(57)【要約】式（Ｉ）：2011527335.tif 000096        （Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩はＧＰＣＲ（ＧＰＲ１１９）作動薬であり、糖尿病および肥満症の治療に有用である。
2011527335.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011527335.tif 000093
（Ｉ）
［式中、
Ｚは、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール基であり、いずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ＯＲ1、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）j−Ｓ（Ｏ）mＲ1、−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）j−（４〜７員ヘテロサイクリル）または−（ＣＨ2）j−（５〜６員ヘテロアリール）から選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
ｍは、０、１または２であり；
ｊは、０、１または２であり；
ＷおよびＹは独立して、結合；ヒドロキシもしくはＣ1-3アルコキシで適宜置換されていてもよい非分枝鎖もしくは分枝鎖のＣ1-4アルキレン；または非分枝鎖もしくは分枝鎖のＣ2-4アルケニレンであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｒxは、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ1およびＲ11は独立して、水素、あるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ−、アリールオキシ−、アリールＣ1-4アルコキシ−、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｃ3-7ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7またはＮ（Ｒ2）2で適宜置換されていてもよいＣ1-5アルキルであるか；あるいは、Ｒ1およびＲ11は、Ｃ3-7シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであってもよく、その中で、該環状基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｒ2）2およびＮＯ2から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは、Ｒ1およびＲ11は一緒になって、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、またはＣＨ2ＮＨ2で適宜置換されていてもよく、かつＯおよびＮＲ2から選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく；あるいは、Ｒ11はＣ1-4アルキルオキシ−であり；
Ｒ2は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか；あるいは、Ｎ（Ｒ2）2基は、ＯおよびＮＲ2から選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよい４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ3は、
【化２】
2011527335.tif 000094
（式中、ＴおよびＵの一方はＯであり、かつ他方はＮである）
であり；
Ｒ4は、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-3フルオロアルキル、−（Ｃ1-3アルキレン）k−Ｎ（Ｒ6）2、−（Ｃ1-3アルキレン）k−Ｃ3-6シクロアルキルまたは−（Ｃ1-3アルキレン）k−４〜６員ヘテロサイクリルであり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロサイクリル基は、１つ以上のＣ1-3アルキルまたはフッ素基で適宜置換されていてもよく；
ｋは、０または１であり；
Ｒ5およびＲ55は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか；あるいは、Ｒ5およびＲ55は一緒になって、５または６員ヘテロ環を形成してもよく；あるいは、ＮＲ5基は、ＮＳ（Ｏ）2−（２−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4）を表してもよく；
Ｒ6は独立して、水素およびＣ1-3アルキルから選択され；
Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
ｄは、０、１、２または３であり；並びに
ｅは、１、２、３、４または５であるが、但し、ｄ＋ｅは、２、３、４または５である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが、フェニルを表すか、または請求項１で定義されるように置換された２つまでのＮヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール基を表す、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚが、請求項１で定義されるように置換されたフェニルを表す、請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｚが、−ＳＯ2Ｍｅまたは−ＣＯＮＨＲdで置換されており、その中で、Ｒdは、水素、５員ヘテロサイクリル、Ｃ1-3アルキルであるか、あるいは、アミノまたは１つもしくは２つのヒドロキシ基で置換されたＣ2-3アルキルであり、並びに、Ｚは、１つまたは２つのメチル基で適宜さらに置換されていてもよい、請求項３の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＲy−（Ｒyは、水素またはメチルである）である、請求項１〜４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ｄおよびｅが２を表す、請求項１〜５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒxが水素である、請求項１〜６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ4がＣ2-5アルキルである、請求項１〜７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉａ）：
【化３】
2011527335.tif 000095
（Ｉａ）
［式中、
Ｒ3は、請求項１と同義であり；
Ｒyは、水素またはメチルであり；
ＲaおよびＲbは独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒcは、−ＳＯ2Ｍｅまたは−ＣＯＮＨＲdであり；
Ｒdは、水素、５員ヘテロサイクリル、Ｃ1-3アルキルであるか、あるいは、アミノまたは１つもしくは２つのヒドロキシ基で置換されたＣ2-3アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
実施例１〜１４２のいずれか一つで定義される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、ＧＰＲ１１９が役割を果たす疾患または症状の治療方法。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、満腹の調節方法。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、肥満症の治療方法。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、糖尿病の治療方法。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧症の治療方法。
【請求項１７】
薬剤として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１２〜１６のいずれか一つで定義される疾患または症状の治療剤または予防剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
請求項１２〜１６のいずれか一つで定義される疾患または症状の治療または予防に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストに関する。特に、本発明は肥満症の治療（例えば、満腹、メタボリックシンドロームの調節剤として）および糖尿病の治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、体の大きさに比して過剰の脂肪組織量が特徴である。臨床的には、体脂肪量は、肥満度指数（ＢＭＩ；体重（ｋｇ）／身長（ｍ）2）、またはウエスト周りで見積もられる。ＢＭＩが３０より大きく、過体重である医学的結果が評価された場合、ヒトは肥満と考えられる。増加した体重が、特に腹部の体脂肪の結果としての増加した体重が、糖尿病、高血圧症、心臓病、および数多くの他の健康上の合併症、例えば、関節炎、脳卒中、胆汁膀胱疾患、筋肉および呼吸器の問題、腰痛およびある種の癌も含めた増加したリスクに関連しているということは、しばらくは受け入れられた医学的見地である。
【０００３】
肥満症治療の薬理的アプローチは、エネルギー摂取と消費のバランスを改善することで脂肪量が減少することに主に関与している。多くの研究により、エネルギー恒常性の調節に関与する肥満と脳回路網とのリンクがはっきりと立証されている。直接的および間接的証拠により、セロトニン作動性、ドパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、エンドカンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性経路が、多くの神経ペプチド経路（例えば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン類）と共に、エネルギー摂取と消費の中枢での制御に関係していることが示唆されている。視床下部の中枢も、体重の維持および肥満度に関連する末梢ホルモン類（例えば、インスリンおよびレプチン）、および脂肪組織由来のペプチド類を検知できる。
【０００４】
インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病に関連する病態生理を狙った薬物は、多くの潜在的な副作用を有し、患者の高い割合において脂質代謝異常および高血糖症には十分に注力していない。治療はしばしば、食餌制限、運動、低血糖剤およびインスリンを用いて個々の患者のニーズに焦点が当てられているが、新規な抗糖尿病剤、特にほとんど副作用を伴わないより許容できる薬剤の継続的な要求がある。
【０００５】
同様に、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）は、人々を冠動脈疾患の高い危険性に陥れ、それは危険因子の集合、例えば、中心性肥満（腹部における過剰な脂肪組織）、耐糖能障害、高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロール、並びに高血圧の特徴を有する。心筋の虚血および微小血管障害は、未処置のほとんど制御されていないメタボリックシンドロームに関連している確立された羅患である。
新規な抗肥満薬および抗糖尿病薬、特にほとんど副作用を伴わないよく許容される薬剤の継続的な要求がある。
【０００６】
ＧＰＲ１１９（以前はＧＰＲ１１６と称された）は、ヒトおよびラットの両方の受容体を開示したＷＯ ００／５０５６２でＳＮＯＲＦ２５として同定されたＧＰＣＲであり、米国特許第６，４６８，７５６号も、マウスの受容体を開示している（受け入れ番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）およびＡＮＮ９５１９６（マウス））。
ヒトにおいて、ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、大腸および脂肪組織に発現される。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満症および糖尿病の治療のターゲットとして潜在的な利用可能性を示唆している。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ ２００５／０６１４８９、ＷＯ ２００６／０７０２０８およびＷＯ ２００６／０６７５３２によって、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとしてヘテロ環誘導体が開示される。国際特許出願ＷＯ ２００６／０６７５３１、ＷＯ ２００７／００３９６０、ＷＯ ２００７／００３９６１、ＷＯ ２００７／００３９６２およびＷＯ ２００７／００３９６４、ＷＯ ２００７／１１６２３０およびＷＯ ２００７／１１６２２９には、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストが開示される。
本発明は、糖尿病の治療、および満腹の末梢制御剤として、例えば肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【０００８】
（発明の概要）
式（Ｉ）：
【化１】
2011527335.tif 000003
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９の作動薬であり、糖尿病および肥満の予防的または治療的処置に有用である。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2011527335.tif 000004
（Ｉ）
［式中、
Ｚは、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール基であり、いずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ＯＲ1、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）j−Ｓ（Ｏ）mＲ1、−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）j−（４〜７員ヘテロサイクリル）または−（ＣＨ2）j−（５〜６員ヘテロアリール）から選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
ｍは、０、１または２であり；
ｊは、０、１または２であり；
ＷおよびＹは独立して、結合；ヒドロキシもしくはＣ1-3アルコキシで適宜置換されていてもよい非分枝鎖もしくは分枝鎖のＣ1-4アルキレン；または非分枝鎖もしくは分枝鎖のＣ2-4アルケニレンであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｒxは、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ1およびＲ11は独立して、水素、あるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ−、アリールオキシ−、アリールＣ1-4アルコキシ−、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｃ3-7ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7またはＮ（Ｒ2）2で適宜置換されていてもよいＣ1-5アルキルであるか；あるいは、Ｒ1およびＲ11は、Ｃ3-7シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであってもよく、その中で、該環状基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｒ2）2およびＮＯ2から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは、Ｒ1およびＲ11は一緒になって、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、またはＣＨ2ＮＨ2で適宜置換されていてもよく、かつＯおよびＮＲ2から選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく；あるいは、Ｒ11はＣ1-4アルキルオキシ−であり；
Ｒ2は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか；あるいは、Ｎ（Ｒ2）2基は、ＯおよびＮＲ2から選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよい４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ3は、
【化３】
2011527335.tif 000005
（式中、ＴおよびＵの一方はＯであり、かつ他方はＮである）
であり；
Ｒ4は、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-3フルオロアルキル、−（Ｃ1-3アルキレン）k−Ｎ（Ｒ6）2、−（Ｃ1-3アルキレン）k−Ｃ3-6シクロアルキルまたは−（Ｃ1-3アルキレン）k−４〜６員ヘテロサイクリルであり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロサイクリル基は、１つ以上のＣ1-3アルキルまたはフッ素基で適宜置換されていてもよく；
ｋは、０または１であり；
Ｒ5およびＲ55は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか；あるいは、Ｒ5およびＲ55は一緒になって、５または６員ヘテロ環を形成してもよく；あるいは、ＮＲ5基は、ＮＳ（Ｏ）2−（２−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4）を表してもよく；
Ｒ6は独立して、水素およびＣ1-3アルキルから選択され；
Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
ｄは、０、１、２または３であり；並びに
ｅは、１、２、３、４または５であるが、但し、ｄ＋ｅは、２、３、４または５である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の分子量は、好ましくは８００未満、より好ましくは６００未満、さらにより好ましくは５００未満である。
好適には、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有するフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール基を表し、これらのいずれも、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4フルオロアルキル、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、アリール、ＯＲ1、ＣＮ、ＮＯ2、Ｓ（Ｏ）mＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、ＣＯＲ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、４員から７員ヘテロシクリル基または５員もしくは６員ヘテロアリール基から選択される１個または複数の置換基で適宜置換されていてもよい。より好適には、Ｚは、４個までのＮ原子を含有するフェニルまたは６員ヘテロアリール基を表す。
【００１１】
本発明の一実施形態において、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有するフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、これらのいずれも、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4フルオロアルキル、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、アリール、ＯＲ1、ＣＮ、ＮＯ2、Ｓ（Ｏ）mＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、４員から７員ヘテロシクリルまたは５員から６員ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００１２】
Ｚは、好ましくは、２個までのＮヘテロ原子を含有するフェニルまたは６員ヘテロアリール基、例えば２−ピリジルであり、これらのいずれも、適宜置換されていてもよく、より好ましくは、適宜置換されたフェニルまたは２−ピリジルであり、特に置換されたフェニルである。Ｚヘテロアリール基の例には、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピリダジニルまたは２−ピリジルが含まれる。Ｚの好ましい置換基は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4フルオロアルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）mＲ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、ＣＯＲ2、ＣＯＯＲ2または５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、特にハロ、例えばフルオロもしくはクロロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4フルオロアルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）mＲ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11または５員ヘテロアリール基であり、とりわけフルオロ、クロロ、メチル、Ｓ（Ｏ）mＲ1、例えばｍが１もしくは２であるもの、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11または５員ヘテロアリール基である。
【００１３】
一実施形態において、Ｚの好適な置換基は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4フルオロアルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）mＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、ＣＯＲ2、ＣＯＯＲ2または５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、特にハロ（例えばフルオロもしくはクロロ）、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4フルオロアルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）mＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11であり、とりわけフルオロ、クロロ、メチル、Ｓ（Ｏ）mＲ1（例えばｍが１もしくは２であるもの）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ11である。挙げることができる特定のＺ基は、Ｚが、−ＳＯ2Ｍｅまたは−ＣＯＮＨＲd、好ましくは−ＣＯＮＨＲdで置換されたフェニルであるものであり、式中、Ｒdは、水素、５員ヘテロシクリル、Ｃ1〜3アルキル、あるいは、アミノおよび／または１個もしくは２個のヒドロキシ基で置換されたＣ2〜3アルキルであり、Ｚは、１個または２個のメチル基でさらに適宜置換されている。−ＳＯ2Ｍｅまたは−ＣＯＮＨＲd置換基は、好ましくは、パラ位にある。
【００１４】
好適には、ｊは、０または１である。本発明の一実施形態において、ｊは０を表す。本発明の第２の実施形態において、ｊは１を表す。
好適には、ＷおよびＹは、独立して、結合、ヒドロキシで適宜置換された非分岐もしくは分岐Ｃ1〜4アルキレン、または非分岐もしくは分岐Ｃ2〜4アルケニレンである。
本発明の一実施形態において、ＷおよびＹは、独立して、結合、非分岐もしくは分岐Ｃ1〜4アルキレン、または非分岐もしくは分岐Ｃ2〜4アルケニレンである。
好ましくは、ＷおよびＹの両方が結合を表すことはない。
好ましくは、Ｗは結合である。
【００１５】
好ましくは、Ｙは、ヒドロキシまたはＣ1〜3アルコキシで適宜置換された非分岐または分岐Ｃ3〜4アルキレン、例えば非置換の非分岐または分岐Ｃ3〜4アルキレンである。
本発明のある特定の実施形態において、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、２個から６個の原子の長さの鎖を表す。−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、好ましくは、４原子または５原子鎖を表す。
ＷがＣ2〜3アルケニレンである場合、二重結合における立体化学は、好ましくは（Ｅ）である。
【００１６】
好適には、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択される。より好適には、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択される。
Ｘは、好ましくは、ＣＨ2、ＣＦ2、ＯまたはＮＲ5、例えばＮＨであり、特にＣＨ2、ＯまたはＮＲ5、とりわけＯである。
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−で表現される好ましい基は、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＲy−であり、式中、Ｒyは、水素またはメチルである。
Ｒxは、好ましくは水素である。
【００１７】
好適には、Ｒ1およびＲ11は、独立して、水素、ハロ、例えばフルオロで適宜置換されていてもよいＣ1〜4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキルオキシ−、アリールオキシ−、アリールＣ1〜4アルキルオキシ−、Ｃ1〜4アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｃ3〜7ヘテロシクリルもしくはＮ（Ｒ2）2であり、または、Ｃ3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであってもよく、環式基は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4フルオロアルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｒ2）2およびＮＯ2から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ1およびＲ11は、一緒になって、所望によりＯおよびＮＲ2から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、５員もしくは６員ヘテロ環を形成してもよい。
【００１８】
本発明の一実施形態において、Ｒ1およびＲ11は、独立して、水素、ハロ（例えばフルオロ）で適宜置換されていてもよいＣ1〜4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキルオキシ−、Ｃ1〜4アルキルチオ−Ｃ3〜7ヘテロシクリルもしくはＮ（Ｒ2）2であり、または、Ｃ3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであってもよく、環式基は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4フルオロアルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｒ2）2およびＮＯ2から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい。
好適には、Ｒ2は、水素、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｔは、好ましくはＯであり、Ｕは、好ましくはＮである。
例示的なＲ4基には、実施例に記載されるものが含まれる。
【００１９】
挙げることができる化合物の群は、Ｒ4が、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜3アルコキシＣ1〜3アルキル、−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ6）2、または−（ＣＨ2）k−５員から６員ヘテロシクリル（このヘテロシクリル基は、Ｃ1〜3アルキルで適宜置換されていてもよい）であり、ｋが、０または１である化合物である。
本発明の一実施形態において、ｄ＋ｅは、２、３、または４である。好適には、ｄは、１または２であり、ｅは、１または２である。本発明の好ましい実施形態において、ｄおよびｅは、それぞれ１を表す。本発明のより好ましい実施形態において、ｄおよびｅは、それぞれ２を表す。
【００２０】
好適には、Ｒ5およびＲ55は、独立して、水素もしくはＣ1〜4アルキルであり、または、Ｒ5およびＲ55は、一緒になって、５員もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく、特に、Ｒ5は、水素もしくはメチル、とりわけメチルを表す。
好適には、Ｒ6はＣ1〜4アルキルである。
【００２１】
好ましい化合物の群は、式（Ｉａ）：
【化４】
2011527335.tif 000006
（Ｉａ）
［式中、
Ｒ3は、式（Ｉ）の化合物に関して上述された通りであり；
Ｒyは、水素またはメチルであり；
ＲaおよびＲbは独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒcは、−ＳＯ2Ｍｅまたは−ＣＯＮＨＲdであり；
Ｒdは、水素、５員ヘテロサイクリル、Ｃ1-3アルキルであるか、あるいは、アミノまたは１つもしくは２つのヒドロキシ基で置換されたＣ2-3アルキルである］
の化合物、およびその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、Ｒcは−ＳＯ2Ｍｅであり、別の実施形態において、Ｒcは−ＣＯＮＨＲdである。
Ｒcは、好ましくは−ＣＯＮＨＲdである。
ＲaおよびＲbの一方または両方は、好ましくはメチルであり、より好ましくは、Ｒaはメチルであり、Ｒbは水素である。
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、Ｒyは水素であり、別の実施形態において、Ｒyはメチルである。Ｒyは、好ましくは水素である。Ｒyがメチルである場合、形成される立体中心は、好ましくは（Ｒ）−配置を有する。
Ｒdは、好ましくは、水素、または１個もしくは２個のヒドロキシ基で置換されたＣ2〜3アルキルである。Ｒ6は、より好ましくは、１個または２個のヒドロキシ基で置換されたＣ2〜3アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルである。
【００２３】
挙げることができる化合物の群は、式（Ｉｂ）：
【化５】
2011527335.tif 000007
（Ｉｂ）
［式中、
Ｚは、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール基であり、いずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ＯＲ1、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）j−Ｓ（Ｏ）mＲ1、−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）j−（４〜７員ヘテロサイクリル）または−（ＣＨ2）j−（５〜６員ヘテロアリール）から選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
ｍは、０、１または２であり；
ｊは、０、１または２であり；
ＷおよびＹは独立して、結合；ヒドロキシもしくはＣ1-3アルコキシで適宜置換されていてもよい非分枝鎖もしくは分枝鎖のＣ1-4アルキレン；または非分枝鎖もしくは分枝鎖のＣ2-4アルケニレンであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｒxは、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ1およびＲ11は独立して、水素、あるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ−、アリールオキシ−、アリールＣ1-4アルコキシ−、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｃ3-7ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7またはＮ（Ｒ2）2で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルであるか；あるいは、Ｒ1およびＲ11は、Ｃ3-7シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであってもよく、その中で、該環状基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｒ2）2およびＮＯ2から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは、Ｒ1およびＲ11は一緒になって、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4ヒドロキシアルキルで適宜置換されていてもよく、かつＯおよびＮＲ2から選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく；あるいは、Ｒ11はＣ1-4アルキルオキシ−であり；
Ｒ2は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか；あるいは、Ｎ（Ｒ2）2基は、ＯおよびＮＲ2から選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよい４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ3は、
【化６】
2011527335.tif 000008
（式中、ＴおよびＵの一方はＯであり、かつ他方はＮである）
であり；
Ｒ4は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル、−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ6）2、または−（ＣＨ2）k−５〜６員ヘテロサイクリルであり、該ヘテロサイクリル基は、Ｃ1-3アルキルで適宜置換されていてもよく；
ｋは、０または１であり；
Ｒ5およびＲ55は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか；あるいは、Ｒ5およびＲ55は一緒になって、５または６員ヘテロ環を形成してもよく；あるいは、ＮＲ5基は、ＮＳ（Ｏ）2−（２−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4）を表してもよく；
Ｒ6は独立して、水素およびＣ1-3アルキルから選択され；
Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
ｄは、０、１、２または３であり；並びに
ｅは、１、２、３、４または５であるが、但し、ｄ＋ｅは、２、３、４または５である］
の化合物、およびその医薬的に許容される塩である。
【００２４】
本明細書において使用される場合、別段の指定がない限り、「アルキル」および接頭辞「アルク」を有するその他の基、例えば、アルキレン、アルケニル、アルキニル等は、直鎖または分岐鎖またはこれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」およびその他の類似の用語は、少なくとも１個の不飽和炭素間結合を有する炭素鎖を含む。
「フルオロアルキル」という用語は、１個または複数のフッ素原子で置換されたアルキル基、例えばＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2およびＣＦ3を含む。
【００２５】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式および二環式飽和および部分飽和炭素環を含む。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。部分飽和シクロアルキル基の例には、シクロヘキサンおよびインダンが含まれる。シクロアルキル基は、典型的には、全部で３個から１０個（例えば３個から６個、または８個から１０個）の環炭素原子を含有する。
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子（特にフッ素または塩素）を含む。
「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチル、特にフェニルを含む。
【００２６】
別段の指定がない限り、「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する、４員から１０員単環式および二環式飽和環、例えば４員から７員単環式飽和環を含む。ヘテロ環の例には、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン等が含まれる。ヘテロ環の他の例には、硫黄含有環の酸化形態が含まれる。したがって、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン１−オキシド、およびテトラヒドロチオピラン１，１−ジオキシドもまた、ヘテロ環とみなされる。
【００２７】
別段の指定がない限り、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する、単環式および二環式５員から１０員、例えば単環式５員または６員ヘテロアリール環を含む。そのようなヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。二環式ヘテロアリール基は、５員または６員ヘテロアリール環がフェニルまたは別のヘテロ芳香族基に融合した、二環式へテロ芳香族基を含む。そのような二環式へテロ芳香環の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびプリンである。好ましいヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する、単環式５員または６員ヘテロアリール環である。
【００２８】
本明細書に記載される化合物は、１個または複数の不斉中心を含有してもよく、したがってジアステレオマーおよび光学異性体を生成し得る。本発明は、そのようなすべての可能なジアステレオマー、ならびにそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割された鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体、およびその医薬的に許容される塩を含む。上記式（Ｉ）は、ある特定の位置での明確な立体化学なしに示されている。本発明は、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物、および単離された特定の立体異性体もまた含まれる。そのような化合物の製造に使用される合成手順の間、または当業者に知られたラセミ化もしくはエピマー化手順の使用において、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明は、具体的に図示される、または別段に指定される場合を除き、任意の可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩、ならびにそれらの混合物を含む。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩が、溶媒和物または多形体の形態で存在する場合、本発明は、任意の可能な溶媒和物および多形体を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬理学的に許容される限り、特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等を使用することができる。
【００３０】
「医薬的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から便利に製造され得る。そのような無機塩基から得られる塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛および類似の塩を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から得られる塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、ならびに環式アミンおよび置換アミン、例えば天然に存在する置換アミンおよび合成置換アミンの塩を含む。塩を形成することができる他の薬学的に許容される有機非毒性塩基は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
【００３１】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から便利に製造され得る。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的使用を意図しているため、好ましくは、実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも６０％の純度、より好適には少なくとも７５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量基準である）で提供される。
式（Ｉ）の化合物は、後述のように製造することができ、式中、Ｚ、ｄ、ｅ、Ｗ、ＸおよびＹは上記と同義であり、並びに、ＧはＮＲ3を表す。反応式は、Ｒxが水素である化合物を使用して示されており、Ｒxがヒドロキシである化合物は、類似の方法を使用して製造することができる。
【００３３】
ＸがＣＯ2、ＣＯＳまたはＣＯＮＲ2である式（Ｉ）の化合物は、反応式１（式中、Ｅは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ2である）に示されるように、そのような縮合反応に典型的な試薬、例えばＥＤＣＩを使用して、適切な酸（ＩＩ）をアルコール、チオール、またはアミン（ＩＩＩ）と縮合させることにより製造することができる（Pottorf, R. S.; Szeto, P. In Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp 186-188）。酸（ＩＩ）、ならびにアルコール、チオールおよびアミン（ＩＩＩ）は、商業的に入手可能であるか、または既知の技術を使用して容易に製造される。
反応式１
【化７】
2011527335.tif 000009
【００３４】
ＸがＳＣＯまたはＯＣＯである式（Ｉ）の化合物は、反応式２（式中、Ｅは、ＳまたはＯである）に示されるように、そのような反応をもたらすのに典型的に使用される試薬、例えばＥＤＣＩを使用して、適切なチオールまたはアルコール（ＩＶ）を適切な酸（Ｖ）と縮合させることにより製造することができる（Pottorf, R. S.; Szeto, P. In Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp 186-188）。アルコールおよびチオール（ＩＶ）、ならびに酸（Ｖ）は、商業的に入手可能であるか、または既知の技術を使用して単純に製造される。
反応式２
【化８】
2011527335.tif 000010
【００３５】
ＸがＳまたはＯである式（Ｉ）の化合物は、反応式３（式中、Ｅは、ＳまたはＯであり、ＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード、アルカンスルホネート、またはアレーンスルホネートである）に示されるように、適切なチオールまたはアルコール（ＩＶ）を適切なハロゲン化アルキルまたはスルホン酸エステル（ＶＩ）でアルキル化することにより製造することができる。反応は、典型的には、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等を使用して行われる（Hall, S. E., et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 974-984）。アルコールおよびチオール（ＩＶ）、ならびにハロゲン化アルキルまたはスルホネート（ＶＩ）は、商業的に入手可能であるか、既知の技術を使用して容易に作製される。ＸがＳＯまたはＳＯ2である式（Ｉ）の化合物は、ＸがＳである式（Ｉ）の化合物から、例えばｍＣＰＢＡでの酸化により容易に得ることができる（Fyfe, M. C. T. et al.、国際特許公開ＷＯ０４／７２０３１）。
反応式３
【化９】
2011527335.tif 000011
【００３６】
ＷがＣ2〜3アルケニレンである式（Ｉ）の化合物は、反応式４（式中、ｍは、１または２であり、ｎは、０または１であるが、ただしｍ＋ｎ＜３である）に示されるように、適切なホスホニウム塩（ＶＩＩ）と適切なアルデヒド（ＶＩＩＩ）との間のＷｉｔｔｉｇ反応により製造することができる。反応式４に記載される手法の代替として、ＷがＣ2〜3アルケニレンである式（Ｉ）の化合物は、反応式５（式中、ｑは、０または１であり、ｒは、１または２であるが、ただしｑ＋ｒ＜３である）に示されるように、適切なアルデヒド（ＩＸ）と適切なホスホニウム塩（Ｘ）との間のＷｉｔｔｉｇ反応により製造することができる。反応は、好適な塩基、例えばＮａＯＭｅまたはＬｉＨＭＤＳの存在下で行われる（March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th edn.; Wiley: New York, 1992; pp 956-963）。ホスホニウム塩（ＶＩＩ）および（Ｘ）、ならびにアルデヒド（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）は、商業的に入手可能であるか、または既知の技術を使用して容易に作製される。ＷがＣ2〜3アルキレンである式（Ｉ）の化合物は、ＷがＣ2〜3アルケニレンである式（Ｉ）の化合物から、例えば木炭上パラジウムを触媒として使用した水素化反応により容易に合成することができる。
反応式４
【化１０】
2011527335.tif 000012
反応式５
【化１１】
2011527335.tif 000013
【００３７】
Ｗが結合であり、ＸがＳまたはＯであり、基Ｚが置換されていない、またはＣＮで置換されている式（Ｉ）の化合物は、反応式６（式中、Ｈａｌはハロゲンを表し、Ｅは、ＳまたはＯである）に示されるように、適切なハロゲン化ヘテロアリール（ＸＩ）の適切なアルコールまたはチオール（ＩＩＩ）との縮合により製造することができる。反応は、トリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミンの存在下、好適な塩基系、例えば水酸化カリウムおよび炭酸カリウムの存在下で行われる（Ballesteros, P.; Claramunt, R. M.; Elguero, J. Tetrahedron 1987, 43, 2557-2564）。ハロゲン化ヘテロアリール（ＸＩ）およびアルコール／チオール（ＩＩＩ）は、商業的に入手可能であるか、または既知の技術を使用して容易に作製される。
反応式６
【化１２】
2011527335.tif 000014
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、反応式７に示されるように、アミン（ＸＩＩ）を式（ＸＩＶ）の塩化ヘテロアリールと縮合させることによって製造されうる（Barillari, C. et al. Eur. J. Org. Chem. 2001, 4737-4741; Birch, A. M. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3342-3355）。
反応式７
【化１３】
2011527335.tif 000015
【００３９】
基ＺがＣＮで置換された式（Ｉ）の化合物は、Ｒｅｉｓｓｅｒｔ反応により、対応する非置換Ｚ基から製造することができる（Fife, W. K. J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377）。同様の反応を使用して、Ｚがハロゲンで置換された化合物を製造することができる（Walters, M. A.; Shay, J. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7575-7578）。Ｚがハロゲンで置換された化合物は、遷移金属触媒クロスカップリング反応により、ＺがＣ1〜4アルキルで置換された対応する化合物に転換することができる（Fuerstner, A., et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856-13863）。
【００４０】
反応式８に示される経路で、かつ最近調査された方法（Curr. Org. Chem. 2008, 12, 850-898）を用いて、式（Ｉ）の化合物のオキサジアゾール環を製造してもよい。例えば、式（ＸＩＩ）のアミン類を臭化シアンで処理し、続いて生じたシアナミド（ＸＶ）を標準条件下で式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物（式中、ＴはＯであり、かつＵはＮである）を得る。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は市販品として入手可能であるか、またはよく知られている技術を用いて対応のカルボン酸類またはニトリル類から容易に製造される。あるいは、ＴがＮであり、かつＵがＯである位置異性体のオキサジアゾールの合成は、式（ＸＶ）の化合物をヒドロキシルアミンとともに加熱して、式（ＸＶＩ）のＮ−ヒドロキシグアニジン類を得て、それを適当な条件下で式（ＸＶＩＩ）のカルボン酸と縮合させることによって達成されうる。式（ＸＶＩＩ）の酸は市販品として入手可能である。
反応式８
【化１４】
2011527335.tif 000016
【００４１】
他の式（Ｉ）の化合物を、上記に類似する方法で、またはそれ自体知られている方法で製造してもよい。
式（Ｉ）の化合物の製造についてのさらなる詳細は実施例に見られる。
式（Ｉ）の化合物は、別々に、または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物で、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物のライブラリーとして製造してもよい。化合物のライブラリーは、当業者に公知の方法を用いて、溶液相または固相化学で、組み合わせられた「分離および混合」アプローチによって、または多様なパラレル合成によって製造してもよい。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の合成中、中間体化合物中の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基は、保護してもよい。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のいずれの段階で除去してもよく、または最終の式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。様々な不安定な官能基が保護され得る方法、および生じた保護された誘導体を除去する方法の包括的な議論は、例えば、書籍［Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition］に記載される。
【００４３】
いずれの新規な中間体、例えば上記で定義したものは、式（Ｉ）の化合物の合成に使用してもよく、そのため、例えばその塩または保護誘導体もまた、本発明の範囲に包含される。
上記の式（Ｉ）の化合物の製造方法もまた、本発明のさらなる態様を表す。
上記で述べたように、式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、例えば、肥満症および糖尿病の治療および／または予防に有用である。そのような用途のために、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の形態で一般的に投与される。
本発明はまた、医薬用途のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
【００４４】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、該組成物は、医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の無毒性の治療上の有効量からなる。
更に、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および無毒性の治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む、ＧＰＲ１１９を調節することで肥満症の予防的または治療的処置となる、例えば満腹を調整することによる疾患の治療用、または糖尿病の治療用医薬組成物も提供する。
【００４５】
医薬組成物は他の治療成分または補助剤を適宜含んでいてもよい。いずれの所定の場合、最も適した経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質および重篤さによるが、該組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれる。医薬組成物は、製剤単位で都合よく提供され得、好ましくは医薬分野でよく知られたいずれかの方法で製造されうる。
【００４６】
実際、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、通常の医薬化合技術に従い、医薬担体との密な混合物に、活性成分として混合され得る。担体は、投与、例えば、経口または（静脈内を含む）非経口のための目的の製剤形によって広く様々に用いられ得る。
【００４７】
従って、医薬組成物は、活性成分のあらかじめ定められた量を各々含む、カプセル剤、カシュ剤または錠剤のような経口投与に適した分離した単位として提供されうる。更に、組成物は、散剤として、顆粒剤として、溶液として、懸濁液として、水系液体中、非水系液体として、油／水乳濁液として、または水／油液体乳濁液として提供されうる。上記で述べられた一般的な製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、制御された放出方法および／または送達器具でも投与され得る。組成物はいずれかの薬学的方法で製造されうる。一般的に、かかる方法には、１またはそれ以上の必要な成分を構成する担体と共に活性成分を組み入れる工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、または両方と均一に、完全に混合して製造される。生成物は次いで、目的の表示に都合よく形成され得る。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と組み合わせた医薬組成物も含まれうる。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼラチン、カンテン、パクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００４９】
経口製剤用の組成物の製造には、いずれの通常の医薬溶媒も用いられ得る。例えば、水、グリコール類、油、アルコール類、香料、保存剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤を形成するのに用いられ得；一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体は、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固形製剤を形成するのに用いられ得る。投与のし易さから、錠剤およびカプセル剤は固形医薬担体が用いられる好ましい経口製剤である。適宜、錠剤は標準的な水系または非水系技術でコーティングしてもよい。
【００５０】
本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮成形または成形によって、適宜１またはそれ以上の補助的な成分または補助剤と共に製造され得る。圧縮成形される錠剤は、適当な機械で、活性成分を、適宜、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、散剤または顆粒剤のような流動性の形態に、圧縮して製造され得る。成形される錠剤は、適当な機械で、湿らされた粉末の化合物の混合物を、不活性な液体希釈剤と共に、成形して製造してもよい。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、各カシュ剤またはカプセル剤は好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。
【００５１】
例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、全組成物の約５〜約９５％に変化し得る適切で好ましい担体物質の量と化合される、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含み得る。単位製剤は一般的に、約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ含まれる。
【００５２】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として製造してもよい。適当な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれうる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール中、およびそれの油中の混合物中に製造され得る。更に、保存剤が微生物の有害な成長を防ぐために含まれうる。
【００５３】
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌水溶液または分散液が含まれる。更に、組成物は、無菌注射溶液または分散液の用時調製製剤用の無菌散剤の形態であり得る。
すべての場合において、最終的な注射用製剤は無菌でなければならず、容易に注入操作ができる効果的な流動性を有さなければならない。医薬組成物は製造および保存条件下安定でなければならず；したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染の作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好ましい混合物を含む溶媒または分散溶媒であり得る。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、局所的な使用に適した形態、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏剤、ローション、散布剤などであり得る。さらに、組成物は、経皮器具の使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて、通常の製造方法を経由して製造してもよい。例として、クリーム剤または軟膏剤は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と共に親水性物質と水を混合して製造し、目的の濃度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成する。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。好ましくは、混合物が単位用量の坐剤を形成する。適当な担体には、ココアバターや当該技術分野で一般的に用いられる他の物質が含まれる。坐剤は最初、組成物を柔らかくするまたは溶ける担体と混ぜ、続いて鋳型中冷やして成形して、容易に形成され得る。
【００５６】
前述の担体成分に加えて、上述の医薬製剤には、必要に応じて、１またはそれ以上の別の担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などが含まれうる。更に、他の補助剤は、製剤を意図された受給者の血液と等張にするように含まれうる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮製剤に製造され得る。
【００５７】
一般的に、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量レベルが、上記の症状の治療に有用であり、あるいは１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約７ｇが有用である。例えば、肥満症は、１日あたり体重１ｋｇあたりの化合物が約０．０１〜５０ｍｇの投与により、あるいは１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約３．５ｇにより効果的に投与され得る。
【００５８】
しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量は、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄時間、薬の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤さを含む様々なファクターによることは理解されるところである。
式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療に用いられ得る。
【００５９】
したがって、本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療方法も提供する。ＧＰＲ１１９による疾患または症状には、肥満症および糖尿病が含まれる。本出願の文言上、肥満症の治療は、例えば、食欲および体重の減少、体重減少の維持による、肥満症および過剰の食物摂取に関連する他の摂食障害のような疾患または症状の治療、並びにリバウンドおよび糖尿病（１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン耐性、並びに、神経障害、腎障害、網膜症、白内障、心血管合併症および脂肪代謝異常のような糖尿病性合併症を含む）の予防を包含する意図である。機能性胃腸障害につながる経口摂取された脂肪への異常な感受性を有する患者の治療も意図される。本発明の化合物は、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症(low HDL level)および高血圧症のような代謝疾患の治療にも用いられ得る。
【００６０】
本発明の化合物は、β細胞の保護、ｃＡＭＰおよびインスリン分泌の増加、並びに胃内容排出の遅延もまた提供しうるという点において、上述の障害の治療のために異なるメカニズムで作用する化合物に対して利点を提供しうる。
本発明の化合物はまた、骨量の減少の特徴を有する症状、例えば、骨減少症(asosteopenia)、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨関節炎、歯周病、歯槽骨減少、骨切り術の骨減少(osteotomy bone loss)、小児突発性骨減少、パジェット病、転移性癌による骨減少、溶骨性病変、脊椎の湾曲および身長の低下の治療に用いられてもよい。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、満腹の制御方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、肥満症の治療方法も提供する。
【００６１】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、１型および２型糖尿病（特に、２型糖尿病）を含む糖尿病の治療方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症または高血圧症の治療方法も提供する。
【００６２】
本発明はまた、上記で定義された症状の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、上記で定義された症状の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法の中で、用語「治療（処置）」には、治療的および予防的処置の両方が含まれている。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、公知のＧＰＲ１１９アゴニスト類と比較して有利な特性を示し、例えば、該化合物は、改善された効力(potency)もしくは安定性、または改善された溶解度（ひいては吸収特性の改善）およびバイオアベイラビリティ、または化合物が医薬品として用いられるための他の有利な特性を示しうる。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、単独で投与してもよく、または一つ以上の他の治療上活性な化合物と組み合わせて投与してもよい。他の治療上活性な化合物は、式（Ｉ）の化合物と同じ疾患もしくは症状の治療用、または異なる疾患もしくは症状の治療用であってもよい。治療上活性な化合物は、同時に、連続して、または別々に投与してもよい。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、肥満症および／または糖尿病の治療のための他の活性化合物、例えば、インスリンおよびインスリン類似化合物、胃リパーゼ阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素および類似化合物、ビグアナイド、α２アゴニスト、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、混合ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１作動薬、例えばＧＬＰ−１類似体および模倣薬(mimetics)、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、抗肥満薬、例えば、膵臓リパーゼ阻害剤、ＭＣＨ−１アンタゴニストおよびＣＢ−１アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン(somostatin)類似化合物、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン情報伝達アゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体アゴニスト、摂食障害剤、ＣＣＫ受容体アゴニスト、レプチン、セロトニン作動性／ドパミン作動性抗肥満薬、再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ結合タンパク質、サイロミメティック化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ−１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与してもよい。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの他の抗肥満薬の投与からなる組合せ療法も、更なる本発明の態様を表す。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ヒトのような哺乳動物における肥満症の治療方法も提供する。
【００６６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および肥満症治療用の別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、肥満症治療用の別の抗肥満薬と組み合わせた薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬は、共に投与、または連続してもしくは分離して投与してもよい。
【００６７】
共投与には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の両方を含んだ製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時もしくは別々の投与が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬のプロファイルが許容するなら、その２つの薬剤の組合せが好ましい場合がある。
【００６８】
本発明はまた、肥満症の治療用の薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、上述の方法におけるかかる組成物の使用を包含する。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、中枢性抗肥満薬と組み合わせた特異的な使用である。
【００６９】
本発明のこの態様による組合せ両方に用いられる他の抗肥満薬は、好ましくは、ＣＢ−１修飾因子、例えば、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。ＣＢ−１修飾因子の例には、ＳＲ１４１７１６（リミナバン）およびＳＬＶ−３１９（（４Ｓ）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）；並びにＥＰ５７６３５７、ＥＰ６５６３５４、ＷＯ ０３／０１８０６０、ＷＯ ０３／０２０２１７、ＷＯ ０３／０２０３１４、ＷＯ ０３／０２６６４７、ＷＯ ０３／０２６６４８、ＷＯ ０３／０２７０７６、ＷＯ ０３／０４０１０５、ＷＯ ０３／０５１８５０、ＷＯ ０３／０５１８５１、ＷＯ ０３／０５３４３１、ＷＯ ０３／０６３７８１、ＷＯ ０３／０７５６６０、ＷＯ ０３／０７７８４７、ＷＯ ０３／０７８４１３、ＷＯ ０３／０８２１９０、ＷＯ ０３／０８２１９１、ＷＯ ０３／０８２８３３、ＷＯ ０３／０８４９３０、ＷＯ ０３／０８４９４３、ＷＯ ０３／０８６２８８、ＷＯ ０３／０８７０３７、ＷＯ ０３／０８８９６８、ＷＯ ０４／０１２６７１、ＷＯ ０４／０１３１２０、ＷＯ ０４／０２６３０１、ＷＯ ０４／０２９２０４、ＷＯ ０４／０３４９６８、ＷＯ ０４／０３５５６６、ＷＯ ０４／０３７８２３ ＷＯ ０４／０５２８６４、ＷＯ ０４／０５８１４５、ＷＯ ０４／０５８２５５、ＷＯ ０４／０６０８７０、ＷＯ ０４／０６０８８８、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０７２０７６、ＷＯ ０４／０７２０７７、ＷＯ ０４／０７８２６１およびＷＯ ０４／１０８７２８、並びにその中に開示される引例に開示される化合物が含まれる。
【００７０】
ＧＰＲ１１９によることが暗示される他の疾患または症状には、ＷＯ ００／５０５６２およびＵＳ６，４６８，７５６に記載される疾患または症状、例えば、心血管障害、高血圧症、呼吸器障害、妊娠異常、胃腸障害、免疫障害、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安症、気分障害およびアルツハイマー病が含まれる。
【００７１】
これらに限定されないが、本明細書に引用される特許および特許出願に含まれるすべての公開は、十分に述べられた本明細書の引例によって引用されるために、各個々が、特異的に個々に示されるように、引用される。
本発明は、詳述する目的で以下の例に関して記載するが、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。
【００７２】
（実施例）
物質および方法
特に断りがなければ、カラムクロマトグラフィをＳｉＯ2（４０−６３メッシュ）において実行した。ＬＣＭＳデータを以下のように得た：２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いて、０.１％ ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ溶液で６分間溶離するアトランティス ３μ Ｃ18 カラム（３.０×２０.０ｍｍ、流速＝０.８５ ｍＬ／分）。グラジエント情報：０.０〜０.３分 １００％ Ｈ2Ｏ； ０.３〜４.２５分： １０％ Ｈ2Ｏ−９０％ ＣＨ3ＣＮまで勾配させ； ４.２５〜４.４分： １００％ ＣＨ3ＣＮまで勾配させ； ４.４〜４.９分： １００％ ＣＨ3ＣＮで保持し； ４.９〜６.０分： １００％ Ｈ2Ｏに戻す。陽（ＥＳ+）または陰（ＥＳ-）イオンモードでエレクトロスプレーイオン化源を用いて、質量スペクトルを得た；
【００７３】
略語および頭字語： Ａｃ： アセチル； Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル； ｔ−Ｂｕ： ｔｅｒｔ−ブチル； ＤＣＥ： １，２−ジクロロエタン； ＤＣＭ： ジクロロメタン； ＤＥＡＤ： アゾジカルボン酸ジエチル； ＤＩＡＤ： アゾジカルボン酸ジイソプロピル； ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン； ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド；ＥＤＣＩ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩； Ｅｔ： エチル； ｈ： 時間； ｍｉｎ： 分； ＨＯＢｔ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール； ＩＨ： イソヘキサン； Ｍｅ： メチル； Ｐｈ： フェニル； ＲＴ： 保持時間； ＴＨＦ： テトラヒドロフラン。
【００７４】
以下の化合物の合成は別の場所に記載している：（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン： 米国特許第５，８３４，２６１号； ４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639； ４−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−１−メチルビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル： 米国特許第６，５１８，４２３号。すべての他の化合物は商業的供給源から入手可能であった。
【００７５】
製造例１：４−［３−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５】
2011527335.tif 000017
ＤＩＡＤ（８.００ｍＬ、４０.９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、４−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（６.００ｇ、３７.４ｍｍｏｌ）、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８.２５ｇ、３４.０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（１０.７１ｇ、４０.９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（６０ｍＬ）に加えた。７.５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ、２×）および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮し、残渣をＩＨ−Ｅｔ2Ｏでトリチュレートした。生成した固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。洗浄液および濾液を合わせて、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：９）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.48 分; m/z (ES+) = 392.3 [M + H]+.
【００７６】
製造例２：４−［３−（１−シアノピペリジン−４−イル）プロポキシ］−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化１６】
2011527335.tif 000018
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（７.７ｍＬ）を、周囲温度で、４−［３−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１、４.００ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）のジオキサン撹拌溶液（１０ｍＬ）に加えた。３時間後、混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、形成した固形生成物を濾過で集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）−安息香酸メチルエステル塩酸塩を得た：
RT = 2.65 分; m/z (ES+) = 292.4 [M + H]+.
この化合物（１０.７７ｇ、３２.９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液（１４０ｍＬ）に、０℃で、ＮａＨＣＯ3（８.３０ｇ、９８.７ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏスラリー溶液（１００ｍＬ）を加え、生じた混合物をＢｒＣＮ（４.１８ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２２ｍＬ）で処理した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＨ2ＯとＤＣＭの間で分液した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の蒸発によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.87 分; m/z (ES+) = 317.20 [M + H]+.
【００７７】
製造例３：４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−１−メチルビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７】
2011527335.tif 000019
４−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−１−メチルビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８.７ｇ、６２.９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２５ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（２Ｍ、９４.５ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１６時間撹拌し、ＭｅＯＨを減圧留去し、次いで残渣をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分液した。水層を分離し、ＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ ２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ−ＩＨから再結晶して、標題の化合物を得た：
m/z (ES-) = 268.3 [M - H]-.
【００７８】
製造例４：４−（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８】
2011527335.tif 000020
４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−１−メチルビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造例３、１３０.０ｇ、０.４８３ｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で水素化フラスコ内に入れ、次いで脱気したＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を加えた。［Ｒｈ（ナルボルナジエン）2］ＢＦ4（１.８０ｇ、４.８１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２.９０ｇ、５.０８ｍｍｏｌ）をＡｒ下で分離(separate)シュレンク管内に入れ、次いで脱気したＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で処理した。この触媒混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで水素化フラスコ内にカニューレで移した。シュレンク管をさらなる脱気したＭｅＯＨ（１００ｍＬ）ですすいだ。これらの洗浄液を水素化フラスコに移し、次いでさらなる脱気したＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加えた。水素化フラスコを密封し、ＡｒをＨ2で置換し、圧力を１.０５バールに設定した。反応混合物を３５℃に加熱し、撹拌／振とうを開始した。４８時間後、反応を止め、反応混合物の代表サンプルをＨＰＬＣおよび1Ｈ ＮＭＲで分析した。以下のＨＰＬＣ法で確認して、変換率は１００％であり、クルードの（Ｒ）−酸のエナンチオマー純度は９８.２％であった： カラム： ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ （ＣＦ3ＣＯ2Ｈ含有溶媒とともに以前用いた） ４.６×２５０ｍｍ； 溶媒： Ｃ6Ｈ14-ｉＰｒＯＨ（９７：３ アイソクラチック）； 温度： ２０℃； 流速： １ｍＬ／分； ＵＶ−検出 （２１０、２３０ｎｍ）； サンプル： １ｍＬ ＭｅＯＨで溶かした１００μｌ 反応溶液。保持時間： （Ｓ）−酸： １９.３分、（Ｒ）−酸： ２０.６分、出発エン酸： ２２.１分。単離手順：ＭｅＯＨを蒸発させ、次いでクルードの水素化生成物をｔ−ＢｕＯＭｅに溶解し、ＮａＯＨ水で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）およびＥｔＯＡｃの混合物に加えた。水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、および溶媒の完全な除去の後、標題の化合物を単離した。
【００７９】
製造例５：４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９】
2011527335.tif 000021
ＢＨ3・ＴＨＦ（１Ｍ、１５.７ｍＬ、１５.７ｍｍｏｌ）を、０℃で、４−（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造例４、１.７０ｇ、６.３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液に５分間滴下して加えた。１時間後、反応液をＥｔ2Ｏで処理し、次いでＨＣｌ（２Ｍ）で処理した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2、１：３）によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.17 分; m/z (ES+) = 258.1 [M + H]+.
【００８０】
製造例６：４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０】
2011527335.tif 000022
ＤＥＡＤ（１０.８ｍＬ、６８.４ｍｍｏｌ）を、０℃で、４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造例５、８.００ｇ、３１.１ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルフェノール（５.６３ｇ、３２.７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（１０.６０ｇ、４０.４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（３００ｍＬ）に加えた。周囲温度で０.５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、溶液を得て、それをＮａＯＨ（２Ｍ、２×）および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮し、残渣をＩＨ−Ｅｔ2Ｏでトリチュレートした。生成した固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。洗浄液および濾液を合わせて、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、３：７）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.09 分; m/z (ES+) = 412.00 [M + H]+.
【００８１】
製造例７：４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン−１−カルボニトリル
【化２１】
2011527335.tif 000023
４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例６、１５.５０ｇ、３７.７ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン混合溶液（１５０ｍＬ）を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエン（２×）と共沸させて、４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン塩酸塩を得た：
RT = 2.19 分; m/z (ES+) = 311.93 [M + H]+.
この化合物（２.５０ｇ、７.２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液（２００ｍＬ）に、０℃で、ＮａＨＣＯ3（１.８２ｇ、２１.７ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏスラリー溶液（１００ｍＬ）を加え、生じた混合液をＢｒＣＮ（９１７ｍｇ、８.７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃で０.５時間撹拌し、周囲温度で１時間撹拌し、次いでＨ2ＯとＤＣＭの間で分液した。有機相を分離し、水、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の蒸発によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.44 分; m/z (ES+) = 336.97 [M + H]+.
【００８２】
製造例８：Ｎ−ヒドロキシ−４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン−１−カルボキシアミジン
【化２２】
2011527335.tif 000024
ヒドロキシルアミン（５０％ 水溶液、１４６μｌ、４.８０ｍｍｏｌ）を、４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン−１−カルボニトリル（製造例７、４００ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ撹拌溶液（６ｍＬ）に加え、生じた混合物を６４℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ（２×）と共沸させ、標題の化合物を得た：
RT = 2.38 分; m/z (ES+) = 369.95 [M + H]+.
【００８３】
製造例９：１−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン
【化２３】
2011527335.tif 000025
ＺｎＣｌ2（１Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、３.９４ｍＬ、３.９４ｍｍｏｌ）、続いて２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（４２７ｍｇ、３.９４ｍｍｏｌ）を、４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン−１−カルボニトリル（製造例７、１.１０ｇ、３.２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ撹拌溶液（２０ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、２ｍＬ）に溶解し、生じた溶液を７５℃で７.５時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ ７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、次いで抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、４：１）による精製によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.76 分; m/z (ES+) = 428.11 [M + H]+.
【００８４】
製造例１０：４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【化２４】
2011527335.tif 000026
４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造例５、６.２０ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン混合溶液（１０ｍＬ）を周囲温度で撹拌した。３時間後、溶媒を減圧留去して、（Ｒ）−３−ピペリジン−４−イル−ブタン−１−オール塩酸塩を得た：
δH ({CD3}2SO) 0.83 (d, 3H), 1.19-1.28 (m, 1H), 1.38-1.59 (m, 5H), 1.64-1.76 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.35-3.60 (m, 4H).
この化合物（９３０ｍｇ、４.８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１.６１ｇ、１９.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ−Ｈ2Ｏ撹拌混合溶液（４：１、１５ｍＬ）を、０℃で、ＢｒＣＮ（６１０ｍｇ、５.８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）で処理した。反応液を周囲温度で２時間撹拌し、次いでＨ2ＯとＤＣＭの間で分液した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって、標題の化合物を得た：
RT = 2.45 分; m/z (ES+) = 183.1 [M + H]+.
【００８５】
製造例１１：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシアミジン
【化２５】
2011527335.tif 000027
ヒドロキシルアミン（５０％ 水溶液、１.８８ｍＬ、２８.５ｍｍｏｌ）を、４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（製造例１０、１.３０ｇ、７.１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１５ｍＬ）に加え、生じた溶液を４５分間６０℃で加熱した。ＥｔＯＨを減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 1.65 分; m/z (ES+) = 216.12 [M + H]+.
【００８６】
製造例１２：２−｛３−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６】
2011527335.tif 000028
ＨＯＢｔ（９８０ｍｇ、７.２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１.３９ｇ、６.０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３.１６ｍＬ、１８.１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシアミジン（製造例１１、１.３０ｇ、６.０４ｍｍｏｌ）およびピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.３０ｇ、６.０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で７２時間撹拌し、続いて５時間５０℃で加熱した。ＤＭＦを減圧留去し、次いで残渣をＨ2Ｏに溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１９：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.60 分; m/z (ES+) = 395.22 [M + H]+.
【００８７】
製造例１３：２−（３−｛４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン−１−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2011527335.tif 000029
２−｛３−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１２、５００ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（５０１ｍｇ、１.９１ｍｍｏｌ）を、４−メタンスルホニルフェノール（２３７ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に加え、続いてＤＩＡＤ（３７５μｌ、１.９１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた反応混合液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ、２×５０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.06 分; m/z (ES+) = 549.26 [M + H]+.
【００８８】
製造例１４：４−［３−（４−カルボキシ−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
2011527335.tif 000030
４−［３−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１、６.００ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（６.４３ｇ、１５３.３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧蒸発させ、次いで残渣をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ ４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た。
RT = 4.06 分; m/z (ES+) = 378.22 [M + H]+.
【００８９】
製造例１５：４−｛３−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−３−メチルフェノキシ］プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
2011527335.tif 000031
ＨＯＢｔＨ2Ｏ（６.１５ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８.７１ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１４０ｍＬ）を２０℃で１５分間撹拌し、次いで４−［３−（４−カルボキシ−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１４、１３.７０ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（７０ｍＬ）で３０分かけて処理した。１６時間後、（Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（４.１４ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと加え、続いてＮＥｔ3（２.９４ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（４ｍＬ）を加えた。混合液をさらに２２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶解し、次いで溶液をＮａＯＨ水（２Ｍ、３×７０ｍＬ）およびＨＣｌ水（１Ｍ、３×７０ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、減圧蒸発させ、次いで残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の蒸発によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.37 分; m/z (ES+) = 451.30 [M + H]+.
【００９０】
製造例１６：４−［３−（１−シアノピペリジン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−メチルベンズアミド
【化３０】
2011527335.tif 000032
ＨＣｌのジオキサン溶液を用いて、４−｛３−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−３−メチルフェノキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１５）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、次いで製造例１０に概説したものに類似する手順を用いて、生じたアミンをＢｒＣＮとカップリングさせて、標題の化合物を得た：
δH ({CD3}2SO) 1.15-1.25 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 3H), 1.68-1.80 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.12-3.21 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.77 (d, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H).
【００９１】
製造例１７：Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−｛３−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルベンズアミド
【化３１】
2011527335.tif 000033
製造例１１に詳しく説明したものに類似する手順を利用して、４−［３−（１−シアノピペリジン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−メチルベンズアミド（製造例１６）をヒドロキシルアミンと反応させて、標題の化合物を得た：
RT = 2.18 分; m/z (ES+) = 409.20 [M + H]+.
【００９２】
製造例１８：４−｛３−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル）−３−メチルフェノキシ］プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2011527335.tif 000034
製造例１５に詳しく説明したものに類似する手順を用いて、４−［３−（４−カルボキシ−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１４）を（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールと縮合させて、標題の化合物を得た：
RT = 3.60 分; m/z (ES+) = 435.27 [M + H]+.
【００９３】
製造例１９：４−［３−（１−シアノピペリジン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルベンズアミド
【化３３】
2011527335.tif 000035
ＨＣｌのジオキサン溶液を用いて、４−｛３−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル）−３−メチルフェノキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１８）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、次いで製造例１０に概説したものに類似する手順を用いて、生じたアミンをＢｒＣＮとカップリングさせて、標題の化合物を得た：
RT = 2.97 分; m/z (ES+) = 360.22 [M + H]+.
【００９４】
製造例２０：４−｛３−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルベンズアミド
【化３４】
2011527335.tif 000036
製造例１１に詳しく説明したものに類似する手順を利用して、４−［３−（１−シアノピペリジン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルベンズアミド（製造例１９）をヒドロキシルアミンと反応させて、標題の化合物を得た：
RT = 2.17 分; m/z (ES+) = 393.20 [M + H]+.
【００９５】
製造例２１：４−｛３−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化３５】
2011527335.tif 000037
ＮＨ2ＯＨ水溶液（５０重量％、３.７ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合液を、４−［３−（１−シアノピペリジン−４−イル）プロポキシ］−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例２、９.４８ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ撹拌溶液（５０ｍＬ）に２時間かけて加えた。周囲温度で１８時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をＰｈＭｅから繰り返し濃縮することによってさらに乾燥して、標題の化合物を得た：
RT = 2.59 分; m/z (ES+) = 350.18 [M + H]+.
【００９６】
製造例２２：２，２−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン
【化３６】
2011527335.tif 000038
ジフルオロアセトニトリル（２.２１ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ撹拌溶液（５ｍＬ）を５０重量％ ヒドロキシルアミンのＨ2Ｏ溶液（２.０８ｇ、３１.６ｍｍｏｌ）で注意して処理した。混合液をさらに１６時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＰｈＭｅから繰り返し濃縮することによって乾燥し、次いで残存する油をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）でさらに抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た：
m/z (ES+) = 111.02 [M + H]+.
【００９７】
製造例２３：２，２−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミジン
【化３７】
2011527335.tif 000039
製造例２２に概説したものに類似する手順を用いて、２，２−ジフルオロプロピオニトリルをヒドロキシルアミンと反応させて、標題の化合物を得た：
m/z (ES+) = 125.03 
[M + H]+.
【００９８】
実施例１：４−｛３−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化３８】
2011527335.tif 000040
ＺｎＣｌ2（１Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、３４.３ｍＬ、３４.３ｍｍｏｌ）を、４−［３−（１−シアノピペリジン−４−イル）プロポキシ］−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例２、９.０６ｇ、２８.６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシアミジン（３.４７ｇ、３４.３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ撹拌溶液（１４５ｍＬ）にゆっくりと加え、生じた溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却し、形成されていた白色沈澱を集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この沈澱をＭｅＯＨ（１３５ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、１３.５ｍＬ）に溶解し、次いで溶液を６５℃で５時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ ７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィ（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.27 分; m/z (ES+) = 400.23 [M + H]+.
【００９９】
実施例２：４−｛３−［１−（３−シクロブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化３９】
2011527335.tif 000041
ＺｎＣｌ2（１Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、６.６５ｍＬ、６.６５ｍｍｏｌ）を、４−［３−（１−シアノピペリジン−４−イル）プロポキシ］−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例２、１.００ｇ、３.１６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシシクロブタンカルボキシアミジン（７６０ｍｇ、６.６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ撹拌溶液（５０ｍＬ）にゆっくりと加え、生じた溶液を３５℃で１６時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却し、形成されていた白色沈澱を集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。この沈澱をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、６ｍＬ）に溶解し、次いで溶液を６０℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ ７に調整した。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、次いで抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の除去によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.32 分; m/z (ES+) = 414.19 [M + H]+.
【０１００】
実施例３：４−｛３−［１−（３−メトキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化４０】
2011527335.tif 000042
実施例２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−［３−（１−シアノピペリジン−４−イル）プロポキシ］−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例２）およびＮ−ヒドロキシ−２−メトキシアセトアミジンから合成した：
RT = 3.98 分; m/z (ES+) = 404.20 [M + H]+.
【０１０１】
実施例４：４−（３−｛１−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−プロポキシ）−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化４１】
2011527335.tif 000043
４−｛３−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例２１、２.４４ｇ、７.０ｍｍｏｌ）および２−フルオロイソ酪酸（７４２ｍｇ、７.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＨＯＢｔ（１０７ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１.７４ｇ、９.１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（２.２ｍＬ、１６.１ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に再溶解した。該ＥｔＯＡｃ溶液を、ＨＣｌ溶液（１Ｍ）、ＮａＯＨ溶液（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィ（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、３：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.84 分; m/z (ES+) = 420.19 [M + H]+.
【０１０２】
実施例５：４−（３−｛１−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝プロポキシ）−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化４２】
2011527335.tif 000044
実施例４に概説したものに類似する方法を利用して、４−｛３−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例２１）を２，２−ジフルオロプロピオン酸と反応させて、標題の化合物を得た：
RT = 4.52 分; m/z (ES+) = 424.23 [M + H]+.
【０１０３】
実施例６：４−｛３−［１−（３−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化４３】
2011527335.tif 000045
実施例２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−［３−（１−シアノピペリジン−４−イル）プロポキシ］−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例２）および２，２−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（製造例２２）から合成した：
RT = 4.50 分; m/z (ES+) = 410.16 [M + H]+.
【０１０４】
実施例７：４−（３−｛１−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝プロポキシ）−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化４４】
2011527335.tif 000046
実施例２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−［３−（１−シアノピペリジン−４−イル）プロポキシ］−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例２）および２，２−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミジン（製造例２３）から合成した：
RT = 4.59 分; m/z (ES+) = 424.21 [M + H]+.
【０１０５】
実施例８：４−｛３−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル−安息香酸
【化４５】
2011527335.tif 000047
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（７.９２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）および４−｛３−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル（実施例１、７.４１ｇ、１８.９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２２ｍＬ）混合溶液を５０℃で３８時間加熱した。ＭｅＯＨを減圧留去し、次いで残渣をＮａＯＨ（２Ｍ）とＥｔＯＡｃの間で分液した。水相をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ １に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 3.86 分; m/z (ES+) = 386.22 [M + H]+.
【０１０６】
実施例９：４−｛３−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンズアミド
【化４６】
2011527335.tif 000048
ＨＯＢｔＨ2Ｏ（８２２ｍｇ、６.０８ｍｍｏｌ）を、４−｛３−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸（実施例８、１.７５ｇ、４.６０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１.１７ｇ、６.０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（１１０ｍＬ）に加えた。１５分後、２−アミノ−エタノール（５７０ｍｇ、９.３５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１６時間４０℃で加熱した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＯＨ（２Ｍ）の間で分液した。有機相を分離し、ＮａＯＨ（２Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、９７：３）による精製によって、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 0.93-1.03 (m, 4H), 1.22-1.36 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 5H), 2.47-2.57 (m, 4H), 2.99-3.10 (m, 2H), 3.61-3.67 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 4.09-4.17 (m, 2H), 6.15-6.24 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.75-6.79 (m, 1H), 7.40 (d, 1H); RT = 3.38 分; m/z (ES+) = 429.31 [M + H]+.
【０１０７】
実施例９に概説したものに類似する手順を用いて、４−｛３−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸（実施例８）を適当なアミンと縮合させることによって、表１に列挙されるアミドを合成した。
表１
【表１】
2011527335.tif 000049
【０１０８】
実施例１４：４−｛３−［１−（３−シクロブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル−安息香酸
【化４７】
2011527335.tif 000050
実施例８に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−｛３−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル（実施例２、１.２７ｇ、３.０７ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.88 分; m/z (ES+) = 400.17 [M + H]+.
【０１０９】
実施例１５：４−｛３−［１−（３−シクロブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−２−メチルベンズアミド
【化４８】
2011527335.tif 000051
実施例９に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−｛３−［１−（３−シクロブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸（実施例１４、１００ｍｇ、２４９μｍｏｌ）および２−アミノ−プロパン−１，３−ジオール（３４.０ｍｇ、３７４μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.24 分; m/z (ES+) = 473.14 [M + H]+.
【０１１０】
実施例１６：４−｛３−［１−（３−シクロブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル−ベンズアミド
【化４９】
2011527335.tif 000052
実施例９に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−｛３−［１−（３−シクロブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸（実施例１４、１００ｍｇ、２４９μｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２０.０ｍｇ、３７４μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.54 分; m/z (ES+) = 399.17 [M + H]+.
【０１１１】
実施例１７：４−｛３−［１−（３−メトキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸
【化５０】
2011527335.tif 000053
実施例８に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−｛３−［１−（３−メトキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル（実施例３）から合成した：
RT = 3.47 分; m/z (ES+) = 390.15 [M + H]+.
【０１１２】
実施例１８：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−４−｛３−［１−（３−メトキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルベンズアミド
【化５１】
2011527335.tif 000054
実施例９に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−｛３−［１−（３−メトキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸（実施例１７、１００ｍｇ、２５７μｍｏｌ）および２−アミノプロパン−１，３−ジオール（３５.０ｍｇ、３８６μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.97 分; m/z (ES+) = 463.21 [M + H]+.
【０１１３】
実施例１９：４−｛３−［１−（３−メトキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルベンズアミド
【化５２】
2011527335.tif 000055
実施例９に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−｛３−［１−（３−メトキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸（実施例１７、５０.０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２０.０ｍｇ、３７４μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.20 分; m/z (ES+) = 389.16 [M + H]+.
【０１１４】
実施例２０：Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−｛３−［１−（３−メトキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルプロポキシ｝−２−メチルベンズアミド
【化５３】
2011527335.tif 000056
実施例９に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−｛３−［１−（３−メトキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸（実施例１７、１００ｍｇ、２５７μｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（３５.０ｍｇ、３８６μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.17 分; m/z (ES+) = 447.21 [M + H]+.
【０１１５】
実施例２１：４−（３−｛１−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−プロポキシ）−２−メチル安息香酸
【化５４】
2011527335.tif 000057
４−（３−｛１−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝プロポキシ）−２−メチル安息香酸メチルエステル（実施例４、１.５９ｇ、３.７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１.６１ｇ、３８.４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を５０℃で１２時間撹拌した。大部分のＭｅＯＨを減圧留去し、次いでさらにＨ2Ｏ（１００ｍＬ）を加え、混合物をＨＣｌ溶液（１Ｍ）でｐＨ ３に酸性化した。沈澱をＥｔＯＡｃ中に抽出し、次いでＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の除去によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.22 分; m/z (ES+) = 406.20 [M + H]+.
【０１１６】
実施例２２：４−（３−｛１−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝プロポキシ）−２−メチル安息香酸
【化５５】
2011527335.tif 000058
実施例２１に概説したものに類似する方法を用いて、４−（３−｛１−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−プロポキシ）−２−メチル安息香酸メチルエステル（実施例５）のけん化によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.25 分; m/z (ES+) = 410.18 [M + H]+.
【０１１７】
実施例２３：４−｛３−［１−（３−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸
【化５６】
2011527335.tif 000059
実施例２１に概説したものに類似する方法を用いて、４−｛３−［１−（３−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル（実施例６）のけん化によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.95 分; m/z (ES+) = 396.14 [M + H]+.
【０１１８】
実施例２４：４−（３−｛１−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝プロポキシ）−２−メチル安息香酸
【化５７】
2011527335.tif 000060
実施例２１に概説したものに類似する方法を用いて、４−（３−｛１−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−プロポキシ）−２−メチル安息香酸メチルエステル（実施例７）のけん化によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.03 分; m/z (ES+) = 410.19 [M + H]+.
【０１１９】
実施例９に概説したものに類似する手順を用いて、適当な酸を適当なアミンと縮合させることによって、表２に列挙されるアミドを合成した。
表２
【表２】
2011527335.tif 000061
2011527335.tif 000062
2011527335.tif 000063
2011527335.tif 000064
2011527335.tif 000065
【０１２０】
実施例９に概説したものに類似する手順を用いて、適当な酸を適当なラセミ体のアミンと縮合させ、続いて生じたラセミ体を分取キラルＨＰＬＣで分割することによって、表３に列挙されるホモエナンチオマーのアミド類を合成した。該分取キラルＨＰＬＣ分離は、ダイセル Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＡ カラム（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、流速１５ｍＬ／分でのＩＨ：ｉＰｒＯＨ（３：２）の溶離液、および２５０ｎｍでのＵＶ検出を用いて行った。
表３
【表３】
2011527335.tif 000066
2011527335.tif 000067
【０１２１】
実施例９に概説したものに類似する手順を用いて、適当な酸を適当なＢｏｃ−アミノ含有アミンと縮合させ、続いて製造例２に概説したものに類似する手順を用いて、ＨＣｌのジオキサン溶液でＢｏｃ脱保護して、表４に列挙されるアミノ含有アミド類を合成した。
表４
【表４】
2011527335.tif 000068
2011527335.tif 000069
2011527335.tif 000070
2011527335.tif 000071
2011527335.tif 000072
【０１２２】
表４に列挙した化合物に用いたものに類似する手順を用いるが、流速１５ｍＬ／分でのＩＨ／ＣＨＣｌ3／ｉＰｒＯＨ（７：２：１）の溶離液、および２５０ｎｍでのＵＶ検出を用い、ダイセル Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラム（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）を用いた分取キラルＨＰＬＣによって、Ｂｏｃ保護中間体の個々のエナンチオマーを分離して、エナンチオマー的に純粋な形態で表５に列挙されるアミドを得た。
表５
【表５】
2011527335.tif 000073
2011527335.tif 000074
【０１２３】
実施例８１：（３−｛４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン−１−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）ジメチルアミン
【化５８】
2011527335.tif 000075
ＨＯＢｔＨ2Ｏ（８１.０ｍｇ、６００μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１４ｍｇ、６００μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８.０ｍｇ、６００μｍｏｌ）を、ジメチルアミノ酢酸（５６.０ｍｇ、５４２μｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（２ｍＬ）に加えた。周囲温度で１５分間撹拌した後、Ｎ−ヒドロキシ−４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン−１−カルボキシアミジン（製造例８、２００ｍｇ、５４２μｍｏｌ）を加え、生じた混合物を周囲温度で３８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液、水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の蒸発およびカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題の化合物を得た：
RT = 2.56 分; m/z (ES+) = 436.96 [M + H]+.
【０１２４】
実施例８１に概説したものに類似する手順を用いて、適当な酸をＮ−ヒドロキシ−４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン−１−カルボキシアミジン（製造例８）と縮合させることによって、表６に列挙される化合物を合成した。
表６
【表６】
2011527335.tif 000076
【０１２５】
実施例８７：４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］−１−（３−メトキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【化５９】
2011527335.tif 000077
ＺｎＣｌ2（１Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、３５７μｌ、３５７μｍｏｌ）を、４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン−１−カルボニトリル（製造例７、１００ｍｇ、２９７μｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−２−メトキシアセトアミジン（３７.０ｍｇ、３５７μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧留去した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、１ｍＬ）に溶解し、次いで７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を最初の容積の半分に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ ８に調整した。混合物をＥｔ2Ｏ（３×）で抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の蒸発およびカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：１〜７：３）による精製によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.52 分; m/z (ES+) = 423.94 [M + H]+.
【０１２６】
実施例８８：２−（５−｛４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン−１−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）エタノール
【化６０】
2011527335.tif 000078
実施例８７に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチル−プロピル］ピペリジン−１−カルボニトリル（製造例７、１００ｍｇ、２９７μｍｏｌ）および３，Ｎ−ジヒドロキシ−プロピオンアミジン（３７.０ｍｇ、３５７μｍｏｌ）から製造した：
RT = 3.19 分; m/z (ES+) = 423.94 [M + H]+.
【０１２７】
実施例８９：４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］−１−（３−ピロリジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【化６１】
2011527335.tif 000079
ピロリジン（７７.０μｌ、９２０μｍｏｌ）を、１−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン（製造例９、１１３ｍｇ、２６０μｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（１ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で７２時間撹拌した。さらにピロリジン（２２.０μｌ、２６０μｍｏｌ）を加え、溶液を１時間４０℃で加熱した。反応混合液をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＮＥｔ3、９３：６：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.75 分; m/z (ES+) = 463.15 [M + H]+.
【０１２８】
実施例９０：（５−｛４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン−１−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ジメチルアミン
【化６２】
2011527335.tif 000080
実施例８９に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、１−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン（製造例９、２０８ｍｇ、４９０μｍｏｌ）およびジメチルアミン（２.４４ｍＬ、４.８６ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.88 分; m/z (ES+) = 437.11 [M + H]+.
【０１２９】
実施例９１：４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］−１−（５−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン
【化６３】
2011527335.tif 000081
２−（３−｛４−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−メチルプロピル］ピペリジン−１−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１３、８１５ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）の間で分液した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.63 分; m/z (ES+) = 449.16 [M + H]+.
【０１３０】
実施例９２：４−｛３−［１−（５−シクロブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルベンズアミド
【化６４】
2011527335.tif 000082
シクロブタンカルボニルクロリド（３２.６ｍｇ、２７５μｍｏｌ）、４−｛３−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチル−ベンズアミド（製造例２０、１００ｍｇ、２５５μｍｏｌ）、およびＮＥｔ3（５２μｌ、３７５μｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（４ｍＬ）を２０℃で２時間撹拌し、次いで２.５時間８０℃に加熱した。冷却して、反応液をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（８ｍＬ）の間で分液した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）でさらに抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、ＭＰ−カーボネート樹脂とともに振とうした。該樹脂を次いで濾去し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.73 分; m/z (ES+) = 457.21 [M + H]+.
【０１３１】
実施例９２に概説したものに類似する手順を用いて、適当なカルボン酸を適当なアミドキシムと縮合させることによって、表７に列挙される化合物を合成した。
表７
【表７】
2011527335.tif 000083
2011527335.tif 000084
【０１３２】
実施例１０２：４−｛３−［１−（５−シクロプロピルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルベンズアミド
【化６５】
2011527335.tif 000085
ＨＯＢｔＨ2Ｏ（４４ｍｇ、２８８μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を、シクロプロピル酢酸（２７.５ｍｇ、２７５μｍｏｌ）および４−｛３−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチル−ベンズアミド（製造例２０、１００ｍｇ、２５５μｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（２ｍＬ）に加えた。混合液をＥＤＣＩ（６２ｍｇ、３２５μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）で処理し、次いで２０℃で３時間撹拌し続け、次いで３時間８０℃で加熱した。冷却して、反応液をＣＨ2Ｃｌ2（９ｍＬ）とＨ2Ｏ（９ｍＬ）の間で分液した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）でさらに抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.68 分; m/z (ES+) = 457.26 [M + H]+.
【０１３３】
実施例１０２に概説したものに類似する手順を用いて、適当なカルボン酸を適当なアミドキシムと縮合させることによって、表８に列挙される化合物を合成した。
表８
【表８】
2011527335.tif 000086
2011527335.tif 000087
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【０１３４】
本発明の化合物の生物活性を、以下のアッセイ系で試験してもよい：
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、先に文献に記載されている（例えば、Miret J. J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:121-123；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042を参照）。簡単に言えば、内在性酵母Ｇ−アルファ（ＧＰＡ１）が欠失され、複数の技術を用いて作成されるＧ−タンパク質キメラで置換されているように、酵母細胞は改変されている。また、内在性酵母ＧＰＣＲであるＳｔｅ３は欠失されて、最適な哺乳類ＧＰＣＲの非相同的発現を可能にしている。酵母において、真核細胞で保存される（例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路）フェロモンシグナル伝達経路の要素は、Ｆｕｓ１の発現を促進する。Ｆｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下でβ−ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）を置換することによってシステムが開発されており、それによって受容体の活性化が酵素の読み取りにつながる。
【０１３５】
酵母細胞は、Ａｇａｔｅｐらに記載された酢酸リチウム法の適応によって形質転換された（Agatep, R.ら, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）。簡単に言えば、酵母細胞を酵母トリプトンプレート(yeast tryptone plate)（ＹＴ）上で終夜培養した。キャリアの一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２つのＦｕｓ１ｐ−ＬａｃＺレポータープラスミド（ＵＲＡ選択マーカーを有するものとＴＲＰを有するもの、それぞれ２μｇ）、酵母発現ベクター（２μｇ 複製起点）におけるＧＰＲ１１９（ヒトまたはマウス受容体）（２μｇ）、並びに酢酸リチウム／ポリエチレングリコール／ＴＥ緩衝液を、エッペンドルフチューブの中にピペットで移した。受容体を含む酵母発現プラスミド／受容体を含まない対照酵母発現プラスミドは、ＬＥＵマーカーを有する。酵母細胞をこの混合物の中に播種し、反応は３０℃で６０分間進行する。酵母細胞に、次いで４２℃で１５分間熱ショックを与えた。次いで細胞を洗浄し、選択プレート上に広げた。選択プレートは、ＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰのない合成酵母培地（ＳＤ−ＬＵＴ）である。３０℃で２〜３日間インキュベートした後、選択プレート上で生育するコロニーを、次いでＬａｃＺアッセイにおいて試験した。
【０１３６】
β−ガラクトシダーゼについての蛍光定量的酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１９受容体を有する酵母細胞を、液体ＳＤ−ＬＵＴ培地中で不飽和濃度まで終夜培養した（すなわち、細胞はまだ分裂しており、まだ定常期に達していなかった）。これらを、調製してすぐの培地中に最適アッセイ濃度まで希釈して、酵母細胞（９０μｌ）を９６ウェルブラックポリスチレンプレート（コースター(Costar)）に加える。化合物（ＤＭＳＯに溶解し、１０× 濃度まで１０％ ＤＭＳＯ溶液に希釈した）をプレートに加え、プレートを３０℃で４時間置いた。４時間後、β−ガラクトシダーゼの基質を各ウェルに加えた。これらの実験において、フルオレセイン ジ（β−Ｄ−ガラクトピラノシド）（ＦＤＧ）、すなわちフルオレセインを放出する酵素の基質を用い、これは蛍光定量的読み取りを可能にする。１ウェルあたり２０μｌの５００μＭ ＦＤＧ／２．５％ トリトンＸ１００を加えた（細胞を透過性にするために界面活性剤が必要であった）。６０分間の基質による細胞のインキュベーション後、１ウェルあたり２０μｌの１Ｍ 炭酸ナトリウムを加えて反応を終了し、蛍光シグナルを増強した。次いでプレートを蛍光光度計において４８５／５３５ｎｍで読み取った。
【０１３７】
本発明の化合物によって、背景シグナル（すなわち、化合物なしで１％ ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも〜１．５倍のシグナルで、蛍光シグナルにおける増加が得られる。少なくとも５倍の増加を与える本発明の化合物が好ましい。
【０１３８】
ｃＡＭＰアッセイ
組換えヒトＧＰＲ１１９を発現する安定な細胞株を確立し、この細胞株を用いて、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度における本発明の化合物の効果を調査してもよい。細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、刺激用緩衝液(stimulation buffer)における様々な濃度の化合物に１％ ＤＭＳＯを加えたもので、３７℃で３０分間刺激する。次いで細胞を溶解し、パーキンエルマー アルファスクリーン(AlphaScreen)（登録商標）（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)）ｃＡＭＰキットを用いて、ｃＡＭＰ量を決定する。緩衝液およびアッセイ条件は、製造業者のプロトコールに記載されているようにする。
【０１３９】
インビボフィード試験(In vivo feeding study)
体重並びに餌および水の摂取における本発明の化合物の効果は、逆相照明(reverse-phase lighting)上に維持した自由にフィードされる雄のスプラーグドーリーラットにおいて試験されうる。試験化合物および対照化合物を適当な投与経路（例えば腹腔内または経口）で投与し、測定を次の２４時間かけて行う。２１±４℃の温度、５５±２０％ 湿度で、金属グリッドの床を有するポリプロピレンケージの中に、ラットを個々に入れる。ケージパッドを有するポリプロピレントレイを各ケージの下において、いずれのこぼれた餌も検出する。動物を逆相明暗サイクル（０９．３０〜１７．３０の８時間は電気を消す）上に維持し、その時間、部屋を赤色光で照した。動物は、二週間の順化期間に、標準的な粉末状のラットの餌および生水を自由に得ることができる。餌を、アルミニウム蓋を有するガラスフィード瓶(feeding jar)の中に入れる。各蓋は、その中に３〜４ｃｍのウェルを有しており、餌を得ることができた。暗期開始時に動物、フィード瓶および採水瓶の重さ（０．１ｇの位まで）を量る。続いて、本発明の化合物を動物に投与する１、２、４、６および２４時間後に、フィード瓶および採水瓶の重さを量り、ベヒクル処置したコントロールと比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定する。
【０１４０】
膵ベータ細胞（ＨＩＴ−Ｔ１５）のインビトロモデルにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（６０継代）はＡＴＣＣから入手され、１０％ ウシ胎児血清および３０ｎＭ 亜セレン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養された。全ての実験は、文献に従って７０継代未満での細胞で行われ、その文献には、８１超の継代数でこの細胞株の変化した特性が記載されている（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. RecｉＰｒocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8）。
【０１４１】
ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１００，０００細胞／０．１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、２４時間培養し、次いで培地を廃棄した。細胞を、１００μｌ 刺激用緩衝液（ハンクス緩衝塩類溶液(Hanks buffered salt solution)、５ｍＭ ヘペス、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を用いて、室温で１５分間インキュベートした。これを廃棄し、０．５％ ＤＭＳＯの存在下、刺激用緩衝液中、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液と取り替えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次いで１ウェルあたり７５μｌ 溶解緩衝液（５ｍＭ ヘペス、０．３％ ツイーン−２０(Tween-20)、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒子状物質を遠心分離によって３０００ｒｐｍで５分間除去し、次いでサンプルを３８４ウェルプレートに移したものを２つ作成し、パーキンエルマー アルファスクリーンｃＡＭＰアッセイキットの指示書に従って処理した。簡単に言えば、最終的な反応成分の濃度がキットの説明書に記載されたものと同じになるように、サンプル（８μｌ）、アクセプタービーズ混合物(acceptor bead mix)（５μｌ）および検出混合物(detection mix)（１２μｌ）を含む反応物（２５μｌ）を用意した。反応を室温で１５０分間インキュベートし、プレートをパッカード融合装置(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。ｃＡＭＰについての測定を、公知のｃＡＭＰ量（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の検量線と比較して、測定値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
【０１４２】
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でｃＡＭＰを増大させることが分かった。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
【０１４３】
インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、１２ウェルプレートにおいて、１０6細胞／１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、３日間培養し、次いで培地を廃棄する。ＮａＣｌ（１１９ｍＭ）、ＫＣｌ（４．７４ｍＭ）、ＣａＣｌ2（２．５４ｍＭ）、ＭｇＳＯ4（１．１９ｍＭ）、ＫＨ2ＰＯ4（１．１９ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（２５ｍＭ）、ｐＨ ７．４でのヘペス（１０ｍＭ）および０．１％ ウシ血清アルブミンを含有する補充したクレブス・リンガー緩衝液（ＫＲＢ）で、細胞を洗浄する（×２）。細胞を、３７℃で３０分間、ＫＲＢ（１ｍｌ）でインキュベートし、次いでそれを廃棄する。これに続いて３０分間、ＫＲＢで第２のインキュベーションを行い、それを回収し、各ウェルの基礎インスリン分泌量を測定するのに用いる。次いで化合物の希釈液（０、０．１、０．３、１、３、１０μＭ）を、グルコース（５．６ｍＭ）で補充したＫＲＢ（１ｍｌ）に加えて、ウェルを２つ作成する。３７℃で３０分のインキュベーション後、インスリン量の決定のため、サンプルを取り除く。メルコディア(Mercodia) ラット インスリン ＥＬＩＳＡキットを用い、製造者の指示書に従って、公知のインスリン濃度の検量線を用いてインスリンの測定を行う。各ウェルについて、インスリン量は、グルコース不存在下でのプレインキュベーションからの基礎分泌量を差し引くことによって訂正する。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
【０１４４】
経口グルコース耐性試験
本発明の化合物が経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性に及ぼす効果を雄スプレーグドーリーラットで評価した。Ｇｌｃを投与する１６時間前に食物を断ち、試験中はずっと絶食を維持した。試験中、ラットには水を自由に摂取させた。動物の尾に切開を施し、Ｇｌｃ負荷を投与する６０分前の基礎Ｇｌｃレベルを測定するために、血液（１滴）を採取した。次に、ラットを体重測定して、試験化合物または賦形剤（２０％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液）を経口投与し、その４５分後に、追加血液試料の採取と、Ｇｌｃ負荷（２ｇ ｋｇ-1ｐ.ｏ.）による処置を行った。次に、Ｇｃｌ投与の５、１５、３０、６０、１２０、および１８０分後に、尾の切開端から血液試料を採取した。血中グルコースレベルは、市販のグルコース計（ＬｉｆｅｓｃａｎのＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標））を使って、収集直後に測定した。代表的な本発明の化合物は、≦１０ｍｇ ｋｇ-1の用量で、Ｇｌｃエクスカーション(Glc excursion)を統計的に減少させた。
【０１４５】
経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性についての本発明の化合物の効果はまた、雄のＣ５７Ｂｌ／６または雄のｏｂ／ｏｂマウスにおいても評価されうる。Ｇｌｃの投与の５時間前に餌を引き上げ、本研究の間、引き上げたままにする。マウスは本研究の間、自由に水を得られる。Ｇｌｃ負荷の投与の４５分前に基礎Ｇｌｃ量を測定するために、動物の尾に切れ目を入れ、次いで血液（２０μＬ）を除去する。次いでマウスの重さを量り、試験化合物またはベヒクル（２０％ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または２５％ゲルーシア(Gelucire) ４４／１４水溶液）を経口投与し、３０分後に別の血液サンプル（２０μＬ）を除去し、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇ ｋｇ-1 経口）で処置する。次いで血液サンプル（２０μＬ）を、Ｇｌｃ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に採る。Ｇｌｃ量の測定用血液サンプル（２０μＬ）を、尾の切れ目の先(cut tip)から使い捨てのマイクロピペット（デイド・ダイアグノスティクス社(Dade Diagnostics Inc.)、プエルトリコ）の中に取り、サンプルを溶血試薬（４８０μＬ）に加える。次いで希釈して溶血した血液アリコート（２０μＬ）の一対を、９６ウェルアッセイプレートにおいてトリンダーズ グルコース試薬(Trinders glucose reagent)（シグマ 酵素（トリンダー(Trinder)）比色法）（１８０μＬ）に加える。混合した後、サンプルを室温で３０分間放置し、次いでＧｌｃスタンダード（シグマ グルコース／尿素 窒素 複合標準セット(glucose/urea nitrogen combined standard set)）に対して読み取る。
【国際調査報告】
2011527335.tif 000097
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