(57)【要約】ホスホジエステラーゼ10の阻害剤である二置換フェニル化合物を、中枢神経系(CNS)障害およびCNS機能に影響を与え得る他の障害についてのヒトを含む哺乳動物の治療における該化合物の調製方法、薬学的組成物、薬学的製剤、および薬学的使用と共に記載する。本開示はまた、認知障害または統合失調症状を含む障害を含むがそれに限定されない、神経障害、神経変性障害、および精神障害を治療するための方法にも関する。2011526294.tif 000230
2011526294.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)、(II)もしくは(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩:
2011526294.tif 000225
式中、
XはC3〜C8アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルコキシより選択され;
Yは結合、または、-CH2-、-O-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-および-CH2CH2-より選択される二価のリンカー基であってY基の右端の基はZ置換基に接続されており;
Zは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は水素、アルキル、CF3、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドおよびニトロより選択され;
R2は水素、C1〜C4アルキル、CF3、置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、シアノおよびニトロより選択される。
【請求項２】
式(I)を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式(II)を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
式(III)を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
Xが(C3〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、(C3〜C7)シクロアルキル-(C1〜C4)アルキルおよび(C3〜C7)シクロアルキル-(C1〜C4)アルコキシより選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Xが(C3〜C7)シクロアルキルおよび(C3〜C7)シクロアルキル-(C1〜C4)アルキルより選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Xが(C3〜C8)シクロアルキルオキシおよび(C3〜C7)シクロアルキル-(C1〜C4)アルコキシより選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Xが(C3〜C8)アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Xがヘテロアリールである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Xが以下より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物：
C、O、SおよびNより選択される5個の環原子を有するが、但し環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうち1以下が酸素または硫黄であり得る、置換されていてもよい単環式芳香環；ならびに、
CおよびNより選択される6個の原子を有するが、但し3個以下の環原子がNでありかつ該環が(C1〜C4)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、(C1〜C4)アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノおよびニトロより選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、単環式芳香環。
【請求項１１】
Xが以下である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物：
CおよびNより選択される6個の環原子を有するが、但し3個以下の環原子がNでありかつ該環が(C1〜C4)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、(C1〜C4)アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノおよびニトロより選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、置換されていてもよい単環式芳香環。
【請求項１２】
Xが以下である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物：
C、O、SおよびNより選択される5個の環原子を有するが、但し環ヘテロ原子の総数が4以下であり、かつヘテロ原子の総数のうち1以下が酸素または硫黄であり得、かつ該環がC1〜C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1〜C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1〜C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノおよびニトロより選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、置換されていてもよい単環式芳香環。
【請求項１３】
Xが、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1〜C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲン、またはシアノより選択される1個の基で置換されていてもよい、2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニルより選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Xが、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1〜C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲンまたはシアノより選択される1個の基で置換されていてもよい3-ピリジニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Xが、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1〜C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲンまたはシアノより選択される1個の基で置換されていてもよい4-ピリジニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Xが3-ピリジニルまたは4-ピリジニルより選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Xが3-ピリジニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Xが2-メトキシ-5-ピリジニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Xが4-ピリジニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Xが2-メトキシ-4-ピリジニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Xが複素二環式環系である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Xが、一方の環が芳香族である複素二環式環系である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Xが、両方の環が芳香族である複素二環式環系である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Xが、正確に9個の環原子を含有する複素二環式環系である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Xが、正確に10個の環原子を含有する複素二環式環系である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Xがベンゾ[d]オキサゾイル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイル、ベンゾ[d]チアゾイル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[c]イソオキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびイミダゾ[1,5-a]ピリジニルより選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Xがベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジルおよびベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルより選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Xがベンゾ[d]オキサゾイル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイルおよびベンゾ[d]チアゾイルより選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Xがベンゾ[d]オキサゾイルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
Xが1H-ベンゾ[d]イミダゾイルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
Xがベンゾ[d]チアゾイルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
Xがベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
Xがベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
Xがベンゾ[d]イソオキサゾリルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
Xがベンゾ[d]イソチアゾリルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
Xがベンゾ[c]イソチアゾリルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
Xがベンゾ[c]イソチアゾリルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
Xがベンゾ[c]イソオキサゾリルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
Xがイミダゾ[1,2-a]ピリジニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
Xがイミダゾ[1,5-a]ピリジニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
Xがヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルオキシより選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
Xが、6個の環原子からなるヘテロシクロアルキルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
Xが、5個の環原子からなるヘテロシクロアルキルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
Xが、以下に示す式A1〜A16より選択されるヘテロシクロアルキル基である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物:
2011526294.tif 000226
式中、R3は水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C8シクロアルキルアルキルより選択される。
【請求項４５】
Xがヘテロシクロアルキルオキシである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
Xがアリールである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
Xがフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
Xが、F、Cl、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CH2CF3およびOMeより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
Xが限定されたフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
Xが3,4-二置換フェニル、3-置換フェニルおよび4-置換フェニルより選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
Xが4-置換フェニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
Xが3-置換フェニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-CH2O-または-OCH2である、請求項1〜52のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-CH2CH2-である、請求項1〜52のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-CH2O-である、請求項1〜52のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５６】
Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-OCH2-である、請求項1〜52のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
Zが、6個の環原子からなるヘテロアリール、および複素二環式環系より選択される、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
Zが複素二環式環系である、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
Zが、一方の環が芳香族である複素二環式環系である、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６０】
Zが、両方の環が芳香族である複素二環式環系である、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
Zが、正確に9個の環原子を含有する複素二環式環系である、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
Zが、正確に10個の環原子を含有する複素二環式環系である、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６３】
Zがベンゾイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、テトラヒドロイソキノリル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イル、6-フルオロキノリルおよびイソキノリニルより選択され、これらのいずれもC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C4〜C8シクロアルキルアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
Zが、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C4〜C8シクロアルキルアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大3個の置換基で置換されている2-キノリニルである、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６５】
Zが、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C4〜C8シクロアルキルアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大3個の置換基で置換されている3,5-ジメチルピリジン-2-イルである、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６６】
Zが、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C4〜C8シクロアルキルアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大3個の置換基で置換されている5-メチルピリジン-2-イルである、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６７】
Zが2-キノリニルである、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６８】
Zが、CおよびNより選択される6個の環原子からなるヘテロアリールであり、但し環窒素の総数が2以下であり; 該環がC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C4〜C8シクロアルキルアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６９】
Zが、CおよびNより選択される6個の環原子からなるヘテロアリールであり、但し環窒素の総数が2以下である、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７０】
Zが、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C4〜C8シクロアルキルアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大2個の置換基で置換されていてもよいピリジニルである、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７１】
R1がC1〜C4アルキル、CF3、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C4〜C8シクロアルキルアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドおよびニトロより選択される、請求項1〜70のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７２】
R1がハロゲン、CF3、シアノ、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシおよびアルコキシアルキルより選択される、請求項1〜70のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７３】
R1がハロゲン、CF3、シアノおよびC1〜C4アルコキシより選択される、請求項1〜70のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７４】
R1がハロゲン、CF3およびシアノより選択される、請求項1〜70のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７５】
R1がハロゲンである、請求項1〜70のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７６】
R1がシアノである、請求項1〜70のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７７】
R1がメトキシである、請求項1〜70のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７８】
R1がCF3である、請求項1〜70のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７９】
下記式
2011526294.tif 000227
を有する、請求項1〜78のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８０】
下記式
2011526294.tif 000228
を有する、請求項1〜78のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８１】
下記式
2011526294.tif 000229
を有する、請求項1〜78のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８２】
R2が水素、C1〜C4アルキル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、シアノまたはニトロより選択される、請求項1〜81のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８３】
R2が水素、C1〜C4アルキル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシおよびシアノより選択される、請求項1〜81のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８４】
R2が水素、ハロゲン、C1〜C4アルコキシおよびシアノより選択される、請求項1〜81のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８５】
R2が水素である、請求項1〜81のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８６】
実施例1〜1947のいずれかより選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８７】
請求項1〜86のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項８８】
CNS障害を治療するための方法であって、ヒトに請求項87記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項８９】
摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドロームを治療するためのまたは禁煙治療における使用のための方法であって、それを有するヒトに請求項87記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項９０】
肥満、統合失調症、統合失調感情性状態、ハンチントン病、筋緊張異常状態および遅発性ジスキネジアを治療するための方法であって、それを有するヒトに請求項87記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項９１】
統合失調症および統合失調感情性状態を治療するための方法であって、それを有するヒトに請求項87記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項９２】
ハンチントン病を治療するための方法であって、それを有するヒトに請求項87記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項９３】
肥満およびメタボリックシンドロームを治療するための方法であって、それを有するヒトに請求項87記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ホスホジエステラーゼ10の阻害剤である二置換フェニル化合物に関する。本開示はさらに、中枢神経系(CNS)障害およびCNS機能に影響を与え得る他の障害についてのヒトを含む哺乳動物の治療における該化合物の調製方法、薬学的組成物、薬学的製剤および薬学的使用に関する。本開示はまた、認知障害または統合失調症状を含む障害を含むがそれに限定されない神経障害、神経変性障害および精神障害を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
環状ホスホジエステラーゼは、環状ヌクレオチドcAMPおよびcGMPの加水分解を通じて、Gタンパク質共役受容体のシグナル伝達カスケードにおける二次メッセンジャーとして役立つこれらの一リン酸ヌクレオチドのレベルを制御する、細胞内酵素である。ニューロンでは、PDEは、シナプス伝達および恒常性の制御に関与するタンパク質をリン酸化する下流のcGMPおよびcAMP依存性キナーゼの制御においても役割を果たす。これまで、21の遺伝子がコードする11の異なるPDEファミリーが同定された。PDEは、可変N末端制御ドメインおよび高度保存C末端触媒ドメインを含有し、CNSを含む細胞区画および組織区画におけるそれらの基質特異性、発現および局在性において異なる。
【０００３】
1999年に3つのグループが同時に新規PDEファミリーPDE10の発見を報告した(Soderling et al. "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A" Proc. Natl Sci. 1999, 96, 7071-7076（非特許文献1）; Loughney et al. "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3', 5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase" Gene 1999, 234, 109-117（非特許文献2）; Fujishige et al. "Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)" J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445（非特許文献3）)。ヒトPDE10配列はラットとマウスとの両方の変異体に高度に相同であり、全体的なアミノ酸同一性は95%であり、触媒領域で保存される同一性は98%である。
【０００４】
PDE10は、脳(尾状核および被殻)において主に発現し、基底核への主な入力の1つである線条体の中型有棘ニューロンにおいて高度に局在化する。PDE10のこの局在性は、各種の精神障害および神経変性障害の病理においていずれも役割を果たすドーパミン作動性経路およびグルタミン酸作動性経路にそれが影響を与え得るという推測を導いた。
【０００５】
PDE10はcAMP (Km=0.05uM)とcGMP (Km=3uM)との両方を加水分解する(Soderling et al. "Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10." Proc. Natl Sci. USA 1999, 96(12), 7071-7076（非特許文献1）)。さらに、PDE10はcAMPのVmaxより5倍大きいcGMPのVmaxを有し、これらのインビトロ動態データは、PDE10がインビボでcAMP阻害型cGMPホスホジエステラーゼとして作用し得るという推測を導いた(Soderling and Beavo "Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions," Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 174-179（非特許文献4）)。
【０００６】
PDE10は、そのN末端においてタンデムGAFドメインを含有する5つのホスホジエステラーゼメンバーの1つでもある。それは、他のGAF含有PDE (PDE2、5、6および11)がcGMPに結合する一方で、最近のデータがPDE10のGAFドメインに対するcAMPの緊密な結合を示すという事実により区別される(Handa et al. "Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP" J. Biol. Chem. 2008, May 13th, ePub（非特許文献5）)。
【０００７】
パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病、妄想性障害、薬物性精神病、強迫性障害およびパニック障害を含む種々の神経障害および精神障害の治療用のPDE10阻害剤が開示された(米国特許出願公開第2003/0032579号（特許文献1）)。ラットにおける試験(Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat" Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17（非特許文献6）)は、選択的PDE10阻害剤パパベリンがアポモルヒネ誘導性常同症およびラット脳内ドーパミンレベルを減少させ、ハロペリドール誘導性カタレプシーを増加させることを示した。この実験は、同様の傾向が公知の市販の抗精神病薬で見られることから、抗精神病薬としてのPDE10阻害剤の使用を支持する。
【０００８】
抗精神病薬は、統合失調症の現行の治療の頼みの綱である。ハロペリドールを典型とする慣行的または古典的な抗精神病薬は1950年代中頃に導入され、統合失調症の治療において過去半世紀にわたって証明された実績を有する。これらの薬物は統合失調症の陽性の精神症状に対して有効であるが、この疾患に関連する陰性症状または認知障害を軽減する上ではほとんど利点を示さない。さらに、ハロペリドールなどの薬物は、その特異的ドーパミンD2受容体相互作用による錐体外路症状(EPS)などの極度の副作用を有する。遅発性ジスキネジアとして知られる著しい長期の異常運動を特徴とするさらに重症の状態も、長期の古典的な抗精神病薬治療により現れることがある。
【０００９】
1990年代には、リスペリドンおよびオランザピンならびに最も有効なものとしてクロザピンを典型とする、非定型抗精神病薬と呼ばれる統合失調症用のいくつかの新規薬物が開発された。これらの非定型抗精神病薬は、統合失調症に関連する陽性症状と陰性症状との両方に対する有効性を一般に特徴とするが、認知欠損および持続性認知障害に対してほとんど有効性を有さず、重大な公衆衛生上の懸念が残存する(Davis, J.M et al. "Dose response and dose equivalence of antipsychotics." Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192-208（非特許文献7）; Friedman, J.H. et al "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations." Drug Safety, 2003, 26 (9), 643-659（非特許文献8）)。さらに、非定型抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状およびある程度は陰性症状を治療する上で有効であるが、著しい副作用を有する。例えば、最も臨床的に有効な抗精神病薬の1つであるクロザピンは患者の約1.5%において無顆粒球症を示し、この副作用による死亡が観察されている。他の非定型抗精神病薬は、その臨床的有効性を損なう、代謝性副作用(2型糖尿病、著しい体重増加および脂質異常症)、性機能障害、鎮静、ならびに潜在的心血管副作用を含む著しい副作用を有する。大規模な最近公表されたNIHをスポンサーとするCATIE試験(Lieberman et al "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." Schizophrenia Research, 2005, 80 (1), 9-43（非特許文献9）)では、患者の74%が、低い耐容性または不完全な効力を含むいくつかの要因により、18ヶ月以内にその抗精神病薬の使用を中断した。したがって、おそらくはPDE10阻害剤の使用を通じたより有効でかつより耐容性の高い抗精神病薬について相当な臨床的必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第2003/0032579号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Soderling et al. "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A" Proc. Natl Sci. 1999, 96, 7071-7076
【非特許文献２】Loughney et al. "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3', 5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase" Gene 1999, 234, 109-117
【非特許文献３】Fujishige et al. "Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)" J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445
【非特許文献４】Soderling and Beavo "Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions," Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 174-179
【非特許文献５】Handa et al. "Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP" J. Biol. Chem. 2008, May 13th, ePub
【非特許文献６】Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat" Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17
【非特許文献７】Davis, J.M et al. "Dose response and dose equivalence of antipsychotics." Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192-208
【非特許文献８】Friedman, J.H. et al "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations." Drug Safety, 2003, 26 (9), 643-659
【非特許文献９】Lieberman et al "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." Schizophrenia Research, 2005, 80 (1), 9-43
【発明の概要】
【００１２】
簡単な概要
式(I)、(II)および(III)のホスホジエステラーゼ10の阻害剤である二置換フェニル化合物が本明細書に開示される:
2011526294.tif 000003
式中、
XはC3〜C8アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルコキシより選択され;
Yは結合、または、-CH2-、-O-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-および-CH2CH2-より選択される二価のリンカー基であってY基の右端の基はZ置換基に接続されており;
Zは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は水素、アルキル、CF3、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドおよびニトロより選択され;
R2は水素、C1〜C4アルキル、CF3、置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、シアノおよびニトロより選択される。
【００１３】
いくつかの態様では、アルキル基は、それ自体で存在するものであれ、別の基(例えばアルキルアミノ)の一部として存在するものであれ、完全飽和している。
【００１４】
ある種の態様では、置換基はさらに置換されていない。
【００１５】
各種態様では、置換されていてもよいと定義される任意の基は独立に単一置換または複数置換されている。
【００１６】
各種態様では、置換されていてもよいと定義される任意の基は置換されていない。
【００１７】
一態様では、XはC3〜C8アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルアルコキシより選択される。
【００１８】
さらなる態様では、Xはシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルより選択される。例としてはシクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられるがそれに限定されない。
【００１９】
別の態様では、Xはシクロアルキルオキシおよびシクロアルキルアルキルオキシより選択される。例としてはシクロヘキシルオキシおよびシクロヘキシルメチルオキシが挙げられるがそれに限定されない。
【００２０】
別の態様では、XはC3〜C8アルキルである。例としてはイソプロピル、t-ブチルおよびイソペンチルが挙げられるがそれに限定されない。
【００２１】
別の態様では、Xはヘテロアリールである。
【００２２】
別の態様では、Xは以下より選択される：C、O、SおよびNより選択される5個の環原子を有するが、但し環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうち1以下が酸素または硫黄である、単環式芳香環；ならびに、CおよびNより選択される6個の原子を有するが、但し3個以下の環原子がNでありかつ該環がC1〜C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1〜C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノおよびニトロより選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、単環式芳香環。例としては1H-ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、1,2,3,4-チアトリアゾリル、1,2,3,5-チアトリアゾリル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルが挙げられるがそれに限定されない。
【００２３】
さらなる態様では、Xは、CおよびNより選択される6個の環原子を有する単環式芳香環であって、但し3個以下の環原子はNであり、かつ該環はC1〜C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1〜C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノおよびニトロより選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい。例としては1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルが挙げられるがそれに限定されない。
【００２４】
さらなる態様では、Xは、C、O、SおよびNより選択される5個の環原子を有する単環式芳香環であって、但し環ヘテロ原子の総数は4以下であり、かつヘテロ原子の総数のうち1以下は酸素または硫黄であり、かつ該環はC1〜C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1〜C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノおよびニトロより選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい。例としては1H-ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、1,2,3,4-チアトリアゾリル、1,2,3,5-チアトリアゾリルが挙げられるがそれに限定されない。
【００２５】
さらなる態様では、Xは、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1〜C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲン、またはシアノより選択される1個の基で置換されていてもよい、2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニルより選択される。
【００２６】
さらなる態様では、Xは、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1〜C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲンまたはシアノより選択される1個の基で置換されていてもよい3-ピリジニルである。
【００２７】
さらなる態様では、Xは、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1〜C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲンまたはシアノより選択される1個の基で置換されていてもよい4-ピリジニルである。
【００２８】
さらなる態様では、Xは3-ピリジニルまたは4-ピリジニルより選択される。
【００２９】
さらなる態様では、Xは3-ピリジニルである。
【００３０】
別の態様では、Xは2-メトキシ-5-ピリジニルである。
【００３１】
さらなる態様では、Xは4-ピリジニルである。
【００３２】
別の態様では、Xは2-メトキシ-4-ピリジニルである。
【００３３】
さらなる態様では、Xは複素二環式環系である。
【００３４】
別の態様では、Xは、一方の環が芳香族である複素二環式環系である。
【００３５】
さらなる態様では、Xは、両方の環が芳香族である複素二環式環系である。
【００３６】
別の態様では、Xは、正確に9個の環原子を含有する複素二環式環系である。
【００３７】
別の態様では、Xは、正確に10個の環原子を含有する複素二環式環系である。
【００３８】
別の態様では、Xはベンゾ[d]オキサゾイル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイル、ベンゾ[d]チアゾイル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[c]イソオキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびイミダゾ[1,5-a]ピリジニルより選択される。
【００３９】
別の態様では、Xはベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジルおよびベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルより選択される。
【００４０】
さらなる態様では、Xはベンゾ[d]オキサゾイル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイルおよびベンゾ[d]チアゾイルより選択される。
【００４１】
さらなる態様では、Xはベンゾ[d]オキサゾイルである。
【００４２】
さらなる態様では、Xは1H-ベンゾ[d]イミダゾイルである。
【００４３】
さらなる態様では、Xはベンゾ[d]チアゾイルである。
【００４４】
別の態様では、Xはベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイルである。
【００４５】
さらなる態様では、Xはベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルである。
【００４６】
さらなる態様では、Xはベンゾ[d]イソオキサゾリルである。
【００４７】
別の態様では、Xはベンゾ[d]イソチアゾリルである。
【００４８】
別の態様では、Xはベンゾ[c]イソチアゾリルである。
【００４９】
別の態様では、Xはベンゾ[c]イソオキサゾリルである。
【００５０】
別の態様では、Xはイミダゾ[1,2-a]ピリジニルである。
【００５１】
別の態様では、Xはイミダゾ[1,5-a]ピリジニルである。
【００５２】
さらなる態様では、Xはヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルオキシより選択される。
【００５３】
さらなる態様では、Xは6個の環原子からなるヘテロシクロアルキルである。例としてはモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、N-Me-ピペラジニルおよびピラニルが挙げられるがそれに限定されない。
【００５４】
別の態様では、Xは5個の環原子からなるヘテロシクロアルキルである。例としてはテトラヒドロフラニルおよびピロリジニルが挙げられるがそれに限定されない。
【００５５】
別の態様では、Xは、以下に示す式A1〜A16より選択されるヘテロシクロアルキル基である:
2011526294.tif 000004
式中、R3は水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6シクロアルキルアルキルより選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
【００５６】
別の態様では、Xはモルホリノ、ピラニルまたはテトラヒドロフラニルより選択される。
【００５７】
別の態様では、Xはモルホリノ(式A1を有する)または4-ピラニル(式A2を有する)より選択される。
【００５８】
さらなる態様では、Xはヘテロシクロアルキルオキシである。
【００５９】
さらなる態様では、Xは6個の環原子からなるヘテロシクロアルキルオキシである。例としてはピペリジン-4-オキシ-イルおよびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オキシ-イルが挙げられるがそれに限定されない。
【００６０】
別の態様では、Xは5個の環原子からなるヘテロシクロアルキルオキシである。例としてはテトラヒドロフラン-3-オキシ-イルおよびピロリジン-3-オキシ-イルが挙げられるがそれに限定されない。
【００６１】
別の態様では、Xは、以下に示す式B1〜B3より選択されるヘテロシクロアルキルオキシ基である:
2011526294.tif 000005
式中、R3は水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6シクロアルキルアルキルより選択される。
【００６２】
さらなる態様では、Xはアリールである。
【００６３】
別の態様では、Xはフェニルまたはピリジニルより選択される。
【００６４】
さらなる態様では、Xはフェニルである。
【００６５】
別の態様では、Xは、F、Cl、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CH2CF3およびOMeより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００６６】
別の態様では、Xは限定されたフェニルである。
【００６７】
さらなる態様では、Xは3,4-二置換フェニル、3-置換フェニルおよび4-置換フェニルより選択される。
【００６８】
別の態様では、Xは3,4-二置換フェニルおよび4-置換フェニルより選択される。
【００６９】
別の態様では、Xは3-クロロ-4-メトキシフェニルである。
【００７０】
別の態様では、Xは3-シアノ-4-メトキシフェニルである。
【００７１】
さらなる態様では、Xは3-クロロ-4-ジフルオロメトキシフェニルである。
【００７２】
さらなる態様では、Xは3-シアノ-4-ジフルオロメトキシフェニルである。
【００７３】
さらなる態様では、Xは4-置換フェニルである。
【００７４】
さらなる態様では、Xは4-メトキシフェニルである。
【００７５】
別の態様では、Xは4-ニトロフェニルである。
【００７６】
別の態様では、Xは4-クロロフェニルである。
【００７７】
別の態様では、Xは4-シアノフェニルである。
【００７８】
別の態様では、Xは4-トリフルオロエチルフェニルである。
【００７９】
さらなる態様では、Xは4-トリフルオロメトキシフェニルである。
【００８０】
さらなる態様では、Xは3-置換フェニルである。
【００８１】
別の態様では、Xは3-ニトロフェニルである。
【００８２】
別の態様では、Xは3-トリフルオロメトキシフェニルである。
【００８３】
さらなる態様では、Xは3-メトキシフェニルである。
【００８４】
別の態様では、Xは3-クロロフェニルである。
【００８５】
別の態様では、Xは3-シアノフェニルである。
【００８６】
別の態様では、Xは3-トリフルオロエチルフェニルである。
【００８７】
さらなる態様では、Xは3-トリフルオロメトキシフェニルである。
【００８８】
一態様では、Yは-CH2O-または-OCH2-であり、右端の基がZ置換基に接続されている。
【００８９】
別の態様では、Yは-CH2CH2-であり、右端の基がZ置換基に接続されている。
【００９０】
さらなる態様では、Yは-CH2O-であり、右端の基がZ置換基に接続されている。
【００９１】
さらなる態様では、Yは-OCH2-であり、右端の基がZ置換基に接続されている。
【００９２】
一態様では、Zは、6個の環原子からなるヘテロアリール、および複素二環式環系より選択される。
【００９３】
別の態様では、Zは複素二環式環系である。
【００９４】
別の態様では、Zは、一方の環が芳香族である複素二環式環系である。
【００９５】
さらなる態様では、Zは、両方の環が芳香族である複素二環式環系である。
【００９６】
別の態様では、Zは、正確に9個の環原子を含有する複素二環式環系である。
【００９７】
別の態様では、Zは、正確に10個の環原子を含有する複素二環式環系である。
【００９８】
さらなる態様では、Zはベンゾイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、テトラヒドロイソキノリル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イル、6-フルオロキノリルおよびイソキノリニルより選択され、これらのいずれもアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大3個の置換基で置換されていてもよい。
【００９９】
さらなる態様では、Zはベンゾイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルまたはイソキノリニルより選択され、これらのいずれもアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大3個の置換基で置換されていてもよい。
【０１００】
さらなる態様では、Zはキノリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イルおよび6-フルオロキノリン-2-イルより選択され、これらのいずれもアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大3個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０１】
さらなる態様では、Zはキノリニルおよびイソキノリニルより選択され、これらのいずれもアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大3個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０２】
さらなる態様では、Zは2-キノリニルおよび2-ベンゾイミダゾリルより選択され、これらのいずれもアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大3個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０３】
さらなる態様では、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大3個の置換基で置換されている2-キノリニルである。
【０１０４】
さらなる態様では、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大3個の置換基で置換されている6-フルオロキノリン-2-イルである。
【０１０５】
さらなる態様では、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大1個の置換基で置換されている3,5-ジメチルピリジン-2-イルである。
【０１０６】
さらなる態様では、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大3個の置換基で置換されている5-メチルピリジン-2-イルである。
【０１０７】
さらなる態様では、Zは2-キノリニルおよび2-ベンゾイミダゾリルより選択される。
【０１０８】
さらなる態様では、Zは2-キノリニルおよび5-メチルピリジン-2-イルより選択される。
【０１０９】
さらなる態様では、Zは2-キノリニルおよび3,5-ジメチルピリジン-2-イルより選択される。
【０１１０】
さらなる態様では、Zは2-キノリニルおよび6-フルオロキノリン-2-イルより選択される。
【０１１１】
さらなる態様では、Zは2-キノリニルである。
【０１１２】
別の態様では、Zは、CおよびNより選択される6個の環原子からなるヘテロアリールであり、但し環窒素の総数は2以下であり; 該環はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１３】
別の態様では、Zは、CおよびNより選択される6個の環原子からなるヘテロアリールであり、但し環窒素の総数は2以下である。
【０１１４】
さらなる態様では、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルならびにシアノおよびニトロより独立に選択される最大2個の置換基で置換されていてもよいピリジニルである。
【０１１５】
さらなる態様では、任意のZ置換基は非置換でもよい。
【０１１６】
一態様では、R1はアルキル、CF3、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドおよびニトロより選択される。
【０１１７】
別の態様では、R1はハロゲン、CF3、シアノ、アルコキシ、シクロアルコキシおよびアルコキシアルキルより選択される。
【０１１８】
別の態様では、R1はハロゲン、CF3、シアノおよびアルコキシより選択される。
【０１１９】
さらなる態様では、R1はハロゲン、CF3およびシアノより選択される。
【０１２０】
別の態様では、R1はハロゲンである。
【０１２１】
さらなる態様では、R1はシアノである。
【０１２２】
別の態様では、R1はメトキシである。
【０１２３】
別の態様では、R1はCF3である。
【０１２４】
一態様では、R1は以下のように結合している。
2011526294.tif 000006
【０１２５】
別の態様では、R1は以下のように結合している。
2011526294.tif 000007
【０１２６】
一態様では、R2は水素、C1〜C4アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、シアノまたはニトロより選択される。
【０１２７】
別の態様では、R2は水素、C1〜C4アルキル、ハロゲン、アルコキシおよびシアノより選択される。
【０１２８】
別の態様では、R2は水素、ハロゲン、アルコキシおよびシアノより選択される。
【０１２９】
別の態様では、R2は水素である。
【０１３０】
一態様では、R2はR1との関係で以下のように結合している。
2011526294.tif 000008
【０１３１】
本開示の化合物は、不斉中心を含有し得、かつ異なる鏡像異性体もしくはジアステレオマーまたはこれらの組み合わせとして存在し得る。式(I)、(II)および(III)のすべての鏡像異性形態、ジアステレオ異性形態は本明細書に包含される。
【０１３２】
本開示の化合物は薬学的に許容される塩の形態であり得る。「薬学的に許容される」という語句は、無機塩基および有機塩基ならびに無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される無毒の塩基および酸より調製される塩を意味する。無機塩基より誘導される塩としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよび亜鉛が挙げられる。有機塩基より誘導される塩としてはアンモニア、一級、二級および三級アミン、ならびにアミノ酸が挙げられる。無機酸より誘導される塩としては硫酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸が挙げられる。有機酸より誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、アジピン酸およびクエン酸などのC1〜6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸、ならびにメタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸、ならびにパラ-トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのアリールスルホン酸が挙げられる。
【０１３３】
本開示の化合物は溶媒和物の形態であり得る。これは、式(I)または(II)または(III)の化合物が溶媒とのエネルギー的に好ましい相互作用を行って、それが溶媒分子を結晶格子に組み入れるかまたは溶媒分子との複合体が固体状態もしくは液体状態で形成されるようにして結晶化する際に生じる。溶媒和物を形成する溶媒の例としては水(水和物)、MeOH、EtOH、iPrOHおよびアセトンがある。
【０１３４】
本開示の化合物は、多形として知られる異なる結晶形態で存在し得る。多形性とは、結晶格子中の分子の異なる配置および/または配座を有する2つ以上の結晶相で存在する、ある物質の能力のことである。
【０１３５】
本開示の化合物は、同一の原子数を有するが自然界において支配的に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子により1個または複数の原子が置き換えられている、式(I)または(II)または(III)の同位体標識化合物として存在し得る。同位体の例としては水素同位体(重水素、トリチウム)、炭素同位体(11C、13C、14C)および窒素同位体(13N、15N)が挙げられるがそれに限定されない。例えば、重水素(2H)などのより重い同位体での置換は、好ましい可能性がある代謝安定性の増大により得られるある種の治療上の利点を与えることができ、哺乳動物またはヒトにおけるインビボ半減期の延長または用量の減少を導くことができる。
【０１３６】
式(I)または(II)または(III)により具体化される化合物のプロドラッグも本開示の範囲内である。それ自体わずかなさらには無視できる薬理活性を有し得る式(I)または(II)または(III)の化合物の特定の誘導体は、哺乳動物またはヒトに投与する際に、所望の生物活性を有する式(I)または(II)または(III)の化合物に変換され得る。
【０１３７】
本開示の化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、ならびに該化合物の代謝物をある種の摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドローム、神経変性障害およびCNS障害/状態を治療するために、ならびに禁煙治療において使用することもできる。
【０１３８】
一態様では、本開示の化合物によるCNS障害および状態の治療としてはハンチントン病、統合失調症および統合失調感情性状態、妄想性障害、薬物性精神病、パニック障害および強迫性障害、外傷後ストレス障害、年齢関連性認知機能低下、注意欠陥多動性障害、双極性障害、妄想性人格障害、統合失調型人格障害、アルコール性精神病、アンフェタミン、フェンシクリジン、オピオイド、幻覚剤または他の薬物が誘導する精神病、ドーパミンアゴニスト、ドーパミン作動性治療が誘導するジスキネジアを含むジスキネジアまたは舞踏病様状態、パーキンソン病に関連する精神病、アルツハイマー病を含む他の神経変性障害に関連する精神症状、特発性ジストニア、薬物性ジストニア、捻転ジストニアおよび遅発性ジスキネジアなどの筋緊張異常状態、大うつ病エピソード、脳卒中後うつ病、小うつ病性障害、月経前不快気分障害を含む気分障害、多発脳梗塞性認知症、AIDS関連認知症および神経変性認知症を含むがそれに限定されない認知症を挙げることができる。
【０１３９】
別の態様では、本開示の化合物を摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害の治療、および禁煙治療に使用することができる。
【０１４０】
さらなる態様では、本開示の化合物を肥満、統合失調症、統合失調感情性状態、ハンチントン病、筋緊張異常状態および遅発性ジスキネジアの治療に使用することができる。
【０１４１】
別の態様では、本開示の化合物を統合失調症、統合失調感情性状態、ハンチントン病および肥満の治療に使用することができる。
【０１４２】
さらなる態様では、本開示の化合物を統合失調症および統合失調感情性状態の治療に使用することができる。
【０１４３】
さらなる態様では、本開示の化合物をハンチントン病の治療に使用することができる。
【０１４４】
別の態様では、本開示の化合物を肥満およびメタボリックシンドロームの治療に使用することができる。
【０１４５】
本開示の化合物をクロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ハロペリドール、アリピプラゾール、セルチンドールおよびクエチアピンを含むがそれに限定されない慣行的な抗精神病薬との組み合わせで哺乳動物およびヒトにおいて使用することもできる。式(I)または(II)または(III)の化合物と治療量以下の上記の慣行的な抗精神病薬との組み合わせは、副作用プロファイルの改善および投薬必要量の低減を含むある種の治療上の利点を与えることができる。
【０１４６】
定義
アルキルは、最大3個のフッ素原子で置換されていてもよい、直鎖状または分岐状の飽和または不飽和脂肪族C1〜C8炭化水素を意味するよう意図されている。二重または三重炭素-炭素結合の形態での不飽和は内部または末端に位置し得、二重結合の場合はシス異性体とトランス異性体との両方が含まれる。アルキル基の例としてはメチル、トリフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソブチル、ネオペンチル、シス-およびトランス-2-ブテニル、イソブテニル、プロパルギルが挙げられるがそれに限定されない。C1〜C4アルキルは、合計最大4個の炭素原子に限定されるアルキルのサブセットである。
【０１４７】
環または鎖中の原子数のサイズ範囲が開示されるいずれの場合でも、すべてのサブセットが開示される。したがってCx〜Cyはすべてのサブセットを含み、例えばC1〜C4はC1〜C2、C2〜C4、C1〜C3などを含む。
【０１４８】
アシルとはアルキル-C(O)-基のことであり、アルキルは上記定義の通りである。アシル基の例としてはアセチルおよびプロピオニルが挙げられる。
【０１４９】
アルコキシとはアルキル-O-基のことであり、アルキルは上記定義の通りである。C1〜C4アルコキシはアルキル-O-のサブセットであり、アルキルのサブセットは合計最大4個の炭素原子に限定される。アルコキシ基の例としてはメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシおよびプロポキシが挙げられる。
【０１５０】
アルコキシアルキルとはアルキル-O-(C1〜C4アルキル)-基のことであり、アルキルは上記定義の通りである。アルコキシアルキル基の例としてはメトキシメチルおよびエトキシメチルが挙げられる。
【０１５１】
アルコキシアルキルオキシとはアルコキシ-アルキル-O-基のことであり、アルコキシおよびアルキルは上記定義の通りである。アルコキシアルキルオキシ基の例としてはメトキシメチルオキシ(CH3OCH2O-)およびメトキシエチルオキシ(CH3OCH2CH2O-)基が挙げられる。
【０１５２】
アルキルチオとはアルキル-S-基のことであり、アルキルは上記定義の通りである。
【０１５３】
アルキルスルホニルとはアルキル-SO2-のことであり、アルキルは上記定義の通りである。
【０１５４】
アルキルアミノとはアルキル-NH-のことであり、アルキルは上記定義の通りである。
【０１５５】
ジアルキルアミノとは(アルキル)2-N-のことであり、アルキルは上記定義の通りである。
【０１５６】
アミドとはH2NC(O)-のことである。
【０１５７】
アルキルアミドとはアルキル-NHC(O)-のことであり、アルキルは上記定義の通りである。
【０１５８】
ジアルキルアミドとは(アルキル)2-NC(O)-のことであり、アルキルは上記定義の通りである。
【０１５９】
芳香族とはヘテロアリールまたはアリールのことであり、ヘテロアリールおよびアリールは下記定義の通りである。
【０１６０】
アリールとはフェニル基またはナフチル基のことである。アリール基はハロゲン、CF3、CN、NO2、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORaより選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよく、RaおよびRbはアルキル、アルコキシアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルより独立に選択され、そのそれぞれがハロゲン、Me、Et、iPr、tBu、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3のみより選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよく、そのそれぞれが炭素-炭素または炭素-窒素または炭素-酸素単結合を経由して結合しており; あるいはRaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成する。
【０１６１】
アリールアルキルとはアリール-アルキル-基のことであり、アリールおよびアルキルは上記定義の通りである。
【０１６２】
アリールオキシとはアリール-O-基のことであり、アリールは上記定義の通りである。
【０１６３】
アリールアルコキシとはアリール-(C1〜C4アルキル)-O-基のことであり、アリールは上記定義の通りである。
【０１６４】
カルボキシとはCO2HまたはCO2Rc基のことであり、Rcはアルキル、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、CF3およびアルコキシアルキルより独立に選択され、アルキルは上記定義の通りである。
【０１６５】
シクロアルキルとは、C3〜C7環式非芳香族炭化水素であって、単一の二重結合を含有し得、かつアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびオキソより選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよい炭化水素のことである。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキサノニルが挙げられる。
【０１６６】
シクロアルキルオキシとはシクロアルキル-O-基のことであり、シクロアルキルは上記定義の通りである。例としてはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシが挙げられる。C3〜C6シクロアルキルオキシは、シクロアルキルが3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル-O-のサブセットである。
【０１６７】
シクロアルキルアルキルとはシクロアルキル-(C1〜C4アルキル)-基のことである。例としてはシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルが挙げられる。
【０１６８】
シクロアルキルアルコキシとはシクロアルキル-(C1〜C4アルキル)-O-基のことであり、シクロアルキルおよびアルキルは上記定義の通りである。シクロアルキルアルコキシ基の例としてはシクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシおよびシクロヘキシルメトキシが挙げられる。
【０１６９】
ハロゲンとはF、Cl、BrまたはIのことである。
【０１７０】
ヘテロアリールとは、1つの芳香環がC、N、OおよびSより独立に選択される5〜10個の環原子を有し、但し任意の単一の環中の3個以下の環原子がC以外である、テトラゾール、1,2,3,4-オキサトリアゾール、1,2,3,5-オキサトリアゾール、単環式もしくは二環式芳香環系、または複素二環式環系のことである。ヘテロアリール基の例としてはチオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリルおよびベンゾイミダゾリルが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロアリール基はハロゲン、CF3、CN、NO2、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORaより独立に選択される最大3個の置換基で独立に置換されていてもよく、RaおよびRbはアルキル、アルコキシアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルより独立に選択され、そのそれぞれがハロゲン、Me、Et、iPr、tBu、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3のみより選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよく、そのそれぞれが炭素-炭素または炭素-窒素または炭素-酸素単結合を経由して結合しており; あるいはRaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成する。
【０１７１】
ヘテロアリールアルキルとはヘテロアリール-(C1〜C4アルキル)-基のことであり、ヘテロアリールおよびアルキルは上記定義の通りである。ヘテロアリールアルキル基の例としては4-ピリジニルメチルおよび4-ピリジニルエチルが挙げられる。
【０１７２】
ヘテロアリールオキシとはヘテロアリール-O基のことであり、ヘテロアリールは上記定義の通りである。
【０１７３】
ヘテロアリールアルコキシとはヘテロアリール-(C1〜C4アルキル)-O-基のことであり、ヘテロアリールおよびアルコキシは上記定義の通りである。ヘテロアリールアルキル基の例としては4-ピリジニルメトキシおよび4-ピリジニルエトキシが挙げられる。
【０１７４】
複素二環式環系とは、C、N、OおよびSより独立に選択される8〜10個の原子を有する環系のことであって、但し任意の単一の環中の3個以下の環原子が炭素以外でありかつ環のうち少なくとも1つが芳香族であり、該二環式環はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ニトロ、アルキルスルホニルおよびシアノより独立に選択される最大3個の置換基で独立に置換されていてもよい。8〜10員複素二環式環系の例としては1,5-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジル、1,6-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジル、1,7-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジル、2,6-ナフチリジル、2,7-ナフチリジル、シンノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジル、キナゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾ[d][1,2,3]トリアジル、ベンゾ[e][1,2,4]トリアジル、ピリド[2,3-b]ピラジル、ピリド[2,3-c]ピリダジル、ピリド[2,3-d]ピリミジル、ピリド[3,2-b]ピラジル、ピリド[3,2-c]ピリダジル、ピリド[3,2-d]ピリミジル、ピリド[3,4-b]ピラジル、ピリド[3,4-c]ピリダジル、ピリド[3,4-d]ピリミジル、ピリド[4,3-b]ピラジル、ピリド[4,3-c]ピリダジル、ピリド[4,3-d]ピリミジル、キナゾリル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾイル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイル、1H-インダゾイル、1H-インドイル、2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾイル、2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾイル、ベンゾ[d]イソオキサゾイル、ベンゾ[d]オキサゾイル、ベンゾ[d]チアゾイル、ベンゾフリル、イミダゾ[1,2-a]ピラジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジル、イミダゾ[1,5-a]ピラジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリミジル、イミダゾ[1,5-b]ピリダジル、イミダゾ[1,5-c]ピリミジル、インドリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジル、ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン、ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン、ピロロ[1,2-a]ピラジン、ピロロ[1,2-a]ピリミジル、ピロロ[1,2-b]ピリダジル、ピロロ[1,2-c]ピリミジル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、2H-インダゾイル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ベンゾ[c]イソチアジル、ベンゾ[c]イソオキサジル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジニル、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジニル、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジニル、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、チアゾロ[4,5-b]ピリジニル、チアゾロ[4,5-c]ピリジニル、チアゾロ[5,4-b]ピリジニル、チアゾロ[5,4-c]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニルおよびチエノ[3,2-c]ピリジニルが挙げられるがそれに限定されない。
【０１７５】
ヘテロシクロアルキルとは、C、N、OおよびSより選択される5〜10個の環原子を含む非芳香族の単環式または二環式の飽和または部分不飽和環系のことであって、但し任意の単一の環中の2個以下の環原子がC以外である。ヘテロシクロアルキル基が窒素原子を含有する場合、窒素はアルキル基、アシル基、-C(O)O-アルキル基、-C(O)NH(アルキル)基または-C(O)N(アルキル)2基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アルキル基およびアルコキシ基で独立に置換されていてもよく、最大2個のオキソ基を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基は、炭素環原子または窒素環原子のいずれかを経由して分子の残りに結合し得る。ヘテロシクロアルキル基の例としてはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ-2H-ピラン、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、スクシンイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、モルホリニル、モルホリン-3-オン、チオモルホリニル、チオモルホリン-3-オン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンおよび3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニルが挙げられる。
【０１７６】
ヘテロシクロアルキルアルキルとはヘテロシクロアルキル-(C1〜C4アルキル)-基のことであり、ヘテロシクロアルキルは上記定義の通りである。
【０１７７】
ヘテロシクロアルキルオキシとはヘテロシクロアルキル-O-基のことであり、ヘテロシクロアルキルは上記定義の通りである。
【０１７８】
ヘテロシクロアルキルアルコキシとはヘテロシクロアルキル-(C1〜C4アルキル)-O-基のことであり、ヘテロシクロアルキルは上記定義の通りである。
【０１７９】
オキソとは-C(O)-基のことである。
【０１８０】
フェニルとはハロゲン、CF3、CN、NO2、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORaより選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよいベンゼン環のことであり、RaおよびRbはアルキル、アルコキシアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルより独立に選択され、そのそれぞれがハロゲン、Me、Et、iPr、tBu、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3のみより選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよく、そのそれぞれが炭素-炭素または炭素-窒素または炭素-酸素単結合を経由して結合しており; あるいはRaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成する。
【０１８１】
限定されたフェニルとはハロゲン、CF3、CN、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Ra)、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CORaより選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよいベンゼン環のことであり、RaおよびRbはアルキル、アルコキシアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルより独立に選択され、そのそれぞれがハロゲン、Me、Et、iPr、tBu、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3のみより選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよく、そのそれぞれが炭素-炭素または炭素-窒素または炭素-酸素単結合を経由して結合しており; あるいはRaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成する。
【０１８２】
中心フェニル環上のR1の位置(またはR2の位置)は以下のように定義される。
2011526294.tif 000009
【０１８３】
以下の実施例および調製例で使用する略語としては以下が挙げられる。
Ac  アシル(Me-C(O)-)
AcN  アセトニトリル
BINAP  2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Bn  ベンジル
セライト(登録商標)  珪藻土
DBU  1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCC  N.N',ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM  ジクロロメタン
DIEA  ジ-イソプロピルエチルアミン
DIPEA  ジ-イソプロピルエチルアミン
DMAP  4-ジメチルアミノピリジン
DMF  ジメチルホルムアミド
DMP  デスマーチンペルヨージナン
DMSO  ジメチルスルホキシド
Dppf  1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC  1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et3N  トリエチルアミン
g  グラム
h  時間
hr  時間
HATU  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HMDS  ヘキサメチルジシラジド
HOBt  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC  高圧液体クロマトグラフィー
HRMS  高分解能質量分析
i.v.  静脈内
KHMDS  カリウムヘキサメチルジシラジド
LDA  リチウムジ-イソプロピルアミド
m  多重項
m-  メタ
MEM  メトキシエトキシメチル
MeOH  メチルアルコールまたはメタノール
min  分
mmol  ミリモル
mmole  ミリモル
Ms  メシレート
MS  質量分析
MW  分子量
NBS  N-ブロモスクシンアミド
NIS  N-ヨードスクシンアミド
NMR  核磁気共鳴
NMM  N-メチルモルホリン
NMP  N-メチル-2-ピロリドン
o  オルト
o/n  終夜
p  パラ
PCC  クロロクロム酸ピリジニウム
PEPPSI  1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジニル)パラジウム(II)ジクロリド
PhNTf2  1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
POPd  ジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィニト-kp)パラジウム酸(2-)二水素
p.s.i.  ポンド毎平方インチ
PPA  ポリリン酸
PPAA   1-プロパンホスホン酸環状無水物
PTSA  p-トルエンスルホン酸
PyBOP(登録商標)  ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RT(またはrt)  室温(約20〜25℃)
s  一重項
sat.  飽和
t  三重項
TBAF  フッ化テトラ-ブチルアンモニウム
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
TMS  トリメチルシリル
Tf  トリフレート
Tof-MS  飛行時間型質量分析
Ts  トシレート
v/v  体積/体積
wt/v  重量/体積
【発明を実施するための形態】
【０１８４】
開示の詳細な説明
式(I)、(II)および(III)の二置換フェニル化合物は、公知のジヨードベンゼンもしくはジブロモベンゼンからのまたはニトロフェノールもしくはブロモフェノール出発原料からの多工程有機合成経路により、有機合成分野の当業者が、確立された有機合成手順を使用して調製することができる。
【０１８５】
既に記載のようにR1=R2およびX=フェニルまたはヘテロアリールであり、したがって一般式XIIを有する、式(I)の本開示の化合物を、スキーム1に示すように一般に調製することができる。
2011526294.tif 000010
【０１８６】
既に記載のようにX=C3〜C8アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシおよびR1=R2=Hであり、したがって一般式XXIを有する、式(I)の本開示の化合物を、スキーム2に示すように一般に調製することができる。
2011526294.tif 000011
【０１８７】
既に記載のようにX=フェニルまたはヘテロアリールおよびR1≠R2であり、したがって一般式XXXIVを有する、式(I)の本開示の化合物を、スキーム3に示すように一般に調製することができる。
2011526294.tif 000012
【０１８８】
既に記載のようにX=フェニルまたはヘテロアリールであり、したがって一般式XLIIIを有する、式(II)の本開示の化合物を、スキーム4に示すように一般に調製することができる。
2011526294.tif 000013
【０１８９】
既に記載のようにX=フェニルまたはヘテロアリールであり、したがって一般式LIIを有する、式(III)の本開示の化合物を、スキーム5に示すように一般に調製することができる。
2011526294.tif 000014
【０１９０】
上記調製方法に関与しない反応性基を、当業者に公知の標準的手順(T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience)によって、反応中は標準的保護基(PG)で保護することができ、除去することができる。本開示で好ましい保護基としてはヒドロキシル部分に対するメチル、MEM、ベンジル、アセテートおよびテトラヒドロピラニル、ならびにアミノ部分に対するBOC、Cbz、トリフルオロアセトアミドおよびベンジル、カルボン酸部分に対するメチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステルおよびベンジルエステルが挙げられる。
【０１９１】
実験手順
2-(4'-メチル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例1867)の合成
2-(2-ブロモ-4-メチル-フェノキシ)-テトラヒドロピラン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-ブロモ-4-メチルフェノール(5.050g)のCH2Cl2 (30mL)中攪拌溶液にp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS、0.068g)、続いて3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.730g)をアルゴン雰囲気下室温で加え、反応混合物を室温で20時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、0〜20% EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製して標記化合物2-(2-ブロモ-4-メチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを無色油状物(6.9g)として得た。
2011526294.tif 000015
【０１９２】
4-(5-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-フェニル)-ピリジン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(2-ブロモ-4-メチル-フェノキシ)-テトラヒドロピラン(1.98g)、ピリジン-4-ボロン酸(1.080g)およびCs2CO3 (7.14g)の乾燥DMF (20mL)中混合物をアルゴンで掃流した。Pd(dppf)Cl2 (0.270g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を110℃に24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに懸濁させ、EtOAcで溶出するシリカゲルプラグを通じて濾過した。蒸発、および0〜70% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーによる精製により標記化合物4-(5-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-フェニル)-ピリジン(0.970g)を褐色油状物として生成した。
2011526294.tif 000016
【０１９３】
4-メチル-2-ピリジン-4-イル-フェノール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-(5-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-フェニル)-ピリジン(0.750g)のMeOH (20mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.950g)を加え、反応混合物を室温で20時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAc (50mL)に懸濁させ、飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮により標記化合物4-メチル-2-ピリジン-4-イル-フェノール(0.510g)を黄色固体として生成した。
2011526294.tif 000017
【０１９４】
トリフルオロメタンスルホン酸4-メチル-2-ピリジン-4-イル-フェニルエステル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-メチル-2-ピリジン-4-イル-フェノール(0.590g)の乾燥ピリジン(10mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.990g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、室温に昇温し、16時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2 (100mL)に溶解させ、冷飽和NaHCO3水溶液(2x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過、蒸発、および0〜40% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーによる精製により標記化合物トリフルオロメタンスルホン酸4-メチル-2-ピリジン-4-イル-フェニルエステル(0.780g)を無色油状物として得た。
2011526294.tif 000018
【０１９５】
2-(4'-メチル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例1867)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
トリフルオロメタンスルホン酸4-メチル-2-ピリジン-4-イル-フェニルエステル(0.390g)、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル)-キノリン(0.490g)およびCs2CO3 (1.200g)の乾燥DMF (10mL)懸濁液をアルゴンで掃流した。Pd(dppf)Cl2 (0.045g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を110℃に24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに懸濁させ、EtOAcで溶出するシリカゲルプラグを通じて濾過した。蒸発、および10〜50% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーによる精製により標記化合物2-(4'-メチル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(0.038g)を黄色ワックスとして生成した。
2011526294.tif 000019
【０１９６】
2-(5'-メチル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例408)の合成
2-(5'-メチル-2'-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(2-ブロモ-4-メチル-フェノキシ)-テトラヒドロピラン(1.380g)、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル)-キノリン(2.020g)およびCs2CO3 (4.970g)の乾燥DMF (20mL)懸濁液をアルゴンで掃流した。Pd(dppf)Cl2 (0.190g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を110℃に24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに懸濁させ、EtOAcで溶出するシリカゲルプラグを通じて濾過した。蒸発、および10〜70% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーによる精製により標記化合物2-(5'-メチル-2'-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(1.320g)を白色固体として生成した。
2011526294.tif 000020
【０１９７】
5-メチル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-オール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(5'-メチル-2'-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(0.790g)のMeOH (30mL)およびCH2Cl2 (5mL)の混合物中懸濁液にp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS、0.009g)を加え、反応混合物を攪拌し、60℃に19時間加熱した。溶媒を減圧除去した。0〜2% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーで残渣を精製して標記化合物5-メチル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-オール(0.600g)を白色固体として生成した。
2011526294.tif 000021
【０１９８】
トリフルオロ-メタンスルホン酸5-メチル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-2-イルエステル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
5-メチル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-オール(0.410g)の乾燥ピリジン(10mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.370g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、室温に昇温し、7時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2 (100mL)に溶解させ、冷飽和NaHCO3水溶液(2x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過、蒸発、および0〜2% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーによる精製によりトリフルオロ-メタンスルホン酸5-メチル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-2-イルエステル(0.350g)を無色油状ワックスとして得た。
2011526294.tif 000022
【０１９９】
2-(5'-メチル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例408)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
トリフルオロメタンスルホン酸5-メチル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-2-イルエステル(0.350g)、ピリジン-4-ボロン酸(0.136g)および2M Na2CO3水溶液(2mL)のジオキサン(10mL)中混合物をアルゴンで掃流した。Pd(dppf)Cl2 (0.027g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を20時間加熱還流させた。次に混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに懸濁させ、シリカゲルプラグを通じて濾過した。蒸発、および0〜2% MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により2-(5'-メチル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(0.035g)を無色油状ワックスとして得た。
2011526294.tif 000023
【０２００】
2-(6'-メチル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例387)の合成
2-(2-ブロモ-6-メチル-フェノキシ)-テトラヒドロ-ピラン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-ブロモ-6-メチルフェノール(2.500g)のCH2Cl2 (25mL)中攪拌溶液にp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS、0.067g)、続いて3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.25g)をアルゴン下室温で加え、反応混合物を室温で66時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、0〜20% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーで残渣を精製して2-(2-ブロモ-6-メチル-フェノキシ)-テトラヒドロ-ピラン(1.510g)を無色油状物として得た。
2011526294.tif 000024
【０２０１】
4-(3-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-フェニル)-ピリジン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(2-ブロモ-6-メチル-フェノキシ)-テトラヒドロピラン(1.570g)、ピリジン-4-ボロン酸(1.070g)およびCs2CO3 (5.670g)の乾燥ジオキサン(20mL)中混合物をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (0.347g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。次に反応混合物を18時間加熱還流させた。EtOAcで溶出するシリカゲルプラグを通じて冷却混合物を濾過した。蒸発、および0〜50% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーによる精製により4-(3-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-フェニル)-ピリジン(1.320g)を黄色油状物として生成した。
2011526294.tif 000025
【０２０２】
2-メチル-6-ピリジン-4-イル-フェノール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-(5-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-フェニル)-ピリジン(1.320g)のMeOH (30mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.680g)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。次に残渣をEtOAc (40mL)と水(40mL)との間で分配し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機相を分離し、水層をEtOAc (2x40mL)で抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮により2-メチル-6-ピリジン-4-イル-フェノール(0.820g)を明黄色固体として生成した。
2011526294.tif 000026
【０２０３】
トリフルオロ-メタンスルホン酸2-メチル-6-ピリジン-4-イル-フェニルエステル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
6-メチル-2-ピリジン-4-イル-フェノール(0.810g)の乾燥ピリジン(15mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.850g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、室温に昇温し、さらに18時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2 (100mL)に溶解させ、冷飽和NaHCO3水溶液(2x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過、蒸発、および0〜40% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーによる精製によりトリフルオロ-メタンスルホン酸2-メチル-6-ピリジン-4-イル-フェニルエステル(1.31g)を明黄色ワックスとして得た。
2011526294.tif 000027
【０２０４】
2-(6'-メチル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例387)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
トリフルオロメタンスルホン酸6-メチル-2-ピリジン-4-イル-フェニルエステル(0.317g)、4-(キノリン-2'-イルメチレンオキシ)-フェニルボロン酸(0.335g)および2M Na2CO3溶液(1.5mL)のジオキサン(10mL)懸濁液をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (0.058g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を22時間加熱還流させた。さらにPd(PPh3)4 (0.058g)を加え、混合物をさらに23時間還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、EtOAcで溶出するシリカゲルプラグを通じて濾過した。蒸発、および0〜50% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーによる精製により2-(6'-メチル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(0.310g)を無色油状ワックスとして生成した。
2011526294.tif 000028
【０２０５】
2-(3'-メチル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例1886)の合成
2-(3'-メチル-2'-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(2-ブロモ-6-メチルフェノキシ)-テトラヒドロ-ピラン(0.920g)および2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル)-キノリン(1.350g)のジオキサン(20mL)溶液に2M Na2CO3水溶液(5.1mL)を加え、混合物をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (0.196g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を18時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。EtOAcで溶出するシリカゲルプラグに残渣を通した。蒸発、および0〜2% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーによる精製により2-(3'-メチル-2'-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(1.250g)を黄色ワックスとして生成した。
2011526294.tif 000029
【０２０６】
3-メチル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-オール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(3'-メチル-2'-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(1.250g)のMeOH (40mL)およびCH2Cl2 (10mL)の混合物中溶液にp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS、0.015g)を加え、反応混合物を攪拌し、60℃に23時間加熱した。溶媒を減圧除去した。0〜2% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーで残渣を精製して標記化合物3-メチル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-オール(0.96g)を黄色固体として生成した。
2011526294.tif 000030
【０２０７】
トリフルオロ-メタンスルホン酸3-メチル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-2-イルエステル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
3-メチル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-オール(0.550g)の乾燥ピリジン(10mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.590g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、室温に昇温し、さらに16時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2 (100mL)に溶解させ、冷飽和NaHCO3水溶液(2x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過、蒸発、および0〜2% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーによる精製によりトリフルオロ-メタンスルホン酸3-メチル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-2-イルエステル(0.480g)を明黄色ワックスとして得た。
2011526294.tif 000031
【０２０８】
2-(3'-メチル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例1886)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
トリフルオロ-メタンスルホン酸3-メチル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-2-イルエステル(0.480g)、ピリジン-4-ボロン酸(0.187g)および2M Na2CO3水溶液(1.5mL)のジオキサン(15mL)懸濁液をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (0.059g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を21時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに懸濁させ、EtOAcで溶出するシリカゲルプラグを通じて濾過した。蒸発、および0〜50% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーによる精製により2-(3'-メチル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(0.13g)を明黄色固体として得た。
2011526294.tif 000032
【０２０９】
2-(4'-フルオロ-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例1856)の合成
2-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-テトラヒドロピラン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-ブロモ-4-フルオロ-フェノール(4.260g)のCH2Cl2 (30mL)溶液にp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS、0.112g)、続いて3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.25g)をアルゴン下室温で加え、反応混合物を室温で64時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、0.5〜7% EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製して標記化合物2-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-テトラヒドロピラン(5.230g)を無色油状物として得た。
2011526294.tif 000033
【０２１０】
4-(5-フルオロ-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-フェニル)-ピリジン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-テトラヒドロ-ピラン(1.560g)、ピリジン-4-ボロン酸(1.050g)およびCs2CO3 (5.540g)のジオキサン(20mL)中混合物をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (0.270g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を20時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、EtOAcで溶出するシリカゲルプラグに通し、濾液を蒸発乾固させた。0〜50% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーで残渣を精製して4-(5-フルオロ-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-フェニル)-ピリジン(1.15g)を黄色油状物として生成した。
2011526294.tif 000034
【０２１１】
4-フルオロ-2-ピリジン-4-イル-フェノール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-(5-フルオロ-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-フェニル)-ピリジン(1.150g)のMeOH (30mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.440g)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAc (30mL)と水(30mL)との間で分配し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機相を水相より分離し、水相をEtOAc (2x30mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮により標記化合物4-フルオロ-2-ピリジン-4-イル-フェノール(0.770g)を明黄色固体として生成した。
2011526294.tif 000035
【０２１２】
トリフルオロ-メタンスルホン酸4-フルオロ-2-ピリジン-4-イル-フェニルエステル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-フルオロ-2-ピリジン-4-イル-フェノール(0.770g)の乾燥ピリジン(15mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.720g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、室温に昇温し、さらに18時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2 (100mL)に溶解させ、冷飽和NaHCO3水溶液(2x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過、蒸発、および0〜50% EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によりトリフルオロ-メタンスルホン酸4-フルオロ-2-ピリジン-4-イル-フェニルエステル(1.170g)を明黄色油状物として得た。
2011526294.tif 000036
【０２１３】
2-(4'-フルオロ-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例1856)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
トリフルオロメタンスルホン酸4-フルオロ-2-ピリジン-4-イル-フェニルエステル(0.205g)、4-(キノリン-2'-イルメチレンオキシ)-フェニルボロン酸(0.214g)および2M Na2CO3水溶液(0.96mL)のジオキサン(10mL)懸濁液をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (0.037g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を26時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。EtOAcで溶出するシリカゲルプラグに残渣を通した。濃縮、および0〜40% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーによる精製により2-(4'-フルオロ-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(0.182g)を無色油状ワックスとして生成した。
2011526294.tif 000037
【０２１４】
2-(5'-フルオロ-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例1112)の合成
2-(5'-フルオロ-2'-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-テトラヒドロピラン(1.000g)、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル)-キノリン(1.450g)および2M Na2CO3水溶液(5.5mL)のジオキサン(20mL)懸濁液をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (0.210g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を18時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。EtOAcで溶出するシリカゲルプラグに残渣を通した。濃縮、および1.5〜30% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーによる精製により標記化合物2-(5'-フルオロ-2'-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(1.400g)を黄色ワックスとして生成した。
2011526294.tif 000038
【０２１５】
5-フルオロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-オール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(5'-フルオロ-2'-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(1.400g)のMeOH (40mL)およびCH2Cl2 (8mL)の混合物中溶液にp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS、0.016g)を加え、反応混合物を攪拌し、60℃に20時間加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣をMeOHで洗浄して標記化合物5-フルオロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-オール(1.040g)を白色固体として生成した。
2011526294.tif 000039
【０２１６】
5-フルオロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
5-フルオロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-オール(0.595g)の乾燥ピリジン(10mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.632g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、室温に昇温し、さらに16時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2 (100mL)に溶解させ、冷飽和NaHCO3水溶液(2x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過、蒸発、および0〜2% MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により標記化合物5-フルオロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.780g)を帯黄白色固体として得た。
2011526294.tif 000040
【０２１７】
2-(5'-フルオロ-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例1112)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
5-フルオロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.477g)、ピリジン-4-ボロン酸(0.184g)および2M Na2CO3水溶液(1.5mL)のジオキサン(15mL)中混合物をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (0.058g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を23時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、EtOAcで溶出するシリカゲルプラグに通した。濃縮、および0〜1.5% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーによる精製により標記化合物2-(5'-フルオロ-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(0.330g)を生成した。
2011526294.tif 000041
【０２１８】
2-(6'-フルオロ-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例381)の合成
2-(2-ブロモ-6-フルオロフェノキシ)-テトラヒドロ-ピラン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-ブロモ-6-フルオロフェノール(5.020g)のCH2Cl2 (30mL)中攪拌溶液にp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS、0.066g)、続いて3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(4.420g)をアルゴン下室温で加え、反応混合物を室温で64時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、0〜5% EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製して標記化合物2-(2-ブロモ-6-フルオロフェノキシ)-テトラヒドロ-ピラン(6.410g)を無色油状物として得た。
2011526294.tif 000042
【０２１９】
4-(3-フルオロ-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-フェニル)-ピリジン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(2-ブロモ-6-フルオロフェノキシ)-テトラヒドロピラン(1.110g)、ピリジン-4-ボロン酸(0.740g)および2M Na2CO3水溶液(6.0mL)のジオキサン(25mL)中混合物をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (0.230g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を18時間加熱還流させた。冷却混合物を蒸発乾固させ、EtOAcで溶出するシリカゲルプラグを通じて残渣を濾過した。濃縮、および0〜50% EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により標記化合物4-(3-フルオロ-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-フェニル)-ピリジン(0.880g)を明黄色油状ワックスとして生成した。
2011526294.tif 000043
【０２２０】
2-フルオロ-6-ピリジン-4-イル-フェノール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-(3-フルオロ-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-フェニル)-ピリジン(0.880g)のMeOH (30mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.100g)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAc (30mL)および水(30mL)の混合物に懸濁させ、飽和NaHCO3溶液で中和した。得られた黄色析出物を濾過し、水で洗浄し、高真空乾燥させて標記化合物2-フルオロ-6-ピリジン-4-イル-フェノール(0.520g)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000044
【０２２１】
トリフルオロメタンスルホン酸2-フルオロ-6-ピリジン-4-イル-フェニルエステル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
6-フルオロ-2-ピリジン-4-イル-フェノール(0.430g)の乾燥ピリジン(10mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.960g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、室温に昇温し、18時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2 (50mL)に溶解させ、冷飽和NaHCO3水溶液(2x25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過、蒸発、および0〜1.0% MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により標記化合物トリフルオロメタンスルホン酸2-フルオロ-6-ピリジン-4-イル-フェニルエステル(0.700g)を明黄色油状物として得た。
2011526294.tif 000045
【０２２２】
2-(6'-フルオロ-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例381)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
トリフルオロメタンスルホン酸6-フルオロ-2-ピリジン-4-イル-フェニルエステル(0.210g)、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル)-キノリン(0.260g)およびCs2CO3 (0.639g)のジオキサン(10mL)懸濁液をアルゴンで掃流した。Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (0.027g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を20時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、得られた析出物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣を収集析出物と一緒にし、0〜3% MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物2-(6'-フルオロ-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(0.150g)を白色固体として生成した。
2011526294.tif 000046
【０２２３】
2-(3'-フルオロ-2'-ピリジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例1946)の合成
2-(3'-フルオロ-2'-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェノキシ)-テトラヒドロピラン(1.000g)および2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル)-キノリン(1.450g)のジオキサン(20mL)溶液に2M Na2CO3水溶液(5.5mL)を加え、混合物をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (0.210g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を17時間加熱還流させた。次に混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。EtOAcで溶出するシリカゲルプラグに残渣を通した。濃縮、および0〜1.5% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーによる精製により標記化合物2-(3'-フルオロ-2'-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(1.370g)を赤色固体として生成した。
2011526294.tif 000047
【０２２４】
3-フルオロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-オール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(3'-フルオロ-2'-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(1.340g)のMeOH (45mL)およびCH2Cl2 (10mL)の混合物中溶液にp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS、0.016g)を加え、反応混合物を攪拌し、60℃に20時間加熱した。次に溶媒を減圧除去した。0〜2% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーで残渣を精製して標記化合物3-フルオロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-オール(1.010g)を帯黄白色固体として生成した。
2011526294.tif 000048
【０２２５】
3-フルオロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
3-フルオロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-オール(0.538g)の乾燥ピリジン(10mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.571g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、室温に昇温し、19時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2 (100mL)に溶解させ、冷飽和NaHCO3水溶液(2x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過、蒸発、および0〜1% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーによる精製により標記化合物3-フルオロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.540g)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000049
【０２２６】
2-(3'-フルオロ-2'-ピリジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例1946)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
3-フルオロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.360g)およびピリジン-4-ボロン酸(0.139g)のジオキサン(12mL)懸濁液に2M Na2CO3水溶液(1.13mL)を加え、混合物をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (0.044g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。次に反応混合物を23時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAc (30mL)および水(10mL)の混合物に懸濁させ、2N HCl水溶液で中和した。不溶性材料を濾去し、濾液を分離した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮、および0〜60% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーによる精製により標記化合物2-(3'-フルオロ-2'-ピリジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(0.130g)を明黄色固体として得た。
2011526294.tif 000050
【０２２７】
2-ピリジン-4-イル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-3-カルボニトリル(実施例1870)の合成
3-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
o-シアノフェノール(5.960g)およびジイソプロピルアミン(0.400g)のトルエン(500mL)溶液にNBS (9.790g)をアルゴン下70℃で一度に加え、反応混合物を同温で2時間攪拌した。さらなるNBS (0.890g)を加え、出発原料の消失(4時間)まで加熱を続けた。反応混合物を冷却し、EtOAc (250mL)で希釈し、水(2x100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮、および0〜5% MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により粗生成物9.330gを黄色固体として得た。NMRは、1:0.3のモル比の3-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリルおよび3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリルの混合物を示した。この混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
2011526294.tif 000051
【０２２８】
3-ブロモ-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-ベンゾニトリル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
3-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリルおよび3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリルの混合物(2.180g、モル比: 1:0.3)のDMF (20mL)溶液にイミダゾール(1.680g)、DMAP (0.130g)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.230g)を室温で加え、反応混合物を同温で19時間攪拌した。次に反応混合物を水(200mL)およびブライン(20mL)で希釈し、EtOAc (3x60mL)で抽出した。一緒にした有機相を1N NaOH (30mL)、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮により粗生成物2.8gを明黄色油状物として得た。1〜5% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーにより純粋な標記化合物3-ブロモ-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-ベンゾニトリル(1.9g)を無色油状物として得た。
2011526294.tif 000052
【０２２９】
2-ヒドロキシ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-3-カルボニトリル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
3-ブロモ-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-ベンゾニトリル(0.880g)、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル)-キノリン(1.120g)のジオキサン(15mL)溶液に2M Na2CO3水溶液(4.2mL)を加え、混合物をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (0.160g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を21時間加熱還流させた。冷却混合物を蒸発乾固させ、残渣をEtOAc (60mL)に懸濁させ、2N HCl水溶液で中和した。黒色析出物を濾過した。濾液の有機相を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮、および0〜3% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーによる精製により標記化合物2-ヒドロキシ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-3-カルボニトリル(0.4g)を黄色ワックスとして得た。
2011526294.tif 000053
【０２３０】
トリフルオロメタンスルホン酸3-シアノ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-イルエステル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-ヒドロキシ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-3-カルボニトリル(0.460g)の乾燥ピリジン(10mL)溶液にDMAP (0.016g)、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.552g)を室温で加え、混合物をアルゴン下同温で24時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2 (80mL)に溶解させ、冷飽和NaHCO3 (2x40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮、および0〜2% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーによる精製により標記化合物トリフルオロメタンスルホン酸3-シアノ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-イルエステル(0.610g)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000054
【０２３１】
2-ピリジン-4-イル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-3-カルボニトリル(実施例1870)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
トリフルオロメタンスルホン酸3-シアノ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-イルエステル(0.128g)のジオキサン(5mL)およびピリジン-4-ボロン酸(0.049g)懸濁液に2M Na2CO3水溶液(0.39mL)を加え、混合物をアルゴンで掃流した。Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (0.011g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を17時間加熱還流させた後、室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAc (25mL)と水(25mL)との間で分配し、2N HCl水溶液で中和した。有機相を水相より分離し、水相をEtOAc (2x15mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮、および0〜70% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーによる精製により2-イリジン-4-イル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-3-カルボニトリル(0.051g)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000055
【０２３２】
6-ピリジン-4-イル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-カルボニトリル(実施例383)の合成
3-ブロモ-2-メトキシ-ベンゾニトリル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
3-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリルおよび3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリルの混合物(1.05g)のDMF (10mL)溶液にヨードメタン(2.68g)およびK2CO3 (1.56g)を室温で加え、反応混合物を同温で24時間攪拌した。次に反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc (3x30mL)で抽出した。一緒にした有機相を1N NaOH水溶液(15mL)、水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮、および1〜5% EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により3-ブロモ-2-メトキシ-ベンゾニトリル(0.51g)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000056
【０２３３】
2-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-ベンゾニトリル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
3-ブロモ-2-メトキシ-ベンゾニトリル(470mg)、ピリジン-4-ボロン酸(409mg)のジオキサン(15mL)溶液に2M Na2CO3水溶液(3.3mL)を加え、混合物をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (128mg)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を17時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに懸濁させ、シリカゲルプラグを通じて濾過した。蒸発、および0〜40% EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により2-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-ベンゾニトリル(330mg)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000057
【０２３４】
2-ヒドロキシ-3-ピリジン-4-イル-ベンゾニトリル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-ベンゾニトリル(326mg)、チオフェノール(222mg)およびK2CO3 (22mg)の乾燥NMP (1.5mL)中攪拌混合物を190℃に0.5時間加熱した。冷却反応混合物を水(15mL)で希釈し、1N NaOH水溶液でアルカリ性にし、ジエチルエーテル(2x7mL)で抽出した。水溶液を2N HClで中和した。得られた黄色析出物を濾過し、EtOAcで洗浄し、高真空乾燥させて標記化合物2-ヒドロキシ-3-ピリジン-4-イル-ベンゾニトリル(260mg)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000058
【０２３５】
トリフルオロメタンスルホン酸2-シアノ-6-ピリジン-4-イル-フェニルエステル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-ヒドロキシ-3-ピリジン-4-イル-ベンゾニトリル(260mg)のピリジン(7mL)溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸(561mg)およびDMAP (16mg)を加え、混合物をアルゴン下室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2 (50mL)に溶解させ、冷飽和NaHCO3水溶液(2x20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。蒸発、および0〜1% MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によりトリフルオロメタンスルホン酸2-シアノ-6-ピリジン-4-イル-フェニルエステル(330mg)を明黄色ワックスとして得た。
2011526294.tif 000059
【０２３６】
6-ピリジン-4-イル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-カルボニトリル(実施例383)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
トリフルオロメタンスルホン酸2-シアノ-6-ピリジン-4-イル-フェニルエステル(320mg)および2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル)-キノリン(388mg)のジオキサン(15mL)溶液に2M Na2CO3水溶液(1.5mL)を加え、混合物をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (58mg)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を17時間加熱還流させた。次に混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルプラグに通した。蒸発、および0〜4% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーによる精製により6-ピリジン-4-イル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-カルボニトリル(350mg)を白色ワックスとして得た。
2011526294.tif 000060
【０２３７】
2-(2'-ニトロ-6'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例384)の合成
2-ブロモ-3-ニトロフェノール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-ブロモ-3-ニトロアニソールのCH2Cl2 (35mL)中攪拌溶液にBBr3 (CH2Cl2中1.0M、88mL)をアルゴン下-70℃で1時間かけて滴下した。得られた濃いバーガンディ色の反応混合物をゆっくり(2時間かけて)室温に昇温し、室温で23時間攪拌した。反応混合物を砕氷350g上に注ぎ、EtOAc (300mL)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(75mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮、および5〜70% EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により2-ブロモ-3-ニトロフェノール(5.36g)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000061
【０２３８】
4'-ベンジルオキシ-6-ニトロ-ビフェニル-2-オール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-ブロモ-3-ニトロフェノール(5.36g)および4-ベンジルオキシフェニルボロン酸(6.73g)のジオキサン(220mL)溶液に2M Na2CO3水溶液(55.4mL)を加え、混合物をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (1.42g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を24時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、有機溶媒を減圧除去した。残渣を水(150mL)で希釈し、2N HClで中和し、セライト(登録商標)プラグを通じて濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液をEtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮、および5〜40% EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により4'-ベンジルオキシ-6-ニトロ-ビフェニル-2-オール(6.35g)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000062
【０２３９】
4'-(ベンジルオキシ)-6-ニトロビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4'-ベンジルオキシ-6-ニトロ-ビフェニル-2-オール(6.37g)の乾燥ピリジン(120mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、室温に昇温し、18時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2 (500mL)に溶解させ、冷飽和NaHCO3水溶液(2x150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮により4'-(ベンジルオキシ)-6-ニトロビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(9.00g)を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
2011526294.tif 000063
【０２４０】
4-(4'-ベンジルオキシ-6-ニトロ-ビフェニル-2-イル)-ピリジン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4'-(ベンジルオキシ)-6-ニトロビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(4.77g)およびピリジン-4-ボロン酸(1.94g)のジオキサン(150mL)溶液に2M Na2CO3水溶液(15.8mL)を加え、混合物をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (0.61g)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を21時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAc (150mL)と水(150mL)との間で分配し、2N HCl水溶液で中和した。得られた混合物をセライト(登録商標)プラグに通した。有機相を水相より分離し、後者をEtOAc (2x50mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮、および10〜100% EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により4-(4'-ベンジルオキシ-6-ニトロ-ビフェニル-2-イル)-ピリジン(3.10g)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000064
【０２４１】
2'-ニトロ-6'ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-オール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-(4'-ベンジルオキシ-6-ニトロ-ビフェニル-2-イル)-ピリジン(0.74g)のCH2Cl2 (10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。得られた溶液を攪拌し、アルゴン下で2時間加熱還流させた。溶媒を減圧除去した。残渣を水(25mL)とEtOAc (25mL)との間で分配し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機相を水相より分離し、水相をEtOAc (2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮、および5〜100% EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により2'-ニトロ-6'ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-オール(0.26g)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000065
【０２４２】
2-(2'-ニトロ-6'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例384)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2'-ニトロ-6'ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-オール(260mg)のアセトニトリル(20mL)中攪拌懸濁液にK2CO3 (615mg)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。この懸濁液に2-クロロメチルキノリン一塩酸塩(200mg)を室温で加え、混合物をアルゴン雰囲気下で18時間加熱還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、無機塩を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、10〜100% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーを経由して残渣を精製して2-(2'-ニトロ-6'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(240mg)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000066
【０２４３】
6-ピリジン-4-イル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-イルアミン(実施例1881)の合成
6-ピリジン-4-イル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-イルアミン(実施例1881)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(2'-ニトロ-6'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(190mg)のEtOAc (10mL)および水(0.2mL)溶液にSnCl2 (500mg)を一度に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。1N NaOH水溶液(20mL)およびEtOAc (10mL)を加えて反応液を反応停止させた。有機層を水層より分離し、後者をCHCl3 (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させた。濾過、濃縮、および30〜100% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーを経由する精製により6-ピリジン-4-イル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-イルアミン(150mg)を明黄色固体として得た。
2011526294.tif 000067
【０２４４】
2-((2'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例380)の合成
4-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)ピリジン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
ベンジル2-ブロモフェニルエーテル(0.12g)、4-ピリジン-ボロン酸(84mg)、トリフェニルホスフィン(24g)、炭酸セシウム(0.60g)のDMF (3mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(dppf)Cl2 (33mg)を加えた。次に混合物を4回脱気し、110℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を濾過し、ジクロロメタン/MeOH (1:1)で洗浄した。ジクロロメタン中5%メタノールで溶出する中圧フラッシュクロマトグラフィーを経由して粗材料を精製して4-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)ピリジンを油状物(80mg)として得た。
2011526294.tif 000068
【０２４５】
2-(ピリジン-4-イル)フェノール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
エタノール50mL中の4-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリジン(3.27g)および10%パラジウム炭素(0.75g)を30psiで18時間水素化した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、メタノール/ジクロロメタン(20/1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-(ピリジン-4-イル)フェノールを白色固体(2.11g)として得た。融点218〜220℃。
2011526294.tif 000069
【０２４６】
2-(ピリジン-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(ピリジン-4-イル)フェノール(0.39g)の乾燥ピリジン(7mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.71g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で30分間、次に室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、冷炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗混合物を精製せずに次の工程に直接使用した。
2011526294.tif 000070
【０２４７】
2-((2'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例380)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(ピリジン-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.185g)、4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニルボロン酸(0.187g)および炭酸セシウム(0.597g)のDMF (4mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(dppf)Cl2 (22mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、110℃に21時間加熱した。混合物を濾過し、固体をジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して2-((2'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリンをワックス状固体(142mg)として得た。
2011526294.tif 000071
【０２４８】
実施例1863の合成
ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-フェニルフェノール(1.0g)の乾燥ピリジン(10mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.82g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で30分間、次に室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンで希釈し、冷炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗混合物を精製せずに次の工程に直接使用した。
2011526294.tif 000072
【０２４９】
実施例1863
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.2g)、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(0.263g)および炭酸セシウム(0.65g)のDMF (5mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(dppf)Cl2 (24mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、110℃に28時間加熱した。混合物を濾過し、固体をジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して融点90〜92℃の白色固体200mgを得た。
2011526294.tif 000073
【０２５０】
実施例330の合成
2-(2-ヨードフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-ヨードフェノール(4.31g)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(49mg)を乾燥ジクロロメタン80mL中で攪拌し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.97g)を室温で滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して2-(2-ヨードフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを無色油状物(5.53g)として得た。
2011526294.tif 000074
【０２５１】
2-((2'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(2-ヨードフェノキシ)-テトラヒドロピラン(3.96g)、2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル]-キノリン(2.6g)、炭酸セシウム(8.95g)のDMF 70mL中混合物を4回脱気した後、Pd(dppf)Cl2 (340mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、90℃に25時間加熱した。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-((2'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリンを無色油状物(3.73g)として得た。
2011526294.tif 000075
【０２５２】
4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-オール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
メタノール中2-[2'-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-4-イルオキシメチル]-キノリン(3.73g)をp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(22mg)により50℃で6時間処理した。溶媒を除去し、ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-オールを黄色固体(2.67g)として得た。
2011526294.tif 000076
【０２５３】
4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
ピリジン(15mL)中4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-オール(1.08g)を無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.12g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で30分間、次に室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンで希釈し、冷炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ジクロロメタン中0.5%メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネートを帯黄白色固体(0.90g)として得た。
2011526294.tif 000077
【０２５４】
実施例330
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
トリフルオロメタンスルホン酸4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-イルエステル(0.168g)、4-メトキシベンゼンボロン酸(84mg)および炭酸セシウム(0.36g)のDMF (5mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(dppf)Cl2 (14mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、110℃に24時間加熱した。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を半固体(51mg)として得た。
2011526294.tif 000078
【０２５５】
実施例[[EP42700]]
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
トリフルオロメタンスルホン酸4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-イルエステル(0.17g)、3-メトキシベンゼンボロン酸(84mg)および炭酸セシウム(0.36g)のDMF (5mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(dppf)Cl2 (14mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、110℃に24時間加熱した。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を半固体(120mg)として得た。
2011526294.tif 000079
【０２５６】
実施例75 [[43800]]
2-((2'-(ピリジン-3-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
トリフルオロメタンスルホン酸4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-イルエステル(0.15g)、3-ピリジンボロン酸(60mg)および炭酸セシウム(0.32g)の1,4-ジオキサン(5mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(dppf)Cl2 (12mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、110℃に24時間加熱した。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-((2'-(ピリジン-3-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリンを明黄色油状物(99mg)として得た。
2011526294.tif 000080
【０２５７】
2-((2'-(2-メチルピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例1859)の合成
2-((2'-(2-メチルピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例1859)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
トリフルオロメタンスルホン酸4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-イルエステル(0.21g)、2-ピコリン-4-ボロン酸(94mg)および2M Na2CO3溶液(0.93mL)の1,4-ジオキサン(5mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(dppf)Cl2 (17mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、110℃に18時間加熱した。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン中2%イソプロパノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-((2'-(2-メチルピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリンを油状物(90mg)として得た。
2011526294.tif 000081
【０２５８】
2-((4'-クロロ-2'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例1876)の合成
2-(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-ブロモ-4-クロロフェノール(5.0g)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(60mg)の混合物を乾燥ジクロロメタン80mL中で攪拌し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.97g)を室温で滴下した。混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を除去し、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して2-(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(5.58g)を無色油状物として得た。
2011526294.tif 000082
【０２５９】
4-(5-クロロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル)ピリジン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)-テトラヒドロピラン(2.0g)、4-ピリジンボロン酸(1.01g)および炭酸セシウム(6.71g)の1,4-ジオキサン(40mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(PPh3)4 (0.40g)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、110℃に24時間加熱した。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して4-(5-クロロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル)ピリジン(1.23g)を透明油状物として得た。
2011526294.tif 000083
【０２６０】
4-クロロ-2-(ピリジン-4-イル)フェノール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-[5-クロロ-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-フェニル]-ピリジン(1.23g)のメタノール(50mL)溶液をp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(11mg)により50℃で48時間処理した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで洗浄して4-クロロ-2-(ピリジン-4-イル)フェノール(0.40g)を明黄色固体として得た。
2011526294.tif 000084
【０２６１】
4-クロロ-2-(ピリジン-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-クロロ-2-ピリジン-4-イル-フェノール(0.48g)の乾燥ピリジン(10mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.79g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で30分間、次に室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンで希釈し、冷炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗混合物(0.80g)を精製せずに次の工程に直接使用した。
2011526294.tif 000085
【０２６２】
2-((4'-クロロ-2'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例1876)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-クロロ-2-(ピリジン-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.33g)、2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル]-キノリン(0.388g)および2M Na2CO3溶液(1.5mL)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(PPh3)4 (56mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、24時間加熱還流させた。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン中2.5%メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-((4'-クロロ-2'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(0.38g)を白色泡状物として得た。
2011526294.tif 000086
【０２６３】
2-((5'-クロロ-2'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例405)の合成
2-((5'-クロロ-2'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)-テトラヒドロピラン(1.98g)、2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル]-キノリン(2.45g)および2M Na2CO3溶液(10.2mL)の1,4-ジオキサン(60mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(PPh3)4 (0.40g)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、24時間加熱還流させた。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-((5'-クロロ-2'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(2.58g)を半固体として得た。
2011526294.tif 000087
【０２６４】
5-クロロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-オール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-[5'-クロロ-2'-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-4-イルオキシメチル]-キノリン(2.58g)のメタノール(50mL)溶液をp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(11mg)により50℃で16時間処理した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで洗浄して5-クロロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-オール(2.31g)を帯黄白色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。
2011526294.tif 000088
【０２６５】
5-クロロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
5-クロロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-オール(2.31g)の乾燥ピリジン(20mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.96g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で30分間、次に室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンで希釈し、冷炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗混合物(2.07g)を精製せずに次の工程に直接使用した。
2011526294.tif 000089
【０２６６】
2-((5'-クロロ-2'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例405)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
5-クロロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.36g)、4-ピリジンボロン酸(107mg)および2M Na2CO3溶液(1.09mL)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(PPh3)4 (42mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、24時間加熱還流させた。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-((5'-クロロ-2'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(0.2g)を白色泡状物として得た。
2011526294.tif 000090
【０２６７】
6-(ピリジン-4-イル)-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-3-カルボニトリル(実施例406)の合成
3-ブロモ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ベンゾニトリル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-ブロモ-4-シアノフェノール(5.0g)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(63mg)の溶液を乾燥ジクロロメタン80mL中で攪拌し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.55g)を室温で滴下した。混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を除去し、ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して3-ブロモ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ベンゾニトリル(4.90g)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000091
【０２６８】
4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-カルボニトリル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
3-ブロモ-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(1.0g)、2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル]-キノリン(1.40g)および炭酸セシウム(3.46g)の1,4-ジオキサン(30mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(PPh3)4 (0.21g)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、110℃に24時間加熱した。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-カルボニトリル(1.26g)を白色泡状物として得た。
2011526294.tif 000092
【０２６９】
6-ヒドロキシ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-3-カルボニトリル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-6-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-3-カルボニトリル(1.26g)のメタノール(30mL)溶液をp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(7.3mg)により50℃で20時間処理した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで洗浄して6-ヒドロキシ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-3-カルボニトリル(0.54g)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000093
【０２７０】
5-シアノ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
6-ヒドロキシ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-3-カルボニトリル(0.54g)の乾燥ピリジン(20mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.52g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で30分間、次に室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、冷炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ジクロロメタン中2%メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して5-シアノ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.44g)を黄色泡状物として得た。
2011526294.tif 000094
【０２７１】
6-(ピリジン-4-イル)-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-3-カルボニトリル(実施例406)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
5-シアノ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.24g)、4-ピリジンボロン酸(73mg)および2M Na2CO3溶液(0.74mL)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(PPh3)4 (28mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、24時間加熱還流させた。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して6-(ピリジン-4-イル)-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-3-カルボニトリル(0.151g)を白色泡状物として得た。
2011526294.tif 000095
【０２７２】
2-(ピリジン-4-イル)-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-4-カルボニトリル(実施例1885)の合成
3-(ピリジン-4-イル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ベンゾニトリル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
3-ブロモ-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(1.50g)、4-ピリジンボロン酸(0.78g)および炭酸セシウム(5.20g)の1,4-ジオキサン(50mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(PPh3)4 (0.31g)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、24時間加熱還流させた。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して3-(ピリジン-4-イル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ベンゾニトリル(0.64g)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000096
【０２７３】
4-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)ベンゾニトリル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
3-ピリジン-4-イル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(0.64g)のメタノール(30mL)溶液をp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(10mg)により50℃で48時間処理した。溶媒を除去して黄色固体0.61gを得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
2011526294.tif 000097
【０２７４】
4-シアノ-2-(ピリジン-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-ヒドロキシ-3-ピリジン-4-イルベンゾニトリル(0.61g)の乾燥ピリジン(10mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.76g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で30分間、次に室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンで希釈し、冷炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ヘプタン中30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して4-シアノ-2-(ピリジン-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.38g)を黄色泡状物として得た。
2011526294.tif 000098
【０２７５】
2-(ピリジン-4-イル)-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-4-カルボニトリル(実施例1885)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-シアノ-2-(ピリジン-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.38g)、2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル]-キノリン(0.51g)および2M Na2CO3溶液(1.75mL)の1,4-ジオキサン(20mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(PPh3)4 (68mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、24時間加熱還流させた。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-(ピリジン-4-イル)-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-4-カルボニトリル(0.45g)を融点190〜193℃の明黄色固体として得た。
2011526294.tif 000099
【０２７６】
2-((2'-クロロ-6'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例382)の合成
2-クロロ-6-ヨードフェノール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-ヨードフェノール(5.0g)のトルエン(200mL)溶液にジイソプロピルアミン(32μL)および塩化スルフリル(3.07g)を70℃で滴下した。添加後に混合物を70℃でさらに1時間攪拌した後、それを1N HCl溶液で反応停止させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(3x50mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製して2-クロロ-6-ヨードフェノール(4.84g)を帯黄白色固体として得た。
2011526294.tif 000100
【０２７７】
2-(2-クロロ-6-ヨードフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-クロロ-6-ヨード-フェノール(4.46g)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(47mg)の溶液を乾燥ジクロロメタン80mL中で攪拌し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.89g)を室温で滴下した。混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を除去し、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して2-(2-クロロ-6-ヨードフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(1.78g)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000101
【０２７８】
2-クロロ-6-(ピリジン-4-イル)フェノール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(2-クロロ-6-ヨード-フェノキシ)-テトラヒドロ-ピラン(0.73g)、4-ピリジンボロン酸(0.32g)および2M Na2CO3溶液(3.24mL)の1,4-ジオキサン(40mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(PPh3)4 (125mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、24時間加熱還流させた。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-クロロ-6-ピリジン-4-イル-フェノール(0.30g)を白色固体として、4-[3-クロロ-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-フェニル]-ピリジン(0.15g)を明黄色油状物として得た。4-[3-クロロ-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-フェニル]-ピリジンをTFAで直接加水分解してフェノール誘導体にした。
【０２７９】
4-[3-クロロ-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-フェニル]-ピリジン(0.15g)のメタノール(30mL)溶液をトリフルオロ酢酸(0.177g)により室温で24時間処理した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して2-クロロ-6-ピリジン-4-イル-フェノール(70mg)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000102
【０２８０】
2-クロロ-6-(ピリジン-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-クロロ-6-ピリジン-4-イル-フェノール(0.34g)の乾燥ピリジン(10mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.56g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で30分間、次に室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、冷炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して2-クロロ-6-(ピリジン-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.47g)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000103
【０２８１】
2-((2'-クロロ-6'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例382)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-クロロ-6-(ピリジン-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.22g)、2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル]-キノリン(0.28g)および2M Na2CO3溶液(0.98mL)の1,4-ジオキサン(20mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(PPh3)4 (37mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、24時間加熱還流させた。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-((2'-クロロ-6'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(0.19g)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000104
【０２８２】
2-((3'-クロロ-2'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例1872)の合成
2-((3'-クロロ-2'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(2-クロロ-6-ヨード-フェノキシ)-テトラヒドロピラン(0.97g)、2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル]-キノリン(1.24g)および2M Na2CO3溶液(4.3mL)の1,4-ジオキサン(80mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(PPh3)4 (165mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、24時間加熱還流させた。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-((3'-クロロ-2'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(0.32g)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000105
【０２８３】
3-クロロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-オール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-[3'-クロロ-2'-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ビフェニル-4-イルオキシメチル]-キノリン(0.32g)のメタノール(20mL)溶液をp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(4mg)により50℃で24時間処理した。溶媒を除去し、ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して3-クロロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-オール(0.21g)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000106
【０２８４】
3-クロロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
3-クロロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-オール(0.28g)の乾燥ピリジン(10mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.56g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で30分間、次に室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンで希釈し、冷炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して3-クロロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.32g)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000107
【０２８５】
2-((3'-クロロ-2'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例1872)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
3-クロロ-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.16g)、4-ピリジンボロン酸(48mg)および2M Na2CO3(0.49mL)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(PPh3)4 (19mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、24時間加熱還流させた。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-((3'-クロロ-2'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(0.15g)を帯黄白色泡状物として得た。
2011526294.tif 000108
【０２８６】
2-((2'-(1,3-ジオキサン-2-イル)-6'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例1857)の合成
3-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
還流冷却器およびラバーセプタムを備えた乾燥2L三つ口フラスコにMgCl2 (34.23g)および固体粉末パラホルムアルデヒド(16.4g)を装入した。乾燥THF (500mL)を加えた後、Et3N (36.4g)を滴下した。混合物を15分間攪拌した後、2-ブロモフェノール(27.0g)を滴下した。混合物は不透明な明桃色になった。混合物を75℃に加熱し、この温度に4時間維持した。それを室温に冷却し、メチルtert-ブチルエーテル(500mL)を加え、混合物を2L分液漏斗に移した。混合物を1N HCl (4x300mL)および水(4x400mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗混合物(29.80g)をヘプタンより結晶化して3-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(27.0g)を明黄色結晶として得た。
2011526294.tif 000109
【０２８７】
2-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアルデヒド
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
3-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.01g)、4-ピリジンボロン酸(1.48g)および2M Na2CO3溶液(20mL)のトルエン(400mL)およびエタノール(80mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(PPh3)4 (0.58g)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、24時間加熱還流させた。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン中10%アセトンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアルデヒド(0.70g)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000110
【０２８８】
2-(1,3-ジオキサン-2-イル)-6-(ピリジン-4-イル)フェノール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-ヒドロキシ-3-ピリジン-4-イルベンズアルデヒド(0.30g)、1,3-プロパンジオール(0.14g)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(10mg)のトルエン(15mL)溶液をディーン-スターク装置上で24時間還流させた。溶媒を除去し、ヘプタン中60%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して2-(1,3-ジオキサン-2-イル)-6-(ピリジン-4-イル)フェノール(0.22g)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000111
【０２８９】
2-(1,3-ジオキサン-2-イル)-6-(ピリジン-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-[1,3]ジオキサン-2-イル-6-ピリジン-4-イル-フェノール(0.22g)の乾燥ピリジン(10mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.289g)で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で30分間、次に室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンで希釈し、冷炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗褐色固体(0.33g)を精製して次の工程に直接使用した。
2011526294.tif 000112
【０２９０】
2-((2'-(1,3-ジオキサン-2-イル)-6'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例1857)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(1,3-ジオキサン-2-イル)-6-(ピリジン-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.36g)、2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル]-キノリン(0.37g)および2M Na2CO3溶液(1.3mL)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物を4回脱気した後、Pd(dppf)Cl2 (32mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、24時間加熱還流させた。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中60%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-((2'-(1,3-ジオキサン-2-イル)-6'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(0.40g)を白色泡状物として得た。
2011526294.tif 000113
【０２９１】
6-(ピリジン-4-イル)-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-カルボアルデヒド(実施例1854)の合成
6-(ピリジン-4-イル)-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-カルボアルデヒド(実施例1854)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(6'-[1,3]ジオキサン-2-イル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(0.39g)のアセトン/水(10mL/2mL)溶液をp-トルエンスルホン酸一水和物(0.39g)により30℃で18時間処理した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後に6-(ピリジン-4-イル)-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)ビフェニル-2-カルボアルデヒド(0.267g)を得た。
2011526294.tif 000114
【０２９２】
2-((2'-メトキシ-6'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例385)の合成
4'-(ベンジルオキシ)-2-メトキシ-6-ニトロビフェニル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
ジオキサン150ml中2-ブロモ-3-ニトロアニソール(2.50g)、4-ベンジルオキシフェニルボロン酸(2.94g)および2M Na2CO3溶液(16.2mL)を4回脱気した後、Pd(dppf)Cl2 (0.39g)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、24時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮し、ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して4'-(ベンジルオキシ)-2-メトキシ-6-ニトロビフェニル(3.4g)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000115
【０２９３】
4'-(ベンジルオキシ)-6-メトキシビフェニル-2-アミン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
酢酸エチル150mLおよび水(4mL)中4'-ベンジルオキシ-2-メトキシ-6-ニトロ-ビフェニル(3.92g)をSnCl2 (4.28g)で処理し、室温で24時間攪拌した。1N NaOH溶液(200mL)を加え、混合物を酢酸エチル(4x50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮し、ヘプタン中30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して4'-(ベンジルオキシ)-6-メトキシビフェニル-2-アミン(3.21g)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000116
【０２９４】
4'-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-6-メトキシビフェニル
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
p-TsOH.H2O (1.87g)のアセトニトリル(15mL)溶液に4'-(ベンジルオキシ)-6-メトキシビフェニル-2-アミン(1.0g)を加えた。得られた懸濁液を10〜15℃に冷却し、NaNO2 (0.45g)およびKI (5.44g)の水(2mL)溶液を徐々に加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、水(20mL)およびNaHCO3溶液(5mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(4x50mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮し、ヘプタン中30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して4'-(ベンジルオキシ)-2-ヨード-6-メトキシビフェニル(0.86g)を黄色油状物として得た。
2011526294.tif 000117
【０２９５】
4-(4'-(ベンジルオキシ)-6-メトキシビフェニル-2-イル)ピリジン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
ジオキサン50mL中4'-ベンジルオキシ-6-ヨード-2-メトキシ-ビフェニル(0.86g)、4-ピリジンボロン酸(0.30g)および2M Na2CO3水溶液(3.1mL)を4回脱気した後、Pd(PPh3)4 (120mg)を加えた。混合物をさらに4回脱気した後、24時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮し、ヘプタン中30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して4-(4'-(ベンジルオキシ)-6-メトキシビフェニル-2-イル)ピリジン(0.66g)を濃厚無色油状物として得た。
2011526294.tif 000118
【０２９６】
2'-メトキシ-6'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-オール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
メタノール20mL中4-(4'-ベンジルオキシ-6-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-ピリジン(0.64g)を10% Pd/C (100mg)により50psi水素雰囲気下で17時間処理した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して2'-メトキシ-6'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-オール(0.38g)を白色固体として得た。
2011526294.tif 000119
【０２９７】
2-((2'-メトキシ-6'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(実施例385)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
DMF (10mL)中2'-メトキシ-6'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-オール(0.32g)を2-クロロメチルキノリン塩酸塩(0.27g)および炭酸カリウム(0.399g)で処理した。混合物を40℃で6時間攪拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)で洗浄した。ジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで濃縮粗混合物を精製して2-((2'-メトキシ-6'-(ピリジン-4-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)キノリン(0.36g)を黄色ワックスとして得た。
2011526294.tif 000120
【０２９８】
2-(2'-ニトロ-6'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例384)の合成
2-ブロモ-3-ニトロフェノール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-ブロモ-3-ニトロアニソールのCH2Cl2 (35mL)中攪拌溶液にBBr3 (CH2Cl2中1.0M、88mL、88mmol)をアルゴン下-70℃で1時間かけて滴下した。得られた濃いバーガンディ色の反応混合物をゆっくり(2時間かけて)室温に昇温し、室温で23時間攪拌した。反応混合物を砕氷350g上に注ぎ、EtOAc (300mL)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(75mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮、およびクロマトグラフィー(5〜70% EtOAc/ヘプタン)による精製により標記化合物2-ブロモ-3-ニトロフェノール(5.36g、98%)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000121
【０２９９】
4'-ベンジルオキシ-6-ニトロ-ビフェニル-2-オール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-ブロモ-3-ニトロフェノール(5.36g、24.6mmol)および4-ベンジルオキシフェニルボロン酸(6.73g、29.5mmol)のジオキサン溶液に2M Na2CO3水溶液(55.4mL)を加え、混合物をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (1.42g、1.23mmol)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を24時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、有機溶媒を減圧除去した。残渣を水(150mL)で希釈し、2N HClで中和し、セライト(登録商標)プラグを通じて濾過し、EtOAcで洗浄し、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮、およびクロマトグラフィー(5〜40% EtOAc/ヘプタン)による精製により標記化合物4'-ベンジルオキシ-6-ニトロ-ビフェニル-2-オール(6.35g、80%)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000122
【０３００】
4'-(ベンジルオキシ)-6-ニトロビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4'-ベンジルオキシ-6-ニトロ-ビフェニル-2-オール(6.37g、19.8mmol)の乾燥ピリジン(120mL)溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸で、アルゴン下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、室温に昇温し、18時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2 (500mL)に溶解させ、冷飽和NaHCO3水溶液(2x150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮により標記化合物4'-(ベンジルオキシ)-6-ニトロビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(9.00g、100%)を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
2011526294.tif 000123
【０３０１】
4-(4'-ベンジルオキシ-6-ニトロ-ビフェニル-2-イル)-ピリジン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4'-(ベンジルオキシ)-6-ニトロビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(4.77g、10.5mmol)および4-ベンジルオキシフェニルボロン酸(1.94g、15.8mmol)のジオキサン(150mL)溶液に2M Na2CO3水溶液(15.8mL)を加え、混合物をアルゴンで掃流した。Pd(PPh3)4 (0.61g、0.53mmol)を加え、混合物をアルゴンで再度掃流した。反応混合物を21時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAc (150mL)と水(150mL)との間で分配し、2N HCl水溶液で中和した。得られた混合物をセライト(登録商標)プラグに通した。有機相を水相より分離し、後者をEtOAc (2x50mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮、および10〜100% EtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーによる精製により4'-ベンジルオキシ-6-ニトロ-ビフェニル-2-オール(0.38g、11%)および標記化合物4-(4'-ベンジルオキシ-6-ニトロ-ビフェニル-2-イル)-ピリジン(3.10g、77%)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000124
【０３０２】
2'-ニトロ-6'ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-オール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-(4'-ベンジルオキシ-6-ニトロ-ビフェニル-2-イル)-ピリジン(0.74g、1.94mmol)のCH2Cl2 (10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。得られた溶液を攪拌し、アルゴン下で2時間加熱還流させた。溶媒を減圧除去し、残渣を水(25mL)とEtOAc (25mL)との間で分配し、飽和NaHCO3で中和した。有機相を水相より分離し、後者をEtOAc (2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮、およびクロマトグラフィー(5〜100% EtOAc/ヘプタン)による精製により標記化合物2'-ニトロ-6'ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-オール(0.26g、46%)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000125
【０３０３】
2-(2'-ニトロ-6'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例384)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2'-ニトロ-6'ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-オール(260mg、0.89mmol)の攪拌懸濁液にK2CO3 (615mg、4.45mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。この懸濁液に2-クロロメチルキノリン一塩酸塩(200mg、0.93mmol)を室温で加え、混合物をアルゴン雰囲気下で18時間加熱還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、無機塩を濾去し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(10〜100% EtOAc/ヘプタン)を経由して残渣を精製して標記化合物2-(2'-ニトロ-6'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(240mg、62%)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000126
【０３０４】
6-ピリジン-4-イル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-イルアミン(実施例1881)の合成
6-ピリジン-4-イル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-イルアミン(実施例1881)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
2-(2'-ニトロ-6'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(190mg、0.44mmol)のEtOAc (10mL)および水(0.2mL)溶液にSnCl2 (500mg、2.63mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。1N NaOH水溶液(20mL)およびEtOAc (10mL)を加えて反応液を反応停止させた。有機層を水層より分離し、後者をCHCl3 (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させた。濾過、濃縮、およびクロマトグラフィー(30〜100% EtOAc/ヘプタン)を経由する精製により標記化合物6-ピリジン-4-イル-4'-(キノリン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-2-イルアミン(150mg、85%)を明黄色固体として得た。
2011526294.tif 000127
【０３０５】
2-(6'-メタンスルホニル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例392)の合成
4'-ベンジルオキシ-6-ピリジン-4-イル-ビフェニル-2-イルアミン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-(4'-ベンジルオキシ-6-ニトロ-ビフェニル-2-イル)-ピリジン(2.78g、7.27mmol)のEtOAc (100mL)および水(2.9mL)溶液にSnCl2 (8.27g、43.62mmol)を一度に加えた。反応混合物を40℃に加熱し、5時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc (100mL)で希釈し、1N NaOH水溶液(200mL)で反応停止させた。有機相を水相より分離し、後者をCHCl3 (4x100mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮により標記化合物4'-ベンジルオキシ-6-ピリジン-4-イル-ビフェニル-2-イルアミン(2.43g、95%)を黄色固体として得た。
2011526294.tif 000128
【０３０６】
4-(4'-ベンジルオキシ-6-ヨード-ビフェニル-2-イル)-ピリジン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4'-ベンジルオキシ-6-ピリジン-4-イル-ビフェニル-2-イルアミン(2.21g、6.27mmol)を最小量の氷酢酸(12mL)に溶解させ、アセトニトリル(30mL)で希釈した。この溶液を10〜15℃に冷却し、NaNO2 (0.87g、12.54mmol)およびKI (10.41g、62.7mmol)の最小量の水(9mL)中溶液をこの溶液に滴下した。反応混合物を10〜15℃で0.5時間攪拌した後、室温に昇温し、5時間攪拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、pH値を9〜10に調整し、混合物を飽和Na2SO3で処理し、EtOAc (3x70mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮、およびクロマトグラフィー(0.5〜3.0% MeOH/CH2Cl2)による精製により標記化合物4-(4'-ベンジルオキシ-6-ヨード-ビフェニル-2-イル)-ピリジン(2.38g、82%)を帯黄白色固体として得た。
2011526294.tif 000129
【０３０７】
4-(4'-ベンジルオキシ-6-メタンスルホニル-ビフェニル-2-イル)-ピリジン
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-(4'-ベンジルオキシ-6-ヨード-ビフェニル-2-イル)-ピリジン(303mg、0.65mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(107mg、1.05mmol)、ヨウ化銅(I) (187mg、0.98mmol)およびDMF (2mL)の混合物を窒素で洗い流した後、窒素下で110℃に7時間加熱した。冷却後、水(10mL)およびEtOAc (20mL)を攪拌下で加え、不溶性材料を濾去した。有機相を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の減圧除去により黄色ワックス(0.44g)を得た。クロマトグラフィー(0〜2% MeOH/CH2Cl2)により標記化合物4-(4'-ベンジルオキシ-6-メタンスルホニル-ビフェニル-2-イル)-ピリジン(100mg、37%)を明黄色ワックスとして得た。
2011526294.tif 000130
【０３０８】
6'-メタンスルホニル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-オール
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
4-(4'-ベンジルオキシ-6-メタンスルホニル-ビフェニル-2-イル)-ピリジン(100mg、0.24mmol)をCH2Cl2 (5mL)に溶解させ、MeOH (15mL)で希釈した。この溶液に10% Pd/C (100mg)を加え、混合物をParr水素化装置上に16時間(H2圧20psi)配置した。触媒を濾去し、MeOHおよびCH2Cl2の混合物で洗浄した。濃縮、およびクロマトグラフィー(0〜5% MeOH/CH2Cl2)による精製により標記化合物6'-メタンスルホニル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-オール(70mg、90%)を白色ワックスとして得た。
2011526294.tif 000131
【０３０９】
2-(6'-メタンスルホニル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(実施例392)
エラー! 編集中のフィールドコードからは、オブジェクトを作成できません。
6'-メタンスルホニル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-オール(70mg、0.22mmol)の温アセトニトリル(15mL)中攪拌溶液にK2CO3 (152mg、1.10mmol)および2-クロロメチル-キノリン塩酸塩(51mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を加熱還流させ、アルゴン下24時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、無機塩を濾過し、EtOAcで洗浄した。濃縮、およびクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン)による精製により標記化合物2-(6'-メタンスルホニル-2'-ピリジン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-キノリン(70mg、70%)を明黄色ワックスとして得た。
2011526294.tif 000132
【０３１０】
表
本開示のさらなる化合物は、式(I)より得られる以下の表に列挙する別々の例によって具体化される。
2011526294.tif 000133
2011526294.tif 000134
2011526294.tif 000135
2011526294.tif 000136
2011526294.tif 000137
2011526294.tif 000138
2011526294.tif 000139
2011526294.tif 000140
2011526294.tif 000141
2011526294.tif 000142
2011526294.tif 000143
2011526294.tif 000144
2011526294.tif 000145
2011526294.tif 000146
2011526294.tif 000147
2011526294.tif 000148
2011526294.tif 000149
2011526294.tif 000150
2011526294.tif 000151
2011526294.tif 000152
2011526294.tif 000153
2011526294.tif 000154
2011526294.tif 000155
2011526294.tif 000156
2011526294.tif 000157
2011526294.tif 000158
2011526294.tif 000159
2011526294.tif 000160
2011526294.tif 000161
2011526294.tif 000162
2011526294.tif 000163
2011526294.tif 000164
2011526294.tif 000165
2011526294.tif 000166
【０３１１】
さらなる局面では、本開示の化合物は、式(II)より得られる以下の表に列挙する別々の例によって具体化される。
2011526294.tif 000167
2011526294.tif 000168
2011526294.tif 000169
2011526294.tif 000170
2011526294.tif 000171
2011526294.tif 000172
2011526294.tif 000173
2011526294.tif 000174
2011526294.tif 000175
2011526294.tif 000176
2011526294.tif 000177
2011526294.tif 000178
2011526294.tif 000179
2011526294.tif 000180
2011526294.tif 000181
2011526294.tif 000182
2011526294.tif 000183
2011526294.tif 000184
2011526294.tif 000185
2011526294.tif 000186
2011526294.tif 000187
2011526294.tif 000188
2011526294.tif 000189
2011526294.tif 000190
2011526294.tif 000191
2011526294.tif 000192
2011526294.tif 000193
【０３１２】
さらなる局面では、本開示の化合物は、式(III)より得られる以下の表に列挙する別々の例によって具体化される。
2011526294.tif 000194
2011526294.tif 000195
2011526294.tif 000196
2011526294.tif 000197
2011526294.tif 000198
2011526294.tif 000199
2011526294.tif 000200
2011526294.tif 000201
2011526294.tif 000202
2011526294.tif 000203
2011526294.tif 000204
2011526294.tif 000205
2011526294.tif 000206
2011526294.tif 000207
2011526294.tif 000208
2011526294.tif 000209
2011526294.tif 000210
2011526294.tif 000211
2011526294.tif 000212
2011526294.tif 000213
2011526294.tif 000214
2011526294.tif 000215
2011526294.tif 000216
2011526294.tif 000217
2011526294.tif 000218
2011526294.tif 000219
2011526294.tif 000220
【０３１３】
剤形および投与
本開示は、治療有効量の式(I)、(II)または(III)の化合物、その誘導体または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む、神経障害を有する対象を治療するための薬学的組成物を含む。
【０３１４】
薬学的組成物は、固体剤形もしくは液体剤形、経口剤形、非経口剤形、鼻腔内剤形、坐薬、舐剤、トローチ剤、バッカル錠剤、制御放出剤形、パルス放出剤形、即時放出剤形、静脈内溶液剤、懸濁液剤、またはその組み合わせを含むがそれに限定されない種々の剤形で投与することができる。剤形は、制御放出剤形である経口剤形であり得る。経口剤形は錠剤またはカプレット剤であり得る。例えば、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、経皮投与、気道投与(エアロゾル投与)、直腸投与、経膣投与、および局所投与(頬側投与および舌下投与を含む)を含む経口または非経口経路によって化合物を投与することができる。一態様では、化合物、または該化合物を含む薬学的組成物を、シャントを経由する持続注射により脳などの所望の部位に送達する。
【０３１５】
別の態様では、化合物を静脈内(IV)投与などの非経口で投与することができる。投与用製剤は、薬学的に許容される担体中に溶解した式(I)、(II)または(III)の化合物の溶液を一般に含む。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水およびリンゲル液、等張塩化ナトリウムがある。さらに、滅菌固定油を溶媒または懸濁化媒体として慣行的に使用することができる。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射液剤の調製において使用することができる。これらの溶液は滅菌であり、望ましくない物質を一般に含まない。これらの製剤は慣行的で周知の滅菌技術により滅菌することができる。製剤は、pH調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどの、生理的条件に近づくために必要である薬学的に許容される補助的物質を含有し得る。これらの製剤中の式(I)、(II)または(III)の化合物の濃度は大きく変動し得、液量、粘度、体重などに主に基づいて、選択される特定の投与様式、および患者の要求に従って選択される。静脈内投与では、製剤は、滅菌注射用水性または油性懸濁液剤などの滅菌注射用製剤であり得る。この懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用製剤は、1,3-ブタンジオールの溶液などの、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤でもあり得る。
【０３１６】
一態様では、式(I)、(II)または(III)の化合物を、対象の中枢神経系、例えば対象の脳脊髄液に対する導入により投与することができる。投与用製剤は、薬学的に許容される担体中に溶解した式(I)、(II)または(III)の化合物の溶液を一般に含む。ある種の局面では、式(I)、(II)または(III)の化合物をくも膜下腔内に、例えば脳室、腰部または大槽に導入する。別の局面では、式Iの化合物を眼内に導入し、それにより網膜神経節細胞に接触させる。
【０３１７】
薬学的に許容される製剤を容易に水性媒体中に懸濁させ、慣行的な皮下針を通じてまたは注入ポンプを使用して導入することができる。導入前に、製剤を好ましくはγ線滅菌または電子ビーム滅菌によって滅菌することができる。
【０３１８】
一態様では、式(I)、(II)または(III)の化合物を含む薬学的組成物を対象にくも膜下腔内投与する。本明細書で使用する「くも膜下腔内投与」という用語は、式(I)、(II)または(III)の化合物を含む薬学的組成物を、対象の脳脊髄液に直接、穿頭孔または大槽穿刺もしくは腰椎穿刺などを通じた側脳室注射を含む技術(Lazorthes et al. Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192およびOmaya et al., Cancer Drug Delivery, 1: 169-179に記載、その内容は参照により本明細書に組み入れられる)により送達することを含むよう意図されている。「腰部」という用語は、第3腰椎(lumbar (lower back) vertebrae)と第4腰椎との間の領域を含むよう意図されている。「大槽」という用語は、後頭部において頭蓋が終了しかつ脊髄が開始する領域を含むよう意図されている。「脳室」という用語は、脊髄の中心管と連続する脳内の腔を含むよう意図されている。上述の部位のいずれかに対する式(I)、(II)または(III)の化合物の投与は、式(I)、(II)または(III)の化合物を含む薬学的組成物の直接注射、または注入ポンプの使用により実現することができる。注射では、薬学的組成物を液体溶液、好ましくはハンクス液またはリンゲル液などの生理学的に適合性のある緩衝液中で調剤することができる。さらに、薬学的組成物を固体形態で調剤し、使用直前に再度溶解または懸濁させることができる。凍結乾燥形態も含まれる。注射は、例えば薬学的組成物のボーラス注射または持続注入(例えば注入ポンプを使用)の形態であり得る。
【０３１９】
一態様では、式(I)、(II)または(III)の化合物を含む薬学的組成物を、対象の脳内に対する側脳室注射により投与する。注射は、例えば対象の頭蓋に作製した穿頭孔を通じて行うことができる。別の態様では、カプセル化した治療薬を、外科的に挿入したシャントを通じて対象の脳室に投与する。例えば、より大きい側脳室に注射を行うことができるが、第3および第4のより小さい脳室に対する注射を行うこともできる。
【０３２０】
さらに別の態様では、薬学的組成物を対象の大槽または腰部に対する注射により投与する。
【０３２１】
経口投与では、患者による摂取に好適な、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、舐剤もしくはカプセル剤の単位剤形で; 散剤もしくは顆粒剤として; または水溶液剤、懸濁液剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤などとして、化合物を一般に与える。経口用途の錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味料、香味料、着色料および防腐剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含み得る。好適な不活性希釈剤として炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ならびにラクトースが挙げられる一方、コーンスターチおよびアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤としてデンプンおよびゼラチンを挙げることができる一方、潤滑剤は、存在する場合は一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。所望であれば、胃腸管中での吸収を遅延させるために、錠剤をモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの材料でコーティングすることができる。
【０３２２】
経口用途の薬学的製剤は、式(I)、(II)または(III)の化合物と固体賦形剤との組み合わせを通じて、任意的には、所望であれば好適なさらなる化合物を加えた後、得られた混合物を粉砕し、顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣錠剤コアを得ることにより、得ることができる。既に言及したものに加えて、好適な固体賦形剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖; トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモまたは他の植物からのデンプン; メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース; およびアラビアゴムおよびトラガントゴムなどのゴム; ならびにゼラチンおよびコラーゲンなどのタンパク質を含むがそれに限定されない炭水化物またはタンパク質充填剤がある。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤または可溶化剤を加えることができる。
【０３２３】
経口用途のカプセル剤としては、有効成分が固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、および有効成分が水、またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤が挙げられる。
【０３２４】
糖衣錠剤コアには好適なコーティングが設けられる。この目的で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、carbopolゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい濃縮糖液を使用することができる。識別のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、色素または顔料を錠剤または糖衣錠剤コーティングに加えることができる。
【０３２５】
経粘膜投与(例えば頬側、直腸、経鼻、眼球など)では、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤中で使用する。そのような浸透剤は当技術分野で一般に公知である。
【０３２６】
直腸投与用製剤は、カカオバターまたはサリチル酸塩を例えば含む好適な基剤を有する坐薬として提示することができる。経膣投与に好適な製剤は、有効成分に加えて、適切であることが当技術分野で知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提示することができる。筋肉内用途、腹腔内用途、皮下用途および静脈内用途では、適切なpHおよび等張性まで緩衝された滅菌水溶液または水性懸濁液中で化合物を一般に与える。好適な水性媒体としてはリンゲル液および等張塩化ナトリウムが挙げられる。水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドンおよびトラガントゴムなどの懸濁化剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含み得る。水性懸濁液用の好適な防腐剤としてはp-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルが挙げられる。
【０３２７】
薬物の直腸投与用の坐薬は、薬物と常温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤とを混合することで調製可能であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する。そのような材料としてはカカオバターおよびポリエチレングリコールがある。
【０３２８】
アプリケータースティック、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、ペイント剤、散剤またはエアロゾル剤として調剤される化合物を局所経路で経皮送達することができる。
【０３２９】
化合物を液体製剤またはリポソーム製剤として提示することもできる。水性懸濁液剤は、式(I)、(II)または(III)の化合物を、水性懸濁液剤の製造に好適な賦形剤との混合物として含有し得る。そのような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤、ならびに天然ホスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール(oxycetanol))、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液剤はp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなどの1つまたは複数の防腐剤、1つまたは複数の着色料、1つまたは複数の香味料、およびスクロース、アスパルテームまたはサッカリンなどの1つまたは複数の甘味料も含み得る。モル浸透圧濃度について製剤を調整することができる。
【０３３０】
式(I)、(II)または(III)の化合物をラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油、または流動パラフィンなどのミネラルオイル; あるいはこれらの混合物に懸濁させることで、油性懸濁液剤を調剤することができる。油性懸濁液剤は、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。グリセリン、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味料を加えることで美味な経口製剤を与えることができる。アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により、これらの製剤を保存することができる。注射用油媒体の例としてはMinto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照。薬学的製剤は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は先に記載の植物油もしくはミネラルオイル、またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、アラビアゴムおよびトラガントゴムなどの天然ゴム、ダイズレシチンなどの天然ホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、これらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物が挙げられる。乳剤は、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤と同様に、甘味料および香味料も含有し得る。そのような製剤は粘滑剤、防腐剤または着色料も含有し得る。
【０３３１】
既に記載の製剤に加えて、徐放性製剤としても化合物を調剤することができる。そのような長時間作用型製剤は、移植もしくは経皮送達(例えば皮下もしくは筋肉内)、筋肉内注射、または経皮パッチにより投与することができる。したがって、例えば化合物を、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料と共に(例えば許容される油中の乳剤として)またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体、例えば難溶性の塩として調剤することができる。
【０３３２】
薬学的組成物は好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤も含み得る。そのような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるがそれに限定されない。
【０３３３】
吸入による投与では、好適な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用する加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの提示という形態で化合物を好都合に送達する。加圧エアロゾルの場合、定量を送達するためのバルブを設けることで投与単位を決定できる。化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器または吹送器中で使用される例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを調剤することができる。
【０３３４】
一般に、好適な用量は、1日、レシピエントの体重1キログラム当たり0.01〜100mgの範囲、好ましくは1日体重1キログラム当たり0.2〜10mgの範囲である。所望の用量を1日1回提示することが好ましいが、1日を通じて適切な間隔で投与される2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたはそれ以上の副用量として投薬することができる。
【０３３５】
化合物を、唯一の活性薬剤として、または神経障害の治療において有益である他の公知の治療薬との組み合わせで投与することができる。いずれにせよ、投与を行う医師は、治療される障害の1つまたは複数の症状(例えば標準の臨床スケールまたは評価により測定される運動機能または認知機能)の観察に基づいて薬物投与の量およびタイミングを調整することで、予防的または治療的な処置方法を提供することができる。調剤および投与のための技術に関する詳細は、科学文献および特許文献に十分に記載されている。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton Pa.の最新版を参照。薬学的組成物を許容される担体中で調剤した後、それを適切な容器中に配置し、指示された状態の治療用にラベリングすることができる。式(I)、(II)または(III)の化合物の投与では、そのようなラベリングは、例えば量、頻度および投与方法に関する説明書を含む可能性がある。 
【０３３６】
生物学的実施例
インビボの方法
対象:
前パルス阻害(PPI)を除くすべてのアッセイで雄C57BL/6Jマウス(Charles River; 20〜25g)を使用し、PPIでは雄DBA/2Nマウス(Charles River、20〜25g)を使用した。すべての試験で、動物を5匹/ケージとして12時間の明暗サイクルで収容し、食物および水を自由に利用可能にした。
【０３３７】
条件回避応答:
市販の回避ボックス(Kinder Scientific、カリフォルニア州パウェイ)中で試験を行った。アーチ道で隔てた2つの区画にボックスを分割した。チャンバーの各側は、フットショックを与えるために備えた電子グリッド床、および頭上照明を有している。訓練は光(条件刺激)とそれに続くショック(無条件刺激)との繰り返しの対からなっていた。各試験では、光を5秒間提示した後、0.5mAショックを提示し、このショックはマウスがもう一方のチャンバーに渡った場合または10秒後に終了するものとした。試験間間隔は20秒に設定した。各訓練および試験セッションは4分の順化期間とそれに続く30回の試験とからなっていた。回避(光の提示中にマウスはもう一方の側に渡った)、逃避(ショックの提示中にマウスはもう一方の側に渡った)および失敗(試験期間全体においてマウスは渡らなかった)の回数をコンピュータで記録した。試験に包含するには、動物は2回の連続した試験セッションにおいて少なくとも80%の回避という判定基準に到達しなければならなかった。
【０３３８】
PPI:
試験チャンバー(StartleMonitor、Kinder Scientific、カリフォルニア州パウェイ)中にマウスを個々に配置した。試験チャンバーに対する5分の馴化期間を動物に与え、バックグラウンドノイズレベルを65デシベル(dB)に設定し、これを試験セッション全体において維持した。馴化後、40ミリ秒間の120dBパルスの4回の連続試験を提示したが、これらの試験はデータ解析に含まれなかった。次にマウスを5つの異なる種類の試験にランダムな順序で供した: パルス単独(120dBで40ミリ秒間)、無刺激、および67、69または74dBに設定した20ミリ秒間の前パルスとその100ミリ秒後の40ミリ秒間の120dBパルスとによる3つの異なる前パルス+パルス試験。各動物は各条件につき12回の試験を、平均試験間間隔15秒で合計60回の試験として受けた。PPIパーセントを下記式に従って計算した: (1-(前パルス+パルスに対する驚愕応答)/パルス単独に対する驚愕応答))x100。
【０３３９】
MK-801誘導性活動亢進:
試験室に対する30分の馴化後、マウスを個々に試験ケージ内に30分の順化期間配置した。試験ケージに対する順化後、ベースライン活動を60分間記録した。次にマウスを短時間取り除き、試験化合物を投与し、直ちに試験ケージ内に再び配置した。試験時間の5分前にマウスを再度短時間試験ケージより取り除き、MK-801 (0.3mg/kg、腹腔内、0.9%生理食塩水中)を投与した後、直ちに試験ケージ内に再び配置し、活動レベルを1時間記録した。活動レベルをセンチメートル単位の移動距離として測定した(Ethovisionトラッキングソフトウェア、Noldus Inc.、オランダ・ヴァーヘニンゲン)。
【０３４０】
カタレプシー:
60°の角度に設定したワイヤメッシュスクリーン上にマウスを配置し、その頭部を上向きにし、姿勢を動かすかまたは崩す潜時を記録した。動物に時点当たり3回の試験を与え、試験当たり30秒のカットオフとした。
【０３４１】
データ解析:
一元配置または二元配置ANOVAを使用して治療群間の全体的な差を評価し、チューキーポストホック検定またはスチューデントt検定を使用して一元配置ANOVAでの治療群間の差を評価し、ボンフェローニ検定を二元配置ANOVAについて使用した。統計的有意性の判定基準をp≦0.05に設定した。
【０３４２】
インビトロの方法
hPDE10A1酵素活性:
段階希釈ヒトPDE10A1酵素の50μl試料を[3H]-cAMP 50μlと共に20分間(37℃で)インキュベートした。Greiner 96ディープウェル1mlマスターブロック中で反応を行った。酵素を20mM Tris HCl pH7.4中で希釈し、[3H]-cAMPを10mM MgCl2、40mM Tris.HCl pH7.4中で希釈した。PDE酵素を(70℃で)変性させることで反応を終了させた後、ヘビ毒ヌクレオチダーゼ25μlを加えかつ10分間(37℃で)インキュベートすることで[3H]-5'-AMPを[3H]-アデノシンに変換した。中性であるアデノシンをDowex樹脂200μlの添加により帯電cAMPまたはAMPより分離した。試料を20分間振盪した後、2,500r.p.mで3分間遠心分離した。上清50μlを除去し、白色プレート(Greiner 96ウェルOptiplate)中のMicroScint-20 200μlに加え、30分間振盪した後、Perkin Elmer TopCountシンチレーションカウンター上で読み取った。
【０３４３】
hPDE10A1酵素阻害:
阻害プロファイルを点検するために、段階希釈阻害剤11μlを[3H]-cAMP 50μlおよび希釈ヒトPDE10A1 50ulに加え、酵素活性アッセイと同様にアッセイを行った。Prismソフトウェア(GraphPad Inc)を使用してデータを解析した。本開示の代表的化合物を以下の表に示す。値「A」を有する化合物は50nM以下のIC50値を有していた。値「B」を有する化合物は50nMを超えるIC50値を有していた。
2011526294.tif 000221
2011526294.tif 000222
2011526294.tif 000223
2011526294.tif 000224
【国際調査報告】
2011526294.tif 000231
2011526294.tif 000232
2011526294.tif 000233
2011526294.tif 000234
2011526294.tif 000235