(57)【要約】  式Ｉ【化１】2011513302.tif 000117［式中、Ｙ、Ｘ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｐ、及びｑは、明細書中で定義される通りである］の化合物、又はその製薬学的に許容される塩；及び塩、並びにこうした化合物を含んでいる医薬組成物が調製される。これらは、治療、特に疼痛の管理において有用である。
2011513302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011513302.tif 000110
｛式中：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ａは、それぞれ、独立して、Ｃ1-3アルキルであるか、又は二つのＡは、一緒に連結してＣ1-3アルキレン架橋を形成し；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、シアノＣ1-4アルキル又はＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲe、−ＯＲe、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲe、Ｒe、−Ｃ（Ｏ）−Ｒe、−ＣＯ2Ｒe、−ＳＯ2Ｒe、−ＳＯ2ＮＲeＲf、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲeＲfであり；
Ｒ11は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲe、又は−ＮＲeＲfであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又は
Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；ここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ14基によって置換されていることもあり；
Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲg、−ＯＲg、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲg、Ｒg、−Ｃ（Ｏ）−Ｒg、−ＣＯ2Ｒg、−ＳＯ2Ｒg、−ＳＯ2ＮＲgＲh、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲgＲhであり；
Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6ハロアルキルであり、
ｍは、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、０〜［６＋（ｐ×２）］の整数であり；そして
ｒは、１、２、３又は４であり；
但し、化合物は、イソプロピル ４’−メチル−４−（（４ａＳ，８ａＳ）−２−オキソオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシラート、
イソプロピル ４−［４−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキノキサリン−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート、
イソプロピル （３Ｓ）−３−［４−［（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート、
イソプロピル ４−［４−［（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート、
（４ａＳ，８ａＳ）−１−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート、
メチル ４−［４−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート、又はその製薬学的に許容される塩
であることはない｝
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙが、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、又は−Ｏ−であり；そして
Ｘが、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−である、
請求項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｙが、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；そして
Ｘが、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−である、
請求項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、Ｃ1-6アルキル、又はフッ素化Ｃ1-6ハロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1が、水素、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1が、水素又はメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ2が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ2が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキル、−ＣＨ2−Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール、又は−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールであり；ここで、上記の−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール及び−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記の−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキル及び−ＣＨ2−Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ2が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ2が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール、又は−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールであり；ここで、上記の−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール及び−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ2が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa又は−Ｃ（Ｏ）Ｒbである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7が、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-4アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7が、水素である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ5及びＲ8が、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-4アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ5及びＲ8が、それぞれ、独立して、水素又はメチルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdが、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもある、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdが、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもある、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdが、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ2-5アルキニル）、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもある、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdが、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、又はＣ3-7ヘテロアリールであり；ここで、上記のフェニル又はＣ3-9ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもある、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒa及びＲbが、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のフェニル又はＣ3-9ヘテロアリールの環が、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもある、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化
合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒaが、独立して、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；そして
Ｒbが、独立して、フェニル、ピロリル、又はチエニルであり、ここで、該フェニル、ピロリル又はチエニルは、場合により、１個のＲ12基で置換されていることもある、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ12が、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ12が、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又は−ＮＲgＲhである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ12が、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ12が、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ12が、それぞれ、独立して、メトキシ又はメチルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ13が、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ14が、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ9が、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ9が、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ10が、それぞれ、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ10が、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ａが、それぞれ、メチルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
ｑが０である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
ｍが２である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
ｐが、０又は１である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
化合物が、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、又はＶＩＩＩの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、
【化２】
2011513302.tif 000111
請求項１及び４〜３２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
化合物が、式ＩＩ又はＩＩＩ
【化３】
2011513302.tif 000112
｛式中、
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、シアノＣ1-4アルキル、又はＣ1-4ハロアルキルであり；Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ．−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；ここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ14基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；
Ｒ13は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり、
Ｒ14は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；そして
Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである｝
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり、
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又は−ＮＲgＲhであり；
Ｒ13は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシであり；そして
Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである、
請求項３８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−シクロアルキル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ2−アリール、又は−ＣＨ2−ヘテロアリールであり；ここで、上記の−ＣＨ2−アリール及び−ＣＨ2−ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又は−ＮＲgＲhであり；そして
Ｒ13は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシであり；そして
Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである、
請求項３８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリール
であり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである、
請求項３８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール、又は−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールであり；ここで、上記の−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール及び−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ2-5アルキニル）、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである、
請求項３８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-2アルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、又はＣ3-7ヘテロアリールであり；ここで、上記のフェニル又はＣ3-9ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである、
請求項３８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒa及びＲbは、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のフェニル又はＣ3-9ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシである、
請求項３８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はメチルであり；
Ｒaは、独立して、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒbは、独立して、フェニル、ピロリル、又はチエニルであり、ここで、該フェニル、ピロリル又はチエニルは、場合により、１個のＲ12基で置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、メトキシ又はメチルである、
請求項３８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
化合物が、式ＩＩ又はＩＩＩ
【化４】
2011513302.tif 000113
｛式中、
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることも
あり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、シアノＣ1-4アルキル、又はＣ1-4ハロアルキルであり；Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ．−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；ここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ14基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；
Ｒ13は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり、
Ｒ14は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；そして
Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである｝
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はフッ素化Ｃ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立
して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり、
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又は−ＮＲgＲhであり；
Ｒ13は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシであり；そして
Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである、
請求項４６に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はフッ素化Ｃ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−シクロアルキル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ2−アリール、又は−ＣＨ2−ヘテロアリールであり；ここで、上記の−ＣＨ2−アリール及び−ＣＨ2−ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル
の環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又は−ＮＲgＲhであり；そして
Ｒ13は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシであり；そして
Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである、
請求項４６に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、又はフッ素化Ｃ1-3ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである、
請求項４６に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、又はフッ素化Ｃ1-3ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール、又は−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールであり；ここで、上記の−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール及び−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ2-5アルキニル）、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換
されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである、
請求項４６に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-2アルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、又はＣ3-7ヘテロアリールであり；ここで、上記のフェニル又はＣ3-9ヘテロアリールの環は、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである、
請求項４６に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
化合物が、次のもの：
エチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オン；
エチル ３−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−３−メチル−２−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
（１Ｓ，６Ｓ）−１０−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカン−９−オン；
（１Ｓ，６Ｓ）−１０−［１−［１−（１−メチルピロール−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカン−９−オン；
エチル （３Ｓ）−３−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（１Ｒ，６Ｒ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；及び
（＋／−）（ｔｒａｎｓ）−１０−［１−［１−（３−メトキシチオフェン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカン−９−オン；
エチル ３−メチル−３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（異性体１）；
エチル ３−メチル−３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（異性体２）；
及びその製薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
医薬として使用するための請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
疼痛を治療するための医薬の製造における、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５５】
アルツハイマー病を処置するための医薬の製造における、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５６】
統合失調症を処置するための医薬の製造における、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５７】
請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５８】
温血動物における疼痛を治療する方法であって、こうした治療を必要とする該動物に、治療的に有効な量の請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、上記方法。
【請求項５９】
温血動物におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、こうした治療を必要とする該動物に、治療的に有効な量の請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、上記方法。
【請求項６０】
温血動物における統合失調症を治療する方法であって、こうした治療を必要とする該動物に、治療的に有効な量の請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、上記方法。
【請求項６１】
温血動物における不安を治療する方法であって、こうした治療を必要とする該動物に、治療的に有効な量の請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、上記方法。
【請求項６２】
温血動物におけるうつ病を治療する方法であって、こうした治療を必要とする該動物に、治療的に有効な量の請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、上記方法。
【請求項６３】
式ＩＸ：
【化５】
2011513302.tif 000114
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を、式ＲaＯＣ（Ｏ）−Ｌ1［式中、Ｌ1はハロゲンである］の化合物、又はその塩と、式Ｉ：
｛式中、
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ａは、それぞれ、独立して、Ｃ1-3アルキルであるか、又は二つのＡは一緒に連結してＣ1-3アルキレン架橋を形成し；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、シアノＣ1-4アルキル、又はＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；ここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ14基によって置換されていることもあり；
Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲg、−ＯＲg、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲg、Ｒg、−Ｃ（Ｏ）−Ｒg、−ＣＯ2Ｒg、−ＳＯ2Ｒg、−ＳＯ2ＮＲgＲh、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲgＲhであり；
Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6ハロアルキルであり、
ｍは１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、０〜［６＋（ｐ＋２）］の整数であり；そして
ｒは、１、２、３又は４であり；
但し、化合物は、イソプロピル ４’−メチル−４−（（４ａＳ，８ａＳ）−２−オキソオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１、４’−ビピペリジン−１’−カルボキシラート、又はその製薬学的に許容される塩ではない｝
の化合物を形成するのに十分な条件下及び時間、反応させることを含む、請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項６４】
式ＩＸ：
【化６】
2011513302.tif 000115
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を、式ＲbＣ（Ｏ）−Ｌ2［式中、Ｌ2はハロゲン又はヒドロキシルである］の化合物、又はその塩と、式Ｉ：
｛式中、
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｘは−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ａは、それぞれ、独立して、Ｃ1-3アルキルであるか、又は二つのＡは、一緒に連結してＣ1-3アルキレン架橋を形成し；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、シアノＣ1-4アルキル又はＣ1-4ハロアルキルであり；Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；ここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルの環は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ14基によって置換されていることもあり；
Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲg、−ＯＲg、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲg、Ｒg、−Ｃ（Ｏ）−Ｒg、−ＣＯ2Ｒg、−ＳＯ2Ｒg、−ＳＯ2ＮＲgＲh、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲgＲhであり；
Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6ハロアルキルであり、
ｍは、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、０〜［６＋（ｐ＋２）］の整数であり；そして
ｒは、１、２、３又は４である；
但し、化合物は、イソプロピル ４’−メチル−４−（（４ａＳ，８ａＳ）−２−オキソオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシラート、又はその製薬学的に許容される塩ではない｝
の化合物を形成するのに十分な条件下及び時間、反応させることを含む、請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項６５】
式ＩＸ：
【化７】
2011513302.tif 000116
｛式中、
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ａは、それぞれ、独立して、Ｃ1-3アルキルであるか、又は二つのＡは、一緒に連結してＣ1-3アルキレン架橋を形成し；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、シアノＣ1-4アルキル又はＣ1-4ハロアルキルであり；Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4ハロアルキルであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、又は２であり；そして
ｑは、０〜［６＋（ｐ＋２）］の整数であり；
但し、化合物は、イソプロピル ４’−メチル−４−（（４ａＳ，８ａＳ）−２−オキソオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシラート、又はその製薬学的に許容される塩ではない｝
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ムスカリン（性）受容体(muscarinic receptors)のアゴニストに関するものである。この発明は、またこうしたアゴニストを含む組成物、及びそれを用いてムスカリン受容体が介在する疾患を処置する方法を提供する。特に、この発明は、疼痛、アルツハイマー病、及び／又は統合失調症の処置において有効でありうる化合物に関連している。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質であるアセチルコリンは、二つの型のコリン作動性受容体に結合する：ニコチン性受容体のイオンチャネル型ファミリーと、ムスカリン受容体の代謝調節型ファミリー。ムスカリン受容体は細胞膜結合型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の大きなスーパーファミリーに属し、種及び受容体サブタイプ間で顕著に高度のホモロジーを示す。こうしたＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、中枢及び末梢組織に興奮性かつ阻害性制御を及ぼす副交感神経系内で大部分発現され、そして心拍数、覚醒、認知、感覚処理、及び運動制御を含む、いくつかの生理学的機能に参画している。
【０００３】
ムスカリン及びピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、並びにアトロピンのようなアンタゴニストは、１世紀を超えて知られてきたが、受容体のサブタイプに選択的な化合物の発見ではほとんど進展がなく、その結果特定の機能を個々の受容体に割り当てることを困難にしている。例えば、非特許文献１〜４参照。
【０００４】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、アルツハイマー病（ＡｃｈＥ阻害剤）、及び疼痛のための有力な薬物を含んで、様々な疾患に使用されている多くの薬理作用をもつ物質の標的である。
【０００５】
例えば、直接作動するムスカリン受容体アゴニストは、急性疼痛の様々な動物モデルにおいて抗侵害受容性であることが示されている（非特許文献５、６）。
【０００６】
若干の研究によって、慢性又は神経障害性疼痛状態においてムスカリン受容体活性化の役割が検討されてきた。こうした研究では、コリン作動性緊張(cholinergic tone)の直接的及び間接的上昇は、ラットにおける神経障害性疼痛の脊椎結紮モデルで髄腔内投与の後の接触性アロディニアを改善することが示され、そしてこうした作用は、この場合もムスカリンアンタゴニストによって覆された（非特許文献７、８)。従って、ムスカリン受容体が直接的又は間接的に活性化すると、双方とも急性的鎮痛活性を引き起こし、そして神経障害性疼痛を改善することが示された。ムスカリンアゴニスト及びＡＣＨＥ−Ｉｓは、ヒトに投与された場合、その過剰の不都合な事象の誘発の傾向のため臨床的に広く用いられていない。望ましくない副作用には、他の不都合な事象の間で、特に過剰の唾液分泌及び発汗、消化管運動の亢進、及び徐脈が含まれる。こうした副作用は、体中の受容体のムスカリンファミリーの偏在する発現に関連している。
【０００７】
これまで、五つのサブタイプのムスカリン受容体（Ｍ１−Ｍ５）が、クローニングされてきており、そして体内に特異的分布する種々の種から配列が決定されてきた。それ故、例えば、心臓、消化管又は分泌腺機能を制御するムスカリン受容体を同様に活性化することなく、中枢神経機能を制御するムスカリン受容体を選択的にモジュレートすることを可能にする分子を提供することが望ましかった。
【０００８】
また、ムスカリン受容体が介在する疾患を処置する方法に対するニーズもある。
【０００９】
また、サブタイプＭ１−Ｍ５に対して選択的であるムスカリン受容体のモジュレータのニーズもある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】DeLapp, N. et al., “Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000)
【非特許文献２】Hulme, E. C. et al., “Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990)
【非特許文献３】Caulfield, M. P. et al., “uscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993)
【非特許文献４】Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. “Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors”, Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998）
【非特許文献５】Bartolini A., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992.
【非特許文献６】Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999
【非特許文献７】Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K., Park P.-H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999
【非特許文献８】Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002.
【００１１】
実施形態の説明
この明細書の様々な場所で、本発明の化合物の置換基は群又は範囲で開示されている。本発明は、こうした群及び範囲のメンバーのそれぞれ及びあらゆる個々のサブコンビネーションを含むことを、具体的に意図している。例えば、“Ｃ1-6アルキル”という用語は、具体的には、個々にメチル、エチル、Ｃ3アルキル、Ｃ4アルキル、Ｃ5アルキル、及びＣ6アルキルを開示する意図である。
【００１２】
更に、明確にするために別々の実施態様の文脈において述べられている、本発明のいくつかの特徴はまた、単独の実施態様内で組み合わせて提供されうることは理解されるところである。反対に、簡潔にするために単独の実施態様との文脈において述べられている本発明の種々の特徴はまた、別個に又は任意の適切なサブコンビネーション内でも提供されうる。
【００１３】
ｎが整数である場合、“ｎ員の（n-membered）”という用語は、通例、環を形成している原子の数がｎである場合、一つのモイエティにおける環を形成する原子の数を述べている。例えば、ピペリジニルは、６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、そして１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の例である。
【００１４】
変化しうるものが１回より多く出現する本発明化合物の場合、それぞれの変化しうるものは、変化しうるものを定義している基から、独立して選択される異なったモイエティでありうる。例えば、同時に同じ化合物上に存在する二つのＲ基を有する構造が述べられている場合は、この二つのＲ基は、Ｒに対して定義されている基から、独立して選択される異なったモイエティを表すことができる。
【００１５】
“場合により置換されていることもあり(optionally substituted)”という表現が、本明細書中で使用されている場合は、非置換であるか、又は置換されていることを意味する。“置換された(substituted)”という用語は、本明細書で使用されている場合は、水素原子が除去され、置換基に置き換えられることを意味する。“オキソによって置換された(substituted by oxo)”という表現が本明細書中で使用されている場合は、二つの水素原子が炭素原子から除去され、二重結合によって炭素原子に結合している酸素に置き換えられることを意味する。所与の原子の置換基の数は、その原子価によって制限されるということが理解される。
【００１６】
定義を通じて、“Ｃn-m”という用語は、Ｃ1-4、Ｃ1-6などを示していることを意味しており、上記において、ｎ及びｍは整数であり、そして炭素の数を示しており、ｎ−ｍは、端点を含む範囲を示している。
【００１７】
“Ｃn-mアルキル”という用語が、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、ｎ〜ｍ個の炭素を有している直鎖又は分枝鎖でありうる飽和炭化水素基を意味している。いくつかの実施態様では、アルキル基は、１〜７個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、又は１〜２個の炭素原子を含む。アルキルモイエティーの例には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルの化学基；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの高級ホモログが含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
“アルキレン”という用語は、本明細書中で使用されている場合、二価のアルキル連結基を意味する。アルキレン基の例には、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１、３−ジイルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【００１９】
“Ｃn-mアルケニル”は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、一つ又はそれより多い二重炭素−炭素結合を有し、そしてｎ〜ｍ個の炭素を有しているアルキル基を意味する。いくつかの実施態様では、アルキニルモイエティは、２〜６個又は２〜５個の炭素原子を含む。アルケニル基の例には、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００２０】
“アルケニレン”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、二価のアルケニル基を意味する。アルケニレン基の例には、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、プロペン−１，２−ジイル、ブテン−１，４−ジイル、ブテン−１，３−ジイル、ブテン−１，２−ジイル、２−メチル−プロペン−１，３−ジイルなどが含まれるが、それらには限定されない。
【００２１】
“Ｃn-mアルキニル”は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、一つ又はそれより多い三重炭素−炭素結合を有し、そしてｎ〜ｍ個の炭素を有しているアルキル基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施態様では、アルキニルモイエティは、２〜６個又は２〜５個の炭素原子を含む。
【００２２】
“アルキニレン”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、二価のアルキニル基を意味する。いくつかの実施態様では、アルキニレンモイエティは、２〜１２個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様では、アルキニレンモイエティは、２〜６個の炭素原子を含む。アルキニレン基の例には、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル、１−ブチン−１，４−ジイル、１−ブチン−１，３−ジイル、２−ブチン−１，４−ジイルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００２３】
“Ｃn-mアルコキシ”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、式−Ｏ−アルキルの基を意味し、上記においてアルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素を有している。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００２４】
“Ｃn-mアリール”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、ｎ〜ｍ個の炭素を有する単環式又は多環式（例えば、２、３又は４個の縮合又は共有結合で結合した環を有する）、芳香族式炭化水素を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどがあるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１０個の炭素原子、又は６〜８個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様では、アリール基はフェニルである。
【００２５】
“Ｃn-mアリール−Ｃn-mアルキル”という用語は、本明細書中で使用されている場合、式−アルキレン−アリールの基を意味し、上記においてアルキル及びアリール部分は、それぞれ、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有している。いくつかの実施態様では、このアルキル部分は、１〜４個、１〜３個、１〜２個、又は１個の炭素原子を有している。いくつかの実施態様では、アリールアルキル基のこのアルキル部分は、メチル又はエチルである。いくつかの実施態様では、このアリールアルキル基はベンジルである。
【００２６】
“Ｃn-mシクロアルキル”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、非芳香族式環である炭化水素モイエティを意味し、これは、場合により、環構造の一部として一つ又はそれより多いアルケニレン又はアルキニレン基を含んでいることもあり、そしてｎ〜ｍ個の炭素を有する。シクロアルキル基は、単環又は多環式（例えば、２、３若しくは４個の縮合又は共有結合で連結した環を有する）環系を含むことができる。また、シクロアルキルの定義には、一つ又はそれより多い芳香族式環がシクロアルキル環と縮合している（すなわち、結合を共有している）モイエティが含まれる（例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾ誘導体）。いくつかの実施態様では、シクロアルキル基は、単環式であり、そして３〜１４個の環員、３〜１０個の環員、３〜８個の環員、又は３〜７個の環員を有する。シクロアルキル基の一つまたはそれより多い環形成炭素原子は、酸化されてカルボニル結合を形成することができる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが含まれる。いくつかの実施態様では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００２７】
“Ｃn-mシクロアルキル−Ｃn-mアルキル”という用語は、本明細書中で使用されている場合、式−アルキレン−シクロアルキルの基を意味し、上記においてアルキル及びシクロアルキル部分は、それぞれ、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様では、このアルキル部分は、１〜４個、１〜３個、１〜２個又は１個の炭素原子を有する。
【００２８】
“Ｃn-mハロアルコキシ”は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−Ｏ−ハロアルキルの基を意味する。ハロアルコキシ基の例はＯＣＦ3である。いくつかの実施態様では、このハロアルコキシ基は、もっぱらフッ素化されているだけである。
【００２９】
“Ｃn-mハロアルキル”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、同一又は相異なっていてもよい、１個のハロゲン原子〜２ｓ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基［ここで、“ｓ”は、アルキル基中の炭素原子の数であり、このアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する］を意味する。いくつかの実施態様では、このハロアルキル基は、もっぱらフッ素化されているだけである。
【００３０】
“フッ素化Ｃn-mハロアルキル”という用語は、本明細書中で使用されている場合、ハロゲン原子がフッ素から選択されるＣn-mハロアルキルを意味する。いくつかの実施態様では、フッ素化Ｃn-mハロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。
【００３１】
“ハロ”及び“ハロゲン”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。いくつかの実施態様では、ハロゲンは、フルオロ、ブロモ、又はクロロである。いくつかの実施態様では、ハロゲンは、フルオロ又はクロロである。
【００３２】
“Ｃn-mヘテロアリール”、“Ｃn-mヘテロアリール環”、又は“Ｃn-mヘテロアリール基”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、窒素、硫黄及び酸素から選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子環員を有し、そしてｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、単環式又は多環式（例えば、２、３若しくは４個の縮合又は共有結合した環を有する）芳香族炭化水素モイエティを意味する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１又は２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基が、一つより多いヘテロ原子環員を含む場合は、ヘテロ原子は、同一でも、又は相異なっていてもよい。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリルなどが含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、５〜１０個の炭素原子を有する。
【００３３】
“Ｃn-mヘテロアリール−Ｃn-mアルキル”という用語は，本明細書中で使用されている場合、式−アルキレン−ヘテロアリールの基［ここで、アルキル及びヘテロアリール部分は、それぞれ、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する］を意味する。いくつかの実施態様では、アルキル部分は、１〜４個、１〜３個、１〜２個、又は１個の炭素原子を有する。
【００３４】
“Ｃn-mヘテロシクロアルキル”、“Ｃn-mヘテロシクロアルキル環”、又は“Ｃn-mヘテロシクロアルキル基”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、非芳香族式環系を意味し、この非芳香族式環系は、環構造の一部として、場合により、一つ又はそれより多いアルケニレン又はアルキニレン基を
含んでいてもよく、そして窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子環員を有しており、そしてｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１又は２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１又は２個のヘテロ原子を有する。このヘテロシクロアルキル基が、一つより多いヘテロ原子を含む場合は、このヘテロ原子は、同一又は相異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は多環式（例えば、２、３若しくは４個の縮合又は共有結合した環を有する）環系を含むことができる。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族式環と縮合した一つ又はそれより多い芳香族式環を有するモイエティ（すなわち、結合を共有している）、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンなどが含まれる。いくつかの実施態様では、このヘテロシクロアルキル基は、３〜２０個の環を形成する原子、３〜１０個の環を形成する原子、又は約３〜８個の環を形成する原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環中の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されて、カルボニル基又はスルホニル基（又は他の酸化結合）を形成しうるか、又は窒素原子は四級化することができる。いくつかの実施態様では、このヘテロシクロアルキル基は、単環式又は二環式環である。いくつかの実施態様では、このヘテロシクロアルキル基は、この環が３〜６個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書ではＣ3-6ヘテロシクロアルキルと称される単環式環である。
【００３５】
ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モロホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、及びピラニルが含まれる。
【００３６】
５員環のヘテロアリールは、５個の環原子［ここで、１、２又は３個の環原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される］を持っている環を有するヘテロアリールである。
【００３７】
５員環のヘテロアリールの例示的な例には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルがある。
【００３８】
６員環のヘテロアリールは、６個の環原子［ここで、１、２又は３個の環原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される］を持っている環を有するヘテロアリールである。６員環のヘテロアリールの例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルがある。
【００３９】
“Ｃn-mヘテロシクロアルキル−Ｃn-mアルキル”という用語は、本明細書中で使用されている場合、式−アルキレン−ヘテロシクロアルキルの基を意味し、上記においてアルキル及びヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有している。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルアルキル基のアルキル部分は、メチレンである。いくつかの実施態様では、アルキル部分は、１〜４個、１〜３個、１〜２個、又は１個の炭素原子を有する。
【００４０】
モイエティ“Ｃ（Ｏ）”は、本明細書中で使用されている場合、式Ｃ（＝Ｏ）の二価のカルボニル基を指す。
【００４１】
“−Ｃ（Ｏ）ＯＲa”という用語は、本明細書中で使用されている場合、カルボニル基において結合している式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaの基を意味する。
【００４２】
“−ＣＯ2Ｒe”という用語は、本明細書中で使用されている場合、カルボニル基において結合している式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲeの基を意味する。
【００４３】
“−Ｃ（Ｏ）Ｒb”という用語は、本明細書中で使用されている場合、カルボニル基において結合している式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒbの基を意味する。
【００４４】
“−Ｃ（Ｏ）−Ｒe”という用語は、本明細書中で使用されている場合、カルボニル基において結合している式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒeの基を意味する。
【００４５】
“−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd−”という用語は、本明細書中で使用されている場合、カルボニル基において結合している式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdの基を意味する。
【００４６】
“−Ｃ（Ｏ）−ＮＲeＲf”という用語は、本明細書中で使用されている場合、カルボニル基において結合している式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲeＲfの基を意味する。
【００４７】
“−ＳＯ2Ｒe”という用語は、本明細書中で使用されている場合、スルホニル基の硫黄原子において結合している式−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒeの基を意味する。
【００４８】
“−ＳＯ2ＮＲeＲf”という用語は、本明細書中で使用されている場合、スルホニル基の硫黄原子において結合している式−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲeＲfの基を意味する。
【００４９】
一般に、置換基の冒頭における式中のハイフンは、結合点を指示する。例えば、“−ＳＯ2Ｒe”という用語では、ハイフンは、結合点が硫黄原子であるということを指示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００５０】
化合物
一つの局面では、この発明は、式Ｉ：
【化１】
2011513302.tif 000003
｛式中：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ａは、それぞれ、独立して、Ｃ1-3アルキルであるか、又は二つのＡは、一緒に連結して(linked together)Ｃ1-3アルキレン架橋を形成し；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択される Ｒ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択される Ｒ10基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択される Ｒ11基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、シアノＣ1-4アルキル又はＣ1-4ハロアルキルであり；Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲe、−ＯＲe、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲe、Ｒe、−Ｃ（Ｏ）−Ｒe、−ＣＯ2Ｒe、−ＳＯ2Ｒe、−ＳＯ2ＮＲeＲf、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲeＲfであり；
Ｒ11は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲe、又は−ＮＲeＲfであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択される Ｒ14基によって置換されていることもあり；
Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲg、−ＯＲg、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲg、Ｒg、−Ｃ（Ｏ）−Ｒg、−ＣＯ2Ｒg、−ＳＯ2Ｒg、−ＳＯ2ＮＲgＲh、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲgＲhであり；
Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6ハロアルキルであり、
ｍは、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、０〜［６＋（ｐ×２）］の整数であり；そして
ｒは、１、２、３又は４であり；
但し、化合物は、イソプロピル ４’−メチル−４−（（４ａＳ，８ａＳ）−２−オキ
ソオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１、４’−ビピペリジン−１’−カルボキシラート、又はその製薬学的に許容される塩ではない｝
の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
【００５１】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、又は−Ｏ−であり；そして
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−である。
【００５２】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；そして
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−である。
【００５３】
いくつかの実施態様では、Ｙは−ＣＲ3Ｒ4−である。いくつかの実施態様では、Ｙは−ＮＲ5−である。いくつかの実施態様では、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施態様では、Ｙは−Ｓ−である。
【００５４】
いくつかの実施態様では、Ｘは−ＣＲ6Ｒ7−である。いくつかの実施態様では、Ｘは−ＮＲ8−である。いくつかの実施態様では、Ｘは−Ｏ−である。いくつかの実施態様では、Ｘは−Ｓ−である。
【００５５】
いくつかの実施態様では、Ｘは−Ｓ−ではない。
【００５６】
いくつかの実施態様では、Ｙは−Ｓ−ではない。
【００５７】
いくつかの実施態様では、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−である場合には、Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−ではなく；そしてＸが−ＣＲ6Ｒ7−である場合には、Ｙは−ＣＲ3Ｒ4−ではない。
【００５８】
いくつかの実施態様では、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−である場合は、Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−ＮＲ5−ではなく；そしてＹが−ＣＲ3Ｒ4−である場合には、Ｘは−ＣＲ6Ｒ7−ではない。
【００５９】
いくつかの実施態様では、Ｘは−Ｓ−ではなく；Ｙは−Ｓ−ではなく；Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−である場合には、Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−ＮＲ5−ではなく；そしてＹが−ＣＲ3Ｒ4−である場合には、Ｘは−ＣＲ6Ｒ7−ではない。
【００６０】
いくつかの実施態様では、Ｘは−Ｓ−ではなく；Ｙは−Ｓ−ではなく；Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−である場合には、Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−ではなく；そしてＹが−ＣＲ3Ｒ4−である場合には、Ｘは−ＣＲ6Ｒ7−ではない。
【００６１】
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、水素又はＣ1-6アルキルである。
【００６２】
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はフッ素化されいるＣ1-6ハロアルキルである。
【００６３】
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、水素又はＣ1-4アルキルである。
【００６４】
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、又はフッ素化Ｃ1-4ハロアルキルである。
【００６５】
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、水素又はＣ1-3アルキルである。
【００６６】
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、又はフッ素化Ｃ1-3ハロアルキルである。
【００６７】
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、水素又はメチルである。
【００６８】
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、水素、メチル、又はフッ素化されているメチルである。
【００６９】
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。
【００７０】
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。
【００７１】
いくつかの実施態様では、Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；上記において、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択される Ｒ9基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択される Ｒ10基によって置換されていることもある。
【００７２】
いくつかの実施態様では、Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキル、−ＣＨ2−Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール、又は−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールであり；ここで、上記の−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール及び−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択される Ｒ9基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記の−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキル及び−ＣＨ2−Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択される Ｒ10基によって置換されていることもある。
【００７３】
いくつかの実施態様では、Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択される Ｒ9基によって置換されていることもある。
【００７４】
いくつかの実施態様では、Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール、又は−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールである；ここで、上記の−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール及び−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択される Ｒ9基によって置換されていることもあり。
【００７５】
いくつかの実施態様では、Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲdである。
【００７６】
いくつかの実施態様では、Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa又は−Ｃ（Ｏ）Ｒbである。
【００７７】
いくつかの実施態様では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-4アルキルである。
【００７８】
いくつかの実施態様では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は水素である。
【００７９】
いくつかの実施態様では、Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-4アルキルである。
【００８０】
いくつかの実施態様では、Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素又はメチルである。
【００８１】
いくつかの実施態様では、Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素である。
【００８２】
いくつかの実施態様では、Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキルである。
【００８３】
いくつかの実施態様では、Ｒ5は、独立して、水素である。
【００８４】
いくつかの実施態様では、Ｒ5は、独立して、Ｃ1-4アルキルである。
【００８５】
いくつかの実施態様では、Ｒ8は、独立して、水素である。
【００８６】
いくつかの実施態様では、Ｒ8は、独立して、Ｃ1-4アルキルである。
【００８７】
いくつかの実施態様では、Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキルである。
【００８８】
いくつかの実施態様では、Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基で置換されていることもあり；そして上記において前記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ13基で置換されていることもある。
【００８９】
いくつかの実施態様では、Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基で置換されていることもある。
【００９０】
いくつかの実施態様では、Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ2-5アルキニル）、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基で置換されていることもある。
【００９１】
いくつかの実施態様では、Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、又はＣ3-7ヘテロアリールであり；ここで、該フェニル又はＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ12基で置換されていることもある。
【００９２】
いくつかの実施態様では、Ｒa及びＲbは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、該フェニル又はＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ12基で置換されていることもある。
【００９３】
いくつかの実施態様では、Ｒaは、独立して、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。
【００９４】
いくつかの実施態様では、Ｒbは、独立して、フェニル、ピロリル、又はチエニルであり、上記において、フェニル、ピロリル又はチエニルは、場合により、１個のＲ12基で置換されていることもある。
【００９５】
いくつかの実施態様では、Ｒaは、独立して、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；そしてＲbは、独立して、フェニル、ピロリル、又はチエニルであり、上記において、フェニル、ピロリル又はチエニルは、場合により、１個のＲ12基で置換されていることもある。
【００９６】
いくつかの実施態様では、Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgである。
【００９７】
いくつかの実施態様では、Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又は−ＮＲgＲhである。
【００９８】
いくつかの実施態様では、Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【００９９】
いくつかの実施態様では、Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシである。
【０１００】
いくつかの実施態様では、Ｒ12は、それぞれ、独立して、メトキシ又はメチルである。
【０１０１】
いくつかの実施態様では、Ｒ13は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、Ｒ14は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【０１０３】
いくつかの実施態様では、Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeである。
【０１０４】
いくつかの実施態様では、Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【０１０５】
いくつかの実施態様では、Ｒ10は、それぞれ、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeである。
【０１０６】
いくつかの実施態様では、Ｒ10は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシである。
【０１０７】
いくつかの実施態様では、ｍは２である。
【０１０８】
いくつかの実施態様では、ｐは、０又は１である。
【０１０９】
いくつかの実施態様では、Ａは、それぞれ、メチルである。
【０１１０】
いくつかの実施態様では、ｑは、１、２、３、又は４である。いくつかの実施態様では、ｑは、１、２、又は３である。いくつかの実施態様では、ｑは、１又は２である。いくつかの実施態様では、ｑは１である。いくつかの実施態様では、ｑは０である。
【０１１１】
いくつかの実施態様では、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ2-6又はＣ1-6ハロアルキルである。
【０１１２】
いくつかの実施態様では、ｒは、１、２、又は３である。
【０１１３】
いくつかの実施態様では、ｒは、１又は２である。
【０１１４】
いくつかの実施態様では、ｒは１である。
【０１１５】
いくつかの実施態様では：
Ｒaは、独立して、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；そして
Ｒbは、独立して、２−メチルフェニル、Ｎ−メチルピロール−２−イル、又は３−メトキシチエン−２−イルである。
【０１１６】
いくつかの実施態様では、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである。
【０１１７】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；上記において、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立
して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；ここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ14基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；
Ｒ13は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；
Ｒ14は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；そして
Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり；
又はその製薬学的に許容される塩である。
【０１１８】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；上記において、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又は−ＮＲgＲhであり、；
Ｒ13は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシであり；そして
Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである。
【０１１９】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−シクロアルキル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ2−アリール、又は−ＣＨ2−ヘテロアリールであり；ここで、上記の−ＣＨ2−アリール及び−ＣＨ2−ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又は−ＮＲgＲhであり；そして
Ｒ13は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシであり；そして
Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである。
【０１２０】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【０１２１】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール、又は−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールであり；ここで、上記の−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール及び−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ2-5アルキニル）、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ
、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【０１２２】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-2アルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、又はＣ3-7ヘテロアリールであり；ここで、該フェニル又はＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【０１２３】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒa及びＲbは、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、該フェニル又はＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシである。
【０１２４】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はメチルであり；
Ｒaは、独立して、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒbは、独立して、フェニル、ピロリル、又はチエニルであり、上記において、フェニル、ピロリル又はチエニルは、場合により、１個のＲ12基で置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、メトキシ又はメチルである。
【０１２５】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はメチルであり；
Ｒaは、独立して、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；そして
Ｒbは、独立して、２−メチルフェニル、Ｎ−メチルピロール−２−イル、又は３−メトキシチエン−２−イルである。
【０１２６】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；上記において、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；上記において前記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、は、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ14基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；
Ｒ13は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；
Ｒ14は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；そして
Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである；
又はその製薬学的に許容される塩。
【０１２７】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はフッ素化Ｃ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；上記において、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又は−ＮＲgＲhであり；
Ｒ13は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシであり；そして
Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである。
【０１２８】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はフッ素化Ｃ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−シクロアルキル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ2−アリール、又は−ＣＨ2−ヘテロアリールであり；ここで、上記の−ＣＨ2−アリール及び−ＣＨ2−ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又は−ＮＲgＲhであり；そして
Ｒ13は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシであり；そして
Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである。
【０１２９】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、又はフッ素化Ｃ1-3ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり、；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【０１３０】
いくつかの実施態様では：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、又はフッ素化Ｃ1-3ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール、又は−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールであり；ここで、上記の−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール及び−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ2-5アルキニル）、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【０１３１】
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩である：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-2アルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、又はＣ3-7ヘテロアリールであり；ここで、該フェニル又はＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【０１３２】
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物：又はその製薬学的に許容される塩である。
【化２】
2011513302.tif 000004
【０１３３】
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、又はＶＩＩＩの化合物：又はその製薬学的に許容される塩である。
【化３】
2011513302.tif 000005
【０１３４】
いくつかの実施態様では、化合物は、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、又はＸＶの化合物：又はその製薬学的に許容される塩である。
【化４】
2011513302.tif 000006
【０１３５】
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物：
【化５】
2011513302.tif 000007
【０１３６】
上記式ＩＩ又はＩＩＩの化合物において：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；上記において、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、シアノＣ1-4アルキル又はＣ1-4ハロアルキルであり；Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；ここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ14基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；
Ｒ13は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；
Ｒ14は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；そして
Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである；
又はその製薬学的に許容される塩である。
【０１３７】
いくつかの実施態様では、化合物は式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩であり：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；上記において、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、そしてＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又は−ＮＲgＲhであり；
Ｒ13は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシであり；そして
Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである。
【０１３８】
いくつかの実施態様では、化合物は式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩であり：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−シクロアルキル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ2−アリール、又は−ＣＨ2−ヘテロアリールであり；ここで、上記の−ＣＨ2−アリール及び−ＣＨ2−ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又は−ＮＲgＲhであり；そして
Ｒ13は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシであり；そして
Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである。
【０１３９】
いくつかの実施態様では、化合物は式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩であり
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【０１４０】
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩であり：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、であり水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール、又は−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールであり；ここで、上記の−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール及び−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ2-5アルキニル）、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【０１４１】
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩であり：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-2アルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、又はＣ3-7ヘテロアリールであり；ここで、該フェニル又はＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【０１４２】
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩であり：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒa及びＲbは、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、該フェニル又はＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシである。
【０１４３】
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩であり：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はメチルであり；
Ｒaは、独立して、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒbは、独立して、フェニル、ピロリル、又はチエニルであり、上記において、フェニル、ピロリル又はチエニルは、場合により、１個のＲ12基で置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、メトキシ又はメチルである。
【０１４４】
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩であり、ここで：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はメチルであり；
Ｒaは、独立して、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；そして
Ｒbは、独立して、２−メチルフェニル、Ｎ−メチルピロール−２−イル、又は３−メトキシチエン−２−イルである。
【０１４５】
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩であり、ここで：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；上記において、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲeＲf、−（ＣＨ2）rＮＲeＲf又は−ＳＯ2Ｒeであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；ここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ14基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；
Ｒ13は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；
Ｒ14は、それぞれ、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh又は−ＳＯ2Ｒgであり；そして
Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである；
又はその製薬学的に許容される塩。
【０１４６】
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩であり：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はフッ素化Ｃ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；上記において、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又は−ＮＲgＲhであり；
Ｒ13は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシであり；そして
Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである。
【０１４７】
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩であり：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はフッ素化Ｃ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−シクロアルキル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ2−アリール、又は−ＣＨ2−ヘテロアリールであり；ここで、上記の−ＣＨ2−アリール及び−ＣＨ2−ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒ10は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；
Ｒ12は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又は−ＮＲgＲhであり；そして
Ｒ13は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシであり；そして
Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである。
【０１４８】
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩であり：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、又はフッ素化Ｃ1-3ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【０１４９】
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩であり：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、又はフッ素化Ｃ1-3ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール、又は−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールであり；ここで、上記の−ＣＨ2−Ｃ6-10アリール及び−ＣＨ2−Ｃ6-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ9は、それぞれ、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ2-5アルキニル）、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、又はＣ3-9ヘテロアリールであり；ここで、上記のＣ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【０１５０】
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又はその製薬学的に許容される塩であり：
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、又は−Ｏ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、水素であり；
Ｒ8は、独立して、水素又はＣ1-2アルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、又はＣ3-7ヘテロアリールであり；ここで、該フェニル又はＣ3-9ヘテロアリールは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；そして
Ｒ12は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6ハロアルコキシである。
【０１５１】
前記したそれぞれの実施態様のいくつかの実施態様では、それぞれのＲ9基は、場合により、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル基の環に置き換えることもあり；それぞれのＲ10基は、場合により、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル基に置き換えることもあり；それぞれのＲ12基は、場合により、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル基の環に置き換えることもあり；そしてそれぞれのＲ13基は、場合により、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル基に置き換えることもある。
【０１５２】
いくつかの実施態様では、化合物は次のものから選択されるか、又はその製薬学的に許容される塩である：
エチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オン；
エチル ３−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−３−メチル−２−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−
アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
（１Ｓ，６Ｓ）−１０−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカン−９−オン；
（１Ｓ，６Ｓ）−１０−［１−［１−（１−メチルピロール−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカン−９−オン；
エチル （３Ｓ）−３−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（１Ｒ，６Ｒ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
プロパン−２−イル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
（＋／−）（ｔｒａｎｓ）−１０−［１−［１−（３−メトキシチオフェン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカン−９−オン；
エチル ３−メチル−３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（異性体１）；
エチル ３−メチル−３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（異性体２）。
【０１５３】
この発明の化合物が一つ又はそれより多いキラル中心を含む場合は、本発明の化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、あるいはラセミ混合物として存在することができ、そしてそうしたものとして単離することができるということは理解されるところである。この発明は、式Ｉ〜ＸＶの化合物のあらゆる可能性のあるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はその混合物を含む。光学的活性形態の本発明の化合物は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離によって、光学的活性な出発物質からの合成によって、あるいは後に記載されている手順に基づく不斉合成によって調製することができる。
【０１５４】
光学異性体は、当技術分野の当業者に知られている標準的な手順によって純粋な形態で得ることができ、そしてジアステレオマー塩形成、速度論的分割、及び不斉合成を含みうるが、これらには限定されない。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたいが、これらは、それぞれ、それらの全体として引用によって本明細書に組み込まれる。この発明は、可能性のある位置異性体、及びその混合物をすべて包含し、これは、当技術分野の当業者に知られている標準的な分離手順によって純粋な形態で得ることができ、そしてカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー及び高性能液体クロマトグラフィーを含みうるが、それらには限定されないということもまた理解される。
【０１５５】
この発明のある化合物は、幾何異性体、例えば、アルケンのＥ及びＺ異性体として存在することができるということも理解されるところである。この発明は、式Ｉ〜ＸＶの化合物のあらゆる幾何異性体を含む。更に、この発明は式Ｉ〜ＸＶの化合物の互変異性体を包含するということが理解されるところである。
【０１５６】
この発明のある化合物は、例えば、水和した形である溶媒和、及び非溶媒和の形で存在することができるということも理解されるところである。更にこの発明は、式Ｉ〜ＸＶの化合物のこうした溶媒和した形態をすべて包含することも理解されるところである。
【０１５７】
式Ｉ〜ＸＶの化合物の塩も本発明の範囲内に存在する。一般的に、この発明化合物の製薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている標準的な手順を用いて、例えば、十分に塩基性である化合物、例えば、アルキルアミンを適切な酸、例えば、ＨＣｌ又は酢酸と反応させることによって生理学的に許容されるアニオンを生ぜしめることにより得ることができる。また、カルボン酸又はフェノールなどの適切に酸性であるプロトンを有するこの発明の化合物を、１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物又はアルコキシド（エトキシド又はメトキシドなど）、又は適切に塩基性である有機アミン（コリン又はメグルミンなど）で水溶性媒体中処理することにより、そして引き続いて従来の精製手法によって該当するアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を作製することが可能でありうる。
【０１５８】
一つの実施態様では、上記の式Ｉ〜ＸＶの化合物は、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換することができる。
【０１５９】
いくつかの実施態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩ及びＸ〜ＸＶの化合物には、プロドラッグ類が存在する。“プロドラッグ”は、本明細書中で使用されている場合、患者に投与された場合に本発明化合物を放出するモイエティを意味する。プロドラッグは、この改変がルーチン操作又はインビボで切断されて親化合物になるように化合物中に存在する官能基を改変することによって調製することができる。プロドラッグの例には、化合物のヒドロキシル、アミノ、スルフィドリル、又はカルボキシル基に付加された一つ又はそれより多い分子モイエティが含まれ、そして患者に投与された場合に、インビボで切断されて、それぞれ、遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフィドリル、又はカルボキシル基を形成する、本明細書に記載されている本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本発明化合物中のアルコール及びアミン官能基のアセタート、ホルマート及びベンゾアート誘導体が含まれるが、それらには限定されない。プロドラッグの調製及び使用については、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中で議論されているが、この両方ともそれらの全体として、引用によって本明細書中に組み込まれている。
【０１６０】
組成物、方法及び使用
我々は、試験された本発明の化合物の多くが、医薬として、特にＭ１受容体のアゴニストとしての活性を有していることを今や見出した。より詳細には、試験された本発明の化合物の多くが、Ｍ１受容体のアゴニストとしての選択的活性を示し、治療において、殊に慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、がん疼痛、関節リウマチによって引き起こされる疼痛、偏頭痛、内臓痛などのような様々な疼痛状態の軽減に有用である。しかしながら、この列挙は網羅的であるとは解釈してはならない。加えて、この発明の化合物は、Ｍ１受容体の機能不全が存在するか、あるいは関与している他の疾患状態において有用でありうる。更に、本発明化合物は、がん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、アルツハイマー病、不安（anxiety disorder）、うつ病、肥満症、消化管障害及び心臓血管障害を処置するのに使用されうる。
【０１６１】
いくつかの実施態様では、この化合物は、統合失調症又はアルツハイマー病を処置するのに使用することができる。
【０１６２】
別の実施態様では、この化合物は、疼痛を処置するのに使用することができる。
【０１６３】
別の特別な実施態様では、この化合物は、神経障害性疼痛を処置するのに使用することができる。
【０１６４】
本発明化合物は、免疫調節薬(immunomodulators)として、殊に関節炎のような自己免疫疾患のため、皮膚移植、臓器移植及び同様な手術的ニーズのため、膠原病、種々のアレルギーのため、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤としての使用のために有用でありうる。
【０１６５】
本発明化合物は、Ｍ１受容体の変性又は機能不全がそのパラダイムにおいて存在するか、又は関与している疾患状態において有用でありうる。これは、診断手法における本発明化合物の同位体標識タイプを使用すること及び陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）のような画像適用を含みうる。
【０１６６】
本発明化合物は、下痢、うつ病、外傷後のストレス障害のような不安及びストレス関連障害、パニック障害、全身性不安障害、社会恐怖症、及び強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神疾患、咳、肺浮腫、種々の消化管障害（例えば、便秘、過敏性腸症候群及び機能性消化不良のような機能性消化管障害）、パーキンソン病及び他の運動障害、外傷性脳損傷、脳卒中、心筋梗塞後の心臓保護、肥満症、脊髄損傷並びにアルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物乱用の処置を含む薬物耽溺、及び交感神経系障害（例えば、高血圧症）の処置に有用でありうる。
【０１６７】
本発明化合物は、全身麻酔及び監視下鎮静管理(monitored anaesthesia care)の間に使用する鎮痛剤として有用でありうる。異なった特性を有する薬剤との組み合わせは、麻酔状態（例えば、記憶喪失(amnesia)、痛覚消失(analgesia)、筋弛緩及び鎮静状態）を維持するのに必要である作用のバランスを達成するのにしばしば使用される。この組み合わせには、吸入麻酔剤、睡眠剤、抗不安薬、神経筋遮断薬、及びオピオイドが含まれる。
【０１６８】
本発明の更なる局面は、上記で論じた状態のいずれかに罹患している対象を処置する方法であって、有効な量の上記式Ｉの化合物による化合物をこうした処置を必要としている患者に投与する方法である。
【０１６９】
この発明は、更に上記で論じた状態のいずれかの処置をする薬剤を製造するための、上記式Ｉによる任意の化合物の使用を提供する。
【０１７０】
この発明は、更に治療において使用するために上記に定義されている式Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
【０１７１】
更なる局面では、この発明は、治療において使用する薬剤の製造における、上記で定義されている式Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用を提供する。
【０１７２】
この明細書の文脈において、“治療(therapy)”という用語は、そうではないという具体的な指示がない限り、また“予防(prophylaxis)”を含む。“治療的(therapeutic)” 及び“治療的に(therapeutically)”という用語は、それに沿って解釈されるべきである。この発明の文脈内での“治療”という用語は、更に有効な量のこの発明の化合物を投与して、急性であれ、慢性であれ、前から存在する疾患状態又は再発性状態を軽減することを包含する。この発明の文脈内での“治療”という用語は、（ａ）疾患、状態又は障害の病状又は兆候が起こっているか、あるいは生じている個体(individual)における疾患、状態又は障害を抑制すること（すなわち、病状及び／又は兆候の更なる進展を阻むこと）；（ｂ）疾患、状態又は障害の病状又は兆候が起こっているか、あるいは生じている個体における疾患、状態又は障害を遅延させること（すなわち、病状及び／又は兆候の進展を遅らせること）；及び（ｃ）疾患を改善させること；例えば、疾患、状態又は障害の病状又は兆候が起こっているか、あるいは生じている個体における疾患、状態又は障害を改善すること（すなわち、病状及び／又は兆候を回復に向かわせること）を包含する。この定義は、また慢性障害の場合の状態の再発及び連続治療を防止する予防的治療を包含する。
【０１７３】
“治療的に有効な量(therapeutically effective amount)”という表現は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、器官、動物、個体、患者、又はヒトにおける生物学的又は医薬的応答を引き出す本発明化合物の量を意味する。所望の生物学的又は医薬的応答は、個体の疾患を防止することを含みうる（例えば、疾患の状態の下地がありうるが、疾患の病状又は兆候が未だ起こっていないか、または生じていない個体における疾患を防止する）。所望の生物学的又は医薬的応答は、また疾患の病状または兆候が起こっているか、又は生じている個体における疾患を抑制することも含みうる（すなわち、病状及び／又は兆候の更なる進展を阻むか又は遅延させること）。所望の生物学的又は医薬的応答は、また疾患の病状または兆候が起こっているか、又は生じている個体における疾患を改善することも含みうる（すなわち、病状及び／又は兆候を回復に向かわせること）。
【０１７４】
具体的な疾患の処置において提供される治療的に有効な量は、処置される具体的な疾患、個体の大きさ、年齢、及び応答パターン、疾患の重症度、治療する医師の判断、投与方式、及び予防であるか、又は治療であるかなどの投与目的に左右されるところである。一般的に、一日の経口投与の場合の有効量は、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇでありえ、非経口投与の場合の有効量は、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１〜５ｍｇ／ｋｇでありうる。
【０１７５】
この発明の化合物は、治療において、殊に急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部疼痛、がん疼痛、及び内臓疼痛を含む（但しこれらには限定されない）様々な疼痛状態の治療のために有用でありうる。特別な実施態様では、この化合物は、神経障害性疼痛のための治療に有用でありうる。更に特別な実施態様では、この化合物は、慢性神経障害性疼痛のための治療に有用でありうる。
【０１７６】
ヒトなどの温血動物における治療の場合の使用では、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、経皮的、脳室内及び関節への注入によることを含むあらゆる経路によって従来の医薬組成物の形で投与することができる。
【０１７７】
本発明の一つの実施態様では、投与経路は経口、静脈内又は筋肉内でありうる。
【０１７８】
特定の患者のために最も適切に個体の投与計画及び投与レベルを決定する際は、投与量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重並びに治療している医師によって通常考慮される他のファクターに左右されるであろう。
【０１７９】
この発明の化合物に起源して医薬組成物を調製する場合は、不活性な、製薬学的に許容される担体は、固体であっても、液体であってもどちらでもよい。固体形態製剤には、粉末剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれる。
【０１８０】
固体の担体は、更に希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としての機能を果たしうる一つ又はそれより多い物質でありうる；これは、またカプセル封入物質でもありうる。
【０１８１】
粉末剤では、担体は微細に分割された固体であり、これを微細に分割した本発明の化合物、又は活性成分と混和する。錠剤では、活性成分を適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混和し、そして所望の形及び大きさに圧縮成型する。
【０１８２】
坐剤組成物を調製する場合は、脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物などの低融点ワックスを、まず融解し、そして有効成分を例えば、撹拌によってその中に分散させる。次いで融解した均質の混合物を利便性のよい大きさの鋳型に注ぎ、そして冷却・固化させる。
【０１８３】
適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、ショ糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などがある。
【０１８４】
組成物という用語は、またカプセルを提供する担体としてカプセル封入剤を加えた活性成分の製剤をも含む意図であり、カプセル内では活性成分（他の担体を加えるか、加えない）が担体と一緒になって担体によって包囲されている。同様にカシェ剤も含まれる。
【０１８５】
錠剤、粉末剤、カシェ剤、及びカプセル剤は、経口投与に適切な固体投与形態として使用することができる。
【０１８６】
液体形態組成物は、溶液、懸濁液、及びエマルションを含む。例えば、活性成分の滅菌水又は水・プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適切な液体製剤になりうる。液体組成物は、またポリエチレングリコール水溶液中の溶液内で製剤化しうる。
【０１８７】
経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解させ、そして所望のように適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、及び増粘剤を加えることによって調製することができる。経口使用のための水性懸濁液は、微細に分割した活性成分を水中に、天然・合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性材料、及び医薬製剤分野に知られている他の懸濁剤と共に分散させることによって作製することができる。
【０１８８】
投与方式次第であるが、この医薬組成物は、好ましくは、０．０５％〜９９％ｗ／ｗ（重量パーセンント）、より好ましくは０．１０〜５０％ｗ／ｗの本発明の化合物を含むことになる［重量パーセントは、すべて、全組成物を基準にしている］。
【０１８９】
医薬を製造する場合の任意の式Ｉの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０１９０】
また、疼痛を治療する医薬を製造する場合の任意の式Ｉの化合物の使用も、本発明の範囲内にある。
【０１９１】
加えて、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部疼痛、がん疼痛、及び内臓疼痛を含む（但しこれらには限定されない）様々な疼痛状態を治療する医薬を製造するための式Ｉによる任意の化合物の使用が提供される。
【０１９２】
本発明の更なる局面は、上記で論じられているいずれかの状態に罹患している対象の治療方法であって、有効な量の上記の式Ｉによる化合物をこうした治療を必要とする患者に投与する方法である。
【０１９３】
加えて、式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩を、製薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１９４】
特に、治療のため、より特別には、疼痛の治療のための式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩を、製薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１９５】
更に、上記に論じられているあらゆる状態における使用のための式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩を、製薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１９６】
更なる実施態様では、この発明の化合物、又はこの発明の化合物を含んでなる医薬組成物又は製剤は、次のものから選択される一つ又はそれより多い医薬的に活性をもつ化合物（複数の化合物も含む）と、共に(concurrently)、同時(simultaneously)に、順に、又は分離して投与することができる：
【０１９７】
（ｉ）抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物；
【０１９８】
（ｉｉ）例えば、クエチアピン及びその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む非定型抗精神病薬；アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン(debenzapine)、ダイバルプロエックス(divalproex)、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、リチウム(lithium)、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン(phenylbutlypiperidine)、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、クエチアピン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン及びその等価物；
【０１９９】
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ダイバルプロエックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン(phenylbutlypiperidine)、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０２００】
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、アジナゾラムのようなバルビツール酸系、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０２０１】
（ｖ）鎮痙剤、例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトロジン、ガバペンチン並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０２０２】
（ｖｉ）アルツハイマー治療、例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０２０３】
（ｖｉｉ）パーキンソン治療、例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、リキップ(Requip)、ミラペックス、セレギン及びラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマールのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及び神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、並びにその等価物及びその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０２０４】
（ｖｉｉｉ）片頭痛治療、例えば、アルモトリプタン(almotriptan)、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン並びにその等価物及びその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０２０５】
（ｉｘ）脳卒中治療、例えば、アブシキシマブ、アクティベース、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０２０６】
（ｘ）過活動膀胱尿失禁治療、例えば、ダラフェナシン(darafenacin)、フラボキサート（falvoxate）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０２０７】
（ｘｉ）神経障害性疼痛治療、例えば、ガバペンチン、リドデルム、プレガブリン並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
【０２０８】
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛の治療、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物；
【０２０９】
（ｘｉｉｉ）不眠症治療、例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート（clorethate）、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール（mephobarbital）、メタクアロン、ミダフルル、ニソバメート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ソルピデム並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；そして
【０２１０】
（ｘｉｖ）気分安定剤、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム（lithium）、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む。
【０２１１】
こうした組み合わせは、本明細書中に述べられている投与量範囲内のこの発明の化合物と、承認されている投与量範囲内及び／又は出版文献中に述べられている投与量内の他の医薬的に活性な化合物又は複数の化合物を使用する。
【０２１２】
なおかつ、更なる実施態様では、この発明の化合物、又はこの発明化合物を含んでなる医薬組成物又は製剤は、ブプレノルフィン；デゾシン；ジアセチルモルヒネ；フェンタニル；酢酸レボメタジル；メプタジノール；モルフィネ；オキシコドン；オキシモルフォン；レミフェンタニル；スフェンタニル；及びトラマドールから選択される一つ又はそれより多い医薬的に活性な化合物（複数の化合物も含む）と共に(concurrently)、同時に(simultaneously)、順に(sequentially)又は分離して投与することができる。
【０２１３】
特別な実施態様では、慢性侵害受容性疼痛を処置するのに、本発明の化合物と、ブプレノルフィン；デゾシン；ジアセチルモルヒネ；フェンタニル；酢酸レボメタジル；メプタジノール；モルフィネ；オキシコドン；オキシモルフォン；レミフェンタニル；スフェンタニル；及びトラマドールから選択される第二の活性な化合物を含んでいる組み合わせ物(combination)を投与することが特に有効でありうる。この治療の有効性は、下記に述べられているラットＳＮＬ熱痛覚過敏アッセイを用いて説明することができる。
【０２１４】
方法、使用、治療における使用のための化合物、及び医薬組成物には、式Ｉ〜ＶＩＩＩ又はＸ〜ＸＶ、又はその任意の組み合わせの化合物の任意の実施態様が利用されうる。
【０２１５】
合成及びプロセス
この発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に知られている様々な方法で製造することができる。この発明の化合物は、合成有機化学の分野で知られている合成方法又は当技術分野の当業者によって理解されているその変形とともに、下文中下記に述べられている方法を用いて合成することができる。
【０２１６】
この発明の化合物は、商業上入手可能な出発物質、文献で知られている化合物、又は容易に製造される中間体から、当技術分野の当業者に知られている標準的な合成方法及び手順を用いることによって、下記のスキームで概説されている手順に従って好都合に製造することができる。有機分子の調製及び官能基変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、この分野における関連する科学文献から、又は標準的なテキストブックから容易に得ることができる。典型的又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、別段記載しない限り、他のプロセス条件も、また使用することができるということが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって変化しうるが、こうした条件は当技術分野の当業者により所定の最適化手順によって決定することができる。有機合成の分野の当業者は、示されている合成工程の特性及び順序は、本発明の化合物の形成を最適化する目的のためには変化しうることを認識するであろう。
【０２１７】
本明細書中で述べられているプロセスは、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、1Ｈ又は13Ｃ ＮＭＲ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ−可視）又は質量分析法などの分光器による手段、又は高性能液体クラマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによってモニタリングすることができる。
【０２１８】
化合物の製造は、種々の化学基の保護及び脱保護を伴いうる。保護及び脱保護の必要性、及び適切な保護基の選択は、当技術分野の当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学については、例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007中に見出すことができ、これはその全体が引用によって本明細書中に組み込まれる。本明細書中に述べられている保護基の調整及び形成及び切断方法は、必要に応じて種々の置換基に照らして調整することができる。
【０２１９】
本明細書中で述べられているプロセスの反応は、有機合成の分野の当業者によって容易に選択できる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、反応が行われる温度（すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲でありうる）で出発物質（反応物）、中間体又は生成物と実質的に反応しえないものである。所与の反応は、一つの溶媒又は複数の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程次第であるが、特定の反応工程の適切な溶媒を選択することができる。
【０２２０】
この発明の化合物は、本明細書中で述べられているように種々の方法によって製造することができる。例えば、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であり、Ｘが−ＮＲ8−である式Ｉの化合物を製造するには、スキームＩ中に示されている通り、（１）のヒドロキシル基を脱離基に変換させ、引き続いてアジ化ナトリウムで処理し、そしてＢＯＣ保護基を除去することによって、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート）ヒドロキシメチル環状アミン（１）を反応させ、アジド（４）を形成することができる。次いでアジド（４）のアミノ基を、還元的アミノ化によって（５）と反応させ、引き続いてアジド（６）を変換させてアミン（７）を生ぜしめることができる。次いでアミン（７）を１，１’−カルボニルジイミダゾール（“ＣＤＩ”）などのホスゲン等価物を用いて環化し、化合物（８）を生ぜしめることができる。Ｒ8が水素以外である場合は、（８）をＲ8Ｉのような式“Ｒ8−脱離基”の化合物と反応させることによってＲ8基を導入することができる。次いでＢＯＣ保護基は、除去され、アミン（９）を生ぜしめることができる。次いで、Ｒ2基の種類によるが、スキームＩ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、及びＩ−Ｅ中に示されているプロセスなどの種々のプロセスによって、アミン（９）を変換することによりこの発明の化合物のＲ2基を加えることができる。
【０２２１】
スキームＩ
【化６】
2011513302.tif 000008
【０２２２】
スキームＩ−Ａでは、通例、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン  又はジイソプロピルエチルアミン）、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどのような塩基の存在下で、化合物（９）を、ＲbＣ（Ｏ）Ｃｌのような式“ＲbＣ（Ｏ）−ハロゲン”の酸ハライドを用いてアミドに変換することができる。あるいは、式ＲbＣ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸を、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、又はその等価物のようなカップリング剤及び第三級アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどのような塩基の存在下で使用することができる。
【０２２３】
スキームＩ−Ａ
【化７】
2011513302.tif 000009
【０２２４】
スキームＩ−Ｂでは、化合物（９）を、ＲaＯＣ（Ｏ）Ｃｌのような式“ＲaＯＣ（Ｏ）−ハロゲン”の化合物を用い、通例、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどのような塩基の存在下でカルバマートに変換することができる。
【０２２５】
スキームＩ−Ｂ
【化８】
2011513302.tif 000010
【０２２６】
スキームＩ−Ｃでは、まず（９）をエステル（Ｒ’はメチル、エチルなどである）に変換し、引き続いて式“ＨＮＲcＲd”のアミンと反応させることによって、化合物（９）を、尿素に変換することができる。あるいは、Ｒdが水素であるの尿素は、（９）を式“Ｒc−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ”のイソシアネートと反応させることによって形成することができる。
【０２２７】
スキームＩ−Ｃ
【化９】
2011513302.tif 000011
【０２２８】
スキームＩ−Ｄでは、（９）を、式“Ｒ2−ＬＧ”［ここで、ＬＧは、しかるべき条件（例えば、アルキル化の場合の条件）のもとで、トシラート、トリフラート、又はハロゲン基のような脱離基である］の化合物と反応させ、化合物において、Ｒ2が、非置換か、又は置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル基である化合物を形成することができる。
【０２２９】
スキームＩ−Ｄ
【化１０】
2011513302.tif 000012
【０２３０】
化合物（５）は、当技術分野において知られている方法によって、ＢＯＣによって保護された４−オキソピペリジンを、４−ヒドロキシピペリジン、３−ヒドロキシピロリジン、又は４−ヒドロキシアゼパンと還元的アミノ化することによって製造することができる。あるいは、（５）は、下記のスキームＩ−Ｅ中に示されている方法によって製造することができる。スキームＩ−Ｅでは、しかるべき、ＢＯＣによって保護された４−オキソピペリジン、３−オキソピロリジン、又は４−オキソアゼパンを、室温で１８時間、１，２−ジクロロエタン中のチタンイソプロポキシド（titantium isopropoxide）の存在下で、４−ヒドロキシピペリジンと反応させる。Ｒ1基は、室温で２４時間、先の反応の生成物を、トルエン中のジエチルアルミニウムシアニドと反応させ、シアネートを形成し、引き続いて、０℃でＴＨＦ及びトルエン中で式Ｒ1ＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させることによって加えることができる。次いでヒドロキシル化合物は、例えば、スワン酸化（Swern oxidation）によって酸化することができる。
【０２３１】
あるいは、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であり、そしてＸが−ＮＲ8−である式Ｉの化合物は、スキームＩＩに示されている方法によって形成することができる。例えば、アジド（４）を、ＢＯＣによって保護された４−オキソピペリジンと反応させ、アジド（１０）を形成し、引き続いてこのアジドをアミン（１１）に還元することによる。このアミン（１１）を、アセトニトリルのような溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾールのようなホスゲン等価物の存在下で環化し、（１２）を形成することができ、引き続いて、例えば、酸性条件のもとでＢＯＣによって保護された基を除去し、（１３）を形成することができる。Ｒ8が水素以外である場合は、（１２）を式“Ｒ8−脱離基”（例えば、Ｒ8Ｉ）の化合物と反応させ、引き続いて、ＢＯＣによって保護されている基を除去し、（１７）を形成することによってＲ8基を導入することができる。次いで化合物（１３）又は（１７）を、（１４）と反応させ、アミン（１５）を形成することができる。このアミン（１５）を、スキームＩ−Ａ〜Ｉ−Ｄ及び周辺にあるテキスト(surrounding text)中で説明されている方法によって更に反応させて、Ｒ2基を加えることができる。
【０２３２】
スキームＩ−Ｅ
【化１１】
2011513302.tif 000013
【０２３３】
Ｙが−Ｏ−であり、そしてＸが−ＣＲ6Ｒ7−である式Ｉの化合物は、スキームＩＩＩ中に示されている方法によって形成することができる。例えば、化合物（１８）は、標準的な条件のもとで該当するヒドロキシル化合物をベンジル化することによって形成される（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. (2007)。次いで化合物（１８）を、ＢＯＣによって保護されている４−オキソピペリジンと反応させると（１９）が形成され、引き続いてベンジル基を除去すると（２０）が形成される。次いで化合物（２０）を、α−クロロアセチルクロリド（２１）と反応させて環化せしめ（２２）を形成し、引き続いてＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理すると（２３）を形成する。ＢＯＣ基を除去し（２４）を形成した後、化合物（２４）を（２５）と反応させ、（２６）を形成し、引き続いて保護基、Ｒ’を除去し、アミン（２７）を形成する。このアミン（２７）は、スキームＩ−Ａ〜Ｉ−Ｄ及び周囲テキスト中に説明されている方法と同様な方法によって更に反応させ、Ｒ2基を加えることができる。
【０２３４】
あるいは、Ｙが−Ｏ−であり、そしてＸが−ＣＲ6Ｒ7−である式Ｉの化合物は、スキームＩＶ及びＩＶ−Ａ中に示されている方法によって形成することができる。次いで化合物（１８）を、（５）と反応させ、（２８）を形成し、引き続いてベンジル基を除去し、（２９）を形成する。次いで化合物（２９）を、α−クロロアセチルクロリドと反応させることによって環化し、引き続いてＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理し、（３０）を形成する。次いで化合物（３０）を、ＢＯＣ保護基を除去する処理をし、アミンを形成し、次いでこのアミンを種々のＲ2基を加えるのに反応させることができる［例えば、ＥｔＯＣ（Ｏ）−］。あるいは、ＢＯＣ保護基を除去した後、このアミンを反応させてスキームＩ−Ａ〜Ｉ−Ｄ及び周辺にあるテキスト中で説明されている方法と同様な方法によってＲ2基を加えることができる。
【０２３５】
Ｙが−Ｓ−であり、そしてＸが−ＣＲ6Ｒ7−である式Ｉの化合物は、スキームＩＩＩ又はＩＶ及び周辺にあるテキスト中に示されている方法と同様な方法によって形成することができるが、但しこの場合は保護されたチオール化合物から出発する。チオール基の場合のしかるべき保護基は、Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis、 4th Ed. (2007)、 chapter 6に要約されている。あるいは、この化合物は、しかるべき置換化学によってスキームＩＩＩ及びＩＶの化合物（２０）又は（２９）から合成することができる。例えば、（２０）又は（２９）のアミン基をまず保護することができる。次いで保護された（２０）又は（２９）のヒドロキシル基は、硫化水素ナトリウム（sodium hydrogen sulfide）を反応させることによりチオール基に変換させることができる。
【０２３６】
スキームＩＩ
【化１２】
2011513302.tif 000014
【０２３７】
スキームＩＩＩ
【化１３】
2011513302.tif 000015
【０２３８】
スキームＩＶ
【化１４】
2011513302.tif 000016
【０２３９】
スキームＩＶ−Ａ
【化１５】
2011513302.tif 000017
【０２４０】
Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であり、そしてＸが−Ｏ−である式Ｉの化合物は、スキームＶ中に示されている方法によって形成することができる。化合物（１）はメタノール中のＨＣｌと反応して、ＢＯＣ保護基を除去し、（３２）が形成される。次いで化合物（３２）を、ＢＯＣによって保護された４−オキソピペリジンと反応させると、（３３）が形成され、次いでこれをトリホスゲンで環化させると（３４）が形成されうる。ＢＯＣ保護基を除去し、アミン（３５）を形成した後、このアミン（３５）を（３６）と反応させると（３７）を形成することができ、引き続いてこの保護基、Ｒを除去すると、（３８）が形成されう
る。次いで、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下、ＨＡＴＵのようなカップリング剤の存在下で、該当するカルボン酸を用いて、化合物（３８）を種々のＲ2基を加えるために反応させることができる［例えば、ＲaＣ（Ｏ）−］。あるいは、Ｒ保護基を除去した後、このアミン（３８）を、スキームＩ−Ａ〜Ｉ−Ｄ及び周辺にあるテキスト中に説明されている方法と同様な方法によってＲ2基を加えるために反応させることができる。あるいは、化合物（３２）は、ＢＯＣによって保護されている４−オキソピペリジンの代わりに、化合物（５）と反応させることができる（上記に説明されている合成）。次いでこの結果生じる化合物を環化し、そしてスキームＶ中に説明されている工程と同様な工程によって脱保護することができる。ＢＯＣ保護基を除去した後、Ｒ2基を、スキームＩ−Ａ〜Ｉ−Ｄ及び周辺にあるテキスト中に説明されている方法と同様な方法によって加えることができる。
【０２４１】
スキームＶ
【化１６】
2011513302.tif 000018
【０２４２】
Ｙが−Ｓ−であり、そしてＸが−ＣＲ6Ｒ7−である式Ｉの化合物は、スキームＶに示され、そして周辺にあるテキスト中に述べられている方法と同様な方法によって形成することができる［但し、保護されたチオール化合物から出発する］。チオール基のしかるべき保護基は、Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. (2007), chapter 6中に要約されている。あるいは、この化合物は、しかるべき置換化学によってスキームＶの化合物（３３）から合成することができる。例えば、（３３）のアミン基をまず保護することができる。次いで保護された（３３）のヒドロキシル基は、硫化水素ナトリウムを反応させることによりチオール基に変換することができる。
【０２４３】
Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であり、そしてＸが−ＣＲ6Ｒ7−である式Ｉの化合物は、スキームＶＩ中に示されている方法によって形成することができる。化合物（４０）を反応させて、ヒドロキシル基を、より優れた脱離基に変換し、引き続いてシアン化カリウムで処理することによってニトリル（４１）を形成することができる。次いでこのニトリル（４１）を（５）と反応させると、（４２）が生じる。次いでニトリル化合物（４２）を、加水分解して、ニトリル基をカルボン酸（４３）に変換させることができる。次いで化合物（４３）を、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）、そして適切な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下で環化し、引き続いてＢＯＣ保護基を除去すると、アミン（４４）を生ぜしめることができる。このアミン（４４）を反応させて、スキームＩ−Ａ〜Ｉ−Ｄ及び周辺にあるテキスト中に説明されている方法と同様な方法によってＲ2基を加えることができる。
【０２４４】
スキームＶＩ
【化１７】
2011513302.tif 000019
【０２４５】
化合物（４０）は、スキームＶＩＩ中に示されている方法のような様々な方法で作製することができる。例えば、化合物（１）のヒドロキシル基は、例えば、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下で（１）をメシルクロリドで処理し、引き続いてＤＭＳＯ中、シアン化カリウムで処理することによって、シアノ基（例えば、ニトリル）に変換することができる。次いでこのシアノ基を加水分解して、エタノール中の水酸化ナトリウムを用いてカルボン酸にし、（４５）を生ぜしめることができる。次いでこのカルボン酸（４５）は、チオニルクロリドと反応させ、引き続いて式（Ｒ6）2ＣｕＬｉのギルマン試薬と反応させることによって酸クロリドに変換し、ケトンを生ぜしめることができる。次いでこのケトンを、式Ｒ7ＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させ、アルコールを生ぜしめ、引き続いてＰｄ・炭素及び水素を用いてベンジル保護基を除去し、化合物（４０）を生ぜしめることができる。あるいは、Ｒ6及びＲ7が水素である化合物の場合、このカルボン酸は、エステル（例えば、メチル又はエチル）に変換することができ、次いでアルコールに還元することができる。
【０２４６】
スキームＶＩＩ
【化１８】
2011513302.tif 000020
【０２４７】
Ｙが−ＮＲ5−であり、そしてＸが−ＣＲ6Ｒ7−である式Ｉの化合物は、スキームＶＩＩＩ中に示されている方法によって形成することができる。ビスアミン（４６）のアミン基の一つを、まずｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＤＭＳ）のような適切な保護基で保護し、（４７）を形成することができる。次いで化合物（４７）を（５）と反応させて、（４８）を生ぜしめることができる。次いで化合物（４８）を、α−アセチルクロリド（２１）と反応させ、引き続いてテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）で処理することによって（４９）を生ぜしめ、引き続いてＴＢＤＭＳ保護基を選択的に除去することによって、環化し、（５０）を生ぜしめることができる。次いでＢＯＣ保護基を、適切な条件のもとで除去しアミン（５１）を生ぜしめることができる。あるいは、化合物（５０）は、適切なアルキル化条件のもとで式Ｒ5−ＬＧ［式中、ＬＧは、ヨージド又はブロミドである］の試薬と反応させ、化合物（５０）のＮ−Ｈ基をＲ5に置き換え、引き続いてＢＯＣ保護基を除去してアミンを生ぜしめることができる。このアミン（５１）は、更に反応させて、スキームＩ−Ａ〜Ｉ−Ｄ及び周辺のテキスト中に説明されている方法と同様の方法によってＲ2基を加えることができる。Ｒ5が水素である場合は、反応させてＲ2基を加える前に、（５０）のアミン基を、ＢＯＣ保護基を切断する条件に対して安定である保護基で保護することが望ましいことでありうる。次いで（５０）のＢＯＣ基を除去することができ、その後にＲ2基を添加し、引き続いてより安定な保護基を除去する。あるいは、他の保護基の手法が使用されうる（より多い保護基の場合は、Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. (2007)参照）。
【０２４８】
スキームＶＩＩＩ
【化１９】
2011513302.tif 000021
【０２４９】
上記に、及び実施例中に述べられている合成に従って、この発明は、更に本発明の化合物を製造する方法を提供する。
【０２５０】
いくつかの実施態様では、この発明は、式ＩＸ：
【化２０】
2011513302.tif 000022
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を、式ＲaＯＣ（Ｏ）−Ｌ1［式中、Ｌ1はハロゲンである］の化合物、又はその塩と、式Ｉの化合物：
｛上記において、
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ａは、それぞれ、独立して、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＯＲaであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；ここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ14基によって置換されていることもあり；
Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲg、−ＯＲg、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲg、Ｒg、−Ｃ（Ｏ）−Ｒg、−ＣＯ2Ｒg、−ＳＯ2Ｒg、−ＳＯ2ＮＲgＲh、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲgＲhであり；
Ｒｅ、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6ハロアルキルであり、
ｍは１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、０〜［６＋（ｐ＋２）］の整数であり；そして
ｒは、１、２、３又は４であり；
但し、この化合物は、イソプロピル ４’−メチル−４−（（４ａＳ，８ａＳ）−２−オキソオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１、４’−ビピペリジン−１’−カルボキシラート、又はその製薬学的に許容される塩ではない｝
を形成するのに十分な条件下、及び時間、反応させることを含んでなる、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【０２５１】
いくつかの実施態様では、Ｌ2はクロロであり、そしてこの条件は、塩基［例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを含む（これらには限定されない）第三級アミンがある］の使用を含んでなる。いくつかの実施態様では、Ｌ2はヒドロキシルであり、そしてこの条件は、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩“ＥＤＣ”であるが、これらに限定されない）の使用及び第三級アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどのような塩基の存在下でを含んでなる。
【０２５２】
いくつかの実施態様では、この発明は、更に式ＩＸ：
【化２１】
2011513302.tif 000023
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を、式ＲbＣ（Ｏ）−Ｌ2［式中、Ｌ2はハロゲン又はヒドロキシルである］の化合物、又はその塩と、式Ｉ：
｛上記において、
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｘは−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ａは、それぞれ、独立して、Ｃ1-3アルキルでるか、又は二つのＡは、一緒に連結してＣ1-3アルキレン架橋を形成し；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）Ｒbであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、シアノＣ1-4アルキル又はＣ1-4ハロアルキルであり；Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4ハロアルキルであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記のＣ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ12基によって置換されていることもあり；ここで、上記のＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ13基によって置換されていることもあり；そして上記において、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ14基によって置換されていることもあり；
Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲg、−ＯＲg、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲg、Ｒg、−Ｃ（Ｏ）−Ｒg、−ＣＯ2Ｒg、−ＳＯ2Ｒg、−ＳＯ2ＮＲgＲh、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲgＲh、−（ＣＨ2）rＮＲgＲh、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲgＲhであり；
Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6ハロアルキルであり、
ｍは、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、０〜［６＋（ｐ＋２）］の整数であり；そして
ｒは、１、２、３又は４である；
但し、この化合物は、イソプロピル ４’−メチル−４−（（４ａＳ，８ａＳ）−２−オキソオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシラート、又はその製薬学的に許容される塩ではない｝
の化合物を形成するのに十分な条件下、及び時間、反応させることを含んでなる、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【０２５３】
いくつかの実施態様では、Ｌ2はクロロである。いくつかの実施態様では、この条件は、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどのような塩基の使用を含んでなる。いくつかの実施態様では、この条件は、更に約０℃で、ジクロロメタン中で混和することを含んでなる。
【０２５４】
更なる局面では、この発明は本発明化合物の製造に有用な中間体を提供する。いくつかの実施態様では、この発明は式ＩＸ：
【化２２】
2011513302.tif 000024
｛式中、
Ｙは、−ＣＲ3Ｒ4−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
但し、Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であるか、Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−であるかそのいずれか一方であり；
Ａは、それぞれ、独立して、Ｃ1-3アルキルであるか、又は二つのＡは、一緒に連結してＣ1-3アルキレン架橋を形成し；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、シアノＣ1-4アルキル又はＣ1-4ハロアルキルであり；Ｒ5及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4ハロアルキルであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、又は２であり；そして
ｑは、０〜［６＋（ｐ＋２）］の整数であり；
但し、この化合物は、イソプロピル ４’−メチル−４−（（４ａＳ，８ａＳ）−２−オキソオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシラート、又はその製薬学的に許容される塩ではない｝
の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
【発明の効果】
【０２５５】
生物学的評価
ヒトＭ１、ラットＭ１、ヒトＭ３及びヒトＭ５カルシウム動員FLIPRTMアッセイ
この発明の化合物活性（ＥＣ50又はＩＣ50）が、全細胞における薬物誘導細胞内Ｃａ2放出をモニタリングする３８４プレートベースイメージングアッセイを用いて測定された。ＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞、ＡＴＣＣ）中で発現された受容体、ｈＭ１（ヒトムスカリン受容体サブタイプ１、ジーンバンクアクセス NM_000738）、ｒＭ１（ラットムスカリン受容体サブタイプ１、ジーンバンクアクセス NM_080773）、ｈＭ３（ヒトムスカリン受容体サブタイプ３、ジーンバンクアクセス NM_000740NM_000740）及びｈＭ５（ヒトムスカリン受容体サブタイプ５、ジーンバンクアクセス NM_0121258）の活性化が、蛍光シグナルの増加としてMolecular Devices FLIPR IITM機器で定量化された。化合物によるｈＭ３及びｈＭ５の阻害を、２ｎＭアセチルコリン活性化に応答する蛍光シグナルの減少によって決定した。
【０２５６】
ＣＨＯ細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Wisent 319-075-CL）中、加湿インキュベーター（５％ＣＯ2及び３７℃）内で８０００細胞／ウェル／５０μｌ、２４時間、選択剤（selection agent）なしで３８４−ウェル黒色／透明底ポリ−Ｄ−リシンプレート（Becton Dickinson, 4663）にプレーティングした。実験前に、逆さにして細胞培養培地をプレートから除去した。２μＭ カルシウム指示薬色素（FLUO-4AM, Molecular Probes F14202）及びプルロニック酸（Pluronic acid）Ｆ−１２７ ０．００２％（Invitrogen P3000MP）を加えた、２５μｌのハンクスの平衡塩類溶液（Hank's balanced salt solution）１Ｘ（Wisent 311-506-CL）、１０ｍＭ ヘペス（Hepes）（Wisent 330-050-EL）及び２．５ｍＭ プロベネシド（Probenicid）（ｐＨ７．４）（Sigma Aldrich Canada P8761-100g）のローディング溶液を各ウェルに加えた。実験開始前、プレートを３７℃で６０分間インキュベートした。インキュベーションは、アッセイバッファーで細胞を４回洗浄することによって終了させた（ウェル当たり２５μｌのバッファーを残したままとした）。次いで細胞プレートを化合物添加の準備が整っているFLIPRに移した。
【０２５７】
実験の日、アセチルコリンと化合物を、FLIPR機器によって添加するために３倍濃度範囲（１０ポイント段階希釈）でアッセイバッファーに希釈した。すべてのカルシウムアッセイについて、ベースラインの読み取りを１０秒間行い、引き続いて１２．５μｌの化合物を添加し、その結果総ウェル容量は３７．５μｌとなった。データを、アゴニスト添加前、毎秒６０画像（pictures）を、次いで６秒毎に２０画像を集めた。ｈＭ３及びｈＭ５については、アゴニスト添加前、第二のベースラインの読み取りを１０秒間行い、引き続いて１２．５μｌのアゴニスト又はバッファーを添加し、最終容量を５０μｌとした。アゴニストによる刺激の後、FLIPRは、毎秒６０画像を、次いで６秒毎に２０画像データ集め続けた。蛍光発光は、ボードＣＣＤカメラ上FLIPRによりフィルター１（発光５１０−５７０ｎｍ）を用いて読みとった。
【０２５８】
カルシウム動員アウトプットデータは、化合物とアゴニストのリーディングフレームの双方について最大相対蛍光単位（ＲＦＵ）−最小値として算出された（最大ＲＦＵだけを用いるｈＭ１及びｒＭ１は除く）。データは、非線形カーブフィッティングプログラムのシグモイドフィット（XLfit version 4.2.2 Excel add-in version 4.2.2 build 18 math
1Q version 2.1.2 build 18）を用いて解析した。ｐＥＣ５０及びｐＩＣ５０値は、すべて、“ｎ”個の独立した実験の、算術平均±平均標準誤差として報告した。
【０２５９】
ｈＭ２受容体ＧＴＰγＳ結合
クローン化ヒトＭ２受容体（ヒトムスカリン受容体サブタイプ２、ジーンバンクアクセス NM_000739）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から生産した膜（membranes）を、Perkin-Elmer（ＲＢＨＭ２Ｍ）から得た。この膜を、３７℃で解凍し、２３ゲージ平滑末端ニードル（23-gauge blunt-end needle）を３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合バッファー（５０ｍＭ ヘペス（Hepes），２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７．４，１００μＭ ＤＴＴ）に希釈した。本発明化合物のＥＣ50、ＩＣ50及びＥmaxを、３８４ウェル非特異的結合表面プレート（Corning）中６０μｌでなされた１０点の用量反応曲線（３倍濃度範囲）から評価した。用量反応曲線プレート（５×濃度）からの１０マイクロリットルを２５μｌの次のもの：５μｇのｈＭ２膜，５００μｇのフラッシュブルービーズ（Flashblue beads）（Perkin-Elmer）及びＧＤＰ ２５μＭ：を含んでいる別の３８４ウェルプレートに移した。更にＧＴＰγ35Ｓ［３．３×（６０，０００ｄｐｍ）］を含んでいる１５μｌ（０．４ｎＭ(最終）)を、ウェルに加え、全ウェル容量を５０μｌにした。基底及び最大刺激［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、アセチルコリンアゴニストの３０μＭ（最終）の非存在及び存在下で測定した。膜／ビーズミックスを、プレートに分配する前に、２５μＭのＧＤＰと共に、室温で１５分間プレインキュベートした（１２．５μＭ（最終））。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアセチルコリン誘導刺激（２μＭ（最終））の逆行(reversal)を、化合物のアンタゴニスト特性（ＩＣ50）をアッセイするのに使用した。プレートを室温で６０分間インキュベートし、次いで４００ｒｐｍで５分間遠心分離した。Trilux（Perkin-Elmer）で放射能活性（cpm）をカウントした。
【０２６０】
ＥＣ50、ＩＣ50及びＥmax値は、刺激された［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合パーセント対対数（リガンドのモル数）の非線形カーブフィッティングプログラムのシグモイドフィット（XLfit version 4.2.2 Excel add-in version 4.2.2 build 18 math 1Q version 2.1.2 build 18）を用いて得た。ｐＥＣ５０及びｐＩＣ５０値は、すべて、‘ｎ’個の独立した実験の、算術平均±平均標準誤差として報告した。
【０２６１】
ｈＭ４受容体ＧＴＰγＳ結合
クローン化ヒトＭ４受容体（ヒトムスカリン受容体サブタイプ４，ジーンバンクアクセス NM_000741）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から生産した膜を、Perkin-Elmer（ＲＢＨＭ４Ｍ）から得た。膜を、３７℃で解凍し、２３ゲージ平滑末端ニードル（23-gauge blunt-end needle）に３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合バッファー（５０ｍＭ ヘペス，２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７．４，１００μＭ ＤＴＴ）に希釈した。本発明化合物のＥＣ50、ＩＣ50及びＥmaxを、３８４ウェル非特異的結合表面プレート（Corning）中６０μｌでなされた１０点の用量反応曲線（３倍濃度範囲）から評価した。用量反応曲線プレート（５×濃度）からの１０マイクロリットルを２５μｌの次のもの：１０μｇのｈＭ４膜，５００μｇのフラッシュブルービーズ（Flashblue beads）（Perkin-Elmer）及びＧＤＰ ４０μＭ：を含んでいる別の３８４ウェルプレートに移した。更にＧＴＰγ35Ｓ［３．３×（６０，０００ｄｐｍ）］を含んでいる１５μｌ（０．４ｎＭ(最終）)を、ウェルに加え、全ウェル容量を５０μｌにした。基底および最大刺激［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、アセチルコリンアゴニストの３０μＭ（最終）の非存在及び存在下で測定した。膜／ビーズミックスを、プレートに分配する前に、４０μＭのＧＤＰと共に、室温で１５分間プレインキュベートした（２０μＭ（最終））。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアセチルコリン誘導刺激（１０μＭ（最終））の逆行(reversal)を、化合物のアンタゴニスト特性（ＩＣ50）をアッセイするのに使用した。プレートを室温で６０分間インキュベートし、次いで４００ｒｐｍで５分間遠心分離した。Trilux（Perkin-Elmer）で放射能活性（ｃｐｍ）をカウントした。
【０２６２】
ＥＣ50、ＩＣ50及びＥmax値は、刺激された［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合パーセント対対数（リガンドのモル数）の非線形カーブフィッティングプログラムのシグモイドフィット（XLfit version 4.2.2 Excel add-in version 4.2.2 build 18 math 1Q version 2.1.2 build 18）を用いて得た。ｐＥＣ５０及びｐＩＣ５０値は、すべて、‘ｎ’個の独立した実験の、算術平均±平均標準誤差として報告した。
【０２６３】
上述の一つ又はそれより多いアッセイを用いて測定した本発明の特定化合物の特定の生物学的特性を下記の表１に掲記する。
【０２６４】
【表１】
2011513302.tif 000025
【０２６５】
加えて、次の化合物を上述アッセイで試験し、そしてこれらの特定の化合物は、２８９４ｎＭより大きいｈＭ１ ＥＣ50値を有することが見出された。
これらの特定の化合物は、次のものである：
イソプロピル ４−［４−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキノキサリン−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル （３Ｓ）−３−［４−［（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−４ａ，５，
６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル ４−［４−［（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；
（４ａＳ，８ａＳ）−１−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート；及び
メチル ４−［４−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート。
【０２６６】
ラットＳＮＬ熱痛覚過敏アッセイ
ラットにKim and Chung(1992)（参考文献１）に記載されている通り脊髄神経結紮手術を行った。簡潔に述べれば、ラットを、イソフルランを用いて麻酔し、左Ｌ５及びＬ６を摘出し、そして４−０絹糸でしっかり結紮した。傷を縫合し、そして組織接着剤を塗布することによって閉じた。化合物試験は、手術後９日目〜３６日目に行われた。
【０２６７】
行動試験のために、動物を試験する部屋の環境に最低３０分間慣れさせた。痛覚過敏の程度を評価するために、動物をガラス表面上に置き（３０℃に維持）、そして熱源を左足蹠の足底面に集中させた。熱の開始から動物が 足蹠を引っ込めるまでの時間を記録した。各動物を２回試験した（２回の試験の間１０分の間隔を持った）。未処置の動物と比較して足蹠引っ込め潜時（ＰＷＬ、２回の試験の平均）の減少が痛覚過敏状態を示す。未処置の群の平均ＰＷＬと比較して少なくとも２秒少ないＰＷＬを有するラットが化合物試験に選択された。
【０２６８】
それぞれの個々の実験は、ＳＮＬラットのいくつかの群から成り、一つの群は、ビヒクルを投与し、一方他の群は様々な用量の被試験物質を投与した。すべての実験において、動物を薬物又はビヒクル投与の前に足底試験を用いて熱痛覚過敏の有無を試験し、安定な熱痛覚過敏ベースラインを確保し、そしてラットを化合物試験のための群に等しく分割した。ビヒクル又は薬物投与の後適切な間隔を置いて、もう一回試験を行い、ＰＷＬを測定した。一般に、２回の個々の実験からの結果を一緒にプールし、そしてそのデータを平均足蹠引っ込め潜時（ＰＷＬ）(s)±平均標準誤差（ＳＥＭ）として示した。
【０２６９】
本発明化合物とモルヒネを所定の比率（例えば、０．６４：１）で含む組み合わせが、結果のすぐでる本モデルを用いて試験することができる。組み合わせ薬物は、ラットに、皮下に、経口で、又はそれらを組み合わせて、同時にまたは逐次的に投与することができる。組み合わせについての結果（ＥＤ50として表わした）を、同じ又は同様な投与量範囲で、本発明の化合物、そしてモルヒネ単独で得られた結果と比較することができる。本発明の化合物、そしてモルヒネを単独に用いて測定されたＥＤ50に基づいて算出された理論的ＥＤ50と比較して、組み合わせのＥＤ50が顕著に低い場合は、組み合わせの相乗効果を示している。
【発明を実施するための形態】
【０２７０】
実施例
本明細書中で開示されている本発明を、より効率的に理解できるように実施例を以下に提供する。こうした実施例は、もっぱら説明の目的のみのためであって、いかなる方法であっても本発明を限定するものとして解釈すべきでないことは当然のことと理解すべきである。
【０２７１】
次の略語は本明細書中で使用されている：
“ＲＴ”又は“ｒｔ”は室温を意味する。
“分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）”は、分取スケールでの質量検出付きの高圧液体クロマトグラフィーを意味する。使用条件−カラム：Waters X-Bridge Prep C18 OBD、３０×５０ｍｍ、５ｍｍ 粒子サイズ、移動相：Ａ＝水 １０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）及びＢ：ＭｅＣＮ。
“ＨＡＴＵ”は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味する。
“ＣＤＩ”は、１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味する。
“ＤＩＰＥＡ”は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
Lexichem v1, 4 IUPAC命名ソフトウエアを、すべての化合物を命名するのに使用した。
【０２７２】
実施例１．エチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２３】
2011513302.tif 000026
【０２７３】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルスルホニルオキシメチル）シクロヘキシル］カルバマートの製造
【化２４】
2011513302.tif 000027
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバマート（１０ｇ，４３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（methanesufony chloride）（４ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いでトリエチルアミン（７．３５ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を氷でクエンチし、そしてジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液次いで塩水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空で除去して表題化合物を褐色固体（１５ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３０８．１６。
【０２７４】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキシル］カルバマートの製造
【化２５】
2011513302.tif 000028
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルスルホニルオキシメチル）シクロヘキシル］カルバマート（３ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．２７ｇ，１９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で３時間加熱し、室温に冷却するにまかせ、次いで氷でクエンチした。溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機相を乾燥し、そして真空で濃縮すると表題化合物が生じ（２．４８ｇ）、これは精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５５．２１。
【０２７５】
工程Ｃ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキサン−１−アミンの製造
【化２６】
2011513302.tif 000029
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキシル］カルバマート（２．４８２ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去すると、表題化合物が生じ（２．２ｇ）、これは、更に精製することなく次の工程のために使用した。
【０２７６】
工程Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２７】
2011513302.tif 000030
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキサン−１−アミン（ＨＣｌ塩，２．２ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．７５ｇ，１３．８２ｍｍｏｌ）、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３ｇ，１４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、次いでジクロロメタンで希釈した。相分離し、そして水相をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして真空で濃縮して表題化合物を得（２ｇ）、これを精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：４２１．３２。
【０２７７】
工程Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２８】
2011513302.tif 000031
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２ｇ）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で（４５psi）室温で４８時間撹拌した。触媒をろ去し、そしてろ液を真空で濃縮して表題化合物を褐色固体として得（１．６ｇ）、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９５．３７。
【０２７８】
工程Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２９】
2011513302.tif 000032
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．６６ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相を分離し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして溶媒を真空で除去して表題化合物を得た（１．６ｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：４２１．３３。
【０２７９】
工程Ｇ．（４ａＲ，８ａＳ）−１−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オンの製造
【化３０】
2011513302.tif 000033
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６ｇ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの溶液（１０ｍＬ，４０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題化合物をそのＨＣｌ塩として得、これは、更に精製することなく次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３２１．３８。
【０２８０】
工程Ｈ．エチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化３１】
2011513302.tif 000034
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（４ａＲ，８ａＳ）−１−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オン（ＨＣｌ塩，０．０９ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）引き続いてエチルクロロホルマート（０．０２７ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を氷でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。次いで残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製して表題化合物を白色固体として得た(69 mg， 63％)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 0.87 - 1.08 (m, 1 H), 1.09 - 1.30 (m, 5 H), 1.29 - 1.47 (m, 2 H), 1.52 - 1.87 (m, 8 H), 2.09 - 2.47 (m, 6 H), 2.54 - 3.02 (m, 8 H), 3.54 - 3.71 (m, 1 H), 4.06 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.10 - 4.25 (m, 2 H), 5.06 - 5.28 (m, 1 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９３．３７。
【０２８１】
実施例２．プロパン−２−イル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３２】
2011513302.tif 000035
【０２８２】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキシル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化３３】
2011513302.tif 000036
実施例１の工程Ｄに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキサン−１−アミン（ＨＣｌ塩，７．５３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシラート（７．５３ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物（２．４８ｇ，９８％）は、更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３８．３。
【０２８３】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化３４】
2011513302.tif 000037
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（６．５ｇ，１００ｍｍｏｌ）、引き続いてＮＨ4Ｃｌ（１．３６ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。セライトろ過し、そしてろ液を真空で濃縮すると表題化合物が生じ、これは、更に精製することなく次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１２．３。
【０２８４】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化３５】
2011513302.tif 000038
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で時間１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。水（１０ｍＬ）を残留物に加え、引き続いてジクロロメタン（８０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそしてろ過した。溶媒を真空で除去し、この残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）によって精製すると表題化合物が白色固体として生じた（６４８ｍｇ，３８％（２工程））。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３８．２。
【０２８５】
工程Ｄ．（４ａＲ，８ａＳ）−１−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オンの製造
【化３６】
2011513302.tif 000039
ジオキサン（５ｍＬ）の４Ｎ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４２１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去すると、表題化合物が生じ（３３８ｍｇ，９９％）、これは、更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２３８．２。
【０２８６】
工程Ｅ．プロパン−２−イル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化３７】
2011513302.tif 000040
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−ピペリジル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オン（ＨＣｌ塩，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍｍｏｌ）引き続いてイソプロピル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。さらに一部のイソプロピル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１８．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて触媒量のＨＯＡｃを加え、そして室温で更に４８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて、相を分離し、そして水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）によって精製すると、表題化合物が白色固体として生じた（６３ｍｇ，７７％（２工程）)。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.00 - 1.18 (m, 2 H), 1.21 (d, J=6.25 Hz, 6 H), 1.27 - 1.42 (m, 4 H), 1.51 - 1.68 (m, 3 H), 1.69 - 1.78 (m, 2 H), 1.80 - 1.92 (m, 3 H), 2.19 - 2.31 (m, 2 H), 2.33 - 2.53 (m, 4 H), 2.64 - 2.80 (m, 2 H), 2.83 (t, J=12.12 Hz, 1 H), 2.90 - 3.06 (m, 4 H), 3.45 - 3.59 (m, 1 H), 4.14 (d, J=12.12 Hz, 2 H), 4.77 - 4.85 (m, 1 H)。
ＭＳ（Ｍ＋１）：４０７．０。
【０２８７】
実施例３．（４ａＲ，８ａＳ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オン
【化３８】
2011513302.tif 000041
実施例２の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を、（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−ピペリジル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オン（ＨＣｌ塩，０．２ｍｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−オン（３４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）によって精製すると、表題化合物が白色固体として生じた（２２ｍｇ，２８％（２工程））。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.64 - 0.79 (m, 4
H), 0.96 - 1.18 (m, 2 H), 1.21 - 1.45 (m, 4 H), 1.46 - 1.61 (m, 3 H), 1.61 - 1.71 (m, 2 H), 1.73 - 1.94 (m, 4 H), 2.11 - 2.27 (m, 3 H), 2.28 - 2.39 (m, 2 H), 2.44 - 2.57 (m, 2 H), 2.76 (t, J=11.52 Hz, 1 H), 2.85 - 2.99 (m, 4 H), 3.03 (t, J=12.70 Hz, 1 H), 3.38 - 3.52 (m, 1 H), 4.30 (d, J=13.67 Hz, 1 H), 4.46 (d, J=12.89 Hz, 1 H)。 ＭＳ（Ｍ＋１）：３８９．０。
【０２８８】
実施例４．（４ａＲ，８ａＳ）−１−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オン
【化３９】
2011513302.tif 000042
実施例２の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を、（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−ピペリジル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オン（ＨＣｌ塩，０．２ｍｍｏｌ）及び１−（２−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−オン（４４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）によって精製すると表題化合物が白色固体として生じた（６４ｍｇ，７３％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.96 - 1.17 (m, 2 H), 1.21 - 1.33 (m, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.48 - 1.60 (m, 3 H), 1.62 - 1.79 (m, 4 H), 1.89 - 1.98 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.17 - 2.25 (m, 3 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2.45 - 2.57 (m, 1 H), 2.70 - 2.80 (m, 2 H), 2.84 - 3.01 (m, 5 H), 3.34 - 3.53 (m, 2 H), 4.65 (d, J=12.50 Hz, 1 H), 6.95 - 7.36 (m, 4 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：４３９．
０。
【０２８９】
実施例５．エチル ３−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオ異性体混合物）
【化４０】
2011513302.tif 000043
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−ピペリジル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オン（ＨＣｌ塩，０．１３１６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭＰ−カーボネート樹脂（MP-carbonate resin）（３．０７ｍｍｏｌ／ｇ，０．６３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間撹拌した。樹脂をろ過し、ＭｅＯＨでよく洗浄した。ろ液を真空で濃縮すると、（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−ピペリジル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オンがその遊離塩基の形態として生じた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解し、そしてエチル ３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（０．０７６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び酢酸（５．５０μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４３ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１３６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物をバリアンケムエルート抽出カートリッジ（Varian ChemElut extraction cartridge）に充填し、そして生成物をＣＨ2Ｃｌ2で溶離した（３×８ｍＬ）。溶離液を真空で濃縮した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）（グラジエント３５〜５５％ＣＨ3ＣＮ（Ｈ2Ｏ中））によって精製するとジアステレオマーの混合物としての表題化合物が白色固体として生じた（２７．４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm δ 0.93 - 1.41 (m, 7 H), 1.52 - 2.51 (m, 14 H), 2.64 - 3.40 (m, 7 H), 3.45 - 3.83 (m, 3 H), 4.11 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 4.71 (d, J=3.5 Hz, 1 H)。計算精密質量（Ｃ20Ｈ34Ｎ4Ｏ3＋Ｈとして）：３７９．２７０４、実測値：３７９．２７０４。
【０２９０】
実施例６．プロパン−２−イル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−３−メチル−２−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４１】
2011513302.tif 000044
【０２９１】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４ａＲ，８ａＳ）−３−メチル−２−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化４２】
2011513302.tif 000045
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１０１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（３６ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（６４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして水（１０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、そして水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を真空で除去すると、表題化合物が生じ、これは、更に精製することなく次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３５３．２。
【０２９２】
工程Ｂ．（４ａＲ，８ａＳ）−３−メチル−１−（４−ピペリジル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−キナゾリン−２−オンの製造
【化４３】
2011513302.tif 000046
ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４ａＲ，８ａＳ）−３−メチル−２−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去すると、表題化合物が生じ、これは、更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５２．２。
【０２９３】
工程Ｃ．プロパン−２−イル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−３−メチル−２−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化４４】
2011513302.tif 000047
実施例２の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を、（４ａＲ，８ａＳ）−３−メチル−１−（４−ピペリジル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−キナゾリン−２−オン（ＨＣｌ塩，０．３ｍｍｏｌ）及びイソプロピル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）によって精製すると表題化合物が白色固体として生じた（２９ｍｇ，２３％（３工程））。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.94 - 1.10 (m, 2 H), 1.13 (d, J=6.25 Hz, 6 H), 1.22 - 1.40 (m, 4 H), 1.55 - 1.68 (m, 4 H), 1.71 - 1.90 (m, 4 H), 2.24 - 2.33 (m, 2 H), 2.34 - 2.48 (m, 3 H), 2.57 - 2.73 (m, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 2.82 - 2.99 (m, 3 H), 3.01 - 3.12 (m, 2 H), 3.35 - 3.51 (m, 1 H), 4.09 (d, J=13.28 Hz, 2 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：４２１．３。
【０２９４】
実施例７．エチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４５】
2011513302.tif 000048
【０２９５】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化４６】
2011513302.tif 000049
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキサン−１−アミン（ＨＣｌ塩，０．５１０ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３７４ｍＬ，２．６９ｍｍｏｌ）、引き続いてｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．７９６ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の塩化亜鉛（０．１８３ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５３ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。次いで酢酸エチルを加え（１００ｍＬ）そして混合物を１Ｎ ＮａＯＨの溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た（１ｇ，８６％）。ＭＳ：４３５．３６。
【０２９６】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化４７】
2011513302.tif 000050
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．６ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（４５psi）で４８時間撹拌した。次いで触媒をろ去した。ろ液を真空で濃縮すると、表題化合物（０．７８ｇ）が生じ、これは更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：４０９．４０。
【０２９７】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４
ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化４８】
2011513302.tif 000051
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．７８ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．３７１ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。真空で濃縮し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）に希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し、そして真空で濃縮すると表題化合物が生じ、これは更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：４３５．３６。
【０２９８】
工程Ｄ：（４ａＲ，８ａＳ）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オンの製造
【化４９】
2011513302.tif 000052
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート及びジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ，４０．００ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して表題化合物を得（０．４ｇ）、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３５．２８。
【０２９９】
工程Ｅ．エチル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化５０】
2011513302.tif 000053
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（４ａＲ，８ａＳ）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オン（ＨＣｌ塩，０．２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．２０４ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）引き続いてエチルクロロホルマート（０．０５６ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして真空で濃縮した。次いで残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）（４０−６０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製して表題化合物を白色固体として得た（３８ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.86 (s, 3 H), 0.97 - 1.40 (m, J=7.03, 7.03 Hz, 6 H), 1.22 (t, J=7.03 Hz,
3 H), 1.54 - 1.93 (m, 8 H), 1.98 - 2.24 (m, 4 H), 2.33 (d, J=11.33 Hz, 1 H), 2.72 - 3.04 (m, 5 H), 3.22 - 3.41 (m, 2 H), 3.41 - 3.59 (m, 2 H), 3.55 - 3.74 (m, 1 H), 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.83 (d, J=5.08 Hz, 1 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：４０７．３０。
【０３００】
実施例８．プロパン−２−イル ４−［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−１−イル］−１−ピペリジル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５１】
2011513302.tif 000054
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（４ａＲ，８ａＳ）−１−［１−（４−メチル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキナゾリン−２−オン（ＨＣｌ塩，０．２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２０５ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のイソプロピルクロロホルマート（０．５８９ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、そして氷でクエンチした。混合物をジクロロメタンに希釈し、次いで１Ｎ ＮａＯＨを加えて、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し、そして真空で濃縮した。次いでこの残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）（４０−６０％ＭｅＣＮ（水中））によって精製して表題化合物を白色固体として得た（３８．５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.85 (s, 3 H), 0.94 - 1.12 (m, 1 H), 1.10 - 1.37 (m, J=6.25 Hz, 5 H), 1.19 (d, J=6.25 Hz, 6 H), 1.47 - 1.88 (m, 8 H), 1.97 - 2.39 (m, 7 H), 2.77 - 3.01 (m, 3 H), 3.25 - 3.51 (m, 4 H), 3.50 - 3.69 (m, 1 H), 4.68 - 4.91 (m, 1 H), 4.90 - 5.01 (m, 1 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）:４２１．３。ＭＳ（Ｍ＋１）：４２１．３１。
【０３０１】
実施例９．エチル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５２】
2011513302.tif 000055
【０３０２】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルメトキシシクロヘキシル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化５３】
2011513302.tif 000056
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルメトキシシクロヘキサン−１−アミン（３．７５ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（５．４４ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．８１ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）を加えて、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を真空で除去すると、表題化合物が生じ、（６．４５ｇ，９１％）、これは、更に精製することなく次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８９．３。
【０３０３】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化５４】
2011513302.tif 000057
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルメトキシシクロヘキシル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロへキセン（２０ｍＬ）、引き続いて２０％ Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。反応混合物を１２時間加熱・還流した。触媒をろ去し、そしてろ液を真空で濃縮すると、表題化合物が白色固体として生じ（５．２４ｇ，９８％）、これは、更に精製することなく次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：２９９．１。
【０３０４】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−クロロアセチル）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化５５】
2011513302.tif 000058
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（８９５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセチルクロリド（０．３２ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）、引き続いてトリエチルアミン（０．４６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）を加えて、相を分離した。水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を真空で除去すると表題化合物が生じ（１．０８ｇ，９６％）、これは更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７５．２。
【０３０５】
工程Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化５６】
2011513302.tif 000059
０℃で、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−クロロアセチル）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０８ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、tＢｕＯＫ（５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、そして室温で１２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加えて、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を真空で除去すると表題化合物が白色固体として生じ（０．８１ｇ，８３％）、これは更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３９．３。
【０３０６】
工程Ｅ．（１Ｓ，６Ｓ）−５−（４−ピペリジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［４．４．０］デカン−４−オンの製造
【化５７】
2011513302.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート，０．４ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空で除去すると表題化合物が生じ、これを更に精製することなく次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：２３９．２。
【０３０７】
工程Ｆ．エチル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化５８】
2011513302.tif 000061
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，６Ｓ）−５−（４−ピペリジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［４．４．０］デカン−４−オン（ＨＣｌ塩，０．４ｍｍｏｌ）及びエチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（６９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）、引き続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）を加えて、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製すると表題化合物が生じた（３２ｍｇ，２０％（３工程））。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 - 1.36 (m, 2 H), 1.25 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.37 - 1.51 (m, 3 H), 1.64 - 1.87 (m, 8 H), 1.99 - 2.21 (m, 2 H), 2.22 - 2.34 (m, 2 H), 2.39 - 2.53 (m, 2 H), 2.66 - 2.82 (m, 2 H), 2.88 - 3.03 (m, 2 H), 3.15 - 3.34 (m, 2 H), 3.83 - 4.00 (m, 1 H), 4.07 - 4.32 (m, 6 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９４．０。
【０３０８】
実施例１０．プロパン−２−イル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５９】
2011513302.tif 000062
【０３０９】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化６０】
2011513302.tif 000063
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，６Ｓ）−５−（４−ピペリジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［４．４．０］デカン−４−オン（ＨＣｌ塩，２．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（４７７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）、引き続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水（１０ｍＬ）加えて、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳで精製すると表題化合物が生じた（３０４ｍｇ，３６％（３工程））。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.15 - 1.28 (m, 1 H), 1.30 - 1.39 (m, 8 H), 1.40 - 1.44 (m, 9 H), 1.63 - 1.72 (m, 2 H), 1.73 - 1.81 (m, 2 H), 1.82 - 1.90 (m, 2 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 2.22 - 2.58 (m, 6 H), 2.62 - 2.82 (m, 1 H), 3.01 - 3.08(m, 2 H), 3.15 - 3.25 (m, 1 H), 3.54 - 3.71 (m, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 4.11 - 4.16 (m, 1 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：４２２．０。
【０３１０】
工程Ｂ．（１Ｓ，６Ｓ）−５−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［４．４．０］デカン−４−オンの製造
【化６１】
2011513302.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート）（３０４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、そして室温で５時間撹拌した。溶媒を真空で除去すると表題化合物が生じ（ＨＣｌ塩，２１３ｍｇ，８３％）、これを更に精製することなく次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３２２．０。
【０３１１】
工程Ｃ．プロパン−２−イル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化６２】
2011513302.tif 000065
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（１Ｓ，６Ｓ）−５−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［４．４．０］デカン−４−オン（ＨＣｌ塩，７１．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルクロロホルマート（３１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、引き続いてトリエチルアミン（６８μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）を加えて、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳで精製すると、表題化合物が生じた（３４ｍｇ，４２％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.21 (d, J=6.25 Hz, 6 H), 1.28 - 1.46 (m, 6 H), 1.62 - 1.70 (m, 2 H), 1.74 - 1.89 (m, 4 H), 1.91 - 2.02 (m, 1 H), 2.19 - 2.34 (m, 3 H), 2.34 - 2.44 (m, 3 H), 2.46 - 2.56 (m, 1 H), 2.62 - 2.83 (m, 2 H), 2.94 - 3.08 (m, 2 H), 3.14 - 3.24 (m, 1 H), 3.52 - 3.70 (m, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 4.11 - 4.20 (m, 2 H), 4.77 - 4.89 (m, 1 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：４０８．０。
【０３１２】
実施例１１．（１Ｓ，６Ｓ）−１０−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカン−９−オン
【化６３】
2011513302.tif 000066
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，６Ｓ）−５−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［４．４．０］デカン−４−オン（ＨＣｌ塩，７１．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル安息香酸（３３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０９１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、そして引き続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、そして真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空で除去し、そしてこの残留物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製すると、表題化合物が生じた（５３ｍｇ，６０％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.08 - 1.56 (m, 6 H), 1.61 - 1.70 (m, 2 H), 1.73 - 1.87 (m, 3 H), 1.91 - 2.07 (m, 2 H), 2.16 - 2.27 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.36 - 2.47 (m, 3 H), 2.52 - 2.69 (m, 1 H), 2.75 - 2.90 (m, 1 H), 2.98 - 3.12 (m, 3 H), 3.15 - 3.26 (m, 1 H), 3.37 - 3.55 (m, 1 H), 3.57 - 3.69 (m, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 4.69 - 4.76 (m, 1 H), 7.02 - 7.35 (m, 4 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：４４０．０。
【０３１３】
実施例１２：（１Ｓ，６Ｓ）−１０−［１−［１−（１−メチルピロール−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカン−９−オン
【化６４】
2011513302.tif 000067
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，６Ｓ）−５−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［４．４．０］デカン−４−オン（ＨＣｌ塩，７１．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０９１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、引き続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３時間撹拌した。真空で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で抽出し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製すると表題化合物が生じた（４８ｍｇ，５６％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.14 - 1.45 (m, 4 H), 1.48 - 1.64 (m, 2 H), 1.70 - 1.85 (m, 5H), 1.89 - 1.98 (m, 1 H), 2.29 - 2.42 (m, 1 H), 2.50 - 2.77 (m, 6H), 2.93 - 3.08 (m, 3 H), 3.13 - 3.25 (m, 1 H), 3.25 - 3.37 (m, 7 H), 3.86 (s, 1 H, 回転異性体(rotamer)), 4.10 (s, 2 H, 回転異性体), 4.42 - 4.59 (m, 2 H), 5.88 - 6.16 (m, 0.8 H, 回転異性体), 6.35 (dd, J=3.91, 1.56 Hz, 0.7 H, 回転異性体), 6.67 - 6.86 (m, 0.9 H, 回転異性体), 7.27 (dd, J=8.59, 4.30 Hz, 0.2 H, 回転異性体), 8.13 (d, J=7.03 Hz, 0.2 H, 回転異性体), 8.47 (d, J=3.12 Hz, 0.2 H, 回転異性体)。ＭＳ（Ｍ＋１）：４２９．０。
【０３１４】
実施例１３．エチル （３Ｓ）−３−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシラート
【化６５】
2011513302.tif 000068
【０３１５】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルメトキシシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化６６】
2011513302.tif 000069
ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルメトキシシクロヘキサン−１−アミン（０．２８７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．３７６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）（ＷＯ ２００７１４２５８５ Ａ１中に述べられている方法に従って製造）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４４５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水（６ｍＬ）を加えて、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を真空で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ3：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た（０．５２６ｇ，８２％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：４５８．３。
【０３１６】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化６７】
2011513302.tif 000070
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルメトキシシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシラート（工程Ａから）（１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．３４５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）2（（２０ｗｔ．％）／炭素，０．４ｇ）を加えた。反応混合物を５時間加熱・還流した。反応液を冷却し、そしてセライト・パッドろ過した。このセライトを更にＭｅＯＨで十分洗浄し、そしてろ液を真空で濃縮すると、表題化合物が生じ（０．３８０ｇ，９０％）、これを更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：３６８．２。
【０３１７】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化６８】
2011513302.tif 000071
無水ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシラート（０．２３５ｇ，０．６３９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセチルクロリド（０．０７１ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９８ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水（３ｍＬ）を加えて、相を分離した。水相を更にジクロロメタンで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１３６ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、そして１７時間撹拌した。水（３ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）、及びＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を反応液に加え、そして相を分離した。水相を更にＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（３×８ｍＬ）、そして合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を、放置すると固化する淡黄色油状物として得た（０．１８２ｇ，７０％（２工程））。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 - 1.42 (m, 5 H), 1.44 (s, 9 H), 1.52 - 1.86 (m, 5 H), 1.95 - 2.32 (m, 5 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.67 - 2.85 (m, 1 H), 2.91 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 2.96 - 3.12 (m, 2 H), 3.12 - 3.31 (m, 3 H), 3.41 - 3.71 (m, 2 H), 3.84 - 4.00 (m, 1 H), 4.08 - 4.20 (m, 1 H), 4.20 - 4.28 (m, 1 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：４０８．５。
【０３１８】
工程Ｄ．エチル （３Ｓ）−３−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化６９】
2011513302.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシラート（０．１３８８ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．７ｍＬ）及び水（０．６８ｍＬ）に懸濁し、そして塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（１．７ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、そして残存する水溶液を凍結乾燥した。この結果生じた固形物を無水ジクロロメタン（７ｍＬ）に懸濁し、そしてトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、次いで無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のエチルクロロホルマートの溶液（０．０４３ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を０℃で１．５時間撹拌し、次いで水（７ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、そして水相を更にジクロロメタンで抽出した（３×７ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）によって精製して（グラジエント ３５−５５％ＣＨ3ＣＮ（Ｈ2Ｏ中））、表題化合物を白色固体として得た（０．０５４ｇ，４１％（２工程））。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.10 - 1.20 (m, 1 H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.27 - 1.50 (m, 3 H), 1.58 - 1.88 (m, 5 H), 1.95 - 2.34 (m, 6 H), 2.40 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 2.66 - 3.38 (m, 7 H), 3.46 - 3.77 (m, 2 H), 3.82 - 4.00 (m, 1 H), 4.05 - 4.19 (m, 3 H), 4.19 - 4.30 (m, 1 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８０．２。
【０３１９】
実施例１４：プロパン−２−イル ４−［４−［（１Ｒ，６Ｒ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７０】
2011513302.tif 000073
【０３２０】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルメトキシシクロヘキシル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化７１】
2011513302.tif 000074
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルメトキシシクロヘキサン−１−アミン（８２１ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１．１９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水（１０ｍＬ）を加えて、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８９．３。
【０３２１】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化７２】
2011513302.tif 000075
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びシクロへキセン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルメトキシシクロヘキシル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。反応混合物を１２時間加熱・還流した。触媒をろ去し、そしてろ液を真空で濃縮すると、表題化合物が白色固体として生じ（９８９ｍｇ，８３％（２工程））、これを更に精製することなく次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：２９９．１。
【０３２２】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（１Ｒ，６Ｒ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化７３】
2011513302.tif 000076
実施例１３の工程Ｃに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４１９ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）によって精製すると表題化合物が生じた（０．２０４ｇ，４３％（２工程））。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 1.42 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H), 1.59 - 1.71 (m, 2 H), 1.74 - 1.87 (m, 2 H), 1.96 - 2.33 (m, 4 H), 2.70 (d, J=9.8 Hz, 2 H), 3.14 - 3.31 (m, 2 H), 3.91 (tt, J=12.3, 3.9 Hz, 1 H), 4.08 - 4.31 (m, 4 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３９．２。
【０３２３】
工程Ｄ．プロパン−２−イル ４−［４−［（１Ｒ，６Ｒ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化７４】
2011513302.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（１Ｒ，６Ｒ）−９−オキソ−７−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１７２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に懸濁し、混合物を塩化水素（ジオキサン中４Ｍ，２．５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を水から凍結乾燥した。この結果生じた固形物をジクロロメタン（１４ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０８３ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）及びイソプロピル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（０．１００ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と混合し、そしてこの結果生じる混合物を３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１７２ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（７ｍＬ）を加えて、相を分離した。水相を更にジクロロメタンで抽出し（３×２０ｍＬ）、そして合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）によって精製して（４５−６５％ ＣＨ3ＣＮ（Ｈ2Ｏ中））、表題化合物を白色固体として得た（０．０７６ｇ，３７％（２工程））。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.10 - 1.20 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 1.25 - 1.59 (m, 5 H), 1.68 - 2.08 (m, 8 H), 2.17 - 2.65 (m, 4 H), 2.72 (t, J=11.9 Hz, 3 H), 3.02 - 3.33 (m, 4 H), 4.09 - 4.38 (m, J=16.4, 16.4, 16.4 Hz, 5 H), 4.81 - 4.95 (m, 1 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：４０８．３。
【０３２４】
実施例１５．エチル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７５】
2011513302.tif 000078
【０３２５】
工程Ａ．［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メタノールの製造
【化７６】
2011513302.tif 000079
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバマート（１．５ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去すると、表題化合物が生じ（ＨＣｌ塩，１．１ｇ）、これを更に精製することなく次の工程のために使用した。
【０３２６】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化７７】
2011513302.tif 000080
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メタノール（ＨＣｌ塩，０．８５ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（５．０２ｍｍｏｌ）、引き続いてｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＺｎＣｌ2（０．３７ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（０．５６ｇ，８．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を氷でクエンチし、そして真空で濃縮した。次いで混合物をジクロロメタンに希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。相を分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして真空で濃縮して表題化合物を得（１．８８ｇ）、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１３．２７。
【０３２７】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化７８】
2011513302.tif 000081
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．８８ｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．８４ｍＬ，１６．３３ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて０℃でトリホスゲン（０．５６ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨを加えて、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ グラジエント）によって精製して、表題化合物を得た（１．１ｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３９．２４。
【０３２８】
工程Ｄ．（１Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ピペリジル）−４−オキサ−２−アザビシクロ［４．４．０］デカン−３−オンの製造
【化７９】
2011513302.tif 000082
ジオキサン／ＭｅＯＨ（１：１，６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ）（１０−３０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（０．６ｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２３９．２４。
【０３２９】
工程Ｅ．エチル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化８０】
2011513302.tif 000083
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ピペリジル）−４−オキサ−２−アザビシクロ［４．４．０］デカン−３−オン（０．１ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（６６μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＺｎＣＬ2（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（３８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を氷でクエンチし、そして真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。相を分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして真空で濃縮した。次いで残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）（４０−６０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製した（ＨＣｌ塩，４８ｍｇ，３１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.93 - 1.10 (m, 1 H), 1.21 (t, J=7.16 Hz, 3 H), 1.11 - 1.25
(m, 1 H), 1.25 - 1.45 (m, 4 H), 1.60 (d, J=12.89 Hz, 1 H), 1.64 - 1.80 (m, 6 H), 1.83 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 2.11 - 2.26 (m, 3 H), 2.24 - 2.35 (m, 2 H), 2.40 (t, J=11.33 Hz, 1 H), 2.69 (t, J=12.30 Hz, 2 H), 2.83 - 2.98 (m, 3 H), 3.32 - 3.49 (m, 1 H), 3.76 (t, J=10.74 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J=9.57, 2.54 Hz, 1 H), 4.00 - 4.24 (m, 2 H), 4.07 (q, J=7.16 Hz, 2 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９４．３。
【０３３０】
実施例１６．プロパン−２−イル ４−［４−［（１Ｓ，６Ｓ）−９−オキソ−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化８１】
2011513302.tif 000084
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ピペリジル）−４−オキサ−２−アザビシクロ［４．４．０］デカン−３−オン（０．１ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（０．０８ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＺｎＣＬ2（０．３ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（０．５ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を氷でクエンチし、そして真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。相を分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして真空で濃縮した。次いで残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）（４０−６０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製した（ＨＣｌ塩，５８ｍｇ，３４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.92 - 1.10 (m, 1 H), 1.20 (d, J=6.25 Hz, 6 H), 1.11 - 1.47 (m, 5 H), 1.62 (d, J=10.55 Hz, 1 H), 1.66 - 1.79 (m, 6 H), 1.84 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 2.12 - 2.36 (m, 5 H), 2.37 - 2.49 (m, 1 H), 2.67 (t, J=12.11 Hz, 2 H), 2.82 - 3.02 (m, 3 H), 3.37 - 3.54 (m, 1 H), 3.78 (t, J=10.74 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J=10.35, 3.32 Hz, 1 H), 4.05 - 4.28 (m, 2 H), 4.73 - 4.94 (m, 1 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：４０８．２９。
【０３３１】
実施例１７．（＋／−）（ｔｒａｎｓ）−１０−［１−［１−（３−メトキシチオフェン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカン−９−オン
【化８２】
2011513302.tif 000085
【０３３２】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［（ｔｒａｎｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化８３】
2011513302.tif 000086
実施例１５の工程Ｂに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を、［（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メタノール（ＨＣｌ塩，３．８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３．８７ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物（１．２ｇ）は、更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１３．３２。
【０３３３】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（ｔｒａｎｓ）−９−オキソ−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化８４】
2011513302.tif 000087
実施例１５の工程Ｃに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［（ｔｒａｎｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．２０ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物は、更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３９．２４。
【０３３４】
工程Ｃ．（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ピペリジル）−４−オキサ−２−アザビシクロ［４．４．０］デカン−３−オンの製造
【化８５】
2011513302.tif 000088
実施例１５の工程Ｄに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（ｔｒａｎｓ）−９−オキソ−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．２０ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）（１５−３５％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（０．５３ｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２３９．０６。
【０３３５】
工程Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（トランス）−９−オキソ−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化８６】
2011513302.tif 000089
実施例１５の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を、（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ピペリジル）−４−オキサ−２−アザビシクロ［４．４．０］デカン−３−オン（０．７５ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）（３５−５５％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ，３２％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：４２２．４３。
【０３３６】
工程Ｅ．（ｔｒａｎｓ）−２−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−４−オキサ−２−アザビシクロ［４．４．０］デカン−３−オンの製造
【化８７】
2011513302.tif 000090
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［（ｔｒａｎｓ）−９−オキソ−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１０−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去すると、表題化合物が生じ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３２２．２７。
【０３３７】
工程Ｆ．（ｔｒａｎｓ）−１０−［１−［１−（３−メトキシチオフェン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−８−オキサ−１０−アザビシクロ［４．４．０］デカン−９−オンの製造
【化８８】
2011513302.tif 000091
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）−２−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−４−オキサ−２−アザビシクロ［４．４．０］デカン−３−オン（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｍｏｌ）及び３−メトキシチオフェン−２−カルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で終夜撹拌した。真空で濃縮し、そして残留物をジクロロメタンに希釈した。次いで１Ｎ ＮａＯＨを加えて、相を分離した。次いで水相をジクロロメタンで抽出し；合わせた有機相を乾燥し、そして真空で濃縮した。次いで粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ）（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.96 - 1.13 (m, 1 H), 1.14 - 1.40 (m, 3 H), 1.41 - 1.57 (m, 2 H), 1.64 (d, J=11.33 Hz, 1 H), 1.68 - 1.92 (m, 6 H), 1.96 - 2.16 (m, 3 H), 2.16 - 2.31 (m, 4 H), 2.35 (d, J=12.11 Hz, 1 H), 2.52 (t, J=11.33 Hz, 1 H), 2.77 - 3.01 (m, 4 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 3.79 (t, J=10.94 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=10.55, 3.12 Hz, 1 H), 4.09 - 4.48 (m, 1 H), 6.75 (d, J=5.47 Hz, 1 H), 7.18 - 7.41 (m, 1 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：４６２．３。
【０３３８】
実施例１８（異性体１）及び実施例１９（異性体２）。
エチル ３−メチル−３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（異性体１及び異性体２）
【化８９】
2011513302.tif 000092
【０３３９】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化９０】
2011513302.tif 000093
ＣＨ2Ｃｌ2（２６．０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（０．３００ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．７３６ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１４９ｍｌ，２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（sodium triacetoxyhydroborate）（０．５５２ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１０時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨの溶液（５０ｍＬ）を加えて、相を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３×５０ｍｌ）。合わせた有機相を塩水で洗浄し（１×５０ｍＬ）、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮すると、粗ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（０．９９４ｇ）が固形物として生じた。この粗製物は、更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：３２６．１６（Ｍ＋１−５６）。
【０３４０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化９１】
2011513302.tif 000094
実施例１３の工程Ｃに記載した手順と同様な手順に従って：ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．０９８ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル 
３−（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（０．９９４ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）から製造した。ＭＳ：３５２．１（Ｍ＋１−５６）。
【０３４１】
工程Ｃ：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・塩酸塩の製造
【化９２】
2011513302.tif 000095
実施例１３の工程Ｄに記載した手順と同様な手順に従って：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル
３−メチル−３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートから製造した。
【０３４２】
工程Ｄ．エチル ３−メチル−３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオ異性体混合物）の製造
【化９３】
2011513302.tif 000096
実施例１３の工程Ｅの手順と同様な手順に従って：エチル ３−メチル−３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオ異性体混合物）を、（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・塩酸塩から製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.14 - 1.23 (m, 2 H) 1.25 (q, J=6.77 Hz,
3 H) 1.30 - 1.51 (m, 6 H) 1.59 (br. s., 3 H) 1.82 (d, J=10.55 Hz, 2 H) 1.92 (d,
J=8.20 Hz, 3 H) 2.03 (d, J=12.89 Hz, 2 H) 2.85 (d, J=14.45 Hz, 1 H) 2.93 - 3.19
(m, 4 H) 3.19 - 3.33 (m, 1 H) 3.33 - 3.48 (m, 1 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 3.58 - 3.68 (m, 1 H) 3.68 - 3.82 (m, 1 H) 4.02 - 4.21 (m, 3 H) 4.18 - 4.34 (m, 2 H) 4.66 - 4.82 (m, 2 H)。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ21Ｈ36Ｎ3Ｏ4として）［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．２７００３，実測値３９４．２６９４８。
【０３４３】
工程Ｅ．エチル ３−メチル−３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのジアステレオ異性体混合物の分離
【化９４】
2011513302.tif 000097
エチル ３−メチル−３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．１２０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のジアステレオ異性体混合物を、キラルＳＦＣ（ＡＤカラム（ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ Ｉｓｏ（３５％で）による），２１５ｎｍ，１０ｍｌ／分，カラム温度（３５℃に設定），３０μｌ注入容量）によって分離し、二つのジアステレオ異性体を生ぜしめた：
【０３４４】
異性体１（実施例１８）：エチル ３−メチル−３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（異性体１）（０．０２０ｇ，３３．３％）；ＳＦＣ（ＡＤカラム）：保持時間３．０１分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.86 - 1.06 (m, 2 H) 1.06 - 1.15 (m,
2 H) 1.18 (t, J=7.23 Hz, 3 H) 1.21 - 1.29 (m, 2 H) 1.29 - 1.45 (m, 2 H) 1.43 - 1.90 (m, 6 H) 1.90 - 2.00 (m, 1H) 2.10 (br. s., 2H) 2.19 - 2.41 (m, 2H) 2.52 - 2.85 (m, 2H) 3.02 - 3.25 (m, 3 H) 3.23 - 3.35 (m, 1H) 3.39 (d, J=6.25 Hz, 1H) 3.42 - 3.60 (m, 1H) 3.82 (br. s., 1H) 3.97 - 4.09 (m, 2 H) 4.09 - 4.23 (m, 2H）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ21Ｈ36Ｎ3Ｏ4として）［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．２７００３，実測値 ３９４．２６９７８。
【０３４５】
異性体２（実施例１９）：エチル ３−メチル−３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（異性体２）（０．０５０ｇ，８３％）；ＳＦＣ（ＡＤカラム）：保持時間３．５４分。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.85 - 1.02 (m, 2H) 1.02 - 1.12 (m, 2H) 1.03 - 1.04 (m, 1H) 1.16 (t, J=7.23 Hz, 3H) 1.23 (d, J=15.23 Hz, 2H) 1.27 - 1.43
(m, 2H) 1.45 - 1.88 (m, 6H) 1.89 - 2.00 (m, 2H) 2.00 - 2.26 (m, 2H) 2.37 (br. s., 2H) 2.81 (br. s., 1H) 3.05 - 3.24 (m, 3H) 3.32 (d, J=10.55 Hz, 1H) 3.51 (d, J=17.97 Hz, 1H) 3.85 (br. s., 1H) 3.96 - 4.09 (m, 2H) 4.09 - 4.22 (m, 2H）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ21Ｈ36Ｎ3Ｏ4として）［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．２７００３，実測値 ３９４．２６９５７。
【０３４６】
エチル ４−メチル−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
工程Ａ．エチル ４−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化９５】
2011513302.tif 000098
１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（１．０１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及びエチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１．７１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンイソプロポキシド（２．３ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで１．０Ｍのジエチルアルミニウムシアニド溶液（２４．０ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして０℃で飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を更に２時間撹拌した。次いで混合物をセライトろ過し、そしてろ液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が油状物として生じた（２．４５ｇ，８７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.19 (t, J=7.08 Hz, 3 H), 1.45 - 1.67 (m, 4 H), 1.85 (d, J=10.16 Hz, 2 H), 2.00 (d, J=12.89 Hz, 2 H), 2.20 - 2.28 (m, 2 H), 2.81 - 2.92 (m, 2 H), 3.04 - 3.23 (m, 3 H), 3.58 - 3.71 (m, 1 H), 3.81 - 3.98 (m, 2 H), 4.06 (q, J=7.08 Hz, 2 H)。
【０３４７】
工程Ｂ．エチル ４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化９６】
2011513302.tif 000099
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル ４−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．４５ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトルエン／ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒの１．４Ｍの溶液（１８．６ｍＬ，２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして混合物をジクロロメタンで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた抽出物を真空で濃縮すると、表題化合物が生じ（１．５４ｇ，６５％）、これを、更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２７１．２６。
【０３４８】
工程Ｃ．エチル ４−メチル−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化９７】
2011513302.tif 000100
ジクロロメタン中のオキサリルクロリド（oxalyl chloride）の溶液（２Ｍ，２．０５ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃に冷却し、そして窒素雰囲気下、−７８℃でジクロロメタン（６ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（０．５８ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを介して加えた。１０分後、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のエチル ４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート（２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃で、反応混合物にカニューレを介して加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１．５１ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を窒素雰囲気下、−７８℃で更に２０分間撹拌し、次いで１時間かけて０℃まで温まるにまかせた。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空で除去すると、表題化合物が黄色油状物として生じ（６７２ｍｇ，９３％）、これを更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.96 (s, 3 H), 1.24 - 1.30 (m, 3 H), 1.39 - 1.53 (m, 2 H), 1.72 - 1.92 (m, 2 H), 2.11 - 2.30 (m, 1 H), 2.42 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 2.51 (t, J=6.05 Hz, 1 H), 2.81 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 2.97 (t, J=6.05 Hz, 1 H), 3.22 (t, J=12.01 Hz, 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 2 H), 3.53 - 3.72 (m, 2 H), 4.14 (q, J=7.10 Hz, 2 H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：２６９．２４。
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化９８】
2011513302.tif 000101
１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（２．０２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３．９９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンイソプロポキシド（４．６ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。トルエン中のジエチルアルミニウムシアニドの溶液（１Ｍ，４８．０ｍＬ，４８．０ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして０℃で飽和ＮａＨＣＯ3水（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を更に２時間撹拌し、セライトろ過し、そしてろ液を真空で濃縮すると表題化合物が白色固体として生じ（５．８９ｇ，９５％）、これを、更に精製することなく次の工程のために使用した。
【０３５０】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化９９】
2011513302.tif 000102
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．８ｇ，１８．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトルエン／ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒの１．４Ｍの溶液（２６．８ｍＬ，３７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして混合物をジクロロメタンで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた抽出物を真空で濃縮すると、表題化合物が生じ（５．４２ｇ，９７％）、これを、更に精製することなく次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：２９９．２４。
【０３５１】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１００】
2011513302.tif 000103
ジクロロメタン中のオキサリルクロリドの溶液（２Ｍ，１３．６７ｍＬ，２７．３３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃に冷却し、そして窒素雰囲気下、−７８℃でジクロロメタン（４０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３．８７ｍＬ，５４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを介して加えた。１０分後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート（１８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃で、反応混合物にカニューレを介して加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１０．０７ｍＬ，７２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を窒素雰囲気下、−７８℃で更に２０分間撹拌し、次いで１時間かけて０℃に温まるにまかせた。反応液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空で濃縮すると、表題化合物が黄色油状物として生じ（５．０２ｇ，９４％）、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２９７．２４。
【０３５２】
エチル ３−メチル−３−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
工程Ａ．エチル ３−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１０１】
2011513302.tif 000104
１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（４６４ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）及びエチル ３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（６１０ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンイソプロポキシド（１．０９ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で終夜撹拌した。次いでジエチルアルミニウムシアニド（１．０２ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を室温で加え、そして混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、そして０℃で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。次いで混合物をセライト・小パッドろ過し、そしてろ液を真空で濃縮すると、表題化合物が黄色ゴム状物として生じた（１．０ｇ）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.22 (q, 2H), 4.21-4.1 (dd, 1H), 3.79-3.62 (m, 3H), 3.38 (dd, 1H), 2.9 (brs, 1H), 2.7 (brs, 1H), 2.54-2.35 (m, 3H), 2.18-1.85 (brm, 3H), 1.68-1.45 (m, 3H), 1.25 (t, 3H)。ＭＳ（Ｍ＋１）：２６８．１４。
【０３５３】
工程Ｂ．エチル ３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１０２】
2011513302.tif 000105
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のエチル ３−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇｍ，３．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトルエン／ＴＨＦ中のメチルマグネシウムブロミドの１．４Ｍ溶液（５．３５ｍＬ，７．４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に温まるにまかせた。混合物を更に１２時間室温で撹拌した。反応液を０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そして有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空で除去すると、表題化合物が薄い色の固形物として生じ（８３０ｍｇ）、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５７．１６。
【０３５４】
工程Ｃ．エチル ３−メチル−３−（４−オキソ−１−ピペリジル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１０３】
2011513302.tif 000106
ジクロロメタン中の２Ｍ オキサリルクロリド溶液（６１７ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥丸底フラスコ（oven dried round bottom flak）中に入れ、そして窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。次いで無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（７６７ｍｇ，９．７２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル ３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（８３０ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコ中にカニューレ挿入し、そして更に１０分間−７８℃で撹拌した。次いでトリエチルアミン（１．３１ｇ，１２．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして３０分間−７８℃で撹拌し、３０分かけて０℃に温まるにまかせ、そして飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。生成物をジクロロメタン中に抽出し（２×５０ｍＬ）、そして合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空で除去すると、表題化合物が黄色油状物として生じた（８１０ｍｇ，９０％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.18 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.62-3.35 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.85 (brs, 2H), 2.75 (brs, 1H), 2.48-2.39 (m, 4H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.08 (s, 3H) 。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５５．１２。
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１０４】
2011513302.tif 000107
ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ（２００ｍＬ）中のピペリジン−４−オール（５．０６ｇ，０．０５ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（７．７２ｇ，０．０４ｍｏｌ）の混合物に、テトライソプロポキシチタン（tetraisopropoxy titanium）（０．０１２ｋｇ，０．０４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。トルエン中のシアノジエチルアルミニウム１Ｍ溶液（１００ｍＬ，０．１０ｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで溶液をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、そして０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を小さいセライト・パッドを通してろ過し、そしてろ液を真空で濃縮すると、表題生成物が淡黄色固形物として生じ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.55 - 1.70 (m, 4 H) 1.87 - 2.12 (m, 3 H) 2.29 - 2.53 (m, 3 H) 2.65 - 2.77 (m, 1 H) 2.88 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 3.28 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 3.48 - 3.84 (m, 2 H) 3.99 (dd, J=42.77, 10.74 Hz, 1 H)。
【０３５６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１０５】
2011513302.tif 000108
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でブチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ溶液（１３．５ｍＬ，１３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を用いてクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空で濃縮すると、表題化合物が生じ（１．０６９ｇ）、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０３５７】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１０６】
2011513302.tif 000109
ジクロロメタン中のオキサリルジクロリド（oxalyl dichloride）の溶液（２Ｍ，２．５ｍＬ，５．０９ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、−７８℃でＤＭＳＯ（０．７２２ｍＬ，１０．１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応フラスコを、−７８℃浴に維持し、そして１０分間撹拌後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（０．９６４ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして更に１０分間撹拌した。トリエチルアミン（１．８９０ｍＬ，１３．５６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで反応混合物を３０分間かけて０℃に温まるにまかせた。反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮すると、表題化合物が淡黄色固形物として生じ（０．８５６ｇ，８９％）、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０３５８】
本明細書に記載したものに加えて、本発明の様々な改変は前記の説明から当技術分野の当業者にとって明らかであるところである。こうした改変は、また、添付する特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。この出願中に引用した特許、特許出願、刊行物、及びジーンバンク配列のすべてを含む、それぞれの参考文献は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【国際調査報告】
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