(57)【要約】式（Ｉ）の化合物は、グルコキナーゼ（ＧＬＫまたはＧＫ）によって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防に有用であり、インスリン分泌のための低下したグルコース閾値をもたらす。2011529955.tif 000611
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011529955.tif 000606
［式中、ＡおよびＢは各々、ＮかまたはＣＲ６であり、但し、ＡおよびＢの少なくとも一つはＣＲ６であるという条件付きであり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；ここにおいて、
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも二つがＮであり、それらを含有する環が芳香族であり、そしていずれの環窒素原子も第四級化されないように選択され；
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキルまたはＨＥＴ−１であり、ここにおいて、該アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−１は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルおよびＨＥＴ−３Ａより独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；ここにおいて、
ＨＥＴ−１は、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環、または式−Ｄ−Ｅを有する縮合二環式環系であり、ここにおいて、
環Ｄは、Ｚへ結合していて且つ６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、そして環Ｅは、いずれか利用可能な位置で環Ｄへ縮合している５員または６員のヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはシクロアルキル環であり；
Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルであって、１個または２個のヒドロキシで、または次の
内の一つ：カルボキシ、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、基−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８または基ＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいものであり；または
Ｒ２は、基−（ＣＨＲ４）ｎ−Ｐ−Ｑであり、ここにおいて、ｎは、１、２、３または４であり；
Ｐは、Ｏ、ＳＯ２、ＣＯＮＨおよびＮＨＣＯより選択されるリンカーであり；
Ｑは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび４員、５員または６員のヘテロシクリルより選択され（ここにおいて、該ヘテロシクリル環は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、但し、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＯ−Ｓ結合は存在しないという条件付きであり、ここにおいて、該環中の利用可能な炭素原子は、カルボニル基へと酸化されていてよいし、該環中の利用可能な硫黄原子は、ＳＯ基またはＳＯ２基へと酸化されていてよいし、そしてここにおいて、該環中には二重結合が存在してよい）、そしてＱは、利用可能な炭素原子上にヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ３は、基ＨＥＴ−２であり、ここにおいて、ＨＥＴ−２は、５員または６員のＣ連結した単環式ヘテロアリール環であって、窒素原子を２位に、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有するものであり；またはＨＥＴ−２は、８員、９員または１０員のＣ連結した二環式ヘテロアリール環であって、窒素原子を２位に、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される５個までの追加の環ヘテロ原子と一緒に含有するものであり；ここにおいて、
ＨＥＴ−２は、利用可能な炭素原子上に、またはそれによって第四級化されないという条件付きで環窒素原子上に、Ｒ１１より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、メチルおよびエチルより選択され；但し、ｎが＞１である場合、２個以下のＲ４基がヒドロキシであるという条件付きであり；
Ｒ５は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ８は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、または（１−４Ｃ）アルキルであって、ヒドロキシまたはメトキシで置換されていてよいものであり；
Ｒ１０は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；または
−ＮＲ９Ｒ１０は、ヒドロキシで置換されていてよいアゼチジンを形成し；
Ｒ１１は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｐは、０、１または２である）、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルおよびＨＥＴ−３より独立して選択され；
ＨＥＴ−３およびＨＥＴ−３Ａは、各々独立して、５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有するものかまたは、４員、５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換の飽和ヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより選択される１個
の環ヘテロ原子を含有するものであり；
Ｌは、Ｓ、ＯまたはＮＲ１２であり；そして
Ｒ１２は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルである］
を有するが；
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］プロパンアミド；
Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］プロパンアミド、
Ｎ−（５−（メチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ］ブタンアミド；
Ｎ−（５−（メチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ペンタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−５−ヒドロキシペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（９−フェニルプリン−６−イル）オキシプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）プロパンアミド；および
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）プロパンアミド
を除いた化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化２】
2011529955.tif 000607
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式（ＩＢ）
【化３】
2011529955.tif 000608
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式（ＩＣ）
【化４】
2011529955.tif 000609
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ＨＥＴ−１であって、ハロ（特に、クロロ）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよびシアノより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいものである、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ２が、１個または２個のヒドロキシで置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＲ２が、基−（ＣＨＲ４）ｎ−Ｐ−Ｑであり；
ｎが、１、２、３または４であり；
一つのＲ４が、ヒドロキシであってよく、そして他のＲ４基（該当する場合）が、水素またはメチルであり；
Ｐが、酸素リンカーであり；
Ｑが、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは４員、５員または６員のヘテロシクリルであり、そしてＱは、利用可能な炭素原子上にヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよい、請求項１、請求項２または請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ３が、ピリジルであって、ＣＯＮＨ基への結合点に関してパラ位に、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルおよびシアノより選択される置換基で置換されているものである、請求項１、請求項２、請求項５または請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
本明細書中の実施例の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
一つまたはそれを超える次：
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］-ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（
２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；および
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド
より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として用いるための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
２型糖尿病の処置用の薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
ＧＬＫで媒介される疾患を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法。
【請求項１４】
ＧＬＫで媒介される疾患が、２型糖尿病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＧＬＫによって媒介される疾患の処置用の薬剤として用いるための、請求項１〜９のい
ずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
ＧＬＫによって媒介される疾患が、２型糖尿病である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１８】
組合せ医薬であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および別の薬理活性物質を含む組合せ医薬。
【請求項１９】
他の薬理活性物質が、２型糖尿病の処置用薬剤である、請求項１８に記載の医薬組合せ。
【請求項２０】
ＧＬＫによって媒介される疾患が、肥満症である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
オキシラン−２−カルボン酸メチル（ＩＸ）とアルコールＲＯＨ［式中、Ｒは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたはＲｘ３ＳｉＯ（２−４Ｃ）アルキル（式中、Ｒｘは、各々独立して、（１−６Ｃ）アルキルおよびフェニルより選択される）である］との、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウムの存在下において酢酸エチル中で式（Ｘ）の化合物を生じる反応。
【化５】
2011529955.tif 000610
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ（ＧＬＫまたはＧＫ）によって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防に有用である一群の２−｛［１−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］（チオ、オキシまたはアミノ）−Ｎ−（ヘテロアリール）アルカンアミドに関する。ＧＫアクチベーター（Activators）（ＧＫＡ）は、膵臓ｂ細胞においてＧＫを活性化して、インスリン分泌のための低下したグルコース閾値をもたらすことが知られている。更に、ＧＫＡは、肝ＧＫを活性化し、それによって、肝グルコース取込みを刺激し且つ肝グルコース排出を抑制する。ＧＫＡの正味の薬理作用は、血中グルコースレベルを低下させることである。したがって、このような化合物は、２型糖尿病および肥満症の処置に有用性がありうる。本発明は、更に、これら化合物を含む医薬組成物、およびＧＬＫによって媒介される疾患のこれら化合物を用いた処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病の場合のグルコキナーゼの生物学およびＧＫＡが可能性のある治療的利点を送達すると考えられる機構は、参考文献に十分に概説されてきた（例えば、Matschinsky FM et al. (2006) Diabetes 55: 1-12, Leighton B, Atkinson A, Coghlan MP (2005) Biochemical Society Transactions 33: 371-374 and “Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics.” Frontiers in Diabetes vol 16, eds. Matschinsky FM and Magnuson MA, Karger (Basel) 2005 を参照されたい）。膵臓β細胞および肝実質細胞において、主な原形質膜グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ２である。生理的グルコース濃度下において、ＧＬＵＴ２が、膜を越えてグルコースを輸送する速度は、これら細胞中のグルコース取込みの全速度を律速するものではない。グルコース取込み速度は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）によって触媒される、グルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのグルコースのリン酸化の速度によって制限される。ＧＬＫは、グルコースについて高い（６〜１０ｍＭ）Ｋｍを有するので、生理的濃度のＧ−６−Ｐによって阻害されない。ＧＬＫ発現は、数種類の組織および細胞タイプ、特に、膵臓β細胞および肝臓細胞（肝細胞）に限られている。これら細胞において、ＧＬＫ活性は、グルコース利用について律速しているので、グルコースで誘導されるインスリン分泌および肝グリコーゲン合成の程度を調節する。これら過程は、全体内グルコース恒常性の維持に不可欠であり、そして双方とも、糖尿病の場合に機能不全性である。
【０００３】
一つの糖尿病サブタイプ、すなわち、若年者の成人発症型２型糖尿病（Maturity-Onset
Diabetes of the Young Type 2）（ＭＯＤＹ−２）の場合、糖尿病は、ＧＬＫ機能喪失突然変異によって引き起こされる。ＭＯＤＹ−２患者の高血糖症は、膵臓および肝臓双方におけるグルコース利用欠損によって生じる。ＭＯＤＹ−２患者の膵臓におけるグルコース利用欠損は、グルコースで刺激されるインスリン分泌について上昇した閾値を生じる。逆に、希なＧＬＫ活性化突然変異は、この閾値を減少させて、家族性高インスリン血症を引き起こす。ＭＯＤＹ−２糖尿病患者において認められる減少したＧＬＫ活性に加えて、２型糖尿病患者では、肝グルコキナーゼ活性も減少する。重要なことに、全般的または肝選択的なＧＬＫ過発現は、その疾患の食事性および遺伝性双方のモデルにおいて糖尿病表現型の発生を妨げるまたは逆行させる。更に、２型糖尿病患者のフルクトースでの急性処置は、肝グルコース利用の刺激によってグルコース耐性を改善する。この作用は、下記の機構により、肝細胞におけるサイトゾルＧＬＫ活性のフルクトースで誘導される増加によって媒介されると考えられる。
【０００４】
ＧＬＫおよびＫＡＴＰチャンネルは、エネルギー平衡の調節および食物摂取の制御において重要である脳の領域である視床下部のニューロン中で発現される。これらニューロンは、食欲および食欲不振の神経ペプチドを発現することが分かっており、周囲グルコース濃度の変化によって阻害されるかまたは励起される視床下部内のグルコース感知ニューロンであると考えられた。グルコースレベルの変化を感知するこれらニューロンの能力は、いろいろな遺伝性のおよび実験的に誘導される肥満症モデルにおいて欠損している。グル
コキナーゼの競合阻害剤であるグルコース類似体の脳室内（ｉｃｖ）注入は、痩身ラットでの食物摂取を刺激する。対照的に、グルコースのｉｃｖ注入は、摂食を抑制する。したがって、ＧＬＫの低分子アクチベーターは、ＧＬＫへの中枢性作用によって食物摂取および体重増加を減少させることがありうる。したがって、ＧＬＫアクチベーターは、糖尿病に加えて、肥満症を含めた摂食障害を処置する場合に治療的に用いることができる。それら視床下部作用は、２型糖尿病の処置について、グルコース恒常性を正常化する場合に肝臓および／または膵臓中で働く同化合物の作用に相加的または相乗的であろう。したがって、ＧＬＫ系は、（糖尿病（Diabetes）および肥満症（Obesity）双方に利点を有する）可能性のある「Diabesity」標的として記載することができる。
【０００５】
ＧＬＫは、更に、特定の腸内分泌細胞中で発現されるが、その場合、それは、腸管Ｋ細胞およびＬ細胞それぞれによるインクレチンペプチドＧＩＰ（グルコース依存性インスリン向性ポリペプチド）およびＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１（Glucagon-Like Peptide-1））のグルコース感受性分泌を制御すると考えられる。したがって、ＧＬＫの低分子アクチベーターは、これら腸内分泌細胞からのＧＩＰおよびＧＬＰ−１分泌を刺激する結果として、インスリン分泌、ｂ細胞の機能および生存、および体重への追加の有益な作用を有することがありうる。
【０００６】
ＧＬＫの新規なアクチベーター群は、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルコアを含有することが判明した。Ｎ−（チアゾリル）−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］アセトアミドは、関連化合物の抗微生物活性に関する Phosphorus, Sulfur and Silicon, vol 178, 2003, pp1795-1805 に開示されている。同様の化合物は、商業的に入手可能な Chemical Libraries からも知られている。
【０００７】
ＷＯ９８／３５９４４号は、式Ｒ１Ｒ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｘ−Ｒ５（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、各々独立して、広範囲の置換基より選択され、そしてＸは、酸素または硫黄である）を有する化合物が、ＮＰＹ受容体アンタゴニストにおけるそれらの活性によって、過食症および肥満症を処置する場合に有用であるということを開示している。Ｒ５は、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルまたは４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルであってよい。例示される具体的な化合物は、Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）アセトアミド、Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）アセトアミド、２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルスルファニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）アセトアミドおよび２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルスルファニル）−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）アセトアミドである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ９８／３５９４４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Matschinsky FM et al. (2006) Diabetes 55: 1-12
【非特許文献２】Leighton B, Atkinson A, Coghlan MP (2005) Biochemical Society Transactions 33: 371-374
【非特許文献３】“Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics.” Frontiers in Diabetes vol 16, eds. Matschinsky FM and Magnuson MA, Karger (Basel) 2005
【非特許文献４】Phosphorus, Sulfur and Silicon, vol 178, 2003, pp1795-1805
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明の第一の側面により、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2011529955.tif 000002
【００１２】
［式中、ＡおよびＢは各々、ＮかまたはＣＲ６であり、但し、ＡおよびＢの少なくとも一つはＣＲ６であるという条件付きであり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；ここにおいて、
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも二つがＮであり、それらを含有する環が芳香族であり、そしていずれの環窒素原子も第四級化されないように選択され；
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキルまたはＨＥＴ−１であり、ここにおいて、そのアリール、アリール（１−６Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−１は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルおよびＨＥＴ−３Ａより独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；ここにおいて、
ＨＥＴ−１は、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環、または式−Ｄ−Ｅを有する縮合二環式環系であり、ここにおいて、
環Ｄは、Ｚへ結合していて且つ６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、そして環Ｅは、いずれか利用可能な位置で環Ｄへ縮合している５員または６員のヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはシクロアルキル環であり；
Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルであって、１個または２個のヒドロキシで、または次の内の一つ：カルボキシ、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、基−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８または基ＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいものであり；または
Ｒ２は、基−（ＣＨＲ４）ｎ−Ｐ−Ｑであり、ここにおいて、ｎは、１、２、３または４であり；
Ｐは、Ｏ、ＳＯ２、ＣＯＮＨおよびＮＨＣＯより選択されるリンカーであり；
Ｑは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび４員、５員または６員のヘテロシクリルより選択され（ここにおいて、このヘテロシクリル環は、Ｏ、Ｎおよ
びＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、但し、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＯ−Ｓ結合は存在しないという条件付きであり、ここにおいて、その環中の利用可能な炭素原子は、カルボニル基へと酸化されていてよいし、環中の利用可能な硫黄原子は、ＳＯ基またはＳＯ２基へと酸化されていてよいし、そしてここにおいて、環中には二重結合が存在してよい）、そしてＱは、利用可能な炭素原子上にヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ３は、基ＨＥＴ−２であり、ここにおいて、ＨＥＴ−２は、５員または６員のＣ連結した単環式ヘテロアリール環であって、窒素原子を２位に、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有するものであり；またはＨＥＴ−２は、８員、９員または１０員のＣ連結した二環式ヘテロアリール環であって、窒素原子を２位に、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される５個までの追加の環ヘテロ原子と一緒に含有するものであり；ここにおいて、
ＨＥＴ−２は、利用可能な炭素原子上に、またはそれによって第四級化されないという条件付きで環窒素原子上に、Ｒ１１より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、メチルおよびエチルより選択され；但し、ｎが＞１である場合、２個以下のＲ４基がヒドロキシであるという条件付きであり；
Ｒ５は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ８は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、または（１−４Ｃ）アルキルであって、ヒドロキシまたはメトキシで置換されていてよいものであり；
Ｒ１０は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；または
−ＮＲ９Ｒ１０は、ヒドロキシで置換されていてよいアゼチジンを形成し；
Ｒ１１は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｐは、０、１または２である）、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルおよびＨＥＴ−３より独立して選択され；
ＨＥＴ−３およびＨＥＴ−３Ａは、各々独立して、５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有するものかまたは、４員、５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換の飽和ヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより選択される１個の環ヘテロ原子を含有するものであり；
Ｌは、Ｓ、ＯまたはＮＲ１２であり；そして
Ｒ１２は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルである］
を有するが；
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］プロパンアミド；
Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］プロパンアミド、
Ｎ−（５−（メチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ］ブタンアミド；
Ｎ−（５−（メチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ペンタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−５−ヒドロキシペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（９−フェニルプリン−６−イル）オキシプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）プロパンアミド；および
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）プロパンアミド
を除いた化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１３】
本発明のもう一つの側面において、
ＡおよびＢが各々、ＮかまたはＣＲ６であり、但し、ＡおよびＢの少なくとも一つはＣＲ６であるという条件付きであり；
Ｘが、ＣまたはＮであり；
Ｙが、ＣＨまたはＮであり；
Ｚが、ＣまたはＮであり；ここにおいて、
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも二つがＮであり、それらを含有する環が芳香族であり、そしていずれの環窒素原子も第四級化されないように選択され；
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキルまたはＨＥＴ−１であり、ここにおいて、そのアリール、アリール（１−６Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−１は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキ
ルスルホニル、シアノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルおよびＨＥＴ−３Ａより独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；ここにおいて、
ＨＥＴ−１は、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環、または式−Ｄ−Ｅを有する縮合二環式環系であり、ここにおいて、
環Ｄは、Ｚへ結合していて且つ６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、そして環Ｅは、いずれか利用可能な位置で環Ｄへ縮合している５員または６員のヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはシクロアルキル環であり；
Ｒ２が、（１−６Ｃ）アルキルであって、１個または２個のヒドロキシで、または次の内の一つ：カルボキシ、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、基−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８または基ＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいものであり；または
Ｒ２が、基−（ＣＨＲ４）ｎ−Ｐ−Ｑであり、ここにおいて、ｎは、１、２、３または４であり；
Ｐは、Ｏ、ＳＯ２、ＣＯＮＨおよびＮＨＣＯより選択されるリンカーであり；
Ｑは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび４員、５員または６員のヘテロシクリルより選択され（ここにおいて、このヘテロシクリル環は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、但し、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＯ−Ｓ結合は存在しないという条件付きであり、ここにおいて、その環中の利用可能な炭素原子は、カルボニル基へと酸化されていてよいし、環中の利用可能な硫黄原子は、ＳＯ基またはＳＯ２基へと酸化されていてよいし、そしてここにおいて、環中には二重結合が存在してよい）、そしてＱは、利用可能な炭素原子上にヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ３が、基ＨＥＴ−２であり、ここにおいて、ＨＥＴ−２は、５員または６員のＣ連結した単環式ヘテロアリール環であって、窒素原子を２位に、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有するものであり；またはＨＥＴ−２は、８員、９員または１０員のＣ連結した二環式ヘテロアリール環であって、窒素原子を２位に、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される５個までの追加の環ヘテロ原子と一緒に含有するものであり；ここにおいて、
ＨＥＴ−２は、利用可能な炭素原子上に、またはそれによって第四級化されないという条件付きで環窒素原子上に、Ｒ１１より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、メチルおよびエチルより選択され；但し、ｎが＞１である場合、２個以下のＲ４基がヒドロキシであるという条件付きであり；
Ｒ５が、Ｈ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ８は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アル
キルスルホニル、シアノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｐは、０、１または２である）、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルおよびＨＥＴ−３より独立して選択され；
ＨＥＴ−３およびＨＥＴ−３Ａは、各々独立して、５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有するものかまたは、４員、５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換の飽和ヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより選択される１個の環ヘテロ原子を含有するものであり；
Ｌが、Ｓ、ＯまたはＮＲ１２であり；そして
Ｒ１２は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであるが；
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］プロパンアミド；
Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］プロパンアミド、
Ｎ−（５−（メチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ］ブタンアミド；および
Ｎ−（５−（メチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ］プロパンアミドを除いた式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１４】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、または８〜１２個の炭素原子、好ましくは、８〜１０個の炭素原子を含有する部分飽和二環式炭素環式環を意味する。部分飽和二環式炭素環式環の例には、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、１，２，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロナフチイルまたは１，３ａ−ジヒドロペンタレンが含まれる。「アリール（１−６Ｃ）アルキル」の例には、以下の「（１−６Ｃ）アルキル」のいずれかの例と一緒になった「アリール」のいずれかの上の例が含まれる。
【００１５】
適するＨＥＴ−１基には、ＨＥＴ−１が５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環である場合、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。より好適には、ＨＥＴ−１基は、ピリジルまたはピラジニル、具体的には、２−ピリジル、４−ピリジルおよびピラジニルである。ＨＥＴ−１が式−Ｄ−Ｅ（本明細書中の前に定義の通り）を有する場合の適するＨＥＴ−１基には、インダニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラザニル、インドリル、インダゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピリジニルおよびイミダゾピリジニルが含まれる。
【００１６】
ＨＥＴ−２の適する例には、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル（１，２，４−および１，３，４−）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジア
ゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラザニル、インドリル、インダゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピリジニルおよびイミダゾピリジニルが含まれる。
【００１７】
ＨＥＴ−３およびＨＥＴ−３Ａのヘテロアリール環として適する例は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルである。ＨＥＴ−３およびＨＥＴ−３Ａの飽和ヘテロシクリル環として適する例は、オキセタン、アゼチジン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびピペリジンである。
【００１８】
ヘテロシクリル基ＨＥＴ−１、ＨＥＴ−２、ＨＥＴ−３およびＨＥＴ−３Ａの定義が、窒素上に置換されていてよいヘテロアリール環を包含する場合、このような置換は、荷電第四級窒素原子を生じてはならないということは理解されるであろう。ＨＥＴ−１、ＨＥＴ−２、ＨＥＴ−３およびＨＥＴ−３Ａの定義が、Ｏ−Ｏ結合、Ｏ−Ｓ結合またはＳ−Ｓ結合をいずれも包含するものではないということは理解されるであろう。ＨＥＴ−１、ＨＥＴ−２、ＨＥＴ−３およびＨＥＴ−３Ａの定義が、不安定な構造を包含するものではないということは理解されるであろう。
【００１９】
疑わしさを免れるために、窒素を２位に含有する基ＨＥＴ−２の意味は、その基が結合しているアミド窒素原子に関して２位を意味するものである。疑わしさを免れるために、それぞれの例を下に示すが、
【００２０】
【化２】
2011529955.tif 000003
【００２１】
ここにおいて、
【００２２】
【化３】
2011529955.tif 000004
【００２３】
は、アミド基への結合点を示す。
基Ｑの本明細書中の前に定義の４員、５員または６員環複素環としての例には、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリドニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルが含まれる。複素環としてのＱの具体的な例には、アゼチジニルおよびピロリジニルが含まれる。
【００２４】
本発明の一つの側面において、式（ＩＡ）
【００２５】
【化４】
2011529955.tif 000005
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２７】
本発明の別の側面において、式（ＩＢ）
【００２８】
【化５】
2011529955.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３０】
本発明の別の側面において、式（ＩＣ）
【００３１】
【化６】
2011529955.tif 000007
【００３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３３】
本明細書中の式（Ｉ）の化合物の意味は、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物の意味を包含すると理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内である塩を形成することができる。薬学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩も、例えば、化合物を単離するまたは精製する場合に有用でありうる。
【００３４】
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうる塩に関する。
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはそれらのプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの適する例は、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルである。したがって、別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはそれらの in-vivo 加水分解性エステルに関する。
【００３５】
本明細書中において、「アルキル」という包括的用語は、直鎖および分枝状鎖双方のアルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そしてｔ−ブチルなどの個々の分枝状鎖アルキル基の意味は、分枝状鎖型のみを特定する。例えば、「（１−４Ｃ）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ-ブチルが含まれる。同様の慣例が、他の包括的用語に当てはまる。
【００３６】
（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよび tert−ブチルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルの例には、（１−４Ｃ）アルキル、ペンチルおよびヘキシルが含まれ；（１−８Ｃ）アルキルの例には、（１−６Ｃ）アルキルおよびヘプチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシおよび（１−８Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよび tert ブトキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよび
tert ブトキシカルボニルが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルエチル、イソプロポキシカルボニルメチルおよび tert ブトキシカルボニルメチルが含まれ；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの例には、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルおよび tert ブチルカルバモイルが含まれ；Ｎ，Ｎ−ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−tert ブチルカルバモイルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ；ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピルおよび４−ヒドロキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、tert−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシプロピルおよびメトキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピルおよびメチルチオブチルが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、１−アミノイソプロピルおよび４−アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、（Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−エチル）アミノメチル、１−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メ
チル）アミノ）エチル、（Ｎ−エチル）アミノエチル、（Ｎ−メチル）アミノプロピルおよび４−（（Ｎ−メチル）アミノ）ブチルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル（エチル）アミノメチル、メチル（エチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピルおよび（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよび tert−ブチルアミノが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニルおよび tert−ブチルアミノスルホニルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、メチル（エチル）アミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル、ジイソプロピルアミノスルホニルおよびジブチルアミノスルホニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノの例には、メタノイルアミノ、エタノイルアミノ、プロパノイルアミノ、イソプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノおよび tert−ブタノイルアミノが含まれ；−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよび tert−ブチルカルボニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルチオおよび（１−６Ｃ）アルキルチオの例には、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよび tert−ブチルチオが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルスルフィニルおよび（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルの例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルおよび tert−ブチルスルフィニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルおよび（１−６Ｃ）アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよび tert−ブチルスルホニルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルスルホニルオキシの例には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシおよび
tert−ブチルスルホニルオキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノの例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよび tert−ブチルスルホニルアミノが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキルスルホニルの例には、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロプロピルスルホニルおよびシクロヘキシルスルホニルが含まれる。
【００３７】
上に定義の式（Ｉ）を有する特定の化合物が、一つまたはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性な形またはラセミ体の形で存在してよいということは理解されるはずであり、本発明は、その定義中に、ＧＬＫを活性化する性質を有するいずれかこのような光学活性な形またはラセミ体の形を包含する。光学活性な形の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の形の分割によって行うことができる。更に、特定の化合物が、互変異性の形で存在してよいということ、および本発明が、ＧＬＫを活性化する本発明の化合物のいずれかおよび全ての互変異性の形にも関するということは理解されるはずである。それらのピリミジノール形で記載されている化合物を、ピリミジノン互変異性体として記載することもでき、そして逆もまた同じということは理解されるであろう。これは、物理的試料中のその二つの実際の相対比について無意味である。
【００３８】
具体的には、Ｒ２が結合している炭素原子がキラル中心であるということは理解されるであろう。本発明の一つの側面において、このキラル中心は、Ｓ立体配置を有する。別の側面において、このキラル中心は、Ｒ立体配置を有する。
【００３９】
式（１）を有する特定の化合物およびそれらの塩が、溶媒和の形、更には、非溶媒和の形、例えば、水和した形などで存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、ＧＬＫを活性化するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００４０】
本発明の一つの態様において、式（１）の化合物を提供し、別の態様において、式（１
）の化合物の薬学的に許容しうる塩を提供し、更に別の態様において、式（１）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルを提供し、そして更に別の態様において、式（１）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４１】
各々の可変基の好ましい意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中にまたは以下に定義のいずれかの意味、定義、請求の範囲、側面または態様について、適所で用いることができる。具体的には、各々を、（式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）を含めた）式（Ｉ）の最も広い定義への個々の制限として用いることができる。更に、次の意味は各々、次の一つまたはそれを超える他の意味と組み合わせて、式（Ｉ）の最も広い定義またはいずれかの副定義を制限するのに用いることができる。
【００４２】
（１）Ａは、Ｎであり、そしてＢは、ＣＲ６である。
（２）Ａは、ＣＲ６であり、そしてＢは、Ｎである。
（３）Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎであり、そしてＺは、Ｎである。
【００４３】
（４）Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨであり、そしてＺは、Ｎである。
（５）Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、そしてＺは、Ｃである。
（６）Ｒ１は、置換されていてよいアルキルである。
【００４４】
（７）Ｒ１は、置換されていてよいアリールである。
（８）Ｒ１は、置換されていてよいアリール（１−６Ｃ）アルキルである。
（９）Ｒ１は、置換されていてよいＨＥＴ−１である。
【００４５】
（１０）Ｒ１は、置換されていてよいフェニルまたはピリジル（具体的には、ピリド−２−イルまたはピリド−４−イル、より具体的には、ピリド−２−イル）である。
（１１）Ｒ１は、Ｚへの結合点に関して２位に置換されたフェニルまたはピリジル（具体的には、ピリド−２−イル）である。
【００４６】
（１２）Ｒ１は、Ｚへの結合点に関して２位に置換されたフェニルまたはピリジル（具体的には、ピリド−２−イル）である。
（１３）Ｒ１は、フェニルまたはピリジル（具体的には、ピリド−２−イル）であり、そしてＲ１は、二置換されていて、ここにおいて、一つの置換基は、Ｚへの結合点に関して２位にある。
【００４７】
（１４）Ｒ１上の任意の置換基（subsitituents）は、ハロ（特に、クロロ）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよびシアノより選択される。
【００４８】
（１５）Ｒ１は、式−Ｄ−Ｅを有する縮合二環式環系である。
（１６）Ｒ２は、１個または２個のヒドロキシで置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＲ２は、基−（ＣＨＲ４）ｎ−Ｐ−Ｑである。
【００４９】
（１７）Ｒ２は、基−（ＣＨＲ４）ｎ−Ｐ−Ｑである。
（１８）Ｒ２は、基−（ＣＨＲ４）ｎ−Ｐ−Ｑであり；ｎは、１、２、３または４（具体的には、１または２）であり；一つのＲ４は、ヒドロキシであってよく、そして他のＲ４基（該当する場合）は、水素またはメチルであり；Ｐは、酸素リンカーであり、そしてＱは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは４員、５員または６員のヘテロシクリルであり、そしてＱは、利用可能な炭素原子上にヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよい。
【００５０】
（１９）Ｒ２は、基−（ＣＨＲ４）ｎ−Ｐ−Ｑであり；ｎは、１、２、３または４（具体的には、１または２）であり；一つのＲ４は、ヒドロキシであってよく、そして他のＲ４基（該当する場合）は、水素またはメチルであり；Ｐは、酸素リンカーであり、そしてＱは、ヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルである。
【００５１】
（２０）Ｒ２は、ヘキシル、ブチル、イソブチル、イソプロピル、エチル、メチル、イソプロポキシメチル、エトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルスルホニルエチル、イソプロピルスルホニルエチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノメチル、シクロプロピルオキシメチル、オキセタニルオキシメチル、ヒドロキシエ
トキシメチル、１−ヒドロキシプロパ−２−イルオキシメチル、メトキシエチル、１−メトキシプロパ−２イルオキシメチル、ジメチルアミノエチル、メチルカルボニルアミノメチル、カルボキシエチル、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルエチル、メトキシエトキシエチル、メチルカルボニルオキシエチルより選択される。
【００５２】
（２１）Ｒ２は、ヘキシル、ブチル、イソブチル、イソプロピル、エチル、メチル、イソプロポキシメチル、エトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルアミノエチル、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエチル、１−メトキシプロパ−２イルオキシメチル、ジメチルアミノエチル、メチルカルボニルアミノメチル、カルボキシエチル、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルエチル、メトキシエトキシエチル、メチルカルボニルオキシエチルより選択される。
【００５３】
（２２）Ｒ２は、イソプロポキシメチル、エトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピルオキシメチル、オキセタニルオキシメチル、ヒドロキシエトキシメチル、１−ヒドロキシプロパ−２−イルオキシメチル、メトキシエチル、１−メトキシプロパ−２イルオキシメチル、メトキシエトキシエチルより選択される。
【００５４】
（２３）Ｒ２は、イソプロポキシメチル、エトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエチル、１−メトキシプロパ−２イルオキシメチル、メトキシエトキシエチルより選択される。
【００５５】
（２４）Ｒ３は、置換されていてよいピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルおよびチアジアゾリルより選択される。
【００５６】
（２５）Ｒ３は、６員環である。
（２６）Ｒ３は、置換されていてよいピリジルまたはピラジニルである。
（２７）Ｒ３は、置換されていてよいピリジルである。
【００５７】
（２８）Ｒ３は、ＣＯＮＨ基への結合点に関してパラ位に置換されたピリジルである。
（２９）Ｒ３は、ＣＯＮＨ基への結合点に関してパラ位に置換された２−ピリジルである。
【００５８】
（３０）Ｒ１１は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルおよびシアノより選択される。
（３１）Ｒ１１は、ハロ（具体的には、クロロまたはフルオロ、より具体的には、クロロ）または（１−４Ｃ）アルキル（具体的には、メチル）より選択される。
【００５９】
（３２）Ｒ４は各々、水素である。
（３３）ｎは、＞１であり、一つのＲ４だけは水素ではない。
（３４）ｎは、１、２または３である。
【００６０】
（３５）ｎは、１または２である。
（３６）Ｒ５は、Ｈである。
（３７）Ｒ６は、Ｈである。
【００６１】
（３８）Ｒ７は、Ｈである。
（３９）Ｒ８は、メチルである。
（４０）Ｒ９は、Ｈである。
【００６２】
（４１）Ｌは、Ｏである。
（４２）Ｌは、Ｓである。
（４３）Ｌは、ＮＨである。
【００６３】
（４４）Ｒ１０は、Ｈである。
（４５）Ｒ１２は、Ｈである。
（４６）Ｐは、酸素リンカー（linger）である。
【００６４】
（４７）ＮＲ９Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシで置換されていてよいアゼチジン環を形成する。
（４８）ＮＲ９Ｒ１０は、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルで置換されていてよいアゼチジン環を形成する。
【００６５】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、Ｚへの結合点に関して２位に、ハロ（特に、クロロ）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよびシアノより選択される置換基で置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ２が、１個または２個のヒドロキシで置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＲ２が、基−（ＣＨＲ４）ｎ−Ｐ−Ｑであり；
ｎが、１、２、３または４（具体的には、１または２）であり；
一つのＲ４が、ヒドロキシであってよく、そして他のＲ４基（該当する場合）が、水素またはメチルであり；
Ｐが、酸素リンカーであり；
Ｑが、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは４員、５員または６員のヘテロシクリルであり、そしてＱは、利用可能な炭素原子上にヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ３が、ＣＯＮＨ基への結合点に関してパラ位に、Ｒ１１より選択される置換基で置換されたピリジルであり；そして
Ｒ１１が、ハロ（具体的には、フルオロまたはクロロ、より具体的には、クロロ）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルおよびシアノより選択される、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６６】
本明細書中において、Ｚへの結合点に関して２位に置換されているＲ１の意味は、Ｒ１がフェニルおよびピリド−２−イルであると示されている次の置換パターンを意味すると理解されるであろう。
【００６７】
【化７】
2011529955.tif 000008
【００６８】
本発明の更に好ましい化合物は、各々の実施例であり、それは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。追加の側面において、本発明は、それら実施例のいずれか二つまたはそれを超える化合物も含む。
【００６９】
本発明の具体的な化合物には、いずれか一つまたはそれを超える次のもの：
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
３−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
２−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
３−メトキシ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−メトキシ−２−｛［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
４−メトキシ−２−｛［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
２−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−２−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ブタンアミド；
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ブタンアミド；
４−メトキシ−２−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−［（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ブタンアミド；
４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ヘキサンアミド；
２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ヘキサンアミド
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ヘキサンアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ヘキサンアミド；
２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
３−アセトアミド−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
４−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−５−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−オキソペンタン酸；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ１−（５−メチルピリジン−２−イル）ペンタンジアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ５−メチル−Ｎ１−（５−メチルピリジン−２−イル）ペンタンジアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−４−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−３−メチルペンタンアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ペンタンアミド；
２−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
２−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ヘキサンアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−イル］チオ｝−Ｎ−イソオキサゾール−３−イルヘキサンアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オクタンアミド；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−イソオキサゾール−３−イルオクタンアミド；
２−エトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
２−エトキシ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝アセトアミド；
２−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ヘキサンアミド；
２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；および／または
（２Ｓ）−２−［１−（２−シアノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−プロパン−２−イルオキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−プロパン−２−イルオキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（１−（３−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド；
２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロパンアミド；
２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド；
２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド；
２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド；
２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド；
２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド；
２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）プロパンアミド；
２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド；
２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イルプロパンアミド；
２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−ピリミジン−４−イルプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−イソプロポキシ−２−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−イソプロポキシ−２−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−エトキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−ピリミジン−４−イルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（４−シアノチアゾール−２−イル）−３−イソプロポキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−［１−（３−メチルピリジン−４−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−（１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ペンタンア
ミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−エトキシ−２−［１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−［１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−エトキシ−２−［１−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−２−［１−（３−メチル−４−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（シクロブトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−［１−（３−メチル−４−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（シクロブトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−［１−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（シクロブトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルスルホニル−２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（シクロブトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−［１−（２−メチルスルホニルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（シクロブトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−［１−（３−メチル−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（シクロブトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（１−フェニルピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル）オキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−３−（シクロブトキシ）−２−［１−（３−メチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−２−［１−（２−メチル−３−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド；
６−［［（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシプロパノイル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド；
（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−２−［１−（４−メチル−３−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（シクロブトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−［１−（２−メチル−３−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−エトキシ−２−［１−（２−メチル−３−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（シクロブトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（シクロブトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（シクロブトキシ）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）プロパンアミド；
［（３Ｓ）−３−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−４−［（５−メチル−２−ピリジル）アミノ］−４−オキソブチル］アセテート；
（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−２−［１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−４−メチルスルホニルブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−４−メタンスルホンアミド−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ブタン
アミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−４−ヒドロキシブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−４−ヒドロキシブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−ヒドロキシブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリミジン−４−イルブタンアミド；および／または
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−［１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メ
チルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
６−（（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパンアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−エトキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−（１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン
−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−エトキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（３−ｏ−トリル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−２−（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−５−ヒドロキシペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−エトキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イル）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン
−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−２−［１−（４−メチル−３−チエニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（２，６−ジシアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド；
またはそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。「いずれか一つまたはそれを超える」という用語は、上の１〜２５８番のいずれかの化合物を意味する。
【００７０】
本発明の別の側面において、一つまたはそれを超える（すなわち、１〜１２番のいずれかの）次：
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−--（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］
−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；および
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
またはそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される化合物を提供する。
【００７１】
用いられる計算機命名用パッケージに依存して、本発明の特定の化合物を、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル化合物と命名し、そしてその他を、ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル化合物と命名する。これら用語が、同じ複素環式環を表しているということは当業者に理解されるであろう。
【００７２】
別の側面において、本発明は、上のいずれかの定義に定義されるが、すぐ上の化合物リストのどちらかにある化合物のいずれか一つを除いた式Ｉの化合物を提供する。
本発明の化合物は、プロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物（本発明の化合物のエステルまたはアミド、具体的には、in-vivo 加水分解性エステルなど）を生じるように体内で分解可能であるバイオプリカーサー（bioprecursor）または薬学的に許容しうる化合物である。いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
【００７３】
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods
in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen；
（ｃ）H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｆ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
上に引用された文書の内容は、本明細書中に援用される。
【００７４】
プロドラッグの例は、次の通りである。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて、親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；
１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【００７５】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステル（アミドリン酸環状エステルを含めた）などの無機エステル；およびα−アシルオキシアルキルエーテル；およびエステル分解の in-vivo 加水分解の結果として一つまたは複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in-vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
【００７６】
本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。一つの側面において、適する酸付加塩は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸またはクエン酸とのものであってよい。酸付加塩は、例えば、ＨＥＴ−１中であってよい、または例えば、置換基Ｒ２であってよいいずれかの十分に塩基性の基で形成されてよいということは理解されるであろう。更に、充分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００７７】
本発明のもう一つの特徴は、医薬組成物であって、上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物である。
【００７８】
本発明の別の側面により、薬剤として用いるための、上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の別の側面により、ＧＬＫによって媒介される疾患、具体的には、２型糖尿病の処置用の薬剤として用いるための、上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７９】
更に、本発明により、ＧＬＫによって媒介される疾患、具体的には、２型糖尿病の処置用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００８０】
その化合物は、好適には、この方法で用いるための医薬組成物として製剤化される。
本発明の別の側面により、ＧＬＫで媒介される疾患、特に、糖尿病を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、条件に挙げられた化合物を含めた有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
【００８１】
本発明の化合物または組成物で処置することができる具体的な疾患には、低血糖症の重篤な危険を伴わない２型真性糖尿病における血中グルコース低下（および１型を処置する可能性）、異常脂肪血症、肥満症、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘ、グルコース寛容減損が含まれる。
【００８２】
上に論じられたように、ＧＬＫ系は、したがって、（糖尿病および肥満症双方に利点を有する）可能性のある「Diabesity」標的として記載することができる。したがって、本発明の別の側面により、糖尿病および肥満症の組合せ処置または予防、具体的には、処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００８３】
本発明の別の側面により、肥満症の処置または予防に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、肥満症および糖尿病の組合せ処置の方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
【００８４】
本発明の別の側面により、肥満症の処置または予防、具体的には、処置用の薬剤として用いるための、上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００８５】
本発明のもう一つの側面により、肥満症の処置方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
【００８６】
本発明の化合物は、例えば、好都合な物理的および／または薬物動態学的性質および／または毒性プロフィールゆえに、薬剤として用いるのに特に適していることがありうる。
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与用に（例えば、微粉または液状エアゾルとして）、吹入による投与用に（例えば、微粉として）または非経口投与用に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。経口使用に適する剤形が好適である。
【００８７】
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【００８８】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分の吸収を変更するようにかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【００８９】
経口使用のための組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【００９０】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してよい。
【００９１】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。着香剤および上記のものなどの甘味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【００９２】
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【００９４】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【００９５】
それら医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【００９６】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として活性成分を計量分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、エアゾル装置は、好都合には、一定計量の活性成分を計量分配するように配置される。
【００９７】
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【００９８】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、例えば、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume
5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の治療または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例にしたがって、状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって変動するであろう。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物を治療または予防目的に用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路が用いられる場合、概して、より少ない用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、概して、例えば、０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであ
ろう。しかしながら、経口投与が好適である。
【０１０１】
本明細書中に記載のＧＬＫ活性の上昇は、処置されている適応症について、単独療法として、または一つまたはそれを超える他の物質および／または処置との組合せで適用することができる。別の側面において、本発明は、式Ｉの化合物および別の薬理活性物質を含む組合せ医薬であって、具体的には、他の薬理活性物質が、２型糖尿病または肥満症または関連状態の処置用の薬剤である組合せ医薬を提供する。
【０１０２】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。同時処置は、単一錠剤でまたは別々の錠剤であってよい。例えば、真性糖尿病の処置の場合、化学療法には、次の主なカテゴリーの処置が含まれてよい。
【０１０３】
（１）インスリンおよびインスリン類似体；
（２）インスリン分泌促進薬であって、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食事性グルコース調節薬（例えば、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide））を含めたもの；
（３）インクレチン作用を改善する物質（例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えば、サキサグリプチン（saxagliptin）、シタグリプチン（sitagliptin）、ビルダグリプチン（vildagliptin）またはアログリプチン（alogliptin）およびＧＬＰ−１アゴニスト）；
（４）インスリン増感性薬であって、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone））を含めたもの、および組合せのＰＰＡＲαおよびγ活性を有する物質；
（５）肝グルコース平衡をモジュレーションする物質（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤）；
（６）腸からのグルコース吸収を減少させるように設計された物質（例えば、アカルボース（acarbose））；
（７）腎によるグルコースの再吸収を妨げる物質（ＳＧＬＴ阻害剤、例えば、ダパグリフロジン（dapagliflozin））；
（８）持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された物質（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
（９）抗肥満薬（例えば、シブトラミン（sibutramine）およびオルリスタト（orlistat））；
（１０）抗異常脂肪血症薬であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート（fibrates）、例えば、ゲムフィブロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール（stanols）、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）およびニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）などのもの；
（１１）抗高血圧症薬であって、β遮断薬（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（candesartan））；αアンタゴニストおよび利尿薬（例えば、フロセミド、ベンズサイアザイド）などのもの；
（１２）止血調節薬であって、抗血栓薬、フィブリン溶解のアクチベーターおよび抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第ＶＩＩａ因子阻害剤）；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel））；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリンなどのもの；
（１３）グルカゴンの作用に拮抗する物質；および
（１４）抗炎症薬であって、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）およびステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチゾン）などのもの。
【０１０４】
本発明の別の側面により、下記の実施例において最終生成物として製造される個々の化
合物およびそれらの塩を提供する。
本発明の化合物またはその塩は、このような化合物または構造的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。官能基は、慣用法を用いて保護し且つ脱保護することができる。アミノ保護基およびカルボン酸保護基などの保護基（並びに形成手段および最後の脱保護の手段）の例については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照されたい。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の合成方法を、本発明のもう一つの特徴として提供する。したがって、本発明のもう一つの側面により、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、
【０１０６】
【化８】
2011529955.tif 000009
【０１０７】
例えば、
【０１０８】
【化９】
2011529955.tif 000010
【０１０９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、上に定義の通りであり、そしてＸ１は、脱離は、例えば、ハロ、具体的には、クロロである）
を有する化合物と、式（ＩＩＩ）
【０１１０】
【化１０】
2011529955.tif 000011
【０１１１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＬは、上に定義の通りである）
を有する化合物とを、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中において、塩基、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは水素化ナトリウムの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、更に、式（ＩＶ）、
【０１１３】
【化１１】
2011529955.tif 000012
【０１１４】
例えば、
【０１１５】
【化１２】
2011529955.tif 000013
【０１１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＬは、上に定義の通りである）
を有する化合物と、式（Ｖ）
【０１１７】
【化１３】
2011529955.tif 000014
【０１１８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＬは、上に定義の通りであり、そしてＸ２は、脱離基、例えば、ハロ、具体的には、クロロである）
を有する化合物とを、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中において、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物は、更に、式（ＩＶ）、
【０１２０】
【化１４】
2011529955.tif 000015
【０１２１】
例えば、
【０１２２】
【化１５】
2011529955.tif 000016
【０１２３】
（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、上に定義の通りであり、そしてＬは、例えば、Ｓである）
を有する化合物と、上に定義の式（Ｖ）を有する化合物とを反応させることによって製造することができるが、ここにおいて、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）
【０１２４】
【化１６】
2011529955.tif 000017
【０１２５】
（式中、Ｒ２は、上に定義の通りであり、そしてＸ２は、脱離基、例えば、ハロ、具体的には、ブロモであり、そしてＹは、クロロである）
を有する化合物と、式（ＶＩＩ）
Ｈ２ＮＲ３      （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ３は、前に定義の通りである）
を有する化合物とを、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中において−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって現場で形成される。
【０１２６】
または、Ｘ２がヒドロキシであり、そしてＹがアルコキシ、例えば、メトキシである場
合、トリメチルアルミニウムまたはイソプロピルマグネシウムブロミドなどのルイス酸の存在下。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、更に、式（ＶＩＩＩ）、
【０１２８】
【化１７】
2011529955.tif 000018
【０１２９】
例えば、
【０１３０】
【化１８】
2011529955.tif 000019
【０１３１】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＬは、上に定義の通りであり、そしてＲｘは、（１−４Ｃ）アルキルである）
を有する化合物と、上に定義の式（ＶＩＩ）を有する化合物とを、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中において塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させる、またはルイス酸、例えば、トリメチルアルミニウムの存在下においてトルエンなどの適する溶媒中で反応させることによって製造することができる。
【０１３２】
式（ＩＩ）および式（ＩＶ）を有する特定の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立した側面を構成する。
Ｒ２が（１−６Ｃ）アルコキシメチルである場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、下のスキーム１に概説されるように製造することができるが、ここにおいて、Ｒは、（１−６Ｃ）アルキルである。スキーム１に示される方法は、本発明のもう一つの側面を構成する。
【０１３３】
スキーム１の工程（ａ）に示されるようなエポキシエステルのアルコールによる開環は、当該技術分野において知られている。Synthetic Communications, Vol 33 (2003), pp6
87-692 を参照されたい。その反応は、概して、ルイス酸触媒の使用を必要とし、具体的には、上の参考文献において、溶媒を全く加えることなく用いられる過塩素酸マグネシウム（Ｍｇ（ＣｌＯ４）２）が知られている。本発明者は、この方法が、急速なガス発生および／または爆発を伴う自然分解のリスクを有するということを発見したが、それは、ルイス酸を変更することおよび反応に溶媒を加えること双方によって減少させることができる。具体的には、工程（ａ）を、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウムの存在下において、好適には、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタン中で、最も具体的には、酢酸エチル中で行う。この方法を、以下の中間体Ｃ７ａにおいて例示する。
【０１３４】
したがって、本発明のもう一つの側面において、オキシラン−２−カルボン酸メチル（ＩＸ）とアルコールＲＯＨ［式中、Ｒは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたはＲｘ３ＳｉＯ（２−４Ｃ）アルキル（式中、Ｒｘは、各々独立して、（１−６Ｃ）アルキルおよびフェニルより選択される）である］との、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウムの存在下において酢酸エチル中で式（Ｘ）の化合物を生じる反応を提供する。
【０１３５】
【化１９】
2011529955.tif 000020
【０１３６】
ＲがＲｘ３ＳｉＯ（２−４Ｃ）アルキルであるＲＯＨの適する例には、次が含まれる。
【０１３７】
【化２０】
2011529955.tif 000021
【０１３８】
別の手順において、アミンを用いてアゼチジンを製造することができる。
【０１３９】
【化２１】
2011529955.tif 000022
【０１４０】
ＲＲ’ＮＨの適する例には、次が含まれる。
【０１４１】
【化２２】
2011529955.tif 000023
【０１４２】
一つの側面において、Ｒは、（１−６Ｃ）アルキルである。別の側面において、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロブチルである。
式（ＩＸ）の化合物は、メチルエステルであるが、他のアルキルエステルを用いてもよい。
【０１４３】
式（ＩＸ）の化合物が、鏡像異性体について豊富化されている場合、そこから得られる式（Ｘ）および式（ＩＩＩ）の化合物も、鏡像異性体について豊富化されているであろうということは理解されるであろう。
【０１４４】
或いは、式（Ｘ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生じることができる。
式（ＩＩ）の化合物は、次の方法（ａ）〜（ｂ）にしたがって製造することができる。
【０１４５】
（ａ）Ｘ３が、ハロ（例えば、クロロ）などの脱離基；またはＯＨまたはＳＨなどの、リンカー基Ｌへの前駆体；またはＯＨ、ＳＭｅ、Ｓ（ｐ−トリル）またはＮＨ２などの、脱離基への前駆体であり；そしてここにおいて、ＬＧが、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルなどの脱離基であり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺが、前に定義の通りである式（ＸＩ）を有する化合物の反応による。
【０１４６】
【化２３】
2011529955.tif 000024
【０１４７】
式（ＸＩ）の化合物は、当該技術分野において知られている方法によって製造することができる。Ｘ３がＯＨである化合物は、ＰＯＣｌ３などの塩素化剤との反応によって、Ｘ３がＣｌである化合物へと変換することができるということは理解されるであろう。
【０１４８】
（ｂ）Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｘ３、ＹおよびＺが、前に定義の通りであり；ＬＧ２が、Ｚ＝Ｃの場合、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニル
などの脱離基であり、そしてＺ＝Ｎの場合、ＬＧ２がＨであり；Ｍｅｔが、−Ｂ（ＯＨ）２および−ＳｎＢｕ３などの、ＰｄＰＰｈ３またはＣｕＩのようなＰｄ０またはＣｕＩなどの遷移金属を含有する触媒で媒介されるカップリング反応に適する基である式（ＸＩＩ）を有する化合物と式（ＸＩＩＩ）を有する化合物との反応による。
【０１４９】
【化２４】
2011529955.tif 000025
【０１５０】
或いは、上の反応を、Ｍｅｔ基が、Ｚ上の置換基であり、そしてＬＧ２が、Ｒ１へ結合していて、ここにおいて、ＬＧ２が、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルなどの脱離基であり、そしてＭｅｔが、Ｚ＝Ｃの場合、前に定義の通りであるが、Ｚ＝Ｎの場合、ＭｅｔがＨである均等な手順によって行うことができるということは理解されるであろう。
【０１５１】
Ｘ３がＯＨである場合の式（ＸＩ）および式（ＸＩＩ）などの化合物は、二つの互変異性体の形で存在してよいが、それらは、本明細書中においてエノール形で描かれているということは理解されるであろう。
【０１５２】
式（ＸＩＩ）の化合物は、当該技術分野において知られている方法によってまたは当該技術分野において知られている方法から類推して製造することができる。例えば、Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝Ｎについて、次の方法を用いることができる。
【０１５３】
【化２５】
2011529955.tif 000026
【０１５４】
または例えば、下のスキームにしたがって、ＢがＣである場合、ギ酸メチル、ギ酸および硫酸の混合物、またはオルトギ酸トリメチルなどの試薬、そしてＢがＮである場合、亜硝酸などの試薬を用いる。
【０１５５】
【化２６】
2011529955.tif 000027
【０１５６】
製造方法の際に、分子内の官能基に保護基を用いることは好都合でありうる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載のまたは熟練した化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、分子内のどこか他の場所の基への妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０１５７】
保護基の具体的な例は、便宜上、下に与えられるが、ここにおいて、「低級」は、それが用いられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が、全てを網羅するものではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらは、同様に、全てを網羅するものではない。具体的に述べられていない保護基および脱保護方法の使用は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【０１５８】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールの残基、またはエステル形成性シラノールの残基であってよい（このアルコールまたはシラノールは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分枝状鎖（１〜１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２〜６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリルおよびビニルエチル）が含まれる。
【０１５９】
カルボキシル保護基の除去に特に適当な方法には、例えば、酸、金属または酵素で触媒される加水分解が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、メチル、ｔ−ブチル、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；テトラヒドロピラン−２−イル；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル）基；およびトリアリール低級アルキル基（例えば、トリフェニルメチル）が含まれる。アミノ保護基の例には、ホルミル基、アラルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、例えば、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルおよびトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジリデン基および置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１６０】
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、求核置換；酸、塩基、金属または酵素で触媒される加水分解；接触水素化分解／水素化；またはｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基について光による、またはシリル基についてフッ化物イオンでの方法が含まれる。例えば、ヒドロキシ基についてのメチルエーテル保護基は、トリメチルシリルヨージドによって除去することができる。ヒドロキシ基についての
tert−ブチルエーテル保護基は、加水分解によって、例えば、メタノール中の塩酸の使用によって除去することができる。
【０１６１】
アミド基についての保護基の例には、アラルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えば、メトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（butyldimethylsily）、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば、４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；およびアルカ−１−エニル（例えば、アリル、ブタ−１−エニルおよび置換ビニル、例えば、２−フェニルビニル）が含まれる。
【０１６２】
アラルコキシメチル基は、アミド基上に、後者の基を適当なアラルコキシメチルクロリドと反応させることによって導入し、そして接触水素化によって除去することができる。アルコキシメチル基、トリアルキル／アリールシリル基およびトリアルキル／シリルオキシメチル基は、アミドを適当な塩化物と反応させることによって導入し、そして酸で；またはシリル含有基の場合はフッ化物イオンで除去することができる。アルコキシフェニル基およびアルコキシベンジル基は、好都合には、適当なハロゲン化物でのアリール化またはアルキル化によって導入し、そして硝酸第二セリウムアンモニウムでの酸化によって除去する。最後に、アルカ−１−エニル基は、アミドを適当なアルデヒドと反応させることによって導入し、そして酸で除去することができる。
【０１６３】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別のおよび好ましい側面および態様も当てはまる。
次の実施例は、例示の目的のためであり、本出願の範囲を制限するものではない。例示される化合物は各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。次の非制限実施例において、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションによって減圧下で行ったし、処理手順は、濾過による乾燥剤などの残留固体の除去後に行った；
（ii）操作は、室温で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（iii）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成しうる最大値ではない；
（iv）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（概して、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールで測定したが、ピーク多重度は、次、すなわち、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ｑ，四重線，ｑｕｉｎ，五重線；六重線のように示されている；
（ｖ）中間体は、概して、充分に特性決定しなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析によって評価した；
（vi）フラッシュクロマトグラフィーは、特に断らない限り、シリカ上で行った；
（vii）鏡像異性体過剰率（ee’s）は、Chiralcel ＯＪまたは Chiralpak ＡＤ−Ｈなどのキラル固定相を用いたＨＰＬＣによっておよび／または（１Ｓ）−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジオール（ＣＡＳ１８５３１−９９−２）または（１Ｒ）−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジオール（ＣＡＳ１８５３１−９４−７）などの適当なキラルシフト試薬を用いたＮＭＲによって決定した。
【０１６４】
略語
ＡＣＮ  アセトニトリル
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ｍ−ＣＰＢＡ  ３−クロロ過安息香酸
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジ（メチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＭＯＣ  ９−フルオレニルメチルカルバメート
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
ＬＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ  メタノール
ＴＢＤＭＳＣｌ  tert−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ｒｔ  室温
ｃａｔ  触媒で
ｅｅ  鏡像異性体過剰率
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＥＤＣＩ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−エチルカルボジイミド塩酸塩
【実施例】
【０１６５】
方法１
実施例１：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０１６６】
【化２７】
2011529955.tif 000028
【０１６７】
ＬＨＭＤＳ（１．４０ｍＬ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ，１．４０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（２００ｍｇ，０．９５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に徐々に加えた。反応混合物を、周囲温度で１０分間保持し、そして無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２６５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、５０℃で１時間半加熱した（実施例４９の場合、更に３当量のＬＨＭＤＳを加え、反応を５０℃で１８時間加熱した）。水および
ＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：２／１で溶離する）で精製して、標題化合物を無色固体（３２３ｍｇ）として生じた。
【０１６８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (m, 4H), 6.13 (t, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２１Ｈ２０３５ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：４３９．１２８５。実測値：４３９．１２８７。
【０１６９】
実施例２：（Ｒ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０１７０】
【化２８】
2011529955.tif 000029
【０１７１】
および実施例３：（Ｓ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０１７２】
【化２９】
2011529955.tif 000030
【０１７３】
ラセミ体の２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（１００ｍｇ）の鏡像異性体を、分取ＨＰＬＣ：カラム Chiralpak ＡＳ（２５０ｘ２０ｍｍ，５μｍ）；移動相ヘプタン／ＩＰＡ：６０／４０；流量１５ｍｌ／分；ＵＶ２７５ｎｍ；温度４０℃によって分離した。これは、次を生じた。（Ｒ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（４４．１ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 6.10 (t, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)；
および（Ｓ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（４５．７ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (
d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 6.10 (t, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０１７４】
実施例４：３−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０１７５】
【化３０】
2011529955.tif 000031
【０１７６】
中間体Ａ２およびＢ３からの方法１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.11 (t, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ４の理論値：４３５．１７８０。実測値：４３５．１７７３。
【０１７７】
実施例５：（Ｒ）−３−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０１７８】
【化３１】
2011529955.tif 000032
【０１７９】
および実施例６：（Ｓ）−３−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０１８０】
【化３２】
2011529955.tif 000033
【０１８１】
ラセミ体の３−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（１００ｍｇ）の鏡像異性体を、分取ＨＰＬＣ：カラム Chiralpak ＡＤ（２５０ｘ２０ｍｍ，５μｍ）；移動相ヘプタン／ＩＰＡ：４０／６０；流量１５ｍｌ／分；ＵＶ２７５ｎｍ；温度４０℃によって分離した。これは、次を生じた。（Ｒ）−３−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（３９．０ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.10 (dd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)；
および（Ｓ）−３−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（４１．１ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.10 (dd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０１８２】
実施例７：２−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０１８３】
【化３３】
2011529955.tif 000034
【０１８４】
中間体Ａ２およびＢ６からの方法１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (br s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２２Ｈ１９３５Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３の理論値：４７３．０８９５。実測値：４７３．０９０４。
【０１８５】
実施例８：３−メトキシ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０１８６】
【化３４】
2011529955.tif 000035
【０１８７】
中間体Ａ２およびＢ１１からの方法１
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.07 (t, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ６Ｏ３の理論値：３４３．１５１８。実測値：３４３．１５２９。
【０１８８】
実施例９：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１８９】
【化３５】
2011529955.tif 000036
【０１９０】
中間体Ａ１およびＢ１からの方法１
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.01 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (m, 4H), 6.07 (t, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２２Ｈ２２３５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓの理論値：５０１．１１１１。実測値：５０１．１０７０。
【０１９１】
実施例１０：２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１９２】
【化３６】
2011529955.tif 000037
【０１９３】
中間体Ａ１およびＢ３からの方法１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.00 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.08 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.26 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ５Ｓの理論値：４９７．１６０７。実測値：４９７．１６３０。
【０１９４】
実施例１１：（Ｒ）−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１９５】
【化３７】
2011529955.tif 000038
【０１９６】
および実施例１２：（Ｓ）−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１９７】
【化３８】
2011529955.tif 000039
【０１９８】
ラセミ体の２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチル
スルホニル）ブタンアミド（４８．５ｍｇ）の鏡像異性体を、分取ＨＰＬＣ：カラム Chiralcel ＯＤ（２５０ｘ２０ｍｍ，１０μｍ）；移動相ヘプタン／ＥｔＯＨ：３０／７０；流量２０ｍｌ／分；ＵＶ２４０ｎｍ；周囲温度によって分離した。これは、次を生じた。（Ｒ）−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１５．０ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 6.10 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)；
および（Ｓ）−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド（２０．０ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 6.11 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。
【０１９９】
実施例１３：４−メトキシ−２−｛［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２００】
【化３９】
2011529955.tif 000040
【０２０１】
中間体Ａ１２およびＢ５からの方法１
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.96 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.28 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ４の理論値：４４９．１９３７。実測値：４４９．１９３６。
【０２０２】
実施例１４：（Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２０３】
【化４０】
2011529955.tif 000041
【０２０４】
および実施例１５：（Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２０５】
【化４１】
2011529955.tif 000042
【０２０６】
ラセミ体の４−メトキシ−２−｛［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（１４０．０ｍｇ）の鏡像異性体を、分取ＨＰＬＣ：カラム Chiralpak ＩＡ（２５０ｘ２０ｍｍ，５μｍ）；移動相ヘプタン／ＥｔＯＨ：３０／７０；流量１２ｍｌ／分；ＵＶ２５４ｎｍ；温度４０℃によって分離した。これは、次を生じた。（Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（６３．４ｍｇ，＞９８％ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.95 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)；
および（Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（６２．７ｍｇ，９９．７％ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.95 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)。
【０２０７】
実施例１６：４−メトキシ−２−｛［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２０８】
【化４２】
2011529955.tif 000043
【０２０９】
中間体Ａ１２およびＢ２からの方法１
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (m, 4H), 5.96 (t, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３の理論値：４３３．１９８８。実測値：
４３３．１９８４。
【０２１０】
実施例１７：（Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２１１】
【化４３】
2011529955.tif 000044
【０２１２】
および実施例１８：（Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２１３】
【化４４】
2011529955.tif 000045
【０２１４】
ラセミ体の４−メトキシ−２−｛［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（１２２．０ｍｇ）の鏡像異性体を、分取ＨＰＬＣ：カラム Chiralcel ＯＤ（２５０ｘ２０ｍｍ，５μｍ）；移動相ＭｅＯＨ；流量１５ｍｌ／分；ＵＶ２３０ｎｍ；周囲温度によって分離した。これは、次を生じた。（Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（４９．１ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (m, 4H), 5.96 (t, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)；
および（Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（５３．５ｍｇ，＞９９％  ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.38 (m, 4H), 5.95 (t, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
【０２１５】
実施例１９：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２１６】
【化４５】
2011529955.tif 000046
【０２１７】
中間体Ａ１２およびＢ１からの方法１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (dd, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.49 (m, 4H), 5.95 (t, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２２Ｈ２２３５ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：４５３．１４４２。実測値：４５３．１４５２。
【０２１８】
実施例２０：（Ｒ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２１９】
【化４６】
2011529955.tif 000047
【０２２０】
および実施例２１：（Ｓ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２２１】
【化４７】
2011529955.tif 000048
【０２２２】
ラセミ体の２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブ
タンアミド（２００ｍｇ）の鏡像異性体を、分取ＨＰＬＣ：カラム Chiralcel ＯＪ（２５０ｘ２０ｍｍ，５μｍ）；移動相ヘプタン／ＥｔＯＨ：３０／７０；流量１９ｍｌ／分；ＵＶ２８５ｎｍ；温度２０℃によって分離した。これは、次を生じた。（Ｒ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（８９ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 5.94 (t, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.28 (s, 3H)；
および（Ｓ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（９３ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.49 (m, 4H), 5.95 (t, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)。
【０２２３】
実施例２２：４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２２４】
【化４８】
2011529955.tif 000049
【０２２５】
中間体Ａ１２およびＢ３からの方法１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (d, 2H), 2.29 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ４の理論値：４４９．１９３７。実測値：４４９．１９５１。
【０２２６】
実施例２３：（Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２２７】
【化４９】
2011529955.tif 000050
【０２２８】
および実施例２４：（Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２２９】
【化５０】
2011529955.tif 000051
【０２３０】
ラセミ体の４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（１００ｍｇ）の鏡像異性体を、分取ＨＰＬＣ：カラム Chiralpak ＡＳ（２５０ｘ２０ｍｍ，５μｍ）；移動相ヘプタン／ＩＰＡ：６０／４０；流量１３ｍｌ／分；ＵＶ２７５ｎｍ；温度４０℃によって分離した。これは、次を生じた。（Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（５４．４ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 5.95 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)；
および（Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（５３．７ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 5.95 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (d, 2H), 2.29 (s, 3H)。
【０２３１】
実施例２５：２−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２３２】
【化５１】
2011529955.tif 000052
【０２３３】
中間体Ａ１２およびＢ７からの方法１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.91 (t, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.44( s 3H), 2.40 (m, 2H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３の理論値：４５５．１６４３。実測値：４５５．１６５７。
【０２３４】
実施例２６：（Ｒ）−２−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２３５】
【化５２】
2011529955.tif 000053
【０２３６】
および実施例２７：（Ｓ）−２−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２３７】
【化５３】
2011529955.tif 000054
【０２３８】
ラセミ体の２−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（１６０ｍｇ）の鏡像異性体を、分取ＨＰＬＣ：カラム Chiralpak ＡＳ（２５０ｘ２０ｍｍ，５μｍ）；移動相ヘプタン／ＥｔＯＨ：７５／２５；流量１８ｍｌ／分；ＵＶ２３０ｎｍ；温度２２℃によって分離した。これは、次を生じた。（Ｒ）
−２−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（３７．６ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 5.94 (t, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)；
および（Ｓ）−２−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（５３．７ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 5.94 (t, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。
【０２３９】
実施例２８：４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ブタンアミド
【０２４０】
【化５４】
2011529955.tif 000055
【０２４１】
中間体Ａ１２およびＢ４からの方法１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 5.94 (t, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.26 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ３の理論値：４８７．１７０５。実測値：４８７．１７０８。
【０２４２】
実施例２９：（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ブタンアミド
【０２４３】
【化５５】
2011529955.tif 000056
【０２４４】
および実施例３０：（Ｒ）−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−イル｝オキシ）ブタンアミド
【０２４５】
【化５６】
2011529955.tif 000057
【０２４６】
ラセミ体の４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ブタンアミド（１７８ｍｇ）の鏡像異性体を、分取ＨＰＬＣ：カラム Chiralpak ＡＤ（２５０ｘ２０ｍｍ，５μｍ）；移動相ヘプタン／ＥｔＯＨ：３０／７０；流量１８ｍｌ／分；ＵＶ２５４ｎｍ；温度２０℃によって分離した。これは、次を生じた。（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ブタンアミド（６１．６ｍｇ，＞９８％ｅｅ）；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.55 (t, 2H), 5.98 (m, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)；
および（Ｒ）−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ブタンアミド（５２．０ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.55 (t, 2H), 5.98 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)。
【０２４７】
実施例３１：４−メトキシ−２−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２４８】
【化５７】
2011529955.tif 000058
【０２４９】
中間体Ａ１２およびＢ１０からの方法１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.90 (t, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.40 (m, 5H), 2.21 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３の理論値：４３３．１９８８。実測値：４３３．２００８。
【０２５０】
実施例３２：（Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２５１】
【化５８】
2011529955.tif 000059
【０２５２】
および実施例３３：（Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２５３】
【化５９】
2011529955.tif 000060
【０２５４】
ラセミ体の４−メトキシ−２−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（１５９ｍｇ）の鏡像異性体を、分取ＨＰＬＣ：カラム Chiralpak ＩＡ（２５０ｘ２０ｍｍ，５μｍ）；移動相ヘプタン／ＩＰＡ：３０／７０；流量１４ｍｌ／分；ＵＶ２６５ｎｍ；温度４０℃によって分離した。これは、次を生じた。（Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（５９ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.99 (dd, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.49 (d, 3H), 2.48 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)；
および（Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（５４ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.99 (dd, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (dd, 2H), 2.30 (s, 3H)。
【０２５５】
実施例３４：４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−［（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ブタンアミド
【０２５６】
【化６０】
2011529955.tif 000061
【０２５７】
中間体Ａ１２およびＢ８からの方法１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (br s, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.87 (t, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.19 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ７Ｏ３の理論値：４２０．１７８４。実測値：４２０．１７９７。
【０２５８】
実施例３５：４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド
【０２５９】
【化６１】
2011529955.tif 000062
【０２６０】
中間体Ａ１３およびＢ３からの方法１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.01 (t, 1H), 3.77 (d, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.32 (d, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ４Ｓの理論値：４５５．１５０１。実測値：４５５．１４９０。
【０２６１】
実施例３６：（Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド
【０２６２】
【化６２】
2011529955.tif 000063
【０２６３】
および実施例３７：（Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド
【０２６４】
【化６３】
2011529955.tif 000064
【０２６５】
ラセミ体の４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド（９０ｍｇ）の鏡像異性体を、分取ＨＰＬＣ：カラム Chiralpak ＡＤ（２５０ｘ２０ｍｍ，５μｍ）；移動相ヘプタン／エタノール：５０／５０；流量１５ｍｌ／分；ＵＶ２７０ｎｍ；温度２０℃によって分離した。これは、次を生じた。（Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド（２４ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.80 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.06 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.35 (d, 3H)；
および（Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド（２６．１ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.87 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.05 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.35 (d, 3H)。
【０２６６】
実施例３８：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ヘキサンアミド
【０２６７】
【化６４】
2011529955.tif 000065
【０２６８】
中間体Ａ３およびＢ１からの方法１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 5.85 (t, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２３Ｈ２４３５ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：４５１．１６４９。実測値：４５１．１６５６。
【０２６９】
実施例３９：２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ヘキサンアミド
【０２７０】
【化６５】
2011529955.tif 000066
【０２７１】
中間体Ａ３およびＢ１１からの方法１
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 5.84 (t, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ１８Ｈ２３Ｎ６Ｏ２の理論値：３５５．１８８２。実測値：３５５．１８９２。
【０２７２】
実施例４０：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ヘキサンアミド
【０２７３】
【化６６】
2011529955.tif 000067
【０２７４】
中間体Ａ４およびＢ１からの方法１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 5.89 (t, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２２Ｈ２３３５ＣｌＮ７Ｏ２の理論値：４５２．１６０１。実測値：４５２．１５７６。
【０２７５】
実施例４１：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ヘキサンアミド
【０２７６】
【化６７】
2011529955.tif 000068
【０２７７】
中間体Ａ５およびＢ１からの方法１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.93 (t, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２１Ｈ２２３５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓの理論値：４５７．１２１３。実測値：４５７．１２３８。
【０２７８】
実施例４２：２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２７９】
【化６８】
2011529955.tif 000069
【０２８０】
中間体Ａ９およびＢ３からの方法１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (br s,  1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 5.81 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.15 (t, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ３の理論値：４１９．１８３１。実測値：４１９．１８１０。
【０２８１】
実施例４３：（２Ｒ）−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２８２】
【化６９】
2011529955.tif 000070
【０２８３】
中間体Ａ８およびＢ３からの方法１
［α］２０Ｄ−３１．８°（ＡＣＮ中に１．０ｇ／１００ｍｌ）；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.13 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.13 (m, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ３の理論値：４１９．１８３１。実測値：４１９．１８５４。
【０２８４】
実施例４４：２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０２８５】
【化７０】
2011529955.tif 000071
【０２８６】
中間体Ａ１０およびＢ３からの方法１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (br s,  1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 5.94 (q, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.80 (d, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ３の理論値：４０５．１６７５。実測値：４０５．１６７６。
【０２８７】
実施例４５および実施例４６は存在しない。
実施例４７：（２Ｓ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０２８８】
【化７１】
2011529955.tif 000072
【０２８９】
中間体Ａ１１およびＢ１からの方法１
［α］２０Ｄ＋７．３°（ＡＣＮ中に１．０ｇ／１００ｍｌ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 5.86 (t, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.30 (m, 11H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２３Ｈ２５３５ＣｌＮ７Ｏ２の理論値：４６６．１７５８。実測値：４６６．１７６３。
【０２９０】
実施例４８：３−アセトアミド−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０２９１】
【化７２】
2011529955.tif 000073
【０２９２】
中間体Ａ１４およびＢ１からの方法１
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.18 (br t, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.04 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２０Ｈ１９３５ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの理論値：４７２．０９５８。実測値：４７２．０９７１。
【０２９３】
実施例４９：４−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−５−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−オキソペンタン酸
【０２９４】
【化７３】
2011529955.tif 000074
【０２９５】
中間体Ａ１５およびＢ１からの方法１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.44 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 5.95 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.26 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２２Ｈ２０３５ＣｌＮ６Ｏ４の理論値：４６７．１２３４。実測値：４６７．１２３３。
【０２９６】
実施例５０：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ１−（５−メチルピリジン−２−イル）ペンタンジアミド
【０２９７】
【化７４】
2011529955.tif 000075
【０２９８】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−５−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−オキソペンタン酸（５．０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３．０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（７．０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ：移動相Ａ：１００％ＡＣＮ、移動相Ｂ：水中の５％ＡＣＮ＋９５％０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：４５分間にわたって０％Ａ〜５０％Ａ；流量：２５ｍｌ／分；ＵＶ：２３５ｎｍによって精製して、標題化合物（３．０ｍｇ）を生じた。
【０２９９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.18 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 5.94 (s, 1H), 5.75 (br s, 1H),
5.57 (br s, 1H), 2.58 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２２Ｈ２１３５ＣｌＮ７Ｏ３の理論値：４６６．１３９４。実測値：４６７．１４２６。
【０３００】
実施例５１：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ５−メチル−Ｎ１−（５−メチルピリジン−２−イル）ペンタンジアミド
【０３０１】
【化７５】
2011529955.tif 000076
【０３０２】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−５−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−オキソペンタン酸（５．０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、メチルアミン（０．０２１ｍｌ（ＴＨＦ中２Ｍ），０．０４３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（７．０ｍｇ，０．
０２１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で５時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ：移動相Ａ：１００％ＡＣＮ、移動相Ｂ：水中の５％ＡＣＮ＋９５％０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：４５分間にわたって０％Ａ〜５０％Ａ；流量：２５ｍｌ／分；ＵＶ：２３５ｎｍによって精製して、標題化合物（３．０ｍｇ）を生じた。
【０３０３】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 5.91 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 2.82 (d, 3H),
2.51 (m, 4H), 2.30 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２３Ｈ２３３５ＣｌＮ７Ｏ３の理論値：４８０．１５５１。実測値：４８０．１５０３。
【０３０４】
方法２
実施例５２：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド
【０３０５】
【化７６】
2011529955.tif 000077
【０３０６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド（１０４ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−チオール（８１．０ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５１．１ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で３時間保持した（実施例５４、実施例５５および実施例５６については、４５℃および１７時間）。水およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１／１で溶離する）で精製して、標題化合物を無色粘稠油状物（１４５ｍｇ）として生じた。
【０３０７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.06 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.14 (t, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.27 (m, 4H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２２Ｈ２４３５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ２の理論値：５１８．１０４０。実測値：５１９．１０５０。
【０３０８】
実施例５３：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−４−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド
【０３０９】
【化７７】
2011529955.tif 000078
【０３１０】
中間体Ａ１８およびＢ１２からの方法２
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.08 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.09 (t, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (m, 1H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２０Ｈ２０３５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ２の理論値：４７５．０７７７。実測値：４７５．０７６４。
【０３１１】
実施例５４：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ペンタンアミド
【０３１２】
【化７８】
2011529955.tif 000079
【０３１３】
中間体Ａ１９およびＢ１２からの方法２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.48 (br s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.91 (d, 0.56H), 4.81 (d, 0.44H), 2.43 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (m, 0.44H), 1.55 (m, 2.56H), 1.21 (m, 3H), 0.99 (t, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２１Ｈ２２３５ＣｌＮ６ＯＳ２の理論値：４７３．０９８５。実測値：４７３．０９８５。
【０３１４】
実施例５５：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−３−メチルペンタンアミド
【０３１５】
【化７９】
2011529955.tif 000080
【０３１６】
中間体Ａ２１およびＢ１２からの方法２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.06 (br d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 4.81 (d, 0.57H), 4.73 (d, 0.43H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 0.43H), 1.63 (m, 0.57H), 1.47 (m, 1H), 1.22 (m, 3H),
0.99 (m, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２０Ｈ２０３５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓの理論値：４４３．１０５７。実測値：４４３．１０５７。
【０３１７】
実施例５６：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ペンタンアミド
【０３１８】
【化８０】
2011529955.tif 000081
【０３１９】
中間体Ａ２０およびＢ１２からの方法２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.33 (br d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 4.92 (d, 0.69H), 4.82 (d, 0.31H), 2.40 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (m, 0.39H), 1.68 (m, 0.61H), 1.48 (m, 1H), 1.22 (m, 3H), 0.99 (m, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２３Ｈ２４３５ＣｌＮ６ＯＳの理論値：４６７．１４２０。実測値：４６７．１４２０。
【０３２０】
実施例５７：２−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド
【０３２１】
【化８１】
2011529955.tif 000082
【０３２２】
中間体Ａ１６およびＢ１４からの方法２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.03 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.51 (t, 6H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ１９Ｈ２７Ｎ６Ｏ３Ｓ２の理論値：４５１．１５８６。実測値：４５１．１５９８。
【０３２３】
実施例５８：２−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０３２４】
【化８２】
2011529955.tif 000083
【０３２５】
中間体Ａ１７およびＢ１４からの方法２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.07 (t, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.53 (t, 6H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２１Ｈ２９３５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓの理論値：４４５．２０２１。実測値：４４５．２０１６。
【０３２６】
方法３
実施例５９：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ヘキサンアミド
【０３２７】
【化８３】
2011529955.tif 000084
【０３２８】
塩化チオニル（１．５９ｇ，１３．３６ｍｍｏｌ）中の２−ブロモヘキサン酸（２．００ｇ，１０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、３０分間還流した。反応混合物を、真空中で濃縮して、過剰の塩化チオニルを除去した。その新たに調製された酸塩化物（１１７ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチルチアゾール（６２．１ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７．２ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に徐々に加えた。反応混合物を、周囲温度で２５分間保持後、それを、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−チオール（１３０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１
０２．６ｍｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で３時間保持した。水およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：５／１で溶離する）で精製して、標題化合物（９９ｍｇ）を生じた。
【０３２９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.92 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (m,
1H), 7.50 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.80 (t, 1H), 2.30 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 1.57
(m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２１Ｈ２２３５ＣｌＮ６ＯＳ２の理論値：４７３．０９８５。実測値：４７３．１０２７。
【０３３０】
実施例６０：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−イソオキサゾール−３−イルヘキサンアミド
【０３３１】
【化８４】
2011529955.tif 000085
【０３３２】
２−ブロモヘキサン酸、３−アミノイソオキサゾールおよび中間体Ｂ１２からの方法３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.44 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 4.73 (t, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２０Ｈ２０３５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓの理論値：４４３．１０５７。実測値：４４３．１０８１。
【０３３３】
実施例６１：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド
【０３３４】
【化８５】
2011529955.tif 000086
【０３３５】
２−クロロ−３−メトキシプロピオン酸、２−アミノ−４−メチルチアゾールおよび中間体Ｂ１２からの方法３。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ−）Ｃ１９Ｈ１８３５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ２の理論値：４６１．０６２１。実測値：４６１．０６３１。
【０３３６】
実施例６２：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−イル］チオ｝−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０３３７】
【化８６】
2011529955.tif 000087
【０３３８】
２−クロロ−３−メトキシプロピオン酸、２−アミノ−５−ピコリンおよび中間体Ｂ１２からの方法３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 4H), 5.22 (t, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２１Ｈ２０３５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓの理論値：４５５．１０５７。実測値：４５５．１０８５。
【０３３９】
実施例６３：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オクタンアミド
【０３４０】
【化８７】
2011529955.tif 000088
【０３４１】
２−ブロモオクタン酸、２−アミノ−４−メチルチアゾールおよび中間体Ｂ１２からの方法３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.90 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.80 (t, 1H), 2.30 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 0.88 (t, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２３Ｈ２６３５ＣｌＮ６ＯＳ２の理論値：５０１．１２９８。実測値：５０１．１２９８。
【０３４２】
実施例６４：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−イソオキサゾール−３−イルオクタンアミド
【０３４３】
【化８８】
2011529955.tif 000089
【０３４４】
２−ブロモオクタン酸、３−アミノイソオキサゾールおよび中間体Ｂ１２からの方法３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.47 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 6H), 0.88 (t, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２２Ｈ２４３５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓの理論値：４７１．１３７０。実測値：４７１．１３７０。
【０３４５】
実施例６５〜７０は存在しない。
方法４
実施例７１：２−エトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３４６】
【化８９】
2011529955.tif 000090
【０３４７】
水素化ナトリウム（９５％，３．７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチルチアゾール（１７．６ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で５分間保持した後、エトキシ｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝酢酸エチル（５０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、二相を分離した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の４０〜１００％ＥｔＯＡｃから成る勾配で溶離する）で精製して、標題化合物を無色油状物（１．１ｍｇ）として生じた。
【０３４８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.03 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.81 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.34 (t, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２０Ｈ２１Ｎ６Ｏ３Ｓ２の理論値：４５７．１１１６。実測値：４５７．１１１６。
【０３４９】
実施例７２：２−エトキシ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−２−｛［１−（２−メ
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝アセトアミド
【０３５０】
【化９０】
2011529955.tif 000091
【０３５１】
３−アミノイソオキサゾールおよび中間体Ａ２４からの方法４
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.13 (t, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.82 (m, 5H), 1.35 (t, 3H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ１９Ｈ１９３５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓの理論値：４２７．１１８８。実測値：４２７．１１８１。
【０３５２】
実施例７３は存在しない。
方法５
参考例７４：Ｎ−２−［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）グリシンアミド
【０３５３】
【化９１】
2011529955.tif 000092
【０３５４】
水素化ナトリウム（９５％，１９．０８ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−アミノピリミジン（６２．９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で３時間保持した後、それを、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］グリシン酸メチル（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒にし、真空中で濃縮した。残留物を、逐次的に、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで研和した。残留する固体を、熱ＤＭＳＯ中に溶解させ、そして水の添加によって沈殿させて、標題化合物を固体（３７ｍｇ）として生じた。
【０３５５】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.80 (br s, 1H), 8.87 (br t, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 4.59 (d, 2H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ１７Ｈ１４３５ＣｌＮ８Ｏの理論値：３８１．０９７９。実
測値：３８１．０９８０。
【０３５６】
実施例７５は存在しない。
実施例７６：２−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０３５７】
【化９２】
2011529955.tif 000093
【０３５８】
中間体Ａ１２およびＢ９からの方法１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.52 (dd, 6H)；
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ１９Ｈ２５Ｎ６Ｏ３の理論値：３８５．１９８８。実測値：３８５．２００７。
【０３５９】
実施例番号７７〜８０の実施例は存在しない。
実施例８１：（Ｒ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ヘキサンアミド
【０３６０】
【化９３】
2011529955.tif 000094
【０３６１】
および実施例８２：（Ｓ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ヘキサンアミド
【０３６２】
【化９４】
2011529955.tif 000095
【０３６３】
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ヘキサンアミド実施例４１（４０ｍｇ）の鏡像異性体を、キラル分取ＨＰＬＣ：カラム Chiralpak ＡＤ（２５０ｘ２０ｍｍ，５μｍ）により、ヘプタン／エタノール８５／５で溶離して分離した。これは、次を生じた。（Ｒ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ヘキサンアミド（１７ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.62 (m, 1H),7.51 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.41 (m,2H), 0.93 (t, 3H)；
および（Ｓ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ヘキサンアミド（１７ｍｇ，＞９９％ｅｅ）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.93 (t, 3H)。
【０３６４】
実施例８３：２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０３６５】
【化９５】
2011529955.tif 000096
【０３６６】
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬＨＭＤＳ（０．９９９ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のラセミ体の２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミドＣ１（２０８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下において３分間にわたって滴加した。得られた懸濁液を、周囲温度で１０分間撹拌後、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンＢ１（２６５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液を１分間にわたって滴加し、得られた混合物を、５０℃に３時間加熱した。その混合物を、室温に冷却させた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２ｘ２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その物質を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（３２０ｍｇ）を与えた。
【０３６７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.16 (1H,
d), 8.08-8.07 (1H, m), 7.63-7.60 (1H, m), 7.54-7.51 (2H, m), 7.50-7.44 (2H, m),
5.71 (1H, d), 2.59-2.55 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.21 (3H, d), 1.15 (3H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．５６分。
【０３６８】
次の実施例（８４〜９６）を、適当なアルコールおよびクロロ誘導体から同様に製造した。
実施例８４：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
実施例８５：（２Ｒ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
実施例８６：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
実施例８７：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
実施例８８：（２Ｒ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
実施例８９：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
実施例９０：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
実施例９１：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
実施例９２：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
実施例９３：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド
実施例９４：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ブタンアミド
実施例９５：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
実施例９６：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
実施例９７：（２Ｓ）−２−（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
実施例９７ａ：（２Ｓ）−２−［１−（２−シアノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−プロパン−２−イルオキシプロパンアミド
【０３６９】
【表１】
2011529955.tif 000097
【０３７０】
【表２】
2011529955.tif 000098
【０３７１】
【表３】
2011529955.tif 000099
【０３７２】
【表４】
2011529955.tif 000100
【０３７３】
【表５】
2011529955.tif 000101
【０３７４】
実施例９８：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０３７５】
【化９６】
2011529955.tif 000102
【０３７６】
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３３３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパン酸Ｄ２（３００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−２−アミン（９５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５３ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）に窒素下において室温で加えた。得られた溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、（２Ｓ）−２−（１
−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（１７５ｍｇ，４７．１％）、１０％ｅｅを与えた。１４３ｍｇのこの物質を、キラル分取ＨＰＬＣにより、Chiralcel ＯＪ（５０ｍｍｘ２０μｍ）上、７０／１５／１５のイソヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ溶離剤で更に精製して、（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（Ｒ鏡像異性体の後に溶離した５６ｍｇ，＞９９％ｅｅ）を与えた。
【０３７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.17 - 1.20 (6H, m), 2.29 (3H, s), 3.72 (1H, quin), 4.09 (2H, d), 6.02 (1H, t), 7.44 - 7.55 (4H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.69 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＋（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．６３分
実施例９９：（２Ｒ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０３７８】
【化９７】
2011529955.tif 000103
【０３７９】
実施例９８の製造において得られた１４３ｍｇの（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（１０％ｅｅ）を、キラル分取ＨＰＬＣにより、Chiralcel ＯＪ（５０ｍｍｘ２０μｍ）上、７０／１５／１５のイソヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ溶離剤で精製して、（２Ｒ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（Ｓ鏡像異性体の前に溶離した６０ｍｇ，＞９９％ｅｅ）を与えた。
【０３８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.17 - 1.20 (6H, m), 2.29 (3H, s), 3.72 (1H, quin), 4.09 (2H, d), 6.02 (1H, t), 7.44 - 7.55 (4H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.69 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＋（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．６４分
実施例１００：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−プロパン−２−イルオキシプロパンアミド
【０３８１】
【化９８】
2011529955.tif 000104
【０３８２】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８２ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド（中間体Ｃ９）（２００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において３分間にわたって滴加した。得られた懸濁液を、周囲温度で１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１）の溶液を１分間にわたって滴加し、そして反応を５０℃に２０時間加熱した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性抽出物を、１Ｍクエン酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃの漸増勾配で溶離して精製して、（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−プロパン−２−イルオキシプロパンアミド（３００ｍｇ，７８％）を与えた。
【０３８３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, d), 1.21 (3H, d), 2.55 (3H, s), 3.68 - 3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.14 (1H, t), 7.45 - 7.57 (3H, m), 7.62 (1H, dd), 8.40
(1H, s), 8.57 (1H, s), 9.98 (1H, s)。
【０３８４】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）（Ｍ−Ｈ）−＝４７２；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．３３分。
実施例１０１：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド
【０３８５】
【化９９】
2011529955.tif 000105
【０３８６】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．９４７ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド（中間体Ｅ１）（１８７ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において３分間にわたって滴加した。得られた懸濁液を、周囲温度で１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１）（２２８ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を１分間にわたって滴加し、その反応を５０℃に１６時間加熱した。反応を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍクエン酸（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド（４４ｍｇ，１１％）を与えた。
【０３８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 3.41 (3H, s), 4.01 (2H, ddd), 6.13 (1H, t), 7.38 - 7.48 (3H, m), 7.56 (1H, dd), 8.34 (1H, s), 8.51 (1H, s), 9.90 (1H,
s)。
【０３８８】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６．０８；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．０２分。
実施例１０２：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０３８９】
【化１００】
2011529955.tif 000106
【０３９０】
４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１５）（２１９ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメタンスルフィン酸ナトリウム（７５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（３８．０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）に窒素下において２３℃で加えた。得られた懸濁
液を、周囲温度で５分間撹拌した。（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（中間体Ｆ１）（１４２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を滴加し、そして懸濁液を、周囲温度で更に３０分間撹拌した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２ｘ２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の４０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（２５０ｍｇ，８７％）を与えた。
【０３９１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (3H, s), 2.42 - 2.47 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.64 (2H t), 5.96 - 5.99 (1H, m), 7.45 - 7.48 (1H, m), 7.50 - 7.53 (1H, m), 7.99 -
8.02 (1H, m), 8.08 - 8.09 (1H, m), 8.12 (1H d), 8.43 (1H, s), 8.60 - 8.63 (3H, m)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．７７分。
【０３９２】
実施例１０３：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０３９３】
【化１０１】
2011529955.tif 000107
【０３９４】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．２６ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｇ１）（７３０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において３分間にわたって滴加した。得られた懸濁液を、周囲温度で１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１５）（８６６ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）の溶液を１分間にわたって滴加し、反応を５０℃に３時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２ｘ２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（９３０ｍｇ，６３％）を与えた。
【０３９５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t), 2.29 (3H, s), 3.59 - 3.67 (2H, m), 4.06 - 4.17 (2H, m), 6.06 - 6.08 (1H, m), 7.47 (1H, dd), 7.53 (1H, dd), 8.00 (1H, dd), 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.48 (1H, s), 8.62 (1H, dd), 8.63 (1H, s), 8.65 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．３；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．９７分。
【０３９６】
実施例１０４：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【０３９７】
【化１０２】
2011529955.tif 000108
【０３９８】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．４０ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｈ１）（３１５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において３分間にわたって滴加した。得られた懸濁液を、周囲温度で１０分間撹拌後、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１５）（３７２ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を１分間にわたって滴加し、反応を５０℃に３時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２ｘ２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（３３０ｍｇ，５２％）を与えた。
【０３９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 2.54 (3H, s), 3.60 - 3.68 (2H, m), 4.07 - 4.16 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.47 (1H, dd), 8.01 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.62 (1H, dd), 8.64 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.44 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．７７分。
【０４００】
実施例１０５：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【０４０１】
【化１０３】
2011529955.tif 000109
【０４０２】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３９８ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｈ１）（３１５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において３分間にわたって滴加した。得られた懸濁液を、周囲温度で１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１）（３７１ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を１分間にわたって滴加し、反応を５０℃に３時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２ｘ２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで精製して、（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（４６０ｍｇ，７２％）を与えた。
【０４０３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t), 2.54 (3H, s), 3.61 - 3.69 (2H, m), 4.07 - 4.16 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.47 - 7.55 (3H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.12 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.45 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．３；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．１６分。
【０４０４】
実施例１０６：（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（１−（３−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０４０５】
【化１０４】
2011529955.tif 000110
【０４０６】
水素化ナトリウム（２２．０６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｃ８）（１１０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−１−（３−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｉ４）（１２５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。追加の水素化ナトリウム（２２．０６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で更に１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和した後、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（１−（３−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（９８ｍｇ，４７．４％）を与えた。
【０４０７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.20 (6H t), 2.54 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.71 - 3.77 (1H, m), 4.10 (2H d), 6.04 (1H t), 8.12 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.51 - 8.52 (1H, m), 8.64 - 8.66 (2H, m), 8.71 (1H, s), 9.43 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．７３分。
【０４０８】
実施例１０７：（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０４０９】
【化１０５】
2011529955.tif 000111
【０４１０】
パラジウム（炭素上１０％）（２５．５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２．５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（実施例３）（１０５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）に窒素下において周囲温度で加えた。次に、これを水素でパージし、得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。その混合物を、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（２０．０ｍｇ，２０．７％）を与えた。
【０４１１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.24 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.88 - 4.07 (m, 2H), 5.92 - 5.98 (m, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 3H), 7.85 - 7.90 (m, 1H),
8.15 - 8.20 (m, 3H), 8.62 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.84 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５．３５
実施例１０８：２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロパンアミド
【０４１２】
【化１０６】
2011529955.tif 000112
【０４１３】
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３３３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパン酸（中間体Ｄ２）（３００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、アミノピラジン（ＣＡＳｎｏ．５０４９−６１−６）（８４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５３ｍ
Ｌ，０．８８ｍｍｏｌ）に、窒素下において室温で加えた。得られた溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を、相分離カートリッジを用いて分離し、蒸発させた。残留物を、逆相クロマトグラフィーを用いて、水中の２５〜７５％アセトニトリルで溶離して精製して、２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−ピラジン−２−イルプロパンアミド（１４２ｍｇ，３９％）を生じた。
【０４１４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.18 - 1.22 (6H, m), 3.70 - 3.78 (1H, m), 4.10 ( 2H, d),  6.08 (1H, t), 7.40 - 7.50 (2H, m), 7.51 - 7.55 (1H, m), 7.62 - 7.64 (1H, m),
8.24 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.58 (1H, s)；
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．２６。
【０４１５】
次の実施例を、適当なアミンから、同様の手順を用いて製造した。
実施例１０９：２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド
実施例１１０：２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド
実施例１１１：２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
実施例１１２：２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド
実施例１１３：２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド
実施例１１４：２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド
実施例１１５：２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド
実施例１１６：２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）プロパンアミド
実施例１１７：２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド
実施例１１８：２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド
実施例１１９：２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イルプロパンアミド
実施例１２０：２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−ピリミジン−４−イルプロパンアミド
【０４１６】
【表６】
2011529955.tif 000113
【０４１７】
【表７】
2011529955.tif 000114
【０４１８】
【表８】
2011529955.tif 000115
【０４１９】
下の実施例を、上の実施例から、キラルクロマトグラフィーにより、Chiralcel ＯＪかまたは Chiralcel ＡＤをキラル固定相として用い且つイソヘキサン、エタノール、メタノールおよびトリエチルアミンの適当な混合物で溶離して製造した。
【０４２０】
実施例１１１ａ：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
実施例１１２ａ：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド
実施例１１３ａ：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド
実施例１１５ａ：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド
実施例１１８ａ；（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ
］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド
【０４２１】
【表９】
2011529955.tif 000116
【０４２２】
【表１０】
2011529955.tif 000117
【０４２３】
実施例１２５：（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル
）−２−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０４２４】
【化１０７】
2011529955.tif 000118
【０４２５】
ヘキサン中の２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（０．４０４ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２２ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（８４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）に、窒素下において５℃で加えた。得られた溶液を、５℃で２０分間撹拌した。トルエン（６ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル３−イソプロポキシ−２−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（３００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）（中間体Ｊ５）を、５℃で滴加した。添加を終えた後、溶液を周囲温度に暖めた後、加熱して１６時間還流した。その溶液を周囲温度に冷却させた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、１Ｍクエン酸（５０ｍＬ）、次に飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（１６０ｍｇ，５１％）を与えた。
【０４２６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 - 1.12 (6H, m), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.62 - 3.68 (1H, m), 4.00 - 4.09 (2H, m), 5.97 (1H, t), 7.30 - 7.33 (1H, m), 7.56 - 7.59 (1H, d), 7.70 - 7.73 (1H, d), 8.01 - 8.01 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.46 (1H, m), 8.53 (1H, s), 9.5 (1H, 幅広 s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．９８分。
【０４２７】
実施例１２６：（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０４２８】
【化１０８】
2011529955.tif 000119
【０４２９】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｋ６）（１ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（１００ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過した。炭素上１０％パラジウム（１００ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下で更に１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の１〜５％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製して、（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（０．１７３ｇ，４７％）を与えた。
【０４３０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.08 - 1.14 (6H, m), 2.24 (3H, s), 3.73 - 3.79 (1H, m), 3.96 - 4.05 (2H, m), 5.90 (1H, s), 7.57 - 7.60 (1H, m), 7.86 - 7.90 (1H, m),
7.94 - 7.98 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.58 - 8.61 (1H, m), 8.65 (1H,
s), 8.97 - 9.00 (1H, m), 10.82 (1H, s)。
【０４３１】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．３０分。
次の実施例を、実施例１２５について記載されたのと同様の方法を用い、適当なエステルおよびアリールアミンを用いて製造した。
【０４３２】
実施例１２７：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパンアミド
実施例１２７ａ：（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−イソプロポキシ−２−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
実施例１２７ｂ：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−イソプロポキシ−２−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
実施例１２７ｃ：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−エトキシプロパンアミド
実施例１２７ｄ：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）プロパンアミド
実施例１２７ｅ：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド
実施例１２７ｆ：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，
５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシ−Ｎ−ピリミジン−４−イルプロパンアミド
実施例１２７ｇ：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシプロパンアミド
実施例１２７ｈ：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（４−シアノチアゾール−２−イル）−３−イソプロポキシプロパンアミド
実施例１２７ｉ：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシプロパンアミド
実施例１２７ｊ：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド
実施例１２７ｋ：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド
実施例１２７ｌ：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−イソプロポキシプロパンアミド
【０４３３】
【表１１】
2011529955.tif 000120
【０４３４】
【表１２】
2011529955.tif 000121
【０４３５】
【表１３】
2011529955.tif 000122
【０４３６】
【表１４】
2011529955.tif 000123
【０４３７】
実施例１２８：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−［１−（３−メチルピリジン−４−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド
【０４３８】
【化１０９】
2011529955.tif 000124
【０４３９】
鉱油中６０％水素化ナトリウム（４８．８ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却された無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−
イル）−３−エトキシ−２−ヒドロキシプロパンアミド（中間体Ｈ３）（１９９ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｍ１）（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を、１分間にわたって少量ずつ加えた。その混合物を、０℃で１５分間撹拌し、徐々に周囲温度に暖め、２時間撹拌した。１Ｍクエン酸（２ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製して、（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−［１−（３−メチルピリジン−４−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド（３７０ｍｇ，１００％）を与えた。
【０４４０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t), 2.34 (3H, s), 3.61 - 3.69 (2H, m), 4.06 - 4.14 (2H, m), 6.05 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 8.22 (1H, dd), 8.23 - 8.25 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.63 (1H, dd), 8.69 (1H, s), 8.76 (1H, s) ；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．９３分。
【０４４１】
次の実施例を、実施例１２８について記載されたのと同様の方法を用い、アルコールおよびクロロ誘導体を用いて製造した。
実施例１２８ａ：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０４４２】
【表１５】
2011529955.tif 000125
【０４４３】
実施例１２９：（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０４４４】
【化１１０】
2011529955.tif 000126
【０４４５】
オキシ塩化リン（１．８６４ｍｌ，２０．００ｍｍｏｌ）を、１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（中間体Ｎ１）（０．２９０ｇ，１ｍｍｏｌ）に周囲温度で加えた。得られた混合物を、１００℃で４時間撹拌した。その溶液を、周囲温度に冷却させた。反応混合物を蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させた。ＭＰ−Carbonate を加え、その混合物を３０分間撹拌後、蒸発させた。残留物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させた。水素化ナトリウム（５５．９ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｃ７）（２３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１５分間撹拌後、上で調製されたＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を周囲温度に暖め、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製して、（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（２４２ｍｇ，４７．５％，８１％ｅｅ）を与えた。
【０４４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, dd), 2.24 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.72 -
3.80 (1H, m), 3.96 - 4.05 (2H, m), 5.87 - 5.91 (1H, m), 7.58 (1H, dd), 7.77 (1H, dd), 7.86 - 7.92 (2H, m), 7.94 - 7.99 (1H, m), 8.16 - 8.21 (2H, m), 8.53 (1H, s), 8.60 (1H, s), 10.82 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．０７分。
【０４４７】
実施例１３０：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−（１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０４４８】
【化１１１】
2011529955.tif 000127
【０４４９】
実施例１２９と同様に、（中間体Ｈ３）から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.13 (3H, t), 3.34 (3H, s), 3.58 - 3.68 (2H, m), 3.95 - 4.09 (2H, m), 5.91 - 5.95 (1H, m), 7.76 (1H, dd), 7.87 - 8.05 (4H, m), 8.19 (1H, dd), 8.40 (1H, d), 8.53 (1H, s), 8.53 (1H, s), 11.18 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．４１分；
ｅｅ９８％。
【０４５０】
実施例１３１：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ペンタンアミド
【０４５１】
【化１１２】
2011529955.tif 000128
【０４５２】
ＴＨＦ中の２Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（０．４４９ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ペンタンアミド（中間体Ｏ１）（１７０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。得られた溶液を、周囲温度で４時間撹拌し、蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させた。これを、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離して精製して、生成物（１００ｍｇ，７３％）を与えた。
【０４５３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 - 1.68 (1H, m), 1.84 - 1.88 (2H, m), 2.23 - 2.36 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.72 - 3.82 (2H, m), 5.94 - 5.98 (1H, m), 7.46 (1H, dd
), 7.54 (1H, dd), 8.01 (1H, dd), 8.08 - 8.10 (1H, m), 8.12 - 8.15 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.61-8.62 (2H, m), 8.63 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．５１分。
【０４５４】
実施例１３２：（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−［１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド
【０４５５】
【化１１３】
2011529955.tif 000129
【０４５６】
６０％水素化ナトリウム（６０．０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−ヒドロキシプロパンアミド（中間体Ｈ４）（２３５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に一度に加え、その混合物を、窒素下において０℃に冷却した。得られた懸濁液を、０℃で１０分間撹拌し、そして乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の懸濁液としての４−クロロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｐ１）（２９８．６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を１分間にわたって滴加した。その混合物を、０℃で１５分間撹拌し、徐々に周囲温度に暖め、２時間撹拌した。１Ｍクエン酸（４ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（４３０ｍｇ，８６％）を生じた。
【０４５７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 3.62 - 3.70 (2H, m), 4.08 - 4.14 (2H,
m), 6.04 (1H, t), 7.53 - 7.55 (1H, m), 7.68 - 7.77 (2H, m), 7.91 (1H, dd), 7.97
(1H, dd), 8.39 (1H, dd), 8.41 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.57 - 8.59 (1H, m), 9.02 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）（Ｍ−Ｈ）−＝４９６；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．５５分。
【０４５８】
実施例１３３：（２Ｓ）−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−［１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド
【０４５９】
【化１１４】
2011529955.tif 000130
【０４６０】
６０％水素化ナトリウム（６０．０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｈ１）（２２５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に一度に加え、その混合物を、窒素下において０℃に冷却した。得られた懸濁液を、０℃で１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の懸濁液としての４−クロロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｐ１）（２９８．６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を１分間にわたって滴加した。その混合物を、０℃で１５分間撹拌し、周囲温度に暖め、２時間撹拌した。１Ｍクエン酸（２ｍＬ）を加え、その混合物を、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の６０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（４４０ｍｇ，８８％）を生じた。
【０４６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 2.54 (3H, s), 3.61 - 3.69 (2H, m), 4.08 - 4.16 (2H, m), 6.08 (1H, t), 7.52 - 7.57 (1H, m), 7.65 - 7.72 (1H, m), 7.74 - 7.76 (1H, m), 7.90 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.45 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．２７分。
【０４６２】
実施例１３４：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−［１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド
【０４６３】
【化１１５】
2011529955.tif 000131
【０４６４】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ）溶液（０．３２２ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ
）を、トルエン（５ｍＬ）中の５−クロロピリジン−２−アミン（ＣＡＳｎｏ．１０７２−９８−６）（７９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、窒素下において１分間にわたって滴加した。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル３−エトキシ−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体Ｑ１）（２３０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間にわたって滴加した。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌し、周囲温度に暖めた後、６０℃で２０時間加熱した。得られた混合物を冷却させ、そして１Ｍクエン酸（１０ｍＬ）を、激しく撹拌しながら加えた。酢酸エチル（３５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製後、キラル分取ＨＰＬＣを行って、生成物（９０ｍｇ，３１％）を生じた。
【０４６５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 3.60 - 3.68 (2H, m), 4.06 - 4.15 (2H,
m), 6.05 (1H, t), 7.64 - 7.70 (2H, m), 8.22 - 8.25 (2H, m), 8.29 (1H, dd), 8.43
(1H, s), 8.62 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.89 (1H, dd)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８：
ＨＰＬＣｔＲ＝２．３５分。
【０４６６】
実施例１３５：（２Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−［１−（３−メチルピリジン−４−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−プロパン−２−イルオキシプロパンアミド
【０４６７】
【化１１６】
2011529955.tif 000132
【０４６８】
鉱油中６０％水素化ナトリウム（４８．８ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却された無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｃ７）（１９４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を、０℃で１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の懸濁液としての４−クロロ−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｍ１）（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を１分間にわたって滴加した。その混合物を、０℃で１５分間撹拌し、徐々に周囲温度に暖め、２時間撹拌した。１Ｍクエン酸（２ｍＬ）を加え、その混合物を、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより酢酸エチルで精製して、生成物（３００ｍｇ，８２％）を生じた。
【０４６９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, d), 1.19 (3H, d), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H,
s), 3.69 - 3.76 (1H, m), 4.09 (2H, d), 6.01 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.53 (1H, dd
), 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.62 (1H, dd),
8.67 (1H, s), 8.68 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．７８分。
【０４７０】
実施例１３６：（２Ｓ）−３−シクロブチルオキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−［１−（３−メチルピリジン−４−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド
【０４７１】
【化１１７】
2011529955.tif 000133
【０４７２】
鉱油中６０％水素化ナトリウム（４８．８ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却された無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−シクロブトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｒ１）（２０５ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を、０℃で１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の懸濁液としての４−クロロ−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｍ１）（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を１分間にわたって滴加した。その混合物を、０℃で１５分間撹拌し、徐々に周囲温度に暖め、２時間撹拌した。１Ｍクエン酸（２ｍＬ）を加え、その混合物を、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離して精製して、生成物（３６０ｍｇ，９６％）を生じた。
【０４７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 - 1.57 (1H, m), 1.67 - 1.76 (1H, m), 1.88 - 2.00 (2H, m), 2.19 - 2.27 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.97 - 4.10 (3H, m), 6.05 (1H, t), 7.49 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.62 - 8.65 (2H, m), 8.69 (1H, s), 9.44 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．６７分。
【０４７４】
実施例１３７：（２Ｓ）−３−シクロブチルオキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−［１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド
【０４７５】
【化１１８】
2011529955.tif 000134
【０４７６】
エタノール中の炭素上１０％パラジウム（２００ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−（１−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（実施例１３８）（５０１ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下において周囲温度で２０時間撹拌した。その混合物を濾過し、新しい触媒（２００ｍｇ）を加え、その混合物を、水素雰囲気下において８時間撹拌した。混合物を濾過し、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、その混合物を蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで精製して、生成物（１５０ｍｇ，３２％）を生じた。
【０４７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 - 1.60 (1H, m), 1.64 - 1.71 (1H, m), 1.92 - 1.97 (2H, m), 2.18 - 2.23 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.98 - 4.07 (3H, m), 6.05 (1H, t), 7.65 - 7.68 (1H, m), 8.12 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 8.44 (1H, s), 8.62 - 8.67 (1H, m), 8.65 (1H, s), 8.89 (1H, dd), 9.45 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．２５分。
【０４７８】
実施例１３８：（２Ｓ）−２−［１−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−シクロブチルオキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【０４７９】
【化１１９】
2011529955.tif 000135
【０４８０】
鉱油中６０％水素化（６０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−シクロブトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プ
ロパンアミド（中間体Ｒ１）（２５１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に、窒素下において０℃で一度に加えた。得られた懸濁液を、０℃で１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の懸濁液としての４−クロロ−１−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｋ３）（３３４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を１分間にわたって滴加した。その混合物を、０℃で１５分間撹拌し、周囲温度に暖め、６時間撹拌した。１Ｍクエン酸（１０ｍＬ）を加え、その混合物を、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（５５０ｍｇ，１００％）を生じた。
【０４８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 - 1.54 (1H, m), 1.66 - 1.74 (1H, m), 1.89 - 2.01 (2H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.98 - 4.08 (3H, m), 6.04 (1H, t), 8.12 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.63-8.65 (1H, m), 8.82 (1H, d), 9.44 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．５６分。
【０４８２】
実施例１３９：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−エトキシ−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０４８３】
【化１２０】
2011529955.tif 000136
【０４８４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（８５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−エトキシ−Ｎ−（５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｓ１）（９２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の２２℃撹拌溶液に、１０分間にわたって滴加した。得られた溶液を、２２℃で３時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（８０ｍｇ）を与えた。
【０４８５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.13 (3H, t), 3.26 (3H, s), 3.56 - 3.70 (2H, m), 3.99 - 4.05 (2H, m), 5.96 (1H, q), 7.74 - 7.77 (1H, m), 8.18 - 8.21 (1H, m), 8.26 -
8.29 (1H, m), 8.32 - 8.35 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.66 - 8.68 (2H, m), 8.83 - 8.84 (1H, m), 11.59 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．８８分。
【０４８６】
実施例１４０：（２Ｓ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０４８７】
【化１２１】
2011529955.tif 000137
【０４８８】
実施例１２９と同様に、中間体Ｎ１および（Ｓ）−３−シクロブトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｒ１）から製造した。
【０４８９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.42 - 1.50 (1H, m), 1.62 (1H, q), 1.80 - 1.92 (2H, m), 2.16 - 2.23 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.90 - 3.93 (1H, m), 3.99 (1H, q), 4.08 - 4.15 (1H, m), 5.92 (1H, q), 7.76 - 7.78 (1H, m), 7.88 - 7.92 (1H,
m), 7.95 - 7.99 (1H, m), 8.18 - 8.21 (1H, m), 8.32 (1H, d), 8.53 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.11 (1H, s), 11.19 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．９７分。
【０４９０】
実施例１４１：（２Ｓ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０４９１】
【化１２２】
2011529955.tif 000138
【０４９２】
実施例１０６と同様に、中間体Ｊ４および（Ｓ）−３−シクロブトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｒ１）から製造した。
【０４９３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 - 1.46 (1H, m), 1.58 - 1.68 (1H, m), 1.82 - 1.94 (2H, m), 2.10 - 2.19 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.90 - 4.01 (3H, m), 5.98 (1H, t), 7.31 - 7.34 (1H, m), 7.73 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.55 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.38 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．９２分。
【０４９４】
実施例１４２：（Ｓ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０４９５】
【化１２３】
2011529955.tif 000139
【０４９６】
エタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（実施例１５６）（１０２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（２５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。その懸濁液を、セライトを介して濾過した。炭素上１０％パラジウム（２５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、水素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１６．０ｍｇ，１６．９％）を与えた。
【０４９７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.39 - 1.51 (1H, m), 1.56 - 1.66 (1H, m), 1.78 - 1.90 (2H, m), 2.13 - 2.23 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.89 - 4.14 (3H, m), 5.89 - 5.94 (1H, m), 7.41 (1H, t), 7.59 (2H, t), 8.17 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.09 (1H, s), 11.17 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．７０分。
【０４９８】
実施例１４３：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ブタンアミド
【０４９９】
【化１２４】
2011529955.tif 000140
【０５００】
トリメチルアルミニウム（０．３４７ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃に冷却されたトルエン（８ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（７１．７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（２ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｔ１
）（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびその反応を室温に暖め、１時間撹拌した。次に、その反応を、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却させ、そしてクエン酸（１Ｍ，水性）で中和した後、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離して精製して、生成物（１８５ｍｇ，６９．８％）を与えた。
【０５０１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.30 (3H, s), 2.33 - 2.40 (1H, m), 2.44 - 2.52 (1H, m), 2.55 (1H, s), 3.83 - 3.92 (2H, m), 6.07 - 6.10 (1H, m), 7.46 - 7.49 (1H, m), 7.52 - 7.55 (1H, m), 8.00 - 8.02 (1H, m), 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.47
(1H, s), 8.61 - 8.62 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.68 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．６８分。
【０５０２】
次の実施例を、同様の手順を用い、中間体Ｔ１および適当なアミンを用いて製造した。
【０５０３】
【表１６】
2011529955.tif 000141
【０５０４】
【表１７】
2011529955.tif 000142
【０５０５】
【表１８】
2011529955.tif 000143
【０５０６】
実施例１４４：（２Ｓ）−３−（シクロブトキシ）−２−［１−（３−メチルピラジン
−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）プロパンアミド
【０５０７】
【化１２５】
2011529955.tif 000144
【０５０８】
実施例１０６について記載されたのと同様の手順を用い、４−クロロ−１−（３−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｉ４）と、（Ｓ）−３−シクロブトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｕ１）とを用いて製造した。
【０５０９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 - 1.55 (1H, m), 1.64 - 1.73 (1H, m), 1.89 - 2.00 (2H, m), 2.17 - 2.24 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.97 - 4.08 (3H, m), 6.02 - 6.05 (1H, m), 7.51 - 7.54 (1H, m), 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.51 - 8.52 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.65 (2H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．０５分。
【０５１０】
実施例１４５：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ブタンアミド
【０５１１】
【化１２６】
2011529955.tif 000145
【０５１２】
実施例１４３について記載されたのと同様の手順を用い、（３Ｓ）−３−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｔ２）を用いて製造した。
【０５１３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (3H, s), 2.32 - 2.40 (1H, m), 2.44 - 2.52 (1H,
m), 2.73 (1H, s), 3.83 - 3.97 (2H, m), 6.07 - 6.10 (1H, m), 7.44 - 7.63 (5H, m)
, 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.76 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．８１分。
【０５１４】
実施例１４６：（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−２−［１−（２−メチル−３−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド
【０５１５】
【化１２７】
2011529955.tif 000146
【０５１６】
実施例１０６について記載されたのと同様の手順を用い、中間体Ｃ７および中間体Ｖ５を用いて製造した。
1H NMR  (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, t), 2.30 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.70 - 3.76 (1H, m), 4.09 - 4.10 (2H, m), 6.01 (1H, t), 7.33 - 7.37 (1H, m), 7.52 - 7.55
(1H, m), 7.75 - 7.77 (1H, m), 8.10 - 8.15 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.66 - 8.67 (1H, m), 8.70 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．８３分。
【０５１７】
実施例１４７：６−［［（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシプロパノイル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
【０５１８】
【化１２８】
2011529955.tif 000147
【０５１９】
実施例１２５について記載されたのと同様の手順を用い、中間体Ｗ１および中間体Ｌ２を用いて製造した。
1H NMR  (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.28 (3H, m),  3.04 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.58 - 3.70 (2H, m), 4.07 - 4.15 (2H, m), 6.06 (1H, t), 7.46 - 7.49 (1H, m), 7.7
9 - 7.82 (1H, m), 8.00 - 8.02 (1H, m), 8.27 - 8.30 (1H, m), 8.39 - 8.40 (1H, m),
8.48 (1H, s), 8.61 - 8.62 (1H, m), 8.63 (1H, s), 8.86 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．７２分。
【０５２０】
実施例１４８：（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−２−［１−（４−メチル−３−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド
【０５２１】
【化１２９】
2011529955.tif 000148
【０５２２】
実施例１０６について記載されたのと同様の手順を用い、中間体Ｃ７および中間体Ｘ５を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, t),  2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.70 - 3.76 (1H, m), 4.09 (2H, d), 6.02 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.51 - 7.54 (1H, m),  8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.60 (1H, d), 8.65 (1H, s), 8.71 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．５；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．９３分。
【０５２３】
実施例１４９：（２Ｓ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（１−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０５２４】
【化１３０】
2011529955.tif 000149
【０５２５】
水素化ナトリウム（１９．５４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−シクロブトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル
）プロパンアミド（中間体Ｒ１）（１０２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｖ５）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶離して精製して、生成物（７８ｍｇ，４１．６％）を与えた。
【０５２６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.23 - 1.36 (m, 1H), 1.38 - 1.51 (m, 1H), 1.60 - 1.75 (m, 2H), 1.96 - 2.07 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.71 - 3.87 (m, 2H),
3.89 - 3.98 (m, 1H), 5.71 - 5.78 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.45 - 8.51 (m, 2H), 8.93 (s, 1H), 11.01 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．４８；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．７５分
実施例１５０：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−（１−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０５２７】
【化１３１】
2011529955.tif 000150
【０５２８】
水素化ナトリウム（２１．４９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１１０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）に、窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶離して精製して、生成物（２４．０ｍｇ，１１．８％）を与えた。
【０５２９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.23 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.59 - 3.72 (m, 2H), 4.05 - 4.16 (m, 2H), 6.06 (t, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 1H), 7.73 -
7.78 (m, 1H), 8.21 - 8.27 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.64 - 8.69 (m, 1H), 8.89 (s, 1H)。
【０５３０】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．３１；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．８３分
実施例１５１：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【０５３１】
【化１３２】
2011529955.tif 000151
【０５３２】
水素化ナトリウム（２３．１７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｙ３）（７８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に一度に加えた。得られた混合物を１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１）（１１５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を１分間にわたって滴加し、その反応を周囲温度まで暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（１０ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１１５ｍｇ，８０％）を与えた。
【０５３３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.35 - 3.50 (m, 5H), 3.79 - 3.88 (m, 1H), 4.08 - 4.16 (m, 1H), 4.21 - 4.28 (m, 1H), 5.94 - 5.99 (m, 1H), 7.43 - 7.55 (m, 3H), 7.60 - 7.63 (m, 1H), 8.12 - 8.13 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.42 (d, 1H)。
【０５３４】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８．３６；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．２５分。
実施例１５２：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０５３５】
【化１３３】
2011529955.tif 000152
【０５３６】
水素化ナトリウム（２１．２４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｙ５）（９５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に、窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１）（１２２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温まで暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（１０ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１６０ｍｇ，９１％）を与えた。
【０５３７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.09 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.26 - 3.38 (m, 2H), 3.77 - 3.86 (m, 1H), 4.00 - 4.16 (m, 2H), 5.85 - 5.91 (m, 1H), 7.55 -
7.70 (m, 4H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 - 8.19 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)。
【０５３８】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７．２０；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．３６分。
実施例１５３：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０５３９】
【化１３４】
2011529955.tif 000153
【０５４０】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ）（０．４８９ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を
、窒素下で０℃に冷却されたトルエン（３ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（１０１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）プロパノエート（中間体Ｙ７）（３５８ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温まで暖めた後、還流しながら４時間加熱した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和した後、酒石酸カリウムナトリウム溶液（２０％，水性）（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈後、激しく２時間撹拌した。相を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル部溶離して精製して、生成物（１６７ｍｇ，３９．５％）を与えた。
【０５４１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.08 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.22 - 3.38 (m, 2H), 3.75 - 3.85 (m, 1H), 3.98 - 4.15 (m, 2H), 5.85 - 5.93 (m, 1H), 7.55 -
7.70 (m, 4H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.15 - 8.19 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.82 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７．３７；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．３７分。
【０５４２】
実施例１５４：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０５４３】
【化１３５】
2011529955.tif 000154
【０５４４】
トリメチルアルミニウム（０．３３４ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（８ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（６９．１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）プロパノエート（中間体Ｙ８）（２４５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温に暖めた後、還流しながら２４時間加熱した。反応混合物を冷却させ、クエン酸（１Ｍ，水性）で中和した後、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini Ｃ１８  １１０Ａ（axia）カラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）により、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製して、生成物（１３７ｍｇ，４７．４％）を与えた。
【０５４５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.10 (d, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.23 - 3.42 (m, 5H), 3.7
6 - 3.85 (m, 1H), 4.10 - 4.16 (m, 2H), 5.95 - 6.00 (m, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 1H),
7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.14 - 8.18 (m, 1H), 8.24 - 8.29 (m, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.62 - 8.67 (m, 1H), 10.21 (s, 1H)
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８．１６；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．８４分。
【０５４６】
実施例１５５：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【０５４７】
【化１３６】
2011529955.tif 000155
【０５４８】
水素化ナトリウム（１４．２６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｙ１２）（６４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）に、窒素下において０℃で加えた。得られた混合物を、０℃で１０分間撹拌し、そして４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温まで暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（１０ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（７５ｍｇ，６３．４％）を与えた。
【０５４９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.16 (d, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.33 - 3.48 (m, 5H), 3.80 - 3.89 (m, 1H), 4.16 - 4.27 (m, 2H), 6.01 (t, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 3H), 7.60 -
7.64 (m, 1H), 8.11 - 8.12 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.42 (d, 1H)。
【０５５０】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８．３６；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．１９分。
実施例１５６：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【０５５１】
【化１３７】
2011529955.tif 000156
【０５５２】
水素化ナトリウム（４４．４ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−シクロブトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｒ１）（１８６ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）に、窒素下において０℃で加えた。得られた混合物を、０℃で１０分間撹拌し、そして４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１）（２５５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温まで暖め、３０分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（１０ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（２６２ｍｇ，７３．８％）を与えた。
【０５５３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.39 - 1.52 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.77 - 1.91 (m, 2H), 2.13 - 2.24 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.88 - 4.02 (m, 2H), 4.06 - 4.15 (m, 1H), 5.89 - 5.94 (m, 1H), 7.56 - 7.70 (m, 3H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 8.31 - 8.33 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.17 (s, 1H)。
【０５５４】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０．３３；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．４５分。
実施例１５７：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【０５５５】
【化１３８】
2011529955.tif 000157
【０５５６】
実施例１５６について記載されたのと同様の手順を用い、中間体Ｒ１および中間体Ｂ１
５を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.40 - 1.52 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.78 - 1.92 (m, 2H), 2.14 - 2.23 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.89 - 4.01 (m, 2H), 4.06 - 4.15 (m, 1H), 5.89 - 5.95 (m, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 8.31 - 8.33 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.65 - 8.69 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.18 (s, 1H)。
【０５５７】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１．３０；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．０６分。
実施例１５８：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０５５８】
【化１３９】
2011529955.tif 000158
【０５５９】
実施例１５６について記載されたのと同様の手順を用い、中間体Ｒ６および中間体Ｂ１５を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.41 - 1.52 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.78 - 1.91 (m, 2H), 2.13 - 2.23 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.86 - 3.99 (m, 2H), 4.06 - 4.15 (m, 1H), 5.86 - 5.92 (m, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 7.73 - 7.77 (m, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 1H), 8.16 - 8.19 (m, 1H), 8.32 - 8.35 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.65 - 8.69 (m, 2H), 10.86 (s, 1H)。
【０５６０】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０．３５；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．２７分。
実施例１５９：［（３Ｓ）−３−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−４−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル］アセテート
【０５６１】
【化１４０】
2011529955.tif 000159
【０５６２】
無水酢酸（０．０３５ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（実施例１４３）（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４．１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）に、窒素下において０℃で５分間にわたって加えた。得られた溶液を、０℃で２５分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（７５ｍｇ，４５．６％）を与えた。
【０５６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.95 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.54 (2H, q), 4.31 - 4.39 (2H, m), 6.00 (1H, t), 7.45 - 7.49 (1H, m), 7.53 (1H, d), 8.00 - 8.02 (1H, m), 8.10 - 8.14 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.61 (1H, q), 8.64 (1H, s), 8.80 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．０４分。
【０５６４】
実施例１６０：（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０５６５】
【化１４１】
2011529955.tif 000160
【０５６６】
水素化ナトリウム（１０．７８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）
中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｃ７）（５３．５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に、窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−フェノキシ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｚ１）（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製した。その残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％アンモニアを含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製して、生成物（６０．０ｍｇ，５３．４％）を与えた。
【０５６７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.20 (6H, m), 2.30 (3H, s), 3.69 - 3.75 (1H,
m), 4.09 (2H, d), 6.01 (1H, t), 7.52 - 7.56 (2H, m), 7.69 (1H, t), 7.76 (1H, t), 7.91 (1H, d), 8.10 - 8.15 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.72 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．７０分。
【０５６８】
実施例１６１：−（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０５６９】
【化１４２】
2011529955.tif 000161
【０５７０】
トリメチルアルミニウム（０．１３５ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（５ｍＬ）中の２−アミノ−５−メチルピリジン（２８．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）に加えた。（２Ｓ）−メチル２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−（メチルスルホニル）ブタノエート（中間体ＡＡ１）（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、マイクロ波反応器中において１００℃に３時間加熱後、冷却させた。反応混合物を、クエン酸（１Ｍ，水性）で中和した後、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（９０ｍｇ，７６％）を与えた。
【０５７１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 2.71 - 2.77 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.32 - 3.38 (2H, m), 6.12 (1H, t), 7.45 - 7.56 (4H, m), 7.62 - 7.64 (1H, m), 8.09 - 8.11 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.69 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．０５分。
【０５７２】
実施例１６２：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０５７３】
【化１４３】
2011529955.tif 000162
【０５７４】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．１３９ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＢ１）（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、そして相分離器上に注いだ。有機層を集め、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（３８．０ｍｇ，５６．８％）を与えた。
【０５７５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.36 (1H, s), 3.70 - 3.86 (4H, m), 4.16 - 4.27 (2H,
m), 6.07 (1H, t), 7.45 - 7.52 (1H, m), 7.93 - 8.05 (2H, m), 8.32 - 8.38 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.55 - 8.58 (1H, m), 8.60 - 8.65 (2H, m), 9.28 (1H, s)。
【０５７６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１．３１；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．６３分。
実施例１６３：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０５７７】
【化１４４】
2011529955.tif 000163
【０５７８】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．７９０ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＢ４）（５７６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、そして相分離器上に注いだ。有機層を集め、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（１％ＮＨ３を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。得られた生成物は、蒸発の際にある程度分解するので、それを、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離して再精製して、生成物（８２ｍｇ，２１％）を与えた。
【０５７９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 - 2.56 (1H, m), 3.69 - 3.85 (4H, m), 4.14 - 4.25 (2H, m), 6.08 (1H, t), 7.45 - 7.50 (1H, m), 7.67 - 7.72 (1H, m), 7.98 - 8.04 (1H, m), 8.15 - 8.28 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.58 - 8.65 (2H, m), 8.99 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．３５；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．８２分。
【０５８０】
実施例１６４：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホンアミド）ブタンアミド
【０５８１】
【化１４５】
2011529955.tif 000164
【０５８２】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ）（０．１６４ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（５ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（３３．８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（１ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−オン（中間体ＡＣ１）（１１６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温に暖め、１時間撹拌した。次に、反応を加熱して２．５時間還流した。反応混合物を冷却させ、真空中で濃縮した。残留物を、クエン酸および酒石酸カリウムナトリウム溶液（飽和）で中和し、激しく４５分間撹拌した。混合物を分離し、水性層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製して、生成物（５２．０ｍｇ，３５．４％）を与えた。
【０５８３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (3H, s), 2.37 - 2.55 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.35 - 3.55 (2H, m), 4.95 - 5.10 (1H, m), 6.04 (1H, t), 7.44 - 7.58 (4H, m), 7.60 - 7.65 (1H, m), 8.07 - 8.15 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.69 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６．２８；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．８４分。
【０５８４】
実施例１６５：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド
【０５８５】
【化１４６】
2011529955.tif 000165
【０５８６】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（５．９６ｍＬ，５．９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＤ１）（３．６７ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で２０時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして相分離器上に注いだ。有機層を蒸発させ、そして粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離して精製して、生成物（１．７ｇ，５７％）を与えた。
【０５８７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.95 - 3.10 (3H, m), 3.10 - 3.15 (1H, m), 3.60 - 3.70 (2H, m),  4.14 - 4.21 (1H, m), 5.26 (1H, d), 5.73 - 5.75 (1H, m), 7.74 (1H, dd), 7.88 (1H, dd), 8.01 - 8.07 (1H, m), 8.33 (1H, dd), 8.39 - 8.40 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.68 (1H, dd), 11.13 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．２７分。
【０５８８】
実施例１６６：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０５８９】
【化１４７】
2011529955.tif 000166
【０５９０】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．５５７ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＥ１）（９５０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１分間にわたって滴加し、得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を、反応混合物に加えた後、それを、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製し、そして画分を蒸発乾固させて、生成物を、約１０〜１５％の反対の鏡像異性体を含有する白色泡状物として与えた。キラルＨＰＬＣの後、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸改変剤含有）は、（３５０ｍｇ，５４％）を無色非晶質泡状物として生じた。
【０５９１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 3.51 - 3.57 (2H, m), 3.58 - 3.68 (2H, m), 4.03 - 4.07 (1H, m), 4.11 - 4.15 (1H, m), 4.55 - 4.67 (1H, m), 5.91 - 5.98 (1H, m), 7.42 - 7.47 (2H, m), 7.64 - 7.69 (1H, m), 8.13 (1H, dd), 8.25 (1H, dd), 8.54 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.82 (1H, dd), 11.53 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）（Ｍ−Ｈ）−＝４９２；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．２５分。
【０５９２】
実施例１６７：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０５９３】
【化１４８】
2011529955.tif 000167
【０５９４】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８３２ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＥ３）（５００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１分間にわたって滴加し、得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を、反応混合物に加えた後、それを、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。これを、キラルＨＰＬＣによって更に精製して、生成物（７６ｍｇ，５２％）を生じた。
【０５９５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.53 - 3.58 (2H, m), 3.58 - 3.68 (2H, m), 4.00 - 4.05 (1H, m), 4.08 - 4.13 (1H, m), 4.61 (1H, t), 5.93 -
6.01 (1H, m), 7.45 - 7.02 (2H, m), 7.57 - 7.60 (1H, m), 7.66 - 7.69 (1H, m), 7.88 - 7.95 (1H, m), 8.17 - 8.18 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.62 (1H, s), 10.86 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．１４分。
【０５９６】
実施例１６８：（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−［１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０５９７】
【化１４９】
2011529955.tif 000168
【０５９８】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，１．５０４ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＦ１）（５２０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１分間にわたって滴加し、得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を、反応混合物に加えた後、それを、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製後、キラルＨＰＬＣを行って、生成物（２５０ｍｇ，７２％）を与えた。
【０５９９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.99 (3H, d), 3.50 - 3.55 (2H, m), 3.58 - 3.67 (2H, m), 4.03 - 4.07 (1H, m), 4.11 - 4.15 (1H, m), 4.52 - 4.65 (1H, m), 5.92 - 5.98 (1H, m), 7.31 - 7.34 (1H, m), 7.40 - 7.50 (2H, m), 8.12 - 8.14 (1H, m), 8.22 - 8.25 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.81 - 8.85 (1H, m), 11.5 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）（Ｍ−Ｈ）−＝４７６；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．１０分。
【０６００】
実施例１６９：（２Ｓ）−２−［１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０６０１】
【化１５０】
2011529955.tif 000169
【０６０２】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．５０４ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＦ２）（４３０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１分間にわたって滴加し、得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を、反応混合物に加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗生成物を与え、それを、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製後、キラルＨＰＬＣを行って、生成物（１６０ｍｇ，５６％）を与えた。
【０６０３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.99 (3H, d), 2.24 (3H, s), 3.50 - 3.56 (2H, m), 3.58 - 3.68 (2H, m), 4.00 - 4.05 (1H, m), 4.08 - 4.13 (1H, m), 4.61 (1H, t), 5.91 -
5.96 (1H, m), 7.30 - 7.33 (1H, m), 7.40 - 7.51 (2H, m), 7.57 - 7.60 (1H, m), 7.85 - 7.88 (1H, m), 8.17 - 8.18 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.61 (1H, s), 10.85 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．９８分。
【０６０４】
実施例１７０：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０６０５】
【化１５１】
2011529955.tif 000170
【０６０６】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．５０４ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＦ３）（６００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１分間にわたって滴加し、得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を、反応混合物に加えた後、それを、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製後、キラルＨＰＬＣを行って、生成物（２５２ｍｇ，６２％）を与えた。
【０６０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.07 (3H, s), 3.53 - 3.62 (2H, m), 3.65 - 3.72 (2H, m), 4.06 - 4.22 (2H, m), 4.61 - 4.71 (1H, m), 5.96 - 6.05 (1H, m), 7.36 - 7.42 (1H, m), 7.44 - 7.55 (2H, m), 7.92 - 7.96 (1H, m), 8.08 (1H, d), 8.45 (1H, dd), 8.60 (1H, s), 8.71 (1H, s), 11.18 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）（Ｍ−Ｈ）−＝４８５；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．２９分。
【０６０８】
実施例１７１：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０６０９】
【化１５２】
2011529955.tif 000171
【０６１０】
（２Ｓ）−３−［２−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシエトキシ］−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＧ１）（９８０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）から、実施例１６７の方法にしたがって製造した。
【０６１１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.54 - 3.64 (2H, m), 3.65 - 3.78 (2H, m), 4.05 - 4.24 (2H, m), 4.62 - 4.71 (1H, m), 5.96 - 6.04 (1H, m), 7.60 - 7.78 (3H, m), 7.76 (1H, dd), 7.88 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 8.45 (1H, dd), 8.60 (1H, s), 8.68 (1H, s),
11.18 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）（Ｍ−Ｈ）−＝４８７；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．１７分。
【０６１２】
実施例１７２：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０６１３】
【化１５３】
2011529955.tif 000172
【０６１４】
実施例１７１の方法にしたがって、（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）プロパン
アミド（中間体ＡＧ３）から製造した。
【０６１５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.52 - 3.61 (2H, m), 3.56 - 3.64 (2H, m), 3.65 - 3.76 (2H, m), 4.04 - 4.25 (2H, m), 4.61 - 4.75 (1H, m), 5.96 - 6.04 (1H, m), 7.57 -
7.78 (3H, m), 7.80 - 7.84 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.30 (1H, dd), 8.60 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.87 - 8.91 (1H, m), 11.53 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）（Ｍ−Ｈ）−＝４７８；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．９９分。
【０６１６】
実施例１７３：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０６１７】
【化１５４】
2011529955.tif 000173
【０６１８】
実施例１６６の方法にしたがって、（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＥ４）から製造した。
【０６１９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.09 (3H, s), 3.67 - 3.74 (4H, m), 4.08 - 4.18 (2H,
m), 6.02 (1H, t), 7.22 - 7.29 (2H, m), 7.47 - 7.49 (1H, m), 7.63 (1H, dd), 8.12
- 8.16 (1H, m), 8.14 - 8.17 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.95 (1H, s) (ＯＨシグナルは認められなかった)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．４９分。
【０６２０】
実施例１７４：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０６２１】
【化１５５】
2011529955.tif 000174
【０６２２】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．６１１ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＨ１）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、そして相分離器を介して注いだ。有機相を減少させて、ガムを生じた。これを、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド（１９４ｍｇ，６１．７％，８４％ｅｅ）を与えた。
【０６２３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.53 (2H, m), 3.70 - 3.58 (2H, m), 4.05 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.62 (1H, t), 5.95 (1H, s), 7.92 - 7.86 (2H, m), 8.06 - 8.00 (1H, m),
8.17 (1H, m), 8.19 (1H, m), 8.42 - 8.38 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.79 (1H, d), 11.21 (1H, s)。
【０６２４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．１０分。
実施例１７５：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０６２５】
【化１５６】
2011529955.tif 000175
【０６２６】
ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（０．５０３ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ
）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＨ８）（３３４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、そして相分離器上に注いだ。有機相を減少させ、そして残留物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製して、生成物（１２９ｍｇ，５０．５ ％）を与えた。
【０６２７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.21 - 1.14 (3H, m), 2.30 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.78 (1H, m), 4.14 - 4.03 (1H, m), 4.28 (1H, dd), 6.10 - 6.03 (1H, m), 7.54 (1H, dd), 7.62 (1H, t), 7.79 (1H, m), 7.86 (1H, m), 8.07 (2H, d), 8.51 (1H, d), 8.62 (1H, d), 9.28 - 9.18 (1H, m)，ＯＨは認められなかった。
【０６２８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．９２分。
ｅｅ９０％
実施例１７６：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０６２９】
【化１５７】
2011529955.tif 000176
【０６３０】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．２０３ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＨ９）（１４９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、そして相分離器上に注いだ。有機相を減少させて、ガムを生じた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製して、生成物（４５．０ｍｇ，４４．８％，５８％ｅｅ）を与えた。
【０６３１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 2.23 (3H, s), 3.77 - 3.62 (4H, m), 4.20 - 4.04 (2H, m), 6.01 (1H, m), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.55 (1H, t), 7.72 (1H, dd), 7.84 - 7.76 (1H, m), 8.03 (2H, d), 8.46 (1H, d), 8.55 (1H, d), 9.19 - 8.96 (1H, m) ＯＨは認められなかった。
【０６３２】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．８２分。
実施例１７７：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０６３３】
【化１５８】
2011529955.tif 000177
【０６３４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（２８４ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＩ３）（３１７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の２２℃撹拌溶液に１０分間にわたって滴加した。得られた溶液を、２２℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で減少させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（２７３ｍｇ，８１％）を与えた。
【０６３５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.14 - 1.10 (6H, m), 3.27 (3H, s), 3.77 (1H, m), 4.10
- 3.99 (2H, m), 5.92 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 8.20 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 8.34 (1H, dd), 8.56 (1H, s), 8.69 - 8.65 (2H, m), 8.85 - 8.82 (1H, s), 11.56 (1H, s)。
【０６３６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．０３分。
ｅｅ９８％
実施例１７８：６−（（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパンアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【０６３７】
【化１５９】
2011529955.tif 000178
【０６３８】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ，０．３７６ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（ＣＡＳｎｏ．８２７５８８−３３−０）（１０８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（６ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパノエート（中間体Ｌ１）（２５６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を、この温度で滴加した。添加を終えた後、その溶液を周囲温度に暖めた後、加熱して１６時間還流した。周囲温度に冷却させた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ヘキサン中の２Ｍトリメチルアルミニウム（０．３７６ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（１０８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。上の蒸発からの残留物を、トルエン（６ｍＬ）中に溶解させ、滴加した。添加を終えた後、その溶液を周囲温度に暖めた後、加熱して１６時間還流した。周囲温度に冷却させた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。これを、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）カラムにより、水（０．５％ＮＨ３を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製して、生成物（３０．０ｍｇ，８．７５％）を与えた。
【０６３９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.13 (6H, dd), 2.50, 2.97 (6H, s), 3.78 (1H, m), 4.04 (2H, m), 5.93 (1H, s), 7.76 (1H, dd), 7.86 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.34 (1H, dd), 8.43 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.64 - 8.70 (2H, m), 11.16 (1H, s)。
【０６４０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５００；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．４１分。
実施例１７９：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０６４１】
【化１６０】
2011529955.tif 000179
【０６４２】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．４５５ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＪ１）（３２８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、そして相分離器上に注いだ。有機層を、シリカカラム上に載せ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。これを、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（０
．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて更に精製して、生成物（９３ｍｇ，４２．４％）を与えた。
【０６４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.00 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.53 (2H, m), 3.57 - 3.68 (2H, m), 4.03 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.66 (1H, t), 5.92 (1H, m), 7.23 (1H, s),
7.28 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.52 (1H, s), 8.57 (1H, s), 11.23 (1H, s)。
【０６４４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．３５分。
実施例１８０：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０６４５】
【化１６１】
2011529955.tif 000180
【０６４６】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．５３８ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＫ５）（３９０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、そして相分離器上に注いだ。有機相を蒸発させて、粗生成物を生じた。これを、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて更に精製して、生成物（１３６ｍｇ，５１．９％，７５％ｅｅ）を与えた。
【０６４７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.88 (3H, s), 3.35 (2H, m), 3.43 (2H, m), 3.84 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 4.47 (1H, t), 5.74 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.36 - 7.29 (1H, m), 7.71 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.43 (1H, s), 11.05 (1H, s)。
【０６４８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．２８分。
実施例１８１：（Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０６４９】
【化１６２】
2011529955.tif 000181
【０６５０】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８９６ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＬ１）（３４２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で急冷し、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の８０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（１７０ｍｇ，７６％）を与えた。
【０６５１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.28 (3H, s), 2.91 (1H, s), 3.68 - 3.74 (4H, m), 4.09 - 4.20 (2H, m), 5.65 (2H, s), 6.05 (1H, t), 7.25 - 7.36 (5H, m), 7.50 - 7.53 (1H, m), 8.05 - 8.07 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.88 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．９０分。
【０６５２】
実施例１８２：（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０６５３】
【化１６３】
2011529955.tif 000182
【０６５４】
実施例１８１と同様に、中間体ＡＫ６から製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.14 (3H, s), 2.42 (1H, t), 3.73 - 3.83 (4H, m), 4.17 - 4.25 (2H, m), 6.07 (1H, t), 7.13 - 7.18 (2H, m), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.96 - 7.98 (1H, m), 8.35 - 8.38 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.57 (1H, q), 8.58 (1H, s), 9.32
(1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．１０分。
【０６５５】
実施例１８３：（２Ｓ）−２−（１−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０６５６】
【化１６４】
2011529955.tif 000183
【０６５７】
実施例１８１と同様に、中間体ＡＭ１を用いて製造した。
1H NMR (400mHz, CDCl3) 2.30 (3H, s), 3.74 - 3.84 (4H, m), 4.17 - 4.25 (2H, m),
6.07 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.96 - 7.99 (1H,
m), 8.35 - 8.37 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.57 (1H, q), 8.59 (1H, s), 9.33 (1H, s)
(ＯＨは認められなかった)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．９０分。
【０６５８】
実施例１８４：（２Ｓ）−２−（１−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０６５９】
【化１６５】
2011529955.tif 000184
【０６６０】
実施例１８１と同様に、中間体ＡＭ６を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.29 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.74 - 3.81 (4H, m), 4.17 - 4.25 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.52 - 7.56 (2H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 8.06 - 8.10 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.95 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．７９分。
【０６６１】
実施例１８５：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０６６２】
【化１６６】
2011529955.tif 000185
【０６６３】
実施例１８１と同様に、中間体ＡＭ８を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.30 (3H, s), 3.74 - 3.81 (4H, m), 4.18 - 4.22 (2H, m), 6.08 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.69 - 7.75 (3H, m), 8.19 - 8.21 (1H, m), 8.23 - 8
.24 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.06 (1H, s) (ＯＨは認められなかった)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．０９分。
【０６６４】
実施例１８６：（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−エトキシプロパンアミド
【０６６５】
【化１６７】
2011529955.tif 000186
【０６６６】
中間体１８１と同様に、中間体Ｈ４および中間体ＡＪ３を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.24 (3H, t), 2.09 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.62 - 3.70 (2H, m), 4.07 - 4.15 (2H, m),  6.03 - 6.05 (1H, m), 7.19 - 7.29 (3H, m), 7.94 - 7.97 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.38 - 8.40 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.57 (1H, q), 9.03 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ−Ｈ）−＝４５６；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．５７分。
【０６６７】
実施例１８７：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−（１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０６６８】
【化１６８】
2011529955.tif 000187
【０６６９】
中間体１８１と同様に、中間体Ｘ５および中間体Ｈ３から製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.21 - 1.26 (3H, m), 2.26 (3H, s), 3.61 - 3.69 (2H, m), 4.06 - 4.15 (2H, m), 6.06 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.67 - 7.70 (1H, m), 8.24 (2H, dd), 8.44 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.60 (1H, d), 8.65 (1H, s), 8.78 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．０７分。
【０６７０】
実施例１８８：（２Ｓ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０６７１】
【化１６９】
2011529955.tif 000188
【０６７２】
中間体１と同様に、中間体Ｘ５および中間体Ｒ１から製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.48 - 1.55 (1H, m), 1.69 - 1.75 (1H, m), 1.91 - 2.00 (2H, m), 2.19 - 2.27 (5H, m), 2.54 (3H, s),  3.98 - 4.08 (3H, m), 6.05 (1H, t), 7.36 (1H, d), 8.12 - 8.13 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.60 (1H, d), 8.65 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.45 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．８２分。
【０６７３】
実施例１８９：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド
【０６７４】
【化１７０】
2011529955.tif 000189
【０６７５】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．９７３ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＮ３）（３９５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で急冷し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）で洗浄し戻し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、分取キラルＨＰＬＣにより、Merck ５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralpak
カラム上において溶離剤として（Ｅｔ３Ｎで改変された）イソヘキサン中の３０％ＥｔＯＨで無勾配溶離して精製して、生成物（９５ｍｇ，２９．６％）を与えた。
【０６７６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.17 (d, 3H), 2.71 - 2.78 (m, 1H), 3.56 - 3.72 (m, 2H), 3.78 - 3.87 (m, 1H), 4.09 - 4.16 (m, 1H), 4.26 - 4.32 (m, 1H), 6.01 - 6.05 (m, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 1H), 8.32 - 8.36 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.54 - 8.56 (m, 1H), 8.60 - 8.63 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５．４２；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．７５分
実施例１９０：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド
【０６７７】
【化１７１】
2011529955.tif 000190
【０６７８】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８９２ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＮ４）（４６０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）で洗浄し戻し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（２５６ｍｇ，６８．３％）を与えた。
【０６７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.07 (d, 3H), 3.26 - 3.37 (m, 1H), 3.38 - 3.47 (m, 1H), 3.61 - 3.71 (m, 1H), 4.07 - 4.18 (m, 2H), 4.57 (t, 1H), 5.87 - 5.93 (m, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 7.88 - 7.93 (m, 1H), 8.00 - 8.06 (m, 1H), 8.32 - 8.37 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.67 - 8.70 (m, 1H), 11.15 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４．３７；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．９６分
実施例１９１：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド
【０６８０】
【化１７２】
2011529955.tif 000191
【０６８１】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（６０４μｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＮ５）（３０３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で急冷し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）で洗浄し戻し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、分取キラルＨＰＬＣにより、Merck ５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralpak ＡＳカラム上において溶離剤として（Ｅｔ３Ｎで改変された）イソヘキサン中の３０％ＥｔＯＨで無勾配溶離して精製して、生成物（１１２ｍｇ，４５．６％）を与えた。
【０６８２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.17 (d, 3H), 2.99 - 3.05 (m, 1H), 3.54 - 3.61 (m, 1H), 3.62 - 3.70 (m, 1H), 3.75 - 3.84 (m, 1H), 4.07 - 4.13 (m, 1H), 4.25 - 4.31 (m, 1H), 6.04 - 6.09 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.99 - 8.03 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.18 - 8.23 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.61 - 8.63 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８．４２；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．７４分
実施例１９２：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド
【０６８３】
【化１７３】
2011529955.tif 000192
【０６８４】
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．５３０ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＯ３）（６３８ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）に室温で加えた。得られた溶液を、２０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、分取キラルＨＰＬＣにより、Merck ５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralpak ＡＳカラム上において溶離剤として（Ｅｔ３Ｎで改変された）イソヘキサン中の３０％ＥｔＯＨで無勾配溶離して精製して、生成物（３９７ｍｇ，７７％）を与えた。
【０６８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.16 (d, 3H), 2.73 (s, 1H), 3.51 - 3.68 (m, 2H), 3.69 - 3.78 (m, 1H), 4.12 - 4.28 (m, 2H), 6.06 (t, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.99 -
8.03 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.21 - 8.26 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.60 - 8.65 (m, 2H), 9.09 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８．４２；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．７５分
実施例１９３：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド
【０６８６】
【化１７４】
2011529955.tif 000193
【０６８７】
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．６０６ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＯ４）（３００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。得られた溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、分取キラルＨＰＬＣにより、Merck ５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralpak ＡＳカラム上において溶離剤として（Ｅｔ３Ｎで改変された）イソヘキサン中の３０％ＥｔＯＨで無勾配溶離して精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、生成物（１７３ｍｇ，７０．７％）を与えた。
【０６８８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (d, 3H), 2.64 (s, 1H), 3.51 - 3.67 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 4.11 - 4.28 (m, 2H), 6.05 (t, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 1H), 8.18 - 8.25 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.60 - 8.65 (m, 2H), 9.10 (s, 1H)
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４．４０；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．９６分
実施例１９４：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０６８９】
【化１７５】
2011529955.tif 000194
【０６９０】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．２７１ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＧ４）（９６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で急冷し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）で洗浄し戻し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離して精製して、生成物（５０．０ｍｇ，７９％）を与えた。
【０６９１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.28 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.70 - 3.81 (m, 4H), 4.13 - 4.26 (m, 2H), 6.08 (t, 1H), 7.43 - 7.55 (m, 4H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 8.05 -
8.10 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.11 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９．４５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．８６分
実施例１９５：（２Ｓ）−２−（３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０６９２】
【化１７６】
2011529955.tif 000195
【０６９３】
塩酸（１０％，２ｍＬ）を、メタノール（３０．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＰ３）（３３５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌し、室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で急冷し、大部分のＭｅＯＨを蒸発によって除去した。水性残留物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製して、生成物（６７．０ｍｇ，３０．１％）を与えた。
【０６９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.31 (s, 3H), 3.73 - 3.85 (m, 4H), 4.20 - 4.35 (m, 2H), 6.06 (t, 1H), 7.49 - 7.63 (m, 4H), 7.68 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 - 8.22 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), ＯＨは認められなかった；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０．４１；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．８０分
実施例１９６：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０６９５】
【化１７７】
2011529955.tif 000196
【０６９６】
塩酸（１０％，１ｍＬ）を、メタノール（２０．００ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＰ４）（１８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）に室温で滴加した。得られた溶液を、４時間撹拌した。大部分のメタノールを蒸発させ、残りの水溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、（２Ｓ）−２−（３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド（３８．０ｍｇ，３１．４％）を与えた。
【０６９７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.72 - 3.83 (m, 4H), 4.19 - 4.32 (m, 2H), 6.15 (t, 1H), 7.50 - 7.63 (m, 3H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 8.15 - 8.27 (m, 2H), 8.72 (s, 1H),
9.16 (s, 1H) ＯＨは認められなかった；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．１６；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．１５分
実施例１９７：（２Ｓ）−２−（３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−エトキシプロパンアミド
【０６９８】
【化１７８】
2011529955.tif 000197
【０６９９】
水素化ナトリウム（８２ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−ヒドロキシプロパンアミド（中間体Ｈ４）（１７７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（中間体ＡＰ２）（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、大部分のＴＨＦを真空中で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（１３６ｍｇ，３８．９％）を与えた。
【０７００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.24 (t, 3H), 3.61 - 3.74 (m, 2H), 4.13 - 4.21 (m, 2H), 6.13 (t, 1H), 7.51 - 7.62 (m, 3H), 7.67 - 7.71 (m, 1H), 7.93 - 7.98 (m, 1H),
8.36 - 8.40 (m, 1H), 8.57 - 8.59 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．２３；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．４３分
実施例１９８：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（３−ｏ−トリル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）プロパンアミド
【０７０１】
【化１７９】
2011529955.tif 000198
【０７０２】
塩酸（１０％，１ｍＬ）を、メタノール（２０．００ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３−ｏ−トリル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＰ７）（２５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に室温で滴加した。得られた溶液を、４時間撹拌した。大部分のメタノールを蒸発させ、そして残りの水溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（８１ｍｇ，４８．８％）を与えた。
【０７０３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.20 (s, 3H), 2.60 - 2.66 (m, 1H), 3.73 - 3.83 (m, 4H), 4.20 - 4.32 (m, 2H), 6.15 (t, 1H), 7.41 - 7.54 (m, 4H), 8.17 - 8.21 (m, 1H),
8.23 - 8.25 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), ＯＨは認められなかった；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０．４３；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．２５分
実施例１９９：（２Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０７０４】
【化１８０】
2011529955.tif 000199
【０７０５】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．２７５ｍＬ，１．２８ｍ
ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（０．９２７ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）（中間体ＡＱ１）の撹拌溶液に一度に加えた。得られた溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で急冷し、そして水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の８０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（０．２２６ｇ，３６．３％）を与えた。
【０７０６】
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 2.90 (1H, s), 3.75 - 3.80 (4H, m), 4.16 - 4.25 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.06 - 7.10 (1H, m), 7.53 - 7.92 (5H, m), 8.18 - 8.20 (1H, m), 8.28 - 8.30 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.01 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９．３１；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．７４分。
【０７０７】
実施例２００：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０７０８】
【化１８１】
2011529955.tif 000200
【０７０９】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．５２６ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド（０．３２９ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）（中間体ＡＱ３）の撹拌溶液に一度に加えた。得られた溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で急冷し、そして水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の８０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（０．２４７ｇ，１００％）を与えた。
【０７１０】
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 - 1.19 (3H, m), 3.45 - 3.85 (4H,m), 4.1 - 4.31 (2H, m), 6.06 - 6.09 (1H, m), 7.05 - 7.09 (1H, m), 7.46 - 7.63 (4H, m), 7.73 -
7.75 (1H, m), 8.17 (1H, d), 8.26 - 8.28 (1H, m), 8.43 (1H, d), 8.60 (1H, s), 9.23 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９．２４；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．９１分。
【０７１１】
実施例２０１：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０７１２】
【化１８２】
2011529955.tif 000201
【０７１３】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．９８４ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＱ５）（０．６８２ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。得られた溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で急冷し、そして水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の８０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（０．３３５ｇ，７４．９％）を与えた。
【０７１４】
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 2.91 (1H, s), 3.74 - 3.79 (4H, m), 4.15 - 4.25 (2H, m), 6.10 (1H, t), 7.06 - 7.10 (1H, m), 7.45 - 7.63 (4H, m), 7.71 - 7.75 (1H, m), 8.19 (1H, d), 8.27 - 8.29 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.01 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．７６分。
【０７１５】
実施例２０２：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０７１６】
【化１８３】
2011529955.tif 000202
【０７１７】
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（０．６３８ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中の５−クロロピリジン−２−アミン（１６４ｍｇ，１．２８ｍｍ
ｏｌ）に窒素下で加えた。得られた溶液を、室温で１５分間撹拌した。トルエン（８ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＲ１）（４２５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍＬマイクロ波管中に密封した。その反応を、マイクロ波反応器中において１２０℃に４時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を冷却させ、真空中で濃縮した。残留物を、クエン酸（１Ｍ，水性）で中和した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（４６０ｍｇ，９５％）を与えた。
【０７１８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７６３；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．９４分。
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．６６１ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（４２０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１分間にわたって滴加した。得られた溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を、反応混合物に加えた後、それを、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Waters
XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を濃縮して、大部分のＭｅＣＮを除去した後、ＥｔＯＡｃを加えた。有機相を、逐次的に、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、有機層を蒸発乾固させて、生成物（１２０ｍｇ，４１．６％）を与えた。
【０７１９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 (4H, m), 4.16 (1H, dd), 4.22 (1H, dd), 6.06 (1H, t), 7.42 (2H, m), 7.66 (2H, m), 8.20 (2H, m), 8.43 (1H, d), 8.58 (1H, s), 9.17 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．３２分。
【０７２０】
実施例２０３：（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０７２１】
【化１８４】
2011529955.tif 000203
【０７２２】
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（０．６３８ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中の６−アミノニコチノニトリル（１５２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた溶液を、室温で１５分間撹拌した。トルエン（８ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＲ１）（４２５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍＬマイクロ波管中に密封した。その反応を、マイクロ波反応器中において１２０℃に４時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を冷却させ、真空中で濃縮した。残留物を、クエン酸（１Ｍ，水性）で中和した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（４５０ｍｇ，９４％）を与えた。
【０７２３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７５２；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．７４分。
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．７０１ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（４４０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１分間にわたって滴加した。得られた溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を、反応混合物に加えた後、それを、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Waters
XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を濃縮して、大部分のＭｅＣＮを除去した後、ＥｔＯＡｃを加えた。有機相を、逐次的に、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、有機層を蒸発乾固させて、生成物（２４０ｍｇ，８０％）を与えた。
【０７２４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.37 (1H, s), 3.81 - 3.62 (4H, m), 4.14 (2H, m), 6.00 (1H, t), 7.44 - 7.28 (2H, m), 7.60 (1H, dd), 7.90 (1H, dd), 8.29 (1H, dd), 8.36 (1H, s), 8.49 (1H, dd), 8.52 (1H, s), 9.26 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．１３分。
【０７２５】
実施例２０４：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０７２６】
【化１８５】
2011529955.tif 000204
【０７２７】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．３４２ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＳ１）（８０３ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。追加部分のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．３４２ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に５時間続けた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＤＣＭで希釈し、そして相分離器上に注いだ。有機層を蒸発させてガムとした。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。３３６ｍｇの物質を単離したが、それは、共流不純物（co-running imps）を含有することが判明した。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。関係のある画分を濃縮して、アセトニトリルを除去した後、残りの水性層を、飽和重曹（sat bicarb）で塩基性にし、酢酸エチル（ｘ２）中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（１９３ｍｇ，２９．７％，７７％ｅｅ）を生じた。
【０７２８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, d), 2.29 (3H, s), 2.98 (1H, s), 3.37 - 3.44 (1H, m), 3.60 - 3.65 (1H, m), 3.97 - 4.05 (1H, m), 4.10 - 4.26 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.44 - 7.50 (1H, m), 7.51 - 7.57 (1H, m), 7.99 - 8.03 (1H, m), 8.05 - 8.12 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.60 - 8.63 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.86 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４．４６；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．６２分。
【０７２９】
実施例２０５：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０７３０】
【化１８６】
2011529955.tif 000205
【０７３１】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．５１５ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＤ７）（０．９ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＤＣＭで希釈し、そして相分離器上に注いだ。有機層を蒸発させてガムとした。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製して、生成物（０．３１３ｇ，４３．１％，９８％ｅｅ）を与えた。
【０７３２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (3H, s), 2.50 - 2.78 (1H, m), 3.15 - 3.31 (4H,
m), 3.79 - 3.89 (2H, m), 4.47 - 4.55 (1H, m), 5.91 (1H, t), 7.42 - 7.56 (4H, m), 7.59 - 7.65 (1H, m), 8.08 - 8.14 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.53 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０．４１；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．１９分。
【０７３３】
実施例２０６：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０７３４】
【化１８７】
2011529955.tif 000206
【０７３５】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．３２８ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＤ９）（１９５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＤＣＭで希釈し、そして相分離器上に注いだ。有機層を蒸発させてガムとした。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製して、生成物（３８．０ｍｇ，２４．１２％）を与えた。
【０７３６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 - 1.29 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.16 - 3.32 (4H,
m), 3.76 - 3.87 (2H, m), 4.46 - 4.53 (1H, m), 5.91 (1H, t), 7.44 - 7.49 (1H, m), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.97 - 8.03 (1H, m), 8.07 - 8.15 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.59 - 8.65 (2H, m), 9.58 (1H, s)
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１．５１；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．１４分。
【０７３７】
実施例２０７：（２Ｓ）−２−（１−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０７３８】
【化１８８】
2011529955.tif 000207
【０７３９】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．３４６ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＴ１）（２５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＤＣＭで希釈し、そして相分離器上に注いだ。有機層を蒸発させてガムとした。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（６９．０ｍｇ，４１．２％，９２％ｅｅ）を与えた。
【０７４０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.37 - 2.44 (4H, m), 3.73 - 3.86 (4H, m), 4.15 - 4.26 (2H, m), 6.07 (1H, t), 7.49 (1H, t), 7.63 - 7.68 (1H, m), 7.77 - 7.82 (1H, m), 7.94 - 8.00 (1H, m), 8.34 - 8.38 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.55 - 8.60 (2H, m), 9.34 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝４８３．５２；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．９５分。
【０７４１】
実施例２０８：（２Ｓ）−２−（１−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０７４２】
【化１８９】
2011529955.tif 000208
【０７４３】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ）（０．４４０ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＴ６）（３１３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＤＣＭで希釈し、そして相分離器上に注いだ。有機層を蒸発させてガムとした。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の０〜１０％メタノールの溶離勾配で精製して、生成物（５９．０ｍｇ，２８．３％，８４％ｅｅ）を与えた。
【０７４４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.02 (1H, s), 3.72 - 3.83 (4H, m), 4.13 - 4.26 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.45 - 7.57 (2H, m), 7.63 - 7.68 (1H, m), 7.76 - 7.81 (1H, m), 8.03 - 8.12 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.95 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４．４９；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．８３分。
【０７４５】
実施例２０９：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０７４６】
【化１９０】
2011529955.tif 000209
【０７４７】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１．１７４ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＴ７）（８６０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして相分離器上に注いだ。有機層を蒸発させてガムとした。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（２８４ｍｇ，４９．０％，９１％ｅｅ）を与えた。
【０７４８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 2.55 - 2.65 (1H, m), 3.70 - 3.86 (4H,
m), 4.14 - 4.27 (2H, m), 6.08 (1H, t), 7.49 (1H, t), 7.63 - 7.73 (2H, m), 7.76 - 7.82 (1H, m), 8.15 - 8.25 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.03 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．４５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．１３分。
【０７４９】
実施例２１０：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【０７５０】
【化１９１】
2011529955.tif 000210
【０７５１】
水素化ナトリウム（油中６０％）（２９．２ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−ヒドロキシプロパンアミド（中間体Ｈ３）（１４９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体ＡＶ１）（１９６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、４時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸（２ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水（ｘ２）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、橙色油状物を与えた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（１％ＮＨ３を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製して、生成物（１１１ｍｇ，４１．２％，９５％ｅｅ）を与えた。
【０７５２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 3.56 - 3.72 (5H, m), 4.03 - 4.15 (2H,
m), 6.05 (1H, t), 7.02 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.65 - 7.71 (1H, m), 8.19 - 8.26 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.78 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．４０；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．９２分。
【０７５３】
実施例２１１：（２Ｓ）−３−イソプロポキシ−２−（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０７５４】
【化１９２】
2011529955.tif 000211
【０７５５】
水素化ナトリウム（油中６０％）（２８．８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｃ７）（１４３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体ＡＶ１）（１９３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸（２ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水（ｘ２）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、橙色油状物を与えた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（１％ＮＨ３を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製して、生成物（９０ｍｇ，３４．４％，１００％ｅｅ）を与えた。
【０７５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (6H, t), 2.29 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.67 - 3.76 (1H, m), 4.08 (2H, d), 6.01 (1H, t), 7.01 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.49 - 7.55 (1H, m), 8.06 - 8.14 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.68 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．５１；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．８９分。
【０７５７】
実施例２１２：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−５−ヒドロキシペンタンアミド
【０７５８】
【化１９３】
2011529955.tif 000212
【０７５９】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．１７７ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ペンタンアミド（中間体ＡＷ１）（６９３ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、そして相分離器上に注いだ。有機層を、シリカカラム上に載せ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（１７１ｍｇ，３０．６％，９５％ｅｅ）を与えた。
【０７６０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (1H, t), 1.81 - 1.91 (2H, m), 2.21 - 2.39 (2H,
m), 3.73 - 3.86 (2H, m), 5.95 (1H, t), 7.44 - 7.50 (1H, m), 7.64 - 7.72 (1H, m), 7.98 - 8.04 (1H, m), 8.20 - 8.27 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.59 - 8.65 (2H, m), 8.72 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４．３６；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．８９分。
【０７６１】
実施例２１３：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシペンタンアミド
【０７６２】
【化１９４】
2011529955.tif 000213
【０７６３】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．３７６ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ペンタンアミド（中間体ＡＷ２）（７９７ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、そして相分離器上に注いだ。有機層を、シリカカラム上に載せ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（１６６ｍｇ，２５．９％，１００％ｅｅ）を与えた。
【０７６４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (1H, t), 1.81 - 1.92 (2H, m), 2.22 - 2.40 (2H,
m), 3.76 - 3.88 (2H, m), 5.95 (1H, t), 7.45 - 7.50 (1H, m), 7.93 - 7.98 (1H, m), 7.99 - 8.04 (1H, m), 8.35 - 8.41 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.53 - 8.57 (1H, m), 8.60 - 8.64 (2H, m), 9.03 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝４６３．３７；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．６８分。
【０７６５】
実施例２１４：（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−エトキシプロパンアミド
【０７６６】
【化１９５】
2011529955.tif 000214
【０７６７】
水素化ナトリウム（油中６０％）（８０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−ヒドロキシプロパンアミド（中間体Ｈ４）（３１４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた混合物を、０℃で１０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体ＡＲ４）（４００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で更に１０分間撹拌した。次に、その反応を室温に暖め、３時間半撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、黄色ガム（８３５ｍｇ）を与えた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製して、生成物（２８５ｍｇ，４２．８％，９６％ｅｅ）を与えた。
【０７６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 3.58 - 3.74 (2H, m), 4.04 - 4.17 (2H,
m), 6.04 (1H, t), 7.37 - 7.48 (2H, m), 7.64 - 7.69 (1H, m), 7.93 - 7.99 (1H, m), 8.36 - 8.41 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.56 - 8.58 (1H, m), 8.58 (1H, s), 9.02 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝４９６．３３；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．７０分。
【０７６９】
実施例２１５：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド
【０７７０】
【化１９６】
2011529955.tif 000215
【０７７１】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（７．１４ｍＬ，７．１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＸ１）（４．２７ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。得られた溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で急冷し、濃縮して約５０ｍＬとした後、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製して、生成物（２．５４ｇ，７３．６％）を与えた。
【０７７２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (1H, s), 3.15 - 3.21 (3H, m), 3.27 - 3.31 (1H,
m), 3.84 - 3.91 (2H, m), 4.50 - 4.57 (1H, m), 5.90 - 5.93 (1H, m), 7.41 - 7.54 (4H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.23 - 8.26 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.74 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４．１７；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．６５分。
【０７７３】
実施例２１６：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド
【０７７４】
【化１９７】
2011529955.tif 000216
【０７７５】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８９１ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＹ１）（６１０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。得られた溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で急冷し、そして水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜８０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（２８１ｍｇ，５９．７％）を与えた。
【０７７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.07 (3H, d), 3.33 (1H, q), 3.40 - 3.46 (1H, m), 3.61 - 3.69 (1H, m), 4.09 - 4.16 (2H, m), 4.57 (1H, t), 5.90 (1H, s), 7.87 - 7.91 (2H, m), 8.01 - 8.05 (1H, m), 8.16 - 8.19 (2H, m), 8.40 - 8.41 (1H, m), 8.61 (1H,
s), 8.78 (1H, t), 11.17 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝５２６；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．９４分。
【０７７７】
実施例２１７：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【０７７８】
【化１９８】
2011529955.tif 000217
【０７７９】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８８７ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＺ１）（０．５９ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。得られた溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で急冷し、そして水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜８０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（０．３６７ｇ，８１％）を与えた。
【０７８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 - 1.20 (3H, m), 2.54 (3H, s), 2.70 - 2.84 (1H,
m), 3.54-3.72 (2H, m), 3.77 - 3.83 (1H, m), 4.09 - 4.16 (1H, m), 4.28 - 4.32 (1H, m), 6.08 - 6.11 (1H, m), 7.63 (1H, t), 7.78 - 7.81 (1H, m), 7.85 - 7.88 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.50 - 8.53 (1H, m), 8.62 (1H, d), 9.04 - 9.12 (1H, m), 9.41 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９．０６；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．４１分。
【０７８１】
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（２２０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に入れ、加温して還流下で沸騰させた。その物質は、溶解後、結晶化し始めた。その混合物を冷却させ、周囲温度で１時間放置した。固体を濾去して、（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（２００ｍｇ）を生じたが、それは、ｘ線粉末回折によって結晶性であることが分かった。
【０７８２】
【表１９】
2011529955.tif 000218
【０７８３】
実施例２１７：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド別法。
【０７８４】
【化１９９】
2011529955.tif 000219
【０７８５】
ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ（５．１１ｍＬ，５．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＺ１）（３．４ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３０７ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、２２℃で２０時間撹拌した。それを、ＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和，２５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（２．２３ｇ，８５％）を与えた。これを、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびイソヘキサン（６ｍＬ）から結晶化させて、所望の生成物を、前記のものと同じ結晶形を有することが確認された白色結晶性粉末（１．９ｇ，７３％）として生じた。
【０７８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 - 1.07 (3H, m), 2.44 (3H, s), 3.25 - 3.47 (2H, m), 3.62 - 3.67 (1H, m), 4.09 - 4.16 (2H, m), 4.53 - 4.61 (1H, m), 5.90 - 5.96 (1H, m), 7.89 (1H, dd), 8.16 - 8.20 (2H, m), 8.31 - 8.32 (1H, m), 8.62 (1H, s), 8.76 - 8.78 (1H, m), 9.10 - 9.12 (1H, m), 11.17 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝５０７；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．４４分。
【０７８７】
実施例２１８：（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
【０７８８】
【化２００】
2011529955.tif 000220
【０７８９】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８３８ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．３４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＢＡ１）（０．６２５ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）に窒素下において周囲温度で滴加した。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で急冷し、そして水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（０．３０７ｇ，７２．１％）を与えた。
【０７９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60 (1H, t), 3.71 - 3.81 (4H, m), 4.16 - 4.25 (2H,
m), 6.10 (1H, t), 7.43 - 7.49 (2H, m), 7.53 - 7.55 (2H, m), 8.14 (1H, d), 8.22 - 8.25 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.00 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．３１；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．６７分。
【０７９１】
実施例２１９：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【０７９２】
【化２０１】
2011529955.tif 000221
【０７９３】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８７ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＢＢ１）（５２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。追加のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の０〜１０％メタノールで溶離して精製して、生成物（１３０ｍｇ）を与えた。
【０７９４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (3H, m), 2.98 - 3.09 (3H, m), 3.15 - 3.21 (1H, m),  3.67 - 3.77 (2H, m), 4.19 - 4.29 (1H, m), 5.31 (1H, d), 5.77 - 5.84 (1H,
m), 7.60 - 7.76 (3H, m), 7.80 - 7.82 (1H, m), 8.35 - 8.37 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.64 (1H, s), 9.11 - 9.12 (1H, m), 11.17 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）−＝４８１；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．５２分。
【０７９５】
実施例２２０：（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【０７９６】
【化２０２】
2011529955.tif 000222
【０７９７】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．６１ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＢＢ３）（３８５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。得られた溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で急冷し、そして水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の０〜１０％メタノールで溶離して精製して、生成物（１９７ｍｇ，６２．５％，９９．４％ｅｅ）を与えた。
【０７９８】
1H NMR (400mHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 3.19 - 3.24 (3H, m), 3.30 - 3.35 (1H, m), 3.88 - 3.93 (2H, m),  4.53 - 4.58 (1H, m), 5.93 - 5.96 (1H, m), 7.43 - 7.47 (1H, m), 7.52 - 7.55 (2H, m), 8.13 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.42 (1H, d), 9.81 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．５８分。
【０７９９】
非晶質の（Ｓ）−２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（１７００ｍｇ）を、還流しているｔ−ブチルメチルエーテル（８００ｍＬ）中で３０分間加熱した。その懸濁液を濾過後、濾液を減少させて約１００ｍＬの容量とした。この溶液を、一晩撹拌して、その温度を周囲温度へ戻させた。固体を濾去した後、真空下において６０℃で４日間乾燥させて、結晶性の（Ｓ）−２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（１１２１ｍｇ）を生じた。
【０８００】
【表２０】
2011529955.tif 000223
【０８０１】
実施例２２１：（２Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イル）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド
【０８０２】
【化２０３】
2011529955.tif 000224
【０８０３】
水素化ナトリウム（１１６ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＢＣ１）（２３２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル（中間体ＡＨ６）（２８０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を１分間にわたっ
て滴加した。その混合物を、０℃で１０分間撹拌後、周囲温度に２時間暖めた。次に、それを０℃に冷却し、２０％ロシェル塩（２０ｍＬ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。それを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で研和し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中の０〜２０％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製し、そして更に、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Luna Ｃ１８  １００Ａカラム、５μシリカ、２１ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製して、生成物（１００ｍｇ，２２％）を与えた。
【０８０４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.17 - 2.25 (2H, m), 3.08 - 3.17 (1H, m), 3.20 - 3.29 (1H, m), 3.40 - 3.52 (4H, m), 5.84 - 5.91 (1H, m), 7.02 - 7.08 (1H, m), 7.57 - 7.64 (1H, m), 7.65 - 7.71 (1H, m), 7.77 - 7.80 (1H, m), 7.82 - 7.87 (1H, m), 8.21 - 8.25 (1H, m), 8.31 - 8.32 (1H, m), 8.44 - 8.47 (1H, d), 8.58 - 8.61 (1H, d), 9.8 (0.4H, s), 10.08 (0.6H, s)（回転異性体の混合物）；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．１６分。
【０８０５】
次の実施例を、実施例２１８について記載されたのと同様の手順を用い、適当な中間体を用いて製造した。
【０８０６】
【表２１】
2011529955.tif 000225
【０８０７】
【表２２】
2011529955.tif 000226
【０８０８】
【表２３】
2011529955.tif 000227
【０８０９】
【表２４】
2011529955.tif 000228
【０８１０】
【表２５】
2011529955.tif 000229
【０８１１】
【表２６】
2011529955.tif 000230
【０８１２】
【表２７】
2011529955.tif 000231
【０８１３】
【表２８】
2011529955.tif 000232
【０８１４】
【表２９】
2011529955.tif 000233
【０８１５】
実施例２２２：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド
実施例２２３：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２２４：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２２５：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド
実施例２２６：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２２７：（２Ｓ）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−２−［１−（４−メチル−３−チエニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド
実施例２２８：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド
実施例２２９：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２３０：（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２３１：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド
実施例２３２：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）プロパンアミド
実施例２３３：（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド
実施例２３４：（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２３５：（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
実施例２３６：（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（２，６−ジシアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド
実施例２３７：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
実施例２３８：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド
実施例２３９：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
実施例２４０：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２４１：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド
実施例２４２：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２４３：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２４４：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
実施例２４５：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド
実施例２４６：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド
実施例２４７：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
実施例２４８：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド
実施例２４９：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
実施例２５０：（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（２−ピリジル）プロパンアミド
実施例２５１：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド
実施例２５２：（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド
中間体の製造
中間体Ａ１：２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０８１６】
【化２０４】
2011529955.tif 000234
【０８１７】
工程１：２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（メチルチオ）ブタン酸 tert−ブチル（ジメチル）シリル
【０８１８】
【化２０５】
2011529955.tif 000235
【０８１９】
イミダゾール（２１．７６ｇ，３２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（２４．０８ｇ，１５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸（６．１０ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で１８時間保持した。水およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。水性相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃから成る勾配で溶離する）で精製して、標題化合物を無色油状物（１０．２０ｇ）として生じた。
【０８２０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.29 (t, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.28 (d, 6H), 0.08 (d, 6H)。
工程２：２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（メチルスルホニル）ブタン酸 tert−ブチル（ジメチル）シリル
【０８２１】
【化２０６】
2011529955.tif 000236
【０８２２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（７７％，５．７０ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（メチルチオ）ブタン酸 tert−ブチル（ジメチル）シリル（工程１）（５．００ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間半保持した。水を加え、二相を分離した。有機相を、ピロ亜硫酸ナトリウム（水中５％）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃから成る勾配で溶離する）で精製して、標題化合物（２．１２ｇ）を生じた。
【０８２３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.33 (t, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.29 (d, 6H), 0.10 (m, 6H)。
工程３：２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０８２４】
【化２０７】
2011529955.tif 000237
【０８２５】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．７４ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）中の２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（メチルスルホニル）ブタン酸 tert−ブチル（ジメチル）シリル（工程２）（２．００ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に徐々に加えた。周囲温度で１時間後、ガス発生は止み、そして反応混合物を、真空中で濃縮して、過剰の塩化オキサリルを除去した。残留物を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解させ、そしてピリジン（０．５０ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ピコリン（０．５８ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間保持した。水を加え、二相を分離した。水性相を、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１０／１で溶離する）で精製して、標題化合物を無色油状物（１．２３ｇ）として生じた。
【０８２６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 4.44 (t, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 0.97 (s, 9H), 0.19 (d, 6H)。
【０８２７】
工程４：２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０８２８】
【化２０８】
2011529955.tif 000238
【０８２９】
フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（１．４３ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド（工程３）（１．１７ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で３０分間保持した。水およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。水性相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃから再結晶させて、標題化合物を無色固体（０．５７ｇ）として生じた。
【０８３０】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.14 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.98 (m, 1H)。
中間体Ａ２：２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０８３１】
【化２０９】
2011529955.tif 000239
【０８３２】
工程１：２−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０８３３】
【化２１０】
2011529955.tif 000240
【０８３４】
臭素（３．３８ｇ，２１．１３ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１１．４ｇ，９６．０ｍｍｏｌ）中の３−メトキシプロピオン酸（２．００ｇ，１９．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、６０℃で３時間加熱後、それを、真空中で濃縮して、過剰の試薬を除去した。残留物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（２．７３ｇ，２１．１３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ピコリン（２．２８ｇ，２１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で徐々に加えた。反応混合物を、周囲温度で４５分間撹拌した。水を加え、二相を分離した。水性相を、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：５／１で溶離する）で精製して、標題化合物（２．３０ｇ）を生じた。
【０８３５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (br s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
工程２：１−（メトキシメチル）−２−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート
【０８３６】
【化２１１】
2011529955.tif 000241
【０８３７】
酢酸カリウム（２．０１ｇ，２０．５０ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の２−ブ
ロモ−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（工程１）（１．４０ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、５時間還流した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：２／１で溶離する）で精製して、標題化合物を無色固体（１．１５ｇ）として生じた。
【０８３８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (br s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 5.44 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
【０８３９】
工程３：２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０８４０】
【化２１２】
2011529955.tif 000242
【０８４１】
無水炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（メトキシメチル）−２−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート（工程２）（１．１０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間保持した後、それを、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃで溶離する）で精製して、標題化合物を無色固体（０．８１ｇ）として生じた。
【０８４２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.39 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.41 (dd, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０８４３】
中間体Ａ３：２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ヘキサンアミド
【０８４４】
【化２１３】
2011529955.tif 000243
【０８４５】
工程１：２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサン酸エチル
【０８４６】
【化２１４】
2011529955.tif 000244
【０８４７】
イミダゾール（４．１０ｇ，６０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（３．６０ｇ，２３．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−ヒドロキシヘキサン酸エチルエステル（３．２０ｇ，１９．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で１８時間保持した。水およびジエチルエーテルを加え、二相を分離した。水性相を、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、そして逐次的に、０．５Ｍ  ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物（５．３０ｇ）を生じた。
【０８４８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.18 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 1.28 (t, 3H), 0.91 (m, 12H), 0.07 (d, 6H)。
工程２：２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ヘキサンアミド
【０８４９】
【化２１５】
2011529955.tif 000245
【０８５０】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．２５ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍ，３．６０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−アミノ−５−ピコリン（３９０ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に徐々に加えた。反応混合物を、周囲温度で１０分間保持した後、それを、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサン酸エチル（工程１）（８２０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃから成る勾配で溶離する）で精製して、標題化合物を無色油状物（２２３ｍｇ）として生じた。
【０８５１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (br s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 4.25 (t, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 0.98 (s, 8H), 0.89 (t, 3H), 0.14 (d, 6H)。
【０８５２】
工程３：２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ヘキサンアミド
【０８５３】
【化２１６】
2011529955.tif 000246
【０８５４】
フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３０２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ヘキサンアミド（工程２）（２１５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間保持した。水およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：２／１で溶離する）で精製して、標題化合物を無色固体（１３５ｍｇ）として生じた。
【０８５５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 5.47 (br s, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)。
【０８５６】
中間体Ａ４：２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ヘキサンアミド
【０８５７】
【化２１７】
2011529955.tif 000247
【０８５８】
標題化合物を、中間体Ａ３について記載されたのと同様に、２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサン酸エチルおよび２−アミノ−５−メチルピラジンから出発して製造した。
【０８５９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.44 (m, 4H), 0.93 (t, 3H)。
【０８６０】
中間体Ａ５：２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ヘキサンアミド
【０８６１】
【化２１８】
2011529955.tif 000248
【０８６２】
標題化合物を、中間体Ａ３について記載されたのと同様に、２−｛［tert−ブチル（ジ
メチル）シリル］オキシ｝ヘキサン酸エチルおよび２−アミノ−４−メチルチアゾールから出発して製造した。
【０８６３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.30 (br s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)。
【０８６４】
中間体Ａ６：２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
【０８６５】
【化２１９】
2011529955.tif 000249
【０８６６】
標題化合物を、中間体Ａ３について記載されたのと同様に、グリコール酸メチルおよび２−アミノ−５−ピコリンから出発して製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 5.59 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
【０８６７】
中間体Ａ７：２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０８６８】
【化２２０】
2011529955.tif 000250
【０８６９】
標題化合物を、中間体Ａ３について記載されたのと同様に、グリコール酸メチルおよび２−アミノ−４−メチルチアゾールから出発して製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.11 (br s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.58 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。
【０８７０】
中間体Ａ８：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０８７１】
【化２２１】
2011529955.tif 000251
【０８７２】
工程１：（２Ｒ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン酸 tert−ブチル（ジメチル）シリル
【０８７３】
【化２２２】
2011529955.tif 000252
【０８７４】
イミダゾール（２．６１ｇ，３８．４３ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（３．６２ｇ，２４．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ酪酸（１．０ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。その反応を、周囲温度で１８時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。水性相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：５／２で溶離する）で精製して、標題化合物を無色油状物（２．７７ｇ）として生じた。
【０８７５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.09 (dd, 1H), 1.72 (m, 2H), 0.93 (m, 21H), 0.27 (d, 6H), 0.07 (d, 6H)。
工程２：（２Ｒ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０８７６】
【化２２３】
2011529955.tif 000253
【０８７７】
塩化オキサリル（１．３２ｇ，１０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）中の（２Ｒ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン酸 tert−ブチル（ジメチル）シリル（工程１）（２．７７ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に徐々に加えた。周囲温度で１時間後、ガス発生は止み、そして反応混合物を真空中で濃縮して、過剰の塩化オキサリルを除去した。残留物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、そしてピリジン（０．８９ｇ，１１．３０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ピコリン（１．０３ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で２時間保持した。水を加え、二相を分離した。水性相を、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：５／２で溶離する）で精製して、標題化合物を無色油状物（２．０ｇ）として生じた。
【０８７８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (br s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 4.26 (t, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 0.96 (m, 12H), 0.17 (m, 6H)。
工程３：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０８７９】
【化２２４】
2011529955.tif 000254
【０８８０】
フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３．２１ｇ，１０．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（工程２）（２．００ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で２時間保持した。水およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。水性相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルから再結晶させて、標題化合物を無色結晶（１．１４ｇ）として生じた。
【０８８１】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.35 (br s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.82 (m, 1H),
1.10 (t, 3H)。
【０８８２】
中間体Ａ９：２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０８８３】
【化２２５】
2011529955.tif 000255
【０８８４】
標題化合物を、中間体Ａ８について記載されたのと同様に、２−ヒドロキシ酪酸および２−アミノ−５−ピコリンから出発して製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.00 (t, 3H)。
【０８８５】
中間体Ａ１０：２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０８８６】
【化２２６】
2011529955.tif 000256
【０８８７】
標題化合物を、中間体Ａ８について記載されたのと同様に、２−ヒドロキシプロピオン酸および２−アミノ−５−ピコリンから出発して製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 4.26 (q,
1H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (d, 3H)。
【０８８８】
中間体Ａ１１：（２Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０８８９】
【化２２７】
2011529955.tif 000257
【０８９０】
工程１：（２Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブタン酸エチル
【０８９１】
【化２２８】
2011529955.tif 000258
【０８９２】
ギ酸（７．０ｍＬ）およびホルムアルデヒド（６ｍＬ，水中３６％）を、（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸（２．００ｇ，１６．７９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、撹拌しながら６時間還流した時点で、ガス発生は止んだ。反応混合物を、周囲温度に冷却し、そして濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、真空中で濃縮し、ＥｔＯＨを加えた。その溶液を、５分間還流後、それを、再度真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃおよび重炭酸ナトリウム（水中５％）で処理した。二相を分離し、そして有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃから成る勾配で溶離する）で精製して、標題化合物を無色油状物（１．８１ｇ）として生じた。
【０８９３】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.08 (m, 2H), 3.10 (m, 5H), 2.70 (s, 6H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.20 (t, 1H)。
工程２：（２Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ジメチルアミノ）ブタン酸エチル
【０８９４】
【化２２９】
2011529955.tif 000259
【０８９５】
イミダゾール（１．９８ｇ，２９．１０ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（２．３４ｇ，１５．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブタン酸エチル（工程１）（３．２０ｇ，１９．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で１８時間保持した。水およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。水性相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：２／１で溶離する）で精製して、標題化合物を無色油状物（２．７３ｇ）として生じた。
【０８９６】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.28 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.87 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.90 (s, 9 H), 0.08 (d, 6H)。
工程３：（２Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０８９７】
【化２３０】
2011529955.tif 000260
【０８９８】
ｎ−ＢｕＬｉ（３．４０ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍ，５．４４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−アミノ−５−ピコリン（６１６ｍｇ，５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に徐々に加えた。反応混合物を、周囲温度で１０分間保持した後、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ジメチルアミノ）ブタン酸エチル（工程２）（１．５０ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。水性相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃで溶離する）で精製して、標題化合物（３２０ｍｇ）を生じた。
【０８９９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.89 (br s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 4.32 (t, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.31 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.15 (d, 6H)。
【０９００】
工程４：（２Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０９０１】
【化２３１】
2011529955.tif 000261
【０９０２】
フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（４１７ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（工程３）（３１０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で３０分間保持した。水およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：１０／１で溶離する）で精製して、標題化合物を固体（１１０ｍｇ）として生じた。
【０９０３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.28 (m, 9H), 2.09 (m, 1H), 1.92 (m, 1H)。
中間体Ａ１２：２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０９０４】
【化２３２】
2011529955.tif 000262
【０９０５】
標題化合物を、中間体Ａ１６および中間体Ａ２（工程２〜工程３）について記載されたのと同様に、マロン酸ジエチル、２−ブロモエチルメチルエーテルおよび２−アミノ−５−ピコリンから出発して製造した。
【０９０６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (br s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 4.48 (br s, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 2.09 (m, 1H)。
【０９０７】
中間体Ａ１３：２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド
【０９０８】
【化２３３】
2011529955.tif 000263
【０９０９】
標題化合物を、中間体Ａ１６および中間体Ａ２（工程２〜工程３）について記載されたのと同様に、マロン酸ジエチル、２−ブロモエチルメチルエーテルおよび２−アミノ−４−メチルチアゾールから出発して製造した。
【０９１０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.07 (br s, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.48 (dd, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.14 (m, 1H)。
【０９１１】
中間体Ａ１４：３−アセトアミド−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０９１２】
【化２３４】
2011529955.tif 000264
【０９１３】
工程１：２−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸
【０９１４】
【化２３５】
2011529955.tif 000265
【０９１５】
ＴＢＤＭＳＣｌ（１．０１ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１９ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９７ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＦＭＯＣ−イソセリン（１．００ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、５０℃で１８時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭおよびＨＣｌ（０．５Ｍ）を加え、二相を分離した。水性相を、ＤＣＭで２回抽出した。有機抽出物を一緒にし、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃから成る勾配で溶離する）
で精製して、標題化合物（１．３ｇ）を生じた。
【０９１６】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.30 (m, 2H), 5.14 (br s, 1H), 4.29 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
工程２：（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０９１７】
【化２３６】
2011529955.tif 000266
【０９１８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．１２ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（５０μｌ）中の２−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸（工程１）（１．３０ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に徐々に加えた。周囲温度で３時間後、ガス発生は止み、そして反応混合物を真空中で濃縮した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチルチアゾール（０．４０３ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で３時間保持した。水（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃから成る勾配で溶離する）で精製して、標題化合物を無色油状物（０．１０ｇ）として生じた。
【０９１９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.30 (t, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.37 (d, 2H),
4.21 (t, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.20 (s, 6H)。
【０９２０】
工程３：３−アセトアミド−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０９２１】
【化２３７】
2011529955.tif 000267
【０９２２】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．２８ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，０．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル）カル
バミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（工程２）（０．１０ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で３時間保持した後、ＤＩＰＥＡ（０．０３６ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０１８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で更に３時間撹拌し、水（１ｍＬ）を加え、そして反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨから成る勾配で溶離する）で精製して、標題化合物を無色油状物（０．０４ｇ）として生じた。
【０９２３】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.71 (s, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。
中間体Ａ１５：４−ヒドロキシ−５−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−オキソペンタン酸メチル
【０９２４】
【化２３８】
2011529955.tif 000268
【０９２５】
工程１：５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸
【０９２６】
【化２３９】
2011529955.tif 000269
【０９２７】
Amberlite（Ｒ）ＩＲ−１２０（３．０ｇ，４ｘ２０ｍｌのＴＨＦで洗浄済み）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のα−ヒドロキシグルタル酸亜鉛塩（０．４０ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を、周囲温度で１６時間保持した。反応混合物を濾過し、そして樹脂を、ＴＨＦで３回洗浄した。合わせた抽出物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の５〜５０％ＭｅＯＨから成る勾配で溶離する）で精製して、標題化合物を無色油状物（０．２１５ｇ）として生じた。
【０９２８】
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 5.00 (t, 1H), 2.53 (m, 3H), 2.20 (m, 1H)。
工程２：５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（５−メチルピリジン−２−イル）−アミド
【０９２９】
【化２４０】
2011529955.tif 000270
【０９３０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．２５２ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（５０μｌ）中の５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（工程１）（０．２１５ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に徐々に加えた。周囲温度で３時間後、ガス発生は止んだ。ＤＩＰＥＡ（０．６４，４．９５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ピコリン（０．３５７ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で３時間保持した。水（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜４０％ＭｅＯＨから成る勾配で溶離する）で精製して、標題化合物を無色油状物（０．１３８ｇ）として生じた。
【０９３１】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.74 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 4.99 (t, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)。
工程３：４−ヒドロキシ−５−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−オキソペンタン酸メチル
【０９３２】
【化２４１】
2011529955.tif 000271
【０９３３】
Amberlyst １５（２．０ｇ，４ｘ２０ｍｌのＭｅＯＨで洗浄済み）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（５−メチルピリジン−２−イル）−アミド（工程２）（０．１３８ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で１６時間保持した。ＨＣｌ（１Ｍ，５ｍＬ）を加え、そして反応混合物を、周囲温度で更に１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして樹脂を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ，２ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた抽出物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜４０％ＭｅＯＨから成る勾配で溶離する）で精製して、標題化合物を無色油状物（０．０２ｇ）として生じた。
【０９３４】
1H NMR (500 MHz, THF) δ 9.24 (br s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.53 (d,
1H), 5.34 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17
(m, 1H), 1.95 (m, 1H)。
【０９３５】
中間体Ａ１６：２−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド
【０９３６】
【化２４２】
2011529955.tif 000272
【０９３７】
工程１：［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］マロン酸ジエチル
【０９３８】
【化２４３】
2011529955.tif 000273
【０９３９】
ナトリウム（０．７２ｇ，３１．３１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９９．５％，３５ｍＬ）に撹拌しながら少量ずつ加えた。全てのナトリウムが溶解した時点で、マロン酸ジエチル（４．８０ｇ，２９．９７ｍｍｏｌ）を、徐々に５分間加え、そして反応混合物を、更に１５分間撹拌した。１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−エタン（５．５０ｇ，３０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流した。いずれの固体も濾去し、そして透明溶液を真空中で濃縮した。残留物を、水およびジエチルエーテル中に入れ、二相を分離した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：２０／１で溶離する）で精製して、標題化合物を無色油状物（３．８０ｇ）として生じた。
【０９４０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.19 (q, 4H), 3.54 (m, 7H), 3.38 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.27 (t, 6H)。
工程２：［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］マロン酸
【０９４１】
【化２４４】
2011529955.tif 000274
【０９４２】
水（１５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．００ｇ，５０．００ｍｍｏｌ）を、［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］マロン酸ジエチル（工程１）（２．３５ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。その反応を、周囲温度で１０分間保持した後、ＭｅＯＨを真空中で除去した。得られた溶液を、ＨＣｌ（５Ｍ）の添加によってｐＨ＝１へと酸性にした。ジエチルエーテルを加え、二相を分離した。水性相を、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機抽出物を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（１．８１ｇ）として生じた。
【０９４３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 (br s, 2H), 3.58 (m, 7H), 3.40 (s, 3H), 2.23 (m, 2H)。
工程３：ブロモ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］マロン酸
【０９４４】
【化２４５】
2011529955.tif 000275
【０９４５】
ＨＢｒ（酢酸中４．１Ｍ，２滴）および臭素（１．４４ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル中の［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］マロン酸（工程２）（１．７５ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で２０分間保持した時点で、大部分の臭素色は消失した。ピロ亜硫酸ナトリウム（水中５％）を加え、二相を分離した。水性相を、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物を一緒にし、水で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物を無色固体（１．９１ｇ）として生じた。
【０９４６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91 (br s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.70 (t, 2H)。
工程４：２−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ブタン酸
【０９４７】
【化２４６】
2011529955.tif 000276
【０９４８】
ブロモ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］マロン酸（工程３）（１．１５ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を、１５０℃で撹拌しながら加熱した。加熱を１０分後に中断した時点で、ガス発生は止んだ。これは、標題化合物を帯黄色油状物（９４１ｍｇ）として生じた。
【０９４９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01 (br s, 1H), 4.56 (dd, 1H), 3.60 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 1H)。
工程５：２−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド
【０９５０】
【化２４７】
2011529955.tif 000277
【０９５１】
塩化チオニル（４ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ブタン酸（工程４）（２００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、３０分間還流した。反応混合物を、真空中で濃縮して、過剰の塩化チオニルを除去した。残留物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、そしてＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチルチアゾール（９９．５ｍｇ，０．８７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１７．９ｍｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に徐々に加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間保持した後、水を加え、二相を分離した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：１／１で溶離する）で精製して、標題化合物を油状物（１０５ｍｇ）として生じた。
【０９５２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.57 (d, 1H), 4.72 (dd, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.60 (m,
2H), 3.51 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.31 (m, 4H)。
中間体Ａ１７：２−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０９５３】
【化２４８】
2011529955.tif 000278
【０９５４】
標題化合物を、中間体Ａ１６（工程５）について記載されたのと同様に、２−ブロモ−
４−（２−メトキシエトキシ）ブタン酸および２−アミノ−５−ピコリンから出発して製造した。
【０９５５】
中間体Ａ１８：２−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド
【０９５６】
【化２４９】
2011529955.tif 000279
【０９５７】
標題化合物を、中間体Ａ１６について記載されたのと同様に、マロン酸ジエチルおよび２−ブロモエチルメチルエーテルから出発して製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.35 (br s, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.66 (dd, 1H), 3.57
(t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.40 (d, 3H), 2.28 (m, 1H)。
【０９５８】
中間体Ａ１９：２−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ペンタンアミド
【０９５９】
【化２５０】
2011529955.tif 000280
【０９６０】
標題化合物を、中間体Ａ１６（工程５）について記載されたのと同様に、２−メチル−３−メチルペンタン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから出発して製造した（ジアステレオマー）。
【０９６１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.72 (br s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.62 (d, 0.37H), 4.45 (d, 0.63H), 2.37 (d, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.59 (m, 0.74H), 1.41 (m, 1.26H), 1.07
(d, 1.89H), 0.95 (m, 4.11H)。
【０９６２】
中間体Ａ２０：２−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ペンタンアミド
【０９６３】
【化２５１】
2011529955.tif 000281
【０９６４】
標題化合物を、中間体Ａ１６（工程５）について記載されたのと同様に、２−メチル−３−メチルペンタン酸および２−アミノ−５−ピコリンから出発して製造した（ジアステ
レオマー）。
【０９６５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (br s, 0.35H), 8.70 (br s, 0.65H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.53 (d, 0.35H), 4.35 (d, 0.65H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.08 (d, 1.95H), 1.01 (d, 1.05H), 0.94 (m, 3H)。
【０９６６】
中間体Ａ２１：２−ブロモ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−３−メチルペンタンアミド
【０９６７】
【化２５２】
2011529955.tif 000282
【０９６８】
標題化合物を、中間体Ａ１６（工程５）について記載されたのと同様に、２−メチル−３−メチルペンタン酸および３−アミノイソオキサゾールから出発して製造した（ジアステレオマー）。
【０９６９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br s, 0.62H), 9.47 (br s, 0.38H), 8.33 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.53 (d, 0.38H), 4.37 (d, 0.62H), 2.19 (m, 1H), 1.70 (m, 0.62H), 1.43 (m, 1.38H), 1.08 (d, 1.86H), 1.04 (d, 1.14H), 0.95 (m, 3H)。
【０９７０】
中間体Ａ２２：２−ブロモ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
【０９７１】
【化２５３】
2011529955.tif 000283
【０９７２】
標題化合物を、中間体Ａ１６（工程５）について記載されたのと同様に、臭化ブロモアセチルおよび２−アミノ−５−ピコリンから出発して製造した。
中間体Ａ２３：２−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０９７３】
【化２５４】
2011529955.tif 000284
【０９７４】
標題化合物を、中間体Ａ１６（工程５）について記載されたのと同様に、臭化ブロモアセチルおよび２−アミノ−４−メチルチアゾールから出発して製造した。
中間体Ａ２４：エトキシ｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝酢酸エチル
【０９７５】
【化２５５】
2011529955.tif 000285
【０９７６】
標題化合物を、実施例５４について記載されたのと同様に、２−クロロ−２−エトキシ酢酸エチルエステルおよび中間体Ｂ１３から出発して製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 1.31 (m, 6H)。
【０９７７】
中間体Ａ２５：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−４−フェニルブタン酸エチル
【０９７８】
【化２５６】
2011529955.tif 000286
【０９７９】
標題化合物を、実施例５４について記載されたのと同様に、２−ブロモ−４−フェニルブタン酸エチルおよび中間体Ｂ１２から出発して製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.27 (m, 5H), 4.99 (t, 1H), 4.24 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)。
【０９８０】
中間体Ａ２６：Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］グリシン酸メチル
【０９８１】
【化２５７】
2011529955.tif 000287
【０９８２】
工程１：Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］グリシン
【０９８３】
【化２５８】
2011529955.tif 000288
【０９８４】
４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）中のグリシン（０．７２ｇ，９．５９ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（０．５８ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。その反応を、２時間還流した。反応混合物を、ギ酸の添加によって酸性にした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物を無色固体（１．２３ｇ）として生じた。
【０９８５】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 4.34 (s, 2H)。
工程２：Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］グリシン酸メチル
【０９８６】
【化２５９】
2011529955.tif 000289
【０９８７】
トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２Ｍ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ−［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］グリシン（工程１）（０．８０ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、黄色が持続するまで徐々に加えた。数滴の酢酸を、１分後に加えた後、ＤＣＭおよび水を加えた。二相を分離し、そして有機相を真空中で濃縮して、標題化合物（７９５ｍｇ）を生じた。
【０９８８】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。
中間体Ｂ１：４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０９８９】
【化２６０】
2011529955.tif 000290
【０９９０】
標題化合物を、Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256 およびＷＯ２００４／００９６０２Ａ１号に記載の方法を用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.51 (m, 3H)。
【０９９１】
中間体Ｂ２：４−クロロ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０９９２】
【化２６１】
2011529955.tif 000291
【０９９３】
標題化合物を、Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256 およびＷＯ２００４／００９６０２Ａ１号に記載の方法を用いて製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 2.17 (s, 3H)。
【０９９４】
中間体Ｂ３：４−クロロ−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０９９５】
【化２６２】
2011529955.tif 000292
【０９９６】
標題化合物を、Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256 およびＷＯ２００４／００９６０２Ａ１号に記載の方法を用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 3.77 (s, 3H)。
【０９９７】
中間体Ｂ４：４−クロロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０９９８】
【化２６３】
2011529955.tif 000293
【０９９９】
標題化合物を、Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256 およびＷＯ２００４／００９６０２Ａ１号に記載の方法を用いて製造した。
中間体Ｂ５：４−クロロ−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１０００】
【化２６４】
2011529955.tif 000294
【１００１】
標題化合物を、Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256 およびＷＯ２００４／００９６０２Ａ１号に記載の方法を用いて製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 6.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H)。
【１００２】
中間体Ｂ６：４−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１００３】
【化２６５】
2011529955.tif 000295
【１００４】
標題化合物を、Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256 およびＷＯ２００４／００９６０２Ａ１号に記載の方法を用いて製造した。
中間体Ｂ７：４−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１００５】
【化２６６】
2011529955.tif 000296
【１００６】
標題化合物を、Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256 およびＷＯ２００４／００９６０２Ａ１号に記載の方法を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.35 (m, 1H)。
【１００７】
中間体Ｂ８：４−クロロ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１００８】
【化２６７】
2011529955.tif 000297
【１００９】
標題化合物を、Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256 およびＷＯ２００４／００９６０２Ａ１号に記載の方法を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.50 (m, 1H)。
【１０１０】
中間体Ｂ９：４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１０１１】
【化２６８】
2011529955.tif 000298
【１０１２】
標題化合物を、Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256 およびＷＯ２００４／００９６０２Ａ１号に記載の方法を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.12 (q, 1H), 1.50 (d, 6H)。
【１０１３】
中間体Ｂ１０：４−クロロ−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１０１４】
【化２６９】
2011529955.tif 000299
【１０１５】
標題化合物は、商業的に入手可能である。
中間体Ｂ１１：４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１０１６】
【化２７０】
2011529955.tif 000300
【１０１７】
標題化合物は、商業的に入手可能である。
中間体Ｂ１２：１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−チオール
【１０１８】
【化２７１】
2011529955.tif 000301
【１０１９】
標題化合物を、Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256 およびＷＯ２００４／００９６０２Ａ１号に記載の方法を用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.82 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.61 (m, 3H)。
【１０２０】
中間体Ｂ１３：１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−チオール
【１０２１】
【化２７２】
2011529955.tif 000302
【１０２２】
標題化合物を、Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256 およびＷＯ２００４／００９６０２Ａ１号に記載の方法を用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.68 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 3.77 (s, 3H)。
【１０２３】
中間体Ｂ１４：１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−チオール
【１０２４】
【化２７３】
2011529955.tif 000303
【１０２５】
標題化合物を、Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256 およびＷＯ２００４／００９６０２Ａ１号に記載の方法を用いて製造した。
中間体Ｃ１：２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【１０２６】
【化２７４】
2011529955.tif 000304
【１０２７】
５−メチルピリジン−２−アミン（ＣＡＳ１６０３−４１−４）（２．０１４ｇ，１８
．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（ＣＡＳ４０２６−１８−０）（２．０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（７．０８ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．８０ｍＬ，３３．９ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で７０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（１５０ｍＬ）および飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（５００ｍｇ）を与えた。
【１０２８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, d), 0.97 (3H, d), 2.06 - 2.16 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.94-3.98 (1H, m), 5.87 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 8.05 (1H, d), 8.16
(1H, d), 9.50 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０９；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．１１分。
【１０２９】
中間体Ｃ２およびＣ３を、同様に、エナンチオ純粋（enantiopure）出発物質（ＣＡＳ１７４０７−５５−５および１７４０７−５６−６）から製造した。
【１０３０】
【表３０】
2011529955.tif 000305
【１０３１】
中間体Ｃ４：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１０３２】
【化２７５】
2011529955.tif 000306
【１０３３】
工程１：Ｃ４ａ：（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパノエートの合成
【１０３４】
【化２７６】
2011529955.tif 000307
【１０３５】
過塩素酸マグネシウム（０．８２０ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）を、１０℃に冷却された（Ｓ）−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ２８６８−３７−３）（１．５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．７１４ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を、１０℃で１０分間撹拌後、４５℃に２０時間加温した。その粗製反応混合物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の２０〜５０％Ｅｔ２Ｏの溶離勾配で精製して、（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパノエート（１．４ｇ）を与えた。
【１０３６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.01 (1H, d), 3.40 (3H, s), 3.65 - 3.72 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.29 - 4.33 (1H, m)
工程２：Ｃ４ｂ：（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロパノエートの合成
【１０３７】
【化２７７】
2011529955.tif 000308
【１０３８】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の tert−ブチルクロロジメチルシラン（６６１ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパノエートＣ４ａ（４９０ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（４９７ｍｇ，７．３１ｍｍｏｌ）の２０℃撹拌溶液に、２分間にわたって滴加した。得られた溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（４ｘ１５ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。フラッシュシリカクロマトグラフィーによる、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配での精製は、（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロパノエート（７５０ｍｇ）を与えた。
【１０３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.94 (9H, s), 3.40 (3H,
s), 3.56 - 3.64 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.37 - 4.41 (1H, m)
工程３：Ｃ４ｃ：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロパン酸の合成
【１０４０】
【化２７８】
2011529955.tif 000309
【１０４１】
ヨウ化リチウム（５３５ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロパノエートＣ４ｂ（２４８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を、光から保護し、還流しながら（７５℃）２４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（５ｍＬ）、１Ｍメタ重亜硫酸ナトリウム（５ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、約３：１の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロパン酸および（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロパノエートの混合物である粗生成物を与えた。その物質を、精製することなく次の工程へ続けた。
【１０４２】
工程４：Ｃ４ｄ：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミドの合成
【１０４３】
【化２７９】
2011529955.tif 000310
【１０４４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（１．５５ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロパン酸Ｃ４ｃ（２．５ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で滴加した。得られた溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．７４ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（ＣＡＳ１６０３−４１−４）（１．２７ｇ，１１．７３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。１Ｍクエン酸（１０ｍＬ）を加え、その混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。フラッシュシリカクロマトグラフィーによる、イソヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配での精製は、（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（１．４ｇ）を与えた。
【１０４５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.2 (6H, s), 1.01 (9H, s), 2.32 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.66 - 3.75 (2H, m), 4.40 - 4.42 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.14 - 7.16 (2H, m),
9.04 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．７５分。
【１０４６】
工程５：Ｃ４：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミドの合成
【１０４７】
【化２８０】
2011529955.tif 000311
【１０４８】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（８．６３ｍＬ，８．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミドＣ４ｄ（１．４ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。得られた溶液を、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を油状物として与えた。１：１のイソヘキサン：ＥｔＯＡｃでの研和は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（３４０ｍｇ）を与えた。その残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで精製して、第二バッチの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（２２０ｍｇ）を与えた。
【１０４９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.73 - 3.80 (2H, m), 4.38 - 4.42 (1H, m), 4.63 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 8.10 - 8.11 (1H, d), 8.14 (1H, d), 9.33 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１１；
ＨＰＬＣｔＲ＝０．７７分。
【１０５０】
中間体Ｃ５：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１０５１】
【化２８１】
2011529955.tif 000312
【１０５２】
工程１：Ｃ５ａ：（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパノエートの合成
【１０５３】
【化２８２】
2011529955.tif 000313
【１０５４】
Ｃ５ａを、中間体Ｃ４ａと同様に、（Ｒ）−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ１１１０５８−３２−３）から製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.01 (1H, d), 3.40 (3H, s), 3.65 - 3.72 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.29 - 4.33 (1H, m)
工程２：Ｃ５ｂ：（Ｒ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロパノエートの合成
【１０５５】
【化２８３】
2011529955.tif 000314
【１０５６】
Ｃ５ｂを、中間体Ｃ４ｂと同様に、（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパノエートＣ５ａから製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.94 (9H, s), 3.40 (3H,
s), 3.56 - 3.64 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.37 - 4.41 (1H, m)
工程３：Ｃ５ｃ：（Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミドの合成
【１０５７】
【化２８４】
2011529955.tif 000315
【１０５８】
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ）（２．０４ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）を、窒素下において１０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（ＣＡＳ１６０３−４１−４）（３５３ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。得られた溶液を、周囲温度で１０分間撹拌後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロパノエートＣ５ｂ（８１０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１０℃で加えた。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。フラッシュシリカクロマトグラフィーによる、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配での精製は、（Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（３００ｍｇ）を与えた。
【１０５９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.15 (3H, s), 0.16 (3H, s), 0.88 (9H, s), 2.12 (3H,
s), 3.46 (3H, s), 3.61 - 3.65 (2H, m), 4.35 - 4.42 (1H, m), 7.47 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.97 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．０８分。
【１０６０】
工程４：Ｃ５：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミドの合成
【１０６１】
【化２８５】
2011529955.tif 000316
【１０６２】
Ｃ５を、Ｃ４（工程５）と同様に、（Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミドＣ５ｃから製造した。
【１０６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.73 - 3.78 (2H, m), 4.36-4.44 (1H, m), 4.46-4.50 (1H, m), 7.54 (1H, dd), 8.10 (1H, d), 8.14 (1H, d), 9.30 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１１；
ＨＰＬＣｔＲ＝０．７４分。
【１０６４】
中間体Ｃ６：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【１０６５】
【化２８６】
2011529955.tif 000317
【１０６６】
工程１：Ｃ６ａ：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミドの合成
【１０６７】
【化２８７】
2011529955.tif 000318
【１０６８】
Ｃ６ａを、Ｃ４ｄと同様に、（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロパン酸Ｃ４ｃおよび５−メチルピラジン−２−アミン（ＣＡＳ５５２１−５８−４）から製造した。
【１０６９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.18 (3H, s), 0.19 (3H, s), 1.01 (9H, s), 2.54 (3H,
s), 3.39 (3H, s), 3.70 (2H, d), 4.41 (1H, t), 8.14 (1H, d), 9.01 (1H, s), 9.42 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．６７分。
【１０７０】
工程２：Ｃ６：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミドの合成
【１０７１】
【化２８８】
2011529955.tif 000319
【１０７２】
Ｃ６を、中間体Ｃ４（工程５）と同様に、（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミドＣ６ａから製造した。
【１０７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.74 - 3.82 (2H, m), 3.85 (1H, s), 4.41 (1H, t), 8.14 (1H, d), 9.18 (1H, s), 9.45 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１２；
ＨＰＬＣｔＲ＝０．７８分。
【１０７４】
中間体Ｃ７：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１０７５】
【化２８９】
2011529955.tif 000320
【１０７６】
工程１：Ｃ７ａ（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロパノエートの合成
【１０７７】
【化２９０】
2011529955.tif 000321
【１０７８】
過塩素酸マグネシウム（２．７３ｇ，１２．２４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ２８６８−３７−３）（５．０ｇ，４８．９８ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−オール（４．６９ｍＬ，６１．２２ｍｍｏｌ）に１０℃で一度に加えた。得られた懸濁液を、１０℃で１０分間撹拌後、周囲温度に３０分間暖め、その間に、大部分の固体は溶解する。マイクロ波反応器中において１００℃に３０分間加熱した。その物質を、精製することなく次の工程に用いた。
【１０７９】
或いは、Ｃ７ａは、次のように製造することができる。
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（２．０４ｇ，１９．９８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム（１．６１１ｇ，５．００ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−オール（１．８４ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）を、還流しながら９０分間加熱した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロパノエート（２．４５ｇ，７６％）を与えた。
【１０８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d), 1.16 (3H, d), 3.00 (1H, d), 3.58 - 3.64 (1H, m), 3.68 - 3.74 (2H, m), 3.69 - 3.73 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.28 - 4.31 (1H, m)
工程２：Ｃ７ｂ：（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシプロパノエートの合成
【１０８１】
【化２９１】
2011529955.tif 000322
【１０８２】
Ｃ７ｂを、Ｃ４ｂと同様に、粗製（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロパノエートＣ７ａから製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.90 (9H, d), 1.14 (6H,
d), 3.50 - 3.7 (3H, m), 3.73 (3H, s), 4.33 - 4.36 (1H, m)
工程３：Ｃ７ｃ：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシプロパン酸の合成
【１０８３】
【化２９２】
2011529955.tif 000323
【１０８４】
Ｃ７ｃを、Ｃ４ｃと同様に、（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシプロパノエートＣ７ｂから製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.16 (3H, s), 0.17 (3H, s), 0.93 (9H, m), 1.14 (3H,
d), 1.16 (3H, d), 3.58 - 3.74 (3H, m), 4.35 - 4.38 (1H, m), 9.31 (1H, s)
工程４：Ｃ７ｄ：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミドの合成
【１０８５】
【化２９３】
2011529955.tif 000324
【１０８６】
Ｃ７ｄを、Ｃ４ｄと同様に、（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシプロパン酸Ｃ７ｃおよび５−メチルピリジン−２−アミンから製造した。
【１０８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.16 (3H, s), 0.17 (3H, s), 1.01 (9H, s), 1.12 (3H,
d), 1.13 (3H, d), 2.29 (3H, s), 3.56 - 3.62 (2H, m), 3.71 - 3.78 (1H, m), 4.40 (1H, dd), 7.47 - 7.51 (1H, m), 8.10 - 8.17 (2H, m), 9.01 (1H, s)
工程５：Ｃ７：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミドの合成
【１０８８】
【化２９４】
2011529955.tif 000325
【１０８９】
Ｃ７を、Ｃ４（工程５）と同様に、（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミドＣ７ｄから製造した。
【１０９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, d), 1.21 (3H, d), 2.30 (3H, s), 3.64 - 3.72 (2H, m), 3.76 (2H, d), 4.29 - 4.33 (1H, m), 7.52 (1H, dd), 8.09 - 8.14 (2H, m), 9.18 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１１；
ＨＰＬＣｔＲ＝０．７７分。
【１０９１】
中間体Ｃ８：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【１０９２】
【化２９５】
2011529955.tif 000326
【１０９３】
工程１：Ｃ８ａ：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミドの合成
【１０９４】
【化２９６】
2011529955.tif 000327
【１０９５】
Ｃ８ａを、Ｃ４ｄと同様に、（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシプロパン酸Ｃ７ｃおよび５−メチルピラジン−２−アミンから製造した。
【１０９６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.20 (3H, s), 0.21 (3H, s), 1.0 (9H, s), 1.14 (3H, d), 1.17 (3H, d), 2.54 (3H, s), 3.61 - 3.65 (2H, m), 3.77 - 3.80 (1H, m), 4.40 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 9.01 (1H, s), 9.43 (1H, d)
工程２：Ｃ８：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミドの合成
【１０９７】
【化２９７】
2011529955.tif 000328
【１０９８】
Ｃ８を、Ｃ４（工程５）と同様に、（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ
）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミドＣ８ａから製造した。
【１０９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, m), 1.21 (3H, d), 2.54 (3H, s), 3.42 (1H,
d), 3.67 - 3.82 (3H, m), 4.31 - 4.35 (1H, m), 8.14 (1H, d), 9.14 (1H, s), 9.42 (1H, d)
中間体Ｃ９：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド
【１１００】
【化２９８】
2011529955.tif 000329
【１１０１】
工程１：Ｃ９ａ：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミドの合成
【１１０２】
【化２９９】
2011529955.tif 000330
【１１０３】
Ｃ９ａを、Ｃ４ｄと同様に、（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシプロパン酸Ｃ７ｃおよび３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンから製造した。
【１１０４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.17 (3H, s), 0.19 (3H, s), 0.96 (9H, s), 1.08 (3H,
d), 1.13 (3H, d), 2.39 (3H, s), 3.42- 3.66 (2H, m), 3.69 - 3.74 (1H, m), 4.50 -
4.53 (1H, m), 10.00 (1H, s)
工程２：Ｃ９：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミドの合成
【１１０５】
【化３００】
2011529955.tif 000331
【１１０６】
Ｃ９を、Ｃ４（工程５）と同様に、（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミドＣ９ａから製造した。
【１１０７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.1 (3H, m), 1.20 (3H, d), 2.55 (3H, s), 3.63 - 3.72 (1H, m), 3.75 (1H, 幅広 s), 3.76 - 3.83 (2H, m), 4.47 - 4.50 (1H, m), 10.20 (1H, 幅広 s)
中間体Ｃ１０：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ブタンアミド
【１１０８】
【化３０１】
2011529955.tif 000332
【１１０９】
工程１：Ｃ１０ａ：（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタノエートの合成
【１１１０】
【化３０２】
2011529955.tif 000333
【１１１１】
tert−ブチルジメチルシリルクロリド（１８．７７ｇ，１２４．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５９ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（ＣＡＳ１７４０７−５５−５）（６．１３ｇ，５１．９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１６．９６ｇ，２４９ｍｍｏｌ）に、窒素下において２３℃で加えた。得られた溶液を、周囲
で６０時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１４００ｍＬ）で希釈し、そして有機相を、逐次的に、飽和水性クエン酸（３ｘ５００ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３ｘ５００ｍＬ）および飽和ブライン（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタノエート（１８．０ｇ，１００％）を与えた。この物質を、更に精製することなく用いた。
【１１１２】
工程２：Ｃ１０ｂ：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ブタンアミドの合成
【１１１３】
【化３０３】
2011529955.tif 000334
【１１１４】
ＤＭＦ（触媒）を、ＤＣＭ（２５９ｍＬ）中の（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタノエートＣ１０ａ（１７．９９ｇ，５１．９０ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（５．８９ｍＬ，６７．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下において２３℃で加えた。得られた溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてトルエン（５０ｍＬ）と共沸させた。得られた油状物を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に溶解させ、５−メチルピラジン−２−アミン（６．２３ｇ，５７．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を、逐次的に、水（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。フラッシュシリカクロマトグラフィーによる、イソヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配での精製は、（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ブタンアミドＣ１０ｂ（２．５３ｇ）を与えた。
【１１１５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (3H, s), 0.15 (3H, s), 0.95 (3H, d), 1.00 (9H,
s), 1.02 (3H, d), 2.15 - 2.18 (1H, m), 2.54 (3H, s), 4.10 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.76 (1H, s), 9.45 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．２５分。
【１１１６】
工程３：Ｃ１０：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ブタンアミドの合成
【１１１７】
【化３０４】
2011529955.tif 000335
【１１１８】
Ｃ１０を、Ｃ４（工程５）と同様に、（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ブタンアミドＣ１０ｂから製造した。
【１１１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, d), 0.98 (3H, d), 2.05 - 2.16 (1H, m), 2.50 (3H, s), 3.99 (1H, dd), 5.84 (1H, d), 8.34 (1H, s), 9.26 (1H, d), 9.89 (1H,
s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１０；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．２４分。
【１１２０】
中間体Ｂ１５：４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１１２１】
【化３０５】
2011529955.tif 000336
【１１２２】
工程１：Ｂ１５ａ：５−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの合成
【１１２３】
【化３０６】
2011529955.tif 000337
【１１２４】
３−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン（ＣＡＳ２２８４１−９２−５）（１９．１ｇ，１３３．０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に、窒素下において−５℃で懸
濁させた。２−（エトキシメチレン）マロノニトリル（ＣＡＳ１２３−０６−８）（１６．２５ｇ，１３３．０３ｍｍｏｌ）を、少量ずつ加え、得られた混合物を、約０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、加熱して２時間還流後、冷却し、蒸発させて、５−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２９．２ｇ）を与えた。
【１１２５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.87 (2H, s), 7.61 (1H, dd), 7.79 (1H, s), 8.21 (1H, dd), 8.55 (1H, dd)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２０；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．１７分。
【１１２６】
工程２：Ｂ１５ｂ：１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの合成
【１１２７】
【化３０７】
2011529955.tif 000338
【１１２８】
濃硫酸（１０．８７ｍＬ，２０３．９２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２００ｍＬ）中の５−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルＢ１５ａ（２９．２ｇ，１３２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、蒸発させて、約半分の容量とした。水（２５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、１時間撹拌した。沈殿が形成され、それを、濾過によって集め、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄後、真空中において５０℃で乾燥させて、１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（３０．５ ｇ）を与えた。
【１１２９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (1H, dd), 8.10 (1H, s), 8.30 (1H, dd), 8.37 (1H, s), 8.64 (1H, dd), 12.43 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４８；
ＨＰＬＣｔＲ＝０．９９分。
【１１３０】
工程３：Ｂ１５：４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
【１１３１】
【化３０８】
2011529955.tif 000339
【１１３２】
塩化ホスホリル（２３５ｍＬ，２４５５．１７ｍｍｏｌ）を、１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールＢ１５ｂ（３０．４ｇ，１２２．７６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１００℃で４時間撹拌した。その混合物を、真空中で濃縮し、そしてその残留物に、氷／水混合物を加えた。得られた混合物を、１時間撹拌し、その時間中に、固体が沈殿した。その固体を、濾過によって集め、水（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２８．７ｇ）を与えた。
【１１３３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (1H, dd), 8.37 (1H, dd), 8.69 (1H, dd), 8.83
(1H, s), 8.92 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６６；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．７２分。
【１１３４】
中間体Ｂ１６：４−クロロ−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１１３５】
【化３０９】
2011529955.tif 000340
【１１３６】
工程１：Ｂ１６ａ：５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの合成
【１１３７】
【化３１０】
2011529955.tif 000341
【１１３８】
２−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ４９７９５９−２９−２）（２５．０ｇ，１２６．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、そして逐次的に、水（２ｘ１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、遊離塩基を生じた。この油状物を、窒素下において−５℃でＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解させ、そして２−（エトキシメチレン）マロノニトリル（１５．５ｇ，１２７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を、０℃で２時間、次に還流しながら更に２時間撹拌した。冷却後、その混合物を蒸発させて、５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２８．９ｇ）を与えた。
【１１３９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.68 (2H, s), 7.37 (1H, ddd), 7.58 (1H, dd), 7.69
(1H, dd), 7.75 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．６２分。
【１１４０】
工程２：Ｂ１６ｂ：１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの合成
【１１４１】
【化３１１】
2011529955.tif 000342
【１１４２】
Ｂ１６ｂ（硫酸塩）を、Ｂ１５ｂと同様に、５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルＢ１５ａから製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (1H, ddd), 7.72 (1H, dd), 7.77 (1H, dd), 8.08 (1H, s), 8.33 (1H, s), 12.38 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）（Ｍ−Ｈ）−＝２６３；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．４４分。
【１１４３】
工程３：Ｂ１６：４−クロロ−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
【１１４４】
【化３１２】
2011529955.tif 000343
【１１４５】
Ｂ１６を、Ｂ１５（工程３）と同様に、１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンＢ１６ｂから製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.53 (1H, m), 7.79 - 7.83 (2H, m), 8.79 (1H, s), 8.89 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８３；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．３９分。
【１１４６】
中間体Ｂ１７：２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル
【１１４７】
【化３１３】
2011529955.tif 000344
【１１４８】
工程１：Ｂ１７ａ：５−アミノ−１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの合成
【１１４９】
【化３１４】
2011529955.tif 000345
【１１５０】
Ｂ１７ａを、Ｂ１６ａと同様に、（２−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ５０７０９−３３−６）から製造した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．５２分。
【１１５１】
工程２：Ｂ１７ｂ：１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
【１１５２】
【化３１５】
2011529955.tif 000346
【１１５３】
Ｂ１７ｂ（硫酸塩）を、Ｂ１５ｂと同様に、Ｂ１６ａから製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.55 (1H, m), 7.56 - 7.61 (2H, m), 7.86 - 7.88 (1H, m), 8.04 - 8.08 (1H, m), 8.30 - 8.33 (1H, m), 12.35 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．３４分。
【１１５４】
工程３：Ｂ１７ｃ：２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリルの合成
【１１５５】
【化３１６】
2011529955.tif 000347
【１１５６】
１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
Ｂ１７ｂ（１．４５６ｇ，５ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．５２８ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、マイクロ波管中に密封した。その管を排気し、窒素を数回フラッシュし戻した。９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２８９ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．２２９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、マイクロ波反応器中において１６０℃に１０分間加熱し、そして室温に冷却した。これを、正確に同じ規模で繰り返した。二つの反応混合物を一緒にし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。その二相混合物を濾過し、有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、熱濾過によって精製後、ＭｅＯＨからの結晶化は、２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル（１．２２５ｇ）を与えた。
【１１５７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 7.75 (1H, m), 7.86 - 7.88 (1H, m), 7.91 - 7.95 (1H, m), 8.08 - 8.10 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.43 (1H, s), 12.49 (1H, s),；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．１５分。
【１１５８】
工程４：Ｂ１７：２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリルの合成
【１１５９】
【化３１７】
2011529955.tif 000348
【１１６０】
Ｂ１７を、Ｂ１５と同様に、Ｂ１７ｃから製造した。最終物質を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製して、Ｂ１７を固体（０．４９５ｇ）として与えた。
【１１６１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 7.81 (1H, m), 7.96 - 8.02 (2H, m), 8.14 - 8.17 (1H, m), 8.89 (1H, s), 8.98 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５６；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．９７分。
【１１６２】
中間体Ｄ１：（２Ｒ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパン酸
【１１６３】
【化３１８】
2011529955.tif 000349
【１１６４】
工程１：Ｄ１ａ：（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロパノエートの合成
【１１６５】
【化３１９】
2011529955.tif 000350
【１１６６】
Ｄ１ａを、Ｃ４ａと同様に、（Ｒ）−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ１１１０５８−３２−３）およびイソプロパノールから製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 - 1.16 (6H, m), 3.04 - 3.06 (1H, m), 3.58 - 3.64 (1H, m), 3.68 - 3.75 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.29 - 4.32 (1H, m)
工程２：Ｄ１ｂ：（２Ｒ）−メチル２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパノエートの合成
【１１６７】
【化３２０】
2011529955.tif 000351
【１１６８】
（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロパノエートＤ１ａ（５００ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンＢ１（８１７ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８６ｍＬ，３．０８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中に懸濁させた。その反応を、マイクロ波反応器中において１３０℃に４時間加熱し、そして周囲温度に冷却した。反応混合物を、蒸発乾固させ、得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解させ、そして逐次的に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。フラッシュシリカクロマトグラフィーによる、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配での精製は、（２Ｒ）−メチル２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパノエートＤ１ｂ（９６５ｍｇ）を与えた。
【１１６９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.26 (6H, m),  3.71 - 3.79 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.01 - 4.06 (2H, m), 5.79 - 5.81 (1H, m), 7.44 - 7.54 (3H, m), 7.61 - 7.63
(1H, m), 8.38 (1H, s), 8.54 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．５１分。
【１１７０】
工程３：Ｄ１：（２Ｒ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパン酸の合成
【１１７１】
【化３２１】
2011529955.tif 000352
【１１７２】
水酸化ナトリウム（０．７５５ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中の（２Ｒ）−メチル２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパノエートＤ１ｂ（４７２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を、１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４へと酸性にした。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｄ１（３２５ｍｇ，７０％ｅｅ）を与えた。
【１１７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 - 1.25 (6H, m), 3.73 - 3.81 (1H, m), 4.05 - 4.08 (2H, m),  5.82 - 5.84 (1H, m), 7.42 - 7.54 (3H, m), 7.58 - 7.61 (1H, m), 8.38
(1H, s), 8.57 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．１５分。
【１１７４】
中間体Ｄ２：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパン酸
【１１７５】
【化３２２】
2011529955.tif 000353
【１１７６】
工程１：Ｄ２ａ：（２Ｓ）−メチル２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパノエートの合成
【１１７７】
【化３２３】
2011529955.tif 000354
【１１７８】
Ｄ２ａを、Ｄ１ｂと同様に、（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロパノエートＣ７ａおよびＢ１から製造した。
1H NMR δH(400 MHz, CDCl3)  1.20 - 1.26 (6H, m), 3.71 - 3.75 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.01 - 4.08 (2H, m), 5.79 - 5.82 (1H, m), 7.43 - 7.50 (2H, m), 7.51 - 7.54
(1H, m), 7.60 (1H t, J= 1.6 Hz), 8.37 (1H, s), 8.54 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．４２分。
【１１７９】
工程２：Ｄ２：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパン酸の合成
【１１８０】
【化３２４】
2011529955.tif 000355
【１１８１】
Ｄ２を、Ｄ１と同様に、（２Ｓ）−メチル２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパノエートＤ２ａから製造した。
【１１８２】
６０％ｅｅ。
δH(400 MHz, CDCl3)  1.22 - 1.26 (6H, m), 3.75 - 3.81 (1H, m), 4.04 - 4.10 (2H, m), 5.83 - 5.86 (1H, m), 7.43 - 7.54 (3H, m), 7.59 - 7.62 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.57 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．１２分。
【１１８３】
中間体Ｅ１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド
【１１８４】
【化３２５】
2011529955.tif 000356
【１１８５】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．３５３ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）プロパンアミド（中間体Ｅ２）（３９０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。得られた溶液を、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド（１９２ｍｇ，７５％）を与えた。
【１１８６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.60 (1H, d), 3.72 (2H,
d), 4.46 (1H, q), 10.20 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１８．３０；
ＨＰＬＣｔＲ＝０．８９分。
【１１８７】
中間体Ｅ２：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド
【１１８８】
【化３２６】
2011529955.tif 000357
【１１８９】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（１．５２１ｍＬ，１１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロパン酸（中間体Ｃ４ｃ）（２．４５ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下において１分間にわたって滴加した。得られた淡黄色溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。無水ピリジン（１．２６２ｍＬ，１５．６８ｍｍｏｌ）を一度に加え（溶液は、より深黄色になる）、次に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（ＣＡＳｎｏ．１７４６７−３５−５）（１．２０４ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）を１分間にわたって滴加した。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。１Ｍクエン酸（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド（３９０ｍｇ，１１％）を与えた。
【１１９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (6H, dd), 0.89 (9H, s), 2.49 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.61 (2H, t), 4.46 (1H, dd), 9.75 - 9.90 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２．３０；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．７７分。
【１１９１】
中間体Ｆ１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【１１９２】
【化３２７】
2011529955.tif 000358
【１１９３】
１Ｍ水性炭酸カリウム（５．２５７ｍＬ，５．２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）−４−メトキシ−１−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルアセテート（中間体Ｆ２）（１７０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、その混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水性ＫＨＳＯ４（１．０Ｍ，０．２９ｍＬ）で中和した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタンアミド（１４２ｍｇ，９９％）を与えた。
【１１９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.02 - 2.11 (1H, m), 2.23 - 2.26 (1H, m), 2.30 (3H,
s), 3.38 (3H, s), 3.64 - 3.75 (2H, m), 4.38 - 4.41 (1H, m), 4.64 - 4.78 (1H, m), 7.51 - 7.53 (1H, m), 8.13 (2H, t), 9.30 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２５；
ＨＰＬＣｔＲ＝０．８６分。
【１１９５】
中間体Ｆ２：（Ｓ）−４−メトキシ−１−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルアセテート
【１１９６】
【化３２８】
2011529955.tif 000359
【１１９７】
５−メチルピリジン−２−アミン（ＣＡＳｎｏ．１６０３−４１−４）（４６０ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アセトキシ−４−メトキシブタン酸（中間体Ｆ３）（５００ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた懸濁液を、２３℃で３０分間撹拌した。４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＣＡＳｎｏ．３９４５−６９−５）（１．１８ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を４０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（Ｓ）−４−メトキシ−１−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルアセテート（４１０ｍｇ，５４％）を与えた。
【１１９８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.13 - 2.28 (5H, m), 2.30 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.
48 - 3.53 (2H, m), 5.37 - 5.40 (1H, m), 7.50 - 7.53 (1H, m), 8.09 - 8.11 (2H, m), 8.52 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６７；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．２２分。
【１１９９】
中間体Ｆ３：（Ｓ）−２−アセトキシ−４−メトキシブタン酸
【１２００】
【化３２９】
2011529955.tif 000360
【１２０１】
硝酸ナトリウム（４．９３ｇ，５７．９８ｍｍｏｌ）を、酢酸（８８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−４−メトキシブタン酸（ＣＡＳｎｏ．３３１１−０１−１）（３．８６ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）に少量ずつ室温で（温度を室温付近に保持するために、氷浴で断続的に冷却しながら）加えた。いったん添加を終えたら、その混合物を、室温で２４時間撹拌させた。次に、溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテル（２５０ｍＬ）中に溶解させ、そしてエーテル性溶液を、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。次に、水性抽出物を、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、そしてエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で減少させて、粗製（Ｓ）−２−アセトキシ−４−メトキシブタン酸（０．６００ｇ，１１．８％）を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【１２０２】
中間体Ｇ１：（２Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１２０３】
【化３３０】
2011529955.tif 000361
【１２０４】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．２５ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｇ２）（１．１ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。得られた溶液を、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、逐次的に、水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（２Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（７３０ｍｇ，１００％）を与えた。
【１２０５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 2.30 (3H, s), 3.60 (2H, q), 3.76 - 3.
79 (2H, m), 3.87 (1H, s), 4.33-4.38 (1H, m), 7.52 (1H, dd), 8.11 - 8.13 (2H, m),
9.20 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２５；
ＨＰＬＣｔＲ＝０．９６分。
【１２０６】
中間体Ｇ２：（２Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１２０７】
【化３３１】
2011529955.tif 000362
【１２０８】
トリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ，２．７５ｍＬ，５．４９ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたトルエン（１０ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（０．５９４ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において５分間にわたって滴加した。得られた溶液を、１５分間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エトキシプロパノエート（中間体Ｇ３）（１．３１ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間にわたって滴加した。得られた溶液を、周囲温度に暖めた後、加熱して７時間還流後、室温に冷却させ、そして１Ｍクエン酸（２０ｍＬ）を加え、水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてその混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。水性層を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で再抽出し、有機相を一緒にし、水（５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（２Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（１．１ｇ，６５％）を生じた。
【１２０９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.18 (3H, s), 2.00 (3H, s), 0.99 (9H, s), 1.18 (3H,
t), 2.30 (3H, s), 3.51 - 3.61 (2H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 - 3.81 (1H, m), 4.41 - 4.43 (1H, m), 7.51 (1H, dd), 8.13 - 8.18 (2H, m), 9.03 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．３１分。
【１２１０】
中間体Ｇ３：（２Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ−３−エトキシプロパン酸メチル
【１２１１】
【化３３２】
2011529955.tif 000363
【１２１２】
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の tert−ブチルクロロジメチルシラン（１７．７１ｇ，１１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−３−エトキシプロパノエート（１４．５１ｇ，９７．９４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１３．３３ｇ，１９５．８７ｍｍｏｌ）の２０℃撹拌溶液に２分間にわたって滴加した。得られた溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、逐次的に、水（４ｘ１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（２Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ−３−エトキシプロパン酸メチル（１４．８ｇ，５７％）を与えた。
【１２１３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10 (6H, d), 0.93 (9H, s), 1.19 (3H, t), 3.50 - 3.65 (3H, m), 3.57 - 3.73 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.37 - 4.40 (1H, m), 7.18 (2H, d)。
【１２１４】
中間体Ｇ４：（２Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシプロパン酸メチル
【１２１５】
【化３３３】
2011529955.tif 000364
【１２１６】
トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム（１１．８５ｇ，３６．７３ｍｍｏｌ）を、１０℃に冷却された（Ｓ）−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（１５．０ｇ，１４６．９３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０．２９ｍｌ，１７６．３２ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を、１０℃で２０分間撹拌し、周囲温度に暖めた後、５０℃に３０時間加温した。その混合物を冷却させ、９：１のＤＣＭ：エーテル（７５ｍＬ）で希釈し、Celite を介して濾過し、そして９：１のＤＣＭ：エーテル（３ｘ５０ｍＬ）で十分に洗浄し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の１０〜５０％Ｅｔ２Ｏの溶離勾配で精製して、（２Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシプロパン酸メチル（１１．６ｇ，５３％）を生じた。
【１２１７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, t), 3.00 (1H, d), 3.47 - 3.58 (2H, m), 3.
72 (2H, d), 3.81 (3H, s), 4.23 - 4.34 (1H, m)。
中間体Ｈ１：（２Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【１２１８】
【化３３４】
2011529955.tif 000365
【１２１９】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．２７ｍＬ，４．２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｈ２）（１．４５ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。得られた溶液を、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、逐次的に、水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、（２Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（７００ｍｇ，７３％）を与えた。
【１２２０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 2.54 (3H, s), 3.49 (1H, d), 3.61 (2H,
q), 3.75 - 3.83 (2H, m), 4.35 - 4.39 (1H, m), 8.14 (1H, d), 9.13 (1H, s), 9.43 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２６；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．００分。
【１２２１】
中間体Ｈ２：（２Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【１２２２】
【化３３５】
2011529955.tif 000366
【１２２３】
トリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ，５．５１ｍＬ，１１．０２ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたトルエン（２０ｍＬ）中の５−メチルピラジン−２−アミン（ＣＡＳｎｏ．５５２１−５８−４）（１．２０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下において５分間にわたって滴加した。得られた溶液を、１５分間撹拌した。トルエン（５
ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エトキシプロパノエート（中間体Ｇ３）（２．６３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間にわたって滴加した。得られた溶液を、周囲温度に暖めた後、加熱して３時間還流した。２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液（５０ｍＬ）を、次に水（２５ｍＬ）を加え、その混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。水性層を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で再抽出した。有機相を一緒にし、水（５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（２Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ−３−エトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（１．４５ｇ，４２％）を生じた。
【１２２４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.18 (3H, s), 0.20 (3H, s), 0.98 (9H, s), 1.20 (3H,
t), 2.54 (3H, s), 3.50 - 3.59 (2H, m), 3.65 - 3.69 (1H, m), 3.77 - 3.80 (1H, m), 4.42 - 4.44 (1H, m), 8.14 (1H, d), 9.01 (1H, s), 9.44 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．０４分。
【１２２５】
中間体Ｈ３：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−ヒドロキシプロパンアミド
【１２２６】
【化３３６】
2011529955.tif 000367
【１２２７】
Ｇ１およびＧ２について記載されたのと同様の手順を用い、５−クロロピリジン−２−アミン（ＣＡＳｎｏ．１０７２−９８−６）および中間体Ｇ３を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H t), 3.57 - 3.64 (3H, m), 3.74 - 3.81 (2H, m), 4.34 - 4.36 (1H, m), 7.66 - 7.69 (1H, m), 8.21 - 8.23 (1H, m), 9.27 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．６３分。
【１２２８】
中間体Ｈ４：（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−エトキシ−２−ヒドロキシプロパンアミド
【１２２９】
【化３３７】
2011529955.tif 000368
【１２３０】
Ｇ１およびＧ２について記載されたのと同様の手順を用い、中間体Ｇ３および２−アミノ−５−シアノピリジンを用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 3.38 (1H, d), 3.61 (2H, q), 3.73 - 3.84 (2H, m), 4.37 (1H, q), 7.92 - 7.98 (1H, m), 8.35 - 8.40 (1H, m), 8.56 - 8.61 (1H, m), 9.44 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３６．３５；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．２８分。
【１２３１】
中間体Ｉ１：２−ヒドラジニル−３−メチルピラジン
【１２３２】
【化３３８】
2011529955.tif 000369
【１２３３】
ヒドラジン水和物（９．６６ｍＬ，３１１．１４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチルピラジン（ＣＡＳｎｏ．９５−５８−９）（８ｇ，６２．２３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を、蒸発乾固させ、そして粗生成物を、トルエン（１２５ｍＬ）からの結晶化によって精製して、２−ヒドラジニル−３−メチルピラジン（６．２ｇ，８０％）を与えた。
【１２３４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 7.61 (1H, d), 7.87 (1H, d)。
中間体Ｉ２：５−アミノ−１−（３−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【１２３５】
【化３３９】
2011529955.tif 000370
【１２３６】
Ｂ１５ａと同様に、２−ヒドラジニル−３−メチルピラジン（中間体Ｉ１）から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.45 (3H, s), 7.84 (1H, s), 8.48 - 8.49 (1H, m), 8.66 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０１；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．０４分。
【１２３７】
中間体Ｉ３：１−（３−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【１２３８】
【化３４０】
2011529955.tif 000371
【１２３９】
Ｂ１５ｂと同様に、５−アミノ−１−（３−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体Ｉ２）から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.40 (3H, s), 8.12 - 8.13 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.80 (1H, d), 12.45 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２９；
ＨＰＬＣｔＲ＝０．８５分。
【１２４０】
中間体Ｉ４：４−クロロ−１−（３−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１２４１】
【化３４１】
2011529955.tif 000372
【１２４２】
中間体Ｂ１５と同様に、１−（３−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（中間体Ｉ３）から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.43 (3H, s), 8.64 - 8.65 (1H, m), 8.84 (2H, t), 8.93 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４７；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．３８分。
【１２４３】
中間体Ｊ１：２−ヒドラジニル−３−メチルピリジン
【１２４４】
【化３４２】
2011529955.tif 000373
【１２４５】
２−ブロモ−３−メチルピリジン（５．１６ｇ，３０．００ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１０．９２ｍＬ，２２４．９７ｍｍｏｌ）を混合した。その反応を、撹拌しながら１１０℃に２０時間加熱した。その混合物を、周囲温度に冷却し、その間に、白色固体が沈殿した。次に、これを濾過によって集め、エーテル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中でスラリーにし、１０分間撹拌後、相分離カートリッジを介して通過させて、水を除去した。有機液を蒸発させ、高真空下で乾燥させて、２−ヒドラジニル−３−メチルピリジン（２．５ｇ，６８％）を生じた。
【１２４６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.50 (1H, s), 6.64 (1H,
dd), 7.20 - 7.30 (1H, m), 8.08 (1H, dd)。
ＭＰ＝１１９℃（文献１２２℃）。
【１２４７】
中間体Ｊ２：５−アミノ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【１２４８】
【化３４３】
2011529955.tif 000374
【１２４９】
Ｂ１５ａと同様に、２−ヒドラジニル−３−メチルピリジン（中間体Ｊ１）から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (3H, s), 6.82 (2H, s), 7.42 - 7.45 (1H, m), 7.78 (1H, s), 7.88 - 7.90 (1H, m), 8.38 - 8.39 (1H, m)。
【１２５０】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２００；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．１４分。
中間体Ｊ３：１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【１２５１】
【化３４４】
2011529955.tif 000375
【１２５２】
Ｂ１５ｂと同様に、５−アミノ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体Ｊ２）から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (3H, s), 7.53 - 7.56 (1H, m), 7.94 - 7.97 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.46 - 8.47 (1H, m), 12.34 (1H, s)。
【１２５３】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２８；
ＨＰＬＣｔＲ＝０．９２分。
中間体Ｊ４：４−クロロ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１２５４】
【化３４５】
2011529955.tif 000376
【１２５５】
Ｂ１５と同様に、１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（中間体Ｊ３）から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 7.59 - 7.62 (1H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.50 - 8.52 (1H, m), 8.76 (1H, s), 8.88 (1H, s)。
【１２５６】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．５１分。
中間体Ｊ５：（２Ｓ）−メチル３−イソプロポキシ−２−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート
【１２５７】
【化３４６】
2011529955.tif 000377
【１２５８】
６０％水素化ナトリウム（０．７２０ｇ，１８．００ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロパノエート（２．３５３ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）の５℃溶液に窒素下で加えた。得られた懸濁液を、５℃で１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｊ４）（２．９５ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃未満の温度を維持しながら滴加した。反応混合物を、５℃で１０分間撹拌後、室温に暖めた。その反応を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ，水性）で中和した。大部分のＴＨＦを、真空中で蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ
シリカクロマトグラフィー（１２０ｇ）により、イソヘキサン中の３０〜８０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（２Ｓ）−メチル３−イソプロポキシ−２−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（３．５３ｇ，７９％）を与えた。
【１２５９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 - 1.14 (6H, m), 2.11 (3H, s), 3.68 - 3.74 (4H, m), 3.95 - 4.03 (2H, m), 5.79 - 5.81 (1H, m), 7.56 - 7.59 (1H, dd), 7.98 - 8.00 (1H, d), 8.49 (1H, m), 8.57 (2H, d)。
【１２６０】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．９９分。
中間体Ｋ１：５−アミノ−１−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【１２６１】
【化３４７】
2011529955.tif 000378
【１２６２】
Ｂ１５ａと同様に、５−クロロ−２−ヒドラジニル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳｎｏ．１２９０１５−６９−６）から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.87 (2H, s), 7.69 (1H, s), 8.58 (1H, d), 8.83 (1H, d)。
【１２６３】
中間体Ｋ２：１−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【１２６４】
【化３４８】
2011529955.tif 000379
【１２６５】
Ｂ１５ｂと同様に、５−アミノ−１−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体Ｋ１）から製造した。
【１２６６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.80 (1H, d), 9.05 (1H, d), 12.49 (1H, s)。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．４８分。
【１２６７】
中間体Ｋ３：４−クロロ−１−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１２６８】
【化３４９】
2011529955.tif 000380
【１２６９】
Ｂ１５と同様に、１−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（中間体Ｋ２）から製造した。
【１２７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.88 (1H, m), 8.95 (1H, s), 9.10 (1H, d), 9.48 (1H, s)。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．３２分。（９３％）
中間体Ｋ４：（２Ｓ）−メチル２−（１−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパノエート
【１２７１】
【化３５０】
2011529955.tif 000381
【１２７２】
Ｊ５と同様に、４−クロロ−１−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｋ３）から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.14 (6H, m), 3.67 - 3.74 (4H, m), 3.96 - 4.01 (2H, m), 5.80 - 5.82 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.83 (1H, d), 9.09 (1H, d)。
【１２７３】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．６５分。
中間体Ｋ６：（２Ｓ）−２−（１−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１２７４】
【化３５１】
2011529955.tif 000382
【１２７５】
実施例１２５と同様に、（２Ｓ）−メチル２−（１−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパノエート（中間体Ｋ４）から製造した。
【１２７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.10 - 1.12 (6H, m), 2.24 (3H, s), 3.72 - 3.78 (1H, m), 3.95 - 4.07 (2H, m), 5.89 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.87 (1H, d), 8.17 (1H, s),
8.57 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.83 (1H, d), 9.08 (1H, d), 10.81 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．７２分。
【１２７７】
中間体Ｌ１：（２Ｓ）−メチル２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパノエート
【１２７８】
【化３５２】
2011529955.tif 000383
【１２７９】
水素化ナトリウム（１．８４ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロパノエート（中間体Ｃ７ａ）（６．０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に窒素下で加えた。得られた懸濁液を、０℃で１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１５）（８．１４ｇ，３０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃未満の温度を維持しながら滴加した。反応混合物を、０℃で１０分間撹拌した。次に、周囲温度に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌで中和した。大部分のＴＨＦを、真空中で蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜７０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（２Ｓ）−メチル２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパノエート（７．７６ｇ，６４．８％）、ｅｅ５３％を与えた。この試料（１．４８ｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより、５０ｍｍ  ２０ｕｍ chiralcel ＯＪカラム上において（０．１％ＴＥＡで改変された）イソヘキサン中の３０％イソプロパノールで溶離して精製して、（２Ｓ）−メチル２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシプロパノエート（１．０３ｇ，９９％ｅｅ）を生じた。
【１２８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.14 (6H, m), 3.68-3.75 (4H, m), 3.98 - 4.00 (2H, m), 5.80 - 5.82 (1H, m), 7.74 - 7.77 (1H, m), 8.33 - 8.35 (1H, d), 8.59 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.67 - 8.68 (1H, m)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．１３分。
【１２８１】
中間体Ｌ２：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシプロパン酸メチル
【１２８２】
【化３５３】
2011529955.tif 000384
【１２８３】
鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．９６ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−エトキシ−２−ヒドロキシプロパノエート（中間体Ｇ４）（２．９７ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）に、窒素下において１分間にわたって少量ずつ加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１５）（５．８７ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間にわたって滴加した。得られた混合物を、周囲温度に暖め、２時間撹拌した。その反応を、約１０℃に冷却し、１Ｍクエン酸（２０ｍＬ）を加え、その混合物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシプロパン酸メチル（５．７ｇ，７０％ｅｅ）を生じた。これを、更に、キラルＨＰＬＣにより、Chiralcel ＯＪ上において、イソヘキサン／イソプロパノール／トリエチルアミン（７０：３０：０．１）、６０ｍＬ／分で溶離して精製して、鏡像異性体について純粋な生成物（３．８ｇ，５０％）を無色ガムとして生じた。
【１２８４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 3.60 - 3.73 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.00 - 4.11 (2H, m), 5.85 (1H, dd), 7.45 (1H, dd), 8.00 (1H, dd), 8.42 (1H, s), 8.
58 (1H, s), 8.61 (1H, dd)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．８４分。
【１２８５】
中間体Ｍ１：４−クロロ−１−（３−メチルピリジン−４−イル）ピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【１２８６】
【化３５４】
2011529955.tif 000385
【１２８７】
三塩化ホスホリル（７．５９ｍＬ，７９．２ｍｍｏｌ）を、１−（３−メチルピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−オン（中間体Ｍ２）（９００ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）に加え、得られた懸濁液を、１００℃で２４時間撹拌し、その間に、溶液が形成された。これを、蒸発させ、エーテル（３ｘ１０ｍＬ）で研和し、真空中で乾燥させた。得られた固体を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、そして１０ｇのポリマー支持カーボネートと一緒に２時間撹拌した。その混合物を濾過し、蒸発させて、４−クロロ−１−（３−メチルピリジン−４−イル）ピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（７００ｍｇ，７２％）を与えた。
【１２８８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (3H, s), 7.62 (1H, d), 8.64 (1H, d), 8.74 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.94 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．２２分。
【１２８９】
中間体Ｍ２：１−（３−メチルピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−オン
【１２９０】
【化３５５】
2011529955.tif 000386
【１２９１】
濃硫酸（０．２４１ｍＬ，４．５２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１０ｍＬ）中の５−アミノ−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体Ｍ３）（９００ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、得られた溶液を、１００
℃で３時間撹拌した。その混合物を冷却し、約半分の容量へと蒸発させ、水（１０ｍＬ）を加え、撹拌した。その混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ３〜４へ調整し、１時間撹拌した。形成された固体を、濾過によって集め、水（２ｘ７．５ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１−（３−メチルピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−オン（７５０ｍｇ，７１％）を与えた。
【１２９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (3H, s), 7.51 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.68 (1H, s), 12.48 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２８；
ＨＰＬＣｔＲ＝０．７３分。
【１２９３】
中間体Ｍ３：５−アミノ−１−（３−メチルピリジン−４−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
【１２９４】
【化３５６】
2011529955.tif 000387
【１２９５】
４−ヒドラジニル−３−メチルピリジン（ＣＡＳｎｏ．１１４９１３−５１−８）（７００ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に窒素下において−５℃で懸濁させた。２−（エトキシメチレン）マロノニトリル（６９４ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を、２分間にわたって少量ずつ加え、その混合物を、約０℃で０．５時間撹拌後、還流しながら２時間加熱した。その混合物を、冷却させた後、減圧下で蒸発させて、粗製５−アミノ−１−（３−メチルピリジン−４−イル）ピラゾール−４−カルボニトリルを与え、それを、更に精製することなく用いた。
【１２９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, m), 7.07 (1H, d), 7.87 (2H, m), 7.98 (1H, d), 10.22 (1H, s)。
中間体Ｎ１：１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【１２９７】
【化３５７】
2011529955.tif 000388
【１２９８】
Ｂ１５ｂと同様に、Ｎ２から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.36 (3H , s), 7.69 - 7.71 (1H, m), 7.85 - 7.89 (1H, m), 7.92 - 7.96 (1H, m), 8.06 - 8.07 (1H, m), 8.15 - 8.17 (1H, m), 8.33 (1H,
s), 12.36 (1H, s)。
【１２９９】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１；
ＨＰＬＣｔＲ＝０．９６分。
中間体Ｎ２：５−アミノ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【１３００】
【化３５８】
2011529955.tif 000389
【１３０１】
Ｂ１５ａと同様に、（２−メタンスルホニル）フェニルヒドラジン（ＣＡＳｎｏ．７０４−４２−７）から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (3H, s), 6.62 (2H, s), 7.53 - 7.55 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.79 - 7.83 (1H, m), 7.86 - 7.90 (1H, m), 8.09 - 8.12 (1H, m)。
【１３０２】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６３；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．１１分。
中間体Ｏ１：（２Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ−２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ペンタンアミド
【１３０３】
【化３５９】
2011529955.tif 000390
【１３０４】
トリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ）（０．４９１ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたトルエン（５ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（９２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において１分間にわたって滴加した。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ペンタノエート（中間体Ｏ２）（４２０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間にわたって滴加した。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌し、周囲温度に暖めた後、６０℃で２０時間加熱した。その混合物を冷却し、そして１Ｍクエン酸（１０ｍＬ）を、激しく撹拌しながら加えた。その混合物を、酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１８０ｍｇ，３７％）を生じた。
【１３０５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.78 - 1.81 (2H, m), 2.20 - 2.30 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.71 (2H, t), 5.90 - 5.93 (1H, m), 7.45 (1H, dd), 7.51 (1H, dd), 7.99 (1H, dd), 8.07 - 8.08 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.60 (1H, dd), 8.62 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．３３分。
【１３０６】
中間体Ｏ２：（２Ｓ）−５−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ−２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシペンタン酸メチル
【１３０７】
【化３６０】
2011529955.tif 000391
【１３０８】
鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．２５６ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヒドロキシペンタン酸メチル（中間体Ｏ３）（１．４ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）に、窒素下において１分間にわたって少量ずつ加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．５６２ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間にわたって滴加し、その混合物を、周囲温度に暖め、２時間撹拌した。その混合物を、１０℃に冷却し、１Ｍクエン酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、ラセミ生成物を生じた。これを、キラルＨＰＬＣによって精製して、生成物（８５０ｍｇ，３２％）を与えた。
【１３０９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.08 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.16 - 2.24 (2H, m), 3.72 (2H, t), 3.77 (3H, s), 5.62 (1H, t), 7.47 (1H, dd), 7.99
(1H, dd), 8.36 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.59 (1H, dd)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．３２分。
【１３１０】
中間体Ｏ３：５−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ−２−ヒドロキシペンタン酸メチル
【１３１１】
【化３６１】
2011529955.tif 000392
【１３１２】
１．６Ｍブチルリチウム溶液（６．４２ｍＬ，１０．２７ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却されたＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．５８３ｍＬ，１１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で２分間にわたって滴加した。得られた溶液を、−７８℃で１０分間撹拌し、そしてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）ペンタン酸メチル（中間体Ｏ４）（２．３ｇ，９．３３ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴加した。得られた溶液を、−７８℃で１０分間撹拌後、周囲温度に暖めた。そのエノレート溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ素（２．６５ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）に窒素下において−７８℃で１０分間にわたって滴加し、１０分間撹拌し、周囲温度に暖めた。その混合物を、−７８℃に再冷却し、１Ｍクエン酸（５０ｍＬ）中に注ぎ、エーテル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、１Ｍメタ重亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、１：１のジエチルエーテル：アセトニトリル（６０ｍＬ）中に溶解させ、（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）銀（２．３５０ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）（３．４６ｇ，１４．９３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で２０時間撹拌した。その混合物を、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜６０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１．４ｇ）を与えた。
【１３１３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.56 - 1.80 (3H, m), 1.83 - 1.95 (1H, m), 3.22 (1H, d), 3.66 (2H, t), 3.78 (3H, s), 4.23 - 4.30 (1H, m)。
【１３１４】
中間体Ｏ４：５−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシペンタン酸メチル
【１３１５】
【化３６２】
2011529955.tif 000393
【１３１６】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の tert−ブチルクロロジメチルシラン（２７．１ｇ，１７９．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５−ヒドロキシペンタン酸メチル（ＣＡＳｎｏ．１４２７３−９２−８，Huckstep, M.; Taylor, R. J. K.; Caton, M. P. L. Synthesis 1982, 10, 881）（１９．８ｇ，１４９．８２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１５．３０ｇ，２２４．７３ｍｍｏｌ）の５℃撹拌溶液に窒素下で１０分間にわたって滴加した。得られた懸濁液を、周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２ｘ２００ｍＬ）および飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１９．３ｇ，５２％）を与えた。
【１３１７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.50 - 1.59 (2H, m), 1.65 - 1.72 (2H, m), 2.35 (2H, t), 3.62 (2H, t), 3.65 (3H, s)。
中間体Ｐ１：４−クロロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【１３１８】
【化３６３】
2011529955.tif 000394
【１３１９】
三塩化ホスホリル（３４．２ｍｌ，３５６．８８ｍｍｏｌ）を、１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（中間体Ｐ２）（５．０ｇ，１７．８４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１００℃で４時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、そして残留物を、氷（約２００ｇ）に激しく撹拌しながら加えた。その混合物を、３０分間撹拌し、固体を濾過によって集め、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させた。その固体を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物（４．５ｇ，８５％）を生じた。
【１３２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 - 7.80 (1H, m), 7.88 - 7.91 (1H, m), 7.95 - 7.98 (1H, m), 8.05 - 8.07 (1H, m), 8.79 (1H, s), 8.88 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９９；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．３９分。
【１３２１】
中間体Ｐ２：１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５Ｈ−ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−オン
【１３２２】
【化３６４】
2011529955.tif 000395
【１３２３】
濃硫酸（５．４３ｍＬ，１０１．９６ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１００ｍＬ）中の５−アミノ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体Ｐ３）（１４．３ｇ，５６．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、１００℃で４時間撹拌した。その混合物を蒸発させて、その元の容量の約半分とし、水（７５ｍＬ）を加えた。その混合物を１時間撹拌し、固体を濾過によって集め、水（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、真空中において５０℃で乾燥させて、生成物（１０．２ｇ，６４％）を生じた。
【１３２４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 (1H, d), 7.85 - 7.92 (1H, m), 7.93 - 7.97 (1H, m), 7.98 - 8.01 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.32 (1H, s), 12.37 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．４５分。
【１３２５】
中間体Ｐ３：５−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−カルボニトリル
【１３２６】
【化３６５】
2011529955.tif 000396
【１３２７】
（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（ＣＡＳｎｏ．３６５−３４−４）（１０．０ｇ，５６．７７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に窒素下において０℃で溶解させた。２−（エトキシメチレン）マロノニトリル（６．９３ｇ，５６．７７ｍｍｏｌ）を、２分間にわたって少量ずつ加え、その混合物を、約０℃で０．５時間撹拌した。その反応を、還流しながら２時間加熱した。追加のメタノール（１５ｍＬ）を加えて、移動度を促進した。その混合物を冷却させ、蒸発させて、生成物（１４．３ｇ，１００％）を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【１３２８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.63 (2H, s), 7.53 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.74 - 7.77 (1H, m), 7.82 - 7.86 (1H, m), 7.91 - 7.94 (1H, m)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５３；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．６０分。
【１３２９】
中間体Ｑ１：（２Ｓ）−３−エトキシ−２−［１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパン酸メチル
【１３３０】
【化３６６】
2011529955.tif 000397
【１３３１】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル２−（１−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−エトキシプロパノエート（中間体Ｑ２）（８００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（２００ｍｇ）を、水素雰囲気下で２４時間撹拌した。その混合物を濾過し、炭素上１０％（２００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１．０ｇ
）を加え、その混合物を加熱して２時間還流した。混合物を冷却させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（４００ｍｇ，５４％）を与えた。
【１３３２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 3.62 - 3.73 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.00 - 4.11 (2H, m), 5.84 (1H, dd), 7.63 - 7.66 (1H, m), 8.27 - 8.29 (1H, m), 8.38
(1H, s), 8.58 (1H, s), 8.88 - 8.89 (1H, m)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．１３分。
【１３３３】
中間体Ｑ２：（２Ｓ）−２−［１−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−エトキシプロパン酸メチル
【１３３４】
【化３６７】
2011529955.tif 000398
【１３３５】
鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．３１６ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）を、５℃に冷却されたテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−エトキシ−２−ヒドロキシプロパノエート（中間体Ｇ４）（０．９７６ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）に窒素下で１分間にわたって少量ずつ加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌した。４−クロロ−１−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｋ３）（１．１ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、１分間にわたって少量ずつ加えた。得られた混合物を、周囲温度に暖め、２時間撹拌した。その混合物を、１０℃に冷却し、１Ｍクエン酸（２０ｍＬ）で急冷し、そして酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１．１ｇ，７３％）を生じた。
【１３３６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 3.72 (2H, d), 3.81 (3H, s), 3.99 - 4.13 (2H, m), 5.84 (1H, dd), 8.22 - 8.24 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.81
- 8.82 (1H, m)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．５２分。
【１３３７】
中間体Ｒ１：（２Ｓ）−３−シクロブチルオキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【１３３８】
【化３６８】
2011529955.tif 000399
【１３３９】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（７．３９ｍＬ，７．３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｒ２）（２．７ｇ，７．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加え、得られた溶液を、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１．５ｇ，８１％）を与えた。
【１３４０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 - 1.56 (1H, m), 1.70 - 1.76 (1H, m), 1.90 - 2.00 (2H, m), 2.19 - 2.26 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.61(1H, d), 3.67 - 3.73 (2H, m),
3.97 - 4.05 (1H, m), 4.35 - 4.38 (1H, m), 8.14 (1H, d), 9.15 (1H, s), 9.43 (1H,
d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．３１分。
【１３４１】
中間体Ｒ２：（２Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ−３−シクロブチルオキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【１３４２】
【化３６９】
2011529955.tif 000400
【１３４３】
トリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ）（１１．４４ｍＬ，２２．８８ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたトルエン（５０ｍＬ）中の５−メチルピラジン−２−アミン（ＣＡＳｎｏ．５５２１−５８−４）（２．４９７ｇ，２２．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で５分間にわたって滴加した。得られた溶液を、０℃で１５分間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロブトキシプロパノエート（中間体Ｒ３）（６．０ｇ，２０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間にわたって滴加した。得られた溶液を、周囲温度に暖めた後、加熱して２時間還流した。その混合物を冷却させ、２０％酒石酸カリウムナトリウム（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加え、そして混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。水性層を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で再抽出した。有機相を一緒にし、水（５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（２．７ｇ，３６％）を生じた。
【１３４４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.19 (3H, s), 2.00 (3H, s), 0.99 (9H, s), 1.48 - 1.51 (1H, m), 1.67 - 1.70 (1H, m), 1.91 - 1.94 (2H, m), 2.16 - 2.21 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.55 (1H, dd), 3.69 (1H, dd), 3.93 - 3.97 (1H, m), 4.39 - 4.41 (1H, m),
8.14 (1H, d), 9.00 (1H, s), 9.43 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．２８分。
【１３４５】
中間体Ｒ３：（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロブトキシプロパノエート
【１３４６】
【化３７０】
2011529955.tif 000401
【１３４７】
中間体Ｃ７ａについて記載されたのと同様の手順を用い、シクロブタノールを用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.00 (d, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.31 - 1.44 (m, 1H), 1.50 - 1.60 (m, 1H), 1.65 - 1.79 (m, 2H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 3.35 - 3.45 (m, 2H),
3.59 (s, 3H), 3.83 - 3.92 (m, 1H), 4.27 - 4.32 (m, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＩ＋）Ｍ−Ｃ４Ｈ９＝２３１．１０６９；
ＧＣｔＲ＝１０．９５分。
【１３４８】
中間体Ｒ４：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロブトキシプロパン酸
【１３４９】
【化３７１】
2011529955.tif 000402
【１３５０】
ヨウ化リチウム（１．９８６ｇ，１４．８４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロブトキシプロパノエート（中間体Ｒ３）（１．０７ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、光から保護し、そして還流しながら（７５℃）６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、逐次的に、１Ｍメタ重亜硫酸ナトリウム（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物（０．９２０ｇ，９０％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【１３５１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.09 (d, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.40 - 1.54 (m, 1H), 1.59 - 1.71 (m, 1H), 1.75 - 1.90 (m, 2H), 2.10 - 2.22 (m, 2H), 3.40 - 3.57 (m, 2H),
3.90 - 4.02 (m, 1H), 4.25 - 4.31 (m, 1H), 12.55 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＩ＋）Ｍ＋＝２７４；
ＧＣｔＲ＝１１．０９分。
【１３５２】
中間体Ｒ５：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１３５３】
【化３７２】
2011529955.tif 000403
【１３５４】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１３３ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロブトキシプロパン酸（中間体Ｒ４）（２５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において室温で加えた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。ピリジン（０．１４７ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（１０８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。１Ｍクエン酸（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１９５ｍｇ，５８．７％）を与えた。
【１３５５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.01 (d, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.24 - 1.37 (m, 1H), 1.43 - 1.53 (m, 1H), 1.59 - 1.72 (m, 2H), 1.94 - 2.06 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.33 -
3.44 (m, 2H), 3.77 - 3.87 (m, 1H), 4.29 - 4.34 (m, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.02 - 8.06 (m, 1H), 9.25 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．４７；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．６０分。
【１３５６】
中間体Ｒ６：（Ｓ）−３−シクロブトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１３５７】
【化３７３】
2011529955.tif 000404
【１３５８】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．４３９ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｒ５）（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そ
して逐次的に、水（５ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（４６．０ｍｇ，８４％）を与えた。
【１３５９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.34 - 1.49 (m, 1H), 1.52 - 1.64 (m, 1H), 1.71 - 1.85 (m, 2H), 2.05 - 2.16 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.46 - 3.56 (m, 2H), 3.87 - 3.97 (m, 1H), 4.17 - 4.24 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 1H), 9.48 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５１．３３；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．３１分。
【１３６０】
中間体Ｓ１：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−エトキシ−Ｎ−（５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１３６１】
【化３７４】
2011529955.tif 000405
【１３６２】
ヘキサン中の２Ｍトリメチルアルミニウム（０．４５７ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２２ｍＬ）中の５−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン（ＣＡＳｎｏ．７７６１８−９９−６）（０．１１１ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（６ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−エトキシプロパノエート（中間体Ｌ２）（０．３００ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、この温度で滴加した。添加を終えた後、溶液を周囲温度に暖めた後、還流しながら１６時間加熱した。その混合物を、周囲温度に冷却させ、２日間放置した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨで溶離して精製して、生成物を与えた。
【１３６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, t), 2.41 (3H, s), 3.52 - 3.61 (2H, m), 3.99 - 4.07 (2H, m), 5.99 (1H, t), 7.38 - 7.42 (1H, m), 7.57 - 7.60 (1H, m), 7.93 - 7.95 (1H, m), 8.11 - 8.15 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.54 - 8.56 (2H, m), 8.64 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８６；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．２６分。
【１３６４】
中間体Ｔ１：（３Ｓ）−３−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【１３６５】
【化３７５】
2011529955.tif 000406
【１３６６】
鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．４７０ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．７６４ｍＬ，９．８０ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳｎｏ．５２０７９−２３−９）（２．８７ｇ，１０．７７ｍｍｏｌ）を、５℃未満の温度を維持しながら少量ずつ加えた。反応混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１．９７０ｇ，６１％）を与えた。
【１３６７】
1H NMR  (400 MHz, CDCl3) 2.52 - 2.62 (1H, m), 2.92 - 3.00 (1H, m), 4.41 - 4.47
(1H, m), 4.59 - 4.64 (1H, m), 6.11 - 6.16 (1H, m), 7.46 - 7.49 (1H, m), 8.00 - 8.02 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.61 - 8.63 (1H, m), 8.64 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．５１分。
【１３６８】
中間体Ｔ２：（３Ｓ）−３−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【１３６９】
【化３７６】
2011529955.tif 000407
【１３７０】
中間体Ｔ１について記載されたのと同様の手順を用い、中間体Ｂ１を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  2.53 - 2.63 (1H, m), 2.92 - 2.99 (1H, m), 4.41 - 4.47
(1H, m), 4.59 - 4.65 (1H, m), 6.12 - 6.16 (1H, m), 7.44 - 7.55 (3H, m), 7.60 - 7.63 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.60 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．９８分。
【１３７１】
中間体Ｕ１：（Ｓ）−３−シクロブトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１３７２】
【化３７７】
2011529955.tif 000408
【１３７３】
中間体Ｈ１と同様に、（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｕ２）から製造した。
【１３７４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.45 - 1.60 (1H, m), 1.64 - 1.74 (1H, m), 1.90 - 2.04 (2H, m), 2.17 - 2.26 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.63 - 3.74 (2H, m), 3.97 - 4.04 (1H, m), 4.11 - 4.17 (1H, m), 4.34 - 4.36 (1H, m), 7.51 - 7.54 (1H, m), 8.07 - 8.13
(2H, m), 9.26 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５１；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．３０分。
【１３７５】
中間体Ｕ２：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロブトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１３７６】
【化３７８】
2011529955.tif 000409
【１３７７】
中間体Ｅ２と同様に、（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロブトキシプロパン酸（中間体Ｒ４）から製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.19  (6H, d),  0.99 (9H, s), 1.46 - 1.52 (1H, m), 1.67 - 1.70 (1H, m), 1.89 - 1.94 (2H, m), 2.16 - 2.20 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.49 -
3.54 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.93 - 3.97 (1H, m), 4.36 - 4.38 (1H, m), 7.49 - 7.52 (1H, m), 8.10 - 8.14 (2H, m), 9.01 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．５７分。
【１３７８】
中間体Ｖ１：１−（２−メチルピリジン−３−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
【１３７９】
【化３７９】
2011529955.tif 000410
【１３８０】
中間体Ｘ１について記載されたのと同様の手順を用い、３−ブロモ−２−メチルピリジン（ＣＡＳｎｏ．３８７４９−７９−０）を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.07 - 1.32 (m, 18H), 3.09 (s, 3H), 7.01 - 7.12 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 1H), 8.12 - 8.18 (m, 1H), 9.39 - 9.62 (m, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４．３９；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．５７分。
【１３８１】
中間体Ｖ２：３−ヒドラジニル−２−メチルピリジン塩酸塩
【１３８２】
【化３８０】
2011529955.tif 000411
【１３８３】
ジオキサン中の塩化水素（５．６７ｍＬ，２２．６７ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の１−（２−メチルピリジン−３−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（中間体Ｖ１）（７３３ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、還流しながら２０分間加熱した。反応混合物を、冷却させた後、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を、濾過によって集め、真空中で乾燥させて、３−ヒドラジニル−２−メチルピリジン塩酸塩（３６２ｍｇ，１００％）を与えた。
【１３８４】
1H NMR  (400 MHz, DMSO) δ 2.66 (3H, s), 7.80 - 7.83 (1H, m), 7.95 - 7.97 (1H,
m), 8.23 - 8.25 (1H, m), 9.15 (1H, s), 11.30 (1H, s)；
ＬＣＭＳにはイオンなし（１ＮＨ消失）。
【１３８５】
中間体Ｖ３：５−アミノ−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【１３８６】
【化３８１】
2011529955.tif 000412
【１３８７】
ＭＰ−カーボネート（２．６４ｍｍｏｌ／ｇ）（２．６ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−ヒドラジニル−２−メチルピリジン塩酸塩（中間体Ｖ２）（３６２ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。２−（エトキシメチレン）マロノニトリル（２７７ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を、窒素下において−５℃に冷却されたＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の上の固体の懸濁液に加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌後、室温に暖め、窒素下において還流しながら２時間加熱した。反応混合物を冷却させ、蒸発乾固させて、生成物（２１０ｍｇ，４６．５％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【１３８８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 6.65 (2H, s), 7.39 - 7.43 (1H, m), 7.74 (1H d), 7.79 (1H, s), 8.58 - 8.60 (1H, m)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２００；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．２１分。
【１３８９】
中間体Ｖ４：１−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【１３９０】
【化３８２】
2011529955.tif 000413
【１３９１】
濃硫酸（０．２５８ｍＬ，４．８５ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）中の５−アミノ−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体Ｖ３）（８７８ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、１００℃で１時間撹拌した。その反応を室温に冷却させ、そして蒸発させて、約半分の容量とし、水（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ４へ調整した。得られた沈殿を、濾過によって集め、水で十分に洗浄後、真空中で乾燥させて、１−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（５２５ｍｇ，５２％）を与えた。
【１３９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.28 (3H, s), 7.44 - 7.47 (1H, m), 7.85 - 7.87 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.61 - 8.63 (1H, m), 12.3 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２８；
ＨＰＬＣｔＲ＝０．６５分。
【１３９３】
中間体Ｖ５：４−クロロ−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１３９４】
【化３８３】
2011529955.tif 000414
【１３９５】
中間体Ｘ５について記載されたのと同様の手順を用い、中間体Ｖ４を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.32 (s, 3H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 1H), 8.67 - 8.70 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.91 (s, 1H)。
【１３９６】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６．２９；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．２９分。
中間体Ｗ１：６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【１３９７】
【化３８４】
2011529955.tif 000415
【１３９８】
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２．６１ｍＬ，７２．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６−アミノニコチン酸（ＣＡＳｎｏ．３１６７−４９−５）（５ｇ，３６．２０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（２１．７２ｍＬ，４３．４４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９．０２ｇ，４７．０６ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、シリカ上に乾燥装填し（was dry loaded onto silica）、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離して精製して、生成物（４．５０ｇ，７５％）とした。
【１３９９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.95 (6H, s), 6.28 (2H, s), 6.38 - 6.44 (1H, m), 7.42 - 7.47 (1H, m), 7.99 - 8.04 (1H, m)。
中間体Ｘ１：１−（４−メチルピリジン−３−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
【１４００】
【化３８５】
2011529955.tif 000416
【１４０１】
塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体（０．９６Ｍ）（２３．６２ｍＬ，２２．６７ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルピリジン（ＣＡＳｎｏ．３４３０−２２−６）（３ｇ，１７．４４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、室温に加温し、３時間撹拌した。反応温度を０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（６．０２ｇ，２６．１６ｍｍｏｌ）を、１０℃未満の温度を維持しながら滴加した。その反応を、室温に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜９０％酢酸エチル部溶離して精製して、生成物（４．５０ｇ，８０％）を与えた。
【１４０２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 - 1.49 (18H, m), 2.34 (3H, s), 6.90 (1H, s), 7.13 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.60 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．１５分。
【１４０３】
中間体Ｘ２：３−ヒドラジニル−４−メチルピリジン塩酸塩
【１４０４】
【化３８６】
2011529955.tif 000417
【１４０５】
中間体Ｖ２について記載されたのと同様の手順を用い、中間体Ｘ１を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.44 (3H, s), 7.79 - 7.80 (1H, m), 8.38 (2H, d), 9.07 (1H, s), 11.4 (2H, s)。
【１４０６】
中間体Ｘ３：５−アミノ−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【１４０７】
【化３８７】
2011529955.tif 000418
【１４０８】
中間体Ｖ３について記載されたのと同様の手順を用い、中間体Ｘ２を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.09 (3H, s), 6.68 (2H, s), 7.50 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.44 - 8.48 (1H, m), 8.57 (1H, d)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２００；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．４７分。
【１４０９】
中間体Ｘ４：１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【１４１０】
【化３８８】
2011529955.tif 000419
【１４１１】
中間体Ｖ４について記載されたのと同様の手順を用い、中間体Ｘ３を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.15 (3H, s), 7.51 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.57 - 8.59 (2H, m), 12.5 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２８；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．３６分。
【１４１２】
中間体Ｘ５：４−クロロ−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１４１３】
【化３８９】
2011529955.tif 000420
【１４１４】
オキシ塩化リン（５．１０ｍｌ，５４．７５ｍｍｏｌ）を、１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．６２２ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。トルエンを残留物に加え、そして反応混合物を濃縮した。これを繰り返して、過剰のＰＯＣｌ３を除去した。残留物を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＭＰカーボネートを加え（約３ｇ）、一晩撹拌させた。ＤＭＦを真空中で蒸発させて、粗生成物を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【１４１５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.1 (3H, s), 7.60 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.68 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.91 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．６９分。
【１４１６】
中間体Ｙ１：（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）プロパノエート
【１４１７】
【化３９０】
2011529955.tif 000421
【１４１８】
過塩素酸マグネシウム（２．７９ｇ，１２．４９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（ＣＡＳｎｏ．１１８７１２−３９−３）（５．１ｇ，４９．９６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オール（ＣＡＳｎｏ．２６５５０−５５−０）（４．５０ｇ，４９．９６ｍｍｏｌ）に周囲温度で一度に加えた。得られた懸濁液を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で希釈後、１Ｈ−イミダゾール（６．８０ｇ，９９．９２ｍｍｏｌ）および tert−ブチルクロロジメチルシラン（９．０４ｇ，５９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、酢酸エチル（１２５ｍＬ）中に再溶解させ、そして逐次的に、水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（４．５２ｇ，３０％）を与えた。
【１４１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.00 (d, 6H), 0.82 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 3.13 - 3.28 (m, 5H), 3.50 - 3.64 (m, 6H), 4.26 - 4.32 (m, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７．１９；
ＨＰＬＣｔＲ＝１０．８２分。
【１４２０】
中間体Ｙ２：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【１４２１】
【化３９１】
2011529955.tif 000422
【１４２２】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ）（１．１２６ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（５ｍＬ）中の５−メチルピラジン−２−アミン（２１４ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）に滴加した。得られた溶液を、２０分間撹拌した。トルエン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）プロパノエート（中間体Ｙ１）（６００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に加え、得られた溶液を、還流しながら５時間撹拌した。その反応を、室温に冷却させた後、酢酸エチル（３０ｍＬ）および２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、それを、激しく１６時間撹拌した。相を分離し、そして有機層を、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（２３０ｍｇ，３１％）を与えた。
【１４２３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.17 (d, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.16 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.25 - 3.32 (m, 4H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.60 - 3.68 (m, 1H), 3.74 - 3.80 (m, 1H), 3.82 - 3.87 (m, 1H), 4.35 - 4.40 (m, 1H), 8.12 - 8.13 (m, 1H), 8.98 (s,
1H), 9.42 (d, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．２３；
ＨＰＬＣｔＲ＝１０．７０分。
【１４２４】
中間体Ｙ３：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【１４２５】
【化３９２】
2011529955.tif 000423
【１４２６】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１１９９μｌ，１．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｙ２）（２３０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）に２０℃で加えた。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（８０ｍ
ｇ，５０％）を与えた。
【１４２７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.34 - 3.45 (m, 5H), 3.66 - 3.81 (m, 2H), 3.97 - 4.03 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.34 - 4.39 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.41 (d, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０．２９；
ＨＰＬＣｔＲ＝０．９５分。
【１４２８】
中間体Ｙ４：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１４２９】
【化３９３】
2011529955.tif 000424
【１４３０】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ）（０．９３８ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（５ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（１９４ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）に滴加した。得られた溶液を、２０分間撹拌した。トルエン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）プロパノエート（中間体Ｙ１）（５００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に加え、得られた溶液を、還流しながら５時間撹拌した。その反応を、室温に冷却させた後、酢酸エチル（３０ｍＬ）および２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、それを、激しく１６時間撹拌した。相を分離し、そして有機層を、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（３８８ｍｇ，６２％）を与えた。
【１４３１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.01 (d, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.93 (d, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.06 - 3.21 (m, 5H), 3.44 - 3.53 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 4.29 (t, 1H), 7.49 -
7.55 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.01 - 8.05 (m, 1H), 9.25 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２４；
ＨＰＬＣｔＲ＝１１．３１分。
【１４３２】
中間体Ｙ５：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１４３３】
【化３９４】
2011529955.tif 000425
【１４３４】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（２０２８μｌ，２．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｙ４）（３８８ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）に２０℃で加えた。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離して精製して、生成物（２００ｍｇ，７４％）を与えた。
【１４３５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.04 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.17 - 3.23 (m, 4H), 3.25 - 3.31 (m, 1H), 3.55 - 3.73 (m, 3H), 4.16 - 4.23 (m, 1H), 5.94 (d, 1H), 7.59 -
7.65 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.12 - 8.16 (m, 1H), 9.48 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９．３１；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．１１分。
【１４３６】
中間体Ｙ６：（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）プロパノエート
【１４３７】
【化３９５】
2011529955.tif 000426
【１４３８】
過塩素酸マグネシウム（２．７３ｇ，１２．２４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（ＣＡＳｎｏ．１１８７１２−３９−３）（５ｇ，４８．９８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（ＣＡＳｎｏ．４９８４−２２−９）（４．４１ｇ，４８．９８ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。得られた懸濁液を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。これを、単離せず、粗製状態で次の工程に用いた。
【１４３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.11 (d, 3H), 3.31 - 3.40 (m, 5H), 3.64 - 3.72 (m, 1H), 3.75 - 3.80 (m, 4H), 3.89 - 3.95 (m, 1H), 4.27 - 4.30 (m, 1H)；ＯＨは認められなかった。
【１４４０】
中間体Ｙ７：（２Ｓ）−メチル２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）プロパノエート
【１４４１】
【化３９６】
2011529955.tif 000427
【１４４２】
水素化ナトリウム（９４ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）プロパノエート（中間体Ｙ６）（３００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１）（５３８ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温まで暖め、３０分間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（１０ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（３５８ｍｇ，５４．５％）を与えた。
【１４４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.07 (d, 3H), 3.23 - 3.40 (m, 5H), 3.68 - 3.77 (m, 4H), 4.05 - 4.10 (m, 2H), 5.81 (t, 1H), 7.56 - 7.71 (m, 3H), 7.73 - 7.79 (m, 1H),
8.57 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．１７；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．８６分。
【１４４４】
中間体Ｙ８：（２Ｓ）−メチル２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）プロパノエート
【１４４５】
【化３９７】
2011529955.tif 000428
【１４４６】
水素化ナトリウム（６２．４ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）プロパノエート（中間体Ｙ６）（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた混合物を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１５）（３６０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温まで暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（１０ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢
酸エチルで溶離して精製して、生成物（２４５ｍｇ，５５．８％）を与えた。
【１４４７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, 3H), 3.33 - 3.48 (m, 5H), 3.74 - 3.82 (m, 4H), 4.13 - 4.18 (m, 2H), 5.81 - 5.86 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.98 - 8.02 (m, 1H), 8.39 - 8.41 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.60 - 8.63 (m, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２．３６；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．９３分。
【１４４８】
中間体Ｙ９：（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）プロパノエート
【１４４９】
【化３９８】
2011529955.tif 000429
【１４５０】
tert−ブチルクロロジメチルシラン（７．０９ｇ，４７．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）プロパノエート（中間体Ｙ６）（７．５３ｇ，３９．１８ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（５．３３ｇ，７８．３５ｍｍｏｌ）に窒素下において室温で加えた。得られた溶液を、４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、酢酸エチル（１２５ｍＬ）中に再溶解させ、そして逐次的に、水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（２．５８ｇ，２１．５％）を与えた。
【１４５１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ -0.01 (d, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.97 (d, 3H), 3.13 - 3.29 (m, 5H), 3.49 - 3.64 (m, 6H), 4.26 - 4.31 (m, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）Ｍ−Ｃ４Ｈ９＝２４９；
ＧＣｔＲ＝１０．９２分。
【１４５２】
中間体Ｙ１０：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｒ）−２−メトキシプロポキシ）プロパン酸
【１４５３】
【化３９９】
2011529955.tif 000430
【１４５４】
ヨウ化リチウム（４．５１ｇ，３３．６７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｒ）−２−メトキシプロポキシ）プロパノエート（中間体Ｙ９）（２．５８ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、光から保護し、そして還流しながら（７５℃）６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、逐次的に、１Ｍメタ重亜硫酸ナトリウ
ム（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物（１．１６６ｇ，４７．４％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【１４５５】
中間体Ｙ１１：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【１４５６】
【化４００】
2011529955.tif 000431
【１４５７】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１７０ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）プロパン酸（中間体Ｙ１０）（２５０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において室温で加えた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−メチルピラジン−２−アミン（１４０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に加え、得られた溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜９０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１７０ｍｇ，５１．８％）を与えた。
【１４５８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.01 (d, 6H), 0.80 (s, 9H), 0.91 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.09 - 3.23 (m, 5H), 3.47 - 3.63 (m, 3H), 4.35 - 4.40 (m, 1H), 8.20 (s, 1H),
9.09 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．４３；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．９９分。
【１４５９】
中間体Ｙ１２：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−メトキシプロポキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド
【１４６０】
【化４０１】
2011529955.tif 000432
【１４６１】
フッ化テトラブチルアンモニウム（８８１μｌ，０．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２２０３μｌ）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｒ）−２−メトキシプロポキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド（中間体Ｙ１１）（１６９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）に窒素下において室温で加えた。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３
ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し戻し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（６４．０ｍｇ，５３．９％）を与えた。
【１４６２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.33 - 3.43 (m, 5H), 3.68 - 3.82 (m, 2H), 4.04 - 4.11 (m, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.53 (s, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.43 (d, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０．２４；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．０４分。
【１４６３】
中間体Ｚ１：４−フェノキシ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１４６４】
【化４０２】
2011529955.tif 000433
【１４６５】
（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（ＣＡＳｎｏ．３６５−３４−４）（１０２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４，６−ジフェノキシピリミジン−５−カルバルデヒド（中間体Ｚ２）（１６９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を室温で５分間撹拌した。ポリスチレン上の２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（５２６ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波管中に密封した。その反応を、マイクロ波反応器中において１５０℃に１０時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜８０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（８８ｍｇ，４２．７％）を与えた。
【１４６６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.33 (2H, m), 7.34 - 7.39 (1H, m), 7.49 - 7.58 (3H, m), 7.67 - 7.71 (1H, m), 7.74 - 7.78 (1H, m), 7.90 - 7.92 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.56 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．６６分。
【１４６７】
中間体Ｚ２：（Ｓ）−２−アセトキシ−４−メトキシブタン酸
【１４６８】
【化４０３】
2011529955.tif 000434
【１４６９】
炭酸カリウム（６．０８ｇ，４４．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のフェノール（２．０７０ｇ，２２．００ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒド（１．７７０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、窒素下で一晩撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再溶解させ、そして逐次的に、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（２．５４ｇ，８７％）を与えた。
【１４７０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (4H, d), 7.31 (2H, t), 7.44 - 7.48 (4H, m), 8.40 (1H, s), 10.67 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．４８分。
【１４７１】
中間体ＡＡ１：（２Ｓ）−メチル２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−（メチルスルホニル）ブタノエート
【１４７２】
【化４０４】
2011529955.tif 000435
【１４７３】
水素化ナトリウム（５８．７ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）ブタノエート（中間体ＡＡ２）（１２０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１）（３５７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、３時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そし
て大部分のＴＨＦを真空中で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１６０ｍｇ，６１．６％）を与えた。
【１４７４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60 - 2.75 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.25 - 3.38 (2H,
m), 3.82 (3H, s), 5.79 - 5.82 (1H, m), 7.44 - 7.54 (3H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.54 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．０１分。
【１４７５】
中間体ＡＡ２：（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）ブタノエート
【１４７６】
【化４０５】
2011529955.tif 000436
【１４７７】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（２０７１μｌ，２．０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３１０６μｌ）中の（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−（メチルスルホニル）ブタノエート（中間体ＡＡ３）（４５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で急冷し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）で洗浄し戻し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１２０ｍｇ，５９％）を与えた。
【１４７８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.10 - 2.20 (1H, m), 2.38 - 2.46 (1H, m), 2.94 (4H,
m), 3.10 - 3.24 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.34 (1H, q), 7.26 (3H, s)。
中間体ＡＡ３：（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−（メチルスルホニル）ブタノエート
【１４７９】
【化４０６】
2011529955.tif 000437
【１４８０】
３−クロロペルオキシ安息香酸（７５３ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン
（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−（メチルチオ）ブタノエート（中間体ＡＡ４）（４１０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）に２５℃で一度に加えた。得られた懸濁液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で急冷し、水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物（４２０ｍｇ，９５％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【１４８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10 (9H, s), 2.18 - 2.24 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.00 - 3.04 (1H, m), 3.12 - 3.18 (1H, m), 3.52 (3H, s), 4.38 (1H, t), 7.35 - 7.47 (6H, m), 7.61 - 7.65 (4H, m)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝４５２；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．０分。
【１４８２】
中間体ＡＡ４：（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−（メチルチオ）ブタノエート
【１４８３】
【化４０７】
2011529955.tif 000438
【１４８４】
ナトリウムチオメトキシド（０．１８７ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（ＣＡＳｎｏ．２２０３５１−８２−６：Klar, U.; Schwede, W.; Skuballa, W.;
Buchmann, B.; Schirner, M. Ger. Offen. 1999 ＤＥ１９７３５５７５Ａ１号）（０．８２６ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。得られた溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ  ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、（Ｓ）−２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−（メチルチオ）ブタン酸（０．１６０ｇ，１６．９８％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。トリメチルシリルジアゾメタン溶液（エーテル中２Ｍ溶液，０．４１２ｍｌ，０．８２ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．１７４ｍｌ）中のメチルアルコール（０．１６７ｍｌ，４．１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−（メチルチオ）ブタン酸（０．１６０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２分間にわたって滴加した。得られた溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸（０．０７１ｍｌ，１．２４ｍｍｏｌ）で急冷し、周囲温度で１０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（０．１２０ｇ，７２．４％）を与えた。
【１４８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (9H, s), 1.94 - 2.05 (5H, m), 2.48 - 2.60 (2H,
m), 3.47 (3H, s), 4.33 - 4.36 (1H, m), 7.34 - 7.45 (6H, m), 7.62 - 7.67 (4H, m)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ−Ｐｈ）−＝３２５；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．６３分。
【１４８６】
中間体ＡＢ１：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１４８７】
【化４０８】
2011529955.tif 000439
【１４８８】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ）（０．４５５ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（１０ｍＬ）中の６−アミノニコチノニトリル（１０４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＢ２）（５００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温に暖めた。その温度を、６０℃に上昇させ、４時間撹拌後、還流しながら２４時間加熱した。反応混合物を、真空中で濃縮し、クエン酸（１Ｍ，水性）で中和した後、水（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を、相分離器上に注ぎ、有機層を真空中で蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）により、水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、ＭＰ−カーボネートで中和し、蒸発乾固させて、生成物（１００ｍｇ，１７．６％）を与えた。
【１４８９】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１９．５１；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．５８分。
中間体ＡＢ２：（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート
【１４９０】
【化４０９】
2011529955.tif 000440
【１４９１】
鉱油中の６０％水素化ナトリウム（１．０１３ｇ，２５．３４ｍｍｏｌ）を、窒素下に
おいて０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（中間体ＡＢ３）（８．５ｇ，２１．１２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６．１８ｇ，２３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたって滴加した。得られた混合物を、周囲温度に暖め、２時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（７．１５ｇ，５３．６％）を与えた。
【１４９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (9H, s), 3.68 - 3.79 (5H, m), 3.85 (2H, t), 4.08 - 4.23 (2H, m), 5.84 - 5.89 (1H, m), 7.33 - 7.48 (7H, m), 7.65 - 7.73 (4H, m), 7.97 - 8.03 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.59 - 8.63 (1H, m)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３２；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．６８分。
【１４９３】
中間体ＡＢ３：（Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート
【１４９４】
【化４１０】
2011529955.tif 000441
【１４９５】
トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム（３．９５ｇ，１２．２４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（５ｇ，４８．９８ｍｍｏｌ）および２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エタノール（１４．７２ｇ，４８．９８ｍｍｏｌ）に１０℃で一度に加えた。得られた懸濁液を、１０℃で１０分間撹拌後、４５℃に加温し、３日間撹拌した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（８．５０ｇ，４３．１％）を与えた。
【１４９６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (9H, s), 3.10 (1H, d), 3.62 (2H, t), 3.74 - 3.87 (7H, m), 4.26 - 4.34 (1H, m), 7.35 - 7.46 (6H, m), 7.63 - 7.71 (4H, m)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４２５．３７；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．１５分。
【１４９７】
中間体ＡＢ４：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【１４９８】
【化４１１】
2011529955.tif 000442
【１４９９】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ）（０．４５５ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（１０ｍＬ）中の５−クロロピリジン−２−アミン（１１２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＢ２）（５００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、加熱して２４時間還流した。反応混合物を、真空中で濃縮し、クエン酸（１Ｍ，水性）で中和した後、水（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を、相分離器上に注ぎ、有機層を集め、蒸発させた。その粗製物質を、更に精製することなく用いた。
【１５００】
中間体ＡＣ１：（３Ｓ）−３−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−オン
【１５０１】
【化４１２】
2011529955.tif 000443
【１５０２】
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，１．６６８ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）を、窒素下において−７８℃で冷却されたＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−オン（中間体ＡＣ２）（８００ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）に滴加した。得られた溶液を、室温に暖めた後、−７８℃に再冷却した。塩化メタンスルホニル（０．２０７ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた（９９５ｍｇ）。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（３６８ｍｇ，３７．２％）を与えた。
【１５０３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 - 2.47 (1H, m), 2.83 - 2.92 (1H, m), 3.37 (3H,
s), 3.85 - 3.94 (1H, m), 4.06 - 4.16 (1H, m), 6.13 (1H, t), 7.44 - 7.56 (3H, m), 7.59 - 7.66 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.57 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．２９；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．１０分。
【１５０４】
中間体ＡＣ２：（３Ｓ）−３−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−オン
【１５０５】
【化４１３】
2011529955.tif 000444
【１５０６】
水素化ナトリウム（油中６０％）（０．４３５ｇ，１０．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（ＣＡＳｎｏ．３４３６８−５２−０）（１ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、０℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１５）（４．０１ｇ，１５．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた（３．８ｇ）。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の０〜５０％ＭｅＯＨで溶離して精製して、生成物（０．８１０ｇ，２４．８％）を与えた。
【１５０７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 - 2.42 (1H, m), 2.81 - 2.91 (1H, m), 3.45 - 3.64 (2H, m), 6.05 (1H, t), 6.44 (1H, s), 7.42 - 7.51 (2H, m), 7.51 - 7.56 (1H, m), 7.57 - 7.66 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.60 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３０．２７；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．６１分。
【１５０８】
中間体ＡＤ１：（２Ｓ）−３−［３−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシアゼチジン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド
【１５０９】
【化４１４】
2011529955.tif 000445
【１５１０】
水素化ナトリウム（０．７１５ｇ，１７．８８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（中間体ＡＤ２）（２．３ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１５）（２．２６５ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、３時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物（３．６７ｇ，１００％）を生じ、それを、更に精製することなく次の段階に用いた。
【１５１１】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．４３分。
中間体ＡＤ２：（２Ｓ）−３−［３−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシアゼチジン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド
【１５１２】
【化４１５】
2011529955.tif 000446
【１５１３】
トリメチルアルミニウム（５．７５ｍＬ，１１．５０ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（５０ｍＬ）中の５−クロロピリジン−２−アミン（１．２８５ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌し、トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパノエート（中間体ＡＤ３）（２．８９４ｇ，
１０．００ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温に暖めた後、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、そして残留物を、１Ｍクエン酸（３０ｍＬ）で中和し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を与え、それを、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、溶離剤としてＥｔＯＡｃで精製して、生成物（２．５ｇ，６５％）を与えた。
【１５１４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.01 (6H, s), 0.84 (9H, m), 2.65 - 2.70 (2H, m), 2.76 - 2.83 (2H, m), 3.56 - 3.59 (2H, m), 4.07 - 4.10 (1H, m), 4.28 - 4.34 (1H, m),
5.78 (1H, s), 7.92 (1H, dd), 8.12 (1H, dd), 8.36 - 8.37 (1H, m), 9.87 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．６４分。
【１５１５】
中間体ＡＤ３：（２Ｓ）−３−［３−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシアゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロパン酸メチル
【１５１６】
【化４１６】
2011529955.tif 000447
【１５１７】
３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン（中間体ＡＤ４）（１１．０ｇ，５８．７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（５．９９ｇ，５８．７１ｍｍｏｌ）を、ブチロニトリル（７５ｍＬ）中に溶解させ、１００℃に９０分間加熱した。加熱時間中に、反応は無色から黄色に変わる。得られた混合物を、冷却し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中の０〜５％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製して、生成物（９．６ｇ，５６％）を与えた。
【１５１８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 (6H, s), 0.85 (9H, s), 2.71 - 2.79 (2H, m), 2.87 - 2.95 (2H, m), 3.58 - 3.68 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.10 - 4.12 (1H, m), 4.35 - 4.39 (1H, t)（ＯＨシグナルは認められなかった）。
【１５１９】
その手順は、アゼチジン−３−イルオキシ−tert−ブチルジメチルシランおよびジフェニルメタン（１：１）（中間体ＡＤ５）を用いて同様に行ってもよい。
中間体ＡＤ４：アゼチジン−３−イルオキシ−tert−ブチルジメチルシラン
【１５２０】
【化４１７】
2011529955.tif 000448
【１５２１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の tert−ブチルクロロジメチルシラン（１２．０１ｇ，７９．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０℃に冷却されたＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアゼチジン−３−オール塩酸塩（ＣＡＳｎｏ．１８６２１−１８−６）（８．７３ｇ，７９．６９ｍｍｏｌ）および無水Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３４．１ｍＬ，１９９．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において２分間にわたって滴加した。得られた溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、生成物（１１．１ｇ，７４％）を与えた。
【１５２２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 (6H, s), 0.87 (9H, m), 2.80 (1H, s), 3.57 - 3.61 (2H, m), 3.67 - 3.71 (2H, m), 4.57 - 4.64 (1H, m)。
中間体ＡＤ５：アゼチジン−３−イルオキシ−tert−ブチルジメチルシランおよびジフェニルメタン（１：１）
【１５２３】
【化４１８】
2011529955.tif 000449
【１５２４】
メタノール（６０ｍＬ）中の１−ベンゾヒドリル−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン（中間体ＡＤ６）（３．１２ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）および炭素上パラジウム（０．３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下において周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、無色液状物である３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン化合物とジフェニルメタン（１：１）（３．０２ｇ，９６％）とした。これを、更に精製することなく用いた。
【１５２５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (6H, s), 0.84 (9H, s), 3.52 - 3.58 (2H, m), 3.
61 - 3.67 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.55 - 4.63 (1H, m), 7.12 - 7.27 (10H, m), 7.64
(1H, s)。
【１５２６】
中間体ＡＤ６：（１−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−イル）オキシ−tert−ブチルジメチルシラン
【１５２７】
【化４１９】
2011529955.tif 000450
【１５２８】
tert−ブチルジメチルシリルクロリド（１．５２４ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４６．０ｍＬ）中の１−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−オール（ＣＡＳｎｏ．１８６２１−１７−５）（２．２ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．５６５ｇ，２２．９８ｍｍｏｌ）に窒素下において室温で加えた。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で急冷し、相分離器上に注ぎ、蒸発させて、生成物（３．６６ｇ，１１３％）を与えた。
【１５２９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (6H, s), 0.85 (9H, s), 2.81 (2H, s), 3.52 (2H,
s), 4.35 (1H, s), 4.40 - 4.49 (1H, m), 7.08 - 7.43 (10H, m)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．５５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．０４分。
【１５３０】
中間体ＡＤ７：（２Ｓ）−３−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１５３１】
【化４２０】
2011529955.tif 000451
【１５３２】
水素化ナトリウム（１３２ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＤ８）（４８２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１）（３８５ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、３時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物（９０８ｍｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【１５３３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９４．５２；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．８７分。
中間体ＡＤ８：（Ｓ）−３−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１５３４】
【化４２１】
2011529955.tif 000452
【１５３５】
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（０．９９３ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（１０ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（２０５ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌した。トルエン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパノエート（中間体ＡＤ３）（５００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温に暖めた後、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を、真空中で濃縮した。残留物を、クエン酸（１Ｍ，水性）で中和した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物（４８２ｍｇ，７６％）を与えた。
【１５３６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.30 (3H, s), 3.15 - 3.23 (1H, m), 3.37 - 3.51 (3H, m), 4.15 - 4.30 (2H, m), 4.32 - 4.39 (1H, m), 4.58 - 4.66 (1H, m), 7.48 - 7.53 (1H, m), 8.04 (1H, d), 8.12 - 8.15 (1H, m), 9.46 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６．５３；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．５０分。
【１５３７】
中間体ＡＤ９：（２Ｓ）−３−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１５３８】
【化４２２】
2011529955.tif 000453
【１５３９】
水素化ナトリウム（１５．７６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＤ８）（１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１５）（９６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、５時間撹拌した。追加部分の水素化ナトリウム（１５．７６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に１時間続けた。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物（１９５ｍｇ）を与えた。
【１５４０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９５．６１；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．８３分。
中間体ＡＥ１：（２Ｓ）−３−［２−（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシエトキシ］−２−［１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１５４１】
【化４２３】
2011529955.tif 000454
【１５４２】
トルエン（１５ｍＬ）中のトルエン中２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（１．７９０ｍＬ，３．５８ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたトルエン（１５ｍＬ）中の６−アミノニコチノニトリル（０．４２６ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素下において２分間
にわたって滴加し、得られた懸濁液を０℃で２０分間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＥ２）（１．０５ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間にわたって滴加し、その混合物を周囲温度に暖めた後、６０℃に２０時間加熱した。約５℃に冷却し、そして１０％ロシェル塩溶液（２５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて黄色ガムとした。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（１．１ｇ，９２％）を与えた。
【１５４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.89 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.71 - 3.78 (4H, m), 4.05 - 4.10 (1H, m), 4.14 - 4.19 (1H, m), 6.00 - 6.02 (1H, m), 7.34 - 7.45 (8H, m),
7.59 - 7.61 (4H, m), 7.67 - 7.69 (1H, m), 8.11 - 8.14 (1H, m), 8.20 - 8.23 (1H,
m), 8.51 (1H, s), 8.84 (1H, s),  8.80 - 8.82 (1H, m), 11.55 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３２；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．４８分。
【１５４４】
中間体ＡＥ２：（２Ｓ）−メチル３−［２−（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシエトキシ］−２−［１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパノエート
【１５４５】
【化４２４】
2011529955.tif 000455
【１５４６】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．１９１ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（中間体ＡＢ３）（１．６ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）に一度に加えた。徐々にガス発生。得られた懸濁液を、０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体ＡＥ５）（１．１０９ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間にわたって滴加した。得られた懸濁液を、０℃で１０分間撹拌し、周囲温度に暖め、７２時間撹拌して、橙色溶液を生じた。約５℃に冷却し、１Ｍクエン酸（３０ｍＬ）を加え、その混合物を１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、そして逐次的に、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（２．１ｇ，８２％）を与えた。
【１５４７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.95 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.67 - 3.74 (2H, m), 3.78 - 3.82 (2H, m), 4.04 - 4.07 (1H, m), 4.11 - 4.15 (1H, m), 5.87 -
5.91 (1H, m), 7.37 - 7.45 (8H, m), 7.61 - 7.65 (4H, m), 7.67 - 7.69 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.57 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．６５分。
【１５４８】
中間体ＡＥ３：（２Ｓ）−３−［２−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシエトキシ］−２−［１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１５４９】
【化４２５】
2011529955.tif 000456
【１５５０】
トルエン（１５ｍＬ）中のトルエン中２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（１．７９０ｍＬ，３．５８ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたトルエン（１５ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（０．３８７ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素下において２分間にわたって滴加し、得られた懸濁液を０℃で２０分間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＥ２）（１．０５ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間にわたって滴加し、その混合物を周囲温度に暖めた後、６０℃に２０時間加熱した。反応を約５℃に冷却し、そして１０％ロシェル塩溶液（２５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（１．１ｇ，９４％）を与えた。
【１５５１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.89 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.70 - 3.79 (4H, m), 4.03 - 4.07 (1H, m), 4.12 - 4.16 (1H, m), 5.99 - 6.00 (1H, m), 7.33 -
7.47 (8H, m), 7.55 - 7.62 (5H, m), 7.67 - 7.69 (1H, m), 7.86 - 7.89 (1H, m), 8.17 - 8.18 (1H, m), 8.50 (1H, s), 8.53 (1H, s), 10.87 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２１；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．６３分。
【１５５２】
中間体ＡＥ４：（２Ｓ）−３−［２−（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシエトキシ］−２−［１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１５５３】
【化４２６】
2011529955.tif 000457
【１５５４】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（８８ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（中間体ＡＵ３）（４９９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に一度に加えた。徐々にガス発生があり、得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。４−クロロ−１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体ＡＥ５）（２７９．１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を一度に加え、０℃で１０分間撹拌し、周囲温度に暖め、２０時間撹拌した。約５℃に冷却し、１Ｍクエン酸（３０ｍＬ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、そして逐次的に、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与え、それを、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（５５０ｍｇ，７４％）を与えた。
【１５５５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.89 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.70 - 3.79 (4H, m), 4.02 - 4.18(2H, m), 5.98 - 6.03 (1H, d), 7.32 - 7.47 (8H, m), 7.59 - 7.62 (4H, m), 7.67 - 7.69 (1H, m), 7.86 - 7.88 (1H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.39 (1H, dd), 8.51 (1H, s), 8.54 (1H, s), 11.19 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７４１／７４３／７４５（Ｃｌ２パターン）；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．８３分。
【１５５６】
中間体ＡＥ５：４−クロロ−１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【１５５７】
【化４２７】
2011529955.tif 000458
【１５５８】
三塩化ホスホリル（１６．０９ｍＬ，１７２．６３ｍｍｏｌ）を、１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（中間体ＡＥ６）（３．０ｇ，１１．５１ｍｍｏｌ）に一度に加え、得られた懸濁液を、１００℃に加熱して溶液を生じ、４時間撹拌した。蒸発させ、その残留物を氷／水中に注ぎ、３０分間撹拌した。固体を濾過し、水（４ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、生成物（２．８ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【１５５９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 7.41 - 7.54 (2H, m), 7.71 - 7.73 (1H, m), 8.79 (1H, s), 8.89 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７９；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．５９分。
【１５６０】
中間体ＡＥ６：１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【１５６１】
【化４２８】
2011529955.tif 000459
【１５６２】
濃硫酸（１．５９５ｍＬ，２９．９３ｍｍｏｌ）を、ギ酸（４０ｍＬ）中の５−アミノ−１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体ＡＥ７）（６．３３ｇ，２７．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、１００℃で２４時間撹拌した。その反応を、室温に冷却させ、蒸発させて約半分の容量とし、水（１００ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。形成された沈殿を濾去し、水で十分に洗浄し、真空中においてＰ２Ｏ５上で一晩乾燥させて、生成物（５．８２ｇ，８２％）を与えた。
【１５６３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.04 (3H, s), 7.37 - 7.46 (2H, m), 7.64 - 7.68 (1H, m), 8.06 (1H, d), 8.33 (1H, s), 12.35 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝２５９．２４；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．６８分。
【１５６４】
中間体ＡＥ７：５−アミノ−１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【１５６５】
【化４２９】
2011529955.tif 000460
【１５６６】
（３−クロロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳｎｏ．６５２０８−１２−０）（９ｇ，４６．６１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＯＨ（２Ｍ，水性）（６０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、そして水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に窒素下において−５℃で懸濁させた。２−（エトキシメチレン）マロノニトリル（５．６９ｇ，４６．６１ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって少量ずつ加え、その混合物を約０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、室温に暖めた後、窒素下において還流しながら２時間加熱した。反応混合物を冷却させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（６．３３ｇ，５８．４％）を与えた。
【１５６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.02 (3H, s), 6.57 (2H, s), 7.25 - 7.32 (1H, m), 7.37 (1H, t), 7.58 - 7.64 (1H, m), 7.77 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３３．２８；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．８９分。
【１５６８】
中間体ＡＦ１：（２Ｓ）−３−［２−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシエトキシ］−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−［１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド
【１５６９】
【化４３０】
2011529955.tif 000461
【１５７０】
中間体ＡＥ１について記載されたのと同様の手順を用い、（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパ
ノエート（中間体ＡＦ４）および６−アミノニコチノニトリルを用いて製造した。
【１５７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.89 (9H, s), 1.96 (3H, d), 3.83 - 3.69 (4H, m), 4.12
- 4.04 (1H, m), 4.17 (1H, dd), 6.02 (1H, m), 7.51 - 7.27 (9H, m), 7.60 (4H, m),
8.13 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 8.51 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.81 (1H, d), 11.56 (1H, s)。
【１５７２】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１６；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．２９分。
中間体ＡＦ２：（２Ｓ）−３−［２−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシエトキシ］−２−［１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１５７３】
【化４３１】
2011529955.tif 000462
【１５７４】
中間体ＡＥ１について記載されたのと同様の手順を用い、（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＦ４）および５−メチルピリジン−２−アミンを用いて製造した。
【１５７５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.88 (9H, s), 1.96 (3H, d), 2.24 (3H, s), 3.75 (4H, m), 4.08 - 4.02 (1H, m), 4.14 (1H, m), 5.99 (1H, m), 7.50 - 7.29 (9H, m), 7.63 - 7.54 (5H, m), 7.89 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.55 (1H, s), 10.94 (1H,
s)。
【１５７６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．４２分。
中間体ＡＦ３：（２Ｓ）−３−［２−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシエトキシ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパンアミド
【１５７７】
【化４３２】
2011529955.tif 000463
【１５７８】
中間体ＡＥ１について記載されたのと同様の手順を用い、（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＦ４）および５−クロロピリジン−２−アミンを用いて製造した。
【１５７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.87 (9H, s), 1.96 (3H, d), 3.75 (4H,m), 4.10 - 4.02 (1H, m), 4.15 (1H, m), 6.00 (1H, m), 7.38 (9 H, m), 7.63 - 7.57 (4H, m), 7.88 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.52 (1H, s), 8.56 (1H, s), 11.25 (1H, s)。
【１５８０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．６３分。
中間体ＡＦ４：（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート
【１５８１】
【化４３３】
2011529955.tif 000464
【１５８２】
中間体ＡＥ２について記載されたのと同様の手順を用い、（Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（中間体ＡＢ３）および４−クロロ−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体ＡＦ５）を用いて製造した。
【１５８３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.94 (9H, s), 1.96 (3H, d), 3.81 - 3.63 (7H, m), 4.09
- 4.02 (1H, m), 4.13 (1H, m), 5.89 (1H, m), 7.50 - 7.30 (9H, m), 7.63 (4H, m), 
8.49 (1H, s), 8.59 (1H, s)。
【１５８４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２９；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．４３分。
中間体ＡＦ５：４−クロロ−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１５８５】
【化４３４】
2011529955.tif 000465
【１５８６】
中間体ＡＥ５について記載されたのと同様の手順を用い、１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（中間体ＡＦ６）を用いて製造した。
【１５８７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.99 (3H, d), 7.37 (1H, d), 7.45 (2H, m), 8.77 (1H, s), 8.89 (1H, s)。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６３；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．３８分。
【１５８８】
中間体ＡＦ６：１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【１５８９】
【化４３５】
2011529955.tif 000466
【１５９０】
中間体ＡＥ６について記載されたのと同様の手順を用い、５−アミノ−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体ＡＦ７）を用いて製造した。
【１５９１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.97 (3H, d), 7.28 (1H, d), 7.48 - 7.35 (2H, m), 8.07
(1H, d), 8.33 (1H, s), 12.34 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．４３分。
【１５９２】
中間体ＡＦ７：５−アミノ−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【１５９３】
【化４３６】
2011529955.tif 000467
【１５９４】
中間体ＡＥ７について記載されたのと同様の手順を用い、（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.94 (3H, d), 6.56 (2H, s), 7.15 (1H, d), 7.42 - 7.30
(2H, m), 7.76 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１７；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．６３分。
【１５９５】
中間体ＡＧ１：（２Ｓ）−３−［２−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシエトキシ］−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１５９６】
【化４３７】
2011529955.tif 000468
【１５９７】
（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＧ２）（９５０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）から、中間体ＡＥ３についての方法にしたがって、５−クロロピリジン−２−アミンを用いて製造した。
【１５９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.88 (9H, s), 3.71 - 3.84 (4H, m), 4.02 - 4.07 (1H, m), 4.13 - 4.18 (1H, m), 5.97 - 5.99 (1H, m), 7.34 - 7.43 (6H, m), 7.56 - 7.67 (7H, m), 7.74 - 7.77 (1H, m), 7.86 - 7.89 (1H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.40 - 8.41 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.57 (1H, s), 11.25 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２７；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．４９分。
【１５９９】
中間体ＡＧ２：（２Ｓ）−３−［２−（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシエトキシ］−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシプロパン酸メチル
【１６００】
【化４３８】
2011529955.tif 000469
【１６０１】
中間体ＡＥ２についての方法にしたがって、（Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（中間体ＡＢ３）および４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１）から製造した。
【１６０２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.94 (9H, s), 3.56 - 3.75 (4H, m), 3.68 (3H, s), 3.90 - 4.09 (2H, m), 5.80 - 5.85 (1H, m), 7.29 - 7.43 (6H, m), 7.50 - 7.67 (7H, m),
7.67 - 7.74 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.52 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３１；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．３８分。
【１６０３】
中間体ＡＧ３：（２Ｓ）−３−［２−（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシエトキシ］−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１６０４】
【化４３９】
2011529955.tif 000470
【１６０５】
（中間体ＡＥ１）についての方法にしたがって、（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＧ２）から製造した。
【１６０６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.91 (9H, s), 3.68 - 3.80 (4H, m), 4.09 - 4.19 (2H, m), 5.98 - 6.04 (1H, m), 7.34 - 7.48 (6H, m), 7.56 - 7.68 (7H, m), 7.74 - 7.77 (1H, m), 8.11 - 8.15 (1H, m), 8.21 - 8.24 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.82 - 8.83 (1H, m), 11.60 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１８；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．１３分。
【１６０７】
中間体ＡＧ４：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１６０８】
【化４４０】
2011529955.tif 000471
【１６０９】
水素化ナトリウム（１４．２１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＵ２）（８５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４７．１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（１２６ｍｇ，１００％）を生じた。
【１６１０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.99 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.67 - 3.73 (m, 2H), 3.77 - 3.84 (m, 2H), 4.13 - 4.25 (m, 2H), 6.07 (t, 1H), 7.29 - 7.54 (m, 10H), 7.59 - 7.69 (m, 5H), 8.06 - 8.16 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０７．６２；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．８１分。
【１６１１】
中間体ＡＨ１：１−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
【１６１２】
【化４４１】
2011529955.tif 000472
【１６１３】
ヘキサン中の２．５Ｍブチルリチウム（１３．７９ｍＬ，３４．４７ｍｍｏｌ）の−２０℃撹拌溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５．８２ｍＬ，３４．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。これを３０分間撹拌した。この溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロベンゼン（６ｇ，３１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、＜−７０℃で温度を維持するように滴加した。２時間後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｚ）−ジ−tert−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１０．８２ｇ，４７．０１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。この温度で２時間撹拌後、室温に一晩暖めた。水（１５０ｍＬ）を加えた。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にし、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減少させることで残留物を生じ、それを、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。考えられる生成物を含有する画分を一緒にし、減少させて、１−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（９．５９ｇ，７２．５％）を生じた。
【１６１４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.30-1.50 (18H, s), 7.28 (1H, m), 7.55 (1H, dd), 7.67 (1H, dd), 9.18 (1H, s)。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４４３；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１０．７６分。
【１６１５】
中間体ＡＨ２：（２−ブロモ−６−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩
【１６１６】
【化４４２】
2011529955.tif 000473
【１６１７】
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（２８．２ｍＬ，１１２．６４ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（中間体ＡＨ１）（９．５ｇ，２２．５３ｍｍｏｌ）に周囲温度で加えた。得られた溶液を６０℃に加熱し、２０分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させた。固体を濾去し、真空下で乾燥させて、生成物（４．７１ｇ）を与えた。
【１６１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 6.97 (1H, s), 7.06 (1H, t), 7.41 (1H, dd), 7.52 (1H, dd), 9.83 (3H, s)。
ｍ／ｚＭ．＋＝２２０；
ＧＣ−ＭＳｔＲ＝１０．４１９分。
【１６１９】
中間体ＡＨ３：５−アミノ−１−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【１６２０】
【化４４３】
2011529955.tif 000474
【１６２１】
（２−ブロモ−６−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（中間体ＡＨ２）（４．７１ｇ，１８．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）とに分配した。１時間撹拌させた。二相を分離した。有機相を真空下で減少させて、遊離塩基を生じた。これを、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解させ、冷却浴中において０℃で撹拌した。（エトキシメチレン）マロノニトリル（２．２３０ｇ，１８．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、反応混合物を周囲温度に暖め、１時間撹拌した。次に、その混合物を加熱して還流し、１６時間撹拌した。周囲温度に冷却させた。反応混合物を濃縮して固体を生じ、それを、ＭｅＯＨ下で研和した。固体を濾去した。これを乾燥させて、生成物（４．５９ｇ，８５％）を与えた。
【１６２２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.79 (2H, s), 7.54 - 7.47 (1H, m), 7.70 (1H, dd), 7.79 (1H, s), 7.81 (1H, d)。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９９；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．７０分。
【１６２３】
中間体ＡＨ４：１−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【１６２４】
【化４４４】
2011529955.tif 000475
【１６２５】
濃硫酸（０．９０５ｍＬ，１６．９７ｍｍｏｌ）を、ギ酸（３０ｍＬ）中の５−アミノ−１−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体ＡＨ３）（４．５９ｇ，１５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液
を、１００℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させた。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を水下で研和した。固体を濾去した。これを真空下で乾燥させて、生成物（３．７１ｇ，７３．８％）を与えた。
【１６２６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.58 (1H, t), 7.80 - 7.76 (1H, m), 7.88 (1H, dd), 8.08 (1H, d), 8.40 (1H, s), 12.44 (1H, s)。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．４８分。
【１６２７】
中間体ＡＨ５：３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル
【１６２８】
【化４４５】
2011529955.tif 000476
【１６２９】
１−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（中間体ＡＨ４）（１０１２ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（３２９ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた。マイクロ波管中に密封した。その管を、窒素でパージした。９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１４２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、マイクロ波反応器中において１６０℃に１５分間加熱後、周囲温度に冷却させた。ＤＭＦを蒸発によって除去した。粗生成物を、シリカ上に吸収させた後、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製して、生成物（７６９ｍｇ，９１％）を与えた。
【１６３０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 - 7.83 (1H, t), 8.14 (1H, s), 8.15 (2H, d), 8.49 (1H, s), 12.56 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．２９分。
【１６３１】
中間体ＡＨ６：３−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル
【１６３２】
【化４４６】
2011529955.tif 000477
【１６３３】
オキシ塩化リン（７．９３ｍＬ，８５．０３ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル（中間体ＡＨ５）（１．１５５ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、１００℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させた。反応混合物を蒸発させてほぼ乾固させた。氷／水上に撹拌しながら注いだ。固形沈殿を濾過によって集めた。これを、真空下において一晩乾燥させて、生成物（０．９２８ｇ，７５％）を与えた。
【１６３４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 - 7.96 (1H, t), 8.26 (1H, d), 8.28 (1H, s), 9.05 (2H, d)。
ｍ／ｚ  Ｍ．＋＝２８９；
ＧＣＭＳｔＲ＝１３．８２分。
【１６３５】
中間体ＡＨ７：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１６３６】
【化４４７】
2011529955.tif 000478
【１６３７】
６０％水素化ナトリウム（９５ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（中間体ＡＵ３）（５４０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌した。３−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル（中間体ＡＨ６）（３１４ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖めた後、２時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で
中和した後、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。画分を蒸発乾固させて、（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパンアミド（４６６ｍｇ，５７．２％）を与えた。
【１６３８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.89 (9H, d), 3.83 - 3.66 (4H, m), 4.11 - 4.04 (1H, m), 4.20 - 4.12 (1H, m), 6.00 (1H, s), 7.44 - 7.31 (6H, m), 7.60 (4H, m), 7.87 (2H, m), 8.03 (1H, t), 8.22 - 8.13 (2H, m), 8.39 (1H, d), 8.62 (1H, d), 8.68 (1H,
d), 11.23 (1H, s)。
【１６３９】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７５２；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．８９分。
中間体ＡＨ８：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド
【１６４０】
【化４４８】
2011529955.tif 000479
【１６４１】
水素化ナトリウム（６４．３ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＵ４）（３００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、３−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル（中間体ＡＨ６）（２１２ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度に暖め、２時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和した後、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜４０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（３３４ｍｇ，６８．８％）を与えた。
【１６４２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.98 - 0.86 (21H, m), 1.09 (3H, d), 2.24 (3H, s), 3.58 - 3.47 (1H, m), 3.64 (1H,m), 3.81 - 3.71 (1H, m), 4.10 (2H,m), 5.92 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.89 (2H, t), 8.18 (3H, m), 8.59 (1H, s), 8.72 (1H, s), 10.88 (1H,
s)。
【１６４３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６４；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．９９分。
中間体ＡＨ９：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１６４４】
【化４４９】
2011529955.tif 000480
【１６４５】
中間体ＡＨ７について記載されたのと同様の手順を用い、（Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（中間体ＡＵ２）および３−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル（中間体ＡＨ６）を用いて製造した。
【１６４６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３２；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．７６分。
中間体ＡＩ１：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１６４７】
【化４５０】
2011529955.tif 000481
【１６４８】
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（１０．４０ｍＬ，２０．８０ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（１００ｍＬ）中の５−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン（ＣＡＳｎｏ．７７６１８−９９−６）（２．５４ｇ，１８．０９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。（Ｓ）−メチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシプロパノエート（中間体Ｃ７ｂ）（５ｇ，１８．０９ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温に暖めた。反応を室温で１時間
撹拌させた。その温度を６０℃に上昇させ、更に２４時間撹拌した。反応混合物を、クエン酸（１Ｍ，水性）で中和した後、水およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％Ｅｔ２Ｏの溶離勾配で精製して、生成物（３．９５ｇ，５６．８％）を与えた。
【１６４９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.10 - 0.13 (6H, d), 0.90 - 0.92 (9H, m), 1.04 - 1.07 (6H, m), 2.40 (3H +DMSO, s), 3.54 - 3.63 (3H, m), 4.42 - 4.44 (1H, m), 7.77 - 7.80 (1H, dd), 8.03 - 8.06 (1H, d), 8.26 (1H, d), 9.49 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．６６分。
【１６５０】
中間体ＡＩ２：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１６５１】
【化４５１】
2011529955.tif 000482
【１６５２】
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（１０．０４ｍＬ，１０．０４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＩ１）の撹拌溶液に一度に加えた。得られた溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。大部分のＴＨＦを、真空中で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、逐次的に、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（２．３８ｇ，８８％）を与えた。
【１６５３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.03 - 1.07 (6H, m), 3.28 (3H, s), 3.53 - 3.64 (3H, m), 4.19 - 4.22 (1H, m), 5.95 (1H, d), 7.77 - 7.80 (1H, d), 8.04 - 8.06 (1H, d),
8.24 - 8.25 (1H, s), 9.60 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．７４分。
【１６５４】
中間体ＡＩ３：（２Ｓ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１６５５】
【化４５２】
2011529955.tif 000483
【１６５６】
６０％水素化ナトリウム（１１１ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＩ２）（５００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下において０℃で加えた。得られた懸濁液を、０℃で１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１５）（４９２ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃未満温度を維持しながら滴加した。反応混合物を、０℃で１０分間撹拌後、室温に暖めた。その反応を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ，水性）で中和した。大部分のＴＨＦを、真空中で蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（３３０ｇ）により、イソヘキサン中の２０〜７０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（６０９ｍｇ，６５．９％）を与えた。
【１６５７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.12 (6H, dd), 3.28 (3H, s), 3.76 (1H, dt), 4.07 - 3.96 (2H, m), 5.90 (1H, s), 7.78 - 7.72 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.33 (1H, dd), 8.56 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.67 (1H, dd), 10.97 (1H, s)。
【１６５８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５００；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．４３分。
中間体ＡＪ１：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【１６５９】
【化４５３】
2011529955.tif 000484
【１６６０】
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（０．６９２ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中の５−クロロピリジン−２−アミン（１６３ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において０℃で滴加した。得られた溶液を、この温度で更に２０分間撹拌させた。トルエン（６ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＪ２）（７２１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、その混合物に０℃で徐々に加えた。次に、反応混合物を１００℃に加熱し、そしてマイクロ波を用いて５時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させた後、蒸発させて粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。画分を蒸発乾固させて、粗生成物（４２８ｍｇ）を与えた。トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（０．２５８ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を、トルエン（６ｍＬ）中の５−クロロピリジン−２−アミン（６６．３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において０℃で滴加した。得られた溶液を、この温度で更に２０分間撹拌させた。トルエン（６ｍＬ）中の粗生成物を、その混合物に０℃で徐々に加えた。次に、反応混合物を１００℃に加熱し、そしてマイクロ波を用いて５時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させた後、蒸発させて粗生成物を与えた。これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（３２８ｍｇ）を与えた。
【１６６１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２１；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．７６分。
中間体ＡＪ２：（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート
【１６６２】
【化４５４】
2011529955.tif 000485
【１６６３】
６０％水素化ナトリウム（０．１８７ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（中間体ＡＢ３）（１．５６８ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体ＡＪ３）（１．００８ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中で除去した。残留物を、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗生成物を生じた。これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（１．４００ｇ，５７．５％）を与えた。
【１６６４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．５３分。
中間体ＡＪ３：４−クロロ−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１６６５】
【化４５５】
2011529955.tif 000486
【１６６６】
オキシ塩化リン（７．７６ｍＬ，８３．２４ｍｍｏｌ）を、１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終わ
ったことを示した。反応混合物を蒸発させた。氷／水を、次にＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物（１．０７７ｇ，１００％）を生じ、それを、精製することなく用いた。
【１６６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.00 (3H, s), 2.35 (3H, s), 7.26 - 7.37 (3H, m), 8.72 (1H, s), 8.86 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５９；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．４８分。
【１６６８】
中間体ＡＪ４：１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【１６６９】
【化４５６】
2011529955.tif 000487
【１６７０】
濃硫酸（３．０６ｍＬ，５７．３７ｍｍｏｌ）を、ギ酸（７０ｍＬ）中の５−アミノ−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体ＡＪ５）（１１．０７ｇ，５２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、１００℃で２４時間撹拌した。その反応を、室温に冷却させ、蒸発させて約半分の容量とした、水（１００ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。形成された沈殿を濾去し、水で十分に洗浄し、真空中においてＰ２Ｏ５上で一晩乾燥させて、生成物（８．７１ｇ，６９．５％）を与え、それを、精製することなく用いた。
【１６７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.00 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.43 (2H, s), 7.18 (1H, s), 7.24 - 7.31 (2H, m), 8.04 (1H, d), 8.28 (1H, s), 12.27 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４１；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．６分。
【１６７２】
中間体ＡＪ５：５−アミノ−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【１６７３】
【化４５７】
2011529955.tif 000488
【１６７４】
２，５−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳｎｏ．５６７３７−７８−１）（
１０ｇ，５７．９２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＯＨ（２Ｍ，水性）（６０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、そして水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、出発物質の遊離塩基を与えた。得られた油状物を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に窒素下において−５℃で懸濁させた。２−（エトキシメチレン）マロノニトリル（７．０７ｇ，５７．９２ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって少量ずつ加え、そしてその混合物を、約０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、室温に暖めた後、窒素下において還流しながら２時間加熱した。反応混合物を冷却させ、蒸発乾固させて、生成物（１１．０７ｇ，９０％）を与え、それを、精製することなく用いた。
【１６７５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.98 (3H, s), 2.31 (3H, s), 6.39 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.21 - 7.28 (2H, m), 7.72 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１３；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．７９分。
【１６７６】
中間体ＡＫ１：５−アミノ−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【１６７７】
【化４５８】
2011529955.tif 000489
【１６７８】
（エトキシメチレン）マロノニトリル（ＣＡＳｎｏ．１２３−０６−８）（３．１８ｇ，２６．０４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳｎｏ．３２５−５０−８）（４．６ｇ，２６．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．９０ｍＬ，３３．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において５℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を、この温度で更に３０分間撹拌させた。次に、反応混合物を加熱して還流し、３時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させた。反応混合物を、蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再溶解させ、水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗生成物を与えた。これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（１．０７６ｇ，１９．１１％）を与えた。
【１６７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.00 (3H, s), 6.56 (2H, s), 7.20 (1H, dd), 7.29 (1H,
td), 7.43 (1H, t), 7.75 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１７；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．６１分。
【１６８０】
中間体ＡＫ２：１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【１６８１】
【化４５９】
2011529955.tif 000490
【１６８２】
硫酸（０．３５３ｍＬ，６．６１ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１０ｍＬ）中の５−アミノ−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体ＡＫ１）（１．３ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において５℃で加えた。次に、反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させた後、蒸発させて半分の容量とした。沈殿を濾去した。この固体を、水で洗浄後、真空下で乾燥させて、生成物（０．７１３ｇ，４８．６％）を与えた。
【１６８３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.05 (3H, s), 7.30 - 7.36 (2H, m), 7.45 - 7.51 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.32 (1H, s), 12.33 (1H, s)。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．４３分。
【１６８４】
中間体ＡＫ３：４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１６８５】
【化４６０】
2011529955.tif 000491
【１６８６】
オキシ塩化リン（５４４２μｌ，５８．３９ｍｍｏｌ）を、１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（中間体ＡＫ２）（７１３ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）に周囲温度で加えた。得られた混合物を、１００℃に加熱し、４時間撹拌した。その混合物を、周囲温度に冷却させた。反応混合物を、蒸発させてほぼ乾固させた。トルエン中に溶解させ、蒸発させ、トルエン中に溶解させ、そして再度蒸発乾固させた。その固体を真空下で乾燥させて、粗生成物を生じた。こ
れを、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた後、真空下で乾燥させて、生成物（７３２ｍｇ，９５％）を与えた。
【１６８７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.13 (3H, s), 7.52 - 7.42 (2H, m), 7.64 - 7.58 (1H, m), 8.83 (1H, s), 8.96 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６３；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．３９分。
【１６８８】
中間体ＡＫ４：（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート
【１６８９】
【化４６１】
2011529955.tif 000492
【１６９０】
６０％水素化ナトリウム（１５６ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（中間体ＡＢ３）（１１１９ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体ＡＫ３）（７３０ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中で除去した。残留物を、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカ（１２０ｇ）クロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（９３２ｍｇ，５３．３％）を与えた。
【１６９１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.94 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.80 - 3.65 (7H, m), 4.16 - 4.03 (2H, m), 5.89 (1H, dd), 7.46 - 7.33 (8H, m), 7.54 - 7.48 (1H, m), 7.65 - 7.61 (4H, m), 8.48 (1H, s), 8.59 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２９；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．４１分。
【１６９２】
中間体ＡＫ５：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【１６９３】
【化４６２】
2011529955.tif 000493
【１６９４】
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（０．５５６ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の５−クロロピリジン−２−アミン（１４３ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において０℃で滴加した。得られた溶液を、この温度で更に２０分間撹拌させた。トルエン（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＫ４）（４６６ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を、その混合物に０℃で徐々に加えた。次に、反応混合物を１００℃に加熱し、そしてマイクロ波を用いて６時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させた後、蒸発させてガムを与えた。これを、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解させ、そして逐次的に、ロシェル溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（３９０ｍｇ，７２．６％）を与えた。
【１６９５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.88 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.82 - 3.67 (4H, m), 4.05 (1H, m), 4.15 (1H, m), 6.00 (1H, m), 7.45 - 7.31 (8H, m), 7.50 (1H, t), 7.60 (4H, m), 7.87 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.56 (1H, s), 11.25 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．６３分。
【１６９６】
中間体ＡＫ６：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【１６９７】
【化４６３】
2011529955.tif 000494
【１６９８】
中間体ＡＬ１と同様に、中間体ＡＫ３および中間体ＡＫ７を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99 (9H, s),  2.13 (3H, s), 3.70 - 3.73 (2H, m), 3.84
(2H, t), 4.19 - 4.21 (2H, m), 6.04 (1H, t), 7.13 - 7.17 (2H, m), 7.32 - 7.42 (7H, m), 7.63 - 7.66 (4H, m), 7.91 - 7.94 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.36 - 8.38 (1H, m), 8.51 (1H, q), 8.57 (1H, s), 9.02 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１６．５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．６９分。
【１６９９】
中間体ＡＫ７：（Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド
【１７００】
【化４６４】
2011529955.tif 000495
【１７０１】
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（０．６２１ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の６−アミノニコチノニトリル（１４８ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下において０℃で加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌後、（Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（中間体ＡＢ３）（２５０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を、室温に暖めた後、窒素下において還流しながら４時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却させ、真空中で濃縮した。残留物を、クエン酸（１Ｍ，水性）で中和した後、水およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（２０２ｍｇ，６６．４％）を与えた。
【１７０２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.04 (9H, s), 3.65 - 3.67 (2H, m), 3.81 - 3.91 (4H, m), 4.36 (1H, t), 7.35 - 7.45 (6H, m), 7.65 - 7.67 (4H, m), 7.92 - 7.95 (1H, m), 8.36 - 8.39 (1H, m), 8.54 - 8.56 (1H m), 9.43 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．０８分。
【１７０３】
中間体ＡＬ１：（Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１７０４】
【化４６５】
2011529955.tif 000496
【１７０５】
水素化ナトリウム（９０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（５３８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）（中間体ＡＵ２）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体ＡＬ２）（２５０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（５４０ｍｇ，７７％）を与えた。
【１７０６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８７；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．８９分。
中間体ＡＬ２：１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１７０７】
【化４６６】
2011529955.tif 000497
【１７０８】
トリエチルアミン（１．１８１ｍＬ，８．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（ＣＡＳｎｏ．５３０５−４０−８）（５００ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）およびベンジルヒドラジン二塩酸塩（ＣＡＳｎｏ．２０５７０−９６−１）（５５１ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）に窒素下において室温で加えた。得られた懸濁液を、室温で１０分間撹拌後、６５℃で５０分間加熱した。反応混合物にシリカを加え、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（５００ｍｇ，７２．３％）を与えた。
【１７０９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.67 (2H, s), 7.28 - 7.38 (5H, m), 8.16 (1H, s), 8.79 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．２９分。
【１７１０】
中間体ＡＭ１：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１７１１】
【化４６７】
2011529955.tif 000498
【１７１２】
中間体ＡＬ１と同様に、中間体ＡＭ２および中間体ＡＫ７を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.00 (9H, s), 2.28 (3H, s), 3.70 - 3.74 (2H, m), 3.84 (2H, t), 4.12  4.20 - 4.21 (2H, m), 6.04 (1H, t), 7.32 - 7.43 (6H, m), 7.52 - 7.54 (1H, m), 7.63 - 7.73 (6H, m), 7.91 - 7.94 (1H, m), 8.35 - 8.38 (2H, m), 8.51 (1H, q), 8.57 (1H, s), 9.02 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２３．５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．５７分。
【１７１３】
中間体ＡＭ２：３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−メチルベンゾニトリル
【１７１４】
【化４６８】
2011529955.tif 000499
【１７１５】
オキシ塩化リン（８．９０ｍＬ，９５．５２ｍｍｏｌ）を、３−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−メチルベンゾニトリル（中間体ＡＭ３）（１．２ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた後、トルエンと共沸させて、残留するＰＯＣｌ３を全て除去した。氷／水を加え、そして形成された沈殿を、水で十分に洗浄しながら濾過し、真空中においてＰ２Ｏ５上で一晩乾燥させて、３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−メチルベンゾニトリル（１．１６ｇ，９０％）を与えた。
【１７１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.21 (3H, s), 7.73 (1H, d), 7.97 - 8.00 (1H, m), 8.06 (1H, d), 8.81 (1H, s), 8.91 (1H, s)；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．０５分。
【１７１７】
中間体ＡＭ３：３−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−メチルベンゾニトリル
【１７１８】
【化４６９】
2011529955.tif 000500
【１７１９】
１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−オール（中間体ＡＭ４）（１．３８ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．４７８ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、マイクロ波管中に密封した。反応混合物を、排気し且つ窒素を数回フラッシュし戻した。９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２６２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．２０７ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、マイクロ波反応器中において１６０℃に１０分間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈後、濾過した。固体を熱メタノール中に入れ、濾過し、真空下で乾燥させて、生成物（０．９９ｇ，８９％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【１７２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.19 (3H, s), 7.67 (1H, d), 7.92 - 7.96 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.35 (1H, s), 12.38 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝２５０；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．２３分。
【１７２１】
中間体ＡＭ４：１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【１７２２】
【化４７０】
2011529955.tif 000501
【１７２３】
濃硫酸（１．１６０ｍＬ，２１．７６ｍｍｏｌ）を、ギ酸（３５ｍＬ）中の５−アミノ−１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体ＡＭ５）（５．４８１ｇ，１９．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、１００℃で２４時間撹拌した。その反応を、室温に冷却させ、蒸発させて約半分の容量とし、水（５０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。形成された沈殿を濾去し、水で十分に洗浄し、真空下においてＰ２Ｏ５上で一晩乾燥させて、生成物（４．４７ｇ，７４．０％）を与えた。
【１７２４】
1H NMR (400 MHz, DMSO)2.05 (3H, s), 7.40 - 7.42 (1H, m), 7.63 - 7.67 (2H, m), 8.08 - 8.09 (1H, m), 8.32 (1H, s), 12.34 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝３０５，３０３；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．６２分。
【１７２５】
中間体ＡＭ５：５−アミノ−１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【１７２６】
【化４７１】
2011529955.tif 000502
【１７２７】
（５−ブロモ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳｎｏ．２１４９１５−８０−７）（５ｇ，２１．０５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮａＯＨ（２Ｍ，水性）（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、そして水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、出発物質の遊離塩基を与えた。得られた油状物を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に窒素下において−５℃で懸濁させた。２−（エトキシメチレン）マロノニトリル（２．５７ｇ，２１．０５ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって少量ずつ加え、その混合物を約０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に暖めた後、窒素下において還流しながら２時間加熱した。反応混合物を冷却させ、蒸発乾固させて、生成物（５．４８ｇ，９４％）を与えた。
【１７２８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.99 (3H, s), 6.59 (2H, s), 7.36 (1H, d), 7.49 (1H, d),
7.60 - 7.63 (1H, m), 7.76 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７７＋２７９；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．０１分。
【１７２９】
中間体ＡＭ６：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１７３０】
【化４７２】
2011529955.tif 000503
【１７３１】
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（０．４７２ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（１０２ｍｇ，０．９４ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、マイクロ波バイアル中において窒素下０℃で加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌後、（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＭ７）（３００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖めた後、マイクロ波中において１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却させ、真空中で濃縮した。残留物を、クエン酸（１Ｍ，水性）で中和した後、水およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％Ｅｔ２Ｏの溶離勾配で精製して、生成物（１２５ｍｇ，３７．２％）を与えた。
【１７３２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99 (9H, s), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.69 - 3.72 (2H, m), 3.81 (2H, t), 4.16 - 4.24 (2H, m), 6.07 - 6.09 (1H, m), 7.16  - 7.41 (6H, m), 7.51 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.63 - 7.65 (4H, m), 7.68 - 7.72 (2H, m), 8.08 - 8.08 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.67 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１２．６；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．６５分。
【１７３３】
中間体ＡＭ７：（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート
【１７３４】
【化４７３】
2011529955.tif 000504
【１７３５】
水素化ナトリウム（１０８ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（７９５ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）（中間体ＡＢ３）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−メチルベンゾニトリル（中間体ＡＭ２）（４８４ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして反応混合物を、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜５０％Ｅｔ２Ｏの溶離勾配で精製して、生成物（３００ｍｇ，２６．３％）を与えた。
【１７３６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３６．５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．６５分。
中間体ＡＭ８：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【１７３７】
【化４７４】
2011529955.tif 000505
【１７３８】
中間体ＡＭ６と同様に、５−クロロピリジル−２−アミンを用いて製造した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３２．５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．７７分。
【１７３９】
中間体ＡＮ１：（Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート
【１７４０】
【化４７５】
2011529955.tif 000506
【１７４１】
トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム（１．１６５ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を、１０℃に冷却された（Ｓ）−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（１．４７５ｇ，１４．４５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−オール（ＣＡＳｎｏ．１３６９１８−０７−５）（２．７５ｇ，１４．４５ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を、１０℃で１０分間撹拌後、４５℃に加温し、２日間撹拌した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（１．６８０ｇ，３９．８％）を与えた。
【１７４２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 3.35 - 3.45
(m, 2H), 3.47 - 3.65 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.09 - 4.15 (m, 1H), 5.37 (d, 1H)。
中間体ＡＮ２：（２Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート
【１７４３】
【化４７６】
2011529955.tif 000507
【１７４４】
水素化ナトリウム（０．１６４ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（中間体ＡＮ１）（１ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１５）（０．９１０ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の４０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（０．９１１ｇ，５１．０％）を与えた。
【１７４５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ0.00 (d, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 3.47 - 3.62
(m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 5.81 (t, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 1H), 8.29 - 8.34 (m, 1H), 8.54 - 8.58 (m, 2H), 8.64 - 8.67 (m, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２．５０；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．３８分
中間体ＡＮ３：（２Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１７４６】
【化４７７】
2011529955.tif 000508
【１７４７】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ）（１．８３９ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたＤＣＭ（８ｍＬ）中の６−アミノニコチノニトリル（ＣＡＳｎｏ．４２１４−７３−７）（４１１ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（８ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＮ２）（６００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温に暖めた後、マイクロ波反応器中において１００℃に５時間加熱した。反応を室温に冷却させた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、それを、激しく１６時間撹拌した。相を分離し、そして有機層を、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュアルミナクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（３９５ｍｇ，５６．４％）を与えた。
【１７４８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ-0.01 (d, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.08 (d, 3H), 3.47 - 3.62 (m, 2H), 3.67 - 3.77 (m, 1H), 4.09 - 4.21 (m, 2H), 5.92 - 5.97 (m, 1H), 7.75 -
7.80 (m, 1H), 8.13 - 8.17 (m, 1H), 8.22 - 8.29 (m, 1H), 8.34 - 8.37 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.67 - 8.71 (m, 1H), 8.83 - 8.85 (m, 1H), 11.55 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０７．４７；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．２７分
中間体ＡＮ４：（２Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【１７４９】
【化４７８】
2011529955.tif 000509
【１７５０】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ）（０．５５１ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（５ｍＬ）中の５−クロロピリジン−２−アミン（１３５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＮ２）（５００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温に暖めた後、マイクロ波反応器中において１００℃に５時間加熱した。反応を室温に冷却させた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、それを、激しく１６時間撹拌した。相を分離し、そして有機層を、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（４６０ｍｇ，７８％）を与えた。
【１７５１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ-0.01 (d, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.08 (d, 3H), 3.47 - 3.63 (m, 2H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 4.07 - 4.19 (m, 2H), 5.89 - 5.96 (m, 1H), 7.75 -
7.80 (m, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 8.02 - 8.07 (m, 1H), 8.33 - 8.37 (m, 1H), 8.41 - 8.43 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.67 - 8.72 (m, 1H), 11.18 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１８．４４；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．５３分
中間体ＡＮ５：（２Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１７５２】
【化４７９】
2011529955.tif 000510
【１７５３】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ）（０．４７４ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（７ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−２−アミン（１０２ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（７ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＮ２）（４３０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温に暖めた後、マイクロ波反応器中において１００℃に５時間加熱した。反応を室温に冷却させた後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、それを、激しく１６時間撹拌した。相を分離し、そして有機層を、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、（２Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパンアミド（３０３ｍｇ，６１．１％）を生じた。
【１７５４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ-0.01 (d, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.09 (d, 3H), 3.46 - 3.63 (m, 2H), 3.67 - 3.77 (m, 1H), 4.07 - 4.20 (m, 2H), 5.90 - 5.95 (m, 1H), 7.71 -
7.80 (m, 2H), 8.02 - 8.08 (m, 1H), 8.33 - 8.39 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.67 - 8.71 (m, 1H), 11.09 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０２．４８；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．３３分
中間体ＡＯ１：（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート
【１７５５】
【化４８０】
2011529955.tif 000511
【１７５６】
トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム（０．９７４ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を、１０℃に冷却されたＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（１．２３４ｇ，１２．０８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−オール（ＣＡＳｎｏ．１１３５３４−１３−７）（２．３０ｇ，１２．０８ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を、１０℃で１０分間撹拌後、４５℃に加温し、２日間撹拌した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（１．３３６ｇ，３７．８％）を与えた。
【１７５７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 3.34 - 3.53
(m, 3H), 3.55 - 3.64 (m, 5H), 4.11 (q, 1H), 5.39 (d, 1H)
中間体ＡＯ２：（２Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート
【１７５８】
【化４８１】
2011529955.tif 000512
【１７５９】
水素化ナトリウム（０．２１９ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（中間体ＡＯ１）（１．３３６ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．２１６ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中
で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、（２Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（１．６５８ｇ，６９．５％）を生じた。
【１７６０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２．５０；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．３５分
中間体ＡＯ３：（２Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１７６１】
【化４８２】
2011529955.tif 000513
【１７６２】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ）（０．６０８ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（８ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−２−アミン（１３０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（８ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＯ２）（５５２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、マイクロ波反応器中において１００℃に５時間加熱した。反応を室温に冷却させた後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、それを、激しく１６時間撹拌した。相を分離し、そして有機層を、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物（６３８ｍｇ，１００％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【１７６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (d, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.17 (d, 3H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 2H), 4.18 - 4.22 (m, 2H), 6.00 (t, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.98 - 8.03 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.22 - 8.28 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.60 - 8.64 (m, 2H), 8.94 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０２．５５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．３５分
中間体ＡＯ４：（２Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３
−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【１７６４】
【化４８３】
2011529955.tif 000514
【１７６５】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ）（０．５５１ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（８ｍＬ）中の５−クロロピリジン−２−アミン（１３５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（８ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート（中間体ＡＯ２）（５００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、マイクロ波反応器中において１００℃に５時間加熱した。反応を室温に冷却させた後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、それを、激しく１６時間撹拌した。相を分離し、そして有機層を、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物（３００ｍｇ）を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【１７６６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１８．４４；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２３．５５分
中間体ＡＰ１：６−クロロ−Ｎ４−（２−クロロフェニル）ピリミジン−４，５−ジアミン
【１７６７】
【化４８４】
2011529955.tif 000515
【１７６８】
４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン（ＣＡＳｎｏ．５４１３−８５−４）（２ｇ，１２．２０ｍｍｏｌ）および２−クロロアニリン（ＣＡＳｎｏ．９５−５１−２）（１
．５５６ｇ，１２．２０ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（１２ｍＬ）中に溶解させ、マイクロ波管中に密封した。その反応を、マイクロ波反応器中において１００℃に１時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（２．６５ｇ，８５％）を与えた。
【１７６９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ5.38 (s, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５５．２５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝１．８２分。
【１７７０】
中間体ＡＰ２：７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【１７７１】
【化４８５】
2011529955.tif 000516
【１７７２】
亜硝酸ナトリウム（０．２９８ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０％水性，２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ４−（２−クロロフェニル）ピリミジン−４，５−ジアミン（中間体ＡＰ１）（１ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）に室温で加えた。得られた溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を分離し、そして有機相を、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物（０．６００ｇ）を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【１７７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  δ7.52 - 7.65 (m, 3H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 8.97 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６６．２１；
ＨＰＬＣｔＲ ＝２．３３分
中間体ＡＰ３：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１７７４】
【化４８６】
2011529955.tif 000517
【１７７５】
水素化ナトリウム（５０．１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＵ２）（２５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（中間体ＡＰ２）（２７８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（３３５ｍｇ，９１％）を生じた。
【１７７６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.97 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 3.67 - 3.84 (m, 4H), 4.26 (d, 2H), 6.15 (t, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 5H), 7.48 - 7.71 (m, 10H), 8.06 - 8.14 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.76 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０８．６５；
ＨＰＬＣｔＲ ＝３．８４分
中間体ＡＰ４：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１７７７】
【化４８７】
2011529955.tif 000518
【１７７８】
水素化ナトリウム（３８．５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（中間体ＡＵ３）（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（中間体ＡＰ２）（１０７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパンアミド（２９０ｍｇ，９９％）を生じた。
【１７７９】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２８．３８：
ＨＰＬＣｔＲ＝３．９１分
中間体ＡＰ５：６−クロロ−Ｎ４−ｏ−トリルピリミジン−４，５−ジアミン
【１７８０】
【化４８８】
2011529955.tif 000519
【１７８１】
４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン（２ｇ，１２．２０ｍｍｏｌ）およびｏ−トルイジン（１．３０９ｍＬ，１２．２０ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（１０ｍＬ）中に溶解させ、マイクロ波管中に密封した。その反応を、マイクロ波反応器中において１００℃に１時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（２．３００ｇ，８０％）を与えた。
【１７８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ2.15 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.08 - 7.33 (m, 4H), 7.68
(s, 1H), 8.18 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５．３４；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．５４分。
【１７８３】
中間体ＡＰ６：７−クロロ−３−ｏ−トリル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【１７８４】
【化４８９】
2011529955.tif 000520
【１７８５】
亜硝酸ナトリウム（０．３２３ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０％水性）（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ４−ｏ−トリルピリミジン−４，５
−ジアミン（中間体ＡＰ５）（１ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）に室温で加えた。得られた溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を分離し、そして有機相を、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗製７−クロロ−３−ｏ−トリル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（０．９８０ｇ，９４％）を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【１７８６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.19 (s, 3H), 7.42 - 7.57 (m, 4H), 8.95 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６．２９；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．２８分
中間体ＡＰ７：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３−ｏ−トリル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）プロパンアミド
【１７８７】
【化４９０】
2011529955.tif 000521
【１７８８】
水素化ナトリウム（５７．７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（中間体ＡＵ３）（３００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、７−クロロ−３−ｏ−トリル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１４８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３−ｏ−トリル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）プロパンアミド（４１０ｍｇ，１００％）を生じた。
【１７８９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.97 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 3.67 - 3.85 (m, 4H), 4.26 (d, 2H), 6.14 (t, 1H), 7.31 - 7.54 (m, 10H), 7.60 - 7.68 (m, 5H), 8.18 - 8.23 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.91 (s, 1H)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０８．６１；
ＨＰＬＣｔＲ＝４．０２分
中間体ＡＱ１：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパンアミド
【１７９０】
【化４９１】
2011529955.tif 000522
【１７９１】
水素化ナトリウム（１１７ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド（６１８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）（中間体ＡＱ２）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５１４ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）（中間体Ｂ４）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（９１９ｍｇ，９５％）を与えた。
【１７９２】
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 (9H, t), 3.70 - 3.72 (2H, m), 3.82 (2H, t), 4.16 - 4.25 (2H, m), 6.05 - 6.07 (1H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.31 - 7.75 (14H, m), 7.89 - 7.92 (1H, m), 8.24 - 8.28 (2H, m), 8.36 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.73 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７９．１；
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３．７１分。
【１７９３】
中間体ＡＱ２：（Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１７９４】
【化４９２】
2011529955.tif 000523
【１７９５】
トリメチルアルミニウム（３．７３ｍＬ，７．４５ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（６ｍｌ）中のピリジン−２−アミン（０．７０１ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（６ｍｌ）中の（Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（１．５ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）（中間体ＡＢ３）を加え、その反応を、室温に暖めた後、マイクロ波中において１１０に５時間加熱した。反応混合物を冷却させ、真空中で濃縮した。残留物を、クエン酸（１Ｍ，水性）で中和した後、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（１．０８５ｇ，６２．７％）を与えた。
【１７９６】
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (9H, t), 3.60 - 3.66 (2H, m), 3.67 (1H, d), 3.82-3.84 (2H d, m), 3.80 - 3.85 (2H, m), 4.33 - 4.35 (1H, m), 7.03 - 7.06 (1H, m), 7.35 - 7.68 (10H, m), 7.70 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.29 - 8.30 (1H, m),9.15 (1H,s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．４２；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．１３分。
【１７９７】
中間体ＡＱ３：（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド
【１７９８】
【化４９３】
2011529955.tif 000524
【１７９９】
水素化ナトリウム（７８ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−（トリイソプ
ロピルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド（中間体ＡＱ４）（３８７ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１）（２５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（３２９ｍｇ，５９．４％）を与えた。
【１８００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 - 1.15 (24H, m), 3.55 - 3.78 (3H, m), 4.19 - 4.35 (2H, m), 6.03 (1H, t), 7.05 (1H, t) 7.40 - 7.65 (4H, m), 7.7 (1H, t), 8.2- 8.3 (2H, m), 8.43 (1H, s),  8.58 (1H, s), 8.75 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋＝６２５．４４；
ＨＰＬＣｔＲ＝４．０２分。
【１８０１】
中間体ＡＱ４：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド
【１８０２】
【化４９４】
2011529955.tif 000525
【１８０３】
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（２．９９ｍｌ，５．９８ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（２０．１８ｍｌ）中のピリジン−２−アミン（０．５６３ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。トルエン（６．７３ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）プロパノエート（１ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）（中間体ＡＮ１）を加え、その反応を、室温に暖めた後、還流しながら５時間加熱した。反応混合物を冷却させ、真空中で濃縮した。残留物を、クエン酸（１Ｍ，水性）で中和した後、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（０．６５７ｇ，５５．４％）を与えた。
【１８０４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 - 1.17 (24H, m), 3.61 - 3.69 (3H, m), 3.82 - 3.86 (1H, m), 4.00 - 4.04 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.32 (1H, q), 7.02 - 7.06 (1H, m), 7.67 - 7.72 (1H, m), 8.23 (1H, d), 8.29 - 8.31 (1H, m), 9.20 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．４４；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．３６分。
【１８０５】
中間体ＡＱ５：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１８０６】
【化４９５】
2011529955.tif 000526
【１８０７】
水素化ナトリウム（９１ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＱ４）（４８０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）（中間体３）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１）（３２０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（６８２ｍｇ，９５％）を与えた。
【１８０８】
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 - 1.00 (9H, m), 3.69 - 3.72 (2H, m), 3.81 (2H, t), 4.16 - 4.25 (2H, m), 6.06 - 6.09 (1H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.31 - 7.66
(14H, m), 7.68 - 7.73 (1H, m), 8.24 - 8.28 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.58 (1H, s),
8.75 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋＝６９３．６１；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．７９分。
【１８０９】
中間体ＡＲ１：（２Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）プロパノエート
【１８１０】
【化４９６】
2011529955.tif 000527
【１８１１】
水素化ナトリウム（０．１６７ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の（Ｓ）−メチル３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（中間体ＡＢ３）（１．４ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（２，
３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体ＡＲ２）（１．４３２ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして大部分のＴＨＦを真空中で除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、粗生成物を与えたが、それは、残念ながら、出発アルコールおよびグリシド酸メチルを混入していた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、トルエン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で再精製して、生成物（０．８６０ｇ，３７．１％）を与えた。
【１８１２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (9H, s), 3.80 - 3.69 (5H, m), 3.85 (2H, t), 4.15 - 4.08 (1H, m), 4.20 (1H, dd), 5.87 (1H, dd), 7.48 - 7.33 (8H, m), 7.75 - 7.60 (5H, m), 8.32 (1H, s), 8.54 (1H, s)。
【１８１３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６７；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．８分。
中間体ＡＲ２：４−クロロ−１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【１８１４】
【化４９７】
2011529955.tif 000528
【１８１５】
オキシ塩化リン（２６．５ｍｌ，２８４．６０ｍｍｏｌ）を、１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（中間体ＡＲ３）（４ｇ，１４．２３ｍｍｏｌ）に周囲温度で加えた。得られた混合物を、１００℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却させた。反応混合物を、蒸発させてほぼ乾固させ、トルエン中に溶解させ、蒸発させ、トルエン中に再溶解させ、そして再度蒸発乾固させた。その固体を、ＥｔＯＨで研和した。固体を濾去し、真空下で乾燥させて、生成物（２．４５０ｇ，５７．５％）を生じた。
【１８１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (1H, m), 7.73 - 7.75 (1H, dd), 7.94 - 7.97 (1H,
dd), 8.83 (1H, s), 8.91 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．８９分。
【１８１７】
中間体ＡＲ３：１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【１８１８】
【化４９８】
2011529955.tif 000529
【１８１９】
濃硫酸（１．６６６ｍＬ，３１．２５ｍｍｏｌ）を、ギ酸（４０ｍＬ）中の５−アミノ−１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体ＡＲ４）（７．１９ｇ，２８．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却させた。反応混合物を、蒸発乾固させた。残留物を、水下で研和した。固体を濾去し、真空下で乾燥させて、生成物（６．６４ｇ，８３％）を生じた。
【１８２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 - 7.61 (1H, m), 7.63 - 7.66 (1H, m), 7.88 - 7.91 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 8.36 (1H, s), 12.40 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１；
ＨＰＬＣｔＲ＝１．６１分。
【１８２１】
中間体ＡＲ４：５−アミノ−１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【１８２２】
【化４９９】
2011529955.tif 000530
【１８２３】
（２，３−ジクロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳｎｏ．２１９３８−４７−６）（６．０６ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃと２Ｍ  ＮａＯＨとに分配した。分離した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減少させて、遊離塩基を生じた。２−（エトキシメチレン）マロノニトリル（３．４７ｇ，２８．３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（２，３−ジクロロフェニル）ヒドラジンの撹拌溶液に窒素下において５℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を、更に１時間撹拌させた。次に、反応混合物を、加熱して還流し、３時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させた後、蒸発させて、生成物（７．１９ｇ，１００％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【１８２４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.75 (2H, s), 7.48 - 7.53 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.79 - 7.84 (1H, m)。
中間体ＡＳ１：（２Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１８２５】
【化５００】
2011529955.tif 000531
【１８２６】
水素化ナトリウム（１３４ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（中間体ＡＳ２）（４９５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、４−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１５）（３９３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、２時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、（２Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド（８４３ｍｇ，１０５％）を生じた。
【１８２７】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９８．５８；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．３６分。
中間体ＡＳ２：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１８２８】
【化５０１】
2011529955.tif 000532
【１８２９】
トリメチルアルミニウム（１．９６６ｍＬ，３．９３ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃に冷却されたトルエン（２０ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（０．４０７
ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）に徐々に加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌した。トルエン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（中間体ＡＳ３）（１ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温に暖めた後、還流しながら４時間加熱した（更に５ｍｌのトルエンを加えて、撹拌を助けた）。反応混合物を、真空中で濃縮した。残留物を、クエン酸（１Ｍ，水性）で中和した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物（０．９９４ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【１８３０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07 (6H, d), 0.88 (9H, s), 1.15 (3H, d), 2.30 (3H,
s), 2.79 - 3.11 (1H, m), 3.39 - 3.51 (2H, m), 3.80 - 3.91 (2H, m), 3.94 - 4.03 (1H, m), 4.31 - 4.36 (1H, m), 7.49 - 7.56 (1H, m), 8.09 - 8.16 (2H, m), 9.20 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．５２；
ＨＰＬＣｔＲ＝２．７３分。
【１８３１】
中間体ＡＳ３：（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート
【１８３２】
【化５０２】
2011529955.tif 000533
【１８３３】
トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム（１．７７９ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−１−オール（中間体ＡＳ４）（４．２ｇ，２２．０６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（２．２５２ｇ，２２．０６ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を、８０℃で２４時間撹拌した。更に１．５ｇのオキシランを加え、その反応を４日間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを介して濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製して、生成物（２．７０ｇ，４１．８％）を与えた。
【１８３４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (6H, d), 0.82 (9H, s), 1.06 (3H, d), 3.04 (1H,
d), 3.25 - 3.39 (2H, m), 3.65 - 3.78 (5H, m), 3.83 - 3.92 (1H, m), 4.19 - 4.27 (1H, m)
中間体ＡＳ４：（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−１−オール
【１８３５】
【化５０３】
2011529955.tif 000534
【１８３６】
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１Ｍ）（４１．４ｍＬ，４１．４２ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパノエート（ＣＡＳｎｏ．１０６５１３−４２−２）（５ｍＬ，１８．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下において−７８℃で滴加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、−７８℃において２０％ロシェル溶液（＞１００ｍｌ）で注意深く急冷し、室温に暖めた。激しく２時間撹拌後、その混合物を、Ｅｔ２Ｏｘ２で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、無色液状物である（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−１−オール（３．５０ｇ，９８％）を与えた。
【１８３７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (6H, s), 0.81 (9H, s), 1.03 (3H, d), 1.71 - 1.90 (1H, m), 3.24 - 3.33 (1H, m), 3.35 - 3.44 (1H, m), 3.78 - 3.87 (1H, m)。
中間体ＡＴ１：（２Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−２−（１−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）プロパンアミド
【１８３８】
【化５０４】
2011529955.tif 000535
【１８３９】
水素化ナトリウム（油中６０％）（８７ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（中間体ＡＵ１）（４８４ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌後、３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル（中間体ＡＴ２）（２６７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、４時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍクエン酸で中和し、そして水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、生成物（２５１ｍｇ，３５．１％）を与えた。
【１８４０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２３．６７；
ＨＰＬＣｔＲ＝３．７５分。
中間体ＡＴ２：３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル
【１８４１】
【化５０５】
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【１８４２】
三塩化ホスホリル（９．９２ｍｌ，１０３．４９ｍｍｏｌ）を、３−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル（中間体ＡＴ３）（１．３ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、蒸発させて（トルエンｘ３と共沸させて）、褐色油状物を生じ、それを、氷／水で研和して、生成物（１．２００ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【１８４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.28 (3H, s), 7.65 (1H, t), 7.86 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.81 (1H, s), 8.90 (1H, s)
中間体ＡＴ３：３−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル
【１８４４】
【化５０６】
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【１８４５】
１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（中間体ＡＴ４）（２ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．６９３ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、マイクロ波管中に密封した。その管を、窒素でパージした。９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３７９ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．３００ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、マイクロ波反応器中において１６０℃に１０分間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、そして固体を、ＤＭＦで（濾液が無色になるまで）洗浄して、生成物（１．３４０ｇ，８１％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【１８４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.19 (3H, s), 7.54 (1H, t), 7.71 (1H, d), 7.94 (1H, 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