(57)【要約】  本明細書中に開示されるのは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２５ａ、Ｒ２６ａ、Ｘおよびｎは、明細書において定義されている通りである。）である。このような化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような化合物および医薬組成物を用いて、状態および障害を治療する方法もまた記載されている。2011513495.tif 000027
2011513495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはその組合せ
【化１】
2011513495.tif 000024
（式中、
Ｘは、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、フェニルまたはキノリン−８−イルであり、前記フェニルは、Ｒ１０で表される１つの基で置換されており、Ｒ１１ａで表される１、２または３つの基で場合によってさらに置換されており、前記キノリン−８−イルは、Ｒ１１ｂで表される１または２つの基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、−ＮＲ２３ａＳＯ２Ｒ１０５ａ、−ＮＲ２３ｂＣＯＲ１０５ｂ、−ＮＲ２３ｂＣＯ（Ｏ）Ｒ１０５ｂ、−ＮＲ２３ｃＣＯＮＲ１０１ａＲ１０２ａ、−ＮＲ２３ｄＳＯ２ＮＲ１０１ｂＲ１０２ｂ、−ＮＲ２３ｅＲ２４、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｃＲ１０２ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａ、Ａ１、Ａ２またはＡ３であり、ただし、ＸがＣＲ４であり、Ｒ１が置換されたフェニルであり、Ｒ２が−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａ（式中、Ｒ１０１ａおよびＲ１０２ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルである。）である場合、Ｒ１０は、ハロアルコキシアルコキシ、−Ｏ−ＮＲ２３ｆＲ２３ｇ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ａ４、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−ＳＯ２ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄおよび−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｑ−ＮＲ１０３Ｒ１０４以外であり、
Ａ１は、１または２個の窒素原子および０または１個の硫黄原子を含有する単環式複素環であり、各Ａ１は、独立して、非置換であり、またはＲ２１ａで表される１、２または３つの置換基で置換されており、
Ａ２は、１または２個の窒素原子および０または１個の硫黄原子を含有する二環式スピロ複素環であり、各Ａ２は、独立して、非置換であり、またはＲ２１ｂで表される１、２または３つの置換基で置換されており、
Ａ３は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはピリジニルであり、各Ａ３は、独立して、非置換であり、またはＲ２２ａで表される１、２または３つの置換基で置換されており、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノまたはシアノアルキルであり、ただし、ｎが１であり、Ｒ１が置換されたフェニルであり、ＸがＣＲ４（式中、Ｒ４は水素である。）であり、Ｒ２がＡ３であり、Ａ３がピリジニルまたは１，３−チアゾリルである場合、Ｒ３は水素以外であり、
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、水素またはハロアルキルであり、
Ｒ１０は、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルキル、−ＣＲ１０６ａ（＝Ｎ−ＯＲ１０６ｂ）、−Ｏ−ＮＲ２３ｆＲ２３ｇ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ａ４、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−ＳＯ２ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｑ−ＮＲ１０３Ｒ１０４、−ＮＲ２３ｆＲ２３ｇ、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ａ４、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−ＳＯ２ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｑ−ＮＲ１０３Ｒ１０４またはＡ４であり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、各出現ごとに、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルキル、−ＣＲ１０６ａ（＝Ｎ−ＯＲ１０６ｂ）、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはピラニルであり、
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃおよびＲ２１ｄは、各出現ごとに、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、オキソ、＝Ｓ、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ１０６ｂ、−ＣＲ１０６ａ（＝Ｎ−ＯＲ１０６ｂ）、−ＣＯＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＣＯＲ１０５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０５ｃまたは−ＳＯ２Ｒ１０５ｃであり、
Ｒ２２ａおよびＲ２２ｂは、各出現ごとに、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル、−ＣＲ１０６ａ（＝Ｎ−ＯＲ１０６ｂ）、−ＣＯＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＣＯＲ１０５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０５ｃまたは−ＳＯ２Ｒ１０５ｃであり、
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２３ｄ、Ｒ２３ｅ、Ｒ２３ｆおよびＲ２３ｇは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり、
Ｒ２４は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルまたはＡ５であり、
Ａ４およびＡ５は、各出現ごとに、それぞれ独立して、シクロアルキル、Ｒ２１ｃで表される１、２もしくは３つの置換基で場合によって置換されている単環式複素環、Ｒ２１ｄで表される１、２もしくは３つの置換基で場合によって置換されている二環式スピロ複素環、またはＲ２２ｂで表される１、２もしくは３つの置換基で場合によって置換されている単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される単環式環を場合によって形成し、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルは、独立して、非置換であり、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、シアノおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５または６つの置換基で置換されており、
Ｒ２５ｂおよびＲ２６ｂは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ１０１ａ、Ｒ１０１ｂ、Ｒ１０１ｃ、Ｒ１０２ａ、Ｒ１０２ｂおよびＲ１０２ｃは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり、Ｒ１０１ａおよびＲ１０２ａ、またはＲ１０１ｂおよびＲ１０２ｂ、またはＲ１０１ｃおよびＲ１０２ｃは、これらが結合しているそれぞれの窒素原子と一緒になって、４−７員の単環式複素環を場合によって形成し、前記単環式複素環は、０または１個の追加のヘテロ原子、０または１つの二重結合を含有し、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１０１ｄおよびＲ１０２ｄは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり、Ｒ１０１ｄおよびＲ１０２ｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４−７員の単環式複素環を場合によって形成し、前記単環式複素環は、０または１個の追加のヘテロ原子、０または１つの二重結合を含有し、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１０３は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
Ｒ１０４は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり、
Ｒ１０５ａ、Ｒ１０５ｂおよびＲ１０５ｃは、各出現ごとに、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはシアノアルキルであり、
Ｒ１０５ｄは、各出現ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはシアノアルキルであり、
Ｒ１０６ａおよびＲ１０６ｂは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ｕは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、２、３または４であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２３ｄ、Ｒ２３ｅ、Ｒ２３ｆ、Ｒ２３ｇ、Ａ４、Ａ５、Ｒ２５ａ、Ｒ２６ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６ｂ、Ｒ１０１ａ、Ｒ１０１ｂ、Ｒ１０１ｃ、Ｒ１０１ｄ、Ｒ１０２ａ、Ｒ１０２ｂ、Ｒ１０２ｃ、Ｒ１０２ｄ、Ｒ１０４、Ｒ１０５ａ、Ｒ１０５ｂ、Ｒ１０５ｃ、Ｒ１０５ｄ、Ｒ１０６ａおよびＲ１０６ｂで表される、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルオキシのシクロアルキル部分、シクロプロピル、シクロブチルならびにシクロペンチルは、各出現ごとに、それぞれ独立して非置換であり、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、シアノおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択される、１、２、３、４、５または６つの置換基で置換されている。）。
【請求項２】
Ｒ２が、−ＮＲ２３ａＳＯ２Ｒ１０５ａ、−ＮＲ２３ｂＣ（Ｏ）ＯＲ１０５Ｂ、−ＮＲ２３ｅＲ２４、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｃＲｌ０２ｃまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａである、式（Ｉ）を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ａ１、Ａ２またはＡ３である、式（Ｉ）を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ−Ａ）を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
【化２】
2011513495.tif 000025
（式中、ｙは、０、１、２または３である。）。
【請求項５】
ＸがＮである、式（Ｉ−Ａ）を有する、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が、−ＮＲ２３ａＳＯ２Ｒ１０５ａ、−ＮＲ２３ｂＣ（Ｏ）ＯＲ１０５Ｂ、−ＮＲ２３ｅＲ２４、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｃＲ１０２ｃまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａである、式（Ｉ−Ａ）を有する、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が、−ＮＲ２３ａＳＯ２Ｒ１０５ａ、−ＮＲ２３ｂＣ（Ｏ）ＯＲ１０５Ｂ、−ＮＲ２３ｅＲ２４、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｃＲ１０２ｃまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａであり、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである、式（Ｉ−Ａ）を有する、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ａ１、Ａ２またはＡ３である、式（Ｉ−Ａ）を有する、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ａ１であり、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである、式（Ｉ−Ａ）を有する、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ａ３であり、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである、式（Ｉ−Ａ）を有する、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｘが、ＣＲ４である、式（Ｉ−Ａ）を有する、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ２が、−ＮＲ２３ａＳＯ２Ｒ１０５ａ、−ＮＲ２３ｂＣ（Ｏ）ＯＲ１０５Ｂ、−ＮＲ２３ｅＲ２４、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｃＲ１０２ｃまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａである、式（Ｉ−Ａ）を有する、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ２が、−ＮＲ２３ａＳＯ２Ｒ１０５ａ、−ＮＲ２３ｂＣ（Ｏ）ＯＲ１０５Ｂ、−ＮＲ２３ｅＲ２４、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｃＲ１０２ｃまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａであり、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである、式（Ｉ−Ａ）を有する、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ａ１、Ａ２またはＡ３である、式（Ｉ−Ａ）を有する、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ａ１であり、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである、式（Ｉ−Ａ）を有する、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ａ３であり、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである、式（Ｉ−Ａ）を有する、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
式（Ｉ−Ｄ）を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
【化３】
2011513495.tif 000026
（式中、ｚは、０、１または２である。）。
【請求項１８】
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメチル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−クロロ−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ブロモ−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−１−エチルピペリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−スルファモイルエチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）イミノ］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチルカルバメート；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−チオキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−チオキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）イミノ］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチルカルバメート；および
２−［（２Ｚ）−２−｛［２−アゼチジン−１−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］イミノ｝−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチルアゼチジン−１−カルボキシラート
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における疼痛を治療する方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における、神経学的障害、呼吸障害および循環器系障害からなる群から選択される障害を治療する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における、神経保護を提供するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＣＢ２受容体リガンドである化合物、このような化合物を含む組成物、ならびにこのような化合物およびこのような化合物の医薬組成物を用いて、状態および障害を治療する方法が本明細書に開示される。
【背景技術】
【０００２】
マリファナの主要向精神成分である（−）−Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）は、２つのカンナビノイド（ＣＢ）受容体サブタイプであるＣＢ１およびＣＢ２との相互作用を介して、広い範囲の生物学的効果を発揮する。ＣＢ１受容体は、中枢神経系に高発現し、循環器系および消化器系の様々な組織の末梢では、より低い度合いで出現する。対照的に、ＣＢ２受容体は、脾臓、胸腺、扁桃腺、骨髄、膵臓および肥満細胞を含めた免疫系における複数のリンパ系器官および細胞に最も多く発現する。
【０００３】
向精神作用は、Δ９−ＴＨＣにより引き起こされ、他の非選択性のＣＢ作用剤は、ＣＢ１受容体により媒介される。このようなＣＢ１受容体媒介による作用、例えば多幸症、鎮静、低体温、カタレプシーおよび不安は、非選択性ＣＢ作用剤の開発および臨床的有用性を制限してきた。最近の研究においてＣＢ２モジュレーターは、ＣＢ１受容体活性化に伴う有害な副作用を起こすことなしに、侵害受容性および神経障害性疼痛の前臨床モデルにおいて鎮痛性があることが実証された。したがって、ＣＢ２受容体を選択的に標的とする化合物は、新規な鎮痛薬の開発に向けての興味深い手法である。
【０００４】
疼痛は、最も一般的な疾患の症状であり、患者が最も頻繁に内科医に訴える病状である。疼痛は、一般的に、持続時間（急性対慢性）、強さ（軽度、中等度および重度）および種類（侵害受容性対神経障害性）により区分される。
【０００５】
侵害受容性疼痛は、最もよく知られている種類の疼痛であり、傷害部位で、侵害受容器で検出された組織傷害により引き起こされる。傷害を受けた後、この部位は進行中の疼痛および圧痛の発生源となる。この疼痛および圧痛は、「急性」の侵害受容性疼痛と考えられる。この疼痛および圧痛は、治癒が進むにつれて徐々に減少し、治癒が完了すると消滅する。急性侵害受容性疼痛の例として、外科手術（術後の疼痛）および骨破断が挙げられる。永久的な神経損傷がない場合でも、疼痛が６カ月よりも長引く場合には「慢性的」侵害受容性疼痛が、ある状態から生じる。慢性的侵害受容性疼痛の例として、変形性関節炎、関節リウマチおよび筋骨格の状態（例えば、背痛）、癌性疼痛などが挙げられる。
【０００６】
神経障害性疼痛は、「神経系の初感染巣または機能不全により開始または引き起こされた疼痛」としてＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎにより定義されている。脳で痛みとして最終的に感知される神経インパルスの通路は、侵害受容性および神経障害性疼痛の両方において同じであるにもかかわらず、神経障害性疼痛は、侵害受容の刺激作用を伴わない。神経障害性疼痛という用語は、多様な原因による広範囲な疼痛症候群を包含する。神経障害性の性質である疼痛の中で、最も一般的に診断される３つの疼痛の種類は、糖尿病性ニューロパチー、癌ニューロパチーおよびＨＩＶ痛である。加えて、神経障害性疼痛は、三叉神経痛、ヘルペス感染後神経痛、外傷性神経痛、幻肢、ならびに不明確なまたは原因不明の他のいくつかの障害を含めた広範囲な他の障害を有する患者において診断される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
多種多様な疼痛の原因に対する管理が、主要な公衆衛生問題として残り、患者および臨床医の両者が、疼痛を効果的に扱うためのより良い戦略を模索している。現在使用可能な治療または薬剤の中で、すべての種類の侵害受容性および神経障害性の疼痛状態を効果的に治療するものはない。本明細書に記載の化合物は、侵害受容性および神経障害性疼痛を含めた疼痛の治療に有用である、新規なＣＢ２受容体モジュレーターである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
ＣＢ２受容体リガンドである化合物および医薬組成物ならびにこのような化合物および医薬組成物を用いて障害を治療するための方法を一般的に本明細書で提供する。
【００１０】
本明細書中に提示されるのは、式（Ｉ）の化合物、
【００１１】
【化１】
2011513495.tif 000003
および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはこれらの任意の組合せである
（Ｘは、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、フェニルまたはキノリン−８−イルであり、前記フェニルは、Ｒ１０で表される１つの基で置換されており、Ｒ１１ａで表される１、２または３つの基で場合によってさらに置換されており、前記キノリン−８−イルは、Ｒ１１ｂで表される１または２つの基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、−ＮＲ２３ａＳＯ２Ｒ１０５ａ、−ＮＲ２３ｂＣＯＲ１０５ｂ、−ＮＲ２３ｂＣＯ（Ｏ）Ｒ１０５ｂ、−ＮＲ２３ＣＣＯＮＲ１０１ａＲ１０２ａ、−ＮＲ２３ｄＳＯ２ＮＲ１０１ｂＲ１０２ｂ、−ＮＲ２３ｅＲ２４、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｃＲ１０２ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａ、Ａ１、Ａ２またはＡ３であり、ただし、ＸがＣＲ４であり、Ｒ１が置換されたフェニルであり、Ｒ２が−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａ（式中、Ｒ１０１ａおよびＲ１０２ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルである。）である場合、Ｒ１０は、ハロアルコキシアルコキシ、−Ｏ−ＮＲ２３ｆＲ２３ｇ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ａ４、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−ＳＯ２ＮＲ１０１ｄＲ１０２ａおよび−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｑ−ＮＲ１０３Ｒ１０４以外であり、
Ａ１は、１または２個の窒素原子および０または１個の硫黄原子を含有する単環式複素環であり、各Ａ１は、独立して、非置換であり、またはＲ２１ａで表される１、２または３つの置換基で置換されており、
Ａ２は、１または２個の窒素原子および０または１個の硫黄原子を含有する二環式スピロ複素環であり、各Ａ２は、独立して、非置換であり、またはＲ２１ｂで表される１、２または３つの置換基で置換されており、
Ａ３は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはピリジニルであり、各Ａ３は、独立して、非置換であり、またはＲ２２ａで表される１、２または３つの置換基で置換されており、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノまたはシアノアルキルであり、ただし、ｎが１であり、Ｒ１が置換されたフェニルであり、ＸがＣＲ４（式中、Ｒ４は水素である。）であり、Ｒ２がＡ３であり、Ａ３がピリジニルまたは１，３−チアゾリルである場合、Ｒ３は水素以外であり、
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、水素またはハロアルキルであり、
Ｒ１０は、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルキル、−ＣＲ１０６ａ（＝Ｎ−ＯＲ１０６ｂ）、−Ｏ−ＮＲ２３ｆＲ２３ｇ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ａ４、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−ＳＯ２ＮＲ１０１ｄＲ１０２ａ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｑ−ＮＲ１０３Ｒ１０４、−ＮＲ２３ｆＲ２３ｇ、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ａ４、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−ＳＯ２ＮＲ１０１ｄＲ１０２ａ、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｑ−ＮＲ１０３Ｒ１０４またはＡ４であり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、各出現ごとに、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルキル、−ＣＲ１０６ａ（＝Ｎ−ＯＲ１０６ｂ）、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはピラニルであり、
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃおよびＲ２１ｄは、各出現ごとに、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、オキソ、＝Ｓ、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ１０６ｂ、−ＣＲ１０６ｂ（＝Ｎ−ＯＲ１０６ｂ）、−ＣＯＮＲ１０１ｄＲ１０２ａ、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＣＯＲ１０５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０５ｃまたは−ＳＯ２Ｒ１０５ｃであり、
Ｒ２２ａおよびＲ２２ｂは、各出現ごとに、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル、−ＣＲ１０６ａ（＝Ｎ−ＯＲ１０６ｂ）、−ＣＯＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＣＯＲ１０５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０５ｃまたは−ＳＯ２Ｒ１０５ｃであり、
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２３ｄ、Ｒ２３ｅ、Ｒ２３ｆおよびＲ２３ｇは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり、
Ｒ２４は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルまたはＡ５であり、
Ａ４およびＡ５は、各出現ごとに、それぞれ独立して、シクロアルキル、Ｒ２１ｃで表される１、２もしくは３つの置換基で場合によって置換されている単環式複素環、Ｒ２１ｄで表される１、２もしくは３つの置換基で場合によって置換されている二環式スピロ複素環、またはＲ２２ｂで表される１、２もしくは３つの置換基で場合によって置換されている単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される単環式環を場合によって形成し、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、独立して、非置換であり、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、シアノおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択される、１、２、３、４、５または６つの置換基で置換されており、
Ｒ２５ｂおよびＲ２６ｂは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ１０１ａ、Ｒ１０１ｂ、Ｒ１０１ｃ、Ｒ１０２ａ、Ｒ１０２ｂおよびＲ１０２ｃは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり、Ｒ１０１ａおよびＲ１０２ａ、またはＲ１０１ｂおよびＲ１０２ｂ、またはＲ１０１ｃおよびＲ１０２ｃは、これらが結合しているそれぞれの窒素原子と一緒になって、４−７員の単環式複素環を場合によって形成し、前記単環式複素環は、０または１個の追加のヘテロ原子、０または１つの二重結合を含有し、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から独立して選択される、１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１０１ｄおよびＲ１０２ｄは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり、Ｒ１０１ｄおよびＲ１０２ｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４−７員の単環式複素環を場合によって形成し、前記単環式複素環は、０または１個の追加のヘテロ原子、０または１つの二重結合を含有し、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から独立して選択される、１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１０３は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
Ｒ１０４は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり、
Ｒ１０５ａ、Ｒ１０５ｂおよびＲ１０５ｃは、各出現ごとに、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはシアノアルキルであり、
Ｒ１０５ｄは、各出現ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはシアノアルキルであり、
Ｒ１０６ａおよびＲ１０６ｂは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ｕは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、２、３または４であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２３ｄ、Ｒ２３ｅ、Ｒ２３ｆ、Ｒ２３ｇ、Ａ４、Ａ５、Ｒ２５ａ、Ｒ２６ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６ｂ、Ｒ１０１ａ、Ｒ１０１ｂ、Ｒ１０１ｃ、Ｒ１０１ｄ、Ｒ１０２ａ、Ｒ１０２ｂ、Ｒ１０２ｃ、Ｒ１０２ｄ、Ｒ１０４、Ｒ１０５ａ、Ｒ１０５ｂ、Ｒ１０５ｃ、Ｒ１０５ｄ、Ｒ１０６ａおよびＲ１０６ｂで表される、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルオキシのシクロアルキル部分、シクロプロピル、シクロブチルならびにシクロペンチルは、各出現ごとに、それぞれ独立して、非置換であり、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、シアノおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、または６つの置換基で置換されている。）。
【００１２】
別の態様は、本明細書中に記載されている化合物（複数可）または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。このような組成物は、通常、カンナビノイド（ＣＢ）受容体サブタイプであるＣＢ２に関連した状態および障害の治療または予防のための治療レジメンの一部として、本明細書中に記載されている方法に従って投与することができる。より詳細には、この方法は、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、神経学的障害、免疫系の癌、呼吸系障害、肥満、糖尿病、循環器系障害に関連した状態を治療するために、または神経保護を提供するために有用である。
【００１３】
また別の態様は、このような治療を必要とする哺乳動物において、上述の疾患もしくは状態を治療する方法、または神経保護を提供するための方法に関する。これらの方法は、本明細書中に記載されている１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくはこの組合せの治療有効量を、単独で、または１つまたは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて、前記哺乳動物に投与することを含む。
【００１４】
さらなる態様は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、単独でまたは１つもしくは複数の薬学的に許容される担体（複数可）と組み合わせて、上述した疾患状態の治療のための、特に神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛またはこれらの組合せの治療のための薬物の製造において使用することに関する。
【００１５】
化合物、この化合物を含む組成物、ならびにこの化合物を投与することによって状態および障害を治療または予防するための方法は、本明細書においてさらに記載される。
【００１６】
このような目的および他の目的は、以下の段落に記載されている。このような目的は、本発明の範囲を狭めるものと見なされるものではない。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
式（Ｉ）が開示される
【００１８】
【化２】
2011513495.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２５ａ、Ｒ２６ａ、Ｘおよびｎは、上記の発明の概要および下記の発明を実施するための形態において定義されている通りである。このような化合物を含む組成物、ならびにこのような化合物および組成物を用いて状態および障害を治療するための方法も開示される。
【００１９】
様々な実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、記載された任意の置換基もしくは化合物において、または本明細書中の他の任意の式において、２回以上出現する可変要素を含有してもよい。各出現における可変要素の定義は、別の出現箇所におけるその定義から独立したものである。さらに、置換基の組合せは、このような組合せが安定した化合物を生じる結果となる場合にのみ許容できる。安定した化合物とは、反応混合物から単離することができるような化合物である。
【００２０】
ａ．定義
本明細書および付随する特許請求の範囲で使用する場合、そうでないと明記されていない限り、以下の用語は、示されている意味を有する。
【００２１】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば２から１０個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含有する直鎖または分枝の炭化水素鎖を意味する。アルケニルの代表的な例として、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられるが、これらに限らない。
【００２２】
「アルケニレン」という用語は、例えば２、３または４個の炭素原子の直鎖または分枝の炭化水素鎖から誘導される二価の基を意味し、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含有する。アルケニレンの代表的な例として、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられるが、これらに限らない。
【００２３】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付随している、本明細書中で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限らない。
【００２４】
「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義の別のアルコキシ基を介して、親分子部分に付随している、本明細書中で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表的な例として、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが挙げられるが、これらに限らない。
【００２５】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義のアルキレン基を介して親分子部分に付随している、本明細書中で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表的な例として、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが挙げられるが、これらに限らない。
【００２６】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、１から１０個の炭素原子を含有する、飽和した、直鎖または分枝の飽和した炭化水素鎖を意味する。「Ｃ１−６アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１から６個の炭素原子を含有する飽和した、直鎖または分枝の飽和した炭化水素鎖を意味する。アルキルの代表的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられるが、これらに限らない。
【００２７】
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｃ（＝Ｏ）基を介して親分子部分に付随している、本明細書中で定義のアルキル基を意味する。
【００２８】
「アルキレン」という用語は、例えば１から１０個の炭素原子の飽和した、直鎖または分枝の飽和した炭化水素鎖から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表的な例として、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５））−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限らない。
【００２９】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば２から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝の鎖炭化水素を意味する。アルキニルの代表的な例として、アセチルエニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１，１−ジメチルプロプ−２−イニル、１−プロピル−ペント−３−イニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられるが、これらに限らない。
【００３０】
「二環式スピロ複素環」または「二環式スピロ複素環」という用語は、本明細書で使用する場合、２つ以上置換基を有する単環式複素環を指し、この単環式複素環の中で同じ炭素原子上の２つの置換基は、前記炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキルまたは単環式複素環から選択される第２の４、５または６員の単環式環を形成する。二環式スピロ複素環の基は、この基の中に含有されている任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合している。本明細書中に記載されている二環式スピロ複素環の基は、２、３もしくは４個の炭素原子でできたアルケニレン架橋、または１、２、３もしくは４個の炭素原子でできたアルキレン架橋を含有することもでき、各架橋は、この基の中の２個の隣接していない炭素原子を連結している。二環式スピロ複素環の例として、２−アザスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］、２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、５−オキサスピロ［３，４］オクタンおよび２，５−ジオキサスピロ［３．４］オクタンが挙げられるが、これらに限らない。
【００３１】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、３、４、５、６、７または８個の炭素原子およびゼロのヘテロ原子を環原子として含有し、ならびにゼロの二重結合を含有する炭素環系を意味する。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に記載されているシクロアルキル基は、１、２、３もしくは４個の炭素原子でできた１もしくは２つのアルキレン架橋または２、３もしくは４個の炭素原子でできた１もしくは２つのアルケニレン架橋を含有することができ、前記の各架橋は、このシクロアルキルの中の２個の隣接していない原子を連結している。このような架橋したシクロアルキルの例として、アダマンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナンが挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に記載されているシクロアルキル基は、任意の置換可能な炭素原子を介して、親分子部分に付随することができる。
【００３２】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義のアルキレン基を介して親分子部分に付随している、本明細書中で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表的な例として、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチルおよび１−シクロプロピルエチルが挙げられるが、これらに限らない。
【００３３】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付随している、本明細書中で定義のシクロアルキル基を意味する。
【００３４】
「シアノ」という用語は、本明細書で使用する場合、−ＣＮ基を意味する。
【００３５】
「シアノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義のアルキレン基を介して親分子部分に付随している、本明細書中で定義のシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表的な例として、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが挙げられるが、これらに限らない。
【００３６】
「ホルミル」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００３７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００３８】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、１、２、３、４、５または６個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、本明細書中で定義のアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表的な例として、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限らない。
【００３９】
「ハロアルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に付随している、本明細書中で定義のハロアルコキシ基を意味する。
【００４０】
「ハロアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義のアルキレン基を介して親分子部分に付随している、本明細書中で定義のハロアルコキシ基を意味する。
【００４１】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１、２、３、４、５、６または７個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、本明細書中で定義のアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表的な例として、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、ジフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよび２−ヨードエチルが挙げられるが、これらに限らない。
【００４２】
「単環式ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員環を意味する。５員環は、２つの二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含有している。６員環は、３つの二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含有している。単環式ヘテロアリールの非制限的な例として、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル（これだけに限らないが、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルを含む）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル（例えばピラゾール−５−イル）、ピロリル（これだけに限らないが、１Ｈ−ピロール−１−イルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル（これらだけに限らないが、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１，３−チアゾール−５−イルを含む）、チエニル、トリアゾリル、トリアジニルなどが挙げられる。単環式ヘテロアリール基は、この基の中に含有されている、任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合している。単環式ヘテロアリール基の中の任意の酸化した形態の窒素または硫黄も想定される。
【００４３】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子を含む。
【００４４】
「単環式複素環」または「単環式複素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３、４、５、６、７または８員単環式環を意味する。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子、場合によって１つの二重結合を含有する。５員環は、ゼロまたは１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を環内に含有する。６、７または８員環は、ゼロ、１または２つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を環内に含有する。単環式複素環の非制限的な例として、アゼチジニル（アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イルを含む）、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロピラン−６−イル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル（例えばイミダゾリジン−１−イル）、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル（例えばピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル）、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル（これらだけに限らないが、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イルを含む）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリチアニルなどが挙げられる。本明細書中に記載されている単環式複素環基は、２、３もしくは４個の炭素原子でできたアルケニレン架橋、または１、２、３もしくは４個の炭素原子でできた１もしくは２つのアルキレン架橋を含有することができ、各架橋は、この基の中の２個の隣接していない炭素原子を連結している。このような架橋された複素環の例として、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサアダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３．７］デカン）、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび２，４−ジオキサビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限らない。単環式複素環基は、この基の中に含有されている任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合している。単環式複素環基の中の任意の酸化した形態の窒素または硫黄ならびに四級化した形態の任意の塩基性窒素も想定される。
【００４５】
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、−ＯＨ基を意味する。
【００４６】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義のアルキレン基を介して親分子部分に付随している、少なくとも１つの、本明細書中で定義のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例として、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられるが、これらに限らない。
【００４７】
「ヒドロキシ−保護基」または「Ｏ保護基」という用語は、合成の進行中に望ましくない反応からヒドロキシ基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ−保護基の例として、置換されたメチルエーテル、例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル、テトラヒドロピラニルエーテル、置換されたエチルエーテル、例えば、２，２，２−トリクロロエチルおよびｔ−ブチルなど、シリルエーテル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリルなど、環状アセタールおよびケタール、例えば、メチレンアセタール、アセトニドおよびベンジリデンアセタールなど、環状オルトエステル、例えば、メトキシメチレン、環状カーボネートおよび環状ボロネートなどが挙げられるが、これらに限らない。一般に使用されているヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）において開示されている。
【００４８】
「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。
【００４９】
「治療する」という用語は、疾患、障害もしくは状態、または１つもしくは複数のこれらの症状の進行を逆転、緩和、阻害する、または疾患、障害もしくは状態、または１つもしくは複数のこれらの症状を予防することを意味し、含み、「治療」とは、上に定義されたような治療行為を指す。
【００５０】
「哺乳動物」という用語は、ヒトおよび他の動物を意味する。
【００５１】
ｂ．化合物
式（Ｉ）の化合物は、上述の通りである。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物における可変基の具体的な意味は、以下の通りである。このような意味は、適切ならば、本明細書中のこれより前後に定義されている別の意味、定義、特許請求の範囲または実施形態のうちのいずれかと共に使用してもよい。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物に対して上記に全般的に記載されているように、Ｒ１は、置換されたフェニルまたは場合によって置換されているキノリン−８−イルである。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、発明の概要において記載されているように置換されたフェニルであり、例えば、Ｒ１は式（ｉ）である
【００５５】
【化３】
2011513495.tif 000005
（式中、ｙは０、１、２または３であり、Ｒ１０およびＲ１１ａは、本明細書中の以下の発明の概要および実施形態において全般的に記載されている通りである。）。
【００５６】
したがって、本明細書中に含まれるのは、式（Ｉ−Ａ）の化合物である
【００５７】
【化４】
2011513495.tif 000006
（式中、ｙは、０、１、２または３であり、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、それぞれ、本明細書中に記載の発明の概要および実施形態において全般的に記載されている。）。
【００５８】
上記または下記の実施形態のいずれかと関連してｙは０または１である。
【００５９】
本明細書中に記載されている特定の化合物として、Ｒ１が式（ｉ）（式中、ｙは１である）であるもの、例えば、式（ｉｉ）で表されるものなどが挙げられる。
【００６０】
【化５】
2011513495.tif 000007
【００６１】
Ｒ１が式（ｉｉ）である、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ）で表される
【００６２】
【化６】
2011513495.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、本明細書中に記載の発明の概要および実施形態において、それぞれ全般的に記載されている。）。
【００６３】
また他の実施形態において、Ｒ１は、式（ｉｉｉ）である。
【００６４】
【化７】
2011513495.tif 000009
【００６５】
式（ｉｉｉ）を有するＲ１を含有する化合物は、式（Ｉ−Ｃ）で表される
【００６６】
【化８】
2011513495.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、本明細書中に記載の発明の概要および実施形態において、それぞれ全般的に記載されている。）。
【００６７】
また特定の実施形態において、Ｒ１は、１または２つのＲ１１ｂ基で場合によって置換されているキノリン−８−イル、例えば式（ｉｖ）で表されるものである
【００６８】
【化９】
2011513495.tif 000011
（式中、ｚは、０、１または２であり、Ｒ１１ｂは、各出現ごとに、キノリン環の置換可能な炭素原子のいずれか１個の上の場合による置換基を表す。）。
【００６９】
したがって、本出願に含まれるのは、式（Ｉ−Ｄ）で表されるような、Ｒ１が式（ｉｖ）である、式（Ｉ）の化合物（式中）である
【００７０】
【化１０】
2011513495.tif 000012
（式中、ｚは、０、１または２であり、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ、Ｒ１１ｂ、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、本明細書中に記載の発明の概要および実施形態において、それぞれ全般的に記載されている。）。
【００７１】
また特定の実施形態において、Ｒ１は、式（ｖ）である。
【００７２】
【化１１】
2011513495.tif 000013
【００７３】
したがって、本出願に含まれるのは、式（Ｉ−Ｅ）の化合物である
【００７４】
【化１２】
2011513495.tif 000014
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ、Ｒ１１ｂ、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、本明細書中に記載の発明の概要および実施形態において、それぞれ全般的に記載されている。）。
【００７５】
Ｒ１０は、発明の概要において全般的に記載されている値を有する。特定の実施形態において、Ｒ１０は、例えば、ハロアルコキシアルコキシ、−Ｏ−ＮＲ２３ｆＲ２３ｇ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ａ４、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−ＳＯ２ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄまたは−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｑ−ＮＲ１０３Ｒ１０４である。他の実施形態において、Ｒ１０は、例えば、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、−ＣＲ１０６ａ（＝Ｎ−ＯＲ１０６ｂ）、−ＮＲ２３ｆＲ２３ｇ、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ａ４、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＮＲ２３ｆ（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−ＳＯ２ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｑ−ＮＲ１０３Ｒ１０４またはＡ４である。また他の実施形態において、Ｒ１０は、例えば、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシなど）、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ（例えば、クロロ、フルオロなど）、−Ｏ−ＮＲ２３ｆＲ２３ｇ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ａ４またはＡ４である。Ｒ２３ｆ、Ｒ２３ｇ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６ｂ、Ｒ１０１ｄ、Ｒ１０２ｄ、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０６ａ、Ｒ１０６ｂ、ｑ、ｕおよびＡ４は、本明細書中の以下の発明の概要および実施形態に記載されている通りである。例えば、Ｒ２５ｂおよびＲ２６ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。Ｒ２３ｆは、例えば水素である。Ｒ２３ｇは、例えばアルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチル）である。Ａ４は、例えば、Ｒ２１ｃで表される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている、単環式複素環（例えばアゼチジニル、例えばアゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イルなど）であり、または、Ｒ２１ｄで表される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている単環式ヘテロアリール（例えばピリジニル、例えばピリジン−２−イルなど）であり、ここで、Ｒ２１ｃおよびＲ２１ｄは、発明の概要において記載されている通りである。ｕは、例えば０または１である。
【００７６】
他の実施形態では、Ｒ１０は、例えば、
−Ｏ−ＮＲ２３ｆＲ２３ｇ（式中、Ｒ２３ｆは水素であり、Ｒ２３ｇは、例えばアルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチル）である。）、
−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ａ４（式中、Ｒ２５ｂおよびＲ２６ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、ｕは０または１であり、Ａ４は、例えば、Ｒ２１ｃで表される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている単環式複素環（例えばアゼチジニル，例えば、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イルなど）、または、Ｒ２１ｄで表される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている、単環式ヘテロアリール（例えばピリジニル、例えばピリジン−２−イルなど）である。）、
アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）、
ハロアルコキシ（トリフルオロエトキシ）、
ハロ（例えばクロロ、ブロモ、フルオロ）、または
場合によって置換されている単環式複素環（例えば場合によって置換されているアゼチジニル）である。
【００７７】
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、本発明の概要において全般的に記載されたような値を有する。特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、シアノ、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチルなど）またはハロである。他の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノまたはトリフルオロメチルである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物に対して全般的に上述されているように、ＸはＣＲ４またはＮである。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＲ４であり、Ｒ４は、発明の概要において定義された通りである。他の実施形態において、Ｘは、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロアルキルまたは水素である。さらに他の実施形態において、Ｘは、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）または水素である。さらに他の実施形態において、Ｘは、ＣＲ４であり、Ｒ４は、水素である。また他の実施形態において、ＸはＮである。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物に対して全般的に上述されているように、Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノまたはシアノアルキルであり、ただし、ｎが１であり、Ｒ１が置換されたフェニルであり、ＸがＣＲ４（式中、Ｒ４は水素である）であり、Ｒ２はＡ３（式中、Ａ３はピリジニルまたは１，３−チアゾリルである）である場合、Ｒ３は水素以外である。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロ（例えばクロロ、ブロモ）、場合によって置換されているシクロアルキル（例えば場合によって置換されているシクロプロピル）、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキル（例えば２−ヒドロキシプロプ−２−イルなど）である。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロまたはシクロアルキルである。また他の実施形態において、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物に対して全般的に上述されているように、Ｒ２は、−ＮＲ２３ａＳＯ２Ｒ１０５ａ、−ＮＲ２３ｂＣＯＲ１Ｏ５ｂ、−ＮＲ２３ｂＣＯ（Ｏ）Ｒ１０５ｂ、−ＮＲ２３ｃＣＯＮＲ１０１ａＲ１０２ａ、−ＮＲ２３ｄＳＯ２ＮＲ１０１ｂＲ１０２ｂ、−ＮＲ２３ｅＲ２４、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｃＲ１０２ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａ、Ａ１、Ａ２またはＡ３であり、ただし、ＸがＣＲ４であり、Ｒ１が置換されたフェニルであり、Ｒ２が−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａ（式中、Ｒ１０１ａおよびＲ１０２ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルである。）である場合、Ｒ１０は、ハロアルコキシアルコキシ、−Ｏ−ＮＲ２３ｆＲ２３ｇ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ａ４、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−ＳＯ２ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄおよび−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｑ−ＮＲ１０３Ｒ１０４以外である。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ２３ａＳＯ２Ｒ１０５ａ、−ＮＲ２３ｂＣＯ（Ｏ）Ｒ１０５ｂ、−ＮＲ２３ｃＲ２４、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｃＲ１０２ｃまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ２３ａＳＯ２Ｒ１０５ａである。他の実施形態において、Ｒ２は−ＮＲ２３ｂＣＯ（Ｏ）Ｒ１０５ｂである。また他の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ２３ｅＲ２４である。他の実施形態において、Ｒ２は−ＳＯ２ＮＲ１０１ｃＲｌ０２ｃである。また他の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａである。Ｒ２３ａ、Ｒ１０５ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ１０５ｂ、Ｒ２３ｅ、Ｒ２４、Ｒ１０１ｃ、Ｒ１０２ｃ、Ｒ１０１ａおよびＲ１０２ａは、本明細書中の発明の概要および実施形態に記載されている通りである。上記または下記の実施形態のいずれかと関連して、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃは、それぞれ独立して、例えば、これらだけに限らないが、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチルなど）、または場合によって置換されているシクロアルキル（例えば場合によって置換されているシクロプロピル）、特に水素またはＣ１−６アルキル（例えばメチルなどの）であり、Ｒ１０５ａおよびＲ２４は、それぞれ独立して、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチルなど）または場合によって置換されているシクロアルキル（例えば場合によって置換されているシクロプロピル）、特にＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチルなど）であり、Ｒ１０５ｂは、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチル）であり、Ｒ１０１ａ、Ｒ１０２ａ、Ｒ１０１ｃ、Ｒ１０２ｃの非限定的な例として、互いに独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、および場合によって置換されているシクロプロピルなどが挙げられ、Ｒ１０１ａおよびＲ１０２ａは、これらが結合している窒素と一緒になって、４−７員の単環式複素環を場合によって形成し、この単環式複素環は、０または１個の追加のヘテロ原子、０または１つの二重結合を含有し、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、このような単環式複素環の非限定的な例として、アゼチジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられ、これらはそれぞれ上述されているように場合によって置換されている。
【００８２】
別の実施形態においてＲ２は、−ＮＲ２３ｄＳＯ２ＮＲ１０１ｂＲ１０２ｂ（式中、Ｒ２３ｄ、Ｒ１０１ｂおよびＲ１０２ｂは、式（Ｉ）において定義された通りである。）である。Ｒ１０１ｂおよびＲ１０２ｂは、互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシアルキルからなる群から選択されてもよい。あるいは、Ｒ１０１ｂおよびＲ１０２ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４−７員の単環式複素環を形成し、この単環式複素環は、０または１個の追加のヘテロ原子、０または１つの二重結合を含有し、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から独立して選択される、１、２または３つの置換基で場合によって置換されている。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、Ａ１、Ａ２またはＡ３である。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、Ａ１である。他の実施形態において、Ｒ２は、Ａ２である。式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ２はＡ３である。
【００８５】
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、発明の概要および本明細書中に記載されているような意味を有する。
【００８６】
上記または下記の実施形態のいずれかと関連して、Ａ１の非制限的な例として、アゼチジニル（これらだけに限らないが、アゼチジン−３−イルおよびアゼチジン−２−イルを含む）、ピロリジニル（これらだけに限らないが、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−１−イルを含む）、ピペリジニル（これらだけに限らないが、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イルおよびピペリジン−３−イルを含む）およびイミダゾリジニル（これだけに限らないが、イミダゾリジン−１−イルを含む）が挙げられ、各アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびイミダゾリジニル基は、独立して、非置換であり、またはＲ２１ａ（式中、Ｒ２１ａは、発明の概要および本明細書中に記載されている通りである。）で表される１、２もしくは３つの基で置換されている。Ａ１の特定の例において、Ｒ２１ａは、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチルなど）、ハロアルキル、オキソ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０５ｄまたは−ＳＯ２Ｒ１０５ｃである。Ａ１の特定の実施形態において、Ｒ２１ａは、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチルなど）、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチルなど）、オキソ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０５ｄまたは−ＳＯ２ＲＲ１０５ｃ（式中、Ｒ１０５ｃは、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチルなど）または場合によって置換されているシクロアルキル（例えば場合によって置換されているシクロプロピル）であり、Ｒ１０５ｄは、メチルまたはエチルである。）である。Ａ１のまた他の例において、Ｒ２１ａは、メチル、エチル、オキソ、＝Ｓまたは−ＳＯ２Ｒ１０５ｃ（式中、Ｒ１０５ｃは、メチル、エチルまたは場合によって置換されているシクロプロピルである。）である。
【００８７】
上記または下記の実施形態のいずれかと関連して、Ａ３の非制限的な例として、ピロリル（これだけに限らないが、１Ｈ−ピロール−１−イルを含む）、チアゾリル（これらだけに限らないが、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよび１，３−チアゾール−２−イルを含む）、ピラゾリル（これだけに限らないが、ピラゾール−５−イルを含む）またはピリジニル（これだけに限らないが、ピリジン−３−イルを含む）が挙げられ、各Ａ３は、独立して、非置換であり、またはＲ２２ａ（式中、Ｒ２２ａは、発明の概要および本明細書中に記載されている通りである。）で表される１、２または３つの基で置換されている。Ａ３の特定の例において、Ｒ２２ａは、ハロ、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチルなど）またはハロアルキル（例えばトリフルオロメチルなど）である。Ａ３の他の例において、Ｒ２２ａは、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードである。
【００８８】
発明の概要において全般的に記載されているように、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される単環式環を場合によって形成し、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、独立して、非置換であり、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、シアノおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５または６つの置換基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２５ａまたはＲ２６ａは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）である。他の実施形態において、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素またはメチルである。
【００８９】
発明の概要において全般的に記載されているように、ｎは、１、２、３または４である。特定の実施形態において、ｎは１、２または３である。また他の実施形態において、ｎは１または２である。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される単環式環を形成する。同じ炭素原子に結合しているＲ２５ａおよびＲ２６ａ基のみが、上述のような環を形成し得ることを認識されたい。
【００９１】
Ｒ２５ａおよびＲ２６ａが、これらが結合している炭素と一緒になって、以前に記載された単環式環を形成し、ｎが２、３または４である場合、一組のＲ２５ａおよびＲ２６ａのみが、これらが結合している炭素原子と共に環を形成し得ることを認識されたい。
【００９２】
本明細書中で想定されているのは、特定の、より特定された、および好ましい実施形態を含めた、上記実施形態と組み合わせた、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）および（Ｉ−Ｅ）の化合物である。
【００９３】
例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）または（Ｉ−Ｅ）を有する前述の各化合物の中では、基の例は、ＸがＮであるものを含む。
【００９４】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）または（Ｉ−Ｅ）を有する化合物の別の基の例として、ＸがＣＲ４であるものが挙げられ、Ｒ４は、上記において全般的に、ならびに上記および本明細書中に記載の実施形態において記載された通りであり、ただし、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｃ）の化合物において、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１が置換されたフェニルであり、Ｒ２がＡ３であり、Ａ３がピリジニルまたは１，３−チアゾリルである場合、Ｒ３は水素以外であるものとする。
【００９５】
前述の段落において記載された式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）または（Ｉ−Ｅ）の化合物の各基の中で、ｙ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、それぞれ、上記において全般的に、ならびに上記および本明細書中に記載の実施形態において記載されている。
【００９６】
したがって、前述の段落において記載された式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）または（Ｉ−Ｅ）の化合物の各基の中のサブグループの例として、Ｒ２が、−ＮＲ２３ａＳＯ２Ｒ１０５ａ、−ＮＲ２３ｂＣＯＲ１０５ｂ、−ＮＲ２３ｂＣＯ（Ｏ）Ｒ１０５ｂ、−ＮＲ２３ｃＣＯＮＲ１０１ａＲ１０２ａ、−ＮＲ２３ｄＳＯ２ＮＲ１０１ｂＲ１０２ｂ、−ＮＲ２３ｅＲ２４、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｃＲ１０２ｃまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａであるものが挙げられるが、これらに限らない。
【００９７】
別のサブグループの例として、Ｒ２が−ＮＲ２３ａＳＯ２Ｒ１０５ａ、−ＮＲ２３ｂＣＯ（Ｏ）Ｒ１０５ｂ、−ＮＲ２３ｅＲ２４、−ＳＯ２ＮＲ１０１ＣＲ１０２ｃまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａであるものが挙げられるが、これらに限らない。
【００９８】
別のサブグループの例として、Ｒ２が−ＮＲ２３ａＳＯ２Ｒ１０５ａであるものが挙げられるが、これに限らない。
【００９９】
別のサブグループの例として、Ｒ２が−ＮＲ２３ｂＣＯ（Ｏ）Ｒ１０５ｂであるものが挙げられるが、これに限らない。
【０１００】
また別のサブグループの例として、Ｒ２が−ＮＲ２３ｅＲ２４であるものが挙げられるが、これに限らない。
【０１０１】
また別のサブグループの例として、Ｒ２が−ＳＯ２ＮＲ１０１ＣＲ１０２ｃであるものが挙げられるが、これに限らない。
【０１０２】
また別のサブグループの例として、Ｒ２が−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａであるものが挙げられるが、これに限らない。
【０１０３】
上述の基およびサブグループのいずれかと関連して、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２３ｄ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２４、Ｒ１０５ａ、Ｒ１０５ｂ、Ｒ１０１ａ、Ｒ１０１ｂ、Ｒ１０１ｃ、Ｒ１０２ａ、Ｒ１０２ｂおよびＲ１０２ｃは、上述の発明の概要および実施形態または実施例において全般的に記載されている通りである。
【０１０４】
サブグループの他の例として、Ｒ２がＡ１、Ａ２またはＡ３であるものが挙げられる。
【０１０５】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）または（Ｉ−Ｅ）のサブグループのまた他の例として、Ｒ２がＡ１であるものが挙げられるが、これに限らない。
【０１０６】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）または（Ｉ−Ｅ）の化合物のまた別のサブグループの例として、Ｒ２がＡ２であるものが挙げられるが、これに限らない。
【０１０７】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）または（Ｉ−Ｅ）の化合物のさらに別のサブグループの例として、Ｒ２がＡ３であるものが挙げられるが、これに限らない。
【０１０８】
３つの前述のサブグループのいずれかと関連して、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、上述の発明の概要および実施形態または実施例において、全般的に記載されたような意味を有する。
【０１０９】
本明細書中にこれまで考察されたような式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）または（Ｉ−Ｅ）の化合物の基およびサブグループのすべての例の中で、ｙ、ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２５ａ、Ｒ２６ａ、Ｒ１０、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上述の発明の概要および実施形態において全般的に記載されている通りである。例えば、Ｒ３は、アルキル（例えば、これだけに限らないが、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ）、シクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキル（例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロまたはシクロアルキルである。Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。Ｒ４は、例えば、水素、アルキル（例えば、メチル）またはハロアルキルである。
【０１１０】
したがって、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）−（Ｉ−Ｅ）の化合物の例として、ＸがＮであり、Ｒ２が−ＮＲ２３ａＳＯ２Ｒ１０５ａ、−ＮＲ２３ｂＣＯ（Ｏ）Ｒ１０５ｂ、−ＮＲ２３ｅＲ２４、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｃＲ１０２ｃまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａであり、Ｒ３がＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、場合によって置換されているシクロアルキル（例えば、場合によって置換されているシクロプロピル）、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ）、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキル（例えば、２−ヒドロキシプロプ−２−イルなど）であるものが挙げられるが、これらに限らない。Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、ｎ、ｙ、ｚ、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｅ、Ｒ２４、Ｒ２５ａ、Ｒ２６ａ、Ｒ１０１ａ、Ｒ１０２ａ、Ｒ１０１ｃ、Ｒ１０２ｃ、Ｒ１０５ａおよびＲ１０５ｂは、上述の発明の概要および実施形態において全般的に記載されてような意味を有する。
【０１１１】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）−（Ｉ−Ｅ）の化合物の他の例として、ＸがＮであり、Ｒ２がＡ１であり、Ｒ３がＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、場合によって置換されているシクロアルキル（例えば、場合によって置換されているシクロプロピル）、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ）、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキル（例えば、２−ヒドロキシプロプ−２−イルなど）であるものが挙げられるが、これらに限らない。Ａ１、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、ｎ、ｙ、ｚ、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、上述の発明の概要および実施形態において全般的に記載されているような意味を有する。
【０１１２】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）−（Ｉ−Ｅ）の化合物の他の例として、ＸがＮであり、Ｒ２がＡ３であり、Ｒ３がＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、場合によって置換されているシクロアルキル（例えば、場合によって置換されているシクロプロピル）、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ）、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキル（例えば、２−ヒドロキシプロプ−２−イルなど）であるものが挙げられるが、これらに限らない。Ａ３、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、ｎ、ｙ、ｚ、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、上述の発明の概要および実施形態において全般的に記載されているような意味を有する。
【０１１３】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）−（Ｉ−Ｅ）の化合物のまた他の例として、ＸがＣＲ４であり、Ｒ２が−ＮＲ２３ａＳＯ２Ｒ１０５ａ、−ＮＲ２３ｂＣＯ（Ｏ）Ｒ１０５ｂ、−ＮＲ２３ｅＲ２４、−ＳＯ２ＮＲ１０１ｃＲ１０２ｃまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０１ａＲ１０２ａであり、Ｒ３がＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、場合によって置換されているシクロアルキル（例えば、場合によって置換されているシクロプロピル）、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ）、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキル（例えば、２−ヒドロキシプロプ−２−イルなど）であり、Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルなど）またはハロアルキルであるものが挙げられるが、これらに限らない。Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、ｎ、ｙ、ｚ、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｅ、Ｒ２４、Ｒ２５ａ、Ｒ２６ａ、Ｒ１０１ａ、Ｒ１０２ａ、Ｒ１０１ｃ、Ｒ１０２ｃ、Ｒ１０５ａおよびＲ１０５ｂは、上述の発明の概要および実施形態において全般的に記載されているような意味を有する。
【０１１４】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）−（Ｉ−Ｅ）の化合物の他の例として、ＸがＣＲ４であり、Ｒ２がＡ１であり、Ｒ３がＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、場合によって置換されているシクロアルキル（例えば、場合によって置換されているシクロプロピル）、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ）、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキル（例えば、２−ヒドロキシプロプ−２−イルなど）であり、Ｒ４が、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルなど）またはハロアルキルであるものが挙げられるが、これらに限らない。Ａ１、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、ｎ、ｙ、ｚ、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、上述の発明の概要および実施形態において全般的に記載されているような意味を有する。
【０１１５】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）−（Ｉ−Ｅ）の化合物の他の例として、ＸがＣＲ４であり、Ｒ２がＡ３であり、Ｒ３がＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、場合によって置換されているシクロアルキル（例えば、場合によって置換されているシクロプロピル）、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ）、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキル（例えば、２−ヒドロキシプロプ−２−イルなど）であり、Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルなど）またはハロアルキルであるものが挙げられるが、これらに限らない。Ａ３、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、ｎ、ｙ、ｚ、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、上述の発明の概要および実施形態において全般的に記載されているような意味を有する。
【０１１６】
上述の化合物のいずれかの基またはサブグループと関連して、Ａ１、Ａ３、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、ｎ、ｙ、ｚ、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２３ｄ、Ｒ２３ｅ、Ｒ２４、Ｒ２５ａ、Ｒ２６ａ、Ｒ１０１ａ、Ｒ１０１ａ、Ｒ１０１ｃ、Ｒ１０２ａ、Ｒ１０２ｂ、Ｒ１０２ｃ、Ｒ１０５ａおよびＲ１０５ｂは、上述の発明の概要および実施形態において全般的に記載されているような意味を有する。特定の実施形態において、Ｒ４は、水素もしくはアルキル（例えば、メチル）、またはハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、水素またはアルキル（例えば、メチル）である。他の実施形態において、Ｒ４は、水素である。Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、例えば、水素またはＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチルなど）であり、ｎは、１、２、３または４である。特定の実施形態において、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、例えば、水素またはメチルであり、ｎは１または２である。
【０１１７】
代表的な化合物として、
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメチル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−クロロ−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ブロモ−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−１−エチルピペリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−スルファモイルエチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）イミノ］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチルカルバメート；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−チオキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−チオキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）イミノ］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチルカルバメート；および
２−［（２Ｚ）−２−｛［２−アゼチジン−１−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］イミノ｝−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチルアゼチジン−１−カルボキシラート
が挙げられるが、これらに限らない。
【０１１８】
本明細書に記載の化合物は、立体異性体として存在してもよく、この中に不斉中心またはキラル中心が存在する。このような立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書中で使用されている「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ１９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３−３０頁において定義された配置である。
【０１１９】
様々な立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマーを含む）および記載した化合物の混合物もまた想定されている。記載した化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含有する市販の出発物質から合成により調製することができ、またはラセミ混合物を調製し、続いて当業者に知られている方法を用いて、個々の立体異性体を分割することによって調製することもできる。分割の例として、例えば、（ｉ）鏡像異性体の混合物をキラル補助基へ結合し、再結晶またはクロマトグラフィーにより、生成したジアステレオマー混合物を分離し、これに続いて、光学的に純粋な生成物を遊離すること、または（ｉｉ）キラルクロマトグラフィーのカラム上での鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物を分離することが挙げられる。
【０１２０】
幾何異性体は、本発明の化合物において存在してもよい。炭素炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基の周りに置換基を配置することによって、すべての様々な幾何異性体およびその混合物が生成されることを想定している。炭素炭素二重結合または炭素−窒素結合の周りの置換基は、ＺまたはＥ配置として明示され、シクロアルキルまたは複素環の周りの置換基は、シス型またはトランス型構造として明示される。
【０１２１】
本明細書中に開示された化合物は、互変異性の現象を示し得ることを理解されたい。
【０１２２】
したがって、本明細書内の式の図は、可能な互変異性形態または立体異性形態のうちの１つしか表すことができない。本明細書では、いかなる互変異性形態または立体異性形態およびこれらの混合物も包含し、化合物の呼称または式の図の範囲内で利用されたいずれか１つの互変異性形態または立体異性形態にのみ限定されるものではないことを理解されたい。
【０１２３】
ｃ．生物学的データ
（ｉ）インビトロでの方法−−ＣＢ２およびＣＢ１放射リガンド結合実験：
本明細書に記載されているＣＢ１およびＣＢ２放射リガンド結合実験を利用することによって化合物のＣＢ２受容体への結合に対する選択性を、ＣＢ１受容体と比較して判断する。
【０１２４】
ヒトＣＢ２受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、集密的な単分子膜が形成されるまで育てた。すぐにこれらの細胞を収集し、プロテアーゼ阻害剤の存在下、２×１０秒バーストのためのポリトロンを用いて、ＴＥ緩衝液（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中でホモジナイズし、続いて遠心分離を４５，０００Ｘｇで２０分間行った。最終の膜ペレットを保存緩衝液（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０％スクロース）中で再びホモジナイズし、使用するまで−７８℃で凍結させた。膜調製物（ヒトＣＢ２に対するタンパク質濃度：５μｇ／ウェル）を、［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｔｏｃｒｉｓから市販の非選択性ＣＢ作用剤）をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  トリス、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸を含まないＢＳＡ、ｐＨ７．４）中に含有するディープウェルプレートのウェルの中に添加することにより、飽和結合反応を開始させた。３０℃での９０分間のインキュベーション後、３００μｌ／ウェルの冷たいアッセイ緩衝液を添加することによって結合反応を終了させ、続いて、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｃ濾過プレート（１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ中で２時間事前に浸漬）を介して急速な減圧濾過を行った。結合活性度を、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を用いてＴｏｐＣｏｕｎｔ内でカウントした。０．０１から８ｎＭの範囲の１２段階の濃度の［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０で飽和実験を行った。０．５ｎＭ  ［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０および０．０１ｎＭから１０μＭの範囲から選択された５段階の濃度の代替リガンドを用いて、競合実験を行った。１０μＭ非標識ＣＰ−５５，９４０（Ｔｏｃｒｉｓ、Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ、ＭＯ）の添加を使用して、非特異性結合を評価した。
【０１２５】
ラットＣＢ２受容体を安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞を、集密的な単分子膜が形成されるまで育てた。すぐにこれらの細胞を収集し、プロテアーゼ阻害剤の存在下、２×１０秒バーストのためのポリトロンを用いて、ＴＥ緩衝液（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１  ｍＭ  ＥＤＴＡ）中でホモジナイズし、続いて遠心分離を４５，０００Ｘｇで２０分間行った。最終の膜ペレットを、保存緩衝液（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０％スクロース）中で再びホモジナイズし、使用するまで−７８℃で凍結させた。膜調製物（ラットＣＢ２に対するタンパク質濃度：２０μｇ／ウェル）を、［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０  （１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｔｏｃｒｉｓから市販の非選択性ＣＢ作用剤）をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  トリス、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍｌの脂肪酸を含まないＢＳＡ、ｐＨ７．４）中に含有するディープウェルプレートのウェルの中に添加することにより、飽和結合反応を開始させた。３０℃での４５分間のインキュベーション後、３００μ／ウェルの冷たいアッセイ緩衝液を添加することによって、結合反応を終了させ、続いてＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｃ濾過プレート（１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ中で２時間事前に浸漬）を介して急速な減圧濾過を行った。結合活性度を、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を用いてＴｏｐＣｏｕｎｔでカウントした。０．０１から８ｎＭの範囲の１２段階の濃度の［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０で飽和実験を行った。０．５ｎＭ［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０および０．０１ｎＭから１０μＭの範囲から選択された５段階の濃度の代替リガンドを用いて、競合実験を行った。１０μＭ非標識ＣＰ−５５，９４０（Ｔｏｃｒｉｓ、Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｃ、ＭＯ）の添加を使用して、非特異性結合を評価した。
【０１２６】
試験された化合物は、Ｋｉが約１，０００ｎＭ未満、好ましくは４００ｎＭ未満、より好ましくは２００ｎＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭより低い状態で、ＣＢ２受容体に結合していることが見出された。
【０１２７】
ヒトＨＥＫ２９３のＣＢ１膜は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入した。膜（８−１２μｇ／ウェル）を、［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）および十分な量のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  トリス、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸を含まないＢＳＡ、ｐＨ７．４）を含有するウェル（Ｓｃｉｅｎｃｅｗａｒｅ  ９６−ｗｅｌｌ  Ｄｅｅｐ  Ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ、ＶＷＲ、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）へ添加することによって、結合を開始することにより、総容積は２５０μＬとなった。インキュベーション（３０℃で９０分間）後、３００μＬ／ウェルの冷たいアッセイ緩衝液の添加およびＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）（０．３％ＰＥＩ中に少なくとも３時間、事前に浸漬）を介しての急速な減圧濾過（ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）により結合を終了させ、続いて、冷たいアッセイ緩衝液で５回洗浄した。結合活性度を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ内で、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を用いて（両方ともＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡから市販されている）をカウントした。１ｎＭ［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０および５段階の濃度（１ｎＭから１０μＭ）の代替リガンドを用いて、競合実験を行った。１０μＭ非標識ＣＰ−５５，９４０（Ｔｏｃｒｉｓ、Ｂｌｌｉｓｖｉｌｌｅ、ＭＯ）の添加を使用して、非特異性結合を評価した。試験した化合物は、ＣＢ２受容体と比較して、Ｋｉが約１０倍から約１０００倍高い状態でＣＢ１受容体に結合することが判明した。試験した化合物は、ＣＢ１受容体よりもＣＢ２に優先的に結合するので、ＣＢ２受容体に対する選択性リガンドであることが、このような結果によって実証される。
【０１２８】
（ｉｉ）インビボデータ  動物
成体オスのスプラーグドーリーラット（体重２５０−３００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）を用いた。動物の取り扱いおよび実験プロトコルは、Ａｂｂｏｔｔ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）により認可された。すべての外科手術、動物は、ハロセン麻酔（４％で誘発、２％で維持）下で維持され、切開部位は、手術前および手術後に、１０％ポビドンヨード溶液を用いて滅菌した。
【０１２９】
術後痛の切開モデル
術後痛を持つ皮膚切開モデルは、Ｂｒｅｎｎａｎら、１９９６、Ｐａｉｎ、６４、４９３頁に記載の手順を用いて作った。すべてのラットは、鼻用のコーンを介して送達されたイソフルランにより麻酔下にあった。下記の殺菌手順に従い右後足の切開を実施した。左後足の足底面を、無菌のプラスチックドレープの中の穴を介して配置した。踵の基部に近いへりから０．５ｃｍの所から開始して、つま先に向かって延び、後足の足底面の皮膚および筋膜まで至るように、縦方向に１ｃｍの切り込みを入れ、足底の筋肉を上昇させ、縦方向に切り込みを入れ、筋肉起始部および挿入点は、無傷のままにしておいた。次いで皮膚を２つのマットレス縫合（５−０ナイロン）で閉じた。手術後、次いで動物を２時間回復させておき、この時点で、接触性異痛症を以下に記載された通り査定した。抗侵害受容性の効果を評価するため、皮膚切開から９０分後に、動物にベヒクルまたは試験化合物の腹腔内投与を行い、接触性異痛症を化合物投与から３０分後に査定した。
【０１３０】
接触性異痛は、Ｃｈａｐｌａｎ、Ｓ．Ｒ．、Ｆ．Ｗ．Ｂａｃｈ、Ｊ．Ｗ．Ｐｏｒｇｒｅｌ、Ｊ．Ｍ．Ｃｈｕｎｇ  ａｎｄ  Ｔ．Ｌ．Ｙａｋｓｈ、１９９４、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３、５５において記載されたように、較正したｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を用いて測定した。吊したワイヤーメッシュ格子上の、逆さにした個々のプラスチックケージ（２０×１２．５×２０ｃｍ）の中にラットを置き、試験チャンバーに２０分間順応させた。ワイヤーメッシュの床の開口を介して、ケージの下から、切開部から１−３ｍｍ（直ちに隣接する）の部分に直接、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを下から垂直に当て、次いでこの位置で約８秒間、フィラメントにわずかな湾曲が生じる位の力でこれを維持した。陽性反応として、刺激により後足を急激に引っ込めること、または刺激を取り去った直後にたじろぐように振る舞うことが挙げられた。Ｄｉｘｏｎ、Ｗ．Ｊ．、１９８０、Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２０、４４１頁に記載のｕｐ−ｄｏｗｎ法を用いて、５０％引っ込め閾値を決定した。
【０１３１】
術後痛の切開モデルにおいて試験した特定の化合物は、約３００マイクロモル／ｋｇ未満で、足引っ込め反応潜時において、生理食塩水ビヒクルと比較して統計学的に有意な変化を示した。より好ましい実施形態において、試験された化合物は、術後痛切開モデルにおいて、約５０マイクロモル／ｋｇ未満で効力を示した。
【０１３２】
カプサイシン誘発による第２次機械的過敏症：
ラットを、１時間実験部屋に順応させておいた。次いでラットを手早く拘束し、ベヒクル１０μＬ（１０％エタノールおよび２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）中のカプサイシン１０μｇを右後足の中央に皮下注射により投与した。踵の第２次機械的痛覚過敏を、カプサイシン投与から１８０分後に、注射部位から離れた部位で測定した（Ｊｏｓｈｉら、２００６、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１４３、５８７−５９６頁）。試験の３０分前（カプサイシン投与後１５０分）に化合物を注射した（ｉ．ｐ）。
【０１３３】
接触性異痛を上述のように測定した。
【０１３４】
試験されたいくつかの化合物は、約３００マイクロモル／ｋｇ未満で、足引っ込め反応潜時対生理食塩水ベヒクルにおける統計学的に有意な変化を示した。より好ましい実施形態において、試験されたいくつかの化合物は、約５０マイクロモル／ｋｇ未満の効力を示した。
【０１３５】
ＭＩＡ誘発による変形性膝関節症疼痛モデル
軽いイソフルラン麻酔下で、２６Ｇニードルを用いて、右の膝関節空洞へモノヨード酢酸ナトリウム（ＭＩＡ、無菌等張生理食塩水０．０５ｍＬ中３ｍｇ）を単回関節内注射（ｉ．ａ）することによりラットにおいて一側の変形性膝関節炎を誘発した。このＭＩＡ投与量（３ｍｇ／ｉ．ａ．注射）は、予備調査においてこの投与量で最適な疼痛挙動が観察されたという結果に基づき、選択された。後肢握力の疼痛挙動の査定を、市販の握力測定システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）における後肢歪みゲージ装置に加えられた最大圧縮力を記録することによって行った。握力データは、各動物に対して、最大後肢累積的圧縮力（ＣＦ  ｍａｘ）（グラム重量）／体重ｋｇに変換した。試験化合物の無痛効果をＭＩＡ注入から２０日後に判定した。試験した各化合物に対するベヒクル対照群には、０％を割り当てた一方、年齢を一致させた投薬を受けていない群には１００％（正常）を割り当てた。次いで各投与群に対する効果（％）を、投薬を受けていない群と比較して、正常な状態に回復した％として表した。化合物は、経口的（ｐ．ｎ）または腹腔内（ｉ．ｐ）のいずれかにで投与した。試験化合物の無痛効果の査定は、通常、経口投与から約１時間後から約５時間後の間の任意の時間に行われる。試験化合物の無痛効果の査定は、通常、ｉ．ｐ．投与から約０．５時間後から約２時間後の間の任意の時間に行われる。試験化合物の無痛効果を測定するための好ましい時点は、ラットにおける試験化合物の薬物動態学的特徴の考慮に基づいて選択される。試験化合物のより高い血漿中濃度をもたらすことが知られている、またはそのように予想されるような時点が、より低い濃度をもたらすことが知られている、またはそのように予想されるような時点よりも好ましい。試験化合物の無痛効果の評価は、単回投与後、または投薬回数が一日１から２回である試験化合物の反復投薬後に、行うことができる。このような毎日の反復投薬の持続期間は、２日以上の任意の時間であってよい。毎日の反復投薬の典型的な持続期間は約５日から約１２日である。
【０１３６】
試験された式（Ｉ）の代表的な化合物は、骨関節炎痛のＭＩＡモデルにおいて、単回経口投与後、約５０マイクロモル／ｋｇ未満で、後肢の握力強度対生理食塩水ベヒクルに統計学的に有意な変化を示した。
【０１３７】
ｄ．化合物の使用方法
一実施形態は、そのような治療を必要とする哺乳動物（ヒトを含む）における疼痛（例えば、炎症性疼痛、骨関節炎痛、神経障害性疼痛または侵害受容性疼痛）を治療するための方法を提供する。本方法は、本明細書に記載されたような化合物のいずれか、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む。本方法は、単回投与として本明細書に記載の化合物を投与することをさらに含む。本方法は、数日間、数週間、数カ月、またはより長い期間に渡る本発明の化合物の反復投与または長期投与も含む。本明細書中に記載されている化合物は、単独で、または本明細書中に記載されている１つもしくは複数の他の化合物と組み合わせて、または１つもしくは複数の追加の医薬品と組み合わせて（すなわち共投与）、投与してもよい。例えば、１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、アセトアミノフェン、または１つもしくは複数の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、これだけに限らないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラックなどと組み合わせて投与してもよく、またはアセトアミノフェンと１つまたは複数のＮＳＡＩＤの組合せと共に投与してもよい。特定の実施形態において、この非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、イブプロフェンである。
【０１３８】
別の実施形態は、そのような治療を必要とする哺乳動物において、神経学的障害、免疫系の癌、呼吸障害および循環器系障害からなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。本方法は、本明細書に記載された１つまたは複数の化合物（単数または複数）、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む。
【０１３９】
さらに別の実施形態は、そのような治療を必要とする哺乳動物において、神経保護を提供するための方法に関する。本方法は、本明細書に記載された１つまたは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む。
【０１４０】
さらなる実施形態は、数日、数週間または数カ月の期間に渡り、この化合物（複数可）またはこの医薬組成物を反復投与または長期投与することによって、本明細書中に記載されている化合物の治療有効性または効力を増加させる方法を提供する。
【０１４１】
本明細書中に含まれているデータに加えて、いくつかの証拠によって、ＣＢ２受容体が無痛においてある役割を果たしているという主張が支持されている。ＨＵ−３０８は、持続性疼痛のラットホルマリンモデルにおいて抗侵害受容性反応を誘発することが確認された選択性の高い最初のＣＢ２作用剤の１つである（Ｈａｎｕｓ、Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９９９、９６、１４２２８−１４２３３頁）。ＣＢ２選択性カンナビノイドリガンドＡＭ−１２４１は、急性熱痛の動物モデル（Ｍａｌａｎ、Ｔ．Ｐ．ら、Ｐａｉｎ、２００１、９３、２３９−２４５頁、Ｉｂｒａｈｉｍ  Ｍ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００５、１０２（８）、３０９３−３０９８頁）、持続性疼痛（Ｈｏｈｍａｎｎ、Ａ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００４、３０８、４４６−４５３頁）、炎症性疼痛（Ｎａｃｋｌｅｙ、Ａ．Ｇ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、１１９、７４７−７５７頁、Ｑｕａｒｔｉｌｈｏ、Ａ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００３、９９、９５５−６０頁）、および神経障害性疼痛（Ｉｂｒａｈｉｍ、Ｍ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００３、１００、１０５２９−１０５３３頁）において強い無痛効力を示している。ＣＢ２選択性の部分作用薬であるＧＷ４０５８３３（Ｌ７６８２４２としても知られている）は、げっ歯類モデルにおいて、神経障害性、切開性ならびに慢性および急性の両方の炎症性疼痛に効果的である（Ｖａｌｅｎｚａｎｏ、Ｋ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｎｎａｃｏｌｏｇｙ、２００５、４８、６５８−６７２頁およびＣｌａｙｔｏｎ、Ｎ．ら、Ｐａｉｎ、２００２、９６、２５３−２６０頁）。
【０１４２】
ＣＢ２モジュレーターがオピオイド節約効果を有する可能性がある。モルヒネの無痛作用と非選択性ＣＢ作用剤Δ９−ＴＨＣの間の相乗作用についての記載がある（Ｃｉｃｈｅｗｉｃｚ、Ｄ．Ｌ．、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、２００４、７４、１３１７−１３２４頁）。したがって、ＣＢ２リガンドは、より低い投与量のモルヒネまたは他のオピオイドと合わせて使用した場合、添加剤としてのまたは相乗的な無痛効果を有するので、無痛の効力を犠牲にすることなく、オピオイド有害事象、例えば耐性、便秘および呼吸抑制などを減少させるための戦略が得られる。
【０１４３】
ＣＢ２受容体は、免疫機能に関連している組織および細胞型に存在し、ＣＢ２受容体ｍＲＮＡは、ヒトのＢ細胞、ナチュラルキラー細胞、単球、好中球およびＴ細胞によって発現する（Ｇａｌｉｅｇｕｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９５、２３２、５４−６１頁）。ＣＢ２ノックアウトマウスを用いた研究は、免疫系の調節におけるＣＢ２受容体の役割を示唆した（Ｂｕｃｋｌｅｙ、Ｎ．Ｅ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００、３９６、１４１−１４９）。免疫細胞の発生および分化は、ノックアウト型および野生型動物において同じであるにもかかわらず、Δ９−ＴＨＣの免疫抑制効果は、ＣＢ２受容体ノックアウトマウスには存在せず、これは、免疫調節におけるＣＢ２受容体の介入の証拠を提供するものである。このように、選択性ＣＢ２モジュレーターは、これらだけに限らないが、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループス、重症筋無力症、１型糖尿病、過敏性腸症候群、乾癬、乾癬性関節炎、および肝炎などを含めた自己免疫性疾患、ならびに、これらだけに限らないが、臓器移植における組織拒絶反応、グルテン過敏性腸症（セリアック病）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、気管支炎、急性呼吸促迫症候群、アレルギー、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、およびシェーグレン症候群などを含めた免疫関連障害の治療に有用となり得る。
【０１４４】
ミクログリア細胞は、中枢神経系（ＣＮＳ）の免疫細胞であると考えられており、中枢神経系の中で、ミクログリア細胞は免疫応答の開始および進行を調節している。ミクログリア上でのＣＢ２受容体の発現は、炎症状態によって決まり、安静時または完全に活性化したミクログリアと比較して、初回抗原刺激を受けた、増殖性および移動性ミクログリアにおいて、より高濃度のＣＢ２が発見されている（Ｃａｒｌｉｓｌｅ、Ｓ．Ｊ．ら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２、２、６９）。神経炎症は、ミクログリア細胞形態において多くの変化を誘発し、ＣＢ２受容体およびカンナビノイド系の他の成分の上方調節が生じる。神経炎症は、いくつかの神経変性疾患において起こり、ミクログリアＣＢ２受容体の誘発が観察された（Ｃａｒｒｉｅｒ、Ｅ．Ｊ．、ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２００５、４、６５７−６６５頁）。したがって、ＣＢ２リガンドは、神経炎症の治療に臨床的に有用となり得る。
【０１４５】
多発性硬化症は、一般的な、免疫媒介されたＣＮＳ疾患であり、ＣＮＳの中でニューロンのインパルスを起こす能力が、脱髄および軸索の損傷を介して害を受ける。脱髄は、慢性的炎症の結果として生じ、広範囲の臨床症状を最終的にもたらし、この臨床症状は、予測不可能に変化し、一般的に年齢と共に悪化する。このような臨床症状として、有痛性筋痙縮、振戦、運動失調、運動麻痺、括約筋機能障害および発語困難（Ｐｅｒｔｗｅｅ、Ｒ．Ｇ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００２、９５、１６５−１７４頁）が挙げられる。自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の実験中、活性化したミクログリアの細胞上でＣＢ２受容体が上方調節される（Ｍａｒｅｓｚ、Ｋ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、２００５年、９５、４３７−４４５頁）。ＣＢ２受容体の活性化は、炎症細胞、例えば白血球などのＣＮＳへの動員を阻止し（Ｎｉ、Ｘ．ら、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、２００４、１０、１５８−１６４頁）、実験の進行性脱髄において、保護的役割を果たし（Ａｒｅｖａｌｏ−Ｍａｒｔｉｎ、Ａ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３、２３（７）、２５１１−２５１６頁）、これらは、多発性硬化症の発症における重大な特徴である。したがって、ＣＢ２受容体モジュレーターは、脱髄性病理学にユニークな治療法をもたらし得る。
【０１４６】
アルツハイマー病は、老年認知症の最も一般的な形態を占める慢性神経変性疾患である。最近の研究では、ＣＢ２受容体の発現は、アルツハイマー病患者の脳からの老人斑に伴うミクログリアにおいて上方調節されることが明らかとなった（Ｂｅｎｉｔｏ、Ｃ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３、２３（３５）、１１１３６−１１１４１頁）。インビトロにおいて、ＣＢ２作用剤であるＪＷＨ−１３３を用いての治療により、β−アミロイド誘発によるミクログリアの活性化および神経毒性が阻害されたが、これらは、ＣＢ２拮抗剤ＳＲ１４４５２８によって遮断される効果である（Ｒａｍｉｒｅｚ、Ｂ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００５年、２５（８）、１９０４−１９１３頁）。ＣＢ２モジュレーターは、抗炎症性作用および神経保護作用の両作用を所有し得るので、したがって、神経炎症の治療およびアルツハイマー病の発症に伴う神経保護を提供する上での、臨床的有用性を有する。
【０１４７】
ＣＢ２受容体の上皮での発現レベルの増加がヒトの炎症性腸疾患組織において観察されている（Ｗｒｉｇｈｔ、Ｋ．、ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００５、１２９、４３７−４５３頁）。ラットにおいて内毒素による炎症を誘発させた後、ＣＢ２受容体の活性化により正常な胃腸内通過が再確立した（Ｍａｔｈｉｓｏｎ、Ｒ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４２、１２４７−１２５４頁）。ヒト結腸の上皮細胞株におけるＣＢ２受容体の活性化は、ＴＮＦ−α−誘発インターロイキン−８（ＩＬ−８）の放出を阻害した（Ｉｈｅｎｅｔｕ、Ｋ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、４５８、２０７−２１５頁）。上皮から放出されるケモカイン、例えば好中球化学誘引物質１Ｌ−８は、炎症性腸疾患において上方調整される（Ｗａｒｈｕｒｓｔ、Ａ．Ｃ．ら、Ｇｕｔ、１９９８、４２、２０８−２１３頁）。したがって、ＣＢ２受容体モジュレーターの投与は、これらだけに限らないが、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、分泌性下痢、潰瘍性大腸炎、クローン病および胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を含めた消化管の炎症および障害の治療のための新規な手法を表し得る。
【０１４８】
肝臓線維症は、慢性的肝傷害に対する反応として生じ、最終的には肝硬変へと至るが、肝臓線維症は、門脈圧亢進症、肝不全および肝細胞癌などの付随する重度の合併症のために、世界的に主要な健康問題となっている（Ｌｏｔｅｒｓｚｔａｊｎ、Ｓ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２００５、４５、６０５−６２８頁）。ＣＢ２受容体は、正常なヒトの肝臓において検出することはできないが、ＣＢ２受容体は、肝硬変を有する患者からの肝生検の検体において発現していた。培養中の肝臓の筋線維芽細胞内のＣＢ２受容体の活性化は、強力な抗線維形成効果を生んだ（Ｊｕｌｉｅｎ、Ｂ．、ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００５、１２８、７４２−７５５頁）。加えて、ＣＢ２ノックアウトマウスは、野生マウスと比較して、四塩化炭素の長期投与後に肝線維症が増強した。ＣＢ２受容体モジュレーターの投与は、肝線維症の治療のためのユニークな手法を表し得る。
【０１４９】
咳は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ウイルス感染、および肺線維症を含めた多くの炎症性肺疾患の、主要なおよび持続性症状である（Ｐａｔｅｌ、Ｈ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、１４０、２６１−２６８頁）。最近の研究で、気道における神経ＣＢ２受容体の存在に対する証拠が提示され、咳抑制におけるＣＢ２受容体活性化の役割が実証された（Ｐａｔｅｌ、Ｈ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、１４０、２６１−２６８頁および  Ｙｏｓｈｉｈａｒａ、Ｓ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、２００４、１７０、９４１−９４６頁）。外因性および内因性カンナビノイドリガンドは両方とも、ＣＢ２受容体を介してＣ線維の活性化を阻害し、気道組織の中の神経障害性炎症性反応を減少させる（Ｙｏｓｈｉｈａｒａ、Ｓ．、ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２００５、９８（１）、７７−８２頁、Ｙｏｓｈｉｈａｒａ、Ｓ．ら、Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００５、１３８、８０−８７頁）。したがって、ＣＢ２選択性モジュレーターは、肺炎症、慢性咳嗽、ならびにこれらだけには限らないが喘息、慢性閉塞性肺疾患および肺線維症を含めた様々な気道炎症疾患の治療のための鎮咳剤として有用となり得る。
【０１５０】
骨密度に対する遺伝子の寄与は大きく、ＣＢ２レセプター遺伝子は、ヒト骨粗鬆症に関係している（Ｋａｒｓａｋ、Ｍ．ら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００５、１４（２２）、３３８９−３３９６頁）。組織修復と呼ばれるプロセスを介しての骨構造および骨機能の維持は、大部分が破骨細胞および造骨細胞により行われ、これには、骨の再吸収および合成が含まれる（Ｂｏｙｌｅ、Ｗ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００３、４２３、３３７−３４２頁）。ＣＢ２受容体の発現は、破骨細胞および造骨細胞の前駆細胞において検出され、マウスにおけるＣＢ２作用剤の投与は、骨形成における用量依存的増加を引き起こした（Ｇｒｏｔｅｎｈｅｒｍｅｎ、Ｆ．およびＭｕｌｌｅｒ−Ｖａｈｌ、Ｋ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００３、４（１２）、２３６７−２３７１頁）。ＣＢ２−選択性逆作用薬ＳＲ１４４５２８を含めたカンナビノイド逆作用薬は、閉経後骨粗鬆症のモデルであるマウスにおいて、破骨細胞活性を阻害し、卵巣切除により誘発された骨減少を逆転させることが判明した（Ｒａｌｓｔｏｎ、Ｓ．Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００５、１１、７７４−７７９頁）。したがって、ＣＢ２モジュレーターは、骨粗鬆症、変形性関節炎および骨障害の治療ならびに予防に有用となり得る。
【０１５１】
アテローム性動脈硬化症は、慢性的な炎症性疾患であり、心疾患および脳卒中の主な要因である。ＣＢ２受容体は、ヒトのおよびマウスの両方の動脈硬化性プラークにおいて検出されている。アポリポタンパク質Ｅノックアウトマウスにおける低用量のＴＨＣの投与は、動脈硬化性病巣の進行を遅らせ、このような効果は、ＣＢ２選択性拮抗剤ＳＲ１４４５２８により阻害された（Ｓｔｅｆｆｅｎｓ、Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００５、４３４、７８２−７８６頁）。したがって、ＣＢ２受容体における活性を有する化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療に臨床的に有用となり得る。
【０１５２】
ＣＢ２受容体は、免疫系の悪性細胞上に発現し、アポトーシスを誘発するためのターゲティングＣＢ２受容体は、免疫系悪性腫瘍を治療する新規な手法となり得る。選択性ＣＢ２作用剤は、悪性グリア細胞腫（Ｓａｎｃｈｅｚ、Ｃ．、ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１、６１］、５７８４−５７８９頁）、皮膚癌（Ｃａｓａｎｏｖａ、Ｍ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００３、１１１、４３−５０頁）およびリンパ腫（ＭｃＫａｌｌｉｐ、Ｒ．Ｊら．、Ｂｌｏｏｄ、２００２、１５（２）、６３７−６３４頁）の回帰を誘発する。したがって、ＣＢ２モジュレーターは、免疫系に起因する腫瘍に対する抗癌剤として有用性を持ち得る。
【０１５３】
ＣＢ２受容体の活性化は、虚血および再灌流の有害作用から心臓を保護することが実証された（Ｌｅｐｉｃｉｅｒ、Ｐ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２００３、１３９、８０５−８１５頁、Ｂｏｕｃｈａｒｄ、Ｊ．−Ｆ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、２００３、７２、１８５９−１８７０頁、Ｆｉｌｉｐｐｏ、Ｃ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、２００４、７５、４５３−４５９頁）。したがって、ＣＢ２モジュレーターは、循環器疾患の治療または予防および心筋梗塞の発症に対して有用性を持ち得る。
【０１５４】
医薬組成物における有効成分の実際の投与量レベルは、ある特定の患者、組成物および投与方法に対して所望の治療的反応を達成するのに有効な活性化合物（複数可）の量を得るために変えることができる。選択される投与量レベルは、特定の化合物活性、投与経路、治療期間、治療中の状態の重症度ならびに治療中の患者の状態および前の治療歴によって決まる。しかし、化合物の投与量を、所望の治療効果を達成するのに必要な濃度より低い濃度から開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加することは、当業者の技量の範囲内である。特定の病状の治療において、化合物の反復投与または長期投与が、所望の治療上の反応を達成するために必要となり得る。「反復投与または長期投与」とは、数日、数週間、数カ月またはより長い期間に渡り、化合物を日ごとに（すなわち、毎日）または断続的に（すなわち、毎日ではない）投与することを指す。特に、慢性的疼痛状態の治療は、化合物のそのような反復投与または長期投与が必要とされることが予測される。本明細書に記載の化合物は、反復投与または長期投与でより有効となり得るが、これは、反復投与または長期投与での治療有効量が、単回投与での治療有効量よりも低くなり得るからである。
【０１５５】
併用療法は、本明細書中に記載されている１つまたは複数の化合物および１つまたは複数の追加の医薬品を含有する単一の医薬剤形の投与、ならびにそれぞれ別個の医薬剤形に入った化合物および追加の各医薬品の投与を含む。例えば、本明細書中に記載されている化合物および１つまたは複数の追加の医薬品は、一緒に、各有効成分の割合が決まっている、例えば錠剤またはカプセル剤などの単一の経口投与組成物に入れて、患者に投与することができ、または各薬剤は、別個の経口用の投与製剤で投与することもできる。
【０１５６】
別々の投与製剤が用いられる場合、本発明の化合物および１つまたは複数の追加の医薬品は、基本的に同じ時間（例えば、同時）に、または時間をずらして別々（例えば、逐次的）に投与してもよい。
【０１５７】
本明細書中に記載されている化合物は、目的の化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与することもできる。本発明の化合物の「治療有効量」という句は、いかなる医療的治療にも適用できる適切な利益／危険性の割合において、障害を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかし、化合物および組成物の一日の総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるものとすることを理解されたい。任意の特定の患者に対する特定の治療上有効な用量レベルは、治療中の障害および障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食生活、使用される特定の化合物の投与の時間、投与の経路および排出速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬剤、ならびに医療分野で周知の要素などを含めた様々な要素に応じて決まることになる。例えば、化合物の投与を、所望の治療効果を達成するのに必要な濃度より低い濃度から開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加することは、十分に当業者の技量の範囲内である。
【０１５８】
ヒトまたは他の動物へ投与する化合物の一日の総量は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。より好ましい投与量は、約０．０３ｍｇ／体重ｋｇから約３０ｍｇ／体重ｋｇの範囲となり得る。必要に応じて、一日の有効量は、投与目的のために、複数回投与に分割することができる。したがって、単一用量の組成物は、そのような量または一日量を構成するためのその分割用量を含有し得る。一日の有効量は、治療期間によって異なり得ることを理解されたい。
【０１５９】
ｅ．医薬組成物
本明細書中に記載されている化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物もまた記載されている。本明細書中に記載されている化合物を含む医薬組成物は、１つまたは複数の、無毒性の薬学的に許容される担体と一緒に配合してもよい。
【０１６０】
別の態様は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を、単独で、または１つもしくは複数の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、または他の鎮痛剤（例えば，アセトアミノフェン）またはこれらの組合せと合わせて含む、医薬組成物に関する。
【０１６１】
医薬組成物は、経口的、経直腸、非経口的、大槽内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤またはドロップ剤として）、口腔内の投与として、または口腔スプレー剤または点鼻薬として、ヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。「非経口的」という用語は、本明細書で使用する場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内への注射および点滴を含む投与の方法を指す。
【０１６２】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用する場合、任意の種類の、無毒性、不活性な固体、半固体または液体の賦形剤、希釈剤、封入物質または製剤助剤を意味する。薬学的に許容される担体として機能することができる物質のいくつかの例は、糖、例えば、これらだけに限らないが、ラクトース、グルコースおよびスクロース、澱粉、例えば、これらだけに限らないが、コーンスターチおよびジャガイモ澱粉、セルロースおよびその誘導体、例えば、これらだけに限らないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、添加剤、例えば、これらだけに限らないが、ココアバターおよび坐剤用ワックス、油、例えば、これらだけに限らないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油、グリコール、例えば、プロピレングリコール、エステル、例えば、これらだけに限らないが、オレイン酸エチルおよびエチルラウリン酸エステル、寒天、緩衝剤、例えば、これらだけに限らないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンを含まない水、等張生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝液、ならびに他の無毒性相容性滑沢剤、例えば、これらだけに限らないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであり、さらに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も、配合者の判断により、組成物中に存在することができる。
【０１６３】
非経口注射のための医薬組成物は、薬学的に許容される無菌の水性または非水性の溶液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤ならびに使用直前に無菌注射液剤または分散剤へと再構成される無菌の散剤を含む。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはベヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（例えばオリーブ油）、注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）およびこれらの適切な混合物が挙げられる。適切な流動度は、例えばレシチンなどのコーティング剤を用いることにより、分散剤の場合には、必要な粒度を維持することにより、および界面活性剤を用いることにより、維持することができる。
【０１６４】
このような組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含有し得る。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など、様々な抗菌剤および抗真菌剤を含有することによって、微生物の活動を確実に予防できる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましいこともある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤の含有によって、注射用製剤の形態の吸収を延長できる。
【０１６５】
場合によっては、薬剤の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましいこともある。これは、水溶性が乏しい結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁剤を用いることによって達成できる。よって、薬剤の吸収速度は、溶解速度に依存し、溶解速度はさらに結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与した薬剤形態の後発性の吸収は、油媒体中に薬剤を溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１６６】
注射用徐放性製剤の形態は、ポリ乳酸ポリグリコリドなどの生分解性のポリマーに薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって生成される。ポリマーに対する薬剤の割合および使用される特定のポリマーの性質により、薬剤放出の速度を制御することができる。他の生分解性のポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。徐放性の注射用製剤は、体組織と相容性のリポソームまたは微乳濁剤に薬剤を封じ込めることによって調製することもできる。
【０１６７】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介しての濾過により、または使用直前に滅菌水または他の注射用無菌溶剤に溶解または分散させることができる無菌の固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。
【０１６８】
経口投与用の固形製剤として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および粒剤が挙げられる。このような固形製剤内で、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容される添加剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムおよび／またはａ）賦形剤または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の種のケイ酸および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｂ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などと混合することもできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【０１６９】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの担体を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の賦形剤として使用することもできる。
【０１７０】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および粒剤などの固形製剤は、製薬分野において周知のコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび他のコーティングを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を場合によって含有することもでき、有効成分（複数可）のみを、またはこれを優先的に、腸管のある特定の部分に、場合によって、後発式に放出するような組成物にすることもできる。使用可能な包埋用組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１７１】
活性化合物は、適切であれば、１つまたは複数の上記担体と共に、マイクロカプセル化した形態にすることもできる。
【０１７２】
経口投与のための液体投与形態として、薬学的に許容される乳剤、溶剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤、例えば、水もしくは他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびこれらの混合物を含有することができる。
【０１７３】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤なども含み得る。
【０１７４】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含有し得る。
【０１７５】
経直腸または経膣投与のための組成物は、化合物を、適切な非刺激性の担体、または、室温では固体であるが、体温では液体であり、よって直腸または膣腔において溶融し、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの担体と混合することによって調製することができる坐剤が好ましい。
【０１７６】
化合物はまた、リポソームの形態で投与することもできる。当分野で知られているように、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散している単層状または多層状の水和した液晶により形成される。リポソームを形成できる、無毒性、生理学的に許容可能および代謝可能な脂質であれば、いかなる脂質でも使用することができる。リポソーム形態での本発明の組成物は、本明細書に記載の化合物に加えて、安定剤、保存剤、添加剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される、天然および合成リン脂質、ならびにホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１７７】
リポソームを形成する方法は、当分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ、Ｅｄ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、３３頁以下を参照されたい。
【０１７８】
局所投与のための本明細書に記載の化合物の投与形態として、散剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤または噴霧剤と混合してもよい。眼病用製剤、眼用の軟膏剤、散剤および溶液剤は、範囲内であると想定されている。
【０１７９】
化合物は、無機酸または有機酸に由来する薬学的に許容されるその塩の形態で使用することができる。「薬学的に許容されるその塩」という句は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを起こさずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、適切な利益／危険性の割合で釣り合っているような塩を意味する。
【０１８０】
薬学的に許容される塩は、当分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１以下を参照）において薬学的に許容される塩について詳細に記載している。塩は、化合物の最終の単離および精製の間に、その場で調製することができるし、または遊離塩基官能基と適切な有機酸を反応させることによって別々に調製することができる。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マルケート（ｍａｌｃａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限らない。また、塩基性窒素含有基を、低級ハロゲン化アルキル、例えば、これらだけには限らないが、塩化−、臭化−およびヨウ化−メチル、エチル、プロピルおよびブチル、硫酸ジアルキル、例えば硫酸−ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなど、長鎖ハロゲン化物、例えば、これらだけには限らないが、塩化−、臭化−およびヨウ化−デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど、臭化−ベンジルおよびフェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルなどの薬剤で、四級化することができる。水溶性または油溶性、または分散性の生成物は、このようにして得る。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸および酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【０１８１】
塩基付加は、カルボン酸含有部分と、適切な塩基、例えば、これだけに限らないが、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、カーボネートまたはバイカーボネートを反応させることによって、またはアンモニア、または有機の第一級、第二級もしくは三級アミンと反応させることによって、化合物の最終の単離および精製の間にその場で調製することができる。薬学的に許容される塩として、これらに限らない、アルカリ金属またはアルカリ土類金属をベースとするカチオン、例えば、これらだけには限らないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムなどの塩、ならびに無毒性の第四級アンモニアおよびアミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の生成に有用な他の代表的な有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０１８２】
「薬学的に許容できるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを起こさずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、適切な利益／危険性の割合で釣り合っており、その意図された使用に有効である、化合物のプロドラッグを表す。
【０１８３】
合成による手段によって形成された、またはプロドラッグのインビボの生体内変換により形成された化合物も想定している。
【０１８４】
本明細書に記載の化合物は、溶媒和していない形態でも、溶媒和した形態でも、例えば、半水物などの水和物の形態でも存在できる。一般的に、中でも例えば、水およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と等しい。
【０１８５】
ｆ．一般的合成
合成プロセスまたは代謝プロセスにより調製された化合物が本明細書に包含される。代謝プロセスによる化合物の調製は、ヒトまたは動物の体内（インビボの）で起こっているプロセス、またはインビトロで起こっているプロセスを含む。
【０１８６】
本明細書中に記載されている化合物は、この種類の化合物の調製に対して周知の様々なプロセスにより調製することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物（式中、基Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２１ａ、Ｒ２５ａ、Ｒ２６ａ、Ｒ１０１ａ、Ｒ１０２ａ、Ｒ１０１ｄ、Ｒ１０２ｄ、Ｒ１０５ａ、Ｒ１０５ｂおよびＲ１０５ｃは、特に断りのない限り、発明の概要のセクションに記述されている意味を有する。）は一般的手順、例えば、これらだけに限らないが、スキーム１−９において概要が述べられているものなどにより調製することができる。
【０１８７】
スキームおよび実施例の記載の中で使用されているある略語は、以下の意味を有することを意図している：ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィー、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド、ＯＭまたはメシレートは、メタンスルホネート、およびＯＴまたはトシレートはｐ−トルエンスルホン酸塩を意味する。
【０１８８】
【化１３】
2011513495.tif 000015
式（３）の化合物は、スキーム１において概要が述べられる順序に従い調製することができる。カルボニル化合物（１）は、室温で、例えば、これらだけに限らないが、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒の中で、約１時間から約２４時間の間、例えば、これだけに限らないが、４Åモレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下、アミノ化合物（２）と反応させ、続いて約５０℃で約４時間から約２４時間の間加熱しながら、チオシアン酸カリウムおよびヨウ素を添加することによって、化合物（３）を得ることができる。
【０１８９】
【化１４】
2011513495.tif 000016
一般式（４）の化合物は、スキーム２において概要が述べられているように、適切な条件下で酸塩化物（Ｒ１ＣＯＣＩ）またはカルボン酸（Ｒ１ＣＯ２Ｈ）と反応させることによって、式（Ｉ）の化合物へと変換することができる。例えば、中間体（４）は、例えば、これだけに限らないが、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジクロロメタンなどの溶媒中で、約２５℃から約５０℃の温度で、例えば、これだけに限らないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸カリウムなどの塩基の存在下、場合によっては、例えば４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で、Ｒ１ＣＯＣＩと反応させることできる。あるいは、中間体（４）は、例えば、これだけに限らないが、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ポリマー担持１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＰＳＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）または１−プロパンホスホン酸環状無水物などのカップリング試薬の存在下、および、例えば、これだけに限らないが、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）などのカップリング補助剤の存在下または非存在下で、Ｒ１ＣＯ２Ｈと反応させることができる。この反応は、例えば、これだけに限らないが、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下でまたは非存在下で、一般的に行われる。
【０１９０】
【化１５】
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化合物（４）は、スキーム３において概要が述べられる順序を用いて調製することができる。式（５）のアミノ化合物は、式Ｒ２−（ＣＲ２５ａＲ２６ａ）ｎ−Ｘ２０１（式中、Ｘ２０１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴまたはＯＭである。）の化合物と反応させることによって、化合物（４）を形成することができる。この反応は、純正で、または例えば、これだけに限らないが、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはジオキサンなどの溶媒の中のいずれかで、室温付近または約１５０℃までの温度で、場合によって、例えば、これだけに限らないが、ヨウ化テトラブチルアンモニウムまたはヨウ化ナトリウムなどの触媒の存在下で実施することができる。特定の場合において、この反応は、例えば、これだけに限らないが、トリエチルアミン、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行うことが有利となり得る。
【０１９１】
【化１６】
2011513495.tif 000018
式（７）の化合物（式中、ｎ’は、０、１、２、３または４である。）は、スキーム４において概要を述べる順序に従い調製することができる。カルボニル化合物（１）は、室温で、（１）から（３）の変換のためのスキーム１において概要を述べた反応条件を用いて、アミノ化合物（６）と反応させることによって、中間体（７）を得ることができる。
【０１９２】
【化１７】
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中間体（４）から式（Ｉ）の化合物への変換のためのスキーム２において上記に提供された方法を用いて、中間体（８）（式中、ｎ’は、０、１、２、３または４である。）は、スキーム５において概要を述べるように、化合物（９）へと変換することができる。
【０１９３】
【化１８】
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式（１０）および（１１）のアミン化合物は、スキーム６において概要が述べられる順序に従い調製することができる。化合物（９）（式中、ｎ’は、０、１、２、３または４である。）は、約０℃から室温付近の範囲の温度で、例えばこれだけに限らないがジクロロメタンなどの溶媒中、例えば、これだけに限らないが、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸との処理により、化合物（１０）へと変換することができる。アミン化合物（１０）は、当分野で知られている反応により、アミン化合物（１１）（式中、Ｒ２１ａは、アルキルである）へと変換することができる。例えば、この変換は、例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、例えばアセトニトリルなどの溶媒中、適切なアルデヒドまたはケトンとの還元性アミノ化反応を介して達成することができる。例えば、これだけに限らないが、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＤＢＵなどの塩基の存在下、約０℃から室温付近の範囲の温度で式ＣｌＳＯ２Ｒ１０５ｃの試薬で処理した場合、化合物（１０）を、化合物（１１）（式中、Ｒ２１ａは、ＳＯ２Ｒ１０５ｃである。）へと変換することができる。
【０１９４】
同様に化合物（１０）を、例えばＣｌＣＯＲ１０５ｄ（式中、Ｒ１０５ｄは水素以外である）、ＣｌＣ（Ｏ）ＯＲ１０５ｃ、ＣｌＣＯＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄおよびＯ＝Ｃ＝ＮＲ１０１ｄなどの試薬と反応させることによって、化合物（１１）（式中、Ｒ２１ａは、それぞれ、ＣＯＲ１０５ｄ（式中、Ｒ１０５ｄは水素以外である。）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０５ｃおよびＣＯＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄである。）を得ることができる。
【０１９５】
【化１９】
2011513495.tif 000021
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム７において概要が述べられる順序に従い調製することもできる。化合物（５）は、化合物（４）から式（Ｉ）の化合物への変換のためにスキーム２に記載された条件を用いて、化合物（１２）へと変換することができる。化合物（１２）は、化合物（５）から化合物（４）への変換のためにスキーム３に記載されたものと同様の条件を用いて、式（Ｉ）の化合物へと変換することができる。化合物（１２）はまた、例えば、化合物（１２）を、式Ｒ２（ＣＲ２５ａＲ２６ａ）−ｎＸ２０１（式中、Ｘ２０１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴまたはＯＭである。）の化合物と共に、トルエン中で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で還流させるなど、相間移動条件を用いて式（Ｉ）化合物へと変換することができる。相間移動剤の例として、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、ヨウ化テトラエチルアンモニウムなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１９６】
【化２０】
2011513495.tif 000022
式（１５）、（１６）、（１７）および（１８）の化合物は、スキーム８において概要が述べられる順序に従い調製することができる。化合物（１３）は、例えば、これらだけに限らないが、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば、これだけに限らないが、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、試薬Ｒ２０１−Ｘ２０１（式中、Ｒ２０１は、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂまたはＲ２３ｃ（これらは、それぞれ、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルコキシアルキルである。）であり、Ｘ２０１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴまたはＯＭである。）との反応によって化合物（１４）へと変換することができる。化合物（１４）は、例えば、これだけに限らないが、ジクロロメタンなどの溶媒中、約０℃から室温付近の範囲の温度で、例えば、これらだけに限らないが、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸での処理によって、化合物（１５）へと変換することができる。
【０１９７】
化合物（１３）は、化合物（１４）から化合物（１５）への変換に対して記載されたものと同様の条件を用いて、Ｂｏｃ保護の除去により、化合物（１７）へと変換することができる。
【０１９８】
化合物（１５）および（１７）は、例えば、これだけに限らないが、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＤＢＵなどの塩基の存在下、約０℃から室温付近の範囲の温度で、試薬ＣｌＳＯ２Ｒ１０５ａでの処理により、化合物（１６）および（１８）（式中、Ｒ２０２は、それぞれ−ＳＯ２Ｒ１０５ａである。）へと変換することができる。
【０１９９】
同様に、化合物（１５）および（１７）は、例えばＣｌＣＯＲ１０５ｂ、ＣｌＣ（Ｏ）ＯＲ１０５ｂ、ＣｌＣＯＮＲ１０１ａＲ１０２ａまたはＯ＝Ｃ＝ＮＲ１０１ａなどの試薬と反応させることによって、化合物（１６）および（１８）（式中、Ｒ２０２は、それぞれ−ＣＯＲ１０５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０５ｂまたは−ＣＯＮＲ１０１ａＲ１０２ａである。）へと変換することができる。
【０２００】
【化２１】
2011513495.tif 000023
式（Ｉ−Ａ）の化合物（式中、ｙは、０、１または２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２５ａ、Ｒ２６ａ、Ｒ１１ａ、Ｘおよびｎは、式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｒ１０は、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、−Ｏ−ＮＲ２３ｆＲ２３ｇ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ａ４、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−ＳＯ２ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−Ｏ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｑ−ＮＲ１０３Ｒ１０４、−ＮＲ２３ｆＲ２３ｇ、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ａ４、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０１ｄＲ１０２ｄ、−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｕ−ＳＯ２ＮＲ１０１ｄＲ１０２ａまたは−ＮＲ２３ｆ−（ＣＲ２５ｂＲ２６ｂ）ｑ−ＮＲ１０３Ｒ１０４である。）は、式（１９）の化合物から調製することができる。この反応は、例えば、これだけに限らないが、トリエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、例えば、これだけに限らないが、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃から１５０℃の温度で、化合物（１９）と適切なアミンまたはアルコール試薬を反応させることによって行うことができる。この反応は、補助としてマイクロ波照射を使用してもよい。
【０２０１】
実施例のセクションにおいて例示された合成スキームおよび特定の例は、例示であり、付随する特許請求の範囲において定義されている範囲を制限すると見なされるものではないことを認識されたい。合成方法および特定の実施例のすべての代替物、修正物および等価物は、特許請求の範囲内に含まれる。
【０２０２】
それぞれ個々のステップに対する最適な反応条件および反応時間は、使用した特定の反応物および使用した反応物に存在する置換基に応じて異なり得る。特に指定しない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者の一人であれば容易に選択することができる。特定の手順は、実施例のセクションにおいて提供されている。反応物は、従来の方法、例えば残留物から溶媒を除去することによって、さらに、当分野で一般的に知られている方法、例えば、これだけに限らないが、結晶化、蒸留、抽出、粉砕およびクロマトグラフィーなどにより精製することによって、完成させることができる。特に記載されていない限り、出発物質および試薬は、市販のものでも、または化学文献において記載された方法を用いて、当業者が市販の物質から調製しても、いずれでもよい。
【０２０３】
当分野の技術者であれば、式（Ｉ）の化合物のすべての置換基が、化合物を合成するために利用された特定の反応条件に耐えるわけではないことも認識している。反応条件、試薬および合成経路の順序の適切な操作、反応条件に適合し得ない任意の化学官能基の保護、および方法の反応順序における適切な点での脱保護を含めた慣例の実験法、続いて、当業者に周知の標準的な化学的な技法、例えばアルキル化、アシル化、還元的アミノ化、スルホニル化、酸化、還元などを用いた分子のさらなる変換が、範囲内に含まれている。このような適切な保護基を用いて、異なる置換基を保護および脱保護するための適切な保護基および方法は、当業者には周知である。これらの例は、参照により本明細書にその全体が組み込まれている、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （３ｒｄ  ｅｄ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）において見出すことができる。
【０２０４】
さらに、当分野の技術者であれば、多くの状況において、部分が挿入される順序は、重大ではないことを認識している。式（Ｉ）の化合物を生成するために必要なステップの特定の順序は、合成している特定の化合物、開始化合物および置換された部分の相対的な不安定さに依存する。したがって、本発明の化合物の合成は、本明細書中の上に記載されている合成スキームおよび特定の実施例において記載されているものと類似の方法により遂行することができ、反応条件、試薬および合成経路の順序の適切な操作を含めた慣例の実験法が、範囲内に入る。
【０２０５】
出発物質は、市販されていない場合、標準的な有機物の化学的技法、既知の合成と類似の技法、構造的に同様な化合物、または上述したスキームもしくは、合成の実施例のセクションにおいて記載された手順と類似の技法から選択される手順により調製してもよい。
【０２０６】
化合物の光学活性な形態が必要とされる場合、光学活性な出発物質（例えば、適切な反応ステップの不斉の誘導により調製したもの）を用いて本明細書に記載された手順の１つを実施することによって、または標準的手順（例えばクロマトグラフィーの分離、再結晶または酵素の分割）を用いて、化合物または中間体の立体異性体混合物を分割することによって、これを得ることができる。
【０２０７】
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、出発物質として純粋な幾何異性体を用いて、上記手順の１つを実施することによって、または標準的手順、例えばクロマトグラフィーによる分離などを用いて、化合物または中間体の幾何異性体混合物を分割することによって、これを得ることができる。
【０２０８】
下記の実施例は、例示的目的のために使用してもよいが、範囲を制限していると見なされるべきではない。
【実施例】
【０２０９】
実施例１
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２１０】
実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
３，３−ジメチルブタナール（３．７１ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａｓｔａｔｅｃｈ、５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および８ｇの４Åモレキュラーシーブ（８−１２メッシュビーズ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物を、周辺温度で７２時間撹拌した。この物質を、アセトニトリル（追加の２５ｍＬ）と共に、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、次いでチオシアン酸カリウム（３．４７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に温めた。ヨード（６．８１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで周辺温度に冷却した。この混合物を７５ｍＬの２０％水性二亜硫酸ナトリウムと共に１時間撹拌し、次いで層を分離し、水層を３×１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗製の表題化合物を得た（６．３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、収率７２％）。これをさらなる精製なしで続けて使用した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例１Ｂ
塩化２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル
２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．６８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）中溶液を、還流に温め、２時間撹拌させておいた。この混合物を周辺温度に冷却し、減圧下で濃縮し、１０ｍＬのトルエンで希釈した。この物質を減圧下で再び濃縮し、１０ｍＬのトルエンで再び希釈した。この濃縮および希釈をさらに１回繰り返し、粗製の酸塩化物を次のステップで続けて使用した。
【０２１２】
実施例１Ｃ
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１Ａの生成物（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍＬのテトラヒドロフラン中の実施例１Ｂ（３ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して加えた。この混合物を５０℃に温め、４時間撹拌させておいた。次いでこの混合物を周辺温度で７２時間撹拌した。この反応混合物を１０ｍＬの飽和した水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、層を分離した。水層を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中６０％ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を得た（０．５５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率３４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例１Ｄ
（Ｚ）−Ｎ−（３−（アゼチジン−３−イルメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ｃの生成物（１．７９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を１５分間に渡り滴加した。この混合物を周辺温度に温めさせておき、３時間撹拌させておいた。この混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２、次いで９：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４ＯＨ）で精製することによって、表題化合物を得た（１．７６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例１Ｅ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ｄの生成物（０．３５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．０６１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで周辺温度に温めさせておき、１時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬの飽和した水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、層を分離し、水層を３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中６０％ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を得た（０．２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値：Ｃ、４９．８９；Ｈ、５．１８；Ｎ、８．３１；実測値：Ｃ、４９．９３；Ｈ、５．１６；Ｎ、８．０５。
【０２１５】
実施例２
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ｄの生成物（０．３５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でシクロプロパンスルホニルクロリド（０．０８０ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで周辺温度に温めさせておき、２時間撹拌した。この混合物を５ｍＬの飽和した水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、層を分離し、水層を３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中６０％  ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を得た（０．２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９０−１．００（ｍ，２Ｈ）、１．０６−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ））；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２・０．１Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、５２．０１；Ｈ、５．３７；Ｎ、７．７８；実測値：Ｃ、５２．０１；Ｈ、４．９８；Ｎ、７．４３。
【０２１６】
実施例３
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
【０２１７】
実施例３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（Ａｓｔａｔｅｃｈ、１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、−１０℃で４−メチルモルホリン（０．５５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１分間撹拌し、次いでエチルクロロホルメート（０．４７ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅを介して濾過し、シリンジを介して、濾液をＮａＢＨ４（０．４２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物に５℃で滴加した。この混合物を周辺温度に温めさせておき、勢いよく３時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬの飽和した水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、層を分離し、水層を３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中３０％ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を得た（０．６２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  １８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例３Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例３Ａの生成物（０．６２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）およびピリジン（７ｍＬ）中溶液に、５分間に渡り、少しずつ塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周辺温度で２４時間撹拌し、次いで１０ｍＬの５％水性ＨＣｌでクエンチした。層を分離し、水層を抽出させた（３×５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２）。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中５０％ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を得た（０．９５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率８４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２１９】
実施例３Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−イミノ−５−メチルチアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
２−アミノ−５−メチルチアゾール（０．３２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、実施例３Ｂの生成物（０．９５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を８５℃に温め、１６時間撹拌させておいた。この混合物を周辺温度まで冷却させておき、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、５ｍＬの飽和した水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。層を分離し、水層を３×５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中１０％  ＣＨ３ＯＨ、次いで９：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することによって、表題化合物を得た（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率６９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２０】
実施例３Ｄ
塩化５−クロロ−２−メトキシベンゾイル
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＳＯＣｌ２中溶液を還流に温め、２時間撹拌させておいた。この混合物を周辺温度に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を５ｍＬのトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。トルエンでの希釈および濃縮をさらに２回繰り返すことによって、表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ  ３．８２（ｓ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２１】
実施例３Ｅ
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルイミノ）−５−メチルチアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例３Ｃの生成物（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、続いて３ｍＬのテトラヒドロフラン中の実施例３Ｄ（１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃に温め、４時間撹拌した。この混合物を周辺温度に冷却し、１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌでクエンチし、生成した層を分離した。水層を３×５ｍＬ酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中４０％ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を得た（０．５６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率６４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２２】
実施例３Ｆ
（Ｚ）−Ｎ−（３−（アゼチジン−３−イルメチル）−５−メチルチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例３Ｅの生成物（０．５２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でシリンジを介して、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴加した。この混合物を周辺温度に温めさせておき、２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することによって、表題化合物を得た（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２３】
実施例３Ｇ
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
実施例３Ｆの生成物（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、周辺温度でトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（４０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周辺温度で２４時間撹拌し、次いで５ｍＬの飽和した、水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。層を分離し、水層を３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中２０％ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を得た（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ２．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、３．１１−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２の計算値：Ｃ、４７．４９；Ｈ、４．６９；Ｎ、９．７７；実測値：Ｃ、４７．６４；Ｈ、４．６５；Ｎ、９．４６。
【０２２４】
実施例４
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２２５】
実施例４Ａ
（Ｒ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
（Ｒ）−エチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ、３ｇ、１９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中混合物に、５０℃で３０分間メタノール（１０ｍＬ）を滴加した。次いでこの反応をさらに１５分間継続し、室温に冷却した。この混合物を、ｐＨ＝３になるまで１Ｎ  ＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮した。残留物を無水メタノールで粉末化し、固体を濾過して取り除き、メタノールで洗浄した。濾液および洗浄物を合わせ、減圧下で濃縮した。次いで濃縮物を無水テトラヒドロフランで粉末化し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．６４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．６６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を室温に温めさせておき、１２時間撹拌した。次いでこの混合物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル−エタノール９：１）にかけることによって、３．５ｇの表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２（ｍ  １Ｈ）、２．０６（ｍ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（広幅なｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋，２８７（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０２２６】
実施例４Ｂ
５−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−アミン
３，３−ジメチルブチルアルデヒド（１０ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）の２００ｍＬのシクロヘキサン中溶液に、ピロリジン（８．７ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を加え、続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．９５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応フラスコは、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えており、混合物を還流に温め、３時間撹拌させておいた。この混合物を周辺温度に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を７５ｍＬのＣＨ３ＯＨ中に溶解し、硫黄を加え（３．２ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）、混合物を０℃に冷却した。シアンアミド（４．２ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）を１０分に渡り少しずつ加え、混合物を周辺温度に温めさせておき、１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル、次いで酢酸エチル中１０％メタノール）で精製することによって、表題化合物が生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  １５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例４Ｃ
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例４Ｂ（０．９４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、実施例３Ｄ（１．２３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１４時間撹拌し、次いで周辺温度に冷却し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）を用いて、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例４Ｄ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例４Ｃ（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラエチルアンモニウム（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（６０ｍＬ）中混合物を１５時間還流させた。次いでこの混合物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル−エタノール９：１）にかけることによって、４９０ｍｇの表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（広幅なｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例５
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例４Ｃ（８１０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、８０７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラエチルアンモニウム（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１００ｍＬ）中混合物を１５時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル−エタノール９：１）にかけることによって、５１０ｍｇの表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（ｓ，９Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（広幅なｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５６．３３；Ｈ、５．７９；Ｎ、９．８５。実測値：Ｃ、５６．４２；Ｈ、５．５５；Ｎ、９．２５。
【０２３０】
実施例６
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２３１】
実施例６Ａ
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）および実施例３Ｄ（２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応混合物を室温までに温めさせておき、１２時間撹拌した。次いでこの混合物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、３．２ｇの表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、１２．４０（広幅なｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例６Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例６Ａ（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラエチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）中混合物を１５時間還流させた。次いでこの混合物を室温に冷却し、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル−エタノール９：１）で精製することによって、２６０ｍｇの表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，６Ｈｚ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（広幅なｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５３．３９；Ｈ、５．５４；Ｎ、１３．１１。実測値：Ｃ、５３．５９；Ｈ、５．４１；Ｎ、１２．７９。
【０２３３】
実施例７
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例６Ａ（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ（８０７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２２ｍｇ、３．８．ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラエチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（８０ｍＬ）中混合物を１５時間還流させた。次いでこの混合物を室温に冷却し、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル−エタノール９：１）で精製することによって、５４０ｍｇの表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，６Ｈｚ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（広幅なｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ、５３．９６；Ｈ、５．４８；Ｎ、１３．２５。実測値：Ｃ、５４．３５；Ｈ、５．６０；Ｎ、１２．８８。
【０２３４】
実施例８
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２３５】
実施例８Ａ
（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−２−オン
（Ｓ）−メチル５−オキソ−ピロリジン−２−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＨ（７２０ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）の６０％油分散液を少しずつ加えた。ヨウ化メチル（１．８８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周辺温度に温めさせておき、１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルの間で分割した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中へ再溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（９４６ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて５０℃でメタノール（２０ｍＬ）を滴加（約２０分間）した。この反応混合物をさらに１時間４５℃から５０℃の範囲で撹拌し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。クエン酸（１０％）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル−エタノール４：１）で精製することによって、１．３ｇの表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７７（ｍ  １Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １３０（Ｍ＋Ｈ）＋，１４７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３６】
実施例８Ｂ
［（２Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例８Ａ（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中に溶解し、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃でトリエチルアミンを滴加した。この反応混合物を周辺温度に温めさせておき、１６時間撹拌し、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル−エタノール９：１）で精製することによって、１．５ｇの表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２（ｍ  １Ｈ）、２．０６（ｍ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、３．７２（六重線，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋，３０１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３７】
実施例８Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例６Ａ（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、実施例８Ｂ（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．２．ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラエチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）中混合物を１５時間還流させた。次いでこの混合物を室温に冷却し、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）で精製することによって、３１７ｍｇの所望の生成物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，６Ｈｚ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ、５４．９７；Ｈ、５．７７；Ｎ、１２．８２。実測値：Ｃ、５４．９０；Ｈ、５．８０；Ｎ、１２．６３。
【０２３８】
実施例９
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２３９】
実施例９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
３，３−ジメチルブタナール（０．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａｓｔａｔｅｃｈ、１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、室温で２０時間、５ｍＬの乾燥アセトニトリル中で２ｇの４Åモレキュラーシーブと混合した。この反応物を、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、５ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、濾液をさらなる精製なしで使用した。チオシアン酸カリウム（０．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に１０分間に加熱した。ヨード（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で６時間撹拌し続けた。この反応混合物を室温に冷却し、１０ｍＬのアセトニトリルを加え、続いて１０ｍＬの２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５を加えた。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を取り除くことによって、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。この生成物をさらなる精製なしで使用した。
【０２４０】
実施例９Ｂ
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、８ｍＬの塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ）を加え、続いて２０μＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をトルエンで処理し、真空下で溶媒を取り除いた。残留物を６ｍＬのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、実施例９Ａ（１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の０から５０％酢酸エチル勾配１０００ｍＬで溶出し、次いでアイソクラチック１０００ｍＬで溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーで、濃縮物を精製することによって、表題化合物を得た（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、４１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３４（ｓ，９Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）３．１０−３．２６（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，５．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）４．３６（ｓ，２Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４１】
実施例９Ｃ
（Ｚ）−Ｎ−（３−（アゼチジン−３−イルメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例９Ｂ（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を取り除き、濃縮物を０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２から１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＮＨ４ＯＨ）勾配３００ｍＬを用いて、次いでアイソクラチック２４０ｍＬを用いて、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率８２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３３（ｓ，９Ｈ）３．５２−３．６６（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．９２−４．０２（ｍ，２Ｈ）４．１４（ｔ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）９．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０２４２】
実施例９Ｄ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例９Ｃ（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、ＣＨ２Ｃｌ２から１０％Ｂ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｂ＝１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２  ０．１％ＮＨ４ＯＨ）の勾配４５０ｍＬで溶出し、次いでアイソクラチック３００ｍＬで溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（０．３６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、収率５０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）３．１７−３．３１（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，５．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４３】
実施例１０
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２４４】
実施例１０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（５．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブタナール（４．９ｍＬ、９５％、３７ｍｍｏｌ）を、４ｇの４Å（８−１２ｍｅｓｈｂｅａｄｓ）モレキュラーシーブと、乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）中で混合し、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、アセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄した。チオシアン酸カリウム（４．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に１０分間温めた。ヨード（９．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。アセトニトリル（３０ｍＬ）を加え、続いて１０ｍＬの２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５を加えた。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムをＣＨ２Ｃｌ２で平衡化し、試料を充填し、ＣＨ２Ｃｌ２中（０．１％ＮＨ４ＯＨ）の５％メタノールでアイソクラチック溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーで、濃縮物を精製することによって、表題化合物を得た（３．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、収率３２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３１（ｓ，９Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）３．５７（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）５．６３（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０２４５】
実施例１０Ｂ
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）エチルカルバメート
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ、６．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をトルエンから２回乾燥させた。残留物を５ｍＬのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、実施例１０Ａ（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）で処理し、次いでトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、分離した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０から７５％酢酸エチルの勾配７５０ｍＬで溶出し、次いでアイソクラチック６００ｍＬで溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーで、残留物を精製することによって、表題化合物を得た（１．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）１．３９（ｓ，９Ｈ）３．５７（ｑ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）５．４１（ｓ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４６】
実施例１０Ｃ
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル（メチル）カルバメート
実施例１０Ｂ（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、０℃に冷却し、ヨードメタン（０．３３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＮａＨ（６０％、０．０５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を周辺温度に温めさせておき、１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機相を２０％ＮＨ４Ｃｌ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得た（０．４５ｇ、０．９ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例１０Ｄ
（Ｚ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（メチルアミノ）エチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１０Ｃ（０．４５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、２ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理し、室温で９０分間撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、濃縮した。残留物を５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中に溶解し、シリカを介して濾過し、５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で洗浄した。濾液を濃縮することによって、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例１０Ｅ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１０Ｄ（０．３６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を１３ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．０７３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０から７５％酢酸エチルで７５０ｍＬ、次いでアイソクラチックで３００ｍＬ）で精製することによって、表題化合物を得た（０．３ｇ、０．６５ｍＭｏｌ、収率６９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）２．７９（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，２．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４９】
実施例１１
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１０Ｂ（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの３７％水性ホルムアルデヒドおよび１０ｍＬの８８％ギ酸と混合した。この混合物を１００℃で３時間還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中（０．１％ＮＨ４ＯＨ）０から１５％のメタノール勾配２４０ｍＬで溶出し、次いでアイソクラチック３００ｍＬで溶出）で精製することによって、表題化合物を得た（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率５０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）２．６３（ｓ，６Ｈ）３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．５０−４．５９（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５０】
実施例１２
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２５１】
実施例１２Ａ
（Ｚ）−Ｎ−（３−（２−アミノエチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１０Ｂ（０．３８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を１ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理し、室温で３時間撹拌した。溶媒を取り除き、濃縮物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中０から１５％のメタノール勾配２４０ｍＬで溶出し、次いでアイソクラチック３００ｍＬで溶出）で精製することによって、表題化合物を得た（０．２９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３（ｓ，９Ｈ）３．２３−３．３８（ｍ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．２７−４．４７（ｍ，Ｊ＝５．７６，５．７６Ｈｚ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，２Ｈ）。
【０２５２】
実施例１２Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１２Ａ（０．２９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液をメタンスルホニルクロリド（０．６ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０から１００％の酢酸エチル勾配６００ｍＬで溶出し、次いでアイソクラチック３００ｍＬで溶出）で精製することによって、表題化合物を得た（０．２８ｇ、０．６３ｍＭｏｌ、収率８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３６（ｓ，９Ｈ）２．７８（ｓ，３Ｈ）３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９４，５．５５，４．１６Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．３３−４．３９（ｍ，２Ｈ）５．８０（ｔ，Ｊ＝５．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５３】
実施例１３
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１０Ｄ（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロリド（９８％  ０．０４３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフラン中で混合し、室温で１時間撹拌した。この反応物を１００ｍＬ酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０から６０％の酢酸エチル勾配６００ｍＬで溶出し、次いでアイソクラチック３００ｍＬで溶出）で精製することによって、表題化合物を得た（０．１２ｇ、０．２５ｍＭｏｌ、収率５７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｓ，９Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｑ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．６２−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．３７（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）６．７５（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５４】
実施例１４
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
【０２５５】
実施例１４Ａ
２−フルオロ−５−（メチルスルホニルメチル）ピリジン
トリエチルアミン（３５４μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（６−フルオロピリジン−３−イル）メタノール（２１５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をメタンスルホニルクロリド（２９１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で滴加し、０℃で３０分間撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機の抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、粗製の油が生じた。
【０２５６】
実施例１４Ｂ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：２）（５ｍＬ）中の実施例１８Ａ（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）からの生成物をＮａＨ（６０％、３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間室温で撹拌し、次いで実施例１４Ａ（３１８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を７５℃で１２時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１０％から１００％アセトニトリル：０．１％水性トリフルオロ酢酸勾配を用いて、８分間（実行時間１０分）に渡り、流速４０ｍＬ／分で、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）上の逆相ＨＰＬＣで濃縮物を精製することによって、表題化合物２４ｍｇが生じた（１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２７（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）５．３８（ｓ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，２．７５Ｈｚ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．２４，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例１５
Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメチル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２５８】
実施例１５Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（トシルオキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
市販の、ピリジン中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．８３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮することによって、表題化合物が生じた。ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）−。
【０２５９】
実施例１５Ｂ
（Ｓ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例４Ｃ（０．４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０４９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで実施例１５Ａ（０．４２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を室温で１８時間撹拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を水およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）を用いて残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた（３４５ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例１５Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメチル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１５Ｂ（２９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、この反応混合物を室温で４８時間撹拌し、回転蒸発器上で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和したＮａＨＣＯ３の間で分割した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１５％メタノール）を用いて、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた（１６０ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１７−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．３５（ｓ，９Ｈ）、２．０５−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．３４（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８２（ｍ，３Ｈ）、４．２０−４．３５（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例１６
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−クロロ−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
【０２６２】
実施例１６Ａ
Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
市販の５−クロロチアゾール−２−アミンおよび実施例３Ｄを、実施例４Ｃに対して記載された方法を用いて処理することによって、表題化合物が生じた。ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例１６Ｂ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−クロロ−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例１６Ａ（１００１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、市販の４−（クロロメチル）チアゾール（５７４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（３５４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（４９２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３０ｍＬ）／ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、１５時間還流させた。次いでこの混合物を室温に冷却し、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−７０％酢酸エチル）を用いて精製することによって、表題化合物が生じた。８００ｍｇ、収率６０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：Ｃ、４５．０１；Ｈ、２．７７；Ｎ、１０．５０；実測値：Ｃ、４４．８３；Ｈ、２．７１；Ｎ、１０．１６。
【０２６４】
実施例１７
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ブロモ−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２６５】
実施例１７Ａ
Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
市販の５−ブロモチアゾール−２−アミンおよび実施例３Ｄを、実施例４Ｃに対して記載された方法を用いて処理することによって、表題化合物が生じた。ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例１７Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ブロモ−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１７Ａ（１００１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および市販の４−（ブロモメチル）チアゾールの混合物を、実施例１６Ｂに対して記載された方法を用いて処理することによって、表題化合物が生じた（６６０ｍｇ、収率５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．７８（ｓ，３Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓ２の計算値：Ｃ、４０．５１；Ｈ、２．４９；Ｎ、９．４５；実測値：Ｃ、４０．８５；Ｈ、２．９０；Ｎ、９．６２。
【０２６７】
実施例１８
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
【０２６８】
実施例１８Ａ
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド
市販の５−メチルチアゾール−２−アミンおよび実施例３Ｄを、実施例４Ｃに対して記載された方法を用いて処理することによって、表題化合物が生じた。ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例１８Ｂ
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
実施例１８Ａ（２．６５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２４７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで市販の４−（クロロメチル）チアゾール（１．２５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を室温で１８時間撹拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を水、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）を用いて精製することによって、表題化合物が生じた（２．５６ｇ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ２の計算値：Ｃ、５０．５９；Ｈ、３．７１；Ｎ、１１．０６；実測値：Ｃ、５０．５７；Ｈ、３．０２；Ｎ、１１．０３。
【０２７０】
実施例１９
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例６Ａ（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、市販の４−（クロロメチル）チアゾール（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラエチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）中混合物を、１５時間還流させた。次いでこの混合物を室温に冷却し、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−６０％酢酸エチル）を用いて精製することによって、表題化合物が生じた（３００ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ２の計算値：Ｃ、５１．１２；Ｈ、４．５３；Ｎ、１３．２５；実測値：Ｃ、５０．８５；Ｈ、４．３２；Ｎ、１３．１１。
【０２７１】
実施例２０
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
【０２７２】
実施例２０Ａ
２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド
５−メチルチアゾール−２−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、２，５−ジクロロ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．０１ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９３ｍＬ、２１．０２ｍｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ、酢酸エチル中５０％溶液、６．１９ｍＬ、１０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２２℃で１４時間撹拌し、冷却し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製することによって、１．９９ｇの表題化合物生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）−。
【０２７３】
実施例２０Ｂ
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
実施例２０Ａ（０．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（１：４、２０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０９、０．２３ｍｍｏｌ）および市販の４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、０．３７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）を用いて、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ２・０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４８．２４；Ｈ、３．２９；Ｎ、１０．５５；実測値：Ｃ、４６．３５；Ｈ、３．４６；Ｎ、９．９７。
【０２７４】
実施例２１
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル１−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
実施例１８Ａ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）、ヨウ化テトラブチルアンモニウムおよび市販の４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を、実施例２０Ｂに記載された方法を用いて処理することによって、表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例２２
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
実施例１８Ａ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）、ヨウ化テトラブチルアンモニウムおよび市販の２−（クロロメチル）チアゾール（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ）を、実施例２０Ｂに記載された方法を用いて処理することによって、表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．７６−７．８５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ２の計算値：Ｃ、５０．５９；Ｈ、３．７１；Ｎ、１１．０６；実測値：Ｃ、５０．４０；Ｈ、３．４５；Ｎ、１１．００。
【０２７６】
実施例２３
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
実施例１８Ａ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）、ヨウ化テトラブチルアンモニウムおよび市販の２−（クロロメチル）−４−メチルチアゾール（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ）を、実施例２０Ｂに記載された方法を用いて処理することによって、表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ２の計算値：Ｃ、５１．８３；Ｈ、４．０９；Ｎ、１０．６７；実測値：Ｃ、５１．８８；Ｈ、３．８０；Ｎ、１０．５３。
【０２７７】
実施例２４
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例１８Ａ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）および市販の２−クロロ−５−クロロメチルピリジンを、実施例２０Ｂに記載された方法を用いて処理することによって、表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６−８．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７８】
実施例２５
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
実施例１８Ａ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）および市販の３−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを、実施例２０Ｂに記載された方法を用いて処理することによって、表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ，２Ｈ）、８．４１−８．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７９】
実施例２６
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例４Ｃ（０．７５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（１：４、２０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７７ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０９、０．２３ｍｍｏｌ）および市販の４−（クロロメチル）チアゾール（ＴＣＩ−ＵＳ、０．５９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３２（ｓ，９Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ２の計算値：Ｃ、５４．０８；Ｈ、４．７８；Ｎ、９．９６；実測値：Ｃ、５４．１０；Ｈ、４．６２；Ｎ、９．８１。
【０２８０】
実施例２７
２−エトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
【０２８１】
実施例２７Ａ
３−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル）−５−メチルチアゾール−２（３Ｈ）−イミン
２−アミノ−５−メチルチアゾール（０．５５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモプロピル）ピロール（ＴＣＩ−ＵＳ、１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃に温め、２時間撹拌した。次いでこの混合物を周辺温度に冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中１０％ＣＨ３ＯＨ、次いで９：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することによって、表題化合物を得た（０．８６ｇ、３．９ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２８２】
実施例２７Ｂ
２−エトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
実施例２７Ａの生成物（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化２−エトキシベンゾイル（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周辺温度で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を５ｍＬの飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ、２ｍＬのＨ２Ｏおよび５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を３×５ｍＬ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中５０％ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を得た（０．２２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．２４−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．０３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ、６５．０１；Ｈ、６．２７；Ｎ、１１．３７；実測値：Ｃ、６４．６６；Ｈ、６．３５；Ｎ、１１．３５。
【０２８３】
実施例２８
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例２７Ａの生成物（０．２５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて実施例３Ｄ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５℃に温め、次いで２時間撹拌させておき、周辺温度まで冷却させておき、さらに７２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、５ｍＬの飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ、２ｍＬのＨ２Ｏおよび５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を３×５ｍＬ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中５０％ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を得た（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ２．２６−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．０４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ、５８．５３；Ｈ、５．１７；Ｎ、１０．７８；実測値：Ｃ、５８．２８；Ｈ、５．１３；Ｎ、１０．５９。
【０２８４】
実施例２９
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２８５】
実施例２９Ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
３，３−ジメチルブタナール（１３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、モレキュラーシーブ（４Åビーズ、８−１２メッシュ、０．７ｇ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間室温で撹拌し、濾過し、アセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄した。この溶液に、チオシアン酸カリウム（１６８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、温度を５０℃に調節した。この反応物を、すべての固体が溶解するまで撹拌し、次いでヨウ素（６５９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃でさらに１２時間撹拌し、室温に冷却し、２０％二亜硫酸ナトリウムで１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、表題化合物を得た。この中間体をさらなる精製なしで使用した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例２９Ｂ
（Ｓ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
粗製の実施例２９Ａ（８５０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．４１９ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、続いて実施例３Ｄ（５１３ｍｇ、２．５０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、水で洗浄した、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）を用いて、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１４−１．２８（ｍ，９Ｈ）１．２９（ｓ，９Ｈ）１．５２−１．６４（ｍ，４Ｈ）３．３３−３．３８（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ）４．００−４．０６（ｍ，１Ｈ）４．３０  −４．４０（ｍ，１Ｈ）７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例２９Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例２９Ｂ（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ．）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（０．５ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）中塩化水素を加え、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をメタノール：ジエチルエーテルから再結晶化することによって、塩化水素塩として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３（ｓ，９Ｈ）１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ）３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．９３−４．０６（ｍ，１Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）９．２９（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ・２ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４８．１５；Ｈ、６．０６；Ｎ、８．４２。実測値：Ｃ、４８．００；Ｈ、６．０４；Ｎ、８．２７。
【０２８８】
実施例３０
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２８９】
実施例３０Ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２９Ａに記載されたように、表題化合物を調製し、単離した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例３０Ｂ
（Ｓ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２９Ａの代わりに、実施例３０Ａを使用して、実施例２９Ｂに記載されたように、表題化合物を調製し、精製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１４−１．２８（ｍ，９Ｈ）１．２９（ｓ，９Ｈ）１．５２−１．６４（ｍ，４Ｈ）１．６７−１．７２（ｍ，２Ｈ）３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ）４．００−４．０４（ｍ，１Ｈ）４．５７−４．６１（ｍ，１Ｈ）４．７０−４．７４（ｍ，１Ｈ）７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例３０Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例２９Ｂの代わりに実施例３０Ｂを使用して、実施例２９Ｃに記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製し、精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２７−１．３８（ｓ，９Ｈ）１．４８−１．６４（ｍ，３Ｈ）１．６８−１．８４（ｍ，３Ｈ）２．８５（ｍ，１Ｈ）３．２６（ｍ，１Ｈ）３．３９−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．８２（ｍ，３Ｈ）４．３０−４．４５（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，２．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｍ，１Ｈ）９．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ・３ＨＣｌの計算値：Ｃ、４７．４７；Ｈ、５．８８；Ｎ、７．９１。実測値：Ｃ、４７．６０；Ｈ、６．２８；Ｎ、８．００。
【０２９２】
実施例３１
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２９３】
実施例３１Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２９Ａに記載されたように表題化合物を調製し、単離した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
実施例３１Ｂ
（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２９Ａの代わりに実施例３１Ａを使用して、実施例２９Ｂに記載されたように表題化合物を調製し、精製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１４−１．２８（ｍ，９Ｈ）１．２９（ｓ，９Ｈ）１．５２−１．６４（ｍ，４Ｈ）１．６７−１．７２（ｍ，２Ｈ）３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ）４．００−４．０４（ｍ，１Ｈ）４．５７−４．６１（ｍ，１Ｈ）４．７０−４．７４（ｍ，１Ｈ）７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例３１Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例２９Ｂの代わりに実施例３１Ｂを使用して、実施例２９Ｃに記載されたように表題化合物のＨＣｌ塩を調製し、精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２７−１．３８（ｓ，９Ｈ）１．４８−１．６４（ｍ，３Ｈ）１．６８−１．８４（ｍ，３Ｈ）２．８５（ｄｍ，１Ｈ）３．２６（ｍ，１Ｈ）３．３９−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．８０（ｓ，３Ｈ）４．３０−４．４５（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，２．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｍ，１Ｈ）９．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）−。元素分析Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４７．４９；Ｈ、６．１７；Ｎ、７．９１。実測値：Ｃ、４７．６４；Ｈ、６．４９；Ｎ、７．８７。
【０２９６】
実施例３２
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例２９Ｃ（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（６３ｍｇ、２．０９８ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸ナトリウム（４２．６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２６４ｍｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）を加え、１２時間５０℃で撹拌した。この反応物を濃縮し、炭酸ナトリウム（１０％、１５ｍＬ）を残留物に加え、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、メタノール中０−１０％ジクロロメタン）で精製することによって、表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．３７−１．４２（ｓ，９Ｈ）１．６９−１．８２（ｍ，３Ｈ）１．８９（ｍ，１Ｈ）２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．８５−２．９４（ｍ，１Ｈ）３．０４−３．１２（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．０７−４．１６（ｍ，１Ｈ）４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０９，４．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．１２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）−。元素分析Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ・０．５酢酸エチルの計算値：Ｃ、６０．２１；Ｈ、６．９８；Ｎ、９．３２。実測値：Ｃ、６０．０８；Ｈ、６．７７；Ｎ、９．１６。
【０２９７】
実施例３３
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例２９Ｃの代わりに実施例３０Ｃを使用して、実施例３２に記載されたように、表題化合物を調製し、精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．２５−１．３５（ｍ，１Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）１．４３−１．４７（ｍ，１Ｈ）１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ）１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ）２．２１−２．２７（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．６４−２．７３（ｍ，１Ｈ）２．８６−２．９４（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２２，８．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２２，４．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ・０．１  ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ、５９．７２；Ｈ、６．８５；Ｎ、９．４５。実測値：Ｃ、５９．６９；Ｈ、６．４８；Ｎ、９．５４。
【０２９８】
実施例３４
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例２９Ｃの代わりに実施例３１Ｃを使用して、実施例３２に記載されたように、表題化合物を調製し、精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．２５−１．３４（ｍ，２Ｈ）１．３７（ｓ，９Ｈ）１．４６（ｍ，１Ｈ）１．５５−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．７７（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．６４−２．７３（ｍ，１Ｈ）２．８６−２．９４（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２２，８．８２Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２２，４．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６０．３５Ｈ，６．９５；Ｎ、９．６０。実測値：Ｃ、６０．３８；Ｈ、６．８７；Ｎ、９．２２。
【０２９９】
実施例３５
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−１−エチルピペリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例２９Ｃの代わりに実施例３１Ｃを使用して、パラホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用して、実施例３２に記載されたように、表題化合物を調製し、精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１５（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）１．２８−１．４３（ｍ，１１Ｈ）１．５３−１．６７（ｍ，３Ｈ）１．６８−１．７８（ｍ，１Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ）２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ）２．８８−２．９６（ｍ，２Ｈ）３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２２，８．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２２，４．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例３６
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０３０１】
実施例３６Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１０ｍｌ、１３．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中懸濁液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（４２５ｍｇ、２．２３０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌した。この反応物に、クエン酸（４ｇ）および水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−４０％酢酸エチル）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１３−１．２１（ｍ，１Ｈ）１．２３−１．３１（ｍ，１Ｈ）１．３７（ｓ，９Ｈ）１．４６−１．５５（ｍ，１Ｈ）１．５９−１．７４（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．６８−２．８３（ｍ，１Ｈ）３．２８−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．７３（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）７．４９（ｍ，２Ｈ）７．７６−７．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３０２】
実施例３６Ｂ
（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例４Ｃ（２２０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、実施例３６Ａを加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（９１ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を一晩還流させた。水（１５ｍＬ）を冷却した反応混合物に加え、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄した、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−３０％酢酸エチル）で精製することによって、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ．３５（ｓ，９Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）１．４３−１．４９（ｍ，１Ｈ）１．６６−１．８２（ｍ，２Ｈ）２．１２−２．２０（ｍ，３Ｈ）２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０５，３．５６Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９４−４．０４（ｍ，１Ｈ）４．１１−４．１５（ｍ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例３６Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル］１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例２９Ｂの代わりに、実施例３６Ｂを使用して、実施例２９Ｃに記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製し、精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）１．４６−１．５５（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．８３（ｍ，１Ｈ）１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ）１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ）２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ）２．８５−３．０１（ｍ，２Ｈ）３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．６３−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）４．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．５４，３．９７Ｈｚ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４７．５１；Ｈ、６．４５；Ｎ、７．９１。実測値：Ｃ、４７．５４；Ｈ、６．５６；Ｎ、７．９３。
【０３０４】
実施例３７
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０３０５】
実施例３７Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例３６Ａに記載されたように、表題化合物を調製し、精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２８−１．３５（ｍ，９Ｈ）１．６５−１．９８（ｍ，４Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）３．０９−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．７９−３．８５（ｓ，１Ｈ）３．９３−４．０７（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３０６】
実施例３７Ｂ
（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例３６Ａの代わりに、実施例３７Ａを使用して、実施例３６Ｂに記載されたように、表題化合物を調製し、精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３４（ｓ，９Ｈ）１．３８−１．４４（ｍ，１Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）１．７５−１．９１（ｍ，２Ｈ）２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．１１−４．２５（ｍ，１Ｈ）４．３２−４．４３（ｍ，１Ｈ）４．４３−４．５６（ｍ，１Ｈ）６．８８−６．９３（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例３７Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例２９Ｂの代わりに、実施例３７Ｂを使用して、実施例２９Ｃに記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製し、精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ）１．７９−１．９２（ｍ，１Ｈ）１．９８−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．２３−２．３６（ｍ，１Ｈ）３．３３−３．３６（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．０４−４．１６（ｍ，１Ｈ）４．５９−４．７１（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例３８
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０３０９】
実施例３８Ａ
１−（２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピロリジン−２−オン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、１−（２−アミノエチル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、実施例２９Ａに記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製し、単離した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例３８Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例２９Ａの代わりに、実施例３８Ａを使用して、実施例２９Ｂに記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製し、精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）１．９３−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．３７（ｔ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．５４（ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，２Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ・１．７  ＴＦＡの計算値：Ｃ、４６．５３；Ｈ、４．４３；Ｎ、６．６７。実測値：Ｃ、４６．２９；Ｈ、４．２８；Ｎ、６．３９。
【０３１１】
実施例３９
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０３１２】
実施例３９Ａ
１−（２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−２−オン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、１−（２−アミノエチル）ピペリジン−２−オン塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、実施例２９Ａに記載されたように、表題化合物を調製し、精製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例３９Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例２９Ａの代わりに、実施例３９Ａを使用して、実施例２９Ｂに記載されたように、表題化合物を調製し、精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３４（ｓ，９Ｈ）１．６４−１．７７（ｍ，４Ｈ）２．３６（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）３．１５（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．４０（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ・０．８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５６．９１；Ｈ、６．４２；Ｎ、９．０５。実測値：Ｃ、５７．３１；Ｈ、６．３３；Ｎ、８．６５。
【０３１４】
実施例４０
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０３１５】
実施例４０Ａ
１−（２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）イミダゾリジン−２−オン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、実施例２９Ａに記載されたように、表題化合物を調製し、単離した。  ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例４０Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例２９Ａの代わりに、実施例４０Ａを使用して、実施例２９Ｂに記載されたように、表題化合物を調製し、流速５０ｍＬ／分で水中のアセトニトリルおよび０．１％トリフルオロ酢酸勾配で溶出する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ８カラム（３０×７５ｍｍ）を用いて、逆相ＨＰＬＣで精製した。質量分析により選択された画分を濃縮することによって、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４０（ｓ，９Ｈ）３．４２−３．５０（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．６３（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）３．９６−４．００（ｍ，３Ｈ）４．６０（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ・２．４  ＴＦＡ・１  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４０．８８；Ｈ、４．０７；７．６９。実測値：Ｃ、４１．１６；Ｈ、３．７８；Ｎ、７．３７。
【０３１７】
実施例４１
（Ｚ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−スルファモイルエチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３１８】
実施例４１Ａ
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エタンスルホンアミド
３，３−ジメチルブタナール（２．１５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）、２−アミノエタンスルホンアミド−塩酸（２．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および４ｇの４Åモレキュラーシーブ（８−１２メッシュビーズ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中混合物を周辺温度で２０時間撹拌した。この物質を、アセトニトリル（追加の２５ｍＬ）と共に、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、次いでチオシアン酸カリウム（２．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃に温めた。ヨード（３．９５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した、次いで周辺温度に冷却した。この混合物を５０ｍＬの２０％水性二亜硫酸ナトリウムと共に１時間撹拌し、次いで層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗製の表題化合物を得た（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率１２．２％）。これをさらなる精製なしで続けて使用した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例４１Ｂ
（Ｚ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−スルファモイルエチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例４１Ａ（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて実施例１Ｂ（０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃に温め、１６時間撹拌させておいた。この混合物を周辺温度に冷却し、飽和した水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中６０％ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を得た（０．２７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ１８Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値：Ｃ、４６．４４；Ｈ、４．７６；Ｎ、９．０３；実測値：Ｃ、４６．３８；Ｈ、４．５５；Ｎ、８．９３。
【０３２０】
実施例４２
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３２１】
実施例４２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
３，３−ジメチルブタナール（３．７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａｓｔａｔｅｃｈ、５ｇ、２７ｍｍｏｌ）および８ｇの４Åモレキュラーシーブ（８−１２メッシュビーズ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物を周辺温度で７２時間撹拌した。この物質を、アセトニトリル（追加の２５ｍＬ）と共に、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、次いでチオシアン酸カリウム（３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃に温めた。ヨード（６．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで周辺温度に冷却した。この混合物を、７５ｍＬの２０％水性二亜硫酸ナトリウムと共に１時間撹拌し、次いで層を分離し、水層を３×１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗製の表題化合物を得た（６．３ｇ、１９ｍｍｏｌ、収率７２％）。これをさらなる精製なしで続けて使用した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例４２Ｂ
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例４２Ａの生成物（４．１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（２．０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃に温め、９０分間撹拌させておき、次いでこの混合物を周辺温度に冷却し、１６時間撹拌した。この混合物を飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中６０％ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を得た（５．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
実施例４２Ｃ
（Ｚ）−Ｎ−（３−（アゼチジン−３−イルメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例４２Ｂの生成物（５．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５．４ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物を周辺温度で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、表題化合物の粗製のトリフルオロ酢酸塩を得た。この物質をさらなる精製なしで続けて使用した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例４２Ｄ
（Ｚ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例４２Ｃの生成物のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（１．６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。この混合物を、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／酢酸エチル、次いで１００％酢酸エチル、次いで９：１：０．１酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン）を介して精製することによって、表題化合物を得た（３．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ、収率６５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例４２Ｅ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（０．３６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、周辺温度でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周辺温度で２０分間撹拌し、次いで５ｍＬのテトラヒドロフラン中の実施例４２Ｄの生成物（０．７４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して加えた。この混合物を３時間周辺温度で撹拌し、次いで飽和した水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗物質を、カラムクロマトグラフィーＳｉＯ２（５０％ヘキサン／酢酸エチル、次いで１００％酢酸エチル、次いで９：１：０．１酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）を介して精製することによって、表題化合物を得た（０．６４ｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３６（ｓ，９Ｈ）１．６３−１．９３（ｍ，３Ｈ）２．１８−２．３７（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．７４−２．８６（ｍ，１Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）３．０２−３．１４（ｍ，１Ｈ）３．１６−３．３４（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．８Ｈｚ，２Ｈ）３．９３−４．１９（ｍ，５Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５８９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２の計算値：計算値：Ｃ、５３．０４；Ｈ、５．９９；Ｎ、９．５２；実測値：５３．１３；Ｈ、５．９６；Ｎ、９．４２。
【０３２６】
実施例４３
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
【０３２７】
実施例４３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−イミノ−５−メチルチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロピルカルバメート
２−アミノ−５−メチルチアゾール（０．５８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロピルブロミド（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃に温め、４時間撹拌させておいた。この混合物を周辺温度に冷却し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：水酸化アンモニウム）を介して精製することによって、表題化合物を得た（０．９６ｇ、３．５ｍｍｏｌ、収率７０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例４３Ｂ
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルイミノ）−５−メチルチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロピルカルバメート
実施例４３Ａの生成物（０．９６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例３Ｄを、カニューレを介して加えた。この混合物を５０℃に温め、４時間撹拌させておいた。この混合物を周辺温度に冷却し、飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中６０％ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を得た（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率６５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
実施例４３Ｃ
（Ｚ）−Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）−５−メチルチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例４３Ｂの生成物（０．９５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで周辺温度に温めさせておき、１時間撹拌した。この物質を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：水酸化アンモニウム）を介して精製することによって、表題化合物を得た（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率５４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例４３Ｄ
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の実施例４３Ｃの生成物（０．２２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（７５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周辺温度で３時間撹拌し、次いで飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル中  ヘキサン）を介して精製することによって、表題化合物を得た（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２の計算値：計算値：Ｃ、４５．９８；Ｈ、４．８２；Ｎ、１０．０５；実測値：４６．００；Ｈ、４．９８；Ｎ、９．９８。
【０３３１】
実施例４４
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
【０３３２】
実施例４４Ａ
５−メチル−３−（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イミン
４−メチル−５−チアゾールエタノール（２ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を１５分間に渡り少しずつ加えた。この混合物を周辺温度で１８時間撹拌し、次いで５％水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製することによって、２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを得た（３．２４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、収率６５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．２３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１．２５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を８５℃に温め、１８時間撹拌した。この混合物を周辺温度に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中１０％メタノール、次いで９：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：水酸化アンモニウム）を介して精製することによって、表題化合物を得た（１．３４ｇ、５．６ｍｍｏｌ、収率５１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例４４Ｂ
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
実施例４４Ａの生成物（０．２３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてカニューレを介して、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例３Ｄを加えた。この混合物を５０℃に温め、４時間撹拌させておいた。この混合物を周辺温度に冷却し、飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中６０％ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を得た（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ２．２７（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）６．９４−６．９９（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：計算値：Ｃ、５３．００；Ｈ、４．４５；Ｎ、１０．３０；実測値：５２．９２；Ｈ、４．３２；Ｎ、１０．１５。
【０３３５】
実施例４５
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３３６】
実施例４５Ａ
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）および塩化２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応混合物を周辺温度に１２時間温めさせておいた。次いでこの混合物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、３．２ｇの表題化合物が生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例４５Ｂ
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例４５Ａ（３４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、６７３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物を、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラエチルアンモニウム（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、生成した混合物を１４時間還流させた。この混合物を周辺温度に冷却し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２：１）で精製することによって、４００ｍｇの表題化合物が生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
実施例４５Ｃ
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン［飽和した重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルエーテルで遊離塩基を抽出することによって、市販のｔ−ブチルヒドロキシルアミンアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製］（４６１ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）および実施例４５Ｂ（１．１５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｎ溶液）（５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４０℃で１５時間放置した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を水と酢酸エチルの間で分割した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：１）で精製することによって、２６０ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０７−１．１５（ｍ，９Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．２４（ｍ，３Ｈ）、４．０３−４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．８８（ｍ，３Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ・０．５酢酸エチルの計算値：Ｃ、５３．７９Ｈ，５．８９  Ｎ，１３．６４。実測値：Ｃ、５３．４９Ｈ，６．１５  Ｎ，１２．５６。
【０３３９】
実施例４６
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）イミノ］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチルカルバメート
【０３４０】
実施例４６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（５．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブタナール（４．９ｍＬ９５％、３７ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの乾燥アセトニトリル中混合物を、４ｇの４Å（８−１２メッシュビーズ）モレキュラーシーブと共に周辺温度で２４時間撹拌した。この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、５ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。チオシアン酸カリウム（４．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に１０分間温めた。ヨード（９．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で６時間撹拌した。アセトニトリル（３０ｍＬ）を加え、続いて１０ｍＬの２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５を加えた。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を取り除いた。残留物は、カラムをＣＨ２Ｃｌ２で平衡化し、試料を充填し、ＣＨ２Ｃｌ２中（０．１％ＮＨ４ＯＨ）の５％メタノールでアイソクラチック溶出するクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物が生じた（３．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、収率３２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  １．３１（ｓ，９Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）３．５７（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）５．６３（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０３４１】
実施例４６Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）イミノ］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチルカルバメート
オキサリルクロリド（６．５ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ）を、８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に加え、続いて２０μＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。この反応物を周辺温度で１時間撹拌した。溶媒を取り除き、残留物を２回トルエンから乾燥させた。残留物を５ｍＬのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、実施例４６Ａ（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で１時間撹拌した。この反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を取り除いた。ヘキサン中の、ヘキサンから７５％酢酸エチルの勾配７５０ｍＬを用いて、次いでアイソクラチック６００ｍＬを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで最終生成物を精製することによって、表題化合物が生じた（１．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）１．３９（ｓ，９Ｈ）３．５７（ｑ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）５．４１（ｓ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４２】
実施例４７
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０３４３】
実施例４７Ａ
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル（メチル）カルバメート
実施例４６Ｂ（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、０℃に冷却し、ヨードメタン（０．３３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＨ（鉱油中６０％、０．０５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周辺温度に温めさせておき、１時間撹拌させておいた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機相を２０％ＮＨ４Ｃｌ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を取り除くことによって、表題化合物を得た（０．４５ｇ、０．９ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）−。
【０３４４】
実施例４７Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例４７Ａ（０．４５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、この反応混合物を周辺温度で９０分間撹拌した。溶媒を取り除き、残留物を２回ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、溶媒を蒸発させた。残留物を５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中に溶解し、シリカを介して濾過し、５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％水酸化アンモニウム）で洗浄し、溶媒を蒸発させることによって、表題化合物が生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．５４−４．６２（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０３４５】
実施例４８
２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３４６】
実施例４８Ａ
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデンカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
カリウムｔ−ブトキシド（２．０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、０．５ｍＬのテトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に加え、１０分間撹拌した。２．０ｍＬのテトラヒドロフラン中の実施例４２Ｄ（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をクロマトグラフィーにかけることによって表題化合物が生じた（０．５８ｇ、０．９ｍｍｏｌ、収率８９％）。（溶媒Ａ＝ヘキサン；溶媒Ｂ＝ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン（１：３：０．２）；１００％溶媒Ａから１００％Ｂを７５０ｍＬ、次いでアイソクラチックを１８０ｍＬ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ６４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ  １．３３（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４７】
実施例４８Ｂ
２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ１８ｍｍｏｌ）を、６．０ｍＬのジクロロメタン中の実施例４８Ａ（０．５８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）に加え、１時間撹拌した。溶媒を減圧下でを取り除き、残留物を酢酸エチル中に溶解し、飽和したＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた（溶媒Ａ＝ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン（１：３：０．２）；溶媒Ｂ＝ヘキサン：酢酸エチル：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン（１：３：２：０．２）；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂを３００ｍＬ、次いでアイソクラチックを６００ｍＬ）。ためた画分を濃縮し（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率２９％）、残留物を３ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、１ｍＬの酢酸エチルに溶解した６５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸ハイドレートを加え、次いで１ｍＬのヘキサンを加えた。この溶液を冷蔵庫の中で一晩冷却した。翌日溶液を濾過し、沈殿物をヘキサン、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下で乾燥させることによって、ビス−パラ−トルエンスルホネート塩として表題化合物を得た（７５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ  １．２７（ｓ，９Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．２３−３．３５（ｍ，１Ｈ）、４．０６−４．１８（ｍ，４Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．７０−５．７７（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２・２Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ、４９．８７；Ｈ、５．０９；Ｎ、６．２９  ；実測値：Ｃ、４９．５２；Ｈ、５．２１；Ｎ、６．３１。
【０３４８】
実施例４９
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
【０３４９】
実施例４９Ａ
（２−フルオロピリジン−３−イル）メタンスルホン酸メチル
（２−フルオロピリジン−３−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６５８μＬ、４．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（２６９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間維持し、水に注ぎ入れ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なしで使用した。
【０３５０】
実施例４９Ｂ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例１８Ａ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：テトラヒドロフラン（１：２、２０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物にヨウ化テトラブチルアンモニウム（５ｍｇ）および実施例４９Ａ（２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃で１２時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０−１００％酢酸エチル）を用いて、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、１４．５ｍｇ（１２％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８８，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｔ，Ｊ＝９．４６，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
実施例５０
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−チオキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例４Ｄ（２６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液を、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１５１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を８０℃で６時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの１０％溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−酢酸エチル）による残留物の精製により、表題化合物を得た（７３ｍｇ、収率２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３−１．４２（ｍ，９Ｈ）、１．８７−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．９１−４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．３４−４．６５（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
実施例５１
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−チオキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例７およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を、実施例５０に記載された手順に従い処理することによって、表題化合物を得た（２１５ｍｇ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  １．３７−１．５１（ｍ，９Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．２９−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．８２（ｍ，２Ｈ）、６．８７−７．００（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例５２
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３Ｄの代わりに、市販の塩化５−トリフルオロメチル−２−メトキシベンゾイルを使用して、実施例６に記載された手順に従い、表題化合物を調製した。（２２８ｍｇ、収率５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５−１．４６（ｍ，９Ｈ）、２．０１−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．０７−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．４０−４．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋元素分析Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ、５２．６２；Ｈ、５．０８；Ｎ、１２．２７。実測値：Ｃ、５２．７１：Ｈ，５．０７；Ｎ、１１．７１。
【０３５４】
実施例５３
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３Ｄの代わりに、市販の塩化５−トリフルオロメチル−２−メトキシベンゾイルを使用して、実施例７に記載された手順に従い、表題化合物を調製した。（２３０ｍｇ、収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３６−１．４６（ｍ，９Ｈ）、１．９９−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．０５−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．４０−４．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．８６（ｍ，２Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ、５２．６２；Ｈ、５．０８；Ｎ、１２．２７。実測値：Ｃ、５２．７３；Ｈ、５．０７；Ｎ、１１．８６。
【０３５５】
実施例５４
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例４Ａの代わりに、市販の５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して、実施例４Ｄに記載された手順に従い、表題化合物を調製した。（１６５ｍｇ、収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２８−１．３５（ｍ，９Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，６Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ、５８．２５；Ｈ、５．８２；Ｎ、１２．９４。実測値：Ｃ、５８．２４；Ｈ、５．６９；Ｎ、１２．２７。
【０３５６】
実施例５５
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンの代わりに、市販の（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンを使用して、実施例４５Ｃに記載された手順に従い、表題化合物を調製した。（１３０ｍｇ、収率５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、１．７７−１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．２２（ｍ，５Ｈ）、２．２２−２．３９（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７−４．１６（ｍ，４Ｈ）、４．１７−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１−８．０４（ｍ，２Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ、５２．３７；Ｈ、５．３５；Ｎ、１２．７２。実測値：Ｃ、５２．２９；Ｈ、５．１７；Ｎ、１２．４１。
【０３５７】
実施例５６
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例５７および市販の（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールを、実施例４５Ｃに記載された手順に従い処理することによって、表題化合物を得た（１７０ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３２（ｓ，９Ｈ）、１．４９−１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．１６（ｍ，４Ｈ）、４．２０−４．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−８．００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値  Ｃ、５６．９６；Ｈ、６．１４；Ｎ、９．９１。実測値：Ｃ、５６．９６；Ｈ、６．１４；Ｎ、９．９１。
【０３５８】
実施例５７
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの代わりに、実施例４Ｂを使用して、実施例４５Ａおよび実施例４５Ｂに記載された手順に従い表題化合物を調製した（３００ｍｇ、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２４−１．４２（ｍ，９Ｈ）、１．７５−１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．００−２．２０（ｍ，３Ｈ）、４．０４−４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．２３−４．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．８１−８．００（ｍ，２Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例５８
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例５７および市販のピロリジン−２−イルメタノールを、実施例４５Ｃに記載された手順に従い処理することによって、表題化合物を得た（１８５ｍｇ、収率３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２４−１．４２（ｍ，９Ｈ）、１．６６−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８８−２．１３（ｍ，３Ｈ）、３．９３−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．３７（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．９２（ｍ，３Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５７．６６；Ｈ、５．２１；Ｎ、１０．３４。実測値：Ｃ、５７．５５；Ｈ、５．１５；Ｎ、１０．４３。
【０３６０】
実施例５９
Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０３６１】
実施例５９Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルアジリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（７５６ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（９０５ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（３０ｍＬ）中溶液に、粉末化した水酸化カリウム（９６８ｍｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間還流させた。この反応混合物を、クラッシュアイスが入った分液漏斗に注ぎ入れ、エーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１６（ｄ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ）２．１７（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．４０（ｑｄ，Ｊ＝５．６５，３．７３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６２】
実施例５９Ｂ
（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン−２−イルカルバメート
バイアル内で、実施例４Ｂ（７０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）および実施例５９Ａ（２２５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２４時間加熱した。この反応混合物をさらなる精製なしで、次のステップで続いて使用した。
【０３６３】
上記混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１０９ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を加え、続いて実施例３Ｄ（９２ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２４時間撹拌した。この反応物に水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（１：２）で粉末化し、生成した固体を濾過した（１２０ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  １．２３−１．２７（ｍ，３Ｈ）１．３３−１．３５（ｍ，１８Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．０２−４．１６（ｍ，２Ｈ）４．３４−４．４８（ｍ，１Ｈ）５．７３−５．７５（ｍ，１Ｈ）６．６５−６．７０（ｍ，１Ｈ）６．８９−６．９３（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．７３，２．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９−７．９６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
実施例５９Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
２０ｍＬバイアル内で、実施例５９Ｂ（７５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、塩化水素（０．０３９ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液を加え、この混合物を２４時間撹拌した。この反応物を濃縮し、１０−１００％アセトニトリル（Ａ）および水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム（Ｂ）の、流速２．０ｍＬ／分（０−０．１分１０％Ａ、０．１−２．６分１０−１００％Ａ、２．６−２．９分１００％Ａ、２．９−３．０分１００−１０％Ａ。０．５分ポストラン遅延）での勾配を用いて、残留物をＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）上の分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（３２ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  １．２６（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．２６−４．３１（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
実施例６０
２−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）イミノ］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチルカルバメート
【０３６６】
実施例６０Ａ
（Ｚ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
３，３−ジメチルブタナール（５ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に、モレキュラーシーブ（１ｇ）および２−アミノエタノール（２．４３３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで濾過した。濾液に、チオシアン酸カリウム（５．１５ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を加えた。温度を５０℃に調節し、混合物を、固体が溶解するまで撹拌した。次いで、ヨウ素（１０．１１ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、５０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。層を３０分間混合することによって、溶液をメタ二亜硫酸ナトリウム（２０％、５０ｍＬ）で洗浄した。水層を単離した。有機層をＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）で２回洗浄した。水層を合わせ、ＮＨ４ＯＨを加えることによって、ｐＨ＝９に調整した。この生成物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、粗製の混合物を得た。これをさらなる精製なしで使用した。
【０３６７】
上記混合物（２．２１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３．０８ｍＬ、２２．０７ｍｍｏｌ）を加え、続いて実施例３Ｄ（２．０４ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、酢酸エチル中９０−３０％ヘキサンを２５分間）を用いて、収率１８％で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３２（ｓ，９Ｈ）３．７３−３．８２（ｍ，５Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝５．３５Ｈｚ，２Ｈ）４．９２−４．９９（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
実施例６０Ｂ
２−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−１（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）イミノ］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチルカルバメート
実施例６０Ａ（１１０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（６７．４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この反応物を濃縮し、メタノール（０．５ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）の水中溶液を加え、この混合物を２４時間撹拌した。この反応物を濃縮し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサン（１：３）で粉末化した。この固体を濾過で収集した。（８０ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３２（ｓ，９Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．２９−４．３８（ｍ，４Ｈ）６．５５（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５１．３６；Ｈ、５．５１；Ｎ、９．９８。実測値：Ｃ、５１．２３；Ｈ、５．３３；Ｎ、９．９２。
【０３６９】
実施例６１
２−［（２Ｚ）−２−｛［２−アゼチジン−１−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］イミノ｝−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチルアゼチジン−１−カルボキシレート
【０３７０】
実施例６１Ａ
（Ｚ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３Ｄの代わりに、２−フルオロ−５−トリフルオロベンゾイルクロリドを使用して、実施例６０Ａに記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３（ｓ，９Ｈ）３．８０（ｑ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，２Ｈ）４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．８９−７．９６（ｍ，１Ｈ）８．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
実施例６１Ｂ
（Ｚ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）エチルカルボノクロリデート
実施例６１Ａ（３００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３３ｍｇ、２．３０５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、活性炭（１０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてビス（トリクロロメチル）カーボネート（１１４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この反応物を濾過し、濃縮することによって、油として表題化合物を得た（３４０ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３（ｓ，９Ｈ）３．８０（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．４６−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．８８−７．９７（ｍ，１Ｈ）８．２４−８．３３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例６１Ｃ
２−［（２Ｚ）−２−｛［２−アゼチジン−１−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］イミノ｝−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル）エチルアゼチジン−１−カルボキシレート
実施例６１Ｂ（１７４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）中溶液に、メタノール（０．５ｍＬ）中のアゼチジン（１１０ｍｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１０−１００％アセトニトリル（Ａ）および水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム（Ｂ）の、流速２．０ｍＬ／分（０−０．１分１０％Ａ、０．１−２．６分１０−１００％Ａ、２．６−２．９分１００％Ａ、２．９−３．０分１００−１０％Ａ。０．５分ポストラン遅延）での勾配を用いて、残留物をＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８カラム（２５ｍｍｘ１００ｍｍ、粒径７μｍ）上の分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（３８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１９．３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３２（ｍ，９Ｈ）１．９９−２．１２（ｍ，２Ｈ）２．１８−２．２９（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，４Ｈ）３．８７（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，４Ｈ）４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２４，４．７５Ｈｚ，４Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
本発明の前述の詳細な記載および付随する実施例は、単なる例示であり、付随する特許請求の範囲およびその等価物により唯一定義されている範囲を制限すると見なされてはならないことを理解されたい。開示した実施形態に対する様々な変更および修正が当業者には明らかである。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合および／または使用の方法に関わるものを制限なしで含めた、このような変更および修正は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなしに、行うことができる。
【国際調査報告】
2011513495.tif 000028
2011513495.tif 000029