(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
0005771524.tif 000204
［式中、
-Aは：
【化２】
0005771524.tif 000205
で表され、
-Arは独立してフェニル、またはピリジン−２−イルであり；
pは独立して1又は2であり；
qは独立して0又は1であり；
各-RXは、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXX、-OH、-ORXX、-SRXX、-CF3、-OCF3、-CN、または-NO2であり；
各-RXXは飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
-RSNは-Hであり；
-DQは-D1-Q1であり；
-D1-は独立してシクロペンタン-1,2-ジ-イル、シクロペンタン-1,3-ジ-イル、シクロヘキサン-1,4-ジ-イル、または4-メチル-シクロヘキサン-1,4-ジ-イルであり；
-Q1は独立して基：
【化３】
0005771524.tif 000206
であり；
各-R1Nは独立して-H、または-RCNであり；
各-R2Nは独立して-H、または-RCNであり；
-R1Aは独立して-H、または-RCであり；
-R2Aは独立して-H、または-RCであり；
-R1Bは独立して-H、または-RCであり；
-R2Bは独立して-H、または-RCであり；
各-RCは-Meであり；かつ
各-RCNは-Meまたは-Etである］
の化合物から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
-Aは:
【化４】
0005771524.tif 000207
［式中、
=W-は=CH-でありおよび-Y=は-CH=であるか；または
=W-は=CH-でありおよび-Y=は-N=であり；
-RX2は-RX2Sであり；
-RX4は-RX4Sであり；
-RX2Sは-RXであり；および
-RX4Sは-RXである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
=W-は=CH-でありおよび-Y=は-CH=である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
=W-は=CH-でありおよび-Y=は-N=である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
-RX2Sは、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-CF3、または-OCF3であり、
-RX4Sは、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-CF3、または-OCF3であり、
-RXAは、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである、
請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
-RX2Sは、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、または-OCF3であり、
-RX4Sは、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、または-OCF3である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
-RX2Sは、独立して-F、-Cl、または-CF3であり、
-RX4Sは、独立して-F、-Cl、または-CF3である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
-RX2Sは、独立して-Fまたは-Clであり、
-RX4Sは、独立して-Fまたは-Clである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
-RX2Sは、-Fであり、
-RX4Sは、-Fである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
-RX2Sは、-Clであり、
-RX4Sは、-Clである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
リーディング・フェニレン基：
【化５】
0005771524.tif 000208
は
【化６】
0005771524.tif 000209
［式中、
-RXC1は-Hであり；および-RXC2は独立して-Hまたは-RXCCであるか、または、
-RXC1は独立して-Hまたは-RXCCであり；および-RXC2は-Hであり；
各-RXCCは独立して：-F、-Cl、または-RXCCCであり；
各-RXCCCは独立して-Meまたは-Etである］
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
-RXC1は-Hであり；および-RXC2は独立して-Hまたは-RXCCである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
-RXC1は独立して-Hまたは-RXCCであり；および-RXC2は-Hである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
-RXC1は-Hであり；および-RXC2は-Hである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
-D1-はシクロペンタン-1,2-ジ-イルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
-D1-はシクロペンタン-1,3-ジ-イルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
-D1-はシクロヘキサン-1,4-ジ-イルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
-D1-は4-メチル-シクロヘキサン-1,4-ジ-イルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
-Q1は：
【化７】
0005771524.tif 000210
である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
-Q1は：
【化８】
0005771524.tif 000211
である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
-Q1は：
【化９】
0005771524.tif 000212
である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
-Q1は：
【化１０】
0005771524.tif 000213
である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
次の化合物：
【化１１】
0005771524.tif 000214
0005771524.tif 000215
0005771524.tif 000216
0005771524.tif 000217
0005771524.tif 000218
0005771524.tif 000219
0005771524.tif 000220
0005771524.tif 000221
ならびにその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
次の化合物：
【化１２】
0005771524.tif 000222
ならびにその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
次の化合物：
【化１３】
0005771524.tif 000223
ならびにその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか1項に記載の化合物ならびに製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれか1項に記載の化合物ならびに製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を付加混合するステップを含むものである医薬組成物を調製する方法。
【請求項２８】
ヒトまたは動物の身体の治療方法に使用するための、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
次の障害：
（１）炎症性障害または自己免疫性障害；
（２）炎症；
（３）関節リウマチ；
（４）乾癬；
（５）乾癬性関節炎；
（６）慢性閉塞性肺疾患（COPD）；
（７）アテローム性動脈硬化症；
（８）強直性脊椎炎；
（９）炎症性腸疾患；
（１０）移植後の臓器または移植片拒絶をもたらす免疫反応；
（１１）TNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBを過剰発現する腫瘍、またはTNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBの抑制が細胞傷害性殺腫瘍薬の作用を促進するかまたは改善する腫瘍；
（１２）血液学的悪性；
（１３）多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫；
（１４）固体腫瘍癌；
（１５）膀胱癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、または黒色腫；
（１６）T細胞リンパ芽球のリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球の白血病；
（１７）腎細胞癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫；
（１８）骨喪失；
（１９）関節破壊；
（２０）関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病に関連する骨喪失；
（２１）関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病；
（２２）骨の新形成；または
（２３）人工インプラントの無菌性弛緩
の治療の方法に使用するための、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
次の障害：
（１）炎症性障害または自己免疫性障害；
（２）炎症；
（３）関節リウマチ；
（４）乾癬；
（５）乾癬性関節炎；
（６）慢性閉塞性肺疾患（COPD）；
（７）アテローム性動脈硬化症；
（８）強直性脊椎炎；
（９）炎症性腸疾患；
（１０）移植後の臓器または移植片拒絶をもたらす免疫反応；
（１１）TNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBを過剰発現する腫瘍、またはTNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBの抑制が細胞傷害性殺腫瘍薬の作用を促進するかまたは改善する腫瘍；
（１２）血液学的悪性；
（１３）多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫；
（１４）固体腫瘍癌；
（１５）膀胱癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、または黒色腫；
（１６）T細胞リンパ芽球のリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球の白血病；
（１７）腎細胞癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫；
（１８）骨喪失；
（１９）関節破壊；
（２０）関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病に関連する骨喪失；
（２１）関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病；
（２２）骨の新形成；または
（２３）人工インプラントの無菌性弛緩
を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜２５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関係出願
本出願は、米国予備特許出願第61/098,271号（2008年9月19日出願）および英国特許出願第0817207.4号（2008年9月19日出願）に関するものであって、前記特許の両方の内容は参照によりその全てが本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は治療化合物、そしてより具体的にはある特定のアリール-フェニル-スルホンアミド-シクロアルキル化合物（本明細書では「APSAC化合物」と総称する）の分野に関する。本発明はまた、かかる化合物ならびにかかる化合物および組成物のin vitroとin vivo両方の治療における使用にも関し、この治療には、例えば、炎症および／または関節破壊および／または骨喪失(bone loss)；免疫系の過剰および／または不適当なおよび／または長期活性化が介在する障害；炎症性および自己免疫性障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎など；骨喪失に関連する障害、例えば、関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、パジェット病などにおける過剰な破骨細胞活性に関連する骨喪失；癌、例えば血液学的悪性、固体腫瘍などの治療が含まれる。
【背景技術】
【０００３】
背景
いくつもの特許および刊行物を本明細書に引用して、本発明および本発明に関する当技術分野の状態をより詳しく記載している。これらの参考文献は、それぞれの個々の参考文献が具体的に参照により本明細書に組み込まれると示されたのと同じように参照によりその全てが本発明の開示に組み込まれる。
【０００４】
本明細書は、全体を通して、後に記載の請求の範囲を含めて特に断らない限り、用語「含む（comprise）」とその変化、例えば「含む（comrises）」および「含む（comprising）」は表明した完全体もしくはステップまたは完全体もしくはステップのグループを包含するが、他の完全体もしくはステップまたは完全体もしくはステップのグループを排除するものでないことは理解されるであろう。
【０００５】
明細書および添付の請求の範囲に用いられる、単数形「１つの」および「その」は、その文脈が明らかに断らない限り、複数の言及する対象を包含することに注意しなければならない。従って、例えば、「ある医薬品担体」への言及は２種以上のかかる担体の混合物への言及を包含するなどである。
【０００６】
範囲はしばしば本明細書において「約（about）」ある一つの特定値から、および／または「約」他のある一つの特定値までとして表現される。かかる範囲が表現された場合、他の実施形態は、あるその一つの特定値からおよび他のその一つの特定値までを包含する。同様に、値が前置詞「約」を用いて近似的に表現される場合、その特定値が他の実施形態を形成することは理解されるであろう。
【０００７】
この開示は本発明を理解するために有用でありうる情報を包含する。本明細書で与えたいずれの情報も先行技術であるかもしくは本発明に関連すること、またはいずれの開示物も具体的にまたは暗黙に先行技術であることを容認するものではない。
【０００８】
関節リウマチ
関節リウマチ（RA）は有痛の腫脹、硬直、運動機能損失ならびに軟骨および骨の破壊により特徴付けられる慢性炎症性疾患である。RAは複数関節の滑膜内層の炎症により特徴付けられ、通常、手首および手の関節を冒しおよびまた、肘、肩、臀部、首および膝を冒すこともあって、RAの究極の特徴は関節破壊である。RAは通常の疾患であって、先進国の１％までの成人（女性はおそらく2倍以上）が冒されていると予測され、患者の30％超は恐らく20年以内に重症無能化される（例えば、Feldmann et al, 2006を参照）。RAは西側世界における無能の最も重要な病因の一つでありおよび生活の質の有意な低下ならびに治療せず放置されれば死亡率の増加に関連する。本疾患は年齢に関わりなく発病しうるのであって、40〜70歳の個人が最も冒されやすい。
【０００９】
RAの正確な病因は不明であるが、非常に複雑であって、自己抗体の発現、免疫複合体の形成、炎症誘発性サイトカイン、血管新生および究極的な骨および軟骨喪失に導くいくつもの因子の組み合わせに関わりうる（例えば、Klareskog et al, 2006；Ziff et al, 1990；Weissmann et al, 2006；Firestein et al, 2005を参照）。これらの因子には、低下した自己耐性または生物学的誘因により引き起される異常な免疫反応、例えば環境因子、感染媒介物、またはホルモン刺激に対する反応（例えば、Klareskog et al, 2006を参照）が含まれており；リウマチ様因子として公知のIgGのFc断片に対する抗体はRAを患う成人の60〜80％に存在するが、この因子が炎症性化スケードを開始するのに関連するかどうかまたは後段階で生成してプロセスを伝播させるかどうかは分かってない（例えば、Weissmann et al, 2006を参照）；患者の70％におけるHLA-DR4抗体の存在により示されるように、疾患に対する注目すべき遺伝素因も存在する（例えば、Klareskog et al, 2006を参照）。
【００１０】
細胞レベルでは、RAの発症は通常、冒された関節を内張りする滑膜にT細胞が浸潤することで始まり；次いでこれによる細胞-細胞接触ならびにTNFαおよびIL-1を含む様々なサイトカインの放出によって、マクロファージ、単球および滑膜繊維芽細胞が活性化される（例えば、Firestein, 1996を参照）。これらの細胞の活性化は一連の炎症誘発性サイトカインの過剰産生を招き、その中で最も重要なものはTNFα、IL-1およびIL-6である（例えば、Brennan et al, 1996; Mclnnes et at, 2005を参照）。これらの炎症誘発性サイトカインは次いで、NFκB、MAPKおよびJak/STAT経路を含むいくつかの複雑なシグナル伝達カスケードを結集する手段となり（例えば、Firestein et al, 1999を参照）、前記カスケードは炎症反応を伝播しおよび組織破壊を促進する様々な産物をコードする遺伝子を誘導する。これらの産物には、組織分解性酵素、例えば、コラゲナーゼ、マトリックスメタルプロテアーゼ、カテプシン、および他の炎症誘発性因子、例えば、セレクチン、インテグリン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、ケモカイン、および他のサイトカインが含まれる。さらに、TNFαおよびIL-1はRANKL発現も誘導する。
【００１１】
RANKLは破骨細胞の発生に必須の因子であり（例えば、Tanaka et al, 2003; Roodman, 2006を参照）、RANKL産生は破骨細胞、そして究極的に骨破壊の増加をもたらす（例えば、Tanaka et al, 2003; Roodman, 2006を参照）。炎症反応は、冒された関節内の多数の白血球および免疫因子集団の蓄積に、およびまたA型およびB型滑膜細胞の過形成に導き（例えば、Firestein et al, 2005を参照）、パンヌスとして知られる破壊的および攻撃的組織中への滑膜の肥厚および血管発生に導く。パンヌスは骨を破壊する破骨細胞および軟骨の破壊を継続するメタルプロテアーゼの両方を含有する。
【００１２】
関節リウマチの治療
RAに対する初期の治療は疾患進行を遅らせるよりもむしろ、主に炎症の軽減によって疾患の症候群を制御することに重点をおいた。これらの薬物にはNSAID、例えばアスピリン、ジクロフェナクおよびナプロキセンが含まれ、最近まで、COX-2選択的薬物セレブレックス(登録商標)およびビオックス(登録商標)も広く使われた。炎症はさらにグルココルチコイドによって制御され、それらのNSAIDとの組み合わせは納得できる有効な炎症の短期的な制御を提供した。さらに最近、RAを治療するもっと攻撃的な手法が導入されていて、この手法は疾患発症時に開始し、疾患進行を遅らせるかまたは防止する作用すら持ついわゆる疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）を用いる。これには金の塩；スルファサラジン；抗マラリア薬、例えばヒドロキシクロロキン；D-ペニシラミン；免疫抑制薬、例えばミコフェノール酸、アザチオプリン、シクロスポリンA、タクロリスムスおよびシロリムス；ミノサイクリン；レフルノミド；および最重要なものとして、メトトレキセートを含む、いくつもの古い薬物が含まれる（例えば、Smolenetal, 2003を参照）。
【００１３】
メトトレキセートは現在、臨床試験比較用の黄金の標準療法であり、一般により新しい療法と組み合わせて用いられている。この療法はほとんどの患者に有効であるが、前記薬剤の全てに共通する相当な胃腸副作用を有し、患者のほぼ50％は最終的にメトトレキセートによる治療を止めざるを得なくなる（例えば、Mount et al, 2005を参照）。これらの古いDMARDのさらなる欠点は作用が開始するのにかかる時間が長く、メトトレキセートを用いた場合の数週間から金塩を用いた場合の数カ月である。全患者の約4分の1にだけ完全な緩解が起こる一方、効果が現れない患者については、一般に、激しい疾患反跳のリスク無しに療法を止めることができない（例えば、Smolen et al, 2003を参照）。最近、RAの治療は特異的な炎症経路を標的化する生物学的作用薬の出現によって革命が起こっている。その最初のそして最も重要な作用薬は抗腫瘍壊死因子（抗TNF）薬である（例えば、Elliott et al, 1994を参照）。
【００１４】
RAにおけるTNFαの役割
以上考察した通り、受容体とリガンドのTNFスーパーファミリーは、炎症ならびに関連する局部的および全身性骨喪失の因果関係に重要な役割を果たす。関節内のTNFα産生は、炎症の持続と組織損傷に導く他の因子の産生を結集する上で実際に中枢的役割を演じうる（例えば、Feldmann et al, 2001 ; Brennan et al, 1999; Brennan, 1992を参照）。RAにおけるTNFαの重要性は、TNFαをブロックする抗体がRAの動物モデルで炎症を防止できるという発見により強調されており、抗TNFα療法は現在最も有効なRAに対する治療である（例えば、Elliott et al, 1994; Feldmann et al, 1994; Joosten et al 1996, Klareskog et al, 2006を参照）。しかし、RAにおいてIL-1のいくらかのTNFα非依存性効果（最も顕著なのは骨破壊）が存在するという確証がある（例えば、van den Berg et al, 1999; van den Berg et al, 2002を参照）。
【００１５】
TNFαは、多数の色々な機能を果たすサイトカインであり、その効果には組織再造形の改変、上皮細胞関門の透過性の変化、マクロファージの活性化、接着分子のアップレギュレーション、他の免疫反応エフェクターの補充が含まれ、そして、RAにおける最重要なこととして、転写因子NFκBおよびAP-1を活性化に導くシグナル伝達カスケードを起こさせる（例えば、Liu, 2005; Baud et al, 1999を参照）。TNFαおよびIL-1とそれぞれの受容体との結合はTRAFと呼ばれる下流シグナルトランスデューサーの補充をもたらす。さらなるキナーゼはTRAFにより補充され、得られるキナーゼ複合体はMAP-キナーゼ経路を活性化し、究極的にAP-1の活性化およびIKBキナーゼのリン酸化をもたらす。IKBは、NFκBの核への移行を抑制することによって作用するNFκBのインヒビターである。IKBのIKBキナーゼによるリン酸化はIKBの分解をもたらす。IKBが分解されてしまうと、NFκBは核に移行し、ここで抗アポトーシス遺伝子の転写を促進し、T細胞およびB細胞の生存を促進してそれにより免疫反応を延長する。この免疫反応の延長がRAの慢性的特性に中心的な役割を果たす。NFκB活性の重要性は、抑制ペプチドによるNFκB活性の抑制がRAの動物モデルにおいて関節炎を予防しうるという事実により実証されている（例えば、Jimi et al, 2004を参照）。
【００１６】
抗TNFα療法
抗TNFα療法は市場をリードするRAの療法であり、中和化抗体、例えばインフリキシマブ（Remicade(登録商標)、J&J and Schering Plough）およびアダリムマブ（Humira(登録商標)、Abbott）または囮受容体、例えばエタネルセプト（エンブレル(登録商標) Amgen and Wyeth）により実施され、これらは両方とも、RAに対して確証されおよび非常に有効である。TNFαの作用をブロックする他の手法には、PEG化抗-TNFα断片セルトリズマブ(Cimzia(登録商標)、UCB）；近位シグナル伝達中間体、例えばMAPキナーゼの抑制；TNFα変換酵素（TACE）の抑制を介するTNFαの合成の妨害；および細胞表面からのTNFα切断に関わるメタルプロテアーゼの抑制（例えば、Smolen et al, 2003; Mount et al, 2005を参照)が含まれる。
【００１７】
他のNFκB活性化阻害薬
以上記載した通り、IL-1およびRANKLとそれらの受容体との結合も、シグナル伝達カスケードを開始して究極的にはNFκBの活性化およびその後の炎症反応に導く。これらのリガンドの阻害薬の有効性は、RAの治療についてIL-1受容体アンタゴニストのアナキンラ（キネレット(登録商標)、Amgen）の使用、および骨粗しょう症についてはRANKLAMG-162（デノスマブ(登録商標)、Amgen）に対するモノクローナル抗体の臨床試験（RAおよび乾癬に対する臨床試験においてもしかり）の完了により確証されている。
【００１８】
TNFαが介在する他の一般の炎症性疾患
TNFαが大きな役割を果たすことが示されおよびTNFα阻害薬が治療用途を見出しているいくつかの他の一般の炎症性疾患が存在する。これらに炎症性腸疾患（IBD）および乾癬が含まれる。
【００１９】
IBDは、西側社会における人口の約0.25％を冒す腸の炎症性障害であり、その２つの主な形態は潰瘍性大腸炎（UC）（結腸の内膜が炎症を起こし潰瘍化している）；およびクローン病（CD）（胃腸管内のどこにでも起こりうるが、最も多いのは回腸内で、通常、全腸壁の炎症に関わる）である。IBDの一般の症候群は血液を伴う下痢および腹部疼痛である。
【００２０】
乾癬は、西側社会の人口の1〜3％を冒す皮膚の炎症反応である。この疾患は皮膚上の盛り上がった、赤い、鱗状のプラークにより特徴付けられ、痛みがありうるしまたその醜い性質によりかなりの心理的悩みを生じうる。乾癬のさらなる複合症は、患者の40％までにおける関節の乾癬性関節炎、炎症性関節炎の発症であり、これは皮膚病の最初の症候群が現れた後、平均10年間に発症する。
【００２１】
（例えば、Gottlieb, 2005を参照）。
【００２２】
RAと同様に、IBDと乾癬の病因は未知であり、不適当かつ持続的な炎症反応を生じる感染要因、環境、および遺伝因子の複雑な組み合わせに関わりうる。
【００２３】
IBDと乾癬の治療は、RAの治療と類似のパターンを辿っており、IBDについては、免疫調節薬、例えば、NSAID、メトトレキセート、シクロスポリン、ステロイド、および抗代謝物、例えば、6-メルカプトプリン（例えば、Korzenik et al、2006を参照）ならびに、乾癬については、メトトレキセートおよびシクロスポリン（例えば、Gottlieb、2005を参照）が過去に使われてきた。両疾患の治療は、生物学的作用薬、特に、TNFαシグナル伝達をブロックする作用薬の出現により革命的な変化が起こった。エタネルセプトが乾癬および乾癬性関節炎の治療用に認可され；インフリキシマブとアダリムマブの両方が乾癬性関節炎、IBD、および乾癬用に認可された。
【００２４】
癌
NFκBの活性化が血液学的悪性、例えば骨髄腫およびリンパ腫、および固体腫瘍、例えば、乳房、前立腺および肺癌の促進および進行の両方に大きな役割を果たしうるという確証が増えている（例えば、Baud and Karin, 2009を参照）。また、癌におけるおよび照射療法および化学治療薬に対する耐性の発現における炎症の役割と重要性が次第に認識されつつあり、炎症が事実上、癌の基本的証明の１つであることが示唆されている（例えば、Mantovani、2009を参照）。NFκB活性化の防止による抗癌治療の有効性の改善は、それ故に、現行治療レジメンを増強する確実な戦略であり、現在、多発性骨髄腫を治療するために最も力を入れて研究が進められている。
【００２５】
正常なアポトーシス経路の欠陥も、腫瘍細胞成長の発生および進行と関係付けられている。アポトーシス（プログラム細胞死）は異常細胞の除去に重要な役割を果たし；正常にその誘導に導くシグナル伝達カスケードの欠陥は発癌において重要な役割を果たす。照射療法および多数の化学治療薬は、通常、アポトーシスを誘導しうる細胞損傷を生じることにより作用し：その経路の欠陥は、それ故にまた、かかる作用薬の効力を低下させる。アポトーシスに導くシグナル伝達経路の最も重要なエフェクター分子はカスパーゼとして知られ、TNFαとその受容体との結合を含むいくつもの刺激により誘発されうる。カスパーゼをコードする遺伝子の突然変異は胃、乳房、腎細胞および頚部の癌を含むいくつもの腫瘍型において、ならびにT細胞リンパ芽球リンパ腫および基底細胞エナメル上皮腫において共通して見出されている（例えば、Philchenkovら、2004を参照）。カスパーゼを活性化し、そして細胞をアポトーシスに感作化する化合物は、単一作用薬としてまたは現存の癌化学療法および照射療法の効力を促進する上で、癌療法として非常に効果的でありうる。
【００２６】
一般の骨疾患
骨粗しょう症は、骨密度の低下、骨組織の劣化、および骨折リスクの増加により特徴付けられる一般的疾患である。多数の因子が骨粗しょう症の病理発生に寄与し、それには、乏しい食事、運動不足、喫煙、および過剰のアルコール摂取が含まれる。骨粗しょう症はまた、炎症性疾患、例えば関節リウマチ、内分泌疾患、例えば、甲状腺中毒症、およびある特定薬物治療、例えば、グルココルチコイドによる治療に関係して生じうる。しかし、骨粗しょう症の病理発生の最も重要な因子の１つは遺伝である。
【００２７】
骨のパジェット病は未知の原因の一般的症状であり、骨代謝回転の増加および組織崩壊した骨の再造形ならびに破骨および骨芽細胞活性の領域の増加により特徴付けられる。パジェット骨はしばしば正常骨より骨密度が高いが、その異常構造が原因で骨は機械的に弱くなり、骨変形および病理的骨折に対する感受性の増加をもたらす。
【００２８】
多数の型の癌は骨を冒す。癌関連骨疾患は、高カルシウム血症の存在または溶骨性および／または骨硬化性転移の発症により明らかになりうる。破骨骨再吸収の増加は両方の症状の病理発生に重要な役割を果たす。ほとんどの癌でも骨転移と複合しうるが、最も一般的な源は多発性骨髄腫、乳癌、および前立腺癌である。高カルシウム血症に関連する最も一般的な腫瘍は多発性骨髄腫、乳癌および肺癌である。
【００２９】
RANKLシグナル伝達は破骨細胞過活性および結果として生じる骨喪失の増加に大きな役割を果たすことが示されている（例えば、Tanaka et al、2003； Roodman、2006を参照）。この経路に影響する薬物の使用は、骨粗しょう症／多発性骨髄腫の治療について、RANKL AMG-162に対するモノクローナル抗体（デノスマブ(登録商標)、Amgen）の臨床試験の完了により確証されている。
【００３０】
先に記載した通り、骨喪失はまた、関節リウマチの病態生理にも大きな役割を果たし、記載したシグナル伝達の活性化を抑制する薬物（例えば、TNFαブロッカー）もこの骨喪失を防止することができる。
【００３１】
炎症および／または骨喪失を防止する作用薬
本発明者らは、例えば、炎症および／または骨喪失を防止する新しいクラスの化合物、すなわち、炎症性または自己免疫性要素をもつ疾患（例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、および乾癬性関節炎を含む）；骨喪失に関わる疾患（例えば、関節リウマチ、骨粗しょう症、骨のパジェット病、および多発性骨髄腫に関連する骨喪失を含む）；ならびにNFκBの活性化に、異常なNFκBシグナル伝達に、または、炎症に関連する癌（血液学的悪性、例えば多発性骨髄腫、白血病、T細胞リンパ芽球のリンパ腫、および他のリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）を含む）、および固体腫瘍、例えば膀胱癌、乳癌（男性および／または女性）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、および黒色腫；ならびにカスパーゼ介在性細胞死の不活性化または障害に関連する癌、例えば胃癌、乳癌、腎癌、頚部癌、および基底細胞エナメル上皮腫に関連する癌疾患の治療に使用することができる化合物を同定した。
【００３２】
特定の理論に束縛されることなく、本発明者らは、この化合物の作用はTNFαおよび／またはIL-1および／またはRANKLシグナル伝達をブロックすることに関わる機構に介在しうると考える。
【００３３】
ビフェニルスルホンアミド
Greigら、2004およびGreigら、2006は、骨疾患の治療用の抗吸収薬として、ビフェニルアルキルスルホンアミドのクラスを記載しており、これには、例えば、2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(5-ヒドロキシ-ペンチル)-アミド（ABD248）および2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(4-ヒドロキシ-ブチル)-アミド（ABD256）（以下に記載）が含まれる。
【化１】
0005771524.tif 000002
【００３４】
Greigら、2008（未刊行）は、骨疾患の治療用の抗吸収薬として、ビフェニルアルキルフェニルスルホンアミドのクラスを記載し、これには、例えば、以下に示した2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-アミド（ABD456）、2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アミド（ABD466）、および2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸[3-（2-ヒドロキシ-エチル）-フェニル]-アミド（ABD628）が含まれる。
【化２】
0005771524.tif 000003
【００３５】
次の化学式の化合物は公知であると思われる。
【表１】
0005771524.tif 000004
【００３６】
0005771524.tif 000005
【発明の概要】
【００３７】
本発明者らは、驚くべきかつ予想しなかった特性を有する、本明細書に記載の新しいアリールスルホンアミドのクラスを同定した。
【００３８】
本発明者らは、とりわけ、1以上の驚くべきおよび予想しなかった特性を有する、本明細書に記載の新しいアリールスルホンアミドのクラスを同定した。
【００３９】
特定の理論に束縛されることなく、本発明者らは、この新しい化合物は、アリール環の炭素環式基による置換によって、従来のビフェニルアリールスルホンアミドに作用する代謝（具体的には、末端アルコールの酸化がカルボン酸を与える）の主経路に対して保護されたと考える；これはまたさらに、アルコールのアミンによる置換と組み合わすことができる。代謝安定性の実質的な改善が得られただけでなく、これらの置換基を選択することによって、化合物の水溶解度を実質的にさらに向上することもできた。もし薬物が経口活性を示すものであれば、第一に、水和化されて胃腸管から吸収されるようにしなければならない。第二に、薬物は循環に入って肝臓内に含有される代謝酵素による最初の通路の代謝に対して十分な耐性を有し、十分な量が生物学的標的に到達可能でなければならない。第三に、薬物は生物学的標的に対して十分に効力があって所望の治療効果を与えなければならない。
【００４０】
薬物の薬物動態学特性（身体の薬物に対する作用）の最適化は、薬力学的特性（薬物の身体に対する作用）の最適化と等しく、開発の挑戦課題である。生物学的標的に対する効力を少ししかまたは全く失うこと無く溶解度と安定性の両方を改善することにより、本明細書に記載した新しい化合物は、以上に挙げた従来の化合物と比較して、経口治療薬としての特性の実質的な改善を示す。新しい化合物は、炎症性疾患の治療用および／または骨喪失の治療用の経口活性薬に必要な特徴を合わせ持っている。
【００４１】
発明の概要
本発明の一態様は、本明細書に記載したある特定のアリール-フェニル-スルホンアミド-シクロアルキル化合物（便宜上、本明細書では「APSAC化合物」と総称する）に関する。
【００４２】
本発明の他の態様は、本明細書に記載したAPSAC化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【００４３】
本発明の他の態様は、本明細書に記載したAPSAC化合物と製薬上許容される担体または希釈剤を混合するステップを含むものである組成物（例えば、医薬組成物）を調製する方法に関する。
【００４４】
本発明の他の態様は、in vitroまたはin vivoで炎症反応を抑制する方法であって、免疫系成分を本明細書に記載したAPSAC化合物の有効量と接触させるステップを含むものである前記方法に関する。
【００４５】
本発明の他の態様は、関節破壊に導く細胞および／または分子経路をin vitroまたはin vivoで抑制する方法であって、免疫反応に関連する細胞を本明細書に記載したAPSAC化合物の有効量と接触させるステップを含むものである前記方法に関する。
【００４６】
本発明の他の態様は、破骨細胞生存、形成、および／または活性をin vitro または in vivoで抑制する方法であって、破骨細胞を本明細書に記載したAPSAC化合物の有効量と接触させるステップを含むものである前記方法に関する。
【００４７】
本発明の他の態様は、骨吸収をin vitro または in vivoで抑制する方法であって、骨ミクロ環境の細胞を本明細書に記載したAPSAC化合物の治療上有効な量と接触させるステップを含むものである前記方法に関する。
【００４８】
本発明の他の態様は、治療を必要とする被験体に、本明細書に記載したAPSAC化合物の治療上有効な量を好ましくは医薬組成物の形態で投与するステップを含むものである治療の方法に関する。
【００４９】
本発明の他の態様は、ヒトまたは動物の身体を治療する方法に使用するための、本明細書に記載したAPSAC化合物に関する。
【００５０】
本発明の他の態様は、治療に使用する医薬品の製造における、本明細書に記載のAPSAC化合物の使用に関する。
【００５１】
一実施形態において、本治療は炎症および／または関節破壊および／または骨喪失の治療である。
【００５２】
一実施形態において、本治療は免疫系の過剰および／または不適当および／または持続的な活性化が介在する障害の治療である。
【００５３】
一実施形態において、本治療は炎症性および自己免疫性障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎などの治療である。
【００５４】
一実施形態において、本治療は炎症性および自己免疫性障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎などの治療である。
【００５５】
一実施形態において、本治療は骨喪失、例えば関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、パジェット病などにおける過剰な破骨細胞活性化に関連する骨喪失に関係した障害の治療である。
【００５６】
一実施形態において、本治療は血液学的悪性、例えば、多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、例えば、NFκBの活性化、異常なNFκBシグナル伝達、または炎症に関連する血液学的悪性、多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）の治療であって、例えば、単独で、または、照射療法もしくは化学療法の効力を高めるために組み合わせた前記治療である。
【００５７】
一実施形態において、本治療は固体腫瘍癌、例えば、膀胱癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、または黒色腫、例えば、NFκBの活性化、異常なNFκBシグナル伝達、または炎症に関連する固体腫瘍癌、膀胱癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、および黒色腫の治療であって、例えば、単独で、または、照射療法もしくは化学療法の効力を高めるために組み合わせた前記治療である。
【００５８】
一実施形態において、本治療は、例えば、血液学的悪性、例えば、T細胞リンパ芽球リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球白血病、例えば、カスパーゼ誘導の不活性化もしくは障害または異常なカスパーゼシグナル伝達に関連する、血液学的悪性、T細胞リンパ芽球リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球白血病の治療であって、例えば、単独で、または、照射療法もしくは化学療法の効力を高めるために組み合わせた前記治療である。
【００５９】
一実施形態において、本治療は、例えば、固体腫瘍癌、例えば、腎細胞癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫、例えば、カスパーゼ誘導の不活性化もしくは障害または異常なカスパーゼシグナル伝達に関連する、固体腫瘍癌、例えば、腎細胞癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫の治療であって、例えば、単独で、または、照射療法もしくは化学療法の効力を高めるために組み合わせた前記治療である。
【００６０】
一実施形態において、本治療は、例えば、照射療法もしくは化学療法の効力を高めるために組み合わせた併用療法による治療の一部である。
【００６１】
本発明の他の態様はキットであって、(a)好ましくは、好適な容器に入れたおよび／または好適な包装を施した医薬組成物として提供された、本明細書に記載のAPSAC化合物；ならびに(b)使用のための取扱説明書、例えば、前記化合物を投与する方法についての文書による取扱説明書を含む前記キットに関する。
【００６２】
本発明の他の態様は、本明細書に記載した合成の方法、または本明細書に記載した合成の方法を含む方法により得ることができるAPSAC化合物に関する。
【００６３】
本発明の他の態様は、本明細書に記載した合成の方法、または本明細書に記載した合成の方法を含む方法により得たAPSAC化合物に関する。
【００６４】
本発明の他の態様は、本明細書に記載した合成の方法で使用するのに好適である本明細書に記載した新規中間体に関する。
【００６５】
本発明の他の態様は、本明細書に記載したかかる新規中間体の、本明細書に記載した合成の方法における使用に関する。
【００６６】
当業者は理解しうるように、本発明の一態様の特徴および好ましい実施形態はまた、本発明の他の態様にも関しうる。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
図面の簡単な説明
【図１】APSAC化合物ABD773のラットモデルへの経口投与（1mg/kg）後の平均血漿濃度（ng/mL）を示すグラフ（■）である。
【図２】APSAC化合物ABD773のラットモデルへの静脈内投与（1mg/kg）後の平均血漿濃度（ng/mL）を示すグラフ（■）である。
【図３】APSAC化合物ABD781のラットモデルへの経口投与（1mg/kg）後の平均血漿濃度（ng/mL）を示すグラフ（■）である。
【図４】APSAC化合物ABD781のラットモデルへの静脈内投与（1mg/kg）後の平均血漿濃度（ng/mL）を示すグラフ（■）である。
【図５】APSAC化合物ABD455のラットモデルへの経口投与（2.5mg/kg）後の平均血漿濃度（μg/mL）を示すグラフ（■）である。
【図６】APSAC化合物ABD455のラットモデルへの静脈内投与（2.5mg/kg）後の平均血漿濃度（μg/mL）を示すグラフ（■）である。
【図７】蛍光顕微鏡を用いてモニターしたヒト単球の一連の画像であり、TNFαの存在のもとでABD599およびABD781のカスパーゼ3活性化に与える効果を示す：（a）TNFα単独；（b）TNFαと10μMのABD599、および（c）TNFαと10μMのABD781。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
発明の詳細な説明
化合物
本発明の化合物は構造的に1-(アリール)-フェニル-4-スルホン酸シクロヘキシルアミド：
【化３】
0005771524.tif 000006
【００６９】
に関係がある。
【００７０】
本発明の一態様は、次式：
【化４】
0005771524.tif 000007
【００７１】
［式中、
-Aは独立して：
【化５】
0005771524.tif 000008
【００７２】
で表され、
-Arは独立してフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり；および
pは独立して整数0〜3であり；
ならびに式中、
qは独立して整数0〜3であり；
ならびに式中、
-RSNは独立して-Hまたは飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
ならびに式中、
-DQは独立して-D1-Q1または-D2=Oであり；
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イル、シクロヘキサン-ジ-イル、シクロヘプタン-ジ-イル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-ジ-イル、またはビシクロ[3.2.1]オクタン-ジ-イルであり、そして1以上の-RDで任意に置換され；
-D2=は独立してシクロペンタン-イル-イリデン、シクロヘキサン-イル-イリデン、シクロヘプタン-イル-イリデン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-イル-イリデン、またはビシクロ[3.2.1]オクタン-イル-イリデンであり、そして1以上の基-RDで任意に置換され；
各-RDは独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RDD、-CF3、-OH、-ORDD、-NH2、-NHRDD、および-NRDD2から選択され；および
各-RDDは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；および
-Q1は独立して基：
【化６】
0005771524.tif 000009
【００７３】
から選択され；
各-R1Nは独立して-H、-RCN、または-RCFであり；
各-R2Nは独立して-H、-RCN、または-RCFであり；
各-RCNは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
各-RCFは独立して飽和脂肪族C1-4フルオロアルキルであるか；
または：
-NR1NR2Nは独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換され；
-R1Aは独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R2Aは独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R1Aおよび-R2Aは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し；
-R1Bは独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R2Bは独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R1Bおよび-R2Bは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し；
または-R1Bおよび-R2B一緒に=Oを形成し；
-R3Aは独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R4Aは独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R3Aおよび-R4Aは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し；
-R5Aは独立して-H、-RC、-RF、または-RJであり；および
-R6Aは独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R5Aおよび-R6Aは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し；
-R3Bは独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R4Bは独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R3Bおよび-R4Bは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し；
-R5Bは独立して-H、-RC、-RF、-OH、または-OROであり；および
-R6Bは独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R5Bおよび-R6Bは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し；
各-RCは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
各-RFは独立して飽和脂肪族C1-4フルオロアルキルであり；
-ROは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
-RJは独立して-NH2、-NHRJN1、-NRJN12、または-NRJN2RJN3であり；
各-RJN1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；および
-NRJN2RJN3は独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換され；
ならびに式中、
各-RXは独立して：
-F、-Cl、-Br、-I、
-RXX、
-OH、-ORXX、
-SH、-SRXX、
-CF3、-OCF3、-SCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX2、-NRYYRZZ、
-C(=O)RXX、-OC(=O)RXX、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRXX、-C(=O)NRXX2、-C(=O)NRYYRZZ、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRXX、-OC(=O)NRXX2、-OC(=O)NRYYRZZ、
-NHC(=O)RXX、-NRXXC(=O)RXX、
-NHC(=O)ORXX、-NRXXC(=O)ORXX、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRXX、-NHC(=O)NRXX2、-NHC(=O)NRYYRZZ、
-NRXXC(=O)NH2、-NRXXC(=O)NHRXX、-NRXXC(=O)NRXX2、-NRXXC(=O)NRYYRZZ、
-CN、
-NO2、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRXX、-S(=O)2NRXX2、-S(=O)2NRYYRZZ、
-S(=O)RXX、-S(=O)2RXX、-OS(=O)2RXX、-S(=O)2OH、または-S(=O)2ORXXであり；
各-RXXは独立して飽和脂肪族C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、ここで前記フェニルおよびベンジルは-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-RXXX、-OH、-ORXXX、または-SRXXXから選択される1以上の基で任意に置換され、ここで、各-RXXXは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；および
各-NRYYRZZは独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1以上の基で任意に置換されている］
の化合物ならびにその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物（総称として本明細書では「アリール-フェニル-スルホンアミド-シクロアルキル」または「APSAC化合物」と呼ぶ）に関する。
【００７４】
基-A
一実施形態において、-Aは独立して：
【化７】
0005771524.tif 000010
【００７５】
である。
【００７６】
一実施形態において、-Arは独立してフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルである。
【００７７】
一実施形態において、-Arは独立してフェニルである。
【００７８】
一実施形態において、-Arは独立してピリジニルである。
【００７９】
一実施形態において、-Arは独立してピリジン-2-イルである。
【００８０】
一実施形態において、-Arは独立してピリジン-3-イルである。
【００８１】
一実施形態において、-Arは独立してピリジン-4-イルである。
【化８】
0005771524.tif 000011
【００８２】
一実施形態において、-Arは独立してピリミジニルである。
【００８３】
一実施形態において、-Arは独立してピリミジン-2-イルである。
【００８４】
一実施形態において、-Arは独立してピリミジン-4-イルである。
【００８５】
一実施形態において、-Arは独立してピリミジン-5-イルである。
【化９】
0005771524.tif 000012
【００８６】
-Arの置換基
一実施形態において、pは独立して整数0〜3である。
【００８７】
一実施形態において、pは独立して整数1〜3である。
【００８８】
一実施形態において、pは独立して0である。
【００８９】
一実施形態において、pは独立して1である。
【００９０】
一実施形態において、pは独立して2である。
【００９１】
一実施形態において、pは独立して3である。
【００９２】
基-A：フェニルおよびピリジニル
一実施形態において、-Aは独立して：
【化１０】
0005771524.tif 000013
【００９３】
［式中、
=W-は-CH=もしくは-CRW=でありおよび-Y=は-CH=もしくは-CRY=であるか；または
=W-は-CH=もしくは-CRW=でありおよび-Y=は-N=であるか；または
=W-は-N=でありおよび-Y=は-CH=もしくは-CRY=であり；
-RWは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
-RYは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
-RX2は独立して-Hもしくは-RX2Sであり；
-RX3は独立して-Hもしくは-RX3Sであり；
-RX4は独立して-Hもしくは-RX4Sであり；
-RX2Sは独立して-RXであり；
-RX3Sは独立して-RXであり；および
-RX4Sは独立して-RXである］
である。
【００９４】
一実施形態において、-Aは独立して：
【化１１】
0005771524.tif 000014
【００９５】
である。
【００９６】
一実施形態において、-Aは独立して：
【化１２】
0005771524.tif 000015
【００９７】
である。
【００９８】
一実施形態において、-Aは独立して：
【化１３】
0005771524.tif 000016
【００９９】
である。
【０１００】
基A：フェニルおよびピリジニル：基=W-および-Y=
一実施形態において、=W-は-CH=または-CRW=でありおよび-Y=は-CH=または-CRY=である。
【０１０１】
一実施形態において、=W-は-CH=でありおよび-Y=は-CH=であり、例えば：
【化１４】
0005771524.tif 000017
【０１０２】
である。
【０１０３】
一実施形態において、=W-は-CH=または-CRW=でありおよび-Y=は-N=である。
【０１０４】
一実施形態において、=W-は-CH=でありおよび-Y=は-N=であり、例えば：
【化１５】
0005771524.tif 000018
【０１０５】
である。
【０１０６】
一実施形態において、=W-は-N=でありおよび-Y=は-CH=または-CRY=である。
【０１０７】
一実施形態において、=W-は-N=でありおよび-Y=は-CH=、例えば：
【化１６】
0005771524.tif 000019
【０１０８】
である。
【０１０９】
一実施形態において、-RWは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０１１０】
一実施形態において、-RWは、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０１１１】
一実施形態において、-RYは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０１１２】
一実施形態において、-RY、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０１１３】
基A：フェニル：RX2およびRX4
一実施形態において、-Aは独立して：
【化１７】
0005771524.tif 000020
【０１１４】
［式中、
-RX2は独立して-Hまたは-RX2Sであり；
-RX4は独立して-Hまたは-RX4Sであり；
-RX2Sは独立して-RXであり；および
-RX4Sは独立して-RXである］
である。
【０１１５】
基-RX2
一実施形態において、-RX2は、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RX2Sである。
【０１１６】
一実施形態において、-RX2は、もし存在すれば、独立して-RX2Sである。
【０１１７】
一実施形態において、-RX2は、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０１１８】
基-RX3
一実施形態において、-RX3は、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RX3Sである。
【０１１９】
一実施形態において、-RX3は、もし存在すれば、独立して-RX3Sである。
【０１２０】
一実施形態において、-RX3は、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０１２１】
基-RX4
一実施形態において、-RX4は、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RX4Sである。
【０１２２】
一実施形態において、-RX4は、もし存在すれば、独立して-RX4Sである。
【０１２３】
一実施形態において、-RX4は、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０１２４】
リーディング・フェニレン基(leading phenylene group)
疑義を避けるために説明すると、リーディング・フェニレン基は、左の基-Aを右の-S(=O)2N(RSN)(DQ)基と連結するフェニレン基である。
【０１２５】
従って、一実施形態において、リーディング・フェニレン基は：
【化１８】
0005771524.tif 000021
【０１２６】
である。
【０１２７】
一実施形態において、qは独立して整数0〜3である。
【０１２８】
一実施形態において、qは独立して整数1〜3である。
【０１２９】
一実施形態において、qは独立して0である。
【０１３０】
一実施形態において、qは独立して1である。
【０１３１】
一実施形態において、qは独立して2である。
【０１３２】
一実施形態において、リーディング・フェニレン基は：
【化１９】
0005771524.tif 000022
【０１３３】
［式中、-RXC1は独立して-Hまたは-RXであり；および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXである］
である。
【０１３４】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hまたは-RXであり；および
-RXC2は独立して-Hであり；
または：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXであり；
または：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hである。
【０１３５】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXである。
【０１３６】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hまたは-RXであり；および
-RXC2は独立して-Hである。
【０１３７】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hである。
【０１３８】
基-RX
一実施形態において、各-RXは、もし存在すれば、独立して：
-F、-Cl、-Br、-I、
-RXX、
-OH、-ORXX、
-SH、-SRXX、
-CF3、-OCF3、-SCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX2、-NRYYRZZ、
-C(=O)RXX、-OC(=O)RXX、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRXX、-C(=O)NRXX2、-C(=O)NRYYRZZ、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRXX、-OC(=O)NRXX2、-OC(=O)NRYYRZZ、
-NHC(=O)RXX、-NRXXC(=O)RXX、
-NHC(=O)ORXX、-NRXXC(=O)ORXX、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRXX、-NHC(=O)NRXX2、-NHC(=O)NRYYRZZ、
-NRXXC(=O)NH2、-NRXXC(=O)NHRXX、-NRXXC(=O)NRXX2、-NRXXC(=O)NRYYRZZ、
-CN、
-NO2、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRXX、-S(=O)2NRXX2、-S(=O)2NRYYRZZ、
-S(=O)RXX、-S(=O)2RXX、-OS(=O)2RXX、-S(=O)2OH、または-S(=O)2ORXXであり、
ここで、
各-RXXは独立して飽和脂肪族C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記フェニルおよびベンジルは、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-RXXX、-OH、-ORXXX、または-SRXXXから選択される1以上の基で任意に置換され；各-RXXXは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；および
各-NRYYRZZは独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０１３９】
一実施形態において、各-RXは、もし存在すれば、独立して：
-F、-Cl、-Br、-I、
-RXX、
-OH、-ORXX、
-SH、-SRXX、
-CF3、-OCF3、-SCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX2、-NRYYRZZ、
-C(=O)RXX、-OC(=O)RXX、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRXX、-C(=O)NRXX2、-C(=O)NRYYRZZ、
-CN、
-NO2、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRXX、-S(=O)2NRXX2、または-S(=O)2NRYYRZZである。
【０１４０】
一実施形態において、各-RXは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXX、-OH、-ORXX、-SRXX、-CF3、-OCF3、-SCF3、-C(=O)RXX、-CN、または-NO2である。
【０１４１】
一実施形態において、各-RXは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXX、-OH、-ORXX、-SRXX、-CF3、-OCF3、-SCF3、-CN、または-NO2である。
【０１４２】
一実施形態において、各-RXは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXX、-OH、-ORXX、-SRXX、-CF3、-OCF3、-CN、または-NO2である。
【０１４３】
一実施形態において、各-RXは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXX、-ORXX、-SRXX、-CF3、または-OCF3である。
【０１４４】
一実施形態において、各-RXXは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルである。
【０１４５】
一実施形態において、各-RXXは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-6アルキルである。
【０１４６】
一実施形態において、各-RXXは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０１４７】
一実施形態において、-NRYYRZZは、もし存在すれば、独立してピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０１４８】
一実施形態において、-NRYYRZZは、もし存在すれば、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０１４９】
リーディング・フェニレン基上の置換基
一実施形態において、リーディング・フェニレン基は
【化２０】
0005771524.tif 000023
【０１５０】
［式中、
-RXC1は独立して-Hまたは-RXCCであり；および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXCCであり、
各-RXCCは独立して：-F、-Cl、-RXCCC、-ORXCCC、-CF3、-OCF3であり、
各-RXCCCは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである］
である。
【０１５１】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hまたは-RXCCであり；および
-RXC2は独立して-Hであるか；
または：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXCCであるか；
または：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hである。
【０１５２】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXCCである。
【０１５３】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hまたは-RXCCであり；および
-RXC2は独立して-Hである。
【０１５４】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hである。
【０１５５】
一実施形態において、各-RXCCは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、または-RXCCCである。
【０１５６】
一実施形態において、各-RXCCは、もし存在すれば、独立して-RXCCCである。
【０１５７】
一実施形態において、各-RXCCCは、もし存在すれば、独立して-Me、-Et、-nPr、または-iPrである。
【０１５８】
一実施形態において、各-RXCCCは、もし存在すれば、独立して-Meまたは-Etである。
【０１５９】
基-RX2S
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-RXである。
【０１６０】
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-SRXA、-CF3、または-OCF3であり、ここで各-RXAは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０１６１】
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-CF3、または-OCF3である。
【０１６２】
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、または-OCF3である。
【０１６３】
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、または-CF3である。
【０１６４】
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-Fまたは-Clである。
【０１６５】
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-Fである。
【０１６６】
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-Clである。
【０１６７】
基-RX3S
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-RXである。
【０１６８】
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-SRXA、-CF3、または-OCF3であり、ここで各-RXAは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０１６９】
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-CF3、または-OCF3である。
【０１７０】
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、または-OCF3である。
【０１７１】
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、または-CF3である。
【０１７２】
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-Fまたは-Clである。
【０１７３】
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-Fである。
【０１７４】
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-Clである。
【０１７５】
基-RX4S
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-RXである。
【０１７６】
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-SRXA、-CF3、または-OCF3であり、ここで各-RXAは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０１７７】
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-CF3、または-OCF3である。
【０１７８】
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、または-OCF3である。
【０１７９】
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、または-CF3である。
【０１８０】
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-Fまたは-Clである。
【０１８１】
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-Fである。
【０１８２】
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-Clである。
【０１８３】
一実施形態において、-RX2Sおよび-RX4Sは、もし存在すれば、それぞれ独立して-Fである。
【０１８４】
一実施形態において、-RX2Sおよび-RX4Sは、もし存在すれば、それぞれ独立して-Clである。
【０１８５】
基-RXA
一実施形態において、各-RXAは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０１８６】
一実施形態において、各-RXAは、もし存在すれば、独立して-Meまたは-Etである。
【０１８７】
一実施形態において、各-RXAは、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０１８８】
基DQ
一実施形態において、-DQは独立して-D1-Q1または-D2=Oである。
【０１８９】
一実施形態において、-DQは独立して-D1-Q1である。
【０１９０】
一実施形態において、-DQは独立して-D2=Oである。
【０１９１】
基-D1-
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-ジ-イル、シクロヘキサン-ジ-イル、シクロヘプタン-ジ-イル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-ジ-イル、またはビシクロ[3.2.1]オクタン-ジ-イルであり、そして1以上の基-RDで任意に置換されている。
【０１９２】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-ジ-イル、シクロヘキサン-ジ-イル、またはシクロヘプタン-ジ-イルであり、そして1以上の基-RDで任意に置換されている。
【０１９３】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-ジ-イル、シクロヘキサン-ジ-イル、シクロヘプタン-ジ-イル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-ジ-イル、またはビシクロ[3.2.1]オクタン-ジ-イルである。
【０１９４】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-ジ-イル、シクロヘキサン-ジ-イル、またはシクロヘプタン-ジ-イルである。
【０１９５】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-ジ-イルまたはシクロヘキサン-ジ-イルである。
【０１９６】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-ジ-イルである。
【０１９７】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-1,2-ジ-イルである。
【０１９８】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-1,3-ジ-イルである。
【化２１】
0005771524.tif 000024
【０１９９】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロヘキサン-ジ-イルである。.
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロヘキサン-1,2-ジ-イルである。.
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロヘキサン-1,3-ジ-イルである。
【０２００】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロヘキサン-1,4-ジ-イルである。
【化２２】
0005771524.tif 000025
【０２０１】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロヘプタン-ジ-イルである。
【０２０２】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロヘプタン-1,2-ジ-イルである。
【０２０３】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロヘプタン-1,3-ジ-イルである。
【０２０４】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロヘプタン-1,4-ジ-イルである。
【化２３】
0005771524.tif 000026
【０２０５】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-1,2-ジ-イル、シクロペンタン-1,3-ジ-イル、シクロヘキサン-1,3-ジ-イル、シクロヘキサン-1,4-ジ-イル、またはシクロヘプタン-1,4-ジ-イルである。
【０２０６】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-1,2-ジ-イル、シクロペンタン-1,3-ジ-イル、またはシクロヘキサン-1,4-ジ-イルである。
【０２０７】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してビシクロ[3.2.1]オクタン-ジ-イルである。
【０２０８】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してビシクロ[3.2.1]オクタン-3,8-ジ-イルである。
【０２０９】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してビシクロ[3.2.1]オクタン-8,3-ジ-イルである。
【化２４】
0005771524.tif 000027
【０２１０】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してビシクロ[3.1.1]ヘプタン-ジ-イルである。
【０２１１】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3,6-ジ-イルである。
【０２１２】
一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立してビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6,3-ジ-イルである。
【化２５】
0005771524.tif 000028
【０２１３】
疑義を避けるために説明すると、コンフォーメーションが示されない場合、全ての可能なコンフォーメーションが包含される。
【０２１４】
例えば、
【化２６】
0005771524.tif 000029
【０２１５】
と記載された基は、(少なくとも）次の公知のコンフォーメーション：
【化２７】
0005771524.tif 000030
【０２１６】
を包含する。
【０２１７】
同様に、
【化２８】
0005771524.tif 000031
【０２１８】
と記載された基は、（少なくとも）次の公知のコンフォーメーション：
【化２９】
0005771524.tif 000032
【０２１９】
を包含する。
【０２２０】
同様に、
【化３０】
0005771524.tif 000033
【０２２１】
と記載された基は、（少なくとも）次の公知のコンフォーメーション：
【化３１】
0005771524.tif 000034
【０２２２】
を包含する。
【０２２３】
同様に、
【化３２】
0005771524.tif 000035
【０２２４】
と記載した基は、（少なくとも）次の公知のコンフォーメーション：
【化３３】
0005771524.tif 000036
【０２２５】
を包含する。
【０２２６】
例えば、
【化３４】
0005771524.tif 000037
【０２２７】
と記載した基は、（少なくとも）次の公知のコンフォーメーション：
【化３５】
0005771524.tif 000038
【０２２８】
を包含する。
【０２２９】
基-D2=
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-イル-イリデン、シクロヘキサン-イル-イリデン、シクロヘプタン-イル-イリデン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-イル-イリデン、またはビシクロ[3.2.1]オクタン-イル-イリデンであり、そして1以上の基-RDで任意に置換されている。
【０２３０】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-イル-イリデン、シクロヘキサン-イル-イリデン、シクロヘプタン-イル-イリデン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-イル-イリデン、またはビシクロ[3.2.1]オクタン-イル-イリデンである。
【０２３１】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-イル-イリデン、シクロヘキサン-イル-イリデン、またはシクロヘプタン-イル-イリデンであり、そして1以上の基-RDで任意に置換されている。
【０２３２】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-イル-イリデン、シクロヘキサン-イル-イリデン、またはシクロヘプタン-イル-イリデンである。
【０２３３】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-イル-イリデンまたはシクロヘキサン-イル-イリデンである。
【０２３４】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-イル-イリデンである。
【０２３５】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-1-イル-2-イリデンである。
【０２３６】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロペンタン-1-イル-3-イリデンである。
【化３６】
0005771524.tif 000039
【０２３７】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロヘキサン-イル-イリデンである。
【０２３８】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロヘキサン-1-イル-2-イリデンである。
【０２３９】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロヘキサン-1-イル-3-イリデンである。
【０２４０】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロヘキサン-1-イル-4-イリデンである。
【化３７】
0005771524.tif 000040
【０２４１】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロヘプタン-イル-イリデンである。
【０２４２】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロヘプタン-1-イル-2-イリデンである。
【０２４３】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロヘプタン-1-イル-3-イリデンである。
【０２４４】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロヘプタン-1-イル-4-イリデンである。
【化３８】
0005771524.tif 000041
【０２４５】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してシクロヘキサン-1-イル-4-イリデンであり、そして-D2=Oは：
【化３９】
0005771524.tif 000042
【０２４６】
である。
【０２４７】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してビシクロ[3.2.1]オクタン-イル-イリデンである。
【０２４８】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル-8-イリデンである。
【０２４９】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル-3-イリデンである。
【化４０】
0005771524.tif 000043
【０２５０】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してビシクロ[3.1.1]ヘプタン-イル-イリデンである。
【０２５１】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル-6-イリデンである。
【０２５２】
一実施形態において、-D2=は、もし存在すれば、独立してビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル-3-イリデンである。
【化４１】
0005771524.tif 000044
【０２５３】
再び、疑義を避けるために説明すると、コンフォーメーションを示さない場合、全ての可能なコンフォーメーションが包含される。
【０２５４】
基-RD
一実施形態において、各-RDは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RDD、-CF3、-OH、-ORDD、-NH2、-NHRDD、および-NRDD2から選択され、ここで各-RDDは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０２５５】
一実施形態において、各-RDDは、もし存在すれば、独立して-Meまたは-Etである。
【０２５６】
一実施形態において、各-RDDは、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０２５７】
例えば、一実施形態において、-D1-は、もし存在すれば、独立して4-メチル-シクロヘキサン-1,4-ジ-イルである。
【化４２】
0005771524.tif 000045
【０２５８】
基-Q1
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して
【化４３】
0005771524.tif 000046
【０２５９】
から選択される。
【０２６０】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して
【化４４】
0005771524.tif 000047
【０２６１】
から選択される。
【０２６２】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して：
【化４５】
0005771524.tif 000048
【０２６３】
である。
【０２６４】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して：
【化４６】
0005771524.tif 000049
【０２６５】
である。
【０２６６】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して
【化４７】
0005771524.tif 000050
【０２６７】
から選択される。
【０２６８】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して
【化４８】
0005771524.tif 000051
【０２６９】
から選択される。
【０２７０】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して：
【化４９】
0005771524.tif 000052
【０２７１】
である。
【０２７２】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して：
【化５０】
0005771524.tif 000053
【０２７３】
である。
【０２７４】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して：
【化５１】
0005771524.tif 000054
【０２７５】
である。
【０２７６】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して
【化５２】
0005771524.tif 000055
【０２７７】
から選択される。
【０２７８】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して
【化５３】
0005771524.tif 000056
【０２７９】
から選択される。
【０２８０】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して：
【化５４】
0005771524.tif 000057
【０２８１】
である。
【０２８２】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して：
【化５５】
0005771524.tif 000058
【０２８３】
である。
【０２８４】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して：
【化５６】
0005771524.tif 000059
【０２８５】
である。
【０２８６】
疑義を避けるために説明すると、立体化学を示さない場合、全ての可能なコンフォーメーションが包含される。
【０２８７】
例えば、-CH(Me)OHとしてまたは次式：
【化５７】
0005771524.tif 000060
【０２８８】
のいずれかとして記載された基は、両方の立体異性体：
【化５８】
0005771524.tif 000061
【０２８９】
を包含する。
【０２９０】
基-R1Nおよび-R2N
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-H、-RCN、または-RCFであり；
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-H、-RCN、または-RCFであり；
各-RCNは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；および
各-RCFは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4フルオロアルキルであるか；
または：
-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０２９１】
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCNであり；
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCNであり；および
各-RCNは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであるか；
または：
-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０２９２】
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-H、-RCN、または-RCFであり；および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-H、-RCN、または-RCFである。
【０２９３】
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCNであり；および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCNである。
【０２９４】
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-H、-RCN、または-RCFであり；および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２９５】
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCNであり；および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２９６】
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-RCNまたは-RCFであり；および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２９７】
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-RCNであり；および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２９８】
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-RCFであり；および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２９９】
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-RCNであり；および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-RCNである。
【０３００】
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３０１】
一実施形態において、-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０３０２】
一実施形態において、-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０３０３】
一実施形態において、-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立してピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０３０４】
一実施形態において-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立してピロリジノまたはモルホリノである。
【０３０５】
一実施形態において-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立してモルホリノである。
【０３０６】
一実施形態において、各-RCNは、もし存在すれば、独立して-Meまたは-Etである。
【０３０７】
一実施形態において、各-RCNは、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０３０８】
一実施形態において、各-RCFは、もし存在すれば、独立して-CF3、-CH2CF3、または-CH2CH2Fである。
【０３０９】
一実施形態において、各-RCFは、もし存在すれば、独立して-CF3である。
【０３１０】
一実施形態において、-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、-NMeEt、-NH(iPr)、-NH(CH2CF3)、ピロリジノ、またはモルホリノである。
【０３１１】
一実施形態において、-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、またはモルホリノである。
【０３１２】
基-R1Aおよび-R2A
一実施形態において：
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R1Aおよび-R2Aは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０３１３】
一実施形態において：
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFである。
【０３１４】
一実施形態において：
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
【０３１５】
一実施形態において：
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３１６】
一実施形態において：
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３１７】
一実施形態において：
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０３１８】
一実施形態において：
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３１９】
一実施形態において、-R1Aおよび-R2Aは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０３２０】
一実施形態において、-R1Aおよび-R2Aは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2-を形成する。
【０３２１】
一実施形態において、-R1Aおよび-R2Aは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-を形成する。
【０３２２】
基-R1Bおよび-R2B
一実施形態において：
-R1Bは独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R2Bは独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R1Bおよび-R2Bは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成するか；
または-R1Bおよび-R2Bは一緒に=Oを形成する。
【０３２３】
一実施形態において：
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R1Bおよび-R2Bは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０３２４】
一実施形態において：
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFである。
【０３２５】
一実施形態において：
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
【０３２６】
一実施形態において：
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３２７】
一実施形態において：
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３２８】
一実施形態において：
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０３２９】
一実施形態において：
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３３０】
一実施形態において、-R1Bおよび-R2Bは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０３３１】
一実施形態において、-R1Bおよび-R2Bは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2-を形成する。
【０３３２】
一実施形態において、-R1Bおよび-R2Bは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-を形成する。
【０３３３】
一実施形態において、-R1Bおよび-R2Bは、もし存在すれば、一緒に=Oを形成する。
【０３３４】
基-R3Aおよび-R4A
一実施形態において：
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R3Aおよび-R4Aは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０３３５】
一実施形態において：
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFである。
【０３３６】
一実施形態において：
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
【０３３７】
一実施形態において：
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３３８】
一実施形態において：
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３３９】
一実施形態において：
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０３４０】
一実施形態において：
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３４１】
一実施形態において、-R3Aおよび-R4Aは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０３４２】
一実施形態において、-R3Aおよび-R4Aは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2-を形成する。
【０３４３】
一実施形態において、-R3Aおよび-R4Aは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-を形成する。
【０３４４】
基-R5Aおよび-R6A
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、-RF、または-RJであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R5Aおよび-R6Aは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０３４５】
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RJであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
【０３４６】
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RJであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
【０３４７】
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RJであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３４８】
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RJであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０３４９】
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
【０３５０】
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３５１】
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３５２】
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０３５３】
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３５４】
一実施形態において、-R5Aおよび-R6Aは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０３５５】
一実施形態において、-R5Aおよび-R6Aは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2-を形成する。
【０３５６】
一実施形態において、-R5Aおよび-R6Aは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-を形成する。
【０３５７】
基-R3Bおよび-R4B
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R3Bおよび-R4Bは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０３５８】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFである。
【０３５９】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCでありであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
【０３６０】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３６１】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３６２】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０３６３】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３６４】
一実施形態において、-R3Bおよび-R4Bは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０３６５】
一実施形態において、-R3Bおよび-R4Bは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2-を形成する。
【０３６６】
一実施形態において、-R3Bおよび-R4Bは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-を形成する。
【０３６７】
基-R5Bおよび-R6B
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、-RF、-OH、または-OROであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R5Bおよび-R6Bは、もし存在すれば、一緒にを飽和脂肪族C2-4アルキレン基形成する。
【０３６８】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、-RF、-OH、または-OROであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFである。
【０３６９】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、-OH、または-OROであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
【０３７０】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-OHまたは-OROであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
【０３７１】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-OHまたは-OROであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３７２】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-OHであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３７３】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
【０３７４】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３７５】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０３７６】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０３７７】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０３７８】
一実施形態において、-R5Bおよび-R6Bは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０３７９】
一実施形態において、-R5Bおよび-R6Bは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2-を形成する。
【０３８０】
一実施形態において、-R5Bおよび-R6Bは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-を形成する。
【０３８１】
基-RO
一実施形態において、-ROは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０３８２】
一実施形態において、-ROは、もし存在すれば、独立して-Meまたは-Etである。
【０３８３】
一実施形態において、-ROは、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０３８４】
基-RC
一実施形態において、各-RCは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０３８５】
一実施形態において、各-RCは、もし存在すれば、独立して-Meまたは-Etである。
【０３８６】
一実施形態において、各-RCは、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０３８７】
基-RF
一実施形態において、各-RFは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4フルオロアルキルである。
【０３８８】
一実施形態において、各-RFは、もし存在すれば、独立して-CF3、-CH2CF3、または-CH2CH2Fである。
【０３８９】
一実施形態において、各-RFは、もし存在すれば、独立して-CF3である。
【０３９０】
基-RJ
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHRJN1、-NRJN12、または-NRJN2RJN3である。
【０３９１】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHRJN1、または-NRJN12である。
【０３９２】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2である。
【０３９３】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NHRJN1である。
【０３９４】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NRJN12である。
【０３９５】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NRJN2RJN3である。
【０３９６】
一実施形態において、各-RJN1は、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０３９７】
一実施形態において、各-RJN1は、もし存在すれば、独立して-Me、-Et、または-iPrである。
【０３９８】
一実施形態において、各-RJN1は、もし存在すれば、独立して-Meまたは-Etである。
【０３９９】
一実施形態において、各-RJN1は、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０４００】
一実施形態において、-NRJN2RJN3は、もし存在すれば、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０４０１】
一実施形態において、-NRJN2RJN3は、もし存在すれば、独立してピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０４０２】
一実施形態において、-NRJN2RJN3は、もし存在すれば、独立してモルホリノである。
【０４０３】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、-NH(nPr)、-N(nPr)2、-NH(iPr)、-N(iPr)2、ピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノである。
【０４０４】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、またはモルホリノである。
【０４０５】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、または-NMe2である。
【０４０６】
基Q1：いくつかの好ましい実施形態
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して-OH、-CH2OH、-CH(Me)OH、-C(Me)2OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、-NMeEt、-NH(iPr)、ピロリジノ、モルホリノ、-NHCH2CF3、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHEt、-CH2NEt2、-CH(NHMe)CH2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe2、-C(=O)NHEt、または-C(=O)NEt2である。
【０４０７】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して-OH、-CH2OH、-CH(Me)OH、-C(Me)2OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、または-CH(NHMe)CH2OHである。
【０４０８】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して-OH、-CH2OH、-CH(Me)OH、または-C(Me)2OHである。
【０４０９】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して-OHである。
【０４１０】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して-CH2OH、-CH(Me)OH、または-C(Me)2OHである。
【０４１１】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して-CH2OHである。
【０４１２】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、-NMeEt、-NH(iPr)、ピロリジノ、モルホリノ、-NHCH2CF3、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHEt、-CH2NEt2、-CH(NHMe)CH2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe2、-C(=O)NHEt、または-C(=O)NEt2である。
【０４１３】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、-NMeEt、-NH(iPr)、ピロリジノ、モルホリノ、-NHCH2CF3、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHEt、-CH2NEt2、または-CH(NHMe)CH2OHである。
【０４１４】
一実施形態において、-Q1は、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、または-NEt2である。
【０４１５】
基-RSN
一実施形態において、-RSNは独立して-Hまたは飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０４１６】
一実施形態において、-RSNは独立して-H、-Me、または-Etである。
【０４１７】
一実施形態において、-RSNは独立して-Hである。
【０４１８】
いくつかの好ましい組み合わせ
好ましい一実施形態において、
-Aは独立して：
【化５９】
0005771524.tif 000062
【０４１９】
であり；
-DQは独立して-D1-Q1であり；
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イルまたはシクロヘキサン-ジ-イルである。
【０４２０】
好ましい一実施形態において：
-Aは独立して：
【化６０】
0005771524.tif 000063
【０４２１】
であり；
-DQは独立して-D1-Q1であり；
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イルまたはシクロヘキサン-ジ-イルであり；および
-Q1は独立して-OH、-CH2OH、-CH(Me)OH、-C(Me)2OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、または-CH(NHMe)CH2OHである。
【０４２２】
好ましい一実施形態において：
-Aは独立して：
【化６１】
0005771524.tif 000064
【０４２３】
であり；
-DQは独立して-D1-Q1であり；
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イルまたはシクロヘキサン-ジ-イルであり；および
-Q1は独立して-OHである。
【０４２４】
好ましい一実施形態において：
-Aは独立して：
【化６２】
0005771524.tif 000065
【０４２５】
であり；
-DQは独立して-D1-Q1であり；
-D1-は独立してシクロヘキサン-ジ-イルであり；および
-Q1は独立して-OHである。
【０４２６】
好ましい一実施形態において：
-Aは独立して：
【化６３】
0005771524.tif 000066
【０４２７】
であり；
-DQは独立して-D1-Q1であり；
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イルまたはシクロヘキサン-ジ-イルであり；および
-Q1は独立して-CH2OH、-CH(Me)OH、または-C(Me)2OHである。
【０４２８】
好ましい一実施形態において：
-Aは独立して：
【化６４】
0005771524.tif 000067
【０４２９】
であり；
-DQは独立して-D1-Q1であり；
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イルまたはシクロヘキサン-ジ-イルであり；および
-Q1は独立して-CH2OHである。
【０４３０】
好ましい一実施形態において：
-Aは独立して：
【化６５】
0005771524.tif 000068
【０４３１】
であり；
-DQは独立して-D1-Q1であり；
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イルまたはシクロヘキサン-ジ-イルであり；および
-Q1は独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2である。
【０４３２】
好ましい一実施形態において：
-Aは独立して：
【化６６】
0005771524.tif 000069
【０４３３】
であり；
-DQは独立して-D1-Q1であり；
-D1-は独立してシクロペンタン-ジ-イルまたはシクロヘキサン-ジ-イルであり；および
-Q1は独立して-CH(NHMe)CH2OHである。
【０４３４】
他の好ましい実施形態において、さらに：
-RX2は独立して-Fまたは-Clであり；および
-RX4は独立して-Fまたは-Clである。
【０４３５】
他の好ましい実施形態において、さらに：
-RX2は独立して-Fまたは-Clであり；
-RX4は独立して-Fまたは-Clであり；および
-RSNは独立して-Hまたは-Meである。
【０４３６】
他の好ましい実施形態において、さらに：
-RX2は独立して-Fであり；
-RX4は独立して-Fであり；および
-RSNは独立して-Hである。
【０４３７】
他の好ましい実施形態において、さらに-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、-NH(nPr)、-N(nPr)2、-NH(iPr)、-N(iPr)2、ピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノである。
【０４３８】
他の好ましい実施形態において、さらに-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、またはモルホリノである。
【０４３９】
他の好ましい実施形態において、さらに-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、または-NMe2である。
【０４４０】
分子量
一実施形態において、APSAC化合物の分子量の範囲は317〜1200である。
【０４４１】
一実施形態において、前記分子量の範囲の最低値は325、350、375、400、425、450、500である。
【０４４２】
一実施形態において、前記分子量の範囲の最高値は1100、1000、900、800、700、または600である。
【０４４３】
一実施形態において、前記分子量の範囲は350〜700である。
【０４４４】
組み合わせ
明確のために別々の実施形態で記載した本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供することができるのは理解される。逆に、簡潔のために単一の実施形態の文脈で記載した本発明の様々な特徴はまた、別々にもしくは任意の好適なサブ組み合わせで提供することもできる。様々な変数により表現される化学基（例えば、-A、-Ar、p、-RX、q、-RSN、-DQ、-D1-、-Q1、-D2=、-RD、-RDD、-R1A、-R2A、-R3A、-R4A、-R5A、-R6A、-R1B、-R2B、-R3B、-R4B、-R5B、-R6B、-R1N、-R2N、-RCN、-RCF、-NR1NR2N、-RC、-RF、-RJ、-RO、-RJN1、-NRJN2RJN3、-RXX、-NRYYRZZ、-RXXX、=W-、-Y=、-RW、-RY、-RX2、-RX3、-RX4、-RX2S、-RX3S、-RX4S、-RXA、など）に関する実施形態の全ての組み合わせは、具体的に本発明に包含されおよび本明細書に、あたかもそれぞれおよび全ての組み合わせが個々におよび明示的に開示されたごとく、かかる組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離し、特徴付けしおよび生物学的活性について試験できる化合物）である化合物を包含する範囲まで開示される。さらに、かかる変数を記載する実施形態に掲げられた化学基の全てのサブ組み合わせはまた、具体的に本発明に包含され、あたかも化学基のそれぞれおよび全てのかかるサブ組み合わせが個々におよび明示的に本明細書に開示されたごとく本明細書に開示される。
【０４４５】
具体的な実施形態
一実施形態において、本発明の化合物は次表に掲げた式の化合物およびその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【表２】
0005771524.tif 000070
【０４４６】
0005771524.tif 000071
【０４４７】
0005771524.tif 000072
【０４４８】
0005771524.tif 000073
【０４４９】
一実施形態において、本発明の化合物は次表に掲げた式の化合物およびその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【表３】
0005771524.tif 000074
【０４５０】
0005771524.tif 000075
【０４５１】
一実施形態において、本発明の化合物は次表に掲げた式の化合物およびその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【表４】
0005771524.tif 000076
【０４５２】
0005771524.tif 000077
【０４５３】
一実施形態において、本発明の化合物は次表に掲げた式の化合物およびその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【表５】
0005771524.tif 000078
【０４５４】
一実施形態において、本発明の化合物は次表に掲げた式の化合物およびその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【表６】
0005771524.tif 000079
【０４５５】
一実施形態において、本発明の化合物は次表に掲げた式の化合物およびその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【表７】
0005771524.tif 000080
【０４５６】
一実施形態において、本発明の化合物は次表に掲げた式の化合物およびその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【表８】
0005771524.tif 000081
【０４５７】
一実施形態において、本発明の化合物は次表に掲げた式の化合物およびその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【表９】
0005771524.tif 000082
【０４５８】
一実施形態において、本発明の化合物は次表に掲げた式の化合物およびその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【表１０】
0005771524.tif 000083
【０４５９】
キラリティ
いくつかの実施形態において（例えば、-D1-の選択に従って；-R1Aおよび-R2Aの選択に従って；-R3Aおよび-R4Aの選択に従って；-R5Aおよび-R6Aの選択に従って；-R1Bおよび-R2Bの選択に従って；-R3Bおよび-R4Bの選択に従って；-R5Bおよび-R6Bの選択に従って）、本発明の化合物は1以上のキラル中心を有しうる。
【０４６０】
そのキラル中心、または、もし2以上のキラル中心が存在すれば、それぞれのキラル中心は独立してR-コンフィギュレーションまたはS-コンフィギュレーションである。
【０４６１】
もしコンフィギュレーションが示されていなければ、両方のコンフィギュレーションを包含する。
【０４６２】
実質的に精製された形態
本発明の一態様は、実質的に精製された形態および／または実質的に不純物を含まない形態の本明細書に記載したAPSAC化合物に関する。
【０４６３】
一実施形態において、実質的に精製された形態は少なくとも50重量％、例えば、少なくとも60重量％、例えば、少なくとも70重量％、例えば、少なくとも80重量％、例えば、少なくとも90重量％、例えば、少なくとも95重量％、例えば、少なくとも97重量％、例えば、少なくとも98重量％、例えば、少なくとも99重量％である。
【０４６４】
特に断らなければ、実質的に精製された形態は、任意の立体異性またはエナンチオマー化合物を意味する。例えば、一実施形態において、実質的に精製された形態は立体異性体の混合物、すなわち、他の化合物について精製された形態を意味する。一実施形態において、実質的に精製された形態は1つの立体異性体、例えば、光学的に純粋な立体異性体を意味する。一実施形態において、実質的に精製された形態はエナンチオマーの混合物を意味する。一実施形態において、実質的に精製された形態はエナンチオマーの等モル混合物（すなわち、ラセミ化合物、ラセミ体）を意味する。一実施形態において、実質的に精製された形態は1つのエナンチオマー、例えば、光学的に純粋なエナンチオマーを意味する。
【０４６５】
一実施形態において、不純物は50重量％以下、例えば、40重量％以下、例えば、30重量％以下、例えば、20重量％以下、例えば、10重量％以下、例えば、5重量％以下、例えば、3重量％以下、例えば、2重量％以下、例えば、1重量％以下を表す。
【０４６６】
特に断らなければ、不純物は、他の化合物、すなわち、立体異性体またはエナンチオマー以外の化合物を意味する。一実施形態において、不純物は他の化合物および他の立体異性体を意味する。一実施形態において、不純物は他の化合物および他のエナンチオマーを意味する。
【０４６７】
一実施形態において、実質的に精製された形態は少なくとも60％光学的に純粋（すなわち、モル基準で、化合物の60％が所望の立体異性体またはエナンチオマーであり、そして40％が所望でない立体異性体またはエナンチオマーである）、例えば、少なくとも70％光学的に純粋、例えば、少なくとも80％光学的に純粋、例えば、少なくとも90％光学的に純粋、例えば、少なくとも95％光学的に純粋、例えば、少なくとも97％光学的に純粋、例えば、少なくとも98％光学的に純粋、例えば、少なくとも99％光学的に純粋である。
【０４６８】
異性体
ある特定の化合物は、1以上の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、コンフォメーション異性体、またはアノマーの形態で存在してもよく、それらの形態には、限定されるものでないが、cis-およびtrans-型；E-およびZ-型；c-、t-、およびr-型；endo-およびexo-型；R-、S-、およびmeso-型；D-およびL-型；d-およびl-型；(+)および(-)型；ケト、エノール、およびエノレート型；syn-およびanti-型；シンクリナル-およびアンチクリナル型；α-およびβ-型；アキシャルおよびエクアトリアル型；ボート-、チェア-、ツイスト-、エンベロープ-、およびハーフチェア-型；ならびにそれらの組み合わせを含み、以後、総称として「異性体」（または「異性体型」）と呼ぶ。
【０４６９】
以下に述べる互変異性型を除いて、本明細書で使用する用語「異性体」から具体的に除外されるのは、構造（または構成）異性体（すなわち、単に空間における原子の位置が異なるというよりは、原子間の結合が異なる異性体）であることに注意されたい。例えば、メトキシ基-OCH3-への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH2OH-への言及とは解釈されない。同様に、オルト-クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルへの言及とは解釈されない。しかし、あるクラスの構造への言及は、そのクラスに入る構造異性型を十分に含みうる(例えば、C1-7アルキルは、n-プロピルおよびイソプロピルを含み;ブチルは、n-、iso-、sec-およびtert-ブチルを含み;メトキシフェニルは、オルト、メタおよびパラ-メトキシフェニルを含む)。
【０４７０】
前記の除外は、互変異性型、例えば、ケト-、エノール-およびエノラート型、例えば、次の互変異性型ペア：（以下に例示する）ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、N-ニトロソ／ヒドロキシアゾおよびニトロ／アシ-ニトロとは関係がない。
【化６７】
0005771524.tif 000084
【０４７１】
用語「異性体」に具体的に含まれるものに、1以上の同位体置換を有する化合物があることに注意されたい。例えば、Hは1H、2H(D)、および3H(T)を含む任意の同位体型であってよく；Cは12C、13C、および14Cを含む任意の同位体型であってよく；Oは16Oおよび18Oを含む任意の同位体型であってよいなどである。
【０４７２】
特に断らない限り、特定の化合物への言及は、それらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含むすべてのかかる異性型を包含する。かかる異性型を調製（例えば不斉合成で）および分離（例えば分別結晶化およびクロマトグラフィー手法で）する方法は、当技術分野で公知であるか、または本明細書に教示した方法もしくは公知の方法を公知の方式で適合させることにより容易に得られる。
【０４７３】
塩
本化合物の対応する塩、例えば、製薬上許容される塩を調製し、精製しおよび／または取扱うのが好都合であるかまたは望ましいことがありうる。製薬上許容される塩の例は、Berge et al, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts（製薬上許容される塩）", J.Pharm, Sci., Vol. 66, pp. 1-19に記載されている。
【０４７４】
例えば、もし化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性でありうる官能基（例えば、-COOHは-COO-でありうる）を有すれば、好適なカチオンと塩を形成することができる。好適な無機カチオンの例としては、限定されるものでないが、Na+およびK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+などのアルカリ土類カチオン、およびAl+3などの他のカチオンが含まれる。好適な有機カチオンの例には、限定されるものでないが、アンモニウムイオン（すなわち、NH4+）および置換されたアンモニウムイオン（例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+）が含まれる。いくつかの好適な置換されたアンモニウムイオンの例には、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されたものが含まれる。一般的な四級アンモニウムイオンの一例は、N(CH3)4+である。
【０４７５】
化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性でありうる官能基（例えば、-NH2は-NH3+でありうる）を有する場合は、好適なアニオンと塩を形成することができる。好適な無機アニオンの例には、限定されるものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸のような無機酸から誘導されるものが含まれる。
【０４７６】
好適な有機アニオンの例としては、限定されるものでないが、2-アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および吉草酸などの有機酸から誘導されるものが含まれる。好適なポリマー有機アニオンの例には、限定されるものでないが、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースのようなポリマー酸から誘導されたものが含まれる。
【０４７７】
特に断りがなければ、特定の化合物への言及には、その塩形態も含まれる。
【０４７８】
溶媒和物および水和物
本化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製しおよび／または取扱うことが好都合であるかまたは望ましいことがありうる。用語「溶媒和物」は、本明細書において、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）と溶媒の複合体を意味する従来の意味で用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は、便宜上、水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などを意味しうる。
【０４７９】
特に断りがなければ、特定の化合物への言及はまた、それらの溶媒和物および水和物型を含む。
【０４８０】
化学合成
本発明のAPSAC化合物を化学合成する方法をここに記載する。
【０４８１】
これらおよび／または他の周知の方法は、さらなる本発明のAPSAC化合物の合成を容易にするために公知の方法で改変および／または適合化することができる。
【０４８２】
一手法では、適当なビフェニル化合物をボロン酸およびブロモベンゼンから鈴木カップリングを介して、例えば、O'Brienら、2000が記載したように、調製することができる。このビフェニルをクロロスルホン酸を用いてスルホニル化して対応するスルホン酸を得る。この酸を次いで塩化チオニルと反応させて対応するアリールスルホニルクロリドを得る。最後に、このスルホニルクロリドをアミンとカップリングさせて対応するスルホンアミドを得る。かかる方法の一例を次のスキームで示す。
【０４８３】
スキーム1
【化６８】
0005771524.tif 000085
【０４８４】
他の手法では、スルホンアミドを好適なブロモベンゼンスルホニルとアミンから最初に形成し、次いでビフェニル化合物を類似の鈴木カップリング手法により調製することができる。かかる方法の一例を次のスキームで示す。
【０４８５】
スキーム2
【化６９】
0005771524.tif 000086
【０４８６】
他の手法では、スルホニルクロリドのカルボン酸エステルとのカップリングおよびその後の還元によって、シクロヘキサノールをシクロヘキサンメチルアルコールにより置き換えることができる。例えば、ビフェニルスルホニルクロリドをDCMなどの溶媒中で4-アミノ-シクロヘキサン-カルボン酸メチルエステルと、好適な塩基、例えばピリジンの存在のもとで反応させ、次いで、例えば、水素化アルミニウムリチウムによりTHFなどの溶媒中で還元して所望のアルコールを得ることができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４８７】
スキーム3
【化７０】
0005771524.tif 000087
【０４８８】
他の手法では、シクロヘキサン部分を他の炭素環により置き換えて一連の標的化合物を得ることができる。例えば、3-アミノ-シクロペンタンカルボン酸の4つの各異性体および3-アミノ-シクロペンタン酢酸の4つの各異性体は公知であって利用することができて、所要のスルホニルクロリドとカップリングし、その後、例えば、水素化アルミニウムリチウムとカップリングして所望のアルコールを得ることができる。
【０４８９】
かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４９０】
スキーム4
【化７１】
0005771524.tif 000088
【０４９１】
スキーム5
【化７２】
0005771524.tif 000089
【０４９２】
スキーム6
【化７３】
0005771524.tif 000090
【０４９３】
スキーム7
【化７４】
0005771524.tif 000091
【０４９４】
他の手法では、スルホニルクロリドの所要のアミノカルボン酸との直接反応、その後の酸の塩素化、および所要のアミンとのカップリングによって、アルコールをアミドにより置き換えることができる。例えば、ビフェニルスルホニルクロリドをDCMなどの溶媒中でピリジンなどの塩基の存在のもとで4-アミノシクロヘキサンカルボン酸とカップリングさせ、その酸をDCMなどの溶媒中で塩化チオニル中の還流により塩素化し、次いでTHFなどの溶媒中でメチルアミンとカップリングさせることができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４９５】
スキーム8
【化７５】
0005771524.tif 000092
【０４９６】
他の手法では、このアミドを好適な還元剤との反応により対応するアミンに還元する。例えば、アミドをTHFなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムによって還元することができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４９７】
スキーム9
【化７６】
0005771524.tif 000093
【０４９８】
他の手法では、好適なアミンのスルホニルクロリドとの直接反応によって、アミノ基を導入することができる。例えば、ビフェニルスルホニルクロリドをDCMなどの溶媒中で、好適な塩基、例えばピリジンの存在のもとで、1,4-ジアミノシクロヘキサンと反応させることができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４９９】
スキーム10
【化７７】
0005771524.tif 000094
【０５００】
他の手法では、好適なアミンのシクロヘキサノンに対する求核攻撃によってアミノ置換を行うことができる。例えば、シクロヘキサノンをシクロヘキサノール誘導体から、Jones'酸化（三酸化クロム／硫酸）により調製し、その後にメチルアミンとの反応およびメタノールまたはTHFなどの溶媒中でシアノ水素化ほう素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在のもとでの還元を行うことができる。この手法は、生成物の混合物を与えるので、これをHPLCにより分離することができる。
【０５０１】
かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０５０２】
スキーム11
【化７８】
0005771524.tif 000095
【０５０３】
他の手法では、シクロヘキサノンの直接アミノ化が複数の反応物を与える場合、最初にケトンを2,4-ジメトキシベンジルアミンと反応させて保護された中間体を得ることもできる。次いでこの中間体をトリフルオロ酢酸で処理すると、所望のアミンを遊離する。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０５０４】
スキーム12
【化７９】
0005771524.tif 000096
【０５０５】
他の手法では、さらなる置換基をアミンに付加することができる。例えば、アミンを酸塩化物または無水物と反応させてアミドを得ることができ、これをさらに還元して二級アミンを得ることができる。例えば、アミンをトリフルオロ酢酸無水物によってトリエチルアミンの存在のもとでアシル化し、次いでボランによりTHFなどの溶媒中で還元することができる。生成物の混合物を次いで調製用HPLCにより分離してcis-およびtrans-異性体を得る。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０５０６】
スキーム13
【化８０】
0005771524.tif 000097
【０５０７】
他の手法では、所要の出発材料が利用できない場合、シクロヘキサノン中間体を用いてcis-またはtrans-異性体を調製することができる。例えば、シクロヘキサノン誘導体はtrans-4-アミノシクロヘキサノールから調製することができ、THF中でLS-Selectride（トリイソアミル水素化ほう素リチウム）を用いて還元して最終的にcis-異性体を得ることができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０５０８】
スキーム14
【化８１】
0005771524.tif 000098
【０５０９】
他の手法では、シクロヘキサノン中間体をグリニャール試薬で還元して三級アルコールを得ることができる。例えば、シクロヘキサノンをメチルマグネシウムブロミドと反応させ、ラセミ混合物を調製用HPLCにより分離してcis-およびtrans-異性体を得ることができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０５１０】
スキーム15
【化８２】
0005771524.tif 000099
【０５１１】
他の手法では、cisおよびtrans-アミノシクロヘキサノール異性体を分離した後にスルホニルクロリドとカップリングさせることができる。例えば、trans-4-アミノシクロヘキサノールを好適な保護基でアミノ保護し、シクロヘキサノンに酸化し、好適なグリニャールと反応させ、次いで分離した後に脱保護してカップリングする。例えば、アミンを二炭酸ジ-tert-ブチルを用いてBOC保護し、そのアルコールをピリジニウムクロロクロメートを用いて酸化し、そのシクロヘキサノンをメチルマグネシウムクロリドと反応させ、BOC保護基をトリフルオロ酢酸またはエタノール性HClなどの試薬で外し、次いで異性体をカラムクロマトグラフィにより分離する。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０５１２】
スキーム16
【化８３】
0005771524.tif 000100
【０５１３】
他の手法では、さらなる置換基をシクロヘキサンまたはシクロペンタンメチルアルコール誘導体に加えることができ、これは対応するカルボン酸エステルに対する求核攻撃によって行う。例えば、エステルをメチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬とTHFなどの溶媒中で反応させることができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０５１４】
スキーム17
【化８４】
0005771524.tif 000101
【０５１５】
他の手法では、ビフェニルスルホンアミド基をヘテロアリール-フェニルスルホンアミドモチーフによって置き換えることができ、これはブロモフェニルスルホンアミド誘導体のような上記誘導体のいずれかの調製、ボロン酸またはボロネートの調製、および反応経路の好適な段階における置換されたピリジルブロミドとの続いての鈴木カップリングによって行う。例えば、ブロモベンゼンスルホンアミド化合物を、前記スキームに記載したシクロヘキサノール、シクロヘキサンカルボン酸、およびシクロペンタンカルボン酸化合物から調製することができる。これらを次いでビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて所要のボランを得て、次いで鈴木カップリングを用いて適当なヘテロ環ブロミドとカップリングさせることができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０５１６】
スキーム18
【化８５】
0005771524.tif 000102
【０５１７】
スキーム19
【化８６】
0005771524.tif 000103
【０５１８】
他の手法では、全部で4種類の2-アミノシクロペンタンカルボキシレート異性体をエチル2-オキソシクロペンタンカルボキシレートの還元アミノ化により調製し、これを用いてそれぞれのスルホンアミド-シクロペンタンメチルアルコール化合物を調製することができる。例えば、エチル2-オキソシクロペンタンカルボキシレートを酢酸アンモニウムと反応させ、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて還元して2-アミノカルボキシレートのラセミ混合物を取得することができ、このラセミ混合物をHPLCにより分離するか、または、さらにビフェニルスルホニルクロリドとカップリングし、水素化アルミニウムリチウムで還元し、次いで分離してもよい。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０５１９】
スキーム20
【化８７】
0005771524.tif 000104
【０５２０】
組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載したAPSAC化合物および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【０５２１】
本発明の他の態様は、本明細書に記載したAPSAC化合物および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）を調製する方法に関する。
【０５２２】
用途
本明細書に記載したAPSAC化合物は抗炎症薬であって、炎症誘発性シグナル伝達経路（例えば、TNFαシグナル伝達およびNFκBまたはAP-1活性化が介在するシグナル伝達経路）の遮断または改変によって作用することができ、従って炎症を防止するかまたは自己免疫反応を抑制するかまたは関節破壊および慢性炎症性疾患の他の影響に対する保護を与えることができる前記抗炎症薬であると思われる。
【０５２３】
本明細書に記載したAPSAC化合物はまた、抗吸収薬であって、過剰な破骨細胞活性をもたらす経路（例えば、RANKL、TNFα、およびIL-1シグナル伝達およびNFκB活性化が介在する経路）の遮断または改変によって作用することができ、それによって骨粗しょう症に見られる骨喪失および多数の慢性炎症性症状を保護することができる前記抗吸収薬であると思われる。
【０５２４】
従って、本明細書に記載したAPSAC化合物は炎症および／または関節破壊および／または骨喪失の治療に有用であると思われる。
【０５２５】
従って、本明細書に記載したAPSAC化合物は免疫系の過剰および／または不適当および／または持続的な活性化が介在する障害の治療に有用であると思われる。
【０５２６】
従って、本明細書に記載したAPSAC化合物は炎症性および自己免疫性障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎などの治療に有用であると思われる。
【０５２７】
従って、本明細書に記載したAPSAC化合物は骨喪失に関連する障害、例えば、関節リウマチの過剰な破骨細胞活性化に関連する骨喪失；骨粗しょう症；癌関連骨疾患；パジェット病；などの治療に有用であると思われる。
【０５２８】
従って、本明細書に記載したAPSAC化合物は血液学的悪性、例えば、多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、例えば、NFκBの活性化、異常なNFκBシグナル伝達、または炎症に関連する血液学的悪性、多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）の治療に有用であると思われる。
【０５２９】
従って、本明細書に記載したAPSAC化合物は固体腫瘍癌、例えば、膀胱癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、または黒色腫の癌、例えば、NFκBの活性化、異常なNFκBシグナル伝達、または炎症に関連する固体腫瘍癌、膀胱癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、および黒色腫の治療に有用であると思われる。
【０５３０】
従って、本明細書に記載したAPSAC化合物は血液学的悪性、例えば、T細胞リンパ芽球リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球の白血病、例えば、カスパーゼ誘導の不活性化または障害にまたは異常なカスパーゼシグナル伝達に関連する血液学的悪性、T細胞リンパ芽球リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球の白血病の、例えば、単独で、または照射療法または化学療法を増加するために組み合わせての治療に有用であると思われる。
【０５３１】
従って、本明細書に記載したAPSAC化合物は固体腫瘍癌、例えば、腎細胞癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、胃癌、前立腺癌、大腸癌または基底細胞エナメル上皮腫、例えば、カスパーゼ誘導の不活性化または障害にまたは異常なカスパーゼシグナル伝達に関連する固体腫瘍癌、例えば、腎細胞癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫の、例えば、単独で、または照射療法または化学療法を増加するために組み合わせての治療に有用であると思われる。
【０５３２】
抑制の方法における使用
本発明の一態様は、炎症反応を、in vitroまたはin vivoで、抑制する方法であって、免疫系要素に、本明細書に記載したAPSAC化合物の有効量を接触させるステップを含む前記方法に関する。
【０５３３】
本発明の一態様は、関節破壊をもたらす細胞および／または分子経路を、in vitroまたはin vivoで、抑制する方法であって、免疫反応に関連する細胞に本明細書に記載したAPSAC化合物の治療有効量を接触させるステップを含む前記方法に関する。
【０５３４】
本発明の一態様は、破骨細胞の生存、形成、および／または活性を、in vitroまたはin vivoで、抑制する方法であって、破骨細胞に本明細書に記載したAPSAC化合物の治療有効量を接触させるステップを含む前記方法に関する。
【０５３５】
本発明の一態様は、骨吸収を、in vitroまたはin vivoで、抑制する方法であって、骨ミクロ環境の細胞に本明細書に記載したAPSAC化合物の治療有効量を接触させるステップを含む前記方法に関する。
【０５３６】
本明細書で使用する用語「免疫系要素」は、限定されるものでないが、マクロファージ、T細胞、B細胞、NK細胞、単球、好中球、樹状細胞、リンパ球、白血球、顆粒球、抗原提示細胞などの細胞、および破骨細胞を含む他の造血系統の細胞に関する。
【０５３７】
本明細書で使用する用語「骨ミクロ環境の細胞」は、骨に非常に近接して（例えば、100μm以内に）位置する骨芽細胞、破骨細胞、骨細胞、および骨髄間質の細胞などの細胞に関する。
【０５３８】
治療の方法における使用
本発明の他の態様は、療法によりヒトまたは動物身体を治療する方法に使用する本明細書に記載したAPSAC化合物に関する。
【０５３９】
医薬品の製造における使用
本発明の他の態様は、治療に使用する医薬品の製造における本明細書に記載のAPSAC化合物の使用に関する。
【０５４０】
一実施形態において、医薬品はAPSAC化合物を含む。
【０５４１】
治療の方法
本発明の他の態様は、治療を必要とする患者に、本明細書に記載のAPSAC化合物の治療上有効な量を、好ましくは医薬組成物の形態で投与するステップを含む治療方法に関する。
【０５４２】
疾患および障害
一実施形態において、治療は炎症性障害または自己免疫性障害の治療である。
【０５４３】
一実施形態において、治療は炎症および／または免疫系の活性化に関連する障害の治療である。
【０５４４】
一実施形態において、治療は、免疫系の過剰および／または不適当および／または持続的な活性化が介在する障害の治療である。
【０５４５】
一実施形態において、治療は炎症の治療である。
【０５４６】
一実施形態において、治療は炎症または免疫系の活性化に関連する障害の治療である。
【０５４７】
一実施形態において、治療は関節リウマチの治療である。
【０５４８】
一実施形態において、治療は乾癬の治療である。
【０５４９】
一実施形態において、治療は乾癬性関節炎の治療である。
【０５５０】
一実施形態において、治療は慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療である。
【０５５１】
一実施形態において、治療はアテローム性動脈硬化症の治療である。
【０５５２】
一実施形態において、治療は強直性脊椎炎の治療である。
【０５５３】
一実施形態において、治療は炎症性腸疾患の治療である。
【０５５４】
一実施形態において、治療は移植後の臓器または移植片拒絶をもたらす免疫反応の予防である。
【０５５５】
一実施形態において、治療はTNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBを過剰発現する腫瘍、またはTNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBの抑制が細胞傷害性殺腫瘍薬の作用を促進するかまたは改善する腫瘍の治療である。
【０５５６】
一実施形態において、治療は血液学的悪性、例えば、多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、例えば、NFκBの活性化、異常なNFκBシグナル伝達、または炎症に関連する血液学的悪性、多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）の、単独で、または照射療法または化学療法を増加するために組み合わせての治療である。
【０５５７】
一実施形態において、固体腫瘍癌、例えば、膀胱癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、または黒色腫、例えば、NFκBの活性化、異常なNFκBシグナル伝達、または炎症に関連する固体、腫瘍癌、膀胱癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、および黒色腫の、例えば、単独で、または照射療法または化学療法を増加するために組み合わせての治療である。
【０５５８】
一実施形態において、治療は血液学的悪性、例えば、T細胞リンパ芽球のリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球の白血病、例えば、カスパーゼ誘導の不活性化または障害にまたは異常なカスパーゼシグナル伝達に関連する血液学的悪性、T細胞リンパ芽球のリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球の白血病の、例えば、単独で、または照射療法または化学療法を増加するために組み合わせての治療である。
【０５５９】
一実施形態において、固体腫瘍癌、例えば、腎細胞癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫、例えば、カスパーゼ誘導の不活性化または障害にまたは異常なカスパーゼシグナル伝達に関連する固体腫瘍癌、例えば、腎細胞癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫の、例えば、単独で、または照射療法または化学療法を増加するために組み合わせての治療である。
【０５６０】
一実施形態において、治療は、照射療法または化学療法の効力を増加するために組み合わせた、併用療法による治療の一部である。
【０５６１】
一実施形態において、治療は以下の疾患から選択される疾患の治療である：炎症性または自己免疫性要素を有する疾患［喘息、アテローム性動脈硬化症、アレルギー性疾患（例えば、アトピー、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシー、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症）、および過敏性肺炎（鳩繁殖者疾患疾患、農夫肺疾患、加湿器肺疾患、麦苗労働者肺疾患）を含む］；アレルギー［家畜、例えばイヌやネコなどの哺乳動物におけるノミアレルギー性皮膚炎、蚊が刺したあるいは他の昆虫が刺したのを含むアレルゲン接触アレルギー、毒ツタ、毒樫、毒ウルシ、あるいは他の皮膚アレルゲン接触アレルギー含む］；自己免疫性障害［限定されるものでないが、1型糖尿病および関連複合症、多発性硬化症、関節炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性（橋本病）甲状腺炎、自己免疫性肝疾患、例えば肝炎および原発性胆汁性肝硬変、甲状腺機能亢進症（グレーヴズ病；甲状腺中毒症）、インスリン抵抗性糖尿病、自己免疫性副腎機能不全（アジソン病）、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷血色素尿症、ベーチェット病、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少、悪性貧血、赤芽球ろう、自己免疫性凝固障害、重症筋無力症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性多発神経炎、天疱瘡および他の水疱性疾患、リウマチ心炎、グッドパスチャー症候群、心術後症候群、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、および硬皮症を含む］；局所性もしくは全身性の不適切な炎症から起こる疾患症状［例えば、刺激性または炎症性腸症候群（Mazzucchelli et al., 1996, J. Pathol., Vol. 178, p. 201）、扁平苔癬のような皮膚疾患、遅延型過敏症、慢性肺炎症（例えば、肺水泡症や肺肉芽腫）、歯肉炎症または他の歯周疾患、並びに歯内治療起源の病変に関連する骨性炎症（Volejnikova et al., 1997, Am. J. Pathol., Vol. 150, p. 1711）、過敏性肺炎（Sugiyama et al., 1995, Eur. Respir. J., Vol. 8, p. 1084）のような過敏性肺疾患、および好塩基球からのヒスタミン放出（Dvorak et al., 1996, J. Aller
gy Clin. Immunol., Vol. 98, p. 355）、例えば花粉症、またはマスト細胞からのヒスタミン放出（Galli et al., 1989, Ciba Foundation Symposium, Vol. 147, p. 53）に関連する炎症、またはマスト細胞腫瘍、１型過敏性反応の各タイプ（アナフィラキシー、皮膚アレルギー、蕁麻疹、痛風、アレルギー性鼻炎、およびアレルギー性胃腸炎）］；潰瘍性大腸炎またはクローン疾患；TNFα誘発性多嚢胞性腎疾患（Li et al., 2008、Nature Medicine、Vol. 14(8)、p. 863）；またはクリオピリン関連周期熱症候群［Muckle-Wells症候を含む］。
【０５６２】
一実施形態において、治療は、破骨細胞が介在する障害の治療である。
【０５６３】
一実施形態において、治療は、過剰骨吸収を特徴とする障害の治療である。.
一実施形態において、治療は、骨喪失の治療である。
【０５６４】
一実施形態において、治療は、炎症に関連する骨喪失の治療である
一実施形態において、治療は、炎症と関連していない骨喪失の治療である。
【０５６５】
一実施形態において、治療は、過剰破骨細胞活性化に関連する骨喪失の治療である。
【０５６６】
一実施形態において、治療は、関節破壊の治療である。
【０５６７】
一実施形態において、治療は、炎症に関連する関節破壊の治療である
一実施形態において、治療は、過剰破骨細胞活性化に関連する関節破壊の治療である。
【０５６８】
一実施形態において、治療は、関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病に関連する骨喪失の治療である。
【０５６９】
一実施形態において、治療は、関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病の治療である。
【０５７０】
一実施形態において、治療は、原発性腫瘍であれまたは転移であれ、限定されるものでないが、骨肉腫および骨腫（Zheng et al., 1998, J. Cell Biochem., Vol. 70, p. 121）、および癌関連骨疾患（例えば、悪性のカルシウム血症、骨転移、骨溶解性骨転移、多発性骨髄腫、乳癌）を含む、骨の新生物の治療である。
【０５７１】
一実施形態において、治療は、限定されるものでないが、ビタミンD中毒、原発性または三次性上皮小体機能亢進症、不動化症、およびサルコイドーシスを含む、骨吸収の増大に関連する病態によって引き起こされる高カルシウム血症の治療である。
【０５７２】
一実施形態において、治療は、人工インプラントの無菌性弛緩（例えば、人工関節［例えば、膝、腰、他］は、局所性炎症によって誘導される破骨細胞の活性により弛緩することがある）（例えば、Childs, L.M., et al., 2001, Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 16, No. 2, pp. 338 347を参照）の治療である。
【０５７３】
一実施形態において、治療は、大理石骨病、変形性関節症、または異所性骨形成の治療である。
【０５７４】
治療
症状を治療する文脈において本明細書で使用する用語「治療」は、一般的に、ヒトであれ、または動物（例えば獣医用途における）であれ、何らかの所望の治療効果、例えば、症状の進行の抑制が達成される治療および療法に関するものであって、前記治療効果には、進行速度の低減、進行速度の停止、その症状の症候群の緩和、その症状の改善およびその症状の治癒が含まれる。予防処置としての治療（すなわち予防）も含まれる。例えば、その症状をまだ生じていないが、その症状を生じるリスクのある患者に対する使用も「治療」という用語に包含される。
【０５７５】
例えば、まだ骨粗しょう症でないかも知れないが、骨粗しょう症のリスクにある閉経周辺期女性に対する使用は、用語「治療」に包含される。
【０５７６】
本明細書で使用する用語「治療有効量」は、所望の治療レジメンに従って投与された場合、合理的な効果／リスク比と釣り合った、ある所望の治療効果をもたらすのに効果がある化合物、または化合物を含む材料、組成物もしくは投与剤形の量に関する。
【０５７７】
用語「治療」には、２つ以上の治療または療法を、例えば、逐次的にまたは同時に組み合わせた、併用治療および療法が含まれる。治療および療法の例には、限定されるものでないが、化学療法、例えば、薬物、抗体（例えば、免疫療法における）、プロドラッグ（例えば、光力学療法、GDEPT、ADEPTなど）を含む活性薬剤の投与；手術；放射線療法；さらには遺伝子療法が含まれる。
【０５７８】
他の用途
本明細書に記載したAPSAC化合物はまた、免疫細胞機能を抑制するための、例えば、免疫反応に関与するマクロファージ、T細胞、または他の細胞の生存、生成、および／または活性を阻害するための細胞培養添加物としても用いることができる。
【０５７９】
本明細書に記載したAPSAC化合物はまた、例えば、破骨細胞を抑制するための、例えば、破骨細胞の生存、生成、および／または活性を阻害するための細胞培養添加物として用いることができる。
【０５８０】
本明細書に記載したAPSAC化合物は、例えば、候補宿主が当該の化合物による治療から恩恵を受ける可能性があるかどうかを決定するためのin vitroアッセイの一部分として用いることができる。
【０５８１】
本明細書に記載したAPSAC化合物はまた、例えば、他の活性化合物、他の破骨細胞阻害薬などを同定するためのアッセイにおける標準として用いることができる。
【０５８２】
キット
本発明の一態様は、(ａ)例えば、好ましくは、好適な容器に入れておよび／または好適な包装を施して提供される、本明細書に記載したAPSAC化合物もしくは本明細書に記載したAPSAC化合物を含む組成物；および(ｂ)使用についての取扱説明書、例えば、本化合物または組成物を投与する方法についての文書による取扱説明書；を含むキットに関する。
【０５８３】
文書による取扱説明書はまた、APSAC化合物が好適な治療薬である適応症のリストを含みうる。
【０５８４】
投与経路
本APSAC化合物またはAPSAC化合物を含む医薬組成物は、被験体に、全身的／周辺的、あるいは局所的（すなわち、所望の作用部位に）のいずれであれ、任意の好都合な投与経路によって投与することができる。
【０５８５】
投与経路には、限定するものではないが、経口（例えば、摂取による）；頬側；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスターなどによる）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスターなどによる）；鼻内（例えば、鼻内スプレーによる）；経眼（例えば、点眼液による）；経肺（例えば、吸入またはガス吹送療法によって、例えば、エアロゾルを介して、例えば、口または鼻を通って）；経直腸（例えば、坐剤または浣腸による）；経膣（例えば、ペッサリーによる）；例えば、注射による非経口（皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、心内、クモ膜下腔内、髄内、包内、包下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、および胸骨下を含む）；デポーまたはリザーバーの埋め込み（例えば、皮下または筋肉内に）が含まれる。
【０５８６】
被験体／患者
被験体/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳類、胎盤性哺乳類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、ヒツジ類(例えば、ヒツジ)、ウシ類(例えば、乳牛)、霊長類、サル類(例えば、サルまたは類人猿)、サル類(例えば、キヌザル、ヒヒ)、類人猿類(ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン)またはヒトであってもよい。
【０５８７】
さらに、被験体／患者は、その任意の発達形態、例えば、胎児であってもよい。
【０５８８】
1つの好ましい実施形態において、被験体／患者は、ヒトである。
【０５８９】
製剤
APSAC化合物を単独で投与することは可能であるが、本明細書に記載の少なくとも1つのAPSAC化合物を、製薬上許容される当技術分野で周知の成分、限定されるものでないが、担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝化剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香料および甘味料と一緒に含む医薬製剤（例えば、組成物、調製品、医薬品）として提供することが好ましい。製剤はさらに、他の活性薬、例えば、他の治療薬または予防薬を含んでもよい。
【０５９０】
従って、本発明はさらに、先に定義した医薬組成物、ならびに、少なくとも1つのAPSAC化合物を、1以上の他の製薬上許容される当業者に周知の成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤などと一緒に混合するステップを含んでなる医薬組成物を製造する方法を提供する。個別の単位(例えば、錠剤など)として製剤化する場合、各単位は、化合物の所定量（投与量）を含有する。
【０５９１】
本明細書で使用する用語「製薬上許容される」は、有効な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的な利益／リスク比に見合う、問題の被験体（例えばヒト）の組織に接触させて使用するのに好適である化合物、成分、材料、組成物、投与剤形などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合しうるという意味において「許容しうる」ものでなければならない。
【０５９２】
好適な担体、希釈剤、賦形剤などは標準的な医薬文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition、Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005に見いだすことができる。
【０５９３】
製剤は医薬の技術分野でよく知られているいずれの方法によって調製してもよい。かかる方法は、化合物を、1以上の補助成分を構成する担体と合体するステップを含む。一般に、製剤は、化合物を担体（例えば、液担体、微細な固体担体など）と均一および密接に合体すること、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０５９４】
製剤は急速または緩慢放出；即時放出、遅延放出、時限放出または持続放出；あるいはそれらの組合せを提供するように調製することができる。
【０５９５】
製剤は、好適には、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁剤（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、洗口剤、滴剤、錠剤（例えば、被覆錠剤を含む）、顆粒剤、粉剤、菱形錠剤、トローチ剤、香錠、カプセル剤（例えば、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、巨丸剤、坐薬、膣坐薬、チンキ剤、ゲル剤、糊状剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、泡沫剤、噴霧剤、ミスト剤またはエアロゾル剤の形態であってもよい。
【０５９６】
製剤は、好適には、1以上の化合物、および、任意に1以上の他の製薬上許容される成分（例えば、浸透、透過および吸収促進剤など）が含浸されたパッチ剤、絆創膏、包帯または包帯剤として提供することができる。製剤はまた、好適には、デポ剤またはリザーバー剤の形で提供することができる。
【０５９７】
化合物を、1以上の他の製薬上許容される成分に溶解し、懸濁し、または混合することができる。化合物を、例えば、血液構成要素あるいは1以上の器官に化合物を標的化するように設計されたリポソーム、または他の微粒子に入れて提供することができる。
【０５９８】
経口投与（例えば、消化による）に好適な製剤には、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁剤（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、巨丸剤が含まれる。
【０５９９】
頬側投与に好適な製剤には、洗口剤、菱形錠剤、トローチ剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、デポ剤およびリザーバー剤が含まれる。菱形錠剤は、典型的には、香味基質、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントに入った化合物を含む。トローチ剤は、典型的には、不活性基質、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアに入った化合物を含む。洗口剤は、典型的には、好適な液状担体に入った化合物を含む。
【０６００】
舌下投与に好適な製剤には、錠剤、菱形錠剤、トローチ剤、カプセル剤および丸剤が含まれる。
【０６０１】
口腔経粘膜投与に好適な製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油、油中水)、洗口剤、菱形錠剤、トローチ剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、デポ剤およびリザーバー剤が含まれる。
【０６０２】
非口腔経粘膜投与に好適な製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油、油中水)、坐薬、膣坐薬、ゲル剤、糊剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤ならびにパッチ剤、絆創膏、デポ剤およびリザーバー剤が含まれる。
【０６０３】
経皮投与に好適な製剤には、ゲル剤、糊剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤および油剤ならびにパッチ剤、絆創膏、包帯、包帯剤、デポ剤およびリザーバー剤が含まれる。
【０６０４】
錠剤は、従来の手段、例えば、圧縮または成形によって、任意に、1以上の補助成分とともに製造することができる。圧縮錠剤は、好適な機械において、粉末または顆粒などの自由流動形態の化合物を任意に1以上の添加物と混合して圧縮することにより調製することができ、前記添加物としては、バインダー（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）；界面活性剤または分散剤または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；防腐剤（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）；香料、香味増強剤および甘味料が挙げられる。成形錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な装置で成形することによって製造することができる。錠剤は、任意にコーティングするかまたは刻み目を入れることができるし、また、例えば、ヒドロキシルメチルセルロースを異なる比率で使用して含有する化合物を緩慢または制御放出するように製剤化し、所望の放出プロファイルを提供することができる。錠剤は、任意に、例えば放出に影響を与えるためのコーティング、例えば、胃以外の消化管の部分で放出する腸溶コーティングを施すことができる。
【０６０５】
軟膏は、典型的には、化合物とパラフィンまたは水和性軟膏基質から調製される。
【０６０６】
クリーム剤は、典型的には、化合物と水中油クリーム基質から調製される。所望であれば、クリーム基質の水相は、例えば、少なくとも約30％w/wの多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物などの2以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局部製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部への化合物の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。
【０６０７】
乳剤は、典型的には、化合物と油相から調製され、任意に、単に乳化剤（あるいはエマルジェントとして知られる）を含んでもよく、または少なくとも1種の乳化剤と、脂肪もしくは油と、または脂肪および油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方が含まれることも好ましい。乳化剤は一緒に、安定剤と共にもしくは安定剤なしで、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは油および／または脂肪と一緒にいわゆる乳化軟膏基質を構成し、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０６０８】
好適なエマルジェントおよび乳剤安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよび硫酸ラウリルナトリウムが含まれる。医薬用乳剤の製剤に使用すると思われるほとんどの油中の本化合物の溶解度は非常に低いので、製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の化粧特性を達成することに基づく。したがって、クリーム剤は、チューブまたは他の容器からの漏れを回避する好適な粘稠性を有する非グリース状、非汚染性および洗浄可能な製品であることが必要である。直鎖または分枝鎖、一または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルまたはクロダモールCAPとして知られる分枝鎖エステルの混合物を用いることができ、最後の3つが好ましいエステルである。これらを必要な特性に応じて単独でまたは組み合わせて使用することができる。あるいは、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質を用いることができる。
【０６０９】
担体が液体である鼻内投与に好適な製剤には、例えば、鼻内噴霧剤、滴鼻薬、または、ネブライザーによるエアロゾル投与が含まれ、化合物の水性もしくは油性溶液が含まれる。
【０６１０】
担体が固体である鼻内投与に好適な製剤には、例えば約20〜500ミクロンの粒径を有する粗粉末として提供される製剤が含まれ、これは、鼻近くに保持した粉末容器から鼻路を介して嗅ぐ、すなわち、急速な吸入によって摂取する方法で投与される。
【０６１１】
肺投与（例えば、吸入または吹送療法による）に好適な製剤には、加圧パックから、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ-テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体などの好適な推進剤を用いて、エアロゾル噴霧剤として提供する製剤が含まれる。
【０６１２】
眼投与に好適な製剤としては点眼薬が含まれ、この場合、化合物は、化合物にとって好適な担体、とりわけ水溶媒に溶解または懸濁させる。
【０６１３】
直腸投与に好適な製剤は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基質を有する坐薬として、あるいは浣腸による治療用の溶液剤または懸濁剤として提供することができる。
【０６１４】
膣投与に好適な製剤は、本化合物に加えて当該技術分野で適切であることが公知の担体を含有する、膣坐薬、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、糊剤、泡沫剤、または噴霧製剤として提供することができる。
【０６１５】
非経口投与（例えば、注射による）に好適な製剤には、化合物を溶解して、懸濁して、または他の形で（例えば、リポソームまたは他の微粒子で）提供する水性または非水性液、等張液、発熱物質非含有液、無菌液（例えば、溶液、懸濁液）が含まれる。かかる液剤はさらに、酸化防止剤、緩衝化剤、防腐剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、および、製剤を意図する受給者の血液（または他の適切な体液）に対して等張性にする溶質などの他の製薬上許容される成分を含有しうる。賦形剤の例には、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油などが含まれる。当該製剤での使用に好適な等張性担体の例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液または乳酸加リンゲル注射液が含まれる。典型的には、液体における化合物の濃度は、約1ng/mL〜約100μg/mL、、例えば約10ng/mL〜約10μg/mL、例えば約10ng/mL〜約1μg/mLである。製剤は単位用量または多用量密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提供され、凍結乾燥条件で保存することができ、使用直前に無菌液担体、例えば注射用水を添加することだけが必要である。用事調製する注射液および懸濁液は、無菌の粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０６１６】
投与量
当業者は、APSAC化合物、およびAPSAC化合物を含む組成物の適切な投与量が患者毎に異なりうることを理解するであろう。最適投与量の決定は、一般に、治療便益のレベルをなんらかのリスクまたは有毒な副作用とバランスさせることに関わるであろう。選択される投与量レベルは、限定されるものでないが、特定のAPSAC化合物の活性、投与経路、投与時間、APSAC化合物の排泄率、治療の継続時間、併用される他の薬剤、化合物および/または材料、症状の重篤度、ならびに生物種、性別、年齢、体重、症状、総合的健康状態および患者の過去の病歴を含む、様々な要因に依存する。APSAC化合物の量および投与経路は、究極的には、医師、獣医師または臨床医の裁量に委ねられるが、一般に投与量は、実質的に有害または有毒な副作用を生じることなく、所望の効果を達成する作用部位における局部濃度を達成するように選択される。
【０６１７】
投与は、治療の過程全体を通じて、1回の投与で、連続的に、または断続的に（適切な間隔での分割投与で）行うことができる。最も効果的な投与手段および投与量の決定方法は、当業者に周知であり、治療に用いる製剤、治療の目的、治療する標的細胞、および治療する被験体に応じて異なる。単回または複数回投与を、治療する医師、獣医師または臨床医が選択する用量レベルおよびパターンで実施することができる。
【０６１８】
一般に、APSAC化合物の好適な投与量は、1日当たり被験体の体重1キログラム当たり約10μg〜250mg（より典型的には約100μg〜約25mg）の範囲である。化合物が塩、エステル、アミドまたはプロドラッグなどである場合、投与量は親化合物に基づいて計算されるので、使用する実重量はそれに比例して増加する。
【実施例】
【０６１９】
実施例
以下の実施例は本発明を説明するためにのみ提供するものであって、請求項に記載の本発明の範囲を限定するものでない。
【０６２０】
化学合成
合成1
4-ブロモ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド（ABD598）
【化８８】
0005771524.tif 000105
【０６２１】
方法A：  4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（1g）をDCM（30mL）に溶解した。trans-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩（1g）を加え、次いでピリジン（3mL）を加えた。混合物を3時間撹拌し、赤レンガ色の懸濁液を得て、次いでこれを2M HCl中に注ぎ、そして分離した。有機相を採集し、そして水相を酢酸エチルを用いて洗浄した。２つの有機相を組み合わせ、得られる溶液を乾燥し、そして蒸発させてオレンジ色の残留物を得た。残留物を酢酸エチル／ガソリンから再結晶し、濾過し、得られる粉末をエーテルと共に沸騰させ、そして表題化合物を白色の粉末として得た。13C NMR（625 MHz、DMSO-d6）： δ 31.0, 33.6, 51.8, 67.6, 125.9, 128.3, 132.1 および 141.5。
【０６２２】
合成2
2',4'-ジフルオロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD599）
【化８９】
0005771524.tif 000106
【０６２３】
方法B：ABD598（1.0g）をトルエン（15mL）とエタノール（15mL）の混合物に溶解した。2,4-ジフルオロフェニルボロン酸（1g）を加え、次いで(PPh3)4Pd（0.15g）を加えた。混合物をN2下で激しく撹拌し、2M Na2CO3（15mL）を加えた。混合物をN2の雰囲気下で撹拌しながら3時間還流した。有機溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和NaCl溶液で洗浄した。乾燥後（Na2SO4）、溶媒を蒸発させ、褐色の残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル/ガソリン）により精製し、表題化合物を白色の粉末（0.4g）として得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)： δ 1.15 (4H, m), 1.70 (4H, m), 2.92 (1H, m), 3.28 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.66 (2H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.2 Hz) および 7.90 (2H, d, J = 8.2 Hz)。MS,m/z：計算値、367.11；測定値、367.32（M）。
【０６２４】
合成3
4'-クロロ,2'-フルオロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD655）
【化９０】
0005771524.tif 000107
【０６２５】
方法Bと類似の方法をABD598および4-クロロ,2-フルオロフェニルボロン酸について用いて、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)： δ 1.11 (4H, m), 1.66 (4H, m), 2.94 (1H, s), 3.30 (1H, s), 4.49 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.68 (1H, m), 7.76 (2H, d, J = 7.6 Hz) および 7.91 (2H, d, J = 8.2 Hz)。 13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d6)： δ 31.1, 33.6, 51.8, 67.6, 116.7, 125.3, 125.9 (d, J = 13.7 Hz), 126.5, 129.7, 132.0, 133.9, 137.6, 141.8, 159.0 (d, J = 251.0 Hz)。MS,m/z：計算値、383.076；測定値、383.25（M）。
【０６２６】
合成4
2',4'-ジフルオロビフェニルスルホニルクロリド
【化９１】
0005771524.tif 000108
【０６２７】
2,4-ジフルオロフェニルボロン酸（15g、129mmol）をDME（500mL）中のブロモベンゼン（19.8g、126mmol）の溶液に加えた。これに炭酸ナトリウム（55.8g、520mmol）の水（260mL）中の溶液を加えた。混合物を通してアルゴンをバブリングすることにより、溶液を脱ガスし、次いでアルゴン下で撹拌した。Pd(dppf)Cl2（1.5g、2.1mmol）を加え、混合物を一晩90℃にてアルゴン下で加熱した。混合物を室温に冷却し、水（150mL）および酢酸エチル（500mL）を加えた。層を分離し、有機層を2M NaOH（100mL）、水（100mL）およびブライン（100mL）を用いて洗浄した。黒色の酢酸エチル層をMgSO4上で乾燥し、木炭を加え、そして混合物を短いシリカのパッドを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、2,4-ジフルオロビフェニルを褐色の油として得て、これを静置して再結晶させた（21.2g）。
【０６２８】
2,4-ジフルオロビフェニル（21.2g、111mmol）をクロロホルム（120mL）に溶解しそしてクロロスルホン酸（12.5mL、188mmol）を滴状で加えた。混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をEtOAc（100mL）中に移し取り、水（3x25mL）で洗浄した。有機層をブラインと共に振とうすると、柔毛状の固体が生成した。これを濾過し、EtOAcで洗浄し、乾燥して、2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホン酸を灰白色の固体（12.1g）として得た。
【０６２９】
2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホン酸（12.1g、47mmol）を塩化チオニル（100mL）中に懸濁させた。混合物を還流で30分間加熱し、そこで触媒量の乾燥DMFを加え、反応混合物を還流でさらに4時間加熱した。反応混合物を次いで冷却し、塩化チオニルを蒸発させ、次いで残留物をトルエン（3 x 10mL）と共沸させた。得られる黄／オレンジ色のガムをEtOAc（250mL）中に移し、水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。濾過と蒸発により、表題化合物を褐色の油として得て、これを静置して結晶化させた（11g）。
【０６３０】
合成5
(1R,3S)-メチル 3-アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩
【化９２】
0005771524.tif 000109
【０６３１】
(1R,3S)-3-アミノシクロペンタンカルボン酸（500mg、3.8mmol）のメタノール（10mL）中の懸濁液を0℃にて撹拌し、塩化チオニル（1.40mL、19.3mmol）を滴状で加えた。混合物を室温に上昇するに任せ、一晩撹拌した。得られる透明な溶液をメタノール（2 x 5 mL）と共沸で蒸発させ、空気乾燥して、表題化合物を白色粉末（680 mg）として得た。
【０６３２】
合成6
(1R,3S)-メチル 3-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)シクロペンタンカルボキシレート（ABD773a）
【化９３】
0005771524.tif 000110
【０６３３】
方法Aと類似の方法を用い、(1R,3S)-メチル 3-アミノシクロペンタンカルボキシレートおよび2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホニルクロリドを用いて、表題化合物を淡黄色のガムとして得た。
【０６３４】
合成7
2',4'-ジフルオロ-N-((1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD773）
【化９４】
0005771524.tif 000111
【０６３５】
1M LiAlH4のTHF（1.85mL、1.85mmol）中の溶液を、ABD773a（148mg、0.37mmol）のTHF（5mL）中の0℃の撹拌溶液に滴状で加え、次いで室温にて一晩撹拌した。混合物を水（10mL）とEtOAc（20mL）の間で分配し、分離し、そして水層をさらなるEtOAc（10mL）を用いて抽出した。有機相をブライン（10mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、20％アセトン／ヘキサン）により精製し、そして表題化合物を淡褐色のガム（133mg）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ 1.24 - 1.27 (2H, m), 1.50-1.58 (2H, m), 1.66 - 1.76 (2H, m), 1.96 - 2.08 (1H, m), 2.12 - 2.22 (1H, m), 3.59 (2H, m), 3.70 - 3.78 (1H, m), 5.25 - 5.30 (1H, m), 6.90 - 7.10 (2H, m), 7.42 - 7.48 (1H, m), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz) および 7.93 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値、367.11；測定値、368.07（M+H）。
【０６３６】
合成8
メチル trans-4-アミノシクロヘキサンカルボキシレート
【化９５】
0005771524.tif 000112
【０６３７】
trans-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸（5.0g、34.9mmol）のメタノール（50mL）中の懸濁液を室温にて撹拌し、SOCl2（7.14mL、11.7g、98.4mmol）を滴状で20分間にわたって加えた。固体は溶解して褐色の溶液となり、これを一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して褐色の固体を得て、これをエーテルを用いて摺り砕き、メタノール（20mL）に再溶解し、再び蒸発させてわずかに粘着性の褐色固体（6.52g）を得た。生成物の一部分（820mg）をメタノール（10mL）に溶解し、そして２つのバッチに分割し、それぞれを5g SCXカラム上に供給した。これらをMeOH（2x10mL）、および次いで2M NH3/MeOH（4x10mL）で溶出し、表題化合物をベージュ色の固体として得た（組み合わせて425mg）。
【０６３８】
合成9
メチル 4-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)trans-シクロヘキサンカルボキシレート（ABD776a）
【化９６】
0005771524.tif 000113
【０６３９】
Aと類似の方法ならびに2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホニルクロリドおよびメチル trans-4-アミノシクロヘキサンカルボキシレートを用いて、表題化合物を白色の固体として得た。
【０６４０】
合成10
2',4'-ジフルオロ-N-(4-(trans-ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD776）
【化９７】
0005771524.tif 000114
【０６４１】
ABD776a（100mg、0.24mmol）の乾燥THF（10mL）中の溶液を0℃にアルゴン下で冷却し、THF（1.22mL、1.22mmol）中の1M LiAlH4をシリンジにより加えた。混合物を一晩撹拌し、室温に上昇するに任せた。次いでその溶液を0℃に冷却した後、飽和NH4Cl（5mL）およびEtOAc（20mL）を加えた。混合物をセライトを通して濾過し、層を分離した。水層をさらなるEtOAc（3x5mL）で抽出し、組み合わせた有機層を1M HCl（10mL）、水（10mL）およびブライン（10mL）を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色のガムを得て、これをSP4クロマトグラフィ（10g Isolute II SiO2カートリッジ、10-30％アセトン/ヘキサン）により精製して淡褐色のガムを得た。最終精製を逆相HPLC（40-48.5％ CH3CN中のNH4OH/H2O）によって行い、表題化合物を白色固体（28mg）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)： δ 0.99 (2H, q, J = 9 Hz), 1.18 (2H, q, J = 9 Hz), 1.34 - 1.45 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.93 (2H, d, J = 12 Hz), 3.07 - 3.19 (1H, m), 3.42 (2H, t, J = 5 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8 Hz), 6.88 - 7.02 (2H, m), 7.38 - 7.46 (1H, m), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz) および 7.94 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値、381.121；測定値、381.59（M）。
【０６４２】
合成11
4-ブロモ-N-(4-オキソシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド（ABD777b）
【化９８】
0005771524.tif 000115
【０６４３】
Jones'試薬を、CrO3（1.33g、13.3mmol）を濃H2SO4（1.15mL）中に溶解し、混合物を水で5mLまで希釈することにより調製した。ABD598（390mg、1.17mmol）のアセトン（15mL）中の溶液を室温にて撹拌し、Jones'試薬をオレンジ色が持続するまで滴状で加えた。TLCは出発材料が完全に消費され、新しい、極性の低い化合物が形成したことを示した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させて残留物をEtOAc（50mL）中に移し取った。溶液を水（2x10mL）および10％Na2S2O3水溶液（2x10mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて表題化合物を白色固体（390mg）として得た。
【０６４４】
合成12
4-ブロモ-N-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド（ABD777a）
【化９９】
0005771524.tif 000116
【０６４５】
ABD777b（205mg、0.62mmol）の乾燥THF（5mL）中の溶液を0℃にてアルゴン下で冷却した。THF（1.32mL、1.32mmol）中の1M LS-Selectrideを、シリンジにより加え、その溶液を1時間撹拌した。水（1mL）を加え、混合物を10分間撹拌した後、EtOAc（20mL）および1M HCl（4mL）を用いて希釈した。層を分離し、有機層を水（5mL）およびブライン（5mL）を用いて洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて無色の油を得て、これをSP4クロマトグラフィ（20g Isolute II SiO2カートリッジ、0-40％アセトン/ヘキサンで溶出）により精製し、そして表題化合物を白色固体（165mg）として得た。
【０６４６】
合成13
2',4'-ジフルオロ-N-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD777）
【化１００】
0005771524.tif 000117
【０６４７】
方法C：  ABD777a（160mg、0.48mmol）、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸（113mg、0.72mmol）および1M Na2CO3溶液（1mL、1mmol）をDME中で撹拌し、そしてフラスコにアルゴンを流した。Pd(dppf)Cl2（17mg、0.02mmol）を加え、フラスコを、90℃に予熱しておいた油浴中に置いて1.5時間撹拌した。混合物を冷却し、EtOAc（30mL）中に注ぎ、水（5mL）およびブライン（5mL）で洗浄した。溶媒をMgSO4上で乾燥し、蒸発させて暗色の油を得て、これをSP4クロマトグラフィにより2回精製して（20g Isolute II SiO2カラム、0-40％アセトン/ヘキサンで溶出、次いで10g Isolute II SiO2カラム、0-40％アセトン/ヘキサンで溶出）無色のガラス状固体を得た。これをエーテル/ヘキサンを用いて摺り砕き、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.24 - 1.40 (4H, m), 1.40 - 1.59 (4H, m), 2.98 (1H, br s), 3.55 (1H, br s), 4.32 (1H, d, J = 3 Hz), 7.21 (1H, td, J = 17, 2 Hz), 7.40 (1H, td, J = 20, 3 Hz), 7.60 - 7.80 (3H, m) および 7.88 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値、367.105；測定値、367.31（M）。
【０６４８】
合成14
メチル cis-4-アミノシクロヘキサンカルボキシレート
【化１０１】
0005771524.tif 000118
【０６４９】
cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸（5.0g、34.9mmol）のメタノール（50mL）中の懸濁液を室温にて撹拌し、SOCl2（7.1mL、98.4mmol）を滴状で20分間かけて加え、固体を溶解した。溶液を一晩撹拌し、次いでメタノールを減圧下で除去した。
【０６５０】
残留固体を、ジエチルエーテルを用いて摺り砕き、空気乾燥して表題化合物を灰白色の粉末（6.0g）として得た。
【０６５１】
合成15
メチル 4-(4-ブロモフェニルスルホンアミド)cis-シクロヘキサンカルボキシレート（ABD781b）
【化１０２】
0005771524.tif 000119
【０６５２】
方法Aに類似した方法を4-ブロモフェニルスルホニルクロリドおよびメチル cis-4-アミノシクロヘキサンカルボキシレートに用いて、表題化合物を淡褐色固体として得た。
【０６５３】
合成16
メチル 4-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)cis-シクロヘキサンカルボキシレート（ABD781a）
【化１０３】
0005771524.tif 000120
【０６５４】
方法Aに類似した方法を2',4'-ジフルオロフェニルスルホニルクロリドおよびABD781bに用いて、表題化合物をオレンジ色ガムとして得た。
【０６５５】
合成17
2',4'-ジフルオロ-N-(cis-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD781）
【化１０４】
0005771524.tif 000121
【０６５６】
ABD781a（123mg、0.30mmol）のTHF（3mL）中の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、THF（1.5mL、1.5mmol）中の1M LiAlH4をシリンジにより加えた。混合物を2時間撹拌し、その間に混合物は室温に上昇した。氷と水を次いで加え、その混合物を2M HClでpH 2に調節し、EtOAc（4 x 10mL）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（10mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥しおよび蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（SiO2、30％-40％アセトン/ヘキサン）により精製し、次いでエーテル/ヘキサンで摺り砕き、表題化合物を白色固体（64mg）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ 1.15 - 1.30 (2H, m), 1.50 - 1.70 (7H, m), 3.45 - 3.56 (3H, m), 4.63 (1H, d, J = 7 Hz), 6.91 - 7.04 (2H, m), 7.43 (1H, td, J = 9 Hz, 7 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz) および 7.93 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値、381.12；測定値、381.25（M）。
【０６５７】
合成18
2',4'-ジフルオロ-N-(4-オキソシクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD786）
【化１０５】
0005771524.tif 000122
【０６５８】
方法Cに類似した方法をABD777bおよび2,4-ジフルオロフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。
【０６５９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ 1.63 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.25 (4H, m), 3.51 (1H, br m), 7.22 (1H, td, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.41 (1H, ddd, J = 12 Hz, 8 Hz, 3 Hz), 7.65 (1H, td, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8 Hz) および 7.97 (1H, br s)。MS、m/z：計算値、365.09；測定値、365.52（M）。
【０６６０】
合成19
2',4'-ジフルオロ-N-(trans-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド(ABD794)
【化１０６】
0005771524.tif 000123
【０６６１】
ABD776a（100mg、0.24mmol）の乾燥THF（10mL）中の溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。Et2O（25μL、0.75mmol）中の3Mメチルマグネシウムブロミド溶液をシリンジにより加え、混合物を2時間撹拌し、室温に上昇するに任せた。その溶液を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液（2mL）を加え、次いで水を加えて固体を溶解した。混合物をEtOAc（3 x 10 mL）で抽出し、組み合わせた抽出物をブライン（5mL）および水（5mL）を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色のガムを得て、これをSP4クロマトグラフィ（10g Isolute II SiO2カートリッジ、10-40％アセトン／ヘキサン）により精製してガラス状の固体（64mg）を得た。表題化合物を、逆相HPLC（50-55％ NH4OH/CH3CN）により精製して白色固体（31mg）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)： δ 1.13 (6H, s), 1.00 - 1.30 (4H, m), 1.81 (2H, d, J = 12 Hz), 1.95 (2H, d, J = 12 Hz), 3.05 - 3.16 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 7 Hz), 6.89 - 7.02 (2H, m), 7.43 (1H, m), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz) および 7.93 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値、409.152；測定値、409.59（M）。
【０６６２】
合成20
2',4'-ジフルオロ-N-(cis-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD795）
【化１０７】
0005771524.tif 000124
【０６６３】
ABD781a（300mg、0.73mmol）の乾燥THF（10mL）中の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、Et2O（0.97mL、2.93mmol）中の3M メチルマグネシウムブロミドをシリンジにより加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。飽和NH4Cl（2mL）を次いで加え、その混合物をさらに10分間撹拌した後、水（10mL）とジエチルエーテル（20mL）で希釈した。層を分離し、水相をジエチルエーテル（2 x 10mL）で抽出した。組み合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、蒸発させて灰白色の泡状固体を得た。これをジエチルエーテル/ヘキサン（1：1、3x5mL）で摺り砕き、表題化合物を白色粉末（250mg）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 0.96 (6H, s), 1.06 (1H, t, J = 6 Hz), 1.16 - 1.34 (4H, m), 1.39 - 1.47 (2H, m), 1.53 - 1.60 (2H, m), 3.22 (1H, br s), 7.22 (1H, t, J = 7 Hz), 7.39 (1H, t, J = 9 Hz), 7.60 - 7.70 (1H, m), 7.72 (2H, d, J = 8 Hz) および 7.88 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値、409.152；測定値、409.59（M）。
【０６６４】
合成21
(1R,3S)-メチル 3-(4-ブロモフェニルスルホンアミド)シクロペンタンカルボキシレート（ABD796b）
【化１０８】
0005771524.tif 000125
【０６６５】
方法Aに類似した方法を、(1R,3S)-メチル 3-アミノシクロペンタンカルボキシレートおよび4-ブロモベンゼンスルホニルクロリドに用いて、表題化合物を淡褐色のガムとして得た。
【０６６６】
合成22
4-ブロモ-N-((1S,3R)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド（ABD796a）
【化１０９】
0005771524.tif 000126
【０６６７】
エーテル（360μL、1.08mmol）中の3M メチルマグネシウムブロミドを、ABD796b（130mg、0.36mmol）の乾燥THF（10mL）中の撹拌溶液に0℃にて加えた。反応混合物を室温に上昇するに任せ、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（3mL）を加え、THF層を分離した。水相をTHF（2x10mL）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて表題化合物を褐色のガムとして得た。
【０６６８】
合成23
2',4'-ジフルオロ-N-((1S,3R)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロペンチル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD796）
【化１１０】
0005771524.tif 000127
【０６６９】
方法Cに類似した方法をABD796aおよび2,4-ジフルオロフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ 1.15 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.40 - 1.45 (2H, m), 1.50 - 1.70 (4H, m), 1.80 - 1.95 (2H, m), 3.71 - 3.74 (1H, m), 5.53 (1H, d, J = 9 Hz), 6.90 - 7.10 (2H, m), 7.35 - 7.45 (1H, m), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz) および 7.93 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値、395.137；測定値、395.59（M）。
【０６７０】
合成24
N-(cis-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド （ABD798）
【化１１１】
0005771524.tif 000128
【０６７１】
ABD786（200mg、0.55mmol）の乾燥THF（5mL）中の溶液を室温にて撹拌し、THF（0.55mL、1.10mmol）中の2Mジメチルアミンをシリンジにより加えた。溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（150mg、0.71mmol）を一度に加えた。反応混合物を0℃にて1時間、次いで室温にて一晩撹拌した。TLCは反応が不完全であることを示したので、さらにTHF（0.5mL、1mmol）中の2Mジメチルアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（100mg、0.47mmol）を加えた。さらに24時間後、2M NaOH（3mL）を加えた。層を分離し、水相をジエチルエーテル（2 x 10mL）で抽出した。組み合わせた有機溶媒をMgSO4上で乾燥し、次いで蒸発させて粘性の黄色の油を得た。これをMeOH（5 mL）に溶解し、5g SCX-2カラムに供給し、MeOH（2 x 10mL）により、次いでDCM中の25％ 2M NH3/MeOH（5 x 10mL）により溶出した。UV-活性成分を含有する画分を組み合わせ、蒸発させて標的化合物を淡黄色の油（230 mg、1：1の異性体混合物）として得た。異性体の粗混合物（150mg）を調製用HPLCにより分離して表題化合物を白色固体（28mg）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)： δ 1.15 - 1.31 (2H, m), 1.53 - 1.75 (2H, br s), 1.85 (2H, br d, J = 6 Hz), 1.95 (2H, br d, J = 6 Hz), 2.13 (1H, br t, J = 5 Hz), 2.24 (6H, s), 3.13 (1H, br t, J = 5 Hz), 4.35 (1H, br s), 6.92 - 7.02 (2H, m), 7.44 (1H, td, J = 9 Hz, 7 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz) および 7.93 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値、394.153；測定値、394.29（M）。
【０６７２】
合成25
N-(trans-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD799）
【化１１２】
0005771524.tif 000129
【０６７３】
前の合成で得た異性体の混合物の調製用HPLCにより処理して、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)： δ 1.45 - 1.75 (8H, m), 2.07 (1H, br s), 2.23 (6H, s), 3.45 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 6.92 - 7.02 (2H, m), 7.44 (1H, td, J = 9 Hz, 7 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz) および 7.92 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値、394.153；測定値、394.29（M）。
【０６７４】
合成26
4-ブロモ-3-フルオロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(ABD665a)
【化１１３】
0005771524.tif 000130
【０６７５】
方法D：  4-ブロモ-3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（1g）をDCM（30mL）に溶解した。trans-4-アミノシクロヘキサノール（1g）を加え、混合物を一晩撹拌した。ピリジン（3mL）を加え、混合物を3時間撹拌し、2M HCl中に注いで分離した。有機相を採集し、水相を酢酸エチルを用いて洗浄した。２つの有機相を組み合わせ、得られる溶液を乾燥し、蒸発させて灰白色の残留物を得た。残留物をジエチルエーテル／ガソリンから再結晶し、表題化合物を白色粉末として得た。
【０６７６】
合成27
2-フルオロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD665）
【化１１４】
0005771524.tif 000131
【０６７７】
方法Bに類似の方法を、ABD665aおよび4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)： δ 1.06 - 1.20 (4H, m), 1.66 (4H, m), 2.97 (1H, br s), 3.32 (1H, br s), 4.51 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), および 7.74 (6H, m)。
【０６７８】
合成28
2',5'-ジフルオロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD679）
【化１１５】
0005771524.tif 000132
【０６７９】
方法Bに類似の方法を、ABD598 および 2,5-ジフルオロフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。
【０６８０】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.02 - 1.20 (4H, m), 1.60 - 1.72 (4H, m), 2.94 (1H, m), 3.29 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.32 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.8 Hz), および 7.90 (2H, d, J = 8.7 Hz)。MS、m/z：計算値、367.11；測定値、366.1（M-1）。
【０６８１】
合成29
2'-クロロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD682）
【化１１６】
0005771524.tif 000133
【０６８２】
方法Bに類似の方法を、ABD598および2-クロロフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。
【０６８３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.01 - 1.20 (4H, m), 1.60 - 1.72 (4H, m), 2.94 (1H, m), 3.29 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.45 (3H, m), 7.59 (1H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, m), および 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz)。MS、m/z：計算値、365.09；測定値、364.6（M-1）。
【０６８４】
合成30
N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD683）
【化１１７】
0005771524.tif 000134
【０６８５】
方法Bに類似の方法を、ABD598および3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。
【０６８６】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.00 - 1.20 (4H, m), 1.59 - 1.71 (4H, m), 2.92 (1H, m), 3.30 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.68 - 7.78 (3H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), および 8.06 (2H, m)。MS、m/z：計算値、399.11；測定値、398.5（M-1）。
【０６８７】
合成31
4-ブロモ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド（ABD684a）
【化１１８】
0005771524.tif 000135
【０６８８】
方法Dに類似の方法を、4-ブロモ-2-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドおよびtrans-4-アミノシクロヘキサノールに用いて、表題化合物を白色粉末として得た。
【０６８９】
合成32
N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4'-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD684）
【化１１９】
0005771524.tif 000136
【０６９０】
方法Bに類似の方法を、ABD684aおよび4-メチルフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.07 (2H, m), 1.25 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.72 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.05 (1H, m), 3.27 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, s), 7.84 (2H, m) および 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz)。MS、m/z：計算値、429.12；測定値、428.5（M-1）。
【０６９１】
合成33
2',4'-ジフルオロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD689）
【化１２０】
0005771524.tif 000137
【０６９２】
方法Bに類似の方法を、ABD684aおよび2,4-ジフルオロフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.08 (2H, m), 1.23 (2H, m), 1.63 - 1.76 (4H, m), 3.09 (1H, m), 3.31 (1H, m), 4.50 (1H, m), 7.26 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.65 (1H, s), 7.71 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.5 Hz) および 8.01 (1H, d, J = 8.1 Hz)。MS、m/z：計算値、451.09；測定値、450.5（M-1）。
【０６９３】
合成34
2',4'-ジフルオロ-N-（trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル）-3-メチルビフェニル-4-スルホンアミド（ABD699）
【化１２１】
0005771524.tif 000138
【０６９４】
方法Dに類似の方法を、2',4'-ジフルオロ-3-メチルビフェニルスルホニルクロリドおよびtrans-4-アミノシクロヘキサノールに用いて、表題化合物を透明な油として得て、これは静置すると固化した。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)： δ 1.10 (2H, m), 1.29 (2H, m), 1.58 - 1.75 (4H, m), 2.62 (3H, s), 2.94 (1H, br s), 3.31 (1H, br s), 4.50 (1H, s), 7.20 (1H, br t), 7.37 (1H, br t), 7.52 (2H, m), 7.63 (1H, br d), 7.72 (1H, br d) および 7.90 (1H, br d)。
【０６９５】
合成35
4-ブロモ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド（ABD702a）
【化１２２】
0005771524.tif 000139
【０６９６】
方法Dに類似の方法を、4-ブロモ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリドおよびtrans-4-アミノシクロヘキサノールに用いて、表題化合物を白色粉末として得た。
【０６９７】
合成36
4'-フルオロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチルビフェニル-4-スルホンアミド（ABD702）
【化１２３】
0005771524.tif 000140
【０６９８】
方法Bに類似の方法を、ABD702aおよび2,4-ジフルオロフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.05 - 1.21 (4H, m), 1.71 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.91 (1H, m), 3.30 (1H, m), 4.47 (1H, m), 7.29 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.43 (3H, m), 7.67 (2H, m) および 7.89 (1H, s)。MS、m/z：計算値、363.13；測定値、362.73（M）。
【０６９９】
合成37
4'-シアノ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチルビフェニル-4-スルホンアミド（ABD703）
【化１２４】
0005771524.tif 000141
【０７００】
方法Bに類似の方法を、ABD702aおよび4-シアノフェニルボロン酸に用いて表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.05 - 1.21 (4H, m), 1.70 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.93 (1H, m), 3.28 (1H, m), 4.47 (1H, d. J = 4.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, m), 7.75 (1H, s) および 7.89 (2H, d, J = 8.1 Hz)。MS、m/z：計算値、370.14；測定値、369.7（M）。
【０７０１】
合成38
4-ブロモ-2-クロロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド（ABD704a）
【化１２５】
0005771524.tif 000142
【０７０２】
方法Dに類似の方法を、4-ブロモ-2-クロロベンゼンスルホニルクロリドおよびtrans-4-アミノシクロヘキサノールに用いて、表題化合物を白色粉末として得た。
【０７０３】
合成39
3-クロロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4'-メチルビフェニル-4-スルホンアミド（ABD704）
【化１２６】
0005771524.tif 000143
【０７０４】
方法Bに類似の方法を、ABD704aおよび4-メチルフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.70 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.22 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.57 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz) および 8.15 (1H, d, J = 7.5 Hz)。MS、m/z：計算値、379.10；測定値、378.20（M-1）。
【０７０５】
合成40
3-クロロ-2',4'-ジフルオロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD705）
【化１２７】
0005771524.tif 000144
【０７０６】
方法Bに類似の方法を、ABD704aおよび2,4-ジフルオロフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6)： δ 1.08 (2H, m), 1.26 (2H, m), 1.67 (4H, m), 2.99 (1H, br s), 3.28 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.24 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 7.6 Hz) および 8.07 (1H, d, J = 8.2 Hz)。
【０７０７】
合成41
4'-エトキシ-2-フルオロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD706）
【化１２８】
0005771524.tif 000145
【０７０８】
方法Bに類似の方法を、ABD665aおよび4-エトキシフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.05 - 1.16 (4H, m), 1.34 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.69 (4H, m), 2.94 (1H, m), 3.29 (1H, m), 4.08 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.48 (1H, d. J = 4.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.2 Hz) および 7.66 - 7.77 (4H, m)。MS、m/z：計算値、393.14；測定値、392.47（M-1）。
【０７０９】
合成42
2-フルオロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4'-メトキシビフェニル-4-スルホンアミド（ABD710）
【化１２９】
0005771524.tif 000146
【０７１０】
方法Bに類似の方法を、ABD665aおよび4-メトキシフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6)： δ 1.15 (4H, m), 1.70 (4H, m), 2.99 (1H, br s), 3.32 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.50 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (3H, m) および 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
【０７１１】
合成43
4'-クロロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD712）
【化１３０】
0005771524.tif 000147
【０７１２】
方法Bに類似の方法をABD598および4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6)： δ 31.1, 33.6, 51.8, 67.6, 126.8, 127.1, 127.3, 127.6, 127.9, 130.8, 132.5, 138.1, 140.8, および 142.0.  1H NMR (DMSO-d6)： δ 1.05 - 1.22 (4H, m), 1.70 (4H, m), 2.93 (1H, br s), 3.32 (1H, br s), 4.51 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz) および 8.12 (1H, s)。
【０７１３】
合成44
2-フルオロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD714）
【化１３１】
0005771524.tif 000148
【０７１４】
方法Bに類似の方法を、ABD665aおよび4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.05 - 1.17 (4H, m), 1.68 (4H, m), 2.96 (1H, m), 3.29 (1H, m), 4.49 (1H, d. J = 4.2 Hz) および 7.59 - 7.87 (7H, m)。MS、m/z：計算値、417.10；測定値、416.3（M-1）。
【０７１５】
合成45
4'-アセチル-3-クロロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD716）
【化１３２】
0005771524.tif 000149
【０７１６】
方法Bに類似の方法を、ABD704aおよび4-アセチルフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.06 (2H, m), 1.23 (2H, m), 1.63 - 1.76 (4H, m), 2.62 (3H, s), 2.97 (1H, m), 3.28 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.90 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (2H, m) および 8.07 (2H, d, J = 9.0 Hz)。MS、m/z：計算値、407.10；測定値、406.5（M-1）、408.3（M+1）。
【０７１７】
合成46
4-ブロモ-2-エチル-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド（ABD730a）
【化１３３】
0005771524.tif 000150
【０７１８】
方法Dに類似の方法を、4-ブロモ-2-エチルベンゼンスルホニルクロリドおよびtrans-4-アミノシクロヘキサノールに用いて、表題化合物を白色粉末として得た。
【０７１９】
合成47
3-エチル-2',4'-ジフルオロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD730）
【化１３４】
0005771524.tif 000151
【０７２０】
方法Bに類似の方法を、ABD730aおよび2,4-ジフルオロフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.08 (2H, m), 1.23 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68 (4H, m), 2.97 (1H, m), 3.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.26 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz) および 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz)。MS、m/z：計算値、395.14；測定値、394.3（M-1）。
【０７２１】
合成48
3-クロロ-4'-シアノ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD732）
【化１３５】
0005771524.tif 000152
【０７２２】
方法Bに類似の方法を、ABD704aおよび4-シアノフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6)： δ 31.0, 33.7, 51.9, 67.7, 111.6, 118.6, 126.3, 128.2, 130.2, 131.2, 131.5, 133.0, 138.8, 141.5 および 143.2.  1H NMR (DMSO-d6)： δ 1.03 (2H, m), 1.31 (2H, m), 1.67 (4H, m), 2.97 (1H, br s), 3.30 (1H, br s), 4.51 (1H, d, J = 4.0 Hz) および 7.87 - 8.10 (8H, m)。
【０７２３】
合成49
2',4'-ジフルオロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチルビフェニル-4-スルホンアミド（ABD735）
【化１３６】
0005771524.tif 000153
【０７２４】
方法Bに類似の方法を、ABD702aおよび2,4-ジフルオロフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6)： δ 1.11 (4H, m), 1.68 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.93 (1H, br s), 3.32 (1H, br s), 4.50 (1H, s), 7.19 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (2H, m) および 7.77 (1H, s).  13C NMR (DMSO-d6)： δ 19.6, 31.1, 33.6, 51.7, 67.6, 104.2 (m), 111.9 (m), 123.4, 123.7, 127.5 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz), 130.9, 132.7, 137.5, 138.0, 142.0, 158.8 (dd, J = 246.1, 11.7 Hz) および 162.0 (dd, J = 250.0, 13.7 Hz)。MS、m/z：計算値、381.12；測定値、380.7（M）。
【０７２５】
合成50
N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD742）
【化１３７】
0005771524.tif 000154
【０７２６】
方法Bに類似の方法を、ABD702aおよび4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)： δ 1.06 - 1.22 (4H, m), 1.70 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.94 (1H, br s), 3.31 (1H, br s), 4.51 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.43 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69 (2H, m) および 7.76 (1H, s).  13C NMR (250 MHz, DMSO-d6)： δ 20.2, 31.1, 33.6, 51.7, 67.6, 120.9, 123.9, 128.0, 130.4, 130.9, 136.2, 139.1, 141.4, 143.4 および 147.9。
【０７２７】
合成51
2',4'-ジクロロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD756）
【化１３８】
0005771524.tif 000155
【０７２８】
方法Bに類似の方法を、ABD684aおよび2,4-ジクロロフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)： δ 1.10 (2H, m), 1.27 (2H, m), 1.69 (4H, m), 3.08 (1H, br s), 3.32 (1H, br s), 4.52 (1H, d. J = 4.3 Hz), 7.58 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.93 (1H, br d) および 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz).
合成52
エチル-cis-2-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)シクロペンタンカルボキシレート（ABD769a）
【化１３９】
0005771524.tif 000156
【０７２９】
エチルcis-2-アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩（390mg、2.0mmol）および2',4'-ジフロロビフェニルスルホニルクロリド（480mg、1.67mmol）を、DCM（5mL）中で撹拌し、ピリジン（400μL）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、TLCは両方の出発材料がまだ存在することを示した。DMAP（10mg）および追加のピリジン（1mL）を加え、撹拌をさらに24時間続けると、TLCは出発材料が残存せず、新しい化合物が形成されたことを示した。反応混合物をDCM（10mL）および水（5mL）で希釈し、濃HCl（1.5mL）を加え、混合物を10分間撹拌した。層を分離し、DCMを水（2 x 5mL）で洗浄し、乾燥し（疎水膜）、そして蒸発させた。粗生成物をSiO2上のクロマトグラフィ（70g Isolute IIカートリッジ、SP4）により精製し、0-40％アセトン／ヘキサンで溶出して、表題化合物を淡黄色固体（410mg、60％）として得た。
【０７３０】
合成53
2',4'-ジフルオロ-N-(cis-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD769）
【化１４０】
0005771524.tif 000157
【０７３１】
ABD769a（100mg、0.24mmol）の乾燥THF（5mL）中の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、LiAlH4（THF中の1M、1.22mL、1.22mmol）をシリンジにより加えた。氷浴を15分後に取り外し、溶液を一晩室温にて撹拌した。混合物を0℃に戻し冷却し、乾燥THF（10mL）を加え、次いでNa2SO4・10H2O（約1g）を加えた。懸濁液を室温にて 1時間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を蒸発させて、無色のガラス状の固体を得て、これをエーテルおよびヘキサンを用いて低温で摺り砕き、表題化合物を白色粉末（64mg、73％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.20 - 1.65 (6H, m), 1.89 (1H, br s), 3.15 - 3.25 (1H, m), 3.43 - 3.58 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 10 Hz), 7.64 (1H, q, J = 8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8 Hz) および 7.86 (2H, d, J = 8 Hz)。
【０７３２】
合成54
N-(cis-4-アミノシクロヘキシル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD812）
【化１４１】
0005771524.tif 000158
【０７３３】
N-(cis-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)シクロヘキシル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD787aを参照）（52mg、0.10mmol）をアセトニトリル（3mL）中で撹拌し、水（1mL）および硝酸アンモニウムセリウム（144mg、0.26mmol）を加えた。混合物を50℃にて一晩撹拌し、次いでEtOAc（15mL）で希釈し、そして水（2 x 5mL）で洗浄した。洗浄物をEtOAc（5mL）で抽出し、組み合わせた有機相をMgSO4上で乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を1gのSCXカラムに供給し、MeOHで溶出し、次いでDCM中の20％ 2M NH3/MeOHで溶出した。得られる材料をさらに、クロマトグラフィ（2g Isolute IIカートリッジ）により精製し、DCM中の0-10％2M NH3/MeOHで溶出して、表題化合物を灰白色の表題化合物を灰白色の粉末（9 mg、25％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 0.86 - 0.98 (2H, m), 1.09 - 1.26 (2H, m), 1.55 - 1.68 (4H, m), 2.40 (1H, br s), 2.87 (1H, br s), 4.12 (1H, br s), 7.22 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.40 (1H, td, J = 10 Hz, 2.5 Hz), 7.65 (1H, q, J = 7 Hz), 7.71 (2H, d, J = 9 Hz) および 7.85 (2H, d, J = 9 Hz)。LCMS：（MH）+=367。
【０７３４】
合成55
(1S,3S)-メチル 3-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4イルスルホンアミド)シクロペンタンカルボキシレート（ABD813a）
【化１４２】
0005771524.tif 000159
【０７３５】
方法Aに類似の方法を、メチル (1S,3S)-3-アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩および2',4'-ジフロロビフェニルスルホニルクロリドに用いて、表題化合物を淡黄色の固体（61％）として得た。
【０７３６】
合成56
2',4'-ジフルオロ-N-((1S,3S)-3-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD813）
【化１４３】
0005771524.tif 000160
【０７３７】
ABD813a（105mg、0.27mmolの乾燥THF（5mL）中の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、LiAlH4（THF中の1M、1.33mL、1.33mmol）をシリンジにより加えた。5分後に、氷浴を取り外し、溶液を室温にて2時間撹拌した。0℃に戻し冷却した後、Na2SO410・H2O（約500mg）を注意深く加えることにより反応液をクエンチした。バブリングが停まると、混合物をEtOAc（10mL）を用いて希釈し、1時間室温にて撹拌した後に、濾過し、固体をEtOAcを用いてよくすすぎ洗った。溶媒を蒸発させ、粗生成物を無色のガラス状固体として得て、これをSiO2 （アセトン／ヘキサン）上のクロマトグラフィで繰り返し処理することにより精製し、最終的にEt2Oを用いて摺り砕き、表題化合物を白色粉末（6mg、6％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ 1.20 - 1.52 (3H, m), 1.60 - 1.73 (2H, m), 1.76 - 1.90 (2H, m), 2.24 (1H, quintet, J = 7 Hz), 3.48 (2H, br s), 3.71 (1H, q, J = 6 Hz), 4.56 (1H, d, J = 7 Hz), 6.94 - 7.00 (2H, m), 7.43 (1H, q, J = 7 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz) および 7.93 (2H, d, J = 8 Hz)。LCMS：（MH）+=368。
【０７３８】
合成57
2',4'-ジフルオロ-N-((1S,3S)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2イル)シクロペンチル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD815）
【化１４４】
0005771524.tif 000161
【０７３９】
ABD813a（105mg、0.27mmol）の乾燥THF（5mL）中の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、MeMgBr（Et2O中の3M、440μL、1.33mmol）をシリンジにより加え、そして溶液を2時間撹拌した。TLCはいくらかの出発材料が残存することを示したので、さらにMeMgBr（3MinEt2O、440μL、1.33mmol）を加え、室温にてさらに2時間撹拌を続けた。混合物をEt2O（30mL）で希釈し、そしてNH4Cl（飽和水溶液、10mL）でクエンチした。層を分離し、水相をさらにEt2O（10mL）で抽出し、そして組み合わせた有機相をブライン（10mL）で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後に、粗生成物をSiO2（20％アセトン/ヘキサン）上のクロマトグラフィにより精製して表題化合物を無色のガム（77mg、72％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ 1.12 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.45 - 1.75 (6H, m), 1.84 - 1.97 (1H, m), 2.07 (1H, t, J = 8 Hz), 3.68 (1H, q, J = 5 Hz), 4.60 (1H, d, J = 7 Hz), 6.94 - 7.00 (2H, m), 7.42 (1H, td, J = 8 Hz, 6 Hz), 7.64 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz) および 7.93 (2H, d, J = 8 Hz)。LCMS：（MH）+=396。
【０７４０】
合成58
2',4'-ジフルオロ-N-(4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD816）
【化１４５】
0005771524.tif 000162
【０７４１】
ABD786（250mg、0.68mmol）の乾燥THF（5mL）中の溶液をアルゴン下で撹拌し、メチルアミン（THF中の2M、1.35mL）をシリンジにより加えた。溶液を1時間撹拌し、次いでSTAB（360mg、1.7mmol）を一度に加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。TLCは出発材料が未だ存在することを示したので、さらにメチルアミン（THF中の2M、1.35mL）およびSTAB（360mg、1.7mmol）および1滴の酢酸を加え、撹拌をさらに3日間続けた。反応液を、2M NaOH（水溶液、4mL）およびEt2O（20mL）を加えることによりクエンチし、層を分離した。水相を、Et2O（5mL）で抽出し、組み合わせた有機相を水（2x5mL）で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後に、粗生成物を5g SCXカートリッジ上のキャッチ・アンド・リリースにより精製し、MeOHおよび次いでDCM中の25％ 2M NH3/MeOHで溶出して粗アミンを得た。これをさらにカラムクロマトグラフィ（10g Isolute II カートリッジ）により精製し、DCM中の5％-10％ 2M NH3/MeOHで溶出し、最終的にエーテルおよびガソリンによって摺り砕き、表題化合物を白色粉末（立体異性体のほぼ1：1混合物）（93mg、36％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 0.80 - 1.80 (8H, m), 2.08 (0.5H, br s), 2.16 (3H, s), 2.30 (0.5H, br s), 2.90 (0.5 H, br s), 3.03 (0.5 H, br s), 4.84 (0.5H, br d, J = 6 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 9 Hz), 7.64 (1H, q, J = 7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9 Hz) および 7.86 (2H, d, J = 9 Hz)。LCMS：（MH）+=381。
【０７４２】
合成59
N-(4-(エチルアミノ)シクロヘキシル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD817）
【化１４６】
0005771524.tif 000163
【０７４３】
ABD786（250mg、0.68mmol）の乾燥THF（5mL）中の溶液をアルゴン下で撹拌し、エチルアミン（2M THF中、1.35mL）をシリンジにより加えた。溶液を1時間撹拌し、次いでSTAB（360mg、1.7mmol）を一度に加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。TLCは出発材料がまだ存在することを示したので、さらにエチルアミン（2M THF中、1.35mL）およびSTAB（360mg、1.7mmol）および1滴の酢酸を加え、撹拌をさらに3日間続けた。2M NaOH（水溶液、4mL）およびEt2O（20mL）を加えて反応液をクエンチし、層を分離した。水相をEt2O（5mL）で抽出し、組み合わせた有機相を水（2 x 5mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒の蒸発後、粗生成物を5g SCXカートリッジ上でキャッチ・アンド・リリースにより精製し、MeOH、次いでDCM中の25％ 2M NH3/MeOHで溶出して、粗アミンを得た。これをさらにカラムクロマトグラフィ（10g Isolute II カートリッジ）により精製し、DCM中の5％-10％ 2M NH3/MeOHで溶出し、そして最終的にエーテルおよびガソリンにより摺り砕き、表題化合物を白色粉末（立体異性体のほぼ1：1混合物）（95mg、35％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 0.88 - 0.97 (3H, m), 1.08 - 1.63 (8H, m), 1.75 (1H, d, J = 11 Hz), 2.19 (1H, br s), 2.42 (2H, q, J = 7 Hz), 2.90 (0.5 H, br s), 3.04 (0.5 H, br s), 7.21 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.40 (1H, td, J = 10 Hz, 2 Hz), 7.64 (1H, q, J = 7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9 Hz) および 7.87 (1H, d, J = 9 Hz)。LCMS：（MH）+=395。
【０７４４】
合成60
2',4'-ジフルオロ-N-(4-(イソプロピルアミノ)シクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD818）
【化１４７】
0005771524.tif 000164
【０７４５】
ABD786（450mg、1.23mmol）をDCM（5mL）中で撹拌し、iPrNH2（160μL、110mg、1.85mmol）を加え、溶液を一晩室温にて撹拌した。これを次いでさらにDCM（5mL）で希釈し、STAB（1.30g、6.15mmol）を加え、撹拌を2時間続けた。2M NaOH（水溶液、7mL）およびEtOAc（30mL）を加え、その混合物をさらに30分間撹拌した後、層を分離した。水相をさらにEtOAc（10mL）で抽出し、組み合わせた有機相を水（2 x 10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を２つの部分に別け、それぞれを2g SCXカートリッジ上のキャッチ・アンド・リリース クロマトグラフィにより精製し、MeOH、次いでDCM中の10％ 2M NH3/MeOHで溶出して、所望の材料を接褐色のガラス状の固体として得た。これをEt2Oで0℃にて摺り砕き、表題化合物を灰白色の粉末状固体（200mg、40％、一異性体の高濃縮物（7：1））として得た。摺り砕いた際の溶媒を蒸発させ、残留物をSiO2上のクロマトグラフィ（10g Isolute II カートリッジ）により精製し、DCM中の10％ 2M NH3/MeOHで溶出して、淡黄色のガラス状固体を得て、これをエーテルおよびヘキサンで摺り砕き、表題化合物の第2収穫物を灰白色の粉末状固体（78mg、15％、異性体の4：6の混合物）として得た。
【０７４６】
1H NMR (第2収穫物) (300 MHz, DMSO-d6)： δ 0.86 (3H, d, J = 7.5 Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.15 (1H, q, J = 15 Hz), 1.28 - 1.41 (4H, m), 1.47 - 1.55 (1H, m), 1.66 (1H, d, J = 13 Hz), 1.70 (1H, d, J = 15 Hz), 2.25 - 2.33 (0.6H, m), 2.51 - 2.55 (0.4H, m), 2.74 (1H, octet, J = 7.5 Hz), 2.89 (0.4H, br s), 3.05 (0.6H, br s), 7.21 (1H, td, J = 11 Hz, 3 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 14 Hz, 11 Hz, 3 Hz), 7.63 (1H, t, J = 10 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9 Hz), 7.85 (1.2H, d, J = 10 Hz) および 7.87 (0.8H, d, J = 10 Hz)。LCMS：（MH）+=409。
【０７４７】
合成61
N-(4-(ジエチルアミノ)シクロヘキシル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD819）
【化１４８】
0005771524.tif 000165
【０７４８】
ABD817に類似の方法で、ジエチルアミンを用いて調製して、表題化合物を灰白色の粉末（立体異性体のほぼ1：1の混合物）（168mg、58％）として得た。
【０７４９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 0.84 - 0.89 (6H, m), 1.05 - 1.75 (8H, m), 2.35 (4H, q, J = 7 Hz), 2.90 (0.5 H, br s), 3.20 (0.5 H, br s), 7.21 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.41 (1H, ddd, J = 12 Hz, 9 Hz, 3 Hz), 7.60 - 7.65 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 9 Hz) および 7.84 - 7.89 (2H, m)。LCMS：（MH）+=423。
【０７５０】
合成62
2',4'-ジフルオロ-N-(4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD820）
【化１４９】
0005771524.tif 000166
【０７５１】
ABD817と類似の方法で、ピロリジンを用いて調製し、表題化合物を灰白色粉末（立体異性体のほぼ2：3の混合物）（26mg、9％）として得た。
【０７５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.00 - 1.47 (6H, m), 1.60 - 1.65 (4H, m), 1.79 - 2.01 (3H, m), 2.48  (4H, br s), 2.93 (0.5 H, br s), 3.07 (0.5 H, br s), 7.21 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 12 Hz, 9 Hz, 3 Hz), 7.61 - 7.66 (1H, m), 7.70 (2H, d, J = 9 Hz) および 7.84 - 7.89 (2H, m)。LCMS：（MH）+=421。
【０７５３】
合成63
2',4'-ジフルオロ-N-(4-モルホリノシクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD821）
【化１５０】
0005771524.tif 000167
【０７５４】
ABD817と類似の方法でモルホリンを用いて調製し、表題化合物を灰白色粉末（立体異性体のほぼ3：2混合物）（63mg、21％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.11 (2H, q, J = 8 Hz), 1.25 - 1.42 (2H, m), 1.51 - 1.60 (2H, m), 1.67 (2H, d, J = 9 Hz), 2.02 (1H, br s), 2.34 - 2.38  (4H, m), 2.90 (0.5 H, br s), 3.15 (0.5 H, br s), 3.45 - 3.52 (4H, m), 7.21 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 12 Hz, 9 Hz, 3 Hz), 7.64 (1H, q, J = 8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz) および 7.87 (1H, d, J = 8 Hz)。LCMS：（MH）+=437；（M-H）-=435。
【０７５５】
合成64
N-(4-(エチル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD822）
【化１５１】
0005771524.tif 000168
【０７５６】
ABD817と類似の方法でN-エチルメチルアミンを用いて調製し、表題化合物を灰白色粉末（立体異性体のほぼ7：3の混合物）（73mg、26％）として得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.88 - 0.91 (3H, m), 1.13 - 1.17 (2H, m),1.29 - 1.36 (2H, m), 1.52 - 1.66 (4H, m), 2.06 (2H, s [Me of major 異性体]), 2.13 (1H, s [Me of minor 異性体]), 2.26 (1H, br s), 2.37 (2H, q, J = 9 Hz), 2.89 (1H, br s), 3.18 (1H, br s), 7.21 (1H, t, J = 10 Hz), 7.39 (1H, t, J = 12 Hz), 7.63 (1H, q, J = 8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9 Hz) および 7.82 - 7.89 (2H, m)。LCMS：（MH）+=409。
【０７５７】
合成65
cis-4-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボン酸 （ABD824b）
【化１５２】
0005771524.tif 000169
【０７５８】
（ABD781a）（1.06g、2.6mmol）、MeOH（5mL）、THF（5mL）および水（5mL）の混合物を室温にて撹拌し、LiOH・H2O（550mg、13mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌した後、MeOHおよびTHFを減圧下で除去した。残留物を水で40mLに希釈し、2M HCl（水溶液）で酸性化した。得られる懸濁液を1時間激しく撹拌し、次いで灰白色の固体を吸引により採集し、空気乾燥して表題化合物（920mg、89％）を得た。
【０７５９】
合成66
cis-4-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)-N-メチルシクロヘキサン カルボキサミド（ABD824a）
【化１５３】
0005771524.tif 000170
【０７６０】
ABD824b（920mg、2.33mmol）の乾燥DCM（15mL）中の懸濁液をアルゴン下で0℃に冷却し、(COCl)2（245μL、325mg、2.56mmol）を加え、次いでDMF（30μL、触媒）を加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温にて1.5時間撹拌すると淡黄色の溶液を得た。メチルアミン（2M、THF中、5.8mL、11.6mmol）の乾燥DCM（15mL）中の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、酸クロリドの溶液をカニューラにより加えると沈降物が形成した。混合物を1時間撹拌し、室温に加温させ、次いでさらにDCM（30mL）で希釈し、水（2  x10mL）およびブライン（10mL）で洗浄した。その有機溶媒をMgSO4上で乾燥し、蒸発させて表題化合物を淡黄色の固体（890mg、94％）として得て、これはさらなる精製を要しなかった。1H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ 1.48 - 1.78 (8H, m), 2.05 - 2.15 (1H, m), 2.78 (3H, d, J = 5Hz), 3.48 - 3.57 (1H, m), 4.97 (1H, br s), 5.49 (1H, br s), 6.87 - 7.05 (2H, m), 7.40 (1H, q, J = 5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9 Hz) および 7.94 (2H, d, J = 9 Hz)。LCMS：（MH）+=409；（M-H）-=407。
【０７６１】
合成67
2',4'-ジフルオロ-N-(cis-4-((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD824）
【化１５４】
0005771524.tif 000171
【０７６２】
ABD824a（240mg、0.59mmol）の乾燥THF（10mL）中の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、BH3（1M、THF中、1.8mL、1.8mmol）をシリンジにより加えた。その溶液を一晩撹拌して室温に加温させた後、TLCは出発材料、ならびに極性の高い化合物がまだ存在するのを示した。さらにBH3（1M、THF中、1.0mL、1.0mmol）を加え、その溶液を還流にて3時間加熱した。室温に冷却後、反応液をNH4Cl（飽和水溶液、5mL）を用いてクエンチし、水を加えて固体を溶解した。混合物をEt2O（3 x 15mL）で抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を無色のガラスとして得た。これをSCXキャッチ・アンド・リリースクロマトグラフィにより精製し、MeOHで、次いでDCM中の10％ 2M NH3/MeOHで溶出し、そして最終的にEt2Oで摺り砕くことにより表題化合物を白色粉末（81mg、35％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.20 - 1.53 (8H, m), 2.22 (3H, s), 2.31 (2H, d, J = 7 Hz), 3.17 (2H, br s), 7.21 (1H, td, J = 11 Hz, 3 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 14 Hz, 11 Hz, 3 Hz), 7.64 (1H, td, J = 11 Hz, 8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9 Hz) および 7.87 (2H, d, J = 10 Hz)。LCMS：（MH）+=395。
【０７６３】
合成68
cis-4-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)-N,N-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（ABD826a）
【化１５５】
0005771524.tif 000172
【０７６４】
ABD824b（850mg、2.15mmol）の乾燥DCM（15mL）中の懸濁液をアルゴン下で0℃に冷却し、(COCl)2（225μL、300mg、2.4mmol）を加え、次いでDMF（30μL、触媒）を加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温にて1時間撹拌して淡黄色の溶液を得た。酸クロリドの溶液の半分を0℃にアルゴン下で冷却し、ジメチルアミン（2M、THF中、2.5mL、5mmol）をシリンジにより加えた。その混合物を一晩撹拌し、室温に上昇するに任せた。次いでさらにDCM（20mL）で希釈し、水（3 x 5mL）およびブライン（5mL）で洗浄した。有機溶媒をMgSO4上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を灰白色の固体として得た。これをSiO2上のクロマトグラフィ（20g Isolute II カートリッジ）により精製し、50％アセトン／ヘキサンで溶出して、表題化合物を白色の固体（395 mg、87％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ 1.45 - 1.62 (4H, m), 1.65 - 1.82 (4H, m), 2.48 - 2.59 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.55 - 3.63 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 8 Hz), 6.87 - 7.03 (2H, m), 7.42 (1H, q, J = 5 Hz), 7.61 (2H, d, J = 9 Hz) および 7.95 (2H, d, J = 9 Hz)。LCMS：（MH）+=423；（M-H）-=421。
【０７６５】
合成69
N-(cis-4-((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD826）
【化１５６】
0005771524.tif 000173
【０７６６】
ABD826a（200mg、0.47mmol）の乾燥THF（5mL）中の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、LiAlH4（1M、THF中、2.36mL、2.36mmol）を滴状でシリンジによりほぼ2分間にわたり加えた。ガス放出が停まると、混合物を室温に上昇するに任せ、1時間撹拌した。次いで溶液を0℃に戻し冷却し、Na2SO4・10H2O（s、〜500mg）でクエンチし、一晩撹拌した。混合物を濾過し、固体ウエルをさらなるTHFで漱いだ。溶媒の蒸発後、粗生成物をEt2O／ヘキサンで摺り砕くことにより精製し、表題化合物を白色粉末（95mg、49％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.18 - 1.47 (8H, m), 1.97 (2H, d, J = 9 Hz), 2.03 (6H, s), 3.18 (2H, br s), 4.34 (1H, br s), 7.21 (1H, t, J = 9 Hz), 7.39 (1H, t, J = 11 Hz), 7.58 - 7.67 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 10 Hz) および 7.87 (2H, d, J = 10 Hz)。LCMS：（MH）+=409。
【０７６７】
合成70
4-(N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)フェニルボロン酸（ABD836a）
【化１５７】
0005771524.tif 000174
【０７６８】
ABD598（500mg、1.5mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（420mg、1.65mmol）、KOAc（294mg、3mmol）およびPd(dppf)Cl2（55mg、0.08mmol）をDMSO（10mL）中で組み合わせ、アルゴン気流下で5分間超音波浴に置いた。フラスコを次いで90℃の油浴中に置き、1時間撹拌した。反応混合物を次いで室温に冷却し、水（40mL）中に注ぎ、EtOAc（3 x 20mL）で抽出した。組み合わせた有機相を水（20mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、そして濾過した。蒸発させて、ボロン酸とエステルの両方を含有する褐色の固体（555mg）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０７６９】
合成71
4-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド（ABD836）
【化１５８】
0005771524.tif 000175
【０７７０】
ABD836a（278mg、0.92mmol）をDME（4mL）に溶解し、2-ブロモ-3,5-ジクロロピリジン（171mg、0.76mmol）、Pd(dppf)Cl2（23mg、5mol％）およびNa2CO3（2M溶液、1.15mL、2.30mmol）を加えた。混合物をアルゴン気流下で5分間超音波浴に置いた。それを次いで90℃の油浴中に、1.75時間置いた。この後、反応混合物を室温に冷却し、水（80mL）中に注ぎ、EtOAc（3 x 60mL）で抽出した。組み合わせた有機相を水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、そしてシリカ上へ蒸発させた。粗材料をSiO2上のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、2：1 EtOAc／ヘキサンで溶出した。所望の画分を蒸発させ、再結晶（DCM-ヘキサン）して、表題化合物を無色の針状物（21mg、7％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ 1.20 - 1.34 (4H, m), 1.38 (1H, d, J = 4 Hz), 1.91 (4H, d, J = 8 Hz), 3.18 (1H, br s), 3.56 (1H, br s), 4.46 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8 Hz), 7.97 (3H、sはdと重複した、J = 8 Hz) および 8.58 (1H、d、J = 2 Hz)。LCMS：（MH）+=401。
【０７７１】
合成72
4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド（ABD837）
【化１５９】
0005771524.tif 000176
【０７７２】
ABD836a（278mg、0.92mmol）のDME（4mL）中の溶液を撹拌し、2,5-ジクロロピリミジン（112mg、0.76mmol）、Pd(dppf)Cl2（23mg、5mol％）およびNa2CO3（2M溶液、1.15mL、2.30mmol）を加えた。混合物をアルゴン気流下で5分間超音波浴においた。それを次いで予熱した油浴（90℃）中に置き、1時間撹拌した。この後、反応混合物を室温に冷却し、水（80mL）中に注ぎ、EtOAc（3 x 60mL）で抽出した。組み合わせた有機相を水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、そしてシリカ上へ吸収させた。粗材料をSiO2上のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、1：1 v/vアセトン-ヘキサンで溶出した。所望の画分を蒸発させ、固体をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（55mg、20％）を灰白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.08 (4H, septet, J = 11 Hz), 1.55 (2H, d, J = 11 Hz), 1.66 (2H, d, J = 11 Hz), 2.90 (1H, t, J = 9 Hz), 3.20 - 3.28 (1H, br m), 4.45 (1H, br s), 7.74 (1H, br s), 7.93 (2H, d, J = 8 Hz), 8.48 (2H, d, J = 8 Hz) および 9.04 (2H, s)。LCMS：（MH）+=368。
【０７７３】
合成73
N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(ピリミジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド（ABD861）
【化１６０】
0005771524.tif 000177
【０７７４】
ABD836a（225mg、0.78mmol）のDME（4mL）中の溶液を室温にて撹拌し、5-ブロモピリミジン（99mg、0.63mmol）、Pd(dppf)Cl2（23mg、0.03mmol）およびNa2CO3（2M水溶液、0.95mL）を加えた。混合物をアルゴン気流下で5分間超音波浴に置き、次いで90℃に予熱した油浴中に置いた。反応混合物を1時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（20mL）で希釈し、EtOAc（3 x 10mL）で抽出した。抽出物を、水（5mL）およびブライン（5mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をSiO2上のカラムクロマトグラフィ（50％アセトン/ヘキサン）により精製し、所望の材料とボロン酸形成中に生成した二量体種の混合物を得た。部分的に精製された材料をEt2O（2 x 2 mL）を用いて摺り砕き、次いで第二のSiO2カラムにより精製し、この時はDCM中の5％-10％ 2M NH3/MeOHで溶出し、表題化合物を灰白色の固体（65mg、31％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.10 (4H, septet, J = 7 Hz), 1.55 - 1.73 (4H, m), 2.85 - 2.95 (1H, m), 3.20 - 3.30 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.19 (2H, s) および 9.21 (1H, s)。LCMS：（MH）+=334。
【０７７５】
合成74
N-(4-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)シクロヘキシル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（ABD864a）
【化１６１】
0005771524.tif 000178
【０７７６】
ABD787（410mg、1.12mmol）の乾燥THF（10ml）中の溶液を室温にて撹拌し、トリエチルアミン（350μL、250mg、2.5mmol）およびTFAA（200μL、300mg、1.44mmol）を加えて溶液を深赤色に転じ、そして加温した。混合物を室温にて3時間撹拌し、次いで水（10mL）とEtOAc（20mL）中に注いで層を分離した。有機相を水（10mL）および飽和NaHCO3（水溶液、10mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をSiO2上のカラムクロマトグラフィ（1：1アセトン/ヘキサン）により精製して、表題化合物をワックス状のオレンジ色固体（370mg、71％）として得た。
【０７７７】
合成75
2',4'-ジフルオロ-N-(cis-4-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)シクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD864）
【化１６２】
0005771524.tif 000179
【０７７８】
N-(4-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)シクロヘキシル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（350mg、0.76mmol）のTHF（20mL）中の溶液
をアルゴン下で室温にて撹拌し、BH3/THF（1M、3.8mL）を加えた。混合物を50℃に加熱して4時間撹拌し、その後、LCMS分析は反応は進行しているものの、相当の出発材料が存在することを示した。さらにBH3/THF（1M、2.5mL）を加え、混合物を50℃にて一晩加熱した。混合物を次いで冷却し、NH4Cl（飽和水溶液、10mL）を注意深く加え、次いで水を加えて全ての固体を溶解した。混合物を次いでEtOAc（3 x 20 mL）で抽出し、組み合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥した。溶媒の蒸発後、粗材料をSiO2上のカラムクロマトグラフィ（30％アセトン/ヘキサン）により精製し、粘稠な淡黄色の油（270mg、79％）を得て、そのLCMSは、わずかに78％純度でありかつジアステレオマーの混合物であることを示した。
【０７７９】
ジアステレオマーの混合物をHPLCグレードのMeOH（5mL）に溶解し、逆相調製用HPLCにより精製し、0.1％NH4OH（水溶液）を含有する50％-80％アセトニトリル／水で溶出して２つのピークの基線分離を得た。第1ピークに対応する画分を組み合わせてアセトニトリルを減圧下で除去した。残留物をDCM（30mL、2 x 15 mL）で抽出し、組み合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、表題のcis異性体を淡黄色の固体（66mg、24％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ 1.07 - 1.30 (5H, m), 1.86 - 1.95 (4H, m), 2.46 - 2.54 (1H, m), 3.17 (2H, q, J = 9.5 Hz), 3.22 - 3.11 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 - 7.03 (2H, m), 7.43 (1H, td, J = 8.5 Hz, 6 Hz), 7.64 (2H, dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz) および 7.93 (2H, d, J = 8.5 Hz)。LCMS：（MH）+=449。
【０７８０】
合成76
2',4'-ジフルオロ-N-（trans-4-（2,2,2-トリフルオロエチルアミノ）シクロヘキシル）ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD865）
【化１６３】
0005771524.tif 000180
【０７８１】
ABD864について記載した分離から続いて：第2ピークに対応する画分を組み合わせてアセトニトリルを減圧下で除去し、残留物をDCM（30mL、2 x 15mL）で抽出し、組み合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、表題のtrans-異性体を淡黄色の固体（48mg、24％）として得た。
【０７８２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ 1.39 - 1.71 (8H, m), 2.68 (1H, br s), 3.13 (2H, q, J = 9.5 Hz), 3.38 (1H, br s), 4.92 (1H, d, J = 7 Hz), 6.90 - 7.04 (2H, m), 7.43 (1H, td, J = 8.5 Hz, 6.5 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 8.5 Hz, 2 Hz) および 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz)。LCMS：（MH）+=449。
【０７８３】
合成77
tert-ブチル-4-ヒドロキシルシクロヘキシルカーバメート
【化１６４】
0005771524.tif 000181
【０７８４】
trans-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩（13.5g）を乾燥DCM（100mL）中に懸濁化し、5〜10℃に冷却した。これに、BOC無水物（24.6mL、23.32g、106.8mmol）を滴状で15分間にわたって加えた。反応混合物を窒素下で15分間撹拌した。トリエチルアミン（37.2mL）を加え、混合物を一晩撹拌し、温度が室温に上昇するにさせた。溶液を水（100mL）で希釈し、DCM（2 x 50mL）で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて表題化合物を無色の固体（17.1g、定量）として得た。
【０７８５】
合成78
tert-ブチル 4-オキソシクロヘキシルカーバメート
【化１６５】
0005771524.tif 000182
【０７８６】
tert-ブチル-4-ヒドロキシルシクロヘキシルカーバメート（17g）およびセライト（17g）を乾燥DCM（100mL）中に懸濁化した。PCC（25.5g）を小分けして10〜15分間内に加えた。反応液を窒素下で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc／n-ヘキサン（1000mL）に再溶解し、そしてセライトを通して濾過した。有機層をNa2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて表題化合物を無色の固体（16.1g、定量）として得た。
【０７８７】
合成79
tert-ブチル cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルカーバメートおよびtert-ブチル trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルカーバメート
【化１６６】
0005771524.tif 000183
【０７８８】
メチルマグネシウムクロリド（THF中の3M、71.4mL）の溶液をtert-ブチル 4-オキソシクロヘキシルカーバメート（16g、75.01mmol）のTHF中の溶液に-75℃にて加えた。混合物を一晩撹拌し、温度が室温に上昇するに任せた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、揮発性溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（50mL）およびDCM（100mL）に移し取り、層が分離するまで固体クエン酸を加えた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて、粘着性の粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィにより精製し、trans異性体を無色の固体（660mg）としてかつcis異性体を無色の固体（1.0g）として分離した。
【０７８９】
合成80
trans-4-アミノ-1-メチル-シクロヘキサノール および cis-4-アミノ-1-メチル-シクロヘキサノール
【化１６７】
0005771524.tif 000184
【０７９０】
合成79から得たBoc保護されたアミン類をエタノールHCl（20mL）に0℃にて加えた。溶液を室温に加温させ、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮してtrans異性体を淡黄色の油（400mg）としてかつcis異性体を淡黄色の油（800mg）として得た。
【０７９１】
合成81
4-ブロモ-N-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド（ABD899a）
【化１６８】
0005771524.tif 000185
【０７９２】
cis-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール（0.6g）および4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（1.78g）のクロロホルム（20mL）中の懸濁液を窒素下で0℃にて撹拌した。トリエチルアミン（3.2mL）を加え、混合物を16時間撹拌し、温度を室温に上昇させた。溶液をEtOAc（50mL）で希釈し、水（2 x 20mL）、1M HCl（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて淡黄色の固体を得て、これをn-ペンタンおよびエーテルを用いて摺り砕き、表題化合物を白色の固体（1.2 g、75％）として得た。
【０７９３】
合成82
2',4'-ジフルオロ-N-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD899）
【化１６９】
0005771524.tif 000186
【０７９４】
方法Bに類似の方法を、ABD899aおよび2',4'-ジフルオロフェニルボロン酸に用いて、表題化合物を透明な油として得た。n-ペンタンおよびエーテルで摺り砕き、白色の固体を得た。  1H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ 1.23 (1H, s), 1.25 (3H, s), 1.44 -1.51 (4H, m), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.35 (1H, m), 4.59 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.91 - 7.03 (2H, m), 7.44 (1H, m), 7.63 (2H, dd, J = 8.5 Hz, 2 Hz) および 7.94 (2H, dd, J = 8.7 Hz)。MS、m/z：計算値、381.12；測定値、380.4（M）。
【０７９５】
合成83
2',4'-ジフルオロ-N-(trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD900）
【化１７０】
0005771524.tif 000187
【０７９６】
trans-4-アミノ-1-メチル-シクロヘキサノール（0.3g）および2',4'-ジフロロビフェニルスルホニルクロリド（0.8g）のクロロホルム（20mL）中の懸濁液を窒素下で0℃にて撹拌した。トリエチルアミン（1.60mL）を加え、その混合物を16時間撹拌し、温度を室温に上昇させた。溶液をEtOAc（50mL）で希釈し、水（2 x 20mL）、1MHCl（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて暗褐色の固体を得て、これをカラムクロマトグラフィにより精製し、次いでn-ペンタンおよびエーテルで摺り砕き、表題化合物を淡黄色の粘着性の固体（80mg、10％収率）として得た。融点：105-107℃。MS、m/z：計算値、381.12；測定値、380.5（M）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ 0.98 (1H, s), 1.20 (3H, s), 1.40 (2H, m), 1.60 (5H, m), 3.18 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 - 7.03 (2H, m), 7.44 (1H, m), 7.63 (2H, dd, J = 8.5 Hz, 2 Hz) および 7.94 (2H, dd, J = 8.7 Hz)。MS、m/z：計算値、381.12；測定値、380.5（M）。
【０７９７】
生物学的方法
候補化合物の初期スクリーニングを、生物学的に関連する液中における効力、代謝安定性、および溶解度を測定するin vitroアッセイを用いて実施した。効力は、J774マクロファージ細胞株の生存に基づく生存率アッセイを用いて評価した。マクロファージは破骨細胞に密接に関係し、従来より、破骨細胞生存のモデル系として利用されている（例えば、Luckmanら、1998を参照）。J774マクロファージは破骨細胞と同様に、生存を継続したNFκB活性化に依存し、それ故に抗炎症活性をもつ化合物の貴重なスクリーニング法である。代謝安定性は、ヒト肝ミクロソーム調製物の存在のもとでの化合物の消滅速度を決定することにより測定し、LC-MS／MSにより定量した。溶解度は、絶食状態をシミュレートした腸液における化合物の平衡（FaSSIF）により測定し、HPLCにより定量した。
【０７９８】
Alamar Blue マクロファージJ774生存率アッセイ
抗炎症薬としてのin vitro効力をいくつものAPSAC化合物について、J774マクロファージとのインキュベーションおよびその後の細胞生存率の定量により測定した。
【０７９９】
J774細胞を、96-ウエルプレートにおいて1ウエル（αMEM（α改変Eagle培地）100μL入り）当り104細胞でプレーティングし、一晩増殖した。翌日、試験化合物を培養に加え、培養をさらに72時間継続した。培養期間の終わりに、細胞生存を先に記載したAlamer Blueアッセイを用いて測定した（例えば、Nociariら、1998を参照）。
【０８００】
Alamer Blueは酸化還元に感受性の指示薬である。この色素自体は酸化状態であって青色かつ非蛍光である。この色素は還元種、例えばNADPHおよびFADHから電子を受容して、赤色かつ蛍光を有する還元色素種を形成することができる。従って、酸化型から還元型への変換は蛍光測定または比色測定の手法により測定することができる。蛍光測定には、530〜560nm励起および590nm放出波長が典型的に使われる。比色測定には、570nm（還元型）および600nm（酸化型）における吸収が典型的に測定される。簡単な計算を行って２つの種の相対的定量値を決定する。
【０８０１】
還元種（NADPHおよびFADH）の対応する酸化種（NADPおよびFAD）に対する高い比は細胞が増殖しかつ生存している指標である。低い比は静止または非生存である細胞を示す。
【０８０２】
概要を述べると、Alamer Blue（Biosource International）を希釈せずに各ウエルに加えた（1：10v/v、10μL）。プレートを37℃にて3〜4時間インキュベートし、蛍光を590nmにて25nmバンド幅で測定した。高い読取値は正常に生存する細胞を、そして低い読取値は損傷しもはや正常に増殖しない細胞を示した。対照は高い蛍光読取値を与え、生存する健康な細胞数が高いことを示した。効力のある試験化合物は低い蛍光読取値を与えた。各試験化合物（n=5）に対する平均結果を平均対照値の％として表した。
【０８０３】
化合物の添加：研究した化合物は全てDMSO中の100mM溶液として調製した。これらのストック溶液を次いで培地（αMEM）中に1000〜10000倍希釈した。これらの100μMまたは10μM溶液から好都合な量（3〜33μL）を、所望の最終化合物濃度となるように直接ウエルに加えた。
【０８０４】
このアッセイは、MTTアッセイなどの他のアッセイを超える数多くの利点を提供する、すなわち、より高い処理能力を可能にし；より感度が高く；細胞に障害を与えることなく；より速やかであり；そして一般にMTTアッセイと同一の結果を与える。
【０８０５】
水溶解度測定値
熱力学的水溶解度は、絶食状態をシミュレートした腸液（FaSSIF）を用いて、固体状態のいくつものAPSAC化合物の平衡によって測定し、HPLCにより定量した。FaSSIF中の溶解度の測定値は経口投与後の薬物溶解を予測する貴重なモデルを提供する。
【０８０６】
FaSSIFは次の通り調製した。
【０８０７】
ブランクFaSSIFの調製：NaOHペレット（174mg）、NaH2PO4.2H2O（2.235g）、およびNaCl（3.093g）を500mLの水中に溶解した。pHを1M NaOH溶液を用いて6.5に調節した。
【０８０８】
FaSSIFの調節：タウロコール酸ナトリウム（165mg）を25mLのブランクFaSSIFに溶解した。塩化メチレン中に100mg/mLレシチンを含有する溶液0.6mLを加えた。塩化メチレンを真空下で約40℃にて排除した。真空を250mbarにて15分間、次いで100mbarにて15分間吸引した。これによって、塩化メチレン臭の認められない、きれいなミセル溶液を得た。室温に冷却した後、溶液を次いでブランクFASSIFを用いて100mLに調節した。
【０８０９】
水溶解度はFaSSIF中に、化合物の親フリーフォーム（未溶解型）が≧10mg/mLの最高最終濃度となるのに十分な化合物を分離して懸濁化することにより測定した。懸濁液を25℃にて24時間平衡化し、次いでpHを測定した。懸濁液を次いでガラス繊維Cフィルターを通して96ウエルプレート中に濾過した。濾液を次いで100倍だけ希釈した。定量はHPLCにより、DMSO中のほぼ0.1mg/mLの化合物の標準溶液を参照して行った。色々な体積の標準、希釈および無希釈のサンプル溶液を注入した。溶解度は、標準注入における主ピークと同じ保持時間に見られたピークの積分により測定したピーク面積を用いて計算した。検出条件を下表に示す。分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent HP1100シリーズシステムで実施し、ChemStationソフトウエアvB.02.01-SR1を使用した。
【表１１】
0005771524.tif 000188
【０８１０】
ヒト肝ミクロソーム安定性アッセイ
APSAC誘導体の代謝安定性は、ヒト肝ミクロソームの存在においてインキュベートした場合の化合物消滅速度の決定により測定した。肝ミクロソームは肝細胞の小胞体から調製され、薬物代謝に関わる最も重要な酵素（シトクロムP450）の主な供給源である。肝ミクロソームの存在における薬物の安定性の研究は、in vivo薬物安定性の速やかな予測を可能にする貴重なモデルとして受け入れられている。
【０８１１】
プロトコル概要：  ヒト肝ミクロソームは商業的な供給源から得た。試験化合物（3μM）を、プールした肝ミクロソーム（雄性および雌性の）と共にインキュベートした。サンプルを45分間インキュベートし、5つの時点で取出し、試験化合物をLC-MS／MSにより分析した。
【０８１２】
ミクロソーム（最終タンパク質濃度0.5mg/mL）、0.1Mリン酸塩バッファーpH7.4、および試験化合物（最終濃度3μM；10mMストック溶液から希釈して0.25％の最終DMSO濃度を得た）を37℃にてインキュベートした後、NADPH（最終濃度1mM）を加えて反応を開始した。最終インキュベーション体積は25μLであった。試験した各化合物に対する対照インキュベーションが含まれ、その場合、0.1Mリン酸塩バッファーpH7.4をNADPHの代わりに加えた。対照化合物テストステロンおよび7-ヒドロキシルクマリンが各実験に含まれ、全てのインキュベーションは各化合物について一回行われた。
【０８１３】
各化合物を0、5、15、30、および45分間インキュベートした。対照（マイナスNADPH）は45分間だけインキュベートした。反応は内部標準を含有する50μLメタノールを適当な時点に加えることにより停止した。インキュベーションプレートを2500rpmにて20分間4℃にて遠心分離してタンパク質を沈殿させた。
【０８１４】
定量分析：
タンパク質を沈降させた後、サンプル上清を、４つの化合物までのカセットで組み合わせ、標準LC-MS/MS条件を用いて分析した。
【０８１５】
データ分析：
ピーク面積比（すなわち、化合物ピーク面積：内部標準ピーク面積の比）の自然対数-対-時間のプロットから、ラインの勾配を決定した。次いで、以下の式：
消滅速度定数（k）=（-勾配）、
半減期（t1/2）（分）=0.063/k、
内因性クリアランス（CLint）（μL/分/106細胞）=（V x 0.693）/t1/2
［式中、V=インキュベーション体積（μL/mgミクロソームタンパク質）］
を用いて半減期および内因性のクリアランスを計算した。
【０８１６】
薬物動態学研究
in vivo薬物動態学アッセイを用いて吸収および代謝安定性を研究した。薬物レベルは超高性能LC/TOF-MSを用いて評価した。
【０８１７】
3匹の雄性Sprague-Dawleyラット、200-300gに経路に従って投与した。試験化合物を経口または静脈内（1mg/kg体重の用量レベル）のいずれかで投与した。試験化合物は両経路共にテトラエチレングリコール：PBS（50：50）で処方した。研究中、動物は食物を自由に取れるようにした。投与の前日に、頸動脈にサンプル採集用のカニューレを装着し、かつ静脈内研究用に頸静脈に投与を可能にするカニューレを装着した。
【０８１８】
血液サンプルを次の時点：
経口投与については、投与前、投与後0.25、0.5、1、2、4、8および24時間；
静脈内投与については、投与前、投与後0.08、0.25、0.5、1、2、4および8時間；
に、頸動脈から採取して、ヘパリン処理したチューブに入れた。
【０８１９】
最終時点後、動物を麻酔薬を過剰投与することにより犠牲にした。
【０８２０】
血液サンプルを遠心分離して血漿を取得し、これを別の容器に移し、-20℃にて凍結した。
【０８２１】
サンプル調製：
サンプルは、室温にて解凍し、血漿：アセトニトリル（1:2）を用いてタンパク質沈降を行い、その10分間後に、16,100 × g（Eppendorf 5415D、Eppendorf AG、Hamburg、Germany）遠心分離により、調製した。分析用に上清を採集した。ブランクのラット血漿サンプルを1、2、5、10、20、50、100、200、500および1000ng/mLの研究化合物濃度にスパイクした後、標準サンプルを同様に調製した。さらに、0〜1時間のi.v.サンプルの追加サンプルを、50％アセトニトリル水溶液で1/20に希釈することにより調製して、分析法の直線範囲を超えるのを避けた。
【０８２２】
分析法：
自動サンプラー、真空脱気機能およびカラムオーブンを備えたWaters Acquity液体超高性能クロマトグラフィシステム（Waters Corp.、Milford、MA、USA）を用いた。全化合物用に用いた分析カラムは、カラム上流に0.2μmオンラインフィルターを備えたWaters BEH C18、（2.1×50mm、1.7μm、Waters Corp、Milford、MA、USA）であった。溶出液は0.1％酢酸（A、pH3.2）およびメタノール（B）であった。2分間の勾配溶出5％〜60％B、次いで1分間の90％Bへの勾配およびカラム平衡を採用した。流量は0.5mL/min、カラムオーブン温度は35℃であった。フローはWater Acquityの光ダイオードアレイ（PDA）検出器を介してMSに向けられた。LC/TOF-MSデータは、LockSprayのエレクトロスプレーイオン化源を備えたMicromass LCT Premier XE 飛行時間（TOF）質量分析計（Micromass Ltd.、Manchester、England）で記録した。エレクトロスプレーの陽イオン化モードを全ての化合物に用いた。m/z 100-900の質量範囲を取得した。反射器のWオプションを利用し、DRE（動的範囲増強）オプションをオンに設定した。質量分析計およびHPLCシステムはMicromass MassLynx 4.1ソフトウエアのもとで操作した。ロイシン−エンケファリン（[M+H]+ m/z 556.2771）を正確な質量測定用のロックマス化合物として使用し、ロックスプレー・プローブ中にシリンジポンプで送達した。Masslynx 4.1 ソフトウエアを使用して、計器調節およびデータ処理を行った。
【０８２３】
計算：
試験化合物に対する薬物動態学パラメータは、WinNonlin Pro（Pharsight Corp、CA）により標準ノンコンパートメント法を用いて計算した。消滅相半減期（t1/2）は、対数濃度-時間曲線の末端直線部の最小二乗回帰分析により計算した。血漿濃度-時間曲線（AUC）下の面積は、最後の測定可能濃度までは直線台形ルールを用いて、その後は末端消滅相の無限大までの外挿により測定した。仮の経口バイオアベイラビリティ（F）は、p.o.投与後のAUC（0-24時間）をi.v.投与後のAUC（0-8時間）により除すること、すなわち、F=AUC（p.o.）/AUC（i.v）により計算し、パーセント（％）として報じた。
【０８２４】
カスパーゼ誘導研究
カスパーゼ3を活性化する能力は、蛍光発生酵素基質アッセイを用いて研究した。
【０８２５】
概説すると、ヒト原発性単球を全血液からFicoll勾配を用いて単離した。得られる細胞をマイクロウエルプレート中に24時間プレーティングし、その後、非接着細胞を洗浄により除去した。細胞を100ng/mL MCSFの存在で示差化した。細胞を10μM試験化合物で1時間前処理した後、10ng/mL TNFαで刺激した。アポトーシスの指標としてのカスパーゼ3活性化を、可視化の1時間前に加えたNucview488染色を用いて検出した。Nucview488染色はカスパーゼ3（CPP32、アポパイン、YAMA）の活性化を示し、このシステインペプチダーゼは個々の全哺乳動物細胞におけるアポトーシスの誘導に重要な役割を果たす。本質的に、Nucview488は、カスパーゼ3に特異的な蛍光発生DNA色素およびDEVD基質部分から成る。Nucview488はそれ自体、非蛍光である。しかし、細胞細胞質に進入すると、Nucview488はカスパーゼ3により切断されて高いアフィニティDNA色素を形成する。放出されるDNA色素は細胞核に移動し、核を明るい緑色に染めた。この蛍光染色は、カスパーゼ3活性に応答して生じ、蛍光光顕微鏡を用いてモニターすることができる。
【０８２６】
生物学的データ
生物学的研究 1
先に記載したアッセイを用いて、いくつものAPSAC化合物の生物学的活性を測定し、構造的に関連する一連の化合物の生物学的活性と比較した。
【０８２７】
いくつかのAPSAC化合物ならびにいくつかの参照化合物に対するIC50値を、先に記載したAlamer BlueマクロファージJ774生存率アッセイを用いて決定した。その結果を下表に総括した。
【表１２】
0005771524.tif 000189
【表１３】
0005771524.tif 000190
【０８２８】
0005771524.tif 000191
【０８２９】
0005771524.tif 000192
【表１４】
0005771524.tif 000193
【０８３０】
0005771524.tif 000194
【０８３１】
これらのデータは、-QRefのフェニレン基を飽和炭素環構造と置き換えても効力の喪失がないことを実証する。これらのデータはまた、ビアリール系上の一連の置換を行っても、効力が保持されることを実証する。これらのデータはまた、これらの置き換えおよび置換は些細なことでもなくかつ予測できることでもなく、そして、効力の増加または低下をもたらしうることを実証する。
【０８３２】
生物学的研究2
先に記載したアッセイを用いて、いくつものAPSAC化合物の代謝安定性を測定し、一連の構造的に関連する化合物の代謝安定性と比較した。
【０８３３】
いくつかのAPSAC化合物ならびにいくつかの参照化合物に対する生物学的半減期値（t1/2）を、先に記載したヒト肝ミクロソーム安定性アッセイを用いて決定した。その結果を下表に総括した。
【表１５】
0005771524.tif 000195
【表１６】
0005771524.tif 000196
【０８３４】
0005771524.tif 000197
【０８３５】
これらのデータは、-QRefのフェニレン基を飽和炭素環構造と置き換えても代謝安定性の喪失がないことを実証する。これらのデータはまた、これらの置き換えおよび置換は些細なことでもなくかつ予測できることでもなく、そして代謝安定性の増加または減少に導きうることを実証する。
【０８３６】
生物学的研究3
先に記載したアッセイを用いて、いくつものAPSAC化合物の溶解度を測定し、一連の構造的に関連する化合物の溶解度と比較した。
【０８３７】
いくつかのAPSAC化合物ならびにいくつかの参照化合物に対する生物学的モデル絶食状態シミュレートした腸液（FaSSIF）中の溶解度を、先に記載した水溶解度アッセイを用いて決定した。
【０８３８】
その結果を下表に総括した。
【表１７】
0005771524.tif 000198
【表１８】
0005771524.tif 000199
【０８３９】
0005771524.tif 000200
【０８４０】
0005771524.tif 000201
【０８４１】
これらのデータは、-QRefのフェニレン基を飽和炭素環構造と置き換えることにより、溶解度の実質的な増加を達成できることを実証する。これらのデータはまた、これらの置き換えおよび置換は些細なことでもなくかつ予測できることでもなく、そして代謝安定性の増加または減少に導きうることを実証する。さらに、これらのデータは、基3-(CH2OH)-シクロペンタ-1-イル（例えば、ABD773に見られる）、4-(CH2OH)-シクロヘキサ-1-イル（例えば、ABD781に見られる）および4-(NMe2)-シクロヘキサン-1-イル（例えば、ABD798およびABD799に見られる）により与えられる並はずれた水溶解度を示す。
【０８４２】
生物学的研究4
APSAC化合物、ABD773およびABD781の経口吸収を、先に記載したラットモデルで測定した。
【化１７１】
0005771524.tif 000202
【０８４３】
経口または静脈内投与（1mg/kg）後のABD773またはABD781の血漿レベル（それぞれ、図1および2ならびに図3および4を参照）をラットでin vivoにて、先に記載した超高性能LC/TOF-MS検出システムを用いて研究した。薬物動態学データを下表に総括した。
【表１９】
0005771524.tif 000203
【０８４４】
データは、参照化合物ABD455を超えるAPSAC化合物、ABD773の改善された吸収（図5および6；表4を参照）、すなわち、13%のバイオアベイラビリティ（F）および3.17時間の延長された半減期を示す。APSAC化合物、ABD781は、とりわけ、経口投与後によく吸収され、43%のバイオアベイラビリティ（F）および3.28時間の延長された半減期を示し、参照化合物ABD455に対して優れている。このデータは、APSAC化合物、ABD781が経口活性薬物に求められる特性を示すことを実証する。
【０８４５】
生物学的研究5
TNFαの存在のもとでのカスパーゼ3を活性化するAPSAC化合物の能力を、先に記載した蛍光発生酵素基質アッセイを用いて測定した。
【０８４６】
図7は、蛍光顕微鏡を用いてモニターしたヒト単球の一連のイメージを示し、TNFαの存在のもとでのカスパーゼ3活性化に与えるABD599およびABD781の効果を示すものである：すなわち、カスパーゼ3による活性化でのみ蛍光を発する色素を用いて（a）TNFα、単独；（b）TNFαと10μMABD599の両方、および（c）TNFαと10μMABD781の両方。
【０８４７】
これらのデータは、TNFα単独の存在のもとで蛍光は検出されない（イメージは黒一色であって、白色スポットにより示される細胞からの光放出は無い）。これは、カスパーゼの活性化は少ししかなく、TNFα単独処理で細胞は活性的なアポトーシスを受けないことを示す。ABD599またはABD781を加えると、黒色のバックグランドと複数の白色のドットとして現れる発光細胞を示すイメージにより実証されるように、蛍光が細胞集団に検出される。これらのデータは、カスパーゼ3の有意な活性化があって、細胞が活性的なアポトーシスを受けていることを示す。
【０８４８】
これらのデータは、APSAC化合物はカスパーゼ3を活性化してアポトーシスを誘導すること、それ故に、カスパーゼの不活性化もしくは障害または異常なカスパーゼシグナル伝達に関連する腫瘍の治療に有用であることを実証する。
【０８４９】
以上、本発明の原理、好ましい実施形態、および操作のモードを記載した。しかし、本発明は考察した特定の実施形態に限定されると推量してはならない。そうではなく、上記実施形態は限定としてよりもむしろ説明であると理解されるべきであって、当業者により本発明の範囲から逸脱することなくこれらの実施形態に改変がなされうることを理解すべきである。
【０８５０】
参考文献
本発明および本発明に関する当技術分野の状態をより詳しく説明する目的で、いくつもの特許と開示物が本明細書に引用されている。これらの参考文献の全ての引用は以下の通りである。これらの参照のそれぞれは、あたかも、それぞれの個々の参照が特定して個々に参照により組み込まれると示されたのと同じ程度に、本明細書において参照によりその全てが本開示に組み込まれる。
【０８５１】
Baud et al., 1999, “Signaling by proinflammatory cytokines: oligomerization of TRAF2 and TRAF6 is sufficient for JNK and IKK activation and target gene induction via an amino-terminal effector domain（炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達：TRAF2およびTRAF6のオリゴマー化はJNKおよびIKK活性化およびアミノ末端エフェクタードメインを介する標的遺伝子誘導にとって十分な条件である）”, Genes Dev., Vol. 13, pp. 1297-1308.
Baud et al., 2009, “Is NFκB a good target for cancer therapy? Hopes and pitfalls（NFκBは癌治療法の良い標的であるのか？  希望と落とし穴）”, Nat. Rev. Drug Disc., Vol. 8, pp. 33-40.
Brennan et al., 1989, “Inhibitory effect of TNF alpha antibodies on synovial cell interleukin-1 production in rheumatoid arthritis（関節リウマチにおける滑膜細胞インターロイキン-1産生に与える、TNFα抗体の抑制効果）”, Lancet, Vol. 2, pp. 244-247.
Brennan et al., 1992, “Enhanced expression of tumor necrosis factor receptor mRNA and protein in mononuclear cells isolated from rheumatoid arthritis synovial joints（関節リウマチの滑膜関節から単離した単核球における、腫瘍壊死因子受容体mRNAとタンパク質の発現の増加）”, Eur. J. Immunol., Vol. 22, pp. 1907-1912.
Brennan et al., 1996, “Cytokines in autoimmunity（自己免疫におけるサイトカイン）”, Curr. Opin. Immunol., Vol. 8, pp. 872-877.
Elliott et al., 1994, “Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis（関節リウマチにおける、腫瘍壊死因子α（cA2）に対するキメラモノクローナル抗体-対-プラセボの無作為化した二重盲検比較）”, Lancet, Vol. 344, pp. 1105-1110.
Feldmann et al., 1994, “TNF alpha as a therapeutic target in rheumatoid arthritis,（関節リウマチの治療標的としてのTNFα）” Circ. Shock, Vol. 43, pp. 179-184.
Feldmann et al., 1996, “Rheumatoid arthritis（関節リウマチ）”, Cell, Vol. 85, pp. 307-310.
Feldmann et al., 2001, “The role of TNF alpha and IL-1 in rheumatoid arthritis,（TNFαとIL-1の関節リウマチにおける役割）” Curr. Dir. Autoimmun., Vol. 3, pp. 188-199.
Firestein et al., 1999, “Signal transduction and transcription factors in rheumatic disease（関節リウマチにおけるシグナル伝達と転写因子）”, Arthritis Rheum., Vol. 42, pp. 609-621.
Firestein, 1996, “Invasive fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Passive responders or transformed aggressors?（関節リウマチにおける侵襲性繊維芽細胞様の滑膜細胞：受動的応答者か形質転換した攻撃者か？）”, Arthritis Rheum., Vol. 39, pp. 1781-1790.
Firestein, 2005 “Immunologic mechanisms in the pathogenesis of rheumatoid arthritis（関節リウマチの病因における免疫機構）”, J. Clin. Rheumatol., Vol. 11. pp. S39-S44.
Gottlieb, 2005, “Psoriasis: Emerging Therapeutic Strategies（乾癬：新たな治療戦略）”, Nat. Rev. Drug Disc., Vol. 4, pp. 19-34.
Greig et al., 2004, “Alkyl aryl sulfonamides as therapeutic agents for the treatment of bone conditions（骨症状治療の治療薬としてのアルキルアリールスルホンアミド）”.  Published international application publication number WO 2005/118528.
Greig et al., 2006, “Development and characterization of biphenylsulfonamides as novel inhibitors of bone resorption（骨再吸収の新規阻害薬としてのビフェニルスルホンアミドの開発と特徴付け）”, J. Med. Chem., Vol 49: pp 7487-7492.
Greig et al., 2008, “Biphenyl-4-yl-sulfonic acid arylamides and Their Use as Therapeutic Agents（ビフェニル-4-イル-スルホン酸アリールアミドと治療薬としての使用）”, 国際特許公開番号WO 2008/114022（出願番号PCT/GB2008/000989、2008年9月25日出願）.
Jin et al., 2004, “CCR8 Antagonists（CCR8アンタゴニスト）”, 国際特許公開番号WO 2004/073619 A2（2004年9月2日出願）.
Jimi et al., 2004, “Selective inhibition of NF-kappa B blocks osteoclastogenesis and prevents inflammatory bone destruction in vivo（NFκBの選択的抑制は破骨細胞形成をブロックし、in vivo炎症性骨破壊を予防する）”, Nat. Med., Vol. 10, pp. 617-624.
Joosten et al., 1996, “Anticytokine treatment of established type II collagen-induced arthritis in DBA/1 mice. A comparative study using anti-TNF alpha, anti-IL-1 alpha/beta, and IL-1Ra,（DBA/1マウスにおける確立されたII型コラーゲン誘導性関節炎の抗サイトカイン治療。抗TNFα、抗IL-1α／β、およびIL-1Raを用いる比較研究）” Arthritis Rheum., Vol. 39, pp. 797-809.
Klareskog et al., 2006, “A long-term, open-label trial of the safety and efficacy of etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis not treated with other disease-modifying antirheumatic drugs（他の疾患修飾性抗リウマチ薬で治療されてない関節リウマチ患者におけるエタネルセプト（Enbrel）の安全および効力の長期、オープンラベル試験）”, Ann. Rheum. Dis., Vol. 65, pp. 1578-1584.
Klareskog et al., 2006, “Mechanisms of disease: Genetic susceptibility and environmental triggers in the development of rheumatoid arthritis,（疾患の機構：関節リウマチの発症における遺伝感受性および環境誘発要因）” Nat. Clin. Pract. Rheumatol., Vol. 2, pp. 425-433.
Korzenik et al., 2006, “Evolving knowledge and therpy of inflammatory bowel disease,（炎症性腸疾患の新しい知識と治療法）” Nat. Rev. Drug Disc., Vol. 5, pp. 197-209.
Li et al., 2008, “A tumor necrosis factor-[alpha]-mediated pathway promoting autosomal dominant polycystic kidney disease（常染色体優性多発性嚢胞腎疾患を促進する、腫瘍壊死因子αが介在する経路）”, Nature Medicine, Vol. 14(8), pp. 863-868.
Liu, 2005, “Molecular mechanism of TNF signaling and beyond,（TNFシグナル伝達とそれを越える分子機構）” Cell Res., Vol. 15, pp. 24-27.
Luckman et al.. 1998, “Heterocycle-containing bisphosphonates cause apoptosis and inhibit bone resorption by preventing protein prenylation: evidence from structure- activity relationships in J774 macrophages,（ヘテロ環を含有するビスホスホン酸はタンパク質プレニル化を阻止することにより、アポトーシスを誘発しおよび骨再吸収を抑制する：J774マクロファージの構造活性相関からの確証）" J. Bone Miner. Res., Vol. 13, pp. 1668-1678.
Mantovani, 2009, “Inflaming metastasis（炎症性転移）”, Nature, Vol. 457, pp. 36-37.
McInnes et al., 2005, “Targeting cytokines beyond tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 in rheumatoid arthritis（関節リウマチにおける腫瘍壊死因子αおよびインターロイキン-1を越えるサイトカインの標的化）”, Curr. Pain Headache Rep., Vol. 9, pp. 405-411.
Mount et al., 2005, “Rheumatoid arthritis market（関節リウマチ市場）”, Nat. Rev. Drug Disc., Vol. 2, pp. 11-12.
Nociari et al., 1998, "A Novel one-step, highly sensitive fluorimetric assay to evaluate cell-mediated cytotoxicity（新しい一歩、細胞介在性細胞毒性を評価する高感度蛍光測定アッセイ）”, Journal of Immunological Methods, Vol. 213, pp. 157-167.
O'Brien et al., 2000, “Structure-activity relationships and pharmacokinetic analysis for a series of potent, systemically available biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors（一連の強力で全身に利用可能なビフェニルスルホンアミド媒質メタロプロテイナーゼ阻害薬に対する構造活性相関と薬物動態学分析）”. J. Med. Chem. Vol 43: pp 156-166.
Philchenkov et al., 2004, “Caspases and cancer: mechanisms of inactivation and new treatment modalities（カスパーゼと癌：不活性化の機構と新しい治療様式）”, Exp. Oncol., Vol 26, pp 82-97.
Roodman, 2006, “Regulation of osteoclast differentiation（破骨細胞分化の調節）”, Ann. N. Y. Acad. Sci. , Vol. 1068, pp. 100-109.
Smolen et al., 2003, “Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis（関節リウマチの治療戦略）”, Nat. Rev. Drug Disc. , Vol. 2, pp. 473-488.
Tanaka et al., 2003, "Signal transduction pathways regulating osteoclast differentiation and function,（破骨細胞分化と機能を調節するシグナル伝達経路）” J. Bone Miner. Metab., Vol. 21, pp. 123-133.
van den Berg et al., 1999, “Pathogenesis of joint damage in rheumatoid arthritis: evidence of a dominant role for interleukin-I（関節リウマチにおける関節損傷の病因：インターロイキン-1の支配的役割の確証）”, Baillieres Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., Vol. 13, pp. 577-597.
van den Berg, 2002, “Is there a rationale for combined TNF and IL-1 blocking in arthritis?（関節炎におけるTNFとIL-1の組み合わせのブロッキングは合理的か？）”, Clin. Exp. Rheumatol. , Vol. 20, pp. S21-S25.
Weissmann, 2006, “The pathogenesis of rheumatoid arthritis,（関節リウマチの病因）” Bull. Hosp. Jt. Dis., Vol. 64, pp. 12-15.
Ziff, 1990, “Rheumatoid arthritis - it’s present and future（関節リウマチ、その現状と将来）”, J. Rheumatol., Vol. 17, pp. 127-133.
【図１】
0005771524.tif 000224
【図２】
0005771524.tif 000225
【図３】
0005771524.tif 000226
【図４】
0005771524.tif 000227
【図５】
0005771524.tif 000228
【図６】
0005771524.tif 000229
【図７】
0005771524.tif 000230