(57)【要約】本発明は、遊離形または塩形の、式：2011527311.tif 000020［式中：すべての可変基は本明細書の記載と同義である］で示される新規なヘテロ環式化合物、その調製法、医薬としてのその使用およびそれらを含む医薬に関する。
2011527311.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式：
【化１】
2011527311.tif 000012
［式中：
Ｒ１は水素；ハロゲン；または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｒ２は水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシまたはハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシであり；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は水素；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−８）アルキル；アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ部分における２つの同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ−（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；アミノ−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ部分における２つの同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（ここで、２つの（Ｃ１−８）アルキル部分は、一緒になって結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環員を有する環を形成しうる）；Ｎ−（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルであるか
または
Ｒ３はハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；またはアリール−（Ｃ１−８）アルキル基（ここで、アリール−（Ｃ１−８）アルキル基はハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルコキシおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてもよい）であり；そして
Ｒ４は水素；（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルであるか；
のいずれかであり、
Ｒ５は水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ部分における２つの同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ２−８）アルケニル；ハロゲン−（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；２つの同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ（ここで、２つの（Ｃ１−８）アルキル部分は、一緒になって結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環員を有する環を形成しうる）；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；アミノカルボニル；ハロゲンで置換されていてもよいＮ−（Ｃ１−８）アルキルアミノカルボニル；２つの同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノカルボニル（ここで、２つの同一または異なる（Ｃ１−８）アルキル部分は、ハロゲンで同一にまたは異なって置換されうる）；Ｎ−（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノカルボニル；Ｎ−［（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル］アミノカルボニル；（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族ヘテロシクリルもしくは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族ヘテロシクリルまたは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルコキシおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてもよく、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、非芳香族ヘテロシクリルまたは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基において、１または２個の−ＣＨ２−環員は−Ｃ（＝Ｏ）−環員で置換されていてもよい）であり；
Ｒ６は存在せず；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキシであり；そして
Ｒ７はオキソ；イミノ；（Ｃ１−８）アルキルイミノ；ベンジルイミノ；ホルミルイミノ；または（Ｃ１−８）アルキルカルボニルイミノであるか；
のいずれかであり、
Ｒ８は、水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であり；そして
Ｒ９は、水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−８）シクロアルキリデン部分（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキリデン部分において、その−ＣＨ２−環員の１つは−Ｏ−で置換されうる）を形成するか；
のいずれかであり、
Ｒ１０は、アリールまたはヘテロアリール基（ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、（ｉ）一価置換基、ハロゲン、ヒドロキシ、３つの同一のまたは２もしくは３つの異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有する−Ｓｉ［（Ｃ１−８）アルキル］３、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンで置換されたヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、シアノ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロアリール基（ここで、ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）および（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基において、その−ＣＨ２−環員の１つは−Ｏ−で置換され得、その−ＣＨ２−環員の１つが−Ｏ−で置換されていてもよい、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、ならびに（ｉｉ）二価置換基、（Ｃ３−１６）アルキレン、オキサ−（Ｃ２−１６）アルキレンおよび（Ｃ１−８）アルキレンオキサ−（Ｃ１−８）アルキレン（ここで、任意のかかる所望の二価置換基はアリールまたはヘテロアリール基の２つの隣接した環炭素原子に結合している）からなる群より独立して選択される置換基で一置換、二置換、三置換または四置換されていてもよい）であり；および
Ｒ１１は水素であり；そして
Ｒ１２はヒドロキシであるか；
または
一緒に結合するＲ１１およびＲ１２はオキソであるか
のいずれかである］
で示される化合物。
【請求項２】
遊離形または塩形の、
（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール，
（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロピル）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール，
（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（４−アミノ−３−エチルアミノメチル−５−フルオロ−ベンジル）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール，
１−｛２−アミノ−５−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−３−フルオロ−フェニル｝−ピロリジン−２−オン，
１−｛２−アミノ−５−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−３−フルオロ−フェニル｝−アゼチジン−２−オン，
Ｎ−｛４−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド，
（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−フルオロ−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール，
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝−２−エチルアミノ−アセトアミド，
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド，
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝−２−メトキシ−アセトアミド，
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド，
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［３−クロロ−４−（２−シクロプロピルアミノ−エチルアミノ）−５−フルオロ−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール，
２−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−ベンズアミド，
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール，
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール，
Ｎ−［４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−ジメチルアミノ−アセトアミド，
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−［（３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール，
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−５−（３−トリメチルシラニル−ベンジルアミノ）−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール，
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール，
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール，
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（（Ｒ）−１−アミノメチル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−フルオロ−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール，
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール，
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（ｃｉｓ−スルホキシド），
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（ｔｒａｎｓ−スルホキシド），
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンジルアミノ］−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−４−オール，
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンジルアミノ］−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール，
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−｛［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−アミノ｝−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール，
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−｛［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール，
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール，
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−イソプロピル−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール，
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール，
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−アミノ］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール，
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−［（Ｒ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチルアミノ］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール，
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジル］−５−［（３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−４−オール，
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−５−（３−トリフルオメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール，
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オンおよび
以下の５つの表に示される化合物：
【表１】
2011527311.tif 000013
【表２】
2011527311.tif 000014
【表３】
2011527311.tif 000015
【表４】
2011527311.tif 000016
【表５】
2011527311.tif 000017
からなる化合物の群から選択される、式Ｉで示される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
遊離形または塩形の、式Ｉで示される請求項１記載の化合物の調製法であって、
ａ）遊離形または塩形の、式Ｉで示される化合物（式中：Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である）の調製について、Ｒａをアミノに変換するために、遊離形または塩形の、式：
【化２】
2011527311.tif 000018
［式中：Ｒａはアジドまたはニトロであり、すべての他の可変基は式Ｉの記載と同義である］
で示される化合物を還元剤で処理するか、または
ｂ）遊離形または塩形の、式Ｉで示される化合物（式中：Ｒ８は水素である）の調製について、部分−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０を部分−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ９）Ｒ１０に変換するために、遊離形または塩形の、式：
【化３】
2011527311.tif 000019
［式中：すべての可変基は式Ｉの記載と同義である］
で示される化合物を還元剤で処理し、
いずれの場合も、所望により次いで、得られた化合物を還元、酸化もしくは他に官能基化し、および／または、存在していてもよい任意の保護基（群）を開裂する工程、および
そのようにして得られうる遊離形または塩形の式Ｉで示される化合物を回収する工程
を含む、方法。
【請求項４】
医薬として用いる、遊離形または医薬上許容される塩形の、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
β−アミロイド産生および／または凝集に関する神経学または血管障害の処置に用いる、遊離形または医薬上許容される塩形の、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
活性成分として、遊離形または医薬上許容される塩形の、請求項１記載の化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
β−アミロイド産生および／または凝集に関する神経学または血管障害の処置のための医薬としての、遊離形または医薬上許容される塩形における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項８】
β−アミロイド産生および／または凝集に関する神経学または血管障害の処置のための医薬の製造のための、遊離形または医薬上許容される塩形における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
処置を必要とするβ−アミロイド産生および／または凝集に関する神経または血管傷害の処置方法であって、治療上有効な量の、遊離形または医薬上許容される塩形における、請求項１記載の化合物をかかる対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
同時または連続投与のための、治療上有効な量の、遊離形または医薬上許容される塩形における、請求項１記載の化合物および第２薬剤物質を含む組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のヘテロ環式化合物、その調製法、医薬としてのその使用およびそれらを含む医薬に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
より具体的には、本発明は、遊離形または塩形の、式：
【化１】
2011527311.tif 000003
［式中：
Ｒ１は水素；ハロゲン；または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｒ２は水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；またはハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシであり；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は水素；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−８）アルキル；アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ部分における２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ−（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；アミノ−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ部分における２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（ここで、２つの（Ｃ１−８）アルキル部分は、一緒になって結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環員を有する環を形成しうる）；Ｎ−（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルであるか；
または
Ｒ３はハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；またはアリール−（Ｃ１−８）アルキル基（ここで、アリール−（Ｃ１−８）アルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルコキシおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により環置換されていてもよい）であり；そして
Ｒ４は水素；（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルであるか；
のいずれかであり、
Ｒ５は水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ部分における２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ２−８）アルケニル；ハロゲン−（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ（ここで、２つの（Ｃ１−８）アルキル部分は、一緒になって結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環員を有する環を形成しうる）；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；アミノカルボニル；ハロゲンで所望により置換されていてもよいＮ−（Ｃ１−８）アルキルアミノカルボニル；２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノカルボニル（ここで、２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分は、ハロゲンで同一にまたは異なって置換されうる）；Ｎ−（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノカルボニル；Ｎ−［（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル］アミノカルボニル；（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族ヘテロシクリルもしくは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族ヘテロシクリルまたは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルコキシおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により環置換されていてもよく、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、非芳香族ヘテロシクリルまたは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基において、１または２個の−ＣＨ２−環員は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員に所望により置換されてもよい）であり；
Ｒ６は存在せず；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７はオキソ；イミノ；（Ｃ１−８）アルキルイミノ；ベンジルイミノ；ホルミルイミノ；または（Ｃ１−８）アルキルカルボニルイミノであるか；
のいずれかであり、
Ｒ８は水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）であり；そして
Ｒ９は水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）であるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−８）シクロアルキリデン部分（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキリデン部において、その−ＣＨ２−環員の１つは−Ｏ−で置換されうる）を形成するか；
のいずれかであり、
Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリール基（ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、（ｉ）一価置換基、ハロゲン、ヒドロキシ、３つの同一のまたは２もしくは３つの異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有する−Ｓｉ［（Ｃ１−８）アルキル］３、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンで置換されたヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、シアノ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロアリール基（ここで、ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）、および（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基において、その−ＣＨ２−環員の１つは−Ｏ−で置換され得、その−ＣＨ２−環員の１つが−Ｏ−で所望により置換されていてもよい、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）および（ｉｉ）二価置換基、（Ｃ３−１６）アルキレン、オキサ−（Ｃ２−１６）アルキレンおよび（Ｃ１−８）アルキレンオキサ（alkylenoxa）−（Ｃ１−８）アルキレン（ここで、任意のかかる所望の二価置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の２つの隣接した環炭素原子に結合している）からなる群より独立して選択される置換基で所望により一置換、二置換、三置換または四置換されていてもよい）であり；および
Ｒ１１は水素であり；そして
Ｒ１２はヒドロキシであるか；
または
一緒に結合するＲ１１およびＲ１２はオキソであるか；
のいずれかである］
で示される化合物に関する。
【０００３】
例えば、式Ｉで示される化合物に存在しうる、１つまたは１つ以上の不斉炭素原子のために、式Ｉの対応する化合物は、純粋な光学活性形態または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物の形態で存在しうる。すべてのかかる純粋な光学異性体およびラセミ混合物を含む、すべてのそれらの混合物は、本発明の一部である。
【０００４】
式Ｉで示される化合物は、遊離形または塩形、例えば、酸付加塩形の塩基性化合物または塩基との塩の形態の酸性化合物で存在しうる。すべてのかかる遊離化合物および塩は、本発明の一部である。
【０００５】
式Ｉで示される化合物は、互変異性型で存在しうる。すべてのかかる互変異性体は、本発明の一部である。
【０００６】
本発明には、式Ｉで示されるすべての医薬上許容される同位体標識化合物（ここで、１つまたは１つ以上の原子は、通常自然界に見出される原子と同一の原子番号を有するが、原子量が異なる１つまたは１つ以上の原子によって置き換えられている）が含まれる。かかる同位体の例は、炭素、例えば、１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃ、塩素、例えば、３６Ｃｌ、フッ素、例えば、１８Ｆ、臭素、例えば、７６Ｂｒ、水素、例えば、２Ｈまたは３Ｈ、ヨウ素、例えば、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉ、窒素、例えば、１３Ｎまたは１５Ｎ、酸素、例えば、１５Ｏ、１７Ｏまたは１８Ｏ、リン、例えば、３２Ｐ、あるいは硫黄、例えば、３５Ｓのものである。式Ｉで示される同位体標識化合物は、実施例に記載のものに類似の方法によってあるいは適当な同位体で標識された試薬または出発物質を用いて当業者に公知の慣用の技法によって調製されうる。重い同位体、例えば、２Ｈの組み込みは、式Ｉで示される化合物により一層の代謝的安定性を提供してもよく、それは、例えば、化合物のインビボ半減期の増加または必要用量の減少をもたらしてもよい。式Ｉで示されるある同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈまたは１４Ｃを組み込んだものは、薬剤または基質組織分布研究に用いられてもよい。ポジトロン放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎまたは１５Ｏを有する式Ｉで示される化合物は、例えば、基質受容体占有を研究するために、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）試験に有用でありうる。
【０００７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【０００８】
ハロゲン化された基または部分、例えば、ハロゲンアルキルは、モノ−、ポリ−またはペル−ハロゲン化されうる。
【０００９】
アリール基、環もしくは部分は、ナフチル、または好ましくは、フェニル基、環もしくは部分である。
【００１０】
ヘテロアリール基、環または部分は、芳香族５員または６員構造である（ここで、構造の１、２、３または４個の環員は、窒素環員、酸素環員および硫黄環員、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピリジルからなる群より独立して選択されるヘテロ環員である）。
【００１１】
非芳香族ヘテロシクリル基、環または部分は、非芳香族４、５、６または７員環状構造である（ここで、環状構造の１、２または３個の環員は、窒素環員、酸素環員および硫黄環員、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはペルヒドロアゼピニルからなる群より独立して選択されるヘテロ環員である）。
【００１２】
１つ以上の炭素原子を有する非環状炭素含有基または部分は、直鎖または分枝である。
【００１３】
特に明記しない限り、炭素含有基、部分または分子は、１〜８個、好ましくは１〜６個、好ましくは１〜４個、好ましくは１または２個の炭素原子を含有する。
【００１４】
アルキレン、オキサアルキレンおよびアルキレンオキサアルキレンの例は、プロパ−１，３−イレン、ブタ−１，３−イレン、ブタ−１，４−イレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００１５】
好ましい実施態様において、本発明は、
（１）Ｒ１は水素；ハロゲン；または（Ｃ１−８）アルキル；
好ましくは水素であり；
【００１６】
（２）Ｒ２は水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；またはハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；
好ましくは水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルコキシ；またはハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；
好ましくは水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルコキシ；またはハロゲン−（Ｃ１−６）アルコキシであり；
【００１７】
（３）Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は水素；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−８）アルキル；アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ部分における２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ−（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；アミノ−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ部分における２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（ここで、２つの（Ｃ１−８）アルキル部分は、一緒になって結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環員を有する環を形成しうる）；Ｎ−（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルであるか；
または
Ｒ３はハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；またはアリール−（Ｃ１−８）アルキル基（ここで、アリール−（Ｃ１−８）アルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルコキシおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により環置換されていてもよい）であり；そして
Ｒ４は水素；（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルであるか；
のいずれかであり、
好ましくは
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は水素；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルであるか；
または
Ｒ３はハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；またはアリール−（Ｃ１−８）アルキル基（ここで、アリール−（Ｃ１−８）アルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルコキシおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により環置換されていてもよい）であり；そして
Ｒ４は水素；（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルであるか；
のいずれかであり、
好ましくは、Ｒ３は水素であり；そしてＲ４は水素であり；
【００１８】
（４）Ｒ５は水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ部分における２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ２−８）アルケニル；ハロゲン−（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ（ここで、２つの（Ｃ１−８）アルキル部分は、一緒になって結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環員を有する環を形成しうる）；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；アミノカルボニル；ハロゲンで所望により置換されていてもよいＮ−（Ｃ１−８）アルキルアミノカルボニル；２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノカルボニル（ここで、２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分は、ハロゲンで同一にまたは異なって置換されうる）；Ｎ−（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノカルボニル；Ｎ−［（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル］アミノカルボニル；（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族ヘテロシクリルもしくは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族ヘテロシクリルまたは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルコキシおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により環置換されていてもよく、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、非芳香族ヘテロシクリルまたは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基において、１または２つの−ＣＨ２−環員は−Ｃ（＝Ｏ）−環員で所望により置換されていてもよい）；
好ましくは、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ部分における２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ２−８）アルケニル；ハロゲン−（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分におけるＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ（ここで、２つの（Ｃ１−８）アルキル部分は、一緒になって結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環員を有する環を形成しうる）；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；アミノカルボニル；ハロゲンで所望により置換されていてもよいＮ−（Ｃ１−８）アルキルアミノカルボニル；２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノカルボニル（ここで、２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分は、ハロゲンで同一にまたは異なって置換されうる）；Ｎ−（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノカルボニル；Ｎ−［（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル］アミノカルボニル；（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族ヘテロシクリルもしくは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルコキシおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により環置換されていてもよい）；
好ましくは、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ２−８）アルケニル；ハロゲン−（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族ヘテロシクリルもしくは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族ヘテロシクリルまたは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルコキシおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により環置換されていてもよい）；
好ましくは、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ（ここで、２つの（Ｃ１−８）アルキル部分は、一緒になって結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環員を有する環を形成しうる）；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；アミノカルボニル；ハロゲンで所望により置換されていてもよいＮ−（Ｃ１−８）アルキルアミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノカルボニル；Ｎ−［（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル］アミノカルボニル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルもしくは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルコキシおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）；
好ましくは、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ２−８）アルケニル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；またはヘテロアリール基（ここで、ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルコキシおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）；
好ましくは、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ（ここで、（Ｃ１−８）アルキル部分は、一緒になって結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環員を有する環を形成しうる）；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；アミノカルボニル；ハロゲンで所望により置換されていてもよいＮ−（Ｃ１−８）アルキルアミノカルボニル；Ｎ−［（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル］アミノカルボニル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルもしくは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により環置換されていてもよい）；
好ましくは、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；またはヘテロアリール；
好ましくは、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシで一置換されたハロゲン−（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルコキシで一置換されたハロゲン−（Ｃ１−６）アルキル；Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−６）アルコキシ；ヒドロキシで一置換されたハロゲン−（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシで一置換されたハロゲン−（Ｃ１−６）アルコキシ；アミノで一置換されたハロゲン−（Ｃ１−６）アルコキシ；Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノで一置換されたハロゲン−（Ｃ１−６）アルコキシ；２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−６）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−６）アルキル］アミノで一置換されたハロゲン−（Ｃ１−６）アルコキシ（ここで、２つの（Ｃ１−６）アルキル部分は、一緒になって結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環員を有する環を形成しうる）；（Ｃ１−６）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；ハロゲンで所望により置換されていてもよいＮ−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル；Ｎ−［（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキル］アミノカルボニル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルもしくは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基は、ハロゲンおよび（Ｃ１−６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により環置換されていてもよい）；
好ましくは、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはフリル；
好ましくは、ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ部分における２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ（ここで、２つの（Ｃ１−８）アルキルは、一緒になって結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環員を有する環を形成しうる）；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ；アミノカルボニル；ハロゲンで所望により置換されていてもよいＮ−（Ｃ１−８）アルキルアミノカルボニル；２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノカルボニル（ここで、２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分は、ハロゲンで同一にまたは異なって置換されうる）；Ｎ−（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノカルボニル；またはＮ−［（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル］アミノカルボニル；
好ましくは、ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；アミノ−（Ｃ１−８）アルキル；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノ−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；Ｎ−（Ｃ１−８）アルキルアミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−８）アルキル］アミノで置換されたハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ（ここで、２つの（Ｃ１−８）アルキル部分は、一緒になって結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環員を有する環を形成しうる）；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ；アミノカルボニル；ハロゲンで所望により置換されていてもよいＮ−（Ｃ１−８）アルキルアミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノカルボニル；またはＮ−［（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル］アミノカルボニル；
好ましくは、ヒドロキシで一置換されたハロゲン−（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルコキシで置換されたハロゲン−（Ｃ１−６）アルキル；Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシで一置換されたハロゲン−（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシで一置換されたハロゲン−（Ｃ１−６）アルコキシ；アミノで一置換されたハロゲン−（Ｃ１−６）アルコキシ；Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノで一置換されたハロゲン−（Ｃ１−６）アルコキシ；２つの同一のまたは異なる（Ｃ１−６）アルキル部分を有するＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−６）アルキル］アミノで一置換されたハロゲン−（Ｃ１−６）アルコキシ（ここで、２つの（Ｃ１−６）アルキル部分は、一緒になって結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環員を有する環を形成しうる）；（Ｃ１−６）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルコキシ；ハロゲンで所望により置換されていてもよいＮ−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル；またはＮ−［（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキル］アミノカルボニルであり；
【００１９】
（５）Ｒ６は存在せず；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７はオキソ；イミノ；（Ｃ１−８）アルキルイミノ；ベンジルイミノ；ホルミルイミノ；または（Ｃ１−８）アルキルカルボニルイミノであるか；
のいずれかであり、
好ましくは、
Ｒ６は存在せず；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７はオキソ；またはイミノであるか；
のいずれかであり、
好ましくは、
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７はオキソ；またはイミノであるか；
のいずれかであり、
好ましくは、
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７はオキソであるか；
のいずれかであり、
好ましくは、Ｒ６はオキソであり；そしてＲ７はオキソであり；
【００２０】
（６）Ｒ８は水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）であり；そして
Ｒ９は水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）であるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−８）シクロアルキリデン部分（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキリデン部分において、その−ＣＨ２−環員の１つは−Ｏ−で置換されうる）を形成するか；
のいずれかであり、
好ましくは、
Ｒ８は水素；または（Ｃ１−８）アルキルであり；そして
Ｒ９は水素であるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−８）シクロアルキリデン部分を形成するか；
のいずれかであり、
好ましくは、
Ｒ８は水素；または（Ｃ１−８）アルキルであり；そして
Ｒ９は水素であるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリデン部分を形成するか；
のいずれかであり、
好ましくは、Ｒ８は水素；または（Ｃ１−６）アルキルであり；そしてＲ９は水素であり；
好ましくは、Ｒ８は水素であり；そしてＲ９は水素であり；
【００２１】
（７）Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリール基（ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、（ｉ）一価置換基、ハロゲン、ヒドロキシ、３つの同一のまたは２もしくは３つの異なる（Ｃ１−８）アルキル部分を有する−Ｓｉ［（Ｃ１−８）アルキル］３、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンで置換されたヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、シアノ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロアリール基（ここで、ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）、および（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基において、その−ＣＨ２−環員の１つは−Ｏ−で置換され得、その−ＣＨ２−環員の１つが−Ｏ−で所望により置換されていてもよい、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）、ならびに（ｉｉ）二価置換基、（Ｃ３−１６）アルキレン、オキサ−（Ｃ２−１６）アルキレンおよび（Ｃ１−８）アルキレンオキサ−（Ｃ１−８）アルキレン（ここで、任意のかかる所望の二価置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の２つの隣接した環炭素原子に結合している）からなる群より独立して選択される置換基で所望により一置換、二置換、三置換または四置換されていてもよい）；
好ましくは、アリールまたはヘテロアリール基（ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、（ｉ）一価置換基、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンで置換されたヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、シアノ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロアリール基（ここで、ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）、および（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基において、その−ＣＨ２−環員の１つは−Ｏ−で置換され得、その−ＣＨ２−環員の１つが−Ｏ−で所望により置換されていてもよい、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）、ならびに（ｉｉ）二価置換基、（Ｃ３−１６）アルキレン、オキサ−（Ｃ２−１６）アルキレンおよび（Ｃ１−８）アルキレンオキサ−（Ｃ１−８）アルキレン（ここで、任意のかかる所望の二価置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の２つの隣接した環炭素原子に結合している）からなる群より独立して選択される置換基で所望により一置換、二置換、三置換または四置換されていてもよい）；
好ましくは、アリールまたはヘテロアリール基（ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−置換ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、シアノ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロアリール基（ここで、ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）、および（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基において、その−ＣＨ２−環員の１つは−Ｏ−で置換され得、その−ＣＨ２−環員の１つが−Ｏ−で所望により置換されていてもよい、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）；
好ましくは、アリールまたはヘテロアリール基（ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、（ｉ）一価置換基、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ヘテロアリール基（ここで、ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）、および（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基において、その−ＣＨ２−環員の１つは−Ｏ−で置換され得、その−ＣＨ２−環員の１つが−Ｏ−で所望により置換されていてもよい、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）、ならびに（ｉｉ）二価置換基、（Ｃ３−１６）アルキレン、オキサ−（Ｃ２−１６）アルキレンおよび（Ｃ１−８）アルキレンオキサ−（Ｃ１−８）アルキレン（ここで、任意のかかる所望の二価置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の２つの隣接した環炭素原子に結合している）からなる群より独立して選択される置換基で所望により一置換、二置換、三置換または四置換されていてもよい）；
好ましくは、アリールまたはヘテロアリール基（ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ヘテロアリール基（ここで、ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）、および（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基において、その−ＣＨ２−環員の１つは−Ｏ−で置換され得、その−ＣＨ２−環員の１つが−Ｏ−で所望により置換されていてもよい、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）；
好ましくは、アリールまたはヘテロアリール基（ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、（ｉ）一価置換基、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、非置換ヘテロアリール基およびオキセタニル基（ここで、オキセタニル基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい）、ならびに（ｉｉ）二価置換基、（Ｃ１−８）アルキレンオキサ−（Ｃ１−８）アルキレン（ここで、任意のかかる所望の二価置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の２つの隣接した環炭素原子に結合している）からなる群より独立して選択される置換基で所望により一置換または二置換されていてもよい）；
好ましくは、アリールまたはヘテロアリール基（ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、非置換ヘテロアリール基およびオキセタニル基（ここで、オキセタニル基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい）；
好ましくは、フェニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリル基（ここで、フェニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリル基は、（ｉ）一価置換基、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、非置換ピラゾリル基およびオキセタニル基（ここで、オキセタニル基は、（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい）、ならびに（ｉｉ）二価置換基、（Ｃ１−８）アルキレンオキサ−（Ｃ１−８）アルキレン（ここで、任意のかかる所望の二価置換基は、フェニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリル基の２つの隣接した環炭素原子に結合している）からなる群より独立して選択される置換基で所望により一置換または二置換されていてもよい）；
好ましくは、フェニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリル基（ここで、フェニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、非置換ピラゾリル基およびオキセタニル基（ここで、オキセタニル基は、（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい）；
好ましくは、フェニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリル基（ここで、フェニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリル基は、（ｉ）一価置換基、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−６）アルキル、非置換ピラゾリル基およびオキセタニル基（ここで、オキセタニル基は、（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）、ならびに（ｉｉ）二価置換基、（Ｃ１−６）アルキレンオキサ−（Ｃ１−６）アルキレン（ここで、任意のかかる所望の二価置換基は、フェニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリル基の２つの隣接した環炭素原子に結合している）からなる群より独立して選択される置換基で一置換または二置換されている）；
好ましくは、フェニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリル基（ここで、フェニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−６）アルキル、非置換ピラゾリル基およびオキセタニル基（ここで、オキセタニル基は、（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）からなる群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されている）；
【００２２】
（８）Ｒ１１は水素であり；そして
Ｒ１２はヒドロキシであるか；
または
一緒になって結合するＲ１１およびＲ１２はオキソであるか；
のいずれかであり、
【００２３】
（９）Ｒ１は水素；ハロゲン；または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｒ２は水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；またはハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシであり；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は水素；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルであるか；
または
Ｒ３はハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；またはアリール−（Ｃ１−８）アルキル基（ここで、アリール−（Ｃ１−８）アルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルコキシおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により環置換されていてもよい）であり；そして
Ｒ４は水素；（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルであるか；
のいずれかであり、
Ｒ５は水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ２−８）アルケニル；ハロゲン−（Ｃ２−８）アルケニル；（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ホルミル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族ヘテロシクリルもしくは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族ヘテロシクリルまたは非芳香族ヘテロシクリルオキシ基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルコキシおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により環置換されていてもよい）であり；
Ｒ６は存在せず；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７はオキソ；イミノ；（Ｃ１−８）アルキルイミノ；ベンジルイミノ；ホルミルイミノ；または（Ｃ１−８）アルキルカルボニルイミノであるか；
のいずれかであり、
Ｒ８は水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）であり；そして
Ｒ９は水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）であるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−８）シクロアルキリデン部分（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキリデン部分において、その−ＣＨ２−環員の１つは−Ｏ−で置換されうる）を形成するか；
のいずれかであり、および
Ｒ１０は、アリールまたはヘテロアリール基（ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−置換ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、シアノ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロアリール基（ここで、ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）、および（Ｃ３−８）シクロアルキル基（ここで、（Ｃ３−８）シクロアルキル基において、その−ＣＨ２−環員の１つは−Ｏ−で置換され得、その−ＣＨ２−環員の１つが−Ｏ−で所望により置換されていてもよい、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい）である、
遊離形または塩形の、式Ｉで示される化合物に関する。
【００２４】
好ましい実施態様（１）〜（９）は、独立して、集合的に、または任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい。
【００２５】
特に好ましい実施態様において、本発明は、遊離形または塩形の、１つまたは１つ以上の以下の実施例に記載の式Ｉで示される化合物に関する。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、遊離形または塩形の、式Ｉで示される化合物の調製法であって、
ａ）遊離形または塩形の、式Ｉで示される化合物（式中：Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である）の調製について、Ｒａをアミノに変換するために、式：
【化２】
2011527311.tif 000004
［式中：Ｒａはアジドまたはニトロであり、すべての他の可変基は式Ｉの記載と同義である］
で示される化合物を還元剤で処理するか、または
ｂ）遊離形または塩形の、式Ｉで示される化合物（式中：Ｒ８は水素である）の調製について、部分−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０を部分−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ９）Ｒ１０に変換するために、遊離形または塩形の、式：
【化３】
2011527311.tif 000005
［式中：すべての可変基は式Ｉの記載と同義である］
で示される化合物を還元剤で処理し、
いずれの場合も、所望により次いで、得られた化合物を還元、酸化もしくは他に官能基化し、および／または、所望により存在していてもよい任意の保護基（群）を開裂する工程、および
そのようにして得られうる遊離形または塩形の式Ｉで示される化合物を回収する工程を含む、方法に関する。
【００２７】
該反応は慣用の方法にしたがって、例えば、実施例に記載されるように行われうる。
【００２８】
反応混合物の後処理およびそのようにして得られうる化合物の精製は、既知の製法にしたがって行われてもよい。
【００２９】
塩は既知の方法で遊離化合物から調製されてもよく、そして逆も同じである。
【００３０】
式Ｉで示される化合物はまた、本発明のさらなる態様でもある、さらなる慣用の方法によって、例えば、実施例に記載されるように調製されうる。
【００３１】
式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質は既知であるかまたは既知の化合物から出発する慣用の方法にしたがって、例えば、実施例に記載されるように調製されてもよい。
【００３２】
遊離形または医薬上許容される塩形の、式Ｉで示される化合物（以下、しばしば「本発明の薬剤」と称する）は、インビトロまたはインビボで試験した場合に、価値ある薬理学的特性を示すため、医薬として有用である。
【００３３】
例えば、本発明の薬剤は、アスパラギンプロテアーゼの阻害剤であり、かかる酵素の処理が関与する病態、疾患または障害の処置または予防に用いられうる。特に、本発明の薬剤は、β−セクレターゼを阻害するため、β−アミロイドの産生および続くオリゴマーおよび原線維への凝集を阻害する。
【００３４】
本発明の薬剤のプロテアーゼに対する阻害特性は、例えば、下記の試験において評価されうる。
【００３５】
試験１：ヒトＢＡＣＥ阻害
０．１〜１０ｎＭ濃度の組み換えＢＡＣＥ（細胞外ドメイン、標準法を使用してバキュロウイルスにおいて発現させ、精製した）を、種々の濃度の試験化合物と１時間、室温で０．１％ＣＨＡＰＳ含有１０〜１００ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ４．５中でインキュベートする。ＡＰＰの配列に由来し、適当なフルオロフォア−消光分子対を含む合成蛍光−消光ペプチド基質を、１〜５μＭの最終濃度まで添加し、蛍光の増加を、５〜３０分間、１分間隔で、適当な励起／放出波長のマイクロプレートスペクトル−蛍光光度計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてのＢＡＣＥ活性の阻害パーセントから計算する。
【００３６】
試験２：ヒトＢＡＣＥ−２阻害
０．１〜１０ｎＭ濃度の組み換えＢＡＣＥ−２（細胞外ドメイン、標準法を使用してバキュロウイルスにおいて発現させ、精製した）を、種々の濃度の試験化合物と１時間、室温で０．１％ＣＨＡＰＳ含有１０〜１００ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ４．５中でインキュベートする。ＡＰＰの配列に由来し、適当なフルオロフォア−消光分子対を含む合成ペプチド基質を、１〜５μＭの最終濃度まで添加し、蛍光の増加を、５〜３０分間、１分間隔で、適当な励起／放出波長のマイクロプレートスペクトル−蛍光光度計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてのＢＡＣＥ−２活性の阻害パーセントから計算する。
【００３７】
試験３：ヒトカテプシンＤ阻害
組み換えカテプシンＤ（バキュロウイルスでプロカテプシンＤとして発現、標準法を使用して精製し、ギ酸ナトリウム緩衝液ｐＨ３．７中のインキュベーションにより活性化）を、種々の濃度の試験化合物と１時間、室温で、ｐＨ３．０〜５．０の範囲の適当なｐＨのギ酸ナトリウムまたはナトリウム酢酸緩衝液中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ＤＮＰ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を１〜５μＭの最終濃度まで添加し、蛍光の増加を、５〜３０分間、１分間隔で、３２５ｎｍの励起および４００ｎｍの放出のマイクロプレートスペクトル−蛍光光度計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてのカテプシンＤ活性の阻害パーセントから計算する。
【００３８】
試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞を、アミロイド前駆体タンパク質の遺伝子でトランスフェクトする。細胞を８０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルマイクロタイタープレートに平板培養し、２４時間、１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ細胞培養培地で培養する。試験化合物を細胞に種々の濃度で添加し、細胞を、試験化合物の存在下２４時間培養する。上清を回収し、アミロイドペプチド１−４０濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡを使用して決定する。化合物の有効性を、試験化合物濃度の関数としてのアミロイドペプチド放出の阻害パーセントから計算する。
【００３９】
上記試験の少なくとも１つにおいて、本発明の薬剤は５０μＭ以下の濃度で活性を示した。本発明の薬剤の具体的な活性は、実施例６５に記載されている。
【００４０】
プロテアーゼに対する阻害特性のために、本発明の薬剤は、例えば、種々の精神状態、精神病的状態、神経学状態または血管状態の障害、例えば、β−アミロイド産生または凝集が役割を担う、血管系または神経系の病態、疾患または障害の処置または予防に、または、ペプシン型アスパルチルプロテアーゼおよびβ−セクレターゼの密接な相同体であるＢＡＣＥ−２（β部位ＡＰＰ開裂酵素２）またはカテプシンＤの阻害および、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ発現と多くの腫瘍原性または腫瘍細胞の転移能との相関に基づき、腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制に有用である。血管系または神経系の前記の病態、疾患または障害は、限定するものではないが、不安障害、例えば、広場恐怖症の有無に関わらないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、社会恐怖症を含む、動物または他の特定恐怖症、社会不安障害、不安症、強迫神経症、外傷後または急性ストレス障害を含む、ストレス障害、または全般性もしくは物質誘発性不安障害；神経症；発作；てんかん、特に、部分発作、二次性全般性発作または全般性発作に進展する単純、複雑または部分発作［欠神（定型または非定型）、ミオクローヌス、間代、強直、強直−間代または無緊張発作］；けいれん；片頭痛；抑うつまたは双極性障害、例えば、単一エピソードまたは再発性大うつ病性障害、大うつ病、気分変調性障害、気分変調、うつ病性障害ＮＯＳ、Ｉ型双極性またはＩＩ型双極性躁病または気分循環性障害を含む、情動障害；統合失調症またはうつ病を含む、精神病性障害；神経変性、例えば、脳虚血から生じる神経変性；神経系の急性、外傷性または慢性変性過程、例えば、パーキンソン病、ダウン症候群、認知症、例えば、老年性認知症、レヴィー小体認知症または前頭側頭認知症、認知障害、認識機能障害、例えば、軽度認識障害、記憶障害、アミロイド・ニューロパシー、末梢性ニューロパシー、アルツハイマー病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー（Gerstmann-Straeussler-Scheinker）症候群、ニーマン・ピック（Niemann-Pick）病、例えば、Ｃ型ニーマン・ピック病、脳炎、脳、脊髄または神経損傷、例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、神経外傷または脳外傷、血管アミロイドーシス、アミロイドーシス性脳出血、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症または脆弱性Ｘ症候群｛ぶとうびょう｝；スクレイピー；脳アミロイド血管症；脳症、例えば、感染性海綿状脳症；脳卒中；注意力障害、例えば、注意欠陥多動性障害；トゥレット・シンドローム；吃音を含む、発話障害；例えば、時差ぼけまたは交代勤務の影響を受けている対象における、慨日リズム障害；疼痛；痛覚；かゆみ；急性、遅発性または先行性嘔吐、例えば、化学療法もしくは放射線、乗り物酔い、または術後吐き気もしくは嘔吐によって誘発される嘔吐を含む、嘔吐；神経性食欲不振症または神経性過食症を含む、摂食障害；月経前症候群；例えば、対まひ患者における、筋けいれんまたは痙直；聴覚障害、例えば、耳鳴りまたは加齢に伴う難聴；  尿失禁；緑内障；封入体筋炎；あるいはアルコールなどの物質離脱障害を含む、物質乱用または依存を含む、物質関連障害で例示され、そして、含む。本発明の薬剤はまた、例えば、認知症状態、例えば、アルツハイマー病に罹患している対象における、認識力の増強に；麻酔前の前投薬または小さい医学的介入、例えば、胃内内視鏡検査を含む、内視鏡検査として；あるいはリガンド、例えば、放射性リガンドまたはポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）リガンドとして有用であってもよい。
【００４１】
上記適応症に関して、適当な投与量は、例えば、活性医薬成分として用いる化合物、宿主、投与方法、病態、疾患または障害の性質および重症度または望む効果により変わる。しかしながら、一般に、動物において満足のいく結果が約０．１〜約１００、好ましくは約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日投与量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される１日量は約０．５〜約２０００、好ましくは約２〜約２００ｍｇの本発明の薬剤であり、好都合には、例えば、１日４回までの分割量でまたは持続放出形態で投与する。
【００４２】
本発明の薬剤は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で投与してよい。
【００４３】
前記によって、さらなる態様において、本発明は、例えばβ−アミロイド産生または凝集が役割を担う神経学または血管状態、疾患または障害の処置または予防のための、腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制のための医薬として使用するための、本発明の薬剤に関する。
【００４４】
さらなる態様において、本発明は、例えばβ−アミロイド産生または凝集が役割を担う神経学または血管状態、疾患または障害の処置または予防のための、または腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制のための医薬における、活性医薬成分としての本発明の薬剤に関する。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、活性医薬成分としての本発明の薬剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤および所望により他の補助物質、例えば、シトクロムＰ４５０酵素の阻害薬、シトクロムＰ４５０による活性医薬成分の分解を阻害する薬剤、活性医薬成分の薬物動態を改善または強化する薬剤、活性医薬成分のバイオアベイラビリティを改善または強化する薬剤など、例えば、フルーツジュース、ケトコナゾール、または好ましくはリトナビルと共に含む、医薬組成物に関する。かかる組成物は慣用の方法で、例えばその成分の混合により製造しうる。単位投与量形態は、例えば、約０．１〜約１０００、好ましくは約１〜約５００ｍｇの本発明の薬剤を含む。
【００４６】
本発明の薬剤は、唯一の活性医薬成分として、または、例えば、β−アミロイド産生または凝集が役割を担う神経学または血管状態、疾患または障害の処置または予防に、または腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制に有効な、少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されうる。かかる医薬組み合わせ剤は、予定量の少なくとも２種の活性成分各々を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む単位投与形態の形であり得る。あるいは、少なくとも２種の活性成分を別々に含むパッケージの形、例えば少なくとも２種の活性成分の同時のまたは別々の投与に適し、これらの活性成分が別々に配置されているパックまたは分配装置であってよい。さらなる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせ剤に関する。
【００４７】
さらなる態様において、本発明は、β−アミロイド産生または凝集が役割を担う神経学または血管状態、疾患または障害の処置または予防のための、または腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制のため医薬の製造における本発明の薬剤の使用に関する。
【００４８】
さらなる態様において、本発明は、処置、予防または抑制を必要とする対象におけるβ−アミロイド産生または凝集が役割を担う神経学または血管状態、疾患または障害の処置または予防のための、または腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制のための方法であって、かかる対象に有効量の本発明の薬剤を投与することを含む、方法に関する。
【００４９】
以下の実施例は本発明を説明するが、それを限定しない。
【実施例】
【００５０】
実施例
略語
ＡＣＮ                アセトニトリル
ＡｃＯＨ              酢酸
ａｑ．                水性
ｎＢｕＬｉ            ｎ−ブチルリチウム
ＤＢＵ                １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＢＡＬ            ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ              Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ                １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩
ＥＴＡ                エタノール−アンモニア（濃）  ９５：５
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
Ｅｔ２Ｏ              ジエチルエーテル
ｈ                    時間（複数でも可）
ＨＯＢＴ              ヒドロキシ−ベンズトリアゾール
ｉＰｒＯＨ            イソプロパノール
ＭｅＯＨ              メタノール
ｍｉｎ                分（複数でも可）
ＮａＨＭＤＳ          ヘキサメチルジシラザンナトリウム
ＮａＯＡｃ            硫酸ナトリウム
ＮＥｔ３              トリエチルアミン
オキソン              ぺルオキシ一硫酸カリウム
Ｐｄ（ＰＰｈ）４      テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰＰｈ３              トリフェニルホスフィン
ｐ−ＴｓＯＨ          パラ−トルエンスルホン酸
ＴＢＭＥ              ｔｅｒｔ−ブチルメチル−エーテル
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
【００５１】
一般的クロマトグラフィー情報
ＨＰＬＣ方法Ａ（ＲｔＡ）：
ＨＰＬＣ−カラム寸法：４．６ｘ５０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄ  ＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ，
２μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０．１体積％ＴＦＡ、Ｂ）ＡＣＮ＋０．１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：３分間で１０−１００％Ｂ、１分間１００％Ｂ；流速＝４ｍｌ／分
【００５２】
ＨＰＬＣ方法Ｂ１（ＲｔＢ１）：
ＨＰＬＣ−カラム寸法：４ｘ１２５ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：ＭＮ  Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ１８  Ｐｙｒａｍｉｄ，５μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０．１体積％ＴＦＡ、Ｂ）ＡＣＮ＋０．１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：２０分間で５−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分
【００５３】
ＨＰＬＣ方法Ｂ２（ＲｔＢ２）：
ＨＰＬＣ−カラム寸法：４ｘ１２５ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：ＭＮ  Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ１８  Ｐｙｒａｍｉｄ，５μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水、Ｂ）ＡＣＮ
ＨＰＬＣ−勾配：２０分間で５−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分
【００５４】
ＨＰＬＣ方法Ｃ（ＲｔＣ）：
ＨＰＬＣ−カラム寸法：２．１ｘ５０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８，５μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０．１体積％ＴＦＡ、Ｂ）ＡＣＮ＋０．１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：３．５分間で２０−９５％Ｂ、０．５分間９５％Ｂ；
流速＝０．８ｍｌ／分
【００５５】
ＵＰＬＣ方法Ｄ（ＲｔＤ）：
ＨＰＬＣ−カラム寸法：２．１ｘ５０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，１．７μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０．１体積％ＴＦＡ、Ｂ）ＡＣＮ＋０．１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：２分間で５％Ｂ〜１００％Ｂ、流速＝０．６ｍｌ／分
【００５６】
ＵＰＬＣ方法Ｅ（ＲｔＥ）：
ＨＰＬＣ−カラム寸法：２．１ｘ５０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，１．７μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０．１体積％ＴＦＡ、Ｂ）ＡＣＮ＋０．１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：１．１５分間で２％Ｂ〜９８％Ｂ、流速＝１．０ｍｌ／分
【００５７】
ＵＰＬＣ方法Ｆ（ＲｔＦ）：
ＨＰＬＣ−カラム寸法：２．１ｘ５０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋３ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ）ＡＣＮ＋０．０５％ギ酸
ＨＰＬＣ−勾配：５分間で２％Ｂ〜９８％Ｂ、流速１ｍｌ／分
【００５８】
ＨＰＬＣ方法Ｇ１（ＲｔＧ１）：
ＨＰＬＣ−カラム寸法：３．０ｘ３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋５体積％ＡＣＮ＋０．５体積％ギ酸
Ｂ）ＡＣＮ＋０．５体積％ギ酸  
ＨＰＬＣ−勾配：１．７分間で１０−９５％Ｂ、０．７分間９５％Ｂ、
流速＝１．４ｍｌ／分
【００５９】
ＨＰＬＣ方法Ｇ２（ＲｔＧ２）：
ＨＰＬＣ−カラム寸法：３．０ｘ３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋５体積％ＡＣＮ＋０．５体積％ギ酸
Ｂ）ＡＣＮ＋０．５体積％ギ酸
ＨＰＬＣ−勾配：１．７分間で１０−９５％Ｂ、０．７分間９５％Ｂ、
流速＝１．２ｍｌ／分
【００６０】
ＨＰＬＣ方法Ｇ３（ＲｔＧ３）：
ＨＰＬＣ−カラム寸法：３．０ｘ３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋５体積％ＡＣＮ＋０．５体積％ギ酸
Ｂ）ＡＣＮ＋０．５体積％ギ酸
ＨＰＬＣ−勾配：３．７分間で５−９５％Ｂ、０．７分間９５％Ｂ、
流速＝１．２ｍｌ／分
【００６１】
ＬＣＭＳ方法Ｈ１（ＲｔＨ１）：
ＨＰＬＣ−カラム寸法：３．０ｘ３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８、１．８μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０．０５体積％ＴＦＡ、Ｂ）ＡＣＮ＋０．０５体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：３．２５分間で３０−１００％Ｂ、流速＝０．７ｍｌ／分
【００６２】
ＬＣＭＳ方法Ｈ２（ＲｔＨ２）：
ＨＰＬＣ−カラム寸法：３．０ｘ３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、１．８μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０．０５体積％ＴＦＡ、Ｂ）ＡＣＮ＋０．０５体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：３．２５分間で１０−９５％Ｂ、流速＝０．７ｍｌ／分
【００６３】
ＬＣＭＳ方法Ｈ３（ＲｔＨ３）：
ＨＰＬＣ−カラム寸法：３．０ｘ３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、１．８μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０．０５体積％ＴＦＡ、Ｂ）ＡＣＮ＋０．０５体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：３．２５分間で４０−１００％Ｂ、流速＝０．７ｍｌ／分
【００６４】
ＬＣＭＳ方法Ｉ（ＲｔＩ）：
ＨＰＬＣ−カラム寸法：３ｘ３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：ＸＴＥＲＲＡ−Ｃ１８、２．５μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０．２％ギ酸、Ｂ）ＡＣＮ＋０．２％ギ酸
ＨＰＬＣ−勾配：１．５分間で１０％−９５％ＡＣＮ、０．６ｍｌ／分
【００６５】
実施例１：（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  二塩酸塩
ａ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−５−トリチルスルファニル−ペンタン酸アリルエステル
ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（１３．９ｇ、８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、（Ｒ＊）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリチルスルファニル−プロピオン酸（３２．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を２５℃にて１時間かけて滴下した。反応混合物を常温にて２時間撹拌して、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解したプロパン二酸モノ−２−プロペニルエステル  マグネシウム複合体（１３．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を４０〜４５℃にて１６時間撹拌し、次いで、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、冷却１０％クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンＥｔＯＡｃ  １０：１〜４：１）に付し、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化して、白色結晶性固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．６４；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．６４分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５４４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２−７．５（ｍ，１５Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【００６６】
ｂ）５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−５−トリチルスルファニル−ペンタン酸アリルエステル（２４．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（５．３ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．４６ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残存固体をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン−ＥｔＯＡｃ  ４０：１〜１０：１）に付し、ジイソプロピルエーテルから結晶化して、白色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  １０：１）Ｒｆ＝０．３２；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．９１分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝３１４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９４（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ），３．０４（ｄｔ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【００６７】
ｃ）５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル（２．５５ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（２．１２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。水で希釈した後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合した抽出液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。淡黄色固体として得られた生成物は次の工程に用いるのに適当であった：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：３）Ｒｆ＝０．２６；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．３１分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４８６。
【００６８】
ｄ）［（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル（３．５６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９２ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を冷却飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解し、触媒量のＤＢＵを加えた後に３時間２５℃で維持した。蒸発させ、ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、単一ジアステレオ異性体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：２）Ｒｆ＝０．３８；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．１７分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４０２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【００６９】
ｅ）［（３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下−７０℃にて、水素化ホウ素カルシウム  ビス−ＴＨＦ複合体（１．１４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、［（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を−４０℃に徐々に昇温し、−４０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を冷却水性ＫＨＳＯ４溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出液を、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。ジアステレオ異性体の混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン−ＥｔＯＡｃ  ６：１〜３：１）に付して分離し、望ましくない［（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−ジアステレオ異性体およびＥｔＯＨからの結晶化の後に白色結晶性固体として所望の［（３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジアステレオ異性体を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）Ｒｆ＝０．２０；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．９４分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ−イソブチレン］＋＝３３１；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【００７０】
ｆ）［（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、水（１５ｍＬ）およびオキソン（２．６２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃にて２時間撹拌した。メタ−重亜硫酸ナトリウムと共に２当量のＮａＯＡｃを添加した後に過剰量のオキソンを廃棄し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。次の工程に用いるのに適当な淡黄色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．１８；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．６７分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４３６；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１１（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０−３．２（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【００７１】
ｇ）（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−アミノ−５−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  塩酸塩
［（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中で２５℃にて１時間および４０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、生成物をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶して、淡黄色結晶として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ  １８０：２０：２：１）Ｒｆ＝０．１９；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０７（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），３．３−３．８（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ）．
【００７２】
ｈ）（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−アミノ−５−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  塩酸塩（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２  １：１（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＡｃ（０．０６５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒド（０．０７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃にて０．５時間撹拌して、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０３９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化し、１５分間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ２０：２０：１〜１：２０：５）に付して精製し、淡黄色泡沫として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．４５；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．７８分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｔ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，６Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｔ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２，８４，（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．
【００７３】
ｉ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−７−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
２５℃にて、（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（４．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ中懸濁液に、ＤＩＰＥＡおよびカルボニル−ジイミダゾールを加えた。触媒量のＤＭＡＰを加えて、透明反応混合物を１６時間２５℃に維持した。反応混合物を氷水に注ぎ、４Ｎ水性ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾去し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下５０℃にて６時間乾燥して、淡黄色結晶として標題生成物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＴＨＦ  １：１）Ｒｆ＝０．６６；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．２５分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５０８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．１４（ｄ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【００７４】
ｊ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−７−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（４．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液を、４５℃および１ｂａｒにて１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）で水素化した。１６時間後、触媒をセライトで濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をＴＨＦ−ヘキサンから再結晶して、ベージュ色結晶として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．２９；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．９４分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４７８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．５−２．８（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
【００７５】
ｋ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
アルゴン下２５℃にて、（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（３．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ３：１（１８０ｍＬ）中懸濁液に、ＣａＣＯ３（１．９６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびベンジルトリメチルアンモニウム  ジクロロヨウ素酸塩（３．４７、９４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間加熱還流し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、氷水、冷却チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ  ５：２：２〜０：２：２）に付して精製し、ＥｔＯＡｃ−ＴＢＭＥ−ヘキサンから結晶化して、淡黄色結晶として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．３９；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．３１分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６０４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄｔ，１Ｈ），３．７５（ｔ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．８３（ｔ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
【００７６】
ｌ）Ｎ’−｛４−［（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ベンジル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−６−ヨード−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（２．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（１．１８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃にて０．５時間マイクロ波オーブン中で加熱した。蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇシリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １０：１〜ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、ベージュ色結晶として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．３９；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．９２分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｄｔ，１Ｈ），３．７６（ｔ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
【００７７】
ｍ）Ｎ’−［４−［（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ベンジル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−６−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
アルゴン下−４０℃にて、Ｎ’−｛４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−６−ヨード−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ  ｉＰｒＭｇＣｌ（０．３１ｍＬ）を加えた。−２０℃にて２０分間撹拌した後、反応混合物を−５０℃に冷却し、ＣｕＩ（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃にて１５分間撹拌した後、（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−オキシラン（０．０８ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を−４０℃にて加え、反応混合物を−２０℃にて２時間撹拌した。反応物を冷却１０％水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１２ｇシリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １０：１〜ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、無色油として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．２４；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．９５分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｔ，１Ｈ），３．７７（ｔ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９−３．１（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｔ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
【００７８】
ｎ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンジル］−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
Ｎ’−［４−［（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−６−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（０．１１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＺｎＣｌ２（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水性Ｋ２ＣＯ３溶液で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：２）に付して精製し、無色泡沫として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．３９；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．２１分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．
【００７９】
ｏ）（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
Ｎ’−［４−［（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソｔ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−６−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中溶液に、ＫＯＳｉ（ＣＨ３）４（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を冷却１０％水性Ｋ２ＣＯ３溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、１０％水性Ｋ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌで塩酸塩に変換し、沈殿した塩を減圧下で乾燥して、淡黄色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ  １８０：２０：２：１）Ｒｆ＝０．４６；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．７９分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．２２分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋１％Ｄ２Ｏ）：δ７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，１Ｈ），２．８−３．２（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｔ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
【００８０】
実施例２：（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロピル）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  トリフルオロ酢酸塩
ａ）Ｎ’−［４−［（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−６−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロピル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
アルゴン下、Ｎ’−［４−［（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−６−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（０．０９５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ中溶液に、ＮａＨ（０．００８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、９５％）を加え、２０分間撹拌した後にヨウ化メチル（０．０２８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃にて２時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を加えて、標題化合物をＥｔＯＡｃで抽出した。淡黄色油の粗化合物は、次の工程でその物として用いた：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．４７；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．０６分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．
【００８１】
ｂ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロピル）−ベンジル］−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
標題化合物を、Ｎ’−［４−［（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−６−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロピル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンおよびＺｎＣｌ２から実施例１ｎ）に記載のものに類似の方法で調製し、黄色油として得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）Ｒｆ＝０．２２；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．４０分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．
【００８２】
ｃ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロピル）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロピル）−ベンジル］−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンから実施例１ｏ）に記載のものに類似の方法で調製し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、１００ｘ３０、水中５−１００％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ勾配、２５分）に付して精製し、非晶質固体を得た：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１）Ｒｆ＝０．３７；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．９２分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋１％Ｄ２Ｏ）：δ７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．５−３．３（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
【００８３】
実施例３：（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（４−アミノ−３−エチルアミノメチル−５−フルオロ−ベンジル）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  塩酸塩
ａ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニル−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
アルゴン下、（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（実施例１ｋ）（０．６０ｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（４ｍＬ）中脱気溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン  ピリジン複合体（０．３６５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロホウ酸塩（０．０４４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンＥｔＯＡｃ  ３：１〜２：１）に付し、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから結晶化して、白色結晶として標題化合物を得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．２２分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５０４．
【００８４】
ｂ）２−アミノ−５−［（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−３−フルオロ−ベンズアルデヒド
（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニル−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．２１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ４：１（１０ｍＬ）中溶液を、抽出物が消失するまで−７８℃にてオゾン処理した。ＰＰｈ３（０．１３９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を２５℃に昇温して、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンＥｔＯＡｃ  ２：１）に付し、白色固体として標題化合物を得た：ＥＳＩＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝４８７．
【００８５】
ｃ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（４−アミノ−３−エチルアミノメチル−５−フルオロ−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
２−アミノ−５−［（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．１２ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ２：１（３ｍＬ）中溶液に、エチルアミンのＭｅＯＨ中２Ｍ溶液（０．１８ｍＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃にて３時間撹拌した後、ｐＨをＡｃＯＨで４に調整し、イミンをＮａＢＨ３ＣＮ（０．０２７ｇ、８５％、０．３６７ｍｍｏｌ）で還元した。２０分後、反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ２０：１）に付し、ベージュ色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１）Ｒｆ＝０．３９；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．
【００８６】
ｄ）（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（４−アミノ−３−エチルアミノメチル−５−フルオロ−ベンジル）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  塩酸塩
標題化合物を、（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（４−アミノ−３−エチルアミノメチル−５−フルオロ−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンから実施例１ｏ）に記載のものに類似の方法で調製し、ベージュ色固体として標題化合物を得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．４９分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．
【００８７】
実施例４：１−｛２−アミノ−５−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−３−フルオロ−フェニル｝−ピロリジン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩
ａ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（０．０２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．００２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（０．００２ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．０７７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃にて４時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュマスター（ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）（１０ｇシリカゲル、シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００）で精製し、黄色固体として標題化合物を得、次の工程にその物として直接用いた：ＨＰＬＣ  ＲｔＣ＝４．７２８分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．
【００８８】
ｂ）１−｛２−アミノ−５−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−３−フルオロ−フェニル｝−ピロリジン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩
（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．０８７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＳｉ（ＣＨ３）４（０．１２６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃にて０．５時間撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、蒸発させた。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、１００ｘ３０、水中５−１００％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ勾配、２５分）に付して精製し、白色固体として得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＣ＝３．３２９分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋０．５％Ｄ２Ｏ）：δ７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．５１，（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【００８９】
実施例５：１−｛２−アミノ−５−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−３−フルオロ−フェニル｝−アゼチジン−２−オン
標題化合物を、（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（実施例１ｋ）およびアゼチジン−２−オンから実施例４に記載のものに類似の方法で調製した：ＨＰＬＣ  ＲｔＣ＝２．９９分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋０．５％Ｄ２Ｏ）：δ７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３５，（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【００９０】
実施例６：Ｎ−｛４−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
ａ）Ｎ−｛４−［（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（実施例１ｊ）（１．０６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．５０７ｍＬ、４，６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．３５６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびプロピルリン酸無水物（ＤＭＦ中５０％、２．６８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃にて１９時間ＤＭＦ（９．２ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色非晶質粉末として標題化合物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥＴＡ  ８５：１５）Ｒｆ＝０．３６；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．８４分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｔ，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【００９１】
ｂ）Ｎ−｛４−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
標題化合物を、Ｎ−｛４−［（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミドから実施例１ｏに記載のものに類似の方法で調製し、非晶質固体を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥＴＡ  ８５：１５）Ｒｆ＝０．３４；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．４７分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｂｒ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【００９２】
実施例７：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−フルオロ−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ａ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−７−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−フルオロ−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
２５℃にて、Ｎ−｛４−［（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド（実施例６ａ）（０．０５５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍＬ）中溶液に、ボラン  ＴＨＦ−複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃にて１７時間、次いで、還流温度にて３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水性Ｈ２ＳＯ４を慎重に加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、非晶質粉末を得、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および２Ｎ水性ＨＣｌ（２．５ｍＬ）に溶解し、溶液を１７時間８０℃に維持した。無色溶液を水性ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡褐色泡沫として標題化合物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥＴＡ  ８５：１５）Ｒｆ＝０．３０；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．９１分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【００９３】
ｂ）（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−フルオロ−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−７−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−フルオロ−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンから実施例１ｏ）に記載のものに類似の方法で調製し、粘着性油を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥＴＡ  ８５：１５）Ｒｆ＝０．２０；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．５１分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｔ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【００９４】
実施例８：Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝−２−エチルアミノ−アセトアミド  二塩酸塩
ａ）（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル
４−アミノ−３−フルオロベンジルアルコール（２０．７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３５．５ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２０ｍｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（８０ｍＬ）中混合物に、０℃にて１５分かけてクロロギ酸ベンジル（２４．８ｍＬ、１７０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて２０分間および室温にて２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機相を５％ＮａＨＳＯ４、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。標題化合物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンから結晶化した：ＴＬＣ（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）Ｒｆ＝０．４５；ＨＰＬＣ  ＲｔＥ＝１．０２分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝２９３；ＥＳＩＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝２７４；１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｔ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ  ブロード，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ）．
【００９５】
ｂ）（４−ブロモメチル−２−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル
０℃にて、三臭化リン（２０．９ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（７００ｍＬ）に加えた。ＰＢｒ３溶液に、０℃にて１時間かけてＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３６．５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にて４５分間撹拌し、０℃にてＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で慎重にクエンチした。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色泡末として標題化合物を得た：ＴＬＣ（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．８８；ＨＰＬＣ  ＲｔＩ＝１．１６分；１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｔ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ  ブロード，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）．
【００９６】
ｃ）（Ｒ＊）−３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ベンジル）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル
標題化合物を、（４−ブロモメチル−２−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）および５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル（３３ｇ、１０５ｍｍｏｌ、実施例１ｂ）から実施例１ｃに記載のものに類似の方法で調製し、黄色固体のジアステレオマー混合物を得た：ＴＬＣ（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）  Ｒｆ＝０．７７；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５９０；ＬＣＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５９０，ＲｔＩ＝１．６０分。
【００９７】
ｄ）［（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、（Ｒ＊）−３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ベンジル）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル（６４．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）から実施例１ｄ）に記載のものに類似の方法で調製し、白色結晶として異性化した後にラセミ体１，３−シスジアステレオマーを得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＢ＝１７．９２分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５０６；１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｔ，１Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９８−６．８７（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【００９８】
ｅ）［（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、［（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．７７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）から実施例２４ｆ）に記載のものに類似の方法で調製し、ＴＨＦおよびジイソプロピルエーテルから結晶化して、ラセミ体１，３−シスジアステレオマーを得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＩ＝１．３８分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋  ＝５０８；１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，ブロード，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，ブロード，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｔ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【００９９】
ｆ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−１−オキサ−５−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．５ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）およびアセトンジメチルケタール（２６３ｍＬ、２．０６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中懸濁液に、０〜５℃にてｐ−ＴｓＯＨ（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃にて４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発乾固した。黄色油として標題化合物を得、次の工程にその物として用いた：ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）Ｒｆ＝０．４０；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．８０分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５２９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．３−３．６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄｔ，１Ｈ），２．３４（ｔ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１００】
ｇ）（３ａＲ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊４＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−１−オキサ−５−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、０〜５℃にてＡｃＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（２７．８ｇ、Ｈ２Ｏ中５０％、４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を冷却２５％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に徐々に加え、０〜５℃にて３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、水、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、アンモニア不活性シリカゲルの短栓で濾過し、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化して、（３ａＲ＊，５Ｒ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−および（３ａＲ＊，５Ｓ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−ジアステレオ異性体の３：２混合物として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  １９：１）Ｒｆ＝０．５１；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．３４分および２．３８分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（ヘプテン−ＥｔＯＨ  ８５：１５）およびＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｉ（ヘキサン−ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ３  ８０：１０：１０）におけるラセミ体３：２混合物の分離は、＞９８％ｅｅのジアステレオマー（３ａＲ，５Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊４＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ上のピーク１）：［α］Ｄ−２１．５°（ｃ１，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６−２．８（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｔ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）および（３ａＲ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊４＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣにおけるピーク２）：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９−４．２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ），２．５−３．５（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）、次いで、（３ａＳ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−および（３ａＳ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−ジアステレオ異性体（ピーク３およびピーク４）を提供した。
【０１０１】
ｈ）［４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−３−イルメチル）−２−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
（３ａＲ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊４＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中溶液に、冷却下でＴＦＡ（１５．５ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応混合物を２５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、乾燥残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。濾過および乾燥して、淡黄色固体として標題化合物を得た：ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．０７７分；ＲｔＥ＝０．９９０分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄｔ，１Ｈ），３．４１（ｔ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ）．
【０１０２】
ｉ）｛４−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジル−エステル
標題化合物を、［４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−３−イルメチル）−２−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステルから実施例１ｈに記載のものに類似の方法で調製し、無色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．３２；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．４５７分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，６Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ），２．３−２．６（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
【０１０３】
ｊ）｛４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５−ジオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊４＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
標題化合物を、｛４−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステルから実施例１ｉに記載のものに類似の方法で調製し、無色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．６３；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．８４９分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５９６；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，７Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），２．６５（ｔ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
【０１０４】
ｋ）｛４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
標題化合物を、｛４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５−ジオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊４＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステルから実施例１ｆに記載のものに類似の方法で調製し、無色固体として標題化合物を得た：ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．９７４分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６１２；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｔ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．
【０１０５】
ｌ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
｛４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（９．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ  １：２（１５０ｍＬ）中溶液を、４５℃および１ｂａｒにて４時間１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）で水素化した。触媒をセライトで濾去し、濾液を蒸発させて、無色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）Ｒｆ＝０．２６；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．５９６分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４７８；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．
【０１０６】
ｍ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（３．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ３：１（２００ｍＬ）中懸濁液に、２５℃にてＣａＣＯ３（１．９６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびベンジル−トリメチルアンモニウム  ジクロロヨウ素酸塩（３．４７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ、冷却５％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ  ５：２：２〜０：２：２）に付して精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化して、淡黄色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．３９；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．３１分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６０４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ）．７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄｔ，１Ｈ），３．７５（ｔ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），２．８３（ｔ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
【０１０７】
ｎ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニル−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
アルゴンと共に脱気した後、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．６５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．３９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（２０ｍＬ）中溶液に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（０．０６３ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃にて３．５時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ、４０ｇ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ５：９５〜０：１００）に付して精製し、黄色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）Ｒｆ＝０．３８；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．７５６分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５０４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）．７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．７−３．９（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
【０１０８】
ｏ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−アミノ−３−エチル−５−フルオロ−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
標題化合物を、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニル−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンから実施例８ｌ）に記載のものに類似の方法で調製し、淡黄色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）Ｒｆ＝０．３８；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．７２３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５０６；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，１Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）．
【０１０９】
ｐ）Ｎ−｛４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝−２−クロロ−アセトアミド
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−アミノ−３−エチル−５−フルオロ−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．２４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、０〜５℃にてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した２−クロロアセチルクロリド（０．２２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。０〜５℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を冷却飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、２５℃にて０．５時間撹拌し、再度蒸発させた。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ、１２ｇシリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、淡黄色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．４４；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．７９９分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５８２；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｔ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．
【０１１０】
ｑ）Ｎ−｛４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝−２−エチルアミノ−アセトアミド
Ｎ−｛４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝−２−クロロ−アセトアミド（０．０８７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、エチルアミンのＤＭＦ中４Ｍ溶液（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２日間２５℃に維持した。蒸発させた後、生成物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色泡沫を得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．２５；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．４４３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５７４．
【０１１１】
ｒ）Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝−２−エチルアミノ−アセトアミド
標題化合物を、Ｎ−｛４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝−２−エチルアミノ−アセトアミドから実施例１ｏに記載のものに類似の方法で調製し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、１００ｘ３０、水中５〜５０％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ勾配、２５分）に付して、淡黄色非晶質固体として標題化合物を得た：ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．０８４分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：δ９．９６（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），９．０（ｓ．１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．１−３．３（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．
【０１１２】
実施例９：Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド  二塩酸塩
標題化合物を、Ｎ−｛４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝−２−クロロ−アセトアミドから実施例８ｑ）および８ｒ）に記載のものに類似の方法で調製し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、１００ｘ３０、水中５−５０％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ勾配、２５分）に付して精製し、淡黄色非晶質固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．３６；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．１３６分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ．１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）．
【０１１３】
実施例１０：Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝−２−メトキシ−アセトアミド  塩酸塩
標題化合物を、Ｎ−｛４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝−２−クロロ−アセトアミドおよびメトキシ−アセチルクロリドから実施例８ｑおよび８ｒに記載のものに類似の方法で調製し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、１００ｘ３０、水中５〜１００％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ勾配、２５分）に付して精製し、淡黄色非晶質固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．５６；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．２９８分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９９（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ．１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．
【０１１４】
実施例１１：Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド  二塩酸塩
ａ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−アミノ−３−フルオロ−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（４．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、実施例８ｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１．２７６ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１３０ｍＬ）中溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ、１２０ｇシリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、無色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）Ｒｆ＝０．４２；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．８８７分；［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５１２，５１４；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．
【０１１５】
ｂ）Ｎ−｛４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝−２−クロロ−アセトアミド
標題化合物を、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンから実施例８ｐ）に記載のものに類似の方法で調製した：ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．４１；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．７２９分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５８８，５９０；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｔ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
【０１１６】
ｃ）Ｎ−｛４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
標題化合物を、Ｎ−｛４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝−２−クロロ−アセトアミドから実施例８ｑ）に記載のものに類似の方法で調製した：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．５７；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．４８７分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０，５８２．
【０１１７】
ｄ）Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド  二塩酸塩
標題化合物を、Ｎ−｛４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミドから実施例８ｒ）に記載のものに類似の方法で調製し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、１００ｘ３０、水中５〜４０％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ勾配、２５分）に付して精製し、無色非晶質固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．３８；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．０１９分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４，５５６；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ．１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
【０１１８】
実施例１２〜１６：表１に示される化合物は、実施例８に用いられるものに類似の製法によって調製された。
【表１】
2011527311.tif 000006
【０１１９】
実施例１７：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［３−クロロ−４−（２−シクロプロピルアミノ−エチルアミノ）−５−フルオロ−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  塩酸塩
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル｝−２−シクロプロピルアミノ−アセトアミド（実施例１４）（０．１７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃にてボラン  メチルスルフィド複合体（０．６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃にて１６時間加熱した。反応物を、ＭｅＯＨで慎重にクエンチし、２Ｎ  ＨＣｌに加え、２５℃にて１６時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、１００ｘ３０、水中５〜４０％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ勾配、２５分）に付して精製し、塩酸塩に変換し、無色非晶質固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．４０；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．０９３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２，５５４；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ．２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ）．
【０１２０】
実施例１８：２−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−ベンズアミド
ａ）５−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−ニトロ−安息香酸
実施例１）に用いられるものに類似の製法を用いて５−（ブロモメチル）−２−ニトロ安息香酸メチルから調製された、５−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中３０％、１ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ２にクエンチした。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色ゴムとして生成物を得た：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１，ＬＣＭＳ  ＲｔＩ＝０．９７分．
【０１２１】
ｂ）２−ニトロ−Ｎ−ブチル−５−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−ベンズアミド
ブチルアミン（０．０３０５ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、５−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−ニトロ−安息香酸（０．０５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１６５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（ＨＣｌ塩、０．０２４ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物に加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色ゴムとして標題化合物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  １０：１）に付して、無色ゴムとして標題化合物を得た：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６，ＬＣＭＳ  ＲｔＩ＝１．０９分；１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ  ブロード，１Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）．
【０１２２】
ｃ）２−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−ベンズアミド
標題化合物を、２−ニトロ−Ｎ−ブチル−５−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−ベンズアミドから実施例１ｉに記載のものに類似の方法で調製した：ＨＰＬＣ  ＲｔＢ２＝１４．６８分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６；１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３−７．２（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｔ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．８４（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）．
【０１２３】
実施例１９〜２３：表２に示される化合物は、実施例１８に用いられるものに類似の製法によって調製された。
【表２】
2011527311.tif 000007
【０１２４】
実施例２４：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  二塩酸塩
ａ）３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
チオニルクロリド（１．０ｍｏｌ、１３４ｍＬ）を、−１０℃〜−２０℃にて０．５時間かけてＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に加えた。該溶液に、３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゾニトリル（３３．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃に昇温し、２５℃にて一晩撹拌した。次いで、温度を２時間かけて徐々に５０℃に昇温し、放出ガスをガス洗浄機に閉じ込めた。最後に、反応混合物を２時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、冷却水性ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｓＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化して、橙色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）Ｒｆ＝０．３８；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．７４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０１２５】
ｂ）（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−メタノール
アルゴン下０〜５℃にて、３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１０．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、１．５時間以内にヘキサン中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ溶液（１６５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０〜５℃にて２．５時間撹拌して、それを氷冷下で２００ｍＬの冷却１Ｍ水性酒石酸カリウム溶液に加えた。反応混合物を２５℃にて０．５時間撹拌して、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １．１）Ｒｆ＝０．３５；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．３１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１２（ｄ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）．
【０１２６】
ｃ）５−ブロモメチル−１，３−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン
アルゴン下０℃にて、ＰＢｒ３（７．０４ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液に、（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−メタノール（９．３ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２５℃に昇温し、２５℃にて２４時間撹拌した。０℃にてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた後、反応混合物を冷却水性ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１にてシリカゲル栓で濾過して、黄色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）Ｒｆ＝０．４０；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．０１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１４（ｄ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ）．
【０１２７】
ｄ）５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル
５−ブロモメチル−１，３−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１１．８８ｇ、４６ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）中溶液に、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル（１４．０２ｇ、４４ｍｍｏｌ、実施例１ｂ）およびＫ２ＣＯ３末（１８．４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５〜３０℃にて２．５時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。残存油をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭で脱色し、蒸発させて、次の工程に用いるのに適当な橙色油として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）Ｒｆ＝０．２５；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．３６分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５０４．
【０１２８】
ｅ）［（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル（３０．４ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中脱気溶液に、５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオン（１１．６ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＨ２ＰＯ４溶液に注ぎ、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジアステレオマーを含有する結晶化した生成物を濾去し、乾燥した。多量の（３Ｓ＊，５Ｓ＊）−ジアステレオ異性体を含有する母液をＴＨＦに溶解し、２５℃にて１６時間触媒量のＤＢＵで（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジアステレオ異性体に平衡化した。ＴＨＦを除去した後、（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジアステレオ異性体をＥｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化し、白色結晶として追加量の標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）Ｒｆ＝０．２３；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．２３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４２０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９６（ｄ，２Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６−２．７５（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１２９】
ｆ）［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下−７０℃以下にて、ＬｉＡｌＨ４（２．１３７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液に、２時間かけて［（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．５６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を加えた。−７８℃にて５時間撹拌した後、反応物を０℃にて４．２ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、４．２ｍＬの４Ｎ水性ＮａＯＨをおよび３０分間撹拌した後に追加の１２．６ｍＬのＨ２Ｏを加えた。ＭｇＳＯ４を加えて、反応混合物をセライトで濾過し、無色濾液を蒸発させた。ＥｔＯＨで２回結晶化して、単一ジアステレオ異性体として標題化合物を得た。ラセミ混合物［（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ヘキサン−ＡｃＯＥｔ−ｉＰｒＯＨ  ８０：１５：５でＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｉ（５ｘ２０ｃｍ）の分取ＨＰＬＣに付して分離し、淡黄色結晶性固体として＞９９％ｅｅの（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ジアステレオ異性体（ピーク１）および＞９８％ｅｅの（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオ異性体を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．３８；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．０５分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ−イソブチレン］＋＝３４９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９２（ｄ，２Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
【０１３０】
ｇ）［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水  １：１（６０ｍＬ）中溶液に、オキソン（６．５２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃にて２時間反応混合物を撹拌した後、２ｇのＮａＯＡｃおよび２ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、飽和水性Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＴＨＦ−ヘキサンから結晶化することができ、黄色結晶として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＴＨＦ  １：１）Ｒｆ＝０．２３；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．７６分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４５４；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３２（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０−３．２（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０１３１】
ｈ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  塩酸塩
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８７３ｇ、２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を４０℃にて３時間撹拌した。蒸発させた後、残渣をＥｔ２Ｏで撹拌し、濾過し、乾燥して、ベージュ色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ  １８０：２０：２：１）Ｒｆ＝０．１３；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．２２分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），３．３−３．５（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０１３２】
ｉ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  塩酸塩から実施例１ｈ）に記載のものに類似の方法で調製し、白色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．２７；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．９０分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３５（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．２１（ｄ，１Ｈ），２．９−３．１（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
【０１３３】
ｊ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１ｍＬ）中懸濁液に、ＫＯＨ末（０．０１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、１００℃にて０．５時間マイクロ波で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次の工程に用いるのに適当な黄色泡末として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．３２；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．９３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．
【０１３４】
ｋ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  二塩酸塩
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（０．０８２ｇ、０．１６６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮｉＣｌ２−６Ｈ２Ｏ（０．０３８ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にてＮａＢＨ４（０．０２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。０〜５℃にて１時間撹拌した後、反応物を１Ｎ水性ＨＣｌを加えてクエンチした。反応混合物を２５℃にて０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、４ｇ、０．５％ＮＥｔ３を含有するヘキサン−ＴＨＦ  ９０：１０〜１０：９０）に付して精製し、純粋な黄色油を得、Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌで塩酸塩に変換し、白色非晶質固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＴＨＦ  ２：３）Ｒｆ＝０．２２；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．５６分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５０９；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３−３．７（ｍ，５Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，９Ｈ）．
【０１３５】
実施例２５：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールから実施例２４に記載のものに類似の方法で調製し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、１００ｘ３０、水中５〜１００％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ勾配、２５分）に付して、無色非晶質固体として標題化合物を得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．６１分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
【０１３６】
実施例２６：Ｎ−［４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−ジメチルアミノ−アセトアミド  二塩酸塩
ａ）｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−ニトロ−３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、実施例２４ｆ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（２４．４９ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ末（０．６９４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃にて３時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、氷水を加えて、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化して、淡黄色結晶として標題化合物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）Ｒｆ＝０．１７；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．２８分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ−イソブチレン］＋＝４２９；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．５５（ｄ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，１Ｈ），２．３１（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０１３７】
ｂ）｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−ニトロ−３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃にて、｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−ニトロ−３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中溶液に、少しずつオキソン（５．７１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、過剰量のオキソンを、メタ重亜硫酸ナトリウムと共に廃棄した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水性飽和重炭酸塩溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、ベージュ色粉末を得た：ＴＬＣ（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．１２；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５３４；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），５．０１−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０１３８】
ｃ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［４−ニトロ−３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  塩酸塩
標題化合物を、｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−ニトロ−３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）から実施例１ｇ）に記載のものに類似の方法で調製し、白色固体として標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｑ，２Ｈ），３．４５−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ）．
【０１３９】
ｄ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［４−ニトロ−３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  塩酸塩（１．２６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および３−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（０．３６１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）から実施例１ｈ）に記載のものに類似の方法で調製した；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３，ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．５７６分，１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｑ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【０１４０】
ｅ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−７−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（１．３９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、カルボニル−ジイミダゾール（０．８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．８ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間還流し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン−ＥｔＯＡｃ  １：１）に付して、標題化合物を得た：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６０６；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．９１３分；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｑ，２Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【０１４１】
ｆ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
標題化合物を、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−７−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（１．３２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から実施例１ｊ）に記載のものに類似の方法で調製し、白色泡末を得た：ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６０（トルエン−ＥＴＡ  ８５：１５）；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５７６；ＬＣＭＳ  ＲｔＨ１＝３．６０分  ＡＰＩ  ＥＳＩ  ｐｏｓ．［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｑ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｔ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【０１４２】
ｇ）Ｎ−［４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−クロロ−アセトアミド
標題化合物を、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（４００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（３２４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）から実施例８ｐ）に記載のものに類似の方法で調製し、白色泡末を得た：ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４０（トルエン−ＥＴＡ  ８５：１５）；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６５２，６５４，［Ｍ−Ｈ］−＝６３３，６３５；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．８６１分；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｑ，２Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），３．１７（ｔ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【０１４３】
ｈ）Ｎ−［４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
標題化合物を、Ｎ−［４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−クロロ−アセトアミド（１００ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（６４．５ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）から実施例８ｑ）に記載のものに類似の方法で調製し、褐色泡沫を得た：ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３２（トルエン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ５：５：１）；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４４；ＵＰＬＣ  ＲｔＤ＝１．５１５分；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｑ，２Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【０１４４】
ｉ）Ｎ−［４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−ジメチルアミノ−アセトアミド  二塩酸塩
標題化合物を、Ｎ−［４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−ジメチルアミノ−アセトアミド（５８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から実施例１ｏに記載のものに類似の方法で調製し、ベージュ色固体として二塩酸塩を得た：ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２０（トルエン−ＥＴＡ  ８５：１５）；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８；ＵＰＬＣ  ＲｔＥ＝０．９６４分；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），９．８０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），９．０２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｑ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，１Ｈ），３．６１（ｔ，１Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【０１４５】
実施例２７〜２９：表３に示される化合物は、実施例２６に用いられるものに類似の製法によって調製された。
【表３】
2011527311.tif 000008
【０１４６】
実施例３０：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−［（３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  二塩酸塩
ａ）｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４ｆ）および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オールから実施例２６に記載のものに類似の方法で調製し、非晶質固体を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．４２；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．４３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ−イソブチレン］＋＝４９７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０１４７】
ｂ）｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ  １：１（１５０ｍＬ）中溶液に、オキソン（７．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃にて２時間反応混合物を撹拌した後、２．５ｇのＮａＯＡｃおよび３ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを加えた。反応混合物を、０．５時間撹拌し、飽和水性Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、４０ｇシリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、無色非晶質固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＴＨＦ  １：１）Ｒｆ＝０．４５；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．２１分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６０２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１４８】
ｃ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  塩酸塩
｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３，４２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃にて２時間撹拌した。蒸発させた後、残渣をＥｔ２Ｏで撹拌し、濾過し、乾燥して、ベージュ色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．１２；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．７６分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），３．３−３．７（ｍ，５Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ）．
【０１４９】
ｄ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  塩酸塩から実施例１ｈに記載のものに類似の方法で調製し、淡黄色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  １９：１）Ｒｆ＝０．４５；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．００分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．
【０１５０】
ｅ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−［（３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  二塩酸塩
標題化合物を、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールおよび３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルバルデヒド（実施例３０ｆ）から実施例２４ｋに記載のものに類似の方法で調製し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、１００ｘ３０、水中５〜１００％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ勾配、２５分）に付して、無色非晶質固体として標題化合物を得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．７９分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６−３．９（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，６Ｈ）．
【０１５１】
ｆ）３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルバルデヒド
アルゴン下−７８℃にて、６−ブロモ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン（１．４１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉ（２．７ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）をおよび−７８℃にて０．５時間撹拌した後にＤＭＦ（０．９８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃にて２時間撹拌した後、反応混合物を０．５Ｎの冷却水性ＨＣｌに加え、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、４０ｇシリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜５０：５０）に付して精製し、淡黄色油として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．５０；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．４３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．
【０１５２】
実施例３１：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−５−（３−トリメチルシラニル−ベンジルアミノ）−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール  塩酸塩（実施例３０ｃ）および３−トリメチルシラニル−ベンズアルデヒドから実施例３０に記載のものに類似の方法で調製し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、３０ｘ１００ｍｍ、水中４０〜６０％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ勾配、５０ｍｌ／分、１６分）に付して精製し、無色非晶質固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ３  ９５：４．５：０．５）Ｒｆ＝０．５８；ＨＰＬＣ  ＲｔＧ１＝１．１５分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），０．２５（ｓ，９Ｈ）．
【０１５３】
実施例３２：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ａ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（実施例２４ｉ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシ−プロパン−２−オールから実施例２４ｊ）に記載のものに類似の方法で調製し、無色泡沫として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  １９：１）Ｒｆ＝０．４７；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．１３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｄｔ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
【０１５４】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（実施例３２ａ）から実施例２４ｋ）に記載のものに類似の方法で調製し、分取ＨＰＬＣに付して精製し、標題化合物を得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＢ１＝１３．７６分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，１Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ  １Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
【０１５５】
ｃ）（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシ−プロパン−２−オール
Ｒ−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−１，１−エポキシプロパン（７１ｇ、０．６３４ｍｏｌ）および濃硫酸（２．３２ｍＬ）のＭｅＯＨ（３２０ｍＬ）中溶液を、密封５００ｍＬのガラス製反応器中で８５℃にて１６時間加熱した。冷却反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、濃縮水性炭酸カリウム溶液で中和した。有機相を、冷却ブラインで繰り返し洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた（４０℃、１００ｍｂａｒ）。得られた液体を、レシーバーフラスコを乾燥氷冷却しながら１０ｃｍボルテックスカラムを用いて蒸留した：ｂｐ４４〜４７℃（３３ｍｂａｒ）；［α］Ｎａ＝９．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝１６２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ）．
【０１５６】
実施例３３〜３７：表４に示される化合物は、実施例３２に用いられるものに類似の製法によって調製された。
【表４】
2011527311.tif 000009
【０１５７】
（Ｒ）−３−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール、（Ｓ）−３−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−イソプロポキシ−プロパン−２−オールおよび（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロパン−２−オールは、対応するアルコールおよび（Ｒ）−または（Ｓ）−エポキシドから実施例３２ｃ）に記載のものに類似の方法で調製された。
【０１５８】
（Ｒ）−３−アゼチジン−１−イル−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールは、（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−オキシランから出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，４１に記載の製法にしたがって調製された。
【０１５９】
実施例３８：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ａ）（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−プロパン−２−オール
０℃にて、ＮａＨ（３９０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ、鉱油中５５％）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−メトキシベンジルアルコール（１．２７ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて１時間撹拌した後、Ｒ−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−エポキシプロパン（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、シリンジで２０ｍＬマイクロ波バイアルに加えた。密封バイアルを１００℃にて１８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ７５：２５）に付して、標題化合物を得た：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝２６８；１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ）．
【０１６０】
ｂ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−｛３−フルオロ−４−ニトロ−５−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−エトキシ］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、実施例２４ｉ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−プロパン−２−オール（４１５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、実施例３８ａ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、室温にてＴＨＦ中１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１．５時間後、溶液をＫＨ２ＰＯ４の水性溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５ｇ、シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ８０：２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物を得た：ＬＣＭＳ  ＲｔＩ＝２．４４分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１３．
【０１６１】
ｃ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−アミノ−３−フルオロ−５−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−エトキシ］−ベンジル｝−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−｛３−フルオロ−４−ニトロ−５−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−エトキシ］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（１０４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、実施例３８ｂ）から実施例２４ｋ）に記載のものに類似の方法で調製した：ＬＣＭＳ  ＲｔＩ＝２．２６分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８３．
【０１６２】
ｄ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−アミノ−３−フルオロ−５−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
室温にて、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−アミノ−３−フルオロ−５−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−エトキシ］−ベンジル｝−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（６９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣに付して精製し、標題化合物を得た：ＬＣＭＳ  ＲｔＩ＝１．７０分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．
【０１６３】
実施例３９：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（（Ｒ）−１−アミノメチル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−フルオロ−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（（Ｒ）−１−アジドメチル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−｛３−フルオロ−４−ニトロ−５−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−エトキシ］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（実施例３８ｂ）および（Ｒ）−３−アゼチジン−１−イル−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールから実施例３８ｂに記載のものに類似の方法で調製した：ＬＣＭＳ  ＲｔＩ＝２．７３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．
【０１６４】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（（Ｒ）−１−アミノメチル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−フルオロ−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（（Ｒ）−１−アジドメチル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールから実施例２４ｋに記載のものに類似の方法で調製した：ＨＰＬＣ  ＲｔＦ＝２．３８分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．３７（ｄｔ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８８（ｍ，５Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｔ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，１Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
【０１６５】
実施例４０：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  塩酸塩
ａ）｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシ−プロパン−２−オール（３９２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中溶液に、０℃にて３０分かけてｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（２７７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１時間後、冷却浴を取り除き、橙色溶液を室温にて５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、氷冷Ｋ２ＣＯ３溶液および冷却ブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄褐色泡沫を得た：ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５０（トルエン−ＥＴＡ  ８５：１５）；ＨＰＬＣ  ＲｔＥ＝１．１５７分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋＝４２９；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．６５（ブロード，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，１Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【０１６６】
ｂ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  塩酸塩
標題化合物を、｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）から実施例１ｇに記載のものに類似の方法で調製し、淡黄色固体として標題化合物を得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＦ＝１．８３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ  ブロード，ＮＨ３），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），５．６５（ブロード，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｔ，１Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ）．
【０１６７】
ｃ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−メチル−エトキシ）−ベンジル］−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  塩酸塩（１．２１７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２  １：２（２８ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＡｃ（０．５１７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、粉末モレキュラーシーブ（４Ａ）および３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒド（ＣＡＳ登録２３０３９−２８−３）（０．４１３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃にて１６時間撹拌し、酢酸（０．５ｍＬ）を、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．３９６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、２Ｎ水性ＨＣｌ溶液を加えてクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、溶液を２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＮＨ４ＯＨ不活性シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ、トルエン−ＥｔＯＡｃ  １：１）に付して精製し、淡黄色油として標題化合物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥＴＡ  ８５：１５）Ｒｆ＝０．５２；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．１７８分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．７（ブロード，１Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），３．９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ  ブロード，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【０１６８】
ｄ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  二塩酸塩
標題化合物を、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）から実施例２４ｋに記載のものに類似の方法で調製し、無色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥＴＡ  ８５：１５）Ｒｆ＝０．６９；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．０３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＨＣｌ塩：δ９．６５（ｓ，ブロード，１Ｈ，ＮＨ），８．８８（ｓ，ブロード，１Ｈ，ＮＨ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），５．６８（ブロード，１Ｈ），５．６−４．７０（広範囲，３Ｈ），４．３−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【０１６９】
実施例４１：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（ｃｉｓ−スルホキシド）
【０１７０】
ａ）｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温にて、｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、実施例４０ａ））および塩化金（ＩＩＩ）ｘ４Ｈ２Ｏ（８．２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．３ｍＬ）中溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１５３μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。７時間撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水性Ｋ２ＣＯ３溶液、水、１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（１６ｇ、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ−ＥＴＡ  ９７：３）に付して精製し、淡黄色泡沫として標題化合物を得た：
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＥＴＡ  ９５：５）Ｒｆ＝０．２８；ＨＰＬＣ  ＲｔＦ＝２．３５分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５；［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５６２；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．８２５（ｄ，１Ｈ），５．６５（ブロード，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＥＴＡ  ９５：５）Ｒｆ＝０．２２；ＨＰＬＣ  ＲｔＦ＝２．３５分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５；［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５６２；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０１７１】
ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  塩酸塩
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液にＭｅＯＨ中３Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、溶液を室温にて２２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨおよびトルエンで繰り返しトリチュレートし、ベージュ色結晶性粉末として標題化合物を得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＦ＝１．４１分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｓ，３Ｈ，ＮＨ３），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．７０−５．６２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ）．
【０１７２】
ｃ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  塩酸塩（３．４５ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）および３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドから出発して、実施例１ｈ）に記載のものに類似の方法で調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ５０：５０：３〜０：２０：１）に付して精製し、淡黄色泡沫として得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＦ＝２．１８分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３３（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【０１７３】
ｄ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（ｃｉｓ−スルホキシド）
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（１．３４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２７ｍＬ）中溶液を、４０℃にて７時間１ｂａｒにてＲａ−Ｎｉで水素化した。セライトおよび活性炭で濾過し、蒸発させて、非晶質固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥＴＡ  ９５：５）Ｒｆ＝０．２８；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ１＝０．８６分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．２３（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【０１７４】
実施例４２：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（ｔｒａｎｓ−スルホキシド）
ａ）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０７９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）から実施例８ｈ）に記載のものに類似の方法で調製し、淡黄色泡沫としてＴＦＡ塩を得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＦ＝１．３７分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．６２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｔ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０１７５】
ｂ）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  ＴＦＡ塩（３１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドから出発して、実施例１ｈに記載のものに類似の方法で調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９：１）勾配）に付して精製し、淡黄色泡沫として得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．３８；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ１＝１．０５分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５−２．４（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【０１７６】
ｃ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（ｔｒａｎｓ−スルホキシド）
標題化合物を、非晶質固体として（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールから実施例４１ｄ）に記載のものに類似の方法で調製した：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．４８；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ１＝０．９１分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【０１７７】
実施例４３：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンジルアミノ］−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−４−オール  塩酸塩
ａ）３−（１−メチル−シクロプロピル）ベンズアルデヒド
標題化合物を、２−（３−イソプロペニル−フェニル）−［１，３］ジオキソランから出発して、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２７，１２４４０−１２４４１に記載の製法にしたがって調製し、淡黄色油として得た：ＴＬＣ（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）Ｒｆ＝０．５２；ＨＰＬＣ  ＲｔＧ２＝１．３５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，２Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ）．
【０１７８】
ｂ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンジルアミノ］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  塩酸塩および３−（１−メチル−シクロプロピル）ベンズアルデヒドから実施例４１工程ｃ）およびｄ）に記載のものに類似の方法で調製し、帯黄色泡沫として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．４８；ＨＰＬＣ  ＲｔＧ３＝１．７０分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ）．
【０１７９】
実施例４４：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンジルアミノ］−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
ａ）２−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル）ベンズアルデヒド
２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル）ベンズアルデヒド（６．７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の混合物に、温度を３０℃以下に保ちながら三臭化ホウ素の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温にて２１時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １９：１）に付して精製し、無色油として標題化合物を得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＤ＝７．４３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｍ，６Ｈ），１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−７７．０４．
【０１８０】
ｂ）２−トリフルオロメタンスルホニル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル）ベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル）ベンズアルデヒド（７．０７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．９ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中氷冷溶液に、温度を１０℃以下に保ちながらトリフラート無水物（７．０８４ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃にて４５分間撹拌した。反応混合物を、水性ＮａＨＣＯ３溶液および氷でクエンチし、有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合した有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン  １９：１）に付して精製し、白色固体として標題化合物を得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＤ＝７．７５分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），１．６３（ｍ，６Ｈ），１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−７３．２０，−７６．５９．
【０１８１】
ｃ）３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル）ベンズアルデヒド
２−トリフルオロメタンスルホニル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル）ベンズアルデヒド（８．２４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８２ｇ）およびジエチルアミン（２．８ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、１０〜３．７ｂａｒの水素圧下室温にて２５分以内に撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９５：５）に付して精製し、淡黄色油として標題化合物を得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＤ＝７．３９分，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ）  １．６３（ｍ，６Ｈ），１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−７６．６．
【０１８２】
ｄ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンジルアミノ］−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−メチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  塩酸塩（２７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル）ベンズアルデヒド（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１ｈに記載のものに類似の方法で調製した：ＴＬＣ（トルエン−ＥＴＡ  ８５：１５）Ｒｆ＝０．３０；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．
【０１８３】
ｅ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンジルアミノ］−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  塩酸塩
標題化合物を、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンジルアミノ］−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールから出発して、実施例１ｊに記載のものに類似の方法で調製した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９５：５）に付して遊離塩基を精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌで塩酸塩に変換して、白色固体として標題化合物を得た：ＴＬＣ（トルエン−ＥＴＡ  ８５：１５）Ｒｆ＝０．４２，ＨＰＬＣ  ＲｔＦ＝２．０５分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５；１Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基，６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），２．４８−２．２６（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
【０１８４】
実施例４５：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−｛［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−アミノ｝−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  二塩酸塩
ａ）５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソオキサゾール−３−カルバルデヒド
−７８℃にて、５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソオキサゾール−３−カルボニトリル（８２１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）中溶液に、温度を−７０℃以下に保ちながらＤＩＢＡＬの１．７Ｍトルエン溶液（１１．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（７．５ｍＬ）でクエンチし、０℃に昇温し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）に付して精製し、無色油として標題化合物を得た：ＴＬＣ（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）Ｒｆ＝０．４４；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
【０１８５】
ｂ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−｛［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−アミノ｝−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  二塩酸塩
標題化合物を、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  塩酸塩および５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソオキサゾール−３−カルバルデヒドから実施例４１工程ｃ）およびｄ）に記載のものに類似の方法で調製し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中５Ｎ  ＨＣｌで塩酸塩に変換し、ベージュ色泡沫として標題化合物が得られうる：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．５３；ＨＰＬＣ  ＲｔＧ３＝１．７７分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．００−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
【０１８６】
実施例４６：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−｛［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  二塩酸塩
ａ）１−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）で満たしたフラスコを０℃に冷却し、それにオキシ塩化リン（１１４ｇ、０．７４ｍｏｌ）を加え、温度を１０℃以下に保った。１時間撹拌し続け、それを室温に昇温した。次いで、それを再度０℃に冷却し、１−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール（５１．１ｇ、０．３７ｍｏｌ、ＣＡＳ登録７２５７４６−８３−８）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。次いで、それを一晩１００℃に加熱した。冷却後、反応物を冷水を少しずつ加えてクエンチし、それを水性ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  １０：１）に付して精製し、淡黄色油として標題化合物を得た：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）．
【０１８７】
ｂ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−｛［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  二塩酸塩
標題化合物を、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  塩酸塩および１−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから実施例４１工程ｃ）およびｄ）に記載のものに類似の方法で調製し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中５Ｎ  ＨＣｌで塩酸塩に変換し、ベージュ色泡末として標題化合物が得られうる：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．３５；ＨＰＬＣ  ＲｔＧ３＝１．５１分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），５．１２−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ），２．４６−２．２６（ｍ，５Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．
【０１８８】
実施例４７：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
ａ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンズアルデヒド
−７８℃にて冷却した、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−ベンゼン（４．５４ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、ｎＢｕＬｉのヘキサン中２．５Ｍ溶液（２４ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−４５℃にて５時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（３．５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を−７５℃にて加え、反応混合物を−７５℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌに注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ、４０ｇシリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １０：１）に付して精製し、淡黄色油として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １０：１）Ｒｆ＝０．４８，ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．１０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
【０１８９】
ｂ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
標題化合物は、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールおよび５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンズアルデヒドから実施例４１工程ｃ）およびｄ）に記載のものに類似の方法で調製され得、ＥｔＯＡｃ／５％ＭｅＯＨ）７０〜０％ヘキサンでシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（に付して精製し、無色泡沫として得られた：ＨＰＬＣ  ＲｔＨ１＝２．５２分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，３Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
【０１９０】
実施例４８：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−イソプロピル−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
ａ）１−ブロモ−３−イソプロピル−５−メトキシ−ベンゼン
１，３−ジブロモ−５−メトキシ−ベンゼン（２０．７ｇ、７８ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、窒素下にて反応温度が−５０℃以上に上がらないような速度でｎＢｕＬｉのヘキサン中１．６Ｍ溶液（４８．７ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を−７０℃に冷却し、アセトン（６．８６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。２分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜８５：１５）に付して精製し、黄色油として不純物２−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−プロパン−２−オールを得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ  ６：１）Ｒｆ＝０．２２；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ１＝２．３５分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ−ＯＨ］−＝２２７，２２９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。該物質を、水を共沸除去して、ヘキサンを還流しながら（±）カンファー硫酸（７０ｍｇ）で処理した。１時間後、冷却された反応混合物を、ＴＢＭＥで希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−トルエン  ０〜１０％）に付して精製し、淡黄色油として不純物１−ブロモ−３−イソプロペニル−５−メトキシ−ベンゼンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。該物質を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中Ｒａ−Ｎｉ触媒（５ｇ）の存在下において、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、蒸発させて、未だに出発物質を含有している黄色油を得た。それをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、メタ−クロロ過安息香酸（２５０ｍｇ）で処理した。混合物を、亜硫酸ナトリウム溶液で、次いで、水で洗浄し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２  １００：１〜９：１）に付して、無色油として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９：１）Ｒｆ＝０．５０；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ１＝３．７９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９７（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｔ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ヘプテット，１Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．
【０１９１】
ｂ）３−イソプロピル−５−メトキシ−ベンズアルデヒド
１−ブロモ−３−イソプロピル−５−メトキシ−ベンゼン（１．０６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下で７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉのヘキサン中１．６Ｍ溶液（２．９ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）をすぐに加え、次いで、１分以内にＤＭＦ（０．３５６ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１分後、混合物を、１０ｍＬの１Ｎ水性ＨＣｌに注ぎ、５分間撹拌し、ＴＢＭＥで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、さらに用いるのに十分に純粋な標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン  １：９）Ｒｆ＝０．４０；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ１＝２．９７分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ヘプテット，１Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ）．
【０１９２】
ｃ）｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４１ａ）から出発して、実施例１ｊに記載のものに類似の方法で調製した：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．３０；ＨＰＬＣ  ＲｔＦ＝１．９９分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５；［Ｍ＋Ｈ−イソブチレン］＋＝４５９．
【０１９３】
ｄ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）から実施例８ｈに記載のものに類似の方法で調製し、無色泡末としてＴＦＡ塩を得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＦ＝１．１３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｓ  ブロード，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｓ  ブロード，２Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ  ブロード，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｔ，１Ｈ），２．４８−２．３７（ｍ，３Ｈ）。
【０１９４】
ｅ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−メチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−イソプロピル−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  トリフルオロ酢酸塩（０．２５ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、実施例４８ｄ）、３−イソプロピル−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（０．０８４ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．０７８ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）の溶液を、４Ａモルキュラーシーブの存在下において１６時間ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １：１（２ｍＬ）中で撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０６０ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応物を２Ｎ水性ＨＣｌで、次いで、３０分後にＭｅＯＨでクエンチした。混合物をセライトで濾過し、１０％水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、１００ｘ３０、水中２０〜４０％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ勾配、２５分）に付して精製し、淡黄色泡末として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ  １９：１）Ｒｆ＝０．４８；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ１＝２．３７分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．８２（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ）．
【０１９５】
実施例４９：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  二塩酸塩
ａ）トリフルオロ−メタンスルホン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−フェニルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−フェノール（３５．５８ｇ、１９７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（４１．３ｍＬ、２９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中氷冷溶液に、温度を１５℃以下に保ちながら、トリフラート無水物（３６．７ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を滴下する。１０分後、混合物を氷水に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出した。有機層を、水、１Ｎ水性ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、ヘキサン−ＴＢＭＥ（１００：１〜９５：５）でシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、わずかに着色した油として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン）Ｒｆ＝０．２５；ＬＣＭＳ  ＲｔＨ２＝３．００分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【０１９６】
ｂ）３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−ベンゾニトリル
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−フェニルエステル（６０．６７ｇ、１９４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１５．９７ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８．１５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．７４５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１７４ｍＬ）中混合物を、１５０℃にて１６時間加熱した。冷却反応混合物を水およびＴＢＭＥに注いだ。混合物をセライトで濾過し、分離し、有機相を１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４、水およびブラインで洗浄した。生成物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、約５ｍｂａｒ、ｂｐ９４〜１００℃で蒸留して、無色油として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン  １：９）Ｒｆ＝０．３５；ＬＣＭＳ  ＲｔＨ２＝２．７３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【０１９７】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−安息香酸
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−ベンゾニトリル（１０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４４，５ｇ、８５％）のジエチレングリコールモノメチルエーテル（１６８ｍＬ）中混合物を、１００℃にて１６時間撹拌した。冷却反応混合物を氷水に注ぎ、ＴＢＭＥで洗浄した。水相を濃ＨＣｌで酸性化し、ＴＢＭＥで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ヘキサンから結晶化して、無色結晶として標題化合物を得た：ＬＣＭＳ  ＲｔＨ２＝２．４４分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
【０１９８】
ｄ）３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−フェニル）−メタノール
ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−安息香酸（０．８８３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ボラン  ジメチルスルフィド複合体（０．５８ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０．５時間加熱還流した。冷却した後、反応物を１．２ｍＬメタノールで慎重にクエンチし、ＴＢＭＥで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化した。混合物を水、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  １：３）に付して精製し、無色油として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン  １：３）Ｒｆ＝０．２３；ＬＣＭＳ  ＲｔＨ２＝２．３８分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【０１９９】
ｅ）３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−ベンズアルデヒド
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−フェニル）−メタノール（０．０５５ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）および活性酸化マンガン（ＩＶ）（０．２４６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中混合物を、室温にて１時間撹拌し、次いで、５０℃にて１．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。溶媒を蒸発させ、無色油として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン  １：３）Ｒｆ＝０．４６；ＬＣＭＳ  ＲｔＨ２＝２．６７分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．９５（８ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
【０２００】
ｆ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−メチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（実施例４８ｆ）および３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−ベンズアルデヒドから出発して、実施例４８ｇに記載のものに類似の方法で調製し、（ＥｔＯＡｃ／５％ＭｅＯＨ）７０〜０％ヘキサンでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色泡沫として得た：ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ  １９：１）Ｒｆ＝０．４３；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ１＝２．５５分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，３Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｓ  ３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２５（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．
【０２０１】
実施例５０：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−アミノ］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  二塩酸塩
ａ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−アミノ］−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  塩酸塩（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（５２．８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１ｈに記載のものに類似の方法で調製し、淡黄色泡沫として得た：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５，ＬＣＭＳ  ＲｔＩ＝１．１３分。生成物を次の工程にて直接用いた。
【０２０２】
ｂ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−アミノ］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  二塩酸塩
標題化合物を、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−アミノ］−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールから出発して、実施例１ｊに記載のものに類似の方法で調製し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌで塩酸塩に変換して、オフホワイト色固体として標題化合物を得た：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５，ＵＰＬＣ  ＲｔＦ＝２．０２分：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９，６８−８．８４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３７−５．７１（ｂｒ，３Ｈ，ＯＨ，ＮＨ２），５．１７（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，２Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，６Ｈ）．
【０２０３】
実施例５１：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−［（Ｒ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチルアミノ］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  二塩酸塩
ａ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチルアミノ］−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールおよび（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチルアミノ］−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（０．５３５ｇ、１．２４９ｍｍｏｌ、実施例４０ｂ）および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エタノン（０．３３０ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）の３−メチル−１−ブタノール（１０ｍＬ）中溶液を３時間還流した。追加の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エタノン（１１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、９時間還流し続けた。溶媒を蒸発させ、残存油をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．１１８ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。１Ｎ水性ＨＣｌでクエンチした後、混合物を４５分間撹拌し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ジアステレオ異性体の混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３５〜１００％）に付して分離し、黄色樹脂として望ましくない極性の小さい（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチルアミノ］−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール：ＬＣＭＳ  ＲｔＨ３＝３．００分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３３−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．７８−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）および黄色樹脂として極性の大きい（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチルアミノ］−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール：ＬＣＭＳ  ＲｔＨ３＝３．０２分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｑ，１Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）を得た。
【０２０４】
ｂ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−メチル−エトキシ）−ベンジル］−５−［（Ｒ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチルアミノ］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチルアミノ］−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（０．２４９ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中溶液を０．２２ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２で処理し、２５℃にて１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、さらに変換するのに十分に純粋な、スルホキシドジアステレオ異性体の混合物として（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチルアミノ］−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−４−オールを得た（ＨＰＬＣ  ＲｔＨ１＝２．３０，２．３９分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５）。該生成物をＴＨＦ−ＭｅＯＨ  ４：１（５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）の存在下において、水素雰囲気下４５℃にて１．５時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させて、５ｍＬのＭｅＯＨ中３Ｎ  ＨＣｌに溶解した。３日後、反応混合物を濃縮し、１０％水性Ｎａ２ＣＯ３溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。（ＥｔＯＡｃ／５％ＭｅＯＨ）７０−０％ヘキサンでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色泡沫として標題化合物を得た：ＨＰＬＣ  ＲｔＨ１＝２．５３５分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５；［α］Ｄ＝−９．８°（ｃ＝０．４，ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，ＯＨ），４．５９−４．５５（ＮＨ２），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）．
【０２０５】
実施例５２：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジル］−５−［（３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−４−オール
ａ）｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０９ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．０６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（０．５８３ｇ、５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２４ｊに記載のものに類似の方法で調製し、黄色油として得、その物として次の工程に用いた：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．３７；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝２．３６分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ−イソブチレン］＋＝４４３．
【０２０６】
ｂ）｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、実施例４１ａに記載のものに類似の方法で調製し、ジアステレオ異性体をクロマトグラフィー分離して、黄色泡末として得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  １９：１）Ｒｆ＝０．４０；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．９８分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５３２；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，１Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０２０７】
ｃ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
標題化合物を、｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、実施例１ｇに記載のものに類似の方法で調製し、淡黄色泡末として得た：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ  １８０：２０：２：１）Ｒｆ＝０．１０；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．５０分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ  ブロード，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ），２．７６（ｔ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．５−２．６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ）．
【０２０８】
ｄ）３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルバルデヒド
標題化合物を、６−ブロモ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフランから実施例４７ａに記載のものに類似の方法で調製し、淡黄色油として得た：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Ｒｆ＝０．５０；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．４３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
【０２０９】
ｅ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（０．０７５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルバルデヒド（０．０３６ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（０．０３２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．０１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１ｈに記載のものに類似の方法で調製し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色泡末として得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  １９：１）Ｒｆ＝０．２０；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．７８分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ  ブロード，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
【０２１０】
ｆ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−［（３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  二塩酸塩
標題化合物を、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールから出発して、実施例１ｊに記載のものに類似の方法で調製し、白色泡末として標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．２９；ＨＰＬＣ  ＲｔＡ＝１．５０分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ  ブロード，１Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｔ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）．
【０２１１】
実施例５３：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−５−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
標題化合物を、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール  塩酸塩および３−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから出発して、実施例４１工程ｃ）およびｄ）に記載のものに類似の方法で調製し、淡黄色泡末として標題化合物が得られうる：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．４６；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．１２−５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．４６−２．２８（ｍ，４Ｈ）．
【０２１２】
実施例５４〜６３：表５で示される化合物は、実施例１ｈ）および４１ｄ）に用いられるものに類似の製法によって調製された。
【表５】
2011527311.tif 000010
【０２１３】
実施例６４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
ａ）（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（５００ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、実施例４１ｃ）、Ｂｏｃ無水物（２９６ｍｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（９ｍＬ）中溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％水性ＮａＨＳＯ４溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。シリカのクロマトグラフィー（４０ｇ、トルエン−ＥｔＯＡｃ  １：１）に付して、標題化合物を得た：ＴＬＣ（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：２）Ｒｆ＝０．４３；ＲｔＥ＝１．１９分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ８０℃）：δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｔ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
【０２１４】
ｂ）（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−｛（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１，４−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−７８℃にて、塩化オキサリル（１１０ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解したＤＭＳＯ（２７１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃にて２０分後、（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に徐々に加え、１時間撹拌し続けた。ＮＥｔ３（１７５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に加え、溶液を０℃に昇温した。５％水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）を加え、クエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、５％水性クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：３）に付して精製し、白色泡沫として標題化合物を得た：ＴＬＣ（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：２）Ｒｆ＝０．３８；ＲｔＥ＝１．２４分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ−イソブチレン］＋＝６３３；［Ｍ−Ｈ］−＝６８７．
【０２１５】
ｃ）｛（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１，４−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−｛（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−ニトロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１，４−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、実施例１ｊ）に記載のものに類似の方法で調製し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、３０ｘ１００ｍｍ、水中２０〜４０％ＣＡＮ＋０．１％ＴＦＡ勾配、１６分）に付して精製し、標題化合物を得た：ＬＣＭＳ  ＲｔＨ１＝１．４８分；ＥＳＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５９；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋＝５５９；［Ｍ−Ｈ］−＝６５７．
【０２１６】
ｄ）（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、｛（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［４−アミノ−３−フルオロ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ベンジル］−１，４−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル｝−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、実施例８ｈ）に記載のものに類似の方法で調製し、ＨＰＬＣに付して精製し、標題化合物を得た。ＵＰＬＣ  ＲｔＥ＝１．０５分；ＥＳＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．
【０２１７】
実施例６５：式Ｉで示される化合物の生物活性
上記の実施例の化合物は、上記の試験１において以下のＩＣ５０値を示す：
【表６】
2011527311.tif 000011
【国際調査報告】
2011527311.tif 000021
2011527311.tif 000022
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