(57)【要約】  表面を、光学素子の出射面から出射された少なくとも１つの光ビームで照射する方法および装置。この少なくとも１つの光ビームの、断面は約２ｃｍ２より大きく、この断面における時間平均放射照度は約１０ｍＷ／ｃｍ２から約１０Ｗ／ｃｍ２の範囲にある。この少なくとも１つの光ビームは、一時パルス幅が約０．１ミリ秒と約１５０秒の間の範囲にあり、時間平均放射照度が約１ｍＷ／ｃｍ２と約１００Ｗ／ｃｍ２の間の範囲にある、複数のパルスを含み得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の頭皮または頭蓋骨の一部を光で照射するための装置であって、
光源と、
前記光源と光学的に連通する出力光学素子とを含み、前記出力光学素子は、一時パルス幅が０．１ミリ秒と１５０秒の間の範囲にある複数のパルスを含むパルス光ビームを出射するように構成された出射面を含み、前記パルス光ビームの断面は前記出力光学素子の出射面で約２ｃｍ2よりも大きく、前記パルス光ビームの時間平均放射照度は前記断面において約１０ｍＷ／ｃｍ2から約１０Ｗ／ｃｍ2である、装置。
【請求項２】
前記パルス光ビームは、脳細胞の生存、再生、働きの復元または生存能力に関与する１つ以上の細胞間または細胞内生物学的プロセスを、刺激、活性化、誘導または支援する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
パルス光ビームはデューティサイクルを有し、前記一時パルス幅および前記デューティサイクルは、パルス光ビームが頭蓋骨を透過して膜電位を調整することにより照射された脳細胞の細胞生存、細胞機能または双方を向上させるのに十分である、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記出射面でのパルス光ビームの、ビーム直径は、１０ミリメートルと４０ミリメートルの間の範囲にあり、１パルス当たりの平均放射照度は１０ｍＷ／ｃｍ2と１０Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にあり、１つ以上の波長は６００ナノメートルと９８０ナノメートルの間の範囲にあり、デューティサイクルは１０％と３０％の間の範囲にある、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
表面を光で照射する方法であって、
光学素子の出射面から出射された少なくとも１つのパルス光ビームで表面を照射するステップを含み、前記少なくとも１つのパルス光ビームは、一時パルス幅が約０．１ミリ秒と約１５０秒の間の範囲にある複数のパルスを含み、前記少なくとも１つのパルス光ビームの、出射面におけるビーム断面は約２ｃｍ2よりも大きく、時間平均放射照度は約１ｍＷ／ｃｍ2と約１００Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にある、方法。
【請求項６】
前記出射面でのビーム断面は、約１ｃｍ2と約２０ｃｍ2の間の範囲にある、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記出射面での１パルス当たりの平均放射照度は、約１０ｍＷ／ｃｍ2と約１０Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にある、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記出射面での１パルス当たりの平均放射照度は、約１００ｍＷ／ｃｍ2と約１Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にある、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記一時パルス幅は、約０．１ミリ秒と約１００ミリ秒の間の範囲にある、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのパルス光ビームは、１つ以上の波長を有し、前記１つ以上の波長は、約６００ナノメートルと約９８０ナノメートルの間の範囲にある、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのパルス光ビームのデューティサイクルは約１％と約８０％の間の範囲にある、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのパルス光ビームの前記出射面でのビーム発散角は、ゼロよりも大きく３５度よりも小さい、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記照射される表面は、脳に少なくとも１つの身体的外傷がある患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を含み、前記少なくとも１つのパルス光ビームの少なくとも一部は頭蓋骨を透過して患者の脳の少なくとも一部を照射する、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
前記照射される表面は、頭皮の照射される部分を含み、前記頭皮の照射される部分は、前記頭皮の部分が照射されている間白くされない、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記照射される表面は、頭皮の照射される部分を含み、前記頭皮の照射される部分は、前記頭皮の部分が照射されている間白くされる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記照射される表面は、前記照射される表面の照射の間に冷却される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記照射される表面は、前記照射される表面の照射の間冷却されない、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記照射される表面は、頭皮の照射される部分を含み、前記方法はさらに、前記頭皮の照射される部分の照射の前に前記頭皮の照射される部分から毛の少なくとも一部を除去することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記表面を照射するステップは、頭皮の複数の治療部位をパルス光ビームで連続的に照射することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記複数の治療部位は少なくとも１０の治療部位を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記複数の治療部位は１５と２５の間の治療部位を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
頭皮または頭蓋骨での平均放射照度を選択して、硬膜の下約２センチメートルの深さで０．０１ｍＷ／ｃｍ2よりも大きい平均放射照度を与える、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの身体的外傷が原因で過剰な量の出血を含む患者の頭蓋骨の領域を通して光が伝達される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
照射される表面は、パルス光ビームの１つ以上のパラメータを測定するように構成された光検出システムの一部を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項２５】
照射される表面に当たるパルス光ビームの１つ以上のパラメータを測定するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
患者の脳を治療する方法であって、前記方法は、
患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を、患者の頭蓋骨を透過する複数のパルスを含む少なくとも１つのパルス光ビームで照射して脳の少なくとも一部を照射するステップを含み、前記少なくとも１つのパルス光ビームは、一時プロファイルを有し、前記一時プロファイルは、約１００ｍＷ／ｃｍ2と約１０Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にある、１秒間で平均した頭皮の時間平均放射照度、および、約１２．５ｍＷ／ｃｍ2と約１０００Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にある、頭皮でのピーク放射照度を含む、方法。
【請求項２７】
前記一時プロファイルは、照射される組織の熱的緩和を最適化しない、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１つのパルス光ビームは、頭皮でのビーム断面が約２ｃｍ2よりも大きく、１つ以上の波長が約７８０ナノメートルと約８４０ナノメートルの間の範囲にある、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記一時プロファイルはさらに、約０．１ミリ秒と約３００ミリ秒の間の範囲にある一時パルス幅、および、約１０％と約３０％の間の範囲にあるデューティサイクルを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を照射するステップは、複数の治療部位を複数のパルス光ビームで連続的に照射することを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部の照射は、６０秒から６００秒の期間実施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
外傷性脳損傷を受けた患者を治療する方法であって、前記方法は、前記患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を前記患者の頭蓋骨を貫通するパルス光で非侵襲的に照射して患者の脳細胞を照射および刺激するステップを含み、前記パルス光は、１パルス当たりの平均放射照度、一時パルス幅、およびパルスデューティサイクルを含む一時プロファイルを有し、前記一時プロファイルを選択して、前記外傷性脳損傷後、照射された脳細胞の細胞生存、細胞機能または双方を向上、復元または促進するために、膜電位を調整する、方法。
【請求項３３】
前記１パルス当たりの平均放射照度は、約１０ｍＷ／ｃｍ2と約１０Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にある、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記パルス光は、ビーム断面積が２ｃｍ2と２０ｃｍ2の間の範囲にある光ビームを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記一時パルス幅は約０．１ミリ秒と約３００ミリ秒の間の範囲にある、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記パルスデューティサイクルは約１０％と約３０％の間の範囲にある、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
神経変性疾患または鬱病の患者を治療する方法であって、前記方法は、前記患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を前記患者の頭蓋骨を透過するパルス光で照射して前記患者の脳細胞を照射および刺激するステップを含み、前記パルス光は、１パルス当たりの平均放射照度、一時パルス幅、およびパルスデューティサイクルを含む一時プロファイルを有し、前記一時プロファイルは、照射された脳細胞の細胞生存、細胞機能または双方を向上、復元または促進するために膜電位を調節するように選択される、方法。
【請求項３８】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病またはパーキンソン病を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
患者の頭皮の一部を光で照射するための装置であって、前記装置は、
約６３０ナノメートルから約１０６４ナノメートルの範囲にある１つ以上の波長を含む光源と、
前記光源と光学的に連通する出力光学素子とを含み、前記出力光学素子は出射面を含み、前記出射面は、前記出力光学素子の出射面での断面が約２ｃｍ2よりも大きくかつ前記断面における時間平均放射照度が約１０ｍＷ／ｃｍ2から約１０Ｗ／ｃｍ2の範囲にある光ビームを出射するように構成され、
前記患者の頭皮の照射される部分と熱的に連通する状態で配置されるようにかつ前記患者の頭皮の照射される部分から約０．１ワットから約５ワットの範囲にあるレートで熱を除去するように構成された熱伝導性部分をさらに含む、装置。
【請求項４０】
前記断面は約２ｃｍ2から約２０ｃｍ2の範囲にある、請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
前記断面は全体的に円形であり、半径は約１センチメートルから約２センチメートルの範囲にある、請求項３９に記載の装置。
【請求項４２】
前記時間平均放射照度は、約５００ｍＷ／ｃｍ2から約１Ｗ／ｃｍ2の範囲にある、請求項３９に記載の装置。
【請求項４３】
前記光は、約８０５ナノメートルから約８２０ナノメートルの範囲にある１つ以上の波長を有する、請求項３９に記載の装置。
【請求項４４】
前記光は、ピーク波長にピークがある波長分布を有し、前記ピーク波長から±１０ナノメートル未満の線幅を有する、請求項４３に記載の装置。
【請求項４５】
前記光の線幅は４ナノメートル未満であり、全幅はエネルギの９０％である、請求項４３に記載の装置。
【請求項４６】
前記光ビームは連続する、請求項３９に記載の装置。
【請求項４７】
前記出射面から出射された光ビームの総放射パワーは約４ワットから約６ワットの範囲にある、請求項４６に記載の装置。
【請求項４８】
前記光ビームは、総放射パワーの７５％以下である、出射面での光ビームを中心とする２０ミリメートルの直径の断面の円の内側に全光束を有する、請求項４７に記載の装置。
【請求項４９】
前記光ビームは、総放射パワーの５０％以上である、出射面での光ビームを中心とする直径２６ミリメートルの断面の円の内側に全光束を有する、請求項４８に記載の装置。
【請求項５０】
前記光ビームはパルス状である、請求項３９に記載の装置。
【請求項５１】
前記熱伝導性部分は光学出力素子を含む、請求項３９に記載の装置。
【請求項５２】
前記熱伝導性部分は前記光学出力素子に解放可能な状態で結合される、請求項５１に記載の装置。
【請求項５３】
前記レートは、約１ワットから約３ワットの範囲にある、請求項３９に記載の装置。
【請求項５４】
前記熱伝導性部分は、前記患者の頭皮の照射される部分の温度を摂氏４２度未満に保つように構成される、請求項３９に記載の装置。
【請求項５５】
前記熱伝導性部分は出射面と熱的に連通し、前記出射面の温度を２ワットの熱負荷下で摂氏１８度から摂氏２５度の範囲に保つように構成される、請求項３９に記載の装置。
【請求項５６】
前記光ビームの発散角はゼロよりも大きく３５度未満である、請求項３９に記載の装置。
【請求項５７】
前記光ビームの発散角は約１６度である、請求項５６に記載の装置。
【請求項５８】
前記光ビームの発散角は約２８度である、請求項５６に記載の装置。
【請求項５９】
前記装置は、前記熱伝導性部分が前記装置の第２の部分に対して移動するように構成され、前記第２の部分に対する前記熱伝導性部分の移動は、予め定められたしきい値の圧力を上回る圧力が、前記熱伝導性部分が前記装置の第２の部分に対して移動する方向に、前記熱伝導性部分に対して加えられたときに生じる、請求項３９に記載の装置。
【請求項６０】
前記熱伝導性部分の前記装置の第２の部分に対する移動に応答して前記移動を示す信号を生成するように構成されたセンサをさらに含み、前記予め定められたしきい値の圧力は、前記熱伝導性部分を前記患者の頭皮の一部と熱的に連通させるのに十分大きい、請求項５９に記載の装置。
【請求項６１】
前記光源および前記センサに動作可能な状態で結合されたコントローラをさらに含み、前記コントローラは、前記信号を受取り前記信号に応答して前記光源をオンするように構成される、請求項６０に記載の装置。
【請求項６２】
前記しきい値の圧力は１平方インチ当たり０．１ポンドである、請求項６０に記載の装置。
【請求項６３】
前記しきい値の圧力は１平方インチ当たり約２ポンドである、請求項６０に記載の装置。
【請求項６４】
前記出力光学素子は直径は３３ミリメートル未満の開口を有する、請求項３９に記載の装置。
【請求項６５】
前記出射面は凹面である、請求項３９に記載の装置。
【請求項６６】
前記出射面は全体的に球形であり、曲率半径が約１００ミリメートルである、請求項６５に記載の装置。
【請求項６７】
表面を光で照射する方法であって、前記方法は、
（ａ）  光学素子の出射面から光ビームを出射するステップを含み、前記出射面での光ビームは、約６３０ナノメートルから約１０６４ナノメートルの範囲にある１つ以上の波長と、約２ｃｍ2よりも大きな断面と、前記断面における約１０ｍＷ／ｃｍ2から約１０ｍ／ｃｍ2の範囲にある時間平均放射照度とを有し、
（ｂ）  前記出射面から約０．１ワットから約５ワットの範囲のレートで熱を除去するステップと、
（ｃ）  前記照射される表面に光ビームを当てるステップとを含む、方法。
【請求項６８】
前記照射される表面は、光ビームの１つ以上のパラメータを測定するよう構成された光検出システムの一部を含み、前記方法はさらに、前記照射される表面に当たる光ビームの１つ以上のパラメータを測定することを含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記照射される表面は患者の頭皮の一部を含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記出射面を前記照射される表面と熱的に連通する状態で配置するステップをさらに含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記方法は前記照射される表面に圧力を加えるステップをさらに含み、前記圧力は１平方インチ当たり０．１ポンドよりも大きい、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記照射される表面に圧力を加えるステップは、力を、前記出射面に対し、全体的に前記照射される表面に向かう方向に加えることを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記圧力は１平方インチ当たり約２ポンドである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記照射される表面に光ビームを当てるステップは、１０秒から２時間の期間実施される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
前記照射される表面に光ビームを当てるステップは、６０秒から６００秒の期間実施される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７６】
前記照射される表面に光ビームを当てるステップは、約１２０秒の期間実施される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７７】
（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は同時に実施される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７８】
（ｄ）  前記出射面を、前記照射される表面の第１の部分に光ビームが当てられる第１の位置から第２の位置に移動させるステップと、
（ｅ）  （ａ）−（ｃ）を繰返して前記照射される表面の第２の部分に前記出射面から出射された光を当てるステップとをさらに含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７９】
前記照射される表面の第１の部分および前記照射される表面の第２の部分は互いに重なり合わない、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
（ａ）−（ｅ）を繰返して前記照射される表面の２０の部分に前記出射面から出射された光を当てるステップをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記出射される表面の２０の部分は互いに重なり合わない、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
患者の頭皮を光で照射するための装置であって、前記装置は、
第１の部分と、
前記第１の部分に機械的に結合され前記第１の部分と光学的に連通する第２の部分とを含み、前記第２の部分は、前記第１の部分からの光が前記装置の動作中前記第２の部分を透過するように、前記患者の頭皮と熱的に連通する状態で配置され、前記第１の部分および前記第２の部分は、前記第２の部分が患者の頭皮と熱的に連通する状態で配置されたことに応じて相対的に移動するように構成される、装置。
【請求項８３】
前記第２の部分は出力光学アセンブリを含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項８４】
前記第１の部分および前記第２の部分は、出力光学アセンブリが前記患者の頭皮の一部に対して前記患者の頭皮の一部を少なくとも部分的に白くするのに十分な圧力を加えると、非ゼロ角度で互いに対して偏向するように構成される、請求項８２に記載の装置。
【請求項８５】
前記第１の部分および前記第２の部分は、出力光学アセンブリが前記患者の頭皮と熱的に連通するように配置されると非ゼロ角度で相対的に偏向するように構成される、請求項８２に記載の装置。
【請求項８６】
前記第１の部分は光ファイバを含み、前記第１の部分および前記第２の部分の相対的な偏向は、前記光ファイバの屈曲または移動を制御、抑制、防止、最小化、または低減する、請求項８５に記載の装置。
【請求項８７】
前記第１の部分は第１の支持要素を含み、前記第２の部分は第２の支持要素を含み、前記装置はさらに、前記第１の支持要素および前記第２の支持要素の相対的な偏向の中心となるヒンジを含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項８８】
前記ヒンジは旋回軸を含む、請求項８７に記載の装置。
【請求項８９】
前記ヒンジは可撓性部分を含む、請求項８７に記載の装置。
【請求項９０】
前記装置はさらに、前記第１の部分と前記第２の部分とに機械的に結合されたばねを含み、前記ばねは、前記第１の部分および前記第２の部分の相対的な移動に応じて復元力を与える、請求項８２に記載の装置。
【請求項９１】
前記第１の部分および前記第２の部分の相対的な移動を検出するように構成されたセンサをさらに含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項９２】
前記センサは、信号をコントローラに送信するように構成され、前記コントローラは前記信号を受けるようにかつ前記信号に応答して光源を制御するように構成され、前記光源は前記装置が患者の頭皮を照射するのに使用する光を発生するように構成される、請求項９１に記載の装置。
【請求項９３】
前記センサは、前記第１の部分および前記第２の部分間の移動が予め定められたしきい値よりも大きいことを検出すると、前記信号を前記コントローラに送信する、請求項９２に記載の装置。
【請求項９４】
前記予め定められたしきい値を設定するように、前記予め定められたしきい値を変更するように、または双方を行なうように構成された調整メカニズムをさらに含む、請求項９３に記載の装置。
【請求項９５】
前記第１の部分および前記第２の部分の相対的な移動の範囲を制限するように構成された止め具をさらに含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項９６】
表面を光で照射する方法であって、前記方法は、
装置を準備するステップを含み、前記装置は、
第１の部分と、
前記第１の部分と機械的に結合され前記第１の部分と光学的に連通する第２の部分とを含み、前記第１の部分および前記第２の部分は相対的に移動するように構成され、
前記第２の部分を前記表面と熱的に連通する状態で配置するステップと、
前記表面を、前記第１の部分からの光が前記第２の部分を透過するように照射するステップと、
前記第１の部分および前記第２の部分を、前記第２の部分が前記表面と熱的に連通する状態で配置されたことに応じて相対的に移動させるステップとを含む、方法。
【請求項９７】
前記表面は、前記表面を照射する光の１つ以上のパラメータを測定するように構成された光検出システムの一部を含み、前記方法はさらに、前記表面に当たる前記装置からの光の１つ以上のパラメータを測定するステップを含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記第２の部分を前記表面と熱的に連通する状態で配置するステップは、前記第２の部分を前記表面に解放可能かつ動作可能な状態で結合することを含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記表面は患者の頭皮の一部を含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
患者の頭皮を光で照射するための装置であって、前記装置は、
出射面を含む出力光学アセンブリを含み、前記装置の動作中、光は、前記出力光学アセンブリを通り第１の光学経路に沿って前記出射面まで伝搬し、
前記出力光学アセンブリから間隔をおいて設けられたセンサをさらに含み、前記センサは、前記出力光学アセンブリを通り第２の光学経路に沿って伝搬する前記出力光学アセンブリからの放射を受けるように位置付けられ、前記第１の光学経路および前記第２の光学経路の間の角度は非ゼロ角度である、装置。
【請求項１０１】
前記出力光学アセンブリは、剛性で実質的に光透過性かつ実質的に熱伝導性の材料を含む第１の光学素子を含み、前記第１の光学素子は第１の表面および第２の表面を有し、前記第１の表面は前記装置の動作中患者の頭皮の前記一部と熱的に連通する状態で配置されるように構成され、前記第２の部分は前記装置の動作中前記第１の光学経路に沿って伝搬する光を受けるように構成され、前記センサは、前記装置の動作中前記第１の光学素子の前記第２の表面の少なくとも一部から前記第２の光学経路に沿って伝搬する放射を受けるように構成される、請求項１００に記載の装置。
【請求項１０２】
前記第１の光学素子はサファイアを含む、請求項１０１に記載の装置。
【請求項１０３】
前記第１の光学素子は、ダイヤモンド、フッ化カルシウムまたはセレン化亜鉛を含む、請求項１０１に記載の装置。
【請求項１０４】
前記センサは、受けた光に応答して前記頭皮のまたは前記出力光学アセンブリの一部の温度を示す信号を発生する、請求項１００に記載の装置。
【請求項１０５】
前記センサからの信号を受けるように、かつ、前記温度が予め定められたしきい値を上回ることを示す前記信号に応答して、警告を発生させる、前記第１の光学経路に沿って伝搬する光の光源をオフする、または双方を行なうように構成されたコントローラをさらに含む、請求項１０４に記載の装置。
【請求項１０６】
前記センサは熱電対列を含む、請求項１００に記載の装置。
【請求項１０７】
前記センサは前記出力光学アセンブリと熱的に連通しない、請求項１０６に記載の装置。
【請求項１０８】
赤外線透過材料を含む第２の光学素子をさらに含み、前記装置の動作中、前記放射は赤外線を含み前記第１の光学経路に沿って伝搬する光および前記第２の光学経路に沿って伝搬する赤外線はともに第２の光学素子を通して伝搬する、請求項１００に記載の装置。
【請求項１０９】
前記赤外線透過材料はフッ化カルシウムを含む、請求項１０８に記載の装置。
【請求項１１０】
前記第２の光学素子は前記装置内の領域を少なくとも部分的に囲み、前記領域は、前記領域の外側から汚染物質が前記領域に入らぬように実質的に封止された領域である、請求項１０８に記載の装置。
【請求項１１１】
前記センサは少なくとも部分的に前記領域の中にある、請求項１１０に記載の装置。
【請求項１１２】
前記出力光学アセンブリは前記装置の一部に解放可能な状態で結合され、前記第２の光学素子は、前記出力光学アセンブリが前記装置の一部から外される間前記領域に入る汚染物質を、制御、抑制、防止、最小化または低減する、請求項１１０に記載の装置。
【請求項１１３】
表面を光で照射するための方法であって、前記方法は、
実質的に光透過性で実質的に熱伝導性の材料を含む光学素子を準備するステップを含み、前記光学素子は第１の表面および第２の表面を有し、
前記第１の表面を照射される表面と熱的に連通する状態で配置するステップと、
光を第１の光学経路に沿い前記第２の表面を通してかつ前記第１の表面を通して照射される表面まで伝搬するステップと、
前記第２の表面の少なくとも一部から第２の光学経路に沿って伝搬する放射を検出するステップとを含み、前記第１の光学経路および前記第２の光学経路の間の角度は非ゼロ角度である、方法。
【請求項１１４】
前記第１の表面および前記第２の表面は全体的に逆方向において向き合い、前記第１の表面は前記第２の光学経路に沿っていない、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記第１の表面を照射される表面と熱的に連通する状態で配置するステップは、前記第１の表面を前記照射される表面に解放可能かつ動作可能な状態で結合するステップを含む、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記照射される表面は患者の頭皮の一部を含む、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１７】
患者の頭皮を光で照射するための装置であって、前記装置は、
熱電アセンブリを含み、前記熱電アセンブリは、前記熱電アセンブリに対して印加される電流に応答して、前記熱電アセンブリの少なくとも第１の表面を冷却しかつ前記熱電アセンブリの少なくとも第２の表面を加熱し、前記熱電アセンブリは、出力光学アセンブリに解放可能な状態で機械的に結合されて前記第１の表面を前記出力光学アセンブリと熱的に連通させるように構成され、前記熱電アセンブリは第１の領域を全体的に囲み、前記装置の動作中、患者の頭皮の一部を照射する光は前記第１の領域を通して伝搬し、
前記装置はさらに前記熱電アセンブリの第２の表面と熱的に連通するヒートシンクを含む、装置。
【請求項１１８】
前記出力光学アセンブリは、
前記熱電アセンブリの第１の表面と熱的に連通するように構成された熱伝導性部分を含み、前記熱伝導性部分は第２の領域を全体的に囲み、
剛性で実質的に光透過性かつ実質的に熱伝導性の材料を含む光学素子を含み、前記光学素子は、前記熱伝導性部分と熱的に連通し、かつ、前記装置の動作中前記患者の頭皮の一部と熱的に連通するように配置されるように構成され、前記装置の動作中光は第１の領域、第２の領域、および前記光学素子を通して伝搬する、請求項１１７に記載の装置。
【請求項１１９】
前記ヒートシンクは第３の領域を全体的に囲み、前記装置の動作中、光は前記第３の領域、前記第１の領域、前記第２の領域、および前記光学素子を通して伝搬する、請求項１１８に記載の装置。
【請求項１２０】
前記熱電アセンブリは複数の熱電素子を含む、請求項１１７に記載の装置。
【請求項１２１】
前記ヒートシンクは、流体管を含み、前記流体管は冷却剤が前記流体管を流れ前記流体管から熱を除去するように構成される、請求項１１７に記載の装置。
【請求項１２２】
前記冷却剤は水を含む、請求項１２１に記載の装置。
【請求項１２３】
前記項光学素子はサファイアを含む、請求項１１７に記載の装置。
【請求項１２４】
前記光学素子はダイヤモンド、フッ化カルシウム、またはセレン化亜鉛を含む、請求項１１７に記載の装置。
【請求項１２５】
表面を光で照射する方法であって、前記方法は、
第１の表面および第２の表面を含む熱電アセンブリを準備するステップを含み、前記熱電アセンブリは第１の領域を全体的に取囲み、前記方法はさらに、
出力光学アセンブリを準備するステップと、
前記熱電アセンブリの第１の表面を前記出力光学アセンブリに解放可能な状態で機械的に結合して前記第１の表面が前記出力光学アセンブリと熱的に連通するようにするステップと、
前記第１の表面を冷却し前記第２の表面を加熱するステップと、
光を前記第１の領域を通して伝搬させて前記照射される表面に当てるステップとを含む、方法。
【請求項１２６】
前記出力光学アセンブリは、光学素子と、第２の領域を全体的に取囲む熱伝導性部分とを含み、前記熱伝導性部分は前記光学素子と熱的に連通し、前記第１の表面を前記出力光学素子に解放可能な状態で機械的に結合するステップは、前記第１の表面を前記熱伝導性部分に解放可能な状態で機械的に結合することを含み、前記方法はさらに、
前記光学素子を前記照射される表面と熱的に連通する状態で配置するステップと、
光を伝搬させるステップとを含み、前記光を伝搬させるステップは前記光を前記第１の領域、前記第２の領域、および前記光学素子を通して伝搬させて前記照射される表面に当てることを含む、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記熱電アセンブリの第２の表面と熱的に連通するヒートシンクを準備するステップをさらに含み、前記ヒートシンクは第３の領域を全体的に取囲み、前記光を伝搬させるステップは、前記光を前記第３の領域、前記第１の領域、前記第２の領域、および前記光学素子を通して伝達することを含む、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記照射される表面は患者の頭皮の一部を含む、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２９】
患者によって装着可能な装置であって、前記装置は、
前記患者の頭皮の少なくとも一部の上に装着するようにされた本体と、
光が照射されて患者の脳の少なくとも一部を照射する場所である患者の頭皮の複数の治療部位場所に対応する複数のインジケータとを含む、装置。
【請求項１３０】
前記インジケータのうち少なくとも１つは、面積が少なくとも１ｃｍ2の、前記本体の光透過性部分を含む、請求項１２９に記載の装置。
【請求項１３１】
前記光透過性部分の面積は１ｃｍ2と２０ｃｍ2の間の範囲にある、請求項１３０に記載の装置。
【請求項１３２】
前記光透過性部分の面積は５ｃｍ2と１０ｃｍ2の間の範囲にある、請求項１３０に記載の装置。
【請求項１３３】
前記光透過性部分は前記本体を通る開口を含む、請求項１３０に記載の装置。
【請求項１３４】
前記開口は、実質的に円形の周囲と、２０ミリメートルと５０ミリメートルの間の範囲にある直径とを有する、請求項１３３に記載の装置。
【請求項１３５】
前記開口は、実質的に円形の周囲と、２５ミリメートルと３５ミリメートルの間の範囲にある直径とを有する、請求項１３３に記載の装置。
【請求項１３６】
前記開口は実質的に楕円の周囲を有し、前記楕円の短軸は２０ミリメートルよりも大きく長軸は５０ミリメートル未満である、請求項１３３に記載の装置。
【請求項１３７】
前記治療部位場所のうち少なくとも１つは患者の頭皮の領域を含み、前記インジケータのうち少なくとも１つは前記治療部位場所のうち前記少なくとも１つの領域内の位置を示す、請求項１２９に記載の装置。
【請求項１３８】
前記位置は前記領域の中心にある、請求項１３７に記載の装置。
【請求項１３９】
前記複数の治療部位場所のうち隣接する治療部位場所は互いに重なり合わない領域を有する、請求項１２９に記載の装置。
【請求項１４０】
前記複数の治療部位場所のうち隣接する治療部位場所は間に間隔が置かれた周囲を有する、請求項１２９に記載の装置。
【請求項１４１】
前記周囲の間の間隔は少なくとも２５ミリメートルである、請求項１４０に記載の装置。
【請求項１４２】
前記本体はタイベック（登録商標）を含む、請求項１２９に記載の装置。
【請求項１４３】
前記複数のインジケータは、オペレータを案内して前記患者の頭皮を、予め定められた順序で、連続的に、対応する治療部位場所で、一度に１ヶ所ずつ照射するように構成される、請求項１２９に記載の装置。
【請求項１４４】
前記インジケータのうち少なくとも１つは、前記装置から取外されて対応する治療部位場所が既に照射されていることを示すように構成された部分を含む、請求項１４３に記載の装置。
【請求項１４５】
前記予め定められた順序は、互いに近接した治療部位場所を連続的に照射したことを原因として起こり得る患者の頭皮での温度上昇を減じるように構成される、請求項１４３に記載の装置。
【請求項１４６】
前記予め定められた順序は、患者の頭皮の第１の側部上の第１の治療部位場所の照射、次の患者の頭皮の第２の側部上の第２の治療部位場所の照射、次の患者の頭皮の前記第１の側部上の第３の治療部位場所の照射を含む、請求項１４３に記載の装置。
【請求項１４７】
前記予め定められた順序はさらに、前記第３の治療部位場所の照射後の、患者の頭皮の前記第２の側部上の第４の治療部位場所の照射を含む、請求項１４６に記載の装置。
【請求項１４８】
前記複数の治療部位場所のうち２つの連続的に照射される治療部位場所の間の間隔は少なくとも２５ミリメートルである、請求項１４３に記載の装置。
【請求項１４９】
患者によって装着可能な装置であって、前記装置は、
光が与えられて患者の脳の少なくとも一部を照射する場所である患者の頭皮の複数の治療部位場所を識別するための手段と、
オペレータに対して前記治療部位場所を照射するための連続順序を示すための手段とを含む、装置。
【請求項１５０】
前記識別するための手段は、前記患者の脳の少なくとも一部が照射されている間患者によって前記患者の頭皮の上に装着されるようにされた本体を含む、請求項１４９に記載の装置。
【請求項１５１】
前記示すための手段は、前記本体を通る複数の開口を含み、各開口は対応する治療部位場所を示す、請求項１５０に記載の装置。
【請求項１５２】
前記識別するための手段は、前記患者の頭皮の上に配置されるように構成されたテンプレートを含む、請求項１４９に記載の装置。
【請求項１５３】
前記示すための手段は、前記テンプレートを通る複数の穴と、前記患者の頭皮上の複数のマークとを含み、前記テンプレートは、前記患者の脳の少なくとも一部が照射される前に前記患者の頭皮から取外されるようにされ、前記複数のマークは、前記患者の脳の少なくとも一部が照射される間前記患者の頭皮上に残るようにされる、請求項１５２に記載の装置。
【請求項１５４】
脳の光線療法の手順を示すための方法であって、前記方法は、
患者の頭皮の複数の治療部位場所を識別するステップを含み、前記治療部位場所のうち少なくとも１つの面積は少なくとも１ｃｍ2であり、
前記治療部位場所の照射の連続順序を示すステップを含む、方法。
【請求項１５５】
連続的に照射されることが示された前記治療部位場所のうち２つの間の間隔は少なくとも１０ミリメートルである、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
連続的に照射されることが示された前記治療部位場所のうち２つは、患者の脳の異なる半球の上に位置する、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５７】
前記複数の治療部位場所を識別するステップは、本体を患者の頭皮の上に配置するステップを含み、前記本体は、前記複数の治療部位場所に対応する複数の光透過性部分を含む、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５８】
前記光透過性部分のうち少なくとも１つは前記本体を通る開口を含む、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記連続順序を示すステップは、前記開口の領域内の患者の頭皮の一部に印を付けて前記本体を患者の頭皮上から外した際も患者の頭皮上に残る印を作るステップを含む、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記本体はさらに、前記複数の光透過性部分に対応する複数のインジケータを含み、前記複数のインジケータは前記連続順序を示す、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６１】
患者の脳を治療する方法であって、前記方法は、
患者の頭皮の少なくとも１ｃｍ2の第１の領域を第１の期間レーザ光で非侵襲的に照射するステップと、
患者の脳の少なくとも１ｃｍ2の第２の領域を第２の期間レーザ光で非侵襲的に照射するステップとを含み、前記第１の領域および前記第２の領域は重なり合わず、前記第１の期間および前記第２の期間は重なり合わない、方法。
【請求項１６２】
テンプレートを患者の頭皮の上に置くことによって前記第１の領域および前記第２の領域を識別するステップをさらに含み、前記テンプレートは前記第１の領域の第１のインジケータおよび前記第２の領域の第２のインジケータを含む、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記第１のインジケータは前記テンプレート内に第１の開口を含み、前記第２のインジケータは前記テンプレート内に第２の開口を含む、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
レーザ光源を第１の位置に配置して前記第１の領域を非侵襲的に照射し、前記レーザ光源を第２の位置に移動させて前記第２の領域を非侵襲的に照射するステップをさらに含む、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６５】
前記第１の領域のレーザ光に対する透過性を増大させ、前記第２の領域のレーザ光に対する透過性を増大させるステップをさらに含む、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６６】
前記第１の領域の透過性を増大させるステップは、圧力を前記第１の領域に加えて前記第１の領域を少なくとも一部白くすることを含む、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
前記第１の領域の透過性を増大させるステップは、前記第１の領域を非侵襲的に照射する前に前記第１の領域から毛を除去することを含む、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６８】
前記第１の領域の透過性を増大させるステップは、屈折率整合材料を前記第１の領域に与えることを含む、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６９】
前記第１の領域および前記第２の領域は少なくとも１０ミリメートル間隔がおかれる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１７０】
前記第１の領域は前記脳の第１の半球の上にあり、前記第２の領域は前記脳の第２の半球の上にある、請求項１６１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本願は、その全体を本明細書に引用により援用する２００９年２月２０日に出願された米国特許出願第１２／３８９，２９４号の、一部継続出願である。本願はまた、その全体を本明細書に引用により援用する２００８年３月１８日に提出された米国仮出願第６１／０３７，６６８号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、一般的には光線療法に関し、より特定的には脳組織の光線療法のための新たな装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
神経変性病（たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病）、ハンチントン舞踏病、脱髄症（たとえば多発性硬化症）、脳神経麻痺、外傷性脳損傷、脳卒中、および脊髄損傷といった、多数の神経学的疾患があり、これらはおそらく光線療法適用の恩恵を受けることができるであろう。これらの疾患のほとんどは、深刻な病的状態および死亡率の原因となり、かつ、社会、家族および介護者の多大な負担を強いる。多くの神経学的疾患には、現在適用できる有効な治療法がない、または、適用可能な治療法は、機能回復、生活の質の維持、もしくは疾患の進行の停止には十分ではない。
【０００４】
今もなお満たされていない主な医学的必要性である神経学的疾患の一例は、脳血管発作（ＣＶＡ）とも呼ばれる脳卒中である。脳卒中は、脳のある領域に血液を供給する動脈内に血栓が留まることによって生じる、脳の離散的領域への血流の突然の乱れを原因とする（虚血性脳卒中と呼ばれる）か、または、破裂した動脈瘤もしくは動脈破裂による脳出血を原因とする（出血性脳卒中と呼ばれる）。米国では、脳卒中の犠牲者は年間７５０，０００人を超え、すべての脳卒中のうち、およそ８５％が虚血性であり、１５％が出血性である。脳卒中の結果、影響を受けた脳部位における機能損失、およびこれに付随する、影響を受けた脳部位によって制御される身体の領域における身体機能の損失が生じる。脳内の主な損傷の程度および場所によって、機能損失は、軽度のものから重度のものまで大きく異なり、一時的な場合もあれば永久的な場合もある。喫煙、ダイエット、身体活動のレベル、および高コレステロールといった生活要因が脳卒中の危険を高めるため、脳卒中は、先進国における人間の苦痛の主な原因である。脳卒中は、米国を含むほとんどの先進国において第３位の死因である。
【０００５】
脳卒中治療は、脳卒中発症時の基本的救命措置およびその後のリハビリテーションに限定されることが多い。現在、虚血性脳卒中に対する唯一のＦＤＡ認可治療は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を使用する血栓溶解療法を含む。しかしながら、ｔＰＡは、脳卒中発症から３時間以内にしか使用できず、いくつかの禁忌があるため、脳卒中患者のうちこの薬を受ける患者の割合はほんのわずかである。
【０００６】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、突然の身体的外傷（たとえば、脳、脊髄、神経もしくは網膜の圧挫または圧迫損傷を含む、中枢神経系内の圧挫もしくは圧迫損傷、または、細胞死をもたらす何らかの急性損傷もしくは発作）が、頭部に障害を引起すときに生じる。たとえば、頭部が突然のおよび／または激しい強打を受けると、または、物体が頭蓋骨を貫通して脳組織の中に入ると、ＴＢＩが生じる可能性がある。脳の障害の程度は重度である可能性があるが、軽度でそれほど重大ではないＴＢＩでさえ、長く続く可能性がある神経学的後遺症に関係している。神経変性疾患の進行は、ＴＢＩと関連付けられてきた。ＴＢＩは結果として、脳の離散的領域への血流の突然の乱れを招く可能性がある。脳卒中またはＴＢＩの結果、影響を受けた脳部位における機能損失、およびこれに付随する、影響を受けた脳部位によって制御される身体の領域における身体機能の損失が生じ得る。脳内の主な損傷の程度および場所によって、機能損失は、軽度のものから重度のものまで大きく異なり、一時的な場合もあれば永久的な場合もある。
【０００７】
毎年何百万人もの生命に打撃を与え続けており有効な治療法がほとんどない脳卒中およびその他の神経学的疾患の治療のための新たな改善された治療介入の発見には、今も大きな関心および臨床的必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要約
ある実施例では、患者の頭皮または頭蓋骨の一部を光で照射するための装置が提供される。この装置は、光源と、光源と光学的に連通する出力光学素子とを含む。出力光学素子は、０．１ミリ秒と１５０秒の間の範囲にある一時パルス幅を有する複数のパルスを含むパルス光ビームを出射するように構成された出射面を含む。パルス光ビームの、出力光学素子の出射面での断面は約２ｃｍ２より大きく、この断面における時間平均放射照度は約１０ｍＷ／ｃｍ２から約１０Ｗ／ｃｍ２の範囲にある。
【０００９】
ある実施例では、表面を光で照射する方法が提供される。この方法は、表面を、光学素子の出射面から出射された少なくとも１つのパルス光ビームで照射することを含む。この少なくとも１つのパルス光ビームは、約０．１ミリ秒と約１５０秒の間の範囲にある一時パルス幅を有する複数のパルスを含む。この少なくとも１つのパルス光ビームの、出射面でのビーム断面は約２ｃｍ２より大きく、時間平均放射照度は約１ｍＷ／ｃｍ２と約１００Ｗ／ｃｍ２の間の範囲にある。
【００１０】
ある実施例では、患者の脳を治療する方法が提供される。この方法は、患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を、患者の頭蓋骨を通して送られる複数のパルスを含む少なくとも１つのパルス光ビームで照射して、脳の少なくとも一部を照射することを含む。この少なくとも１つのパルス光ビームの一時プロファイルの、頭皮における１秒間の平均である時間平均放射照度は、約１００ｍＷ／ｃｍ２と約１０Ｗ／ｃｍ２の間の範囲にあり、頭皮におけるピーク放射照度は、約１２．５ｍＷ／ｃｍ２と約１０００Ｗ／ｃｍ２の間の範囲にある。
【００１１】
ある実施例では、外傷性脳損傷を受けた患者を治療する方法が提供される。この方法は、患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を、患者の頭蓋骨を透過するパルス光で非侵襲的に照射して、患者の脳細胞を照射および刺激することを含む。このパルス光の一時プロファイルは、１パルス当たりの平均放射照度、一時パルス幅、およびパルスデューティサイクルを含む。この一時プロファイルを選択することにより、外傷性脳損傷の後、照射された脳細胞の、細胞生存、細胞機能、または双方の向上、回復、または促進のために、膜電位を調節する。
【００１２】
ある実施例では、神経変性病または鬱病の患者を治療する方法が提供される。この方法は、患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を、患者の頭蓋骨を透過するパルス光で非侵襲的に照射して、患者の脳細胞を照射および刺激することを含む。このパルス光の一時プロファイルは、１パルス当たりの平均放射照度、一時パルス幅、およびパルスデューティサイクルを含む。この一時プロファイルを選択することにより、照射された脳細胞の、細胞生存、細胞機能、または双方の向上、回復、または促進のために、膜電位を調節する。
【００１３】
ある実施例では、患者の頭皮の一部を光で照射するための装置が提供される。この装置は、約６３０ナノメートルから約１０６４ナノメートルの範囲にある１つ以上の波長を含む光源を含む。この装置はさらに、光源と光学的に連通する出力光学素子を含む。出力光学素子は、出力光学素子の出射面での断面が約２ｃｍ２より大きくかつこの断面における時間平均放射照度が約１０ｍＷ／ｃｍ２から約１０Ｗ／ｃｍ２の範囲にある光ビームを出射するように構成された出射面を含む。この装置はさらに、患者の頭皮の照射部分と熱的に連通する状態で配置されるように、かつ、熱を患者の頭皮の照射部分から約０．１ワットから約５ワットの範囲にあるレートで除去するように構成された、熱伝導性部分を含む。
【００１４】
ある実施例では、表面を光で照射する方法が提供される。この方法は、光学素子の出射面から光ビームを出射することを含む。出射面における光ビームは、約６３０ナノメートルから約１０６４ナノメートルの範囲にある１つ以上の波長と、約２ｃｍ２より大きい断面と、この断面における約１０ｍＷ／ｃｍ２から約１０Ｗ／ｃｍ２の範囲にある時間平均放射照度とを有する。この方法はさらに、熱を出射面から約０．１ワットから約５ワットの範囲にあるレートで除去することを含む。
【００１５】
ある実施例では、患者の頭皮を光で照射するための装置が提供される。この装置は、第１の部分と、第１の部分に機械的に結合されかつ第１の部分と光学的に連通する第２の部分とを含む。第２の部分は、装置の動作中に第１の部分からの光が第２の部分を通して伝播するよう、患者の頭皮と熱的に連通する状態で配置される。第１の部分および第２の部分は、第２の部分が患者の頭皮と熱的に連通する状態で配置されたことに応じて相対的に移動するように構成される。
【００１６】
ある実施例では、表面を光で照射する方法が提供される。この方法は、第１の部分と、第１の部分に機械的に結合されかつ第１の部分と光学的に連通する第２の部分とを含む装置を提供することを含む。第１の部分および第２の部分は、相対的に移動するように構成される。この方法はさらに、第２の部分を表面と熱的に連通する状態で配置することを含む。この方法はさらに、第１の部分からの光が第２の部分を通して伝播するように表面を照射することを含む。この方法はさらに、第２の部分が表面と熱的に連通する状態で配置されたことに応じて、第１の部分および第２の部分を相対的に移動させることを含む。
【００１７】
ある実施例では、患者の頭皮を光で照射するための装置が提供される。この装置は、出射面を含む出力光学アセンブリを含み、この装置の動作中、光は、出力光学アセンブリを通過し第１の光学経路に沿って出射面まで伝播する。この装置はさらに、出力光学アセンブリから間隔を置いて設けられたセンサを含む。センサは、出力光学アセンブリを通過し第２の光学経路に沿って伝播する出力光学アセンブリからの放射を受けるように位置付けられ、第１の光学経路と第２の光学経路間との間は非ゼロ角度である。
【００１８】
ある実施例では、表面を光で照射する方法が提供される。この方法は、実質的に光透過性でありかつ実質的に熱伝導性である材料を含む光学素子を与えることを含み、光学素子は第１の表面および第２の表面を有する。この方法はさらに、第１の表面を照射面と熱的に連通する状態で配置することを含む。この方法はさらに、光を、第１の光学経路に沿って、第２の表面を通してかつ第１の表面を通して照射面まで伝播させることを含む。この方法はさらに、第２の表面の少なくとも一部から第２の光学経路に沿って伝播する照射を検出することを含み、第１の光学経路と第２の光学経路の間は非ゼロ角度である。
【００１９】
ある実施例では、表面を光で照射する方法が提供される。この方法は、実質的に光透過性でありかつ実質的に熱伝導性である材料を含む光学素子を与えることを含み、光学素子は第１の表面および第２の表面を有する。この方法はさらに、第１の表面を照射面と熱的に連通する状態で配置することを含む。この方法はさらに、光を第１の光学経路に沿って第２の表面を通してかつ第１の表面を通して照射面まで伝播させることを含む。この方法はさらに、第２の表面の少なくとも一部から第２の光学経路に沿って伝播する放射を検出することを含み、第１の光学経路と第２の光学経路の間は非ゼロ角度である。
【００２０】
ある実施例では、患者の頭皮を光で照射するための装置が提供される。この装置は熱電アセンブリを含み、熱電アセンブリは、電流が熱電アセンブリに印加されたことに応じて、熱電アセンブリの少なくとも第１の表面を冷却し、かつ、熱電アセンブリの少なくとも第２の表面を加熱する。熱電アセンブリは、出力光学アセンブリと解放可能な状態で機械的に結合されて第１の表面を出力光学アセンブリと熱的に連通させるように構成される。熱電アセンブリは第１の領域を全体的に取囲み、装置の動作中、患者の頭皮の一部を照射した光は第１の領域を通して伝播する。この装置はさらに、熱電アセンブリの第２の表面と熱的に連通するヒートシンクを含む。
【００２１】
ある実施例では、患者が装着可能な装置が提供される。この装置は、患者の頭皮の少なくとも一部の上に装着されるようにされた本体を含む。この装置はさらに、光が当てられて患者の脳の少なくとも一部を照射する場所である患者の頭皮の複数の治療部位位置に対応する複数のインジケータを含む。
【００２２】
ある実施例では、患者が装着可能な装置が提供される。この装置は、光が当てられて患者の脳の少なくとも一部を照射する場所である患者の頭皮の複数の治療部位位置を識別するための手段を含む。この装置はさらに、オペレータに対し、治療部位位置を照射する順序を示すための手段を含む。
【００２３】
ある実施例では、脳の光線療法の手順を示す方法が提供される。この方法は、患者の頭皮の複数の治療部位位置を識別することを含み、この治療部位位置のうち少なくとも１つの面積は１ｃｍ２以上である。この方法はさらに、治療部位位置の照射の順序を示すことを含む。
【００２４】
ある実施例では、患者の脳を治療する方法が提供される。この方法は、患者の頭皮の１ｃｍ２以上の第１の領域を、第１の期間の間、レーザ光で非侵襲的に照射することを含む。この方法はさらに、患者の頭皮の１ｃｍ２以上の第２の領域を、第２の期間の間、レーザ光で非侵襲的に照射することを含み、第１の領域および第２の領域は重ならず、第１の期間および第２の期間は重ならない。
【００２５】
本発明の概要を示すために、本発明のいくつかの局面、利点、および新たな特徴についてここまで述べてきた。しかしながら、必ずしもこのような利点すべてが本発明の特定の実施例に従って得られるとは限らないことが理解されるはずである。よって、本発明は、本明細書で教示される１つの利点または一群の利点を、本明細書で教示または示唆されるであろう他の利点が達成されるか否かに関わらず、達成または最適化するようなやり方で、実施または実行されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、本明細書に記載のある実施例に従うビーム送達装置の一例を概略的に示す。
【図２Ａ】図２Ａは、本明細書に記載のある実施例に従う出力光学アセンブリの一例の断面図を概略的に示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、本明細書に記載のある実施例に従う出力光学アセンブリの別の例を概略的に示す。
【図３Ａ】図３Ａは、出力光学アセンブリによる光に対する拡散効果を概略的に示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、出力光学アセンブリによる光に対する拡散効果を概略的に示す。
【図４Ａ】図４Ａは、本明細書に記載のある実施例に従うビーム送達装置の２つの例のうち１つの断面図を概略的に示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本明細書に記載のある実施例に従うビーム送達装置の２つの例のうち１つの断面図を概略的に示す。
【図５】図５は、本明細書に記載のある実施例に従うファイバ整列機構の一例を概略的に示す。
【図６】図６は、本明細書に記載のある実施例に対応するミラーの一例を概略的に示す。
【図７】図７は、本明細書に記載のある実施例に従う光ファイバから出射された光の第１の光学経路の一例を概略的に示す。
【図８】図８は、センサが受けた放射の第２の光学経路の一例を概略的に示す。
【図９Ａ】図９Ａは、本明細書に記載のある実施例に従う熱電素子の一例を概略的に示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、本明細書に記載のある実施例に従う熱導管の一例の２つの図を概略的に示す。
【図１０Ａ】図１０Ａは、本明細書に記載のある実施例に従う熱電素子の別の例を概略的に示す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、本明細書に記載のある実施例に従う熱導管の別の例の２つの図を概略的に示す。
【図１１Ａ】図１１Ａは、本明細書に記載のある実施例に従うヒートシンクの一例の断面図を概略的に示す。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、本明細書に記載のある実施例に従うヒートシンクの別の例を概略的に示す。
【図１２Ａ】図１２Ａは、熱電アセンブリとともにウインドウの２つの構成例のうち１つを概略的に示す。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、熱電アセンブリとともにウインドウの２つの構成例のうち１つを概略的に示す。
【図１３Ａ】図１３Ａは、本明細書に記載のある実施例に従うハウジング内のビーム送達装置のさまざまな構成要素を支持するための支持部の一例を概略的に示す。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、本明細書に記載のある実施例に従う支持部の別の例を概略的に示す。
【図１４Ａ】図１４Ａは、本明細書に記載のある実施例に従う支持部およびハウジングの構成の一例の断面図を概略的に示す。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、本明細書に記載のある実施例に従う支持部およびハウジングの構成の別の例を概略的に示す。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、本明細書に記載のある実施例に従う支持部およびハウジングの構成の別の例を概略的に示す。
【図１５Ａ】図１５Ａは、本明細書に記載のある実施例に従うセンサの一例の２つの状態のうち１つを概略的に示す。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、本明細書に記載のある実施例に従うセンサの一例の２つの状態のうち１つを概略的に示す。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、本明細書に記載のある実施例に従うセンサの別の例の２つの状態のうち１つを概略的に示す。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、本明細書に記載のある実施例に従うセンサの別の例の２つの状態のうち１つを概略的に示す。
【図１６Ａ】図１６Ａは、本明細書に記載のある実施例に従うトリガ力ばねおよびトリガ力調整機構の構成の２つの例のうち１つを概略的に示す。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、本明細書に記載のある実施例に従うトリガ力ばねおよびトリガ力調整機構の構成の２つの例のうち１つを概略的に示す。
【図１７】図１７は、本明細書に記載のある実施例に従うレンズアセンブリセンサの一例を概略的に示す。
【図１８】図１８は、本明細書に記載のある実施例に従う光源を制御するためのプログラマブルコントローラを含む制御回路のブロック図である。
【図１９Ａ】図１９Ａは、血液を通過する光の透過率（任意単位）を波長の関数として示すグラフである。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、脳組織による光の吸収のグラフである。
【図１９Ｃ】図１９Ｃは、エネルギ送達の効率を波長の関数として示す。
【図２０】図２０は、さまざまなラット組織を通過した８０８ナノメートルの光について測定された吸収を示す。
【図２１Ａ】図２１Ａは、本明細書に記載のある実施例に従うパルスの例を概略的に示す。
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、本明細書に記載のある実施例に従うパルスの例を概略的に示す。
【図２１Ｃ】図２１Ｃは、本明細書に記載のある実施例に従うパルスの例を概略的に示す。
【図２１Ｄ】図２１Ｄは、本明細書に記載のある実施例に従うパルスの例を概略的に示す。
【図２２Ａ】図２２Ａは、装置が、患者の頭皮の部分に対応する複数の治療部位に対して連続的に熱的に連通する状態で配置される実施例を、概略的に示す。
【図２２Ｂ】図２２Ｂは、装置が、患者の頭皮の部分に対応する複数の治療部位に対して連続的に熱的に連通する状態で配置される実施例を、概略的に示す。
【図２２Ｃ】図２２Ｃは、装置が、患者の頭皮の部分に対応する複数の治療部位に対して連続的に熱的に連通する状態で配置される実施例を、概略的に示す。
【図２３】図２３は、患者の脳の治療のために患者が装着可能な装置の一例を概略的に示す。
【図２４Ａ】図２４Ａは、治療部位に対応するインジケータがラベルで実質的に覆われた装置の一例の左側および右側の一方を概略的に示す。
【図２４Ｂ】図２４Ｂは、治療部位に対応するインジケータがラベルで実質的に覆われた装置の一例の左側および右側の一方を概略的に示す。
【図２４Ｃ】図２４Ｃは、図２４Ａおよび図２４Ｂの装置を平らにしたときの図を上から見たラベル付け構成の一例を概略的に示す。
【図２５】図２５は、表面を光で照射するための方法の一例のフロー図である。
【図２６】図２６は、表面を光で照射するための方法の一例のフロー図である。
【図２７】図２７は、表面を光で照射するための方法の一例のフロー図である。
【図２８】図２８は、表面を光で照射するための方法の一例のフロー図である。
【図２９】図２９は、患者の頭皮の少なくとも１つの予め定められた領域を制御可能な態様でレーザ光に対して露出させて患者の脳を照射するための方法の一例のフロー図である。
【図３０】図３０は、患者の脳を治療するための方法の別の例のフロー図である。
【図３１】図３１は、入力電力密度がｌ０ｍＷ／ｃｍ２の場合の、電力密度対硬膜からの深さのグラフであり、以下で説明するように、白のバーは電力密度の予測値に対応し、黒のバーは７．５μＷ／ｃｍ２である推定最小作用ＰＤに対応する。
【図３２】図３２は、ＮＥＳＴ−１研究における患者の構成を示す。
【図３３】図３３は、ＮＥＳＴ−１研究の各治療グループについて平均ＮＩＨＳＳを時間の経過とともに示す。
【図３４】図３４は、ＮＥＳＴ−１研究の各治療グループについて平均ｍＲＳを時間の経過とともに示す。
【図３５】図３５は、ＮＥＳＴ−２研究における患者の構成を示す。
【図３６】図３６は、ＮＥＳＴ−２研究におけるｍＲＳのスコアの分布を示す。
【図３７】図３７は、ＮＥＳＴ−２研究における、選択されたベースライン特性のカテゴリによって定められるデータの部分集合について、主要エンドポイントに対するＴＬＴの効果を示す。
【図３８】図３８は、本明細書に記載のある実施例に従う脳組織の治療方法の一例のフロー図である。
【図３９】図３９は、脳外傷の発生後の異なる時間間隔における、制御／非レーザ治療（薄い色のバー）およびレーザ照射（暗い色のバー）を受けたマウスの神経学的スコア（ＮＳＳ）のグラフである。
【図４０】図４０は、制御非レーザ治療マウスの脳およびレーザ治療マウスの脳の断面の代表的な顕微鏡写真を示す。
【図４１】図４１は、頭部外傷発生から２８日経過時の、制御（薄い色のバー）およびレーザ治療（暗い色のバー）を受けた、外傷を受けた脳の病変体積のグラフである。
【図４２Ａ】図４２Ａは、塞栓後６時間治療を用いたウサギモデルの脳卒中の研究結果を示す。
【図４２Ｂ】図４２Ｂは、塞栓後６時間治療を用いたウサギモデルの脳卒中の研究結果を示す。
【図４２Ｃ】図４２Ｃは、塞栓後６時間治療を用いたウサギモデルの脳卒中の研究結果を示す。
【図４３Ａ】図４３Ａは、塞栓後１２時間治療を用いたウサギモデルの脳卒中の研究結果を示す。
【図４３Ｂ】図４３Ｂは、塞栓後１２時間治療を用いたウサギモデルの脳卒中の研究結果を示す。
【図４４】図４４は、各グループについて、平均±ＳＥＭの、マウスにおけるＡβアミロイド沈着に対するＬＬＴの効果を示す。ＡＰＰトランスジェニック動物がＴＬＴでおよびレーザなしで治療され、治療は０日（年齢３ヶ月）に開始され２６週間続けられた（３Ｘ／週治療）。動物は２６週目に処分および処理されてアミノロイド蓄積が求められた。
【図４５Ａ】図４５Ａは、各グループについて、平均±ＳＥＭの、隠されたプラットホーム（モリス水迷路）を発見するための潜時に対するＬＬＴの効果を示す。ＡＰＰトランスジェニック動物がＴＬＴでおよびレーザなしで治療され、治療は０日（年齢３ヶ月）に開始され１８０日まで続けられ（３Ｘ／週治療）、水迷路が適用されてプラットホームに到達するのに要した時間が記録された。動物は１８０日分析され処理されて潜時が求められた。
【図４５Ｂ】図４５Ｂは、各グループについて、平均±ＳＥＭの、隠されたプラットホーム（モリス水迷路）を発見するための距離に対するＬＬＴの効果を示す。ＡＰＰトランスジェニック動物がＴＬＴでおよびレーザなしで治療され、治療は０日（年齢３ヶ月）に開始され２６週間続けられ（３Ｘ／週治療）、水迷路が適用されてプラットホームに到達するのに要した距離が記録された。動物は分析され処理されてこの距離が求められた。
【図４６Ａ】図４６Ａは、各グループについて、平均±ＳＥＭの、ＡＰＰトランスジェニックマウスの脳内の炎症性メディエータに対するＬＬＴの効果を示す。ＡＰＰトランスジェニック動物がＴＬＴでおよびレーザなしで治療され、治療は０日（年齢３ヶ月）に開始され２６週間続けられた（３Ｘ／週治療）。動物は２６週目に処分され処理されて、炎症性マーカ、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ）および形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）が求められた。動物は分析および処理されて、免疫組織化学的および画像分析によって炎症性マーカが求められた。
【図４６Ｂ】図４６Ｂは、各グループについて、平均±ＳＥＭの、ＡＰＰトランスジェニックマウスの脳内の炎症性メディエータに対するＬＬＴの効果を示す。
【図４６Ｃ】図４６Ｃは、各グループについて、平均±ＳＥＭの、ＡＰＰトランスジェニックマウスの脳内の炎症性メディエータに対するＬＬＴの効果を示す。
【図４７Ａ】図４７Ａは、各グループについて、平均±ＳＥＭの、ＡＰＰトランスジェニックマウスの脳内のＡβペプチドレベルに対するＬＬＴの効果を示す。ＡＰＰトランスジェニック動物がＴＬＴでおよびレーザなしで治療され、治療は０日（年齢３ヶ月）に開始され２６週間続けられた（３Ｘ／週治療）。動物は２６週目に処分され、脳がＡβペプチド分析にかけられレーザなしの制御と比較された。動物は分析および処理されて脳Ａβペプチドレベルが求められた。
【図４７Ｂ】図４７Ｂは、各グループについて、平均±ＳＥＭの、ＡＰＰトランスジェニックマウスの脳内のＡβペプチドレベルに対するＬＬＴの効果を示す。
【図４８Ａ】図４８Ａは、各グループについて、平均±ＳＥＭの、１３週におけるＡＰＰトランスジェニックマウスの血漿中のＡβペプチドレベルに対するＬＬＴの効果を示す。ＡＰＰトランスジェニック動物がＴＬＴでおよびレーザなしで治療され、治療は０日（年齢３ヶ月）に開始され２６週間続けられ（３Ｘ／週治療）、血漿がＡβペプチド分析にかけられレーザなしの制御と比較された。血液は第１３週目にＡＰＰトランスジェニック動物から採取され処理されて、血漿Ａβペプチドレベルが求められた。
【図４８Ｂ】図４８Ａは、各グループについて、平均±ＳＥＭの、２６週におけるＡＰＰトランスジェニックマウスの血漿中のＡβペプチドレベルに対するＬＬＴの効果を示す。ＡＰＰトランスジェニック動物がＴＬＴでおよびレーザなしで治療され、治療は０日（年齢３ヶ月）に開始され２６週間続けられ（３Ｘ／週治療）、血漿がＡβペプチド分析にかけられレーザなしの制御と比較された。血液は第２６週目にＡＰＰトランスジェニック動物から採取され処理されて、血漿Ａβペプチドレベルが求められた。
【図４９Ａ】図４９Ａは、各グループについて、平均±ＳＥＭの、ＡＰＰトランスジェニックマウスの脳内のｓＡＡＰαレベルに対するＬＬＴの効果を示す。ＡＰＰトランスジェニック動物がＴＬＴでおよびレーザなしで治療され、治療は０日（年齢３ヶ月）に開始され２６週間続けられた（３Ｘ／週治療）。動物は２６週目に処分され、脳はウェスタンブロット法によるｓＡＡＰαタンパク質分析にかけられレーザなしの制御と比較された。動物は分析および処理されて、脳のタンパク質レベルが求められた。
【図４９Ｂ】図４９Ｂは、各グループについて、平均±ＳＥＭの、ＡＰＰトランスジェニックマウスの脳内のＣＴＦβレベルに対するＬＬＴの効果を示す。ＡＰＰトランスジェニック動物がＴＬＴでおよびレーザなしで治療され、治療は０日（年齢３ヶ月）に開始され２６週間続けられた（３Ｘ／週治療）。動物は２６週目に処分され、脳はウェスタンブロット法によるＣＴＦβタンパク質分析にかけられレーザなしの制御と比較された。動物は分析および処理されて、脳のタンパク質レベルが求められた。
【図５０】図５０は、各グループについて、平均±ＳＥＭの、ＡＰＰトランスジェニックマウス内のＣＳＦＡβペプチドレベルに対するＬＬＴの効果を示す。ＡＰＰトランスジェニック動物がＴＬＴでおよびレーザなしで治療され、治療は０日（年齢３ヶ月）に開始され２６週間続けられた（３Ｘ／週治療）。動物は２６週目に処分され、ＣＳＦはＥＬＩＳＡによる総Ａβペプチド分析にかけられレーザなしの制御と比較された。動物は分析され処理されて、ＣＳＦＡβペプチドレベルが求められた。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
好ましい実施例の詳細な説明
低レベル光療法（「ＬＬＬＴ」）または光線療法は、生物組織の切断、焼灼または除去に使用される放射照度よりも低い放射照度で、治療を目的として患者に光エネルギを照射することを含み、結果として、組織に損傷を与えることなく所望の生物刺激効果が得られる。非侵襲的光線療法では、身体の外側に位置する光源を用いて、有効量の光エネルギを、治療対象の内部組織に照射することが望ましい（たとえば、ともにその全体が本明細書に引用により援用される米国特許第６，５３７，３０４号および第６，９１８，９２２号参照）。
【００２８】
レーザ療法は、リンパ浮腫および筋肉外傷ならびに手根管症候群の治療を含むさまざまな状況において有効であることが示されている。最近の研究は、レーザで生成された赤外線が、脳を含むさまざまな組織を透過することができ、かつ機能を修正することができることを示している。加えて、レーザで生成された赤外線は、血管形成を含むがこれに限定されない効果を生むことができ、成長因子（形質転換成長因子−β）シグナリング経路を修正することができ、かつタンパク質合成を促進することができる。
【００２９】
しかしながら、介在する組織が光エネルギを吸収するため、この介在する組織が加熱される一方で、目的組織部位に送達される光エネルギの量が制限される可能性がある。加えて、介在する組織が光エネルギを散乱させるので、目的組織部位に送達される放射照度（もしくは電力密度）またはエネルギ密度が制限される可能性がある。身体の外側の表面に加えられる電力および／または放射照度を増すことによって強引にこれらの効果を回避しようとすると、結果として介在する組織に損傷を与える（たとえば焼く）可能性がある。たとえば、ＴＢＩを受けた患者については、頭蓋骨の中で多量の出血が生じることがあり（たとえば「フィールド内の血液（blood in the field）」）、この血液が照射された光を吸収することによって、血液で満たされた領域の下にある脳組織への光エネルギの伝播が妨げられ温度の上昇を引起す可能性がある。
【００３０】
非侵襲的光線療法は、選択された治療パラメーターを特定の範囲内に設定することによって好ましくは介在する組織への損傷を回避することによって、制限される。この分野における既存の科学文献を見直すと、神経学的疾患の治療について、損傷を与えないが有効である一組のパラメータが発見できるのか否か疑問が生じるであろう。しかしながら、いくつかの実施例は、本明細書に記載のように、この目標を達成可能な装置および方法を提供する。
【００３１】
そのような実施例は、介在する組織による吸収が損傷レベル未満となる光の波長の選択を含み得る。そのような実施例はまた、光源の出力を、目的組織部位における低いが有効な放射照度に設定すること（たとえば約１００μＷ／ｃｍ２から約１０Ｗ／ｃｍ２の間）、頭部に照射される光の一時プロファイルを設定すること（たとえば、一時パルス幅、一時パルス形状、デューティサイクル、パルス周波数）、および、光エネルギ照射期間を数百マイクロ秒から数分に設定することによって、治療されている目的組織部位における有効なエネルギ密度を得ることも、含み得る。光線療法の使用において、他のパラメータも変えることが可能である。こうした他のパラメータは、治療される組織に実際に送達される光エネルギに寄与し、光線療法の有効性に対して重要な役割を果たし得る。ある実施例では、脳において照射される部分は、脳全体を含む可能性がある。
【００３２】
ある実施例では、患者の脳の目標領域は、たとえば「危険ゾーン」内のニューロンの、損傷領域を含む。他の実施例では、目標領域は、危険ゾーン外の脳の部分を含む。光線療法に含まれる生物医学的メカニズムまたは反応に関する情報は、ティーナＩ．カル（Tiina I. Karu）による「細胞レベルでの低出力レーザ光作用のメカニズム（Mechanisms of Low-Power Laser Light Action on Cellular Level)」、ＳＰＩＥ議事録第４１５９巻（２０００）、生体系に対する低出力光の効果Ｖ、レイチェルルーバート（Rachel Lubart）編集、１−１７頁、および、マイケルＲ．ハンブリン（Michael R. Hamblin）、「低レベル光治療のメカニズム（Mechanisms of Low Level Light Therapy）」、ＳＰＩＥ議事録第６１４０巻、６１４００１（２００６）によって提供され、これらは各々その全体が本明細書に引用により援用される。
【００３３】
ある実施例では、本明細書に記載の光線療法の装置および方法は、身体的外傷（たとえばＴＢＩもしくは虚血性脳卒中）または神経変性のその他の根源の治療のために使用される。本明細書で使用される、「神経変性」という用語は、脳卒中またはＣＶＡといった一次的な破壊的事象の結果として生じる細胞破壊のプロセス、および、一次的な破壊的事象が発生したために細胞によって誘発される、二次的な遅発性および進行性の破壊メカニズムを指す。一次的な破壊的事象は、脳卒中を含む疾病過程または身体的損傷もしくは障害を含み、それだけでなく、他の疾病および状態を含み、その例として、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、熱中症、癲癇、アルツハイマー病、エイズや局所的脳虚血を含む脳虚血といった他の原因で生じる認知症が挙げられ、さらに、脳、脊髄、神経または網膜の圧挫もしくは圧迫損傷を含むＣＮＳ内の圧挫もしくは圧迫損傷といった身体的外傷、または、神経変性を生じさせる急性損傷もしくは障害を含む。二次的な破壊メカニズムは、神経毒性分子の生成および放出につながるメカニズムを含み、これは、アポトーシス、ミトコンドリア膜透過性の変化を原因とする細胞エネルギの枯渇、過剰グルタミン酸塩の放出または再摂取の失敗、再かん流障害、ならびにサイトカインおよび炎症の活性を含む。一次的および二次的メカニズムはいずれも、ニューロンに関する「危険ゾーン」の形成に寄与し、このゾーン内のニューロンは、少なくとも一時的には一次的破壊事象に耐えるが、遅発性効果のある過程が原因で、死の危険に瀕している。
【００３４】
ある実施例では、本明細書に記載の装置および方法を用いて神経防護作用を提供する。本明細書で使用される「神経防護作用」という用語は、神経変性損失が一次的破壊的事象または二次的破壊的メカニズムに関連する疾病メカニズムが原因か否かに関わらず、一次的破壊的事象後の神経変性が原因で、さもなければ修復不能なニューロンの損失を遅らせるまたは防止するための治療方針を指す。
【００３５】
ある実施例では、本明細書に記載の装置および方法を用いて、神経学的機能を改善し、神経学的向上をもたらし、または、以前に失われた神経学的機能を回復させる。本明細書で使用される「神経学的機能」という用語は、認知機能および運動機能双方を含む。本明細書で使用される「神経学的向上」という用語は、認知機能の向上および運動機能の向上双方を含む。本明細書で使用される「認知機能の向上」および「運動機能の向上」という用語はそれぞれ、認知機能および運動機能を改善することまたは高めることを意味する。
【００３６】
本明細書で使用される「認知機能」という用語は、知ること、思考、学習、認知、記憶（即時記憶、近時記憶または遠隔記憶を含む）、および判断に関連するものを含めた、認知および認知または心的過程または機能を意味する。認知機能の損失の兆候は、患者の人格、感情、および行動における変化を含むこともある。本明細書で使用される「運動機能」という用語は、主として意識的な筋肉運動である筋肉運動に関連する身体機能を意味し、運動協調性、単純および複雑な運動性行為の実行などを含む。
【００３７】
神経学的機能に影響する疾病または疾患は、アルツハイマー病、認知症、エイズまたはＨＩＶ感染、クロイツェルヤコブ病、頭部外傷（単事象外傷および複数回の脳震盪といった長期的外傷またはスポーツ外傷に起因することがある他の外傷を含む）、レビー小体病、ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、薬物またはアルコール依存症、脳腫瘍、水頭症、腎臓または肝臓病、脳卒中、鬱病、および、認知機能の障害および神経変性の原因となるその他の精神疾患を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
ビーム送達装置
本明細書に記載の神経学的疾患（たとえば虚血性脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病またはＴＢＩ）の治療のための光線療法の方法は、さまざまな光送達システムを使用して実施および説明することができる。このような光送達システムは、各々がその全体を本明細書に引用により援用される、米国特許第６，２１４，０３５号、第６，２６７，７８０号、第６，２７３，９０５号、第６，２９０，７１４号および第７，３０３，５７８号、米国特許出願第１２／３８９，２９４号、ならびに米国特許出願公開第２００５／０１０７８５１号Ａｌおよび第２００７／０１７９５７１号Ａｌに示され記載されるもののような、低レベルレーザ療法の装置を含み得る。たとえば、ある実施例では、光送達装置は、患者の頭皮または頭蓋骨の一部を照射するとともに、その間、頭皮または頭蓋骨の照射部分を冷却することができる。他のある実施例では、患者の頭皮または頭蓋骨の一部を照射する間、その頭皮または頭蓋骨の照射部分を冷却しない。
【００３９】
これらの以前に開示された光送達装置は、主として脳卒中の光線療法の治療との関連で説明された。しかしながら、ある実施例では、そのような光送達装置を、他の神経学的疾患（たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病、ＴＢＩ）の光線療法の治療にも使用することができる。ＴＢＩを受けた患者は、その患者の頭皮の一部に傷を受けたために頭蓋または頭蓋骨の一部が露出していることがある。そのようなある実施例では、光送達装置は、光が頭皮組織を通して伝播することなく、頭蓋または頭蓋骨の露出した部分を照射することができる。本明細書に記載のある実施例は、頭皮の少なくとも一部に当てられる光で、または、頭皮を通して伝播せずに頭蓋または頭蓋骨の少なくとも一部に当てられる光で、脳を照射することに対応している。
【００４０】
図１は、本明細書に記載のある実施例に従うビーム送達装置１０の一例を概略的に示す。この装置１０は、ハウジング１２と、動作可能な状態でハウジング１２に結合された可撓性の導管１４と、少なくとも１つの状態インジケータ１６とを含む。ある実施例では、この装置１０は、光ビーム３０が出射される出射面２２を含む出力光学アセンブリ２０を備える。出力光学アセンブリ２０は、装置１０の他の構成要素に解放可能な状態で機械的に結合されるように構成される。
【００４１】
ある実施例では、ハウジング１２は片手で容易に保持される大きさである（たとえば長さ約５．５インチ）。ある実施例のハウジング１２はさらに、１つ以上の部分１２ａ、１２ｂを含み、これらの部分は生体適合性材料を含む。なぜなら、これらはオペレータ、患者または双方と接触する可能性があるからである。たとえば、ある実施例では、１つ以上の低デュロメータのエラストマ材料（たとえばゴム、ポリマ、熱可塑性樹脂）を用いることが可能である。部分１２ａは、装置１０の作動中ユーザの手で把持されるように構成される。ある実施例のハウジング１２は、出射面２２を手で適所で保持しかつ連続的に移動させて患者の皮膚の選択された部分を照射できるように構成される。ある実施例では、ハウジング１２は、ハウジング１２をユーザが把持しやすくなるよう１つ以上の窪みまたは突起を含む。ある実施例では、ハウジング１２は、装置１０の動作パラメータを測定またはモニタするために試験システムの上に配置されるように構成される。このようなある実施例のハウジング１２は、試験システム上の対応する位置合わせ窪みと係合して出射面２２を試験システムと適切に整列し易くする位置合わせ突起を与えるように構成される。ある実施例のハウジング１２は、組合されて、他の動作構成要素がその中で保持される外殻部を形成する、２つ以上の部分（たとえば６０Ａのオーバーモールディングが施された２ピース注型ウレタンまたは熱可塑性エラストマオーバーモールディングが施された３ピースラストラン（Lustran）（登録商標））を含む。ある実施例では、装置１０が使用する光は、個人が見るとその目に障害を与える可能性がある。このような実施例では、装置１０を、個人が光を見ないように目の保護を設けるように構成することができる。たとえば、不透明材料をハウジング１２に対して使用し適所に配置することにより、光が直接見えないようにすることができる。加えて、インターロックを設けて装置１０が適所に配置されなければ光源が作動しないようにすることができる、または、その他の適切な安全策を取る。
【００４２】
ある実施例では、ハウジング１２はさらに、出力光学アセンブリ２０に解放可能な状態で設けられた装置１０の一部を全体的の囲む可撓性の固定具１７を含む。ある実施例の固定具１７は、バリアを設けて、汚染物質がハウジング１２内に入ることを、制御、抑制、防止、最小化または低減する。このように、バリアを設ける固定具１７があるので、固定具１７がバリアを設けない場合と比較して、ハウジング１７に入る汚染物質は少ない。可撓性固定具１７の材料の例は、ゴムまたはその他のエラストマを含むがこれに限定されない。
【００４３】
ある実施例では、導管１４は、ハウジング１２から距離をおいて設けられたさまざまな制御、電力および冷却システムに、動作可能な状態で装置１０を結合するように構成される。ある実施例では、導管１４は、出射面２２から出射される、光源からの光を、装置１０に伝えるように構成される。ある実施例では、導管１４はさらに、１つ以上の導電性ワイヤ（たとえば１つの２０導体ケーブル、４つの６導体ケーブル、接地編組）を含み、このワイヤは、信号を、装置１０（たとえば装置１０内のトリガスイッチまたは温度センサ）と、装置１０から間隔をおいて設けられた制御システムとの間で送信し、および／または、電力システムから電力を装置１０に（たとえば熱電クーラーのために）提供するように構成される。さらに他の実施例では、装置１０は電源を含む（たとえばバッテリ）。ある実施例では、導管１４は、冷却剤（たとえば液体または気体）が冷却システムから装置１０に流れるように構成された、１つ以上の冷却剤管（たとえば内径０．１２５インチ）を含む。ある実施例では、導管１４は、ハウジング１２内の１つ以上の対応するコネクタに機械的に結合された１つ以上のコネクタを含む。たとえば、導管１４は、ハウジング１２内の対応するＳＭＡマウントに機械的に結合された光ファイバの一端でＳＭＡコネクタを含むことができる。
【００４４】
ある実施例では、導管１４は、導管１４の１つ以上のファイバ、ワイヤ、および管の周りに保護シースを含む。ある実施例の保護シースは、少なくとも１本の光ファイバの故障の際に導管１４から光が出ることを制御、抑制、防止、最小化、または低減する。このように、シースがあるので、ファイバの故障の際に導管１４から出る光は、シースがない場合のものよりも少ない。ある実施例では、保護シースは、複数の剛体セグメント（たとえばステンレス鋼）を有する張り緩和装置を含み、各セグメントは全体的に円筒形の管状であり長手方向の軸を有する。各セグメントは、隣接するセグメントの長手方向の軸の間の角度が予め定められた角度未満に制限されるように、近隣のセグメントと関節状に結合される。ある実施例では、保護シースは、導管１４を移動および屈曲させるが、好都合には、その屈曲の曲率半径を、その中にある１つ以上のファイバ、ワイヤ、または管の破損を回避するのに十分大きくなるように、制限する。ある実施例では、シースは可撓性圧縮ばね（たとえば長さ４インチ）を含むことにより、屈曲緩和および／または張力ラインを与えて張りを緩和する。
【００４５】
ある実施例では、上記少なくとも１つの状態インジケータ１６は、点灯されると装置１０の状態に関する情報をユーザに対して視覚的に提供する、１つ、２つまたはそれ以上の発光ダイオード（ＬＥＤ）を含む。たとえば、この少なくとも１つの状態インジケータ１６を、ある実施例で使用して、レーザ光源が、未だ生じていないトリガの係合にレーザ光を当てる準備がいつ整ったのかを表示する。ある実施例では、ＬＥＤを点灯させて、装置１０に提供されている光パワー、電力または冷却剤の流れが装置１０の動作にとって十分であるか否かにに応じて、異なる色を示すことができる。ある実施例では、この少なくとも１つの状態インジケータ１６は、出力光学アセンブリ２０が装置１０に適切に装着されているか否かに関する情報を提供する。これ以外の種類の状態インジケータ（たとえばフラグ、音声警告）も、本明細書に記載のある実施例に対応可能である。
【００４６】
図２Ａは、本明細書に記載のある実施例に従う出力光学アセンブリ２０の一例の断面図を概略的に示す。図２Ｂは、本明細書に記載のある実施例に従う出力光学アセンブリの別の例２０を概略的に示す。出力光学アセンブリ２０は、出射面２２と、全体的に出射面２２と離れた方を向く面２４とを含む光学素子２３を含む。本明細書で使用される「素子」という用語は、最も広い意味で使用され、複合装置の１つの構成要素または異なる部分を指しているがこれに限定されない。出力光学アセンブリ２０はさらに、光学素子２３と（たとえば面２４の一部と）熱的に連通する熱導管２５を含む。熱導管２５は、装置１０の少なくとも１つの放熱面（たとえば冷却機構の表面）と熱的に連通するように構成された少なくとも１つの面２６を含む。出力光学アセンブリ２０はさらに、ハウジング１２に対して解放可能な状態で装着され取外されるように構成された結合部分２７（たとえばばね負荷３ピン差込装置または４ピン差込装置）を含む。ある実施例では、出力光学アセンブリ２０は、１つ以上のばねを含み、このばねは、上記少なくとも１つの面２６上に、装置１０の少なくとも１つの放熱面に向かって十分な力を加えて、これら２つの間に所望の熱伝達が生じるようにする。本明細書に記載のある実施例に対応する出力光学アセンブリ２０のさまざまな例については、本明細書にその全体を引用により援用する米国特許出願第１２／２３３，４９８号においてより詳細に記載されている。
【００４７】
ある実施例では、出力光学アセンブリ２０は、患者の頭皮または頭蓋骨と熱的に連通するように配置される（たとえば、光学素子２３は、患者の頭皮または頭蓋骨と接触するように構成される、または、患者の頭皮または頭蓋骨から間隔をおいて設けられるが患者の頭皮または頭蓋骨と接触する熱伝導性材料と接触するように構成される）。出力光学アセンブリ２０が冷却されるある実施例では、出力光学アセンブリ２０は、患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部（たとえば照射されている頭皮または頭蓋骨の部分）を冷却する。このように、ある実施例では、出力光学アセンブリ２０は、光によって生じる頭皮または頭蓋骨における温度の上昇を、制御、抑制、防止、最小化または低減するようにされている。このように、出力光学アセンブリ２０が照射されている患者の頭皮または頭蓋骨部分を冷却するので、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分の温度は、出力光学アセンブリ２０が頭皮または頭蓋骨の照射部分を冷却しなかった場合よりも、低い。たとえば、光出力アセンブリ２０を用いて患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分を冷却することにより、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分の温度を、照射されなかった場合より高いが、照射されたが冷却されなかった場合よりも低くすることができる。ある実施例では、患者の頭皮は、患者の頭蓋骨を覆う毛髪と皮膚とを含む。他の実施例では、毛髪の少なくとも一部を光線療法の治療の前に除去して、出力光学アセンブリ２０が実質的に頭皮の皮膚と接触するようにする。
【００４８】
ある実施例の光学素子２３は、熱伝導性であり、皮膚によって伝えられる波長では光学的に透過性である。たとえば、ある実施例では、光学素子２３の熱伝導性は、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分から熱を除去するのに十分であり、光学素子２３の光透過性は、脳の目標領域で所望の放射照度を与えるように選択された波長では、光の所望の放射照度が光学素子２３を通して伝搬し患者の頭皮または頭蓋骨を照射するのに十分である。ある実施例では、光学素子２３は剛性の材料を含むが、他のある実施例では、光学素子２３は低デュロメータで熱伝導性かつ光透過性の材料（たとえば水などの熱伝導性かつ光透過性の液体で満たされた可撓性の袋または容器）を含む。光学素子２３の剛性の材料の例は、サファイア、ダイヤモンド、フッ化カルシウム、およびセレン化亜鉛を含むがこれらに限定されない。ある実施例では、光学素子２３は、照射される表面（たとえば患者の頭皮または頭蓋骨）に全体的に向くように構成された出射面２２を有する。ある実施例では、出射面２２は、照射面と、または、照射面と接触する実質的に光透過性であり実質的に熱伝導性である材料と、接触するように配置される。ある実施例の出射面２２は、出射面２２から出射される光で照射される表面と熱的に連通するように構成される。このようなある実施例では、光学素子２３の熱伝導性は、出射面２２からの熱が熱導管２５に向かって十分な速度で流れることによって、照射が原因で皮膚が過剰に加熱されることによって患者に対して与えられる皮膚の損傷または不快感を、制御、抑制、防止、最小化または低減するのに十分高い。このように、光学素子２３が熱伝導性であるため、患者の皮膚の損傷または不快感を、光学素子２３が十分に高い熱伝導性を有していない場合と比較して、低くすることができる。たとえば、患者の皮膚の損傷または不快感は、患者の頭皮の一部が照射されなかった場合と比較して高くなる可能性があるが、患者の皮膚の損傷または不快感は、光学素子２３が十分に高い熱伝導性を有していない場合と比較して低いであろう。
【００４９】
ある実施例では、光学素子２３は、少なくとも約１０ワット／メートル−Ｋの熱伝導性を有する。他のある実施例では、光学素子２３の熱伝導性は、少なくとも約１５ワット／メートル−Ｋである。本明細書に記載のある実施例に従う光学素子２３の材料の例は、熱伝導性が約２３．１ワット／メートル−Ｋであるサファイア、および熱伝導性が約８９５ワット／メートル−Ｋと約２３００ワット／メートル−Ｋの間にあるダイヤモンドを含むがこれらに限定されない。
【００５０】
ある実施例では、出射面２２は、頭皮または頭蓋骨の曲率と一致するようにされる。ある実施例の出射面２２は凹面である（たとえば全体的に球形であり曲率半径が約１００ミリメートル）。頭皮または頭蓋骨の曲率に合わせることにより、出射面２２は好都合に、出射面２２と頭皮または頭蓋骨との間に空気で満たされた隙間がある場合よりも、頭皮または頭蓋骨における温度上昇を制御、抑制、防止、最小化または低減する。このように、出射面２２を照射されている患者の頭皮または頭蓋骨の部分の曲率に合わせているため、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分の温度は、出射面２２が頭皮または頭蓋骨の照射部分の曲率と合っていない場合よりも、低い。たとえば、出射面２２を患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分の曲率に合わせることによって、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分の温度を、患者の頭皮または頭蓋骨が照射されていないより高い可能性があるが、患者の頭皮または頭蓋骨が照射されたが出射面２２が患者の頭皮または頭蓋骨の部分と合っていない場合よりも低くすることができる。出射面２２と頭皮または頭蓋骨との間に空隙があると、出射面２２と頭皮または頭蓋骨との間の熱伝導性を減少させて頭皮または頭蓋骨を照射によって加熱する可能性を増大させる可能性がある。
【００５１】
加えて、このような空隙と出射面２２および／または頭皮または頭蓋骨との間の屈折率の不整合は、頭皮または頭蓋骨に向かって伝搬する光の一部を、頭皮または頭蓋骨から反射させる可能性がある。ある実施例では、出射面２２を頭皮または頭蓋骨と接触させて、光の光学経路における、出射面２２と頭皮または頭蓋骨との間の空隙を好都合に実質的に減じる。介在する材料（たとえば実質的に光透過性で実質的に熱伝導性のジェル）が頭皮または頭蓋骨および出射面２２と接触している他の実施例では、出射面２２をこの介在する材料と接触させて、出射面２２と介在する材料との間の空隙または介在する材料と頭皮または頭蓋骨との間の空隙が好都合に生まれないようにする。ある実施例では、頭皮に当たる光の波長での介在する材料の屈折率は、頭皮の屈折率（たとえば約１．３）と実質的に一致するので、出射面２２と頭皮との間の屈折率の不整合により生まれる後方反射を減じることができる。このような本明細書に記載のある実施例に対応する材料の例は、グリセロール、水、およびシリカゲルを含むがこれらに限定されない。屈折率が一致するゲルの例は、マサチューセッツ州フェアヘブン（Fairhaven）のナイルブリカト社（Nye Lubricants, Inc.）から入手可能であるがこれに限定されない。
【００５２】
ある実施例では、出射面２２は、伝達される光の光学経路において、後方反射を減じるようにされた、１つ以上の光学コーティング、フィルム、層、膜などを含む。後方反射を減じることにより、出射面２２は、脳に伝達される光の量を増し、さもなければ頭皮または頭蓋骨における温度上昇を生じさせるであろうより高い放射照度を使用する必要が減少する。
【００５３】
ある実施例では、出力光学アセンブリ２０は、光を、頭皮または頭蓋骨に到達する前に拡散させて、出射面２２に到達する前に光ビームを好都合に均一化する。一般的に、頭皮または頭蓋骨の介在する組織は散乱性が高く、これは、患者の大脳皮質の照射上の不均一なビーム強度分布の影響を減じることができる。しかしながら、実質的に不均質である不均一なビーム強度分布の結果、加熱されている患者の頭皮または頭蓋骨のいくつかの部分が他の部分よりも加熱される可能性がある（たとえば光ビームの「ホットスポット」が患者の頭皮または頭蓋骨に当たる局所的な加熱）。ある実施例では、出力光学アセンブリ２０は好都合に、光ビームを均質化して不均一性を約３ミリメートル未満にする。図３Ａおよび図３Ｂは、出力光学アセンブリ２０による光に対する拡散効果を示す。図３Ａに示されるように、出力光学アセンブリ２０を通して伝達される前の光のエネルギ密度プロファイルの例は、特定の発光角度でピークに達する。図３Ｂに示されるように、出力光学アセンブリ２０によって拡散された後、光のエネルギ密度プロファイルは、特定の発光角度において実質的なピークを有さないが、ある発光角度の範囲において実質的に均質的に分布する。光を拡散させることによって、出力光学アセンブリ２０は、光エネルギを照射される領域において実質的に均等に分布させることにより、さもなければ頭皮または頭蓋骨の温度上昇を引起すであろう「ホットスポット」を、制御、抑制、防止、最小化または低減することができる。このように、出力光学アセンブリ２０が光を拡散するので、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分の温度は、出力光学アセンブリ２０が光を拡散しない場合と比べて低い。たとえば、出力光学アセンブリ２０を用いて光を拡散することにより、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分の温度は、照射されなかった場合の患者の頭皮または頭蓋骨の部分の温度よりも高くなる可能性があるが、出力光学アセンブリ２０によって光が照射されたが拡散されなかった場合の患者の頭皮または頭蓋骨の部分の温度よりも低くすることができる。加えて、光を頭皮または頭蓋骨に達する前に拡散することによって、出力光学アセンブリ２０は、頭皮または頭蓋骨に当たる光のスポットサイズを効果的に増すことができ、これによって好都合に頭皮または頭蓋骨の放射照度を低減する。これは、本明細書にその全体を引用により援用する米国特許第７，３０３，５７８号に記載されている。
【００５４】
ある実施例では、出力光学アセンブリ２０は、光を十分に拡散させるので、光の放射照度は、頭皮、頭蓋骨または脳の最大許容レベルよりも小さい。たとえば、ある実施例の最大許容可能レベルは、患者が不快または痛みを感じるレベルであり、他のある実施例では、最大レベルは患者の頭皮または頭蓋骨が損傷を受ける（たとえば焼ける）レベルである。他のある実施例では、出力光学アセンブリ２０は、十分に光を拡散するので、光の放射照度は、皮下の目的組織の治療の値に等しい。出力光学アセンブリ２０は、カリフォルニア州トーランス（Torrance）のフィジカルオプティクス社（Physical Optics Corp.）から入手可能なものおよびコネチカット州エーボン（Avon）のリフレキサイト社（Reflexite Corp.）のディスプレイ光学装置Ｐ／ＮＳＮ１３３３のようなホログラフィック拡散器を含むがこれに限定されない拡散器の例を含むことができる。
【００５５】
ある実施例では、出力光学アセンブリ２０は、装置１０と患者の頭皮または頭蓋骨との間に再利用可能な界面を与える。このような実施例では、出力光学アセンブリ２０を装置１０の使用の間に、特に異なる患者による使用の間に、洗浄または消毒することができる。他の実施例では、出力光学アセンブリ２０は、装置１０と患者の頭皮または頭蓋骨との間に、使い捨ての交換可能な界面を与える。予め消毒され予め梱包された交換可能な界面を用いることにより、いくつかの実施例は、好都合に、使用の直前に洗浄または消毒処理がなされなくとも、消毒された界面を与えることができる。
【００５６】
ある実施例では、出力光学アセンブリ２０は、頭皮の少なくとも放射される部分に圧力を加えるようにされる。たとえば、出力光学アセンブリ２０は、装置１０に（たとえば装置１０のオペレータが手で装置１０を患者の頭皮に押付けることによりまたは重量、ばね、張力ストラップなどのように力を発生する機械的手段により）加えられている力があると、頭皮の照射された部分に少なくとも圧力を加えることができる。十分な圧力を加えることにより、出力光学アセンブリ２０は、少なくともある量の血液を光エネルギの光学経路の外に出すことによって頭皮のその部分を白くすることができる（皮膚を白くすることに関する一般的な議論については、たとえばＡ．Ｃ．バートン（A.C. Burton）他、「人間の前腕における血圧と血流の関係（Relation Between Blood Pressure and Flow in the Human Forearm）」、J. Appl. Physiology、第４巻第５号、３２９−３３９頁（１９５１）、Ａ．マタス（A. Matas）他、「白色化反応の評価における皮膚色の問題の排除（Eliminating the Issue of Skin Color in Assessment of the Blanch Response）」、Adv. in Skin & Wound Care、第１４巻（４、２のパート１）、１８０−１８８頁（２００１年７／８月）、Ｊ．ニイツマ（J. Niitsuma）他、「ウサギの耳垂における褥瘡性潰瘍形成の実験研究（Experimental study of decubitus ulcer formation in the rabbit ear lobe）」、J. Of Rehab. Res. And Dev.、第４０巻第１号、６７−７２頁（２００３年１／２月）参照）。出力光学アセンブリ２０が頭皮に圧力を加えた結果血液が除去されると、これに対応する、頭皮内の血液による光エネルギの吸収が減少する。結果として、頭皮において血液が光エネルギを吸収することによる温度の上昇は減じられる。さらに、結果として、脳の皮下目標組織に伝達される光エネルギの一部が増す。ある実施例では、１平方インチ当たり少なくとも０．１ポンドの圧力を用いて、頭皮の照射部分を白くする。他のある実施例では、１平方インチ当たり少なくとも１ポンドの圧力を用いて、頭皮の照射部分を白くする。ある実施例では、１平方インチ当たり少なくとも２ポンドの圧力を用いて、頭皮の照射部分を白くする。頭皮の照射部分を白くするための圧力のその他値または範囲も、本明細書に記載のある実施例に対応する。頭皮の照射部分を白くするのに使用される最大圧力は、ある実施例では、患者の快適レベルおよび組織損傷レベルによって制限される。
【００５７】
図４Ａおよび図４Ｂは、本明細書に記載のある実施例に従うビーム送達装置１０の２つの例の断面図を概略的に示す。図４Ａおよび図４Ｂにおいて、装置１０は、出射面２２を有し装置１０のその他の構成要素に解放可能な状態でかつ動作可能な状態で結合された、出力光学アセンブリ２０を含む。装置１０は、光ファイバ４０、光ファイバ４０に動作可能な状態で結合されたファイバ整列機構５０、光ファイバ４０と光学的に連通するミラー６０、およびミラー６０と光学的に連通するウインドウ７０とを含む。装置１０の動作中、光ファイバ４０からの光３０はミラー６０まで伝搬しミラー６０によって反射されてウインドウ７０を通して伝搬する。ウインドウ７０を通して伝達された光３０は出力光学アセンブリ２０を通して第１の光学経路に沿って伝搬し、出射面２２から出射される。ある実施例では、装置１０は、光ファイバ４０を介して受けた光の少なくとも一部を出射面２２に伝達するさらなる光学素子（たとえばレンズ、デフューザおよび／または導波管）を含む。そのようなある実施例では、装置１０のさらなる光学素子は、出射面２２から出射された光ビームが所望のビーム強度プロファイルを有するよう、光を成形、フォーマット、または修正する。
【００５８】
ある実施例では、光ファイバ４０は、ステップ型または段階型光ファイバを含む。ある実施例の光ファイバ４０は単一モードであり、他のある実施例では光ファイバはマルチモードである。本明細書に記載のある実施例に対応する光ファイバ４０の例は、直径１０００ミクロンであり開口は約０．２２である。
【００５９】
図５は、本明細書に記載のある実施例に従うファイバ整列機構５０の一例を概略的に示す。ある実施例では、ファイバ整列機構５０は、光ファイバ４０の一部に機械的に結合され、光が出射される光ファイバ４０の端部の位置、傾斜または双方を調整するように構成される。ある実施例では、ファイバ整列機構５０は、少なくとも±５度の調整範囲を提供する。図５のファイバ整列機構５０は、光ファイバ４０に機械的に結合されたコネクタ５２（たとえばＳＭＡコネクタ）と、コネクタ５２に機械的に結合されたプレート５４（たとえば運動学的傾斜段）と、プレート５４に調整可能な状態で結合された調整ねじ５６（たとえば１インチ当たりの巻数８０または１インチ当たりの巻数１００）とを含む。調整ねじ５６を巻くことにより、プレート５４の一部と基準構造５８の対応する部分との間の距離を調整することができる。ある実施例では、ファイバ整列機構５０は、プレート５４を、基準構造５８に対し、ある位置、方位または双方で固定するように締付けられるように構成された１つ以上のロックねじを含む。ファイバ整列機構５０のその他の構成も本明細書に記載のある実施例に対応する。
【００６０】
図６は、本明細書に記載のある実施例に対応するミラー６０の一例を概略的に示す。ある実施例では、ミラー６０は、光ファイバ４０から出射された光を実質的に反射してこの光を非ゼロ角（たとえば９０度）で反射する。ある実施例のミラー６０は、金属（たとえば金またはアルミニウム）によって少なくとも片側がコーティングされたガラス基板を含む。本明細書に記載のある実施例に対応するミラー６０の例は、平坦で全体的に平らなガラスミラー（たとえばニュージャージー州バーリントン（Barrignton）のエドモンドオプティクス社（Edmund Optics Inc.）から入手可能なＮＴ４３−８８６）を含むがこれに限定されない。ある実施例のミラー６０は、ある屈折力を有するように構成することができ（たとえばミラー６０は凹面でもよい）、かつ光を成形、整形さもなければ修正して所望のビーム強度プロファイルを生むようにすることができる。ある実施例では、ミラー６０の周囲を接着剤（たとえばコネチカット州トーリントン（Torrington）のダイマックス社（Dymax Corp.）から入手可能なＯＰ−２９）で支持構造６２に接着する。
【００６１】
ある実施例では、ミラー６０は、光ファイバ４０から出射された光を一部透過する。そのようなある実施例では、支持構造６２は、開口を含み、装置１０は、ミラー６０および支持構造６２の開口を通して伝達された光を受けるように位置付けられた少なくとも１つの光センサ６４を含む。この少なくとも１つの光センサ６４は、受けた光の強度を示すことによりミラー６０に到達する光の強度の測定値を提供する信号を生成するように構成される。本明細書に記載のある実施例に対応する光センサ６４の例は、テキサス州ダラス（Dallas）のテキサスインスツルメント（Texas Instruments）から入手可能なＯＰＴ１０１フォトダイオードを含むがこれに限定されない。ある実施例では、複数の光センサ６４を使用して動作の冗長性を与え、装置１０の動作にとって十分な強度の光が光ファイバ４０によって提供されていることを確認する。ある実施例では、拡散器６６を配置し、ミラー６０を通して伝達される光を、この光が光センサ６４に当たる前に拡散する。ある実施例では、光センサ６４を、光センサ６４を全体的に囲む不透明の側壁６８によって迷光から保護する。
【００６２】
ある実施例では、ウインドウ７０は、赤外線を実質的に透過する。本明細書に記載のある実施例に対応するウインドウ７０の一例は、平坦で全体的に平らなＣａＦ2ウインドウ（たとえばニュージャージー州バーリントンのエドモンドオプティクスから入手可能なTechSpec（登録商標）フッ化カルシウムウインドウ）を含むがこれに限定されない。
【００６３】
ある実施例では、ウインドウ７０は少なくとも部分的に、ミラー６０を含む装置１０内の領域を囲む。そのようなある実施例のウインドウ７０は、この領域を実質的に封止して、汚染物質（たとえば埃、塵）が領域の外からこの領域に入らないようにしている。たとえば、出力光学アセンブリ２０を装置１０から外したとき、ウインドウ７０は、この領域に入る汚染物質を制御、抑制、防止、最小化または低減する。このように、ウインドウ７０が実質的にこの領域を封止しているので、この領域の汚染は、ウインドウ７０がこの領域を実質的に封止していない場合と比べて少ない。
【００６４】
図７は、本明細書に記載のある実施例に従う光ファイバ４０から出射される光３０の第１の光学経路３２の一例を概略的に示す。光ファイバ４０から出て分岐する光３０は、第１の光学経路３２に沿いミラー６０に向かって伝搬する。この光３０は、ミラー６０によって反射され、第１の光学経路３２に沿いウインドウ７０を通して伝搬し、光学素子２３の表面２４に当たるかまたはここで受けられて、出射面２２から、照射する表面に向けて出射される。ある実施例では、ミラー６０は、約９０度の角度で光３０を反射する。ある実施例では、ミラー６０は、光ファイバ４０の面から約２．３インチであり、第１の光学経路３２はファイバの出力面から光学素子２３の出射面２２までの長さが約４．５５インチである。
【００６５】
ある実施例では、装置１０はさらに、出力光学アセンブリ２０から間隔をおいて設けられたセンサ８０を含む。図８は、センサ８０が受ける放射８４の第２の光学経路８２の一例を概略的に示す。センサ８０は、第２の光学経路８２に沿って出力光学アセンブリ２０を通して伝搬する出力光学アセンブリ２０からの放射８４を受けるように配置される。第１の光学経路３２と第２の光学経路８２との間は非ゼロ角度である。ある実施例では、第２の光学経路８２は第１の光学経路３２と同一平面にあり、他のある実施例では、第１の光学経路３２と第２の光学経路８２とは同一平面にない。ある実施例のセンサ８０は、装置１０の動作中、光学素子２３の面２４の少なくとも一部から第２の光学経路８２に沿って伝搬する放射８４を受ける。
【００６６】
ある実施例のセンサ８０は、ある領域からの赤外線を受けその領域の温度を示す信号を生成するように構成された温度センサ（たとえば熱電対列）を含む。本明細書に記載のある実施例に対応する温度センサの例は、ミシガン州デクスター（Dexter）のデクスターリサーチセンタ社（Dexter Research Center, Inc.）から入手可能なＤＸ−０４９６熱電対列を含むがこれに限定されない。ある実施例では、センサ８０の視野は、熱導管２５から（たとえば０．０５インチと０．３インチの間の距離だけ）間隔をおいて設けられた面２４の約０．２６平方インチの領域を含む。他のある実施例では、センサ８０の視野は、面２４の約０．５７平方インチの領域を含む。
【００６７】
ある実施例では、センサ８０は、放射８４を受けたことに応じて、出力光学アセンブリ２０の一部（たとえば光学素子２３）のまたは皮膚の温度を示す信号を発生する。そのようなある実施例では、装置１０はさらに、センサ８０からの信号を受け、温度が予め定められたしきい値（たとえば４２度）の温度を上回ることを示す信号に対して、警告を発生させる、第１の光学経路３２に沿って伝搬する光の光源をオフにする、または双方を行なうように構成された、コントローラを含む。
【００６８】
ある実施例のセンサ８０は、出力光学アセンブリ２０と熱的に連通しない。図８に示されるように、赤外線透過ウインドウ７０は、センサ８０と出力光学アセンブリ２０との間にある。第１の光学経路３２に沿って伝搬する光３０および第２の光学経路８２に沿って伝搬する赤外線８４は双方ともにウインドウ７０を通して伝搬する。ある実施例では、センサ８０はその全体がまたは少なくとも一部が、ウインドウ７０によって少なくとも一部が囲まれ実質的に封止されたハウジング１２の領域の中にあり、汚染物質がこの領域の外側からこの領域に入らないようにする。
【００６９】
ある実施例では、装置１０は、頭皮または頭蓋骨から熱を除去することによってこの頭皮または頭蓋骨の照射部分を冷却して、頭皮または頭蓋骨における温度上昇を制御、抑制、防止、最小化または低減する。このように、装置１０が患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分を冷却するので、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分の温度は、装置１０が頭皮または頭蓋骨の照射部分を冷却しない場合と比較して低い。たとえば、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分を装置１０を用いて冷却することにより、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分の温度は、患者の頭皮または頭蓋骨の一部が照射されていない場合の温度よりも高い可能性があるが、患者の頭皮または頭蓋骨が照射されたが冷却されなかった場合よりも低い。図４Ａおよび図４Ｂを参照して、ある実施例では、装置１０は、熱電アセンブリ９０と、熱電アセンブリ９０と熱的に連通するヒートシンク１００とを含む。ある実施例では、熱電アセンブリ９０は、患者の頭皮または頭蓋骨を出力光学アセンブリ２０を介して積極的に冷却することにより、好都合に、さもなければ患者に不快を与える頭皮または頭蓋骨での大きな温度勾配を回避する。ある実施例では、装置１０はさらに、熱電アセンブリ９０の温度を示す電気信号を生成する１つ以上の温度センサ（たとえば熱電対、サーミスタ）を含む。
【００７０】
ある実施例では、熱電アセンブリ９０は、少なくとも１つの熱電素子９１と熱導管９２とを含む。熱電アセンブリ９０のこの少なくとも１つの熱電素子９１は、熱電アセンブリ９０から電流が印加されたことに応じて、熱電アセンブリ９０の少なくとも第１の表面９３を冷却し熱電アセンブリ９０の少なくとも第２の表面９４を加熱する。熱電アセンブリ９０は、第１の表面９３が出力光学アセンブリ２０と熱的に連通するように、出力光学アセンブリ２０に解放可能な状態でかつ機械的に結合されるように構成される。ある実施例では、第１の表面９３は熱導管９２の表面を含み、第２の表面９４は熱電素子９１の表面を含む。
【００７１】
本明細書に記載のある実施例に従い、図９Ａは、熱電素子９１の一例を概略的に示し、図９Ｂは、熱導管９２の一例の２つの図を概略的に示す。本明細書に記載のある実施例に従い、図１０Ａは、熱電素子９１の別の例を概略的に示し、図１０Ｂは、熱導管９２の別の例の２つの図を概略的に示す。熱電素子９１は、（たとえば熱伝導性接着剤によって）熱導管９２の対応する表面９６と熱的に連通するように構成された面９５を有する。熱電素子９１に電流を印加すると、第２の表面９４が加熱され面９５が冷却されることによって、第１の表面９３が冷却される。このようなある実施例では、第１の表面９３は、出力光学アセンブリ２０の熱導管２５の少なくとも１つの面２６と熱的に連通するように構成された装置１０の少なくとも１つの放熱面として機能する（たとえば接触または係合によって熱電アセンブリ２６と出力光学アセンブリ２０との間に熱伝導性接続を設ける）。熱伝導性出力光学アセンブリ２０が熱電アセンブリ９０と熱的に連通するので、ある実施例は好都合に、熱を治療部位（たとえば皮膚）から遠ざけるように伝達するための導管を設ける。ある実施例では、出力光学アセンブリ２０は、患者の皮膚に押付けられ熱を治療部位から遠ざけるように伝える。
【００７２】
本明細書に記載のある実施例に対応する熱電素子９１の例は、テキサス州ダラスのマーロー社（Marlow Industries）から入手可能なＤＴ１２−６、Ｑmax＝６０Ｗ、正方形の熱電素子、および、ニューハンプシャー州ベッドフォード（Bedford）のフェロテック社（Ferrotec Corp.）から入手可能なトロイダルまたはドーナツ形状の熱電素子、Ｑmax＝４５Ｗを含むが、これらに限定されない。ある実施例では、熱電素子９１は、出力光学アセンブリ２０から、熱を、約０．１ワットから約５ワットの範囲または約１ワットから約３ワットの範囲にあるレートで除去する。本明細書に記載のある実施例に従う熱電アセンブリ９０を作動させるための温度コントローラの例は、モンタナ州ボーズマン（Bozeman）のウェーブレングスエレクトロニクス社（Wavelength Electronics, Inc.）から入手可能なＭＰＴ−５０００を含むがこれに限定されない。本明細書に記載のある実施例に対応する熱導管９２の材料の例は、アルミニウムおよび銅を含むがこれらに限定されない。ある実施例の熱導管９２の、熱質量は約３０グラムから約７０グラムの範囲にあり、表面９３と表面９６との間の熱長さは約０．５インチから約３．５インチの範囲にある。
【００７３】
ある実施例では、熱電アセンブリ９０は全体的に第１の領域９７を囲み、装置１０の動作中、患者の皮膚の一部を照射する光は第１の領域９７を通して伝搬する。図９Ｂおよび図１０Ｂに示されるように、ある実施例では、第１の領域９７は、熱導管９２を通る開口を含む。図１０Ｂに示されるように、ある実施例の第１の領域９７はさらに、熱電素子９１を通る開口を含む。ある実施例では、熱電アセンブリ９０は、互いに間隔をおいて設けられ第１の領域９７を全体的に囲むように配置された複数の熱電素子９１を含む。本明細書で使用される「全体的に囲む」という用語は、妥当な最も広い解釈を受けるものであり、その領域の少なくとも１つの縁を取囲むまたはその周りに延在し、または少なくとも１つの縁に沿って１つ以上の隙間を残してその領域の少なくとも１つの縁を囲むように配置される。
【００７４】
本明細書に記載のある実施例に従い、図１１Ａは、ヒートシンク１００の一例の断面図を概略的に示し、図１１Ｂは、ヒートシンク１００の別の例を概略的に示す。ヒートシンク１００は、入口１０１と、出口１０２と、入口１０１および出口１０２と流体連通状態にある流体導管１０３とを含む。ある実施例の入口１０１および出口１０２は、流体導管１０３を通して流れ流体導管１０３から熱を除去する冷却剤（たとえば水、空気、グリセロール）を与える管（たとえばナイロンまたはステンレス鋼のホースバルブ（barb）ロック、クランプ、またはクリンプを用いたもの）に接続されるように構成されたステンレス鋼バルブ（barb）を含む。ある実施例では、冷却剤は、冷却剤がヒートシンク１００に与えられる前に冷却剤を冷却する冷却器またはその他の熱伝達装置によって提供される。
【００７５】
図１１Ａのヒートシンク１００の例は、アルミニウムブロックから機械加工されたものであり、熱電アセンブリ９０が配置されてヒートシンク１００と熱電アセンブリ９０の第２の表面９４との間に熱的な連通を提供するように配置された窪み１０４を有する。図１１Ｂのヒートシンク１００の一例は、第１の部分１０５と第２の部分１０６とを含み、これらは組合されて冷却剤の導管１０３を形成する。ある実施例では、熱伝導性接着剤（たとえばウィスコンシン州ジャーマンタウン（Germantown）のレジンラブ社（Resinlab, LLC）から入手可能なＥＰ１２００熱接着剤、０．００５インチのステンレス鋼のワイヤを用いて接着線を設定）を用いて熱電アセンブリ９０とヒートシンク１００とを接着し互いに熱的に連通させる。
【００７６】
出力光学アセンブリ２０は、熱電アセンブリ９０の第１の表面と熱的に連通するように構成された少なくとも１つの表面２６を有する熱伝導性熱導管２５を含む。図２Ａおよび図２Ｂに示されるように、熱導管２５は第２の領域２８を全体的に囲んでいる。装置１０の動作中、光は、第１の領域９７、第２の領域２８および光学素子２３を通して伝搬する。ある実施例では、ヒートシンク１００は、図１１Ｂに概略的に示されるように第３の領域１０７を全体的に囲んでいる。このようなある実施例における装置１０の動作中、光は、第３の領域１０７、第１の領域９７、第２の領域２８、および光学素子２３を通して伝搬する。
【００７７】
図１２Ａおよび図１２Ｂは、熱電アセンブリ９０とともにウインドウ７０の構成の２つの例を概略的に示す。ある実施例では、ウインドウ７０は、熱電アセンブリ９０の少なくとも一部と熱的に連通する（たとえば図１２Ａに示されるように、コネチカット州トーリントンのダイママックス社から入手可能なＯＰ−２９接着剤を用いて、熱導管９２の窪みに接着される）。ある実施例では、ウインドウ７０は、図１２Ｂに示されるように、ヒートシンク１００の少なくとも一部と熱的に連通する（たとえばヒートシンク１００内のＯリングによって保持される）。ある実施例では、ウインドウ７０は、熱電アセンブリ９０ともヒートシンク１００とも熱的に連通しない。
【００７８】
図１３Ａは、本明細書に記載のある実施例に従うハウジング１２内のビーム送達装置１０のさまざまな構成要素を支持するための支持部１１０の一例を概略的に示す。図１３Ａの支持部１１０は、ビーム送達装置１０のさまざまな構成要素を装着するために使用されるさまざまな表面および穴を提供するように機械加工された単一のまたは一体化された部分を含む。図１３Ｂは、本明細書に記載のある実施例に従う支持部１１０の別の例を概略的に示す。図１３Ｂの支持部１１０は、ともにボルト締めまたはピン留めされる複数の部分を含む。
【００７９】
図１４Ａは、本明細書に記載のある実施例に従う支持部１１０およびハウジング１２の構成の一例の断面図を概略的に示す。ある実施例の支持部１１０は接地接続され、他のある実施例では、支持部１１０は接地から絶縁される（たとえば浮動）。ある実施例では、支持部１１０はハウジング１２に対して移動するように構成される。たとえば、支持部１１０およびハウジング１２は、図１４Ａによって概略的に示されるように、ピボット１１２によって機械的に結合される。光ファイバ４０、ファイバ調整装置５０、ミラー６０、ウインドウ７０、センサ８０、およびヒートシンク１００は各々、支持部１１０に機械的に結合される。出力光学アセンブリ２０も、熱電アセンブリ９０およびヒートシンク１００を介して支持部１１０に機械的に結合される。
【００８０】
図１４Ａの構成について、出力光学アセンブリ２０の出射面２２は、ハウジング１２を頭皮または頭蓋骨に押付けるユーザによって患者の頭皮または頭蓋骨と熱的に連通する（たとえば接触する）ように配置される。ピボット１１２は、支持部１１０を、ハウジング１２に対してピボット１１２を中心として回転させる（たとえば１および２度の間の角度または約１．７５度だけ）ので、出射面２２はハウジング１２に向かって移動する（たとえば０．０５−０．３インチまたは約０．１インチの距離だけ）。このようなある実施例では、支持部１１０のこの移動ならびにファイバ調整装置５０および光ファイバ４０の移動によって、光ファイバ４０の一部が屈曲する（たとえばハウジング１２と導管１４との結合部の近傍で）。
【００８１】
この光ファイバ４０の屈曲は、ある状況では望ましくない場合がある。たとえば、光ファイバ４０またはそのファイバ調整装置５０との接続が脆く屈曲が繰返されると破損または故障しやすい場合である。図１４Ｂおよび図１４Ｃは、本明細書に記載のある実施例に従う支持部１１０およびハウジング１２の構成の別の例を概略的に示す。支持部１１０は、第１の支持部素子１２０および第１の支持部素子１２０に機械的に結合された第２の支持部素子１２２を含み、このため、第１の支持部素子１２０および第２の支持部素子１２２は相対的に移動可能である。たとえば、ある実施例では、装置１０はさらに、ヒンジ１２４（たとえばピボットまたは可撓性の部分）を含み、それを中心として第１の支持部素子１２０および第２の支持部素子１２２は相対的に偏向するように構成される。
【００８２】
ある実施例では、第１の支持部素子１２０はハウジング１２に機械的に結合され、光ファイバ４０、ファイバ調整装置５０、ミラー６０、およびセンサ８０（各々図１４Ｃでは点線で示される）は、第１の支持部素子１２０に機械的に結合される。第２の支持部素子１２２は、ウインドウ７０、熱電アセンブリ９０、およびヒートシンク１００（各々図１４Ｃでは点線で示される）に機械的に結合される。出力光学アセンブリ２０も、熱電アセンブリ９０およびヒートシンク１００を介して第２の支持部素子１２２に機械的に結合される。このように、このようなある実施例では、装置１０の第１の部分は、ハウジング１２と、第１の支持部素子１２０と、光ファイバ４０と、ファイバ調整装置５０と、ミラー６０と、センサ８０とを含み、装置１０の第２の部分は、第２の支持部素子１２２と、ウインドウ７０と、熱電アセンブリ９０と、ヒートシンク１００と、出力光学アセンブリ２０とを含む。第２の部分は第１の部分に機械的に結合されるとともに第１の部分と光学的に連通する。第２の部分は、患者の皮膚と熱的に連通するように配置されて、第１の部分からの光が装置１０の動作中第２の部分を通して伝搬するようにする。第１の部分および第２の部分は、互いに、第２の部分が患者の皮膚と熱的に連通するように配置されたことに応じて、相対的に移動するように構成される。
【００８３】
ある実施例では、第２の部分は出力光学アセンブリ２０を含み、第１の部分および第２の部分は非ゼロの角度で相対的に偏向するように構成される。ある実施例では，この偏向は、出力光学アセンブリ２０が、患者の頭皮の一部に、患者の頭皮のその部分を少なくとも一部白くするのに十分な圧力を、加えたときに生じる。ある実施例では、この偏向は、出力光学アセンブリ２０が、患者の頭皮または頭蓋骨と熱的に連通するように配置されているときに生じる。ある実施例では、装置１０はさらに、第１の部分および第２の部分に機械的に結合されたばねを含む。このばねは、第１の部分と第２の部分が相対的に移動したことに応じて復元力を与える。
【００８４】
図１４Ｂおよび図１４Ｃの構成について、出力光学アセンブリ２０の出射面２２は、ハウジング１２を頭皮または頭蓋骨に向けて押すユーザによって、患者の頭皮または頭蓋骨と熱的に連通する（たとえば接触する）ように配置される。ヒンジ１２４によって、第２の部分（たとえば第２の支持部素子１２２を含む）は、第１の部分（たとえば第１の支持部素子１２０を含む）に対してヒンジ１２４を中心として回転する。この回転は、１度と３度の間の角度（または約２．３度）であることによって、出射面２２をハウジング１２に向かって移動させることができる（たとえば０．０５−０．３インチまたは約０．０８インチの距離だけ）。第１の部分が光ファイバ４０を含むそのようなある実施例では、第１の部分および第２の部分の相対的な偏向は、光ファイバの屈曲または移動を、制御、抑制、防止、最小化または低減する（たとえば光ファイバ４０の損傷を制御、抑制、防止、最小化または低減する）。このように、第１および第２の部分が相対的に移動することによって、光ファイバ４０の屈曲、移動または損傷は、第１および第２の部分が相対的に移動しない場合と比べて小さくなる。
【００８５】
ある実施例では、出力光学アセンブリ２０およびミラー６０が相対的に移動することによって、光ビーム３０は出力光学アセンブリ２０の熱導管２５によって少なくとも一部がブロックされるまたは「切取られる」。たとえば、光ビームの直径が３０ミリメートルの場合、光ビーム３０は熱導管２５によって切取られない。光ビームの直径がより大きな場合、光ビーム３０は熱導管２５によってその一部がブロックされる。光ビームの直径が３１ミリメートルの場合、この光ビームの面積の約０．０２％がブロックされ、３２ミリメートルの場合は光ビームの面積の約１．５６％がブロックされて、約０．０８％未満の推定パワー損失となる。
【００８６】
ある実施例では、装置１０はさらに、第１の部分および第２の部分の相対的な移動（たとえば第１の支持部素子１２０および第２の支持部素子１２２の相対的な移動）を検出するように構成されたセンサ１３０を含む。センサ１３０は、信号を受けるようにかつ信号に応答して光源を制御するように構成されたコントローラに、信号を送信するように構成され、光源は、患者の頭皮または頭蓋骨を照射する装置１０によって使用される光を生成するように構成される。ある実施例では、センサ１３０は、信号を、第１の部分および第２の部分間の移動が予め決定されたしきい値よりも大きいことが検出されたときに、送信する。このようにして、センサ１３０は、装置１０をトリガするために使用されるトリガスイッチの役割を果たす（たとえば、センサ１３０が、装置１０が使用される状態にあることを示す、第１の部分および第２の部分間の予め定められた量の移動を検出すると、装置１０に光を供給する）。ある実施例のトリガスイッチは、出力光学アセンブリ２０を表面に対して押付けることによって起動される。装置１０に光を供給する光源は、このトリガスイッチに応じて、トリガスイッチが起動されたときにのみ、光を出射する。したがって、このようなある実施例では、装置１０を使用するために、出力光学アセンブリ２０は上記のように、患者の皮膚に対して押付けられる。
【００８７】
図１５Ａおよび図１５Ｂは、本明細書に記載のある実施例に従うセンサ１３０の一例の２つの状態を概略的に示す。センサ１３０は、第１の部分（たとえばハウジング１２）に機械的に結合された少なくとも１つのトリガフラグ１３２と、第２の部分（たとえば第２の支持部素子１２２）に機械的に結合された少なくとも１つの光スイッチ１３４とを含む。たとえば、ある実施例のこの少なくとも１つの光スイッチ１３４は、イリノイ州シャンバーグ（Schaumburg）のオムロンエレクトロニクスコンポーネント社（Omron Electronics Components LLC）から入手可能な、１つ、２つまたはそれ以上のＥＥ−ＳＸ−１０３５光スイッチを含む。第１の状態において、トリガフラグ１３２は、光スイッチ１３４によって検出されたセンサ光ビームから遠ざけるようにずらされる。出力光学アセンブリ２０を、患者の頭皮または頭蓋骨と熱的に連通する状態で押すと、光スイッチ１３４はトリガフラグ１３２に対して移動（たとえば約０．０７インチの距離だけ）し、トリガフラグ１３２は、センサ光ビームを、これが光スイッチ１３４によって検出されないよう、遮断する。この第２の状態に応じ、センサ１３０は対応する信号を生成する。他のある実施例において、トリガフラグ１３２を、第１の状態においてセンサ光ビームを遮断し第２の状態においてセンサ光ビームを遮断しないように、配置することができる。
【００８８】
図１５Ｃおよび図１５Ｄは、本明細書に記載のある実施例に従うセンサ１３０の別の例の２つの状態を概略的に示す。センサ１３０は、第１の部分（たとえば第１の支持部素子１２０）に機械的に結合された反射素子１３５と、第２の部分（たとえば第２の支持部素子１２２）に機械的に結合された少なくとも１つの光源／検出器対１３６とを含む。たとえば、ある実施例のこの少なくとも１つの光源／検出器対１３６ａ、１３６ｂは、カリフォルニア州サンホセ（San Jose）のフェアーチャイルドセミコンダクター社（Fairchild Semiconductor Corp.）から入手可能な、１つ、２つ、またはそれ以上のＱＲＥ１１１３ＧＲ反射センサを含む。第１の状態では、反射面１３５は、光源／検出器対１３６ａ、１３６ｂから第１の距離だけ離れているため、光源１３６ａからのセンサ光ビームは、表面１３５で反射されるが検出器１３６ｂによって検出されることはない。出力光学アセンブリ２０を患者の頭皮または頭蓋骨と熱的に連通する状態で押すと、反射面１３５が（たとえば約０．０４インチの距離だけ）、光源／検出器対１３６ａ、１３６ｂから第２の距離の場所まで移動し、光源１３６ａからのセンサ光ビームは、表面１３５で反射され検出器１３６ｂによって検出される。この第２の状態に応じて、センサ１３０は対応する信号を生成する。ある実施例において、センサ１３０はさらに、検出器１３６ｂを迷光から保護するように構成された側壁１３７を含む。他のある実施例では、反射面１３５を、第１の状態において検出器１３６ｂへセンサ光ビームを反射し第２の状態において検出器１３６ｂへセンサ光ビームを反射しないように位置付けることができる。
【００８９】
ある実施例では、装置１０はさらに、予め定められたしきい値の設定、予め定められたしきい値の変更、または双方を行なうように構成された調整メカニズムを含む。このようなある実施例において、調整メカニズムは、相対的に移動するセンサ１３０の２つの部分の相対的な位置を変える止めねじを含む。ある実施例はさらに、第１の部分および第２の部分の相対的な移動の範囲を制限するように構成された止め具を含む。
【００９０】
ある実施例では、装置１０は、トリガ力ばね１４０およびトリガ力調整メカニズム１４２を含む。図１６Ａおよび図１６Ｂは、本発明のある実施例に従うトリガ力ばね１４０およびトリガ力調整メカニズム１４２の構成の２つの例を概略的に示す。トリガ力ばね１４０は、第１の部分（たとえば第１の支持部素子１２０）および第２の部分（たとえば第２の支持部素子１２２）に機械的に結合され、第１の部分および第２の部分が相対的に移動したときに復元力を与える。図１６Ａのトリガ力調整メカニズム１４２は、ばね１４０と第１の部分および第２の部分のうち少なくとも一方との間に設けられた１つ以上のシム（たとえば各シムは約１００グラムの調整を与える）。図１６Ｂのトリガ力調整メカニズム１４２は、１つ、２つまたはそれ以上の止めねじを含む。いずれの構成でも、トリガ力調整メカニズム１４２は、ばね１４０を圧縮して、第１および第２の部分を、装置１０をトリガするのに十分な量だけ相対的に移動させる力の量を調整する。ある実施例では、トリガ力調整メカニズム１４２は、装置１０が、１平方インチ当たり少なくとも０．１ポンド、１平方インチ当たり少なくとも１ポンド、１平方インチ当たり少なくとも約２ポンドの、出射面２２に対しハウジング１２に向かって加えられる圧力によって、トリガされるように、設定される。
【００９１】
ある実施例では、装置１０はさらに、装置１０の上に設けられた出力光学アセンブリ２０の存在を検出するように構成されたレンズアセンブリセンサ１５０を含む。図１７は、本明細書に記載のある実施例に従うレンズアセンブリセンサ１５０の一例を概略的に示す。たとえば、ある実施例のレンズアセンブリセンサ１５０は、少なくとも１つの反射面１５２と少なくとも１つの光源／検出器対１５４ａ、１５４ｂとを含む（たとえばカリフォルニア州サンホセのフェアチャイルドセミコンダクター社から入手可能な１つ、２つまたはそれ以上のＱＲＥ１１１３ＧＲ反射センサ）。反射面１５２は、出力光学アセンブリ２０が熱導管９２と熱的に連通する状態で配置されると、光源／検出器対１５４ａ、１５４ｂに対して移動する。たとえば、出力光学アセンブリ２０が装着されると、差込ピンが下向きに引張られる。この移動に応じて、センサ１５０は対応する信号を生成する。ある実施例では、センサ１５０はさらに、検出器１５４ｂを迷光から保護するように構成された側壁１５６を含む。
【００９２】
制御回路
図１８は、本明細書に記載の実施例に従う光源２０７を制御するためのプログラム可能なコントローラ２０５を含む制御回路２００のブロック図である。制御回路２００は、脳の目標領域に対して、予め定められた表面下放射照度といった予め定められたエネルギ伝達プロファイルに対応する予め定められた表面放射照度を、頭皮または頭蓋骨で、出射面２２から出射された光が生成するように、光源２０７によって生成された光エネルギの出力を調整するように構成される。
【００９３】
ある実施例では、プログラム可能なコントローラ２０５は、論理回路２１０と、論理回路２１０に結合されたクロック２１２と、論理回路２１０に結合されたインターフェイス２１４とを含む。ある実施例のクロック２１２は、論理回路２１０にタイミング信号を与えて、論理回路２１０が与えられた光の時間間隔をモニタし制御できるようにする。タイミング間隔の例は、総治療時間、照射される光のパルスについてのパルス幅時間、および照射される光のパルス間の時間間隔を含むがこれらに限定されない。ある実施例では、光源２０７を選択的にオンオフして、頭皮または頭蓋骨に対する熱負荷を減じるとともに脳の特定の領域に対して選択された放射照度が送達されるようにする。
【００９４】
ある実施例のインターフェイス２１４は、信号を論理回路２１０に与え、論理回路２１０はこれを用いて照射される光を制御する。インターフェイス２１４は、ユーザインターフェイスまたはインターフェイスを含んで治療の少なくとも１つのパラメータをモニタすることができる。そのようなある実施例では、プログラム可能なコントローラ１２６は、センサからの信号に応答して、好ましくは治療パラメータを調整して測定された反応を最適化する。このようにしてプログラム可能なコントローラ１２６は、閉ループモニタおよびさまざまな治療パラメータの調整を行なって光線療法を最適化する。ユーザからインターフェイス２１４によって与えられる信号は、患者の特徴（たとえば皮膚のタイプ、脂肪率）、選択された放射照度、目標時間間隔、および照射される光についての放射照度／タイミングプロファイルを含むがこれらに限定されないパラメータを示す。
【００９５】
ある実施例では、論理回路２１０は光源ドライバ２２０に結合される。光源ドライバ２２０は、ある実施例ではバッテリを含み他の実施例では交流源を含む電源２３０に結合される。光源ドライバ２２０は光源２０７にも結合される。論理回路２１０は、クロック２１２からの信号およびユーザインターフェイス２１４からのユーザ入力に応答して、制御信号を光源ドライバ２２０に送信する。この論理回路２１０からの制御信号に応答して、光源ドライバ２２０は、光源に与えられるパワーを調整および制御する。図１８の制御回路２００の以外の他の制御回路は、本明細書に記載の実施例に対応する。
【００９６】
ある実施例では、論理回路１１０は、治療の少なくとも１つのパラメータをモニタするセンサからの信号に応答し、照射される光を制御する。たとえば、ある実施例は、頭皮または頭蓋骨と熱的に連通して頭皮または頭蓋骨の温度に関する情報を論理回路２１０に与える温度センサを含む。このような実施例では、論理回路２１０は、温度センサからの情報に応答して、制御信号を光源ドライバ２２０に送信することによって、照射される光のパラメータを調整し頭皮または頭蓋骨の温度を予め定められたレベルを下回るように維持する。他の実施例は、血流センサ、血液ガス（たとえば酸素化）センサ、ＡＴＰ生産センサ、または細胞活動センサを含むがこれに限定されない生物医学センサの例を含む。このような生体医学センサは、論理回路２１０に対して、情報をリアルタイムでフィードバックすることができる。そのようなある実施例では、論理回路１１０は、センサからの信号に応答して、好ましくは照射される光のパラメータを調整して測定される反応を最適化する。このようにして、論理回路１１０は、閉ループモニタおよび照射される光のさまざまなパラメータの調整を提供して光線療法を最適化する。
【００９７】
光のパラメータ
出射面２２から出射される光ビームのさまざまなパラメータは、好都合に選択されて、治療を行なう一方で、光により頭皮または頭蓋骨が加熱されて患者に生じる損傷または不快感を、制御、抑制、防止、最小化、または低減する。別々に説明するが、以下のこれらさまざまなパラメータは、本明細書に記載の実施例に従い開示された値の範囲内で互いに組合せることができる。
【００９８】
波長
ある実施例では、可視から近赤外波長範囲にある光を用いて患者の頭皮または頭蓋骨を照射する。ある実施例では、光は実質的に単色である（すなわち１つの波長を有する光または波長範囲の狭い光）。このため、脳に伝達される光の量は最大化され、光の波長はある実施例では介在する組織に対して伝達ピークまたはそれに近く（または吸収最低値またはその近く）となるように選択される。このようなある実施例では、波長は、約８２０ナノメートルの、組織の伝達スペクトルにおけるピークに対応する。他のある実施例では、光は、約６３０ナノメートルと約１０６４ナノメートルとの間、約６００ナノメートルと約９８０ナノメートルとの間、約７８０ナノメートルと約８４０ナノメートルとの間、約８０５ナノメートルと約８２０ナノメートルとの間の、１つ以上の波長を含み、または、約７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、または８３０ナノメートルの波長を含む。およそ７３０ナノメートルとおよそ７５０ナノメートルとの間の範囲にある中間波長（たとえば約７３９ナノメートル）が、頭蓋骨を透過するのに適切であると思われるが、他の波長も適切であり使用し得るものである。他の実施例では、複数の波長を使用する（たとえば同時にまたは連続的に照射）。ある実施例では、光の波長分布のピークはピーク波長にあり、線幅はピーク波長から±１０ナノメートル未満である。このようなある実施例では、光の線幅は４ナノメートル未満でありエネルギの９０％の全幅である。ある実施例では、中心波長は、（８０８±１０）ナノメートルであり、スペクトル線幅は４ナノメートル未満でありエネルギの９０％の全幅である。
【００９９】
ある実施例では、光は、各々コヒーレント光を与える１つ以上のレーザダイオードを含む光源によって生成される。光源からの光がコヒーレントである実施例において、出射された光は、光のコヒーレント干渉のために「スペックル」を生じさせる可能性がある。このスペックルは、波面干渉効果によって生まれ治療されている目標組織の近くで生じ得る強度スパイクを含む。たとえば、平均放射照度または電力密度は約１０ｍＷ／ｃｍ2となる可能性があり、治療する脳組織近くのこのような強度スパイクの電力密度はおよそ３００ｍＷ／ｃｍ2となる可能性がある。ある実施例では、スペックルが原因でこのように電力密度が増大すると、より深い組織の照射のためにインコヒーレント光を用いる治療と比較してコヒーレント光を用いる治療の効果が改善される。加えて、スペックルは、照射されている組織を過剰に加熱することなく電力密度を増大することができる。スペックルのフィールドまたは孤立領域内の光であってこれらの強度スパイクを含むものは分極され、ある実施例では、この分極された光が、同一の強度または放射照度の分極されていない光を超える向上した効率をもたらす。
【０１００】
ある実施例では、光源は、波長が約８３０ナノメートルである連続発光ＧａＡｌＡｓレーザダイオードを少なくとも１つ含む。別の実施例では、光源は、波長が約８０８ナノメートルであるレーザ光源を含む。さらに他の実施例では、光源は、少なくとも１つの垂直キャビティ面発光レーザ（ＶＣＳＥＬ）ダイオードを含む。本明細書に記載の実施例に従う他の光源は、発光ダイオード（ＬＥＤ）およびフィルタ付きランプを含むがこれらに限定されない。
【０１０１】
ある実施例では、上記１つ以上の波長は、目標組織内で１つ以上の発色団とともに作用するように選択される。理論によってまたは特定のメカニズムによって制限されなければ、発色団の照射により目標組織内のＡＴＰの発生を増加させ、および／または損傷を受けた組織のアポトーシスを制御、抑制、防止、最小化または低減することにより、以下でさらに説明する有効な効果が生まれると、考えられている。
【０１０２】
水またはヘモグロビンといったいくつかの発色団は、いたるところに存在し、光を、組織内への光エネルギの伝播がほとんどないまたは全くなくなる程度まで、光を吸収する。たとえば、水はおよそ１３００ナノメートルを超える光を吸収する。このように、この範囲のエネルギは、水分含有量のために、組織を貫通することがほぼ不可能である。しかしながら、水は、３００と１３００ナノメートルの間の波長では透過性またはほぼ透過性である。別の例はヘモグロビンであり、ヘモグロビンは３００と６７０ナノメートルの間の領域で吸収度が高いが、６７０ナノメートルを超えると適度に透過性である。
【０１０３】
これらの広範な想定に基づいて、「ＩＲウインドウ」を身体の中に定めることができる。このウインドウ内では、どちらかといえば貫通しやすいいくつかの波長がある。この考察は、介在する組織の波長依存散乱効果は含まない。
【０１０４】
さまざまな組織の吸収／透過率を直接測定してさまざまな波長の有用性を求めてきた。図１９Ａは、血液に対する光の透過率（任意単位）を波長の関数として表わしたグラフである。血液は、７００ナノメートルを超える領域内で吸収は小さいが、７８０ナノメートルを超える波長では特に透過性がある。７００ナノメートルを下回る波長の吸収は大きいので、治療には有効ではないと思われる（局所的な表示を除く）。
【０１０５】
図１９Ｂは、脳組織による光の吸収のグラフである。脳内の吸収は、６８２および９８０ナノメートルの間の波長については大きい。この範囲はミトコンドリア吸収における銅中心でもある。脳は、代謝的に非常に活発な組織（脳は血流および酸素消費の約２０％に相当する）であるため、特にミトコンドリアが多い。したがって、光刺激効果が生じるとすれば６２０から９８０ナノメートルの範囲の吸収が期待される。
【０１０６】
図１９Ａおよび図１９Ｂを組合せると、図１９Ｃに示されるように、エネルギ送達の効率を波長の関数として計算することができる。脳を目標とする際、７８０と８８０ナノメートルの間の波長が好ましい（０．６以上の効率）。ピーク効率は約８００から８３０ナノメートルである（効率が１．０以上）。これらの波長は、水またはヘモグロビンによって吸収されず、脳に浸透しやすい。これらの波長は、脳に達すると、脳によって吸収され有用なエネルギに変換される。
【０１０７】
これらの効果は直接的にラット組織の中で示すことができる。８０８ナノメートルの光の吸収は、図２０に示されるように、さまざまなラット組織を通して測定された。皮膚および脂肪といった柔らかい組織は光をほとんど吸収しない。ミトコンドリアが多い筋肉はより多くの光を吸収する。骨でさえかなり透過性である。しかしながら、上記のように、脳組織および脊髄組織は、８０８ナノメートルの光を十分に吸収する。
【０１０８】
放射照度または電力密度
ある実施例において、光ビームの、出力光学アセンブリ２０の出射面２２での時間平均放射照度または電力密度は、光ビームの断面において、約１０ｍＷ／ｃｍ2から約１０Ｗ／ｃｍ2の間、約１００ｍＷ／ｃｍ2から約１０００ｍＷ／ｃｍ2の間、約５００ｍＷ／ｃｍ2から約１Ｗ／ｃｍ2の間、または約６５０ｍＷ／ｃｍ2から約７５０ｍＷ／ｃｍ2の間である。パルス光ビームについて、時間平均放射照度は、パルスの一時パルス幅と比較して長い期間について平均したものである（たとえば一時パルス幅よりも長いわずかな時間、１秒、または数秒について平均）。放射照度が時間で変動する連続波（ＣＷ）光ビームについて、時間平均放射照度は、光ビーム変動の特徴的な期間よりも長い期間について平均した瞬間放射照度の平均とすることができる。ある実施例では、１％と８０％の間の範囲、１０％と３０％の間の範囲、または約２０％のデューティサイクルを、光ビームの断面における、約１２．５ｍＷ／ｃｍ2から約１０００Ｗ／ｃｍ2の間、約５０ｍＷ／ｃｍ2から約５０Ｗ／ｃｍ2の間、約５００ｍＷ／ｃｍ2から約５０００ｍＷ／ｃｍ2の間、約２５００ｍＷ／ｃｍ2から約５Ｗ／ｃｍ2の間、または約３．２５Ｗ／ｃｍ2から約３．７５Ｗ／ｃｍ2の間の、出力光学アセンブリ２０の出射面２２でのピーク放射照度とともに、使用することができる。ある実施例では、出力光学アセンブリ２０の出射面２２における、パルス光ビームのエネルギまたはフルーエンス（たとえば一時パルス幅で乗算したピーク放射照度）は、約１２．５μＪ／ｃｍ2から約１Ｊ／ｃｍ2の間、約５０μＪ／ｃｍ2から約５０ｍＪ／ｃｍ2の間、約５００μＪ／ｃｍ2から約５ｍＪ／ｃｍ2の間、約２．５ｍＪ／ｃｍ2から約５ｍＪ／ｃｍ2の間、または約３．２５ｍＪ／ｃｍ2から約３．７５ｍＪ／ｃｍ2の間である。
【０１０９】
ある実施例（たとえばマルチモードビーム）の光ビームの断面積を、ビーム強度分布の近似を用いて近似することができる。たとえば、以下でより詳しく説明するように、ビーム強度分布の測定値を、ガウス（１／ｅ2測定値）によってまたは「シルクハット」分布によって近似することができ、ビーム強度分布の選択された周囲を用いて光ビームの領域の境界を定めることができる。ある実施例では、出射面２２での放射照度を選択して皮下目的組織での所望の放射照度を提供する。光ビームの放射照度は好ましくは制御可能に可変であり、発光エネルギを調整して治療されている皮下組織で選択された放射照度を与えることができる。ある実施例では、出射面２２から出射された光ビームは連続しており、全放射電力は約４ワットから約６ワットの範囲にある。ある実施例では、光ビームの放射電力は５ワット±２０％（ＣＷ）である。ある実施例では、パルス光のピークパワーは、約１０ワットから約３０ワット（たとえば２０ワット）の範囲にある。ある実施例では、パルス光のデューティサイクルで乗算したパルス光のピークパワーは、約４ワットから約６ワットの範囲（たとえば５ワット）の平均放射電力を生み出す。
【０１１０】
ある実施例では、皮下目的組織（たとえば硬膜の下およそ２センチメートルの深さ）での時間平均放射照度は、組織のレベルで、少なくとも約０．０１ｍＷ／ｃｍ2および約１Ｗ／ｃｍ2までである。さまざまな実施例において、目的組織における時間平均皮下放射照度は、所望の臨床成績に応じて、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０ｍＷ／ｃｍ2である。ある実施例では、目的組織における時間平均皮下放射照度は、約０．０１ｍＷ／ｃｍ2から約１００ｍＷ／ｃｍ2、約０．０１ｍＷ／ｃｍ2から約５０ｍＷ／ｃｍ2、約２ｍＷ／ｃｍ2から約２０ｍＷ／ｃｍ2、または約５ｍＷ／ｃｍ2から約２５ｍＷ／ｃｍ2である。ある実施例では、１％と８０％の間の範囲、１０％と３０％の間の範囲、または約２０％のデューティサイクルを、０．０５ｍＷ／ｃｍ2から約５００ｍＷ／ｃｍ2、約０．０５ｍＷ／ｃｍ2から約２５０ｍＷ／ｃｍ2、約１０ｍＷ／ｃｍ2から約１００ｍＷ／ｃｍ2、または約２５ｍＷ／ｃｍ2から約１２５ｍＷ／ｃｍ2の、目標組織におけるピーク放射照度とともに用いることができる。
【０１１１】
ある実施例では、光ビームの放射照度を選択して皮下目的組織（たとえば硬膜からおよそ２センチメートルの深さ）における予め定められた放射照度を与える。所望の皮下放射照度を得るために使用する、出射面から出射される光ビームの適切な放射照度の選択は、好ましくは介在する組織による散乱を考慮することを含む。組織による光の散乱に関するさらなる情報は、本明細書にその全体を引用により援用する米国特許第７，３０３，５７８号、およびその全体を本明細書に引用により援用するＶ．トゥーチン（V. Tuchin）、「組織光学：医療診断のための光散乱方法および機器（Tissue Optics: Light Scattering Methods and Instruments for Medical Diagnosis）」、SPIE Press（２０００）、ワシントン州ベーリンガム（Bellingham）、３−１１頁において、提供される。
【０１１２】
神経学的疾患（たとえば虚血性脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病またはＴＢＩ）の治療のための光線療法は、組織に与えられる放射照度または電力密度（すなわち単位面積当たりのパワーまたは単位時間当たりの単位面積当たりの光子の数）およびエネルギ密度（すなわち単位面積当たりのエネルギまたは単位面積当たりの光子の数）が、低レベル光線療法の相対的な有効性を判断する上で重要な要素であると思われるという発見に、一部基づいている。この発見は特に、治療および救済生存に関して適用可能であるが、一次的損傷の周りの危険ゾーンのニューロンを危険にさらす。本明細書に記載のいくつかの実施例は、光エネルギの選択された波長があるとすると、光線療法の相対的な有効性を判断する上で重要な要素であると思われるものは、（組織に送達される総パワーまたは総エネルギとは対照的に）組織に送達される光の放射照度および／またはエネルギ密度であるという所見に、少なくとも一部基づいている。
【０１１３】
理論または特定のメカニズムによる制約を受けなければ、ある範囲内の放射照度およびエネルギ密度の光エネルギの送達は、細胞内環境に対して所望の生体刺激効果を与え、危険に晒されたニューロンにおいて以前機能していなかったまたは機能不良であったミトコンドリアに適切な機能が戻されると考えられる。生体刺激効果は、目的組織内の発色団との相互作用を含み得るものであり、これによって、ＡＴＰの生成が容易になりおよび／または（たとえば脳卒中またはＴＢＩが原因で）血流が減少した損傷を受けた細胞のアポトーシスを制御、抑制、防止、最小化、または低減する。脳卒中およびＴＢＩは脳の部分の血流の妨害に相当するため、光線療法によって血流を増すという効果は、脳卒中またはＴＢＩの患者に対する光線療法の有効性についてはさほど重要でないと考えられる。放射照度および露出時間の役割に関するさらなる情報は、本明細書にその全体を引用により援用する、ハンスＨ．Ｆ．Ｉファンブリューゲル（Hans H.F.I. van Breugel）およびＰ．Ｒ．ドップバール（P.R. Dop Bar）、「インビトロにおけるヒトの線維芽細胞の光生体調整においてＨｅ−Ｎｅレーザ照射の電力密度および露出時間は総エネルギ量よりも重要である（Power Density and Exposure Time of He-Ne Laser Irradiation Are More Important Than Total Energy Dose in Photo-Biomodulation of Human Fibroblasts In Vitro）」、Lasers in Surgery and Medicine、第１２巻第５２８〜５３７頁（１９９２）に記載されている。加えて、脳組織の光線療法において使用される装置および方法に関する光線療法で使用される放射照度の重要性については、各々本明細書にその全体を引用により援用する、米国特許第７，３０３，５７８号、米国特許出願公開第２００５／０１０７８５１号Ａ１、２００７／０１７９５７０号Ａ１、および２００７／０１７９５７１号Ａ１において、より詳細に記載されている。こうした以前の放射照度に関する議論は、主として脳卒中の光線療法と関連していたが、ＴＢＩの光線療法にも適用される。たとえば、ある実施例では、ＴＢＩを治療するために脳の所望の平均電力密度を得るために、頭皮または頭蓋骨におけるより大きな総パワーを、頭皮または頭蓋骨におけるより大きなスポットサイズと関連付けて用いることができる。このように、頭皮または頭蓋骨でのスポットサイズを大きくすることによって、脳において所望の平均電力密度を得ることができ、頭皮または頭蓋骨での電力密度はより低いため、頭皮、頭蓋骨または脳が過熱される可能性を低減する。
【０１１４】
ある実施例では、神経保護作用量の光を送達することは、脳の目標領域での予め定められた放射照度に対応する、頭皮または頭蓋骨での光エネルギの表面放射照度を選択することを含む。上記のように、組織を通して伝搬する光は、組織によって散乱し吸収される。脳の選択された目標領域に予め定められた放射照度を送達するために頭皮または頭蓋骨に与えられる放射照度の計算は、好ましくは、皮膚および骨や脳組織といった他の組織を通して光が伝播する際の光エネルギの減衰を考慮する。頭皮または頭蓋骨から脳に伝搬する光の減衰に影響するとわかっている要素は、皮膚色素沈着、治療される領域における毛髪の存在、種類および色、脂肪組織の量、障害組織の存在、頭蓋骨の厚み、患者の年齢および性別、ならびに脳の目標領域の場所、特に頭皮または頭蓋骨の表面に関する領域の深さを含むが、これらに限定されない。（身体内のメラニンによる光の吸収に関する一般的な議論については、例として、「メラニンの光吸収スペクトル−理論的結果および実験結果の比較（Optical Absorption Spectra of Melanins-a Comparison of Theoretical and Experimental Results）」、accelrys.com/references/case- studies/melanins_partll.pdf.参照。）皮膚色素沈着レベルが高いほど、より高い放射照度が頭皮に与えられ光エネルギの予め定められた放射照度が脳の皮下部位に伝達される。患者の脳の目標領域は、標準的な医療画像形成技術を用いるなどして予め識別することができる。
【０１１５】
患者の脳の目標領域に与えられるように選択される放射照度は、数多くの要素に依存し、この要素は、照射される光の波長、ＣＶＡの種類（虚血性または出血性）、および影響を受けた脳領域の範囲を含む患者の臨床状態を含むが、これらに限定されない。患者の脳の目標領域に送達される光エネルギの放射照度または電力密度も、他の１つまたは複数の治療薬、特に神経保護薬と組合わされるように調整して、所望の生物学的効果を得てもよい。このような実施例では、選択された放射照度は、追加される選択された１つまたは複数の治療薬にも依存し得る。
【０１１６】
一時パルス幅、一時パルス形状、デューティサイクル、繰返し率および１パルス当たり放射照度
図２１Ａは、本明細書に記載のある実施例に従うパルス光ビームの一般化された一時プロファイルを概略的に示す。この一時プロファイルは、複数のパルス（Ｐ1、Ｐ2、…、Ｐi）を含み、各パルスは一時パルス幅を有し、このパルス幅の間、パルスの瞬間的な強度または放射照度Ｉ（ｔ）は実質的に非ゼロである。たとえば、図２１Ａのパルス光ビームについて、パルスＰ1は、時間ｔ＝０から時間ｔ＝Ｔ1までの一時パルス幅を有し、パルスＰ2は、時間ｔ＝Ｔ2から時間ｔ＝Ｔ3までの一時パルス幅を有し、パルスＰiは、時間ｔ＝Ｔiから時間ｔ＝Ｔi+1までの一時パルス幅を有する。一時パルス幅は、「パルスオン時間」と言うこともできる。パルスの間には時間的にある期間の間隔があり、その期間の間、ビームの強度または放射照度は実質的にゼロである。たとえば、パルスＰ1は時間的にパルスＰ2からｔ＝Ｔ2−Ｔ1分だけ離れている。パルス間の時間を「パルスオフ時間」と言うこともできる。ある実施例では、パルスのパルスオン時間は実質的に等しく、他のある実施例では、パルスオン時間は互いに異なる。ある実施例では、パルス間のパルスオフ時間は実質的に等しく、他のある実施例では、パルス間のパルスオフ時間は互いに異なる。本明細書で使用される「デューティサイクル」という用語は、最も広い妥当な解釈がなされ、パルスオン時間をパルスオン時間とパルスオフ時間との和によって除算したものを含むがこれに限定されない。あるパルス光ビームについて、デューティサイクルは１未満である。デューティサイクルおよび一時的パルス幅の値は、パルス光ビームの繰返し率を十分に規定する。
【０１１７】
パルスは各々、パルスの瞬間的な強度または放射照度Ｉ（ｔ）を時間の関数として説明する一時パルス形状を有することができる。たとえば、図２１Ａに示されるように、パルス光ビームの一時パルス形状は不規則であり、さまざまなパルスの間で同一ではない。ある実施例では、パルス光ビームの一時パルス形状は、さまざまなパルスの間で実質的に同一である。たとえば、図２１Ｂにおいて概略的に示されるように、パルスは正方形の一時パルス形状を有することができ、各パルスはパルスオン時間にわたって実質的に一定の瞬間放射照度を有する。ある実施例では、パルスのピーク放射照度は互いに異なり（たとえば図２１Ａおよび図２１Ｂ参照）、他のある実施例では、パルスのピーク放射照度は実質的に互いに等しい（たとえば図２１Ｃおよび図２１Ｄ参照）。その他のさまざまな一時パルス形状（たとえば三角形、台形）も本明細書に記載のある実施例に対応する。図２１Ｃは、複数の台形パルスを概略的に示し、各パルスは、立上がり時間（たとえばゼロの瞬間放射照度とパルスのピーク放射照度との間の時間に相当する）および立下がり時間（たとえばパルスのピーク放射照度とゼロの瞬間放射照度との間の時間に相当する）を有する。ある実施例では、立上がり時間および立下がり時間を、パルスのピーク放射照度の特定の割合を基準として表わすことができる（たとえばパルスのピーク放射照度の５０％まで立上がる／立下がる時間）。
【０１１８】
本明細書で使用されるパルスＰｉの「ピーク放射照度」という用語は、妥当な最も広い解釈がなされ、パルスの一時パルス幅の間の瞬間的な放射照度Ｉ（ｔ）の最大値を含むがこれに限定されない。ある実施例では、瞬間放射照度は、パルスの一時パルス幅の間に変化し（図２１Ａおよび図２１Ｃ参照）、他のある実施例では、瞬間放射照度は、パルスの一時パルス幅の間実質的に一定である（図２１Ｂおよび図２１Ｄ参照）。
【０１１９】
本明細書で使用されるパルスＰiの「パルス放射照度」ＩPiという用語は、妥当な最も広い解釈がなされ、以下の式で示されるパルスの一時パルス幅におけるパルスＰｉの瞬間放射照度Ｉ（ｔ）の積分を含むがこれに限定されない。
【０１２０】
【数１】
2011515152.tif 000003
【０１２１】
本明細書で使用される「総放射照度」ＩTOTALは、妥当な最も広い解釈がなされ、以下の式で示されるパルスのパルス放射照度の総和を含むがこれに限定されない。
【０１２２】
【数２】
2011515152.tif 000004
【０１２３】
本明細書で使用される「時間平均放射照度」ＩAVEという用語は、妥当な最も広い解釈がなされ、以下の式で示される、パルスの一時パルス幅と比較される期間Ｔにおける瞬間放射照度Ｉ（ｔ）の積分を含むがこれに限定されない。
【０１２４】
【数３】
2011515152.tif 000005
【０１２５】
たとえば、異なるパルス放射照度ＩPiおよび異なる一時パルス幅ΔＴiを有する複数の矩形パルスについて、期間Ｔにおける時間平均放射照度は、以下の式で示されるものに等しい。
【０１２６】
【数４】
2011515152.tif 000006
【０１２７】
別の例として、等しいパルス放射照度Ｉp、等しい一時パルス幅、および等しいパルスオフ時間（デューティサイクルがＤ）を有する複数の矩形パルスの場合、時間平均放射照度は、ＩAVE＝ＩP・Ｄに等しい。たとえば、図２１Ｄに示されるように、時間平均放射照度（点線で示される）は、パルスのパルス放射照度未満である。
【０１２８】
パルス放射照度およびデューティサイクルを選択して予め定められた時間平均放射照度を与えることができる。時間平均放射照度が連続波（ＣＷ）光ビームの放射照度に等しいある実施例では、パルス光ビームおよびＣＷ光ビームは、互いに同一の光子数または光束を有する。たとえば、パルス放射照度が５ｍＷ／ｃｍ2であり、デューティサイクルが２０％であるパルス光ビームは、放射照度が１ｍＷ／ｃｍ2のＣＷ光ビームと同一数の光子を与える。しかしながら、ＣＷ光ビームと異なり、パルス光ビームのパラメータを選択して、ＣＷ光ビームを用いた場合は得ることができない結果を得るようなやり方で光子を送達することができる。
【０１２９】
たとえば、除毛、刺青除去または皺伸しのために、以前はパルス光ビームを用いて選択的光熱分解を行なっており、この場合、皮膚の選択された部分を十分に高い温度に晒すことによって、それぞれ、毛包に損傷を与え（たとえば摂氏６０度より高い温度）、刺青のインクを除去し（摂氏６０度よりもはるかに高い温度）、またはコラーゲン分子を収縮させ（たとえば摂氏６０度から７０度の間の温度）、その一方で、皮膚の他の部分は十分に低い温度に保つことによって望ましくない損傷または不快感を回避する。これらのパルス光ビームのパラメータを選択して、選択された発色団による光の吸収によって皮膚の選択された部分を所望の高温にする一方で、パルスオフ時間の間は熱を放散させて（熱緩和時間として特徴付けられる）皮膚の他の領域をより低い温度に保つ。Ｊ．レプセルター（J. Lepselter）他、「レーザ除毛における生物学的および臨床的側面（Biological and clinical aspects in laser hair removal）」、J. Dermatological Treatment、第１５巻第７２〜８３頁（２００４）に記載されているように、除毛のためのパルスオン時間は、表皮のための熱緩和時間（約３−１０ミリ秒）と毛包のための熱緩和時間（約４０−１００ミリ秒）との間となるように選択される。このようにして、毛包を十分に高い温度まで加熱して、周囲の皮膚に過剰な損傷を与えることなく、毛包に損傷を与えることができる。
【０１３０】
皮膚の少なくとも一部に熱的な損傷を与えることに基づくこうした治療とは異なり、本明細書に記載のある実施例は、皮膚の少なくとも一部に熱的な損傷を生じさせないパルスパラメータを利用する。ある実施例では、パルス光ビームの、一時パルス幅、一時パルス形状、デューティサイクル、繰返し率、およびパルス放射照度のうちの１つ以上を選択し、皮膚のどの部分も、摂氏６０度を超える温度、摂氏５５度を超える温度、摂氏５０度を超える温度、または摂氏４５度を超える温度まで加熱されないようにする。ある実施例では、パルス光ビームの、一時パルス幅、一時パルス形状、デューティサイクル、繰返し率、およびパルス放射照度のうちの１つ以上を選択して、皮膚のどの部分も、ベースライン温度上摂氏３０度を超える温度、ベースライン上摂氏２０度を超える温度、またはベースライン温度上摂氏１０度を超える温度まで加熱されないようにする。ある実施例では、パルス光ビームの、一時パルス幅、一時パルス形状、デューティサイクル、繰返し率、およびパルス放射照度のうちの１つ以上を選択して、脳のどの部分も、ベースライン温度上摂氏５度を超える温度、ベースライン温度上摂氏３度を超える温度、またはベースライン温度上摂氏１度を超える温度まで加熱されないようにする。本明細書で使用される「ベースライン温度」という用語は、妥当な最も広い解釈がなされ、組織が光で照射されなかった場合にその組織が有するであろう温度を含むがこれに限定されない。先の低光レベル療法と異なり、パルス光ビームは、平均放射電力が、約１ワットから約６ワットの範囲または約４ワットから約６ワットの範囲にある。
【０１３１】
ある実施例では、パルスパラメータを選択して、ＣＷ光ビームを用いた場合に得ることができる効果を超える他の効果を得る。たとえば、インビボの脳細胞のＣＷ照射は有効な脳卒中治療をもたらすが、ＴＢＩの治療にＣＷ照射を用いるのはより困難であり、その理由の一部として、照射される頭皮、頭蓋骨、または頭蓋の領域内に過剰な血液があることが挙げられる（たとえば頭蓋内出血）。この過剰な血液は、光源と照射する目標脳組織との間であるかもしれず、その結果、頭皮または頭蓋骨に照射された光が、目標組織まで伝播出来るよりも前に、多量に吸収される。この吸収によって、目標組織に到達する光の量が減少する可能性があり、かつ介在する組織を望ましくないレベルまで過度に加熱する可能性がある。
【０１３２】
本明細書に記載のある実施例において、パルス照射はより有効な治療を提供し得る。パルス照射は、より短時間でより高いピーク放射照度を与えることができ、これによって、さらに多くのパワーを目標組織に伝搬させる一方で、パルスの間で、介在する組織および血液を熱的に緩和することによって介在する組織の過度の加熱を回避する。この熱緩和の時間スケールは典型的には数ミリ秒の範囲にある。たとえば、人間の皮膚の熱緩和時定数（たとえば組織が上昇させた温度からその温度の２分の１まで冷却されるのに要する時間）は、約３−１０ミリ秒であり、人間の毛包の熱緩和時定数は、約４０−１００ミリ秒である。このように、以前の、除毛のための身体へのパルス光の照射は、４０ミリ秒より大きい最適化された一時パルス幅を有し、この場合のパルスとパルスの間の時間は数百ミリ秒である。
【０１３３】
しかしながら、この時間スケールのパルス光は、好都合に介在する組織および血液の加熱を減じるが、他の時間スケールと比較すると最適量の有効性は提供しない。本明細書に記載のある実施例において、熱的効果を減じるように最適化されておらず、その代わりに、脳細胞の能力または生存能力の存続、再生または回復に関わる１つ以上の細胞間または細胞内生物学的プロセスを刺激、励起、誘起、または支援するように最適化されたパラメータを有するパルス光で、患者の頭皮または頭蓋骨を照射する。このように、こうしたある実施例では、選択された一時プロファイルは、結果として、他の一時プロファイルの結果得られる温度よりも高い、照射組織の温度をもたらす可能性があるが、これは、この他の一時プロファイルよりも有効である。ある実施例では、パルスパラメータを選択して、組織の熱的緩和を最適化するのではなく生物学的プロセスの動力学を利用する。ある実施例では、外傷的脳損傷の後に照射された脳細胞の細胞生存、細胞機能または双方の向上、回復または促進のために膜電位を調整するように選択された、一時プロファイル（たとえば１パルス当たりのピーク放射照度、一時パルス幅、およびパルスデューティサイクル）を有する。たとえば、ある実施例では、パルス光は、脳細胞の生存または再生に関わる細胞間または細胞内生物学的プロセスのうち１つ以上を支援する一時プロファイルを有するが、これは照射される組織の熱的緩和を最適化しない。ある実施例では、脳細胞は、照射を行なわなかった場合の脳細胞の生存と比較して、照射後より長く生存する。たとえば、ある実施例の光は、脳細胞に対する保護効果がある、または、脳細胞内の再生プロセスを引起すことができる。
【０１３４】
ある実施例では、一時プロファイル（たとえばピーク放射照度、一時パルス幅およびデューティサイクル）を選択して、生物学的プロセスの動力学を利用する一方で、頭皮または頭蓋骨の照射部分を予め定められた温度以下に保つ。この予め定められた温度は、照射による周囲組織の温度上昇を最小にするよう最適化された他の一時プロファイル（たとえばピーク放射照度、一時パルス幅およびデューティサイクルの他の値）について達成可能な最適化温度よりも高い。たとえば、ピーク放射照度が１０Ｗ／ｃｍ2でありデューティサイクルが２０％である一時プロファイルは、時間平均放射照度が２Ｗ／ｃｍ2である。このようなパルス光ビームは、放射照度が２Ｗ／ｃｍ2である連続波（ＣＷ）光ビームと同一数の光子を照射面に与える。しかしながら、パルス間の「暗時間（dark time）」のため、パルス光ビームは結果として、ＣＷ光ビームと比較してより小さい温度上昇にすることができる。頭皮または頭蓋骨の照射部分の温度上昇を最小にするために、一時パルス幅およびデューティサイクルを選択して、１パルス当たり発生する熱の大部分を、次のパルスが照射部分に到達する前に、放散することができる。本明細書に記載のある実施例では、ビームの一時パラメータを最適化して温度上昇を最小にするのではなく、一時パラメータを選択して、効果的に、光子の吸収に関わる生体分子プロセスのタイミングに対応するまたは十分に近いものにすることによって、有効性を高める。一時パルス幅をおよそ数百マイクロ秒にするのではなく、本明細書に記載のある実施例は、照射される組織の熱緩和を最適化しない一時パルス幅を利用する（たとえばミリ秒、数十ミリ秒、数百ミリ秒）。これらのパルス幅は熱緩和時間スケールよりもはるかに長いため、結果としての温度上昇は、パルス幅がより小さいものよりも大きいが、それでもパルス間の時間の熱放散のためＣＷ光ビームの場合よりも小さい。
【０１３５】
数多くの研究が、細胞のさまざまな側面に対する、パルス光を用いた細胞のインビトロ照射の効果について調べてきた。インビトロ細胞接着に対する、波長８２０ナノメートルのインコヒーレントなパルス放射（パルス繰返し周波数１０Ｈｚ、ハルス幅２０ミリ秒、パルス間の暗期間８０ミリ秒、およびデューティファクタ（パルス期間に対するパルス持続時間の割合）２０％）の作用メカニズムの研究は、８２０ナノメートルのパルス赤外線は、細胞と基質の接着を増すことを見出した。（本明細書にその全体を引用により援用する、Ｔ．Ｉ．カル（T.I. Karu）他、「細胞外基質への細胞接着は、８２０ｎｍのパルス放射および細胞膜における酵素の活性を修正する化学物質によって調整される（Cell Attachment to Extracellular Matrices is Modulated by Pulsed Radiation at 820 nm and Chemicals that Modify the Activity of Enzymes in the Plasma Membrane）、Lasers in Surgery and Medicine、第２９巻第２７４−２８１頁（２００１）。）この研究は、アラキドン酸の放出ではなく細胞膜における一価イオン束の調整が、８２０ナノメートルの照射によって活性化される細胞シグナリング経路に関与すると仮定している。腹側光受容体細胞の膜コンダクタンスの光誘起変化の研究は、パルスパラメータに依存し、２つの光誘起プロセスを示す、挙動を発見した。（本明細書にその全体を引用により援用する、Ｊ．Ｅ．リスマン（J.E. Lisman）他、「カブトガニの腹側の目の光受容体細胞における２つの光誘起プロセス（Two Light-Induced Processes in the Photoreceptor Cells of Limulus Ventral Eye）」、J. Gen. Physiology、第５８巻第５４４−５６１頁（１９７１）。）酸化されたシトクロムｃオキシダーゼへのレーザ活性化電子注入の研究は、プロトンポンプメカニズムの反応シーケンスを確立する動力学を観察した。また、その熱力学的特性のうちいくつかは、およそ数ミリ秒の時定数を有する。（本明細書にいずれもその全体を引用により援用する、Ｉ．ベルビッチ（I. Belevich）他、「実時間でのシトクロムｃオキシダーゼのプロトンポンプメカニズムの調査（Exploring the proton pump mechanism of cytochrome c oxidase in real time）」、Proc. Nat'l Acad. Sci.、第１０４巻第２６８５−２６９０頁（２００７）およびＩ．ベルビッチ他、「プロトン結合電子移動がシトクロムｃオキシダーゼのプロトンポンプを駆動する（Proton-coupled electron transfer drives the proton pump of cytochrome c oxidase）」、Nature、第４４０巻第８２９−８３２頁（２００６）。）パルス赤外光に基づく神経活性化のインビボ研究は、活動電位の伝搬を生じさせる直接的または間接的な膜貫通イオンチャネルの活性化を引起す過渡的組織温度変化から光熱効果を提案した。（本明細書にその全体を引用により援用する、Ｊ．ウェルズ（J. Wells）他、「神経組織のパルス低レベルレーザ励起に関与する生物物理学的メカニズム（Biophysical mechanisms responsible for pulsed low-level laser excitation of neural tissue）」、Proc. SPIE、第６０８４巻第６０８４０Ｘ頁（２００６）。）
ある実施例では、パルス光ビームの一時プロファイルは、ピーク放射照度、一時パルス幅、一時パルス形状、デューティサイクル、およびパルス繰返し率または周波数を含む。少なくとも１つの身体的外傷を原因とする（たとえば頭蓋内出血を原因とする）過剰な量の出血を含む頭皮または頭蓋骨の領域をパルス光ビームが透過する実施例では、ピーク放射照度、一時パルス幅、一時パルス形状、デューティサイクル、およびパルス繰返し率または周波数のうち少なくとも１つを選択して、光ビームの断面における、約１０ｍＷ／ｃｍ2から約１０Ｗ／ｃｍ2の間、約１００ｍＷ／ｃｍ2から約１０００ｍＷ／ｃｍ2の間、約５００ｍＷ／ｃｍ2から約１Ｗ／ｃｍ2の間、または約６５０ｍＷ／ｃｍ2から約７５０ｍＷ／ｃｍ2の間の、出力光学アセンブリ２０の出射面２２における、時間平均放射照度（複数のパルスを含む期間にわたって平均したもの）を提供する。このようなある実施例では、治療されている脳細胞における時間平均放射照度（たとえば硬膜下およそ２センチメートルの深さ）は、０．０１ｍＷ／ｃｍ2より大きい。
【０１３６】
ある実施例では、出力光学アセンブリ２０の出射面２２における光ビームの断面の１パルス当たりのピーク放射照度は、約１０ｍＷ／ｃｍ2から約１０Ｗ／ｃｍ2の間、約１００ｍＷ／ｃｍ2から約１０００ｍＷ／ｃｍ2の間、約５００ｍＷ／ｃｍ2から約１Ｗ／ｃｍ2の間、約６５０ｍＷ／ｃｍ2から約７５０ｍＷ／ｃｍ2の間、約２０ｍＷ／ｃｍ2から約２０Ｗ／ｃｍ2の間、約２００ｍＷ／ｃｍ2から約２０００ｍＷ／ｃｍ2の間、約１Ｗ／ｃｍ2から約２Ｗ／ｃｍ2の間、約１３００ｍＷ／ｃｍ2から約１５００ｍＷ／ｃｍ2の間、約１Ｗ／ｃｍ2から約１０００Ｗ／ｃｍ2の間、約１０Ｗ／ｃｍ2から約１００Ｗ／ｃｍ2の間、約５０Ｗ／ｃｍ2から約１００Ｗ／ｃｍ2の間、または約６５Ｗ／ｃｍ2から約７５Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にある。ある実施例では、一時パルス形状は全体的に矩形、全体的に三角形、または他の形状である。ある実施例では、パルスは、立上がり時間（たとえばピーク放射照度の１０％からピーク放射照度の９０％まで）がパルスオン時間の１％未満、または、立下がり時間（たとえばピーク放射照度の９０％からピーク放射照度の１０％まで）がパルスオン時間の１％未満である。
【０１３７】
ある実施例では、パルスの一時パルス幅（たとえばパルスオン時間）は、約０．００１ミリ秒と約１５０秒の間、約０．０１ミリ秒と約１０秒の間、約０．１ミリ秒と約１秒の間、約０．５ミリ秒と約１００ミリ秒の間、約２ミリ秒と約２０ミリ秒の間、または約１ミリ秒と約１０ミリ秒の間の範囲にある。ある実施例では、パルス幅は、約０．５、１、２、４、６、８、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０または３００ミリ秒である。ある実施例では、一時パルス幅は、約０．１ミリ秒と１５０秒の間の範囲にある。
【０１３８】
ある実施例では、パルスとパルスの間の時間（たとえばパルスオフ時間）は、約０．０１ミリ秒と約１５０秒の間、約０．１ミリ秒と約１００ミリ秒の間、約４ミリ秒と約１秒の間、約８ミリ秒と約５００ミリ秒の間、約８ミリ秒と約８０ミリ秒の間、または約１０ミリ秒と約２００ミリ秒の間の範囲にある。ある実施例では、パルスとパルスの間の時間は、約４、８、１０、２０、５０、１００、２００、５００、７００、または１０００ミリ秒である。
【０１３９】
ある実施例では、パルスデューティサイクルは、約１％と約８０％の間の範囲または約１０％と約３０％の間の範囲にある。ある実施例では、パルスデューティサイクルは、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％である。
【０１４０】
ビームサイズおよびビームプロファイル
ある実施例では、出力光学アセンブリ２０から出射される光ビームの公称直径は、約１０ミリメートルから約４０ミリメートルの範囲にある、約２０ミリメートルから約３５ミリメートルの範囲にある、または約３０ミリメートルに等しい。ある実施例では、断面領域は全体的に円形であり、半径は約１センチメートルから約２センチメートルの範囲にある。ある実施例では、出射面２２から出射される光ビームの断面積は、光学素子２３の出射面２２において、約２ｃｍ2より大きいかまたは約２ｃｍ2から約２０ｃｍ2の範囲にある。ある実施例では、出力光学素子２３の開口の直径は３３ミリメートル未満である。
【０１４１】
本明細書で使用されるビーム直径は、光ビームの最大強度の少なくとも１／ｅ2の強度で光ビームによって照射される頭皮または頭蓋骨の領域の周囲の最大弦として定義される。ビームの直径を求めるために使用される光ビームの周囲は、ある実施例では、光ビームの強度が光ビームの最大強度の１／ｅ2であるポイントとして定義される。ある実施例の最大有用直径は、患者の頭部の大きさによっておよび患者の頭部の照射による加熱によって制限される。ある実施例の最小有用直径は、加熱によっておよび実際に可能な治療部位の総数によって制限される。たとえば、ビーム直径の小さなビームで患者の頭蓋骨を覆うことは、これに対応して多数の治療部位を使用する。ある実施例では、１つの治療部位当たりの照射時間を調整しこれに応じて所望の照射線量にすることができる。
【０１４２】
円形開口内の全光束を、出射孔に中心がある特定の半径で特定することは（「囲まれたエネルギ」）、出射面２２から出射される光ビームにおけるパワー（放射照度）の分布を特定する方法である。「囲まれたエネルギ」を用いて、確実に、光ビームが集中しすぎない、大きすぎない、または小さすぎないようにすることができる。ある実施例では、出射面から出射される光ビームは総放射電力を有し、光ビームは、総放射電力の７５％以下である、出射面２２での光ビームに中心がある直径２０ミリメートルの断面の円の内側の全光束を有する。このようなある実施例では、総放射電力の５０％以上である、出射面２２での光ビームに中心がある直径２６ミリメートルの断面の円の内側の全光束を有する。
【０１４３】
ある実施例では、ビーム強度プロファイルはセミガウスプロファイルを有し、他のある実施例では、ビーム強度プロファイルは「シルクハット」プロファイルを有する。ある実施例では、光ビームには実質的に、３ミリメートル×３ミリメートルの領域で平均した局所光束が平均光束よりも１０％大きい、ビーム強度プロファイルにおける高光束領域または「ホットスポット」がない。装置１０のある実施例は好都合に、実質的にホットスポットのない光ビームを生成することによって、さもなければ患者に不快感を与える患者の皮膚における大きな温度勾配を回避する。
【０１４４】
広がり
ある実施例では、出射面２２から出射されるビームの広がりは、典型的には数度である照射されている身体組織の内側の光の散乱角よりも大幅に小さい。ある実施例では、光ビームの広がりの角度はゼロより大きく３５度未満である。
【０１４５】
光源と観察者との間の距離が大きいほど、光源の直径とビームの広がりの考慮との関係は小さくなる。たとえば、光を与える光ファイバ４０の端部の直径は約１ミリメートルである。より近い距離では、特定の場所から観察すると、光ファイバのエッジからの光線は大きく異なる角度で観察点に到達する可能性がある。しかしながら、観察ポイントが光源から離れると、角度の相違は小さくなり光源はむしろ点光源のように見える。
【０１４６】
ある実施例では、出力光学アセンブリ２０を装置１０上に載置した状態で、出射面２２と光ファイバ４０の端部との間の光学距離は約８２．７ミリメートルである。光ファイバ４０の開口数および光学素子２３の出射孔によって定められるビームの広がりは約２３度である。ある実施例では、出力光学アセンブリ２０を装置１０の上に載置していない状態で、ウインドウ７０と光ファイバの端部との間の光学距離は約５７．５ミリメートルであり、光ファイバ４０の開口数およびウインドウ７０の出射孔によって定められるビームの広がりは約１６度である。光源の直径が約１ミリメートルのとき、ビームの広がりの角度的な不明確さは約±０．３５度である。このように、角度的な不明確さは、出力光学アセンブリ２０が装置１０の上に載置されているか否かにかかわらず、ビームの広がりの角度よりもはるかに小さいため、光ファイバ４０は点光源として扱うことができる。このようなある実施例では、ビームの広がりまたは放射強度（たとえばワット／ステラジアンで測定）は、ビームプロファイルからまたは放射照度から直接計算することができる。
【０１４７】
治療時間
ある実施例では、１つの治療部位当たりの治療は、連続して約１０秒から約２時間の期間、約１から約１０分の期間、または約１から５分の期間行なわれる。たとえば、ある実施例における１つの治療部位当たりの治療時間は約２分である。他の実施例では、光エネルギが、約５分である少なくとも１つの治療期間送達され、または、少なくとも１０分である少なくとも１つの治療期間送達される。ある実施例の最短治療時間は、生物学的反応時間（およそマイクロ秒単位）によって制限される。ある実施例の最長治療時間は、加熱によっておよび実際の治療時間（たとえば治療を脳卒中発症から約２４時間内に終了させる）によって限定される。治療期間中光エネルギをパルス化することができる、または、治療期間中光エネルギを連続的に与えることができる。光がパルス状の場合、パルスは長さ２ミリ秒で周波数１００Ｈｚとすることができるが、これよりも長いパルス長および低い周波数を使用することができる、または、少なくとも約１０ナノ秒の長さで約１００ｋＨｚまでの周波数とすることができる。
【０１４８】
ある実施例では、治療を１つの治療期間後に終了させてもよく、他の実施例では、治療を少なくとも２つの治療期間繰返してもよい。連続する治療期間の間の時間は、約５分、２４時間の期間で少なくとも２、少なくとも約１から２日、または少なくとも１週間とすることができる。治療時間の長さおよび治療期間の頻度は、いくつかの要素に依存し、これは、患者の機能的回復および損傷（たとえば梗塞）の画像分析の結果を含む。ある実施例では、１つ以上の治療パラメータを、患者をモニタする装置（たとえば磁気共鳴映像法）からのフィードバック信号に応じて調整することができる。
【０１４９】
冷却パラメータ
ある実施例では、装置１０は、光源と光学的に連通する出力光学素子２３を含む。出力光学素子２３は、先に開示した光パラメータに従い光ビームを出射するように構成された出射面２２を含む。ある実施例では、装置１０はさらに、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分と熱的に連通するように配置されかつ患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分から熱を除去するように構成された熱伝導性部分を含む。ある実施例では、熱伝導性部分は出力光学素子２３を含む。ある実施例の熱伝導性部分は、出力光学素子２３に解放可能な状態で結合される。
【０１５０】
ある実施例では、熱伝導性部分は、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分から熱を除去する。頭皮または頭蓋骨のこの冷却は、照射を原因とする頭皮または頭蓋骨の温度上昇を制御、抑制、防止、最小化、または低減することによって、患者の快適さを改善できる。このように、照射されている患者の頭皮または頭蓋骨の部分を冷却することによって、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分の温度は、頭皮または頭蓋骨の照射部分が冷却されない場合よりも低い。たとえば、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分を冷却することによって、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分の温度は、照射されない場合の患者の頭皮または頭蓋骨の部分の温度よりは高いが照射されたが冷却されない場合の患者の頭皮または頭蓋骨の部分の温度よりも低い。加えて、この頭皮または頭蓋骨の冷却は、照射を原因とする頭皮または頭蓋骨の加熱をマスキングすることによって光線療法の治療の有効性に関する二重盲検試験の実施とすることができる。（たとえばＢ．カタンザロ（B. Catanzaro）他、「レーザ療法における組織加熱の管理することにより二重盲検臨床試験を可能にする（Managing Tissue Heating in Laser Therapy to Enable Double-Blind Clinical Study）」、Mechanisms for Low-Light Therapy, Proc. Of the SPIE、第６１４０巻第１９９−２０８頁（２００６）参照。）
ある実施例において、熱は、熱伝導性部分によって、約０．１ワットから約５ワットの範囲または約１ワットから３ワットの範囲のレートで、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分から除去される。ある実施例では、熱伝導性部分は、患者の頭皮または頭蓋骨の照射部分を摂氏４２度未満に保つように構成される。ある実施例の熱伝導性部分は、出射面２２と熱的に連通するとともに、出射面の温度を、２ワットの熱負荷下で摂氏１８度から摂氏２５度の範囲に保つように構成される。頭皮の冷却の一般的な説明については、たとえば、Ｆ．Ｅ．Ｍ．ジャンセン（F.E.M. Janssen）他、「頭皮冷却中の温度およびかん流のモデル化（Modeling of Temperature and perfusion during scalp cooling）」、Phys. Med. Biol.、第５０巻第４０６５−４０７３頁（２００５）参照。パルス光が使用されるある実施例では、熱の除去レートはより低い可能性がある、または、ある範囲のパルス線量測定およびタイミングについては冷却が行なわれないことがある。
【０１５１】
圧力パラメータ
ある実施例では、装置１０は、熱伝導性部分が装置１０の第２の部分に対して相対的に移動する方向に、予め定められたしきい値の圧力を超える圧力が、熱伝導性部分に加えられたときに、熱伝導性部分を装置１０の第２の部分に対して移動させるように、構成される。予め定められたしきい値の圧力は、熱伝導性部分を、患者の頭皮または頭蓋骨の部分と熱的に連通させるのに十分である。このようなある実施例では、装置１０は、第２の部分に対して熱伝導性部分が移動すると、信号（たとえばバイナリ、アナログまたはデジタル）を生成するように、構成される。
【０１５２】
このようなある実施例では、センサ１３０は、トリガ力ばね１４０およびトリガ力調整機構１４２とともに、予め定められたしきい値の圧力を上回る圧力で装置１０が患者の頭皮または頭蓋骨に与えられているか否かを検出するためのメカニズムを与える。このようなある実施例では、センサ１３０は、トリガ力ばね１４０の復元力を超えるのに十分な圧力で出射面２２を患者の頭皮または頭蓋骨と熱的に連通する状態で配置したときに、装置１０の第１の部分と装置１０の第２の部分との間の移動を検出する。出射面２２に対してしきい値の圧力を与えて第１および第２の部分を相対的に移動させると、センサ１３０はこの移動を検出し対応する信号を生成する。ある実施例では、装置１０はさらに、光源２およびセンサ１３０に動作可能な状態で結合されたコントローラを含む。このコントローラは、センサ１３０からの信号を受けるように、かつ、信号が予め定められたしきい値の圧力を上回る圧力を示すと光源をオンするように構成される。
【０１５３】
ある実施例では、しきい値の圧力は、照射される患者の頭皮の部分を白くする圧力に設定される。ある実施例では、しきい値の圧力は１平方インチ当たり０．１ポンドであり、他のある実施例では、しきい値の圧力は１平方インチ当たり１ポンドまたは１平方インチ当たり約２ポンドである。
【０１５４】
パルス光が使用されるある実施例では、白くする量はより少なくなる可能性があり、または、ある範囲のパルス線量測定およびタイミングに対しては白くすることを利用しない場合がある。たとえば、ある実施例では、患者が、頭皮または頭蓋骨に加えられる圧力に対してより過敏である場合がある（たとえばＴＢＩ患者）。このように、ある実施例では、装置１０は、照射中頭皮の照射部分を白くするのに十分な圧力を患者の頭皮に加えない（たとえば患者の頭皮に圧力を加えない）。頭皮の照射部分を一定量白くすることが望ましい他のある実施例では、頭皮の照射部分を白くするのに使用される最大圧力は、患者の快適レベルおよび組織の損傷レベルによって制限される。たとえば、頭皮に圧力を加えると、ＴＢＩ患者の頭蓋または頭蓋骨にひび割れまたは裂け目が生じて脳に悪影響が及ぶ可能性がある。圧力を加えるのであればその量は、少なくとも一部、さらなる損傷が圧力を加えることによって生じない範囲で患者が耐えられる圧力の量に定められる。
【０１５５】
頭皮または頭蓋骨の複数部分の照射
図２２Ａ−図２２Ｃは、患者の頭皮の部分に対応する複数の治療部位に対し連続的に熱的に連通するように装置１０が配置される実施例を概略的に示す。このようなある実施例では、図２２Ａに示されるように、出射面２２から出射された光は、頭皮を通して脳まで伝搬し、頭皮に対して全体的に平行な方向に分散する。患者がＴＢＩを受けているある実施例では、治療部位の１つ以上では頭蓋骨の一部が露出し光の少なくとも一部が頭皮組織を通して伝播せずに頭蓋骨の露出した部分に照射される。ある実施例では、患者の頭皮の治療部位は重なり合わない。治療部位（たとえば２０の治療部位）の間には、好ましくは十分な間隔があり、患者の頭皮の治療部位を照射するために出射面２２から出射した光は、介在する組織を通して伝搬して患者の脳の領域をある照射し、この領域は、患者の頭皮の近隣治療部位が照射されるとき、出射面２２から出射された光によって照射される患者の脳の目標組織の１つ以上の領域と重なり合う。図２２Ｂは、この重なりを、脳の表面のまたは表面下の基準深さにおける目標組織での円形のスポット１６０の重なりとして、概略的に示す。図２２Ｃは、この重なりを、図２２Ａおよび図２２Ｂの線Ｌ−ＬＬに沿った脳の基準深さでの放射照度のグラフとして概略的に示す。近隣治療部位からの放射照度を合計したもの（図２２Ｃで点線で示す）は、治療する目標組織でのより均一な光の分布を与える。このような実施例では、合計された放射照度は好ましくは脳の損傷のしきい値未満でありかつ有効しきい値を上回るものである。ある実施例では、頭皮の治療部位を照射することによって照射された脳の一部は重なり合わない。このようなある実施例では、頭皮での治療部位はできるだけ多くの皮質を照射するように配置される。
【０１５６】
装着可能な装置の例
図２３は、患者の脳の治療のために患者によって装着可能な装置５００の一例を概略的に示す。装置５００は、本体５１０と複数のインジケータ５２０とを含む。本体５１０は、装置５００が患者によって装着されたときに患者の頭皮の少なくとも一部の上に装着されるようにされる。複数のインジケータ５２０は、患者の脳の少なくとも一部を照射するために光が照射される場所である、患者の頭皮の複数の治療部位の場所に対応する。少なくとも１つのインジケータ５２０は、患者の脳の少なくとも一部を照射するために出射面２２から出射された光を実質的に透過させる（たとえば実質的に透明または実質的に半透明である）本体の一部を含む。
【０１５７】
ある実施例では、インジケータ５２０のうち少なくとも１つは、治療部位の場所に対応する患者の頭皮の領域内の位置を示す。このようなある実施例では、この位置は患者の頭皮のその領域の中心である。ある実施例の隣接する治療部位は、重なり合わない領域を有する、または、間隔がおかれた周囲を有する。このようなある実施例では、周囲は少なくとも１０ミリメートルまたは少なくとも２５ミリメートル間隔がおかれている。
【０１５８】
ある実施例では、各インジケータ５２０は、本体５１０を貫通する穴または開口を含み、ここにビーム送達装置１０を配置してこの穴または開口によって露出した患者の頭皮の部分を照射することができる。ある実施例では、開口は実質的に円形の周囲を有し、直径は２０ミリメートルと５０ミリメートルの間の範囲または２５ミリメートルと３５ミリメートルの間の範囲にある。ある実施例では、開口は実質的に楕円の周囲を有し、短軸は２０ミリメートルよりも大きく長軸は５０ミリメートルよりも小さい。開口の他の形状も本明細書に記載のある実施例に対応する。
【０１５９】
ある実施例では、複数のインジケータ５２０は、患者の頭皮に広がる少なくとも１０のインジケータ５２０を含み、他のある実施例では、複数のインジケータ５２０は２０のインジケータ５２０を含む。他のある実施例では、複数のインジケータ５２０は、１５と２５の間のインジケータ５２０を含む。ある実施例では、各インジケータ５２０の光透過部分の面積は少なくとも１ｃｍ2、１ｃｍ2と２０ｃｍ2の間の範囲、または５ｃｍ2と１０ｃｍ2の間の範囲にある。
【０１６０】
ある実施例では本体５１０はフードを含み、他の実施例では本体５１０はキャップを含み、または患者の頭部上装着可能でありかつ患者の頭部上のインジケータ５２０の方向付けの補助をする役割を果たす別の構成を有する。ある実施例では、本体５１０は全体的に患者の頭皮に沿う伸縮性または柔軟性のある材料を含む。ある実施例では、本体５１０はナイロンで裏打ちされたポリクロロプレンまたはタイベック（Tyvek）（登録商標）を含む。ある実施例では、大きさの異なる頭部に対応するよう異なるサイズ（たとえば小、中、大）の本体５１０を利用することができる。ある実施例では、本体５１０を１回の使用で使い捨て可能なものにし、好都合に、続く患者間での感染または疾病の拡大を防ぐ。
【０１６１】
ある実施例のインジケータ５２０は、患者の頭皮を、対応する治療部位の場所で、連続的に予め定められた順序で一回につき１つ照射するように、オペレータを案内するように構成される。ある実施例では、装着可能な装置５００はさらに複数のラベル５２２を含み、各ラベルは対応するインジケータの近くにある。ラベル５２２は好都合に、インジケータ５２０各々に対して、１つ以上の数字、文字、または記号（たとえばバーコード）を与えて、さまざまなインジケータ５２０を互いに区別する。このようなある実施例では、ラベル５２２は機械的に対応するインジケータに結合されてビーム送達装置１０のユーザから見えるようにする。
【０１６２】
図２４Ａおよび図２４Ｂはそれぞれ、装置５００の一例の左側および右側を概略的に示し、ラベル５２２は治療部位に対応するインジケータ５２０を実質的に覆う。ある実施例では、ラベル５２２は好都合に、どの治療部位が既に照射されているのかおよびどの治療部位がまだ照射されていないのかを追跡するために使用される。このようなある実施例では、各ラベル５２２の少なくとも一部は、インジケータ５２０に対応する治療部位が治療されたとき装置５００から除去されるように構成された本体の一部（たとえばプルオフタブまたはフラップ）を含む。ある実施例では、ラベル５２２は、対応するインジケータ５２０を覆う本体５１０の取外し可能な部分を含む。このようなある実施例では、インジケータ５２０に対応する治療部位の場所を照射する前に、対応するラベル５２２を取外して患者の頭皮の下にある部分にアクセスできるようにすることができる。
【０１６３】
ある実施例では、ラベル５２２は、照射の前にオペレータがコントローラに入力する連続コードを有し、コントローラに対して次に照射される治療部位を知らせる。他のある実施例では、各ラベル５２２は、コントローラに電気的に結合されたセンサによって読取可能なバーコードまたは無線周波数識別装置（ＲＦＩＤ）を含む。このような実施例のコントローラは、どの治療部位が既に照射されたかを追跡し、このようなある実施例では、コントローラは、ビーム送達装置１０が、患者の頭皮の適切な治療部位と光学的および熱的に連通するときに、光源を起動するだけである。
【０１６４】
図２４Ｃは、図２４Ａおよび図２４Ｂの装置５００を平らにした状態の図を上から見たラベリング構成の一例を概略的に示す。図２４Ｃのラベリング規則は、患者の脳の２分の１すなわち脳半球双方の照射に対応する。他のラベリング規則も本明細書に記載の実施例に対応する。
【０１６５】
ある実施例では、ラベル５２２を好都合に用いて、ビーム送達装置１０をインジケータ５２０に対応する連続治療部位に光学的および熱的に結合することによって、患者の脳を、さまざまな治療部位で、治療部位各々を予め定められた順序で連続的に一度につき１つずつ、インジケータ５２０を通して照射するよう、オペレータを案内する。たとえば、図２４Ｃのラベリング構成では、オペレータはまず治療部位「１」を照射し、次に治療部位「２」、「３」、「４」などを照射し、２０の治療部位を一度に１つずつ、順次照射することができる。このようなある実施例では、治療部位の予め定められた順序を選択して、好都合に、互いに隣接する治療部位を連続的に照射した結果生じるであろう温度上昇を減じる。
【０１６６】
ある実施例では、予め定められた順序は、患者の頭皮の第１の側の第１の治療部位場所（たとえば図２４Ｃの部位「２」）を照射し、次に患者の頭皮の第２の側の第２の治療部位場所（たとえば図２４Ｃの部位「３」）を照射し、次に患者の頭皮の第１の側の第３の治療部位場所（たとえば図２４Ｃの部位「４」）を照射することを含む。このようなある実施例では、予め定められた順序はさらに、第３の治療部位場所を照射した後、患者の頭皮の第２の側の第４の治療部位の場所を照射することを含む。ある実施例では、２つの連続して照射される治療部位場所は、少なくとも２５ミリメートル離される。
【０１６７】
たとえば、ある実施例では、予め定められた順序は以下の治療部位の順序のうち少なくとも一部を含む。
【０１６８】
１．右前前頭部
２．左側方前頭部
３．右前下方頭頂部
４．左後中央頭頂部
５．右上頭頂部
６．右側方前頭部
７．左前前頭部
８．左後上方頭頂部
９．左後下方頭頂部
１０．右後下方頭頂部
１１．右後上方頭頂部
１２．右前中央頭頂部
１３．左前下方頭頂部
１４．左前上方前頭部
１５．左上後頭部
１６．左前中央頭頂部
１７．右後方中央頭頂部
１８．右前上方前頭部
１９．右上後頭部
２０．左上頭頂部
たとえば、ある実施例の予め定められた順序は、上記相対的な順序のこれらの治療部位のうち２、３、４、またはそれ以上を含む。ある実施例の治療部位の順序は、上記順序の逆の相対的な順序のこれらの治療部位のうち２、３、４またはそれ以上を含む。ある実施例は、上記の相対的な順序の少なくとも一部を、連続して示した２つの治療部位の間のさらなる治療部位の照射なしで利用し、他のある実施例は、上記の相対的な順序の少なくとも一部を、連続して示された２つの治療部位の間の１つ以上のさらなる治療部位とともに利用する。ある実施例では、各治療部位の正確な解剖学的場所を、上記のものからから調整して、患者の頭部の大きさのばらつき（たとえば非常に大きいまたは非常に小さい）に対応してもよい。このように、ある実施例では、どのような与えられた個人についても治療部位の場所に関してある程度のばらつきがある。
【０１６９】
ある実施例では、装置５００は、患者の頭皮にマーキングを行なって治療部位の場所を示すためのテンプレートの役割を果たす。装置５００の開口を用いて、ユーザを、マークを患者の頭皮上に配置するように案内することができ、次に、装置５００を、ビーム送達装置１０を頭皮に与えて患者の脳を照射する前に、患者の頭皮から取外すことができる。マークは患者の頭皮の上に残り患者の脳が照射されている間オペレータを案内する。
【０１７０】
光送達の方向
図２５−図２８は、表面を光で照射するための方向の例のフロー図である。以下でより詳細に説明するように、この方法について、本明細書に記載のビーム送達装置１０およびその構成要素を引用しながら説明する。ビーム送達装置の他の構成も、本明細書に記載の実施例に従う方法に対応する。
【０１７１】
図２５の方法６１０は、動作ブロック６１２においてビーム送達装置１０を準備することを含む。ビーム送達装置１０は、第１の部分と、第１の部分と機械的に結合され第１の部分と光学的に連通する第２の部分とを含む。第１の部分および第２の部分は、先に詳述したように相対的に移動するように構成される。方法６１０はさらに、動作ブロック６１４で第２の部分を表面と熱的に連通するように配置することを含む（たとえば第２の部分を解放可能かつ動作可能な状態で表面に結合する）。方法６１０はさらに、動作ブロック６１６において、第１の部分からの光が第２の部分を通して伝搬するように表面を照射することを含む。方法６１０はさらに、動作ブロック６１８において、第２の部分が表面と熱的に連通するように配置されたことに応じて第１の部分および第２の部分を相対的に移動させることを含む。
【０１７２】
図２６の方法６２０は、動作ブロック６２２において光学素子２３を準備することを含む。光学素子２３は、実質的に光学的に透過性でありかつ実質的に熱伝導性の材料を含み、光学素子２３は、先に詳述したように、第１の表面２２および第２の表面２４を含む。方法６２０はさらに、動作ブロック６２４において第１の表面２２を照射面と熱的に連通するように配置することを含む（たとえば第１の表面２２を照射面に解放可能かつ動作可能な状態で結合する）。方法６２０はさらに、動作ブロック６２６において、光を、第１の光学経路３２に沿い、第２の表面２４および第１の表面２２を通して照射面まで伝搬させることを含む。方法６２０はさらに、動作ブロック６２８において、第２の表面２４の少なくとも一部から第２の光学経路８２に沿って伝搬する放射を検出することを含み、第１の光学経路３２および第２の光学経路８２の間は非ゼロ角度である。ある実施例では、第１の表面２２および第２の表面２４は、全体的に対向する方向において向かい合い、第２の表面２２は第２の光学経路８２に沿っていない。
【０１７３】
図２７の方法６３０は、動作ブロック６３２において熱電アセンブリ９０を準備することを含む。熱電アセンブリ９０は、先に詳述したように、第１の表面９３および第２の表面９４を含み、熱電アセンブリ９０は全体的に第１の領域９７を囲んでいる。方法６３０はさらに、動作ブロック６３３において光出力アセンブリ２０を準備することを含む。方法６３０はさらに、動作ブロック６３４において、熱電アセンブリ９０の第１の表面９３を出力光学アセンブリ２０に解放可能な状態で機械的に結合して、第１の表面９３が出力光学アセンブリ２０と熱的に連通するようにすることを含む。方法６３０はさらに、動作ブロック６３６において第１の表面９３を冷却し第２の表面９４を加熱することを含む。方法６３０はさらに、動作ブロック６３８において光を第１の領域９７を通して伝搬させて照射面に当てることを含む。ある実施例では、第１の表面２２および第２の表面２４は全体的に対向する方向において向かい合い、第１の表面２２は第２の光学経路８２に沿っていない。
【０１７４】
ある実施例では、出力光学アセンブリ２０は、光学素子２３と、第２の領域２８を全体的に囲む熱伝導性部分２５とを含む。熱伝導性部分２５は光学素子２３と熱的に連通する。このようなある実施例では、第１の表面９３を出力光学アセンブリ２０に解放可能かつ機械的に結合することは、第１の表面９３を熱伝導性部分２５に解放可能かつ機械的に結合することを含む。このようなある実施例では、方法６３０はさらに、光学素子２３を照射面と熱的に連通するように配置することを含み、光を伝搬させることは、光を第１の領域９７、第２の領域２８、および光学素子２３を通して伝達して照射面に当てることを含む。ある実施例では、方法６３０はさらに、熱電アセンブリ９０の第２の表面９４と熱的に連通するヒートシンク１００を準備することを含む。ヒートシンク１００は第３の領域１０７を全体的に囲み、光を伝搬させることは、光を第３の領域１０７、第１の領域９７、第２の領域２８、および光学素子２３を通して伝達することを含む。
【０１７５】
図２８の方法６４０は、動作ブロック６４２において光ビームを光学素子２３の出射面２２から出射することを含む。出射面２２における光ビームは、約６３０ナノメートルから約１０６４ナノメートルの範囲にある１つ以上の波長を有し、約２ｃｍ2よりも大きな断面を有し、先に詳述したように、この断面における約１０ｍＷ／ｃｍ2から約１０Ｗ／ｃｍ2の範囲にある時間平均放射照度を有する。方法６４０はさらに、動作ブロック６４４において、出射面２２から熱を約０．１ワットから約５ワットの範囲にあるレートで除去することを含む。方法６４０はさらに、動作ブロック６４６において照射面に光ビームを当てることを含む。
【０１７６】
ある実施例の方法６４０はさらに、出射面２２を照射面と熱的に連通するように配置することを含む（たとえば出射面２２を用いて、概ね照射面に向かう方向に出射面２２に対して力を加えることによって照射面に圧力を加え、この圧力は１平方インチ当たり約０．１ポンドよりも大きい、または１平方インチ当たり約２ポンドに等しい）。
【０１７７】
ある実施例では、照射面に光ビームを当てることは、１０秒から２時間の期間、６０秒から６００秒の期間、または約１２０秒の期間行なわれる。ある実施例では、動作ブロック６４２、６４４、および６４６のステップは、同時に行なわれる。ある実施例の方法６４０はさらに、出射面２２を、照射面の第１の部分に光ビームが当てられる場所である第１の位置から、第２の位置に移動させること、および、動作ブロック６４２、６４４、および６４６のステップを繰返して照射面の第２の部分に出射面２２から出射された光を当てることを含む。第１の部分および第２の部分はある実施例では重なり合わない。この方法を繰返して、出射面２２から出射された光を照射面の２０の部分に当てることができる。このようなある実施例では、照射面の２０の部分は重なり合わない。しかしながら、ある実施例では、患者の頭皮のこれら２０の部分に光を当てることによって照射される患者の脳の部分は重なり合わない。
【０１７８】
図２５−図２８を参照して先に述べた方法のある実施例の照射面は、患者の頭皮または頭蓋骨の一部を含む。他のある実施例では、光によって照射される表面は、表面を照射する光の１つ以上のパラメータ（たとえば放射照度、総パワー、ビームサイズ、ビームプロファイル、ビームの均一性）を測定するように構成された光検出システムの一部を含む。このようなある実施例では、この方法はさらに、表面に当たる装置１０からの光の１つ以上のパラメータを測定することを含む。たとえば、光検出システムは、患者の治療の直前に、出射面２２から出射された光ビームをテストするように構成された装置１０の一部を含むことができる。このようにして、光検出システムを使用し、患者の頭皮または頭蓋骨に照射される光ビームが確実に所望の治療パラメータを有するようにすることができる。
【０１７９】
ある実施例では、患者の治療は、患者の頭皮または頭蓋骨上の複数（たとえば約１０）の治療部位を識別し、光ビームを治療部位各々に導き、各治療部位を光ビームで照射することによって、行なわれる。以下でより詳細に説明するように、ある実施例では、治療部位は、各々治療部位の場所に対応する複数のインジケータを含む装置を用いて、識別される。このようなある実施例では、治療部位は、出射面からの光ビームで連続して照射される。他のある実施例では、治療部位はその代わりに他の印で識別される。たとえば、治療部位各々を、頭皮上に作られたマーキングで識別することができ、または、頭皮または頭蓋骨の近くに置かれた構造によって識別することができる。次に、各治療部位を照射することができる。ある実施例では、治療部位は各々出射面からの光で照射され、その間、出射面は、頭皮または頭蓋骨と接触している、または、頭皮または頭蓋骨と接触する介在する光透過性の素子と接触している。他のある実施例では、頭皮または頭蓋骨は、出射面とも介在する素子とも接触しない。ある実施例では、治療部位は各々、１つの治療部位から別の治療部位へと連続的に移動する１つのビーム送達装置を用いて照射される。他のある実施例では、複数のビーム送達装置を用いて複数の治療部位を同時に照射する。このようなある実施例では、ビーム送達装置の数は治療部位の数よりも少なく、複数のビーム送達装置が連続的に移動して治療部位を連続的に照射する。
【０１８０】
図２９は、患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも１つの予め定められた領域を制御可能にレーザ光に晒して患者の脳を照射する方法７００の例のフロー図である。以下でより詳細に説明するように、方法７００は、本明細書に記載の装着可能な装置５００およびビーム送達装置１０を参照しながら説明される。装着可能な装置５００およびビーム送達装置１０の他の構成も、本明細書に記載の実施例に従う方法７００に対応する。
【０１８１】
方法７００は、動作ブロック７１０においてビーム送達装置１０を準備することを含む。ある実施例では、ビーム送達装置１０は、光ビームを出射するように構成された出射面２２を含む。上記以外のビーム送達装置１０の他の構成も、本明細書に記載のある実施例に対応する。
【０１８２】
方法７００はさらに、動作ブロック７２０において装着可能な装置５００を患者の頭皮上に配置することを含む。装置５００は、本体５１０と複数のインジケータ５２０とを含む。ある実施例では、各インジケータ５２０は出射面２２から出射された光ビームを実質的に透過する。上記以外の装着可能な装置５００の他の構成も、本明細書に記載のある実施例に対応する。
【０１８３】
方法７００はさらに、動作ブロック７３０において、出射面２２を、照射される患者の頭皮または頭蓋骨の治療部位と熱的に連通するように配置することを含む。方法７００はさらに、動作ブロック７４０において治療部位を出射面２２から出射された光で照射することを含む。ある実施例では、光ビームはインジケータ５２０を通して伝達される。
【０１８４】
ある実施例では、動作ブロック７１０において発光装置６００を与えることは、患者の治療に使用するためにビーム送達装置１０を準備することを含む。ある実施例では、ビーム送達装置１０を準備することは、レーザ光が出力される、ビーム送達装置１０の部分を、洗浄することを含む。ある実施例では、ビーム送達装置１０を準備することは、ビーム送達装置１０から出力されるレーザ光の電力較正を検証することを含む。このような検証は、ビーム送達装置１０から出力された光の強度を測定し、測定した強度を期待強度レベルと比較することを含む。
【０１８５】
ある実施例では、動作ブロック７２０において装着可能な装置５００を患者の頭皮の上に配置することは、患者の頭皮を治療に備えて整えることを含む。たとえば、ある実施例では、治療のために患者の頭皮を整えることは、照射される患者の頭皮の予め定められた領域から毛髪を除去することを含む。（たとえば剃毛による）毛髪の除去は好都合に、ビーム送達装置１０からのレーザ光を吸収する毛髪による患者の頭皮の加熱を減じる。ある実施例では、動作ブロック７２０において装着可能な装置５００を患者の頭皮の上に配置することは、装着可能な装置５００を、各インジケータ５２０が適所に位置して患者の照射される頭皮または頭蓋骨の対応する部分を示すように、位置決めすることを含む。
【０１８６】
ある実施例では、動作ブロック７３０において出射面２２を治療部位と熱的に連通するように配置することは、出射面２２を治療部位に押し当てることを含む。ある実施例では、出射面２２をこのようにして治療部位に押し当てることによって、圧力が治療部位の患者の頭皮の部分に加わり、好都合に照射される患者の頭皮の部分を白くする。
【０１８７】
ある実施例では、動作ブロック７４０において患者の頭皮または頭蓋骨の治療部位を照射することは、予め定められたレベルの圧力で治療部位に出射面２２を押し当てることによって、出射面２２からの光の出射を引起すことを含む。ある実施例では、出射面２２からの光の出射は、出射面２２を治療部位に押し当てることによって予め定められたレベルの圧力が維持される場合に限り、続けられる。ある実施例では、光は、出射面２２から治療部位へ、予め定められた期間出射される。
【０１８８】
ある実施例では、この方法はさらに、治療プロセスの間、患者の頭皮または頭蓋骨のさらなる治療部位を照射することを含む。たとえば、上記のように第１のインジケータに対応する第１の治療部位を照射した後、放射面２２を第２の治療部位に対応する第２のインジケータと接触するように配置して、出射面２２から出射された光で第２の治療部位を照射することができる。患者の頭皮または頭蓋骨のさまざまな治療部位を、予め定められた順序で連続的に１つずつ照射することができる。このような実施例では、予め定められた順序は、装着可能な装置５００のインジケータによって表わされる。このようなある実施例では、ビーム送達装置１０は、装着可能な装置５００のインジケータとのインターフェイスとなってさまざまな治療部位が予め定められた順序から外れて照射されることを防止する、インターロックシステムを含む。
【０１８９】
図３０は、患者の脳を治療するための方法８００の別の例のフロー図である。この方法８００は、本明細書に記載の装着可能な装置５００およびビーム送達装置１０を参照しながら以下で説明される。装着可能な装置５００およびビーム送達装置１０の他の構成も本明細書に記載の実施例に従う方法７００に対応する。
【０１９０】
方法８００は、動作ブロック８１０において、患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも１ｃｍ2の第１の領域を、第１の期間レーザ光で非侵襲的に照射することを含む。方法８００はさらに、動作ブロック８２０において、患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも１ｃｍ2の第２の領域を、第２の期間レーザ光で非侵襲的に照射することを含む。第１の領域および第２の領域は重なり合わず、第１の期間および第２の期間は重なり合わない。ある実施例では、第１の領域および第２の領域の間は少なくとも１０ミリメートル間隔がおかれる。ある実施例では、第１の領域は脳の第１の半球の上にあり、第２の領域は脳の第２の半球の上にある。
【０１９１】
ある実施例では、方法８００はさらに、テンプレートを患者の頭皮の上に置くことによって第１の領域および第２の領域を識別することを含む。このテンプレートは、第１の領域の第１のインジケータと第２の領域の第２のインジケータとを含む。たとえば、第１のインジケータはテンプレートにおいて第１の開口を含むことができ、第２のインジケータはテンプレートにおいて第２の開口を含むことができる。ある実施例では、方法８００はさらに、レーザ光源を第１の位置に置いて第１の領域を非侵襲的に照射し、レーザ光源を第２の位置に移動させて第２の領域を非侵襲的に照射することを含む。
【０１９２】
ある実施例では、方法８００はさらに、レーザ光に対する第１の領域の透過率を増大しかつレーザ光に対する第２の領域の透過率を増大することを含む。第１の領域の透過率を増大することは、第１の領域に圧力を加えて第１の領域を少なくとも部分的に白くすること、第１の領域を非侵襲的に照射する前に第１の領域から毛髪を除去すること、第１の領域に屈折率整合材料を与えること、または、これらの方策のうち２つ以上を組合せることを含み得る。第２の領域の透過率を増大することは、第２の領域に圧力を加えて第２の領域を少なくとも部分的に白くすること、第２の領域を非侵襲的に照射する前に第２の領域から毛髪を除去すること、第２の領域に屈折率整合材料を与えること、または、これらの方策のうち２つ以上を組合せることを含み得る。
【０１９３】
図３８は、本明細書に記載のある実施例に従う患者の脳を治療するための方法９００の一例のフロー図である。方法９００は、動作ブロック９１０において、脳に少なくとも１つの神経学的障害（たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病）または身体的外傷（たとえば虚血性脳卒中または外傷性脳損傷）がある患者であって結果としてその患者の少なくともいくつかの脳細胞の血流が減少した患者を提供することを含む。方法９００はさらに、動作ブロック９２０において、患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を、患者の頭蓋骨を透過する複数のパルスを含むパルス光ビームで照射することを含む。パルス光ビームは、脳細胞の生存または再生に関与する１つ以上の細胞間または細胞内生物学的プロセスをサポートする一時プロファイルを有する。たとえば、ある実施例のパルス光ビームは、頭蓋骨を貫通して膜電位を調整することによって、照射される脳細胞の、細胞生存を向上させる（たとえばニューロン生存を増す）、細胞機能を向上させる、または双方を行なうのに十分である、１パルス当たりの平均放射照度と、一時パルス幅およびデューティサイクルを含む一時プロファイルとを含む。
【０１９４】
ある実施例では、患者を提供することは、脳に少なくとも１つの神経学的障害または身体的外傷がある患者を識別することを含む。このようなある実施例では、患者を識別することは、患者とコミュニケーションを取ること、または患者の健康または経験に関する知識を有する別の人とコミュニケーションを取ること、および、この患者の脳に神経学的障害または身体的外傷があるか否か判断することを含む。他のある実施例では、患者を識別することは、患者の脳の身体的外傷の形跡について患者の身体（たとえば頭部または頭蓋骨）を検査することを含む。ある実施例におけるこの検査は、侵襲的または非侵襲的医療装置、技術またはプローブ（たとえば磁気共鳴映像装置）の使用を含む。他のある実施例では、患者を識別することは、患者の脳に神経学的障害または身体的外傷があることを示す形跡について患者の精神的能力のテストを行なうことを含む（たとえば神経学的機能基準に基づいて患者の能力を判断する）。当業者は、本明細書に記載のさまざまな実施例に従い患者を識別することができる。ある実施例では、患者を提供することは、少なくとも１つの神経学的障害または身体的外傷がある患者としての患者の過去の識別（たとえばコミュニケーション、検査、またはテスト実施）の結果に関する情報を受けることを含む。
【０１９５】
ある実施例では、患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部をパルス光ビームで照射することは、パルス光ビームを生成し、このパルスビームを導いて患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を照射することを含む。ある実施例のパルス光ビームは、本明細書に記載の、波長、時間平均放射照度、ビームサイズ、ビームプロファイル、広がり、一時パルス幅、デューティサイクル、繰返し率、および１パルス当たりのピーク放射照度を有する。さまざまな光送達装置を用いてパルス光ビームを生成しそのパルス光ビームを患者の頭皮または頭蓋骨に導くことができ、これは、本明細書に各々その全体を引用により援用する、米国特許第７，３０３，５７８号、６，２１４，０３５号、６，２６７，７８０号、６，２７３，９０５号、および６，２９０，７１４号、ならびに米国特許出願公開第２００７／０１７９５７０号Ａ１、２００７／０１７９５７１号Ａ１、および２００５／０１０７８５１号Ａ１に開示された装置を含むがこれに限定されない。
【０１９６】
ある実施例では、患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を照射することは、１つ以上（たとえば少なくとも１０、２と１００の間、または１５と２５の間）の治療部位を識別し、治療部位をパルス光ビームで連続的に照射することを含む。ある実施例では、この１つ以上の治療部位は、本明細書に記載されるように（たとえば患者によって装着され１つ以上の開口を含む装置によって、頭皮上に作られたマーキングによって、または頭皮または頭蓋骨の近くに置かれた構造によって）識別される。ある実施例では、本明細書に記載のように、各治療部位は、頭皮または頭蓋骨と接触するまたは頭皮または頭蓋骨と接触しない装置によって照射される。このようなある実施例では、頭皮の照射部分は、照射中白くされる、照射中白くされない、照射中冷却される、または照射中冷却されない。
【０１９７】
ある実施例では、患者の頭皮を照射の前に治療に備えて整える。たとえば、ある実施例では、患者の頭皮を治療に備えて整えることは、照射される患者の頭皮の予め定められた領域から毛髪の少なくとも一部または毛髪のほとんどすべてを除去することを含む。毛髪を（たとえば頭皮の照射部分から毛髪が実質的になくなるように剃毛することによって）除去することにより、好都合に発光装置からの光を吸収する毛髪による患者の頭皮の加熱を減じる。他のこのような実施例では、照射の前に毛髪は剃らないまたは除去しない。たとえば、患者の頭皮の照射を、毛髪による光の吸収を原因とする患者の頭皮の有害な加熱を回避する波長、一時パルス幅およびデューティサイクルを有するパルス光を用いて、行なうことができる。
【０１９８】
ある実施例では、患者の頭皮または頭蓋骨を照射するのに使用されるパルス光ビームのパラメータは、以下のうち１つ以上を実施するように選択される。（ｉ）少なくとも１つの身体的外傷後の脳細胞のニューロン生存を増す。（ii）脳細胞の生存または再生に関与する１つ以上の細胞間または細胞内生物学的プロセスをサポートする。または、（iii）外傷性脳損傷後照射された脳細胞の細胞生存、細胞機能または双方の向上、回復または促進のために膜電位を調整する。このような実施例の一例において、装置の出射面におけるパルス光ビームの、ビーム直径は１０ミリメートルと４０ミリメートルの間の範囲にあり、１パルス当たりの平均放射照度は１０ｍＷ／ｃｍ2と１０Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にあり、１つ以上の波長は７８０ナノメートルと８４０ナノメートルの間の範囲にあり、一時パルス幅は０．１ミリ秒と１５０ミリ秒の間または０．１ミリ秒と３００ミリ秒の間の範囲にある。ある実施例のデューティサイクルは、１０％と３０％の間の範囲とすることができる。パルス光ビームのこれらのパラメータの他の範囲を、本明細書の記載の他のさまざまな実施例に従い選択することができる。
【０１９９】
神経学的機能スケール
神経学的機能スケールを使用して、本明細書の記載のさまざまな実施例の有効性を定量化さもなければ特徴付けることができる。神経学的機能スケールは一般的に、多数のレベルまたはポイントを使用し、各ポイントは患者の状態の１つの側面に対応する。ある患者に対するポイントの数を用いて患者の状態を定量化することができ、患者の状態の改善を、ポイントの数の変化によって表わすことができる。神経学的機能スケールの一例として、有効性の短期間測定（たとえば２４時間）に使用することができる米国国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）がある。ＮＩＨＳＳは、７分間の身体検査、１３項目スケール、および４２ポイントを利用する総合的かつ客観的なスケールである。０ポイントは通常検査に対応し、４２ポイント（最大）は基本的に昏睡状態に対応し、１５−２０ポイントを超えると、脳卒中の影響が特に重症であることを示す。ＮＩＨＳＳは以前は虚血性脳卒中の治療においてｔＰＡ試験のために使用されており、２４時間で４ポイントの変化および３ヶ月経過時の総スコアが０または１であることは好ましい結果を示す。他の神経学的機能スケールは、修正ランキンスケール（modified Rankin Scale）（ｍＲＳ）、バーセルインデックス（Barthel Index）（ＢＩ）、グラスゴーアウトカム（Glasgow Outcome）、グラスゴーコーマスケール（Glasgow Coma Scale）、カナダ神経学的スケール、およびＳＩＳ−３やＳＩＳ−１６といった脳卒中影響スケールを含むがこれらに限定されない。いくつかのスケールでは、患者の状態の改善は、ポイント数の減少によって示される。たとえば、ｍＲＳは合計６ポイントであり、０は正常機能に対応し、６は死に対応する。他のスケールでは、患者の状態の改善は、ポイント数の増加によって示される。たとえば、グラスゴーアウトカムには５ポイントあり、０は死に対応し５は完全な回復に対応する。ある実施例では、神経学的機能スケールのうち２つ以上は、組合せて用いることができ、有効性の長期測定を提供することができる（たとえば３ヶ月）。
【０２００】
脳卒中について、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）および神経学団体は、脳卒中後９０日の臨床患者結果に興味を示している、有効性を測定するための最も一般的で受入れられている方法はＮＩＨＳＳおよびｍＲＳである。ＦＤＡは、神経学的機能スケールを使用できる方法については柔軟である。たとえば、ｍＲＳを、（ｉ）スコア０−１を成功とする二分法で使用することが認められており、または（ii）これを、５ポイントスケールに沿って患者の改善を示すスケールのシフトを見て分析することができる。
【０２０１】
本明細書に記載のある実施例では、虚血性脳卒中の兆候を示す患者は、患者の頭皮の複数の治療部位を照射することによって治療される。この照射は照射パラメータ（たとえば波長、放射照度、照射期間など）を用いて行なわれ、これらのパラメータは、患者の治療グループのメンバーに適用されたとき、少なくとも１つの神経学的機能スケールに基づく治療グループとプラセボグループ間の少なくとも２％の平均差を生じさせ、この少なくとも１つの神経学的機能スケールは、二分法または他のやり方で分析され、ＮＩＨＳＳ、ｍＲＳ、ＢＩ、グラスゴーアウトカム、グラスゴーコーマスケール、カナダ神経学的スケール、ＳＩＳ−３、およびＳＩＳ−１６からなる群より選択される。他のある実施例は、少なくとも１つの神経学的機能スケールに基づく治療グループとプラセボグループの間の少なくとも４％の平均差、少なくとも６％の平均差、または少なくとも１０％の平均差を生じさせ、この少なくとも１つの神経学的機能スケールは、二分法または他のやり方で分析され、ＮＩＨＳＳ、ｍＲＳ、ＢＩ、グラスゴーアウトカム、グラスゴーコーマスケール、カナダ神経学的スケール、ＳＩＳ−３、ＳＩＳ−１６からなる群より選択される。ある実施例では、患者の頭皮を照射することによって患者の状態に変化が生じる。このようなある実施例では、患者の状態の変化は、患者の状態を示すポイントの数の変化に対応する。このようなある実施例では、照射によって、神経学的機能スケールの、１ポイントの変化、２ポイントの変化、３ポイントの変化、または３ポイントを上回るポイントの変化が生じる。
【０２０２】
人間の脳における透過
電力密度（ＰＤ）測定を行なうことにより、人間の脳組織の連続する層における、約８０８ナノメートルの波長を有するレーザ光の透過を求めてきた。波長（８０８±５）ナノメートルで最大出力約３５ワットのレーザ光を、レーザ光が人間の頭蓋骨を通過した後ビームプロファイルを近似するビーム送達装置を用いて、皮質の表面に照射した。人間の脳組織の部分を通して、ピーク電力密度測定を、オーシャンオプティクス（Ocean Optics）分光光度計モデルＵＳＢ２０００、シリアルナンバーＧ１９６５を用いて行ない、散乱後のビームの直径は、ソニー（Sony）のモデルＤＣＲ−ＩＰ２２０、シリアルナンバー１３２２８９を用いて近似した。
【０２０３】
新しい人間の脳および脊髄標本（死後６時間以内に取得）を収集し、生理的Dakins溶液内に置いた。軟膜層、くも膜層、および脈管構造は無傷であった。脳は、中央で矢状に分割し、分割した部分を容器内に入れ、測定は、厚み４．０センチメートル（±０．５センチメートル）、２．５センチメートル（±０．３センチメートル）および１．５センチメートル（±０．２センチメートル）の場所で行なった。ＰＤ測定値は表１に示される。
【０２０４】
【表１】
2011515152.tif 000007
【０２０５】
図３１は、入力ＰＤが１０ｍＷ／ｃｍ2のときのＰＤと硬膜からの深さのグラフであり、以下で説明するように、白いバーはＰＤの予測値に対応し、黒いバーは推定最小実用ＰＤ、７．５μＷ／ｃｍ2に対応する。
【０２０６】
以前の動物実験に基づくと、脳卒中動物モデルにおける有効性を示すことができる脳の組織内の最小の既知のＰＤの控えめな推定値は、７．５μＷ／ｃｍ2である。この推定最小実用ＰＤは、ラットの脳表面に１０ｍＷを与える実験から導き出され、７．５μＷ／ｃｍ2ＰＤは、表面から１．８センチメートルで直接測定された。この脳卒中モデルは、一貫して重要な有効性をもたらし、脳卒中についてレーザプローブから１．８センチメートルを含む。この７．５μＷ／ｃｍ2は控えめな推定値であり、脳表面での同一の放射照度または電力密度も３センチメートルのウサギ血塊シャワーモデルにおける重要な有効性を一貫してもたらすことに注目されたい。また、人間の脳の実験における電力密度測定値が
、レーザエネルギが容易に伝達されるはずであるＣＮＳで満たされた溝からの効果を考慮しないことにも注目されたい。しかしながら、たとえ７．５μＷ／ｃｍ2を最小電力密度障害として控えめに推定し、溝からの予測される伝達の利益を無視したとしても、上記の実験は、皮質上で伝達される約１０−１５Ｗ／ｃｍ2（男性の線量測定の例によるもの）が、脳の表面から少なくとも３．０センチメートルまで効果があることを確認する。
【０２０７】
インビボ熱測定
インビボ熱測定を行なって、生きている組織における、波長およそ８０８ナノメートルのレーザ光の加熱効果を求めた。８０８ナノメートル光のＧａＡｌＡｓレーザ光源を、生きているウサギおよびラットの頭部の皮膚に直接接触するように置いた。レーザ光源は、ビーム直径が２．５−４．０ミリメートル（１／ｅ2）のほぼガウスビームプロファイルを有していた。熱電対プローブ（ニュージャージー州クリフトン（Clifton）のフィジテンプインスツルメント社（Physitemp Instruments Inc.）からのモデルＢａｔ−１２）を、皮下組織の中で硬膜の下に置き、測定値を、さまざまな放射照度または電力密度で記録した。これらの測定値の結果は表２に示される。
【０２０８】
【表２】
2011515152.tif 000008
【０２０９】
治療エネルギ密度の４倍で硬膜下領域に最小加熱（たとえば０．５℃未満）が生じる。皮質内で生じ得る加熱を最小にする生きている組織の「ヒートシンク」効果は、人間の方がラットまたはウサギよりはるかに大きい。なぜなら、ヒートシンクおよび血流体積がはるかに大きいからであり、これはさらに、脳卒中の領域における加熱の望ましくない効果を制限する。したがって、本明細書に記載のある実施例では、エネルギの治療投与量を、硬膜の望ましくない加熱を生じさせずに脳卒中の領域に送達する。
【０２１０】
光線療法の例１
光線療法の一例（本明細書にその全体を引用により援用する、Lampl Y, Zivin JA, Fisher M, Lew R. Welin L, Dahlof B, Borenstein P, Andersson B, Perez l, Caparo C, Ilic S, Oron U.、「虚血性脳卒中の赤外線レーザ療法：新たな治療戦略：NeuroThera Effectiveness and Safety Trial-1（ＮＥＳＴ−１）の結果（Infrared laser therapy for ischemic stroke: a new treatment strategy: Results of the NeuroThera Effectiveness and Safety Trial-1 (NEST-1)）」、Stroke. 2007;38:1843-1849）は、小さなランダム化され制御された試験における脳卒中発症から２４時間以内の虚血性脳卒中の４０から８５才の人間の治療についての経頭蓋光線療法（ＴＬＴ）の安全性および有効性を示している。NeuroTheraレーザシステム（NeuroThera Laser System）治療の方策は、赤外線レーザ技術の利用を含み、虚血性脳卒中の動物モデルにおける重要かつ持続する有益な効果を示してきた。
【０２１１】
このＮＥＳＴ−１研究で使用されたNeuroTheraレーザシステム（ＮＴＳ）は、光生物刺激を含む赤外線レーザ技術を利用した。インビトロおよびインビボ双方における赤外線レーザ療法の光生物刺激効果を記録した文献は多数あり今も増えつつある。赤外線レーザ療法の生物学的効果は、波長に限定され、熱効果に起因しない。この電磁スペクトルの領域のエネルギは、非電離であり、したがって、ＵＶ光に関連するハザードは何もない。特定の赤外線波長の照射は、脳の深くに浸透できることが証明されてきた。この形態の療法は、身体を貫通し光感受性薬物を活性化する光エネルギの使用を含む光力学療法とは区別される。
【０２１２】
光生物刺激は、ミトコンドリア内部でのエネルギ吸収後の増大したアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）形成を含む。対象とするスペクトル領域のエネルギを吸収する化合物は、発色団として知られている。光生物刺激に関する主要なミトコンドリア発色団がシトクロムｃオキシダーゼであることを示す証拠がある。この酵素複合体は、２つの銅中心、ＣｕAおよびＣｕBを含む。ＮＴＳ波長についてのこの主要な発色団は、酸化した形で約８３０ｎｍの広い吸収ピークを有するＣｕA中心にある。ＮＴＳは８０８ｎｍのエネルギを送達し、これは吸収ピーク内にあり、非侵襲的に脳の中に浸透することができる。シトクロムｃオキシダーゼは、細胞呼吸鎖内の終末酵素であり、内側のミトコンドリア膜の中にある。これは、プロトンを内側の膜で送達しそれによって酸化的リン酸化によるＡＴＰの形成を駆動することにより、真核細胞の生体エネルギ学において中心的な役割を果たす。増大したＡＴＰ形成を得ることに加え、光生物刺激は、２次的な細胞シグナリング経路を開始し得る。全体的な結果は、エネルギ代謝の改善、細胞生存能力の向上であり、虚血周辺部におけるアポトーシスの防止および神経回復メカニズムの向上も含み得る。
【０２１３】
インビボ研究は、赤外線レーザ療法が、急性心筋梗塞、急性虚血性脳卒中、末梢神経損傷および脊髄損傷の治療に有益となり得ることを示している。過去の研究は、２つの異なる動物モデルで、ニュージーランドウサギ（ウサギの小さな血塊塞栓脳卒中モデル［ＲＳＣＥＭ］）およびSprague-Dawleyラット（永続中大動脈閉塞）における、実験的虚血性脳卒中治療結果に対する、赤外線療法のプラスの影響を、示している。ラプチャック（Lapchak）は、ＲＳＣＥＭの脳卒中発症後６時間でのレーザ治療が、行動能力を改善し、塞栓後２１日で測定された永続的効果を生み出すことを、示している。デ・タボアダ（De Taboada）およびオロン（Oron）も、永続中大脳動脈閉塞における脳卒中発症後２４時間までのレーザ治療が、擬似制御グループと比較して、脳卒中後１４、２１および２８日において明らかな、神経学的欠陥の大幅な改善を示すことを、示している。現在、脳卒中の赤外線レーザ療法の想定されるメカニズムは、ミトコンドリアの刺激を含み、これは、その後の、虚血周辺部の組織の保存および向上した神経回復に繋がる。正確な機構経路はまだ解明されていない。
【０２１４】
研究設計
ＮＥＳＴ−１は、３つの国、イスラエル、ペルーおよびスウェーデンの、６つの医療センターで行なわれた、将来的、多角的、国際的、二重盲式で、ランダム化され、擬似（プラセボ）制御された、試験であった。この研究は、虚血性脳卒中発症後２４時間以内の患者の治療のための赤外線波長レーザ療法の初期安全性および有効性を調べた。
【０２１５】
この研究は、ＦＤＡ／ＩＣＨのGood Clinical Practiceガイドラインおよび適用可能なその土地の規制要件に従って行なわれた。調査員は、この研究が、ヘルシンキ宣言の１９８３年の改定に、または、患者に対してより多くの保護を与える研究が行なわれた国の人間の患者を含む生物医学調査における法律および現在の規則に、完全に従って行なわれたことを保証することが要求された。患者およびヘルスケア提供者にについてのプロトコルおよび情報は、各センターの倫理委員会または施設ない倫理委員会によって認可された。その国に特定される独立したデータモニタ委員会が、研究全体を通して安全性の見直しを行なった。
【０２１６】
適格な患者の条件は、４０から８５才の間であること、かなりの神経学的欠損を生じさせる虚血性脳卒中と臨床診断されていること（脳卒中発症から２４時間以内）（総ＮＩＨＳＳスコアが医療センター入院時に７から２２）、および、脳卒中発症から２４時間以内にＮＴＳ治療が開始されたことであった。患者または保護法的代理人は、研究に登録される前にインフォームドコンセントを書面で記した。
【０２１７】
除外基準
患者は以下に該当する場合は除外された。ＣＴスキャン上に頭蓋内、硬膜下、もしくはくも膜下出血の形跡があった場合、または、たとえ初回のＣＴスキャンが正常であったとしても、くも膜下出血を示唆する臨床所見があった場合；患者が急性虚血性脳卒中の治療のための組織プラスミノーゲン活性化因子の静脈もしくは動脈内投与または他の血栓溶解療法の対象であり組織プラスミノーゲン活性化因子の投与また他の血栓溶解療法が適用されていた場合；患者が脳卒中発症時に発作を起こしていた場合；血清グルコースが＞４００ｍｇ／ｄＬ（２２ｍｍｏｌ／Ｌ）または＜４０ｍｇ／ｄＬ（２．２ｍｍｏｌ／Ｌ）の場合；血圧降下のための治療または積極的治療の必要時に患者が持続性高血圧であった場合（ベースライン期間中３０分間隔の２つの測定値による収縮期血圧＞１８５ｍｍＨｇまたは拡張期血圧＞１１０ｍｍＨｇとして定められる）；持続性低血圧であった場合（収縮期血圧＜８０ｍｍＨｇまたは拡張期血圧＜５０ｍｍＨｇとして定められる）；推定敗血性塞栓であった場合；患者に遺伝性または後天性出血性素因があることがわかっていた場合、（たとえば、通常より長い活性部分トロンギプラスチン時間またはプロトロンビン時間、未対応凝固因子欠乏またはプロトロンビン時間が通常よりも長い経口抗凝固剤療法）；赤外線エネルギ照射のために選択された部位において患者に皮膚症状（すなわち血管腫、強皮症、乾癬、発疹または開放創）があった場合；患者が過去において直前４週間以内に別の治験用薬剤または装置の試験に登録されたまたは参加していた場合；スクリーニング訪問前１４日以内に新たな投薬が開始された場合；独立機能に関する患者の能力の評価を妨げるであろう重度の知能欠損、重度の神経学的欠損または障害（認知症、多発梗塞性認知症、進行多発性硬化症）が患者に見られた場合；活動性の重度の感染症、肺炎、肺動脈塞栓、または消化管出血といった、調査員の見解では重症または命にかかわると考えられる脳卒中以外の障害の形跡があった場合；患者に妊娠の可能性があった場合；患者が昏睡状態または意識が瀕死のレベルであった場合；または、患者がこの研究に参加するのに医学的に不適格であると調査員が判断した場合、である。
【０２１８】
研究グループ、評価基準、およびベースライン要素
すべての患者に、急性虚血性脳卒中のための標準的な医学的管理療法を適用した。加えて、彼らはすべて同一のＮＴＳ処置を受けた。NeuroTheraレーザシステム内で予めプログラムされたランダム化コードが、治療が積極的治療か擬似（プラセボ）治療かを決定した。患者も臨床医にも治療具は見えないようにされた。米国国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）は、研究に登録するためのスクリーニング時と、再度、治療グループへのランダム化の直前に、評価された。結果指標（ＮＩＨＳＳ、修正ランキンスケール［ｍＲＳ］、バーセルインデックス、およびグラスゴーアウトカムスケール）は、３０、６０、および９０日に求めた。神経学的スコアおよび臨床データは、訓練された調査員の訪問の度に、標準的な症例報告書によって収集された。
【０２１９】
患者の統計、治療する時間、病歴、バイタルサイン、および所定の検査値を含むベースライン要素が収集された。要素には、年齢、性別、脳卒中発症から病院到着までの時間、脳卒中発症から治療までの時間、および全病歴も含まれた。
【０２２０】
ＮＴＳ処置終了後、患者は、以下のうち１つが生じるまで研究フォローアップ段階に入った。すなわち、患者が研究参加を中止すると決定した場合、スポンサーもしくは倫理委員会／適用規制機関が研究を終了させた場合、調査員が患者もしくは部位の研究参加を打切ると決定した場合、または患者がそれまでに９０±１０日間研究に参加していた場合である。
【０２２１】
ＮＴＳ治療装置
ＮＥＳＴ−１研究で使用されたＮＴＳは、急性虚血性脳卒中と診断された患者に対して非侵襲的経頭蓋レーザ治療を行なうことを意図した治験用装置であった。８０８ｎｍというレーザ波長は、電磁スペクトルの近赤外部分であり裸眼で見えない。この近赤外スペクトルのエネルギは非電離であり電離放射線の危険性とは関係がない。ＮＥＳＴ−１で使用されたＮＴＳ装置は、クラスＩＶレーザシステムを含み、エネルギを、光ファイバケーブルを介し、訓練されたオペレータによって患者の剃毛された頭部の上に置かれた手持ち式プローブに送達する。この装置は携帯型であり携帯型超音波機器と大きさは同様である。
【０２２２】
ＮＴＳはフォトセラ社（PhotoThera, Inc.）によって製造される。ＮＥＳＴ−１研究のために定められた完全な治療計画は、患者の頭皮から毛髪を除去し、次に頭皮上の２０の予め定められた場所で各部位について２分間ＮＴＳを適用する（積極的治療または擬似／制御治療）ことを含んでいた。この予め定められた部位は、患者の頭部上に置かれたキャップによって識別される。このシステムは、脳卒中の場所にかかわらず、皮質の全表面上に約１ジュール／ｃｍ2のエネルギを送るように設計されている。擬似処置は、装置から患者にレーザエネルギが送られないことを除き、積極的処置と同一である。
【０２２３】
技術およびリスク評価分析の現在の知識に基づくと、ＮＴＳ治療における最も重要な既知の危険は、ビームが目の水晶体を通して入り網膜に達した場合の網膜損傷の可能性である。可能性のある他の危険は、皮膚が焼けることおよび頭部の剃毛により頭皮に傷が付くことである。皮膚は、装置が意図したとおりに使用されない場合に焼ける可能性がある（たとえば同一場所での治療が繰返された場合）。
【０２２４】
統計的方法
有効性についての結果は、包括解析に基づいて報告され、双方にランダム化された１２０人の患者すべてを含む。安全性についての結果は、これも治療を受けたすべての患者をも含む同じ１２０人の患者に基づいていた。
【０２２５】
患者は、ベースライン、ベースライン後３０、６０、および９０日で、評価された。分析は概ね９０日の評価を中心とする。ＮＩＨＳＳは、先を見越して識別された一次的な結果で、ｍＲＳ、グラスゴーアウトカムスケールおよびバーセルインデックススコアは、二次的な結果であった。
【０２２６】
ＮＩＨＳＳスコアのベースライン値のカテゴリおよび脳卒中発症から治療までの時間のカテゴリは、階層または共変量として分析に組込まれた。３つのＮＩＨＳＳ階層は、７−１０、１１−１５、および１６−２２であった。脳卒中発症から治療までの時間についてのカテゴリは、「１２時間未満」および「１２−２４時間」であった、ＮＩＨＳＳスケールは間隔スケールではない。したがって、ＮＩＨＳＳスコアのカテゴリを使用して潜在的な不均一性を取除いた。
【０２２７】
ＮＩＨＳＳ結果は、２値結果、ｂＮＩＨに分解され、「成功」は次の２つのうちいずれかで生じる可能性があった、すなわち、９０日のＮＩＨＳＳスコア０−１、または、ベースラインから９０日で９以上のポイントのスコア減少（変化）である。
【０２２８】
ｍＲＳの９０日の結果には２つの形態がある。７カテゴリ順序変数形態は、０−６のｍＲＳスケール（全ｍＲＳ）に基づきスコアの分布全体を通して分析され、２値ｍＲＳは０−２のスコアをプラス（成功）とし３−６のスコアをマイナス（失敗）とする。
【０２２９】
全ｍＲＳ（「ランキンにおけるシフト」）、２値ｍＲＳおよびｂＮＩＨ結果は、分類されたコクランマンテルヘンツェル（Cochran-Mantel-Haentsel）（ＣＭＨ）検定すなわちgファンエルテレン（van Elteren）検定を用いてテストされた。このテストは、修正リジット（ridit）スコアを使用し、したがって２サンプルウィルコクスン（Wilcoxon）検定の直接的な拡張である。ｂＮＩＨおよび２値ｍＲＳ結果について、ロジスティック回帰分析を用いて共変量の効果および部位のランダム効果を調査し、特に、これらの要素を追加することによってどのように治療効果の推定が変化したかを評価した。
【０２３０】
分析は、ＳＡＳバージョン９において、ＰＲＯＣ  ＦＲＥＱを用いて行なわれてファンエルテレンＣＭＨ検定についての結果を得るとともに、ＰＲＯＣ  ＧＥＮＭＯＤおよびＰＲＯＣ  ＬＯＧＩＳＩＣを用いて行なわれてロジスティック回帰分析の結果を得た。このときランダム効果としてメディカルセンターの有無があった。患者数オッズ比はＰＲＯＣ  ＧＥＮＭＯＤから得られた。
【０２３１】
この研究は、ＦＤＡ／ＩＣＨ  Ｅ８臨床試験の全体的な考察についてのガイダンス（FDA/ICH E8 Guidance on General Considerations for Clinical Trials）およびＦＤＡ／ＩＣＨ  Ｅ９臨床試験の統計学的原理についてのガイダンス（FDA/ICH E9 Guidance on Statistical Principles for Clinical Trials）の意味で、確認試験というよりは探索的試験であった。一次的な安全性および有効性の結果指標およびそれらの分析は先を見越して識別された。複数の二次的で探索的な調査分析は、プロトコルにおいて定められ、または研究の終了後非盲検で設計および実施された。複数の比較について修正は行なわれなかった。
【０２３２】
この研究は、任意の人種背景を持つ、４０歳と８５歳の間の、発症後２４時間以内の急性虚血性脳卒中と診断され、書面でインフォームドコンセントを提供した、１２２人の適格な大人の患者を登録した。２人の患者がランダム化の前に辞退したためどの分析にも含まれておらず、有効性分析には残りの１２０人の患者が残った。この１２０人の患者のうち、７９人が積極的治療グループにランダム化され、４１人が擬似制御グループにランダム化された。図３２は、この研究における患者の構成を示す。フォロアアップなしの患者は１人のみであった（０．８％）。ベースライン特性において大きな相違は見られなかった（表３参照、ベースライン患者統計およびその他のベースライン特性）。研究データは、各国の独立データモニタ委員会によって見直され、装置に関する深刻な悪影響は報告されなかった。
【０２３３】
【表３】
2011515152.tif 000009
【０２３４】
有効性分析
積極的治療を受けプラスのｂＮＩＨ結果を得た患者の割合は７０％であり、これは擬似制御治療を受けプラスのｂＮＨＨ結果を得た患者の割合よりも高かった（５１％；ＣＭＨ検定、Ｐ＝０．０３５、重症度および脳卒中発症から治療までの時間によって分類；Ｐ＝０．０４８、重症度のみによって分類）。ＣＭＳ分析に関し階層の他の選択肢についても治療効果は重要であった。ロジスティック回帰分析は、結果が、固定された共変量（たとえば年齢、性別、治療までの時間、ベースライン重症度、過去の脳卒中）および医療部位のランダム効果双方について、制御することを確認した。ベースライン重症度についてのみ制御すると、ロジスティック回帰は、１．４０の治療を支持する患者数オッズ比を与えた（９５％ＣＩ、１．０１−１．９３）。治療された７９人の患者の中で、３８％が、最終ＮＩＨＳＳスコア０−１および≧９ポイントの改善双方を得、２０％が、≧９ポイントの改善のみであり、１１％が、最終スコア０−１であるが≧９の改善はなく、３０％はどの結果も得られなかった。４１人の制御グループ患者の中で、対応する比率は、２９％、７％、１５％および４９％であった。
【０２３５】
治療グループ間の平均ＮＩＨＳＳスコアの相違は治療後すぐに現われ、９０日の研究期間を通して明らかであった。図３３は、各治療グループについて時間の経過と平均ＮＩＨＳＳを示す。積極的治療グループの患者は、擬似制御グループと比較して、ベースラインから９０日までにおいてＮＩＨＳＳスコアの変化に大きな改善が見られた（Ｐ＝０．０２１、治療までの時間で分類したＣＭＨ検定）。
【０２３６】
２値ｍＲＳ結果（０−２対３−６）についても、同様の有意パターンが見られた。積極的治療を受けプラスの２値ｍＲＳ結果を得た患者の割合は６０％であり、これは、擬似制御治療を受けプラスの２値ｍＲＳ結果を受けたものよりも高い（４４％；ＣＭＨ検定、Ｐ＝０．０３４、重症度および治療までの時間で分類；Ｐ＝０．０４３、重症度のみで分類）。階層のないＣＭＨ検定のみ有意でなかった（Ｐ＜０．１１λ2検定）。プラスの結果の割合は、ベースライン重症度の階層において大きく異なる。ベースライン重症度についてのみ制御すると、ロジスティック回帰は、２値ｍＲＳ結果について、１．３８の治療を支持する患者数オッズ比を与えた（９５％ＣＩ、１．０３−１．８３）。
【０２３７】
擬似治療と比較したときの、９０日での総ｍＲＳのスコアに関する、または、０−６のｍＲＳスケールでのスコアの全分布について分析された最終評価に関する、ＮＴＳの効果は、重要であった。（１）ベースラインＮＩＨＳＳスコアおよび治療までの時間（Ｐ＝０．０２０）および（２）ベースラインＮＩＨＳＳスコアのみ（Ｐ＝０．０２６、表４参照）のカテゴリで分類されたコクランマンテルヘンツェルノンパラメトリックランクテストが使用された。
【０２３８】
【表４】
2011515152.tif 000010
【０２３９】
図３４は、各治療グループについて時間の経過と平均ｎＲＳを示す。ベースライン重症度によって分類すると、３つの結果について同様の結果が見られた（ｂＮＩＨ、２値ｍＲＳ、および総ｍＲＳ）。３つの結果はすべて有意レベルを有していた＜０．０５（表５参照、ファンエルテレンＣＭＨ検定について両側有意レベル）。治療までの時間についても制御すると（０−１２時間対１２−２４時間）、有意性はほとんどなかった。しかしながら、より大きな標本サイズの試験では、治療までの時間は、結果とより大きな繋がりがあると予想されるであろう。
【０２４０】
【表５】
2011515152.tif 000011
【０２４１】
グラスゴーアウトカムスケールおよびバーセルインデックスを用いた分析の結果は、ＮＩＨＳＳおよびｍＲＳの場合と同様である。積極的治療を受けた患者は、擬似制御治療を受けた患者よりも、ベースラインＮＩＨＳＳスコアおよび治療までの時間で分類された、グラスゴーアウトカムスケール（ＣＭＨテストＰ＝０．０５６）およびバーセルインデックススケール（ＣＭＨテストＰ＝０．０３５）で測定した場合、良い結果を得た。
【０２４２】
ロジスティック回帰分析は、治療に関するロジスティック回帰係数に対する共変量調整のごく僅かな効果を示した。表６の結果は、２つの２値結果および３つの異なる入れ子状の共変量の組について、治療の効果が安定していることを示す。実際、共変量が追加されると治療効果は増大する傾向がある。さらに、病院サイトを反復測定効果として扱った場合、治療に関するロジスティック回帰係数は実際変わらなかった。９５％ＣＩは回帰係数の一貫性を中心としないことが示される。１つ以外のすべてのモデルにおいて、治療についての確率値は＜５％である。ｂＮＩＨ結果のモデルでは、共変量「重症度」は有意でなく、治療までの時間は、Ｐ＝０．０４９６について一度だけ有意である。しかしながら、２値ｍＲＳ結果について、共変量「重症度」は３つのモデルすべてにおいてＰ＜０．００１となり有意である。これは、ＮＩＨＳＳスコアの９ポイントの減少が、ベースライン重症度カテゴリにおいて、治療効果のばらつきをとらえていることを示している。我々は、さらなる共変量の数多くの組について調査し、「性別」、「年齢」および「過去の脳卒中」という共変量を含めた後、他のすべての共変量は予測される値が無視できるものであることを発見した。性別は、Ｐ＜０．０１の２値ｍＲＳモデルでは有意であった。さもなければ、これらの要素には統計的有意性がなかった。表６を参照すると、入れ子状の多変量モデルの２つの組に関する結果が示されている。１組のモデルは結果ｂＮＩＨに関するものであり、１組のモデルは結果２値ｍＲＳに関するものである（治療までの時間は発症から治療までの時間を示す）。最初のＰ値は単純なロジスティック回帰に関し、第２のＰ値は反復測定効果として含まれる要素「サイト」についてのロジスティック回帰に関する。
【０２４３】
【表６】
2011515152.tif 000012
【０２４４】
安全性分析
表７（死亡率およびＳＡＥ）は、治療グループおよび総数によって死亡率およびＳＡＥを示す。積極的治療グループと擬似制御グループとの間に死亡率の大きな相違はない。表７は、患者数を、重要な有害事象、基礎疾患の悪化、心臓血管ＳＡＥ、感染、または中枢神経系ＳＡＥについて、総数によって治療グループごとに示す。これらのデータは、こういった基準については治療グループ間に大きな相違がないことを示す。感染率または中枢神経系ＳＡＥの率といった治療グループ間に相違の傾向があるものについては、積極的治療を受けた患者は擬似制御治療を受けた患者より良い結果を得たと思われる。
【０２４５】
【表７】
2011515152.tif 000013
【０２４６】
考察
ＮＥＳＴ−１試験は、人間の虚血性脳卒中の治療について脳卒中発症後２４時間以内の赤外線レーザ療法の安全性および有効性に関する最初の証拠を示す。ＮＥＳＴ−１研究で使用された結果変数スケールには、優れた相関関係Ｒ＝０．７９−０．９２があった。ＮＥＳＴ−１試験の相関係数は、組織プラスミノーゲン活性化因子データを考察したリンデン（Lyden）およびその同僚による文献で報告されたものと本質的には同一である。すなわち、結果変数は、約０．８（絶対値）以上という相関係数を互いに有している。この過去の研究との一致は、結果が適切にかつ一貫して評価されたことを証明する。
【０２４７】
この結果は、赤外線レーザ療法が、有害事象の率を増大させることなく、広範囲にわたる脳卒中の患者にとって有益であろうことを示している。さらに、この相対的に程度が大きな効果は、段階ＩＩＩの試験が相当数の被験者を必要としないはずであることを示唆している。
【０２４８】
積極的治療を受けた患者は、擬似制御治療を受けた患者よりも、プラスのＮＩＨＳＳ結果の割合が高かった。結果は他の神経学的結果スケールを用いたものと同様であった。死亡率またはＳＡＥについては治療グループ間で大きな相違はなかったが、サンプルサイズ（ｎ＝１２０）は小さな相違の発見には不十分であった。治療グループ間の相違の傾向が見られる場合、積極的治療を受けた患者は擬似制御治療を受けた患者よりもＳＡＥが少ないと思われた。この研究で示されるＮＴＳ治療の安全性プロファイルは明らかであった。レーザ治療処置に起因し得る有害な結果はなかった。
【０２４９】
９ポイント変化を伴うｂＮＩＨ結果は、ベースライン重症度のばらつきを含んでおり（ＮＩＨＳＳスコア７−２２）、全体的な潜在的利益を示す。これに対し、２値ｎＲＳ結果は、ベースラインからの変化を説明しない。このように、分析がベースライン重症度について制御すると、２値結果に基づく結果は一致度が高い。ベースライン重症度について制御すると、ＣＭＨテストによる分析およびロジスティック回帰による分析は、ｂＮＩＨ結果については１．４０を上回り２値ｍＲＳ結果については１．３８を上回る治療を支持する患者数オッズ比を与えた。
【０２５０】
この全体的な潜在的利益は、０から６のランキンスコアの全分布を通して分析される総ｍＲＳを通しても示される。ｍＲＳは、訓練された臨床医によって一貫して実現されると、簡単で信頼性の高い結果指標である。全ｍＲＳ分析は、患者の結果の範囲全体を考慮する。結果として、全ｍＲＳは、神経保護技術を含む虚血性脳卒中試験に関する一次的結果指標と見なされることがますます多くなっている。
【０２５１】
この予備的研究には、ｂＮＩＨの一次的結果、最終スコア０−１または９ポイント減少を成功と見なすＮＩＨＳＳの２値形式とともに、予め特定された分析計画があった。しかしながら、我々のいくつかの分析手法の発表は、タイプ１のエラーに注目する。我々は同一の仮定に対するいくつかの手法について説明してきた。その仮定とは、ノンパラメトリックな結果を確認するために、一部にはｍＲＳ結果があり、一部にはＮＩＨＳＳ結果があり、一部はロジスティック回帰を利用するというものである。これらの成果は、これらの結果および方法の間の実質的な一致を示した。また、これらは、ＮＩＨＳＳベースライン重症度に対する制御後、他の要素は、治療効果の大きさについてほとんどまたは全く効果がないことを示した。したがって、ボンフェローニ補正のような複数の比較補正は示さなかった。なぜなら、特に、ボンフェローニ補正は仮定が互いに独立すると想定しているからである。さまざまな分析に関する別の理由は、効果の大きさをノンパラメトリックＣＭＨテストにより一次的な分析の結果と関連付けることである。効果の大きさの簡単な推定は、他のテストおよび２値結果の成功の簡単な割合双方から得られ、ロジスティック回帰から得られる患者数のオッズ比が報告された。
【０２５２】
脳卒中発症後２４時間まで拡張した治療ウインドウから数多くのことが推測されるであろう。血栓溶解剤の証明された治療ウインドウは３時間である。しかしながら、この形態の治療法の有効性はもう広がるであろう。有効性を示すための最初の神経保護試験は、ＮＸＹ−０５９の研究であった。この研究には６時間の治療ウインドウがあったが、患者のほとんどは４時間以内で治療された。妥当な論点は、以前の神経保護療法はすべて成功しなかったがＮＸＹ−０５９研究が成功した理由が、治療までの平均時間が非常に低く抑えられていたということである。ＮＥＳＴ−１の治療ウインドウは２４時間であり、急性虚血性脳卒中の治療について他のほとんどすべての臨床試験よりも治療までの時間がはるかに長い（中央値が１８時間）。脳卒中治療の主な問題は、多くの患者が６時間後に現われることであった。したがって、２４時間という拡張された治療ウインドウはより多くの虚血性脳卒中患者の治療を可能にするであろう。
【０２５３】
脳卒中の赤外線レーザ療法の作用のメカニズムは完全には理解されていないが、この種の照射の数多くの効果が文書に記録されている。赤外線レーザ療法は、組織レベルで生化学的変化を生じさせることができる物理的なプロセスである。ＮＴＳ治療の推定メカニズムは、ミトコンドリアによるＡＴＰ形成の刺激を含み、虚血周辺部におけるアポトーシスの防止および神経回復メカニズムの向上も含み得る。神経学的損傷の別の物理的プロセスの例は低体温である。動物モデルの研究では、低体温のような脳卒中に関連する障害を一貫して減じることが示されてきた療法は、あったとしてもごくわずかである。明らかなのは、赤外線照射が、おそらく、血流の回復とは独立してその効果を与え、このメカニズムがおそらく改善されたエネルギ代謝および向上した細胞生存と関係することである。
【０２５４】
この形態の治療法の他の利点は、事前の臨床検査、非侵襲処置または治療を行なう臨床医の拡張訓練を行なわなくとも、治療を素早く開始できることである。さらに、血管閉塞の場所をＮＴＳ治療のために知る必要がない。したがって、この形態の治療法は、急性脳卒中治療または血栓除去について、現在まで利用可能なほとんどすべての他の種類の装置および医療法と比較して、必要なインフラがはるかに少ない傾向がある。
【０２５５】
ＮＥＳＴ−１研究の結果は、有望であり、かつ、赤外線レーザ療法が脳卒中発症から２４時間以内に開始されたときは人間の虚血性脳卒中の治療となる可能性があることを示すであろうが、安全性および有効性を示すためのより大規模な確認試験が認められている。
【０２５６】
光線療法の例２
光線療法の別の例（NeuroThera Effectiveness and Safety Trial-2（NeuroThera有効性および安全性試験−２）（ＮＥＳＴ−２））は、上記の試験研究とほぼ同一であるが、より大規模であり４０歳から９０歳の患者を含んでいた。ＮＥＳＴ−２は、４ヶ国の５７のセンターで６６０人の患者が登録された、二重盲検、プラセボ（擬似）制御試験であった。患者は、年齢が４０歳から９０歳で、ベースラインＮＩＨＳＳスコアが７から２２で、虚血性脳卒中と臨床診断され、ＣＴスキャンまたはＭＲＩによる出血性梗塞の形跡がなく、かつｔＰＡを受けていなければ、含めるのに適格とされた。治療の開始は、脳卒中発症後２４時間以内でなければならなかった。対象および除外基準は表８にまとめられている。
【０２５７】
【表８】
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【０２５８】
ランダム化および治療
患者は、ランダムに、１：１の割合でＴＬＴまたは擬似治療に割当てられた。すべての患者は、患者の頭皮の毛髪の除去、それに続く患者の頭部へのレーザプローブの適用を含む、同一のＴＬＴ処置を受けた。処置の総時間はおよそ２時間であった。同意の後、対話型音声ランダム化システムが使用され、センターで動的ランダム化を行なって、治療の割当が確実に平均して分布するようにした。すべての患者は試験を通じて標準的な治療医学管理を受けた。
【０２５９】
研究管理
この研究は、ＦＤＡ／ＩＣＨのGood Clinical Practice（ＧＣＰ）ガイドラインおよび適用可能なその土地の規則要件に従って行なわれた。試験も、患者がより大きな保護を受ける、ヘルシンキ宣言の１９８３年の改定、または、その研究が行なわれた国の人間の患者を含む生体医学研究における法律および現在の規定に、完全に従って行なわれた。この研究は、運営委員会によって考案および監督された。各センターの倫理委員会または施設内倫理委員会および独立したデータ監視委員会（ＤＭＣ）が、安全性検査を行なった。ＤＭＣは定期的にグループ間の重大な有害事象データを見直した。患者または法定代理人は、研究への登録前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。データ管理および統計分析は、独立した契約研究機関（Parexel、Waltham、Mass）および研究のスポンサー（カリフォルニア州カルスバッド（Carlsbad）のフォトセラ社）によって行なわれた。ＤＭＣによるデータベースロックおよび独立検討の後、運営委員会は試験データに完全にアクセスすることができ、結果の分析および解釈の責任を負った。
【０２６０】
治療
NeuroTheraレーザシステム（ＮＴＳ）は、手持ち式のハウジングを有する装置を含み光を患者の頭皮の選択された部分に照射した。ＮＴＳは、近赤外であり非電離で裸眼で見えない８０８ｎｍの波長のエネルギを用いる。死体を用いた実験は、最適量のレーザエネルギが脳のおよそ２ｃｍの深さまで浸透できることを示した。波長および放射照度レベルの線量測定は、固定していない新しい人間の死体の透過実験に基づいた。モンテカルロシミュレーション、インビトロ実験、他の兆候に関する赤外線療法を用いた文献の見直し、および有効な脳卒中動物モデルにおける臨床前研究の結果であった。ＮＥＳＴ−２について定められた全治療計画は、手持ち型のプローブを剃毛した頭皮上の予め定められた２０の場所に各場所で２分間適用することを含んでいた。この予め定められた部位は、脳卒中の場所とは関係なく、患者の頭部に載せられたキャップによって識別される。擬似処置は、装置から患者にレーザエネルギが照射されないことを除いてＴＬＴ処置と同一である。
【０２６１】
技術およびリスク評価分析の現在の知識に基づくと、ＴＬＴにおける最も重要な既知の危険性は、ビームが目の中に入り網膜の上で焦点が合った場合に網膜に障害が生じる可能性があり、これは結果として永続的な障害を目に引起す。この潜在的な眼球の危険があるので、処置は訓練されたユーザによってレーザ安全環境の中で実施されねばならない。
【０２６２】
臨床評価
患者は、治療グループを知らない検査員によって評価された。すべての検査員は、ＮＩＨＳＳの訓練を受けており、ｍＲＳについて認証された。ＮＩＨＳＳは、０から４２の範囲の神経学的機能スケールであり、７と２２の間のスコアが、中程度から重度の神経学的障害であるとみなされる。ｍＲＳは、０（兆候なし）から６（死亡）の範囲の障害指標である。結果指標（ｍＲＳおよびＮＩＨＳＳ）が評価され、ベースラインに加え、５、３０、６０および９０日で評価された。ベースラインデータが収集され、このデータは、年齢、性別、患者の統計、脳卒中発症から病院到着までの時間、治療までの時間、脳卒中前のｍＲＳ、バイタルサイン、および完全な医療履歴を含む。
【０２６３】
安全性評価
バイタルサイン、神経学的スコア、併用薬、有害事象、および深刻な有害事象が、研究参加から９０日目まで記録された。未解決の深刻な有害事象は、さらに３０日間追跡された。
【０２６４】
データモニタ委員会は、死亡率、有害事象、および深刻な有害事象、ならびに、研究中に予測された装置の効果および不測の装置の効果を調べた。最初の１００から４００人の患者についての安全性データを評価した後、さらなる試験への採用を停止しなかった。登録が早かったため、有効性の中間分析はなかった。神経画像評価が、ベースラインおよび５日とフォローアップの±２日間で完了した。
【０２６５】
統計学的分析
すべての分析は包括解析である。結果は、２つの９０日スコア、ｍＲＳおよびＮＩＨＳＳスコアから得られた。９０日に訪れなかった患者は、最後の観察が先延ばしにされた。ｍＲＳ結果は次の通りである。（１）全体的な順序スケールが０から６、および（２）二分法の結果として、好ましい結果（成功）を０から２スコアとし、好ましくない結果（失敗）を３から６スコアと定めた。ＮＩＨＳＳ結果は次の通りである。（１）全体的な順序スケール０から４２（死亡はスコア４２）を用いたベースラインから９０日におけるスコアの変化、および（２）二分法の結果として、成功は２通りで得られ、９０日のスコア０−１、またはベースラインから９０日の有益な変化として９以上のポイントである。
【０２６６】
一時的な有効性結果尺度は、二分法で、ｍＲＳ９０日エンドポイントとして、成功（ｍＲＳ０から２）および失敗（ｍＲＳ３から６）であった。成功の割合は治療によって異ならないという帰無仮説を、多重ロジスティック回帰を用いてテストし、２つの予め特定された共変量は、（１）ベースラインでの脳卒中の重症度、および（２）脳卒中発症からランダム化までの時間（ＴＦＳＯ）である。ベースライン脳卒中重症度には３つのレベルがあり、ＮＩＨＳＳスコア７から１０（中程度）、１１から１５（どちらかといえば重症）、および１６から２２（重症）である。ＴＦＳＯには２つのレベルがあり、０から１２時間と１２から２４時間である。ランダム化の手順は、これらの要素についてバランスを取った（が分類されなかった）。
【０２６７】
二次分析が、共変量の選択、テスト手順の選択、および分析結果の選択に対する結果の感度を求めた。ロジスティックモデルは、年齢、性別、ＣＡＤの履歴、糖尿病の病歴、および脳卒中の病歴という追加の共変量を用いて一次結果測定値について実行された。二分法による結果のロジスティック回帰のテスト手順を変えるために、同一の二分法による結果のノンパラメトリック「シフト」テストを用いた。明らかに、このシフトテストは、コクランマンテルヘンツェル（ＣＮＨ）テストであり、リジットスコアを用いて結果をランク付けする（the van Elteren test、Stokes ME、Davis CS、Koch GC、Categorical Data Analysis Using the SAS System II Cary, NC: SAS Institute, Inc.; 2000）。脳卒中に関する文献では、シフトテストがｍＲＳスケールの全範囲にのみ適用されることが多いが、我々はこれをすべての二分法および順序結果に適用した。ロジスティック回帰は二分法結果のみを用いて行なわれた。すべてのテストは、ベースライン重症度およびＴＦＳＯについて調整された。オッズ比は、二分法結果のテストについてのみ計算された。
【０２６８】
安全性エンドポイントは、死亡率と、処置および装置に関連する有害事象を含むすべての有害事象とを含んだ。安全性エンドポイントは、記述的統計および表を用いてまとめられた。この分析は、ＳＡＳバージョン９．１において実行された。
【０２６９】
結果
ベースライン特性
患者は、２００７年１月と２００８年４月の間に登録された。合計６６０人の患者が、図３５に示されるようにランダム化された（３３１人がＴＬＴおよび３２７人が擬似）。フォローアップが行なわれなかった患者が７人（１．１％）いた。グループは、ベースライン特性についてバランスを取った（表９参照）。脳卒中発症からの平均時間は、ＴＬＴグループが１４．６±５．９時間（２．７から２３．９の範囲）であり、擬似グループが１４．７±６．１時間（２．５から２３．９の範囲）であり、時間の中央値は、ＴＬＴグループおよび擬似グループそれぞれ１５時間および１６時間であった。ベースラインＮＩＨＳＳ平均スコアは、ＴＬＴについては１３．１（７から２２の範囲）であり、擬似グループについては１３．２（７から２３の範囲）であった。ＮＩＨＳＳスコアの中央値は、ＴＬＴについては１２であり、擬似グループについては１３であった。
【０２７０】
【表９】
2011515152.tif 000015
【０２７１】
臨床結果
６６０人の患者のうち、３３１人がＴＬＴを受け、３２７人が擬似処置を受け、ＴＬＴグループのうち１２０人（３６．３％）が成功の結果を得たのに対し、擬似グループにおいてはそれが１０１人（３０．９％）（Ｐ＝０．０９４）であった、ｍＲＳのスコアの分布を示す図３６に示されるように、ＯＲ１．３８（９５％ＣＩ、０．９５から２．００）である。ｍＲＳのスコアは以下を示す。０は症状全くなし、１は症状はあるが深刻な障害はない、２は僅か、３は中程度、４はどちらかと言えば重症、５は重症障害、６は死亡である。
【０２７２】
予め特定された結果についての二次分析の結果は、一次分析の結果と一致していた。共変量を追加した一次結果指標のロジスティック回帰分析は、治療ＯＲ−１．３４（９５％ＣＩ、０．９４から２．０３）を生じさせた。性別および脳卒中の病歴以外のすべての共変量が有意であった。成功をｍＲＳスコア０−２とし、ベースライン重症度およびＴＦＳＯについて分類されたシフトテストは、有意でない傾向をより良い結果に対して示し、ＴＬＴの確率値は０．０９１であり、ＯＲ１．３８（９５％ＣＩ、０．９５から２．０１）であった。スコア０−６の順序ｍＲＳについて、シフトテストの傾向は、ＴＬＴを支持し、確率値は０．１１３であった。一次結果指標についてのすべての部分集合のオッズ比は、有意でない傾向を示し、これは、ベースラインで重症の脳卒中の患者以外、ＴＬＴ治療を支持した。図３７は、一次エンドポイント、選択されたベースライン特性のカテゴリによって定められるデータの部分集合に対する、ＴＬＴの効果を示す。ｍＲＳスコア０−２と定められる成功の９０日結果について擬似処置と比較したＴＬＴの単純な未調整のオッズ比である。横軸は９５％ＣＩを示す。一次エンドポイントと各サブグループ内のカテゴリとの間の相互作用のテストについての確率値も示される。ＣＡＤは、冠動脈疾患を示し、ＴＦＳＯは、脳卒中発症からランダム化までの時間を示す。
【０２７３】
成功に２つの要素がある二分法によるＮＩＨＳＳスコア結果について、シフトテストの傾向は、ＴＬＴを支持し、ＯＲは１．２３（９５％ＣＩ、０．８８から１．７３）であり確率値は０．２３であった。二分法によるＮＩＨＳＳ結果についてのロジスティック回帰分析結果は非常に似ていた。ロジスティック回帰分析の拡張は、２つの成功要素を分離し、９０日ＮＩＨＳＳスコア０−１およびベースラインからの変化≧９ポイントであり、これらを関連する結果として扱い、ＯＲは１．３０（９５％ＣＩ、０．９６から１．７５）であり、ＴＬＴを支持し、確率値は０．０８６であった。ベースラインから９０日間までのＮＩＨＳＳスコアにおける変化の順序結果に関しては、ベースライン重症度およびＴＳＦＯについて制御した場合、シフトテストはＴＬＴグループを示し確率値は０．６５であった。深い梗塞のある患者では、積極的グループおよび擬似グループの間に反応の相違はなかった。
【０２７４】
安全性分析
死亡率、深刻な有害事象（ＳＡＥ）レート、および有害事象（ＡＥ）レートは実質的に同一であった。ＴＬＴグループおよび擬似グループはそれぞれ、５８（１７．５％）および５７（１７．４％）の死亡、１２５（３７．８％）および１３７（４１．８％）のＳＡＥ、および９２．７％および９３．６％の被験者であり、少なくとも１つの有害事象を有していた。ＴＬＴを直接的な原因とするＳＡＥはなかった。ＴＬＴグループの中で５日で出血性変化を示した患者の割合は４９（１４．８％）であり、擬似グループでは５６（１７．１％）であった。この２つのグループの間で安全性の結果に関して相違はなかった。
【０２７５】
考察
ここに示したＮＥＳＴ−２試験結果は、ＴＬＴの安全性の証拠を提供する。脳卒中発症から２４時間以内の人間における虚血性脳卒中の治療についてのＴＬＴの有効なサイズは、たとえ脳卒中の重症度および治療までの時間のベースライン不均衡を修正したとしても、有効性に関する統計的有意性の従来レベルを満たすには不十分であったが、ＴＬＴに関してより良い結果が一貫して示された。
【０２７６】
ベースライン重症度は、予め３つのカテゴリに特定され、ＮＩＨＳＳ＝７から１０、１１から１５、および１６から２２である。ベースラインＮＩＨＳＳ１６−２２の患者は、組合された二分法によるｍＲＳ成功率８％（ｎ＝２２４、ＴＬＴ７．０％、擬似９．１％）であった。中程度およびどちらかといえば重度の脳卒中の４３４人の患者に限定したとき（ベースラインＮＩＨＳＳスコア７−１５）、事後解析により、有意で有益な効果を見出した（Ｐ＝０．０４４）。これら４３４人の患者について、ＴＬＴの二分法によるｍＲＳ成功率は、絶対的な改善率９．７％（ＴＬＴ５１．６％、擬似４１．９％）を示した。同様の有益な効果も、二分用によるｍＲＳについてのＮＥＳＴ−１試験において見出された。
【０２７７】
最初に最適治療集団を発見できなかったということは、ｔＰＡ開発プログラムを想起させる。ｔＰＡ療法が０時間と６時間の間に行なわれたとき、すべての測定値について治療されたグループはプラセボグループと比較して改善されたが、最終結果は統計的有意性を得られなかった。再び、有効性の強い兆候があったが、これは、いくつかの試験が完了し、適切な対象および除外基準が確立されて初めて見られたものであり、ｔＰＡの臨床的利点が明確に確立された。ＴＬＴはさらなる試験を行なうことによって治療によって必ず助けられる治療グループを発見することができる。しかしながら、ｔＰＡと比較して、ＴＬＴには有害な副作用はなく、このため、治療の障害はさらに低いはずである。
【０２７８】
注目すべき研究における潜在的な弱点がある。この研究を正しく進めることを可能にするにはＴＬＴに関する以前の人間の経験が不十分であった。試験は、ベースラインにおける重度の脳卒中および脳卒中前でｍＲＳ≧２の患者を除外することができたはずである。また、ＴＬＴが脳卒中回復に効果がないこともあり得る。しかしながら、実質的な前臨床研究、ＮＥＳＴ−１研究、および現在の試験における傾向は、この望ましくない解釈に反論する。
【０２７９】
この形態の治療法の新たな特徴は、過去の電磁エネルギを、固形腫瘍の部分をガンマナイフで焼き切ること、さまざまな種類の放射線療法、および皮膚損傷除去および種々の眼科用途双方といった、破壊作用について、ほぼ排他的に使用されてきたことである。前臨床研究は、赤外線エネルギが、生化学的経路の変更によって潜在的な有効作用を生み出し、これらの変化は熱的効果を原因とするものではないことを示してきた。前臨床研究に基づくと、ＴＬＴを適用したとき、脳の温度がわずかに上昇し、エネルギがいくつかの生化学的反応の変更によって有効作用を生み出すと考えられる。赤外線エネルギが、ミトコンドリアを刺激し、ＡＴＰ形成を増加し、アポトーシスを軽減し、おそらくは神経回復メカニズムを高めることができることがわかっている。人間の虚血脳におけるこれらの反応の正確な性質およびバランスは十分には理解されておらず、したがって、ＴＬＴの作用の正確なメカニズムはまだわかっていない。それでもなお、これは、さまざまな疾患の潜在的な光生物化学的療法の新たな範囲全体を示すものである。脳外傷および出血性脳卒中は、明らかな拡張範囲であり、ＴＬＴが、ミトコンドリアの機能障害を含み得る神経変性疾患の範囲について有用である可能性もある。
【０２８０】
結論
ＮＥＳＴ−２は、ベースラインの重症度、脳卒中前の障害、および治療までの時間に関して、非常に広範な脳卒中患者を含んでいた。この集団全体において、ＴＬＴは安全であったがｍＲＳおよびＮＩＨＳＳ双方によって測定された患者の結果を大きく改善はしなかった。しかしながら、結果指標はいずれも、この方向に向けてプラスの傾向を示した。事後解析は、発症から２４時間以内の中程度からどちらかといえば重度の虚血性脳卒中の患者における意味のある有益な効果を示している。この再定義された集団におけるさらなる臨床研究を考慮すべきである。
【０２８１】
光線療法の例３
別の例は、マウスの閉鎖性頭部外傷（ＣＨＩ）モデルを用い、外傷を与えられたマウスの神経行動的および組織学的結果を研究することによって、ＴＢＩの低レベルレーザ療法（ＬＬＬＴ）の有効性について調べた（本明細書にその全体を引用により援用する、Ａ．オロン（A. Oron）他「マウスに外傷性脳損傷後に経頭蓋的に適用された低レベルレーザ療法は長期神経学的欠損を大幅に減じる（Low-Level Laser Therapy Applied Transcranially to Mice following Traumatic Brain Injury Significantly Reduces Long-Term Neurological Deficits）」、Journal of Neurotrauma、第２４巻、第４号、２００７）。
【０２８２】
重量２５−３５ｇの合計２４匹の雄のサブラマウス（ヘブライ大学種）を研究した。このマウスを、１つのケージ当たり６匹ずつグループ化して収容し、逆転した１２時間／１２時間の明／暗光リサイクルにした。食料および水は、不断給餌によって与えられた。この研究は、イスラエル、エルサレムのヘブライ大学における動物保護委員会のガイドラインに従って行なわれた。ＣＨＩ外傷を、エーテル麻酔をかけ重量滴下装置を用いてマウスの頭部に引起した。頭皮を矢状に切開した後、マウスは手で固定され、先端を切ったテフロン（登録商標）コーンを、正中線の側方３ｍｍ、左の冠状縫合の後ろ１ｍｍに配置した。これに続いて、金属棒（９４ｇ）を、予め較正された高さからコーンの上に自由落下させた。
【０２８３】
外傷を受けたマウスの運動機能および反射を、運動機能を強調するように修正された神経学的重症度スコア（ＮＳＳ）を用いて、ＣＨＩ後異なる時間間隔で評価した。この神経学的テストは、マウスの運動能力、バランス、および敏捷性を評価する１０の異なるタスク（表１０に示す）を行なうマウスの能力に基づいた。各タスクの実行不能に対して１ポイントを与えたため、正常な損傷を受けていないマウスのスコアは０である。損傷の重症度は、初期ＮＳＳによって定められ、ＣＨＩ後１時間で評価され、ＮＳＳ１と呼ばれ、後の結果の信頼性のある予測因子である。したがって、致命的なまたはほぼ致命的な損傷は、マウスについて、ＮＳＳ１９−１０と定められ、マウスにおいて重度の損傷はＮＳＳ１が７−８であり、中程度の損傷はＮＳＳ１が５−６であり、マウスの軽度の損傷はＮＳＳ１が４未満である。
【０２８４】
【表１０】
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【０２８５】
すべてのマウスに、ＣＨＩが適用され、マウスは、以下で述べるように制御グループまたはレーザ治療グループに割当てられた。神経学的スコア（ＮＳＳ）の評価は、損傷後１時間で実施された。マウスのＮＳＳスコアの範囲は４から６までであり、これは軽度から中程度の外傷を示す。次にマウスを１グループ当たり８匹ずつ３つのグループに分割し、各グループの平均ＮＳＳが同様になるようにし、すべてのグループにおける損傷の平均重症度が確実に同様になるようにした。２つのマウスグループが２つの異なる線量（１０および２０ｍＷ／ｃｍ2）の低レベル光線療法を受け、第３のグループは、擬似治療制御に相当し、レーザ治療グループと同一の処置を受けたが、実際のレーザ照射は受けなかった。
【０２８６】
レーザ治療は、金属で裏打ちされたガラスの光ファイバ（直径３ｍｍ）を備えた波長８０８ｎｍで最大出力が２００ｍＷの実験用レーザを用いて、ＣＨＩ後４時間で行なわれた。皮膚が小さな長手方向の切開によって領域から除去された後の、頭蓋骨の冠状縫合の後方４ミリメートルの場所にある頭蓋骨の正中線におけるあるポイントと（矢状切開）完全に接触するように、光ファイバの遠位端を配置することによって、レーザ光を照射した。予備実験では、新しい頭蓋骨の皮質部分全体を、ＴＢＩ後４時間のマウスから摘出した。レーザの光ファイバの遠位端を、上記と同じ頭蓋骨の場所に配置した。頭蓋骨を通過した後のレーザの電力密度を、レーザ出力メータのプローブを硬膜下に置くことによって測定した（イスラエル、エルサレムのオフィア社（Ophir Inc.））。先の測定に基づき、この場所は、頭蓋骨によってレーザビームが散乱するため脳全体を照射するのに十分であるものとして選択された（赤外線ビューワで測定された１．２ｃｍのビーム直径）。光ファイバの先端におけるレーザ照射電力密度は、脳に対して１０および２０ｍＷ／ｃｍ２の電力密度を送るように設定された。レーザ照射持続時間は２分であった（エネルギ密度１．２−２．４Ｊ／ｃｍ2）。レーザの電力およびエネルギ密度は、ＣＨＩマウスモデルにおいて適用されるレーザのさまざまなパラメータを用いた予備的実験に基づいて選択された。有益な効果が明らかであった以前のラットおよびウサギの脳卒中モデルにおいて同様のレーザパラメータが使用された。
【０２８７】
皮質組織欠損は、脳の外傷を受けた断面において評価された。４週間のフォローアップ期間の最後に、マウスに麻酔を掛け、マウスの脳を４％のパラホルムアルデヒド溶液でかん流し、同じホルムアルデヒド溶液内で３日間固定した。厚み２ｍｍのサンプルを、脳の外傷領域から取出した。この領域の場所は、外傷を生じさせている間に頭蓋骨が打撃を受けたスポットの十分なマーカの役割を果たす小さな血塊によって、脳の頭頂部にあるとわかった。厚み２ｍｍで切取った脳の部分を、自動化された組織プロセッサで処理しパラフィンの中に埋込んだ。厚み８ミクロンの冠状サンプルを、厚み２ｍｍの脳の切取った部分各々から準備した。脳の切取部各々からランダムに取り出した３つの部分を、ヘマトキシリンおよびエオシンで着色し、各サンプルの損傷領域の定量的測定のために処理した。この脳面積は、各組織切片において別々に半球［同側（外傷部分）および反対側］各々において計算された。次に、脳半球体積を、３つのサンプルの平均面積を、切取部の厚み２ｍｍで乗算することによって計算した。病変体積（パーセンテージ）は、反対側（外傷を受けていない半球）の体積から同側の半球の体積を減算し反対側の半球の体積で除算したものとして表わされた。
【０２８８】
データは、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて分析され、次にスチューデントニューマンクールズ（Student Neuman Keuls）テストが行なわれた（ミズーリ州セントルイスのシグマ社（Sigma）のSigma Statソフトウェアを用いた）。以下で述べるこの研究からのデータは、平均±標準偏差として示される。０．０５未満のｐの値は、統計的に有意であると見なされた。
【０２８９】
１時間でのＮＳＳによって反映される損傷の重症度は、マウスの両グループにおいて同様であり、制御マウス（ｎ＝８）およびレーザ治療マウス（ｎ＝１６）においてそれぞれ４．８±０．７および４．８±０．８であった。フォローアップ期間全体の間、１０および２０ｍＷ／ｃｍ2を受けたマウス間で統計的な相違はなく、結果は、まとめて１つのレーザ治療マウスグループとして保存された。
【０２９０】
図３９は、脳の外傷を生じさせた後異なる時間間隔における、制御／非レーザ治療（薄色のバー）マウスおよびレーザ照射（黒いバー）マウスの神経学的スコア（ＮＳＳ）のグラフである。ＣＨＩ後２４時間において、擬似レーザマウス、制御マウス、外傷マウス間に大きな相違はなく、外傷後４時間で積極的レーザ治療を受けたマウスが観察された。しかしながら４８時間以降、レーザ治療されたマウスには、制御非治療マウスと比較して、ＮＳＳに大きな改善が見られた（４８時間でｐ＝０．０５およびその後ｐ＜０．０５）。レーザ治療マウスおよび制御マウス間の大きな相違は、その後ＴＢＩ後２８日目まで持続し、レーザ治療されたマウスは制御マウスと比較して神経行動学的スコアは２６−２７％低かった。
【０２９１】
図４０は、制御非レーザ治療およびレーザ治療マウスの脳の断面の代表的な顕微鏡写真を示す。レーザ治療された脳の最小の損傷（矢印）と比較される、制御顕微鏡写真における損傷（Ｌ）に注目する。図４１は、頭部外傷を生じさせた後２８日の制御外傷脳（薄色のバー）およびレーザ治療外傷脳（黒いバー）の病変体積のグラフである（スケールバー＝５ｍｍ；＊＊ｐ＜０．０１）。ＴＢＩ後２８日において、擬似制御マウス（１２．１±１．３％）は、レーザ治療マウス（１．４±０．１％）と比較して、損傷を受けた部位の皮質組織が非常に高い欠損を示した（ｐ＜０．００１）。
【０２９２】
この研究結果は、初めて、ＴＢＩ後４時間で適用された低レベルレーザ療法が、短期および長期（２８日間）神経行動学的機能を改善し、脳組織欠損を低減することを示す。この結果は、経頭蓋的に適用された低レベル光療法が脳卒中後の機能的結果を改善するというラットおよびウサギモデルにおける以前の発見を確証するものである。この結果は、異常生理学と脳虚血および頭部外傷の障害の二次的メカニズムが非常に類似しているという仮定と一致し、共通して有害なメカニズムおよび保護的なメカニズム双方を含む。しかしながら、脳卒中のラットに対する低レベル光線療法の効果に関する最近の研究では、神経学的機能に対する有益な効果は、レーザ照射後２、３週間のみ明らかであることが示されたが、本明細書に記載の研究では、擬似制御マウスと比較したレーザ治療マウスの神経学的機能全体の目覚しい改善は外傷後５日目において既に重要であった。この現象は、虚血心臓におけるレーザ照射後のＡＴＰ含有量の急速な増加に基づいて、一部説明することができる。さらに、低レベルレーザ療法後の総抗酸化物質、血管形成、熱ショックタンパク含有量、および抗アポトーシス活性の増加は、以前、虚血心臓および骨格筋において発見されており、虚血／外傷脳において低レベルレーザ療法によっても弱められる可能性のあるプロセスとして示すことができる。低レベルレーザ療法により上記のプロセスを修正することは、この研究で見出された制御と比較して、より良い神経学的結果およびレーザ治療マウスの損傷の大きさの大幅な減少に、一致して寄与し得る。ＴＢＩ後レーザ照射されたマウスにおける長期的な神経学的機能改善に寄与し得るもう１つのメカニズムは、レーザ治療された脳卒中のラットにおいて最近発見された低レベルレーザ療法によってもたらされるニューロン発生を含む。ニューロン発生も、この研究において示されるように、制御マウスと比較したレーザ治療マウスにおける損傷の大きさの大幅な減少を、一部説明し得る。
【０２９３】
この研究の結果には臨床的関連性もある。レーザ治療は外傷後４時間で適用され、これは、患者が病院の緊急治療室に到着する妥当な時間である。ラットの先の安全性研究においては、短期間および長期間の間隔双方について、異なる強度または周波数で低レベルレーザ療法で治療されたものにおいて機能神経学的結果または脳組織病理学に変化は見られなかった。
【０２９４】
光線療法の例４
近赤外線光線療法（ＮＩＬＴ）の光生物刺激効果は、インビトロおよびインビボモデル双方について文書に記録されている（例として、L. Detaboada他、「Transcranial application of low-energy laser irradiation improves neurological deficits in rats following acute stroke」、Lasers Surg. Med. 38: 70-73 (2006)参照）。電磁スペクトルの赤外領域におけるエネルギは、非電離であり、紫外光に関連するハザードのうちいずれも示さない。脳組織を特定の赤外波長（たとえば８０８−８１０ナノメートル）で照射することにより、照射は脳を透過することができ（例として、S. Ilic他、「Effects of power densities, continuous and pulse frequencies, and number of sessions of low-level laser therapy on intact rat brain」、Photomed. Laser Surg. 24: 458-466 (2006)参照）、ミトコンドリアによるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）形成を刺激することができる（例として、A.P. Sommer他、「Stressed cells survive better with light」、J. Proteome. Res. 1:475 (2002)参照）。光生物刺激に関与する主要なミトコンドリア発色団は、酵素シトクロームｃオキシダーゼ、内部ミトコンドリア膜内にある細胞呼吸鎖内の終末酵素である。シトクロームｃオキシダーゼ（ＣＯＸ）は、内側の膜にプロトンを送ることによって細胞の生物エネルギにおける中心的な役割を果たし、これによって、酸化的燐酸化によるＡＴＰの形成を促す。ＮＩＬＴの全体的な結果は、エネルギ代謝の改善および潜在的には細胞生存能力の向上（ニューロンおよび非ニューロン双方）である。
【０２９５】
ＮＩＬＴまたはガリウム砒素ダイオード近赤外線レーザを用いて送られる光子エネルギは、塞栓性脳卒中に関連する行動機能欠陥を治療するのに有用であろう（例として、P.A. Lapchak他、「Transcranial infrared laser therapy improves clinical rating scores after embolic strokes in rabbits」、Stroke 35: 1985-1988 (2004)参照）。こうしたウサギの小さな血栓塞栓性脳卒中モデル（ＲＳＣＥＭ）研究は、高い電力密度（２５ｍＷ／ｃｍ2）の光の連続波（ＣＷ）を用い、長い治療時間（１０分間）行なわれた、塞栓性脳卒中から６時間以内のＮＩＬＴが、行動機能を大幅に改善することを示した。より低いエネルギおよびより短い治療時間は、行動は、塞栓後早期に処方されたときに行動を改善した。しかしながら、レーザプローブの真下における皮膚および脳温度双方の上昇といった、高電力密度を用いることに関連する望ましくない副作用も文書に記録されている。マイケルチョップ（Michael Chopp）および同僚による研究（例として、A. Oron他、「Low-level laser therapy applied transcranially to rats after induction of stroke significantly reduces long-term neurological deficits」、Stroke 37: 2620-2624 (2006)参照）は、ラットの中間動脈閉塞（ＭＣＡＯ）モデルを用いており、レーザ療法が齧歯動物の脳卒中モデルを用いて行動的欠陥を大幅に改善できることを示している。ＭＣＡＯモデルにおける塞栓後６時間以内に行なわれたときレーザ光療法が神経保護的である上記のＲＳＣＥＭ研究と異なり、レーザ治療は脳卒中発症後２４時間で行なわれた場合のみ有効であったが、４時間では有効ではなかった。ＭＣＡＯモデルにおけるレーザ光療法はまた、神経学的欠損を減じ、これに対応する脳卒中病変体積の減少はなかった。虚血性脳卒中の制御ラットおよびレーザ照射ラットの梗塞領域には明らかな統計学的に有意な相違はなかったため、著者は、非侵襲的レーザ光療法の介入がニューロン発生を誘起することによって機能を改善し得ると仮定した。これは、ダブルコルチンの免疫細胞化学、移動細胞およびブロモデオキシウリジンのマーカ、増殖細胞のマーカを用いて示された。それにもかかわらず、双方のモデルにおいて、ＣＷエネルギ送達を用いたレーザ光線療法は結果として行動的な改善が見られた。
【０２９６】
ＣＷのＮＩＬＴによる送達およびパルス波（ＰＷ）周波数設定を調べて、脳血管系に血塊を注入することによって生まれるＲＳＣＥＭを用いる最も有効な治療計画を求めた。多重梗塞虚血のモデルであるＲＳＣＥＭの結果、二分法による臨床評定評価尺度によって定量的に測定可能な虚血によって生じる行動欠陥が見られた。ウサギにおける臨床評定尺度の使用（行動エンドポイント）は、脳卒中患者のNational Institutes of Health Stroke Scale（ＮＩＨＳＳ）の使用に匹敵し、急性虚血性脳卒中の新たな治療のすべての臨床試験の一次的な行動エンドポイントである。以下で述べる研究について、３つの異なる治療計画が使用され、１）７．５ｍＷ／ｃｍ2のＣＷ電力密度、２）１ｋＨｚの３００μｓパルスの周波数を用いたパルスモデル１（Ｐ１）、または３）１００Ｈｚの２ｍｓパルスの周波数を用いたパルスモデル２（Ｐ２）である。より低い電力密度設定およびパルスモード周波数は、加熱をほとんど生じさせないまたは組織の損傷がないため、より安全な照射方法であることが示されている。
【０２９７】
実験手順
手術
退役軍人局は、この研究において用いられる手術および治療処置を承認した。手術は、室温を２２．８−２３．２℃とした無菌の制御された環境の中で行なわれた。ＲＳＣＥＭを用いて、雄のニュージーランド白ウサギであって体重２．２−２．５５ｋｇのものが、ハロタン／Ｏ2で麻酔され、カテーテルが総頸動脈（ＣＣＡ）に挿入され、これを通して微小血塊が注入された。一時的に、１つのＣＣＡの分岐が露出され、外頸動脈が分岐のすぐ遠位側で結合された。カテーテルがＣＣＡに挿入され紐で固定された。カテーテルの周りで切れ目を閉じ、遠位端に動物の首の外側でアクセスできるようにした。カテーテルラインは次にヘパリン化された食塩水で満たされ、注入キャップで栓をした。ウサギは、完全に目覚めて正常に行動するまで、麻酔から回復するようにされた。ウサギが麻酔から回復すると、自己保持状態であり正常な中核体温を有した（例として、P.A. Lapchak他、「Neuroprotective effects of the spin trap agent disodium-[(tert-butylimino)m ethyl] benzene-1,3-disulfonate N-oxide (generic NXY-059) in a rabbit small clot embolic stroke model: combination studies with the thrombolytic tissue plasminogen activator」、Stroke 33: 1411-1415 (2002)参照）。
【０２９８】
ウサギ塞栓性脳卒中
ＲＳＣＥＭについて、血液を１匹以上のドナーウサギから採取し、３７℃で３時間凝結させた。次に、大きな血塊を、０．１％のウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水の中で浮遊させ、ポリトロン生成フラグメントを順次金属スクリーンおよびナイロンフィルタに通した。結果として得られる小さな血塊の懸濁液を「コバルト含有ＮＥＮ−Tracミクロスフィア」とラベル付けし、塞栓後脳において留まる血塊の量を計算できるようにした。塞栓については、ウサギはプレキシグラス拘束体の中に置かれ、カテーテル注入キャップが外され、ヘパリン化食塩水が頸動脈カテーテルシステムから除去された。次に、血塊粒子懸濁液をカテーテルを通して脳の中に素早く注入し、これは次に無菌食塩水で洗い流された。ウサギは、塞栓処置の間完全に目覚めており、自己保持状態であった（すなわち人工呼吸または他の外的なサポートが不要であった）。目覚めている麻酔を掛けられていないウサギを使用することにより、血塊注入時およびその後の行動に対する塞栓の効果を素早く観察することができる。
【０２９９】
臨床評価スコア行動および量子量−反応分析
臨床評価スコアおよび量子解析を使用することは、この場合はウサギである大きな脳卒中「患者」集団がどのように治療に反応するかを求めるための高度な方法であり、かつ、治療が臨床試験をサポートするために開発されているときに使用される適切な一次エンドポイントである。血塊の量と行動的欠陥との定量的関係を評価するために、ロジスティックＳ字状量子解析曲線をこの量に合わせた。広範囲の血塊量を用いて、行動的に正常なまたは異常な動物を作り出した。神経保護的治療法がない場合、少数の微小血塊は、大きい明らかな神経学的欠陥は引起さない。しかしながら、多数の微小血塊を注入すると、これらは常に脳障害を引起し死に至らしめることもあった。脳障害を有する異常なウサギは、以下のうち１つ以上の兆候を有するものを含み、これは、運動失調、傾き、旋回、昏睡状態、眼球振とう、平衡感覚障害、手足／顔の感覚障害および場合によっては対麻痺を含む。単純な二分法による評価システムを用いると、再現性のある複合的な結果および低い評価者内変化（＜５％）があり、各動物は、未経験の観察者によって、行動的に正常または異常と評価された。量子解析を用い、薬理学的介在に続いて行動の変化が検出された。この単純な評価システムを用いると、動物のグループに関する複合的な結果は再現性が高い。各治療状態について別の曲線が作成され、制御グループと比較して、動物グループの５０％に神経学的欠陥を生み出す微小血塊の値または量の統計的に有意な増大は、行動学的な改善を示す。
【０３００】
パワーおよび統計分析
量子量−反応曲線のパワー解析は、α＝．０５およびβ＝．９０、変動係数１５％および手段の相違２０％と想定すると、１４の動物のサンプルサイズが各グループに必要であることを示した。しかしながら、過去の経験は、１グループ当たりおよそ２０の動物が必要であり、これは、準備が困難であることまたは虚血後の死亡により早期の損失が生じるためであるが、治療前に十分に適用できる。行動データは、各グループ（ｎ）のウサギの数についてｍｇの血塊でＰ50（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）として示された。Ｐ50値は、ｔテストを用いて分析され、これは、適宜ボンフェローニ補正を含んだ。研究において、擬似治療制御グループ全体は、治療グループと並行して扱われ、すべてのグループは、上記の同じ行動解析尺度を用いて評価され、実験または調査員の偏りを取除いた。ＮＩＬＴ治療グループは直接制御グループと比較された。この研究のすべての動物について、頸動脈カテーテル配置前に、この研究で使用されるすべてのウサギの頭蓋骨を覆う頭皮上の毛を剃って桃色の肌を露出させた。毛を剃ったすべてのウサギはランダムに治療グループに塞栓処置前に割当てられ、すべての死後解析が完了するまでランダム化は隠した。
【０３０１】
近赤外線光療法
ウサギは、治療期間の間プレキシグラス拘束体の中に置かれた。プローブは皮膚と直に接触するように配置された、これは、頭部領域上の毛が皮膚のレーザプローブを並列配置する前に剃られていたからである。光ファイバケーブルおよび直径２センチメートルを測定するレーザプローブ（カリフォルニア州バークレイのＯＺオプティクス社（OZ Optics Ltd.））を備えるアキュレーザ（Acculaser）低エネルギレーザが使用された（波長８０８±５ナノメートル）。機器設計研究は、これらのスペックにより、光をウサギの頭蓋骨および脳のおよそ２．５−３センチメートルの深さまで浸透させることができ、正中線上のブレグマの後ろにおいて皮膚の表面の上に置かれたときに脳のほとんどを光ビームが覆うことを、示している。上記のスペックを用いると、脳に送達される平均エネルギは０．９−１．２ジュールであった。表１１は、今回の研究で使用される３つの異なる治療計画に関する詳細を示し、１）ＣＷ、２）１ｋＨｚの３００μｓパルスの周波数を用いるＰ１、および３）１００Ｈｚの２ｍｓパルスの周波数を用いるＰ２である。
【０３０２】
【表１１】
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【０３０３】
結果
経頭蓋ＮＩＬＴは臨床評価スコアを改善する：６時間治療
この研究では、４８時間を、異なる治療計画の相対的な有効性を判断する際の行動エンドポイントを測定するための時間として使用した。先に引用した過去の２００４ラプチャック（Lapchak）研究では、４８時間経過時に現われる行動の改善は、治療後２１日までにおいても測定可能であった。この研究では、７．５ｍＷ／ｃｍ2の電力密度設定および治療期間２分を用いた。ＮＩＬＴの有効な計画を定めるために、上記の３つの異なるモード、ＣＷ、Ｐ１およびＰ２が用いられた。これら３つのモードの主な相違点は、脳の照射のデューティサイクルおよび総時間である。
【０３０４】
図４２Ａ−図４２Ｃは、塞栓後６時間治療を用いた研究の結果を示す。黒丸は制御グループの原始データを表わし、三角形はレーザ治療グループの原始データを表わす。特定の血塊重量に関する正常な動物は、ｙ軸上の０に示された記号で表わされ、特定の血塊重量に関する異常な動物は、ｙ軸上の１００に示された記号で表わされる。すべての３つの治療計画を用いて塞栓後６時間で開始されたＮＩＬＴは、行動を治療後２４時間で測定したときの累積制御グループと比較して、改善された行動機能をもたらした。図４２Ａに示されるように、ＣＷとして与えられるＮＩＬＴは、Ｐ50値を２．０６±０．５９ｍｇ（ｎ＝２９、Ｐ＝０．０９９）に増大し、これは、１．０１±０．２５ｍｇ（ｎ＝３１）である制御グループのＰ50値と統計的には変わりなかった。しかしながら、ＮＩＬＴがＰ１またはＰ２モードを用いたＰＷとして与えられたとき、行動機能が大きく増し、これは、グループの大幅に増大したＰ50値によって反映された。Ｐ50値は、図４２Ｂおよび図４２Ｃで示されるように、Ｐ１およびＰ２グループについて、それぞれ１．８９±０．２９ｍｇ（ｎ＝２５、Ｐ＝０．０２４８）および１．９２±０．１５ｍｇ（ｎ＝３３、Ｐ＝０．００２４）であった。
【０３０５】
塞栓後１２時間で開始したときの経頭蓋ＮＩＬＴの行動機能に対する効果
先に引用した以前の２００４ラプチャック研究では、レーザ療法は、脳卒中後２４時間でウサギに適用されたときには有効ではないと報告されている。このように、ＮＩＬＴの治療ウインドウを、ＣＷまたはＰ１計画を用いて、６時間を超えて延長できるか否かを判断することが重要である。この一連の実験について、上記の累積制御グループが使用され、このグループは１．０１±０．２５ｍｇのＰ50値を有した（ｎ＝３１）。この累積制御グループが使用された理由は、塞栓を生じさせたウサギのベースラインＰ50値が時間が経過してもまた実験によってもかなり一定していることが、以前に文書に記録されていたからである。この研究における累積的制御グループの使用により、多数のウサギの利用を減じることができる。
【０３０６】
図４３Ａおよび図４３Ｂは、塞栓後１２時間治療を使用した研究の結果を示す。黒丸は制御グループの原始データを表わし、三角形はレーザ治療グループの原始データを表わす。特定の血塊重量に関する正常な動物は、ｙ軸上の０に示された記号で表わされ、特定の血塊重量に関する異常動物は、ｙ軸上の１００に示された記号で表わされる。治療計画のいずれかを用いて塞栓後１２時間で開始されたＮＩＬＴは、治療後２４時間で行動が測定されたときの累積制御グループと比較して、大幅な行動機能の改善は見られなかった。図４３Ａに示されるように、ＣＷとして与えられたＮＩＬＴは、Ｐ50値を２．８９±１．７６ｍｇに増大させた（ｎ＝２９、Ｐ＝０．２７９）。加えて、図４３Ｂに示されるように、ＮＩＬＴがＰＷとしてＰ１を用いて与えられたとき、Ｐ50値は２．４０±０．９９ｍｇであった（ｎ＝２４、Ｐ＝０．１３４）。このように、平均Ｐ50値は増加していたが、ＮＩＬＴの治療グループの反応における本質的な多様性は、治療が統計的に有意な相違を示すことを妨げた。ＣＷ計画もＰ１計画もＰ50値を大幅に増大させるには有効ではないため、Ｐ２計画を塞栓５２時間で用いるＮＩＬＴの効果については調査しなかった。
【０３０７】
考察
この研究の主な目的は、ウサギにおける複数の小さな血塊塞栓脳卒中後の臨床評価スコアに対するＣＷおよびＰＷ経頭蓋ＮＩＬＴの効果を、直接評価することであった。この目的を達成するために、ＲＳＣＥＭを使用した。これは、臨床に即時応用することができる新たな脳卒中治療を開発するのに有用な前臨床動物モデルである。このモデルにおいて、脳卒中または虚血性損傷の主要な原因は、大脳の血管の中に留まる血塊を与えたことに関連し、これは、大脳血流妨害および臨床的障害に関与する人間における多くの脳卒中と同じ原因である。さらに、ＲＳＣＥＭは、人間の脳卒中に対するＮＩＨＳＳの運動機能要素に基づく一次エンドポイントとして臨床評価のスケールを用いる多重梗塞虚血のモデルである。
【０３０８】
ＲＳＣＥＭを使用したこの研究において、塞栓性脳卒中後６時間において、塞栓を生じさせたウサギに対して行なわれた経頭蓋ＮＩＬＴが、特に運動機能について、行動評価スコアを改善した。この発見には３つの重要な側面がある。第１に、この研究で使用された推定脳浸透２．５／３ｃｍの低電力密度（７．５ｍＷ／ｃｍ2）は、臨床評価スコア（たとえば運動機能）の改善に有効であった。第２に、近赤外光を２分間適用すると、ＮＩＬＴを塞栓を生じさせたウサギに経頭蓋的に適用したときに機能回復を促進した。第３に、この研究は、パルス療法と比較してＣＷ療法には異なる効果があるか否かを判断するように設計された。興味深いことに、ＣＷ療法はグループのＰ50値を増加させたが、結果として得られたこの増加は、制御と比較して統計的に有意ではなかった。しかしながら、いずれのパルス治療方法も制御と比較してＰ50値を大幅に増加させた。
【０３０９】
以前の２００４ラプチャック研究では、高電力密度（２５ｍＷ／ｃｍ2）のレーザ療法が、１０分間のＣＷ方法を用いてテストされ、レーザ療法がウサギの塞栓性脳卒中後の行動機能を改善することが示された。ここでの研究は、７．５ｍＷ／ｃｍ2の電力密度および２分間の治療時間が、延長された塞栓後６時間の治療において有効な効果を生み出すことができることを示す。しかしながら、本研究では、ＣＷ療法の結果として「統計的に」有意な行動改善は見られなかった。しかしながら、パルス療法は、Ｐ１またはＰ２計画いずれを用いた場合でも、結果として行動において統計的に有意な増大を示した。低電力密度ＮＩＬＴに関するこれらの結果は、本研究と比較して重要な相違点がいくつかある齧歯動物の脳卒中モデルを用いて過去に報告されたものと比較することができる。齧歯動物フィラメントモデルを用いて永続的な大脳虚血を引起した場合、先に引用したラットのＭＣＡＯ研究は、早期レーザ治療（すなわちフィラメントを配置してから４時間後）に対して有効性を示すことができなかった。しかしながら、この研究は、レーザ治療が、脳卒中後２４時間で適用されたときに有効であり、有益な効果は脳卒中後２１日まで観察可能であることを見出した。レーザ治療効果の持続時間は、以前に発表されたものに匹敵する。しかしながら、以前の２００４ラプチャック研究が、ＮＩＬＴが脳卒中後６時間で適用されたときウサギにおいて脳卒中を原因とする行動欠陥を減少させることを示しているとしても、これは、ＮＩＬＴを脳卒中後１２時間で開始したときの「統計的に」有意な行動の改善を示さなかった。
【０３１０】
先に引用した齧歯動物フィラメント永久閉塞モデルについて発表された結果と上記のウサギの塞栓性脳卒中モデル２００４ラプチャック研究との間には、重要な相違点があると思われる。この相違点は単純に２つのモデルの脳卒中の原因と関連するであろう。齧歯動物の中大脳動脈の中にプラスチックフィラメントを配置し、１−２％のハロタン、７０％のＮ2Ｏおよび３０％のＯ2に保ち、血液グルコース、ｐＨ、ｐＯ2およびｐＣＯ2ならびに直腸温度をモニタする（すべてのレベルは公表文献において示されていない）ことは、脳卒中の極端な人工モデルを表わしているであろう。ここで記載するウサギの塞栓性脳卒中モデルは、頸動脈カテーテル配置後３時間のウサギを使用して、このウサギが、塞栓を生じさせたときに自己保持状態であり麻酔なしであるようにした。さらに、ドナーウサギから準備した新しい血塊を、血液を採取し添加剤なしで凝固させた日に塞栓処置に用いた。このように、塞栓処置中、ウサギは目覚めており正常に行動した。このように２つのモデルには相違があるため、ＮＩＬＴの効果の違いはそれほど驚くべきものではない。２つの異なる虚血性脳卒中動物モデルを使用した結果として得られた異なる発見は、虚血脳におけるＮＩＬＴの作用のメカニズムを幾分明らかにするであろう。ラットモデル研究では、主として虚血後２４時間で適用されたときのみレーザの効果が明らかであるためレーザ療法は脳内のニューロン発生を引起し得ること、および、脳においてニューロン発生に関連するマーカの偶然の増大があることが提案された。さらに、レーザ療法の生理学的効果は即時観察されるのではなく、治療後２週間から４週間の遅延を要する。著者は、レーザ療法は脳内の新たなニューロンの形成およびニューロンサポート細胞を引起すこと、および、レーザ療法後の行動の改善には新たなニューロン経路を必要とすることを示した。不運なことに、この考え方を、レーザ治療された脳および制御虚血脳における病変体積のヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）着色方法は、支持しない。なぜなら、この２つのグループ間には病変体積について統計的に有意な相違はなく、脳の中でニューロン形成がほとんどないまたは全くないことを示唆している。
【０３１１】
ラットモデルにおけるレーザ療法の遅延効果と異なり、ウサギモデルでは、ＮＩＬＴは塞栓後５分から６時間で適用されたときに有効であり、かつＮＩＬＴの行動的な効果は塞栓の２４−４８時間内で測定可能である。本明細書に記載の結果は、ＮＩＬＴは、結果として行動を改善する、塞栓後の脳内の急速反応要素（ＲＲＥ）を誘起し、これは、ニューロン発生または長期再モデル化とは独立していると思われる効果であることを、示している。さらに、NeuroThera Effectiveness and Safety Trial（ＮＥＳＴ−１）に登録された脳卒中患者において、ＮＩＨＳＳスコアの大幅な減少は、レーザ治療後５日までに明確であり、これは、治療後９０日まで連続して改善された（Y. Lampl他、「Infrared laser therapy for ischemic stroke: a new treatment strategy: results of the NeuroThera Effectiveness and Safety Trial-1 (NEST-I)」、Stroke 38(6): 1843-1849 (2007)参照）。この発見は、ウサギの塞栓性脳卒中モデル研究の結果と一致しており、レーザ療法が虚血性脳卒中後の機能の急速な回復を促すことを示している。
【０３１２】
要約すると、実験的脳卒中研究の結果は、ＮＩＬＴが、脳卒中の６時間および２４時間の間に適用されたならば患者において有用であろうことを示唆している。相関関係にある臨床前および臨床急性虚血性脳卒中研究に基づくと、ＲＳＣＥＭにおいて観察される６時間治療ウインドウは、脳卒中患者におけるほぼ１８時間に匹敵するであろう。その理由は以下のとおりである。ＲＣＳＥＭでは、塞栓後１−１．５時間で与えられたときｔＰＡは効果的に行動を改善し、患者においては、ｔＰＡの治療ウインドウは、脳卒中発症後約３−６時間に沿っている。このように、患者と比較したウサギモデルにおけるｔＰＡの有効性について観察された時間の間には２倍から３倍の差があると思われる。この仮説に従うと、ＲＳＣＥＭにおいて、ＮＩＬＴは脳卒中後６時間まで有効であり、このモデルによって予測されるように、先に引用されたＮＥＳＴ−１臨床試験は、患者が脳卒中後２４時間以内に治療された場合レーザ療法は臨床評価スコアを改善することを発見した。このように、先に述べた時間的な差のため、患者にとって脳卒中から２４時間以内に病院に訪れたならばＮＩＬＴは有用であろうと思われる。
【０３１３】
上記のＮＥＳＴ−１研究は、脳卒中後２−２４時間でレーザ療法が開始されたときには、経頭蓋レーザ療法は、虚血性脳卒中を原因とする運動機能欠陥を治療するのに有用なアプローチであろうことを示唆する。ＮＥＳＴ−１研究の最初の試験は、ＣＷモードを用い、電力密度１０ｍＷ／ｃｍ2で、２０の予め定められた頭皮上の場所で、各部位について照射を２分間行なった。治療時間が２および２４時間の間（時間の中央値１８時間）の１２０人の急性虚血性脳卒中患者（バイアス設計１：２）のＮＥＳＴ−１試験の予備的結果は、レーザ治療グループのより多くの患者が、制御グループと比較して、ＮＩＨＳＳおよびｍＲＳスコアの平均変化によって測定されるベースラインから９０日までの優良な結果を得たことを、示した（Ｐ＝０．０３５、重症度および治療までの時間で分類、Ｐ＝０．０４８、重症度のみで分類）。脳卒中の動物モデルにおけるＮＩＬＴについて文書に記録されたプラスの結果は、フォトセラ社という経頭蓋レーザ装置の製造者によって出資される、ＮＥＳＴ−ＩＩ試験、すなわちクロスペクティブ、包括解析、多角的、国際的、かつ二重盲検試験である試験の開始を促した。
【０３１４】
ＮＩＬＴは、ＰＷ光エネルギを用いウサギの脳に適用されたとき行動的欠陥を効果的に改善する。データは臨床設定におけるＮＩＬＴ療法の使用をサポートするが、ＣＷおよびＰＷ治療を用いて得られた異なる結果は、ＮＩＬＴのＰＷモードを使用することが患者にとって運動機能および健康状態全般を改善するには最も有効であろうことを示す。
【０３１５】
光線療法の例５
ニューロロジカルテスティングサービス社（Neurological Testing Service, Inc.）（サウスカロライナ州チャールストン（Charleston））との契約で実施された別の研究の例では、赤外線経頭蓋レーザ療法（ＴＬＴ）を、アルツハイマー病（ＡＤ）のアミロイド前駆体ペプチド（ＡＰＰ）トランスジェニックマウスモデルにおける有効性についてテストした。レーザ光線療法は、１週間に３度さまざまな線量で２６週間行なわれ、年齢３ヶ月で開始された。結果はレーザなし（制御グループ）と比較された。動物は、アミロイド負荷、炎症マーカ、脳のＡβレベル、プラズマＡβレベル、ＣＳＦＡβレベル、ｓＡＰＰレベル、およびＮＳ行動変化について調べられた。Ａβ斑の数は、線量に依存するやり方でレーザ療法を行なった場合脳において大幅に減少した。レーザ療法の適用は、アミロイド負荷の線量に依存する低下を示した。すべての療法は、アミロイド沈着低減に有効であった。すべてのレーザ治療は、進行したアミロイド沈着に見られるように行動における効果を減じた。全体として、レーザ療法は、脳内におけるＡβアミロイドの範囲を限定する上で、かつマウス内のＡβペプチドの沈着および行動的欠陥の効果を反転させる上で有効であった。加えて、レーザ療法は、ＡＰＰトランスジェニックマウスにおける炎症マーカの発現を減じることができた。Ａβペプチドレベルは、ＡＰＰトランスジェニックマウスの脳内において大幅に変化し、プラズマＡβペプチドレベルには目立った相違はなかった。研究は、ｓＡＰＰβの増加およびｓＡＰＰβレベルの減少を示し、これはβセクレターゼ活性の抑制と一致する。これらの研究は、レーザ光線療法が、ＡＤの治療にとって有力な候補であることを示唆している。
【０３１６】
本明細書で使用される以下の略語は以下の定義を有する。
略語：定義
Ａβ：Ａベータ
ＡＰＰ：アミロイド前駆体タンパク
Ａβペプチド：Ａベータペプチド
ＡＤ：アルツハイマー病
４Ｇ８：Ａベータペプチド抗体
ＰＴＩ：フォトセラ社
ＮＴＳ：ニューロロジカルテスティングサービス社
ＢＡＣＥ：ベータセクレターゼ
ＩＬ−１：インターロイキン−１
ＴＮＦ−α：腫瘍壊死因子−α
ＴＧＦ−β：形質転換成長因子−β
老人斑を含むＡβはアルツハイマー病（ＡＤ）の神経病理学的特徴の１つであり、ＡβおよびＡβを含む老人斑のＡＤに対する関係の理解に多大な尽力がなされてきた。この作業のほとんどが、Ａβの生合成およびその沈着に影響を及ぼす要因に注目してきた。Ａβペプチドは、その前駆体の内部タンパク質分解を介して生成される４０または４２のアミノ酸のいずれかの主に２つのペプチドであり、それはアミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）である。Ａβを含む老人斑に加え、さまざまな神経細胞骨格変化が、ＡＤ神経病理学の主要な特徴である。これらは、神経原線維変化、自由ジストロフィ神経突起および神経老人斑に存在するものを含むphospho-tauならびにシナプス損失を含む。これらの異常な特徴がニューロン欠損の結果なのか原因なのかが今も議論されている。正確なメカニズムにかかわらず、このニューロンおよびシナプス欠損は、認知低下に繋がる。早期に始まる常染色体優性ＡＤは、いくつかの遺伝子：ＡＰＰ、プレセニリン１（ＰＳ１）またはプレセニリン２（ＰＳ２）のうち１つの突然変異と直接的に関連する。いくつかの危険因子遺伝子に加え、最も注目されるのは、ＡＰＯＥ４対立遺伝子が、後に発症するＡＤの危険を変えることであり、いくつかの他の遺伝子における突然変異または多型性が同様のＡＤ表現型に繋がり得ることが明らかである。
【０３１７】
Ａβペプチドは、βおよびγセクレターゼの連続的な作用によって切断されるＡＰＰから得られる。βサイトＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）は、結果として、溶解性ＡＰＰ−β（ｓＡＰＰβ）フラグメントを放出する膜の細胞外側のＡＰＰの切断となる、膜結合性アスパルチルプロテアーゼの１つである。加えて、γセクレターゼ酵素（ＰＳ−１およびＰＳ−２の複合体）は、膜貫通領域を切断してＡβペプチドおよびカルボキシル末端を放出する。αセクレターゼ酵素は、Ａβペプチドの中央で切断しＡβペプチドの発生を防止する主要なＡＰＰ活性である。これらの酵素の変化した機能は、ＡＤの原因に寄与し得るＡβペプチドの生成の増大に繋がり得る。数多くの研究が、ＡＰＰ遺伝子またはプレセニリンにおける突然変異が結果としてβセクレターゼ切断を増大しＡβ１−４０およびＡβ１−４２双方の生成を増大することを示してきた。加えて、コレステロール降下薬を用いてコレステロールを除去すると、Ａβペプチド合成およびｓＡＰＰ−βの減少が見られた。したがって、プロセスにおけるＡβ処理の変更およびβセクレターゼの役割に関連するメカニズムを理解することが、βセクレターゼの選択的阻害薬の設計および最終的にはＡＤの治療の設計を助けるであろう。
【０３１８】
方法および材料
マウスＡβペプチドアミロイドーシスのアミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）トランスジェニックモデルが使用された。ＡＰＰトランスジェニックマウスは、レーザが適用されず、または以下で概要を示すレーザ療法が適用され、年齢３ヶ月で開始して３Ｘ／週未満で２６週間行なわれた。実験の最後に、動物は行動解析を受け、処分され、脳は２分の１に分割され以下のように準備された。脳の２分の１は、脳内のＡβ斑負荷について調べられ（すなわち斑の数）、炎症マーカについて調べられ、脳の第２の２分の１は、脳のＡβペプチドレベルおよびｓＡＰＰレベルについて均質化された。動物は、毎日午後１時に治療され、行動圏急のために１７６−１７９日にテストされ、最終検査が２６週目に実施された（治療後４時間）。動物は、訓練後すぐに処分され、プラズマ、ＣＳＦおよび脳が分析のために収集された。
【０３１９】
制御ＡＰＰグループを用いてアミロイド沈着のベースラインを求めた（治療は、レーザ無効、レーザエネルギなしでシミュレートされた）。このグループは年齢３ヶ月のマウスで開始され、研究は２６週間続けられ、年齢９ヶ月に達した。加えて、研究の最後に、動物は行動（モリス水迷路）分析を受けた。ＮＴＳは研究パラメータにわからないようにはされなかった。レーザは、ＰＴＩによって準備されＮＴＳに出荷された。動物は、行動研究、アミロイド負荷、Ａβペプチド解析、炎症マーカ、ｓＡＰＰレベル、Ａβ解析のための脳およびプラズマについて調べられた。各グループの動物によってすべての研究が完了し、すべてのプロトコルは２６週間後実行された。エンドポイントは以下のとおりである。
【０３２０】
脳内アミロイド負荷（左半球）。
脳内炎症マーカ（ＩＬ−１、ＴＮＦ−アルファ、ＴＧＦ−β）。
【０３２１】
脳内Ａβ１−４０、１−４２（動物から２分の１／すべての動物からのプラズマ）。
プラズマＡβレベル（１３および２６週：投与後４時間）。
【０３２２】
脳からのｓＡＰＰαおよびβレベル。脳／プラズマ／ＣＳＦＡβペプチドレベルのための脳収集（２６週のみ）。
【０３２３】
総解剖検査。
行動解析−治療の最終週の間にＭＷＭが実施され、動物は最後の適用後処分された。テストは水泳距離およびプラットフォームへの到達時間の追跡を含む。
【０３２４】
体重約３５−４０グラムの雄のＡＰＰトランスジェニックマウス（ＮＴＳ社）が各々、実験前および実験中、食料および水への自由なアクセスを許された。動物はレーザ療法を受けた。レーザは、ＰＴＩによって準備されＮＴＳに出荷された。この実験で使用されたＡＰＰマウス（雄）は、血小板から得られた成長因子Ｂ（ＰＤＧＦ−Ｂ）鎖遺伝子プロモータの制御下でマウス卵の中に人間のＡＰＰ遺伝子（スウェーデンおよびロンドン突然変異体）を微量注入することによって設計された。マウスは、Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンド上で生成され、ＭＴＩによって成長させた。動物は、１２：１２の明：暗サイクルでサウスカロライナ動物施設医科大学（Medical University of South Carolina Animal Facility）に収容された。動物は、標準的な非無菌齧歯動物マイクロアイソレータケージ内に収容され、フィルタケージトップがあり、１つのケージに４匹収容された。動物は不断給餌を受け、同胞交配に保たれた。トランスジェニック動物はＰＣＲ解析によって識別された。マウスはこの構成から生成され、年齢４ヶ月で始まるアミロイド沈着が生じた。動物は年齢３ヶ月になり２６週間維持され、アミロイド定量化のために処分された。
【０３２５】
組織学的検査のために、動物は麻酔を掛けられ、麻酔にはベントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によって行なわれた。動物は、心臓を４℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）でかん流され、次に４％のパラホルムアルデヒドでかん流された。脳が摘出され、４％のパラホルムアルデヒドに１晩置かれた。脳はパラフィンで処理され埋込まれた。１０個の連続する厚み３０μｍのサンプルが脳から得られた。組織サンプルは脱パラフィン処理され、トリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）ｐＨ７．４で洗浄され、適切な血清内でブロックされた（マウス）。これらのサンプルは１晩４℃でブロックされ、次にトランスジェニック動物の脳内のアミロイド沈着を検出するために１晩４℃で一次抗体に適用された（Ａβペプチド抗体、４Ｇ８、Signet）。これらのサンプルは、ＴＢＳ内で洗浄され、二次抗体（べクトルラボラトリーズ（Vector Laboratories））が追加され、室温で１時間インキュベートされた。洗浄後これらのサンプルはベクトルＡＢＣエリートキット（Vector ABC Elite Kit）（ベクトルラボラトリーズ）の指示に従いインキュベートされ、ジアミノ安息香酸（ＤＡＢ）で着色された。反応は水内で停止されカバーはキシレンの治療後に外された。各サンプルのアミロイド領域は、コンピュータ支援画像解析システムによって求められ、これは、クイックキャプチャ（Quick Capture）フレーム取込み器を備えるパワーマッキントッシュコンピュータ、オリンパス顕微鏡上に載置された日立ＣＣＤカメラ、およびカメラスタンドからなる。ＮＩＨ画像解析ソフトウェア、ｖ．１．５５が使用された。画像が取込まれ、アミロイドの総面積が１０のサンプルについて求められた。治療状態を知らされていない１人のオペレータがすべての測定を行なった。これらのサンプルのアミロイド体積を合計し、サンプルの総数で除算し、動物一匹当たりのアミロイド体積を算出した。
【０３２６】
定量的解析のために、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）を用いてＡＰＰトランスジェニックマウスの脳内のヒトＡβ1-40およびＡβ1-42のレベルを測定した（ＩＢＬ、１−４０は２７７１８、１−４２は２７７１１）。Ａβ1-40およびＡβ1-42は、以下のようにしてマウスの脳から抽出された。
【０３２７】
１．凍結させた脳の半分の重量を測定する。
２．プロテアーゼ抑制剤カクテル（ＰＩＣ、Sigma）１：１０００希釈液を使用直前に追加することによって組織均質化バッファ（Tissue homogenization Buffer）を準備する（ＴＨＢ−以下の処方参照）。
【０３２８】
３．組織の１００ｍｇ各々につき１ｍＬのＴＨＢ＋ＰＩＣ内の均質化された脳半球（たとえば２．２ｍｌの緩衝剤を使用して２２０ｍｇの脳半球を均質化した）。
【０３２９】
４．均質化した脳（ポリトロン（polytron）使用）およびサンプルを等分し液体窒素の中で凍結させた。
【０３３０】
組織均質化バッファ（ＴＨＢ）
（２５０ｍＭのスクロース、２０ｍＭのトリスベース、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ）
５ｍＬ：１Ｍのトリスベース（ｐＨ７．４）
２１．４ｇ：スクロース
０．５ｍＬ：０．５ＭのＥＤＴＡ
１．０ｍＬ：０．２５のＥＣＴＡ
ｄｄＨ2０を２５０ｍＬに添加。
【０３３１】
滅菌フィルタ処理し無菌状態で取扱った。
４℃で保存した。
【０３３２】
ＥＬＩＳＡアッセイは、製造業者（ＩＢＬ）の説明通りに実施された。
１）  試薬ブランクのためのウェルが求められた。「４、ＥＩＡバッファ」の各々１００μＬがウェルの中に入れられた。
【０３３３】
２）  テストサンプルブランクのためのウェル、テストサンプル、および希釈基準が求められた。次に、各々１００μＬのテストサンプルブランク、テストサンプルおよび基準の希釈液が適切なウェル内に置かれた。
【０３３４】
３）  予めコーティングされたプレートが蓋で覆った後１晩４℃でインキュベートされた。
【０３３５】
４）  予めコーティングされたプレートの各ウェルを洗浄バッファで洗浄ボルトを用いて強く洗浄した（３回）。次に、各ウェルを洗浄バッファで満たし、予めコーティングされたプレートを１５から３０秒間置いた。洗浄バッファは予めコーティングされたプレートから打付けることによって完全に除去した。この処置は８回以上行なわれた。次に残りの液体をすべてのウェルから完全に取除きこれは予めコーティングされたプレートを紙タオルの上に打付けることによって行なわれた。
【０３３６】
５）  ラベル付けされた抗体溶液１００μＬがピペットでテストサンプルのウェル、希釈された標準およびテストサンプルブランクに入れられた。
【０３３７】
６）  予めコーティングされたプレートはプレートの蓋で覆った後４℃で１時間インキュベートされた。
【０３３８】
７）  予めコーティングされたプレートは上記と同じやり方で（４）９回洗浄された。
８）  必要な量の「６、色原体」がピペットで使い捨て可能な試験管に入れられた。次に、１００μＬがピペットで試験管からウェルの中に入れられた。
【０３３９】
９）  予めコーティングされたプレートは暗闇の中で室温で３０分間インキュベートされた。
【０３４０】
１０）  １００μＬの「７、ストップ溶液」がピペットでウェルの中に入れられた。この液体は予めコーティングされたプレートの側面に打付けることによって混合された。
【０３４１】
１１）  プレートリーダが実行され測定が４５０ｎｍで実施された。測定は「７、ストップ溶液」の追加後３０分以内に行なわれなければならない。
【０３４２】
プラズマおよびＣＳＦ内のＡβペプチドレベルの定量解析のために、酵素免疫測定法(
ＥＬＩＳＡ)を用いてＡＰＰトランスジェニックマウスのプラズマおよびＣＳＦ内のヒトＡβ1-40およびＡβ1-42のレベルを測定した（ＩＢＬ、１−４０は２７７１８、１−４２は２７７１１）。Ａβ1-40およびＡβ1-42ＥＬＩＳＡが上記のように行なわれた。血液はリチウム：ヘパリンの中で伏在静脈収集または心穿刺（末端出血）によって収集され、プラズマは遠心分離によって準備された。ＣＳＦが収集され解析された。
【０３４３】
脳の２分の１の中のｓＡＰＰアッセイのために、ウエスタンブロット解析において、総タンパクの２０−５０μｇを含む抽出物をトリス／グリセリン低減バッファ、変性ローディングバッファと混合し、ロードし、８％のトリス／グリセリンゲルの上で電気泳動させた（Invitrogen）。ゲルはニトロセルロース膜に移され、一次抗体で次に西洋ワサビペルオキシダーゼと結合させた二次抗体でインキュベートされ、高度化学発光ＥＣＬ  Ｐｌｕｓ（登録商標）によって視覚化のために処理された。６Ｅ１０単クーロン抗体Ａｂ（シグネット（Signet）、マサチューセッツ州デッドハム（Dedham））は、Ａβペプチドの最初の１７のアミノ酸を認識する。６Ｅ１０Ａｂはウエスタンブロットに使用されて溶解性ＡＰＰαを検出する。ウサギの８６９の抗体を用いてウエスタンブロットによりｓＡＰＰβを検出した。二次抗体は西洋ワサビペルオキシダーゼと結合されたものでありジャクソンイミュノリサーチ社（Jackson ImmunoResearch）（ペンシルバニア州ウェストグローヴ（West Grove））から入手した。
【０３４４】
脳の２分の１の中におけるサイトカイン評価のための免疫組織化学解析のために、組織サンプルを脱パラフィン処理しｐＨ７．４のトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）内で洗浄し適切な血清（ヤギ）の中でブロックした。サンプルは４℃で１晩ブロックされ次に４℃で１晩一次抗体が適用された。サンプルはＴＢＳ内で洗浄され二次抗体が加えられ室温で１時間インキュベートされた。サンプルは洗浄後ベクトルＡＢＣエリートキットの指示通りにインキュベートされ、ジアミノ安息香酸（ＤＡＢ）で染色された。反応は水の中で停止されカバーはキシレンの治療後外された。
【０３４５】
モリスの水迷路テストを用いて行動学的解析を行なった。すべてのマウスは実験の最後にモリス水迷路において一度テストされた。マウスは１．２ｍのオープンフィールド水迷路において訓練された。プールは３０ｃｍの深さまで水で満たされ２５℃に保たれた。避難プラットフォーム（１０ｃｍの正方形）を水の表面から１ｃｍ下のところに配置した。試験中はプラットフォームをプールから取除いた。手掛かり付きの試験を、余分な迷路の手掛かりを隠すために白いカーテンで囲ったプールの中で実施した。すべての動物は連続３日間非空間予備訓練（ＮＳＰ）を受けた。これらの試験は、プラットフォームを発見するための記憶の保存を求めるための最終行動テストに備えて動物を準備するためである。これらの試験は記録されなかった（訓練目的のみ）。訓練および学習研究について、カーテンはさらなる迷路の手掛かりのために取外された（これによって水泳障害のある動物が識別された）。１日目に、マウスを隠されたプラットフォームの上に２０秒間置き（試験１）、試験２−３について、動物を手掛かりが示されたプラットフォームまたは隠されたプラットフォーム（試験４）から１０ｃｍの距離のところで水の中に放した。このようにしてマウスをプラットフォームまで泳がせた。試験の２日目に、隠されたプラットフォームをプールの中心または各四分円の中心の間でランダムに移動させた。動物はプールの中に放され、ランダムに壁に向き、プラットフォームに到達するまでに６０秒与えられた（３回の試験）。３回目の試験で、動物は３回の試験を受け、２回は隠されたプラットフォームを用いたものであり１回は手掛かりが付けられたプラットフォームを用いたものである。ＮＳＰから２日後に、動物は最終行動試験を受けた（モリス水迷路テスト）。これらの３回の試験（１匹の動物について３回）の際、プラットフォームはプールの１つの四分円の中心に置かれ、放された動物はランダムに壁を向いた。動物は６０秒間プラットフォームを発見するようにまたは泳ぐようにされた（潜時、プラットフォームを発見するのに要する時間）。すべての動物は投与から４−６時間内にテストされ、テストグループを知らないオペレータによってテストのためにランダムに選択された。動物は非空間予備訓練のために１７６−１７９日にテストされ、最終試験が１８０日に実施された。
【０３４６】
結果は、平均±標準誤差（ＳＥＭ）で表わされる。アミロイドおよび行動研究における相違の重要性を、ｔテストを用いて解析した。比較は、年齢９ヶ月のＡＰＰ制御グループ（ベースライングループ−年齢３ヶ月で開始）と年齢９ヶ月の治療されたマウスとの間で行なわれた。以下の差０．０５は重要であると考えられた。アミロイドおよび行動におけるパーセント変化は、各グループのデータの総和を計算し、比較で除算することによって求められた（すなわち治療／９ヶ月制御＝％変化）。レーザ照射後重度の合併症を発症した動物は研究から除外された。
【０３４７】
動物（１００匹のマウス）はレーザなしまたは年齢３ヶ月で開始され３Ｘ／週で２分間６ヶ月続けられるレーザ照射を受けた。動物は雄であり、表１２および表１３の通り異なる治療グループにランダムに割当てられた。
【０３４８】
【表１２】
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【０３４９】
（１）  動物の総数＝１００。
（２）  これらの値は、先のＴＬＴ研究においてマウスに対して行なわれた組織透過および散乱測定に基づき（虚血性脳卒中およびＴＢＩ）、２匹のＡＰＰマウスにおける頭皮／頭蓋骨透過および散乱の測定に基づいて更新された。測定されたデータを用いて皮膚における放射パワーを計算した−表１３、これは示された放射照度を動物の硬膜に送達するのに必要なものである。
【０３５０】
（３）  これらは計算された値であり、連続ＴＬＴの平均放射照度およびパルスＴＬＴのピーク放射照度を示す。皮膚での放射照度＝放射パワー／ビーム面積＝放射パワー／（π＊（０．１ｃｍ）2）＝放射パワー／０．０３１４ｃｍ2である。
【０３５１】
【表１３】
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【０３５２】
結果
レーザは、粉末としてＮＴＳに与えられた。アミロイド負荷が、レーザ療法で治療された動物およびレーザ処置されなかった動物において求められた。表１４および図４４はこの結果を示す。レーザなしのグループは、年齢９ヶ月までのこの特定のモデルにおいては標準的なアミロイドレベルである２％までのアミロイド負荷を示した（以前の研究）。レーザ療法は、媒体（vehicle）グループと比較した場合アミロイド負荷の線量依存減少を示した。ＣＷを除くすべての線量について、アミロイドの量は実際９ヶ月制御グループよりも低く、レーザ療法が、アミロイド沈着を停止させるだけでなく、アミロイドのレベルの反転さえも引起し得ることを示す。これは、レーザ療法がこれらのマウスのアミロイドを減少させることができることを示している。この研究で死に至るものはなかった。動物は処分後の全体的な異常について調べられた。これらの動物において全体的な病理学的特徴は検出されなかった。
【０３５３】
【表１４】
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【０３５４】
レーザ療法による治療の行動的影響（行動および距離）を、実験の終了時にＡＰＰトランスジェニックマウスにおいて求めた。マウスに、モリス水迷路タスクを与え、潜時および距離が求められた。表１５および図４５Ａはその結果を示す。レーザなしの制御は、４８．５８秒の潜時を示し、これは年齢９ヶ月までのこの特定のモデルでは標準的である（以前の研究）。レーザ治療されたすべての動物は、制御グループと比較して潜時において大きな相違を示した。これは、レーザ治療がこれらのマウスの潜時を短縮できたことを示す。
【０３５５】
【表１５】
2011515152.tif 000021
【０３５６】
表１６および図４５Ｂは、水迷路における移動距離の比較結果を示す。媒体制御は、７５．５３インチの距離を示し、これは年齢９ヶ月までのこの特定のモデルでは標準的である（以前の研究）。動物はすべて、制御グループと比較すると距離において大きな相違を示した。これは、レーザ療法がこれらのマウスにおける行動学的影響を減じることができたことを示す。
【０３５７】
【表１６】
2011515152.tif 000022
【０３５８】
レーザ療法の効果を、ＡＰＰトランスジェニックマウスの脳内の炎症マーカ（ＩＦＭ）の発現について求めた（図４６Ａ−図４６Ｃおよび表１７）。表１７および図４６Ａ−図４６Ｃは、治療開始後２６週で終了した動物の結果を示す。レーザなしの制御は、表１７に示されるように炎症マーカ（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＴＧＦ−β）の特定の着色を示し、これは、年齢９ヶ月までのこの特定のモデルにおいては標準的である（以前の研究）。すべての線量のレーザ療法は、制御動物との大きな相違を示した。これは、レーザ療法がこれらのマウスにおけるＩＦＭを減じることができたことを示す。
【０３５９】
【表１７】
2011515152.tif 000023
【０３６０】
レーザ療法の効果を、ＡＰＰトランスジェニックマウスの脳内におけるＡβペプチドの変化について求めた（図４７Ａおよび図４７Ｂならびに表１８および表１９）。脳内におけるＡβ１−４０およびＡβ１−４２ペプチド（グアニジン抽出可能）の測定は、３ヶ月から９ヶ月の年齢のＡＰＰトランスジェニックマウスについて増加を示した。表１８および図４７Ａは、治療開始後２６週で終了した動物の結果を示す。制御は、表１８に示されるように脳内のＡβ１−４０のレベルを示し、これは年齢９ヶ月までのこの特定のモデルにおいて標準的である（以前の研究）。すべての線量のレーザ療法は、制御と比較してＡβ１−４０の減少を示し、これは重要であった。このことは、レーザ療法がこれらのマウスにおけるＡβ１−４０を減じることができたことを示す。
【０３６１】
【表１８】
2011515152.tif 000024
【０３６２】
表１９および図４７Ｂは、Ａβ１−４２ペプチドレベルについて治療開始後２６週目に終了した動物の結果を示す。制御は、表１９に示されるように脳内のＡβ１−４２のレベルを示し、これは年齢９ヶ月までのこの特定のモデルでは標準的である（以前の研究）。すべての線量のレーザ療法は、制御と比較したときにＡβ１−４２が大幅に減少することを示した。このことは、レーザ療法が、これらのマウスにおけるＡβ１−４２ペプチドレベルを減じることができたことを示す。
【０３６３】
【表１９】
2011515152.tif 000025
【０３６４】
レーザ療法の効果を、ＡＰＰトランスジェニックマウスのプラズマにおけるＡβペプチドレベルの変化について求めた（図４８Ａおよび図４８Ｂならびに表２０および表２１）。プラズマにおける総Ａβペプチドの測定は、３ヶ月から９ヶ月の治療されたＡＰＰトランスジェニックマウスにおいて１３週および２６週に実施された。表２０および表２１ならびに図４８Ａおよび図４８Ｂからわかるように、総プラズマＡβペプチドレベルは、９０日の期間についてはすべてのグループについて同様であった。研究が進められ動物はレーザ療法で治療されると、明らかなプラズマ総Ａβペプチドプロファイルに大きな変化があった。このことは、レーザ療法が、プラズマＡβペプチドレベルを低下させることができ、脳のＡβペプチドレベルも変化したことを示す。
【０３６５】
【表２０】
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【０３６６】
【表２１】
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【０３６７】
脳内のｓＡＰＰαおよびＣＴＦβレベルについてのＴＴＰ−５８５４レーザ療法による治療の効果を、実験の最後にＡＰＰトランスジェニックマウスについて求めた。脳組織は、治療後、ｓＡＰＰαおよびＣＴＦβレベルについて抽出およびウエスタンブロット解析を受けた。表２２および表２３は、治療開始後２６週で終了した動物の結果を示す。制御は脳内のｓＡＰＰαおよびＣＴＦβの所与のレベルを示し、これは年齢９ヶ月までのこの特定のモデルにおいて標準的である（以前の研究）。レーザ療法は、制御と比較した場合にｓＡＰＰαおよびＣＴＦβレベル双方において大きな相違を示した。ｓＡＰＰαについて、すべての線量のレーザ療法は制御との大きな相違を示した（表２２および図４９Ａ）。ＣＴＦβについても、すべての線量のレーザ療法は制御との大きな相違を示した（表２３および図４９Ｂ）。このことは、レーザ療法が、これらのマウスにおけるｓＡＰＰαの増加およびＣＴＦβの減少を可能にしたことを示し、これはβ−からαセクレターゼ活性へのシフトを示唆する。
【０３６８】
【表２２】
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【０３６９】
【表２３】
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【０３７０】
ＣＳＦＡβペプチドレベルについてのレーザ療法による治療は、実験の最後にＡＰＰトランスジェニックマウスにおいて求められた（図５０および表２４）。マウスはＡβペプチドレベルについてＥＬＩＳＡを受けた。これは少量のＣＳＦが得られたためである。表２４は、治療開始後２６週で終了した動物の結果を示す。制御は、表２４に示されるＡβペプチドレベルを示し、これは年齢９ヶ月までのこの特定のモデルにおいては標準的である（以前の研究）。ＣＷおよびパルスＩは、制御と比較した場合にＣＳＦの大きな相違は示さなかった。しかしながら、パルスＩＩおよびパルスＩＩＩのレーザ療法は、制御との大きな相違を示した（表２４および図５０）。このことは、レーザ療法が、特定の線量でこれらのマウス内の脳内におけるＡβペプチドレベルを減じることができたことを示す。
【０３７１】
【表２４】
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【０３７２】
グラフパッドプリズム（GraphPad Prism）（バージョン４．００）による記載通りにサンプルに対して統計学的解析を実施した。０．０５レベル以上までの異なるパラメータにおける変化は有意であった。これは、各グループの動物の数のためだけでなく、各動物から各測定のために採取したサンプルの数のためである（２０）。したがって、数には信頼性がある。これらの数は許容可能な結果の範囲に含まれる。
【０３７３】
動物は、処分後全体的な異常について調べられた。グループＥ（パルスＩＩＩ）を除いて動物のほとんどにおいて全体的な病理学的特徴は検出されなかった。動物は、治療後脳内においてある程度の病変を示した。数週間後動物の皮膚の上に病変が生じ始めた。これらは１分間の治療、氷、１分間の治療に切換えられさらに損傷は生じなかった。
【０３７４】
考察
人間のＡＰＰ遺伝子の突然変異型を発現するトランスジェニックマウスは、年齢６ヶ月までにアミロイド原線維が沈着し始めた。このプロセスは、脳内の沈着の増大したＡβペプチドと関連付けられる。最近の研究は、レーザ光線療法を適用することは、さまざまなニューロン損傷から保護する役割を果たすことができることを示している。この研究では、ＬＬＴはＡＰＰモデル内でテストされ、アミロイド負荷、炎症マーカ、脳Ａβレベル、プラズマおよびＣＳＦＡβレベル、および行動的変化に対する有効性を求めた。線量依存でＬＬＴを適用すると脳内においてＡβ斑の数が大幅に減少した。ＬＬＴの適用は可変効果を示し、線量が増加すると、アミロイド沈着の減少という最大の効果が示される。
【０３７５】
ＮＴＳはＰＴＩによって概要が示される研究がわからないようにはされなかった。全体的に、レーザ光線療法は、脳内のＡβアミロイドの範囲を限定する上で有効でありかつマウスにおけるＡβペプチド沈着の量および行動的欠陥を変える上で有効であった。
【０３７６】
本明細書で示される説明および例示は、他の当業者にこの発明、その原理および実際的な応用例を伝えることを意図する。当業者は、本発明をその数多くの形態において特定の用途の要件にもっとも適した形で適合させ応用することができる。したがって、記載される本発明の特定の実施例は本発明を網羅的または限定的にすることを意図しない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2011515152.tif 000041
【図９Ａ】
2011515152.tif 000042
【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２１Ｄ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
2011515152.tif 000081
【図２９】
2011515152.tif 000082
【図３０】
2011515152.tif 000083
【図３１】
2011515152.tif 000084
【図３２】
2011515152.tif 000085
【図３５】
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【図３７】
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【図３８】
2011515152.tif 000088
【図４２Ａ】
2011515152.tif 000089
【図４２Ｂ】
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【図４２Ｃ】
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【図４３Ａ】
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【図４３Ｂ】
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【図４４】
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【図４５Ａ】
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【図４５Ｂ】
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【図４６Ａ】
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【図４６Ｂ】
2011515152.tif 000098
【図４６Ｃ】
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【図４７Ａ】
2011515152.tif 000100
【図４７Ｂ】
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【図４８Ａ】
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【図４８Ｂ】
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【図４９Ａ】
2011515152.tif 000104
【図４９Ｂ】
2011515152.tif 000105
【図５０】
2011515152.tif 000106
【図３３】
2011515152.tif 000107
【図３４】
2011515152.tif 000108
【図３６】
2011515152.tif 000109
【図３９】
2011515152.tif 000110
【図４０】
2011515152.tif 000111
【図４１】
2011515152.tif 000112
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月1日(2010.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の頭皮または頭蓋骨の一部を光で照射するための装置であって、
光源と、
前記光源と光学的に連通する出力光学素子とを含み、前記出力光学素子は、一時パルス幅が０．１ミリ秒と１５０秒の間の範囲にありデューティサイクルが１０％と３０％の間の範囲にある複数のパルスを含むパルス光ビームを出射するように構成された出射面を含み、前記パルス光ビームの断面は前記出力光学素子の出射面で約２ｃｍ2よりも大きく、前記パルス光ビームの時間平均放射照度は前記断面において約１０ｍＷ／ｃｍ2から約１０Ｗ／ｃｍ2である、装置。
【請求項２】
前記パルス光ビームは、脳細胞の生存、再生、働きの復元または生存能力に関与する１つ以上の細胞間または細胞内生物学的プロセスを、刺激、活性化、誘導または支援する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
パルス光ビームはデューティサイクルを有し、前記一時パルス幅および前記デューティサイクルは、パルス光ビームが頭蓋骨を透過して膜電位を調整することにより照射された脳細胞の細胞生存、細胞機能または双方を向上させるのに十分である、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記出射面でのパルス光ビームの、ビーム直径は、１０ミリメートルと４０ミリメートルの間の範囲にあり、１パルス当たりの平均放射照度は１０ｍＷ／ｃｍ2と１０Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にあり、１つ以上の波長は６００ナノメートルと９８０ナノメートルの間の範囲にある、デューティサイクルは１０％と３０％の間の範囲にある、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
表面を光で照射する方法であって、
光学素子の出射面から出射された少なくとも１つのパルス光ビームで表面を照射するステップを含み、前記少なくとも１つのパルス光ビームは、一時パルス幅が約０．１ミリ秒と約１５０秒の間の範囲にある複数のパルスを含み、前記少なくとも１つのパルス光ビームの、出射面におけるビーム断面は約２ｃｍ2よりも大きく、時間平均放射照度は約１ｍＷ／ｃｍ2と約１００Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にある、方法。
【請求項６】
前記出射面でのビーム断面は、約１ｃｍ2と約２０ｃｍ2の間の範囲にある、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記出射面での１パルス当たりの平均放射照度は、約１０ｍＷ／ｃｍ2と約１０Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にある、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記出射面での１パルス当たりの平均放射照度は、約１００ｍＷ／ｃｍ2と約１Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にある、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記一時パルス幅は、約０．１ミリ秒と約１００ミリ秒の間の範囲にある、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのパルス光ビームは、１つ以上の波長を有し、前記１つ以上の波長は、約６００ナノメートルと約９８０ナノメートルの間の範囲にある、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのパルス光ビームのデューティサイクルは約１％と約８０％の間の範囲にある、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのパルス光ビームの前記出射面でのビーム発散角は、ゼロよりも大きく３５度よりも小さい、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記照射される表面は、脳に少なくとも１つの身体的外傷がある患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を含み、前記少なくとも１つのパルス光ビームの少なくとも一部は頭蓋骨を透過して患者の脳の少なくとも一部を照射する、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
前記照射される表面は、頭皮の照射される部分を含み、前記頭皮の照射される部分は、前記頭皮の部分が照射されている間白くされない、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記照射される表面は、頭皮の照射される部分を含み、前記頭皮の照射される部分は、前記頭皮の部分が照射されている間白くされる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記照射される表面は、前記照射される表面の照射の間に冷却される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記照射される表面は、前記照射される表面の照射の間冷却されない、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記照射される表面は、頭皮の照射される部分を含み、前記方法はさらに、前記頭皮の照射される部分の照射の前に前記頭皮の照射される部分から毛の少なくとも一部を除去することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記表面を照射するステップは、頭皮の複数の治療部位をパルス光ビームで連続的に照射することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記複数の治療部位は少なくとも１０の治療部位を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記複数の治療部位は１５と２５の間の治療部位を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
頭皮または頭蓋骨での平均放射照度を選択して、硬膜の下約２センチメートルの深さで０．０１ｍＷ／ｃｍ2よりも大きい平均放射照度を与える、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの身体的外傷が原因で過剰な量の出血を含む患者の頭蓋骨の領域を通して光が伝達される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
照射される表面は、パルス光ビームの１つ以上のパラメータを測定するように構成された光検出システムの一部を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項２５】
照射される表面に当たるパルス光ビームの１つ以上のパラメータを測定するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
患者の脳を治療する方法であって、前記方法は、
患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を、患者の頭蓋骨を透過する複数のパルスを含む少なくとも１つのパルス光ビームで照射して脳の少なくとも一部を照射するステップを含み、前記少なくとも１つのパルス光ビームは、一時プロファイルを有し、前記一時プロファイルは、約１００ｍＷ／ｃｍ2と約１０Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にある、１秒間で平均した頭皮の時間平均放射照度、および、約１２．５ｍＷ／ｃｍ2と約１０００Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にある、頭皮でのピーク放射照度を含む、方法。
【請求項２７】
前記一時プロファイルは、照射される組織の熱的緩和を最適化しない、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１つのパルス光ビームは、頭皮でのビーム断面が約２ｃｍ2よりも大きく、１つ以上の波長が約７８０ナノメートルと約８４０ナノメートルの間の範囲にある、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記一時プロファイルはさらに、約０．１ミリ秒と約３００ミリ秒の間の範囲にある一時パルス幅、および、約１０％と約３０％の間の範囲にあるデューティサイクルを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を照射するステップは、複数の治療部位を複数のパルス光ビームで連続的に照射することを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部の照射は、６０秒から６００秒の期間実施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
外傷性脳損傷を受けた患者を治療する方法であって、前記方法は、前記患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を前記患者の頭蓋骨を貫通するパルス光で非侵襲的に照射して患者の脳細胞を照射および刺激するステップを含み、前記パルス光は、１パルス当たりの平均放射照度、一時パルス幅、およびパルスデューティサイクルを含む一時プロファイルを有し、前記一時プロファイルを選択して、前記外傷性脳損傷後、照射された脳細胞の細胞生存、細胞機能または双方を向上、復元または促進するために、膜電位を調整する、方法。
【請求項３３】
前記１パルス当たりの平均放射照度は、約１０ｍＷ／ｃｍ2と約１０Ｗ／ｃｍ2の間の範囲にある、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記パルス光は、ビーム断面積が２ｃｍ2と２０ｃｍ2の間の範囲にある光ビームを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記一時パルス幅は約０．１ミリ秒と約３００ミリ秒の間の範囲にある、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記パルスデューティサイクルは約１０％と約３０％の間の範囲にある、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
神経変性疾患または鬱病の患者を治療する方法であって、前記方法は、前記患者の頭皮または頭蓋骨の少なくとも一部を前記患者の頭蓋骨を透過するパルス光で照射して前記患者の脳細胞を照射および刺激するステップを含み、前記パルス光は、１パルス当たりの平均放射照度、一時パルス幅、およびパルスデューティサイクルを含む一時プロファイルを有し、前記一時プロファイルは、照射された脳細胞の細胞生存、細胞機能または双方を向上、復元または促進するために膜電位を調節するように選択される、方法。
【請求項３８】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病またはパーキンソン病を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
患者の頭皮の一部を光で照射するための装置であって、前記装置は、
約６３０ナノメートルから約１０６４ナノメートルの範囲にある１つ以上の波長を含む光源と、
前記光源と光学的に連通する出力光学素子とを含み、前記出力光学素子は出射面を含み、前記出射面は、前記出力光学素子の出射面での断面が約２ｃｍ2よりも大きくかつ前記断面における時間平均放射照度が約１０ｍＷ／ｃｍ2から約１０Ｗ／ｃｍ2の範囲にある光ビームを出射するように構成され、
前記患者の頭皮の照射される部分と熱的に連通する状態で配置されるようにかつ前記患者の頭皮の照射される部分から約０．１ワットから約５ワットの範囲にあるレートで熱を除去するように構成された熱伝導性部分をさらに含む、装置。
【請求項４０】
前記断面は約２ｃｍ2から約２０ｃｍ2の範囲にある、請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
前記断面は全体的に円形であり、半径は約１センチメートルから約２センチメートルの範囲にある、請求項３９に記載の装置。
【請求項４２】
前記時間平均放射照度は、約５００ｍＷ／ｃｍ2から約１Ｗ／ｃｍ2の範囲にある、請求項３９に記載の装置。
【請求項４３】
前記光は、約８０５ナノメートルから約８２０ナノメートルの範囲にある１つ以上の波長を有する、請求項３９に記載の装置。
【請求項４４】
前記光は、ピーク波長にピークがある波長分布を有し、前記ピーク波長から±１０ナノメートル未満の線幅を有する、請求項４３に記載の装置。
【請求項４５】
前記光の線幅は４ナノメートル未満であり、全幅はエネルギの９０％である、請求項４３に記載の装置。
【請求項４６】
前記光ビームは連続する、請求項３９に記載の装置。
【請求項４７】
前記出射面から出射された光ビームの総放射パワーは約４ワットから約６ワットの範囲にある、請求項４６に記載の装置。
【請求項４８】
前記光ビームは、総放射パワーの７５％以下である、出射面での光ビームを中心とする２０ミリメートルの直径の断面の円の内側に全光束を有する、請求項４７に記載の装置。
【請求項４９】
前記光ビームは、総放射パワーの５０％以上である、出射面での光ビームを中心とする直径２６ミリメートルの断面の円の内側に全光束を有する、請求項４８に記載の装置。
【請求項５０】
前記光ビームはパルス状である、請求項３９に記載の装置。
【請求項５１】
前記熱伝導性部分は光学出力素子を含む、請求項３９に記載の装置。
【請求項５２】
前記熱伝導性部分は前記光学出力素子に解放可能な状態で結合される、請求項５１に記載の装置。
【請求項５３】
前記レートは、約１ワットから約３ワットの範囲にある、請求項３９に記載の装置。
【請求項５４】
前記熱伝導性部分は、前記患者の頭皮の照射される部分の温度を摂氏４２度未満に保つように構成される、請求項３９に記載の装置。
【請求項５５】
前記熱伝導性部分は出射面と熱的に連通し、前記出射面の温度を２ワットの熱負荷下で摂氏１８度から摂氏２５度の範囲に保つように構成される、請求項３９に記載の装置。
【請求項５６】
前記光ビームの発散角はゼロよりも大きく３５度未満である、請求項３９に記載の装置。
【請求項５７】
前記光ビームの発散角は約１６度である、請求項５６に記載の装置。
【請求項５８】
前記光ビームの発散角は約２８度である、請求項５６に記載の装置。
【請求項５９】
前記装置は、前記熱伝導性部分が前記装置の第２の部分に対して移動するように構成され、前記第２の部分に対する前記熱伝導性部分の移動は、予め定められたしきい値の圧力を上回る圧力が、前記熱伝導性部分が前記装置の第２の部分に対して移動する方向に、前記熱伝導性部分に対して加えられたときに生じる、請求項３９に記載の装置。
【請求項６０】
前記熱伝導性部分の前記装置の第２の部分に対する移動に応答して前記移動を示す信号を生成するように構成されたセンサをさらに含み、前記予め定められたしきい値の圧力は、前記熱伝導性部分を前記患者の頭皮の一部と熱的に連通させるのに十分大きい、請求項５９に記載の装置。
【請求項６１】
前記光源および前記センサに動作可能な状態で結合されたコントローラをさらに含み、前記コントローラは、前記信号を受取り前記信号に応答して前記光源をオンするように構成される、請求項６０に記載の装置。
【請求項６２】
前記しきい値の圧力は１平方インチ当たり０．１ポンドである、請求項６０に記載の装置。
【請求項６３】
前記しきい値の圧力は１平方インチ当たり約２ポンドである、請求項６０に記載の装置。
【請求項６４】
前記出力光学素子は直径は３３ミリメートル未満の開口を有する、請求項３９に記載の装置。
【請求項６５】
前記出射面は凹面である、請求項３９に記載の装置。
【請求項６６】
前記出射面は全体的に球形であり、曲率半径が約１００ミリメートルである、請求項６５に記載の装置。
【請求項６７】
表面を光で照射する方法であって、前記方法は、
（ａ）  光学素子の出射面から光ビームを出射するステップを含み、前記出射面での光ビームは、約６３０ナノメートルから約１０６４ナノメートルの範囲にある１つ以上の波長と、約２ｃｍ2よりも大きな断面と、前記断面における約１０ｍＷ／ｃｍ2から約１０ｍ／ｃｍ2の範囲にある時間平均放射照度とを有し、
（ｂ）  前記出射面から約０．１ワットから約５ワットの範囲のレートで熱を除去するステップと、
（ｃ）  前記照射される表面に光ビームを当てるステップとを含む、方法。
【請求項６８】
前記照射される表面は、光ビームの１つ以上のパラメータを測定するよう構成された光検出システムの一部を含み、前記方法はさらに、前記照射される表面に当たる光ビームの１つ以上のパラメータを測定することを含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記照射される表面は患者の頭皮の一部を含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記出射面を前記照射される表面と熱的に連通する状態で配置するステップをさらに含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記方法は前記照射される表面に圧力を加えるステップをさらに含み、前記圧力は１平方インチ当たり０．１ポンドよりも大きい、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記照射される表面に圧力を加えるステップは、力を、前記出射面に対し、全体的に前記照射される表面に向かう方向に加えることを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記圧力は１平方インチ当たり約２ポンドである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記照射される表面に光ビームを当てるステップは、１０秒から２時間の期間実施される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
前記照射される表面に光ビームを当てるステップは、６０秒から６００秒の期間実施される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７６】
前記照射される表面に光ビームを当てるステップは、約１２０秒の期間実施される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７７】
（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は同時に実施される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７８】
（ｄ）  前記出射面を、前記照射される表面の第１の部分に光ビームが当てられる第１の位置から第２の位置に移動させるステップと、
（ｅ）  （ａ）−（ｃ）を繰返して前記照射される表面の第２の部分に前記出射面から出射された光を当てるステップとをさらに含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７９】
前記照射される表面の第１の部分および前記照射される表面の第２の部分は互いに重なり合わない、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
（ａ）−（ｅ）を繰返して前記照射される表面の２０の部分に前記出射面から出射された光を当てるステップをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記出射される表面の２０の部分は互いに重なり合わない、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
患者の頭皮を光で照射するための装置であって、前記装置は、
第１の部分と、
前記第１の部分に機械的に結合され前記第１の部分と光学的に連通する第２の部分とを含み、前記第２の部分は、前記第１の部分からの光が前記装置の動作中前記第２の部分を透過するように、前記患者の頭皮と熱的に連通する状態で配置され、前記第１の部分および前記第２の部分は、前記第２の部分が患者の頭皮と熱的に連通する状態で配置されたことに応じて相対的に移動するように構成される、装置。
【請求項８３】
前記第２の部分は出力光学アセンブリを含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項８４】
前記第１の部分および前記第２の部分は、出力光学アセンブリが前記患者の頭皮の一部に対して前記患者の頭皮の一部を少なくとも部分的に白くするのに十分な圧力を加えると、非ゼロ角度で互いに対して偏向するように構成される、請求項８２に記載の装置。
【請求項８５】
前記第１の部分および前記第２の部分は、出力光学アセンブリが前記患者の頭皮と熱的に連通するように配置されると非ゼロ角度で相対的に偏向するように構成される、請求項８２に記載の装置。
【請求項８６】
前記第１の部分は光ファイバを含み、前記第１の部分および前記第２の部分の相対的な偏向は、前記光ファイバの屈曲または移動を制御、抑制、防止、最小化、または低減する、請求項８５に記載の装置。
【請求項８７】
前記第１の部分は第１の支持要素を含み、前記第２の部分は第２の支持要素を含み、前記装置はさらに、前記第１の支持要素および前記第２の支持要素の相対的な偏向の中心となるヒンジを含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項８８】
前記ヒンジは旋回軸を含む、請求項８７に記載の装置。
【請求項８９】
前記ヒンジは可撓性部分を含む、請求項８７に記載の装置。
【請求項９０】
前記装置はさらに、前記第１の部分と前記第２の部分とに機械的に結合されたばねを含み、前記ばねは、前記第１の部分および前記第２の部分の相対的な移動に応じて復元力を与える、請求項８２に記載の装置。
【請求項９１】
前記第１の部分および前記第２の部分の相対的な移動を検出するように構成されたセンサをさらに含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項９２】
前記センサは、信号をコントローラに送信するように構成され、前記コントローラは前記信号を受けるようにかつ前記信号に応答して光源を制御するように構成され、前記光源は前記装置が患者の頭皮を照射するのに使用する光を発生するように構成される、請求項９１に記載の装置。
【請求項９３】
前記センサは、前記第１の部分および前記第２の部分間の移動が予め定められたしきい値よりも大きいことを検出すると、前記信号を前記コントローラに送信する、請求項９２に記載の装置。
【請求項９４】
前記予め定められたしきい値を設定するように、前記予め定められたしきい値を変更するように、または双方を行なうように構成された調整メカニズムをさらに含む、請求項９３に記載の装置。
【請求項９５】
前記第１の部分および前記第２の部分の相対的な移動の範囲を制限するように構成された止め具をさらに含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項９６】
表面を光で照射する方法であって、前記方法は、
装置を準備するステップを含み、前記装置は、
第１の部分と、
前記第１の部分と機械的に結合され前記第１の部分と光学的に連通する第２の部分とを含み、前記第１の部分および前記第２の部分は相対的に移動するように構成され、
前記第２の部分を前記表面と熱的に連通する状態で配置するステップと、
前記表面を、前記第１の部分からの光が前記第２の部分を透過するように照射するステップと、
前記第１の部分および前記第２の部分を、前記第２の部分が前記表面と熱的に連通する状態で配置されたことに応じて相対的に移動させるステップとを含む、方法。
【請求項９７】
前記表面は、前記表面を照射する光の１つ以上のパラメータを測定するように構成された光検出システムの一部を含み、前記方法はさらに、前記表面に当たる前記装置からの光の１つ以上のパラメータを測定するステップを含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記第２の部分を前記表面と熱的に連通する状態で配置するステップは、前記第２の部分を前記表面に解放可能かつ動作可能な状態で結合することを含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記表面は患者の頭皮の一部を含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
患者の頭皮を光で照射するための装置であって、前記装置は、
出射面を含む出力光学アセンブリを含み、前記装置の動作中、光は、前記出力光学アセンブリを通り第１の光学経路に沿って前記出射面まで伝搬し、
前記出力光学アセンブリから間隔をおいて設けられたセンサをさらに含み、前記センサは、前記出力光学アセンブリを通り第２の光学経路に沿って伝搬する前記出力光学アセンブリからの放射を受けるように位置付けられ、前記第１の光学経路および前記第２の光学経路の間の角度は非ゼロ角度である、装置。
【請求項１０１】
前記出力光学アセンブリは、剛性で実質的に光透過性かつ実質的に熱伝導性の材料を含む第１の光学素子を含み、前記第１の光学素子は第１の表面および第２の表面を有し、前記第１の表面は前記装置の動作中患者の頭皮の前記一部と熱的に連通する状態で配置されるように構成され、前記第２の部分は前記装置の動作中前記第１の光学経路に沿って伝搬する光を受けるように構成され、前記センサは、前記装置の動作中前記第１の光学素子の前記第２の表面の少なくとも一部から前記第２の光学経路に沿って伝搬する放射を受けるように構成される、請求項１００に記載の装置。
【請求項１０２】
前記第１の光学素子はサファイアを含む、請求項１０１に記載の装置。
【請求項１０３】
前記第１の光学素子は、ダイヤモンド、フッ化カルシウムまたはセレン化亜鉛を含む、請求項１０１に記載の装置。
【請求項１０４】
前記センサは、受けた光に応答して前記頭皮のまたは前記出力光学アセンブリの一部の温度を示す信号を発生する、請求項１００に記載の装置。
【請求項１０５】
前記センサからの信号を受けるように、かつ、前記温度が予め定められたしきい値を上回ることを示す前記信号に応答して、警告を発生させる、前記第１の光学経路に沿って伝搬する光の光源をオフする、または双方を行なうように構成されたコントローラをさらに含む、請求項１０４に記載の装置。
【請求項１０６】
前記センサは熱電対列を含む、請求項１００に記載の装置。
【請求項１０７】
前記センサは前記出力光学アセンブリと熱的に連通しない、請求項１０６に記載の装置。
【請求項１０８】
赤外線透過材料を含む第２の光学素子をさらに含み、前記装置の動作中、前記放射は赤外線を含み前記第１の光学経路に沿って伝搬する光および前記第２の光学経路に沿って伝搬する赤外線はともに第２の光学素子を通して伝搬する、請求項１００に記載の装置。
【請求項１０９】
前記赤外線透過材料はフッ化カルシウムを含む、請求項１０８に記載の装置。
【請求項１１０】
前記第２の光学素子は前記装置内の領域を少なくとも部分的に囲み、前記領域は、前記領域の外側から汚染物質が前記領域に入らぬように実質的に封止された領域である、請求項１０８に記載の装置。
【請求項１１１】
前記センサは少なくとも部分的に前記領域の中にある、請求項１１０に記載の装置。
【請求項１１２】
前記出力光学アセンブリは前記装置の一部に解放可能な状態で結合され、前記第２の光学素子は、前記出力光学アセンブリが前記装置の一部から外される間前記領域に入る汚染物質を、制御、抑制、防止、最小化または低減する、請求項１１０に記載の装置。
【請求項１１３】
表面を光で照射するための方法であって、前記方法は、
実質的に光透過性で実質的に熱伝導性の材料を含む光学素子を準備するステップを含み、前記光学素子は第１の表面および第２の表面を有し、
前記第１の表面を照射される表面と熱的に連通する状態で配置するステップと、
光を第１の光学経路に沿い前記第２の表面を通してかつ前記第１の表面を通して照射される表面まで伝搬するステップと、
前記第２の表面の少なくとも一部から第２の光学経路に沿って伝搬する放射を検出するステップとを含み、前記第１の光学経路および前記第２の光学経路の間の角度は非ゼロ角度である、方法。
【請求項１１４】
前記第１の表面および前記第２の表面は全体的に逆方向において向き合い、前記第１の表面は前記第２の光学経路に沿っていない、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記第１の表面を照射される表面と熱的に連通する状態で配置するステップは、前記第１の表面を前記照射される表面に解放可能かつ動作可能な状態で結合するステップを含む、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記照射される表面は患者の頭皮の一部を含む、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１７】
患者の頭皮を光で照射するための装置であって、前記装置は、
光源と、
前記装置の動作中患者の頭皮の一部と熱的に連通するように配置されるように構成された出力光学アセンブリと、
熱電アセンブリを含み、前記熱電アセンブリは、前記熱電アセンブリに対して印加される電流に応答して、前記熱電アセンブリの少なくとも第１の表面を冷却しかつ前記熱電アセンブリの少なくとも第２の表面を加熱し、前記熱電アセンブリは、出力光学アセンブリに解放可能な状態で機械的に結合されて前記第１の表面を前記出力光学アセンブリと熱的に連通させるように構成され、前記熱電アセンブリは第１の領域を全体的に囲み、前記装置の動作中、患者の頭皮の一部を照射する光は前記第１の領域を通して伝搬し、
前記装置はさらに前記熱電アセンブリの第２の表面と熱的に連通するヒートシンクを含む、装置。
【請求項１１８】
前記出力光学アセンブリは、
前記熱電アセンブリの第１の表面と熱的に連通するように構成された熱伝導性部分を含み、前記熱伝導性部分は第２の領域を全体的に囲み、
剛性で実質的に光透過性かつ実質的に熱伝導性の材料を含む光学素子を含み、前記光学素子は、前記熱伝導性部分と熱的に連通し、かつ、前記装置の動作中前記患者の頭皮の一部と熱的に連通するように配置されるように構成され、前記装置の動作中光は第１の領域、第２の領域、および前記光学素子を通して伝搬する、請求項１１７に記載の装置。
【請求項１１９】
前記ヒートシンクは第３の領域を全体的に囲み、前記装置の動作中、光は前記第３の領域、前記第１の領域、前記第２の領域、および前記光学素子を通して伝搬する、請求項１１８に記載の装置。
【請求項１２０】
前記熱電アセンブリは複数の熱電素子を含む、請求項１１７に記載の装置。
【請求項１２１】
前記ヒートシンクは、流体管を含み、前記流体管は冷却剤が前記流体管を流れ前記流体管から熱を除去するように構成される、請求項１１７に記載の装置。
【請求項１２２】
前記冷却剤は水を含む、請求項１２１に記載の装置。
【請求項１２３】
前記項光学素子はサファイアを含む、請求項１１７に記載の装置。
【請求項１２４】
前記光学素子はダイヤモンド、フッ化カルシウム、またはセレン化亜鉛を含む、請求項１１７に記載の装置。
【請求項１２５】
表面を光で照射する方法であって、前記方法は、
第１の表面および第２の表面を含む熱電アセンブリを準備するステップを含み、前記熱電アセンブリは第１の領域を全体的に取囲み、前記方法はさらに、
出力光学アセンブリを準備するステップと、
前記熱電アセンブリの第１の表面を前記出力光学アセンブリに解放可能な状態で機械的に結合して前記第１の表面が前記出力光学アセンブリと熱的に連通するようにするステップと、
前記第１の表面を冷却し前記第２の表面を加熱するステップと、
光を前記第１の領域を通して伝搬させて前記照射される表面に当てるステップとを含む、方法。
【請求項１２６】
前記出力光学アセンブリは、光学素子と、第２の領域を全体的に取囲む熱伝導性部分とを含み、前記熱伝導性部分は前記光学素子と熱的に連通し、前記第１の表面を前記出力光学素子に解放可能な状態で機械的に結合するステップは、前記第１の表面を前記熱伝導性部分に解放可能な状態で機械的に結合することを含み、前記方法はさらに、
前記光学素子を前記照射される表面と熱的に連通する状態で配置するステップと、
光を伝搬させるステップとを含み、前記光を伝搬させるステップは前記光を前記第１の領域、前記第２の領域、および前記光学素子を通して伝搬させて前記照射される表面に当てることを含む、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記熱電アセンブリの第２の表面と熱的に連通するヒートシンクを準備するステップをさらに含み、前記ヒートシンクは第３の領域を全体的に取囲み、前記光を伝搬させるステップは、前記光を前記第３の領域、前記第１の領域、前記第２の領域、および前記光学素子を通して伝達することを含む、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記照射される表面は患者の頭皮の一部を含む、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２９】
患者によって装着可能な装置であって、前記装置は、
前記患者の頭皮の少なくとも一部の上に装着するようにされた本体と、
光が照射されて患者の脳の少なくとも一部を照射する場所である患者の頭皮の複数の治療部位場所に対応する複数のインジケータとを含む、装置。
【請求項１３０】
前記インジケータのうち少なくとも１つは、面積が少なくとも１ｃｍ2の、前記本体の光透過性部分を含む、請求項１２９に記載の装置。
【請求項１３１】
前記光透過性部分の面積は１ｃｍ2と２０ｃｍ2の間の範囲にある、請求項１３０に記載の装置。
【請求項１３２】
前記光透過性部分の面積は５ｃｍ2と１０ｃｍ2の間の範囲にある、請求項１３０に記載の装置。
【請求項１３３】
前記光透過性部分は前記本体を通る開口を含む、請求項１３０に記載の装置。
【請求項１３４】
前記開口は、実質的に円形の周囲と、２０ミリメートルと５０ミリメートルの間の範囲にある直径とを有する、請求項１３３に記載の装置。
【請求項１３５】
前記開口は、実質的に円形の周囲と、２５ミリメートルと３５ミリメートルの間の範囲にある直径とを有する、請求項１３３に記載の装置。
【請求項１３６】
前記開口は実質的に楕円の周囲を有し、前記楕円の短軸は２０ミリメートルよりも大きく長軸は５０ミリメートル未満である、請求項１３３に記載の装置。
【請求項１３７】
前記治療部位場所のうち少なくとも１つは患者の頭皮の領域を含み、前記インジケータのうち少なくとも１つは前記治療部位場所のうち前記少なくとも１つの領域内の位置を示す、請求項１２９に記載の装置。
【請求項１３８】
前記位置は前記領域の中心にある、請求項１３７に記載の装置。
【請求項１３９】
前記複数の治療部位場所のうち隣接する治療部位場所は互いに重なり合わない領域を有する、請求項１２９に記載の装置。
【請求項１４０】
前記複数の治療部位場所のうち隣接する治療部位場所は間に間隔が置かれた周囲を有する、請求項１２９に記載の装置。
【請求項１４１】
前記周囲の間の間隔は少なくとも２５ミリメートルである、請求項１４０に記載の装置。
【請求項１４２】
前記本体はタイベック（登録商標）を含む、請求項１２９に記載の装置。
【請求項１４３】
前記複数のインジケータは、オペレータを案内して前記患者の頭皮を、予め定められた順序で、連続的に、対応する治療部位場所で、一度に１ヶ所ずつ照射するように構成される、請求項１２９に記載の装置。
【請求項１４４】
前記インジケータのうち少なくとも１つは、前記装置から取外されて対応する治療部位場所が既に照射されていることを示すように構成された部分を含む、請求項１４３に記載の装置。
【請求項１４５】
前記予め定められた順序は、互いに近接した治療部位場所を連続的に照射したことを原因として起こり得る患者の頭皮での温度上昇を減じるように構成される、請求項１４３に記載の装置。
【請求項１４６】
前記予め定められた順序は、患者の頭皮の第１の側部上の第１の治療部位場所の照射、次の患者の頭皮の第２の側部上の第２の治療部位場所の照射、次の患者の頭皮の前記第１の側部上の第３の治療部位場所の照射を含む、請求項１４３に記載の装置。
【請求項１４７】
前記予め定められた順序はさらに、前記第３の治療部位場所の照射後の、患者の頭皮の前記第２の側部上の第４の治療部位場所の照射を含む、請求項１４６に記載の装置。
【請求項１４８】
前記複数の治療部位場所のうち２つの連続的に照射される治療部位場所の間の間隔は少なくとも２５ミリメートルである、請求項１４３に記載の装置。
【請求項１４９】
患者によって装着可能な装置であって、前記装置は、
光が与えられて患者の脳の少なくとも一部を照射する場所である患者の頭皮の複数の治療部位場所を識別するための手段と、
オペレータに対して前記治療部位場所を照射するための連続順序を示すための手段とを含む、装置。
【請求項１５０】
前記識別するための手段は、前記患者の脳の少なくとも一部が照射されている間患者によって前記患者の頭皮の上に装着されるようにされた本体を含む、請求項１４９に記載の装置。
【請求項１５１】
前記示すための手段は、前記本体を通る複数の開口を含み、各開口は対応する治療部位場所を示す、請求項１５０に記載の装置。
【請求項１５２】
前記識別するための手段は、前記患者の頭皮の上に配置されるように構成されたテンプレートを含む、請求項１４９に記載の装置。
【請求項１５３】
前記示すための手段は、前記テンプレートを通る複数の穴と、前記患者の頭皮上の複数のマークとを含み、前記テンプレートは、前記患者の脳の少なくとも一部が照射される前に前記患者の頭皮から取外されるようにされ、前記複数のマークは、前記患者の脳の少なくとも一部が照射される間前記患者の頭皮上に残るようにされる、請求項１５２に記載の装置。
【請求項１５４】
脳の光線療法の手順を示すための方法であって、前記方法は、
患者の頭皮の複数の治療部位場所を識別するステップを含み、前記治療部位場所のうち少なくとも１つの面積は少なくとも１ｃｍ2であり、
前記治療部位場所の照射の連続順序を示すステップを含む、方法。
【請求項１５５】
連続的に照射されることが示された前記治療部位場所のうち２つの間の間隔は少なくとも１０ミリメートルである、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
連続的に照射されることが示された前記治療部位場所のうち２つは、患者の脳の異なる半球の上に位置する、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５７】
前記複数の治療部位場所を識別するステップは、本体を患者の頭皮の上に配置するステップを含み、前記本体は、前記複数の治療部位場所に対応する複数の光透過性部分を含む、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５８】
前記光透過性部分のうち少なくとも１つは前記本体を通る開口を含む、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記連続順序を示すステップは、前記開口の領域内の患者の頭皮の一部に印を付けて前記本体を患者の頭皮上から外した際も患者の頭皮上に残る印を作るステップを含む、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記本体はさらに、前記複数の光透過性部分に対応する複数のインジケータを含み、前記複数のインジケータは前記連続順序を示す、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６１】
患者の脳を治療する方法であって、前記方法は、
患者の頭皮の少なくとも１ｃｍ2の第１の領域を第１の期間レーザ光で非侵襲的に照射するステップと、
患者の脳の少なくとも１ｃｍ2の第２の領域を第２の期間レーザ光で非侵襲的に照射するステップとを含み、前記第１の領域および前記第２の領域は重なり合わず、前記第１の期間および前記第２の期間は重なり合わない、方法。
【請求項１６２】
テンプレートを患者の頭皮の上に置くことによって前記第１の領域および前記第２の領域を識別するステップをさらに含み、前記テンプレートは前記第１の領域の第１のインジケータおよび前記第２の領域の第２のインジケータを含む、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記第１のインジケータは前記テンプレート内に第１の開口を含み、前記第２のインジケータは前記テンプレート内に第２の開口を含む、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
レーザ光源を第１の位置に配置して前記第１の領域を非侵襲的に照射し、前記レーザ光源を第２の位置に移動させて前記第２の領域を非侵襲的に照射するステップをさらに含む、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６５】
前記第１の領域のレーザ光に対する透過性を増大させ、前記第２の領域のレーザ光に対する透過性を増大させるステップをさらに含む、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６６】
前記第１の領域の透過性を増大させるステップは、圧力を前記第１の領域に加えて前記第１の領域を少なくとも一部白くすることを含む、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
前記第１の領域の透過性を増大させるステップは、前記第１の領域を非侵襲的に照射する前に前記第１の領域から毛を除去することを含む、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６８】
前記第１の領域の透過性を増大させるステップは、屈折率整合材料を前記第１の領域に与えることを含む、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６９】
前記第１の領域および前記第２の領域は少なくとも１０ミリメートル間隔がおかれる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１７０】
前記第１の領域は前記脳の第１の半球の上にあり、前記第２の領域は前記脳の第２の半球の上にある、請求項１６１に記載の方法。
【国際調査報告】
2011515152.tif 000113
2011515152.tif 000114
2011515152.tif 000115
2011515152.tif 000116
2011515152.tif 000117