(57)【要約】  本発明は、医薬品及び／又は化粧品及び／又は医療手段の形状で、特に、線維硬化過程を阻止し、皮膚の生体力学的特性を改良し、皮膚の瘢痕形成への収縮を阻害する、肥大性瘢痕及び／又はケロイドの予防及び治療に使用する組成物に関する。該組成物は、活性成分としてフコース（及び／又はフコースに富む多糖‐ＦＲＯＰｓ）、ジメチルスルホン及びアセチルグルコサミンから選択される少なくとも１つの活性成分を含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品及び／又は化粧品用途及び／又は医療手段の形状で、特に、線維硬化過程を阻止して皮膚の生体力学的な特性を改良し、瘢痕形成への収縮を阻害し、肥大性瘢痕及び／又はケロイドの予防及び治療に使用する組成物であって、活性成分としてフコース（及び／又はフコースに富む多糖‐ＦＲＯＰｓ）、ジメチルスルホン及びアセチルグルコサミンから選択される少なくとも１つの活性成分を含有することを特徴とする組成物。
【請求項２】
フコース（及び／又はフコースに富む多糖‐ＦＲＯＰｓ）を重量比で０．０１％〜９０％、好ましくは０．５％〜１０％含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
フコース（及び／又はフコースに富む多糖‐ＦＲＯＰｓ）を重量比で０．０１％〜９０％、好ましくは０．５％〜１０％、ジメチルスルホンを重量比で０．１％〜９０％、好ましくは１％〜２０％含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
フコース（及び／又はフコースに富む多糖‐ＦＲＯＰｓ）を重量比で０．０１％〜９０％、好ましくは０．５％〜１０％、アセチルグルコサミンを重量比で０．０１％〜９０％、好ましくは０．２％〜１０％含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
アセチルグルコサミンを重量比で０．０１％〜９０％、好ましくは２％〜１０％、ジメチルスルホンを重量比で０．１％〜９０％、好ましくは１％〜２０％含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
フコース（及び／又はフコースに富む多糖‐ＦＲＯＰｓ）を重量比で０．０１％〜９０％、好ましくは０．５％〜１０％、アセチルグルコサミンを重量比で０．０１％〜９０％、好ましくは０．２％〜１０％、ジメチルスルホンを重量比で０．１％〜９０％、好ましくは０．１％〜２０％含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ヒアルロン酸の生合成を刺激し、ヒアルロン酸の酸化的及び酵素的分解を阻害する、請求項２〜６のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項８】
皮膚の美的特徴を改良する、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項９】
錠剤、カプセル剤、ドロップ剤又は筋肉注射、静脈注射、関節注射、皮内注射剤などの形状若しくはエマルジョン、水中油型エマルジョン、シリコンエマルジョン、単相ゲル、サブミセル二相ゲル、単相溶液、粉末などの形状での、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、瘢痕化過程だけでなく、真皮の生体力学的特徴（例えば、弾力性や伸展性など）を改良し、瘢痕化への収縮を抑えて、硬化線維化過程を妨げ、傷跡及び既に形成されたケロイドの肥厚化を阻害する、化粧品用だけでなく、医薬的用途及び医療手段形状の新規な組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚溶液の継続的な損失に対する生体の生理的応答は、連続・関連する事象の複雑な機構により特徴付けられるが、近年になってやっと、そのほとんどが完全に明らかにされつつある。
【０００３】
各創傷の治癒は、創傷の種類、急性であるか慢性であるか及び組織の損失の実体にかかわらず、それぞれを区分することのできない、時間を追って重なる段階を経て進行する。
【０００４】
組織の修復とは、可溶性伝達物質、細胞外マトリックス、血液や実質細胞が関与する動的、相互作用的な、生体に起こる通常の過程である。
【０００５】
生理的組織修復の過程は、従来より３段階に細分される。
１．炎症段階（０乃至３日）
２．増殖段階（３乃至２４日）
３．成熟又は上皮形成段階（６〜１０日乃至１２〜２４ヶ月）
【０００６】
第１段階はさらに、凝固及び炎症の段階に細分することができる。
【０００７】
肥大性瘢痕及びケロイドは、ヒアルロン酸量の減少およびコラーゲン線維の異常沈着（コラーゲン肥大）を特徴とする、過剰な線維芽細胞生合成反応である。ヒアルロン酸は、グルクロン酸及びアセチルグルコサミン酸単位の繰り返しにより構成される、グリコサミノグリカン類（ＧＡＳ類）化学族に属する糖類のポリマーである。そのような高分子は、皮膚マトリックスの再構成を調整し、細胞と組織間の栄養交換を制御し、細胞移動、増殖及び分化を決定する特定の機能を実行する、それぞれの組織に豊富に存在する。
【０００８】
ヒアルロン酸の表皮及び真皮でのレベルに注目したところ、この高分子多糖は、角化細胞及び線維芽細胞の両者で合成される。
【０００９】
ヒアルロン酸は、酵素（ヒアルロニダーゼ酵素）により急速に解重合され、その皮膚内での半減期は数日である。
【００１０】
ヒアルロン酸はまた、フリーラジカルによっても解重合される。フリーラジカルは、皮膚内にどのような方法で形成されたものであっても、ヒアルロン酸分子を攻撃し、より小さいフラグメントに分割することができる。解重合の結果、酵素による場合と酸化による場合のいずれにおいても、直接的な結果としてヒアルロン酸の分子量が低下し、水分を保つポリマーの容量が減少する。この過程は、弾力性が低下している組織の体積増加に集約される結果となる、コラーゲン線維の質の低下により特徴づけされる、皮膚の粘弾性パラメーターの巨視的低下と細胞外マトリックスの組織化の低下をもたらす。
【００１１】
ヒアルロン酸は、線維硬化組織の形成を阻止し、一部の線維芽細胞におけるコラーゲンの生合成を調節することができる。
【００１２】
肥大性瘢痕及び／又はケロイドの形成における異常反応に基づき、慢性炎症状態が明らかにされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、上記を考慮して発明されたものであり、その目的は、可溶性コラーゲンを形成し、皮膚の肥厚を妨げ、ヒアルロン酸の生合成を促進し、炎症過程を妨げることによって、瘢痕形成の生理機能に対して直接かつ同時に干渉する可能性を有する、医薬品又は化粧品組成物又は医療手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
より正確には、本発明は、フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）を単独及び／又はジメチルスルホンとの組み合わせを、必ずではないが主としてアセチルグルコサミンと組み合わせて上述の適応に対して使用する組成物を提案する。
【００１５】
実際には、フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）は、そのままで肥大性瘢痕及び／又はケロイドの形成を防ぎ、既に形成されている瘢痕及び／又はケロイドを小さくするために使用してもよい。
【００１６】
フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）は、アセチルグルコサミンのみと組み合わせて使用することもできる。
【００１７】
フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）は、ジメチルスルホンのみと組み合わせて使用することもできる。
【００１８】
ジメチルスルホン及びフコースは、アセチルグルコサミンと組み合わせて使用することができる。
【００１９】
本発明の組成物は、損傷を受けていない又は損傷している皮膚に適用しても、錠剤、カプセル剤、ドロップ剤又は筋肉注射、静脈注射、関節注射、皮内注射剤などの医薬品形状の内用薬として使用してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
驚くべきことに、フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）はジメチルスルホン及びアセチルグルコサミンの各々と個々に又は両者と一緒に使用することにより、瘢痕形成過程を著しく低下させることが見出された。他の作用の中でも、ジメチルスルホン及びアセチルグルコサミンとのフコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）の使用は、同時にヒアルロン酸の生合成の刺激物質としても作用し、酸化及び酵素による解重合の両者を抑制することができる。
【００２１】
フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）は、グリコサミノグリカン（ヒアルロン酸を含む）の産生、更にヒアルロニダーゼ酵素（ヒアルロン酸の解重合を担う酵素）を阻害することができるヘパリン硫酸塩の産生を特異的に刺激し、細胞外マトリックスの再構成を助け、トロポコラーゲンの産生を刺激する。
【００２２】
強い抗炎症作用を示すジメチルスルホンは、生体異物によるアレルギー反応を抑制し、紫外線照射による有害な作用から角化細胞及び線維芽細胞の両者を保護することができ、サイトカインであるインターロイキン１‐αの作用を抑制する。
【００２３】
ジメチルスルホン及びフコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）は、著しい酸化防止及び抗フリーリベラル活性を有する。
【００２４】
アセチルグルコサミンもまた、著しい抗炎症及び抗フリーラジカル活性を有し、更に（ヒアルロン酸の中で）グリコサミノグリカンを構成する２分子の１つを形成し、多糖の生合成の刺激剤のように作用し、同じ生合成の生化学的前駆体としての活性を示す。アセチルグルコサミンはまた、有効な抗酸化剤としても作用することができ、フリーラジカルに仲介されるヒアルロン酸の解重合を阻害する。
【００２５】
本発明では、フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）は、左旋性及び右旋性型の両者、ラセミ体混合物、シス及びトランス型の両者で使用することができる。さらに、フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）、ジメチルスルホン及びアセチルグルコサミンは、それらの間で別々に組み合わせてよく、異なる重量比で使用することができる。
【００２６】
フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）が単独で使用される重量比は、０．０１％〜９０％でよい。好ましくは、使用される投与形態及び医薬品及び／又は化粧品又は一般的の意味での化学物理的形状に依存して、フコースは重量比として０．２％〜３０％で使用することができる。更に好ましくは、フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）の量は０．５％〜１０％でよい。
【００２７】
フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）をジメチルスルホンと共に使用する場合には、フコースの重量比は０．０１％〜９０％でよく、ジメチルスルホンの重量比は０．１％〜９０％である。好ましくは、使用される投与形態及び医薬品及び／又は化粧品又は一般的の意味での化学物理的形状に依存して、ジメチルスルホンが０．５％〜５０％の重量比で使用される場合、フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）は０．２％〜３０％の重量比でよい。
【００２８】
更に精密には、ジメチルスルホンが１％〜２０％の重量比で使用される場合、フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）は０．５％〜１０％の重量比で使用される。
【００２９】
フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）をアセチルグルコサミンと共に使用する場合には、フコースの重量比は０．０１％〜９０％でよく、アセチルグルコサミンの重量比は０．０１％〜９０％である。好ましくは、使用される投与形態及び医薬品及び／又は化粧品又は一般的の意味での化学物理的形状に依存して、アセチルグルコサミンが０．５％〜３０％の重量比で使用される場合、フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）は０．２％〜３０％の重量比で使用される。
【００３０】
更に精密には、アセチルグルコサミンが２％〜１０％の重量比で使用される場合、フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）は０．５％〜１０％の重量比で使用される。
【００３１】
ジメチルスルホンをアセチルグルコサミンと共に使用する場合には、ジメチルスルホンの重量比は０．１％〜９０％でよく、アセチルグルコサミンの重量比は０．０１％〜９０％である。好ましくは、使用される投与形態及び医薬品及び／又は化粧品の形状に依存して、アセチルグルコサミンが０．５％〜３０％の重量比で使用される場合、ジメチルスルホンは０．５％〜５０％の重量比で使用される。
【００３２】
更に精密には、アセチルグルコサミンが２％〜１０％の重量比で使用される場合、ジメチルスルホンは１％〜２０％の重量比で使用される。
【００３３】
フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）をジメチルスルホン及びアセチルグルコサミンと共に使用する場合には、フコースの重量比は０．０１％〜９０％でよく、ジメチルスルホンの重量比は０．１％〜９０％、アセチルグルコサミンの重量比は０．０１％〜９０％である。
【００３４】
好ましくは、使用される投与形態及び医薬品及び／又は化粧品の形状に依存して、ジメチルスルホンが０．５％〜５０％の重量比で使用され、アセチルグルコサミンが０．５％〜３０％の重量比で使用される場合、フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）は０．２％〜３０％の重量比で使用される。
【００３５】
更に精密には、ジメチルスルホンが１％〜２０％の重量比で使用され、アセチルグルコサミンが２％〜１０％の重量比で使用される場合、フコース（及び／又はＦＲＯＰｓ）は０．５％〜１０％の重量比で使用される。
【実施例】
【００３６】
調合１
筋肉注射、皮内注射及び／又は皮下注射用バイアル
【００３７】
【表１】
2011503173.tif 000002
調合方法：３５℃で振盪しながら水にジメチルスルホンを溶解し、溶液が透明になったらフコースを加え、温度を一定に保ちながら振盪を続け、溶液が透明になったら殺菌処理する。
【００３８】
調合２
筋肉注射、皮内注射及び／又は皮下注射用バイアル
【００３９】
【表２】
2011503173.tif 000003
調合方法：３５℃で振盪しながら水にジメチルスルホンを溶解し、溶液が透明になったらフコースを加え、温度を一定に保ちながらアセチルグルコサミンを加えて振盪を続け、溶液が透明になったら殺菌処理する。
【００４０】
調合３
筋肉注射、皮内注射及び／又は皮下注射用バイアル
【００４１】
【表３】
2011503173.tif 000004
調合方法：３５℃で振盪しながら水にアセチルグルコサミンを溶解し、溶液が透明になったらフコースを加え、温度を一定に保ちながら振盪を続け、溶液が透明になったら殺菌処理する。
【００４２】
調合４
単相溶液
【００４３】
【表４】
2011503173.tif 000005
調合方法：３５℃で振盪しながら水にジメチルスルホンを溶解し、溶液が透明になったらアセチルグルコサミンとフコースを加え、温度を一定に保ちながら振盪を続け、溶液が透明になったらプロピレングリコールとグリセロールを混合し、振盪を続ける。
【００４４】
調合５
単相溶液
【００４５】
【表５】
2011503173.tif 000006
調合方法：３５℃で振盪しながら水にアセチルグルコサミンを溶解し、溶液が透明になったらフコースを加え、温度を一定に保ちながら振盪を続ける。
【００４６】
溶液が透明になったらプロピレングリコールとグリセロールを混合し、振盪を続ける。
【００４７】
調合６
単相溶液
【００４８】
【表６】
2011503173.tif 000007
調合方法：３５℃で振盪しながら水にジメチルスルホンを溶解し、溶液が透明になったらアセチルグルコサミンを溶解し、温度を一定に保ちながら振盪を続ける。
【００４９】
溶液が透明になったらプロピレングリコールとグリセロールを混合し、振盪を続ける。
【００５０】
調合７
単相ゲル  
【００５１】
【表７】
2011503173.tif 000008
調合方法：３５℃で振盪しながら水にジメチルスルホンを溶解し、溶液が透明になったらアセチルグルコサミンとフコースを溶解し、温度を一定に保ちながら振盪を続ける。溶液が透明になったらプロピレングリコールとグリセロールを混合し、振盪を続ける。
【００５２】
得られた溶液にジメチルイソソルビドを混合し、溶液が透明になったらキサンチンガムを分散し、振盪を続けて中間粘度の透明なゲルを得る。
【００５３】
調合８
単相ゲル
【００５４】
【表８】
2011503173.tif 000009
調合方法：３５℃で振盪しながら水にジメチルスルホンを溶解し、溶液が透明になったらアセチルグルコサミンを溶解し、温度を一定に保ちながら振盪を続ける。溶液が透明になったらプロピレングリコールとグリセロールを混合し、振盪を続ける。
【００５５】
得られた溶液にジメチルイソソルビドを混合し、溶液が透明になったらキサンチンガムを分散し、振盪を続けて中間粘度の透明なゲルを得る。
【００５６】
調合９
単相ゲル
【００５７】
【表９】
2011503173.tif 000010
調合方法：３５℃で振盪しながら水にアセチルグルコサミンを溶解し、溶液が透明になったらフコースを溶解し、温度を一定に保ちながら振盪を続ける。溶液が透明になったらプロピレングリコールとグリセロールを加え、振盪を続ける。
【００５８】
得られた溶液にジメチルイソソルビドを混合し、溶液が透明になったらキサンチンガムを分散し、振盪を続けて中間粘度の透明なゲルを得る。
【００５９】
調合１０
単相ゲル
【００６０】
【表１０】
2011503173.tif 000011
調合方法：３５℃で振盪しながら水にジメチルスルホンを溶解し、溶液が透明になったらフコースを溶解し、温度を一定に保ちながら振盪し続ける。溶液が透明になったらプロピレングリコールとグリセロールを混合し、振盪し続ける。
【００６１】
得られた溶液にジメチルイソソルビドを混合し、溶液が透明になったらキサンチンガムを分散し、振盪を続けて中間粘度の透明なゲルを得る。
【００６２】
調合１１
水中油型エマルジョン
【００６３】
【表１１】
2011503173.tif 000012
調合方法：容器にポリオキシエチレン‐２‐ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン‐２１‐ステアリルエーテル、オクタン酸／デカン酸トリグリセリド及び２‐ヒドロキシエチルパルミチン酸を入れ、振盪しながら８０℃に加熱する。水にフコースを溶解し、３５℃に加熱し、振盪する。別の容器に水を秤量し、振盪しながらエチレンジアミン四酢酸２ナトリウム塩を溶解する。溶液が透明になったら、振盪しながら植物性グリセロール、プロピレングリコール及び防腐剤を混合する。
【００６４】
先に調製した透明な溶液にキサンチンガムを分散させる。
【００６５】
均質な分散液になるまで８０℃で振盪する。
【００６６】
各相をタービンを使って混合し、８０℃まで温度を上げた後、４０℃に冷却し、タービンを使用して振盪しながらフコースを含有する相を添加する。得られたエマルジョンを２５℃まで冷却する。
【００６７】
調合１２
水中油型エマルジョン
【００６８】
【表１２】
2011503173.tif 000013
調合方法：容器にポリオキシエチレン‐２‐ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン‐２１‐ステアリルエーテル、オクタン酸／デカン酸トリグリセリド及び２‐ヒドロキシエチルパルミチン酸を入れ、振盪しながら８０℃に加熱する。水にジメチルスルホンを溶解し、３５℃に加熱し、振盪する。溶液が透明になったらフコースを溶解し、温度を一定に保ちながら振盪し続ける。別の容器に水を秤量し、振盪しながらエチレンジアミン四酢酸２ナトリウム塩を溶解する。溶液が透明になったら、振盪しながら植物性グリセロール、プロピレングリコール及び防腐剤を混合する。
【００６９】
先に調製した透明な溶液にキサンチンガムを分散させる。
【００７０】
均質な分散液になるまで８０℃で振盪する。
【００７１】
各相をタービンを使って混合し、８０℃まで温度を上げた後、４０℃に冷却し、タービンを使用して振盪しながらフコース及びジメチルスルホンを含有する相を添加する。得られたエマルジョンを２５℃まで冷却する。
【００７２】
調合１３
水中油型エマルジョン
【００７３】
【表１３】
2011503173.tif 000014
調合方法：容器にポリオキシエチレン‐２‐ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン‐２１‐ステアリルエーテル、オクタン酸／デカン酸トリグリセリド及び２‐ヒドロキシエチルパルミチン酸を入れ、振盪しながら８０℃に加熱する。水にフコースを溶解し、３５℃に加熱し、振盪する。溶液が透明になったらアセチルグルコサミンを溶解し、温度を一定に保ちながら振盪し続ける。別の容器に水を秤量し、振盪しながらエチレンジアミン四酢酸２ナトリウム塩を溶解する。溶液が透明になったら、振盪しながら植物性グリセロール、プロピレングリコール及び防腐剤を混合する。
【００７４】
先に調製した透明な溶液にキサンチンガムを分散させる。
【００７５】
均質な分散液になるまで８０℃で振盪する。
【００７６】
各相をタービンを使って混合し、８０℃まで温度を上げた後、４０℃に冷却し、タービンを使用して振盪しながらフコース及びアセチルグルコサミンを含有する相を添加する。得られたエマルジョンを２５℃まで冷却する。
【００７７】
調合１４
水中油型エマルジョン
【００７８】
【表１４】
2011503173.tif 000015
調合方法：容器にポリオキシエチレン‐２‐ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン‐２１‐ステアリルエーテル、オクタン酸／デカン酸トリグリセリド及び２‐ヒドロキシエチルパルミチン酸を入れ、振盪しながら８０℃に加熱する。水にジメチルスルホンを溶解し、３５℃に加熱し、振盪する。溶液が透明になったらフコースを溶解し、温度を一定に保ちながら振盪し続ける。溶液が透明になったらアセチルグルコサミンを溶解し、温度を一定に保ちながら振盪し続ける。別の容器に水を秤量し、振盪しながらエチレンジアミン四酢酸２ナトリウム塩を溶解する。溶液が透明になったら、振盪しながら植物性グリセロール、プロピレングリコール及び防腐剤を混合する。
【００７９】
先に調製した透明な溶液にキサンチンガムを分散させる。
【００８０】
均質な分散液になるまで８０℃で振盪する。
【００８１】
各相をタービンを使って混合し、８０℃まで温度を上げた後、４０℃に冷却し、タービンを使用して振盪しながらフコース、ジメチルスルホン及びアセチルグルコサミンを含有する相を添加する。得られたエマルジョンを２５℃まで冷却する。
【００８２】
調合１５
錠剤
【００８３】
【表１５】
2011503173.tif 000016
調合方法：原料を特定の順番でミキサーに装填し、所定時間混合した後、得られた組成物を予備圧縮する。予備圧縮された組成物を圧縮機に供給して錠剤に成形し、適当な装置を使って被覆できるようにする。
【００８４】
調合１６
【００８５】
【表１６】
2011503173.tif 000017
錠剤
調合方法：原料を特定の順番でミキサーに装填し、所定時間混合した後、得られた組成物を予備圧縮する。予備圧縮された組成物を圧縮機に供給して錠剤に成形し、適当な装置を使って被覆できるようにする。
【００８６】
調合１７
錠剤
調合方法：原料を特定の順番でミキサーに装填し、所定時間混合した後、得られた組成物を予備圧縮する。予備圧縮された組成物を圧縮機に供給して錠剤に成形し、適当な装置を使って被覆できるようにする。
【００８７】
【表１７】
2011503173.tif 000018
【国際調査報告】
2011503173.tif 000019
2011503173.tif 000020
2011503173.tif 000021