(57)【要約】本発明は、部分的には、特定の生物学的活性を有する分子に関し、これらの生物学的活性としては、例えば、細胞増殖を阻害すること、プロテインキナーゼ活性を調節すること、およびポリメラーゼ活性を調節することが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の分子は、ＰＩＭキナーゼ活性および／またはＦＭＳ様チロシンキナーゼ（Ｆｌｔ）活性を調節し得る。本発明はまた、部分的には、このような分子を使用するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ：
【化１５７】
2011515337.tif 000853
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＡにおいて：
Ｚ６０およびＺ７０は独立して、ＮまたはＣＲ６０であり、ただし、Ｚ６０およびＺ７０のうちの少なくとも一方はＮであり；
各Ｒ３０および各Ｒ６０は独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは各Ｒ３０および各Ｒ６０は、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり得、
ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３員〜８員の環を形成し得；
そして各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
そしてここで、２つのＲ’は連結して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含む、３員〜７員の環を形成し得、
各Ｒ４０は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アシルからなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり；
各Ｒ５０は独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ヘテロアルキル、ならびにＣ３〜８炭素環式環およびＣ３〜８複素環式環からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、該炭素環式環および複素環式環は、さらなる必要に応じて置換された炭素環式環または複素環式環に必要に応じて縮合されているか；
あるいはＲ５０は、必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環式環またはＣ３〜８複素環式環で置換された、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０ヘテロアルキルであり得；
各−ＮＲ４０Ｒ５０において、Ｒ４０およびＲ５０は、Ｎと一緒になって、必要に応じて置換された３員〜８員の環を形成し得、該環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として必要に応じて含み得；そして
各Ｒ３Ｐは、極性置換基を表す、
化合物。
【請求項２】
Ｚ６０がＮであり、そしてＺ７０がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ７０がＮであり、そしてＺ６０がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ６０およびＲ４０がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３Ｐが、必要に応じて置換されたイミダゾール環またはトリアゾール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５０が、非置換フェニル、またはハロ、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ４０、およびＳＯ２ＮＲ４０Ｒ５０から選択される１個〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、そして該置換基のうちの１つ以上が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される必要に応じて置換された基であり得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＢ：
【化１５８】
2011515337.tif 000854
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物であって、式ＩＢにおいて、
Ｒ３０は、請求項１について定義されたとおりであり、そして
Ｒ３Ｐは、必要に応じて置換されたイミダゾール環またはトリアゾール環であり；そして
各Φは独立して、必要に応じて置換されたフェニルを表す、
化合物。
【請求項８】
式ＩＣ：
【化１５９】
2011515337.tif 000855
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物であって、式ＩＣにおいて、
Ｒ３０は、請求項１について定義されたとおりであり、そして
Ｒ３Ｐは、必要に応じて置換されたイミダゾール環またはトリアゾール環であり；そして
各Φは独立して、必要に応じて置換されたフェニルを表す、
化合物。
【請求項９】
Φが、非置換フェニル、またはハロ、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ４０、およびＳＯ２ＮＲ４０Ｒ５０から選択される１個〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、そして該置換基のうちの１つ以上が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される必要に応じて置換された基であり得る、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５０が、必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環式環またはＣ３〜８複素環式環であり、該環の各々が、さらなる必要に応じて置換された炭素環式環または複素環式環に必要に応じて縮合され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環式環またはＣ３〜８複素環式環が、必要に応じて置換された芳香族環またはヘテロ芳香族環である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
【化１６０】
2011515337.tif 000856
【化１６１】
2011515337.tif 000857
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。
【請求項１３】
式Ｌ：
【化１６２】
2011515337.tif 000858
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｌにおいて：
Ｚ６０およびＺ７０は独立して、ＮまたはＣＲ６０であり、ただし、Ｚ６０およびＺ７０のうちの少なくとも一方はＮであり；
各Ｒ３０および各Ｒ６０は独立して、Ｈ、または必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは各Ｒ３０および各Ｒ６０は、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり得、
ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３員〜８員の環を形成し得；
そして各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
そしてここで、２つのＲ’は連結して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含む、３員〜７員の環を形成し得、
各Ｒ３Ｐは、極性置換基を表し；そして
各Ｗは、必要に応じて置換されたアリール環、必要に応じて置換されたヘテロアリール環、または必要に応じて置換されたＣ３〜８シクロアルキル環を表す、
化合物。
【請求項１４】
式Ｌ−Ａまたは式Ｌ−Ｂ：
【化１６３】
2011515337.tif 000859
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３Ｐが、必要に応じて置換されたイミダゾール環またはトリアゾール環である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１３に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項１８】
細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、該細胞の増殖を阻害するために有効な量の、請求項１に記載の式ＩＡの構造を有する化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１９】
前記細胞ががん細胞株である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記がん細胞株が、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、造血がん、結腸直腸がん、皮膚がん、卵巣がんの細胞株である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記細胞が、被験体中の腫瘍である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
細胞を、式ＩＡの構造を有する化合物と接触させる工程が、細胞アポトーシスを誘導する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
異常な細胞増殖に関連する状態を処置する方法であって、請求項１に記載の式ＩＡの構造を有する化合物を、該処置を必要とする被験体に、該細胞増殖状態を処置するために有効な量で投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記細胞増殖状態が腫瘍関連がんである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記がんが、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭部および頚部、皮膚、肝臓、腎臓、血液および心臓のがんである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記細胞増殖状態が非腫瘍がんである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記非腫瘍がんが造血がんである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記造血がんが急性骨髄性白血病である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記白血病が難治性ＡＭＬであるか、または該ＡＭＬが変異型Ｆｌｔ３に関連する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
被験体における疼痛または炎症を処置する方法であって、請求項１に記載の式ＩＡの化合物を、該処置を必要とする被験体に、該疼痛または該炎症を処置するために有効な量で投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国仮出願番号６１／０６７，８４５（２００８年２月２９日出願）、および米国仮出願番号６１／１０３，９０８（２００８年１０月８日出願）に対する優先権の利益を主張する。これらの各々の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、部分的には、特定の生物学的活性を有する分子に関し、これらの生物学的活性としては、例えば、細胞増殖を阻害すること、セリン−スレオニンプロテインキナーゼ活性を調節すること、およびチロシンキナーゼ活性を調節することが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の分子は、カゼインキナーゼ（ＣＫ）活性（例えば、ＣＫ２活性）、ＰＩＭキナーゼ活性（例えば、ＰＩＭ−１活性、ＰＩＭ−２活性および／またはＰＩＭ−３活性）ならびに／あるいはＦＭＳ様チロシンキナーゼ（Ｆｌｔ）活性（例えば、Ｆｌｔ−３活性）を調節する。本発明はまた、部分的には、このような分子を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景技術）
ＰＩＭプロテインキナーゼ（密接に関連するＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、およびＰＩＭ−３が挙げられる）は、広範な生物学的プロセス（例えば、細胞の生存、増殖、および分化）に関連している。ＰＩＭ−１は、腫瘍形成に高度に関連する多数のシグナル伝達経路に関与する［非特許文献１に概説されている］。これらの多くは、細胞周期の進行およびアポトーシスに関与する。ＰＩＭ−１は、アポトーシス前因子ＢＡＤ（Ｂｃｌ２関連死プロモーター、アポトーシスインヒビター）の不活性化によって、抗アポトーシス因子として働くことが示されている。この知見は、細胞死の防止におけるＰＩＭ−１の直接的役割を示唆する。なぜなら、ＢＡＤの不活性化は、Ｂｃｌ−２活性を増強し得、これによって、細胞生存を促進し得るからである［非特許文献２］。ＰＩＭ−１はまた、細胞周期進行のポジティブレギュレーターとして認識されている。ＰＩＭ−１は、Ｃｄｃ２５Ａを結合してリン酸化し、これは、そのホスファターゼ活性の増加およびＧｌ／Ｓ移行の促進をもたらす［非特許文献３に概説されている］。さらに、Ｇｌ／Ｓ進行を阻害するサイクリンキナーゼインヒビターｐ２１Ｗａｆは、ＰＩＭ−１により不活性化されることが見出された［非特許文献４］。さらに、リン酸化によって、ＰＩＭ−１は、Ｃ−ＴＡＫｌを不活性化させ、そしてＣｄｃ２５Ｃを活性化させ、これは、Ｇ２／Ｍ移行の加速を生じる［非特許文献５］。
【０００４】
ＰＩＭ−１は、造血増殖において必須の役割を果たすようである。キナーゼ活性ＰＩＭ−１は、ｇｐｌ３０媒介性ＳＴＡＴ３増殖シグナルのために必要とされる［非特許文献６］。ＰＩＭ−１は、多数の腫瘍および異なる型の腫瘍細胞株において、過剰発現するか、または変異さえし、そしてゲノムの不安定性をもたらす。Ｆｅｄｏｒｏｖらは、白血病を処置するための開発における第ＩＩＩ段階化合物であるＬＹ３３３’５３１が、選択的ＰＩＭ−１インヒビターであると結論付けた。非特許文献７。ＰＩＭ−１がヒト腫瘍（前立腺がん、口腔がん、およびバーキットリンパ腫が挙げられる）に関与することを示す証拠が公開されている（ＧａｉｄａｎｏおよびＤａｌｌａ  Ｆａｖｅｒ，１９９３）。これらの知見の全ては、ヒトがん（種々の腫瘍および造血がんが挙げられる）の開始および進行におけるＰＩＭ−１の重要な役割を示し、従って、ＰＩＭ−１活性の低分子インヒビターは、有望な治療ストラテジーである。
【０００５】
さらに、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３は、ＰＩＭ−１と重なった機能を有し、そして１つより多くのアイソフォームの阻害は、さらなる治療利点を提供し得る。しかし、ＰＩＭのインヒビターが、種々の他のキナーゼの阻害を介してインビボでほとんどまたは全く影響を有さないことが、時々好ましい。なぜなら、このような効果は、副作用または予測不可能な結果を引き起こしやすいからである。例えば、非特許文献７（非特異的キナーゼインヒビターが引き起こし得る効果を議論する）を参照のこと。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、およびＰＩＭ−３のうちの少なくとも１つ、またはこれらのいずれかの組み合わせの選択的インヒビターであり、同時に本明細書中にさらに記載されるように、特定の他のヒトキナーゼに対しては実質的に低い活性を有する、化合物を提供する。
【０００６】
がんにおけるＰＩＭ−３についての役割の示唆は、最初に、ＰＩＭ３遺伝子転写がＮＩＨ  ３Ｔ３細胞のＥＷＳ／ＥＴＳ誘導性悪性形質転換においてアップレギュレートされることを示す転写プロファイリング実験により提唱された。これらの結果は、ＰＩＭ−３がヒトおよびマウスの肝細胞癌および膵臓がんにおいて選択的に発現されるが、正常な肝組織または膵臓組織においては発現されないことを示すように拡張された。さらに、ＰＩＭ−３  ｍＲＮＡおよびタンパク質は、複数のヒト膵臓がん細胞株およびヒト肝細胞がん細胞株において、構成的に発現される。
【０００７】
ＰＩＭ−３過剰発現と腫瘍形成を促進する機能的役割との間の関連は、ＰＩＭ−３を過剰発現するヒト膵臓癌細胞株およびヒト肝細胞癌細胞株におけるＲＮＡｉ研究の結果として生じた。これらの研究において、内因性ＰＩＭ−３タンパク質の切断は、これらの細胞のアポトーシスを促進した。ＰＩＭ−３がアポトーシスを抑制する分子機構は、部分的には、アポトーシス前タンパク質ＢＡＤのリン酸化の変調によって実施される。ＢＡＤタンパク質をリン酸化するＰＩＭ−１とＰＩＭ−２との両方と同様に、ｓｉＲＮＡによるＰＩＭ−３タンパク質のノックダウンは、Ｓｅｒｌｌ２におけるＢＡＤリン酸化の低下を生じる。従って、ＰＩＭ−１およびＰＩＭ−２と同様に、ＰＩＭ−３は、内胚葉起源のがん（例えば、膵臓がんおよび肝臓がん）のアポトーシスのサプレッサーとして働く。さらに、膵臓がんの従来の治療は臨床結果が乏しいので、ＰＩＭ−３は、この不治の疾患の首尾よい制御に対する新規な重要な分子標的の代表であり得る。
【０００８】
２００８  ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇにおいて、ＳｕｐｅｒＧｅｎは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）異種移植片モデルにおいて腫瘍回帰を引き起こす、リードＰＩＭキナーゼインヒビターＳＧＩ−１７７６を同定したと発表した（アブストラクト番号４９７４）。「Ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＰＩＭ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｆｒｏｍ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｓｏｌｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ」との表題の口頭発表において、Ｄｒ．Ｓｔｅｖｅｎ  Ｗａｒｎｅｒは、ＳｕｐｅｒＧｅｎのＣＬＩＭＢ（ＴＭ）技術を科学者がどのように使用して、低分子ＰＩＭキナーゼインヒビターの作製を可能にするモデルを構築したかを詳述した。ＳＧＩ−１７７６は、ＰＩＭキナーゼの強力かつ選択的なインヒビターとして同定され、アポトーシスおよび細胞周期の停止を誘導し、これによって、ホスホ−ＢＡＤレベルの低下およびインビトロでのｍＴＯＲ阻害の増強を引き起こした。最も顕著なことには、ＳＧＩ−１７７６は、ＭＶ−４−１１（ＡＭＬ）異種移植片モデルおよびＭＯＬＭ−１３（ＡＭＬ）異種移植片モデルにおいて、有意な腫瘍回帰を誘導した。このことは、ＰＩＭキナーゼのインヒビターが、白血病を処置するために使用され得ることを実証する。
【０００９】
Ｆｅｄｏｒｏｖらは、非特許文献７において、ＰＩＭ−１キナーゼの選択的インヒビター（Ｌｙ５３３３’５３１）が、ＡＭＬ患者由来の白血病細胞の細胞増殖を抑制し、そして細胞死を誘導することを示した。ＰＩＭ−３は、膵臓がん細胞において発現され、一方で、正常膵臓細胞においては発現されないことが示された。このことは、ＰＩＭ−３が膵臓がんに対する良好な標的であるはずであることを実証する。非特許文献８。
【００１０】
特定のがん（白血病が挙げられる）に対する有用な標的であることが示された別のキナーゼは、Ｆｌｔ３キナーゼ（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３）である。Ｆｌｔ３は、難治性ＡＭＬ患者において優勢であるので、Ｆｌｔ３のインヒビターは、このような患者を処置するために有用である。Ｓｍｉｔｈらは、ＣＥＰ−７０１と呼ばれるアルカロイドを報告した。ＣＥＰ−７０１は、Ｆｌｔ３の強力なインヒビターであり、そして最小の用量関連毒性で、試験された被験体において臨床応答を提供した。非特許文献９。ＰＩＭとＦｌｔ３との両方に対して活性な二重インヒビターは、いずれかの標的のみのインヒビターより有利であり得る。具体的には、過剰なＦｌｔ３活性は難治性ＡＭＬに関連するので、ＰＩＭおよびＦｌｔ３の二重インヒビター（例えば、本明細書中に開示される化合物）は、難治性ＡＭＬを処置するために有用である。
【００１１】
さらに、Ｆｌｔ３インヒビターは、炎症を処置するために有用である。Ｆｌｔ３のインヒビターは、マウス喘息モデルを使用して、マウスにおける気道炎症を処置するために有効であることが示されている。非特許文献１０。従って、本発明の化合物は、Ｆｌｔ３の過剰な活性に関連する状態（気道炎症および喘息などの炎症が挙げられる）を処置するために有用である。
【００１２】
まとめると、これらの結果は、ＰＩＭキナーゼおよびＦｌｔ３キナーゼのインヒビターが、特定の型のがんを処置するために有用であることを実証する。従って、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３、および／またはＦｌｔ３のシグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または変調する化合物の同定は、異常な細胞増殖に関連する疾患状態（例えば、がん）を処置または予防するための手段として望ましい。本発明は、この必要性に取り組み、そしてがん、炎症および疼痛を処置するために有用な、化合物、組成物および方法を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】ＢａｃｈｍａｎｎおよびＭｏｒｏｙ，Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，３７，７２６−７３０（２００５）
【非特許文献２】Ａｈｏら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５７１，４３−４９（２００４）
【非特許文献３】Ｌｏｓｍａｎら，ＪＢＣ，２７８，４８００−４８０５（１９９９）
【非特許文献４】Ｗａｎｇら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔ．１５９３，４５−５５（２００２）
【非特許文献５】Ｂａｃｈｍａｎら，ＪＢＣ，２７９，４８３１９−４８（２００４）
【非特許文献６】Ｈｉｒａｎｏら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９，２５４８−２５５６，（２０００）
【非特許文献７】Ｏ．Ｆｅｄｏｒｏｖら，ＰＮＡＳ  １０４（５１），２０５２３−２８（２００７年１２月）
【非特許文献８】Ｌｉら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（１３），６７４１−４７（２００６）
【非特許文献９】Ｓｍｉｔｈら，Ｂｌｏｏｄ，第１０３巻（１０），３６６９−７６（２００４）
【非特許文献１０】Ｅｄｗａｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｏｙ，５０１６−２３（２００４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の開示）
本発明は、部分的には、特定の生物学的活性を有する化合物を提供し、これらの生物学的活性としては、細胞増殖を阻害すること、新脈管形成を阻害すること、およびプロテインキナーゼ活性を変調することが挙げられるが、これらに限定されない。これらの分子は、カゼインキナーゼ２（ＣＫ２）活性、ＰＩＭキナーゼ活性、および／またはＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ）活性を変調し得、従って、生物学的機能（例えば、ＡＴＰからタンパク質基質またはペプチド基質へのγリン酸移動を阻害すること、新脈管形成を阻害すること、細胞増殖を阻害すること、および細胞アポトーシスを誘導することが挙げられるが、これらに限定されない）に影響を与え得る。本発明はまた、部分的には、新規化合物およびそのアナログを調製する方法、ならびにこれらを使用する方法を提供する。上記分子を他の薬剤と組み合わせて含有する組成物、およびこのような分子を他の薬剤と組み合わせて使用する方法もまた、提供される。
【００１５】
本発明の化合物は、一般式（Ａ）：
【００１６】
【化１】
2011515337.tif 000002
を有し、一般式（Ａ）において、αと標識された基は、Ｑ１を含む環に縮合した、５員〜６員の芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、ここでαは、１つ以上の窒素原子を環員として必要に応じて含む６員アリール環、またはチオフェンおよびチアゾールから選択される五員アリール環であり；
Ｑ１はＣ＝Ｘであり、Ｑ２はＮＲ５であり、そしてＱ１とＱ２との間の結合は単結合であるか；またはＱ１はＣ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｑ２はＮであり、そしてＱ１とＱ２との間の結合は二重結合であり；そして
ここでＸは、Ｏ、ＳまたはＮＲ４を表し、そしてＺ１〜Ｚ８ならびにＲ４およびＲ５は、以下で定義されるとおりであり；
ただし、式（Ａ）におけるＱ１がＣ−ＮＨΦであり、ここでΦは必要に応じて置換されたフェニルである場合であって：
αと標識された環が少なくとも１つのＮを環員として含む六員環である場合、存在する少なくとも１つのＲ３は、極性置換基でなければならず、または各Ｒ３がＨである場合、Φは置換されていなければならず；そして
αと標識された環がフェニルであり、そしてＺ１〜Ｚ４のうちの３つがＣＨを表す場合、Ｚ２はＣ−ＯＲ”ではあり得ず、そしてＺ３は、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ”またはＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ”ではあり得ず、ここでＲ”はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００１７】
本発明はまた、式（Ａ）の化合物の薬学的に受容可能な塩を包含する。従って、本発明の化合物の各々において、式（Ａ）は、Ｑ１またはＱ２のいずれかを介して基Ｒ５に連結された、縮合三環式環を表す。このことは、以下にさらに記載される。
【００１８】
従って、本明細書において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ：
【００１９】
【化２】
2011515337.tif 000003
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグおよび互変異性体が提供され、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶにおいて、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８の各々は、ＣＲ６またはＮであり；
各Ｒ３および各Ｒ６は独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは各Ｒ３および各Ｒ６は、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、極性置換基、カルボキシバイオ同配体（ｃａｒｂｏｘｙ  ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、またはＮＯ２であり得、
ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３員〜８員の環を形成し得；
そして各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
そしてここで、２つのＲ’は連結して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含む、３員〜７員の環を形成し得、
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アシルからなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、またはＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜８炭素環式環、およびＣ３〜８複素環式環からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、この炭素環式環および複素環式環は、さらなる必要に応じて置換された炭素環式もしくは複素環式に必要に応じて縮合しているか；あるいはＲ５は、必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環式環またはＣ３〜８複素環式環で置換された、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０ヘテロアルキルであり；そして
各−ＮＲ４Ｒ５において、Ｒ４およびＲ５は、Ｎと一緒になって、必要に応じて置換された３員〜８員の環を形成し得、該環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として必要に応じて含み得；
ただし、式（Ｉ）における-ＮＲ４Ｒ５が−ＮＨΦであり、ここでΦは必要に応じて置換されたフェニルである場合であって：
Ｚ５〜Ｚ８のうちの少なくとも１つがＮである場合、存在する少なくとも１つのＲ３は、極性置換基でなければならず、または各Ｒ３がＨである場合、Φは置換されなければならず；そして
Ｚ５〜Ｚ８の各々がＣＲ６であり、そしてＺ１〜Ｚ４のうちの３つがＣＨを表す場合、Ｚ２はＣ−ＯＲ”ではあり得ず、そしてＺ３は、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ”またはＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ”ではあり得ず、ここでＲ”はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２０】
特定の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよび互変異性体が提供され、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶにおいて、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８の各々は、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｚ１〜Ｚ４のうちの１つもしくは２つがＮであるか、またはいずれもＮではなく、そしてＺ５〜Ｚ８のうちの１つもしくは２つがＮであるか、またはいずれもＮではなく；
各Ｒ３および各Ｒ６は独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは各Ｒ３および各Ｒ６は独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、極性置換基、カルボキシバイオ同配体、またはＮＯ２であり、
ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３員〜８員の環を形成し得；
そして各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々はハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
そしてここで、２つのＲ’は連結して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含む、３員〜７員の環を形成し得；
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アシルからなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、またはＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜８炭素環式環、およびＣ３〜８複素環式環からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、この炭素環式環および複素環式環は、さらなる必要に応じて置換された炭素環式もしくは複素環式に必要に応じて縮合しているか；あるいはＲ５は、必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環式環またはＣ３〜８複素環式環で置換された、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０ヘテロアルキルであり；そして
各−ＮＲ４Ｒ５において、Ｒ４およびＲ５は、Ｎと一緒になって、必要に応じて置換された３員〜８員の環を形成し得、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として必要に応じて含み得；
ただし、式（Ｉ）における-ＮＲ４Ｒ５が−ＮＨΦであり、ここでΦは必要に応じて置換されたフェニルである場合であって：
Ｚ５〜Ｚ８の全てがＣＨであるか、またはＺ５〜Ｚ８のうちの１つがＮである場合、Ｚ１〜Ｚ４のうちの少なくとも１つはＣＲ３であり、そして少なくとも１つのＲ３は、非水素置換基でなければならないか；あるいは
各Ｒ３がＨである場合、Φは置換されていなければならないか；あるいは
Ｚ５〜Ｚ８の全てがＣＨであるか、またはＺ５〜Ｚ８のうちの１つがＮである場合、Ｚ２はＣ−ＯＲ”ではなく、そしてＺ３は、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ”またはＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ”ではなく、ここでＲ”はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの特定の実施形態において、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のうちの１つ、２つ、３つまたは４つはＮである。Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のうちの２つがＮである実施形態について、これらの環窒素原子は隣接し得るか（例えば、Ｚ５およびＺ６における窒素原子、Ｚ６およびＺ７における窒素原子、もしくはＺ７およびＺ８における窒素原子）、または１つもしくは２つの環位置だけ離れていてもよい（例えば、Ｚ５およびＺ７における窒素原子、Ｚ６およびＺ８における窒素原子、もしくはＺ５およびＺ８における窒素原子）。頻繁な実施形態において、少なくとも１つのＲ３置換基は、極性置換基（例えば、カルボン酸またはその塩、エステルもしくはバイオ同配体）である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ３は、例えば、カルボン酸含有置換基もしくはカルボキシレートバイオ同配体、またはその塩もしくはエステルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ３は、カルボン酸含有置換基またはその塩である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ３は、カルボキサミドである。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ３は、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、またはＣＯＮＲ２で置換されたＣ１〜３アルキルであり、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである。
【００２２】
用語「極性置換基」とは、本明細書中で使用される場合、電気双極子、および必要に応じて、双極子モーメントを有する、任意の置換基をいう（例えば、非対称極性置換基は双極子モーメントを有し、そして対称極性置換基は双極子モーメントを有さない）。極性置換基としては、水素結合を受容または供与する置換基、および生理学的ｐＨレベルの水溶液中で少なくとも部分的な正電荷または負電荷を有する基が挙げられる。特定の実施形態において、極性置換基とは、別の化学部分との非共有水素結合において、電子を受容または供与し得る置換基である。特定の実施形態において、極性置換基は、カルボキシ、カルボキシバイオ同配体、または約７〜８のｐＨにおいて優勢に陰イオンとして存在する他の酸から誘導される部分から選択される。他の極性置換基としては、ＯＨもしくはＮＨを含む基、エーテル酸素、アミン窒素、酸化された硫黄もしくは窒素、カルボニル、ニトリル、および窒素含有複素環式環または酸素含有複素環式環（芳香族であれ非芳香族であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｒ３により表される極性置換基は、カルボキシレートまたはカルボキシレートバイオ同配体である。
【００２３】
「カルボキシレートバイオ同配体」または「カルボキシバイオ同配体」とは、本明細書中で使用される場合、生理学的ｐＨにおいてかなりの程度まで負に荷電すると予測される部分をいう。特定の実施形態において、カルボキシレートバイオ同配体は、
【００２４】
【化３】
2011515337.tif 000004
ならびにこれらの塩およびプロドラッグからなる群より選択される部分であり、ここで各Ｒ７は独立して、Ｈ、またはＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜８炭素環式環、およびＣ３〜８複素環式環からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、この炭素環式環および複素環式は、さらなる必要に応じて置換された炭素環式環または複素環式環に必要に応じて縮合されているか；あるいはＲ７は、必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環式環またはＣ３〜８複素環式環で置換された、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、極性置換基（例えば、Ｒ３Ｐ）は、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、カルボキシメタンスルホンアミド、オキサジアゾール、オキソチアジアゾール、チアゾール、アミノチアゾールおよびヒドロキシチアゾールからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、存在する少なくとも１つのＲ３は、カルボン酸もしくはその塩、またはそのエステルもしくはバイオ同配体である。特定の実施形態において、存在する少なくとも１つのＲ３は、カルボン酸含有置換基またはその塩、エステルもしくはバイオ同配体である。後者の実施形態において、Ｒ３置換基は、例えば、カルボン酸（またはその塩、エステルもしくはバイオ同配体）に結合したＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルケニルであり得、そしていくつかの実施形態において、Ｒ３置換基は、-ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ３ではない。
【００２５】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ３Ｐは、トリアゾール環またはイミダゾール環であり、これは、置換されていても置換されていなくてもよく、そして好ましくは、トリアゾール環またはイミダゾール環の炭素原子を介して、縮合三環式部分に結合する。Ｒ３Ｐは、頻繁には、２−イミダゾリル環または３−トリアゾリル環であり、これらの各々は、非置換であっても置換されていてもよい。これらの環がＮにおいて置換されている場合、代表的に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アシルで置換され、あるいはこの環の炭素原子において置換されている場合、ハロで置換される。非置換３−トリアゾールは、Ｒ３Ｐについて好ましい基である。
【００２６】
特定の実施形態において、Ｚ１〜Ｚ４およびＺ５〜Ｚ８のうちの少なくとも１つは、窒素原子であり、そして１つ以上の環窒素原子は、Ｚ１〜Ｚ４を含む環内またはＺ５〜Ｚ８を含む環内に位置し得、その結果、各環は独立して、必要に応じて置換された、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環である。例えば、Ｚ５〜Ｚ８を含む環内の１つ以上の環窒素原子は、以下のように配置し得：
【００２７】
【化４】
2011515337.tif 000005
ここで各Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６ＣおよびＲ６Ｄは独立して、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物に関連して上で定義されたＲ６置換基から選択される。
【００２８】
特定の実施形態において、２つの隣接するＺ１〜Ｚ４またはＺ５〜Ｚ８の両方がＮになることはない。
【００２９】
極性置換基は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶにおけるＺ１〜Ｚ４を含む環上の任意の位置に存在し得、そしてこの環は、１つ、２つ、３つまたは４つの極性置換基を含み得る。特定の実施形態において、Ｚ１〜Ｚ４の各々はＣＲ３であり得、そしてＲ３置換基のうちの１つは、Ｚ１〜Ｚ４を含む環内の位置のうちのいずれか１つに配置された、極性置換基（例えば、カルボキシレートまたはカルボン酸エステル、カルボキサミドまたはテトラゾール）であり得る：
【００３０】
【化５】
2011515337.tif 000006
ここでＲ３Ｐは極性置換基であり、そして各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３ＣおよびＲ３Ｄは独立して、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物に関連して上で定義されたようなＲ３置換基から選択される。
【００３１】
上記式の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５は、必要に応じて置換された３員〜８員の環であり、この環は、芳香族であっても非芳香族であってもよく、そして炭素環式であっても複素環式であってもよいか、あるいはＲ５は、このような必要に応じて置換された３員〜８員の環で置換されたＣ１〜１０アルキル基である。特定の実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換された、五員、六員、または七員の、炭素環式環または複素環式環であり、そして時々、必要に応じて置換されたフェニル環である。
【００３２】
式Ｉの化合物に関するいくつかの実施形態において、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３）またはアセチレン置換基で置換されたフェニルであり、これらの置換基は時々、このフェニル環において、３位、４位または５位、あるいはこれらの組み合わせ（例えば、３位および５位）に存在する。
【００３３】
Ｒ５は、特定の実施形態において、必要に応じて置換されたフェニル環置換基、ピリジル環置換基、モルホリノ環置換基、ピペリジニル環置換基またはピロリジニル環置換基で置換されたＣ１〜３アルキルであるか、あるいはヒドロキシルまたは-ＮＲ４Ｒ４で置換されており、ここでＲ４は、上で定義されたとおりである（例えば、Ｒ５は、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたＣ１〜３アルキルであり得る）。他の実施形態において、Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、またはＣＯＮＲ２で置換されたＣ１〜３アルキルであり、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである。Ｒ３により表される極性基は、いくつかの実施形態において、カルボキシ置換基、カルボキシアルキル置換基（例えば、カルボキシメチル）、テトラゾール置換基またはカルボキサミド置換基（例えば、−ＣＯＮＨ２）置換基である。他の実施形態において、Ｒ３は、カルボキシレートバイオ同配体を表す。
【００３４】
特定の実施形態におけるＲ６置換基（例えば、Ｒ６Ｂ）は時々、-ＮＲ４Ｒ５置換基（例えば、-ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）部分（例えば、-ＮＨ−ＣＨ３））である。いくつかの実施形態において、この化合物は、式Ｉの構造を有し；Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５は、必要に応じて置換された五員、六員または七員の炭素環式環または複素環式環であり、そして時々、必要に応じて置換されたフェニル環であり；そして１つのＲ３は、カルボン酸または塩、エステル、カルボキサミドもしくはカルボキシレートバイオ同配体である。いくつかの実施形態において、この化合物は、式Ｉの構造を有し；Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５は、必要に応じて置換された五員、六員または七員の炭素環式環または複素環式環であり、そして時々、必要に応じて置換されたフェニル環であり；そしてＺ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のうちの１つまたは２つはＮである。
【００３５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々はＣＲ３であり、そして少なくとも１つのＲ３はＨであるか、または少なくとも２つのＲ３はＨである。しばしば、少なくとも１つのＲ６はＨであるか、または少なくとも２つのＲ６はＨである。いくつかの実施形態において、（ｉ）各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ８はＣＲ３であり、そしてＺ７は窒素であるか；または（ｉｉ）各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はＣＲ３であり、そしてＺ５は窒素であるか；または（ｉｉｉ）各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ６、およびＺ８はＣＲ３であり、そしてＺ５およびＺ７の各々は窒素である。存在する少なくとも１つのＲ３が極性置換基であること以外には、存在する各Ｒ３および／または各Ｒ６は、特定の実施形態において、水素である。いくつかの実施形態において、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６ＣおよびＲ６ＤはＨであり、そしてＲ３Ｂは、極性置換基（例えば、カルボキシレート、カルボン酸、テトラゾール）である。
【００３６】
本明細書中で、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
【００３７】
【化６】
2011515337.tif 000007
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグおよび互変異性体もまた提供され、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物に関して上で定義されており、そして各Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立して、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物に関連して上で定義されたＲ６置換基から選択される。
【００３８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物についてと同様に、好ましい実施形態において、存在する少なくとも１つのＲ３は、極性置換基（例えば、上記極性置換基）である。頻繁な実施形態において、少なくとも１つのＲ３置換基は、極性置換基（例えば、カルボン酸またはその塩、エステルもしくはバイオ同配体）である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ３は、例えば、カルボン酸含有置換基またはカルボキシレートバイオ同配体、あるいはその塩またはエステルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ３は、カルボン酸含有置換基またはその塩である。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ３は、カルボキサミドである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物に関して記載される実施形態は、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物に対してもまた適用され得る。
【００３９】
特定の実施形態において、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよび互変異性体が提供され、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩにおいて、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は独立して、ＮまたはＣＲ３であり、そしてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの１つもしくは２つがＮであるか、またはいずれもＮではなく；
各Ｒ３、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは各Ｒ３、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、極性置換基、カルボキシバイオ同配体、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３員〜８員の環を形成し得；
そして各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
そしてここで、２つのＲ’は連結して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含む、３員〜７員の環を形成し得、
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アシルからなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、またはＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜８炭素環式環、およびＣ３〜８複素環式環からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、この炭素環式環および複素環式環は、さらなる必要に応じて置換された炭素環式もしくは複素環式に必要に応じて縮合しているか；あるいはＲ５は、必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環式環またはＣ３〜８複素環式環で置換された、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０ヘテロアルキルであり；そして
各−ＮＲ４Ｒ５において、Ｒ４およびＲ５は、Ｎと一緒になって、必要に応じて置換された３員〜８員の環を形成し得、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として必要に応じて含み得る。
【００４０】
式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物に関するいくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々はＣＲ３であり、そして少なくとも１つのＲ３はＨであるか、または少なくとも２つのＲ３はＨである。しばしば、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂのうちの少なくとも１つはＨであり、そして時々、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂの各々がＨである。特定の実施形態において、存在する少なくとも１つのＲ３が極性置換基であること以外には、存在する各Ｒ３ならびに／またはＲ６ＡおよびＲ６Ｂの各々は、Ｈである。いくつかの実施形態において、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６ＡおよびＲ６ＢはＨであり、そしてＲ３Ｂは極性置換基（例えば、カルボキシレートバイオ同配体、カルボン酸、カルボキサミドまたはテトラゾール）である。
【００４１】
式Ｖの化合物に関する特定の実施形態において、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５は、必要に応じて置換された、五員、六員、または七員の炭素環式環または複素環式環（例えば、必要に応じて置換されたフェニル環）である。式Ｖの化合物に関するいくつかの実施形態において、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、トリフルオロアルキル（例えば、ＣＦ３）、またはアセチレン置換基で置換されたフェニル環であり、これらの置換基は時々、３位、４位もしくは５位、またはこれらの組み合わせ（例えば、３位および５位）に存在する。Ｒ５は、特定の実施形態において、必要に応じて置換されたフェニル置換基、ピリジル置換基、モルホリノ置換基、ピロリル置換基、またはピロリジニル置換基で置換されたＣ１〜３アルキル、あるいはヒドロキシルまたは置換基-ＮＲ４Ｒ４で置換されたＣ１〜３アルキルであり、ここでＲ４は、上で定義されたとおりである（例えば、Ｒ５は、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたＣ１〜３アルキルであり得る）。他の実施形態において、Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、またはＣＯＮＲ２で置換されたＣ１〜３アルキルであり、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６置換基（例えば、Ｒ６ＡまたはＲ６Ｂ）は時々、-ＮＲ４Ｒ５置換基（例えば、-ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）部分（例えば、-ＮＨ−ＣＨ３））である。他の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂの各々はＨである。
【００４２】
式ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩ：
【００４３】
【化７】
2011515337.tif 000008
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグおよび互変異性体もまた提供され、式ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物に関連して上で定義されている。
【００４４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物についてと同様に、頻繁な実施形態において、存在する少なくとも１つのＲ３は、極性置換基（例えば、上記極性置換基（例えば、カルボン酸、カルボキシレート、カルボキサミド、テトラゾール））である。式ＩＸの化合物について、Ｒ４とＲ５との両方が水素にはならず、そして独立して、Ｈ、−Ｙ０または−ＬＹ１であり、ここでＹ０は、必要に応じて置換された５員環または必要に応じて置換された６員環（例えば、複素環式環または炭素環式環であり、各々が、アリールまたは非アリールである）であり、Ｙ１は、必要に応じて置換された５員アリール環または必要に応じて置換された６員アリール環であり、そしてＬは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルリンカーまたはＣ１〜Ｃ２０アルキレンリンカーである。
【００４５】
いくつかの実施形態において、式ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよび互変異性体が提供され、式ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩにおいて、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はＮまたはＣＲ３であり、そしてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの１つもしくは２つがＮであるか、またはいずれもＮではなく；
各Ｒ３およびＲ６は独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは各Ｒ３およびＲ６は、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、極性置換基、カルボキシバイオ同配体、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり得、
ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３員〜８員の環を形成し得；
そして各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
そしてここで、２つのＲ’は連結して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含む、３員〜７員の環を形成し得；
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アシルからなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、またはＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜８炭素環式環、およびＣ３〜８複素環式環からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、この炭素環式環および複素環式環は、さらなる必要に応じて置換された炭素環式もしくは複素環式に必要に応じて縮合しているか；あるいはＲ５は、必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環式環またはＣ３〜８複素環式環で置換された、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０ヘテロアルキルであり；そして
各−ＮＲ４Ｒ５において、Ｒ４およびＲ５は、Ｎと一緒になって、必要に応じて置換された３員〜８員の環を形成し得、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として必要に応じて含み得る。
【００４６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物に関して記載される実施形態は、式ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物にも適用され得る。式ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関するいくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々はＣＲ３であり、そして少なくとも１つのＲ３はＨであるか、または少なくとも２つのＲ３はＨである。Ｒ６はしばしばＨであり、そして特定の実施形態において、存在する各Ｒ６およびＲ３は、存在する少なくとも１つのＲ３が極性置換基であること以外は、Ｈである。いくつかの実施形態において、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３ＤおよびＲ６はＨであり、そしてＲ３Ｂは、極性置換基（例えば、カルボキシレート、カルボン酸、カルボキサミド、またはテトラゾール）である。
【００４７】
式ＩＸの化合物に関する特定の実施形態において、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５は、必要に応じて置換された、五員、六員、または七員の炭素環式環または複素環式環（例えば、必要に応じて置換されたフェニル環）である。式ＩＸの化合物に関するいくつかの実施形態において、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）またはアセチレン置換基で置換されたフェニル環であり、これらの置換基は時々、３位、４位もしくは５位、またはこれらの組み合わせ（例えば、３位および５位）に存在する。Ｒ５は、特定の実施形態において、必要に応じて置換されたフェニル置換基、ピリジル置換基、モルホリノ置換基、ピロリル置換基、またはピロリジニル置換基で置換されたＣ１〜３アルキル、あるいはヒドロキシル置換基または-ＮＲ４Ｒ４（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）置換基で置換されたＣ１〜３アルキルである。他の実施形態において、Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、またはＣＯＮＲ２で置換されたＣ１〜３アルキルであり、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである。Ｒ６は、特定の実施形態において時々、-ＮＲ４Ｒ５置換基（例えば、-ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）部分（例えば、-ＮＨ−ＣＨ３））である。
【００４８】
本明細書中でまた、式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩ：
【００４９】
【化８】
2011515337.tif 000009
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグおよび互変異性体が提供され、式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩにおいて、
Ｚ５はＮまたはＣＲ６Ａであり；
各Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６ＣおよびＲ８は独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは各Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６ＣおよびＲ８は独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＦＮ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、カルボキシバイオ同配体、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
Ｒ９は独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、あるいは
Ｒ９は独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３員〜８員の環を形成し得；
そして各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
そしてここで、２つのＲ’は連結して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含む、３員〜７員の環を形成し得；
ｎは０〜４であり；そして
ｐは０〜４である。
【００５０】
式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩの化合物についての特定の実施形態において、Ｚ５はＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、カルボキシ部分（例えば、カルボキシレートまたはカルボン酸）である。特定の実施形態において、Ｒ９は、−Ｃ≡ＣＲ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＦＮ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲまたはハロゲンから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン、−Ｃ≡ＣＲまたは−Ｃ≡ＣＨから選択される。特定の実施形態において、Ｒ９は、ハロゲンまたは−Ｃ≡ＣＨから選択され、そしていくつかの実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン、クロロ、ブロモ、または−Ｃ≡ＣＨである。
【００５１】
本明細書中で、式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸ：
【００５２】
【化９】
2011515337.tif 000010
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグおよび互変異性体もまた提供され、式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸおよびＸＸにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物に関して上で定義されており、そして各Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立して、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物に関して上で定義されたＲ６置換基から選択される。
【００５３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物についてと同様に、頻繁な実施形態において、存在する少なくとも１つのＲ３は、極性置換基（例えば、上記極性置換基）である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物に関して記載される実施形態は、式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの化合物にもまた適用され得る。
【００５４】
特定の実施形態において、式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよび互変異性体が提供され、式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸおよびＸＸにおいて、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は独立して、ＮまたはＣＲ３であり、そしてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの１つもしくは２つがＮであるか、またはいずれもＮではなく；
各Ｒ３、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは各Ｒ３、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、極性置換基、カルボキシバイオ同配体、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８  ＬＬアルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３員〜８員の環を形成し得；
そして各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
そしてここで、２つのＲ’は連結して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含む、３員〜７員の環を形成し得；
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アシルからなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、またはＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜８炭素環式環、およびＣ３〜８複素環式環からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、この炭素環式基および複素環式基は、さらなる必要に応じて置換された炭素環式もしくは複素環式に必要に応じて縮合しているか；あるいはＲ５は、必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環式環またはＣ３〜８複素環式環で置換された、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０ヘテロアルキルであり；そして
各−ＮＲ４Ｒ５において、Ｒ４およびＲ５は、Ｎと一緒になって、必要に応じて置換された３員〜８員の環を形成し得、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として必要に応じて含み得る。
【００５５】
式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの化合物に関するいくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々はＣＲ３であり、そして少なくとも１つのＲ３はＨであるか、または少なくとも２つのＲ３はＨである。しばしば、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂのうちの少なくとも１つがＨであり、そして時々、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂの各々がＨである。特定の実施形態において、存在する少なくとも１つのＲ３が極性置換基であること以外は、存在する各Ｒ３ならびに／またはＲ６ＡおよびＲ６Ｂの各々はＨである。いくつかの実施形態において、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６ＡおよびＲ６ＢはＨであり、そしてＲ３Ｂは極性置換基（例えば、カルボキシレートバイオ同配体、カルボン酸、カルボキサミド、またはテトラゾール）である。
【００５６】
式ＸＶＩＩの化合物に関する特定の実施形態において、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５は、必要に応じて置換された、五員、六員、または七員の炭素環式環または複素環式環（例えば、必要に応じて置換されたフェニル環）である。式ＸＶＩＩの化合物に関するいくつかの実施形態において、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３）またはアセチレン置換基で置換されたフェニル環であり、これらの置換基は時々、３位、４位もしくは５位、またはこれらの組み合わせ（例えば、３位および５位）に存在する。Ｒ５は、特定の実施形態において必要に応じて置換されたフェニル置換基、ピリジル置換基、モルホリノ置換基、ピロリル置換基、またはピロリジニル置換基で置換されたＣ１〜３アルキル、あるいはヒドロキシ置換基または置換基-ＮＲ４Ｒ４で置換されたＣ１〜３アルキルであり、ここでＲ４は、上で定義されたとおりである（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）。他の実施形態において、Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、またはＣＯＮＲ２で置換されたＣ１〜３アルキルであり、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６置換基（例えば、Ｒ６ＡまたはＲ６Ｂ）は、時々、ハロ、または-ＮＲ４Ｒ５置換基（例えば、-ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）部分（例えば、-ＮＨ−ＣＨ３））である。
【００５７】
本明細書中で、式ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩまたはＸＸＩＶ：
【００５８】
【化１０】
2011515337.tif 000011
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグおよび互変異性体もまた提供され、式ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩおよびＸＸＩＶにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物に関して上で定義されており、そして各Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立して、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物に関連して上で定義されたＲ６置換基から選択される。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物についてと同様に、頻繁な実施形態において、存在する少なくとも１つのＲ３は、極性置換基（例えば、上記極性置換基）である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物に関して記載される実施形態は、式ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩまたはＸＸＩＶの化合物にもまた適用され得る。
【００５９】
特定の実施形態において、式ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩまたはＸＸＩＶの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよび互変異性体が提供され、式ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩおよびはＸＸＩＶにおいて、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は独立して、ＮまたはＣＲ３であり、そしてＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの１つもしくは２つがＮであるか、またはいずれもＮではなく；
各Ｒ３、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは各Ｒ３、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、極性置換基、カルボキシバイオ同配体、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３員〜８員の環を形成し得；
そして各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
そしてここで、２つのＲ’は連結して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含む、３員〜７員の環を形成し得；
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アシルからなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、またはＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜８炭素環式環、およびＣ３〜８複素環式環からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、この炭素環式環および複素環式環は、さらなる必要に応じて置換された炭素環式もしくは複素環式に必要に応じて縮合しているか；あるいはＲ５は、必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環式環またはＣ３〜８複素環式環で置換された、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０ヘテロアルキルであり；そして
各−ＮＲ４Ｒ５において、Ｒ４およびＲ５は、Ｎと一緒になって、必要に応じて置換された３員〜８員の環を形成し得、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として必要に応じて含み得る。
【００６０】
式ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩまたはＸＸＩＶの化合物に関するいくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々はＣＲ３であり、そして少なくとも１つのＲ３はＨであるか、または少なくとも２つのＲ３はＨである。しばしば、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂのうちの少なくとも１つはＨであり、そして時々、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂの各々はＨである。特定の実施形態において、存在する少なくとも１つのＲ３が極性置換基であること以外には、存在する各Ｒ３ならびに／またはＲ６ＡおよびＲ６Ｂの各々は、Ｈである。いくつかの実施形態において、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６ＡおよびＲ６ＢはＨであり、そしてＲ３Ｂは極性置換基（例えば、カルボキシレートバイオ同配体、カルボン酸、カルボキサミド、またはテトラゾール）である。
【００６１】
式ＸＸＩの化合物に関する特定の実施形態において、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５は、必要に応じて置換された、五員、六員、または七員の炭素環式環または複素環式環（例えば、必要に応じて置換されたフェニル環）である。式ＸＸＩの化合物に関するいくつかの実施形態において、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３）、またはアセチレン置換基で置換されたフェニル環であり、これらの置換基は時々、３位、４位もしくは５位、またはこれらの組み合わせ（例えば、３位および５位）に存在する。Ｒ５は、特定の実施形態において、必要に応じて置換されたフェニル置換基、ピリジル置換基、モルホリノ置換基、ピロリル置換基、またはピロリジニル置換基で置換されたＣ１〜３アルキル、あるいはヒドロキシル置換基または置換基-ＮＲ４Ｒ４で置換されたＣ１〜３アルキルであり、ここでＲ４は、上で定義されたとおりである（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）。他の実施形態において、Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、またはＣＯＮＲ２で置換されたＣ１〜３アルキルであり、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態におけるＲ６置換基（例えば、Ｒ６ＡまたはＲ６Ｂ）は時々、ハロ、または-ＮＲ４Ｒ５置換基（例えば、-ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）部分（例えば、-ＮＨ−ＣＨ３））である。
【００６２】
本明細書中で、式ＸＸＶ、ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩ：
【００６３】
【化１１】
2011515337.tif 000012
【００６４】
【化１２】
2011515337.tif 000013
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグおよび互変異性体がまた提供され、式ＸＸＶ、ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩにおいて、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８の各々は、ＣＲ６であり；
各Ｒ３および各Ｒ６は独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは各Ｒ３および各Ｒ６は、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり得、
ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３員〜８員の環を形成し得；
そして各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
そしてここで、２つのＲ’は連結して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含む、３員〜７員の環を形成し得、
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アシルからなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、またはＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜８炭素環式環、およびＣ３〜８複素環式環からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、この炭素環式環および複素環式環は、さらなる必要に応じて置換された炭素環式もしくは複素環式に必要に応じて縮合しているか；あるいはＲ５は、必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環式環またはＣ３〜８複素環式環で置換された、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０ヘテロアルキルであり；そして
各−ＮＲ４Ｒ５において、Ｒ４およびＲ５は、Ｎと一緒になって、必要に応じて置換された３員〜８員の環を形成し得、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として必要に応じて含み得；
ただし、-ＮＲ４Ｒ５が−ＮＨΦであり、ここでΦは必要に応じて置換されたフェニルである場合であって：
存在する少なくとも１つのＲ３は極性置換基でなければならず、または各Ｒ３がＨである場合、Φは置換されていなければならない。
【００６５】
式ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、またはＸＸＶＩＩの化合物に関するいくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々はＣＲ３であり、そして少なくとも１つのＲ３はＨであるか、または少なくとも２つのＲ３はＨである。しばしば、Ｒ６のうちの少なくとも１つはＨであり、そして時々、Ｒ６の各々がＨである。特定の実施形態において、存在する少なくとも１つのＲ３が極性置換基であること以外には、存在する各Ｒ３ならびに／またはＲ６ＡおよびＲ６Ｂの各々は、Ｈである。いくつかの実施形態において、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ６はＨであり、そしてＲ３Ｂは極性置換基（例えば、カルボキシレートバイオ同配体、カルボン酸、カルボキサミド、またはテトラゾール）である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物に関して記載される実施形態は、式ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、またはＸＸＶＩＩの化合物に対してもまた適用可能である。
【００６６】
式ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、またはＸＸＶＩＩの化合物に関する特定の実施形態において、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５は、必要に応じて置換された、五員、六員、または七員の炭素環式環または複素環式環（例えば、必要に応じて置換されたフェニル環）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３）、またはアセチレン置換基で置換されたフェニル環であり、これらの置換基は時々、３位、４位もしくは５位、またはこれらの組み合わせ（例えば、３位および５位）に存在する。Ｒ５は、特定の実施形態において、必要に応じて置換されたフェニル置換基、ピリジル置換基、モルホリノ置換基、ピロリル置換基、またはピロリジニル置換基で置換されたＣ１〜３アルキル、あるいはヒドロキシル置換基または置換基-ＮＲ４Ｒ４で置換されたＣ１〜３アルキルであり、ここでＲ４は、上で定義されたとおりである（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）。他の実施形態において、Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、またはＣＯＮＲ２で置換されたＣ１〜３アルキルであり、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである。Ｒ６置換基は、特定の実施形態において時々、ハロ、または-ＮＲ４Ｒ５置換基（例えば、-ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）部分（例えば、-ＮＨ−ＣＨ３））である。
【００６７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、本発明は、ＰＩＭキナーゼ（特に、ＰＩＭ１キナーゼおよび／またはＰＩＭ２キナーゼ）に対する活性を有する化合物を提供する。式ＩＡ（ならびにＩＢおよびＩＣ）の化合物は、これらのＰＩＭキナーゼのうちの少なくとも１つのインヒビターであり、従って、過剰なＰＩＭ活性により特徴付けられるかまたは関連する状態を処置するために有用である。本発明のこの局面は、式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣを有する化合物、１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤および／またはキャリアと混合された少なくとも１つのこのような化合物を含有する薬学的組成物、ならびに状態（例えば、本明細書中に記載されるがん）ならびに疼痛および炎症を処置するためにこれらの化合物を使用する方法を提供する。これらの化合物は、この式：
【００６８】
【化１３】
2011515337.tif 000014
またはその薬学的に受容可能な塩を有する。
【００６９】
特定の好ましい実施形態において、式ＩＡの化合物は、式ＩＢまたはＩＣ：
【００７０】
【化１４】
2011515337.tif 000015
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【００７１】
式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣの化合物において：
Ｚ６０およびＺ７０は独立して、ＮまたはＣＲ６０であり、ただし、Ｚ６０およびＺ７０のうちの少なくとも一方はＮであり；
各Ｒ３０および各Ｒ６０は独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは各Ｒ３０および各Ｒ６０は、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり得、
ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３員〜８員の環を形成し得；
そして各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
そしてここで、２つのＲ’は連結して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含む、３員〜７員の環を形成し得、
各Ｒ４０は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アシルからなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり；
各Ｒ５０は独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜８炭素環式環、およびＣ３〜８複素環式環からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、この炭素環式環および複素環式環は、さらなる必要に応じて置換された炭素環式または複素環式に必要に応じて縮合しているか；
あるいはＲ５０は、必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環式環またはＣ３〜８複素環式環で置換された、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０ヘテロアルキルであり得；
各−ＮＲ４０Ｒ５０において、Ｒ４０およびＲ５０は、Ｎと一緒になって、必要に応じて置換された３員〜８員の環を形成し得、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として必要に応じて含み得；
各Ｒ３Ｐは、極性置換基を表し；
そして各Φは独立して、必要に応じて置換されたフェニルを表す。
【００７２】
式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物の薬学的に受容可能な塩および互変異性体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００７３】
式ＩＡのいくつかの化合物において、Ｚ６０はＮであり得、一方で、Ｚ７０はＣＨであるか、またはＺ７０はＮであり得、一方でＺ６０はＣＨである。これらの化合物のうちのいくつかにおいて、Ｒ４０は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アシル基、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。これらの化合物のうちのいくつかにおいて、Ｒ５０は、必要に応じて置換されたフェニル基であるか、またはＲ５０は-（ＣＨ２）ｑ−ＲＧであり得、ここでｑは、０〜２の整数であり、そしてＲＧは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、およびシクロプロパンから選択される、必要に応じて置換された環を表す。式ＩＡの好ましい実施形態は、Ｒ５０が必要に応じて置換されたフェニル（すなわち、Φ）である化合物を包含する。
【００７４】
式ＩＡのいくつかの化合物において、各Ｒ３０は独立して、ＨまたはハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、これらの化合物において、少なくとも１つのＲ３０はＨである。
【００７５】
Ｒ３Ｐは極性置換基であり、そして式Ｉの化合物について上に記載された極性置換基のうちのいずれかであり得る。式ＩＡの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３Ｐは、トリアゾール環またはイミダゾール環であり、これは、置換されていても置換されていなくてもよく、そして好ましくは、このトリアゾール環またはイミダゾール環の炭素原子を介して、式ＩＡにおける縮合三環式部分に結合している。他の実施形態において、Ｒ３Ｐは、カルボン酸またはその塩、エステルもしくはバイオ同配体である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ３は、例えば、カルボン酸含有置換基またはカルボキシレートバイオ同配体、あるいはその塩またはエステルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ３は、カルボン酸含有置換基またはその塩である。他の実施形態において、Ｒ３Ｐは、式-Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ５０のアミド基を表し、ここでＮＲ４０Ｒ５０は、上で定義されたとおりである。他の実施形態において、Ｒ３Ｐは、エステル基-ＣＯＯＲ８０を表し、ここでＲ８０は、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物に関連して記載されたＲ３Ｐの実施形態は、本明細書中で、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣの化合物についてもまた有用である。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣ  の化合物に関連して記載されたＲ３Ｐの実施形態は、式Ｌ、Ｌ−ＡおよびＬ−Ｂの化合物についてもまた有用である。
【００７６】
式ＩＢまたはＩＣの化合物において、Ｒ３０は代表的に、Ｈまたはハロである。Ｒ３Ｐは、頻繁に、２−イミダゾリル環または３−トリアゾリル環であり、これらの各々は、非置換であっても置換されていてもよい。これらの環がＮにおいて置換されている場合、これらは代表的に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アシルで置換されているか、あるいはこの環の炭素原子で置換されている場合、ハロで置換されている。非置換３−トリアゾールは、Ｒ３Ｐについて好ましい基である。
【００７７】
式ＩＢまたはＩＣの化合物において、Φは、必要に応じて置換されたフェニルであり、これは、非置換フェニルであっても、１個〜３個の置換基で置換されたフェニルであってもよい。いくつかの実施形態において、フェニル環上の置換基は、ハロ、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ４０、およびＳＯ２ＮＲ４０Ｒ５０から選択され、そしてこれらの置換基のうちの１つ以上は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される必要に応じて置換された基であり得る。
【００７８】
本発明のいくつかの実施形態において、この化合物は、式Ｌ、Ｌ−ＡおよびＬ−Ｂの構造を有する。本発明のこの局面は、式Ｌを有する化合物、１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤および／またはキャリアと混合された少なくとも１つのこのような化合物を含有する薬学的組成物、ならびに本明細書中に記載される状態（例えば、がん、炎症または疼痛）を処置するためにこれらの化合物を使用する方法を提供する。これらの化合物は、この式：
【００７９】
【化１５】
2011515337.tif 000016
またはその薬学的に受容可能な塩を有する。
【００８０】
特定の好ましい実施形態において、式Ｌの化合物は、式Ｌ−ＡまたはＬ−Ｂ：
【００８１】
【化１６】
2011515337.tif 000017
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【００８２】
式Ｌ、Ｌ−ＡおよびＬ−Ｂの化合物において：
Ｚ６０およびＺ７０は独立して、ＮまたはＣＲ６０であり、ただし、Ｚ６０およびＺ７０のうちの少なくとも一方はＮであり；
各Ｒ３０および各Ｒ６０は独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは各Ｒ３０および各Ｒ６０は、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり得、
ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３員〜８員の環を形成し得；
そして各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
そしてここで、２つのＲ’は連結して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含む、３員〜７員の環を形成し得、
各Ｒ３Ｐは、極性置換基を表し；
そして各Ｗは、必要に応じて置換されたアリール環、ヘテロアリール環、またはＣ３〜８シクロアルキル環を表す。
【００８３】
式Ｌ、Ｌ−ＡおよびＬ−Ｂの化合物の薬学的に受容可能な塩および互変異性体もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００８４】
式Ｌ、Ｌ−ＡおよびＬ−Ｂのいくつかの実施形態において、各Ｒ３Ｐは、必要に応じて置換されたイミダゾール環またはトリアゾール環を表す。
【００８５】
式Ｌのいくつかの化合物において、Ｚ６０はＮであり得、一方でＺ７０はＣＨであるか、またはＺ７０はＮであり得、一方でＺ６０はＣＨである。
【００８６】
式Ｌ、Ｌ−ＡおよびＬ−Ｂのいくつかの実施形態において、Ｗは、単環式の６員芳香族環もしくは５員〜６員のヘテロ芳香族環、または縮合二環式の８員〜１０員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環を表し、これらの環の各々は、必要に応じて置換され得る。いくつかのこのような実施形態において、Ｗは、フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、チアゾール、およびイソチアゾールからなる群より選択される、必要に応じて置換された芳香族環またはヘテロ芳香族環を表す。
【００８７】
式Ｌの好ましい実施形態は、Ｗが必要に応じて置換されたフェニル環である化合物を包含する。他の実施形態において、Ｗは、必要に応じて置換されたＣ３〜８シクロアルキル環を表す。時々、Ｗはシクロプロピルである。
【００８８】
式Ｌのいくつかの実施形態において、各Ｒ３０は独立して、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、これらの化合物において、少なくとも１つのＲ３０はＨである。
【００８９】
Ｒ３Ｐは極性置換基であり、そして式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物について上に記載された極性置換基のうちのいずれかであり得る。式Ｌのいくつかの実施形態において、Ｒ３Ｐは、トリアゾール環またはイミダゾール環であり、これは、置換されていても置換されていなくてもよく、そして好ましくは、このトリアゾール環またはイミダゾール環の炭素原子を介して、式Ｌにおける縮合三環式部分に結合している。
【００９０】
式Ｌ−ＡまたはＬ−Ｂの化合物において、Ｒ３０は代表的に、Ｈまたはハロである。Ｒ３Ｐは頻繁に、２−イミダゾリル環または３−トリアゾリル環であり、これらの各々は、非置換であっても置換されていてもよい。これらの環がＮにおいて置換されている場合、これらは代表的に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アシルで置換されているか、あるいはこの環の炭素原子において置換されている場合、ハロで置換されている。非置換３−トリアゾールは、Ｒ３Ｐについて好ましい基である。
【００９１】
式Ｌ−ＡまたはＬ−Ｂのいくつかの実施形態において、Ｗは、必要に応じて置換されたフェニルであり、このフェニルは、非置換フェニルであっても、１個〜３個の置換基で置換されたフェニルであってもよい。いくつかの実施形態において、フェニル環上の置換基は、ハロ、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ４０、およびＳＯ２ＮＲ４０Ｒ５０から選択され、そしてこれらの置換基のうちの１つ以上が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される必要に応じて置換された基であり得、ここでＲ４０およびＲ５０の各々は、式ＩＡについて定義されている。
【００９２】
本明細書中ではまた、本明細書中に記載される式（式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、Ｌ、Ｌ−ＡおよびＬ−Ｂが挙げられる）のうちのいずれかの化合物、ならびに少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、あるいは２種以上の薬学的に受容可能なキャリアおよび／または賦形剤を含有する、薬学的組成物が提供される。式Ｉの化合物は、式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物を包含し得ることが理解される。薬学的組成物は、本明細書中に記載される処置において利用され得る。
【００９３】
ＣＫ２タンパク質、ＰＩＭタンパク質またはＦｌｔタンパク質と相互作用する候補分子を同定する方法もまた提供され、この方法は、ＣＫ２プロテインキナーゼ、ＰＩＭプロテインキナーゼまたはＦｌｔプロテインキナーゼおよび本明細書中に記載される化合物を含有する組成物を、候補分子と、この化合物とこのプロテインキナーゼとが相互作用する条件下で接触させる工程、ならびにこの候補分子なしで、プロテインキナーゼと相互作用する化合物の量が、この化合物とこのプロテインキナーゼとの間のコントロール相互作用に対して調節されるか否かを決定する工程であって、これによって、このコントロール相互作用に対してこのプロテインキナーゼと相互作用する化合物の量を調節する候補分子が、このプロテインキナーゼと相互作用する候補分子として識別される、工程を包含する。
【００９４】
特定の実施形態において、このタンパク質は、細胞系または無細胞系に存在する。このタンパク質、この化合物または分子は、いくつかの実施形態において、固相と会合している。特定の実施形態において、この化合物とこのタンパク質との間の相互作用は、検出可能な標識を介して検出され、この場合、いくつかの実施形態において、このタンパク質が検出可能な標識を含み、そして特定の実施形態において、この化合物が検出可能な標識を含む。この化合物とこのタンパク質との間の相互作用は、時々、検出可能な標識を用いずに検出される。
【００９５】
特定の実施形態において、このタンパク質は、ＣＫ２タンパク質（例えば、配列番号１、２または３のアミノ酸配列を含むＣＫ２タンパク質、あるいはそれらの実質的に同一なバリアント）である。
【００９６】
【化１７】
2011515337.tif 000018
ＣＫ２タンパク質、ＰＩＭタンパク質、またはＦｌｔタンパク質の活性を調節する方法がまた提供され、これらの方法は、このタンパク質を含む系を、このタンパク質の活性を調節するために有効な量の、本明細書中に記載される化合物と接触させる工程を包含する。特定の実施形態において、このタンパク質の活性が阻害され、そして時々、このタンパク質は、ＣＫ２タンパク質（例えば、配列番号１、２または３のアミノ酸配列を含むＣＫ２タンパク質、あるいはそれらの実質的に同一なバリアント）である。他の実施形態において、このタンパク質は、ＰＩＭタンパク質またはＦｌｔタンパク質である。特定の実施形態において、この系は細胞であり、そして他の実施形態において、この系は無細胞系である。このタンパク質またはこの化合物は、特定の実施形態において、固相と会合し得る。
【００９７】
細胞増殖を阻害する方法もまた提供され、これらの方法は、細胞を、該細胞の増殖を阻害するために有効な量の本明細書中に記載される化合物と接触させる工程を包含する。これらの細胞は、時々、細胞株（例えば、がん細胞株（例えば、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、造血がん、結腸直腸がん、皮膚がん、卵巣がんの細胞株））である。いくつかの実施形態において、このがん細胞株は、乳がん、前立腺がんまたは膵臓がんの細胞株である。これらの細胞は、時々、組織内に存在し、被験体内に存在し得、時折、腫瘍内に存在し、そして時々、被験体内の腫瘍に存在する。特定の実施形態において、この方法は、細胞アポトーシスを誘導する工程をさらに包含する。細胞は、時々、黄斑変性を有する被験体由来である。
【００９８】
異常な細胞増殖に関連する状態を処置する方法もまた提供され、これらの方法は、本明細書中に記載される化合物を、この処置を必要とする被験体に、細胞増殖状態を処置するために有効な量で投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この細胞増殖状態は、腫瘍関連がんである。このがんは、時々、乳房、前立腺、膵臓、肺、結腸直腸、皮膚、または卵巣のがんである。いくつかの実施形態において、この細胞増殖状態は、非腫瘍がん（例えば、造血がん）である。他の実施形態において、この細胞増殖状態は、いくつかの実施形態において、黄斑変性である。
【００９９】
がんまたは炎症障害の処置を必要とする被験体において、がんまたは炎症障害を処置する方法もまた提供され、これらの方法は、この被験体に、このような障害を処置するために有用な、治療有効量の治療剤を投与する工程；およびこの被験体に、ＣＫ２、ＰＩＭまたはＦｌｔを阻害する分子を、この治療剤の所望の効果を増強するために有効な量で投与する工程を包含する。特定の実施形態において、ＣＫ２、ＰＩＭまたはＦｌｔを阻害する分子は、本発明に記載されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、Ｌ、Ｌ−ＡもしくはＬ−Ｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＫ２、ＰＩＭまたはＦｌｔを阻害する分子は、上に示される公知化合物、本明細書中に提供される表のうちの１つの化合物、またはこれらの化合物のうちの１つの薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＫ２、ＰＩＭまたはＦｌｔを阻害する分子により増強される治療剤の所望の効果は、細胞増殖の低下である。特定の実施形態において、ＣＫ２、ＰＩＭまたはＦｌｔを阻害する分子により増強される治療剤の所望の効果は、少なくとも１つの型の細胞のアポトーシスの増加である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、治療剤、およびＣＫ２、ＰＩＭまたはＦｌｔを阻害する分子は、実質的に同時に投与される。治療剤、およびＣＫ２、ＰＩＭまたはＦｌｔを阻害する分子は、時々、被験体により同時に使用される。治療剤、およびＣＫ２、ＰＩＭまたはＦｌｔを阻害する分子は、特定の実施形態において、１つの薬学的組成物に組み合わせられる。
【０１０１】
本明細書中に記載される化合物および単離されたタンパク質を含有する、組成物がまた提供される。このタンパク質は、時々、ＣＫ２タンパク質（例えば、配列番号１、２または３のアミノ酸配列を含むＣＫ２タンパク質、あるいはそれらの実質的に同一なバリアント）である。いくつかの実施形態において、このタンパク質は、ＰＩＭタンパク質である。他の実施形態において、このタンパク質は、Ｆｌｔタンパク質である。特定の組成物は、本明細書中に記載される化合物を、細胞と組み合わせて含有する。この細胞は、細胞株（例えば、がん細胞株）由来であり得る。後者の実施形態において、このがん細胞株は、時々、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、造血がん、結腸直腸がん、皮膚がん、卵巣がんの細胞株である。
【０１０２】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、以下の説明に記載される。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】図１は、ＣＫ２活性の阻害を示すアッセイデータを図示する。
【図２Ａ】図２Ａは、ＩＣＲマウスに静脈内投与および経口投与した後の、本明細書中に記載される化合物の経時的な平均血漿中濃度を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＩＣＲマウスに静脈内投与および経口投与した後の、本明細書中に記載される化合物の経時的な平均血漿中濃度を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、本明細書中に記載される化合物を投与された腫瘍保有異種移植片動物における経時的な腫瘍体積を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本明細書中に記載される化合物を投与された腫瘍保有異種移植片動物における経時的な体重を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、個々の動物における腫瘍に対する化合物の効果を図示する。
【図３Ｄ】図３Ｄは、個々の動物における腫瘍に対する化合物の効果を図示する。
【図４Ａ】図４Ａは、本明細書中に記載される化合物を投与された腫瘍保有異種移植片動物における経時的な腫瘍体積を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本明細書中に記載される化合物を投与された腫瘍保有異種移植片動物における経時的な体重を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０４】
（発明を実施するための形態）
本明細書中に提供される式の化合物（式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、Ｌ、Ｌ−ＡまたはＬ−Ｂの化合物が挙げられる）は、生物学的活性（細胞増殖を阻害することが挙げられるが、これに限定されない）を示し得る。このような式の化合物は、例えば、ＣＫ２活性、ＰＩＭ活性および／またはＦｌｔ活性を調節し得る。従って、このような化合物は、当業者により多数の用途で利用され得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、（ｉ）プロテインキナーゼ活性（例えば、ＣＫ２活性）の調節、（ｉｉ）ＰＩＭ活性（例えば、ＰＩＭ−１活性）の調節、（ｉｉｉ）ＦＭＳ様チロシンキナーゼ（Ｆｌｔ）活性（例えば、Ｆｌｔ−３活性）の調節、（ｉｖ）細胞増殖の調節、（ｖ）アポトーシスの調節、および（ｖｉ）細胞増殖関連障害、疼痛または炎症の処置（例えば、単独での投与もしくは別の分子との同時投与）が挙げられるがこれらに限定されない、用途を見出し得る。
【０１０５】
「必要に応じて置換された」とは、本明細書中で使用される場合、記載される特定の基が水素ではない置換基を有しても、その基が１つ以上の水素ではない置換基を有さなくてもよいことを示す。他に特定されない場合、存在し得るこのような置換基の総数は、記載される基の非置換形態に存在するＨ原子の数に等しい。任意の置換基が二重結合を介して付着する場合（例えば、カルボニル酸素（＝Ｏ））、この基は利用可能な２の原子価を占めるので、含まれ得る置換基の総数は、利用可能な原子価の数に従って減少する。
【０１０６】
本発明の化合物はしばしば、塩として調製され得るように、イオン性基を有する。この場合、その化合物が参照される場合は常に、薬学的に受容可能な塩もまた使用され得ることが当該分野において理解される。これらの塩は、無機酸または有機酸を含む酸付加塩であり得るか、あるいはこれらの塩は、本発明の化合物の酸性形態である場合、無機塩基または有機塩基から調製され得る。頻繁に、これらの化合物は、薬学的に受容可能な酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に受容可能な塩として調製されるかまたは使用される。適切な薬学的に受容可能な酸および塩基は、当該分野において周知であり、そして酸付加塩を形成するためには、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、または酒石酸であり、そして塩基性塩を形成するためには、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミンなどである。適切な塩の調製のための方法は、当該分野において充分に確立されている。いくつかの場合において、これらの化合物は、酸性官能基と塩基性官能基との両方を含み得、この場合、これらの化合物は、２つのイオン価基を有し得るが依然として電荷を有さない。
【０１０７】
いくつかの場合において、本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含む。本発明は、単離された立体異性体形態の各々、および種々の程度のキラル純度の立体異性体の混合物（ラセミ混合物が挙げられる）を包含する。本発明はまた、形成され得る種々のジアステレオマーおよび互変異性体を包含する。本発明の化合物はまた、１つより多くの互変異性形態で存在し得る。本明細書中での１つの互変異性体との記載は、簡便にする目的のみであり、示される形態の他の互変異性体を包含することもまた理解される。
【０１０８】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、直鎖、分枝鎖および環状の、一価のヒドロカルビル基およびこれらの組み合わせであって、非置換である場合にはＣおよびＨのみを含むものを包含する。例としては、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニルなどが挙げられる。このような各基の炭素原子の総数は、時々、本明細書中に記載される。例えば、この基が１０個までの炭素原子を含み得る場合、１〜１０ＣまたはＣ１〜Ｃ１０またはＣ１〜１０と表され得る。ヘテロ原子（代表的に、Ｎ、ＯおよびＳ）が炭素原子を置き換えてもよい場合（例えば、ヘテロアルキル基においてのように）、その基を記載する数は、例えば、依然としてＣ１〜Ｃ６と記載されても、その基の炭素原子の数と、記載される環または鎖の骨格中の炭素原子に対する置き換えとして含まれるこのようなヘテロ原子の数とを合わせた合計を表す。
【０１０９】
代表的に、本発明のアルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、１〜１０Ｃ（アルキル）または２〜１０Ｃ（アルケニルもしくはアルキニル）を含む。好ましくは、これらの置換基は、１〜８Ｃ（アルキル）または２〜８Ｃ（アルケニルもしくはアルキニル）を含む。時々、これらの置換基は、１〜４Ｃ（アルキル）または２〜４Ｃ（アルケニルもしくはアルキニル）を含む。１つの基は、２つより多くの型の多重結合、または１つより多くの多重結合を含み得る。このような基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む場合、用語「アルケニル」の定義に含まれ、そして少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む場合、用語「アルキニル」の定義に含まれる。
【０１１０】
アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、しばしば、置換が化学的に意味をなす程度まで、必要に応じて置換される。代表的な置換基としては、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２が挙げられるが、これらに限定されず、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、そして各Ｒは、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、Ｃ≡ＣＲ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールである。アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はまた、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールにより置換され得、これらの各々は、特定の基について適切な置換基により置換され得る。
【０１１１】
「アセチレン」置換基とは、必要に応じて置換された２〜１０Ｃアルキニル基であり、そして式−Ｃ≡Ｃ−Ｒａのものであり、ここでＲａは、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、そして各Ｒａ基は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２からなる群より選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そしてここで、２つのＲ’は連結して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含む、３員〜７員の環を形成し得る。いくつかの実施形態において、−Ｃ≡Ｃ−ＲａのＲａは、ＨまたはＭｅである。
【０１１２】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」などは、対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニルおよびアルキニル）基と同様に定義されるが、「ヘテロ」との用語は、骨格残基内に１個〜３個のＯヘテロ原子、Ｓヘテロ原子またはＮヘテロ原子あるいはこれらの組み合わせを含む基をいい、従って、対応するアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の少なくとも１つの炭素原子は、特定されるヘテロ原子のうちの１つにより置き換えられて、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、またはヘテロアルキニル基を形成する。アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基のヘテロ原子についての代表的かつ好ましいサイズは一般に、対応するヒドロカルビル基についてと同じであり、従って、ヘテロ形に存在し得る置換基は、ヒドロカルビル基について上に記載される置換基と同じである。化学的安定性の理由により、他に特定されない限り、このような基は、ニトロ基またはスルホニル基においてのようにＮまたはＳ上にオキソ基が存在する場合を除いて、２つより多くの連続したヘテロ原子を含まないこともまた理解される。
【０１１３】
「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、シクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基を包含するが、用語「シクロアルキル」は、本明細書中で、環炭素原子を介して結合する炭素環式非芳香族基を記載するために使用され得、そして「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカーを介して分子に接続される炭素環式非芳香族基を記載するために使用され得る。同様に、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、そして環原子（ＣであってもＮであってもよい）を介して分子に接続される、非芳香族環式基を記載するために使用され得、そして「ヘテロシクリルアルキル」は、リンカーを介して別の分子に接続されるような基を記載するために使用され得る。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基のために適切なサイズおよび置換基は、アルキル基について上に記載されたサイズおよび置換基と同じである。本明細書中で使用される場合、これらの用語はまた、その環が非芳香族である限り、１つまたは２つの二重結合を含む環を包含する。
【０１１４】
本明細書中で使用される場合、「アシル」は、カルボニル炭素原子の２つの利用可能な原子価位置のうちの１つに結合した、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはアリールアルキル基を含む基を包含し、そしてヘテロアシルとは、カルボニル炭素以外の少なくとも１つの炭素が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置き換えられている、対応する基をいう。従って、ヘテロアシルとしては、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、ならびに-Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールが挙げられる。
【０１１５】
アシル基およびヘテロアシル基は、これらがカルボニル炭素原子の開いた原子価を介して付着している任意の基または分子に結合する。代表的に、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アシル基（ホルミル、アセチル、ピバロイル、およびベンゾイルが挙げられる）、ならびにＣ２〜Ｃ８ヘテロアシル基（メトキシアセチル、エトキシカルボニル、および４−ピリジノイルが挙げられる）である。ヒドロカルビル基、アリール基、およびアシル基またはヘテロアシル基を含むこのような基のヘテロ形は、アシル基またはヘテロアシル基の対応する成分の各々について一般的に適切な置換基であると本明細書中に記載された置換基で置換され得る。
【０１１６】
「芳香族」部分または「アリール」部分とは、芳香族性という周知の特徴を有する、単環式部分または縮合二環式部分をいう。例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。同様に、「ヘテロ芳香族」および「ヘテロアリール」とは、環員として、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、このような単環式環系または縮合二環式環系をいう。ヘテロ原子の含有は、５員環および６員環における芳香族性を可能にする。代表的なヘテロ芳香族系としては、単環式Ｃ５〜Ｃ６芳香族基（例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイミダゾリル）、ならびにこれらの単環式基のうちの１つをフェニル環またはヘテロ芳香族単環式基のうちのいずれかと縮合させてＣ８〜Ｃ１０二環式基を形成することにより形成される縮合二環式部分（例えば、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルなど）が挙げられる。環系全体にわたる電子分布の観点で芳香族性の特徴を有する、単環式系または縮合環二環式系の任意のものが、この定義に含まれる。この定義はまた、その分子の残りの部分に直接付着する環が少なくとも芳香族性の特徴を有する、二環式基を包含する。代表的に、これらの環系は、５個〜１２個の環員原子を含む。好ましくは、単環式アリールは、６個の環員を含み、そして単環式ヘテロアリールは、５個〜６個の環員を含み、そして二環式のアリールおよびヘテロアリールは、８個〜１０個の環員を含む。
【０１１７】
アリール部分およびヘテロアリール部分は、種々の置換基（Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ８アシル、およびこれらのヘテロ形が挙げられる）で置換され得、これらの置換基の各々は、それら自体がさらに置換されてもよい。アリール部分およびヘテロアリール部分のための他の置換基としては、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、そして各Ｒは必要に応じて、アルキル基について上に記載されたように置換される。アリール基またはヘテロアリール基の置換基は、もちろん、このような各型の置換基に対して適切であるように、またはその置換基の各成分に対して適切であるように、本明細書中に記載される基でさらに置換され得る。従って、例えば、アリールアルキル置換基は、そのアリール部分において、アリール基について代表的であると本明細書中に記載された置換基で置換され得、そしてこの置換基はさらに、そのアルキル部分において、アルキル基について代表的または適切であると本明細書中に記載された置換基で置換され得る。
【０１１８】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」とは、それらの付着点に、連結基（例えば、アルキレン（置換または非置換の、飽和または不飽和の、環状リンカーまたは非環状リンカーが挙げられる））を介して結合している、芳香族環系およびヘテロ芳香族環系をいう。代表的に、このリンカーは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはそのヘテロ形である。これらのリンカーはまた、カルボニル基を含み得、従って、これらのリンカーが、アシル部分またはヘテロアシル部分としての置換基を提供することを可能にする。アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基におけるアリール環またはヘテロアリール環は、アリール基について上に記載されたものと同じ置換基で置換され得る。好ましくは、アリールアルキル基は、アリール基について上で定義された基で必要に応じて置換されたフェニル環、および非置換であるかまたは１つもしくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンを含み、ここでこのアルキル基またはヘテロアルキル基は、必要に応じて環化して、シクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタンなどの環を形成し得る。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、好ましくは、アリール基に対して代表的な置換基であると上で記載された基で必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ６単環式ヘテロアリール基、および非置換であるか、または１つもしくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンを含むか、あるいはヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換されたフェニル環またはＣ５〜Ｃ６単環式ヘテロアリール基、および非置換であるか、または１つもしくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキレンを含み、ここでこのアルキル基またはヘテロアルキル基は、必要に応じて環化して、シクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタンなどの環を形成し得る。
【０１１９】
アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基が、必要に応じて置換されていると記載される場合、これらの置換基は、その基のアルキル部分もしくははヘテロアルキル部分、またはアリール部分もしくはヘテロアリール部分のいずれに存在してもよい。アルキル部分またはヘテロアルキル部分に必要に応じて存在する置換基は、必要に応じて、アルキル基について一般的に上で記載されたものと同じである。アリール部分またはヘテロアリール部分に必要に応じて存在する置換基は、アリール基について一般的に上で記載されたものと同じである。
【０１２０】
「アリールアルキル」基とは、本明細書中で使用される場合、置換されていない場合のヒドロカルビル基であり、そして環およびアルキレンまたは類似のリンカーの炭素原子の総数により記載される。従って、ベンジル基はＣ７アリールアルキル基であり、そしてフェニルエチルはＣ８アリールアルキルである。
【０１２１】
「ヘテロアリールアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、リンカー基を介して付着したアリール基を含む部分をいい、そしてアリール部分の少なくとも１つの環原子、または連結基の１つの原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である点で、「アリールアルキル」とは異なる。ヘテロアリールアルキル基は、本明細書中で、環とリンカーとを合わせた原子の総数に従って記載され、そしてヘテロアリールリンカーを介して連結したアリール基；ヒドロカルビルリンカー（例えば、アルキレン）を介して連結したヘテロアリール基；およびヘテロアルキルリンカーを介して連結したヘテロアリール基を包含する。従って、例えば、Ｃ７ヘテロアリールアルキルは、ピリジルメチル、フェノキシ、およびＮ−ピロリルメトキシを包含する。
【０１２２】
「アルキレン」とは、本明細書中で使用される場合、二価のヒドロカルビル基をいう。なぜなら、この基は二価であるので、２つの他の基を一緒に連結し得るからである。代表的に、この用語は-（ＣＨ２）ｎ−をいい、ここでｎは１〜８であり、そして好ましくは、ｎは１〜４であるが、特定される場合、このアルキレンはまた、他の基により置換され得、従って、他の長さであり得、そして開いた原子価は、鎖の両端にある必要はない。従って、-ＣＨ（Ｍｅ）−および-Ｃ（Ｍｅ）２−はまた、アルキレンと称され得る。なぜなら、シクロプロパン−１，１−ジイルなどの環状基であり得るからである。アルキレン基が置換される場合、これらの置換基としては、本明細書中に記載されるようなアルキル基に対して代表的に存在する置換基が挙げられる。
【０１２３】
一般に、任意のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、もしくはアリール基またはアリールアルキル基、あるいは置換基中に含まれるこれらの基のうちの１つの任意のヘテロ形は、それ自体が必要に応じて、さらなる置換基により置換され得る。これらの置換基の性質は、これらの置換基が他に説明されない場合、第一級置換基自体に関連して記載される性質と類似である。従って、例えば、Ｒ７がアルキルである実施形態において、このアルキルは、Ｒ７についての実施形態として列挙される残りの置換基により必要に応じて置換され得る（これが化学的意味をなす場合、およびこれがアルキル自体について提供されたサイズ限定を損なわない場合（例えば、アルキルまたはアルケニルにより置換されるアルキルは、実際に、これらの実施形態についての炭素原子の上限を超え、従って、包含されない））。しかし、アリール、アミノ、アルコキシ、＝Ｏなどにより置換されるアルキルは、本発明の範囲内に含まれ、そしてこれらの置換基の原子は、記載されるアルキル基、アルケニル基などを説明するために使用される数に含まれない。置換基の数が特定得されていない場合、各これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基アシル基、またはアリール基は、その離容易可能な原子価に従う数の置換基で置換され得る。具体的には、これらの基のうちの任意のものは、例えば、その利用可能な原子価のいずれかまたは全てにおいて、フッ素原子で置換され得る。
【０１２４】
「ヘテロ形」とは、本明細書中で使用される場合、指定された炭素環式基の少なくとも１つの炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、アルキル、アリール、またはアシルなどの基の誘導体をいう。従って、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、およびアリールアルキルのヘテロ形は、それぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルである。オキソ基がＮまたはＳと結合してニトロ基またはスルホニル基を形成する場合を除いて、２つ以下のＮ原子、Ｏ原子またはＳ原子が、通常、連続して接続されることが理解される。
【０１２５】
「ハロ」とは、本明細書中で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。フルオロおよびクロロが、しばしば好ましい。
【０１２６】
「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、ＮＨ２をいうが、アミノが「置換された」または「必要に応じて置換された」と記載される場合、この用語は、ＮＲ’Ｒ”を包含し、ここで各Ｒ’およびＲ”は独立して、Ｈであるか、あるいはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、もしくはアリールアルキル基、またはこれらの基のうちの１つのヘテロ形であり、そしてアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、もしくはアリールアルキル基、またはこれらの基のうちの１つのヘテロ形の各々は対応する基について適切であると本明細書中に記載された置換基で必要に応じて置換されている。この用語はまた、Ｒ’およびＲ”が一緒に連結して３員〜８員の環を形成し、この環が飽和であっても不飽和であっても芳香族であってもよく、そして環員としてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含み、そしてアルキル基について適切であると記載された置換基で必要に応じて置換されている形態を包含するか、あるいはＮＲ’Ｒ”が芳香族基である場合、これは、ヘテロアリール基について代表的であると記載された置換基で必要に応じて置換されている。
【０１２７】
本明細書中で使用される場合、用語「炭素環」とは、環内に炭素原子のみを含む環状化合物をいい、一方で、「複素環」とは、ヘテロ原子を含む環状化合物をいう。炭素環式構造および複素環式構造は、単環式環系、二環式環系、または三環式環系を有する化合物を包含する。炭素環式環および複素環式環は、飽和であっても、部分不飽和であっても、芳香族であってもよい。
【０１２８】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ原子」とは、炭素でも水素でもない任意の原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）をいう。
【０１２９】
複素環の代表的な例としては、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、２，３−ジヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、イソオキサゾール、４，５−ジヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４  ｂ］ピリジン、ピペラジン、ピラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリジン２，４−ジオン、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、インドール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、１，１−ジオキシド、ジアゼピン、トリアゾール、グアニジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ラクトン、アジリジン、アゼチジン、ピペリジン、ラクタムが挙げられるが、これらに限定されず、ヘテロアリールもまた包含し得る。ヘテロアリールの他の代表的な例としては、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾールおよびトリアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本明細書中で使用される場合、用語「無機置換基」とは、炭素を含まないか、または水素以外の元素に結合した炭素を含まない、置換基（例えば、炭素原子、一酸化炭素、二酸化炭素、およびカーボネート）をいう。無機置換基の例としては、ニトロ、ハロゲン、アジド、シアノ、スルホニル、スルフィニル、スルホネート、ホスフェートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
用語「処置する」および「処置」とは、本明細書中で使用される場合、疾患または状態を改善すること、軽減すること、低下させること、および症状を除くことをいう。本明細書中に記載される候補分子または化合物は、処方物または医薬中に治療有効量で存在し得る。治療有効量とは、生物学的効果（例えば、特定の細胞（例えば、がん細胞）のアポトーシス、特定の細胞の増殖の減少）をもたらし得る量、または例えば、疾患もしくは状態の改善、軽減、低下、もしくは症状の除去をもたらし得る量である。これらの用語はまた、細胞増殖速度を低下または停止させること（例えば、腫瘍の増殖を遅くするかまたは止めること）、あるいは増殖しているがん細胞の数を減少させること（例えば、腫瘍の一部または全てを除去すること）をいい得る。これらの用語はまた、微生物に感染した系（すなわち、細胞、組織、または被験体）内の微生物の力価を低下させること、微生物伝播の速度を遅くすること、微生物感染に関連する症状の数または症状の影響を低下させること、および／あるいは系から検出可能な量の微生物を除去することに適用可能である。微生物の例としては、ウイルス、細菌および真菌が挙げられるが、これらに限定されない。従って、本発明は、原生動物障害を処置する方法を提供し、これらの原生動物障害は、例えば、原生動物の寄生生物症であり、神経学的状態（例えば、統合失調症、パラノイア）を担う寄生性の原生動物による感染、および免疫無防備患者における脳炎、ならびにシャーガス病が挙げられる。本発明はまた、種々のウイルス疾患（ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトサイトメガロウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスおよびＢ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ボルナ病ウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルスならびに水痘‐帯状疱疹ウイルスが挙げられる）を処置する方法を提供する。これらの障害を処置する方法は、処置を必要とする被験体に、有効量の式ＡのＣＫ２インヒビターを投与する工程を包含する。
【０１３２】
がんまたは細胞増殖障害に関して、「処置する」または「処置」はまた、本明細書中で使用される場合、ヒトにおける疾患状態の処置を網羅し、この疾患状態は、異常な細胞増殖、過剰な細胞増殖、および／または望ましくない細胞増殖により特徴付けられ、そしてこの処置は、（ｉ）ヒトにおいてその疾患状態が起こることを防止すること（このようなヒトがこの疾患状態に罹患しやすいがこの疾患状態を有するとはまだ診断されていない場合）；（ｉｉ）この疾患状態を阻害すること（すなわち、発症を止めること）；（ｉｉｉ）この疾患状態が新たな位置に広がることを阻害すること（例えば、腫瘍の転移を遅くするかまたは防止すること）；ならびに（ｉｖ）この疾患状態を軽減すること（すなわち、この疾患状態の回帰を引き起こすこと）のうちの少なくとも１つを含む。
【０１３３】
炎症状態に関して、「処置する」または「処置」は、被験体における炎症の予防（炎症が起こると予測される場合）、または炎症の症状（赤み、膨潤、これらに関連する疼痛、もしくは上昇した体温）を有する被験体における炎症の症状のうちの１つ以上の程度もしくは持続時間の低下を包含する。
【０１３４】
本明細書において使用される場合、用語「アポトーシス」とは、内因性の細胞の自己破壊プログラムまたは自殺プログラムを指す。誘因性刺激に応答して、細胞は、細胞収縮、細胞膜の泡化（ｂｌｅｂｂｉｎｇ）ならびに染色質の凝縮および断片化を含む事象のカスケードを経験する。これらの事象の後、膜結合型粒子クラスター（アポトーシス体）への細胞の変換へと到り、その後、この膜結合型粒子クラスター（アポトーシス体）は、マクロファージにより包まれる。
【０１３５】
本発明は、一部では、本明細書において記載される発明の範囲にある少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物、および本明細書に記載される化合物を使用する方法を提供する。例えば、本発明は、一部では、ＣＫ２タンパク質、Ｐｉｍタンパク質または  Ｆｌｔタンパク質と相互作用する候補分子を同定するための方法を提供し、この方法は、ＣＫ２タンパク質、Ｐｉｍタンパク質またはＦｌｔタンパク質、および本明細書において記載される分子を含む組成物を、候補分子と接触させる工程；ならびに上記タンパク質と相互作用する本明細書において記載される分子の量が調節されるか否かを決定し、それによって。上記タンパク質と相互作用する本明細書において記載される分子の量を調節する候補分子が、上記タンパク質と相互作用する候補分子として同定される、工程；を包含する。
【０１３６】
また、プロテインキナーゼ活性を調節するための方法も提供される。プロテインキナーゼは、アデノシン三リン酸から、ペプチド基質またはタンパク質基質におけるセリンアミノ酸もしくはスレオニンアミノ酸へのγ−リン酸の転移（セリン／スレオニンプロテインキナーゼ）、チロシンアミノ酸へのγ−リン酸の転移（チロシンプロテインキナーゼ）、チロシン、セリン、もしくはスレオニンのγ−リン酸の転移（二重特異性プロテインキナーゼ）、またはヒスチジンアミノ酸へのγ−リン酸の転移（ヒスチジンプロテインキナーゼ）を触媒する。従って、本明細書において、プロテインキナーゼタンパク質を含むシステムを、上記プロテインキナーゼの活性を調節（例えば、阻害）するために有効な量の本明細書において記載される化合物と接触させる工程；を包含する方法が包含される。いくつかの実施形態において、上記プロテインキナーゼの活性は、上記タンパク質の触媒活性（例えば、アデノシン三リン酸からペプチド基質またはタンパク質基質へのγ−リン酸の転移を触媒すること）である。特定の実施形態において、プロテインキナーゼと相互作用する候補分子を同定するための方法が提供され、この方法は、プロテインキナーゼおよび本明細書において記載される化合物を含む組成物を、上記化合物および上記タンパク質が相互作用する条件下で候補分子と接触させる工程；ならびに上記プロテインキナーゼと相互作用する化合物の量が、上記候補分子がない状態における上記化合物と上記プロテインキナーゼとの間でのコントロール相互作用に対して調節されるか否かを決定し、それによって、上記プロテインキナーゼと相互作用する化合物の量を上記コントロール相互作用に対して調節する候補分子が、上記プロテインキナーゼと相互作用する候補分子として同定される、工程；を包含する。そのような実施形態におけるシステムは、無細胞システムであっても、または細胞を含むシステム（例えば、インビトロ）であってもよい。いくつかの実施形態における上記のプロテインキナーゼ、化合物、または分子は、固相と会合している。特定の実施形態において、上記化合物と上記プロテインキナーゼとの間の相互作用は、検出可能な標識を介して検出され、この場合、いくつかの実施形態においては、上記プロテインキナーゼが、検出可能な標識を含み、特定の実施形態においては、上記化合物が、検出可能な標識を含む。上記化合物と上記プロテインキナーゼとの間の相互作用は、時には、検出可能な標識を用いずに検出される。
【０１３７】
また、プロテインキナーゼおよび本明細書において記載される化合物を含む、組成物が提供される。特定の実施形態においては、上記組成物中の化合物は、化合物Ａ２でも、化合物Ａ１でも、化合物Ａ３でもない。いくつかの実施形態においては、上記組成物中のプロテインキナーゼは、セリン−スレオニンキナーゼまたはチロシンプロテインキナーゼである。特定の実施形態において、上記プロテインキナーゼは、化合物結合活性を有するプロテインキナーゼフラグメントである。いくつかの実施形態におて、上記組成物中のプロテインキナーゼは、ＣＫ２、Ｐｉｍサブファミリープロテインキナーゼ（例えば、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３）、またはＦｌｔサブファミリープロテインキナーゼ（例えば、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４）のサブユニット（例えば、触媒サブユニット、ＳＨ２ドメイン、ＳＨ３ドメイン）であるか、あるいは上記のサブユニットを含む。特定実施形態において、上記組成物は、細胞を含まず、時には、上記プロテインキナーゼは、組換えタンパク質である。
【０１３８】
上記プロテインキナーゼは、任意の供給源（例えば、哺乳動物由来の細胞、サル由来の細胞、またはヒト由来の細胞）に由来し得る。本明細書において開示される化合物によって阻害され得るかまたは阻害され得る可能性があるセリン−スレオニンプロテインキナーゼの例としては、ＣＫ２、ＣＫ２α２、Ｐｉｍサブファミリーキナーゼ（例えば、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３）、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ｃ−ＲＡＦ、Ｍｅｒ、ＭＥＬＫ、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ２、およびＺＩＰＫの、ヒトバージョンが挙げられるが、これらに限定はされない。セリン−スレオニンプロテインキナーゼは、時には、ヒトＣＫ２における４５位のロイシン、１６３位のメチオニン、および１７４位のイソロイシンに対応する位置のアミノ酸のうちの１つ以上を含むサブファミリーメンバーである。そのようなプロテインキナーゼの例としては、ＣＫ２、ＳＴＫ１０、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＩＫ３、ＤＡＰＫ３、ＤＹＫ２、およびＰＩＭ−１のヒトバージョンが挙げられるが、これらに限定はされない。本明細書において開示される化合物により阻害され得るかまたは阻害され得る可能性があるチロシンプロテインキナーゼの例としては、Ｆｌｔサブファミリーメンバー（例えば、ＦＬＴ１、ＦＬＴ２、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ４）のヒトバージョンが挙げられるが、これらに限定はされない。本明細書において開示される化合物により阻害され得るかまたは阻害され得る可能性がある二重特異性プロテインキナーゼの例としては、ＤＹＲＫ２が挙げられるが、これらに限定はされない。プロテインキナーゼのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列ならびに試薬は、公に入手可能である（例えば、ワールドワイドウェブＵＲＬ  ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｉｔｅｓ／ｅｎｔｒｅｚ／およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ）。例えば、種々のヌクレオチド配列が、以下のアクセッション番号（ＰＩＭ１について、ＮＭ＿００２６４８．２およびＮＰ＿００２６３９．１；ＰＩＭ２について、ＮＭ＿００６８７５．２およびＮＰ＿００６８６６．２；ＰＩＭ３について、ＸＭ＿９３８１７１．２およびＸＰ＿９４３２６４．２；ＦＬＴ３について、ＮＭ＿００４１１９．２およびＮＰ＿００４１１０．２；ＦＬＴ４について、ＮＭ＿００２０２０．３およびＮＰ＿００２０１１．２；ならびにＦＬＴ１について、ＮＭ＿００２０１９．３およびＦＬＴ１についてＮＰ＿００２０１０．２）を使用してアクセスされ得る。
【０１３９】
本発明はまた、一部では、異常な細胞増殖に関連する状態を処置するための方法を提供する。例えば、被験体において細胞増殖性状態を処置する方法が提供され、その方法は、本明細書において記載される化合物を、被験体において細胞増殖性状態を処置する必要がある被験体に対して、その細胞増殖性状態を処置するために有効な量で投与する工程；を包含する。上記被験体は、例えば、研究動物（例えば、げっ歯類、イヌ、ネコ、サル）（必要に応じて、異種移植片腫瘍（例えば、ヒト腫瘍）などの腫瘍を含む）であっても、ヒトであってもよい。細胞増殖性状態は、時には、腫瘍または非腫瘍癌（結腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、リンパ節癌、結腸癌、前立腺癌、脳の癌、頭部頸部癌、皮膚癌、肝臓癌、腎臓癌、血液および心臓の癌（例えば、白血病、リンパ腫、癌腫）が挙げられるが、これらに限定されない）。いくつかの実施形態において、上記細胞増殖性状態は、非腫瘍癌である。いくつかのそのような実施形態において、上記非腫瘍癌は、造血癌である。具体的な実施形態において、上記造血癌は、急性骨髄性白血病である。いくつかのそのような実施形態において、上記白血病は、難治性（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であるか、または上記急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、変異型Ｆｌｔ３に関連する。
【０１４０】
また、炎症に関連する状態または疼痛に関連する状態を処置するための方法が、提供される。例えば、被験体において疼痛を処置するための方法が提供され、その方法は、本明細書において記載される化合物を、疼痛を処置する必要がある被験体に対して、その炎症を処理するために有効な量で投与する工程；を包含する。上記被験体は、例えば、研究動物（例えば、げっ歯類、イヌ、ネコ、サル）であっても、ヒトであってもよい。
【０１４１】
炎症に関連する状態および疼痛に関連する状態としては、酸逆流、胸焼け、挫蒼、アレルギーおよび感受性（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、心臓炎、セリアック病、慢性疼痛、クローン病、肝硬変、結腸炎、痴呆、皮膚炎、糖尿病、ドライアイ、水腫、気腫、湿疹、線維筋痛症、胃腸炎、歯肉炎、心臓病、肝炎、高血圧、インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、関節痛／関節炎／関節リウマチ、代謝症候群（症候群Ｘ）、筋炎、腎炎、肥満、骨減少症、糸球体腎炎（ＧＮ）、若年性腎嚢胞性疾患、Ｉ型腎症（ＮＰＨＰ）、骨粗鬆症、パーキンソン病、グアム（Ｇｕａｍ）−パーキンソン痴呆、核上麻痺、クーフス病、およびピック病、ならびに記憶障害、脳虚血、精神分裂病、歯周疾患、多発性動脈炎、多発性軟骨炎、乾癬、強皮症、副鼻腔炎、シェーグレン症候群、痙攣性結腸、全身性ガンジダ症、腱炎、尿路感染症、膣炎、炎症性癌（例えば、炎症性乳癌）などが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１４２】
疼痛または炎症に対する本明細書中の化合物の効果を決定するための方法は、公知である。例えば、研究動物におけるホルマリン刺激性疼痛挙動が、疼痛の処置を評価するために本明細書において記載される化合物の投与後にモニターされ得る（例えば、Ｌｉら，Ｐａｉｎ  １１５（１−２）：１８２−９０（２００５））。また、例えば、炎症促進性分子（例えば、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＭＣＰ−１、ＴＮＦαおよびｉＮＯＳ）の調節が、炎症の処置を評価するために本明細書において記載される化合物の投与後にモニターされ得る（例えば、Ｐａｒｈａｒら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ．２２（６）：６０１−９（２００６））。従って、本明細書中の化合物が炎症または疼痛を減少するか否かを決定するための方法もまた、提供され、この方法は、システムを、疼痛シグナルまたは炎症シグナルの活性を調節（例えば、阻害）するために有効な量の本明細書において記載される化合物と接触させる工程；を包含する。
【０１４３】
また、炎症または疼痛を減少する化合物を同定するための方法が提供され、この方法は、システムを、本明細書において記載される式のうちの１つの化合物（式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＣの化合物、式Ｌの化合物、式Ｌ−Ａの化合物、または式Ｌ−Ｂの化合物が挙げられる）と接触させる工程；および疼痛シグナルまたは炎症シグナルを検出し、それによって、コントロール分子に対して上記疼痛シグナルを調節する化合物が、疼痛の炎症を減少する化合物として同定される、工程；を包含する。疼痛シグナルの非限定的な例は、ホルマリン刺激性疼痛挙動であり、炎症シグナルの例としては、炎症促進性分子レベルが挙げられるが、これに限定はされない。
【０１４４】
本発明は従って、一部では、被験体において新脈管形成を調節するための方法、および被験体において異常な新脈管形成に関連する状態（増殖性糖尿病性網膜症）を処置するための方法に関する。
【０１４５】
ＣＫ２はまたアテローム性動脈硬化症の病因において役割を果たすことが示されており、ずれ応力層流（ｌａｍｉｎａｒ  ｓｈｅａｒ  ｓｔｒｅｓｓ  ｆｌｏｗ）を維持することによりアテローム発生を予防し得る。ＣＫ２は、血管新生において役割を果たし、ＣＫ２は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の低酸素誘導性活性化を媒介することが示されている。ＣＫ２はまた、骨格筋および骨組織に関連する疾患（例えば、心筋細胞肥大、インスリンシグナル伝達障害およびインスリン抵抗性、低リン酸血症、および骨マトリックス鉱質化不全（ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ  ｂｏｎｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）が挙げられる）に関与する。
【０１４６】
従って、一局面において、本発明は、これらの状態を処置するための方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする被験体に対して、有効量のＣＫ２インヒビター（例えば、式Ａの化合物）を投与する工程；を包含する。
【０１４７】
従って、本明細書中の化合物が、新脈管形成を調節するか否かを決定するための方法が提供され、その方法は、システムを、新脈管形成または新脈管形成に関連するシグナルを調節（例えば、阻害）するために有効な量の本明細書において記載される化合物と接触させる工程；を包含する。新脈管形成に関連するシグナルは、新脈管形成促進性増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）のレベルである。新脈管形成の調節を評価するための方法（例えば、ヒト内皮管形成の分析（ＢＤ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＢＤ  ＢｉｏＣｏａｔTM  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ））は、公知である。また、新脈管形成を調節する化合物を同定するための方法が提供され、その方法は、システムを、本明細書において記載される式のうちの１つの化合物（式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＣの化合物、式Ｌの化合物、式Ｌ−Ａの化合物、または式Ｌ−Ｂの化合物が挙げられる）と接触させる工程；ならびに上記システムにおける新脈管形成または新脈管形成シグナルを検出し、それにより、コントロール分子に対して新脈管形成または新脈管形成シグナルを調節する化合物は、新脈管形成を調節する化合物として同定される、工程；を包含する。また、新脈管形成状態を処置するための方法が提供され、その方法は、本明細書において記載される化合物を、新脈管形成状態を処置する必要がある被験体に対して、その新脈管形成状態を処置するために有効な量で投与する工程；を包含する。新脈管形成状態としては、固形腫瘍癌、静脈瘤（ｖａｒｉｃｏｓｅ）疾患などが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１４８】
本発明はまた、一部では、被験体において免疫応答を調節するための方法、および被験体において異常な免疫応答に関連する状態を処置するための方法に関する。従って、本明細書中の化合物が免疫応答を調節するか否かを決定するための方法が提供され、その方法は、システムを、免疫応答または免疫応答に関連するシグナルを調節（例えば、阻害）するために有効な量の本明細書において記載される化合物と接触させる工程；を包含する。免疫調節活性と関連するシグナルとしては、例えば、Ｔ細胞増殖の刺激、サイトカイン（例えば、インターロイキン、インターフェロン−γ、およびＴＮＦ）の抑制または誘導が挙げられる。免疫調節活性を評価する方法は、当該分野において公知である。免疫応答を調節する化合物を同定するための方法もまた提供され、その方法は、システムを、本明細書において記載される式のうちの１つの化合物（式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＣの化合物、式Ｌの化合物、式Ｌ−Ａの化合物、または式Ｌ−Ｂの化合物が挙げられる）あるいはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程；ならびにシステムにおける免疫調節活性または免疫調節活性に関連するシグナルを検出し、それにより、コントロール分子に対して免疫応答を調節する家具汚物が免疫応答調節化合物として同定される、工程；を包含する。
【０１４９】
また、被験体における異常な免疫応答に関連する状態を処置するための方法が提供され、その方法は、本明細書において記載される化合物を、異常な免疫応答に関連する状態を処置する被験体に対して、上記状態を処置するために有効な量で投与する工程；を包含する。異常な免疫応答により特徴付けられる状態としては、臓器移植片拒絶、喘息、自己免疫障害（関節リウマチが挙げられる）、多発性硬化症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、混合型結合組織疾患（ＭＣＴＤ）、クローン病、および潰瘍性大腸炎が挙げられるが、これらに限定はされない。特定の実施形態において、免疫応答は、本明細書中の化合物を、ｍＴＯＲ経路メンバーまたは関連経路（例えば、ｍＴＯＲ、ＰＩ３キナーゼ、ＡＫＴ）の生物学的活性を調節（例えば、阻害）する分子と組み合わせて投与することにより、調節され得る。特定の実施液体において、上記のｍＴＯＲ経路メンバーまたは関連経路の生物学的活性を調節する分子は、ラパマイシンである。特定の実施形態において、本明細書において記載される化合物を、ｍＴＯＲ経路メンバーまたは関連経路の生物学的活性を調節する分子（例えば、ラパマイシン）と組み合わせて含む組成物もまた、提供される。
【０１５０】
好ましい実施形態において、上記化合物は、本明細書において提供される表のうちの１つにおける式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式Ｌ、式Ｌ−Ａ、または式Ｌ−Ｂの化合物、あるいはこれらの化合物のうちの１つの薬学的に受容可能な塩である。
【０１５１】
上記の化合物の任意の適切な処方物が、投与用に調製され得る。任意の適切な投与経路（経口経路、非経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、経皮経路、局所経路、および皮下経路が挙げられるが、これらに限定はされない）が、使用され得る。処置されるべき被験体、投与様式、および望ましい処置の型（例えば、予防、防御、治療）に依存して、上記化合物は、これらのパラメーターに相応しい様式で処方される。各々の投与経路のために適切な処方物の調製は、当該分野で公知である。そのような処方の方法および技術の要旨が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、最新版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（本明細書において参考として援用される）において見出される。各々の物質または２つの物質の組み合わせの処方は、一般的には、希釈剤が挙げられ、ならびにいくつかの場合には、アジュバント、緩衝剤、保存剤などが挙げられる。投与されるべき物質はまた、リポソーム性組成物中で、またはマイクロエマルジョンとして、投与され得る。
【０１５２】
注射のために、処方物は、液体溶液または懸濁物として、あるいは注射前に液体中の溶液または懸濁物のために適切な固体形態として、あるいはエマルジョンとして、従来の形態で調製され得る。適切な賦形剤としては、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。そのような組成物はまた、ある量の非毒性補助物質（例えば、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレートなど）を含み得る。
【０１５３】
薬物のための種々の徐放システムもまた考案されており、本発明の化合物に適用され得る。例えば、米国特許第５，６２４，６６７号（その方法は、本明細書において参考として援用される）を参照のこと。
【０１５４】
全身投与はまた、比較的に非侵襲的な方法（例えば、坐剤、経皮パッチ、経粘膜送達、および鼻内投与の使用）を包含し得る。経口投与もまた、本発明の化合物のために適切である。適切な形態としては、当該分野において理解されるように、シロップ、カプセル、錠剤が挙げられる。
【０１５５】
動物被験体またはヒト被験体への投与のために、上記の化合物の適切な投与量は、しばしば、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであり、時には０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。投与量レベルは、その状態の性質、薬物効力、患者の状態、実施者の判断、ならびに投与の頻度および様式に依存する。しかし、そのようなパラメーターの最適化は、当業者の通常レベルの範囲内にある。
【０１５６】
（治療組成物）
本発明の化合物は、単独で使用されても、別の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。本発明は、状態（例えば、癌、炎症、および免疫障害）を処置するための方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする被験体に対して、上記障害を処置するために有用な治療剤を治療上有効な量投与する工程；および同じ被験体に対して、本発明の調節因子を治療上有効な量投与する工程；による。ＣＫ２調節因子、Ｐｉｍ調節因子、またはＦｌｔ調節因子は、ＣＫ２タンパク質、Ｐｉｍタンパク質、またはＦｌｔタンパク質の生物学的活性を阻害または増強する因子であり、本明細書において以後は概して「調節因子」と呼ばれる。上記の治療剤および調節因子は、別個の薬学的組成物としてか、または単一の薬学的組成物中で混合されるかのいずれかで、一緒に投与され得る。上記の治療剤および調節因子はまた、別々に（種々の回数および種々の頻度を含む）投与され得る。上記の調節因子は、任意の公知経路（例えば、経口的に、静脈内に、筋肉内に、鼻内になど）によって投与され得る。上記の治療剤もまた、任意の従来経路によって投与され得る。多くの実施形態において、上記の調節因子および治療剤のうちの少なくとも１つそして必要に応じて両方が、経口投与され得る。
【０１５７】
組み合わせて使用される場合、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、本発明の化合物と別の治療剤との両方を含む単一の薬学的投与処方物として投与され得る。他の実施形態において、別個の投与処方物が投与される。本発明の化合物と他の治療剤とは、本質的には同じ時点で（例えば、同時に）投与されても、または例えば、ずらした別個の時点で投与されてもよい。特定の例において、上記の組み合わせの個々の成分は、別個に、治療クールの間の異なる時点で投与されても、または同時に、分割した形態または単一の組み合わせ形態で投与されてもよい。本発明は、例えば、同時の処置、ずらした処置、または交互の処置を提供する。従って、本発明の化合物は、同じ薬学的組成物において、別の治療剤と同時に投与され得る。本発明の化合物は、別の薬学的組成物において投与され得る。本発明の化合物は、例えば、秒単位、分単位、時間単位、日単位、または週単位の時差で、他の治療剤の前に投与され得るか、あるいは他の治療剤が本発明の化合物の前に、投与され得る。ずらした処置の例において、本発明の化合物を用いる１クールの治療が投与された後に、他の治療剤を用いる１クールの治療が投与され得るか、または逆の順序の処置が使用され得、各成分を用いる処置が複数シリーズ使用され得る。本発明の特定の例において、ある成分（例えば、本発明の化合物または他の治療剤）が、哺乳動物に対して、他の成分またはその誘導体産物がその哺乳動物の血流中に残っている間に投与される。他の例において、第２の成分が、第１の成分またはその誘導体のすべてもしくはほとんどがその哺乳動物の血流から消えた後に投与される。
【０１５８】
本発明の化合物は、アルキル化剤、新脈管形成インヒビター、抗体、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、オーロラ（ａｕｒｏｒａ）キナーゼインヒビター、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼインヒビター、生物学的応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼインヒビター、細胞周期インヒビター、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）レセプターインヒビター、増殖因子インヒビター、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビター、ホルモン治療剤、免疫剤（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ）、インターカレート性（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、キナーゼインヒビター、ラパマイシン（ｒａｐｏｍｙｃｉｎ）インヒビターの哺乳動物標的、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節性キナーゼインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、白金化学療法剤、ｐｏｌｏ様キナーゼインヒビター、プロテアソームインヒビター、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、レセプターチロシンキナーゼインヒビター、レチノイド／デルトイド（ｄｅｌｔｏｉｄ）、植物アルカロイド、トポイソメラーゼインヒビターなどと組み合わせて使用された場合に、有用である。
【０１５９】
本発明の化合物は、アルキル化剤、新脈管形成インヒビター、抗体、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、オーロラ（ａｕｒｏｒａ）キナーゼインヒビター、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼインヒビター、生物学的応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼインヒビター、細胞周期インヒビター、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）レセプターインヒビター、増殖因子インヒビター、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビター、ホルモン治療剤、免疫剤（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ）、インターカレート性（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、キナーゼインヒビター、ラパマイシン（ｒａｐｏｍｙｃｉｎ）インヒビターの哺乳動物標的、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節性キナーゼインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、白金化学療法剤、ｐｏｌｏ様キナーゼインヒビター、プロテアソームインヒビター、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、レセプターチロシンキナーゼインヒビター、レチノイド／デルトイド（ｄｅｌｔｏｉｄ）、植物アルカロイド、トポイソメラーゼインヒビターなどと組み合わせて使用された場合に、有用である。
【０１６０】
アルキル化剤としては、アルトレトアミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジキノン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルボクオン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）（ＢＣＮＤ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ＶＮＰ  ４０１０１Ｍ、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン、マイトビロニトール（ｍｉｔｏｂｒｏｎｉｔｏｌ）、マイトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、チオテパ、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）などが挙げられる。
【０１６１】
新脈管形成インヒビターとしては、内皮特異的レセプターチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）インヒビター、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）インヒビター、インスリン増殖因子−２レセプター（ＩＧＦＲ−２）インヒビター、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）インヒビター、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）インヒビター、血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）インヒビター、トロンボスポンジンアナログ、脈管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）インヒビターなどが挙げられる。
【０１６２】
オーロラ（ａｕｒｏｒａ）キナーゼインヒビターとしては、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０などが挙げられる。
【０１６３】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼインヒビターとしては、ＢＭＳ−３５４８２５、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）などが挙げられる。
【０１６４】
ＣＤＫインヒビターとしては、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｙｒｉｄｏｌ）、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）（ＣＹＣ２０２、Ｒ−ロスコビチン（Ｒ−ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ））、ＺＫ−３０４７０９などが挙げられる。
【０１６５】
ＣＯＸ−２インヒビターとしては、ＡＢＴ−９６３、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ＢＭＳ３４７０７０、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ））、ＣＴ−３、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４スルファモイルフェニル−ｌＨ−ピロール）、ＭＫ−６６３エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ））、ＮＳ−３９８、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）などが挙げられる。
【０１６６】
ＥＧＦＲインヒビターとしては、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦｒイムノリポソーム（ｉｍｍｕｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅ）、ＥＧＦワクチン、ＥＭＤ−７２００、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）などが挙げられる。
【０１６７】
ＥｒｂＢ２レセプターインヒビターとしては、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ））、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三機能性（ｔｒｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−ｌなどが挙げられる。
【０１６８】
ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしては、デプシペプチド（ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ）、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン（ｔｒａｐｏｘｉｎ）、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などが挙げられる。
【０１６９】
ＨＳＰ−９０インヒビターとしては、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０ｌ、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣＩ、ＰＵ−３、ラジシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ４９００９などが挙げられる。
【０１７０】
ＭＥＫインヒビターとしては、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などが挙げられる。
【０１７１】
ｍＴＯＲインヒビターとしては、ＡＰ−２３５７３、ＣＣ１−７７９、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）などが挙げられる。
【０１７２】
非ステロイド性抗炎症薬としては、サルサラート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、イブプロフィン（ｉｂｕｐｒｏｆｉｎ）クリーム、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、インドメタシン、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）などが挙げられる。
【０１７３】
ＰＤＧＦＲインヒビターとしては、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などが挙げられる。
【０１７４】
白金化学療法剤としては、シスプラチン、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）などが挙げられる。
【０１７５】
ｐｏｌｏ様キナーゼインヒビターとしては、Ｂ１−２５３６などが挙げられる。
【０１７６】
トロンボスポンジンアナログとしては、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−ｌなどが挙げられる。
【０１７７】
ＶＥＧＦＲインヒビターとしては、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＲＰＩ．４６１０、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、１Ｍ−８６２、ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、ＰＴＫ−７８７／ＺＫ−２２２５８４、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ＶＥＧＦトラップ、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）などが挙げられる。
【０１７８】
代謝拮抗剤としては、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、５−アザシチジン（５−ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デフェロキサミン（ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、ＥＩＣＡＲ、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、エトニルシチジン（ｅｔｈｎｙ１ｃｙｔｉｄｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）（単独、またはロイコボリンとの組み合わせ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−メルカプトプリンリボシド（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ  ｒｉｂｏｓｉｄｅ）、メトトレキサート、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、オクフォサート（ｏｃｆｏｓａｔｅ）、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ペントスタチン、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、Ｓ−１、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、テガフル（ｔｅｇａｆｕｒ）、ＴＳ−ｌ、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）、ＵＦＴなどが挙げられる。
【０１７９】
抗生物質としては、インターカレート性（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシンＤ、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、リポソーム性ドキソルビシン、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルブシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルビシン（ｇｌａｒｂｕｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオカルジノスタチン（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、レベッカマイシン（ｒｅｂｅｃｃａｍｙｃｉｎ）、スチマラマー（ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、ストレプトゾシン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）などが挙げられる。
【０１８０】
トポイソメラーゼインヒビターとしては、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、ベカテカリン（ｂｅｃａｔｅｃａｒｉｎ）、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ−８０９１５、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、カンプトテシン、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ）、ジフロメテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エトポシド、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ジマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトザントロン、オラテシン（ｏｒａｔｈｅｃｉｎ）、ピラルブシン（ｐｉｒａｒｂｕｃｉｎ）、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、トポテカンなどが挙げられる。
【０１８１】
抗体としては、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−ｌ／Ｂ、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、ＷＸ−Ｇ２５０、リタキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、トラスツジマブ（ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ）などが挙げられる。
【０１８２】
ホルモン療法剤としては、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、セトロレリクス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、トリロスタン、デキサメタゾン、フルタミド、ラロキシフェン、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、グルココルチコイド、ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａ１ｃｉｆｅｒｏｌ）、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、酢酸ロイプロリド、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ）、ミフェプリストン、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、クエン酸タモキシフェン、プレジゾン（ｐｒｅｄｉｓｏｎｅ）、フィナステリド、リロスタン（ｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、バンタス（ｖａｎｔａｓ）、トリロスタン、フォスレリン（ｆｏｓｒｅｌｉｎ）（ゴセレリン）などが挙げられる。
【０１８３】
デルトイド（ｄｅｌｔｏｉｄ）およびレチノイドとしては、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）（ＥＢ  １０８９、ＣＢ１０９３）、レキサカルシトール（ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｒｏｌ）（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、アリレチノイン（ａｌｉｒｅｔｉｎｏｉｎ）、リポソーム性トレチノイン、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ＬＧＤ−１５５０などが挙げられる。
【０１８４】
植物アルカロイドとしては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）などが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１８５】
プロテアソームインヒビターとしては、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などが挙げられる。
【０１８６】
免疫剤（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ）の例としては、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンとしては、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターフェロンγ−ｎ１、またはそれらの組み合わせなどが挙げられる。
【０１８７】
他の因子としては、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）、ＢＡＭ−００２、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、デニロイキン（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、白血球αインターフェロン、イミキモッド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、ＭＤＸ−０１０、黒色腫ワクチン、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、オゾガミシン（ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、シプロイセル（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ）−Ｔ、サルグラモスチン（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｌａｎ）、テセロイキン（ｔｅｃｅｌｅｕｋｉｎ）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）（ＢＣＧ生菌（ｌｉｖｅ））、ユベニメクス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、Ｚ−１００、ＷＦ−Ｉ０、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、サイマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）などが挙げられる。
【０１８８】
生物学的応答調節剤とは、生物または生物応答の防御機構（例えば、組織細胞の生存、増殖、または分化）を、それが抗腫瘍活性を有するように改変（調節）する因子であり、生物学的応答調節剤としては、クレスチン（ｋｒｅｓｔｉｎ）、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ユベニメクス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）などが挙げられる。
【０１８９】
ピリミジンアナログとしては、シタラビン（ａｒａ  Ｃ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ）、トリアセチルウリジントロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）などが挙げられる。
【０１９０】
プリンアナログとしては、チオグアニンおよびメルカプトプリンが挙げられる。
【０１９１】
抗有糸分裂剤としては、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｄ、Ｎ−（２−（（４ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）（ＢＭＳ  ２４７５５０）、パクリタキセル、ドセタキセル、ＰＮＵＩ００９４０（１０９８８１）、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）（エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ）、ＸＲＰ−９８８１、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、ＺＫ−ＥＰＯなどが挙げられる。
【０１９２】
本発明の化合物はまた、放射線治療の効力を増強する放射線増感剤として使用されることが意図される。放射線治療の例としては、外部ビーム放射線治療、遠隔放射線療法、近接照射療法（ｂｒａｃｈｔｈｅｒａｐｙ）、ならびに密封線源放射線治療（ｓｅａｌｅｄ  ｓｏｕｒｃｅ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）および非密封線源放射線治療（ｕｎｓｅａｌｅｄ  ｓｏｕｒｃｅ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
さらに、本発明の化合物は、他の化学療法剤（例えば、ＡＢＩ−００７、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター）、ロバスタチン、ポリＩ：ポリＣＩ２Ｕ、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、パミンドロン酸（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、タザロトン（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、ＡＶＥ−８０６２、ＢＥＣ２（ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ））、カケクチンまたはカケキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ｃａｎｖａｘｉｎ）（ワクチン）、ＣｅａＶａｃ（商標）（癌ワクチン）、ケルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ヒスタミン二塩酸塩、ヒトパピローマウイルスワクチン、シクロホスファミド；ドキソルビシン；ビンクリスチン；プレドニゾン、酢酸シプロテロン、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）Ａ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦまたはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７ＲＴＭ（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン（ｘａｎｔｈｅｎｏｎｅ）−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、乳酸スクアラミン、Ｔ４Ｎ５リポソームローション、ジスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、ＤＸ−８９５ｌｆ（エキサテカンメシレート（ｅｘａｔｅｃａｎ  ｍｅｓｙｌａｔｅ））、エンザスタウリン（ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ）、ＥＰ０９０６、四価ヒトパピローマウイルス（６型、１１型、１６型、１８型）組換えワクチン、ガストリミュン（ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ）、ゲナセンス（ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）、ＧＭＫ（ガングリオシド結合体ワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン（ｈａｌｏｆｕｇｉｎｏｎｅ）、ヒステレリン（ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ）、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトクス（ｃｉｎｔｒｅｄｅｋｉｎ  ｂｅｓｕｄｏｔｏｘ））、ＩＬ−１３シュードモナス体外毒素、インターフェロンα、インターフェロンγ、ミファムルチド（ｍｉｆａｍｕｒｔｉｄｅ）、ロナファミブ（ｌｏｎａｆａｍｉｂ）、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸（ｆｏｌａｔｅ）、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）（ヘキサデシルホスホコリン）、ＡＥ−９４１、グルクロン酸トリメトレキサート、ペントスタチン、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（黒色腫ワクチン処置）、ＯｎｃｏＶＡＸ（ＩＬ−２ワクチン）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体ベースの細胞薬物）、ＯｖａＲｅｘ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセル、２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ｐｒｏｔｏｐａｎａｘａｄｉｏｌ）（ａＰＰＤ）と２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ｐｒｏｔｏｐａｎａｘａｔｒｉｏｌ）（ａＰＰＴ）とを含むニンジン由来のアグリコンサポニン、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（研究中の癌ワクチン）、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール（ｐｈｅｎｏｘｏｄｉｏｌ）、プロカルバジン、レビマスタート（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラール（ｅｆａｐｒｏｘｉｒａｌ））、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、スタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ）、タラボスタート（ｔａｌａｂｏｓｔａｔ）（ＰＴＩ００）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ＤＨＡ−パクリタキセル、ＴＬＫ２８６、テミリフェン（ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、サリドマイド、ＳＴｎ−ＫＬＨ、サイミタク（ｔｈｙｍｉｔａｑ）（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４ピリジルチオ）−キナゾリン二塩酸塩）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子αの遺伝子を含むＤＮＡキャリア）、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）、三酸化砒素、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）（クサノオウ（ｔｈｅ  ｇｒｅａｔｅｒ  ｃｅｌａｎｄｉｎｅ）植物由来のアルカノイドの誘導体）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）（抗αｖβ３抗体）、モテキサフィン・ガドリニウム（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、パクリタキセル・ポリグルメクス（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｐｏｌｉｇｌｕｍｅｘ）、トラベクテジン（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、ＺＤ−６１２６、デキサラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ゾメタ（ｚｏｍｅｔａ）（ゾレンドロン酸（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）など）と組み合わせられ得る。
【０１９４】
特定の実施形態において、本発明の調節因子化合物は、特定の四重鎖構造を形成し得るＤＮＡ領域に結合することにより作用し得る治療剤と組み合わせて使用され得る。そのような実施形態において、その治療剤は、それ自体が抗癌活性を有するが、その活性は、調節因子と組み合わせて使用された場合に増強される。この相乗作用効果によって、この治療剤は、同レベルまたはより高レベルの少なくとも１つの望ましい効果を達成しながら、より低投与量で投与されることが可能になる。
【０１９５】
調節因子は、癌を処置するために別個に活性であり得る。上記の併用療法のために、治療剤と組み合わせて使用される場合、調節因子の投与量は、しばしば、その調節因子が同じ状態または同じ被験体を処置するために単独で使用される場合に必要とされる投与量の１／２〜１／１０となる。治療剤と組み合わせて使用するために適切な上記調節因子の量の決定は、当該分野において公知の方法によって容易に決定される。
【０１９６】
以下の実施例は、本発明を例証するものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１９７】
（実施例１）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を合成するためのプロセス
（プロセス１）
エタノール（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸（３．０ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（５ｍＬ）で処理した。
【０１９８】
【化１８】
2011515337.tif 000019
この混合物を還流させ、この時点で、全てのものが溶液になった。還流状態で１２時間後、ＬＣＭＳは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてロータリーエバポレーターで、その元の体積の３分の１まで濃縮した。次いで、この混合物を２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。ロータリーエバポレーターでの濃縮により、３．２５ｇのエチルエステルを黄色がかった油状物として得、これは、引き続く化学変換のために充分に純粋であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２１６．２（Ｍ＋１）＋。
【０１９９】
【化１９】
2011515337.tif 000020
３−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸エチル（１．１５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−メトキシカルボニル−フェニルボロン酸（１．０４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．６４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（ジクロロメタンと錯化）（１８２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）を、フラスコ内で合わせた。このフラスコを排気して窒素で満たすことを２回行い、１２５℃で１２時間、またはＬＣＭＳがいずれの出発物質も存在しないことを示すまで、撹拌しながら加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして水（１００ｍＬ）を添加して、褐色沈殿物を形成させた。この沈殿物を濾過して、６３７ｍｇの５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２５５．４（Ｍ＋１）＋。
【０２００】
【化２０】
2011515337.tif 000021
５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（２００ｍｇ，０．７８７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１ｍＬ）と合わせ、そして加熱還流した。２時間後、ＬＣＭＳは、いずれの出発物質も存在しないことを示した。揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、そして飽和水性重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、５−クロロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（１４０ｍｇ）を灰色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２７３．３（Ｍ＋１）＋。
【０２０１】
【化２１】
2011515337.tif 000022
５−クロロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（２０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）をアニリン（６０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（０．２ｍＬ）とマイクロ波チューブ内で合わせ、そしてこの混合物を１２０℃で１０分間加熱し、この時点で、ＬＣＭＳは、いずれの出発物質も存在しないことにより示される場合に、この反応が完了したことを示した。次いで、この混合物をＨＰＬＣにより精製してエステル（２２ｍｇ）を得たか、または６Ｎ水酸化ナトリウムで処理して酸（１９ｍｇ）を得てもよい。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３１６．３（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ-３ＯＤ）１０．１７（１Ｈ，ｓ），９．６７（１Ｈ，ｂｒ），８．９９（１Ｈ，ｄ，５．９Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，５．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，１．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，８．２，１．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，７．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，７．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｍ）。
【０２０２】
【化２２】
2011515337.tif 000023
５−クロロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（２３２ｍｇ，０．８５３ｍｍｏｌ）をｍｅｔａ−クロロアニリン（２１７ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）とフラスコ内で合わせ、そしてこの混合物を８０℃で２時間加熱し、この時点で、ＬＣＭＳは、いずれの出発物質も存在しないことにより示される場合に、この反応が完了したことを示した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１：１〜９：１の勾配）により精製して、エステルを得た。この材料をメタノールおよび６Ｎ水性ＮａＯＨに溶解し、そしてこの混合物を５０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、酢酸／ＴＨＦ／メタノールから、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物を使用して沈殿させた。濾過および乾燥により、１４７ｍｇの５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０３】
【化２３】
2011515337.tif 000024
酢酸ナトリウム（４１０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（ジクロロメタンと錯化）（３６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸エチル（２３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−シアノフェニルボロン酸塩酸塩（１７９ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を出口バブラーに接続し、そして１２０℃で１８時間加熱し、この時点で、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消失に基づいて、この反応がなされたことを示した。室温まで冷却した後に、水を添加し、そしてその暗色固体を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄して、５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボニトリル（１５６ｍｇ）を灰色固体として得、これは、引き続く化学変換のために充分に純粋であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２２２．４（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．２（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｄ，５．１Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，５．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ  ８．２，  １．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，１．６Ｈｚ）。
【０２０４】
【化２４】
2011515337.tif 000025
オキシ塩化リン（２ｍＬ）を、５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボニトリル（１５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を３時間加熱還流し、この時点で、ＬＣＭＳ分析は、いずれの出発物質も存在しないことを示した。揮発性物質を減圧下で除去し、そしてその粗製生成物をジクロロメタンに溶解し、ブラインおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮した後に、その粗製生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで粉砕して、５−クロロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボニトリル（１２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２４０．３（Ｍ＋１）＋。
【０２０５】
【化２５】
2011515337.tif 000026
５−クロロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボニトリル（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、アニリン（６０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器内で１２０℃で１０分間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が存在しないことを示した。この混合物を水で希釈し、そして数分間静置すると、５−（フェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボニトリル（２５ｍｇ）がオフホワイトの固体として沈殿した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）２９７．３（Ｍ＋１）＋。
【０２０６】
【化２６】
2011515337.tif 000027
アジ化ナトリウム（６５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の５−（フェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボニトリル（２５ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）の粗製混合物に添加した。この混合物を１２０℃で１８時間加熱し、この時点で、ＬＣＭＳ分析は、いずれの出発物質も存在しないことを示した。この混合物を水で希釈し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−フェニル−８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−５−アミン（１４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３４０．３（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ-３ＯＤ）１０．１１（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｄ，５．９Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，５．５Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，０．８Ｈｚ），７．５７−７．５１  （３Ｈ，ｍ），７．３６−７．３１（２Ｈ，ｍ）。
【０２０７】
代表的な化合物を、本明細書中以下で表１に記載する。
【０２０８】
【表１−１】
2011515337.tif 000028
【０２０９】
【表１−２】
2011515337.tif 000029
【０２１０】
【表１−３】
2011515337.tif 000030
【０２１１】
【表１−４】
2011515337.tif 000031
【０２１２】
【表１−５】
2011515337.tif 000032
【０２１３】
【表１−６】
2011515337.tif 000033
【０２１４】
【表１−７】
2011515337.tif 000034
【０２１５】
【表１−８】
2011515337.tif 000035
【０２１６】
【表１−９】
2011515337.tif 000036
【０２１７】
【表１−１０】
2011515337.tif 000037
【０２１８】
【表１−１１】
2011515337.tif 000038
【０２１９】
【表１−１２】
2011515337.tif 000039
【０２２０】
【表１−１３】
2011515337.tif 000040
【０２２１】
【表１−１４】
2011515337.tif 000041
【０２２２】
【表１−１５】
2011515337.tif 000042
【０２２３】
【表１−１６】
2011515337.tif 000043
【０２２４】
【表１−１７】
2011515337.tif 000044
【０２２５】
【表１−１８】
2011515337.tif 000045
【０２２６】
【表１−１９】
2011515337.tif 000046
【０２２７】
【表１−２０】
2011515337.tif 000047
【０２２８】
【表１−２１】
2011515337.tif 000048
【０２２９】
【表１−２２】
2011515337.tif 000049
【０２３０】
【表１−２３】
2011515337.tif 000050
【０２３１】
【表１−２４】
2011515337.tif 000051
【０２３２】
【表１−２５】
2011515337.tif 000052
【０２３３】
【表１−２６】
2011515337.tif 000053
（プロセス２）
【０２３４】
【化２７】
2011515337.tif 000054
５−ブロモピリミジン−４−カルボン酸（米国特許第４，１１０，４５０号に記載される手順に従って調製した）（１．０当量，６．１４ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に懸濁させた。オキサリルクロリド（１．１当量，２．９ｍｌ，３３．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２滴のＤＭＦを添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして加熱した。減圧中でＭｅＯＨを蒸発させた後に、その化合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして予め充填されたシリカゲルカラムに注いだ。その材料を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して溶出した。その溶媒のエバポレーションにより、メチル−５−ブロモピリミジン−４−カルボキシレートを淡橙色結晶性固体として得た（２．５４ｇ，収率３９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２１７［Ｍ］＋；２１９［Ｍ＋２］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．０４（ｓ，３Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３５】
（プロセス３）
【０２３６】
【化２８】
2011515337.tif 000055
酢酸ナトリウム（４．０当量，１．９２ｇ，２３．４１ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（ジクロロメタンと錯化）（０．０５当量，２１４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、メチル−５−ブロモピリミジン−４−カルボキシレート（１．０当量，１．２７ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸塩酸塩（１．０当量，１．３５ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を窒素雰囲気下で、１２０℃で１８時間撹拌した。水およびブラインを添加し、そして残留する固体不純物を濾別した。その材料をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出し、そして合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２のエバポレーション後、その残渣を減圧中で加熱することにより、残っているＤＭＦをエバポレートした。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、濾過し、そして乾燥させて、５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチルをベージュ色の固体として得た（１２７ｍｇ，収率８．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞８０％純粋，ｍ／ｚ２５６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．７９（ｓ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３７】
（プロセス４）
【０２３８】
【化２９】
2011515337.tif 000056
バイアル中で、５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチル（１．０当量，１５１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中で、ＤＩＥＡ（１．５当量，１５５ｕｌ，０．８９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５当量，２７０ｕｌ，３．０ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を１２０℃で１時間撹拌し、そして室温まで冷却した。氷および水を添加した後に、この化合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてセライトのパッドで濾過した。揮発性物質のエバポレーション後、この材料を酢酸エチルとヘキサンとの混合物で粉砕し、濾過し、そして乾燥させて、５−クロロピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチルを淡褐色の綿状の固体としてを得た。（１１５ｍｇ，収率７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．９６（ｓ，３Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３９】
（プロセス５）
【０２４０】
【化３０】
2011515337.tif 000057
５−クロロピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチル（１０ｍｇ）をＮＭＰ（０．１ｍＬ）中の３，５−ジフルオロアニリン（１００ｍｇ）と混合した。この反応混合物をマイクロ波下１２０℃で１０分間加熱した。水を添加し、そしてこの材料をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その溶媒を除去した。酢酸エチルとヘキサンとの混合物中での粉砕、および濾過により、５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチルを得た。この材料をＴＨＦとＭｅＯＨとの１：１混合物（２ｍｌ）に懸濁させ、そして水酸化リチウムの５Ｎ水溶液を添加した。この混合物を室温で５時間激しく撹拌した。水および６Ｎ塩酸を添加して、期待した材料の沈殿を誘導した。この固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、そしてＭｅＯＨに懸濁させた。濾過および乾燥により、５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸を黄色固体として得た（４ｍｇ，収率３１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ６．９０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４１】
（プロセス６）
【０２４２】
【化３１】
2011515337.tif 000058
５−（３−エチニルフェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸を、同じ方法を使用して、５−クロロピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチルおよび３−エチニルアニリンから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３４１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ４．２０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４３】
代表的なアナログ（表２）を、同じ方法により、５−クロロピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチルおよび適切なアミンを使用して調製した。
【０２４４】
【表２−１】
2011515337.tif 000059
【０２４５】
【表２−２】
2011515337.tif 000060
（プロセス７）
【０２４６】
【化３２】
2011515337.tif 000061
メチル−５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキシレートを、メチル−５−ブロモピリミジン−４−カルボキシレートの調製についてプロセス２において使用された手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋，ｍ／ｚ２６３［Ｍ］＋，２６５［Ｍ＋２］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．５９（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４７】
（プロセス８）
【０２４８】
【化３３】
2011515337.tif 000062
メチル−５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキシレート（１．０当量，６６１ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。メタクロロ過安息香酸（ｍ−ｃｐｂａ，７７％純粋等級，２．５当量，１．４２ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。得られた懸濁物に無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メチルアミン塩酸塩（１０当量，１．７ｇ，２５．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０当量，４．３ｍｌ，２４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２および重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。これらの２つの相をデカンテーションし、そしてＣＨ２Ｃｌ２での抽出をさらに２回実施した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートした。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜３０％の酢酸エチル）による精製により、５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体として得た（４６１ｍｇ，収率７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ２４６［Ｍ］＋，２４８［Ｍ＋２］＋。
【０２４９】
（プロセス９）
【０２５０】
【化３４】
2011515337.tif 000063
酢酸ナトリウム（３．０当量，２４０ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（ジクロロメタンと錯化）（０．０５当量，３６ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（１．０当量，２４０ｍｇ，０．９７５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸塩酸塩（１．０当量，２２６ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物をマイクロ波で１２０℃で加熱しながら１０分間撹拌した。水の添加により期待した化合物の沈殿を誘導し、これを濾過し、そして乾燥させた。３−（メチルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチル（５７ｍｇ，収率２１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞８０％純粋，ｍ／ｚ２８５［Ｍ＋１］＋。
【０２５１】
（プロセス１０）
【０２５２】
【化３５】
2011515337.tif 000064
３−（メチルアミノ）−５−（フェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸を、プロセス３および４に記載される方法を使用して、３−（メチルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチルから出発して調製した。最終生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして黄色固体として単離した（０．３５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋１］＋。
【０２５３】
（プロセス１１）
【０２５４】
【化３６】
2011515337.tif 000065
マイクロ波容器中で、５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（１．０当量，２７４ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸塩酸塩（１．２当量，３２９ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（３．０当量，２９１ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合した。この混合物を、この溶液に窒素ガスを１０分間吹き込むことにより脱気し、そしてこの反応物を、マイクロ波下１２０℃で３０分間加熱した。冷却後、抽出した材料をＮＭＰから粉砕した。この固体を濾過し、水に懸濁させ、濾過し、そして乾燥させた。この材料をＡｃＯＥｔ中で粉砕し、そして濾過して、黄色固体を得た。同じ手順を、同じ量の材料を使用して９回繰り返し、３−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチルを生成した（２８３ｍｇ，収率１０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋１］＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．７１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５５】
（プロセス１２）
【０２５６】
【化３７】
2011515337.tif 000066
３−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチル（１．０当量，２７９ｍｇ，０．９２６ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に懸濁させた。ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１２０℃で５時間撹拌した。その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を添加した。その有機相を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液をセライトンパッドで濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。この材料をヘキサンおよびＡｃＯＥｔ中で粉砕し、濾過し、そして乾燥させて、５−クロロ−３−（メチルチオ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチルをベージュ色の固体として得た（１８４ｍｇ，収率６３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋１］＋，３２２［Ｍ＋３］＋。
【０２５７】
（プロセス１３）
【０２５８】
【化３８】
2011515337.tif 000067
５−クロロ−３−（メチルチオ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチル（１．０当量，１８２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍｌ）中でアニリン（０．５ｍＬ）と混合した。この混合物をマイクロ波下１２０℃で１０分間加熱した。水を添加し、そして得られた固体を濾過し、そして乾燥させた。この化合物をＥｔＯＡｃおよびヘキサン中で粉砕し、そして濾過して、３−（メチルチオ）−５−（フェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋１］＋。この材料をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に懸濁させ、そしてメタクロロ過安息香酸（７７％純粋，２．５当量，１６５ｍｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１時間後、さらなる量（１００ｍｇ）のｍｃｐｂａを添加し、そしてこの混合物を１．５時間撹拌した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２の添加後、その有機相を水（４×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶液をシリカゲルのパッドで濾過した（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物で溶出した）。その溶媒のエバポレーション後、３−（メチルスルホニル）−５−（フェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチルを黄色固体として単離した（１６６ｍｇ，収率７２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋１］＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５９】
（プロセス１４）
【０２６０】
【化３９】
2011515337.tif 000068
閉じたバイアル中で、３−（メチルスルホニル）−５−（フェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチル（１．０当量，６２ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中でメチルアミン塩酸塩（１００ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２６０ｕｌ）と混合した。この混合物を６０℃で４０分間撹拌した。水の添加により、３−（メチルアミノ）−５−（フェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸メチルの沈殿を誘導し、これを濾過により単離した。この材料をＴＨＦ、ＭｅＯＨおよび水（４ｍＬ）の１：１：１混合物に懸濁させ、そしてＬｉＯＨ（２００ｍｇ）の存在下６０℃で１．５時間激しく撹拌した。水性ＨＣｌを添加して、ｐＨ＝１に達せさせた。この固体を濾過し、乾燥させ、そしてＡｃＯＥｔ／ヘキサン中で粉砕して、３−（メチルアミノ）−５−（フェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸を黄色固体として得た（４０ｍｇ，収率７４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋１］＋。
【０２６１】
以下のアナログ（表３）を、同じ方法を使用して調製した。分取ＨＰＬＣによる精製およびＧｅｎｅｖａｃエバポレーション後、材料を固体として単離した。
【０２６２】
【表３−１】
2011515337.tif 000069
【０２６３】
【表３−２】
2011515337.tif 000070
【０２６４】
【表３−３】
2011515337.tif 000071
【０２６５】
【表３−４】
2011515337.tif 000072
【０２６６】
【表３−５】
2011515337.tif 000073
【０２６７】
【表３−６】
2011515337.tif 000074
【０２６８】
【表３−７】
2011515337.tif 000075
【０２６９】
【表３−８】
2011515337.tif 000076
【０２７０】
【表３−９】
2011515337.tif 000077
【０２７１】
【表３−１０】
2011515337.tif 000078
【０２７２】
【表３−１１】
2011515337.tif 000079
【０２７３】
【表３−１２】
2011515337.tif 000080
【０２７４】
【表３−１３】
2011515337.tif 000081
【０２７５】
【表３−１４】
2011515337.tif 000082
【０２７６】
【表３−１５】
2011515337.tif 000083
【０２７７】
【表３−１６】
2011515337.tif 000084
【０２７８】
【表３−１７】
2011515337.tif 000085
【０２７９】
【表３−１８】
2011515337.tif 000086
【０２８０】
【表３−１９】
2011515337.tif 000087
【０２８１】
【表３−２０】
2011515337.tif 000088
【０２８２】
【表３−２１】
2011515337.tif 000089
【０２８３】
【表３−２２】
2011515337.tif 000090
【０２８４】
【表３−２３】
2011515337.tif 000091
【０２８５】
【表３−２４】
2011515337.tif 000092
【０２８６】
【表３−２５】
2011515337.tif 000093
【０２８７】
【表３−２６】
2011515337.tif 000094
（プロセス１５）
【０２８８】
【化４０】
2011515337.tif 000095
３−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（２０ｍｇ）を、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中で２当量の適切な第一級アミンと混合した。ＨＯＢｔ（１４ｍｇ）、トリエチルアミン（１３ｕＬ）およびＥＤＣＩ（１８ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で１時間撹拌した。水およびＨＣｌを添加し、そしてこの材料を濾過により単離した。このプロトコルを使用して、表４に示される化合物を調製した。
【０２８９】
【表４−１】
2011515337.tif 000096
【０２９０】
【表４−２】
2011515337.tif 000097
【０２９１】
【表４−３】
2011515337.tif 000098
【０２９２】
【表４−４】
2011515337.tif 000099
【０２９３】
【表４−５】
2011515337.tif 000100
【０２９４】
【表４−６】
2011515337.tif 000101
【０２９５】
【表４−７】
2011515337.tif 000102
【０２９６】
【表４−８】
2011515337.tif 000103
【０２９７】
【表４−９】
2011515337.tif 000104
【０２９８】
【表４−１０】
2011515337.tif 000105
【０２９９】
【表４−１１】
2011515337.tif 000106
【０３００】
【表４−１２】
2011515337.tif 000107
【０３０１】
【表４−１３】
2011515337.tif 000108
（プロセス１６）
【０３０２】
【化４１】
2011515337.tif 000109
３−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（８ｍＬ）中で、ジフェニルホスホリルアジド（５０ｕｌ，０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４ｕｌ，０．２３ｍｍｏｌ）と反応させた。この混合物を９５℃で３時間撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２の添加は固体の形成を誘導し、これを濾別し、そして乾燥させて、３−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−イルカルバミン酸イソプロピルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９０％純粋，ｍ／ｚ４９７［Ｍ＋１］＋。
【０３０３】
【化４２】
2011515337.tif 000110
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−イルカルバミン酸イソプロピル（６０ｍｇ）に、１．５ｍＬのＮａＯＨ溶液（６Ｎ）を添加し、そしてこの混合物を３時間加熱還流した。ＥｔＯＨを除去し、そして得られた残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタンを除去し、そして得られた黄色固体をさらに精製せずに次の工程において使用した。１９．５ｍｇの黄色固体をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そして塩化アセチル（７．４μＬ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１４．５４μＬ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。水およびジクロロメタンを添加し、そして有機層を単離し、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン−メタノール（９−１）で溶出）により精製して、Ｎ−（３−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋１］＋。
【０３０４】
（実施例２）
（式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物を合成するためのプロセス）
（プロセス１）
【０３０５】
【化４３】
2011515337.tif 000111
２−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸（１．０当量，１２．５６ｇ，６０．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に懸濁させた。塩化オキサリル（１．１当量，５．９ｍｌ，６７．１６ｍｍｏｌ）および５滴のＤＭＦを添加し、気体の形成を誘導した。この混合物を室温で一晩撹拌し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。得られた固体を乾燥メタノール（１５０ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物を加熱して沸騰させた。溶媒のエバポレーションにより、２−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸メチル（１３．１６ｇ，収率９８％）を組成褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９９％純粋，ｍ／ｚ検出されず；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０６】
（プロセス２）
【０３０７】
【化４４】
2011515337.tif 000112
マイクロ波容器中で、２−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸メチル（１．０当量，２６０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸塩酸塩（１．１当量，３００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．０当量，２９２ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量，３１ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中で一緒に混合した。この混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で１０分間加熱した。水を添加し、そしてその固体を濾過し、そして乾燥させた。その材料をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過し、そして乾燥させて、４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た（１５２ｍｇ，収率５０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２６０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．９９（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，Ｊ＝１．６，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０８】
（プロセス３）
【０３０９】
【化４５】
2011515337.tif 000113
４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチル（１．０当量，６１８ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、および水の１０ｍｌの混合物（１：１：１，ｖ：ｖ：ｖ）に懸濁させた。ＬｉＯＨ（２．０当量，１１４ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。さらなる量のＬｉＯＨ（１１４ｍｇ）を添加しそしてこの混合物を１時間撹拌した。ＬｉＯＨ（５０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物をさらに２時間撹拌した。水を添加し、そしてこの溶液をセライトのパッドで濾過した。このセライトのパッドを、水性１Ｎ  ＮａＯＨで徹底的に洗浄した。この溶液を６Ｎ水性ＨＣｌで酸性化して、期待した材料の沈殿を誘導した。濾過および乾燥により、４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸を黄色固体として得た（５６２ｍｇ，収率９６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２４６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ），１３．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１０】
（プロセス４）
【０３１１】
【化４６】
2011515337.tif 000114
４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸（１．０当量，３８ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に懸濁させた。ＬｉＡｌＨ４（７．０当量，４０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で４５分間撹拌した。水を添加し、次いでＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。固体の塩を濾別し、そしてＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。減圧中での揮発性物質のエバポレーション後、その材料を、ＮＭＰ、ＭｅＯＨおよび水の混合物に溶解し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーションにより、７−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンをオフホワイトの固体として得た（１２ｍｇ，３４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ４．５６（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１２】
（プロセス５）
【０３１３】
【化４７】
2011515337.tif 000115
４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチル（１．０当量，１７ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（０．３ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）の混合物に懸濁させた。ＮＢＳを添加し（９．５当量，１１２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、そしてこの混合物を７０℃で１６時間撹拌した。水および水性アンモニアを添加し、そしてその材料をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去して、２−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチルを得た（１７ｍｇ，７６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞８５％純粋，ｍ／ｚ３３８［Ｍ］＋，３４０［Ｍ＋２］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ，９：１，４００ＭＨｚ）δ３．９９（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１４】
（プロセス６）
【０３１５】
【化４８】
2011515337.tif 000116
２−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチル（１．０当量，１７ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水の１：１：１混合物（０．６ｍＬ）に懸濁させた。ＬｉＯＨ（３９ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。水および６Ｎ  ＨＣｌを添加し、そして得られた沈殿物を濾過した。その材料を分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーションにより、２−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸を固体として得た（２．１ｍｇ，収率１３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３２４［Ｍ］＋，３２６［Ｍ＋２］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），１２．０６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１６】
（プロセス７）
【０３１７】
【化４９】
2011515337.tif 000117
閉じた容器内で、４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチル（４４ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を濃水性アンモニア（１ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を１００℃で一晩撹拌した。水性１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。その固体を濾過し、そして乾燥させて、４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボキサミドを褐色固体として得た（１３ｍｇ，収率３２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２４５［Ｍ＋１］＋。
【０３１８】
（プロセス８）
【０３１９】
【化５０】
2011515337.tif 000118
マイクロ波容器中で、２−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸メチル（１．０当量，６４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２−アミノフェニルボロン酸（１．２ｅｑ，４８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．０当量，７１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１当量，１５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で一緒に混合した。この混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で５分間加熱した。その材料を分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリルをエバポレートし、そしてこの化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去した。ＥｔＯＨ中での再結晶により、チエノ［３，２−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンを淡褐色の結晶性固体として得た（７ｍｇ，収率１２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２０２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ，９：１，４００ＭＨｚ）δ７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２０】
（プロセス９）
【０３２１】
【化５１】
2011515337.tif 000119
マイクロ波容器中で、２−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸メチル（１．０当量，２５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−シアノフェニルボロン酸ＨＣｌ（１．１当量，２５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．０当量，２７８ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００７当量，４．３ｍｇ，０．００８２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で一緒に混合した。この混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で１０分間加熱した。水を添加し、そしてこの材料をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去した。得られた固体をＡｃＯＥｔ中で超音波処理し、濾過し、そして乾燥させて、４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリルをベージュ色の固体として得た（１２１ｍｇ，収率４８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２２７［Ｍ＋１］＋。
【０３２２】
（プロセス１０）
【０３２３】
【化５２】
2011515337.tif 000120
４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリル（１．０当量，２０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（４．０当量，２３ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４．０当量，１９ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして水を添加した。水性６Ｎ  ＨＣｌの添加は、沈殿物の形成を誘導した。濾過および減圧中での乾燥後、７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンが緑色がかった固体として単離された（１８ｍｇ，収率７６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２７０［Ｍ＋１］＋，２４２［Ｍ＋１−Ｎ２］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），１２．０３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２４】
（プロセス１１）
【０３２５】
【化５３】
2011515337.tif 000121
４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチル（１．０当量，１８ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（７．０当量，７０ｍｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（１６当量，１００ｕｌ，１．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。水を添加した後に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去した。化合物８および化合物９を、シリカゲルでの分取ＴＬＣ（ヘキサン中３０％のＡｃＯＥｔで２回、次いでヘキサン中５０％のＡｃＯＥｔで１回溶出した）により分離した。その極性が低い方の化合物は、４−（３−ヒドロキシプロポキシ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチル（１２ｍｇ）である。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：８０％純粋，ｍ／ｚ３１８［Ｍ＋１］＋。その極性が高い方の化合物は、５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチル（１９ｍｇ）である。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：８０％純粋，ｍ／ｚ３１８［Ｍ＋１］＋。これらの２つの化合物を、さらに精製せずに次の工程のために使用した。
【０３２６】
（プロセス１２）
【０３２７】
【化５４】
2011515337.tif 000122
５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチル（１．０当量，１９ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよび水の１：１：１混合物（０．５ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（４０ｍｇ）を添加し、そして得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。水、ＭｅＯＨおよびＨＣｌを添加し、そしてその溶液を分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーションにより５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸を白色固体として得た（４ｍｇ，収率２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ，９：１，４００ＭＨｚ）δ２．０８（ｑｉ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２８】
（プロセス１３）
【０３２９】
【化５５】
2011515337.tif 000123
４−（３−ヒドロキシプロポキシ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチルを、プロセス１２において使用された手順に従って調製した。４−（３−ヒドロキシプロポキシ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸を固体として単離した（３ｍｇ，収率２６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋１］＋。
【０３３０】
（プロセス１４）
【０３３１】
【化５６】
2011515337.tif 000124
５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチルを、プロセス１１において使用された手順に従って、４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチルおよび２−ジメチルアミノエチルクロリドから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３３１［Ｍ＋１］＋。
【０３３２】
（プロセス１５）
【０３３３】
【化５７】
2011515337.tif 000125
５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸を、プロセス１２において使用された手順に従って調製した。分取ＨＰＬＣおよびＧｅｎｅｖａｃエバポレーションは、その材料をＴＦＡ塩として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋１］＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ，９：１，４００ＭＨｚ）δ３．０６（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３４】
（プロセス１６）
【０３３５】
【化５８】
2011515337.tif 000126
４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチル（１．０当量，１．５０ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１５ｍＬ）に懸濁させた。ＰＯＣｌ３（１．２当量，０．６４ｍｍｏｌ，６．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８当量，０．８１ｍｍｏｌ，４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１２０℃で３時間、窒素雰囲気下で激しく撹拌した。この混合物を、氷および水の添加により加水分解させた。この化合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその黒色溶液をセライトのパッドで濾過した。減圧中での揮発性物質のエバポレーション後、得られた固体をＡｃＯＥｔとヘキサンとの混合物中で粉砕した。濾過および乾燥により、４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチルを、黄色の綿状の固体として得た（１．１４ｇ，収率７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋１］＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．０１（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３６】
（プロセス１７）
【０３３７】
【化５９】
2011515337.tif 000127
４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリンを、プロセス１６において使用された手順に従って、チエノ［３，２−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンから出発して調製した。４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリンを固体として単離した（７１ｍｇ，収率９３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２２０［Ｍ＋１］＋，２２３［Ｍ＋３］＋。
【０３３８】
（プロセス１８）
【０３３９】
【化６０】
2011515337.tif 000128
４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリルを、プロセス１６において使用された手順に従って調製した。４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリルが、黄色の綿状の固体として単離された（８３３ｍｇ，収率７７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２４５［Ｍ＋１］＋，２４７［Ｍ＋３］＋。
【０３４０】
（プロセス１９）
【０３４１】
【化６１】
2011515337.tif 000129
４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリル（１．０当量，２３ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、アニリン（０．１ｍＬ）およびＮＭＰ（０．１ｍＬ）を、バイアル中で混合した。この混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で１０分間加熱した。水を添加し、そして得られた固体である４−（フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリルを濾過し、そして乾燥させた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋１］＋。
【０３４２】
（プロセス２０）
【０３４３】
【化６２】
2011515337.tif 000130
４−（フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリル（３４ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．３ｍＬ）に溶解した。３０％水性Ｈ２Ｏ２（０．２ｍＬ）を添加し、続いて６Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｕｌ）を添加した。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。過剰量の３０％水性Ｈ２Ｏ２（０．３ｍＬ）および６Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｕｌ）を添加すると、７０％の変換が、３０分後に達成された。水を添加し、そしてその固体を濾過し、そして乾燥させた。完全な変換を達成する目的で、この材料を同じ条件下でさらに反応させた。４−（フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボキサミドが固体として単離された（３０ｍｇ，収率８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋１］＋。
【０３４４】
（プロセス２１）
【０３４５】
【化６３】
2011515337.tif 000131
４−（フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボキサミド（２８ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに懸濁させ、そしてこの混合物を８０℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧中で除去した。酢酸（０．５ｍＬ）および無水ヒドラジン（０．１ｍＬ）、そしてこの混合物を１１５℃で１時間撹拌した。水およびブラインを添加し、そしてその固体を濾過した。その材料を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＧｅｎｅｖａｃエバポレーションおよびＡｃＯＥｔ／ヘキサン中での粉砕により、Ｎ−フェニル−７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミンをオフホワイトの固体として得た（９ｍｇ，収率３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９４％純粋，ｍ／ｚ３４４［Ｍ＋１］＋。
【０３４６】
（プロセス２２）
【０３４７】
【化６４】
2011515337.tif 000132
４−（フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリル（１．０当量，２７ｍｇ，０．０８９７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１０当量，６２ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０当量，１２４ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中で混合し、そしてこの混合物をマイクロ波下１００℃で１０分間加熱した。その固体を濾過により除去し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。その溶媒を減圧中で除去した。その粗製材料をクロロホルム（０．５ｍＬ）に懸濁させた。クロロギ酸エチル（２０ｕｌ）およびトリエチルアミン（２０ｕｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そしてその有機相をブラインで洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を除去した。その粗製材料をＮＭＰ（１ｍＬ）に懸濁させ、そしてマイクロ波下１６０℃で１０分間加熱した。その材料を分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーションにより３−（４−（フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンをオフホワイトの固体として得た（７ｍｇ，収率２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３６１［Ｍ＋１］＋。
【０３４８】
（プロセス２３）
【０３４９】
【化６５】
2011515337.tif 000133
４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリル（１．０当量，２３ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、アニリン（０．１ｍＬ）およびＮＭＰ（０．１ｍＬ）を、バイアル中で混合した。この混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で１０分間加熱した。水を添加し、そして得られた固体である４−（フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリルを濾過し、そして乾燥させた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋１］＋。この材料をバイアル中で、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｇ）およびＮａＮ３（５０ｍｇ）と混合した。この混合物を１２０℃で３時間撹拌した。水の添加および濾過後、Ｎ−フェニル−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミンがベージュ色の固体として単離された（１３ｍｇ，収率４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３４５［Ｍ＋１］＋，３１７［Ｍ＋１−Ｎ２］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，Ｊ＝８．８，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３５０】
代表的なアナログ（表５）を、同じ方法により、４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリルおよび適切なアミンを使用して調製した。マイクロ波反応のために使用した反応温度は、１２０℃〜１８０℃の範囲であった。テトラゾールの合成後、その材料を、分取ＨＰＬＣ／Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーションにより単離した。いくつかの例において、これらの材料は、この反応混合物に水を添加した後に沈殿したので、濾過により単離した。
【０３５１】
【表５−１】
2011515337.tif 000134
【０３５２】
【表５−２】
2011515337.tif 000135
【０３５３】
【表５−３】
2011515337.tif 000136
【０３５４】
【表５−４】
2011515337.tif 000137
【０３５５】
【表５−５】
2011515337.tif 000138
【０３５６】
【表５−６】
2011515337.tif 000139
【０３５７】
【表５−７】
2011515337.tif 000140
【０３５８】
【表５−８】
2011515337.tif 000141
【０３５９】
【表５−９】
2011515337.tif 000142
【０３６０】
【表５−１０】
2011515337.tif 000143
【０３６１】
【表５−１１】
2011515337.tif 000144
【０３６２】
【表５−１２】
2011515337.tif 000145
【０３６３】
【表５−１３】
2011515337.tif 000146
【０３６４】
【表５−１４】
2011515337.tif 000147
【０３６５】
【表５−１５】
2011515337.tif 000148
【０３６６】
【表５−１６】
2011515337.tif 000149
【０３６７】
【表５−１７】
2011515337.tif 000150
（プロセス２４）
【０３６８】
【化６６】
2011515337.tif 000151
４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリン（２３ｍｇ）をアニリン（０．１ｍＬ）およびＮＭＰ（０．１ｍＬ）と混合し、そしてこの混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で１０分間加熱した。ＮＭＰ（０．８ｍＬ）を添加し、そしてその化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＧｅｎｅｖａｃエバポレーションによりＮ−フェニルチエノ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミンを桃色固体として得た（３１ｍｇ，定量的）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２７７［Ｍ＋１］＋。
【０３６９】
（プロセス２５）
【０３７０】
【化６７】
2011515337.tif 000152
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（チエノ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミンを、プロセス２４の手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを使用して調製した。分取ＨＰＬＣおよびＧｅｎｅｖａｃエバポレーションにより、期待した材料をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋１］＋。
【０３７１】
（プロセス２６）
【０３７２】
【化６８】
2011515337.tif 000153
４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボキシレート（１０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．１ｍＬ）および３−アミノメチルピリジン（０．１ｍＬ）に懸濁させた。この混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で１０分間加熱した。この反応混合物をＮＭＰとＭｅＯＨとの混合物に溶解し、そしてそのエステル中間体を分取ＨＰＬＣにより精製した。その溶媒のＧｅｎｅｖａｃエバポレーション後、得られた固体をＴＨＦおよびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）の１：１混合物に溶解した。５Ｎ水性ＬｉＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１７時間撹拌した。水および水性ＨＣｌを添加し、そして４−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸の溶液を分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーションにより溶媒を除去して、化合物４−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸を白色固体として得た（１０ｍｇ，収率６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．２３（ｓ，２Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７３】
代表的なアナログ（表６）を、同じ方法により、４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボキシレートおよび適切なアミンを使用して調製した。マイクロ波反応のために使用した反応温度は、１２０℃〜１８０℃の範囲であった。エステルの加水分解後、その材料を、分取ＨＰＬＣ／Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーションにより単離した。いくつかの例において、その材料は、加水分解混合物の酸性化後に沈殿したので、濾過により単離した。
【０３７４】
【表６−１】
2011515337.tif 000154
【０３７５】
【表６−２】
2011515337.tif 000155
【０３７６】
【表６−３】
2011515337.tif 000156
【０３７７】
【表６−４】
2011515337.tif 000157
【０３７８】
【表６−５】
2011515337.tif 000158
【０３７９】
【表６−６】
2011515337.tif 000159
【０３８０】
【表６−７】
2011515337.tif 000160
【０３８１】
【表６−８】
2011515337.tif 000161
【０３８２】
【表６−９】
2011515337.tif 000162
【０３８３】
【表６−１０】
2011515337.tif 000163
【０３８４】
【表６−１１】
2011515337.tif 000164
【０３８５】
【表６−１２】
2011515337.tif 000165
【０３８６】
【表６−１３】
2011515337.tif 000166
【０３８７】
【表６−１４】
2011515337.tif 000167
【０３８８】
【表６−１５】
2011515337.tif 000168
（プロセス２７）
【０３８９】
【化６９】
2011515337.tif 000169
４−（フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸（６ｍｇ）を、メチルスルホンアミド（１２０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（８０ｍｇ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）と無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で反応させた。５時間後、水を添加し、そしてその溶液を分取ＨＰＬＣに供した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーションにより、Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボキサミドを固体として得た（６ｍｇ，収率８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋１］＋。
【０３９０】
（プロセス２８）
【０３９１】
【化７０】
2011515337.tif 000170
バイアル中で、４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸（１．０当量，２０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２．０当量，２２ｍｇ，０１６２ｍｍｏｌ）、パラ−メトキシベンジルアミン（２．０当量，２１ｕｌ，０．１６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０当量，２３ｕｌ，０．１６５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣＩ（２．０当量、３１ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加し、そして得られた沈殿物を濾過し、そして乾燥させた。この材料をＡｃＯＥｔ中で粉砕し、濾過し、そして乾燥させて、オフホワイトの固体を得た（１９ｍｇ，収率６５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３６５［Ｍ＋１］＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．７１（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），９．１１（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３９２】
以下の代表的なアナログ（表７）を、これらのプロセスにより、４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸および適切なアミンを使用して調製した。いくつかの例において、これらの材料を分取ＨＰＬＣにより精製し、そしてＧｅｎｅｖａｃエバポレーション後に乾燥固体として単離した。
【０３９３】
【表７−１】
2011515337.tif 000171
【０３９４】
【表７−２】
2011515337.tif 000172
【０３９５】
【表７−３】
2011515337.tif 000173
【０３９６】
【表７−４】
2011515337.tif 000174
【０３９７】
【表７−５】
2011515337.tif 000175
【０３９８】
【表７−６】
2011515337.tif 000176
【０３９９】
【表７−７】
2011515337.tif 000177
【０４００】
【表７−８】
2011515337.tif 000178
【０４０１】
【表７−９】
2011515337.tif 000179
以下の代表的なアナログ（表８）を、それらの対応するメチルエステルから調製した。これらの化合物を、化合物１５について利用された加水分解手順に従って調製した。
【０４０２】
【表８】
2011515337.tif 000180
以下の代表的なアナログ（表９）を、それらの対応するｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはＮ−Ｂｏｃ保護された前駆体から調製した。これらの前駆体を、ＣＨ２Ｃｌ２中３０％のトリフルオロ酢酸で２時間処理した。減圧中での揮発性物質の除去により、期待した材料を得た。
【０４０３】
【表９−１】
2011515337.tif 000181
【０４０４】
【表９−２】
2011515337.tif 000182
（プロセス２９）
【０４０５】
【化７１】
2011515337.tif 000183
３−（７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−４−イルアミノ）安息香酸エチル（１．０当量，７．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよび水の１：１：１混合物に懸濁させた。水酸化リチウムを添加し（４０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。水および塩酸を添加し、そして得られた固体を濾過し、そして乾燥させて、３−（７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−４−イルアミノ）安息香酸を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋１］＋。
【０４０６】
以下の代表的なアナログ（表１０）を、３−（７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−４−イルアミノ）安息香酸および適切なアミンを、プロセス２８に記載される手順を使用して反応させることにより調製した。これらの材料を分取ＨＰＬＣにより精製し、そしてＧｅｎｅｖａｃエバポレーション後に乾燥固体として単離した。
【０４０７】
【表１０−１】
2011515337.tif 000184
【０４０８】
【表１０−２】
2011515337.tif 000185
【０４０９】
【表１０−３】
2011515337.tif 000186
（プロセス３０）
【０４１０】
【化７２−１】
2011515337.tif 000187
以下の代表的なアナログ（表１１）を、３−（７−（メトキシカルボニル）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−４−イルアミノ）安息香酸および適切なアミンを、プロセス２８に記載される反応条件を使用して反応させることにより調製した。プロセス２９に記載される条件を使用してのエステルの加水分解により、以下のアナログを得た。
【０４１１】
【表１１−１】
2011515337.tif 000188
【０４１２】
【表１１−２】
2011515337.tif 000189
【０４１３】
【表１１−３】
2011515337.tif 000190
【０４１４】
【表１１−４】
2011515337.tif 000191
（プロセス３１）
【０４１５】
【化７２−２】
2011515337.tif 000192
以下の代表的なアナログ（表１２）を、２−（３−（７−（メトキシカルボニル）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸および適切なアミンを、プロセス３０に記載される反応条件を使用して反応させることにより調製した。
【０４１６】
【表１２−１】
2011515337.tif 000193
【０４１７】
【表１２−２】
2011515337.tif 000194
（実施例３）
（式ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物を合成するためのプロセス）
（プロセス１）
【０４１８】
【化７３】
2011515337.tif 000195
２−アミノ−４−ブロモチアゾール−４−カルボン酸メチル（１．０当量，１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解した。この混合物を窒素雰囲気下で８０℃に加熱した。この熱混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１．２当量，６０ｕｌ，０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の溶液を滴下した。数分後、気体の発生がないことが、この反応の完了を示した。この混合物を冷却し、そして予め充填されたシリカゲルカラムに注いだ。ヘキサン、次いでＡｃＯＥｔ／ヘキサン（２：８）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、５−ブロモチアゾール−４−カルボン酸メチルを黄色固体として得た（４９ｍｇ，収率５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２２２［Ｍ］＋，２２４［Ｍ＋２］＋。
【０４１９】
（プロセス２）
【０４２０】
【化７４】
2011515337.tif 000196
マイクロ波容器中で、５−ブロモチアゾール−４−カルボン酸メチル（１．０当量，９７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ＨＣｌ（１．１当量，１１１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．０当量，１０７ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量，１１ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中で一緒に混合した。この混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で１０分間加熱した。水を添加し、そしてこの材料をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレーションにより除去した。その材料を、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨとの混合物に溶解し、そしてこの溶液をセライトのパッドで濾過した。揮発性物質のエバポレーションにより、粗製４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチルを黒色固体として得た（４４ｍｇ，収率３９％）。少量の化合物を、分析目的で分取ＨＰＬＣに供した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋１］＋。
【０４２１】
（プロセス３）
【０４２２】
【化７５】
2011515337.tif 000197
４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチル（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（６０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよび水の（１：１：１，ｖ：ｖ：ｖ）混合物（０．６ｍＬ）中で２時間撹拌した。６Ｎ水性ＮａＯＨを添加し、そしてこの溶液をセライトで濾過した。この溶液を酸性化し、そして得られた固体を濾過した。分取ＨＰＬＣ精製およびＧｅｎｅｖａｃエバポレーションにより、４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸を白色固体として得た（０．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２４７［Ｍ＋１］＋。
【０４２３】
（プロセス４）
【０４２４】
【化７６】
2011515337.tif 000198
２−アミノ−４−ブロモチアゾール−４−カルボン酸メチル（１．０当量，２．０ｇ，８．４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解した。無水酢酸（１．５当量，１．２ｍｌ，１２．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１当量，１．３ｍｌ，９．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ＡｃＯＥｔ中で粉砕し、次いで再度濾過した。乾燥後、２−アセトアミド−５−ブロモチアゾール−４−カルボン酸メチルがベージュ色の固体として単離された（１．８１ｇ，収率７７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２８０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４２５】
（プロセス５）
【０４２６】
【化７７】
2011515337.tif 000199
２−アセトアミド−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチルを、プロセス２において使用された手順に従って、２−アセトアミド−５−ブロモチアゾール−４−カルボン酸メチルから出発して調製した。２−アセトアミド−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチルが黒色固体として単離された（１０６ｍｇ，収率３７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３１８［Ｍ＋１］＋。
【０４２７】
（プロセス６）
【０４２８】
【化７８】
2011515337.tif 000200
２−アセトアミド−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸を、プロセス３の手順に従って、２−アセトアミド−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチルから出発して調製した。−アセトアミド−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸が黒色固体として単離された（１４ｍｇ，収率４４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋１］＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．２２（ｓ，３Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），１２．０７（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４２９】
（プロセス７）
【０４３０】
【化７９】
2011515337.tif 000201
２−アセトアミド−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸（１０２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を１２０℃で、水性６Ｎ  ＨＣｌ中で一晩撹拌した。水を添加し、そしてこの化合物を濾過し、そして乾燥させて、２−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸を黒色固体として得た（７６ｍｇ，収率８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２６２［Ｍ＋１］＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４３１】
（プロセス８）
【０４３２】
【化８０】
2011515337.tif 000202
４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチル（１．０当量，０．６２ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）をトルエンに懸濁させた。ＤＩＥＡ（１．５当量，１２２ｕｌ，３．５７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２．３当量，５０７ｕｌ，５．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１２０℃で１時間激しく撹拌した。水、氷およびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そして得られたエマルジョンをセライトで濾過した。その有機相をデカンテーションし、そしてその水相をさらにＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去して、４−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチルを得た（０．３１ｇ，収率４７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋，ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋１］＋。
【０４３３】
（プロセス９）
【０４３４】
【化８１】
2011515337.tif 000203
マイクロ波容器中で、４−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチル（１．０当量，２３ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）およびアニリン（１３当量，０．１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．１ｍＬ）中で混合した。この混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で１０分間加熱した。その中間体エステルを分取ＨＰＬＣにより精製し、そしてＧｅｎｅｖａｃエバポレーション後に固体として単離した。この固体をＴＨＦ、ＭｅＯＨおよび水の（１：１：１，ｖ：ｖ：ｖ）混合物（０．６ｍＬ）中で、ＬｉＯＨ（４１ｍｇ）と一緒に室温で２時間撹拌した。ＨＣｌおよび水を添加し、その有機溶媒をエバポレートし、そしてその溶液を２時間静置した。ゆっくりと形成した沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、４−（フェニルアミノ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸を固体として得た（２工程にわたって収率８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋１］＋。
【０４３５】
代表的なアナログ（表１３）を、同じプロセスにより、４−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸メチルおよび適切なアミンを使用して調製した。マイクロ波反応のために使用した反応温度は、１２０℃〜１８０℃の範囲であった。最終生成物の合成後、その材料を、分取ＨＰＬＣ／Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーションにより単離した。いくつかの例において、材料が酸性化後に沈殿したので、濾過により単離した。
【０４３６】
【表１３−１】
2011515337.tif 000204
【０４３７】
【表１３−２】
2011515337.tif 000205
（実施例４）
（無細胞インビトロアッセイにおけるＣＫ２およびＰＡＲＰの活性の調節）
本明細書において記載される化合物の調節活性を、無細胞ＣＫ２アッセイにおいてインビトロで評価した。本明細書において記載される化合物の調節活性を、無細胞ＰＲＲＰアッセイにおいてインビトロで評価した。これらのアッセイは、本明細書の以下に記載される。
【０４３８】
（ＣＫ２アッセイ）
水溶液中の試験化合物（容積１０μｌ）を、１０μｌのアッセイ希釈緩衝液（Ａｓｓａｙ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）（ＡＤＢ；２０ｍＭ  ＭＯＰＳ，ｐＨ  ７．２，２５ｍＭ  β−グリセロリン酸，５ｍＭ  ＥＧＴＡ，１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムおよび１ｍＭジチオスレイトール）と、１０μｌの基質ペプチド（ＲＲＲＤＤＤＳＤＤＤ，濃度１ｍＭでＡＤＢ中に溶解）と、１０μｌの組換えヒトＣＫ２（ＡＤＢ中に２５ｎｇ溶解；Ｕｐｓｔａｔｅ）とを含む反応混合物に添加した。反応を、１０μｌのＡＴＰ溶液（Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（９０％  ７５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、７５μＭ  ＡＴＰ（ＡＤＢ中に溶解）；１０％［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（ストック１  ｍＣｉ／１００μｌ；３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の添加により開始し、３０℃にて１０分間維持した。この反応を、１００μｌの０．７５％リン酸によりクエンチし、その後、ホスホセルロースフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、これに通して濾過した。各ウェルを０．７５％リン酸で５回洗浄した後、このプレートを減圧下で５分間乾燥させ、その後、１５μｌのシンチレーション液を各ウェルに添加し、残留放射能を、Ｗａｌｌａｃルミネセンスカウンター計数管を使用して測定した。
【０４３９】
（ＰＡＲＰアッセイ）
ＲＡＲＰアッセイは、化学発光ＰＡＲＰアッセイキット（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）を使用して行う。簡単に述べると、ヒストン（Ｈｉｓｔｏｎｅ）でコートしたストリップウェルにおいて、１×ＰＡＲＰ緩衝液（高純度の水で希釈した２０×ＰＡＲＰ緩衝液と１５μｌの希釈したＰＡＲＰ−ＨＳＡ酵素（１×ＰＡＲＰ緩衝液中に希釈、０．１単位／ウェル）とを混合することにより調製）中に溶解した１０μｌの試験化合物を２５μｌのＰＡＲＰカクテル（１０×ＰＡＲＰカクテルおよび１０×活性化ＤＮＡ（両方２．５μｌ／ウェル）ならびに２０μｌ／ウェルの１×  ＰＡＲＰ緩衝液から調製）に添加することにより、反応を行う。この反応を周囲温度にて６０分間インキュベートし、その後、その液を除く。ウェルをＰＢＳ（２００μｌ）で４回洗浄した後、５０μｌのＳＴＲＥＰ−ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）溶液（１×Ｓｔｒｅｐ−Ｄｉｌｕｅｎｔ中に５００倍希釈）を添加し、その反応を周囲温度にて３０分間インキュベートした。その液を除き、ウェルをＰＢＳ（２００μｌ）で４回洗浄した後、各々５０μｌのＰｅｒｏｘｙＧｌｏ  ＡおよびＰｅｒｏｘｙＧｌｏ  Ｂ（化学発光西洋ワサビペルオキシダーゼ基質）を添加し、得られた化学発光を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレートリーダーにおいて定量する。
【０４４０】
表１４Ａ、表１４Ｂ、および表１５〜表１８は、ＣＫ２活性および／またはＰＡＲＰ活性に対する化合物の調節効果を示す。
【０４４１】
【表１４−１】
2011515337.tif 000206
【０４４２】
【表１４−２】
2011515337.tif 000207
【０４４３】
【表１４−３】
2011515337.tif 000208
【０４４４】
【表１４−４】
2011515337.tif 000209
【０４４５】
【表１４−５】
2011515337.tif 000210
【０４４６】
【表１４−６】
2011515337.tif 000211
【０４４７】
【表１４−７】
2011515337.tif 000212
【０４４８】
【表１４−８】
2011515337.tif 000213
【０４４９】
【表１４−９】
2011515337.tif 000214
【０４５０】
【表１４−１０】
2011515337.tif 000215
【０４５１】
【表１４−１１】
2011515337.tif 000216
【０４５２】
【表１４−１２】
2011515337.tif 000217
【０４５３】
【表１４−１３】
2011515337.tif 000218
【０４５４】
【表１４−１４】
2011515337.tif 000219
【０４５５】
【表１４−１５】
2011515337.tif 000220
【０４５６】
【表１４−１６】
2011515337.tif 000221
【０４５７】
【表１４−１７】
2011515337.tif 000222
【０４５８】
【表１４−１８】
2011515337.tif 000223
【０４５９】
【表１４−１９】
2011515337.tif 000224
【０４６０】
【表１４−２０】
2011515337.tif 000225
【０４６１】
【表１４−２１】
2011515337.tif 000226
【０４６２】
【表１４−２２】
2011515337.tif 000227
表１５は、ＰＡＲＰおよびＣＫ２に対する化合物の調節効果を示す。
【０４６３】
【表１５−１】
2011515337.tif 000228
【０４６４】
【表１５−２】
2011515337.tif 000229
【０４６５】
【表１５−３】
2011515337.tif 000230
【０４６６】
【表１５−４】
2011515337.tif 000231
【０４６７】
【表１５−５】
2011515337.tif 000232
【０４６８】
【表１５−６】
2011515337.tif 000233
【０４６９】
【表１５−７】
2011515337.tif 000234
【０４７０】
【表１５−８】
2011515337.tif 000235
【０４７１】
【表１５−９】
2011515337.tif 000236
【０４７２】
【表１５−１０】
2011515337.tif 000237
【０４７３】
【表１５−１１】
2011515337.tif 000238
【０４７４】
【表１５−１２】
2011515337.tif 000239
【０４７５】
【表１５−１３】
2011515337.tif 000240
【０４７６】
【表１５−１４】
2011515337.tif 000241
【０４７７】
【表１５−１５】
2011515337.tif 000242
【０４７８】
【表１５−１６】
2011515337.tif 000243
【０４７９】
【表１５−１７】
2011515337.tif 000244
【０４８０】
【表１６−１】
2011515337.tif 000245
【０４８１】
【表１６−２】
2011515337.tif 000246
【０４８２】
【表１６−３】
2011515337.tif 000247
【０４８３】
【表１６−４】
2011515337.tif 000248
【０４８４】
【表１６−５】
2011515337.tif 000249
【０４８５】
【表１６−６】
2011515337.tif 000250
【０４８６】
【表１６−７】
2011515337.tif 000251
【０４８７】
【表１６−８】
2011515337.tif 000252
【０４８８】
【表１６−９】
2011515337.tif 000253
【０４８９】
【表１６−１０】
2011515337.tif 000254
【０４９０】
【表１６−１１】
2011515337.tif 000255
【０４９１】
【表１６−１２】
2011515337.tif 000256
【０４９２】
【表１６−１３】
2011515337.tif 000257
【０４９３】
【表１６−１４】
2011515337.tif 000258
【０４９４】
【表１６−１５】
2011515337.tif 000259
【０４９５】
【表１６−１６】
2011515337.tif 000260
【０４９６】
【表１６−１７】
2011515337.tif 000261
【０４９７】
【表１６−１８】
2011515337.tif 000262
【０４９８】
【表１６−１９】
2011515337.tif 000263
【０４９９】
【表１６−２０】
2011515337.tif 000264
【０５００】
【表１６−２１】
2011515337.tif 000265
【０５０１】
【表１６−２２】
2011515337.tif 000266
【０５０２】
【表１６−２３】
2011515337.tif 000267
【０５０３】
【表１６−２４】
2011515337.tif 000268
【０５０４】
【表１６−２５】
2011515337.tif 000269
【０５０５】
【表１６−２６】
2011515337.tif 000270
【０５０６】
【表１６−２７】
2011515337.tif 000271
【０５０７】
【表１６−２８】
2011515337.tif 000272
【０５０８】
【表１６−２９】
2011515337.tif 000273
【０５０９】
【表１６−３０】
2011515337.tif 000274
【０５１０】
【表１６−３１】
2011515337.tif 000275
【０５１１】
【表１６−３２】
2011515337.tif 000276
【０５１２】
【表１６−３３】
2011515337.tif 000277
【０５１３】
【表１６−３４】
2011515337.tif 000278
【０５１４】
【表１７−１】
2011515337.tif 000279
【０５１５】
【表１７−２】
2011515337.tif 000280
【０５１６】
【表１７−３】
2011515337.tif 000281
【０５１７】
【表１７−４】
2011515337.tif 000282
【０５１８】
【表１７−５】
2011515337.tif 000283
【０５１９】
【表１７−６】
2011515337.tif 000284
【０５２０】
【表１７−７】
2011515337.tif 000285
【０５２１】
【表１７−８】
2011515337.tif 000286
【０５２２】
【表１７−９】
2011515337.tif 000287
【０５２３】
【表１７−１０】
2011515337.tif 000288
【０５２４】
【表１７−１１】
2011515337.tif 000289
【０５２５】
【表１７−１２】
2011515337.tif 000290
【０５２６】
【表１７−１３】
2011515337.tif 000291
【０５２７】
【表１７−１４】
2011515337.tif 000292
【０５２８】
【表１７−１５】
2011515337.tif 000293
【０５２９】
【表１７−１６】
2011515337.tif 000294
【０５３０】
【表１７−１７】
2011515337.tif 000295
【０５３１】
【表１７−１８】
2011515337.tif 000296
【０５３２】
【表１７−１９】
2011515337.tif 000297
【０５３３】
【表１７−２０】
2011515337.tif 000298
【０５３４】
【表１７−２１】
2011515337.tif 000299
【０５３５】
【表１７−２２】
2011515337.tif 000300
【０５３６】
【表１７−２３】
2011515337.tif 000301
【０５３７】
【表１７−２４】
2011515337.tif 000302
【０５３８】
【表１７−２５】
2011515337.tif 000303
【０５３９】
【表１７−２６】
2011515337.tif 000304
【０５４０】
【表１７−２７】
2011515337.tif 000305
【０５４１】
【表１７−２８】
2011515337.tif 000306
【０５４２】
【表１７−２９】
2011515337.tif 000307
【０５４３】
【表１７−３０】
2011515337.tif 000308
【０５４４】
【表１７−３１】
2011515337.tif 000309
【０５４５】
【表１７−３２】
2011515337.tif 000310
【０５４６】
【表１７−３３】
2011515337.tif 000311
【０５４７】
【表１７−３４】
2011515337.tif 000312
【０５４８】
【表１７−３５】
2011515337.tif 000313
【０５４９】
【表１７−３６】
2011515337.tif 000314
【０５５０】
【表１７−３７】
2011515337.tif 000315
【０５５１】
【表１８−１】
2011515337.tif 000316
【０５５２】
【表１８−２】
2011515337.tif 000317
【０５５３】
【表１８−３】
2011515337.tif 000318
【０５５４】
【表１８−４】
2011515337.tif 000319
（実施例５）
（細胞増殖調節活性）
Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ色素（４oＣで保存、２０μｌ／ウェルを使用）を使用する例示的な細胞増殖アッセイプロトコルを、本明細書の以下に記載する。
【０５５５】
（９６ウェルプレートの状況および化合物処理）
ａ．細胞を分割してトリプシン処理する。
ｂ．血球計を使用して細胞を計数する。
ｃ．１００μｌの培地中で１ウェルあたり４，０００〜５，０００個の細胞をプレートし、以下のプレート配置に従って９６ウェルプレート中に播種する。細胞培地のみをＢ１０〜Ｂ１２に添加する。ウェルＢ１〜Ｂ９は細胞を含むが、化合物は添加されない。
【０５５６】
【数１】
2011515337.tif 000320
ｄ．上記のプレート配置において示される濃度で１００μｌの２×薬物希釈物を各ウェルに添加する。同時に、１００μｌの培地をコントロールウェル（ウェルＢ１０〜Ｂ１２）に添加する。総容量は２００μｌ／ウェルである。
ｅ．加湿インキュベーターにおいて、３７℃、５％  ＣＯ２にて４時間インキュベートする。
ｆ．２０μｌのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加する。
ｇ．加湿インキュベーターにおいて３７oＣ、５％  ＣＯ２にて４時間インキュベートする。
ｈ．励起波長５４４ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍにおける蛍光を、マイクロプレートリーダーを使用して記録する。
【０５５７】
上記のアッセイにおいて、細胞を試験化合物とともに約４時間培養し、その後、上記の色素を細胞に添加し、非還元型色素の蛍光を約４時間後に検出する。種々の型の細胞（例えば、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸直腸癌細胞、ＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞、およびＭｉａＰａｃａヒト膵臓癌細胞）を、上記アッセイにおいて使用し得る。例示的な化合物の抗増殖効果を、本明細書の以下に提供する。
【０５５８】
【表１９−１】
2011515337.tif 000321
【０５５９】
【表１９−２】
2011515337.tif 000322
【０５６０】
【表１９−３】
2011515337.tif 000323
【０５６１】
【表１９−４】
2011515337.tif 000324
【０５６２】
【表１９−５】
2011515337.tif 000325
【０５６３】
【表１９−６】
2011515337.tif 000326
【０５６４】
【表１９−７】
2011515337.tif 000327
【０５６５】
【表１９−８】
2011515337.tif 000328
【０５６６】
【表１９−９】
2011515337.tif 000329
【０５６７】
【表１９−１０】
2011515337.tif 000330
【０５６８】
【表１９−１１】
2011515337.tif 000331
【０５６９】
【表１９−１２】
2011515337.tif 000332
【０５７０】
【表１９−１３】
2011515337.tif 000333
【０５７１】
【表１９−１４】
2011515337.tif 000334
【０５７２】
【表１９−１５】
2011515337.tif 000335
【０５７３】
【表１９−１６】
2011515337.tif 000336
【０５７４】
【表１９−１７】
2011515337.tif 000337
【０５７５】
【表１９−１８】
2011515337.tif 000338
【０５７６】
【表１９−１９】
2011515337.tif 000339
【０５７７】
【表１９−２０】
2011515337.tif 000340
【０５７８】
【表１９−２１】
2011515337.tif 000341
【０５７９】
【表１９−２２】
2011515337.tif 000342
【０５８０】
【表１９−２３】
2011515337.tif 000343
【０５８１】
【表１９−２４】
2011515337.tif 000344
【０５８２】
【表１９−２５】
2011515337.tif 000345
【０５８３】
【表１９−２６】
2011515337.tif 000346
【０５８４】
【表１９−２７】
2011515337.tif 000347
【０５８５】
【表１９−２８】
2011515337.tif 000348
【０５８６】
【表１９−２９】
2011515337.tif 000349
【０５８７】
【表１９−３０】
2011515337.tif 000350
【０５８８】
【表１９−３１】
2011515337.tif 000351
【０５８９】
【表１９−３２】
2011515337.tif 000352
【０５９０】
【表１９−３３】
2011515337.tif 000353
【０５９１】
【表１９−３４】
2011515337.tif 000354
【０５９２】
【表１９−３５】
2011515337.tif 000355
【０５９３】
【表１９−３６】
2011515337.tif 000356
【０５９４】
【表１９−３７】
2011515337.tif 000357
【０５９５】
【表１９−３８】
2011515337.tif 000358
【０５９６】
【表１９−３９】
2011515337.tif 000359
【０５９７】
【表１９−４０】
2011515337.tif 000360
【０５９８】
【表１９−４１】
2011515337.tif 000361
【０５９９】
【表１９−４２】
2011515337.tif 000362
【０６００】
【表１９−４３】
2011515337.tif 000363
【０６０１】
【表１９−４４】
2011515337.tif 000364
【０６０２】
【表１９−４５】
2011515337.tif 000365
【０６０３】
【表１９−４６】
2011515337.tif 000366
【０６０４】
【表１９−４７】
2011515337.tif 000367
【０６０５】
【表１９−４８】
2011515337.tif 000368
（実施例６）
（内因性ＣＫ２活性の調節）
ヒト白血病Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞株を、ＲＰＭＩ  １６４０（Ｃａｍｂｒｅｘ）（１０％ウシ胎仔血清および５０ｎｇ／ｍｌ  ゲンタマイシン（Ｇｅｕｔａｍｙｃｉｎ）を補充した）中で維持した。処理前に、細胞を洗浄し、密度約１０６細胞／ｍｌにて１％ウシ胎仔血清含有培地中に再懸濁し、示した量の薬物の存在下で２時間インキュベートした。細胞を遠心分離により回収し、低張性緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ  ７．４）；２ｍＭ  ＥＤＴＡ；  ５ｍＭ  ＥＧＴＡ；１０ｍＭメルカプトエタノール；１０ｍＭ  ＮａＦ；１μＭオカダ酸（Ｏｋａｄａｉｃ  ａｃｉｄ）；１０％（ｖ／ｖ）グリセロール；０．０５％  ＮＰ−４０；１％プロテアーゼインヒビターカクテル）を使用して溶解し、清澄にした溶解物から得たタンパク質を、アッセイ希釈緩衝液（Ａｓｓａｙ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）（ＡＤＢ；  ２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ  ７．２）、２５ｍＭ  β−グリセロリン酸、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムおよび１ｍＭジチオスレイトール）中に１μｇ／μｌになるまで希釈した。２０μｌの希釈タンパク質に対して、１０μｌの基質ペプチド（ＲＲＲＤＤＤＳＤＤＤ（濃度１ｍＭにてＡＤＢ中に希釈））および１０μｌのＰＫＡインヒビターカクテル（Ｕｐｓｔａｔｅ）を添加した。１０μｌのＡＴＰ溶液（９０％  ７５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭ  ＡＴＰ（ＡＤＢ中に溶解）；１０％［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（ストック１ｍＣｉ／１００μｌ；３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））を添加することにより反応を開始し、３２℃にて１５分間維持した。この反応を１００μｌの０．７５％リン酸でクエンチし、その後、ホスホセルロースフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、それに通して濾過した。各ウェルを０．７５％リン酸で５回洗浄した後、残留する放射能を、Ｗａｌｌａｃルミネセンス計数管を使用して測定した。
【０６０６】
上記のアッセイにより評価した２つの化合物の調節活性を、図１に示す。上記化合物の構造は、以下に提供される：
【０６０７】
【化８２】
2011515337.tif 000369
【０６０８】
【化８３】
2011515337.tif 000370
図１に示されるように、上記の２つの化合物の各々が、未処理コントロールと比較して顕著に内因性ＣＫ２活性を阻害した。上記の２つの化合物の各々はまた、参照化合物である４，５，６，７−テトラブロモベンゾトリアゾール（ＴＢＢ）（公知のＣＫ２インヒビター（Ｒｕｚｚｅｎｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１５：３６４（Ｐｔ  １）：４１−７（２００２））と比較して強力に内因性ＣＫ２活性を阻害した。
【０６０９】
【表２０−１】
2011515337.tif 000371
【０６１０】
【表２０−２】
2011515337.tif 000372
【０６１１】
【表２０−３】
2011515337.tif 000373
【０６１２】
【表２０−４】
2011515337.tif 000374
【０６１３】
【表２１−１】
2011515337.tif 000375
【０６１４】
【表２１−２】
2011515337.tif 000376
【０６１５】
【表２１−３】
2011515337.tif 000377
【０６１６】
【表２１−４】
2011515337.tif 000378
【０６１７】
【表２１−５】
2011515337.tif 000379
【０６１８】
【表２１−６】
2011515337.tif 000380
【０６１９】
【表２１−７】
2011515337.tif 000381
【０６２０】
【表２１−８】
2011515337.tif 000382
【０６２１】
【表２１−９】
2011515337.tif 000383
【０６２２】
【表２１−１０】
2011515337.tif 000384
（実施例７）
（薬物動態特性の評価）
薬物の薬物動態特性を、ＩＣＲマウスにおいて、それぞれ５ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇの薬物の静脈内（ＩＶ）ボーラス投与および経口（ＰＯ）投与後に調査した。血液サンプルを所定時間に収集し、血漿を分離した。血漿は、投与の５分間後、１５分間後および３０分間後、ならびに１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、および２４時間後に収集した血液サンプルから分離した。
【０６２３】
薬物の薬物動態特性を、ＳＤラットおよびビーグル犬においても、同様の方法を使用した薬物の静脈内（ＩＶ）ボーラス投与および経口（ＰＯ）投与後に調査した。血液サンプルを所定時間に収集し、血漿を分離した。
【０６２４】
薬物レベルを、下記のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により定量した。非コンパートメント薬物動態解析を、静脈内投与に適用した。線形台形公式を使用してＡＵＣ（０−２４）を計算した。消失半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｔ１／２）およびＣ０を、それぞれ、最後の３つのデータ点および最初の３つのデータ点を使用して計算した。
【０６２５】
バイオ分析（ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ）を、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置をＭＲＭ検出モードにて内部標準（ＩＳ）を用いて使用することによって実施した。簡単に述べると、１５μＬ血漿サンプルを、１２０μＬのアセトニトリルを用いるタンパク質沈殿を使用して、分析用に調製した。その上清を９６ウェルプレートに移し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ＨＰＬＣカラムを使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。移動相は、水中１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３（溶液Ａ）およびメタノール中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３（溶液Ｂ）であった。カラムは、最初に２５％溶液Ｂを用いて平衡化し、その後、１００％溶液Ｂを用いて５分間にわたって平衡化した。この方法は、１ｎｇ／ｍＬ〜１０，０００ｎｇ／ｍＬの動的範囲（ｄｙｎａｍｉｃ  ｒａｎｇｅ）を有した。その分析物の定量は、バイオ分析サンプルリストに従って、２つの限界決定（ｂｒａｃｋｅｔｉｎｇ）較正曲線を用いてバッチ様式で実施した。
【０６２６】
下記の化合物Ａ１の薬物動態プロフィールおよび薬物動態パラメーター計算値が、図２Ａおよび表２２において示される。
【０６２７】
【化８４】
2011515337.tif 000385
（表２２。ＩＣＲマウスにおける５ｍｇ／ｋｇの静脈内（ＩＶ）投与後の薬物動態パラメーター計算値および２５ｍｇ／ｋｇの経口（ＰＯ）投与後の薬物動態パラメーター計算値）
【０６２８】
【表２２】
2011515337.tif 000386
下記の試験化合物の薬物動態プロフィールおよび薬物動態パラメーター計算値が、図２Ｂおよび表２３において示される。
【０６２９】
【化８５−１】
2011515337.tif 000387
（表２３。ＩＣＲマウスにおける静脈内（ＩＶ）投与後の薬物動態パラメーター計算値および経口（ＰＯ）投与後の薬物動態パラメーター計算値）
【０６３０】
【表２３】
2011515337.tif 000388
イヌにおける試験化合物Ａ１の薬物動態プロフィールおよび薬物動態パラメーター計算値が、表２４において示される。ラットにおける試験化合物Ａ１の薬物動態プロフィールおよび薬物動態パラメーター計算値が、表２５において示される。
【０６３１】
（表２４。ビーグル犬における静脈内（ＩＶ）投与後の試験化合物Ａ１の薬物動態パラメーター計算値および経口（ＰＯ）投与後の試験化合物Ａ１の薬物動態パラメーター計算値）
【０６３２】
【表２４】
2011515337.tif 000389
（表２５。ＳＤラットにおける静脈内（ＩＶ）投与後の試験化合物Ａ１の薬物動態パラメーター計算値および経口（ＰＯ）投与後の試験化合物Ａ１の薬物動態パラメーター計算値）  
【０６３３】
【表２５】
2011515337.tif 000390
ビーグル犬およびＳＤラットにおける試験化合物Ａ２の薬物動態プロフィールおよび薬物動態パラメーター計算値が、表２６において示される。
【０６３４】
（表２６。静脈内（ＩＶ）投与後の試験化合物Ａ２の薬物動態パラメーター計算値および経口（ＰＯ）投与後の試験化合物Ａ２の薬物動態パラメーター計算値）
【０６３５】
【表２６】
2011515337.tif 000391
（実施例８）
（腫瘍抑制における化合物の効力の評価）
化合物Ａ１および化合物Ａ２（上記において示される）のインビボ活性を、腫瘍を保有する異種移植マウスへの静脈内投与および経口投与によって評価した。インビボ実験は、動物実験委員会（Ａｎｉｍａｌ  Ｕｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）により認可されたプロトコルに従った。雌ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウスをＴａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓから購入し、群れを、１２時間／１２時間の光サイクルにおいて換気したラック型（ｒａｃｋ）システムにおいて収容した。すべての収容（ｈｏｕｓｉｎｇ）物質および水は、使用前にオートクレーブ処理した。それらのマウスには、γ線処理した実験室食および酸性化した水を任意に与えた。
【０６３６】
腫瘍サイズ（ｍｍ３）は、式（ｌ×ｗ２）／２（式中ｗ＝腫瘍の幅（ｍｍ）、ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ））を使用して算出した。腫瘍重量は、１ｍｇは１ｍｍ３の腫瘍体積に等しいと仮定して推定した。
【０６３７】
化合物Ａ１の静脈内投与のために、動物の右脇腹に５×１０６ＭｉａＰａｃａ細胞を皮下接種した。腫瘍を週に２回モニターし、腫瘍が研究に適したサイズに達したら毎日モニターした。研究１日目に、動物をｎ＝５の処置群に無作為化し、群の平均腫瘍サイズは１６０ｍｍ３であった。
【０６３８】
【数２】
2011515337.tif 000392
動物に、１４回（ｄｏｓｅ）のビヒクル、ジェムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（１００ｍｇ／ｋｇ、３日毎（Ｑ３Ｄ））または化合物Ａ１（３０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇのいずれか）を、毎日（ＱＤ）の静脈内投与により投与した。腫瘍体積測定値（図３Ａ）および体重（図３Ｂ）を、３日目、６日目、８日目、１０日目、１３日目および１５日目に記録した。特定の未処理コントロール動物の写真および６０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ１を投与した動物の写真を、図３Ｃおよび図３Ｄに示す。化合物Ａ１は、「ＣＫ２インヒビター」と図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃおよび図３Ｄでは呼ばれている。
【０６３９】
化合物Ａ１はまた、ＭｉａＰａｃａ異種移植動物に経口投与した。化合物Ａ１は、腫瘍増殖を阻害した。化合物Ａ１は、ナトリウム塩（１０ｍｇ／ｍＬ）として２％  ＰＥＧ３００を用いて処方し、リン酸ナトリウム緩衝液を使用してｐＨ  ８．４に緩衝化した。化合物Ａ１を動物に１００ｍｇ／ｋｇ（毎日（ＱＤ）×８）投与し、その後２００ｍｇ／ｋｇ（毎日（ＱＤ）×５）投与した場合、未処理群と比較して腫瘍増殖を顕著に阻害した。８０ｍｇ／ｋｇを静脈内（ＩＰ）投与で３日毎（Ｑ３Ｄ）に投与したジェムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（商標）を、ポジティブコントロールとして使用した。化合物Ａ１はまた、ＭＣＦ−７異種移植片を保有する動物に１００ｍｇ／ｋｇでの経口投与によって送達し、ＰＣ−３異種移植片を保有する動物に１５０ｍｇ／ｋｇでの経口投与によって送達した。両方の研究セットにおいて、化合物Ａ１は腫瘍増殖を顕著に阻害した。
【０６４０】
化合物Ａ１は腫瘍においてＣＫ２活性を減少することもまた、決定された。腫瘍におけるＣＫ２活性の評価によって、化合物Ａ１で処理した動物由来の腫瘍は、化合物Ａ１で処理していない動物またはジェムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（商標）で処理した動物に由来する腫瘍のＣＫ２活性のうちの約４０％を有することが示された。
【０６４１】
動物の血漿および腫瘍における化合物Ａ１の分布を評価した。３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ１（静脈内投与（ＩＶ））を投与した動物、６０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ１（静脈内投与（ＩＶ））を投与した動物、および２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ１（経口投与）を投与した動物において、それぞれ、約６．８μＭ、約２．２μＭ、および約９．５μＭの化合物Ａ１が血漿において同定され、それぞれ、約４２．９μＭ、約７．０μＭおよび約６．４μＭの化合物Ａ１を腫瘍において同定された。
【０６４２】
カスパーゼ染色もまた、腫瘍の化合物Ａ１処理に関するバイオマーカーとして評価した。静脈内（ＩＶ）投与により６０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ１で処理した動物において、カスパーゼ３細胞染色レベルは、未処理コントロール細胞におけるよりも４倍高かった。これらの結果は、カスパーゼ３細胞染色が、細胞増殖の阻害および腫瘍阻害をモニターするための有用なバイオマーカーであり得ることを示唆する。
【０６４３】
化合物Ａ１が、Ａ５４９（ヒト肺癌細胞）異種移植マウスおよびＢＸ−ＰＣ３（ヒト膵臓癌細胞）異種移植マウスにおける腫瘍増殖を顕著に阻害したこともまた、決定された。この化合物は、そのような決定のために経口投与により送達した。化合物Ａ２の評価のために、この化合物は、腫瘍を保有する異種移植マウスへの静脈内投与および腹腔内投与により送達した。動物の右脇腹に、５×１０６  ＢＣ−ＰＣ３細胞を皮下接種した。腫瘍を毎週２回モニターし、それらの腫瘍が研究のために適切なサイズに達したら毎日モニターした。研究１日目に、動物をｎ＝８の処理群（ポジティブコントロール群およびネガティブコントロール群については、ｎ＝５）への無作為化した。群の腫瘍平均サイズは９７ｍｍ３であった。
【０６４４】
【数３】
2011515337.tif 000393
動物に、１７回（ｄｏｓｅ）のビヒクル、ジェムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（１００ｍｇ／ｋｇ、３日毎（Ｑ３Ｄ））または化合物（６０ｍｇ／ｋｇを毎日（ＱＤ）の静脈内投与、または１００ｍｇ／ｋｇを１日２回（ＢＩＤ）の静脈内投与）を投与した。１つの群（番号３）には、１０回（ｄｏｓｅ）の化合物（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回（ＢＩＤ）の静脈内投与）を投与した。腫瘍体積測定値および体重を、１日目、４日目、７日目、１１日目、１３日目、１５日目および１８日目に記録した。データは、化合物Ａ２が腫瘍進行を顕著に阻害しつつ（図４Ａ）、体重を顕著には変化させなかった（図４Ｂ）ことを示した。ＭｉａＰａｃａ異種移植片を保有する動物への化合物Ａ２の５０ｍｇ／ｋｇでの静脈内（ＩＶ）投与による送達、６０ｍｇ／ｋｇでの静脈内（ＩＶ）投与による送達、１００ｍｇ／ｋｇでの腹腔内（ＩＰ）投与による送達は、腫瘍進行を顕著に阻害した。また、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片を保有する動物への化合物Ａ２の３０ｍｇ／ｋｇでの静脈内（ＩＶ）投与による送達、６０ｍｇ／ｋｇでの静脈内（ＩＶ）投与による送達、２００ｍｇ／ｋｇでの経口投与による送達は、腫瘍進行を顕著に阻害した。ＭｉａＰａｃａ異種移植片を保有する動物への化合物Ａ２の１００ｍｇ／ｋｇで毎日（ＱＤ）×８および２００ｍｇ／ｋｇで毎日（ＱＤ）×６の経口投与による送達は、腫瘍進行を顕著に阻害した。ｐＨ１０．０かつ１０ｍｇ／ｍＬでの化合物Ａ２のメグルミン塩を、これらの研究のための経口処方物として使用した。
【０６４５】
化合物Ａ２の腫瘍薬物動態研究を、３０ｍｇ／ｋｇのこの化合物を毎日（ＱＤ）×６静脈内（ＩＶ）投与して実施した。血漿サンプル、血液サンプル、および腫瘍サンプルを１日目、４日目、および６日目に取得し、３匹の動物を各時点で屠殺した。約３日後に定常状態に達し、そのターミナルの傾き（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｓｌｏｐｅ）は減少し、その半減期は倍増し、最大濃度は６日後に４倍〜５倍高く、４日目と６日目との間で顕著な差異はなかった。
【０６４６】
ＭｉａＰａｃａ異種移植片を保有するマウスへ静脈内（ＩＶ）投与により化合物Ａ３を送達するとまた、腫瘍進行を顕著に阻害した。
【０６４７】
【化８５−２】
2011515337.tif 000394
（実施例９）
（非ＣＫ２プロテインキナーゼ活性の調節）
本明細書中に記載される化合物を、ＣＫ２以外のプロテインキナーゼに対するインビトロ調節活性についてプロファイリングする。そのインビトロ分析は、公知のプロトコル（例えば、ワールドワイドウェブアドレスｕｐｓｔａｔｅ．ｃｏｍ／ｉｍｇ／ｐｄｆ／ＫＰ＿ＡｓｓａｙＰｒｏｔｏｃｏｌ＿Ｂｏｏｋｌｅｔ＿ｖ３．ｐｄｆに記載されるアッセイプロトコル）を使用して実施する。本明細書中に記載される化合物を、それらのアッセイにおいてスクリーニングし、ＣＫ２以外のプロテインキナーゼに対する調節活性およびＣＫ２特異性またはＰＡＲＰ特異性に基づいて優先順位を付ける。
【０６４８】
（実施例１０）
（内皮管形成アッセイによる新脈管形成阻害の評価）
ヒト内皮管形成アッセイを、９６ウェルＢＤ  ＢｉｏＣｏａｔ（登録商標）  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、製造業者が推奨するプロトコルを使用して実施した。
【０６４９】
簡単に述べると、ＨＵＶＥＣ細胞（ＡＴＣＣから得た）を、マトリゲルコート済プレートの９６ウェルの各々において、１０％  ＦＢＳを含む１５０μｌ培地中に４×１０５細胞／ｍｌにて、種々の濃度の化合物Ａ２の存在下または不在下で懸濁した。そのプレートを３７℃において１８時間インキュベートした。その細胞を、カルセイン（ｃａｌｃｅｉｎ）ＡＭを用いて染色し、その結果を、蛍光顕微鏡または位相差によって可視化した。化合物Ａ２は、上記のアッセイにおいて、濃度範囲１μＭ〜５μＭにわたって管形成を阻害したことが観察された。
【０６５０】
（実施例１１）
（無細胞インビトロアッセイにおけるプロテインキナーゼ活性の調節）
数種の化合物の生物学的活性を、種々のプロテインキナーゼアッセイにおいて試験した。
【０６５１】
（無細胞インビトロアッセイにおけるＰＩＭ−１キナーゼ活性の調節）
９５％の２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）および５％  ＤＭＳＯ中に溶解した試験化合物（１０ｍｌ）を、１０μｌの５×反応緩衝液（４０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ  ７．０），５ｍＭ  ＥＤＴＡ）、１０μｌの基質ペプチド（ＫＫＲＮＲＴＬＴＶ（水中に濃度１ｍＭにて溶解））、１０ｍｌの組換えヒトＰＩＭ１（４ｎｇがＰＩＭ１希釈緩衝液（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ  ７．０）；ＥＤＴＡ  １ｍＭ；  ５％グリセロール；０．０１％  Ｂｒｉｊ  ３５；０．１％；０．１％  ２−メルカプトエタノール；１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ中に溶解）を含む反応混合物に添加した。反応を、１０μｌのＡＴＰ溶液（４９％（１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；７５μＭ  ＡＴＰ）  １％（［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ：ストック１ｍＣｉ／１００μｌ；３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））を添加することにより阻害し、３０℃にて１０分間維持した。その反応を、１００μｌの０．７５％リン酸でクエンチし、その後、ホスホセルロースフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移してそれを通して濾過した。各ウェルを０．７５％リン酸で４回洗浄した後、残留放射能をＷａｌｌａｃルミネセンスカウンター計数管を使用して測定した。
【０６５２】
（無細胞インビトロアッセイにおけるＦＬＴ−３キナーゼ活性の調節）
ＦＬＴ−３阻害を、ペプチドＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫの組換えヒトＦＬＴ−３リン酸化の阻害を反応混合物（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．５），１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＥＧＴＡ，０．０２％  Ｂｒｉｊ３５，０．０２  ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ，  ０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４，２ｍＭ  ＤＴＴ，および１％  ＤＭＳＯを含む）中で１０μＭ  ＡＴＰを使用して測定することによって、決定した。
【０６５３】
（標準化した放射分析キナーゼアッセイにおけるプロテインキナーゼ活性の調節）
化合物を、他のプロテインキナーゼに対する活性についてさらに試験した。プロテインキナーゼ阻害ＩＣ５０データを、個々のキナーゼ各々について標準化した放射分析キナーゼアッセイを使用して決定した。これらのアッセイは、目的キナーゼによる３３Ｐ標識基質タンパク質のフィルター結合を含む。各々のＩＣ５０値を、１０段階の薬物濃度範囲にわたって決定した。反応条件は、ワールドワイドウェブＵＲＬ  ｕｐｓｔａｔｅ．ｃｏｍ／ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｉｃ５０＿ｐｒｏｆｉｌｅｒ．ｑ．から入手可能である。
【０６５４】
【数４】
2011515337.tif 000395
以下のキナーゼ阻害データを、個々のキナーゼ各々について標準化した放射分析キナーゼアッセイを使用して決定した。これらのアッセイは、目的キナーゼによる３３Ｐ標識基質タンパク質のフィルター結合を含む。各々の活性パーセンテージを、その薬物の０．５μＭ濃度において決定した。反応条件は、ワールドワイドウェブＵＲＬ  ｕｐｓｔａｔｅ．ｃｏｍ／ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｉｃ５０＿ｐｒｏｆｉｌｅｒ．ｑ．から入手可能である。
【０６５５】
【数５】
2011515337.tif 000396
【０６５６】
【数６】
2011515337.tif 000397
【０６５７】
【数７】
2011515337.tif 000398
【０６５８】
【数８】
2011515337.tif 000399
【０６５９】
【数９】
2011515337.tif 000400
【０６６０】
【数１０】
2011515337.tif 000401
（実施例１２）
（合成プロセス）
（プロセス１）
【０６６１】
【化８５−３】
2011515337.tif 000402
５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（４７ｍｇ，０１２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）とヒドラジン水和物（１ｍＬ）との混合物に懸濁させた。３滴のＤＭＦを添加し、そしてこの混合物を６０℃〜７０℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧中で除去した。得られた材料をＡｃＯＥｔ／ヘキサンに懸濁させ濾過し、そして乾燥させて、５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボヒドラジドを固体としてを得た（４７ｍｇ，収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋１］＋。
【０６６２】
（プロセス２）
【０６６３】
【化８５−４】
2011515337.tif 000403
５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボヒドラジド（１．０当量，２１ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（０．５ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃で８０分間反応させた。冷却の際に形成された沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−５−アミンを固体として得た（１２ｍｇ，収率５６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋１］＋。
【０６６４】
（プロセス３）
【０６６５】
【化８６】
2011515337.tif 000404
５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボキサミド（１．０当量，３６ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍＬ）中８０℃で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧中で除去した。酢酸（０．５ｍＬ）およびヒドラジン水和物（０．１ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。水を添加し、そしてその固体を濾過して試みた。ＣＨ２Ｃｌ２とヘキサンとの混合物中での粉砕後、Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−５−アミンが固体として単離された（２２ｍｇ，収率６７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋１］＋。
【０６６６】
（プロセス４）
【０６６７】
【化８７】
2011515337.tif 000405
３−ブロモイソニコチン酸メチル（１．０当量，１．７６ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１．０当量，１．３３ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０当量，４．９９ｇ，１５．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を、窒素を１０分間吹き込むことにより脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量，２８０ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を還流しながら２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノール、水およびメタノールで洗浄し、そして乾燥させた。ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンがオフホワイトの固体として単離された（８２３ｍｇ，収率５５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ１９７［Ｍ＋１］＋。
【０６６８】
（プロセス５）
【０６６９】
【化８８】
2011515337.tif 000406
ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１．０当量，８１３ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（５．０当量，２ｍｌ，２１．８４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中で撹拌した。この混合物を還流しながら５時間撹拌した。この混合物を氷に注ぎ、そして得られた固体を濾過し、そして乾燥させた。５−クロロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジンが灰色固体として単離された（４５９ｍｇ，収率５２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ２１５［Ｍ＋１］＋。
【０６７０】
（プロセス６）
【０６７１】
【化８９】
2011515337.tif 000407
２−メチル−５−ニトロ安息香酸（２４ｇ）をメタノール（２４０ｍＬ）および濃硫酸（８ｍＬ）に溶解した。この混合物を還流しながら一晩撹拌した。冷却すると、エステルの結晶が析出した。この材料を濾過により単離して、２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルを白色固体として得た（１９．０ｇ，収率７４％）。材料の２回目の回収物（４．９２ｇ，収率１９％）が、濃縮して母液に水を添加すると単離された。
【０６７２】
２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（５．０６ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を、窒素を１５分間吹き込むことにより脱気した。Ｐｄ／Ｃ  １０％湿潤Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１  ＮＥ／ＷＷ（２６０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下（バルーン）で一晩撹拌した。その懸濁物を濾過し、そしてその溶媒をエバポレートして、５−アミノ−２−メチル安息香酸メチルを橙色油状物として得た（４．１８ｇ，収率９７％）。
【０６７３】
５−アミノ−２−メチル安息香酸メチル（１．０当量，３．７５ｇ）を酢酸（７０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．０当量，５．２７ｇ）を、６０分間かけて少しずつ添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸をエバポレートした。その残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸ナトリウム（８０ｍＬ）で中和した。その有機層を１Ｍチオ硫酸ナトリウム（２×４０ｍＬ）、次いで水（２×４０ｍＬ）およびブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。この材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％の酢酸エチルの勾配）により精製して、５−アミノ−４−ヨード−２−メチル安息香酸メチルを黄橙色固体として得た（３．１９ｇ，収率４９％）。ＧＣＭＳ＞９５％純粋，ｍ／ｚ２９１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｄ−６）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０６７４】
（プロセス７）
【０６７５】
【化９０】
2011515337.tif 000408
２−アミノ−３−ブロモ安息香酸（１．００ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）および濃硫酸（１ｍｌ）と混合した。この混合物を還流しながら３１時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そして飽和水背重炭酸ナトリウムを注意深く添加した。その固体をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去して、２−アミノ−３−ブロモ安息香酸メチルを半結晶性の固体として得た（９７６ｍｇ，収率９１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞８５％純粋，ｍ／ｚ２３０［Ｍ＋１］＋。
【０６７６】
（プロセス８）
【０６７７】
【化９１】
2011515337.tif 000409
２−アミノ−３−ブロモ安息香酸メチル（１．０当量，６５２ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）および４−（ジイソプロピルカルバモイル）ピリジン−３−イルボロン酸（ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００５／１０５８１４に記載される手順に従って調製した、１．０当量，６００ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を、５％の水を含むジオキサン（６ｍＬ）中で、炭酸セシウム（２．０当量，１．６９９ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を、窒素を１０分間吹き込むことにより脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量，９５ｍｇ）を添加し、そしてこの反応物を還流しながら２時間撹拌した。ジオキサンをエバポレートし、水を添加し、そしてその材料をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去した。この材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％のＭｅＯＨ）により精製して、２−アミノ−３−（４−（ジイソプロピルカルバモイル）ピリジン−３−イル）安息香酸メチルを緑色がかった泡状物として得た（２４４ｍｇ，収率３１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋１］＋。
【０６７８】
（プロセス９）
【０６７９】
【化９２】
2011515337.tif 000410
２−アミノ−３−（４−（ジイソプロピルカルバモイル）ピリジン−３−イル）安息香酸メチル（１．０当量，２４４ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．０当量，１．４ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を注射器を介して滴下した。得られた懸濁物を室温で１時間撹拌した。この反応を、塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によりクエンチした。形成した固体を濾過し、そして乾燥させた。メタノール中での粉砕および濾過後、５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルが灰色の綿状の固体として単離された（９３ｍｇ，収率５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ２５５［Ｍ＋１］＋。
【０６８０】
以下の表中の分子を、類似の２工程手順を使用して、４−（ジイソプロピルカルバモイル）ピリジン−３−イルボロン酸および適切な２−ヨードアミンまたは２−ブロモアミンから調製した：
【０６８１】
【表２７−１】
2011515337.tif 000411
【０６８２】
【表２７−２】
2011515337.tif 000412
（プロセス１０）
【０６８３】
【化９３】
2011515337.tif 000413
５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（１．０当量，８５ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（２ｍＬ）中１２０℃で２時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去した。氷および水を添加した。得られた固体を濾過し、そして乾燥させて、５−クロロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルを固体として得た（８４ｍｇ，収率９２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ２７３［Ｍ＋１］＋。
【０６８４】
以下の表中の分子を、類似の手順を使用して調製した：
【０６８５】
【表２８−１】
2011515337.tif 000414
【０６８６】
【表２８−２】
2011515337.tif 000415
（プロセス１１）
【０６８７】
【化９４】
2011515337.tif 000416
５−クロロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（１．０当量，４８ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（３．０当量，６０ｕｌ，０．５６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波で加熱しながら１２０℃で、ＮＭＰ（０．３ｍＬ）中で１０分間撹拌した。水を添加し、そしてその固体を濾過により単離した。メタノール中での粉砕および濾過により、５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルを固体として得た（２９ｍｇ，収率４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞８５％純粋，ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋１］＋。
【０６８８】
【化９５】
2011515337.tif 000417
５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボキシレート（２９ｍｇ）を、エタノール（２ｍＬ）および６Ｎ水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）中で、６０℃で３０分間撹拌した。水およびＨＣｌを添加してｐＨ＝１に達せさせた。得られた沈殿物を濾過し、水およびブラインで洗浄して、得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋１］＋。
【０６８９】
以下の表中の分子を、類似の手順を使用して調製した。
【０６９０】
【表２９−１】
2011515337.tif 000418
【０６９１】
【表２９−２】
2011515337.tif 000419
【０６９２】
【表２９−３】
2011515337.tif 000420
【０６９３】
【表２９−４】
2011515337.tif 000421
（プロセス１２）
【０６９４】
【化９６】
2011515337.tif 000422
５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（２０ｍｇ）を、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）中で、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ）、塩化アンモニウム（４０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１００ｕｌ）およびＥＤＣＩ（５０ｍｇ）と７０℃で１時間反応させた。水を添加し、そしてその沈殿物を濾過して乾燥させた。メタノール中での粉砕および濾過後、５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボキサミドが固体として単離された（８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３４９［Ｍ＋１］＋。
【０６９５】
（プロセス１３）
【０６９６】
【化９７】
2011515337.tif 000423
５−クロロピリド［４，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン（１０ｍｇ）を、ＮＭＰ（０．３ｍＬ）中で、３−クロロアニリン（６０ｕｌ）と混合し、そしてこの混合物を１２０℃で１０分間加熱した。水を添加し、そして得られた固体を濾過し、そして乾燥させた。Ｎ−（３−クロロフェニル）ピリド［４，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンが固体として単離された（５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）＞９５％純粋，ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋１］＋。
【０６９７】
以下の表中の分子を、類似の手順を使用して調製した。
【０６９８】
【表３０−１】
2011515337.tif 000424
【０６９９】
【表３０−２】
2011515337.tif 000425
【０７００】
【表３０−３】
2011515337.tif 000426
（プロセス１４）
【０７０１】
【化９８】
2011515337.tif 000427
４−クロロニコチン酸メチル（１．６８ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸塩酸塩（３．１７ｇ，１３．７０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．９０ｇ，２７．３２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３３５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５％  Ｈ２Ｏ，６０ｍＬ）中の溶液を、還流しながら４０分間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、その沈殿物を濾過により収集し、そして洗浄して（ジオキサン、Ｈ２Ｏ、次いでＭｅＯＨ）、所望のラクタムを得た（２．０７ｇ，９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ２５５［Ｍ＋１］＋。
【０７０２】
（プロセス１５）
【０７０３】
【化９９】
2011515337.tif 000428
５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（６５０ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（４．０ｍＬ）中の溶液を、１２０℃で２．５ｈ加熱した。この反応物を減圧下で濃縮し、そしてＡＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。この溶液をＮａＯＨ（３Ｎ）で中和し、そして得られた沈殿物を濾過により収集して、所望の塩化物を得た（６００ｍｇ，８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ２７３［Ｍ＋１］＋。
【０７０４】
【化１００】
2011515337.tif 000429
５−クロロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（５０ｕＬ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の溶液を、８０℃で１ｈ加熱した。水性ＮａＯＨ（３Ｎ，０．３ｍＬ）を添加し、そして加熱をさらに３０分間続けた。この反応物を室温まで冷却し、そして沈殿物が形成するまでＨＣｌ（１Ｎ）を添加した。その固体を濾過により収集し、そしてＡＣＮで洗浄して、所望の生成物を得た（５０ｍｇ，７７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋１］＋。
【０７０５】
以下の表中の分子を、類似の手順を使用して調製した。
【０７０６】
【表３１−１】
2011515337.tif 000430
【０７０７】
【表３１−２】
2011515337.tif 000431
【０７０８】
【表３１−３】
2011515337.tif 000432
【０７０９】
【表３１−４】
2011515337.tif 000433
【０７１０】
【表３１−５】
2011515337.tif 000434
【０７１１】
【表３１−６】
2011515337.tif 000435
（プロセス１６）
【０７１２】
【化１０１】
2011515337.tif 000436
メチル−３−ブロモチオフェンカルボキシレート（１．０当量，２．４２ｇ，１０．９５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−シアノフェニルボロン酸塩酸塩（１．０５当量，２．２８ｇ，１１．４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０当量，７．１３ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を、５％の水を含有するジオキサン（２５ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を、窒素を１０分間吹き込むことにより脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量，４００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を還流しながら１．５時間撹拌した。この混合物を冷却し、その固体を濾過し、ジオキサン、水およびメタノールで洗浄した。減圧中で乾燥させた後に、４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］キノリン−７−カルボニトリルが固体として単離された（１．８１ｇ，収率７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２７［Ｍ＋１］＋。
【０７１３】
以下の表中の分子を、類似の手順を使用して調製した：
【０７１４】
【表３２】
2011515337.tif 000437
（プロセス１７）
【０７１５】
【化１０２】
2011515337.tif 000438
４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］キノリン−７−カルボニトリル（１．０当量，１．２２ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２ｍＬ）およびオキシ塩化リン（５．０当量，２．５ｍｌ，２６．８ｍｍｏｌ）中で６時間、還流状態で撹拌した。揮発性物質を減圧中で除去し、水および氷を添加した。得られた固体を濾過し、水およびブラインで洗浄して、４−クロロチエノ［２，３−ｃ］キノリン−７−カルボニトリルを淡褐色固体として得た（１．１８ｇ，収率９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）＞９５％純粋，ｍ／ｚ  ２４５［Ｍ＋１］＋。
【０７１６】
以下の表中の分子を、類似の手順を使用して調製した：
【０７１７】
【表３３】
2011515337.tif 000439
（プロセス１８）
【０７１８】
【化１０３】
2011515337.tif 000440
４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリル（１．０当量，２３ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、アニリン（０．１ｍＬ）およびＮＭＰ（０．１ｍＬ）を、バイアル中で混合した。この混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で１０分間加熱した。水を添加し、そして得られた固体である４−（フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリルを濾過し、そして乾燥させた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋１］＋。この材料をバイアル中で、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｇ）およびＮａＮ３（５０ｍｇ）と混合した。この混合物を１２０℃で３時間撹拌した。水の添加および濾過後、Ｎ−フェニル−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミンがベージュ色の固体として単離された（１３ｍｇ，収率４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３４５［Ｍ＋１］＋，３１７［Ｍ＋１−Ｎ２］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，Ｊ＝８．８，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７１９】
（プロセス１９）
【０７２０】
【化１０４】
2011515337.tif 000441
４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボキシレート（１０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．１ｍＬ）および３−アミノメチルピリジン（０．１ｍＬ）に懸濁させた。この混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で１０分間加熱した。この反応混合物をＮＭＰとＭｅＯＨとの混合物に溶解し、そしてそのエステル中間体を分取ＨＰＬＣにより精製した。その溶媒のＧｅｎｅｖａｃエバポレーション後、得られた固体をＴＨＦとＭｅＯＨとの１：１混合物（０．６ｍＬ）に溶解した。５Ｎ水性ＬｉＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１７時間撹拌した。水および水性ＨＣｌを添加し、そして４−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸の溶液を分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーションにより溶媒を除去して、化合物４−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸を白色固体として得た（１０ｍｇ，収率６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．２３（ｓ，２Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７２１】
以下の表中の分子を、プロセス１８およびプロセス１９と類似の手順を使用して、適切な出発物質を使用して調製した。
【０７２２】
【表３４−１】
2011515337.tif 000442
【０７２３】
【表３４−２】
2011515337.tif 000443
【０７２４】
【表３４−３】
2011515337.tif 000444
【０７２５】
【表３４−４】
2011515337.tif 000445
【０７２６】
【表３４−５】
2011515337.tif 000446
【０７２７】
【表３４−６】
2011515337.tif 000447
【０７２８】
【表３４−７】
2011515337.tif 000448
【０７２９】
【表３４−８】
2011515337.tif 000449
【０７３０】
【表３４−９】
2011515337.tif 000450
【０７３１】
【表３４−１０】
2011515337.tif 000451
【０７３２】
【表３４−１１】
2011515337.tif 000452
【０７３３】
【表３４−１２】
2011515337.tif 000453
（プロセス２０）
【０７３４】
【化１０５】
2011515337.tif 000454
４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリル（１．０当量，２３ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、アニリン（０．１ｍＬ）およびＮＭＰ（０．１ｍＬ）を、バイアル中で混合した。この混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で１０分間加熱した。水を添加し、そして得られた固体である４−（フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリルを濾過し、そして乾燥させた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％純粋，ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋１］＋。
【０７３５】
以下の表中の分子を、類似の手順を使用して調製した。
【０７３６】
【表３５−１】
2011515337.tif 000455
【０７３７】
【表３５−２】
2011515337.tif 000456
【０７３８】
【表３５−３】
2011515337.tif 000457
【０７３９】
【表３５−４】
2011515337.tif 000458
【０７４０】
【表３５−５】
2011515337.tif 000459
【０７４１】
【表３５−６】
2011515337.tif 000460
【０７４２】
【表３５−７】
2011515337.tif 000461
【０７４３】
【表３５−８】
2011515337.tif 000462
【０７４４】
【表３５−９】
2011515337.tif 000463
【０７４５】
【表３５−１０】
2011515337.tif 000464
【０７４６】
【表３５−１１】
2011515337.tif 000465
【０７４７】
【表３５−１２】
2011515337.tif 000466
【０７４８】
【表３５−１３】
2011515337.tif 000467
【０７４９】
【表３５−１４】
2011515337.tif 000468
【０７５０】
【表３５−１５】
2011515337.tif 000469
【０７５１】
【表３５−１６】
2011515337.tif 000470
（プロセス２１）
【０７５２】
【化１０６】
2011515337.tif 000471
カリウムｔ−ブトキシド（５９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨで洗浄したＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＲａｎｅｙニッケルの溶液に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−（３−フルオロフェニルアミノ）チエノ−［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリル（５６０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物にＨ２を満たし、室温で３ｈ撹拌した。Ｒａｎｅｙ−ニッケルをセライトでの濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。Ｅｔ２Ｏ中での粉砕により、所望のアミン（３００ｍｇ，５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋１］＋。
【０７５３】
（プロセス２２）
【０７５４】
【化１０７】
2011515337.tif 000472
７−（アミノメチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、イソシアン酸フェニル（１０ｕＬ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。沈殿物が即座に出現し、これを濾過により収集して、所望の尿素を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ４４３［Ｍ＋１］＋。
【０７５５】
以下の表中の分子を、類似の手順を使用して、対応するアミンおよびイソシアネートまたはクロリドのいずれかから調製した。
【０７５６】
【表３６−１】
2011515337.tif 000473
【０７５７】
【表３６−２】
2011515337.tif 000474
【０７５８】
【表３６−３】
2011515337.tif 000475
【０７５９】
【表３６−４】
2011515337.tif 000476
（プロセス２３）
【０７６０】
【化１０８】
2011515337.tif 000477
４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸（１．０当量，１００ｍｇ）を、塩化アンモニウム（２．０当量，３４ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１１４ｕｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．０当量，８６ｍｇ）、ＥＤＣＩ（２．０当量，１２２ｍｇ）とＮＭＰ（３ｍＬ）中で混合した。この混合物を、ＬＣＭＳ監視が完全な反応を示すまで、７０℃で撹拌した。水を添加し、そのｐＨを１０に調整し、そしてその材料をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その溶媒のエバポレーション後、その材料を分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーションにより４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を黄色固体として得た（９２ｍｇ，収率６９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）＞９５％純粋，ｍ／ｚ３１５［Ｍ＋１］＋。
【０７６１】
以下の表中の分子を、類似の手順を使用して調製した。
【０７６２】
【表３７−１】
2011515337.tif 000478
【０７６３】
【表３７−２】
2011515337.tif 000479
【０７６４】
【表３７−３】
2011515337.tif 000480
【０７６５】
【表３７−４】
2011515337.tif 000481
【０７６６】
【表３７−５】
2011515337.tif 000482
【０７６７】
【表３７−６】
2011515337.tif 000483
（プロセス２４）
【０７６８】
【化１０９】
2011515337.tif 000484
４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリル（１．０当量，３５０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスクシンイミド（１．１当量，３０３ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）と酢酸（４ｍＬ）中で混合した。この混合物を１００℃で４時間撹拌した。この混合物を８０℃まで冷却し、さらなるＮＢＳ（３０３ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌した。水を添加し、そしてこの材料を濾過して乾燥させた。メタノール中での粉砕および濾過により、２−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリルを灰色固体として得た（３９６ｍｇ，収率８４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）＞８０％純粋，ｍ／ｚ３０５［Ｍ］＋，３０７［Ｍ＋２］＋。
【０７６９】
この粗製材料を、オキシ塩化リン（５．０当量，０．６ｍｌ，６．３３ｍｍｏｌ）で、アセトニトリル（４ｍＬ）中で還流しながら４時間処理した。さらなるＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１１０℃で７時間加熱した。揮発性物質を除去し、氷を添加し、そしてその固体を濾過した。酢酸エチル／ヘキサン中で粉砕して濾過した後に、２−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリルが固体として単離された（３２４ｍｇ，収率７８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）＞８０％純粋，ｍ／ｚ３２３［Ｍ］＋，３２５［Ｍ＋２］＋。
【０７７０】
２−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリル（１．０当量，３０９ｍｇ，０．９５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチレンジアミン（３．０当量，３１２ｕｌ，２．８５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍｌ）中で混合した。この混合物をマイクロ波下１００℃で１０分間加熱した。水を添加し、そしてその固体を濾過した。この材料を、熱酢酸エチル中での粉砕により精製した。２−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリルが固体として単離された（２５２ｍｇ，収率７０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）＞９５％純粋，ｍ／ｚ３７５［Ｍ］＋，３７７［Ｍ＋２］＋。
【０７７１】
（プロセス２５）
【０７７２】
【化１１０】
2011515337.tif 000485
２−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリル（２０ｍｇ）をアジ化ナトリウム（５０ｍｇ）および塩化アンモニウム（５０ｍｇ）とＤＭＦ中で混合した。この混合物を１２０℃で３時間た。水を添加し、そしてその固体を濾過により単離した（６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）＞９５％純粋，ｍ／ｚ４１８［Ｍ］＋，４２０［Ｍ＋２］＋。
【０７７３】
（プロセス２６）
【０７７４】
【化１１１】
2011515337.tif 000486
２−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリル（１．０当量，５５ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（２．０当量，３６ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０当量，９５ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量，５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を、５％の水を含有するジオキサン（０．５ｍＬ）中で混合した。この混合物をマイクロ波下１２０℃で１０分間加熱した。水の添加および濾過後、４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリルが固体として単離された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋１］＋。
【０７７５】
この固体をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてアジ化ナトリウム（１００ｍｇ）および塩化アンモニウム（１００ｍｇ）で、１２０℃で１．５時間処理した。水を添加し、そしてその固体の濾過により、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−フェニル−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミンを得た（３５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）＞８５％純粋，ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋１］＋。
【０７７６】
（プロセス２７）
【０７７７】
【化１１２】
2011515337.tif 000487
フェノール（２．０当量，８５ｍｇ）を無水ＤＭＦに溶解した。６０％水素化ナトリウム（２．０当量，３６ｍｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を数分間撹拌した。４−クロロチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリル（１．０当量，１１０ｍｇ）をこの混合物に添加し、そしてその反応物全体を１００℃で２日間撹拌した。水を添加し、そしてその固体を濾過し、そして乾燥させた。４−フェノキシチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリルが固体として単離された（１１４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）＞９５％純粋，ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋１］＋。
【０７７８】
（プロセス２８）
【０７７９】
【化１１３】
2011515337.tif 000488
オーブンで乾燥させたフラスコに、窒素雰囲気下で、アジ化ナトリウム（１．４当量，８４ｍｇ）を入れた。Ｅｔ２ＡｌＣｌ（１．４当量，１．０８ｍｌのトルエン中１．８Ｍ溶液）を注射器を介して添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。４−フェノキシチエノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボニトリル（１．０当量，２０ｍｇ）をバイアルに入れた。Ｅｔ２ＡｌＮ３溶液（０．１５ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を８０℃で５日間撹拌した。この混合物をＮａＯＨの溶液により処理し、そしていくらかの亜硝酸ナトリウムを添加した（ｐＨ＝１３〜１４）。をのｐＨを、ＨＣｌ  ６Ｎで１．５に調整した。その材料を酢酸エチルで抽出した。その材料を、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液を使用して有機相から抽出した。をのｐＨをＨＣｌ  ６Ｎで２．５に調整し、そしてその材料を酢酸エチルで抽出した。その溶媒をエバポレートして、４−フェノキシ−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］キノリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）＞９５％純粋，ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋１］＋。
【０７８０】
以下の表中の分子を、プロセス２７およびプロセス２８と類似の手順を使用して、調製した。
【０７８１】
【表３８−１】
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【０７８２】
【表３８−２】
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【０７８３】
【表３８−３】
2011515337.tif 000491
【０７８４】
【表３８−４】
2011515337.tif 000492
種々の化合物についての生物学的活性を、以下の表に要約する。
【０７８５】
【表３９−１】
2011515337.tif 000493
【０７８６】
【表３９−２】
2011515337.tif 000494
【０７８７】
【表３９−３】
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【０７８８】
【表３９−４】
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【０７８９】
【表３９−５】
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【０７９０】
【表３９−６】
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【０７９１】
【表３９−７】
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【０７９２】
【表３９−８】
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【０７９３】
【表３９−９】
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【０７９４】
【表３９−１０】
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【０７９５】
【表３９−１１】
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【０７９６】
【表３９−１２】
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【０７９７】
【表３９−１３】
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【０７９８】
【表３９−１４】
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【０７９９】
【表３９−１５】
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【０８００】
【表３９−１６】
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【０８０１】
【表３９−１７】
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【０８０２】
【表３９−１８】
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【０８０３】
【表３９−１９】
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【０８０４】
【表３９−２０】
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【０８０５】
【表３９−２１】
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【０８０６】
【表３９−２２】
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【０８０７】
【表３９−２３】
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【０８０８】
【表３９−２４】
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【０８０９】
【表３９−２５】
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【０８１０】
【表３９−２６】
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【０８１１】
【表３９−２７】
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【０８１２】
【表３９−２８】
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【０８１３】
【表３９−２９】
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【０８１４】
【表３９−３０】
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【０８１５】
【表３９−３１】
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【０８１６】
【表３９−３２】
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【０８１７】
【表３９−３３】
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【０８１８】
【表３９−３４】
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【０８１９】
【表３９−３５】
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【０８２０】
【表３９−３６】
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【０８２１】
【表３９−３７】
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【０８２２】
【表３９−３８】
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【０８２３】
【表３９−３９】
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【０８２４】
【表３９−４０】
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【０８２５】
【表３９−４１】
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【０８２６】
【表３９−４２】
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【０８２７】
【表３９−４３】
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【０８２８】
【表３９−４４】
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【０８２９】
【表３９−４５】
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【０８３０】
【表３９−４６】
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【０８３１】
【表３９−４７】
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【０８３２】
【表３９−４８】
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【０８３３】
【表３９−４９】
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【０８３４】
【表３９−５０】
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【０８３５】
【表３９−５１】
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【０８３６】
【表３９−５２】
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【０８３７】
【表３９−５３】
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【０８３８】
【表３９−５４】
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【０８３９】
【表３９−５５】
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【０８４０】
【表３９−５６】
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【０８４１】
【表３９−５７】
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【０８４２】
【表３９−５８】
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【０８４３】
【表３９−５９】
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【０８４４】
【表３９−６０】
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【０８４５】
【表３９−６１】
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【０８４６】
【表３９−６２】
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【０８４７】
【表３９−６３】
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【０８４８】
【表３９−６４】
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【０８４９】
【表３９−６５】
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【０８５０】
【表３９−６６】
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【０８５１】
【表３９−６７】
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【０８５２】
【表３９−６８】
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【０８５３】
【表３９−６９】
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【０８５４】
【表３９−７０】
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【０８５５】
【表３９−７１】
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【０８５６】
【表３９−７２】
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【０８５７】
【表３９−７３】
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【０８５８】
【表３９−７４】
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【０８５９】
【表３９−７５】
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【０８６０】
【表３９−７６】
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【０８６１】
【表３９−７７】
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【０８６２】
【表３９−７８】
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【０８６３】
【表３９−７９】
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【０８６４】
【表３９−８０】
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【０８６５】
【表３９−８１】
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【０８６６】
【表３９−８２】
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【０８６７】
【表３９−８３】
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【０８６８】
【表３９−８４】
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【０８６９】
【表３９−８５】
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【０８７０】
【表３９−８６】
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【０８７１】
【表３９−８７】
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【０８７２】
【表３９−８８】
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【０８７３】
【表３９−８９】
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【０８７４】
【表３９−９０】
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【０８７５】
【表３９−９１】
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【０８７６】
【表３９−９２】
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【０８７７】
【表３９−９３】
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【０８７８】
【表３９−９４】
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【０８７９】
【表３９−９５】
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【０８８０】
【表３９−９６】
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【０８８１】
【表３９−９７】
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【０８８２】
【表３９−９８】
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【０８８３】
【表３９−９９】
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【０８８４】
【表３９−１００】
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【０８８５】
【表３９−１０１】
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【０８８６】
【表３９−１０２】
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【０８８７】
【表３９−１０３】
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【０８８８】
【表３９−１０４】
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【０８８９】
【表３９−１０５】
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【０８９０】
【表３９−１０６】
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【０８９１】
【表３９−１０７】
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【０８９２】
【表３９−１０８】
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【０８９３】
【表３９−１０９】
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【０８９４】
【表３９−１１０】
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【０８９５】
【表３９−１１１】
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【０８９６】
【表３９−１１２】
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【０８９７】
【表３９−１１３】
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【０８９８】
【表３９−１１４】
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【０８９９】
【表３９−１１５】
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【０９００】
【表３９−１１６】
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【０９０１】
【表３９−１１７】
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【０９０２】
【表３９−１１８】
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【０９０３】
【表３９−１１９】
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【０９０４】
【表３９−１２０】
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【０９０５】
【表３９−１２１】
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【０９０６】
【表３９−１２２】
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【０９０７】
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【０９０８】
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【０９０９】
【表３９−１２５】
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【０９１０】
【表３９−１２６】
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【０９１１】
【表３９−１２７】
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【０９１２】
【表３９−１２８】
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【０９１３】
【表３９−１２９】
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【０９１４】
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【０９１５】
【表３９−１３１】
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【０９１６】
【表３９−１３２】
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【０９１７】
【表３９−１３３】
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【０９１８】
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【０９１９】
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【０９２０】
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【０９２４】
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【０９２５】
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【０９２８】
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【０９３４】
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【０９３５】
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【０９３６】
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【表３９−１５３】
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【表３９−１６９】
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【０９７２】
【表３９−１８８】
2011515337.tif 000680
【０９７３】
【表３９−１８９】
2011515337.tif 000681
【０９７４】
【表３９−１９０】
2011515337.tif 000682
【０９７５】
【表３９−１９１】
2011515337.tif 000683
【０９７６】
【表３９−１９２】
2011515337.tif 000684
【０９７７】
【表３９−１９３】
2011515337.tif 000685
【０９７８】
【表３９−１９４】
2011515337.tif 000686
【０９７９】
【表３９−１９５】
2011515337.tif 000687
【０９８０】
【表３９−１９６】
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【０９８１】
【表３９−１９７】
2011515337.tif 000689
【０９８２】
【表３９−１９８】
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【０９８３】
【表３９−１９９】
2011515337.tif 000691
【０９８４】
【表３９−２００】
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【０９８５】
【表３９−２０１】
2011515337.tif 000693
【０９８６】
【表３９−２０２】
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【０９８７】
【表３９−２０３】
2011515337.tif 000695
【０９８８】
【表３９−２０４】
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【０９８９】
【表３９−２０５】
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【０９９０】
【表３９−２０６】
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【０９９１】
【表３９−２０７】
2011515337.tif 000699
【０９９２】
【表３９−２０８】
2011515337.tif 000700
【０９９３】
【表３９−２０９】
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【０９９４】
【表３９−２１０】
2011515337.tif 000702
【０９９５】
【表３９−２１１】
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【０９９６】
【表３９−２１２】
2011515337.tif 000704
【０９９７】
【表３９−２１３】
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【０９９８】
【表３９−２１４】
2011515337.tif 000706
【０９９９】
【表３９−２１５】
2011515337.tif 000707
【１０００】
【表３９−２１６】
2011515337.tif 000708
【１００１】
【表３９−２１７】
2011515337.tif 000709
【１００２】
【表３９−２１８】
2011515337.tif 000710
【１００３】
【表３９−２１９】
2011515337.tif 000711
【１００４】
【表３９−２２０】
2011515337.tif 000712
【１００５】
【表３９−２２１】
2011515337.tif 000713
【１００６】
【表３９−２２２】
2011515337.tif 000714
【１００７】
【表３９−２２３】
2011515337.tif 000715
【１００８】
【表３９−２２４】
2011515337.tif 000716
【１００９】
【表３９−２２５】
2011515337.tif 000717
【１０１０】
【表３９−２２６】
2011515337.tif 000718
【１０１１】
【表３９−２２７】
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【１０１２】
【表３９−２２８】
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【１０１３】
【表３９−２２９】
2011515337.tif 000721
【１０１４】
【表３９−２３０】
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【１０１５】
【表３９−２３１】
2011515337.tif 000723
【１０１６】
【表３９−２３２】
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【１０１７】
【表３９−２３３】
2011515337.tif 000725
【１０１８】
【表３９−２３４】
2011515337.tif 000726
【１０１９】
【表３９−２３５】
2011515337.tif 000727
【１０２０】
【表３９−２３６】
2011515337.tif 000728
【１０２１】
【表３９−２３７】
2011515337.tif 000729
【１０２２】
【表３９−２３８】
2011515337.tif 000730
【１０２３】
【表３９−２３９】
2011515337.tif 000731
【１０２４】
【表３９−２４０】
2011515337.tif 000732
【１０２５】
【表３９−２４１】
2011515337.tif 000733
【１０２６】
【表３９−２４２】
2011515337.tif 000734
【１０２７】
【表３９−２４３】
2011515337.tif 000735
【１０２８】
【表３９−２４４】
2011515337.tif 000736
【１０２９】
【表３９−２４５】
2011515337.tif 000737
【１０３０】
【表３９−２４６】
2011515337.tif 000738
【１０３１】
【表３９−２４７】
2011515337.tif 000739
【１０３２】
【表３９−２４８】
2011515337.tif 000740
【１０３３】
【表３９−２４９】
2011515337.tif 000741
【１０３４】
【表３９−２５０】
2011515337.tif 000742
【１０３５】
【表３９−２５１】
2011515337.tif 000743
【１０３６】
【表３９−２５２】
2011515337.tif 000744
【１０３７】
【表３９−２５３】
2011515337.tif 000745
【１０３８】
【表３９−２５４】
2011515337.tif 000746
【１０３９】
【表３９−２５５】
2011515337.tif 000747
【１０４０】
【表３９−２５６】
2011515337.tif 000748
【１０４１】
【表３９−２５７】
2011515337.tif 000749
【１０４２】
【表３９−２５８】
2011515337.tif 000750
【１０４３】
【表３９−２５９】
2011515337.tif 000751
【１０４４】
【表３９−２６０】
2011515337.tif 000752
【１０４５】
【表３９−２６１】
2011515337.tif 000753
【１０４６】
【表３９−２６２】
2011515337.tif 000754
【１０４７】
【表３９−２６３】
2011515337.tif 000755
【１０４８】
【表３９−２６４】
2011515337.tif 000756
【１０４９】
【表３９−２６５】
2011515337.tif 000757
【１０５０】
【表３９−２６６】
2011515337.tif 000758
【１０５１】
【表３９−２６７】
2011515337.tif 000759
【１０５２】
【表３９−２６８】
2011515337.tif 000760
本発明の特定の化合物（式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物が挙げられる）を調製するためのさらなる方法を提供する。
【１０５３】
（プロセス２９：ハロゲノアニリンの合成）
【１０５４】
【化１１４】
2011515337.tif 000761
２−アミノ−５−フルオロ安息香酸メチル（１．０当量，８．４７ｇ，０．０５１ｍｏｌ）を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．０３当量，１１．６ｇ，０．０５１５ｍｏｌ）と、酢酸（１００ｍＬ）中室温で２０分間反応させた。その溶媒を減圧中で除去した。Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加し、そしてこの化合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を１Ｍチオ硫酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレーションした後に、２−アミノ−５−フルオロ−３−ヨード安息香酸メチルが紫色固体として単離された（１４．２１ｇ，収率９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．８（ｓ，３Ｈ），６．３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【１０５５】
（プロセス３０）
【１０５６】
【化１１５】
2011515337.tif 000762
ボロン酸エステルを、Ａｌｅｓｓｉら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，７２，１５８８−１５９４により記載される手順を使用して２工程で調製した。
【１０５７】
（プロセス３１）
（工程Ａ）
【１０５８】
【化１１６】
2011515337.tif 000763
２−アミノ−３−ブロモ安息香酸メチル（１．０当量，６５２ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）および４−（ジイソプロピルカルバモイル）ピリジン−３−イルボロン酸（ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００５／１０５８１４に記載される手順に従って調製した，１．０当量，６００ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（２．０当量，１．６９９ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）と、５％の水を含有するジオキサン（６ｍＬ）中で合わせた。この混合物を、窒素を１０分間吹き込むことにより脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量，９５ｍｇ）を添加し、そしてこの反応物を還流しながら２時間撹拌した。ジオキサンをエバポレートし、水を添加し、そしてその材料をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去した。この材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％のＭｅＯＨ）により精製して、２−アミノ−３−（４−（ジイソプロピルカルバモイル）ピリジン−３−イル）安息香酸メチルを緑色がかった泡状物として得た（２４４ｍｇ，収率３１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋１］＋。
【１０５９】
（工程Ｂ）
【１０６０】
【化１１７】
2011515337.tif 000764
２−アミノ−３−（４−（ジイソプロピルカルバモイル）ピリジン−３−イル）安息香酸メチル（１．０当量，２４４ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．０当量，１．４ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を、注射器を介して滴下した。得られた懸濁物を室温で１時間撹拌した。この反応を、塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によりクエンチした。形成したを濾過し、そして乾燥させた。メタノール中での粉砕および濾過後、５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルが灰色の綿状の固体として単離された（９３ｍｇ，収率５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ２５５［Ｍ＋１］＋。
【１０６１】
以下の化合物を、類似の化学を使用して、適切なボロン酸エステルおよび酸を適切な２−ハロゲノアニリンと反応させることにより調製した。
【１０６２】
【表４０−１】
2011515337.tif 000765
【１０６３】
【表４０−２】
2011515337.tif 000766
（プロセス３２）
【１０６４】
【化１１８】
2011515337.tif 000767
５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（１．０当量，８５ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（２ｍＬ）中で、１２０℃で２時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去した。氷および水を添加した。得られた固体を濾過し、そして乾燥させて、５−クロロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルを固体として得た（８４ｍｇ，収率９２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ２７３［Ｍ＋１］＋。
【１０６５】
以下の化合物を、適切なラクタムに対して類似の化学を使用して調製した：
【１０６６】
【表４１−１】
2011515337.tif 000768
【１０６７】
【表４１−２】
2011515337.tif 000769
本発明の特定の化合物（式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物が挙げられる）を、適切な材料を使用して、以下の一般プロセスに従って調製し得る。
【１０６８】
【化１１９】
2011515337.tif 000770
以下の分子を、一般プロセス１の化学を使用して調製し得る：
【１０６９】
【化１２０】
2011515337.tif 000771
以下の分子を、一般プロセス２の化学を使用して調製し得る：
【１０７０】
【化１２１】
2011515337.tif 000772
以下の分子を、一般プロセス３の化学を使用して調製し得る：
【１０７１】
【化１２２】
2011515337.tif 000773
（プロセス３３）
（工程Ａ）
【１０７２】
【化１２３】
2011515337.tif 000774
５−クロロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（１．０当量，４８ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（３．０当量，６０ｕｌ，０．５６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波で１２０℃に加熱しながらＮＭＰ（０．３ｍＬ）中で１０分間撹拌した。水を添加し、そしてその固体を濾過により単離した。メタノール中での粉砕および濾過により、５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルを固体として得た（２９ｍｇ，収率４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞８５％純粋，ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋１］＋。
【１０７３】
（工程Ｂ）
【１０７４】
【化１２４】
2011515337.tif 000775
５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボキシレート（２９ｍｇ）を、エタノール（２ｍＬ）および６Ｎ水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）中で、６０℃で３０分間撹拌した。水およびＨＣｌを添加して、ｐＨ＝１に達せさせた。得られた沈殿物を濾過し、水およびブラインで洗浄して、５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋１］＋。
【１０７５】
以下の化合物を、類似の化学を使用して調製した。
【１０７６】
【表４２−１】
2011515337.tif 000776
【１０７７】
【表４２−２】
2011515337.tif 000777
（プロセス３４）
【１０７８】
【化１２５】
2011515337.tif 000778
５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（２０ｍｇ）を、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）中で、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ）、塩化アンモニウム（４０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１００ｕｌ）およびＥＤＣＩ（５０ｍｇ）と、７０℃で１時間反応させた。水を添加し、そしてその沈殿物を濾過して乾燥させた。メタノール中での粉砕および濾過後、５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボキサミドが固体として単離された（８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３４９［Ｍ＋１］＋。
【１０７９】
以下の化合物を、類似の化学を使用して、適切なカルボン酸と適切な置換アミンまたは非置換アミンとを反応させることにより、調製した。
【１０８０】
【表４３−１】
2011515337.tif 000779
【１０８１】
【表４３−２】
2011515337.tif 000780
【１０８２】
【表４３−３】
2011515337.tif 000781
（プロセス３５）
【１０８３】
【化１２６】
2011515337.tif 000782
５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（１９ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に懸濁させた。ＬｉＡｌＨ４の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。さらなる量のＬｉＡｌＨ４溶液（０．３ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で４５分間撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを添加し、そしてこの混合物をセライトで濾過した。その溶媒をエバポレートした。その材料をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）および分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーションにより４ｍｇの（５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−イル）メタノールのＴＦＡ塩を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋，ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋１］＋。
【１０８４】
（プロセス３６）
【１０８５】
【化１２７】
2011515337.tif 000783
５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（４７ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）およびヒドラジン水和物（１ｍｌ）と混合した。２〜３滴のＤＭＦを添加し、そしてこの混合物を６０℃で２時間撹拌した。揮発性物質を除去し、そしてさらなる量の試薬メタノール（１ｍｌ）およびヒドラジン（１ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその材料をＡｃＯＥｔ／ヘキサンを使用して粉砕した。濾過および乾燥により、５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボヒドラジドを固体として得た（２９ｍｇ，収率６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞８５％純粋，ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋１］＋。
【１０８６】
（プロセス３７）
【１０８７】
【化１２８】
2011515337.tif 000784
５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボヒドラジド（２４ｍｇ）を、トリエチルオルトホルメート（１ｍＬ）中１２０℃で４時間撹拌した。その固体を濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中で粉砕した。不純物（主として出発物質）を濾過により除去し、そして期待する化合物を含有する濾液を濃縮した。その材料をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のメタノール）により精製して、Ｎ−（３−クロロフェニル）−７−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−５−アミンを固体として得た（８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋１］＋。
【１０８８】
（プロセス３８）
【１０８９】
【化１２９】
2011515337.tif 000785
５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド（１２ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（０．２ｍＬ）に懸濁させた。塩化ナトリウム（７０ｍｇ）を添加し、続いてオキシ塩化リン（２０ｕｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。過剰量のオキシ塩化リン（５０ｕｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で８時間加熱した。揮発性物質を減圧中で除去した。水を添加し、そしてその固体を濾過した。その材料をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）により精製して、６ｍｇの５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３３１［Ｍ＋１］＋。
【１０９０】
（プロセス３９）
【１０９１】
【化１３０】
2011515337.tif 000786
５−（２−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を、バイアル中で１２０℃で２時間、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、アジ化ナトリウム（８８ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の存在下で撹拌した。水を添加し、そのｐＨを低下させ、そして得られた固体を濾過した。その材料をＮＭＰに溶解し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーションにより、Ｎ−（２−クロロフェニル）−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−５−アミンのＴＦＡ塩を得た（８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋１］＋，３４６［Ｍ＋１−Ｎ２］＋。
【１０９２】
（プロセス４０）
【１０９３】
【化１３１】
2011515337.tif 000787
５−（３−クロロフェニルアミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド（１８．５ｍｇ）を８０℃で一晩、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．７ｍＬ）中で撹拌した。その溶媒をエバポレートした。ヒドラジン水和物（１ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で１時間撹拌した。水を添加し、そして得られた固体を濾過した。その材料をメタノールに懸濁させ、濾過し、そして乾燥させて、Ｎ−（３−クロロフェニル）−７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−５−アミンを黄色固体として得た（４．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋，ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋１］＋。
【１０９４】
（プロセス４１）
【１０９５】
【化１３２】
2011515337.tif 000788
５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（２．１７ｇ，８．５３ｍｍｏｌ）を６Ｎ水性水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）と混合した。この混合物を還流しながら５時間撹拌した。冷却後、水を添加し、そしてこの混合物を６Ｎ  ＨＣｌにより酸性化した。濾過および乾燥後、５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸が灰色固体として単離された（１．９１ｇ，収率９３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４１［Ｍ＋１］＋。
【１０９６】
（プロセス４２）
【１０９７】
【化１３３】
2011515337.tif 000789
５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（１．０当量，１．９１ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）をＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．０当量，２．１５ｇ，１５．９１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（８．０当量，３．４１ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）と、ＮＭＰ（３０ｍＬ）中で混合した。ＤＩＥＡ（４．０当量，５．５ｍｌ，３１．５７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２．０当量，３．０５ｇ，１５．９１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を閉じた容器内で８０℃で２．５時間撹拌した。水およびブラインを添加した。この固体を濾過し、水で洗浄し、メタノールで洗浄し、そして真空オーブンで乾燥させた。５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボキサミドがオフホワイトの固体として単離された（１．８１ｇ，収率９６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４０［Ｍ＋１］＋。
【１０９８】
（プロセス４３）
【１０９９】
【化１３４】
2011515337.tif 000790
５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド（１．８１ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２０ｍＬ）中で、８０℃で１．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧中で除去した。ＬＣＭＳにより検出される出発物質の量が一定のままになるまで、この走査を数回繰り返した。揮発性物質のエバポレーション後、この粗製中間体を酢酸（４０ｍＬ）に懸濁させた。ヒドラジン水和物（４ｍＬ）を滴下し、そしてこの反応混合物を、外部温度制御なしで約１０分間撹拌した。次いで、この反応物を８０℃で４５分間撹拌し、このときに、この混合物は濃厚な塊に変わった。水を添加し、そしてその固体を濾過した。水で洗浄して乾燥させた後に、７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンが淡灰色固体として単離された（１．８４ｇ，収率９２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６４［Ｍ＋１］＋。
【１１００】
（プロセス４４）
（工程Ａ）
【１１０１】
【化１３５】
2011515337.tif 000791
窒素雰囲気下で、７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１．８ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中でオキシ塩化リン（３．２ｍＬ）と混合した。この混合物を１００℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧中で除去した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２および少量のＭｅＯＨに懸濁させた。濾過および乾燥後、粗製５−クロロ−７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン（２．０４ｇ）が緑色がかった固体として単離された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋１］＋。
【１１０２】
（工程Ｂ）
【１１０３】
【化１３６】
2011515337.tif 000792
工程Ａの生成物（５７ｍｇ）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）中でアニリン（１００ｕｌ）と混合し、そしてこの混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で１０分間加熱した。さらなるＮＭＰ（１．５ｍＬ）を添加し、そしてその溶液を濾過した。分取ＨＰＬＣおよびＧｅｎｅｖａｃエバポレーションでの精製により、固体を得、これをＡｃＯＥｔ／ヘキサン中での粉砕によりさらに精製した。Ｎ−フェニル−７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−５−アミンのＴＦＡ塩が固体として単離された（３４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ３３９［Ｍ＋１］＋。
【１１０４】
以下の表に記載される分子を、プロセス４０およびプロセス４４に記載される化学と類似の化学を使用して調製した：
【１１０５】
【表４４−１】
2011515337.tif 000793
【１１０６】
【表４４−２】
2011515337.tif 000794
【１１０７】
【表４４−３】
2011515337.tif 000795
【１１０８】
【表４４−４】
2011515337.tif 000796
【１１０９】
【表４４−５】
2011515337.tif 000797
【１１１０】
【表４４−６】
2011515337.tif 000798
【１１１１】
【表４４−７】
2011515337.tif 000799
【１１１２】
【表４４−８】
2011515337.tif 000800
【１１１３】
【表４４−９】
2011515337.tif 000801
【１１１４】
【表４４−１０】
2011515337.tif 000802
【１１１５】
【表４４−１１】
2011515337.tif 000803
【１１１６】
【表４４−１２】
2011515337.tif 000804
【１１１７】
【表４４−１３】
2011515337.tif 000805
【１１１８】
【表４４−１４】
2011515337.tif 000806
【１１１９】
【表４４−１５】
2011515337.tif 000807
以下の分子を、類似の化学を使用して調製し得る：
【１１２０】
【化１３７】
2011515337.tif 000808
本発明の特定の化合物（式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物が挙げられる）を調製するためのさらなる方法を提供する。
【１１２１】
（プロセス４５）
【１１２２】
【化１３８】
2011515337.tif 000809
２−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（１．０当量，１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１．２当量，１．１８ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０当量，１．６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中１００℃で３時間撹拌した。この混合物を冷却し、そして水で希釈した。その材料を酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中でエバポレートした。ジエチルエーテルでの粉砕および濾過後、１−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジンが固体として単離された（０．９ｇ，６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：，ｍ／ｚ  ２５６［Ｍ＋１］＋。この材料をＲａｎｅｙニッケル（０．２ｇ）と一緒にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。この触媒をセライトで濾別した。溶媒のエバポレーションにより、２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを暗褐色油状物として得た（０．６８ｇ，８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：，ｍ／ｚ  ２２６［Ｍ＋１］＋。
【１１２３】
（プロセス４６）
【１１２４】
【化１３９】
2011515337.tif 000810
２−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）アニリンを、２−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンおよび４−（２−ヒドロキシエチル）モルヒネから、特許出願ＷＯ２００８／４２２８２に記載されるプロトコルを使用して２工程で得た。
【１１２５】
（プロセス４７）
【１１２６】
【化１４０】
2011515337.tif 000811
２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリンを、一般プロセス２に記載される手順に従って調製した。
【１１２７】
（プロセス４８）
【１１２８】
【化１４１】
2011515337.tif 000812
２−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アニリンを、特許出願ＷＯ２００７／７１５２に記載される手順を使用して２工程で調製した。
【１１２９】
（プロセス４９）
【１１３０】
【化１４２】
2011515337.tif 000813
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−フルオロアニリンを、プロセス４６に記載される手順を使用して２工程で調製した。
【１１３１】
（プロセス５０）
【１１３２】
【化１４３】
2011515337.tif 000814
２−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを、特許出願ＵＳ２００６／１５５１２８に記載される手順を使用して１工程で調製した。
【１１３３】
（プロセス５１）
（工程Ａ）
【１１３４】
【化１４４】
2011515337.tif 000815
４アミノ−３−クロロベンゾニトリルをバイアルに入れた。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液，０．２ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を８０℃で５分間撹拌した。ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の５−クロロ−７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン（３０ｍｇ）の懸濁物を添加し、そしてこの溶液を８０℃で３０分間撹拌した。この混合物を冷却し、数滴のＨＣｌおよびＮＭＰ（１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−５−イルアミノ）−３−クロロベンゾニトリルを得た（２５ｍｇ）。
【１１３５】
（工程Ｂ）
【１１３６】
【化１４５】
2011515337.tif 000816
工程Ａから得られた材料を、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中でＬｉＡｌＨ４（２０ｍｇ）で処理し、そしてその溶液を６０℃で数時間撹拌した。次いで、この反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで処理し、そして濾過した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−（アミノメチル）−２−クロロフェニル）−７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−５−アミンをＴＦＡ塩として得た（３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞８５％純粋，ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋１］＋，３８５［Ｍ＋１−ＮＨ３］＋。
【１１３７】
（プロセス５２）
【１１３８】
【化１４６】
2011515337.tif 000817
５−クロロ−７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジンと有機ボランとの、Ｓｕｚｕｋｉ反応の条件下での反応は、化合物ｍを与える。
【１１３９】
以下は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応において５−クロロ−７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジンと一緒に使用され得る有機ボランの例である。
【１１４０】
【化１４７】
2011515337.tif 000818
（プロセス５７）
５−フェニル−７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジンの合成：
【１１４１】
【化１４８】
2011515337.tif 000819
ジオキサン（１ｍＬ）中の５−クロロ−７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン（２１．３ｍｇ）、炭酸セシウム（４９ｍｇ）およびフェニルボロン酸（１９ｍｇ）に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を１２０℃３００Ｗ（マイクロ波）で１０分間撹拌した。水を添加し、そしてジクロロメタンでの抽出後に得られた残さを分取ＨＰＬＣにより精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋  ３２４。
【１１４２】
本発明の例示的な化合物についての生物学的データを、表４５および表４６に提供する：
【１１４３】
【表４５−１】
2011515337.tif 000820
【１１４４】
【表４５−２】
2011515337.tif 000821
【１１４５】
【表４５−３】
2011515337.tif 000822
【１１４６】
【表４５−４】
2011515337.tif 000823
【１１４７】
【表４５−５】
2011515337.tif 000824
【１１４８】
【表４５−６】
2011515337.tif 000825
【１１４９】
【表４５−７】
2011515337.tif 000826
【１１５０】
【表４５−８】
2011515337.tif 000827
【１１５１】
【表４５−９】
2011515337.tif 000828
【１１５２】
【表４５−１０】
2011515337.tif 000829
【１１５３】
【表４５−１１】
2011515337.tif 000830
【１１５４】
【表４５−１２】
2011515337.tif 000831
【１１５５】
【表４５−１３】
2011515337.tif 000832
【１１５６】
【表４５−１４】
2011515337.tif 000833
【１１５７】
【表４５−１５】
2011515337.tif 000834
【１１５８】
【表４５−１６】
2011515337.tif 000835
【１１５９】
【表４５−１７】
2011515337.tif 000836
【１１６０】
【表４６−１】
2011515337.tif 000837
【１１６１】
【表４６−２】
2011515337.tif 000838
【１１６２】
【表４６−３】
2011515337.tif 000839
【１１６３】
【表４６−４】
2011515337.tif 000840
【１１６４】
【表４６−５】
2011515337.tif 000841
以下の表は、０．５μＭのＡＴＰにおける、異なるキナーゼ控訴における化合物Ａの活性の％のデータである。
【１１６５】
【化１４９】
2011515337.tif 000842
【１１６６】
【表４７】
2011515337.tif 000843
化合物Ａの推定されたＩＣ５０値は以下のとおりである：
【１１６７】
【数１１】
2011515337.tif 000844
以下の表は、０．５μＭのＡＴＰにおける、異なるキナーゼ控訴における化合物Ｂの活性の％のデータである。
【１１６８】
【化１５０】
2011515337.tif 000845
【１１６９】
【表４８】
2011515337.tif 000846
本明細書中で参照される各特許、特許出願、刊行物および文献の全体は、本明細書中に参考として援用される。上記特許、特許出願、刊行物および文献の引用は、これらのいずれかが関連する先行技術であることの是認ではなく、これらの刊行物または文献の内容または日付に関するいかなる是認も構成しない。
【１１７０】
改変が、本発明の基本的局面から逸脱することなく上記のものになされ得る。本発明が、１つ以上の特定の実施形態を参照しながらかなり詳細に記載されたが、本願に具体的に開示された実施形態に対して変更がなされ得ること、ならびにこれらの改変および改善は依然として、本発明の範囲および趣旨内であることを、当業者は認識する。本明細書中に例示的に説明された本発明は、本明細書中に具体的には開示されていないいずれかの要素の非存在下で、適切に実施され得る。従って、例えば、本明細書中での各例において、用語「含む」、「〜から本質的になる」、および「〜からなる」のいずれかは、他の２つの用語のうちのいずれかで置き換えられ得る。従って、使用された用語および表現は、説明の用語として使用されたのであって限定として使用されたのではなく、図示および記載された特徴の等価物、またはその一部分は、排除されず、そして種々の改変が本発明の範囲内で可能であることが認識される。
【１１７１】
本発明の代表的な実施形態が、以下の局面で記載され、本発明を説明するが、本発明を限定しない。
【１１７２】
Ｅ１．式ＩＡ：
【１１７３】
【化１５１】
2011515337.tif 000847
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＡにおいて、
Ｚ６０およびＺ７０は独立して、ＮまたはＣＲ６０であり、ただし、Ｚ６０およびＺ７０のうちの少なくとも一方はＮであり；
各Ｒ３０および各Ｒ６０は独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは各Ｒ３０および各Ｒ６０は、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり得、
ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３員〜８員の環を形成し得；
そして各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
そしてここで、２つのＲ’は連結して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含む、３員〜７員の環を形成し得、
各Ｒ４０は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アシルからなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり；
各Ｒ５０は独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜８炭素環式環、およびＣ３〜８複素環式環からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、この炭素環式環および複素環式環は、さらなる必要に応じて置換された炭素環式環または複素環式環に必要に応じて縮合されているか；
あるいはＲ５０は、必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環式環またはＣ３〜８複素環式環で置換された、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０ヘテロアルキルであり得；
各−ＮＲ４０Ｒ５０において、Ｒ４０およびＲ５０は、Ｎと一緒になって、必要に応じて置換された３員〜８員の環を形成し得、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として必要に応じて含み得；そして
各Ｒ３Ｐは、極性置換基を表す、
化合物。
【１１７４】
Ｅ２．Ｚ６０がＮであり、そしてＺ７０がＣＨである、実施形態Ｅ１に記載の化合物。
【１１７５】
Ｅ３．Ｚ７０がＮであり、そしてＺ６０がＣＨである、実施形態Ｅ１に記載の化合物。
【１１７６】
Ｅ４．各Ｒ６０およびＲ４０がＨである、実施形態Ｅ１、Ｅ２またはＥ３に記載の化合物。
【１１７７】
Ｅ５．Ｒ３Ｐが、必要に応じて置換されたイミダゾール環またはトリアゾール環である、実施形態Ｅ１〜Ｅ４のいずれか１つに記載の化合物。
【１１７８】
Ｅ６．Ｒ５０が、非置換フェニル、またはハロ、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ４０、およびＳＯ２ＮＲ４０Ｒ５０から選択される１個〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、そしてこれらの置換基のうちの１つ以上が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される必要に応じて置換された基であり得る、実施形態Ｅ１〜Ｅ５のいずれか１つに記載の化合物。
【１１７９】
Ｅ７．式ＩＢ：
【１１８０】
【化１５２】
2011515337.tif 000848
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、実施形態Ｅ１に記載の化合物であって、式ＩＢにおいて、
Ｒ３０は、実施形態１について定義されたとおりであり、
そしてＲ３Ｐは、必要に応じて置換されたイミダゾール環またはトリアゾール環であり；
そして各Φは独立して、必要に応じて置換されたフェニルを表す、
化合物。
【１１８１】
Ｅ８．式ＩＣ：
【１１８２】
【化１５３】
2011515337.tif 000849
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、実施形態Ｅ１に記載の化合物であって、式ＩＣにおいて、
Ｒ３０は、実施形態１について定義されたとおりであり、
そしてＲ３Ｐは、必要に応じて置換されたイミダゾール環またはトリアゾール環であり；
そして各Φは独立して、必要に応じて置換されたフェニルを表す、
化合物。
【１１８３】
Ｅ９．Φが、非置換フェニル、またはハロ、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ４０、およびＳＯ２ＮＲ４０Ｒ５０から選択される１個〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、そしてこれらの置換基のうちの１つ以上が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される必要に応じて置換された基であり得る、実施形態Ｅ７またはＥ８のに記載の化合物。
【１１８４】
Ｅ１０．Ｒ５０が、必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環式またはＣ３〜８複素環式環であり、これらの各々が、さらなる必要に応じて置換された炭素環式環または複素環式環に必要に応じて縮合され得る、実施形態Ｅ１〜Ｅ５のいずれか１つに記載の化合物。
【１１８５】
Ｅ１１．上記必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環式またはＣ３〜８複素環式環が、必要に応じて置換された芳香族環またはヘテロ芳香族環である、実施形態Ｅ１０に記載の化合物。
【１１８６】
Ｅ１２．
【１１８７】
【化１５４】
2011515337.tif 000850
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【１１８８】
Ｅ１３．式Ｌ：
【１１８９】
【化１５５】
2011515337.tif 000851
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｌにおいて、
Ｚ６０およびＺ７０は独立して、ＮまたはＣＲ６０であり、ただし、Ｚ６０およびＺ７０のうちの少なくとも一方はＮであり；
各Ｒ３０および各Ｒ６０は独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは各Ｒ３０および各Ｒ６０は、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり得、
ここで各Ｒは独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３員〜８員の環を形成し得；
そして各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＳＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
そしてここで、２つのＲ’は連結して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含む、３員〜７員の環を形成し得、
各Ｒ３Ｐは、極性置換基を表し；そして
各Ｗは、必要に応じて置換されたアリール環、必要に応じて置換されたヘテロアリール環、または必要に応じて置換されたＣ３〜８シクロアルキル環を表す、
化合物。
【１１９０】
Ｅ１４．式Ｌ−Ａまたは式Ｌ−Ｂ：
【１１９１】
【化１５６】
2011515337.tif 000852
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、実施形態Ｅ１３に記載の化合物。
【１１９２】
Ｅ１５．Ｒ３Ｐが、必要に応じて置換されたイミダゾール環またはトリアゾール環である、実施形態Ｅ１３またはＥ１４に記載の化合物。
【１１９３】
Ｅ１６．実施形態Ｅ１〜Ｅ１２のいずれか１つに記載の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【１１９４】
Ｅ１７．実施形態Ｅ１３、Ｅ１４またはＥ１５の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【１１９５】
Ｅ１８．細胞を、これらの細胞の増殖を阻害するために有効な量の実施形態Ｅ１〜Ｅ１７のいずれか１つに記載の化合物または組成物と接触させる工程を包含する、細胞増殖を阻害する方法。
【１１９６】
Ｅ１９．上記細胞ががん細胞株である、実施形態Ｅ１８に記載の方法。
【１１９７】
Ｅ２０．上記がん細胞株が、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、造血がん、結腸直腸がん、皮膚がん、卵巣がんの細胞株である、実施形態Ｅ１９に記載の方法。
【１１９８】
Ｅ２１．上記細胞が被験体中の腫瘍である、実施形態Ｅ１８またはＥ１９に記載の方法。
【１１９９】
Ｅ２２．細胞を、実施形態Ｅ１〜Ｅ１７のいずれか１つの構造を有する化合物と接触させる工程が、細胞アポトーシスを誘導する、実施形態Ｅ１８〜Ｅ２１のいずれか１つに記載の方法。
【１２００】
Ｅ２３．実施形態Ｅ１〜Ｅ１７のいずれか１つに記載の化合物または組成物を、処置を必要とする被験体に、細胞増殖状態を処置するために有効な量で投与する工程を包含する、異常な細胞増殖に関連する状態を処置する方法。
【１２０１】
Ｅ２４．上記細胞増殖状態が腫瘍関連がんである、実施形態Ｅ２３に記載の方法。
【１２０２】
Ｅ２５．上記がんが、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭部および頚部、皮膚、肝臓、腎臓、血液および心臓のがんである、実施形態Ｅ２４に記載の方法。
【１２０３】
Ｅ２６．上記細胞増殖状態が非腫瘍がんである、実施形態Ｅ２３に記載の方法。
【１２０４】
Ｅ２７．上記非腫瘍がんが造血がんである、実施形態Ｅ２６に記載の方法。
【１２０５】
Ｅ２８．上記造血がんが急性骨髄性白血病である、実施形態Ｅ２７に記載の方法。
【１２０６】
Ｅ２９．上記白血病が難治性ＡＭＬであるか、またはこのＡＭＬが変異型Ｆｌｔ３に関連する、実施形態Ｅ２８に記載の方法。
【１２０７】
Ｅ３０．実施形態Ｅ１〜Ｅ１７のいずれか１つに記載の化合物または組成物を、処置を必要とする被験体に、疼痛または炎症を処置するために有効な量で投与する工程を包含する、被験体における疼痛または炎症を処置する方法。
【図１】
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【図２Ａ】
2011515337.tif 000861
【図２Ｂ】
2011515337.tif 000862
【図３Ａ】
2011515337.tif 000863
【図３Ｂ】
2011515337.tif 000864
【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
2011515337.tif 000866
【図４Ａ】
2011515337.tif 000867
【図４Ｂ】
2011515337.tif 000868
【配列表】
2011515337000001.app
【国際調査報告】
2011515337.tif 000869