(57)【要約】  本明細書で開示される式を含む化合物及び組成物が本明細書において提供され、前記化合物はアミロイド結合性化合物である。本発明によるアミロイド結合性化合物は、アミロイド沈着物の生体内造影に適する量で患者に投与することができ、アミロイド沈着物を有する神経組織と正常神経組織とを識別し得る。本発明のアミロイドプローブは、例えば、ダウン症候群、家族性アルツハイマー病を始めとする疾患においてアミロイド沈着物を検出し、定量するために使用することができる。もう１つの実施形態では、前記化合物は神経変性障害の治療又は予防において使用することができる。また、前記化合物を脳組織内に分布させ、脳組織を画像化する方法−この方法によれば、正常対照レベルの結合と比較して脳組織への前記化合物の結合の上昇により、哺乳動物が神経変性疾患に罹患しているか又は神経変性疾患発症の危険性があることが示される−も、本明細書で提供される。
2011529086.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式のいずれかの放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2011529086.tif 000535
［式中、
Ａ１〜Ａ４は、独立して、ＣＨ又はＮであり、但し、２個以下の基Ａだけが同時にＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ８、ＯＲ９、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）、Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）、Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐ−又はＲ９−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、ハロチオアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ８、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ８、Ｒ９、ＣＨ２Ｒ９、ＣＨＣＨＲ９、ＯＲ８、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐ−、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐ−、Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１０）−、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１０）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｐ−又はＲ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、ハロチオアルコキシアルキル、シクロチオアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｕは、Ｙ又は単結合であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘは、ＯＨ、ＯＲ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＮＲ１、Ｏ又はＳであり；
Ｚ１〜Ｚ５は、独立して、ＣＨ又はＮであり、但し、２個以下の基Ｚだけが同時にＮであり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜５であり；そして
ｐは、０〜２であり；
但し、Ｘ又はＲ１〜Ｒ１０の少なくとも１つは、本明細書で定義される放射性標識を含んでなり；
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
【請求項２】
下記式のいずれかの放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化２】
2011529086.tif 000536
［式中、
Ａ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１１は、Ｒ１０、Ｒ１０Ｏ−又はＲ１０Ｓ−であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；そして
ｑは、１又は２であり；
但し、Ｘ又はＲ１１〜Ｒ１３の少なくとも１つは、本明細書で定義される放射性標識を含んでなり；
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
【請求項３】
下記式のいずれかの放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化３】
2011529086.tif 000537
［式中、
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニル置換アリール又はアルケニルヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１０）２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、Ｒ１０Ｏ−又はＲ１０Ｓ−であり；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｒ１０Ｏ−又はＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｒ１９は、Ｈ又はＮＨ２であり；そして
ｒは、１〜３であり；
但し、Ｘ又はＲ１４〜Ｒ１８の少なくとも１つは、本明細書で定義される放射性標識を含んでなり；
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
【請求項４】
式（Ｉ）に関して：
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、ＯＲ８又はＯＲ９であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、Ｎ−アルキル、Ｎ−ハロアルキル、Ｏ又はＳであり；
式（ＩＩ）に関して：
Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、ハロチオアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ８、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｘは、ＯＨ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；
式（ＩＩＩ）に関して：
Ａ１及びＡ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ８、ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＲ８、ＯＲ９、ＮＨＲ８又はＮ（Ｒ８）２であり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、１〜２であり；
式（ＩＶ）に関して：
Ａ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｒ８、Ｒ９、ＣＨ２Ｒ９、ＣＨＣＨＲ９、ＯＲ８、ＯＲ９、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−又はＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；
式（Ｖ）に関して：
Ｘは、Ｈ又はアリールであり、前記アリール基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＨＲ８又は−Ｎ（Ｒ８）２で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又は−ＮＯ２であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
式（ＶＩ）に関して： 
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、ＯＲ８又はＯＲ９であり；
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、
請求項１に記載の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（ＶＩＩ）に関して；
Ａ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１１は、ＯＲ８であり；
Ｒ１２は、Ｈであり；
Ｘは、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；そして
ｑは、１であり；
式（ＶＩＩＩ）に関して：
Ｒ１１は、ＯＲ８であり；
Ｒ１３は、Ｈであり；そして
ｑは、１であり；
式（ＩＸ）に関して：
Ｒ１１は、ＯＲ８であり；そして
ｑは、１である、
請求項２に記載の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｘ）に関して：
Ｒ１４は、アリール又はＣＨＣＨアリールであり；
Ｒ１５は、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１０）２、アリール又は置換アリールであり；
式（ＸＩ）に関して：
Ｒ１６はヘテロアリールであり；
Ｒ１７はＲ１０Ｏ−であり；
式（ＸＩＩ）に関して：
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｒ１０Ｏ−又はＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｒ１９は、Ｈ又はＮＨ２であり；
式（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）に関して：
ｒは、１〜３である、
請求項３に記載の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ）に関して：
ＹがＳである場合、
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ又はＯＲ８であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
ＹがＮ−アルキルである場合、
Ａ１〜Ａ３は、独立して、ＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｗは、Ｎであり；
Ｘは、アリール又は置換アリールであり；
ＹがＯである場合、
Ａ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ａ２〜Ａ３は、独立して、ＣＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はＯ−アルキルであり；
Ｗは、Ｎであり；
Ｘは、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり；
式（ＩＩ）に関して：
Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロチオアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｕは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ又は単結合であり；
Ｘは、ＯＨ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１であり；
式（ＩＩＩ）に関して：
Ａ１及びＡ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ−アルキル又はＯ−ハロアルキルであり；
ｍは、１であり；
ｎは、１であり；
式（ＩＶ）に関して：
Ａ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＯ２又は−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール又はＣＨＣＨＲ９であり；
式（Ｖ）に関して：
Ｘは、Ｈ又はアリールであり、前記アリール基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）（ハロアルキル）、−Ｏ−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又は−ＮＯ２であり；
Ｒ８は、Ｈであり；
式（ＶＩ）に関して：
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ又はＯＲ８であり；
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、
請求項１に記載の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉａ）の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化４】
2011529086.tif 000538
［式中、
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲ８又はＯＲ９であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、ハロチオアルコキシアルキル、シクロチオアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリール又は置換へテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；そして
Ｘは、ＯＨ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
但し、Ｘ及びＲ１の少なくとも１つは、放射性標識を含んでなり；
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
【請求項９】
Ａ１は、Ｎであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲ８又はＯＲ９であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、ハロチオアルコキシアルキル、シクロチオアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリール又は置換へテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｗは、Ｎであり；そして
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、
請求項８に記載の放射性標識化アミロイド結合性化合物。
【請求項１０】
Ａ１は、Ｎであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ｒ１は、ＯＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｗは、Ｎであり；そして
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；そして
放射性核種は、１８Ｆである、
請求項８に記載の放射性標識化アミロイド結合性化合物。
【請求項１１】
Ａ１は、Ｎであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ｒ１は、ＯＲ８であり；
Ｒ８は、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｗは、Ｎであり；そして
Ｘは、フェニル、３−Ｆフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アルコキシフェニル、３−ハロアルコキシフェニル、４−Ｆフェニル、４−ＣＮフェニル、４−アルコキシフェニル、４−ハロアルコキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、４−アルキルアミノフェニル、４−ジアルキルアミノフェニル、４−ピロリジニルフェニル、３−ＯＨ、４−Ｆフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−フリル、２−チエニル、２−ハロ−４−チエニル、４−ハロアルキル−２−フリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、２−ピリジル、４−ハロ−２−ピリジル、５−ハロ−２−ピリジル、６−ハロ−２−ピリジル、２−ハロ−５−ピリジル、３−ハロ−５−ピリジル、４−ハロ−５−ピリジル、２−ジアルキルアミノ−５−ピリジル、ピラジニル、２−ハロ−５−ピラジニル、ピリミジル、ナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−アルキルベンズイミダゾリル、チオベンズイミダゾリル、５−ベンゾフラニル、５−オキシインドリル、２−（２−ピリジル）−５−チエニルからなる群から選択され；そして
放射性核種は、１８Ｆである、
請求項８に記載の放射性標識化アミロイド結合性化合物。
【請求項１２】
式（Ｉｂ）の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化５】
2011529086.tif 000539
［式中、
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲ８又はＯＲ９であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、ハロチオアルコキシアルキル、シクロチオアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリール又は置換へテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；そして
Ｘは、ＯＨ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
但し、Ｘ及びＲ１の少なくとも１つは、放射性標識を含んでなり；
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
【請求項１３】
Ａ１は、Ｎであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ｒ１は、ＯＲ８であり；
Ｒ８は、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｗは、Ｎであり；そして
Ｘは、フェニル、３−Ｆフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アルコキシフェニル、３−ハロアルコキシフェニル、４−Ｆフェニル、４−ＣＮフェニル、４−アルコキシフェニル、４−ハロアルコキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、４−アルキルアミノフェニル、４−ジアルキルアミノフェニル、４−ピロリジニルフェニル、３−ＯＨ、４−Ｆフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−フリル、２−チエニル、２−ハロ−４−チエニル、４−ハロアルキル−２−フリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、２−ピリジル、４−ハロ−２−ピリジル、５−ハロ−２−ピリジル、６−ハロ−２−ピリジル、２−ハロ−５−ピリジル、３−ハロ−５−ピリジル、４−ハロ−５−ピリジル、２−ジアルキルアミノ−５−ピリジル、ピラジニル、２−ハロ−５−ピラジニル、ピリミジル、ナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−アルキルベンズイミダゾリル、チオベンズイミダゾリル、５−ベンゾフラニル、５−オキシインドリル及び２−（２−ピリジル）−５−チエニルからなる群から選択され；そして
放射性核種は、１８Ｆである、
請求項１２に記載の放射性標識化アミロイド結合性化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩａ）の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化６】
2011529086.tif 000540
［式中、
Ａ１、Ａ３及びＡ４は、独立して、ＣＨ又はＮであり、但し、２個以下の基Ａだけが同時にＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、ハロチオアルコキシアルキル、シクロチオアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリール又は置換へテロアリールアルキルであり；
Ｘは、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
但し、Ｘ及びＲ１の少なくとも１つは、放射性標識を含んでなり；そして
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
【請求項１５】
Ａ１、Ａ３及びＡ４は、ＣＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＨ−アルキル、ＮＨハロアルキル、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル）（ハロアルキル）、Ｎ（ハロアルキル）２、４−アミノメチルフェニル、２−アミノメチルフェニル、２−アミノメチル−５−ピリジル、４−（ＮＨアルキル）−３−（ハロフェニル）又は２−アミノ−５−チアゾリルであり；
Ｘは、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、４−アルキルフェニル、４−Ｆフェニル、４−ＣＮフェニル、４−アルコキシフェニル、４−アミノフェニル、４−アルキルアミノフェニル又は４−ジアルキルアミノフェニルであり；
但し、Ｘ及びＲ２の少なくとも１つは、放射性標識を含んでなり；そして
放射性核種は、１８Ｆである、
請求項１４に記載の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、アミロイド沈着の生体内造影のための医薬組成物。
【請求項１７】
アミロイドーシス関連疾患に付随する状態を抑制するための方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
前記状態が細胞変性である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記状態が、フィブリル形成に関連する毒性である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物において神経変性状態又はその素因を診断する方法であって、
ａ）血液脳関門を通過し、脳組織中の可溶性オリゴマー、ポリマー及びフィブリルに選択的に結合する放射性標識化化合物であって、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物からなる群から選択される化合物の診断有効量を哺乳動物に投与すること；
ｂ）前記化合物を脳組織内に分布させること；並びに
ｃ）脳組織を画像化し、正常対照レベルの結合と比較して上昇した脳組織への前記化合物の結合が、哺乳動物が神経変性疾患に罹患しているか又は神経変性疾患を発症する危険度が高いことを示すこと
を含んでなる方法。
【請求項２１】
前記化合物が、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
神経変性状態がアルツハイマー病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物においてアルツハイマー病（ＡＤ）又はその素因を診断する方法であって、
ａ）血液脳関門を通過し、脳組織中の可溶性ＡＤオリゴマー、ポリマー及びフィブリルに選択的に結合する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の放射性標識化化合物又は組成物の診断有効量を哺乳動物に投与すること；
ｂ）前記化合物を脳組織内に分布させること；並びに
ｃ）脳組織を画像化し、正常対照レベルの結合と比較して上昇した脳組織への前記化合物の結合が、哺乳動物がアルツハイマー病に罹患しているか又はアルツハイマー病を発症する危険度が高いことを示すこと
を含んでなる方法。
【請求項２４】
前記放射性標識化化合物がフィブリルに選択的に結合する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記結合の上昇が、前記正常対照値より少なくとも１０％大きい、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が静脈内注射によって投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
生存哺乳動物の脳においてアルツハイマー病又はその素因を検出するための方法であって、
ａ）血液脳関門を通過し、脳内の可溶性ＡＤオリゴマー、ポリマー及びフィブリルに選択的に結合する放射性標識化化合物の診断有効量を哺乳動物に投与し、検出可能に標識される化合物が請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物であること；
ｂ）前記化合物を脳組織内に分布させること；並びに
ｃ）脳組織を画像化し、正常対照レベルの結合と比較して上昇した脳組織への前記化合物の結合が、哺乳動物がアルツハイマー病に罹患しているか又はアルツハイマー病を発症する危険度が高いことを示すこと
を含んでなる方法。
【請求項２８】
生存哺乳動物の脳においてアルツハイマー病又はその素因を検出するための方法であって、
ａ）血液脳関門を通過し、脳内の可溶性ＡＤオリゴマー、ポリマー及びフィブリルに選択的に結合する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の放射性標識化化合物の診断有効量を哺乳動物に投与すること；
ｂ）前記化合物を脳組織内に分布させること；並びに
ｃ）脳組織を画像化し、正常対照レベルの結合と比較して上昇した脳組織への前記化合物の結合が、哺乳動物がアルツハイマー病に罹患しているか又はアルツハイマー病を発症する危険度が高いことを示すこと
を含んでなる方法。
【請求項２９】
検出が、γ線イメージング、磁気共鳴イメージング、磁気共鳴分光法又は蛍光分光法を用いて実施される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
γ線イメージングによる検出がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
哺乳動物においてアルツハイマー病又はその素因を診断する方法であって、
ａ）血液脳関門を通過し、脳内の可溶性若しくは不溶性ＡＤオリゴマー、ポリマー、フィブリル、過剰リン酸化タウ、神経原線維変化、ペアードヘリカルフィラメント及び／又は神経毒性可溶性オリゴマーに選択的に結合する化合物であり、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物である放射性標識化化合物の診断有効量を哺乳動物に投与すること；並びに
ｂ）脳内又は脳の一部における前記放射性標識化化合物の分布を観測し又は視覚化するために、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核医学画像化技術を使用すること
を含んでなる方法。
【請求項３２】
被験者からの組織においてアミロイド沈着物を検出する方法であって、被験者からの組織を請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１６に記載の医薬組成物を含有する溶液と共にインキュベートすること及び組織中の少なくとも１つのアミロイド沈着物へのプローブの結合を検出することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本出願は、２００８年７月２４日出願の米国特許仮出願第６１／０８３，５０１号に基づき、その優先権を主張するものであり、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
前記出願、及びその中で又はそれらの遂行の際に引用される全ての文献（「出願引用文献」）及び出願引用文献中で引用される又は参照される全ての文献、並びに本明細書中で引用され又は参照される全ての文献（「本明細書引用文献」）及び本明細書引用文献中で引用される又は参照される全ての文献は、本明細書中又は参照により本明細書に組み込まれるあらゆる文献中で言及されるあらゆる製品についてのあらゆる製造者の指示書、説明書、製品仕様書及び製品シートと共に、参照により本明細書に組み込まれ、本発明の実施において使用することができる。
【０００３】
本発明の実施形態は、アミロイド結合性化合物、前記アミロイド結合性化合物を含有する医薬組成物、及び前記アミロイド結合性化合物の使用方法を対象とする。本発明は、また、アミロイド結合性化合物を調製する方法を更に対象とする実施形態を含む。本明細書で開示される化合物は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）等の画像化研究において使用して、神経障害を検出し治療することができる。
【背景技術】
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最も一般的な形態の神経変性であり、米国では高齢者集団に関する重要な医療問題となっている。
【０００５】
６５歳を過ぎると共に、アルツハイマー病を発症する危険度が上昇する。認知症の主要原因として、臨床的なＡＤ症状は、認知障害及び記憶機能障害の両方を含む。
【０００６】
ＡＤ患者は、大脳皮質中の大量の老人斑負荷を示すが、これは、死後の組織病理学的検査によって確認される。興味深いことに、正常な認知機能を有する高齢者における老人斑の発現及び存在にも拘らず、神経原線維変化（ＮＦＴ）及び老人斑沈着の重症度は、認知機能の喪失及び神経回路の劣化と相関すると言われている。成熟老人斑は、過剰リン酸化タウタンパク質のフィラメントに由来する細胞内神経原線維変化及びアミロイド前駆体タンパク質の酵素的プロセシングに由来する細胞外β−アミロイドペプチドからなる。
【０００７】
アミロイドーシスは、患者の組織における不溶性原線維タンパク質の進行性の大量蓄積を特徴とし、最終的には死に至る。アミロイドの沈着は、原線維タンパク質の凝集、これに引き続く凝集体の更なる結合又は凝集を介して起こる。ＡＤに関しては、アミロイドペプチドＡβ４０及びＡβ４２の凝集体の蓄積が、患者において老人斑及び脳血管沈着物中で認められる主要ペプチドである（Ｘｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７：９２９９（２０００）及びＨａｒｄｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，２９７，３５３参照）。アミロイド前駆体タンパク質に由来するこれらのペプチド断片の沈着の防止は、主要な治療研究目標であり続けている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の開裂を介したＡβペプチドの生成におけるγ−セクレターゼの中心的役割の故に、γ−セクレターゼの阻害は、新規ＡＤ治療の発見における重要な標的として認識されている（例えば、Ｚｉａｎｉ−Ｃｈｅｒｉｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００６，１２，４３１３−４３３５；Ｅｖｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６，２０，３５１−３７２；及びＬａｈｉｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２００２，５６，２６７−２８１参照）。
【０００８】
ＡＤの診断は、伝統的に、死後組織試験、脳生検又は臨床評価によって実施されてきた［例えば、ＭｃＫｈａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，３４：９３９（１９８４）及びＫｈａｃｈａｔｕｒｉａｎ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４２：１０９７（１９８５）参照］。ＡＤは、臨床的には、神経炎性局面（ＮＰ）、神経原線維変化（ＮＦＴ）及びニューロン喪失の存在を特徴とする（例えば、Ｍａｎｎ，Ｍｅｃｈ．Ａｇｉｎｇ  Ｄｅｖ．３１：２１３（１９８５）参照）。神経炎性局面は、この疾患の遍在的特徴であるが（Ｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，８９：１６９）、その評価は死後試験において実施しなければならない。
【０００９】
残念ながら、診療室において症状が提示される段階では、患者は、神経組織に重大なアミロイド沈着を発現している。最近になって、より早期の診断が、免疫測定技術、遺伝子検査及び放射線画像化技術を目指す研究努力の対象となってきた。
【００１０】
常染色体優性形態のＡＤを有する稀な数家族におけるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の点突然変異の発見により、Ａβ代謝の異常がＡＤの発症のために必要且つ十分であるという証拠が提供された（例えば、Ｈａｒｄｙ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１：２３３（１９９２）；及びＨａｒｄｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５６：１８４（１９９２）参照）。ＡＤの不均質な証拠も、数多くのＡＤの家族の分析によって明らかにされた（Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ−Ｈｙｓｌｏｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４７：１９４（１９９０）。特に、１４番染色体上の遺伝子は、その突然変異がＡβペプチドの産生を有意に上昇させ得るので、早期発症型ＡＤの７０％までを説明し得ると同定された（Ｓｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７５：７５４（１９９５））。
【００１１】
免疫測定法は、ＡＤ患者における神経化学的マーカーの存在を検出するために、そして、脳脊髄液中のＡＤ関連アミロイドタンパク質を検出するために開発されたが、そのような方法は、必ずしも全ての患者において信頼できるものであるとは証明されておらず、また脊椎穿刺のような侵襲的手順を必要とする。
【００１２】
モノクローナル抗体及び放射性標識化ペプチドがＡβのイメージングのためのプローブとして使用されてきたが、これらの巨大分子構造は、本質的に低い脳内移行性が低い（例えば、Ｍａｊｏｃｈａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，３３：２１８４（１９９２）参照）。更に、ペプチドプローブは、びまん性老人斑と反応する傾向があるので、ＡＤに対する特異性を欠くと考えられる。
【００１３】
ＡＤに加えて、アミロイド沈着物は、また、他の疾患、例えば、いくつか挙げると、緑内障、地中海熱、特発性骨髄腫、アミロイド多発ニューロパシー、アミロイド心筋症、全身性老人性アミロイドーシス、遺伝性脳出血、マックル−ウェルズ症候群、ダウン症候群、ゲルストマン−シュトロイスラーシャインカー症候群、クロイツフェルト−ヤコブ病、スクレイピー、クールー、ランゲルハンス島、孤立性心房アミロイド、甲状腺髄様癌及び封入体筋炎等、にも関連してきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許出願第２００７／０２５８８８７号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｘｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７：９２９９（２０００）
【非特許文献２】Ｈａｒｄｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，２９７，３５３
【非特許文献３】Ｚｉａｎｉ−Ｃｈｅｒｉｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００６，１２，４３１３−４３３５
【非特許文献４】Ｅｖｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６，２０，３５１−３７２
【非特許文献５】Ｌａｈｉｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２００２，５６，２６７−２８１
【非特許文献６】ＭｃＫｈａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，３４：９３９（１９８４）
【非特許文献７】Ｋｈａｃｈａｔｕｒｉａｎ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４２：１０９７（１９８５）
【非特許文献８】Ｍａｎｎ，Ｍｅｃｈ．Ａｇｉｎｇ  Ｄｅｖ．３１：２１３（１９８５）
【非特許文献９】Ｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，８９：１６９
【非特許文献１０】Ｈａｒｄｙ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１：２３３（１９９２）
【非特許文献１１】Ｈａｒｄｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５６：１８４（１９９２）
【非特許文献１２】Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ−Ｈｙｓｌｏｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４７：１９４（１９９０）
【非特許文献１３】Ｓｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７５：７５４（１９９５）
【非特許文献１４】Ｈｉｇｈ−Ｙｉｅｌｄ，Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２−（ｌ−｛６−［（２−［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］−２−ｎａｐｈｔｈｙｌ｝ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）ｍａｌｏｎｉｔｒｉｌｅ（［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ）Ｒｅａｄｙ  ｆｏｒ  Ａｎｉｍａｌ  ｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｕ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００７．９：ｐ．６−１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
治療法は存在するが、効果は、ＡＤの進行を停止させるというよりは症状緩和的な意味で認められ、患者に対してクオリティ・オブ・ライフの一時的な改善しか提供しない。ＡＤの発症を５年間遅らせれば、ＡＤの症例数を半減するのに十分であることが報告されている。この目的のために、ＡＤの完全な発症を遅延させる数多くの治療法が存在する。典型的には、医師は、認知障害の患者に対して、ＡＤの進行を遅らせるのを助けるためにコリンエステラーゼ阻害剤を処方する。ＡＤの患者及びパーキンソン病の患者のための治療薬であるリバスチグミンは、アセチルコリンエステラーゼ及びブチリルコリンエステラーゼの両方を阻害し、アセチルコリン及びブチリルコリンの分解を防ぐ。天然由来のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、ガランタミンは、ニコチン性コリン作動性受容体が脳内へ放出するアセチルコリンを上昇させる。最後に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるアリセプトは、アセチルコリンエステラーゼを阻害し、それにより皮質アセチルコリンを上昇させることによって、患者におけるＡＤの進行を遅らせる。最近の臨床試験では、アリセプトは患者におけるＡＤの進行を遅らせたが、その治療効果は３６カ月後には消失した。アリセプトとメマンチンとの併用治療によるＡＤ患者の治療効果は、アリセプト単独で治療したＡＤ患者と比較して認知機能の上昇を生じさせた。コリンエステラーゼ阻害剤の有用性にもかかわらず、現在のＡＤ治療薬群は、単にＡＤの完全な発症を約２〜３年間遅らせるのに役立つだけであり、その後は、認知機能の低下を阻止するのには、治療上、無効である。
【００１７】
ＡＤの神経学的イメージングでは、プラーク及びフィブリルを介したトレーサーの取り込みに基づいてＡＤの存在を確認すると思われるイメージングトレーサーが出現し、このものは、その後、目下広範な臨床試験を受けているところである。これらのトレーサーの多くは、蛍光染料又はＡβペプチドに由来する化学種を含む。例えば、生体脳におけるナフチルアニリン誘導体１８Ｆ−ＦＤＤＮＰの取り込みと結合との上昇は、同様の年齢の認知機能正常者と比較した場合、ＡＤの存在と良好に相関する（Ｈｉｇｈ−Ｙｉｅｌｄ，Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２−（ｌ−｛６−［（２−［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］−２−ｎａｐｈｔｈｙｌ｝ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）ｍａｌｏｎｉｔｒｉｌｅ（［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ）Ｒｅａｄｙ  ｆｏｒ  Ａｎｉｍａｌ  ｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｕ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００７．９：ｐ．６−１６）。チオフラビン由来のＡＤ造影剤、１１Ｃ−ＰＩＢは、年齢が釣り合う健康な正常者と比較して、ＡＤ患者での前頭側頭及び海馬脳領域における取り込みの増強を示す。
【００１８】
いくつかの他の化学種がプラーク造影剤として同定されている。これらの化学種は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ造影剤としての使用のために放射性標識化される。骨格は、ベンゾチアゾール、ナフチルアミン、フラボン類、オーロン類、イソインドール類及びスチレン類から誘導される化合物を含む。前記化学種は、様々な親和性をもって異なる結合部位でプラーク及びフィブリルに結合する（例えば、米国特許出願第２００７／０２５８８８７号参照）。ＡＤプラーク及びフィブリルに結合する更なる骨格が本出願において開示される。
【００１９】
放射性標識化化合物を利用するＰＥＴ及びＳＰＥＣＴを始めとする多くの医学的診断手順が、当分野において、周知である。ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴは、非常に感度の高い技術であり、トレーサーと呼ばれる少量の放射性標識化化合物を必要とする。標識化化合物は、対応する非放射性化合物と全く同じように、生体内で運搬され、蓄積され、変換される。トレーサー又はプローブは、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、６４Ｃｕ及び１２４Ｉ等のＰＥＴイメージングのために有用な放射性核種で、又は９９Ｔｃ、７７Ｂｒ、６１Ｃｕ、１５３Ｇｄ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び３２Ｐ等のＳＰＥＣＴイメージングのために有用な放射性核種で、放射性標識化することができる。
【００２０】
ＰＥＴは、陽電子放射性同位体を担持する分子イメージングトレーサーの患者の組織における分布に基づいて、画像を作製する。ＰＥＴ法は、調査される組織又は器官における細胞レベルでの機能不全を検出する能力を有する。ＰＥＴは、例えば、腫瘍及び転移の画像化のために、臨床腫瘍学において使用されてきており、また、ある種の脳疾患の診断のため、並びに脳及び心臓の機能を図示するために使用されてきた。同様に、ＳＰＥＣＴは、正確な３Ｄ表示が有用なγ線イメージング研究、例えば、腫瘍、感染（白血球）、甲状腺又は骨の画像化、を補完するために使用できる。
【００２１】
本出願におけるいかなる文献の引用及び同定も、そのような文献が先行技術として本発明に利用可能であることを認めるものではない。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、本明細書で開示される式を含んでなる化合物及び組成物に関し、ここで、前記化合物はアミロイド結合性化合物である。本発明のアミロイド結合性化合物は、アミロイド沈着物の生体内造影（in vivo imaging）に適する量で患者に投与することができ、アミロイド沈着物を有する神経組織と正常神経組織を識別することができる。本発明のアミロイドプローブは、例えば、ダウン症候群、家族性アルツハイマー病を始めとする疾患において、アミロイド沈着物を検出し、定量するために使用できる。もう１つの実施形態では、前記化合物は神経変性障害の治療又は予防において使用できる。また、前記化合物を脳組織内に分布させ、脳組織を画像化する方法であって、正常対照レベルの結合と比較して上昇した脳組織への前記化合物の結合が、哺乳動物が神経変性疾患に罹患しているか又は神経変性疾患を発症する危険度が高いことを示す方法も、本明細書で提供される。
【００２３】
本発明の化合物及びプローブは、好ましくは、アミロイド関連疾患を治療し又は画像化する（診断、検出、定量及び評価を含む。）ために有効な用量で低い毒性を示す。
【００２４】
従って、これまでに知られているいかなる生成物、該生成物を製造する工程、又は該生成物を使用する方法も本発明に包含しないことが本発明の目的であるので、出願人は、これまでに公知のあらゆる生成物、工程又は方法の権利を留保し、本明細書によりその権利放棄を開示する。更に、本発明は、ＵＳＰＴＯ（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１２、第１項）又はＥＰＯ（ＥＰＣ第８３条）の書面による説明及び実施可能要件を満たさないいかなる生成物、工程又は該生成物の製造又は該生成物の使用方法も本発明の範囲に包含することを意図しないので、出願人は、これまでに記述されたあらゆる生成物、該生成物の製造工程又は該生成物を使用する方法の権利を留保し、本明細書によりその権利放棄を開示することに言及する。
【００２５】
本開示、特に特許請求の範囲及び／又は請求項において、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ，ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ，ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等のような用語は、米国特許法において与えられる意味を有し得ることに言及しておく；例えば、それらは「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｅｄ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等を意味し得る；そして「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ，ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」のような用語は、米国特許法において与えられる意味を有する。例えば、それらは、明確に列挙されていない要素を考慮に入れるが、先行技術において認められる又は本発明の基本的な又は新規な特徴に影響を及ぼす要素を排除する。
【００２６】
これら及び他の実施形態は、以下の詳細な説明において開示されるか又は以下の詳細な説明から明白であり、その中に包含される。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
以下の詳細な説明は、例として示すが、記述される特定の実施形態のみに本発明を限定することを意図するものではなく、付属の図面と組み合わせて最もよく理解することができる。
【図１】放射性標識手順についての例示的な工程系統図である。
【図２】１８Ｆ−ＰｉＢについてのアミロイドフィブリル結合の結果を示す。
【図３】１８Ｆ−Ｗ３７２についてのアミロイドフィブリル結合の結果を示す。
【図４】１８Ｆ−ＰｉＢと１８Ｆ−Ｗ３７２との特異的結合の比較を示す。
【図５ａ】１８Ｆ−ＰｉＢによるＡＤ脳組織染色の比較を詳細に示す。
【図５ｂ】１８Ｆ−ＰｉＢによるＡＤ脳組織染色の比較を詳細に示す。
【図６ａ】１８Ｆ−Ｗ３７２によるＡＤ脳組織染色を示す。
【図６ｂ】１８Ｆ−Ｗ３７２によるＡＤ脳組織染色を示す。
【図７ａ】１８Ｆ−Ｗ３７２の脳取り込みを示す。
【図７ｂ】１８Ｆ−Ｗ３７２の脳取り込みを示す。
【図８ａ】１８Ｆ−Ｗ３７２の腎取り込みを示す。
【図８ｂ】１８Ｆ−Ｗ３７２の腎取り込みを示す。
【図９ａ】１８Ｆ−Ｗ３７２の肝取り込みを示す。
【図９ｂ】１８Ｆ−Ｗ３７２の肝取り込みを示す。
【図１０ａ】１８Ｆ−Ｗ３７２の血漿取り込みを示す。
【図１０ｂ】１８Ｆ−Ｗ３７２の血漿取り込みを示す。
【図１１ａ】ＷＴ及びＡＰＰマウスにおける１８Ｆ−Ｗ３７２の脳取り込みを示す。
【図１１ｂ】ＷＴ及びＡＰＰマウスにおける１８Ｆ−Ｗ３７２の脳取り込みを示す。
【図１２ａ】ＷＴ及びＡＰＰマウスにおける１８Ｆ−Ｗ３７２の脳／筋肉比を示す。
【図１２ｂ】ＷＴ及びＡＰＰマウスにおける１８Ｆ−Ｗ３７２の脳／筋肉比を示す。
【図１３】ＡＰＰマウスにおける１８Ｆ−Ｗ３７２の脳マイクロＰＥＴイメージングを示す。
【図１４ａ】ＷＴ及びＡＰＰマウスにおける１８Ｆ−ＰｉＢと１８Ｆ−Ｗ３７２とのマイクロＰＥＴ取り込みの比較を示す。
【図１４ｂ】ＷＴ及びＡＰＰマウスにおける１８Ｆ−ＰｉＢと１８Ｆ−Ｗ３７２とのマイクロＰＥＴ取り込みの比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、下記式のいずれかの放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２９】
【化１】
2011529086.tif 000003
【００３０】
［式中、
Ａ１〜Ａ４は、独立して、ＣＨ又はＮであり、但し、２個以下の基Ａだけが同時にＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ８、ＯＲ９、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）、Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）、Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐ−、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、ハロチオアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ８、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ８、Ｒ９、ＣＨ２Ｒ９、ＣＨＣＨＲ９、ＯＲ８、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐ−、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐ−、Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１０）−、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１０）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｐ−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、ハロチオアルコキシアルキル、シクロチオアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリール又は置換へテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｕは、Ｙ又は単結合であり；
Ｘは、ＯＨ、ＯＲ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＮＲ１、Ｏ又はＳであり；
Ｚ１〜Ｚ５は、独立して、ＣＨ又はＮであり、但し、２個以下の基Ｚだけが同時にＮであり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜５であり；そして
ｐは、０〜２であり；
但し、Ｘ又はＲ１〜Ｒ１０の少なくとも１つは、本明細書で定義される放射性標識を含んでなり；
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
本発明は、また、下記式のいずれかの放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３１】
【化２】
2011529086.tif 000004
【００３２】
［式中、
Ａ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１１は、Ｒ１０、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｓ−であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；そして
ｑは、１又は２であり；
但し、Ｘ又はＲ１１〜Ｒ１３の少なくとも１つは、本明細書で定義される放射性標識を含んでなり；
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
本発明は、更に、下記式のいずれかの放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３３】
【化３】
2011529086.tif 000005
【００３４】
［式中、
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニル置換アリール又はアルケニルヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１０）２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、Ｒ１０Ｏ−又はＲ１０Ｓ−であり；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｒ１０Ｏ−又はＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｒ１９は、Ｈ又はＮＨ２であり；そして
ｒは、１〜３であり；
但し、Ｘ又はＲ１４〜Ｒ１８の少なくとも１つは、本明細書で定義される放射性標識を含んでなり；
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態では、
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、ＯＲ８又はＯＲ９であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；そして
Ｙは、Ｎ−アルキル、Ｎ−ハロアルキル、Ｏ又はＳである。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態では、Ｙは、Ｓであり、
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ又はＯＲ８であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；そして
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態では、Ｙは、Ｎ−アルキルであり、
Ａ１〜Ａ３は、独立して、ＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｗは、Ｎであり；そして
Ｘは、アリール又は置換アリールである。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態では、Ｙは、Ｏであり、
Ａ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ａ２〜Ａ３は、独立して、ＣＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はＯ−アルキルであり；
Ｗは、Ｎであり；そして
Ｘは、置換アリール又は置換ヘテロアリールである。
【００３８】
更にもう１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３９】
【化４】
2011529086.tif 000006
【００４０】
［式中、
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲ８又はＯＲ９であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、ハロチオアルコキシアルキル、シクロチオアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリール又は置換へテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；そして
Ｘは、ＯＨ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
但し、Ｘ及びＲ１の少なくとも１つは、放射性標識を含んでなり；
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
式（Ｉａ）の化合物の１つの実施形態では、
Ａ１は、Ｎであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲ８又はＯＲ９であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、ハロチオアルコキシアルキル、シクロチオアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリール又は置換へテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｗは、Ｎであり；そして
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。
【００４１】
式（Ｉａ）の化合物のもう１つの実施形態では、
Ａ１は、Ｎであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ｒ１は、ＯＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｗは、Ｎであり；
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；そして
放射性核種は、１８Ｆである。
【００４２】
式（Ｉａ）の化合物の更なる実施形態では、
Ａ１は、Ｎであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ｒ１は、ＯＲ８であり；
Ｒ８は、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｗは、Ｎであり；そして
Ｘは、フェニル、３−Ｆフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アルコキシフェニル、３−ハロアルコキシフェニル、４−Ｆフェニル、４−ＣＮフェニル、４−アルコキシフェニル、４−ハロアルコキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、４−アルキルアミノフェニル、４−ジアルキルアミノフェニル、４−ピロリジニルフェニル、３−ＯＨ、４−Ｆフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−フリル、２−チエニル、２−ハロ−４−チエニル、４−ハロアルキル−２−フリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、２−ピリジル、４−ハロ−２−ピリジル、５−ハロ−２−ピリジル、６−ハロ−２−ピリジル、２−ハロ−５−ピリジル、３−ハロ−５−ピリジル、４−ハロ−５−ピリジル、２−ジアルキルアミノ−５−ピリジル、ピラジニル、２−ハロ−５−ピラジニル、ピリミジル、ナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−アルキルベンズイミダゾリル、チオベンズイミダゾリル、５−ベンゾフラニル、５−オキシインドリル、２−（２−ピリジル）−５−チエニルからなる群から選択され；そして
放射性核種は、１８Ｆである。
【００４３】
更にもう１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４４】
【化５】
2011529086.tif 000007
【００４５】
［式中、
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲ８又はＯＲ９であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、ハロチオアルコキシアルキル、シクロチオアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリール又は置換へテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；そして
Ｘは、ＯＨ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
但し、Ｘ及びＲ１の少なくとも１つは、放射性標識を含んでなり；
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
式（Ｉｂ）の化合物の１つの実施形態では、
Ａ１は、Ｎであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ｒ１は、ＯＲ８であり；
Ｒ８は、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｗは、Ｎであり；そして
Ｘは、フェニル、３−Ｆフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アルコキシフェニル、３−ハロアルコキシフェニル、４−Ｆフェニル、４−ＣＮフェニル、４−アルコキシフェニル、４−ハロアルコキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、４−アルキルアミノフェニル、４−ジアルキルアミノフェニル、４−ピロリジニルフェニル、３−ＯＨ、４−Ｆフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−フリル、２−チエニル、２−ハロ−４−チエニル、４−ハロアルキル−２−フリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、２−ピリジル、４−ハロ−２−ピリジル、５−ハロ−２−ピリジル、６−ハロ−２−ピリジル、２−ハロ−５−ピリジル、３−ハロ−５−ピリジル、４−ハロ−５−ピリジル、２−ジアルキルアミノ−５−ピリジル、ピラジニル、２−ハロ−５−ピラジニル、ピリミジル、ナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−アルキルベンズイミダゾリル、チオベンズイミダゾリル、５−ベンゾフラニル、５−オキシインドリル、２−（２−ピリジル）−５−チエニルからなる群から選択され；そして
放射性核種は、１８Ｆである。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物の１つの実施形態では、
Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、ハロチオアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ８、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｘは、ＯＨ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；そして
ｍ＝ｌ〜３である。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物のもう１つの実施形態では、
Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロチオアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｕは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ又は単結合であり；
Ｘは、ＯＨ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；そして
ｍは、１である。
【００４８】
更にもう１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４９】
【化６】
2011529086.tif 000008
【００５０】
［式中、
Ａ１、Ａ３及びＡ４は、独立して、ＣＨ又はＮであり、但し、２個以下の基Ａだけが同時にＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、ハロチオアルコキシアルキル、シクロチオアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリール又は置換へテロアリールアルキルであり；
Ｘは、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
但し、Ｘ及びＲ１の少なくとも１つは、放射性標識を含んでなり；そして
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
式（Ｉｂ）の化合物の１つの実施形態では、
Ａ１、Ａ３及びＡ４は、ＣＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＨ−アルキル、ＮＨハロアルキル、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル）（ハロアルキル）、Ｎ（ハロアルキル）２、４−アミノメチルフェニル、２−アミノメチルフェニル、２−アミノメチル−５−ピリジル、４−（ＮＨアルキル）−３−（ハロフェニル）、２−アミノ−５−チアゾリルであり；
Ｘは、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、４−アルキルフェニル、４−Ｆフェニル、４−ＣＮフェニル、４−アルコキシフェニル、４−アミノフェニル、４−アルキルアミノフェニル、４−ジアルキルアミノフェニルであり；
但し、Ｘ及びＲ２の少なくとも１つは、放射性標識を含んでなり；そして
放射性核種は、１８Ｆである。
【００５１】
式（ＩＩＩ）の化合物の１つの実施形態では、
Ａ１及びＡ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ８、ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＲ８、ＯＲ９、ＮＨＲ８又はＮ（Ｒ８）２であり；
ｍは、０〜２であり；そして
ｎは、１〜２である。
【００５２】
式（ＩＩＩ）の化合物のもう１つの実施形態では、
Ａ１及びＡ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ−アルキル又はＯ−ハロアルキルであり；
ｍは、１であり；そして
ｎは、１である。
【００５３】
式（ＩＶ）の化合物の１つの実施形態では、
Ａ２は、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｒ８、Ｒ９、ＣＨ２Ｒ９、ＣＨＣＨＲ９、ＯＲ８、ＯＲ９、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５４】
式（ＩＶ）の化合物のもう１つの実施形態では、
Ａ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；そして
Ｒ６は、Ｈ、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、ＣＨＣＨＲ９である。
【００５５】
式（Ｖ）の化合物の１つの実施形態では、
Ｘは、Ｈ又はアリールであり、前記アリール基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＨＲ８又は−Ｎ（Ｒ８）２で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又は−ＮＯ２であり；そして
Ｒ８は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルである。
【００５６】
式（Ｖ）の化合物のもう１つの実施形態では、
Ｘは、Ｈ又はアリールであり、前記アリール基は、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）（ハロアルキル）、−Ｏ−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又は−ＮＯ２であり；そして
Ｒ８は、Ｈである。
【００５７】
式（ＶＩ）の化合物の１つの実施形態では、
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、ＯＲ８又はＯＲ９であり；そして
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。
【００５８】
式（ＶＩ）の化合物のもう１つの実施形態では、
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ又はＯＲ８であり；そして
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。
【００５９】
式（ＶＩＩ）の化合物の１つの実施形態では、
Ａ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１１は、ＯＲ８であり；
Ｒ１２は、Ｈであり；
Ｘは、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；そして
ｑは、１である。
【００６０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の１つの実施形態では、
Ｒ１１は、ＯＲ８であり；
Ｒ１３は、Ｈであり；そして
ｑは、１である。
【００６１】
式（ＩＸ）の化合物の１つの実施形態では、
Ｒ１１は、ＯＲ８であり；そして
ｑは、１である。
【００６２】
式（Ｘ）の化合物の１つの実施形態では、
Ｒ１４は、アリール又はＣＨＣＨアリールであり；そして
Ｒ１５は、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１０）２、アリール又は置換アリールである。
【００６３】
式（ＸＩ）の化合物の１つの実施形態では、
Ｒ１６はヘテロアリールであり；そして
Ｒ１７はＲ１０Ｏ−である。
【００６４】
式（ＸＩＩ）の化合物の１つの実施形態では、
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｒ１０Ｏ−又はＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；そして
Ｒ１９は、Ｈ又はＮＨ２である。
【００６５】
式（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）の化合物の１つの実施形態では、
ｒは、１〜３である。
【００６６】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、脳内のアミロイドの生体内造影を介して死亡前ＡＤを検出し診断する、安全で特異的な方法を可能にする。本明細書で述べる方法は、更に、血液脳関門を横断し且つ毒性の低い化合物を使用したプラークの画像化を提供する。本発明の化合物プローブは、更に、アミロイド、タウ又はシヌクレイン凝集体又は同様の凝集体を画像化するのに適し得る。
【００６７】
本発明の化合物は、更に、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、他のアミロイドタンパク質及びタンパク質断片、並びにＡＰＰ、他のアミロイドタンパク質又はタンパク質断片からなる沈着物と結合し又は相互作用することができる。
【００６８】
本発明のプローブは、更に、例えば、非限定的な例であるが、ＡＤ、緑内障、ＩＩ型糖尿病、地中海熱、特発性骨髄腫、アミロイド多発ニューロパシー、アミロイド心筋症、全身性老人性アミロイドーシス、遺伝性脳出血、マックル−ウェルズ症候群、ダウン症候群、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、クロイツフェルト−ヤコブ病、スクレイピー、クールー、ランゲルハンス島、孤立性心房アミロイド、甲状腺髄様癌及び封入体筋炎におけるアミロイド沈着物といった、疾患を検出し、診断し、定量し、又はさもなければ同定し若しくは治療するために、使用することができる。
【００６９】
本発明のプローブは、また、アミロイド沈着によって特徴付けられる疾患の予防においても使用することができ、それによって個体がアミロイド沈着に関連する障害を発症する素因又は傾向を低下させることができる。治療とは、疾患の進行又はアミロイド沈着を遅延させる状況を意味し得ることが認識される。
【００７０】
本発明の化合物の投与は、そのようなアミロイド関連疾患の同定、予防又は治療において有用であってよい他のプローブ又は治療薬と共に、実施することができる。
【００７１】
１つの実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、アミロイドーシスに特徴付けられる疾患への素因を診断し又は同定するために、投与することができる。
【００７２】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、アミロイドーシスに特徴づけられる疾患状態を治療するために投与することができる。
【００７３】
投与の方法は、更に、相乗効果又は他の相乗作用結果を提供し得る他の従来の治療薬と、組み合わせることができる。そのような薬剤の例には、他の神経変性治療薬が包含される。その例には、ＡＰＰのプロセシング及び／又はＡβペプチドの生成を遅延させ又は破壊するものを含まれるが、これらに限定されない。具体的な例には、フルルビプロフェン、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、タウ阻害剤及びγ−セクレターゼ調節剤を含まれる。治療薬の更なる例には、抗炎症薬、抗体及びコレステロール低下薬が含まれる。
【００７４】
本出願のために、本明細書中でそれに反する記述がされない限り、以下の用語は下記で言及する意味を有する：
（１）アルキルは、直鎖炭素鎖及び分枝炭素鎖の両方を指す；個々のアルキル基への言及は、直鎖に特異的である（例えば、ブチル＝ｎ−ブチル）。アルキルの１つの実施形態では、炭素原子の数は１〜２０であり、アルキルのもう１つの実施形態では、炭素原子の数は１〜８炭素原子であり、アルキルの更にもう１つの実施形態では、炭素原子の数は１〜４炭素原子である。他の範囲の炭素数も、分子上のアルキル部分の位置に依存して考慮される；
（２）アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖炭素鎖及び分枝炭素鎖の両方を指す。アルケニルの１つの実施形態では、二重結合の数は、１〜３であり、アルケニルのもう１つの実施形態では、二重結合の数は１である。アルケニルの１つの実施形態では、炭素原子の数は２〜２０であり、アルケニルのもう１つの実施形態では、炭素原子の数は２〜８であり、アルケニルの更にもう１つの実施形態では、炭素原子の数は２〜４である。他の範囲の炭素−炭素二重結合及び炭素数も、分子上のアルケニル部分の位置に依存して考慮される；
（３）アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖炭素鎖及び分枝炭素鎖の両方を指す。アルキニルの１つの実施形態では、三重結合の数は、１〜３であり、アルキニルのもう１つの実施形態では、三重結合の数は１である。アルキニルの１つの実施形態では、炭素原子の数は２〜２０であり、アルキニルのもう１つの実施形態では、炭素原子の数は２〜８であり、アルキニルの更にもう１つの実施形態では、炭素原子の数は２〜４である。他の範囲の炭素−炭素三重結合及び炭素数も、分子上のアルキニル部分の位置に依存して考慮される；
（４）アリールは、Ｃ６−Ｃ１０芳香環構造を指す。アリールの１つの実施形態では、当該部分は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル及びインダニルである；アリールのもう１つの実施形態では、当該部分はフェニルである。アリールは、また、２つの隣接部位で置換されたアリールを指す。
【００７５】
（５）アルコキシは−Ｏ−アルキルを指し、ここで、アルキルは（１）で定義されたとおりである；
（６）アルカノイルは、ホルミル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）及び−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを指し、ここで、アルキルは（１）で定義されたとおりである；
（７）アルカノイルオキシは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを指し、ここで、アルカノイルは（６）で定義されたとおりである；
（８）アルカノイルアミノは、−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを表し、ここで、アルカノイルは（６）で定義されたとおりであり、そしてアミノ（ＮＨ２）部分は、（１）で定義されたアルキルで置換されていてもよい；
（９）アミノカルボニルは−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）を指し、ここで、アミノ（ＮＨ２）部分は、（１）で定義されたアルキルで置換されていてもよい；
（１０）アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを指し、ここで、アルコキシは（５）で定義されたとおりである；
（１１）アルケノイルは−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニルを指し、ここで、アルケニルは（２）で定義されたとおりである；
（１２）アルキノイルは−Ｃ（＝Ｏ）−アルキニルを指し、ここで、アルキニルは（３）で定義されたとおりである；
（１３）アロイルは−Ｃ（＝Ｏ）−アリールであり、ここで、アリールは上記で定義されたとおりである；
（１４）接頭語としてのシクロ（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル）は、環中に３〜８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和環式環構造を指し、この範囲は、上記のアリールの定義から切り離され、それとは別個であることが意図されている。シクロの１つの実施形態では、環の大きさの範囲は４〜７炭素原子である；シクロのもう１つの実施形態では、環の大きさの範囲は３〜４である。他の範囲の炭素数も、分子上のシクロ部分の位置に依存して考慮される；
（１５）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を意味する。「ハロ」という名称（例えば、ハロアルキルという用語で例示される）は、単置換からペルハロ置換までの全ての度合の置換を指す（例えば、メチルに関してはクロロメチル（−ＣＨ２Ｃｌ）、ジクロロメチル（−ＣＨＣｌ２）、トリクロロメチル（−ＣＣｌ３）として例示される）；
（１６）ヘテロ環、ヘテロ環式又はヘテロシクロは、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、完全な飽和環式基又は芳香族（即ち、「ヘタリール」）を含む不飽和環式基、例えば、４〜７員単環式、７〜１１員二環式、又は１０〜１５員三環式環系を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロ環式基の各々の環は、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有してもよく、前記窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。ヘテロ環式基は、環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合していてもよい。
【００７６】
例示的な単環式ヘテロ環式基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
例示的な二環式ヘテロ環式基としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル）又はフロ［２，３−ｂ］ピリジニル等）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル等）、テトラヒドロキノリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
例示的な三環式ヘテロ環式基としては、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
それに反する言及がない限り、１個の原子によって置換されていると表される化合物、例えば、フルオロアルキル、Ｆ−アリール又はＦ−ＣＨ２−中の原子フッ素による一般的な表示は、天然に生じる元素１９Ｆ（フッ素−１９）並びにその元素自体の１８Ｆ（フッ素−１８）同位体の両方を包含することを意図している。同位体は、当分野において使用される任意の表記、例えば、これらの例に限らないが、フッ素−１８、１８−Ｆ、１８Ｆ、Ｆ−１８等によって表すことができる。
【００８０】
「置換されていてもよい」又は「置換された」という用語は、その基の１〜４個の水素原子が、例えば、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ハロＣ１−６アルキル、ペルハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール及びヘテロアリール置換基から独立して選択される１〜４個の置換基によって、又は本明細書において具体的に開示されるように、置換されていてもよい特定の置換基又は基を指す。更に、置換基は、また、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アジド、アミノ、グアニジノ、アミジノ、ハロ、アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシル、カルボキサミド、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、ホスホノ、スルホニル、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル及びペルハロアルキルを含んでいてよい。更に、変数Ｒ１〜Ｒ１８及びＸに関して「置換されていてもよい」又は「置換された」という用語は、上記で定義した、更に陽電子又はγ線放射体を更に含む、１〜４個の置換基によって置換された基を包含する。そのような陽電子放射体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒを含むが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書で使用される「放射性標識化化合物」という用語は、放射性標識を提供し又は放射性標識に変換することができる、例えば、非放射性原子から活性な放射性核種、例えば、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒに変換することができる、原子又は基を有する化合物を指す。更に、本出願のために、そのような「放射性標識化化合物」は、また、治療有効量で使用され、投与することができる、例えば、１９Ｆハロゲン等の非活性核種を含む、原子又は基を指してもよい。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「放射性標識」、「放射性同位体」又は「放射性元素」という用語は、放射性崩壊（即ち、陽電子の放射）を示す同位体及び放射性同位体を含有する放射性標識物質を指す。その例としては、これらに限られないが、、［１１Ｃ］メタン、［１１Ｃ］一酸化炭素、［１１Ｃ］二酸化炭素、［１１Ｃ］ホスゲン、［１１Ｃ］尿素、［１１Ｃ］臭化シアン、並びに炭素−１１を含有する様々な酸塩化物、カルボン酸、アルコール、アルデヒド及びケトンを挙げることができる。そのような同位体又は元素は、また、当分野では放射性同位体又は放射性核種とも称される。放射性同位体は、本明細書では、元素の名称又は記号とその質量数との、一般的に使用される様々な組合せを用いて命名される（例えば、１８Ｆ、Ｆ−１８又はフッ素−１８）。放射性同位体の例としてはは、それぞれ４．２日間、１１０分間、２０分間、１０分間及び２分間の半減期を有する、Ｉ−１２４、Ｆ−１８フッ化物、Ｃ−１１、Ｎ−１３及びＯ−１５が挙げられる。放射性同位体は極性非プロトン性溶媒のような有機溶媒に溶解されるのが好ましい。好ましくは、本発明の方法において使用される放射性同位体には、Ｆ−１８、Ｃ−１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２７、Ｉ−１３１、Ｂｒ−７６、Ｃｕ−６４、Ｔｃ−９９ｍ、Ｙ−９０、Ｇａ−６７、Ｃｒ−５１、Ｉｒ−１９２、Ｍｏ−９９、Ｓｍ−１５３及びＴｌ−２０１が包含される。好ましくは、本発明の方法において使用される放射性同位体は、Ｆ−１８である。使用することができる他の放射性同位体には、Ａｓ−７２、Ａｓ−７４、Ｂｒ−７５、Ｃｏ−５５、Ｃｕ−６１、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６８、Ｇｅ−６８、Ｉ−１２５、Ｉ−１３２、Ｉｎ−１１１、Ｍｎ−５２、Ｐｂ−２０３及びＲｕ−９７が含まれる。
【００８３】
式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）の化合物は光学中心を有してもよく、従って、種々のエナンチオマー及びジアステレオマー立体配置で、生じ得る。本発明は、そのような、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）の化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体、並びにラセミ化合物及びラセミ混合物及びそれらの立体異性体の他の混合物を包含する。
【００８４】
本出願の化合物は、遊離塩基又はその薬学的に許容される酸付加塩の形態であってもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成し及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩である。塩の性質は、薬学的に許容されることを条件として、様々であってよい。本発明の方法において使用するための化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、これらに限られないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、カルボン酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族（又はアルキル）、シクロアルキル、芳香族、アリールアルキル、ヘテロ環式、カルボン酸及びスルホン酸といった種類の有機酸から選択することができ、その例としては、これらに限られないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸が挙げられる。本発明の方法において使用するための化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩には、これらに限られないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩；又はアミノ酸、ベンザチン、Ｎ，ＮＴ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジオラミン、エチレンジアミン、メグルミン−（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン及びトロメタミンから生成される有機塩が包含される。アスコルビン酸も賦形剤として使用することができる。酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も形成することができる。これらの投与方法の各々についての適切な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．及び／又はＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）に見出すことができる。
【００８５】
式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩は、以下の３つの方法の１以上によって、調製されすることができる。（ｉ）  式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物を所望の酸若しくは塩基と反応させる。；（ｉｉ）  式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物の適切な前駆体から、酸不安定若しくは塩基不安定保護基を除去する。；又は（ｉｉｉ）式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物の１つの塩を、適切な酸若しくは塩基との反応によって若しくは適切なイオン交換カラムを用いて、別の塩に変換する。
【００８６】
もう１つの実施形態では、（ａ）上記のいずれか１つの化合物及び（ｂ）薬学的に許容される担体を含有してなる、アミロイド沈着物の生体内造影のための医薬組成物が提供される。
【００８７】
本明細書で言及される本発明の化合物、発明的化合物、本発明の組成物及び発明的組成物は、式（Ｉ）〜式（ＸＶＩＩ）の化合物、それらの異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらのプロドラッグ、ラセミ混合物、結晶形態、互変異性体及び医薬組成物を包含することを意図している。
【００８８】
本発明の化合物又はそれらの誘導体の医薬組成物は、非経口投与のために溶液又は凍結乾燥粉末として製剤することができる。粉末は、使用に先立って適切な希釈剤又は他の薬学的に許容される担体を添加することによって再構成することができる。液体製剤は、一般に緩衝等張水溶液である、適切な希釈剤の例は、これらに限られないが、等張生理食塩水、５％デキストロース水溶液又は緩衝酢酸ナトリウム若しくは酢酸アンモニウム溶液である。そのような製剤は、特に非経口投与に適するが、経口投与にも使用することができる。賦形剤、例えば、アスコルビン酸、ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム又はクエン酸ナトリウム、も添加し得る。代りに、これらの化合物を、経口投与のために、カプセル封入し錠剤化し又はエマルション若しくはシロップに調製することができる。薬学的に許容される固体又は液体担体は、組成物を増強し若しくは安定化するため、又は組成物の調製を容易にするために添加することができる。液体担体には、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、食塩水、アルコール又は水が包含されるが、これらに限定されない。固体担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸、滑石、ペクチン、アラビアゴム、寒天又はゼラチンが包含されるが、これらに限定されない。担体は、また、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような徐放性材料を、単独で又はワックスと共に、含有してもよい。医薬製剤は、薬学の従来技術のいずれかに従って製造することができる。その例としては、これらに限られないが、錠剤形態については、摩砕、混合、造粒及び、必要な場合は、圧縮；又は、硬ゼラチンカプセル形態のためには摩砕、混合及び充填。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エリキシル、エマルション又は水性若しくは非水性懸濁液の形態であってよい。そのような液体製剤は、これらの例に限られないが、経口的に若しくは皮下的に直接投与することができるか、又は軟ゼラチンカプセルに充填することができる。これらの投与方法の各々に適する製剤は、例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａに見出すことができる。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、また、滅菌注射用製剤の形態であってよい。非経口投与に適する製剤の例は、これらに限られないが、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含有していてもよい、水性及び非水性等張滅菌注射液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含有していてもよい水性及び非水性滅菌懸濁液を包含する。
【００９０】
本発明の化合物は、当分野において公知の技術を用いて、合成し及び／又は放射性標識化することができる。
【００９１】
１つの実施形態では、本発明の化合物は放射性標識化されていてもよい。
【００９２】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物は放射性同位体を含有していない。
【００９３】
もう１つの実施形態では、哺乳動物におけるアルツハイマー病又はその素因を診断する方法であって、ａ）血液脳関門を通過し、脳組織中の可溶性ＡＤオリゴマー、ポリマー及びフィブリルに選択的に結合し、本発明の放射性標識化化合物及びそれらの誘導体からなる群から選択される、放射性標識化化合物の診断有効量を哺乳動物に投与すること；ｂ）前記化合物を脳組織中に分布させること；並びに、ｃ）脳組織を画像化し、正常対照レベルの結合と比較して上昇した脳組織への前記化合物の結合が、哺乳動物がアルツハイマー病に罹患しているか又はアルツハイマー病を発症する危険度が高いことを、示すこと；を含んでなる方法が提供される。
【００９４】
もう１つの実施形態では、哺乳動物においてアルツハイマー病又はその素因を診断する方法であって、ａ）血液脳関門を通過し、脳組織中の可溶性ＡＤオリゴマー、ポリマー及びフィブリルに選択的に結合する、本発明の放射性標識化化合物又は組成物の診断有効量を哺乳動物に投与すること；ｂ）前記化合物を脳組織中に分布させること；並びにｃ）脳組織を画像化し、正常対照レベルの結合と比較して脳組織への前記化合物の結合の上昇が、哺乳動物がアルツハイマー病に罹患している又はアルツハイマー病を発症する危険度が高いことを示すこと、を含んでなる方法が提供される。
【００９５】
上記方法の１つの実施形態では、放射性標識化化合物は、フィブリルに選択的に結合する。
【００９６】
上記方法のもう１つの実施形態では、脳組織は、前頭側頭領域又は海馬脳領域を含む。
【００９７】
上記方法の更にもう１つの実施形態では、結合の上昇は、前記正常対照値より少なくとも１０％高い。
【００９８】
上記方法の各々の更にもう１つの実施形態では、化合物は静脈内注射によって投与される。
【００９９】
もう１つの実施形態では、哺乳動物の生体脳においてアルツハイマー病又はその素因を検出するための方法であって、ａ）血液脳関門を通過し、脳内の可溶性ＡＤオリゴマー、ポリマー及びフィブリルに選択的に結合する放射性標識化化合物の診断有効量を哺乳動物に投与すること、ここで、検出可能に標識される化合物が本発明の化合物である；ｂ）前記化合物を脳組織内に分布させること；並びに、ｃ）脳組織を画像化し、正常対照レベルの結合と比較して脳組織への前記化合物の結合の上昇が、哺乳動物がアルツハイマー病に罹患している又はアルツハイマー病を発症する危険度が高いことを示すこと、を含んでなる方法が提供される。
【０１００】
もう１つの実施形態では、哺乳動物の生体脳においてアルツハイマー病又はその素因を検出するための方法であって、ａ）血液脳関門を通過し、脳内の可溶性ＡＤオリゴマー、ポリマー及びフィブリルに選択的に結合する、本発明の放射性標識化化合物の診断有効量を哺乳動物に投与すること；ｂ）前記化合物を脳組織内に分布させること；並びに、ｃ）脳組織を画像化し、正常対照レベルの結合と比較して脳組織への前記化合物の結合の上昇が、哺乳動物がアルツハイマー病に罹患している又はアルツハイマー病を発症する危険度が高いことを示すこと、を含んでなる方法が提供される。
【０１０１】
もう１つの実施形態では、哺乳動物においてアルツハイマー病又はその素因を診断する方法であって、ａ）血液脳関門を通過し、脳内の可溶性若しくは不溶性ＡＤオリゴマー、ポリマー、フィブリル、過剰リン酸化タウ、神経原線維変化、ペアードヘリカルフィラメント及び／又は神経毒性可溶性オリゴマーに選択的に結合する、本発明の放射性標識化化合物の診断有効量を哺乳動物に投与すること；並びに、ｂ）脳又は脳の一部における前記放射性標識化化合物の分布を観測し又は視覚化するために、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核医学画像化技術を使用すること、を含んでなる方法が提供される。
【０１０２】
上記方法の１つの実施形態では、放射性標識化化合物又はその誘導体は、上記化合物のいずれか１つの化合物である。
【０１０３】
更にもう１つの実施形態では、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、不安、うつ病、統合失調症、アルツハイマー病、ストレス関連疾患、パニック、恐怖症、強迫性障害、肥満、心的外傷後ストレス症候群又はてんかんからなる群から選択される疾患又は状態を、それを必要とする哺乳動物において、治療するための方法が提供される。
【０１０４】
なお更なる実施形態では、一定量の本発明の化合物を被験者に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１０５】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、アミロイド沈着物に結合する。
【０１０６】
もう１つの実施形態では、被験者に照射し、化合物によって放射されるイメージングデータを収集して、このイメージングデータを、被験者における疾患状態又はその不存在を診断し又は試験するために更に処理してもよい。
【０１０７】
１つの実施形態では、化合物は、本発明の非放射性標識化化合物である。
【０１０８】
１つの実施形態では、臨床症状に先だつ早期発症ＡＤを正確に検出する検出方法のために、プラーク及び／又はフィブリル自体よりも老人斑前駆体を標的とすることに焦点を当ててもよい。従って、ＡＤを検出し可能ならば治療するための潜在的により有効な方法は、後期プラーク及び完全に進行したＡＤに関連するフィブリルバイオマーカーではなく、ＡＤ関連シナプス損傷及びニューロン損傷に結びつく、神経毒性可溶性オリゴマーのようなバイオマーカーの検出に基づく。
【０１０９】
アミロイド沈着物は、また、脳以外の組織又は器官、例えば、これらに限られないが、関節、大動脈組織、下垂体組織、甲状腺組織、心組織、眼組織（水晶体、角膜、網膜等）、膵組織及び中胚葉組織等、においても形成することができる。アミロイド沈着物の検出の例は、これらに限られないが、米国特許第６，８４９，２４９号及び同第７，１０７，０９２号において見出すことができる。本発明の作用物質及び組成物は、アミロイド沈着物が形成することができる任意の組織におけるアミロイド沈着物の試験、検出、画像化、予防又は治療的処置において使用することができる。
【０１１０】
１つの実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、生体内造影又は治療用途に適する量又は用量で哺乳動物被験者に投与される。単位投与量は、一般に、年齢、全体的健康状態、体重、性別及び他の薬剤のレジメン等の、しかしこれらに限定されない、患者の特異的特徴に応じて異なる。単位投与量は、また、投与の部位又は標的部位によっても異なる。
【０１１１】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、１日につき哺乳動物の体重当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ投与される。
【０１１２】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物は、１日につき、哺乳動物の体重当たり、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ投与される。
【０１１３】
投与は、全身的又は局所的方法によって実施することができ、例えば、内皮、静脈内、動脈内又は髄腔内経路で進行し得る。
【０１１４】
１つの実施形態では、化合物は、経直腸、局所、経口、舌下、皮下又は非経口的に投与される。
【実施例】
【０１１５】
本発明を、ここで、以下の非限定的な実施例によって更に説明する。
【０１１６】
ＵＧ−４−６９の合成
【０１１７】
【化７】
2011529086.tif 000009
【０１１８】
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）チアゾール−５−カルボアルデヒド（３）の調製
ジオキサン（３ｍＬ）を含む、磁気撹拌子及び還流コンデンサーを備えた１０ｍＬ丸底フラスコに、１（０．１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び２（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトでろ過して、次に水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）中に抽出した。合一した有機抽出物を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（ジクロロメタン）：ヘキサン（４：１）を溶離液として用いてシリカゲルで精製し、３（０．１ｇ、７１％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２ＯＳについての予測値：２３２．０；実測値：２３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
（Ｅ）−４−（５−（４−メトキシスチリル）チアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２６４）の調製
ＤＭＦ（ジメチルフォルムアミド）（２ｍＬ）を含む、磁気撹拌子及び還流コンデンサーを備えた１０ｍＬ丸底フラスコに、３（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を入れ、ＮａＯＭｅ（０．０５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６を添加して、５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を滴加して、室温で１時間撹拌し、その後、１２０℃で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れて、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）中に抽出した。合一した有機抽出物を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：２）を溶離液として用いてシリカゲルで精製し、２６４（０．１ｇ、６９％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２ＯＳについての予測値：３３６．１；実測値：３３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２０】
（Ｅ）−４−（２−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）チアゾール−５−イル）ビニル）フェノール（ＵＧ−４−６９）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）を含む、磁気撹拌子を備えた１０ｍＬ丸底フラスコに２６４（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃に冷却して、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ  ０．８ｍＬ）を滴加し、室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）中に抽出した。合一した有機抽出物を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＴＨＦ：ヘキサン（３：２）を溶離液として用いてシリカゲルで精製し、ＵＧ−４−６９（０．０１ｇ、１０％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２ＯＳについての予測値：３２２．１；実測値：３２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
ＵＧ−４−７３の合成
【０１２２】
【化８】
2011529086.tif 000010
【０１２３】
３−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（ＵＧ−４７０）の調製
磁気撹拌子を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＭＳ（モレキュラーシーブ、４Å、０．０６６ｇ）、２（０．２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６．６ｍＬ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、１（０．１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．１３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（０．１１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を空気中で室温にて１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の７Ｎアンモニアで反応をクエンチングし、シリカを添加して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）：ヘキサン（１：１０）を溶離液として用いてシリカゲルで精製し、ＵＧ−４７０（０．１ｇ、５９％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ２Ｓについての予測値：２５７．０；実測値：２５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
３−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（４）の調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）を含む、磁気撹拌子を備えた１０ｍＬ丸底フラスコにＵＧ−４７０（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃に冷却して、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ  １．０ｍＬ）を滴加し、室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）中に抽出した。合一した有機抽出物を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）を溶離液として用いてシリカゲルで精製し、４（０．０９ｇ、９５％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ９ＮＯ２Ｓについての予測値：２４３．０；実測値：２４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
ＵＧ−４−８３の合成
【０１２６】
【化９】
2011529086.tif 000011
【０１２７】
（Ｅ）−３−（４−メトキシスチリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（６）の調製
磁気撹拌子を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＭＳ（４Å、０．０６６ｇ）、５（０．２４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６．６ｍＬ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、１（０．１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．１３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（０．１１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を空気中で室温にて１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の７Ｎアンモニアで反応をクエンチングし、シリカを添加して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）を溶離液として用いてシリカゲルで精製し、６（０．１ｇ、５３％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ２Ｓについての予測値：２８３．０；実測値：２８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシスチリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（７）の調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）を含む、磁気撹拌子を備えた１０ｍＬ丸底フラスコに６（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃に冷却して、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ  １．０ｍＬ）を滴加し、室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）中に抽出した。合一した有機抽出物を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）を溶離液として用いてシリカゲルで精製し、７（０．０９ｇ、９５％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１１ＮＯ２Ｓについての予測値：２６９．０；実測値：２６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
Ｗ１３６の合成
【０１３０】
【化１０】
2011529086.tif 000012
【０１３１】
（Ｅ）−３−（４−メトキシスチリル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｗ１３６）の調製
磁気撹拌子を備えた１０ｍＬ丸底フラスコに、ＭＳ（４Å、０．０６６ｇ）、５（０．１４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６．６ｍＬ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、８（０．１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．１３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（０．１１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を空気中で室温にて１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の７Ｎアンモニアで反応をクエンチングし、シリカを添加して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：３）を溶離液として用いてシリカゲルで精製し、Ｗ１３６（０．０１ｇ、５％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓについての予測値：２８４．３；実測値：２８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
Ｗ１３７の合成
【０１３３】
【化１１】
2011529086.tif 000013
【０１３４】
６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（１１）の調製
ＤＣＭ（１４ｍＬ）を含む、磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに１０（０．５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃に冷却して、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ  ６．９ｍＬ）を滴加し、室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。溶媒を蒸発させ、生成物をＤＭＦに溶解して、セライトでろ過し、次の工程のために使用した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ７Ｈ５ＮＯ２Ｓについての予測値：１６７．０；実測値：１６８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
（６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（１２）の調製
磁気撹拌子、ゴムセプタム及びアルゴン導入口を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中、上記工程からのＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．４２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を６０℃で１２時間撹拌した。次に反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）中に抽出した。合一した有機抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を溶離液として用いてシリカゲルで精製し、１２（０．１３ｇ、２２％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ９Ｈ８ＦＮＯ２Ｓについての予測値：２１３．０；実測値：２１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
（Ｅ）−（６−（２−フルオロエトキシ）−３−（４−メトキシスチリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｗ１３７）の調製
磁気撹拌子を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＭＳ（４Å、０．０６１ｇ）、５（０．１６２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、９（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．１２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（０．１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を空気中で室温にて１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の７Ｎアンモニアで反応をクエンチングし、シリカを添加して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）を溶離液として用いてシリカゲルで精製し、Ｗ１３７（０．０１６ｇ、９％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ３Ｓについての予測値：３４５．０；実測値：３４６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
ベンゾチアゾリノン化合物：
Ｎ−アリール化のための一般的手順
ＤＣＭ（１００容）を含む、磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコにベンゾチアゾリノン（１当量）を入れた。この溶液にボロン酸（２当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．１当量）、ＴＥＭＰＯ（１．１当量）、ＭＳ（）、Ｅｔ３Ｎ（２当量）を添加し、反応物を室温で２４〜４８時間撹拌した。反応が完了した後、ＤＣＭを減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲルで精製し、最終化合物を得た。
【０１３８】
３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン：ＤＨＫ−４−６１の調製
【０１３９】
【化１２】
2011529086.tif 000014
【０１４０】
Ｎ−アリール化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１２ｇ（６７％）のＤＨＫ−４−６１を無色の油として単離した。ＭＳ：２７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
３−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン：ＤＨＫ−４−６２の調製
【０１４２】
【化１３】
2011529086.tif 000015
【０１４３】
Ｎ−アリール化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．００４ｇ（３％）のＤＨＫ−４−６２を白色固体として単離した。ＭＳ：２２９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
ＣＢ−１８  Ｓｔｄの合成：
【０１４５】
【化１４】
2011529086.tif 000016
【０１４６】
１−クロロ−４−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−ニトロベンゼン：ＤＨＫ−４−５１の調製
フェノールアルキル化のための一般的実験手順に従った。反応は０．２５ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．４４ｇ（９９％）のＤＨＫ−４−５１を黄色の油として単離した。ＭＳ：３０８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
３−（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−ニトロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン：ＤＨＫ−４−５３の調製
鈴木カップリング反応のための一般的実験手順に従った。反応は０．１０ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において４０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０８ｇ（６１％）のＤＨＫ−４−５３を黄色の油として単離した。ＭＳ：４０６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
ＤＨＫ−４−５５：ＣＢ−１８の調製
Ｐ（ＯＥｔ）３を使用したカルバゾール形成のための一般的実験手順に従った。反応は０．０７ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０５ｇ（７８％）のＣＢ−１８を無色の油として単離した。ＭＳ：３７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
ＣＢ−２２  Ｓｔｄの合成：
【０１５０】
【化１５】
2011529086.tif 000017
【０１５１】
１−クロロ−４−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−ニトロベンゼン：ＤＨＫ−４−５１の調製
フェノールアルキル化のための一般的実験手順に従った。反応は０．２５ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．４４ｇ（９９％）のＤＨＫ−４−５１を黄色の油として単離した。ＭＳ：３０８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
３−（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−ニトロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン：ＤＨＫ−４−５４の調製
鈴木カップリング反応のための一般的実験手順に従った。反応は０．１０ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において４０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０７ｇ（５３％）のＤＨＫ−４−５４を黄色の油として単離した。ＭＳ：４０６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
ＤＨＫ−４−５７：ＣＢ−２２の調製
Ｐ（ＯＥｔ）３を使用したカルバゾール形成のための一般的実験手順に従った。反応は０．０７ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０１ｇ（１６％）のＣＢ−２２を白色固体として単離した。ＭＳ：３７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
ＡＤ−ＯＸ−００１Ｓ−ＷＺ０２００５
【０１５５】
【化１６】
2011529086.tif 000018
【０１５６】
ＥｔＯＨ  ４ｍＬ中の３−ベンジリデンインドリン−２−オンの調製のための一般的手順：５−フルオロインドリン−２−オン（１５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１２．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を還流で１５時間加熱し、室温に冷却した。固体をろ過によって収集し、エーテル（１０ｍＬ）で洗って、減圧下で乾燥した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で更に精製して、３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジリデン）−５−フルオロインドリン−２−オンを橙色固体として得た（２２０ｍｇ、７８％、Ｅ／Ｚ比７：１）。主要Ｅ／Ｚ異性体に関して：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000019
【０１５７】
ＡＤ−ＯＸ−００１Ｐ−ＷＺ０２００７
【０１５８】
【化１７】
2011529086.tif 000020
【０１５９】
化合物３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジリデン）−５−ニトロインドリン−２−オン（ＡＤ−ＯＸ−００１Ｐ−ＷＺ０２００７）を、３−ベンジリデンインドリン−２−オンの調製のための一般的手順を用いて調製した。主要Ｅ／Ｚ異性体に関して：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000021
【０１６０】
ＡＤ−ＯＸ−００３Ｓ−ＷＺ０２０１７
【０１６１】
【化１８】
2011529086.tif 000022
【０１６２】
化合物４−（（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）ベンゾニトリル（ＡＤ−ＯＸ−００３Ｓ−ＷＺ０２０１７）を、３−ベンジリデンインドリン−２−オンの調製のための一般的手順を用いて調製した。主要Ｅ／Ｚ異性体に関して：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000023
【０１６３】
ＡＤ−ＯＸ−００３Ｐ−ＷＺ０２０３１
【０１６４】
【化１９】
2011529086.tif 000024
【０１６５】
化合物４−（（５−ニトロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）ベンゾニトリル（ＡＤ−ＯＸ−００３Ｐ−ＷＺ０２０３１）を、３−ベンジリデンインドリン−２−オンの調製のための一般的手順を用いて調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000025
【０１６６】
ＡＤ−ＯＸ−００４Ｓ−ＷＺ０２０２１
【０１６７】
【化２０】
2011529086.tif 000026
【０１６８】
化合物５−フルオロ−３−（４−メトキシベンジリデン）インドリン−２−オン（ＡＤ−ＯＸ−００４Ｓ−ＷＺ０２０２１）を、３−ベンジリデンインドリン−２−オンの調製のための一般的手順を用いて調製した。主要Ｅ／Ｚ異性体に関して：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000027
【０１６９】
ＡＤ−ＯＸ−００４Ｐ−ＷＺ０２０２３
【０１７０】
【化２１】
2011529086.tif 000028
【０１７１】
化合物３−（４−メトキシベンジリデン）−５−ニトロインドリン−２−オン（ＡＤ−ＯＸ−００４Ｐ−ＷＺ０２０２３）を、３−ベンジリデンインドリン−２−オンの調製のための一般的手順を用いて調製した。主要Ｅ／Ｚ異性体に関して：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000029
【０１７２】
ＡＤ−ＴＺ−００１Ｓ−ＷＺ０２０１９
【０１７３】
【化２２】
2011529086.tif 000030
【０１７４】
ＭｅＯＨ  ８ｍＬ中の２−ブロモ−１−（ナフタレン−２−イル）エタノン（４９８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（１４４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次に還流で３０分間加熱した。室温に冷却した後、固体をろ過によって収集し、水（２×１０ｍＬ）で洗って、高減圧下で乾燥し、４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−アミンヒドロクロリドを白色固体として得た（４１０ｍｇ、７８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000031
【０１７５】
ＮＭＰ２ｍＬ中の４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−アミンヒドロクロリド（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＫＩ  １５ｍｇの混合物をマイクロ波反応器において８０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬに取り、水（３×８０ｍＬ）で洗って、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−アミンを白色固体として得た（１０ｍｇ、１８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000032
【０１７６】
ＯＸ−０２の合成スキーム
【０１７７】
【化２３】
2011529086.tif 000033
【０１７８】
２−（（４−ホルミルフェニル）（メチル）アミノ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（化合物１１）
【０１７９】
【化２４】
2011529086.tif 000034
【０１８０】
氷浴温度のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ベンズアルデヒド（７．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びトシル無水物（１５．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコにトリエチルアミン（１３．７ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を放置して室温にし、７２時間撹拌した。反応物をブライン（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、化合物１１を赤色固体として得た（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１２％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000035
【０１８１】
４−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）ベンズアルデヒド（化合物１２）
【０１８２】
【化２５】
2011529086.tif 000036
【０１８３】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１１（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコにフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。次に反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、化合物１２を白色固体として得た（７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、８８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000037
【０１８４】
（Ｅ）−３−（４−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）ベンジリデン）インドリン−２−オン（ＯＸ−０２）
【０１８５】
【化２６】
2011529086.tif 000038
【０１８６】
エタノール（２ｍＬ）中の化合物１２（７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２−オキソインドール（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコにピペリジン（３９μＬ、０．４０ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で１５分間加熱し、その後７２時間放置して室温にした。黄色沈殿物が溶液中に形成され、それを減圧ろ過によって収集した。黄色固体を凍結乾燥によって乾燥し、ＯＸ−０２を得た（９４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、８０％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000039
【０１８７】
インドリジン誘導体についての実験項
【０１８８】
【化２７】
2011529086.tif 000040
【０１８９】
インドリジン誘導体の調製のための一般的手順：アセトン（５０ｍＬ）中の２−ピコリン（１当量）及びα−ブロモケトン（１当量）の混合物を３時間還流し、その後冷却して、ろ過した。固体をアセトンで洗浄し、乾燥した。それを水（５０ｍＬ）に再溶解した。この溶液にＫ２ＣＯ３（１当量）を添加した。生じた混合物を８０℃で４時間加熱し、その後冷却して、ろ過した。収集した固体をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、所望のインドリジン誘導体を得た。
【０１９０】
２−（３−メトキシフェニル）インドリジン：（１．８４ｇ、８６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000041
【０１９１】
２−（４−ニトロフェニル）インドリジン：（０．２ｇ、１０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000042
【０１９２】
２−（４−メトキシフェニル）インドリジン：（０．８ｇ、３６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000043
【０１９３】
２−（４−シアノフェニル）インドリジン：（０．９２ｇ、６７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000044
【０１９４】
２−（３−ニトロフェニル）インドリジン−６−カルボキサミド：（０．７６ｇ、６４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000045
【０１９５】
２−（４−メトキシフェニル）インドリジン−６−カルボキサミド：（１．８ｇ、８７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000046
【０１９６】
【化２８】
2011529086.tif 000047
【０１９７】
脱メチル化反応のための一般的手順：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）インドリジン（１．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ジクロロメタン（１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３の溶液を滴加した。生じた混合物をＡｒ下に０℃で撹拌し、徐々に室温に温めた。室温で一晩撹拌した後、ＬＣＭＳ結果は、出発物質が存在しないことを示した。それを氷浴で冷却した。水を緩やかに添加した。生じた混合物を分液漏斗に移した。層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、所望生成物を得た。
【０１９８】
２−（３−ヒドロキシフェニル）インドリジン：（１．０ｇ、９７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000048
【０１９９】
２−（４−ヒドロキシフェニル）インドリジン：（０．５８ｇ、７７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000049
【０２００】
【化２９】
2011529086.tif 000050
【０２０１】
２−（４−アミノフェニル）インドリジン：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）インドリジン（０．２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（０．１６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＢＨ４（０．６４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、固体を得た（０．０９２ｇ、５３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000051
【０２０２】
【化３０】
2011529086.tif 000052
【０２０３】
Ｎ−メチル−２−（３−ニトロフェニル）インドリジン−６−カルボキサミド：ＤＭＦ／ＴＨＦ（２０／１０ｍｌ）中の２−（３−ニトロフェニル）インドリジン−６−カルボキサミド（０．４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の冷却溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、５８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をアルゴン下に０℃で５分間撹拌し、次にＭｅＩ（０．１３ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下に０℃で撹拌し、徐々に室温に温めて、室温で一晩撹拌した。それを減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／アセトン／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、白色固体を得た（０．１ｇ、２４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000053
【０２０４】
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−ニトロフェニル）インドリジン−６−カルボキサミド：ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−メチル−２−（３−ニトロフェニル）インドリジン−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の冷却溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下に０℃で５分間撹拌した後、２−フルオロエチルブロミド（過剰）を添加した。生じた混合物をアルゴン下に０℃で撹拌し、徐々に室温に温めて、その後室温で一晩撹拌した。それを減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、橙色固体を得た（５９ｍｇ、５１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）
2011529086.tif 000054
【０２０５】
【化３１】
2011529086.tif 000055
【０２０６】
Ｏ−アルキル化インドリジン誘導体の調製のための一般的手順：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（ヒドロキシフェニル）インドリジン（１．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０当量）の溶液にω−フルオロアルキルブロミド（１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、所望化合物を得た。
【０２０７】
２−［３−（２−フルオロエトキシフェニル）］インドリジン：（１５０ｍｇ、９５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000056
【０２０８】
２−［３−（４−フルオロブトキシフェニル）］インドリジン：（９０ｍｇ、５９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000057
【０２０９】
２−｛３−［２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ］フェニル｝インドリジン：（１５０ｍｇ、８８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000058
【０２１０】
２−［４−（２−フルオロエトキシフェニル）］インドリジン：（３０ｍｇ、２７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000059
【０２１１】
２−［４−（４−フルオロブトキシフェニル）］インドリジン：（１６ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000060
【０２１２】
Ｗ１１９の調製：
【０２１３】
【化３２】
2011529086.tif 000061
【０２１４】
化合物Ｗ１１９を、６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１１９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）との間の環化のための一般的手順を用いて、白色固体として調製した（１３２ｍｇ、６９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000062
【０２１５】
Ｗ１２０の調製：
【０２１６】
【化３３】
2011529086.tif 000063
【０２１７】
化合物Ｗ１２０を、６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）との間の環化のための一般的手順を用いて、白色固体として調製した（８２ｍｇ、４３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000064
【０２１８】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−フルオロフェノール：Ｗ１２１の調製
【０２１９】
【化３４】
2011529086.tif 000065
【０２２０】
化合物４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−フルオロフェノール（Ｗ１２１）を、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との間の鈴木カップリング反応のための一般的手順を用いて、白色固体として調製した（４５ｍｇ、６１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000066
【０２２１】
６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン：Ｗ１４３の調製
【０２２２】
【化３５】
2011529086.tif 000067
【０２２３】
化合物６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｗ１４３）を、６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との間で鈴木カップリング反応のための一般的手順を用いて、白色固体として調製した（３０ｍｇ、３６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000068
【０２２４】
６−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン：Ｗ１４６の調製
【０２２５】
【化３６】
2011529086.tif 000069
【０２２６】
化合物６−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｗ１４６）を、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）との間の鈴木カップリング反応のための一般的手順を用いて、白色固体として調製した（６５ｍｇ、５８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000070
【０２２７】
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−５−フルオロフェノール：Ｗ１９０の調製
【０２２８】
【化３７】
2011529086.tif 000071
【０２２９】
化合物３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−５−フルオロフェノール（Ｗ１９０）を、３−ブロモ−５−フルオロフェノール（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との間の鈴木カップリング反応のための一般的手順を用いて、白色固体として調製した（６０ｍｇ、８１％）。［ＮＭＲデータ］（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000072
【０２３０】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチルアニリン：Ｗ１８９の調製
【０２３１】
【化３８】
2011529086.tif 000073
【０２３２】
化合物４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチルアニリン（Ｗ１８９）を、４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（５６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との間の鈴木カップリング反応のための一般的手順を用いて、白色固体として調製した（２０ｍｇ、２８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000074
【０２３３】
Ｗ２００の調製：
【０２３４】
【化３９】
2011529086.tif 000075
【０２３５】
化合物Ｗ２００を、６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と４−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（１２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）との間の環化のための一般的な手順を用いて、オフホワイト色固体として調製した（６０ｍｇ、３９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000076
【０２３６】
（Ｅ）−６−（４−メトキシスチリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン：Ｗ２０１の調製
【０２３７】
【化４０】
2011529086.tif 000077
【０２３８】
化合物（Ｅ）−６−（４−メトキシスチリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｗ２０１）を、６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（６９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−４−メトキシスチリルボロン酸（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との間の鈴木カップリング反応のための一般的手順を用いて、白色固体として調製した（８０ｍｇ、９４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000078
【０２３９】
５−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２０８の調製
【０２４０】
【化４１】
2011529086.tif 000079
【０２４１】
化合物５−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（Ｗ２０８）を、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）との間の鈴木カップリング反応のための一般的手順を用いて、白色固体として調製した（２０ｍｇ、４３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000080
【０２４２】
Ｗ２０９の調製：
【０２４３】
【化４２】
2011529086.tif 000081
【０２４４】
化合物Ｗ２０９を、６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）との間の環化のための一般的手順を用いて、オフホワイト色固体として調製した（１００ｍｇ、７０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000082
【０２４５】
Ｗ２１０の調製：
【０２４６】
【化４３】
2011529086.tif 000083
【０２４７】
化合物Ｗ２１０を、６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）との間の環化のための一般的手順を用いて、オフホワイト色固体として調製した（１００ｍｇ、６７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000084
【０２４８】
Ｗ２３９の調製：
【０２４９】
【化４４】
2011529086.tif 000085
【０２５０】
化合物Ｗ２３９を、６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（フラン−２−イル）エタノン（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）との間の環化のための一般的手順を用いて、オフホワイト色固体として調製した（３ｍｇ、４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000086
【０２５１】
Ｗ２４７の調製：
【０２５２】
【化４５】
2011529086.tif 000087
【０２５３】
化合物Ｗ２４７を、６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）との間の環化のための一般的手順を用いて、白色固体として調製した（５０ｍｇ、５８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000088
【０２５４】
Ｗ２４８の調製：
【０２５５】
【化４６】
2011529086.tif 000089
【０２５６】
化合物Ｗ２４８を、６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エタノン（１２７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）との間の環化のための一般的手順を用いて、オフホワイト色固体として調製した（１５０ｍｇ、７４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000090
【０２５７】
Ｗ２７０の調製：
【０２５８】
【化４７】
2011529086.tif 000091
【０２５９】
２−（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（ＷＺ０２１０３）の調製
２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，５−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン１．５ｍＬ、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３  １．５ｍＬ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波反応器において９５℃で１０分間加熱した。それを減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにかけて（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（ＷＺ０２１０３）を黄色固体として得た（２０ｍｇ、１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
Ｗ２７０の調製：
亜リン酸トリエチル０．５ｍＬ中の上記化合物（２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１４７℃で５時間加熱し、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｗ２７０を黄色固体として得た（６ｍｇ、３３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000092
【０２６１】
Ｗ２８１の調製：
【０２６２】
【化４８】
2011529086.tif 000093
【０２６３】
化合物Ｗ２８１を、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，５−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンゾニトリル（９１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から、Ｗ２７０の調製のための手順と同じ手順を用いて、黄色固体として合成した（５ｍｇ、全収率３．２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000094
【０２６４】
２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］インダゾール（Ｗ２８９）の調製：
【０２６５】
【化４９】
2011529086.tif 000095
【０２６６】
化合物２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］インダゾール（Ｗ２８９）を、６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１１９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）との間の環化のための一般的手順を用いて、オフホワイト色固体として調製した（３０ｍｇ、１６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000096
【０２６７】
３−（７−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェノール：Ｗ２９８の調製：
【０２６８】
【化５０】
2011529086.tif 000097
【０２６９】
化合物３−（７−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェノール（Ｗ２９８）を、６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（１０７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）との間の環化のための一般的手順を用いて、オフホワイト色固体として調製した（４０ｍｇ、２２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000098
【０２７０】
７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］インダゾール（Ｗ３０２）の調製：
【０２７１】
【化５１】
2011529086.tif 000099
【０２７２】
化合物７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］インダゾール（Ｗ３０２）を、６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）との間の環化のための一般的手順を用いて、白色固体として調製した（５０ｍｇ、５７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000100
【０２７３】
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］インドール：Ｗ３０９の調製
【０２７４】
【化５２】
2011529086.tif 000101
【０２７５】
化合物２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］インドール（Ｗ３０９）を、１−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２，５−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から、Ｗ２７０の調製のための手順と同じ手順を用いて、黄色固体として合成した（１０ｍｇ、全収率６．７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000102
【０２７６】
Ｗ３２８の調製：
【０２７７】
【化５３】
2011529086.tif 000103
【０２７８】
化合物Ｗ３２８を、６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と１−（４−アジドフェニル）−２−ブロモエタノン（７４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）との間の環化のための一般的手順を用いて、オフホワイト色固体として調製した（３５ｍｇ、２９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000104
【０２７９】
Ｗ３３１の調製：
【０２８０】
【化５４】
2011529086.tif 000105
【０２８１】
化合物Ｗ３３１を、６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エタノン（１３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）との間の環化のための一般的手順を用いて、オフホワイト色固体として調製した（４５ｍｇ、２１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000106
【０２８２】
Ｗ３３２の調製：
【０２８３】
【化５５】
2011529086.tif 000107
【０２８４】
ＷＺ０２１２９の調製：
ＡｃＯＨ  ５ｍＬ中の６−メトキシピリジン−３−アミン（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡｃＯＨ  ５０ｍＬ中のＫＳＣＮの溶液に、０℃で強く撹拌しながら緩やかに添加し、続いてＡｃＯＨ  ３ｍＬ中の臭素の溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、緩やかに室温に温めて、室温で３０分間撹拌を続けた。ろ過によって固体を収集し、ＡｃＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗って、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（飽和、８０ｍＬ）とに分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、ろ液を濃縮し、５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＷＺ０２１２９）を黄褐色固体として得た（２．５ｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
Ｗ３３２の調製：
ＥｔＯＨ  １．５ｍＬ中の上記化合物（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１１４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で５時間加熱し、室温に冷却した。ろ過によって固体を収集し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で洗って、高減圧下で乾燥し、Ｗ３３２を白色固体として得た（７０ｍｇ、３７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000108
【０２８６】
Ｗ３３３の調製：
【０２８７】
【化５６】
2011529086.tif 000109
【０２８８】
化合物Ｗ３３３を、５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と４−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（１１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、Ｗ３３２の合成のための一般的手順を用いて、白色固体として調製した（７３ｍｇ、３８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000110
【０２８９】
Ｗ３５３の調製：
【０２９０】
【化５７】
2011529086.tif 000111
【０２９１】
化合物Ｗ３５３を、５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１１９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、Ｗ３３２の合成のための一般的手順を用いて白色固体として調製した（６２ｍｇ、３１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000112
【０２９２】
Ｗ３５４の調製：
【０２９３】
【化５８】
2011529086.tif 000113
【０２９４】
化合物Ｗ３５４を、５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、Ｗ３３２の合成のための一般的手順を用いて白色固体として調製した（７０ｍｇ、３７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000114
【０２９５】
Ｗ３５５の調製：
【０２９６】
【化５９】
2011529086.tif 000115
【０２９７】
ＮＭＰ  ０．４ｍＬ中のＷ３５４（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−フルオロエタノン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、水１０ｍＬを加えてクエンチングした。ろ過によって固体を収集し、エーテル（２×３ｍＬ）で洗浄して、高減圧下で乾燥し、白色固体を得た（３１ｍｇ、９０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000116
【０２９８】
Ｗ３５６の調製：
【０２９９】
【化６０】
2011529086.tif 000117
【０３００】
化合物Ｗ３５４を、５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）エタノン（１２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、Ｗ３３２の合成のための一般的手順を用いて黄色固体として調製した（６０ｍｇ、３０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000118
【０３０１】
Ｗ３５７の調製：
【０３０２】
【化６１】
2011529086.tif 000119
【０３０３】
化合物Ｗ３５７を、５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタノン（４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、Ｗ３３２の合成のための一般的手順を用いて黄色固体として調製した（７３ｍｇ、３２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000120
【０３０４】
Ｗ３５７の調製：
【０３０５】
【化６２】
2011529086.tif 000121
【０３０６】
化合物Ｗ３５７を、５−フルオロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、Ｗ３３２の合成のための一般的手順を用いて黄色固体として調製した（３３ｍｇ、２９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000122
【０３０７】
Ｎ−（２−フルオロエチル）−６−（４−（メチルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｗ３６８）：
【０３０８】
【化６３】
2011529086.tif 000123
【０３０９】
６−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
ＭｅＯＨ  ３ｍＬ中の６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（２４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−フルオロエタンアミンヒドロクロリド（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中６％〜６０％ＥｔＯＡｃ）、６−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを白色固体として得た（１５０ｍｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−フルオロエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル（メチル）カルバメート
ジオキサン２ｍＬ及び１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液０．５ｍＬ中の６−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器において１００℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−フルオロエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル（メチル）カルバメートを透明なワックスとして得た（２５ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１１】
Ｎ−（２−フルオロエチル）−６−（４−（メチルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンヒドロクロリド（Ｗ３６８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−フルオロエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル（メチル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液４ｍＬで２時間処理し、濃縮した。残留物をエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄し、高減圧下で乾燥して、Ｎ−（２−フルオロエチル）−６−（４−（メチルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンヒドロクロリドを黄色固体として得た（１５ｍｇ、７４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：
2011529086.tif 000124
【０３１２】
４−（２−（２−フルオロエチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアニリン（Ｗ３８２）の調製
【０３１３】
【化６４】
2011529086.tif 000125
【０３１４】
６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール
マイクロ波管に入れたＭｅＯＨ  ２ｍＬ中の６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（２２８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において１２０℃で１０分間加熱した。混合物を濃縮し、ろ過を通して固体を収集し、水で洗浄して、高減圧下で乾燥し、６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオールを黄色固体として得た（２００ｍｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
６−ブロモ−２−（２−フルオロエチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
ＮＭＰ  ５ｍＬ中の６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）にＣｓ２ＣＯ３（６３５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。それを水（２０ｍＬ）に添加し、ろ過を通して沈殿物を収集して、水（１０ｍＬ）で洗浄し、高減圧下で乾燥した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、６−ブロモ−２−（２−フルオロエチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールを黄色固体として得た（８８ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９１．９、２９３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−フルオロエチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル（メチル）カルバメート
ジオキサン２ｍＬ及び１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液０．５ｍＬ中の６−ブロモ−２−（２−フルオロエチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器において９５℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−フルオロエチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル（メチル）カルバメートを透明なワックスとして得た（１５ｍｇ、１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】
４−（２−（２−フルオロエチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアニリン（Ｗ３８２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−フルオロエチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル（メチル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｌ）を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液３ｍＬで２時間処理し、濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２０％〜８０％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）緩衝ＭｅＣＮ（アセトニトリル））で精製し、４−（２−（２−フルオロエチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアニリンを黄色ワックスとして得た（４ｍｇ、２５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000126
【０３１８】
Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（４−（メチルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンヒドロクロリド（Ｗ３９０）
【０３１９】
【化６５】
2011529086.tif 000127
【０３２０】
５−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール
二塩化スルフリル（５ｍＬ）に５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、５０℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷（５０ｇ）上に緩やかに注ぎ、生じた懸濁液を３０分間撹拌した。ろ過を通して固体を収集し、水（１０ｍＬ）で洗浄して、高減圧下で乾燥し、５−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾールを桃色固体として得た（４７０ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】
５−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
ＭｅＯＨ  ３ｍＬ中のブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエタンアミンヒドロクロリド（３１８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５６５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器において１２０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中６％〜６０％ＥｔＯＡｃ）、５−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを黄色固体として得た（１４０ｍｇ、３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−フルオロエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェニル（メチル）カルバメート
ジオキサン２ｍＬ及び１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液０．５ｍＬ中の５−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器において９５℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−フルオロエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェニル（メチル）カルバメートを白色固体として得た（６０ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２３】
Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（４−（メチルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンヒドロクロリド（Ｗ３９０）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−フルオロエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェニル（メチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液５ｍＬで２時間処理し、濃縮した。残留物をエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、高減圧下で乾燥して、Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（４−（メチルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンヒドロクロリド（Ｗ３９０）を黄色固体として得た（４０ｍｇ、８８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：
2011529086.tif 000128
【０３２４】
Ｎ−アリール化のための一般的手順
ＤＣＭ（１００容量）を含む、磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコにベンゾチアゾリノン（１当量）を入れた。この溶液にボロン酸（２当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．１当量）、ＴＥＭＰＯ（１．１当量）、ＭＳ（）、Ｅｔ３Ｎ（２当量）を添加し、反応物を室温で２４〜４８時間撹拌した。反応が完了した後、ＤＣＭを減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲルで精製し、最終化合物を得た。
【０３２５】
脱メチル化のための一般的手順
ＤＣＭ（１００容量）を含む、磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコにメトキシ化合物（１当量）を入れた。この反応混合物に０℃で、ＤＣＭ中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３（４〜５当量）を添加し、０℃から室温までで１〜２時間撹拌した。反応が完了した後、ＤＣＭを減圧下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。この残留物にエーテルとヘキサンを添加し、脱メチル化化合物を固体としてろ過した。
【０３２６】
３−ベンジル−６−メトキシベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン：Ｗ−１２４
【０３２７】
【化６６】
2011529086.tif 000129
【０３２８】
６−メトキシベンゾチアゾール−２−オン（１、０．０３６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（０．１１０ｇ、０．８ｍｍｏｌ、４当量）及び臭化ベンジル（０．０３５Ｌ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した。粗混合物を、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）を溶媒として使用してＣｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製し、固体としてのＷ−１２４（０．０３７ｇ、６８％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000130
【０３２９】
３−ベンジル−６−ヒドロキシベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン：Ｗ−１２８
【０３３０】
【化６７】
2011529086.tif 000131
【０３３１】
脱メチル化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０３０ｇで実施した。０．０１５ｇ（５２％）のＷ−１２８をオフホワイト色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000132
【０３３２】
３−（４−ジメチルアミノ）−フェニル−６−メトキシベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン：Ｗ−１２５
【０３３３】
【化６８】
2011529086.tif 000133
【０３３４】
Ｎ−アリール化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１１７ｇ（７０％）のＷ−１２５をオフホワイト色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000134
【０３３５】
（Ｅ）−３−（４−フルオロスチリル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン：Ｗ−１４７
【０３３６】
【化６９】
2011529086.tif 000135
【０３３７】
Ｎ−アリール化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０６８ｇ（４１％）のＷ−１４７を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000136
【０３３８】
（Ｅ）−３−（３−フルオロスチリル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン：Ｗ−１４９
【０３３９】
【化７０】
2011529086.tif 000137
【０３４０】
Ｎ−アリール化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０５３ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０４７ｇ（９６％）のＷ−１４９を固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000138
【０３４１】
（Ｅ）−３−（４−メトキシスチリル）−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン：Ｗ−１２９
【０３４２】
【化７１】
2011529086.tif 000139
【０３４３】
Ｎ−アリール化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１２ｇ（４５％）のＷ−１２９を黄色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000140
【０３４４】
（Ｅ）−６−ニトロ−３−スチリルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン：Ｗ−１４８
【０３４５】
【化７２】
2011529086.tif 000141
【０３４６】
Ｎ−アリール化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１８５ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０８８ｇ（６０％）のＷ−１４８を黄色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000142
【０３４７】
（Ｅ）−６−メトキシ−３−スチリルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン：Ｗ−１６１
【０３４８】
【化７３】
2011529086.tif 000143
【０３４９】
Ｎ−アリール化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１８５ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．２６７ｇ（９２％）のＷ−１６１を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000144
【０３５０】
３−（（４−ジメチルアミノ）フェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン：Ｗ−１２７
【０３５１】
【化７４】
2011529086.tif 000145
【０３５２】
脱メチル化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０４０ｇで実施した。０．０２３ｇ（８０％）のＷ−１２７を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000146
【０３５３】
（Ｅ）−３−（４−フルオロスチリル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン：Ｗ−１５０
【０３５４】
【化７５】
2011529086.tif 000147
【０３５５】
脱メチル化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０５８ｇで実施した。０．０３０ｇ（５５％）のＷ−１５０を白色固体として単離した。［ＮＭＲデータ］（アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000148
【０３５６】
（Ｅ）−３−（３−フルオロスチリル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン：Ｗ−１５１
【０３５７】
【化７６】
2011529086.tif 000149
【０３５８】
脱メチル化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０５３ｇで実施した。０．０４７ｇ（９６％）のＷ−１５１を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000150
【０３５９】
（Ｅ）−６−ヒドロキシ−３−スチリルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン：Ｗ−１５２
【０３６０】
【化７７】
2011529086.tif 000151
【０３６１】
脱メチル化のための一般的実験手順に従った。反応は０．２６７ｇで実施した。０．１８７ｇ（７４％）のＷ−１５２をオフホワイト色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000152
【０３６２】
鈴木カップリングのための一般的実験手順：
５ｍＬマイクロ波管に、イソプロパノール又は１，４−ジオキサン（１０容量）及びＨ２Ｏ（１０容量）中のハロゲン化アリール（１当量）、ボロン酸又はエステル（１〜１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１〜０．０３当量）及びＫ２ＣＯ３又はＮａＨＣＯ３（２〜３当量）を充填した。懸濁液をＢｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で１０〜３０分間照射した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲルで精製し、ビアリールを得た。
【０３６３】
環化のための一般的実験手順：
５ｍＬマイクロ波管に、エタノール（２０容量）中のベンゾチアゾリルアミン（１当量）及びブロモケトン（１〜２当量）を充填した。懸濁液をＢｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で１０〜３０分間照射した。室温に冷却した後、固体をろ過し、ＥｔＯＨ及びエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥し、所望環化生成物を得た。
【０３６４】
環化のための方法Ｂ：
５０ｍＬフラスコに、エタノール（２０容量）中のピリジノチアゾリルアミン（１当量）及びブロモケトン（１〜２当量）を充填した。懸濁液を８５℃で１６時間還流した。室温に冷却した後、固体をろ過し、ＥｔＯＨ及びエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥し、所望環化生成物を得た。
【０３６５】
ベンズイミダゾールのＮ−アルキル化のための一般的実験手順：方法Ａ
５ｍＬマイクロ波管に、ＤＭＦ（２０容量）中の２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１当量）ブロモケトン（１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１当量）を充填した。懸濁液をＢｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で１５分間照射した。室温に冷却した後、水を添加し、黄色固体をろ過して、水及びエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、所望のＮ−アルキル化生成物を得た。
【０３６６】
チオ尿素反応のための一般的実験手順：方法Ｂ
ＭｅＯＨ（２０容量）中のＮ−アルキル化（ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エタノン（１当量）、チオ尿素（１．２当量）を５０℃で２時間半撹拌した。室温に冷却した後、固体をろ過し、ＭｅＯＨ及びエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥した。
【０３６７】
酸触媒環化のための一般的実験手順：方法Ｃ
（ベンゾ［ｄ］イミダゾ−１−イル）エタノンチオール（１当量）及びＡｃ２Ｏ（２５容量）の混合物を３０分間還流し、濃硫酸２〜３滴をそれに添加して、混合物を３０分間還流した。残留物を冷却し、氷−Ｈ２Ｏに添加して、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製し、環化生成物を得た。
【０３６８】
薗頭カップリングのための一般的実験手順：
５ｍＬマイクロ波管に、ＤＭＦ又はＡＣＮ（１〜５容量）中のハロゲン化アリール（１〜２当量）、アルキン（１当量）、［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（０．１当量）、ＣｕＩ（０．１５当量）及びＮＨ（Ｃ２Ｈ５）２又はＴＥＡ（３当量）を充填した。懸濁液をＢｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００〜１３０℃で１０〜３０分間照射するか又は反応を室温で２〜４時間実施した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲルで精製し、カップリング生成物を得た。
【０３６９】
脱シリル化のための一般的実験手順：
磁気撹拌子及びＴＭＳを備えた丸底フラスコに、保護されたアルキン（１当量）、ＭｅＯＨ（１０容量）及びＫ２ＣＯ３（１．２当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にシリカを添加し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲルで精製し、アルキンを得た。
【０３７０】
２−（２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン：Ｗ２５３
【０３７１】
【化７８】
2011529086.tif 000153
【０３７２】
Ｎ−アルキル化のための一般的実験手順（方法Ａ）に従った。反応は０．０９２ｇ規模で実施した。０．１２０ｇ（７５％）のＷ２５３を黄色固体として単離した。ＮＭＲは２つの異性体の混合物として割り当てている。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000154
【０３７３】
（３Ｈ，各々ｓ）；ＭＳ：３１９（Ｍ＋Ｈ＋）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メルカプト−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−１−イル）エタノン：Ｗ２９９
【０３７４】
【化７９】
2011529086.tif 000155
【０３７５】
チオ尿素反応のための一般的実験手順（方法Ｂ）に従った。反応は０．１１５ｇ規模で実施した。０．１００ｇ（８８％）のＷ２９９を黄色固体として単離した。ＮＭＲは２つの異性体の混合物として割り当てている。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000156
【０３７６】
（３Ｈ，各々ｓ）；ＭＳ：３１７（Ｍ＋Ｈ＋）
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾロ［３，２−ａ］イミダゾール：Ｗ２５５
【０３７７】
【化８０】
2011529086.tif 000157
【０３７８】
酸触媒環化反応のための一般的実験手順（方法Ｃ）に従った。反応は０．０２３ｇ規模で実施した。０．０８ｇ（３７％）のＷ２５５を黄色固体として単離した。ＮＭＲは２つの異性体の混合物として割り当てている。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000158
【０３７９】
（３Ｈ，各々ｓ）；ＭＳ：２９９（Ｍ＋Ｈ＋）
１−（２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−２−（４−ニトロフェニル）エタノン：ＡＳ−１１９
【０３８０】
【化８１】
2011529086.tif 000159
【０３８１】
Ｎ−アルキル化のための一般的実験手順（方法Ａ）に従った。反応は０．０９２ｇ規模で実施した。０．１２８ｇ（７４％）のＡＳ−１１９を黄色固体として単離した。ＭＳ：３４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８２】
１−（２−メルカプト−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−２−（４−ニトロフェニル）エタノン：ＡＳ−１３４
【０３８３】
【化８２】
2011529086.tif 000160
【０３８４】
チオ尿素反応のための一般的実験手順（方法Ｂ）に従った。反応は０．１１０ｇ規模で実施した。０．０９４ｇ（８６％）のＡＳ−１３４を黄色固体として単離した。ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８５】
６−メトキシ−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾロ［ｄ］チアゾロ［３，２−ａ］イミダゾール：ＡＳ−１３５
【０３８６】
【化８３】
2011529086.tif 000161
【０３８７】
酸触媒環化反応のための一般的実験手順（方法Ｃ）に従った。反応は０．０６２ｇ規模で実施した。０．０６０ｇ（１００％）のＡＳ−１３５を黄色固体として単離した。ＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８８】
１−（２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エタノン：ＡＳ−１２５
【０３８９】
【化８４】
2011529086.tif 000162
【０３９０】
アルキル化のための一般的実験手順（方法Ａ）に従った。反応は０．０９２ｇ規模で実施し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５５：４５））によって精製して、ＡＳ−１２５  ０．１０４ｇ（６０％）を黄色固体として得た。ＮＭＲは異性体の混合物として割り当てている。ＮＭＲは２つの異性体の混合物として割り当てている。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000163
【０３９１】
（３Ｈ，各々ｓ）；ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ＋）
２−（４−ジメチルアミノ）フェニル）−１−（２−メルカプト−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エタノン：ＡＳ−１２７Ａ
【０３９２】
【化８５】
2011529086.tif 000164
【０３９３】
チオ尿素反応のための一般的実験手順（方法Ｂ）に従った。反応は０．０５２ｇ規模で実施した。０．０５０ｇ（１００％）のＡＳ−１２７Ａを黄色固体として単離した。ＮＭＲは２つの異性体の混合物として割り当てている。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000165
【０３９４】
（２Ｈ，各々ｓ），３．０８及び３．７７（３Ｈ，各々ｓ）；ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ＋）
４−（６−メトキシ−ベンゾロ［ｄ］チアゾロ［３，２−ａ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン：Ｗ２７４
【０３９５】
【化８６】
2011529086.tif 000166
【０３９６】
酸触媒環化反応のための一般的実験手順（方法Ｃ）に従った。反応は０．０５４ｇ規模で実施した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：４））による精製後、０．０４ｇ（８％）のＷ２７４を明黄色固体として単離した。ＮＭＲは２つの異性体の混合物として割り当てている。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000167
【０３９７】
４−（６−メトキシ−ベンゾロ［ｄ］チアゾロ［３，２−ａ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアニリン：Ｗ３３４
【０３９８】
【化８７】
2011529086.tif 000168
【０３９９】
化合物ＡＳ−１３４（０．０６０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．２５０ｇ、１．０８、６．０当量）で４時間還元した。通常の後処理の後、アミン０．０４１ｇ（７７％）を生じた。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中のアミン（０．０４１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、パラホルムアルデヒド（０．０２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、６当量）及びＮａＯＭｅ（０．０７０ｇ、１０当量）を添加し、６５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＮａＢＨ４（０．０３２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加して、更に６５℃で２時間加熱した。反応混合物をＳｉＯ２ゲル及びＣｏｍｂｉｆｌａｓｈに吸着させた。化合物Ｗ３３４  ０．０７ｇ（１６％）をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：６）で溶出した。ＮＭＲは２つの異性体の混合物として割り当てている。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000169
【０４００】
Ｗ２５６の合成：
【０４０１】
【化８８】
2011529086.tif 000170
【０４０２】
１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ［ｄ］イミダゾ−２−イルアミノエタノン：Ｗ２５３
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（６、０．０７４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−フルオロアセトフェノン（０．１３０ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で３０分間撹拌し、オフホワイト色の臭化水素酸塩Ｗ２５３をろ過して、ＥｔＯＨで洗浄した（０．１８２ｇ、１００％）。ＮＭＲは２つの異性体の混合物として割り当てている。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000171
【０４０３】
Ｗ２５６の調製：
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の化合物Ｗ２５３（０．０７２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．０３２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で１５分間照射した。反応混合物を冷却した後、ＳｉＯ２ゲル及びＣｏｍｂｉｆｌａｓｈに吸着させた。Ｗ２５６をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）で白色の無色固体として溶出した（０．０２４ｇ、４７％）。ＮＭＲは２つの異性体の混合物として割り当てている。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000172
【０４０４】
７−メトキシ−２（フラニル−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３３５
【０４０５】
【化８９】
2011529086.tif 000173
【０４０６】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０４５ｇ規模で実施した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：４））を介した精製後、０．０４５ｇ（７０％）のＷ３３５を無色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000174
【０４０７】
７−メトキシ−２（チオフェン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３３６
【０４０８】
【化９０】
2011529086.tif 000175
【０４０９】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０５０ｇ規模で実施した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：４））を介した精製後、０．０１３ｇ（１７％）のＷ３３６を無色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000176
【０４１０】
７−メトキシ−２（４−ジメチルアミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３３７
【０４１１】
【化９１】
2011529086.tif 000177
【０４１２】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０９１ｇ規模で実施した。０．０３５ｇ（２０％）のＷ３３７をオフホワイト色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000178
【０４１３】
７−メトキシ−２（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３４７（Ｗ３３２の前駆体）
【０４１４】
【化９２】
2011529086.tif 000179
【０４１５】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１３８ｇ規模で実施した。０．０８６ｇ（３４％）のＷ３４７を黄色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000180
【０４１６】
７−フルオロ−２（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３４８
【０４１７】
【化９３】
2011529086.tif 000181
【０４１８】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０８５ｇ規模で実施した。０．０３９ｇ（２６％）のＷ３４８を黄色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000182
【０４１９】
７−フルオロ−２（フラニル−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３４９
【０４２０】
【化９４】
2011529086.tif 000183
【０４２１】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０９５ｇ規模で実施した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：４））を介した精製後、０．０１８ｇ（１２％）のＷ３４９を褐色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000184
【０４２２】
７−フルオロエチル−２（フラニル−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３５０
【０４２３】
【化９５】
2011529086.tif 000185
【０４２４】
２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−オール−ジヒドロブロミド１０の調製：
５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（９、１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、耐圧びん中１３５℃で２時間、水中４８％ＨＢｒと酢酸中４５％ＨＢｒの混合物（４ｍｌ、１：１）で加水分解した。白色ジヒドロブロミド塩１０をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥した、１．７ｇ（９２％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000186
【０４２５】
５−（２−フルオロエトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン１１の調製：
フェノールアルキル化のための一般的実験手順に従って化合物１１を調製した。反応は０．１３０ｇ規模で実施した。褐色の油性粗生成物０．０８５ｇ（１００％）を単離し、そのまま次の工程のために使用した。ＭＳ：２１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２６】
７−フルオロエチル−２（フラニル−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３５０
１１のＷ３５０への環化のために一般的実験手順に従った。反応は０．０８５ｇ規模で実施した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、６：４）後に０．０８ｇ（７％）のＷ３５０を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000187
【０４２７】
７−フルオロ−２（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３５８
【０４２８】
【化９６】
2011529086.tif 000188
【０４２９】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１６９ｇ規模で実施した。０．０６０ｇ（２０％）のＷ３５８をオフホワイト色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000189
【０４３０】
７−フルオロ−２（チオフェン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３６４
【０４３１】
【化９７】
2011529086.tif 000190
【０４３２】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０８５ｇ規模で実施した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、２：３）後に０．００８ｇ（６％）のＷ３６４を褐色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000191
【０４３３】
７−メトキシ−２（６−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３７２
【０４３４】
【化９８】
2011529086.tif 000192
【０４３５】
環化のための一般的実験手順Ｂに従った。反応は０．０３３ｇ規模で実施した。０．００７ｇ（１５％）のＷ３７２をオフホワイト色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  
2011529086.tif 000193
【０４３６】
Ｃ１４Ｈ９ＦＮ４ＯＳについての計算値：Ｃ；５５．９９，Ｈ；３．０２，Ｎ；１８．６６，Ｓ；１０．６８。実測値：Ｃ；５６．０１，Ｈ；３．３４，Ｎ；１８．６４，Ｓ；１０．３１。ＭＳ：３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３７】
７−クロロ−２（フラニル−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３７６
【０４３８】
【化９９】
2011529086.tif 000194
【０４３９】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１６９ｇ規模で実施した。０．０６０ｇ（２０％）のＷ３７６を褐色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000195
【０４４０】
７−メトキシ−２（６−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３８４
【０４４１】
【化１００】
2011529086.tif 000196
【０４４２】
環化のための一般的実験手順Ｂに従った。反応は０．０７０ｇ規模で実施した。０．０３０ｇ（３２％）のＷ３８４をオフホワイト色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000197
【０４４３】
７−メトキシ−２（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３８５
【０４４４】
【化１０１】
2011529086.tif 000198
【０４４５】
環化のための一般的実験手順Ｂに従った。反応は０．１８２ｇ規模で実施した。０．０３０ｇ（９．５％）のＷ３８５をオフホワイト色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000199
【０４４６】
【化１０２】
2011529086.tif 000200
【０４４７】
７−メトキシ−２（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノ−オキサゾール：Ｗ３８６
オキサゾール合成のための一般的実験手順に従った。反応は０．０２０ｇ規模で実施した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７：３）後に０．００１２ｇ（８％）のＷ３８６をオフホワイト色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000201
【０４４８】
７−クロロ−２（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３８７
【０４４９】
【化１０３】
2011529086.tif 000202
【０４５０】
環化のための一般的実験手順Ｂに従った。反応は０．０７０ｇ規模で実施した。０．０３０ｇ（３２％）のＷ３８７をオフホワイト色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000203
【０４５１】
７−メトキシ−２（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：ＡＳ−１８４
【０４５２】
【化１０４】
2011529086.tif 000204
【０４５３】
環化のための一般的実験手順Ｂに従った。反応は０．１８２ｇ規模で実施した。０．１８０ｇ（５５％）のＡＳ−１８４をオフホワイト色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000205
【０４５４】
【化１０５】
2011529086.tif 000206
【０４５５】
７−メトキシ−２（６−ニトロピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：ＡＳ−１６８
環化のための一般的実験手順Ｂに従った。反応は０．１８１ｇ規模で実施した。０．１１８ｇ（３６％）のＡＳ−１６８を黄色固体として単離した。［ＮＭＲデータ］（１Ｈ，各々ｓ）
2011529086.tif 000207
【０４５６】
５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２３４
【０４５７】
【化１０６】
2011529086.tif 000208
【０４５８】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（１５ｍｇ、２６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000209
【０４５９】
５−（５−シアノピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２４３
【０４６０】
【化１０７】
2011529086.tif 000210
【０４６１】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（３０ｍｇ、５１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000211
【０４６２】
２−メチル−５，５'−ビベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２４４
【０４６３】
【化１０８】
2011529086.tif 000212
【０４６４】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（４１ｍｇ、５８％）。［ＮＭＲデータ］（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）
2011529086.tif 000213
【０４６５】
５−（６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２４５
【０４６６】
【化１０９】
2011529086.tif 000214
【０４６７】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（３０ｍｇ、４３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000215
【０４６８】
５−（６−シアノピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２５０
【０４６９】
【化１１０】
2011529086.tif 000216
【０４７０】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（３１ｍｇ、５４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000217
【０４７１】
５−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２５１
【０４７２】
【化１１１】
2011529086.tif 000218
【０４７３】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（３５ｍｇ、４７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000219
【０４７４】
５−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２５２
【０４７５】
【化１１２】
2011529086.tif 000220
【０４７６】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（３７ｍｇ、４６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000221
【０４７７】
５−（７−ニトロ−インドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２７６
【０４７８】
【化１１３】
2011529086.tif 000222
【０４７９】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（３２ｍｇ、４３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000223
【０４８０】
５−（５−シアノピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２７７
【０４８１】
【化１１４】
2011529086.tif 000224
【０４８２】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（３０ｍｇ、５１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000225
【０４８３】
５−（２−ニトロピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２７８
【０４８４】
【化１１５】
2011529086.tif 000226
【０４８５】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（３１ｍｇ、４８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000227
【０４８６】
５−（ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２９０
【０４８７】
【化１１６】
2011529086.tif 000228
【０４８８】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（３８ｍｇ、７１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000229
【０４８９】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：Ｗ３０６
【０４９０】
【化１１７】
2011529086.tif 000230
【０４９１】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（５５ｍｇ、７６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000231
【０４９２】
５−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２９１
【０４９３】
【化１１８】
2011529086.tif 000232
【０４９４】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（４５ｍｇ、７６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000233
【０４９５】
５−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェニル）フラン−２−カルボニトリル：Ｗ２９２
【０４９６】
【化１１９】
2011529086.tif 000234
【０４９７】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（３７ｍｇ、４９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000235
【０４９８】
５−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３０７
【０４９９】
【化１２０】
2011529086.tif 000236
【０５００】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（１５ｍｇ、２６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000237
【０５０１】
５−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３１９
【０５０２】
【化１２１】
2011529086.tif 000238
【０５０３】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（３５ｍｇ、５０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000239
【０５０４】
５−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２９３
【０５０５】
【化１２２】
2011529086.tif 000240
【０５０６】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（５０ｍｇ、６７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000241
【０５０７】
５−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３２０
【０５０８】
【化１２３】
2011529086.tif 000242
【０５０９】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（５７ｍｇ、７６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000243
【０５１０】
５−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３２１
【０５１１】
【化１２４】
2011529086.tif 000244
【０５１２】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（５４ｍｇ、７５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000245
【０５１３】
５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３２２
【０５１４】
【化１２５】
2011529086.tif 000246
【０５１５】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（６８ｍｇ、９１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000247
【０５１６】
５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３０８
【０５１７】
【化１２６】
2011529086.tif 000248
【０５１８】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（３０ｍｇ、４１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000249
【０５１９】
５−（３，４−ジクロロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３２３
【０５２０】
【化１２７】
2011529086.tif 000250
【０５２１】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（５５ｍｇ、７９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000251
【０５２２】
２−［４−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェニル）チアゾール−２−イル］アセトニトリル：Ｗ３５１
【０５２３】
【化１２８】
2011529086.tif 000252
【０５２４】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（４８ｍｇ、５８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000253
【０５２５】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３５２
【０５２６】
【化１２９】
2011529086.tif 000254
【０５２７】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（５４ｍｇ、８７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000255
【０５２８】
５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３２４
【０５２９】
【化１３０】
2011529086.tif 000256
【０５３０】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（６８ｍｇ、７７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000257
【０５３１】
５−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３２５
【０５３２】
【化１３１】
2011529086.tif 000258
【０５３３】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（２０ｍｇ、２５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000259
【０５３４】
５−（２，４−ジクロロピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３２６
【０５３５】
【化１３２】
2011529086.tif 000260
【０５３６】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（３２ｍｇ、４６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000261
【０５３７】
５，５’−（４−クロロピリジン−２，５−ジイル）ジベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３２７
【０５３８】
【化１３３】
2011529086.tif 000262
【０５３９】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（３２ｍｇ、４６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000263
【０５４０】
５−（４−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３３８
【０５４１】
【化１３４】
2011529086.tif 000264
【０５４２】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（６０ｍｇ、８１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000265
【０５４３】
５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３３９
【０５４４】
【化１３５】
2011529086.tif 000266
【０５４５】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（５４ｍｇ、７３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000267
【０５４６】
５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３４０
【０５４７】
【化１３６】
2011529086.tif 000268
【０５４８】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（５８ｍｇ、７８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000269
【０５４９】
５−（２，３，５，６−テトラフルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ３４１
【０５５０】
【化１３７】
2011529086.tif 000270
【０５５１】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６５ｍｇ規模で実施した。生成物を、勾配溶出において０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出するＢｉｏｔａｇｅ精製系で精製し、表題化合物を得た（５４ｍｇ、４６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000271
【０５５２】
【化１３８】
2011529086.tif 000272
【０５５３】
６−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの調製のための一般的実験手順：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５−メトキシ−２−ニトロフェノール（０．５１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、７０ｍｇ）及びＨＯＡｃ（触媒量）の混合物をＨ２下に室温で２時間水素化し、次に短いセライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、２−アミノ−５−メトキシフェノールを褐色固体として得た（０．４２ｇ、１００％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
2011529086.tif 000273
【０５５４】
この生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【０５５５】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２−アミノ−５−メトキシフェノール（０．４２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）と臭化シアン（０．３４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、活性炭で脱色して、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、明赤色固体を得た（０．２５ｇ、５０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000274
【０５５６】
【化１３９】
2011529086.tif 000275
【０５５７】
５−メトキシオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンの調製のための一般的手順
２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ニトロピリジンの調製：液体アンモニア中のＮａ  ｔ−ＯＢｕ（６．２４ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−メトキシ−３−ニトロピリジン（２．０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル過酸化水素（１．５３ｍＬ、１４．３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加の完了後、生じた混合物をＡｒ下に−７８℃で撹拌し、徐々に室温に温めて、その後室温で一晩撹拌し、黄色固体を得た。それをＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加して中和した。形成された固体を収集し、Ｈ２Ｏ及びＤＣＭで洗浄して、その後乾燥した（１．１８ｇ）。ろ液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、濃縮し、２番目の部分（ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄ  ｐｏｒｔｉｏｎ）を得た（０．５９ｇ、合計１．７７ｇ、８０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ３）：
2011529086.tif 000276
【０５５８】
３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メトキシピリジンの調製：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（０．５９ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、８０ｍｇ）及びＨＯＡｃ（触媒量）の混合物をＨ２下に室温で２時間水素化した。それを短いセライトパッドに通した。ろ液を減圧下で濃縮し、褐色固体を得た（０．４７３ｇ、９８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000277
【０５５９】
この生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【０５６０】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン（０．４７３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）と臭化シアン（０．３７ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流し、室温に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、その後濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ろ過して、乾燥した（０．３２５ｇ、５８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ３）：
2011529086.tif 000278
【０５６１】
【化１４０】
2011529086.tif 000279
【０５６２】
６−メトキシ−２−アリール−イミダゾ［２'，１'：２，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの調製のための一般的手順：
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の２−アミノオキサゾール誘導体（１．０当量）及び適切なα−ブロモケトン（１．０当量）の混合物を１００℃で１時間半マイクロ波照射し、室温に冷却して、ろ過した。収集した固体をＨ２Ｏ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ及びエーテルで洗浄し、所望生成物をＨＢｒ塩として得た。この塩を５％Ｎａ２ＣＯ３溶液と共に一晩撹拌した。混合物をろ過し、Ｈ２Ｏ、エーテルで洗浄した。次に収集した固体を乾燥して、所望生成物を得た。
【０５６３】
７−メトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾオキサゾール：Ｗ３７０
【０５６４】
【化１４１】
2011529086.tif 000280
【０５６５】
オキサゾロピリジン誘導体の調製のための一般的実験手順に従った。反応は５３ｍｇ規模で実施した。固体（３．５ｍｇ、５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000281
【０５６６】
６−メトキシ−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−イミダゾ［２'，１'：２，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：Ｗ３８１
【０５６７】
【化１４２】
2011529086.tif 000282
【０５６８】
オキサゾロピリジン誘導体の調製のための一般的実験手順に従った。反応は５７ｍｇ規模で実施した。固体（３．６ｍｇ、４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000283
【０５６９】
７−メトキシ−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾオキサゾール：Ｗ３８０
【０５７０】
【化１４３】
2011529086.tif 000284
【０５７１】
Ｗ３８０の調製のための一般的手順：２−アミノ−６−メトキシベンゾオキサゾール（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン（１０２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌し、その後ろ過した。固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した（７０ｍｇ、５０％）。この生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【０５７２】
１２５℃のＰＰＡ（１．９ｇ）の加熱溶液に、上記で得た中間体（６０ｍｇ）を添加した。生じた混合物を１２５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和して、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望生成物を得た（７．０ｍｇ、１２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000285
【０５７３】
ＯＸ−０２の合成
ＯＸ−０２の合成スキーム：
【０５７４】
【化１４４】
2011529086.tif 000286
【０５７５】
２−（（４−ホルミルフェニル）（メチル）アミノ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（化合物１１）の調製
【０５７６】
【化１４５】
2011529086.tif 000287
【０５７７】
氷浴温度のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ベンズアルデヒド（７．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びトシル無水物（１５．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコにトリエチルアミン（１３．７ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を放置して室温にし、７２時間撹拌した。反応物をブライン（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、化合物１１を赤色固体として得た（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１２％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000288
【０５７８】
４−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）ベンズアルデヒド（化合物１２）の調製
【０５７９】
【化１４６】
2011529086.tif 000289
【０５８０】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１１（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコにフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。次に反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、化合物１２を白色固体として得た（７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、８８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000290
【０５８１】
（Ｅ）−３−（４−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）ベンジリデン）インドリン−２−オン（ＯＸ−０２）の調製
【０５８２】
【化１４７】
2011529086.tif 000291
【０５８３】
エタノール（２ｍＬ）中の化合物１２（７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２−オキソインドール（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコにピペリジン（３９μＬ、０．４０ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で１５分間加熱し、その後７２時間放置して室温にした。黄色沈殿物が溶液中に形成され、それを減圧ろ過によって収集した。黄色固体を凍結乾燥によって乾燥し、ＯＸ−０２を得た（９４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、８０％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000292
【０５８４】
；Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ、計算値：２９７．１、実測値：２９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８５】
Ｗ２１３、Ｗ２７９、Ｗ２８０、Ｗ２８３、Ｗ３４２及びＷ３４３の合成：
Ｗ２１３の合成
【０５８６】
【化１４８】
2011529086.tif 000293
【０５８７】
７−ヒドロキシ−（２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ベンゾチアゾール）（Ｗ１９８）の調製
【０５８８】
【化１４９】
2011529086.tif 000294
【０５８９】
磁気撹拌子を備えたバイアルに、Ｗ１１９（０．０２３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。このバイアルに、ＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）中の４８％ＨＢｒ及び４５％ＨＢｒ水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、ＬＣＭＳが反応の完了を指示するまで１３５℃で５時間加熱した。混合物を放置して室温にし、氷浴中で冷却した。固体沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル（２ｍＬ×２）で洗浄して、減圧下で乾燥し、オフホワイト色固体Ｗ１９８（０．０１２ｇ、５５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：
2011529086.tif 000295
【０５９０】
７−（２−フルオロエトキシ）−（２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ベンゾチアゾール）（Ｗ２１３）の調製
【０５９１】
【化１５０】
2011529086.tif 000296
【０５９２】
磁気撹拌子を備えたバイアルに、Ｗ１９８（０．０５６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。このバイアルに、炭酸セシウム（０．１５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。この溶液に、２−ブロモフルオロエタン（１９５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を指示した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。固体沈殿物を減圧ろ過によって収集した。生成物を水（５ｍＬ）及びエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｗ２１３（５０ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000297
【０５９３】
Ｗ２７９、Ｗ２８０、Ｗ２８３の合成
【０５９４】
【化１５１】
2011529086.tif 000298
【０５９５】
２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール：ＧＣ−４−４９の調製：
【０５９６】
【化１５２】
2011529086.tif 000299
【０５９７】
磁気撹拌子を備えたバイアルに、２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。このバイアルに、ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中の４８％ＨＢｒ及び４５％ＨＢｒ水溶液（１．５ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、ＬＣＭＳが反応の完了を指示するまで１３５℃で３時間加熱した。混合物を放置して室温にした。固体沈殿物をろ過し、水（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ×２）で洗浄して、減圧下で乾燥し、オフホワイト色固体ＧＣ−４−４９（１．０ｇ、７３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：
2011529086.tif 000300
【０５９８】
６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン：ＧＣ−４−５１の調製：
【０５９９】
【化１５３】
2011529086.tif 000301
【０６００】
磁気撹拌子を備えたバイアルに、ＧＣ−４−４９（０．４００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。このバイアルに、炭酸セシウム（１．０６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。この溶液に２−ブロモフルオロエタン（１．０３ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を、ＬＣＭＳが反応の完了を指示するまで室温で４８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、ＧＣ−４−５１（２５０ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：
2011529086.tif 000302
【０６０１】
７−（２−フルオロエトキシ）−２−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ベンゾチアゾール（Ｗ２７９）の調製：
【０６０２】
【化１５４】
2011529086.tif 000303
【０６０３】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０１ｇ規模で実施した。反応混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系でシリカゲルカラムに負荷した。生成物を、勾配溶出において５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．００７ｇ（４５％）のＷ２７９を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000304
【０６０４】
７−（２−フルオロエトキシ）−２−（フラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ベンゾチアゾール（Ｗ２８０）の調製：
【０６０５】
【化１５５】
2011529086.tif 000305
【０６０６】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０１５ｇ規模で実施した。反応混合物を濃縮し、水／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）で希釈した。生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａカラムでの勾配溶出においてＭｅＣＮ／水混合物を使用してＨＰＬＣで精製し、Ｗ２８０を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000306
【０６０７】
【化１５６】
2011529086.tif 000307
【０６０８】
７−（２−フルオロエトキシ）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ベンゾチアゾール：Ｗ２８３の調製：
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０１８ｇ規模で実施した。反応混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系でシリカゲルカラムに負荷した。生成物を、勾配溶出において５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．００５ｇ（１７％）のＷ２８３を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000308
【０６０９】
Ｗ３４２及びＷ３４３の合成
【０６１０】
【化１５７】
2011529086.tif 000309
【０６１１】
２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３４２の調製：
【０６１２】
【化１５８】
2011529086.tif 000310
【０６１３】
磁気撹拌子を備えたバイアルに、Ｗ３３２（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。このバイアルに、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中の４８％ＨＢｒ及び４５％ＨＢｒ水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、ＬＣＭＳが反応の完了を指示するまで１３５℃で３時間加熱した。混合物を放置して室温にし、氷浴中で冷却した。固体沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル（２ｍＬ×２）で洗浄して、減圧下で乾燥し、オフホワイト色固体Ｗ３４２（０．０４９ｇ、８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：
2011529086.tif 000311
【０６１４】
７−（２−フルオロエトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール：Ｗ３４３の調製：
【０６１５】
【化１５９】
2011529086.tif 000312
【０６１６】
磁気撹拌子を備えたバイアルに、Ｗ３４２（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。このバイアルに、炭酸セシウム（０．１０７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。この溶液に２−ブロモフルオロエタン（１１１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。混合物を、ＬＣＭＳが反応の完了を指示するまで室温で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。固体沈殿物を減圧ろ過によって収集した。生成物を水（５ｍＬ）及びエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｗ３４３（３０ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000313
【０６１７】
ビアリール化合物（Ｗ３０５、Ｗ２８４、Ｗ２６８、Ｗ２３１、Ｗ２３９、Ｗ２４０、Ｗ２４１、Ｗ２４６、Ｗ２３８、Ｗ２３２、Ｗ２２２、Ｗ２１６、Ｗ２３７、Ｗ２１２、Ｗ２１５、Ｗ２１７、Ｗ２１４、Ｗ１９３、Ｗ１９４、Ｗ１９９、Ｗ１８１、Ｗ２０３）の合成
５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンＴＦＡ塩：Ｗ３０５の合成
【０６１８】
【化１６０】
2011529086.tif 000314
【０６１９】
５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン：ＧＣ−４−６３の調製
【０６２０】
【化１６１】
2011529086.tif 000315
【０６２１】
磁気撹拌子及びコンデンサーを備えた丸底フラスコに２−アミノ−４−ブロモ−ピリジン（０．１００ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。この溶液にパラホルムアルデヒド（０．１０４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、６当量）及びＭｅＯＨ中の２５％ＮａＯＭｅ溶液（１．２５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６５℃で１時間撹拌した。混合物を放置して室温にした。この反応物にＮａＢＨ４（０．１３１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、反応物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、ブライン（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、ＧＣ−４−６３（７０ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000316
【０６２２】
５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンＴＦＡ塩：Ｗ３０５の調製
【０６２３】
【化１６２】
2011529086.tif 000317
【０６２４】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．０７０ｇ規模で実施した。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ／水（１：１、２０ｍＬ）で希釈して、マイクロフィルターでろ過した。生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａカラムでの勾配溶出においてＭｅＣＮ／水混合物を使用してＨＰＬＣで精製し、Ｗ３０５をＴＦＡ塩（０．０２０ｇ、２２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000318
【０６２５】
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジンＴＦＡ塩：Ｗ２８４の調製
【０６２６】
【化１６３】
2011529086.tif 000319
【０６２７】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．１０ｇ規模で実施した。生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系での勾配溶出においてＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１：１）混合物に溶出した。０．５０ｇ（５０％）のＷ２８４を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000320
【０６２８】
５−（６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２６８の調製
【０６２９】
【化１６４】
2011529086.tif 000321
【０６３０】
磁気撹拌子を備えたマイクロ波反応バイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸カリウム（１２９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３当量）、ピナコールジボラン（１１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び酢酸パラジウム（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。５−ヨード−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン（１１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）及び炭酸セシウム（２８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２当量）。混合物をマイクロ波中１００℃で１０分間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／水（１：１、２０ｍＬ）で希釈した。生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａカラムでの勾配溶出においてＭｅＣＮ／水混合物を使用してＨＰＬＣで精製し、Ｗ２６８（５ｍｇ、４％）をＴＦＡ塩として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000322
【０６３１】
５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン：Ｗ２４９の調製
【０６３２】
【化１６５】
2011529086.tif 000323
【０６３３】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．０９ｇ規模で実施した。生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系での勾配溶出において３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０７０ｇ（５１％）のＷ２４９を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000324
【０６３４】
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチルアニリンＴＦＡ塩：Ｗ２４０の合成
【０６３５】
【化１６６】
2011529086.tif 000325
【０６３６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェニルカルバメート：ＧＣ−４−１１の調製
【０６３７】
【化１６７】
2011529086.tif 000326
【０６３８】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．０６７ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０６６ｇ（６５％）のＧＣ−４−１１を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000327
【０６３９】
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アニリンヒドロクロリド：Ｗ２３１の調製
【０６４０】
【化１６８】
2011529086.tif 000328
【０６４１】
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコにＧＣ−４−１１（０．０７ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。この化合物にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）（３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、生成物をろ過によって収集した。固体をエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｗ２３１（０．０５ｇ、８９％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000329
【０６４２】
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチルアニリンＴＦＡ塩：Ｗ２４０の調製
【０６４３】
【化１６９】
2011529086.tif 000330
【０６４４】
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、Ｗ２３１（０．０３０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＭｅＯＨ中の２５％ＮａＯＭｅ溶液（２８６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１０当量）を入れた。この溶液にパラホルムアルデヒド（０．０２４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。反応物を７０℃で１時間撹拌した。放置して室温にした後、この反応物にＮａＢＨ４（０．０３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、反応物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了した後、反応混合物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍｌ）で希釈し、ＨＰＬＣによって精製して、０．０２５ｇ（７８％）のメチルアミンＷ２４０を白色固体のＴＦＡ塩として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000331
【０６４５】
Ｗ２４６の合成
【０６４６】
【化１７０】
2011529086.tif 000332
【０６４７】
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２４１の調製
【０６４８】
【化１７１】
2011529086.tif 000333
【０６４９】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は４５ｍｇ規模で実施した。生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系での勾配溶出において３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。５０ｍｇ（８８％）のＷ２４１を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：  
2011529086.tif 000334
【０６５０】
５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールＴＦＡ塩：Ｗ２４６の調製
【０６５１】
【化１７２】
2011529086.tif 000335
【０６５２】
磁気撹拌子を備えるオーブン乾燥したバイアルに、鉱油中の水素化ナトリウム６０％懸濁液（２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この固体に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＷ２４１（１５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（８．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を一晩撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、ＭｅＯＨ／水（１：１、１０ｍＬ）で再希釈した。溶液をマイクロフィルターでろ過した。生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａカラムでの勾配溶出においてＭｅＣＮ／水混合物を使用してＨＰＬＣで精製し、Ｗ２４６（８ｍｇ、５１％）をＴＦＡ塩として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：
2011529086.tif 000336
【０６５３】
６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミンＴＦＡ塩：Ｗ２３８の合成
【０６５４】
【化１７３】
2011529086.tif 000337
【０６５５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イルカルバメート：ＧＣ−４−１の調製
【０６５６】
【化１７４】
2011529086.tif 000338
【０６５７】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６０ｍｇ規模で実施した。生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系での勾配溶出において２０〜８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０１８ｇ（２４％）のＧＣ−４−１を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000339
【０６５８】
６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ピリジン−３−アミンヒドロクロリド：Ｗ２３２の調製
【０６５９】
【化１７５】
2011529086.tif 000340
【０６６０】
磁気撹拌子を備えた１０ｍＬ丸底フラスコにＧＣ−４−１（１８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。この化合物にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）（４ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を濃縮した。固体をエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｗ２３２（０．０１５ｇ、１００％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000341
【０６６１】
６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミンＴＦＡ塩：Ｗ２３８の調製
【０６６２】
【化１７６】
2011529086.tif 000342
【０６６３】
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、Ｗ２３２（０．０１０ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＭｅＯＨ中の２５％ＮａＯＭｅ溶液（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１０当量）を入れた。この溶液にパラホルムアルデヒド（８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。反応物を６５℃で１時間撹拌した。放置して室温にした後、この反応物にＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、反応物を６５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了した後、反応混合物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍｌ）で希釈した。生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａカラムでの勾配溶出においてＭｅＣＮ／水混合物を使用してＨＰＬＣで精製し、Ｗ２３８（１０ｍｇ、９４％）をＴＦＡ塩として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000343
【０６６４】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）アニリンＴＦＡ塩：Ｗ２３７の合成
【０６６５】
【化１７７】
2011529086.tif 000344
【０６６６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェニルカルバメート：Ｗ２１６の調製
【０６６７】
【化１７８】
2011529086.tif 000345
【０６６８】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は６７ｍｇ規模で実施した。生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系での勾配溶出において１０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１１ｇ（７３％）のＷ２１６を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000346
【０６６９】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アニリンヒドロクロリド：Ｗ２２２の調製
【０６７０】
【化１７９】
2011529086.tif 000347
【０６７１】
磁気撹拌子を備えた２５ｍＬ丸底フラスコにＷ２１６（６０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。この化合物にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）（４ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を濃縮した。固体をエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｗ２２２（５０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000348
【０６７２】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）アニリンＴＦＡ塩：Ｗ２３７の調製
【０６７３】
【化１８０】
2011529086.tif 000349
【０６７４】
磁気撹拌子を備えたバイアルにＷ２２２（０．０３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。このバイアルに、炭酸セシウム（０．０７４ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。この溶液に、２−ブロモフルオロエタン（７３ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を９５℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは６０％の変換を指示した。モノアルキル化反応とジアルキル化反応の間で選択性はなかった。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、ＭｅＯＨ／水（１：１、１５ｍＬ）で希釈した。生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａカラムでの勾配溶出においてＭｅＣＮ／水混合物を使用してＨＰＬＣで精製し、Ｗ２３７（８ｍｇ、２６％）をＴＦＡ塩として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000350
【０６７５】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル：Ｗ２１７の調製
【０６７６】
【化１８１】
2011529086.tif 000351
【０６７７】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．０６７ｇ規模で実施した。生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系での勾配溶出において１０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０１８ｇ（２５％）のＷ２１７を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000352
【０６７８】
６−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン：Ｗ２１５の合成
【０６７９】
【化１８２】
2011529086.tif 000353
【０６８０】
４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェノール：Ｗ２１２の調製
【０６８１】
【化１８３】
2011529086.tif 000354
【０６８２】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．０８０ｇ規模で実施した。生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系での勾配溶出において１０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０３５ｇ（４０％）のＷ２１２を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000355
【０６８３】
６−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン：Ｗ２１５の調製
【０６８４】
【化１８４】
2011529086.tif 000356
【０６８５】
磁気撹拌子を備えたバイアルにＷ２１２（５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。このバイアルに、炭酸セシウム（７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。この溶液に、２−ブロモフルオロエタン（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を指示した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、ＭｅＯＨ／水（１：１、１０ｍＬ）で希釈した。生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａカラムでの勾配溶出においてＭｅＣＮ／水混合物を使用してＨＰＬＣで精製し、Ｗ２１５（２ｍｇ、３４％）をＴＦＡ塩として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000357
【０６８６】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチルアニリンＴＦＡ塩：Ｗ２１４の調製
【０６８７】
【化１８５】
2011529086.tif 000358
【０６８８】
磁気撹拌子を備えたバイアルにＷ１８９（０．０２０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。このバイアルに、炭酸セシウム（０．０２７ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。この溶液に、２−ブロモフルオロエタン（１０６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。混合物を９５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは４０％の変換を指示した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、ＭｅＯＨ／水（１：１、１５ｍＬ）で希釈した。生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａカラムでの勾配溶出においてＭｅＣＮ／水混合物を使用してＨＰＬＣで精製し、Ｗ２３７（４ｍｇ、１７％）をＴＦＡ塩として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000359
【０６８９】
５，６’−ビベンゾ［ｄ］チアゾール−２’−アミン：Ｗ２０３の調製
【０６９０】
【化１８６】
2011529086.tif 000360
【０６９１】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．０６８ｇ規模で実施した。生成物をＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶化によって精製した。０．０１５ｇ（２０％）のＷ２０３を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
2011529086.tif 000361
【０６９２】
６−（６−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン：Ｗ１９９の調製
【０６９３】
【化１８７】
2011529086.tif 000362
【０６９４】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．０５０ｇ規模で実施した。生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系での勾配溶出において５〜２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ混合物に溶出した。０．１１ｇ（６％）のＷ１９９を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
2011529086.tif 000363
【０６９５】
６−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン：Ｗ１９４の合成
【０６９６】
【化１８８】
2011529086.tif 000364
【０６９７】
６−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン：Ｗ１８１の調製
【０６９８】
【化１８９】
2011529086.tif 000365
【０６９９】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．０７４ｇ規模で実施した。生成物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭからの再結晶化によって精製した。０．０６５ｇ（６１％）のＷ１８１を黄色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
2011529086.tif 000366
【０７００】
６−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン：Ｗ１９４の調製
【０７０１】
【化１９０】
2011529086.tif 000367
【０７０２】
磁気撹拌子を備えた１０ｍＬ丸底フラスコに、Ｗ２３２（０．０１０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＭｅＯＨ中の２５％ＮａＯＭｅ溶液（１３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２０当量）を入れた。この溶液にパラホルムアルデヒド（９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６５℃で１時間撹拌した。放置して室温にした後、この反応物にＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応物を６５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了した後、反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、Ｗ１９４（８ｍｇ、７７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
2011529086.tif 000368
【０７０３】
６−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン：Ｗ１９３の調製
【０７０４】
【化１９１】
2011529086.tif 000369
【０７０５】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．０７４ｇ規模で実施した。生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃからの再結晶化によって精製した。０．０３５ｇ（３３％）のＷ１９３を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
2011529086.tif 000370
【０７０６】
Ｗ３６９、Ｗ３７９及びＷ３９２の合成：
Ｗ３６９及びＷ３７９の合成：
【０７０７】
【化１９２】
2011529086.tif 000371
【０７０８】
１−（５−ブロモフラン−２−イル）エタノン（ＧＣ−４−８９）の調製
【０７０９】
【化１９３】
2011529086.tif 000372
【０７１０】
０℃のＤＭＦ（４０ｍｌ）中の２−アセチルフラン（５．５１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を充填した１つ口フラスコに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．７９ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら少しずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、エーテル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、白色固体ＧＣ−４−８９（３ｇ、３１．７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000373
【０７１１】
２−ブロモ−１−（５−ブロモフラン−２−イル）エタノン（ＧＣ−４−９１）の調製
【０７１２】
【化１９４】
2011529086.tif 000374
【０７１３】
ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）中のＧＣ−４−８９（１．５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を含む１つ口フラスコに臭化水素酸（３０％、１．５８６ｍｌ、７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５〜１０℃に冷却した；臭素（０．４０９ｍｌ、７．９４ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら滴加した。混合物を１時間半撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和、１００ｍＬ）で中和した。固体をろ過し、水で洗浄して、ＥｔＯＡｃに再溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、ＧＣ−４−９１（２．２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、８３％収率、純度８０％）を橙桃色（ｏｒａｎｇｅ−ｐｉｎｋ）固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000375
【０７１４】
７−メトキシ−２−（５−ブロモフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール（Ｗ３６９）の調製
【０７１５】
【化１９５】
2011529086.tif 000376
【０７１６】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は２ｇ規模で実施した。反応混合物からの沈殿後にろ過によって生成物を単離し、ＮａＨＣＯ３を使用してＷ３６９の遊離塩基（５７％収率）をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000377
【０７１７】
（Ｅ）−エチル３−（５−（７−メトキシ−イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール−２−イル）フラン−２−イル）アクリレート（ＧＣ−４−１０７）の調製
【０７１８】
【化１９６】
2011529086.tif 000378
【０７１９】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、Ｗ３８９（２００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−エチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリレート（３８７ｍｇ、１．７１３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４ｍｌ）を添加した。炭酸ナトリウム（１Ｍ、１．７１３ｍｌ、１．７１３ｍｍｏｌ）溶液を、室温で撹拌しながら添加した。反応混合物をマイクロ波中で９０℃に５０分間加熱した。反応物の上層をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、フィルターパッドを通してろ過した。有機層を濃縮して黄色固体を得た。固体をヘキサン（３０ｍＬ）で十分に洗浄し、再びろ過して、乾燥し、ＧＣ−４−１０７（１８５ｍｇ、８８％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：
2011529086.tif 000379
【０７２０】
３−（５−（７−メトキシ−イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール−２−イル）フラン−２−イル）プロパン−１−オール（ＧＣ−４−１０９）の調製
【０７２１】
【化１９７】
2011529086.tif 000380
【０７２２】
ＧＣ−４−１０７（６５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を充填したバイアルにＴＨＦ（３  ｍｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却した。溶液（ＴＨＦ）中のＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、０．３８７ｍｌ、０．３８７ｍｍｏｌ）を前記溶液に滴加した。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出して、有機層を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、ＧＣ−４−１０９（１５ｍｇ、２６％収率）を黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000381
【０７２３】
３−（５−（７−メトキシ−イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール−２−イル）フラン−２−イル）プロプ−１−イルトルエンスルホネート（ＧＣ−４−１１５）の調製
【０７２４】
【化１９８】
2011529086.tif 000382
【０７２５】
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のＧＣ−４−１０９（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、トリエチルアミン（０．０２３ｍｌ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びトシル酸無水物（２９．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を指示した。反応物を濃縮し、減圧下で乾燥して、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）に負荷し、無色の油ＧＣ−４−１１５（２２ｍｇ、５９．９％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000383
【０７２６】
７−メトキシ−２（５−（３−フルオロプロピル）フラン２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール（Ｗ３７９）の調製
【０７２７】
【化１９９】
2011529086.tif 000384
【０７２８】
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のＧＣ−４−１１５（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を含むバイアルにＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド）（０．０３０ｍｌ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出して、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留混合物をＨＰＬＣ（ｐｈａｎｏｍａｘ  ＬＵＮＡ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ｗ／０．０５％ＴＦＡ、３０分間にわたる１２％〜８５％勾配溶出）で精製して、Ｗ３７９を白色固体として得た（３ｍｇ、９．０５μｍｏｌ、４３．８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000385
【０７２９】
Ｗ３９２の合成：
【０７３０】
【化２００】
2011529086.tif 000386
【０７３１】
３−クロロピラジン１−オキシド（ＧＣ−４−１２９）の調製
【０７３２】
【化２０１】
2011529086.tif 000387
【０７３３】
ＡｃＯＨ（３６ｍｌ）中の２−クロロピラジン（１３．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に３０％過酸化水素（２３．２６ｍｌ、７５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で５時間、次に５５℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈して、再び濃縮した。反応物をＮａＨＣＯ３（水溶液、１５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを９．０に調整した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、ヘキサン／エーテルで洗浄した。ＧＣ−４−１２９を白色固体として単離した（４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、２５．４％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000388
【０７３４】
２，５−ジクロロピラジン（ＧＣ−４−１３１ｂ）の調製
【０７３５】
【化２０２】
2011529086.tif 000389
【０７３６】
オキシ塩化リン（８．７ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）中のＧＣ−４−１２９（２．６ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）の溶液を１時間加熱還流した。反応混合物を放置して室温にし、ビーカー（５００ｍＬ）中の氷（８０ｇ）に注ぎ入れた。混合物を激しく撹拌して全ての油を水に溶解した。次に溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（水溶液、２０ｍＬ）及び再び水（２０ｍＬ）で洗浄した。抽出物を乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０）で精製した。  ＧＣ−４−１３１ｂ（４８０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１６．１８％収率）を無色の油として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000390
【０７３７】
２−クロロ−５−（１−エトキシビニル）ピラジン（ＧＣ−４−１３３）の調製
【０７３８】
【化２０３】
2011529086.tif 000391
【０７３９】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．４７１ｍｌ、４．３２ｍｍｏｌ）及びＧＣ−４−１３１ｂ（４８０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をトルエン（７ｍｌ）中１００℃で４時間加熱した。反応物を濃縮し、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈して、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）及び再び水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、白色固体ＧＣ−４−１３３（３６０ｍｇ、６０％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000392
【０７４０】
２−ブロモ−１−（５−クロロピラジン−２−イル）エタノン（ＧＣ−４−１３７）の調製
【０７４１】
【化２０４】
2011529086.tif 000393
【０７４２】
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）（２９７ｍｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（６ｍｌ）及び（１．２００ｍｌ）中のＧＣ−４−１３３（３６０ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加後、溶液を５分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ヘキサン（２５ｍＬ）で抽出して、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）に負荷して、ＧＣ−４−１３７（３６０ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ、８３％収率）を黄色液体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000394
【０７４３】
７−メトキシ−２（２−クロロピラジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール（ＧＣ−４−１３９／Ｗ３９２前駆体）の調製
【０７４４】
【化２０５】
2011529086.tif 000395
【０７４５】
ＧＣ−４−１３７（３６０ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−メトキシ−７−アザベンゾチアゾール（２７７ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。溶液を密封バイアルに添加し、９０℃に２時間加熱した。反応混合物を放置して室温にした。固体をろ過し、エーテル（２ｍＬ×２）で洗浄して、褐色固体ＧＣ−４−１３９（１６０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、３２．９％収率）をＨＢｒ塩として得た。粗生成物をＮａＨＣＯ３（水溶液、１５ｍＬ）中にて室温で一晩撹拌した。固体をろ過し、乾燥して、遊離塩基生成物をオフホワイト色固体として得た（７８ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000396
【０７４６】
７−メトキシ−２（２−フルオロピラジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］８−ピリジノチアゾール（Ｗ３９２）の調製
【０７４７】
【化２０６】
2011529086.tif 000397
【０７４８】
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中のＧＣ−４−１３９（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化カリウム（１１０ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器において１４０〜１４５℃に４５分間加熱した。水（１０ｍＬ）を反応溶液に添加し、固体沈殿物をろ過によって収集した。固体を水及びエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、褐色固体Ｗ３９２を得た（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、７０．３％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000398
【０７４９】
カルバゾールＮ−Ｂｏｃ保護のための一般的手順：
ＴＨＦ（４０容量）を含む、磁気撹拌子、ゴムセプタム及びアルゴン導入口を備えた丸底フラスコにカルバゾール（１．０当量）を入れた。この溶液に０℃でＮａＨ（油中６０％分散、３当量）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。この反応物に０℃で（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．２当量）を添加し、反応物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了した後、水（２５容量）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０容量）中に抽出した。合一した有機抽出物を水（２×２５容量）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として使用してシリカゲルで精製し、最終生成物を得た。
【０７５０】
カルバゾールＮ−メチル化のための一般的手順：
ＴＨＦ（５０容量）を含む、磁気撹拌子、ゴムセプタム及びアルゴン導入口を備えた丸底フラスコにカルバゾール（１．０当量）を入れた。この溶液に０℃でＮａＨ（油中６０％分散、３当量）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。この反応物に０℃でＭｅＯＴｆ（１．０当量）を添加し、反応物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了した後、水（２５容量）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０容量）中に抽出した。合一した有機抽出物を水（２×２５容量）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として使用してシリカゲルで精製し、最終生成物を得た。
【０７５１】
フェノールアルキル化のための一般的実験手順：
ＤＭＦ（２０容量）を含む、磁気撹拌子を備えた丸底フラスコにフェノール（１当量）を入れた。この溶液にアルキル化剤（１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２当量）を添加し、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。次に反応物を水（２５容量）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０容量）中に抽出した。合一した有機抽出物を水（２×２５容量）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として使用してシリカゲルで精製し、最終生成物を得た。
【０７５２】
鈴木カップリング反応のための一般的実験手順：
トルエン：Ｈ２Ｏ（１：１、４０容量）を含む、磁気撹拌子、ゴムセプタム及びアルゴン導入口を備えた丸底フラスコにクロロ化合物（１．０当量）を入れた。この溶液にボロン酸（１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２当量）、Ｋ２ＣＯ３を添加し、反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。次に反応物を水（２５容量）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０容量）中に抽出した。合一した有機抽出物を水（２×２５容量）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として使用してシリカゲルで精製し、最終生成物を得た。
【０７５３】
Ｐ（ＯＥｔ）３を使用したカルバゾール形成のための一般的実験手順：
Ｐ（ＯＥｔ）３（２５容量）を含む、磁気撹拌子を備えた丸底フラスコにビアリール（１当量）を入れた。反応物を１５０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、Ｐ（ＯＥｔ）３を減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として使用してシリカゲルで精製し、最終化合物を得た。
【０７５４】
ベンゾチアゾリノン化合物：
Ｎ−アリール化のための一般的手順
ＤＣＭ（１００容量）を含む、磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコにベンゾチアゾリノン（１当量）を入れた。この溶液にボロン酸（２当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．１当量）、ＴＥＭＰＯ（１．１当量）、ＭＳ（）、Ｅｔ３Ｎ（２当量）を添加し、反応物を室温で２４〜４８時間撹拌した。反応が完了した後、ＤＣＭを減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲルで精製し、最終化合物を得た。
【０７５５】
３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン：ＤＨＫ−４−６１の調製
【０７５６】
【化２０７】
2011529086.tif 000399
【０７５７】
Ｎ−アリール化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１２ｇ（６７％）のＤＨＫ−４−６１を無色の油として単離した。［ＮＭＲデータ］
2011529086.tif 000400
【０７５８】
３−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン：ＤＨＫ−４−６２の調製
【０７５９】
【化２０８】
2011529086.tif 000401
【０７６０】
Ｎ−アリール化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．００４ｇ（３％）のＤＨＫ−４−６２を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000402
【０７６１】
（Ｅ）−５−（４−メトキシスチリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２０５の調製
【０７６２】
【化２０９】
2011529086.tif 000403
【０７６３】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１１ｇ（８８％）のＷ２０５を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000404
【０７６４】
（Ｅ）−５−（４−フルオロスチリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２０６の調製
【０７６５】
【化２１０】
2011529086.tif 000405
【０７６６】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０５ｇ（４２％）のＷ２０６を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000406
【０７６７】
（Ｅ）−３−フルオロ−５−（４−メトキシスチリル）ピリジン：Ｗ２０７の調製
【０７６８】
【化２１１】
2011529086.tif 000407
【０７６９】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．１１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１３５ｇ（９４％）のＷ２０７を白色固体として単離した。ＭＳ：２３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７０】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェノール：Ｗ２６１の調製
【０７７１】
【化２１２】
2011529086.tif 000408
【０７７２】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において３７％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０６６ｇ（６２％）のＷ２６１を白色固体として単離した。ＭＳ：２２８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７３】
５−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２６２の調製
【０７７４】
【化２１３】
2011529086.tif 000409
【０７７５】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０９ｇ（８４％）のＷ２６２を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000410
【０７７６】
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２６３の調製
【０７７７】
【化２１４】
2011529086.tif 000411
【０７７８】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１１ｇ（９７％）のＷ２６３を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000412
【０７７９】
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２６４の調製
【０７８０】
【化２１５】
2011529086.tif 000413
【０７８１】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０９２ｇ（８２％）のＷ２６４を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000414
【０７８２】
４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェノール：Ｗ２６６の調製
【０７８３】
【化２１６】
2011529086.tif 000415
【０７８４】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．１５ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１６ｇ（１００％）のＷ２６６を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000416
【０７８５】
５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２６７の調製
【０７８６】
【化２１７】
2011529086.tif 000417
【０７８７】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．１１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１１ｇ（１００％）のＷ２６７を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000418
【０７８８】
４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル：Ｗ２８５の調製
【０７８９】
【化２１８】
2011529086.tif 000419
【０７９０】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１ｇ（９２％）のＷ２８５を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000420
【０７９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アニリン：Ｗ３６２の調製
【０７９２】
【化２１９】
2011529086.tif 000421
【０７９３】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１２ｇ（１００％）のＷ３６２を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000422
【０７９４】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン：Ｗ３６３の調製
【０７９５】
【化２２０】
2011529086.tif 000423
【０７９６】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において５９％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１１ｇ（９３％）のＷ３６３を白色固体として単離した。ＭＳ：２５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９７】
５−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２６５の調製
【０７９８】
【化２２１】
2011529086.tif 000424
【０７９９】
フェノールアルキル化のための一般的実験手順に従った。反応は、０．０５ｇ規模で室温にて実施した。０．０６ｇ（１００％）のＷ２６５を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000425
【０８００】
５−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｗ２８８の調製
【０８０１】
【化２２２】
2011529086.tif 000426
【０８０２】
フェノールアルキル化のための一般的実験手順に従った。反応は、０．０９ｇ規模で室温にて実施した。０．１０５ｇ（９８％）のＷ２８８を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000427
【０８０３】
Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アニリン：Ｗ３１７の調製
【０８０４】
【化２２３】
2011529086.tif 000428
【０８０５】
Ｎ−アルキル化反応のためにフェノールアルキル化についての一般的実験手順に従った。反応は、０．０７７ｇ規模で７０℃にて実施した。０．０３５ｇ（４４％）のＷ３１７を白色固体として単離した。ＭＳ：２８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０６】
Ｎ−メチル−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アニリン：Ｗ２８７の合成
【０８０７】
【化２２４】
2011529086.tif 000429
【０８０８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェニルカルバメート：ＤＨＫ−４−１１４の調製
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は０．１５ｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において３０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．２ｇ（９３％）のＤＨＫ−４−１１４を黄褐色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000430
【０８０９】
４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アニリンヒドロクロリド：ＤＨＫ−４−１１５の調製
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコにＤＨＫ−４−１１４（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。この化合物にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、ＤＨＫ−４−１１５（０．１８ｇ、１００％）を白色固体として得た。ＭＳ：２４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１０】
Ｎ−メチル−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アニリン：ＤＨＫ−４−１１７の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を含む、磁気撹拌子、ゴムセプタム及びアルゴン導入口を備えた丸底フラスコにＤＨＫ−４−１１５（０．０４６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。この溶液にＨＣＨＯ（０．０２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、５当量）及びＮａＯＭｅ（０．０５４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、反応物を７０℃で１時間撹拌した。この反応物にＮａＢＨ４（０．０６３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了した後、反応混合物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍｌ）で希釈し、ＨＰＬＣによって精製して、０．０４ｇ（１００％）のメチルアミンＷ２８７を白色固体として得た。ＭＳ：２５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１１】
Ｗ２２８の調製：
【０８１２】
【化２２５】
2011529086.tif 000431
【０８１３】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。０．０５ｇ（２６％）のＷ２２８を黄褐色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000432
【０８１４】
Ｗ２２９の調製：
【０８１５】
【化２２６】
2011529086.tif 000433
【０８１６】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。０．０８４ｇ（４５％）のＷ２２９を黄褐色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000434
【０８１７】
Ｗ２３０の調製：
【０８１８】
【化２２７】
2011529086.tif 000435
【０８１９】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。０．１３ｇ（６５％）のＷ２３０を黄色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000436
【０８２０】
Ｗ３１８の調製：
【０８２１】
【化２２８】
2011529086.tif 000437
【０８２２】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。０．１８ｇ（９７％）のＷ３１８を白色固体として単離した。ＭＳ：３３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８２３】
Ｗ３６０の調製：
【０８２４】
【化２２９】
2011529086.tif 000438
【０８２５】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。０．１ｇ（５３％）のＷ３６０を黄色固体として単離した。ＭＳ：３３８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８２６】
Ｗ３６１の調製：
【０８２７】
【化２３０】
2011529086.tif 000439
【０８２８】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。０．１１ｇ（６２％）のＷ３６１を白色固体として単離した。ＭＳ：３２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８２９】
Ｗ３８８の調製：
【０８３０】
【化２３１】
2011529086.tif 000440
【０８３１】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。０．０９５ｇ（５７％）のＷ３８８を褐色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000441
【０８３２】
ＤＨＫ−４−１５７の調製：
【０８３３】
【化２３２】
2011529086.tif 000442
【０８３４】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。０．０８ｇ（４４％）のＤＨＫ−４−１５７を黄色固体として単離した。ＭＳ：３２７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８３５】
Ｗ３９３の調製：
【０８３６】
【化２３３】
2011529086.tif 000443
【０８３７】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。０．０８ｇ（４４％）のＷ３９３を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000444
【０８３８】
Ｗ２８６の合成：
【０８３９】
【化２３４】
2011529086.tif 000445
【０８４０】
ＤＨＫ−４−１００の調製：
環化のための一般的実験手順に従った。反応は１ｇ規模で実施した。０．７ｇ（３９％）のＤＨＫ−４−１２３を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000446
【０８４１】
ＤＨＫ−４−１０８の調製：
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を含む、磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコにＤＨＫ−４−１００（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加し、反応物をＨ２（１気圧）下に室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をセライトでろ過し、揮発性物質を減圧下で除去して、ＤＨＫ−４−１０８（０．０４ｇ、２２％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：
2011529086.tif 000447
【０８４２】
Ｗ２８６の調製：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を含む、磁気撹拌子、ゴムセプタム及びアルゴン導入口を備えた丸底フラスコにＤＨＫ−４−１０８（０．０３８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。この溶液にＨＣＨＯ（０．０１９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、５当量）及びＮａＯＭｅ（０．０３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応物を７０℃で１時間撹拌した。この反応物にＮａＢＨ４（０．０２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了した後、反応混合物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍｌ）で希釈し、ＨＰＬＣによって精製して、０．０２ｇ（５０％）のメチルアミンＷ２８６を白色固体として得た。ＭＳ：３１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８４３】
Ｗ２０４及びＷ２１１の合成：
【０８４４】
【化２３５】
2011529086.tif 000448
【０８４５】
ＫＣ−９３の調製
６−メチルピリジン−３−オール（１０ｍｍｏｌ、１．０９ｇ）、臭化ベンジル（１０．５ｍｍｏｌ、１．８ｇ）及び水酸化ナトリウム（２０ｍｍｏｌ、０．８ｇ）の混合物をアセトン（３０ｍＬ）中で２時間還流し、その後室温に冷却した。溶媒を蒸発させた後、水（５０ｍＬ）を残留物に添加した。混合物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）で精製して、ＫＣ−９３を黄色の油として得た（１．３９ｇ、７０％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000449
【０８４６】
Ｗ２０４の調製
アセトン（２５ｍＬ）中のＫＣ−９３（１．２６ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）と４−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（１．３２ｍｍｏｌ、０．３ｇ）の混合物を３時間還流し、その後冷却して、ろ過した。固体をアセトンで洗浄し、乾燥した。それを水（２５ｍＬ）に再溶解した。この溶液にＫ２ＣＯ３（１．１８ｍｍｏｌ、０．１６４ｇ）を添加した。生じた混合物を８０℃で４時間加熱し、その後冷却して、ろ過した。収集した固体をＨ２Ｏ  （２×１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｗ２０４（０．３２６ｇ、８０％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000450
【０８４７】
Ｗ２１１の調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＷ２０４（０．３０９ｍｍｏｌ、０．１ｇ）の冷却溶液に、ジクロロメタン中のＢＢｒ３の溶液（１．０Ｍ、１．２３ｍＬ）を滴加した。生じた混合物をＡｒ下に０℃で撹拌し、徐々に室温に温めた。室温で一晩撹拌した後、ＬＣＭＳ結果は、出発物質が存在しないことを示した。それを氷浴中で冷却した。水を緩やかに添加した。生じた混合物を分液漏斗に移した。層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）で精製して、Ｗ２１１を赤褐色固体として得た（４７ｍｇ、６５％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
2011529086.tif 000451
【０８４８】
鈴木カップリングのための一般的実験手順：
５ｍＬマイクロ波管に、イソプロパノール又は１，４−ジオキサン（１０容量）及びＨ２Ｏ（１０容量）中のハロゲン化アリール（１当量）、ボロン酸又はエステル（１〜１．１当量）、［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（０．０１〜０．０３当量）及びＮａ２ＣＯ３又はＮａＨＣＯ３（２〜３当量）を充填した。懸濁液をＢｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で１０〜３０分間照射した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲルで精製し、ビアリール誘導体を得た。
【０８４９】
Ｗ２２３の合成：
【０８５０】
【化２３６】
2011529086.tif 000452
【０８５１】
ＫＣ−１０９の調製
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は５４ｍｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。７１ｍｇ（７０％）のＫＣ−１０９を明黄色シロップとして単離した。ＭＳ：４０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５２】
Ｗ２２３の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）を含む、磁気撹拌子、ゴムセプタム及びアルゴン導入口を備えた丸底フラスコにＫＣ−１０９（０．１ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４９ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させた。残留物に水（１５ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、Ｗ２２３を白色固体として得た（４０ｍｇ、６５％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
Ｗ２２４、Ｗ２２５及びＫＣ−１８１の合成：
2011529086.tif 000453
【０８５３】
【化２３７】
2011529086.tif 000454
【０８５４】
ＫＣ−１１７の調製
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は７３ｍｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。５６ｍｇ（６５％）のＫＣ−１１７を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000455
【０８５５】
Ｗ２２４の調製
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を含む、磁気撹拌子、ゴムセプタム及びアルゴン導入口を備えた丸底フラスコにＫＣ−１１７（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液に１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、沈殿物をエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。次に固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁した。この溶液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、Ｗ２２４を白色固体として得た（３４ｍｇ、９７％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000456
【０８５６】
Ｗ２２５の調製
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を含む、磁気撹拌子、ゴムセプタム及びアルゴン導入口を備えた丸底フラスコにＷ２２４（２８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液にＨＣＨＯ（１７ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５重量％、２００ｍｇ）を添加した。反応物を７０℃で１時間撹拌した。その後この溶液にＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）で精製し、Ｗ２２５を黄色固体として得た（１５ｍｇ、５０％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000457
【０８５７】
ＫＣ−１８１の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）を含む、磁気撹拌子、ゴムセプタム及びアルゴン導入口を備えた丸底フラスコにＮａＨ（８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及びＷ２２５（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を室温で３０分間撹拌した。この溶液にＣＨ３Ｉ（３０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）で精製し、ＫＣ−１８１を褐色固体として得た（３６ｍｇ、６８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000458
【０８５８】
Ｗ２２６の合成：
【０８５９】
【化２３８】
2011529086.tif 000459
【０８６０】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は５４ｍｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。３５ｍｇ（５２％）のＷ２２６を黄色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000460
【０８６１】
Ｗ２５７及びＷ２７５の合成：
【０８６２】
【化２３９】
2011529086.tif 000461
【０８６３】
Ｗ２５７の調製
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は５４ｍｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。３２ｍｇ（５１％）のＷ２５７を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000462
【０８６４】
Ｗ２７５の調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）を含む、磁気撹拌子、ゴムセプタム及びアルゴン導入口を備えた丸底フラスコにＮａＨ（２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＷ２５７（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を室温で３０分間撹拌した。この溶液にＣＨ３Ｉ（７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）で精製し、Ｗ２７５を明黄色固体として得た（５ｍｇ、４３％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：
2011529086.tif 000463
【０８６５】
Ｗ２５８の合成：
【０８６６】
【化２４０】
2011529086.tif 000464
【０８６７】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は５４ｍｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。５６ｍｇ（８５％）のＷ２５８を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000465
【０８６８】
Ｗ２５９の合成：
【０８６９】
【化２４１】
2011529086.tif 000466
【０８７０】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は５４ｍｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。４６ｍｇ（７２％）のＷ２５９を明黄色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000467
【０８７１】
Ｗ２６０の合成：
【０８７２】
【化２４２】
2011529086.tif 000468
【０８７３】
ＫＣ−１３１の調製
６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を５０％ＫＯＨ（水５ｍＬに溶解したＫＯＨ  ４．６５ｇ）及びエチレングリコール（１０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を４８時間加熱還流した。室温に冷却した後、トルエン（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸で中和した。有機層を分離し、水層をトルエン（２×３０ｍＬ）で抽出した。トルエン層を合わせ、水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、０．６３ｇのＫＣ−１３１を明黄色固体として得た（７２％）。ＭＳ：２０３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８７４】
ＫＣ−１３３の調製
４−（メチルアミノ）安息香酸（１５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＫＣ−１３１（２０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＰＰＡ（４ｇ）と共に混合し、アルゴン雰囲気下で１７０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液で中和して塩基性状態にした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）で精製し、ＫＣ−１３３を赤褐色固体として得た（１６５ｍｇ、５２％収率）。ＭＳ：３１８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８７５】
Ｗ２６０の調製
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は２０ｍｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。１１ｍｇ（４８％）のＷ２６０を明黄色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：
2011529086.tif 000469
【０８７６】
Ｗ２６９の合成：
【０８７７】
【化２４３】
2011529086.tif 000470
【０８７８】
ＫＣ−１３９の調製
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は５４ｍｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。４６ｍｇ（５３％）のＫＣ−１３９を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000471
【０８７９】
Ｗ２６９の調製
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を含む、磁気撹拌子、ゴムセプタム及びアルゴン導入口を備えた丸底フラスコにＫＣ−１３９（４５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液に１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、４ｍＬ）を添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、沈殿物をエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。次に固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁した。この溶液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、Ｗ２６９を白色固体として得た（２８ｍｇ、８７％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
2011529086.tif 000472
【０８８０】
Ｗ２８２の合成：
【０８８１】
【化２４４】
2011529086.tif 000473
【０８８２】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は５４ｍｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。５３ｍｇ（６９％）のＷ２８２を白色固体として単離した。［ＮＭＲデータ］
2011529086.tif 000474
【０８８３】
Ｗ３１０の合成：
【０８８４】
【化２４５】
2011529086.tif 000475
【０８８５】
ＫＣ−１４９の調製
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＫＣ−１３１（２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−アミノチアゾール−５−カルボアルデヒド（１２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を１７０℃に３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。有機成分を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて残留物を得、それをシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）で精製して、１２４ｍｇのＫＣ−１４９を赤褐色固体として得た（４０％）。ＭＳ：３１１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８８６】
Ｗ３１０の調製
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は４６ｍｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。２１ｍｇ（４４％）のＷ３１０を褐色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000476
【０８８７】
Ｗ３１１の合成：
【０８８８】
【化２４６】
2011529086.tif 000477
【０８８９】
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は５７ｍｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。４８ｍｇ（７２％）のＷ３１１を明黄色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000478
【０８９０】
Ｗ３４４、Ｗ３４５及びＫＣ−１８５の合成：
【０８９１】
【化２４７】
2011529086.tif 000479
【０８９２】
Ｗ３４４の調製
鈴木カップリングのための一般的実験手順に従った。反応は１１４ｍｇ規模で実施した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出において３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。８８ｍｇ（６８％）のＷ３４４を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000480
【０８９３】
Ｗ３４５の調製
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を含む、磁気撹拌子、ゴムセプタム及びアルゴン導入口を備えた丸底フラスコにＷ３４４（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液にＨＣＨＯ（３８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５重量％、４５２ｍｇ）を添加した。反応物を７０℃で１時間撹拌した。この溶液にＮａＢＨ４（４７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）で精製し、Ｗ３４５を白色固体として得た（５５ｍｇ、９６％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000481
【０８９４】
Ｗ３４６の合成：
【０８９５】
【化２４８】
2011529086.tif 000482
【０８９６】
ＫＣ−１６９の調製
６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸（４８％、１．５０７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）及び酢酸中の臭化水素酸（１．５０７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を封管中１３５℃で３時間加熱した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却した。沈殿物をろ過し、水／エーテルで洗浄して、減圧下で乾燥し、ＫＣ−１６９を褐色固体として得た（１ｇ、７３％）。ＭＳ：１６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８９７】
ＫＣ−１７５の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）を含む、磁気撹拌子、ゴムセプタム及びアルゴン導入口を備えた丸底フラスコにＣｓ２ＣＯ３（２６４ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）及びＫＣ−１６９（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液に１−ブロモ−２−フルオロエタン（２５７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させた。残留物に水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）で精製し、ＫＣ−１７５を明褐色固体として得た（６３ｍｇ、７３％収率）。ＭＳ：２１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８９８】
Ｗ３４６の調製
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を含む、磁気撹拌子、ゴムセプタム及びアルゴン導入口を備えた丸底フラスコに２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（５１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びＫＣ−１７５（５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を７０℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を室温に冷却した。沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄して、Ｗ３４６を白色固体として得た（３３ｍｇ、４３％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000483
【０８９９】
縮合環誘導体についての実験章
環化のための一般的実験手順：
５０ｍＬフラスコに、エタノール（２０容量）中の２−アミノ−６−メトキシ−７−アザベンゾチアゾール（１当量）及びα−ブロモケトン（１〜２当量）を充填した。この懸濁液を８５℃で１６時間還流した。室温に冷却した後、固体をろ過し、ＥｔＯＨ及びエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥し、所望環化生成物をＨＢｒ塩として得た。粗生成物を、ＮａＨＣＯ３溶液（５％、５ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。固体をろ過し、乾燥して、所望遊離塩基生成物を得た。
【０９００】
Ｗ３７３の合成：
【０９０１】
【化２４９】
2011529086.tif 000484
【０９０２】
Ｗ３７３の調製
環化反応のための一般的実験手順に従った。反応は１３４ｍｇ規模で実施した。９３ｍｇ（４２％）のＷ３７３を灰色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000485
【０９０３】
Ｗ３７７の合成：
【０９０４】
【化２５０】
2011529086.tif 000486
【０９０５】
Ｗ３７７の調製
環化反応のための一般的実験手順に従った。反応は１３４ｍｇ規模で実施した。１００ｍｇ（４３％）のＷ３７７を白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000487
【０９０６】
Ｗ３８３の合成：
【０９０７】
【化２５１】
2011529086.tif 000488
【０９０８】
Ｗ３８３の調製
環化反応のための一般的実験手順に従った。反応は２０９ｍｇ規模で実施した。１４５ｍｇ（４２％）のＷ３８３を褐色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000489
【０９０９】
Ｗ３９１の合成：
【０９１０】
【化２５２】
2011529086.tif 000490
【０９１１】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４３９ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５．２１ｍｌ）中に２−クロロ−４−フルオロピリジン（１ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２．５９ｍｌ、７．６０ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。栓をしたバイアル中で、反応物を１１０℃に一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳは、ビニルエノラート中間体が形成されたことを確認した。反応物を室温に冷却し、セライトプラグを通してろ過して、ろ液を濃縮した。生じた残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６２４ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、室温に温めた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中０％〜２０％酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈを用いて精製し、２−ブロモ−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）エタノン（１．４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、８４％収率）を明紫色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000491
【０９１２】
５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．３４ｇ、１．８７６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）エタノン（０．４０９ｇ、１．８７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９．３８ｍｌ）中で８５℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ろ過した。固体をエーテルで洗浄し、スズを除去した。ＨＢｒ塩を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。層を分離した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮し、Ｗ３９１を得た（０．１ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１７．７５％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000492
【０９１３】
Ｗ２７３の調製：
【０９１４】
【化２５３】
2011529086.tif 000493
【０９１５】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０５ｇ規模で実施した。０．０１５ｇ（２０％）のＷ２７３を明黄色固体として単離した。［ＮＭＲデータ］
2011529086.tif 000494
【０９１６】
Ｗ２７２の調製：
【０９１７】
【化２５４】
2011529086.tif 000495
【０９１８】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０５ｇ規模で実施した。０．０１７ｇ（１９％）のＷ２７２を明黄色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ３：
2011529086.tif 000496
【０９１９】
Ｗ２７１の調製：
【０９２０】
【化２５５】
2011529086.tif 000497
【０９２１】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０５ｇ規模で実施した。０．０１６ｇ（１９％）のＷ２７１を明黄色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000498
【０９２２】
Ｗ２９６の調製：
【０９２３】
【化２５６】
2011529086.tif 000499
【０９２４】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０１ｇ規模で実施した。ＨＰＬＣ精製後、０．００４ｇ（３％）のＷ２９６をＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ：３２１．０［Ｍ＋Ｈ＋−ＴＦＡ］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
2011529086.tif 000500
【０９２５】
Ｗ２９７の調製：
【０９２６】
【化２５７】
2011529086.tif 000501
【０９２７】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０５ｇ規模で実施した。シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー後、０．０１５ｇ（２４％）のＷ２９７を明褐色固体として単離した。ＭＳ：４１２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９２８】
Ｗ３１２の調製：
【０９２９】
【化２５８】
2011529086.tif 000502
【０９３０】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０５ｇ規模で実施した。０．０１２ｇ（１７％）のＷ３１２を明褐色固体として単離した。ＭＳ：２８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９３１】
Ｗ３７１の調製：
【０９３２】
【化２５９】
2011529086.tif 000503
【０９３３】
フェノールの合成のために環化についての一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。０．０５ｇ（３０％）のフェノールをオフホワイト色固体として単離した。フェノール（０．０５ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、約８０℃でＣｓ２ＣＯ３（０．１３７ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の存在下にＤＭＦ（１ｍＬ）中のエピフルオロヒドリン（０．０２５ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）と反応させた。４時間後、ＬＣＭＳが、出発物質が存在しないことを示したとき、反応物を冷却し、ＤＭＦを除去して、クロマトグラフィーにかけた。単離後、生成物をオフホワイト色固体として得た（０．０２ｇ、３２％）。ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ＋）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、(ＣＤ３)２ＣＯ）：
2011529086.tif 000504
【０９３４】
Ｗ３８９の調製：
【０９３５】
【化２６０】
2011529086.tif 000505
【０９３６】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．０６ｇ規模で実施した。ろ過後、０．０１２ｇ（１１％）のＷ３８９を明褐色固体として単離した。ＭＳ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ３：
2011529086.tif 000506
【０９３７】
Ｗ３７２前駆体の合成：
【０９３８】
【化２６１】
2011529086.tif 000507
【０９３９】
５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（２）の合成：
ＨＯＡｃ（８０ｍＬ）中のＫＳＣＮ（２０．２ｇ、２０８ｍｍｏｌ、５当量）の冷却溶液に、ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−６−メトキシピリジン１（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液、次いでＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＢｒ２（２．５ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。生じた混合物を０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌した。それを減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。混合物をろ過した。ろ液の層を分離した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、明赤色固体を得た（６．８ｇ、９３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000508
【０９４０】
２−ブロモ−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）エタノン（５）の合成：
１００ｍＬフラスコに無水トルエン（２０ｍＬ）中の２−ニトロ−５−ブロモピリジン３（３ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ４（５．４ｍＬ、１５．８９ｍｍｏｌ）を充填し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト（Ｃｅｌｌｉｔｅ）（登録商標）パッドに通して、蒸発させた。粗残留物をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（５０：１０）に再溶解し、ＮＢＳ（２．９０ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）を０℃で４０分間にわたって少しずつ添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、その後１０ｍｌに濃縮した。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。油性残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈユニットで精製した。カラムをヘキサン：ＤＣＭ（０〜８０％）で溶出した。２−ブロモ−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）エタノン５をヘキサン中６５〜７０％ＤＣＭで溶出した。蒸発後、白色固体１．６４ｇ（４４％）を単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000509
【０９４１】
７−メトキシ−２−（６−ニトロピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−８−ピリジノチアゾール（６）［Ｗ３７２前駆体］の合成：
２５０ｍＬフラスコに２−プロパノール（２０ｍＬ）中の５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン４（１．０２５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）エタノン３（１．６４ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．５９９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を充填し、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水でクエンチングして、赤みがかった褐色固体をろ過した。固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、黄色固体をろ過して、空気と減圧で乾燥した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000510
【０９４２】
Ｗ３５５前駆体（Ｗ３５５Ｐ）の調製
【０９４３】
【化２６２】
2011529086.tif 000511
【０９４４】
ＮＭＰ  １ｍＬ中のＷ３５４（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にＣｓ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。それを水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｗ３５５Ｐを黄色固体として得た（２６ｍｇ、５３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000512
【０９４５】
Ｗ３９１前駆体
【０９４６】
【化２６３】
2011529086.tif 000513
【０９４７】
調製：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３６４ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２．６１ｍｌ）中に２−クロロ−４−ニトロピリジン（１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２．１４９ｍｌ、６．３１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。栓をしたバイアル中で、反応物を１１０℃に一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳは、ビニルエノラート中間体が形成されたことを確認した。反応物を室温に冷却し、セライトプラグを通してろ過して、ろ液を濃縮した。生じた残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３４７ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、室温に温めた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中０％〜２０％酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈを用いて精製し、２−ブロモ−１−（４−ニトロピリジン−２−イル）エタノン（１．１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、７１．２％収率）を明紫色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000514
【０９４８】
エタノール（２０．４１ｍｌ）中の５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．７４０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−ニトロピリジン−２−イル）エタノン（１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を８５℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却した。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮し、Ｗ３９１前駆体（０．８ｇ、２．４４４ｍｍｏｌ、５９．９％収率）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
2011529086.tif 000515
【０９４９】
Ｗ３８８前駆体の調製
【０９５０】
【化２６４】
2011529086.tif 000516
【０９５１】
環化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。０．０８ｇ（５７％）のＷ３８８前駆体を褐色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000517
【０９５２】
Ｗ３２９前駆体の調製
【０９５３】
【化２６５】
2011529086.tif 000518
【０９５４】
Ｗ３５５前駆体の調製に関して述べたようにアルキル化のための一般的実験手順に従った。反応は０．１ｇ規模で実施した。０．０６６ｇ（４６％）のＷ３２９前駆体を固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2011529086.tif 000519
【０９５５】
放射性標識製造工程及び工程管理の説明
放射性標識の例として［Ｆ−１８］Ｗ３７２の調製についての工程系統図を図１に示す。各々の工程の一般的な説明は工程図に従う。
【０９５６】
［Ｆ−１８］フッ化物イオンの生成のための一般的工程
フッ素−１８［Ｆ−１８］を、水中の安定な同位体、酸素−１８（Ｏ−１８）の陽子衝撃によって生成する。
【０９５７】
陽子衝撃のために、濃縮Ｏ−１８の化学的形態は［Ｏ−１８］Ｈ２Ｏである。生成される［Ｆ−１８］フッ素は、［Ｆ−１８］フッ化物イオン水溶液である。標的水を標的約１〜２ｍＬに負荷し、約３５０ｐｓｉに加圧する。タンタル標的体（ｔａｒｇｅｔ  ｂｏｄｙ）に高強度の耐久性金属箔を取り付ける。箔は、「Ｈａｖａｒ（登録商標）」と称される合金である。Ｈａｖａｒ（登録商標）の主要成分は、コバルト、ニッケル、クロム及び鉄である。この薄いＨａｖａｒ（登録商標）箔ウインドウは、陽子線の入射を許容するが、加圧水及び陽子線照射に耐える十分な耐久性がある。設備は、４０〜６０マイクランプビーム電流で１１ＭｅＶ陽子線を出力する２台のＳｉｅｍｅｎｓ  ＲＤＳ−１１１  Ｅｃｌｉｐｓｅサイクロトロンを使用する。１又は２の標的のいずれかに照射して、臨床使用のために必要とされる［Ｆ−１８］Ｗ３７２を調製するのに十分な［Ｆ−１８］フッ化物を生成し得る。１標的を使用するか２標的を使用するかの選択は、臨床使用のために必要とされる［Ｆ−１８］Ｗ３７２の量によって決定される。両方の標的をタンタル金属で作製し、もっぱらＦ−１８の生成のためにのみ使用する。
【０９５８】
陽子衝撃後、［Ｆ−１８］フッ化物イオンを含有する［Ｏ−１８］Ｈ２Ｏをシールド筐体（「ホットセル」）に移す。次に［Ｆ−１８］フッ化物水溶液を［Ｏ−１８］Ｈ２Ｏから分離する。
【０９５９】
［Ｆ−１８］フッ化物の抽出及び無水形態への変換
前の章で述べたように、サイクロトロン標的において生成された［Ｆ−１８］フッ化物イオン水溶液を陰イオン交換樹脂カートリッジに通す。［Ｏ−１８］Ｈ２Ｏは陰イオン交換樹脂を容易に通過するが、［Ｆ−１８］フッ化物は保持される。［Ｆ−１８］フッ化物を、水（０．４ｍＬ）中の炭酸カリウム（３ｍｇ）の溶液を用いてカラムから溶出し、反応容器に収集する。アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解したＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（２０ｍｇ）を反応容器中の［Ｆ−１８］フッ化物混合物水溶液に添加する。Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘは、強いＫ＋／Ｆイオン対の形成を妨げるカリウムイオンを隔離する。これは［Ｆ−１８］フッ化物イオンの化学的反応性を高める。
【０９６０】
前記混合物を不活性ガス流及び／又は減圧（２５０ｍｂａｒ）下に７０〜１１５℃で加熱することによって乾燥し、フッ化物混合物が確実に完全に乾燥するように更なるアリコートのアセトニトリルを添加してもよい。この蒸発工程によって、水が除去され、［Ｆ−１８］が、水溶液［Ｆ−１８］フッ化物よりも遥かに反応性である無水形態に変換される。
【０９６１】
Ｗ３７２前駆体と無水［Ｆ−１８］フッ化物との反応
無水ＤＭＳＯ（１．０±０．５ｍＬ）に溶解したニトロ前駆体（２．０ｍｇ±１．５ｍｇ、１１．７〜１．７μｍｏｌ）の溶液を、無水［Ｆ−１８］フッ化物を含む反応容器に添加する。容器を約１５０±１０℃に１０±５分間加熱して、以下のスキームに示すように［Ｆ−１８］フッ化物による芳香族ニトロ脱離基の置換を誘導する。
【０９６２】
【化２６６】
2011529086.tif 000520
【０９６３】
［Ｆ−１８］Ｗ３７２のＨＰＬＣ精製
粗［Ｆ−１８］Ｗ３７２を含む反応混合物を３７℃に冷却し、Ａｌ２Ｏ３カートリッジに通して、次いでＨ２Ｏ（３．５±０．５ｍＬ）を同じＡｌ２Ｏ３カートリッジに通す。次に溶液をＨＰＬＣサンプルループ（４．０ｍＬ）に移し、半分取ＨＰＬＣカラム（ＡＣＥ  Ｃ１８  Ｐｙｒａｍｉｄ、７μ、２５０×１０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、Ｃ１８、５μ、１０×２５０ｍｍ又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｃ１８、２５０×１０ｍｍのいずれか、無勾配移動相システムを使用して、５．０ｍＬ／分、但し、高い背圧が存在する場合は、より低い流速を使用してもよく、又はシステムを低流速で開始し、その後、最大流速に上昇させてもよい。）を用いたクロマトグラフィー分離によって精製する。カラムは、水１，０００ｍＬ当たり１２Ｎ  ＨＣｌ  ０．８５ｍＬを含有する４０％ＭｅＣＮ：６０％Ｈ２Ｏの無勾配溶媒系を使用する。ＵＶ（２５４ｎｍ）及び直列に接続された放射線検出器を用いてカラム溶出液を観測する。精製した［Ｆ−１８］Ｗ３７２を、放射線検出器が主ピークを示し始める時点と一致する、Ｗ３７２標準品について測定した保持時間ウインドウでカラムから収集する。このシステムにおける［Ｆ−１８］Ｗ３７２の保持時間は約３０±５分間である。
【０９６４】
精製した［Ｆ−１８］Ｗ３７２の製剤、滅菌ろ過及び無菌充填
ＨＰＬＣ精製カラムから溶出した精製［Ｆ−１８］Ｗ３７２分画を、アスコルビン酸２５０±２５ｍｇを含有する水（５０±１０ｍＬ）で希釈し、Ｃ１８  ＳｅｐＰａｋカートリッジに捕捉する。Ｃ１８  ＳｅｐＰａｋカートリッジを水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで生成物をＥｔＯＨ  ０．５〜０．９ｍＬで溶出する。次に、アスコルビン酸１５±５ｍｇ／ｍＬを含有する滅菌水（水９．２〜９．５ｍＬ）で試料を希釈し、最大１０％ＥｔＯＨ／水中で［Ｆ−１８］Ｗ３７２の最終製剤を得る。その後、０．２２μｍ滅菌フィルターを通して溶液を処理し、事前充填収集バイアルに取る。
【０９６５】
以下の化合物も、［Ｆ−１８］１．０Ｃｉから出発して上述した一般的手順を用いて放射性標識した。
【０９６６】
【表１】
2011529086.tif 000521
【０９６７】
他のＦ−１８放射性標識化化合物の調製のための手順
脂肪族トシレートの［１８Ｆ］標識化のための一般的手順
［１８Ｆ］フッ化物を、上述した一般的手順に従ってＫ２ＣＯ３及びＫｒｙｐｔｏｆｉｘ−２．２．２を用いて調製した。冷却後、無水ＤＭＳＯ（０．５〜０．９ｍＬ）中のトシレート前駆体（４±１ｍｇ）の溶液を、Ｅｘｐｌｏｒａ  ＲＮ合成モジュールの反応容器中の「無水（ｄｒｙ）」反応性［１８Ｆ］フッ化物イオンの残渣に添加し、反応物を１１５±５℃で１０分間加熱した。その後反応物を室温に冷却し、半分取ＨＰＬＣ（カラム：１０．０ｍｍ×２５０．０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＡＣＥ−Ｃ１８、移動相：４０分間にわたる５％ＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖＴＦＡ）：９５％水（＋０．０５％ｖ／ｖＴＦＡ）〜９５％ＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖＴＦＡ）：５％水（＋０．０５％ｖ／ｖＴＦＡ））によって精製した。
【０９６８】
以下の化合物を、［Ｆ−１８］１．０Ｃｉから出発して上述した一般的手順で標識した。
【０９６９】
【表２】
2011529086.tif 000522
【０９７０】
アミロイドフィブリル（合成Ａ−β４２）結合アッセイ
様々な濃度の［Ｆ１８］化合物（２００ｎＭの冷化合物及び１００μＣｉのＦ１８−化合物から出発する。）を、１０μＭの合成βアミロイド−４２と共に又は前記アミロイドなしで９０分間インキュベートする。Ｇ／Ｆガラス繊維でろ過し、フィルターを室温で２０％エタノール／ＰＢＳにより２回洗浄して、放射能を計数し、ＫＤ値を測定する。
【０９７１】
アミロイドフィブリル結合結果を、公知のトレーサー１８Ｆ−ＰｉＢに関して図２に示す。１８Ｆ−Ｗ３７２に関するアミロイドフィブリル結合結果を図３に示す。結果は、１８Ｆ−Ｗ３７２が公知の化合物１８Ｆ−ＰｉＢと比較してより低いＫＤ値を有することを示し、１８Ｆ−Ｗ３７２が合成アミロイドフィブリルに対してより高い結合親和性を有することを示唆する。
【０９７２】
オートラジオグラフィーを用いたヒト脳切片競合アッセイ
ＡＤプラーク及びフィブリルに結合するトレーサーを競合除去する化合物の要約：以下の表は、ＡＤプラーク及びフィブリルに結合するレポーターを成功裏に競合除去する分子を開示する。簡単に述べると、高いアミロイドプラーク及びフィブリル蓄積量を担持する脳の領域からの５ミクロン厚さのヒト脳切片を、遮断薬（総濃度２．５及び０．２５μＭ）の存在下又は遮断薬の不存在下（対照）で２．５％：２．５％：９５％ＤＭＳＯ：ＥｔＯＨ：ＰＢＳ中、約２０μＣｉの放射性標識トレーサーと共にインキュベートした。切片を室温で９０分間インキュベートした。次に切片をＰＢＳ中で速やかに洗浄し、次いで７０％ＥｔＯＨ：ＰＢＳ中で２分間、次に３０％ＥｔＯＨ：ＰＢＳ中で２分間、その後ＰＢＳで速やかに洗浄した。切片を３０分間乾燥し、次に、オートラジオグラフィーフィルムに２０分間露光した。その後、脳切片をスライドガラスから取り出し、放射能をガンマカウンターで計数した。０．２５μＭでの、遮断薬を含まない対照と比較した、残存線量パーセントを「＿ｍａｘ低線量」カラムに示す。２．５μＭでの、遮断薬を含まない対照と比較した、残存線量パーセントを「＿ｍａｘ高線量」カラムに示す。数字が低いほど、化合物は、より有効にトレーサーを置換した。
【０９７３】
【表３】
2011529086.tif 000523
【０９７４】
2011529086.tif 000524
【０９７５】
2011529086.tif 000525
【０９７６】
2011529086.tif 000526
【０９７７】
2011529086.tif 000527
【０９７８】
2011529086.tif 000528
【０９７９】
［１８Ｆ］−ＰｉＢと［１８Ｆ］−Ｗ３７２の特異的結合の比較
高いアミロイドプラーク及びフィブリル蓄積量を担持する脳の領域からの５ミクロン厚さのヒト脳切片を、遮断薬（０．０１μＭ〜１０μＭの濃度）の存在下又は遮断薬の不存在下（対照）で、２．５％：２．５％：９５％ＤＭＳＯ：ＥｔＯＨ：ＰＢＳ中約２０μＣｉの公知の放射性標識トレーサー（１８Ｆ−ＰｉＢ等）と共にインキュベートした。切片を室温で９０分間インキュベートした。次に、切片をＰＢＳ中で速やかに洗浄し、次いで、７０％ＥｔＯＨ：ＰＢＳ中で２分間、次に、３０％ＥｔＯＨ：ＰＢＳ中で２分間、その後ＰＢＳで速やかに洗浄した。切片を３０分間乾燥し、次にオートラジオグラフィーフィルムに２０分間露光した。その後、脳切片をスライドガラスから取り出し、放射能をガンマカウンターで計数した。次に、遮断薬の濃度に対するブロッキングのパーセンテージをプロットし、その曲線に基づいてＩＣ５０を計算した。
【０９８０】
図４は、公知の化合物１８Ｆ−ＰｉＢと比較した１８Ｆ−Ｗ３７２の特異的結合を詳細に示す。
【０９８１】
洗浄条件
１）                        ２）                        ３）
１×ＰＢＳ      １分間      １×ＰＢＳ      １分間      １×ＰＢＳ      １分間
７０％ＥｔＯＨ  ２分間      ５０％ＥｔＯＨ  ２分間      ５０％ＥｔＯＨ  ２分間
３０％ＥｔＯＨ  １分間      ５０％ＥｔＯＨ  １分間      ３０％ＥｔＯＨ  １分間
１×ＰＢＳ      １分間      １×ＰＢＳ      １分間      １×ＰＢＳ      １分間
４）                        ５）
１×ＰＢＳ      １分間      １×ＰＢＳ      １分間
４０％ＥｔＯＨ  ２分間      ３０％ＥｔＯＨ  ２分間
３０％ＥｔＯＨ  １分間      ２０％ＥｔＯＨ  １分間
１×ＰＢＳ      １分間      １×ＰＢＳ      １分間
２つの異なるトレーサー：１８Ｆ−Ｗ３７２及び１８Ｆ−ＰｉＢに関して、灰白質対白質の結合比を検討するために試験を実施した。ＡＤ患者からのヒト脳切片を所定のトレーサーと共に１時間インキュベートした後、灰白質対白質の比率を最適化するための試みとして、切片を様々なＥｔＯＨ：水の溶液で洗浄した。結果は、他の研究者によって実施されたこれまでの試験を考慮すると驚くべきものであり、予想外であった。１８Ｆ−Ｗ３７２は、１８Ｆ−ＰｉＢから得られた結果をはるかに上回る卓越した灰白質対白質結合比を示した。より具体的には、１８Ｆ−ＰｉＢの白質結合は、１８Ｆ−Ｗ３７２の白質結合よりも数階調暗く、１８Ｆ−Ｗ３７２の低い非特異的結合を示した。洗浄データは、１８Ｆ−Ｗ３７２が、その独特の結合及び洗い出し特性の故にＡＤ関連標的を画像化するための有望なトレーサーであることを強く示唆する。これらの好ましい独特の結果は、また、１８Ｆ−Ｗ３７２が、より特異的な取り込み及び低い非特異的結合を導く、生体系におけるより有益な脳洗い出しを有し、１８Ｆ−ＰｉＢイメージングに比べて明らかな利益をもたらすことを示唆する。更に、１８Ｆ−Ｗ３７２は、１８Ｆ−Ｗ３７２が１８Ｆ−ＰｉＢよりも低い非特異的結合を有することを指示する、卓越した白質洗い出しによる強い特異的染色を与える。
【０９８２】
図５ａ及び５ｂは、１８Ｆ−ＰｉＢと比較したいくつかの化合物の染色比較を詳細に示す。
【０９８３】
化合物          ＩＣ５０（１８Ｆ−ＰｉＢ）／ｎＭ
ＰｉＢ                  ３８
Ｗ３７２                ７３
Ｗ３８０                ７３
Ｗ３３２                ７９
Ｗ３８９              １３０
Ｗ３８６              ２１０
図６ａ及び６ｂは、１８Ｆ−ＰｉＢと比較したいくつかの化合物の染色比較を詳細に示す。
【０９８４】
化合物          ＩＣ５０（１８Ｆ−Ｗ３７２）／ｎＭ
ＰｉＢ                  ３８
Ｗ３７２                ３７
Ｗ３８６                ７１
Ｗ３８８              １５０
Ｗ３９３              １７０
Ｗ３９２              ２１０
Ｗ３７２及びその類似体は、ヒトＡＤ脳内の同じ結合部位に関して１８Ｆ−ＰｉＢと直接競合する。この驚くべき結果は、それらの異なる構造、並びに、ＡＤプラークへの結合のために必須と考えられる、フェノールＯＨ基及び末端ＮＨ−Ｍｅ基をＷ３７２が有していないことを考慮すると、予測できなかったものである。Ｗ３７２がこれらの官能基の両方を欠くにも拘わらず、Ｗ３７２は、それでもなお、ヒトＡＤ脳内の結合部位に関して１８Ｆ−ＰｉＢと強く競合する。この結果は、Ｗ３７２及びその類似体が結合親和性に関してＰｉＢと同程度に強力であることを明らかに示す。更に、１８Ｆ−Ｗ３７２は、卓越した白質洗い出しによる良好な強い染色を与え、１８Ｆ−Ｗ３７２が１８Ｆ−ＰｉＢよりも低い非特異的結合を有することを示す。
【０９８５】
マウス代謝試験
約４００μＣｉの［Ｆ−１８］Ｗ３７２（２００μＬの容積）を、尾静脈を介してマウスに注射した。動物を注射の５分後（ｎ＝３）及び３０分後（ｎ＝３）に犠死させた。全血を採取して、計量し、１３，０００ＲＰＭ（３分間）で遠心分離して血漿を単離した。脳、腎臓及び肝臓を採取し、計量して、溶解緩衝液中で均質化した。その後、各々の試料４００μＬを取り、等容量のクロロホルム／メタノール（１：１）と混合して、強くボルテックスし、３分間ドライアイス上に置いた。解凍後、１３，０００ＲＰＭ（７分間）での更なる遠心分離工程により、脂質相（ＣＨＣｌ３）と水相（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）とを分離した。次に疎水性分画と親水性分画とを取り出し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗｉｚａｒｄガンマカウンターにおいて放射能を計数して、ラジオＨＰＬＣ（Ｒａｙｔｅｓｔ  ＧｍｂＨ／Ａｇｉｌｅｎｔ）によって、最終的に分析した。
【０９８６】
図７〜１０は、１８Ｆ−Ｗ３７２についての様々な器官における取り込みを示す。［１８Ｆ］Ｗ３７２は、５分で脳内に取り込まれ（３．８％ＩＤ／ｇ）、３０分で０．４７％ＩＤ／ｇまで洗い出される。［１８Ｆ］Ｗ３７２は、２つの極性代謝産物を形成するが、脳に入る代謝産物は、ごく僅か（５分で０％）である（未変化：代謝産物比＝３０分で２．６：１）。トレーサーは、血漿から速やかに排除されるので、血漿中の１８Ｆの大部分は親トレーサーである（未変化：代謝産物比＝５分で１．８：１）。
【０９８７】
マウス脳マイクロＰＥＴイメージング
図１１及び１２は、ＷＴ及びＡＰＰマウスでの１８Ｆ−Ｗ３７２によるマウス脳イメージングの結果を示す。［１８Ｆ］Ｗ３７２は、非常に良好な脳取り込み（％ＩＤ／ｇ＞９％）及び洗い出しを示した。若齢ＷＴマウスは、高齢マウスよりもはるかに高い脳取り込みを示した。ＡＰＰマウスとＷＴマウスとの間であまり差はないが、両方のＡｐｐマウスは１３分後に僅かにより良好に保持されると思われる（Ａｐｐ：ＷＴ＝１．５：１）。
【０９８８】
１９か月齢のＡｐｐマウスにおける［１８Ｆ］Ｗ３７２の脳マイクロＰＥＴイメージング
図１３は、ＡＰＰマウスでの１８Ｆ−Ｗ３７２によるマウス脳イメージングの結果を示す。
【０９８９】
公知のＡＤトレーサー［１８Ｆ］ＰｉＢ及び［１８Ｆ］Ｗ３７２の脳取り込みの比較（若齢／高齢、ＷＴ／Ａｐｐマウスにおける３０分の動的マイクロＰＥＴスキャン）
図１４ａ及び１４ｂは、若齢マウス及び高齢マウスにおける動的マイクロＰＥＴスキャニングを使用した１８Ｆ−ＰｉＢと１８Ｆ−Ｗ３７２との間の脳取り込みの比較を示す。［１８Ｆ］Ｗ３７２は、マウスの脳（ＷＴとＡＰＰの両方）への驚くほど高い取り込みと、ＡＰＰマウスからＷＴマウスを識別することができる十分に緩やかな洗い出しの両方を示す。本明細書で提案するいかなる理論にも拘束されることなく、本発明者らは、これらの結果の背後にある理由は、［１８Ｆ］Ｗ３７２が、染色データと一致する、１８Ｆ−ＰｉＢよりも速い洗い出し速度を有することであろうと推測する：１８Ｆ−ＰｉＢは、妥当な灰白質対白質比を与えるために、より厳しい洗浄条件を必要とする。［１８Ｆ］Ｗ３７２の迅速な洗い出しは、おそらく、その低い非特異的結合についての主要な因子であろうが、その洗い出しは、ＡＰＰからＷＴを区別するのに十分な程度に緩やかである。これは、Ｗ３７２が、これまでに報告されたデータからは明らかでない、ヒトＡＤ脳における卓越した洗い出しと保持特性の独特の組合せを示すことを示唆する。
【０９９０】
本発明を、以下の番号を付した項によって更に説明する：
１．下記式のいずれかの放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０９９１】
【化２６７】
2011529086.tif 000529
【０９９２】
［式中、
Ａ１〜Ａ４は、独立して、ＣＨ又はＮであり、但し、２個以下の基Ａだけが同時にＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ８、ＯＲ９、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）、Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）、Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐ−又はＲ９−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、ハロチオアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ８、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ８、Ｒ９、ＣＨ２Ｒ９、ＣＨＣＨＲ９、ＯＲ８、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐ−、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐ−、Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１０）−、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１０）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｐ−又はＲ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、ハロチオアルコキシアルキル、シクロチオアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリール又は置換へテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｕは、Ｙ又は単結合であり；
Ｘは、ＯＨ、ＯＲ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＮＲ１、Ｏ又はＳであり；
Ｚ１〜Ｚ５は、独立して、ＣＨ又はＮであり、但し、２個以下の基Ｚだけが同時にＮであり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜５であり；そして
ｐは、０〜２であり；
但し、Ｘ又はＲ１〜Ｒ１０の少なくとも１つは、本明細書で定義される放射性標識を含んでなり；
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
２．下記式のいずれかの放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０９９３】
【化２６８】
2011529086.tif 000530
【０９９４】
［式中、
Ａ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１１は、Ｒ１０、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｓ−であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；そして
ｑは、１又は２であり；
但し、Ｘ又はＲ１１〜Ｒ１３の少なくとも１つは、本明細書で定義される放射性標識を含んでなり；
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
３．下記式のいずれかの放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０９９５】
【化２６９】
2011529086.tif 000531
【０９９６】
［式中、
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニル置換アリール又はアルケニルヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１０）２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、Ｒ１０Ｏ−又はＲ１０Ｓ−であり；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｒ１０Ｏ−又はＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｒ１９は、Ｈ又はＮＨ２であり；そして
ｒは、１〜３であり；
但し、Ｘ又はＲ１４〜Ｒ１８の少なくとも１つは、本明細書で定義される放射性標識を含んでなり；
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
４．式（Ｉ）に関して：
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、ＯＲ８又はＯＲ９であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、Ｎ−アルキル、Ｎ−ハロアルキル、Ｏ又はＳであり；
式（ＩＩ）に関して：
Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、ハロチオアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ８、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｘは、ＯＨ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；
式（ＩＩＩ）に関して：
Ａ１及びＡ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ８、ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＲ８、ＯＲ９、ＮＨＲ８又はＮ（Ｒ８）２であり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、ｌ〜２であり；
式（ＩＶ）に関して：
Ａ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｒ８、Ｒ９、ＣＨ２Ｒ９、ＣＨＣＨＲ９、ＯＲ８、ＯＲ９、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−又はＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；
式（Ｖ）に関して：
Ｘは、Ｈ又はアリールであり、前記アリール基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＨＲ８又は−Ｎ（Ｒ８）２で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又は−ＮＯ２であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
式（ＶＩ）に関して： 
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、ＯＲ８又はＯＲ９であり；
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、
第１項の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０９９７】
５．式（ＶＩＩ）に関して；
Ａ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１１は、ＯＲ８であり；
Ｒ１２は、Ｈであり；
Ｘは、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；そして
ｑは、１であり；
式（ＶＩＩＩ）に関して：
Ｒ１１は、ＯＲ８であり；
Ｒ１３は、Ｈであり；そして
ｑは、１であり；
式（ＩＸ）に関して：
Ｒ１１は、ＯＲ８であり；そして
ｑは、１である、
第２項の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０９９８】
６．式（Ｘ）に関して：
Ｒ１４は、アリール又はＣＨＣＨアリールであり；
Ｒ１５は、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１０）２、アリール又は置換アリールであり；
式（ＸＩ）に関して：
Ｒ１６はヘテロアリールであり；
Ｒ１７はＲ１０Ｏ−であり；
式（ＸＩＩ）に関して：
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｒ１０Ｏ−又はＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｒ１９は、Ｈ又はＮＨ２であり；
式（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）に関して：
ｒは、１〜３である、
第３項の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０９９９】
７．式（Ｉ）に関して：
ＹがＳである場合、
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ又はＯＲ８であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
ＹがＮ−アルキルである場合、
Ａ１〜Ａ３は、独立して、ＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｗは、Ｎであり；
Ｘは、アリール又は置換アリールであり；
ＹがＯである場合、
Ａ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ａ２〜Ａ３は、独立して、ＣＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はＯ−アルキルであり；
Ｗは、Ｎであり；
Ｘは、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり；
式（ＩＩ）に関して：
Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロチオアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｕは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ又は単結合であり；
Ｘは、ＯＨ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１であり；
式（ＩＩＩ）に関して：
Ａ１及びＡ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ−アルキル又はＯ−ハロアルキルであり；
ｍは、１であり；
ｎは、１であり；
式（ＩＶ）に関して：
Ａ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール又はＣＨＣＨＲ９であり；
式（Ｖ）に関して：
Ｘは、Ｈ又はアリールであり、前記アリール基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）（ハロアルキル）、−Ｏ−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又は−ＮＯ２であり；
Ｒ８は、Ｈであり；
式（ＶＩ）に関して：
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ又はＯＲ８であり；
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、
第１項又は第４項の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【１０００】
８．式（Ｉａ）の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【１００１】
【化２７０】
2011529086.tif 000532
【１００２】
［式中、
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲ８又はＯＲ９であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、ハロチオアルコキシアルキル、シクロチオアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリール又は置換へテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；そして
Ｘは、ＯＨ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
但し、Ｘ及びＲ１の少なくとも１つは、放射性標識を含んでなり；
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
９．
Ａ１は、Ｎであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲ８又はＯＲ９であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、ハロチオアルコキシアルキル、シクロチオアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリール又は置換へテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｗは、Ｎであり；そして
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、
第８項の放射性標識化アミロイド結合性化合物。
【１００３】
１０．
Ａ１は、Ｎであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ｒ１は、ＯＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｗは、Ｎであり；そして
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；そして
放射性核種は、１８Ｆである、
第８項又は第９項の放射性標識化アミロイド結合性化合物。
【１００４】
１１．
Ａ１は、Ｎであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ｒ１は、ＯＲ８であり；
Ｒ８は、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｗは、Ｎであり；そして
Ｘは、フェニル、３−Ｆフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アルコキシフェニル、３−ハロアルコキシフェニル、４−Ｆフェニル、４−ＣＮフェニル、４−アルコキシフェニル、４−ハロアルコキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、４−アルキルアミノフェニル、４−ジアルキルアミノフェニル、４−ピロリジニルフェニル、３−ＯＨ、４−Ｆフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−フリル、２−チエニル、２−ハロ−４−チエニル、４−ハロアルキル−２−フリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、２−ピリジル、４−ハロ−２−ピリジル、５−ハロ−２−ピリジル、６−ハロ−２−ピリジル、２−ハロ−５−ピリジル、３−ハロ−５−ピリジル、４−ハロ−５−ピリジル、２−ジアルキルアミノ−５−ピリジル、ピラジニル、２−ハロ−５−ピラジニル、ピリミジル、ナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−アルキルベンズイミダゾリル、チオベンズイミダゾリル、５−ベンゾフラニル、５−オキシインドリル、２−（２−ピリジル）−５−チエニルからなる群から選択され；そして
放射性核種は、１８Ｆである、
第８〜１０項のいずれか一項の放射性標識化アミロイド結合性化合物。
【１００５】
１２．式（Ｉｂ）の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【１００６】
【化２７１】
2011529086.tif 000533
【１００７】
［式中、
Ａ１及びＡ３は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲ８又はＯＲ９であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、ハロチオアルコキシアルキル、シクロチオアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリール又は置換へテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；そして
Ｘは、ＯＨ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
但し、Ｘ及びＲ１の少なくとも１つは、放射性標識を含んでなり；
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
１３． 
Ａ１は、Ｎであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ｒ１は、ＯＲ８であり；
Ｒ８は、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｗは、Ｎであり；そして
Ｘは、フェニル、３−Ｆフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アルコキシフェニル、３−ハロアルコキシフェニル、４−Ｆフェニル、４−ＣＮフェニル、４−アルコキシフェニル、４−ハロアルコキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、４−アルキルアミノフェニル、４−ジアルキルアミノフェニル、４−ピロリジニルフェニル、３−ＯＨ、４−Ｆフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−フリル、２−チエニル、２−ハロ−４−チエニル、４−ハロアルキル−２−フリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、２−ピリジル、４−ハロ−２−ピリジル、５−ハロ−２−ピリジル、６−ハロ−２−ピリジル、２−ハロ−５−ピリジル、３−ハロ−５−ピリジル、４−ハロ−５−ピリジル、２−ジアルキルアミノ−５−ピリジル、ピラジニル、２−ハロ−５−ピラジニル、ピリミジル、ナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−アルキルベンズイミダゾリル、チオベンズイミダゾリル、５−ベンゾフラニル、５−オキシインドリル、２−（２−ピリジル）−５−チエニルからなる群から選択され；そして
放射性核種は、１８Ｆである、
第１２項の放射性標識化アミロイド結合性化合物。
【１００８】
１４．式（ＩＩａ）の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【１００９】
【化２７２】
2011529086.tif 000534
【１０１０】
［式中、
Ａ１、Ａ３及びＡ４は、独立して、ＣＨ又はＮであり、但し、２個以下の基Ａだけが同時にＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、ハロチオアルコキシアルキル、シクロチオアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリール又は置換へテロアリールアルキルであり；
Ｘは、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
但し、Ｘ及びＲ１の少なくとも１つは、放射性標識を含んでなり；そして
前記放射性標識は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び７７Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
１５．
Ａ１、Ａ３及びＡ４は、ＣＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＨ−アルキル、ＮＨハロアルキル、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル）（ハロアルキル）、Ｎ（ハロアルキル）２、４−アミノメチルフェニル、２−アミノメチルフェニル、２−アミノメチル−５−ピリジル、４−（ＮＨアルキル）−３−（ハロフェニル）又は２−アミノ−５−チアゾリルであり；
Ｘは、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、４−アルキルフェニル、４−Ｆフェニル、４−ＣＮフェニル、４−アルコキシフェニル、４−アミノフェニル、４−アルキルアミノフェニル又は４−ジアルキルアミノフェニルであり；
但し、Ｘ及びＲ２の少なくとも１つは、放射性標識を含んでなり；そして
放射性核種は、１８Ｆである、
第１４項の放射性標識化アミロイド結合性化合物又はその薬学的に許容される塩。
【１０１１】
１６．第１〜１５項のいずれか一項の化合物を含む、アミロイド沈着の生体内造影のための医薬組成物。
【１０１２】
１７．アミロイドーシス関連疾患に付随する状態を抑制するための方法であって、第１〜１５項のいずれか一項の化合物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる方法。
【１０１３】
１８．前記状態が細胞変性である、第１７項の方法。
【１０１４】
１９．前記状態が、フィブリル形成に関連する毒性である、第１７項の方法。
【１０１５】
２０．哺乳動物において神経変性状態又はその素因を診断する方法であって、
ａ）血液脳関門を通過し、脳組織中の可溶性オリゴマー、ポリマー及びフィブリルに選択的に結合する放射性標識化化合物であって、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物からなる群から選択される化合物の診断有効量を哺乳動物に投与すること；
ｂ）前記化合物を脳組織内に分布させること；並びに
ｃ）脳組織を画像化し、正常対照レベルの結合と比較して上昇した脳組織への前記化合物の結合が、哺乳動物が神経変性疾患に罹患しているか又は神経変性疾患を発症する危険度が高いことを示すこと
を含んでなる方法。
【１０１６】
２１．前記化合物が、第１〜１５項のいずれか一項の化合物である、第１７〜２０項のいずれか一項の方法。
【１０１７】
２２．神経変性状態がアルツハイマー病である、第１７〜２１項のいずれか一項の方法。
【１０１８】
２３．哺乳動物においてアルツハイマー病（ＡＤ）又はその素因を診断する方法であって、
ａ）血液脳関門を通過し、脳組織中の可溶性ＡＤオリゴマー、ポリマー及びフィブリルに選択的に結合する、第１〜１６項のいずれか一項の放射性標識化化合物又は組成物の診断有効量を哺乳動物に投与すること；
ｂ）前記化合物を脳組織内に分布させること；並びに
ｃ）脳組織を画像化し、正常対照レベルの結合と比較して上昇した脳組織への前記化合物の結合が、哺乳動物がアルツハイマー病に罹患しているか又はアルツハイマー病を発症する危険度が高いことを示すこと
を含んでなる方法。
【１０１９】
２４．前記放射性標識化化合物がフィブリルに選択的に結合する、第２０〜２３項のいずれか一項の方法。
【１０２０】
２５．前記結合の上昇が、前記正常対照値より少なくとも１０％大きい、第２０〜２４項のいずれか一項の方法。
【１０２１】
２６．前記化合物が静脈内注射によって投与される、第２０〜２５項のいずれか一項の方法。
【１０２２】
２７．生存哺乳動物の脳においてアルツハイマー病又はその素因を検出するための方法であって、
ａ）血液脳関門を通過し、脳内の可溶性ＡＤオリゴマー、ポリマー及びフィブリルに選択的に結合する放射性標識化化合物の診断有効量を哺乳動物に投与し、検出可能に標識される化合物が第１〜１５項のいずれか一項の化合物であること；
ｂ）前記化合物を脳組織内に分布させること；並びに
ｃ）脳組織を画像化し、正常対照レベルの結合と比較して上昇した脳組織への前記化合物の結合が、哺乳動物がアルツハイマー病に罹患しているか又はアルツハイマー病を発症する危険度が高いことを示すこと
を含んでなる方法。
【１０２３】
２８．生存哺乳動物の脳においてアルツハイマー病又はその素因を検出するための方法であって、
ａ）血液脳関門を通過し、脳内の可溶性ＡＤオリゴマー、ポリマー及びフィブリルに選択的に結合する、第１〜１５項のいずれか一項の放射性標識化化合物の診断有効量を哺乳動物に投与すること；
ｂ）前記化合物を脳組織内に分布させること；並びに
ｃ）脳組織を画像化し、正常対照レベルの結合と比較して上昇した脳組織への前記化合物の結合が、哺乳動物がアルツハイマー病に罹患しているか又はアルツハイマー病を発症する危険度が高いことを示すこと
を含んでなる方法。
【１０２４】
２９．検出が、γ線イメージング、磁気共鳴イメージング、磁気共鳴分光法又は蛍光分光法を用いて実施される、第２８項の方法。
【１０２５】
３０．γ線イメージングによる検出がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴである、第２８又は２９項の方法。
【１０２６】
３１．哺乳動物においてアルツハイマー病又はその素因を診断する方法であって、
ａ）血液脳関門を通過し、脳内の可溶性若しくは不溶性ＡＤオリゴマー、ポリマー、フィブリル、過剰リン酸化タウ、神経原線維変化、ペアードヘリカルフィラメント及び／又は神経毒性可溶性オリゴマーに選択的に結合する、第１〜１５項のいずれか一項の化合物である放射性標識化化合物の診断有効量を哺乳動物に投与すること；並びに
ｂ）脳内又は脳の一部における前記放射性標識化化合物の分布を観測する又は視覚化するために、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核医学画像化技術を使用すること
を含んでなる方法。
【１０２７】
３２．被験者からの組織においてアミロイド沈着物を検出する方法であって、被験者からの組織を第１〜１５項のいずれか一項の化合物又は第１６項の医薬組成物を含有する溶液と共にインキュベートすること及び組織中の少なくとも１つのアミロイド沈着物へのプローブの結合を検出することを含んでなる方法。
【１０２８】
上記のように本発明の好ましい実施形態を詳細に説明したが、上記の項によって定義される本発明は、本発明の精神又は範囲から逸脱することなくその多くの明らかな変形が可能であるので、上記説明で述べた特定の詳細に限定されないことが理解されるべきである。
【図１】
2011529086.tif 000541
【図２】
2011529086.tif 000542
【図３】
2011529086.tif 000543
【図５ａ】
2011529086.tif 000544
【図５ｂ】
2011529086.tif 000545
【図６ａ】
2011529086.tif 000546
【図７ａ】
2011529086.tif 000547
【図７ｂ】
2011529086.tif 000548
【図８ａ】
2011529086.tif 000549
【図８ｂ】
2011529086.tif 000550
【図９ａ】
2011529086.tif 000551
【図９ｂ】
2011529086.tif 000552
【図１０ａ】
2011529086.tif 000553
【図１０ｂ】
2011529086.tif 000554
【図１１ａ】
2011529086.tif 000555
【図１１ｂ】
2011529086.tif 000556
【図１２ａ】
2011529086.tif 000557
【図１２ｂ】
2011529086.tif 000558
【図１４ａ】
2011529086.tif 000559
【図１４ｂ】
2011529086.tif 000560
【図４】
2011529086.tif 000561
【図６ｂ】
2011529086.tif 000562
【図１３】
2011529086.tif 000563
【国際調査報告】
2011529086.tif 000564
2011529086.tif 000565
2011529086.tif 000566
2011529086.tif 000567
2011529086.tif 000568
2011529086.tif 000569
2011529086.tif 000570
2011529086.tif 000571