(57)【要約】式Ｉの化合物は、Ｒａｆキナーゼの阻害に有用である。哺乳類細胞の中のかかる障害、または関連する病態の、生体外、原位置、および生体内での診断、予防、または治療のための、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体および薬剤として許容される塩の使用方法を開示する。本発明は、新規な化合物と、該化合物を含む医薬組成物と、該化合物を作製するためのプロセスと、治療における該化合物の使用とに関する。より具体的には、Ｒａｆキナーゼの阻害、およびそれによって媒介される障害の治療に有用な、ある種の置換３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物に関する。2011513329.tif 000101
2011513329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉから選択される化合物、
【化８７】
2011513329.tif 000090
ならびにその立体異性体、および薬剤として許容される塩であって、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲｃ、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換され、
Ｒ５は、水素、１個〜３個のＲａ基で随意に置換されるフェニル、Ｒａで随意に置換される−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、１個〜３個のＲｂ基で随意に置換される−ＣＨ２−フェニル、１個〜３個のＲｅ基で随意に置換される５〜６員のヘテロアリール、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される、飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクリル、または１個もしくは複数個のＲｇ基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、５〜６員のヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、該アルキルまたはアルコキシは、ハロゲンで随意に置換され、
各Ｒｂは、ハロゲン、ＯＨ、またはＯＣＨ３から独立して選択され、
各ＲｃおよびＲｄは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒｅは、５〜６員のヘテロシクリルまたはＮＲｃＲｄから選択され、
Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＮＲｃＲｄから選択され、
各Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｃ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＮＲｃＲｄから独立して選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはＯＨ、ハロゲン、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、１個〜３個のＲａ基で随意に置換されるフェニル、−ＮＨ−フェニル、１個〜３個のＲｂ基で随意に置換される−ＣＨ２−フェニル、１個〜３個のＲｅ基で随意に置換される５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクリル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、５〜６員のヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、該アルキルまたはアルコキシは、ハロゲンで随意に置換され、
各Ｒｂは、ハロゲン、ＯＨ、またはＯＣＨ３から独立して選択され、
各ＲｃおよびＲｄは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒｅは、５〜６員のヘテロシクリルまたはＮＲｃＲｄから選択され、
Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＮＲｃＲｄから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、請求項１または２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉの残基
【化８８】
2011513329.tif 000091
（式中、波線は、式Ｉ内の残基の結合点を表す）は、以下
【化８９】
2011513329.tif 000092
【化９０】
2011513329.tif 000093
より選択される、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｆである、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ１およびＲ３は、水素である、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４は、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、またはシクロプロピルメチルである、請求項１〜１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４は、プロピルである、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３である、請求項１〜１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５は、水素である、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５は、１個〜３個のＲａ基で随意に置換されるフェニルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５は、−ＮＨ−フェニルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５は、１個〜３個のＲｂ基で随意に置換される−ＣＨ２−フェニルである、請求項１〜１６うちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５は、１個〜３個のＲｅ基で随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである、請求項１〜１６うちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５は、飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜１６うちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５は、５〜６員のヘテロシクリルである、請求項１〜１６うちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１６うちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５は、水素、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−モルホリノフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−ブロモフェニル、−ＮＨ−フェニル、−ＣＨ２−４−クロロフェニル、−ＣＨ２−３，５−ジフルオロフェニル、−ＣＨ２−４−メトキシフェニル、−ＣＨ２−４−ブロモフェニル、−ＣＨ２−３，４−ジフルオロフェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−モルホリノピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、シクロブチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１で定義され、本明細書の実施例１〜４２のうちのいずれか１例に記載の、式Ｉの化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物、および薬剤として許容される担体もしくは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病もしくは障害を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項２９】
癌を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
前記癌は、肉腫である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌は、癌腫である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌腫は、扁平上皮細胞癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌腫は、腺腫または腺癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
哺乳類の過剰増殖性疾病を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物を、該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
療法に使用するための、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
過剰増殖性疾病の治療に使用するための、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
過剰増殖性疾病の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
癌療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
腎臓病を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記腎臓病は、多発性嚢胞腎である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
腎臓病の治療に使用するための、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記腎臓病は、多発性嚢胞腎である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
腎臓病の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
前記腎臓病は、多発性嚢胞腎である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
過剰増殖性疾病の治療に使用するための、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４７】
癌の治療に使用するための、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４８】
腎臓病の治療に使用するための、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４９】
前記腎臓病は、多発性嚢胞腎である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
式ＩＩＩから選択される化合物であって、
【化９１】
2011513329.tif 000094
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、またはフェニルであり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲｃ、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換され、
Ｒｃは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、
化合物。
【請求項５１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはＯＨ、ハロゲン、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）
【化９２】
2011513329.tif 000095
Ｒ５が、水素、１個〜３個のＲａ基で随意に置換されるフェニル、Ｒａで随意に置換される−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、１個〜３個のＲｂ基で随意に置換される−ＣＨ２−フェニル、１個〜３個のＲｅ基で随意に置換される５〜６員のヘテロアリール、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される、飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクリル、または１個もしくは複数個のＲｇ基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｒａが、ハロゲン、ＣＮ、５〜６員のヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、該アルキルまたはアルコキシは、ハロゲンで随意に置換され、各Ｒｂが、ハロゲン、ＯＨ、またはＯＣＨ３から独立して選択され、各ＲｃおよびＲｄが、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、Ｒｅが、５〜６員のヘテロシクリルまたはＮＲｃＲｄから選択され、Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＮＲｃＲｄから選択され、各Ｒｇが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｃ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＮＲｃＲｄから独立して選択される、式５の化合物を、
【化９３】
2011513329.tif 000096
Ｒ１およびＲ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択され、Ｒ３が、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ４が、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲｃ、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換され、Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、式６の化合物とカップリングさせて、
式Ｉの化合物を提供するか、
【化９４】
2011513329.tif 000097
（ｂ）
【化９５】
2011513329.tif 000098
Ｒ５が、水素、１個〜３個のＲａ基で随意に置換されるフェニル、Ｒａで随意に置換される−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、１個〜３個のＲｂ基で随意に置換される−ＣＨ２−フェニル、１個〜３個のＲｅ基で随意に置換される５〜６員のヘテロアリール、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される、飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクリル、または１個もしくは複数個のＲｇ基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｒａが、ハロゲン、ＣＮ、５〜６員のヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、該アルキルまたはアルコキシは、ハロゲンで随意に置換され、各Ｒｂが、ハロゲン、ＯＨ、またはＯＣＨ３から独立して選択され、各ＲｃおよびＲｄが、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、Ｒｅが、５〜６員のヘテロシクリルまたはＮＲｃＲｄから選択され、Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＮＲｃＲｄから選択され、各Ｒｇが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｃ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＮＲｃＲｄから独立して選択される、式５の化合物を、
【化９６】
2011513329.tif 000099
Ｒ１およびＲ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択され、Ｒ３が、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ４が、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲｃ、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換され、Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、式ＩＩＩの化合物とカップリングさせて、
式Ｉの化合物を提供すること、
【化９７】
2011513329.tif 000100
を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
本発明は、新規な化合物と、該化合物を含む医薬組成物と、該化合物を作製するためのプロセスと、治療における該化合物の使用とに関する。より具体的には、Ｒａｆキナーゼの阻害、およびそれによって媒介される障害の治療に有用な、ある種の置換３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物に関する。
【０００２】
先端技術の説明
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、細胞の生存、成長、増殖、および腫瘍形成に重要である。非特許文献１。Ｒａｆキナーゼは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆの、３つのアイソフォームとして存在する。複数の研究が、３つのアイソフォームの中で、Ｂ−Ｒａｆが、主たるＭＥＫ活性剤として機能することを示している。Ｂ−Ｒａｆは、ヒト癌の中で最も頻繁に変異する遺伝子のうちの１つである。Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、前臨床の標的検証、疫学、および創薬可能性に基づく抗癌療法のための優れた標的を表す。
【０００３】
抗癌療法のために、Ｂ−Ｒａｆの小分子阻害剤が開発されている。Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブトシラート）は、Ｂ−Ｒａｆの阻害を含むマルチキナーゼ阻害剤であり、進行性腎細胞癌および切除不能な肝臓癌を有する患者の治療に対して承認されている。例えば、ＳＢ−５９０８８５、ＲＡＦ−２６５、ＰＬＸ−４０３２、およびＸＬ−２８１といった、他のＲａｆ阻害剤も開示または臨床試験が行われている。他のＢ−Ｒａｆ阻害剤も公知であり、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５を参照されたい。
【０００４】
イミダゾピリジンは公知であり、例えば、特許文献６、特許文献７、特許文献８、および特許文献９を参照されたい。
【０００５】
キナーゼ阻害剤は公知であり、例えば、特許文献１０および特許文献１１を参照されたい。
【０００６】
特許文献１２、特許文献１３、および特許文献１４も、キナーゼ阻害剤を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０１８９６２７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２８１７５１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／００４９６０３号明細書
【特許文献４】国際公開第２００７／００２３２５号
【特許文献５】国際公開第２００７／００２４３３号
【特許文献６】国際公開第２００７／０１７１４３号
【特許文献７】国際公開第２００６／０６６９１３号
【特許文献８】国際公開第２００４／１０８１３３号
【特許文献９】国際公開第２００４／０２４８９７号
【特許文献１０】国際公開第２００５／０６２７９５号
【特許文献１１】国際公開第２００７／０１３８９６号
【特許文献１２】国際公開第２００６／０６６９１３号
【特許文献１３】国際公開第２００８／０２８６１７号
【特許文献１４】国際公開第２００９／０１２２８３号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｌｉ、Ｎａｎｘｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．「Ｂ−Ｒａｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、Ｖｏｌ．８、Ｎｏ．６（２００７）：４５２−４５６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特にＢ−Ｒａｆ阻害剤である、化合物に関する。ある種の過増殖性障害は、例えばタンパク質の突然変異または過剰の発現といった、Ｒａｆキナーゼ機能の過度の活性化を特徴とする。したがって、本発明の化合物は、癌等の過増殖性障害の治療に有用である。
【００１０】
より具体的には、本発明の一態様は、式Ｉの化合物、
【００１１】
【化１】
2011513329.tif 000003
ならびにその立体異性体、互変異性体、およびそれらの薬剤として許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書で定義されるとおりである。
【００１２】
本発明の別の態様は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または障害を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。かかる疾病および障害の例には、過増殖性障害（黒色腫および他の皮膚癌を含む、癌等）、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、ならびに神経外傷性疾病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
本発明の別の態様は、癌を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、哺乳類の過剰増殖性疾病を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を、哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、腎臓病を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、療法に使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾病の治療に使用するための、本発明の化合物を提供する。さらなる一実施形態では、過剰増殖性疾病は、癌（またはさらに、本明細書に定義される特定の癌）であり得る。
【００１８】
本発明の別の態様は、腎臓病の治療に使用するための、本発明の化合物を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎であり得る。
【００１９】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾病の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。さらなる一実施形態では、過剰増殖性疾病は、癌（またはさらに、本明細書に定義される特定の癌）であり得る。
【００２０】
本発明の別の態様は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎であり得る。
【００２１】
本発明の別の態様は、癌療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２３】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾病の治療に使用するための、本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明の別の態様は、癌の治療に使用するための、本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎の治療に使用するための、本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬剤として許容される塩、および薬剤として許容される担体もしくは賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法を含む。
【００２８】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。ある種の式Ｉの化合物は、他の式Ｉの化合物のための中間体として使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、本発明のある種の実施形態を詳細に参照するが、これらの実施例は、添付の構造および式で示される。本発明は、列挙された実施形態とともに説明されるが、該実施形態は、本発明を該実施形態に限定することを意図したものではないことが理解されるであろう。それに対して、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、変形例、および同等物を対象とすることを意図している。当業者は、本発明の実施に使用され得る、本明細書で説明されている方法および材料に類似または相当する、多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は、説明されている方法および材料に一切限定されない。定義された用語、用語の用法、説明される技術等が挙げられるが、これらに限定されない、組み込まれる文献および類似する資料のうちの１つもしくは複数が、本出願と異なる、または矛盾する場合は、本出願が優先する。
【００３０】
定義
「アルキル」という用語は、炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを含む。一実施例では、該アルキルラジカルは、１個〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。他の実施例では、該アルキルラジカルは、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３である。いくつかのアルキル部分は、例えば、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）およびブチル（「Ｂｕ」）のように略記されており、また、化合物の特有の異性体を表すために、例えば、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）等といった、さらなる略語が使用される。アルキル基の他の例には、１−ペンチル（ｎ−ペンチル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、および３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられる。これらの略語は、時折、例えばメタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）といった、元素の略語および化学構造とともに使用される。
【００３１】
本出願の全体を通して使用される付加的な略語には、例えば、ベンジル（「Ｂｎ」）、フェニル（「Ｐｈ」）、およびアセチル（「Ａｃ」）が挙げられる。
【００３２】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素二重結合）を伴う、直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し、該アルケニルラジカルは、本明細書に説明される１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得、「シス」および「トランス」配向、または代替として「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。一実施例では、該アルケニルラジカルは、２個〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６）である。他の実施例では、該アルケニルラジカルは、Ｃ２−Ｃ３である。例としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロプ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロプ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素二重結合）を伴う、直鎖の、または分岐した一価の炭化水素ラジカルを指し、該アルキニルラジカルは、本明細書で説明される１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得る。一実施例では、該アルキニルラジカルは、２個〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６）である。他の実施例では、該アルケニルラジカルは、Ｃ２−Ｃ３である。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロプ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロプ−２−イニル（プロパルギル、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、およびブト−３−イニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和結合を含有する、炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルも含む。
【００３５】
「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の炭化水素環を指し、該シクロアルキル基は、本明細書で説明される１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得る。一実施例では、該シクロアルキル基は、３個〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）である。他の実施例では、該シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ４またはＣ３−Ｃ５である。他の実施例では、単環式としての該シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ６またはＣ５−Ｃ６である。別の実施例では、二環式としての該シクロアルキル基は、Ｃ７−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘク−１−エニル、１−シクロヘク−２−エニル、１−シクロヘク−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシルが挙げられる。７個〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配列には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］の環系が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルには、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「複素環」、または「ヘテロ環」、もしくは「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され、残りの環原子が炭素であるヘテロ原子である、飽和または部分的に不飽和の環状基（すなわち、環内に１つもしくは複数の二重および／または三重結合を有する）を指す。一実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和または部分的に不飽和の４〜６員のヘテロシクリル基を含む。該ヘテロシクリル基は、本明細書で説明される１個もしくは複数個の置換基で随意に置換され得る。例示的なヘテロシクリル基には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニルおよび１，４−ジアゼパン、１，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾニリル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、およびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環は、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する、４〜６員の環を含む。
【００３７】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され、残りの環原子が炭素であるヘテロ原子である、芳香族環状基を指す。ヘテロアリール基は、本明細書で説明される１個もしくは複数個の置換基で随意に置換され得る。一実施例では、ヘテロアリール基は、５〜６員のヘテロアリール基を含む。ヘテロアリール基の他の例には、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の芳香環を含む。
【００３８】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００３９】
「治療する」または「治療」という用語は、療法的、予防的、緩和的、または防止的な処置を指す。一実施例では、治療は、療法的および緩和的治療を含む。本発明の目的上、有益な、または所望の臨床的結果には、症状の緩和、疾病の程度の減少、疾病の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾病進行の遅延または鈍化、疾病状態の改善または緩和、および検出可能または検出不可能に関わらない緩解（部分的または全体的を問わない）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けなかった場合に予期される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とする者には、既にその状態もしくは障害を有している者、ならびにその状態もしくは障害を有し易い者、またはその状態もしくは障害を予防すべき者が含まれる。
【００４０】
「治療上有効量」または「有効量」という句は、かかる治療を必要とする哺乳類に投与した時に、（ｉ）特定の疾病、状態、もしくは障害を、治療または防止するのに十分であるか、（ｉｉ）特定の疾病、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減衰、改善、または排除するのに十分であるか、または（ｉｉｉ）本明細書で説明される特定の疾病、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発生を予防または遅延させるのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。かかる量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾病、状態、およびその重篤性、治療を必要とする哺乳類の同一性（例えば、体重）に応じて変化するが、それでも、当業者によってごく普通に判断することができる。
【００４１】
「癌」および「癌性」という用語は、一般的に、異常または無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳類における生物学的状態を指すか、または説明する。「腫瘍」は、１つもしくは複数の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病もしくはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌のより特定の例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌を含む肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌腫、陰茎癌腫、ならびに頭頸部癌が挙げられる。癌という用語は、総称的または具体的に（上記に列記したような）様々な種類の癌を含むように使用され得る。
【００４２】
「薬剤として許容される」という句は、物質または組成物が、ある製剤を含む他の成分および／またはそれによって治療されている哺乳類と、化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
【００４３】
「薬剤として許容される塩」という句は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の薬剤として許容される有機塩または無機塩を指す。
【００４４】
本発明の化合物は、必ずしも薬剤として許容される塩であるとは限らず、かつ本発明の化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または本発明の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る、かかる化合物の他の塩も含む。
【００４５】
「哺乳類」という用語は、本明細書で説明される疾病を有する、または疾病を発症する危険性がある、温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
Ｂ−ＲＡＦ阻害化合物
本発明は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病、状態、および／または障害の治療に潜在的に有用である、化合物およびその医薬製剤を提供する。
【００４７】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、
【００４８】
【化２】
2011513329.tif 000004
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬剤として許容される塩であって、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲｈＲｉであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニルは、ＯＲｃ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され、
Ｒ５は、水素、１個〜３個のＲａ基で随意に置換されるフェニル、Ｒａで随意に置換される−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、１個〜３個のＲｂ基で随意に置換される−ＣＨ２−フェニル、１個〜３個のＲｅ基で随意に置換される５〜６員のヘテロアリール、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される、飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクリル、または１個もしくは複数個のＲｇ基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、５〜６員のヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、該アルキルまたはアルコキシは、ハロゲンで随意に置換され、
各Ｒｂは、ハロゲン、ＯＨ、またはＯＣＨ３から独立して選択され、
各ＲｃおよびＲｄは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒｅは、５〜６員のヘテロシクリルまたはＮＲｃＲｄから選択され、
Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＮＲｃＲｄから選択され、
各Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｃ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＮＲｃＲｄから独立して選択され
各ＲｈおよびＲｉは、水素、およびハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ５アルキルから独立して選択されるか、または、
ＲｈおよびＲｉは、それらが結合する窒素とともに４〜６員の複素環を形成する。
【００４９】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、
【００５０】
【化３】
2011513329.tif 000005
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬剤として許容される塩であって、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲｃ、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換され、
Ｒ５は、水素、１個〜３個のＲａ基で随意に置換されるフェニル、Ｒａで随意に置換される−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、１個〜３個のＲｂ基で随意に置換される−ＣＨ２−フェニル、１個〜３個のＲｅ基で随意に置換される５〜６員のヘテロアリール、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される、飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクリル、または１個もしくは複数個のＲｇ基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、５〜６員のヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、該アルキルまたはアルコキシは、ハロゲンで随意に置換され、
各Ｒｂは、ハロゲン、ＯＨ、またはＯＣＨ３から独立して選択され、
各ＲｃおよびＲｄは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒｅは、５〜６員のヘテロシクリルまたはＮＲｃＲｄから選択され、
Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＮＲｃＲｄから選択され、
各Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｃ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＮＲｃＲｄから独立して選択される、化合物を提供する。
【００５１】
式Ｉの化合物は、化合物を含み、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲン、ＯＨ、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、１個〜３個のＲａ基で随意に置換されるフェニル、−ＮＨ−フェニル、１個〜３個のＲｂ基で随意に置換される−ＣＨ２−フェニル、１個〜３個のＲｅ基で随意に置換される５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクリル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、５〜６員のヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、該アルキルまたはアルコキシは、ハロゲンで随意に置換され、
各Ｒｂは、ハロゲン、ＯＨ、またはＯＣＨ３から独立して選択され、
各ＲｃおよびＲｄは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒｅは、５〜６員のヘテロシクリルまたはＮＲｃＲｄから選択され、
Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＮＲｃＲｄから選択される。
【００５２】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される。
【００５３】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。
【００５４】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、Ｆ、およびＣｌから独立して選択される。
【００５５】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００５６】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【００５７】
ある実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。
【００５８】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【００５９】
ある実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００６０】
ある実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００６１】
ある実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである。
【００６２】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００６３】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
【００６４】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００６５】
ある実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００６６】
ある実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【００６７】
ある実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ３は、ＦまたはＣｌである。
【００６８】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である。
【００６９】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素である。
【００７０】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である。
【００７１】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【００７２】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、水素であり、Ｒ２は、Ｆである。
【００７３】
ある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、Ｆであり、Ｒ１は、水素である。
【００７４】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【００７５】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｆである。
【００７６】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素である。
【００７７】
ある実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である。
【００７８】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【００７９】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【００８０】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ１およびＲ３は、水素である。
【００８１】
ある実施形態では、式Ｉの残基
【００８２】
【化４】
2011513329.tif 000006
（式中、波線は、式Ｉ内の残基の結合点を表す）は、以下より選択される。
【００８３】
【化５】
2011513329.tif 000007
【００８４】
【化６】
2011513329.tif 000008
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲｈＲｉであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニルは、ＯＲＣ、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される。
【００８５】
ある実施形態では、Ｒｃは、水素、フェニル、およびオキソで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。ある実施形態では、Ｒｃは、水素である。
【００８６】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲｈＲｉであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニルは、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される。
【００８７】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲｃ、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換される。
【００８８】
ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジン−１−イルである。
【００８９】
ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、エチル、プロピル、イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
【００９０】
ある実施形態では、Ｒ４は、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、またはシクロプロピルメチルである。
【００９１】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、またはＯＨ、ハロゲン、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９２】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
【００９３】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルである。
【００９４】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、エチル、プロピル、ブチル、またはイソブチルである。
【００９５】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、プロピル、ブチル、またはイソブチルである。
【００９６】
ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＲｃで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒｃは、水素である。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＨで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００９７】
ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３である。
【００９８】
ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３である。ある実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
【００９９】
ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＲｃ、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロプロピル）またはシクロブチルメチル（−ＣＨ２−シクロブチル）である。ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロプロピル）である。
【０１００】
ある実施形態では、Ｒ４は、フェニルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、フェニルメチルである。
【０１０１】
ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＲｃ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンおよびハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は、フェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、または４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルである。
【０１０２】
ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＲｃ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＲｃ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から成る群より選択される、１個または２個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＲｃ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはチオフェン−２−イルである。
【０１０３】
ある実施形態では、Ｒ４は、ＮＲｈＲｉである。ある実施形態では、ＲｈおよびＲｉは、ハロゲンで随意に置換される水素およびＣ１−Ｃ５アルキルから独立して選択される。ある実施形態では、Ｒｉは、水素またはメチルである。ある実施形態では、Ｒｈは、ハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ５アルキルである。ある実施形態では、Ｒｈは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、または２，２−ジフルオロエチルである。ある実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群より選択される。
【０１０４】
ある実施形態では、Ｒ４は、ＮＲｈＲｉであり、ＲｈおよびＲｉは、それらが結合する窒素とともに、４〜６員の複素環を形成する。ある実施形態では、Ｒ４は、ＮＲｈＲｉであり、ＲｈおよびＲｉは、それらが結合する窒素とともに、４〜６員の複素環を形成し、該複素環は、窒素および酸素から選択される、１個または２個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ４は、ＮＲｈＲｉであり、ＲｈおよびＲｉは、それらが結合する窒素とともに、５員の複素環を形成する。ある実施形態では、Ｒ４は、ＮＲｈＲｉであり、ＲｈおよびＲｉは、それらが結合する窒素とともに、５員の複素環を形成し、該複素環は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ４は、ピロリジン−１−イルである。
【０１０５】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、プロピルであり、それによって、式Ｉの化合物は、式Ｉａの構造を有し、
【０１０６】
【化７】
2011513329.tif 000009
式中、Ｒ５は、本明細書に定義されるとおりである。
【０１０７】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、プロピルであり、それによって、式Ｉの化合物は、式Ｉａ１の構造を有し、
【０１０８】
【化８】
2011513329.tif 000010
式中、Ｒ５は、本明細書に定義されるとおりである。
【０１０９】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、プロピルであり、それによって、式Ｉの化合物は、式Ｉａ２の構造を有し、
【０１１０】
【化９】
2011513329.tif 000011
式中、Ｒ５は、本明細書で定義されるとおりである。
【０１１１】
ある実施形態では、Ｒ５は、水素、１個〜３個のＲａ基で随意に置換されるフェニル、Ｒａで随意に置換される−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、１個〜３個のＲｂ基で随意に置換される−ＣＨ２−フェニル、１個〜３個のＲｅ基で随意に置換される５〜６員のヘテロアリール、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される、飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクリル、または１個もしくは複数個のＲｇ基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１２】
ある実施形態では、Ｒ５は、水素、１個〜３個のＲａ基で随意に置換されるフェニル、−ＮＨ−フェニル、１個〜３個のＲｂ基で随意に置換される−ＣＨ２−フェニル、１個〜３個のＲｅ基で随意に置換される５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクリル、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１３】
ある実施形態では、Ｒ５は、水素、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−モルホリノフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−ブロモフェニル、−ＮＨ−フェニル、−ＣＨ２−４−クロロフェニル、−ＣＨ２−３，５−ジフルオロフェニル、−ＣＨ２−４−メトキシフェニル、−ＣＨ２−４−ブロモフェニル、−ＣＨ２−３，４−ジフルオロフェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−モルホリノピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、シクロブチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【０１１４】
ある実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【０１１５】
ある実施形態では、Ｒ５は、１個〜３個Ｒａ基で随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、各Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、５〜６員のヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、該アルキルまたはアルコキシは、ハロゲンで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒａは、５〜６員のヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、モルホリニルである。ある実施形態では、Ｒ５は、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−モルホリノフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、および２−メチル−４−ブロモフェニルから選択される。
【０１１６】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、プロピルであり、Ｒ５は、１個〜３個のＲａ基で随意に置換されるフェニルであり、それによって、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの構造を有し、
【０１１７】
【化１０】
2011513329.tif 000012
式中、ｎは０、１、２、または３であり、Ｒａは、本明細書で定義されるとおりである。
【０１１８】
ある実施形態では、Ｒ５は、フェニルである。
【０１１９】
ある実施形態では、Ｒ５は、１個のＲａ基で随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、５〜６員のヘテロシクリル、ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、該アルキルまたはアルコキシは、ハロゲンで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒａは、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒａは、メトキシである。ある実施形態では、Ｒａは、ハロゲンで随意に置換される−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒａは、トリフルオロメトキシである。ある実施形態では、Ｒａは、ハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒａは、トリフルオロメチルである。ある実施形態では、Ｒａは、５〜６員のヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、モルホリニルである。ある実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、メチルである。ある実施形態では、Ｒａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆである。ある実施形態では、Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、および４−モルホリノフェニルから選択される。
【０１２０】
ある実施形態では、Ｒ５は、２個のＲａ基で随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒａは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、該アルキルは、ハロゲンで随意に置換される。ある実施形態では、ＲａはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒａはメチルである。ある実施形態では、Ｒａは、ハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒａは、トリフルオロメチルである。ある実施形態では、Ｒ５は、３，４−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、および２−メチル−４−ブロモフェニルから選択される。
【０１２１】
ある実施形態では、Ｒ５は、Ｒａで随意に置換される−Ｎ（Ｒｃ）−フェニルである。ある実施形態では、Ｒｃは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒｃは、水素である。ある実施形態では、Ｒ５は、Ｒａで随意に置換される−ＮＨ−フェニルである。
【０１２２】
ある実施形態では、Ｒ５は、Ｒａで随意に置換される−ＮＨ−フェニルである。ある実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨ−フェニルである。
【０１２３】
ある実施形態では、Ｒ５は、１個〜３個のＲｂ基で随意に置換される−ＣＨ２−フェニルである。ある実施形態では、各Ｒｂは、ハロゲン、ＯＨ、またはＯＣＨ３から独立して選択される。ある実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ２−４−クロロフェニル、−ＣＨ２−３，５−ジフルオロフェニル、−ＣＨ２−４−メトキシフェニル、−ＣＨ２−４−ブロモフェニル、および−ＣＨ２−３，４−ジフルオロフェニル。
【０１２４】
ある実施形態では、Ｒ５は、１個〜３個のＲｅ基で随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒｅは、５〜６員のヘテロシクリルまたはＮＲｃＲｄから選択される。ある実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。ある実施形態では、Ｒ５は、５〜６員のヘテロシクリルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジニルである。ある実施形態では、Ｒ５は、５〜６員のヘテロシクリルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロシクリルは、モルホリニルである。ある実施形態では、Ｒ５は、５〜６員のヘテロシクリルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはピリジニルであり、該ヘテロシクリルは、モルホリニルである。ある実施形態では、Ｒ５は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−モルホリノピリジン−３−イル、および６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルから選択される。
【０１２５】
ある実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される、飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、飽和Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、シクロブチルである。ある実施形態では、Ｒ４は、シクロブチルである。
【０１２６】
ある実施形態では、Ｒ５は、５〜６員のヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ５は、５〜６員のヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ピペリジニルである。ある実施形態では、Ｒ５は、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルから選択される。
【０１２７】
ある実施形態では、Ｒ５は、１個もしくは複数個のＲｇ基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、各Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｃ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＮＲｃＲｄから独立して選択される。
【０１２８】
ある実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【０１２９】
本発明のある種の化合物は、不斉またはキラル中心を含み、したがって、異なる立体異性体で存在し得ることが理解されるであろう。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない、本発明の全ての立体異性体は、本発明の一部を形成することを意図している。
【０１３０】
本明細書で示される構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が、本発明の化合物として意図され、かつ含まれる。立体化学が、特定の構成を表す実線の楔または破線によって特定されている場合、その立体異性体は、そのように特定されて、定義される。
【０１３１】
また、式Ｉの化合物が互変異性体を含むことが理解されるであろう。互変異性体は、互変異性化によって相互交換可能である、化合物である。これは、通常、単結合および隣接する二重結合の切り替えを伴う、水素原子またはプロトンの移動により生じる。例えば、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、１つの互変異性型であり、一方で、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、別の互変異性型である。式Ｉの他の互変異性体は、置換しだいで、スルフォンアミドまたはＲ５の位置が挙げられるが、これらに限定されない、他の位置でも形成し得る。式Ｉの化合物は、全ての互変異性体を含むことを意図する。
【０１３２】
式Ｉの化合物は、式ＩＩとして示される、互変異性体４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを含み、
【０１３３】
【化１１】
2011513329.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で定義されるとおりである。
【０１３４】
本発明の別の実施形態では、式ＩＩＩの中間体が提供され、
【０１３５】
【化１２】
2011513329.tif 000014
式中、Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、またはフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書で定義されるとおりである。
【０１３６】
式Ｉのある種の化合物は、式Ｉのさらなる化合物のための中間体として使用され得ることも理解されるであろう。
【０１３７】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和の形態で、ならびに水、エタノール等のような薬剤として許容される溶媒を伴う溶媒和の形態で存在し得、本発明が、溶媒和および非溶媒和の両形態を包含することを意図していることが理解されるであろう。
【０１３８】
化合物の合成
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学的な技術において公知であるものに類似するプロセスを含む、合成経路によって合成され得る。出発材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、またはＴＣＩ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）等の商業的供給源から入手可能であり、または当業者に公知の方法を使用して容易に調製される（例えば、概して、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  ｖ．１−２３、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  １９６７−２００６  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）のウェブサイトを介して入手可能）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ４，  Ａｕｆｌ．，Ｅｄ．、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ、補足資料を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎのオンラインデータベースを介しても入手可能）、で説明されている方法によって調製される）。
【０１３９】
説明の便宜上、スキーム１〜４は、本発明の化合物、ならびに主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の実施例の項を参照のこと。当業者は、他の合成経路が、発明的化合物を合成するために使用され得ることを理解するであろう。特定の出発材料および試薬は、以下、スキームの項に示され、論じられるが、他の出発材料および試薬を、様々な誘導体および／または反応条件を提供するように容易に代用することができる。加えて、以下に説明する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に公知の従来の化学的性質を使用して、本開示に照らしてさらに修正することができる。
【０１４０】
【化１３】
2011513329.tif 000015
スキーム１は、イミダゾピリジン７の合成のための一般スキームを示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書で定義されるとおりである。ジニトロピリジン１は、化合物２を提供するように、水酸化アンモニウムで処理し、化合物２を、次いで、還元剤として硫化アンモニウムを使用して化合物３に選択的に還元することができる。イミダゾピリジン４は、マイクロ波条件の下で、またはカルボン酸およびＰＯＣｌ３等の脱水剤で、トリフェニルホスファイト等の種々の添加剤とともに好適な溶媒中のカルボン酸を使用して調整され得る。該ニトロ基は、化合物５を得るように、パラジウム炭素等の好適な触媒による水素化処理、還流メタノール中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物、または塩化アンモニウム水溶液中の亜鉛または鉄によって還元することができる。化合物５は、化合物７を調製するように、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、またはそれらの混合物等の好適な溶媒中で、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物等の添加剤とともに、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（「ＨＢＴＵ」）、または１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣｌ」）等のカップリング試薬の存在下で、安息香酸６とカップリングさせることができる。
【０１４１】
【化１４】
2011513329.tif 000016
スキーム２は、イミダゾピリジン７の別の調製を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書で定義されるとおりである。イミダゾピリジン５は、化合物１０を提供するように、ワインレブ条件（トルエン中のトリメチルアルミニウム）を使用して、ビススルホニル化ベンゾアート８とカップリングさせることができる。水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウム等の好適な塩基による加水分解、および脱保護は、化合物７を提供する。
【０１４２】
【化１５】
2011513329.tif 000017
スキーム３は、イミダゾピリジン７のさらに別の調製を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書で定義されるとおりである。イミダゾピリジン５は、化合物１０を提供するように、スキーム１で説明されるもの等の標準的なアミドカップリング条件を使用して、ビス−スルホニル化安息香酸９とカップリングさせることができる。水酸化ナトリウム水溶液または炭酸ナトリウム等の好適な塩基による加水分解は、化合物７を提供する。
【０１４３】
【化１６】
2011513329.tif 000018
スキーム４は、ベンゾアート８および安息香酸２を調製するための一般的な方法を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書で定義されるとおりである。安息香酸１０は、フィッシャーエステル化条件等の標準的な方法によってエステル化される。ニトロ基は、パラジウム炭素等の好適な触媒による水素化処理によって還元され得る。アニリン１１は、ベンゾアート８を提供するように、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、置換塩化スルホニルスによってスルホニル化され得る。アルコール（例えば、メタノール）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、またはその混合物等の随意の溶媒中での、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基によるベンゾアート８の加水分解は、安息香酸２を提供する。
【０１４４】
したがって、本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）  
【０１４５】
【化１７】
2011513329.tif 000019
Ｒ５が、本明細書で定義されるとおりである、式５の化合物を、
【０１４６】
【化１８】
2011513329.tif 000020
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、本明細書で定義されるとおりである、式６の化合物とカップリングさせて、式Ｉの化合物を提供するか、または
（ｂ）
【０１４７】
【化１９】
2011513329.tif 000021
Ｒ５が、本明細書で定義されるとおりである、式５の化合物を、
【０１４８】
【化２０】
2011513329.tif 000022
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ２０が、本明細書で定義されるとおりである、式ＩＩＩの化合物とカップリングさせて、式Ｉの化合物を提供すること、を含むプロセスを提供する。
【０１４９】
式Ｉの化合物の調製時には、中間体の遠隔官能性（例えば、第１級または第２級アミン等）の保護が必要になり得る。このような保護の必要性は、遠隔官能性の性質および調製方法の条件に応じて変化する。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチロキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔ  ａｌ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。
【０１５０】
分離方法
相互から、および／または出発材料から反応生成物を分離することが有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野で一般的な技術によって、所望の均質度まで分離および／または精製（以下、分離）される。一般的に、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィを伴う。クロマトグラフィは、例えば、逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高、中、および低圧力液体クロマトグラフィ法ならびに装置、小規模分析、疑似移動床（ＳＭＢ）、および分取薄層もしくは厚層クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィの技術を含む、任意の数の方法を伴うことができる。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１５１】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶等の当業者に公知の方法によって、物理化学的な差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物等の、キラル補助基）と反応させ、それらのジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【０１５２】
実質的にその立体異性体を含まない、例えばエナンチオマーといった、単一の立体異性体は、光学活性分解剤を使用する、ジアステレオマーの形成等の方法を使用した、ラセミ混合物の分解によって得られ得る（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．、ｅｔ  ａｌ．「Ｃｈｔｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ．」、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）（１９７５）：ｐｐ．２８３−３０２）  本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶もしくは他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋な、または富化された立体異性体の直接的な分離、を含む、あらゆる好適な方法によって分離および単離することができる。Ｗａｉｎｅｒ，  Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．，Ｅｄ．Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｈｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照されたい。
【０１５３】
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸およびスルホン酸等の、酸性官能性を持つ不斉化合物との反応によって形成することができる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィによって分離を誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離については、カンフルスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、もしくは乳酸等の、キラルカルボン酸またはスルホン酸の添加によって、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１５４】
代替として、方法（２）によって、分解される基質は、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応して、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４、ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、メンチル誘導体等のエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させて形成することができ、その後のジアステレオマーの分離および加水分解によって、純粋な、または富化されたエナンチオマーを産生する。光学純度を判定する方法は、ラセミ混合物の、例えば塩基の存在下での（−）メンチルクロロホルメート、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）酢酸フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ，Ｐｅｙｔｏｎ．「Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  （±）−５−Ｂｒｏｍｏｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（Ｒ）−  ａｎｄ（Ｓ）−Ｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  Ｐｕｒｉｔｙ．」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．２１（１９８２）：ｐｐ．４１６５−４１６７）といった、メンチルエステル等のキラルエステルの作製、および２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在に対する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの解析を伴う。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンの分離のための方法に従って、順相および逆相クロマトグラフィによって分離および単離することができる（国際公開第ＷＯ  ９６／１５１１１号）。
【０１５５】
方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用したクロマトグラフィによって分離することができる（Ｌｏｕｇｈ，Ｗ．Ｊ．，  Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，１９８９；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｏ、ｅｔ  ａｌ．「Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ．」、Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｖｏｌ．５１３（１９９０）：ｐｐ．３７５−３７８）。富化または精製されたエナンチオマーは、他のキラル分子を不斉炭素原子と区別するために使用される、光学回転および円偏光２色性等の方法によって区別することができる。
【０１５６】
生物学的評価
Ｂ−Ｒａｆ変異体タンパク質４４７−７１７（Ｖ６００Ｅ）を、シャペロンタンパク質Ｃｄｃ３７と共発現させ、Ｈｓｐ９０と複合体を形成させた（Ｒｏｅ，Ｓ．Ｍａｒｋ、ｅｔ  ａｌ．「Ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｈｓｐ９０  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｏｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｐ５０ｃｄｃ３７．」、Ｃｅｌｌ．Ｖｏｌ．１１６（２００４）：ｐｐ．８７−９８；Ｓｔａｎｃａｔｏ，ＬＦ、ｅｔ  ａｌ．「Ｒａｆ  ｅｘｉｓｔｓ  ｉｎ  ａ  ｎａｔｉｖｅ  ｈｅｔｅｒｏｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  Ｈｓｐ９０  ａｎｄ  ｐ５０  ｔｈａｔ  ｃａｎ  ｂｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｉｎ  ａ  ｆｒｅｅ  ｓｙｓｔｅｍ．」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（２９）（１９９３）：ｐｐ．２１７１１−２１７１６）。
【０１５７】
試料中のＲａｆの活性の判定は、複数の直接的および間接的な検出方法によって可能である（米国特許第２００４／００８２０１４号）。ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許第２００４／０１２７４９６号および国際公開第ＷＯ  ０３／０２２８４０号による、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理的基質である、組み換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）に対する放射性標識化リン酸の取り込みの検定によって、生体外で評価され得る。Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰから、ＦＳＢＡ修飾された野生型ＭＥＫ内への取り込みを測定することによって測定した（実施例Ａを参照のこと）。
【０１５８】
投与および医薬製剤
本発明の化合物は、治療される状態に好都合な、あらゆる経路によって投与され得る。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣内、腹膜内、肺内、および鼻腔内が挙げられる。
【０１５９】
これらの化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散体、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチ等といった、あらゆる好都合な投与形態で投与され得る。かかる組成物は、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ修飾因子、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤といった、医薬製剤で常用される成分を含み得る。非経口投与が所望される場合、これらの組成物は、無菌で、注射または点滴に好適な、溶液または懸濁液の形態となる。
【０１６０】
典型的な製剤は、本発明の化合物および、担体もしくは賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は、当業者に公知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．、ｅｔ  ａｌ．Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ．，Ｒ、ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．、Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に説明されている。これらの製剤には、１つもしくは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑走剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、および薬剤（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の上品な体裁を提供する、または医薬製品（すなわち、薬剤）の製造に役立つ、公知の添加剤も挙げられる。
【０１６１】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を含む、医薬組成物を含む。さらなる一実施形態では、本発明は、薬剤として許容される担体もしくは賦形剤とともに、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１６２】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾病の治療に使用するための、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６３】
本発明の別の実施形態は、癌の治療に使用するための、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６４】
本発明の化合物による治療方法
本発明は、１つもしくは複数の本発明の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を投与することによって、疾病を治療または防止する方法を含む。一実施形態では、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量で、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩、および薬剤として許容される担体、アジュバント、または賦形剤によって治療される。
【０１６５】
別の実施形態では、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量で、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩、および薬剤として許容される担体、アジュバント、または賦形剤によって治療される。
【０１６６】
本発明の別の実施形態では、哺乳類の過剰増殖性疾病を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０１６７】
本発明の別の実施形態では、哺乳類の過剰増殖性疾病を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０１６８】
本発明の別の実施形態では、哺乳類の腎臓病を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０１６９】
別の実施形態では、かかる治療を必要とする哺乳類の癌を治療または予防する方法であって、該方法は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、該哺乳類に投与することを含む。該癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩の使用を提供する。
【０１７０】
別の実施形態では、かかる治療を必要とする哺乳類の癌を治療または予防する方法であって、該方法は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、該哺乳類に投与することを含む。
【０１７１】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩の使用を提供する。
【０１７２】
本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩の使用を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０１７３】
別の実施形態では、癌を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０１７４】
別の実施形態では、癌を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０１７５】
さらなる一実施形態では、該癌は、肉腫である。
【０１７６】
別のさらなる実施形態では、該癌は、癌腫である。さらなる一実施形態では、該癌腫は、扁平上皮細胞癌腫である。別のさらなる実施形態では、該癌腫は、腺腫または腺癌である。
【０１７７】
別の実施形態では、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または障害を治療または予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。かかる疾病および障害の例には、癌が挙げられるが、これらに限定されない。当該癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。
【０１７８】
別の実施形態では、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または障害を治療または予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩の有効量を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０１７９】
本発明の別の実施形態では、腎臓病を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｉ、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。本発明の別の実施形態では、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、多発性嚢胞腎を予防または治療する方法が提供される。
【０１８０】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩の使用を提供する。当該癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。さらなる実施形態では、癌療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用が提供される。
【０１８１】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩の使用を提供する。
【０１８２】
本発明の別の実施形態は、多発性嚢胞腎の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩の使用を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０１８３】
本発明の別の実施形態は、療法に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１８４】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾病の治療に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。さらなる一実施形態では、過剰増殖性疾病は、癌（詳細に定義され、上述のものから個々に選択され得る）である。
【０１８５】
本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
併用療法
本発明の化合物、ならびにその立体異性体および薬剤として許容される塩は、治療のために、単独で、または他の治療剤と併用して採用され得る。本発明の化合物は、例えば抗過剰増殖剤、抗癌剤、または化学療法剤といった、１つもしくは複数の付加的な薬物と併用して使用することができる。医薬併用製剤の第２の化合物、または投与計画は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、本発明の化合物に対して相補的活性を有する。かかる薬剤は、意図する目的に対して有効である量で、組み合わせて好適に存在する。これらの化合物は、いっしょに単一の医薬組成物で、または別々に投与されてもよく、別々に投与される時には、同時に、または任意の順序で逐次的に行われ得る。かかる逐次的な投与は、時間的に接近していても、時間的に離れていてもよい。
【０１８６】
「化学療法剤」は、作用機構に関わらず、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤は、「標的療法」および従来の化学療法で使用される化合物を含む。併用療法剤として使用される複数の好適な化学療法剤は、本発明の方法における使用を意図している。本発明は、アポトーシスを誘導する薬剤、ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）、ポリペプチド（例えば、酵素）、薬物、生物学的模倣剤、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、ホルモン、白金化合物、抗癌薬物、トキシン、および／または放射性核種と共役するモノクローナル抗体、生物学的反応修飾因子（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−ａ等］およびインターロイキン［例えばＩＬ−２等］等）、養子免疫療法剤、造血成長因子、腫瘍細胞の分化を誘発する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸等）、遺伝子療法試薬、アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド、腫瘍ワクチン、脈管形成の阻害剤等が挙げられるが、これらに限定されない、数多くの抗癌薬剤の投与を意図している。
【０１８７】
化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含む、エチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェノールエステルイン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン等のニトロスレアス；エンジイン抗生物質類（例えば、カリケアミシン、特に、カリケアミシンガンマ１ＩおよびカリケアミシンオメガＩ１（Ａｇｎｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロナート等のビスホスホネート；エスペラミシン；ならびに、ネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシ��、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えばマイトマイシンＣ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、キラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイタンシンおよびアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２´，２´´−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイドであって、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍａｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモホルを含まない）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅ��ｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤  ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；および上述のうちのいずれかの薬剤として許容される塩、酸、ならびに誘導体が挙げられる。
【０１８８】
また、「化学療法剤」の定義には、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗卵胞ホルモンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）等の、腫瘍に対するホルモンの作用を制御または阻害する、抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセテート）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の、副腎のエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）等の、抗アンドロゲン剤；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓ等の、異常な細胞増殖に関係する、信号伝達経路の中の遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤等のリボザイム（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）といった、遺伝子療法ワクチン等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）等の抗血管新生剤；ならびに（ｘ）上述のうちのいずれかの薬剤として許容される塩、酸、および誘導体も含まれる。
【０１８９】
また、「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）等の治療用抗体も含まれる。
【０１９０】
本発明のＲａｆ阻害剤と併用して、化学療法剤としての治療可能性を伴うヒト化モノクローナル抗体には、以下のものが挙げられる。アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツカシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブ。
【実施例】
【０１９１】
本発明を例証するために、以下の実施例を挙げる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を提案することを意図しているに過ぎない。当業者は、説明される化学反応が、他の複数の本発明の化合物を調製するように容易に適合され得ること、および本発明の化合物を調製するための代替の方法も、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識するであろう。例えば、本発明によって例証されない化合物の合成は、例えば、妨害基を適切に保護することによって、説明されるもの以外の、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、および／または反応条件の日常的な修正を行うことによって、成功裏に行われ得る。代替として、本明細書で開示される、または当該技術分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有するものと認識される。
【０１９２】
以下に説明する実施例では、特に明記しない限り、全ての温度は、摂氏温度で記載される。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩ等の商業的供給業者から購入し、特に明記しない限り、さらなる精製を行わずに使用した。
【０１９３】
以下に記載される反応は、概して、無水溶媒中で、窒素またはアルゴンの正圧下で、または乾燥管（特に明記しない限り）によって行い、一般的に、反応フラスコには、注射器を介した基質および試薬の導入のために、ゴム隔膜を装着した。ガラス器具は、オーブンで乾燥および／または加熱して乾燥させた。
カラムクロマトグラフィ精製は、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上で、もしくはパック詰めのシリカゲルカートリッジを使用したＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ社製の機器に記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ｄ６−ＤＭＳＯ、またはｄ６−アセトン溶液（ｐｐｍで報告される）として得られ、参照標準として、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）、または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ、ｄ６−アセトン：２．０５ｐｐｍ）を使用した。ピークの多重性が報告される時には、以下の略語を使用する。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｎ（五重線）、ｓｘ（六重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（拡大線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（三重の二重線）。与えられる場合は、カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０１９４】
実施例Ａ
Ｂ−Ｒａｆ  ＩＣ５０検定プロトコル
ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許第２００４／０１２７４９６号および国際公開第ＷＯ  ０３／０２２８４０号による、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理的基質である、組み換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）に対する放射性標識化リン酸の取り込みの検定によって、生体外で評価され得る。触媒活性ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質は、ヒトＢ−Ｒａｆ組み換えバキュロウイルス発現ベクターに感染したｓｆ９昆虫細胞からの精製によって得られる。
【０１９５】
Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰから、ＦＳＢＡ修飾された野生型ＭＥＫ内への放射性標識リン酸の取り込みを測定することによって測定した。３０μＬの検定混合物には、２５ｍＭのＮａ  Ｐｉｐｅｓ、ｐＨ７．２、１００ｍＭのＫＣｌ，１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのβ−グリセロリン酸、１００μＭのバナジン酸ナトリウム、４μＭのＡＴＰ、５００ｎＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、１μＭのＦＳＢＡ−ＭＥＫ、および２０ｎＭのＶ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆを含めた。インキュベーションは、Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の中で、２２℃で行った。検定の前に、Ｂ−ＲａｆおよびＦＳＢＡ−ＭＥＫを、１．５倍の検定緩衝液（それぞれ、３０ｎＭおよび１．５μＭを２０μＬ）中で、１５分間、ともに前インキュベートし、検定は、１０μＬの１０μＭのＡＴＰの添加によって開始した。６０分間のインキュベーション後、検定混合物を、１００μＬの２５％ＴＣＡ添加によってクエンチし、該プレートを、回転振盪機上で１分間混合し、生成物を、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾板上に捕捉した。該プレートの底部を封止した後に、３５μＬのＢｉｏ−ＳａｆｅＩＩ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）シンチレーションカクテルを、各ウエルに添加し、該プレートを、頂部封止して、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【０１９６】
実施例１〜４２の化合物は、上記の検定で試験を行い、１μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０１９７】
実施例Ｂ
【０１９８】
【化２１】
2011513329.tif 000023
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
ステップＡ：１Ｌのフラスコに、２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（１７．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１７０ｍＬ、０．５Ｍ）を充填した。フラスコを冷水浴に置き、ヘキサン中のトリメチルシリル（「ＴＭＳ」）ジアゾメタンの２Ｍの溶液（２０９ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）を充填した滴下漏斗を、フラスコに装着した。ＴＭＳジアゾメタン溶液を、２時間にわたって、ゆっくりと反応フラスコに添加した。試薬のさらなる添加と同時に、Ｎ２の発生の停止によって判定される完了に反応を到達させるために、大過剰の試薬が必要であった。揮発物を真空下で除去して、固体として、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１８．２ｇ、９９％）を得た。この物質を、直接、ステップＢに取り入れた。
【０１９９】
ステップＢ：窒素雰囲気下で、活性炭素（４．４６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）上の１０重量％のＰｄを、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１８．２ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を充填した１Ｌのフラスコに添加した。ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加し、次いで、Ｈ２を、１５分間、反応混合物に通過させた。反応混合物を、２つのＨ２バルーンの下で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を、新鮮なＨ２バルーンで再フラッシュし、さらに４時間攪拌した。薄層クロマトグラフィ（「ＴＬＣ」）によって判定される、出発材料および中間ヒドロキシルアミンの消費と同時に、反応混合物をＮ２ガスでフラッシュした。次いで、該混合物を、ガラス超極細繊維フィルタ（「ＧＦ／Ｆ」）紙を通して、２回濾過した。揮発物を除去して、油（１５．６６ｇ、９９％）として、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアートを得た。この物質を、直接、次のステップに取り入れた。
【０２００】
ステップＣ：プロパン−１−塩化スルホニル（２３．４６ｍＬ、２０９．３ｍｍｏｌ）を、冷水浴に保持したＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ、０．５Ｍ）中の、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（１５．６６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．００ｍＬ、２５１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、有機層を分離して、水（２×３００ｍＬ）および鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、油に濃縮した。粗製生成物を、１５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、カラムクロマトグラフィによって精製した。分離したこれらの画分を、ヘキサンで粉砕して、固体として、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−ベンゾアート（２４．４ｇ、３つのステップで７３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６８〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．０２〜１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ））。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−（ＳＯ２Ｐｒ）＝２９２．２。
【０２０１】
実施例Ｃ
【０２０２】
【化２２】
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２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、４：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ、０．２Ｍ）中の、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−ベンゾアート（２０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、大部分の有機溶媒を真空下で除去した（浴温度３５℃）。１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を、混合物にゆっくりと添加し、結果として生じた固体を、濾過して、水（４×５０ｍＬ）ですすいだ。次いで、この物質ををＥｔ２Ｏ（４×１５ｍＬ）で洗浄して、固体として、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１０．７ｇ、７７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５７〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１１〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝２７８．０。
【０２０３】
実施例Ｄ
【０２０４】
【化２３】
2011513329.tif 000025
２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−塩化スルホニル（１．２２５ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸（０．５７３ｇ、３．３１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０３０ｍＬ、１４．５６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ、０．２Ｍ）の混合物に添加した。反応混合物を、室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、該混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）と、酢酸エチル（７５ｍＬ）とに分けた。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮ＨＣｌで約１のｐＨに酸性化させた。酸性化された水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。結果として生じた残留物を、ヘキサンで粉末にして、固体として、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．９４８ｇ、７４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９０〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．５８（ｍ、４Ｈ）、１．８８〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−（ＳＯ２Ｐｒ）＝２７８．１。
【０２０５】
実施例Ｅ
【０２０６】
【化２４】
2011513329.tif 000026
２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−２，５，６−トリフルオロ安息香酸を用いて、２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（８．５％）を、実施例Ｄの一般手順に従って調製した。
【０２０７】
実施例Ｆ
【０２０８】
【化２５】
2011513329.tif 000027
６−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−６−フルオロ−２−メチル安息香酸を用いて、６−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（１１％）を、実施例Ｄの一般手順に従って調製した。
【０２０９】
実施例Ｇ
【０２１０】
【化２６】
2011513329.tif 000028
２−フルオロ−６−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−２−フルオロ−６−メチル安息香酸を用いて、２−フルオロ−６−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（３％）を、実施例Ｄの一般手順に従って調製した。
【０２１１】
実施例Ｈ
【０２１２】
【化２７】
2011513329.tif 000029
２−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−塩化スルホニル（０．０８７１ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を、室温で、１０％のＮａ２ＣＯ３（１．６５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）中に溶解した。５−アミノ−２−フルオロ安息香酸（０．１００ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を添加して、６０℃に一晩加熱した。プロパン−１−塩化スルホニル（０．０８７１ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応混合物を、６０℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水で希釈し、１０％のＮａ２ＣＯ３で１０のｐＨにして、ＤＣＭで抽出（２回）した。次いで、反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌで２のｐＨにし、ＤＣＭで抽出（３回）して、２−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２９％）の固体に濃縮した。
【０２１３】
実施例Ｉ
【０２１４】
【化２８】
2011513329.tif 000030
２−クロロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
５−アミノ−２−フルオロ安息香酸の代わりに５−アミノ−２−クロロ安息香酸を用いて、２−クロロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１４％）を、実施例Ｈの一般手順に従って調製した。
【０２１５】
実施例Ｊ
【０２１６】
【化２９】
2011513329.tif 000031
２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、硫酸（２０ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却した。硝酸（０．５２９ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で１時間加温した。反応混合物を、水で希釈し、水部分を、ＤＣＭで抽出（３回）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、２−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（９７％）の固体に濃縮し、これを、さらなる精製を行わずに、直接、次のステップで使用した。
【０２１７】
ステップＢ：２−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（０．１００ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉剤（０．２９８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）中に取り込み、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、固体に濃縮して、水に溶解した。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを２に調整し、水部分を、ＤＣＭで抽出（３回）した。有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（４９％）の固体に濃縮し、これを、さらなる精製を行わずに、直接、次のステップで使用した。
【０２１８】
ステップＣ：５−アミノ−２−フルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を用いて、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１３％）を、実施例Ｈの一般手順に従って調製した。
【０２１９】
実施例Ｋ
【０２２０】
【化３０】
2011513329.tif 000032
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
ステップＡ：攪拌棒およびゴム角膜を備える、火炎乾燥したフラスコに、４−クロロ−２−フルオロアニリン（５．００ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を充填した。この溶液を、−７８℃に冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１４．７ｍＬ、ヘキサン中の、２．５Ｍの溶液の１．０７当量）を１５分間にわたって添加した。この混合物を、−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（７．７６ｇ、１．０５当量）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を、（１０分間にわたって）反応混合物にゆっくりと添加した。これを、１時間撹拌し、次いで、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１５．１１ｍＬ、１．１当量）をゆっくりと添加した。１時間にわたって混合物を室温まで加温した後に、混合物を再度−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの第３の配分（１５．６６ｍＬ、１．１４当量）をゆっくりと添加し、混合物を、−７８℃で７５分間攪拌した。次いで、ベンジルクロロホルメート（７．４０ｇ、１．２当量）をゆっくりと添加し、この混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。次いで、冷却浴を除去した。３０分間にわたって混合物を加温し、次いで、混合物を、水（７０ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチした。該混合物を、継続的に室温まで加温した。次いで、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残留物を、６５  Ｂｉｏｔａｇｅ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）クロマトグラフィシステムでフラッシュし、油として、ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸（４．３ｇ、４５％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ７．３７−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、２）、６．８７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、５．６１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）。
【０２２１】
ステップＢ：ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸（４．３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２７０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（５．３６ｍＬ、２．５当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次いで、注射器を介してプロパン−１−塩化スルホニル（３．６３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、沈殿物を得た。添加が完了した後、混合物を室温まで加温し、出発材料を、ＴＬＣ（３：１のヘキサン：酢酸エチル）によって判定されるように消費した。次いで、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残留物を、６５  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィシステム（４０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、静置して、ゆっくりと固体化した油として、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（５．５ｇ、７２％）を生成した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δ７．２８−７．４５（ｍ、７Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝８）。
【０２２２】
実施例Ｌ
【０２２３】
【化３１】
2011513329.tif 000033
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（５．４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および１ＭのＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、１６時間にわたって還流し、次いで、室温まで冷却した。次いで、混合物を、２ＭのＨＣＬ水溶液で２のｐＨに酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。抽出物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサン／エーテルで粉末にした固体に濃縮して、固体として、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２．２ｇ、６８％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、２）、３．１１−３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８）。
【０２２４】
実施例Ｍ
【０２２５】
【化３２】
2011513329.tif 000034
２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、パールマンの触媒（１当量重量、０．５ｇ、炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２、５０重量％の水）を添加した。この混合物を３時間、水素バルーンにさらし、次いで、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を、固体として、２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（３９６ｍｇ、９０％）に濃縮した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）  ２６２．  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ１３．３６（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、３．１０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８）、１．６９−１．８０（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８）。
【０２２６】
実施例Ｎ
【０２２７】
【化３３】
2011513329.tif 000035
３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸
ステップＡ：塩化シクロプロピルメタンスルホニル（１．２７ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸（０．４３０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ、０．２Ｍ）の混合物に添加した。反応混合物を、室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、該混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）と、酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分けた。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮ＨＣｌで１のｐＨに酸性化させた。酸性化された水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製３−（１−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸（３８０ｍｇ、３７％）を得た。
【０２２８】
ステップＢ：１Ｎ  ＮａＯＨ（２．７８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、４：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、０．２Ｍ）中の、粗製３−（１−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸（３８０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、大部分の有機溶媒を除去した。１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）をゆっくりと添加して、該混合物を１のｐＨに酸性化させた。酸性化された水層を、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を、水（２×２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで粉末にして、固体として、３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸（１３９ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ９．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝７．０  Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０−０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．５８−０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．３６−０．３１（ｍ、２Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１＝２８９．９。
【０２２９】
実施例Ｏ
【０２３０】
【化３４】
2011513329.tif 000036
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−塩化スルホニルの代わりに３−フルオロプロピル塩化スルホニルを用いて、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）−３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾアートを、実施例Ｂの一般手順に従って作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０５〜７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８９〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．２６〜２．１１（ｍ、４Ｈ）。
【０２３１】
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）−３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、３．１２〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓｘ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）。
【０２３２】
実施例Ｐ
【０２３３】
【化３５】
2011513329.tif 000037
３−（ブチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸
プロパン−１−塩化スルホニルの代わりにブタン−１−塩化スルホニルを用いて、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（ブチルスルホニル）−ブチルスルホンアミド）ベンゾアートを、実施例Ｂの一般手順に従って作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ７．９９〜７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７４〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、１．８１〜１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓｘ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、６Ｈ）。
【０２３４】
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（ブチルスルホニル）−ブチルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、３−（ブチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸を、実施例Ｃの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１４．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、３．１２〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓｘ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）。
【０２３５】
実施例Ｑ
【０２３６】
【化３６】
2011513329.tif 000038
２，６−ジフルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−塩化スルホニルの代わりに２−メチルプロピル塩化スルホニルを用いて、メチル−２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルプロピル−スルホンアミド）ベンゾアートを、実施例Ｂの一般手順に従って作製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４２８．４。
【０２３７】
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにメチル−２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルプロピルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、２，６−ジフルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０１（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、２Ｈ）、２．１８〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２９４．３。
【０２３８】
実施例Ｒ
【０２３９】
【化３７】
2011513329.tif 000039
６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
プロパン−１−塩化スルホニルの代わりに３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニルを用いて、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（９２％）を、実施例Ｋの一般手順のステップＢに従って調製した。
【０２４０】
実施例Ｓ
【０２４１】
【化３８】
2011513329.tif 000040
６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（７１％）を、実施例Ｌの一般手順に従って調製した。
【０２４２】
実施例Ｔ
【０２４３】
【化３９】
2011513329.tif 000041
２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて、２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（８１％）を、実施例Ｍの一般手順に従って調製した。
【０２４４】
実施例Ｕ
【０２４５】
【化４０】
2011513329.tif 000042
メチル２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニル（１４．３ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３６０ｍＬ）中の、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（２４．１ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３１．２ｍＬ、３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で２日間にわたって撹拌した。反応混合物を、塩化メチレンで希釈した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ  ＨＣｌ、および鹹水の水溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、油に濃縮して、メチル２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（３８．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）  ７．６９（ｄｔ、１Ｈ）、７．００（ｄｔ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、２Ｈ）、３．２８〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３２〜２．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０２４６】
実施例Ｖ
【０２４７】
【化４１】
2011513329.tif 000043
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（３８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、５：２のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）中の水酸化リチウム（８．７７ｇ、３６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。次いで、有機溶媒の大部分を真空下で除去した。２．５Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）を、該混合物にゆっくりと添加し、結果として生じた固体を、濾過し、冷エーテルですすいで、固体として、２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（２９．３ｇ、８１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ｐｐｍ）  ９．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄｔ、１Ｈ）、４．５４（ｔｄ、２Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０２４８】
実施例Ｗ
【０２４９】
【化４２】
2011513329.tif 000044
２，５−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２，５−ジフルオロ安息香酸（２．０１ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、３１．３％の収率）を、濃硫酸（２５ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却した。硝酸（１．４６ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。この溶液を、ＤＣＭで抽出（３回）し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィ（１：１のヘキサン：１％ＨＣＯＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、固体として、２，５−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（２．０１ｇ、３１．３％）を得た。
【０２５０】
ステップＢ：２，５−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（２．００ｇ、９．８４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解した。ＴＭＳＣｌ（６．２２０ｍＬ、４９．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、還流で４時間撹拌した。反応混合物を、約２０ｍＬに濃縮し、生成された結晶を、濾過して、高真空下で乾燥させ、結晶状固体として、メチル２，５−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１．５５ｇ、７２．４％）を得た。
【０２５１】
ステップＣ：メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアートの代わりに、メチル２，５−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアートを用いて、メチル−３−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾアート（９６．５％）を、実施例Ｂの一般手順のステップＢに従って調製した。
【０２５２】
ステップＤ：メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアートの代わりにメチル３−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾアートを用いて、メチル２，５−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートを、実施例Ｂの一般手順のステップＣに従って調製した。
【０２５３】
ステップＥ：メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにメチル２，５−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、２，５−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（８３．８％、２つのステップ）を、実施例Ｃの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、０．９５〜０．９９（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝２７８．１。
【０２５４】
実施例Ｘ
【０２５５】
【化４３】
2011513329.tif 000045
２，６−ジフルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２，２，２−トリフルオロエチル−塩化スルホニル（４５９ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を、アセトンドライアイス浴を使用した外部冷却を適用しながら、ジクロロメタン（８．９２ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）中の、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（３１１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８０６ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、ドライアイス浴を除去した。反応混合物を、さらに１時間攪拌し続けた。該混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）および鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで、油に濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィによって精製して、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出して、固体として、メチル２，６−ジフルオロ−３−（２−トリフルオロエチルスルホンアミド）ベンゾアートを得た（５１３ｍｇ、９２．６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ８．１０〜８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。
【０２５６】
ステップＢ：メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（２−トリフルオロエチルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、２，６−ジフルオロ−３−（２−トリフルオロエチルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１４．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５８〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、３．１５〜３．１１（ｓ、２Ｈ）。
【０２５７】
実施例ＹＹ
【０２５８】
【化４４】
2011513329.tif 000046
２，６−ジフルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：プロパン−１−塩化スルホニルの代わりに３，３，３−トリフルオロプロピル塩化スルホニルを用いて、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）−３，３，３−トリフルオロプロピル−スルホンアミド）ベンゾアートを、実施例Ｂの一般手順に従って作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０５〜７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８９〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．２６〜２．１１（ｍ、４Ｈ）。
【０２５９】
ステップＢ：メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）−３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、２，６−ジフルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１４．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、３．１２〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．６６（ｍ、２Ｈ）。
【０２６０】
実施例Ｚ
【０２６１】
【化４５】
2011513329.tif 000047
２，６−ジフルオロ−３−（２−クロロメチルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：プロパン−１−塩化スルホニルの代わりに２−クロロメチル塩化スルホニルを用いて、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−クロロメチルスルホニル）−２−クロロメチル−スルホンアミド）ベンゾアートを、実施例Ｂの一般手順に従って作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０８〜７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。
【０２６２】
ステップＢ：メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−クロロメチルスルホニル）−２−クロロメチルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、２，６−ジフルオロ−３−（２−クロロメチルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１４．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５８〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、３．１５〜３．１１（ｓ、２Ｈ）。
【０２６３】
実施例ＡＢ
【０２６４】
【化４６】
2011513329.tif 000048
ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
ステップＡ：４−クロロ−２−フルオロアニリンの代わりに２−クロロ−４−フルオロアニリンを用いて、ベンジル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾアート（５６％）を、実施例Ｋの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ７．４８〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．１１〜７．０５（ｔ、１Ｈ）、６．９４〜６．８９（ｑ、１Ｈ）、５．５３〜５．４９（ｓ、２Ｈ）、５．４１〜５．３９（ｓ、２Ｈ）．
ステップＢ：ベンジル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾアート（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１１．８ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．４９４ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃に冷却した。次いで、プロパン−１−塩化スルホニル（０．３３２ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を、注射器を介して添加した。添加が完了した際、混合物を周囲温度まで加温し、１６時間攪拌した。該混合物を、ジクロロメタン（１１ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残留物を、シリカゲルカラムに直接加え、酢酸エチル−ヘキサンの勾配（５％〜４０％）で溶出して、ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートを得た（４１３ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、７１．１％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ８．００〜７．９４（ｑ、１Ｈ）、７．５９〜７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．５０〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．４８〜５．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８０〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、１．８９〜１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．０５〜０．９８（ｔ、６Ｈ）．
実施例ＡＣ
【０２６５】
【化４７】
2011513329.tif 000049
２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（４１３．２ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８．４ｍＬ）および２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．２６ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、１６時間還流し、次いで、周囲温度まで冷却した。該混合物を、１．０ＭのＨＣｌ（５．０ｍＬ）で０のｐＨに酸性化し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムを使用して４のｐＨに調整した。該混合物を、ＥｔＯＡｃによって抽出（２回）した。抽出物を、水（２回）および鹹水（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１７４．５ｍｇ、０．４５２３ｍｍｏｌ、５３．９％の収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）ｍ／ｚ＝３８４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２６６】
ステップＢ：ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（１７４．５ｍｇ、０．４５２３ｍｍｏｌ）を、３：１のジオキサン：水（７．５ｍＬ）中に溶解し、水酸化バリウム（１００．７ｍｇ、０．５８７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、８０℃に１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を、濃縮ＨＣｌで０のｐＨに酸性化した。反応混合物を、１０分間攪拌し、その後に、飽和重炭酸ナトリウムを使用して、ｐＨを、４のｐＨに調整した。該混合物を、ＥｔＯＡｃによって抽出（２回）した。抽出物を、水（２回）および鹹水（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（７５．７ｍｇ、０，２５６０ｍｍｏｌ、５６．６％の収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）ｍ／ｚ＝２９３．９（Ｍ−Ｈ）。
【０２６７】
実施例ＡＤ
【０２６８】
【化４８】
2011513329.tif 000050
２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２，６−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（２．１３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を、２：１のＴＨＦ：飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に溶解し、０℃に冷却した。この混合物を、亜鉛（１１．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、周囲温度まで加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を、ＴＨＦですすぎながら、ＧＦ／Ｆ紙で濾過した。該混合物を、１．０ＭのＨＣｌを使用して１のｐＨに酸性化して、１５％の２−プロパノール：ＤＣＭで抽出（３回）した。抽出物を、水および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、７５．５％の収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）ｍ／ｚ＝２０３．６（Ｍ−Ｈ）。
【０２６９】
ステップＢ：３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（６６．７ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（４．０９ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、０℃に冷却した。次いで、プロパン−１−塩化スルホニル（２．４８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、注射器を介して添加した。添加が完了した際、混合物を周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。該混合物を、真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物を、０．２５ＭのＮａＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄し、水層を、１．０ＭのＨＣｌを使用して、１のｐＨに酸性化した。水層を、１５％の２−プロパノール：ＤＣＭで抽出した（２×３００ｍＬ）。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１．５５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、７４．４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ９．７７〜９．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８４〜７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７１〜７．６８（ｄ、１Ｈ）、３．８２〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０５〜１．０３（ｍ、３Ｈ）．
実施例１
【０２７０】
【化４９】
2011513329.tif 000051
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン（６．８ｇ、３３．４１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中に取り入れ、次いで、水酸化アンモニウム溶液（１９．５ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ、５当量）をゆっくりと滴下し、混合物／沈殿物を生じさせた。発熱が観測されたので、反応混合物を、氷浴中に１０分間置き、次いで除去した。約２０分間撹拌した後に、固体を、濾過によって回収し、真空下で乾燥させた。固体として、３，５−ジニトロピリジン−２−アミン（４．８ｇ、７８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．１７〜９．１８（ｍ、１Ｈ）、８．９５〜８．９７（ｍ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０２７１】
ステップＢ：３，５−ジニトロピリジン−２−アミン（４．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、次いで、２０％の硫化アンモニウム水溶液（３１．７ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。温度を７５℃に３０分間上昇させた時に、混合物が生じた。この混合物を、冷却するようにさせ、次いで、氷浴中に置くと、沈殿物が形成した。これらの固体を、濾過によって回収し、固体として、５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（３．４ｇ、１００％）を産生した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８〜８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．３２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【０２７２】
ステップＣ：５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（０．０５０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１０ｍＬ）中に溶解して、１００℃に６時間加熱した。この反応物を、水（１０ｍＬ）で希釈して、３Ｎ  ＮａＯＨで７のｐＨにした。水部分を、２５％のイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）／ＤＣＭで（６回）抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、固体として、６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５２ｍｇ、９８％）を得た。
【０２７３】
ステップＤ：６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０２６ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、スラリーとして、ＥｔＯＨ中に取り入れた。１０％のＰｄ／Ｃ（０．００８４３ｇ、０．００７９２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間水素ガスを吹き込んだ。この反応物を、水素バルーンの下で、室温で一晩撹拌した。該反応物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、さらなる精製を行わずに、固体として、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを得た。
【０２７４】
ステップＥ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢＴ」）Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に混合して、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、鹹水で希釈し、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）で抽出（２回）した。抽出物を、水で洗浄（１回）し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた粗製生成物を、分取ＴＬＣ（２×０．５ｍｍのプレート、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（７．４ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４３〜８．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５３〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１１〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、０．９８〜１．０２（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３９４．３。
【０２７５】
実施例２
【０２７６】
【化５０】
2011513329.tif 000052
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、実施例１を参照されたい）および安息香酸（８７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中で混合して、１６時間加熱して還流した。室温に冷却後、この混合物を、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に取り入れ、２５％のＩＰＡ／ＤＣＭで抽出（２回）した。これらの抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体として、６−ニトロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６７ｍｇ、４３％）に濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４〜９．２７（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２７〜８．３２（ｍ、２Ｈ）、７．６１〜７．６７（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝２３９．３。
【０２７７】
ステップＢ：６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの代わりに６−ニトロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例１の一般手順のステップＤに従って、２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（７１％）を調製し、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。
【０２７８】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１０％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１および１３．１７（広い一重線、１Ｈ）１１．１７および１１．０７（広い一重線、１Ｈ）、９．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）８．４２〜８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．１７〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．２５〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、０．９８〜１．０３（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝４７０．２、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４７２．１。
【０２７９】
ステップＤ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代替形成：２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（５．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を含有する反応バイアルを、無水トルエン（０．２５ｍＬ）中に取り入れた。次いで、トリメチルアルミニウム（３６ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ、トルエン中２Ｍ）を、注射器によって添加し、混合物を、室温で２０分間撹拌した。２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−ベンゾアートを、この混合物に添加し、該混合物を、９０℃に４時間加温した。次いで、該混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、該混合物を、３０％の酒石酸ナトリウムカリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗製２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンズアミドに濃縮した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝４７０．１（Ｍ−ＳＯ２Ｐｒ）、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝５７７．９。次いで、粗製生成物を、メタノール（０．５ｍＬ）中に溶解し、２Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を、６０℃に４時間加温し、次いで、室温で一晩撹拌した。次いで、該混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４７２．１。
【０２８０】
ステップＥ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代替形成：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、かつ、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを調製した。（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝４７０．１（Ｍ−ＳＯ２Ｐｒ）、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝５７７．９。次いで、この物質を、メタノール（０．５ｍＬ）および２Ｍの水溶液炭酸カリウム（０．５ｍＬ）中に取り入れ、この混合物を、６０℃に３時間加温した。次いで、該混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のクエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４７２．１。
【０２８１】
実施例３
【０２８２】
【化５１】
2011513329.tif 000053
Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに４−（ジメチルアミノ）安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリン（９７％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２８４．３。
【０２８３】
ステップＢ：エタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリン（１５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（１２２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（２９３ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を、８０℃で４時間攪拌した。次いで、この混合物を、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％のＭｅＯＨで希釈した。次いで、該混合物を、セライトパッドで濾過し、濃縮した。該混合物は、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２５４．３。
【０２８４】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２６％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５１５．５。
【０２８５】
実施例４
【０２８６】
【化５２】
2011513329.tif 000054
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（フェニルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：シンチレーションバイアルに、５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（４４ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）フェニルイソチオシアネート（２５０μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を充填した。反応容器を、密閉し、７０℃に３０分加熱した。次いで、該容器を、室温に冷却し、ＰＳ−カルボジイミド（１．２５ｍｍｏｌ／ｇ；１．２０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。該容器を、再密閉し、７０℃に２４時間加熱した。反応混合物を、ＧＦ／Ｆ紙で濾過し、固体を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで交互にすすいだ。濾液を、真空中で濃縮し、残留物を、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で粉末にして、６−ニトロ−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンを得た。
【０２８７】
ステップＢ：６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの代わりに６−ニトロ−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンを用いて、実施例１のステップＤに従って、Ｎ２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２，６−ジアミンを調製した。
【０２８８】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりにＮ２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２，６−ジアミンを用いて、実施例１のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（フェニルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．４０〜７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１６〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．０５（ｍ、１Ｈ）３．１４−３．０８（ｍ、２Ｈ）１．９２−１．８２（ｍ、２Ｈ）１．０６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４８７．１。
【０２８９】
実施例５
【０２９０】
【化５３】
2011513329.tif 000055
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：１０〜２０ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応バイアルに、５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、実施例１、ステップＢ）および酢酸（５ｍＬ）を充填した。この混合物は、１７５℃で７５分間マイクロ波照射を受けさせ、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）中へ注いだ。この溶液を、２５％のＩＰＡ／ＤＣＭで抽出（２回）し、抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該抽出物を、固体の２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８５ｍｇ、８７％）に濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．１５〜９．１７（ｍ、１Ｈ）、８．６７〜８．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝１７７．１。
【０２９１】
ステップＢ：６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの代わりに２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例１の一般手順のステップＤに従って、２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（８７％）を調製した。
【０２９２】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１９％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８２、１２．４２（広い一重線、１Ｈ）、１０．９３〜１１．１０（ｍ、１Ｈ）、９．８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２１〜８．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜３．１９（ｍ、３Ｈ）、１．７２〜１．８３（ｍ、２ｈ）、０．９６〜１．０３（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝４０８．１、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１０．１。
【０２９３】
実施例６
【０２９４】
【化５４】
2011513329.tif 000056
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
ステップＡ：２〜５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応バイアルに、５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸（８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）、およびピリジン（３ｍＬ）中の亜リン酸トリフェニル（２０４μＬ、０．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）を充填した。この混合物を、電子レンジ中で２００℃で１５分間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。結果として生じた物質の分取ＴＬＣ（４×１．０ｍｍのプレート、溶離液として１００％のＥｔＯＡｃ）で、固体として、６−ニトロ−２−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０〜９．３１（ｍ、１Ｈ）、８．９１〜８．９４（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、８．８３〜８．８８（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、８．１８〜８．２１（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝２４０．４、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２４２．２。
【０２９５】
ステップＢ：６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの代わりに６−ニトロ−２−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例１の一般手順のステップＤ（触媒として、１重量当量の２０％のＰｄ（ＯＨ）２を使用）に従って、２−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（５０％）を調製した。
【０２９６】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（３５％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｂｒ  ｓ）１Ｈ）、８．７６〜８．８３（ｍ、２Ｈ）、８．５２〜８．６１（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、８．０９〜８．１６（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、０．９８〜１．０３（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝４７１．２、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４７３．１。
【０２９７】
実施例７
【０２９８】
【化５５】
2011513329.tif 000057
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
ステップＡ：イソニコチン酸の代わりにニコチン酸を用いて、実施例６のステップＡに従って、６−ニトロ−２−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２０％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３〜９．４５（ｍ、１Ｈ）、９．２７〜９．２９（ｍ、１Ｈ）、８．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７８〜８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．５９〜８．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６５〜７．７１（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝２４０．４。
【０２９９】
ステップＢ：６−ニトロ−２−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの代わりに６−ニトロ−２−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例６のステップＢに従って、２−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（６１％）を調製した。
【０３００】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（４２％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８１および１３．３７（広い一重線、１Ｈ）、１１．０７〜１１．２２（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、９．７７〜９．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３４〜９．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７１〜８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．４５〜８．６１（ｂｒ  ｍ、３Ｈ）、７．５４〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０９〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、０．９７〜１．０４（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝４７１．２、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４７３．１。
【０３０１】
実施例８
【０３０２】
【化５６】
2011513329.tif 000058
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：イソニコチン酸の代わりに１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートを用いて、実施例６の一般手順のステップ１に従って、ベンジル４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３４％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．１７〜９．２１（ｍ、１Ｈ）、８．７０〜８．７６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．０５〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜３．２８（ｍ、３Ｈ）、２．０２〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．８２（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝３８０．４。
【０３０３】
ステップＢ：ベンジル４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解した。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２３７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、この混合物を、７０℃に２時間加温した。次いで、該混合物を、室温まで冷却した。反応混合物は、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄した（エマルジョンが形成され、それをＧＦ／Ｆ濾紙で濾過した）。有機物を、分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（２×０．５ｍｍのプレート、溶離液として１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で、固体として、ベンジル４−（６−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４２ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、６．９７〜７．０１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．０２〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９４〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．７５（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝３５０．４、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３５２．１。
【０３０４】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりにベンジル４−（６−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、ベンジル４−（６−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８７および１２．４６（ｂｒ  一重線、１Ｈ）、１１．０７および１０．９７（ｂｒ  一重項）、９．７８〜９．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３９〜８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．２８および８．４６（ｂｒ  一重線、１Ｈ）、７．２８〜７．５９（ｍ、７Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．０５〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜３．１９（ｍ、５Ｈ）、２．００〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．８１（ｍ、４Ｈ）、０．９６〜１．０４（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝６１１．３、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝６１３．１。
【０３０５】
ステップＤ：ベンジル４−（６−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、メタノール（約１ｍＬ）中に溶解し、２０％の水酸化パラジウム（３０ｍｇ、１当量）を添加した。この混合物を、水素バルーンの下で、１．５時間水素化した。該混合物を、ＧＦ／Ｆ紙で濾過し、濾液を、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１４ｍｇ、６２％）に濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（非常に広いｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３３〜８．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．０９〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．９４（ｍ、４Ｈ）、０．９５〜１．０２（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝４７７．３、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４７９．２。
【０３０６】
実施例９
【０３０７】
【化５７】
2011513329.tif 000059
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：イソニコチン酸の代わりに１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例６の一般手順のステップ１に従って、ベンジル３−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．１８〜９．２１（ｍ、１Ｈ）、８．７１〜８．７７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．２５〜４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．４７〜１．６０（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝３８０．４、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３８２．０。
【０３０８】
ステップＢ：ベンジル４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル３−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例８の一般手順のステップＢに従って、ベンジル３−（６−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５％）を調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝３５０．３、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３５２．２。
【０３０９】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに３−（６−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、ベンジル３−（６−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５％）を調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝６１１．２、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝６１３．１。
【０３１０】
ステップＤ：ベンジル４−（６−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル３−（６−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例８の一般手順のステップＤに従って、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（５３％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４２〜８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．３５〜８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．５６、（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．８８〜３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．６１〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、０．９５〜１．０１（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝４７７．３、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４７９．２。
【０３１１】
実施例１０
【０３１２】
【化５８】
2011513329.tif 000060
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに４−クロロ安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（４−クロロフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４９％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５〜９．２６（ｍ、１Ｈ）、８．８１〜８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．２７〜８．３２（ｍ、２Ｈ）、７．７０〜７．７４（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝２７３．３。
【０３１３】
ステップＢ：２−（４−クロロフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を添加し、その後に、亜鉛粉末（１１９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示した時に、室温で１５分間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（少量のメタノールを伴う）で抽出（２回）した。抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体として、２−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（４１ｍｇ、９２％）に濃縮した。
【０３１４】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２０％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６７および１３．２５（広い一重線、１Ｈ）、１１．１８および１１．０７（広い一重線、１Ｈ）、９．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）８．４２〜８．５６（ｍ、２Ｈ）、８．１６〜８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．６３〜７．７０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１１〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．７２〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、０．９８〜１．０４（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝５０６．２、５０４．２、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝５０６．１、５０８．１。
【０３１５】
実施例１１
【０３１６】
【化５９】
2011513329.tif 000061
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡにあるように、２−（４−メトキシフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６４％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９〜９．２２（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２１〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝２６９．３。
【０３１７】
ステップＢ：２−（４−クロロフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの代わりに２−（４−メトキシフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例１０の一般手順のステップＢにあるように、２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（９６％）を調製した。
【０３１８】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２２％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．０８〜８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．０８〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．０３〜１．０９（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝５００．３、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝５０２．１。
【０３１９】
実施例１２
【０３２０】
【化６０】
2011513329.tif 000062
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに４−フルオロ安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３０％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．１７〜８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．９６〜７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．０１〜１．０９（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝４８０．２、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４９０．１。
【０３２１】
ステップＢ：２−（４−クロロフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例１０のステップＢに従って、２−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（５９％）を調製した。
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（３０％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．１７〜８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．９６〜７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．０１〜１．０９（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝４８０．２、（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４９０．１。
【０３２２】
実施例１３
【０３２３】
【化６１】
2011513329.tif 000063
Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに３，４−ジクロロ安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３１０．１。
【０３２４】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（３，４−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２８０．１。
【０３２５】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（３，４−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１９％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５４１．３。
【０３２６】
実施例１４
【０３２７】
【化６２】
2011513329.tif 000064
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりにｐ−トルイル酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、６−ニトロ−２−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８２％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２５５．２。
【０３２８】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに６−ニトロ−２−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。
【０３２９】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（３０％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４８６．５。
【０３３０】
実施例１５
【０３３１】
【化６３】
2011513329.tif 000065
Ｎ−（２−（４−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに４−ブロモ安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（４−ブロモフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５９％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３２１。
【０３３２】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−（４−ブロモフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（４−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２９１。
【０３３３】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（４−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−（４−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（５４％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５５２。
【０３３４】
実施例１６
【０３３５】
【化６４】
2011513329.tif 000066
Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに３−クロロ安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（３−クロロフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８３％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２７５．６。
【０３３６】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−（３−クロロフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２４５．６。
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１８％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５０６．９。
【０３３７】
実施例１７
【０３３８】
【化６５】
2011513329.tif 000067
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに４−トリフルオロメトキシ安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、６−ニトロ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７５％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３２５．２。
【０３３９】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに６−ニトロ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２９５．２。
【０３４０】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（２８％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５５６．５。
【０３４１】
実施例１８
【０３４２】
【化６６】
2011513329.tif 000068
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに４−トリフルオロメチル安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、６−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６４％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３０９．２。
【０３４３】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに６−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２７９．２。
【０３４４】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（２７％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５４０．４。
【０３４５】
実施例１９
【０３４６】
【化６７】
2011513329.tif 000069
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに４−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８７％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３２３。
【０３４７】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２９３。
【０３４８】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（３０％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５５４。
【０３４９】
実施例２０
【０３５０】
【化６８】
2011513329.tif 000070
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、６−ニトロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７８％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３０９．２。
【０３５１】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに６−ニトロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２７９．２。
【０３５２】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（２７％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５４０．４。
【０３５３】
実施例２１
【０３５４】
【化６９】
2011513329.tif 000071
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに２−フルオロ安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（２−フルオロフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８８％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２５９．２。
【０３５５】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−（２−フルオロフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２２９．２。
【０３５６】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（４３％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４９０．４。
【０３５７】
実施例２２
【０３５８】
【化７０】
2011513329.tif 000072
Ｎ−（２−（３−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに３−ブロモ安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（３−ブロモフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７１％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３２０．１。
【０３５９】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−（３−ブロモフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（３−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２９０．１。
【０３６０】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（３−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−（３−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１７％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５５１．４。
【０３６１】
実施例２３
【０３６２】
【化７１】
2011513329.tif 000073
Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに４−シアノ安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（７１％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２６６．２。
【０３６３】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、４−（６−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２３６．２。
【０３６４】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに４−（６−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２１％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４９７．４。
【０３６５】
実施例２４
【０３６６】
【化７２】
2011513329.tif 000074
Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに２−クロロ安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（２−クロロフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８８％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２７５．６。
【０３６７】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−（２−クロロフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２４５．６。
【０３６８】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（３２％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５０６．９。
【０３６９】
実施例２５
【０３７０】
【化７３】
2011513329.tif 000075
Ｎ−（２−（４−クロロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに４−クロロフェニル酢酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（４−クロロベンジル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９９％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２８９．７。
【０３７１】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−（４−クロロベンジル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（４−クロロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２５９．７。
【０３７２】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（４−クロロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−（４−クロロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（５２％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５２０．９。
【０３７３】
実施例２６
【０３７４】
【化７４】
2011513329.tif 000076
Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに４−クロロフェニル酢酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９１％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２９１．２。
【０３７５】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（３，５−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２６１．２。
【０３７６】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（３，５−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２３％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５２２．４。
【０３７７】
実施例２７
【０３７８】
【化７５】
2011513329.tif 000077
Ｎ−（２−（２−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに２−ブロモ安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（２−ブロモフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８１％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３２０．１。
【０３７９】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−（２−ブロモフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（２−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２９０．１。
【０３８０】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（２−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−（２−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（３０％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５５１．４。
【０３８１】
実施例２８
【０３８２】
【化７６】
2011513329.tif 000078
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに２−ブロモ安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（４−メトキシベンジル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９０％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２８５．２。
【０３８３】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−（４−メトキシベンジル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２５５．２。
【０３８４】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（４７％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５１６．５。
【０３８５】
実施例２９
【０３８６】
【化７７】
2011513329.tif 000079
Ｎ−（２−（４−ブロモベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに４−ブロモフェニル酢酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（４−ブロモベンジル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７０％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３３４．１。
【０３８７】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−（４−ブロモベンジル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（４−ブロモベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３０４．２。
【０３８８】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（４−ブロモベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−（４−ブロモベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（７０％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５６５．４。
【０３８９】
実施例３０
【０３９０】
【化７８】
2011513329.tif 000080
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりにピバル酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５４％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２２１．２。
【０３９１】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝１９１．２。
【０３９２】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（３３％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４５２．４。
【０３９３】
実施例３１
【０３９４】
【化７９】
2011513329.tif 000081
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりにイソ酪酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−イソプロピル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８７％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２０７．２。
【０３９５】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−イソプロピル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝１７７．２。
【０３９６】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（７１％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４３８．４。
【０３９７】
実施例３２
【０３９８】
【化８０】
2011513329.tif 000082
Ｎ−（２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりにプロピオン酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−エチル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８０％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝１９３．１。
【０３９９】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−エチル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝１６３．１。
【０４００】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（３３％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４２４．４。
【０４０１】
実施例３３
【０４０２】
【化８１】
2011513329.tif 000083
Ｎ−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに３，４−ジフルオロフェニル酢酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８２％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２９１．２。
【０４０３】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２６１．２。
【０４０４】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（４０％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５２２．４。
【０４０５】
実施例３４
【０４０６】
【化８２】
2011513329.tif 000084
Ｎ−（２−シクロブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりにシクロブタンカルボン酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−シクロプロピル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７０％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２１９．２。
【０４０７】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−シクロプロピル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝１８９．２。
【０４０８】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（７９％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４５０．４。
【０４０９】
実施例３５
【０４１０】
【化８３】
2011513329.tif 000085
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに６−モルホリノニコチン酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、４−（５−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（９９％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３２７．３。
【０４１１】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに４−（５−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２９７．３。
【０４１２】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（８％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５５８．５。
【０４１３】
実施例３６
【０４１４】
【化８４】
2011513329.tif 000086
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに４−モルホリノ安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、４−（４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（９９％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３２６．３。
【０４１５】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに４−（４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２９６．３。
【０４１６】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（８％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５５７．５。
【０４１７】
実施例３７
【０４１８】
【化８５】
2011513329.tif 000087
Ｎ−（２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに４−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９１％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３４３．６。
【０４１９】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３１２．６。
【０４２０】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１４％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５７４．９。
【０４２１】
実施例３８
【０４２２】
【化８６】
2011513329.tif 000088
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：安息香酸の代わりに４−ブロモ−２−メチル安息香酸を用いて、実施例２の一般手順のステップＡに従って、２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７８％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３３４．１。
【０４２３】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの代わりに２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例３の一般手順のステップＢに従って、２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３０４．２。
【０４２４】
ステップＣ：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンの代わりに２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて、実施例１の一般手順のステップＥに従って、Ｎ−（２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２１％）を調製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５６５．４。
【０４２５】
以下の表１内の化合物は、上述の手順に従って調製した。
【０４２６】
【表１】
2011513329.tif 000089
本発明を、列挙された実施形態とともに説明してきたが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。それに対して、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、変形例、および同等物を対象とすることを意図している。したがって、上述の説明は、本発明の原理を例示したものに過ぎない。
【０４２７】
「備える」、「備えている」、「含む」、「含んでいる」という用語は、本明細書および以下の特許請求の範囲で使用される場合、明示された特徴、完全体、構成要素、またはステップの存在を特定することを意図しているが、１つもしくは複数の他の特徴、完全体、構成要素、ステップ、またはそれらの群の存在または追加を妨げるものではない。
【国際調査報告】
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