(57)【要約】  本発明は、疼痛、炎症性熱性痛覚過敏、尿失禁及び膀胱過活動を治療する上で有用であるＶＲ１アンタゴニストである式（ＩＩ）の化合物2011515414.tif 000062及び該化合物を作製する方法を開示する。
2011515414.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物
【化１】
2011515414.tif 000045
又はその塩を作製する方法であり、
式（Ｉ）の化合物
【化２】
2011515414.tif 000046
を式（ＩＩＩ）の化合物
Ｒ３Ｎ２Ｈ３  （ＩＩＩ）
と反応させること
（Ｘ１及びＸ２は、ハロゲン、ヒドロキシル及びアルコキシからなる群から独立に選択され；
式ＩＩの化合物は、少なくとも１つのＲ１基を含み；
Ｒ１は、表記されている環上に２回以上存在することができ：
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、置換された硫黄、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立に選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ２は、水素、アルキル及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。）
を含む、方法。
【請求項２】
Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つがＢｒ又はＣｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ３がアルキル又は水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つがＣｌであり、並びにＲ３が水素又はメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることが塩基の存在下でこれらの化合物を反応させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
塩基が酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、三塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム及び過剰の化合物ＩＩＩからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩基が炭酸カリウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式ＸＸＩＶの化合物
【化３】
2011515414.tif 000047
又はその塩を作製する方法であり、
式ＸＩＩ又はＸＩＩａの化合物
Ｒ１０−ＣＮ  （ＸＩＩ）又はＲ１０−ＮＨ２  （ＸＩＩａ）
を、Ｒａ−Ｎｉの存在下で水素と、及び次いで、酸ＨＸと反応させて、式ＸＩＩＩ又はＸＩＩＩａの化合物
【化４】
2011515414.tif 000048
を与えること、
第一の塩基及び第一の溶媒の存在下で、式ＸＩＩＩ又はＸＩＩＩａの化合物の遊離塩基をＰｈＯＣＯＮＨ２と反応させて、式ＩＶの化合物
【化５】
2011515414.tif 000049
を与えること、
式ＸＩＩ若しくはＸＩＩａの化合物
Ｒ１０−ＣＮ  （ＸＩＩ）若しくはＲ１０−ＮＨ２  （ＸＩＩａ）
を、第一の塩基及び第一の溶媒の存在下で、ＰｈＯＣＯＮＨ２と場合によって反応させて、式ＩＶの化合物
【化６】
2011515414.tif 000050
を与えること、
又は式ＸＩＩ若しくはＸＩＩａの化合物
Ｒ１０−ＣＮ  （ＸＩＩ）若しくはＲ１０−ＮＨ２  （ＸＩＩａ）
を、Ｒａ−Ｎｉの存在下の水素並びに酸ＨＡ並びに第一の塩基及び第一の溶媒の存在下のＰｈＯＣＯＮＨ２とその場で場合によってさらに反応させて、式ＩＶの化合物
【化７】
2011515414.tif 000051
を与えること、並びに
パラジウム触媒、第二の塩基、第二の溶媒及びリガンドの存在下で、式ＩＶの化合物を式ＩＩの化合物とさらに反応させること
【化８】
2011515414.tif 000052
（Ｘ２は、ハロゲン及びスルホナート（スルホナートは、フッ素又はＣ１−Ｃ８のフッ素化されたアルカンで独立に置換されている。）からなる群から選択され；
式ＩＩの化合物は、少なくとも１つのＲ１基を含み；
Ｒ１は、表記されている環上に２回以上存在することができ；
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、置換された硫黄、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立に選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ２は、ハロゲン、アルキル及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；並びに
Ｒ１０は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。）
を含む、方法。
【請求項９】
Ｘ２がＣｌであり、Ｒ３が水素又はメチルであり、及びＲ１０がアリール又はアルキルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１０が、式ＶＩＩＩ又はＶＩＩＩａの基
【化９】
2011515414.tif 000053
である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
第一の塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、及び第二の塩基が三塩基性リン酸カリウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
第一の溶媒がＭｅ−ＴＨＦであり、及び第二の溶媒がＤＭＥである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
パラジウム触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２Ｃｌ２（ｄｂａ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＯＴＦＡ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２及びＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
パラジウム触媒がＰｄ２ｄｂａ３である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
リガンドが式ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ、ＸＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＸＶＩＩ、ＸＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸＩＸ、ＸＬ、ＶＩＩの化合物：
【化１０】
2011515414.tif 000054
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
リガンドが式ＶＩＩの化合物
【化１１】
2011515414.tif 000055
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式ＸＸＩＩＩ若しくはＸＸＩＩＩａの化合物
【化１２】
2011515414.tif 000056
又はこれらの塩を作製する方法であり、
式ＸＸ又はＸＸａの化合物
【化１３】
2011515414.tif 000057
を式ＸＸＩＩ又はＸＸＩＩａの化合物
【化１４】
2011515414.tif 000058
と、塩基、溶媒、パラジウム触媒及び式ＶＩＩのリガンド
【化１５】
2011515414.tif 000059
の存在下で反応させることを含む、方法。
【請求項１８】
塩基が三塩基性リン酸カリウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
溶媒がＤＭＥである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
パラジウム触媒がＰｄ２ｄｂａ３である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
式ＸＩＸ又はＸＩＸａの化合物。
【化１６】
2011515414.tif 000060
【請求項２２】
式ＸＸ又はＸＸａの化合物。
【化１７】
2011515414.tif 000061
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００８年３月２０日に出願され、参照により、その全体が本明細書中に組み込まれる米国仮特許出願６１／０３８，２１２号の優先権を主張する。
【０００２】
技術的背景
本発明は、疼痛、膀胱過活動及び尿失禁など、バニロイド受容体活性によって引き起こされ又は悪化される疾患を治療するのに有用である化合物を作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
侵害受容器は、化学的、機械的、熱的及びプロトン（ｐＨ＜６）モダリティーなど、多種多様な侵害刺激によって活性化される一次感覚求心性（Ｃ及びＡδ線維）神経細胞である。親油性バニロイドであるカプサイシンは、ＶＲ１としてクローニングされた特異的な細胞表面カプサイシン受容体を介して一次感覚線維を活性化する。カプサイシンの皮内投与は、初期の灼熱又は熱感覚とそれに続く長期の無痛覚を特徴とする。ＶＲ１受容体活性化の鎮痛成分は、カプサイシンによって誘導される一次感覚求心性末端の脱感作によって媒介されると考えられる。従って、カプサイシンの抗侵害効果が長期間持続することから、カプサイシン類似体が鎮痛剤として臨床に使用されるようになった。さらに、カプサイシン受容体アンタゴニストであるカプサゼピンは、動物モデルにおいて炎症によって誘導される痛覚過敏を軽減することができる。ＶＲ１受容体は、膀胱を神経支配する感覚求心性線維上にも局在する。カプサイシン又はレシニフェラトキシンは、膀胱に注射すると失禁症状を改善することが示されている。
【０００４】
ＶＲ１受容体はいくつかの方式で活性化することができるので、侵害刺激の「多重モード検出器」と呼ばれている。受容体チャネルは、カプサイシン及び他のバニロイドによって活性化され、従って、リガンド開口式イオンチャネルに分類される。カプサイシンによるＶＲ１受容体活性化は、競合的ＶＲ１受容体アンタゴニストであるカプサゼピンによって遮断することができる。このチャネルは、プロトンによって活性化することもできる。弱酸性条件（ｐＨ６から７）下では、この受容体に対するカプサイシンの親和性が増加するのに対して、ｐＨ６未満では、このチャネルの直接的活性化が起こる。さらに、膜温度が４３℃に達すると、チャネルは開口する。従って、リガンドの非存在下で、熱によってこのチャネルを直接開口させることができる。カプサイシン類似体であるカプサゼピンは、カプサイシンの競合的アンタゴニストであり、カプサイシン、酸又は熱に応答してこのチャネルの活性化を遮断する。
【０００５】
このチャネルは非特異的陽イオン伝導体である。細胞外ナトリウムとカルシウムの両方がこのチャネル孔を通って流入し、細胞膜脱分極をもたらす。この脱分極は神経細胞の興奮性を増大させ、脊髄への侵害性神経インパルスの活動電位発火及び伝達が生じる。さらに、末梢神経末端の脱分極によって、サブスタンスＰ及びＣＧＲＰなど（ただし、これらだけに限定されない。）、炎症性ペプチドが放出され得、組織の末梢感作が増強される。
【０００６】
最近、２つのグループが、ＶＲ１受容体を欠く「ノックアウト」マウスの作製を報告した。これらの動物から得られた感覚神経細胞（後根神経節）の電気生理学的研究によって、カプサイシン、熱及び低ｐＨを含めた侵害刺激によって惹起される応答が著しく欠如していることが判明した。これらの動物は、行動障害の明白な徴候を一切示さず、急性非侵害性の熱及び機械的刺激に対する応答が野生型マウスと異ならなかった。ＶＲ１（−／−）マウスは、神経損傷によって誘発される機械的痛覚又は熱的侵害受容に対する低下した感度も示さなかった。しかしながら、ＶＲ１ノックアウトマウスは、皮内カプサイシンの侵害効果、高熱（５０から５５℃）への曝露に対して無感覚であり、カラゲナンの皮内投与後に熱性痛覚過敏を生じなかった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第一の態様において、本発明は、
式（ＩＩ）の化合物
【０００８】
【化１】
2011515414.tif 000003
又はその塩を作製する方法であり、
式（Ｉ）の化合物
【０００９】
【化２】
2011515414.tif 000004
を式（ＩＩＩ）の化合物
Ｒ３Ｎ２Ｈ３  （ＩＩＩ）
と反応させること
（Ｘ１及びＸ２は、ハロゲン、ヒドロキシル及びアルコキシからなる群から独立に選択され；
式ＩＩの化合物は、少なくとも１つのＲ１基を含み；
Ｒ１は、表記されている環上に２回以上存在することができ：
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、置換された硫黄、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立に選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ２は、水素、アルキル及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。）
を含む、方法に関する。
【００１０】
幾つかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つはＢｒ又はＣｌである。他の実施形態において、Ｒ３はアルキル又は水素であり、さらに別の実施形態において、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つはＣｌであり、並びにＲ３が水素又はメチルである。
【００１１】
他の実施形態において、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、三塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム及び過剰の式（ＩＩＩ）の化合物などの塩基の存在下で、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。
【００１２】
第二の態様において、本発明は、
式ＸＸＩＶの化合物
【００１３】
【化３】
2011515414.tif 000005
又はその塩を作製する方法であり、
式ＸＩＩの化合物
Ｒ１０−ＣＮ  （ＸＩＩ）又はＲ１０−ＮＨ２  （ＸＩＩａ）
を、Ｒａ−Ｎｉの存在下で水素と、及び酸ＨＸ、好ましくはコハク酸と反応させて、式ＩＩＩ又はＸＩＩＩａの化合物
【００１４】
【化４】
2011515414.tif 000006
（好ましくは、Ｘ−は、
【００１５】
【化５】
2011515414.tif 000007
である。）
を与えること、
第一の塩基及び第一の溶媒の存在下で、式ＸＩＩＩ又はＸＩＩＩａの化合物の遊離塩基をＰｈＯＣＯＮＨ２と反応させて、式ＩＶの化合物
【００１６】
【化６】
2011515414.tif 000008
を与えること、
式ＸＩＩ若しくはＸＩＩａの化合物
Ｒ１０−ＣＮ  （ＸＩＩ）若しくはＲ１０−ＮＨ２  （ＸＩＩａ）
を、第一の塩基及び第一の溶媒の存在下で、ＰｈＯＣＯＮＨ２と場合によって反応させて、式ＩＶの化合物
【００１７】
【化７】
2011515414.tif 000009
を与えること、
又は式ＸＩＩ若しくはＸＩＩａの化合物
Ｒ１０−ＣＮ  （ＸＩＩ）若しくはＲ１０−ＮＨ２  （ＸＩＩａ）
を、Ｒａ−Ｎｉの存在下の水素、及び酸ＨＸ、及び第一の塩基及び第一の溶媒の存在下のＰｈＯＣＯＮＨ２と場合によってさらに反応させて、式ＩＶの化合物
【００１８】
【化８】
2011515414.tif 000010
を与えること、並びに
パラジウム触媒、第二の塩基、第二の溶媒及びリガンドの存在下で、式ＩＶの化合物を式ＩＩの化合物
【００１９】
【化９】
2011515414.tif 000011
とさらに反応させること
（Ｘ２は、ハロゲン又はスルホナート（スルホナートは、フッ素又はＣ１−Ｃ８のフッ素化されたアルカンで独立に置換されている。）であり；
式ＩＩの化合物は、少なくとも１つのＲ１基を含み；
Ｒ１は、表記されている環上に２回以上存在することができ；
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、置換された硫黄、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立に選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ２は、水素、アルキル及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；並びに
Ｒ１０は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。）
を含む、方法に関する。
【００２０】
幾つかの実施形態において、Ｘ２はＣｌであり、Ｒ３は水素又はメチルであり、及びＲ１０はアリール又はアルキルであり、さらに別の態様において、Ｒ１０は式ＶＩＩＩ又はＶＩＩＩａの基
【００２１】
【化１０】
2011515414.tif 000012
である。
【００２２】
第一の塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり得、及び第二の塩基は三塩基性リン酸カリウムであり得、第一の溶媒はＭｅ−ＴＨＦであり得、及び第二の溶媒はＤＭＥであり得、並びにパラジウム触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２Ｃｌ２（ｄｂａ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＯＴＦＡ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２及びＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２からなる群から選択される。幾つかの特定の実施形態において、パラジウム触媒はＰｄ２ｄｂａ３である。
【００２３】
幾つかの実施形態において、リガンドは、式ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ、ＸＸＸＩＶ、ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＩ、ＸＸＸＶＩＩ、ＸＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸＩＸ、ＸＬ、ＶＩＩの化合物：
【００２４】
【化１１】
2011515414.tif 000013
、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２からなる群から選択される。幾つかの態様において、リガンドは式ＶＩＩの化合物である。
【００２５】
第三の態様において、本発明は、式ＸＸＩＩＩ若しくはＸＸＩＩＩａの化合物
【００２６】
【化１２】
2011515414.tif 000014
又はこれらの塩を作製する方法であり、
式ＸＸ又はＸＸａの化合物
【００２７】
【化１３】
2011515414.tif 000015
を式ＸＸＩＩ又はＸＸＩＩａの化合物
【００２８】
【化１４】
2011515414.tif 000016
と、塩基、溶媒、パラジウム触媒及び式ＶＩＩのリガンド
【００２９】
【化１５】
2011515414.tif 000017
の存在下で反応させることを含む、方法に関する。塩基は三塩基性リン酸カリウムであり得、溶媒はＤＭＥ及びパラジウム触媒はＰｄ２ｄｂａ３であり得る。
【００３０】
第四の態様において、本発明は、式ＸＩＸ又はＸＩＸａの化合物
【００３１】
【化１６】
2011515414.tif 000018
に関する。
【００３２】
第五の態様において、本発明は、式ＸＸ又はＸＸａの化合物
【００３３】
【化１７】
2011515414.tif 000019
に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は、新規合成（Ｎ−１置換されたインダゾールの作製を含む。）を使用する、オルト置換されたアリールカルボキサルデヒドをヒドラジン誘導体と反応させることによってＴＲＰＶ１アンタゴニストを作製する方法に関する。さらに、本発明は、Ｎ−アリール尿素を作製するための反応において特異的な触媒を用いて、アリールクロリドを尿素とカップリングさせる方法に関する。以前には、アリールクロリド−尿素カップリングにおいて、極めて特異的な基質を有する異なる触媒が使用された（Ａｂａｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９１５）。
【００３５】
第一の実施形態において、本発明は、スキーム１に記載されている式ＩＩの化合物の合成に関する。一般に、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を作製するために、塩基の存在下で、式ＩＩＩの化合物と反応させる。
【００３６】
【化１８】
2011515414.tif 000020
スキーム１において、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシル及びアルコキシからなる群から選択され；
Ｘ２は、ハロゲン及びスルホナートからなる群から選択され、スルホナートは、フッ素又は−Ｃ１−Ｃ８のフッ素化されたアルカンで独立に置換され；
Ｒ１は、表記されている環上に２回以上存在することができ：
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、置換された硫黄、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；並びに−Ｂ−Ｒ７（Ｂは、（ＣＯ）、（ＣＯ）Ｏ、（ＣＯ）ＮＲ８、（ＳＯ）、（ＳＯ２）、（ＳＯ２）ＮＲ８（Ｒ７及びＲ８は、水素、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立に選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。）である。）
からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ１は、式ＩＸの基：
【００３７】
【化１９】
2011515414.tif 000021
（Ｘ５は、Ｎ及びＣからなる群から選択され；
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳからなる群から選択され；
Ｚ２は、結合であり、又はＮＨ及びＯからなる群から選択され；
Ｌは、結合、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、
【００３８】
【化２０】
2011515414.tif 000022
、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−及びＮ（ＲＹ）（−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−の左側末端はＺ２に付着されており、及び右側末端はＲ９に付着されており；
ｍ及びｎは、各々独立に、０から６であり；
ＲＹは、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ａは、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ｂは、Ｘ５がＮである場合には、不存在であり、又はＲ８ｂは、Ｘ５がＣである場合には、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；及び−Ｂ−Ｒ７（Ｂは、（ＣＯ）、（ＣＯ）Ｏ、（ＣＯ）ＮＲ８、（ＳＯ）、（ＳＯ２）、（ＳＯ２）ＮＲ８（Ｒ７及びＲ８は、水素、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立に選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。）である。）からなる群から選択される。
【００３９】
塩基は、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、三塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム又は過剰の化合物ＩＩＩ自体などのあらゆる適切な塩基であり得る。５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５及び１００℃など、約５０℃と１００℃の間などのあらゆる適切な温度を使用することができる。溶媒は、ＤＭＳＯ、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＮＰ、ＤＭＡＣ、ルチジン、イソプロポナール又は他のアルコール性溶媒などのあらゆる不活性な溶媒であり得る。一実施形態において、塩基は炭酸カリウムであり、温度は７０℃であり、及び溶媒はＤＭＳＯである。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、スキーム２に示されている、パラジウム触媒、塩基、溶媒及びリガンドの存在下で、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させる、式ＶＩの化合物を作製する方法に関する。
【００４１】
【化２１】
2011515414.tif 000023
スキーム２において、
Ｒ１０は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立に選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。）；
Ｅは、ハロゲンであり、
Ｑは、場合によって置換された６員の複素環、場合によって置換された６員のヘテロアリール環及び場合によって置換された縮合二環式環からなる群から選択され；場合によって存在する置換基は、水素、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；及び−Ｂ−Ｒ７（Ｂは、（ＣＯ）、（ＣＯ）Ｏ、（ＣＯ）ＮＲ８、（ＳＯ）、（ＳＯ２）、（ＳＯ２）ＮＲ８（Ｒ７及びＲ８は、水素、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立に選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。）である。）からなる群から独立に選択され；
あるいは、場合によって存在する置換基は、式ＩＸの基：
【００４２】
【化２２】
2011515414.tif 000024
（Ｘ５は、Ｎ及びＣからなる群から選択され；
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳからなる群から選択され；
Ｚ２は、結合であり、又はＮＨ及びＯからなる群から選択され；
Ｌは、結合、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、
【００４３】
【化２３】
2011515414.tif 000025
、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−及びＮ（ＲＹ）（−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−の左側末端はＺ２に付着されており及び右側末端はＲ９に付着されている。）からなる群から選択され；
ｍ及びｎは、各々独立に、０から６であり；
ＲＹは、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ａは、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ｂは、Ｘ５がＮである場合には、不存在であり、又はＲ８ｂは、Ｘ５がＣである場合には、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される。）
であり；
あるいは、Ｑは、式Ｘの基：
【００４４】
【化２４】
2011515414.tif 000026
（Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され；
Ｘ２は、Ｎ及びＣＲ５からなる群から選択され；
Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ６及びＣＲ６からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、−ＮＺＡＺＢ、（ＮＺＡＺＢ）アルキル、（ＮＺＡＺＢ）カルボニル、（ＮＺＡＺＢ）カルボニルアルキル及び（ＮＺＡＺＢ）スルホニル（ＺＡ及びＺＢは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール及びアリールアルキルからなる群から各々独立に選択される。）
である。
【００４５】
一実施形態において、Ｒ１０は、式ＶＩＩＩ又はＶＩＩＩａの化合物であり、別の実施形態において、Ｑは、式ＸＩ又はＸＩａの化合物である。さらに別の実施形態において、Ｒ１０は、式ＶＩＩＩ又はＶＩＩＩａの化合物であり、及びＱは、式ＸＩ又はＸＩａの化合物である。
【００４６】
【化２５】
2011515414.tif 000027
【００４７】
塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、三塩基性リン酸カリウム、水酸化ナトリウム及び炭酸カリウムなどのあらゆる適切な塩基であり得る。一実施形態において、塩基は、三塩基性リン酸カリウムである。溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＥ、トルエン及びこれらの混合物などの不活性溶媒から選択され得る。一実施形態において、溶媒はＤＭＥである。反応は、約６０℃から約１００の適切な温度で実施することができる。一実施形態において、反応は約８５℃で実施され、塩基は三塩基性リン酸カリウムであり、及び溶媒はＤＭＥである。
【００４８】
パラジウム触媒は、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２Ｃｌ２（ｄｂａ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＯＴＦＡ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２又はＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）などの、あらゆる適切な可溶性パラジウムの源であり得る。一実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ２ｄｂａ３である。
【００４９】
リガンドは、予め錯体化され得、又は反応混合物に添加され得る。リガンドは、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（ＸＸＸ）、３，５−ビストリフルオロメチル−Ｘａｎｔｐｈｏｓ（ＸＸＸＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｆ）（ＸＸＸＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２、Ａｍｐｈｏｓ（ＸＸＸＩＩＩ）、Ａｄａｍａｎｔａｎｅ（ＸＸＸＩＶ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（ＸＸＸＶ）、Ｘｐｈｏｓ（ＸＸＸＶＩ）、ビス−ｔｅｒｔ−ブチルビナフチルホスフィン（ＸＸＸＶＩＩ）、ＲｕＰｈｏｓ（ＸＸＸＶＩＩＩ）及び式ＶＩＩのＢｉｐｙｐｈｏｓリガンド（Ｓｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４７（２２）：３７２７に開示されている。）など、表１に示されているものなどの（但し、これらに限定されない。）電子に富む又は二座配位のクラスから選択され得る。一実施形態において、パラジウム触媒は、式ＶＩＩのＢｉｐｙｐｈｏｓリガンドとともにＰｄ２ｄｂａ３である。
【００５０】
【表１】
2011515414.tif 000028
さらなる実施形態において、本発明は、スキーム３に記載されている式ＸＸＩＶの化合物を作製する方法に関する。工程Ａおいて、式ＩＩの化合物を作製するために、溶媒及び塩基の存在下で、式Ｉ化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる。別の工程である工程Ｂにおいて、式ＸＩＩＩ又はＸＩＩＩａの化合物を作製するために、Ｒａ−Ｎｉの存在下で水素と、続いてコハク酸と式ＸＩＩ又はＸＩＩａの化合物を反応させる。工程１において、式ＩＶの化合物を作製するために、溶媒及び塩基の存在下で、式ＸＩＩＩ又はＸＩＩＩａの化合物の遊離塩基をＰｈＯＣＯＮＨ２と反応させる。最終工程において、式ＸＸＩＶ又はＸＸＩＶａの化合物を得るために、塩基、溶媒及びリガンドの存在下で、パラジウム触媒の存在下で、工程Ｂ及び１から得られた式ＩＶの化合物並びに工程Ａから得られた式ＩＩの化合物を一緒に反応させる。
【００５１】
【化２６】
2011515414.tif 000029
スキーム３において、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシル及びアルコキシからなる群から選択され；
Ｘ２は、ハロゲン及びスルホナートからなる群から選択され、スルホナートは、フッ素又は−Ｃ１−Ｃ８のフッ素化されたアルカンで独立に置換され；
Ｒ１は、表記されている環上に２回以上存在することができ：
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、置換された硫黄、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；及び−Ｂ−Ｒ７（Ｂは、（ＣＯ）、（ＣＯ）Ｏ、（ＣＯ）ＮＲ８、（ＳＯ）、（ＳＯ２）、（ＳＯ２）ＮＲ８（Ｒ７及びＲ８は、水素、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立に選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。）である。）からなる群から独立に選択され；
あるいは、Ｒ１は、式ＩＸの基：
【００５２】
【化２７】
2011515414.tif 000030
（Ｘ５は、Ｎ及びＣからなる群から選択され；
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳからなる群から選択され；
Ｚ２は、結合であり、又はＮＨ及びＯからなる群から選択され；
Ｌは、結合、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、
【００５３】
【化２８】
2011515414.tif 000031
、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−及びＮ（ＲＹ）（−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−の左側末端はＺ２に付着されており、及び右側末端はＲ９に付着されており；
ｍ及びｎは、各々独立に、０から６であり；
ＲＹは、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ａは、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ｂは、Ｘ５がＮである場合には、不存在であり、又はＲ８ｂは、Ｘ５がＣである場合には、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；及び−Ｂ−Ｒ７（Ｂは、（ＣＯ）、（ＣＯ）Ｏ、（ＣＯ）ＮＲ８、（ＳＯ）、（ＳＯ２）、（ＳＯ２）ＮＲ８（Ｒ７及びＲ８は、水素、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立に選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。）である。）からなる群から選択され；
Ｒ１０は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル及び置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択され；それぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。一実施形態において、Ｒ１０は式ＶＩＩＩ又はＶＩＩＩａの化合物である。
【００５４】
【化２９】
2011515414.tif 000032
【００５５】
工程１のためにアミンを遊離塩基化するための塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、三塩基性リン酸カリウム又は炭酸カリウムなどのあらゆる適切な塩基であり得る。一実施形態において、工程１のためにアミンを遊離塩基化するための塩基は水酸化ナトリウムであり、工程１における塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、工程２における塩基は三塩基性リン酸カリウムであり、工程Ａにおける塩基は炭酸カリウムであり、工程Ｃにおける塩基はトリエチルアミン（ＴＥＡ）である。
【００５６】
各特定の工程に対してあらゆる適切な溶媒を使用することができる。一実施形態において、工程Ａにおける溶媒はＤＭＳＯであり、工程１における溶媒はＭｅ−ＴＨＦであり、及び工程２における溶媒はＤＭＥである。工程２に対するパラジウム触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２Ｃｌ２（ｄｂａ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＯＴＦＡ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２又はＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２などのあらゆる適切なものであり得る。一実施形態において、パラジウム触媒はＰｄ２ｄｂａ３である。リガンドは、予め錯体化され得又は反応混合物に添加され得る。リガンドは、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（ＸＸＸ）、３，５−ビストリフルオロメチル−Ｘａｎｔｐｈｏｓ（ＸＸＸＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｆ）（ＸＸＸＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２、Ａｍｐｈｏｓ（ＸＸＸＩＩＩ）、Ａｄａｍａｎｔａｎｅ（ＸＸＸＩＶ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（ＸＸＸＶ）、Ｘｐｈｏｓ（ＸＸＸＶＩ）、ビス−ｔｅｒｔ−ブチルビナフチルホスフィン（ＸＸＸＶＩＩ）、ＲｕＰｈｏｓ（ＸＸＸＶＩＩＩ）及び式ＶＩＩのＢｉｐｙｐｈｏｓリガンド（Ｓｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４７（２２）：３７２７に開示されている。）など、表１に示されているものなどの（但し、これらに限定されない。）電子に富む又は二座配位のクラスから選択され得る。一実施形態において、パラジウム触媒は、式ＶＩＩのＢｉｐｙｈｏｓリガンドとともに用いるＰｄ２ｄｂａ３である。工程は、その工程に対して適切な温度で実施され得る。一実施形態において、工程Ａは約７０℃で実施され、工程Ｂは約５０℃で実施され、工程１は約４５℃で実施され、及び工程２は約８０℃で実施される。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、スキーム４に示されている式ＸＸＩＩＩ又はＸＸＩＩＩａの化合物を作製することに関する。従って、例えば、工程Ａにおいて、溶媒の存在下で及び塩基の存在下で、式ＸＸＸＩの化合物をＭｅＮ２Ｈ３と反応させて、式ＸＸＩＩの化合物を得る。別の工程である工程Ｃにおいて、パラジウム触媒、塩基、ＣｕＩ及びＤａｖｅｐｈｏｓの存在下で、式ＸＶＩＩの化合物をｔ−ブチルアセチレンと反応させて、式ＸＶＩＩＩの化合物を得る。工程Ｂにおいて、Ｒａ−ＮＩの存在下の水素と、続いて、コハク酸と式ＸＶＩＩＩの化合物を反応させて、式ＸＩＸの化合物を得る。工程１において、溶媒及び塩基の存在下で、式ＸＩＸの化合物をＰｈＯＣＯＮＨ２と反応させて、式ＸＸの化合物を得る。最後の工程において、塩基、溶媒及び触媒の存在下、パラジウム触媒存在下で、工程Ｃ、Ｂ及び１から作製された式ＸＸの化合物と工程Ａから作製された式ＸＸＩＩの化合物を一緒に反応させる。同様に、化合物ＸＸＩＩＩは、先述されている出発材料を用いて作製され得る。
【００５８】
工程Ｃにおける塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、三塩基性リン酸カリウム、及び炭酸カリウム又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのあらゆる適切な塩基であり得る。一実施形態において、塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。ＤＭＦ、ＤＭＥ、トルエン及びこれらの混合物などのあらゆる適切な溶媒を使用することができる。一実施形態において、溶媒は２−メチル−ＴＨＦである。反応は、約２０℃から約１３０℃で実施することができる。一実施形態において、反応は約４５℃で実施される。
【００５９】
塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、三塩基性リン酸カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのあらゆる適切な塩基であり得る。一実施形態において、工程１における塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、工程２における塩基は三塩基性リン酸カリウムであり、及び工程Ａにおける塩基は炭酸カリウムである。あらゆる適切な溶媒を特定の工程に対して使用することができる。一実施形態において、工程Ａにおける溶媒はＤＭＳＯであり、工程１における溶媒はＭｅ−ＴＨＦであり、及び工程２における溶媒はＤＭＥである。工程２に対するパラジウム触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２Ｃｌ２（ｄｂａ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＯＴＦＡ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２又はＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２などのあらゆる適切なものであり得る。一実施形態において、パラジウム触媒はＰｄ２ｄｂａ３である。工程は、その工程に対して適切な温度で実施され得る。一実施形態において、工程Ａは約７０℃で実施され、工程Ｃは約６５℃で実施され、工程１は約４５℃で実施され、及び工程２は約８０℃で実施される。リガンドは、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（ＸＸＸ）、３，５−ビストリフルオロメチル−Ｘａｎｔｐｈｏｓ（ＸＸＸＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｆ）（ＸＸＸＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２、Ａｍｐｈｏｓ（ＸＸＸＩＩＩ）、Ａｄａｍａｎｔａｎｅ（ＸＸＸＩＶ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（ＸＸＸＶ）、Ｘｐｈｏｓ（ＸＸＸＶＩ）、ビス−ｔｅｒｔ−ブチルビナフチルホスフィン（ＸＸＸＶＩＩ）、ＲｕＰｈｏｓ（ＸＸＸＶＩＩＩ）及び式ＶＩＩのＢｉｐｙｐｈｏｓリガンド（Ｓｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４７（２２）：３７２７に開示されている。）などのあらゆる適切なリガンドであり得る。一実施形態において、パラジウム触媒は、式ＶＩＩのＢｉｐｙｈｏｓリガンドとともに用いるＰｄ２ｄｂａ３である。
【００６０】
【化３０】
2011515414.tif 000033
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、スキーム５に示されている式ＸＸＩＩＩの化合物を作製することに関する。ＤＭＳＯなどの溶媒中の式ＸＸＶの化合物（２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド）をメチルヒドラジン（ＭｅＮ２Ｈ３）に添加して、式ＸＸＶＩの化合物を得る。次いで、式ＸＸＶＩの化合物を酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ及びベンゾフェノンイミン（Ｐｈ２Ｃ＝ＮＨ）と混合し、続いてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、次いで、ＨＣｌと混合して、式ＸＸＶＩＩの化合物（１−メチル−４−アミノインダゾール塩酸塩）を得る。次いで、式ＸＸＶＩＩの化合物をピリジン及びジスクシンイミジルカルボナート（ＸＸＶＩＩＩ）と混合して、式ＸＸＩＩＩの化合物を得る。Ｐｄ（ＯＡｃ）２の他に、パラジウム触媒はあらゆる適切なものであり得、一実施形態において、パラジウム触媒はＰｄ２ｄｂａ３である。Ｘａｎｔｐｈｏｓのほかに、リガンドは、（ＸＸＸＩＶ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（ＸＸＸＶ）、Ｘｐｈｏｓ（ＸＸＸＶＩ）、ｂｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−ビナフチルホスフィン（ＸＸＸＶＩＩ）、ＲｕＰｈｏｓ  （ＸＸＸＶＩＩＩ）などのあらゆる適切なリガンドであり得る。
【００６２】
あらゆる適切な反応温度は、あらゆる適切な温度であり得る。例えば、ＤＭＳＯ中の２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド（ＸＸＶ）をメチルヒドラジンに添加する場合、内部温度は約３５℃未満に維持することができ、次いで、約８０℃で十分な時間反応させて、式ＸＸＶＩの化合物を得、この後、約２５℃になるように、内部温度を調整することができる。水層を抽出する場合、混合物の温度は約４０℃未満に維持することができる。式ＸＸＶＩＩの化合物を得るために式ＸＸＶＩの化合物を反応させる場合、試薬が添加される温度は、例えば、室温であり得るが、概ね室温まで冷却する前に、反応は、例えば、約８０から８５℃で実施される。式ＸＸＩＩＩの化合物を得るために、式ＸＸＶＩＩの化合物を反応させる場合、反応試薬は約２５℃又はそれ以下の内部温度で添加し、概ね同じ温度で反応させることができる。次いで、ＸＸＩＩＩの化合物は、例えば、約７０℃で溶解し、次いで、概ね室温に冷却する前に、約６５℃から７０℃で沈殿させる。
【００６３】
同様に、化合物ＸＸＩＩＩａは、ＶＩＩＩａ及びＸＸＩＶを出発材料として使用して製造され得る。
【００６４】
【化３１】
2011515414.tif 000034
【００６５】
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて使用される以下の用語は以下の意味を有する。
【００６６】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含有し、及び２つの水素の除去によって形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル及び３−デセニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２から１０個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルケニレンの代表的な例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を通じて親分子部分に付加されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００６９】
本明細書において使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書に定義されているアルコキシ基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されているアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表的な例には、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ及び２−エトキシエトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書において使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル及びメトキシメチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書に定義されているカルボニル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されているアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されているアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書に定義されているカルボニル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル及び１−オキソペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書において使用される「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されているアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチル及び３−オキソペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書において使用される「アルキルシカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されているアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
「アルキレン」という用語は、１から１０個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−及び−（ＣＨ２）ｐＣＨ（ＲＺ）（ＣＨ２）ｑ−（ｐ及びｑは、独立に、０から４であり、並びにＲＺは、アリール、シクロアルキル及びヒドロキシからなる基から選択される。）が含まれるが、これらに限定されない。好ましいアリール基は、フェニルである。
【００７８】
本明細書において使用される「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書に定義されているスルホニル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書において使用される「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル及びヘキシルスルファニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含有し、及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含有する２から１０個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキニレンの代表例には、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−及び−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、フェニル基を意味し、又は縮合環の１つ若しくはそれ以上がフェニル基である二環式若しくは三環式縮合環系を意味する。二環式縮合環系の例は、本明細書で定義されているシクロアルキル基又は別のフェニル基に縮合されたフェニル基である。三環式縮合環系の例は、本明細書で定義されているシクロアルキル基又は別のフェニル基に縮合された二環式縮合環系である。アリールの代表例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル及びテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−ＮＺＣＺＤ、−（ＮＺＣＺＤ）アルキル、−（ＮＺＣＺＤ）カルボニル、−（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル、−（ＮＺＣＺＤ）スルホニル、−ＮＲＡ（Ｓ（Ｏ）２ＯＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ（ＲＡ及びＲＢは、本明細書に定義されているとおりである。）からなる群から独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換され得る。本発明のアリール基は、本明細書に定義されているさらなるアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ又は複素環チオ基の何れの１つでもさらに置換されることができ、さらなるアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ及び複素環チオ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−ＮＺＣＺＤ、−（ＮＺＣＺＤ）アルキル、−（ＮＺＣＺＤ）カルボニル、−（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル、−（ＮＺＣＺＤ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＯＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ（ＲＡ及びＲＢは、本明細書に定義されているとおりである。）からなる群から独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換され得る。代表例には、４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２−クロロフェニル、４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−クロロフェニル、４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）クロロフェニル、４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−アゼパン−１−イルフェニル、２−クロロ−４−アゼパン−１−イルフェニル、３，５−ジフルオロ−４−アゼパン−１−イルフェニル、４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）、４−シアノフェニル、４−エチルフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル，２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、４−アゼパン−１−イル−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−アゼパン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモ−３−メチルフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−（１−ピロリジニル）フェニル、４−（１−アゼパニル）フェニル、３−フルオロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル、３−フルオロ−４−（１−アゼパニル）フェニル、４−（１−アゾカニル）フェニル、４−（１−ピペリジニル）フェニル、３−フルオロ−４−（１−ピペリジニル）フェニル、４−（２−ピリジニル）フェニル、１，１’−ビフェニル、３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）フェニル、４−（４−メチル−１−ピペリジニル）フェニル、４−（４−モルホリニル）フェニル、４−（２，６−ジメチル−４−モルホニル）フェニル、４−（４−チオモルホリニル）フェニル、３，５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル及び２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
本明細書において使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル及び２−ナフト−２−イルエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
本明細書において使用される「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。アリールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ及び３，５−ジメトキシフェノキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書において使用される「アリールチオ」という用語は、硫黄原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。アリールチオの代表例には、フェニルスルファニル、ナフト−２−イルスルファニル及び５−フェニルヘキシルスルファニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
本明細書において使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００８８】
本明細書において使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ−基を意味する。
【００８９】
本明細書において使用される「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されているカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル及び３−カルボキシプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
本明細書において使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００９１】
本明細書において使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノメチル（２−ｃｙａｎｏｙｅｔｈｙｌ）及び３−シアノプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式又は三環式環系を意味する。単環式環系の例は、３から１２個の炭素原子を含有する飽和環状炭化水素基である。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。二環式環系の例は、単環式環の隣接していない２つの炭素原子が１個と３個の間のさらなる炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている架橋された単環式環系である。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン及びビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれるが、これらに限定されない。三環式環系の例は、二環式環の隣接していない２つの炭素原子が結合によって又は１個と３個の間の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式環系である。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンチル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−ＮＺＣＺＤ、−（ＮＺＣＺＤ）アルキル、−（ＮＺＣＺＤ）カルボニル、−（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル、−（ＮＺＣＺＤ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＯＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ（ＲＡ及びＲＢは、本明細書に定義されているとおりである。）からなる群から独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換され得る。代表例には、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル及び４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書において使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書において定義されているアルキル基を通じて親分子部分に付加された本明細書において定義されているシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及び４−シクロヘプチルブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書において使用される「シクロアルキレン」という用語は、本明細書において定義されているシクロアルキル基から誘導される二価の基を意味する。シクロアルキレンの代表的な例には、
【００９６】
【化３２】
2011515414.tif 000035
が含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
本明細書において使用される「エチレンジオキシ」という用語は、エチレンジオキシ基の酸素原子が５員環を形成する１つの炭素原子を通じて親分子部分に付着されており、又はエチレンジオキシ基の酸素原子が６員環を形成する２つの隣接する炭素原子を通じて親分子部分に付着されている−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味する。
【００９８】
本明細書において使用される「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００９９】
本明細書において使用される「ホルミルアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるホルミル基を意味する。ホルミルアルキルの代表例には、ホルミルメチル及び２−ホルミルエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
本明細書において使用される「ハロ」又は「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを意味する。
【０１０１】
本明細書において使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書に定義されているアルコキシ基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されている少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシ及びペンタフルオロエトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されている少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
本明細書において使用される「ハロアルキルチオ」という用語は、本明細書に定義されているアルキルチオ基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されている少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルチオの代表例には、トリフルオロメチルチオが含まれるが、これに限定されない。
【０１０４】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５員又は６員環である。５員環は２つの二重結合を含有し、６員環は３つの二重結合を含有する。５員又は６員のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される何れかの炭素原子又は何れかの置換可能な窒素原子を通じて親分子部分に接続される（但し、適切な価数は維持される。）。単環式ヘテロアリールの代表例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合された単環式ヘテロアリール又はシクロアルキルに縮合された単環式ヘテロアリール又はシクロアルケニルに縮合された単環式ヘテロアリール又は単環式ヘテロアリールに縮合された単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリールは、何れかの炭素原子又は二環式ヘテロアリール内に含有される何れかの置換可能な窒素原子を通じて親分子部分に接続されている（但し、適切な価数は維持される。）。二環式ヘテロアリールの代表例には、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フロピリジン、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラン、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、キノキサリニル及びチエノピリジルが含まれるが、これらに限定されない。本発明のヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２及び−（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で場合によって置換される。ヒドロキシル基で置換されている本発明のヘテロアリール基は、互変異性体として存在し得る。本発明のヘテロアリール基は、非芳香族互変異性体を含む全ての互変異性体を包含する。
【０１０５】
本明細書において使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、単環式、二環式又は三環式環系を意味する。単環式環系の例は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立に選択されるヘテロ原子を含有するあらゆる３員若しくは４員環又は窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員、６員若しくは７員環である。５員環は０から２個の二重結合を有し、並びに６員及び７員環は０から３個の二重結合を有する。単環式環系の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリル及びトリチアニルが含まれるが、これらに限定されない。二環式環系の例は、本明細書に定義されているアリール基、本明細書に定義されているシクロアルキル基又は別の単環式環系に縮合されている上記単環式環系の何れでもある。さらに、二環式環系の例は、単環式環系の隣接していない２つの炭素原子がアルキレン基によって連結されている架橋された単環式環系である。二環式環系の代表例は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル及びチオピラノピリジニルが含まれるが、これらに限定されない。三環系環系の例は、本明細書に定義されているアリール基、本明細書に定義されているシクロアルキル基又は単環式環系に縮合されている上記二環式環系の何れでもある。三環式環系の代表例には、アクリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］フラン、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、チアントレニル、チオキサンテニル及びキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、オキソ、−ＮＺＣＺＤ、−（ＮＺＣＺＤ）アルキル、−（ＮＺＣＺＤ）カルボニル、−（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル、−（ＮＺＣＺＤ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＯＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ（ＲＡ及びＲＢは、本明細書に定義されているとおりである。）からなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換され得る。本発明の複素環は、本明細書に定義されている追加のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ又は複素環チオ基の何れか１つでさらに置換されることができ、追加のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ又は複素環チオ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−ＮＺＣＺＤ、−（ＮＺＣＺＤ）アルキル、−（ＮＺＣＺＤ）カルボニル、−（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル、−（ＮＺＣＺＤ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＯＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ（ＲＡ及びＲＢは、本明細書に定義されているとおりである。）からなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換され得る。代表例には、２，６−ジメチルモルホリニル、４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−メチルフェニル）−３−メチル−１−ピペラジニル、４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル、４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル、４−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジニル、４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本明細書において使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書において定義されているアルキル基を通じて親分子部分に付加された本明細書において定義されている複素環を意味する。複素環アルキルの代表例には、ピリジン−３−イルメチル及び２−ピリミジン−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本明細書において使用される「複素環オキシ」という用語は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された本明細書において定義されている複素環基を意味する。複素環オキシの代表例には、ピリジン−３−イルオキシ及びキノリン−３−イルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
本明細書において使用される「複素環チオ」という用語は、硫黄原子を通じて親分子部分に付加された本明細書において定義されている複素環基を意味する。複素環チオの代表例には、ピリジン−３−イルスルファニル及びキノリン−３−イルスルファニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
本明細書において使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【０１１１】
本明細書において使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基を通じて親分子部分に付着された本明細書に定義されている少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル及び２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
本明細書において使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【０１１３】
本明細書において使用される「メルカプトアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されているメルカプト基を意味する。メルカプトアルキルの代表例には、２−ヒドロキシエチル及び３−メルカプトプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本明細書において使用される「メチレンジオキシ」という用語は、メチレンジオキシの酸素原子が２つの隣接する炭素原子を通じて親分子部分に付加されている−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味する。
【０１１５】
本明細書において使用される「ニトロ」という用語は−ＮＯ２基を意味する。
【０１１６】
本明細書において使用される「−ＮＺＡＺＢ」という用語は、窒素原子を通じて親分子部分に付加されている２つの基ＺＡ及びＺＢを意味する。ＺＡ及びＺＢは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール及びアリールアルキルからなる群から各々独立に選択される。−ＮＺＡＺＢの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ及びアセチルメチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本明細書において使用される「（ＮＺＡＺＢ）アルキル」という用語は、本明細書において定義されるアルキル基を通じて親分子部分に付加された本明細書において定義される−ＮＺＡＺＢ基を意味する。（ＮＺＡＺＢ）アルキルの代表例には、アミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル及び（エチルメチルアミノ）メチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書において使用される「（ＮＺＡＺＢ）アルキルカルボニル」という用語は、本明細書において定義されているカルボニル基を通じて親分子部分に付加された本明細書において定義されている−（ＮＺＡＺＢ）アルキル基を意味する。（ＮＺＡＺＢ）アルキルカルボニルの代表例には、ジメチルアミノメチルカルボニル、２−（ジメチルアミノ）エチルカルボニル及び（エチルメチルアミノ）メチルカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
本明細書において使用される「（ＮＺＡＺＢ）カルボニル」という用語は、本明細書において定義されるカルボニル基を通じて親分子部分に付加された本明細書において定義される−ＮＺＡＺＢ基を意味する。（ＮＺＡＺＢ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書において使用される「（ＮＺＡＺＢ）カルボニルアルキル」という用語は、本明細書において定義されるアルキル基を通じて親分子部分に付加された本明細書において定義される−（ＮＺＡＺＢ）カルボニル基を意味する。（ＮＺＡＺＢ）カルボニルアルキルの代表例には、（アミノカルボニル）メチル、２−（（メチルアミノ）カルボニル）エチル及び（（ジメチルアミノ）カルボニル）メチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本明細書において使用される「（ＮＺＡＺＢ）スルホニル」という用語は、本明細書において定義されるスルホニル基を通じて親分子部分に付加された本明細書において定義される−ＮＺＡＺＢ基を意味する。（ＮＺＡＺＢ）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニル及び（エチルメチルアミノ）スルホニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本明細書において使用される「−ＮＺＡＺＢ」という用語は、窒素原子を通じて親分子部分に付加された２つの基ＺＡ及びＺＢを意味する。ＺＡ及びＺＢは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール及びアリールアルキルからなる群から各々独立に選択される。−ＮＺＡＺＢの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ及びアセチルメチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２３】
本明細書において使用される「−ＮＺＣＺＤ」という用語は、窒素原子を通じて親分子部分に付加された２つの基ＺＣ及びＺＤを意味する。ＺＣ及びＺＤは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール及びアリールアルキルからなる群から各々独立に選択される。−ＮＺＣＺＤの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ及びアセチルメチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本明細書において使用される「（ＮＺＣＺＤ）アルキル」という用語は、本明細書において定義されるアルキル基を通じて親分子部分に付加された本明細書において定義される−ＮＺＣＺＤ基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）アルキルの代表例には、アミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル及び（エチルメチルアミノ）メチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本明細書において使用される「（ＮＺＣＺＤ）カルボニル」という用語は、本明細書において定義されるカルボニル基を通じて親分子部分に付加された本明細書において定義される−ＮＺＣＺＤ基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本明細書において使用される「（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル」という用語は、本明細書において定義されるアルキル基を通じて親分子部分に付加された本明細書において定義される−（ＮＺＣＺＤ）カルボニル基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキルの代表例には、（アミノカルボニル）メチル、２−（（メチルアミノ）カルボニル）エチル及び（（ジメチルアミノ）カルボニル）メチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本明細書において使用される「（ＮＺＣＺＤ）スルホニル」という用語は、本明細書において定義されるスルホニル基を通じて親分子部分に付加された本明細書において定義される−ＮＺＣＺＤ基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニル及び（エチルメチルアミノ）スルホニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
全ての炭化水素は、Ｏ、Ｓ及びＮなどのヘテロ原子で置換され得る。
【０１２９】
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。
【０１３０】
本明細書において使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２基を意味する。
【０１３１】
本発明の化合物は、無機酸又は有機酸から誘導される、医薬として許容される塩の形態で使用することが可能である。「医薬として許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範疇で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等がなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な有益性／リスク比と整合する塩を意味する。
【０１３２】
医薬として許容される塩は、本分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他は、「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１  ｅｔ  ｓｅｑ」中で、医薬として許容される塩を詳しく記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製の間にその場で、又は遊離塩基官能基を適切な有機酸と別個に反応させることによって調製することが可能である。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミトン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性含窒素基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどの（但し、これらに限定されない。）低級ハロゲン化アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルサル硫酸などのジアルキル硫酸；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの（但し、これらに限定されない。）長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及び臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の因子を用いて第四級化することができる。それによって水溶性若しくは油溶性又は分散性生成物が得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸並びに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸が含まれる。塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、医薬として許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩などの（但し、これらに限定されない。）適切な塩基と、又はアンモニア若しくは有機一級、二級若しくは三級アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終単離及び精製の間にその場で調製することが可能である。医薬として許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩などの（但し、これらに限定されない。）アルカリ金属又はアルカリ土類金属陽イオン並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒な四級アンモニア及びアミン陽イオンを基礎とする陽イオンが含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。
【０１３３】
本明細書において使用される「医薬として許容されるプロドラッグ」又は「プロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範疇で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な有益性／リスク比と整合し、並びにそれらの意図される用途に対して有効である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１３４】
本発明の化合物は、（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｔｎ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａによって開発された）ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０によって名付けられ、又はＡＣＤ命名法と合致すると思われる名称を与えた。
【０１３５】
略号
以下のスキーム及び実施例の記述において使用された略号は、ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ又はＥＤＣ＝１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩；ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド；ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；Ｐｄ＝パラジウム；Ｐｈ＝フェニル；ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ；及びＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１３６】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物及び方法は、以下の実施例と関連してよりよく理解される。以下の実施例は、例示を意図するものであり、添付されている特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１３７】
実施例１から３は、以下に再掲されているスキーム５を一部参照する。
【０１３８】
【化３３】
2011515414.tif 000036
【実施例１】
【０１３９】
４−ブロモ−１−メチルインダゾール（ＸＸＶＩ）
内部温度を３５℃未満に維持しながら、ＤＭＳＯ（４４ｍＬ）中の未精製２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド（４２ｇ、０．２ｍｏｌ）（ＸＸＶ）の溶液をメチルヒドラジン（６３ｇ、７当量）に添加した。次いで、混合物を２２時間８０℃に加熱した後、内部温度を２５℃に調整した。内部温度を４０℃未満に維持しながら、水（１６０ｍＬ）及びヘプタン（１６０ｍＬ）で混合物を希釈した。層を分離し、水性層をヘプタン（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。静置すると生成物は直ちに固化して、黄色がかった固体（２７．５ｇ、７０％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）；８．０４（１Ｈ，ｓ）；７．２９−７．２７（２Ｈ，ｍ）；７．１２−７．１０（１Ｈ，ｍ）；４．０７（３Ｈ，ｓ）。
【実施例２】
【０１４０】
１−メチル−４−アミノインダゾール塩酸塩
【０１４１】
【化３４】
2011515414.tif 000037
酢酸パラジウム（８２ｍｇ、２％ｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（９．９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン；２８７ｍｇ、３％ｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で５分間混合した。得られた溶液に、トルエン（３０ｍＬ）中の、４−ブロモ−１−メチルインダゾーウ（３．６８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びベンゾフェノンイミン（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を排出し、窒素を２回吹き付け、次いで、室温で少なくとも１５分間混合した。次いで、ＮａＯＢｕ−ｔ（１．９ｇ、１．４当量）を添加し、混合物を排出し、再び窒素を吹き付けた。
【０１４２】
混合物を８０から８５℃まで２時間加熱した（ＨＰＬＣによって完了）。次いで、混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、トルエン（約２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層に６ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間後（ＨＰＬＣによって、加水分解を完了）、水（４０ｍＬ）を添加して、固体を溶解させた。トルエン層を廃棄し、幾らかの不溶性物質を除去するために、水層をろ過した。５０％ＮａＯＨを用いて水層のｐＨを１４に調整し、生成物を沈殿させた。生成物をろ過し、アセトニトリル（２５ｍＬ）中に溶解した。濃塩酸を滴加して、ｐＨ１を達成した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて白色固体の２．５ｇ（８０％）を得た。
【０１４３】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）：１０．６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；７，５９（１Ｈ，ｄ）；７．４０（１Ｈ，ｄｄ）；７．１３（１Ｈ，ｄ）；４．０６（３Ｈ，ｓ）
【実施例３】
【０１４４】
【化３５】
2011515414.tif 000038
２５℃未満の内部温度を維持しながら、約５分にわたって、アセトニトリル（１２５ｍＬ）中の、１−メチル−４−アミノインダゾール塩酸塩（９．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）及びジスクシンイミジルカルボナート（１３．２ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）のスラリーにピリジン（８．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、２．０７当量）を添加した。１５分後、水（約１０滴）を添加した。１０分後、ベンジルアミン塩酸塩（１４．９ｇ、１当量）を一度に添加した後、内部温度を２５℃未満に維持しながら、約１０分にわたって、ジイソプロピルエチルアミン（１９．２５ｇ、０．１５ｍ、３当量）を添加した。３０分後（ＨＰＬＣによって、反応を完了）、水（１００ｍＬ）をゆっくり添加して生成物を沈殿させ、これをろ過し、１００ｍＬ（１：１ＡＣＮ−水）で洗浄し、真空中において５０℃で乾燥させた。ピンクがかった色を有する生成物（１８．７ｇ（８５％収率））を得た。酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶によって、色が除去された。
【０１４５】
粗生成物を７０℃で酢酸エチル（４６ｍＬ）中に溶解し、次いで、６５℃から７０℃で、ヘプタン（１８４ｍＬ）をゆっくり添加することによって沈殿させた。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、４：１のヘプタン：酢酸エチル４０ｍＬで洗浄し、真空中で乾燥させた。
【０１４６】
以下の実施例は、下に再掲されているスキーム４を一部参照する。
【０１４７】
【化３６】
2011515414.tif 000039
【実施例４】
【０１４８】
【化３７】
2011515414.tif 000040
Ｐｄ２ｄｂａ３（０．４０５ｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（０．６８８４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１６５５ｇ）をフラスコに添加した。これに窒素を吹き付け、脱気した。次いで、トリエチルアミン（１００ｍＬ）を添加した。次いで、ベンゾニトリル（ＸＶＩＩ）（３６．２ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃まで混合物を加熱した。次いで、２時間にわたって、３，３−ジメチルブチン（２３．７ｇ、２８８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物をさらに２時間加熱し、熱を取り除いた。酢酸イソプロピル（１５０ｍＬ）を用いて混合物を希釈し、水（１５０ｍＬ）で２回及び１０％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）で２回洗浄した。メタノール（４０ｍＬ）で有機物を希釈し、容積を真空中で６０ｍＬまで低下させた。メタノール１９０ｍＬを用いて、これを２回繰り返し、メタノールを用いて、残存物を２５０ｇまで希釈し、次の工程で、溶液として使用した。真空中で溶媒を全て除去することによって、分析用試料を得た。
【０１４９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１３２．６，１２８．７，１２８．６，１２３．８，１２３．７，１１６．２４、１０７．９６，７５．０６，３０．７３，２８．６４。
【実施例５】
【０１５０】
【化３８】
2011515414.tif 000041
Ｒａｎｅｙニッケル（１９ｇ）を含有するフラスコに、メタノール中のアルキン（ＸＶＩＩＩ）（１３４ｇ、１４．９重量％（ＸＶＩＩＩ））、水酸化カリウム（０．２３０５ｇ）及びさらなるメタノール（４４．３ｇ）を添加した。混合物を水素で加圧し、４２時間撹拌した。溶液をろ過し、メタノール（２０ｇ）でケーキを洗浄した。溶液に、コハク酸（１０．６５ｇ、１．２当量）を添加した。溶液を真空中で１００ｍＬまで低下させ、イソプロパノール（１００ｍＬ）で希釈し、再び１００ｍＬまで濃縮した。スラリーをろ過し、湿潤ケーキをイソプロパノール（１２０ｍＬ）で洗浄した。真空下、３５℃でケーキを乾燥させて、白色固体を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ｍＨｚ）７．６０−７．５５（３Ｈ，ｍ）；４．２１（２Ｈ，ｓ）；２．７８−２．７４（２Ｈ，ｍ）；２．５１（４Ｈ，ｓ）；１．４９−１．４５（２Ｈ，ｍ）；１．０４（９Ｈ，ｓ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ｍＨｚ）１７８．４，１４４．０，１３６．９，１３２．０，１３１．７，１３０．０，１２７．０，１２３．９，４６．８，４０．６，３２．７，３１．６，２９．７，２９．１。
【実施例６】
【０１５１】
【化３９】
2011515414.tif 000042
コハク酸塩（ＸＩＸ）１４．０ｇに、トルエン（１５０ｍＬ）、続いて、５％ＮａＯＨ７０ｍＬを添加した。５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、続いて２０％塩水（５０ｍＬ）で、分離された有機層を２回洗浄し、次いで、濃縮し、２−メチルＴＨＦで追跡して、ベンジルアミン遊離塩基を与えた。遊離塩基の収率は、通例９９．８％である。２−メチルＴＨＦ（２５ｍＬ）中のカルバミン酸フェニル（５．１２ｇ、１．０７当量）のスラリーに、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（８．７７ｇ、２当量）及びベンジルアミン／２−メチルＴＨＦ溶液を添加した（溶媒総量約５０ｍＬ）。混合物を４５℃で一晩撹拌し、２０℃まで冷却した。酢酸イソプロピル（５５ｍＬ）を添加し、次いで、５％ＮａＯＨで２回（それぞれ５０ｍＬ）、続いて、２０％ＮａＣｌ（それぞれ５０ｍＬ）で有機物を３回洗浄した。有機層を濃縮し、メタノールで追跡して、約３０ｍＬにした。残留物にメタノール４０ｍＬを添加した。得られた混合物を５０から６０℃まで加熱し、水（８０ｍＬ）をゆっくり添加した。スラリーを２０℃まで冷却し、ろ過し、５０％メタノール水溶液で、続いて水で洗浄した。５５℃で湿潤ケーキを乾燥させて、９８％の収率で尿素（ＸＸ）１８．８ｇを得た。
【０１５２】
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ｍＨｚ）７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．４５（１Ｈ，ｓ）；７．４０（１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ−５．７Ｈｚ）；５．５７（２Ｈ，ｓ）；４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；２．６５−２．６０（２Ｈ，ｍ）；１．４１−１．３７（２Ｈ，ｍ）；０．９６（９Ｈ，ｓ）；１３ＣＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１００ｍＨｚ）１５７．９，１４２．４，１４１．２，１２７．５，１２４．８，１２１．９，４４．７，３９．９，３０．５，２９．１，２７．１。
【０１５３】
（８５７６９−１６２）
【実施例７】
【０１５４】
【化４０】
2011515414.tif 000043
炭酸カリウム（５５．０ｇ、０．４ｍｏｌ、２当量）、式ＸＸＩ（３２．１ｇ、０．２ｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（３１７ｇ）をフラスコに添加した。周囲温度で、メチルヒドラジン（４７．３ｇ、１．０３ｍｏｌ、５当量）を添加した。次いで、混合物を７０℃で７日間加熱した。混合物を周囲まで冷却し、水（２５０ｍＬ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（９５０ｍＬ）で希釈した。上方の有機物を分離し、メチルｔ−ブチルエーテル（９１０ｍＬ）を用いて下層を再抽出した。合わせた有機物を１０％クエン酸（１２５ｍＬ）、水（１２５０ｍＬ）で洗浄し、油になるまで濃縮した。油に水（１２５ｍＬ）を添加した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、３０℃で乾燥して、未精製の化合物ＸＸＩＩ２７．４ｇを得た。化合物ＸＸＩＩの精製：メタノール（２６０ｍＬ）中の未精製ＸＸＩＩ（１７３ｇ）の０から５℃の溶液に水（２５０ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた固体をろ過し、３３％メタノール／６７％水（合計１５０ｍＬ）、続いて水で洗浄した。３０℃での乾燥後、固体１５５ｇを回収した。
【０１５５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）８．０３（１Ｈ，ｓ）；７．２９−７．２５（１Ｈ，ｍ）；７．２６（１Ｈ，ｓ）；７．１３−７．０９（１Ｈ，ｍ）；４．０６（３Ｈ，ｓ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ｍＨｚ）１４０．４，１３１．１，１２６．５，１２６．３，１２２．９，１１９．８，１０７．３，３６．１。
【実施例８】
【０１５６】
【化４１】
2011515414.tif 000044
式（ＸＸ）の尿素（２０ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）、式（ＸＸＩＩ）のインダゾール（１３．２３ｇ、７９．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１．０４ｇ、９９．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６０６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及び（ＶＩＩ）（１．３４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。窒素を吹き付けた後、吹き付けられたジメトキシエタン（ＤＭＥ、３００ｍＬ）で混合物を希釈した。混合物を８０℃まで１８時間加熱し、さらなるＰｄ２ｄｂａ３（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びリガンド（ＶＩＩ）（３３７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１．５時間加熱した後、混合物を周囲まで冷却し、ろ過し、約１５０ｇまで濃縮した。残留物を追跡し、イソプロパノール（２×５００ｍＬ）で２回蒸留した。残りの材料をイソプロパノールで約２３０ｇまで希釈し、６５℃まで加熱した。水（１８２ｇ）をゆっくり添加し、溶液を０℃まで冷却した。スラリーを０℃で１時間撹拌し、ろ過し、４５％水／メタノール（１００ｍＬ）でケーキを洗浄した。４０℃で固体を乾燥させて、生成物（ＸＸＩＩＩ）２４．０ｇを得た。
【０１５７】
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ｍＨｚ）；８．８３（１Ｈ，ｓ）；８．０３（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）；７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．５５−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９５，７．９５Ｈｚ）；７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ）；４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；３．９８（３Ｈ，ｓ）；２．７１−２．６６（２Ｈ，ｍ）；１．４６−１．４１（２Ｈ，ｍ）；０．９６（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）１５４．２，１４１．５，１４０．０，１３２．４，１２９．２，１２７．９，１２７．３，１２６．６，１２５．０，１２２．１，１１５．９，１１４．９，１０６．７，１０２．２，４４．９，４０．０，３５．４，３０．５，２９．１，２７．２７。
（８７９０９−４５）
【０１５８】
前記詳細な説明及び付随する実施例は例示に過ぎず、添付の特許請求の範囲及びその均等物によってのみ定義される本発明の範囲に対する限定と解釈すべきではないことが理解される。開示された実施形態に対する様々な変化及び改変が、当業者に自明である。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び／又は使用の方法に関連するものなど（これらに限定されない。）のこのような変化及び改変は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく実施され得る。
【国際調査報告】
2011515414.tif 000063
2011515414.tif 000064