Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，Ｖｂ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＩＸａ，ＩＸｂ，Ｘａ，Ｘｂ，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩＩａ，ＸＩＩｂ，ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ，ＸＩＶａ，ＸＩＶｂ，ＸＶａ，ＸＶｂ，ＸＶＩａ，ＸＶＩｂ，ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物を提供し、これらの化合物は、この分析によって測定したＩＣ５０が（ＩＣ５０は以下の表１０における４列目）、１０μＭ以下、５μＭ以下、１μＭ以下、０．５μＭ以下、０．２５μＭ以下、または０．１μＭ以下である。
蛍光偏光（ＦＰ）を用いたＢＯＤＩＰＹ標識化ゲルダマナイシン（ＧＭ）の置換によって測定した例示的化合物の精製ヒトＨｓｐ９０の結合
【表１０−１】
2011503206.tif 000233
【表１０−２】
2011503206.tif 000234
【表１０−３】
2011503206.tif 000235
【表１０−４】
2011503206.tif 000236
【表１０−５】
2011503206.tif 000237
【０３１２】
Ｈｅｒ２−ルシフェラーゼ分析
Ｈｅｒ２（キナーゼドメイン）−ルシフェラーゼ融合発現カセットを安定に導入されたＨＣＴ１１６細胞を、９６−ウェルプレートに、１００マイクロリットル（１０％血清を補充したＤＭＥＭ）入りウェル毎に１００００細胞を播種し一晩インキュベートする。化合物の希釈液（１００％ＤＭＳＯ内）を、それぞれのウェルに加え（最終ＤＭＳＯ濃度０．４％）、プレートを４時間インキュベートする。プレートを室温に平衡にし（５分間）、１００マイクロリットルのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ試薬（＃Ｅ２５５０；  Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）を１ウェルごとに加え、プレートを室温で５分間インキュベートする。その後、発光を測定する（Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ，  Ｐｅｋｉｎ−  Ｅｌｍｅｒ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）。
細胞毒性分析
【０３１３】
ＨＣＴ１１６細胞を、９６−ウェルプレートに、１００マイクロリットル（１０％血清を補充したＤＭＥＭ）入りウェル毎に５０００細胞を播種し一晩インキュベートする。化合物の希釈液（１００％ＤＭＳＯ内）を、それぞれのウェルに加え（最終ＤＭＳＯ濃度０．４％）、プレートを７２時間インキュベートする。プレートを室温に平衡にする（５分間）。５０マイクロリットルの溶解緩衝液、その後５０マイクロリットルの基質溶液（ＡＴＰＬｉｔｅ［２ステップ］、＃６０１９４１，  Ｐｅｒｋｉｎ  -Ｅｌｍｅｒ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）を各ウェルに加え、プレートを室温で５分間培養する。その後、発光を測定する（Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ，  Ｐｅｋｉｎ−  Ｅｌｍｅｒ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）
【０３１４】
本明細書におけるすべての論文および特許文献は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。すべての論文および特許文献は、それぞれの論文および特許文献が具体的でそれぞれを組み込むように同じ内容を参照する。論文および特許文献の唯の言及は、必ずしも、それらが本願に対する先行技術文献であることの承認を構成するものではない。
【０３１５】
本発明をよく理解するために図および実施例を用いて上述の発明を詳細に説明したが、いくつかの変更および修正も添付した請求項の範囲内で実践できることは明白である。
【国際調査報告】
2011503206.tif 000243