(57)【要約】  構造：2011529892.tif 000150［式中、Ｘは結合、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＣ（Ｏ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＣＲ１Ｒ３−、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲ５ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ１−、2011529892.tif 000151から構成される群から選択される。］を有する化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及び高血圧症の治療用としての前記化合物の使用方法。
2011529892.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2011529892.tif 000130
［式中、
Ｘは結合、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＣＲ１Ｒ３−、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲ５ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ１−、
【化２】
2011529892.tif 000131
から構成される群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７及びＲ８は出現毎に独立して水素及びＣ１−７アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＮＯ２又は−ＯＮＯ２であり；
Ｒ５及びＲ９は独立して水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３及び−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から構成される群から選択され；
ｇは０又は１であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６又は７であり；
ｑは１、２、３、４又は５であり；
ｖ及びｗは独立して０、１、２及び３から構成される群から選択され、但し、ｖ＋ｗは１、２、３又は４であり；
Ｒは
−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＮＯ２）（ＣＨ２）ｙＣＨ３、
−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＮＯ２）（ＣＨ２）ｙＣＨ（ＯＮＯ２）（ＣＨ２）ｚＣＨ３、
−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＮＯ２）（ＣＨ２）ｙＣＨ２（ＯＮＯ２）、
−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＮＯ２）（ＣＲ１Ｒ２）ＣＨ２（ＯＮＯ２）、
−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３（但し、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＮＯ２又は−ＯＮＯ２である。）、
−（ＣＨ２）ｘ（ＯＮＯ２）、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＮＯ２）（ＣＨ２）ｙＣＨ２（ＯＮＯ２）、
【化３】
2011529892.tif 000132
（但し、ＸはＣＲ１Ｒ３であり、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＮＯ２又は−ＯＮＯ２である。）、
【化４】
2011529892.tif 000133
2011529892.tif 000134
から構成される群から選択され、
但し、Ｒが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＮＯ２）（ＣＨ２）ｙＣＨ２（ＯＮＯ２）又は
【化５】
2011529892.tif 000135
であるとき、Ｘは結合、−ＮＲ１−、−ＣＲ１Ｒ３−、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲ５ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ１−、
【化６】
2011529892.tif 000136
から構成される群から選択され；
ｈ、ｊ及びｋは独立して０、１及び２から構成される群から選択され；
ｍ、ｎ、ｘ、ｙ及びｚは独立して０、１、２、３及び４から構成される群から選択され；
ｒ及びｓは独立して０、１、２及び３から構成される群から選択され、但し、ｒ＋ｓは１、２、３又は４である。］を有する化合物。
【請求項２】
式Ｉの化合物が
【化７】
2011529892.tif 000137
から構成される群から選択される請求項１の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｘが
【化８】
2011529892.tif 000138
−ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−（式中、ｎは０、１、２又は３である。）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）５−、結合、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＮＯ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、
【化９】
2011529892.tif 000139
から構成される群から選択される請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒが−ＯＮＯ２、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２（ＯＮＯ２）、
【化１０】
2011529892.tif 000140
（但し、ＸはＣＲ１Ｒ３であり、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＮＯ２又は−ＯＮＯ２である。）、
−（ＣＨ２）４ＯＮＯ２、−ＣＨ２ＯＮＯ２、−（ＣＨ２）２ＯＮＯ２、−（ＣＨ２）３ＯＮＯ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＮＯ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＮＯ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＮＯ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２ＯＮＯ２、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２（ＯＮＯ２）、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２（ＯＮＯ２）、
【化１１】
2011529892.tif 000141
である請求項１の化合物。
【請求項５】
−Ｘ−Ｒが
【化１２】
2011529892.tif 000142
2011529892.tif 000143
2011529892.tif 000144
（式中、ｎは０、１、２又は３である。）から構成される群から選択される請求項１の化合物。
【請求項６】
−Ｘ−Ｒが
【化１３】
2011529892.tif 000145
2011529892.tif 000146
2011529892.tif 000147
2011529892.tif 000148
2011529892.tif 000149
から構成される群から選択される請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−｛［（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］アミノ｝−４−オキソブタノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２，２−ジメチル−３−（ニトロオキシ）プロパノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２−メチル−４−（ニトロオキシ）ブタノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２−メチル−３−（ニトロオキシ）−２−［（ニトロオキシ）メチル］プロパノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ３−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２，２−ジメチル−５−（ニトロオキシ）ペンタノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−（ニトロオキシ）ペンタノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］アセテート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ｃｉｓ−４−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２，２−ジメチル−５−（ニトロオキシ）ペンタノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ｃｉｓ−３−（ニトロオキシ）シクロブタンカルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ｔｒａｎｓ−３−（ニトロオキシ）シクロブタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス［（ニトロオキシ）メチル］シクロプロパンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝グリシネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−アラニネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−ロイシネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−フェニルアラニネート、
（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルカーボネート、
５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルカーボネート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ３−（ニトロオキシ）プロピルカーボネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート、
（Ｓ）−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）  ２−シクロヘキシル−２−（ニトロオキシ）アセテート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２−（４，７，７−トリメチル−３−（ニトロオキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセテート、
（Ｒ）−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）  ３−メチル−２−（ニトロオキシ）ブタノエート、
（Ｓ）−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）  ３，３−ジメチル−２−（ニトロオキシ）ブタノエート、
（６Ｒ，６ａＳ）−６−（（３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル  ４−（ニトロオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−（ニトロオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、
（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート、
（Ｒ）−（（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカーボネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカーボネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカーボネート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−（ニトロオキシ）ブタノエート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−（ニトロオキシ）ブタノエート、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−（ニトロオキシ）ブタノエート、
１−［（｛［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシカルボニルオキシメチル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシカルボニル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
［３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−５−オキシド−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イウム−７−イル］  （３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジニトロオキシシクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ）−３−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ）−３−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ）−３−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ）−３−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （Ｒ）−３，３−ジメチル−２，４−ビス（ニトロオキシ）ブチルカーボネート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスクシネート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスクシネート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスクシネート、
２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルスクシネート
から構成される群から選択される請求項１の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレートである請求項７の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
請求項８の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１の化合物と、利尿剤と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１２】
患者における高血圧症の治療方法であって、治療有効量の請求項１０の組成物を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ＵＳ２００５／００５９６５５は１又は２個のニトロキシ基を結合したニトロソ化及びニトロシル化フロセミド誘導体について記載している（実施例１〜１６）。これらの化合物は過剰な水分貯留、心臓血管疾患、糖尿病、酸化ストレス、内皮機能不全、肝硬変、子癇前症、骨粗鬆症及び腎症に起因する病態の治療に有用であると記載されている。
【０００２】
米国特許第４，３８３，９９８号はシクレタニンを包括的に特許請求している。米国特許第５，０２６，８５５号はシクレタニンの（＋）エナンチオマー及び前記（＋）エナンチオマーを含有する組成物と、製造方法を特許請求している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００５９６５５号明細書
【特許文献２】米国特許第４，３８３，９９８号明細書
【特許文献３】米国特許第５，０２６，８５５号明細書
【発明の概要】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は一酸化窒素に関連するシクレタニンと、種々の医薬的に許容可能な塩及びこれらの塩の水和物を含めたその誘導体、並びにこれらを患者に制御持続送達するための医薬製剤を包含する。塩としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導される塩、又は例えば無機酸、有機酸、無機塩基もしくは有機塩基から形成される第四級アンモニウム塩等の非毒性塩が挙げられる。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、及びアミノ酸（例えばアルギニン、リジン）との塩等が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基を低級アルキルハロゲン化物（例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨージド）、ジアルキル硫酸塩（例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨージド）、アラルキルハロゲン化物（例えばベンジル及びフェネチルブロミド）等の物質で四級化してもよい。
【０００５】
本発明は過剰な水分貯留、心臓血管疾患、糖尿病、酸化ストレス、内皮機能不全、肝硬変、子癇前症、骨粗鬆症又は腎症に起因する病態である高血圧症、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、鬱血性心不全の治療方法として、このような病態に罹患した患者又はこのような病態に罹患する危険のある患者に本発明の化合物を投与する段階を含む方法も包含する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は一般式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2011529892.tif 000003
［式中、
Ｘは結合、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＣ（Ｏ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＣＲ１Ｒ３−、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲ５ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ１−、
【０００８】
【化２】
2011529892.tif 000004
から構成される群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７及びＲ８は出現毎に独立して水素及びＣ１−７アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＮＯ２又は−ＯＮＯ２であり；
Ｒ５及びＲ９は独立して水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３及び−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から構成される群から選択され；
ｇは０又は１であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６又は７であり；
ｑは１、２、３、４又は５であり；
ｖ及びｗは独立して０、１、２及び３から構成される群から選択され、但し、ｖ＋ｗは１、２、３又は４であり；
Ｒは
−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＮＯ２）（ＣＨ２）ｙＣＨ３、
−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＮＯ２）（ＣＨ２）ｙＣＨ（ＯＮＯ２）（ＣＨ２）ｚＣＨ３、
−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＮＯ２）（ＣＨ２）ｙＣＨ２（ＯＮＯ２）、
−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＮＯ２）（ＣＲ１Ｒ２）ＣＨ２（ＯＮＯ２）、
−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３（但し、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＮＯ２又は−ＯＮＯ２である。）、
−（ＣＨ２）ｘ（ＯＮＯ２）、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＮＯ２）（ＣＨ２）ｙＣＨ２（ＯＮＯ２）、
【０００９】
【化３】
2011529892.tif 000005
（但し、ＸはＣＲ１Ｒ３であり、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＮＯ２又は−ＯＮＯ２である。）、
【００１０】
【化４】
2011529892.tif 000006
2011529892.tif 000007
から構成される群から選択され、
但し、Ｒが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＮＯ２）（ＣＨ２）ｙＣＨ２（ＯＮＯ２）又は
【００１１】
【化５】
2011529892.tif 000008
であるとき、Ｘは結合、−ＮＲ１−、−ＣＲ１Ｒ３−、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲ５ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ１−、
【００１２】
【化６】
2011529892.tif 000009
から構成される群から選択され；
ｈ、ｊ及びｋは独立して０、１及び２から構成される群から選択され；
ｍ、ｎ、ｘ、ｙ及びｚは独立して０、１、２、３及び４から構成される群から選択され；
ｒ及びｓは独立して０、１、２及び３から構成される群から選択され、但し、ｒ＋ｓは１、２、３又は４である。］を有する。
【００１３】
１実施形態において、式Ｉは
【００１４】
【化７】
2011529892.tif 000010
から構成される群から選択される。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、Ｘは
【００１６】
【化８】
2011529892.tif 000011
2011529892.tif 000012
−ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−（式中、ｎは０、１、２又は３である。）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）５−、結合、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＮＯ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、
【００１７】
【化９】
2011529892.tif 000013
から構成される群から選択される。
【００１８】
別の実施形態において、Ｒは−ＯＮＯ２、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２（ＯＮＯ２）、
【００１９】
【化１０】
2011529892.tif 000014
（但し、ＸはＣＲ１Ｒ３であり、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＮＯ２又は−ＯＮＯ２である。）、
−（ＣＨ２）４ＯＮＯ２、−ＣＨ２ＯＮＯ２、−（ＣＨ２）２ＯＮＯ２、−（ＣＨ２）３ＯＮＯ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＮＯ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＮＯ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＮＯ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２ＯＮＯ２、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２（ＯＮＯ２）、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２（ＯＮＯ２）、
【００２０】
【化１１】
2011529892.tif 000015
から構成される群から選択される。
【００２１】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｒは
【００２２】
【化１２】
2011529892.tif 000016
2011529892.tif 000017
2011529892.tif 000018
2011529892.tif 000019
（式中、ｎは０、１、２又は３である。）から構成される群から選択される。
【００２３】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｒは
【００２４】
【化１３】
2011529892.tif 000020
2011529892.tif 000021
2011529892.tif 000022
2011529892.tif 000023
2011529892.tif 000024
から構成される群から選択され、又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、化合物は
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−｛［（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］アミノ｝−４−オキソブタノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２，２−ジメチル−３−（ニトロオキシ）プロパノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２−メチル−４−（ニトロオキシ）ブタノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２−メチル−３−（ニトロオキシ）−２−［（ニトロオキシ）メチル］プロパノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ３−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２，２−ジメチル−５−（ニトロオキシ）ペンタノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−（ニトロオキシ）ペンタノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］アセテート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ｃｉｓ−４−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２，２−ジメチル−５−（ニトロオキシ）ペンタノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ｃｉｓ−３−（ニトロオキシ）シクロブタンカルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ｔｒａｎｓ−３−（ニトロオキシ）シクロブタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス［（ニトロオキシ）メチル］シクロプロパンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝グリシネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−アラニネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−ロイシネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−フェニルアラニネート、
（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルカーボネート、
５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルカーボネート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ３−（ニトロオキシ）プロピルカーボネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート、
（Ｓ）−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）  ２−シクロヘキシル−２−（ニトロオキシ）アセテート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２−（４，７，７−トリメチル−３−（ニトロオキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセテート、
（Ｒ）−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）  ３−メチル−２−（ニトロオキシ）ブタノエート、
（Ｓ）−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）  ３，３−ジメチル−２−（ニトロオキシ）ブタノエート、
（６Ｒ，６ａＳ）−６−（（３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル  ４−（ニトロオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−（ニトロオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、
（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート、
（Ｒ）−（（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカーボネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカーボネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカーボネート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−（ニトロオキシ）ブタノエート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−（ニトロオキシ）ブタノエート、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−（ニトロオキシ）ブタノエート、
１−［（｛［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシカルボニルオキシメチル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシカルボニル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
［３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−５−オキシド−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イウム−７−イル］  （３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジニトロオキシシクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ）−３−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ）−３−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ）−３−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ）−３−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （Ｒ）−３，３−ジメチル−２，４−ビス（ニトロオキシ）ブチルカーボネート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスクシネート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスクシネート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスクシネート、
２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルスクシネート
又はその医薬的に許容可能な塩から構成される群から選択される。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、化合物は（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレートである。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、化合物は一般式Ｉ：
【００２８】
【化１４】
2011529892.tif 000025
［式中、
Ｙは−Ｏ−又は結合であり；
Ｘは結合、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＣ（Ｏ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＣＲ１Ｒ３−、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲ５ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ１−、
【００２９】
【化１５】
2011529892.tif 000026
から構成される群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は出現毎に独立して水素及びＣ１−７アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル又は−ＣＨ２ＯＮＯ２であり；
Ｒ５及びＲ９は独立して水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３及び−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から構成される群から選択され；
ｐは０、１、２、３、４、５、６又は７であり；
ｑは１、２、３、４又は５であり；
ｖ及びｗは独立して０、１、２及び３から構成される群から選択され、但し、ｖ＋ｗは１、２、３又は４であり；
Ｒは
【００３０】
【化１６】
2011529892.tif 000027
2011529892.tif 000028
から構成される群から選択され、
但し、Ｒが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＮＯ２）（ＣＨ２）ｙＣＨ２（ＯＮＯ２）又は
【００３１】
【化１７】
2011529892.tif 000029
であるとき、Ｘは結合、−ＮＲ１−、−ＣＲ１Ｒ３−、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲ５ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ１−、
【００３２】
【化１８】
2011529892.tif 000030
から構成される群から選択され；
ｈ、ｊ及びｋは独立して０、１及び２から構成される群から選択され；
ｍ、ｎ、ｘ、ｙ及びｚは独立して０、１、２、３及び４から構成される群から選択され；
ｒ及びｓは独立して０、１、２及び３から構成される群から選択され、但し、ｒ＋ｓは１、２、３又は４である。］を有する。
【００３３】
本発明の別の実施形態において、式Ｉは
【００３４】
【化１９】
2011529892.tif 000031
から構成される群から選択される。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。
【００３６】
本発明の別の実施形態において、Ｙは結合であり、Ｘは
【００３７】
【化２０】
2011529892.tif 000032
てある。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、Ｘは
【００３９】
【化２１】
2011529892.tif 000033
−ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−（式中、ｎは０、１、２又は３である。）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）５−、結合、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＮＯ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、
【００４０】
【化２２】
2011529892.tif 000034
から構成される群から選択される。
【００４１】
別の実施形態において、Ｒは
【００４２】
【化２３】
2011529892.tif 000035
2011529892.tif 000036
から構成される群から選択される。
【００４３】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｒは
【００４４】
【化２４】
2011529892.tif 000037
2011529892.tif 000038
2011529892.tif 000039
（式中、ｎは０、１、２又は３である。）から構成される群から選択される。
【００４５】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｒは
【００４６】
【化２５】
2011529892.tif 000040
2011529892.tif 000041
2011529892.tif 000042
2011529892.tif 000043
から構成される群から選択され、又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４７】
本発明の別の実施形態において、化合物は
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−｛［（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］アミノ｝−４−オキソブタノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］−ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２，２−ジメチル−３−（ニトロオキシ）プロパノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２−メチル−４−（ニトロオキシ）ブタノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２−メチル−３−（ニトロオキシ）−２−［（ニトロオキシ）メチル］プロパノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ３−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２，２−ジメチル−５−（ニトロオキシ）ペンタノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−（ニトロオキシ）ペンタノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］アセテート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ｃｉｓ−４−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２，２−ジメチル−５−（ニトロオキシ）ペンタノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ｃｉｓ−３−（ニトロオキシ）シクロブタンカルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ｔｒａｎｓ−３−（ニトロオキシ）シクロブタンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス［（ニトロオキシ）メチル］シクロプロパンカルボキシレート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝グリシネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−アラニネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−ロイシネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−フェニルアラニネート、
（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルカーボネート、
５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルカーボネート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ３−（ニトロオキシ）プロピルカーボネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート。
（Ｓ）−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）  ２−シクロヘキシル−２−（ニトロオキシ）アセテート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２−（４，７，７−トリメチル−３−（ニトロオキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセテート、
（Ｒ）−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）  ３−メチル−２−（ニトロオキシ）ブタノエート、
（Ｓ）−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）  ３，３−ジメチル−２−（ニトロオキシ）ブタノエート、
（６Ｒ，６ａＳ）−６−（（３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル  ４−（ニトロオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−（ニトロオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、
（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート、
（Ｒ）−（（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカーボネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカーボネート、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
及び
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカーボネート
から構成される群から選択される。
【００４８】
本発明の別の実施形態において、化合物は（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレートである。
【００４９】
本発明の化合物が１個のキラル中心を含むとき、「立体異性体」なる用語はエナンチオマーとエナンチオマー混合物（例えばラセミ混合物と呼ぶ特定の５０：５０混合物）の両者を包含する。本発明の化合物は複数のキラル中心を含み、複数の立体異性体となる場合がある。本発明は全ての立体異性体とその混合物を包含する。特に指定しない限り、１つの立体異性体に関する記載は任意の可能な立体異性体に適用される。立体異性体組成を指定しない場合には、常に可能な全ての立体異性体が含まれる。構造記号「＊」を使用する場合にはキラル中心である炭素原子の位置を示す。キラル中心との結合を直線で示す場合には、当然のことながらキラル中心の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両者、従って、エナンチオマーとその混合物の両者を表す。指定しない限り、本願で使用する「アルキル」とは指定炭素原子数の分岐鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。アルキル基に通常使用されている略語を明細書全体で使用し、例えばメチルは「Ｍｅ」又はＣＨ３又は末端基として延長した結合である記号（例えば
【００５０】
【化２６】
2011529892.tif 000044
）等の通常の略語により表すことができ、エチルは「Ｅｔ」又はＣＨ２ＣＨ３により表すことができ、プロピルは「Ｐｒ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表すことができ、ブチルは「Ｂｕ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表すことができ、以下同様である。例えば「Ｃ１−４アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）とは全異性体を含めた指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−４アルキルはｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを含む。数を指定しない場合には、直鎖又は分岐鎖アルキル基は炭素原子数１〜４を想定する。
【００５１】
下記構造
【００５２】
【化２７】
2011529892.tif 000045
（式中、ｐは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、Ｒ７及びＲ８は例えば水素、−ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から構成される群から選択される。）等の表示を含む可変定義は各場合に独立してＲ７及びＲ８の定義から選択される同様又は異なる基が結合した指定炭素原子数の部分を表す。従って、ｐ、Ｒ７及びＲ８の上記構造及び定義は例えば以下の部分：
【００５３】
【化２８】
2011529892.tif 000046
（式中、Ｒ７及びＲ８は各炭素原子上で異なる意味をもつ）を含む。
【００５４】
本発明の利尿剤は過剰な水分貯留、心臓血管疾患、糖尿病、酸化ストレス、内皮機能不全、肝硬変、子癇前症、骨粗鬆症又は腎症に起因する病態である高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、鬱血性心不全の治療に有用であり、このような病態に罹患した患者又はこのような病態に罹患する危険のある患者に本発明の化合物を投与する。
【００５５】
本発明は更に上記疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造における本発明の利尿剤の使用にも関する。
【００５６】
本発明の上記利尿剤は更に、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン）、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばアラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル又はトランドラプリル）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えばチオルファン及びホスホラミドン）、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤（例えばジ及びトリペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号参照）、アミノ酸及び誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号及び５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合により結合したアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ及びトリペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号及び４，８４５，０７９号）並びにペプチジルβアミノアシルアミノジオールカルバメート（米国特許第５，０８９，４７１号）、更に米国特許第５，０７１，８３７号、５，０６４，９６５号、５，０６３，２０７号、５，０３６，０５４号、５，０３６，０５３号、５，０３４，５１２号及び４，８９４，４３７号に開示されているような他の各種ペプチド類似体）、及び小分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミド及びスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−複素環式アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）及びピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）、更にペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）並びにスタトン含有ペプチドのフルオロ及びクロロ誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルクレイン、ＲＯ４２−５８９２、Ａ６５３１７、ＣＰ８０７９４、ＥＳ１００５，ＥＳ８８９１、ＳＱ３４０１７、アリスキレン（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］オクタンアミド・１／２フマル酸塩）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０及びＳＰＰ６３５を含む）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬（例えばアムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネルアクチベーター（例えばニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラム）、利尿剤（例えばヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、βアドレナリン遮断薬（例えばプロパノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール又は酒石酸メトプロロール）、αアドレナリン遮断薬（例えばドキサゾシン、プラゾシン又はαメチルドパ）、中枢αアドレナリン作動薬、末梢血管拡張薬（例えばヒドララジン）、脂質低下剤（例えばシンバスタチン、ロバスタチン、��ゼチミブ、アトルバスタチン、プラバスタチン）、インスリン感作薬及び関連化合物を含む代謝改変薬（例えばムラグリタザール、グリピジド、メトフォルミン、ロシグリタゾン）等の他の薬理的に活性な化合物又は上記疾患の予防もしくは治療に有益な他の薬剤（ニトロプルシドとジアゾキシドを含む）と併用すると有用である。
【００５７】
利尿剤を利用する投与レジメンは患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病態；治療する病態の重篤度；投与経路；患者の腎・肝機能；並びに利用する特定化合物又はその塩等の各種因子に従って選択される。通常の知識をもつ医師又は獣医であれば、病態の進行を予防、抑制又は阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００５８】
指定する効能のために使用する場合に上記利尿剤の経口用量は１日体重１ｋｇ当たり約０．０１２５ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１２５ｍｇ／ｋｇ／日〜３．７５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．３１２５ｍｇ／ｋｇ／日〜１．８７５ｍｇ／ｋｇ／日となる。例えば、体重８０ｋｇの患者には約１ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、より好ましくは２５ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日を投与する。従って、１日１回投与するように適切に製造された医薬は１ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは２５ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ  １５０、２００、２５０及び３００ｍｇを含有する。利尿剤を１日２回、３回又は４回に分けて有利に投与することができる。１日２回投与する場合には、適切に製造された医薬は０．５ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、より好ましくは１２．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、例えば１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ及び１５０ｍｇを含有する。
【００５９】
本発明の利尿剤は錠剤、カプセル剤及び顆粒剤等の経口剤形で投与することができる。一般に利尿剤を活性成分として以下のような適切な医薬結合剤と混合して投与する。％  ｗ／ｗは合計組成物に対する指定組成物成分の重量百分率を表す。これらの剤形で使用される適切な増量剤としては、微結晶セルロース、ケイ酸化微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、マンニトール及び澱粉、好ましくは、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース又はその混合物が挙げられる。適切な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、澱粉、ゼラチン、天然糖類（例えばグルコース又はβラクトース）、コーン甘味料、天然及び合成ガム（例えばアラビアガム、トラガカントガム）又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。これらの剤形で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸等、好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。適切なコーティング組成物としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として市販されているアクリル酸コポリマー等の不溶性ポリマーの水性分散液又は有機溶液が挙げられる。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン及びひまし油が挙げられる。粘着防止剤としてはタルク、カオリン、コロイダルシリカ又はその混合物が挙げられる。
【００６０】
合成方法
本発明の化合物の数種類の製造方法を下記スキーム及び実施例に記載する。出発材料と中間体は公知手順又は他の例示方法により製造する。
【００６１】
スキーム１は本発明の一般構造１−３の３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルカルボン酸エステル化合物の好適な製造方法を示す。ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン等の適切な溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン又はルチジン等の適切な塩基の存在下に室温等の適切な温度にてラセミ又はエナンチオマーフェノール１−１を活性化酸１−２で処理する。酸塩化物１−２は触媒量のビルスマイヤー試薬又はトリフェニルホスフィンと四塩化炭素もしくはトリクロロアセトニトリルの存在下に適切なカルボン酸を塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル等の塩素化試薬で処理することにより容易に形成することができる。他の形態の活性化酸１−２も当業者に公知の方法を使用して製造することができる。
【００６２】
【化２９】
2011529892.tif 000047
【００６３】
スキーム２は本発明の一般構造１−３の３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルカルボン酸エステル化合物の代替製造方法を示す。本反応におけるカルボン酸はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン等の適切な溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン又はルチジン等の塩基の存在下又は不在下に室温等の適切な温度にて（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）又は１，１’−カルボニルジイミタゾール等の適切なカップリング試薬でアシル化用に活性化することができる。
【００６４】
【化３０】
2011529892.tif 000048
【００６５】
スキーム３は本発明の一般構造３−２の３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルカーボネート化合物の簡単な製造方法を示す。ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン等の適切な溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下に室温等の適切な温度にてラセミ又はエナンチオマーフェノール１−１を活性化ギ酸エステル３−１で処理する。活性化ギ酸エステル３−１はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン等の適切な溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン又はルチジン等の適切な塩基の存在下に０℃又は室温等の適切な温度にて適切なアルコールをホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、１、１’−カルボニルジイミタゾール、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、塩化トリクロロアセチル又はクロロギ酸１−クロロエチル等の適切な試薬で処理することにより製造することができる。
【００６６】
【化３１】
2011529892.tif 000049
【００６７】
スキーム４は本発明の一般構造３−２の３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルカーボネート化合物の代替製造方法を示す。本反応では、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン等の適切な溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下に室温等の適切な温度にてラセミ又はエナンチオマー３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オールの活性化ギ酸エステル４−１を適切なアルコール４−２で処理する。活性化ギ酸エステル４−１はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン等の適切な溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン又はルチジン等の適切な塩基の存在下に０℃又は室温等の適切な温度にてフェノール１−１をホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、１、１’−カルボニルジイミタゾール、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、塩化トリクロロアセチル又はクロロギ酸１−クロロエチル等の適切な試薬で処理することにより製造することができる。
【００６８】
【化３２】
2011529892.tif 000050
【００６９】
最後に、スキーム５は本発明の一般構造５−２の３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルカルバメート化合物の好適な製造方法を示す。ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン等の適切な溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下に室温等の適切な温度にてラセミ又はエナンチオマーフェノール１−１を活性化ギ酸エステル５−１で処理する。活性化ギ酸エステル５−１はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン等の適切な溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン又はルチジン等の適切な塩基の存在下に０℃又は室温等の適切な温度にて適切なアルコールをホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、１、１’−カルボニルジイミタゾール又はクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル等の適切な試薬で処理することにより製造することができる。
【００７０】
【化３３】
2011529892.tif 000051
【００７１】
一般手順
水分又は空気に感受性の反応は無水溶媒及び試薬を使用して窒素又はアルゴン下で実施した。Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社製プレコートＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ−２５４、層厚０．２５ｍｍを使用して実施した分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は液体クロマトグラフィー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）により反応の進行を判定した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）ＺＱ（登録商標）で陽イオン検出モードにてエレクトロスプレーイオン化により質量分析を実施した。高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣでＷａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ  ３．５μｍ  ２．１×２０ｍｍカラムにて流速１．５ｍＬ／分、ＵＶ波長２５４ｎｍで３．２５分間かけて勾配１０：９０→９８：２  ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ  ０．０５％  ＴＦＡ後に９８：２  ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ  ０．０５％  ＴＦＡに０．７５分間保持（ＬＣ−１と言う）又はＷａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ  ３．５μｍ  ３０×５０ｍｍカラムにて流速１．０ｍＬ／分、ＵＶ波長２５４ｎｍで３．７５分間かけて勾配１０：９０→９８：２  ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ  ０．０５％  ＴＦＡ後に９８：２  ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ  ０．０５％  ＴＦＡに１．７５分間保持（ＬＣ−２と言う）により実施した。溶液の濃縮はロータレーエバポレーターで減圧下に実施した。フラッシュクロマトグラフィーはＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー装置（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．）を使用し、指定サイズのプレパックカートリッジにシリカゲル（３２〜６３ｍＭ，細孔径６０Å）を充填して実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは特に指定しない限り、５００ＭＨｚスペクトロメーターでＣＤＣｌ３溶液中にて測定した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で報告した。ＣＤ３Ｃｌ溶液ではテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用し、ＣＤ３ＯＤ溶液では残留ＣＨ３ＯＨピーク又はＴＭＳを内部標準として使用した。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で報告した。キラル分析用クロマトグラフィーは指定百分率のエタノール／ヘキサン（％Ｅｔ／Ｈｅｘ）又はイソプロパノール／ヘプタン（％ＩＰＡ／Ｈｅｐ）をアイソクラチック溶媒系としてＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ又はＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（２５０×４．６  ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）の１種で実施した。キラル分取用クロマトグラフィーはキラル分析用クロマトグラフィーに指定した望ましいアイソクラチック溶媒系を使用してＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ又はＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（２０×２５０  ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）の１種で実施した。
【００７２】
略語：酢酸（ＡｃＯＨ）、水溶液（ａｑ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジエチルエーテル（エーテル又はＥｔ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、グラム（ｇ）、時間（ｈ又はｈｒ）マイクロリットル（μＬ）、ミリグラム（ｍｇ）、ミリリットル（ｍＬ）、ミリモル（ｍｍｏｌ）、質量スペクトル（ｍｓ又はＭＳ）、２−プロパノール（ＩＰＡ）、保持時間（Ｒｔ）、室温（ｒｔ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（ブライン）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び分（ｍｉｎ）。
【００７３】
（中間体１）
【００７４】
【化３４】
2011529892.tif 000052
（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
【００７５】
ステップＡ：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド・Ｈ２Ｏ（３０ｇ，２２８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（４５ｍＬ）とＴＨＦ（１２０ｍＬ）に加えた混合物に撹拌下でｔｅｒｔ−ブチルアルコール（８０ｍＬ）中のＯｓＯ４（３００ｍｇ）とシクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸メチル（２０ｇ，０．１１４ｍｏｌ）を窒素下に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＳＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させ、粗製ジオール（２０ｇ）を得、それ以上精製せずに次段階で使用した。
【００７６】
ステップＢ：（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチル及び（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチル
ジオール（２０ｇ，０．１２  ｍｏｌ）と２，２−ジメトキシプロパン（１０ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（約１．５ｇ）を加えた。室温で３時間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をを重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。エーテル抽出層を重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、以下の化合物を得た。（１）（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキン酸メチル（４ｇ，収率：１６％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ４．６０−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）；及び（２）（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチル（５ｇ，収率：２０％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ４．６４−４．６７（ｍ，２Ｈ），３，６６（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
【００７７】
ステップＣ：（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチル（３．４ｇ，１６．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ，１２Ｍ，６０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｍ，ヘキサン中４０−１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を淡黄色油状物として得た（２．０７ｇ，収率：７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．８０−３．０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ）。
【００７８】
ステップＤ：（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸メチル
０℃の無水酢酸溶液（２０ｍＬ）に発煙硝酸（１２．０ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をを０℃で３０分間撹拌後、ジオール（３．０ｇ，１８．７３ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１０ｍＬ）溶液を加えた。０℃で３時間撹拌後、混合物を氷に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３を使用して中和した。混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｍ，ヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た（２．２ｇ，収率：４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ：δ５．４０−５．４４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ．３Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３９（ｍ，２Ｈ）。
【００７９】
ステップＥ：（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
前記二硝酸メチルエステル（２．２ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（５．３ｍＬ，５．０Ｎ，２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、ｐＨ＝３になるまで５．０Ｎ  ＨＣｌを使用して混合物を酸性化した後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：δ５．４０−５．４４（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
【００８０】
（中間体２）
【００８１】
【化３５】
2011529892.tif 000053
（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
【００８２】
標記化合物はステップＣで試薬（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルの代わりに（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルを使用した以外は中間体１の手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ：δ５．５６−５．５９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，２Ｈ）。
【００８３】
（中間体３）
【００８４】
【化３６】
2011529892.tif 000054
１−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【００８５】
ステップＡ：１−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチル
中間体２（５２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と、ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（６１μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に室温でＰｙＢＯＰ（１７２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓ，ヘキサン中３５％  ＥｔＯＡｃ）を使用して混合物を精製し、標記化合物を得た（８３ｍｇ，収率：１００％）：１Ｈ  ＮＭＲδ５．５９−５．６４（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８６】
ステップＢ：１−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボン酸
前記エステル（９５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に室温でＮａＯＨ（１００μＬ，５．０Ｎ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、ｐＨが〜３になるまで５．０Ｎ  ＨＣｌを使用して混合物を酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ５．５９−５．６４（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【００８７】
（中間体４〜６）
ステップＡでピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに適切なアミノエステルを使用し、中間体２の代わりに適切なシセニトロカルボン酸を使用した以外は、中間体３について記載した手順と同様の手順を使用して以下の中間体を製造した。
【００８８】
【表１】
2011529892.tif 000055
2011529892.tif 000056
【００８９】
（中間体７）
【００９０】
【化３７】
2011529892.tif 000057
（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（ニトロオキシ）シクロヘキシルカルボン酸
【００９１】
ステップＡ：（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル
３，５−ジヒドロキシシクロヘキサン安息香酸エステル（５．０ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）とアルミナ（８００ｍｇ）担持５％  ＲｈのＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を１６５℃でＨ２（１０００ｐｓｉ）下に３日間撹拌した。次に混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％  ＭｅＯＨを使用して残渣をＢｉｏｔａｇｅ（４０＋Ｍ）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、多少のエチルエステルを含有する粗製ジオール（２．４ｇ）を黄色い油状物として得、それ以上精製せずに使用した。
【００９２】
ステップＢ：（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル
０℃の無水酢酸溶液（２８．５ｍＬ）に発煙硝酸（８．７ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌後、（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（２．４ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１０ｍＬ）溶液を加えた。０℃で３時間撹拌後、混合物を氷上に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３を使用して中和した。混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｍ，ヘキサン中３−１０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た（３．１ｇ，８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ：δ５．０４−４．９７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，３Ｈ）。
【００９３】
ステップＣ：（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（ニトロオキシ）シクロヘキシルカルボン酸
３，５−ビス（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（３．１ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に室温でＮａＯＨ（５．０Ｎ，７．０ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、ｐＨが〜３になるまで５．０Ｎ  ＨＣｌを使用して混合物を酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗製標記化合物を白色固体として得、それ以上精製せずに使用した。
【００９４】
（中間体８）
【００９５】
【化３８】
2011529892.tif 000058
（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル１−クロロエチルカーボネート
【００９６】
ステップＡ：シクロペンタ−３−エン−１−イル  ４−ニトロベンゾエート
３−シクロペンテン−１−オール（７．０ｇ，８３．０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１４．５ｇ，１４３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に塩化４−ニトロベンゾイル  （１８．５ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）を固体として３０分間かけて数回に分けて加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾別し、濾液を水とブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラム４０Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９／１；Ｒｆ＝０．５０）により精製し、標記生成物を得た（１５．６ｇ，収率８１％）．１Ｈ  ＮＭＲδ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ）。
【００９７】
ステップＢ：３，４−ジヒドロキシシクロペンチル４−ニトロベンゾエート
シクロペンタ−３−エン−１−イル  ４−ニトロベンゾエート（８．５ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した溶液に４−メチルモルホリンＮ−オキシド（５．１２ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＯｓＯ４（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％）（１８．５３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラム４０Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／９；Ｒｆ＝０．１５）により精製し、標記生成物を得た（７．０ｇ，収率７２％）。
【００９８】
ステップＣ：（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル  ４−ニトロベンゾエート及び（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル  ４−ニトロベンゾエート
３，４−ジヒドロキシシクロペンチル４−ニトロベンゾエート（７．０ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）溶液に２，２−ジメトキシプロパン（２７．１ｇ，２６０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴｓＯＨ（０．２５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラム４０Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３；Ｒｆ＝０．２５）により精製し、以下の標記生成物を得た。（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル  ４−ニトロベンゾエート（３．２８ｇ，収率４１％）．１Ｈ  ＮＭＲδ８．１５−８．２１（ｍ，４Ｈ），５．３３−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．７４（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル  ４−ニトロベンゾエート（３．３７ｇ，収率４２％）．１Ｈ  ＮＭＲδ８．３０−８．１８（ｍ，４Ｈ），５．６０−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
【００９９】
ステップＤ：（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル４−ニトロベンゾエート
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル  ４−ニトロベンゾエート（３．２５ｇ，１０．６ｍｍｏ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に６．０Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。室温で２日間撹拌後、混合物をブラインで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラム４０Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３；Ｒｆ＝０．２５）により精製し、標記生成物を得た（２．３ｇ，収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲδ８．３１−８．２２（ｍ，４Ｈ），５．３３−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０１００】
ステップＥ：（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル４−ニトロベンゾエート
０℃に冷却したＡｃ２Ｏ（２５ｍＬ）に発煙ＨＮＯ３（７．７５ｇ，８６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル４−ニトロベンゾエート（２．３１ｇ，８．６ｍｍｏｌ）の０℃のＡｃ２Ｏ（２５ｍＬ）懸濁液に滴下した。０℃で２時間撹拌後、混合物を氷上に注ぎ、室温まで昇温し、ｐＨ〜７になるまで固体ＮａＨＣＯ３を添加して中和した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラム４０Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３；Ｒｆ＝０．５０）により精製し、標記生成物を得た（２．９１ｇ，収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲδ８．１５−８．２１（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０１】
ステップＦ：（１Ｒ，２Ｓ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジイル・ジニトレート
（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル４−ニトロベンゾエートのＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）溶液に室温で５．０Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。１時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃと１．０Ｎ  ＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して標記化合物を得、それ以上精製せずに次段階の反応に供した。
【０１０２】
ステップＧ：（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル１−クロロエチルカーボネート
（１Ｒ，２Ｓ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジイル・ジニトレートのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に室温でクロロギ酸１−クロロエチル（１．３２ｇ，９．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、ピリジン（１．８２ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラム４０Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３；Ｒｆ＝０．３５）により精製し、標記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ６．４（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，２Ｈ）１  １．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０３】
（中間体９）
【０１０４】
【化３９】
2011529892.tif 000059
（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル１−クロロエチルカーボネート
【０１０５】
標記化合物はステップＤで試薬（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル  ４−ニトロベンゾエートの代わりに（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル  ４−ニトロベンゾエートを使用した以外は中間体８の手順に従って製造した。
【０１０６】
（中間体１０〜１２）
ステップＡで３−シクロペンテン−１−オールの代わりに適切なアルコールを使用した以外は中間体８について記載した手順と同様の手順を使用して以下の中間体を製造した。
【０１０７】
【表２】
2011529892.tif 000060
2011529892.tif 000061
【０１０８】
（中間体１３）
【０１０９】
【化４０】
2011529892.tif 000062
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル  ４−（ニトロオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１１０】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ニトロオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（２．００ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）と、硝酸テトラエチルアンモニウム（３．８２ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）と、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（５．１０ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９０ｍＬ）溶液を窒素下に−７０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６２ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を−６５℃で３時間撹拌した。次に混合物を室温までゆっくりと昇温し、ＤＣＭで希釈し、５％リン酸二水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得、それ以上精製せずに次段階で使用した。
【０１１１】
ステップＢ：硝酸ピペリジン−４−イル塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ニトロオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１０ｇ；８．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＨＣｌガスを２時間バブリングした。溶媒を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、標記化合物を得、それ以上精製せずに次段階で使用した。
【０１１２】
ステップＣ：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル  ４−ニトロフェニルカーボネート
１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール（３．００ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．１５ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液にクロロギ酸４−ニトロフェニル（４，５５ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次に混合物を５％リン酸二水素ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１，ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン２０→８０％）により精製し、標記化合物を得た。
【０１１３】
ステップＤ：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル  ４−（ニトロオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
硝酸ピペリジン−４−イル塩酸塩（０．６２０ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５６７ｍＬ，４，０７ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（０．０８３ｇ，０．６８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２３ｍＬ）溶液に（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル  ４−ニトロフェニルカーボネート（１．０６ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次に混合物をＤＣＭで希釈し、５％リン酸二水素ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）とブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１，ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン３０→１００％）により精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０１１４】
ステップＥ：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−４−ニトロオキシピペリジン−１−カルボン酸６−（４−ニトロフェノキシカルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステル
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル  ４−（ニトロオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４７ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０，４５ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．３０ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨ２ＰＯ４で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラムＳＮＡＰ  ５０；ｎ−ヘキサン中６０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記生成物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．３３−８．２９（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４０（２Ｈ，ｍ），５．２２−５．０７（３Ｈ，ｍ），４．８８−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．２０−３．７１（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．３０（２Ｈ，ｍ），２．１２−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．７３（２Ｈ，ｍ）。
【０１１５】
（中間体１４）
【０１１６】
【化４１】
2011529892.tif 000063
４−ニトロオキシピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル
硝酸ピペリジン−４−イル塩酸塩（中間体１３，ステップＢ）（０．４０ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０，６７ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ  ２／１（２４ｍＬ）溶液にクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．４４ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を固体として加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨ２ＰＯ４で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラムＳＮＡＰ  ５０；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３；Ｒｆ＝０．３７）により精製し、標記生成物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．３６−８．２５（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．２８（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．１８（１Ｈ，ｍ），４．００−３．５０（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０２４．８６（２Ｈ，ｍ）。
【０１１７】
（中間体１５）
【０１１８】
【化４２】
2011529892.tif 000064
（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート
【０１１９】
ステップＡ：ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ヘキセン酸（１５．２ｍＬ，０．１３１  ｍｏｌ）のＤＣＭ（３７５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブタノール（１７６ｍＬ，１．８４ｍｏｌ）を加え、次いで４−ジメチルアミノピリジン（３．２１ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ｎ−ヘキサンに再溶解し、減圧濃縮した。粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１，ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン５→１０％）により精製し、標記生成物を得た。
【０１２０】
ステップＢ：５，６−ジヒドロキシヘキサン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＡＤ−ミックス−α（７０ｇ）を水／ブタノール１：１混液（５１２ｍＬ）に懸濁して０℃まで冷却し、ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５ｇ，４９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４℃で７０時間撹拌した。次に反応混合物を０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２８０ｍＬ）を加えた後、メタ亜硫酸水素ナトリウム（２０．６ｇ）を少量ずつ連続して加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。１００％  ＥｔＯＡｃを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１２１】
ステップＣ：５，６−ジ（ニトロオキシ）ヘキサン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
発煙硝酸（１０．２５ｍＬ，２４７．２２ｍｍｏｌ）と無水酢酸（３７．６ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却し、５，６−ジヒドロキシヘキサン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．１ｇ，４９．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ７に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１，ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン１０→５０％）により精製し、標記生成物を淡黄色油状物として得た。
【０１２２】
ステップＤ：（Ｓ）−５，６−ジ（ニトロオキシ）ヘキサン酸
５，６−ジ（ニトロオキシ）ヘキサン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．４１ｇ，４２．１５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４７ｍＬ）溶液をＮ２下に０℃まで冷却し、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（５．８２ｍＬ，４６．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、室温で３時間撹拌した。溶液をブラインで洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製茶色油状物をそれ以上精製せずに次段階で使用した。
【０１２３】
ステップＥ：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール（５．００ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０２ｍＬ）溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．８８ｍＬ，４２．８ｍｍｏｌ）を加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸（６５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をブラインで洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１，ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン３０→１００％）により精製し、標記生成物を淡黄色油状物として得た。
【０１２４】
ステップＦ：（５Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（２．９６ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．８ｍＬ）溶液に粗製（Ｓ）−５，６−ジ（ニトロオキシ）ヘキサン酸（３．０６ｇ，１２．８５ｍｍｏｌ）（ステップＤ）のＤＣＭ（９．１５ｍＬ）溶液を加えた後、ＥＤＡＣ（３．６９ｇ，１９．２８ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（１７５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６．５時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１，ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン１０→６０％）により精製し、標記生成物を淡黄色油状物として得た。
【０１２５】
ステップＧ：（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート
（５Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート（２．２７ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１２７ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１，ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン１０→６０％）により精製し、標記生成物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ５．３０（１Ｈ，ｄｄ），５．１６（１Ｈ，ｑ），４．７７（１Ｈ，ｄ），４．７１（１Ｈ，ｔ），４．５０（２Ｈ，ｒｎ），４．２６（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ），２．６１（１Ｈ，ｄ），２．４７（２Ｈ，ｍ），１．８３（４Ｈ，ｍ）。
【０１２６】
ステップＨ：（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート
（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート（０．８０ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０，６６ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．４４ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、５％  ＮａＨ２ＰＯ４で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラムＳＮＡＰ  ５０；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／１；Ｒｆ＝０．３８）により精製し、標記生成物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．３２−８．２９（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．２８（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．０５（２Ｈ，ｍ），４．８９−４．６５（３Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），４．２０−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．９４−３．８５（１Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），１．８４（４Ｈ，ｍ）。
【０１２７】
（中間体１６）
【０１２８】
【化４３】
2011529892.tif 000065
（Ｒ）−（（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート
【０１２９】
ステップＡ：（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルジベンゾエート
１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール（３．００ｇ，２０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。溶液を冷却（０℃）後、トリフェニルホスフィン（１１．８５ｇ，４５．１７ｍｍｏｌ）と、安息香酸（５．５２ｇ，４５．１７ｍｍｏｌ）と、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．７５ｍＬ，４５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１２時間撹拌した。次に溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１，ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン１０→３０％）により精製し、標記化合物を白色固体として得た。
【０１３０】
ステップＢ：（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルジベンゾエート（６．３０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）に１０％  ＮａＯＨ：ＭｅＯＨ＝１：１混液（６０ｍＬ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、溶媒を減圧蒸発させた。水（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）による抽出を行った。水層（５％  Ｈ３ＰＯ４でｐＨを６に調整）を減圧蒸発させると、白色残渣が残った。テトラヒドロフランを大量に加えた後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、標記生成物を白色固体として得た。
【０１３１】
ステップＣ：（Ｒ）−（（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート
標記化合物はステップＢで試薬ＡＤ−ミックス−αの代わりにＡＤ−ミックス−βを使用し、ステップＥで１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトールの代わりに（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオールを使用した以外は中間体１５の手順に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．３３−８．２９（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３９（２Ｈ，ｍ），５．３８−５．２２（３Ｈ，ｍ），４．８５−４．７０（３Ｈ，ｍ），４．５８−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．２０−３．９１（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．３９（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７３（４Ｈ，ｍ）。
【０１３２】
（中間体１７）
【０１３３】
【化４４】
2011529892.tif 000066
（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−（ニトロオキシ）酢酸
ＨＮＯ３（３ｍＬ，６７ｍｍｏｌ）とＡｃ２Ｏ（１０ｍＬ）を０℃で混合し、１０分後に（Ｒ）−（−）−ヘキサヒドロマンデル酸（７５０ｍｇ，４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌後、ＮａＯＨ（１０％）氷水に注ぎ、１０分間撹拌した。
【０１３４】
水相をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ１〜２まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．４０（１Ｈ，ｂｓ）；５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；１．９１（１Ｈ，ｍ）；１．６６（５Ｈ，ｍ）；１．２０（５Ｈ，ｍ）。
【０１３５】
（中間体１８）
【０１３６】
【化４５】
2011529892.tif 000067
２−（４，７，７−トリメチル−３−（ニトロオキシ）ビシクロ［２，２．１］ヘプタン−２−イル）酢酸
標記化合物は２−（４，７，７−トリメチル−３−（ヒドロキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）酢酸を出発材料として使用した以外は、中間体１７について記載したと同一手順に従うことにより製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；２．７５（２Ｈ，ｍ）；２．５８（１Ｈ，ｍ）；１．９１（１Ｈ，ｍ）；１．７０（２Ｈ，ｍ）；１．３８（１Ｈ，ｍ）；１．２２（１Ｈ，ｍ）；１．０４（３Ｈ，ｓ）；０．９１（６Ｈ，ｓ）。
【０１３７】
（中間体１９）
【０１３８】
【化４６】
2011529892.tif 000068
ステップＡ：（Ｓ）−３−メチル−２−（ニトロオキシ）ブタン酸
標記化合物は（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を出発材料として使用した以外は、中間体１７について記載したと同一手順に従うことにより製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．４０（１Ｈ，ｂｓ）；５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；２．３９（１Ｈ，ｍ）；１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１３９】
（中間体２０）
【０１４０】
【化４７】
2011529892.tif 000069
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（ニトロオキシ）ブタン酸
標記化合物は（Ｓ）−（−）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸を出発材料として使用した以外は、中間体１７について記載したと同一手順に従うことにより製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．９６（１Ｈ，ｂｓ）；４．８３（１Ｈ，ｓ）；１．１５（９Ｈ，ｓ）；１．１５。
【０１４１】
（中間体２１）
【０１４２】
【化４８】
2011529892.tif 000070
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル  ４−ニトロフェニルカーボネート
【０１４３】
ステップＡ：（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトレート
発煙硝酸（０．９２ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍＬ）と無水酢酸（２．１０ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を−２０℃まで冷却し、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール（２．５０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌後、氷／ＮａＨＣＯ３にゆっくりと注いだ。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１，カラムＳＮＡＰ  １００，ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン３０→１００％）により精製し、標記生成物を白色固体として得た（１．３５ｇ，収率４１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ５．３９（１Ｈ，ｑ），４．８９（１Ｈ，ｔ），４．４９（１Ｈ，ｔ），４．３５−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ），２．４０（１Ｈ，ｄ）。
【０１４４】
ステップＢ：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル  ４−ニトロフェニルカーボネート
標記化合物は試薬（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエートの代わりに（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトレートを使用した以外は、中間体１３，ステップＨの手順に従うことにより製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．３７−８．２１（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．３３（２Ｈ，ｍ），５．４１−５．２９（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．０５（１Ｈ，ｍ），４．９７−４．７５（２Ｈ，ｍ），４．２５−３．９１（４Ｈ，ｍ）。
【０１４５】
（中間体２２）
【０１４６】
【化４９】
2011529892.tif 000071
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル  ４−ニトロフェニルカーボネート
標記化合物は試薬１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトールの代わりに（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（中間体１６，ステップＢ）を使用した以外は、中間体２１の手順に従うことにより製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）；δ８．３３−８．１４（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３８（２Ｈ．ｍ），５．４８−５．４２（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．２４（１Ｈ，ｍ），４．８８−４．８０（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．００（４Ｈ，ｍ）。
【０１４７】
（中間体２３）
【０１４８】
【化５０】
2011529892.tif 000072
（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル
（１Ｓ，５Ｒ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル（８ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１００ｍｌ）溶液をＰａｒｒシェーカーで３ａｔｍにて１２時間水素化した。セライトで蒸発濾過後、１０−５０％  ６：３：１ヘキサン−ＭＴＢＥ−ＭｅＣＮ／ヘキサンを使用して５０ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカートリッジでクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６３−１．７４（ｍ，３Ｈ），δ１．７８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），δ１．８２−２．０７（ｍ，４Ｈ），δ２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ），δ３．０９（ｍ，１Ｈ），δ３．７０（ｓ，３Ｈ），δ４．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０１４９】
（中間体２４）
【０１５０】
【化５１】
2011529892.tif 000073
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル
（１Ｓ，５Ｒ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル（８ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）と重硫酸テトラブチルアンモニウム（１．９１１ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）に懸濁し、４８時間撹拌した。固体ＮａＣｌを加え、ＥｔＯＡｃ  ２５０ｍｌで３回抽出した。ヘキサン１００ｍｌを加え、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。４０−６０％アセトン−ヘキサンを使用して５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジでシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記生成物を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８９−２．０３（ｍ，３Ｈ），δ２．２６−２．４２（ｍ，３Ｈ），δ３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），δ３．７４（ｓ，３Ｈ），δ４．０６（ｍ，１Ｈ），δ４．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０１５１】
（中間体２５）
【０１５２】
【化５２】
2011529892.tif 000074
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル（１．３ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）を過塩素酸マグネシウム（０．１８１ｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）懸濁液に加えた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．９０ｇ，１７．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を滴下漏斗で４０℃（油浴）にてフラスコに滴下し、３時間撹拌すると、発泡が停止した。シリカゲルＴＬＣ（８％  ＩＰＡ／ヘキサン）は反応の完了を示した。水５０ｍｌを加えて反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ溶液をシリカパッドで濾過後、全生成物が溶出するまでシリカを１０％アセトン／ＤＣＭで洗浄した。濃縮し、５−２０％  ＩＰＡ／Ｈｅｘを使用して１００ｇ  ＳＮＡＰカートリッジでシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出速度の速い位置異性体と標記化合物である溶出速度の遅い位置異性体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），δ１．７４−１．８８（ｍ，３Ｈ），δ２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），δ２．９２−２．９９（ｍ，１Ｈ），δ３．７１（ｓ，３Ｈ），δ３．７６−３．８０（ｍ，１Ｈ），δ４．０５（ｄｄ．Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５３】
１５％  ＣＨ３ＯＨと８５％  ＣＯ２を使用してＣｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＡカラムでＳＦＣクロマトグラフィーによりラセミ混合物をそのエナンチオマーに分離した。溶出速度の遅いエナンチオマー［α］Ｄ＋３８．６°（１．０，ＣＨＣｌ３）α＝．溶出速度の速いエナンチオマー［α］Ｄ−３９．２°（１．０，ＣＨＣｌ３）。
【０１５４】
（中間体２６）
【０１５５】
【化５３】
2011529892.tif 000075
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル
ヨウ化銅（Ｉ）（４．９５ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍｌ）懸濁液に−２５℃でエチルリチウム（１．７Ｍ，３０．６ｍｌ，５２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−２５℃で１時間撹拌後、−２５℃に維持しながら（１Ｓ，５Ｒ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル（１．８４８ｇ，１３ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（５０ｍｌ）を滴下した。ＴＬＣが反応の完了を示すまで反応混合物を室温まで昇温した。氷冷し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）（５ｍｌ）でクエンチし、１０分間撹拌した。セライトで濾過し、エーテル（３×１０ｍｌ）で洗浄し、濾液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。１０−５０％  ＭＴＢＥ／ヘキサンを使用して２５ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），δ１．２４−１．４８（ｍ，２Ｈ），δ１．５４−１．７７（ｍ，３Ｈ），δ１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ），δ２．１２−２．２９（ｍ，２Ｈ），δ３．０２（ｍ，１Ｈ），δ３．６９（ｓ，３Ｈ），δ３．９８（ｍ．１Ｈ）。
【０１５６】
（中間体２７）
【０１５７】
【化５４】
2011529892.tif 000076
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンタンカルン酸メチル
テフロン（登録商標）管内で（１Ｓ，５Ｒ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル（３００ｍｇ，２．１１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍｌ）溶液に弗化水素−ピリジン（０．１９０ｍｌ，２．１１０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で６時間撹拌した。氷／ＮａＨＣＯ３  ５ｍｌに注意深く注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、３０−５０％アセトン−ヘキサンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），δ２．１２−２．３２（ｍ，３Ｈ），δ２．３８−２．５２（ｍ，１Ｈ），δ３．１２（ｍ，１Ｈ），δ３，７２（ｓ，３Ｈ），δ４．３４（ｍ，１Ｈ），δ４．８６（ｄ  ｏｆ  ｍ．Ｊ＝５１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５８】
（中間体２８）
【０１５９】
【化５５】
2011529892.tif 000077
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタンカルボン酸メチル
（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル（０．４８１ｇ，３ｍｍｏｌ）と、新たに製造した酸化銀（０．３４８ｇ，１．５００ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メチル（０．３７５ｍｌ，６．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦに加え、３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エーテル１５ｍｌで洗浄した。有機濾液をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。２０−４０％アセトン−ヘキサンを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０１−２．１８（ｍ，４Ｈ），δ２．４８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），δ２．７７（ｍ，１Ｈ），δ３．４０（ｓ，３Ｈ），δ３．６−３．６５（ｍ，１Ｈ），δ３．７１（ｓ，３Ｈ），δ４．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１６０】
（中間体２９）
【０１６１】
【化５６】
2011529892.tif 000078
（Ｒ）−３，３−ジメチル−２，４−ビス（ニトロオキシ）ブチル２−クロロプロパノエート
【０１６２】
ステップＡ：（２Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−１，２，４−トリオール
水素化アルミニウムリチウム（３．００ｇ，７９．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に０℃で撹拌下に（Ｒ）−パントラクトン（１０．３０ｇ，７９．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌後、更に２時間加熱還流した。混合物を０℃まで冷却し、白色固体が沈殿するまで反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液でクエンチした。固体を濾別し、フィルターケーキをＴＨＦ（２×６０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物を純粋な無色油状物として得た。
【０１６３】
ステップＢ：［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］メタノール
ステップＡで得られた化合物（５．６ｇ，４１．７６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１１５ｍＬ）溶液に撹拌下にｐ−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール（１１．４２ｇ，６２．６４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２．１ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流後、室温まで冷却し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（３×７５ｍＬ）で抽出し、抽出層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過し、濾液を減圧濃縮し、残った残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中２０％  Ｅｔ２Ｏ→ヘキサン中４０％  Ｅｔ２Ｏで勾配溶出）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１６４】
ステップＣ：［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］メチル４−ニトロベンゾエート
ステップＢで得られた化合物（３．５９ｇ，１４．２４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．９８ｍｌ，１４，２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に撹拌下に塩化４−ニトロベンゾイル  （２．６４ｇ，１４．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を５％  ＮａＨ２ＰＯ４溶液とブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧蒸発させた。ｎ−ヘキサンを加えて粗生成物を０℃でＥｔＯＡｃから結晶させた。生成物を淡黄色固体として得た。
【０１６５】
ステップＤ：（２Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル４−ニトロベンゾエート
ステップＣで得られた化合物（４．４ｇ，１０．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）と酢酸（７０％）（５０ｍｌ）に溶解した溶液を６０℃に４時間加熱した。溶媒を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄した。有機相を減圧濃縮し、粗生成物を０℃でＥｔ２Ｏとｎ−ヘキサンから結晶させ、白色固体を得た。
【０１６６】
ステップＥ：（２Ｒ）−３，３−ジメチル−２，４−ビス（ニトロオキシ）ブチル４−ニトロベンゾエート
ステップＤで得られた化合物（２．１１ｇ，７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で０℃にて硝酸（１．８ｍｌ，４４．４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１２ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌後、氷／１０％  ＮａＯＨ溶液に注ぐことによりクエンチした。水相をＤＣＭで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。
【０１６７】
ステップＦ：（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（ニトロオキシ）ブチルニトレート
ステップＥで得られた化合物（２．３８ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／エタノール（各５ｍＬ）溶液に０℃で撹拌下にメタノール（０．５ｍＬ）と炭酸カリウム（１ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌後、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を分離し、水とブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｙｓｔｅｍ，ＳＮＡＰカートリッジシリカ１００ｇ，溶離液：１５ＣＶ中にｎ−ヘキサン／酢酸エチル７５／２５→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６０／４０）により精製し、化合物Ｆを油状物として得た。
【０１６８】
ステップＧ：（Ｒ）−３，３−ジメチル−２，４−ビス（ニトロオキシ）ブチル２−クロロプロパノエート
標記化合物は中間体８，ステップＧに記載した手順に従うことにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．４１（１Ｈ，ｍ）；５．３３（１Ｈ，ｍ）；４．６１（１Ｈ，ｍ）；４．３４（３Ｈ，ｍ）；１．８５（３Ｈ，ｄｄ）；１．１８（６Ｈ，ｄｄ）。
【０１６９】
（中間体３０）
【０１７０】
【化５７】
2011529892.tif 000079
４−（（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）−４−オキソブタン酸
Ｄ−イソソルビド−５−モノニトラート（０．８００ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．８７６ｍＬ，６．２９ｍｍｏｌ）を加えた後、無水琥珀酸（０．５５４ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨ２ＰＯ４の５％溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させ、目的生成物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：５．４８（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．７７（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．４３（ｍ，４Ｈ）。
【０１７１】
（中間体３１〜３２）
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトレートの代わりに適切なアルコールを使用した以外は、中間体３０について記載した手順と同様の手順を使用して以下の中間体を製造した。
【０１７２】
【表３】
2011529892.tif 000080
2011529892.tif 000081
【０１７３】
中間体３１，３２化合物名：
４−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）−４−オキソブタン酸
４−（（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルオキシ）−４−オキソブタン酸。
【実施例】
【０１７４】
（実施例１）
【０１７５】
【化５８】
2011529892.tif 000082
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−｛［（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］アミノ｝−４−オキソブタノエート
【０１７６】
ステップＡ：シクロペンタ−３−エン−１−イル  ４−ニトロベンゾエート
３−シクロペンテン−１−オール（７．０ｇ，８３．０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１４．５ｇ，１４３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に塩化４−ニトロベンゾイル  （１８．５ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）を固体として３０分間かけて数回に分けて加えた。得られた懸濁液をを室温で一晩撹拌した。沈殿を濾別し、濾液を水とブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラム４０Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９／１；Ｒｆ＝０．５０）により精製し、標記生成物を得た（１５．６ｇ，収率８１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０１７７】
ステップＢ：（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシシクロペンチル４−ニトロベンゾエート
シクロペンタ−３−エン−１−イル  ４−ニトロベンゾエート（８．５ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １００ｍＬと水３５ｍＬの混合溶媒に溶解した溶液に４−メチルモルホリン４−オキシド（５．１２ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、四酸化オスミウム（２．５重量％  ２−メチル−２−プロパノール溶液）（１８．５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラム４０Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／９；Ｒｆ＝０．１５）により精製し、標記生成物を得た（７．０ｇ，収率７２％）。
【０１７８】
ステップＣ：２，２−（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル  ４−ニトロベンゾエート及び２，２−（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル  ４−ニトロベンゾエート
（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシシクロペンチル４−ニトロベンゾエート（７．０ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）溶液に２，２−ジメトキシプロパン（２７．１ｇ，２６０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２５  ｇ．１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌後、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラム４０Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３；Ｒｆ＝０．２５）により精製し、以下の化合物を得た。２，２−（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル  ４−ニトロベンゾエート（３．２８ｇ，収率４１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５−８．２１（ｍ，４Ｈ），５．３３−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．７４（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；２，２−（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル  ４−ニトロベンゾエート（３．３７ｇ，収率４２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０−８．１８（ｍ，４Ｈ），５．６０−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
ステップＤ：（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル４−ニトロベンゾエート
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル  ４−ニトロベンゾエート（３．２５ｇ，１０．６ｍｍｏ）のＴＨＦ（２５ｍ）溶液にＨＣｌ（３０ｍＬ，６．０Ｎ）を加えた。室温で２日間撹拌後、混合物をブラインで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラム４０Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３；Ｒｆ＝０．２５）により精製し、標記生成物を得た（２．３ｇ，収率８１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１−８．２２（ｍ，４Ｈ），５．３３−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８０】
ステップＥ：（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル４−ニトロベンゾエート
０℃に冷却した無水酢酸２５ｍＬに硝酸（発泡）（７．７５ｇ，８６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃に冷却した（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル４−ニトロベンゾエート（２．３１ｇ，８．６ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２５ｍＬ）溶液に滴下した。０℃で２時間撹拌後、混合物を氷上に注いだ。室温まで昇温し、ｐＨ＝７まで固体重炭酸ナトリウムを加えることにより中和後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラム４０Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３；Ｒｆ＝０．５０）により精製し、標記生成物を得た（２．９１ｇ，収率９５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５−８．２１（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０１８１】
ステップＦ：（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジイルジニトレート
（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル４−ニトロベンゾエートのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に室温でＮａＯＨ（５ｍＬ，５．０Ｎ）を加えた。１時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃと１．０Ｎ  ＨＣｌに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を得、それ以上精製せずに次段階の反応に供した。
【０１８２】
ステップＧ：（１Ｒ，２Ｓ，４ｒ）−４−アジドシクロペンタン−１，２−ジイルジニトレート
（１Ｒ，２Ｓ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジイルジニトレート（２３０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（５８０ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）と、イミダゾール（３０１ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）と、ピリジン−ビス（トリアザ−１，２−ジエン−２−イウム−１，３−ジイド−κＮ１）亜鉛（２：１）錯体（６８０ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁した懸濁液に室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４４７  ｍ，２．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。上清をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１：１，１００ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ（０．１Ｎ，５０ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｍ，ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃを使用）により精製し、標記生成物を得た（２５０ｍｇ，収率９７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４−５．４０（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０１８３】
ステップＨ：（１Ｒ，２Ｓ，４ｒ）−アミノシクロペンタン−１，２−ジイルジニトレート
（１Ｒ，２Ｓ，４ｒ）−４−アジドシクロペンタン−１，２−ジイルジニトレート（２５０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温でＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）とトリメチルホスフィン（１．０Ｍ，１．６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、粗製標記化合物（２２２ｍｇ）を得、それ以上精製せずに使用した。
【０１８４】
ステップＩ：４−｛［（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］アミノ｝−４−オキソブタン酸
（１Ｒ，２Ｓ，４ｒ）−４−アミノシクロペンタン−１，２−ジイルジニトレート（２２２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）と、無水琥珀酸（１２９ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２９９μＬ，２．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）とＨＣｌ（０．１Ｎ，５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ＨＣｌ（０．１Ｎ，５０ｍＬ）とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、粗製標記化合物を得、それ以上精製せずに使用した。
【０１８５】
ステップＪ：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−｛［（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］アミノ｝−４−オキソブタノエート
４−｛［（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］アミノ｝−４−オキソブタン酸（１７３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）と（＋）−シクレタニン（７３．７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に室温でトリエチルアミン（１５７μＬ，１．１２ｍｍｏｌ）とＢＯＰ−Ｃｌ（１７２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。（ヘキサン中８０％  ＥｔＯＡｃを使用して）分取薄層クロマトグラフィーにより反応混合物を精製し、標記生成物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．１６（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，２Ｈ）；）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）．（Ｒｆ＝１．８４分）。
【０１８６】
（実施例２〜５）
ステップＪで４−｛［（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］アミノ｝−４−オキソブタン酸の代わりに適切な酸を使用した以外は、実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して以下の実施例を製造した。
【０１８７】
【表４】
2011529892.tif 000083
2011529892.tif 000084
【０１８８】
（実施例６〜７）
ステップＪで４−｛［（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］アミノ｝−４−オキソブタン酸の代わりに適切な酸を使用した以外は、実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して以下の実施例を製造した。
【０１８９】
【表５】
2011529892.tif 000085
【０１９０】
（実施例８）
【０１９１】
【化５９】
2011529892.tif 000086
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペクチンカルボキシレート
【０１９２】
ステップＡ：（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル及び（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル
シクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸メチル（２６ｇ，２０６ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２６．６ｇ，２２７ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（５００ｍｌ）溶液に撹拌下に四塩化オスミウムの４％水溶液（２５．２ｍｌ，４．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で撹拌した。８時間後に、アリコートのＮＭＲは出発オレフィンがなくなったことを示した。溶液を約２００ｍｌまで濃縮後、亜硫酸水素ナトリウム３００ｍｇと水２５０ｍｌで希釈した。水溶液を９：１エーテル−ジクロロメタン混液３００ｍＬで３回抽出し、有機層を合わせてＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。有機抽出層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。２１フリット付き漏斗にてヘキサンで充填したシリカゲルカラムに油性残渣をアプライした。エーテル−ヘキサンのステップ勾配（１０％、２０％、３０％、４０％及び５０％エーテル−ヘキサン５００ｍＬずつ）後にアセトン−ヘキサンのステップ勾配（５％、１０％及び１５％を１Ｌずつ）を使用してカラムから溶出させた。次にカラムを１５％アセトン−ヘキサンで洗浄し、（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９３】
更にカラムから溶出させ、（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８５−２．０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０１９４】
ステップＢ：（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸メチル
無水酢酸溶液（２０ｍｌ，２１２ｍｍｏｌ）を氷浴で０℃まで冷却後、撹拌下に発煙硝酸（１０ｍｌ，２７０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で１０分間撹拌後、溶液の温度が１０℃未満に維持されるような速度で（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル（８．０１ｇ，５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。滴下の完了後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。
【０１９５】
冷溶液を氷水５００ｍＬに注ぎ、混合物を１０分間撹拌した。次にジクロロメタン３００ｍＬを加え、層分離した。水層をジクロロメタン２００ｍＬで洗浄し、有機抽出層をＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬで２回、水２００ｍＬ及びブライン２００ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥し、標記化合物を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９６】
ステップＣ：（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸メチルのメタノール（３００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。ＫＯＨサンプル（６．１７ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を水２５ｍｌに溶解し、この溶液を滴下した。加水分解が完了するまで溶液を２時間撹拌した。６Ｍ  ＨＣｌの添加により溶液のｐＨを７に調整し、メタノールを減圧除去した。水性残渣を６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、クロロホルム２００ｍＬを加えた。層分離し、水層をクロロホルム２００ｍＬで更に２回洗浄した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９７】
ステップＤ：（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−（クロロカルボニル）シクロペンタン−１，２−ジイルジニトレート
氷浴で０℃まで冷却しておいた（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸（９．４５ｇ，４０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に撹拌下に塩化オキサリルの２Ｍジクロロメタン溶液（８０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を滴下した。ＤＭＦ  １００ｕＬを加え、溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧乾燥して標記化合物を得、精製せずに次段階で使用した。
【０１９８】
ステップＥ：３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
ステップＤからの（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−（クロロカルボニル）シクロペンタン−１，２−ジイルジニトレートのジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。これに３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オール（９．６３ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）とピリジン（３．８８ｍｌ，４８．０ｍｍｏｌ）を加え、濁った混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水２００ｍＬとジクロロメタン２００ｍＬに分配した。層分離し、有機層を合わせて水２００ｍＬ、ブライン２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。５−１５％アセトン−ヘキサンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈｚｓ  １Ｈ），５．６７（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０（３５Ｃｌ  Ｍ＋１），４８２（３７Ｃｌ  Ｍ＋１）。
【０１９９】
（実施例９）
【０２００】
【化６０】
2011529892.tif 000087
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３．４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
標記化合物は試薬（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチルの代わりに（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル（実施例１，ステップＡ）を使用した以外は、実施例８，ステップＢ〜Ｅの手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０（３５Ｃｌ  Ｍ＋１），４８２（３７Ｃｌ  Ｍ＋１）。
【０２０１】
（実施例１０）
【０２０２】
【化６１】
2011529892.tif 000088
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
標記化合物は試薬３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オールの代わりに（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オールを使用した以外は、実施例８，ステップＥの手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０（３５Ｃｌ  Ｍ＋１），４８２（３７Ｃｌ  Ｍ＋１）。
【０２０３】
（実施例１１）
【０２０４】
【化６２】
2011529892.tif 000089
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
標記化合物は試薬３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オールの代わりに（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オールを使用した以外は、実施例８，ステップＥの手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０（３５Ｃｌ  Ｍ＋１），４８２（３７Ｃｌ  Ｍ＋１）。
【０２０５】
（実施例１２）
【０２０６】
【化６３】
2011529892.tif 000090
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸（４７６ｍｇ，２．０１４ｍｍｏｌ）と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した溶液にＰｙＢＯＰ（１３８４ｍｇ，２，６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。これに（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オール（４９７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、次いでアセトニトリル１ｍＬ中のトリエチルアミン（０．３９７ｍｌ，２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示すまで反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン２０ｍｌと水１０ｍｌに溶解した。更にエーテル２０ｍＬを加え、層分離した。有機層を水１０ｍＬで２回、ブライン１０ｍＬで１回洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。ヘキサン−メチルｔ−ブチルエーテル−アセトニトリルとヘキサンの２０％→８０％の直線勾配を使用して５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰシリカゲルカラムでＨＰＬＣにより残渣を精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０（３５Ｃｌ  Ｍ＋１），４８２（３７Ｃｌ  Ｍ＋１）。
【０２０７】
（実施例１３〜２７）
【０２０８】
【化６４】
2011529892.tif 000091
【０２０９】
実施例８及び１２に記載した手順を使用して以下の実施例１３〜２７を製造した。
【０２１０】
【表６】
2011529892.tif 000092
2011529892.tif 000093
【０２１１】
（実施例２７）
【０２１２】
【化６５】
2011529892.tif 000094
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝グリシネート
【０２１３】
ステップＡ：エチルＮ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝グリシネート
（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸（１．８８９ｇ，８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液にＮ−エチル−Ｎ−（１，１，−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（２．４５４ｇ，１２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後にグリシンエチルエステル塩酸塩（１．３４０ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）とピリジン（０．７８ｍＬ，９．６０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で撹拌した。２時間後に溶液をエーテル１００ｍＬと水５０ｍＬで希釈し、層分離した。水層を酢酸エチル５０ｍＬで洗浄し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。（３：６：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル）：ヘキサン２０％→５０％の直線勾配を使用してＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−５０カートリッジでクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）４．２６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｔ，ｂｒ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２。
【０２１４】
ステップＢ：Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝グリシン
エチルＮ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝グリシネート２．０ｇ（６．２３ｍｍｏｌｅ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を氷浴で０℃まで冷却した。これに４Ｍ  ＫＯＨ溶液３．２７ｍＬを加え、溶液を０℃で２時間撹拌後、３０分間かけて室温まで昇温した。溶液を６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７まで酸性化後、メタノールを減圧除去した。水溶液を６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、標記化合物を濾取した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２。
【０２１５】
ステップＣ：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝グリシネート
Ｎ−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝グリシン（５．８８ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した溶液にＰｙＢＯＰ（１３９２ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。これに（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オール（５００ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトニトリル１ｍＬ中のトリエチルアミン（０．３９９ｍｌ，２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示すまで反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水で希釈し、固体生成物を濾取した。固体を８０％アセトニトリル−エーテルで洗浄し、風乾し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ２．２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），４．３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），５．８（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，４Ｈ），８．０３（ｔ，ｂｒ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３７（３５Ｃｌ  Ｍ＋１），５３９（３７Ｃｌ  Ｍ＋１）。
【０２１６】
（実施例２８〜３０）
グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−アラニン、Ｌ−ロイシン又はＬ−フェニルアラニンのエステルを使用した以外は、実施例２７に記載したように以下の実施例２８〜３０を製造した。
【０２１７】
【表７】
2011529892.tif 000095
【０２１８】
（実施例３１〜３４）
ステップＡで（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸の代わりに適切な酸を使用した以外は、実施例２７に記載した手順と同様の手順を使用して以下の実施例を製造した。
【０２１９】
【表８】
2011529892.tif 000096
【０２２０】
（実施例３５〜３６）
ステップＡで（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸とグリシンエチルエステル塩酸塩の代わりに夫々適切な酸とサルコシンエチルエステル塩酸塩を使用した以外は、実施例２７に記載した手順と同様の手順を使用して以下の実施例を製造した。
【０２２１】
【表９】
2011529892.tif 000097
【０２２２】
（実施例３７）
【０２２３】
【化６６】
2011529892.tif 000098
（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルカーボネート
（＋）−シクレタニン（１．４ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃でＮａＨ（６０重量％，０．３２ｇ，８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２０分後に（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル１−クロロエチルカーボネート（２．０２ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラム４０Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル５／５；Ｒｆ＝０．３５）により精製し、標記生成物を得た（１．７１ｇ，収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．１０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）．（ｔ＝３．３９）。
【０２２４】
（実施例３８〜４６）
ステップＡで（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸の代わりに適切な酸を使用した以外は、実施例３７に記載した手順と同様の手順を使用して以下の実施例を製造した。
【０２２５】
【表１０】
2011529892.tif 000099
2011529892.tif 000100
【０２２６】
（実施例４７）
【０２２７】
【化６７】
2011529892.tif 000101
５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルカーボネート
【０２２８】
ステップＡ：５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロフェニルカーボネート
６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジニトレート（１５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に室温でクロロギ酸４−ニトロフェニル（２０２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた後、ピリジン（１５９ｍｇ，２，０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラム２５Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３；Ｒｆ＝０．３５）により精製し、生成物を得た（２１０ｍｇ，収率８１％）。
【０２２９】
ステップＢ：５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルカーボネート
シクレタニン（１２０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（３７３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロフェニルカーボネート（２１０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラム２５Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル５／５；Ｒｆ＝０．３５）により精製し、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０２３０】
（実施例４８）
【０２３１】
【化６８】
2011529892.tif 000102
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル−３−（ニトロオキシ）プロピルカーボネート
硝酸３−ヒドロキシプロピル（１００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃でホスゲン（トルエン中２０％，４２５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４５分間撹拌後、混合物を室温まで昇温した。室温で２時間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬに溶解し、シクレタニン（１５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１８５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。室温で一晩撹拌後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラム２５Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３；Ｒｆ＝０．３５）により精製し、標記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．４２−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
（実施例４９）
【０２３３】
【化６９】
2011529892.tif 000103
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２３４】
ステップＡ：４−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸（１０３．２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１２２μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に室温でＰｙＢＯＰ（３４１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、反応混合物ををフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７／３）により精製し、標記生成物を得た（１６７ｍｇ，収率９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，７Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２３５】
ステップＢ：（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンタン−１，２−ジイルジニトレート
４−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に室温でトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、標記生成物を得た（９０ｍｇ，収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６３−５．６０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
ステップＣ：（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−｛［４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンタン−１，２−ジイルジニトレート
（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンタン−１，２−ジイルジニトレート（９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４１μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に０℃でクロロギ酸４−ニトロフェニル（１．０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６／４）により精製し、標記生成物を得た（５１ｍｇ，収率３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ），５．６５−５．６２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６１（ｍ，８Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０２３７】
ステップＤ：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−｛［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
（＋）−シクレタニン（２８．４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−｛［４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンタン−１，２−ジイルジニトレート（５１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に室温でＣｓ２ＣＯ３（７０．８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４／６）により精製し、標記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．６４−５．６２（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１３．７，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１３．７，１Ｈ），３．７５−３．４０（ｍ，８Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９２．２６（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ＝１．９４分。
【０２３８】
（実施例５０）
【０２３９】
【化７０】
2011529892.tif 000104
（Ｒ）−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）  ２−シクロヘキシル−２−（ニトロオキシ）アセテート
中間体１７（６６０ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。０℃まで冷却した溶液に（ＣＯＣｌ）２（１．１２ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ数滴を加えた。反応混合物を０℃で１〜２時間撹拌後、揮発分を除去し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。０℃まで冷却した溶液に（＋）−シクレタニン（８３７ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）とピリジン（３８７μＬ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ブラインでクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物質をＳＰ１  ＢＩＯＴＡＧＥ（溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０→４０％）により精製し、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１１（１Ｈ，ｓ）；７．３２（４Ｈ，ｍ）；６．２３（１Ｈ，ｓ）；５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；５．１１（２Ｈ，ｍ）；２．４９（３Ｈ，ｓ）；２．１９（１Ｈ，ｍ）；１．８７（５Ｈ，ｍ）；１．３６（５Ｈ，ｍ）。
【０２４０】
（実施例５１）
【０２４１】
【化７１】
2011529892.tif 000105
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ２−（４，７，７−トリメチル−３−（ニトロオキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセテート
標記化合物は中間体１８を出発材料として使用した以外は、実施例５０に記載したと同一手順に従うことにより製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．１２（１Ｈ，ｓ）；７．４３（４Ｈ，ｍ）；６．３４（１Ｈ，ｓ）；５．１１（２Ｈ，ｍ）；４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；３．１７（１Ｈ，ｍ）；２．８６（１Ｈ，ｍ）；２．７６（１Ｈ，ｍ）；２．３５（３Ｈ，ｓ）；１．８５（１Ｈ，ｍ）；１．６２（２Ｈ，ｍ）；１．４１（２Ｈ，ｍ）；０．９８（３Ｈ，ｓ）；０．８７（３Ｈ，ｓ）；０．８５（３Ｈ，ｓ）。
【０２４２】
（実施例５２）
【０２４３】
【化７２】
2011529892.tif 000106
（Ｓ）−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）  ３−メチル−２−（ニトロオキシ）ブタノエート
標記化合物は中間体１９を出発材料として使用した以外は、実施例５０に記載したと同一手順に従うことにより製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１１（１Ｈ，ｓ）；７．３２（４Ｈ，ｍ）；６．２２（１Ｈ，ｓ）；５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；５．１１（２Ｈ，ｍ）；２．５５（１Ｈ，ｍ）；２．４９（３Ｈ，ｓ）；１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２４４】
（実施例５３）
【０２４５】
【化７３】
2011529892.tif 000107
（Ｓ）−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）  ３，３−ジメチル−２−（ニトロオキシ）ブタノエート
標記化合物は中間体２０を出発材料とした以外は、実施例５０に記載したと同一手順に従うことにより製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１１（１Ｈ，ｓ）；７．３３（４Ｈ，ｍ）；６．２２（１Ｈ，ｓ）；５．１０（３Ｈ，ｓ＋ｍ）；２．５１（３Ｈ，ｓ）；１．２６（９Ｈ，ｓ）。
【０２４６】
（実施例５４）
【０２４７】
【化７４】
2011529892.tif 000108
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル  ４−（ニトロオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
シクレタニン（０．２５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）と中間体１３（０．４７ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（０．１８ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を固体として加えた。室温で一晩撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％  ＮａＨ２ＰＯ４で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１；カラムＳＮＡＰ  ５０；ＣＨ２Ｃｌ２中２％  ＭｅＯＨ）により精製し、標記生成物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．１２（１Ｈ，ｓ）；７．４８−７．４２（４Ｈ，ｍ）；６．３５（１Ｈ，ｓ）；５．８１−５．０５（４Ｈ，ｍ）；５．０−４．９（１Ｈ，ｍ）；４．８５−４．７９（１Ｈ，ｍ）；４．６−４．５２（１Ｈ，ｍ）；４．１５−４．０５（１Ｈ，ｍ）；４．０９−４．９（２Ｈ，ｍ）；３．７２−３．６２（３Ｈ，ｍ）；３．４−３．２（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ）；２．０５−１．９２（２Ｈ，ｍ）；１．７−１．５７（２Ｈ，ｍ）。
【０２４８】
（実施例５５）
【０２４９】
【化７５】
2011529892.tif 000109
４−ニトロオキシピペリジン−１−カルボン酸３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルエステル
標記化合物は試薬中間体１３の代わりに中間体１４を使用した以外は、実施例５４の手順に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０６（１Ｈ，ｓ）；７．４０−７．２７（４Ｈ，ｍ）；６．２２（１Ｈ，ｓ）；５．３０−５．０８（３Ｈ，ｍ）；４．０５−３．５０（４Ｈ，ｍ）；２．４９（３Ｈ，ｓ）；２．２０−２．０８（２Ｈ，ｍ）；２，０１−１．８６（２Ｈ，ｍ）。
【０２５０】
（実施例５６）
【０２５１】
【化７６】
2011529892.tif 000110
（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート
標記化合物は試薬中間体１３の代わりに中間体１５を使用し、試薬シクレタニンの代わりに（＋）−シクレタニンを使用した以外は、実施例５４の手順に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．１１（１Ｈ，ｓ）；７．４０−７．２７（４Ｈ，ｍ）；６．２２（１Ｈ，ｓ）；５．４０−５．２６（２Ｈ，ｍ）；５．２０−５．１７（３Ｈ，ｍ）；５．９２−５．２０（３Ｈ，ｍ）；４．５９−４．４６（１Ｈ，ｍ）；４．２１−４．０１（３Ｈ，ｍ）；３．９５−３．８５（１Ｈ，ｍ）；２．６０−２．４４（５Ｈ，ｍ）；１．９３−１．７８（４Ｈ，ｍ）．
（実施例５７）
【０２５２】
【化７７】
2011529892.tif 000111
（Ｒ）−（（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）カルボニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）  ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート
標記化合物は試薬中間体１３の代わりに中間体１６を使用し、試薬シクレタニンの代わりに（＋）−シクレタニンを使用した以外は、実施例５４の手順に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．１０（１Ｈ，ｓ）；７．４０−７．２７（４Ｈ，ｍ）；６．２２（１Ｈ，ｓ）；５．３５−５．１０（４Ｈ，ｍ）；４．８１−４．７４（３Ｈ，ｍ）；４．５７−４．４６（１Ｈ，ｍ）；４．１５−３．９２（４Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．５０−２．４０（２Ｈ，ｍ）；１．９０−１．７８（４Ｈ，ｍ）。
【０２５３】
（実施例５８）
【０２５４】
【化７８】
2011529892.tif 000112
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカーボネート
標記化合物は試薬中間体１３の代わりに中間体２１を使用し、試薬シクレタニンの代わりに（＋）−シクレタニンを使用した以外は、実施例５４の手順に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（１Ｈ，ｓ）；７．５−７３９（４Ｈ，ｍ）；６．３５（１Ｈ，ｓ）；５．５５−５．４５（１Ｈ，ｍ）；５．３−５．０５（３Ｈ，ｍ）；４．８７−４．７９（２Ｈ，ｍ）；４．１８−４．０５（２Ｈ，ｍ）；３．９３−３．８５（２Ｈ，ｍ）；２．４０（３Ｈ，ｓ）。
【０２５５】
（実施例５９）
【０２５６】
【化７９】
2011529892.tif 000113
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカーボネート
標記化合物は試薬中間体１３の代わりに中間体２２を使用し、試薬シクレタニンの代わりに（＋）−シクレタニンを使用した以外は、実施例５４の手順に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（１Ｈ，ｓ）；７．５０−７．３９（４Ｈ，ｍ）；６．３４（１Ｈ，ｓ）；５．５５−５．４５（１Ｈ，ｍ）；５．３５−５．１０（３Ｈ，ｍ）；４．９８−４．９１（１Ｈ，ｍ）；４．８８−４．８１（１Ｈ，ｍ）；４．１７−３．９５（４Ｈ，ｍ）；２．４０（３Ｈ，ｓ）。
【０２５７】
（実施例６０）
【０２５８】
【化８０】
2011529892.tif 000114
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【０２５９】
ステップＡ：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル及び（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル
シクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸メチル（５．０５ｇ，４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）溶液に０℃で３−クロロ過安息香酸（１０．５８ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２分の１に濃縮後、エーテル３００ｍＬと炭酸カリウム水溶液（飽和）２００ｍＬを加えた。有機層を水、炭酸カリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１０→３０％（６：３：１  Ｈｅｘ−ＭＴＢＥ−ＣＨ３ＣＮ）／Ｈｅｘを使用して１００Ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカートリッジで残留する透明油状物をクロマトグラフィーにより精製し、ｔｒａｎｓエポキシドとしての（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６０】
カラムから更に溶出させ、ｃｉｓエポキシドとしての（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
ステップＢ：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタンカルボン酸メチル
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル（７．１ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ，１２３６ｍｍｏｌ）溶液に濃硫酸（０．０２３ｍｌ，０．４３１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で撹拌した。４時間後に、シリカゲルｔｌｃ（４０％  ＭＴＢＥ／Ｈｅｘ）は反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液数滴で中和し、メタノールを減圧除去した。残渣をジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、６００ｍＬフリット付き漏斗で厚さ２”のシリカゲルパッドに通して濾過した。パッドをジクロロメタン６００ｍＬで洗浄し（ｔｌｃは溶出液中に生成物を示さなくなった）、濾液を合わせて濃縮し、ラセミ体の標記化合物（８．３ｇ，４７．６ｍｍｏｌ，９５％収率）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０２６２】
ステップＣ：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸（−）−メチル及び（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸（＋）−メチル
無水酢酸サンプル（２６．１ｍｌ，２７６ｍｍｏｌ）を１Ｌ丸底フラスコに入れ、氷浴で０℃まで冷却した。これに発煙硝酸（１２．８９ｍｌ，２７６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。溶液を０℃で更に１０分間撹拌後、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタンカルボン酸メチル（１８．５ｇ，１０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液を１５分間かけて滴下した。この溶液を０℃で撹拌した。３０分後に、ｔｌｃ（シリカゲル，３０％  ＭＴＢＥ−ヘキサン）は反応が完了したことを示した。溶液を水２００ｍｌとジクロロメタン５００ｍｌで希釈し、層分離した。水層をジクロロメタン１００ｍｌで洗浄し、有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３  ２００ｍＬで３回洗浄（ＣＯ２発生から圧力を監視）後、ガスが発生しなくなったら、ブライン３００ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、６００ｍＬフリット付き漏斗で厚さ３”のシリカゲルパッドに通して濾過した。パッドを更に１Ｌのジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて濃縮し、ラセミ体の硝酸エステルを透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２６３】
１０％  ３：１ヘキサン：ＩＰＡと９０％  ＣＯ２を使用してＯＤカラムでＳＦＣクロマトグラフィーによりラセミ混合物をそのエナンチオマーに分離した。溶出速度の速いエナンチオマー［α］Ｄ−１４．５°（４．９，ＣＨＣｌ３）。溶出速度の速いエナンチオマー［α］Ｄ＋１４．４（５．０，ＣＨＣｌ３）。
【０２６４】
ステップＤ：（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸（＋）−メチル（０．６５８ｇ，３ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍｌ）溶液を０℃まで冷却した。これに４Ｎ  ＫＯＨ（１．５００ｍｌ，６．００ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、溶液を撹拌し、３時間かけて１０℃まで昇温した。濃ＨＣｌ  ０．５ｍＬの添加により反応混合物をｐＨ７まで中和後、溶液を減圧濃縮し、メタノールを除去した。残渣にＣＨＣｌ３  １０ｍｌと水２ｍＬを加え、２Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨを３〜４に調整した。層分離し、水層をＣＨＣｌ３  １５ｍＬで２回洗浄した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、標記化合物（０．５６６ｇ，２．７６ｍｍｏｌ，９２％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），５．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０２６５】
ステップＥ：（＋）−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタンカルボニルクロリド
（＋）−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸（１４５ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）とＤＭＦ（１．６４２μｌ，０．０２１ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を氷浴で０℃まで冷却した。これに塩化オキサリル（０．２３５ｍｌ，２．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後、溶液を０℃で１時間撹拌した。メタノール１００ｕＬを充填したミニ試験管に生成物のｔｌｃサンプルを加えた。１５分後に、ｔｌｃはメチルエステルへの完全な変換を示した。次にジクロロエタン１ｍｌを加え、溶液を蒸発乾涸し、生成物１（１６０ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ，１０１％収率）を得、それ以上精製又は特性決定せずに直接使用した。
【０２６６】
ステップＦ：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
（＋）−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタンカルボニルクロリド（５９．８ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に室温で（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オール（７０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）とピリジン（４３．３μｌ，０．５３５ｍｍｏｌ）を加えた。ｔｌｃが反応の完了を示すまで溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、３０分間減圧乾燥し、ピリジンを除去した。次に残渣をジクロロメタンに溶解し、１５ｍＬフリット付き漏斗で厚さ３／４”のシリカパッドを通して濾過した。パッドを５、１０、１５及び２０％  ＭＴＢＥ／ジクロロメタン２０ｍＬで洗浄し、標記化合物を得た。５８９ｎＭでクロロホルム中の旋光度α＝＋１．９５１（ｃ＝２５．０ｍｇ／１ｍｌ  ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３−２．３８（ｍ，２Ｈ）２，４−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝ＨＨｚ，１Ｈ），５．６４１（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９（３５Ｃｌ  Ｍ＋１），４５１（３７Ｃｌ  Ｍ＋１）。
【０２６７】
（実施例６１）
【０２６８】
【化８１】
2011529892.tif 000115
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−（ニトロオキシ）ブタノエート
（±）−シクレタニン（４２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、４−（ニトロオキシ）ブタン酸（２４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液に撹拌下にＮ−メチルモルホリン（７９μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮した。アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを溶離液として残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
（実施例６２）
【０２７０】
【化８２】
2011529892.tif 000116
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−（ニトロオキシ）ブタノエート
（Ｓ）−（＋）−シクレタニン（４２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、４−（ニトロオキシ）ブタン酸（２４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液に撹拌下にＮ−メチルモルホリン（７９μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮した。アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを溶離液として残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
（実施例６３）
【０２７２】
【化８３】
2011529892.tif 000117
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−（ニトロオキシ）ブタノエート
（Ｒ）−（−）−シクレタニン（４８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と、４−（ニトロオキシ）ブタン酸（２７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．８ｍＬ）溶液に撹拌下にＮ−メチルモルホリン（９０μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮した。アセトニトリル／水０＋０．０５％  ＴＦＡを溶離液として残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
（実施例６４）
【０２７４】
【化８４】
2011529892.tif 000118
１−［（｛［（３Ｓ−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【０２７５】
ステップＡ：１−クロロエチル［３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル］カーボネート
３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オール（１．３０９ｇ，５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液にクロロギ酸１−クロロエチル（０．５６６ｍｌ，５．２５ｍｍｏｌ）とピリジン（０．４４５ｍｌ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。エーテル５０ｍｌを加え、有機層を水２５ｍｌで２回、ブライン２５ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２０％  アセトン／ヘキサンを溶媒としてシリカパッドで濾過し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，６．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７６】
ステップＢ：１−ヨードエチル［３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル］カーボネート
ヨウ化ナトリウム（０．９６５ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）懸濁液に１−クロロエチル［３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル］カーボネート（１．６９４ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に８時間加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣に水（２０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて水（５ｍＬ）、次いで亜硫酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。１０％アセトン／ジクロロメタンを溶媒としてシリカパッドで濾過し、標記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，６．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（３５Ｃｌ  Ｍ＋１），４６２（３７Ｃｌ  Ｍ＋１）。
【０２７７】
ステップＣ：［−１，３−３−（４−クロロフェニル）−６−メチルジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル］オキシカルボニルオキシメチル３，４−ジニトロオキシシクロペンタンカルボキシレート
水２ｍｌ中の（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸（２８３ｍｇ，１．２００ｍｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（１８５ｍｇ，２．２００ｍｍｏｌ）とＢＵ４ＮＨＳＯ４（４０７ｍｇ，１．２００ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に１−ヨードエチル［３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル］カーボネート（４６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍｌ）溶液を加え、ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示すまで周囲温度で撹拌した。層分離し、有機層を水１ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、５−２０％  ６：３：１ヘキサン−ＭＴＢＥ−ＭｅＣＮ／を使用してＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８（３５Ｃｌ  Ｍ＋１），５７０（３７Ｃｌ  Ｍ＋１）。
【０２７８】
適切なクロロギ酸クロロメチル又は塩化クロロアセチルを使用した以外は、実施例６４に記載した手順と同様の手順を使用して以下の実施例を製造した。
【０２７９】
（実施例６５）
【０２８０】
【化８５】
2011529892.tif 000119
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシカルボニルオキシメチル（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
ｍ／ｚ  ５５４（３５Ｃｌ  Ｍ＋１），５５６（３７Ｃｌ  Ｍ＋１）。
【０２８１】
（実施例６６）
【０２８２】
【化８６】
2011529892.tif 000120
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルオキシカルボニル（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
ｍ／ｚ  ５２４（３５ＣＩ  Ｍ＋１），５２６（３７Ｃｌ  Ｍ＋１）。
【０２８３】
（実施例６７）
【０２８４】
【化８７】
2011529892.tif 000121
［３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−５−オキシド−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イウム−７−イル］（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジニトロオキシシクロペンタンカルボキシレート
ｍ−ＣＰＢＡ  ２００ｍｇのクロロホルム（４ｍｌ）ストック溶液をシーブ上で１５分間放置した。無水クロロホルム（３ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（９８ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）に無水ストックｍ−ＣＰＢＡ溶液７５ｍｌを加え、周囲温度で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。濾過し、ジクロロメタンとＮａＨＣＯ３（水溶液）に分配した。有機層を水とブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、固形分を集め、標記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６（３５Ｃｌ  Ｍ＋１），４９８（３７Ｃｌ  Ｍ＋１）。
【０２８５】
上記実施例８及び実施例６０に記載したように適切なエポキシドとジオールから以下の化合物を製造した。
【０２８６】
【表１１】
2011529892.tif 000122
2011529892.tif 000123
2011529892.tif 000124
2011529892.tif 000125
【０２８７】
実施例６８〜８３の化合物名：
６８：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ）−３−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
６９：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ）−３−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
７０：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ）−３−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
７１：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ）−３−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
７２：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
７３：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
７４：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
７５：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
７６：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
７７：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
７８：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
７９：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
８０：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
８１：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
８２：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、及び
８３：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート。
【０２８８】
（実施例８４）
【０２８９】
【化８８】
2011529892.tif 000126
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （Ｒ）−３，３−ジメチル−２，４−ビス（ニトロオキシ）ブチルカーボネート
標記化合物は（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル１−クロロエチルカーボネートの代わりに中間体２９を使用した以外は、実施例３７に記載した手順と同様の手順を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１９（１Ｈ，ｓ）；７．３７（２Ｈ，ｄ）；７．２９（２Ｈ，ｄ）；６．２２（１Ｈ，ｓ）；５．３９（１Ｈ，ｍ）；５．２１（２Ｈ，ｑ）；４．７６（１Ｈ，ｍ）；４．３９（３Ｈ，ｍ）；２．５１（３Ｈ，ｓ）；１．５９（３Ｈ，ｓ）；１．２０（６Ｈ，ｄ）。
【０２９０】
（実施例８５〜８７）
中間体１７の代わりに夫々中間体３０、３１及び３２を使用した以外は、実施例５０に記載した手順と同様の手順を使用して以下の実施例を製造した。
【０２９１】
【表１２】
2011529892.tif 000127
【０２９２】
実施例８５〜８７の化合物名：
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスクシネート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスクシネート、
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル  （３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスクシネート。
【０２９３】
（実施例８８）
【０２９４】
【化８９】
2011529892.tif 000128
２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルスクシネート
【０２９５】
ステップＡ：４−（アリルオキシ）−４−オキソブタン酸
アリルアルコール（２．２７ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（６．２７ｍｌ，４．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、無水琥珀酸（３．００ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、５％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（２×８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させ、目的生成物３．９０ｇを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），２，７０（ｍ，４Ｈ）。
【０２９６】
ステップＢ：（Ｓ）−アリル３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルスクシネート
標記化合物は実施例５０に記載した手順に従い、ステップＡで得られた化合物から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．３８−４．９５（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
ステップＣ：２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルスクシネート
ステップＢで得られた化合物（０．６００ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に−２０℃で硝酸銀（０．２５３ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）とヨウ素（０．３７８ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２０℃で約１時間撹拌した。次に更に硝酸銀（０．５０５ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に８時間加熱し、室温に２日間置いた。次に銀塩を濾別し、溶液を濃縮した。溶離液１０容量中でヘキサン中２０％→１００％  ＥｔＯＡｃを使用して１００Ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカートリッジでクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標記生成物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），５．１９−４．９２（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９８】
一硝酸塩化合物をラットに経口投与すると、亜硝酸塩（一酸化窒素の代謝物）が０．５〜２μＭの範囲の最大濃度で血漿中を循環する。本発明に記載するイソソルビド一硝酸塩化合物を同様に投与すると、循環亜硝酸塩濃度が増加する。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットでの試験から試験化合物投与に応答するインビボＮＯ生成が生化学的に実証された。絶食させたＳＤラットに試験化合物を投与する（４０ｍｐｋ，ＰＯ）と、ジアミノナフタレン誘導体化（ＤＡＮ）アッセイを使用して評価した場合に反応性窒素種（ＲＮＳ）が出現する。
【０２９９】
Ｋｏｓｔｋａ  ａｎｄ  Ｐａｒｋ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９９，３０１，２２７−２３５）の方法に基づくＨＰＬＣ蛍光アッセイを使用してＥＤＴＡで処理したラット血漿中のＳ−ニトロソチオール（ＲＮＳＯ）としてＲＮＳを検出した。この方法は酸性化２，３−ジアミノナフタレンと、ＨｇＣｌ２によるＳ−ＮＯ結合の分解により遊離されるＲＳＮＯのニトロソニウム部分の反応で形成される蛍光２，３−ナフトトリアゾール（ＮＡＴ）の検出に基づく。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによりクロマトグラフィー分析し、分解したＮＡＴピークの蛍光シグナルを定量した。
【０３００】
血漿（２０μＬ）を先ず黒色ポリプロピレン未処理マイクロタイタープレートにてＨ２Ｏ（２０μＬ）で１：１に希釈した。ＤＡＮ試薬（ウェル当たり１００μＬ，０．１Ｎ  ＨＣｌ，４ｍＭ  ＨｇＣｌ２中１００μＭ  ＤＡＮ）を加え、プレートをすぐに不透明プレートマットでシールし、ボルテックスし、暗所で１０分間インキュベートした。ＨＰＬＣ分析前にプレートを遠心（２０００×ｇ，５分間）し、４℃まで冷却した。チルドオートサンプラー（４℃）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ  １２００システムでＨＰＬＣを実施した。６７％  ＭｅＯＨ，０．１％  ＮＨ４ＯＡｃの移動相と流速２ｍＬ／分を使用してアイソクラチック溶出下にサンプルをＣ８カラム（Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８，４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）でクロマトグラフィー分析した。３６０ｎｍの励起波長を使用して４５０ｎｍでＮＡＴ蛍光をモニターした。対照血漿中のＮａＮＯ２を使用して校正曲線を作成した。
【０３０１】
血管弛緩
摘出したウサギ胸大動脈標本で本発明の化合物が血管弛緩を誘導する能力をインビトロ試験した（Ｗａｎｓｔａｌｌ  Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３４：４６３−４７２，２００１）。雄性ニュージーランドウサギにチオペンタール−Ｎａ（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｖ）を麻酔し、放血により屠殺後、胸部を切開し、動脈を摘出した。小型臓器チャンバー（５ｍｌ）内にて３７℃の生理食塩水（ＰＳＳ）で大動脈リング標本（長さ４ｍｍ）を作成した。ＰＳＳの組成（ｍＭ）はＮａＣｌ  １３０，ＮａＨＣＯ３  １４．９，ＫＨ２ＰＯ４  １．２，ＭｇＳＯ４  １．２，ＨＥＰＥＳ  １０，ＣａＣｌ２，アスコルビン酸１７０及びグルコース１．１（９５％  Ｏ２／５％  ＣＯ２；ｐＨ  ７．４）とした。各リングを２ｇの受動張力下にマウントした。ＢＩＯＰＡＣ  ＭＰ１５０  Ｓｙｓｔｅｍに装着したＧｒａｓｓトランスデューサー（Ｇｒａｓｓ  ＦＴ０３）を使用して等尺性張力を記録した。標本を１時間平衡させた後、ノルアドレナリン（ＮＡ，１μＭ）で最大未満まで収縮させ、収縮が安定したら、アセチルコリン（ＡＣｈ，１０μＭ）を加えた。ＡＣｈに対する弛緩応答があった場合には機能性内皮が存在すると判断した。ＮＡを収縮させることができなかった血管又はＡＣｈに対して弛緩を示さなかった血管は廃棄した。安定な事前収縮に達すると、機能性内皮の存在下で血管弛緩剤のいずれかに対する累積濃度応答曲線が得られた。各大動脈リングを阻害剤と血管弛緩剤の組み合わせの１種のみに暴露した。更に、大動脈リングをＯＤＱ（１０μＭ）と共に２０分間プレインキュベートすることにより化合物により誘起される血管弛緩に及ぼす可溶性グアニリルシクラーゼ阻害剤ＯＤＱ（１−Ｈ−（１，２，４）−オキサジアゾール（４，３−ａ）キノキサリン−１−オン）の効果を試験した。
【０３０２】
弛緩剤に対する応答を残留収縮の百分率として表し、試験化合物の濃度に対してプロットする。これらのプロットからＥＣ５０値（ここで、ＥＣ５０は試験化合物に対して最大弛緩の５０％を生じる濃度である。）を補間した。
【０３０３】
実験期間中、ＮＡで得られたプラトーは安定しており、大動脈リングに顕著な自然収縮低下は認められなかった。
【０３０４】
表１に示すように、本発明の化合物は濃度依存的に弛緩を誘導することが可能であった。更に、ＯＤＱ（１０μＭ）の存在下で実施した実験では、試験した化合物に対する血管弛緩応答が阻害された。
【０３０５】
【表１３】
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【０３０６】
実施例３９、４０、４５及び６０はいずれも血管弛緩ＥＣ５０＜５０μＭであった。
【国際調査報告】
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