(57)【要約】  本発明は、置換スルホンアミド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する薬剤、および薬剤の製造のための置換スルホンアミド誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2011514344.tif 000105
［式中、
ｎは、０、１または２を表し、
ｏは、１、２または３を表し、
ｐは、１または２を表し、
ｑは、０または１を表し、
ｒは、０または１を表し、
Ｑは、単結合、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ２およびＲ３は、（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示す、
または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒に、アリールまたはヘテロアリール基と縮合し得る複素環式環を形成する
（前記複素環式環は、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２からなる群から選ばれる少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
前記基Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、そしてＲ１３は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜８−アルケニル、Ｃ２〜６−アルキニル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表すか、
あるいは
Ｒ４およびＲ５は一緒に、飽和、少なくともモノ不飽和または芳香族の非置換またはモノ置換またはポリ置換の環系と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換の複素環式環を形成し、
前記複素環式環は、飽和、少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ４およびＲ５が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
前記環系は、４、５、６または７員環であり、Ｎ、ＮＲ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８−シクロアルキルからなる群から選ばれる基を表し、そして
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８−シクロアルキルからなる群から選ばれる基を表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、もしくはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたヘテロアリールを表し、
そして
Ｒ７は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニルもしくはＣ２〜６−アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表すか、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示すか、
あるいは
Ｒ６およびＲ７は、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）基を含めて、
【化２】
2011514344.tif 000106
（式中、ｄは０または１を表し、そしてＲ１４およびＲ１５は一緒に、縮合した非置換または置換アリールまたはヘテロアリール基を表す）
のタイプの環を形成し、
前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよく、そして前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい］
で表され、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態である置換スルホンアミド誘導体。
【請求項２】
ｎが０または１を表す、請求項１に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、ベンジルまたは２−フェネチルを表し、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを表し、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、前記置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選ばれる、請求項１または２に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項４】
ｐ、ｑおよびｒが１を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項５】
Ｑが、単結合、ＣＨ２または−Ｏ−を表し、好ましくは単結合または−Ｏ−を表し、
ｎが０または１を表し、そして
ｏが１を表す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表すか、
あるいは
基−ＮＲ４Ｒ５が、一般式ＩＩａ
【化３】
2011514344.tif 000107
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８またはＣ（ハロゲン）２、好ましくはＮＲ８を表し、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アリール、好ましくはフェニルまたはナフチル、１または２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを表すか、あるいはＲ８は、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合された１もしくは２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを表し、そして
ｓは、０、１または２、好ましくは１を表し、ＸがＮＲ８を表す場合には、ｓは０ではなく、
前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜３−アルキレン、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよい）
に従うタイプの複素環式環を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項７】
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アリール、好ましくはフェニルを表すか、あるいはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはフェニルを表し、
前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜３−アルキレンおよびアリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよい、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項８】
Ｒ７が、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ４〜７−シクロアルキル、特にシクロペンチルおよびシクロヘキシル、またはアリール、特にフェニルもしくはナフチルを表すか、あるいはＲ７が、Ｎ、Ｏ、Ｓの群からの１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを示すか、あるいはＲ７が、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ４〜６−シクロアルキル、特にシクロペンチルおよびシクロヘキシル、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、特にフェニルもしくはナフチル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＮ、Ｏ、Ｓの群からの１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを示し、
前記Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ４〜７−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が全て、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルまたはアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜６−シクロアルキルまたはアリールを示し、
前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換でも置換されていてもよく、特にアリールが、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選ばれる同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよい、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキルまたはアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールを示し、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換でも置換されていてもよく、特にアリールが、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選ばれる同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよい、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１１】
一般式Ｉａ
【化４】
2011514344.tif 000108
（式中、
ａ、ｂおよびｃは、いずれの場合も互いに独立して、０または１を表し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを表すか、あるいはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃからの２つの隣接する基は、非置換あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換され得る５員または６員の縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成し、
そしてＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＱ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは、請求項１〜８に記載される意味を有することができる）
で表される、請求項１〜８および１０のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１２】
一般式Ｉｂ
【化５】
2011514344.tif 000109
（式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを表すか、あるいはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃからの２つの隣接する基は、非置換あるいはモノまたはポリ置換され得る５員または６員芳香族またはヘテロ芳香族環、好ましくは縮合ベンゼン基を形成し、前記置換基は、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
そしてＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７およびＱ、ｎおよびｏは、請求項１〜１１に記載される意味を有することができる）
で表される、請求項１１に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１３】
【表１】
2011514344.tif 000110
2011514344.tif 000111
2011514344.tif 000112
2011514344.tif 000113
からなる群から選ばれる、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１４】
場合により、適切な添加剤および／または助剤物質および／またはさらなる有効物質を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の置換スルホンアミド誘導体を含有する薬剤。
【請求項１５】
痛み、特に急性痛、神経障害痛、慢性痛、もしくは炎症痛を治療するための薬剤の製造のため、または片頭痛、糖尿病、呼吸器の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満を治療するための薬剤、および血管新生阻害薬としての薬剤の製造のための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換スルホンアミド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する薬剤、および薬剤の製造のための置換スルホンアミド誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン２受容体（Ｂ２Ｒ）の恒常的発現とは対照的に、ほとんどの組織においてブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）は発現されないか、あるいは弱く発現されるだけである。それにもかかわらず、Ｂ１Ｒの発現は、種々の細胞において誘発され得る。例えば、炎症反応の過程で、神経細胞においてＢ１Ｒの急速で明白な誘発が起こるが、線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージおよびリンパ球などの種々の末梢細胞においても起こる。従って、炎症反応の過程で、関連する細胞において、Ｂ２Ｒ優勢からＢ１Ｒ優勢への切り替えが生じる。サイトカインのインターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、このＢ１Ｒの上方制御にかなりの程度まで関与する（非特許文献１）。特異的なリガンドによる活性化の後、Ｂ１Ｒ発現細胞は、それ自体が次にＩＬ−６およびＩＬ−８などの炎症促進サイトカインを分泌することができる（非特許文献２）。これは、さらなる炎症細胞、例えば好中性顆粒球の内部移行をもたらす（非特許文献３）。ブラジキニンＢ１Ｒ系は、これらのメカニズムによって、疾患の慢性化の一因になり得る。これは、多数の動物研究によって実証される（非特許文献４および非特許文献５における概説）。ヒトにおいても、例えば、炎症性腸疾患のある患者の患部組織の腸細胞およびマクロファージ（非特許文献６）もしくは多発性硬化症のある患者のＴリンパ球（非特許文献７）におけるＢ１Ｒの発現の増強、またはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）による感染中のブラジキニンＢ２Ｒ−Ｂ１Ｒ系の活性化（非特許文献８）が見られる。スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）による感染は、皮膚の表在感染から敗血性ショックまでのような症候群の原因となる。
【０００３】
記載される病態生理学的関係に基づいて、急性および特に慢性の炎症性疾患においてＢ１Ｒアンタゴニストを使用する大きな治療可能性が存在する。これらには、呼吸器の疾患（気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ＣＤ／クローン病など）、神経疾患（多発性硬化症、神経変性など）、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症など）、粘膜の炎症（ベーチェット病、腎盂炎（ｐｅｌｖｉｔｉｓ）、前立腺炎など）、リウマチ性疾患（関節リウマチ、変形性関節症など）、敗血性ショックおよび再灌流症候群（心筋梗塞、脳卒中の後）が含まれる。
【０００４】
ブラジキニン（受容体）系はさらに血管新生の調節にも関与し（癌症例および目の黄斑変性症における血管新生阻害薬としての可能性）、Ｂ１Ｒノックアウトマウスは、特に高脂肪食による肥満の誘発から保護される（非特許文献５）。従って、Ｂ１Ｒアンタゴニストは肥満の治療にも適している。
【０００５】
特に、Ｂ１Ｒアンタゴニストは、痛み、特に炎症痛および神経障害痛（非特許文献９）、そしてここでは特に、糖尿病性神経障害（非特許文献１０）の治療のために適している。さらに、これらは片頭痛の治療に適している。
【０００６】
しかしながら、Ｂ１Ｒモジュレーターの開発において、ヒトＢ１Ｒ受容体とラットＢ１Ｒ受容体は非常に大きく異なるので、ヒト受容体において良好なＢ１Ｒモジュレーターである多くの化合物は、ラット受容体に対する親和性を不十分にしか、または全く有さないという問題が存在する。多くの研究は通常ラットにおいて行われるので、これは、動物における薬理学的研究をかなり困難にする。しかしながら、ラット受容体において活性がなければ、ラットにおける作用も副作用も調査することができない。このことから、既に、動物における薬理学的研究のためにヒトＢ１受容体による遺伝子導入動物が作られている（非特許文献１１）。しかしながら、遺伝子導入動物による研究は、非改変動物による研究よりも費用がかかる。しかしながら、薬剤の開発においてラットにおける長期の毒性研究はまさに標準的な研究に属するが、受容体における活性がない場合にはこれは不適切なので、このような化合物の開発のために、安全性をチェックするための重要な確立された手段が欠けている。従って、新規のＢ１Ｒモジュレーターが必要とされており、ラット受容体およびヒト受容体の両方に結合するＢ１Ｒモジュレーターは特定の利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐａｓｓｏｓら  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４年，１７２，１８３９−１８４７
【非特許文献２】Ｈａｙａｓｈｉら，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２０００年，１６，４５２−４５８
【非特許文献３】Ｐｅｓｑｕｅｒｏら，ＰＮＡＳ  ２０００年，９７，８１４０−８１４５
【非特許文献４】Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００５年，５７，２７−７７
【非特許文献５】Ｐｅｓｑｕｅｒｏら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７，１１９−１２６
【非特許文献６】Ｓｔａｄｎｉｃｋｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５年，２８９，Ｇ３６１−３６６
【非特許文献７】Ｐｒａｔら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９９年，５３，２０８７−２０９２
【非特許文献８】Ｂｅｎｇｔｓｏｎら，Ｂｌｏｏｄ  ２００６年，１０８，２０５５−２０６３
【非特許文献９】Ｃａｌｉｘｔｏら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年，１−１６
【非特許文献１０】Ｇａｂｒａら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７，１２７−１４３
【非特許文献１１】Ｈｅｓｓら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年；３８７（２）：１９５−２０１
【非特許文献１２】Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，第３版，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００５年（ＩＳＢＮ３−１３−１３５６０３−０）
【非特許文献１３】Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７年（ＩＳＢＮ−１３：９７８−０−４７１−６９７５４−１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の１つの目的は、特に、薬剤中、好ましくは、Ｂ１Ｒ受容体によって少なくとも部分的に仲介される障害または疾患を治療するための薬剤中の薬理有効物質として適切な新規の化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体によって達成される。
【００１０】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
2011514344.tif 000002
［式中、
ｎは、０、１または２を表し、
ｏは、１、２または３を表し、
ｐは、１または２を表し、
ｑは、０または１を表し、
ｒは、０または１を表し、
Ｑは、単結合、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ２およびＲ３は、（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示す、
または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒に、アリールまたはヘテロアリール基と縮合し得る複素環式環を形成する
（ここで、複素環式環は、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２からなる群から選ばれる少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、そして、少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリールと縮合することができ、
基Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、そしてＲ１３はＣ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルキニル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表すか、
あるいは
Ｒ４およびＲ５は一緒に、飽和、少なくともモノ不飽和または芳香族の非置換またはモノ置換またはポリ置換の環系と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換の複素環式環を形成し、
ここで、複素環式環は、飽和、少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ４およびＲ５が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
環系は、４、５、６または７員環であり、Ｎ、ＮＲ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８−シクロアルキルからなる群から選ばれる基を表し、そして
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜８−シクロアルキルからなる群から選ばれる基を表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、もしくはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたヘテロアリールを表し、
そして
Ｒ７は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニルまたはＣ２〜６−アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表すか、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示すか、
あるいは
Ｒ６およびＲ７は、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）基を含めて、
【化２】
2011514344.tif 000003
（式中、ｄは０または１を表し、そしてＲ１４およびＲ１５は一緒に、縮合した非置換または置換アリールまたはヘテロアリール基を表す）
のタイプの環を形成し、
上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよく、そして上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい］
で表され、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態である置換スルホンアミド誘導体を提供する。
【００１１】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の選択された実施形態では、ｎは、０または１を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明との関連では、「ハロゲン」という用語は、好ましくは、基Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、特に好ましくは基Ｆ、ＣｌおよびＢｒを表す。
【００１３】
本発明との関連では、「Ｃ１〜６−アルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され得る。
【００１４】
本発明との関連では、「Ｃ２〜６−アルケニル」という用語は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の不飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。これに関連して、アルケニル基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含有する。アルケニル基は、好ましくは、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ペンテニルおよびヘキセニルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルケニル基は、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−２−エン−２−イルおよびブタ−１−エン−２−イルからなる群から選択され得る。
【００１５】
本発明との関連では、「Ｃ３〜８−シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基を示し、非置換であっても、あるいは１つまたは複数の環員において、例えば２、３、４または５個の同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよい。Ｃ３〜８−シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され得る。
【００１６】
「３〜８員ヘテロシクロアルキル」という用語は飽和複素環式環を指定し、互いに独立して選択される環員として、好ましくはＮ、ＯまたはＳの群からの１、２、３、４または５個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロシクロアルキルがヘテロ原子、例えばＮに結合する場合は、ヘテロシクロアルキルへの結合は、好ましくは、ヘテロシクロアルキルの炭素環員の１つを介するものである。３〜８員ヘテロシクロアルキルは、特に、４員、５員または６員であり得る。３〜８員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニルおよびジオキソラニルであり、場合により、以下で説明されるように置換されていてもよい。
【００１７】
本発明との関連では、「アリール」という用語は、芳香族炭化水素、特にフェニルおよびナフチルを示す。アリール基は、さらなる飽和、（部分）不飽和または芳香族環系と縮合することもできる。それぞれのアリール基は非置換であっても、あるいはモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、ここで、アリールの置換基は同一でも異なっていてもよく、アリールの所望される任意の可能性のある位置にあり得る。アリールは、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群から有利に選択することができ、これらはいずれの場合も、非置換であっても、あるいは例えば２、３、４または５個の基によってモノまたはポリ置換されていてもよい。
【００１８】
本発明との関連では、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個、適切な場合には２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員環状芳香族基を表し、ここで、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよく、ヘテロアリールは、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。置換基は、ヘテロアリールの所望される任意の可能性のある位置において結合され得る。複素環式環は、二環式または多環式、特に単環式、二環式または三環式系の一部であってもよく、そしてこれらは、全体で７員よりも多く、好ましくは１４員までになり得る。好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる。ヘテロアリール基は、好ましくは、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾイル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択することができ、一般構造Ｉへの結合は、ヘテロアリール基の所望される任意の可能性のある環員を介するものであり得る。ヘテロアリール基は、特に好ましくは、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択され得る。
【００１９】
本発明との関連では、「Ｃ１〜６−アルキレン基」という用語は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、対応する基を主要な一般構造に連結する。アルキレン基は、好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−および−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなる群から選択され得る。アルキレン基は、特に好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され得る。
【００２０】
本発明との関連では、「Ｃ２〜６−アルケニレン基」という用語は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の炭化水素基を含み、モノまたはポリ（例えば、２、３または４回）不飽和であり、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、対応する基を主要な一般構造に連結する。これに関連して、アルケニレン基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含有する。アルケニレン基は、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−からなる群から選択され得る。
【００２１】
本発明との関連では、「Ｃ２〜６−アルキニレン基」という用語は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の炭化水素基を含み、モノまたはポリ（例えば、２、３または４回）不飽和であり、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、対応する基を主要な一般構造に連結する。これに関連して、アルキニレン基は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を含有する。アルキニレン基は、好ましくは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され得る。
【００２２】
本発明との関連では、「Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリール」という用語は、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基、Ｃ２〜８−アルキニレン基およびアリールまたはヘテロアリールが上記の意味を有し、アリールまたはヘテロアリールが、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して主要な一般構造に結合されていることを意味する。例として、ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが言及され得る。
【００２３】
本発明との関連では、「Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクリル」という用語は、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基、Ｃ２〜８−アルキニレン基、Ｃ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクリルが上記の意味を有し、Ｃ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して主要な一般構造に結合されていることを意味する。
【００２４】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「シクロアルキル」に関して、本発明との関連では、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルまたはベンジルによる水素原子の置換を意味すると理解され、数回置換された基は、異なるまたは同一の原子において数回、例えば２または３回、例えば、同一のＣ原子において３回（ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３の場合のように）、あるいは異なる場所で３回（ＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように）置換された基を意味すると理解されるべきである。数回の置換は、例えばＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同一または異なる置換基によるものであり得る。
【００２５】
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して、本発明との関連では、「置換」という用語は、１つまたは異なる原子における、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニル、フリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを表す）による、対応する環系の１つまたは複数の水素原子のモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）の置換を意味すると理解され、上記置換基もまた、他に記載されない限り、場合により、言及される置換基によって置換され得る。アリールおよびヘテロアリールの数回の置換は、同一または異なる置換基によるものであり得る。アリールおよびヘテロアリールのための好ましい置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から選択され得る。
【００２６】
「３〜８員ヘテロシクロアルキル」に関連して、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルまたはベンジルによる、１つまたは複数の環員における水素基の置換を意味すると理解される。数回の置換は、同一または異なる置換基によるものであり得る。Ｎ環員に結合した水素は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されてもよく、ここで、これらのアルキル、シクロアルキル、アルキレンおよびアリールおよびヘテロアリール基は、非置換であっても上記のように置換されていてもよい。置換３〜８員ヘテロシクロアルキル基の例は、１−メチルピペリジン−４−イル、１−フェニルピペリジン−４−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−フェニルピロリジン−３−イル、１−ベンジルピロリン−３−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、１−フェニル−アゼチジン−３−イルまたは１−ベンジルアゼチジン−３−イルである。
【００２７】
「複素環式環」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルまたはベンジルによる、炭素環原子に結合した水素基の置換を意味する。複素環式基が数回置換される場合、置換基は、１つおよび／または複数の炭素環原子上にあり得る。好ましい実施形態では、１つまたは複数の炭素環原子上の１つまたは複数の水素基は、Ｆと交換される。
【００２８】
Ｒ４およびＲ５によって形成される複素環式環と縮合する「飽和または少なくとも部分不飽和環系」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルまたはベンジルによる、炭素環原子に結合した水素基の置換を意味すると理解される。環系が数回置換される場合、置換基は、１つおよび／または複数の炭素環原子上にあり得る。Ｒ４およびＲ５によって形成される複素環式環と縮合する「芳香族環系」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、アリールおよびヘテロアリールについて定義されたような対応する置換を意味すると理解される。
【００２９】
本明細書との関連では、式中で使用される記号
【化３】
2011514344.tif 000004
は、特定の主要な一般構造への、対応する基の結合を指定する。
【００３０】
本発明との関連では、「生理学的に許容可能な塩」という用語は、好ましくは、生理学的に、特にヒトおよび／または哺乳類において使用する場合に許容可能である、本発明に従う化合物の無機または有機酸との塩を意味すると理解される。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸および／またはアスパラギン酸である。塩酸の塩（塩酸塩）およびクエン酸の塩（クエン酸塩）が特に好ましい。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ１は、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、ベンジルまたはフェネチルを表し、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを表し、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選ばれる。
【００３２】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ１は、フェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選ばれる同一または異なる基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されている。
【００３３】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基Ｒ１は、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２−メチルナフチル、２−クロロナフチル、２−フルオロナフチル、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群から選ばれる。
【００３４】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基Ｒ１は、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群から選ばれる。
【００３５】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基Ｒ１は、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２，５−メチルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニル、好ましくは４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルである。
【００３６】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の好ましい実施形態では、ｐ、ｑおよびｒは１を表す。
【００３７】
本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、Ｑは、単結合、ＣＨ２または−Ｏ−、好ましくは単結合または−Ｏ−を表し、ｎは、０または１を表し、そしてｏは１を表す。
【００３８】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６−アルキル、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔ−ブチルを表す。
【００３９】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、基−ＮＲ４Ｒ５は、一般式ＩＩａ
【化４】
2011514344.tif 000005
に従うタイプの環を表し、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８またはＣ（ハロゲン）２を表す。これに関連して、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを表すか、あるいはＲ８はアリール、好ましくはフェニルまたはナフチルを示すか、あるいはＲ８は、１または２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特に、２−、３−または４−ピリジニルを表すか、あるいはＲ８は、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合された１もしくは２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特に２−、３−もしくは４−ピリジニルを表す。基Ｃ（ハロゲン）２において、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦを表す。一般式ＩＩａに従う構造において、ｓは０、１または２、好ましくは１を表し、ＸがＮＲ８を表す場合にはｓは０ではない。Ｒ８に関連して上記で言及した基Ｃ１〜６−アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよい。例えば、アリールまたはヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいはＯ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選ばれる同一または異なる置換基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。
【００４０】
特に、一般式ＩＩａに従う環は、以下の基：
【化５】
2011514344.tif 000006
のうちの１つを表すことができ、式中、Ｒ１３は、Ｈ、ＦまたはＣｌの群からの１つの置換基、あるいは互いに独立して複数の置換基を表す。
【００４１】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、基−ＮＲ４Ｒ５は、一般式ＩＩｂ：
【化６】
2011514344.tif 000007
に従うタイプの環を表し、式中、ｓは０または１であることができ、ｓ＝０の場合にはＹはＮでないという条件下で、ＹはＣＨまたはＮを表し、２つの隣接する基Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は一緒に、
【化７】
2011514344.tif 000008
のタイプの縮合基を形成し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３からの特定の第３の基はＨを示し、そして
【化８】
2011514344.tif 000009
は、単結合または二重結合を示す。
【００４２】
当業者には、さらに、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３からの２つの隣接する基が、芳香族である縮合環を形成する場合、これらの２つの隣接する基が結合する２つの炭素原子は、もはや水素基を有することができないことも理解される。
【００４３】
例えば、−ＮＲ４Ｒ５は、以下の基：
【化９】
2011514344.tif 000010
のうちの１つを表すことができる。
【００４４】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、基Ｒ６はＨ、またはＣ１〜６−アルキルを表すか、あるいはＲ６は、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはフェニルを表す。これに関連して、Ｒ６に関連して上記で言及した基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜３−アルキレンおよびアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよい。例えば、アリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいはＯ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選ばれる同一または異なる置換基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。
【００４５】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、基Ｒ７は、Ｃ１〜６−アルキル、特に、メチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔ−ブチルを表すか、あるいはＲ７は、Ｃ４〜７−シクロアルキル、特にシクロペンチルおよびシクロヘキシルを表すか、あるいはＲ７は、アリール、特にフェニルまたはナフチルを示すか、あるいはＮ、Ｏ、Ｓの群からの１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、特に２−、３−または４−ピリジニルを表すか、あるいはＲ７は、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ４〜６−シクロアルキル、特にシクロペンチルおよびシクロヘキシル、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、特にフェニルまたはナフチル、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＮ、Ｏ、Ｓの群からの１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、特に２−、３−または４−ピリジニルを表し、上記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ４〜７−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は全て、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよい。例えば、アリールまたはヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいはＯ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選ばれる同一または異なる置換基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。
【００４６】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、基Ｒ６およびＲ７は、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）基を含めて、
【化１０】
2011514344.tif 000011
のタイプの環を形成し、縮合ベンゾ基は、いずれの場合も、非置換であっても、あるいはＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される置換基によって少なくとも一回置換されていてもよい。
【００４７】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、特にＣ３〜６−シクロアルキルを表すか、あるいはＲ２は、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＲ２は、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜６−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す。これに関連して、Ｒ２に関して上記で言及した基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよい。特に、アリールまたはヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよく、基は、例えば、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選ばれる。
【００４８】
特に、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表すか、あるいはＲ２は、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジニルを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたシクロプロピル、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジニルを示し、ここで、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジニルは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよく、基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から選ばれる。
【００４９】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを表すか、あるいはＲ３は、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基もしくはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表す。これに関連して、Ｒ３に関連して上記で言及した基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよい。特に、アリールまたはヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよく、基は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選ばれる。特に、Ｒ３は、Ｈ、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジニルを表し、ここで、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジニルは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよく、基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から選ばれる。
【００５０】
本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはメチルを表し、Ｒ３はＨまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されており、基は、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から選ばれる。
【００５１】
さらに好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３によって形成される複素環式環は、アリールまたはヘテロアリール基と縮合し得る飽和４、５、６または７員複素環式環であり、Ｒ２が結合するＮ原子は別として、さらなるヘテロ原子を含有しない。
【００５２】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体は、一般式Ｉａ：
【化１１】
2011514344.tif 000012
に従う化合物であり、式中、
ａ、ｂおよびｃは、いずれの場合も互いに独立して、０または１を表し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃはいずれの場合も互いに独立してＨを表すか、あるいはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃからの２つの隣接する基は、非置換あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換され得る５員または６員の縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成する。これに関連して、一般式Ｉａにおいて定義される基Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＱ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の好ましい実施形態に関連して上記に記載される特定の特有の意味を同様に有することができる。好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃからの隣接する基の２つは、非置換あるいはモノまたはポリ置換される縮合ベンゼン環を形成し、ここで、置換基は、好ましくは、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選ばれる。
【００５３】
当業者には、一般式Ｉａの以下の部分構造
【化１２】
2011514344.tif 000013
が、添え字ａ、ｂおよびｃの特定の値０および１に対して以下の形態
【化１３】
2011514344.tif 000014
を取り得ることが理解される。
【００５４】
当業者には、さらに、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃからの２つの隣接する（隣り合った）基が、芳香族であるか、あるいは隣接する基に結合された炭素原子の一方または両方において不飽和である（縮合）環を形成する場合、この／これらの炭素原子はもはや水素基を有することができないことも理解される。
【００５５】
例えば、添え字ａ、ｂまたはｃの１つが０であり、他の２つがいずれの場合も１であり、隣接の基Ｒ９およびＲ１０が縮合ベンゼン環を形成する部分構造については、従って以下の形態：
【化１４】
2011514344.tif 000015
（式中、Ｒは、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃからの対応する基を表す）
が得られ、添え字ａ、ｂまたはｃの１つが０であり、他の２つがいずれの場合も１であり、隣接の基Ｒ１０およびＲ１１ａまたはＲ１１ｂが縮合ベンゼン環を形成する部分構造については、以下の形態：
【化１５】
2011514344.tif 000016
（式中、Ｒは、Ｒ１１ｂまたはＲ１１ｃからの対応する基を表す）
が得られ、添え字ａ、ｂまたはｃの１つが０であり、他の２つがいずれの場合も１であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよび／またはＲ１１ｃからの２つの隣接の基が縮合ベンゼン環を形成する部分構造については、以下の形態：
【化１６】
2011514344.tif 000017
が得られる。
【００５６】
上記の部分構造の環の大きさが許す場合、すなわち、ａ＋ｂ＋ｃ＝２または３である化合物については、いずれの場合も、隣接する基の２つの対は、縮合環、例えば：
【化１７】
2011514344.tif 000018
を形成することもできる。
【００５７】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、一般式Ｉｂ
【化１８】
2011514344.tif 000019
で表される化合物であり、式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを表すか、あるいはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａまたはＲ１１ｂからの２つの隣接する基は、非置換または１回もしくは数回置換された５員または６員の縮合アリールまたはヘテロアリール基、好ましくは縮合ベンゼン環を形成し、ここで、置換基は、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選ばれる。これに関連して、一般式Ｉｂにおいて定義される基Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＱ、ｎおよびｏは、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の好ましい実施形態に関連して上記に記載される特定の特有の意味を同様に有することができる。
【００５８】
本発明のさらに好ましい実施形態では、置換スルホンアミド誘導体は、一般式Ｉｃ
【化１９】
2011514344.tif 000020
で表され、式中、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１を表し、
ｏは、１、２または３、好ましくは１を表し、
Ｑは、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−、好ましくは単結合、または−Ｏ−を表し、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたヘテロアリールを表し、
Ｒ７は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニルもしくはＣ２〜６−アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表すか、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示すか、
あるいは
Ｒ６およびＲ７は、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）基を含めて、
【化２０】
2011514344.tif 000021
（式中、ｄは０または１を表し、そしてＲ１４およびＲ１５は一緒に、縮合した非置換または置換アリールまたはヘテロアリール基を表す）
のタイプの環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを表すか、あるいはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂからの２つの隣接する基は、非置換あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換され得る５員または６員の縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成し、
上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよく、上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよく、
個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態であり、
そして
置換アルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルからなる群から選ばれる同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、
そして置換アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニルおよびフリルからなる群から選ばれる同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを表す。
【００５９】
これに関連して、さらなる実施形態では、一般式Ｉｃにおいて定義される基、すなわち、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂ、ならびにｎおよびｏは、さらなる実施形態において、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の実施形態に関連して上記に記載される特定の特有の意味を同様に有することができる。
【００６０】
本発明のさらに好ましい実施形態では、置換スルホンアミド誘導体は、一般式Ｉｄ
【化２１】
2011514344.tif 000022
で表され、式中、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１、特に１を表し、
ｏは、１、２または３、好ましくは１を表し、
Ｑは、単結合、−Ｏ−または−ＣＨ２−、好ましくは単結合または−Ｏ−を表し、
Ｘは、ＮＲ８またはＣ（ハロゲン）２を表し、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、もしくはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたヘテロアリールを表し、
Ｒ７は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニルもしくはＣ２〜６−アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表すか、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示すか、
あるいは
Ｒ６およびＲ７は、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）基を含めて、
【化２２】
2011514344.tif 000023
（式中、ｄは０または１を表し、そしてＲ１４およびＲ１５は一緒に、縮合した非置換または置換アリールまたはヘテロアリール基を表す）
のタイプの環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてもよく、上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよく、
個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態であり、
置換アルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルからなる群から選ばれる同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、
そして置換アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニルおよびフリルからなる群から選ばれる同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを表す。
【００６１】
これに関連して、さらなる実施形態では、一般式Ｉｄにおいて定義される基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８、ならびにｎおよびｏは、さらなる実施形態において、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の実施形態に関連して上記に記載される特定の特有の意味を同様に有することができる。
【００６２】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、これらは、一般式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉ：
【化２３】
2011514344.tif 000024
【化２４】
2011514344.tif 000025
【化２５】
2011514344.tif 000026
【化２６】
2011514344.tif 000027
【化２７】
2011514344.tif 000028
の化合物であり、式中、一般式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉにおいて定義される基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の実施形態に関連して上記に記載される特定の特有の意味を同様に有することができる。
【００６３】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、一般式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉを有する化合物において、
Ｒ１は、フェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選ばれる同一または異なる基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されており、特に、Ｒ１は、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２，５−メチルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニル、好ましくは４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルを表し、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルを表し、
Ｒ３は、Ｈまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されており、基は、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ７は、Ｃ１〜６−アルキル、特にメチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、２−、３−または４−ピリジニル、ベンジルまたはフェニルエチルを表し、ここで、芳香族またはヘテロ芳香族基は、いずれの場合も、非置換であっても、あるいはＯ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選ばれる同一または異なる置換基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを表すか、あるいはＲ８は、フェニル、ナフチル、２−、３−または４−ピリジニルを表すか、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはベンジルまたはフェニルエチルを表すか、あるいはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたヘテロアリール、好ましくは２−、３−または４−ピリジニルを表し、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいはＯ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選ばれる同一または異なる置換基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを表すか、あるいはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂからの２つの隣接する基、好ましくはＲ９およびＲ１０は、非置換またはモノまたはポリ置換され得るベンゾ基を形成し、置換基は、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選ばれる。
【００６４】
本発明のさらに好ましい実施形態では、発明に従うスルホンアミド誘導体は、
【００６５】
【表１】
2011514344.tif 000029
2011514344.tif 000030
2011514344.tif 000031
2011514344.tif 000032
【００６６】
からなる群から選択され、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物、塩基および／または生理学的に許容可能な酸の塩の形態である。
【００６７】
上記で使用される本発明に従う化合物の個々の実施形態の番号付けは、本発明の以下の説明において、特に実施例の説明において保持される。
【００６８】
本発明に従う化合物は、好ましくは、ヒトＢ１Ｒ受容体またはラットのＢ１Ｒ受容体においてアンタゴニスト作用を有する。本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う化合物は、ヒトＢ１Ｒ受容体（ｈＢ１Ｒ）およびラットのＢ１Ｒ受容体（ｒＢ１Ｒ）の両方においてアンタゴニスト作用を有する。
【００６９】
１０μｍの濃度のＦＬＩＰＲアッセイにおいて、ヒトＢ１Ｒ受容体および／またはラットのＢ１Ｒ受容体に対して少なくとも１５％、２５％、５０％、７０％、８０％または９０％の阻害を示す化合物が特に好ましい。１０μｍの濃度で、少なくとも７０％、特に少なくとも８０％、そして特に好ましくは少なくとも９０％のヒトＢ１Ｒ受容体およびラットのＢ１Ｒ受容体に対する阻害を示す化合物は非常に特に好ましい。
【００７０】
物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、ヒトおよびラット種のブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）において、異所的に発現する細胞株（ＣＨＯＫ１細胞）により、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）においてＣａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４）を用いて定量化することができる。活性化％における数字は、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（０．５ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１００ｎＭ）を添加した後のＣａ２＋シグナルに基づく。アンタゴニストは、アゴニストの添加後のＣａ２＋流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％が記載される。
【００７１】
本発明に従う物質は、例えば、種々の疾患に関連するＢ１Ｒに作用することができるので、これらは、薬剤中の薬学的有効物質として適している。従って、本発明は、本発明に従う少なくとも１種の置換スルホンアミド誘導体、ならびに場合により適切な添加剤および／または助剤物質および／または場合によりさらなる有効物質を含有する薬剤も提供する。
【００７２】
本発明に従う薬剤は、場合により、本発明に従う少なくとも１種の置換スルホンアミド誘導体に加えて、適切な添加剤および／または助剤物質、すなわち、キャリア材料、充填剤、溶媒、希釈剤、色素および／または結合剤も含有し、液体薬剤形態として、注射溶液、ドロップまたはジュースの形態で、あるいは半固体薬剤形態として、顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、膏薬／スプレー式膏薬またはエアロゾルの形態で投与され得る。使用すべき助剤物質などの選択およびその量は、薬剤が、口（ｏｒａｌｌｙ）、経口（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、経鼻、経頬、経直腸または局所（例えば、皮膚、粘膜または目に）のどれで投与されるかに依存する。錠剤、被覆錠剤（ｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）、カプセル、顆粒、ドロップ、ジュースおよびシロップの形態の製剤は経口投与に適しており、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥製剤およびスプレーは、非経口、局所および吸入投与に適している。デポー、溶解形態または膏薬における本発明に従うスルホンアミド誘導体は、場合により皮膚の浸透を促進する薬剤を添加して、経皮投与のために適切な製剤である。経口または経皮的に使用され得る製剤の形態は、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体を遅延させて放出することができる。本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、例えば埋没物または埋め込みポンプなどの非経口長期デポー形態で使用することもできる。原則として、当業者に知られている他のさらなる有効物質は、本発明に従う薬剤に添加することができる。
【００７３】
患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与モード、疾患の徴候および重症度に応じて変わる。０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの本発明に従う少なくとも１種の置換スルホンアミド誘導体が従来どおりに投与される。
【００７４】
薬剤の好ましい形態では、そこに含有される本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして、ラセミ体として、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物として存在する。
【００７５】
Ｂ１Ｒは、特に、痛みの事象に関与する。従って、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛または慢性痛の治療のための薬剤を製造するために使用することができる。
【００７６】
従って、本発明は、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛または慢性痛の治療のための薬剤を製造するための、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用も提供する。さらに、本発明は、炎症痛の治療のための薬剤を製造するための、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用を提供する。
【００７７】
また本発明は、糖尿病、呼吸器の疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患または嚢胞性線維症）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはＣＤ／クローン病）、神経疾患（例えば、多発性硬化症または神経変性）、皮膚の炎症（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬または細菌感染症）、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）、敗血性ショック、再灌流症候群（例えば、心筋梗塞または脳卒中の後）、肥満の治療のための薬剤、および血管新生阻害薬としての薬剤を製造するための、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用も提供する。
【００７８】
これに関連して、上記の使用の１つにおいて、使用される置換スルホンアミド誘導体が、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして、ラセミ体として、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物として存在するのが好ましいことがある。
【００７９】
また本発明は、治療的に活性な用量の本発明に従う置換スルホンアミド誘導体または本発明に従う薬剤を投与することによって、特に上記の徴候の１つにおいて、痛み、特に慢性痛の治療を必要とする非ヒト哺乳類またはヒトを治療するための方法も提供する。
【００８０】
また本発明は、以下の記載、実施例および特許請求の範囲において記載される本発明に従う置換スルホンアミド誘導体を製造するための方法も提供する。
【００８１】
本発明の１つの態様では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、以下に記載される方法（方法Ｉ）によって製造される。
【化２８】
2011514344.tif 000033
式中、遊離アミン（ＡＭ）およびカルボン酸（ＡＣ）は、有機溶媒中で、少なくとも脱水剤および有機塩基の存在下、アミド形成において反応されて、本発明に従う化合物（Ｐ）を生じる。
【００８２】
使用可能な脱水剤は、例えば、硫酸ナトリウムもしくは硫酸マグネシウム、酸化リン、または、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ（場合により、ポリマーに結合）、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰまたはＰＦＰＴＦＡなどの試薬であり、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔの存在下でも使用可能である。使用可能な有機塩基は、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはピリジンであり、そして使用可能な有機溶媒は、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルである。アミド形成工程（１）における温度は、好ましくは、０℃〜５０℃の間である。
【００８３】
本発明のさらなる態様では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、以下に記載される方法（方法ＩＩ）によって製造される。
【化２９】
2011514344.tif 000034
式中、アミン（ＡＭ）は、Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｘのタイプの化合物によりアシル化されて、本発明に従う化合物（Ｐ＊）を生じる。ここで、Ｘは、ハロゲン化物またはヒドロキシル基を表す。
【００８４】
これに関連して、アシル化反応は、特に、例えば、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム、酸化リンなどの脱水剤を用いる、カルボン酸またはカルボン酸クロリドとの反応によって、あるいは、例えば、ナトリウムメタノラート、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの塩基、および場合により、例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ（場合により、ポリマーに結合）、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ、ＰｙＢＯＰまたはペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィナートなどのカップリング試薬の添加によって、例えば、メタノール、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたは塩化メチレンなどの溶媒中、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔの存在下で行うことができる。反応時間は、１時間〜３日間の間で変わり、そして温度は好ましくは０℃〜５０℃の間である。
【００８５】
非環状酸単位を製造するための一般的な合成方法
【化３０】
2011514344.tif 000035
方法Ｉにおいて、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ立体配置）アミノアルコールＡは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、そして０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化アミノアルコールＢを生じる。スルホニル化アミノアルコールＢは、塩化もしくは臭化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて、有機溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなど）および無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）を用いる相間移動反応において、あるいは有機または無機塩基（従来の無機塩基は、金属アルコラート（ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートなど）、リチウム塩基またはナトリウム塩基（リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメチラートなど）、または金属水素化物（水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムなど）であり、従来の有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである）の存在下、塩化メチレン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃〜還流温度において、ハロゲン化エステル誘導体によるアルキル化反応において反応されて、一般構造Ｃの生成物を生じる。
【００８６】
方法ＩＩにおいて、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマーポリウレタン（ＲまたはＳ立体配置）アミノアルコールＥは、場合により有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、そして０℃から還流温度までの温度において、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化アミノアルコールＦを生じる。次に、スルホニル化アミノアルコールＦは、場合により有機または無機塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵまたはＤＩＰＥＡの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサンまたは混合物としてのこれらの溶媒中、０℃から還流温度までの温度において、ハロゲン化アルキル（ＲＸ、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）、メシラート、または代替のアルキル化剤によるアルキル化反応において反応されて、スルホニル化アミノアルコールＢを生じる。
【００８７】
方法Ｉ〜ＩＩにおいて、エステル誘導体Ｃは、トリフルオロ酢酸などの有機酸、または塩酸などの無機酸水溶液を用いて、あるいは水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて、メタノール、ジオキサン、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたは混合物としてのこれらの溶媒などの有機溶媒中、０℃〜室温で、エステル切断において反応されて、一般式Ｄの酸段階を生じる。
【００８８】
環状酸単位を製造するための一般的な合成方法
【化３１】
2011514344.tif 000036
方法Ｉにおいて、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ立体配置）アミノ酸エステルＡは、還元剤として金属水素化物（例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３×ＤＭＳまたはＮａＢＨ４など）を用いて、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃から還流温度までの温度で、還元によってアミノアルコールＢに転換される。アミノアルコールＢは、場合により有機または無機塩基、例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、そして０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化においてさらに反応されて、スルホニル化アミノアルコールＣを生じる。
【００８９】
スルホニル化アミノアルコールＣは、塩化もしくは臭化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて、有機溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなど）および無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）を用いる相間移動反応において、あるいは有機または無機塩基（従来の無機塩基は、金属アルコラート（ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートなど）、リチウム塩基またはナトリウム塩基（リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメチラートなど）、または金属水素化物（水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムなど）であり、従来の有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである）の存在下、塩化メチレン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃〜還流温度において、ハロゲン化エステル誘導体によるアルキル化反応において反応されて、一般構造Ｄの生成物を生じる。
【００９０】
方法ＩＩにおいて、３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸Ｅは、室温から還流温度までの温度で、脱水試薬、例えば無機酸（Ｈ２ＳＯ４または酸化リンなど）または有機試薬（塩化チオニルなど）を用いて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールまたは塩化メチレンなどの有機溶媒中でエステル化されて、段階Ｆを生じる。
【００９１】
方法ＩＩおよびＩＩＩにおいて、エステル段階ＦおよびＧは、ＴＨＦ、クロロホルムなどの有機溶媒中の当業者に知られている条件下、酸化白金などの触媒の存在下において、標準圧力下または上昇圧力下における水素による水素化において水素化されて、中間体Ｈを生じる。
【００９２】
方法ＩＩ〜ＩＩＩにおいて、段階Ｈは、場合により有機または無機塩基、例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、０℃〜還流温度において、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化においてさらに反応されて、スルホニル化アミノエステルＩを生じる。
【００９３】
方法Ｉ〜ＩＩＩにおいて、エステル誘導体ＤおよびＩは、トリフルオロ酢酸などの有機酸、または塩酸などの無機酸水溶液を用いて、あるいは水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて、メタノール、ジオキサン、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたは混合物としてのこれらの溶媒などの有機溶媒中、０〜室温で、エステル切断において反応されて、一般式Ｊの酸段階を生じる。
【００９４】
アミン単位の一般的な合成
【化３２】
2011514344.tif 000037
Ａ：使用される保護ピペリドンは、アミンおよびシアニド源の添加によってニトリルに転換され得る。反応は、当業者に知られているように、１段階または２段階で行うことができる。２段階型では、ニトリルアルコールがまず形成されて単離される。ニトリルアルコールは、保護ピペリドンと、ＨＣＮ、ＫＣＮまたはＮａＣＮとの反応によって形成することができる。典型的な溶媒は、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ピペリジン、ジエチルエーテルまたはこれらの溶媒の混合物である。ＮａＣＮおよびＫＣＮが使用される場合、必要とされるシアニドは、通常、例えば亜硫酸水素ナトリウム、硫酸、酢酸または塩酸の添加によって遊離させることができる。
例えば、トリメチルシリルシアニドもニトリル源として同様に適している。この場合、シアニドは、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｅｔｈｅｒａｔｅ）、ＩｎＦ３またはＨＣｌによって遊離され得る。典型的な溶媒は、ここでは、水またはトルエンである。
例えば、（シアノ−Ｃ）ジエチルアルミニウムは、さらなるシアニド源として適切である。ＴＨＦ、トルエンまたは２つの溶媒の混合物は、溶媒として使用することができる。
反応温度は、全ての型について、−７８℃〜２５℃であり得る。
メタノールまたはエタノールなどのアルコールは、ニトリルアルコールとアミンとの反応のための溶媒として特に適切である。反応温度は、０℃と＋２５℃との間であり得る。
１段階型では、主として形成されるニトリルアルコールはその場で形成され、アミンと反応される。
【００９５】
Ｂ：ニトリル基の還元は、還元剤を用いて、あるいは触媒水素化によって実行することができる。
適切な還元剤は、例えば、溶媒中（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはエタノールなど）の水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムまたはナトリウムである。触媒水素化は、エタノール、メタノールなどの溶媒中、場合によりアンモニアまたはＨＣｌ水を添加して、例えば、白金、酸化白金（ＩＶ）またはラネーニッケルなどの触媒によって行うことができる。
【００９６】
Ｃ：それに続くアミンのアシル化反応は、例えば、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム、酸化リンなどの脱水剤を用いる、カルボン酸またはカルボン酸クロリドとの反応によって、あるいは塩基（例えば、ナトリウムメタノラート、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなど）、および場合によりカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ（場合により、ポリマーに結合）、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ、ＰｙＢＯＰまたはペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィナートなど）を添加することによって、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔの存在下、例えば、メタノール、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはＭＣなどの溶媒中で実行することができる。反応時間は、１時間と３日間の間で変わり得る。
【００９７】
Ｄ：保護基を切り離すための方法は、使用される保護基の性質によって異なる。例えば、カルバマート（例えば、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣｂｚ（Ｚ）保護基など）、またはベンジル保護基も適切である。
ＢＯＣ保護基は、０℃〜１１０℃の温度で、０．５〜２０時間の反応時間にわたって、例えば、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中でのＨＣｌとの反応によって、あるいは塩化メチレンまたはＴＨＦ中でのＴＦＡまたはメタンスルホン酸との反応によって切り離すことができる。Ｃｂｚ保護基は、例えば、酸性条件下で切り離すことができる。この酸性切断は、例えば、ＨＢｒ／氷酢酸混合物、ジオキサン／水中のＴＦＡまたはメタノールもしくはエタノール中のＨＣｌの混合物との反応によって実行することができる。しかしながら、例えば、例えばＭＣ、クロロホルムもしくはアセトニトリルなどの溶媒中のＭｅ３Ｓｉｌ、例えばＭＣなどの溶媒中のエタンチオールもしくはＭｅ２Ｓを添加したＢＦ３エーテラート、ＭＣおよびニトロメタンの混合物中の塩化アルミニウム／アニソールの混合物、またはトリエチルアミンを添加したメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２などの試薬も適切である。さらなる方法は、例えば、木炭上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケルまたはＰｔＯ２などの触媒を用いて、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、酢酸、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒中、場合によりＨＣｌ、ギ酸またはＴＦＡを添加した、上昇圧力または標準圧力下における保護基の水素化分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｔｉｃ）切断である。概して、Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−オクタンチオール、ＭＣまたはクロロホルムなどの溶媒中、塩基性条件下で切り離される。適切な塩基は、例えば、ジエチルアミン、ピペリジン、４−アミノメチルピペリジン、ピロリジン、ＤＢＵ、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨである。しかしながら、例えば、Ａｇ２Ｏ／ＭｅＩなどの試薬も使用することができる。ベンジル保護基は、例えば、触媒水素化によって切り離すことができる。適切な触媒は、例えば、木炭上のＰｄ、ＰｔＯ２またはＰｄ（ＯＨ）２である。反応は、例えば、エタノール、メタノール、２−プロパノール、酢酸、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、例えば、ギ酸アンモニウム、マレイン酸またはギ酸などの酸を添加して、あるいは溶媒の混合物中で実行することができる。
【００９８】
Ｆ：アミン官能基、例えば、第１級アミン官能基は、保護基を用いて保護される。ピペリジン窒素における保護基とは異なる保護基がこの工程では適している。例えば、カルバマート（例えば、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣｂｚ（Ｚ）保護基など）、またはベンジル保護基が適している。
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルによるＢＯＣ保護基の導入は、例えば、ジオキサン、ＭＣ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水、ベンゼン、トルエン、メタノール、アセトニトリルまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、場合により水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはＤＭＡＰを添加して、０℃〜１００℃の間の温度で実行することができる。
Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、ＭＣ、ＤＣＥ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦまたは水などの溶媒中、場合により、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基を添加して、そして場合によりマイクロ波による照射下で、クロロギ酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルの反応によって導入される。
Ｃｂｚ保護基は、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、水、アセトン、酢酸エチル、ＭＣまたはクロロホルムなどの溶媒中、場合により、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を添加し、場合により、例えばＨＯＢｔなどのカップリング試薬を添加して、クロロギ酸ベンジルエステルの反応によって導入される。
ベンジル保護基は、クロロ−またはブロモベンジル化合物を用いたアルキル化によって、あるいはベンズアルデヒドによる還元的アミノ化によって導入することができる。
アルキル化は、例えば、エタノール、メタノール、水、アセトニトリル、ＭＣ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、水またはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中で実行することができる。適切な場合には、例えば、ジエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基、そして適切な場合には、例えば、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムなどの補助試薬が添加されるべきである。
還元的アミノ化は、例えば、メタノール、エタノール、ＤＣＥまたはＭＣなどの溶媒中で実行される。適切な還元剤は、例えば、場合により酢酸を添加した、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
場合により、ジクロロメタン、ＴＨＦ、クロロホルムまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中、例えば、トリエチルアミンまたはヒュニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）塩基などの適切な塩基の存在下、アミンとトリフルオロ酢酸無水物との反応によって、トリフルオロアセチル保護基（ＣＦ３ＣＯ）を導入することができる。
【００９９】
Ｇ：ピペリジン窒素における保護基が切り離される。保護基を切り離すための方法は、使用される保護基の性質によって異なる。例えば、カルバマート（例えば、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣｂｚ（Ｚ）保護基など）、またはベンジル保護基も適切である。ＢＯＣ保護基は０℃〜１１０℃の温度で、０．５〜２０時間の反応時間にわたって、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中でのＨＣｌとの反応によって、あるいは塩化メチレンまたはＴＨＦ中でのＴＦＡまたはメタンスルホン酸との反応によって切り離すことができる。Ｃｂｚ保護基は、例えば、酸性条件下で切り離すことができる。この酸性切断は、例えば、ＨＢｒ／氷酢酸混合物、ジオキサン／水中のＴＦＡまたはメタノールもしくはエタノール中のＨＣｌの混合物との反応によって実行することができる。しかしながら、例えば、例えばＭＣ、クロロホルムまたはアセトニトリルなどの溶媒中のＭｅ３Ｓｉｌ、例えばＭＣなどの溶媒中のエタンチオールまたはＭｅ２Ｓを添加したＢＦ３エーテラート、ＭＣおよびニトロメタンの混合物中の塩化アルミニウム／アニソールの混合物、またはトリエチルアミンを添加したメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２などの試薬も適切である。さらなる方法は、例えば、木炭上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケルまたはＰｔＯ２などの触媒を用いて、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、酢酸、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒中、場合によりＨＣｌ、ギ酸またはＴＦＡを添加した、上昇圧力または標準圧力下における保護基の水素化分解切断である。概して、Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−オクタンチオール、ＭＣまたはクロロホルムなどの溶媒中、塩基性条件下で切り離される。適切な塩基は、例えば、ジエチルアミン、ピペリジン、４−アミノメチルピペリジン、ピロリジン、ＤＢＵ、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨである。しかしながら、例えば、Ａｇ２Ｏ／ＭｅＩなどの試薬も使用することができる。ベンジル保護基は、例えば、触媒水素化によって切り離すことができる。適切な触媒は、例えば、木炭上のＰｄ、ＰｔＯ２またはＰｄ（ＯＨ）２である。反応は、例えば、エタノール、メタノール、２−プロパノール、酢酸、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、例えば、ギ酸アンモニウム、マレイン酸またはギ酸などの酸を添加して、あるいは溶媒の混合物中で実行することができる。
【０１００】
Ｈ：それに続くアミンのアシル化反応は、例えば、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム、酸化リンなどの脱水剤を用いる、カルボン酸またはカルボン酸クロリドとの反応によって、あるいは塩基（例えば、ナトリウムメタノラート、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなど）、および場合によりカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ（場合により、ポリマーに結合）、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ、ＰｙＢＯＰまたはペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィナートなど）を添加することによって、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔの存在下、例えば、メタノール、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはＭＣなどの溶媒中で実行することができる。反応時間は、１時間と３日間の間で変わり得る。
【０１０１】
Ｉ：次に、第２の保護基が切り離される。保護基を切り離すための方法は、使用される保護基の性質によって異なる。例えば、カルバマート（例えば、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣｂｚ（Ｚ）保護基など）、またはベンジル保護基も適切である。
ＢＯＣ保護基は、０℃〜１１０℃の温度で、０．５〜２０時間の反応時間にわたって、例えば、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中でのＨＣｌとの反応によって、あるいは塩化メチレンまたはＴＨＦ中でのＴＦＡまたはメタンスルホン酸との反応によって切り離すことができる。Ｃｂｚ保護基は、例えば、酸性条件下で切り離すことができる。この酸性切断は、例えば、ＨＢｒ／氷酢酸混合物、ジオキサン／水中のＴＦＡまたはメタノールもしくはエタノール中のＨＣｌの混合物との反応によって実行することができる。しかしながら、例えば、例えばＭＣ、クロロホルムもしくはアセトニトリルなどの溶媒中のＭｅ３Ｓｉｌ、例えばＭＣなどの溶媒中のエタンチオールもしくはＭｅ２Ｓを添加したＢＦ３エーテラート、ＭＣおよびニトロメタンの混合物中の塩化アルミニウム／アニソールの混合物、またはトリエチルアミンを添加したメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２などの試薬も適切である。さらなる方法は、例えば、木炭上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケルまたはＰｔＯ２などの触媒を用いて、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、酢酸、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒中、場合によりＨＣｌ、ギ酸またはＴＦＡを添加した、上昇圧力または標準圧力下における保護基の水素化分解切断である。概して、Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−オクタンチオール、ＭＣまたはクロロホルムなどの溶媒中、塩基性条件下で切り離される。適切な塩基は、例えば、ジエチルアミン、ピペリジン、４−アミノメチルピペリジン、ピロリジン、ＤＢＵ、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨである。しかしながら、例えば、Ａｇ２Ｏ／ＭｅＩなどの試薬も使用することができる。ベンジル保護基は、例えば、触媒水素化によって切り離すことができる。適切な触媒は、例えば、木炭上のＰｄ、ＰｔＯ２またはＰｄ（ＯＨ）２である。反応は、例えば、エタノール、メタノール、２−プロパノール、酢酸、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、例えば、ギ酸アンモニウム、マレイン酸またはギ酸などの酸を添加して、あるいは溶媒の混合物中で実行することができる。
トリフルオロアセチル保護基（ＣＦ３ＣＯ）が使用される場合、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合物などの適切な溶媒中、例えば、炭酸カリウムまたは水酸化リチウムなどの適切な塩基の存在下で除去することができる。
【０１０２】
Ｊ：還元的アミノ化は、例えば、エタノール、メタノール、ＭＣ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエンまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、場合により、例えば、ＨＣｌまたは酢酸などの酸を添加して、アルデヒドをアミンと反応させ、その後、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ボラン−ピリジン錯体またはα−ピコリン−ボラン錯体などの還元剤により還元にすることよって行われる。あるいは、アルデヒドは、場合により脱水剤を添加して、対応するアミンと反応されてイミンを生じ、次に、触媒水素化によってアミンに転換され得る。例えば、適切な触媒は、例えば、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中のＰｔ２Ｏ、木炭上のＰｄまたはラネーニッケルである。
保護基は、一般に、多種多様な可能性から選択することができ、文献：
１．非特許文献１２、特に、４９８−５０１頁、５０５−５２４頁、５２８−５３４頁、５７０−５８５頁、６０６−６１８頁、６２５頁、
２．非特許文献１３、特に６９６−９３２頁
に従って導入および切断することができる。
【０１０３】
Ｋ：アミンの環化反応は、場合により、有機塩基（ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵなど）または無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム）を添加して、好ましくは、有機溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、そして０℃から還流温度までの温度で、芳香族もしくはヘテロ芳香族２−（ハロメチル）酸もしくはエステルまたは２−（２＝ハロエチル）酸もしくはエステルとの反応によって、当業者に知られている条件下で行われる。
【０１０４】
本発明は、実施例によって以下で説明されるが、一般的な発明の意図を限定しない。
【実施例】
【０１０５】
使用される化学薬品および溶媒は、従来の供給業者（例えば、Ａｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩなど）から商業的に入手するか、あるいは当業者に知られている方法によって合成した。
【０１０６】
市販されている材料、例えばＡｌ２Ｏ３またはシリカゲル［例えばＥ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから］は、カラムクロマトグラフィの固定相として使用した。薄層クロマトグラフィ調査は、市販のＨＰＴＬＣプレコートプレート（例えば、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔからのシリカゲル６０Ｆ２５４）を用いて行った。
クロマトグラフィ調査のための溶媒または移動相の混合比は、他に指示されない限り、常に体積／体積で記載される。
【０１０７】
分析的研究は、質量分析法（ＥＳＩ−ＭＳ）により行った。
【０１０８】
略語の一覧：
ｅｑ．：          当量
Ｂｚ：            ベンジル
Ｂｏｃ：          ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート
Ｂｏｃ２Ｏ：        二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＩ：          １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＭＣ：            塩化メチレン
ＤＢＵ：          １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，５−５）
ＤＣＣ：          Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：        Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：        ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：        Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド
ｓａｔ．：        飽和
ｈ：              時間
ＨＢＴＵ：        Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオルホスファート
ＨＯＡｔ：        １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：        １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＬＡＨ：          水素化リチウムアルミニウム
Ｍ：              モル
ｍｉｎ：          分
ＰＦＰＴＦＡ：    ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセタート
ＰＧ：            保護基
ＰｙＢＯＰ：      （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＲＴ：            室温
ＴＦＡ：          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：          テトラヒドロフラン
【０１０９】
酸単位
本発明に従う化合物の合成のために以下の酸単位を合成および使用した：
【０１１０】
【表２】
2011514344.tif 000038
2011514344.tif 000039
【０１１１】
（以下の合成の説明において、酸単位「ＡＣ」は、適切な場合には、Ｒ２０−ＣＯＯＨとしても記載される。従って、基Ｒ２０の特定の意味は、上記の表を参照することによって明白に得られるか、あるいは以下の構造
【化３３】
2011514344.tif 000040
を有する基としての一般的な意味をもたらす。）
【０１１２】
２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）−エトキシ）酢酸ＡＣ１の製造
【化３４】
2011514344.tif 000041
段階１：  ＭＣ（１ｌ）中の３，５−ジメチルアニソール（１０２．５ｇ、７５３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、ＭＣ（２５０ｍｌ）中のクロロスルホン酸（２５１ｍｌ、３，７６３ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。１０分の反応時間の後、反応溶液を氷浴（１ｌ）内に導入し、相を分離させ、ＭＣ（２５０ｍｌ）により抽出をもう１回行った。合わせた有機相を水（１ｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／ＭＣ  ５：１）によって生成物を精製した。
収率：６３．５ｇ、３６％。
【０１１３】
段階２．  ＭＣ（２００ｍｌ）中のアミノアルコール（３５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（８０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を用いて混合物を０℃まで冷却した。次に、塩化スルホニル（３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。０．５ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）を添加した後、有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０１１４】
段階３．  段階２からの生成物（３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１２５ｍｌ）中の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、始めに３５％濃度のＮａＯＨ水（１５０ｍｌ）、次にトルエン（２５ｍｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を３時間攪拌し、次に水で中性に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０１１５】
段階４．  段階３からの生成物（２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（８０ｍｌ）中の４Ｎの塩酸に溶解し、溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒をおおむね留去し、再結晶によって粗生成物を精製した。
【０１１６】
３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸ＡＣ２の製造
【化３５】
2011514344.tif 000042
段階１．  メタノール（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（８．９ｇ、５４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、塩化チオニル（１９．１ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。次に、反応混合物を還流下で１２時間加熱した（ＴＬＣコントロール）。溶媒を完全に除去し、残渣を真空中で乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０１１７】
段階２．  ＭＣ中の３−アミノ−フェニルプロピオン酸（メチル５．７３ｇ、３２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、トリエチルアミン（９．７ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。ＭＣ（５０ｍｌ）中に溶解した塩化ナフタレン−２−スルホニル（８．７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）をこの反応溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。反応が終了したら、反応混合物をＭＣで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空中で除去し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、３：７）によって粗生成物を精製した。
【０１１８】
段階３．  メタノール／水混合物（３：１、９０ｍｌ）中の３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸メチル（３．３ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（０．２５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を０℃の反応温度で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水中に溶かし、混合物をＭＣで洗浄した。次に、水相をＨＣｌ（１Ｎ）により注意深く酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物を適切な純度で得た。
【０１１９】
２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸ＡＣ３の製造
【化３６】
2011514344.tif 000043
段階１．  ２−（ピリジン−２−イル）酢酸エチル（２４．５１ｇ、１４８．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１３０ｍｌ）中に溶解し、ＰｔＯ２（３．３７ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびクロロホルム（２０ｍｌ）を添加した。Ｈ２雰囲気（８バール）下、懸濁液を４０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣコントロール（シリカゲル、ＭＣ／メタノール  ９５：５）によれば、反応が完了していなかったので、さらなるクロロホルム（１５ｍｌ）を添加し、Ｈ２雰囲気（８バール）下、混合物を４０℃でさらに２日間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。冷却した後、まずろ過土でのろ過によって触媒を除去し、ろ液を真空中で濃縮して乾固させた。２−（ピペリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩をさらに精製することなく次の段階で使用した。収率：３１．５１ｇ  ＞１００％。
【０１２０】
段階２．  ２−（ピペリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩（７．５ｇ、最大３６．１ｍｍｏｌ）をＭＣ（２２５ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（１１ｍｌ、７８．３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニル（９．７２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応が終了したら（ＴＬＣコントロール、ＭＣ／メタノール  ９８：２）、反応混合物をＭＣ（２７５ｍｌ）で希釈し、ＫＨＳＯ４溶液（０．５Ｍ、５００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＭＣ）によって粗生成物を精製した。収率：１０．４５ｇ、２段階にわたって７６％。
【０１２１】
段階３．  ２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸エチル（１０．４５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）、ジオキサン（４０ｍｌ）およびＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、４１．３ｍｌ、１６５．２ｍｍｏｌ、６当量）の混合物中に溶解し、溶液を一晩攪拌した。反応が終了したら（ＴＬＣコントロール、ＭＣ／メタノール  ９５：５）、溶液を濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（６００ｍｌ）中に溶かし、混合物をＫＨＳＯ４溶液（０．５Ｍ、６００ｍｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）でもう１回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。収率：９．４ｇ、９７％。
【０１２２】
３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸ＡＣ４の製造
【化３７】
2011514344.tif 000044
段階１．  メタノール（７５０ｍｌ）中の３−（２−ピリジル）−アクリル酸（２３．８８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１２．８ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し、室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍｌ）中に注いだ。ロータリーエバポレーターにおいてメタノールを除去し、水相を酢酸エチル（４００ｍｌ）で２回抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。収率：２２．１９ｇ、８５％。
【０１２３】
段階２．  ３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸メチル（２２．１５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）およびクロロホルム（１０．９ｍｌ）中に溶解し、ＰｔＯ２（３．０８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下で添加した。まず溶液に窒素を１０分間流し、次にＨ２雰囲気（８バール）下で一晩攪拌した。冷却した後、まず混合物にもう一度窒素を流し、ろ過土でのろ過によって触媒を除去し、ＭＣですすぎ、ろ液を真空中で濃縮して乾固させた。３−（ピペリジン−２−イル）プロピオン酸メチル塩酸塩をさらに精製することなく次の段階で使用した。収率：２７．９５ｇ、９９％。
【０１２４】
段階３．  ＭＣ（１５０ｍｌ）中に溶解したトリエチルアミン（１４．７ｍｌ、１０４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭＣ（１５０ｍｌ）中の３−（ピペリジン−２−イル）プロピオン酸メチル塩酸塩（８．６９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼンスルホニル（１０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にＨＣｌ（１Ｍ、３００ｍｌ）を添加した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル  ６：１から３：１へ）によって粗生成物を精製した。収率：１２．８２ｇ、８２％。
【０１２５】
段階４．  ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸メチル（１２．８２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ、１００ｍｌ）を添加した。１時間の反応時間の後、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、残渣を０℃に冷却した。ＨＣｌ（６Ｍ、１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。収率：１２．３６ｇ、１００％。
【０１２６】
２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ＡＣ５の製造
【化３８】
2011514344.tif 000045
段階１．  ＭＣ（２００ｍｌ）中のアミノアルコール（１００ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１２５ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を用いて混合物を０℃まで冷却した。次に、塩化スルホニル（５０ｍｍｏｌ）をＭＣ（１００ｍｌ）中の溶液として添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。０．５Ｍの塩酸（１００ｍｌ）を添加した後、有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０１２７】
段階２．  トルエン（２００ｍｌ）中の段階１からの生成物（３１ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、まず３５％濃度のＮａＯＨ水（２００ｍｌ）、そして次にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を３時間攪拌し、次に、水で中性に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、３：１）によって粗生成物を精製した。
【０１２８】
段階３．  段階２からの生成物（３０ｍｍｏｌ）をＭＣ（２００ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（３０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒をおおむね留去し、再結晶によって粗生成物を精製した。
【０１２９】
２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）酢酸ＡＣ６の製造
【化３９】
2011514344.tif 000046
段階１．  ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｏｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（２５ｍｍｏｌ）を、０℃において、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＡＨ（２当量）の懸濁液に液滴で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に、還流下で４時間加熱した。飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液を添加した後、混合物をろ過し、有機溶媒を真空中で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィ（３：７  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。収率：５０％。
【０１３０】
段階２．  ＭＣ（５０ｍｌ）中に溶解したピリジン（５当量）、ＤＭＡＰ（０．５当量）および塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル（１．２当量）を、ＭＣ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のアルコール（１６ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した懸濁液に添加した。０℃で５時間攪拌した後、ＭＣを添加し、混合物を硫酸銅水溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を真空中で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィ（５：９５  酢酸エチル／ＭＣ）により精製した。収率：８０％。
【０１３１】
段階３．  ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解したスルホンアミド（１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のＮａＨ（２当量）の０℃に冷却した懸濁液に、攪拌しながら液滴で添加した。この温度で４５分間攪拌した後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５当量）の溶液を添加した。反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。次に０℃まで冷却し、氷を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過した後、溶媒を真空中で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィ（１：９  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。収率：５０％。
【０１３２】
段階４．  ＭＣ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）の溶液にＴＦＡ（１３当量）を０℃の温度で攪拌しながら添加した。０℃で３時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらに後処理することなく使用した。
【０１３３】
２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル−スルホンアミド）エトキシ）酢酸ＡＣ７の製造：
【化４０】
2011514344.tif 000047
工程１：２−（シクロプロピルアミノ）エタノール
エタノール（２０ｍｌ）中のシクロプロピルアミン（２０ｍｍｏｌ）およびブロモエタノール（８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１６時間加熱し、この時までに、反応は完了した。溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエン（２×１０ｍｌ）で共沸させ、乾燥させ、粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
収率：６５％。
【０１３４】
工程２：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（２４ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．５当量）中の２−シクロプロピルアミノ−エタノール（８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、０℃の温度を維持しながら、ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（７ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。完全に添加したら、反応混合物を２５℃で９０分間攪拌させ、この時までに、反応は完了した（ＴＬＣ）。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、水および最後に塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、純粋な生成物を得た。
収率：２０％。
【０１３５】
工程３：２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（１８ｍｌ）中のＮ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、塩化テトラブチルアンモニウム（０．３３当量）および３５％の水酸化ナトリウム溶液（１８ｍｌ）を０℃で添加した。この冷却反応混合物に、同じ温度を維持しながら、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を液滴で添加した。完全に添加したら、反応混合物を２５℃で９０分間攪拌させ、この時までに、反応は完了した（ＴＬＣ）。次に、有機層を分離し、中性ｐＨになるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、純粋な生成物が得られた。
収率：９０％。
【０１３６】
工程４：２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（ＡＣ７）
２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１３当量）を０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃で２時間攪拌させた。溶媒を蒸発させ、生成物を真空下で乾燥させて、ＴＦＡの痕跡を除去した。粗酸をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１３７】
２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ＡＣ８の製造：
【化４１】
2011514344.tif 000048
カルボン酸ＡＣ８は、カルボン酸ＡＣ７（２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸）と同様に合成した。
【０１３８】
２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ＡＣ９の製造
【化４２】
2011514344.tif 000049
カルボン酸ＡＣ９は、カルボン酸ＡＣ７（２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸）と同様に合成した。
【０１３９】
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−２−イル）メトキシ）酢酸ＡＣ１０の製造：
【化４３】
2011514344.tif 000050
工程１：（Ｓ）−インドリン−２−イルメタノール
ＴＨＦ（１８ｍｌ）中の（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸（９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＨ３−ＤＭＳ溶液（１８．４ｍｍｏｌ、２当量）を液滴で添加し、反応混合物を１２時間加熱還流した。メタノール（７．５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（２．５ｍｌ）により冷却しながら混合物を反応停止させ、次に、さらに２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を４０％のＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
収率：８７％
【０１４０】
工程２：（Ｓ）−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−２−イル）メタノール
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−インドリン−２−イルメタノール（４．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（２．５当量）の冷却（０℃）溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（３．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を液滴で添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：７２％
【０１４１】
工程３：（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−２−イル）メタノール（３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化テトラブチルアンモニウム（１．１ｍｍｏｌ、０．３３当量）の冷却（０℃）混合物に、３５％のＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）を添加した。次に、ブロモ酢酸第３級ブチル（１．５当量）を反応混合物に添加し、室温で２時間攪拌させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：５０％
【０１４２】
工程４：（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ１０）
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を次の工程で使用した。
【０１４３】
酸構成要素ＡＣ−１１：２−（（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ−１１）の合成
【化４４】
2011514344.tif 000051
２．  ジオキサン（７４６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５６８ｍＬ）中の１（３７．３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、過塩素酸（３．３０ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物をその体積の半分まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水を添加した。Ｈ２Ｏ層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：３）による精製で２が得られた（３０．６ｇ、７５％）。
【０１４４】
【化４５】
2011514344.tif 000052
３．ピリジン（７５ｍＬ）中の２（３０．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で冷却しながら、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２３．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後濃縮し、トルエンで同時蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、３（４６．７ｇ、９９％）を得た。
【０１４５】
【化４６】
2011514344.tif 000053
４．  ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２１．２４ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ）の溶液を、−６５℃よりも低い内部温度を維持しながら３０分で、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の塩化オキザリル（１５．０ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の３（４６．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液を、−６５℃よりも低い温度を維持しながら１５分で、液滴で添加した。反応混合物を−７８℃でさらに４５分間攪拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（９９．０ｍＬ、７１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、さらに１時間攪拌を続けた。反応混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ろ過し、ろ液を濃縮し、結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン）させて、４（３０．９ｇ、６７％）が得られた。母液を濃縮し、結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン）させ、追加の４（２．２７ｇ、５％）を得た。
【０１４６】
【化４７】
2011514344.tif 000054
５．  ４（１８ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物を約３バールの水素雰囲気下で２日間、次に５バールの水素雰囲気下で１日間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ＴＨＦで溶出させた。ろ液を濃縮し、１０％のＰｄ／Ｃ（１．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の残渣に添加し、得られた反応混合物を約５バールの水素雰囲気下で１日間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ＴＨＦで溶出させた。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ、９：１）により精製して、５（７．１１ｇ、４６％）を得た。
【０１４７】
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４（１５．０６ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１０％のＰｄ／Ｃ（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）別のバッチを水素雰囲気（約５バール）下で２日間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ＴＨＦで溶出させた。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ、９：１）により精製して、追加の５（３．２０ｇ、２５％）を得た。
【０１４８】
【化４８】
2011514344.tif 000055
７．  ピリジン（８．４２ｍＬ）中の５（９．７０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化スルホニル６（８．９６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、粗製の７が得られ、これを次の工程で直接使用した。
【０１４９】
【化４９】
2011514344.tif 000056
８．  粗製の７を加熱しながらＥｔＯＨ（約１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）中に溶解し、一晩放置した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２：１）およびいくらかのＣＨ２Ｃｌ２で残渣を凝固させた。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２：１）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させて、８を得た（９．６８ｇ、２工程にわたって７７％）。
【０１５０】
【化５０】
2011514344.tif 000057
１０．  ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中の８（９．６８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．４４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３５％のＮａＯＨ水溶液（１３０ｍＬ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９、１１．６ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で４．５時間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏを添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１→３：１）により精製して、１０を提供した（１１．９ｇ、９４％）。
【０１５１】
【化５１】
2011514344.tif 000058
１１．  ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中の１０（１１．８０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２５ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で同時蒸発させた。残渣を真空下で１日間乾燥させて、１１を与えた（１０．２６ｇ、９９％）。
【０１５２】
酸構成要素ＡＣ−１２：２−（（４−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ−１２）の合成
【化５２】
2011514344.tif 000059
３．  乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の２−ニトロフェノール（１、１００ｇ、７１９ｍｍｏｌ）、グリシドール（２、５０．０ｍＬ、７１９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１８９ｇ、７１９ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃〜−５℃の間の温度を維持しながら、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１４９ｍＬ、７１９ｍｍｏｌ）の溶液を３０分で添加した。反応混合物をこの温度範囲で１時間攪拌し、その後、室温で一晩攪拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエン中で攪拌し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、トルエン／アセトン、９５：５）による精製により、３が得られた（１１４．２５ｇ、８１％）。
【０１５３】
【化５３】
2011514344.tif 000060
４．  ジオキサン（１１２４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８５６ｍＬ）中の３（５６．０２ｇ、２８７ｍｍｏｌ）の溶液に過塩素酸（４．９６ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物をその体積の半分まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水を添加した。Ｈ２Ｏ層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：３→１：２）による精製により、４が得られた（４７．４５ｇ、７８％）。
【０１５４】
【化５４】
2011514344.tif 000061
５．  ピリジン（１１７ｍＬ）中の４（４７．４５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で冷却しながら塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３６．９ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後濃縮し、トルエンで同時蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、５を得た（７７．９４ｇ、１００％）。
【０１５５】
【化５５】
2011514344.tif 000062
６．  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中のＤＭＳＯ（３５．０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）の溶液を、−６５℃よりも低い内部温度を維持しながら１時間で、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の塩化オキザリル（２５．０ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で添加した。−６５℃よりも低い温度を維持しながら３０分で、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の５（７７．９４ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を−７８℃でさらに４５分間攪拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（１６６ｍＬ、１．１９０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、さらに１時間攪拌を続けた。反応混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカの小さい層でろ過（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）し、結晶化（ｉ−Ｐｒ２Ｏ／ヘプタン）させて、６を得た（２３．１５ｇ、３２．１％）。母液を濃縮し、結晶化（ヘプタン）させて、追加の６（３．２０ｇ、４％）を得た。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１→３：１）により精製した後、結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン）させて、追加の６を得た（４．１６ｇ、６％）。全ての結晶を合わせて、６が得られた（３０．５１ｇ、４２％）。
【０１５６】
【化５６】
2011514344.tif 000063
７．  １Ｌのオートクレーブ内で、ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）中の６（２４．３６ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、６０℃で攪拌した。反応容器を水素で約７バールに加圧した後、激しく攪拌している間に圧力は急速に低下した。圧力が１０分間ほぼ一定になるまで、水素による反応容器の約７バールへの加圧を繰り返した。次に、反応混合物を６０℃および４バールで一晩攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＨで溶出させた。ろ液を濃縮し、ヘプタンで同時蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ｉ−Ｐｒ２Ｏ、９：１→４：１）により精製して、７を得た（１４．７５ｇ、７１％）。
【０１５７】
【化５７】
2011514344.tif 000064
７．  ピリジン（７．６７ｍＬ、９５．０ｍｍｏｌ）中の７（８．８３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニル（８、７．８２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを反応混合物に添加し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、粗製の９が得られ、これを次の工程でそのまま直接使用した。
【０１５８】
【化５８】
2011514344.tif 000065
１０．  ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の粗製の９に、１ＭのＨＣｌ水（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：２：１）により精製して、１０を得た（７．７５ｇ、６９％、２工程）。
【０１５９】
【化５９】
2011514344.tif 000066
１２．  ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）中の１０（７．７５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．００ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３５％のＮａＯＨ水溶液（１１０ｍＬ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１、９．５７ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏを添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製し、１２を提供した（９．９８ｇ、９２％）。
【０１６０】
【化６０】
2011514344.tif 000067
１３．  ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の１２（９．８８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で同時蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２の入った広口ビンに残渣を移し、濃縮し、真空下で一晩乾燥させて、１３を得た（８．５０ｇ、「１０３」％）。
【０１６１】
酸構成要素ＡＣ−１３：３−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）プロパン酸（ＡＣ−１３）の合成
【化６１】
2011514344.tif 000068
３．  ２−ピペリジンメタノール（１、８．１ｇ、７０．１１ｍｍｏｌ）をアセトン（３５０ｍＬ）中に懸濁させた。Ｋ２ＣＯ３（１９．４ｇ、１４０．２２ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化スルホニル２ａ（１８．１ｇ、７７．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）による精製によって、３が白色固体で得られた（１２．９ｇ、５９％）。
【０１６２】
【化６２】
2011514344.tif 000069
５．  トルエン（２００ｍＬ）中のアルコール３（１２．８ｇ、４０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕ４ＮＣｌ（３．７ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却してから、３５％のＮａＯＨ水（２５０ｍＬ）を添加した後、トルエン（５０ｍＬ）中の３−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４、８．２ｍＬ、４９．０１ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。有機層を分離し、中性になるまでＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で同時蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）による精製によって、黄色の油として５を得た（１１．２ｇ、６２％）。
【０１６３】
【化６３】
2011514344.tif 000070
６．  ｔｅｒｔ−ブチルエステル５（１０．９ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（７５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で同時蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１＋２％のＨＯＡｃ）によって粗生成物を精製した。トルエン（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）による同時蒸発により、黄色の油として６を得た（９．２ｇ、９７％）。
【０１６４】
酸構成要素ＡＣ−１４：２−（２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エトキシ）酢酸（ＡＣ−１４）の合成
【化６４】
2011514344.tif 000071
３．  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２−ピペリジンエタノール（２、５．６３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４．１ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃において、塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（１、１０．２３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で一晩攪拌した。１ＭのＨＣｌ水（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離させた後、有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、化合物３を得た（１４．８５ｇ、「１０４％」）。
【０１６５】
【化６５】
2011514344.tif 000072
５．  トルエン（２００ｍＬ）中のアルコール３（１４．８ｇ、最大４３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（４．０４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃まで冷却した後、３５％のＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を添加し、その後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４、９．５３ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）による精製により、化合物５を得た（１２．９０ｇ、６７％、２工程）。
【０１６６】
【化６６】
2011514344.tif 000073
６．  ＴＨＦ（９５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９５ｍＬ）中のエステル５（１２．９０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＭのＮａＯＨ水（９５ｍＬ）を添加した。１時間後に、有機溶媒を蒸発させ、６ＭのＨＣｌ水（９５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、Ｅｔ２Ｏ（２×）で同時蒸発させて、化合物６を得た（１１．０７ｇ、９８％）。
【０１６７】
酸構成要素ＡＣ−１５：４−（Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ブタン酸（ＡＣ−１５）の合成
【化６７】
2011514344.tif 000074
１１．  Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）中のＫＯＨ（１６．５ｇ、２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（メチルアミノ）酪酸塩酸塩（１０、１５．１ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を用いて反応混合物を冷却した。ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（９、１２．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に液滴で添加し、室温で一晩攪拌を続けた。６ＭのＨＣｌ水（７５ｍＬ）を氷浴で冷却しながら反応混合物に添加し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、最小量のＥｔ２Ｏで同時蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの残渣の結晶化により、１１が得られた（１１．３２ｇ、７１％）。
【０１６８】
２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ＡＣ１６の製造のための合成の教示
【化６８】
2011514344.tif 000075
段階１．  ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の塩化４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（２．２９ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−メチル-アミノエタノール（０．８９ｇ、０．９５ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍｌ）の溶液に液滴で添加した。その後、混合物を室温で５時間攪拌し、次に真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３溶液中に溶かし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。収率：２．３８ｇ（９０％）。
【０１６９】
段階２．  トルエン（４０ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−２，３，６，Ｎ−テトラメチルベンゼンスルホンアミド（２．３４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６１１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３５％の水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を０℃で添加した。次に、トルエン（３５ｍｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４０ｇ、１．８２ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、激しく攪拌した２相系に液滴で添加した。続いて、混合物を室温で２時間攪拌し、次に、水相を分離し、有機相を水（３×４０ｍｌ）で中性に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。収率：２．５０ｇ（７６％）。
【０１７０】
段階３．  まずトリエチルシラン（１．１２ｇ、１．５４ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）、そして次にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、ＭＣ（５０ｍｌ）中の｛２−［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−メチルアミノ］−エトキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で５時間攪拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、残渣を繰り返しトルエン中に溶かし、その都度、混合物を再度濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、溶液を５％のＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた水相を濃塩酸でｐＨ１に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で再度抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。収率：２．４１ｇ（＞９９％）。
【０１７１】
アミン単位の製造
本発明に従う化合物の合成のために以下のアミンを使用した：
【０１７２】
【表３】
2011514344.tif 000076
2011514344.tif 000077
2011514344.tif 000078
【０１７３】
方法Ａ
【化６９】
2011514344.tif 000079
段階１．  メタノール（２０ｍｌ）中のＮ−ベンジルピペリドン（５２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．２ｍｌ）、対応するアミン（５２．９ｍｍｏｌ）、酢酸（５２．９ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（５８．２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、白色固体が形成された。次に、ＮＨ４ＯＨ溶液（３５％、３００ｍｌ）および氷（１００ｇ）を反応溶液に添加した。形成した固体をろ過し、水で数回洗浄し、乾燥させた。
【０１７４】
段階２．  ＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＬＡＨ（３当量）の０℃に冷却した懸濁液に、ＴＨＦ（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＨ２ＳＯ４（１当量）の溶液を液滴で添加した（激しい発熱反応！）。懸濁液を２５℃で１時間攪拌し、次に、０℃に冷却した。ＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｏｌ）中のニトリル（１当量）をこの懸濁液に液滴で添加し、次に、混合物を５０℃で１２時間加熱した（ＴＬＣコントロール）。Ｎａ２ＳＯ４水溶液を反応混合物に添加し、混合物をセライトでろ過した。水相を酢酸エチルで抽出し、次に有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０１７５】
段階３．  ＭＣ中のアミン（１当量）の０℃に冷却した溶液に、トリエチルアミン（２．５当量）および対応する酸クロリド（１．１当量）を添加し、混合物をこの温度で１２時間攪拌した。次に、反応溶液を２５℃まで温め、この温度で１時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。アミンの反応が完了したら、氷を用いて加水分解を行い、混合物をさらにＭＣで希釈し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次に、混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィ（中性Ａｌ２Ｏ３、ＭＣ／メタノール：９：１）によって粗生成物を精製した。
【０１７６】
段階４．  メタノール（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のベンジル化化合物の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％、５０重量％）を添加し、大気圧下で１６時間水素化分解を行った（ＬＣＭＳコントロール）。反応が終わったら、反応混合物をセライトでろ過し、残渣をメタノールで数回すすいだ。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物さらに精製することなくさらに使用した。
【０１７７】
以下に記載されるアミン単位ＡＭ１〜ＡＭ５は、方法Ａにより製造した。
【０１７８】
【表４】
2011514344.tif 000080
【０１７９】
方法Ｂ
【化７０】
2011514344.tif 000081
方法Ｂにおいて、段階１および段階２は、方法Ａと同様に行った。
【０１８０】
段階３．  ベンジル保護アミン（１当量）をＭＣ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．２当量）を２５℃で添加し、混合物をこの温度で１６時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。混合物をＭＣで希釈し、次に、まず水、そして次にＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール：９７：３）によって粗生成物を精製した。
【０１８１】
段階４．  メタノール（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のベンジル化化合物の溶液にＰｄ（ＯＨ）２（１０％、５０重量％）を添加し、大気圧下で１６時間水素化を実行した（ＬＣＭＳコントロール）。反応が終わったら、反応混合物をセライトでろ過し、残渣をメタノールで数回すすいだ。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０１８２】
段階５．  ＭＣ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の対応する酸単位ＡＣ１〜ＡＣ６［＝Ｒ２０−ＣＯＯＨ］（１当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１５分間攪拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した対応するＢｏｃ保護アミン単位をこの溶液に添加し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次に、混合物をＭＣで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ／メタノール：９５：５）によって粗生成物を精製した。
【０１８３】
段階６．  段階５からのＢｏｃ保護アミンをＴＦＡ（ＭＣ中２０％、５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に０℃で溶解し、次に溶液を２５℃まで温めた。反応混合物をこの温度で３時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。反応が終わったら、溶媒を完全に除去し、粗生成物をさらに精製することなくさらなる反応のために使用した。
【０１８４】
以下に記載されるアミン単位ＡＭ６〜ＡＭ１１は、方法Ｂにより製造した。
【０１８５】
【表５】
2011514344.tif 000082
【０１８６】
アミンＡＭ１２：
Ｎ−（（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド二塩酸塩
【化７１】
2011514344.tif 000083
工程１：１−ベンジル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
メタノール（１０ｍｌ）中の１−ベンジルピペリジン−４−オン（２６．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸（２６．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（６００ｍｌ）、Ｎ−シクロプロピルピペラジン（２９．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびシアン化カリウム（２６．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌させ、この時までに、固体が分離した。固体をろ過により捕集し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
収率：５３％
【０１８７】
工程２：（１−ベンジル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
ＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＬＡＨ（９．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）の冷却（０℃）懸濁液に、ＴＨＦ（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の濃Ｈ２ＳＯ４（４．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を液滴で添加し、得られた懸濁液を室温で１．５時間攪拌させた。ＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の１−ベンジル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を反応混合物に液滴で添加し、それを５０℃で１２時間加熱した。混合物を硫酸ナトリウム溶液により反応停止させ、セライトによりろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
収率：９０％
【０１８８】
工程３：Ｎ−（（１−ベンジル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
ジクロロメタン（５６ｍｌ）中の（１−ベンジル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（１１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（５．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：５０％
【０１８９】
工程４：Ｎ−（（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
メタノール（３０ｍｌ）中のＮ−（（１−ベンジル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンガスを１０分間通した。次に、酢酸（８５５μｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（４０重量％）を反応混合物に添加し、水素バルーンを用いることにより、Ｈ２の雰囲気下、室温で１６時間攪拌させた。反応混合物をセライトによりろ過し、ろ液を濃縮して乾固させ、所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
収率：９０％
【０１９０】
工程５：４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中のＮ−（（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１．５当量）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（８．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：５０％
【０１９１】
工程６：４−（アミノメチル）−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（８ｍｌ）中の４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に１ＮのＮａＯＨ溶液（１３ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
収率：９０％
【０１９２】
工程７：４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（イソニコチンアミドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（７ｍｌ）中の４−（アミノメチル）−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（２．５当量）の溶液に塩化イソニコチニル（０．７６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：７０％
【０１９３】
工程８：Ｎ−（（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド二塩酸塩（ＡＭ１２）
ジオキサン（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（イソニコチンアミドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に飽和ジオキサン−ＨＣｌ溶液（３．３ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌させた。溶媒を蒸発させ、残渣をジオキサン（３×）により共沸させた。粗生成物を次の工程で使用した。
【０１９４】
アミンＡＭ１３：
２−（（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１−オン
【化７２】
2011514344.tif 000084
工程１：２−（（１−ベンジル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１−オン
ベンゼン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の（１−ベンジル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（上記を参照：アミンＡＭ１２の合成）（１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にトリエチルアミン（２．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた反応混合物を２５時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：５１％
【０１９５】
工程２：２−（（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（ＡＭ１３）
エタノール（１０ｍｌ）中の２−（（１−ベンジル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンガスを１０分間通した。次に、酢酸（２００μｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（２０重量％）を反応混合物に添加した。水素バルーンを用いることにより、Ｈ２の雰囲気下、混合物を室温で１６時間攪拌させた。反応混合物をセライトによりろ過し、ろ液を濃縮して乾固させ、所望の生成物を与えた。
収率：６０％
【０１９６】
アミンＡＭ１４：
Ｎ−（（１−ベンジル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド
【化７３】
2011514344.tif 000085
工程１：４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブロモピリジン（１当量）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＯｔＢｕ（３．４当量）の脱気したトルエン溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２モル％）およびＢＩＮＡＰ（１モル％）を添加し、得られた溶液を３時間還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水による洗浄をそれぞれ行った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製した。
収率：４７％
【０１９７】
工程２：１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン
標準的な脱Ｂｏｃ条件（上記を参照：ジクロロメタン中１３当量のＴＦＡ）を用いて、４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生成させ、メタノール中で塩基性アンバーリスト樹脂と共に攪拌することによる後処理においてＴＦＡを除いた。
【０１９８】
工程３：１−ベンジル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
メタノール中に１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン（５８．３４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−ベンジル−ピペリジノン（１当量）、ＫＣＮ（１．１当量）、ＡｃＯＨ（３．３ｍｌ）および水（１．３ｍｌ）を含有する溶液を、室温で１６時間攪拌した。ＮＨ４ＯＨ溶液（４００ｍｌ）により反応混合物を反応停止させ、ろ過した。固体沈殿物を水で十分に洗浄し、真空下で乾燥させ、さらに精製することなく次の反応を受けさせた。
収率：４７％
【０１９９】
工程４：（１−ベンジル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
ＴＨＦ（３２ｍｌ）中のＬＡＨ（３当量）の懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（１．５当量）を０℃で添加し、混合物を室温で０．５時間攪拌させた。１−ベンジル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（５．５４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液を冷却条件下で添加し、得られた反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液により反応を停止させ、ろ過し、固体残渣を過剰の酢酸エチルで洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
収率：８５％
【０２００】
工程５：Ｎ−（（１−ベンジル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド（ＡＭ１４）
（１−ベンジル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（４．６７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（２．５当量）、その後に塩化アセチル（１．２当量）を冷却条件下で添加した。得られた溶液を室温まで温め、３時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水による洗浄をそれぞれ行った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィ（シリカ）によって粗生成物を精製した。
収率：５２％
【０２０１】
アミン構成要素ＡＭ−１５：２−（（１−（２  Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド二塩酸塩（ＡＭ−１５）の合成
【化７４】
2011514344.tif 000086
工程１の手順：
Ｎ−ベンジルピペリドン（５２．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に、水（１．２ｍｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１当量）、酢酸（１当量）およびシアン化カリウム（１．１当量）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１時間攪拌させ、この時までに、固体が分離した。次に、これを３５％の水酸化アンモニウム（３００ｍｌ）および氷（１００ｇ）で処理した。固体をろ過し、水で数回洗浄し、乾燥させた。収率：４５％。
【０２０２】
工程２の手順：
ＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＬＡＨ（３当量）の冷却（０℃）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の濃Ｈ２ＳＯ４（１．５当量）の溶液を液滴で添加した（激しい発熱性）。懸濁液を２５℃で９０分間攪拌させ、次に０℃に冷却した。この冷却反応混合物に、ＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のシアノ化合物（１当量）を液滴で添加し、完全に添加したら、５０℃で１２時間加熱した（ＴＬＣにより監視）。硫酸ナトリウムの飽和水溶液により反応を注意深く停止させ、セライト床でろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗アミンが得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。収率：７９％。
【０２０３】
工程３の手順：
工程２から得られたアミン（７４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５当量）およびトリフルオロ酢酸無水物（２当量）を０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃で２時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。反応をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製した。収率：６４％。
【０２０４】
工程４の手順：
メタノール（２８５ｍｌ）中の工程３から得られたベンジル化化合物（１９ｇ）の溶液をアルゴンで脱酸素化した。これに、１０％のＰｄ（ＯＨ）２（９．５ｇ）、ＡｃＯＨ（７．６ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物を大気圧下で１６時間水素化した（ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視）。それをセライト床によりろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、合わせた有機層を蒸発乾固させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。収率：１４．８ｇ（定量的）。
【０２０５】
工程５の手順：
工程４から得られたアミン（１４．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２４０ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）、ｂｏｃ−無水物（１．２当量）を０℃で添加し、得られた反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。をれをジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製した。収率：１２．５ｇ（６３％）。
【０２０６】
工程６の手順：
工程５から得られたｂｏｃ保護化合物のメタノール溶液（８０ｍｌ）に、１（Ｎ）のＮａＯＨ（１２０ｍｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃で２時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。収率：７．７ｇ（８３％）
【０２０７】
工程７の手順：
工程６から得られたアミノ化合物（１当量）の冷却（０℃）ＤＣＭ溶液に、トリエチルアミン（２．５当量）および塩化イソニコチノイル塩酸塩（１当量）を添加し、反応を２５℃で２時間を攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。砕いた氷により反応を停止させ、ＤＣＭで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、１：９  ジクロロメタン中のメタノール、）により精製した。収率：７０％。
【０２０８】
工程８の手順：
工程７から得られたｂｏｃ保護化合物のジオキサン溶液（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌガス（２Ｍ、６ｍｌ／ｍｍｏｌ）を含有するジオキサンを０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃で３時間を攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。固体をろ過により捕集し、不活性雰囲気下でエーテルにより洗浄し、最後に真空下で乾燥させて、生成物を得た。
収率：８０％。
【０２０９】
パラレル合成法
パラレル合成法Ａ
【化７５】
2011514344.tif 000087
ＭＣ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の対応する酸単位「ＡＣ」［＝Ｒ２０−ＣＯＯＨ］（１当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１５分間攪拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した対応するアミン単位をこの溶液に添加し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次に、混合物をＭＣで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅからのパラレル精製システムにおいて、粗生成物を精製した。
【０２１０】
パラレル合成法Ｂ
【化７６】
2011514344.tif 000088
ＭＣ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ保護アミン（１当量）の０℃に冷却した溶液に、トリエチルアミン（４．５当量）および対応する酸クロリド（１．１当量）を添加し、混合物をこの温度で３０分間攪拌した。次に、反応溶液を２５℃まで温め、この温度で１時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。アミンの反応が完了したら、氷により加水分解を行い、混合物をさらにＭＣで希釈し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次に、混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。Ｂｉｏｔａｇｅからのパラレル精製システムにおいて、粗生成物を精製した。
【０２１１】
パラレル合成法Ｃ
【化７７】
2011514344.tif 000089
方法Ａと同様に、パラレル合成を用いて、酸構成要素（ＡＣ）をアミン（ＡＭ）によりアミド実施例化合物（Ｅｘ．）に転換した。生成物、試薬、構成要素および方法の間の相関関係は、上記の方法Ａ、ＢおよびＣによって製造される全ての実施例化合物を載せた以下の表から得ることができる。
【０２１２】
１ｍＬのジクロルメタン中の酸Ｓ（１００μｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬのジクロルメタン中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５０μｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その後、１ｍＬのジクロルメタン中のアミンＡ（１５０μｍｏｌ）およびヒュニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇｓ）塩基（５００μｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。真空遠心分離機（商標：ＧｅｎｅＶａｃ）において溶媒を減圧下で蒸発させた。最終的な精製は、ＨＰＬＣ−ＭＳ［２］によって行った。最終的な分析は、ＬＣ−ＭＳ［１］によって行った。
【０２１３】
方法Ｃに従うパラレル合成からの粗生成物をＨＰＬＣ−ＭＳによって分析し、その後、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製した。生成物の同定は、分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ測定によって実証した：
【０２１４】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための装置および方法：
パラレル合成法：ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５、ＭＳ：ＺＱ２０００  ＭａｓｓＬｙｎｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ  ＭＳ検出器、カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ３０×２．１ｍｍ、３μｍ、カラム温度：４０℃、溶離液Ａ：精製水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：メタノール（グラジエントグレード）＋０．１％ギ酸、勾配：２．３分で０％Ｂから１００％Ｂへ、１００％Ｂで０．４分間、０．０１分で１００％Ｂから０％Ｂへ、０％Ｂで０．８分間、流量：１．０ｍＬ／分、イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ、構成（ｍａｋｅ  ｕｐ）：１００μＬ／分の７０％メタノール＋０．２％ギ酸、ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０２１５】
ＨＰＬＣ−ＭＳ精製のための装置および方法：
製造ポンプ（Ｐｒｅｐ  Ｐｕｍｐ）：Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５、構成ポンプ（Ｍａｋｅ  Ｕｐ  Ｐｕｍｐ）：Ｗａｔｅｒｓ  ５１５、補助検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＤＡＤ  ２４８７、ＭＳ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、インジェクタ／フラクションコレクタ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ２７６７、勾配：最初：６０％水４０％メタノール→１２〜１４．５分：０％水１００％メタノール→１４．５〜１５分：６０％水４０％メタノール、流量：３５ｍｌ／分、カラム：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、Ｃ１８  Ｇｒａｖｉｔｙ、１００×２１ｍｍ、５μ。
【０２１６】
個々の化合物の合成
実施例１：Ｎ−（（１−（２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド
【化７８】
2011514344.tif 000090
段階１．  メタノール（２０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−ピペリドン（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（５．５７ｍｌ、５０．２ｍｍｏｌ）、水（１．１８ｍｌ、６５．２ｍｍｏｌ）および酢酸（３．１８ｍｌ、５５．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で攪拌した。ＫＣＮ（３．４４ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。３０分後、固体が沈殿した。ＮＨ４ＯＨ水溶液（３５％、３００ｍｌ）および氷（１００ｇ）を反応混合物に添加した。固体をろ過し、乾燥させ、さらに精製することなくさらに使用した。
【０２１７】
段階２．  ＬＡＨ（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、３４．６ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中に溶解した段階１からの生成物を液滴で添加した。次に、混合物を０℃で２時間攪拌した。次に、さらなるガスの発生が検出されなくなるまでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを０℃で添加した。反応混合物をろ過し、ＭＣにより洗浄を行った。溶媒を除去し、粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２１８】
段階３．  トリエチルアミン（４．２ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ）および塩化イソニコチノイル塩酸塩（１．２０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を、ＭＣ（１２５ｍｌ）中の段階２からの粗生成物（最大９．８９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次に、濃縮して乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭＣ、メタノール中７ＭのＮＨ３、９５：５）によって粗生成物を精製した。
【０２１９】
段階４．  ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．３５ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中の段階３からの生成物（４９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２２０】
段階５．  ＭＣ（２５ｍｌ）中のＢｏｃ脱保護生成物（最大１．１７ｍｍｏｌ）、酸ＡＣ１（３８８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９５７μｌ、５．８５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（２４７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応溶液を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して乾固させた。製造用ＬＣＭＳにより生成物を精製した。ＬＣＭＳ分析：ＭＳ、ｍ／ｚ  ６３１．４（ＭＨ＋）。
【０２２１】
実施例４２：
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−（２−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（（１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化７９】
2011514344.tif 000091
ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ＡＣ７（０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．０当量）を０℃で添加した後、ＨＯＢＴ（１．０当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間攪拌させた。これを再度０℃に冷却し、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２−（（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１−オンＡＭ１３（１．２当量）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に再度塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：５０％
ＭＳ、Ｒｔ＝３．４分、ｍ／ｚ＝６９４．５［ＭＨ］＋
【０２２２】
実施例４３：
Ｎ−（（１−（２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセチル）−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド
【化８０】
2011514344.tif 000092
ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ＡＣ８（０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を０℃で添加した後、ＨＯＢＴ（１．０当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間を攪拌させた。これを再度０℃に冷却し、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−（（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド二塩酸塩ＡＭ１２（１．２当量）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に再度塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：５５％
ＭＳ、Ｒｔ＝２．８分、ｍ／ｚ＝６７３．４［ＭＨ］＋
【０２２３】
実施例４４：
Ｎ−（（１−（２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセチル）−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド
【化８１】
2011514344.tif 000093
ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ＡＣ７（０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を０℃で添加した後、ＨＯＢＴ（１．０当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間攪拌させた。これを再度０℃に冷却し、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−（（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド二塩酸塩ＡＭ１２（１．２当量）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に再度塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：６０％
ＭＳ、Ｒｔ＝２．８分、ｍ／ｚ＝６８３．５［ＭＨ］＋
【０２２４】
実施例４５：
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−（２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−２−イル）メトキシ）アセチル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド
【化８２】
2011514344.tif 000094
ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−２−イル）メトキシ）酢酸ＡＣ１０（０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を０℃で添加した後、ＨＯＢＴ（１．０当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間攪拌させた。これを再度０℃に冷却し、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−（（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド二塩酸塩ＡＭ１２（１．２当量）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に再度塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：５８％
ＭＳ、Ｒｔ＝３．２分、ｍ／ｚ＝７３１．５［ＭＨ］＋
【０２２５】
実施例４６：
Ｎ−（（１−（２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセチル）−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド
【化８３】
2011514344.tif 000095
Ｎ−（（１−ベンジル−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミドＡＭ１４（１．９６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．３ｍｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２を含有する脱気したメタノール溶液を１６時間水素化して、Ｎ−（（４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミドＡＭ２をもたらし、これは、セライトパッドを通過させ、および溶媒を減圧下で除去した後に得られた。Ｎ−（（４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミドＡＭ２をジクロロメタン中に再度溶解させ、ジクロロメタン中に２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ＡＣ７（０．８当量）、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢＴ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（４当量）を含有する溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水およびＮａＨＣＯ３水による洗浄を行った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物をアルミナカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：５％
ＭＳ、Ｒｔ＝２．５分、ｍ／ｚ＝６５７．５［ＭＨ］＋
【０２２６】
実施例４７：
Ｎ−（（１−（２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）アセチル）−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド
【化８４】
2011514344.tif 000096
ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ＡＣ９（０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を０℃で添加した後、ＨＯＢＴ（１．０当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間攪拌させた。これを再度０℃に冷却し、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−（（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド二塩酸塩ＡＭ１２（１．２当量）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に再度塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：５５％
ＭＳ、Ｒｔ＝２．８分、ｍ／ｚ＝６９３．５［ＭＨ］＋
【０２２７】
実施例４８：
Ｎ−（（１−（２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド塩酸塩
【化８５】
2011514344.tif 000097
ジオキサン（５ｍｌ）中のＮ−（（１−（２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）アセチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１）（７３０ｍｇ）の溶液に、ジオキサン−ＨＣｌ（１５ｍｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで共沸（２×）させて所望の塩酸塩を得た。
収率：定量的
ＭＳ、Ｒｔ＝２．４分、ｍ／ｚ＝６３１．５［ＭＨ］＋
【０２２８】
実施例１および４２〜４８のＨＰＬＣ−ＭＳ分析のために使用した装置および方法：
ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５、ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＭｉｃｒｏＴＭ  ＡＰＩ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３、３μｍ、１００オングストローム、２．１×３０ｍｍ、温度：４０℃、溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸、勾配：８．８分で０％Ｂから１００％Ｂへ、１００％Ｂで０．４分間、０．０１分で１００％Ｂから０％Ｂへ、０％Ｂで０．８分間、流量：１．０ｍＬ／分、イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ、構成（ｍａｋｅ  ｕｐ）：１００μＬ／分の７０％メタノール＋０．２％ギ酸、ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０２２９】
パラレル合成によって製造した実施例化合物（２）〜（４１）および（４９）〜（５４）を、特にその分子量を用いて分析した。合成のために使用される特定の方法およびＥＳＩ−ＭＳによって測定される分子量は、以下の表に要約される。
【０２３０】
【表６】
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2011514344.tif 000099
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【０２３１】
方法Ｂに従って得られた上記の化合物において、酸単位として以下の酸クロリドを使用した（（＊）で示される）：２６、２８、２９、３０：塩化イソニコチニル、３２、３３、３４、３７、３８、３９、および４０：塩化ニコチニル。
【０２３２】
薬理学的調査
１．  ブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）の機能性調査
ヒトおよびラットのブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）における物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、細胞ベースの蛍光カルシウム動員アッセイによって決定することができる。このアッセイに従って、アゴニストに誘発される細胞内遊離Ｃａ２＋の増大は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＵＳＡ））および／またはＮｏｖｏｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＧｍｂＨ，（Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ））において、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４型、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，（Ｌｅｉｄｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））を用いて定量化することができる。
【０２３３】
方法：
ヒトＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ細胞）またはラットのＢ１Ｒ遺伝子（ｒＢ１Ｒ細胞）が安定的に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯＫ１細胞）が使用される。機能性調査のために、これらの細胞は、２０，０００〜３５，０００細胞／ウェルの密度で、透明な底を有する黒色９６−ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＧｒｅｉｎｅｒ，（Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））に播種される。細胞は、１０体積％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ））を有する培地（ｈＢ１Ｒ細胞：栄養混合物Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＤＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ｒＢ１Ｒ細胞：Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ））において、加湿大気中、３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートされる。
【０２３４】
翌日、細胞にＣａ２＋感受性色素Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，（Ｌｅｉｄｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））を負荷した：
【０２３５】
方法Ａ：細胞の培地は除去され、細胞プレートは、ＨＢＳＳ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ緩衝生理食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ））中に２．１３μＭのＦｌｕｏ−４−ＡＭ、２．５ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））を含有する負荷溶液と共に、３７℃で６０分間インキュベートされる。プレートはＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄された後、０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））、５．６ｍＭのグルコースおよび０．０５％のゼラチン（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ））が補充されたＨＢＳＳ緩衝液が添加される。細胞プレートは、暗所において室温で少なくとも２０分間インキュベートされた後、ＦＬＩＰＲまたはＮｏｖｏｓｔａｒにおけるＣａ２＋測定のために使用される。
【０２３６】
方法Ｂ：プレートは、緩衝液Ａ（１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、８０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＣａＣｌ２、０．７ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｍｇ／ｍｌのグルコース、２．５ｍＭのプロベネシド）で洗浄され、続いて、２．４μＭのＦｌｕｏ−４−ＡＭおよび０．０２５％のプルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））を含有する緩衝液Ａが３７℃で６０分間負荷される。細胞プレートは、緩衝液Ａで２回洗浄される。次に、０．０５％のＢＳＡおよび０．０５％のゼラチンが補充された緩衝液Ａが添加され、細胞プレートは暗所において室温で少なくとも２０分間インキュベートされた後、ＦＬＩＰＲまたはＮｏｖｏｓｔａｒにおける測定が開始される。
【０２３７】
蛍光アッセイ：
Ｃａ２＋依存性蛍光は、物質の添加の前および後に測定される（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。効果の定量化のために、経時的な最高蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）が与えられる。
【０２３８】
ＦＬＩＰＲプロトコールは、５４０ｎｍでＣａ２＋依存性蛍光を連続的に監視しながら機器内で行われる２種の物質の添加からなる。Ｎｏｖｏｓｔａｒを使用する際には、１つの添加は、機器の外側で行わなければならなかった。最初に、試験物質（１０μＭ）がピペットで細胞上に移され、コントロール（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン＞＝５０ｎＭ、ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン＞＝１μＭ）と細胞内Ｃａ２＋の上昇が比較される。これにより、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（＞＝５０ｎＭ）、またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（＞＝１μＭ）をそれぞれ添加した後のＣａ２＋シグナルを指す活性化％における結果が得られる。
【０２３９】
６〜２０分間の試験物質のインキュベーションの後、アゴニストＬｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）およびＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）がＥＣ８０濃度で適用され、Ｃａ２＋の増大が同様に決定される。
【０２４０】
アンタゴニストは、Ｃａ２＋増大の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％が計算される。化合物は、ヒト受容体およびラット受容体の両方において良好な活性を示す。
【０２４１】
薬理学研究の結果
ヒトおよびラット種のブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）における本発明に従う化合物のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、上記のように決定した。
【０２４２】
アンタゴニストは、Ｃａ２＋増大の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％を計算した。
【０２４３】
【表７】
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2011514344.tif 000104
【国際調査報告】
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