(57)【要約】  本発明は、グルコキナーゼ活性化剤として作用する式（１Ａ）ＸＮＯＲ３ＨＮＲ５ＯＲ４Ｒ２Ｒ１（１Ａ）５の化合物（Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載されている通りである）、その医薬組成物、およびグルコキナーゼ酵素によって媒介される疾患、障害、または状態を治療する方法を提供する。    【化１】2011529483.tif 000077
2011529483.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１Ａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2011529483.tif 000075
［Ｘは、炭素または窒素であり、
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｒａであり、Ｒａは、Ｈ、Ｆ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
Ｒ３は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択される化学部分であり、前記複素環または前記ヘテロアリールは、各々が独立にＮ、Ｏ、またはＳである、１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記部分は、各々が独立にハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＦ３、またはシアノである、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５は、５〜６員のヘテロアリールおよびキノリニルからなる群から選択される化学部分であり、前記ヘテロアリールは、各々が独立にＮ、Ｏ、またはＳである、１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記部分は、各々が独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１〜３個のＲ６置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アリールアルキルのアリールは、各々が独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、カルボキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノである、１〜３個の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり、
Ｒ３が、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび５〜６員の複素環からなる群から選択される化学部分であり、前記複素環は、各々が独立にＮ、Ｏ、またはＳである、１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記部分は、各々が独立にハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＦ３、またはシアノである、１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ３が、シクロブチル、シクロペンチル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される化学部分であり、前記部分は、各々が独立にハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＦ３、またはシアノである、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、Ｈ、メチル、またはエチルである、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ５が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびキノリニルからなる群から選択される化学部分であり、前記部分は、各々が独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１〜３個のＲ６置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アリールアルキルのアリールは、各々が独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、カルボキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノである、１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびキノリニルからなる群から選択される化学部分であり、前記部分は、各々が独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１〜３個のＲ６置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アリールアルキルのアリールは、各々が独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、カルボキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノである、１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ３が、シクロペンチルまたはテトラヒドロピラニルであり、
Ｒ５が、
【化２】
2011529483.tif 000076
からなる群から選択される化学部分であり、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アリールアルキルのアリールは、各々が独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、カルボキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノである、１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｘが、炭素であり、
Ｒ６が、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ハロ、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、またはベンジルであり、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、メチル、またはエチルから選択される、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（キノリン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−エチル２−（２−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）チアゾール−５−イル）アセテート；
（Ｓ）−２−（２−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）チアゾール−５−イル）酢酸モノアセテート；
（Ｓ）−メチル６−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチネート；
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチン酸モノアセテート；および
（Ｓ）−ジエチル（５−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）−ピラジン−２−イル）メチルホスホネート；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチン酸；および
（Ｓ）−６−（３−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチン酸
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｘが、窒素であり、
Ｒ６が、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ハロ、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、またはベンジルであり、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、メチル、またはエチルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチン酸；および
（Ｓ）−６−（３−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチン酸；
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチン酸
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物、または薬学的に許容できるその塩が、治療有効量で存在する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
哺乳動物において２型糖尿病および糖尿病に関連する障害の進行または発症を治療または遅延させる方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１４】
哺乳動物において２型糖尿病および糖尿病に関連する障害の進行または発症を治療または遅延させる方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、請求項１１または１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１５】
哺乳動物において血糖値を減少させる方法であって、このような血糖減少を必要としている前記哺乳動物に投与することを含み、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含み、前記哺乳動物がヒトである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ素化ヘテロアリール、およびグルコキナーゼ酵素活性化剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、その増加する有病率および関連する健康上のリスクのために、主要な公衆衛生上の懸念である。この疾患は、適切な血糖値を維持できないという結果をもたらす、炭水化物の生成および利用における代謝障害によって特徴付けられる。２つの主要な糖尿病の形態が認識されている。Ｉ型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、インスリンの完全な欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、インスリンが正常濃度でも、さらには高濃度でも起こることが多く、組織および細胞がインスリンに対して適切に反応できない結果であると考えられている。薬物療法によるＮＩＤＤＭの積極的管理は必要不可欠であり、さもないとＩＤＤＭに進行することがある。
【０００３】
血糖が上がると、それはグルコース輸送体によって膵臓のβ細胞に輸送される。哺乳動物の細胞内グルコキナーゼは、グルコースの上昇を感知し、細胞の解糖、すなわち、グルコースからグルコース−６−リン酸への変換、続いてインスリン放出を活性化する酵素である。グルコキナーゼは、膵臓のβ−細胞および肝実質細胞中に主に見出される。グルコースの血液から筋肉および脂肪組織への移動は、インスリン依存性であるため、糖尿病患者は、グルコースを適当に利用する能力を欠き、これが望ましくない血糖の蓄積を引き起こす（高血糖症）。慢性高血糖症は、インスリン分泌の減少を引き起こし、インスリン抵抗性の増加に寄与する。グルコキナーゼはまた、肝実質細胞において、グリコーゲン合成を誘発し、したがって血液へのグルコースの放出を防止するセンサーとして作用する。したがって、グルコキナーゼ過程は、全身のグルコース恒常性の維持のために重大な意味を持つ。
【０００４】
細胞グルコキナーゼを活性化する薬剤は、膵臓のβ細胞からのグルコース依存性分泌を促進し、食後高血糖を補正し、肝グルコース利用を増加させ、肝グルコース放出を強力に阻害することが期待されている。結果的に、グルコキナーゼ活性化剤によって、ＮＩＤＤＭおよび関連する合併症、とりわけ、高血糖症、異脂肪血症、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症、高血圧症、および肥満症に対して治療的処置を施すことができる。
【０００５】
各々が異なる機序によって作用する５つの主要なカテゴリーのいくつかの薬物が、高血糖症、引き続いてＮＩＤＤＭを治療するために利用可能である（Ｍｏｌｌｅｒ，Ｄ．Ｅ．、「Ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｎａｔｕｒｅ４１４；８２１〜８２７（２００１））。（Ａ）スルホニルウレア（例えば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）ならびにメグリチニド（例えば、ナテグリジンおよびレパグリニド）を含めたインスリン分泌促進物質は、膵β細胞に作用することによってインスリンの分泌を増強する。この治療は血糖値を減少させることができる一方、限定された効力および耐容性を有し、体重増加をもたらし、低血糖を誘発することが多い。（Ｂ）ビグアニド（例えば、メトホルミン）は、肝臓グルコース産生を減少させることによって主として作用すると考えられる。ビグアニドは、消化器障害および乳酸アシドーシスをもたらすことが多く、それらの使用がさらに制限される。（Ｃ）α−グルコシダーゼ（例えば、アカルボース）の阻害剤は、腸のグルコース吸収を減少させる。これらの薬剤は、消化器障害をもたらすことが多い。（Ｄ）チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉および脂肪組織における特異的受容体（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ）に作用する。チアゾリジンジオンは脂質代謝を制御し、続いてインスリンの作用に対するこれらの組織の反応を増強させる。これらの薬物の頻繁な使用は、体重増加を引き起こすことが多く、浮腫および貧血を誘発し得る。（Ｅ）インスリンは、単独で、または上記の薬剤と組み合わせて、より重度の患者において使用される。
【０００６】
理想的には、ＮＩＤＤＭに対して有効で新規な治療は、下記の基準を満たす。（ａ）低血糖の誘発を含めた著しい副作用を生じない。（ｂ）体重増加をもたらさない。（ｃ）インスリンの作用からは独立した機序（複数可）によって作用することにより、少なくとも部分的にインスリンを置き換える。（ｄ）より低い使用頻度が可能となるように望ましくは代謝的に安定である。（ｅ）耐容量の本明細書において一覧表示された薬物のカテゴリーのいずれかと組み合わせて使用可能である。
【０００７】
置換ヘテロアリール、特にピリドンは、ＧＫの媒介において関係付けられており、ＮＩＤＤＭの治療において重要な役割を果たし得る。例えば、米国特許出願公開第２００６／００５８３５３号ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／０４３６３８号、同第ＷＯ２００７／０４３６３８号、および同第ＷＯ２００７／１１７９９５号は、糖尿病の治療に有用である特定の複素環誘導体を記載する。研究は進行中であるが、糖尿病、特に、ＮＩＤＤＭに対してより有効で安全な治療的処置が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、グルコキナーゼモジュレーター、特に、グルコキナーゼ活性化剤として作用する式（１Ａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する
【００１０】
【化１】
2011529483.tif 000003
［Ｘは、炭素または窒素であり、
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｒａであり、Ｒａは、Ｈ、Ｆ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
Ｒ３は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択される化学部分であり、前記複素環または前記ヘテロアリールは、各々が独立にＮ、Ｏ、またはＳである、１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記部分は、各々が独立にハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＦ３、またはシアノである、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５は、５〜６員のヘテロアリールおよびキノリニルからなる群から選択される化学部分であり、前記ヘテロアリールは、各々が独立にＮ、Ｏ、またはＳである、１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記部分は、各々が独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１〜３個のＲ６置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アリールアルキルのアリールは、各々が独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、カルボキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノである、１〜３個の置換基で置換されていてもよい］。
【００１１】
好ましくは、Ｒ１は、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。より好ましくは、Ｒ１は、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、または−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３である。最も好ましくは、Ｒ１は、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、または−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００１２】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、メトキシ、またはエトキシである。より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシである。最も好ましくは、Ｒ２は、Ｈである。
【００１３】
好ましくは、Ｒ３は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルからなる群から選択される化学部分であり、前記部分は、１〜３個の任意選択の置換基で置換されていてもよい。好ましいＲ３置換基は、独立に、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、アルコキシ、またはシアノである。より好ましくは、Ｒ３は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルからなる群から選択される化学部分であり、前記部分は、１個の置換基で置換されていてもよい。置換されているとき、より好ましいＲ３置換基は、ハロ、メチル、メトキシ、またはシアノである。最も好ましくは、Ｒ３は、シクロペンチルまたはテトラヒドロピラニルである。
【００１４】
好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。より好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはエチルである。最も好ましくは、Ｒ４は、Ｈである。
【００１５】
好ましくは、Ｒ５は、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびキノリニルからなる群から選択される化学部分であり、前記部分は、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１〜３個のＲ６置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アリールアルキルのアリールは、各々が独立にメチル、エチル、ＣＦ３、シアノ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、またはカルボキシである、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ５は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびキノリニルからなる群から選択される化学部分であり、前記部分は、１個のＲ６置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、またはベンジルであり、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ５は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、および（ｌ）からなる群から選択される化学部分であり、
【００１６】
【化２】
2011529483.tif 000004
式中、
【００１７】
【化３】
2011529483.tif 000005
は、結合点であり、Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ハロ、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、またはベンジルであり、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、メチル、またはエチルである。
【００１８】
Ｘが炭素であるとき、好ましい式（１Ａ）の化合物は、式（１Ｂ）および（１Ｃ）からなる群から選択され、
【００１９】
【化４】
2011529483.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上記の通りである。より好ましくは、式（１Ｂ）の化合物である。
【００２０】
好ましい式（１Ｂ）および（１Ｃ）の化合物には、
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（キノリン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（２−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）チアゾール−５−イル）酢酸モノアセテート；
（Ｓ）−メチル６−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチネート；
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチン酸モノアセテート；および
（Ｓ）−ジエチル（５−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）−ピラジン−２−イル）メチルホスホネート、
または薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【００２１】
より好ましい化合物には、
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（キノリン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−メチル６−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチネート；および
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチン酸モノアセテート；
または薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【００２２】
最も好ましい化合物には、
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（キノリン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−メチル６−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチネート；および
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチン酸モノアセテート；
または薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【００２３】
Ｘが窒素であるとき、好ましい式（１Ａ）の化合物は、式（１Ｄ）および（１Ｅ）からなる群から選択され、
【００２４】
【化５】
2011529483.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上記の通りである。好ましい式（１Ｅ）の化合物は、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロパンアミド、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２５】
本発明の他の好ましい化合物には、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド、（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチン酸、および（Ｓ）−６−（３−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチン酸、または薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、（ａ）式（１Ａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および（ｂ）薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。好ましくは、組成物は、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００２７】
組成物は、少なくとも１種のさらなる医薬品、または薬学的に許容できるその塩を含み得る。好ましいさらなる医薬品には、本明細書に記載の抗糖尿病剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗高血糖剤、および脂質低下剤が含まれる。より好ましくは、本明細書に記載の抗糖尿病剤および抗肥満剤である。
【００２８】
本発明のさらに別の実施形態は、哺乳動物においてグルコキナーゼの活性化によって媒介される疾患、状態、または障害を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物、好ましくはヒトに治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
【００２９】
グルコキナーゼ活性化剤によって媒介される疾患、障害、または状態には、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、耐糖能異常、糖尿、白内障、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満症、異脂肪血症、高血圧症、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性症候群が含まれる。好ましい疾患、障害、または状態には、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、肥満症、およびインスリン抵抗性症候群が含まれる。ＩＩ型糖尿病、高血糖症、および肥満症がより好ましい。ＩＩ型糖尿病が最も好ましい。
【００３０】
本発明の一態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて血糖値を減少させる方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
【００３１】
本発明の化合物は、他の医薬品（特に、本明細書に記載されている抗肥満剤および抗糖尿病剤）と組み合わせて投与することもできる。併用療法は、（ａ）本発明の化合物、本明細書に記載の少なくとも１種のさらなる医薬品、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む単一の医薬組成物、または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む第１の組成物と、（ｉｉ）本明細書に記載されている少なくとも１種のさらなる医薬品、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む第２の組成物とを含む２種の別々の医薬組成物として投与し得る。医薬組成物は、同時にまたは逐次的に、および任意の順番で投与し得る。
【００３２】
定義
本発明のために、本明細書に記載され特許請求される下記の用語および句を、下記のように定義する。
【００３３】
「活性化する」または「活性化剤」、または「活性化」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、哺乳動物においてグルコキナーゼ酵素にリガンドとして間接的または直接的に結合し、それによって前記酵素を部分的または全体的に活性化する、本発明の化合物の能力を意味する。
【００３４】
「さらなる医薬品（複数可）」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、本明細書に記載されている疾患、状態、または障害の治療に有用な治療有効量の前記薬剤を提供する他の医薬化合物または医薬製品を意味する。
【００３５】
「アルコキシ」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。アルコキシ基のアルキル部（すなわち、アルキル部分）は、下記と同じ定義を有する。
【００３６】
「アルキル」には、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の飽和一価炭化水素アルカン基が含まれる。アルカン基は、直鎖状または分岐状であってよく、非置換または置換されていてよい。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する一価の直鎖状または分岐状脂肪族基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の非排他的例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、２−メチルペンチル、ヘキシルなどが含まれる。アルキルは、別の用語と共に表される場合（例えば、アルキルアミノ（例えば、ＣＨ３ＮＨ−）、アミノアルキル（例えば、ＮＨ２ＣＨ２−）、ジ−アルキルアミノ（例えば、（ＣＨ３）２Ｎ−）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）など）、前記アルキル部分は、上記と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子の任意の１つによって化学部分に結合していてもよい。
【００３７】
「アリール」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、各環が芳香族である単環式、二環式、または縮合環系を意味する。典型的なアリール基（例えば、フェニル、ナフチル）は、６〜１０員の炭素環または環系である。アリール基は、環系内の炭素原子の任意の１つによって化学部分に結合していてもよい。アリール環は、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
「本発明の化合物」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、式（１Ａ）の化合物、化合物の薬学的に許容できる塩、ならびに、全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー）、互変異性体および同位体標識された化合物を意味し、したがって本発明の化合物に相当するものと考えられる。式１Ａの化合物の溶媒和物および水和物、または薬学的に許容できるその塩は、組成物とみなされる。
【００３９】
「シクロアルキル」には、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、完全飽和または部分飽和炭素環式アルキル部分が含まれ、アルキルは上記定義の通りである。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含めた、３〜６員の単環式環である。シクロアルキル基は、炭素環内の炭素原子の任意の１つによって化学部分に結合していてもよい。シクロアルキル基は、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
「糖尿病」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、グルコース恒常性の不全をもたらす、炭水化物、特に、グルコースの生成および利用における代謝障害を意味する。糖尿病の好ましい形態には、インスリンの完全な欠乏からもたらされるＩ型糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）と、インスリンが正常濃度でも、さらには高濃度でも起こることが多く、哺乳動物の細胞および組織がインスリンに対して適切に反応できない結果であると考えられているＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）が含まれる。最も好ましいのは、ＮＩＤＤＭである。
【００４１】
「糖尿病に関連する障害」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、代謝症候群（Ｘ症候群、または高血糖、高血圧症、肥満症、異脂肪血症）、高血糖症、高インスリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、狼瘡、多嚢胞性卵巣症候群、発癌、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、および過形成を意味する。
【００４２】
「ヘテロアリール」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、各々が独立にＮ、Ｏ、またはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族単環式環を意味する。単環式環の非排他的例には、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルなどが含まれる。ヘテロアリール基は、環内の炭素原子またはヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、およびＳ）の任意の１つによって化学部分に結合していてもよい。ヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
「複素環」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、部分飽和または完全飽和であり、単環式環として存在する、各々が独立にＮ、Ｏ、またはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有する非芳香環を意味する。単環式複素環の非排他的例には、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザチアニルなどが含まれる。複素環基は、環内の炭素原子またはヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、およびＳ）の任意の１つによって化学部分に結合していてもよい。複素環は、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
「哺乳動物」、または「哺乳動物の」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、分類学的階級哺乳綱のメンバーである動物個体を意味する。哺乳動物の非排他的例には、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシ、好ましくは、ヒトが含まれる。
【００４５】
「媒介する」または「媒介された」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、グルコース結合を増強し、肝臓におけるグルコキナーゼ活性の重要な調節因子であるグルコキナーゼ調節タンパク質の阻害を緩和することによるグルコキナーゼ酵素の活性化、および／またはグルコキナーゼ酵素の触媒反応速度の増加（例えば、Ｖｍａｘの変化）を意味する。
【００４６】
「肥満症」および「肥満の」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、その人の年齢、性別および身長に対する平均体重より少なくとも約２０〜３０％多い個体を一般に意味する。技術的には、肥満とは、肥満度指数が、男性および女性について、各々２７．８ｋｇ／ｍ２、および２７．３ｋｇ／ｍ２を超える個体と定義される。本発明の方法は、上記の基準内に入るものに限定されないことを当業者は容易に認識する。実際に、本発明の方法はまた、これらの従来の基準の範囲に入らない個体、例えば、肥満となる傾向がある者も好都合に実行することができる。
【００４７】
「薬学的に許容できる」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、物質または組成物が、製剤、組成物を構成する他の成分、および／またはそれによって治療される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合性でなくてはならないことを示す。
【００４８】
「血糖値を減少させる」、または「血糖を低下させる」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、哺乳動物において血糖値を低下させる所望の作用を実現するのに十分に高い化合物の循環濃度を提供するために十分な本発明の化合物の量を意味する。
【００４９】
「治療有効量」とは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状を軽減、改善、もしくは解消する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
【００５０】
「治療」、「治療する」などは、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の進行を後退、緩和、または阻害することを意味する。本明細書において使用する場合、これらの用語はまた、哺乳動物、好ましくはヒトの状態に応じて、前記障害もしくは状態を患う前に障害もしくは状態またはそれに関連する症状の重症度を減少させることを含めて、障害もしくは状態、または障害もしくは状態と関連する症状の発症を予防することを包含する。したがって、治療は、投与のときに障害もしくは状態を患っていない哺乳動物に本発明の化合物を投与することを意味することがある。治療はまた、障害もしくは状態またはそれに関連する症状の再発を予防することも包含する。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明は、グルコキナーゼ活性化によって媒介される疾患、障害、または状態の治療において有用な式（１Ａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、組成物および医薬組成物、特に、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてグルコキナーゼ酵素を活性化する化合物を提供する。
【００５２】
本発明の化合物は、特に本明細書において含有される記述に鑑みて、化学技術分野において周知のものと類似の過程を含む合成経路によって合成し得る。出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）などの商業的供給者から入手可能であり、または当業者には周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１；１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７、１９９９編）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（補遺を含めて）（またＢｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースによって入手可能）に全体的に記載されている方法によって調製される）。
【００５３】
例示の目的のために、下記で示される反応スキームは、本発明の化合物、および重要な中間体を合成するための可能な経路を示す。個々の反応段階のより詳細な記載については、下記の実施例の項を参照されたい。他の適切な出発物質、試薬、および合成経路を使用して、本発明の化合物および種々のその誘導体を合成し得ることを当業者なら理解するであろう。さらに、下記に示す方法によって調製された化合物の多くは、この開示に照らし当業者に周知の従来の化学的手法を使用してさらに修飾することができる。
【００５４】
本明細書に記載されている本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する。ＲおよびＳ配置は、当業者に既知のキラル反転／保持化学の知識に基づいている。例えば、中間体のキラリティーは、求核試薬が脱離基の反対側から攻撃するとき反転し、生成物は、立体中心に結合した基の優先順位によってＲまたはＳと表すことができる（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｒｎｅｓｔ  Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４））。一方、求核試薬が脱離基と同じ側に攻撃した場合、中間体のキラリティーは、保持される。実施例の大部分において、立体配置の反転があり、立体中心における全ての４個の置換基の優先順位が保持されるため、Ｒ配置を有する化合物は、Ｓ配置を有する化合物に変換される。中間体はまた、ラセミ（立体異性体の５０：５０混合物）のことがあり、それによってラセミ生成物が生じることにさらに留意する。キラル分離法を使用して、これらのエナンチオマーを分離して、特定のＲまたはＳ異性体を得ることができる。中間体はまたラセミのことがあり、それによってラセミ生成物が生じることにさらに留意する。それらのラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために使用することができる技術のより詳細な記載は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シスおよびトランス形態の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００５５】
本発明の化合物の調製における、保護基またはブロック基による望ましくない反応からの、中間体の遠隔の官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護。「保護基」または「Ｐｇ」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させる一方で、特定の官能基をブロックまたは保護するのに通常用いられる置換基を意味する。例えば、アミノ−、ヒドロキシル−、またはカルボキシ−保護基は、化合物において、各々、アミノ−、ヒドロキシル−、またはカルボキシ−官能基をブロックまたは保護する、アミノ−、ヒドロキシル−、またはカルボキシ−基に結合している置換基である。適切なアミノ保護基には、１−ｔ−ブチルオキシカルボニル、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオルアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、およびベンゾイル）、ならびにアシルオキシ基（例えば、メトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１，１−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、および２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル）が含まれる。適切なヒドロキシル保護基には、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびシリルが含まれる。適切なカルボキシ保護基には、メチル−、エチル−、およびｔ−ブチル−エステル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、ニトロエチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルなどが含まれる。適切な保護基およびそれらの各々の使用は、当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的な記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【００５６】
「脱離基」または「Ｌ」という用語は、本明細書において使用する場合、有機合成化学においてその用語に通常関連する意味を有する基、すなわち、反応（例えば、アルキル化）条件下で置き換え可能な原子または基を意味する。脱離基の例には、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、チオメチル、トシレート、メシレートなどが含まれる。好ましくは、脱離基は、トリフレート基またはヨード基である。
【００５７】
スキーム１〜４は、本発明の化合物の調製に有用な一般的手順を略述する。しかしながら、本発明は、本明細書に十分に記載されており、かつ特許請求の範囲に記載されているように、下記の調製スキームまたは様式の詳細によって限定されることを意図しないことが理解されるべきである。
【００５８】
【化６】
2011529483.tif 000008
【００５９】
エステルのａ−位におけるＮ結合複素環の導入のための活性化エステル（１．４）は、対応するアルコール（１．３）からのトリフルオロメタンスルホン酸無水物などの活性化剤による処理によって合成することができる（Ｄｅｇｅｒｂｅｃｋ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１１〜１４（１９９３））。ａ−ヒドロキシ−エステルは、対応するアミノ酸（１．１）から調製することができる（ＭｃＣｕｂｂｉｎ，Ｊ．Ａ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、８、２９９３〜２９９６（２００６））。開始アミノ酸は、Ｆｕｌｃｒｕｍ  Ｓｃｉｅｔｉｆｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｗｅｓｔ  Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、ＵＫ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、およびＡｍａｔｅｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｋｏｗｌｏｏｎ、Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ）から購入することができる。
【００６０】
上記のスキーム１に記載されているように、「Ｐｇ」は、カルボキシル基において望ましくない反応を防止するのに適したカルボン酸保護基を表す。代表的なカルボキシル保護基には、これらに限定されないが、エステル（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ＤＰＭ）など）が含まれる。「Ｌ」という文字は、求核試薬による求核置換を受ける脱離基を意味する。Ｌは、任意のハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素）、トリフレート、メシレート、またはトシレートを意味し得る。好ましくは、Ｌは、トリフレート基またはヨード基である。中間体は、当業者には既知の他の試薬によって合成し得ることに留意する。
【００６１】
【化７】
2011529483.tif 000009
【００６２】
スキーム２は、カルボキシ保護された２−複素環置換エステル（２．２）の調製を記載する。一般に、α位における求核置換のための適切に置換された酸誘導体は、立体配置の反転を伴う求核試薬による求核置換を受ける脱離基（「Ｌ」）を使用することによって達成することができる。求核試薬は、（２．１）をＮａＨまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理し、続いて（１．４）を添加することによって生じ、それによって中間体（２．２）が生じる。Ｇｏｌｅｃ，Ｊ．Ｍ．Ｃ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、７、Ｉｓｓｕｅ１７、２１８１〜２１８６（１９９７）。適切なｐＫｂを有する他の塩基もまた、反応のために使用できることに留意する。ヘテロ中間体２．１は、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）もしくはＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）から購入することができ（例えば、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）、またはそれは、ＥＰ４０８１９６に報告されている手順によって調製することができる（例えば、５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン）。本発明の化合物はこれらのヘテロ中間体に限定されず、他の中間体を使用することができる。例えば、置換ピリジン−２（１Ｈ）−オン、置換ピラジン−２（１Ｈ）−オン、または置換６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを使用することができる。
【００６３】
【化８】
2011529483.tif 000010
【００６４】
ピリドンアミドへの最終的転換は、非プロトン酸とも称されるルイス酸、および触媒アミド基転移反応によって達成することができる。例えば、アミド（３．３）へのヘテロ置換エステル（２．２）の転換は、ＡｌＭｅ３またはＡｌＭｅ２Ｃｌによる処理によって達成することができる。Ｙａｄａｖ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、４８、２４号、４１６９〜４１７２（１９７７）。他の適切なルイス酸には、Ａｌ２Ｏ３、ＴｉＯ２、ＺｎＣｌ２、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＦｅＣｌ３、Ｂｅ３Ｆ３などが含まれる。代替方法として、この転換は、対応するカルボン酸（３．１）へのエステル（２．２）の加水分解、それに続くカップリング試薬の存在下での適切なアミンとのカップリングによって達成され、ピリドンアミド（すなわち、本発明の化合物）を生成することができる。「カップリング試薬」という用語は、２つ以上の特定の化合物をカップリングまたは結合し、単一の結合した化合物を作製する薬剤として通常用いられる化学試薬を意味する。適切なカップリング剤には、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩］、１，１’−チオカルボニルジイミダゾールなどが含まれる。エステルの加水分解は、塩基性または酸性条件下で達成することができる。例えば、ＴＨＦまたはジオキサンなどの不活性な有機溶媒の存在下でのＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨ水溶液を、塩基触媒加水分解のために使用することができる。酸触媒加水分解のために、有機溶媒を含むまたは含まない水の存在下でＨＣｌを使用することができる。例えば、Ｐｕｓｃｈｌ，Ａ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ１（２１）、２７５７〜２７６３（２００１）を参照されたい。他の適切な方法を使用して、加水分解を触媒することができる。カルボン酸はまた、好ましくは触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリルによる処理によって、対応する酸塩化物（３．２）に変換することができる。しかしながら、酸塩化物の調製は、この試薬のみに限定されない。次いで、酸塩化物（３．２）は、適切なアミンとカップリングし、所望のアミド（３．３）を得ることができる。カルボン酸は対応する酸塩化物に変換することができ、これは所望のアミド（３．３）に変換することができる。「カップリング試薬」という用語は、２つ以上の特定の化合物をカップリングまたは結合して、単一の結合した化合物を作製する薬剤として通常用いられる化学試薬を意味する。適切なカップリング剤には、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩］、１，１’−チオカルボニルジイミダゾールなどが含まれる。
【００６５】
【化９】
2011529483.tif 000011
【００６６】
中間体アミド（４．２）は、一般スキーム３に記載されているように、対応する酸または酸塩化物（４．１）から調製することができる。式（４．１）の化合物について、Ｙは、ＯＨまたはＣｌである。好ましい状況において、アミド（４．２）は、酸塩化物（４．１、Ｙ＝Ｃｌ）を適切なアミンとカップリングさせることによって合成することができる。酸（４．１、Ｙ＝ＯＨ）および酸塩化物の調製、およびアミドへのそれらの変換は、スキーム３において上述した。エステル（４．１）の酸または塩基触媒加水分解を利用して、所望の酸（４．２）を生じさせることができる。好ましい例において、ｚは、０または１であり、カルボン酸部分は、０個または１個のメチレンリンカーによって分離されている。エステル（４．１）の酸または塩基触媒加水分解を利用して、所望の酸（４．２）を生じさせることができる。エステルの酸または塩基加水分解のための方法は、上記のスキーム３に記載されている通りである。
【００６７】
本発明の化合物は、それ自体を単離および使用してもよく、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、および／もしくは溶媒和物の形態で場合により投与してもよい。例えば、本発明の化合物を、当技術分野で周知の手段に従って、変換し、様々な有機酸、無機酸、有機塩基および無機塩基由来の薬学的に許容できるその塩、アミノ酸の酸、有機酸および無機酸由来の塩、ならびにアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン塩の形態でそれらを使用することは十分に本発明の範囲内である。
【００６８】
本発明の化合物が遊離塩基の形態を有するとき、化合物の遊離塩基の形態を、薬学的に許容できる無機酸または有機酸と反応させることによって、化合物は、薬学的に許容できる酸付加塩として調製することができる（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；他の鉱酸およびそれらの対応する塩（硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など）；アルキルおよびモノアリールスルホン酸塩（エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩など）；ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩（脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸など））。このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。また意図されるのは、アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩である。例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．、６６：１（１９７７）を参照されたい。
【００６９】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロゲン化アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルクロリド、ブロミド、およびヨージド；ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、およびジアミル硫酸塩；（Ｃ１０〜Ｃ１８）ハロゲン化アルキル、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロリド、ブロミド、およびヨージド；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）ハロゲン化アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤によって四級化されてもよい。このような塩によって、水溶性および油溶性両方の本発明の化合物の調製が可能となる。
【００７０】
本発明の化合物が遊離酸の形態を有するとき、薬学的に許容できる塩基付加塩は、化合物の遊離酸の形態を薬学的に許容できる有機または無機塩基と反応させることによって調製することができる。塩基付加塩の非排他的例には、これらに限定されないが、アルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、ナトリウム、およびリチウムを含めた）；アルカリ土類金属水酸化物（水酸化バリウムおよびカルシウムなど）；アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレート）；ならびに様々な有機塩基（水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなど）が含まれる。本発明の化合物のアルミニウム塩もまた含まれる。本発明のさらなる塩基性塩には、これらに限定されないが、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩が含まれる。有機塩基塩には、これらに限定されないが、第一級、第二級、および第三級アミン、天然の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、およびエチルアミンの塩；ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、およびグルコサミンが含まれる。例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．、６６：１（１９７７）を参照されたい。遊離酸の形態は、極性溶媒中の溶解度などの物理学的性質においてそれらの各々の塩の形態と典型的にはいくらか異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のためにそれらの各々の遊離酸の形態と同等であることを認識すべきである。
【００７１】
全ての塩の形態は、本発明の方法において有用な化合物の範囲内である。従来の濃縮または結晶化技術を用いて、塩を単離することができる。
【００７２】
本発明の化合物および塩は、薬学的に許容できる溶媒と、水和形態を含めた溶媒和物を本質的に形成し得る。溶媒和物とは、薬学的に許容できるその塩を含めた式（１Ａ）によって表される化合物と、１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を意味する。一般に、水和形態を含めた溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。レシピエントに対して無害であることが知られている製薬技術において通常使用される溶媒には、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンなどが含まれる。薬学的に許容できる溶媒が好ましいが、他の溶媒を使用して、次いで薬学的に許容できる溶媒で置き換えて、特定の多形を得てもよい。水和物は、溶媒分子が水である複合体を意味する。水和物を含めた溶媒和物は、本発明の化合物の組成物であるとみなされる。
【００７３】
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性型で存在し得ることもまた可能である。互変異性体とは、相互変換できる有機化合物、すなわち、化学反応が単結合および隣接する二重結合の転換（例えば、エノール／ケト、アミド／イミド酸、およびアミン／イミン形態）を伴うプロトンの形式的な移動をもたらす場合を意味し、または下記に例示する通りである。
【００７４】
【化１０】
2011529483.tif 000012
例えば、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．ら、Ｔｈｅ  Ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７６）を参照されたい。全てのこのような互変異性型は、本発明の範囲内に包含される。
【００７５】
本発明にはまた、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを別にすれば、式（１Ａ）の化合物について記載されているものと同一の同位体標識された化合物が含まれる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、各々、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が含まれる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する式（１Ａ）の化合物は、本発明の範囲内である。
【００７６】
特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。それらの調製および検出の容易さのために、トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性の向上、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少によって生じる特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、ある状況において好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究のために有用である。本発明の同位体標識されたその化合物は、同位体標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬で置換することによって、本明細書において開示されている手順を行うことにより一般に調製することができる。
【００７７】
本発明の化合物は、グルコキナーゼの活性化によって媒介される疾患、状態および／または障害の治療に有用である。したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物である。本発明の化合物（組成物およびそこで使用される方法を含めた）はまた、本明細書に記載されている治療用途のための医薬の製造において使用することもできる。
【００７８】
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、賦形剤または添加剤を混合することによって調製される。適切な担体、賦形剤および添加剤は当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶剤、水などの材料が含まれる。使用される特定の担体、賦形剤または添加剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的によって決まる。溶剤は一般に、哺乳動物への投与が安全であると当業者によって認識されている溶剤に基づいて選択される。一般に、安全な溶剤は、水、および水に可溶性または混和性の他の無毒性溶剤などの無毒性水性溶剤である。適切な水性溶剤には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が含まれる。製剤にはまた、１種または複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料剤、香味剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された体裁、または医薬製品（すなわち、医薬）の製造における補助を提供するための他の既知の添加物が含まれる。
【００７９】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物、または化合物の安定化した形態（例えば、シクロデキストリン誘導体もしくは他の公知の複合体形成剤との複合体））は、上記の添加剤の１種または複数の存在下で、適切な溶媒に溶解される。本発明の化合物は典型的には医薬品剤形に製剤され、薬物の容易に管理できる投与量を提供し、洗練された容易に取り扱える製品が患者に与えられる。医薬組成物にはまた、式（１Ａ）の化合物の溶媒和物および水和物が含まれる。
【００８０】
適用するための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法によって種々の方法でパッケージし得る。一般に、分配するための物品には、その中に適切な形態の医薬製剤が入れられた容器が含まれる。適切な容器は当業者には周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属製円筒などの材料が含まれる。容器にはまた、パッケージの内容物への不用意な接触を防止するための不正使用防止アセンブリが含まれることがある。さらに、容器は、容器の内容物について記載したラベルをその上に付着して有する。ラベルにはまた、適切な警告が含まれてもよい。
【００８１】
本発明は、このような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、または有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物においてグルコキナーゼの活性化によって媒介される疾患、状態および／または障害を治療する方法をさらに提供する。この方法は、摂食障害（例えば、過食障害、食欲不振症、過食症、体重減少または管理および肥満症）、トランスジェニックマウスの骨格筋におけるグルコキナーゼ発現による肥満症およびインスリン抵抗性の予防（Ｏｔａｅｇｕｉ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１７；２０９７〜２０９９（２００３））；およびＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、インスリン抵抗性、および高血糖症（Ｐｏｉｔｏｕｔ，Ｖ．ら、「Ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｖｉｅｗ  ｏｆ  β−ｃｅｌｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｙｐｅ−ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ」、Ａｎｎｕｌ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４７；６９〜８３（１９９６））を含む、グルコキナーゼの活性化によって利益を受ける疾患、状態および／または障害を治療するのに特に有用である。
【００８２】
本発明の一態様は、ＩＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病における疾患の進行、代謝症候群（Ｘ症候群、または血糖上昇、高血圧症、肥満症、ＨＤＬコレステロール減少、およびトリグリセリド上昇の組合せ）、高血糖症、耐糖能異常（インスリン抵抗性と関連する血糖調節障害の前糖尿病状態）、糖尿（腎臓によるグルコースの排出による浸透圧利尿の異常な状態）、白内障、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満症；肥満症によって悪化した状態；高血圧症；異脂肪血症；高インスリン血症（代謝症候群およびＮＩＤＤＭと関連することが多い過剰な循環血中インスリン）、ならびに糖尿病性黄斑浮腫の治療である。治療される好ましい疾患、障害、または状態は、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、および血糖減少である。最も好ましいのは、ＩＩ型糖尿病である。
【００８３】
糖尿病は一般に、補うための不適当な濃度のインスリン分泌と相まって、低濃度のホルモンインスリン、またはインスリンの作用に対する異常な抵抗性からもたらされる、代謝障害および不適切に高い血糖（高血糖症）によって特徴付けられる症候群として定義される。糖尿病は一般に、３つの主要な形態（１）Ｉ型、（２）ＩＩ型、および（３）妊娠糖尿病として特徴付けられる。Ｉ型糖尿病は通常、膵臓のβ細胞の自己免疫性破壊による。ＩＩ型糖尿病は、標的組織におけるインスリン抵抗性によって特徴付けられる。これによって異常に多量のインスリンが必要とされ、β細胞がこの要求を満たせないときに糖尿病が発症する。妊娠糖尿病は、インスリン抵抗性が関与するという点でＩＩ型糖尿病と同様であり（妊娠のホルモンは、この状態を発症する遺伝的傾向がある女性においてインスリン抵抗性をもたらすことがある）、典型的には小児の分娩によって解決される。しかし、Ｉ型およびＩＩ型は、慢性的な状態である。膵臓がインスリンを分泌しないＩ型糖尿病は、インスリンによって直接治療可能であるが、食事および他の生活習慣の調節は疾病管理の一部である。ＩＩ型糖尿病は、食事および医薬製品（例えば、医薬）、およびしばしば、インスリン補充の組合せによって管理し得る。糖尿病は、多くの合併症をもたらし得る。急性合併症には、低血糖症、高血糖症、ケトアシドーシスまたは非ケトン性高浸透圧性昏睡が含まれる。重病の長期合併症には、これらに限定されないが、心血管疾患、腎不全、網膜障害、血液循環減少、神経障害、および高血圧症が含まれる。
【００８４】
本発明のさらに別の態様は、代謝症候群などの糖尿病に関連する障害の治療である。代謝症候群には、異脂肪血症、高血圧症、インスリン抵抗性、冠動脈疾患、肥満症、および心不全などの疾患、状態または障害が含まれる。代謝症候群についてのより詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ−Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＆  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ−Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい。好ましくは、本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較すると、血漿レプチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および／またはコレステロールの減少などの、少なくとも１つの心血管疾患の危険因子において統計的に有意な（ｐ＜０．０５）減少をもたらす。本発明の化合物の投与はまた、グルコース血清濃度における統計的に有意な（ｐ＜０．０５）減少を提供し得る。
【００８５】
約１００ｋｇの体重を有する正常なヒト成人について、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の投与量は、典型的には十分であり、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇであり、さらに好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。しかし、一般の投与量範囲におけるいくらかの変動が、治療を受ける対象の年齢および体重、意図される投与経路、投与される特定化合物などによって必要であり得る。特定の患者についての投与量範囲および最適な投与量の決定は、本開示の利益を有する当業者の能力の十分に範囲内である。本発明の化合物は、これらの形態もまた当業者には周知である持続放出、制御放出、および遅延放出製剤において使用することができることにまた留意する。
【００８６】
本発明の化合物はまた、本明細書に記載されている疾患、状態および／または障害の治療のために、さらなる医薬品と併せて使用し得る。したがって、さらなる医薬品と組み合わせて本発明の化合物を投与することを含む治療方法もまた提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る適切な医薬品には、抗肥満剤（食欲抑制剤を含めた）、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、および降圧剤が含まれる。
【００８７】
適切な抗肥満剤には、カンナビノイド−１（ＣＢ−１）アンタゴニスト（リモナバントなど）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経様作用薬、β３アドレナリンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわち、オルリスタットなど）、食欲抑制剤（ボンベシンアゴニストなど）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ  Ｙ５アンタゴニスト）、ＰＹＹ３−３６（その類似体を含めた）、甲状腺模倣剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、繊毛様神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（例えば、ジルロタピドなどの消化管選択的ＭＴＰ阻害剤）、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニストなどが含まれる。
【００８８】
本発明の組合せの態様において使用するための好ましい抗肥満剤には、ＣＢ−１アンタゴニスト（例えば、リモナバン、タラナバン、スリナバン、オテナバン、ＳＬＶ３１９（ＣＡＳ番号４６４２１３−１０−３）およびＡＶＥ１６２５（ＣＡＳ番号３５８９７０−９７−５））、消化管選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号またはＵＳ特許出願公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載されているＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、ＵＳ６，８１８，６５８に記載されている化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書において使用する場合、「ＰＹＹ３−３６」には、ペグ化されたＰＹＹ３−３６などの類似体、例えば、ＵＳ特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載されているものが含まれる）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンが含まれる。好ましくは、本発明の化合物および併用療法は、運動および賢明な食事と合わせて投与される。
【００８９】
適切な抗糖尿病剤には、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ−２）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）１または２阻害剤、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト（例えば、エキセンディン−３およびエキセンディン−４）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レセルバトロール）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体アゴニストならびにグルコキナーゼ活性化剤が含まれる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンならびにＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）である。
【００９０】
適切な抗高血糖剤には、これらに限定されないが、α−グルコシダーゼ阻害剤（すなわち、アカルボース）、ビグアニド、インスリン、インスリン分泌促進剤（すなわち、スルホンウレア（すなわち、グリクラジド、グリメピリド、グリブリド）および非スルホニルウレア（すなわち、ナテグリニドおよびレパグリニド））、チアゾリジンジオン（すなわち、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）などが含まれる。
【００９１】
適切な脂質低下剤には、これらに限定されないが、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブラート、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤、コレステロール転送タンパク質阻害剤、アシル転移タンパク質阻害剤、低密度脂質抗酸化剤などが含まれる。
【００９２】
適切な降圧剤には、これらに限定されないが、利尿剤、アドレナリン作動性β−アンタゴニスト、アドレナリン作動性α−アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、神経節遮断剤、血管拡張剤などが含まれる。
【００９３】
上で記載した米国特許および公開資料の全ては、参照により本明細書中に組み込まれる。
【００９４】
本発明の方法によれば、本発明の化合物および少なくとも１種の他の医薬品が一緒に投与されるとき、このような投与は、時間内に逐次的または同時であることがあり、同時の方法が一般に好ましい。逐次投与のために、本発明の化合物およびさらなる医薬品は、任意の順序で投与することができる。このような投与は経口であることが一般に好ましい。このような投与は経口および同時であることが特に好ましい。本発明の化合物およびさらなる医薬品が逐次的に投与されるとき、各々の投与は、同じ方法によって、または異なる方法によって、例えば、錠剤およびシロップ剤またはカプセル剤および非経口の注射もしくは注入でよい。投与および投薬は、処方する医師が決定する。
【００９５】
これらの化合物を調製するために使用する出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）、もしくはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｏｒｅｃａｍｂｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）などの商業的供給者から入手可能であり、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１７巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ（１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻および補遺、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ（１９９１）；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；およびＬａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）などの標準的参考文献に記載されている手順に従って、当業者に周知の方法によって調製し得る。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ−Ｓｅａｌボトルで購入し、そのまま使用してもよい。溶媒は、他に示さない限り、当業者には既知の標準的方法を使用して精製し得る。さらに、出発物質は、他に示さない限り、商業的供給者から得て、それ以上精製することなく使用した。
【００９６】
下記に示す反応は一般に、周囲温度で（特に明記しない限り）、アルゴンもしくは窒素の陽圧下にて、または無水溶媒中で乾燥管によって行い、反応フラスコには、シリンジによる基質および試薬の導入のためのゴム製セプタムが装着されていた。ガラス器をオーブン乾燥および／または熱乾燥した。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ガラスで支持されたシリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティングプレート（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ５７１９）を使用して行い、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出させた。反応物をＴＬＣまたはＬＣＭＳによってアッセイし、出発物質の消費によって判断して終了した。ＴＬＣプレートの可視化は、ＵＶ光（２５４ｎＭの波長）または適切なＴＬＣ可視化溶媒で行い、熱で活性化した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３、２９２３（１９７８））は、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ９３８５）またはＢｉｏｔａｇｅもしくはＩＳＣＯ精製システムなどの様々なＭＰＬＣシステムを使用して行った。
【００９７】
当業者に既知の分離および精製の従来の方法および／または技術を使用して、本発明の化合物、およびそれに関連した様々な中間体を単離することができる。このような技術は当業者に周知であり、例えば、全てのタイプのクロマトグラフィー（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの通常の吸着剤を使用したカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ））、再結晶、ならびに微分（すなわち、液体−液体）抽出技術が含まれてもよい。Ｂｉｏｔａｇｅ材料は、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）から購入した。
【００９８】
下記の実施例における化合物の構造は、下記の方法の１つまたは複数（プロトン磁気共鳴分光法、質量分析法、および元素微量分析）によって確認した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、３００または４００メガヘルツ（ＭＨｚ）の場の強度で作動するＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎ分光計を使用して決定した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン標準から百万分率（ＰＰＭ、δ）低磁場で報告する。あるいは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、下記のような重水素化溶媒残留プロトンからのシグナルを基準とした。CDCl3 = 7.25 ppm; DMSO-d6 = 2.49 ppm; C6D6
= 7.16 ppm; CD3OD = 3.30 ppm。質量スペクトル（ＭＳ）データは、大気圧化学イオン化または電子スプレーイオン化によって、Ａｇｉｌｅｎｔ質量分析計またはＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ分析計を使用して得た。方法：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、クロマトグラフィーはＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、１．７５μｍ）で６０℃にて行う。移動相は、アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有）および水（５〜９５％）の二成分勾配であった。元素微量分析はＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ．が行い、元素について理論値の±０．４％内で表された結果を得た。
【００９９】
本発明の実施形態を、下記の実施例によって例示する。しかし、他のその変形形態が、本開示に照らして当業者には既知または明らかであるように、本発明の実施形態はこれらの実施例の特定の詳細に限定されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１００】
下記の実施例は、工程条件のより詳細な記載を提供する。しかし、本発明は、本明細書に十分に記載されており、かつ特許請求の範囲に記載されているように、下記の調製スキームまたは様式の詳細によって限定されることを意図しないことが理解されるべきである。
【０１０１】
（実施例１）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（１）
【０１０２】
【化１１】
2011529483.tif 000013
中間体：（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−ヒドロキシプロパン酸（１ａ）
【０１０３】
【化１２】
2011529483.tif 000014
（Ｒ）−２−アミノ−３−シクロペンチルプロパン酸（５．００ｇ）および１ＭのＨ２ＳＯ４（４５．１ｍＬ）の撹拌した溶液に０℃で、ＮａＮＯ２（３．１２ｇ）のＨ２Ｏ（１５．６ｍＬ）溶液を１０分に亘り滴下添加した。反応混合物を０℃で３時間、次いで室温で２時間撹拌した。次いで、溶液をエーテルで抽出した（３度）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−ヒドロキシプロパン酸（１ａ）（２．３６ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26-4.28 (1 H), 1.99-2.07 (1H), 1.76-1.81 (4 H), 1.60-1.62 (4 H),
1.12-1.16 (2H); LCMS: C8H14O3 m/z 157.1 (M-H)-.
【０１０４】
中間体：（Ｒ）−メチル３−シクロペンチル−２−ヒドロキシプロパノエート（１ｂ）
【０１０５】
【化１３】
2011529483.tif 000015
撹拌した（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−ヒドロキシプロパン酸（１ａ）（２．３６ｇ）の無水メタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温でＳＯＣｌ２（１．６４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間加熱還流させた。次いでそれを冷却し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。二相性混合物を分離し、水性部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、（Ｒ）−メチル３−シクロペンチル−２−ヒドロキシプロパノエート（１ｂ）を透明な油（１．５ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15-4.20 (1 H), 3.77 (3H), 2.62-2.63 (1 H), 1.97-2.05 (1 H),
1.49-1.86 (8 H), 1.06-1.17 (2 H); LCMS: C9H16O3
m/z 171.6 (M)+.
【０１０６】
中間体：（Ｒ）−メチル３−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−プロパノエート（１ｃ）の調製
【０１０７】
【化１４】
2011529483.tif 000016
撹拌した（Ｒ）−メチル３−シクロペンチル−２−ヒドロキシプロパノエート（１ｂ）（０．０５０ｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、０℃にて窒素下で２，６−ルチジン（０．０６４ｍＬ）、続いて滴下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０８３ｍＬ）を添加した。同じ温度で４５分間撹拌した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、混合物をブラインと１ＮのＨＣｌ水溶液の混合物（３：１）で完全に（３度）洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、（Ｒ）−メチル３−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）プロパノエート（１ｃ）を黄褐色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.09-5.12 (1 H), 3.81 (3 H), 1.97-2.09 (1 H), 1.70-1.96 (4 H),
1.47-1.66 (4 H), 1.03-1.19 (2 H).
【０１０８】
中間体：（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート（１ｄ）
【０１０９】
【化１５】
2011529483.tif 000017
撹拌した４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９４６ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、室温で窒素下にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液を添加した。４０分間撹拌した後、（Ｒ）−メチル３−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）プロパノエート（１ｃ）（１．７７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。次いで、反応物を１．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を精製した（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ、Ｒｅｄｉ−ｓｅｐ、８０ｇ、２５％酢酸エチル／ヘプタン〜８０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配、２５４ｎｍ検出、２４０ｎｍモニター、全ての画分を集める、生成物は弱いＵＶを有する）。生成物画分を合わせ、蒸発させ、減圧下乾燥させて、（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート（１ｄ）（１．３３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.45 (1 H), 6.81 (1 H), 6.33-6.31 (1 H), 5.60-5.56 (1 H), 3.72
(3 H), 2.12-2.09 (1 H), 2.03-1.99 (1 H), 1.79-1.46 (7 H), 1.23-1.05 (2 H);
LCMS: C15H18F3NO3 m/z 318.1 (M+H)+.
【０１１０】
最終調製：（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（１）
４ドラムバイアル中の撹拌した２−アミノ−５−メチルピラジン（１８６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液に、ＡｌＭｅ３（０．８５ｍＬ、トルエン中２Ｍ）を添加した。室温で４５分間撹拌した後、（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート（１ｄ）（２５０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液を添加し、反応物を密封し、８０℃で加熱した。反応物を冷却し、残渣をジクロロメタンおよび０．５Ｍのロッシェル塩で希釈し、振盪し、６０分間撹拌させた。混合物をＡｕｔｏｖｉａｌフィルターで濾過し、不溶性物質を除去した。ブラインを添加し、有機層を分離し、蒸発させた。残渣を精製した（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ、Ｒｅｄｉ−ｓｅｐ、４０ｇ、２０％酢酸エチル／ヘプタン〜１：１酢酸エチル／ヘプタンの勾配）。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下にて乾燥させた。得られた固体を粉砕し、ヘプタンおよびエーテルと共に撹拌し、得られた固体を濾過によって集め、減圧下乾燥させて、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（１）（０．１４８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.5 (1 H), 9.33 (1 H), 8.09 (1 H), 7.98 (1 H), 7.37 (1 H), 6.46 (1
H ), 6.23 ( 1 H), 2.50 ( 3 H), 2.28 (1 H), 1.99 (1 H), 1.83 (2 H), 1.62 (2 H),
1.49 (2H), 1.22 (3H); LCMS: C19H21F3N4O2
m/z 395.30 (M+H)+.
【０１１１】
（実施例２）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（２）
【０１１２】
【化１６】
2011529483.tif 000018
撹拌した２−アミノ−５−ピコリン（８２．２ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、０℃でＡｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（ヘキサン中１．０Ｍ、０．７６０ｍＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）溶液を添加した。（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエートを、（１ｄ）のそれと同様に作製したが、３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから出発した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２０％酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液（５ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（０〜３０％（３ＣＶ）、３０％（５ＣＶ）、３０〜７０％（１ＣＶ）、７０％（４ＣＶ））で溶出するＢｉｏｔａｇｅカラム（１２＋Ｓ）上で精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（２）を白色の固体（２６ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (1 H), 8.10 (1 H), 7.84 (1 H), 7.82(1 H), 7.74 (1 H), 7.43 (1
H), 6.34 (1 H), 5.81 ( 1 H), 2.25 (3 H), 2.24 (1 H), 1.94 (1 H), 1.71 - 1.81 (3
H), 1.61 (2 H), 1.49 (2 H), 1.15 - 1.525 (2 H); LCMS: C20H22F3N3O2
m/z 394.2 (M+H)+.
【０１１３】
実施例３〜２４、２７、および２９〜３７は、適切な出発物質を使用して、実施例１および２と類似の方法で作製した。
【０１１４】
（実施例３）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（３）
【０１１５】
【化１７】
2011529483.tif 000019
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (1 H), 8.12 (1 H),
7.98-8.00 (1 H), 7.79-7.81 (1 H), 7.47-7.49 (1 H), 7.14 (1 H), 6.38-6.40 (1 H),
5.88-5.91 (1 H), 2.27 (3 H), 2.21-2.27 (1 H), 1.92-1.99 (1 H), 1.68-1.84 (3 H),
1.46-1.63 (4 H), 1.12-1.22 (2 H); LCMS: C20H22N3O2F3
m/z 394.5 (M+H)+.
【０１１６】
（実施例４）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（４）
【０１１７】
【化１８】
2011529483.tif 000020
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.78 (1 H), 8.03 (1 H),
7.55 (1 H), 7.22 (1 H), 6.63 (1 H), 6.40 (1 H), 6.15 (1 H), 3.76 ( 3 H), 2.23
(1 H), 1.86 (4 H), 151 (2 H), 1.48 (2H), 1.22 (2H); LCMS: C18H21F3N4O2
m/z 383.30 (M+H).
【０１１８】
（実施例５）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（５）
【０１１９】
【化１９】
2011529483.tif 000021
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (1 H), 7.88 (1 H),
7.84 (1 H), 7.79 (1 H), 6.40 (1 H), 6.01 ( 1 H), 2.41 (3 H), 2.28 - 2.33 (1 H),
1.98- 1-90 (2 H), 1.88 (2 H), 1.71-1.62 (1 H), 1.60-1.51 (2 H), 1.30 - 1.18(4
H); LCMS: C19H21F3N4O2
m/z 395.3 (M+H)+.
【０１２０】
（実施例６）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（６）
【０１２１】
【化２０】
2011529483.tif 000022
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (1 H), 9.05 (1 H),
7.89 (2 H), 7.79 (1 H), 6.41 (1 H), 6.01 (1 H), 2.41 (3 H), 2.30 (1 H), 1.93 (1
H), 1.80 (2 H), 1.62 (2 H), 1.50 (2H), 1.25 (2 H), 1.23 (2H); LCMS: C20H22F3N3O2
m/z 394.30 (M+H)+.
【０１２２】
（実施例７）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（７）
【０１２３】
【化２１】
2011529483.tif 000023
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (1 H), 9.29 (1 H),
8.10 (2 H), 7.50 (1 H), 6.84 (1 H ), 5.96 (1 H), 2.50 (3 H), 2.29 (1 H), 1.97
(1 H), 1.79 (2 H), 1.61 (2 H), 1.50 (2 H), 1.23 (3 H); LCMS: C19H21F3N4O2
m/z 395.30 (M+H) +.
【０１２４】
（実施例８）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド（８）
【０１２５】
【化２２】
2011529483.tif 000024
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (1 H), 9.43 (1 H),
8.34 (1 H), 8.25 (1 H), 7.98 (1 H), 7.49-7.51 (1 H), 6.77-6.79 (1 H), 5.79-5.86
(1 H), 2.30-2.36(1 H), 1.93-1.99 (1 H), 1.71-1.81 (2 H), 1.51-1.62 (4 H),
1.19-1.25 (2 H); LCMS: C18H19N4O2F3
m/z 381.1 (M+H)+.
【０１２６】
（実施例９）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド（９）
【０１２７】
【化２３】
2011529483.tif 000025
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (1 H), 8.87 (1 H),
8.61-8.62 (1 H), 8.06-8.07 (1 H), 7.95 (1 H), 7.50-7.52 (1 H), 6.81-6.83 (1 H),
5.82-5.86 (1 H), 2.26-2.34(1 H), 1.92-1.99 (1 H), 1.61-1.81 (6 H), 1.51-1.56 (1
H), 1.19-1.24 (2 H); LCMS: C18H19N4O2F3
m/z 381.1 (M+H)+.
【０１２８】
（実施例１０）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（１０）
【０１２９】
【化２４】
2011529483.tif 000026
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (1 H), 8.11 (1 H),
7.44-7.46 (1 H), 7.26-7.27 (1 H), 6.86-6.88 (1 H), 6.60 (1 H), 5.85-5.88 (1 H),
4.02-4.07 (2 H), 2.25-2.32(1 H), 1.72-1.92 (3 H), 1.55-1.65 (2 H), 1.41-1.51 (6
H), 1.13-1.21 (2 H); LCMS: C19H23N4O2F3
m/z 397.2 (M+H)+.
【０１３０】
（実施例１１）
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（１１）
【０１３１】
【化２５】
2011529483.tif 000027
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (1 H), 8.11 (1 H),
7.27-2.35 (5 H), 7.15-7.21 (2 H), 6.79-6.82 (1 H), 6.67 (1 H), 5.87-5.90 (1 H),
5.13-5.22 (2 H), 2.20-2.27 (1 H), 1.68-1.90 (4 H), 1.43-1.60 (4 H), 1.10-1.19
(2 H); LCMS: C24H25N4O2F3
m/z 459.2 (M+H)+.
【０１３２】
（実施例１２）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）プロパンアミド（１２）
【０１３３】
【化２６】
2011529483.tif 000028
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (1 H), 8.61-8.63 (2
H), 8.01 (1 H), 7.45-7.48 (1 H), 7.03-7.06 (1 H), 6.71-6.74 (1 H), 6.06 (1 H)
2.30-2.36(1 H), 1.92-1.99 (1 H), 1.45-1.84 (7 H), 1.11-1.28 (2 H); LCMS: C18H19N4O2F3
m/z 381.0 (M+H)+.
【０１３４】
（実施例１３）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド（１３）
【０１３５】
【化２７】
2011529483.tif 000029
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (1H), 9.45 (1 H),
8.34 (1 H), 8.25 (1 H), 7.87-7.89 (1 H), 7.25-7.26 (1 H), 6.45-6.47 (1 H),
6.08-6.12 (1 H), 2.25-2.32 (1 H), 1.96-2.04 (1 H), 1.72-1.84 (3 H), 1.46-1.64
(4 H), 1.14-1.26 (2 H); LCMS: C18H19N4O2F3
m/z 381.4 (M+H)+.
【０１３６】
（実施例１４）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド（１４）
【０１３７】
【化２８】
2011529483.tif 000030
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) 主回転異性体 δ 10.29 (1H), 8.86
(1 H), 8.60-8.62 (1 H), 8.06-8.08 (1 H), 7.81-7.83 (1 H), 7.29 (1 H), 6.45-6.47
(1 H), 6.04-6.08 (1 H), 2.22-2.32 (1 H), 1.96-2.03 (1 H), 1.68-1.82 (3 H),
1.46-1.62 (4 H), 1.12-1.24 (2 H); LCMS: C18H19N4O2F3
m/z 381.4 (M+H)+.
【０１３８】
（実施例１５）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（１５）
【０１３９】
【化２９】
2011529483.tif 000031
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (1H), 7.98-8.00 (1
H), 7.41 (1 H), 7.26 (1 H), 6.62 (1 H), 6.38-6.40 (1 H), 6.07-6.11 (1 H),
4.01-4.07 (2 H), 2.22-2.29 (1 H), 1.72-1.94 (4 H), 1.46-1.63 (4 H), 1.39-1.43
(3 H), 1.13-1.24 (2 H); LCMS: C19H23N4O2F3
m/z 397.5 (M+H)+.
【０１４０】
（実施例１６）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（１６）
【０１４１】
【化３０】
2011529483.tif 000032
Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．５１分（１００％）、方法：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、１．７５μｍ）上で６０℃にてクロマトグラフィーを行った。移動相は、アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有）および水（５〜９５％）の二成分勾配であった。
【０１４２】
（実施例１７）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（１７）
【０１４３】
【化３１】
2011529483.tif 000033
Ｃ２０Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ２のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．６２分（１００％）。方法：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、１．７５μｍ）上で６０℃にてクロマトグラフィーを行った。移動相は、アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有）および水（５〜９５％）の二成分勾配であった。
【０１４４】
（実施例１８）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（１８）
【０１４５】
【化３２】
2011529483.tif 000034
Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．５２分（１００％）。方法：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、１．７５μｍ）上で６０℃にてクロマトグラフィーを行った。移動相は、アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有）および水（５〜９５％）の二成分勾配であった。
【０１４６】
（実施例１９）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（キノリン−２−イル）プロパンアミド（１９）
【０１４７】
【化３３】
2011529483.tif 000035
Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．５６分（１００％）。方法：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、１．７５μｍ）上で６０℃にてクロマトグラフィーを行った。移動相は、アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有）および水（５〜９５％）の二成分勾配であった。
【０１４８】
（実施例２０）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（２０）
【０１４９】
【化３４】
2011529483.tif 000036
Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．５６分（１００％）。方法：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、１．７５μｍ）上で６０℃にてクロマトグラフィーを行った。移動相は、アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有）および水（５〜９５％）の二成分勾配であった。
【０１５０】
（実施例２１）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド（２１）
【０１５１】
【化３５】
2011529483.tif 000037
Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．５０分（１００％）。方法：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、１．７５μｍ）上で６０℃にてクロマトグラフィーを行った。移動相は、アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有）および水（５〜９５％）の二成分勾配であった。
【０１５２】
（実施例２２）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロパンアミド（２２）
【０１５３】
【化３６】
2011529483.tif 000038
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.85-9.87 (1 H) 9.31 (1
H) 8.71 (1 H) 8.08 (1 H) 7.25 (1 H) 5.98-6.01 (1 H) 2.52 (3 H) 2.27-2.34 (1 H)
2.03-2.11 (1 H) 1.45-1.85 (7 H) 1.14-1.26 (2 H); LCMS: C18H20N5O2F3
m/z 396.1 (M+H)+.
【０１５４】
（実施例２３）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロパンアミド（２３）
【０１５５】
【化３７】
2011529483.tif 000039
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (1 H), 8.66 (1 H),
8.12 (1 H), 8.02-8.04 (1 H), 7.51-7.54 (1 H), 7.18 (1 H), 5.86-5.90 (1 H), 2.29
(3 H), 2.20-2.27 (1 H), 2.00-2.07 (1 H), 1.69-1.80 (3 H), 1.45-1.60 (4 H), 1.11-1.20
(2 H); LCMS: C19H21N4O2F3
m/z 395.09 (M+H)+.
【０１５６】
（実施例２４）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロパンアミド（２４）
【０１５７】
【化３８】
2011529483.tif 000040
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (1 H), 8.76 (1 H),
7.43 (1 H), 7.23-7.25 (1 H), 6.61 (1 H), 5.90-5.94 (1 H), 3.78 (3 H),
2.23-2.31(1 H), 1.94-2.01 (1 H), 1.72-1.86 (3 H), 1.45-1.61 (4 H), 1.13-1.23 (2
H); LCMS: C17H20N5O2F3
m/z 384.14 (M+H)+.
【０１５８】
（実施例２５）
（Ｓ）−エチル２−（２−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）チアゾール−５−イル）アセテート（２５）
【０１５９】
【化３９】
2011529483.tif 000041
中間体：（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート（２５ａ）を、スキーム２に記載したように調製した。
【０１６０】
【化４０】
2011529483.tif 000042
撹拌した５−（トリフルオロメチル）−２−（１Ｈ）−ピリドン（２．３７ｇ）の無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。室温で３５分間撹拌した後、（Ｒ）−メチル３−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−プロパノエート（４．４１７ｇ）の無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を滴下添加した。２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ、続いてブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、３．７３２８ｇの（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート（２５ａ）を透明な油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (1 H), 7.42-7.45 (1 H), 6.61-6.64 (1 H), 5.58-5.62 (1 H), 3.75
(3 H), 2.12-2.19 (1 H), 1.94-2.01 (1 H), 1.47-1.82 (7 H), 1.06-1.20 (2 H);
LCMS: C15H18F3NO3 m/z 318.1 (M+H)+.
【０１６１】
中間体：（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（２５ｂ）
【０１６２】
【化４１】
2011529483.tif 000043
６ＮのＨＣｌの溶液（１２ｍＬ）を、（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート（２５ａ）（６８６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）に添加し、９５℃で一晩加熱し、それによって白色の固体が生成した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下にて乾燥させて、（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（２５ｂ）（６０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (1 H), 7.49-7.51 (1 H), 6.70-6.72 (1 H), 5.94 (2 H), 5.48-5.54
(1 H), 2.19-2.26 (1 H), 1.99-2.09 (1 H), 1.44-1.83 (7 H), 1.04-1.26 (2 H).
【０１６３】
最終調製：（Ｓ）−エチル２−（２−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）チアゾール−５−イル）アセテート（２５）
撹拌した（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（２５ｂ）（３０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、室温で窒素下にて塩化オキサリル（２５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、続いて１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。９０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、２回に分けて連続して１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）を添加し、濃縮して、所望の酸塩化物を得た。エチル２−（２−アミノチアゾール−５−イル）アセテート（２１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、酸塩化物のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液、続いてピリジン（１７６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍのリン酸二水素カリウム（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、高真空下にて乾燥させて、（Ｓ）−エチル２−（２−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）チアゾール−５−イル）アセテート（２５）（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.71 (1 H), 8.16 (1 H), 7.53-7.56 (1 H), 7.21-7.25 (1 H), 6.82 (1
H), 6.14-6.18 (1 H), 4.12-4.17 (2 H), 3.68 (2 H), 2.26-2.33 (1 H), 1.90-1.97 (1
H), 1.70-1.85 (3 H), 1.44-1.66 (4 H), 1.22-1.25 (3 H), 1.13-1.20 (2 H); LCMS: C21H24N3O4F3S
m/z 472.5 (M+H)+.
【０１６４】
（実施例２６）
（Ｓ）−２−（２−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）チアゾール−５−イル）酢酸モノ酢酸塩（２６）。実施例２６は、上記のように実施例２５から調製し、実施例２５のエステル部分は、対応する酸に加水分解した。
【０１６５】
【化４２】
2011529483.tif 000044
【０１６６】
撹拌した（Ｓ）−エチル２−（２−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）チアゾール−５−イル）アセテート（２５）（１０８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ、ＭｅＯＨおよび水（１：１：１、３ｍＬ）溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下除去した。残渣を水およびジクロロメタン（５ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理した。二相性混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（約０．４％酢酸を含有する酢酸エチル）によって精製した。生成物バンドをこすり落とし、粉砕し、１：１酢酸エチル／メタノール（５０ｍＬ）溶液中で１時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣をクリーム色のガラスまで蒸発させ、それを高真空下にて乾燥させて、（Ｓ）−２−（２−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）チアゾール−５−イル）酢酸（２６）モノ酢酸塩（６１ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (1 H), 7.67-7.69 (1 H), 6.84 (1 H), 6.64-6.66 (1 H), 5.84-5.87
(1 H), 3.57 (2 H), 2.19-2.23 (2 H), 1.93 (3 H), 1.51-1.77 (7 H), 1.15-1.25 (2
H); LCMS: C19H20N3O4F3S
m/z 442.4 (M-H)+.
【０１６７】
（実施例２７）
（Ｓ）−メチル６−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチネート（２７）。実施例２７は、実施例１および２と類似の方法で作製した。
【０１６８】
【化４３】
2011529483.tif 000045
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (1 H), 8.90 (1 H),
8.26-8.29 (1 H), 8.17-8.20 (1 H), 7.96 (1 H), 7.48-7.51 (1 H), 6.77-6.80 (1 H),
5.80-5.84 (1 H), 3.91 (3 H), 2.27-2.34 (1 H), 1.92-1.99 (1 H), 1.70-1.82 (3 H),
1.46-1.62 (4 H), 1.13-1.24 (2 H); LCMS: C21H22N3O4F3
m/z 438.2 (M+H)+.
【０１６９】
（実施例２８）
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチン酸モノ酢酸塩（２８）。実施例２８は、実施例２６に略述した手順を使用して、エステルを対応する酸に加水分解することによって、実施例２７から作製した。
【０１７０】
【化４４】
2011529483.tif 000046
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (1 H), 8.21-8.24 (2
H), 7.80-7.82 (1 H), 7.67-7.70 (1 H), 6.65-6.67 (1 H), 5.90-5.93 (1 H),
2.16-2.21 (2 H), 1.89 (3 H), 1.48-1.77 (7 H), 1.15-1.35 (2 H); LCMS: C20H20N3O4F3
m/z 422.5 (M-H)+.
【０１７１】
（実施例２９）
（Ｓ）−ジエチル（５−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）−ピラジン−２−イル）メチルホスホネート（２９）。実施例２９は、実施例１および２と類似の方法で、下記にさらに詳細に説明したように作製した。
【０１７２】
【化４５】
2011529483.tif 000047
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−イルカルバメート（２９ａ）
【０１７３】
【化４６】
2011529483.tif 000048
撹拌した５−メチル−２−カルボン酸（１３８ｇ、１．０ｍｏｌ）のジオキサン（１Ｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）およびジフェニルホスホリアジド（３３０ｇ）を添加し、反応混合物を１２時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、次いでエーテルから再結晶させて、ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−イルカルバメート（２９ａ）を得た。
【０１７４】
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イルカルバメート（２９ｂ）
【０１７５】
【化４７】
2011529483.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−イルカルバメート（２９ａ）（１００ｇ、０．４８ｍｏｌ）のＣＣｌ４（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（１３０ｇ、０．５７ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフにかけて（ＳｉＯ２；ＣＨＣｌ３中５％ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イルカルバメート（２９ｂ）を得た。
【０１７６】
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ピラジン−２−イルカルバメート（２９ｃ）
【０１７７】
【化４８】
2011529483.tif 000050
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イルカルバメート（２９ｂ）（４５ｇ、０．１６ｍｏｌ）のトルエン溶液に、トリエチルリン酸塩（０．２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン下で１日還流させた。得られた混合物をセライトにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（エタノール−ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ジエトキシホスホリル）−メチル）ピラジン−２−イルカルバメート（２９ｃ）（１５ｇ）を得た。
【０１７８】
中間体：ジエチル（５−アミノピラジン−２−イル）メチルホスホネート塩酸塩（２９ｄ）
【０１７９】
【化４９】
2011529483.tif 000051
ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ピラジン−２−イルカルバメート（２９ｃ）の溶液を６時間加熱還流させた。反応混合物を蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジエチル（５−アミノピラジン−２−イル）メチルホスホネート塩酸塩（２９ｄ）を得た。Ｃ９Ｈ１６Ｎ３Ｏ３ＰのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
最終調製：（Ｓ）−ジエチル（５−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ピラジン−２−イル）メチルホスホネート（２９）は、上記のスキーム３において記載したように調製した。
【０１８１】
撹拌した（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（１６７ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、室温で塩化オキサリル（９４μＬ、１．１ｍｍｏｌ）、続いて１滴のＤＭＦを添加した。９０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。１，２−ジクロロエタン（２度）を残渣に添加し、減圧下濃縮して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイルクロリドを得た。得られた残渣を、次の反応においてそれ以上精製することなく用いた。
【０１８２】
ジエチル（５−アミノピラジン−２−イル）メチルホスホネート塩酸塩（２９ｄ）（１８６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、続いてトルエンを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、その間４０℃で加熱した。得られた残渣をトルエンで処理し、真空中で濃縮乾燥した。この残渣に、（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイルクロリドのＣＨ２Ｃｌ２溶液、続いてピリジンを添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下除去した。残りの残渣を、酢酸エチル、ブライン、および水で処理した。二重層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと共にシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ジエチル（５−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）−ピラジン−２−イル）メチルホスホネート（２９）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (1 H), 9.34 (1 H), 8.27 (1 H), 7.97 (1 H), 7.48-7.51 (1 H),
6.75-6.78 (1 H), 5.81-5.85 (1 H), 4.05-4.13 (4 H), 3.34-3.39 (2 H), 2.28-2.34
(1 H), 1.93-1.97 (1 H), 1.71-1.82 (3 H), 1.48-1.64 (4 H), 1.25-1.29 (6 H),
1.15-1.26 (2 H); LCMS: C23H30N4O5F3P
m/z 531.2 (M+H)+.
【０１８３】
（実施例３０）
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（３０）
【０１８４】
【化５０】
2011529483.tif 000052
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.46 (1H), 7.96-7.98 (1
H), 7.39 (1 H), 7.22-7.33 (4 H), 7.15-7.17 (2 H), 6.68 (1 H), 6.37-6.39 (1 H),
6.06-6.10 (1 H), 5.17 (2 H), 2.19-2.24 (1 H), 1.63-1.94 (4 H), 1.45-1.60 (4 H),
1.12-1.23 (2 H); LCMS: C24H25N4O2F3
m/z 459.2 (M+H)+.
【０１８５】
（実施例３１）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（３１）
【０１８６】
【化５１】
2011529483.tif 000053
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (1H), 8.10 (1 H),
7.46-7.49 (1 H), 7.28 (1 H), 6.80-6.82 (1 H), 6.66 (1 H), 5.85-5.89 (1 H), 3.93
(2 H), 3.70 (1 H), 2.22-2.29 (1 H), 1.87-1.94 (1 H), 1.68-1.81 (3 H), 1.45-1.62
(4 H), 1.09-1.20 (8 H); LCMS: C21H27N4O3F3
m/z 441.2 (M+H)+.
【０１８７】
（実施例３２）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（３２）
【０１８８】
【化５２】
2011529483.tif 000054
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 0.96 - 1.22 (8 H), 1.41 -
1.67 (5 H), 1.71 - 1.85 (2 H), 1.95 (1 H), 2.25 (1 H), 3.42 (1 H), 3.80 - 3.99
(2 H), 5.88 (1 H), 6.40 (1 H), 6.66 (1 H), 7.12 (1 H), 7.29 (1 H), 7.85 (1 H),
9.72 (1 H); LCMS: C21H27N4O3F3
m/z 441.1 (M+H)+.
【０１８９】
（実施例３３）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（３３）
【０１９０】
【化５３】
2011529483.tif 000055
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (1H), 8.36 (1 H),
8.10 (1 H), 8.03 (1 H), 7.70-7.73 (1 H), 7.46-7.49 (1 H), 6.73 (1 H), 5.76-5.80
(1 H), 5.29 (2 H), 2.19-2.26 (1 H), 1.88-1.95 (1 H), 1.40-1.76 (7 H), 1.22-1.26
(1 H), 1.06-1.14 (2 H); LCMS: C20H22N3O3F3
m/z 410.1 (M+H)+.
【０１９１】
（実施例３４）
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチン酸（３４）。実施例３４は、実施例２８と類似の方法で調製した。
【０１９２】
【化５４】
2011529483.tif 000056
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.02 (1 H), 1.27 - 1.71
(8 H), 1.96 - 2.08 (1 H), 2.23 (1 H), 5.78 - 5.89 (1 H), 6.52 (1 H), 6.81 (1
H), 8.05 (1 H), 8.23 (1 H), 8.83 (1 H), 11.54 (1 H), 13.18 (1 H); LCMS: C20H20N3O4F3
m/z 424.0 (M+H)+.
【０１９３】
（実施例３５）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（３５）
【０１９４】
【化５５】
2011529483.tif 000057
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (1 H), 9.07 (1
H), 8.73 (1 H), 8.29 (1 H), 6.80 (1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.69 (1 H), 2.41 (3 H),
2.31 (1 H), 1.92 - 2.14 (1 H), 1.15 - 1.70 (8 H), 0.89 - 1.12 (1 H); LCMS: C18H21
F2N5O2 m/z 378.2 (M+H)+.
【０１９５】
（実施例３６）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（３６）
【０１９６】
【化５６】
2011529483.tif 000058
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (1 H), 8.70 (1
H), 8.14 (1 H), 7.83 (1 H), 7.57 (1 H), 6.68 (1 H), 5.72 (1 H), 2.20 (3 H),
1.94 - 2.11 (1 H), 1.24 - 1.73 (8 H), 0.94 - 1.12 (3 H); LCMS: C19H22
F2N4O2 m/z 378.2 (M+H)+.
【０１９７】
（実施例３７）
（Ｓ）−６−（３−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）ニコチン酸（３７）
【０１９８】
【化５７】
2011529483.tif 000059
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (1 H), 8.30 (1 H),
8.15 (1 H), 8.05 (1 H), 6.85 (1 H), 6.61 (1 H), 5.98 (1 H), 2.04 - 2.12 (2 H),
1.60 - 1.85 (5 H), 0.98 - 1.36 (9 H).
【０１９９】
（実施例３８）
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド（３８）
【０２００】
【化５８】
2011529483.tif 000060
中間体：３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（３８ａ）。
【０２０１】
【化５９】
2011529483.tif 000061
アルゴン下で、ジイソプロピルアミン（６６．８ｇ（９２．５ｍＬ）、０．６６ｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、氷／メタノール浴中で−５℃に冷却した。３０分に亘り、ｎ−ブチルリチウム（２．３４Ｍ、２９０ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）を添加し、その間に温度を１℃未満に維持した。混合物を約０℃〜約−５℃で１５分間撹拌し、アセトンおよびドライアイス浴で−７２℃に冷却した。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを１５分に亘りゆっくりと添加し、その間温度を−７８℃に１時間維持した。Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオロメチルスルホンイミド）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に懸濁し、混合物にゆっくりと添加し、その間温度を−６０℃未満に維持した。混合物を冷却浴中で撹拌し、一晩室温に温めた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を５０℃にてヘキサン中にスラリー化し（１Ｌおよび２５０ｍＬ）、液体を減圧下濃縮して、（３８ａ）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.74 (1H); 4.19 (2H); 3.80 (2H); 2.39 (2H).
【０２０２】
中間体：（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノエート（３８ｂ）。
【０２０３】
【化６０】
2011529483.tif 000062
厳密に嫌気条件下で、ジンクダスト（７２．７ｇ、１．１１ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、撹拌した溶液に、塩化トリメチルシリル（２３ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を添加した（５５℃まで発熱）。混合物を２０分間撹拌し、その間に上清の色が茶色になった。混合物を沈降させ、真空を使用して上清をデカント除去した。上清溶媒が無色となるまで、活性化亜鉛粉をＤＭＦ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。
【０２０４】
（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヨードプロパノエート（８５ｇ、０．２６ｍｏｌ）を、アルゴン下にてＤＭＦに溶解し、１回で活性化亜鉛粉に添加し、活発に撹拌した。約５分後、混合物は急速に自己発熱した（約１５秒に亘り２１〜３０℃）。撹拌を止め、冷却浴を直ちに当て、発熱反応を５０℃で停止させた。温度がおさまると、冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、沈降させた。上清を、中間体（３８ａ）（６０ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５．４４ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の事前に調製した溶液中に注入した。金属性固体をＤＭＦ（３０ｍＬ）で洗浄し、洗液をトリフレート／触媒混合物に添加し、それを５０℃で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をヘキサン（５００ｍＬ）中の水（５００ｍＬ）および２０％酢酸エチル中でスラリー化した。混合物を濾過し、分配し、水層をヘキサン（５００ｍＬ）中の２０％酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下濃縮した。半粗生成物を易流動性の赤茶色の油（８１ｇ）として得て、それをドライフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルおよびヘキサン、０〜１００％）による２度の精製、続いて１０％酢酸エチル／ヘキサン中の炭素処理によって（３８ｂ）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 5.50 (1H), 4.95 (1H), 4.40 (1H), 4.10 (2H), 3.77 (2H), 3.73 ( 3H),
2.50 (1H), 2.31 (1H), 2.07 (2H), 1.43 (9H).
【０２０５】
中間体：（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノエート（３８ｃ）。
【０２０６】
【化６１】
2011529483.tif 000063
ステンレス鋼オートクレーブ中で、２２．８３ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）の中間体（３８ｂ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、それに５％Ｐｄ／Ｃ（２．３ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）中のスラリーとして添加した。オートクレーブに水素を２０バールで充填し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、（３８ｃ）を得た。生成物をそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.92 (1H), 4.38 (1H), 3.92 (2H), 3.73 (3H), 3.35 (2H), 1.5-1.8
(4H), 1.43 (9H), 1.2-1.4 (2H).
【０２０７】
中間体：（Ｒ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸（３８ｄ）。
【０２０８】
【化６２】
2011529483.tif 000064
中間体（３８ｃ）（２２．９ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、２０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）で抽出し、不必要な有機物を除去した。水相を減圧下で濃縮し、トルエン（２×２００ｍＬ）と共に共蒸留して、（３８ｄ）のＨＣｌ塩を得て、１７．９ｇ；１０８％の収率を得た（オフホワイトの粉末、水またはトルエンで湿っていると思われる）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.49 (3H), 3.79 (3H), 3.19 (2H), 2.44 (1H), 1.4-1.9 (5H), 1.12
(2H).
【０２０９】
次に、（３８ｄ）のＨＣｌ塩（１１．６ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）およびイソブチレンオキシド（５．３３ｍＬ）を、４つのＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ３０ｍＬマイクロ波バイアル中でＤＭＦ（１２０ｍＬ）に懸濁した。混合物を１００℃で１時間反応させ、冷却した。混合物を酢酸エチル（各々５０ｍＬ）でバイアルから洗い出し、合わせ、さらなる酢酸エチル（総容量５００ｍＬ）中で１０分間勢いよく撹拌し、その間に濃いクリーム色の懸濁液が形成された。固体を濾過し、スパチュラで砕き、真空オーブン下で５０℃にて一晩乾燥させて、（３８ｄ）を得た。
【０２１０】
中間体：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸（３８ｅ）。
【０２１１】
【化６３】
2011529483.tif 000065
化合物（３８ｄ）（７．６８ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を１ＮのＨ２ＳＯ４（１４０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却した。水（２５ｍＬ）中の溶液としてのＮａＮＯ２（４．６ｇ、６６．４５ｍｍｏｌ）を混合物の表面下に滴下で導入し、全体を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。水相をさらなる酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。水相をアルゴン下で０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（３．５ｍＬ）およびＮａＮＯ２（４．６ｇ、６６．４５ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）溶液として再投入し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（６×１００ｍＬ）で抽出し、上記のように再投入し、一晩撹拌し、最後に酢酸エチル（６×１００ｍＬ）で３度抽出した。全部で１８００ｍＬの有機物を合わせ、ストリッピングして、オレンジ色の油として７．０ｇ（９１％）の収率で（３８ｅ）を得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 4.20 (1H), 3.92 (2H), 3.39 (2H), 1.7 (2H), 1.6 (2H), 1.27 (2H).
【０２１２】
中間体：（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノエート（３８ｆ）。
【０２１３】
【化６４】
2011529483.tif 000066
化合物（３８ｅ）（９．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、撹拌した。ＨＣｌを混合物中に１５分間散布し（発熱的２０〜６５℃）、全体を７時間還流させ、冷却した。混合物を約１／３容量にストリッピングし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物をストリッピングし、粗生成物をドライフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルおよびヘキサン、０〜１００％）によって、３．８ｇの中間体（３８ｆ）へと精製した。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で再抽出し、ストリッピングして、さらなる１．２ｇの中間体（３８ｆ）へと再精製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.24 (1H), 3.95 (2H), 3.78 (3H), 3.39 (2H), 2.73 (1H), 1.83 (1H),
1.52-1.75 (4H), 1.22-1.42 (1H).
【０２１４】
中間体：（Ｒ）−メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−プロパノエート（３８ｇ）。
【０２１５】
【化６５】
2011529483.tif 000067
化合物（３８ｆ）（１．２１ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴中で撹拌し、ルチジン（１．６ｍＬ）を添加した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を６０分間撹拌した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、３：１ブライン／１ＮのＨＣｌで３度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、高真空下にて乾燥させて、（３８ｇ）を得て、それを下記の反応においてそれ以上精製することなく用いた。
【０２１６】
最終化合物：（（Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド（３８）。中間体３８ｇを、実施例１および２と類似の方法で最終生成物３８に変換した。
【０２１７】
【化６６】
2011529483.tif 000068
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (1 H), 8.11 (1 H),
7.93-7.98 (2 H), 7.46-7.51 (2 H), 6.71-6.73 (1 H), 5.81-5.85 (1 H), 3.90-3.93
(2 H), 3.26-3.35 (2 H), 2.27 (3 H), 2.19-2.26 (1 H), 1.81-1.88 (1 H), 1.63-1.68
(2 H), 1.27-1.47 (3 H); LCMS: C20H22N3O3F3
m/z 410.5 (M-H)+.
【０２１８】
実施例３９〜４３は、適切な出発物質を使用して実施例３８と類似の方法で調製した。
【０２１９】
（実施例３９）
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド（３９）
【０２２０】
【化６７】
2011529483.tif 000069
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (1 H), 9.25 (1 H),
8.07 (1 H), 7.95 (1 H), 7.48-7.51 (1 H), 6.74-6.76 (1 H), 5.90-5.94 (1 H),
3.90-3.93 (2 H), 3.26-3.35 (2 H), 2.49 (3 H), 2.22-2.30 (1 H), 1.83-1.90 (1 H),
1.65-1.68 (2 H), 1.24-1.51 (3 H); LCMS: C19H21N4O3F3
m/z 411.1 (M+H)+.
【０２２１】
（実施例４０）
（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド（４０）
【０２２２】
【化６８】
2011529483.tif 000070
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (1 H), 7.99 (1 H),
7.45-7.49 (1 H), 7.23-7.25 (1 H), 6.77-6.79 (1 H), 6.57 (1 H), 5.83-5.87 (1 H),
3.90-3.95 (2 H), 3.78 (3 H), 3.26-3.35 (2 H), 2.19-2.27 (1 H), 1.77-1.84 (1 H),
1.64-1.67 (2 H), 1.42-1.50 (1 H), 1.28-1.39 (2 H); LCMS: C18H21N4O3F3
m/z 399.04 (M+H)+.
【０２２３】
（実施例４１）
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド（４１）
【０２２４】
【化６９】
2011529483.tif 000071
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (1 H), 8.11 (1 H),
7.97-7.99 (1 H), 7.74-7.76 (1 H), 7.47-7.50 (1 H), 7.09 (1 H), 6.40-6.42 (1 H),
5.93-5.96 (1 H), 3.89-3.93 (2 H), 3.26-3.35 (2 H), 2.27 (3 H), 2.16-2.23 (1 H),
1.84-1.91 (1 H), 1.64-1.70 (2 H), 1.29-1.48 (3 H); LCMS: C20H22N3O3F3
m/z 410.5 (M+H)+.
【０２２５】
（実施例４２）
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド（４２）
【０２２６】
【化７０】
2011529483.tif 000072
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (1 H), 9.29 (1 H),
8.09 (1 H), 7.81-7.83 (1 H), 7.18 (1 H), 6.45-6.47 (1 H), 6.07-6.11 (1 H),
3.91-3.94 (2 H), 3.28-3.36 (2 H), 2.50 (3 H), 2.19-2.27 (1 H), 1.87-1.94 (1 H),
1.66-1.71 (2 H), 1.32-1.51 (3 H); LCMS: C19H21N4O3F3
m/z 411.5 (M+H)+.
【０２２７】
（実施例４３）
（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド（４３）
【０２２８】
【化７１】
2011529483.tif 000073
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.58 (1 H), 8.01-8.02 (1
H), 7.53 (1 H), 7.25-7.27 (1 H), 6.65 (1 H), 6.43-6.45 (1 H), 6.19-6.22 (1 H),
3.92-3.95 (2 H), 3.81 (3 H), 3.32-3.38 (2 H), 2.20-2.25 (1 H), 1.81-1.86 (1 H),
1.74-1.77 (2 H), 1.49-1.56 (1 H), 1.33-1.41 (2 H); LCMS: C18H21N4O3F3
m/z 399.04 (M+H)+.
【０２２９】
生化学的データ
完全長グルコキナーゼ（β細胞アイソフォーム）は、Ｎ末端でＨｉｓタグ化し、Ｎｉカラム、続いてサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。３２０ｍＬのカラムを、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ７５調製グレードの樹脂を使用して自家充填した。グルコースはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から得て、他の試薬はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。
【０２３０】
全てのアッセイは、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ＰＬＵＳ分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して室温でＣｏｒｎｉｎｇ３８４−ウェルプレート中で行った。最終アッセイ容量は４０μＬであった。このアッセイにおいて使用した緩衝液条件は、下記の通りであった。５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコース、２．５ｍＭのＡＴＰ、３．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．７ｍＭのＮＡＤＨ、２ｍＭのジチオスレイトール、１単位／ｍＬのＰＫ／ＬＤＨ、０．２ｍＭのホスホエノールピルビン酸、および２５ｍＭのＫＣｌ。緩衝液ｐＨは７．１であった。ＤＭＳＯ溶液中の試験化合物を緩衝液に添加し、７．５分間プレート振盪機によって混合した。アッセイに導入されたＤＭＳＯの最終濃度は０．２５％であった。
【０２３１】
グルコキナーゼを緩衝液混合物に添加し、化合物の存在下および非存在下で反応を開始させた。反応は、ＮＡＤＨの枯渇による３４０ｎｍの吸光度によってモニターした。最初の反応速度は、０〜３００秒の時間経過直線の勾配によって測定した。活性化の割合を、下記の式によって計算した。
活性化％＝（Ｖａ／Ｖｏ−１）×１００
式中、ＶａおよびＶｏの各々は、それぞれ、試験化合物の存在下および非存在下で、最初の反応速度として定義する。
【０２３２】
ＥＣ５０（最大半減有効濃度）および最大活性化％を決定するために、化合物をＤＭＳＯによって３倍ずつ段階希釈した。ＧＫ活性は、化合物濃度の関数として測定した。データを下記の式に当てはめて、ＥＣ５０および％最大活性化値を得た。
Ｖａ／Ｖｏ＝１＋（最大活性化％／１００）／（１＋ＥＣ５０／化合物濃度）
【０２３３】
β細胞グルコキナーゼＨｉｓ−Ｔａｇ精製
増殖および誘導条件：
ｐＢＣＧＫ（ＣまたはＮ  Ｈｉｓ）ベクターを含有するＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を、ＯＤ６００が０．６〜１．０となるまで、３７℃（２ＸＹＴ中）で増殖させた。イソプロピルチオガラクトシド（ＩＰＴＧ）を０．１〜０．２ｍＭの最終濃度となるように細胞に添加することによって発現を誘導し、次いでそれを２３℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞を４℃にて５０００ｒｐｍで１５分間遠心分離によって回収した。細胞ペレットをさらなる精製のために−８０℃で保存した。
【０２３４】
精製：
Ｎｉ−ＮＴＡカラム（１５〜５０ｍＬ）を分離のために使用した。２種の緩衝液を調製した。１）溶解／ニッケル平衡化および洗浄緩衝液、ならびに２）ニッケル溶出緩衝液。溶解／平衡化／洗浄緩衝液を下記のように調製した。２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのイミダゾール、および１４ｍＭのβ−メルカプトエタノール（最終濃度として）。溶出緩衝液を下記のように調製した。２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、４００ｍＭのイミダゾール、および１４ｍＭのβ−メルカプトエタノール（最終濃度として）。緩衝液は各々、０．２２μｍのフィルターで、使用前に濾過した。細胞ペレット（１Ｌの培養物）を３００ｍＬの溶解／平衡化緩衝液に再懸濁させた。次いで、ミクロ流動化装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、モデル１１０Ｙ）で細胞を溶解した（３度）。スラリーを超遠心機（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、モデルＬＥ−８０Ｋ）によって４０，０００ｒｐｍで４℃にて４５分間遠心分離した。上清を冷却したフラスコに移した。２０μｌの容量をゲル分析のために残した。ＡＫＴＡ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ精製システム）のプライムラインを、溶解／平衡化緩衝液でパージした。Ｎｉ−ＮＴＡカラムを、２００ｍＬの溶解／平衡化緩衝液で５ｍＬ／分の流速にて平衡化した。上清をカラムに４ｍＬ／分で添加し、通過画分をフラスコに集めた。非結合タンパク質を、ＵＶがベースラインに達するまで溶解／平衡化緩衝液で５ｍＬ／分の流速で洗浄した。次いで、タンパク質を、２０ｍＭ〜４００ｍＭのイミダゾール勾配によって３２０ｍＬに亘りイミダゾール溶出緩衝液でカラムから溶出させた。次いで、カラムから、８０ｍＬの溶出緩衝液でさらなるタンパク質をストリッピングした。５０個の試料の全収量について、溶出画分は各々８ｍＬであった。画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析し、対象とするタンパク質を含有する画分をプールし、１０，０００ＭＷＣＯ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を有する限外濾過セルを使用して窒素ガス下（６０ｐｓｉ）にて１０ｍＬに濃縮した。タンパク質を、Ｓｕｄｅｘ７５（３２０ｍＬ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用してＳＥＣによってさらに精製した。ＳＥＣを、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、５０ｍＭのＮａＣｌ、および５ｍＭのジチオスレイトールを含有する４５０ｍＬのサイジング緩衝液で平衡化した。次いで、濃縮したタンパク質をＳＥＣ上に添加し、４００ｍＬのサイジング緩衝液による溶出を０．５ｍＬ／分で一晩行った。溶出画分は、各々５ｍＬであった。画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析し、画分を含有するタンパク質をプールした。濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ／ＢＳＡ標準を使用して測定した。精製したタンパク質は、小アリコートで−８０℃にて保存した。
【０２３５】
生物学的データ
表１。上記で定義した生物学的手順から得たＥＣ５０（μＭ）および最大活性化パーセントデータ。値は、試料サイズ（Ｎ）が１より大きい場合は範囲として表す。
【０２３６】
【表１】
2011529483.tif 000074
【国際調査報告】
2011529483.tif 000078
2011529483.tif 000079