(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルに関する（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、詳細な説明および特許請求の範囲に定義されている）。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造および使用方法ならびにそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。式Ｉの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でのアンタゴニストであり、喘息のようなその受容体に関連する疾患および異常を処置する上で有用でありうる。
2011529869.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４５】
2011529869.tif 000072
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、メトキシ、またはフェニルであり；Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、またはアルキルであるが；ただし、Ｒ１およびＲ２は、双方共には水素ではなく；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル；
（３）低級アルカノイル；
（４）低級アルコキシ；
（５）低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、または低級アルキルスルホニル；
（６）低級シクロアルキルスルファニル、低級シクロアルキルスルフィニル、または低級シクロアルキルスルホニル；および
（７）フェニルまたはピリジン（ここで、該フェニルまたはピリジンは、低級アルキル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルファニル、または低級シクロアルキルスルホニルで置換されてもよい）、
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジンである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ３が、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、メチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、（１）ハロゲンおよび（２）ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルよりなる群から独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；
（４）低級アルキル
（５）低級アルカノイル；
（６）低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、または低級アルキルスルホニル；
（７）低級シクロアルキルスルファニル、低級シクロアルキルスルフィニル、または低級シクロアルキルスルホニル；
（８）トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチル；および
（９）１，１’−ジフルオロエチル
よりなる群から独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；
（４）メチル；
（５）エチル；
（６）プロピルまたはイソプロピル；
（７）ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチル；
（８）トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチル；および
（９）１，１’−ジフルオロエチル
よりなる群から独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；および
（４）トリフルオロメチル
よりなる群から独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル；および
（３）フェニルまたはピリジン（ここで、該フェニルまたはピリジンは、低級アルキルで置換されてもよい）
よりなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されているピリジンである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、フェニルで置換されているピリジン（ここで、該フェニルは、低級アルキルで置換されてもよい）である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはフェニルであり、Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであるが；ただし、Ｒ１およびＲ２は、双方共には水素ではない、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ、またはメチル、エチル、もしくはイソプロピルであるが；ただし、Ｒ１およびＲ２は、双方共には水素ではない、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方が、フルオロ、クロロ、またはブロモである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、フルオロまたはクロロである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、位置が下の式ＩＣ：
【化４６】
2011529869.tif 000073
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、請求項１記載のとおりである）
中に示されているフェニル環上の３位および５位において、（１）ハロゲン、（２）ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル、（３）低級アルカノイル、（４）低級アルコキシ、（５）低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、または低級アルキルスルホニルおよび（６）低級シクロアルキルスルファニル、低級シクロアルキルスルフィニル、または低級シクロアルキルスルホニルよりなる群から独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、Ｒ２が、水素またはフルオロであり；Ｒ３が、水素であり；フェニル環が、フルオロ、ブロモ、またはトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される置換基で、式ＩＣ中に示されている３位および５位において置換されている、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、Ｒ２が、水素またはフルオロであり；Ｒ３が、水素であり；フェニル環が、トリフルオロメチルで、３位および５位において置換されている、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＡ：
【化４７】
2011529869.tif 000074
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１に定義のとおりである）
中に示されている（Ｒ）−鏡像異性体である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−２−フルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；および
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−フルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛２，３−ジフルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−フルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−３−ブロモ−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−２−フルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛３−クロロ−２−フルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛２−フルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−３−ブロモ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；および
［５−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−２−フルオロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−フルオロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛２，３−ジフルオロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（２，３−ジフルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（３−フルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（３−クロロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（３−クロロ−２−フルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；および
（２−フルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１８〜２０のいずれか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項１８〜２０のいずれか一項記載の化合物の薬学的に許容されるエステル。
【請求項２３】
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
［３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
［（Ｒ）−３−ブロモ−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜４２のいずれか一項記載の化合物の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４０】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜３８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストにより処置しうる疾患の治療および／または予防用の、請求項１〜３８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストにより処置しうる疾患の治療的および／または予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜３８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項４３】
疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性炎症、アレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎である、請求項４２記載の使用。
【請求項４４】
特に、新規化合物、中間体、医薬、使用および方法に関連して、本明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸、それらの製造、それらを含有する医薬組成物およびＣＲＴＨ２アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【０００２】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、活性化された肥満細胞により産生される主要なプロスタノイドであり、アレルギー性喘息およびアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性疾患の病因に関与している。Ｔヘルパー型細胞上に発現される化学誘因性受容体−相同分子（ＣＲＴＨ２）は、プロスタグランジンＤ２受容体の一つであり、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞、好酸球、および好塩基球のようなアレルギー性炎症に関与するエフェクター細胞上で発現する（Nagataら、FEBS Lett 459: 195-199, 1999）。Ｔｈ２細胞、好酸球、および好塩基球のＰＧＤ２刺激化学走化性を仲介することが示されている（Hiraiら、J Exp Med 193: 255-261, 2001）。また、ＣＲＴＨ２は、呼吸性バーストおよび好酸球の脱顆粒を仲介し（Gervaisら、J Allergy Clin Immunol 108: 982-988, 2001）、Ｔｈ２細胞における炎症性サイトカインの産生を誘起し（Xueら、J Immunol 175: 6531-6536）、好塩基球からのヒスタミンの放出を増大させる（Yoshmura-Uchiyamaら、Clin Exp Allergy 34: 1283-1290）。そのｍＲＮＡ安定性に特異的に影響を与える、ＣＲＴＨ２をコードする遺伝子の配列変異体は、喘息に関連していることが示されている（Huangら、Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004）。ＣＲＴＨ２を発現する循環性Ｔ細胞の数の増大は、また、アトピー性皮膚炎の重篤度に相関している（Cosmiら、Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000）。これらの知見は、アレルギー性疾患においてＣＲＴＨ２が炎症誘発性の役割を果たすことを示唆している。したがって、ＣＲＴＨ２のアンタゴニストは、喘息、アレルギー性炎症、ＣＯＰＤ、およびアトピー性皮膚炎のような異常を処置するために有用であると考えられている。
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化１】
2011529869.tif 000003
【０００５】
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルに関する（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、詳細な説明および特許請求の範囲に定義のとおりである）。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造および使用方法ならびにそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。式Ｉの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でのアンタゴニストであり、喘息のようなその受容体に関連する疾患および異常を処置する上で有用でありうる。
【０００６】
特記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の特定の用語および語句は、以下のように定義される：
【０００７】
用語「部分」は、１個または複数個の化学結合で他の原子または分子と結合している原子または化学的に結合した原子の基を指す。例えば、式Ｉの変数Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、共有結合で式Ｉのコア構造に結合している部分を指す。
【０００８】
１個または複数個の水素原子を持つ特定の部分に関して、用語「置換」は、その部分の水素原子の少なくとも１個が他の置換基または部分で置き換えられているということを指す。例えば、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、低級アルキル（以下に定義されている）の１個または複数個の水素原子が１個または複数個のハロゲン原子で置き換えられているということを指す（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）。
【０００９】
用語「置換されてもよい」は、（１個または複数個の水素原子を持つ）部分の１個または複数個の水素原子が、必ずしも置換されている必要はないが、他の置換基で置換されることができるということを指す。
【００１０】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖状または分岐状の、飽和炭化水素部分を指す。特定の態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００１１】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。特定の態様において、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、他の特定の態様において、低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。
【００１２】
用語「低級シクロアルキル」は、一緒に結合して環構造を形成する３〜７個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の非芳香族炭化水素環部分を指す。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００１３】
用語「低級アルコキシ」は、部分−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルコキシ部分の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。
【００１４】
用語「低級アルカノイル」は、部分−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルカノイル部分の例はアセチルである。
【００１５】
用語「低級アルキルスルファニル」は、部分−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルファニルの例として、メチルスルファニルおよびエチルスルファニルが挙げられる。
【００１６】
用語「低級シクロアルキルスルファニル」は、部分−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルキルスルファニルの例として、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニルおよびシクロペンチルスルファニルが挙げられる。
【００１７】
用語「低級アルキルスルフィニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルフィニルの例として、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。
【００１８】
用語「低級シクロアルキルスルフィニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルキルスルフィニルの例として、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニルおよびシクロペンチルスルフィニルが挙げられる。
【００１９】
用語「低級アルキルスルホニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルホニルの例として、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。
【００２０】
用語「低級シクロアルキルスルファニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルキルスルホニルの例として、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニルおよびシクロペンチルスルホニルが挙げられる。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの部分を指す。
【００２２】
特記しない限り、用語「水素」または「ヒドロ」は、水素原子（−Ｈ）の部分を指し、Ｈ２を指さない。
【００２３】
特記しない限り、用語「式の化合物」または「式の化合物（複数）」は、式で定義された化合物の属から選択される任意の化合物を指す（任意のこのような化合物の任意の薬学的に許容される塩またはエステルを含む）。
【００２４】
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持するそれらの塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、好ましくは塩酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸とで生成しうる。さらに、塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加により製造しうる。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基由来の塩として、一級、二級、および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物は、また、薬学的に許容されるエステル（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステル）の形態で存在することができる。本発明の化合物は、また、溶媒和、すなわち、水和されていることができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成されるか、または、つまりは、初めは無水の式Ｉの化合物の吸湿特性の結果として、生起しうる（水和）。
【００２６】
同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。ジアステレオマーは、鏡像異性体ではない、１個または複数個のキラル中心において反対の配置を持つ立体異性体である。互いに重ね合わせられない鏡像である１個または複数個の不斉中心を有する立体異性体は、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が、４個の異なる基に結合しているとき、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心（単数または複数）の絶対配置で特徴付けすることができ、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順位則で記載されるか、または分子が偏光面を回転させる様式で特徴付けし、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）−または（−）−異性体）として表すことができる。キラル化合物は、個々の鏡像異性体またはそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。鏡像異性体を等しい比率で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２７】
化合物の用語「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善するかまたは処置される対象の生存を延ばすのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、従来技術の範囲内である。本発明に係る化合物の治療有効量または用量は、広い範囲で変動することができ、当技術分野において公知の方法で決定しうる。このような用量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される症状、および処置される患者を含む各々の特定の場合における個々の要件に適合される。一般に、約７０ｋｇの体重の成人への経口または非経口投与の場合、約０．１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または１ｍｇ〜１００ｍｇの一日用量が適切であるが、指定される場合には、上限および下限を超えてもよい。一日用量は、単回投与または分割投与として投与することができ、非経口投与については、連続的注入として与えてもよい。
【００２８】
用語「薬学的に許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗カビ剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに薬学的投与に適合性の他の物質および化合物を含む、薬学的投与に適合性のあらゆる物質を含むことが意図される。任意の慣用の媒体または物質が活性化合物と非適合性である場合を除いて、本発明の組成物中でその使用が検討される。追加の活性化合物をも組成物に加えることができる。
【００２９】
本明細書の組成物を調製するために有用な薬学的担体は、固体、液体または気体であることができる。そこで、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶性コーティング製剤または他の保護された製剤（例えばイオン交換樹脂への結合または脂質−タンパク質小胞中のパッケージング）、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態を採りうる。担体は、石油、動物、植物または合成起源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む様々な油より選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールは、特に（血液と等張の場合に）注射液用の、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用製剤は、固体活性成分を水に溶解させて水溶液を作製すること、およびその溶液を滅菌することによって調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤として、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。この組成物は、保存料、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などの慣用の薬学的添加剤にさらされることがある。適切な薬学的担体およびそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。このような組成物は、いずれにしても、レシピエントに適切に投与するための適切な剤形を調製するように、適切な担体と一緒に有効量の活性化合物を含有するものである。
【００３０】
本発明の方法の実施にあたり、本発明の化合物の任意の一つあるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの任意のものの組み合わせの有効量が、単独でまたは組み合わせて、当技術分野において通常の許容される任意の方法により投与される。したがって、この化合物または組成物は、経口（例えば頬側口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）、直腸（例えば、坐剤または洗浄剤による）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔法）で、または吸入により（例えば、エアロゾル剤による）、そして錠剤および懸濁剤を含む固体、液体または気体投薬の形態で投与することができる。投与は、適宜、単回の単位用量剤形の連続治療で、または適宜の単回投与治療で行うことができる。治療用組成物は、パモ酸などの親油性塩と共に油性エマルションもしくは分散液の形態、または皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性持続放出組成物の形態でもありうる。
【００３１】
詳細には、本発明は、式Ｉ：
【００３２】
【化２】
2011529869.tif 000004
【００３３】
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、メトキシ、またはフェニルであり；Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはアルキルであるが；ただし、Ｒ１およびＲ２は、双方共には水素ではなく；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル；
（３）低級アルカノイル；
（４）低級アルコキシ；
（５）低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、または低級アルキルスルホニル；
（６）低級シクロアルキルスルファニル、低級シクロアルキルスルフィニル、または低級シクロアルキルスルホニル；および
（７）フェニルまたはピリジン（ここで、該フェニルまたはピリジンは、低級アルキル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルファニル、または低級シクロアルキルスルホニルで置換されてもよい）、
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジンである）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルに関する。
【００３４】
特記されない限り、式Ｉの属およびその全ての下位属は、全ての可能な立体異性体（すなわち、（Ｒ）−鏡像異性体および（Ｓ）−鏡像異性体）ならびにそのラセミおよび非ラセミ混合物を包含する。本発明の一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉの（Ｒ）−鏡像異性体についての以下の下位属の構造式ＩＡに表されている、（Ｒ）−鏡像異性体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである：
【００３５】
【化３】
2011529869.tif 000005
【００３６】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、前に定義のとおりである）。
【００３７】
他の態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉの（Ｓ）−鏡像異性体についての以下の下位属の構造式ＩＢに表されている、（Ｓ）−鏡像異性体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである：
【００３８】
【化４】
2011529869.tif 000006
【００３９】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、前に定義のとおりである）。
【００４０】
他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体および（Ｓ）−鏡像異性体の混合物（ラセミまたは他のもの）を含む組成物に関する。
【００４１】
より特定の態様において、本発明は、Ｒ３が、水素である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００４２】
より特定の態様において、本発明は、Ｒ３が、水素である、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００４３】
他の態様において、本発明は、Ｒ３が、メチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００４４】
より特定の態様において、本発明は、Ｒ３が、メチルである、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００４５】
一つの態様において、本発明は、Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはフェニルであり、Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであるが；ただし、Ｒ１およびＲ２は、双方共には水素ではない、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００４６】
より特定の態様において、本発明は、Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはフェニルであり、Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであるが；ただし、Ｒ１およびＲ２は、双方共には水素ではない、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００４７】
より特定の態様において、本発明は、Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはフェニルであり、Ｒ２が、水素またはフルオロであるが；ただし、Ｒ１およびＲ２は、双方共には水素ではない、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００４８】
一つの態様において、本発明は、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方が、ハロゲンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００４９】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が、フルオロまたはクロロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００５０】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフルオロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００５１】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がクロロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００５２】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００５３】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がエチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００５４】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００５５】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がイソプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００５６】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００５７】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がフルオロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００５８】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がクロロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００５９】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００６０】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がエチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００６１】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００６２】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がイソプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００６３】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００６４】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がフルオロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００６５】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がクロロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００６６】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００６７】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がエチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００６８】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００６９】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がイソプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００７０】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がブロモであり、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００７１】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がブロモであり、Ｒ２がフルオロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００７２】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がブロモであり、Ｒ２がクロロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００７３】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がブロモであり、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００７４】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がブロモであり、Ｒ２がエチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００７５】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がブロモであり、Ｒ２がプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００７６】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がブロモであり、Ｒ２がイソプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００７７】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００７８】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がフルオロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００７９】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がクロロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００８０】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００８１】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がエチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００８２】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００８３】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がイソプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００８４】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００８５】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がフルオロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００８６】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がクロロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００８７】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００８８】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がエチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００８９】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００９０】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がイソプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００９１】
他の態様において、本発明は、Ｒ４が、前に定義のとおりの１個または２個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００９２】
他の態様において、本発明は、Ｒ４が、前に定義のとおりの１個または２個の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００９３】
より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）ハロゲン；および
（２）ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００９４】
より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；
（４）低級アルキル
（５）低級アルカノイル；
（６）低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、または低級アルキルスルホニル；
（７）低級シクロアルキルスルファニル、低級シクロアルキルスルフィニル、または低級シクロアルキルスルホニル；
（８）トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチル；および
（９）１，１’−ジフルオロエチル
（１０）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されてもよいフェニル；および
（１１）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されてもよいピリジン
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００９５】
より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；
（４）メチル；
（５）エチル；
（６）プロピルまたはイソプロピル；
（７）ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチル；
（８）トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチル；および
（９）１，１’−ジフルオロエチル
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００９６】
より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；および
（４）トリフルオロメチル
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００９７】
一つの態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル；および
（３）フェニルまたはピリジン（ここで、該フェニルまたはピリジンは低級アルキルで置換されてもよい）、
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００９８】
より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；
（４）低級アルキル
（５）低級アルカノイル；
（６）低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、または低級アルキルスルホニル；
（７）低級シクロアルキルスルファニル、低級シクロアルキルスルフィニル、または低級シクロアルキルスルホニル；
（８）トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチル；および
（９）１，１’−ジフルオロエチル
（１０）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されてもよいフェニル；および
（１１）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されてもよいピリジン
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００９９】
より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；
（４）メチル；
（５）エチル；
（６）プロピルまたはイソプロピル；
（７）ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチル；
（８）トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチル； 
（９）１，１’−ジフルオロエチル
（１０）低級アルキルで置換されてもよいフェニル；および
（１１）低級アルキルで置換されてもよいピリジン
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１００】
より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）低級アルキルで置換されてもよいフェニル；および
（２）低級アルキルで置換されてもよいピリジン
よりなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１０１】
より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、フェニルで置換されているピリジン（ここで、該フェニルは、低級アルキル部分で置換されてもよい）である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。より特定の態様において、該フェニルは、イソプロピル部分で置換されている。
【０１０２】
特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、位置が下の式ＩＣ： 
【０１０３】
【化５】
2011529869.tif 000007
【０１０４】
中に示されている２位、３位、４位、５位または６位において、１個または２個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１０５】
一つの態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＣに示されている）２位において一つの置換基で、４位または５位において他の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１０６】
他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＣに示されている）２位において一つの置換基で、５位において他の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１０７】
他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＣに示されている）２位または６位において一つの置換基で、４位において他の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１０８】
他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＣに示されている）３位において一つの置換基で、５位において他の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１０９】
他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＣに示されている）３位または５位において一つの置換基で、４位において他の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１１０】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、Ｒ２が、水素またはフルオロであり；Ｒ４が、フルオロ、ブロモ、またはトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される置換基で、（式ＩＣに示されている）３位および５位において置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１１１】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、Ｒ２が、水素またはフルオロであり；Ｒ４が、トリフルオロメチルで、（式ＩＣに示されている）３位および５位において置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１１２】
他の特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、位置が下の式ＩＤ： 
【０１１３】
【化６】
2011529869.tif 000008
【０１１４】
中に示されている４位、５位、または６位において、１個または２個の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１１５】
一つの態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＤに示されている）６位において一つの置換基で、４位において他の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１１６】
他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＤに示されている）４位において一つの置換基で、５位において他の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１１７】
他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＤに示されている）５位において一つの置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１１８】
他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＤに示されている）５位において一つの置換基で、６位において他の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１１９】
他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＤに示されている）６位において一つの置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１２０】
他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＤに示されている）６位においてフェニルで置換されているピリジン（ここで、該フェニルは、それ自体低級アルキルで置換されてもよい）である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１２１】
より特定の態様において、本発明は、
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−２−フルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−フルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛２，３−ジフルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−フルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−３−ブロモ−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−２−フルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛３−クロロ−２−フルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛２−フルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−３−ブロモ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステルよりなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。
【０１２２】
他のより特定の態様において、本発明は、
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−２−フルオロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−フルオロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛２，３−ジフルオロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（２，３−ジフルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（３−フルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（３−クロロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（３−クロロ−２−フルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（２−フルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステルよりなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。
【０１２３】
他の特定の態様において、本発明は、［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１２４】
他の特定の態様において、本発明は、｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１２５】
他の特定の態様において、本発明は、｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１２６】
他の特定の態様において、本発明は、｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１２７】
他の特定の態様において、本発明は、｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１２８】
他の特定の態様において、本発明は、｛３−クロロ−５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１２９】
他の特定の態様において、本発明は、｛３−クロロ−５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１３０】
他の特定の態様において、本発明は、｛５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０１３１】
さらなる態様において、本発明は、重篤な喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置用の医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３２】
本発明の化合物は、任意の慣用の手段により製造することができる。これらの化合物の好適な合成方法は、実施例中に提供されている。一般に、式Ｉの化合物は、以下に示されているスキームに従って製造することができる。
【０１３３】
【化７】
2011529869.tif 000009
【０１３４】
テトラヒドロ−ナフタレン環上の置換基を持つ対象の化合物ＩおよびＩＡは、スキーム１に従って製造することができる。フェノールＩＩＩおよび無水コハク酸（ＩＶ）を出発して、エステル化とそれに続くフリース転位は、酪酸誘導体ＶＩを与える。ケト酸ＶＩのクレメンゼン還元は、構造ＶＩＩの化合物を生成する。メチル化とそれに続くエステル加水分解は、フェノールＶＩＩをメトキシ酸誘導体ＩＸに変換し、これは、分子内フリーデル−クラフツ反応を経てナフタレノンＸを形成することができる。構造Ｘの化合物の脱メチル化は、５−ヒドロキシ−ナフタレノンＸＩを与え、これは、塩基性条件下にブロモ酢酸tert−ブチル（ＸＩＩ）で求核置換すると、エーテルＸＩＩＩを生成する。中間体ＸＩＩＩの還元的アミノ化反応は、対応するアミノ誘導体ＸＶを与える。アミノ化合物ＸＶの塩化スルホニルＸＶＩでのスルホニル化は、対応する構造ＸＶＩＩのスルホンアミドを与える。スルホンアミドＸＶＩＩのＮ−メチル化は、対応する誘導体ＸＩＸを与える。ＸＶＩＩまたはＸＩＸのいずれかのエステル加水分解は、対象の化合物Ｉを生成し、これは、キラルＨＰＬＣにより、光学的に純粋な（Ｒ）−鏡像異性体ＩＡに分割することができる。
【０１３５】
手順の第一工程において、フェノールＩＩＩと無水コハク酸（ＩＶ）との求核置換反応はフェノールエステルＶを与える。引き続く、オルトケト酸ＶＩを生成する中間体Ｖのフリース転位は、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、または四塩化チタンのような強ルイス酸触媒の存在下に、無水条件下、希釈せずにまたはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、もしくはジクロロエタンのような溶媒中で、室温〜還流温度の間の温度で数時間行うことができる。
【０１３６】
ケト酸ＶＩの誘導体ＶＩＩへの変換は、クレメンゼン還元条件下で達成することができる。反応は、典型的には、亜鉛アマルガムおよび塩酸を用いて、トルエンまたはエーテルのような補助溶媒と共にまたはなしで、室温〜還流温度の間の温度で３日間行う。
【０１３７】
フェノールＶＩＩの化合物ＶＩＩＩへのメチル化は、当業者に周知の方法を用いて達成することができる。例えば、硫酸ジメチルを、炭酸カリウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下に、アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、トルエン、水またはこれらの混合物のような溶媒中で、室温〜還流温度の間の温度で、好ましくは還流温度で数時間、用いることができる。または、ヨウ化メチルを同様の反応条件下に、メチル化剤として用いることができる。
【０１３８】
Ｒ１がブロモであり、Ｒ２が水素である化合物ＶＩＩＩの特定の場合について、主要な中間体ＶＩＩＩは、その全体が参照によりここに組み入れられる米国特許第７，２２６，９５１号（ＷＯ２００５０５８７９８）に記載されているように製造することができる。
【０１３９】
対応する酸誘導体ＩＸを与える、メチルエステルＶＩＩＩの加水分解は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基水溶液の存在下に、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、室温で数時間、行うことができる。
【０１４０】
ナフタレノンＸを生成する、酸誘導体ＩＸの環化は、二工程で達成することができる。第一工程は、当業者に周知の方法を用いて、酸ＩＸを対応する塩化アシル誘導体へ変換することである。この酸は、室温〜還流温度の間の温度で数時間、塩化チオニルまたは三塩化リンもしくは五塩化リンのようなある種の塩化リン試薬で処理することができる。第二工程は、塩化アルミニウムのような強ルイス酸の存在下に、無水条件下、得られた塩化アシル中間体の分子内フリーデル−クラフツアシル化よりなる。反応は、希釈せずに（無溶媒）またはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、ベンゼンもしくは１，２−ジクロロエタンのような溶媒中のいずれかで、室温〜８０℃の間の温度で数時間行うことができる。あるいは、ナフタレノンＸは、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、または１，１，２，２−テトラクロロエタンのような溶媒中で、加温温度で数時間、化合物ＩＸをオキシ塩化リンで処理することにより得ることができる。
【０１４１】
フェノール誘導体ＸＩを与える、メトキシ化合物Ｘの脱メチル化は、塩化アルミニウムの存在下に、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、またはｐ−キシレンのような溶媒中で、室温〜還流温度の間の温度で数時間行うことができる。
【０１４２】
化合物ＸＩＩＩを与える、８−ヒドロキシ−ナフタレノンＸのブロモ酢酸tert−ブチル（ＸＩＩ）での求核置換反応は、当業者に周知の方法を用いて達成することができる。反応は、典型的には、炭酸物塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウムなど）または水酸化カリウムの存在下に、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒中で、５０〜１００℃の間の温度で数時間行う。
【０１４３】
ナフタレノンＸＩＩＩのアミン誘導体ＸＶへの変換は、還元的アミノ化を経て達成することができる。反応は、ケトンＸＩＩＩを酢酸アンモニウム（ＸＩＶ）またはアンモニアのようなアミンで処理して対応するイミンを生成し、次いでこれを単離して適切な還元剤（たとえば、水素化ホウ素ナトリウム）で還元することにより、段階的に行うことができる。イミン形成およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ３）３）のような還元剤で同時に生じる還元を共に、ワンポットで同じ反応手順を行うこともできる。反応は、典型的には、メタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温〜還流温度の間の温度で数時間行う。
【０１４４】
スルホンアミドＸＶＩＩを与える、アミンＸＶの塩化スルホニルＸＶＩでのスルホニル化は、当業者に周知の方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、またはジメチル−ピリジン−４−イルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中で、０℃〜室温で１６時間行う。
【０１４５】
多数の塩化スルホニルが市販されている。市販されていない塩化スルホニルの製造は、種々の方法を通して、当業者に周知である［例えば、a) Gilbert, E.E. Sulfonation and Related Reactions; Wiley: NY, 1965; b) Gilbert, E.E. Synthesis, 1969, 1, 6;および c) 下記の、２−クロロ−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジンから塩化５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルの製造について記述の手法を参照されたい］。
【０１４６】
誘導体ＸＩＸを製造する、化合物ＸＶＩＩのＮ−メチル化は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような弱塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、６５℃で５時間、化合物ＸＶＩＩをヨウ化メチル（ＸＶＩＩＩ）で処理することにより達成することができる。
【０１４７】
エステルＸＶＩＩまたはＸＩＸの加水分解は、対応する酸Ｉを与える。反応は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムのような無機塩基の水溶液の存在下に、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、室温で数時間行うことができる。
【０１４８】
鏡像異性体的に純粋な（Ｒ）−体である、対象の化合物ＩＡは、キラルクロマトグラフィーを用いて、ラセミ混合物Ｉの分割を経て得ることができる。
【０１４９】
または、（Ｒ）−鏡像異性体ＩＡは、ここでは、ラセミのＸＶのキラル分割により得ることができる中間体ＸＶの鏡像異性体的に純粋な形態を用いて、スキーム１に記載のものと全く同じ経路をたどることにより生成することができる。
【０１５０】
【化８】
2011529869.tif 000010
【０１５１】
Ｒ１がクロロであり、Ｒ２が水素である特定の場合について、スキーム２に概括したように、代替的合成法を、主要な中間体ＩＸａを得るために使用しうる（分子内フリーデル−クラフツ環化の前に）。２−ブロモ−５−クロロアニソール（ＸＸ）と３−ブチン−１−オール（ＸＸＩ）との間の薗頭カップリングは、アセチレン中間体ＸＸＩＩを与え、これは水素化により還元されて、中間体アルコールＸＸＩＩＩをもたらす。アルコールＸＸＩＩＩの対応するカルボン酸への酸化は、主要な中間体ＩＸａ（ここで、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素である）を与える。次いで、中間体ＩＸａは、前に上記したようにして（スキーム１）、対象の化合物Ｉ（ここで、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素である）に変換することができる。
【０１５２】
アリール置換アセチレンＸＸＩＩを与える、２−ブロモ−５−クロロアニソール（ＸＸ）と３−ブチン−１−オール（ＸＸＩ）との間の薗頭カップリングは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒およびヨウ化銅（Ｉ）のような銅（Ｉ）触媒の存在下に達成することができる。反応は、ピロリジンのような不活性溶媒中、室温〜８０℃の間の温度で数時間行うことができる。
【０１５３】
アセチレンＸＸＩＩの対応する飽和アルコールＸＸＩＩＩへの還元は、ＰｔＯ２の存在下に、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で水素化することにより達成することができる。反応は、酢酸エチルのような溶媒中、室温で数時間行うことができる。
【０１５４】
アルコールＸＸＩＩＩの対応する酸ＩＸａ（ここで、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素である）への酸化は、種々の酸化剤を使用して、当業者に周知の方法を用いて達成することができる。例えば、Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３を酸化剤として使用できる。反応は、アセトニトリルと水のような適切な溶媒の混合物中、０℃で行うことができる。
【０１５５】
【化９】
2011529869.tif 000011
【０１５６】
Ｒ１がブロモであり、Ｒ２が水素である特定の場合について、スキーム３に概括したように、代替的合成法を、主要な中間体ＸＩＩＩｂを得るために使用しうる（還元性アミノ化の前に）。市販のジブロモ誘導体ＸＸＩＶの非位置選択的Ｐｄ触媒ヒドロキシル化は、単工程でフェノール誘導体ＸＩｂを与える。反応では、二つの他の生成物、すなわちジヒドロキシル誘導体ＸＸＶおよび望ましくない位置異性体ＸＸＶＩが、同じく認められる。次いで、中間体ＸＩｂは、分離され、先に記載したように、ブロモ酢酸tert−ブチル（ＸＩＩ）での処理により、エステルＸＩＩＩｂに変換される。対象の化合物ＩまたはＩＡ（ここで、Ｒ１はブロモであり、Ｒ２は水素である）は、次いで、（スキーム１中で）前に上で記述したものと類似の方法で、ＸＩＩＩｂから製造される。
【０１５７】
中間体ＸＩＩＩｂ（スキーム１に記載のように、ＸＩｂとブロモ酢酸tert−ブチル（ＸＩＩ）との反応を経て製造される）は、フェニルボロン酸との鈴木クロス−カップリング反応により、フェニル置換誘導体ＸＩＩＩｃを与える。スキーム１に記載のものと同様の反応手順は、次いで、対象の化合物ＩまたはＩＡ（ここで、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は水素である）を与える。
【０１５８】
フェノール誘導体ＸＩｂを製造する、５，７−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＸＸＩＶ）のＰｄ触媒ヒドロキシル化は、Buchwaldら（J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 10694）により記述された方法を用いて達成することができる。反応は、触媒量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびジ−tert−ブチル−（２’、４’、６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファンを用いて、水とジオキサンの混合物中、１００℃で、水酸化カリウムを用いて行うことができる。
【０１５９】
ＸＩｂのＸＩＩＩｂへの変換は、上記のようにして（スキーム１）、達成することができる。（３−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）酢酸tert−ブチルエステル（ＸＩＩＩｂ）のフェニルボロン酸とのＰｄ触媒鈴木カップリングは、次いで、Ｐｄ触媒、例えば［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムおよび炭酸セシウムのような塩基の存在下に、ジメトキシエタンのような溶媒中、９５℃で数時間行う。
【０１６０】
次いで、中間体ＸＩＩＩｃは、（スキーム１中で）前に上で記述したように、対象の化合物ＩまたはＩＡ（ここで、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は水素である）に変換することができる。
【０１６１】
【化１０】
2011529869.tif 000012
【０１６２】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２が水素である特定の場合について、スキーム４に概括したように、代替的合成法を、主要な中間体ＸＩＩＩｄを得るために使用しうる（還元的アミノ化の前に）。ジヒドロキシ誘導体ＸＸＶ（スキーム３に記載のようにして製造される）は、スルホニル化されて、対応するビス−トリフラート誘導体ＸＸＶＩＩを形成することができ、これは、次いで、７位でのトリフルオロメチルスルホニル基の選択的切断を経て、モノトリフラートＸＸＶＩＩＩへ変換される。ＸＸＶＩＩＩのtert−ブチルエステルＸＸＩＸへの変換は、スキーム１で先に記述したように、ブロモ酢酸tert−ブチルでの処理により達成することができる。４位の残存トリフラートの除去と引き続く、得られたフェノールのメチル化は、主要な中間体ＸＩＩＩｄを生成し、これは、次に、続いて、スキーム１中で先に記述したように、対象の化合物ＩまたはＩＡ（ここで、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２は水素である）に変換される。
【０１６３】
ジヒドロキシ化合物ＸＸＶのビス−トリフラート誘導体ＸＸＶＩＩへのスルホニル化は、当業者に周知の手法に従って達成することができる。例えば、反応は、無水トリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホニル化剤およびジイソプロピルエチルアミンのような塩基を用いて、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、０℃近傍の温度で行うことができる。
【０１６４】
ヒドロキシ誘導体ＸＸＶＩＩＩを生成する、７位でのトリフラートの切断は、炭酸セシウムのような塩基を用いて、ジメトキシエタンのような溶媒中、８０℃または還流温度で達成することができる。
【０１６５】
tert−ブチルエステルＸＸＩＸを与える、ＸＸＶＩＩＩとブロモ酢酸tert−ブチル（ＸＩＩ）との間の求核置換反応は、先に記述したようにして達成することができる。反応は、典型的には、炭酸物塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウムなど）の存在下に、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒中で、室温〜１００℃の間の温度で数時間行われる。
【０１６６】
ヒドロキシル誘導体ＸＸＸを生成する、ＸＸＩＸ中の残余のトリフラート官能基の切断は、テトラヒドロフランのような溶媒中、室温で数時間、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより達成しうる。
【０１６７】
メトキシ誘導体ＸＩＩＩｄを生成する、フェノールＸＸＸのＯ−メチル化は、当業者に周知の方法を用いて行うことができる。例えば、反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下に、アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物のような溶媒中、室温〜還流温度の間の温度（好ましくは還流温度）で数時間、ヨードメタンまたは硫酸ジメチルのようなメチル化剤を用いて行うことができる。
【０１６８】
次いで、中間体ＸＩＩＩｄは、（スキーム１中で）先に上で記述したように、対象の化合物ＩまたはＩＡ（ここで、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２は水素である）に変換することができる。
【０１６９】
実施例
【０１７０】
中間体および最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィーおよび／または分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）のいずれかで精製した。フラッシュクロマトグラフィーは、特記しない限り、（１）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１（商標）システムおよびＱｕａｄ １２／２５ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール（Biotage ABより）または（２）ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー機器（Teledyne Isco Inc.より）を用いて行った。シリカゲルのブランドおよび孔径は、（１）ＫＰ−ＳＩＬ（商標）６０Å、粒径：４０〜６０ミクロン（Biotage ABより）；（２）シリカゲルＣＡＳ登録番号：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロン；または（３）Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, からのＺＣＸ、粒径：２００〜３００メッシュまたは３００〜４００メッシュである。分取ＨＰＬＣは、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０ｘ１００ｍｍ）カラム（Waters Corporationより）、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０ｘ１００ｍｍ）カラム（Waters Corporationより）、またはＶａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ（登録商標）Ｃ−１８カラム２０ｘ１５０ｍｍ（Varian, Inc.より）を用いる逆相カラム上で行った。
【０１７１】
質量分析（ＭＳ）または高解像能質量分析（ＨＲＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＺＱ（商標）４０００（Waters Corporationより）、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）２７９５−ＺＱ（商標）２０００（Waters Corporationより）、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｑｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ（商標）ＡＰＩ（Waters Corporationより）、またはＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ（商標）ＡＰＩ−２０００（商標）ｎＡＰＩ（MDS Inc.より）を用いて行った。質量スペクトルデータは、一般に、特記しない限り、親イオンのみを示す。ＭＳまたはＨＲＭＳデータは、示されている特定の中間体または化合物について提供する。
【０１７２】
核磁気共鳴分析法（ＮＭＲ）は、Ｖａｒｉａｎ（登録商標）Ｍｅｒｃｕｒｙ３００ ＮＭＲ分光計（３００ＭＨｚで得られるＨＮＭＲスペクトル用）およびＶａｒｉａｎ（登録商標）Ｉｎｏｖａ４００ ＮＭＲ分光計（４００ＭＨｚで得られるＨＮＭＲスペクトル用）（双方ともVarian Inc.より）を用いて行った。ＮＭＲデータは、示されている特定の中間体または化合物について提供する。
【０１７３】
超音波支援反応は、Ｂｉｏｔａｔｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ（またはその初期モデル）（Biotage ABより）中で、またはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）モデル（気体付加アクセサリー付き）（CEM Corporationより）により行われた。
【０１７４】
キラル分離は、Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ（登録商標）ＩＩＩ機器（Thar Technologies, Inc.より）を用いる超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により行われた。
【０１７５】
空気感受性試薬を含有する全ての反応は、不活性雰囲気下に行った。試薬は、特記しない限り、販売供給者から受け入れたままで使用した。
【０１７６】
主要な中間体の調製
４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸（ＩＸａ）の調製−スキーム２に記載したように調製
【０１７７】
【化１１】
2011529869.tif 000013
【０１７８】
４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−イン−１−オール
【０１７９】
【化１２】
2011529869.tif 000014
【０１８０】
ピロリジン（２０ml）中の２−ブロモ−５−クロロアニソール（２ｇ、９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２０mg、０．４５mmol）およびＣｕＩ（４００mg）の撹拌した溶液に、ピロリジン（３０ml）中の３−ブチン−１−オール（１．２６ｇ、１８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで抽出し、有機相を、１Ｎ塩酸に続いて水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離）に付して、４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−イン−１−オールを、無色の油状物として得た（１．４６ｇ、７６．７％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 7.29(d, J=8.2Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 6.85(d, J=1.6Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.82(t, J=6.2Hz, 2H), 2.73(t, J=6.2Hz, 2H), 1.92(br. s, 1H)。
【０１８１】
４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ブタン−１−オール
【０１８２】
【化１３】
2011529869.tif 000015
【０１８３】
酢酸エチル（１５ml）中の４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−イン−１−オール（２．２ｇ、１０．４mmol）およびＰｔＯ２（２００mg）の溶液を、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で、水素の吸収が観察されなくなるまで水素化した。次に、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離）に付して、４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ブタン−１−オールを、無色の油状物として得た（２ｇ、８９．７％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.03(d, J=8.2Hz, 1H), 6.86(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 6.81(d, J=1.6Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.66(t, J=6.0Hz, 2H), 2.49-2.65(m, 2H), 1.50-1.72(m, 5H)。
【０１８４】
４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸（ＩＸａ）
【０１８５】
【化１４】
2011529869.tif 000016
【０１８６】
Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３の原液を、湿ったアセトニトリル（０．７５ｖ％水）中に、Ｈ５ＩＯ６（１１．４ｇ、５０mmol）およびＣｒＯ３（２３mg、１．２mol％）を溶解することによって調製し、１１４mlの容量にした（完全な溶解は、通常１〜２時間を要する）。次に、Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３溶液（８．７ml）を、湿ったアセトニトリル（１０ml、０．７５ｖ％水）中の４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ブタン−１−オール（３３０mg、１．５４mmol）の溶液に、反応温度を０〜５℃に維持しながら、３０〜６０分間かけて滴下した。得られた反応混合物を０℃で０．５時間撹拌して、ＬＣ／ＭＳによって反応の完了を確認した。反応を、Ｎａ２ＨＰＯ４の水溶液（１０ml Ｈ２Ｏ中０．６０ｇ）を加えてクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を分離して、水、次にブラインで洗浄した。次に、有機層を乾燥させて濃縮し、粗カルボン酸を得て、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離）によって精製し、４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸を、白色の固体として得た（２００mg、５６．９％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.64(br. s, 1H), 7.12(d, J=8.2Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.92(d, J=8.2Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 2.51-2.57(m, 2H), 2.18(t, J=7.4Hz, 2H), 1.72(quin, J=7.4Hz, 2H)。
【０１８７】
７−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＸＩｂ）の調製−スキーム３に記載されたように調製
【０１８８】
【化１５】
2011529869.tif 000017
【０１８９】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１０mg、０．２３mmol）、ジ−tert−ブチル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（４０３mg、０．９２mmol）、および水酸化カリウム（１．６７ｇ、２５．３２mmol）の混合物に、脱気水（５．２５ml）およびジオキサン（７．０ml）中の５，７−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（３．５ｇ、１１．５１mmol）の溶液を、窒素下に室温で加えた。得られた懸濁液を、１００℃に３．５時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（〜１０ml）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ml）で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（１２０ｇ）カラム（ヘキサン中の５〜３０％酢酸エチルで勾配溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、７−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．４５ｇ、１６％）を、白色の固体として得た：ＥＳ（−）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１０Ｈ９Ｏ２Ｂｒ（Ｍ−Ｈ）−の計算値（計算値）２３８．９７１３、実測値（実測値）２３８．９７１２。他２つの副生成物をさらに単離し、５−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．３ｇ、１０％）および５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．１９１ｇ、７％）と同定した。
【０１９０】
（３−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＩＩＩｂ）の調製−スキーム３に記載されたように調製
【０１９１】
【化１６】
2011529869.tif 000018
【０１９２】
アセトニトリル（５ml）中の、７−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＸＩｂ、１５８mg、０．６５mmol）および炭酸セシウム（４３１mg、１．３１mmol）の懸濁液に、ブロモ酢酸tert−ブチル（ＸＩＩ、２６１mg、１．３１mmol）を、室温で窒素下に加えた。得られた懸濁液を室温で１５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、水（１０ml）および酢酸エチル（２０ml）で希釈した。水層を分離して酢酸エチル（２０ml）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０ml）で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムを使用したクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜２５％酢酸エチルで勾配溶離）により、（３−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１５０mg、６４％）を、白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１６Ｈ１９Ｏ４Ｂｒ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値３７７．０３５９、実測値３７７．０３５８。
【０１９３】
（５−オキソ−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＩＩＩｃ）の調製−スキーム３に記載されたように調製
【０１９４】
【化１７】
2011529869.tif 000019
【０１９５】
（３−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＩＩＩｂ、７８mg、０．２２mmol）、フェニルボロン酸（５５．３mg、０．４４mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４．１mg、０．０３３mmol）、および炭酸セシウム（１４４．８mg、０．４４mmol）の混合物に、ジメトキシエタン（２ml）を、室温で窒素下に加えた。得られた褐色の反応混合物を、９５℃で１５時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（２０ml）および酢酸エチル（２０ml）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２０ml）で抽出して、合わせた有機抽出物を、水（５０ml）およびブライン溶液（５０ml）で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、着色残留物を得た。ＩＳＣＯ（１２ｇ）カラム（ヘキサン中の２〜２５％酢酸エチルで勾配溶離）を使用したクロマトグラフィーにより、（５−オキソ−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（５４mg、７０％）を、白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｏ４（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値３７５．１５６７、実測値３７５．１５６７。
【０１９６】
（３−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＩＩＩｄ）の調製−スキーム４に記載されたように調製
【０１９７】
【化１８】
2011529869.tif 000020
【０１９８】
トリフルオロ−メタンスルホン酸８−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（ＸＸＶＩＩ）
【０１９９】
【化１９】
2011529869.tif 000021
【０２００】
ジクロロメタン（２５ml）中の５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＸＸＶ、上記スキームに記載されたように調製、３２０mg、１．７９mmol）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（９２５mg、７．１６mmol）を、５〜０℃で加えた。次に、得られた溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０６ｇ、３．７６mmol）を、この温度で５分間かけて滴下した。得られた褐色の溶液を、０〜５℃で４５分間撹拌し、次に室温に温めて、さらに１５分間撹拌した。次に、反応混合物を、ジクロロメタン（５０ml）および水（７０ml）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（２５ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン（１０ml）に溶解し、ヘキサン（５０ml）で希釈した。褐色の溶液を、冷蔵庫の中で１５時間保存した。得られた固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄した。自然乾燥させた後、トリフルオロ−メタンスルホン酸８−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（０．５４８ｇ、６９％）を、明褐色の固体として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１２Ｈ８Ｆ６Ｏ７Ｓ２（Ｍ＋）の計算値４４２．９６１６、実測値４４２．９６１８。
【０２０１】
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ヒドロキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（ＸＸＶＩＩＩ）
【０２０２】
【化２０】
2011529869.tif 000022
【０２０３】
トリフルオロ−メタンスルホン酸８−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（ＸＸＶＩＩ、５４２mg、１．２３mmol）および炭酸セシウム（５９９mg、１．８４mmol）の混合物に、ジメトキシエタン（１１ml）を室温で加えた。次に、得られた褐色の懸濁液を８０℃で加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ml）で希釈し、次に酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（１５ml）に溶解し、ヘキサン（１００ml）で希釈し、次に加熱してジクロロメタンを除去した。次に、濁った溶液を、冷蔵庫の中で１５時間保存した。得られた固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄した。自然乾燥させた後、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ヒドロキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（１８２mg、５１％）を、暗褐色の固体として得た：ＥＳ（−）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｏ５Ｓ（Ｍ−Ｈ）−の計算値３０９．００５０、実測値３０９．００４９。
【０２０４】
（５−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＸＩＸ）
【０２０５】
【化２１】
2011529869.tif 000023
【０２０６】
アセトニトリル（５ml）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４ヒドロキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（ＸＸＶＩＩＩ、１７７mg、０．５７mmol）および炭酸セシウム（３７２mg、１．１４mmol）の懸濁液に、ブロモ酢酸tert−ブチル（１６７mg、０．８６mmol）を、室温で窒素下で加えた。得られた懸濁液を室温で１５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、水（１０ml）および酢酸エチル（２０ml）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜２５％酢酸エチルで勾配溶離）によって精製し、（５−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１４３mg、５９％）を、白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４２５．０８７７、実測値４２５．０８７６。
【０２０７】
（３−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＸＸ）
【０２０８】
【化２２】
2011529869.tif 000024
【０２０９】
テトラヒドロフラン（５ml）中の（５−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＸＩＸ、１４０mg、０．３３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍ溶液（６６０μL、０．６６mmol）を、室温で窒素下で加えた。得られた明黄色の溶液を、室温で５時間撹拌し、次に水（１０ml）および１．０Ｎ塩酸（５ml）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（２×３５ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜５０％酢酸エチルで勾配溶離）によって精製し、（３−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（８２mg、８５％）を、黄色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１６Ｈ２０Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２９３．１３８４、実測値２９３．１３８３。
【０２１０】
（３−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＩＩＩｄ）
【０２１１】
【化２３】
2011529869.tif 000025
【０２１２】
アセトン（４ml）およびＤＭＦ（２ml）中の（３−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＸＸ、７８mg、０．２７mmol）および炭酸カリウム（１１１mg、０．８mmol）の懸濁液に、ヨードメタン（１１４mg、０．８mmol）を、室温で窒素下で加えた。得られた赤褐色の懸濁液を、２日間加熱還流した。次に、反応混合物を、室温に冷まし、水（１０ml）およびブライン（１０ml）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（２×３５ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜４０％酢酸エチルで勾配溶離）を使用することによって精製し、（３−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（７６mg、９４％）を、明黄色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１７Ｈ２２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３０７．１５４０、実測値３０７．１５４０。
【０２１３】
スルホニルクロリドの調製：
５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルクロリドの調製
【０２１４】
【化２４】
2011529869.tif 000026
【０２１５】
３−イソプロピル−フェニルボロン酸
【０２１６】
【化２５】
2011529869.tif 000027
【０２１７】
無水ＴＨＦ（４０ml）中の１−ブロモ−３−イソプロピル−ベンゼン（２．４ｇ、１２．１mmol）の撹拌した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７．７ml、１４．０mmol）を、窒素下で−７０℃で３０分かけて滴下した。反応混合物を１５分間脱気し、ホウ酸トリイソプロピル（２．６３ｇ、１４．０mmol）を同じ温度で加えた。反応混合物を、９０分の間に０℃まで徐々に温め、０℃でさらに３０分間撹拌した。次に、反応混合物を２０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ml）をゆっくりと加えた。ＴＨＦを留去し、反応混合物を酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物（１．８５ｇ、９３．５％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。
【０２１８】
２−クロロ−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン
【０２１９】
【化２６】
2011529869.tif 000028
【０２２０】
トルエン（３０ml）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．２７ｇ、６．６３mmol）の撹拌した溶液に、３−イソプロピル−フェニルボロン酸（１．８ｇ、１１．２８mmol）のエタノール性溶液（１０ml）、続いて水（１０ml）および炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０mmol）を加えた。得られた混合物を、（アルゴンでパージすることにより）１５分間脱気した。この時点で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６１３ｇ、０．５３mmol）をアルゴン下で加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー、ヘキサン中の２％酢酸エチル）で精製し、２−クロロ−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン０．９００ｇ（５９％）を得た。
【０２２１】
２−ベンジルスルファニル−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン
【０２２２】
【化２７】
2011529869.tif 000029
【０２２３】
ＤＭＦ（５ml）中のフェニル−メタンチオール（０．８ml、５．８４mmol）の溶液を、ＮａＨ（０．１４０ｇ、５．８４mmol）で、室温でアルゴン下で処理した。１５分撹拌した後、反応混合物を、ＤＭＦ（１５ml）中の２−クロロ−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン（０．９００ｇ、３．９０mmol）の溶液で処理した。室温でさらに２時間撹拌した後（反応をＴＬＣによりモニタリングした）、反応混合物を氷冷水（２０ml）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物を得て、これをシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー、ヘキサン中の０〜１％酢酸エチルを使用して勾配溶離）で精製し、２−ベンジルスルファニル−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン（０．６８０ｇ、５４．７１％）を得た。
【０２２４】
５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルクロリド
【０２２５】
【化２８】
2011529869.tif 000030
【０２２６】
塩素ガスを、四塩化炭素−水混合物（５：１；３０ml）中の２−ベンジルスルファニル−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン（０．６８０ｇ、２．１３mmol）の撹拌した溶液を通して、０℃で１５分間泡立てた。さらに１５分撹拌した後、アルゴンを、反応混合物を通して泡立て、次にこれを氷（〜１０ml）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルクロリド（０．７００ｇ、７１．５％）を得て、これをさらに精製しないで使用した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92(s, 1H), 8.72(d, J=8.0Hz, 1H), 8.13(d, J=8.0Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.66(d, J=7.3Hz, 1H), 7.48(t, J=7.3Hz, 1H), 7.40(d, J=7.3Hz, 1H), 2.92-3.06(m, 1H), 1.27(d, J=6.8Hz, 6H)。
【０２２７】
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドの調製
【０２２８】
【化２９】
2011529869.tif 000031
【０２２９】
トリフルオロ酢酸（１００ml）中の３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（９．７ｇ、５４mmol）の混合物を、０℃で冷却した。混合物に、濃塩酸（１０ml）をゆっくりと加え、続いて水（５ml）中の亜硝酸ナトリウム（４．７ｇ、６８mmol）の溶液を、２０分かけて滴下した。混合物を、０℃でさらに１０分間撹拌し、次に酢酸（１２０ml）、亜硫酸（０．９４Ｎ二酸化硫黄水溶液、１２０ml）、塩化銅（ＩＩ）（９．２ｇ、９３mmol）および塩化銅（Ｉ）（１００ｍｇ、０．７４mmol）の撹拌した混合物に、０℃で注いだ。得られた反応混合物を、室温に温まるにまかせて、１５時間撹拌した。水（２００ml）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１００ml×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ガラス漏斗を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３．７ｇ、２６％）を、白色の固体として得た（参照：Cherney, R.J. et al., J. Med. Chem. 46 (2003) 1811）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.15(s, 1H);7.97-7.99(d, J=4.0Hz, 1H);7.74-7.76(d, J=4.0Hz, 1H)。
【０２３０】
３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドの調製
【０２３１】
【化３０】
2011529869.tif 000032
【０２３２】
３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１０ｇ、５４mmol）を、２５０mlのフラスコ内のトリフルオロ酢酸（１００ml）に加え、混合物を０℃に冷却した。次に、濃塩酸（１０ml）を反応混合物にゆっくりと加え、続いて水（５ml）中の亜硝酸ナトリウム（４．７ｇ、６８mmol）の溶液を、２０分かけて滴下した。混合物を０℃でさらに１０分間撹拌し、次に酢酸（１２０ml）、亜硫酸（０．９４Ｎ二酸化硫黄水溶液、１２０ml、１１３mmol）、塩化銅（ＩＩ）（９．２ｇ、６８mmol）および塩化銅（Ｉ）（１００mg、１mmol）の撹拌した混合物に、０℃で注いだ。反応混合物を、室温に温まるにまかせて１５時間撹拌し、次に水（２００ml）で処理した。水層を、酢酸エチル（１００ml×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ガラス漏斗を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３．９ｇ、２７％）を、白色の固体として得た［参照：Cherney, R.J. et al., J. Med. Chem. 46 (2003) 1811］。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.89(s, 1H);7.70(s, 1H);7.50(s, 1H);4.00(s, 3H)。  
【０２３３】
目的の化合物の調製
実施例１−１（スキーム１に記載されたように調製）
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
【０２３４】
【化３１】
2011529869.tif 000033
【０２３５】
４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸
【０２３６】
【化３２】
2011529869.tif 000034
【０２３７】
１，１，２，２−テトラクロロエタン（１３５ml）中の、２−フルオロ−３−クロロ−フェノール（２１．９ｇ、０．１５mol）および無水コハク酸（１５．３ｇ、０．１５mol）の撹拌して冷却した溶液に、無水塩化アルミニウム（３８．７ｇ、０．２９mol）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に１３０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物に、濃塩酸および氷を交互に少量ずつ加えた。得られた混合物を、酢酸エチル（７５ml×３）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。固体残留物を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を冷却条件下でゆっくりと加えることによって塩基性化し、次に酢酸エチル（３０ml×３）で抽出した。水層を、濃塩酸を約ｐＨ２まで滴下することによって酸性化し、次に酢酸エチル（５０ml×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜１２０メッシュ、ヘキサン中の１５％酢酸エチル）により、４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（７．０ｇ、１９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59(t, J=6.26Hz, 2H), 3.31(t, J=6.28Hz, 2H), 7.15(d, J=6.56Hz, 1H), 7.74(d, J=6.56Hz, 1H), 11.90-12.31(m, 2H)。
【０２３８】
４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酪酸
【０２３９】
【化３３】
2011529869.tif 000035
【０２４０】
亜鉛片（１１．４ｇ）、塩化第二水銀（３．０ｇ）、濃塩酸（４．６ml）および水（１４０ml）の混合物を、室温で５分間撹拌した。次に、溶媒をデカントした。固体に、濃塩酸（４１ml）、水（１８．６ml）、トルエン（２３ml）および４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（８．６ｇ、３５mmol）を加えた。得られた混合物を２日間加熱還流し、濃塩酸を１２時間間隔で加えた。反応混合物を冷却し、エーテル（５０ml×３）で抽出した。回収した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、純粋な４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酪酸（６．０ｇ、７４％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74(dt, 2H), 2.20(t, J=7.40Hz, 2H), 2.57(t, J=7.56Hz, 2H), 6.87-6.92(m, 2H), 9.90(br s, 1H), 12.03(br s, 1H)。
【０２４１】
４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル
【０２４２】
【化３４】
2011529869.tif 000036
【０２４３】
アセトン（２０ml）中の４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酪酸（６．０ｇ、０．０２６mol）の撹拌した溶液に、無水炭酸カリウム（９．７ｇ、０．０７mol）を、室温で窒素下で加えた。１０分間後、ジメチル硫酸（５．４９ml、０．０５８mol）を加え、得られた混合物をさらに３〜４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（２５ml×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ml×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル（５．６ｇ、８３％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。ＭＳ Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＦＯ３の計算値２６０、実測値２６１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２４４】
４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸
【０２４５】
【化３５】
2011529869.tif 000037
【０２４６】
テトラヒドロフラン（２５ml）中の４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル（５．６ｇ、０．０２２mol）の撹拌した溶液に、水−メタノール（２：１；２０ml）中の水酸化リチウム（２．７ｇ、０．０６７mol）の溶液を、室温で加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残留物を水（２５ml）で希釈し、次に１Ｎ塩酸水溶液を冷却条件下で滴下することによって酸性化した。得られた溶液を、酢酸エチル（３０ml×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４−（３，４−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸（４．７ｇ、８７％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。ＭＳ Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＦＯ３の計算値２４６、実測値２４７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２４７】
７−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０２４８】
【化３６】
2011529869.tif 000038
【０２４９】
ベンゼン（１００ml）中の４−（３，４−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸（１．０３ｇ、８．１０mmol）の撹拌した溶液に、五塩化リン（２．７０ｇ、１２．９６mmol）および塩化アルミニウム（３．２４ｇ、２４．３０mmol）を、室温で加えた。反応混合物を４時間撹拌した後、撹拌連続しながら氷水に注ぎ、次に酢酸エチル（５０ml×３）で抽出した。続いて、回収した有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ml）および水（２０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により、７−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．０４ｇ、５８％）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.10(dt, 2H), 2.61(t, J=6.58Hz, 2H), 2.90(t, J=6.10Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 7.83(s, 1H)。
【０２５０】
７−クロロ−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０２５１】
【化３７】
2011529869.tif 000039
【０２５２】
キシレン（３５ml）中の７−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．０４ｇ、４．７mmol）の撹拌した溶液に、無水塩化アルミニウム（１．９３ｇ、１４．５mmol）を室温で加えた。次に、反応混合物を１時間加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物を、連続撹拌している氷水にゆっくりと注いだ。得られた溶液を、酢酸エチル（５０ml×３）で抽出した。次に、回収した有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得て、これをエーテル洗浄して、７−クロロ−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．９０ｇ、８９％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。ＭＳ Ｃ１０Ｈ８ＣｌＦＯ２の計算値２１４、実測値２１５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５３】
（３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【０２５４】
【化３８】
2011529869.tif 000040
【０２５５】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の７−クロロ−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．９０ｇ、４．１８mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．３６mmol）およびブロモ酢酸tert−ブチル（１．２２ｇ、６．２７mmol）を室温で加え、得られた混合物を２時間撹拌し、次に酢酸エチル（２５ml×３）で抽出し、水（２５ml×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１．３２ｇ、９６％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。ＭＳ Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＦＯ４の計算値３２８、実測値３２９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５６】
（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【０２５７】
【化３９】
2011529869.tif 000041
【０２５８】
メタノール（２１ml）中の（３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１．３２ｇ、４．０１mmol）および酢酸アンモニウム（４．７ｇ、６１．０mmol）の撹拌した氷冷溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０４mg、８．０２mmol）を窒素下で加えた。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物を４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ml）を加えた。得られた溶液を、ジクロロメタン（２５ml×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１．２６ｇ、９８％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。
【０２５９】
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【０２６０】
【化４０】
2011529869.tif 000042
【０２６１】
無水テトラヒドロフラン（５ml）中の（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１２５．０mg、０．３８mmol）および３，５−ジ−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１１７ｇ、０．３８mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ml、０．９４mmol）を、窒素下で０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよび水の間に分配した。回収した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の５％酢酸エチル）により、［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１６３．２mg、７１％）を得た。ＭＳ Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦ７ＮＯ５Ｓの計算値６０５、実測値６０４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２６２】
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
【０２６３】
【化４１】
2011529869.tif 000043
【０２６４】
テトラヒドロフラン（４ml）中の［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１６３．４mg、０．２７mmol）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム（０．０３６ｇ、０．８７mmol）およびメタノール（１ml）の水溶液（２ml）を室温で加え、得られた反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残留物を水（１５ml）で希釈し、希塩酸で酸性化することにより、沈殿物を形成した。得られた混合物を、酢酸エチル（１５ml×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ml×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により、［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸（１３０．４mg、８８％）を得た。ＭＳ Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ７ＮＯ５Ｓの計算値５４９、実測値５４８（ＥＳＩ＋）［（Ｍ−Ｈ）＋］。
【０２６５】
超流動体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Thar Technologies, Inc., Multigram(登録商標)II instrument ADカラム、１００bar背圧、３５℃オーブン、７０ml/minで二酸化炭素中１０％メタノール）によるキラル分離によって、（Ｒ）−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸（５８mg）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.06(br.s, 1H), 8.60(d, J=7.9Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.45(s, 2H), 6.63(d, J=6.8Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 4.46-4.57(m, 1H), 2.57-2.75(m, 2H), 1.70-1.83(m, 1H), 1.60(m, 3H)；ＭＳ Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ７ＮＯ５Ｓの計算値５４９、実測値５４８（ＥＳＩ＋）［（Ｍ−Ｈ）＋］。
【０２６６】
実施例１−２〜１−５２
以下の実施例１−２〜１−５２を、市販の置換フェノールおよびアリールスルホニルクロリドから出発し、実施例１−１と同様に調製した。適切である場合、実施例を、上述のような対応する主要な中間体ＩＸａ、ＸＩｂ、又はＸＩＩＩｃから調製した。実施例が単一の鏡像異性体として示される場合、鏡像異性体のキラル分離は、上述のようにラセミ体の最終生成物で実施された。
【０２６７】
【表１】
2011529869.tif 000044
2011529869.tif 000045
2011529869.tif 000046
2011529869.tif 000047
2011529869.tif 000048
2011529869.tif 000049
2011529869.tif 000050
2011529869.tif 000051
2011529869.tif 000052
2011529869.tif 000053
2011529869.tif 000054
2011529869.tif 000055
2011529869.tif 000056
＊Thar Technologies, Inc., Multigram(登録商標)III instrument, Daicel(登録商標)ODカラム３×２５cm、２５％メタノールを使用したキラルクロマトグラフィーを使用した分解
【０２６８】
実施例２−１
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
【０２６９】
【化４２】
2011529869.tif 000057
【０２７０】
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【０２７１】
【化４３】
2011529869.tif 000058
【０２７２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ml）中の［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（実施例１−１、第９工程）（１６９．４mg、０．２８mmol）の冷却した溶液に、炭酸カリウム（０．０５９ｇ、０．４２mmol）およびヨウ化メチル（０．０２ml、０．３１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチル（１５ml×３）で抽出した。回収した有機層を水（１５ml×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１５６．０mg、９０％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。
【０２７３】
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
【０２７４】
【化４４】
2011529869.tif 000059
【０２７５】
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルから出発し、実施例１−１と同様の方法を使用して、［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸を得た（６９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.05(br.s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.56(s, 2H), 6.72(d, J=6.8Hz, 1H), 5.19-5.32(m, 1H), 4.71(d, J=1.7Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 2.54-2.88(m,2 H), 1.77-1.92(m, 1H), 1.56-1.76(m, 2H), 1.51(m, 1H)；ＭＳ Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ６ＮＯ５Ｓの計算値５６３、実測値５６２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２７６】
実施例２−２〜２−３３
以下の実施例２−２〜２−３３を、実施例２−１と同様に調製した。実施例が単一の鏡像異性体として示される場合、鏡像異性体のキラル分離は、上述のようにラセミ体の最終生成物で実施された。
【０２７７】
【表２】
2011529869.tif 000060
2011529869.tif 000061
2011529869.tif 000062
2011529869.tif 000063
2011529869.tif 000064
2011529869.tif 000065
2011529869.tif 000066
2011529869.tif 000067
2011529869.tif 000068
【０２７８】
化合物の活性と用途
式Ｉの化合物は、有益な薬理学的な特性を有する。該化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でのアンタゴニストであり、喘息のような、その受容体に関連する疾患および異常を処置するのに有用でありうる。本化合物のＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストとしての活性は、以下の生物学的アッセイにより示される。
【０２７９】
ヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイ
［３Ｈ］ラマトロバン（ramatroban）を競合放射性リガンドとして用いる全細胞受容体結合アッセイを、ヒトＣＲＴＨ２への化合物結合活性を評価するために使用した。放射性リガンド［３Ｈ］ラマトロバンは、Sugimotoら（Eur. J. Pharmacol. 524, 30-37, 2005）に従って、比活性４２Ｃｉ／ｍｍｏｌに合成した。
【０２８０】
ヒトＣＲＴＨ２を安定的に発現する細胞系は、ＦｕＧｅｎｅ（登録商標）６トランスフェクション試薬（Rocheより）を用いて、それぞれヒトＣＲＴＨ２およびＧ−アルファ１６ｃＤＮＡを持つ２個の哺乳類発現ベクターでＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクションすることにより樹立した。ＣＲＴＨ２を発現する安定なクローンは、各々のクローンをヒトＣＲＴＨ２に対するラットモノクローナル抗体であるＢＭ１６（BD Bioscience, a division of Becton, Dickinson and CompanyよりのＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（商標））で染色することにより選択した。細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、０．５ｍｇ／ｍＬのＣＲＴＨ２用のＧ４１８（ゲネチシン）、および０．２ｍｇ／ｍＬのヒグロマイシン−Ｂ（Ｇ−アルファ１６用）を含有するＨａｍのＦ−１２培地中で単層培養物として維持した。全細胞受容体結合アッセイのために、単層細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で一回すすぎ、エチレンジアミン四酢酸ジアンモニウム（Dow Chemical CompanyからのＶｅｒｓｅｎｅ（商標）ＥＤＴＡ）を用いて解離させ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．０６％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含有するＰＢＳ中に１．５ｘ１０６細胞／ｍＬで懸濁した。
【０２８１】
結合反応（０．２ｍＬ）は、９６ウェルプレート中、室温で１．５ｘ１０５個の細胞、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０６％のＢＳＡ、２０ｎＭの［３Ｈ］ラマトロバン、および種々の濃度での試験化合物を含有するＰＢＳ中で行った。１時間の結合反応後、細胞を、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（商標）Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（PerkinElmer, Inc.よりのマイクロプレートから細胞を収集し洗浄する細胞採取器）を用いて、ＧＦ（商標）／Ｂフィルターマイクロプレート（PerkinElmer, Inc.よりのガラス繊維をはめ込んだマイクロタイタープレート）上に収集し、ＰＢＳで５回洗浄した。細胞に結合した放射能を、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーション液（PerkinElmer, Inc.より）５０μＬをフィルタープレートの各ウェルに加えた後、マイクロプレートシンチレーションカウンター（PerkinElmer, Inc.よりのＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）ＮＸＴ）を用いて決定した。非特異的結合からの放射能は、反応混合物中の化合物を１０μＭの１５（Ｒ）−１５−メチルＰＧＤ２（Cayman Chemical Companyより）で置き換えることにより決定した。化合物の不存在下に細胞に結合した放射能（全結合）は、反応混合物中の化合物を０．２５％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で置き換えることにより決定した。特異的結合のデータは、各々の結合データから非特異的結合の放射能を差し引くことにより得た。
【０２８２】
ＩＣ５０値は、全特異的結合の５０％阻害に要する試験化合物の濃度として定義される。ＩＣ５０値を算出するために、％阻害データは、各々の化合物について７つの濃度で決定した。各濃度でのある化合物についての％阻害は、以下の式、［１−（化合物存在下の特異的結合）／（全特異的結合）］ｘ１００に従って算出した。次いで、ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ（登録商標）ソフトウエアエクセルアドインプログラム［ID Business Solutions Ltd.より、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］中で、％阻害データをＳ字状用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより得た。
【０２８３】
上記の実施例の酸化合物は、上記のヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイを用いて試験した。アッセイの結果は、これらの化合物のすべてが０．００２４μＭ〜１．１５６１μＭの範囲のＩＣ５０値を示す結合活性を有することを示した。例えば、下表は、これらの化合物に対する特異的ＩＣ５０値を示す：
【０２８４】
【表３】
2011529869.tif 000069
2011529869.tif 000070
2011529869.tif 000071
【０２８５】
蛍光画像プレートリーダーを用いるカルシウムフラックスアッセイ
細胞培養条件：
前もってＧ−アルファ１６でトランスフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、その後、ヒトＣＲＴＨ２受容体およびネオマイシン耐性遺伝子でトランスフェクションした。８００μｇ／ｍＬＧ４１８（ゲネチシン）中での選択に続いて、個々のクローンを、抗ヒトＣＲＴＨ２ ＩｇＧでの染色に基づいてそれらの受容体発現についてアッセイし、その後、Ｃａ２＋フラックスアッセイにおける１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）（リガンド）に対するそれらの応答についてアッセイした。次いで、陽性クローンを、限界希釈クローニングによりクローニングした。トランスフェクションした細胞は、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２００μｇ／ｍＬのヒグロマイシンＢ、および８００μｇ／ｍＬのＧ４１８（ゲネチシン）を追加したＨａｍのＦ−１２培地中で培養した。細胞は、トリプシン−ＥＤＴＡ（トリプシン−エチレンジアミン四酢酸）で収集し、ＶｉａＣｏｕｎｔ（登録商標）試薬（Guava Technologies, Inc.よりのもの、試薬使用者が生きている細胞と生きていない細胞を区別できるようにする２種のＤＮＡ結合染料を含む）を用いてカウントした。細胞懸濁体積は、完全生育培地で２．５ｘ１０５細胞／ｍＬに調整した。アリコート５０μＬをＢＤ Ｆａｌｃｏｎ（商標）３８４ウェル黒色／透明マイクロプレート（BD Biosciences, a division of Becton, Dickinson and Companyより）中に分配し、マイクロプレートは、３７℃のＣＯ２インキュベーター中に一晩置いた。翌日、マイクロプレートをアッセイに使用した。
【０２８６】
染料ローディングおよびアッセイ
染料を含有するローディング緩衝液（Molecular Devices, a division of MDS Analytical Technologies and MDS Inc.からのＦＬＩＰＲ（登録商標）カルシウム３アッセイキットより）は、一瓶の内容物を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）および２．５ｍＭのプロベネシドを含有する２００ｍＬのＨａｎｋの平衡塩溶液中に溶解することにより調製した。生育培地を細胞プレートから除去し、さらにマルチドロップディスペンサーを用いて、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０５％のＢＳＡおよび２．５ｍＭのプロベネシドを含有するＨａｎｋの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）２５μＬを、続いて希釈した染料２５μＬを各々のウェルに加えた。次いで、プレートを３７℃で１時間インキュベーションした。
【０２８７】
インキュベーションの間に、試験化合物プレートは、ＨＢＳＳ／２０ｍＭのＨＥＰＥＳ／０．００５％のＢＳＡ緩衝液９０μＬを、連続希釈した化合物２μＬに加えることにより調製した。連続希釈した化合物を調製するために、化合物の２０ｍＭ貯蔵液を１００％ＤＭＳＯに溶解した。化合物希釈プレートは、以下のようにして設定した：ウェルＮｏ．１には、化合物５μＬとＤＭＳＯ１０μＬを入れた。ウェル２〜１０には、ＤＭＳＯ１０μＬを入れた。５μＬを混合し、ウェルＮｏ．１からウェルＮｏ．２に移した。１：３の連続希釈を１０回連続して行った。希釈した化合物２μＬを３８４ウェルの「アッセイプレート」の二重のウェルに移し、次いで、緩衝液９０μＬを加えた。
【０２８８】
インキュベーションの後に、細胞と「アッセイプレート」のプレートの双方を蛍光画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ（登録商標））に入れ、希釈化合物２０μＬをＦＬＩＰＲ（登録商標）により細胞プレートに移した。次いで、プレートを、室温で１時間インキュベーションした。１時間のインキュベーションの後に、プレートをＦＬＩＰＲ（登録商標）に戻し、４．５倍に濃縮したリガンド２０μＬを細胞プレートに加えた。アッセイの間、蛍光読み取りは、同時に細胞プレートの３８４ウェル全てから、１．５秒ごとに行った。５回の読み取りを行って安定なベースラインを確立し、次いで、試料２０μＬを迅速に（３０μＬ／秒）かつ同時に、細胞プレートの各々のウェルに加えた。蛍光は、試料添加の前、その間、そしてその後に、１００秒の全経過時間の間、連続的にモニターした。アゴニスト添加後の各々のウェルにおける応答（ピーク蛍光の増加）を測定した。リガンド刺激の前の、各々のウェルからの最初の蛍光読み取りを、そのウェルからのデータについてのゼロベースライン値として使用した。応答は、緩衝液対照の％阻害として表した。緩衝液対照の５０％阻害に必要な化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０値は、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）Ｃｏｎｄｏｓｅｏソフトウエアプログラム［Genedata AGより、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］を用いて、１０濃度についての％阻害を、Ｓ字状の用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより算出した。
【０２８９】
結合アッセイで試験した代表的な化合物を、上記のＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイを用いて試験した（実施例１−１〜１−１７、１−２４、１−２５、２−１〜２−１４）。ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイの結果は、このアッセイで試験した代表的な化合物の全てが０．０００１μＭ〜３．４６μＭの範囲のＩＣ５０値を示す活性を有していることを示した。
【０２９０】
Ｔｈ２細胞におけるＤＫ−ＰＧＤ２で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイ
Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞における１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイの阻害を、化合物の細胞効力を評価するために適用した。
【０２９１】
Ｔｈ２細胞の培養物は、健康なヒト志願者の血液から、以下の手法に従って確立した。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、新鮮血５０ｍＬから、まず、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ密度グラジエント遠心分離し、続いて、ＣＤ４＋Ｔ細胞単離キットＩＩ（Miltenyi Biotec Inc.より）を用いて、ＣＤ４＋細胞精製により単離した。ＣＤ４＋Ｔ細胞を、次いで、１０％ヒトＡＢ血清（Invitrogen CorporationからのＡＢ型血液の血清）、５０Ｕ／ｍＬの組換え体ヒトインターロイキン−２（ｒｈＩＬ−２）（PeproTech Inc.より）および１００ｎｇ／ｍＬの組換え体ヒトインターロイキン−４（ｒｈＩＬ−４）（PeproTech Inc.より）を含有するＸ−ＶＩＶＯ１５（登録商標）培地（Cambrex BioScience Walersville Inc.から）中で７日間細胞を培養することにより、Ｔｈ２細胞に分化させる。Ｔｈ２細胞は、ＣＤ２９４（ＣＲＴＨ２）ＭｉｃｒｏＢｅａｄキット（Miltenyi Biotec Inc.より）を用いて単離し、１０％ヒトＡＢ血清および５０Ｕ／ｍＬのｒｈＩＬ−２を含有するＸ−ＶＩＶＯ１５（登録商標）培地中で２〜５週間増殖させた。一般に、アッセイで使用されたＴｈ２細胞の７０％〜８０％は、フィコエリスリン（ＰＥ）に接合したＢＭ１６抗体（先に記述したようなもの）を用いた蛍光活性化細胞ソーティングにより分析したときに、ＣＲＴＨ２陽性である。
【０２９２】
細胞阻害効力を決定するために、種々の濃度の化合物を、１０％ヒトＡＢ血清を含有するＸ−ＶＩＶＯ１５（登録商標）培地２００μＬ中で、２．５ｘ１０４Ｔｈ２細胞および５００ｎＭのＤＫ−ＰＧＤ２と共に、３７℃で４時間インキュベーションした。培地へのＩＬ−１３産生は、「インスタントＥＬＩＳＡ（商標）」キット（Bender MedSystems Inc.より）を用いて、提供者が推奨している手法に従ってＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着法）により検出した。Ｔｈ２細胞によるＩＬ−１３の自発的産生は、ＤＫ−ＰＧＤ２刺激の不存在下に決定し、その値を、％阻害およびＩＣ５０算出についての各化合物の存在下のそれから差し引いた。
【０２９３】
種々の濃度での化合物についてのインターロイキン１３（ＩＬ−１３）産生の％阻害は、以下の式、［１−（化合物存在下のＩＬ−１３産生）／（０．１５％ＤＭＳＯの存在下のＩＬ−１３産生）］ｘ１００に従って算出した。ＩＬ−１３産生の５０％阻害に要する化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ（登録商標）ソフトウエアエクセルアドインプログラム［ID Business Solutions Ltd.より、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ＝Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］において、７つの濃度についての％阻害データをＳ字状用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより算出した。
【０２９４】
結合アッセイで試験した代表的な化合物を、上記のＤＫ−ＰＧＤ２で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイを用いて試験した（実施例１−１〜１−１８、１−２０〜１−２５、１−３７〜１−４３、２−０１〜２−１７）。ＤＫ−ＰＧＤ２で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイの結果は、実施例１−２、２−２、２−３、２−７〜２−９、２−１１、および２−１６（これらは、１０より大きいＩＣ５０値を示した）を除いて、このアッセイで試験した代表的な化合物が、０．００４μＭ〜５．９８２μＭの範囲のＩＣ５０値の、ＩＬ−１３産生を阻害する活性を示すことを示した。
【０２９５】
このように、試験された化合物が上記の３種のアッセイの少なくとも一つにおいて活性（すなわち、ＣＲＴＨ２受容体での結合）を示すので、本発明の化合物は有用であり、したがって、喘息のような、この受容体に関連する疾患および異常の処置におけるアンタゴニストとして有用でありうる。
【０２９６】
一つの態様において、本発明は、ＣＲＴＨ２受容体の調節に伴う疾患または異常の治療および／または予防方法に関し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物をヒトまたは動物に投与することを含む。炎症性またはアレルギー性疾患または異常の治療および／または予防方法が好ましい。このような疾患または異常としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性炎症、およびアトピー性皮膚炎を挙げることができる（が、これらに限定されない）。
【０２９７】
本発明は、また、治療有効量の式Ｉの化合物を、炎症性またはアレルギー性疾患または異常の処置用の他の薬物または活性剤と組み合わせてまたは共同して投与することに関する。一つの態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および他の薬物または活性剤（例えば、他の抗炎症性または抗アレルギー性薬物または薬剤）をヒトまたは動物に、同時に、連続的に、または別々に投与することを含む、そのような疾患または異常の治療および／または予防方法に関する。これらの他の薬物または活性剤は、同一の、類似の、または全く異なる作用機作を有しうる。適切な他の薬物または活性剤として：アルブテロールまたはサルメテロールのようなベータ２−アドレナリン作用性アゴニスト；デキサメタゾンまたはフルチカゾンのようなコルチコステロイド；ロラチジンのような抗ヒスタミン；モンテルカストまたはザフィルルカストのようなロイコトリエンアンタゴニスト；オモリズマブのような抗ＩｇＥ抗体療法；フシジン酸のような抗感染剤（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；クロトリマゾールのような抗真菌剤（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；タクロリムスおよびピメクロリムスのような免疫抑制剤；ＤＰアンタゴニストのような他の受容体で作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト；シロミラストのようなホスホジエステラーゼタイプ４の阻害剤；ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤のようなサイトカイン産生を調節する薬物；ブロッキングモノクローナル抗体および可溶性受容体のようなＴｈ２サイトカインＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬物；ロシグリタゾンのようなＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；およびジリュウトンのような５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９８】
別に述べられない限り、実施例中の全ての化合物は、記載したように製造されかつ特徴付けられた。本明細書中で引用した全ての特許および刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
2011529869.tif 000075
2011529869.tif 000076
2011529869.tif 000077