(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ５Ａレセプターアンタゴニストとしての２−アミノキノリン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物およびそれらの医薬としての使用に関する。本発明の活性化合物は、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用、パーキンソン病のような運動器障害、精神障害または胃腸障害の予防および／または治療において有用である。特に、本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、明細書に記載のとおりである）の化合物に関する。
2011514898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２５】
2011514898.tif 000028
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ）ＮＲｉｉＲｉｉｉ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、または−ＮＲａＮＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉｖＲｖ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖｉＲｖｉｉ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
Ｒｉ、ＲｉｉおよびＲｉｉｉは、各々独立に、ＯＨ、アルコキシまたはＨであり；
Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉ、Ｒｖｉｉ、ＲｖｉｉｉおよびＲｉｘは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２であり；
ｘは、０、１または２であり；
Ｒ２は、ベンゾ環とアネレートされた（anellated）、５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、そのベンゾ部分は、非置換であるか、または１個、２個もしくは３個のアルコキシ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルで置換されており；ここで、
ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または１個以上のオキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはＣＮで置換されており；
フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または１個以上のハロ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、もしくはＣＮで置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、または−ＮＲａＮＲｂであり；
ＲａおよびＲｂが、各々独立に、Ｈ、アルキル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉｖＲｖ、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
Ｒｉｖ、Ｒｖ、ＲｖｉｉｉおよびＲｉｘが、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２であり；そして
ｘが、０、１または２である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、各々置換されていないかまたはベンゾ部分上が独立に１個、２個もしくは３個のアルコキシ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルで置換されている、インダン−１−イル、インダン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルである、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、インダン−１−イル、７−メトキシ−インダン−１−イル、５−フルオロ−インダン−１−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、インダン−２−イル、６−メトキシ−インダン−１−イル、または８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
化合物が、
Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−メチル−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（２−メタンスルフィニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（２−メタンスルホニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン、
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン、
シクロプロパンスルホン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アミド、
rac−Ｎ２−（７−メトキシ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
rac−Ｎ’−｛２−［（７−メトキシ−インダン−１−イル）アミノ］キノリン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−カルボキサミジン、
シクロプロピル−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−メタノンオキシム、
rac−Ｎ２−（５−フルオロ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
rac−Ｎ２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ２−（ＲＳ）−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
（５−シクロプロピル−キノリン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド、
rac−Ｎ−［２−（５−フルオロ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
rac−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド、
rac−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（７−メトキシ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド、
rac−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（７−メトキシ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド、
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド、又は
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式Ｉ：
【化２６】
2011514898.tif 000029
の化合物を合成する方法であって、以下の工程：
ａ）パラジウムに触媒された置換反応において、化合物２：
【化２７】
2011514898.tif 000030
を、式ＲＡＲＢＮＨ（式中、ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルから選択されるか、またはＲＡおよびＲＢは、一緒になって環状アミンを形成する）のアミンと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、または−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、ｘは０であり、かつＲｖｉｉｉおよびＲｉｘは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２であるか；またはＲ１はヘテロシクロアルキルである）の化合物を与える；
ｂ）式８：
【化２８】
2011514898.tif 000031
（式中、Ｘは、ＮＨまたはＯである）の化合物を、メタクロロ過安息香酸と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａはＨであり、Ｒｂは、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキルであり、ｘは１または２である）の化合物を得る；
ｃ）化合物４：
【化２９】
2011514898.tif 000032
をパラジウム触媒の存在下に還元して、式Ｉ（式中、Ｒ１はＮＨ２である）の化合物を与える；
ｄ）Ｒ１がＮＨ２である式Ｉの化合物を、式ＲＤＳＯ２Ｃｌの化合物または式ＲｉｖＲｖＮＳＯ２Ｃｌの化合物のいずれかと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ＲａはＨであり、Ｒｂは、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉｖＲｖであり、ここでＲｉｖおよびＲｖは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である）の化合物を与える；
ｅ）Ｒ１がＮＨ２である式Ｉの化合物を、式ＲＥＣ（Ｏ）ＬＧ（式中、ＬＧはＣｌであるか、またはＲＥＣ（Ｏ）ＬＧは、カップリング剤を用いてその場で形成される活性化エステルであり、そしてＲＥは、シクロアルキル、アルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、もしくは請求項１で定義されているように置換されていてもよい）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ＲａはＨであり、そしてＲｂは、Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；ＲｖｉｉｉおよびＲｉｘは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である）の化合物を与える；
ｆ）式５：
【化３０】
2011514898.tif 000033
の化合物を、
ｆ１）ヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２である）の化合物を与える；
ｆ２）ラネーニッケルおよび水素と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−ＣＨ２ＮＨ２である）の化合物を与える；
ｆ３）式ＲＦＭｇＨａｌ（式中、ＲＦは、アルキルまたはシクロアルキルである）のグリニャール試薬と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルである）の化合物を与える；
ｇ）工程ｆ３の生成物を、ＮＨ２ＯＨまたはＮＨ２Ｏアルキルのいずれかと反応させて、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）アルキル、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）シクロアルキルである、式Ｉの化合物を与える；
ｈ）式２：
【化３１】
2011514898.tif 000034
の化合物を、式Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルである）のボロン酸およびパラジウム触媒と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルである）の化合物を与える；
ｉ）式７：
【化３２】
2011514898.tif 000035
（式中、ＲＨは、アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、またはアルキレン−Ｓ−アルキルである）の化合物を、式ＮＨ２Ｒ２（式中、Ｒ２は、請求項１で定義されたとおりである）のアミンと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−Ｏアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、または−Ｏ−アルキレン−Ｓ−アルキルである）の化合物を与える；
ｊ）式Ｉ（式中、Ｒ１は、−ＮＨ２である）の化合物を、トリホスゲンおよび式ＨＮＲＩＲＪ（式中、ＲＩおよびＲＪは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアルキレン−Ｎ（アルキル）２であるか、またはＲＩおよびＲＪは、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する）のアミンと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ＲａはＨであり、そしてＲｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉｖＲｖであり；ここで、ＲｉｖおよびＲｖは、アルキル、シクロアルキルもしくはアルキレン−Ｎ（アルキル）２であるか、またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルである）の化合物を与える；
の少なくとも一つを用いる方法。
【請求項７】
請求項６の方法により得られる、式Ｉの化合物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の少なくとも１種と、薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの離脱症状、パーキンソン病のような運動器障害、精神障害または胃腸障害の予防または治療における使用のための、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害，薬物乱用からの離脱症状、パーキンソン病のような運動器障害、精神障害または胃腸障害の予防または治療における使用のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
医薬が、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害，薬物乱用からの離脱症状、パーキンソン病のような運動器障害、精神障害または胃腸障害の予防または治療に有用である、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ５Ａレセプターアンタゴニストとしての２−アミノキノリン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物およびそれらの医薬としての使用に関する。本発明の活性化合物は、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの離脱症状、パーキンソン病のような運動器障害、精神障害または胃腸障害の予防および／または治療において有用である。
【０００２】
特に、本発明は一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2011514898.tif 000003
【０００４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載のとおりである）
の化合物に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、いくつかの不斉炭素原子を含んでもよい。したがって、本発明は、個々の鏡像異性体およびそれらの混合物、すなわちそれらの個々の光学異性体およびそれらの混合物を含む、式Ｉの化合物の全ての立体異性体を包含する。
【０００６】
式Ｉの化合物は、５−ＨＴ５Ａレセプターに対して良好な活性を有することが見出された。したがって本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩ならびに、うつ病｛該用語は、双極性うつ病、単極性うつ病、単回または反復性の大うつ病性エピソード（精神病性特徴、緊張性特徴、憂鬱性特徴、非定型的な特徴または分娩後の発病を伴うか、あるいは伴わない）、季節性感情障害および気分変調、一般医学的状態（心筋梗塞、糖尿病、流産もしくは中絶を含むが、これらに限定されない）に起因する、うつ病性障害｝、不安障害（全般性不安および社会的不安障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害を含む）、精神病性障害（統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつ病、および妄想症および錯覚を随伴する他の精神病を含む）、疼痛（特に神経障害性疼痛）、記憶障害（認知症、健忘性障害および加齢による記憶障害を含む）、摂食行動の障害（神経性障害および神経性過食症を含む）、性機能障害、睡眠障害（概日リズムの障害、睡眠異常、不眠症、睡眠無呼吸症およびナルコレプシーを含む）、薬物乱用からの離脱症状｛例えばコカイン、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール（エタノール）、カフェイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、オピエート（例えばカンナビス、ヘロイン、モルヒネ）、催眠鎮静薬、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物｝、パーキンソン病のような運動器障害、パーキンソン病における認知症、神経遮断薬によって引き起こされたパーキンソン症および遅発性ジスキネジア、そして同様に他の精神障害および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群（国際公開公報第2004/096771号）の処置用の医薬の製造におけるそれらの使用を提供する。
【０００７】
神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）は、不安、睡眠制御、攻撃性、摂食およびうつ病を含む、中枢および末梢神経系における広い範囲の生理学的および病理学的プロセスをモジュレーションする（Hoyerら、Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994）。いくつかの５−ＨＴレセプター遺伝子の薬理的特徴付けおよび分子クローニングの両方により、５−ＨＴは、その多種多様な生理学的作用を、レセプターサブタイプの多様性により媒介することが明らかになった。これらのレセプターは、少なくとも２種の異なるタンパク質スーパーファミリー：リガンド開口型イオンチャネルレセプター（５−ＨＴ３）およびＧタンパク質共役７回膜貫通型レセプター（今日までに１３種の異なるレセプターがクローニングされている）、に属する。さらに、Ｇタンパク質共役レセプターのうちで、セロトニンは、数々のシグナル伝達機構を通してその作用を発揮する。
【０００８】
ヒト５−ＨＴ５Ａセロトニンレセプターのクローニングと特徴付けは、FEBS Letters, 355, 242-246 (1994)に記載されている。配列は、既知のセロトニンレセプターのいずれとも密接には関連しておらず、最大の相同性は、ヒト５−ＨＴ１Ｂレセプターに対して３５％である。これは、Ｇタンパク質共役レセプターのそれと一致する、７つの推定膜貫通型ドメインを持つ、予測される３５７アミノ酸タンパク質をコードしている。配列は、膜貫通型ドメインＶおよびＶＩの間にイントロンを含んでいることで特徴付けられる。より最近では、Ｇｉ／ｏ αメカニズムへの共役が、フォルスコリン刺激ｃＡＭＰの阻害で示され、また、より複雑なＧタンパク質介在性共役メカニズムの証拠が提案されている（Franckenら、Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Nodaら、J. Neurochem. 84, 222-232, 2003）。さらに、国際公開公報第 2004/096771号に、５−ＨＴ５Ａセロトニンレセプターに対して活性な化合物の、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害，薬物乱用からの離脱症状、パーキンソン病のような運動器障害、精神障害または胃腸障害の処置のための使用が記載されている。
The Pharmacology & Therapeutics, 111, 707-714 (2006)には、５−ＨＴ５Ａレセプターリガンドの、概日リズム、睡眠障害、気分障害、統合失調症、認知障害および自閉症の処置のための潜在的治療的有用性が記載されている。The Journal of Comparative Neurology 476, 316-329 (2004)には、ラットの脊髄における５−ＨＴ５Ａレセプターの局在パターンに基づいて、５−ＨＴ５Ａレセプターが、中枢運動制御、侵害受容及び自律神経機能、例えばストレスに由来する尿失禁及び過活動性膀胱において役割を果たすであろうことが示唆されている。The Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004)には、統合失調症における、より具体的には、発症がより遅い年齢の患者における５−ＨＴ５Ａ遺伝子の潜在的な重要な役割の証拠が記載されている。
【０００９】
本発明に関して好ましい適応症は、不安、うつ病、睡眠障害および統合失調症の処置である。
【００１０】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる、一価の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素部分、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１、２、３または４個の炭素原子を持つ基である。
【００１１】
本明細書で使用される用語「アルキレン」は、１〜７個の炭素原子の直鎖状の飽和の二価の炭化水素基または３〜７個の炭素原子の分岐鎖状の飽和の二価の炭化水素基を意味する。好ましくは、１〜４個の炭素原子の二価の炭化水素基である。アルキレンが２個のヘテロ原子の間に位置している場合、それは、好ましくは２〜７個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子である。
【００１２】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上で定義されたとおりのアルキル基を示す。ハロアルキルの例として、１個以上の水素原子がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ原子によって置き換えられている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルまたはｎ−ヘキシル、そしてまた、以下の実施例により具体的に説明されるそれらのハロアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいハロアルキル基には、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたはプロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルがある。
【００１３】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシル基により置き換えられている、上で定義されたとおりのアルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例として、１個以上の水素原子がＯＨによって置き換えられている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルまたはｎ−ヘキシル、そしてまた、以下の実施例により具体的に説明されるそれらのヒドロキシアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
用語「シアノアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシアノ基により置き換えられている、上記と同義のアルキル基を示す。シアノアルキルの例として、１個以上の水素原子がＣＮによって置き換えられている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルまたはｎ−ヘキシル、そしてまた、以下の実施例により具体的に説明されるそれらのシアノアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
用語「アミノアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアミノ基、すなわち−ＮＨ２基により置き換えられている、上で定義されたとおりのアルキル基を示す。アミノアルキルの例として、１個以上の水素原子が−ＮＨ２によって置き換えられている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルまたはｎ−ヘキシル、そしてまた、以下の実施例により具体的に説明されるそれらの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、上で定義されたとおりのアルキルである）を示す。
【００１７】
用語「アネレートされた（anellated, annellated）、アニュレートされた（annulated）、または縮合された（fused またはcondensed）」は、共通の単結合または二重結合を介して、既存の環にさらなる環が結合していること、すなわち、両方の環が、１個の単結合または二重結合を分け合っていることを示す。環状残基は、したがって、横から（side-on）縮合された環状セグメントから構築されている。
【００１８】
用語「芳香族」は、ヒュッケル則にしたがって、環の中に電子六重項が存在することを意味する。
【００１９】
用語「ハロ」は、クロロ、ヨード、フルオロおよびブロモを示す。好ましいハロは、フルオロ、クロロおよびブロモであり、より好ましくは、フルオロおよびクロロである。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子の一価の飽和の単環性炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。シクロアルキルは、場合により、明細書に記載のとおりに置換されている。
【００２１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である、一価の飽和の５員〜６員の単環性環系を示す。「ヘテロシクロアルキル」は、非置換であるか、または本明細書中に記載のように置換されうる。ヘテロシクロアルキル部分の例として、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい例は、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。ヘテロシクロアルキル上の置換基の例として、オキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、オキソまたはアルキルである。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである５または６環原子の単環性の一価の芳香族環を示す。ヘテロアリール部分の例として、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールの好ましい例は、チオフェニルおよびイミダゾリルである。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書中で定義されているように置換されていてもよい。本明細書中に開示されている芳香族環系上、特にヘテロアリール上およびフェニル上の置換基の例として、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、ハロまたはアルコキシである。
【００２３】
置換基の数を指し示すときに、用語「１個以上」は、１個の置換基から最高に可能な置換の数まで、すなわち、１個の水素の置き換えから全ての水素の置換基による置き換えに至るまでを意味する。ここで、１、２または３個の置換基が好ましい。
【００２４】
用語「薬学的に許容され得る塩」または「薬学的に許容され得る酸付加塩」として、無機酸および有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【００２５】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００２６】
【化２】
2011514898.tif 000004
【００２７】
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ）ＮＲｉｉＲｉｉｉ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、または−ＮＲａＮＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉｖＲｖ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖｉＲｖｉｉ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
Ｒｉ、ＲｉｉおよびＲｉｉｉは、各々独立に、ＯＨ、アルコキシまたはＨであり；
Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉ、Ｒｖｉｉ、ＲｖｉｉｉおよびＲｉｘは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２であり；
ｘは、０、１または２であり；
Ｒ２は、ベンゾ環とアネレートされた（anellated）、５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、そのベンゾ部分は、非置換であるか、または１個、２個もしくは３個のアルコキシ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルで置換されており；ここで、
ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または１個以上のオキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはＣＮで置換されており；
フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または１個以上のハロ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、もしくはＣＮで置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２８】
用語「ベンゾ環とアネレートされた（anellated）、５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル」は、２−アミノキノリン誘導体への結合が、５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環上である、例えば、式Ｇ：
【００２９】
【化３】
2011514898.tif 000005
【００３０】
（式中、Ｒは、５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を示す）
中で示されるようなものであることを意味する。
【００３１】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｒ１は、上で定義されたとおりである。
【００３２】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｒ１は、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、またはシクロアルキルであり；好ましくは、Ｒ１は、アルキル、アミノアルキルまたはシクロアルキルである。
【００３３】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ）ＮＲｉｉＲｉｉｉ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ）−シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ）−アルキルであり；好ましくは、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ）ＮＲｉｉＲｉｉｉまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ）−シクロアルキルである。ここで、Ｒｉ、ＲｉｉおよびＲｉｉｉは、各々独立に、ＯＨ、アルコキシ、またはＨである。好ましくは、Ｒｉ、ＲｉｉおよびＲｉｉｉは、各々独立に、ＨまたはＯＨである。
【００３４】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキル、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルである。
【００３５】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、上で定義されたとおりであり、非置換であるか、または上で定義されたとおりに置換されている。例として、ヘテロシクロアルキルはモルホリン−４−イルである。
【００３６】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｒ１は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、または−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル（ここで、ｘは、０、１または２である）である。
【００３７】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｒ１は、−ＮＲａＮＲｂであり、ここで、
ＲａおよびＲｂは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉｖＲｖ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖｉＲｖｉｉ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉ、Ｒｖｉｉ、ＲｖｉｉｉおよびＲｉｘは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２であり；そして
ｘは、０、１または２である。
【００３８】
ヘテロシクロアルキルは、上で定義されたとおりであり、非置換であるか、または上で定義されたとおりに置換されていることを理解されたい。フェニルおよびヘテロアリールは上で定義されたとおりであり、非置換であるか、または上で定義されたとおりに置換されている。
【００３９】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｒ１は、−ＮＲａＮＲｂであり、ここで、
ＲａおよびＲｂは、各々独立に、Ｈ、アルキル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉｖＲｖ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
Ｒｉｖ、Ｒｖ、ＲｖｉｉｉおよびＲｉｘは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２であり；そして
ｘは、０、１または２である。
【００４０】
ヘテロシクロアルキルは、上で定義されたとおりであり、非置換であるか、または上で定義されたとおりに置換されていることを理解されたい。フェニルおよびヘテロアリールは上で定義されたとおりであり、非置換であるか、または上で定義されたとおりに置換されている。
【００４１】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｒ１は、−ＮＲａＮＲｂであり、ここで、
ＲａおよびＲｂは、各々独立に、Ｈ、アルキル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（テトラヒドロピラン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）（１−メチル−ピペラジン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｎ（アルキル）２、−アルキレン−シクロアルキル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（チオフェン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（イミダゾール−１−イル）であり、
ｘは、０、１または２であり；ここで、
フェニルは、非置換であるか、または１個もしくは２個のフルオロ、クロロもしくはアルコキシで置換されている。
【００４２】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、
Ｒ１は、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、または−ＮＲａＮＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立に、Ｈ、アルキル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉｖＲｖ、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
Ｒｉｖ、Ｒｖ、ＲｖｉｉｉおよびＲｉｘは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２であり；そして
ｘは、０、１または２である。
【００４３】
ヘテロシクロアルキルは、上で定義されたとおりであり、非置換であるか、または上で定義されたとおりに置換されていることを理解されたい。フェニルおよびヘテロアリールは上で定義されたとおりであり、非置換であるか、または上で定義されたとおりに置換されている。
【００４４】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、
Ｒ１は、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ）ＮＲｉｉＲｉｉｉ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、または−ＮＲａＮＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立に、Ｈ、アルキル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉｖＲｖ、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−アルキレン−シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ＲｉはＯＨであり；
Ｒｉ、ＲｉｉおよびＲｉｉｉは、各々独立に、ＯＨ、アルコキシまたはＨであり；
Ｒｉｖ、Ｒｖ、ＲｖｉｉｉおよびＲｉｘは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２であり；そして
ｘは、０、１または２である。
【００４５】
ヘテロシクロアルキルは、上で定義されたとおりであり、非置換であるか、または上で定義されたとおりに置換されていることを理解されたい。フェニルおよびヘテロアリールは上で定義されたとおりであり、非置換であるか、または上で定義されたとおりに置換されている。
【００４６】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、
Ｒｉ、ＲｉｉおよびＲｉｉｉは、各々独立に、ＯＨまたはＨであり；
Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉ、Ｒｖｉｉ、ＲｖｉｉｉおよびＲｉｘは、各々独立に、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルである。
【００４７】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｒ２は、上で定義されたとおりである。
【００４８】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｒ２は、各々非置換であるか、またはベンゾ部分が独立に１個、２個もしくは３個のアルコキシ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルで置換されている、インダン−１−イル、インダン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルから選択される。
【００４９】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｒ２は、各々非置換であるか、またはベンゾ部分が独立に１個、２個もしくは３個のアルコキシもしくはハロで置換されている、インダン−１−イル、インダン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルから選択される。
【００５０】
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｒ２は、インダン−１−イル、７−メトキシ−インダン−１−イル、５−フルオロ−インダン−１−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インダン−２−イル、６−メトキシ−インダン−１−イル、または８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルから選択される。
【００５１】
上で具体的に記載の態様の全ての組み合わせは、本発明により包含されることが理解される。
【００５２】
式Ｉの好ましい化合物は、以下の例に示されるものである。
【００５３】
式Ｉのより好ましい化合物は：
Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−メチル−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（２−メタンスルフィニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（２−メタンスルホニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン、
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン、
シクロプロパンスルホン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アミド、
rac−Ｎ２−（７−メトキシ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
rac−Ｎ’−｛２−［（７−メトキシ−インダン−１−イル）アミノ］キノリン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−カルボキサミジン、
シクロプロピル−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−メタノンオキシム、
rac−Ｎ２−（５−フルオロ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
rac−Ｎ２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ２−（ＲＳ）−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
（５−シクロプロピル−キノリン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド、
rac−Ｎ−［２−（５−フルオロ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
rac−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド、
rac−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（７−メトキシ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド、
rac−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（７−メトキシ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド、
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド又は
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド
である。
【００５４】
式Ｉの本化合物、それらの出発物質、それらの薬学的に許容され得る塩、およびそれらの光学異性体は、当該技術分野において公知の方法により調製できる。
【００５５】
例えば、式Ｉ：
【００５６】
【化４】
2011514898.tif 000006
【００５７】
の代表的な化合物を合成する方法は、以下の工程：
【００５８】
ａ）パラジウムに触媒された置換反応において、化合物２：
【００５９】
【化５】
2011514898.tif 000007
【００６０】
を、式ＲＡＲＢＮＨのアミンと反応させて（式中、ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルから選択されるか、またはＲＡおよびＲＢは、一緒になって環状アミンを形成する）、式Ｉの化合物｛式中、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、または−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、ｘは０であり、かつＲｖｉｉｉおよびＲｉｘは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２であるか；またはＲ１はヘテロシクロアルキル（窒素原子を介して結合）であり、好ましくは、ＲｖｉｉｉおよびＲｉｘは、各々独立に、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルである｝を与える；
【００６１】
ｂ）式８：
【００６２】
【化６】
2011514898.tif 000008
【００６３】
（式中、Ｘは、ＮＨまたはＯである）の化合物を、メタクロロ過安息香酸と反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａはＨであり、Ｒｂは、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキルであり、ｘは１または２である）を得る；
【００６４】
ｃ）化合物４：
【００６５】
【化７】
2011514898.tif 000009
【００６６】
をパラジウム触媒の存在下に還元して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１はＮＨ２である）を与える；
【００６７】
ｄ）Ｒ１がＮＨ２である式Ｉの化合物を、式ＲＤＳＯ２Ｃｌの化合物または式ＲｉｖＲｖＮＳＯ２Ｃｌの化合物のいずれかと反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ＲａはＨであり、そしてＲｂは、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉｖＲｖであり、ここでＲｉｖおよびＲｖは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である）を与える；
【００６８】
ｅ）Ｒ１がＮＨ２である式Ｉの化合物を、式ＲＥＣ（Ｏ）ＬＧの化合物（式中、ＬＧはＣｌであるか、またはＲＥＣ（Ｏ）ＬＧは、カップリング剤を用いてその場で形成される活性化エステルであり、そしてＲＥは、シクロアルキル、アルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または上で定義されているように置換されていてもよい）と反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ＲａはＨであり、そしてＲｂは、Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；ＲｖｉｉｉおよびＲｉｘは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である）を与える；
【００６９】
ｆ）式５：
【００７０】
【化８】
2011514898.tif 000010
【００７１】
の化合物を、
ｆ１）ヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２である）を与える；
ｆ２）ラネーニッケルおよび水素と反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、−ＣＨ２ＮＨ２である）を与える；
ｆ３）式ＲＦＭｇＨａｌ（式中、ＲＦは、アルキルまたはシクロアルキルである）のグリニャール試薬と反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルである）を与える；
【００７２】
ｇ）工程ｆ３の生成物を、ＮＨ２ＯＨまたはＮＨ２Ｏアルキルのいずれかと反応させて、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）アルキル、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）シクロアルキルである、式Ｉの化合物を与える；
【００７３】
ｈ）式２：
【００７４】
【化９】
2011514898.tif 000011
【００７５】
の化合物を、式Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸およびパラジウム触媒と反応させて（式中、Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルである）、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルである）を与える；
【００７６】
ｉ）式７：
【００７７】
【化１０】
2011514898.tif 000012
【００７８】
（式中、ＲＨは、アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、またはアルキレン−Ｓ−アルキルである）の化合物を、式ＮＨ２Ｒ２の化合物（式中、Ｒ２は、上で定義されたとおりである）と反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、−Ｏアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、または−Ｏ−アルキレン−Ｓ−アルキルである）を与える；
【００７９】
ｊ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、−ＮＨ２である）を、トリホスゲンおよび式ＨＮＲＩＲＪのアミン（式中、ＲＩおよびＲＪは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアルキレン−Ｎ（アルキル）２であるか、またはＲＩおよびＲＪは、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する）と反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ＲａはＨであり、そしてＲｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉｖＲｖであり、ここでＲｉｖおよびＲｖは、アルキル、シクロアルキルもしくはアルキレン−Ｎ（アルキル）２であるか、またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルである）を与える；
の一つを含むものが用いられる。
【００８０】
本発明は、また、上で与えられた方法により製造される生成物を包含することが明示される。
【００８１】
先に述べたように、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容され得る付加塩は、有益な薬学的特性を有する。本発明の化合物は、５−ＨＴ５Ａレセプターに活性であり、したがって、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの離脱症状、パーキンソン病のような運動器障害、精神障害または胃腸障害の処置に好適である。
【００８２】
試験の記述
［３Ｈ］ＬＳＤ放射性リガンド結合アッセイは、ヒト胚性腎臓−ＥＢＮＡ（ＨＥＫ−ＥＢＮＡ）細胞中、５−ＨＴ５Ａレセプターを一過性に（ｃＤＮＡ）発現した膜において、組み換えヒト５−ＨＴ５Ａレセプターに対する化合物の親和性を決定するために使用した。アッセイ緩衝液は、１mM ＥＧＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２を含むＴｒｉｓ（５０mM）緩衝液（ｐＨ７．４）、及び１０μＭパージリンからなる。結合アッセイは、９６ウェルプレート中で、最終容量２００μｌの緩衝液中の［３Ｈ］ＬＳＤ（約１nM）、約２μｇ／ウェルの膜タンパク質、及び０．５mgのＹｓｉ−ポリ−１−リシン ＳＰＡビーズの存在下で行った。非特異的結合を、メチオテピン２μＭを使用して測定した。化合物は、１０種の濃度において試験された。全てのアッセイは、２重に行い、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートを、遠心分離の前に室温で１２０分間インキュベーションした。結合したリガンドを、Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いて決定した。非線形曲線適合プログラムを用いてＩＣ５０値を計算し、Cheng-Prussoff式を用いてＫｉ値を計算した。
【００８３】
本発明に係る化合物の活性を、以下の表１に例示する：
【００８４】
【表１】
2011514898.tif 000013
【００８５】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００８６】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００８７】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【００８８】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容され得るその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容され得る酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上価値のある物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００８９】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、不安、うつ病、睡眠障害及び統合失調症の治療である。
【００９０】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容され得るその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００９１】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００９２】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００９３】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【００９４】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００９５】
本発明の化合物の調製：
式Ｉの化合物は、以下の経路に準じて調製しうる：
【００９６】
経路１は、実施例１に記載されている。
【００９７】
【化１１】
2011514898.tif 000014
【００９８】
５−ヨード−２−クロロキノリン（２）を、２当量のアミン（Ｒ２ＮＨ２）と、無溶媒で反応させる。中間体（２）を、パラジウムに触媒された置換反応において他のアミン（ＲＡＲＢＮＨ）と反応させる。ここで、ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、アルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、ヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはＲＡおよびＲＢは、一緒になって環状アミンを形成する。ＲｖｉｉｉおよびＲｉｘは、各々独立に、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００９９】
経路２は、実施例６および７に記載されている。
【０１００】
【化１２】
2011514898.tif 000015
【０１０１】
スルフィド（３）を、２当量のメタクロロ過安息香酸と反応させて、対応するスルホキシド（Ｉ−２）およびスルホン（Ｉ−３）の混合物を得るが、これらはカラムクロマトグラフィーで分離することができた。
【０１０２】
経路３は、実施例１６に記載されている。
【０１０３】
【化１３】
2011514898.tif 000016
【０１０４】
２−クロロ−５−ニトロ−キノリン（４’）を、２当量のアミン（Ｒ２ＮＨ２）と、無溶媒で反応させる。中間体（４）は、パラジウム触媒の存在下において、水素で生成物Ｉ−５へと還元させる。
【０１０５】
経路４は、実施例１７に記載されている。
【０１０６】
【化１４】
2011514898.tif 000017
【０１０７】
アミン（Ｉ−５）を、塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルと反応させて、スルホンアミドＩ−６またはスルファミドＩ−７を生成する。ここで、ＲＤは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲｉｖ、ＲｖおよびＲ２は、上で定義したとおりである。
【０１０８】
経路５は、実施例１８に記載されている。
【０１０９】
【化１５】
2011514898.tif 000018
【０１１０】
アミン（Ｉ−５）を、酸塩化物と反応させて、カルボキサミドＩ−８を生成する。基本的には、この合成経路は、ＲＥが、シクロアルキル、アルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−ヘテロアリール（ここで、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または本明細書中に記載のように置換されていてもよい）である場合に利用できる。または、合成経路１０を選択することができる。
【０１１１】
経路６は、実施例２８に記載されている。
【０１１２】
【化１６】
2011514898.tif 000019
【０１１３】
シアノ誘導体５（経路８参照）とヒドロキシルアミンとの、対応するアミドキシムＩ−９への反応
【０１１４】
経路７は、実施例２９に記載されている。
【０１１５】
【化１７】
2011514898.tif 000020
【０１１６】
中間体２（経路１参照）を、パラジウムに触媒された置換反応において、シアン化亜鉛と反応させる。５中のシアノ基は、アミンＩ−１０へ、水素化により還元される。
【０１１７】
経路８は、実施例３０に記載されている。
【０１１８】
【化１８】
2011514898.tif 000021
【０１１９】
シアノ誘導体５の、アルキルグリニャール試薬（ＲＦＭｇＨａｌ）との反応。ここで、ＲＦは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲ２は、上で定義したとおりである。
【０１２０】
経路９は、実施例３１に記載されている。
【０１２１】
【化１９】
2011514898.tif 000022
【０１２２】
ケトンＩ−１１のヒドロキシルアミンとの、対応するオキシムＩ−１２への反応。ここで、ＲＧは、Ｈまたはアルキルであり、ＲＦは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲ２は、上で定義したとおりである。
【０１２３】
経路１０は、実施例３２に記載されている。
【０１２４】
【化２０】
2011514898.tif 000023
【０１２５】
５−アミノ−キノリンＩ−５のカルボン酸誘導体との、アミドＩ−８への反応。基本的には、この合成経路は、ＲＥが、シクロアルキル、アルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−ヘテロアリール（ここで、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または本明細書中に記載のように置換されていてもよい）である場合に利用できる。以下のカップリング試薬が選択されうる：Ｎ−エチルジイソプロピルアミンとＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）との混合物。
【０１２６】
代替物は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロボレート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス−（テトラメチレン）−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＰｙＵ）でありうる。
【０１２７】
または、合成経路５を選択することができる。
【０１２８】
経路１１は、実施例４４に記載されている。
【０１２９】
【化２１】
2011514898.tif 000024
【０１３０】
中間体２（経路１参照）を、パラジウムに触媒された置換反応において、ボロン酸Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２と、生成物Ｉ−１３へと反応させる。ここで、Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルから選択される。
【０１３１】
経路１２は、実施例２４に記載されている。
【０１３２】
【化２２】
2011514898.tif 000025
【０１３３】
化合物６（ＣＡＳ−ＲＮ：124467-35-2）を、ＬＧ１−ＲＨ、例えば、ブロモ−エチル−メチルエーテルと反応させて、中間体Ｉ−４を得、次いで、これをアミンで処理して、最終生成物Ｉ−１４を得る。ここで、ＲＨは、アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキルまたはアルキレン−Ｓ−アルキルから選択され、Ｒ２は、上で定義されたとおりであり、そしてＬＧ１は、ハロまたはＯＨ、好ましくはＢｒまたはＣｌである。
【０１３４】
経路１３は、実施例２６および２７に記載されている。
【０１３５】
【化２３】
2011514898.tif 000026
【０１３６】
中間体２は、銅に触媒された置換反応において、２−メチルスルファニル−エタノールと、スルフィドＩ−１５へと反応され、これは、メタ−クロロ過安息香酸でスルホンＩ−１６へと酸化される。
【０１３７】
経路１４は、実施例３６に記載されている。
【０１３８】
【化２４】
2011514898.tif 000027
【０１３９】
中間体Ｉ−５は、トリホスゲンと反応され、次いで、式ＨＮＲＩＲＪのアミンとの反応で、式Ｉ−１５の化合物を与える。ここで、ＲＩおよびＲＪは、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアルキレン−Ｎ（アルキル）２から選択されるか、またはＲＩおよびＲＪは、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、例えば、４−メチルピペラジン−１−イルを形成する。
【０１４０】
実施例：
実施例１：Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−メチル−キノリン−２，５−ジアミン
工程Ａ：５−ヨード−２−クロロキノリン（ＣＡＳ ４５５９５５−２６−７、５．０ｇ、１７mmol）及び（Ｒ）−１−アミノインダン（４．７５ｇ、３５mmol）を、密閉管中で１２０℃にて２日間撹拌した。反応混合物をシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０→８０：２０ 勾配）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−ヨード−キノリン−２−イル）−アミンを褐色の固体（４．３０ｇ、６４％）として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
工程Ｂ：（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−ヨード−キノリン−２−イル）−アミン（５００mg、１．３mmol）をジオキサン４mlに溶解した。アルゴンを、溶液を通して２分間通気して、酸素を除去した。メチルアミン（エタノール中３３％、０．４８ml、４mmol）、tert−ブチレートナトリウム（３２１mg、３．３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（１１１mg、０．２mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）クロリド（５３mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を密閉管中で１２０℃にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル １００：０→５０：５０ 勾配）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を褐色の油状物（１１０mg、２９％）として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
実施例２：Ｎ５−シクロプロピルメチル−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．４（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１の一般的方法に従って、５−ヨード−２−クロロキノリン、（Ｒ）−１−アミノインダン及びアミノメチルシクロプロパンから調製した。
【０１４３】
実施例３：Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１の一般的方法に従って、５−ヨード−２−クロロキノリン、（Ｒ）−１−アミノインダン及び４−アミノ−テトラヒドロピランから調製した。
【０１４４】
実施例４：（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−モルホリン−４−イル−キノリン−２−イル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．４（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１の一般的方法に従って、５−ヨード−２−クロロキノリン、（Ｒ）−１−アミノインダン及びモルホリンから調製した。
【０１４５】
実施例５：Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．５（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１の一般的方法に従って、５−ヨード−２−クロロキノリン、（Ｒ）−１−アミノインダン及び２−（メチルチオ）エチルアミンから調製した。
【０１４６】
実施例６：Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（２−メタンスルフィニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン
Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン（２００mg、０．５７mmol）をジクロロメタン５．５mlに溶解し、メタ−クロロ−過安息香酸（２０７mg、１．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水１０ml及び２N 炭酸ナトリウム溶液１０mlの添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（各５０ml）で３回抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。反応混合物を、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール １００：０→９０：１０ 勾配）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明褐色の固体（１１３mg、５４％）（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．３（Ｍ＋Ｈ＋））として、Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（２−メタンスルホニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミンと一緒に得た。
【０１４７】
実施例７：Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（２−メタンスルホニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン
Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン（２００mg、０．５７mmol）をジクロロメタン５．５mlに溶解し、メタ−クロロ−過安息香酸（２０７mg、１．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水１０ml及び２N 炭酸ナトリウム溶液１０mlの添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（各５０ml）で３回抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。反応混合物を、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール １００：０→９０：１０ 勾配）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明褐色の固体（６５mg、３０％）（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．５（Ｍ＋Ｈ＋））として、Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−Ｎ５−（２−メタンスルフィニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミンと一緒に得た。
【０１４８】
実施例８：Ｎ５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．４（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１の一般的方法に従って、５−ヨード−２−クロロキノリン、（Ｒ）−１−アミノインダン及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンから調製した。
【０１４９】
実施例９：ｒａｃ−Ｎ５−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−Ｎ２−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１の一般的方法に従って、５−ヨード−２−クロロキノリン、６−メトキシインダン−１−イルアミン（ＣＡＳ １０３０２８−８１−５）及び１，１−ジオキシド−テトラヒドロチエン−３−イルアミンから調製した。
【０１５０】
実施例１０：ｒａｃ−Ｎ２−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．５（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１の一般的方法に従って、５−ヨード−２−クロロキノリン、６−メトキシインダン−１−イルアミン（ＣＡＳ  １０３０２８−８１−５）及び２−（メチルチオ）エチルアミンから調製した。
【０１５１】
実施例１１：ｒａｃ−Ｎ５−（２−メタンスルフィニル−エチル）−Ｎ２−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．４（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例６の一般的方法に従って、Ｎ２−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミンから調製した。
【０１５２】
実施例１２：ｒａｃ−Ｎ５−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ２−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．４（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例７の一般的方法に従って、Ｎ２−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミンから調製した。
【０１５３】
実施例１３：ｒａｃ−Ｎ２−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−Ｎ５−（３−メチルスルファニル−プロピル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１の一般的方法に従って、５−ヨード−２−クロロキノリン、６−メトキシインダン−１−イルアミン（ＣＡＳ １０３０２８−８１−５）及び３−（メチルチオ）プロピルアミンから調製した。
【０１５４】
実施例１４：ｒａｃ−Ｎ５−（３−メタンスルホニル−プロピル）−Ｎ２−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．１（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例７の一般的方法に従って、Ｎ２−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−Ｎ５−（３−メチルスルファニル−プロピル）−キノリン−２，５−ジアミンから調製した。
【０１５５】
実施例１５：ｒａｃ−Ｎ５−（３−メタンスルフィニル−プロピル）−Ｎ２−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例６の一般的方法に従って、Ｎ２−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−Ｎ５−（３−メチルスルファニル−プロピル）−キノリン−２，５−ジアミンから調製した。
【０１５６】
実施例１６：（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン
工程Ａ：５−ニトロ−２−クロロキノリン（ＣＡＳ １３０６７−９４−２、２．４ｇ、１１．５mmol）及び（Ｒ）−１−アミノインダン（３．１３ｇ、２３mmol）を、密閉管中で１２０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０→５０：５０ 勾配）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−ニトロ−キノリン−２−イル）−アミンを褐色の固体（２．６７ｇ、７６％）として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
工程Ｂ：（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−ニトロ−キノリン−２−イル）−アミン（２．６６ｇ、８．７mmol）をエタノール４２０mlに溶解した。パラジウム担持炭（１０％、４６３mg、０．４mmol）を加え、反応混合物を水素バルーンで一晩水素化した。パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させた。標記化合物を褐色の固体（２．２９ｇ、９５％）として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
実施例１７：シクロプロパンスルホン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アミド
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン（２００mg、０．７３mmol）をピリジン２mlに溶解し、シクロプロパンスルホニルクロリド（１０２mg、０．７３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水５０ml及び酢酸の添加によりｐＨ５までクエンチした。混合物を酢酸エチル（各５０ml）で３回抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０→５０：５０ 勾配）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を褐色の固体（１６０mg、５８％）として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
実施例１８：Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−３−メトキシ−プロピオンアミド
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン（１５０mg、０．５５mmol）をピリジン３mlに溶解し、３−メトキシ塩化プロピオニル（７０mg、０．５７mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（３mg、０．０２mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、水５０ml及び酢酸の添加によりｐＨ５までクエンチした。混合物を酢酸エチル（各５０ml）で３回抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０→０：１００ 勾配）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を褐色の固体（５９mg、３０％）として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
実施例１９：ｒａｃ−Ｎ２−（７−メトキシ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．４（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１６の一般的方法に従って、５−ニトロ−２−クロロキノリン及び７−メトキシ−インダン−１−イルアミンから調製した。
【０１６１】
実施例２０：ｒａｃ−Ｎ’−｛２−［（７−メトキシ−インダン−１−イル）アミノ］キノリン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．４（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１７の一般的方法に従って、Ｎ２−（７−メトキシ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン及びジメチルスルファモイルクロリドから調製した。
【０１６２】
実施例２１：ｒａｃ−Ｎ２−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．４（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１６の一般的方法に従って、５−ニトロ−２−クロロキノリン及び８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−アミン（ＣＡＳ ５３５９３５−６１−６）から調製した。
【０１６３】
実施例２２：シクロプロパンカルボン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アミド
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１８の一般的方法に従って、（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン及びシクロプロパンカルボニルクロリドから調製した。
【０１６４】
実施例２３：ｒａｃ−Ｎ２−インダン−２−イル−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．０（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１６の一般的方法に従って、５−ニトロ−２−クロロキノリン及びインダン−２−イルアミンから調製した。
【０１６５】
実施例２４：（Ｒ）−インダン−１−イル−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリン−２−イル］−アミン
工程Ａ：２−クロロ−５−ヒドロキシ−キノリン（０．３０ｇ、１．６７mmol）をアセトン（１０ml）に溶解した。炭酸カリウム（３７０mg、２．７mmol）及びブロモ−エチル−メチルエーテル（２５０  Ｌ、２．７mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。水を添加した後、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、褐色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル９：１、４：１）に付して、２−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリンを無色の油状物（１２０mg、３０％）として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
工程Ｂ：標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．６（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１の工程Ａに記載した一般的方法に従って、２−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリン及び（Ｒ）−１−アミノインダンから得た。
【０１６７】
実施例２５：（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−メトキシ−キノリン−２−イル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．６（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１の工程Ａに記載した一般的方法に従って、２−クロロ−５−メトキシ−キノリン（ＣＡＳ−ＲＮ：１６０８９３−０７−２）及び（Ｒ）−１−アミノインダンから得た。
【０１６８】
実施例２６：（Ｒ）−インダン−１−イル−［５−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−キノリン−２−イル］−アミン
（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−ヨード−キノリン−２−イル）−アミン（２５０mg、０．６mmol）をトルエン（２ml）に溶解した。２−ヒドロキシエチル−メチルスルフィド（０．１７Ｌ、１．８mmol）、ヨウ化銅（１２mg）、炭酸セシウム（４２０mg、１．２mmol）及びフェナントロリン（２３mg）を加えた。反応混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水（２×１０ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル １０：０→３：２）に付して、標記化合物を褐色の油状物（８０mg、３５％）として得た； ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
実施例２７：（Ｒ）−インダン−１−イル−［５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−キノリン−２−イル］−アミン
（Ｒ）−インダン−１−イル−［５−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−キノリン−２−イル］−アミン（６４mg、０．２mmol）をジクロロメタン（３．０ml）に溶解した。メタ−クロロ過安息香酸（１００mg、０．５mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム（１Ｍ、１０ml）を加え、水相をジクロロメタン（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）に付して、標記化合物を褐色の固体（２６mg；３７％）として得た； ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
実施例２８：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−カルボキサミジン
エタノール（７．５ml）及び水（７．５ml）中の２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−カルボニトリル（実施例２９、工程Ａ）（５７１mg、２．０mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５１４mg、７．４mmol）、炭酸ナトリウム（４２４mg、４．０mmol）の撹拌した懸濁液を、還流条件下、２４時間加熱し、水（４０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３×７５ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物を固体として得て、更に、これを結晶化（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−カルボキサミジンを白色の固体（５００mg、７９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；融点２００．５℃。
【０１７１】
実施例２９：（５−アミノメチル−キノリン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
工程Ａ：ジメチルホルムアミド（２０ml）中の（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−ヨード−キノリン−２−イル）−アミン（実施例１、工程Ａ）（１．４４ｇ、３．７３mmol）、シアン化亜鉛（４８２mg、４．１mmol）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（４３１mg、０．３７mmol）の混合物をマイクロ反応器で１６０℃にて１５分間加熱した。反応混合物を水（５０ml）に注いで、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製して、２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−カルボニトリルを明黄色の固体（８４０mg、７９％）として得た。融点１５０℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
工程Ｂ：メタノール（１０ml）に溶解した２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−カルボニトリル（２００mg、０．７mmol）及びＲａ−Ｎｉ（２００mg）の７N ＭｅＯＨ−ＮＨ３（５ml）を、室温で２３時間水素化し、触媒を除去した後、濾過及び蒸発により黄色の油状物を得て、更に、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １５：１：０．１）により精製して、（５−アミノメチル−キノリン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミンを明黄色の油状物（１９０mg、９４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
実施例３０：シクロプロピル−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−メタノン
冷却（氷浴）及び撹拌したテトラヒドロフラン（５ml）中の２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−カルボニトリル（実施例２９、工程Ａ）（２８５mg、１．０mmol）の懸濁液に、０．５Ｍ  シクロプロピル−マグネシウムブロミド（１２ml、６．０mmol）溶液を滴下して加え、反応混合物を、加熱条件下、４８時間加熱して、そして氷水（２０ml）に注いだ。２N ＨＣｌ（１０ml）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、３N ＮａＯＨ（１０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３×８０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。更に、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、中間体イミン１７０mgを得て、これを２N ＨＣｌ（６ml）及びテトラヒドロフラン（１．５ml）に溶解した。混合物を室温で１７時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ml）に注いで、酢酸エチル（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を明黄色の油状物（２４０mg、７３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
実施例３１：シクロプロピル−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−メタノンオキシム
エタノール（５ml）中のシクロプロピル−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−メタノン（実施例３０）（１５０mg、０．４６mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９５mg、１．３７mmol）及び炭酸ナトリウム（１４５mg、１．３７mmol）の撹拌した懸濁液を、還流条件下、１８時間加熱し、反応混合物を水（５ml）に注いで、混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、更に、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（７２mg、４６％）として得た。融点１５１℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
実施例３２：２−ジメチルアミノ−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド
ジクロロメタン（２０ml）及びＤＭＦ（１０ml）中のＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（１２４mg、１．２mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４５２mg、３．５mmol）及びＴＢＴＵ（５１４mg、１．６mmol）を室温で加え、混合物を９０分間撹拌した。（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１６）（２７５mg、１．０mmol）を加え、反応混合物を１７時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ml）に注いで、ジクロロメタン（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）て、蒸発させた。更に、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）及び結晶化（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の固体（２１０mg、５８％）として得た。融点１５３℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
実施例３３：Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド
標記化合物（オフホワイトの固体、融点１７９℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．５（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１６）及び市販のモルホリン−４−イル−酢酸から調製した。
【０１７７】
実施例３４：１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アミド
標記化合物（白色の固体、融点１９７℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．４（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１６）及び市販の１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。
【０１７８】
実施例３５：Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点２１１℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．４（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１６）及び市販のテトラヒドロピラン−４−イル−酢酸から調製した。
【０１７９】
実施例３６：４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アミド
ＴＨＦ（１０ml）中の（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１６）（１３８mg、０．５mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（５６mg、０．５５mmol）及びトリホスゲン（６６．７mg、０．２３mmol）を０℃で加えた。白色の懸濁液を還流条件下、３時間加熱し、トリエチルアミン（５６mg、０．５５mmol）及び１−メチルピペラジン（５５mg、０．５５mmol）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、ジクロロメタン（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ml）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。更に、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）及び結晶化（ジエチルエーテル／ヘプタン）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（３０mg、１５％）として得た。融点１４２℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
実施例３７：ｒａｃ−Ｎ２−［５−フルオロ−インダン−１−イル］−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（明黄色の泡状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．１（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１６の一般的方法に従って、５−ニトロ−２−クロロキノリン（実施例１６、ＣＡＳ １３０６７−９４−２）及び市販の（ＲＳ）−５−フルオロ−インダン−１−イルアミンから調製した。
【０１８１】
実施例３８：２−ジメチルアミノ−Ｎ−［２−（５−（ＲＳ）−フルオロ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド
標記化合物（オフホワイトの固体、融点１６４℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、ｒａｃ−Ｎ２−（５−フルオロ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン（実施例３７）及び市販のＮ，Ｎ−ジメチルグリシンから調製した。
【０１８２】
実施例３９：ｒａｃ−Ｎ２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン
工程Ａ：ＥｔＯＨ（４０ml）中の４−メトキシ−ベンゾフラン−３−オン（ＣＡＳ  ７１６９−３５−９）（４．９ｇ、１９mmol）、酢酸ナトリウム（３．０６ｇ、３８mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５８ｇ、３８mmol）の混合物を６時間還流した。室温に冷まし、沈殿物を濾去し、ＥｔＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４−メトキシ−ベンゾフラン−３−オンオキシムを白色の固体（５．９３ｇ、１００％）として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
工程Ｂ：ＥｔＯＨ（５００ml）中の、上記に記載された４−メトキシ−ベンゾフラン−３−オンオキシム（６．１５ｇ、３４．３mmol）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（６．１５ｇ）の混合物を、大気圧下、２３℃で１８時間水素化した。触媒を濾去し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を完全に蒸発させ、真空下で乾燥させて、（ＲＳ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミンを明黄色の油状物（３．６５ｇ、６４％）として得た；  ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
工程Ｃ：標記化合物（黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．２（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１の一般的方法に従って、５−ヨード−２−クロロキノリン、（ＲＳ）−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミン及び市販の２−（メチルチオ）エチルアミンから調製した。
【０１８５】
実施例４０：Ｎ５−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ２−（ＲＳ）−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（明褐色の固体、融点１８８℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．４（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例７の一般的方法に従って、ｒａｃ−Ｎ２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン（実施例３９）から調製した。
【０１８６】
実施例４１：ｒａｃ−Ｎ２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物（明黄色の泡状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例１の一般的方法に従って、５−ヨード−２−クロロキノリン、（ＲＳ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミン（実施例３９、工程Ａ及びＢ）及び市販の４−アミノ−テトラヒドロピランから調製した。
【０１８７】
実施例４２：Ｎ−［２−（ＲＳ）−（７−メトキシ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド
標記化合物（明黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、ｒａｃ−Ｎ２−（７−メトキシ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１９）及び市販の（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸から調製した。
【０１８８】
実施例４３：Ｎ−［２−（（Ｓ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド
標記化合物（明黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．４（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１６）及び市販の（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸から調製した。
【０１８９】
実施例４４：（５−シクロプロピル−キノリン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−ヨード−キノリン−２−イル）−アミン（実施例１、工程Ａ、２０００mg、０．５２mmol）をトルエン５ml及び水０．１５mlに溶解した。シクロプロピルボロン酸（８９mg、１．０４mmol）を加えた。アルゴンを溶液を通して２分間通気して、酸素を除去した。トリ（シクロヘキシル）−ホスフィン（３０mg、０．１１mmol）、パラジウムアセタート（１２mg、０．０５mmol）及びトリ−リン酸カリウム（３８５mg、１．８mmol）を加えた。反応混合物を蒸発させた。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １００：０→７５：２５ 勾配）により精製した。標記化合物を白色のガム状物（１１４mg、７３％）として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
実施例４５：２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点２０７℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１６）及び市販の４−フルオロ−フェニル−酢酸から調製した。
【０１９１】
実施例４６：Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１６３．５℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．２（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１６）及び市販のチオフェン−２−イル−酢酸から調製した。
【０１９２】
実施例４７：２−イミダゾール−１−イル−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド
標記化合物（明褐色の固体、融点２２６℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．３（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３２の一般的方法に従って、（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１６）及び市販のイミダゾール−１−イル−酢酸から調製した。
【０１９３】
実施例４８：ｒａｃ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１８７℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、ｒａｃ−Ｎ２−（５−フルオロ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン（実施例３７）及び市販の４−フルオロ−フェニル−酢酸から調製した。
【０１９４】
実施例４９：ｒａｃ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１８４℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．０（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、ｒａｃ−Ｎ２−（５−フルオロ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン（実施例３７）及び市販のチオフェン−２−イル−酢酸から調製した。
【０１９５】
実施例５０：ｒａｃ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点２０３℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４８．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、ｒａｃ−Ｎ２−（５−フルオロ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン（実施例３７）及び市販の３，５−ジフルオロ−フェニル−酢酸から調製した。
【０１９６】
実施例５１：ｒａｃ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点２２１℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．０（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、ｒａｃ−Ｎ２−（５−フルオロ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン（実施例３７）及び市販の４−クロロ−フェニル−酢酸から調製した。
【０１９７】
実施例５２：Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１７５℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１６）及び市販の４−メトキシ−フェニル−酢酸から調製した。
【０１９８】
実施例５３：ｒａｃ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１９２℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、ｒａｃ−Ｎ２−（５−フルオロ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン（実施例３７）及び市販の４−メトキシ−フェニル−酢酸から調製した。
【０１９９】
実施例５４：ｒａｃ−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（７−メトキシ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１９５℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、ｒａｃ−Ｎ２−（７−メトキシ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１９）及び市販の４−フルオロ−フェニル−酢酸から調製した。
【０２００】
実施例５５：ｒａｃ−Ｎ−［２−（７−メトキシ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
標記化合物（オフホワイトの固体、融点１９４℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、ｒａｃ−Ｎ２−（７−メトキシ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１９）及び市販のチオフェン−２−イル−酢酸から調製した．
【０２０１】
実施例５６：ｒａｃ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（７−メトキシ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点２４８℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、ｒａｃ−Ｎ２−（７−メトキシ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１９）及び市販の３，５−ジフルオロ−フェニル−酢酸から調製した。
【０２０２】
実施例５７：ｒａｃ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（７−メトキシ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点２３４℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、ｒａｃ−Ｎ２−（７−メトキシ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１９）及び市販の４−クロロ−フェニル−酢酸から調製した。
【０２０３】
実施例５８：ｒａｃ−Ｎ−［２−（７−メトキシ−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点２０９℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、ｒａｃ−Ｎ２−（７−メトキシ−インダン−１−イル）−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１９）及び市販の４−メトキシ−フェニル−酢酸から調製した。
【０２０４】
実施例５９：２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド
標記化合物（オフホワイトの固体、融点２２１℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１６）及び市販の３，５−ジフルオロ−フェニル−酢酸から調製した。
【０２０５】
実施例６０：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−キノリン−５−イル］−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１７０℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．３（Ｍ＋Ｈ＋））を実施例３２の一般的方法に従って、（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−キノリン−２，５−ジアミン（実施例１６）及び市販の４−クロロ−フェニル−酢酸から調製した。
【国際調査報告】
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