(57)【要約】【課題】３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐２‐アミノ‐プロピオン酸アミドの誘導体および鎮痛活性を有する関連化合物、これらの化合物を、哺乳類における疼痛を緩和または解消するための活性成分として含有する製薬組成物、および該製薬組成物を鎮痛剤として使用する方法を提供する。【解決手段】下記の式Iに従う化合物を本明細書において開示する：【化１】2011512334.tif 000076        （I）  また、これらの化合物に関連する疼痛治療のための治療方法、組成物および医薬品も開示する。【選択図】なし
2011512334.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式によって示される化合物：
【化１】
2011512334.tif 000073
(式中、Aは、式C1‐7O1‐2S0‐1N1‐2H2‐16F0‐2を有するアミド成分であり；
Bは、式C1‐12H2‐30O1‐4S0‐1N1‐3F0‐2Cl0‐2Br0‐2I0‐2を有するアミン、N‐アミドまたはスルホンアミド成分であり；そして、
Rは、H、C1‐6アルキルまたはC1‐6アシルである)。
【請求項２】
RがHである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Aが下記である、請求項２記載の化合物：
【化２】
2011512334.tif 000074
。
【請求項４】
BがNH2である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
BがNH2である、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
下記の式によって示される請求項１記載の化合物：
【化３】
2011512334.tif 000075
。
【請求項７】
エリトロ形である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
(＋)‐鏡像体である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
(−)‐鏡像体である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
トレオ形である、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
(＋)‐鏡像体である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
(−)‐鏡像体である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、下記のいずれか１つである、請求項１記載の化合物：
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド；
(＋)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド；
(−)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド；
(±)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド；
(＋)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド；
(−)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド；
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(モルホリン‐４‐イル)‐プロパン‐１‐オンヒドロクロリド；
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド；
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐N,N‐ジエチル‐３‐(４-フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパンアミドヒドロクロリド；
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(４‐メチルピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド；
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(４‐メトキシピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド；
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐１‐(アゼパン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリド；
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐１‐(３,３‐ジフルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリド；
比(１：１)の(２R,３S)‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリドと(２S,３R)‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリド；
(±)‐トレオ‐２‐(ベンジルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド；
(±)‐トレオ‐２‐(３,４‐ジクロロベンジルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド；
(１S,２R)‐２‐アミノ‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロピルアセテートヒドロクロリド；または、
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３-ヒドロキシ‐N‐メトキシ‐N‐メチルプロパンアミドヒドロクロリド。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む疼痛の治療方法。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物および製薬上許容し得る賦形剤を含む投与剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐２‐アミノ‐プロピオン酸アミドの誘導体および鎮痛活性を有する関連化合物に関する。また、本発明は、これらの化合物を、哺乳類における疼痛を緩和または解消するための活性成分として含有する製薬組成物、および該製薬組成物を鎮痛剤として使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
公開米国特許出願US ２００３/０１５３７６８号、US ２００３/００５０２９９号は、下記に示すような化合物を開示している：
【化１】
2011512334.tif 000003
【０００３】
米国特許第５,９４５,４４２号、第５,９５２,３７０号、第６,０３０,９９５号および第６,０５１,５９８号は、同じまたは関連した開示に基づくものとして全て相互に関連しており、上記で示した既知の化合物に構造的に類似する化合物を記載している。
【０００４】
Journal of Labelled Compounds ＆ Radiopharmaceuticals (１９９６), ３８(３), ２８５‐９７における発表内容は、下記の式の化合物を開示している：
【化２】
2011512334.tif 000004
【０００５】
また、２００６年８月３日に公開された特許出願WO ０８１２７３号も、上記で示した化合物に構造的に関連する化合物を開示している。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書においては、下記の式によって示される化合物を開示する：
【化３】
2011512334.tif 000005
(式中、Aは、式C1‐7O1‐2S0‐1N1‐2H2‐16F0‐2を有するアミド成分であり；
Bは、式C1‐12H2‐30O1‐4S0‐1N1‐3F0‐2Cl0‐2Br0‐２I0‐2を有するアミン、N‐アミドまたはスルホンアミド成分であり；そして、
Rは、H、C1‐6アルキルまたはC1‐6アシルである)。
【０００７】
これらの化合物は、疼痛の治療において有用である。
典型的には、上記化合物を含有する投与剤形(例えば、経口投与用のピル、錠剤またはカプセル剤或いは注入用の液剤)を調合し、この投与剤形を、治療を必要とする哺乳類に投与する。適切な投与剤形の調合は、当該技術において既知である。例えば、２００７年７月２４日に出願された米国特許出願第１１/８１４,６０４号は、適切な方法を記載している。
【０００８】
投与量は、投与する哺乳類および治療する特定の症状に応じて変動し得る。当業者であれば、状況に対して適切な投与量を決定し得るであろう。例えば、ヒトにおいては、０.５mg〜１０００mgの投与量範囲を意図する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示の目的においては、“治療する(treat)”、“治療(treating)”または“治療(treatment)”とは、疾病または他の望ましくない状態の診断、治療、緩和、処置、予防を称する。
特に断らない限り、化合物に関する言及は、示した構造式または化学名を有する化学存在物の任意の化合物、製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、互変体、代替固体形状物、非共有複合体およびこれらの組合せを包含するものと広く解釈すべきである。
【００１０】
製薬上許容し得る塩は、動物またはヒトに投与するのに適する親化合物の任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。塩は、１個以上の相応する対イオンと結合した共役酸または塩基のような、上記化合物の１種以上のイオン形を含む。塩は、１個以上の脱プロトン化酸性基(例えば、カルボン酸)、１個以上のプロトン化塩基性基(例えば、アミン)、または双方(例えば、両性イオン)から生じるか或いはこれらを取込み得る。
【００１１】
プロドラッグは、投与後に治療活性化合物に転換する化合物である。例えば、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。プロドラッグ製剤は、当該技術において周知である。例えば、Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, ２nd Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, ２００４, pp. ４９６‐５５７の１つの章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”は、その題材についてのさらなる詳細を提供している。
【００１２】
互変体は、互いに急速平衡にある異性体である。例えば、互変体は、プロトン、水素原子または水素化物イオンの移動に関連し得る。
立体化学的に明確に断らない限り、構造体は、純粋なまたは任意の可能性ある混合物中の双方でのあらゆる可能性ある立体異性体を包含するものとする。
代替固体形状物は、本明細書において説明する方法を実施することにより生じ得る形状物とは異なる固体形状物である。例えば、代替固形状物は、多形体物、種々の種類の非晶質固体形状物、ガラス状物等であり得る。
【００１３】
非共有複合体は、上記化合物と１種以上のさらなる化学種間で形成され得、上記化合物と上記さらなる化学種との間において共有結合相互作用を含まない複合体である。これらの非共有複合体は、上記化合物とさらなる化学種間で特定の比率を有していても或いは有していなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動複合体等があり得る。
【００１４】
A、BおよびRは、当該技術において安定であると認められている標準成分である。開殻原子(open shell atoms)、超歪み環(overstrained rings)および超原子価原子のような異常構造は意図しない。例えば、炭素原子は、全て、単結合、二重結合または三重結合のいずれの組合せにおいても４本の共有結合を有し、二重結合は２本の共有結合として計数し、三重結合は３本の共有結合として計数する。水素原子とハロゲン原子は、全て、１本の共有結合を有する。酸素原子は、全て、２本の共有結合を有する。窒素原子は、全て、３本の共有結合を有する。最後に、イオウ原子は、通常、２本の共有結合を有するが、下記の官能基の１つを形成することもできる：
【化４】
2011512334.tif 000006
【００１５】
Aは、式C1‐7O1‐2S0‐1N1‐2H2‐16F0‐2を有するアミド成分である。式C1‐7O1‐2S0‐1N1‐2H2‐16F0‐2は、Aが、１〜７個の炭素原子、１〜２個の酸素原子、０〜１個のイオウ原子、１〜２個の窒素原子、２〜１６個の水素原子および０〜２個のフッ素原子を有することを意味する。
【００１６】
アミド成分は、下記の官能基：
【化５】
2011512334.tif 000007
を有し、カルボニル炭素は分子の残余に直接結合し、Nからの２本の結合はアミド成分の残余(即ち、Aの残余部分)と結合している。
【００１７】
例えば、Aは、下記のような非環式アミド成分であり得る：
【化６】
2011512334.tif 000008
(式中、各R2は、A中の炭素原子の総数が１〜７個であることを条件として、個々に、水素または線状アルキルである)。
例えば、一方のR2はC1‐6アルキルであり得、他方のR2は水素であり得る。また、双方のR2が水素であり得、或いは双方のR２がアルキルであり得る)。
【００１８】
C1‐6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル異性体、ブチル異性体、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。
アルキルは、１本のみの共有結合を有する、即ち、二重または三重結合が存在しない、炭素と水素のみを含有する成分である。
【００１９】
例えば、Aは、下記に示す成分の１つであり得る：
【化７】
2011512334.tif 000009
。
【００２０】
また、Aは、Aが構造体の一部として環を有すること意味する環状アミドであり得る。例えば、アミドのカルボニルに結合した窒素は、環の一部であり得る。本開示の目的においては、このタイプのアミドを、“N‐環状アミド”と称する。N‐環状アミドの例としては、下記の構造体がある。
【化８】
2011512334.tif 000010
【００２１】
また、上記の構造体は、環サイズを拡大または縮小することによって、或いはヘテロ原子、二重結合または置換基を移動させて他のN‐環状アミド瘻を形成させることによって変化させ得る。
本明細書において示していないAにおける他の成分も可能であるが、それらの成分は、本明細書において定義した限定に従うことを条件とする。
【００２２】
Bは、式C1‐12H2‐30O1‐4S0‐1N1‐3F0‐2Cl0‐2Br0‐2I0‐2を有するアミン、N‐アミド成分である。式C1‐12H2‐30O1‐4S0‐1N1‐3F0‐2Cl0‐2Br0‐2I0‐2は、Bが、１〜１２個の炭素原子、２〜３０個の水素原子、１〜４個の酸素原子、０〜１個のイオウ原子、１〜３個の窒素原子、０〜２個のフッ素原子、０〜２個の塩素原子、０〜２個の臭素原子および０〜２個のヨウ素原子有することを意味する。
【００２３】
アミン成分は、下記の官能基：
【化９】
2011512334.tif 000011
を有し、窒素からの１本の結合は分子の残余に結合し、窒素からの他の２本の結合はアミン成分の残余(即ち、Bの残余部分)に結合している。
【００２４】
例えば、Bは、式‐NH‐C1‐6アルキルを有する成分(アルキルは線状である)を意味する線状アルキルアミンであり得る。
また、Bは、式‐NH‐CH2-Phを有する成分(Phは置換または非置換フェニルである)を意味するベンジルアミンであり得る。任意の置換基がフェニル上に存在し得るが、その置換基は、本明細書においてBについて定義した限定に従うことを条件とする。有用な置換基の例としては、F、Cl、Br、I、OH、NH２、C1‐6アルキル、O‐(C1‐6アルキル)、S‐(C1‐6アルキル)、CO2HおよびCNがある。
【００２５】
また、Bは、N‐アミドであり得る。N‐アミド成分は、下記の官能基：
【化１０】
2011512334.tif 000012
を有し、窒素からの２本の結合の１つは分子の残余に結合し、窒素からの結合の１本とカルボニル炭素からの結合はN‐アミド成分の残余(即ち、Bの残余部分)に結合している。
【００２６】
例としては、下記に示す成分がある：
【化１１】
2011512334.tif 000013
上記式中、Phは、置換または非置換のフェニルである。任意の置換基がフェニル上に存在し得るが、その置換基は、本明細書においてBについて定義した限定に従うことを条件とする。有用な置換基の例としては、F、Cl、Br、I、OH、NH２、C1‐6アルキル、O‐(C1‐6アルキル)、S‐(C1‐6アルキル)、CO２HおよびCNがある。
１つの実施態様においては、上記で示すC1‐6アルキルは線状である。
【００２７】
スルホンアミド成分は、下記の式：
【化１２】
2011512334.tif 000014
を有し、式中、各R３は、個々に、本明細書において定義したBについて限定に従う任意の成分である。
【００２８】
例えば、HおよびC1‐6アルキルを、R3において、特に意図する。例としては、下記がある：
【化１３】
2011512334.tif 000015
【００２９】
本明細書において示していないBにおける他の成分も可能であるが、それらの成分は、本明細書において定義した限定に従うことを条件とする。
AおよびBの双方において、ヘテロ原子間の直接結合は存在しない(O、NおよびSの任意の組合せ間での直接結合(例えば、‐O‐O‐、‐S‐S‐、‐O‐S‐、‐O‐N‐等)が、スルホンアミドの場合を除いて存在しないことを意味する)。
【００３０】
Rは、H、C1‐6アルキルまたはC1‐6アシルである。アシルは、下記である：
【化１４】
2011512334.tif 000016
例えば、H、‐COCH3およびメチルが、Rにおける有用な成分の例である。
【００３１】
１つの実施態様においては、RはHである。
もう１つの実施態様においては、Aは下記である：
【化１５】
2011512334.tif 000017
もう１つの実施態様においては、BはNH２である。
【００３２】
もう１つの実施態様は、下記の式によって示される化合物である：
【化１６】
2011512334.tif 000018
【００３３】
もう１つの実施態様においては、上記化合物は、エリトロ形である。
もう１つの実施態様においては、上記化合物は、エリトロ形の(＋)‐鏡像体である。
もう１つの実施態様においては、上記化合物は、エリトロ形の(−)‐鏡像体である。
もう１つの実施態様においては、上記化合物は、トレオ形である。
もう１つの実施態様においては、上記化合物は、トレオ形の(＋)‐鏡像体である。
もう１つの実施態様においては、上記化合物は、トレオ形の(−)‐鏡像体である。
【００３４】
もう１つの実施態様は、本発明に従う化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む疼痛の治療方法である。
もう１つの実施態様は、本発明に従う化合物の、哺乳類における疼痛の治療用医薬品の製造における使用である。
もう１つの実施態様は、本発明に従う化合物と製薬上許容し得る賦形剤を含む投与剤形である。
【００３５】
本発明の実施において使用することを意図する典型的な化合物を、下記に示す：
【化１７】
2011512334.tif 000019
【００３６】
【化１８】
2011512334.tif 000020
【００３７】
本明細書において開示する殆どの化合物は、互いに隣接する２個の不斉炭素を有し、従って、エリトロ形またはトレオ形で存在し得、これらの２つの形態の各々は右旋性D‐即ち(＋)‐または左旋性L‐即ち(−)‐鏡像体を有する。本出願における記号表示“(±)”は、純粋な右旋性鏡像体、純粋な左旋性鏡像体およびこれら２つの鏡像体の等割合または不等割合での任意の混合物を包含する。
【００３８】
下記の例におけるような多くの構造式における簡略化目的のために、鏡像体の１つのみを実際に示すが、記号表示“(±)”が入った場合、その鏡像体は、その式で実際に示した構造体の鏡像体形(鏡像)も包含する。
例えば、下記：
【化１９】
2011512334.tif 000021
【００３９】
従って、
即ち、上記の例においては、１つの鏡像体のみを示しているが、記号表示“(±)”が式の下に入っているので、その鏡像体の下記の光学異性体および２つの光学異性体の全てのラセミ混合物も包含される：
【化２０】
2011512334.tif 000022
【００４０】
神経因性疼痛モデル(チャン(Chung)モデル))における鎮痛活性
本明細書において開示する数種の化合物を、L５およびL６脊髄神経の強結紮を含む、外傷性部分神経損傷に関連する脊髄神経結紮(SNL)のラットモデルにおいて試験した(KimおよびChung、１９９２年)。機械的異痛および温熱性痛覚過敏のような疼痛は、術後２ヵ月よりも長くに亘って進行性の組織損傷がなくても持続する。上記薬物が機械的異痛を軽減する能力を、薬剤投与前後において、同側後足の中央足底領域に適用した１群のフォンフレイ毛(Von Frey hair)を使用して評価した。足防御反射(paw withdrawal)閥値を、標準のアップダウン試験法(Dixon、１９８０年)を使用して測定し、無傷ラットにおける足防御反射閥値と対比して示した。下記の表１に示すように、１mg/kgでの化合物１および化合物３は、それぞれ、チャンモデルにおいて疼痛を６４％および８６％反転させた。興味あることに、４位での塩素またはヨウ素のいずれかによる置換は、この鎮痛活性を無効にした。これらの結果は、４位置置換に対してサイズ制限が存在することを示唆している。
【００４１】
表１：神経結紮誘発性疼痛に対する化合物活性
【表１】
2011512334.tif 000023
【００４２】
疼痛モデルについての文献
Kim SH、Chung JM：An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat.  Pain １９９２; ５０ (３): ３５５‐６３。
Dixon WJ：Efficient analysis of experimental observations.  Annu Rev Pharmacol Toxicol １９８０; ２０: ４４１‐６２。
【００４３】
本明細書において開示する化合物は、この後直ぐに一般的に説明し且つ本出願の試験の項でより詳細に説明している合成方法を使用することによって、或いは本開示に照らして当業者とっては容易に明らかになるであろう以下で説明するような試験方法の修正によって合成することができる。
【００４４】
反応スキーム１
【化２１】
2011512334.tif 000024
【００４５】
化合物１(反応スキーム１)は、３合成工程で得られた。メチル ２‐イソシアノアセテートを、ピロリジンと０℃で１.５時間純粋に反応させて、２‐イソシアノ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)エタノン BLE ０４０９８を９８%の収率で得た。アミド BLE ０４０９８を、４‐フルオロベンズアルデヒドによってMeOH中のKOHの存在下に０℃で７時間処理して、(±)‐トランス オキサゾリン TTA １３１６２にジアステレオ選択的(ジアステレオマー過剰率 d.e..>９６%)に８８％の収率でもって至らしめた。オキサゾリン TTA １３１６２の５０℃のMeOH中のHCl水溶液による最終の加水分解によって、(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１を７６％の収率で得た(６５.５%の総収率)。
【００４６】
鏡像体 (＋)‐トレオ化合物２および(−)‐トレオ化合物３(反応スキーム１)は、各々４４％の収率で、ラセミ化合物１(化合物１HCl塩からMeOH中のアンバーライト(Amberlite) OH−樹脂を使用して調製した)の遊離塩基から、準分取(semi-preparative) Chiralpak（登録商標）IAカラムを使用するキラルHPLC分離およびその後のエタノール中の０.２５Nの水性HCl処理によって得た。これらの化合物の鏡像体過剰率 (e.e.)、９９.４％(化合物２)および９９.３%(化合物３)は、分析用Chiralpak（登録商標） IAカラムを使用するキラルHPLC分析によって測定した。
【００４７】
(±)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、即ち、化合物４ (反応スキーム２)は、その(±)‐トレオジアステレオマー、即ち、化合物１から３合成工程で得た。化合物１を、トリエチルアミンおよび溶媒としてのジクロロメタンの存在下に、Boc無水物と反応させて、N‐Boc保護誘導体 SLA １９０８４を７８%の収率で得た。SLA １９０８４の第２級アルコール官能基を、ジクロロメタン中のデス・マーチンペルヨージナンを使用して、室温で酸化して、ジオキソ誘導体、SLA １９０８６を７６%の収率で得た。SLA １９０８６を、０℃のメタノール中のホウ化水素ナトリウムにより、ジアステレオ選択的(ジアステレオマー過剰率 d.e. ＝ ６０%)に還元して、(±)‐エリトロ異性体と(±)‐トレオ異性体とのそれぞれ８０：２０の比(１H NMRにより測定したときに)の混合物(SLA １９０８８)を７０％の収率で生成させた。混合物SLA １９０８８をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸 (TFA)溶液によって処理し、その後、逆相分取HPLC (C１８)によって精製し、さらに、メタノール中でHCl処理することによって、(±)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、即ち、化合物４ (d.e. > ９８%)を３８%の収率で得た。
【００４８】
反応スキーム２
【化２２】
2011512334.tif 000025
【００４９】
鏡像体(＋)‐エリトロ化合物５および(−)‐エリトロ化合物６(反応スキーム２)は、各々３４.５％の収率で、ラセミ化合物４(化合物４HCl塩から、MeOH中のアンバーライトOH−樹脂を使用して調製)の遊離塩基から、Sepapak（登録商標）‐２ HRカラム(２５０×４.６mm、３μm)を使用しての準分取キラルHPLC分離およびその後のEtOH中０.２５N HCl水溶液処理によって得た。化合物５においては９８.６％、化合物６においては９８.２％の鏡像体過剰率(e.e.)を、Sepapak（登録商標）‐２ HRカラムを使用するキラルHPLC分析によって測定した。
【００５０】
反応スキーム３
【化２３】
2011512334.tif 000026
【００５１】
化合物７〜９(反応スキーム３)は、３合成工程で得られた。メチル ２‐イソシアノアセテートを、エチルアミン、ピペリジンまたはモルホリンと０℃で純粋に反応させて、それぞれ、相応するイソシアノアミドSLA １９１３６、SLA ０７１１６BまたはSLA １９０９８に２５%〜９９％の収率でもって導いた。アミドSLA １９１３６、SLA ０７１１６BまたはSLA １９０９８を、個々に、４‐フルオロベンズアルデヒドと、MeOH中のKOHの存在下に０℃で反応させて、それぞれ、(±)−トランスオキサゾリン、SLA １９１４２、SLA １９１３８またはSLA １９１８０を、２４〜９１％の収率でジアステレオ選択(ジアステレオマー過剰率 d.e.>９６%)的に生成させた。最後に、オキサゾリンSLA １９１４２、SLA １９１３８またはSLA １９１８０をMeOH中のHCl水溶液によって５０℃で開環させて、それぞれ、化合物７、８、９を５３〜８５％の収率で得た。
【００５２】
反応スキーム４
【化２４】
2011512334.tif 000027
【００５３】
化合物１０(反応スキーム４)は、３合成工程で得られた。メチル ２‐イソシアノアセテートを、４‐フルオロベンズアルデヒドおよびMeOH中のKOHと室温で７時間反応させて、粗カリウム塩トランス‐ANP ２０１６２をジアステレオ選択性的に且つ定量的に得た。カリウム塩ANP ２０１６２を、４‐メチルピペリジンと、ジクロロメタン中でEDCI‐HOBT法を使用してカップリングさせて、オキサゾリンアミド、LPO ２６０７４を生成させた。その後、オキサゾリン LPO ２６０７４を、MeOH中HCl ３７%溶液を使用する開環に４５℃で１５分間供して、精製後、化合物１０を７%の収率で得た。
【００５４】
化合物１１(反応スキーム４)は、粗カリウム塩トランス‐ANP ２０１６２から、４合成工程で得られた。カリウム塩ANP ２０１６２を、６N HCl溶液により、９０℃で１時間加水分解させて、カルボン酸 LPO ２２１８０を８６%の収率で得た。カルボン酸 LPO ２２１８０を、ジ‐tert‐ブチルジカルボネートと、ジエチルアミンの存在下に、THFとH２Oの１：１混合物中で４℃〜室温にて８時間反応させて、t‐Boc保護カルボン酸 LPO ２２１８２を２６%の収率で得た。LPO ２２１８２を、４‐メトキシピペリジンと、ジクロロメタン中でEDCI‐HOBT方法を使用して４℃〜室温で１５時間カップリングさせて、t‐Boc保護アミド LPO ２６０９２を６０%の収率で得た。アミドLPO ２６０９２を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で室温にて１５分間処理することによって脱保護して化合物１１を得、引続き、これを、MeOH中１.５６N HCl溶液で４℃にて１５分間処理して化合物１１を５２%の収率で得た。
【００５５】
反応スキーム５
【化２５】
2011512334.tif 000028
【００５６】
化合物１２、１３および１８(反応スキーム５)は、カルボン酸 LPO ２２１８２から、２合成工程で得られた。LPO ２２１８２を、EDCI‐HOBT‐DIEA法を使用して、ジメチルホルムアミド中で、ヘキサメチレンイミン、３,３‐ジフルオロピロリジンヒドロクロリドおよびN,O‐ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドと、個々に、０℃で１夜カップリングさせて、それぞれ、t‐Boc保護のアミドA、BおよびTTA ２４０６４を８９%〜９９％の収率で生成させた。最後に、アミドA、BおよびTTA ２４０６４を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で１時間(TTA ２４０６４においては１５時間)室温にて処理することによって脱保護して、それぞれ、化合物１２、１３および１８を遊離塩基として得た。化合物１２と１３の個々のメタノール溶液を、ジエチルエーテル中２N HCl溶液で室温にて１０分間処理して(化合物１８遊離塩基においてはMeOH中０.２N HCl溶液を使用した)、それぞれ、化合物１２、１３および１８を３３%〜６６％の収率で得た。
【００５７】
化合物１４(反応スキーム ３)は、カルボン酸LPO ２２１８２から、同様にして得られた。LPO ２２１８２を、EDCI‐HOBT‐DIEA法を使用して、ジメチルホルムアミド中で、(S)‐３‐フルオロピロリジンヒドロクロリドと室温で１夜カップリングさせて、t‐Boc保護アミドC (２つのジアステレオマーの１：１混合物)を４９％の収率で得た。アミドCのメタノール溶液をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で１時間処理して化合物１４を遊離塩基として得、引続き、これを、ジエチルエーテル中２N HCl溶液で室温にて１０分間処理して、化合物１４(２つのジアステレオマーの１：１混合物)を６１％の収率で得た。
【００５８】
反応スキーム５
【化２６】
2011512334.tif 000029
【００５９】
化合物１５および１６(反応スキーム５)は、化合物１の遊離塩基から還元的アミノ化によって得られた。酢酸中の化合物１の遊離塩基を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびベンズアルデヒドと(室温で６.５時間)、またはジクロロベンズアルデヒドと(室温で１５時間)個々に反応させて、それぞれ、化合物１５および１６を遊離塩基として得た。最後に、化合物１５および１６の遊離塩基(２９%の収率)の個々のメタノール溶液をMeOH中０.６５N HCl溶液で４℃にて１０分間処理して、それぞれ、化合物１５のHCl塩を４８%の収率でまたは化合物１６のHCl塩を２９%の収率で得た。
【００６０】
反応スキーム６
【化２７】
2011512334.tif 000030
【００６１】
化合物１７は、化合物３からの３合成工程で得られた。ジクロロメタン中の化合物３を、トリエチルアミンと触媒量のDMAPの存在下に、ジ‐tert‐ブチルジカルボネートで室温にて１夜処理して、t‐Boc保護誘導体 CCH ２３１４０‐１を９５%の収率で得た。CCH ２３１４０‐１を、ジイソプロピルアミノメチル樹脂と触媒量のDMAP存在下に、酢酸で室温にて１夜処理して、t‐Boc保護アセテート CCH ２３１４０‐２を７０％の収率で得た。最後に、CCH ２３１４０‐２を、ジエチルエーテル中HCl溶液で室温にて１時間処理して、化合物１７を９８％の収率で得た。
【００６２】
有用な化合物の例としては、以下のものがある：
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１；
(＋)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物２；
(−)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物３；
(±)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物４；
(＋)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物５；
(−)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物６；
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(モルホリン‐４‐イル)‐プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物７；
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物８；
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐N,N‐ジエチル‐３‐(４-フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパンアミドヒドロクロリド、化合物９；
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(４‐メチルピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１０；
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(４‐メトキシピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１１；
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐１‐(アゼパン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１２；
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐１‐(３,３‐ジフルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１３；
比(１：１)での(２R,３S)‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリドと(２S,３R)‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１４；
(±)‐トレオ‐２‐(ベンジルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１５；
(±)‐トレオ‐２‐(３,４‐ジクロロベンジルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１６；
(１S,２R)‐２‐アミノ‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロピルアセテートヒドロクロリド、化合物１７；
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３-ヒドロキシ‐N‐メトキシ‐N‐メチルプロパンアミドヒドロクロリド、化合物１８。
【００６３】
以下の実施例は、本発明を説明することのみを意図しており、本発明をいかなる形においても限定するものと解釈すべきでない。
【００６４】
（実施例）
一般的事項
１H NMRスペクトルは、Avance ３００ (Bruker社)分光計によって周囲温度で記録した。
融点は、Buchi B‐５４５融点測定装置によって測定し、補正しなかった。反応生成物を単離するには、溶媒を、４０℃を越えない水浴温度を有する真空ロータリーエバボレーターを使用して蒸発させることによって除去した。
【００６５】
HPLC法 A：化合物を、Waters ２５２５ポンプ、Waters ２６９６光ダイオードアレイ検出器およびXTerraカラム(部品番号１８６０００４８２、５μm、C１８、４.５×５０mm)を備えたWaters Autopurification Systemを使用する逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析した。
HPLC分析は、７分間での溶媒A中での５％〜１００％溶媒Bの直線勾配を使用して実施した。溶媒Aは０.０５%のTFAを含むH２Oであり、溶媒Bは０.０５%のTFAを含むCH３CNであった(方法A)。
【００６６】
HPLC法 B：化合物を、Waters ６００ポンプ、Waters ９９６光ダイオードアレイ検出器およびXTerraカラム(部品番号１９１３７２９７２、５μm、RP１８、４.６×２５０mm)を備えたWaters Systemを使用する逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析した。
HPLC分析は、２５分間での溶媒A中の２％〜１００％溶媒Bの直線勾配を使用して実施した。溶媒Aは０.０５%のTFAを含むH２Oであり、溶媒Bは０.０５%のTFAを含むCH３CNであった(方法B)。
【００６７】
HPLCキラル分析は、Merck D‐７０００システムマネージャー、Merck‐Lachrom L‐７１００ポンプ、Merck‐Lachrom L‐７２００オートサンプラー、Merck‐Lachrom L‐７３６０オーブン、Merck‐Lachrom L‐７４００ UV検出器およびJasco OR‐１５９０偏光計からなる装置において実施した。
【００６８】
化合物１(遊離塩基)においては、分析的キラル分離を、Chiral Technology Europa社(フランス国イルキッシュ)から入手可能であるChiralpak（登録商標） IAカラム(Daicel社；２５０×４.６mm、５μm)において実施した。準分取キラル分離は、ポンプ、UV検出器および各種画分を集めるソフトウェアを備えたKnauer装置において、Chiral Technology Europa社 (イルフランス国イルキッシュ)から入手可能であるChiralpak（登録商標） IAカラム (Daicel社；２５０×１０mm、５μm)、即ち、アミローストリス(３,５‐ジメチルフェニルカルバメート)キラル固定相上で実施した。
【００６９】
化合物４(遊離塩基)においては、分析的キラルおよび準分取分離を、ポンプ、UV検出器および各種画分を集めるソフトウェアを備えたKnauer装置において、Sepapak（登録商標）‐２ HRカラム(Sepaserve GmbH社；２５０×４.６mm、３μm)、即ち、セルローストリス(３‐クロロ‐４‐メチルフェニルカルバメート)キラル固定相上で実施した。
【００７０】
HPLC級のヘキサン、２‐PrOHおよびエタノールは、使用前に、脱ガスし、０.４５μmミリポア膜上で濾過した。保持時間(Rt)は分で記録し、保持係数 ki = (Rti−Rt０)/Rt０および鏡像選択性係数 α = k２/k１が得られる。Rt０は、トリ‐terチオ‐ブチルベンゼンを注入することによって測定した。
【００７１】
塩の旋光能は、ナトリウムランプ(５８９nm)、水銀ランプ(５７８、５４６および４３６nm)およびダブルジャケット付１０cmセルを有する２４１ MC Perkin‐Elmer偏光計において２５℃で測定した。
【実施例１】
【００７２】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１の調製
２‐イソシアノ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)エタノン、BLE ０４０９８
撹拌し冷却(０℃)しているメチル ２‐イソシアノアセテート(９６%工業級、５.０g、４７.８ミリモル)に、ピロリジン(６.５mL、７８ミリモル)を０.７５時間内でゆっくり添加した。混合物を、連続冷却しながら１.５時間撹拌し、その後濃縮した。得られた油状物を、CH２Cl２：ヘキサンから二回共蒸発させて残留ピロリジンを除去した。２‐イソシアノ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)エタノン BLE ０４０９８を、黄色固形物として得(６.８５g、９８%収率)、さらに精製することなく次の工程において使用した。
【００７３】
BLE ０４０９８：
【化２８】
2011512334.tif 000031
分子量：１３８.１７、収率：９８%、黄色固形物、Mp (℃) = ７３.９。
１H‐NMR (CDCl３、δ)：１.８１〜２.０８ (m、４H、２×CH２)、３.３５〜３.４５ (m、２H、NCH２)、３.５０〜３.６０ (m、２H、NCH２)、４.２３ (s、２H、CH２CO)。
【００７４】
(±)‐トランス‐５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル)(ピロリジン‐１‐イル)メタノン、TTA １３１６２
撹拌し冷却(+４℃、氷水浴)しているMeOH (４２mL)中のKOH (３.５g、１４.７ミリモル)溶液に、２‐イソシアノ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)エタノン BLE ０４０９８ (６.６０g、４８ミリモル)および分割方式での４‐フルオロベンズアルデヒド (６.１０g、４８ミリモル)を連続して添加した。混合物を窒素雰囲気下に７時間撹拌した(４℃〜室温)。溶媒を３０℃で蒸発させ、得られた残留物を真空ポンプによって１時間乾燥させた。その後、水(３０mL)と氷(２０g)の混合物を、撹拌しながら残留物に添加した。固形物を濾過し、水(３×２０mL)で洗浄し、乾燥後に、(±)‐トランス‐５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル)(ピロリジン‐１‐イル)メタノン TTA １３１６２を白色固形物として得た(１１.１g、８８%収率)。
【００７５】
TTA １３１６２：
【化２９】
2011512334.tif 000032
分子量：２６２.２８、収率：８８%、白色固形物、Mp (℃)：１１５.７。
Rf  = ０.４５ (EtOAc)。
１H NMR (CD３OD、δ)：１.８０〜２.０５ (m、４H、２×CH２)、３.４２〜３.５５ (m、３H、１.５×CH２N)、３.９０〜３.９８ (m、１H、CH２N)、４.５５ (dd、１H、J = ７.７HzおよびJ = ２.２Hz、CHN)、６.１３ (d、１H、J = ７.７Hz、CHO)、７.０１〜７.１０ (m、３H、２×ArHおよびCH=N)、７.２７〜７.３３ (d、２H、２×ArH)。
１３C NMR (CD３OD、δ)：２４.１、２６.０、４６.４、４６.６、７５.７、８０.９、１１５.８ (２×C、J = ２２.０Hz)、１２７.７ (２×C、J = ８.２Hz)、１３５.５ (J = ３.３Hz)、１５５.２、１６２.７ (J = ２４７.５Hz)、１６６.６。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２６３.１ ([MH]+、１００)。
HPLC：方法A、検出UV ２５４nm、RT = ３.８９分、ピーク領域９９.０%。
【００７６】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１
MeOH (８mL)中の(±)‐トランス‐５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル)(ピロリジン‐１‐イル)メタノン TTA １３１６２ (２００mg、０.７６ミリモル)の撹拌溶液に、濃HCl (３７%、１.２７mL、１５.２５ミリモル)を添加した。５０℃で３時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色油状物を、固化する前に、EtOAcと２回共蒸発させた。粉末化し(CH２Cl２)、乾燥させることによって、(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４-フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１を白色固形物として得た(１６７mg、７６%収率)。
【００７７】
化合物１：
【化３０】
2011512334.tif 000033
分子量：２８８.１０、収率：７６%、白色固形物、Mp (℃) = １７９.３。
Rf  = ０.４ (CH２Cl２：MeOH = ９：１、遊離塩基)。
１H NMR (CD３OD、δ)：１.４０〜１.８５ (m、４H、２×CH２)、２.３０ (m、１H、０.５×NCH２)、３.１５〜３.４２ (m、３H、１.５×NCH２)、４.１１ (d、１H、J = ９.１Hz、NCH)、７.１０〜７.１９ (m、２H、２×ArH)、７.４２〜７.４９ (m、２H、２×ArH)。OCHは観測されず(４.８６でのH２Oの広いピークによる隠蔽)。４.８６ppmおよび７３.５ppmでのHSQC １H‐１３C相関スペクトル中で検出されたシグナル。
１３C NMR (CD３OD、δ)：２４.８、２６.６、４７.２、４７.７、５９.４、７３.５、１１６.４ (d、２×C、J = ２１.８Hz)、１２９.８ (d、２×C、J = ８.３Hz)、１３６.７ (d、J = ３.２Hz)、１６４.４ (d、J = ２４６.４Hz)、１６６.２。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２５３.１ ([MH]+、３５)、９７.９ (１００)。
HPLC：方法A、検出UV ２６０nm、RT = ３.７２分、ピーク領域９６.４%。
【実施例２】
【００７８】
(+)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オン ヒドロクロリド、化合物２および(−)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オン ヒドロクロリド、化合物３の調製
サンプルをEtOH中に溶解する。化合物１およびその相応する遊離塩基は、使用するクロマトグラフィー条件において同一のクロマトグラムを示した。塩の低い溶解性故に、分離は、遊離塩基上で行った。オンライン偏光計が示したサインは、クロマトグラフィー分離において使用した溶媒中の遊離塩基のサインである。
【００７９】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オン、化合物１、遊離塩基の調製
０℃のMeOH (１００mL)中の(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１(２.２g、７.６ミリモル)の溶液に、H２O (３×１００mL)で洗浄し、NaOH (１N) (１００mL)で１０分間処理し、濾過し、H２O (４×１００mL)とMeOH (４×１００mL)で洗浄したアンバーライトCl−を使用して調製した固形のアンバーライトOH− (５０mL)を添加した。不均一混合物を２０分間撹拌し、濾過し、濾液の揮発性物質を減圧下に蒸発させて、(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐ピロリジン‐１‐イルプロパン‐１‐オン、化合物１、遊離塩基 (１.５g)を白色固形物として得た。
【００８０】
分析的キラル分離
EtOH中化合物１の１mg/mL溶液の２０μLを、Chiralpak（登録商標） IAに注入した：流量 = １mL/分、温度 = ２５℃、移動相 ヘキサン：エタノール = ８：２、UV ２２０nmおよび偏光計での検出、Rt(＋) = ９.６７分、Rt(−) = １２.０１分、k(＋) = ２.１７、k(−) = ２.９４、α = １.３５、および分解能Rs = ２.９２ (クロマトグラム図１)。
【００８１】
準分取キラル分離：
EtOH (４０mL)中ラセミ化合物１遊離塩基 (３００mg、１.１９ミリモル)の７.５mg/mL溶液を調製し、この溶液の５００μLを、Chiralpak（登録商標） IAに１０分毎に注入した：流速 = ５mL/分、移動相 ヘキサン：エタノール = ８：２、UV ２５４nmでの検出。８０回の連続注入を行った。２つの主画分をUVで同定し、２つの異なるフラスコに収集した。溶媒を３５℃の真空中で除去した。得られた固形物を５０mLのCH２Cl２中に溶解し、その後、０.４５μmのミリポア膜で濾過した。CH２Cl２の蒸発後、固形物を５０mLのメタノール中に溶解し、その後、濾過した。２つの画分(各々１３５mg)は、９９%よりも高い鏡像体過剰率を有している(分析的キラルHPLCによって測定)。
【００８２】
HCl塩の再生：
キラル分離後、約１３５mgの各鏡像体(遊離塩基)を１２０mLのEtOH中に溶解し、８.６mLのHCl (０.２５N、４当量)を添加した。溶媒を蒸発させ、次いで、１００mLのEtOHを添加し、その後、真空中で除去した。生成物を２mLのMeOH中に溶解し、３０mLのEtOAcと２０mLのヘキサンを添加した。溶媒を除去して白色固形物を得、固形物を真空下のP２O５上で１夜乾燥させた。化合物２(白色固形物、１５０mg、４４%収率)および化合物３(白色固形物、１５０mg、４４%収率)の鏡像体過剰率(e.e.)を、再生した塩の分析的注入によってチェックした。
【００８３】
旋光能：
４０.０mgの(＋)鏡像体化合物２を４mLのMeOH中に溶解し、この溶液をセル内に入れた。また、(−)鏡像体化合物３においても４０.０mgを使用した。
【００８４】
(+)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物２
化合物２：
【化３１】
2011512334.tif 000034
分子量：２８８.１０、収率：４４%、白色固形物、Mp (℃) = １３８.９。
e.e. = ９９.４% (クロマトグラム図２)。
α25D = +３０.８ (MeOH、c = １)
α25578 = +３２.１ (MeOH、c = １)
α25546 = +３７.１ (MeOH、c = １)
α25436 = +６８.３ (MeOH、c = １)
【実施例３】
【００８５】
(−)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物３
化合物３：
【化３２】
2011512334.tif 000035
分子量：２８８.１０、収率：４４%、白色固形物、Mp (℃) = １３９.０。
e.e. = ９９.３% (クロマトグラム図３)。
α25D = −３０.９ (MeOH、c = １)
α25578 = −３２.２ (MeOH、c = １)
α25546 = −３７.３ (MeOH、c = １)
α25436 = −６８.９ (MeOH、c = １)
【００８６】
化合物３の絶対配置の判定：
化合物３は、単結晶X線回折により、(２R,３S)‐２‐アミノ‐３‐(４-フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリドセスキ水和物として同定した (図７および８)。
【化３３】
2011512334.tif 000036
【００８７】
推論により、化合物２は、(２S,３R)‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリドと定めた。
【化３４】
2011512334.tif 000037
【実施例４】
【００８８】
(±)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物４の調製；
tert‐ブチル (±)‐トレオ‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐２‐イルカルバメート、SLA １９０８４
CH２Cl２ (１０４mL)中の(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オン ヒドロクロリド、化合物１(３.００g、１０.３９ミリモル)の溶液に、Et３N (４.３３mL、３１.１７ミリモル)を添加した。混合物をN２下に０℃に冷却し、ジ‐tert‐ブチルジカルボネート (Boc２O) (２.２７g、１０.３９ミリモル)を添加した。混合物を、連続撹拌しながら２５℃に１６時間温めた。溶液を塩水(３×５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾固蒸発させた。得られた残留物を、CH２Cl２中の０‐１％MeOH勾配[容量/容量]を使用するカラムクロマトグラフィー(SiO２)によって精製して、tert‐ブチル (±)‐トレオ‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐２‐イルカルバメート、SLA １９０８４ (２.８４g、７８%収率)を淡黄色固形物として得た。
【００８９】
SLA １９０８４：
【化３５】
2011512334.tif 000038
分子量：３５２.４０、収率：７８%、淡黄色固形物、Mp (℃) = １３６.１ (dec)。
Rf：０.３０ (MeOH：CH２Cl２ = ９９：１)。
１H NMR (CDCl３、δ)：１.３３ (s、９H、C(CH３)３)、１.７６〜１.８８ (m、４H、２×CH２)、３.１１〜３.５５ (m、４H、２×CH２)、４.５１ (d、１H、J = ５.６Hz、NCH)、４.６０ (d、１H、J = １.８Hz、OH)、５.０１ (d、１H、J = ３.６Hz、OCH)、５.５６ (d、１H、J = ８.７Hz、NH)、７.０２ (t、２H、J = ８.７Hz、２×ArH)、７.３５〜７.４４ (m、２H、２×ArH)。
１３C NMR (CDCl３、δ)：２３.９、２５.７、２８.０ (３×C)、４５.８、４６.４、５６.９、７３.５、８０.０、１１４.８ (d、J = ２２.６Hz、２×C)、１２７.８ (d、J = ７.５Hz、２×C)、１３５.１、１５５.７、１６２.２ (d、J = ２４９.１Hz、CF)、１６９.５。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：３７５.１ (１２、[M＋Na] ＋)。
HPLC：方法A、２５４nmでの検出、RT = ５.１７分、ピーク領域９９%。
【００９０】
tert‐ブチル (±)‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１,３‐ジオキソ‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐２‐イルカルバメート、SLA １９０８６
CH２Cl２ (８０mL)中のtert‐ブチル (±)‐トレオ‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐２‐イルカルバメート、SLA １９０８４ (２.７９g、７.９２ミリモル)の溶液に、１,１,１‐トリアセトキシ‐１,１‐ジヒドロ‐１,２‐ベンズヨードキソール‐３‐(１H)‐オン (デス・マーチンペルヨージナン；３.３６g、７.９２ミリモル)を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１夜撹拌し、CH２Cl２ (１００mL)で希釈し、飽和NaHCO３ (２×５０mL)、１N Na２S２O３ (２×５０mL)および塩水(２×５０mL)で連続して洗浄した。有機層をMgSO４上で乾燥させ、濾過し、乾固蒸発させた。得られた残留物を、CH２Cl２中の０〜１%MeOH勾配[容量/容量]を使用するカラムクロマトグラフィー(SiO２)によって精製して、tert‐ブチル (±)‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１,３‐ジオキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐２‐イルカルバメート、SLA １９０８６ (２.１１g、７６%収率)を淡黄色固形物として得た。
【００９１】
SLA １９０８６：
【化３６】
2011512334.tif 000039
分子量：３５０.３８、収率：７６%、淡黄色固形物、Mp (℃) = １５６.６ (dec)。
１H NMR (CDCl３、δ)：１.４０ (s、９H、C(CH３)３)、１.８５〜１.９８ (m、４H、２×CH２)、３.４２〜３.６７ (m、４H、２×CH２)、５.７２ (d、１H、J = ７.９Hz、NCH)、６.０８ (d、１H、J = ７.８Hz、NH)、７.１４ (t、２H、J = ８.６Hz、２×ArH)、８.０６〜８.１３ (m、２H、２×ArH)。
１３C NMR (CDCl３、δ)：２３.７、２５.７、２６.９ (３×C)、４６.６、４６.７、６０.０、８０.６、１１５.８ (d、J = ２２.６Hz、２×C)、１３１.３、１３２.５ (d、J = ７.５Hz、２×C)、１５５.１、１６４.８、１６６.０ (d、J = ２５６.６Hz、CF)、１９２.４。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：３５１.０ (２８、[MH]＋)。
HPLC：方法A、２５４nmでの検出、RT = ５.７２分、ピーク領域８０%。
【００９２】
８０：２０の比のエリトロ：トレオ混合物としての、tert‐ブチル (±)‐エリトロ‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐２‐イルカルバメートとtert‐ブチル (±)‐トレオ‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐２‐イルカルバメートの混合物、SLA １９０８８
０℃に冷却したMeOH (２９mL)中のtert‐ブチル (±)‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１,３‐ジオキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐２‐イルカルバメート、SLA １９０８６T (１.００g、２.８５ミリモル)の溶液に、固形物としてのNaBH４ (１１９mg、３.１４ミリモル)を添加した。混合物を４℃で３時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させて固形物を得、これを、EtOAc (１００mL)と０.５M NaOH (２×５０mL)を使用して分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾固蒸発させた。得られた残留物を、CH２Cl２中の０〜１%MeOH勾配[容量/容量]を使用するカラムクロマトグラフィー(SiO２)によって精製して、８０：２０の比の(±)‐エリトロ：(±)‐トレオ混合物としての、tert‐ブチル (±)‐エリトロ‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐２‐イルカルバメートとtert‐ブチル (±)‐トレオ‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐２‐イルカルバメートの混合物、SLA １９０８８ (７００mg、７０%収率)を淡黄色固形物として得た。
【００９３】
主要エリトロ異性体 SLA １９０８８：
【化３７】
2011512334.tif 000040
分子量：３５２.４０、収率：７０%、淡黄色固形物、Mp (℃) 混合物 = １５８.９ (dec)。
Rf：０.３０ (MeOH：CH２Cl２ = １：９９)。
１H NMR (CDCl３、δ)：主要エリトロ異性体 １.４２ (s、９H、C(CH３)３)、１.６３〜１.８５ (m、４H、２×CH２)、２.７７〜３.５６ (m、４H、２×CH２)、４.５８〜４.６２ (m、１H、NCH)、４.９０〜４.９４ (m、１H、OCH)、５.００ (bs、１H、OH)、５.７３ (d、１H、J = ８.９Hz、NH)、７.０２ (t、２H、J = ８.７Hz、２×ArH)、７.２８〜７.３７ (m、２H、２×ArH)。
１３C NMR (CD３OD、δ)：主要エリトロ異性体 ２７.８、２９.３、３１.１ (３×C)、４９.７、６１.１、７６.７、８３.１、１１８.２ (２×C、d、J = １５.１Hz)、１３２.８ (２×C、d、J = ７.５Hz)、１４１.５、１５９.６、１６４.８ (d、J = ２４１.５Hz、CF)、１６８.０、１７３.３。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：３７５.１ (３７、[M＋Na]＋)。
HPLC：方法A、２５４nmでの検出、RT = ５.２３分、混合物エリトロ：トレオ = ８０：２０、ピーク領域９９%。
【００９４】
(±)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐ピロリジン‐１‐イル‐プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物４
CH２Cl２ (１８mL)中のトリフルオロ酢酸(２.７０mL)の溶液に、tert‐ブチル (±)‐エリトロ‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐２‐イルカルバメートとtert‐ブチル (±)‐トレオ‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐２‐イルカルバメートの８０：２０混合物、SLA １９０８８ (６２０mg、０.１７６ ミリモル)を０℃で添加し、溶液を、連続撹拌しながら２５℃に２時間温めた。揮発物を蒸発させて淡黄色油状物を得、これを、０℃のMeOH中に溶解し、そして、H２O (３×１００mL)で洗浄し、１N NaOH (１００mL)と一緒に１０分間撹拌し、濾過し、H２O (４×１００mL)およびMeOH (４×１００mL)で洗浄したアンバーライト Cl−を使用して得られた固形のアンバーライト OH− (１０mL)で処理した。不均一混合物を２０分間撹拌し、濾過し、乾固蒸発させて黄色固形物(３４８mg)を得た。１００mgの粗生成物を、溶離剤として７分間での溶離剤A中の０%溶離剤B〜１２%溶離剤B勾配を使用し、Prep C１８ XterraR １９×５０mmカラム １８６００１１０８による分取HPLCによって精製した(溶離剤A：H２O (０.０５%TFA)、溶離剤B：CH３CN (０.０５%TFA))。乾固蒸発した後、得られた固形物(６２mg)を、MeOH (３mL)中に溶解し、０.１８M HCl溶液(１１３μL)で０℃にて処理し、０℃で１５分間撹拌して、乾固蒸発後、(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐ピロリジン‐１‐イル‐プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物４ (４９mg、３８%収率)を白色固形物として得た。
【００９５】
化合物４：
【化３８】
2011512334.tif 000041
分子量：２８８.７５、収率：３８%、白色固形物、Mp (℃)：１３６.９。
１H NMR (CD３OD、δ)：１.７７〜１.９０ (m、４H、２×CH２)、３.００〜３.５３ (m、４H、２×CH２)、４.４２ (d、１H、J = ５.５Hz、NCH)、５.１２ (d、１H、J = ５.６Hz、OCH)、７.１４ (t、２H、J = ８.５Hz、２×ArH)、７.４６ (t、２H、J = ８.２Hz、２×ArH)。
１３C NMR (CD３OD、δ)：２４.９、２６.８、４８.０、４８.２、５７.７、７２.４、１１６.６ (d、J = ２２.６Hz、２×C)、１３０.２ (d、J = ７.６Hz、２×C)、１３６.１、１６４.１ (d、J = ２４１.５Hz、CF)、１６６.１。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２５３.０ (３６、[MH]＋)。
HPLC：方法A、２５４nmでの検出、RT = ３.５８分、ピーク領域９９%。
【実施例５】
【００９６】
(＋)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物５、および(−)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物６の調製；
サンプルをEtOH中に溶解する。化合物４およびその相応する有機塩基は、使用するクロマトグラフィー条件において同一のクロマトグラムを示す。塩の低い溶解性故に、分離は、遊離塩基において行った。オンライン偏光計が示すサインは、クロマトグラフィー分離において使用した溶媒中の遊離塩基のサインである。
【００９７】
分析的キラル分離：
化合物４遊離塩基の１mg/mL溶液の２０μLを、Sepapak（登録商標）-２ HRカラムに注入した：流量 = １mL/分、温度 = ２５℃、移動相 ヘキサン：エタノール = ６：４、UV２２０nmおよび偏光計での検出、Rt(＋) = ９.３７分、Rt(−) = １１.０５分、k(＋) = １.９１、k(−) = ２.４３、α = １.２７および分解能Rs = ２.９２ (クロマトグラム図４)。
【００９８】
(±)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐ピロリジン‐１‐イル‐プロパン‐１‐オン、化合物４、遊離塩基の調製：
０℃のMeOH (１０mL)中の(±)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐ピロリジン‐１‐イル‐プロパン‐１‐オントリフルオロアセテート(３２６mg、０.８９ミリモル)の溶液に、H２O (３×１００mL)で洗浄し、１N NaOH (１００mL)で１０分間処理し、濾過し、H２O (４×１００mL)とMeOH (４×１００mL)で洗浄したアンバーライト Cl−を使用して得られた固形のアンバーライト OH− (１０mL)を添加した。不均一混合物を２０分間撹拌し、濾過し、濾液の揮発性物質を減圧下に蒸発させて、(±)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐ピロリジン‐１‐イル‐プロパン‐１‐オン、化合物４、遊離塩基 (２２４mg)を白色固形物として得た。
【００９９】
準分取キラル分離：
ラセミ化合物４遊離塩基(１９０mg)の５mg/mL溶液を調製し、この溶液の４００μLを、Sepapak（登録商標）-２ HRに１０分毎に注入した：流量 = １mL/分、移動相 ヘキサン：エタノール = ７：３、UV２５４nmでの検出。９５回の連続注入を行った。２つの主要画分をUVで同定し、２つの異なるフラスコに収集した。溶媒を３５℃の真空中で除去した。得られた固形物を５０mLのCH２Cl２中に溶解し、その後、０.４５μmのミリポア膜で濾過した。CH２Cl２の蒸発後、固形物を５０mLのメタノール中に溶解し、その後濾過した。２つの画分(各々６５mg)は、９８%よりも高い鏡像体過剰率を有している(分析的キラルHPLCによって測定)。
【０１００】
HCl塩の再生：
キラル分離後、約６５mgの各鏡像体 (遊離塩基)を、１００mLのEtOH中に溶解し、４.２mLのHCl (０.２５N、４当量)を添加した。溶媒を蒸発させ、次いで、１００mLのEtOHを添加し、その後、真空中で除去した。生成物を２mLのMeOH中に溶解し、３０mLのEtOAcと５０mLのヘキサンを添加した。溶媒を除去し、白色固形物を得、固形物を真空下のP２O５上で１夜乾燥させた。化合物５(白色固形物、７５mg、３４%収率)および化合物６ (白色固形物、７５mg、３４.５%収率)の鏡像体過剰率(e.e.)を、再生した塩の分析的注入によってチェックした。
【０１０１】
旋光能：
２０.０mgの(＋)鏡像体化合物５を２mLのMeOHに溶解し、この溶液をセル内に入れた。(−)鏡像体化合物６においては、３０.０mgを３mLのMeOHに溶解した。
【０１０２】
(＋)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物５
化合物５：
【化３９】
2011512334.tif 000042
分子量：２８８.１０、収率：３４.５%、白色固形物、Mp (℃) = １４３.３。
e.e. = ９８.６% (クロマトグラム図５)。
α25D = ＋２８.２ (MeOH、c = １)
α25578 = ＋２９.４ (MeOH、c = １)
α25546 = ＋３４.９ (MeOH、c = １)
α25436 = ＋６２.７ (MeOH、c = １)
【０１０３】
(−)‐エリトロ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物６
化合物６：
【化４０】
2011512334.tif 000043
分子量：２８８.１０、収率：３４.５%、白色固形物、Mp (℃) = １４３.８。
e.e. = ９８.２% (クロマトグラム図６)。
α25D = −２８.０ (MeOH、c = １)
α25578 = −２９.３ (MeOH、c = １)
α25546 = −３４.７ (MeOH、c = １)
α25436 = −６２.３ (MeOH、c = １)
【実施例６】
【０１０４】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐モルホリン‐４‐イル‐プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物７の調製
２‐イソシアノ‐１‐モルホリノエタノン、SLA １９１７８
撹拌し冷却(０℃)しているメチル ２‐イソシアノアセテート(９６%工業級；１.０g、１０.０９ミリモル)に、モルホリン (１.０５g、１２.１１ミリモル)をゆっくり添加した。混合物を室温で連続撹拌しながら１時間撹拌し、その後、濃縮した。得られた油状物を、CH２Cl２：ヘキサン混合物から２回共蒸発させて、粗２‐イソシアノ‐１‐モルホリノエタノン、SLA １９１７８を黄色油状物として得(１.６５g、９９%収率)、さらに精製することなく次の工程において使用した。
【０１０５】
SLA １９１７８：
【化４１】
2011512334.tif 000044
分子量：１５４.１７、収率：９９%、黄色油状物。
１H‐NMR (CDCl３、δ)：３.４０〜３.４８ (m、２H、CH２)、３.５８〜３.６７ (m、２H、CH２)、３.７０〜３.７４ (m、４H、２×CH２)、４.２５ (s、２H、CH２CO)。
【０１０６】
(±)‐トランス‐(５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル)(モルホリノ)メタノン、SLA １９１８０
MeOH (１００mL)中のKOH (０.６０g、１０.７０ミリモル)の撹拌し冷却(０℃)している溶液に、４‐フルオロベンズアルデヒド(１.２１g、９.７３ミリモル)と２‐イソシアノ‐１‐モルホリノエタノン SLA １９１７８ (１.５０g、９.７３ミリモル)を連続して添加した。溶液を１６時間撹拌し(０℃〜室温)、その後、濃縮した。残留物を、CH２Cl２ (２０mL)と塩水(２０mL)間に分配させた。有機層を分離し、水性層をCH２Cl２ (３×２０mL)で抽出した。有機層を混ぜ合せ、塩水(３０mL)で洗浄し、MgSO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗淡黄色固形物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(FlorisilR、溶離剤CH２Cl２：MeOH = ９８：２)によって精製して、蒸発および乾燥後に、(±)‐トランス‐(５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル)(モルホリノ)メタノン、SLA １９１８０を淡黄色油状物として得た(０.６５g、２４%収率)。
【０１０７】
SLA １９１８０：
【化４２】
2011512334.tif 000045
分子量：２７８.２８、収率：２４%、淡黄色油状物。
Rf：０.３０ (CH２Cl２：MeOH = ９８：２)。
１H‐NMR (CDCl３、δ)：３.４０〜３.９９ (m、８H、４×CH２)、４.６０ (d、１H、J = ７.６Hz、NCH)、６.２０ (d、１H、J = ７.６Hz、OCH)、６.９０〜７.１０ (m、３H、２×ArHおよびOCHN)、７.２３〜７.３２ (m、２H、２×ArH)。
１３C‐NMR (CDCl３、δ)：４２.７、４６.１、５３.５、６６.５、６６.７、７４.４、８０.４、１１６.２、１１５.７ (d、２×C、J = １５.１Hz)、１２７.６ (d、２×C、J = ７.６Hz)、１３５.４ (d、J = ３.０Hz)、１５５.１、１６２.６ (d、J = ２４７.５Hz)、１６６.９。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２７９.２ ([MH]＋、３７)、１１４.０ (１００)。
【０１０８】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐モルホリン‐４‐イル‐プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物７
MeOH (２３mL)中の(±)‐トランス‐(５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル)(モルホリノ)メタノン、SLA １９１８０ (６２３mg、２.２４ミリモル)の撹拌溶液に、濃HCl (３７%、２０６μL、２.４６ミリモル)を添加した。５２℃で４時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色油状物を、固化する前に、EtOAcで２回共蒸発させた。CH２Cl２で粉末化し乾燥させて、(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐モルホリン‐４‐イル‐プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物７を淡黄色固形物として得た(５８１mg、８５%収率)。
【０１０９】
化合物７：
【化４３】
2011512334.tif 000046
分子量：３０４.７５、収率：８５%、淡黄色固形物、Mp (℃) = １１３.４。
１H NMR (CD３OD、δ)：２.６５〜２.８０ (m、２H、CH２)、３.０３〜３.６０ (m、６H、３×CH２)、４.４７ (d、１H、J = ８.９Hz、NCH)、４.７６〜４.８４ (m、１H、OCH)、７.１９ (t、２H、J = ８.６Hz、２×ArH)、７.４９ (t、２H、J = ８.７Hz、２×ArH)。
１３C‐NMR (CD３OD、δ)：４３.６、４７.２、５６.７、６６.９、６７.２、７３.８、１１６.７ (２×C、J = ２２.６Hz)、１３０.２ (２×C、J = ８.３８Hz)、１３６.８ (d、J = ３.２５Hz)、１６５.０ (d、J = ２４１.５Hz)、１６６.７。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２６９.２ ([MH]＋、２２)、１１４.０ (１００)。
HPLC：方法A、検出UV ２５４nm、RT = ３.３分、ピーク領域９８.８%。
【実施例７】
【０１１０】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物８の調製；
２‐イソシアノ‐１‐(ピペリジン‐１‐イル)エタノン、SLA ０７１１６B
撹拌し冷却(０℃)しているメチル ２‐イソシアノアセテート (９６%工業級；２.４６g、２４.６３ミリモル)に、ピペリジン(３.２２mL、３７.８５ミリモル)をゆっくり添加した。混合物を室温で連続撹拌しながら１時間撹拌し、その後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(５０mL)中に溶解し、有機層を１０%クエン酸水溶液(２×２５mL)で洗浄し、MgSO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。２‐イソシアノ‐１‐(ピペリジン‐１‐イル)エタノン、SLA ０７１１６Bを、橙色固形物として得(３.１３g、８３%収率)、これを、さらに精製することなく次の工程において使用した。
【０１１１】
SLA ０７１１６B：
【化４４】
2011512334.tif 000047
分子量：１５２.１９、収率：８３%、橙色固形物、Mp (℃)：８１.６。
１H‐NMR (CDCl３、δ)：１.５６〜１.７４ (m、６H、３×CH２)、３.３３ (t、２H、J = ５.７Hz、CH２N)、３.５８ (t、２H、J = ５.７Hz、CH２N)、４.２９ (s、２H、CH２CO)。
【０１１２】
(±)‐トランス‐(５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル)(ピペリジン‐１‐イル)メタノン、SLA １９１３８
MeOH (２７mL)中のKOH (０.１９g、２.８９ミリモル)の撹拌し冷却(０℃)している溶液に、４‐フルオロベンズアルデヒド(０.４９g、３.９４ミリモル)と２‐イソシアノ‐１‐(ピペリジン‐１‐イル)エタノン、SLA ０７１１６B (０.４０g、２.６３ミリモル)を連続して添加した。溶液を１６時間撹拌し(０℃〜室温)、その後、濃縮した。残留物を、CH２Cl２ (２０mL)と塩水 (２０mL)間に分配させた。有機層を分離し、水性層をCH２Cl２ (３×２０mL)で抽出した。混ぜ合せた有機層を塩水(３０mL)で洗浄し、MgSO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗淡黄色固形物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(FlorisilR、溶離剤CH２Cl２：MeOH = ９８：２)により精製して、蒸発および乾燥後に、(±)‐トランス‐(５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル)(ピペリジン‐１‐イル)メタノン、SLA １９１３８を淡黄色油状物として得た(０.６６g、９１%収率)。
【０１１３】
SLA １９１３８：
【化４５】
2011512334.tif 000048
分子量：２７６.３１、収率：９１%、淡黄色油状物。
Rf：０.３０ (CH２Cl２：MeOH = ９８：２)。
１H‐NMR (CDCl３、δ)：１.５６〜１.６６ (m、６H、３×CH２)、３.４３〜３.５６ (m、２H、NCH２)、３.６８〜３.７９ (m、２H、NCH２)、４.６５ (dd、１H、J = ２.１Hz、J = ７.６Hz、NCH)、６.１８ (d、１H、J = ７.６Hz、OCH)、７.００ (d、１H、J = ２.１Hz、OCH=N)、７.０２〜７.０８ (m、２H、２×ArH)、７.２６〜７.３５ (m、２H、２×ArH)。
１３C‐NMR (CDCl３、δ)：２４.４、２５.５、２６.４、４３.７、４６.８、７４.５、８１.０、１１５.８ (d、２×C、J = ２１.９Hz)、１２７.８ (d、２×C、J = ７.６Hz)、１３５.６ (d、J = ３.０Hz)、１５４.９、１６２.７ (d、J = ２４７.５Hz)、１６６.３。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２７７.１ ([MH]＋、２０)、１１１.８ (１００)。
【０１１４】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物８
MeOH (２４mL)中の(±)‐トランス‐(５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル)(ピペリジン‐１‐イル)メタノン、SLA １９１３８ (６６０mg、２.３９ミリモル)の撹拌溶液に、濃HCl (３７%、２.００mL、２３.９０ミリモル)を添加した。５２℃で１.５時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色油状物を、固化する前に、EtOAcで２回共蒸発させた。粉末化し(CH２Cl２)、乾燥させて、(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物８を淡黄色固形物として得た(４０５mg、５６%収率)。
【０１１５】
化合物８：
【化４６】
2011512334.tif 000049
分子量：３０２.７７、収率：５６%、淡黄色固形物、Mp (℃) = １７４.６.
Rf = ０.３ (CH２Cl２：MeOH = ９５：５、遊離塩基)。
１H NMR (CD３OD、δ)：０.６５〜０.８５ (m、１H、０.５×CH２)、１.２４〜１.５４ (m、５H、２.５×CH２)、２.６６〜２.７４ (m、１H、０.５×NCH２)、３.０８〜３.１８ (m、１H、０.５×NCH２)、３.２８〜３.３９ (m、１H、０.５×NCH２)、３.４３〜３.５０ (m、１H、０.５×NCH２)、４.４７ (d、１H、J = ８.８Hz、NCH)、４.８２ (d、１H、J = ８.９Hz、OCH) ７.１５ (t、２H、J = ８.８Hz、２×ArH)、７.４５ (t、２H、J = ８.６Hz、２×ArH)。
１３C‐NMR (CD３OD、δ)：２４.９、２６.２、２６.７、４４.３、４７.８、５６.７、７３.８、１１６.６ (d、２×C、J = ２１.９Hz)、１３０.０ (d、２×C、J = ８.３Hz)、１３６.５ (d、J = ３.０Hz)、１６４.４ (d、J = ２４６.０Hz)、１６６.２。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２６７.２ ([MH]＋、２６)、１１２.１ (１００)。
【実施例８】
【０１１６】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐N,N‐ジエチル‐３‐(４-フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパンアミドヒドロクロリド、化合物９の調製；
N,N‐ジエチル‐２‐イソシアノアセトアミド、SLA １９１３６
撹拌し冷却(０℃)しているメチル ２‐イソシアノアセテート(９６%工業級；２.５１g、２５.３６ミリモル)に、ジエチルアミン(２.７８g、３８.０４ミリモル)をゆっくり添加した。混合物を５２℃で１６時間撹拌し、その後、濃縮した。得られた油状物を、CH２Cl２：ヘキサンと２回共蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(SiO２、溶離剤；シクロヘキサン：EtOAc = ６：４)を使用し精製して、蒸発および乾燥後に、N,N‐ジエチル‐２‐イソシアノアセトアミド、SLA １９１３６を褐色油状物として得た(８９０g、２５%収率)。
【０１１７】
SLA １９１３６
【化４７】
2011512334.tif 000050
分子量：１４０.１８、収率：２５%、褐色油状物。
１H‐NMR (CDCl３、δ)：１.００〜１.３５ (m、６H、２×CH３)、３.１５〜３.３５ (m、２H、NCH２)、３.３６〜３.５５ (m、２H、NCH２)、４.３０ (s、２H、CH２CO)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：１４０.９ ([MH]＋、１００)。
【０１１８】
(±)‐トランス‐N,N‐ジエチル‐５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐カルボキサミド、SLA １９１４２
MeOH (３６mL)中のKOH (０.２６g、３.９２ミリモル)の撹拌し冷却(０℃)している溶液に、４‐フルオロベンズアルデヒド(０.４４３g、３.５６ミリモル)とN,N‐ジエチル‐２‐イソシアノアセトアミド (０.５０g、３.５７ミリモル)を連続して添加した。溶液を１６時間撹拌し(０℃〜室温)、その後、濃縮した。残留物を、CH２Cl２ (２０mL)と塩水(２０mL)間に分配させた。有機層を分離し、所望の生成物をCH２Cl２ (３×２０mL)で抽出した。混ぜ合せた有機層を塩水(３０mL)で洗浄し、MgSO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗淡黄色固形物を得た。粗淡黄色固形物によって、(±)‐トランス‐N,N‐ジエチル‐５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐カルボキサミド、SLA １９１４２は、褐色油状物として得た(０.８６g、９１%収率)。
【０１１９】
SLA １９１４２：
【化４８】
2011512334.tif 000051
分子量：２６４.３０、収率：９１%、褐色油状物。
１H‐NMR (CDCl３、δ)：１.１２〜１.２０ (m、６H、２×CH３)、３.１７〜３.６０ (m、４H、２×NCH２)、４.６０ (d、１H、J = ６.０Hz、NCH)、６.１４ (d、１H、J = ６.０Hz、OCH)、６.９０〜７.１１ (m、２H、ArHおよびOCH=N)、７.２５〜７.３１ (m、２H、２×ArH)、７.３３〜７.４３ (m、１H、１×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２６５.２ ([MH]＋、２３)、１００ (１００)。
【０１２０】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐N,N‐ジエチル‐３‐(４-フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパンアミドヒドロクロリド、化合物９
MeOH (３２.５mL)中の(±)‐トランス‐N,N‐ジエチル‐５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐カルボキサミド、SLA １９１４２ (０.８６mg、３.２５ミリモル)の撹拌溶液に、濃HCl (２.７１mL、３２.５０ミリモル)を添加した。５２℃で２時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色油状物をEtOAcと２回共蒸発させた。
０℃のMeOH (６５mL)中の粗(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐N,N‐ジエチル‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパンアミドヒドロクロリド、SLA １９１４４ (０.９６g)の溶液に、H２O (３×５０mL)で洗浄し、NaOH (１N) (５０mL)で１０分間処理し、濾過し、H２O (４×５０mL)とMeOH (４×５０mL)で洗浄したアンバーライト Cl−を使用して調製したOH−形のアンバーライト OH− (２５mL)を添加した。不均一混合物を２０分間撹拌し、濾過し、蒸発乾固させて黄色固形物(２８９mg)を得た。この粗生成物(３２５mg)を、１０分間での溶離剤A中の８%溶離剤B〜１２%溶離剤B勾配を使用し、Prep C１８ XterraR １９×５０mmカラム １８６００１１０８による分取HPLCを使用して精製した(溶離剤A：H２O (０.０５%TFA)、溶離剤B：CH３CN (０.０５%TFA))。得られた固形物(２４０mg)を、０℃のMeOH (３mL)中に溶解し、MeOH中HCl (０.１２３M)の溶液で処理し、０℃で１５分間撹拌して、蒸発および乾燥後に、(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐N,N‐ジエチル‐３‐(４-フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパンアミドヒドロクロリド、化合物９(２４０mg、５３%収率)を淡黄色固形物として得た。
【０１２１】
化合物９：
【化４９】
2011512334.tif 000052
分子量：２９０.７６、収率：５３%、淡黄色固形物、Mp (℃) = １６９.３.
Rf  = ０.３ (CH２Cl２：MeOH = ９５：５、遊離塩基)。
１H NMR (CDCl３、δ)：０.８８ (t、３H、J = ６.０Hz、CH３)、０.９９ (t、３H、J = ６.０Hz、CH３)、２.６０〜２.７４ (m、１H、０.５×NCH２)、２.７９〜２.９３ (m、１H、０.５×NCH２)、２.９９〜３.１１ (m、１H、０.５×NCH２)、３.４４〜３.５６ (m、１H、０.５×NCH２)、４.２７ (d、１H、J = ９.１Hz、NCH)、４.８８ (d、１H、J = ９.４Hz、OCH)、７.０８〜７.１６ (m、２H、２×ArH)、７.４２〜７.４８ (m、２H、２×ArH)。
１３C‐NMR (CD３OD、δ)：１２.７、１３.９、４１.８、４２.８、５７.１、７３.９、１１６.５ (d、２×C、J = ２１.８Hz)、１３０.０ (d、２×C、J = ８.２９Hz)、１３６.７、１６４.５ (d、J = ２４６.４７Hz)、１６７.２。
MS−ESI m/z (% rel. Int.)：２５５.２ ([MH]＋、１６)、１００.０ (１００)。
【実施例９】
【０１２２】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(４‐メチルピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１０の調製；
(±)‐トランス‐５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐カルボン酸カリウム、ANP ２０１６２
MeOH (５０mL)中のKOH (３.０４g、４６.０２ミリモル)の撹拌し冷却(０℃)している溶液に、４‐フルオロベンズアルデヒド(４.１３mL、３８.３５ミリモル)とメチル ２‐イソシアノアセテート(４.００g、３８.３５ミリモル)をゆっくり添加した。この混合物をN２雰囲気下に室温で７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を真空下に１夜乾燥させて、(±)‐トレオ‐５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐カルボン酸カリウム、ANP ２０１６２ (１０.０９g、定量収率)をベージュ色粉末として得た。この物質は、さらに精製を行うことなく次の反応において使用した。
【０１２３】
ANP ２０１６２
【化５０】
2011512334.tif 000053
分子量：２４７.２６、収率：定量、ベージュ色粉末。
１H‐NMR (D２O、δ)：４.４２ (dd、１H、J = ７.７Hz、J = １.９Hz、CHN)；５.５３〜５.５５ (d、１H、J = ７.７Hz、CHO)、７.１５〜７.２１ (m、２H、２×ArH)、７.３１ (d、１H、J = １.８Hz、CH=N)、７.３８〜７.４３ (m、２H、２×ArH)。
１３C‐NMR (D２O、δ)：７４.２、８１.５、１１３.５ (d、２×C、J = ２２.１Hz)、１２５.７ (d、２×C, J = ８.５Hz)、１３３.０ (d、J = ２４９Hz)、１５４.８、１６０.４ (d、J = ２４９Hz)、１７５.５。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：１８２ (１００)。
【０１２４】
(±)‐トランス‐５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル)(４‐メチルピペリジン‐１‐イル)メタノン、LPO ２６０７４
４℃の５０mLの無水CHCl３中の(±)‐トレオ‐５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐カルボン酸カリウム、ANP ２０１６２ (５００mg、２.０２ミリモル)とトリエチルアミンヒドロクロリド(２７８.３mg、２.０２ミリモル)の溶液に、HOBT (３００.５mg、２.２２ミリモル)とEDCI (４２６.３mg、２.２２ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素下に４℃で１０分間撹拌し、４‐メチルピペリジン(４７７.５μL、４.０４ミリモル)を滴下して添加した。反応混合物を窒素下に４℃〜室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をEtOAc (１５０mL)と１N NaOH (５０mL)間に分配させた。有機層を塩水 (２０ mL)で洗浄し、MgSO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、(±)‐トランス‐５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル)(４‐メチルピペリジン‐１‐イル)メタノン、LPO ２６０７４を赤色油状物として得た(５９０mg、１００%粗収率)。
【０１２５】
LPO ２６０７４：
【化５１】
2011512334.tif 000054
分子量：２９０.３３、収率：１００%粗生成物、赤色油状物。
１H‐NMR (CDCl３、δ)：０.８３〜０.９８ (m、４H、２×CH２)、１.１１〜１.２８ (m、３H、CH３)、１.５６〜１.７８ (m、４H、２×NCH２)、２.３１〜２.３８ (m、１H、CH)、３.０９〜３.２９ (m、１H、NCH)、４.９９〜５.０６ (m、１H、OCH)、６.９７〜７.１１ (m、２H、２×ArH)、６.９９〜７.０６ (m、１H、CH=N)、７.２９〜７.３９ (m、２H、２×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２９１.２ ([MH]＋、２０)、５８１.２ (２M＋１、４)。
HPLC：方法A、検出UV ２１０nm、RT = ４.２５分、ピーク領域７０%。
【０１２６】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(４‐メチルピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１０
(±)‐トランス‐５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル)(４‐メチルピペリジン‐１‐イル)メタノン、LPO ２６０７４ (５９０mg、２.０３ミリモル)をMeOH (３mL)中に溶解し、HCl (３７%、１.９４mL、２３.３ミリモル)をゆっくり添加した。混合物を窒素下に４５℃で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥させて粗黄色固形物を得た。粗生成物をEtOAc (１５０mL)および１M K２CO３ (４０mL)間に分配させた。有機層を塩水(３０mL)で洗浄し、MgSO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３-ヒドロキシ‐１‐(４‐メチルピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オン、LPO ２６０８０Aを黄色油状物として得た(３００mg)。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO２、溶離剤 CH２Cl２：MeOH = ９８：２〜９５：５)によって精製して、蒸発後、白色固形物を得た(４０.７mg、０.１４５ミリモル)。この白色固形物をMeOH (２mL)中に溶解し、MeOH中１.５６N HCl溶液(１０２μL、０.１６ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を４℃で１０分間撹拌した。蒸発および乾燥後に、(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(４‐メチルピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１０を白色固形物として得た(５４mg、７%収率)。
【０１２７】
化合物１０：
【化５２】
2011512334.tif 000055
分子量：３１６.８、収率：７%、白色固形物、Mp (℃)：１５７.７。
Rf：０.２５ (CH２Cl２：MeOH = ９５：５) 遊離塩基。
１H‐NMR (CD３OD、δ)：０.７２〜０.８９ (m、３H、CH３)、０.９７〜１.６４ (m、５H、０.５×NCH２および２×CCH２)、１.８６〜３.５９ (m、３H、１.５×NCH２)、４.３７〜４.４４ (m、２H、NCHおよびCCH)、４.７５〜４.８３ (m、１H、OCH)、７.１０〜７.１７ (m、２H、２×ArH)、７.３９〜７.４８ (m、２H、２×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２８１.３ ([MH]＋、１００)。
HPLC：方法A、検出UV ２５４nm、RT = ４.０５分、ピーク領域９６%。
【実施例１０】
【０１２８】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(４‐メトキシピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１１の調製
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン酸ヒドロクロリド、LPO ２２１８０
(±)‐トレオ‐５‐(４‐フルオロフェニル)‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐カルボン酸カリウム、ANP ２０１６２ (６.００g、２４.３０ ミリモル)を、磁性撹拌棒を備えた５００mLの丸底フラスコ内の６N HCl (１５０mL、０.９０モル)の溶液に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下に９０℃で１時間撹拌し、溶媒を６５℃で蒸発させ、さらに、水(２０mL)と共蒸発させて、乾燥後に、(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン酸ヒドロクロリド、LPO ２２１８０ (KCl混在)を白色固形物として得た(６.５g、８６%収率)。この材料は、さらに精製することなく次の反応において使用した。
【０１２９】
LPO ２２１８０：
【化５３】
2011512334.tif 000056
分子量：３１０.１９、収率：８６%、白色固形物。
１H‐NMR (D２O、δ)：４.１９ (d、１H、J = ９.５６Hz、CH)；５.３４ (d、１H、J = ７.６９Hz、CH)；７.０８〜７.１４ (m、２H、２×ArH)；７.３８〜７.４２ (m、２H、２×ArH)。
13C‐NMR (D２O、δ)：５６.９、６７.８、１１３.５ (d、２×C、J = ２１.９Hz)、１２５.６ (d、２×C、J = ８.６Hz)、１３１.７ (d、１×C、J = ３Hz)、１６０.４ (d、１×C、J = ２４９Hz)、１６７.７。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：１８２ (１００)、２００.２ ([MH]＋、５)。
HPLC：方法A、検出UV ２５４nm、RT = ０.８７分、ピーク領域 < ７０%。
【０１３０】
(±)‐トレオ‐２‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン酸、LPO ２２１８２
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン酸ヒドロクロリド、LPO ２２１８０ (６.５０g、２０.２５ミリモル)を、磁性撹拌棒を備えた５００mLの丸底フラスコ内で、DIEA (１１.１mL、６７.０６ミリモル)の存在下にTHF：H２O (１２０.０mL：５０.０mL)の混合物中に溶解した。THF (７０mL)中のジ‐tert‐ブチルジカルボネート (５.５０g、２５.１４ミリモル)の溶液を４℃で滴下して添加した。混合物を窒素雰囲気下に室温で８時間撹拌し、溶媒を４５℃で蒸発させた。残留物を真空下に乾燥させ、カラムクロマトグラフィー (SiO２、溶離剤 CH２Cl２：MeOH = ９５：５〜９２：８)よって精製して、蒸発および乾燥後に、(±)‐トレオ‐２‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン酸、LPO ２２１８２ (１.２g、２６%収率)を、白色固形物として得た。
【０１３１】
LPO ２２１８２：
【化５４】
2011512334.tif 000057
分子量：２９９.２９、収率：２６%、白色固形物、Mp (℃)：１２２.１。
Rf：０.１５ (CH２Cl２：MeOH = ９５：５)。
1H‐NMR (CDCl３、δ)：１.１５ (s、３H、０.３３×tBu、少量回転異性体)、１.３１ (s、６H、０.６６×tBu、主要回転異性体)、４.４２ (d、０.３３H、J = ８.４Hz、０.３３×CHN、少量回転異性体)、４.５７ (d、０.６６H、J = ７.９Hz、０.６６×CHN、主要回転異性体)、５.３８ (s、１H、CHO)、５.５３ (d、０.６６H、J = ８.９Hz、０.６６×NH、主要回転異性体)、６.１２ (広いs、２H、OH)、６.５１ (d、０.３３H、J = ８.１Hz、０.３３×NH)、６.９９〜７.０４ (m、２H、２×ArH)、７.２６〜７.３４ (m、２H、２×ArH)。
13C‐NMR (CDCl３、δ)：２７.８ (０.６６×tBu、主要回転異性体)、２８.１ (０.３３×tBu、少量回転異性体)、５９.２、７２.５、８０.８、１１５.２ (d、２×C、J = ２２.４Hz)、１２７.７ (d、２×C、J = ７.７Hz)、１３５.２、１５６.２、１６２.４ (d、１×C、J = ２４９Hz)、１７４.２。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：６２１.４ ([２M＋２３]＋、４)、３２２.２ ([M＋２３]＋、６)、３００.２ ([MH]＋、３)、１３６.１ (１００)。
HPLC：方法A、検出UV ２５４nm、RT = ４.９分、ピーク領域９９%。
【０１３２】
(±)‐トレオ‐tert‐ブチル‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐(４‐メトキシピペリジン‐１‐イル)‐３‐オキソプロパン‐２‐イルカルバメート、LPO ２６０９２
１０mLの４℃の無水CH２Cl２中の(±)‐トレオ‐２‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン酸、LPO ２２１８２ (２５０mg、０.８３５ミリモル)の溶液に、HOBT (１１８.５mg、０.８７７ミリモル)とEDCI (１６８.１mg、０.８７７ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素下に４℃で１０分間撹拌し、４‐メトキシピペリジン (２１７μL、１.７５４ミリモル)を滴下して添加した。反応混合物を窒素下に４℃〜室温で１５時間撹拌した。CH２Cl２ (８０mL)と水 (３０mL)を添加した。分離後、有機層を０.５N NaOH溶液(２×２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、MgSO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、(±)‐トレオ‐tert‐ブチル‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐(４‐メトキシピペリジン‐１‐イル)‐３‐オキソプロパン‐２‐イルカルバメート、LPO ２６０９２を淡黄色固形物として得た(１９９mg、６０%収率)。
【０１３３】
LPO ２６０９２：
【化５５】
2011512334.tif 000058
分子量：３９６.４５、収率：６０%、淡黄色固形物、Mp (℃)：１６６.４。
1H‐NMR (CDCl３、δ)：１.３０ (s、９H、３×CH３)、１.４５〜１.８５ (m、４H、２×CCH２)、３.０８〜４.１３ (m、４H、２×NCH２)、３.３４ (s、３H、OCH３)、４.６８ (s、１H、NCH)、５.０６ (s、１H、OCH)、６.９９〜７.０４ (m、２H、２×ArH)、７.３０〜７.３９ (m、２H、２×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：３９７.３ ([MH]＋、１０)、４１９.２ (２M＋２３、３０)。
HPLC：方法A、検出UV ２１０nm、RT = ５.１８分、ピーク領域９７%。
【０１３４】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(４‐メトキシピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１１
CH２Cl２ (２.３０mL)とTFA (２.３０mL、３０.１２ミリモル)中の(±)‐トレオ‐tert‐ブチル‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐(４‐メトキシピペリジン‐１‐イル)‐３‐オキソプロパン‐２‐イルカルバメート、LPO ２６０９２ (１９９mg、０.５０ミリモル)の溶液を、室温で１５分間撹拌した。溶媒とTFAを蒸発させ、得られた残留物を乾燥させて黄色固形物を得た。この粗生成物をEtOAc (１５０mL)と１M K２CO３水溶液(４０mL)間に分配させた。分離後、有機層を塩水(２０mL)で洗浄し、MgSO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させてLPO ２６１００Bの白色油状物 (１４０mg)を得た。LPO ２６１００B (１４０mg)を、カラムクロマトグラフィー(SiO２、溶離剤 CH２Cl２：MeOH = ９５：５〜９２：８)によって精製して、蒸発後、白色固形物を得た(８５.５mg、０.２９ミリモル)。この固形物(８５.５mg、０.２９ミリモル)をMeOH (２mL)中に溶解し、MeOH中１.５６N HCl溶液(２０３μL、０.３１７ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を４℃で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ乾燥させた後、(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(４‐メトキシピペリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１１を、白色固形物として得た(８７.２mg、５２%収率)。
【０１３５】
化合物１１：
【化５６】
2011512334.tif 000059
分子量：３３２.８、収率：５２%、白色固形物、Mp (℃)：１７２.３。
Rf：０.２５ (CH２Cl２：MeOH = ９５：５) 遊離塩基。
１H‐NMR (CD３OD、δ)：０.６８〜１.７６ (m、４H、２×CCH２)、２.５０〜３.６４ (m、４H、２×NCH２)、３.２５〜３.３３ (m、４H、OCH３およびCCH)、４.５１ (d、１H、J = ８.８Hz、NCH)、４.８３ (d、１H、J = ８.８Hz、OCH)、７.１２〜７.１７ (m、２H、２×ArH)、７.４３〜７.４８ (m、２H、２×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２９７.３ ([MH]＋、５０)。
HPLC：方法A、検出UV ２１０nm、RT = ３.６８分、ピーク領域９７%。
【実施例１１】
【０１３６】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐１‐(アゼパン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１２の調製；
tert‐ブチル (±)‐トレオ‐１‐(アゼパン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル‐カルバメート
２０mLの無水DMF中の(±)‐トレオ‐２‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン酸、LPO ２２１８２ (８００mg、２.６７ミリモル)とヘキサメチレンイミン(２９８mg、２.９４ミリモル)の溶液に、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(９９２μL、５.８８ミリモル)、HOBT (４５９mg、２.９４ミリモル)およびEDCI (６２７mg、３.２１ミリモル)を添加した。室温で１夜撹拌した後、EtOAcを反応混合物に添加し、溶液を、５%NaHCO３溶液、飽和NH４Cl溶液および塩水で連続して洗浄した。有機層をNa２SO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー (SiO２、溶離剤 CH２Cl２：MeOH = ９９：１〜９８：２)によって精製して、蒸発後に、tert‐ブチル (±)‐トレオ‐１‐(アゼパン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル‐カルバメートを黄色油状物として得た(９５４mg、９４%収率)。
【０１３７】
【化５７】
2011512334.tif 000060
分子量：３８０.４５、収率：９４%、黄色油状物。
1H‐NMR (CDCl３、δ)：１.３１ (s、９H、３×CH３)、１.３４〜１.７６ (m、８H、４×CH２)、３.４６ (m、４H、２×NCH２)、４.６６ (m、１H、NCH)、４.８４ (広いs、１H、OH)、５.０２ (d、１H、J = ３.３Hz、OCH)、５.６０ (d、１H、J = ９.９Hz、NH)、６.９６〜７.０６ (m、２H、２×ArH)、７.３３〜７.４０ (m、２H、２×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：３２５.２ ([M−tBu＋H]＋、８５)、３８１.２ ([MH]＋、１００)。
HPLC：方法C、検出UV ２０５nm、RT = ２１.７１分、ピーク領域９８.０%。
【０１３８】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐１‐(アゼパン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１２
CH２Cl２ (６mL)とTFA (６mL)中のtert‐ブチル (±)‐トレオ‐１‐(アゼパン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル‐カルバメート (９４４mg、２.４８ミリモル)の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒とTFAを蒸発させ、得られた残留物を乾燥させて白色固形物を得た。この粗生成物をEtOAcと飽和NaHCO３水溶液間に分配させた。有機層を塩水で洗浄し、Na２SO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO２、溶離剤 CH２Cl２：MeOH = ９９：１〜９０：１０)によって精製して、蒸発後に、白色固形物(２２０mg、０.７８ミリモル)を得た。この固形物をMeOH (５mL)中に溶解し、Et２O中２N HCl溶液(７８０μL、１.６０ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒の蒸発および乾燥後、(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐１‐(アゼパン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１２をベージュ色固形物として得た(２３３mg、３３%収率)。
【０１３９】
化合物１２：
【化５８】
2011512334.tif 000061
分子量：３１６.８０、収率：３３%、ベージュ色固形物、Mp (℃)：１６７.２。
Rf：０.３８ (CH２Cl２：MeOH = ９０：１０) 遊離塩基。
1H‐NMR (CD３OD、δ)：１.０９〜１.１３ (m、８H、４×CH２)、２.７０ (m、１H、０.５×NCH２)、３.１３〜３.２７ (m、２H、NCH２)、３.５２ (m、１H、０.５×NCH２)、４.３９ (d、１H、J = ９.０Hz、NCH)、４.８８ (４.８９ppmでの水の広いピークによって部分的に隠遁されたd、１H、OCH)、７.０９〜７.１７ (m、２H、２×ArH)、７.４３〜７.５０ (m、２H、２×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２８１.３ ([MH]＋、１００)。
HPLC：方法C、検出UV ２０７nm、RT = １４.０６分、ピーク領域９９.６%。
【実施例１２】
【０１４０】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐１‐(３,３‐ジフルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１３の調製；
tert‐ブチル (±)‐トレオ‐１‐(３,３ -ジフルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐オキソプロパン‐２‐イルカルバメート
２０mLの無水DMF中の(±)‐トレオ‐２‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン酸、LPO ２２１８２ (８００mg、２.６７ミリモル)と３,３‐ジフルオロピロリジンヒドロクロリド(４２２mg、２.９４ミリモル)の溶液に、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(１.８０mL、１０.７ミリモル)、HOBT (４５９mg、２.９４ミリモル)およびEDCI (６２７mg、３.２１ミリモル)を添加した。室温で１夜撹拌した後、EtOAcを反応混合物に添加し、溶液を、５%NaHCO３溶液、飽和NH４Cl溶液および塩水で連続して洗浄した。有機層をNa２SO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、tert‐ブチル (±)‐トレオ‐１‐(３,３ -ジフルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐オキソプロパン‐２‐イルカルバメートを淡黄色固形物として得た(１.０２g、８９%)。
【０１４１】
【化５９】
2011512334.tif 000062
分子量：３８８.３８、収率：８９%、黄色固形物。
1H‐NMR (CDCl３、δ)：１.３４ (s、９H、３×CH３)、２.１５〜２.４０ (m、２H、CH２)、３.３０〜３.９４ (m、４H、２×NCH２)、４.３５〜４.５４ (m、２H、OHおよびNCH)、５.０２ (m、１H、OCH)、５.６４ (m、１H、NH)、６.９８〜７.０７ (m、２H、２×ArH)、７.３３〜７.３９ (m、２H、２×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：３３３.１ ([M−tBu＋H]＋、１００)、３８９.２ ([MH]＋、５０)。
HPLC：方法C、検出UV ２０５nm、RT = ２０.２８分、ピーク領域９８.６%。
【０１４２】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐１‐(３,３‐ジフルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１３
CH２Cl２ (７mL)とTFA (６mL)中のtert‐ブチル (±)‐トレオ‐１‐(３,３ -ジフルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐オキソプロパン‐２‐イルカルバメート (１.０２g、２.６３ミリモル)の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒とTFAを蒸発させ、得られた残留物を乾燥させた。この粗生成物をEtOAcと飽和NaHCO３水溶液間に分配させた。有機層を塩水で洗浄し、Na２SO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させてベージュ色固形物を得た。この固形物をカラムクロマトグラフィー(SiO２、溶離剤 CH２Cl２：MeOH = ９９：１〜９０：１０)によって精製して、蒸発後に、白色固形物を得た(５５０mg、１.９０ミリモル)。この固形物(５２２mg、１.８１ミリモル)をMeOH (６mL)中に溶解し、Et２O中２N HCl溶液(１.８０mL、３.６０ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ乾燥させた後、(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐１‐(３,３‐ジフルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１３をベージュ色固形物として得た(５６６mg、６６%収率)。
【０１４３】
化合物１３：
【化６０】
2011512334.tif 000063
分子量：３２４.７３、収率：６６%、ベージュ色固形物、Mp (℃)：１７４.３。
Rf：０.３８ (CH２Cl２：MeOH = ９０：１０) 遊離塩基。
１H‐NMR (CD３OD、δ)：１.４３〜２.５７ (m、２.８H)、２.８２〜２.９６ (m、０.２H)、３.３９〜３.９７ (m、３H)、４.１４ (d、０.５H、J = ９.３Hz、０.５×NCH)、４.２６ (d、０.５H、J = ８.７Hz、０.５×NCH)、４.６２ (d、０.１H、J = ８.４Hz、０.１×OCH)、４.７２ (d、０.２H、J = ８.７Hz、０.２×OCH)、５.０２〜５.１５ (m、０.５H、０.５×OCH)、５.３８ (m、０.２H、０.２×OCH)、７.１３〜７.３０ (m、２H、２×ArH)、７.４６〜７.５７ (m、１.７H、１.７×ArH)、７.６５〜７.７１ (m、０.３H、０.３×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２８９.３ ([MH]＋、１００)。
HPLC：方法C、検出UV ２０６nm、RT = １２.９４分、ピーク領域９７.３%。
【実施例１３】
【０１４４】
(２R,３S)‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリドおよび(２S,３R)‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリド(１：１混合物として)、化合物１４の調製；
tert‐ブチル (１R,２S)‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソプロパン‐２‐イルカルバメートおよびtert‐ブチル (１S,２R)‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソプロパン‐２‐イルカルバメート (１：１)
２０mLの無水DMF中の(±)‐トレオ‐２‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン酸、LPO ２２１８２ (１.０g、３.３０ミリモル)と(S)‐３‐フルオロピロリジンヒドロクロリド(４６２mg、３.６８ミリモル)の溶液に、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(１.８０mL、１０.７ミリモル)、HOBT (５７４mg、３.６８ミリモル)およびEDCI (７８４mg、４.０１ミリモル)を添加した。室温で１夜撹拌した後、EtOAcを反応混合物に添加し、溶液を、５%NaHCO３溶液、飽和NH４Cl溶液および塩水で連続して洗浄した。有機層をNa２SO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、tert‐ブチル (１R,２S)‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソプロパン‐２‐イルカルバメートとtert‐ブチル (１S,２R)‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソプロパン‐２‐イルカルバメートの１：１混合物を黄色固形物として得た(６０２mg、４９%収率)。
【０１４５】
【化６１】
2011512334.tif 000064
分子量：３７０.３９、収率：４９%、黄色固形物。
１H‐NMR (CDCl３、δ)：１.３２ (s、９H、３×CH３)、１.６５〜２.３４ (m、３H、１.５×CH２)、３.１０〜３.９６ (m、３H、１.５×CH２)、４.３５〜４.５９ (m、０.５H、０.５×NCH)、５.０２ (m、０.５H、０.５×NCH)、５.０６〜５.１０ (m、１H、OCH)、５.２４〜５.３４ (m、０.５H、０.５×CHF)、５.４２〜５.５６ (m、０.５H、０.５×CHF)、６.９７〜７.０７ (m、２H、２×ArH)、７.３３〜７.４１ (m、２H、２×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：３１５.１ ([M−tBu＋H]＋、１００), ３７１.２ ([MH]＋、７２)。
HPLC：方法C、検出UV ２０５nm、RT = １９.１２分、ピーク領域９５.６%。
【０１４６】
(２R,３S)‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリドおよび(２S,３R)‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリド(１：１)、化合物１４
CH２Cl２ (４mL)とTFA (３mL)中のtert‐ブチル (１R,２S)‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソプロパン‐２‐イルカルバメートおよびtert‐ブチル (１S,２R)‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソプロパン‐２‐イルカルバメート (１：１) (６０２mg、１.６２ミリモル)を、室温で１時間撹拌した。溶媒およびTFAを蒸発させ、得られた残留物を乾燥させて褐色固形物を得た。この粗生成物をEtOAcと飽和NaHCO３水溶液間に分配させた。有機層を塩水で洗浄し、Na２SO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO２、溶離剤 CH２Cl２：MeOH = ９９：１〜９０：１０)によって精製して、蒸発後に、橙色固形物を得た(２９６mg、１.０９ミリモル)。この固形物(２７６mg、０.７８ミリモル)をMeOH (３mL)中に溶解し、Et２O中２N HCl溶液(１.０mL、２.０ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、乾燥させた後、(２R,３S)‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリドと(２S,３R)‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐((S)‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル)‐３‐ヒドロキシプロパン‐１‐オンヒドロクロリドの１：１混合物、化合物１４を、ベージュ色固形物として得た(３０５mg、６１%収率)。
【０１４７】
化合物１４：
【化６２】
2011512334.tif 000065
分子量：３０６.７４、収率：６１%、ベージュ色固形物、Mp (℃)：１８２.４。
Rf：０.３８ (CH２Cl２：MeOH = ９０：１０) 遊離塩基
１H‐NMR (CD３OD、δ)：１.３３〜２.３９ (m、２.５H、２.５×CH２)、２.５５〜２.６９ (m、０.５H、０.５×CH２)、３.１３〜３.８５ (m、３H、１.５×CH２)、４.１０ (d、０.２H、J = ９.３Hz、０.２×NCH)、４.１７〜４.２５ (m、０.８H、０.８×NCH)、４.８２ (４.８９ppmでの水の広いピークによって部分的に隠遁されたd、１H、OCH)、４.９７ (m、０.２H、０.２×CHF)、５.０７ (m、０.３H、０.３×CHF)、５.１４ (m、０.２H、０.２×CHF)、５.２４ (m、０.３H、０.３×CHF)、７.０８〜７.２１ (m、２H、２×ArH)、７.４３〜７.５３ (m、２H、２×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２７１.３ ([MH]＋、１００)。
HPLC：方法C、検出UV ２０５nm、RT = １１.７５分、ピーク領域９７.２%。
【実施例１４】
【０１４８】
(±)‐トレオ‐２‐(ベンジルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１５の調製
CH２Cl２ (５mL)中の(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐ピロリジン‐１‐イルプロパン‐１‐オン (化合物１の遊離塩基；２２０mg、０.８７２ミリモル)の溶液に、ベンズアルデヒド(９７.５μL、０.９５９ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素下に室温で５分間撹拌し、酢酸(６０.１μL、１.７４４ミリモル)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(６０.３mg、０.９５９ミリモル)をゆっくり添加した。混合物を窒素雰囲気下に室温で６.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc (２５０mL)と１M K２CO３水溶液(６０mL)間に分配させた。有機層を塩水(３０mL)で洗浄し、Na２SO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて無色油状生成物(３１０mg)を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO２、溶離剤 CH２Cl２：EtOAc = ９：１〜６：４)によって精製して、蒸発させ、乾燥させた後に、(±)‐トレオ‐２‐(ベンジルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オン、LPO ２２０５４Aを得た(１５２mg、５０%収率)。LPO ２２０５４A (１５２mg、０.４４ミリモル)をMeOH (４mL)中に溶解し、MeOH中０.６５N HCl溶液(７５２.２μL、０.４９ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を４℃で１０分間撹拌した。蒸発させ乾燥させた後、(±)‐トレオ‐２‐(ベンジルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１５を、白色固形物として得た(１５７.３mg、４８%収率)。
【０１４９】
化合物１５：
【化６３】
2011512334.tif 000066
分子量：３７８.８７、収率：４８ %、白色固形物、Mp (℃)：２０４.３。
Rf：０.２５ (CH２Cl２：EtOAc = ６：４) 遊離塩基。
1H‐NMR (CD３OD、δ)：１.２３〜１.２９ (m、２H、CH２)、１.４１〜１.６５ (m、２H、CH２)、１.７９〜１.８６ (m、１H、０.５×NCH２)、２.５７〜２.６４ (m、１H、０.５×NCH２)、３.０６〜３.１８ (m、２H、NCH２)、３.９１ (d、１H、J = ９.５Hz、NCH)、４.２５ (s、２H、NHCH２)、４.８５〜４.８９ (m、１H、OCH)、７.０８〜７.１３ (m、２H、２×ArH)、７.３８〜７.４６ (m、７H、７×ArH)。
１３C‐NMR (CD３OD、δ)：２４.６、２６.３、４７.１、４７.３、５１.２、６５.３、７３.８、１１６.４ (d、２×C、J = ２２Hz)、１２９.８ (d、２×C、J = ８Hz)、１３０.２ (２×C)、１３０.７、１３１.３ (２×C)、１３２.２、１３６.５、１６４.５ (d、J = ２４９.０Hz)、１６５.３。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：３４３.２ ([MH]＋、１００)、３６５.２ (M＋２３、６)。
HPLC：方法A、検出UV ２１０、RT = ４.７５分、ピーク領域９８%。
【実施例１５】
【０１５０】
(±)‐トレオ‐２‐(３,４‐ジクロロベンジルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１６の調製
CH２Cl２ (６mL)中の(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オン (化合物１の遊離塩基；２００mg、０.７９ミリモル)の溶液に、３,４‐ジクロロベンズアルデヒド(１４５.５mg、０.８３ミリモル)を添加した。溶液を窒素下に室温で５分間撹拌し、その後、酢酸(７９.３μL、１.３８ミリモル)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(５２.２mg、０.８３ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に室温で１５時間撹拌した。蒸発後、残留物をEtOAc (２５０mL)と１M K２CO３水溶液(６０mL)間に分配させた。有機層を塩水(３０mL)で洗浄し、MgSO４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて白色固形物(２３０mg)を得た。この粗化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO２、溶離剤 CH２Cl２：EtOAc = ８：２)によって精製して、蒸発させ乾燥させた後に、(±)‐トレオ‐２‐(３,４‐ジクロロベンジルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オン、LPO ２２０４２Aを得た(９３mg、３７%収率)。LPO ２２０４２A (９３mg、０.２３ミリモル)をMeOH (３mL)中に溶解し、MeOH中０.６５N HCl溶液(４１７μL、０.２７１ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を４℃で１０分間撹拌した。蒸発させ乾燥させた後、(±)‐トレオ‐２‐(３,４‐ジクロロベンジルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物１６を白色固形物として得た(９１.５mg、２９%収率)。
【０１５１】
化合物１６：
【化６４】
2011512334.tif 000067
分子量：４４７.７６、収率：２９%、白色固形物、Mp (℃）: ２１６.０。
Rf：０.２５ (CH２Cl２：EtOAc = ６：４) 遊離塩基。
1H‐NMR (CD３OD、δ)：１.３２〜１.６７ (m、４H、２×CH２)、１.８７〜１.９２ (m、１H、０.５×NCH２)、２.８４〜２.９０ (m、１H、０.５×NCH２)、３.０９〜３.１５ (m、２H、NCH２)、４.１０ (d、１H、J = ９.５Hz、N‐CH)、４.１１〜４.３６ (m、２H、NHCH２)、４.８０ (m、１H、OCH)、７.１２ (t、２H、J = ８.７Hz、２×ArH)、７.４０〜７.４６ (m、３H、３×ArH)、７.６１ (d、１H、J = ８.３Hz、ArH)、７.７０ (s、１H、ArH)。
１３C‐NMR (CD３OD、δ)：２４.６、２６.４、４７.２、４７.５、５０.１、６５.７、７３.６、１１６.３、１１６.６、１２９.７、１２９.８、１３１.５、１３２.２、１３２.３、１３３.７、１３３.８、１３５.０、１３６.２、１６３.６ (d、J = ２４６.９Hz)、１６４.７。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：４１１.１ ([MH]＋、１００)、４３３.１ (M＋２３、８)。
HPLC：方法A、検出UV ２１０nm、RT = ４.８５分、ピーク領域９８%。
【実施例１６】
【０１５２】
(１S,２R)‐２‐アミノ‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロピルアセテートヒドロクロリド、化合物１７の調製；
tert‐ブチル (１S,２R)‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐２‐イルカルバメート、CCH ２３１４０‐１
磁性撹拌棒を備えた５０mLの丸底フラスコ内の乾燥CH２Cl２ (１７mL)中の(−)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシ‐１‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐１‐オンヒドロクロリド、化合物３(３７５mg、１.３０ミリモル)の溶液に、NEt３ (０.４３mL、３.０９ミリモル)、DMAP (１５mg、１２３μモル)およびジ‐tert‐ブチルジカルボネート(３１２mg、１.４３ミリモル)を連続して添加した。反応混合物を室温で１夜撹拌し、１０%クエン酸水溶液(５mL)、塩水(５mL)で洗浄し、Na２SO４上で乾燥させ、濾過し、真空下３５℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO２、溶離剤 CH２Cl２：MeOH = ９８：２)によって精製して、蒸発させ乾燥させた後に、tert‐ブチル (１S,２R)‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐２‐イルカルバメート、CCH ２３１４０‐１を、白色固形物として得た(４３４mg、９５%収率)。
【０１５３】
CCH ２３１４０‐１：
【化６５】
2011512334.tif 000068
分子量：３５２.４０、収率：９５%、白色固形物、Mp (℃)：１２５.５。
α２２D = −１３.８ (MeOH、c = １)。
Rf：０.３５ (CH２Cl２：MeOH = ９７：３)。
1H‐NMR (CDCl３、δ)：１.３３ (s、９H、３×CH３)、１.８０〜１.８９ (m、４H、２×CH２)、３.０７〜３.５３ (m、４H、２×NCH２)、４.５０ (d、１H、J = ６.９Hz、OH)、４.５９ (d、１H、J = １.６Hz、NCH)、５.０２ (d、１H、J = １.６Hz、OCH)、５.５３ (d、１H、NH、J = ８.３Hz)、６.９９〜７.０５ (m、２H、２×ArH)、７.３５〜７.４０ (m、２H、２×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２５３.２ (１００)、３５３.２ ([MH]＋、５)、３７５.２ ([M+２３]＋、２０)。
HPLC：方法A、検出UV ２５４nm、RT = ５.１分、ピーク領域９７%。
【０１５４】
(１S,２R)‐２‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロピルアセテート、CCH ２３１４０‐２
磁性撹拌棒を備えた５０mLの丸底フラスコ内の０℃の乾燥CH２Cl２ (１５mL)中のtert‐ブチル (１S,２R)‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロパン‐２‐イルカルバメート、CCH ２３１４０‐１ (４３４mg、１.２３ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルアミノメチル‐ポリスチレン樹脂(１.０g、３.０ミリモル)、DMAP (１５mg、１２３μモル)および無水酢酸(１３０μL、１.３８ミリモル)を連続して添加した。反応混合物を室温で１夜撹拌し、その後、脱脂綿で濾過し、塩水(５mL)で洗浄し、Na２SO４上で乾燥させ、濾過し、真空下に３５℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO２、溶離剤 シクロヘキサン：EtOAc = ３：２)によって精製して、蒸発させ乾燥させた後に、(１S,２R)‐２‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロピルアセテート、CCH ２３１４０‐２を無色油状物として得た(３３８mg、７０%収率)。
【０１５５】
CCH ２３１４０‐２：
【化６６】
2011512334.tif 000069
分子量：３９４.４４、収率：７０%、無色油状物。
Rf：０.２ (シクロヘキサン：EtOAc = ３：２)。
1H‐NMR (CDCl３、δ)：１.４１ (s、９H、C(CH３)３)、１.６２３〜１.９０ (m、４H、２×CH２)、２.１２ (s、３H、CH３)、２.８２〜２.８９ (m、１H、０.５×NCH２)、３.１４〜３.２２ (m、１H、０.５×NCH２)、３.３４〜３.５２ (m、２H、NCH２)、４.７４ (dd、１H、J = ８.１および９.５Hz、NHCH)、５.５０ (d、１H、J = ９.５Hz、NHCH)、６.０１ (d、１H、J = ８.１Hz、OCH)、６.９９〜７.０５ (m、２H、２×ArH)、７.３０〜７.４０ (m、２H、２×ArH)。
１３C‐NMR (CDCl３、δ)：２０.９ (CH３)、２３.９ (CH２)、２５.７ (CH２)、２８.２ (C(CH３)３)、４５.７ (CH２)、４６.４ (CH２)、５６.７ (CH)、７４.７ (CH)、７９.８ (C(CH３)３)、１１５.２ (d、J = ２１.６Hz、２×CH)、１２８.７ (d、J = ８.２Hz、２×CH)、１３２.４ (d、J = ３.０Hz、C)、１５５.２ (CO)、１６３.３ (d、J = ２４７.５Hz、CF)、１６７.２ (C=O)、１６９.９ (C=O)。
【０１５６】
(１S,２R)‐２‐アミノ‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロピルアセテートヒドロクロリド、化合物１７
磁性撹拌棒を備えた１００mLの丸底フラスコ内のEt２O (２０mL)中の(１S,２R)‐２‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロピルアセテート、CCH ２３１４０‐２ (１０４mg、２６４μモル)の溶液を、HCl流の存在下に１時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で３日間乾燥させて、(１S,２R)‐２‐アミノ‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐オキソ‐３‐(ピロリジン‐１‐イル)プロピルアセテートヒドロクロリド、化合物１７を白色固形物として得た(８６mg、９８%収率)。
【０１５７】
化合物１７：
【化６７】
2011512334.tif 000070
分子量：３３０.７８、収率：９８%、白色固形物、Mp (℃)：１４６.０。
α２２D = −１７.７ (MeOH、c = １)。
1H‐NMR (CD３OD、δ)：１.４１〜１.７０ (m、４H、２×CH２)、２.１０ (s、３H、CH３)、２.３７〜２.４５ (m、１H、０.５×NCH２)、３.０４〜３.３７ (m、３H、１.５×CH２)、４.４９ (d、１H、J = ９.１Hz、NCH)、５.８５ (d、１H、J = ９.１Hz、OCH)、７.０６〜７.１２ (m、２H、２×ArH)、７.３４〜７.３９ (m、２H、２×ArH)。
１３C‐NMR (CD３OD、δ)：２０.８ (CH３)、２４.８ (CH２)、２６.６ (CH２)、４７.４ (CH２)、４７.９ (CH２)、５６.７ (CH)、７５.０ (CH)、１１６.９ (d、J = ２２.２Hz、２×CH)、１３０.１ (d、J = ８.５Hz、２×CH)、１３２.３ (d、J = ３.２Hz、C)、１６４.７ (d、J = ２４７.８Hz、CF)、１６５.１ (CO)、１７０.８ (CO)。
MS‐ESI m/z (rel. int.)：９８ (１００)、２７７ (３２)、２９５ ([M＋H]＋、８)、３１７ ([M+Na]＋、１２)。
HPLC：方法A、検出UV ２５４nm、RT = ３.７６分、ピーク領域９５.７%。
【実施例１７】
【０１５８】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３-ヒドロキシ‐N‐メトキシ‐N‐メチルプロパンアミドヒドロクロリド、化合物１８の調製
(±)‐トレオ‐tert‐ブチル‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐(メトキシ(メチル)アミノ)‐３‐オキソプロパン‐２‐イルカルバメート、TTA ２４０６４
１８mLの無水CH２Cl２中の(±)‐トレオ‐２‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐ヒドロキシプロパン酸、LPO ２２１８２ (３００mg、１.００ミリモル)の溶液に、DIEA (４３５μL、１.７５４ミリモル)、HOBT (１７６mg、１.３０ミリモル)およびEDCI (２５０mg、１.３０ミリモル)を４℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に４℃で１０分間撹拌し、N,O‐ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(１２８mg、１.３ミリモル)を滴下して添加した。４℃〜室温で１５時間撹拌した後、CH２Cl２ (８０mL)および水(３０mL)を添加した。有機層を０.５N NaOH (２×２０mL)溶液、塩水で洗浄し、MgSO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、(±)‐トレオ‐tert‐ブチル‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐(メトキシ(メチル)アミノ)‐３‐オキソプロパン‐２‐イルカルバメート、TTA ２４０６４を淡黄色固形物として得た(３４０mg、９９%収率)。
【０１５９】
TTA ２４０６４：
【化６８】
2011512334.tif 000071
分子量：３４２.１６、収率：９９%、淡黄色固形物。
1H‐NMR (CDCl３、δ)：１.３３ (s、９H、３×CH３)、３.２０ (s、３H、NCH３)、３.７２ (s、３H、NCH３)、３.３４ (s、３H、OCH３)、４.９３ (d、１H、J = ７.１Hz、NCH)、５.０２ (d、１H、J = ２.８Hz、OCH)、５.４７ (d、１H、J = ８.１Hz、NH)、７.００〜７.０７ (m、２H、２×ArH)、７.３３〜７.４０ (m、２H、２×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２４３.２ ([MH‐Boc]＋、４０)、３６５.２ (M＋２３、３０)。
HPLC：方法A、検出UV ２１０nm、RT = ５.２４分、ピーク領域９５%。
【０１６０】
(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３-ヒドロキシ‐N‐メトキシ‐N‐メチルプロパンアミドヒドロクロリド、化合物１８
CH２Cl２ (５mL)とTFA (１mL、１３ミリモル)中の(±)‐トレオ‐tert‐ブチル‐１‐(４‐フルオロフェニル)‐１‐ヒドロキシ‐３‐(メトキシ(メチル)アミノ)‐３‐オキソプロパン‐２‐イルカルバメート、TTA ２４０６４ (２５０mg、０.７３ミリモル)の溶液を、室温で１５分間撹拌した。溶媒とTFAを蒸発させ、残留物を乾燥させて黄色固形物を得た。この粗生成物をCH２Cl２ (８０mL)と１M K２CO３溶液 (３０mL)間に分配させた。有機層を塩水で洗浄し、MgSO４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物(１６０mg)を得た。この粗油状物をカラムクロマトグラフィー(SiO２、溶離剤 EtOAc：MeOH = ９：１)によって精製して、蒸発させ乾燥させた後に、(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３-ヒドロキシ‐N‐メトキシ‐N‐メチルプロパンアミド、TTA ２４０６８を得た(８８mg、５０%収率)。化合物TTA ２４０６８ (８８mg、０.３６ミリモル)をMeOH (３mL)中に溶解し、MeOH中０.２N HCl溶液(３mL、０.３９ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を４℃で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ乾燥させた後に、(±)‐トレオ‐２‐アミノ‐３‐(４‐フルオロフェニル)‐３-ヒドロキシ‐N‐メトキシ‐N‐メチルプロパンアミドヒドロクロリド、化合物１８を白色固形物として得た(９５mg、４７%収率)。
【０１６１】
化合物１８：
【化６９】
2011512334.tif 000072
分子量：２７８.７１、収率：４７%、白色固形物、Mp (℃)：１４８.１。
Rf：０.２０ (EtOAc：MeOH = ９：１) 遊離塩基。
1H‐NMR (CD３OD、δ)：３.１２ (s、３H、NCH３)、３.５５ (s、３H、OCH３)、４.４０ (d、１H、J = ６.０２Hz、NCH)、５.０５ (d、１H、J = ５.８Hz、OCH)、７.１０〜７.１５ (m、２H、２×ArH)、７.４２〜７.４６ (m、２H、２×ArH)。
13C‐NMR (CD３OD、δ)：３２.４、５７.８、６２.１、７２.１、１１６.４ (d、２×C、J = ２２.０Hz)、１２９.５ (d、２×C、J = ７.７Hz)、１３６.８、１６４.３ (d、１C、J = ２４５.０Hz)、１６８.２。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.)：２４３.２ ([MH]＋、２５)。
HPLC：方法A、検出UV ２１０nm、RT = ３.６４分、ピーク領域９７%。
【０１６２】
本発明をこれらの特定の実施例に関連して説明してきたけれども、他の修正および変更が本発明の精神から逸脱することなく可能であることを理解されたい。
【国際調査報告】
2011512334.tif 000077
2011512334.tif 000078