(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖性疾患および自己免疫疾患を治療する際にこのような化合物を使用する方法およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。    【化１】2011503046.tif 000040
2011503046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2011503046.tif 000036
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
【化２】
2011503046.tif 000037
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
薬学的に許容できる塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１、２または３に記載の化合物のある量および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
関節炎の治療を必要とする哺乳動物において関節炎を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記関節炎を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項６】
前記関節炎が、関節リウマチ、脊椎関節症、通風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸疾患性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎または化膿性関節炎である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
異常な細胞増殖の治療を必要とする哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項８】
前記異常な細胞増殖が癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記癌が、中皮腫、肝胆（肝管および胆管）癌、原発性もしくは続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍（下垂体腫瘍、星状細胞種、髄膜種および髄芽細胞種を包む）、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは頚部の癌、皮膚黒色腫もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、陰門癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、膵臓内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作用性小腸ペプチド腫瘍、島細胞腫瘍およびグルカゴノーマなど）、カルチノイド腫瘍、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、精巣癌、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、血管の腫瘍（血管腫、血管肉腫、血管芽腫および小葉毛細血管腫などの良性および悪性腫瘍を包む）ならびに前記癌の１種もしくは複数の組合せを包含する癌からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌が、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭部もしくは頚部の癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、乳癌、腎臓癌もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸の腫瘍ならびに前記癌の１種もしくは複数の組合せからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌が、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、乳癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌ならびに前記癌の１種もしくは複数の組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記異常な細胞増殖が、良性増殖性疾患である、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記異常な細胞増殖が、乾癬、良性前立腺肥大、再狭窄、滑膜増殖障害および網膜症からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
哺乳動物において過剰増殖性障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、細胞毒剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン、血管形成阻害剤および抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳動物における自己免疫疾患、関節リウマチ、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎、脈管炎、急性および慢性炎症状態、変形性関節症、成人性呼吸窮迫症候群、新生児呼吸窮迫症候群、虚血性再灌流障害、糸球体腎炎、アレルギー状態、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症を随伴する感染、ウイルス性炎症、インフルエンザ、肝炎、Ｇｕｉｌｌｉａｎ−Ｂａｒｒｅ症候群、慢性気管支炎、異種移植、移植組織拒絶（慢性および急性）、臓器移植拒絶（慢性および急性）、アテローム硬化症、再狭窄、肉芽腫性疾患、サルコイドーシス、ハンセン病、強皮症、潰瘍性大腸炎、クローン病ならびにアルツハイマー疾患からなる群から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、前記疾患または状態を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記疾患または状態が、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデスおよび変形性関節症からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患または状態が、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性呼吸窮迫症候群、アテローム硬化症、多発性硬化症および強皮症からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｉの化合物を調製する方法であって、
【化３】
2011503046.tif 000038
式ＩＩの化合物を加水分解するステップを含む方法
【化４】
2011503046.tif 000039
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のカルボキシシクロアルキルアミノ誘導体に関する。本発明のカルボキシシクロアルキルアミノ誘導体は、スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）受容体の調節剤であり、詳細には、哺乳動物、特にヒトにおけるアテローム硬化症および肝臓線維症を包含する過剰増殖性炎症性疾患ならびに自己免疫疾患の治療において、いくつかの治療用途を有し、そのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｓ１Ｐ受容体１〜５は、７回膜貫通型Ｇ−タンパク質共役受容体のファミリーを構成する。Ｓ１Ｐ１からＳ１Ｐ５と称されるこれらの受容体は、スフィンゴシンのスフィンゴシンキナーゼリン酸化により産生されるスフィンゴシン−１−ホスフェートによる結合を介して活性化される。Ｓ１Ｐ受容体は、細胞増殖および分化、細胞の生存ならびに細胞の移動を包含する様々な細胞プロセスに関与している細胞表面受容体である。Ｓ１Ｐは、血漿および様々な他の組織に存在し、自己分泌およびパラ分泌作用を発揮する。
【０００３】
最近の研究により、Ｓ１ＰがＳ１Ｐ１受容体に結合すると、腫瘍の間に新規な血管を形成して内皮細胞（ＥＣ）の移動、増殖および生存を支持することにより腫瘍の血管形成を促進する（腫瘍血管形成）ことが示されている（Ｌｅｅら、Ｃｅｌｌ．９９：３０１〜３１２（１９９９年）Ｐａｉｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１１８３０〜１１８３７（２００１年））。Ｓ１Ｐは、複数の血管形成促進因子の最適な活性のために必要とされるので、Ｓ１Ｐ１活性化の調節は、血管形成、増殖に影響を及ぼし、腫瘍血管新生、血管維持および血管透過性を妨げ得る。
【０００４】
本発明の化合物で治療することができる他の疾患または状態には、Ｓ１Ｐ受容体を調節することを介して進行すると考えられる臓器移植拒絶および炎症性疾患が包含される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、Ｓ１Ｐ１受容体の活性を調節して、異常または不適切な細胞増殖、分化または代謝を調整および調節する化合物を同定することが望ましい。
【０００６】
２００７年５月９日出願の米国特許出願公開第１１／７４６，３１４号（２００６年５月９日出願の米国特許仮出願第６０／７９９，２１０号の優先権による利益を主張）は、下式のＳ１Ｐ１阻害剤またはその薬学的に許容できる塩を記載している
【０００７】
【化１】
2011503046.tif 000003
［式中、
Ｂは、フェニルおよび（５員から６員）−ヘテロアリール環からなる群から選択され、
Ｄは、フェニルおよび（５員から６員）−ヘテロアリール環からなる群から選択され、
Ｅは、フェニルおよび（５員から６員）−ヘテロアリール環からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される基であり、
ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１基はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群から独立に選択される１から３個の部分により置換されていてもよく、
Ｒ２はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群から独立に選択される基であり、
ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−Ｒ２基はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群から独立に選択される１から３個の部分により置換されていてもよく、
Ｒ３はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群から独立に選択される基であり、
Ｒ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）２−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群から独立に選択される基であり、
ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）２−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−Ｒ４基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立に選択される１から５個の部分により置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される基であり、
ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−および（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−Ｒ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群から独立に選択される１から５個の部分で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−および（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−Ｒ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群から独立に選択される１から５個の部分で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−Ｏ−および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−Ｏ−Ｒ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群から独立に選択される１から５個の部分で置換されていてもよく、
ここで、前記Ｒ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群から独立に選択される１から５個の部分で置換されていてもよく、
ここで、前記各Ｒ５基のための前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−部分はそれぞれ、１から５個のハロゲン基で置換されていてもよく、
前記Ｒ５基と１個のＲ４基または２個のＲ４基は、Ｅと一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有してもよい（８員から１０員）−縮合二環式環を形成していてもよく、
ここで、前記（８員から１０員）−縮合二環式環は追加的に、１から２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されていてもよく、
Ｒ６はそれぞれ、結合であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＮおよびペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立に選択される基であり、
Ｒ７はそれぞれ、水素、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群から独立に選択される基であり、
Ｒ８はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｒ９）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群から独立に選択される基であり、
ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−Ｒ８基はそれぞれ、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｏ（Ｒ９）および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される１から５個の部分により置換されていてもよく、
Ｒ９はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、Ｒ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立に選択される基であり、
ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−Ｒ９基はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群から独立に選択される１から３個の部分により置換されていてもよく、
Ｒ１０はそれぞれ、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される基であり、
ｋは、０から２の整数であり、
ｍおよびｎはそれぞれ独立に、０から３の整数であり、
ｐは、１から２の整数であり、
ｑは、０から２の整数であり、
ｒ、ｓ、ｔおよびｕはそれぞれ独立に、０から４の整数である］。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
米国特許出願第１１／７４６，３１４号、１６頁、２１〜２２行および１１０頁、実施例３４Ｂに例示されている最も近い化合物であると考えられる、下記の構造を有する３−｛３−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸と比較して、より低いクリアランス、したがってより長い半減期を示す化合物が見つかった：
【０００９】
【化２】
2011503046.tif 000004
【００１０】
加えて、本発明の化合物は、３−｛３−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸と比較して、Ｓ１Ｐ４に対してより高い選択性を示す。
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１２】
【化３】
2011503046.tif 000005
または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１３】
式Ｉは、キラル中心を含有するので、式Ｉの化合物は、２ｎ種の立体異性体として存在することがあり、ここで、ｎ＝キラル中心の数である。下記の構造は個々に、本発明の化合物として包含される：
【００１４】
【化４】
2011503046.tif 000006
シス−３−（（Ｒ）−１−（４−（５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチルアミノ）シクロブタンカルボン酸；
【００１５】
【化５】
2011503046.tif 000007
シス−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチルアミノ）シクロブタンカルボン酸；
【００１６】
【化６】
2011503046.tif 000008
トランス−３−（（Ｒ）−１−（４−（５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチルアミノ）シクロブタンカルボン酸；および
【００１７】
【化７】
2011503046.tif 000009
トランス−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチルアミノ）シクロブタンカルボン酸。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「式Ｉの化合物」および「薬学的に許容できる塩」との語句には、そのプロドラッグ、代謝産物、溶媒和物または水和物が包含される。
【００１９】
より具体的には、本発明には、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩が包含される。本発明の前記塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩などの薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【００２０】
本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩を包含する。元々酸性である式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用することができる化学的塩基は、このような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、これらに限られないが、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）ならびにアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬理学的に許容できるカチオンに由来するもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が包含される。
【００２１】
また、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【００２２】
適切な塩についての総説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）参照。
【００２３】
前記のように、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さないこともある式Ｉの化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば、加水分解により変換されて、所望の活性を有する式Ｉの化合物になり得る。このような誘導体が「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００２４】
例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ成分」として知られているある種の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【００２５】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）  式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式Ｉの化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルに置き換えられている化合物、および
（ｉｉ）  式Ｉの化合物が第２級アミノ官能基（−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに置き換えられている化合物
が包含される。
【００２６】
前記の例による代替基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献で見ることができる。
【００２７】
また、式Ｉの化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物のいくつかの例には：
（ｉ）  式Ｉの化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）  式Ｉの化合物が第２級アミノ基を含有する場合、その第１級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、および
（ｉｉｉ）  式Ｉの化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）
が包含される。
【００２８】
１種を上回る種類の異性を示す化合物およびその１種または複数の混合物を包含する、式Ｉの化合物の立体異性体全てが、本発明の範囲内に包含される。また、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンまたはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが包含される。
【００２９】
本発明の前記の種はそれぞれ、前記化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。
【００３０】
本発明の一実施形態では、炎症または炎症関連障害の治療法が提供される。
【００３１】
例えば、本発明の化合物は、これらに限られないが、関節リウマチ、脊椎関節症、通風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸疾患性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎および化膿性関節炎を包含する関節炎を治療するために有用であろう。
【００３２】
本発明の化合物はさらに、喘息、気管支炎、月経痙攣（例えば、月経困難症）、早産、腱炎、滑液包炎、乾癬、湿疹、火傷、日焼け、皮膚炎などの皮膚関連状態、膵臓炎、肝炎ならびに白内障手術および屈折矯正手術などの眼手術からの炎症を包含する手術後炎症を治療する際に有用であろう。本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎などの胃腸状態を治療するために有用であろう。
【００３３】
本発明の化合物は、血管疾患、偏頭痛、動脈周囲炎、甲状腺炎、形成不全性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を包含する神経筋接合部疾患、多発性硬化症を包含する白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、外傷後に生じる腫脹、心筋虚血などの疾患における炎症および組織損傷を治療する際に有用であろう。化合物はまた、緑内障、網膜炎、網膜障害、ブドウ膜炎、眼光恐怖などの眼疾患ならびに眼組織への急性外傷に随伴する炎症および疼痛を治療する際に有用であろう。化合物はまた、ウイルス感染および嚢胞性線維症に随伴するものなどの肺の炎症を治療する際に有用であろう。化合物はまた、アルツハイマー病を包含する皮質認知症などのある種の中枢神経系障害ならびに卒中、虚血および外傷から生じる中枢神経系損傷を治療するために有用であろう。これらの化合物はまた、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素ショック症候群およびアテローム硬化症を治療する際に有用であろう。化合物はまた、これらに限られないが、手術後疼痛、歯痛、筋肉痛、顎関節症候群により生じる疼痛および癌から生じる疼痛を包含する疼痛を治療する際に有用であろう。化合物は、アルツハイマー病などの認知症を予防するために有用であろう。
【００３４】
ヒト治療で有用である他に、これらの化合物はまた、哺乳動物および他の脊椎動物を包含するコンパニオン動物、外来動物および家畜を獣医学的に治療するために有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌおよびネコが包含される。
【００３５】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける異常な細胞増殖を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療する際に有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩（前記式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物および多形体）を投与することを含む。
【００３６】
本方法の一実施形態では、異常な細胞増殖は、これらに限られないが、中皮腫、肝胆（肝管および胆管）癌、原発性もしくは続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍（下垂体腫瘍、星状細胞種、髄膜種および髄芽細胞種を包含）、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは頚部の癌、皮膚黒色腫もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、陰門癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、膵臓内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作用性小腸ペプチド腫瘍、島細胞腫瘍およびグルカゴノーマなど）、カルチノイド腫瘍、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、精巣癌、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、血管の腫瘍（血管腫、血管肉腫、血管芽腫および小葉毛細血管腫などの良性および悪性腫瘍を包含）または前記癌の１種もしくは複数の組合せを包含する癌である。
【００３７】
本発明の他のより具体的な実施形態は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭部もしくは頚部の癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、乳癌、腎臓癌もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸の腫瘍から選択される癌または前記癌の１種もしくは複数の組合せを対象とする。
【００３８】
本発明の他のより具体的な実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、乳癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌または前記癌の１種もしくは複数の組合せから選択される。
【００３９】
本発明の他の実施形態では、前記異常な細胞増殖は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大、再狭窄、滑膜増殖障害、網膜症または眼の他の血管新生障害、任意の組織の正常な細胞を再構成する際に使用するための骨髄由来の肺高血圧を包含する良性増殖性疾患である。
【００４０】
本発明はまた、異常な細胞増殖の治療を必要とする哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、ある量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物および多形体を包含）を、慣用の抗癌剤（ＤＮＡ結合剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤および微小管阻害剤など）、スタチン、放射線、血管形成阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤（抗体、免疫療法およびペプチド模擬物質など）、抗ホルモン、抗アンドロゲン、遺伝子サイレンシング剤、遺伝子活性化剤および抗血管剤からなる群から選択される１種または複数（好ましくは１種から３種）の抗癌剤と組み合わせて投与することを含み、ここで、式Ｉの化合物の量は、組合せ抗癌剤の量と共に、異常な細胞増殖を治療する際に有効である。
【００４１】
本発明はまた、過剰増殖性障害の治療を必要とする哺乳動物において過剰増殖性障害を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、ある量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物および多形体を包含）を、慣用の抗癌剤（ＤＮＡ結合剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤および微小管阻害剤など）、スタチン、放射線、血管形成阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤（抗体、免疫療法およびペプチド模擬物質など）、ホルモン、抗ホルモン、抗アンドロゲン、遺伝子サイレンシング剤、遺伝子活性化剤および抗血管剤からなる群から選択される抗癌剤と組み合わせて投与することを含み、ここで、式Ｉの化合物の量は、組合せ抗癌剤の量と共に、前記過剰増殖性障害を治療する際に有効である。
【００４２】
本発明はまた、上記で定義された量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物および多形体を包含）および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明はまた、上記で定義された量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物および多形体を包含）を、慣用の抗癌剤（ＤＮＡ結合剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤および微小管阻害剤など）、スタチン、放射線、血管形成阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、ホルモン、抗ホルモン、抗アンドロゲン、遺伝子サイレンシング剤、遺伝子活性化剤および抗血管剤からなる群から選択される１種または複数（好ましくは１種から３種）の抗癌剤および薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む医薬組成物に関し、ここで、式Ｉの化合物および組合せ抗癌剤の量は全体として、前記異常な細胞増殖を治療するために治療的に有効である。
【００４４】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物に関連して使用される抗癌剤は、抗血管形成剤である。
【００４５】
本発明のより具体的な実施形態は、式Ｉの化合物と、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（α−ｖ／β−３）、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤から選択される抗血管形成剤との組合せを包含する。
【００４６】
好ましいＶＥＧＦ阻害剤には例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）が包含される。
【００４７】
追加のＶＥＧＦシグナル伝達剤には、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＵＳＡ）、ＡＧ１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ（Ｚａｃｔｉｍａ）、ソラフェニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｏｎｙｘ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，／Ａｖｅｎｔｉｓ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４としても知られている：Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＆  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、米国特許第６，２５８，８１２号に記載されている通り）、Ｍａｃｕｇｅｎ（ペガプタニブオクタナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）；Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（Ａｅｔｅｒｎａ）；およびＡｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＶＥＧＦ１を産生するｍＲＮＡを分離する合成リボザイム）ならびにこれらの組合せが包含される。本発明を実施する際に有用なＶＥＧＦ阻害剤は、米国特許第６，５３４，５２４号および同第６，２３５，７６４号に開示されており、両方とも、その全体があらゆる目的に関して援用される。
【００４８】
特に好ましいＶＥＧＦＲ阻害剤には、ＣＰ−５４７，６３２、ＡＧ−１３７３６、ＡＧ−２８２６２、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、ソラフェニブ、Ｍａｃｕｇｅｎおよびこれらの組合せが包含される。
【００４９】
追加のＶＥＧＦＲ阻害剤が、例えば、２００２年１２月１０日発行の米国特許第６，４９２，３８３号、２００１年５月２２日発行の米国特許第６，２３５，７６４号、２００１年１月２３日発行の米国特許第６，１７７，４０１号、２００２年５月２８日発行の米国特許第６，３９５，７３４号、２００３年３月１８日発行の米国特許第６，５３４，５２４号（ＡＧ１３７３６を開示）、１９９８年１１月１０日発行の米国特許第５，８３４，５０４号、２００１年１１月１３日発行の米国特許第６，３１６，４２９号、１９９９年３月１６日発行の米国特許第５，８８３，１１３号、１９９９年３月２３日発行の米国特許第５，８８６，０２０号、１９９８年８月１１日発行の米国特許第５，７９２，７８３号、２００３年１１月２５日発行の米国特許第６，６５３，３０８号、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらは全て、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００５０】
ＰＤＧＦｒ阻害剤には、これらに限られないが、２００１年６月７日公開の国際特許公開ＷＯ０１／４０２１７および２００４年３月１１日公開の国際特許公開ＷＯ２００４／０２０４３１に開示されているものが包含され、これらの内容はその全体が、あらゆる目的のために援用される。
【００５１】
好ましいＰＤＧＦｒ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−６７３，４５１およびＣＰ−８６８，５９６ならびにその薬学的に許容できる塩が包含される。
【００５２】
ＴＩＥ−２阻害剤には、２００２年６月６日公開の国際特許公開ＷＯ０２／０４４１５６、２００３年８月１４日公開のＷＯ０３／０６６６０１、２００３年９月１２日公開のＷＯ０３／０７４５１５、２００３年３月２０日公開のＷＯ０３／０２２８５２および２００１年５月３１日公開のＷＯ０１／３７８３５に記載されているようなＧＷ−６９７４６５Ａを包含するＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのベンゾイミダゾールおよびピリジンが包含される。他のＴＩＥ−２阻害剤には、１９９６年４月１８日公開の国際特許公開ＷＯ０９／６１１２６９に記載されているものなどのＲｅｇｅｎｅｒｏｎの生物学的製剤、ＡｍｇｅｎのＡＭＧ−３８６ならびに国際特許公開ＷＯ０９／９５５３３５、ＷＯ０９／９１７７７０、ＷＯ００／０７５１３９、ＷＯ００／０２７８２２、ＷＯ００／０１７２０３およびＷＯ００／０１７２０２に記載されているＡ−４２２８８５およびＢＳＦ−４６６８９５などのＡｂｂｏｔｔのピロロピリミジンが包含される。
【００５３】
本発明の他のより具体的な実施形態には、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用される抗癌剤は、抗血管形成剤である場合、エンザスタウリン、ミドスタウリン、ペリホシン、スタウロスポリン誘導体（ＲＯ３１８４２５、ＲＯ３１７５４９、ＲＯ３１８８３０またはＲＯ３１８２２０（Ｒｏｃｈｅ）など）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ）およびＵＣＮ−０１（協和発酵）などのタンパク質キナーゼＣβである。
【００５４】
本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用することができる有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、ＣＯＸ−１８９（Ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、Ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＳＣ−５８１２５およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）が包含される。追加的に、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、米国特許出願公開第１０／８０１，４４６号および同第１０／８０１，４２９号に開示されていて、これらの内容はその全体が、あらゆる目的のために援用される。
【００５５】
特に重要な具体的な一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容全体が参照によりあらゆる目的のために援用される米国特許第５，４６６，８２３号に開示されているセレコキシブである。
【００５６】
他の実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容全体が参照によりあらゆる目的のために援用される米国特許第５，５２１，２０７号に開示されているデラコキシブである。
【００５７】
本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用される他の有用な抗血管形成阻害剤には、プロスタグランジン（シクロオキシゲナーゼＩおよびＩＩ）を産生する酵素を非選択的に阻害して、低レベルのプロスタグランジンをもたらすアスピリンおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が包含される。このような薬剤には、これらに限られないが、Ａｐｏｓｙｎ（エキシスリンド）、Ｓａｌｓａｌａｔｅ（Ａｍｉｇｅｓｉｃ）、Ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ（Ｍｏｔｒｉｎ）、Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ（Ｏｒｕｄｉｓ）、Ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ（Ｒｅｌａｆｅｎ）、Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、Ｎａｐｒｏｘｅｎ（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、Ｓｕｌｉｎｄａｃ（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、Ｔｏｌｍｅｔｉｎ（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、Ｅｔｏｄｏｌａｃ（Ｌｏｄｉｎｅ）、Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ（Ｔｏｒａｄｏｌ）、Ｏｘａｐｒｏｚｉｎ（Ｄａｙｐｒｏ）およびこれらの組合せが包含される。
【００５８】
好ましい非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤には、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ヌプリン、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）およびこれらの組合せが包含される。
【００５９】
ＭＭＰ阻害剤には、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ５１８（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａｐｒａｔａｓｔａｔ（Ａｍｇｅｎ）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｎｅｏｖｏｓｔａｔ（ＡＥ−９４１）、ＣＯＬ３（ＣｏｌｌａＧｅｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ドキシサイクリンヒクレート、ＭＰＣ２１３０（Ｍｙｒｉａｄ）およびＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が包含される。
【００６０】
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、アンジオスタチン、アプリジン、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、ＣＯＬ−３、コンブレスタチンＡ−４、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン（ｈａｌｏｆｕｇｉｎｏｎｅ）、Ｐａｎｚｅｍ（２−メトキシエストラジオール）、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモマブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ、スクアラミン、サリドマイド、ウクライン、Ｖｉｔａｘｉｎ（α−ｖ／β−３インテグリン）およびゾレドロン酸が包含される。
【００６１】
他の実施形態では、抗癌剤は、いわゆるシグナル伝達阻害剤である。このような阻害剤には、小分子、抗体およびアンチセンス分子が包含される。シグナル伝達阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤が包含される。このような阻害剤は、抗体または小分子阻害剤であってよい。より具体的には、シグナル伝達阻害剤には、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２、ｐａｎ  ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤およびＷＮＴ経路の阻害剤およびいわゆる多標的キナーゼ阻害剤が包含される。
【００６２】
他の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤には、２００２年２月２７日発行の米国特許第６，１９４，４３８号；２００１年７月１０日発行の米国特許第６，２５８，８２４号；２００３年７月１日発行の米国特許第６，５８６，４４７号；２０００年６月６日発行の米国特許第６，０７１，９３５号；および２０００年１１月２１日発行の米国特許第６，１５０，３７７号に開示および請求されている化合物が包含される。他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤には、ＡＺＤ−３４０９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ（Ｓａｒａｓａｒ）およびＲＰＲ−１１５１３５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）が包含される。前記特許出願および仮特許出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００６３】
他の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ＧＡＲＦ阻害剤である。好ましいＧＡＲＦ阻害剤（グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ阻害剤）には、ＰｆｉｚｅｒのＡＧ−２０３７（ペリトレキソール）およびその薬学的に許容できる塩が包含される。本発明を実施する際に有用なＧＡＲＦ阻害剤は、米国特許第５，６０８，０８２号に開示されており、その全体があらゆる目的のために援用される。
【００６４】
他の実施形態では、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用される抗癌シグナル伝達阻害剤には、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ）、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、ｈＲ３（Ｙｏｒｋ  ＭｅｄｉｃａｌおよびＣｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦｒイムノリポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）およびその組合せなどのＥｒｂＢ−１（ＥＧＦｒ）阻害剤が包含される。
【００６５】
好ましいＥＧＦｒ阻害剤には、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｔａｒｃｅｖａおよびその組合せが包含される。
【００６６】
他の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ＣＰ−７２４，７１４、ＰＦ−２９９８０４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、Ｏｍｎｉｔａｒｇ（２Ｃ４、ペルツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、ＡＥＥ−７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＷ−５７２０１６（ラパチニブ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ（ＨＫＩ−２７２）、ＢＭＳ−５９９６２６、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２  Ｖａｃｃｉｎｅ、ＣｏｒｉｘａおよびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｏｓｉｄｅｍ（ＩＤＭ−１）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２  Ｖａｃｃｉｎｅ、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ二重特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ  ＨＥＲ２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｒａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、三官能二重特異性抗体（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｕｎｉｃｈ）およびｍＡＢ  ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）およびｍＡＢ  ２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）ならびにその組合せなどのｐａｎ  ｅｒｂ受容体阻害剤またはＥｒｂＢ２受容体阻害剤から選択される。
【００６７】
好ましいｅｒｂ選択的抗腫瘍剤には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ＴＡＫ−１６５、ＣＰ−７２４，７１４、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＥＲ３およびその組合せが包含される。
【００６８】
好ましいｐａｎ  ｅｒｂ受容体阻害剤には、ＧＷ５７２０１６、ＰＦ−２９９８０４、ＰｅｌｉｔｉｎｉｂおよびＯｍｎｉｔａｒｇならびにその組合せが包含される。
【００６９】
追加のｅｒｂＢ２阻害剤には、それぞれ、その全体が参照により本明細書に援用されるＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されているものが包含される。本発明で有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤はまた、それぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，４６５，４４９号および同第６，２８４，７６４号ならびに国際出願ＷＯ２００１／９８２７７に記載されている。
【００７０】
スチレン誘導体などの様々な他の化合物もまた、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが判明しており、いくつかのチロシンキナーゼ阻害剤は、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤と同定されている。他のｅｒｂＢ２阻害剤は、欧州特許公開ＥＰ５６６，２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ６０２，８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ６３５，５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ６３５，４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）およびＥＰ５２０，７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）に記載されている。これらの刊行物は、ある種の二環式誘導体、詳細には、チロシンキナーゼ阻害特性から生じる抗癌特性を有するキナゾリン誘導体に関している。また、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）は、異常な細胞増殖を阻害するのに有用なチロシンキナーゼ阻害剤としてのある種のビス−単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に関している。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）およびＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）もまた、同じ目的のために有用なチロシンキナーゼ阻害剤としての置換二環式複素芳香族誘導体に関している。抗癌化合物に関する他の特許出願は、国際特許出願ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日公開）およびＷＯ０１／９８２７７（２００１年１２月１２日公開）であり、これらは全て、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００７１】
他の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤である。本発明で使用することができる具体的なＩＧＦ１Ｒ抗体（ＣＰ−７５１８７１など）には、国際特許出願ＷＯ２００２／０５３５９６に記載されているものが包含され、これはその全体が参照により本明細書に援用される。
【００７２】
他の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＭＥＫ１／２阻害剤ＰＤ３２５９０１、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏｐｈａｒｍａのＭＥＫ阻害剤ＡＲＲＹ−１４２８８６およびその組合せが包含される。
【００７３】
他の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤には、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ゾタロリムス、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、Ｗｙｅｔｈ）、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＡＰ２３６７５、Ａｐ２３８４１、ＴＡＦＡ９３、ラパマイシン（シロリムス）およびその組合せが包含される。
【００７４】
他の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ＶＸ−６８０およびその誘導体（Ｖｅｒｔｅｘ）、Ｒ７６３およびその誘導体（Ｒｉｇｅｌ）ならびにＺＭ４４７４３９およびＡＺＤ１１５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）などのオーロラ２阻害剤またはＸＬ８４４（Ｅｘｉｌｉｘｉｓ）などのチェックポイントキナーゼ１／２阻害剤である。
【００７５】
他の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ＡＰＩ−２、ペリホシンおよびＲＸ−０２０１などのＡｋｔ阻害剤（タンパク質キナーゼＢ）である。
【００７６】
好ましい多標的キナーゼ阻害剤には、米国特許第６，５７３，２９３号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ、ＮＹ、ＵＳＡ）に記載のＳｕｔｅｎｔ（ＳＵ−１１２４８）およびメタンスルホン酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）が包含される。
【００７７】
加えて、他の標的抗癌剤には、ｒａｆ阻害剤のソラフェニブ（ＢＡＹ−４３−９００６、Ｂａｙｅｒ／Ｏｎｙｘ）、ＧＶ−１００２、ＩＳＩＳ−２５０３、ＬＥ−ＡＯＮおよびＧＩ−４０００が包含される。
【００７８】
本発明はまた、本発明の化合物を、ＣＤＫ２阻害剤ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＺＤ−５４３８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ（フラボピリドール、Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＭＳ−３８７，０３２（ＳＮＳ０３２  Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ−１４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（エーザイ）、セリシクリブ（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＢＩＯ１１２（Ｏｎｃ  Ｂｉｏ）、ＵＣＮ−０１（協和発酵）およびＡＴ７５１９（Ａｓｔｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）ならびにＰｆｉｚｅｒの多標的ＣＤＫ阻害剤ＰＤ０３３２９９１およびＡＧ２４３２２などの細胞周期阻害剤と共に使用することに関する。
【００７９】
本発明はまた、本発明の化合物を、トランスジェニックＢリンパ球免疫療法（Ｃｏｓｍｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＧＲＮ１６３Ｌ（Ｇｅｒｏｎ）、ＧＶ１００１（Ｐｈａｒｍｅｘａ）、ＲＯ２５４０２０（およびその誘導体）およびジアザフィロン酸などのテロメラーゼ阻害剤と共に使用することに関する。
【００８０】
生物学的応答調節剤（抗体、免疫療法およびペプチド模擬物質など）は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体生物の防衛機構または生物学的応答を調整して、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤である。
【００８１】
式Ｉの化合物と、場合によって、１種または複数の他の薬剤と共に併用療法で使用することができるインターフェロンおよび数多くの他の免疫増強剤を包含する免疫製剤には、これらに限られないが、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロン、α−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）またはインターフェロンγ−ｎ１、ＰＥＧ  Ｉｎｔｒｏｎ  Ａおよびこれらの組合せが包含される。他の薬剤には、インターロイキン２アゴニスト（アルデスロイキン、ＢＡＹ−５０−４７９８、Ｃｅｐｌｅｎｅ（二塩酸ヒスタミン）、ＥＭＤ−２７３０６３、ＭＶＡ−ＨＰＶ−ＩＬ２、ＨＶＡ−Ｍｕｃ−１−ＩＬ２、インターロイキン２、テセロイキンおよびＶｉｒｕｌｉｚｉｎなど）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ、Ｃａｎｖａｘｉｎ、ＣｅａＶａｃ（ＣＥＡ）、デニロイキン、フィルグラスチム、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（Ｇ１７ＤＴ）、ゲムツズマブオゾガマイシン、Ｇｌｕｔｏｘｉｍ（ＢＡＭ−００２）、ＧＭＫワクチン（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、Ｈｓｐ９０阻害剤（ＳｔｒｅｓｓｇｅｎからのＨｓｐＥ７、ＡＧ−８５８、ＫＯＳ−９５３、ＭＶＪ−１−１およびＳＴＡ−４７８３など）、イミキモド、クレスチン（多糖Ｋ）、レンチナン、Ｍｅｌａｃｉｎｅ（Ｃｏｒｉｘａ）、ＭｅｌＶａｘ（ミツモマブ）、モルグラモスチム、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（ＨＳＰＰＣ−９６）、ＯｎｃｏＶＡＸ（ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬおよびＯｎｃｏＶＡＸ−Ｐｒを包含）、オレゴボマブ、サルグラモスチム、シゾフィラン、タソネルミン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、チマルファシン、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ピシバニール、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、ユベニメックス、ＷＦ−１０（Ｉｍｍｕｎｏｋｉｎｅ）、Ｚ−１００（ＺｅｒｉａからのＡｎｃｅｒ−２０）、Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ（ＲＥＶＩＭＩＤ、Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）、サロミド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）およびその組合せが包含される。
【００８２】
ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強することができる抗癌剤ならびにＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）および米国特許第６，６８２，７３６号に開示されているＣＴＬＡ４化合物などのＣＴＬＡ４を遮断することができる他の薬剤を使用することもできる。本発明で使用することができる追加の具体的なＣＴＬＡ４抗体には、両方とも、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許仮出願第６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）、米国特許第６，６８２，７３６号に記載されているものが包含される。
【００８３】
本発明の他の実施形態では、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用される抗癌剤は、ＣＤ２０アンタゴニストである。本発明で使用することができる具体的なＣＤ２０抗体アンタゴニストには、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）、Ｂｅｘｘａｒ（１３１−Ｉ−トシツモマブ）、Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ（ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ−Ｂ）、ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（ＨｕＭａｘ、Ｇｅｎｍａｂ）、Ｒ１５９４（Ｒｏｃｈｅ  Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＴＲＵ−０１５（Ｔｒｕｂｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＯｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ（ＰＲＯ７０７６９）が包含される。
【００８４】
本発明の他の実施形態では、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用される抗癌剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。本発明で使用することができる具体的なＣＤ４０抗体アンタゴニストには、ＣＰ−８７０８９３、ＣＥ−３５５９３およびその全体が、参照により本明細書に援用される国際特許出願ＷＯ２００３／０４０１７０に記載されているものが包含される。他のＣＤ４０アンタゴニストには、ＩＳＦ−１５４（Ａｄ−ＣＤ１５４、Ｔｒａｇｅｎ）、トラリズマブ、ＣＨＩＲ１２．１２（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＳＧＮ  ４０（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）およびＡＢＩ−７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が包含される。
【００８５】
本発明の他の実施形態では、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用される抗癌剤は、幹細胞成長因子受容体アンタゴニスト（ＨＧＦｒまたはｃ−ＭＥＴ）である。
【００８６】
式Ｉの化合物と組み合わせると有用な免疫抑制剤には、エプラツズマブ、アレムツズマブ、ダクリズマブ、レノグラスチムおよびペントスタチン（ＮｉｐｅｎｔまたはＣｏｆｏｒｉｎ）が包含される。
【００８７】
本発明はまた、式Ｉの化合物を、これらに限られないが、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を包含する抗エストロゲン、ビカルタミド、フィナステリド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−プロピオンアニリド、ビカルタミド）などの抗アンドロゲンおよびその組合せなどのホルモン、抗ホルモン、抗アンドロゲン治療剤と共に使用することに関する。
【００８８】
本発明はまた、本発明の化合物を、これらに限られないが、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、Ａｂａｒｅｌｉｘ（Ｐｒａｅｃｉｓ）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、Ａｔａｍｅｓｔａｎｅ（Ｂｉｏｍｅｄ−７７７）、Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ（Ｘｉｎｌａｙ）、Ｂｏｓｅｎｔａｎ、Ｃａｓｏｄｅｘ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、ゴスレリン（ｇｏｓｒｅｌｉｎ）（Ｚｏｌａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ（酢酸ヒストレリン）、レトロゾール、ロイプロレリン（ＬｕｐｒｏｎまたはＬｅｕｐｌｉｎ、ＴＡＰ／Ａｂｂｏｔｔ／Ｔａｋｅｄａ）、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン、Ｎｏｌｖａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびその組合せを包含するホルモン療法と共に使用することを企図している。
【００８９】
本発明はまた、本発明の化合物を、スベロールアニリドヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｌａｎｉｌｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）（ＳＡＨＡ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ−７７７、ＭＳ−２７５、酪酸ピバロイルオキシメチルおよびＰＸＤ−１０１などの遺伝子サイレンシング剤または遺伝子活性化剤と共に使用することを企図している。
【００９０】
本発明はまた、本発明の化合物を、Ａｄｖｅｘｉｎ（ＩＮＧ  ２０１）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線療法に応答してＴＮＦαを発現する化合物）およびＲＢ９４（Ｂａｙｌｏｒ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）などの遺伝子治療剤と共に使用することを企図している。
【００９１】
本発明はまた、本発明の化合物を、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）などのリボヌクレアーゼと共に使用することを企図している。
【００９２】
本発明はまた、本発明の化合物を、ｂｃｌ−２アンチセンス阻害剤Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ、Ｇｅｎｔａ）などのアンチセンスオリゴヌクレオチドと共に使用することを企図している。
【００９３】
本発明はまた、本発明の化合物をＰＳ−３４１（ＭＬＮ−３４１）およびＶｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）などのプロテオソミクス（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｉｃｓ）と共に使用することを企図している。
【００９４】
本発明はまた、本発明の化合物を、Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ  Ａ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）などの抗血管剤と共に使用することを企図している。
【００９５】
本発明はまた、本発明の化合物を、ＤＮＡ結合剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤および微小管阻害剤を包含する慣用の細胞毒剤と共に使用することを企図している。
【００９６】
本発明の組合せ実施形態で有用なトポイソメラーゼＩ阻害剤には、９−アミノカンプトテシン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ギマテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ルルトテカン、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８、トポテカンおよびその組合せが包含される。
【００９７】
カンプトテシン誘導体は、本発明の組合せ実施形態で特に重要であり、これには、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカンおよびこれらの組合せが包含される。
【００９８】
特に好ましいトポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）である。
【００９９】
本発明の組合せ実施形態で有用なトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド、アムルビシン、アンナマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピキサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド、バルルビシンおよびＺｉｎｅｃａｒｄ（デキスラゾキサン）が包含される。
【０１００】
特に好ましいトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシンおよびエトポシドが包含される。
【０１０１】
式Ｉの化合物と、場合によって１種または複数の他の薬剤と共に併用療法で使用することができるアルキル化剤には、これらに限られないが、ナイトロジェンマスタードＮ−酸化物、シクロホスファミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン、マフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサトロン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパおよびシスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシンまたはサトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）などの白金配位アルキル化化合物ならびにこれらの組合せが包含される。
【０１０２】
特に好ましいアルキル化剤には、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン）が包含される。
【０１０３】
式Ｉの化合物と、場合によって１種または複数の他の薬剤と共に併用療法で使用することができる代謝拮抗剤には、これらに限られないが、ジヒドロフォレートレダクターゼ阻害剤（メトトレキセートおよびＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレセート）など）、プリンアンタゴニスト（６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビンおよびラルチトレキセドなど）、ピリミジンアンタゴニスト（５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、Ａｌｉｍｔａ（プレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｔｅｇａｆｕｒ（ＵＦＴ  ＯｒｚｅｌまたはＵｆｏｒａｌならびにテガフル、ギメスタットおよびオトスタット（ｏｔｏｓｔａｔ）のＴＳ−１組合せを包含）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスフェート、ホスフェートステアレート、持続放出およびリポソーム形態を包含）、エノシタビン、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビンおよびエチニルシチジン）ならびにエフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキセド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、トリアピン、トリメトレキセートまたは例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の１種などの他の代謝拮抗剤ならびにその組合せが包含される。
【０１０４】
他の実施形態では、抗癌剤は、ＡＧ−０１４６９９、ＡＢＴ−４７２、ＩＮＯ−１００１、ＫＵ−０６８７およびＧＰＩ１８１８０などのポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤である。
【０１０５】
式Ｉの化合物と、場合によって１種または複数の他の薬剤と共に併用療法で使用することができる微小管阻害剤には、これらに限られないが、ＡＢＩ−００７、Ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ、Ｂａｔａｂｕｌｉｎ、ＣＰＨ−８２、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ジスコデルモリド（ＸＡＡ−２９６）、ＶｉｎｆｕｎｉｎｅおよびＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が包含される。
【０１０６】
式Ｉの化合物と、場合によって１種または複数の他の薬剤と共に併用療法で使用することができる抗生物質には、これらに限られないが、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルジノスタチン（Ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ペプロマイシンおよびその組合せなどのインターカレーション抗生物質が包含される。
【０１０７】
式Ｉの化合物と、場合によって１種または複数の他の薬剤と共に併用療法で使用することができる植物由来抗腫瘍物質（スピンドル阻害剤としても知られている）には、これらに限られないが、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、Ｏｒｔａｔａｘｅｌ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ、ＤＨＡ／パクリタキセル結合体を包含）およびこれらの組合せが包含される。
【０１０８】
白金配位化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ（ＪＭ−２１６）およびこれらの組合せが包含される。
【０１０９】
特に好ましい細胞毒剤には、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅおよびその組合せが包含される。
【０１１０】
他の抗腫瘍剤には、アリトレチノイン、ｌ−アスパラギナーゼ、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、カルシトリオール（ビタミンＤ誘導体）、Ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ（Ｔｅｌｃｙｔａ、ＴＬＫ−２８６）、Ｃｏｔａｒａ（１３１Ｉ  ｃｈＴＮＴ  １／ｂ）、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、エキシスリンド、イバンドロン酸、Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）、ペガスパルガーゼ、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ベキサロテン）、タザロトン（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）（ビタミンＡ誘導体）、Ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ（ＤＰＰＥ）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ、トレチノイン、Ｔｒｉｚａｏｎｅ（チラパザミン）、Ｘｃｙｔｒｉｎ（モテキサフィンガドリニウム）およびＸｙｏｔａｘ（ポリグルタメートパクリタキセル）およびその組合せが包含される。
【０１１１】
本発明の他の実施形態では、スタチンを、式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用することができる。スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＬｏｖｏｓｔａｔｉｎおよびＮｉａｃｉｎ（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、その誘導体および組合せからなる群から選択することができる。
【０１１２】
好ましい実施形態では、スタチンは、ＡｔｏｖｏｒｓｔａｔｉｎおよびＬｏｖａｓｔａｔｉｎ、その誘導体および組合せからなる群から選択される。
【０１１３】
抗腫瘍剤として有用な他の薬剤には、Ｃａｄｕｅｔ、Ｌｉｐｉｔｏｒおよびトルセトラピブが包含される。
【０１１４】
特に重要な本発明の他の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおいて乳癌を治療する方法に関し、これは、前記ヒトに、ある量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物および多形体を包含）をトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）およびアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）からなる群から選択される１種または複数（好ましくは、１から３種）の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１１５】
特に重要な本発明の他の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおいて結腸直腸癌を治療する方法に関し、これは、前記ヒトに、ある量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物および多形体を包含）をカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、プレメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１４８４３、ＰＤ−３２５９０１、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ、Ｇｌｅｅｖｅｃ、ＢＭＳ１８４４７６、ＣＣＩ７７９、ＩＳＩＳ２５０３、ＯＮＹＸ０１５およびＦｌａｖｏｐｙｒｉｄｏｌからなる群から選択される１種または複数（好ましくは、１から３種）の抗癌剤と組み合わせて投与することを含み、ここで、式Ｉの化合物の量は、組合せ抗癌剤の量と共に、結腸直腸癌を治療する際に有効である。
【０１１６】
特に重要な本発明の他の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおいて腎細胞癌を治療する方法に関し、これは、前記ヒトに、ある量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物および多形体を包含）を、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、インターフェロンα、インターロイキン−２、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、サリドマイド、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、ＬａｐａｔｉｎｉｂおよびＧｌｅｅｖｅｃからなる群から選択される１種または複数（好ましくは、１から３種）の抗癌剤と組み合わせて投与することを含み、ここで、式Ｉの化合物の量は、組合せ抗癌剤の量と共に、腎細胞癌を治療する際に有効である。
【０１１７】
特に重要な本発明の他の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおいて黒色腫を治療する方法に関し、これは、前記ヒトに、ある量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物および多形体を包含）を、インターフェロンα、インターロイキン−２、テモゾロミド、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、ＤＴＩＣ、ＰＤ−３２５９０１、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、サリドマイド、ソラファニブ、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＣｐＧ−７９０９、ＡＧ−１３７３６、Ｉｒｅｓｓａ、ＬａｐａｔｉｎｉｂおよびＧｌｅｅｖｅｃからなる群から選択される１種または複数（好ましくは、１から３種）の抗癌剤と組み合わせて投与することを含み、ここで、式Ｉの化合物の量は、組合せ抗癌剤の量と共に、黒色腫を治療する際に有効である。
【０１１８】
特に重要な本発明の他の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおいて肺癌を治療する方法に関し、これは、前記ヒトに、ある量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物および多形体を包含）を、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、プレメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ）、Ｔａｒｃｅｖａ、ＩｒｅｓｓａおよびＰａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）からなる群から選択される１種または複数（好ましくは、１から３種）の抗癌剤と組み合わせて投与することを含み、ここで、式Ｉの化合物の量は、組合せ抗癌剤の量と共に、肺癌を治療する際に有効である。
【０１１９】
好ましい一実施形態では、放射線を、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用することができる。放射線は様々な方法で施与することができる。例えば、放射線は実際には、電磁的または粒子的であってよい。本発明の実施で有用な電磁的放射線には、これらに限られないが、Ｘ線およびガンマ線が包含される。好ましい実施形態では、超高圧Ｘ線（ｘ線＞＝４ＭｅＶ）を、本発明の実施で使用することができる。本発明を実施する際に有用な粒子放射線には、これらに限られないが、電子ビーム、陽子ビーム、中性子ビーム、アルファ粒子およびπ中間子が包含される。慣用の放射線治療装置および方法を使用して、手術中および定位法により放射線を送達することができる。本発明の実施で使用するために適した放射線治療に関する追加的な検討は、Ｓｔｅｖｅｎ  Ａ．Ｌｅｉｂｅｌら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９８年）（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ出版）、特に１３および１４章に見いだすことができる。また、放射線をターゲット送達などの他の方法により、例えば、放射性「種」により、またはターゲット放射性結合体の全身送達により送達することもできる。Ｊ．Ｐａｄａｗｅｒら、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｒａｄｉｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ  ｉｎ  Ｍｏｕｓｅ  Ｃ３ＨＢＡ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  ｗｉｔｈ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ  ｉｎ  ａｎ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｂｉｏａｓｓａｙ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．７：３４７〜３５７（１９８１年）。他の放射線送達法を、本発明を実施する際に使用することもできる。
【０１２０】
所望の治療体積に送達される放射線の量は、様々であってよい。好ましい実施形態では、癌を停止または退行させるために有効な量で放射線を、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と組み合わせて施与することができる。
【０１２１】
より好ましい実施形態では、少なくとも約１グレイ（Ｇｙ）フラクションで、１日おきに少なくとも１回治療体積に放射線を施与し、いっそうより好ましくは、少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）フラクションで少なくとも１日１回、治療体積に放射線を施与し、なおいっそうより好ましくは、少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）フラクションで少なくとも１日１回、治療体積に１週当たり連続する５日間、放射線を施与する。
【０１２２】
より好ましい実施形態では、放射線を、１日おきに３Ｇｙフラクションで、１週当たり３回、治療体積に施与する。
【０１２３】
まだ他のより好ましい実施形態では、全部で少なくとも約２０Ｇｙ、いっそうより好ましくは少なくとも約３０Ｇｙ、最も好ましくは少なくとも約６０Ｇｙの放射線を、それを必要とする受容者に施与する。
【０１２４】
本発明のより好ましい一実施形態では、１４ＧＹ放射線を施与する。
【０１２５】
本発明の他のより好ましい実施形態では、１０ＧＹ放射線を施与する。
【０１２６】
本発明の他のより好ましい実施形態では、７ＧＹ放射線を施与する。
【０１２７】
最も好ましい実施形態では、受容者が転移癌に関して治療されている場合には、放射線を受容者の脳全体に施与する。
【０１２８】
さらに、本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種または複数の支持的ケア製品、例えば、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄまたはその組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。
【０１２９】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける自己免疫疾患（関節リウマチ、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎および脈管炎など）、急性および慢性炎症状態（変形性関節症、肝臓線維症、成人性呼吸窮迫症候群、新生児呼吸窮迫症候群、虚血性再灌流障害および糸球体腎炎など）、慢性疼痛状態（神経障害性疼痛など）、アレルギー状態（喘息およびアトピー性皮膚炎など）、慢性閉塞性肺疾患、炎症を随伴する感染（ウイルス性炎症（インフルエンザおよび肝炎を包む）およびＧｕｉｌｌｉａｎ−Ｂａｒｒｅ症候群など）、慢性気管支炎、異種移植、移植組織拒絶（慢性および急性）、臓器移植拒絶（慢性および急性）、アテローム硬化症、再狭窄（これらに限られないが、バルーンおよび／またはステント挿入後の再狭窄を包含）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ハンセン病および結核を包む）、強皮症、潰瘍性大腸炎、クローン病およびアルツハイマー疾患からなる群から選択される疾患または状態を治療するための方法に関し、これは、前記哺乳動物に、疾患または状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩（前記式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物および多形体を包む）を投与することを含む。
【０１３０】
本方法の一実施形態では、疾患または状態は、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデスおよび変形性関節症からなる群から選択される。
【０１３１】
本方法の他のより具体的な実施形態では、疾患または状態は、関節リウマチおよび変形性関節症からなる群から選択される。
【０１３２】
この方法の他の実施形態では、疾患または状態は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性呼吸窮迫症候群、アテローム硬化症、多発性硬化症および強皮症からなる群から選択される。
【０１３３】
本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物を調製する方法であり、
【０１３４】
【化８】
2011503046.tif 000010
これは、式ＩＩの化合物を加水分解するステップを含む
【０１３５】
【化９】
2011503046.tif 000011
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである］。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「アルキル」との用語は、直鎖または分枝鎖（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第２級ブチル、第３級−ブチル）であってよく、また、示されている数の炭素原子を有する環式（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）であってよい。好ましいアルキルには、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、最も好ましくは、メチルが包含される。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、「異常な細胞増殖」は、別段に示されていない限り、正常な調節機構から逸脱（例えば、接触阻害の喪失）している細胞増殖を指す。これには、（１）突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性が生じている他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；および（４）受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍の異常な増殖が包含される。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、「治療する」との用語は、別段に示されていない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の１種または複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害するか、予防することを意味している。本明細書で使用される場合、「治療」との用語は、別段に示されていない限り、「治療する」で直前で定義された通りの治療することの作用を指す。
【発明を実施するための形態】
【０１３９】
本発明の化合物は、当業者に熟知されている合成方法に従って容易に調製される。チャートＲおよびＳは、本発明の化合物を調製するための一般的な合成シークエンスを説明している。
【０１４０】
【化１０】
2011503046.tif 000012
チャートＲに示されている通り、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（ＣＡＳ番号４５７９１−３６−４、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（３０５０  Ｓｐｒｕｃｅ  Ｓｔ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ  ６３１０３  ＵＳＡ）が市販）（Ｒ−０）を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用して保護して、式Ｒ−１のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。反応を、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはジクロロメタン、好ましくは、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で実施することができる。反応を典型的には、２２℃以下、好ましくは、２２℃で行う。追加の条件は、当業者に知られていて、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃで見つけることができる。
【０１４１】
式Ｒ−１のカルバメートを、シアン化亜鉛およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）で処理して、式Ｒ−２のシアノ化合物を得た。反応は、適切な有機金属触媒および適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、２２℃以上の温度で行うことができる。適切な有機金属触媒には、これらに限られないが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）が包含され、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）が好ましい。触媒のために様々な適切なリガンドを使用することが、前記の変換に有効に影響を及ぼすために必要なことがある。適切な溶媒には、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリジノンおよびジメチルホルムアミド、好ましくは、ジメチルホルムアミドが包含される。ニトリルは、当業者によく知られている方法により調製することができる（Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．参照）。
【０１４２】
式Ｒ−２のニトリルとヒドロキシルアミン水溶液との反応により、式Ｒ−３のアミンが得られた。反応は、適切な溶媒または溶媒の混合物中で行うことができる。反応を２２℃以上で実施する。反応は、マイクロ波中、大気圧以上で行うことができる。適切な溶媒には、メタノール、イソプロパノールおよびエタノール、好ましくは、エタノールが包含される。別法では、反応を、塩酸ヒドロキシルアミンおよび適切な塩基を用いて、適切な溶媒または溶媒の混合物の存在下に行うことができる。適切な塩基には、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは、重炭酸ナトリウムが包含される。適切な溶媒には、メタノール、エタノールまたはジメチルホルムアミド、好ましくは、ジメチルホルムアミドが包含される。反応を２２℃以上で実施する。
【０１４３】
式Ｒ−３のアミンを塩化４−イソブチルベンゾイルと反応させ、環化させると、式Ｒ−４のオキサジアゾール化合物が得られた。この酸塩化物は、当業者に知られている方法により調製する（Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．参照）。アシル化反応を典型的には、塩基および適切な溶媒または溶媒の混合物の存在下に実施する。適切な塩基には、ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが包含される。適切な溶媒には、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが包含される。アシル化反応のための温度は、２２℃以上、好ましくは、２２℃であってよい。環化／脱水反応を典型的には、適切な塩基および溶媒（例えば、ピリジン）を使用して２２℃以上で実施すると、１，２，４−オキサジアゾールが得られる。反応は、マイクロ波中、大気圧以上で行うことができる。１，２，４−オキサジアゾールを調製するための追加の方法が、本発明に適している可能性があり、当業者に知られていて、文献中で概説されている（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  ６、Ｐｏｔｔｓ、Ｋ．Ｔ．、Ｅｄｉｔｏｒ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８４年参照）。
【０１４４】
式Ｒ−４のカルバメート化合物をトリフルオロ酢酸で脱保護すると、式Ｒ−５のアミンが得られる。反応を典型的には、適切な有機補助溶媒または溶媒の混合物の存在下に実施する。適切な溶媒には、１，２−ジクロロエタンおよびジクロロメタン、好ましくは、ジクロロメタンが包含される。反応のための温度は、０℃から２２℃の範囲、好ましくは、２２℃である。この変換のための追加的な条件は、当業者に知られていて、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に見ることができる。
【０１４５】
式Ｒ−５のアミンを、３−オキソシクロブタンカルボキシレートの様々なエステル（式中、Ｒ’には、これらに限られないが、メチル、エチルおよびｔ−ブチルが包含される）で還元アミノ化すると、式Ｒ−６の異性体エステルが得られた。環元アミノ化は典型的には、適切な還元剤を用いて、適切な溶媒または溶媒の混合物の存在下に、約−４０℃から約５０℃、好ましくは２２℃の温度で実施する。適切な還元剤には、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよびホウ水素化ナトリウムが包含される。トリアセトキシホウ水素化ナトリウムが好ましい。適切な溶媒には、場合によってそれぞれ酢酸またはトリエチルアミンなどの酸または塩基の存在下のメタノール、エタノール、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよびその混合物が包含される。３−オキソシクロブタンカルボキシレートのエステルは、当業者によく知られている方法により調製することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８年、５３、３８４１〜３８４３参照）。
【０１４６】
式Ｒ−６の異性体エステルをクロマトグラフィーまたは再結晶化技術などの当業者によく知られている方法により分離すると、式Ｒ−７およびＲ−８の個々の立体異性体を得ることができる。加えて、本発明の異性体化合物および関連前駆体は、超臨界液体クロマトグラフィー（典型的には、超臨界二酸化炭素）を使用して不斉樹脂上で、アルコール、典型的にはエタノール０から５０体積％および超臨界二酸化炭素からなる移動相を用いて、異性体濃縮された形態で得ることができる。生成物含有画分を濃縮することにより、異性体濃縮された物質が得られる。
【０１４７】
式Ｒ−７およびＲ−８のエステルの加水分解を典型的には、酸性または塩基性条件を使用して、場合によって、適切な有機補助溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはジオキサンの存在下に実施する。適切な酸には、塩酸またはトリフルオロ酢酸が包含される。適切な塩基には、水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウム水溶液が包含される。加水分解のための温度は、０℃から１２０℃の範囲、より好ましくは、約２２℃であってよい。したがって、式Ｒ−７のエステル（例えば、メチルまたはエチル）を塩基性条件下に加水分解させると、式Ｒ−９の酸を得ることができる。同様の方法で、式Ｒ−８の低級アルキルエステルを式Ｒ−１０の酸に変換することができる。式Ｒ−７およびＲ−８のｔ−ブチルエステルでは、酸性条件下での除去により、それぞれ式Ｒ−９およびＲ−１０の酸が得られる。
【０１４８】
【化１１】
2011503046.tif 000013
チャートＳに示されている通り、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（３０５０  Ｓｐｒｕｃｅ  Ｓｔ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ  ６３１０３  ＵＳＡ）から市販されている４−シアノアセトフェノン（Ｓ−０）を、エチレングリコールを使用してそのエチレンケタールＳ−１として保護した。ケタール形成を典型的には、酸性条件を使用して、適切な有機補助溶媒の存在下に、２２℃以上で実施する。適切な酸触媒には、パラ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムパラ−トルエンスルホネートおよび三フッ化ホウ素エーテラート、好ましくは、三フッ化ホウ素エーテラートが包含される。適切な溶媒には、ベンゼンおよびトルエン、好ましくは、トルエンが包含される。この変換のための追加的な条件は、当業者に知られていて、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに見ることができる。
【０１４９】
式Ｓ−１のケタール化合物をヒドロキシルアミンと反応させると、式Ｓ−２のヒドロキシルアミジン化合物が得られた。反応を、塩酸ヒドロキシルアミンおよび適切な塩基を用いて、適切な溶媒または溶媒の混合物の存在下に行うことができる。適切な塩基には、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウムまたはカリウム、好ましくは、水酸化カリウムが包含される。適切な溶媒には、エタノール、メタノールまたはジメチルホルムアミド、好ましくは、メタノールが包含される。反応を２２℃以上で実施する。変換のための追加的な条件は、上記されている。
【０１５０】
式Ｓ−２のヒドロキシルアミンを４−イソブチル安息香酸と反応させると、式Ｓ−３のオキサジアゾール化合物が得られた。式Ｓ−３のオキサジアゾールは、式Ｓ−２のアミンを必要な酸とカップリング反応させ、続いて、高温で環化／脱水することによる２ステップ手順で調製することができる。カップリング反応を典型的には、適切なカップリング剤を使用して、適切な溶媒または溶媒の混合物の存在下に実施する。適切なカップリング剤には、１，１’−カルボニルジイミジゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび１−（ヒドロキシル）ベンゾトラゾール、好ましくは、１，１’−カルボニルジイミジゾールが包含される。適切な溶媒には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンが包含される。カップリング反応のための温度は、２２℃以上、好ましくは２２℃であってよい。脱水反応を典型的には、２２℃以上、好ましくは、５０℃より高く１１０℃までで実施すると、１，２，４−オキサジアゾールが得られる。この変換のための追加の条件は、上記されている。
【０１５１】
塩酸水溶液を用いて式Ｓ−３の化合物からエチレンケタール保護基を除去すると、式Ｓ−４のアセトフェノンが得られた。この変換を典型的には、水性酸性条件を使用して、場合によって、適切な有機補助溶媒の存在下に、２２℃以上で実施する。適切な酸触媒には、パラ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムパラ−トルエンスルホネートおよび塩酸、好ましくは、塩酸が包含される。適切な有機補助溶媒には、アセトン、テトラヒドロフランおよびメタノールが包含される。この変換のための追加的な条件は、当業者によく知られていて、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に見ることができる。
【０１５２】
式Ｓ−４のアセトフェノンを、様々な３−アミノシクロブタンカルボキシレートエステル（式中、Ｒには、これらに限られないが、メチル、エチルおよびｔ−ブチルが包含される）で還元アミノ化すると、式Ｓ−５のアミンの異性体混合物が生じた。この変換は、チタン試薬、好ましくは、チタンエトキシドおよびテトラヒドロフランなどの有機溶媒を使用し、続いて、ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を加えることにより実施することができる。反応は、２２℃付近で行うことができる。追加の還元アミノ化条件は、上記されている。３−アミノシクロブタンカルボキシレートエステルを上記の対応するケトンおよびベンジルアミンから、当業者に知られている方法を使用して調製する。次いで、水素化条件下に水素ガスおよび炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）２）または炭素上の白金（Ｐｔ／Ｃ）などの触媒を使用して、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの適切な溶媒中、大気圧以上、約１０℃から約６０℃、好ましくは２２℃の温度で、ベンジル基を除去する。異性体３−アミノシクロブタンカルボキシレートエステルを、クロマトグラフィーまたは再結晶化技術などの当業者によく知られている方法により分離することができる。
【０１５３】
式Ｓ−５の異性体混合物を分離して、式Ｓ−６およびＳ−７の鏡像異性体濃縮されたエステルを単離させた。不斉樹脂カラムで超臨界液体クロマトグラフィーを使用する異性体混合物の分離は、上記されている。
【０１５４】
式Ｓ−６またはＳ−７のエステル（例えば、メチルまたはエチル）を塩基性条件下に加水分解すると、式Ｓ−８およびＳ−９の酸を得ることができる。式Ｓ−６およびＳ−７のｔ−ブチルエステルでは、酸性条件下での除去により、それぞれ式Ｓ−８およびＳ−９の酸が得られる。加水分解反応のための条件は、上記の通りである。
【０１５５】
式Ｉの立体異性体およびその１種または複数の混合物全てが、本発明の範囲内に包含される。また、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンまたはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが包含される。
【０１５６】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【０１５７】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が包含される。
【０１５８】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式Ｉの化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な１種または複数の鏡像異性体に変換することもできる。
【０１５９】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０から５０体積％、典型的には２から２０体積％およびアルキルアミン０から５体積％、典型的にはジエチルアミン０．１体積％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
【０１６０】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第一のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する結晶の１種の均一な形態が生じる前記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第二のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または複合体である。
【０１６１】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が、同一の物理的特性を有する一方で、これらは、真のラセミ化合物に対して異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）参照。
【０１６２】
元々塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成し得る。このような塩は、動物に投与するために薬学的に許容できなければならないが、式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として初めは単離し、次いで、アルカリ試薬での処理により、この塩を遊離塩基化合物に再び単純に変換し、続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には往々にして望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。また、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、遊離塩基の有機溶媒溶液から、所望の酸塩を沈殿させることができる。
【０１６３】
元々酸性である式Ｉの化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成し得る。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が包含される。これらの塩は全て、慣用の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンに由来するものが包含される。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで好ましくは減圧下に蒸発させることにより容易に調製することができる。別法ではまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同様の方法で、生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合でも、化学量論的量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を保証する。
【０１６４】
本発明の化合物は、血管形成／脈管形成、発癌性および癌原性シグナル伝達ならびに細胞周期調節に関与しているＳ１Ｐ１受容体の調節剤である。それ自体で、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝臓癌、肉腫、神経膠芽細胞腫、頭部および頚部の悪性および良性腫瘍などの様々なヒト過剰増殖性障害ならびに良性前立腺肥大（例えば、ＢＰＨ）などの他の過形成状態を予防および治療する際に有用である。加えて、本発明の化合物は、一連の白血病およびリンパ球系悪性疾患に対して活性を持ち得ることが期待される。
【０１６５】
さらに、本発明の化合物は、自己免疫疾患および炎症などの疾患または状態において、例えば、疼痛および頭痛の治療において鎮痛薬としての、または熱を治療するための解熱剤としての活性を有し、これらに限られないが、関節リウマチ、脊椎関節症、通風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸疾患性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎および化膿性関節炎を包含する関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎、脈管炎、急性および慢性炎症状態、変形性関節症、成人型呼吸窮迫症候群、新生児呼吸窮迫症候群、虚血性再灌流障害、糸球体腎炎、アレルギー状態、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症を随伴する感染、ウイルス性炎症、インフルエンザ、肝炎、Ｇｕｉｌｌｉａｎ−Ｂａｒｒｅ症候群、慢性気管支炎、異種移植、移植組織拒絶（慢性および急性）、臓器移植拒絶（慢性および急性）、アテローム硬化症、再狭窄、肉芽腫性疾患、サルコイドーシス、ハンセン病、強皮症、潰瘍性大腸炎、クローン病およびアルツハイマー病を治療するために有用であると期待される。
【０１６６】
さらに、本発明は、本発明の化合物により媒介され得るＳ１Ｐ１受容体を必要とし得るアレルギー／呼吸、心臓血管、糖尿病、内分泌治療、虚弱、肥満、神経変性、皮膚科、疼痛管理、泌尿器科および性的健康に関連する状態または疾患において治療的有用性を有し得る。
【０１６７】
上記の様々な障害、疾患または状態に関する本発明の化合物の活性は、下記のアッセイのうちの１つまたは複数に従って決定することができる。
【０１６８】
加えて、本発明の化合物を、ＧＴＰγ３５Ｓ法により、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーメンバー間での活性の違いに関して評価することができる。
【０１６９】
Ｓ１ＰとＳ１Ｐ１受容体との結合を阻害する際の式ＩおよびＩａの化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を、下記の手順により決定することができる。
【０１７０】
Ｓ１ＰとＳ１Ｐ１受容体との結合を阻害する際の式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を、下記の手順により決定することができる。
【０１７１】
細胞トランスフェクションおよびクローン選択：
Ｓ１Ｐ１〜５を発現するＨＥＫ２９３またはＣＨＯ細胞を、約０．５×１０５細胞／ウェルで調製する。細胞を、増殖培地（ＯｐｔｉＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）２ｍｌ中の６ウェルプレートの各ウェルに播種する。２マイクログラムの受容体プラスミドＤＮＡをＯｐｔｉＭＥＭ２００μｌに混合し、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ（２０００−９、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）６μｌと合わせる。混合物を、各ウェル中の細胞を覆う増殖培地２ｍｌに滴加する。細胞を室温で８〜１８時間トランスフェクションさせる。ＯｐｔｉＭＥＭトランスフェクション培地を、新鮮な血清含有培地２ｍｌに代え、４８時間インキュベーションする。細胞を、Ｇ４１８  ０．８ｍｇ／ｍｌを含有する選択培地（ＯｐｔｉＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、１０ｃｍシャーレ中で１：１０に希釈する。コロニーを形成させ（約１〜２週間）、各シャーレからの１２コロニーを、クローニングディスクを用いて独立に採取し、２４ウェルプレートに播種する。
【０１７２】
放射リガンド結合アッセイ：
ＣＨＯ−Ｓ１Ｐ１〜５またはＨＥＫ−Ｓ１Ｐ１〜５をトランスフェクションされた細胞からの細胞膜を、２５ｍＭのトリス、５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＥＧＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ、ＥＤＴＡ−Ｆｒｅｅ（Ｒｏｃｈｅ  ＃１８７３５８０）を含有する氷冷溶液中で細胞を均質化することにより調製する。細胞を、ダンス型均質化および２００００×ｇ、４℃で２０分間の遠心分離により溶解させる。膜ペレットを同じ緩衝液に再懸濁させ、再び、２００００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離する。最終膜ペレットを２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２に再懸濁させる。タンパク質濃度を、Ｍｉｃｒｏ  ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ  ＃２３２３５）を使用して決定する。
【０１７３】
ＤＭＳＯ中での試験化合物の連続希釈を、９６ウェルポリプロピレンプレート中で調製する。ＦＸロボットを使用して、１：５０中間希釈を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２、４ｍｇ／ｍｌの脂肪酸不含のＢＳＡ）に対して行う。この中間希釈を１：１０でさらに希釈して、最終アッセイ反応物にする。反応物中の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％である。最終反応物は、５０ｐＭの３３Ｐ−Ｓ１Ｐ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｏｒｄｅｒ）および細胞膜２．５μｇを含有する。反応物を室温で３０分間インキュベーションし、ＧＦ／Ｂ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃６００５１７７）で濾過することにより停止し、５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ７．４、０．０２５％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する洗浄緩衝液で４回洗浄する。フィルタープレートを５０℃の炉中で約２０分間乾燥させる。バックシールをフィルタープレートに接着させ、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液４０μｌを加える（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃６０１３６２１）。フィルタープレートをシーリングし、室温で３０分間振盪させ、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でカウントする。
【０１７４】
ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイ
ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイを使用して、化合物で媒介されるＳ１Ｐ受容体アゴニズムまたはアンタゴニズムを評価することができる。細胞膜を、Ｓ１Ｐ受容体をトランスフェクションされたＣＨＯ細胞から上記の通り調製する。ＤＭＳＯ中での試験化合物の連続希釈を、９６ウェルポリプロピレンプレート中で調製する。ＦＸロボットを使用して、１：５０中間希釈を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２％の脂肪酸不含のＢＳＡおよび１０μＭのＧＤＰ）に対して行う。この中間希釈を１：１０でさらに希釈して、最終アッセイ反応物にする。反応物中の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％である。試験化合物４０μｌを［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＮＥＧ０３０Ｈ（１２５０Ｃｉ／ミリモル））２０μｌおよび膜ホモジネート１４０μｌ（５μｇ／ウェル）と共にポリプロピレン９６−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３３６５）中でインキュベーションする。アゴニストのＥＣ８０濃度を含有する膜インキュベーションに加えられた化合物の連続希釈を加えることにより、アンタゴニズムを評価することができる。
【０１７５】
室温での６０分間のインキュベーションの後に、反応物を、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用してＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ−９６フィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃６００５１７７）で真空濾過することにより収集する。フィルターを氷冷５０ｍＭのトリス  ｐＨ７．４、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＥＧＴＡで４回洗浄し、５０℃で少なくとも３０分間乾燥させる。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃６０１３６２１）４０ｉｌを各ウェルに加え、プレートをＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用してカウントする。
【０１７６】
ＥＲＫリン酸化アッセイ
また、ＥＲＫのリン酸化を使用して、化合物で媒介されるＳ１Ｐ受容体アゴニズムまたはアンタゴニズムを測定することができる。
【０１７７】
細胞培養
細胞を凍結アリコット（液体窒素中に貯蔵された１Ｅ＋０７細胞／バイアル）から、増殖培地。（Ｆ１２Ｋ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ−Ｋａｉｇｈｎ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ（カタログ＃２１１２７−０２２）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）から購入した１％ペニシリン−ストレプトマイシン（カタログ＃１５１４０−１２２）およびＳＡＦＣ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）から購入した１０％ウシ胎児血清（カタログ＃１２１０３Ｃ））２５ｍｌに分取するが、これは、適切な選択抗生物質を含有していた：Ｓ１Ｐ１−ＣＨＯクローンＣ１２細胞では＝１０μｇ／ｍｌのプロマイシン（カタログ＃Ｐ９６２０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｓ１Ｐ３−ＣＨＯ細胞では＝４００μｇ／ｍｌのゲネチシン（カタログ＃１０１３１−０２７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ）およびＳ１Ｐ４−ＣＨＯ細胞では＝５００μｇ／ｍｌのゲネチシン。ＣＨＯ−Ｋ１細胞（親細胞系）を、補足的選択抗生物質を含まない増殖培地に分散させる。血球計数器を使用して細胞をカウントし、体積を１０００００細胞／ｍｌに調節する。細胞を３８４−ウェル組織培養プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  カタログ＃３５３９６２）に４０μｌ／ウェル（４０００細胞／ウェル）で播種し、プレートを給湿インキュベーター中、５％ＣＯ２下、３７℃で一晩インキュベーションする。次いで、吸引により増殖培地を除去し、アッセイ培地（０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを含有するＦ１２Ｋ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ−Ｋａｉｇｈｎ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ（カタログ＃００９０４８−４６−８、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））４５μｌで一度洗浄することにより、細胞を血清不足にさせる。プレートを、４５μｌ／ウェルのアッセイ培地中、給湿インキュベーター中、５％ＣＯ２下に３７℃で一晩培養する。
【０１７８】
細胞の化合物処理
全ての化合物を１００％ＤＭＳＯに可溶性にし、０．５μｌを、３８４ウェルポリプロピレンプレートにスポットする。化合物をアッセイ培地５０μｌで希釈して、１％の最終ＤＭＳＯ濃度を得る。Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｍｕｌｔｉｍｅｋワークステーションを使用して、化合物５μｌを細胞４５μｌに加える。次いで、細胞プレートを３７℃で５分間インキュベーションする。次いで、プレートを素早くスナップ反転させ、ペーパータオルでプレートの上部を短時間吸い取ることにより、培地を除去する。次いで、Ｔｉｔｅｒｔｅｋ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐディスペンサーを使用して、１ウェル当たり１×Ｌｙｓｉｓ緩衝液（ＴＧＲ  Ｓｕｒｅｆｉｒｅ  ＥＲＫ１  ３８４  Ｋｉｔ  カタログ＃ＴＧＲＥＳ５０Ｋ）４０μｌを加える。室温で１０分間撹拌した後に、プレートを密封し、溶解産物のｐＥＲＫ分析まで、−８０℃で貯蔵する。
【０１７９】
ｐＥＲＫ  １／２  Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎアッセイ
細胞溶解産物を４℃で解凍し、プレートを４℃、１０００ｒｐｍでＢｅｃｋｍａｎテーブルトップ遠心分離器で５分間回転させる。溶解産物２０μｌを各ウェルから除去し、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｍｕｌｔｉｍｅｋワークステーションを使用してＣｏｓｔａｒポリプロピレン３８４ウェルプレートに加える。Ｓｕｒｅｆｉｒｅ  ｐＥＲＫ活性化緩衝液５μｌを各ウェルに加え、プレート振盪機上で２分間穏やかに撹拌することにより混合する。次いで、各ウェルからの活性化溶解産物５μｌを３８４−ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  カタログ＃６００８２８０）に移す。Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｉｘを、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔから調製する。Ａｎｔｉ−ＩｇＧ（タンパク質Ａ）およびストレプトアビジンビーズを反応緩衝液中、緑灯下に（これらは極めて感光性である）６０倍に希釈する。作業反応ミックス６μｌを、緑灯に各ウェルに加え、Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅをアルミニウムプレートシールで密封する。プレートを５分間振盪し、その後、ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取る前に、室温で少なくとも２時間貯蔵する。
【０１８０】
【表１】
2011503046.tif 000014
【０１８１】
官能性アゴニズムを決定するための全細胞ｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ：
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ［ＦＰ］２  ｃＡＭＰｆｉｒｅアッセイキット（カタログ  ＃ＦＰＡ２０Ｂ０４０ＫＴ）を使用して、全細胞におけるＳ１Ｐ１に関するアゴニスト可能性を決定する。
【０１８２】
１×ｃＡＭＰ抗体溶液および１×Ａｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒを、ｃＡＭＰｆｉｒｅアッセイプロトコルに記載されている通りに調製する。試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、次いで、ＰＢＳ中２ｍｇ／ｍｌのＦＡＦ−ＢＳＡ（最終１ｍｇ／ｍｌ）、１ｍＭのＣａＣｌ２（最終０．５ｍＭ）、５ｍＭのＭｇＣｌ２（最終２．５ｍＭ）からなるアッセイ緩衝液中で、約９ｎＭから．０００５ｍＭまでの最終濃度に希釈する。試験化合物希釈１０マイクロリットルを３８４ウェルアッセイプレートに入れる。緩衝液１０マイクロリットルを対照ウェルに入れる。ＣＨＯ−Ｓ１Ｐ１トランスフェクションされた細胞（９０〜１００％の集密）を、細胞分離緩衝液（ＧＩＢＣＯ、１３１５１−０１４）を使用して収集する。細胞を遠心分離し、ＰＢＳで洗浄し、カウントし、１×ｃＡＭＰ抗体溶液に再懸濁して、３×１０６細胞／ウェルの最終細胞濃度を達成する。アッセイ緩衝液中の１１×フォルスコリン溶液（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｆ６８８６）５５ｍＭを調製する。１×ｃＡＭＰ抗体中の細胞１０マイクロリットルを、３８４ウェルアッセイプレート中の全ての適用可能なウェルに加える。５５μＭのフォルスコリン２マイクロリットル（最終５μＭ濃度）を３８４ウェルアッセイプレート中の全ての適用可能なウェルに加える。プレートを室温で３０分間インキュベーションする。１×Ａｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ２０マイクロリットルを全てのウェルに加え、続いて、６０分間インキュベーションする。蛍光分極をＥｎｖｉｓｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取る。計算機化アルゴリズムにより、９μＭで４０％を超えるアゴニスト活性をもたらす試験化合物の濃度が得られた。
【０１８３】
Ｓ１Ｐ１受容体を阻害するための式ＩおよびＩａの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性は、下記の手順により決定することができる。
【０１８４】
マウスにおけるリンパ球減少症の誘発
Ｓ１Ｐ１は、Ｔ細胞およびＢ細胞の表面で発現され、放出のための二次的リンパ組織から末梢循環へのＳ１Ｐ１／Ｓ１Ｐ媒介リンパ球移動に必要である。Ｓ１Ｐ１のアゴニズムは、Ｓ１Ｐ１内在化をもたらし、リンパ球が循環に出ることを阻害し、これは、リンパ球減少症として臨床的に表れる（Ｃｈｉｂａ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００５；１０８、３０８〜３１９、２００５年）。下記のプロトコルを使用して、ＣＤ１マウスに単回経口用量として投与した場合に、試験化合物がリンパ球減少症を誘発する可能性を評価することができる。
【０１８５】
投与製剤を調製し、媒体対照動物に投与するための媒体として、５％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ懸濁液を使用することができる。試験化合物を秤量し、１５ｍＬのＦａｌｃｏｎ管または同等品に移して、ストック製剤を製造する。次いで、適切な量の５％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ媒体を管に加える。明らかな粒子状物質が見えなくなるまで、生じた製剤をプローブ音波処理器で音波処理する。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｓｔ−Ｐｒｉｅｓｔ、Ｃｅｄｅｘ、Ｆｒａｎｃｅ）約５００ｍＬを、高出力で３分間にセットされた１０００Ｗ電子レンジ中で溶解する。適切な量のＧｅｌｕｃｉｒｅを脱イオン水に加えて、５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ水溶液を形成する。
【０１８６】
血液試料（約０．６〜０．８ｍＬ）は、心臓内穿刺を介して適切な時点で集めることができる。マウスに二酸化炭素で麻酔を掛け、心臓内穿刺による瀉血を介して安楽死させる。血液試料を得て、ＥＤＴＡを含有する管に入れる。リンパ球（Ｌ、％）カウントを、Ａｂｂｏｔｔ  Ｃｅｌｌ−Ｄｙｎ  ３７００自動解析器で測定する。
【０１８７】
リンパ球減少症の誘発を、対照カウントに対するパーセント（％Ｔ／Ｃ）、処理されたマウスと対照マウスとの平均リンパ球カウントの比として算出する。上記に基づき、ＥＤ５０（集団の５０パーセントに治療的に有効な用量）を標準的な治療手順により決定することができる。
【０１８８】
血液試料を採って、そのようなアッセイのために十分に認められている方法を使用して、消失半減期（Ｔ１／２）および化合物のクリアランスを決定した。これらのアッセイの結果を、下記の表ＩＩに示す。
【０１８９】
【表２】
2011503046.tif 000015
【０１９０】
マウスにおける成長因子誘発血管形成の阻害
下記のプロトコルを使用して、ＣＤ１マウスに単回経口用量として投与した場合の、試験化合物での成長因子誘発血管形成の阻害の可能性を評価することができる。
【０１９１】
投与製剤を調製し、媒体対照動物に投与するための媒体として、５％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ懸濁液を使用することができる。化合物を秤量し、１５ｍＬのＦａｌｃｏｎ管または同等品に移して、ストック製剤を製造する。次いで、適切な量の５％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ媒体を管に加える。明らかな粒子状物質が見えなくなるまで、生じた製剤をプローブ音波処理器で音波処理する。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｓｔ−Ｐｒｉｅｓｔ、Ｃｅｄｅｘ、Ｆｒａｎｃｅ）約５００ｍＬを、高出力で３分間にセットされた１０００Ｗ電子レンジ中で溶解する。適切な量のＧｅｌｕｃｉｒｅを脱イオン水に加えて、５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ水溶液を形成する。
【０１９２】
無菌の多孔性Ｇｅｌｆｒｏｍ吸収ゼラチンスポンジを３×３ｍｍ片に切断し、ＢＤ  Ｍａｔｒｉｇｅｌ  Ｍａｔｒｉｘ（フェノールレッドを含まない基底膜製剤、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｅｄｆｏｒｄ  ＭＡ．＃３５６２３７から）を成長因子ｂＦＧＦ（組換えｂＦＧＦ１μｇ／プラグ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）と共に、または伴わずに充填し、２時間平衡させる。スポンジをマウスの背側側腹部に皮下移植する。動物を、スポンジ移植後に本発明の化合物で処理し、次いで、さらに５日間、１日１回処理する。移植後７日目に、動物を屠殺し、血管化スポンジを除去する。
【０１９３】
スポンジ試料を収集し、滅菌水２００μＬと共に摩砕し、１４０００ＲＰＭで１０分間遠心分離する。試料１００マイクロリットルを除去し、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡからの９６ウェル平底Ｆａｌｃｏｎプレートに播種する。ＴＭＢ基質（ＳｕｒｅＢｌｕｅ  ＴＭＢ  Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌペルオキシダーゼ基質、ＫＰＬ  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）１００マイクロリットルを全てのウェルに加え、５分間インキュベーションする。停止溶液（１ＮのＨ２ＳＯ４）５０マイクロリットルを全てのウェルに加え、吸収を４５０ｎｍで、７５０ｎｍ補正を用いて、ＶｅｒｓａＭａｘ可視プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で読み取る。
【０１９４】
血管形成の阻害は、対照吸収に対するパーセント（％Ｔ／Ｃ）、処理されたマウスと対照マウスとの平均吸収の比として算出する。上記に基づき、ＥＤ５０は、標準的な治療手順により決定することができる。
【０１９５】
本発明の化合物（後記では「活性化合物」）の投与は、作用部位に化合物を送達することを可能にする任意の方法により行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を包含）、局所および直腸投与が包含される。
【０１９６】
投与される活性化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度ならびに処方する医師の裁量に左右される。しかしながら、有効用量は、単回または分割用量で、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．００５から約１ｇ／日、好ましくは約０．０５から約１ｇ／日になる。場合によっては、前記の範囲の下限未満の用量レベルが、より適切であることもあるし、他の場合では、有害な副作用を誘発することなく、さらに多い用量を使用することもできるが、但し、このようなさらに多い用量は一日を通して投与するために、初めに、複数の小さな用量に分割される。
【０１９７】
活性化合物は、単独治療として適用することもできるし、１種または複数の他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例えば、シス−プラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；抗代謝剤、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素または例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の１種；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレーション抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えば、インターフェロン；ならびに抗ホルモン、例えば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲンまたは例えば、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲンから選択されるものを例えば伴ってもよい。このような共同治療は、治療の個々の成分を同時に、連続して、または別々に投与する方法により達成することができる。
【０１９８】
医薬組成物は例えば、経口投与では錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、持続放出製剤、液剤および懸濁剤として、非経口注射では無菌液剤、懸濁剤もしくはエマルションとして、局所投与では軟膏もしくはクリームとして、または直腸投与では坐剤として適切な形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を単回投与するために適した単位剤形であってよい。医薬組成物は、慣用の医薬担体または賦形剤ならびに活性成分として本発明による化合物を包含する。加えて、これは、他の医薬的または薬学的薬剤、担体、補助剤などを包含してもよい。
【０１９９】
非経口投与形態の例には、無菌水性液剤、例えばプロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が包含される。このような投与形態は、望ましい場合には、適切に緩衝されていてよい。
【０２００】
適切な医薬担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒が包含される。医薬組成物は、望ましい場合には、香料、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。
【０２０１】
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所で、即ち、皮膚または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる［例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照］。
【０２０２】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。
【０２０３】
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０２０４】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０２０５】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕することができる。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【０２０６】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下および／または化合物が口から直接、血流に入る頬、舌もしくは舌下投与を伴ってよい。
【０２０７】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体、半固体および液体系；多粒子もしくはナノ粒子、液体または粉末を含有する軟質または硬質カプセル；ロゼンジ（液体充填を包含）；チューイング剤；ゲル；急速分散剤形；フィルム；卵形剤（ｏｖｕｌｅ）；スプレーならびに頬／粘膜接着パッチが包含される。
【０２０８】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質または硬質カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えば、サシェからの再構成により調製することができる。
【０２０９】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されているものなどの急速溶解、急速崩壊剤形で使用することができる。
【０２１０】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％から８０重量％、より典型的には剤形の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【０２１１】
通常、結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
【０２１２】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成し、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【０２１３】
また、錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％の量を構成する。
【０２１４】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【０２１５】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０２１６】
錠剤ブレンドを、直接か、またはローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされているか、またはコーティングされていない。さらに、カプセル封入されていてよい。
【０２１７】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ．Ｙｏｒｋ、１９８０年）で検討されている。
【０２１８】
ヒトまたは動物使用のための摂取可能な口腔フィルムは典型的には、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であってよく、典型的には、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。製剤のうちのいくつかの成分は、１つを超える機能を果たすことがある。
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は典型的には、溶質１重量％から８０重量％、より典型的には２０重量％から５０重量％を含む。溶解性の低い化合物は、より大きい割合の組成、典型的には、溶質８８重量％までを含んでよい。別法では、式Ｉの化合物は多粒子ビーズの形態であってよい。
【０２２０】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成親水コロイドから選択されてよく、典型的には、０．０１から９９重量％の範囲、より典型的には、３０から８０重量％の範囲で存在する。
【０２２１】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料および香増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を包含する）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が包含される。
【０２２２】
本発明によるフィルムは典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には組み合わされたコーティングドライヤーで、または凍結乾燥もしくは真空化により行うことができる。
【０２２３】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０２２４】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性のコーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）で見ることができる。調節放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０２２５】
特定の量の活性化合物を伴う様々な医薬組成物を調製する方法は、知られているか、または当業者には明白であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ，ＰＡ．、第１５版（１９７５年）参照。
【０２２６】
下記に示される実施例および調製で、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、下記の実施例および調製の範囲により何ら制限されないことを理解されたい。
【０２２７】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望まれ得る場合、そのうちの少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物を同時投与するために適したキットの形態に簡便に組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。
【０２２８】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式Ｉの化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のホイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０２２９】
本発明のキットは、別の剤形、例えば、経口剤形と非経口剤形を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物の用量を決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示書を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供され得る。
【０２３０】
下記に示される実施例および調製で、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明および例示する。別の経路を、当業者であれば容易に認識し得るであろう。本発明の範囲は、下記の実施例および調製の範囲により何ら制限されないことを理解されたい。
【実施例】
【０２３１】
下記の実施例は、通常の当業者に、本明細書で請求されている化合物、組成物および方法を製造し、評価する方法の開示および記載を提供するために示されており、本発明の単なる例示であることが意図されており、発明者らがその発明と考えているものの範囲を制限することを意図したものではない。別段に示されていない限り、パーセントは、組成物の成分および全重量により得られる重量パーセントであり、温度は℃であるか、または周囲もしくは室温（２０〜２５℃）であり、圧力は、大気圧付近である。市販の試薬をさらに精製することなく利用した。慣用のフラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で実施し、窒素または空気圧条件下に実行した。また、フラッシュクロマトグラフィーを、Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ装置（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｔｅｃｈ．Ｃｏｒｐ．）を使用してシリカゲル（７５〜１５０μＭ）上、プレパックドカートリッジ中で実施した。粒子ビーム質量スペクトルを、化学イオン化（アンモニウム）を利用するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９（登録商標）または５０／５０のアセトニトリル／水の混合物を使用するＦｉｓｏｎｓ（またはＭｉｃｒｏＭａｓｓ）大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）プラットフォームで記録した。ＮＭＲスペクトルを、別段に示されていない限り、Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  Ｖａｒｉａｎ、４００または５００ＭＨｚを使用して得た。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。全ての非水性反応物を簡便さと、収率を最大にするために、窒素雰囲気下にランさせた。真空濃縮は、減圧下に回転蒸発器が使用されたことを意味している。
【０２３２】
略語：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン［Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ試薬（ペリオジナン）］、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、エチル（Ｅｔ）、アセチル（Ａｃ）、メチル（Ｍｅ）およびブチル（Ｂｕ）。
【０２３３】
調製１
シス−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル、ヒドロクロリド
【０２３４】
【化１２】
2011503046.tif 000016
【０２３５】
ステップ１Ａ．３−オキソ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【０２３６】
【化１３】
2011503046.tif 000017
３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（６．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８年  ５３、３８４１〜３８４３）、オルト酢酸トリエチル（２８．８ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１２０ｍＬ）の溶液を１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１．０ＮのＨＣｌ（１２０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物（６．５ｇ、収率８０％）がオイルとして得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d4) δ 1.23 (t, 3H), 3.30 (m,
5H), 4.14 (q, 2H).
【０２３７】
ステップ１Ｂ．３−ジベンジルアミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【０２３８】
【化１４】
2011503046.tif 000018
ジベンジルアミン（０．１５０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を３−オキソ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（０．１００ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）および酢酸／ＴＨＦ（１０％、４．４ｍＬ）の溶液に加え、室温で７２時間撹拌し、真空濃縮した。生じた残渣をジクロロメタンに溶かし、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると、粗製生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：９〜３：７のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．１８０ｇ、収率７３％、１０：１のシス：トランス比）が固体として得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 1.22 (t, 3H), 2.08 (m,
2H), 2.20 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.50 (s, 4H), 4.09 (q, 2H), 7.30
(m, 10H); ESI-MS: 323 (MH+).
【０２３９】
ステップ１Ｃ．シス−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル、ヒドロクロリド
【０２４０】
【化１５】
2011503046.tif 000019
Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．５０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、３−ジベンジルアミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、エタノール（４８．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）および酢酸（０．２０ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＰａｒｒシェーカーボトル中で加えた。反応混合物を４５ｐｓｉまでＨ２で加圧し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。生じた残渣をエタノール（２．０ｍＬ）に入れ、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、０．７７ｍＬ）を加えた。スラリーを濾過すると、粗製の固体（０．３０ｇ）が得られた。固体をイソプロピルアルコール（４．０ｍＬ）から再結晶化させると、表題化合物（０．１００ｇ、収率４５％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 1.23 (t, 3H), 2.31 (m,
2H), 2.57 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 4.12 (q, 2H); ESI-MS: 144 (MH+).
【０２４１】
調製２．
トランス−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル、ヒドロクロリド
【０２４２】
【化１６】
2011503046.tif 000020
３−ジベンジルアミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（シス／トランスの混合物）を２×２５ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ分取ＨＰＬＣカラム（２１０ｎＭでＵＶ検出）に、移動相として８５：１５（ｖｏｌ：ｖｏｌ）のヘプタン：エタノール混合物を使用して、１０ｍＬ／分の速度で負荷した。早期溶離（Ｒｆ：１９．７４分）異性体を含有する溶離液を真空濃縮した。残渣をＰｄ／Ｃで、シス−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル、ヒドロクロリドを調製するために調製１Ｃで記載された手順と同様の手順により処理すると、表題化合物が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 4.13 (q, J=0.83 Hz, 2H),
3.74-3.68 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H),
1.24 (t, J=0.83 Hz, 3H); ESI-MS: 144 (MH+).
【０２４３】
調製３
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート
【０２４４】
【化１７】
2011503046.tif 000021
フラスコに、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（１１．５ｇ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（８．８ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．６ｇ）を投入した。混合物を窒素雰囲気下に２時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（４５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘプタン（２００ｍＬ）で１時間スラリー化し、次いで、固体を濾過により集め、真空炉（４０℃）で乾燥させると、表題化合物が白色の固体（１６．３ｇ）として得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46 - 7.53 (2 H, m), 7.41 (1 H, d), 7.20 - 7.28 (2 H, m), 4.51
- 4.63 (1 H, m), 1.35 (9 H, s), 1.27 (3 H, d).
【０２４５】
調製４
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］カルバメート
【０２４６】
【化１８】
2011503046.tif 000022
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（４．３ｇ）、シアン化亜鉛（１．１８ｇ）およびジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）を投入した。混合物を窒素流でパージし、次いで、窒素雰囲気下に１時間撹拌した。次いで、反応物をパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．５ｇ）で処理し、密閉し、７５℃に３．５時間加熱した。次いで、反応物を７０℃で１７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、トルエン（５０ｍＬ）で希釈した。チオシアヌル酸（０．２６ｇ）を加え、続いて、３％水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加えた。有機相をチオシアヌル酸（０．２６ｇ）の３％水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）中の溶液で再び洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトパッドで濾過し、減圧下に、最終的には真空で濃縮すると、暗色のオイル（３．９ｇ）が得られた。この物質をジクロロメタンで希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ６５ｉカラムで、０〜８０％の酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離することにより精製すると、表題化合物が無色のオイル（３．０ｇ）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 - 7.69 (2 H, m), 7.41 (2 H, m), 4.83 (2 H, m), 1.21 - 1.52
(12 H, m).
【０２４７】
調製５
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル］カルバメート
【０２４８】
【化１９】
2011503046.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］カルバメート（２．１ｇ）をエタノール（１３ｍＬ）に溶かし、マイクロ波バイアル（２０ｍＬ）に移した。ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、０．６３ｍＬ）を加え、混合物に１００℃で２０分間照射した。追加のヒドロキシルアミン（０．３２ｍＬ）を加え、バイアルを１００℃で１０分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で処理し、１時間撹拌し、次いで、濾過した。集めた白色の固体を４０℃で真空乾燥させると、表題化合物（２．１４ｇ）が得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54 (1 H, s), 7.59 (2 H, d), 7.38 (1 H, d), 7.27 (2 H, d),
4.51 - 4.69 (1 H, m), 1.36 (9 H, s), 1.29 (3 H, d).
【０２４９】
調製６
（１Ｒ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エタンアミン
【０２５０】
【化２０】
2011503046.tif 000024
【０２５１】
ステップ６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エチル］カルバメート
【０２５２】
【化２１】
2011503046.tif 000025
マイクロ波バイアル中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル］カルバメート（２．１０ｇ）のピリジン溶液（１７ｍｌ）に、塩化４−イソブチルベンゾイル（１．６２ｇ）を数分間にわたって滴加して、発熱を制御した。酸塩化物フラスコのピリジンすすぎ液（１ｍＬ）を使用して、酸塩化物添加を完了させた。混合物を１時間撹拌し、次いで、１２０℃で５０分間照射した。反応混合物を約５ｍＬに真空濃縮し、次いで、水およびジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、粗製の固体（４．３ｇ）が得られた。固体をジクロロメタンに入れ、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカラムで、０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタンの直線的な勾配で溶離して精製した。生成物を含有するカラムの画分を合わせ、真空濃縮すると、表題化合物が固体（３．０６ｇ）として得られた。
【０２５３】
ステップ６Ｂ．（１Ｒ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エタンアミン
【０２５４】
【化２２】
2011503046.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エチル］カルバメート（３．０ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）を１回で加え、反応物を室温に一晩加温した。反応混合物を真空濃縮し、次いで、トルエンを加え、混合物を減圧下に再び濃縮した。生じた残渣をエチルエーテル中でスラリー化し、０．５時間撹拌し、次いで、濾過した。集めた固体をエチルエーテルで繰り返し洗浄し、次いで、４０℃で真空乾燥させた。固体を温水（５０ｍＬ）でスラリー化し、スラリーを０．５時間撹拌した。スラリーに、ジクロロメタン（４０ｍＬ）および１５％水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加えた。層を分離した後に、有機層を５％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で、続いて、ブラインで洗浄した。水性層をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物（１．８４ｇ）が得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 - 8.12 (2 H, m), 7.99 - 8.05 (2 H, m), 7.59 (2 H, d), 7.45
(2 H, d), 4.07 (1 H, q), 2.57 (2 H, d), 1.83 - 1.98 (3 H, m),1.28 (3 H, d),
0.89 (6 H, d).
【０２５５】
調製７
エチルシス−およびトランス−３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エチル］アミノ｝シクロブタンカルボキシレート
【０２５６】
【化２３】
2011503046.tif 000027
エチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（０．０３ｇ）を含有するフラスコに、２−メチルテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を、続いて、（１Ｒ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エタンアミン（０．０５ｇ）を投入した。溶液を室温で撹拌した。約０．５時間後に、反応物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０５ｇ）で１回で処理した。生じた混合物を室温で撹拌した。一晩撹拌した後に、濁った反応混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。混合物を激しく撹拌し、次いで、層を分離した。水性層を２−メチルテトラヒドロフラン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、粘稠性のオイルが得られた。オイルをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ジクロロメタン中１５〜２０％の３：１の酢酸エチル：エタノールで溶離して精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下に濃縮すると、粘稠性のオイル（０．０６ｇ）がシス／トランス異性体の混合物として得られた。
【０２５７】
超臨界液体クロマトグラフィーをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）カラム（３０×２５０ｍｍ）で使用し、エタノール中２０ｍｇ／ｍＬ（１ｍＬ／注入）で負荷し、４５％エタノールを用いて７０ｍＬ／分の流速で溶離して、異性体混合物の試料（０．２ｇ）を分離すると、シス異性体の表題化合物（０．１２ｇ）およびトランス異性体の表題化合物（０．０４ｇ）が得られた：シス異性体
1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 8.06 - 8.18 (4 H, m), 7.46 (2 H, d), 7.33 (2 H,
d), 4.11 (2 H, q), 3.87 (1 H, q), 3.02 - 3.14 (1 H, m), 2.60 - 2.69 (1 H, m),
2.58 (2 H, d), 2.45 - 2.55 (1 H, m), 2.25 - 2.37 (1 H, m), 1.82 - 2.02 (3 H,
m), 1.38 (3 H, d), 1.24 (3 H, t), 0.94 (6 H, d, J=6.7 Hz); トランス異性体 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 - 8.16 (4 H, m), 7.44 (2 H, d), 7.32 (2 H, d), 4.10 (2 H,
q), 3.79 - 3.88 (1 H, m), 3.40 - 3.51 (1 H, m), 2.89 - 3.03 (1 H, m), 2.57 (2
H, d), 2.45 - 2.54 (1 H, m), 2.26 - 2.38 (1 H, m), 1.83 - 2.10 (3 H, m), 1.38
(3 H, d), 1.22 (3 H, t), 0.93 (6 H, d).
【０２５８】
（実施例１）
トランス−３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エチル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸
【０２５９】
【化２４】
2011503046.tif 000028
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解したエチルトランス−３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エチル］アミノ｝シクロブタンカルボキシレート（０．０３３ｇ）溶液に室温で、水（２ｍＬ）を、続いて、水酸化リチウム水和物（０．０３１ｇ）を加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、窒素流下に濃縮した。残渣を水１ｍＬで希釈し、１ＮのＨＣｌで処理して、ｐＨを５に調節した。生じた固体を集め、水約１ｍＬですすぎ、空気乾燥させ、最後に真空乾燥させると、表題化合物が白色の固体（０．０２５ｇ）として得られた：MS M+H=420; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (2 H, d), 8.06 (2 H, d), 7.62 (2 H,d), 7.46 (2 H, d), 3.85
- 4.05 (1 H, m), 2.80 - 2.96 (1 H, m), 2.58 (2 H, d),1.84 - 2.33 (5 H, m), 1.36
(3 H, d), 0.89 (6 H, d).
【０２６０】
調製８
４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリル
【０２６１】
【化２５】
2011503046.tif 000029
４−シアノアセトフェノン（３５０ｇ、２．４モル）、エチレングリコール（２１０ｇ、３．３モル）およびホウ素トリフルオロエーテラート（３４ｇ、２４１ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０Ｌ）中、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  Ｔｒａｐを備えたフラスコ内で６時間還流加熱した。溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液に、追加のエチレングリコール（５０ｍＬ）を加え、溶液をさらに３時間還流させた。ホウ素トリフルオロエーテラート（５ｍＬ）を加え、溶液をさらに１時間還流させると、この時点で、ＧＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（２×４００ｍＬ）で、続いて、飽和塩化アンモニウム（４００ｍＬ）で抽出した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去すると、固体が得られた。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）中で混合し、還流加熱した。生じた溶液を５０℃に冷却し、ヘプタン（５００ｍＬ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。生じた結晶を真空濾過により集めた。４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリル（３６２グラム、１．５モル）が黄色の結晶として単離された。（収率６２％）
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (d, 2H), 7.61
(d, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 1.56 (S, 3H). HRMS: M+Hの計算値, C11H12NO2 190.0863; 実測値 190.0886
【０２６２】
調製９
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２６３】
【化２６】
2011503046.tif 000030
水酸化カリウム（１５６．０ｇ、２７８０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５００ｍＬ）中で溶かすと、発熱が認められた。反応混合物が室温に変わったら、塩酸ヒドロキシルアミン（１９３ｇ、２７８０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５分間撹拌した。４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリル（３５１ｇ、１８６０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で５分間撹拌した。反応混合物を６２℃に１．５時間加熱し、室温に１６時間冷却した。生成物が結晶化し、これを、真空濾過により集めた。濾液溶媒を約５００ｍＬの体積まで減らした。結晶の第２のバッチが得られ、真空濾過により単離した。バッチを合わせると、Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（３５８グラム、１．６１グラム）が結晶として得られた（収率８６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.64 (s, 1H) 9.65 (d, 2H) , 7.41 ( d, 2H), 5.81 (bs, 2H), 3.99
( m, 2H), 3.69 (m, 2H), 1.56 (s, 3H).  HRMS: M+Hの計算値, C11H15N2O3 223.1077; 実測値 223.1070.
【０２６４】
調製１０
１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エタノン
【０２６５】
【化２７】
2011503046.tif 000031
４−イソ−ブチル安息香酸（１２６ｇ）およびカルボニルジイミダゾール（１３１．０ｇ）を一緒に１−メチル−２−ピロリジノン（２００ｍＬ）に混合した。ガス発生が認められ、混合物を室温で１５分間撹拌した。溶液が均一になり、これを、３時間撹拌した。Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１５０ｇ、６７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌すると、反応物は濃厚で不均一な混合物になっていた。混合物を１０７℃に加熱すると、均一になった。溶液を１０７℃で２時間維持した。溶液を室温に冷却し、水（８００ｍＬ）を加えた。固体が溶液中に形成し、混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を真空濾過により集めた。固体をメタノール（７００ｍＬ）に混合し、次いで、２．０Ｍの塩酸水溶液を加えた（５０ｍＬ）。溶液を６０℃に１時間加熱した。反応が完了すると、結晶が形成し始めた。混合物を室温に１６時間冷却した。結晶を集めた。１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エタノン（１５６ｇ）が明黄色の結晶として得られた（収率６９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.46
(d, 2H), 2.66 (m, 3H), 2.60 (d, 2H), 1.90 ( m, 2H), 0.90 (d, 6H).  HRMS:
M+Hの計算値, C20H21N2O2
321.1598; 実測値 321.1624.
【０２６６】
調製１１
エチルシス−３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エチル］アミノ｝シクロブタンカルボキシレート
【０２６７】
【化２８】
2011503046.tif 000032
エチルシス−３−アミノシクロブチルカルボキシレートヒドロクロリド（２０．２ｇ）をテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）に混合した。トリエチルアミン（１３．３ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した。混合物を撹拌し、チタンエトキシド（２５．０ｍＬ）および１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エタノン（３０．０ｇ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、その後、追加のチタンエトキシド（１５ｍＬ）を加えた。溶液に、追加のアミン（７．２グラム、４０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．２１ｇ）を加えた。溶液を室温で１時間混合した。ホウ水素化ナトリウム（１５グラム）を加え、溶液を１６時間撹拌した。２．０Ｍの水酸化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。沈澱物を真空濾過によりセライトで除去した。フィルターケークを集め、酢酸エチル（３００ｍＬ）と共に撹拌し、溶媒を減圧で除去した。このフィルターケーク洗浄をさらに２回、酢酸エチルで繰り返した。濾液を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で、続いて、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層を合わせ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。明黄色のオイル３３．４グラムが得られた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ７５Ｌ、ヘプタン中３０〜５０％の酢酸エチル）により単離した。エチルシス−３−｛［１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エチル］アミノ｝シクロブタンカルボキシレート（２３．０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）が明黄色のオイルとして得られた（収率４５．５％）。
【０２６８】
超臨界液体クロマトグラフィーをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）カラム（３０×２５０ｍｍ）で使用して、鏡像異性体混合物の試料（４１．５ｇ）を分離した。５０％エタノール／二酸化炭素を用いて７０ｍＬ／分の流速で溶離すると、表題化合物（９．３ｇ）が単離された：[λ]D25 = + 31.6 (c =
1, MeOH); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.51(d, 2H), 7.46 (d, 2H), 4.15 (q,
2H), 3.77 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.58 (m, 3H), 2.31, (m, 1H), 2.06 (m, 1H),
1.74-1.93 (m, 3H), 1.25 (d, 3H)1.15 (t, 3H), 0.89 (d, 6H). HRMS: M+Hの計算値, C27H34N3O3 448.2595; 実測値 448.2578.
【０２６９】
調製１２
エチルシス−３−｛［（１Ｓ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エチル］アミノ｝シクロブタンカルボキシレート
【０２７０】
【化２９】
2011503046.tif 000033
表題化合物（１４．２ｇ）を、エチルシス−３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エチル］アミノ｝シクロブタンカルボキシレートのために上記されたキラル分離から単離した。[λ]D25 = -21.6 (c = 1,
MeOH); (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (400 MHz,
DMSO-d6) 8.04 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (d, 2H),
4.01-3.92 (m, 3H), 3.70 (q, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.05-1.95,
(m, 2H), 1.67-1.88 (m, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.12-1.06 (m, 4H), 0.83 (d, 6H). 
【０２７１】
（実施例２）
シス−３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エチル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸
【０２７２】
【化３０】
2011503046.tif 000034
エチルシス−３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エチル］アミノ｝シクロブタンカルボキシレート（２１．０グラム）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液を、水酸化カリウム（６．６３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液に室温で加えた。溶液を５０℃に３０分間加熱した。溶液が混濁したら、３５℃に冷却した。６ＮのＨＣｌを滴加すると、固体がｐＨ＝９で形成し始めた（ｐＨプローブを使用してｐＨを監視した）。溶液を十分に混合し、６ＮのＨＣｌをｐＨ＝６．５まで加えた。濃厚な白色の溶液を室温で１時間混合し、固体を集めた。ペースト状の固体を室温および減圧で一晩乾燥させた。シス−３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エチル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（１８．９グラム、４１．５ｍｍｏｌ）が白色の固体として単離された（収率９６％）。[λ]D25 = + 8.8 (c = 1,
DMSO); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (400 MHz, DMSO-d6) 8.12 (d, 2H), 8.03 ( d, 2H), 7.55
(d, 2H), 7.47 (d, 2H), 3.78 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.33, (m, 1H),
2.13 (m, 1H), 1.74-1.92 (m, 3H), 1.26 (d, 3H), 0.90 (d, 6H).  HRMS: M+Hの計算値, C25H30N3O3 420.2282; 実測値 420.2302.
【０２７３】
（実施例３）
シス−３−｛［（１Ｓ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エチル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸、塩酸塩
【０２７４】
【化３１】
2011503046.tif 000035
エチルシス−３−｛［（１Ｓ）−１−｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝エチル］アミノ｝シクロブタンカルボキシレート（３６１ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌したが、この時点で、出発物質は残っていなかった。反応物を水（３．５ｍＬ）でさらに希釈し、次いで、２Ｎの塩酸水溶液（１．７５ｍＬ）を徐々に加えることにより中和して、４〜５のｐＨを達成した。白色の沈澱物が生じ、これを濾過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させた。生じた固体をアセトニトリル−水（４ｍＬ）の１：１混合物中でスラリー化した。反応混合物のｐＨが２になるまで、２Ｎの塩酸水溶液を加えた。次いで、溶液を室温で濃縮して、アセトニトリルを除去し、残りの溶液を凍結乾燥させると、白色の固体が得られた。残渣をジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過すると、表題化合物（２９８ｍｇ）が乾燥の後に得られた。[λ]D25 = -14.3. (c =
1, DMSO); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (400 MHz, DMSO-d6) 8.10 (d, 2H), 8.05 ( d, 2H), 7.69
(d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.4-4.3 (m, 1H), 2.75 (t, 1H), 2.53 (d, 2H), 2.36-2.23
(m, 3H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 0.84 (d, 6H)
【国際調査報告】
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