(57)【要約】  薬学上好適なキャリアビヒクルを用いて、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α−ヒドロキシ−ビスホモプレグナカルシフェロール、１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２−メチレン−１９−ノル−（２４Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−（１７Ｅ）−１７（２０）−デヒドロ−１９−ノル−ビタミンＤ3、２−メチレン−（２０Ｒ，２５Ｓ）−１９，２６−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２−メチレン−１８，１９−ジノル−（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−プレグナカルシフェロール、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール、（２０Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール、２−メチレン−（２０Ｓ）−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−トリホモプレグナカルシフェロール、２−メチレン−（２０Ｒ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール、２−メチレン−（２０Ｓ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール、２−（３’−ヒドロキシプロピル−１’，２’−イデン）１９，２３，２４−トリノル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ3、又は（２０Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3(１３Ｍｅ2)の１３，１３−ジメチル−ｄｅｓ−Ｃ，Ｄ類似体を含むビタミンＤ類似体、及びその医薬品の局所製剤及び局所剤形を含む医薬品有効成分の治療上有効な量を局所投与することを含む、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの皮膚において表皮層の厚さを増す方法であって、構造：
【化１】
2011513428.tif 000033
に係る２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α−ヒドロキシ−ビスホモプレグナカルシフェロール；
構造：
【化２】
2011513428.tif 000034
に係る１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
構造：
【化３】
2011513428.tif 000035
に係る２−メチレン−１９−ノル−（２４Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2；構造：
【化４】
2011513428.tif 000036
に係る２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−（１７Ｅ）−１７（２０）−デヒドロ−１９−ノル−ビタミンＤ3；
構造：
【化５】
2011513428.tif 000037
に係る２−メチレン−（２０Ｒ，２５Ｓ）−１９，２６−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
構造：
【化６】
2011513428.tif 000038
に係る２−メチレン−１８，１９−ジノル−（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
構造：
【化７】
2011513428.tif 000039
に係る２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−プレグナカルシフェロール；
構造：
【化８】
2011513428.tif 000040
に係る１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール；
構造：
【化９】
2011513428.tif 000041
に係る（２０Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール；
構造：
【化１０】
2011513428.tif 000042
に係る２−メチレン−（２０Ｓ）−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−トリホモプレグナカルシフェロール；
構造：
【化１１】
2011513428.tif 000043
に係る２−メチレン−（２０Ｒ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール；
構造：
【化１２】
2011513428.tif 000044
に係る２−メチレン−（２０Ｓ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール；
構造：
【化１３】
2011513428.tif 000045
に係る２−（３’−ヒドロキシプロピル−１’，２’−イデン）１９，２３，２４−トリノル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ3；
構造：
【化１４】
2011513428.tif 000046
に係る（２０Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3の１３，１３−ジメチル−ｄｅｓ−Ｃ，Ｄ類似体、又はその立体異性体又はその溶質から成る群から選択される医薬品有効成分の治療上有効な用量を局所投与することを含む方法。
【請求項２】
以下の局所投与：
構造：
【化１５】
2011513428.tif 000047
に係る２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α−ヒドロキシ−ビスホモプレグナカルシフェロール、又はその立体異性体又はその溶質を約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化１６】
2011513428.tif 000048
に係る１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、又はその立体異性体又はその溶質を約１４μｇ〜１４ｐｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化１７】
2011513428.tif 000049
に係る２−メチレン−１９−ノル−（２４Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、又はその立体異性体又はその溶質を約４５０μｇ〜０．４５ｎｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化１８】
2011513428.tif 000050
に係る２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−（１７Ｅ）−１７（２０）−デヒドロ−１９−ノル−ビタミンＤ3、又はその立体異性体又はその溶質を約４．５ｍｇ〜４．５ｎｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化１９】
2011513428.tif 000051
に係る２−メチレン−（２０Ｒ，２５Ｓ）−１９，２６−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、又はその立体異性体又はその溶質を約４．５ｍｇ〜４．５ｎｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化２０】
2011513428.tif 000052
に係る２−メチレン−１８，１９−ジノル−（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、又はその立体異性体又はその溶質を約１１μｇ〜０．１１ｎｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化２１】
2011513428.tif 000053
に係る２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−プレグナカルシフェロール、又はその立体異性体又はその溶質を約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化２２】
2011513428.tif 000054
に係る１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール、又はその立体異性体又はその溶質を約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化２３】
2011513428.tif 000055
に係る（２０Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール、又はその立体異性体又はその溶質を約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化２４】
2011513428.tif 000056
に係る２−メチレン−（２０Ｓ）−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−トリホモプレグナカルシフェロール、又はその立体異性体又はその溶質を約３４ｍｇ〜３４ｎｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化２５】
2011513428.tif 000057
に係る２−メチレン−（２０Ｒ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール、又はその立体異性体又はその溶質を約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化２６】
2011513428.tif 000058
に係る２−メチレン−（２０Ｓ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール、又はその立体異性体又はその溶質を約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化２７】
2011513428.tif 000059
に係る２−（３’−ヒドロキシプロピル−１’，２’−イデン）１９，２３，２４−トリノル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ3、又はその立体異性体又はその溶質を約４１ｍｇ〜４１ｎｇ／体重ｋｇ／日；或いは
構造：
【化２８】
2011513428.tif 000060
に係る（２０Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3の１３，１３−ジメチル−ｄｅｓ−Ｃ，Ｄ類似体、又はその立体異性体又はその溶質を約３６ｍｇ〜３６ｎｇ／体重ｋｇ／日
のいずれか１つを含む請求項１の方法。
【請求項３】
局所剤形組成物であって、
構造：
【化２９】
2011513428.tif 000061
に係る２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α−ヒドロキシ−ビスホモプレグナカルシフェロール；
構造：
【化３０】
2011513428.tif 000062
に係る１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
構造：
【化３１】
2011513428.tif 000063
に係る２−メチレン−１９−ノル−（２４Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2；構造：
【化３２】
2011513428.tif 000064
に係る２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−（１７Ｅ）−１７（２０）−デヒドロ−１９−ノル−ビタミンＤ3；
構造：
【化３３】
2011513428.tif 000065
に係る２−メチレン−（２０Ｒ，２５Ｓ）−１９，２６−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
構造：
【化３４】
2011513428.tif 000066
に係る２−メチレン−１８，１９−ジノル−（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
構造：
【化３５】
2011513428.tif 000067
に係る２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−プレグナカルシフェロール；
構造：
【化３６】
2011513428.tif 000068
に係る１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール；構造：
【化３７】
2011513428.tif 000069
に係る（２０Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール；
構造：
【化３８】
2011513428.tif 000070
に係る２−メチレン−（２０Ｓ）−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−トリホモプレグナカルシフェロール；
構造：
【化３９】
2011513428.tif 000071
に係る２−メチレン−（２０Ｒ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール；
構造：
【化４０】
2011513428.tif 000072
に係る２−メチレン−（２０Ｓ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール；
構造：
【化４１】
2011513428.tif 000073
に係る２−（３’−ヒドロキシプロピル−１’，２’−イデン）１９，２３，２４−トリノル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ3；
構造：
【化４２】
2011513428.tif 000074
に係る（２０Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3の１３，１３−ジメチル−ｄｅｓ−Ｃ，Ｄ類似体、又はその立体異性体又はその溶質から成る群から選択される医薬品有効成分の治療上有効な用量と、薬学上好適なキャリアビヒクルを含む局所剤形組成物。
【請求項４】
以下の組成用量：
構造：
【化４３】
2011513428.tif 000075
に係る２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α−ヒドロキシ−ビスホモプレグナカルシフェロール、又はその立体異性体又はその溶質を約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化４４】
2011513428.tif 000076
に係る１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、又はその立体異性体又はその溶質を約１４μｇ〜１４ｐｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化４５】
2011513428.tif 000077
に係る２−メチレン−１９−ノル−（２４Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、又はその立体異性体又はその溶質を約４５０μｇ〜０．４５ｎｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化４６】
2011513428.tif 000078
に係る２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−（１７Ｅ）−１７（２０）−デヒドロ−１９−ノル−ビタミンＤ3、又はその立体異性体又はその溶質を約４．５ｍｇ〜４．５ｎｇ／体重ｋｇ／日；
構造
【化４７】
2011513428.tif 000079
に係る２−メチレン−（２０Ｒ，２５Ｓ）−１９，２６−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、又はその立体異性体又はその溶質を約４．５ｍｇ〜４．５ｎｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化４８】
2011513428.tif 000080
に係る２−メチレン−１８，１９−ジノル−（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、又はその立体異性体又はその溶質を約１１μｇ〜０．１１ｎｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化４９】
2011513428.tif 000081
に係る２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−プレグナカルシフェロール、又はその立体異性体又はその溶質を約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化５０】
2011513428.tif 000082
に係る１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール、又はその立体異性体又はその溶質を約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化５１】
2011513428.tif 000083
に係る（２０Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール、又はその立体異性体又はその溶質を約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化５２】
2011513428.tif 000084
に係る２−メチレン−（２０Ｓ）−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−トリホモプレグナカルシフェロール、又はその立体異性体又はその溶質を約３４ｍｇ〜３４ｎｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化５３】
2011513428.tif 000085
に係る２−メチレン−（２０Ｒ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール、又はその立体異性体又はその溶質を約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化５４】
2011513428.tif 000086
に係る２−メチレン−（２０Ｓ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール、又はその立体異性体又はその溶質を約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日；
構造：
【化５５】
2011513428.tif 000087
に係る２−（３’−ヒドロキシプロピル−１’，２’−イデン）１９，２３，２４−トリノル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ3、又はその立体異性体又はその溶質を約４１ｍｇ〜４１ｎｇ／体重ｋｇ／日；或いは
構造：
【化５６】
2011513428.tif 000088
に係る（２０Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3の１３，１３−ジメチル−ｄｅｓ−Ｃ，Ｄ類似体、又はその立体異性体又はその溶質を約３６ｍｇ〜３６ｎｇ／体重ｋｇ／日
の１つを含む請求項３の局所剤形組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２００８年３月６日に出願された米国仮特許出願、出願番号６１／０３４，４０１に対する優先権とその利益を主張する。
【０００２】
米国特許正規特許出願、出願番号１１／９６６，５０４は一般に所有され、関連する主題を開示する。
【０００３】
（政府の所有権に関する陳述）
適用されない。
【背景技術】
【０００４】
皮膚は、表皮と、真皮と、皮下層又は脂肪層とを含む３層から成る。皮膚の表皮は外側の層であり、連続的に更新する組織である。表皮における細胞の大半は基底層に由来する角化細胞である。角化細胞は、基底層から、角質層として知られる最外層に移動する。
【０００５】
表皮は、経皮の水分の喪失に対する保護的バリアを提供する。表皮はまた、ほとんどの細菌、ウイルス及びそのほかの外来物質が生体に入るのを防ぐ。表皮はまた外傷から体内を保護する。
【０００６】
真皮は線維の層であり、皮膚の柔軟性と強度を提供する弾性の組織である。その下の脂肪層は、熱及び冷気からの絶縁を提供する。脂肪層はまたエネルギーの貯蔵を提供する。
【０００７】
皮膚が老化すると、表皮及び真皮の層は萎縮する。老化した皮膚は表皮が薄くなることを特徴とすることが研究で報告されている（Gambichler et al., 2006, J. Dermatological Sd. 44: 145-152）。表皮の代謝回転の速度は加齢とともに遅くなることも報告されている（Baumann, 2007, J. Pathology 211:241-251）。その結果、ダラダラと続く角質層の置換が起きる。さらに、表皮の萎縮が起き、創傷治癒が遅くなりうる。効果の薄い落屑が蔓延することも多い。そのような減速した細胞の代謝回転は、皮膚の表面が外見上粗く且つ光沢がなく見える原因となりうる。要するに、皮膚は老化するにつれて、皮膚は乾燥し、皺がより、脆くなり、皮膚のバリア機能を喪失する。
【０００８】
光による老化は、正常な固有の皮膚の老化に加えて慢性的な紫外線誘発（ＵＶ誘発）の損傷の影響を重ね合わせ、皮膚におけるさらなる変化をもたらす。表皮の萎縮は一部の個体に生じる可能性があることが報告されている（Yaar et al., 2007, Br. J. Dermatology 157:874-887）。
【０００９】
皮膚の老化に加えて、グルココルチコイドホルモンを用いた治療は角化細胞の増殖を阻害してもよい。しかしながら、慢性的なグルココルチコイドホルモンによる治療は、表皮の厚さの低下、角化細胞の数の低下及び皮膚のバリア機能の喪失を始めとする副作用を伴う（Chebotaev et al., 2007, J. Investigative Dermatology 127:2749-2758）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の態様の１つは、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法であって、構造：
【化１】
2011513428.tif 000002
に係る２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α−ヒドロキシ−ビスホモプレグナカルシフェロール（２ＭＢｉｓＰ）、又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量を局所投与することを含む方法である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の別の態様は、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法であって、構造：
【化２】
2011513428.tif 000003
に係る１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（ＣＡＧＥ−３）、又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量を局所投与することを含む方法である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約１４μｇ〜１４ｐｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００１２】
本発明の別の態様は、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法であって、構造：
【化３】
2011513428.tif 000004
に係る２−メチレン−１９−ノル−（２４Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2（（２４Ｒ）２ＭＤ2）又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量を局所投与することを含む方法である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約４５０μｇ〜０．４５ｎｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００１３】
本発明の別の態様は、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法であって、構造：
【化４】
2011513428.tif 000005
に係る２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−（１７Ｅ）−１７（２０）−デヒドロ−１９−ノル−ビタミンＤ3（Ｖｉｔ−ＩＩＩ（１７−２０Ｅ）又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量を局所投与することを含む方法である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約４．５ｍｇ〜４．５ｎｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００１４】
本発明の別の態様は、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法であって、構造：
【化５】
2011513428.tif 000006
に係る２−メチレン−（２０Ｒ，２５Ｓ）−１９，２６−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（ＮＥＬ）又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量を局所投与することを含む方法である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約４．５ｍｇ〜４．５ｎｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００１５】
本発明の別の態様は、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法であって、構造：
【化６】
2011513428.tif 000007
に係る２−メチレン−１８，１９−ジノル−（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（ＶＤ−０３）又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量を局所投与することを含む方法である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約１１μｇ〜１１ｎｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００１６】
本発明の別の態様は、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法であって、構造：
【化７】
2011513428.tif 000008
に係る２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−プレグナカルシフェロール（２ＭＰｒｅｇｎａ）又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量を局所投与することを含む方法である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００１７】
本発明の別の態様は、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法であって、構造：
【化８】
2011513428.tif 000009
に係る１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール（２ＭＰ）又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量を局所投与することを含む方法である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００１８】
本発明の別の態様は、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法であって、構造：
【化９】
2011513428.tif 000010
に係る（２０Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール（２０Ｒ−２ＭＢｉｓＰ）又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量を局所投与することを含む方法である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００１９】
本発明の別の態様は、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法であって、構造：
【化１０】
2011513428.tif 000011
に係る２−メチレン−（２０Ｓ）−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−トリホモプレグナカルシフェロール（２ＭＴｒｉｓＰ）又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量を局所投与することを含む方法である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３４ｍｇ〜３４ｎｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００２０】
本発明の別の態様は、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法であって、構造：
【化１１】
2011513428.tif 000012
に係る２−メチレン−（２０Ｒ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール（ＦＦ−４４）又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量を局所投与することを含む方法である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００２１】
本発明の別の態様は、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法であって、構造：
【化１２】
2011513428.tif 000013
に係る２−メチレン−（２０Ｓ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール（ＦＦ−５５）又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量を局所投与することを含む方法である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００２２】
本発明の別の態様は、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法であって、構造：
【化１３】
2011513428.tif 000014
に係る２−（３’−ヒドロキシプロピル−１’，２’−イデン）１９，２３，２４−トリノル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ3（ＨＰＢＳ）又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量を局所投与することを含む方法である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約４１ｍｇ〜４１ｎｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００２３】
本発明の別の態様は、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法であって、構造：
【化１４】
2011513428.tif 000015
に係る（２０Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3(１３Ｍｅ2)の１３，１３−ジメチル−ｄｅｓ−Ｃ，Ｄ類似体又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量を局所投与することを含む方法である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３６ｍｇ〜３６ｎｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００２４】
本発明の別の態様は、構造：
【化１５】
2011513428.tif 000016
に係る２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α−ヒドロキシ−ビスホモプレグナカルシフェロール又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量と、薬学上好適なキャリアビヒクルを含む局所剤形組成物である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００２５】
本発明の別の態様は、構造：
【化１６】
2011513428.tif 000017
に係る１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量と、薬学上好適なキャリアビヒクルを含む局所剤形組成物である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約１４μｇ〜１４ｐｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００２６】
本発明の別の態様は、構造：
【化１７】
2011513428.tif 000018
に係る２−メチレン−１９−ノル−（２４Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量と、薬学上好適なキャリアビヒクルを含む局所剤形組成物である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約４５０μｇ〜０．４５ｎｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００２７】
本発明の別の態様は、構造：
【化１８】
2011513428.tif 000019
に係る２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−（１７Ｅ）−１７（２０）−デヒドロ−１９−ノル−ビタミンＤ3又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量と、薬学上好適なキャリアビヒクルを含む局所剤形組成物である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約４．５ｍｇ〜４．５ｎｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００２８】
本発明の別の態様は、構造：
【化１９】
2011513428.tif 000020
に係る２−メチレン−（２０Ｒ，２５Ｓ）−１９，２６−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量と、薬学上好適なキャリアビヒクルを含む局所剤形組成物である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約４．５ｍｇ〜４．５ｎｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００２９】
本発明の別の態様は、構造：
【化２０】
2011513428.tif 000021
に係る２−メチレン−１８，１９−ジノル−（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量と、薬学上好適なキャリアビヒクルを含む局所剤形組成物である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約１１μｇ〜０．１１ｎｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００３０】
本発明の別の態様は、
【化２１】
2011513428.tif 000022
２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−プレグナカルシフェロールその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量と、薬学上好適なキャリアビヒクルを含む局所剤形組成物である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００３１】
本発明の別の態様は、構造：
【化２２】
2011513428.tif 000023
に係る１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量と、薬学上好適なキャリアビヒクルを含む局所剤形組成物である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００３２】
本発明の別の態様は、構造：
【化２３】
2011513428.tif 000024
に係る（２０Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量と、薬学上好適なキャリアビヒクルを含む局所剤形組成物である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００３３】
本発明の別の態様は、
【化２４】
2011513428.tif 000025
２−メチレン−（２０Ｓ）−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−トリホモプレグナカルシフェロール又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量と、薬学上好適なキャリアビヒクルを含む局所剤形組成物である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３４ｍｇ〜３４ｎｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００３４】
本発明の別の態様は、構造：
【化２５】
2011513428.tif 000026
に係る２−メチレン−（２０Ｒ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量と、薬学上好適なキャリアビヒクルを含む局所剤形組成物である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００３５】
本発明の別の態様は、構造：
【化２６】
2011513428.tif 000027
に係る２−メチレン−（２０Ｓ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量と、薬学上好適なキャリアビヒクルを含む局所剤形組成物である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３４０ｍｇ〜０．３４μｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００３６】
本発明の別の態様は、構造：
【化２７】
2011513428.tif 000028
に係る２−（３’−ヒドロキシプロピル−１’，２’−イデン）１９，２３，２４−トリノル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ3又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量と、薬学上好適なキャリアビヒクルを含む局所剤形組成物である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約４１ｍｇ〜４１ｎｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００３７】
本発明の別の態様は、構造：
【化２８】
2011513428.tif 000029
に係る（２０Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3(１３Ｍｅ2)の１３，１３−ジメチル−ｄｅｓ−Ｃ，Ｄ類似体又はその立体異性体又はその溶質を含む医薬品有効成分の治療上有効な用量と、薬学上好適なキャリアビヒクルを含む局所剤形組成物である。例となる実施態様では、治療上有効な用量は、約３６ｍｇ〜３６ｎｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】キャリアビヒクル中の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（本明細書では１，２５（ＯＨ）2Ｄ3と呼ぶ）を局所投与することによるライノマウスの局所処理を示す棒グラフであり、その際、キャリアビヒクルは７０体積％のエタノールと３０体積％のプロピレングリコールを含み、３週間の毎日の１，２５（ＯＨ）2Ｄ3の局所投与の後、表皮の厚さを分析し、個々の用量は６ナノモル／体重ｋｇであり、ビヒクルのみの対照と比べて非常にささやかな表皮の厚さの増加を生じた。
【図２】キャリアビヒクルにおける６２０ピコモル／体重ｋｇ／日の用量にて２−メチレン−１８，１９−ジノル−（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（本明細書ではＶＤ−０３と呼ぶ）のみを局所投与することによるライノマウスの局所処理を示す棒グラフであり、その際、キャリアビヒクルは７０体積％のエタノールと３０体積％のプロピレングリコールを含み、３週間の毎日の局所投与の後、表皮の厚さを分析した。
【図３】キャリアビヒクルにおける７．５ナノモル／体重ｋｇ／日及び２５ナノモル／体重ｋｇ／日の用量にて２−メチレン−（２０Ｒ，２５Ｓ）−１９，２６−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（本明細書ではＮＥＬと呼ぶ）のみを局所投与することによるライノマウスの局所処理を示す棒グラフであり、その際、キャリアビヒクルは７０体積％のエタノールと３０体積％のプロピレングリコールを含み、表皮の厚さには用量依存性の増加が生じ、３週間の毎日の局所投与の後、表皮の厚さを分析した。
【図４】キャリアビヒクルにおける２．３３ナノモル／体重ｋｇ／日の用量にて２−メチレン−１９−ノル−（２４Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2（本明細書では（２４Ｒ）２ＭＤ2と呼ぶ）のみを局所投与することによるライノマウスの局所処理を示し、キャリアビヒクルにおける２４．１ナノモル／体重ｋｇ／日の用量にて２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−（１７Ｅ）−１７（２０）−デヒドロ−１９−ノル−ビタミンＤ3（本明細書ではＶｉｔ−ＩＨ（１７−２０Ｅ）と呼ぶ）のみを局所投与することによるライノマウスの局所処理を示す棒グラフであり、その際、キャリアビヒクルは７０体積％のエタノールと３０体積％のプロピレングリコールを含み、ＡＰＩ含有の処方と剤形は双方共、ビヒクル対照と比べて表皮の厚さに有意な増加を生じ、３週間の毎日の局所投与の後、表皮の厚さを分析した。
【図５】それぞれ、キャリアビヒクルにおける２１７ナノモル／体重ｋｇ／日の用量にて、２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−プレグナカルシフェロール（本明細書では２ＭＰｒｅｇｎａと呼ぶ）のみ、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール（本明細書では２ＭＰと呼ぶ）のみ、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α−ヒドロキシ−ビスホモプレグナカルシフェロール（本明細書では２ＭＢｉｓＰと呼ぶ）のみ、及び２−メチレン−（２０Ｓ）−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−トリホモプレグナカルシフェロール（本明細書では２ＭＴｒｉｓＰと呼ぶ）のみを局所投与することによるライノマウスの局所処理を示す棒グラフであり、その際、キャリアビヒクルは７０体積％のエタノールと３０体積％のプロピレングリコールを含み、ＡＰＩ含有の処方と剤形はそれぞれ、ビヒクル対照と比べて表皮の厚さに有意な増加を生じ、３週間の毎日の局所投与の後、表皮の厚さを分析した。
【図６】キャリアビヒクルにおける２１７ナノモル／体重ｋｇ／日とキャリアビヒクルにおける６９４ナノモル／体重ｋｇ／日の用量にて２ＭＢｉｓＰのみを投与することによって局所処理したライノマウスの表皮の厚さと、キャリアビヒクルにおける２１７ナノモル／体重ｋｇ／日とキャリアビヒクルにおける６９４ナノモル／体重ｋｇ／日の用量にて（２０Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール（本明細書では２０Ｒ−２ＭＢｉｓＰと呼ぶ）のみを投与することによって局所処理したライノマウスの表皮の厚さを（すべて、キャリアビヒクルのみで局所処理したライノマウスに対して）比べる棒グラフであり、その際、各キャリアビヒクルは７０体積％のエタノールと３０体積％のプロピレングリコールを含み、３週間の毎日の局所投与の後、表皮の厚さを分析し、２ＭＢｉｓＰの双方の用量はビヒクル対照に比べて表皮の厚さに有意な増加を生じ、低用量の２０Ｒ−２ＭＢｉｓＰは表皮の厚さに幾分の増加を生じ、高用量の２０Ｒ−２ＭＢｉｓＰは表皮の厚さに有意な増加を生じ、２ＭＢｉｓＰ（２ＯＳ位にメチル基を有する）は表皮の厚さの増加にて２０Ｒ−２ＭＢｉｓＰよりもおよそ０．５ログ強力だった。
【図７】キャリアビヒクルにおける２１７ナノモル／体重ｋｇ／日の用量にて２ＭＢｉｓＰのみを投与することによって局所処理したライノマウスの表皮の厚さと、キャリアビヒクルにおける２１７ナノモル／体重ｋｇ／日の用量にて２−メチレン−（２０Ｒ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール（本明細書ではＦＦ−４４と呼ぶ）のみを投与することによって局所処理したライノマウスの表皮の厚さと、キャリアビヒクルにおける２１７ナノモル／体重ｋｇ／日の用量にて２−メチレン−（２０Ｓ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール（本明細書ではＦＦ−５５と呼ぶ）のみを投与することによって局所処理したライノマウスの表皮の厚さを比較する棒グラフであり、その際、各キャリアビヒクルは７０体積％のエタノールと３０体積％のプロピレングリコールを含み、３週間の毎日の局所処理の後、面ぼう領域を分析し、各ＡＰＩを含有する処方と剤形はビヒクル処理群に比べて表皮の厚さに有意な増加を生じた。
【図８】キャリアビヒクルにおける２１７ナノモル／体重ｋｇ／日の用量にて２−（３’−ヒドロキシプロピル−１’，２’−イデン）１９，２３，２４−トリノル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ3（本明細書ではＨＰＢＳと呼ぶ）のみを３日間（マウス２匹）及び１０日間（マウス４匹）、次いでキャリアビヒクルにおける１２２ナノモル／体重ｋｇ／日の低用量にて試験の残りの期間投与することによって局所処理したライノマウスの表皮の厚さを示す棒グラフであり、その際、各キャリアビヒクルは７０体積％のエタノールと３０体積％のプロピレングリコールを含み、３週間の毎日の局所処理の後、表皮の厚さを分析し、各ＡＰＩを含有する処方と剤形はビヒクル処理群に比べて表皮の厚さに有意な増加を生じた。
【図９】キャリアビヒクルにおける２１７ナノモル／体重ｋｇ／日の用量にて、構造：
【化２９】
2011513428.tif 000030
に係る（２０Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3の１３，１３−ジメチル−ｄｅｓ−Ｃ，Ｄ類似体（本明細書では１３Ｍｅ2と呼ぶ）のみを投与することによって局所処理したライノマウスの表皮の厚さを示す棒グラフであり、その際、各キャリアビヒクルは７０体積％のエタノールと３０体積％のプロピレングリコールを含み、３週間の毎日の局所処理の後、表皮の厚さを分析し、各ＡＰＩを含有する処方と剤形はキャリアビヒクルで処理したライノマウスに比べて表皮の厚さに有意な増加を生じた。
【図１０】１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（本明細書ではＣＡＧＥ−３と呼ぶ）のみを、０．９ｎｇ／日（ｃａ．１００ピコモル／体重ｋｇ／日）、次いで１０日目に開始した０．４５ｎｇ／日の低下用量、及び１９日目に開始した（３匹のマウスは１９日目に処理しなかった）０．２２ｎｇ／日（２５ピコモル／体重ｋｇ／日）の用量で投与することによるライノマウスの局所処理を示す棒グラフであり、その際、各用量は３０体積％のエタノールと７０体積％のプロピレングリコールを含有するキャリアビヒクルにあり、各ＡＰＩを含有する処方と剤形はビヒクル対照に比べて表皮の厚さに増加を生じた。
【図１１】キャリアビヒクルにおける０．００７９ナノモル／体重ｋｇ、０．０２５ナノモル／体重ｋｇ、０．０７９ナノモル／体重ｋｇ、及び０．２５ナノモル／体重ｋｇの用量にて１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（本明細書ではＣＡＧＥ−３と呼ぶ）のみを投与することによるライノマウスの局所処理を示す棒グラフであり、その際、各キャリアビヒクルは７０体積％のエタノールと３０体積％のプロピレングリコールを含み、３週間の毎日の局所処理の後、表皮の厚さを分析し、ＣＡＧＥ−３の最低用量はビヒクル対照に比べて表皮の厚さに幾分の増加を生じ、ＣＡＧＥ−３の３つのさらに高い用量は、ビヒクル対照に比べて表皮の厚さに有意な増加を生じた。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明は一般に、薬学上好適なキャリアビヒクルを用いて、
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α−ヒドロキシ−ビスホモプレグナカルシフェロール、
１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、
２−メチレン−１９−ノル−（２４Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、
２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−（１７Ｅ）−１７（２０）−デヒドロ−１９−ノル−ビタミンＤ3、
２−メチレン−（２０Ｒ，２５Ｓ）−１９，２６−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、
２−メチレン−１８，１９−ジノル−（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、
２−メチレン−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−プレグナカルシフェロール、
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール、
（２０Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール、
２−メチレン−（２０Ｓ）−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−トリホモプレグナカルシフェロール、
２−メチレン−（２０Ｒ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール、
２−メチレン−（２０Ｓ）−２３，２３−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール、
２−（３’−ヒドロキシプロピル−１’，２’−イデン）１９，２３，２４−トリノル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ3、又は
（２０Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3(１３Ｍｅ2)の１３，１３−ジメチル−ｄｅｓ−Ｃ，Ｄ類似体を含むビタミンＤ類似体、及びその局所製剤及び局所剤形を含む医薬品有効成分の治療上有効な量を局所投与することを含む、ヒトの皮膚における表皮層の厚さを増す方法を指向する。
【００４０】
本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて表皮の厚さを増すために治療上の医薬品有効成分、その製剤、その剤形、及びその使用方法を提供する。表皮の厚さを増すことによって、幾つかの治療的利益、たとえば、皮膚のバリア機能、皺の減少、創傷治癒の改善、グルココルチコイド誘発の皮膚の萎縮、低下したホルモン（たとえば、エストロゲン及びテストステロン）レベル及び／又は加齢による皮膚の萎縮、及び疾病による皮膚の薄化の際の表皮の回復が実感される。
【００４１】
ビタミンＤの活性のあるホルモン形態、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（１，２５（ＯＨ）2Ｄ3）は、細胞の増殖及び分化に影響を及ぼすことが知られている。１，２５（ＯＨ）2Ｄ3は、また免疫調節活性を有する。
【００４２】
１，２５（ＯＨ）2Ｄ3は、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）である核受容体スーパーファミリーのメンバーに結合することによって作用する。ＶＤＲは、（レチノイドＸ受容体と合わせて）１，２５（ＯＨ）2Ｄ3標的遺伝子の転写を調節するリガンド活性化型の転写因子である。皮膚細胞（角化細胞、線維芽細胞、及び皮膚にも存在する免疫系の多数の細胞を含む）はＶＤＲを発現している。
【００４３】
ビタミンＤホルモン及び類似体は、たとえば、乾癬のような角化細胞の分化欠損を含む皮膚疾患において治療の有効性を実証している。１，２５（ＯＨ）2Ｄ3は、培養にて角化細胞の増殖を阻害することが報告されている（Hosomi et al., 1983, Endocrinology 113:1950-1957）。１，２５（ＯＨ）2Ｄ3はまた、乾癬患者における角化細胞の過剰増殖及び異常な分化を治療するのに有効であってもよい。無毛Ｃ３Ｈマウスの皮膚への１，２５（ＯＨ）2Ｄ3の局所投与は、表皮の増殖を誘発し、表皮の厚さを増すことも報告されている（Gniadecki et al., 1995, Biochem. Pharmacol., 49:621-624）。
【００４４】
薬学上好適な溶媒、たとえば、プロピレングリコール及び／又はエタノールを用いて本ビタミンＤ類似体化合物の溶質を製作してもよい。
【００４５】
薬学上好適な局所キャリア系（薬剤送達系とも言い、現代的な技術であり、均一な放出又は生体への薬剤のターゲッティングを可能にする薬剤製品と共に、又はその一部として分配される）は好ましくは、ＦＤＡが認可した及び／又はＵＳＰが認可した不有効成分を含む。２１ＣＦＲ２１０．３（ｂ）（８）のもとで、不有効成分は有効成分以外の薬剤製品の任意の成分である。２１ＣＦＲ２１０．３（ｂ）（７）によれば、有効成分は、医薬活性、又は疾病の診断、治癒、緩和、治療若しくは予防におけるそのほかの直接的効果を提供する、又はヒト又はそのほかの動物の生体の構造若しくは機能に影響を及ぼすことが意図される薬剤製品の任意の成分である。有効成分には、薬剤製品の製造中に化学変化を受けてもよい、及び特定された活性又は効果を提供するように意図された改変された形態での薬剤製品に存在してもよい製品のそれら成分が含まれる。本明細書で使用されるとき、キット（剤形とも言う）は、関連した物質の包装収集物である。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、局所剤形には、当該技術で既知の種々の剤形、たとえば、ローション（エマルション、液体剤形、この剤形は一般に皮膚に対する外用塗布用である）、増強ローション（薬剤送達を向上させるローション剤形、増強は剤形における薬剤の強度を指さない）、ジェル（ゲル化剤を含有して溶液又はコロイド状の分散液に剛性を提供し、それによってジェルが懸濁された粒子を含有してもよい半固体の剤形）、軟膏（普通、＜２０％の水と揮発物及び＞５０％の炭化水素、ワックス又はポリオールをビヒクルとして含有し、それによってこの剤形は一般に皮膚又は粘膜への外用塗布のためのものである半固体の剤形）、増強された軟膏（薬剤送達を向上させる軟膏剤形、増強は剤形における薬剤の強度を指さない）、クリーム（普通、＞２０％の水と揮発物及び／又は＜５０％の炭化水素、ワックス又はポリオールをビヒクルとして含有し、それによってこの剤形は一般に皮膚又は粘膜への外用塗布のためのものであるエマルション、半固体の剤形）、増強されたクリーム（薬剤送達を向上させるクリーム剤形、増強は剤形における薬剤の強度を指さない）、エマルション（少なくとも２つの非混和性の液体から構成される二相系から成り、そのうちの一方は、外側相又は連続相である他方の液体の中で液滴、内側相又は分散相として分散され、一般に１以上の乳化剤によって安定化され、それによってエマルションはさらに具体的な用語、たとえば、クリーム、ローション、軟膏が適用されない限り、剤形の用語として使用される剤形）、分散液（液体のビヒクル中に分散された固体粒子を含有する液体剤形）、徐放性分散液（粒子が可溶性ではない液体相全体にわたって分散された固体粒子から成る液体製剤；分散液は、従来の剤形として、たとえば、溶液又は即時薬剤放出の従来の固体剤形として提示される薬剤に比べて投与回数を少なくとも減らすことが可能であるように製剤化される）、ペースト（脂肪ビヒクルに微細に分散された大きな比率、２０〜５０％の固体を含有する、それによってこの剤形は一般に皮膚又は粘膜への外用塗布のためのものである半固体剤形）、溶液（溶媒又は相互に混和性の溶媒に溶解された１以上の化学物質を含有する透明な、均質の液体剤形）、粉体、シャンプー（毛髪及び頭皮を清浄するのに普通使用される石鹸又は界面活性剤を有するローション剤形；それはビヒクル又は外皮用剤として使用されることが多い）、シャンプー懸濁液（毛髪及び頭皮を清浄するのに普通使用され、ビヒクル又は外皮用剤として使用されることが多い、液体ビヒクルに分散された１以上の固体の不溶性物質を含有する液体の石鹸又は界面活性剤）、エアゾール発泡体（すなわち、１以上の有効成分、界面活性剤、水性又は非水性の液体及び高圧ガスを含有する剤形；高圧ガスが内側の非連続相、すなわち、水中油型であれば、安定な発泡体が放出され；高圧ガスが外側の連続相、すなわち、油中水型であれば、噴霧又はすぐに壊れる発泡体が放出される）、スプレー（空気又は蒸気の噴流として細かく分割される液体）、定量スプレー（各作動の際、特定の量の噴霧の分散を可能にするバルブから成る非加圧式剤形）、懸濁スプレー（液体ビヒクル中に分散された固体粒子を含有する液体製剤で、粗い液滴の形態では、又は局所に塗布する細かく分割された固体として、普通、ほとんど鼻腔咽頭経路又は局所で皮膚に使用される）、ゼリー（ジェルの部類であり、液体によって互いに浸透する小さな無機粒子又は大きな有機粒子から構成される懸濁液から成る半固体系であり、その中で構造的な密着性マトリクスは高い比率の液体、普通、水を含有する）、フィルム（薄膜又はコーティング）、徐放性フィルム（血液又は標的組織における薬剤レベルを一定に維持できるように長い時間にわたって薬剤を放出するフィルムの形態での薬剤送達系）、可溶性フィルム（液体に接触した際、溶解されることに感受性である薄膜又はコーティング）、スポンジ（薬剤を含有する多孔性で、絡み合った、吸収性の材料であり、通常、薬物を塗布する又は導入する、又は清潔にするのに用いられ、スポンジは普通、その形状を保持する）、綿球（薬剤を含有する相対的に平坦な吸収性材料の小片であり、綿球は小さな棒の一端に取り付けてもよく、綿球は通常、薬物を塗布する又は清潔にするのに使用される）、貼付剤（普通、体の外側に塗布される粘着性の裏側を含有する薬剤送達系であり、その成分は貼付剤の一部から受動的に拡散し、又は能動的に移動し、貼付剤によって、成分は体の外側表面に又は体内に送達され、貼付剤は用語「徐放性フィルム」及び「系」と同義であることもある）、徐放性貼付剤（従来の剤形、たとえば、溶液又は即時薬剤放出の従来の固体剤形として提示される薬剤と比べて投与回数を減らすように薬剤を放出する貼付剤の形態における薬剤送達系）、電子的に制御された徐放性貼付剤（従来の剤形、たとえば、溶液又は即時薬剤放出の従来の固体剤形として提示される薬剤と比べて投与回数を減らすように薬剤を放出する電流によって制御される貼付剤の形態における薬剤送達系）などが挙げられる。即時放出、制御放出、持続放出などとして種々の局所剤形も製剤化されてもよい。
【００４７】
局所剤形組成物は、医薬品有効成分と、１以上の医薬品非有効成分、たとえば、賦形剤、着色剤、顔料、添加剤、充填剤、皮膚軟化剤、界面活性剤（たとえば、アニオン性、カチオン性、両性、非イオン性）、浸透増強剤（たとえば、アルコール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル及びポリオール）などを含有する。種々のＦＤＡが認可した局所の非有効成分は、製造者によって具体的に意図された非有効成分を含有するＦＤＡの「非有効成分のデータベース」に見い出され、それによって２１ＣＦＲ２１０．３（ｂ）（７）で示された有効成分の定義に従って特定の状況下では非有効成分を有効成分とみなすことができる。アルコールは、製品処方によって有効成分又は非有効成分のいずれかとみなされてもよい成分の良い例である。
【００４８】
本発明は、皮膚の表皮の厚さを増すことによって種々の皮膚の薄い状態を治療する。薄い皮膚のそのような原因及び状態には、肢先端早老症（Ｇｏｔｔｒｏｎ型）、副腎腺腫、家族性副腎癌、副腎皮質疾患、副腎皮質腫瘍、副腎腺機能亢進、副腎偶発腫瘍、副腎皮質癌腫、加齢、染色体２２トリソミー、コケーン症候群、結合組織異形成、スペラシ型、クッシング症候群、家族性クッシング症候群、デントル・タウンセンド・シーゲル症候群、デントル・タウンセンド・シーゲル症候群、皮膚歯牙形成不全症、外胚葉性形成異常（精神薄弱、中枢神経系及び奇形）、外胚葉性形成異常（精神薄弱、ＣＮＳ奇形）、無汗腺の外胚葉性形成異常、低発汗の外胚葉性形成異常、常染色体優性の外胚葉性形成異常、低発汗、常染色体劣性のＥＥＣ症候群、エーラー・ダンロス症候群、エーラー・ダンロス症候群ＩＶ型、エーラー・ダンロス症候群ＶＩＩＩ型、エーラー・ダンロス症候群Ｘ型、エーラー・ダンロス症候群、心臓弁形態、エーラー・ダンロス症候群、血管型、表皮水疱症、接合部、フォンテイン・ファリアウクス・ブランカート症候群、フローリッシュ症候群、機能性膵臓分泌性腫瘍、骨異形成性老人様皮膚症、ゴルツ症候群、ホモシスチン尿症、ハッチンソン・ギルフォード症候群、副腎髄質機能亢進症、ジョーンズ・ハーシュ・ヤスク症候群、葉状魚鱗癬、葉状魚鱗癬常染色体優性形態、葉状魚鱗癬１型、葉状魚鱗癬２型、葉状魚鱗癬３型、レンツ・マジュースキ骨増殖型小人症、精神薄弱（クモ指症、低血症及び毛細血管拡張症）、筋疾患、骨の脆さによる肢帯、ノイ・ラクソバ症候群、ＯＬＥＤＡＩＤ、爪毛髪異常形成及び好中球減少症、骨形成不全症、骨形成不全症１型、骨形成不全症１Ａ型、骨形成不全症１Ｂ型、骨形成不全症２型、骨形成不全症２Ａ型、骨形成不全症４型、骨形成不全症ＵＢ型、ペプチド成長因子欠乏症、下垂体癌、小児、下垂体腫瘍、成人、多形皮膚筋炎−精神薄弱、早老症、早老症小人症着色母斑、偽早老症、ランバウド・ガリアン症候群、ラップ・ホジキン症候群、ランボー症候群、セクエイロス−サック症候群、シュプリンゼン・ゴルベルグ頭蓋骨癒合症、痙性対麻痺（神経障害、多形皮膚萎縮症）、ストール・アレンビック・フィンク症候群、及び毛髪歯牙爪皮膚症候群が挙げられる。
【００４９】
（実施例）
表１は、ビヒクルのみで処理した皮膚の比率として増した表皮の厚さを要約することによる１，２５（ＯＨ）2Ｄ3及び種々のビタミンＤ類似体の表皮の厚さに対する効果を明らかにする。
【表１】
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【００５０】
表２で示す予測投与範囲は、以下の仮定によって算出した。経口投与範囲の上限については、ライノマウスに与えた最高用量はヒトの期待されるさらに小さい感度について補正し、用量は０．５ログ用量ずつさらに高めた。低用量は、高用量よりも１×１０6低い。上限局所用量に関しては、マウスでの１００％に比べてヒトは約５％のＡＰＩしか吸収せず、毒性が現れるのが予想される前にヒトではさらに高い暴露が可能なので、値にさらに２０の因数を乗じた。種々のビタミンＤ類似体に関する動物種による皮膚の感度及び相対的な皮膚の吸収の差異もヒトにおける予測有効用量に影響を及ぼしてもよい。
【００５１】
表２は、ＡＰＩの例となる予測ヒト局所投与範囲を提供する。
【表２】
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【００５２】
方法：動物及び用量投与。局所経路にて６〜８週齢のライノマウスに毎日投与した。週に３回マウスの体重を測定した。体重に基づいてＡＰＩの用量を毎週調整した。ＡＰＩを異なる２つの局所キャリアと混合することによって局所製剤の剤形を製作した。一方の局所キャリアは、７０体積％のプロピレングリコールと３０体積％のエタノールから成った。他方の局所キャリアは、３０体積％のプロピレングリコールと７０体積％のエタノールから成った。所与の比較例のための局所ビヒクル対照は、ＡＰＩを製剤化した局所剤形で用いたビヒクルキャリアだった。最終の局所投与の７２時間後、動物を安楽死させ、組織学的分析のために背面の皮膚を採取した。
【００５３】
表皮の厚さの測定。皮膚の表皮層の厚さ（すなわち、深さ）を測定することによって表皮の厚さにおける有効な増加の程度を評価した。表皮の厚さにおける増加の程度（キャリアビヒクルのみで処理した皮膚における表皮の厚さの増加と比べて）は、有効性の程度を示した。
【００５４】
表皮の厚さは、組織切片の組織学的分析によって決定した。ゆっくりと撹拌しながら、４℃にて４％パラホルムアルデヒドにて組織を一晩固定した。翌日１００％メタノールにて皮膚を脱水した。試料をパラフィンに包埋した。それぞれ１０μｍを測定し、１５０μｍずつ離す９つの切片を各マウスから取り、ヘマトキシリンエオシン染色で染色した。メタモルフォイメージングソフトウエア（単線機能）を用いて表皮の厚さの分析のために、９つの切片のうち５つをデジタル画像にした（６倍拡大）。
【００５５】
次いで５つの切片の各画像上で各面ぼう（開放又は治癒した）に隣接する表皮の厚さもソフトウエアに接続されたＷａｃｏｍＩｎｔｕｏｓ３グラフィックスタブレットを用いて測定した。複数の測定から各ライノマウスについて平均幅を割り出した。５つの画像すべてから取った測定値の複合から個々の表皮の厚さの平均を割り出した。各マウスについてのそのような平均を用いて処理群の平均値を算出した。図面における結果は、平均値±平均値の標準誤差という形で表す。
【００５６】
２ＭＢｉｓＰ、ＣＡＧＥ−３、２４Ｒ−２ＭＤ2、ＶｉｔＩＩＩ（１７−２０Ｅ）、ＮＥＬ、ＶＤ−０３、２ＭＰｒｅｇｎａ、２ＭＰ、２０Ｒ−２ＭＢｉｓＰ、２ＭＴｒｉｓＰ、ＦＦ−４４、ＦＦ−５５、ＨＰＢＳ及び１３Ｍｅ２を含む種々のＡＰＩを含有する局所製剤と剤形の調製。局所キャリアビヒクルを用いて、各ＡＰＩの個々の濃縮したエタノール性ストック溶液を所定の用量濃度に希釈した。２つの異なったキャリアビヒクルを用いた。一方の局所キャリアは、７０体積％のプロピレングリコールと３０体積％のエタノールから成った。他方の局所キャリアは、３０体積％のプロピレングリコールと７０体積％のエタノールから成った。ビヒクルをＡＰＩと十分に混合した。局所投与製剤及び剤形は、体重ベースのキログラム当たりで所定の量のＡＰＩを送達した。
【００５７】
１００μＬ用量をマウスの背中に投与した。投与体積の計算で当初２４〜３０ｇの平均体重／マウスが想定された。投与体積を毎週調整して各動物の体重に基づいた所定の所望の投与量のＡＰＩを送達した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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