(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のスニチニブリンゴ酸塩の新規な調製方法、その結晶多形を含有する医薬組成物、および様々な癌の治療におけるその医薬組成物の使用に関する。2011527330.tif 000004
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の調製方法：
（ｉ）スニチニブを１またはそれ以上の溶媒と混合する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物にリンゴ酸を加える工程；および
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で生成された混合物から、生じた固体を単離する工程。
【請求項２】
工程（ｉ）で、アセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒の中でスニチニブをスラリーにする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
スニチニブを約１５〜３５℃でスラリーにする、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程（ｉ）で、アセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒にスニチニブを溶解させる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
スニチニブをほぼ還流温度で溶解させる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程（ｉｉ）におけるリンゴ酸がＬ−またはＤ−リンゴ酸である、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項７】
リンゴ酸がＬ−リンゴ酸である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程（ｉ）で得られた混合物に添加する前に、１またはそれ以上の溶媒にリンゴ酸を溶解させる、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項９】
リンゴ酸をメタノールに溶解させる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｉｉ）で、リンゴ酸を攪拌しながらスニチニブに加える、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｉｉ）で、リンゴ酸をスニチニブに、１分間当たりリンゴ酸約０．０５当量の速度で加える、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｉｉｉ）で単離された生じた固体がスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型である、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項１３】
以下の工程を含む、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の調製方法：
（ｉ）リンゴ酸を１またはそれ以上の溶媒と混合する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物にスニチニブを加える工程；および
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で生成された混合物から、生じた固体を単離する工程。
【請求項１４】
工程（ｉ）で得られた混合物に加える前に、１またはそれ以上の溶媒にスニチニブを溶解させるか、またはスラリーにする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
アセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒の中で、スニチニブをスラリーにする、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
約１５〜３５℃でスニチニブをスラリーにする、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
アセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒に、スニチニブを溶解させる、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
スニチニブをほぼ還流温度で溶解させる、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｉ）におけるリンゴ酸がＬ−またはＤ−リンゴ酸である、請求項１３〜１８のいずれか記載の方法。
【請求項２０】
リンゴ酸がＬ−リンゴ酸である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
リンゴ酸をメタノールに溶解させる、請求項１３〜２０のいずれか記載の方法。
【請求項２２】
リンゴ酸をほぼ還流温度で溶解させる、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
工程（ｉｉ）で、スニチニブを攪拌しながらリンゴ酸に加える、請求項１３〜２２のいずれか記載の方法。
【請求項２４】
工程（ｉｉ）で、スニチニブを、１分間当たりスニチニブ約０．０５当量の速度でリンゴ酸に加える、請求項１３〜２３のいずれか記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｉｉｉ）で単離された生じた固体がスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型である、請求項１３〜２４のいずれか記載の方法。
【請求項２６】
工程（ｉｉ）におけるリンゴ酸またはスニチニブの添加の後、工程（ｉｉｉ）の単離の前に、混合物を加熱するさらなる工程（ｉｉ−ａ）を行う、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項２７】
工程（ｉｉ−ａ）で、混合物を溶媒または溶媒の混合物のほぼ還流温度に加熱する、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
工程（ｉｉ−ａ）で、混合物を約１５〜３０分間加熱する、請求項２６または２７記載の方法。
【請求項２９】
工程（ｉｉ）におけるリンゴ酸またはスニチニブの添加の後、もし存在すれば、工程（ｉｉ−ａ）における混合物の加熱の後、工程（ｉｉｉ）の単離の前に、混合物を少なくとも５分間放置するという、さらなる工程（ｉｉ−ｂ）を行う、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項３０】
工程（ｉｉｉ）の単離の前、工程（ｉｉ−ｂ）の間、混合物を約１５〜３０分間放置する、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
工程（ｉｉ−ｂ）の間、混合物を約２０〜３５℃の温度で放置する、請求項２９または３０記載の方法。
【請求項３２】
工程（ｉｉ−ｂ）の間、混合物を攪拌する、請求項２９〜３１のいずれか記載の方法。
【請求項３３】
工程（ｉｉ）におけるリンゴ酸またはスニチニブの添加の後、スラリーになるまで混合物を攪拌するという、さらなる工程を行う、請求項１〜２５のいずれか記載の方法。
【請求項３４】
スラリーを加熱または還流する、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
スラリーを約０〜３５℃に放冷する、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
スラリーを一定時間攪拌する、請求項３３〜３５のいずれか記載の方法。
【請求項３７】
工程（ｉｉｉ）で得られた固体のスニチニブリンゴ酸塩をろ過手法で単離する、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項３８】
工程（ｉｉｉ）で単離した固体を、工程（ｉ）で使用したものと同じ溶媒で洗浄する、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項３９】
好ましくは工程（ｉｉｉ）で単離した固体を分解させない条件で、重量が一定になるまで、当該固体を乾燥する、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項４０】
減圧下、約４０℃で乾燥を行う、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
以下の工程を含む、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の調製方法：
（ｉ）スニチニブを溶媒系（ここで、該溶媒系は、アセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒を含む）に高い温度で溶解させる工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液にリンゴ酸を加える工程；
（ｉｉｉ）溶液を一定時間攪拌する工程；および
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で生成された混合物から、生じた固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を単離する工程。
【請求項４２】
スニチニブを工程（ｉ）からの溶媒系に還流条件下、溶解させる、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
工程（ｉｉ）におけるリンゴ酸がＬ−またはＤ−リンゴ酸である、請求項４１または４２記載の方法。
【請求項４４】
工程（ｉｉ）におけるリンゴ酸がＬ−リンゴ酸である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
工程（ｉ）で得られた溶液に添加する前に、リンゴ酸を１またはそれ以上の溶媒に溶解させる、請求項４１〜４４のいずれか記載の方法。
【請求項４６】
リンゴ酸をメタノールに溶解させる、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
工程（ｉｉ）で、攪拌しながら、リンゴ酸をスニチニブに加える、請求項４１〜４６のいずれか記載の方法。
【請求項４８】
工程（ｉｉｉ）で生成された混合物から、生じた固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型をろ過で単離する、請求項４１〜４７のいずれか記載の方法。
【請求項４９】
工程（ｉｖ）で単離された固体を、工程（ｉ）で使用したものと同じ溶媒で洗浄する、請求項４１〜４８のいずれか記載の方法。
【請求項５０】
好ましくは工程（ｉｖ）で単離された固体を分解させない条件で、重量が一定になるまで、当該固体を乾燥する、請求項４１〜４９のいずれか記載の方法。
【請求項５１】
減圧下、約４０℃で乾燥を行う、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
以下の工程を含む、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の調製方法：
（ｉ）スニチニブを溶媒系（ここで、該溶媒系は、アセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒を含む）の中でスラリーにする工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られたスラリーにリンゴ酸を加える工程；
（ｉｉｉ）スラリーを一定時間攪拌する工程；および
（ｉｖ）生じた固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を単離する工程。
【請求項５３】
個々の工程の１またはそれ以上を、個別に約１５〜３５℃で行う、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
工程（ｉｉ）からのリンゴ酸がＬ−またはＤ−リンゴ酸である、請求項５２または５３記載の方法。
【請求項５５】
工程（ｉｉ）からのリンゴ酸がＬ−リンゴ酸である、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
工程（ｉ）で得られたスラリーに添加する前に、リンゴ酸を１またはそれ以上の溶媒に溶解させる、請求項５２〜５５のいずれか記載の方法。
【請求項５７】
リンゴ酸をメタノールに溶解させる、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
工程（ｉｉ）で、攪拌しながら、リンゴ酸をスニチニブに加える、請求項５２〜５７のいずれか記載の方法。
【請求項５９】
工程（ｉｖ）で、生じた固体をろ過手法で単離する、請求項５２〜５８のいずれか記載の方法。
【請求項６０】
工程（ｉｖ）で単離された固体を、工程（ｉ）で使用したものと同じ溶媒で洗浄する、請求項５２〜５９のいずれか記載の方法。
【請求項６１】
好ましくは、工程（ｉｖ）で単離された固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を分解させない条件で、重量が一定になるまで、当該固体を乾燥する、請求項５２〜６０のいずれか記載の方法。
【請求項６２】
減圧下、約４０℃で乾燥を行う、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
請求項１〜６２のいずれか記載の方法で調製された、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型。
【請求項６４】
以下の化学純度および／または多形純度を有する、請求項６３記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型：
（ａ）９５％を超える；
（ｂ）９９％を超える；
（ｃ）９９．５％を超える；または
（ｄ）９９．７％を超える。
【請求項６５】
医薬に使用するための、請求項６３または６４記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型。
【請求項６６】
腫瘍の治療に使用するための、請求項６３〜６５のいずれか記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型。
【請求項６７】
癌の治療に使用するための、請求項６３〜６６のいずれか記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型。
【請求項６８】
切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療に使用するための、請求項６３〜６７のいずれか記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型。
【請求項６９】
請求項６３〜６８のいずれか記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を含有する医薬組成物。
【請求項７０】
腫瘍の治療のための、請求項６９記載の医薬組成物。
【請求項７１】
癌の治療のための、請求項６９または７０記載の医薬組成物。
【請求項７２】
切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療のための、請求項６９〜７１のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項７３】
腫瘍の治療のための医薬の製造のための、請求項６３〜６８のいずれか記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の使用。
【請求項７４】
癌の治療のための医薬の製造のための、請求項６３〜６８のいずれか記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の使用。
【請求項７５】
切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療のための医薬の製造のための、請求項６３〜６８のいずれか記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の使用。
【請求項７６】
請求項６３〜６８のいずれか記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を治療上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、腫瘍の治療方法。
【請求項７７】
請求項６３〜６８のいずれか記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を治療上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項７８】
請求項６３〜６８のいずれか記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を治療上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療方法。
【請求項７９】
患者が哺乳動物である、請求項７６〜７８のいずれか記載の方法。
【請求項８０】
患者がヒトである、請求項７９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の新規な調製方法、その結晶多形を含有する医薬組成物、およびその医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）で表わされ、化学的にＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド  ２（Ｓ）−ヒドロキシブタン二酸と称されるスニチニブリンゴ酸塩は、複数の選択された受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のシグナル伝達経路を標的とし、かつ遮断するチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。ＡＴＰ結合部位の競合的阻害により、スニチニブリンゴ酸塩は、密接に関連する一群のＲＴＫのＴＫ作用を阻害する。この一群のＲＴＫはすべて、人のさまざまな悪性腫瘍、すなわち、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ−１、−２、−３）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、幹細胞因子（ＫＩＴ）、ＣＳＦ−１Ｒ、Ｆｌｔ３およびＲＥＴ、に関与している。したがって、スニチニブリンゴ酸塩は、癌および腫瘍の治療に有用であり、現在では、切除不可能および／または転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ならびに進行性および／または転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療用に販売されている。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
多形は、同じ分子式を共有する別個の固体であるが、各々の多形は別個の物理的特性を有する可能性がある。したがって、単一の化合物がさまざまな多形を生じさせる可能性があり、各々の型は、異なる溶解度プロファイル、異なる融点温度および／または異なるＸ線回折ピーク等の異なる別個の物理的特性を有している。各々の多形の溶解度は変化する可能性があり、したがって、予測可能な溶解度プロファイルを医薬組成物に与えるには、医薬活性成分（ＡＰＩ）の多形の存在を識別することが必須となる。薬剤についての固体状態の形態を、すべての多形を含んで、精査することが望ましい。化合物の多形は、Ｘ線回折分光法によって、および赤外分光法等の他の方法によって実験室で識別することができる。加えて、同じ活性医薬成分の多形の特性によって、ＡＰＩを含有する薬剤組成物の製造に影響があることは医薬の分野においてよく知られている。たとえば、ＡＰＩの溶解度、安定性、流動性、可鍛性および圧縮性、ならびに薬剤の安全性および効能は、結晶型または多形に依存し得る。
【０００５】
スニチニブリンゴ酸塩は、米国特許６５７３２９３において初めて記載された。スニチニブの合成方法も本先行技術に記載されている。本先行技術には、スニチニブのＬ−リンゴ酸塩が記載されている。
【０００６】
薬学的に有用な化合物の新しい多形の発見により、医薬品の性能特徴を向上させる新たな機会が得られる。また、製剤研究者が、たとえば、目標とされる放出プロファイルまたは他の所望の特徴を備えた薬剤の投薬形態を計画するのに使用可能な材料も追加される。  
【０００７】
スニチニブリンゴ酸塩の結晶多形Ｉ型およびＩＩ型ならびに結晶の調製方法は、先行技術である特許出願ＷＯ０３／０１６３０５に開示されている。この先行技術では、Ｌ−リンゴ酸をスニチニブ遊離塩基のメタノール溶液に加えて、メタノールを減圧下、留去して、やや結晶性の橙色固体を得る。この生成物にさらなる溶媒アセトニトリルを加えて、スラリーを得て、そのスラリーを加熱し、冷却することで、結晶形Ｉ型を得る。この方法は多工程の方法であり、それによってより複雑になっていることが、当業者には明白であろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
医薬として有用な化合物の新規な多形の発見に加えて、既知の化合物およびその化合物の結晶形の改良調製方法の開発もまた非常に望まれている。方法の改良が、望む化合物もしくは結晶形の純度向上または、望む化合物もしくは結晶形の製造を容易化に関係するのであれば、それは特に望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要約
本発明者らは、上記の不利な点を解消する、スニチニブリンゴ酸塩の無水Ｉ型結晶の調製方法を開発した。特に、本方法は、より単純であり、一般により少数でより少量の溶媒を用いるものであり、この方法によって、方法の費用と複雑度を増加させる追加工程が不要である、９９％以上の化学純度のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型が提供される。
【００１０】
従って、第一の側面で、以下の工程を含む、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の調製方法が提供される：
（ｉ）スニチニブを１またはそれ以上の溶媒と混合する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物にリンゴ酸を加える工程；および
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で生成された混合物から、生じた固体を単離する工程。
【００１１】
１つの態様において、工程（ｉ）で１またはそれ以上の溶媒の中でスニチニブをスラリーにする。好ましくは、溶媒は、極性溶媒、例えばプロトン性極性溶媒または非プロトン性極性溶媒およびこれらの混合物から選択される。
【００１２】
適したプロトン性極性溶媒には、例えばアルコール、水、カルボン酸、アミンおよびこれらの混合物が含まれる。好ましいプロトン性極性溶媒は、アルコール、好ましくはＲ１ＯＨ（式中、Ｒ１は、置換されていてもよい、アルキル、アリールまたはアリールアルキル基から選択される）である。好ましくは、アルコールは、ヒドロキシを１つ有するものである。好ましくは、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくはＲ１は置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、シクロペンタノール、１−ヘキサノール、シクロヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノールまたはこれらの混合物である。最も好ましくは、アルコールはメタノールである。
【００１３】
溶媒がプロトン性極性溶媒である場合、好ましくは工程（ｉ）で、約０．５〜２０体積の溶媒、より好ましくは約５〜１５体積の溶媒、最も好ましくは約１０体積の溶媒の中で、スニチニブをスラリーにする。
【００１４】
適した非プロトン性極性溶媒には、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルおよびメチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸メチルおよび酪酸メチル等のエステル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−プロピルケトン、ジエチルケトンおよびシクロヘキサノン等のケトン；およびこれらの混合物が含まれる。好ましい非プロトン性極性溶媒は、エステル、ケトンおよびこれらの混合物である。適したエステルには、ＲａＣＯＯＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、置換されていてもよい、アルキル、アリールまたはアリールアルキル基から選択される）が含まれる。好ましくは、ＲａおよびＲｂは、独立して置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくは、ＲａおよびＲｂは、独立して置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。適したケトンには、ＲｃＣＯＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、独立して、置換されていてもよい、アルキル、アリールまたはアリールアルキル基から選択される）が含まれる。好ましくは、ＲｃおよびＲｄは、独立して置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくは、ＲｃおよびＲｄは、独立して置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。最も好ましい非プロトン性極性溶媒は、酢酸エチルおよび／またはアセトンである。
【００１５】
溶媒が非プロトン性極性溶媒である場合、好ましくは工程（ｉ）で、約５〜４０体積の溶媒、より好ましくは約１０〜３０体積の溶媒、最も好ましくは約１５〜２０体積の溶媒の中で、スニチニブをスラリーにする。
【００１６】
好ましい態様において、工程（ｉ）で、アセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒の中でスニチニブをスラリーにする。
【００１７】
好ましくは、スニチニブを約０〜１００℃でスラリーにし、より好ましくはスニチニブを約５〜５０℃でスラリーにし、最も好ましくはスニチニブを約１５〜３５℃でスラリーにする。その態様において、工程の１またはそれ以上を、約１５〜３５℃で個々実施することができる。
【００１８】
代替的に、工程（ｉ）で１またはそれ以上の溶媒にスニチニブを溶解させる。好ましくは、溶媒は極性溶媒、例えばプロトン性極性溶媒または非プロトン性極性溶媒およびこれらの混合物から選択される。
【００１９】
適したプロトン性極性溶媒には、例えばアルコール、水、カルボン酸、アミンおよびこれらの混合物が含まれる。好ましいプロトン性極性溶媒は、アルコール、好ましくはＲ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、置換されていてもよい、アルキル、アリールまたはアリールアルキル基から選択される）である。好ましくは、アルコールは、ヒドロキシを１つ有するものである。好ましくは、Ｒ２は置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくはＲ２は置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、シクロペンタノール、１−ヘキサノール、シクロヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノールまたはこれらの混合物である。最も好ましくは、アルコールはメタノールである。
【００２０】
溶媒がプロトン性極性溶媒である場合、好ましくは工程（ｉ）で、約５〜１００体積の溶媒、より好ましくは約１０〜５０体積の溶媒、最も好ましくは約２０体積の溶媒に、スニチニブを溶解させる。
【００２１】
適した非プロトン性極性溶媒には、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルおよびメチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸メチルおよび酪酸メチル等のエステル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−プロピルケトン、ジエチルケトンおよびシクロヘキサノン等のケトン；およびこれらの混合物が含まれる。好ましい非プロトン性極性溶媒は、エステル、ケトンおよびこれらの混合物である。適したエステルには、ＲｅＣＯＯＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、置換されていてもよい、アルキル、アリールまたはアリールアルキル基から選択される）が含まれる。好ましくは、ＲｅおよびＲｆは、独立して置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくは、ＲｅおよびＲｆは、独立して置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。適したケトンには、ＲｇＣＯＲｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、置換されていてもよい、アルキル、アリールまたはアリールアルキル基から選択される）が含まれる。好ましくは、ＲｇおよびＲｈは、独立して置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくは、ＲｇおよびＲｈは、独立して置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。最も好ましくは酢酸エチルおよび／またはアセトンである。
【００２２】
溶媒が非プロトン性極性溶媒である場合、好ましくは工程（ｉ）で、約１０〜２００体積の溶媒、より好ましくは約２０〜１００体積の溶媒に、スニチニブを溶解させる。溶媒がエステルである場合、最も好ましくは、工程（ｉ）で約６０体積の溶媒にスニチニブを溶解させる。溶媒がケトンである場合、最も好ましくは、工程（ｉ）で約３０体積の溶媒にスニチニブを溶解させる。
【００２３】
好ましい態様において、工程（ｉ）で、アセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒にスニチニブを溶解させる。
【００２４】
好ましくは、スニチニブを約０〜２００℃で溶解し、より好ましくはスニチニブを約２０〜１５０℃で溶解し、さらにより好ましくはスニチニブを約３０〜１００℃で溶解し、最も好ましくはスニチニブを約５０〜８０℃で溶解させる。特に好ましい態様において、スニチニブをほぼ還流温度で溶解させる。
【００２５】
本発明の第一の側面のさらに好ましい態様では、工程（ｉｉ）で加えられるリンゴ酸はＬ−またはＤ−リンゴ酸であり、最も好ましくはＬ−リンゴ酸である。
【００２６】
さらに他の態様において、工程（ｉ）で生成される混合物に添加する前に、好ましくはプロトン性極性溶媒または非プロトン性極性溶媒およびこれらの混合物から選択される１またはそれ以上の溶媒にリンゴ酸を溶解する。好ましくはリンゴ酸を溶解する１またはそれ以上の溶媒は、プロトン性極性溶媒から選択される。リンゴ酸を溶解するのに適したプロトン性極性溶媒には、例えば水およびアルコール、好ましくはＲ３ＯＨ（式中、Ｒ３は、置換されていてもよい、アルキル、アリールまたはアリールアルキル基から選択される）が含まれる。好ましくは、アルコールは、ヒドロキシを１つ有するものである。好ましくは、Ｒ３は置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくはＲ３は置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、シクロペンタノール、１−ヘキサノール、シクロヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノールまたはこれらの混合物である。より好ましくは、プロトン性極性溶媒は水、メタノールまたはこれらの混合物である。最も好ましくは、プロトン性極性溶媒はメタノールである。
【００２７】
代替的に、リンゴ酸を溶解する１またはそれ以上の溶媒は、非プロトン性極性溶媒から選択してもよい。適した非プロトン性極性溶媒には、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルおよびメチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸メチルおよび酪酸メチル等のエステル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−プロピルケトン、ジエチルケトンおよびシクロヘキサノン等のケトン；およびこれらの混合物が含まれる。好ましい非プロトン性極性溶媒は、エステル、ケトンおよびこれらの混合物である。適したエステルには、ＲｉＣＯＯＲｊ（式中、ＲｉおよびＲｊは、独立して、置換されていてもよい、アルキル、アリールまたはアリールアルキル基から選択される）が含まれる。好ましくは、ＲｉおよびＲｊは、独立して置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくは、ＲｉおよびＲｊは、独立して置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。適したケトンには、ＲｋＣＯＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌは、独立して、置換されていてもよい、アルキル、アリールまたはアリールアルキル基から選択される）が含まれる。好ましくは、ＲｋおよびＲｌは、独立して置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくは、ＲｋおよびＲｌは、独立して置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。最も好ましくはアセトンである。
【００２８】
好ましくは、約０．１〜１００体積の溶媒にリンゴ酸を溶解させる。より好ましくは、約１〜１０体積の溶媒にリンゴ酸を溶解させる。最も好ましくは、約４体積の溶媒にリンゴ酸を溶解させる。
【００２９】
さらなる態様において、工程（ｉｉ）で、工程（ｉ）で得られた混合物をかき混ぜるか、または超音波をかけながら、好ましくは攪拌してかき混ぜながら、リンゴ酸をスニチニブに加える。
【００３０】
本発明の第一の側面のさらに他の態様において、工程（ｉｉ）で、リンゴ酸をスニチニブに、１分間当たりリンゴ酸１０当量未満の速度で加える。好ましくは、リンゴ酸を１分間当たり１当量未満の速度で加える。より好ましくは、リンゴ酸を１分間当たり０．１当量未満の速度で加える。最も好ましくは、リンゴ酸を１分間当たり０．０５当量未満の速度で加える。
【００３１】
本発明の第一の側面の好ましい態様において、工程（ｉｉｉ）で単離された生じた固体は、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型である。好ましくは、工程（ｉｉｉ）で単離されたスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型は、化学純度および／または多形純度が９５％を超え、好ましくは９９％を超え、より好ましくは９９．５％を超え、最も好ましくは９９．７％を超える。
【００３２】
本発明の第二の側面は、以下の工程を含む、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の調製方法に関係する：
（ｉ）リンゴ酸を１またはそれ以上の溶媒と混合する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物にスニチニブを加える工程；および
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で生成された混合物から、生じた固体を単離する工程。
【００３３】
本発明の第二の側面の１つの態様において、工程（ｉ）で得られた混合物に添加する前に、１またはそれ以上の溶媒にスニチニブを溶解させるか、またはスラリーにする。１またはそれ以上の溶媒は、本発明の第一の側面の工程（ｉ）でスニチニブをスラリーもしくは溶解するのに適したまたは好ましいものとして列記されたもののいずれかから独立して選択してもよい。
【００３４】
例えば、本発明の第二の側面の工程（ｉｉ）で、アセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒の中で、スニチニブをスラリーにしてもよい。
【００３５】
本発明の第二の側面でスニチニブをスラリーにする場合は、好ましくは、スニチニブを約０〜１００℃でスラリーにし、より好ましくはスニチニブを約５〜５０℃でスラリーにし、最も好ましくはスニチニブを約１５〜３５℃でスラリーにする。
【００３６】
溶媒がプロトン性極性溶媒である場合は、好ましくは、本発明の第二の側面の工程（ｉｉ）で、約０．５〜２０体積の溶媒、より好ましくは約５〜１５体積の溶媒、最も好ましくは約１０体積の溶媒の中で、スニチニブをスラリーにする。
【００３７】
代替的に、溶媒が非プロトン性極性溶媒である場合は、好ましくは、本発明の第二の側面の工程（ｉｉ）で、約５〜４０体積の溶媒、より好ましくは約１０〜３０体積の溶媒、最も好ましくは約１５〜２０体積の溶媒の中で、スニチニブをスラリーにする。
【００３８】
代替的に、本発明の第二の側面の工程（ｉｉ）で、アセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒に、スニチニブを溶解させてもよい。
【００３９】
本発明の第二の側面でスニチニブを溶解させる場合は、好ましくは、スニチニブを約０〜２００℃で溶解させ、より好ましくはスニチニブを約２０〜１５０℃で溶解させ、さらにより好ましくはスニチニブを約３０〜１００℃で溶解させ、最も好ましくはスニチニブを約５０〜８０℃で溶解させる。特に好ましい態様において、スニチニブをほぼ還流温度で溶解させる。
【００４０】
溶媒がプロトン性極性溶媒である場合は、好ましくは、本発明の第二の側面の工程（ｉｉ）で、約５〜１００体積の溶媒、より好ましくは約１０〜５０体積の溶媒、最も好ましくは約２０体積の溶媒に、スニチニブを溶解させる。
【００４１】
溶媒が非プロトン性極性溶媒である場合は、好ましくは、本発明の第二の側面の工程（ｉｉ）で、約１０〜２００体積の溶媒、より好ましくは約２０〜１００体積の溶媒に、スニチニブを溶解させる。溶媒がエステルである場合、最も好ましくは、工程（ｉｉ）で約６０体積の溶媒にスニチニブを溶解させる。溶媒がケトンである場合、最も好ましくは、工程（ｉｉ）で約３０体積の溶媒にスニチニブを溶解させる。
【００４２】
本発明の第二の側面の他の態様において、工程（ｉ）におけるリンゴ酸はＬ−またはＤ−リンゴ酸である。好ましくは、リンゴ酸はＬ−リンゴ酸である。
【００４３】
さらに他の態様において、工程（ｉ）で、１またはそれ以上の溶媒にリンゴ酸を溶解させる。１またはそれ以上の溶媒は、本発明の第一の側面の工程（ｉｉ）で、リンゴ酸を溶解させるのに適したまたは好ましいものとして列記されたもののいずれかから独立して選択してもよい。好ましくは、リンゴ酸をメタノールに溶解させる。
【００４４】
本発明の第二の側面でリンゴ酸を溶解させる場合は、１つの態様において、リンゴ酸を約０〜１００℃で溶解させ、より好ましくはリンゴ酸を約５〜５０℃で溶解させ、最も好ましくはリンゴ酸を約１５〜３５℃で溶解させる。代替的な態様において、リンゴ酸を約０〜２００℃で溶解させ、より好ましくはリンゴ酸を約２０〜１５０℃で溶解させ、さらにより好ましくはリンゴ酸を約３０〜１００℃で溶解させ、最も好ましくはリンゴ酸を約５０〜８０℃で溶解する。特に好ましい態様において、リンゴ酸をほぼ還流温度で溶解させる。
【００４５】
好ましくは、本発明の第二の側面でリンゴ酸を溶解させる場合は、約０．１〜１００体積の溶媒にリンゴ酸を溶解させる。より好ましくは約１〜１０体積の溶媒にリンゴ酸を溶解させる。最も好ましくは約４体積の溶媒にリンゴ酸を溶解させる。
【００４６】
本発明の第二の側面のさらなる態様において、工程（ｉｉ）で、工程（ｉ）で得られた混合物をかき混ぜるか、または超音波をかけながら、好ましくは攪拌してかき混ぜながら、スニチニブをリンゴ酸に加える。
【００４７】
本発明の第二の側面のさらに他の態様において、工程（ｉｉ）で、スニチニブをリンゴ酸に、１分間当たりスニチニブ１０当量未満の速度で加える。好ましくは、スニチニブを１分間当たり１当量未満の速度で加える。より好ましくは、スニチニブを１分間当たり０．１当量未満の速度で加える。最も好ましくは、スニチニブを１分間当たり０．０５当量未満の速度で加える。
【００４８】
本発明の第二の側面の好ましい態様において、工程（ｉｉｉ）で単離された生じた固体は、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型である。好ましくは、工程（ｉｉｉ）で単離されたスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型は、化学純度および／または多形純度が９５％を超え、好ましくは９９％を超え、より好ましくは９９．５％を超え、最も好ましくは９９．７％を超える。
【００４９】
本発明の第一または第二の側面の１つの態様において、工程（ｉｉ）におけるリンゴ酸またはスニチニブの添加の後、工程（ｉｉｉ）の単離の前に、混合物を加熱するさらなる工程（ｉｉ−ａ）を行う。好ましくは、混合物を約４０〜２００℃に加熱し、より好ましくは混合物を約４５〜１２０℃に加熱し、さらにより好ましくは混合物を約５０〜８０℃に加熱する。特に好ましい態様において、工程（ｉｉ−ａ）で、混合物を溶媒または溶媒の混合物のほぼ還流温度に加熱する。
【００５０】
好ましくは、工程（ｉｉ−ａ）で、混合物を約５〜１２０分間加熱し、より好ましくは混合物を約１０〜６０分間加熱し、さらにより好ましくは混合物を約１５〜３０分間加熱する。
【００５１】
本発明の第一または第二の他の態様において、工程（ｉｉ）におけるリンゴ酸またはスニチニブの添加の後、もし存在すれば、工程（ｉｉ−ａ）における混合物の加熱の後、工程（ｉｉｉ）の単離の前に、混合物を少なくとも５分間放置するという、さらなる工程（ｉｉ−ｂ）を行う。好ましくは、混合物を約５〜１２０分間放置し、より好ましくは混合物を約１０〜６０分間放置し、さらにより好ましくは混合物を約１５〜３０分間放置する。
【００５２】
好ましくは、工程（ｉｉ−ｂ）の間、混合物を約０〜４０℃の温度で放置する。より好ましくは、工程（ｉｉ−ｂ）の間、混合物を約２０〜３５℃の温度で放置する。
【００５３】
必要に応じて、工程（ｉｉ−ｂ）の間、混合物をかき混ぜるか、または超音波をかけ、好ましくは攪拌してかき混ぜる。
【００５４】
本発明の第一または第二の代替的な態様において、工程（ｉｉ）におけるリンゴ酸またはスニチニブの添加の後、スラリーになるまで混合物を攪拌するという、さらなる工程を行う。好ましい態様において、生じたスラリーを加熱または還流する。好ましくは、生じたスラリーを約４０〜２００℃に加熱し、より好ましくは生じたスラリーを約４５〜１２０℃に加熱し、さらにより好ましくは生じたスラリーを約５０〜８０℃に加熱する。特に好ましい態様において、生じたスラリーを溶媒または溶媒の混合物のほぼ還流温度に加熱する。
【００５５】
好ましくは、生じたスラリーを約５〜１２０分間加熱し、より好ましくは生じたスラリーを約１０〜６０分間加熱し、さらにより好ましくは生じたスラリーを約１５〜３０分間加熱する。
【００５６】
好ましくは、スラリーを約０〜４０℃または０〜３５℃に放冷する。より好ましくは、スラリーを約１５〜３５℃に放冷する。
【００５７】
好ましくは、スラリーを一定時間攪拌する。好ましくは、一定時間は約５〜１２０分間であり、より好ましくは一定時間は約１０〜６０分間であり、さらにより好ましくは一定時間は約１５〜３０分間である。
【００５８】
本発明の第一または第二の特に好ましい態様において、工程（ｉｉ）で得られた固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型をろ過手法で単離し、いくつかの態様では、好ましくは工程（ｉ）で使用したものと同じ溶媒で、洗浄してもよい。さらに、単離されたスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を分解させない条件で、重量が一定になるまで、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を乾燥してもよい。
【００５９】
本発明の第三の側面によって、以下の工程を含む、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の調製方法が提供される：
（ｉ）スニチニブを溶媒系（ここで、該溶媒系は、アセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒を含む）に溶解させる工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液にリンゴ酸を加える工程；
（ｉｉｉ）溶液を一定時間攪拌する工程；および
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で生成された混合物から、生じた固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を単離する工程。
【００６０】
好ましくは、スニチニブを工程（ｉ）からの溶媒系に約０〜２００℃で溶解させ、より好ましくはスニチニブを約２０〜１５０℃で溶解させ、さらにより好ましくはスニチニブを約３０〜１００℃で溶解させ、最も好ましくはスニチニブを約５０〜８０℃で溶解させる。特に好ましい態様において、スニチニブを工程（ｉ）からの溶媒系に還流条件下、溶解させる。
【００６１】
溶媒系がメタノールである場合、本発明の第三の側面の工程（ｉ）で、好ましくはスニチニブを約５〜１００体積の溶媒、より好ましくは約１０〜５０体積の溶媒、最も好ましくは約２０体積の溶媒に溶解させる。
【００６２】
溶媒系がアセトンおよび／または酢酸エチルである場合、本発明の第三の側面の工程（ｉ）で、好ましくはスニチニブを約１０〜２００体積の溶媒、より好ましくは約２０〜１００体積の溶媒に溶解させる。溶媒系が酢酸エチルである場合、工程（ｉ）で、最も好ましくはスニチニブを約６０体積の溶媒に溶解させる。溶媒系がアセトンである場合、工程（ｉ）において、最も好ましくはスニチニブを約３０体積の溶媒に溶解させる。
【００６３】
本発明の第三の側面のさらに好ましい態様において、工程（ｉｉ）におけるリンゴ酸はＬ−またはＤ−リンゴ酸であり、最も好ましくはＬ−リンゴ酸である。
【００６４】
本発明の第三の側面の特に好ましい態様において、工程（ｉｉ）で、リンゴ酸をゆっくりと加える。好ましくは、工程（ｉｉ）で、リンゴ酸をスニチニブに、１分間当たりリンゴ酸１０当量未満の速度で加える。より好ましくは、リンゴ酸を１分間当たり１当量未満の速度で加える。さらにより好ましくは、リンゴ酸を１分間当たり０．１当量未満の速度で加える。最も好ましくは、リンゴ酸を１分間当たり０．０５当量未満の速度で加える。
【００６５】
本発明の第三の側面のさらに他の態様において、工程（ｉ）で生成された混合物に加える前に、リンゴ酸を１またはそれ以上の有機溶媒に溶解させる。１またはそれ以上の有機溶媒は、本発明の第一の側面の工程（ｉｉ）において、リンゴ酸を溶解するのに適しておりまたは好ましいものとして列記されたもののいずれかから、独立して選択してもよい。好ましくは、リンゴ酸をメタノールに溶解させる。
【００６６】
好ましくは、本発明の第三の側面においてリンゴ酸を溶解させる場合は、リンゴ酸を約０．１〜１００体積の溶媒に溶解させる。より好ましくは、リンゴ酸を約１〜１０体積の溶媒に溶解させる。最も好ましくは、リンゴ酸を約４倍の溶媒に溶解させる。
【００６７】
本発明の第三の側面のさらなる態様において、工程（ｉｉ）で、工程（ｉ）で得られた混合物をかき混ぜるか、または超音波をかけながら、好ましくは攪拌してかき混ぜながら、リンゴ酸をスニチニブに加える。
【００６８】
本発明の第三の側面のさらに好ましい態様において、工程（ｉｉｉ）で得られた溶液を、約４０〜２００℃、より好ましくは約４５〜１２０℃およびさらにより好ましくは約５０〜８０℃等の高い温度で攪拌してもよい、本発明の方法が提供される。最も好ましくは、工程（ｉｉｉ）で得られた溶液をほぼ還流温度で攪拌する。好ましくは、工程（ｉｉｉ）で得られた溶液を約５〜１２０分間、より好ましくは約１０〜６０分間、さらにより好ましくは約１５〜３０分間、高い温度で攪拌する。
【００６９】
本発明の第三の態様の特に好ましい態様において、工程（ｉｉｉ）で、混合物を約０〜４０℃または０〜３５℃に放冷する。より好ましくは、スラリーを約１５〜３５℃に放冷する。最も好ましくは、工程（ｉｉｉ）で、混合物を周囲の温度に放冷する。
【００７０】
本発明の第三の側面の１つの態様において、工程（ｉｉｉ）の一定時間は約５〜２４０分間であり、より好ましくは一定時間は約２０〜１２０分間であり、さらにより好ましくは一定時間は約３０〜６０分間である。
【００７１】
本発明の第三の側面の特に好ましい態様において、工程（ｉｖ）で得られた固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型をろ過手法で単離し、いくつかの態様では、好ましくは工程（ｉ）で使用したものと同じ溶媒で、洗浄してもよい。さらに、単離されたスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を分解させない条件で、重量が一定になるまで、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を乾燥してもよい。好ましくは、約１５〜３５℃、最も好ましくは約４０℃で、好ましくは減圧下、最も好ましくは真空下または部分的な真空下、乾燥を行う。
【００７２】
１つの態様において、本発明の第三の側面の工程（ｉｖ）で単離されたスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型は、化学純度および／または多形純度が９５％を超え、好ましくは９９％を超え、より好ましくは９９．５％を超え、最も好ましくは９９．７％を超える。
【００７３】
本発明の第四の側面によって、以下の工程を含む、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の調製方法が提供される：
（ｉ）スニチニブを溶媒系（ここで、該溶媒系は、アセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒を含む）の中でスラリーにする工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られたスラリーにリンゴ酸を加える工程；
（ｉｉｉ）スラリーを一定時間攪拌する工程；および
（ｉｖ）生じた固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を単離する工程。
【００７４】
本発明の第四の側面の特に好ましい態様によって、個々の工程（個別の工程のすべてを含む）の１またはそれ以上を、個別に約０〜１００℃、より好ましくは約５〜５０℃、および最も好ましくは約１５〜３５℃で行うことができる方法が提供される。
【００７５】
溶媒系がメタノールである場合、本発明の第四の側面の工程（ｉ）において、好ましくは約０．５〜２０体積の溶媒、より好ましくは約５〜１５体積の溶媒、最も好ましくは約１０体積の溶媒の中で、スニチニブをスラリーにする。
【００７６】
代替的に、溶媒系がアセトンおよび／または酢酸エチルである場合、本発明の第四の側面の工程（ｉ）において、好ましくは約５〜４０体積の溶媒、より好ましくは約１０〜３０体積の溶媒、最も好ましくは約１５〜２０体積の溶媒の中で、スニチニブをスラリーにする。
【００７７】
さらに好ましい態様において、工程（ｉｉ）におけるリンゴ酸はＬ−またはＤ−リンゴ酸であり、最も好ましくはＬ−リンゴ酸である。
【００７８】
特に好ましい態様において、工程（ｉｉ）で、リンゴ酸を周囲の温度、好ましくは約１５〜３５℃で加える。
【００７９】
本発明の第四の側面の他の態様において、工程（ｉｉ）で、リンゴ酸をスニチニブに、１分間当たりリンゴ酸１０当量未満の速度で加える。好ましくは、リンゴ酸を１分間当たり１当量未満の速度で加える。より好ましくは、リンゴ酸を１分間当たり０．１当量未満の速度で加える。最も好ましくは、リンゴ酸を１分間当たり０．０５当量未満の速度で加える。
【００８０】
本発明の第四の側面のさらに他の態様において、工程（ｉ）で生成されたスラリーに添加する前に、リンゴ酸を１またはそれ以上の溶媒に溶解させる。１またはそれ以上の溶媒は、本発明の第一の側面の工程（ｉｉ）において、リンゴ酸を溶解するのに適しておりまたは好ましいものとして列記されたもののいずれかから、独立して選択してもよい。好ましくは、リンゴ酸をメタノールに溶解させる。
【００８１】
好ましくは、本発明の第四の側面においてリンゴ酸を溶解させる場合は、リンゴ酸を約０．１〜１００体積の溶媒に溶解させる。より好ましくは、リンゴ酸を約１〜１０体積の溶媒に溶解させる。最も好ましくは、リンゴ酸を約４倍の溶媒に溶解させる。
【００８２】
好ましくは、本発明の第四の側面の工程（ｉｉｉ）で、スラリーを、約０〜４０℃または０〜３５℃で攪拌する。より好ましくはスラリーを約１５〜３５℃で攪拌する。
【００８３】
好ましくは、本発明の第四の側面の工程（ｉｉｉ）の一定時間は約５〜１２０分間であり、より好ましくは一定時間は約１０〜６０分間であり、さらにより好ましくは一定時間は約１５〜３０分間である。
【００８４】
本発明の第四の側面の特に好ましい態様において、生じた固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型をろ過手法で単離し、いくつかの態様では、好ましくは工程（ｉ）で使用したものと同じ溶媒で、洗浄してもよい。さらに、単離されたスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を分解させない条件で、重量が一定になるまで、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を乾燥してもよい。好ましくは、約１５〜３５℃、最も好ましくは約４０℃で、好ましくは減圧下、最も好ましくは真空下または部分的な真空下、乾燥を行う。
【００８５】
１つの態様において、本発明の第四の側面の工程（ｉｖ）で単離されたスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型は、化学純度および／または多形純度が９５％を超え、好ましくは９９％を超え、より好ましくは９９．５％を超え、最も好ましくは９９．７％を超える。
【００８６】
本発明の第五の側面によって、本発明の側面または態様のいずれかによって調製された、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型が提供される。好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型は、化学純度および／または多形純度が９５％を超え、好ましくは９９％を超え、より好ましくは９９．５％を超え、最も好ましくは９９．７％を超える。好ましくは、化学純度はＨＰＬＣで測定されるものである。好ましくは、多形純度はＸＲＰＤまたはＤＳＣ、好ましくはＸＲＰＤで測定されるものである。
【００８７】
本発明の第五の側面の好ましい態様において、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型は医薬に使用するためのものである。
【００８８】
本発明の第六の側面によって、本発明の第五の側面のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型等の、本発明の側面または態様のいずれかによって調製されおよび本明細書に記載されたスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を含有する医薬組成物が提供される。好ましくは、医薬組成物は、さらに１またはそれ以上の薬学上許容される賦形剤または希釈剤を含有する。
【００８９】
好ましくは、本発明の第五の側面のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型または本発明の第六の側面の医薬組成物は、癌の治療に、特に癌および腫瘍の治療に、ならびに最も好ましくは切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療に使用するために、提供される。
【００９０】
代替的にまたは加えて、本発明の第五の側面のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型または本発明の第六の側面の医薬組成物は、異常なプロテインキナーゼ（ＰＫ）活性に関連する疾患の治療に使用するために提供されてもよい。
【００９１】
本発明の第七の側面によって、医薬の製造のための、本発明の第五の側面のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の使用が提供される。１つの態様において、該医薬は、腫瘍の治療のためのものである。より好ましくは、該医薬は切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療のためのものである。
【００９２】
本発明の第八の側面によって、本発明の第五の側面の式（Ｉ）のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を治療上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、治療方法が、提供される。１つの態様において、該方法は、腫瘍の治療のためのものである。好ましくは、該方法は、癌の治療のためのものである。より好ましくは、該方法は切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療のためのものである。本発明の第八の側面の他の態様において、患者は哺乳動物であり、最も好ましくは患者はヒトである。
【００９３】
本発明の第七または第八の側面の代替的または追加の態様において、医薬または方法は、異常なプロテインキナーゼ（ＰＫ）活性に関連する疾患の治療のためのものであってよい。
【００９４】
疑念を取り除くために、それが実用的である限り、本発明の与えられた側面の態様はいずれも、本発明の同じ側面の他の態様と組み合わせてもよい。加えて、それが実用的である限り、本発明のいかなる側面の好ましいまたはオプションの態様はいずれも、本発明の他のいかなる側面の好ましいまたはオプションの態様としてもみなされるべきであることが、理解されなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】本発明によって調製されたスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【図２】本明細書に全体として参照として組み入れられるＷＯ０３／０１６３０５に記載されたスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の先行技術の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
発明の詳細な説明
本明細書で用いられる用語“スニチニブ”は、好ましくは遊離塩基を示すが、異なって記載されていない限り、異なる塩、結晶型、アモルファス形等を含むいかなる他の形態を示してもよい。
【００９７】
本明細書で用いられるスニチニブリンゴ酸塩のＩ型結晶はＷＯ０３／０１６３０５に記載されており、すなわち、約１３．２、１９．４、２４．２および２５．５°２θに２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けされる。好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩のＩ型結晶は、図１および／または図２に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する。
【００９８】
本明細書で用いられる用語“混合物”は、物質のいかなる組合せを示してもよく、例えば、溶液、部分溶液（溶質すべてが溶解していない）、２またはそれ以上の混和性液体の溶液、いかなる種類のスラリーおよび懸濁液はすべて含まれてよい。
【００９９】
本発明の目的のために、液体（例えば溶媒）に関する“１体積（Volume）”または“１ vol”は、方法で用いられた場合、スニチニブ１ｇ当たりの該溶媒１ｍｌを示す。
【０１００】
本明細書で用いられる用語“周囲の温度”は、約１５℃〜約３５℃、好ましくは約２２℃〜約２７℃を示す。
【０１０１】
本明細書で用いられる“アルキル”基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、または環状基であるか、環状基を含んでいてもよい、一価の飽和炭化水素を意味する。アルキル基は、必要に応じて炭素骨格中に１またはそれ以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチル基である。好ましくは、アルキル基は直鎖または分岐鎖であり、その炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。好ましくは、アルキル基は１〜１２の炭素原子を有するアルキル基を意味するＣ１−Ｃ１２アルキル基である。より好ましくは、アルキル基は１〜６の炭素原子を有するアルキル基を意味するＣ１−Ｃ６アルキル基である。”アルキレン”基は、同様に２価のアルキル基を意味する。
【０１０２】
“アルケニル”基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、または環状基であるか、環状基を含んでいてもよい、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する一価の飽和炭化水素を意味する。アルケニル基は、必要に応じて炭素骨格中に１またはそれ以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、１−ブテニルおよび２−ブテニル基である。好ましくは、アルケニル基は直鎖または分岐鎖であり、その炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。好ましくは、アルケニル基は２〜１２の炭素原子を有するアルケニル基を意味するＣ２−Ｃ１２アルケニル基である。より好ましくは、アルケニル基は２〜６の炭素原子を有するアルケニル基を意味するＣ２−Ｃ６アルケニル基である。”アルケニレン”基は、同様に２価のアルケニル基を意味する。
【０１０３】
“アルキニル”基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、または環状基であるか、環状基を含んでいてもよい、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する一価の飽和炭化水素を意味する。アルキニル基は、必要に応じて炭素骨格中に１またはそれ以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、１−ブチニルおよび２−ブチニル基である。好ましくは、アルキニル基は直鎖または分岐鎖であり、その炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。好ましくは、アルキニル基は２〜１２の炭素原子を有するアルキニル基を意味するＣ２−Ｃ１２アルキニル基である。より好ましくは、アルキニル基は２〜６の炭素原子を有するアルキニル基を意味するＣ２−Ｃ６アルキニル基である。”アルキニレン”基は、同様に２価のアルキニル基を意味する。
【０１０４】
“アリール”基は、一価の芳香族炭化水素を意味する。アリール基は、必要に応じて炭素骨格中に１またはそれ以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニル基である。好ましくは、アリール基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。好ましくは、アリール基は４〜１４の炭素原子を有するアリール基を意味するＣ４−Ｃ１４アリール基である。より好ましくは、アリール基は６〜１０の炭素原子を有するアリール基を意味するＣ６−Ｃ１０アリール基である。”アリーレン”基は、同様に２価のアリール基を意味する。
【０１０５】
本発明の目的のため、たとえばアリールアルキルのように、複数の基の組合せが１つの部分として言及される場合、最後に記載される基は、その部分が分子の残りに結合される原子を含む。アリールアルキル基の典型的な例はベンジルである。
【０１０６】
本発明の目的のため、置換されていてもよいアルキル、アリールまたはアリールアルキル基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒα−Ｏ−Ｒβ、−Ｒα−Ｓ−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−ＯＲβ、−ＲＯ−ＳＯ２−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−Ｒβ、−ＲＯ−ＳＯ２−ＯＲβ、−ＲＯ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）３＋、−Ｒα−Ｐ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｓｉ（Ｒβ）３、−Ｒα−ＣＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＯ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−Ｒβ、−ＲαＯ−ＣＯ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＣＳ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＳ−ＯＲβ、−ＲＯ−ＣＳ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−Ｒβ、−ＲαＯ−ＣＳ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒβや、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲβ−もしくは−Ｒα−等の架橋性置換基、または＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲβ等のπ−結合置換基の１またはそれ以上で置換されてもよい。これに関連して、−Ｒα−は独立して化学結合、またはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１０アルキニレン基である。−Ｒβは独立して水素、または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルまたは無置換のＣ６−Ｃ１０アリール基である。オプションとしての置換基は、好ましくはオプションとしての置換基で置換された親基における炭素原子の総個数を計算する場合に考慮される。好ましくは、置換されていてもよいアルキル、アリールまたはアリールアルキル基は、架橋性置換基では置換されていない。好ましくは、置換されていてもよいアルキル、アリールまたはアリールアルキル基は、π−結合置換基では置換されていない。好ましくは、置換された基は１個、２個または３個の置換基、より好ましくは１個または２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を含む。
【０１０７】
概略を上述した通り、本発明は、無水で結晶であり、吸湿性がなく、多形的に安定なスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の新規な調製方法を提供する。この方法は、先行技術に伴われた問題を回避する有利な特徴を有する。
【０１０８】
従って、第一の詳細な側面で、以下の工程を含む、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の調製方法が提供される：
（ｉ）スニチニブを１またはそれ以上の溶媒と混合する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物にリンゴ酸を加える工程；および
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で生成された混合物から、生じた固体を単離する工程。
【０１０９】
１つの態様において、工程（ｉ）で、好ましくはアセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒の中でスニチニブをスラリーにする。もちろん、本発明の必須の特徴は結果として無水スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を生成することであり、この段階で用いることのできる可能な溶媒、例えば、エステル、ケトンおよびヒドロキシを有する溶媒が数多く存在することは、理解されるであろう。しかし、スラリーは、冷却条件で、例えば約０〜５℃または約０〜３５℃、最も好ましくは約２０〜３５℃で調製することができる。スラリーは、３５℃以上の高い温度で、調製することもできる。１つの方法は、より少ない量のスラリー化溶媒を用いることによる。攪拌および／または還流の時間は、５分間〜数時間まで変わり得る。
【０１１０】
代替的に、好ましくはアセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒にスニチニブを溶解させる。しかし、多数の溶媒、または混和性溶媒を含む溶媒系であって、スニチニブを溶解させることができるものはいかなるものも、用いることができる。例えば、溶媒の混合物の加熱、攪拌または超音波によるものなど、溶媒への溶解を促進する手段が、数多く存在することは、当業者は理解するであろう。特に好ましい態様において、スニチニブおよび望む溶媒を還流温度に加熱することは、スニチニブの溶解をもたらすための、特に有利な方法であることを、本発明者らは見出した。さらに好ましい態様において、還流時間は、約５分間〜数時間まで変わり得る。または、特に好ましい態様において、スラリーが透明な溶液になる（スニチニブが溶解することを示す）まで、還流時間を継続させる。
【０１１１】
さらに好ましい態様において、工程（ｉｉ）におけるリンゴ酸はＬ−またはＤ−リンゴ酸であり、最も好ましくはＬ−リンゴ酸である。
【０１１２】
さらに他の態様において、工程（ｉ）で生成された混合物に添加する前に、１またはそれ以上の溶媒、好ましくは有機溶媒、好ましくはメタノールまたは代替的に水もしくはアセトンに、リンゴ酸を溶解させる。もちろん、リンゴ酸を溶解できる溶媒または溶媒の混合物はいずれも、本発明の実施に用いうることは、当業者は認識するであろう。
【０１１３】
さらなる態様として、工程（ｉｉ）で、攪拌しながらリンゴ酸をスニチニブに加える。
攪拌は、約５分間〜数時間、行うことができる。たいていの態様において、スラリーが観察される（望むスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型が存在することを示す）まで、攪拌を行う。約３０分間の攪拌が特に有利であることを、本発明者らは見出した。
【０１１４】
好ましくは、生じたスラリーは、さらに攪拌および／または還流する。さらなる好ましい態様において、工程（ｉ）または（ｉｉ）で生成された混合物を加熱して、その溶液またはスラリーを約１５〜３５℃に放冷する。この温度は室温を代表していることを、本発明者らは見出した。従って、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を結晶化するためには、さらに温度を下げる現実の必要性がない。しかし、それを望むのであれば、固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を単離する前に、その溶液またはスラリーを、さらに所望の温度に冷却しまたは冷やしてもよい。好ましくは、一定時間スラリーを攪拌する。
【０１１５】
特に好ましい態様において、工程（ｉｉｉ）で得られた固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型をろ過手法で単離し、いくつかの態様では、工程（ｉ）で使用したものと同じ溶媒で、洗浄してもよい。同じ溶媒で洗浄することは、多数の溶媒を用いないことを意味し、従って、本方法の単純性に加わり、請求項記載の発明の有利な点の１つを提供する。
【０１１６】
単離されたスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を分解させず、他の多形への変換を引起さない条件で、重量が一定になるまで、さらにスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を乾燥してもよい。減圧下、ロータリーエバポレーターで乾燥することが、約３０〜５０℃の温度での乾燥に役立つことを、本発明者らは見出した。好ましくは、約４０℃で乾燥を行う。ロータリーエバポレーターを真空に近い条件で用いる、ある態様も、特に有利であることが見出された。もちろん、本発明の方法の中で、化合物を単離する理想的な条件を決定することは、当業者の技術一式の中で行われる。
【０１１７】
本発明の第二の詳細な側面によって、以下の工程を含む、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の調製方法が提供される：
（ｉ）スニチニブを溶媒系（ここで、該溶媒系は、アセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒を含む）に溶解させる工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液にリンゴ酸を加える工程；
（ｉｉｉ）溶液を一定時間攪拌する工程；および
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で生成された混合物から、生じた固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を単離する工程。
【０１１８】
例えば、溶媒の加熱、攪拌または超音波によるものなど、溶媒または溶媒の混合物への固体の溶解を促進する手段が、数多く存在することは、当業者は理解するであろう。特に好ましい態様において、還流下、または加熱後に工程（ｉ）の溶媒系に溶解させたスニチニブは、スニチニブの溶解をもたらすための、特に有利な方法であることを、本発明者らは見出した。さらに好ましい態様において、加熱または還流の時間は、約５分間〜数時間まで変わり得る。または、特に好ましい態様において、スラリーが透明な溶液になる（スニチニブが溶解することを示す）まで、還流時間を継続させる。
【０１１９】
さらに好ましい態様によって、工程（ｉｉ）からのリンゴ酸はＬ−またはＤ−リンゴ酸であり、最も好ましくはＬ−リンゴ酸である。
【０１２０】
さらに他の態様において、工程（ｉ）で生成された混合物に添加する前に、１またはそれ以上の溶媒、好ましくは有機溶媒、好ましくはメタノールまたは代替的に水もしくはアセトンに、リンゴ酸を溶解させる。もちろん、リンゴ酸を溶解できる溶媒はいずれも、本発明の実施に用いうることは、当業者は認識するであろう。
【０１２１】
スニチニブの溶解をもたらすように溶液を加熱する、特に好ましい態様において、工程（ｉｉｉ）で得られた混合物を、周囲の温度に、好ましくは約１５〜３５℃に放冷する。
【０１２２】
特に好ましい態様において、工程（ｉｖ）で得られた固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型をろ過手法で単離し、代替的な態様では、工程（ｉ）で使用したものと同じ溶媒で、洗浄してもよい。単離された固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を分解させない条件で、重量が一定になるまで、さらにスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を乾燥してもよい。好ましくは、約４０℃で減圧下、最も好ましくは真空下または部分的な真空下、乾燥を行う。
【０１２３】
本発明の第三の詳細な側面によって、以下の工程を含む、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の代替的な調製方法が提供される：
（ｉ）スニチニブを溶媒系（ここで、該溶媒系は、アセトン、メタノールおよび酢酸エチルを含む群から選択される１またはそれ以上の溶媒を含む）の中でスラリーにする工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られたスラリーにリンゴ酸を加える工程；
（ｉｉｉ）スラリーを一定時間攪拌する工程；および
（ｉｖ）生じた固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を単離する工程。
【０１２４】
本発明の必須の特徴は結果として無水スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を生成することであり、工程（ｉ）の間に用いることのできる可能な溶媒、例えば、エステル、ケトンおよびヒドロキシを有する溶媒が数多く存在することは、理解されるであろう。スラリーは、冷却条件で、例えば約０〜５℃または０〜３５℃、最も好ましくは約２０〜３５℃で調製することができる。スラリーは、３５℃以上の高い温度で、調製することもできる。１つの方法は、より少ない量のスラリー化溶媒を用いることによる。攪拌および／または還流の時間は、５分間〜数時間まで変わり得る。
【０１２５】
特に好ましい態様によって、個々の工程の１またはそれ以上を、約１０〜３５℃で個々実施する方法が提供される。
【０１２６】
さらに好ましい態様において、工程（ｉｉ）からのリンゴ酸はＬ−またはＤ−リンゴ酸であり、最も好ましくはＬ−リンゴ酸である。
【０１２７】
特に好ましい態様において、工程（ｉｉ）でリンゴ酸を周囲の温度で、好ましくは約１５〜３５℃で加える。
【０１２８】
さらに他の態様において、工程（ｉ）で生成された混合物に添加する前に、１またはそれ以上の溶媒、好ましくはメタノールまたは代替的に水もしくはアセトンに、リンゴ酸を溶解させる。もちろん、リンゴ酸を溶解できる溶媒はいずれも、本発明の実施に用いうることは、当業者は認識するであろう。
【０１２９】
特に好ましい態様において、工程（ｉｖ）で得られた固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型をろ過手法で単離し、代替的な態様では、工程（ｉ）で使用したものと同じ溶媒で、洗浄してもよい。単離された固体のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を分解させない条件で、重量が一定になるまで、さらにスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を乾燥してもよい。好ましくは、約３０〜５０℃で、最も好ましくは約４０℃で、減圧下、最も好ましくは真空下または部分的な真空下、乾燥を行う。
【０１３０】
本発明の方法によって、高い純度のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型が追加の精製工程または技術の必要がなく、提供される。従って、本発明の側面または態様のいずれかによって調製された、スニチニブリンゴ酸Ｉ型が提供される。好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型は、化学純度および／または多形純度が９５％を超え、好ましくは９９％を超え、より好ましくは９９．５％を超え、最も好ましくは９９．７％を超える。好ましくは、化学純度はＨＰＬＣで測定されるものである。好ましくは、多形純度はＸＲＰＤまたはＤＳＣ、好ましくはＸＲＰＤで測定されるものである。
【０１３１】
本発明の第四の詳細な側面によって、本発明の側面および態様のいずれかで調製されおよび本明細書に記載された、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を含有する医薬組成物が提供される。好ましくは、該医薬組成物は、癌の治療に、特に癌および腫瘍の治療に、ならびに最も好ましくは切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療に使用するために、提供される。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、溶液または懸濁液であってもよいが、好ましくは固形経口投薬形態である。本発明に従った好ましい経口投薬形態としては、錠剤、カプセル等が含まれ、これらは必要に応じてコーティングを施してもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒等の従来の技術に従って、製造することができる。カプセルは、一般に柔らかいシェルまたは堅いシェルで形成され、一般にゼラチン材料から作られる。該シェルの内側に、一般的には本発明に従って、薬学上許容される賦形剤と共にまたは不存在で、散剤、ペレット剤、顆粒剤、ミニ錠剤および錠剤等の多くの組成物の１つの中に製剤化された医薬活性成分が含有される。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含む群から選択される１またはそれ以上の薬学上許容される従来の賦形剤を含み、任意に着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選択される少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。
【０１３４】
固形医薬製剤がコーティング錠の形態である場合、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロシキプロピルセルロースまたはメタアクリレートポリマー等のフィルム形成剤の少なくとも１つから調製することができ、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の可塑剤の少なくとも１つ、および色素、充填剤等の膜コーティングにとって慣用的に用いられる、その他の医薬補助物質を任意に含んでもよい。
【０１３５】
好ましくは、本発明の第四の詳細な側面の医薬組成物は、異常なプロテインキナーゼ（ＰＫ）活性に関連する疾患の治療に使用するためのものである。かかる疾患には、糖尿病、肝硬変、アテローム性動脈硬化等の心血管性疾患、血管新生、自己免疫疾患等の免疫疾患、悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
本発明の詳細、その目的および利点を、続く限定するものではない実施例によって、一段と詳細に以下に説明する。
【実施例】
【０１３７】
Ｉ型結晶である、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）のＬ−リンゴ酸塩の調製
実施例１
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）（１当量）を、室温で酢酸エチル（２０ vol）の中でスラリーにした。スラリーの生成が観察されるまで、攪拌しながら、Ｌ−リンゴ酸（１当量）を１分間当たり０．０５当量の速度で加えた。スラリーを室温（２０〜３５℃）で３０分間、攪拌した。その後、スラリーを真空下、ブフナーロートを用いてろ過して、ろ取した固体を酢酸エチル（３ vol）で洗浄した。その後、固体を減圧下、４０℃でロータリーエバポレーターで乾燥することで、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）のＬ−リンゴ酸塩の無水Ｉ型結晶を黄色固体として得た。
モル収率＝８３．３０％。
ＨＰＬＣ純度＝９９．２０％。
【０１３８】
実施例２
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）（１当量）を、還流温度で酢酸エチル（６０ vol）に溶解させた。溶液を攪拌しながら、Ｌ−リンゴ酸（１当量）をゆっくりと１分間当たり０．０５当量の速度で加えた。スラリーの生成が観察された。スラリーを約３０分間、還流して、その後、徐々に室温（２０〜３５℃）まで冷却した。スラリーをこの温度で３０分間、攪拌した。その後、スラリーを真空下、ブフナーロートを用いてろ過して、生じたろ取した固体を減圧下、４０℃でロータリーエバポレーターで、重量が一定になるまで乾燥することで、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）のＬ−リンゴ酸塩の無水Ｉ型結晶を黄色固体として得た。
モル収率＝８９．３０％。
ＨＰＬＣ純度＝９９．４１％。
【０１３９】
実施例３
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）（１当量）を、室温で酢酸エチル（１５ vol）の中でスラリーにした。攪拌しながら、メタノール（４ vol）に溶解したＬ−リンゴ酸（１当量）をゆっくりと１分間当たり０．０５当量の速度でスラリーに加えた。スラリーの生成が観察された。スラリーを室温で約３０分間攪拌して、その後、真空下、ブフナーロートを用いてろ過して、ろ取した固体を酢酸エチル（３ vol）で洗浄した。その後、固体を、４０℃でロータリーエバポレーターで、重量が一定になるまで乾燥することで、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）のＬ−リンゴ酸塩の無水Ｉ型結晶を黄色固体として得た。
モル収率＝８５．１４％。
ＨＰＬＣ純度＝９９．１２％。
【０１４０】
実施例４
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）（１当量）を、還流温度でアセトン（３０ vol）に溶解させた。溶液を攪拌しながら、Ｌ−リンゴ酸（１当量）をゆっくりと１分間当たり０．０５当量の速度で溶液に加えた。スラリーの生成が観察された。スラリーを約１５分間、還流して、その後、徐々に室温（２０〜３５℃）まで冷却した。スラリーを室温で約１５〜３０分間攪拌し、その後、真空下、ブフナーロートを用いてろ過した。得られたろ取した固体をアセトンで洗浄して、減圧下、４０℃でロータリーエバポレーターで、重量が一定になるまで乾燥することで、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）のＬ−リンゴ酸塩の無水Ｉ型結晶を黄色固体として得た。
モル収率＝９０．９０％。
ＨＰＬＣ純度＝９９．０７％。
【０１４１】
実施例５
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）（１当量）を、室温（２５〜３０℃）でアセトン（１５ vol）の中でスラリーにした。攪拌しながら、メタノール（４ vol）に溶解したＬ−リンゴ酸（１当量）をゆっくりと１分間当たり０．０５当量の速度で混合物に加えた。スラリーの生成が観察された。スラリーを室温で約３０分間攪拌して、その後、真空下、ブフナーロートを用いてろ過して、酢酸エチル（３ vol）で洗浄した。ろ取した固体を、減圧下、４０℃でロータリーエバポレーターで、重量が一定になるまで乾燥することで、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）のＬ−リンゴ酸塩の無水Ｉ型結晶を黄色固体として得た。
モル収率＝９０．００％。
ＨＰＬＣ純度＝９９．３７％。
【０１４２】
実施例６
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）（１当量）を、還流温度でメタノール（２０ vol）に溶解させた。溶液を攪拌しながら、Ｌ−リンゴ酸（１当量）をゆっくりと１分間当たり０．０５当量の速度で溶液に加えた。スラリーの生成が観察された。スラリーを約１５分間、還流して、その後、徐々に室温（２０〜３５℃）まで冷却した。スラリーを室温で約１５〜３０分間攪拌し、その後、真空下、ブフナーロートを用いてろ過して、メタノール（３ vol）で洗浄した。ろ取した固体を、減圧下、４０℃でロータリーエバポレーターで、重量が一定になるまで乾燥することで、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）のＬ−リンゴ酸塩の無水Ｉ型結晶を黄色固体として得た。
モル収率＝７５．７５％。
ＨＰＬＣ純度＝９９．２３％。
【０１４３】
実施例７
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）（１当量）を、室温（２５〜３０℃）でメタノール（１０ vol）の中でスラリーにした。攪拌しながら、メタノール（４ vol）に溶解したＬ−リンゴ酸（１当量）をゆっくりと１分間当たり０．０５当量の速度で溶液に加えた。透明な溶液が観察された。約３０分間、攪拌を継続して、スラリーの生成が観察された。スラリーを室温で約３０分間攪拌して、その後、真空下、ブフナーロートを用いてろ過して、メタノール（３ vol）で洗浄した。その後、ろ取した固体を、減圧下、４０℃でロータリーエバポレーターで、重量が一定になるまで乾燥することで、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）のＬ−リンゴ酸塩の無水Ｉ型結晶を黄色固体として得た。
モル収率＝７５．７５％。
ＨＰＬＣ純度＝９９．５６％。
【０１４４】
上述の実施例１〜７のいずれかに従って得られたスニチニブリンゴ酸塩の無水Ｉ型結晶は、以下の分析的特徴を示す：
ＩＲ(KBr)cm-1：3326(broad, N-H), 3231(broad, O-H), 3063, 2927, 1671(C=O), 1654, 1636, 1577, 1475等。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) ppm：1.12(t, J=7.14Hz, 6H, 2×-CH2CH3), 2.36(m, 2H, -CH2-COOH), 2.44(s, 3H, -CH3), 2.46(s, 3H, -CH3), 2.55(m, 1H, -CHOH-COOH), 2.92(m, 6H, 3×-CH2-), 4.02(m, 2H, -CH2-), 6.86(m, 1H, ビニル水素), 6.94(t, J=10.22Hz, 1H, 芳香族オルト位), 7.64(br s, 1H, -CONH-, D2Oで変化する), 7.73(s, 1H, 芳香族オルト位), 7.78(d, J=9.42Hz, 1H, 芳香族メタ位), 10.92(s, 1H, -CONH-, D2Oで変化する), 13.73(s, 1H, ピロールNH, D2Oで変化する)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6) ppm：9.69(2C, 2×-CH2-CH3, DEPT), 10.68と13.46(2C, 2×ピロール-CH3, DEPT), 35.01(1C, -NH-CH2-, DEPT), 40.89(1C, -CHOH-), 46.81(2C, 2×-CH2-CH3, DEPT), 50.57(1C, Et2N-CH2-, DEPT), 66.40(1C, -CH2-COOH, DEPT), 106.06(1C, d, JCF=25.7Hz, Ar-Cメタ位, DEPT), 110.08(1C, d, JCF=8.1Hz, Ar-Cオルト位, DEPT), 112.60(1C, d, JCF=24.9Hz, Ar-Cオルト位, DEPT), 115.04(1C, >NHに隣接する橋頭炭素), 119.90と125.90と134.50と136.96(4C, ピロール), 124.91(1C, =CH-, DEPT), 127.10(1C, d, JCF=9.7Hz, >C=に隣接する橋頭炭素), 130.30(1C, >C=CH-), 158.36(1C, d, JCF=234.4Hz, -CF=), 165.30と169.52(2C, 2×-NH-CO-), 172.21と176.06(2C, 2×-COOH)。
Mass(m/z)：(M+l) 399 (100%), [(M+2)+1] 401 (14%)。
XRPD：12.94, 19.15, 23.94, 25.20。
DSC：195℃。
【０１４５】
上記のＸＲＰＤデータおよび図１のスペクトルは、Brucker D8 Advance Instrumentで、Ｘ線源としてＣｕα線を用いて、３〜５０°の２θ範囲で、０．５°のステップサイズおよび１秒の時間／ステップで測定された。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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