(57)【要約】  本発明は、アセチルサリチル酸の被覆錠剤、シンバスタチン又はプラバスタチンの被覆錠剤、及びリシノプリル、ラミプリル又はペリンドプリルの被覆錠剤を含む、心臓血管疾患の予防のためのカプセル剤に関する。これらのカプセル剤は、高リスク集団の心臓血管疾患の予防に使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ａ）アセチルサリチル酸４０．５ｍｇを含む被覆錠剤ｗ錠、及びアセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤ｘ錠（ｗは０及び１から選択される整数であり、ｘは０、１及び２から選択される整数であり、ただし、アセチルサリチル酸の合計量は４０．５〜１６２ｍｇであり、ｗ＋ｘは１又は２であることを満たす）、又は
ｂ）アセチルサリチル酸５０ｍｇを含む被覆錠剤ｙ錠、及びアセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤ｚ錠（ｙは０及び１から選択される整数であり、ｚは０、１及び２から選択される整数であり、ただし、アセチルサリチル酸の合計量は５０〜２００ｍｇであり、ｙ＋ｚは１又は２であることを満たす）と、
（ｉｉ）ａ）シンバスタチン２０ｍｇを含む被覆錠剤ｓ錠、及びシンバスタチン４０ｍｇを含む被覆錠剤ｔ錠（ｓは０、１及び２から選択される整数であり、ｔは０、１及び２から選択される整数であり、ただし、シンバスタチンの合計量は２０〜８０ｍｇであり、ｓ＋ｔは１又は２であることを満たす）、又は
ｂ）プラバスタチン又はその薬学的に許容される塩２０ｍｇを含む被覆錠剤ｕ錠、及びプラバスタチン又はその薬学的に許容される塩４０ｍｇを含む被覆錠剤ｖ錠（ｕは０、１及び２から選択される整数であり、ｖは０、１及び２から選択される整数であり、ただし、プラバスタチン又はその薬学的に許容される塩の合計量は２０〜８０ｍｇであり、ｕ＋ｖは１又は２であることを満たす）と、
（ｉｉｉ）ａ）リシノプリル又は水和物５ｍｇを含む被覆錠剤ｐ錠、リシノプリル又は水和物１０ｍｇを含む被覆錠剤ｑ錠、及びリシノプリル又は水和物２０ｍｇを含む被覆錠剤ｒ錠（ｐは０、及び１から選択される整数であり、ｑは０及び１から選択される整数であり、ｒは０、１及び２から選択される整数であり、ただし、リシノプリル又は水和物の合計量は５〜４０ｍｇであり、ｐ＋ｑ＋ｒは１、２又は３であることを満たす）、又は
ｂ）ラミプリル２．５ｍｇを含む被覆錠剤ｋ錠、ラミプリル５ｍｇを含む被覆錠剤ｍ錠、及びラミプリル１０ｍｇを含む被覆錠剤ｎ錠（ｋは０及び１から選択される整数であり、ｍは０及び１から選択される整数であり、及びｎは０、１及び２から選択される整数であり、ただし、ラミプリルの合計量は２．５〜２０ｍｇであり、ｋ＋ｍ＋ｎは１、２又は３であることを満たす）、又は
ｃ）ペリンドプリル又はその薬学的に許容される塩２ｍｇを含む被覆錠剤ｈ錠、ペリンドプリル又はその薬学的に許容される塩４ｍｇを含む被覆錠剤ｉ錠、及びペリンドプリル又はその薬学的に許容される塩８ｍｇを含む被覆錠剤ｊ錠（ｈは０及び１から選択される整数であり、ｉは０及び１から選択される整数であり、ｊは０、１及び２から選択される整数であり、ただし、ペリンドプリル又はその薬学的に許容される塩の合計量は２〜１６ｍｇであり、ｈ＋ｉ＋ｊは１、２又は３であることを満たす）と
を含むカプセル剤であって、
前記アセチルサリチル酸の錠剤は、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール含有フィルムで被覆され、
前記シンバスタチンの錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース含有フィルムで被覆され、
前記プラバスタチン又は薬学的に許容される塩の錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース含有フィルムで被覆され、
前記リシノプリル又は水和物の錠剤は、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール含有フィルムで被覆され、
前記ラミプリルの錠剤は部分的に加水分解されたポリビニルアルコール含有フィルムで被覆され、
前記ペリドプリル又は薬学的に許容される塩の錠剤は部分的に加水分解されたポリビニルアルコール含有フィルムで被覆される
上記カプセル剤。
【請求項２】
（ｉ）ａ）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、又は
ｂ）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠と、
（ｉｉ）ａ）シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、又は
ｂ）プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠と、
（ｉｉｉ）ａ）リシノプリル二水和物５、１０若しくは２０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、又は
ｂ）ラミプリル２．５，５若しくは１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、又は
ｃ）ペリドプリルエルブミン塩２、４若しくは８ｍｇを含む被覆錠剤１錠と
を含む、請求項１に記載のカプセル剤。
【請求項３】
（１）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（３）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物２０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（４）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル２．５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（５）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（６）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（７）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン２ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（８）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン４ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（９）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン８ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１０）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１１）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１２）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物２０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１３）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル２．５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１４）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１５）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１６）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン２ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１７）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン４ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１８）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン８ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１９）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２０）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２１）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物２０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２２）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル２．５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２３）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２４）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２５）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン２ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２６）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン４ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２７）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン８ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２８）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２９）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（３０）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物２０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（３１）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル２．５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（３２）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（３３）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（３４）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン２ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（３５）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン４ｍｇを含む被覆錠剤１錠、並びに
（３６）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン８ｍｇを含む被覆錠剤１錠
から選択される組合せを含む、請求項２に記載のカプセル剤。
【請求項４】
硬ゼラチンから作られる、請求項１、２又は３に記載のカプセル剤。
【請求項５】
セルロースから作られる、請求項１、２又は３に記載のカプセル剤。
【請求項６】
全ての錠剤が非調節放出プロファイルを有する、請求項１から５までのいずれか一項に記載のカプセル剤。
【請求項７】
高リスク集団における心臓血管疾患の予防のための薬物を製造するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載のカプセル剤の使用。
【請求項８】
高リスク集団が、５５歳を超える人、胸部苦悶、発作、動脈硬化症、間欠性跛行、糖尿病、冠動脈疾患、抹消血管疾患、血小板機能変化、血液透析、高コレステロール血症、高血圧、心筋梗塞、うっ血性心不全、虚血、ネフロパシー、心停止、又は再狭窄の背景をもつ患者、喫煙者、肥満者及び運動不足の人である、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高リスクの患者における心臓血管疾患の予防のための医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、アセチルサリチル酸と、シンバスタチン化合物及びプラバスタチン化合物から選択される３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の阻害剤と、リシノプリル化合物、ラミプリル化合物及びペリンドプリル化合物から選択されるアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤との組合せを含むカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓血管疾患は、先進国における死亡と罹患の主たる原因であり、世界全体でも、死亡と罹患の主たる原因となりつつある。心臓血管の危険因子はよく知られているが、その制御は、最先進国においてでさえ最適ではない。食習慣及び生活スタイルを変えれば、間違いなく心臓血管リスクは減少する。にもかかわらず、これら生活スタイルを変える最も効率的で費用効果が高い方法を見つけるための十分な研究が行われてこなかった。他方で、心臓血管疾患の治療及び予防は高額でありその費用は高くなりつつある。
【０００３】
心臓血管疾患の症例のような慢性疾患の治療において、処方治療及び自己投与治療に対するコンプライアンスが低いことが大きな問題であることはよく知られている。先進国における長期治療に対するコンプラインスは５０％と推定される。治療に対するコンプラインスが低いことの意味あいは、個人と社会の両方にとって重要である。患者にとっては、治療の利点が減少して下位の治療（ｉｎｆｒａ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）になってしまうことになり、臨床医にとっては、その効果を評価して、それらの治療に最も適した投与量を決めることがさらに困難になる。社会にとっては、コンプラインスが低くなると、化学品廃棄物が発生し、医療費及び自己治療が増加することになる。
【０００４】
投与量の複雑さ及び有害作用は、処方のコンプライアンスに最も影響を及ぼす、薬物に関連する因子である。治療すべき疾患に対して複数の療法を使用すると、或いは一人の患者の複数の疾患を治療すると、投与量の複雑さ及び有害作用の両方が急速に高まり、そのため、その投与される薬剤に対するコンプライアンスが低下することになる。
【０００５】
これに関連して、ＷａｌｄとＬａｗ（Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．３２６、Ｎｏ．７４０４、１４１９−２３、２００３）は、１日１回の摂取で使用される、スタチン、高血圧薬、アスピリン、及び葉酸などのビタミンなどの薬物の組合せを引用して、「ポリピル（ｐｏｌｙｐｉｌｌ）」という用語を定義した。スタチンという用語は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害する化合物を含む。また、アスピリンは、化学名がアセチルサリチル酸である。ＷａｌｄとＬａｗは、無作為の短期臨床試験で実施されたメタ解析に基づいて、このポリピルの使用を、心臓血管疾患を最小限の有害作用で予防することにおいて重要な影響を与える方法として推奨している。心臓血管の危険因子を減らすいくつかの有効成分を含むポリピルの戦略はこのように、心臓発作及び卒中の高い発症を妨げるであろう。ＷａｌｄとＬａｗは、ポリピルの戦略は安全であり、その使用が一般化されると、他のどんなインターベンションよりも、西洋諸国における心臓血管疾患の予防に大きなインパクトを与えるであろうと結論し、また、このポリピルが、冠動脈疾患と発作の発症をそれぞれ最大８８％と８０％減少させることが可能である推定した。
【０００６】
著者らは、最も適した患者のポリピルの摂取について分析した。急性冠動脈症候群又は脳虚血発作を患ったことのある患者、安定した慢性狭心症、一過性脳虚血発作及び糖尿病の患者が候補であると思われる。既往疾患がない集団においては、最も決定的な因子は年齢であり、急性冠動脈症候群又は発作による死亡の９６％は５５歳を超える人であり、５５歳を超える人の予防治療によってこれらの死亡のほとんど全てが防げることになる。即ち、最も適した戦略は、虚血性疾患の全ての患者と５５歳を超える全ての人を治療することであろう。
【０００７】
したがって、心臓血管に使用するポリピルに関するいくつかの特許が公開されている。
【０００８】
特許出願ＵＳ２００４２１９２０８は、高血圧症において使用される化合物、血糖降下薬、脂質低下剤、抗血栓剤、更年期用薬及び細胞増殖抑制剤から選択される１種又は複数の薬物と組み合わせたアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含む、持続放出性医薬品を取り上げている。
【０００９】
特許ＵＳ６５７６２５６は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などの低コレステロール血症薬と、ＡＣＥ阻害剤などのレニン−アンギオテンシン系阻害剤と、アスピリンと、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸から選択される少なくとも１種のビタミンとの組合せを取り上げている。
【００１０】
特許出願ＷＯ０３／０２０２４３は、脂質低下剤と、レニン−アンギオテンシン系阻害剤と、アスピリンと、場合によっては、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸から選択される少なくとも１種のビタミンとの組合せを取り上げている。
【００１１】
特許出願ＷＯ２００４／０８０４８８は、アセチルサリチル酸と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬及び利尿薬から選択される抗高血圧性物質との組合せを取り上げている。
【００１２】
特許出願ＷＯ２００５／０１１５８６は、βアドレナリン受容体拮抗薬若しくは利尿薬又はその両方と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などの低コレステロール血症薬と、ＡＣＥ阻害剤などのレニン−アンギオテンシン系阻害剤と、アスピリンとの組合せを取り上げている。
【００１３】
特許出願ＷＯ２００５／０２５６７３は、メトホルミンなどのビグアニド群の血糖降下薬と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、プロブコール及びフィブリン酸化合物から選択される脂質低下剤と、レニン−アンギオテンシン系阻害剤から選択される抗高血圧剤との組合せを取り上げている。この抗高血圧剤は、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬及びレニン阻害剤、β遮断薬、利尿薬及びカルシウムチャネル拮抗薬から選択してもよい。この発明はまた、とりわけアセチルサリチル酸などのサリチル酸塩族の血小板抗凝集剤などの、任意選択の他の成分、及び種々のビタミン誘導体の存在に関するものである。
【００１４】
特許出願ＷＯ２００６／０２０５２２は、いくつかの救急症状、とりわけ心臓血管症状の初めに投与すべき種々の組合せを取り上げている。これらの組合せには、アスピリンと、選択される他の化合物のなかでも特にＡＣＥ阻害剤をさらに含むスタチンとの組合せが挙げられる。
【００１５】
特許出願ＷＯ２００６／１３５４１５は、組み合わせるべき薬物は、アスピリン、ポリコサノール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ロサルタン、ヒドロクロロチアジドとロサルタンの組合せ、オルメサルタン、ロバスタチン、プラバスタチン、ジンバスタチン、アトルバスタチン、胆汁酸金属イオン封鎖剤、コレスチラミン、コレスチポール、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、プロブコール、抗炎症薬、及び抗生物質全般でよい、微小エマルション中のナノ粒子を取り上げている。これらの組成物は、コリン、葉酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ナイアシン、ナイアシン結合クロム、ビタミンＣ、ビタミンＥ、補酵素Ｑ１０、及びω−３油から選択される栄養補助食品又はそれらの組合せを含んでもよい。
【００１６】
特許ＣＮ１７８５１９６は、アスピリンと、葉酸と、シンバスタチンと、ラミプリルとの組合せを取り上げている。
【００１７】
特許出願ＵＳ２００６１７７５０４は、１種又は複数の抗炎症薬と、発作及び心臓血管障害の予防のための、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールとアスピリンとの組合せ、ジピリダモール、シロスタゾール、ペントキシフィリン、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、加えて、血管拡張性抗高血圧剤、血小板抗凝集剤及び経口抗凝集薬全般などの１種又は複数の医薬品との組合せを取り上げている。
【００１８】
特許出願ＷＯ２００６／１０５８０６は、スタチン、アンギオテンシンの生成又は活性を抑える化合物、抗炎症薬、及び少なくとも１種の抗酸化薬を含む組成物を取り上げている。スタチンはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン及びフルバスタチンから選択してよく、アンギオテンシンの生成又は活性を抑える化合物は、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬及びバルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、トランドラプリル、ペリンドプリル又はラミプリルなどのＡＣＥ阻害剤から選択してよく、抗炎症薬はアセチルサリチル酸が好ましく、抗酸化薬はビタミンＡ、ビタミンＣ及びビタミンＥから選択されるビタミンである。
【００１９】
特許出願ＷＯ２００７／０１１５２４は、ビグアニド誘導体である血糖降下薬、好ましくは、メトホルミン、脂質低下剤、好ましくは、シンバスタチン、抗高血圧剤、好ましくは、リシノプリル、及びアスピリンを含み、同じブリスターに含まれるこれらの有効成分が別々に提供される、医薬品の日常摂取用の品目（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）を取り上げている。
【００２０】
特許出願ＷＯ２００７／０２７４５４は、新規のジヒドロピリミジンに関連して、それらと、他の薬剤物質群のなかで、特に抗血小板薬、ＡＣＥ阻害剤及び脂質低下剤との組合せを取り上げている。抗血小板薬としてアスピリンが挙げられ、ＡＣＥ阻害剤としてラミプリル及びリシノプリルが挙げられ、脂質低下剤としてシンバスタチン及びプラバスタチンが挙げられる。
【００２１】
特許出願ＵＳ２００７１１６７５６は、低コレステロール血症薬剤、レニン−アンギオテンシン系阻害剤、利尿薬、アスピリン、及び場合によっては、単回投与の品目において少なくとも１種のβアドレナリン作用受容体遮断薬の治療量を含む組成物、並びにその調製、使用及び心臓血管疾患患者の治療のための手順を取り上げている。
【００２２】
特許出願ＷＯ２００７／０９２２７０は、抗血小板薬、βアドレナリン作用受容体遮断薬、ＲＡＡＳ（レニンーアンギオテンシン−アルドステロン系：ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ）阻害剤、及び／又はコレステロール修飾剤の組合せ又はその組合せ療法を取り上げており、したがって、考えられる抗血小板薬としてはアスピリンが含まれ、コレステロール修飾剤としてはスタチンが含まれる。ＲＡＡＳ阻害剤は、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬及び／又はアルドステロン遮断薬（スピロノラクトン、エプレレノン又はその誘導体）から選択される化合物である。これらの組合せ又は組合せ療法は、冠動脈疾患が引き起こす死亡又は罹患を減少させると主張されている。
【００２３】
特許ＣＮ１０１０２４０８２は、心臓血管疾患の予防及び治療に使用されるべき、性ホルモン、脂質低下剤、抗高血圧剤、血糖降下薬、及び抗凝集剤を含む種々の製剤に関するものである。脂質低下剤としてはスタチンが挙げられ、抗高血圧剤としてはＡＣＥ阻害剤が挙げられ、抗凝集剤としてはアスピリンが挙げられる。
【００２４】
ＵＳ２００３／００４９３１４は、治療上有効な単位用量のコレステロール低下剤、治療上有効な単位用量のレニン−アンギオテンシン系の阻害剤、治療上有効な単位用量のアスピリン、及び薬学的に許容される担体の組合せを含む経口剤形に関するものである。
【００２５】
インドのトレント・ファーマ社（Ｔｏｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａ）は、初めての心臓血管用ポリピルであるＣＶピル（ＣＶｐｉｌｌ）を商品化した。ＣＶピルは、カプセル剤及び錠剤を含む単一キットで提供される。カプセル剤は、アトルバスタチン粉剤１０ｍｇ、ラミプリル粉剤５ｍｇ及び腸溶コーティングで製剤したアスピリン７５ｍｇ錠剤を含有する。該錠剤は、持続放出用に製剤したメトプロロールコハク酸塩５０ｍｇを含有する。該カプセル剤及び該錠剤は１日１回、同時に服用するものである。
【００２６】
特許ＩＮ２００３ＭＵ００１５３は、ａ）スタチン及びアスピリン、ｂ）スタチン、アスピリン及びβ遮断薬、ｃ）スタチン、アスピリン、β遮断薬及びＡＣＥ阻害剤、並びにｄ）スタチン、アスピリン、β遮断薬及びアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含んでよいコンビパックに関するものである。いずれの場合も、上記成分の各成分は対応するブリスターに別々に詰め込まれる。
【００２７】
現在、医療界においては、高リスク集団における心臓血管事象の予防のために、単回投与形態で３つの有効成分の最適用量を含む、アセチルサリチル酸、低コレステロール血症剤、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、及び抗高血圧剤、好ましくはＡＣＥ阻害剤の組合せをもつことの必要性が示されている（Ｓｃｈｉｅｆｆｅｒ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ  Ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ａ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ａｎｄ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００３  Ｊｕｎ  １９；９１（１２Ａ）：１２Ｈ−１８Ｈ．Ｒｅｖｉｅｗ；Ｔａｋｅｄａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｎｓ，ａｓｐｉｒｉｎ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｎ  ｈｉｇｈ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．２００３  Ｊｕｌ；１６９（１）：１５５−８；Ｈｉｐｐｉｓ−ｌｅｙ−Ｃｏｘ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ａｌｌ  ｃａｕｓｅ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｎｅｓｔｅｄ  ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ，ＢＭＪ．２００５  Ｍａｙ  ７；３３０（７４９９）：１０５９−６３；Ｋｕｌｋａｒｎｉ  ＳＰ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ａｄｈｅｒｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｒｕｇ  ｒｅｇｉｍｅｎｓ．Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００６  Ｊａｎ；１５１（１）：１８５−９１；Ｇａｚｉａｎｏ  ＴＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｇｉｍｅｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｗｏｒｌｄ：ａ  ｃｏｓｔ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｌａｎｃｅｔ．２００６  Ａｕｇ  １９；３６８（９５３６）：６７９−８６．Ｒｅｖｉｅｗ；ａｎｄ  Ｃｈｏｕｄｈｒｙ  ＮＫ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｈｏｕｌｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｒｅｃｅｉｖｅ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｆｒｅｅ  ａｆｔｅｒ  ａ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ？Ａｎ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｈｅａｌｔｈ  Ａｆｆ（Ｍｉｌｌｗｏｏｄ）．２００７  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；２６（１）：１８６−９４）。特に、高リスク集団は、５５歳を超える人、胸部苦悶、発作、動脈硬化症、間欠性跛行、糖尿病、冠動脈疾患、抹消血管疾患、血小板機能変化、血液透析、高コレステロール血症、高血圧、心筋梗塞、うっ血性心不全、虚血、ネフロパシー、心停止又は再狭窄の背景をもつ患者、喫煙者、肥満者及び運動不足の��と理解されている。
【００２８】
現況技術の発明のいずれもが、アセチルサリチル酸、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＡＣＥ阻害剤の複数の組合せを何とかして特許請求している事実があるにもかかわらず、ＷＯ特許出願第２００４／０８０４８８号だけは、他の成分を含めない上記の３つの有効成分の組合せの具体例を記載している。したがって、例１８では、アスピリン１００ｍｇ、シンバスタチン１０ｍｇ及びリシノプリル２０ｍｇを含む錠剤形の組合せを記載しており、同様に、例１９では、アスピリン１００ｍｇ、シンバスタチン４０ｍｇ及びペリンドプリル８ｍｇを含む、同じく錠剤形の別の組成物を記載している。しかしながら、これらの例は非常に短くしか記載されていないため、実際に実施するにはその記載が十分ではない。
【００２９】
他方、各患者の背景によっては、各患者に従って選択すべき広範囲の考えられるポリピル（ｐｏｌｙｐｉｌｌ）を医療界が入手できることが必要になる可能性がある。このことは、個々の患者の要件に対して定量的組成が適応する組合せを見つけることが困難なことが多く、このことがこれらの療法の実施を遅らせている主たる障害の１つである。この状況は、日々、個別化された療法に対する要求が増えてきている社会全般の感受性を考えると、日に日に、より急を要するものとなってきている。
【００３０】
しかしながら、上述の発明の実施を試みようとする現行のいずれの製薬技術においても、成分の用量の変更が容易に行えないという障害があり、そのため、製造工程中の製剤に量的変更を組み入れると、余分なコストがかかり、遅れが出てしまうことになる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
したがって、他方で、社会と医療界に対して、全て同じ剤形で固定用量であるが、この固定用量が各患者又は集団の各小グループの個々の特徴に合わせて容易にカスタマイズできる、アセチルサリチル酸、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＡＣＥ阻害剤の組合せを提供することが必要である。このことは全て、解決しなければならない剤形のサイズ及び異種成分間の互換性の問題を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
この点において、本発明は、各有効成分を有する錠剤の数が対象とする患者又は集団の小グループの個々の特徴に合わせてカスタマイズできるような、可変数のアセチルサリチル酸錠剤、可変数のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤錠剤、及び可変数のＡＣＥ阻害剤錠剤を含むカプセル剤の形の新規の組成物を提供する。
【００３３】
本発明では、シンバスタチンとプラバスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤から、低コレステロール血症の治療においてその中で最も広範に処方されている薬物の代表であることから選択されてきた。その役割として、ナトリウム塩として使用されるプラバスタチンは、その水溶性を考えると製剤レベルにおいて非常に有利である。同様に、リシノプリル、ラミプリル及びペリンドプリルは、高血圧治療において最も広範に処方されるＡＣＥ阻害剤の代表的なものである。薬学的技術の観点からは、リシノプリルは、同じ群の他の化合物に比べて、少ない不純物で得られること及びリシノプリルは二水和物として使用されるが最も水溶性があるものの１つとなるという有利な点がある。同様に、エルブミン塩として使用されるペリンドプリルも自由に水に溶けることから、吸収が非常に容易である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】アセチルサリチル酸（Ａ）１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠と、シンバスタチン（Ｓ）２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠と、ラミプリル（Ｒ）２．５ｍｇを含む被覆錠剤１錠とを含む本発明の目的であるカプセル剤を示す。
【００３５】
本発明は、心臓血管疾患の予防のための、個々の患者又は集団の特定の小グループが必要とする投与量に適応できる固定用量の、アセチルサリチル酸、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＡＣＥ阻害剤を含む治療用組合せのための製造に関する。
（発明の詳細な説明）
【００３６】
さらに、本発明の組成物は、カプセル剤と同様、その有効成分を光による分解から保護するという利点がある。この利点は、有効成分が被覆錠剤として提供されること、即ち、異なる成分間の非互換性が妨げられることによって、さらに増加する。錠剤の総重量に対するコーティングの割合は通常１〜１２％ｗ／ｗの範囲、好ましくは、２〜６％ｗ／ｗの範囲である。コーティングは、フィルム形成ポリマー、例えば、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールやヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのフィルム形成剤等を含んでいる。コーティングは別の従来の賦形剤を含んでもよい。
【００３７】
その調査の過程で、アセチルサリチル酸は水分によって分解してサリチル酸になることが見出された。続いて、アセチルサリチル酸の昇華がＡＣＥ阻害剤の錠剤の表面で起こり、それによりその化学分解が誘発される。部分的に加水分解されたポリビニルアルコールコーティングフィルム（Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢ（商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）は、その水分バリア性から、アセチルサリチル酸及びＡＣＥ阻害剤の錠剤の両方を保護するのに有用であることが明らかにされた。本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の錠剤は、暗い外観を隠すためにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフィルム（Ｏｐａｄｒｙ  Ｏｒａｎｇｅ（商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）などのカラーフィルムで被覆してもよい。Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢのコーティングは１種又は複数の色素も含んでよい。
【００３８】
この結果、本発明の組成物は安全で、安定かつ有効であり、サイズも小さいため容易に飲み込むことができる。ある実施形態によると、該組成物は、その経口用量を実質的に即時放出の形態で放出される。
【００３９】
最後に、毒性学的安全性の証拠に加えて、薬力学的相互作用と薬物動態学的相互作用が存在しないこと、及びアセチルサリチル酸とシンバスタチンやプラバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、リシノプリル、ペリンドプリル及びラミプリルなどのＡＣＥ阻害剤との組合せ療法の利点、並びに考えられる副作用が予測でき重篤でなく、患者にとって大きなリスクをとらずに臨床的に制御できるという事実により、本発明の組合せは革新的で安全かつ有効な治療となると結論することができる。
【００４０】
シンバスタチンは、化学的には、２，２−ジメチル酪酸との（４Ｒ，６Ｒ）−６−［２−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−ナフチル］エチル］テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、８−エステルに相当する（ＷＨＯ）。プラバスタチンは、化学的には、（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル｝−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸に相当する（ＷＨＯ）。リシノプリルは、化学的には、１−［Ｎ２−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リシル］−Ｌ−プロリンである（ＷＨＯ）。ラミプリルは、化学的には、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］アラニル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸の１−エチルエステルに相当する（ＯＭＳ）。ペリンドプリルは、化学的には、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸の１−エチルエステルに相当する（ＯＭＳ）。
【００４１】
本発明は、心臓血管疾患を予防するための、各患者又は集団の各小グループの個々の特徴に合わせてカスタマイズされるカプセル剤であって、
（ｉ）ａ）アセチルサリチル酸４０．５ｍｇを含む被覆錠剤ｗ錠、及びアセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤ｘ錠（ｗは０及び１から選択される整数であり、ｘは０、１及び２から選択される整数であり、ただし、アセチルサリチル酸の合計量は４０．５〜１６２ｍｇであり、ｗ＋ｘは１又は２であることを満たす）、又は
ｂ）アセチルサリチル酸５０ｍｇを含む被覆錠剤ｙ錠、及びアセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤ｚ錠（ｙは０及び１から選択される整数であり、ｚは０、１及び２から選択される整数であり、ただし、アセチルサリチル酸の合計量は５０〜２００ｍｇであり、ｙ＋ｚは１又は２であることを満たす）と、
（ｉｉ）ａ）シンバスタチン２０ｍｇを含む被覆錠剤ｓ錠、及びシンバスタチン４０ｍｇを含む被覆錠剤ｔ錠（ｓは０、１及び２から選択される整数であり、ｔは０、１及び２から選択される整数であり、ただし、シンバスタチンの合計量は２０〜８０ｍｇであり、ｓ＋ｔは１又は２であることを満たす）、又は
ｂ）プラバスタチン又はその薬学的に許容される塩２０ｍｇを含む被覆錠剤ｕ錠、及びプラバスタチン又はその薬学的に許容される塩４０ｍｇを含む被覆錠剤ｖ錠（ｕは０、１及び２から選択される整数であり、ｖは０、１及び２から選択される整数であり、ただし、プラバスタチン又はその薬学的に許容される塩の合計数量は２０〜８０ｍｇであり、ｕ＋ｖは１又は２であることを満たす）と、
（ｉｉｉ）ａ）リシノプリル又は水和物５ｍｇを含む被覆錠剤ｐ錠、リシノプリル又は水和物１０ｍｇを含む被覆錠剤ｑ錠、及びリシノプリル又は水和物２０ｍｇを含む被覆錠剤ｒ錠（ｐは０、及び１から選択される整数であり、ｑは０及び１から選択される整数であり、ｒは０、１及び２から選択される整数であり、ただし、リシノプリル又は水和物の合計量は５〜４０ｍｇであり、ｐ＋ｑ＋ｒは１、２又は３であることを満たす）、又は
ｂ）ラミプリル２．５ｍｇを含む被覆錠剤ｋ錠、ラミプリル５ｍｇを含む被覆錠剤ｍ錠、及びラミプリル１０ｍｇを含む被覆錠剤ｎ錠（ｋは０及び１から選択される整数であり、ｍは０及び１から選択される整数であり、及びｎは０、１及び２から選択される整数であり、ただし、ラミプリルの合計量は２．５〜２０ｍｇであり、ｋ＋ｍ＋ｎは１、２又は３であることを満たす）、又は
ｃ）ペリンドプリル又はその薬学的に許容される塩２ｍｇを含む被覆錠剤ｈ錠、ペリンドプリル又はその薬学的に許容される塩４ｍｇを含む被覆錠剤ｉ錠、及びペリンドプリル又はその薬学的に許容される塩８ｍｇを含む被覆錠剤ｊ錠（ｈは０及び１から選択される整数であり、ｉは０及び１から選択される整数であり、ｊは０、１及び２から選択される整数であり、ただし、ペリンドプリル又はその薬学的に許容される塩の合計量は２〜１６ｍｇであり、ｈ＋ｉ＋ｊは１、２又は３であることを満たす）と
を含み、
該アセチルサリチル酸の錠剤は、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール含有フィルムで被覆され、
該シンバスタチンの錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース含有フィルムで被覆され、
該プラバスタチン又は薬学的に許容される塩の錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース含有フィルムで被覆され、
該リシノプリル又は水和物の錠剤は、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール含有フィルムで被覆され、
該ラミプリルの錠剤は、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール含有フィルムで被覆され、
該ペリドプリル又は薬学的に許容される塩の錠剤は、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール含有フィルムで被覆されることを特徴とするカプセル剤に関する。
【００４２】
プラバスタチンの薬学的に許容される塩として、好ましいのは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩である。最も好ましい塩はそのナトリウム塩である。リシノプリルは通常、二水和物であり、それゆえ、本発明で使用される好ましい種（ｆｏｒｍ）である。ペリンドプリルの薬学的に許容される塩としてはアルカリ塩及びアルキルアミン塩があり、最も好ましいのはｔ−ブチルアミンを有する塩であり、これはエルブミン塩とも呼ばれる。
【００４３】
特定の一実施形態によると、いずれの錠剤も非調節放出フォーマットを有している。本明細書で使用される用語「非調節放出」フォーマットとは、その溶解又はバイオアベイラビリティプロファイルを通常の形の成分のそれらから変更するという特定の意図をもって、その有効成分に化学的にも物理的にも追加の調節が加えられていない、有効成分の溶解及びバイオアベイラビリティのプロファイルに関するものであると定義すると理解される。非調節放出は実質的に有効成分の即時放出であるとも理解される。さらに、この非調節放出とは、徐放、遅延放出又は持続放出の効果が取り入れられていない伝統的又は従来の放出フォーマットであると理解される。即時放出とは、その錠剤がインビトロ及び胃又は上部胃腸管で即時に溶解することを意味する。好ましくは、即時放出とは、有効成分の少なくとも８０％が投与後６０分以内、好ましくは３０分以内に放出されることを意味する。その試験方法は、シンバスタチン又はプラバスタチンで使用された例６、及びＡＣＥ阻害剤で使用された例７に示された溶解試験である。
【００４４】
本発明の好ましい一実施形態において、カプセル剤は、
（ｉ）ａ）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、又は
ｂ）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠と、
（ｉｉ）ａ）シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、又は
ｂ）プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠と、
（ｉｉｉ）ａ）リシノプリル二水和物５、１０若しくは２０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、又は
ｂ）ラミプリル２．５、５若しくは１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、又は
ｃ）ペリドプリルエルブミン塩２、４若しくは８ｍｇを含む被覆錠剤１錠と
を含むことを特徴とする。
【００４５】
本発明の好ましい一実施形態では、カプセル剤は、
（１）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（３）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物２０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（４）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル２．５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（５）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（６）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（７）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン２ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（８）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン４ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（９）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン８ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１０）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１１）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１２）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物２０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１３）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル２．５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１４）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１５）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１６）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン２ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１７）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン４ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１８）アセチルサリチル酸８１ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン８ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（１９）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２０）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２１）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物２０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２２）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル２．５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２３）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２４）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２５）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン２ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２６）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン４ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２７）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン８ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２８）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（２９）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（３０）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物２０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（３１）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル２．５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（３２）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル５ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（３３）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（３４）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン２ｍｇを含む被覆錠剤１錠、
（３５）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン４ｍｇを含む被覆錠剤１錠、並びに
（３６）アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、プラバスタチンナトリウム塩２０ｍｇをそれぞれ含む被覆錠剤２錠、及びペリンドプリルエルブミン８ｍｇを含む被覆錠剤１錠
を含むことを特徴とする。
【００４６】
本発明の別の好ましい実施形態では、カプセル剤は硬ゼラチンで作られることを特徴とする。
【００４７】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、カプセル剤はセルロースで作られることを特徴とする。
【００４８】
特定の一実施形態によれば、カプセル剤又は錠剤は他の有効成分を含有しない。即ち、カプセル剤は、ｉ）、ｉｉ）及びｉｉｉ）の成分からなっている。
【００４９】
本発明の好ましい一実施形態では、カプセル剤は、高リスク集団において、好ましくは、５５歳を超えるヒト対象、胸部苦悶、発作、動脈硬化症、間欠性跛行、糖尿病、冠動脈疾患、抹消血管疾患、血小板機能変化、血液透析、高コレステロール血症、高血圧、心筋梗塞、うっ血性心不全、虚血、ネフロパシー、心停止又は再狭窄の背景をもつ患者、喫煙者、肥満対象及び運動不足の対象における、心臓血管疾患の予防に使用される。
【００５０】
本発明のカプセル剤は、医師の裁量で１カプセル剤あたり最小の錠剤数による等差数列によって、また、治療する各患者又は集団の各小グループの特徴に基づいて、容易に用量の秤量をすることが可能となる。アセチルサリチル酸の用量は、米国標準の８１ｍｇ（Ｓｔ．Ｊｏｓｅｐｈ  ８１ｍｇ  Ａｓｐｉｒｉｎ（登録商標））及び国際標準の１００ｍｇに基づいて決定されている。可能な用量の秤量を表１に示す。
【表１】
2011515445.tif 000002
【００５１】
本発明のカプセル剤は、種々の材料からなっていてよく、これらのうち最も一般的なのは、従来の硬ゼラチンカプセル剤及びセルロースカプセル剤である。セルロースカプセル剤としては、これらに限定されないが、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及び好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの種々のアルキルセルロースから形成されるものが挙げられる。
【００５２】
したがって、実用的な一実施形態では、本発明は、硬ゼラチンカプセル剤（黒酸化鉄若しくは赤酸化鉄又はそれらの混合物として表される酸化鉄０．１２〜１．６６％、二酸化チタン０．３７〜２．３３％、及びゼラチン１００％（適量））、及びセルロースカプセル剤（ＨＰＭＣ９９％、カラギーナン０．２％、塩化カリウム０．１５％、及び色素０．６５％）の両方に関する。硬ゼラチンカプセル剤及びセルロースカプセル剤の両方の組成は、本発明の範囲の制限を意味する目的のものではない。
【００５３】
錠剤は通常、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤及びフィルム形成ポリマーなどの薬学的に許容される添加剤を含む。
【００５４】
賦形剤としては、必ずしもこれらに限定されるものではないが、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、カオリン、ベントナイト、デンプン、炭酸マグネシウム、噴霧乾燥した若しくは湿った無水のマンニトールやラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、圧縮性糖、トレハロース、キシリトール等などのいくつかの糖類、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００５５】
結合剤としては、必ずしもこれらに限定されるものではないが、アカシア、微結晶性セルロース、ＨＰＭＣ、１０〜２０％ゼラチン溶液、２０〜５０％グルコース溶液、ポリビニルピロリドン、１０〜２０％デンプン糊、ソルビトール、トラガカント、ポリエチレングリコール、マルトデキストリン、ポリメタクリレート等などのセルロース溶液、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００５６】
崩壊剤としては、必ずしもこれらに限定されるものではないが、トウモロコシとジャガイモデンプン、メチルセルロース、セルロース全般、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ベントナイト／ビーグムなどの鉱物粘土粉末、ラウリル硫酸ナトリウムなどの加湿剤、クロスカルメロース、クロスポピドン、ナトリウムデンプングリコレート等などの超崩壊剤（使用される濃度が低い（通常２〜４％）ためこのように呼ばれる）、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００５７】
潤滑剤としては、必ずしもこれらに限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油、タルク、グリセルベヘネート等、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００５８】
流動促進剤としては、必ずしもこれらに限定されるものではないが、コロイドシリカ（１％）、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、トウモロコシデンプン等、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００５９】
抗酸化剤としては、必ずしもこれらに限定されるものではないが、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、プロピルガレート、メタ重亜硫酸ナトリウム又はカリウム、フマル酸等、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００６０】
ｐＨ調整剤としては、必ずしもこれらに限定されるものではないが、重炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸カリウム等、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００６１】
フィルム形成ポリマーとしては、必ずしもこれらに限定されるものではないが、ポリビニルアセテートフタレート、酢酸セルロース、ＨＰＭＣ、エチルセルロース、メチルセルロースアセテートサクシネート、ポリメタクリレート、メタクリル酸コポリマー、メチセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアルコール等などの特定のセルロース誘導体、及びそれらの混合物が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本発明を下記の例によってさらに例示するが、これは本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【００６３】
（例１）
アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇを含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル２．５、５又は１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠を含む硬ゼラチンカプセル剤
ａ）アセチルサリチル酸の被覆錠剤の製造
アセチルサリチル酸の被覆錠剤は、下記の一連の手順に従って通常の当業界での手順に準拠して製造した。アセチルサリチル酸、ナトリウムデンプングリコレート、微結晶性セルロース１０１を適切な割合で篩にかけ、これらの３成分を混合した後、予め篩にかけておいたタルクを添加し、それを再度混合し、圧縮し、得られたコアをＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢ  ｗｈｉｔｅ  ＯＹ−Ｂ−２８９２０フィルム形成水溶液で被覆した。このようにして、アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤を得た。この錠剤の組成を表２に示す。Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢ  ｗｈｉｔｅ  ＯＹ−Ｂ−２８９２０コーティング剤の組成を表３に示す。アセチルサリチル酸１００ｍｇの被覆錠剤１錠に対応するＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢ  ｗｈｉｔｅ  ＯＹ−Ｂ−２８９２０水溶液を調製するための成分を表４に示す。
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【００６４】
ｂ）シンバスタチン２０ｍｇを含む被覆錠剤の製造
シンバスタチン２０ｍｇを含む被覆錠剤は、下記の一連の手順に従って通常の当業界での手順に準拠して製造した。微粉化シンバスタチン、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン１５００、アスコルビン酸及びクエン酸を適切な割合で篩にかけ、前記成分を混合し、精製水を添加し、それを乾燥し、篩にかけることによりＳｉｅｖｉｎｇ１を得た。他方、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を０．４％顆粒として調製した。この調製は、微結晶性セルロース１０２を篩にかけ、ＢＨＡのエタノール溶液と混合し、次いでそれを乾燥し、篩にかけることによりＢＨＡを０．４％顆粒として得ることによって実現された。一方、微結晶性セルロース１０２、上記０．４％ＢＨＡ顆粒、コロイド性無水シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウムからなる混合物を調製し、次いで、これを篩にかけてＳｉｅｖｉｎｇ２を得た。Ｓｉｅｖｉｎｇ１とＳｉｅｖｉｎｇ２を混合し、圧縮し、得られたコアをＯｐａｄｒｙ  ｏｒａｎｇｅ  ０６０２３８２１フィルム形成水溶液で被覆した。このようにして、シンバスタチン２０ｍｇの被覆錠剤を得た。その組成を表５に示す。Ｏｐａｄｒｙ  ｏｒａｎｇｅ  ０６０２３８２１コーティング剤の組成を表６に示す。シンバスタチン２０ｍｇの被覆錠剤１錠に対応する０．４％ＢＨＡ顆粒を調製するための成分を表７に示す。シンバスタチン２０ｍｇの被覆錠１錠に対応するＳｉｅｖｉｎｇ１を調製するための成分を表８に示す。シンバスタチン２０ｍｇの被覆錠剤１錠に対応するＯｐａｄｒｙ  ｏｒａｎｇｅ  ０６０２３８２１水溶液を調製するための成分を表９に示す。
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【００６５】
ｃ）ラミプリル２．５、５及び１０ｍｇを含む被覆錠剤の製造
ラミプリル２．５、５及び１０ｍｇを含む被覆錠剤は、下記の一連の手順に従って通常の当業界での手順に準拠して製造した。ラミプリル、重炭酸ナトリウム及びアルファ化デンプン１５００を乾燥篩にかけ、適切な割合で混合した。予め篩にかけておいた微結晶性セルロース１０１を２回のステップ（予混合、２回目の混合）で添加し、各添加の後、乾燥混合した。ＨＰＭＣを精製水中に添加した後、混合し、乾燥し、篩にかけることによりＳｉｅｖｉｎｇ１を得た。予め篩にかけておいた微結晶性セルロース１０１を添加し、混合し、予め篩にかけておいたフマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合し、圧縮し、得られたコアをＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢ  ｙｅｌｌｏｗフィルム形成水溶液で被覆した。このようにして、ラミプリル２．５、５及び１０ｍｇの被覆錠剤を得た。表１０、１１及び１２にそれぞれの組成を示す。得られたこの錠剤の破壊強度は９〜１１ｋｐであり、その崩壊時間は０．５〜２分であった。Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢ  ｙｅｌｌｏｗコーティング剤の組成を表１３、１４及び１５に示す。これらの表はそれぞれラミプリル２．５、５及び１０ｍｇの被覆錠剤に対応する。ラミプリル２．５、５及び１０ｍｇの被覆錠剤１錠に対応する篩い分け１を調製するための成分をそれぞれ表１６、１７及び１８に示す。ラミプリル２．５、５又は１０ｍｇの被覆錠剤１錠に対応するＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢ  ｙｅｌｌｏｗ水溶液を調製するための成分を表１９に示す。
【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【００６６】
ｄ）カプセル化の手順
ラミプリル、シンバスタチン及びアセチルサリチル酸の被覆錠剤は、それぞれ１：２：１の割合で、この目的のための通常のカプセル化機械を使用して、＃０サイズの硬ゼラチンカプセルに投入した。錠剤の種類ごとに１台ずつ、３台の異なる充填ホッパを、この目的のために作動させた。これらのカプセルに、錠剤をカプセル中に押し込む穿孔機を使って充填した。この穿孔機は、錠剤の数が間違ったカプセルを除くように設定された品質保証システムを備えていた。
【００６７】
ｅ）安定性の検討
アルミニウム／アルミニウム（Ａｌｕ／Ａｌｕ）ブリスター及びＰＶＣ／ＰＶＤＣ（ポリ塩化ビニル／ポリ二塩化ビニル）−アルミニウムブリスターで包装したａ）〜ｄ）で得たカプセル剤のバッチを、３カ月間、それぞれ温度及び相対湿度（ｒｈ）を可変条件において、様々な条件において存在した不純物又は分解産物について下記の結果を得た。
１．アセチルサリチル酸錠剤の安定性
【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【００６８】
（例２）
アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇを含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠を含む硬ゼラチンカプセル剤
例１と同様に、ラミプリル錠剤の組成のみが異なる標題のカプセル剤を調製した。その組成を表２０に示す。錠剤破壊強度は９〜１１ｋｐであり、崩壊時間は１〜２分であった。
【表２６】
2011515445.tif 000027
【００６９】
（例３）
アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇを含む被覆錠剤２錠、及びリシノプリル二水和物２０ｍｇを含む被覆錠剤１錠を含む硬ゼラチンカプセル剤
例１と同様に、リシノプリル二水和物の錠剤の組成のみが異なる標題のカプセル剤を調製した。その組成を表２１に示す。錠剤破壊強度は５．５〜７．５ｋｐであり、崩壊時間は１分未満であった。
【表２７】
2011515445.tif 000028
【００７０】
（例４）
アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇを含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠を含む硬ゼラチンカプセル剤
例１と同様に、ラミプリル錠剤の組成のみが異なる標題のカプセル剤を調製した。その組成を表２２に示す。錠剤破壊強度は９〜１１ｋｐであり、崩壊時間は０．５〜２分であった。
【表２８】
2011515445.tif 000029
【００７１】
（例５）
アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇを含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠を含む硬ゼラチンカプセル剤
例１と同様に、シンバスタチン錠剤の組成のみが異なる標題のカプセル剤を調製した。その組成を表２３に示す。
【表２９】
2011515445.tif 000030
【００７２】
（例６）
シンバスタチン錠剤の溶出試験
例４のシンバスタチン錠剤に対する溶出試験を実施した。この目的のために、０．５％ドデシル硫酸ナトリウムの０．０１Ｎリン酸ナトリウムを含みｐＨ７の緩衝液からなる３７℃の水性媒体中に、サイズ＃０の硬ゼラチン及びセルロースカプセルを使用して、１カプセルあたりシンバスタチン錠剤１錠を投入した。得られた結果を表２４に示す。
【表３０】
2011515445.tif 000031
【００７３】
（例７）
ラミプリル錠剤の溶出試験
１カプセルあたり例４のラミプリル錠剤１錠を、３７℃の０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液中に、サイズ＃０の硬ゼラチン及びセルロースカプセルを使用して投入した。得られた結果を表２５に示す。
【表３１】
2011515445.tif 000032
【００７４】
（例８）
アセチルサリチル酸錠剤の溶出試験
例４のアセチルサリチル酸錠剤１錠を、３７℃のｐＨ４．５の緩衝液からなる水性媒体中に投入した。得られた結果を表２６に示す。
【表３２】
2011515445.tif 000033
【００７５】
（例９）
アセチルサリチル酸１００ｍｇを含む被覆錠剤１錠、シンバスタチン２０ｍｇを含む被覆錠剤２錠、及びラミプリル２．５、５又は１０ｍｇを含む被覆錠剤１錠を含む硬ゼラチンカプセル剤
例１と同様に、ラミプリル錠剤の組成のみが異なる標題のカプセル剤を調製した。これらを表２７、２８及び２９に示す。各表は、ラミプリル２．５、５及び１０ｍｇを含む被覆錠剤にそれぞれ対応する。
【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【図１】
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【国際調査報告】
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