(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規４,５,６−三置換フロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防におけるそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防、特に心血管疾患の処置および／または予防用の医薬の製造におけるそれらの使用に関する。2011503126.tif 000091
2011503126.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011503126.tif 000073
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１Ａもしくは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１Ｂの基であり
｛式中、Ｒ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたはモノ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルアミノを表し、
そして、Ｒ１Ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す｝、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノからなる群から選択される置換基であり
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより各々置換されていてもよい｝、
ｍは、数０、１または２であり、
ここで、２個の置換基Ｒ３が存在する場合、それらの意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ａは、ＯまたはＮ−Ｒ４であり
｛ここで、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニルを表す｝、
Ｍは、式
【化２】
2011503126.tif 000074
の基であり
〔ここで、
＃は、基Ａへの結合点を表し、
そして、＃＃は、基Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよく、
Ｌ１は、フッ素により一置換または二置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルを表すか、または、式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、＊は、基−ＣＨＲ５への結合点を示し、
＊＊は、基Ｚへの結合点を示し、
Ｌ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカンジイルを示し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｌ１Ｂは、結合または（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを示し、これは、フッ素により一置換または二置換されていてもよく、
そして、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を示し、ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す｝、
Ｌ２は、結合または（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｌ３は、フッ素により一置換または二置換されていてもよく、メチレン基がＯまたはＮ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを示す）により置き換えられていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表すか、または、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケンジイルを表し、
そして、
Ｑは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される２個までの同一であるかまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝〕、
そして、
Ｚは、式
【化３】
2011503126.tif 000075
の基である
｛ここで、＃＃＃は、Ｌ１またはＬ３の基への結合点を表し、
そして、Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝］
の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１Ａの基であり
｛式中、Ｒ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アリルオキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはアリルアミノを表す｝、
Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３が、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基であり、
ｍが、数０、１または２であり、
ここで、２個の置換基Ｒ３が存在する場合、それらの意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ａが、ＯまたはＮＨであり、
Ｍが、式
【化４】
2011503126.tif 000076
の基であり
〔ここで、
＃は、基Ａへの結合点を表し、
そして、＃＃は、基Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｌ１は、（Ｃ３−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ３−Ｃ７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、＊は、基−ＣＨＲ５への結合点を示し、
＊＊は、基Ｚへの結合点を示し、
Ｌ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを示し、これは、メチルにより一置換または二置換されていてもよく、
Ｌ１Ｂは、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを示し、
そして、
Ｖは、ＯまたはＮ−ＣＨ３を示す｝、
Ｌ２は、結合、メチレン、エタン−１,１−ジイルまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルまたは式●−Ｗ−ＣＨ２−●●または●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＨ２−●●の基を表し
｛式中、
●は、環Ｑへの結合点を示し、
●●は、基Ｚへの結合点を示し、
そして、
Ｗは、ＯまたはＮ−Ｒ７を示し、式中、Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを示す｝、
そして、
Ｑは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはフェニルを表し、これらの各々は、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい〕、
そして、
Ｚが、式
【化５】
2011503126.tif 000077
の基である
｛ここで、＃＃＃は、Ｌ１またはＬ３の基への結合点を表す｝、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、エチル、ｎ−プロピルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１Ａの基を表し
｛式中、Ｒ１Ａは、エチル、ｎ−プロピル、エトキシ、アリルオキシ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノまたはアリルアミノを表す｝、
Ｒ２が、水素またはメチルであり、
Ｒ３が、フッ素、塩素またはメチルであり、
ｍが、数０または１であり、
Ａが、ＯまたはＮＨであり、
Ｍが、式
【化６】
2011503126.tif 000078
の基であり
〔ここで、
＃は、基Ａへの結合点を表し、
そして、＃＃は、基Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｌ１は、ブタン−１,４−ジイル、ペンタン−１,５−ジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｏ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表す
｛ここで、＊は、基−ＣＨＲ５への結合点を示し、
＊＊は、基Ｚへの結合点を示し、
Ｌ１Ａは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを示し、これは、メチルにより一置換または二置換されていてもよく、
そして、
Ｌ１Ｂは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを示す｝〕、
そして、
Ｚが、式
【化７】
2011503126.tif 000079
の基である
｛ここで、＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を表す｝、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
Ｚが−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯＯＨを表す請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化８】
2011503126.tif 000080
（式中、Ｒ３およびｍは、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｘ１は、脱離基、例えばハロゲン、特に塩素である）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化９】
2011503126.tif 000081
（式中、ＡおよびＭは、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｚ１は、シアノまたは式−［Ｃ（Ｏ）］ｙ−ＣＯＯＲ８Ａの基であり、式中、ｙは０または１の数を表し、そして、Ｒ８Ａは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化１０】
2011503126.tif 000082
（式中、Ａ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ３およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、それを、次いで、
［Ａ］不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（Ｖ）のボロン酸誘導体または式（ＶＩ）のオレフィン
【化１１】
2011503126.tif 000083
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、両方のラジカルＲ９が一体となって−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−架橋を形成する）
とカップリングし、式（ＶＩＩ）
【化１２】
2011503126.tif 000084
（式中、Ａ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］先ず、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
2011503126.tif 000085
（式中、Ｒ９は上記の意味を有する）
のビニルボロン酸誘導体を用いて、式（ＩＸ）
【化１４】
2011503126.tif 000086
（式中、Ａ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ３およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、オゾンとの反応により酸化し、続いて、硫化物で処理し、式（Ｘ）
【化１５】
2011503126.tif 000087
（式中、Ａ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ３およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＩ）のリンイリドまたは式（ＸＩＩ）のホスホン酸塩
【化１６】
2011503126.tif 000088
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｒ１０は、フェニルまたはｏ−、ｍ−またはｐ−トリルを表し、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、Ｙ−は、ハロゲン化物の陰イオンを表す）
とカップリングし、式（ＶＩＩ）
【化１７】
2011503126.tif 000089
（式中、Ａ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
式（ＶＩＩ）の化合物を、最終的にエステルまたはシアノ基Ｚ１の加水分解により、式（Ｉ−Ａ）
【化１８】
2011503126.tif 000090
（式中、Ａ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｙは、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、これらを、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性障害または末梢閉塞性疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬。
【請求項８】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物をさらなる有効成分と共に含む医薬。
【請求項９】
狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性障害または末梢閉塞性疾患の処置および／または予防のための請求項７または請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物または請求項７ないし請求項９のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性障害または末梢閉塞性疾患の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規４,５,６−三置換フロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防、特に心血管疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）は、アラキドン酸の誘導体である生物活性プロスタグランジンのクラスに属する。ＰＧＩ２は内皮細胞におけるアラキドン酸代謝の主な生成物であり、強力な血管拡張因子および血小板凝集の阻害因子である。ＰＧＩ２は、トロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）の生理的アンタゴニスト、強力な血管収縮因子および血小板凝集の刺激因子であり、従って、血管ホメオスタシスの維持に貢献する。ＰＧＩ２レベルの低下は、種々の心血管疾患の発症の原因の一部であると考えられている［Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578］。
【０００３】
ホスホリパーゼＡ２によるリン脂質からのアラキドン酸の放出後、ＰＧＩ２はシクロオキシゲナーゼにより、次いでＰＧＩ２−シンターゼにより合成される。ＰＧＩ２は貯蔵されず、合成後即座に放出され、その効果を局所的に発揮する。ＰＧＩ２は、急速（半減期約３分間）かつ非酵素的に、不活性な代謝物の６−ケト−プロスタグランジン−Ｆ１アルファに変換される不安定な分子である［Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344］。
【０００４】
ＰＧＩ２の生物学的効果は、プロスタサイクリン受容体またはＩＰ受容体と呼ばれる膜結合受容体への結合を介して生じる［Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226］。ＩＰ受容体は、７回膜貫通ドメインを特徴とするＧタンパク質共役型受容体の１つである。ヒトＩＰ受容体に加えて、ラットおよびマウス由来のプロスタサイクリン受容体もクローニングされている［Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578］。平滑筋細胞において、ＩＰ受容体の活性化は、ＡＴＰからｃＡＭＰの形成を触媒するアデニル酸シクラーゼの刺激を引き起こす。細胞内ｃＡＭＰ濃度の上昇は、プロスタサイクリンに誘導される血管拡張および血小板凝集の阻害を担う。血管作用特性に加えて、抗増殖性効果［Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240］および抗動脈硬化効果［Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794］も、ＰＧＩ２に対して示されている。さらに、ＰＧＩ２は、転移の形成も阻害する［Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64］。これらの効果が、ｃＡＭＰ形成の刺激によるものであるか、または、各々の標的細胞における他のシグナル伝達経路、例えば、ホスホイノシチドカスケードおよびカリウムチャネルのＩＰ受容体に媒介される活性化［Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21］によるものであるかは、不明である。
【０００５】
ＰＧＩ２の効果は、全体的に見ると治療的に有利なものであるが、ＰＧＩ２の臨床適用は、その化学的および代謝的な不安定さにより、厳しく限定される。より安定であるＰＧＩ２類似体、例えば、イロプロスト［Badesch, D.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S］およびトレプロスチニル［Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586］を利用可能とすることができたが、これらの化合物は、依然として作用時間が非常に短い。さらに、該物質は、例えば、持続注入、皮下または反復吸入による複雑な投与経路によってのみ患者に投与することができる。これらの投与形路は、また、さらなる副作用、例えば、注射部位での感染症または疼痛を有し得る。今日までに患者への経口投与に利用できる唯一のＰＧＩ２誘導体であるベラプロスト［Barst, R.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125］の使用は、その短い作用時間により再度限定される。
【０００６】
化学的および代謝的に安定な、経口で利用可能なＩＰ受容体の活性化剤として作用し、従って、障害、特に心血管障害の処置に適する新規物質を提供することが、本発明の目的である。
【０００７】
ＷＯ０３／０１８５８９は、心血管障害の処置用のアデノシンキナーゼ阻害剤として、４−アミノフロ［２,３−ｄ］ピリミジン類を開示している。さらに、ＷＯ２００７／０７９８６１およびＷＯ２００７／０７９８６２は、４−アミノ−、４−オキシ−または４−チオ−置換５,６−ジフェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体並びに心血管障害を処置するためのそれらの使用を記載している。５位および／または６位で、アルキル−および／またはアルケニルラジカルにより置換されているフロ［２,３−ｄ］ピリミジン類、並びに、様々な障害の処置のためのそれらの使用は、ＤＥ１８１７１４６、ＷＯ０３／０２２８５２、ＷＯ０３／０８００６４、ＷＯ２００５／０９２８９６、ＷＯ２００５／１２１１４９およびＷＯ２００６／００４６５８で特許請求されている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2011503126.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１Ａもしくは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１Ｂの基であり
｛式中、Ｒ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたはモノ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルアミノを表し、
そして、Ｒ１Ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す｝、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノからなる群から選択される置換基であり
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより各々置換されていてもよい｝、
ｍは、数０、１または２であり、
ここで、２個の置換基Ｒ３が存在する場合、それらの意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ａは、ＯまたはＮ−Ｒ４であり
｛ここで、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニルを表す｝、
【０００９】
Ｍは、式
【化２】
2011503126.tif 000004
の基であり
〔ここで、
＃は、基Ａへの結合点を表し、
そして、＃＃は、基Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよく、
Ｌ１は、フッ素により一置換または二置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルを表すか、または、式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、＊は、基−ＣＨＲ５への結合点を示し、
＊＊は、基Ｚへの結合点を示し、
Ｌ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカンジイルを示し、これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｌ１Ｂは、結合または（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを示し、これは、フッ素により一置換または二置換されていてもよく、
そして、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を示し、ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す｝、
Ｌ２は、結合または（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｌ３は、フッ素により一置換または二置換されていてもよく、メチレン基がＯまたはＮ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを示す）により置き換えられていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表すか、または、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケンジイルを表し、
そして、
Ｑは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される２個までの同一であるかまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝〕、
そして、
Ｚは、式
【化３】
2011503126.tif 000005
の基である
｛ここで、＃＃＃は、Ｌ１またはＬ３の基への結合点を表し、
そして、Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝］
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される下記の式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され実施例として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（後述する式（Ｉ）に包含される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）。
【００１１】
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成成分を、既知の方法で、このようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在し得るならば、本発明は全ての互変異性体形を包含する。
【００１２】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬的適用に不適当であるが、例えば、本発明の化合物の単離または精製に使用し得る塩も包含される。
【００１３】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１４】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、慣用の塩基の塩、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）由来のアンモニウム塩も含まれる。
【００１５】
溶媒和物は、本発明の目的上、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成している本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水とで起こっている溶媒和物の特定の形態である。水和物は、本発明に関して好ましい溶媒和物である。
【００１６】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグを含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残留時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明の化合物に変換される化合物が含まれる。
【００１７】
特に、Ｚが式
【化４】
2011503126.tif 000006
の基を表す式（Ｉ）の化合物について、本発明は、これらの化合物の加水分解可能なエステル誘導体も含む。これらは、生理的媒体中、下記の生物学的試験の条件下で、特にインビボで、酵素的または化学的な経路により、生物学的に主に活性である化合物としての遊離カルボン酸に加水分解され得るエステルを意味すると理解すべきものである。アルキル基が直鎖または分岐鎖であってよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルは、このようなエステルとして好ましい。特に好ましいのは、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである（ラジカルＲ８の対応する定義も参照）。
【００１８】
本発明に関して、置換基は、特記しない限り、下記の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、本発明に関して、各々１個ないし６個、１個ないし５個、１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個、特に１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００１９】
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、本発明に関して、各々２個ないし６個、２個ないし５個および２個ないし４個の炭素原子、並びに、１個または２個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。２個ないし４個の炭素原子並びに１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エン−１−イル、２−メチルプロプ−２−エン−１−イルおよびｎ−ブト−３−エン−１−イルである。
【００２０】
（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルは、本発明に関して、２個ないし４個の炭素原子および１個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルラジカルを表す。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖のアルキニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、エチニル、ｎ−プロプ−１−イン−１−イル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−３−イン−１−イルである。
【００２１】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルは、本発明に関して、各々１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルキルラジカルを表す。各場合で、各々１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖のアルカンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メチレン、エタン−１,２−ジイル（１,２−エチレン）、エタン−１,１−ジイル、プロパン−１,３−ジイル（１,３−プロピレン）、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,４−ジイル（１,４−ブチレン）、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイルおよびブタン−２,３−ジイルである。
【００２２】
（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカンジイルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−アルカンジイルは、本発明に関して、各々１個ないし７個、１個ないし５個および３個ないし７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルキルラジカルを表す。各場合で、各々１個ないし７個、１個ないし５個および３個ないし７個の炭素原子を有する直鎖のアルカンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メチレン、エタン−１,２−ジイル（１,２−エチレン）、エタン−１,１−ジイル、プロパン−１,３−ジイル（１,３−プロピレン）、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,４−ジイル（１,４−ブチレン）、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,３−ジイル、ペンタン−１,５−ジイル（１,５−ペンチレン）、ペンタン−２,４−ジイル、３−メチルペンタン−２,４−ジイルおよびヘキサン−１,６−ジイル（１,６−ヘキシレン）である。
【００２３】
（Ｃ２−Ｃ４）−アルケンジイルおよび（Ｃ２−Ｃ３）−アルケンジイルは、本発明に関して、各々２個ないし４個および２個ないし３個の炭素原子および２個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルケニルラジカルを表す。各場合で、各々２個ないし４個および２個ないし３個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖のアルケンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、エテン−１,１−ジイル、エテン−１,２−ジイル、プロペン−１,１−ジイル、プロペン−１,２−ジイル、プロペン−１,３−ジイル、ブト−１−エン−１,４−ジイル、ブト−１−エン−１,３−ジイル、ブト−２−エン−１,４−ジイルおよびブタ−１,３−ジエン−１,４−ジイルである。
【００２４】
（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−アルケンジイルは、本発明に関して、各々２個ないし７個および３個ないし７個の炭素原子および３個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルケニルラジカルを表す。各場合で、各々２個ないし７個および３個ないし７個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖のアルケンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、エテン−１,１−ジイル、エテン−１,２−ジイル、プロペン−１,１−ジイル、プロペン−１,２−ジイル、プロペン−１,３−ジイル、ブト−１−エン−１,４−ジイル、ブト−１−エン−１,３−ジイル、ブト−２−エン−１,４−ジイル、ブタ−１,３−ジエン−１,４−ジイル、ペント−２−エン−１,５−ジイル、ヘキサ−３−エン−１,６−ジイルおよびヘキサ−２,４−ジエン−１,６−ジイルである。
【００２５】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００２６】
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシは、本発明に関して、２個ないし６個の炭素原子およびアルケニル基中に１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルオキシラジカルを表す。３個または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルオキシラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、アリルオキシ、（ｎ−ブト−２−エン−１−イル）オキシ、（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）オキシおよび（ｎ−ブト−３−エン−１−イル）オキシである。
【００２７】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオである。
【００２８】
（Ｃ１−Ｃ６）−アシル［（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル］、（Ｃ１−Ｃ５）−アシル［（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイル］および（Ｃ１−Ｃ４）−アシル［（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル］は、本発明に関して、二重結合した酸素原子を１位に有し、１位を介して結合している、各々１個ないし６個、１個ないし５個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアシルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリルおよびピバロイルである。
【００２９】
モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノである。
【００３０】
ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。各場合で１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００３１】
モノ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルアミノは、本発明に関して、直鎖または分枝鎖の２個ないし６個の炭素原子および１個の二重結合を有する１個のアルケニル置換基を有するアミノ基を表す。３個または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルケニルアミノラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、アリルアミノ、（ｎ−ブト−２−エン−１−イル）アミノ、（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）アミノおよび（ｎ−ブト−３−エン−１−イル）アミノである。
【００３２】
（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアシル置換基を有するアミノ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有するアシルアミノラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミドである。
【００３３】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルは、本発明に関して、各々３個ないし７個、３個ないし６個および４個ないし６個の炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基を表す。３個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
【００３４】
（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルケニルおよび（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルケニルは、本発明に関して、各々４個ないし７個、４個ないし６個および５個または６個の炭素原子および１個の二重結合を有する単環式シクロアルキル基を表す。４個ないし６個、特に好ましくは５個または６個の炭素原子を有するシクロアルケニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルである。
【００３５】
５員ないし７員の複素環は、本発明に関して、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含む５個ないし７個の環内原子を有し、環内炭素原子および／または、必要に応じて、環内窒素原子を介して結合している、飽和または部分不飽和の複素環を表す。ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環が好ましい。言及し得る例は、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニルである。好ましいのは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルである。
【００３６】
５員または６員のヘテロアリールは、本発明に関して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含む全部で５個または６個の環内原子を有し、環内炭素原子および／または、必要に応じて、環内窒素原子を介して結合している、芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。言及し得る例は、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルである。好ましいのは、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルである。
【００３７】
ハロゲンには、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００３８】
本発明による化合物のラジカルが置換されているとき、そのラジカルは、特記しない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルについて、それらの意味は互いに独立している。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。特に好ましいのは、１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換であり、ことさら特に好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００３９】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１Ａの基であり
｛式中、Ｒ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アリルオキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはアリルアミノを表す｝、
Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３が、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基であり、
ｍが、数０、１または２であり、
ここで、２個の置換基Ｒ３が存在する場合、それらの意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ａが、ＯまたはＮＨであり、
Ｍが、式
【化５】
2011503126.tif 000007
の基であり
〔ここで、
＃は、基Ａへの結合点を表し、
そして、＃＃は、基Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｌ１は、（Ｃ３−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ３−Ｃ７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、＊は、基−ＣＨＲ５への結合点を示し、
＊＊は、基Ｚへの結合点を示し、
Ｌ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを示し、これは、メチルにより一置換または二置換されていてもよく、
Ｌ１Ｂは、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを示し、
そして、
Ｖは、ＯまたはＮ−ＣＨ３を示す｝、
Ｌ２は、結合、メチレン、エタン−１,１−ジイルまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルまたは式●−Ｗ−ＣＨ２−●●または●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＨ２−●●の基を表し
｛式中、
●は、環Ｑへの結合点を示し、
●●は、基Ｚへの結合点を示し、
そして、
Ｗは、ＯまたはＮ−Ｒ７を示し、Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを示す｝、
そして、
Ｑは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはフェニルを表し、これらの各々は、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい〕、
そして、
Ｚが、式
【化６】
2011503126.tif 000008
の基である
｛ここで、＃＃＃は、Ｌ１またはＬ３の基への結合点を表す｝、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４０】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、エチル、ｎ−プロピルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１Ａの基を表し
｛式中、Ｒ１Ａは、エチル、ｎ−プロピル、エトキシ、アリルオキシ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノまたはアリルアミノを表す｝、
Ｒ２が、水素またはメチルであり、
Ｒ３が、フッ素、塩素またはメチルであり、
ｍが、数０または１であり、
Ａが、ＯまたはＮＨであり、
Ｍが、式
【化７】
2011503126.tif 000009
の基であり
〔ここで、
＃は、基Ａへの結合点を表し、
そして、＃＃は、基Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｌ１は、ブタン−１,４−ジイル、ペンタン−１,５−ジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｏ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表す
｛ここで、＊は、基−ＣＨＲ５への結合点を示し、
＊＊は、基Ｚへの結合点を示し、
Ｌ１Ａは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを示し、これは、メチルにより一置換または二置換されていてもよく、
そして、
Ｌ１Ｂは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを示す｝〕、
そして、
Ｚが、式
【化８】
2011503126.tif 000010
の基である
｛ここで、＃＃＃は、基Ｌ１への結合点を表す｝、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４１】
ラジカルのそれぞれの組合せおよび好ましい組合せにおける個々のラジカルの定義は、また、所定のラジカルの組合せから独立して、場合により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
【００４２】
本発明に関して、ことさら特に好ましいのは、下記の化合物である：
（６Ｒ）−６−（｛５−［（１Ｅ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ヘプタン酸、
（６Ｒ）−６−（｛５−［（１Ｅ）−３−（エチルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ヘプタン酸
および、
（６Ｒ）−６−（｛５−［（１Ｅ）−２−メチル−３−オキソ−３−（プロピルアミノ）プロプ−１−エン−１−イル］−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ヘプタン酸、
並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【００４３】
本発明は、さらに、Ｚが−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯＯＨを表す本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（ＩＩ）
【化９】
2011503126.tif 000011
（式中、Ｒ３およびｍは、上記の意味を有し、
そして、Ｘ１は、脱離基、例えばハロゲン、特に塩素である）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2011503126.tif 000012
（式中、ＡおよびＭは、上記の意味を有し、
そして、Ｚ１は、シアノまたは式−［Ｃ（Ｏ）］ｙ−ＣＯＯＲ８Ａの基であり、式中、ｙは０または１の数を表し、
そして、Ｒ８Ａは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化１１】
2011503126.tif 000013
（式中、Ａ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ３およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、それを、次いで、
【００４４】
［Ａ］不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（Ｖ）のボロン酸誘導体または式（ＶＩ）のオレフィン
【化１２】
2011503126.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有し、
そして、Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、両方のラジカルＲ９が一体となって−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−架橋を形成する）
とカップリングし、式（ＶＩＩ）
【化１３】
2011503126.tif 000015
（式中、Ａ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００４５】
［Ｂ］先ず、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2011503126.tif 000016
（式中、Ｒ９は上記の意味を有する）
のビニルボロン酸誘導体を用いて、式（ＩＸ）
【化１５】
2011503126.tif 000017
（式中、Ａ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ３およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、オゾンとの反応により酸化し、続いて、硫化物で処理し、式（Ｘ）
【化１６】
2011503126.tif 000018
（式中、Ａ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ３およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＩ）のリンイリドまたは式（ＸＩＩ）のホスホン酸塩
【化１７】
2011503126.tif 000019
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ１０は、フェニルまたはｏ−、ｍ−またはｐ−トリルを表し、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、Ｙ−は、ハロゲン化物の陰イオンを表す）
とカップリングし、式（ＶＩＩ）
【化１８】
2011503126.tif 000020
（式中、Ａ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、式（ＶＩＩ）の化合物を、最終的にエステルまたはシアノ基Ｚ１の加水分解により、式（Ｉ−Ａ）
【化１９】
2011503126.tif 000021
（式中、Ａ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｙは、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、これらを、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする。
【００４６】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンもしくはクロロトルエンなどのハロゲン化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルなどの他の溶媒である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの溶媒の混合物を使用することである。
しかしながら、必要に応じて、工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、溶媒の非存在下でも実施できる。
【００４７】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）のための適当な塩基は、慣用の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水素化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アミド、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、または、有機アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンが含まれる。
【００４８】
アルコール誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｏ］との反応の場合、ホスファゼン塩基（いわゆる「シュヴェージンガー塩基」）、例えば、Ｐ２−ｔ−ＢｕまたはＰ４−ｔ−Ｂｕが同様に好都合である［例えば、R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991) 参照］。
【００４９】
アミン誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｎ］との反応において、使用する塩基は、好ましくは三級アミン、特に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムである。しかしながら、必要に応じて、これらの反応は（過剰のアミン成分（ＩＩＩ）を使用するならば）、補助塩基を添加せずに実施することもできる。アルコール誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｏ］との反応において、好ましいのは、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムまたはホスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−ＢｕおよびＰ４−ｔ−Ｂｕである。
【００５０】
必要に応じて、工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）はクラウンエーテルを添加して有利に実施できる。
【００５１】
さらなる変法では、反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、また、塩基としてのアルカリ金属水酸化物の水溶液、および、さらなる溶媒として上記の炭化水素またはハロゲン化炭化水素の１つからなる二相混合物中で、相間移動触媒、例えば、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩またはテトラブチルアンモニウムブロミドを使用して実施できる。
【００５２】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、アミン誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｎ］との反応において、一般的に−２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲、好ましくは０℃ないし＋１００℃で実施する。アルコール誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｏ］との反応において、反応は、一般的に−２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲、好ましくは−１０℃ないし＋８０℃で実施する。
【００５３】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩＩ）および（ＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、アセトニトリルもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランと水の混合物である。
【００５４】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩＩ）および（ＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）のための適当な塩基は、慣用の無機塩基である。これらには、特に、アルカリ金属水酸化物、例えば、水素化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウム、または、アルカリ金属リン酸水素塩、例えば、リン酸水素二ナトリウムまたはリン酸水素二カリウムが含まれる。好ましいのは、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの使用である。
【００５５】
反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩＩ）および（ＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００５６】
工程（ＩＶ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジンもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドの使用である。
【００５７】
工程（ＩＶ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は、第三級アミン塩基の存在下で、常套法により実施する。この目的に適するのは、特に、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ−メチルモルホリンなどのアミン類である。好ましいのは、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用である。
【００５８】
例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドなどのテトラアルキルアンモニウム塩の添加は、必要に応じて、反応（ＩＶ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）において有利であり得る。
【００５９】
反応（ＩＶ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は、一般的に、＋５０℃ないし＋２００℃の温度範囲で、好ましくは＋８０℃ないし＋１５０℃で実施する。
【００６０】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩＩ）および（ＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）［「鈴木カップリング」］および（ＩＶ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）［「ヘック反応」］は、各場合で、パラジウム触媒の存在下で実施する。この目的に適するのは、そのようなカップリング反応に常套のパラジウム化合物、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリドおよび［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン錯体［例えば、J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002) 参照］である。好ましいのは、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドまたはビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの使用である。
【００６１】
工程（ＩＸ）→（Ｘ）のオゾン分解は、オゾン発生器を使用する公知の方法に従い、好ましくは、溶媒としてのアルコール／ジクロロメタン混合物中、−１００℃ないし−６０℃の温度範囲で実施する。反応混合物の還元的後処理のために、好ましいのは、硫化物、例えば、硫化ジメチルの使用である。
【００６２】
工程（Ｘ）＋（ＸＩ）または（ＸＩＩ）→（ＶＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレアもしくはＮ−メチルピロリドンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランの使用である。
【００６３】
工程（Ｘ）＋（ＸＩ）または（ＸＩＩ）→（ＶＩＩ）に適する塩基は、このタイプのウィティッヒまたはウィッティヒ・ホーナー反応に常套の塩基である。これらには、特に、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、アルカリ金属アルコキシド類、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アミド類、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミド、または、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムもしくはフェニルリチウムが含まれる。好ましいのは、水素化ナトリウムである。
【００６４】
反応（Ｘ）＋（ＸＩ）および（ＸＩＩ）→（ＶＩＩ）は、一般的に、−２０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋４０℃で実施する。
【００６５】
工程（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ａ）におけるエステルまたはニトリル基Ｚ１の加水分解は、エステルまたはニトリルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理することにより、慣用の方法で実施する（後者の場合、最初に形成される塩が酸での処理により遊離カルボン酸に変換される）。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂は、好ましくは酸を使用して実施する。
【００６６】
これらの反応に適する不活性溶媒は、水またはエステル開裂に慣用の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましいのは、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を使用することであり、そして、ニトリル加水分解の場合、好ましいのは、水および／またはｎ−プロパノールを使用することである。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましいのは、ジクロロメタンを使用することであり、そして、塩化水素との反応の場合、好ましいのは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用することである。
【００６７】
適する塩基は、慣用の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、または、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムが含まれる。特に好ましいのは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムである。
【００６８】
エステル開裂に適する酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またはそれらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸であり、メチルエステルの場合、塩酸である。
【００６９】
エステル開裂は、一般的に、０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは＋０℃ないし＋５０℃で実施する。ニトリルの加水分解は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋８０℃ないし＋１２０℃で実施する。
【００７０】
反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、反応は大気圧で実施する。
【００７１】
Ｚが式
【化２０】
2011503126.tif 000022
の基を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｚ１がシアノを表す式（ＶＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、アルカリ金属アジ化物と、塩化アンモニウムの存在下で、または、トリメチルシリルアジドと、必要に応じて触媒の存在下で反応させることにより、製造できる。
【００７２】
この反応のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレアまたはＮ−メチルピロリドンなどの他の溶媒である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、トルエンの使用である。
【００７３】
適当なアジド反応剤は、特に、塩化アンモニウムの存在下のアジ化ナトリウムまたはトリメチルシリルアジドである。後者の反応は、触媒の存在下で有利に実施できる。この目的に適するのは、特に、ジ−ｎ−ブチルスズオキシド、トリメチルアルミニウムまたは臭化亜鉛などの化合物である。好ましいのは、ジ−ｎ−ブチルスズオキシドと共にトリメチルシリルアジドを使用することである。
【００７４】
この反応は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋６０℃ないし＋１１０℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００７５】
Ｚが式
【化２１】
2011503126.tif 000023
の基を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｚ１がメトキシまたはエトキシカルボニル［ｙ＝０］を示す式（ＶＩＩ）の化合物を、先ず、不活性溶媒中で、ヒドラジンを用いて、式（ＸＩＩＩ）
【化２２】
2011503126.tif 000024
（式中、Ａ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中で、ホスゲンまたはホスゲン同等物、例えば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールと反応させることにより製造できる。
【００７６】
この連続反応の第１工程のための適当な不活性溶媒は、特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、メタノールとテトラヒドロフランの混合物を使用することである。第２反応工程は、好ましくは、エーテル、特にテトラヒドロフラン中で実施する。これらの反応は、一般的に、０℃ないし＋７０℃の温度範囲で、大気圧下で実施する。
【００７７】
あるいは、Ｌ１が式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊（式中、Ｌ１Ａ、Ｌ１ＢおよびＶは上記の意味を有する）の基を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化２３】
2011503126.tif 000025
（式中、Ｘ１、Ｒ３およびｍは、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＩＶ）
【化２４】
2011503126.tif 000026
（式中、Ａ、Ｌ１Ａ、ＶおよびＲ５は、各々上記の意味を有し、
そして、Ｔは、水素または一時的なＯ−またはＮ−保護基である）
の化合物と反応させ、式（ＸＶ）
【化２５】
2011503126.tif 000027
（式中、Ａ、Ｌ１Ａ、Ｔ、Ｖ、Ｒ３、Ｒ５およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、存在する任意の保護基Ｔの除去後に、これらを、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（ＸＶＩ）
【化２６】
2011503126.tif 000028
（式中、Ｌ１ＢおよびＺ１は、上記の意味を有し、
そして、Ｘ２は、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートである）
の化合物を用いて、または、Ｌ１Ｂが−ＣＨ２ＣＨ２−であるならば、式（ＸＶＩＩ）
【化２７】
2011503126.tif 000029
（式中、Ｚ１は上記の意味を有する）
の化合物を用いて、式（ＩＶ−Ａ）
【化２８】
2011503126.tif 000030
（式中、Ａ、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｖ、Ｚ１、Ｒ３、Ｒ５およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、続いて、上記の方法に従ってさらに反応させることによっても製造できる（下記の反応スキーム２も参照）。
【００７８】
同様に、Ｌ３が式●−Ｗ−ＣＨ２−●●または●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＨ２−●●（式中、Ｗは上記の意味を有する）の基である本発明による式（Ｉ）の化合物は、また、式（ＩＩ）
【化２９】
2011503126.tif 000031
（式中、Ｘ１、Ｒ３およびｍは、上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＶＩＩＩ）
【化３０】
2011503126.tif 000032
（式中、Ａ、Ｌ２、ＱおよびＷは、各々上記の意味を有し、
そして、Ｔは、水素または一時的なＯ−またはＮ−保護基である）
の化合物と反応させ、式（ＸＩＸ）
【化３１】
2011503126.tif 000033
（式中、Ａ、Ｌ２、Ｑ、Ｔ、Ｗ、Ｒ３およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、存在する任意の保護基Ｔの除去後、これらを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＸ）
【化３２】
2011503126.tif 000034
（式中、Ｚ１は上記の意味を有し、
ｎは、数１または２であり、
そして、Ｘ３は、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基である）
の化合物により、または、Ｌ３が●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＨ２−●●である場合、式（ＸＶＩＩ）
【化３３】
2011503126.tif 000035
（式中、Ｚ１は上記の意味を有する）
の化合物により、式（ＩＶ−Ｂ）
【化３４】
2011503126.tif 000036
（式中、Ａ、Ｌ２、Ｑ、Ｗ、Ｚ１、Ｒ３、ｍおよびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、続いて、上記の方法に従いさらに反応させることにより製造できる（下記の反応スキーム２も参照）。
【００７９】
工程（ＩＩ）＋（ＸＩＶ）→（ＸＶ）、（ＸＶ）＋（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）、（ＩＩ）＋（ＸＶＩＩＩ）→（ＸＩＸ）および（ＸＩＸ）＋（ＸＸ）または（ＸＶＩＩ）→（ＩＶ−Ｂ）について、反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）について記載した、溶媒、塩基および反応温度などの反応パラメーターを、同様に使用する。
【００８０】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、先ず、式（ＸＸＩ）
【化３５】
2011503126.tif 000037
（式中、Ｒ３およびｍは、上記の意味を有する）
の臭化フェナシルを、マロノニトリルを用いて、塩基、例えばジエチルアミンの存在下、式（ＸＸＩＩ）
【化３６】
2011503126.tif 000038
（式中、Ｒ３およびｍは、上記の意味を有する）
の２−アミノフロニトリルに変換し、次いで、これらを、ホルムアミドと縮合させ、式（ＸＸＩＩＩ）
【化３７】
2011503126.tif 000039
（式中、Ｒ３およびｍは、上記の意味を有する）
の４−アミノフロピリミジンを得、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミドでブロム化し、式（ＸＸＩＶ）
【化３８】
2011503126.tif 000040
（式中、Ｒ３およびｍは、上記の意味を有する）
の化合物を得、続いて、亜硝酸イソアミルと、塩化水素または塩化銅（ＩＩ）などの塩素供給源の存在下で反応させ、式（ＩＩ−Ａ）
【化３９】
2011503126.tif 000041
（式中、Ｒ３およびｍは、上記の意味を有する）
の化合物を得ることにより製造できる（下記の反応スキーム３も参照）。
【００８１】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩ）は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる。
【００８２】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１：
【化４０】
2011503126.tif 000042
【００８３】
スキーム２：
【化４１】
2011503126.tif 000043
【００８４】
スキーム３：５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体の合成
【化４２】
2011503126.tif 000044
【００８５】
本発明による化合物は価値ある薬理的特性を有し、ヒトおよび動物における疾患の予防および処置に使用できる。本発明による化合物は、ＰＧＩ２の生物学的作用を模倣する、ＩＰ受容体の化学的かつ代謝的に安定な非プロスタノイド活性化剤である。
【００８６】
従って、それらは、特に、心血管疾患、例えば、安定および不安定狭心症、高血圧および心不全、肺高血圧の予防および／または処置、血栓塞栓性疾患および虚血、例えば、心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性発作およびくも膜下出血の予防および／または処置、並びに、例えば、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス手術後の再狭窄の予防に適する。
【００８７】
本発明による化合物は、特に、種々の症状を含む肺高血圧（ＰＨ）の処置および／または予防に適する。従って、本発明の化合物は、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）およびそのサブタイプ、例えば、特発性および家族性肺動脈高血圧、および、例えば、門脈高血圧、線維症、ＨＩＶ感染または不適切な投薬または毒素と関連する肺動脈高血圧の処置および／または予防のために特に適する。
【００８８】
本発明の化合物は、また、他のタイプの肺高血圧の処置および／または予防のために使用することができる。従って、例えば、それらは左心房または左心室障害および左心弁障害と関連する肺高血圧の処置および／または予防のために用いることができる。加えて、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、高山病および肺発達障害と関連する肺高血圧の処置および／または予防に適する。
【００８９】
本発明の化合物は、さらに、慢性血栓性および／または塞栓性障害、例えば、近位肺動脈の血栓塞栓症、遠位肺動脈の閉塞および肺塞栓に基づく肺高血圧の処置および／または予防に適する。さらに、本発明の化合物は、サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸまたはリンパ脈管筋腫症と関連がある肺高血圧（ここで、肺高血圧は、血管の外部圧迫により引き起こされる（リンパ節、腫瘍、線維化縦隔炎））の処置および／または予防のために使用することができる。
【００９０】
加えて、本発明による化合物は、また、末梢および心血管疾患、末梢閉塞性疾患（ＰＡＯＤ、ＰＶＤ）および末梢血流の障害の処置および／または予防のために使用することができる。
【００９１】
さらに、本発明による化合物は、動脈硬化、肝炎、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺水腫、線維化性肺疾患、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）およびＡＲＤＳ、炎症性血管疾患、例えば、強皮症およびエリテマトーデス、腎不全、関節炎および骨粗鬆症の処置のため、また、癌、とりわけ転移性腫瘍の予防および／または処置のために使用することができる。
【００９２】
さらに、本発明による化合物は、また、臓器移植、例えば、腎臓、肺、心臓または膵島細胞の保存媒体への添加剤として使用することができる。
【００９３】
本発明は、さらに、疾患、とりわけ上述の疾患の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、疾患、とりわけ上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、有効量の少なくとも１種の本発明による化合物を使用する、疾患、とりわけ上述の疾患の処置および／または予防のための方法に関する。
【００９４】
本発明の化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、とりわけ上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。組合せに適する有効成分は、例として、そして好ましくは、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；
・ＮＯ非依存性であるがヘム依存性であるグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特にＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特にＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を阻害する化合物、例えば、シベレスタット、ＤＸ−８９０（レルトラン（Reltran））、エラフィンまたは特にＷＯ０３／０５３９３０、ＷＯ２００４／０２０４１０、ＷＯ２００４／０２０４１２、ＷＯ２００４／０２４７００、ＷＯ２００４／０２４７０１、ＷＯ２００５／０８０３７２、ＷＯ２００５／０８２８６３およびＷＯ２００５／０８２８６４に記載の化合物；
【００９５】
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、そして好ましくは、キナーゼ阻害剤の群、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の群の化合物；
・可溶性エポキシドヒドラーゼ（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルウレア、１２−（３−アダマンタン−１−イルウレイド）ドデカン酸または１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝ウレア；
・心臓のエネルギー代謝に影響する化合物、例として、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・ＶＰＡＣ受容体のアゴニスト、例として、そして好ましくは、血管作動性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）；
・抗血栓作用を有する物質、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群のもの；
・血圧を下げる有効成分、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群のもの；および／または、
・脂質代謝を改変する有効成分、例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群のもの。
【００９６】
本発明の好ましい態様では、本発明の化合物を、キナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、カネルチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファーニブ、ペガプチニブ(pegaptinib)、ペリチニブ（pelitinib）、セマキサニブ、タンズチニブ（tandutinib）、ティピファニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ボルテゾミブ、ロニダミン、レフルノミド、ファスジルまたはＹ−２７６３２と組み合わせて投与する。
【００９７】
抗血栓作用を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１０４】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味する。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アルファ−１受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５、ＳＢ−７７２０７７、ＧＳＫ−２６９９６２ＡまたはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与する。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【０１１５】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スタチンのクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１１９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１２７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１２８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１２９】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１３０】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的作用を有し得る。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明の化合物を、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１３１】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速に、かつ／または、改変された方法で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有するものであり、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、不溶であるかもしくは遅延して溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１３２】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１３３】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１３４】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【０１３５】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１３６】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分配するのが望ましいことがある。
【０１３７】
下記の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【０１３８】
Ａ. 実施例
略語：
【表１】
2011503126.tif 000045
【０１３９】
ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：
装置: DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４０】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent series 1100を備えたMicromass LCZ platform；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４１】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４２】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４３】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４４】
方法６（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１４５】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４６】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４７】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４８】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
２−アミノ−５−フェニル−３−フロニトリル
【化４３】
2011503126.tif 000046
室温で、ジエチルアミン６８.６ｍｌ（６６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１３０ｍｌ中のブロモアセトフェノン６０.０ｇ（３０１ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル２５.８９ｇ（３９１.８６ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して添加した（温度を維持するために冷却が必要であった）。添加終了に向かって冷却を止め、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水３８５ｍｌに注いだ。混合物をさらに１２５ｍｌの水で希釈し、室温で２０分間撹拌した。沈殿した固体を吸引濾過し、各１２５ｍｌの水で２回洗浄し、乾燥するまで吸引濾過し、石油エーテルで洗浄した。残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物３３.３ｇ（理論値の５０.１％）を結晶として得た。
HPLC (方法 1): Rt = 4.27 分
MS (DCI): m/z = 202 (M+NH4)+, 185 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.89 (br. s, 1H).
【０１４９】
実施例２Ａ
６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４４】
2011503126.tif 000047
２−アミノ−５−フェニル−３−フロニトリル１１０ｇ（５９７ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド３５５ｍｌ（９ｍｏｌ）に懸濁し、１.５時間加熱した（浴温度約２１０℃）。次いで、混合物を室温に冷却し、水に撹拌した。沈殿した固体を吸引濾過し、水で洗浄した。依然として湿っていた生成物を、ジクロロメタンでトリチュレートし、もう一度吸引濾過し、減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物１０６ｇ（理論値の８０％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.1 分; m/z = 212 (M+H)+
HPLC (方法 1): Rt = 3.63 分.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.20 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.55-7.32 (m, 6H).
【０１５０】
実施例３Ａ
５−ブロモ−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４５】
2011503126.tif 000048
四塩化炭素７７０ｍｌ中で、６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン８０ｇ（３７８.７ｍｍｏｌ）を６０℃に加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミド８４.３ｇ（４７３.４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で終夜撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンとアセトニトリルで連続的にトリチュレートし、再度濾過した。次いで、濾過ケーキを減圧下で乾燥させた。これにより、標的生成物８６ｇ（理論値の７８.２％）を得た。
MS (DCI): m/z = 290/292 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 5H).
【０１５１】
実施例４Ａ
５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化４６】
2011503126.tif 000049
５−ブロモ−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン５４ｇ（１８６ｍｍｏｌ）を、最初にクロロホルム１３５ｍｌに加え、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素７０ｍｌ（２８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で加熱した。ガスの発生を伴って、硝酸イソアミル５０ｍｌ（３７２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加終了後、混合物を還流で３時間撹拌し、次いで、冷却した反応混合物を水に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により精製した。さらなる精製のために、生成物をメタノールでトリチュレートし、吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的生成物３２ｇ（理論値の５５.５％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.54 分; m/z = 309/310 (M+H)+
HPLC (方法 1): Rt = 5.08 分.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.79 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H).
【０１５２】
実施例５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ,６Ｒ）−６−ヒドロキシヘプト−２−エノエート
【化４７】
2011503126.tif 000050
溶液Ａ：純度６０％の水素化ナトリウム１０.７１ｇ（２６７.７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１５０ｍｌ中に懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチルＰ,Ｐ−ジメチルホスホノアセテート４３.３ｍｌ（２７６.７ｍｍｏｌ）を冷却しながら滴下して添加した。混合物を室温で撹拌し、約３０分後に、溶液が形成された。
ＴＨＦ中の１ＭのＤＩＢＡＨ溶液１８７.４ｍｌ（１８７.４ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ２００ｍｌ中の（Ｒ）−γ−バレロラクトン［（５Ｒ）−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン］１７.８７ｇ（１７８.５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、上記で製造した溶液Ａを添加した。添加終了後、混合物をゆっくりと室温に温め、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル３００ｍｌに添加し、濃酒石酸カリウムナトリウム溶液５０ｍｌで抽出した。相分離後、水相を酢酸エチルで再抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製した。これにより、標的生成物３２.２ｇ（理論値の９０.１％）を得、これは、少量のｃｉｓ−異性体を含有した。
MS (DCI): m/z = 218 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.70 (dt, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).
【０１５３】
実施例６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエート
【化４８】
2011503126.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ,６Ｒ）−６−ヒドロキシヘプト−２−エノエート３２.２ｇ（１６０.８ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム／炭素１.７ｇを添加した。室温で、混合物を水素雰囲気下（大気圧）で２時間撹拌し、次いで Celite で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣から、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）の後、標的生成物１５.６６ｇ（理論値の４８.１％）を得た。
MS (DCI): m/z = 220 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.85-3.75 (m, 1H), 2.22 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, 3H). 
[α]D20 = -21°, c = 0.118, クロロホルム.
【０１５４】
実施例７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート
【化４９】
2011503126.tif 000052
５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン１０.０ｇ（３２.３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエート１０.８ｇ（５３.３０ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２０ｍｌに加え、純度６０％の水素化ナトリウム２.１ｇ（５３.３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温に温め、この温度での撹拌を４５分間継続した。次いで水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサンと酢酸エチルのグラジエント（２０：１→１０：１）を使用して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーした。これにより、標的生成物６.８ｇ（理論値の４４％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 4.87 分; m/z = 475 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.64-7.50 (m, 3H), 5.48 (m, 1H), 2.18 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.61-1.28 (m, 7H), 1.33 (s, 9H).
[α]D20 = -56°, c = 0.450, クロロホルム.
【０１５５】
実施例８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（６−フェニル−５−ビニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート
【化５０】
2011503126.tif 000053
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート３.０ｇ（６.３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液６.３ｍｌを添加した。２−ビニルボロン酸ピナコールエステル１.４５８ｇ（９.４７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０.４４３ｇ（０.６３ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を還流下で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物を Celite で濾過し、濾液を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→８：１）により精製した。これにより、標的生成物２.０８ｇ（理論値の７０.８％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 3.58 分; m/z = 423 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 6.39 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.59 (dd, 1H), 5.52 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.85-1.69 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 1.32 (s, 9H).
[α]D20 = -47.4°, c = 0.330, クロロホルム.
【０１５６】
実施例９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−ホルミル−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート
【化５１】
2011503126.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（６−フェニル−５−ビニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート１.５５ｇ（３.５５ｍｍｏｌ）を、メタノール１７.３ｍｌおよびジクロロメタン１７.３ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。オゾン発生器でオゾンガスを生成させ、酸素流中で、約１０分間反応混合物に通気すると、その色は青緑色に変化した。オゾン発生器のスイッチを切り、ガス流により過剰のオゾンを反応混合物から洗い流した。次いで、ジメチルスルホキシド８ｍｌを反応混合物に添加し、それは依然として冷たく、明緑色であり、その混合物をゆっくりと室温に温めた。次いで、混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製した。これにより、標的生成物０.８１ｇ（理論値の５３.１％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 3.31 分; m/z = 425 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.32 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 7.68-7.60 (m, 3H), 5.52 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.35 (s, 9H).
[α]D20 = -52°, c = 0.460, クロロホルム.
【０１５７】
実施例１０Ａ
Ｎ−エチル−２−メチルアクリルアミド
【化５２】
2011503126.tif 000055
メタクリル酸０.５０ｇ（５.８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、ＨＡＴＵ４.４２ｇ（１１.６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２.０ｍｌ（１１.６２ｍｍｏｌ）およびメタノール中の２Ｍエチルアミン溶液８.７ｍｌ（１７.４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１）により精製した。残存するＤＭＦおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを除去し、得られた生成物を酢酸エチルに取り、飽和塩化アンモニウム溶液で３回洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で徹底的に乾燥させた。これにより、標的生成物０.９１ｇ（純度約６５％、理論値の９０.７％）を得た。
GC-MS (方法 6): Rt = 2.59 分; m/z = 113 (M+).
【０１５８】
実施例１１Ａ
Ｎ−プロピル−２−メチルアクリルアミド
【化５３】
2011503126.tif 000056
実施例１０Ａの方法と同様に、表題化合物を製造した。
GC-MS (方法 6): Rt = 3.01 分; m/z = 127 (M+).
【０１５９】
実施例：
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（｛５−［（１Ｅ）−ペンタ−１−エン−１−イル］−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ヘプタノエート
【化５４】
2011503126.tif 000057
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２.０ｍｌに溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１.０５ｍｌ、１−ペンテニルボロン酸５３.９ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１４.８ｍｇ（０.０２１ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を還流下で終夜撹拌し、次いで、冷却後、Celite で濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製した。これにより、標的生成物７３.９ｍｇ（理論値の７５.０％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 5.22 分; m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 6.69 (dt, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.53 (m, 1H), 2.25 (q, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 3H), 1.39 (d, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.96 (t, 3H).
[α]D20 = -49°, c = 0.225, クロロホルム.
【０１６０】
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（｛５−［（１Ｅ）−３−オキソペンタ−１−エン−１−イル］−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ヘプタノエート
【化５５】
2011503126.tif 000058
ジエチル（２−オキソブタン）ホスホネート５３.９ｍｇ（０.２５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４.０ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム１０.３ｍｇ（０.２５９ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加した。混合物を５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−ホルミル−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート１００ｍｇ（０.２３６ｍｍｏｌ）を次いで添加した。室温に温めた後、反応混合物の撹拌を終夜継続した。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）により精製した。これにより、標的生成物８１.２ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 3.44 分; m/z = 479 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.68 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 5.07 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.05 (t, 3H).
[α]D20 = -61°, c = 0.11, クロロホルム.
【０１６１】
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（｛５−［（１Ｅ）−３−（エトキシ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ヘプタノエート
【化５６】
2011503126.tif 000059
トリエチルホスホノアセテート２９.１ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２.０ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム５.２ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−ホルミル−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート５０ｍｇ（０.１１８ｍｍｏｌ）を添加した。室温に温めた後、反応混合物の撹拌を終夜継続した。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）により精製した。これにより、標的生成物３５.０ｍｇ（理論値の６０.１％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 4.99 分; m/z = 495 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.67 (s, 1H), 7.78-7.61 (m, 6H), 7.16 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.26 (t, 3H).
[α]D20 = -56°, c = 0.225, クロロホルム.
【０１６２】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（｛５−［（１Ｅ）−３−（アリルオキシ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ヘプタノエート
【化５７】
2011503126.tif 000060
アリルジエチルホスホノアセテート１２２.４ｍｇ（０.５１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ８.０ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム２０.３ｍｇ（０.５１８ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−ホルミル−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート２００ｍｇ（０.４７１ｍｍｏｌ）を添加した。室温に温めた後、反応混合物の撹拌を終夜継続した。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）により精製した。これにより、標的生成物２２５.１ｍｇ（理論値の９４.３％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 3.53 分; m/z = 507 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.67 (s, 1H), 7.78-7.61 (m, 6H), 7.20 (d, 1H), 6.40-5.95 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.35 (dd, 1H), 5.27 (dd, 1H), 4.69 (d, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.48-1.36 (m + t, together 5H), 1.33 (s, 9H).
[α]D20 = -56°, c = 0.100, クロロホルム.
【０１６３】
実施例５
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル］オキシ｝−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アクリル酸
【化５８】
2011503126.tif 000061
アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（｛５−［（１Ｅ）−３−（アリルオキシ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ヘプタノエート２２０.０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）およびモルホリン５７μｌ（０.６４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ７.０ｍｌに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５.０ｍｇ（０.００４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで Celite で濾過した。濾過残渣をジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）により精製した。これにより、標的生成物１８２ｍｇ（理論値の８５.０％）を得た。
LC-MS (方法 8): Rt = 2.51 分; m/z = 467 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.55 (br. s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.69-7.57 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 5.54 (m, 1H), 2.18 (t, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.45-1.37 (m + t, 共に 5H), 1.33 (s, 9H).
[α]D20 = -49°, c = 0.175, クロロホルム.
【０１６４】
実施例６
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（｛５−［（１Ｅ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ヘプタノエート
【化５９】
2011503126.tif 000062
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）、エチルメタクリレート０.１３ｍｌ（１.０５２ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド１３.６ｍｇ（０.０４２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.５５ｍｌ（３.１６ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）６.６ｍｇ（０.００８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３.０ｍｌ中で混合し、１１０℃で終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させ、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリルグラジエント）により精製した。これにより、標的生成物５１.９ｍｇ（理論値の４８.５％）を得た。
LC-MS (方法 8): Rt = 3.06 分; m/z = 509 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.60-7.47 (m, 3H), 5.39 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 2.16 (t, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.54-1.43 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 17H).
[α]D20 = -51.2°, c = 0.365, クロロホルム.
【０１６５】
実施例７
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（｛５−［（１Ｅ）−３−オキソヘキサ−１−エン−１−イル］−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ヘプタノエート
【化６０】
2011503126.tif 000063
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）、１−ヘキセン−３−オン１０３.２ｍｇ（１.０５２ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド１３.６ｍｇ（０.０４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０.４４ｍｌ（３.１６ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）６.６ｍｇ（０.００８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３.０ｍｌ中で混合し、１１０℃に加熱した。４時間後、さらに０.０４当量のジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.５５ｍｌ（３.１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、混合物を１１０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させ、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリルグラジエント）により精製した。これにより、標的生成物５１.９ｍｇ（理論値の４８.５％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 3.51 分; m/z = 493 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.67 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.69-7.59 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 5.56 (m, 1H), 2.65 (dt, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 4H), 1.49-1.36 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.32 (s, 9H), 0.91 (t, 3H).
[α]D20 = -60°, c = 0.115, クロロホルム.
【０１６６】
実施例８
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（｛５−［（１Ｅ）−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ヘプタノエート
【化６１】
2011503126.tif 000064
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル］オキシ｝−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アクリル酸５０ｍｇ（０.１０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.０ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、ＨＡＴＵ８１.５ｍｇ（０.２１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３７μｌ（０.２１４ｍｍｏｌ）およびメタノール中の２Ｍエチルアミン溶液１６１μｌ（０.２１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール２００：１）により精製した。これにより、標的生成物３８.４ｍｇ（理論値の７２.６％）を得た。
LC-MS (方法 9): Rt = 2.70 分; m/z = 494 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65-7.52 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 5.44 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.10 (t, 3H).
[α]D20 = -49°, c = 0.15, クロロホルム.
【０１６７】
実施例９
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（｛５−［（１Ｅ）−３−（アリルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ヘプタノエート
【化６２】
2011503126.tif 000065
実施例８の方法と同様に、表題化合物を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 3.18 分; m/z = 506 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.63 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.66-7.54 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 5.93-5.84 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.20-5.09 (m, 2H), 3.91-3.79 (m, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 1H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
[α]D20 = -58°, c = 0.105, クロロホルム.
【０１６８】
実施例１０
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（｛５−［（１Ｅ）−３−（エチルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ヘプタノエート
【化６３】
2011503126.tif 000066
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート２５００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−２−メチルアクリルアミド４５７ｍｇ（純度６５％、２.６３ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド３３.９ｍｇ（０.１０５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.４ｍｌ（７.９ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）１５.６ｍｇ（０.０２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５.０ｍｌ中で混合し、１１０℃で終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Daicel Chiralpak IA ５μｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／アセトニトリル８０：２０）により精製した。これにより、標的生成物３０ｍｇ（理論値の１１.２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 14H), 1.11 (t, 3H).
[α]D20 = -58°, c = 0.050, クロロホルム.
【０１６９】
実施例１１
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（｛５−［（１Ｅ）−２−メチル−３−オキソ−３−（プロピルアミノ）プロプ−１−エン−１−イル］−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ヘプタノエート
【化６４】
2011503126.tif 000067
実施例８の方法と同様に、表題化合物を得た。
収量：２６ｍｇ（理論値の９.５％）
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.16 (t, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.58-1.45 (m, 4H), 1.39-1.30 (m, 14H), 1.10 (t, 3H).
[α]D20 = -50°, c = 0.050, クロロホルム.
【０１７０】
一般的方法Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルの対応するカルボン酸への開裂
０℃ないし室温で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（濃度０.１ないし１.０ｍｏｌ／ｌ；さらに、場合により水１滴）に、ジクロロメタン／ＴＦＡ比が約２：１ないし１：２に達するまで、滴下して添加する。混合物を室温で１−１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。あるいは、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。必要であれば、粗生成物を、例えば分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）により、精製できる。
【０１７１】
下記の実施例は、一般的方法Ａに従って得た：
【表２】
2011503126.tif 000068
【０１７２】
【表３】
2011503126.tif 000069
【０１７３】
【表４】
2011503126.tif 000070
【０１７４】
【表５】
2011503126.tif 000071
【０１７５】
Ｂ. 薬理効果の評価
本発明による化合物の薬理作用は、下記のアッセイで立証できる：
Ｂ−１. ヒト血小板膜のプロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）への結合試験
ヒト血液（Maco Pharma, Langen のＣＤＰ安定化剤を含むバフィーコート）５０ｍｌを、２０分間、１６０×ｇで遠心分離することにより、血小板膜を得る。上清（多血小板血漿、ＰＲＰ）を取り出し、次いで、２０００×ｇで１０分間、室温で再度遠心分離する。沈殿物を５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンに再懸濁し、これを１Ｎの塩酸でｐＨ７.４に調節し、−２０℃で一晩保存する。翌日、懸濁液を、８００００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。上清を廃棄する。沈殿物を５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／塩酸、０.２５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ７.４に再懸濁し、次いで、もう一度、８００００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。膜沈殿物を結合バッファー（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン／塩酸、５ｍＭ塩化マグネシウム、ｐＨ７.４）に取り、−７０℃で結合試験まで保存する。
【０１７６】
結合試験のために、３ｎＭの３Ｈ−イロプロスト（５９２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、AmershamBioscience）を、６０分間、１回あたり３００−１０００μｇ／ｍｌのヒト血小板膜（最大０.２ｍｌ）と、試験物質の存在下、室温でインキュベートする。停止後、冷結合バッファーを膜に添加し、０.１％ウシ血清アルブミンで洗浄する。Ultima Gold Scintillator の添加後、シンチレーションカウンターを使用して膜に結合した放射能を定量する。非特異的結合は、１μＭのイロプロスト（Cayman Chemical, Ann Arbor から）の存在下での放射能と定義され、一般的に、結合した全放射能の＜２５％である。結合データ（ＩＣ５０値）は、プログラム GraphPad Prism Version 3.02 を使用して決定する。
【０１７７】
本発明による化合物の代表的な結果を表１に示す：
表１
【表６】
2011503126.tif 000072
【０１７８】
Ｂ−２. 全細胞でのＩＰ受容体の刺激
試験物質のＩＰアゴニスト的作用を、ＩＰ受容体を内因的に発現するヒト赤白血病細胞株（ＨＥＬ）を利用して測定する［Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174］。このために、懸濁細胞（４ｘ１０７細胞／ｍｌ）を、特定の試験物質と共に、３０℃で５分間、バッファー［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）／ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、Oxoid, UK より）］、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）、ｐＨ７.４中でインキュベートする。次に、この反応を４℃の冷却エタノールの添加によって停止させ、そして内容物を４℃で更に３０分間保存する。次いで、このサンプルを１００００ｘｇ、４℃で遠心分離する。この結果生じる上清を捨て、購入できるｃＡＭＰラジオイムノアッセイ（IBL, Hamburg より）での環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の濃度の測定に、沈殿物を使用する。この試験では、ＩＰアゴニストは、ｃＡＭＰ濃度の増加を導くが、ＩＰアンタゴニストには作用がない。この有効な濃度（ＥＣ５０値）を、プログラム GraphPad Prism Version 3.02 を用いて決定する。
【０１７９】
Ｂ−３. インビトロでの血小板凝集の阻害
血小板凝集の阻害を、両性の健康な試験対象からの血液を使用して測定する。９の割合の血液を、１の割合の凝固剤としての３.８％クエン酸ナトリウム溶液と混合する。この血液を、９００ｒｐｍで、２０分間遠心分離する。得られた多血小板血漿のｐＨ値を、ＡＣＤ溶液（クエン酸ナトリウム／クエン酸／グルコース）でｐＨ６.５に調節する。次いで、遠心分離により血小板を取り出し、バッファーに取り、再度遠心分離する。血小板沈殿物をバッファーに取り、さらに２ｍｍｏｌ／ｌの塩化カルシウムで再懸濁する。
【０１８０】
凝集の測定のために、血小板懸濁液のアリコートを、試験物質と１０分間３７℃でインキュベートする。次に、ＡＤＰの添加により凝集を誘導し、３７℃で、血小板凝集計で、Born による比濁法により決定する［Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)］。
【０１８１】
Ｂ−４. 麻酔したラットの血圧測定
体重３００−３５０ｇの雄の Wistar ラットを、チオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）で麻酔する。気管切開後、血圧測定のために大腿動脈にカテーテルを挿入する。試験物質を液剤として、食道チューブによって経口で、または適切な媒体中で大腿静脈を介して静脈内に投与する。
【０１８２】
Ｂ−５. 麻酔したイヌにおけるＰＡＨモデル
この肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の動物モデルでは、体重約２５ｋｇの雑種のイヌを使用する。チオペンタールナトリウム（Trapanal（登録商標））２５ｍｇ／ｋｇおよび塩化アルクロニウム (Alloferin（登録商標））０.１５ｍｇ／ｋｇのゆっくりとしたｉ.ｖ.投与により昏睡を誘導し、Fentanyl（登録商標）０.０４ｍｇ／ｋｇ／ｈ、ドロペリドール（Dehydrobenzperidol（登録商標））０.２５ｍｇ／ｋｇ／ｈおよび塩化アルクロニウム（Alloferin（登録商標））１５μｇ／ｋｇ／ｈの連続的注入により、実験中に維持する。血圧を下げることによる脈拍に対する反射的作用を、自律的阻害［アトロピン（約１０μｇ／ｋｇ／ｈ）およびプロプラノロール（約２０μｇ／ｋｇ／ｈ）の連続的注入］により最小に維持する。挿管後、人工呼吸器を使用して、約５％の呼気終末ＣＯ２濃度に達するように、一定の一回呼吸量で動物を人工呼吸させる。人工呼吸は、約３０％酸素で強化した外界の空気で行う（正常酸素圧）。血行動態パラメーターの測定のために、血圧測定用の液体を満たしたカテーテルを大腿動脈に植え込む。２つの管腔を有する（double-lumiger）Swan-Ganz（登録商標）カテーテルを、頸静脈を介して肺動脈に導入する（遠位の管腔は、肺動脈圧の測定用、近位の管腔は、中心静脈圧の測定用）。頸動脈を介する左室へのマイクロチップカテーテル（Millar（登録商標） Instruments）の導入後に、左室圧を測定し、ここから、収縮力の尺度として、ｄＰ／ｄｔ値を導く。大腿静脈を介して物質をｉ.ｖ.投与する。血行動態シグナルを、圧力センサー／増幅器およびデータ獲得ソフトウエアとしての PONEMAH（登録商標）を使用して、記録および評価する。
【０１８３】
急性肺高血圧を誘導するために、使用する刺激は、低酸素またはトロンボキサンＡ２もしくはトロンボキサンＡ２類似体の連続的注入である。急性低酸素症は、ｍＰＡＰが＞２５ｍｍＨｇの値に上昇するように、人工呼吸の空気中の酸素を徐々に約１４％に減らすことにより誘導する。使用する刺激がトロンボキサンＡ２類似体であるならば、０.２１−０.３２μｇ／ｋｇ／分のＵ−４６６１９［９,１１−ジデオキシ−９α,１１ａ−エポキシメタノプロスタグランジンＦ２ａ（Sigma より）］を注入し、ｍＰＡＰを＞２５ｍｍＨｇに高める。
【０１８４】
Ｂ−６. 麻酔したゲッティンゲン（Goettingen）のミニブタにおけるＰＡＨモデル
この肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の動物モデルでは、体重約２５ｋｇのゲッティンゲンのミニブタを使用する。ケタミン（Ketavet（登録商標））３０ｍｇ／ｋｇｉ.ｍ.により、続いてチオペンタールナトリウム（Trapanal（登録商標））１０ｍｇ／ｋｇのｉ.ｖ.投与により、昏睡を誘導する；実験中に、約３０−３５％酸素で強化した外界の空気／Ｎ２Ｏの混合物（１：１.５）中のエンフルラン（２−２.５％）を使用する吸入麻酔により、それを維持する。血行動態パラメーターを測定するために、血圧測定用の液体−液体カテーテルを大腿動脈に植え込む。２つの管腔を有する Swan-Ganz（登録商標）カテーテルを、頸静脈を介して肺動脈に導入する（遠位の管腔は、肺動脈圧の測定用、近位の管腔は、中心静脈圧の測定用）。頸動脈を介する左室へのマイクロ−チップカテーテル（Millar（登録商標） Instruments）の導入後に、左室圧を測定し、ここから、収縮力の尺度として、ｄＰ／ｄｔ値を導く。大腿静脈を介して物質をｉ.ｖ.投与する。血行動態シグナルを、圧力センサー／増幅器およびデータ獲得ソフトウエアとしての PONEMAH（登録商標）を使用して記録および評価する。
【０１８５】
急性肺高血圧を誘導するために、使用する刺激は、トロンボキサンＡ２類似体の連続的注入である。ここで、０.１２−０.１４μｇ／ｋｇ／分のＵ−４６６１９［９,１１−ジデオキシ−９α,１１α−エポキシメタノプロスタグランジンＦ２ａ（Sigma より）］を注入し、ｍＰＡＰを＞２５ｍｍＨｇに高める。
【０１８６】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠に使用したガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０１８７】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。
【０１８８】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に、撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌工程を継続する。
【０１８９】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。
【国際調査報告】
2011503126.tif 000092
2011503126.tif 000093
2011503126.tif 000094
2011503126.tif 000095