(57)【要約】  一般式Ｉの化合物、ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は本明細書に開示される通りである、当該化合物を作製するプロセル、及びこれらを使用する方法、特に医薬として、より具体的には抗癌剤としてのそれらの使用を提供する。
2011515353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2011515353.tif 000106
式中、
Ｘは、酸素又は水素／ヒドロキシルであり；
Ｗは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｙは、水素又はフッ素であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換へテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、ただしＲ1／Ｒ2又はＲ3／Ｒ4の一方は水素であり、且つ他方は水素でない；
の化合物、並びにその医薬として許容される塩及びそのエステル。
【請求項２】
Ｗはハロゲンであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは水素であり；
Ｒ1は水素であり；
Ｒ4は水素であり；及び
Ｒ2及びＲ3は、低級アルキル、低級アルコキシル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換へテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗは塩素であり；
Ｘは酸素であり、；
Ｙは水素であり；
Ｒ1は水素であり；
Ｒ4は水素であり；及び
Ｒ3は、さらなる置換が存在するか又は不存在であるメタ−ハロゲン置換フェニルであり、及びＲ2は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及び置換アリールからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗは塩素であり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは水素であり；
Ｒ1は水素であり；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ3は３−クロロ−フェニルであり；及び
Ｒ2は、
−ハロゲン；
−ＯＨ；
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは全て未置換か、又はヒドロキシルで１回置換されるか、のいずれかであり；
−フリル、イソキサゾリル、ピリジニル又は１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニルであり、これらは全て未置換か、又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで１回置換されるか、のいずれかであり；
−シクロヘキシル；又は
−未置換か、又はハロゲン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（メチル）2、−ＣＮ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される置換基で、１、２もしくは３回置換されるか、のいずれかである、フェニルである、
から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−３−ブロモ−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Ｈ）−オン、
ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Η）−オン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−メチルスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（Ｅ）−（１−プロペニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（Ｅ）−（１−プロペニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'− ［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（メチルエテニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（メチルエテニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（１,２−ジメチル−１−プロペニル）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Η）−オン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（１,２−ジメチル−１−プロペニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−エトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−エトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Η）−オン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'− ［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−エトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
（１Ｓ,６Ｒ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−フェノキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−フラニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３,５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（１−シクロヘキセニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル）］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（３−カルボキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−プロポキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−プロポキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−メチル−５−ｔ−ブチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２,４,６−トリメチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−ＢＯＣ−アミノフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２,６−ジヒドロ−２Ｈ−ＢＯＣ−ピリジル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２,６−ジヒドロ−２Ｈ−ＢＯＣ−ピリジル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−ホルミルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３,５−ビストリフルオロメチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−エチレンフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'− ［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−エチレンフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−メチルチオフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−ジメチルアセトアミドフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−３−ジメチルアセトアミドフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、及び
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３,４−ジメチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式
【化２】
2011515353.tif 000107
式中、
Ｘは、酸素又は水素／ヒドロキシルであり；
Ｗは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｙは、水素又はフッ素であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換へテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、ただしＲ1／Ｒ2又はＲ3／Ｒ4の一方は水素であり、且つ他方は水素でない；
の化合物、並びにその医薬として許容される塩及びそのエステルを、
その医薬として許容される塩及びそのエステルと一緒に含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
腫瘍、特に固形腫瘍、具体的に乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍の治療のための、医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
腫瘍、特に固形腫瘍、具体的に乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍の治療用の医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
式ＩＶ
【化３】
2011515353.tif 000108
の化合物を、Ｉ2又はＰｈＮＭｅ3Ｂｒ3と反応させ、式Ｖ
【化４】
2011515353.tif 000109
の中間体を形成させ、その後、パラジウム触媒の存在下、式Ｒ1−Ｂ（ＯＨ）2及び／又はＲ2−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸でＳｕｚｕｋｉカップリングを行い、請求項１に記載の式Ｉの化合物を提供する（ここで、全ての置換基は、請求項１で提供した意味を有し、且つＸは、ヨード又はブロモである）、請求項１に記載の化合物の製造プロセス。
【請求項１１】
明細書に実質的に記載される新規な化合物、プロセス、方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ｐ５３は、癌の進行に対する保護の中心的役割を担う腫瘍抑制タンパク質である。それは、細胞インテグリティを守り、且つ増殖停止又はアポトーシスの誘導による細胞の回復不能な損傷を受けたクローンの伝播を阻止する。分子レベルで、ｐ５３は、細胞周期及びアポトーシスの調整に関与する遺伝子のパネルを活性化できる転写因子である。ｐ５３は、強力な細胞周期阻害因子であり、これは細胞レベルでＭＤＭ２により厳密に調整される。ＭＤＭ２及びｐ５３は、フィードバック調節ループを形成する。ＭＤＭ２はｐ５３に結合でき、そしてｐ５３−調整遺伝子をトランス活性化するその能力を阻害する。ｐ５３は、ＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化できるため、ＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルが上昇する。このフィードバック調節ループは、通常の増殖細胞において、ＭＤＭ２とｐ５３の両方が低レベルで維持されることを保証する。ＭＤＭ２はまた、細胞周期調整において中心的役割を担う、Ｅ２Ｆの補因子である。
【背景技術】
【０００２】
ｐ５３に対するＭＤＭ２の比率（Ｅ２Ｆ）は、多くの癌において調節不全となる。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ遺伝子座においてしばしば発生する分子欠損は、ＭＤＭ２タンパク質分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型ｐ５３を伴う腫瘍細胞における、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害は、ｐ５３の集積、細胞周期停止及び／又はアポトーシスをもたらすはずである。したがって、ＭＤＭ２アンタゴニストは、単一の剤として、又は他の抗腫瘍両方の広範なスペクトルとの組み合わせで、癌両方への新規なアプローチを提示することができる。この戦略の実現可能性は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害のための、様々な高分子ツールの使用によって示されている（例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）。ＭＤＭ２はまた、ｐ５３として保存された結合領域を介してＥ２Ｆに結合し、そしてサイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化し、これはＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞に影響を及ぼすはずであることを示す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、オキシインドール誘導体に関し、これはｍｄｍ２相互作用のアンタゴニストとして作用するので、強力且つ選択的な抗癌剤として有用である。以下の式の化合物、並びにその医薬として許容される塩及びエステルが提供される。
【０００４】
【化１】
2011515353.tif 000003
【０００５】
上記式中、
Ｘは、酸素又は水素／ヒドロキシルであり；
Ｗは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｙは、水素又はフッ素であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換へテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、ただしＲ1／Ｒ2又はＲ3／Ｒ4の一方は水素であり、且つ他方は水素でない。
【０００６】
Ｗはハロゲンであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは水素であり；
Ｒ1は水素であり；
Ｒ4は水素であり；及び
Ｒ2及びＲ3は、低級アルキル、低級アルコキシル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換へテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択される、式Ｉの化合物が好ましい。
【０００７】
Ｗは塩素であり；
Ｘは酸素であり、；
Ｙは水素であり；
Ｒ1は水素であり；
Ｒ4は水素であり；及び
Ｒ3は、さらなる置換が存在するか又は不存在であるメタ−ハロゲン置換フェニルであり、及びＲ2は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及び置換アリールからなる群から選択される化合物がさらに好ましい。
【０００８】
Ｗは塩素であり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは水素であり；
Ｒ1は水素であり；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ3は３−クロロ−フェニルであり；及び
Ｒ2は、
−ハロゲン；
−ＯＨ；
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは全て未置換か、又はヒドロキシルで１回置換されるか、のいずれかであり；
−フリル、イソキサゾリル、ピリジニル又は１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニルであり、これらは全て未置換か、又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで１回置換されるか、のいずれかであり；
−シクロヘキシル；又は
−未置換か、又はハロゲン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（メチル）2、−ＣＮ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される置換基で、１、２もしくは３回置換されるか、のいずれかである、フェニルである、
から選択される、
式Ｉの化合物がよりさらに好ましい。
【０００９】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−３−ブロモ−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Ｈ）−オン、
ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Η）−オン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−メチルスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（Ｅ）−（１−プロペニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（Ｅ）−（１−プロペニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'− ［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（メチルエテニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（メチルエテニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（１,２−ジメチル−１−プロペニル）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Η）−オン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（１,２−ジメチル−１−プロペニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−エトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−エトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Η）−オン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'− ［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−エトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
（１Ｓ,６Ｒ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−フェノキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−フラニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３,５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（１−シクロヘキセニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル）］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（３−カルボキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−プロポキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−プロポキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−メチル−５−ｔ−ブチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２,４,６−トリメチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−ＢＯＣ−アミノフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２,６−ジヒドロ−２Ｈ−ＢＯＣ−ピリジル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２,６−ジヒドロ−２Ｈ−ＢＯＣ−ピリジル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−ホルミルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３,５−ビストリフルオロメチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−エチレンフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'− ［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−エチレンフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−メチルチオフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−ジメチルアセトアミドフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−３−ジメチルアセトアミドフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、及び
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３,４−ジメチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、
からなる群から選択される化合物が特に好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
「アルキル」なる用語は、１〜約２０個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖で、飽和型炭化水素基、例えば、１〜約７個の炭素原子を有する基のことを言う。特定の実施態様によれば、アルキル置換基は、より低級のアルキル置換基であってよい。「低級アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子、特定の実施態様によれば、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基のことを言う。アルキル基の例には、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルがある。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、炭素原子のみからなる任意の安定な単環又は多環系で、その任意の環は飽和であるものを言うことになる。「シクロアルケニル」なる用語は、炭素原子のみからなる任意の安定な単環又は多環系で、その少なくとも１つの環は部分的に不飽和であるものを言うことになる。シクロアルキルの例には、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル、例えば、［２.２.２］ビシクロオクタンもしくは［３.３.０］ビシクロオクタン等のビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン等のビシクロノナン、及び［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）等のビシクロデカン、又はスピロ化合物がある。シクロアルケニルの例には、限定するものではないが、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルがある。
【００１２】
本明細書で使用される場合「アルケニル」なる用語は、１つの二重結合を含有し、且つ２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する、不飽和の直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。当該「アルケニル基」の例には、ビニルエテニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルがある。
【００１３】
本明細書で使用される「アルキニル」なる用語は、１つの三重結合を含有し、且つ２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する、不飽和の直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。当該「アルキル基」の例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルがある。
【００１４】
定義で使用される「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００１５】
「アリール」は、一価の、単環又は二環式の、芳香族炭素環式炭化水素基であって、好ましくは６〜１０員の芳香族環系を意味する。好ましいアリール基には、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルがある。
【００１６】
「ヘテロアリール」は、最大２個の環を含む芳香族複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基には、限定するものではないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルがある。
【００１７】
二環式のアリール又はヘテロアリールの場合、一方の環がアリールで、他方がヘテロアリールであり、且つ両方が置換されていても未置換でもよいと理解されるべきである。
【００１８】
「複素環」は、置換又は未置換の、５〜８員の、単環又は二環式の、非芳香族炭化水素で、１〜３個の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子により置換されるものを意味する。例には、ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；ピペリジニル；モルホリン−４−イル等がある。
【００１９】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。
【００２０】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」は、酸素原子が付加した、上記の低級アルキル基のいずれかのことを言う。典型的な低級アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ等がある。さらに、アルコキシの意味には、複数のアルコキシ側鎖、例えば、エトキシ エトキシ、メトキシ エトキシ、メトキシ エトキシ エトキシ等、及び置換アルコキシ側鎖、例えば、ジメチルアミノ エトキシ、ジエチルアミノ エトキシ、ジメトキシ−ホスホリル メトキシ等がある。
【００２１】
明細書において、指示される場合、様々な基は、低級アルキル、低級−アルケニル、低級−アルキニル、ジオキソ−低級−アルキレン（例えばベンゾジオキシル基を形成）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、低級−アルコキシ、チオ−低級−アルコキシ、低級−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級−アルキルカルボニル、低級−アルキルカルボニルオキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級−アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、ＮＨ2−低級−アルコキシ、Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）−低級−アルコキシ、Ｎ（低級−アルキル）2−低級−アルコキシ、ベンジルオキシ−低級−アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル、及びハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）もしくはＮ（低級−アルキル）2で任意に置換されてよい低級−アルキル、からなる群から選択される、１〜５個の、好ましくは１〜３個の置換基により置換されてよい。シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環についての好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、カルボキシ、カルボキシ低級アルコキシ及びＣＮである。アルキルについての好ましい置換基は、アルコキシ及びＮ（低級アルキル)2である。
【００２２】
医薬として許容される担体、賦形剤等の「医薬として許容される」は、薬学的に許容され、且つ特定の化合物が投与される対象にとって実質的に非毒性であることを意味する。
【００２３】
「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の生物有効性と特性を維持し、且つ好適な非毒性の、有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩のことを言う。見本の酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸等の無機酸由来のもの、及びｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸由来のものがある。見本の塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び水酸化第四級アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウム等がある。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の向上した物理的及び化学的な安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るための、医薬化学者に周知の技術である。例えば、Ａｎｓｅｌ等、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （６ｔｈＥｄ．１９９５）ｐｐ．１９６及び１４５６−１４５７を参照されたい。
【００２４】
少なくとも１つの不斉炭素原子を有する式Ｉの化合物及びその塩は、ラセミ混合物又は異なる立体異性体として存在してもよい。様々な異性体を、既知の分離方法、例えばクロマトグラフィにより単離できる。
【００２５】
本明細書に開示され、且つ上記式Ｉにより変換される化合物は、互変異性体又は構造異性体を呈してもよい。本発明は、これらの化合物の互変異性又は構造異性体、又は当該異性体の混合物を包含し、且つ上記の式Ｉに記載の互変異性体又は構造異性体のいずれか１つに限定されるものではないことになる。
【００２６】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、特に腫瘍障害の治療又は制御において有用である。これらの化合物及び当該化合物を含む調製物は、固形腫瘍、例えば、乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍等の治療又は制御において有用であってよい。
【００２７】
したがって、本発明の別の実施態様によれば、医薬としての使用のための上記の式Ｉの化合物が提供される。
【００２８】
本発明のさらに別の実施態様によれば、腫瘍、特に固形腫瘍、具体的には、乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍等の治療のための医薬の使用のための、上記の式Ｉの化合物が提供される。
【００２９】
本発明のさらに別の実施態様によれば、腫瘍、特に固形腫瘍、具体的には、乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍等の治療のための医薬の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３０】
本発明による化合物の治療有効量は、疾患の症状を阻止、緩和もしくは改善するか、又は治療される対象の生存期間を延長するために有効である化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当該技術分野における能力の範囲内である。
【００３１】
本発明の治療有効量又は用量は、広範囲で変動する可能性があり、且つ当該技術分野で既知の手法によって決定してよい。かかる用量は、投与される（１又は複数の）特定の化合物、投与経路、治療される症状、及び治療される患者等の各々の特定の事例における、個別の要請に適合させられるはずである。一般的には、およそ７０ｋｇの体重の成人への経口又は非経口投与の場合、一日用量は、約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇが適切とされるべきであるが、指示がある場合には上限を超えてもよい。一日用量は、単一用量又は分割用量として投与することができ、又は非経口投与用として、連続注入として投与することができる。
【００３２】
本発明の調製物には、経口、経鼻、局所（例えば、頬及び舌下）、経直腸、経膣及び／又は非経口投与に適するものがある。当該調製物は、単位投薬形態で従来的に提示しても、製薬の技術分野において周知の任意の方法により調製してもよい。単一の投薬形態を作製するための、担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、及び投与の特定の様式に依存して変動するはずである。単一の投薬形態を作製するための、担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に治療有効性を発揮する式Ｉの化合物号物の量であるはずである。一般的には、１００％中、この量は、活性成分が約１％〜約９９％であり、好ましくは、約５％〜約７０％であり、最も好ましくは約１０％〜約３０％である。
【００３３】
これらの調製物又は組成物を調製する方法には、本発明の化合物と担体、及び任意に、１又は複数のアクセサリー成分とを結合させるステップが含まれる。一般的には、当該調製物は、均一に調製され、且つ本発明の化合物と、液体担体、又は微粉砕固形担体、又は両方とを緊密に結合させ、その後、必要ならば生成物を成形する。
【００３４】
経口投与に適する本発明の調製物は、カプセル、カシェ剤、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、丸薬、錠剤、ロゼンジ（香味のある基材を用いる、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント）、粉末、顆粒の状態でも、又は水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁物として、又は水中油もしくは油中水の液体エマルションとして、又はエリキシルもしくはシロップとして、又は香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）（不活性基材を用いる、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア）及び／又は洗口液等としてもよく、各々は、活性成分として本発明の化合物の既定量を含む。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与してもよい。
【００３５】
「有効量」は、疾患の症状を阻止、緩和もしくは改善するか、又は治療される対象の生存期間を延長するために有効な量を意味する。
【００３６】
「ＩＣ５０」は、特定の測定活性の５０％を阻害するために必要とされる具体的な化合物の濃度のことを言う。ＩＣ５０は、とりわけ、以下の通りに測定することができる。
【００３７】
合成方法
本発明は、スピロインドリノンの合成のための方法を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野で既知のプロセスにより調製できる。これらの化合物を合成するために好適なプロセスは、実施例において提供される。一般的には、本発明の化合物は、以下に提供する合成スキームにより調製できる。
【００３８】
以下の合成スキームは、本発明の化合物、すなわち式Ｉの化合物の調製のための３つの一般的方法を提供する。以下のスキーム１〜３のいずれかに記載される各々の合成経路は、本発明のさらなる実施態様を形成する。
【００３９】
スキーム１に例示される方法Ａによれば、式ＩＶの化合物は、式IIの化合物と、ＤａｎｉｓｈｅｆｓｋｙジエンIIIとを共に、１４０℃でＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応させ、メタノール中のＮａＯＨ水溶液及びトルエン中のｐＴｓＯＨで処理して作製される。式IVの化合物は、Ｉ2又はＰｈＮＭｅ3Ｂｒ3との反応により中間体Ｖを形成し、その後、パラジウム触媒の存在下、式Ｒ−Ｂ（ＯＨ）2（ＲはＲ1かＲ2）の様々なボロン酸でＳｕｚｕｋｉカップリングすることにより式Ｉａ及びＩｂの化合物に変換される。
【００４０】
【化２】
2011515353.tif 000004
【００４１】
方法Ｂによれば、式Ｖの保護形態ＶＩを、パラジウム触媒の存在下、様々なボロン酸でのＳｕｚｕｋｉカップリング、その後酸での脱保護により式Ｉａの化合物に変換する（スキーム２）。
【００４２】
【化３】
2011515353.tif 000005
【００４３】
方法Ｃによれば、式Ｖを、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ4での還元により、式ＶＩＩの化合物に変換する。その後、式ＶＩＩの化合物を、パラジウム触媒の存在下、様々なボロン酸でのＳｕｚｕｋｉカップリング、その後ＭｎＯ2での酸化により、式Ｉａの化合物に変換する（スキーム３）。
【００４４】
【化４】
2011515353.tif 000006
【００４５】
実施例
本発明の化合物は、既知の技術により合成してよい。以下の例及び参考文献は、本発明の理解を助けるために提供され、その真の範囲は添付の請求の範囲に示される。
【実施例１】
【００４６】
一般的合成ステップ及び出発物質
実施例１ａ
中間体Ｅ／Ｚ−置換−メチリデン］−１,３−ジヒドロ−インドル−２−オンIIの調製
【００４７】
【化５】
2011515353.tif 000007
【００４８】
メタノール（１００ｍＬ）中の、適切なオキシインドール（９２ｍｍｏｌ）及びアルデヒド（９２ｍｍｏｌ）の混合物中に、ピロリジン（９２ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。その後、混合物を７０℃で３時間加熱した。４℃に冷却後、当該混合物を濾過し、得られた沈殿を回収し、乾燥させ、Ｅ／Ｚ−置換−メチリデン］−１,３−ジヒドロ−インドル−２−オンIIの混合物を得た（＞９０％）。
【００４９】
実施例１ｂ
Ｒａｃ−スピロ［５−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンＩＶの調製
【００５０】
【化６】
2011515353.tif 000008
【００５１】
密封管中の、トルエン（５０ｍＬ）中のＥ／Ｚ−置換−メチリデン］−１,３−ジヒドロ−インドル−２−オンVII（１５．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（３．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を、１４０℃で２４時間攪拌させた。溶媒を濃縮により除去した。残存物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で溶解し、４Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を用いて、室温で２時間処理した。その後、当該反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水とブラインで洗浄した。濃縮後、残存物をフラッシュカラムにより精製し、ｒａｃ−（６−アルコオキシスピロ［シクロヘキサン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンＩＩ及びｒａｃ−スピロ［５−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンＩＶを得た。
【００５２】
実施例１ｃ
ｒａｃ−スピロ［５−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンからの、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−３−ブロモ−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンの調製
【００５３】
【化７】
2011515353.tif 000009
【００５４】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物ｒａｃ−スピロ［５−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１７９．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＰｈＮＭｅ3ＢＲ3（２１２．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、−１０℃で滴下しながら添加した。室温で一晩攪拌後、ＴＥＡ（７５．８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。当該反応混合物を、室温で２時間攪拌し、その後、ＡｃＯＥｔで希釈した。得られた溶液を水とブラインで洗浄した。有機層を、ＮａＳＯ4で乾燥させた。溶媒の濃縮により粗生成物が得られ、これをフラッシュクカラム（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ＝５％〜４０％）で精製し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−３−ブロモ−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（８４．６ｍｇ、３８．７％）を得た。
【００５５】
【化８】
2011515353.tif 000010
【００５６】
実施例１ｄ
ｒａｃ−スピロ［５−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンからの、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）３ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンの調製
【００５７】
【化９】
2011515353.tif 000011
【００５８】
Ｐｙ−ＣＣｌ4（１／１、４０ｍＬ）中の、ｒａｃ−スピロ［５−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（２．１４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＩ2（５．５８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の暗褐色溶液を、Ｎ2雰囲気下、暗中、５０℃で攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ／ｎＨｅｘ＝１／３）により観測した。４時間後、当該反応混合物を室温まで冷却させ、その後、ＡｃＯＥｔで希釈する。得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３×３０ｍＬ）、その後飽和ＣｕＳＯ4及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒の濃縮により粗生成物を、茶色固形物として得て（２．８１ｇ、９６．９％）、これをＡｃＯＥｔ及びＨｅｘで倍散し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）３ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンを、オフホワイト固体（２．４３ｇ、８３．７％）を得た。これをさらなる精製を行わずに次のステップで使用する。
【００５９】
【化１０】
2011515353.tif 000012
【実施例２】
【００６０】
化合物Ｉの調製のための一般的手順
方法Ａ
ボロン酸でのＳｕｚｕｋｉカップリング反応を介する、ｒａｃ−（６−置換）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン］−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンからの化合物Ｉａ及びＩｂの調製
【００６１】
【化１１】
2011515353.tif 000013
【００６２】
密封管中、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中の、適切なｒａｃ−（６−置換）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン］−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンＶ（１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２．０ｍｍｏｌ）及びボロン酸（２．０ｍｍｏｌ）の懸濁物を、９０〜１１０℃で一晩か、又はマイクロ波反応器を用い１２０℃で１５分加熱した。室温まで冷却後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌの添加により停止させた。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮により除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィ（５％〜３０％Ｈｅｘ中ＡｃＯＥｔ）により精製し、化合物Ｉａ及びＩｂのラセミ体を得るか、又はキラルカラムにより、化合物Ｉａ及びＩｂの純粋なエナンチオマーを得た。
【００６３】
方法Ｂ
中間体ＶＩを介する、ｒａｃ−（６−置換）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン］−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンからの化合物Ｉａの調製（スキーム２）
【００６４】
【化１２】
2011515353.tif 000014
【００６５】
ステップ１
トルエン（３０ｍＬ）中の、ｒａｃ−（６−置換）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン］−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（２．９３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１０ｍＬ）及びＴｓＯＨ（０．５３ｍｍｏｌ）の懸濁物を、１５０℃で加熱し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋとラップで１８時間１５０℃の還流温度で加熱し、水を除去した。室温まで冷却後、反応を、飽和ＮａＨＣＯ3の添加により停止させた。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水とブラインで洗浄した。溶媒を濃縮により除去し、対応するケタールＶＩを得た。これをさらなる精製を行うことなく、次のステップで使用した。
【００６６】
ステップ２
密封管中、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中の、ケタールＶＩ（０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．００７ｍｍｏｌ）、ボロン酸（０．２４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁物を、ＣＥＭマイクロ波反応器を用い１２０℃で１５分加熱した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌの添加により停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残存物をフラッシュクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ＝１％〜３０％、１０分）により精製し、対応するカップリング生成物を得た。これをさらなる精製を行わず、次のステップで使用した。
【００６７】
ステップ３
アセトン／Ｈ2Ｏ（２．０ｍＬ／０．２ｍＬ）中の上記の生成物（０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴｓ（触媒量）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器を用い１２０℃で１５分加熱した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌの添加により停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下でエバポレートし、化合物Ｉａのラセミ体を得た。
【００６８】
方法Ｃ
中間体ＶＩＩを介する、ｒａｃ−（６−置換）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン］−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンからの化合物Ｉａの調製（スキーム３）
【００６９】
【化１３】
2011515353.tif 000015
【００７０】
ステップ１
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｒａｃ−（６−置換）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン］−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンＶ（４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（０．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を室温で５分攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔ抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下でエバポレートし、カラムに通して対応アルコール中間体ｒａｃ−（６−置換）−４−ヒドロキシ−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン］−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２',４（１'Ｈ）−オンＶＩＩを得た（１００％）。これをさらなる精製を行わず、次のステップで使用した。
【００７１】
ステップ２
密封管中、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中の、適切なｒａｃ−（６−置換）−４−ヒドロキシ−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン］−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２',４（１'Ｈ）−オン（１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２．０ｍｍｏｌ）及びボロン酸（２．０ｍｍｏｌ）の懸濁物を、９０〜１１０℃で一晩か、又はマイクロ波反応器を用い１２０℃で１５分加熱した。室温まで冷却後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌの添加により停止させた。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮により除去した。残存物をフラッシュクカラム（５％〜３０％Ｈｅｘ中ＡｃＯＥｔ）により精製し、ｒａｃ−（６−置換）−（３−置換）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Ｈ）−オンを得た。これをさらなる精製を行わず次のステップで使用した。
【００７２】
ステップ３
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のｒａｃ−（６−置換）−（３−置換）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Ｈ）−オン（０．４７ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ2（１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流温度で加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。その後残存物をフラッシュカラムにより精製し（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ＝１％〜３０％）、化合物Ｉａのラセミ体を得た。
【実施例３】
【００７３】
ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オンの調製
【００７４】
【化１４】
2011515353.tif 000016
【００７５】
実施例２（方法Ｂ、ステップ１）で記載した方法と類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ
,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１．４２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中エチレングリコール（１０ｍＬ）及びＴｓＯＨ（０．５３ｍｍｏｌ）と、１５０℃で一晩反応させ、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（１．３６ｇ、８７．７％）を得た。これをさらなる精製を行わず、次のステップで使用した。
【実施例４】
【００７６】
ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１Ｈ）−オンの調製
【００７７】
【化１５】
2011515353.tif 000017
【００７８】
実施例２（方法Ｃ、ステップ１）で記載した方法と類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ
,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１．９４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮａＢＨ4（０．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）で還元し、ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１Ｈ）−オンを得た（１．９４ｇ）。
【００７９】
【化１６】
2011515353.tif 000018
【実施例５】
【００８０】
ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Η）−オンの調製
【００８１】
【化１７】
2011515353.tif 000019
【００８２】
実施例２（方法Ｃ、ステップ２）で記載した方法と類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１Ｈ）−オン（４８．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５．６ｍｇ、０．００５ｍｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１３０．０ｍｇ。０．４ｍｍｏｌ）の存在下、５−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（３０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１０分加熱後、ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Η）−オンを得た（３２．８ｍｇ、７０．１％）。
【００８３】
【化１８】
2011515353.tif 000020
【実施例６】
【００８４】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−メチルスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【００８５】
【化１９】
2011515353.tif 000021
【００８６】
実施例２（方法Ｃ、ステップ３）で記載した方法と類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Η）−オン（３２．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のＭｎＯ2（２００ｍｇ）と反応させ、還流温度で１６時間加熱し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−メチルスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを得た（２７．５ｍｇ、８６．２％）。
【００８７】
【化２０】
2011515353.tif 000022
【実施例７】
【００８８】
ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Η）−オンの調製
【００８９】
【化２１】
2011515353.tif 000023
【００９０】
実施例２（方法Ｃ、ステップ２）で記載した方法と類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１Ｈ）−オン（４８．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５．６ｍｇ、０．００５ｍｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１３０．０ｍｇ。０．４ｍｍｏｌ）の存在下、５−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（３０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１０分加熱後、ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Η）−オンを得た（３２．８ｍｇ、７０．１％）。
【００９１】
【化２２】
2011515353.tif 000024
【実施例８】
【００９２】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、及び（１Ｓ,６Ｒ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【００９３】
【化２３】
2011515353.tif 000025
【００９４】
実施例２（方法Ｃ、ステップ３）で記載した方法と類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Η）−オン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のＭｎＯ2（４００ｍｇ）と反応させ、還流温度で４時間加熱し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（４５．８ｍｇ、７６．７％）を得た。
【００９５】
【化２４】
2011515353.tif 000026
【００９６】
（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２'（１'Η）−オンを、キラルクロマトグラフィによりさらに分離し、（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン及び（１Ｓ,６Ｒ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを得た。
【実施例９】
【００９７】
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンの調製
【００９８】
【化２５】
2011515353.tif 000027
【００９９】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（９６．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（１．４ｍｇ、０．００５ｍｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１３０．０ｍｇ。０．４ｍｍｏｌ）の存在下、２−メトキシフェニルボロン酸（６０．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させ、９０℃で一晩加熱し、ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンを得た（１０．２ｍｇ、１１．０％）。
【０１００】
【化２６】
2011515353.tif 000028
【実施例１０】
【０１０１】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（Ｅ）−（１−プロペニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、及びｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（Ｅ）−（１−プロペニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'− ［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１０２】
【化２７】
2011515353.tif 000029
【０１０３】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（４８．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、密封管中、トルエン（２．０ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１３．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（６５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の存在下、（Ｅ）−１−プレペニルボロン酸（１７．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１４０℃で１０分加熱し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（Ｅ）−（１−プロペニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（６．３ｍｇ、１５．８％）及びｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（Ｅ）−（１−プロペニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'− ［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（１０．８ｍｇ、２７．１％）を得た。
【０１０４】
【化２８】
2011515353.tif 000030
【実施例１１】
【０１０５】
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１０６】
【化２９】
2011515353.tif 000031
【０１０７】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（９６．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、密封管中、トルエン（３．０ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１３．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１３０．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の存在下、４−メトキシフェニルボロン酸（６０．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１６０℃で２０分加熱し、ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１８．３ｍｇ、２０．３％）、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（１２．９ｍｇ、１３．９％）を得た。
【０１０８】
【化３０】
2011515353.tif 000032
【実施例１２】
【０１０９】
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（メチルエテニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（メチルエテニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１１０】
【化３１】
2011515353.tif 000033
【０１１１】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（４８．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１３３．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の存在下、２−イソプロペニル−４,４,５,５−テトラメチル［１,３,２］ジオキサボロラン（３５．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と反応させ、８０℃で１０時間加熱し、ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（メチルエテニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（１０．８ｍｇ、２７．１％）、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（メチルエテニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（６．３ｍｇ、１５．８％）を得た。
【０１１２】
【化３２】
2011515353.tif 000034
【実施例１３】
【０１１３】
ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（１,２−ジメチル−１−プロペニル）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Η）−オンの調製
【０１１４】
【化３３】
2011515353.tif 000035
【０１１５】
実施例２（方法Ｃ、ステップ２）で記載した方法と類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１Ｈ）−オン（４８．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５．６ｍｇ、０．００５ｍｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１３０．０ｍｇ。０．４ｍｍｏｌ）の存在下、１,２−ジメチル−１−プロペニルボロン酸（２２.８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１０分加熱後、ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（１,２−ジメチル−１−プロペニル）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Η）−オンを得た（３５.５ｍｇ、８２.９％）。
【０１１６】
【化３４】
2011515353.tif 000036
【実施例１４】
【０１１７】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（１,２−ジメチル−１−プロペニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１１８】
【化３５】
2011515353.tif 000037
【０１１９】
実施例２（方法Ｃ、ステップ３）で記載した方法と類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（１,２−ジメチル−１−プロペニル）−４−ヒドロキシスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドル］−２'（１'Η）−オン（３０ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のＭｎＯ2（２００ｍｇ）と反応させ、３５℃で４時間加熱し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（１,２−ジメチル−１−プロペニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを得た（１９.８ｍｇ、６６.０％）。
【０１２０】
【化３６】
2011515353.tif 000038
【実施例１５】
【０１２１】
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１２２】
【化３７】
2011515353.tif 000039
【０１２３】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（４８．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（１.６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（９.０ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（６５.２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の存在下、３−メトキシフェニルボロン酸（３０.４ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）と反応させ、９０℃で一晩加熱し、ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（２１.３ｍｇ、４５.７％）、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（１０.９ｍｇ、２３.４％）を得た。
【０１２４】
【化３８】
2011515353.tif 000040
【実施例１６】
【０１２５】
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−エトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−エトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオンの調製
【０１２６】
【化３９】
2011515353.tif 000041
【０１２７】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（９６．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、密封管中、１,４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（１．４ｍｇ、０．００５ｍｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１３０．０ｍｇ。０．４ｍｍｏｌ）の存在下、２−エトキシフェニルボロン酸（６６.４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させ、９０℃で一晩加熱し、ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−エトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（１２.８ｍｇ、１３.４％）、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−エトキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１３.５ｍｇ、１４.１ ％）を得た。
【０１２８】
【化４０】
2011515353.tif 000042
【実施例１７】
【０１２９】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）スピロ［２− シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１３０】
【化４１】
2011515353.tif 000043
【０１３１】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（２４２.０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３５.０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３２５.８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の存在下、５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸（１６０.７ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１３０℃で１０分加熱し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）スピロ［２− シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（１２１.９ｍｇ、５１.９％）を得た。
【０１３２】
【化４２】
2011515353.tif 000044
【実施例１８】
【０１３３】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１３４】
【化４３】
2011515353.tif 000045
【０１３５】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（２４２.０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３５.０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３２５.８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の存在下、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸（１６０.７ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１３０℃で１０分加熱し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（７３.１ｍｇ、３１.２％）を得た。
【０１３６】
【化４４】
2011515353.tif 000046
【実施例１９】
【０１３７】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１３８】
【化４５】
2011515353.tif 000047
【０１３９】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（６５.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７８.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の存在下、５−クロロ−２−エトキシフェニルボロン酸（４８.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを得た（３５.２ｍｇ、５７.３％）。
【０１４０】
【化４６】
2011515353.tif 000048
【実施例２０】
【０１４１】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−フェノキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１４２】
【化４７】
2011515353.tif 000049
【０１４３】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（６５.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７８.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の存在下、２−フェノキシフェニルボロン酸（５１.３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−フェノキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（１５.０ｍｇ、２３.７％）を得た。
【０１４４】
【化４８】
2011515353.tif 000050
【実施例２１】
【０１４５】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１４６】
【化４９】
2011515353.tif 000051
【０１４７】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（６５.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７８.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の存在下、５−クロロ−２−エトキシフェニルボロン酸（４８.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（４１.９ｍｇ、６８.２％）を得た。
【０１４８】
【化５０】
2011515353.tif 000052
【実施例２２】
【０１４９】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１５０】
【化５１】
2011515353.tif 000053
【０１５１】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（６５.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７８.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の存在下、５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（４４．７ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（３７.６ｍｇ、６２.８％）を得た。
【０１５２】
【化５２】
2011515353.tif 000054
【実施例２３】
【０１５３】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１５４】
【化５３】
2011515353.tif 000055
【０１５５】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（６５.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７８.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の存在下、２−エトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（４３.２ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（４４.８ｍｇ、７５.８％）を得た。
【０１５６】
【化５４】
2011515353.tif 000056
【実施例２４】
【０１５７】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１５８】
【化５５】
2011515353.tif 000057
【０１５９】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（６５.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７８.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の存在下、２−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸（４９.４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（４６.７ｍｇ、７５.１ ％）を得た。
【０１６０】
【化５６】
2011515353.tif 000058
【実施例２５】
【０１６１】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−フラニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１６２】
【化５７】
2011515353.tif 000059
【０１６３】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（６５.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７８.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の存在下、３−フラニルボロン酸（２６.９ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−フラニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（４１.９ｍｇ、８２.３％）を得た。
【０１６４】
【化５８】
2011515353.tif 000060
【実施例２６】
【０１６５】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチルフェニル）スピロ［２− シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１６６】
【化５９】
2011515353.tif 000061
【０１６７】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（６５.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７８.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の存在下、４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（３６.５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチルフェニル）スピロ［２− シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（２８.３ｍｇ、５０.８％）を得た。
【０１６８】
【化６０】
2011515353.tif 000062
【実施例２７】
【０１６９】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３,５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１７０】
【化６１】
2011515353.tif 000063
【０１７１】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（６５.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７８.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の存在下、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（３３.８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３,５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（４０.２ｍｇ、７３.９％）を得た。
【０１７２】
【化６２】
2011515353.tif 000064
【実施例２８】
【０１７３】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（１−シクロヘキセニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１７４】
【化６３】
2011515353.tif 000065
【０１７５】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（６５.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７８.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の存在下、１−シクロヘキセニルボロン酸（３０.２ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（１−シクロヘキセニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（３３.２ｍｇ、６１.０％）を得た。
【０１７６】
【化６４】
2011515353.tif 000066
【実施例２９】
【０１７７】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシメチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１７８】
【化６５】
2011515353.tif 000067
【０１７９】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（６５.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７８.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の存在下、２−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（３６.５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシメチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（２０.８ｍｇ、３７.３％）を得た。
【０１８０】
【化６６】
2011515353.tif 000068
【実施例３０】
【０１８１】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシメチルフェニル）スピロ［２− シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１８２】
【化６７】
2011515353.tif 000069
【０１８３】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（５２.８ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（６５.２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の存在下、３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（３０.４ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシメチルフェニル）スピロ［２− シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（２４.８ｍｇ、５３.４％）を得た。
【０１８４】
【化６８】
2011515353.tif 000070
【実施例３１】
【０１８５】
ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１８６】
【化６９】
2011515353.tif 000071
【０１８７】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（５２.８ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（６５.２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の存在下、３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３６.０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｓ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（２５.１ｍｇ、５１.０％）を得た。
【０１８８】
【化７０】
2011515353.tif 000072
【実施例３２】
【０１８９】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１９０】
【化７１】
2011515353.tif 000073
【０１９１】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（５２.８ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（６５.２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の存在下、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３６.０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（２９.６ｍｇ、６０.２％）を得た。
【０１９２】
【化７２】
2011515353.tif 000074
【実施例３３】
【０１９３】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（３−カルボキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１９４】
【化７３】
2011515353.tif 000075
【０１９５】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（５２.８ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（９８.０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の存在下、３−カルボキシフェニルボロン酸（５０.０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−３−（３−カルボキシフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（１１.３ｍｇ、２３.０％）を得た。
【０１９６】
【化７４】
2011515353.tif 000076
【実施例３４】
【０１９７】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０１９８】
【化７５】
2011515353.tif 000077
【０１９９】
実施例２（方法Ｂ、ステップ２及び３）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（４'Ｒ,５'Ｓ）−６”−クロロ−５'−（３−クロロフェニル）−２'−ヨードスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−［２］シクロヘキセン−４'，３”−［３Ｈ］インドル］−２”（１”Ｈ）−オン（実施例３）（５２.８ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（９８.０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の存在下、３−シアノフェニルボロン酸（４４.１ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）と反応させ、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｐＴｓＯＨで処理し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（２９.５ｍｇ、６４.３％）を得た。
【０２００】
【化７６】
2011515353.tif 000078
【実施例３５】
【０２０１】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−プロポキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−プロポキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０２０２】
【化７７】
2011515353.tif 000079
【０２０３】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（４８.４ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を、密封管中、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０.５ｍＬ）の混合物中の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（９８.０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の存在下、３−プロポキシフェニルボロン酸（３６.０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）と反応させマイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分加熱し、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−プロポキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（１１.５ｍｇ、２３.４％）及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−プロポキシフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン（１２.８ｍｇ、２６.０％）を得た。
【０２０４】
【化７８】
2011515353.tif 000080
【実施例３６】
【０２０５】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−メチル−５−ｔ−ブチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０２０６】
【化７９】
2011515353.tif 000081
【０２０７】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１００.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、密封管中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１９.０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.０ｍＬ, ２.０ｍｍｏｌ、２Ｍ）及びＴＨＦ（４.０ｍＬ）の存在下、３−メチル−５−ｔ−ブチルフェニルボロン酸（７９.５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）と反応させ、１１０℃で１４時間加熱した。有機層を分離し、そして溶媒を真空下でエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィでの精製により、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−メチル−５−ｔ−ブチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを、白色粉末として得た（１７.０ｍｇ、１６.４％）。
【０２０８】
【化８０】
2011515353.tif 000082
【実施例３７】
【０２０９】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２,４,６−トリメチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１Η）−ジオンの調製
【０２１０】
【化８１】
2011515353.tif 000083
【０２１１】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１００.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、密封管中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１９.０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.０ｍＬ, ２.０ｍｍｏｌ、２Ｍ）及びＴＨＦ（４.０ｍＬ）の存在下、２,４,６−トリメチルフェニルボロン酸（６７.９ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）と反応させ、１１０℃で１４時間加熱した。有機層を分離し、そして溶媒を真空下でエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィでの精製により、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２,４,６−トリメチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１Η）−ジオンを、オフホワイト色の粉末として得た（６.０ｍｇ、６.１ ％）。
【０２１２】
【化８２】
2011515353.tif 000084
【実施例３８】
【０２１３】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０２１４】
【化８３】
2011515353.tif 000085
【０２１５】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１００.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、密封管中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１９.０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.０ｍＬ, ２.０ｍｍｏｌ、２Ｍ）及びＴＨＦ（４.０ｍＬ）の存在下、４−ｔ−ブチルフェニルボロン酸（７３.７ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）と反応させ、１１０℃で１４時間加熱した。有機層を分離し、そして溶媒を真空下でエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィでの精製により、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを、オフホワイト色粉末として得た（３.０ｍｇ、３.０％）。
【０２１６】
【化８４】
2011515353.tif 000086
【実施例３９】
【０２１７】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［２−シクロヘキセン−１Η）−ジオンの調製
【０２１８】
【化８５】
2011515353.tif 000087
【０２１９】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１００.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、密封管中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１９.０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.０ｍＬ, ２.０ｍｍｏｌ、２Ｍ）及びＴＨＦ（４.０ｍＬ）の存在下、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（６３.３ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）と反応させ、１１０℃で１４時間加熱した。有機層を分離し、そして溶媒を真空下でエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィでの精製により２つの生成物を得た。ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを、淡黄色粉末として得て（３０.０ｍｇ、３１.３％）、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［２−シクロヘキセン−１Η）−ジオンを、オフホワイト粉末として得た１２.０ｍｇ、１２.５％）。
【０２２０】
【化８６】
2011515353.tif 000088
【実施例４０】
【０２２１】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−ＢＯＣ−アミノフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０２２２】
【化８７】
2011515353.tif 000089
【０２２３】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１００.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、密封管中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１９.０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.０ｍＬ, ２.０ｍｍｏｌ、２Ｍ）及びＴＨＦ（４.０ｍＬ）の存在下、３−ＢＯＣアミノフェニルボロン酸（６２.０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）と反応させ、１１０℃で１４時間加熱した。有機層を分離し、そして溶媒を真空下でエバポレートし、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−ＢＯＣ−アミノフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを、オフホワイト色の粉末として得た（１２.０ｍｇ、１０.６％）。
【０２２４】
【化８８】
2011515353.tif 000090
【実施例４１】
【０２２５】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２,６−ジヒドロ−２Ｈ−ＢＯＣ−ピリジル）スピロ［２− シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２,６−ジヒドロ−２Ｈ−ＢＯＣ−ピリジル）スピロ［２− シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０２２６】
【化８９】
2011515353.tif 000091
【０２２７】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１００.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、密封管中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１９.０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.０ｍＬ, ２.０ｍｍｏｌ、２Ｍ）及びＴＨＦ（４.０ｍＬ）の存在下、２,６−ジヒドロ−２Ｈ−ＢＯＣ−ピリジルボロン酸エステル（１２８.０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）と反応させ、１１０℃で１４時間加熱した。有機層を分離し、そして溶媒を真空下でエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィでの精製により２つの生成物を得た。ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２,６−ジヒドロ−２Ｈ−ＢＯＣ−ピリジル）スピロ［２− シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを、オフホワイト色粉末として得て（１２.０ｍｇ、１０.８％）、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２,６−ジヒドロ−２Ｈ−ＢＯＣ−ピリジル）スピロ［２− シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを、オフホワイト色粉末として得た（１５.０ｍｇ、１３.５％）。
【０２２８】
【化９０】
2011515353.tif 000092
【実施例４２】
【０２２９】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−ホルミルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０２３０】
【化９１】
2011515353.tif 000093
【０２３１】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１００.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、密封管中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１９.０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.０ｍＬ, ２.０ｍｍｏｌ、２Ｍ）及びＴＨＦ（４.０ｍＬ）の存在下、２−ホルミルフェニルボロン酸（６２.１ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）と反応させ、１１０℃で１４時間加熱した。有機層を分離し、そして溶媒を真空下でエバポレートし、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−ホルミルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを、無色粉末として得た（１３.５ｍｇ、１４.２％）。
【０２３２】
【化９２】
2011515353.tif 000094
【実施例４３】
【０２３３】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３,５−ビストリフルオロメチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０２３４】
【化９３】
2011515353.tif 000095
【０２３５】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１００.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、密封管中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１９.０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.０ｍＬ, ２.０ｍｍｏｌ、２Ｍ）及びＴＨＦ（４.０ｍＬ）の存在下、３,５−ビストリフルオロフェニルボロン酸（１０６.７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）と反応させ、１１０℃で１４時間加熱した。有機層を分離し、そして溶媒を真空下でエバポレートし、
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３,５−ビストリフルオロメチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを、無色粉末として得た（５.０ｍｇ、４.３％）。
【０２３６】
【化９４】
2011515353.tif 000096
【実施例４４】
【０２３７】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−エチレンフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'− ［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−エチレンフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０２３８】
【化９５】
2011515353.tif 000097
【０２３９】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１００.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、密封管中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１９.０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.０ｍＬ, ２.０ｍｍｏｌ、２Ｍ）及びＴＨＦ（４.０ｍＬ）の存在下、２−ビニルベンジルボロン酸（６１.３ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）と反応させ、１１０℃で１４時間加熱した。有機層を分離し、そして溶媒を真空下でエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィでの精製により２つの生成物を得た。ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（２−エチレンフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'− ［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを、オフホワイト色粉末として得て（１６.０ｍｇ、１６.９％）、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（２−エチレンフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを、無色粉末として得た（１３.１ｍｇ、１３.８％）。
【０２４０】
【化９６】
2011515353.tif 000098
【実施例４５】
【０２４１】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−メチルチオフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０２４２】
【化９７】
2011515353.tif 000099
【０２４３】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１００.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、密封管中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１９.０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.０ｍＬ, ２.０ｍｍｏｌ、２Ｍ）及びＴＨＦ（４.０ｍＬ）の存在下、３−メチルチオフェニルボロン酸（６９．６ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）と反応させ、１１０℃で１４時間加熱した。有機層を分離し、そして溶媒を真空下でエバポレートし、２つの生成物、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを、オフホワイト粉末として得て（２４.３ｍｇ、２４.６％、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−メチルチオフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを、無色粉末として得た（２２.４ｍｇ、２２.６％）。
【０２４４】
【化９８】
2011515353.tif 000100
【実施例４６】
【０２４５】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−ジメチルアセトアミドフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−３−ジメチルアセトアミドフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０２４６】
【化９９】
2011515353.tif 000101
【０２４７】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１００.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、密封管中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１９.０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.０ｍＬ, ２.０ｍｍｏｌ、２Ｍ）及びＴＨＦ（４.０ｍＬ）の存在下、３−ジメチルアセトアミドベンジルフェニルボロン酸（７９.９ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）と反応させ、１１０℃で１４時間加熱した。有機層を分離し、そして溶媒を真空下でエバポレートし、２つの生成物、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−（３−ジメチルアセトアミドフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオン［ＲＯ５２８９８８１−０００−００１］を、オフホワイト色粉末として得て（２１.０ｍｇ、２０.２％）、及びｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３−３−ジメチルアセトアミドフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを、オフホワイト色粉末として得た（１８.０ｍｇ、１７.３％）。
【０２４８】
【化１００】
2011515353.tif 000102
【実施例４７】
【０２４９】
ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３,４−ジメチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンの調製
【０２５０】
【化１０１】
2011515353.tif 000103
【０２５１】
実施例２（方法Ａ）に記載された方法に類似する手法で、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−ヨードスピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Ｈ）−ジオン（１００.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、密封管中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１９.０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.０ｍＬ, ２.０ｍｍｏｌ、２Ｍ）及びＴＨＦ（４.０ｍＬ）の存在下、３,４−ジメチルフェニルボロン酸（６２.１ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）と反応させ、１１０℃で１４時間加熱した。有機層を分離し、そして溶媒を真空下でエバポレートし、ｒａｃ−（１Ｒ,６Ｓ）−６'−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−（３,４−ジメチルフェニル）スピロ［２−シクロヘキセン−１,３'−［３Ｈ］インドール］−２',４（１'Η）−ジオンを、オフホワイト色粉末として得た（１５.０ｍｇ、１５.７％）。
【０２５２】
【化１０２】
2011515353.tif 000104
【実施例４８】
【０２５３】
インビトロ活性アッセイ
化合物がｐ５３とＭＳＭ２タンパク質との間の相互作用を阻害する能力を、ＨＴＲＦ（定常時間分解蛍光、ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）アッセイにより測定し、ここで組換えＧＳＴタグＭＤＭ２は、ｐ５３のＭＤＭ相互作用領域に類似するペプチドに結合する（Ｌａｎｅ等）。ＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３−ペプチド（そのＮ末端上でビオチン化される）の結合は、ユーロピウム（Ｅｕ）−標識化抗ＧＳＴ抗体とストレプトアビジン−複合化アロフィコシアニン（ＡＰＣ）との間のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転移）により記録される。
【０２５４】
黒色平底３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中、９０ｎＭ ビオチン化ペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌ ＧＳＴ−ＭＤＭ２、２０ｎＭ ストレプトアビジン−ＡＰＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＷａｌｌａｃ）、２ｎＭ Ｅｕ−標識化抗ＧＳＴ抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＷａｌｌａｃ）。０．２％ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭ ジチオスレイトール（ＳＴＴ）及び２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ホウ酸食塩水（ＴＢＳ）バッファを含む総容量４０ｕＬ中で、以下の通り試験を行った：各ウェルに、反応バッファ中の１０ｕＬのＧＳＴ−ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍｌワーキング溶液）を添加する。各ウェルに１０ｕＬ 希釈化合物（反応バッファ中１：５希釈）を添加し、振とうにより混合する。各ウェルに、反応バッファ中の２０ｕＬ ビオチン化ｐ５３ペプチド（１８０ｎＭワーキング溶液）を添加し、振とう機で混合する。３７℃で１時間インキュベートする。０．２％ ＢＳＡを添加したＴＢＳバッファ中の２０ｕＬ ストレプトアビジン−ＡＰＣ及びＥｕ−抗ＧＳＴ抗体混合物（６ｎＭ Ｅｕ−抗ＧＳＴ及び６０ｎＭ ストレプトアビジン−ＡＰＣワーキング溶液）を添加し、室温で３０分振とうさせ、そしてＴＲＦ可能なプレートリーダーを用いて６６５ｎｍ及び６１５ｎｍで測定する（Ｖｉｃｔｏｒ５、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒＷａｌｌａｃ）。特定されない場合は、試薬をＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から購入する。
【０２５５】
【表１】
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【国際調査報告】
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