(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中：点線は任意の追加結合であり；Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ２及びＲ３は独立して水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；若しくはアリールであり；又はそれらが結合する炭素原子と共に架橋二環若しくは縮合複素環を形成し；ＸはＣＨ又は窒素であり；Ｙは結合、酸素、(ＣＨ２)ｍＣＲ４Ｒ５(ＣＨ２)ｎ又は(ＣＨ２)ｏＮＲ６(ＣＨ２)ｐであり；ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、明細書において更に定義したとおりである］及びその薬剤的に許容できる塩に従う新規のヒストン脱アセチル化酵素阻害薬に関するものである。2011526586.tif 000123
2011526586.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011526586.tif 000120
［式中：
点線は、任意の追加結合であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；アリール；若しくはヘテロアリールであり；又はそれらが結合する炭素原子と共に架橋二環若しくは縮合複素環を形成し；
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり；
Ｙは、結合、酸素、(ＣＨ２)ｍＣＲ４Ｒ５(ＣＨ２)ｎ又は(ＣＨ２)ｏＮＲ６(ＣＨ２)ｐであり；
ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、独立して、ゼロ又は１であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素；ＣＮ；アリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アシル；(ＣＯ)−アリール；アリール；ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり；又はそれらが結合する炭素原子と共にスピロ環を形成し；又はＲ４は、それが結合する炭素原子とＲ２及びＲ２が結合する炭素原子と共に縮合複素環を形成することができ；
Ｒ６は、水素；アリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール；若しくは(ＣＯ)Ｒ７であり；又はＲ６が結合する窒素原子とＲ２及びＲ２が結合する炭素原子と共に縮合複素環を形成することができ；
Ｒ７は、水素；アリール；ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール；アリール、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル又はＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８は、水素；アリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；又はアリールであり；
Ｒ９は、水素；又はアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
但し、前記点線が追加結合である場合、そのときのＹはＣＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４は先に定義したとおりであり、Ｒ５はない）である］の化合物及びその薬剤的に許容できる塩。
【請求項２】
前記点線は、任意の追加結合であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素；Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル若しくはナフチルであり；又はそれらが結合する炭素原子と共に架橋二環若しくは縮合複素環を形成し；
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり；
Ｙは、結合、(ＣＨ２)ｍＣＲ４Ｒ５(ＣＨ２)ｎ又は(ＣＨ２)ｏＮＲ６(ＣＨ２)ｐであり；
ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、独立して、ゼロ又は１であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素；ＣＮ；フェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；(ＣＯ)−フェニル；フェニル若しくはナフチル；窒素若しくは酸素から選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、一つ以上のフェニル環と任意に縮合した６員環のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり；又はそれらが結合する炭素原子と共にスピロ環を形成し；又はＲ４は、それが結合する炭素原子とＲ２及びＲ２が結合する炭素原子と共に縮合複素環を形成することができ；
Ｒ６は、水素；フェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；フェニル；一つ若しくは二つの窒素ヘテロ原子を含有し、一つ以上のフェニル環と任意に縮合した６員環のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール；(ＣＯ)−Ｃ１−Ｃ３アルキル；又は(ＣＯ)−フェニルであり；
但し、前記点線が追加結合である場合、そのときのＹはＣＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４は先に定義したとおりであり、Ｒ５はない）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物及びその薬剤的に許容できる塩。
【請求項３】
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-[３-((Ｅ)-３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イル-３-オキソ-プロペニル)-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(シス-３,４,５-トリメチル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-３((１Ｓ,４Ｓ)-５-メチル-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-[４-((Ｅ)-３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イル-３-オキソ-プロペニル)-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(シス-３,４,５-トリメチル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((１Ｓ,４Ｓ)-５-メチル-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{５-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{５-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾイル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェネチル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾイル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(２,６-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-シアノ-４-フェニル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(２,６-ジメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-オキソ-１-フェニル-１,３,８-トリアザ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-シアノ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-ピリジン-４-イル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[５-(４-クロロ-フェニル)-(１Ｓ,４Ｓ)-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｏ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｍ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(３-ナフタレン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｐ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(３-ナフタレン-２-イル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-イソプロピル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-tert-ブチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピロリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(２-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-アゼパン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(１,３,４,９-テトラヒドロ-ベータ-カルボリン-２-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾオキサゾール-２-イル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[スピロ[インデン-１,４'-ピペリジン-１'-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[スピロ[２-ベンゾフラン-１,４'-ピペリジン-１'-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(２-フェニル-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-メチル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-エチル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-アセチル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(３-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[３-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[３-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｓ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｒ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾイル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｍ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｏ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｐ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｒ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｓ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(４-シアノ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(５-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(３-((Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニルピペラジン-１-イル)プロパ-１-エニル)フェニル)アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(３-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-プロペニル}-フェニル)-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(２-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(３-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-[６-((Ｅ)-３-{３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル]-ピペリジン-１-イル}-３-オキソ-プロペニル)-ピリジン-２-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(５-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(６-フェニル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(２-フェニル-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(２-フェニル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-チアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-４-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＨＤＡＣ阻害薬として用いるための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ヒストン脱アセチル化酵素活性の調節不全と関係のある病気の予防又は治療で用いるための請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を一種以上含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
ヒストン脱アセチル化酵素活性の調節不全と関係のある病気の予防又は治療で用いるための請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
更に、前記病気の治療に有用な追加の有効成分を含有することを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
錠剤、カプセル、経口剤、散剤、顆粒剤、丸剤、注射可能又は点滴可能な溶液、懸濁液、乳濁液、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、ペースト、又は経皮送達デバイスの形態であることを特徴とする請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ａ：式Ａ１
【化２】
2011526586.tif 000121
［式中、Ｒ１及びＸは請求項１で定義したとおりであり、ＰＧ及びＰＧ１は保護基である］の化合物に脱保護反応を受けさせること、
ｂ：脱保護された部位を、部分：
【化３】
2011526586.tif 000122
［式中、点線、Ｒ２、Ｒ３及びＹは請求項１で定義したとおりである］の適切な前駆体で処理すること
を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項１１】
二つの独立した脱保護反応が行われ、該反応はいずれの順番で行われてもよく、次の通りに行われることを特徴とする請求項１０に記載の方法：
ｉ）      第一脱保護（ＰＧ又はＰＧ１の除去）
ｉｉ）    （部分Ａ１ａ又はＡ１ｂの）第一前駆体との反応
ｉｉｉ）  第二脱保護（ＰＧ１又はＰＧの除去）
ｉｖ）    （部分Ａ１ｂ又はＡ１ａの）第二前駆体との反応。
【請求項１２】
ＰＧ及びＰＧ１が独立してメチル基又はtert-ブチル基であり、ＰＧ２がＯ-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)基であることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣｓ）の阻害薬、その調製方法、それを含む医薬組成物、及びその治療薬としての、特には癌の治療のための使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−末端ヒストン尾部における幾つかのリシン残基のε−アミノ基の可逆的アセチル化は、ヌクレオソームにおける重要な立体構造修飾を媒介する。該修飾は、転写因子のＤＮＡへの接近に影響し、遺伝子の発現を制御する（非特許文献１）。二つの酵素のクラスが、ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化の過程に含まれる：転写活性化補助因子として作用することによりヒストンアセチル化を触媒するヒストンアセチル化酵素（ＨＡＴ）とヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）である。
【０００３】
Ｓｉｎ３、ＳＭＲＴ及びＮ−ＣｏＲ等の転写抑制因子及び抑制補助因子により誘発されるプロモーター領域へのそれらの補充後に、ヒストン脱アセチル化酵素は、低アセチル化ヒストンの形成を誘導し、最終的には転写サイレンシングを招く（非特許文献２）。癌遺伝子タンパク質によるヒストン脱アセチル化酵素の異常補充、又はヒストンアセチル化酵素とヒストン脱アセチル化酵素の活性間の平衡の破壊は、癌、中枢神経系及び末梢神経系の疾患、感染、免疫疾患、循環器疾患、筋疾患、線維症又は乾癬等の一連の病態に結び付けられる。
【０００４】
以下に示す（非網羅的な）参照文献の選集は、異なる疾患でのＨＤＡＣｓの関与、及びそれらを阻害することにより達成できる可能性のある治療効果を実証している：非特許文献３〜１１。
【０００５】
近年では、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害薬を開発するためにかなりの努力がなれており、前臨床試験において強力で特異的な活性を有する化合物群が幾つか発見されている。しかしながら、それらの臨床的利点は、毒性問題、弱い薬物動態的特性、弱い効力、及び選択性の欠乏により制限される（非特許文献１２〜１３）。
【０００６】
ＰＣＴ出願ＷＯ２００６／０３７７６１は、一般式
【化１】
2011526586.tif 000003
を有するＨＤＡＣ阻害薬を開示しており、ここで、Ｒ１は、少なくとも二つの共役二重結合を含有する線状又は枝分かれの鎖であり、Ｒ３は、水素又はアルコキシアルキルであり；Ａｒは、任意に置換されるアリール基又はヘテロアリール基であり、Ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、(チオ)カルボニルアミノ、(チオ)アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、(チオ)アシル、(チオ)アシルオキシ、(チオ)アルコキシカルボニル、ニトロ又はニトリルにより置換されるフェニル基又はピリジル基である。
【０００７】
ＰＣＴ出願ＷＯ１９９３／０７１４８及びＷＯ１９９５／３１９７７は、選択的に誘導する最終分化、細胞増殖抑止又は腫瘍性細胞のアポトーシスに有用なヒドロキサム酸誘導体を開示する。該出願は、数ある中でも、一般式
【化２】
2011526586.tif 000004
を有する構造について言及しており、ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、お互いに同一でも異なっていてもよく、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、アルキルオキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アルキルオキシアルキルアミノ基、又はアリールオキシアルキルアミノ基であり；それらの化合物のＨＤＡＣ阻害活性については開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０３７７６１
【特許文献２】ＷＯ１９９３／０７１４８
【特許文献３】ＷＯ１９９５／３１９７７
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Davie, J.R. Curr. Opin. Genet. Dev. 1998, 8, 173-178
【非特許文献２】Wu, J. et al. Trends Biochem. Sci. 2000, 25, 619-623
【非特許文献３】Timmermann S. et al. Cell Mol Life Sci. 2001 58, 728-736
【非特許文献４】Huang, L. J. Cell. Physiol. 2006, 209, 611-616
【非特許文献５】Minucci, S. et al. Nature Reviews Cancer, 2006, 6, 38-51
【非特許文献６】Sharma, P. et al. Schizophr. Res. 2006, 88, 227-231
【非特許文献７】Glozak M.A. et al. Oncogene. 2007, 26, 5420-5432
【非特許文献８】Elaut G. et al. Curr Pharm Des. 2007, 13, 2584-2620
【非特許文献９】Balakin K.V. et al. Anticancer Agents Med Chem. 2007 7, 576-92
【非特許文献１０】Lee H.B. et al. Kidney Int. Suppl. 2007, 106, S61-66
【非特許文献１１】Morrison B.E. et al. Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 2258-2269
【非特許文献１２】Elaut G. et al. Curr Pharm Des. 2007, 13, 2584-2620
【非特許文献１３】Vigushin, D. et al. Anti-Cancer Drugs 2002, 13, 1-13
【発明の概要】
【００１０】
現在、我々は、特定の置換された複素環誘導体がＨＤＡＣ酵素の非常に有力な阻害薬であることを見出した。
【００１１】
本発明によれば、有力なＨＤＡＣ阻害活性に恵まれた、一般式（Ｉ）
【化３】
2011526586.tif 000005
［式中：
点線は、任意の追加結合であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；アリール；若しくはヘテロアリールであり；又はそれらが結合する炭素原子と共に架橋二環若しくは縮合複素環を形成し；
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり；
Ｙは、結合、酸素、(ＣＨ２)ｍＣＲ４Ｒ５(ＣＨ２)ｎ又は(ＣＨ２)ｏＮＲ６(ＣＨ２)ｐであり；
ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、独立して、ゼロ又は１であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素；ＣＮ；アリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アシル；(ＣＯ)−アリール；アリール；ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり；又はそれらが結合する炭素原子と共にスピロ環を形成し；又はＲ４は、それが結合する炭素原子とＲ２及びＲ２が結合する炭素原子と共に縮合複素環を形成することができ；
Ｒ６は、水素；アリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール；若しくは(ＣＯ)Ｒ７であり；又はＲ６が結合する窒素原子とＲ２及びＲ２が結合する炭素原子と共に縮合複素環を形成することができ；
Ｒ７は、水素；アリール；ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール；アリール、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル又はＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８は、水素；アリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；又はアリールであり；
Ｒ９は、水素；又はアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
但し、前記点線が追加結合である場合、そのときのＹはＣＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４は先に定義したとおりであり、Ｒ５はない）である］の化合物及びその薬剤的に許容できる塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「アリール」は、それぞれが６、９又は１０個の原子の、ベンゼン、インデン及びナフタレンのような単環式又は二環式の芳香環系を表し、また、インダン及びテトラヒドロナフタレンも含む。
【００１３】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「ヘテロアリール」は、それぞれが５〜１０員環の、単環式又は二環式のヘテロ芳香環系を表し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する。前記ヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾール、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル及びベンゾピラニルが挙げられる。
【００１４】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、それぞれが４〜１６員環で、単環式、二環式又は三環式の飽和した又は部分的に飽和した非芳香族環系を表し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有する。かかる複素環の例としては、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロ-１Ｈ-ベータ-カルボリン、テトラヒドロ-１Ｈ-ピリド[４,３-ｂ]インドリルが挙げられる。
【００１５】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「縮合複素環」は、それぞれが８〜１６員環で、二環式又は三環式の飽和した又は部分的に飽和した非芳香族環系を表し、１個の窒素原子を含有し、任意には窒素、酸素及び硫黄から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有してもよい。かかる複素環の例としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[４,５-ｂ]ピリジン、４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[４,５-ｃ]ピリジン、４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン、４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン、テトラヒドロ-１Ｈ-ベータ-カルボリン、テトラヒドロ-１Ｈ-ピリド[４,３-ｂ]インドリルが挙げられる。
【００１６】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「架橋二環」の語は、環が架橋された二環式の複素環式脂肪族環系を指す。架橋二環系の例としては、限定されないが、２-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又は２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イルが挙げられる。
【００１７】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「スピロ環」の語は、Ｃ３−Ｃ７アルキレン基、３〜７員環のヘテロアルキレン基、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン基又は３〜７員環のヘテロアルケニレン基を表し、ここで、該アルキレン基、ヘテロアルキレン基、アルケニレン基又はヘテロアルケニレン基の両末端は、同一の炭素原子に結合して二環を形成する。
【００１８】
アリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ又は−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６から選択される一つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００１９】
ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ又はアリールから選択される一つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００２０】
「複素環」、「ヘテロシクリル」基又は「縮合複素環」は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール又はオキソから選択される一つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００２１】
スピロ環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ若しくはアリール又はオキソから選択される一つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。特定の好ましい実施態様においては、スピロ環がアリール環又はヘテロアリール環に縮合している。
【００２２】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」の語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、１〜６個の炭素原子を有する直線状又は枝分かれの炭化水素鎖ラジカルを指す。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、好ましくは線状又は枝分かれのＣ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００２３】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」の語は、直線状又は枝分かれのＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルを指し、ここで、アルキルは、ここに定義されたとおりである。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」基は、好ましくは線状又は枝分かれのＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、更に好ましくはＣ１−Ｃ３アルコキシ基である。
【００２４】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」の語は、１個以上のハロゲン原子で置換され、１〜６個の炭素原子を有する直線状又は枝分かれの炭化水素鎖ラジカルを指す。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」基は、好ましくは線状又は枝分かれのＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり、更に好ましくはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基であり、特にはＣＦ３である。
【００２５】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」の語は、直線状又は枝分かれのＯ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルを指し、ここで、ハロアルキルは、ここに定義されている。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」基は、好ましくは線状又は枝分かれのＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基であり、更に好ましくはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシ基であり、特にはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２又はＯＣＨ２Ｆである。
【００２６】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ」の語は、直線状又は枝分かれの−ＮＨ−(ＣＯ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルを指し、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ここに定義されたとおりである。
【００２７】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「Ｃ１−Ｃ６アシル」の語は、直線状又は枝分かれの−(ＣＯ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルを指し、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ここに定義されたとおりである。
【００２８】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「Ｃ３−Ｃ７アルキレン」の語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、３〜７個の炭素原子を有する直線状の２価の炭化水素鎖を指す。
【００２９】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「Ｃ３−Ｃ７アルケニレン」の語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含有し、３〜７個の炭素原子を有する２価の炭化水素鎖を指す。
【００３０】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「３〜７員環のヘテロアルキレン」の語は、３〜７個の原子を鎖中に有し、炭素原子及び水素原子からなる直線状の２価の鎖を指し、ここで、少なくとも１個の炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄によって置換されている。
【００３１】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「３〜７員環のヘテロアルケニレン」の語は、少なくとも１個の二重結合を含有し、３〜７個の原子を鎖中に有し、炭素原子及び水素原子からなる直線状の２価の鎖を指し、ここで、少なくとも１個の炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄によって置換されている。
【００３２】
「ハロゲン」は、好ましくはフッ素、塩素又は臭素であり、特にはフッ素又は塩素である。
【００３３】
「薬剤的に許容できる塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸）又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、ｐ-トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸）での塩化によって得られる通常の非毒性の塩を含む。
【００３４】
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和の形態で存在することもでき、また水、エタノール等の薬剤的に許容できる溶媒との溶媒和の形態で存在することもできる。
【００３５】
本発明の化合物及びその薬剤的に許容できる塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物として存在することができ、またジアステレオ異性体の混合物として存在することができる。また、上記化合物は、幾何異性体としても存在することができる。かかる塩、溶媒和物、幾何異性体、単一の立体異性体、ラセミ化合物及びそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内にあると意図されている。
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の代謝前駆体を含む。「代謝前駆体」の語は、関連性のある式（Ｉ）と異なる構造を有する化合物であって、患者への投与後に、前記式（Ｉ）の化合物に直接又は間接的に変換される化合物を意味する。代謝前駆体を選択する方法及びその関連のある調製方法は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる書籍において記載されている（Bundgaard, H. ed.,“Design of Prodrugs”, Elsevier, 1985）。
【００３７】
好ましくは、式（Ｉ）において：
点線は、任意の追加結合であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素；Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル若しくはナフチルであり；又はそれらが結合する炭素原子と共に架橋二環若しくは縮合複素環を形成し；
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり；
Ｙは、結合、(ＣＨ２)ｍＣＲ４Ｒ５(ＣＨ２)ｎ又は(ＣＨ２)ｏＮＲ６(ＣＨ２)ｐであり；
ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、独立して、ゼロ又は１であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素；ＣＮ；フェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；(ＣＯ)−フェニル；フェニル若しくはナフチル；窒素若しくは酸素から選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、一つ以上のフェニル環と任意に縮合した６員環のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり；又はそれらが結合する炭素原子と共にスピロ環を形成し；又はＲ４は、それが結合する炭素原子とＲ２及びＲ２が結合する炭素原子と共に縮合複素環を形成することができ；
Ｒ６は、水素；フェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；フェニル；一つ若しくは二つの窒素ヘテロ原子を含有し、一つ以上のフェニル環と任意に縮合した６員環のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール；(ＣＯ)−Ｃ１−Ｃ３アルキル；又は(ＣＯ)−フェニルであり；
そして、その薬剤的に許容できる塩であり、
但し、点線が追加結合である場合、そのときのＹはＣＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４は先に定義したとおりであり、Ｒ５はない）である。
【００３８】
式（Ｉ）に属する具体的な化合物の例は、以下のものである：
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-[３-((Ｅ)-３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イル-３-オキソ-プロペニル)-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(シス-３,４,５-トリメチル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-３((１Ｓ,４Ｓ)-５-メチル-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-[４-((Ｅ)-３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イル-３-オキソ-プロペニル)-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(シス-３,４,５-トリメチル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((１Ｓ,４Ｓ)-５-メチル-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{５-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{５-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾイル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェネチル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾイル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(２,６-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-シアノ-４-フェニル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(２,６-ジメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-オキソ-１-フェニル-１,３,８-トリアザ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-シアノ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-ピリジン-４-イル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[５-(４-クロロ-フェニル)-(１Ｓ,４Ｓ)-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｏ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｍ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(３-ナフタレン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｐ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(３-ナフタレン-２-イル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-イソプロピル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-tert-ブチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピロリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(２-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-アゼパン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(１,３,４,９-テトラヒドロ-ベータ-カルボリン-２-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾオキサゾール-２-イル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[スピロ[インデン-１,４'-ピペリジン-１'-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[スピロ[２-ベンゾフラン-１,４'-ピペリジン-１'-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(２-フェニル-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-メチル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-エチル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-アセチル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(３-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[３-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[３-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｓ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｒ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾイル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｍ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｏ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｐ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｒ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｓ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(４-シアノ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(５-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(３-((Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニルピペラジン-１-イル)プロパ-１-エニル)フェニル)アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(３-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-プロペニル}-フェニル)-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(２-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(３-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-[６-((Ｅ)-３-{３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル]-ピペリジン-１-イル}-３-オキソ-プロペニル)-ピリジン-２-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(５-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(６-フェニル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(２-フェニル-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(２-フェニル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-チアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-４-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩。
【００３９】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を含む。本発明に従う化合物は、例えば、以下の反応スキームに示されるように、次のように特定された反応工程に従って調製でき、特には例として以下に示す例において記載されるように又は当業者に知られる調製手順及び合成戦略を用いてそれと類似した又は同様の方法で調製できる。
【００４０】
好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式Ａ１
【化４】
2011526586.tif 000006
の化合物から調製され、ここで、Ｒ１及びＸは、先に定義したとおりであり、ＰＧ及びＰＧ１は、当該技術分野において知られる保護基、例えばメチル、tert-ブチル等から選択される保護基である。式（Ｉ）の化合物は、ＰＧ基及びＰＧ１基を除去することにより得ることができ；脱保護された部位は、部分：
【化５】
2011526586.tif 000007
（ここで、点線、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、先に定義したとおりである）の適切な前駆体で処理される。独立した脱保護反応を行うのが好ましく；脱保護の順序は問題にしないが；第一保護基（ＰＧ又はＰＧ１）を除去したら、得られる構造を関連のある前駆体で最初に処理し；次いで第二保護基を除去し、その後、得られる構造を他の前駆体で処理する。
【００４１】
得られた合成経路は、スキームＡに従って表される：
【化６】
2011526586.tif 000008
ここで、点線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは、先に定義したとおりであり、ＰＧ、ＰＧ１及びＰＧ２は、当該技術分野において知られるものの中の保護基であり、例えば、ＰＧ及びＰＧ１についてはメチル、tert-ブチル等であり、ＰＧ２についてはＯ-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)等である。
【００４２】
式Ａ１の化合物は、既知の方法に従って、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール又はメタノール／水混合物中、０℃から該溶媒の沸点までの範囲の温度でメチルエステルをＬｉＯＨ又はＮａＯＨで処理することにより、式Ａ２の化合物に脱保護できる。
【００４３】
式Ａ２の化合物の式Ａ３の化合物との反応は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン又はジ-イソプロピルエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はＤＭＦ）中で、ＥＤＣ（１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド）等のカップリング剤を用いて行うことができる。一般に、ＨＯＢＴ（１-ヒドロキシベンゾトリアゾール）又はＨＯＡＴ（１-ヒドロキシ-７-アザ-ベンゾトリアゾール）等の縮合反応活性剤を反応混合物に加えることができる。該反応を、室温で、約２〜１２時間行うことができる。
【００４４】
式Ａ４の化合物は、既知の方法に従って、例えば、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、０℃から室温までの範囲の温度で、tert-ブチルエステル誘導体をＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）で処理することによって保護基ＰＧ１を除去し、形成される生成物と保護されたヒドロキシルアミンＮＨ２ＯＰＧ２との反応（式Ａ２の化合物と式Ａ３の化合物間の反応と同様な条件下で行うことができる）により、式Ａ５の化合物に転換できる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物を与えるための上記ヒドロキシルアミンの脱保護は、既知の方法により、例えばテトラヒドロピラニルの場合は非プロトン性溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサン）中ＨＣｌを用いて達成できる。
【００４６】
代わりに、式Ａ４の化合物を式Ａ５の化合物に転換するために上述したものと同一の条件に従って、式Ａ１の化合物を式Ａ６の化合物に転換することができる。式Ａ６の化合物の保護基ＰＧは、既知の方法に従って、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール又はメタノール／水混合物中、０℃から該溶媒の沸点までの範囲の温度でメチルエステルをＬｉＯＨ又はＮａＯＨで処理することにより除去できる。
【００４７】
式Ａ７の化合物と式Ａ３の化合物間の反応は、式Ａ２の化合物と式の化合物間の反応について上述したものと同一の条件下で行うことができる。
【００４８】
一般式Ａ１の化合物をスキームＢに従って調製することができる：
【化７】
2011526586.tif 000009
【００４９】
式Ｂ１の化合物は、既知化合物であるか又は既知の方法により調製できる。式Ｂ１の化合物の保護されたアクロイルエステルＢ２との反応を、ヘック反応に従って行うことができる。その反応条件は、例えばＬａｒｈｅｄ及びＨａｌｌｂｅｒｇによる書籍において記載されている（Larhed, M.; Hallberg, A.“Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis”, Negishi, E., Ed.; Wiley-Interscience, 2002）。該反応を、適切な有機溶媒（例えばＤＭＦ）中で、パラジウム塩（例えば酢酸パラジウム）、有機又は無機塩基（例えばトリエチルアミン、１,４-ジアザビシクロ[２,２,２]-オクタン、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）及びトリフェニルホスフィン等のホスフィン配位子誘導体の存在下、室温と該溶媒の沸点間の温度にて行うことができる。
【００５０】
式Ｂ３の化合物の保護されたジエチル-ホスホノアセタートＢ４との反応を、ホーナー・エモンス反応に従って行うことができる。該反応を、無機塩基、例えばＮａＨの存在下、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中、約０℃と室温間の温度にて行うことができる。
【００５１】
代わりに、一般式Ａ１の化合物をスキームＣに従って調製することができる：
【化８】
2011526586.tif 000010
【００５２】
式Ｃ１の化合物は、既知化合物であるか又は既知の方法により調製できる。ホルミル部分を、既知の方法に従って、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール中、０℃と該溶媒の沸点間の温度にて、オルトギ酸トリメチル及びｐ-トルエンスルホン酸を用いた処理により保護することができる。式Ｃ３の化合物は、式Ｃ２の化合物を最初にアルキルリチウム、例えばｎ-ブチル-リチウムで、次にＤＭＦにより、非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ）中約−７８℃と室温間の温度で処理することによって得ることができる。式Ｃ３の化合物と保護されたジエチル-ホスホノアセタートＣ４間のホーナー・エモンス反応を、スキームＢにおいて概要を説明した式Ｂ３の化合物と保護されたジエチル-ホスホノアセタートＢ４間の反応と同一の条件下で行うことができる。式Ｃ５の化合物を、既知の方法に従って、例えば、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、０℃から該溶媒の沸点までの範囲の温度にて塩酸で処理することにより脱保護することができる。保護されたジエチル-ホスホノアセタートＣ６との次の反応を、スキームＢにおいて概要を説明した式Ｂ３の化合物と保護されたジエチル-ホスホノアセタートＢ４間の反応と同様な条件下で行うことができる。
【００５３】
また、本発明は、先に定義した式（Ｉ）の化合物の一種以上を薬剤的に有効な量で患者に投与することを特徴とするヒストン脱アセチル化酵素活性の調節不全と関係のある病気を予防及び／又は治療するための方法を含む。本発明は、上述の病気の予防又は治療で用いるための該化合物を含む。更に、本発明は、上述の病気の予防又は治療用薬剤を製造するための該化合物の使用を提供する。
【００５４】
上述の作用機序を考慮すれば、本発明の化合物は、腫瘍型疾患の予防又は治療に有用であり、該疾患には、限定されないが、急性及び慢性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫；乳房腫瘍；肺腫瘍、胸膜中皮腫、腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌；基底細胞癌（ｂａｓａｌｉｏｍａｓ）を含む皮膚腫瘍、メラノーマ、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ケラトカントーマ（keratocanthomas）；骨肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、脳腫瘍、精巣腫瘍、卵巣腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍（例えば進行前立腺癌）、甲状腺癌（例えば甲状腺濾胞癌）、結腸癌（例えば結腸腺癌、結腸腺腫）、胃腫瘍、胃腸腺癌、肝癌、膵癌（例えば膵外分泌癌）、腎腫瘍、奇形癌腫、胚性癌腫が挙げられる。
【００５５】
また、本発明の化合物は、限定されないが、癲癇、脳虚血、球脊髄性筋萎縮症、フリードライヒ失調症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、タンパク質の凝集に起因する病気、ケネディー病、多発性硬化症を含む神経学的状態の予防又は治療に有用である。
【００５６】
また、本発明の化合物は、限定されないが、脆弱Ｘ症候群、ルビンシュタイン・テイビ症候群を含む精神遅延の予防又は治療に有用である。
【００５７】
また、本発明の化合物は、限定されないが、双極性障害、統合失調症を含む精神障害の予防又は治療に有用である。
【００５８】
また、本発明の化合物は、限定されないが、神経系の炎症反応、腸疾患、大腸炎疾患、関節炎を含む炎症性疾患の予防又は治療に有用である。
【００５９】
また、本発明の化合物は、限定されないが、自己免疫疾患、ホストに対する慢性免疫反応、乾癬、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデスを含む免疫異常の予防又は治療に有用である。
【００６０】
また、本発明の化合物は、限定されないが、ＨＩＶ感染症、マラリア、リーシュマニア症、原虫、真菌、植物毒性病原体、ウイルス及び寄生虫による感染を含む感染症の予防又は治療に有用である。
【００６１】
また、本発明の化合物は、限定されないが、肥大心代償不全、心虚血を含む心血管障害の予防又は治療に有用である。
【００６２】
また、本発明の化合物は、糖尿病、皮膚の線維性の病気、線維症、腎疾患、ベータサラセミア、限定されないが慢性閉塞性肺障害及び喘息を含む呼吸器疾患等の他の病気の予防又は治療に有用である。
【００６３】
また、式（Ｉ）の化合物は、追加の薬剤、特には抗腫瘍薬及び分化剤と組み合わせて、別々の投与により又は同一の医薬品製剤において二種の有効成分を含めることにより使用できる。適切な追加の薬剤の非網羅的な例としては以下のものが挙げられる：
ａ）他のヒストン脱アセチル化酵素阻害薬（例えば、ＳＡＨＡ，ＰＸＤ１０１，ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、ＳＢ９３９、ＩＴＦ−２３５７、ＬＢＨ５８９、ＰＣＩ−２４７８１、バルプロ酸、酪酸、ＭＳ−２７５、ＭＧＣＤ０１０３又はＦＫ−２２８）；
ｂ）１３-シス-レチノイン酸、９-シス-レチノイン酸、ベキサロテン、アリトレチノイン又はトレチノイン等のレチノイド受容体修飾薬；ビタミンＤ；
ｃ）腫瘍内科学で使用されるような、アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、サトラプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチンのようなプラチン誘導体；クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン等のナイトロジェンマスタード；ウラムスチン、ブスルファン、テモゾロミド又はニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えばアミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド等の葉酸代謝拮抗薬）；クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニン等のプリン；カペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビンのようなピリミジン；シトシンアラビノシド又はヒドロキシ尿素；抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダラビシン、ミトキサントロン、バルルビシンのようなアントラサイクリン；又はアクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン若しくはプリカマイシンのようなストレプトマイセスからの抗生物質）；有糸分裂阻害薬（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン又はビノレルビンのようなビンカアルカロイド；ドセタキセル又はパクリタキセルのようなタキソイド；イクサベピロンのようなエポチロン）及びトポイソメラーゼ阻害薬（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン；アムサクリン、ヒカプタミン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン並びにカンプトテシン）等の抗増殖薬／抗悪性腫瘍薬及びその組み合わせ；
ｄ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン）、エストロゲン受容体下方制御薬（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、リアロゾール又は酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン又はブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）及びフィナステリド等の５-アルファ-還元酵素阻害薬等の細胞分裂阻害剤；
ｅ）癌細胞の侵入を阻害する薬剤（例えばメタロプロテアーゼ阻害薬及びウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害薬）；
ｆ）成長因子機能の阻害薬、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ及びパニツムマブ）、ファルネシル転移酵素阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害薬、例えばダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス；
ｇ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生薬（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］）；
ｈ）例えばＣＤＫ阻害薬（例えばフラボピリドール、ロスコビチン）及び細胞周期チェックポイントの他の阻害薬を含む細胞周期阻害薬；オーロラキナーゼの阻害薬、有糸分裂及び細胞質分裂制御に関与する他のキナーゼの阻害薬；
ｉ）プロテアソーム阻害薬（例えばラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン）；
ｊ）ＨＳＰ９０阻害薬（例えば１７−ＡＡＧ、ＫＯＳ−９５３、ＫＯＳ−１０２２、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、ＩＰＩ−５０４又はＳＮＸ５４２２）。
【００６４】
また、本発明は、一種以上の式（Ｉ）の有効成分を、薬剤的に許容できるキャリヤー、賦形剤及び希釈剤と併せて含有することを特徴とする医薬組成物を含む。
【００６５】
本発明の化合物は、受け入れられる投与モード又は同様の有用性を供給するための薬剤のいずれかによって投与できる。従って、投与は、例えば経口、経鼻の他、頬側、舌下、直腸内、局所的、経皮、膀胱内を含む非経口（静脈内、皮下、筋肉内）、又は他の投与経路の使用とすることができる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、既知の方法に従って薬剤的に配合できる。上記医薬組成物は、処理要求に基づいて選択できる。かかる組成物は、ブレンディングにより調製され、経口又は非経口投与に適切に適応しており、それ自体は、錠剤、カプセル、経口剤、散剤、顆粒剤、丸剤、注射可能又は点滴可能な溶液、懸濁液又は坐薬の形態で投与できる。
【００６７】
経口投与用の錠剤及びカプセルは、通常、単位用量の形で提示されており、バインダー、充填剤、希釈剤、タブレット形成剤、滑沢剤、洗剤、崩壊剤、着色料、香味料及び湿潤剤等の通常の賦形剤を含有する。錠剤は、当該技術分野においてよく知られる方法を用いてコーティングできる。
【００６８】
適切な充填剤には、セルロース、マンニトール、ラクトース、及び類似の他の薬剤が含まれる。適切な崩壊剤には、ポリビニルピロリドン、及びデンプングリコール酸ナトリウム等のデンプン誘導体が含まれる。適切な滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウムが含まれる。適切な潤滑剤には、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【００６９】
それら固体の経口用組成物は、ブレンド、充填又はタブレット形成の通常の方法によって調製できる。配合操作を繰り返して、大量の充填剤を含有する組成物全体に亘って有効成分を分散させることができる。かかる操作は、標準的である。
【００７０】
経口用の液体製剤は、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエリキシル剤の形態とすることができ、又は使用時に水若しくは適切な媒体で再構成するための乾燥製品として提示できる。かかる液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪；レシチン、ソルビタンモノオレアート又はアカシア等の乳化剤；アーモンドオイル、分画ココナツオイル、グリセリンエステル等の油状エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール等の非水性媒体（食用油が含まれ得る）；ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸等の保存剤、必要に応じて通常の香味料又は着色料等の通常の添加剤を含有することができる。
【００７１】
また、経口用製剤には、腸溶コーティングされた錠剤又は顆粒剤のような通常の徐放性製剤が含まれる。
【００７２】
非経口投与については、上記化合物及び滅菌媒体を含有する液体単位用量を調製することができる。上記化合物は、媒体及び濃度に応じて、懸濁又は溶解させることができる。非経口溶液は、通常、上記化合物を媒体中に溶解し、ろ過により滅菌し、適切なバイアルに充填し、封着することにより調製される。有利には、局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤等のアジュバントを媒体中に溶解することもできる。安定性を増大させるため、バイアルに充填して真空下で水を除去した後、上記組成物を凍結することができる。非経口懸濁液は、上記化合物が媒体中での溶解の代わりに懸濁でき、滅菌媒体中に懸濁させる前にエチレンオキシドにさらして滅菌できることを除き、本質的には同様な方法で調製される。有利には、本発明の化合物の均等な分布を容易にするため、界面活性剤又は湿潤剤を組成物中に含むことができる。
【００７３】
本発明の化合物を投与する他の手段は、局所的な処理であると考える。局所製剤は、例えば軟膏、クリーム、ローション、ゲル、溶液、ペーストを含有することができ、及び／又はリポソーム、ミセル及び／又はミクロスフェアを含有することができる。軟膏の例としては、植物油、動物性脂肪、半固体炭化水素等の油性軟膏、硫酸ヒドロキシステアリル、脱水ラノリン、親水性ワセリン、セチルアルコール、グリセロールモノステアラート、ステアリン酸等の乳化可能な軟膏、様々な分子量のポリエチレングリコールを含有する水溶性軟膏が挙げられる。該製剤の参考資料は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎによる書籍である（“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Lippincott Williams & Wilkins, 2000）。クリームは、製剤の専門家に知られているように、粘性液体又は半固体乳濁液であり、油相、乳化剤及び水相を含有する。油相は、一般に、ペトロラタム及びセチル又はステアリルアルコール等のアルコールを含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両性の表面活性剤から選択される。単相ゲルは、一般的には水性である液体中に均一に分布した有機分子を含有するが、好ましくはアルコールも、任意にはオイルをも含有する。好ましいゲル化剤は、架橋アクリル酸重合体（例えば、ＣａｒｂｏｐｏｌＴＭの商標で商業的に入手できる、カルボキシポリアルキレン等のカルボマー型重合体）である。また、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体及びポリビニルアルコール等の親水性重合体；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート及びメチルセルロース等のセルロース重合体；キサンタンゴム及びトラガカントゴム等のゴム；アルギン酸ナトリウム；並びにゼラチンが好ましい。アルコール又はグリセリン等の分散剤をゲル製剤に加えることができる。ゲル化剤は、細かく刻み及び／又は混合することで分散できる。
【００７４】
本発明の化合物を投与する更なる方法は、経皮送達であると考える。典型的な経皮製剤は、クリーム、オイル、ローション又はペースト等の通常の水性及び非水性ベクターを含むか、或いは膜又は薬用パッチの形態であってもよい。一の製剤は、本発明の化合物が皮膚に付着する粘着パッチ内に分散したものを提供する。この製剤は、上記化合物をパッチから皮膚を介して患者に拡散できるようにする。皮膚を通した薬物の一定な放出については、天然ゴム及びシリコンを、粘着剤として使用することができる。
【００７５】
また、上述の使用及び方法は、式（Ｉ）の化合物の投与に対して同時に又は遅れて追加の治療薬を共投与する可能性を含む。
【００７６】
先に述べた使用及び方法において、式（Ｉ）の化合物の投与量は、患者のタイプ及び状態、疾患重症度の程度、投与の様式及び時間、食生活並びに薬物の組み合わせを含む様々な要因によって変えることができる。目安としては、それは、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ間の用量範囲内で投与できる。特定の患者についての最適投与量の決定は、当業者に周知である。
【００７７】
一般的な実施であるが、上記組成物は、通常、問題の治療で用いるため、記載された又は印刷された指示が添付されている。
【００７８】
以下に示す例は、本発明の更なる認識を与えるのに役立つものであるが、本発明の範囲を制限するものと決して意図するものではない。
【実施例】
【００７９】
（実験パート）
１．化学合成
（方法）
特に指示が無い限り、全ての出発試薬が市販されていることが分かり、更なる精製を行わずに使用した。特に、以下に示す略語を実験方法の説明において使用した場合もある。
【００８０】
【表１】
2011526586.tif 000011
【００８１】
他に指定した場合を除いて、全ての温度は℃（摂氏温度）又はＫ（ケルビン）で表される。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ３００ＭＨｚによって得られた。化学シフトを１００万分の１で表す（ｐｐｍ、δ単位）。カップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）で表し、分裂パターンをｓ（一重項）、ｂｓ（広域シグナル）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重項）として記載する。
【００８３】
ＬＣ−ＭＳ試験を以下に示す方法に従って行った。
【００８４】
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ，Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ２０００  シングル四重極（Ｗａｔｅｒｓ）．
流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ  分割比ＭＳ：廃棄物／１：４；
移動相：Ａ相＝水／ＣＨ３ＣＮ９５／５＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ相＝水／ＣＨ３ＣＮ５／９５＋０．１％ＴＦＡ．
勾配：０〜０．５０分（Ａ：９８％，Ｂ：２％），０．５０〜６．００分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），６．００〜７．００分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），７．００〜７．１０分（Ａ：９８％，Ｂ：２％）；７．１０〜８．５０分（Ａ：９８％，Ｂ：２％）ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；注入量：２μｌ
【００８５】
方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ，Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ２０００  シングル四重極（Ｗａｔｅｒｓ）．
流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ  分割比ＭＳ：廃棄物／１：４；
移動相：Ａ相＝水／ＣＨ３ＣＮ９５／５＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ相＝水／ＣＨ３ＣＮ５／９５＋０．１％ＴＦＡ．
勾配：０〜０．２５分（Ａ：９８％，Ｂ：２％），０．２５〜３．３０分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），３．３０〜４．００分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），４．００〜４．１０分（Ａ：９８％，Ｂ：２％）；４．１０〜５．００分（Ａ：９８％，Ｂ：２％）ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；注入量：２μｌ
【００８６】
方法Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ，Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ２０００  シングル四重極（Ｗａｔｅｒｓ）．
流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ  分割比ＭＳ：廃棄物／１：４；
移動相：Ａ相＝水／ＣＨ３ＣＮ９５／５＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ相＝水／ＣＨ３ＣＮ５／９５＋０．１％ＴＦＡ．
勾配：０〜０．２５分（Ａ：９５％，Ｂ：５％），０．２５〜３．３０分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），３．３０〜４．００分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），４．００〜４．１０分（Ａ：９５％，Ｂ：５％）；４．１０〜５．００分（Ａ：９５％，Ｂ：５％）ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；注入量：２μｌ
【００８７】
方法Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ，Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ２０００  シングル四重極（Ｗａｔｅｒｓ）．
流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ  分割比ＭＳ：廃棄物／１：４；
移動相：Ａ相＝水／ＣＨ３ＣＮ９５／５＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ相＝水／ＣＨ３ＣＮ５／９５＋０．１％ＴＦＡ．
勾配：０〜０．２５分（Ａ：１００％，Ｂ：０％），０．２５〜３．３０分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），３．３０〜４．００分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），４．００〜４．１０分（Ａ：１００％，Ｂ：０％）；４．１０〜５．００分（Ａ：１００％，Ｂ：０％）ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；注入量：２μｌ
【００８８】
方法Ｅ：Ｗａｔｅｒｓ  ２７７７（Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ），Ｗａｔｅｒｓ  １５２５μ（Ｐｕｍｐ），Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６（ＰＤＡ），Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ２０００  シングル四重極（Ｗａｔｅｒｓ）．
流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ  分割比ＭＳ：廃棄物／１：４；
移動相：Ａ相＝水／ＣＨ３ＣＮ９５／５＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ相＝水／ＣＨ３ＣＮ５／９５＋０．１％ＴＦＡ．
勾配：０〜０．２５分（Ａ：９５％，Ｂ：５％），０．２５〜３．５分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），３．３５〜４．５０分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），４．５０〜４．６０分（Ａ：９５％，Ｂ：５％）；４．６０〜６．００分（Ａ：９５％，Ｂ：５％）ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；注入量：２μｌ
【００８９】
方法Ｆ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ，Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ２０００  シングル四重極（Ｗａｔｅｒｓ）．
流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ  分割比ＭＳ：廃棄物／１：４；
移動相：Ａ相＝水／ＣＨ３ＣＮ９５／５＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ相＝水／ＣＨ３ＣＮ５／９５＋０．１％ＴＦＡ．
勾配：０〜０．５０分（Ａ：９５％，Ｂ：５％），０．５０〜６．００分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），６．００〜７．００分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），７．００〜７．１０分（Ａ：９５％，Ｂ：５％）；７．１０〜８．５０分（Ａ：９５％，Ｂ：５％）ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；注入量：２μｌ
【００９０】
（調製１：(Ｅ)-３-{４-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸）
【化９】
2011526586.tif 000012
工程Ａ：(Ｅ)-３-[４-((Ｅ)-２-tert-ブトキシカルボニル-ビニル)-フェニル]-アクリル酸エチル
(Ｅ)-tert-ブチル-３-(４-ホルミル-フェニル)-アクリラート（８５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、ホスホノ酢酸トリエチル（０．８７８ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％油状分散液、２２８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中での攪拌した混合物に滴下しながら加えた。
【００９１】
得られた溶液をＲＴにて７時間攪拌し、次いで、追加のＮａＨ（６０％油状分散液、１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴにて一晩攪拌した後、その反応を水で失活させ、その混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。未精製の生成物（１．１ｇ）を更に精製せずに次の工程で用いた。
【００９２】
工程Ｂ：(Ｅ)-３-[４-((Ｅ)-２-エトキシカルボニル-ビニル)-フェニル]-アクリル酸
(Ｅ)-３-[４-((Ｅ)-２-tert-ブトキシカルボニル-ビニル)-フェニル]-アクリル酸エチル（２．７５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７ｍｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中での溶液をＲＴで１時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、上記名称の化合物（２．１３ｇ）を白色固体として得た。
Ｙ＝９５％
【００９３】
工程Ｃ：(Ｅ)-３-{４-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸エチル
(Ｅ)-３-[４-((Ｅ)-２-エトキシカルボニル-ビニル)-フェニル]-アクリル酸（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）及びＴＥＡ（１．７ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）中に溶解した。得られた混合物に、ＥＤＣ（２．３３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１．６５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＮＨ２ＯＴＨＰ（８５６ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴにて５時間攪拌した。その溶液を５％ＮａＨＣＯ３とＥｔ２Ｏ間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１：１）により精製し、上記名称の化合物（１．９４ｇ）を得た。
Ｙ＝９２％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.24 (bs, 1 H), 7.77 (d, 2 H), 7.66 (d, 1 H), 7.57-7.65 (m, 2 H), 7.50 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.92 (bs, 1 H), 4.20 (q, 2 H), 3.96 (bs, 1 H), 3.43-3.66 (m, 1 H), 1.38-1.96 (m, 6 H), 1.27 (t, 3 H).
【００９４】
工程Ｄ：(Ｅ)-３-{４-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸
エチル-(Ｅ)-３-{４-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリラート（５２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中での攪拌した溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（３ｍｌ）を加え、得られた混合物をＲＴにて一晩攪拌した。更に、１ＭのＬｉＯＨ（１．５ｍｌ）を加え、ＲＴにて一晩攪拌した後、その溶液を水とＥｔＯＡｃ間に分配した。クエン酸（５％水溶液）を０℃で加えることにより、水相を酸性のｐＨにし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させ、上記名称の化合物（４４５ｍｇ）を白色粉末として得た。
Ｙ＝９４％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.35 (bs, 1 H), 11.23 (bs, 1 H), 7.69-7.84 (m, 2 H), 7.58-7.67 (m, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 6.57 (d, 2 H), 4.92 (bs, 1 H), 3.97 (bs, 1 H), 3.43-3.71 (m, 1 H), 1.31-1.95 (m, 6 H).
【００９５】
（調製２：(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸）
【化１０】
2011526586.tif 000013
工程Ａ：(Ｅ)-３-(３-ホルミル-フェニル)-アクリル酸エチル
３-ブロモベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６２ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４５４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍｌ）中での混合物をＮ２で脱気し、次いで、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（１２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーをＮ２下で６時間１００℃に加熱し、次いで、水とＥｔ２Ｏ間に分配した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。その未精製の反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９５：５）により精製し、上記名称の化合物（２０６ｍｇ）を得た。
Ｙ＝３７％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.04 (s, 1 H), 8.26 (t, 1 H), 8.06 (dt, 1 H), 7.94 (dt, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H).
【００９６】
工程Ｂ：(Ｅ)-３-[３-((Ｅ)-２-エトキシカルボニル-ビニル)-フェニル]-アクリル酸tert-ブチル
(Ｅ)-３-(３-ホルミル-フェニル)-アクリル酸エチル（２０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を、tert-ブチル-ジエチル-ホスホノアセタート（２７７．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％油状分散液、５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での攪拌した混合物に、０℃まで冷却しつつ、Ｎ２下で滴下しながら加えた。得られた溶液をＲＴにて４５分間攪拌し、次いで、アセトンで希釈し、５分間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９５：５）により精製し、上記名称の化合物（２６０ｍｇ）を得た。
Ｙ＝８６％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.13 (s, 1 H), 7.69-7.77 (m, 2 H), 7.66 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 4.21 (q, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.27 (t, 3 H).
【００９７】
工程Ｃ：(Ｅ)-３-[３-((Ｅ)-２-エトキシカルボニル-ビニル)-フェニル]-アクリル酸
(Ｅ)-３-[３-((Ｅ)-２-エトキシカルボニル-ビニル)-フェニル]-アクリル酸tert-ブチル（２．７２ｇ、９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１３．９ｍｌ）のＤＣＭ（２８ｍｌ）中での混合物をＲＴで１時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、上記名称の化合物（２．１３ｇ）を得た。
Ｙ＝９６％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.41 (bs, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.67-7.78 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 4.21 (q, 2 H), 1.27 (t, 3 H).
【００９８】
工程Ｄ：(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸エチル
(Ｅ)-３-[３-((Ｅ)-２-エトキシカルボニル-ビニル)-フェニル]-アクリル酸（２．１３ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）及びＴＥＡ（２．４ｍｌ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した。次いで、得られた溶液に、ＥＤＣ（３．３１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２．３４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＮＨ２ＯＴＨＰ（２．０３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴにて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を５％ＮａＨＣＯ３とＥｔ２Ｏ間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１：１）により精製し、上記名称の化合物（２．６２ｇ）を得た。
Ｙ＝８７％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.22 (bs, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.29-7.82 (m, 4 H), 6.70 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 4.93 (bs, 1 H), 4.20 (q, 2 H), 3.98 (d, 1 H), 3.54 (d, 1 H), 1.35-1.89 (m, 6 H), 1.27 (t, 3 H).
【００９９】
工程Ｅ：(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸
(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸エチル（２．６２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中での攪拌した溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（１５．２ｍｌ）を加え、その混合物をＲＴにて一晩攪拌した。更に、１ＭのＬｉＯＨ（１０ｍｌ）を加え、反応を一晩行った。次いで、その溶液を水とＥｔＯＡｃ間に分配した。クエン酸（５％水溶液）を０℃で加えることにより、水相を酸性のｐＨにし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させ、上記名称の化合物（２．０１ｇ）を白色粉末として得た。
Ｙ＝８３％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.22 (bs, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.65-7.76 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.32-7.65 (m, 3 H), 6.60 (d, 2 H), 4.92 (bs, 1 H), 3.80-4.15 (m, 1 H), 3.46-3.69 (m, 1 H), 1.31-1.95 (m, 6 H).
【０１００】
（調製３：(Ｅ)-３-(５-ホルミル-ピリジン-２-イル)-アクリル酸tert-ブチル）
【化１１】
2011526586.tif 000014
工程Ａ：２-ブロモ-５-ジメトキシメチル-ピリジン
６-ブロモ-ピリジン-３-カルバルデヒド（８．０１ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、パラ-トルエンスルホン酸（８１９ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（９．１３ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中での混合物をＲＴにて３時間攪拌し、次いで、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９：１〜８５：１５）により精製し、上記名称の化合物（７．１８ｇ）を得た。
Ｙ＝７２％
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.40 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 3.29 (s, 6 H).
【０１０１】
工程Ｂ：５-ジメトキシメチル-ピリジン-２-カルバルデヒド
２-ブロモ-５-ジメトキシメチル-ピリジン（７．１６ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液を、ｉ-ＰｒＭｇＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、２０．０６ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での攪拌した溶液に、Ｎ２下、温度を２５℃未満に保ちつつ、滴下しながら加えた。得られた混合物をＲＴにて４時間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（３．０９ｍｌ、４０．１２ｍｍｏｌ）を、温度を２５℃未満に維持しつつ、滴下しながら加えた。その反応を２時間ＲＴで攪拌し、次いで、水によって失活させた。次いで、その混合物をＮＨ４Ｃｌ水とＥｔＯＡｃ間に分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９：１）により精製し、上記名称の化合物（３．２７ｇ）を得た。
Ｙ＝６０％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.00 (d, 1 H), 8.80 (ddd, 1 H), 8.01 (dddd, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 3.31 (s, 6 H).
【０１０２】
工程Ｃ：(Ｅ)-３-(５-ジメトキシメチル-ピリジン-２-イル)-アクリル酸tert-ブチル
ジエチルホスホノ酢酸tert-ブチル（５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨ（６０％油状分散液、９３６ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での攪拌した懸濁液に滴下しながら加えた。室温にて１０分後、５-ジメトキシメチル-ピリジン-２-カルバルデヒド（３．２６ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中での溶液を、Ｎ２下、温度を２５℃未満に保ちつつ、滴下しながら加えた。得られた混合物をＲＴにて１時間攪拌し、次いで、水とＥｔＯＡｃ間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９５：５〜９：１）により精製し、上記名称の化合物（３．８６ｇ）を得た。
Ｙ＝７６％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.61 (d, 1 H), 7.77-7.84 (m, 1 H), 7.69-7.78 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 3.29 (s, 6 H), 1.49 (s, 9 H).
【０１０３】
工程Ｄ：(Ｅ)-３-(５-ホルミル-ピリジン-２-イル)-アクリル酸tert-ブチル
(Ｅ)-３-(５-ジメトキシメチル-ピリジン-２-イル)-アクリル酸tert-ブチル（３．８６ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍｌ）中での攪拌した溶液に、１ＭのＨＣｌ（２７．７ｍｌ）を加えた。その混合物をＲＴにて４時間攪拌し、次いで、１０％Ｋ２ＣＯ３を含有する水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させ、上記名称の化合物を白色固体として得た（２．９７ｇ）。
Ｙ＝９２％
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.13 (s, 1 H), 9.08 (d, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 1.56 (s, 9 H).
【０１０４】
（調製４：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-ピリジン-３-イル}-アクリル酸エチル）
【化１２】
2011526586.tif 000015
工程Ａ：(Ｅ)-３-[６-((Ｅ)-２-tert-ブトキシカルボニル-ビニル)-ピリジン-３-イル]-アクリル酸エチル
ホスホノ酢酸トリエチル（３７３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％油状分散液、７１．７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を、(Ｅ)-３-(５-ホルミル-ピリジン-２-イル)-アクリル酸tert-ブチル（調製３に記載されるようにして調製した、３２３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中での攪拌した溶液に、Ｎ２下、滴下しながら加えた。得られた混合物をＲＴで４時間攪拌し、次いで、水とＥｔ２Ｏ間に分配した。水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、集めた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させ、上記名称の化合物（４２０ｍｇ）を得た。未精製の生成物を、更なる精製をせずに次の工程で用いた。
Ｙ＝定量的
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.77 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 4.31 (q, 2 H), 1.56 (s, 9 H), 1.37 (t, 3 H).
【０１０５】
工程Ｂ：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-ピリジン-３-イル}-アクリル酸エチル
(Ｅ)-３-[６-((Ｅ)-２-tert-ブトキシカルボニル-ビニル)-ピリジン-３-イル]-アクリル酸エチル（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（４ｍｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中での混合物をＲＴで３時間攪拌した。溶媒を除去乾固させ、その残留物（３８０ｍｇ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）及びＴＥＡ（１．１７ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）中に溶解した。ＥＤＣ（４０１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（１８４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴにて４時間攪拌した。更に、ＮＨ２ＯＴＨＰ（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃ間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ４：６）により精製し、上記名称の化合物を黄色粉末として得た（２３７ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.39 (bs, 1 H), 8.92 (d, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 7.27-7.88 (m, 3 H), 7.02 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 4.94 (bs, 1 H), 4.21 (q, 2 H), 3.84-4.09 (m, 1 H), 3.46-3.63 (m, 1 H), 1.41-1.86 (m, 6 H), 1.27 (t, 3 H).
【０１０６】
（調製５：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-ピリジン-２-イル}-アクリル酸）
【化１３】
2011526586.tif 000016
工程Ａ：(Ｅ)-３-(６-ホルミル-ピリジン-２-イル)-アクリル酸tert-ブチル
６-ブロモ-ピリジン-２-カルバルデヒド（１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、アクリル酸tert-ブチル（２．０６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、１,４-ジアザ-ビシクロ[２.２.２]オクタン（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７３４ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（１．７３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＯＡｃ)２（２５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中での４つのバッチを、異なるバイアル中、１２０℃で５時間のＭＷ照射により加熱した。その結果、黒色に着色した混合物を集め、水とＥｔ２Ｏ間に分配した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９５：５）により精製し、上記名称の化合物（３．１６ｇ）を得た。
Ｙ＝６４％
【０１０７】
工程Ｂ：(Ｅ)-３-[６-((Ｅ)-２-tert-ブトキシカルボニル-ビニル)-ピリジン-２-イル]-アクリル酸エチル
ホスホノ酢酸トリエチル（３．３４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液を、ＮａＨ（６０％油状分散液、７０５ｍｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中での攪拌した懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、滴下しながら加えた。得られた混合物をＲＴにて１５分間攪拌し、次いで、 (Ｅ)-３-(６-ホルミル-ピリジン-２-イル)-アクリル酸tert-ブチル（３．１６ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中での攪拌した溶液に、温度を２５℃未満に保ちつつ、−ろ過用セプタムを備えたシリンジを用いて−滴下しながら加えた。その混合物をＲＴにて１．５時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、集めた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、蒸発乾固させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９５：５〜９：１）により精製し、上記名称の化合物（３．９２ｇ）を得た。
Ｙ＝９５％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 (t, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.23 (q, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.28 (t, 3 H).
【０１０８】
工程Ｃ：(Ｅ)-３-[６-((Ｅ)-２-エトキシカルボニル-ビニル)-ピリジン-２-イル]-アクリル酸
(Ｅ)-３-[６-((Ｅ)-２-tert-ブトキシカルボニル-ビニル)-ピリジン-２-イル]-アクリル酸エチル（３．９２ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．９９ｍｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中での混合物をＲＴにて２４時間攪拌し、次いで、ＴＦＡ（２ｍｌ）を更に加えた。更に、３０℃で５時間攪拌した後、溶媒を真空内で除去し、残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、デカントし、上記名称の化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た（４．６ｇ）。
Ｙ＝９８％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.58 (bs, 1 H), 7.93 (t, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 4.23 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H).
【０１０９】
工程Ｄ：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-ピリジン-２-イル}-アクリル酸エチル
(Ｅ)-３-[６-((Ｅ)-２-エトキシカルボニル-ビニル)-ピリジン-２-イル]-アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（８．４９ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）及びＴＥＡ（３．２７ｍｌ、２３．５２ｍｍｏｌ）中に溶解した。ＥＤＣ（４．４９ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．１８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（２．７５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴにて５時間攪拌した。更に、ＥＤＣ（１．３５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９５２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（８１９ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液をＲＴにて一晩攪拌し、次いで、水及び食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ６５：３５〜４５：５５）により精製し、上記名称の化合物（６．５８ｇ）を白色粉末として得た。
Ｙ＝８１％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.39 (bs, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 4.94 (bs, 1 H), 4.23 (q, 2 H), 3.80-4.04 (m, 1 H), 3.41-3.68 (m, 1 H), 1.42-1.87 (m, 6 H), 1.28 (t, 3 H).
【０１１０】
工程Ｅ：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-ピリジン-２-イル}-アクリル酸
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-ピリジン-２-イル}-アクリル酸エチル（６．５８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中での攪拌した溶液に、４ＭのＮａＯＨ（１１．３８ｍｌ）を滴下しながら加えた。その混合物をＲＴにて２時間攪拌し、次いで、クエン酸（２０％水溶液）によりｐＨ値を５にした。ＴＨＦの量を真空内で低減し、得られたスラリーをクエン酸でｐＨ＝４まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで数回抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製の混合物をＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ及び石油エーテル中で粉砕し、上記名称の化合物（５．７ｇ）を白色粉末として得た。
Ｙ＝９５％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.30 (bs, 1 H), 11.41 (bs, 1 H), 7.90 (t, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 4.95 (bs, 1 H), 3.84-4.11 (m, 1 H), 3.36-3.74 (m, 1 H), 1.28-2.01 (m, 6 H).
【０１１１】
（調製６：(±)-１-エチル-２-フェニル-ピペラジン）
【化１４】
2011526586.tif 000017
工程Ａ：(±)-１-ＢＯＣ-３-フェニル-ピペラジン
(±)-３-フェニル-ピペラジン（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（２６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１８９ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中での混合物をＲＴにて１時間攪拌し、次いで、水とＤＣＭ間に分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９：１：０．２〜９：１：０．２）により精製し、上記名称の化合物（２９０ｍｇ）を得た。
Ｙ＝９０％
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.39-7.47 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 4.07 (bs, 2H), 3.72 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.91-3.03 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 2.76 (bs, 1 H), 1.49 (s, 9H).
【０１１２】
工程Ｂ：(±)-１-ＢＯＣ-４-エチル-３-フェニル-ピペラジン
(±)-１-ＢＯＣ-３-フェニル-ピペラジン（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（１０９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中での攪拌した溶液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（６０７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴにて４時間攪拌し、次いで、１ＭのＫ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ９：１〜８：２）により精製し、上記名称の化合物（４５４ｍｇ）を得た。
Ｙ＝８２％
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 6.75-7.65 (m, 5H), 4.10 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.93-3.11 (m, 2H), 2.70-2.89 (m, 1H), 2.57 (dq, 1H), 2.20 (td, 1H), 2.02 (dq, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.94 (t, 3H).
【０１１３】
工程Ｃ：(±)-１-エチル-２-フェニル-ピペラジン
(±)-１-ＢＯＣ-４-エチル-３-フェニル-ピペラジン（４５４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＲＴにて４時間Ｅｔ２Ｏ／ＨＣｌで処理した。ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、反応を一晩行った。得られた沈殿物をろ別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、上記名称の化合物（２３１ｍｇ）をその塩酸塩として得た。
Ｙ＝６５％
1H NMR (DMSO-d6 +Na2CO3) δ (ppm): 5.88-7.94 (m, 5H), 3.61-4.49 (m, 2H), 2.99-3.16 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.76 (t, 1H), 2.23-2.48 (m, 2H), 2.02 (t, 1H), 1.64-1.96 (m, 1H), 0.85 (t, 3H).
【０１１４】
（調製７：(±)-１-メチル-２-フェニル-ピペラジン）
【化１５】
2011526586.tif 000018
上記名称の化合物を、調製６に記載されるように調製し、その塩酸塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6 +Na2CO3) δ (ppm): 6.46-7.93 (m, 5H), 3.58-4.44 (m, 2H), 2.60-3.08 (m, 3H), 2.33-2.48 (m, 1H), 1.96-2.17 (m, 1H), 1.90 (s, 3H).
【０１１５】
（調製８：(±)-１-ベンジル-２-フェニル-ピペラジン）
【化１６】
2011526586.tif 000019
上記名称の化合物を、調製６に記載されるように調製し、その塩酸塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.42-7.56 (m, 2H), 7.08-7.43 (m, 8H), 3.98 (bs, 1H), 3.62 (d, 1H), 2.98-3.26 (m, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.52-2.90 (m, 4H), 1.97 (bs, 1H).
【０１１６】
（調製７：(±)-１-アセチル-２-フェニル-ピペラジン）
【化１７】
2011526586.tif 000020
工程Ａ：(±)-１-ＢＯＣ-４-アセチル-３-フェニル-ピペラジン
(±)-１-ＢＯＣ-３-フェニル-ピペラジン（調製６の工程Ａに記載されるように調製した、５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５３１ｍｌ、３．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中での攪拌した溶液に、塩化アセチル（０．１６３ｍｌ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴにて５時間攪拌し、次いで、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８：２：０．５）により精製し、上記名称の化合物（５０１ｍｇ）を得た。
Ｙ＝８６％
1H NMR (DMSO-d6353K) δ (ppm): 7.19-7.46 (m, 5H), 5.40 (bs, 1H), 4.33 (ddd, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.61-3.83 (m, 1H), 3.39 (dd, 1 H), 3.15 (ddd, 1 H), 3.05 (ddd, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
【０１１７】
工程Ｂ：(±)-１-アセチル-２-フェニル-ピペラジン
(±)-１-ＢＯＣ-４-アセチル-３-フェニル-ピペラジン（４９０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。その混合物をＲＴにて一晩攪拌し、得られた沈殿物をろ別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、上記名称の化合物をその塩酸塩として得た（２８５ｍｇ）。
Ｙ＝７４％
1H NMR (DMSO-d6 +Na2CO3353K) δ (ppm): 6.49-7.80 (m, 5H), 5.28 (bs, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.19-3.54 (m, 1H), 2.54-2.95 (m, 4H), 2.05 (s, 3H).
【０１１８】
（例１：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド）
【化１８】
2011526586.tif 000021
工程Ａ：(Ｅ)-３-(４-ブロモ-フェニル)-１-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-プロペノン
(Ｅ)-３-(４-ブロモ-フェニル)-アクリル酸（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ-メチルピペラジン（３３０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８４０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５９８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６１２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中での混合物をＲＴにて一晩攪拌し、次いで、水とＤＣＭ間に分配した。有機抽出液を１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。未精製の混合物をＳＣＸカートリッジ（溶離液：ＭｅＯＨと、次いでＭｅＯＨ中３％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、上記名称の化合物（６３０ｍｇ）を得た。
Ｙ＝９２％
【０１１９】
工程Ｂ：(Ｅ)-３-{４-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-アクリル酸tert-ブチル
(Ｅ)-３-(４-ブロモ-フェニル)-１-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-プロペノン（６３０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）及びＴＥＡ（１．３ｍｌ）中に溶解した。ＮａＨＣＯ３（４４０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６．７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（８．９６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びアクリル酸tert-ブチル（２６１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。得られたスラリーをＮ２下８０℃で攪拌し、更にＰｄ(ＯＡｃ)２（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を８時間かけて加えた。ＲＴにて一晩攪拌した後、追加のアクリル酸tert-ブチル（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＯＡｃ)２（１５ｍｇ、０．０６７）を加えた。その混合物を４時間８０℃に加熱し、次いで、水により希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。集めた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記名称の化合物（５５０ｍｇ）を得た。
Ｙ＝７７％
【０１２０】
工程Ｃ：(Ｅ)-３-{４-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-アクリル酸
(Ｅ)-３-{４-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-アクリル酸tert-ブチル（５５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３ｍｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中での混合物をＲＴにて４時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、未精製の混合物をＥｔＯＨ中で粉砕してろ過し、上記名称の化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た（４２４ｍｇ）。
Ｙ＝６６％
【０１２１】
工程Ｄ：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド
(Ｅ)-３-{４-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＴＥＡ（０．１６７ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）中に溶解した。ＥＤＣ（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（８４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴにて一晩攪拌し、次いで、水とＥｔＯＡｃ間に分配した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９５：５：０．２）により精製し、得られたオイルをＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏにより１時間処理した。沈澱物をろ別し、ＤＣＭで洗浄し、上記名称の化合物をその塩酸塩として得た（３５ｍｇ）。
Ｙ＝１８％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，カラムＡｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  １００×２．１×３μｍ，ｒｔ＝２．３１
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１６．１
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.83 (bs, 1 H), 7.77 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 4.53 (d, 2 H), 3.23-3.56 (m, 4 H), 2.88-3.13 (m, 2 H), 2.78 (d, 3 H).
【０１２２】
（例２：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド）
【化１９】
2011526586.tif 000022
上記生成物は、(Ｅ)-３-(３-ブロモ-フェニル)-アクリル酸から出発し、例１と同様な実験手順に従って得られた。
上記名称の化合物を凍結乾燥し、その塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝０．９５；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１６．３３
1H NMR (DMSO-d6+TFA) δ (ppm): 10.30 (bs, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.41-7.63 (m, 4 H), 7.34 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 3.48 (d, 3 H), 2.94-3.22 (m, 3 H), 2.82 (s, 3 H).
【０１２３】
（例３：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド）
【化２０】
2011526586.tif 000023
(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸（調製２に記載されるようにして得た、２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＴＥＡ（０．１１０ｍｌ、０．７８９ｍｍｏｌ）中に溶解した。ＥＤＣ（２２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-フェニルピペラジン（１５３ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩ＲＴにて攪拌した。得られた溶液を食塩水とＤＣＭ間に分配した。水相をＤＣＭで抽出し、集めた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９：１：０．１〜９８：２：０．２）により精製し、得られた生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏにより２時間処理した。沈澱物をろ別し、ＤＣＭで洗浄し、上記名称の化合物（２３８ｍｇ）をその塩酸塩として得た。
Ｙ＝７３％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．６０；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８．０９
1H NMR (DMSO-d6 + Na2CO3) δ (ppm): 9.81 (bs, 1 H), 7.80-8.04 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.48-7.60 (m, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.31-7.48 (m, 2 H), 7.09-7.30 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 6.75-6.86 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 3.60-4.11 (m, 4 H), 3.01-3.25 (m, 4 H).
【０１２４】
（例４：(Ｅ)-３-[３-((Ｅ)-３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イル-３-オキソ-プロペニル)-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）
【化２１】
2011526586.tif 000024
上記生成物は、(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸（調製２に記載されるようにして得た）及び４-(ピペリジン-１-イル)-ピペリジンから出発し、例３と同様な合成手順に従って調製された。上記名称の化合物を予備ＬＣ−ＭＳにより精製し、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．１６；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８４．２３
1H NMR (DMSO-d6 + TFA) δ (ppm): 8.94 (bs, 1 H), 7.81-7.90 (m, 1 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.54-7.60 (m, 1 H), 7.47-7.54 (m, 2 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.54-6.67 (m, 1 H), 4.47-4.65 (m, 2 H), 3.33-3.53 (m, 3 H), 2.84-3.10 (m, 4 H), 2.04-2.24 (m, 2 H), 1.81-1.97 (m, 2 H), 1.54-1.81 (m, 5 H), 1.35-1.54 (m, 1 H).
【０１２５】
（例５：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(シス-３,４,５-トリメチル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド）
【化２２】
2011526586.tif 000025
(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸（調製２に記載されるようにして得た、２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３５４ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）及びシス-３,４,５-トリメチル-ピペラジン二塩酸塩（２３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中での混合物をＲＴにて一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃ間に分配した。水相をＤＣＭで抽出し、集めた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９５：５：０．１）により精製した。得られた生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏにより３時間処理した。沈澱物をろ別し、ｉ-ＰｒＯＨから結晶化させ、上記名称の化合物（６２ｍｇ）をその塩酸塩として得た。
Ｙ＝２６％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．０９；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３４４．１７
1H NMR (DMSO-d6 353 +TFA) δ (ppm): 7.86 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.38-7.64 (m, 4 H), 7.26 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.35-4.62 (m, 2 H), 3.17-3.49 (m, 4 H), 2.80 (bs, 3 H), 1.43 (d, 6 H).
【０１２６】
（例６：(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-３-((１Ｓ,４Ｓ)-５-メチル-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）
【化２３】
2011526586.tif 000026
上記生成物は、(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸（調製２に記載されるようにして得た）及び(１Ｓ,４Ｓ)-５-メチル-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタンビスヒドロブロミドから出発し、例５と同様な合成手順に従って得られた。溶媒としてＤＭＦを使用しなかった。上記名称の化合物を予備ＬＣ−ＭＳにより精製し、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝０．９１；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３２８．２４
1H NMR (DMSO-d6 353K +TFA) δ (ppm): 7.78-7.91 (m, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.00 (bs, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.42 (bs, 1 H), 3.15-4.16 (m, 5 H), 2.93 (s, 3 H), 2.21-2.40 (m, 1 H), 1.97-2.21 (m, 1 H).
【０１２７】
（例７：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド）
【化２４】
2011526586.tif 000027
上記生成物は、(Ｅ)-３-{４-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸（調製１に記載されるようにして得た）及びＮ-フェニルピペラジンから出発し、例５と同様な合成手順に従って得られた。上記名称の化合物をその塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．５６；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８．２４
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.78 (m, 2 H), 7.60 (m, 2 H), 7.50-7.57 (m, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.10-7.23 (m, 2 H), 6.87-7.05 (m, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 3.85 (bs, 4 H), 3.27 (bs, 4 H).
【０１２８】
（例８：(Ｅ)-３-[４-((Ｅ)-３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イル-３-オキソ-プロペニル)-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）
【化２５】
2011526586.tif 000028
上記生成物は、(Ｅ)-３-{４-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸（調製１に記載されるようにして得た）及び４-(ピペリジン-１-イル)-ピペリジンから出発し、例５と同様な合成手順に従って得られた。上記名称の化合物をｉ-ＰｒＯＨから結晶化させ、その塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．０３；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８４．３０
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.78 (s, 1 H), 10.23 (bs, 1 H), 7.77 (m, 2 H), 7.59 (m, 2 H), 7.50 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.24-7.40 (m, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 4.38-4.70 (m, 2 H), 3.27-3.46 (m, 4 H), 3.00-3.22 (m, 1 H), 2.80-3.00 (m, 2 H), 2.56-2.80 (m, 1 H), 2.05-2.26 (m, 2 H), 1.76-1.88 (m, 3 H), 1.54-1.74 (m, 3 H), 1.35-1.48 (m, 1 H).
【０１２９】
（例９：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(シス-３,４,５-トリメチル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド）
【化２６】
2011526586.tif 000029
上記生成物は、(Ｅ)-３-{４-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸（調製１に記載されるようにして得た）及びシス-３,４,５-トリメチル-ピペラジンから出発し、例５と同様な合成手順に従って得られた。上記名称の化合物をその塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝０．９４；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３４４．２９
1H NMR (DMSO-d6 + TFA 373 K) δ (ppm): 7.71 (m, 2 H), 7.58 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.34-4.54 (m, 2 H), 3.12-3.47 (m, 4 H), 2.79 (s, 3 H), 1.43 (d, 6 H).
【０１３０】
（例１０：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((１Ｓ,４Ｓ)-５-メチル-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド）
【化２７】
2011526586.tif 000030
上記生成物は、(Ｅ)-３-{４-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸（調製１に記載されるようにして得た）及び(１Ｓ,４Ｓ)-５-メチル-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタンビスヒドロブロミドから出発し、例５と同様な合成手順に従って得られた。上記名称の化合物を予備ＬＣ−ＭＳにより精製し、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝０．７５；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３２８．１３
1H NMR (DMSO-d6 373 K + TFA) δ (ppm): 7.71 (m, 2 H), 7.59 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 6.82-7.04 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 4.89-5.22 (m, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 3.63-3.94 (m, 2 H), 3.22-3.63 (m, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.22-2.37 (m, 1 H), 2.07-2.21 (m, 1 H).
【０１３１】
（例１１：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{５-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド）
【化２８】
2011526586.tif 000031
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-ピリジン-３-イル}-アクリル酸エチル（調製４に記載されるように調製した、２９２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中での攪拌した溶液に１ＭのＬｉＯＨ（１．６８ｍｌ）を加え、得られた混合物をＲＴにて攪拌した。更に、１ＭのＬｉＯＨ（１．２６ｍｌ）を２０時間かけて加えた。次いで、その溶液を、４ＭのＨＣｌ溶液をゆっくり加えることで、ｐＨ＝６にし、その後、ＮＨ４ＯＨを加えることで、塩基性のｐＨ値にした。溶媒を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。未精製の(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-ピリジン-３-イル}-アクリル酸をＤＣＭ（８ｍｌ）、ＤＭＦ（８ｍｌ）及びＴＥＡ（０．２３４ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）中に溶解した。ＥＤＣ（３２２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び１-フェニル-ピペラジン（１６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーをＲＴにて一晩攪拌した。更に、１-フェニル-ピペラジン（１３６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をスラリーの溶解まで加熱した。更に６時間ＲＴにて攪拌した後、その溶液を水とＥｔＯＡｃ間に分配し、得られた沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで洗浄した。得られた固体をＤＣＭ中に懸濁させ、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで４時間処理した。得られた沈殿物をろ別し、ＤＣＭで洗浄し、上記名称の化合物をその塩酸塩として得た（１０２ｍｇ）。
Ｙ＝３０％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，カラムＳｙｎｅｒｇｉ  ２０×２．０ｍｍ×２．５μｍ，ｒｔ＝１．５４；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７９．４９
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.96 (d, 1 H), 8.34 (dd, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.44-7.67 (m, 3 H), 7.27-7.41 (m, 2 H), 7.10-7.25 (m, 2 H), 7.01 (d, 1 H), 6.92-7.02 (m, 1 H), 3.67-4.15 (m, 4 H), 3.30 (bs, 4 H).
【０１３２】
（例１２：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{５-[(Ｅ)-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド）
【化２９】
2011526586.tif 000032
上記生成物は、(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-ピリジン-３-イル}-アクリル酸エチル（調製４に記載されるように調製した）から出発し、例１１と同様な合成手順に従って得られた。上記名称の化合物をＭｅＯＨ中で粉砕し、その塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｄ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝０．５５；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１７．２０
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.77 (s, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.39-7.54 (m, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 4.42-4.63 (m, 2 H), 3.37-3.62 (m, 3 H), 2.94-3.20 (m, 3 H), 2.79 (d, 3 H).
【０１３３】
（例１３：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド）
【化３０】
2011526586.tif 000033
工程Ａ：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリル酸エチル
(Ｅ)-３-[６-((Ｅ)-２-tert-ブトキシカルボニル-ビニル)-ピリジン-２-イル]-アクリル酸エチル（調製５の工程Ａ〜Ｂに記載されるように調製した、２４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．６ｍｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中での混合物をＲＴにて３時間攪拌した。溶媒を真空内で蒸発させ、得られたオイル（１９０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。ＥＤＣ（１７７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び１-フェニルピペラジン（１４９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴにて一晩攪拌し、次いで、５％ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を石油エーテルで粉砕し、ろ別し、上記名称の化合物（３９０ｍｇ）を得た。未精製の生成物を更に精製せずに次の工程で用いた。
【０１３４】
工程Ｂ：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリル酸
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリル酸エチル（工程Ａの場合と同様に得た、３７９ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液をＫＯＨ（１６３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中での攪拌した混合物に加えた。該混合物をＲＴにて２時間攪拌した後、溶媒を真空内で濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃ間に分配した。水相を濃縮ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製の化合物をＥｔＯＡｃで粉砕し、上記名称の化合物（１６８ｍｇ）を得た。
【０１３５】
工程Ｃ：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリル酸（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中での混合物をＲＴにて一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ１：１：０．１）により精製した。集めた画分を蒸発させ、得られた化合物をＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏにより３時間ＲＴにて処理した。得られた沈殿物をろ別し、ＤＣＭですすぎ洗いし、上記名称の化合物をその塩酸塩として得た（８９ｍｇ）。
Ｙ＝４９％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，カラムＳｙｎｅｒｇｉ  ２０×２．０ｍｍ×２．５μｍ，ｒｔ＝１．６１；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７９．４６
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 (t, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.32 (t, 2 H), 7.18 (d, 2 H), 7.04 (d, 1 H), 6.93-7.01 (m, 1 H), 3.67-4.06 (m, 4 H), 3.31 (bs, 4 H).
【０１３６】
（例１４：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド）
【化３１】
2011526586.tif 000034
工程Ａ：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリル酸
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリル酸エチル（例１３の工程Ａと同様な合成手順に従って調製した、２４４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液をＫＯＨ（１２５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍｌ）中での攪拌した混合物に加えた。ＲＴにて２時間した後、溶媒を真空内で濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃ間に分配した。水相を飽和クエン酸溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで洗浄し、凍結乾燥した。残留物をＳＣＸカートリッジに投入し、ＭｅＯＨで洗浄した後、上記名称の化合物（２００ｍｇ）をＭｅＯＨ中３％ＮＨ４ＯＨにより溶出させた。
Ｙ＝９０％
【０１３７】
工程Ｂ：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリル酸（１９３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０８９ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中での混合物をＲＴにて５時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭ間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８：２：０．２）により精製し、得られた化合物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏにより１．５時間ＲＴにて処理した。得られた沈殿物をろ別し、予備ＬＣ−ＭＳにより精製し、上記名称の化合物（６０ｍｇ）をそのビストリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｙ＝１７％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝０．８１；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１７．２２
1H NMR (DMSO-d6+TFA) δ (ppm): 10.68 (bs, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.57-7.61 (m, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 4.32-4.69 (m, 2 H), 3.38-3.72 (m, 3 H), 2.94-3.27 (m, 3 H), 2.81 (s, 3 H).
【０１３８】
（例１５：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）
【化３２】
2011526586.tif 000035
１-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン（５１．７ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-ピリジン-２-イル}-アクリル酸（調製５に記載されるようにして得た、７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０６１ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（４４．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中での攪拌した溶液に加えた。その混合物をＲＴにて８時間攪拌し、次いで、１ＭのＫ２ＣＯ３で洗浄した。相分離カートリッジにより層を分離し、有機層をＰＳ−イソシアナート（２４０ｍｇ、充填：１．５８ｍｍｏｌ／ｇ）の存在下で一晩振盪させた。該樹脂をろ別し、溶媒を真空内で蒸発させた。未精製の生成物をＳｉＯ２カートリッジ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８：２：０．１〜９５：５：０．２）を用いて精製し、得られた生成物をＤＣＭ中に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏにより５時間処理した。沈殿物をろ別し、上記名称の化合物をその塩酸塩として得た（６０ｍｇ）。
Ｙ＝６０％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８６；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１３．１８
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.94 (t, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 6.93-7.12 (m, 3 H), 6.84 (dt, 1 H), 3.61-3.99 (m, 4 H), 3.27 (bs, 4 H).
【０１３９】
例１５の調製についての実験手順に従い、(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-ピリジン-２-イル}-アクリル酸（調製５に記載されるようにして得た）及び対応するアミンから出発して、以下に示す化合物を調製した。
【０１４０】
（例１６：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾイル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化３３】
2011526586.tif 000036
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．２７；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７．１９
1H NMR (DMSO-d6 +TFA) δ (ppm): 7.90 (t, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.35-7.68 (m, 9 H), 7.00 (d, 1 H), 3.21-4.11 (m, 8 H).
【０１４１】
（例１７：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化３４】
2011526586.tif 000037
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．９２；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９２．２４
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.94 (t, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.57-7.67 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.13-7.36 (m, 5 H), 7.03 (d, 1 H), 4.01-4.62 (m, 2 H), 2.58-3.21 (m, 2 H), 2.54 (d, 2 H), 1.74-1.98 (m, 1 H), 1.50-1.74 (m, 2 H), 0.86-1.30 (m, 2 H).
【０１４２】
（例１８：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化３５】
2011526586.tif 000038
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８９；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１３．２５
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 (t, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.28-7.37 (m, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.04-7.12 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 3.62-4.09 (m, 4 H), 3.03 (bs, 4 H).
【０１４３】
（例１９：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化３６】
2011526586.tif 000039
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８１；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８．３０
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.90 (t, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.14-7.38 (m, 5 H), 7.01 (d, 1 H), 4.54-4.83 (m, 1 H), 4.21-4.46 (m, 1 H), 3.05-3.40 (m, 1 H), 2.67-2.96 (m, 2 H), 1.77-2.05 (m, 2 H), 1.41-1.74 (m, 2 H).
【０１４４】
（例２０：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化３７】
2011526586.tif 000040
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．０８；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８１．１６
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.35 (bs, 1 H), 8.44 (d, 2 H), 7.95 (t, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.73 (t, 1 H), 3.56-4.07 (m, 8 H).
【０１４５】
（例２１：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化３８】
2011526586.tif 000041
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８５；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１３．３２
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.94 (t, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.06 (m, 2 H), 7.05 (d, 1 H), 3.54-4.13 (m, 4 H), 3.24 (bs, 4 H).
【０１４６】
（例２２：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化３９】
2011526586.tif 000042
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．０６；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３．３８
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 11.47 (bs, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.40-7.67 (m, 8 H), 7.06 (d, 1 H), 4.41-4.67 (m, 2 H), 4.35 (bs, 2 H), 3.55-3.85 (m, 1 H), 2.84-3.50 (m, 5 H)
【０１４７】
（例２３：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェネチル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化４０】
2011526586.tif 000043
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．２０；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７．３２
1H NMR (DMSO-d6 +TFA) δ (ppm): 11.39 (bs, 1 H), 7.92 (t, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.55-7.64 (m, 2 H), 7.51 (d, 1 H), 7.22-7.40 (m, 5 H), 7.07 (d, 1 H), 4.27-4.75 (m, 2 H), 3.49-3.88 (m, 3 H), 3.22-3.50 (m, 3 H), 2.94-3.22 (m, 4 H).
【０１４８】
（例２４：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾイル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化４１】
2011526586.tif 000044
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．６３；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０６．３１
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.98-8.08 (m, 2 H), 7.93 (t, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.51-7.70 (m, 6 H), 7.48 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 4.49 (d, 1 H), 4.26 (d, 1 H), 3.80 (tt, 1 H), 3.37 (t, 1 H), 2.96 (t, 1 H), 1.79-2.01 (m, 2 H), 1.35-1.68 (m, 2 H).
【０１４９】
（例２５：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化４２】
2011526586.tif 000045
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８３；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８．３０
1H NMR (DMSO-d6 353K+TFA) δ (ppm): 7.86 (t, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.48-7.54 (m, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.27-7.38 (m, 4 H), 7.16-7.28 (m, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.12-4.45 (m, 2 H), 3.04 (bs, 1 H), 2.62-2.82 (m, 2 H), 1.92-2.13 (m, 1 H), 1.69-1.92 (m, 2 H), 1.40-1.69 (m, 1 H).
【０１５０】
（例２６：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化４３】
2011526586.tif 000046
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８２；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７６．３５
1H NMR (DMSO-d6 +TFA) δ (ppm): 7.92 (t, 1 H), 7.74-7.87 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.42-7.65 (m, 3 H), 7.32-7.41 (m, 2 H), 7.21-7.32 (m, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.16-6.29 (m, 1 H), 4.34-4.53 (m, 1 H), 4.15-4.34 (m, 1 H), 3.88-4.01 (m, 1 H), 3.69-3.87 (m, 1 H), 2.43-2.69 (m, 2 H).
【０１５１】
（例２７：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(２,６-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化４４】
2011526586.tif 000047
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．０２；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０６．３１
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.92 (t, 1 H), 7.76-7.85 (m, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.44-7.62 (m, 3 H), 7.02 (d, 1 H), 6.96 (s, 3 H), 4.47-4.72 (m, 1 H), 4.32-4.42 (m, 1 H), 3.17-3.40 (m, 2 H), 2.71-2.89 (m, 1 H), 2.35 (s, 6 H), 1.89-2.14 (m, 2 H), 1.55-1.78 (m, 2 H).
【０１５２】
（例２８：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-シアノ-４-フェニル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化４５】
2011526586.tif 000048
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．７２；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０３．２８
1H NMR (DMSO-d6+TFA) δ (ppm): 7.91 (t, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.56-7.61 (m, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.47-7.61 (m, 1 H), 7.42-7.49 (m, 2 H), 7.34-7.41 (m, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.58-4.89 (m, 1 H), 4.28-4.58 (m, 1 H), 3.32-3.56 (m, 1 H), 2.84-3.13 (m, 1 H), 1.81-2.36 (m, 4 H).
【０１５３】
（例２９：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化４６】
2011526586.tif 000049
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝０．８５；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８０．３３
1H NMR (DMSO-d6+TFA) δ (ppm): 7.99-8.10 (m, 2 H), 7.92 (t, 1 H), 7.74-7.85 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.52-7.64 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.93-7.03 (m, 1 H), 3.65-4.27 (m, 8 H).
【０１５４】
（例３０：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩）
【化４７】
2011526586.tif 000050
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．３４；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３４．３１
1H NMR (DMSO-d6 +TFA) δ (ppm): 10.84 (s, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.20-7.30 (m, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.94-7.01 (m, 3 H), 4.59-4.83 (m, 1 H), 4.23-4.57 (m, 2 H), 3.16-3.45 (m, 1 H), 2.76-2.96 (m, 1 H), 2.03-2.43 (m, 2 H), 1.53-1.97 (m, 2 H).
【０１５５】
（例３１：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(２,６-ジメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化４８】
2011526586.tif 000051
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．０４；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７．３１
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 (t, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.89-7.00 (m, 3 H), 3.56-3.96 (m, 4 H), 3.06 (bs, 4 H), 2.29 (s, 6 H).
【０１５６】
（例３２：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-オキソ-１-フェニル-１,３,８-トリアザ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化４９】
2011526586.tif 000052
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．４３；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４８．３２
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.82 (s, 1 H), 7.93 (t, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.14-7.31 (m, 2 H), 7.03 (d, 1 H), 6.62-6.84 (m, 3 H), 4.62 (s, 2 H), 4.34-4.52 (m, 1 H), 4.04-4.30 (m, 1 H), 3.74-4.00 (m, 1 H), 3.32-3.61 (m, 1 H), 2.22-2.48 (m, 2 H), 1.47-1.96 (m, 2 H).
【０１５７】
（例３３：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化５０】
2011526586.tif 000053
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．０１；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７９．３０
1H NMR (DMSO-d6 353K +Na2CO3) δ (ppm): 10.76 (bs, 1 H), 8.82 (bs, 1 H), 7.86 (t, 1 H), 7.67-7.76 (m, 1 H), 7.56-7.64 (m, 2 H), 7.29-7.57 (m, 7 H), 7.05 (d, 1 H), 4.29-4.64 (m, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.39 (dd, 1 H), 3.21-3.32 (m, 1 H), 2.92-3.03 (m, 2 H).
【０１５８】
（例３４：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩）
【化５１】
2011526586.tif 000054
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．２１；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０９．１３
1H NMR (DMSO-d6 +Na2CO3) δ (ppm): 9.94 (bs, 1 H), 7.86 (t, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.94 (m, 2 H), 6.85 (m, 2 H), 3.67-3.71 (m, 3 H), 3.53-4.05 (m, 4 H), 2.88-3.19 (m, 4 H).
【０１５９】
（例３５：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩）
【化５２】
2011526586.tif 000055
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．９９；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４７．０４
1H NMR (DMSO-d6 +Na2CO3) δ (ppm): 9.84 (bs, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.46-7.58 (m, 4 H), 7.33 (d, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 3.59-4.15 (m, 4 H), 3.28-3.59 (m, 4 H).
【０１６０】
（例３６：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-シアノ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化５３】
2011526586.tif 000056
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．５２；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０４．０８
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.91 (dd, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.45-7.72 (m, 6 H), 6.94-7.13 (m, 3 H), 3.63-3.95 (m, 4 H), 3.45 (bs, 4 H).
【０１６１】
（例３７：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化５４】
2011526586.tif 000057
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．４９；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９７．０６
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.92 (t, 1 H), 7.72-7.86 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.83-7.34 (m, 4 H), 3.51-4.28 (m, 4 H), 2.93-3.46 (m, 4 H).
【０１６２】
（例３８：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化５５】
2011526586.tif 000058
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８７；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４５６．９４
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.92 (t, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.03 (d, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 3.51-4.22 (m, 4 H), 3.03-3.40 (m, 4 H).
【０１６３】
（例３９：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化５６】
2011526586.tif 000059
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．７６；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４８５．０８
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.94 (t, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.26-7.77 (m, 7 H), 7.13 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.81-4.54 (m, 4 H), 3.15-3.81 (m, 4 H).
【０１６４】
（例４０：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-ピリジン-４-イル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化５７】
2011526586.tif 000060
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝０．８８；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８０．１１
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 13.73 (bs, 1 H), 8.16-8.41 (m, 2 H), 7.91 (t, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.58 (s, 2 H), 7.13-7.29 (m, 2 H), 7.05 (d, 1 H), 3.56-4.33 (m, 8 H).
【０１６５】
（例４１：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[５-(４-クロロ-フェニル)-(１Ｓ,４Ｓ)-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩）
【化５８】
2011526586.tif 000061
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．６９；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２５．０１
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.90 (bs, 1 H), 7.62-7.81 (m, 1 H), 7.62-7.98 (m, 2 H), 7.33-7.62 (m, 3 H), 7.17 (m, 2 H), 6.85-7.15 (m, 1 H), 6.65 (m, 2 H), 4.39-5.23 (m, 2 H), 3.29-3.83 (m, 3 H), 3.04 (dd, 1 H), 1.80-2.18 (m, 2 H).
【０１６６】
（例４２：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｏ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化５９】
2011526586.tif 000062
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．９０；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９２．１６
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6.56-8.27 (m, 11 H), 4.41-4.74 (m, 1 H), 3.96-4.41 (m, 1 H), 3.01-3.36 (m, 1 H), 2.56-3.03 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1.69-2.06 (m, 3 H), 1.34-1.69 (m, 1 H).
【０１６７】
（例４３：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｍ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化６０】
2011526586.tif 000063
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．９４；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９２．１６
1H NMR (DMSO-d6 +Na2CO3) δ (ppm): 9.83 (bs, 1 H), 6.53-8.20 (m, 11 H), 4.39-4.80 (m, 1 H), 4.02-4.40 (m, 1 H), 2.92-3.26 (m, 1 H), 2.53-2.90 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.65-2.08 (m, 3 H), 1.28-1.66 (m, 1 H).
【０１６８】
（例４４：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(３-ナフタレン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化６１】
2011526586.tif 000064
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝３．１１；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２８．０２
1H NMR (DMSO-d6353K) δ (ppm): 8.04-8.41 (m, 1 H), 7.28-8.03 (m, 12 H), 6.78-7.23 (m, 1 H), 4.05-4.94 (m, 2 H), 3.25-3.77 (m, 1 H), 2.79-3.39 (m, 2 H), 1.52-2.27 (m, 4 H).
【０１６９】
（例４５：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化６２】
2011526586.tif 000065
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．５８；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８９．１１
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.94 (s, 1 H), 7.93 (t, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.38-7.66 (m, 4 H), 7.22-7.35 (m, 1 H), 6.79-7.21 (m, 3 H), 4.92 (bs, 1 H), 4.79 (bs, 1 H), 3.72-4.28 (m, 2 H), 2.72-3.16 (m, 2 H).
【０１７０】
（例４６：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｐ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化６３】
2011526586.tif 000066
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．９４；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９２．０９
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.71-8.15 (m, 2 H), 7.34-7.74 (m, 4 H), 6.71-7.34 (m, 5 H), 4.35-4.79 (m, 1 H), 3.88-4.38 (m, 1 H), 3.01-3.42 (m, 1 H), 2.55-2.99 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.24-2.10 (m, 4 H).
【０１７１】
（例４７：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(３-ナフタレン-２-イル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化６４】
2011526586.tif 000067
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝３．１６；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２８．０８
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 7.75-7.98 (m, 5 H), 7.32-7.77 (m, 8 H), 7.02 (d, 1 H), 4.02-4.79 (m, 2 H), 2.99-3.46 (m, 2 H), 2.76-3.00 (m, 1 H), 2.03-2.23 (m, 1 H), 1.79-2.04 (m, 2 H), 1.44-1.82 (m, 1 H).
【０１７２】
（例４８：(±)-(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化６５】
2011526586.tif 000068
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８２；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９６．０７
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.75-8.09 (m, 2 H), 7.27-7.75 (m, 6 H), 6.66-7.26 (m, 3 H), 4.38-4.77 (m, 1 H), 3.87-4.39 (m, 1 H), 3.02-3.47 (m, 1 H), 2.53-3.01 (m, 2 H), 1.20-2.18 (m, 4 H).
【０１７３】
（例４９：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-イソプロピル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩）
【化６６】
2011526586.tif 000069
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．７５；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１．１
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 (t, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.51-7.73 (m, 2 H), 7.51 (d, 1 H), 7.32 (m, 4 H), 7.05 (d, 1 H), 3.69-4.33 (m, 4 H), 3.12-3.66 (m, 4 H), 2.88 (spt, 1 H), 1.19 (d, 6 H).
【０１７４】
（例５０：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-tert-ブチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化６７】
2011526586.tif 000070
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８８；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３５．１
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.92 (t, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.45-7.73 (m, 2 H), 7.51 (d, 1 H), 7.35 (m, 4 H), 7.05 (d, 1 H), 3.59-4.47 (m, 4 H), 3.04-3.56 (m, 4 H), 1.27 (s, 9 H).
【０１７５】
（例５１：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩）
【化６８】
2011526586.tif 000071
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．２９；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４５７
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.91 (t, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.02 (d, 1 H), 3.60-3.85 (m, 4 H), 3.33-3.60 (m, 4 H), 3.09 (s, 3 H).
【０１７６】
（例５２：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピロリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化６９】
2011526586.tif 000072
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．６４；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３６４．１２
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.90 (t, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.13-7.65 (m, 9 H), 7.00 (d, 1 H), 3.88-4.08 (m, 1 H), 3.07-4.50 (m, 4 H), 2.20-2.47 (m, 1 H), 1.80-2.20 (m, 1 H).
【０１７７】
（例５３：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(２-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化７０】
2011526586.tif 000073
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．７９；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８．０９
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 7.84 (t, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.52-7.60 (m, 1 H), 7.48-7.56 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.33-7.43 (m, 2 H), 7.20-7.34 (m, 3 H), 7.00 (d, 1 H), 5.44-5.95 (m, 1 H), 3.90-4.48 (m, 1 H), 2.79-3.13 (m, 1 H), 2.29-2.47 (m, 1 H), 1.81-2.08 (m, 1 H), 1.35-1.81 (m, 4 H).
【０１７８】
（例５４：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-アゼパン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化７１】
2011526586.tif 000074
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８４；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９２．０８
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.82-8.00 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.40-7.69 (m, 4 H), 7.08-7.40 (m, 5 H), 6.99 (d, 1 H), 3.25-4.12 (m, 4 H), 2.59-2.82 (m, 1 H), 1.90-2.10 (m, 2 H), 1.62-1.88 (m, 4 H).
【０１７９】
（例５５：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩）
【化７２】
2011526586.tif 000075
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．６３；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３５０．１５
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.87 (bs, 1 H), 7.86 (t, 1 H), 7.55-7.65 (m, 3 H), 7.43 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.06-7.29 (m, 4 H), 6.84 (d, 1 H), 3.83 (t, 2 H), 2.76 (t, 2 H), 1.94 (quint, 2 H).
【０１８０】
（例５６：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(１,３,４,９-テトラヒドロ-ベータ-カルボリン-２-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化７３】
2011526586.tif 000076
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．６９；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８９．１３
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 10.62 (bs, 1 H), 7.88 (t, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51-7.58 (m, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.87-7.20 (m, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 4.01 (t, 2 H), 2.84 (t, 2 H).
【０１８１】
（例５７：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾオキサゾール-２-イル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化７４】
2011526586.tif 000077
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．６０；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１９．０３
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 (t, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.65-7.76 (m, 2 H), 7.64 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.21-7.43 (m, 2 H), 7.03 (d, 1 H), 3.78-4.81 (m, 2 H), 3.24-3.75 (m, 2 H), 2.83-3.27 (m, 1 H), 2.00-2.41 (m, 2 H), 1.45-2.01 (m, 2 H).
【０１８２】
（例５８：(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化７５】
2011526586.tif 000078
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．５２；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３５０．０８
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.92 (t, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.14-7.37 (m, 4 H), 7.03 (d, 1 H), 4.43-5.08 (m, 2 H), 3.51-4.15 (m, 2 H), 2.75-3.15 (m, 2 H).
【０１８３】
（例５９：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化７６】
2011526586.tif 000079
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．４４；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１８．０３
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.95 (bs, 1 H), 7.90 (t, 1 H), 7.71-7.85 (m, 3 H), 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.37-7.70 (m, 4 H), 7.02 (d, 1 H), 4.54-4.86 (m, 1 H), 4.28-4.54 (m, 1 H), 3.49-3.75 (m, 1 H), 3.22-3.49 (m, 1 H), 2.77-3.18 (m, 1 H), 2.02-2.40 (m, 2 H), 1.39-2.06 (m, 2 H).
【０１８４】
（例６０：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[スピロ[インデン-１,４'-ピペリジン-１'-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化７７】
2011526586.tif 000080
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８９；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０２．１３
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.98 (t, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.31-7.40 (m, 1 H), 7.12-7.28 (m, 3 H), 7.06 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 3.92-4.86 (m, 2 H), 3.45-3.86 (m, 1 H), 3.18 (t, 1 H), 1.77-2.22 (m, 2 H), 1.30 (t, 2 H).
【０１８５】
（例６１：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[スピロ[２-ベンゾフラン-１,４'-ピペリジン-１'-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化７８】
2011526586.tif 000081
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．４２；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０５．９８
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.92 (t, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.16-7.41 (m, 4 H), 7.02 (d, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.41-4.77 (m, 1 H), 3.91-4.39 (m, 1 H), 3.49 (t, 1 H), 2.77-3.27 (m, 1 H), 1.79-2.20 (m, 2 H), 1.46-1.80 (m, 2 H).
【０１８６】
（例６２：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(２-フェニル-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩）
【化７９】
2011526586.tif 000082
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．２６；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４９４．０５
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 8.00 (dd, 1 H), 7.77-7.94 (m, 4 H), 7.64-7.77 (m, 4 H), 7.33-7.60 (m, 6 H), 7.04 (d, 1 H), 4.64-4.87 (m, 1 H), 4.53 (d, 2 H), 2.78-3.31 (m, 2 H), 2.29-2.46 (m, 2 H), 1.76-2.31 (m, 2 H).
【０１８７】
（例６３：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-メチル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化８０】
2011526586.tif 000083
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．４８；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３．１
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 7.87 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67-7.83 (m, 2H), 7.38-7.62 (m, 7H), 7.04 (d, 1H), 4.16-4.72 (m, 3H), 3.80-4.10 (m, 1H), 3.46-3.81 (m, 2H), 3.27 (td, 1H), 2.52 (s, 3H).
【０１８８】
（例６４：(±)-(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-エチル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化８１】
2011526586.tif 000084
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．１３；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７．１
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 12.10 (bs, 1H), 7.78-8.00 (m, 3H), 7.27-7.78 (m, 8 H), 7.05 (d, 1H), 4.53-4.85 (m, 1H), 4.21-4.53 (m, 2H), 3.86-4.14 (m, 1H), 3.47-3.86 (m, 2H), 3.10-3.36 (m, 1H), 2.97 (dq, 1H), 2.85 (dq, 1H), 1.18 (t, 3H).
【０１８９】
（例６５：(±)-(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化８２】
2011526586.tif 000085
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．４４；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６９．１２
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 7.86 (t, 2H), 7.28-7.75 (m, 14H), 7.02 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.44-4.76 (m, 6H), 3.10-3.38 (m, 1H), 2.75-3.09 (m, 1H).
【０１９０】
（例６６：(±)-(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-アセチル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化８３】
2011526586.tif 000086
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８２；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１．０２
1H NMR (DMSO-d6353K) δ (ppm): 7.85 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.13-7.44 (m, 7H), 7.03 (d, 1H), 5.50 (bs, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.86-4.27 (m, 2H), 3.53-3.85 (m, 1H), 3.14-3.53 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
【０１９１】
（例６７：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩）
【化８４】
2011526586.tif 000087
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８６；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０８．６
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 7.74-7.94 (m, 1H), 7.35-7.75 (m, 5H), 7.10-7.35 (m, 2H), 6.89-7.12 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 3.99-4.84 (m, 2H), 3.54-3.99 (m, 3H), 2.71-3.38 (m, 3H), 1.72-2.23 (m, 3H), 1.30-1.72 (m, 1H).
【０１９２】
（例６８：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(３-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩）
【化８５】
2011526586.tif 000088
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．７８；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０８．１２
1H NMR (MeOD 333K) δ (ppm): 8.38 (dd, 1H), 7.99-8.23 (m, 2H), 7.59-7.86 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.74-6.96 (m, 3H), 4.64 (bs, 1H), 4.29 (bs, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21-3.48 (m, 1H), 2.71-3.05 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.80-2.02 (m, 2H), 1.62-1.77 (m, 1H).
【０１９３】
（例６９：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩）
【化８６】
2011526586.tif 000089
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．７６；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０８．１２
1H NMR (DMSO-d6353K) δ (ppm): 7.85 (dd, 1H), 7.60-7.73 (m, 1H), 7.36-7.60 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.34 (bs, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.00 (bs, 2H), 2.59-2.80 (m, 1H), 1.92-2.07 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.48-1.66 (m, 1H).
【０１９４】
（例７０：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[３-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩）
【化８７】
2011526586.tif 000090
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．９７；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４６．０３
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 7.78-8.02 (m, 1H), 7.54-7.79 (m, 5H), 7.27-7.58 (m, 4H), 7.01 (d, 1H), 3.90-4.84 (m, 2H), 2.77-3.59 (m, 3H), 1.75-2.19 (m, 3H), 1.20-1.74 (m, 1H).
【０１９５】
（例７１：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩）
【化８８】
2011526586.tif 000091
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．０５；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４６．０９
1H NMR (MeOD 333K) δ (ppm): 8.32 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.50-7.83 (m, 7H), 7.08 (bs, 1H), 4.67 (bs, 1H), 4.31 (bs, 1H), 3.32 (bs, 1H), 2.76-3.07 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 1H), 1.84-2.03 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 1H).
【０１９６】
（例７２：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[３-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩）
【化８９】
2011526586.tif 000092
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．０７；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４６．１０
1H NMR (MeOD 333K) δ (ppm): 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70-7.86 (m, 2H), 7.59-7.70 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.09 (bs, 1H), 4.65 (bs, 1H), 4.35 (bs, 1H), 3.32 (bs, 1H), 2.93 (bs, 2H), 2.05-2.21 (m, 1H), 1.82-2.05 (m, 2H), 1.61-1.82 (m, 1H).
【０１９７】
（例７３：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｓ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化９０】
2011526586.tif 000093
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．７８；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８．１５
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 7.85 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.39-7.64 (m, 4H), 7.16-7.39 (m, 5H), 7.02 (d, 1H), 3.63-4.83 (m, 1H), 2.85-3.32 (m, 2H), 2.56-2.85 (m, 2H), 1.94-2.11 (m, 1H), 1.68-1.94 (m, 2H), 1.39-1.70 (m, 1H).
[α]Ｄ＝−１１２．９（Ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）
【０１９８】
（例７４：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｒ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化９１】
2011526586.tif 000094
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．７８；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８．１５
1H NMR (MeOD 333K) δ (ppm): 8.25 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.52-7.82 (m, 3H), 7.18-7.39 (m, 5H), 7.07 (bs, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.30 (bs, 1H), 3.33-3.43 (m, 1H), 2.74-2.98 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.84-2.02 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 1H).
[α]Ｄ＝＋１３７．５（Ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）
【０１９９】
例１５の合成手順に従い、(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-フェニル}-アクリル酸（調製２に記載されるように調製した）及び対応するアミンから出発して、以下に示す化合物を調製した。
【０２００】
（例７５：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド）
【化９２】
2011526586.tif 000095
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．０３；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７５．１１
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 7.87 (t, 1H), 7.67 (dt, 1H), 7.40-7.59 (m, 6H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.14-6.23 (m, 1H), 4.32 (ddd, 2H), 3.88 (t, 2H), 2.54-2.66 (m, 2H).
【０２０１】
（例７６：(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化９３】
2011526586.tif 000096
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．０１；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１２．１０
1H NMR (DMSO-d6 373 K) δ (ppm): 7.79-7.86 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 3.74-3.86 (m, 4H), 3.21-3.28 (m, 4H).
【０２０２】
（例７７：(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾイル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）
【化９４】
2011526586.tif 000097
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８２；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０５．１５
1H NMR (DMSO-d6 373 K) δ (ppm): 7.92-8.02 (m, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.57-7.68 (m, 2H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.22-4.40 (m, 2H), 3.64-3.79 (m, 1H), 3.13-3.28 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 2H), 1.51-1.72 (m, 2H).
【０２０３】
（例７８：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｍ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド）
【化９５】
2011526586.tif 000098
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．１７；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９１．１５
1H NMR (DMSO-d6 373K) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.56-7.69 (m, 2H), 7.36-7.56 (m, 3H), 7.15-7.28 (m, 2H), 6.97-7.15 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 4.31-4.45 (m, 2H), 2.89-3.14 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.92-2.07 (m, 1H), 1.67-1.92 (m, 2H), 1.46-1.67 (m, 1H).
【０２０４】
（例７９：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｏ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド）
【化９６】
2011526586.tif 000099
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．１３；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９１．１５
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.76-7.84 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.05-7.32 (m, 5H), 6.60 (d, 1H), 4.33-4.47 (m, 2H), 2.84-3.07 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.71-2.02 (m, 3H), 1.55-1.71 (m, 1H).
【０２０５】
（例８０：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｐ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド）
【化９７】
2011526586.tif 000100
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．２０；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９１．２０
1H NMR (DMSO-d6 373K) δ (ppm): 7.74-7.85 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.30-7.57 (m, 4H), 6.94-7.30 (m, 5H), 6.61 (d, 1 H), 4.37 (bs, 2 H), 2.81-3.25 (m, 2H), 2.57-2.83 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.93-2.14 (m, 1H), 1.34-1.93 (m, 3H).
【０２０６】
（例８１：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｒ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド）
【化９８】
2011526586.tif 000101
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．０３；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７７．１６
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 7.79-7.86 (m, 1H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.19-7.28 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.40 (bs, 2H), 3.49 (bs, 1H), 3.01 (bs, 1H), 2.61-2.85 (m, 1H), 1.93-2.06 (m, 1H), 1.68-1.90 (m, 2H), 1.47-1.67 (m, 1H).
[α]Ｄ＝＋１１２．１（Ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）
【０２０７】
（例８２：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｓ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド）
【化９９】
2011526586.tif 000102
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．０４；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７７．２１
1H NMR (DMSO-d6 373K) δ (ppm): 7.81 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.19-7.58 (m, 9H), 7.20 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.19-4.55 (m, 2H), 2.88-3.20 (m, 2 H), 2.62-2.87 (m, 1H), 1.93-2.15 (m, 1H), 1.39-1.93 (m, 3H).
[α]Ｄ＝−１０４．８（Ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）
【０２０８】
（例８３：(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド）
【化１００】
2011526586.tif 000103
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．０４；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７７．２１
1H NMR (DMSO-d6 373K) δ (ppm): 7.72-7.89 (m, 1H), 7.63 (dt, 1H), 7.38-7.57 (m, 4H), 7.19-7.38 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.18-4.60 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.65-2.86 (m, 1H), 1.94-2.15 (m, 1H), 1.69-1.95 (m, 2H), 1.50-1.69 (m, 1H).
【０２０９】
（例８４：(±)-(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）
【化１０１】
2011526586.tif 000104
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．０７；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９５．１９
1H NMR (DMSO-d6 373K) δ (ppm): 7.75-7.85 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.29-7.57 (m, 6H), 7.20 (d, 1H), 6.99-7.15 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 3.80-4.73 (m, 2H), 2.88-3.26 (m, 2H), 2.64-2.88 (m, 1H), 1.91-2.16 (m, 1H), 1.10-1.92 (m, 3H).
【０２１０】
（例８５：(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化１０２】
2011526586.tif 000105
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．０６；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１２．１０
1H NMR (DMSO-d6 373K) δ (ppm): 7.84 (s, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.35-7.58 (m, 4H), 7.08-7.34 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.63-4.00 (m, 4 H), 2.89-3.46 (m, 4H).
【０２１１】
（例８６：(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）
【化１０３】
2011526586.tif 000106
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．１５；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９１．１５
1H NMR (DMSO-d6 373K) δ (ppm): 7.70-7.86 (m, 1H), 7.36-7.69 (m, 5H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.05-7.24 (m, 4H), 6.43-6.75 (m, 1H), 3.79-4.54 (m, 2H), 2.76-3.14 (m, 2H), 2.59 (d, 2H), 1.79-2.06 (m, 1H), 1.40-1.78 (m, 2H), 0.80-1.40 (m, 2H).
【０２１２】
（例８７：(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化１０４】
2011526586.tif 000107
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．０８；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１２．１５
1H NMR (DMSO-d6 373K) δ (ppm): 7.84 (t, 1H), 7.65 (dt, 1H), 7.37-7.58 (m, 5H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.53-4.07 (m, 4H), 2.84-3.28 (m, 4H).
【０２１３】
（例８８：(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(４-シアノ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化１０５】
2011526586.tif 000108
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．７４；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０３．１７
1H NMR (DMSO-d6 373K) δ (ppm): 7.74-7.90 (m, 1H), 7.31-7.76 (m, 7H), 7.21 (d, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 3.81 (d, 4H), 3.19-3.60 (m, 4H).
【０２１４】
（例８９：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(５-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド）
【化１０６】
2011526586.tif 000109
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．０６；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７５．０５
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.00-8.37 (m, 12H), 6.56 (d, J=15.26 Hz, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.32-4.74 (m, 2H), 3.43-4.07 (m, 2H), 1.99-2.45 (m, 2H).
【０２１５】
（例９０：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化１０７】
2011526586.tif 000110
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．１２；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８．３７
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 9.83 (bs, 2H), 7.80-8.03 (m, 1H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.38-7.63 (m, 8H), 7.28 (d, J=15.55 Hz, 1H), 6.62 (d, J=16.43 Hz, 1H), 4.49-4.70 (m, 2H), 4.42 (dd, J=11.44, 2.93 Hz, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.33- 3.50 (m, 1H), 3.22 (td, J=12.47, 3.23 Hz, 1H).
【０２１６】
（例９１：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(３-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-プロペニル}-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩）
【化１０８】
2011526586.tif 000111
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝２．１９；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４６．１６
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm) 7.86 (bs, 1H), 7.58-7.78 (m, 1H), 7.50 (bs, 6H), 7.25 (d, J=15.55 Hz, 1H), 7.02-7.18 (m, 2H), 6.62 (d, J=16.43 Hz, 1H), 3.82 (bs, 4H), 3.32-3.56 (m, 4H)
【０２１７】
例１５の調製についての実験手順に従い、(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシカルバモイル)-ビニル]-ピリジン-２-イル}-アクリル酸（調製５に記載されるようにして得た）及び対応するアミンから出発して、以下に示す化合物を調製した。
【０２１８】
（例９２：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(２-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化１０９】
2011526586.tif 000112
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８２；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９６．１１
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 7.85 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.37-7.57 (m, 5H), 7.11-7.34 (m, 3H), 7.02 (d, J=15.85 Hz, 1H), 4.16-4.49 (m, 2H), 2.95-3.20 (m, 3H), 1.79-2.03 (m, 3H), 1.54-1.69 (m, 1H).
【０２１９】
（例９３：(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(３-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化１１０】
2011526586.tif 000113
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８４；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９６．０８
'1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 7.85 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.92, 0.88 Hz, 1H), 7.29-7.59 (m, 5H), 7.10-7.19 (m, 2H), 6.97-7.07 (m, 2H), 4.23-4.55 (m, 2H), 2.98-3.17 (m, 2H), 2.67-2.90 (m, 1H), 1.93-2.14 (m, 1H), 1.71-1.90 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 1H).
【０２２０】
（例９４：(Ｅ)-３-[６-((Ｅ)-３-{３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-[１,２,４]オキサジアゾール-５-イル]-ピペリジン-１-イル}-３-オキソ-プロペニル)-ピリジン-２-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩）
【化１１１】
2011526586.tif 000114
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８５；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６４．０９
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.99-8.18 (m, 2H), 7.90 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.51 (d, J=15.26 Hz, 1H), 7.13-7.84 (m, 5H), 7.00 (d, J=16.14 Hz, 1H), 3.89-4.78 (m, 2H), 3.53-3.83 (m, 1H), 3.24-3.53 (m, 2H), 1.43-2.37 (m, 4H).
【０２２１】
（例９５：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(５-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化１１２】
2011526586.tif 000115
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．８０；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７６．０４
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.68 (d, J=15.26 Hz, 1H), 7.43-8.03 (m, 7H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.21-7.35 (m, 1H), 7.03 (d, J=15.25 Hz, 1H), 6.34 (bs, 1H), 4.45-4.67 (m, 2H), 3.39-4.03 (m, 2H), 2.14-2.46 (m, 2H).
【０２２２】
（例９６：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(６-フェニル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化１１３】
2011526586.tif 000116
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．９６；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２６．１３
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.90 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.21-7.74 (m, 12H), 7.02 (d, J=15.26 Hz, 1H), 4.55-5.09 (m, 2H), 3.77-4.16 (m, 2H), 2.78-3.22 (m, 2H).
【０２２３】
（例９７：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(２-フェニル-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩）
【化１１４】
2011526586.tif 000117
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．７３；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３３．０８
1H NMR (DMSO-d6 +Na2CO3) δ (ppm): 7.87-7.99 (m, 2H), 7.84 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.39-7.76 (m, 7H), 7.30 (d, J=15.26 Hz, 1H), 6.96 (d, J=15.55 Hz, 1H), 4.73-5.34 (m, 2H), 3.74-4.26 (m, 2H), 2.74-3.13 (m, 2H).
【０２２４】
（例９８：(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(２-フェニル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-チアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-４-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩）
【化１１５】
2011526586.tif 000118
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ，ｒｔ＝１．７８；
（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３２．９８
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.67-7.97 (m, 6H), 7.39-7.66 (m, 5H), 7.02 (d, J=15.55 Hz, 1H), 4.08-4.34 (m, 2H), 2.94 (t, J=6.31 Hz, 2H), 2.05-2.25 (m, 2H).
【０２２５】
２．生物学的試験
（方法及び結果）
２．１  ヒストンアセチル化アッセイ
上記化合物のヒストンアセチル化レベルを変更する能力を評価するため、株細胞Ｋ５６２（ヒトリンパ腫から得た）を用いて用量反応調査を行った。該細胞を該化合物と共に３時間インキュベートし、次いで、ＰＢＳ中１％ホルムアルデヒドで固定し、ＰＢＳ中０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有する溶液で透過処理した。洗浄後、その細胞をＰＢＳ中１０％ヤギ血清と共に４℃にて３０分間プレインキュベートし、ＲＴにて１時間アセチル化ヒストンに対するモノクローナル抗体にさらされ、次いで、ＦＩＴＣに抱合した二次抗体と共に１時間インキュベートした。ヒストンアセチル化レベルを細胞蛍光測定法（ＦＡＣＳ）により測定した（Ｒｏｎｚｏｎｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ａ．２００５，６６，５２−６１）。
【０２２６】
２．２  ＨＤＡＣの酵素阻害アッセイ
ＨＤＡＣ阻害薬の生体外での活性を、製造業者（Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒ）からの使用法に従い、ＢＩＯＭＯＬ  Ｋｉｔを用いてアッセイした。ヒーラー細胞の３０倍に希釈した核画分１５μｌを、ＨＤＡＣ阻害薬及びその基質（アセチル化したアミノ基を側鎖に持つリシン）を２００μＭの濃度で含有するアッセイ緩衝液で５０μｌに希釈した。そのサンプルをＲＴにて１５分間インキュベートし、次いで、展開液にさらした（ＲＴにて１０分間）。この最後の工程では、フルオロフォアが生成され、その蛍光を、３５５ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍでの発光を用いて測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いてＩＣ５０を求めた。
【０２２７】
例２〜４、８、１０〜１２、１４、１６、１９〜２０、２２〜２３、２７〜３４、３７、４０〜４１、４４〜４５、４７、５１〜５４、５７〜６４、６６、７０〜７１、７６〜７７、８３及び８８の化合物は、０．１〜０．５μＭのＩＣ５０値を示した。例１３、１５、１７〜１８、２１、２４〜２６、３５〜３６、４２〜４３、４６、４８、５５、６７〜６９、７３及び７４の化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０２２８】
２．３  細胞成長
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）は、存在しているＡＴＰの定量化に基づいた培養液における生存細胞の数を決定するホモジニアス法であり、代謝的に活性のある細胞の存在を示す。ホモジニアスアッセイ手順は、細胞への単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）の直接的な添加を含み、細胞溶解を引き起こし、ＡＴＰの量及び培養液中に存在する細胞の数に比例して発光シグナルを発生する。該アッセイは、発光シグナルを発生する特許の熱安定性ルシフェラーゼ（Ｕｌｔｒａ−Ｇｌｏ（登録商標）組換えルシフェラーゼ）の特性に依存する。
【０２２９】
Ｋ５６２、Ａ５４９及びＨＣＴ−１１６細胞を、指数関数的な成長で、異なる濃度の阻害薬と共に７２時間インキュベートした。７２時間後、細胞培地の体積に等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を加えた。内容物を２分間混合し、細胞溶解を引き起こした。安定した発光シグナルを得るため、ＲＴにて更に１０分した後に発光を記録した。
【０２３０】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いてＩＣ５０を求めた。
【０２３１】
得られた結果を以下の表２に示す。ＩＣ５０の結果を以下のように３つの範囲の１つに割り当てた：範囲Ａ：ＩＣ５０≦１．０μＭ；範囲Ｂ：１．０〜３．０μＭ；範囲Ｃ：ＩＣ５０≧３．０μＭ。
【０２３２】
【表２】
2011526586.tif 000119
【手続補正書】
【提出日】平成22年4月9日(2010.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011526586.tif 000124
［式中：
点線は、任意の追加結合であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；アリール；若しくはヘテロアリールであり；又はそれらが結合する炭素原子と共に架橋二環若しくは縮合複素環を形成し；
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり；
Ｙは、結合、酸素、(ＣＨ２)ｍＣＲ４Ｒ５(ＣＨ２)ｎ又はＮＲ６であり；
ｍ及びｎは、独立して、ゼロ又は１であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素；ＣＮ；アリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；(ＣＯ)−アリール；アリール；ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり；又はそれらが結合する炭素原子と共にスピロ環を形成し；又はＲ４は、それが結合する炭素原子とＲ２及びＲ２が結合する炭素原子と共に縮合複素環を形成することができ；
Ｒ６は、水素；アリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール；又は(ＣＯ)Ｒ７であり；
Ｒ７は、水素；アリール；又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
但し、前記点線が追加結合である場合、そのときのＹはＣＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４は先に定義したとおりであり、Ｒ５はない）である］の化合物及びその薬剤的に許容できる塩。
【請求項２】
前記点線は、任意の追加結合であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素；Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル若しくはナフチルであり；又はそれらが結合する炭素原子と共に架橋二環若しくは縮合複素環を形成し；
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり；
Ｙは、結合、(ＣＨ２)ｍＣＲ４Ｒ５(ＣＨ２)ｎ又はＮＲ６であり；
ｍ及びｎは、独立して、ゼロ又は１であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素；ＣＮ；フェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；(ＣＯ)−フェニル；フェニル若しくはナフチル；窒素若しくは酸素から選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、一つ以上のフェニル環と任意に縮合した６員環のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり；又はそれらが結合する炭素原子と共にスピロ環を形成し；又はＲ４は、それが結合する炭素原子とＲ２及びＲ２が結合する炭素原子と共に縮合複素環を形成することができ；
Ｒ６は、水素；フェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；フェニル；一つ若しくは二つの窒素ヘテロ原子を含有し、一つ以上のフェニル環と任意に縮合した６員環のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール；(ＣＯ)−Ｃ１−Ｃ３アルキル；又は(ＣＯ)−フェニルであり；
但し、前記点線が追加結合である場合、そのときのＹはＣＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４は先に定義したとおりであり、Ｒ５はない）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物及びその薬剤的に許容できる塩。
【請求項３】
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-[３-((Ｅ)-３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イル-３-オキソ-プロペニル)-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(シス-３,４,５-トリメチル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-３((１Ｓ,４Ｓ)-５-メチル-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-[４-((Ｅ)-３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イル-３-オキソ-プロペニル)-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(シス-３,４,５-トリメチル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((１Ｓ,４Ｓ)-５-メチル-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{５-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{５-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾイル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェネチル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾイル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(２,６-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-シアノ-４-フェニル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(２,６-ジメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-オキソ-１-フェニル-１,３,８-トリアザ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-シアノ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-ピリジン-４-イル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[５-(４-クロロ-フェニル)-(１Ｓ,４Ｓ)-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｏ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｍ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(３-ナフタレン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｐ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(３-ナフタレン-２-イル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-イソプロピル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-tert-ブチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピロリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(２-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-アゼパン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(１,３,４,９-テトラヒドロ-ベータ-カルボリン-２-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾオキサゾール-２-イル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[スピロ[インデン-１,４'-ピペリジン-１'-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[スピロ[２-ベンゾフラン-１,４'-ピペリジン-１'-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(２-フェニル-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-メチル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-エチル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-アセチル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(３-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[３-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[３-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｓ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｒ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾイル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｍ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｏ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｐ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｒ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｓ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(４-シアノ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(５-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(３-((Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニルピペラジン-１-イル)プロパ-１-エニル)フェニル)アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(３-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-プロペニル}-フェニル)-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(２-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(３-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-[６-((Ｅ)-３-{３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル]-ピペリジン-１-イル}-３-オキソ-プロペニル)-ピリジン-２-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(５-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(６-フェニル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(２-フェニル-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(２-フェニル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-チアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-４-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＨＤＡＣ阻害薬として用いるための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ヒストン脱アセチル化酵素活性の調節不全と関係のある病気の予防又は治療で用いるための請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を一種以上含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
ヒストン脱アセチル化酵素活性の調節不全と関係のある病気の予防又は治療で用いるための請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
更に、前記病気の治療に有用な追加の有効成分を含有することを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
錠剤、カプセル、経口剤、散剤、顆粒剤、丸剤、注射可能又は点滴可能な溶液、懸濁液、乳濁液、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、ペースト、又は経皮送達デバイスの形態であることを特徴とする請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ａ：式Ａ１
【化２】
2011526586.tif 000125
［式中、Ｒ１及びＸは請求項１で定義したとおりであり、ＰＧ及びＰＧ１は保護基である］の化合物に脱保護反応を受けさせること、
ｂ：脱保護された部位を、部分：
【化３】
2011526586.tif 000126
［式中、点線、Ｒ２、Ｒ３及びＹは請求項１で定義したとおりである］の適切な前駆体で処理すること
を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項１１】
二つの独立した脱保護反応が行われ、該反応はいずれの順番で行われてもよく、次の通りに行われることを特徴とする請求項１０に記載の方法：
ｉ）      第一脱保護（ＰＧ又はＰＧ１の除去）
ｉｉ）    （部分Ａ１ａ又はＡ１ｂの）第一前駆体との反応
ｉｉｉ）  第二脱保護（ＰＧ１又はＰＧの除去）
ｉｖ）    （部分Ａ１ｂ又はＡ１ａの）第二前駆体との反応。
【請求項１２】
ＰＧ及びＰＧ１が独立してメチル基又はtert-ブチル基であり、ＰＧ２がＯ-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)基であることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
（調製９：(±)-１-アセチル-２-フェニル-ピペラジン）
【化１７】
2011526586.tif 000127
工程Ａ：(±)-１-ＢＯＣ-４-アセチル-３-フェニル-ピペラジン
(±)-１-ＢＯＣ-３-フェニル-ピペラジン（調製６の工程Ａに記載されるように調製した、５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５３１ｍｌ、３．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中での攪拌した溶液に、塩化アセチル（０．１６３ｍｌ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴにて５時間攪拌し、次いで、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８：２：０．５）により精製し、上記名称の化合物（５０１ｍｇ）を得た。
Ｙ＝８６％
1H NMR (DMSO-d6353K) δ (ppm): 7.19-7.46 (m, 5H), 5.40 (bs, 1H), 4.33 (ddd, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.61-3.83 (m, 1H), 3.39 (dd, 1 H), 3.15 (ddd, 1 H), 3.05 (ddd, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
【手続補正書】
【提出日】平成23年1月18日(2011.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011526586.tif 000128
［式中：
点線は、任意の追加結合であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ若しくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルにより任意に置換されるアリール；若しくはハロゲンにより任意に置換できるアリールにより任意に置換されるヘテロアリールであり；又はそれらが結合する炭素原子と共に架橋二環若しくは縮合複素環を形成し；
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり；
Ｙは、結合、酸素、(ＣＨ２)ｍＣＲ４Ｒ５(ＣＨ２)ｎ又はＮＲ６であり；
ｍ及びｎは、独立して、ゼロ又は１であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素；ＣＮ；アリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；(ＣＯ)−アリール；Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される一つ以上の置換基により任意に置換されるアリール；ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり；又はそれらが結合する炭素原子と共にスピロ環を形成し；又はＲ４は、それが結合する炭素原子とＲ２及びＲ２が結合する炭素原子と共に縮合複素環を形成することができ；
Ｒ６は、水素；アリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、メタンスルホニル若しくはベンジルオキシから選択される一つ以上の置換基により任意に置換されるアリール；ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール；又は(ＣＯ)Ｒ７であり；
Ｒ７は、水素；アリール；又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
但し、前記点線が追加結合である場合、そのときのＹはＣＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４は先に定義したとおりであり、Ｒ５はない）である］の化合物又はその薬剤的に許容できる塩。
【請求項２】
前記点線は、任意の追加結合であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素；Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル若しくはナフチルであり；又はそれらが結合する炭素原子と共に架橋二環若しくは縮合複素環を形成し；
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり；
Ｙは、結合、(ＣＨ２)ｍＣＲ４Ｒ５(ＣＨ２)ｎ又はＮＲ６であり；
ｍ及びｎは、独立して、ゼロ又は１であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素；ＣＮ；フェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；(ＣＯ)−フェニル；フェニル若しくはナフチル；窒素若しくは酸素から選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、一つ以上のフェニル環と任意に縮合した６員環のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり；又はそれらが結合する炭素原子と共にスピロ環を形成し；又はＲ４は、それが結合する炭素原子とＲ２及びＲ２が結合する炭素原子と共に縮合複素環を形成することができ；
Ｒ６は、水素；フェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；フェニル；一つ若しくは二つの窒素ヘテロ原子を含有し、一つ以上のフェニル環と任意に縮合した６員環のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール；(ＣＯ)−Ｃ１−Ｃ３アルキル；又は(ＣＯ)−フェニルであり；
但し、前記点線が追加結合である場合、そのときのＹはＣＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４は先に定義したとおりであり、Ｒ５はない）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬剤的に許容できる塩。
【請求項３】
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-[３-((Ｅ)-３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イル-３-オキソ-プロペニル)-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(シス-３,４,５-トリメチル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-３((１Ｓ,４Ｓ)-５-メチル-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-[４-((Ｅ)-３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イル-３-オキソ-プロペニル)-フェニル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(シス-３,４,５-トリメチル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{４-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((１Ｓ,４Ｓ)-５-メチル-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{５-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{５-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾイル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェネチル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾイル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(２,６-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-シアノ-４-フェニル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(２,６-ジメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-オキソ-１-フェニル-１,３,８-トリアザ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-シアノ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-ピリジン-４-イル-ピペラジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[５-(４-クロロ-フェニル)-(１Ｓ,４Ｓ)-２,５-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｏ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｍ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(３-ナフタレン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(１,３,４,５-テトラヒドロ-ピリド[４,３-ｂ]インドール-２-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｐ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(３-ナフタレン-２-イル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-イソプロピル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-tert-ブチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピロリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(２-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-アゼパン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-キノリン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(１,３,４,９-テトラヒドロ-ベータ-カルボリン-２-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾオキサゾール-２-イル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[４-(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[スピロ[インデン-１,４'-ピペリジン-１'-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[スピロ[２-ベンゾフラン-１,４'-ピペリジン-１'-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(２-フェニル-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-メチル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-エチル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-３-{６-[(Ｅ)-３-(４-アセチル-３-フェニル-ピペラジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(３-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[３-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(６-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[３-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｓ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｒ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(４-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-３-(４-ベンゾイル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｍ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｏ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-ｐ-トリル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｒ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-((Ｓ)-３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニル-ピペリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(±)-(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-{３-[(Ｅ)-３-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-３-オキソ-プロペニル]-フェニル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(３-{(Ｅ)-３-[４-(４-シアノ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{３-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(５-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(３-((Ｅ)-３-オキソ-３-(３-フェニルピペラジン-１-イル)プロパ-１-エニル)フェニル)アクリルアミド；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(３-{(Ｅ)-３-オキソ-３-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-プロペニル}-フェニル)-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(２-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-(６-{(Ｅ)-３-[３-(３-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル}-ピリジン-２-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-３-[６-((Ｅ)-３-{３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル]-ピペリジン-１-イル}-３-オキソ-プロペニル)-ピリジン-２-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(５-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(６-フェニル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(２-フェニル-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミド塩酸塩；
(Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-{６-[(Ｅ)-３-オキソ-３-(２-フェニル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-チアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン-４-イル)-プロペニル]-ピリジン-２-イル}-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＨＤＡＣ阻害薬として用いるための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ヒストン脱アセチル化酵素活性の調節不全と関係のある病気の予防又は治療で用いるための請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を一種以上含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
ヒストン脱アセチル化酵素活性の調節不全と関係のある病気の予防又は治療で用いるための請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
更に、前記病気の治療に有用な追加の有効成分を含有することを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
錠剤、カプセル、経口剤、散剤、顆粒剤、丸剤、注射可能又は点滴可能な溶液、懸濁液、乳濁液、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、ペースト、又は経皮送達デバイスの形態であることを特徴とする請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ａ：式Ａ１
【化２】
2011526586.tif 000129
［式中、Ｒ１及びＸは請求項１で定義したとおりであり、ＰＧ及びＰＧ１は保護基である］の化合物に脱保護反応を受けさせること、
ｂ：脱保護された部位を、部分：
【化３】
2011526586.tif 000130
［式中、点線、Ｒ２、Ｒ３及びＹは請求項１で定義したとおりである］の適切な前駆体で処理すること
を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項１１】
二つの独立した脱保護反応が行われ、該反応はいずれの順番で行われてもよく、次の通りに行われることを特徴とする請求項１０に記載の方法：
ｉ）      第一脱保護（ＰＧ又はＰＧ１の除去）
ｉｉ）    （部分Ａ１ａ又はＡ１ｂの）第一前駆体との反応
ｉｉｉ）  第二脱保護（ＰＧ１又はＰＧの除去）
ｉｖ）    （部分Ａ１ｂ又はＡ１ａの）第二前駆体との反応。
【請求項１２】
ＰＧ及びＰＧ１が独立してメチル基又はtert-ブチル基であることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の方法。
【国際調査報告】
2011526586.tif 000131
2011526586.tif 000132