(57)【要約】本発明は，ｇｐ９６由来ペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，それを含む医薬組成物，その治療のため及び医薬品の製造のための使用，広範な病気，疾患及び疾病の治療方法，それをエンコードするヌクレオチド配列，そのエピトープに対する抗体並びにそれを含む融合タンパク質を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
主として配列番号：１〜３，２７又は２９のいずれか一つに列記されたアミノ酸配列又はそのホモログもしくは誘導体からなる単離ペプチド。
【請求項２】
主として配列番号：４〜６，３１又は３２のいずれか一つに列記されたアミノ酸配列又はその誘導体からなる単離ペプチド。
【請求項３】
主として配列番号：１４〜２４，３５〜５２のいずれか一つに列記されたアミノ酸配列からなる単離ペプチド。
【請求項４】
主として配列番号：２５又は２６に列記されたアミノ酸配列からなる単離ペプチド。
【請求項５】
請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチドにおけるエピトープと選択的に結合する抗体。
【請求項６】
請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチドを含む融合タンパク質。
【請求項７】
請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質の医薬品の製造のための使用。
【請求項９】
前記医薬品が敗血症，敗血性ショック，内毒素ショック，内毒素貧血及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ)の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬品が自己免疫疾患の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
前記自己免疫疾患が，多発性硬化症，乾癬，関節リウマチ，全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ），潰瘍性大腸炎，クローン病，移植片拒絶に関連した免疫性疾患，良性リンパ球性血管炎，紅斑性狼瘡，橋本自己免疫性甲状腺炎，原発性粘液水腫，グレーブス病，悪性貧血，自己免疫性 委縮性胃炎，アジソン病，インシュリン依存糖尿病，グッドパスチャー症候群，重症性筋無力症，天疱瘡，交感性眼炎，自己免疫性ブドウ膜炎，自己免疫性溶血性貧血，特発性血小板減少性紫斑病，原発性胆汁性肝硬変，慢性活動性肝炎，潰瘍性大腸炎，シェーグレン症候群，リウマチ性疾患，多発性筋炎，強皮症，混合性結合組織病，炎症性リウマチ，変性リウマチ，関節外リウマチ，コラーゲン病，慢性多発性関節炎，乾癬 関節症，強直性脊髄炎，若年性関節リウマチ，上腕肩甲骨関節周囲炎，結節性多発動脈炎，進行性全身性硬化症，尿酸性関節炎，皮膚筋炎，筋肉リウマチ，心筋炎，筋肉炎，筋硬症，軟骨石灰化症，炎症性腸疾患(ＩＢＤ)，自己免疫性肝炎，自己免疫性心筋炎，１型糖尿病からなる群から選択される請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記自己免疫疾患が，強直性脊髄炎，乾癬，炎症性腸疾患(ＩＢＤ)，クローン病，潰瘍性大腸炎，全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ），シェーグレン症候群，多発性硬化症，関節リウマチ，自己免疫性肝炎，自己免疫性心筋炎，橋本自己免疫性甲状腺炎及び１型糖尿病からなる群から選択される請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬品が胃腸管系炎症性疾患の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項１４】
前記胃腸管系炎症性疾患が，バレット食道，慢性胃炎，胃潰瘍，胃腸炎，潰瘍性大腸炎，全大腸炎，炎症性腸疾患(ＩＢＤ)及びクローン病からなる群から選択される請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記医薬品が胃腸管系悪性疾患の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項１６】
前記胃腸管系悪性疾患が，胃癌，小腸癌，大腸癌及び食道腺癌からなる群から選択される請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記医薬品が気道炎症を伴う疾患の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項１８】
前記気道炎症を伴う疾患が，喘息，アレルギー，肺気腫，肺性炎症，環境性気道疾患，気道過敏症，慢性気管支炎，急性肺傷害，気管支疾患，肺疾患，嚢胞性繊維症，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）及び重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）からなる群から選択される請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬品が自己炎症性疾患の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項２０】
前記自己炎症性疾患が，正補体性じんま疹様血管炎，心膜炎，筋肉炎，抗シンセターゼ症候群，強膜炎，マクロファージ活性化症候群，ベーチェット症候群，ＰＡＰＡ症候群，ブラウ症候群，痛風，成人及び若年性スチル病，クリオピリン症，マックル−ウェルズ症候群，家族性寒冷誘導自己炎症性症候群，新生児期発症多臓器性炎症性疾患，家族性地中海熱，慢性乳児期発症神経皮膚関節症候群，全身型若年性特発性関節炎，高ＩｇＤ症候群，シュニッツラー症候群及びＴＮＦ受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）からなる群から選択される請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記医薬品が臓器及び組織における虚血及び虚血後の事象に関連した虚血−再灌流傷害関連疾患の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項２２】
前記虚血−再灌流傷害関連疾患が，血栓性脳卒中，心筋梗塞，狭心症，塞栓性血管閉塞，末梢血管不全，内臓動脈閉塞症，血栓又は塞栓による動脈閉塞症，非塞栓性過程による閉塞症，腸間膜動脈閉塞症，腸間膜静脈閉塞症，虚血−再灌流傷害から腸間膜微小循環，虚血性急性腎不全，大脳組織への虚血−再灌流傷害，腸重積，血行動態ショック，組織機能障害，臓器不全，再狭窄，アテローム動脈硬化，血栓症，血小板凝集，並びに血管造影法，心肺脳蘇生法，心臓外科手術，臓器外科，臓器移植及び臓器移植の設置における冷却虚血−再灌流後に生じる全身性及び移植内の炎症性反応からなる群から選択された処置から得た疾病からなる群から選択される請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記医薬品が心臓血管系疾患の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項２４】
前記心臓血管系疾患が抹消血管疾患及び冠状動脈疾患からなる群から選択される請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記冠状動脈疾患が，心筋梗塞，心臓傷害，鬱血性心不全，敗血症における心機能不全，心筋不全，心筋肥大，虚血性心筋症，脳卒中，血栓性脳卒中，心筋炎，心筋症，心筋炎，非代償性心不全，虚血性心筋疾患，先天性心臓疾患性狭心症，虚血及び虚血後の事象における虚血−再灌流傷害，脳血管発作，線維症，血小板凝集，アテローム動脈硬化，血栓症，冠動脈インターベンション後の再狭窄，内膜増殖及び動脈新生からなる群から選択される請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬品が重金属誘発疾患の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項２７】
前記重金属誘発疾患が，鉛，亜鉛及びカドミウム中毒症からなる群から選択される請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記医薬品が腎臓病の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項２９】
前記腎臓病が，腎臓障害，腎炎，細菌性腎盂腎炎，糸球体腎炎，狼瘡性腎炎，急性及び慢性腎不全及び腎血管抵抗からなる群から選択された請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬品が炎症性疾患の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項３１】
前記炎症性疾患が，歯肉炎，歯周炎，肝炎，肝硬変，膵臓炎，心筋炎，血管炎，胃炎，痛風，通風性関節炎並びに乾癬，アトピー性皮膚炎，湿疹，しゅさ，じんま疹及び座瘡からなるリストから選択された炎症性皮膚疾患からなる群から選択される請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬品が細胞間病原菌によって引き起こされた感染症の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項３３】
前記感染症が，ウイルス，バクテリア，プロトゾア及び細胞間寄生体からなる群から選択された細胞間病原菌によって引き起こされる請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記医薬品が癌の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項３５】
前記癌が，固形腫瘍，肉腫，乳癌，前立腺癌，肺癌，卵巣癌，大腸癌，脾臓癌，腎臓癌，膀胱癌，頭頚部癌，子宮頚癌，精巣癌，胃癌，肝臓癌，骨癌，皮膚癌，メラノーマ，膵臓癌，脳癌，並びに白血病，慢性リンパ性白血病，急性骨髄性白血病，慢性骨髄性白血病，多発性骨髄腫，ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択された悪性血液疾患からなる群から選択される請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記癌が侵襲性又は転移性でありうる請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記医薬品が早産及び子宮収縮の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項３８】
前記医薬品が内毒素及び細菌性感染症の存在に関連した外科手術及び外科処置での合併症の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項３９】
前記医薬品が臓器移植後の急性同種移植片拒絶反応の治療のためである請求項８に記載の使用。
【請求項４０】
治療で使用するための請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質。
【請求項４１】
前記治療が，敗血症，敗血性ショック，内毒素ショック，内毒素貧血又は全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ)の治療のためである請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項４２】
前記治療が自己免疫疾患の治療のためである請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項４３】
前記自己免疫疾患が，多発性硬化症，乾癬，関節リウマチ，全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ），潰瘍性大腸炎，クローン病，移植片拒絶に関連した免疫性疾患，良性リンパ球性血管炎，紅斑性狼瘡，橋本自己免疫性甲状腺炎，原発性粘液水腫，グレーブス病，悪性貧血，自己免疫性委縮性胃炎，アジソン病，インシュリン依存糖尿病，グッドパスチャー症候群，重症性筋無力症，天疱瘡，交感性眼炎，自己免疫性ブドウ膜炎，自己免疫性溶血性貧血，特発性血小板減少性紫斑病，原発性胆汁性肝硬変，慢性活動性肝炎，潰瘍性大腸炎，シェーグレン症候群，リウマチ性疾患，多発性筋炎，強皮症，混合性結合組織病，炎症性リウマチ，変性リウマチ，関節外リウマチ，コラーゲン病，慢性多発性関節炎，乾癬 関節症，強直性脊髄炎，若年性関節リウマチ，上腕肩甲骨関節周囲炎，結節性多発動脈炎，進行性全身性硬化症，尿酸性関節炎，皮膚筋炎，筋肉リウマチ，心筋炎，筋肉炎，筋硬症，軟骨石灰化症，炎症性腸疾患(ＩＢＤ)，自己免疫性肝炎，自己免疫性心筋炎，１型糖尿病からなる群から選択される請求項４２に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項４４】
前記自己免疫疾患が，強直性脊髄炎，乾癬，炎症性腸疾患(ＩＢＤ)，クローン病，潰瘍性大腸炎，全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ），シェーグレン症候群，多発性硬化症，関節リウマチ，自己免疫性肝炎，自己免疫性心筋炎，橋本自己免疫性甲状腺炎及び１型糖尿病からなる群から選択される請求項４３に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項４５】
前記治療が胃腸管系炎症性疾患の治療のためである請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項４６】
前記胃腸管系炎症性疾患が，バレット食道，慢性胃炎，胃潰瘍，胃腸炎，潰瘍性大腸炎，全大腸炎，炎症性腸疾患(ＩＢＤ)及びクローン病から選択される請求項４５に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項４７】
前記治療が胃腸管系悪性疾患の治療のためである請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項４８】
前記胃腸管系悪性疾患が，胃癌，小腸癌，大腸癌及び食道腺癌からなる群から選択される請求項４７に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項４９】
前記治療が気道炎症を伴う疾患の治療のためである請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項５０】
前記気道炎症を伴う疾患が，喘息，アレルギー，肺気腫，肺性 炎症，環境性気道疾患，気道過敏症，慢性気管支炎，急性肺傷害，気管支疾患，肺疾患，嚢胞性繊維症，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），急性 呼吸器疾患 症候群（ＡＲＤＳ）及び重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）からなる群から選択される請求項４９に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項５１】
前記治療が自己炎症性疾患の治療のためである請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項５２】
前記自己炎症性疾患が，正補体性じんま疹様血管炎，心膜炎，筋肉炎，抗シンセターゼ症候群，強膜炎，マクロファージ活性化症候群，ベーチェット症候群，ＰＡＰＡ症候群，ブラウ症候群，痛風，成人及び若年性スチル病，クリオピリン症，マックル−ウェルズ症候群，家族性寒冷誘導自己炎症性症候群，新生児期発症多臓器性炎症性疾患，家族性地中海熱，慢性乳児期発症神経皮膚関節症候群，全身型若年性特発性関節炎，高ＩｇＤ症候群，シュニッツラー症候群及びＴＮＦ受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）からなる群から選択される請求項５１に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項５３】
前記治療が臓器及び組織における虚血及び虚血後の事象に関連した虚血−再灌流傷害関連疾患の治療のためである請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項５４】
前記虚血−再灌流傷害関連疾患が，血栓性脳卒中，心筋梗塞，狭心症，塞栓性血管閉塞，末梢血管不全，内臓動脈閉塞症，血栓又は塞栓による動脈閉塞症，非塞栓性過程による閉塞症，腸間膜動脈閉塞症，腸間膜静脈閉塞症，虚血−再灌流傷害から腸間膜微小循環，虚血性急性腎不全，大脳組織への虚血−再灌流傷害，腸重積，血行動態ショック，組織機能障害，臓器不全，再狭窄，アテローム動脈硬化，血栓症，血小板凝集，並びに血管造影法，心肺脳蘇生法，心臓外科手術，臓器外科，臓器移植などの処置に起因する病気並びに臓器移植の設置における冷却虚血−再灌流後に生じる全身性及び移植内の炎症性反応からなる群から選択される請求項５３に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項５５】
前記治療が心血管疾病の治療のためである請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項５６】
前記心血管疾病が抹消血管疾患及び冠状動脈疾患からなる群から選択された請求項５５に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項５７】
前記冠状動脈疾患が，心筋梗塞，心臓傷害，鬱血性心不全，敗血症における心機能不全，心筋不全，心筋肥大，虚血性心筋症，脳卒中，血栓性脳卒中，心筋炎，心筋症，心筋炎，非代償性心不全，虚血性心筋疾患，先天性心臓疾患性狭心症，虚血及び虚血後の事象における虚血−再灌流傷害 脳血管発作，線維症，血小板凝集，アテローム動脈硬化，血栓症，冠動脈インターベンション後の再狭窄，内膜増殖及び動脈新生からなる群から選択される請求項５６に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項５８】
前記治療が重金属誘発疾患の治療のためである請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項５９】
前記重金属誘発疾患が，鉛，亜鉛及びカドミウム中毒症からなる群から選択される請求項５８に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項６０】
前記治療が腎臓病の治療のためである請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項６１】
前記腎臓病が，腎臓障害，腎炎，細菌性腎盂腎炎，糸球体腎炎，狼瘡性腎炎，急性及び慢性腎不全及び腎血管抵抗からなる群から選択される請求項６０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項６２】
前記治療が炎症性疾患の治療のためである請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項６３】
前記炎症性疾患が，歯肉炎，歯周炎，肝炎，肝硬変，膵臓炎，心筋炎，血管炎，胃炎，痛風，通風性関節炎，並びに乾癬，アトピー性皮膚炎，湿疹，しゅさ，じんま疹及び座瘡からなるリストから選択された炎症性皮膚疾患からなる群から選択される請求項６２に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項６４】
前記治療が，細胞間病原菌によって引き起こされた感染症の治療のためである請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項６５】
前記感染症が，ウイルス，バクテリア，プロトゾア及び細胞間寄生体からなる群から選択された細胞間病原菌によって引き起こされる請求項６４に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項６６】
前記治療が癌の治療である請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項６７】
前記癌が，固形腫瘍，肉腫，乳癌，前立腺癌，肺癌，卵巣癌，大腸癌，脾臓癌，腎臓癌，膀胱癌，頭頚部癌，子宮頚癌，精巣癌，胃癌，肝臓癌，骨癌，皮膚癌，メラノーマ，膵臓癌，脳癌並びに白血病，慢性リンパ性白血病，急性骨髄性白血病，慢性骨髄性白血病，多発性骨髄腫，ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択された悪性血液疾患からなる群から選択される請求項６６に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項６８】
前記癌が侵襲性又は転移性でありうる請求項６７に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項６９】
前記治療が早産及び子宮収縮の治療である請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項７０】
前記治療が内毒素及び細菌性感染症の存在に関連した外科手術及び外科処置での合併症の治療である請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項７１】
前記治療が臓器移植後の急性同種移植片拒絶反応の治療である請求項４０に記載のペプチド，抗体又は融合タンパク質。
【請求項７２】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える敗血症，敗血性ショック，内毒素ショック，内毒素貧血及び／又は 全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ)の治療方法。
【請求項７３】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える自己免疫疾患の治療方法。
【請求項７４】
前記自己免疫疾患が，多発性硬化症，乾癬，関節リウマチ，全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ），潰瘍性大腸炎，クローン病，移植片拒絶に関連した免疫性疾患，良性リンパ球性血管炎，紅斑性狼瘡，橋本自己免疫性甲状腺炎，原発性粘液水腫，グレーブス病，悪性貧血，自己免疫性 委縮性胃炎，アジソン病，インシュリン依存糖尿病，グッドパスチャー症候群，重症性筋無力症，天疱瘡，交感性眼炎，自己免疫性ブドウ膜炎，自己免疫性溶血性貧血，特発性血小板減少性紫斑病，原発性胆汁性肝硬変，慢性活動性肝炎，潰瘍性大腸炎，シェーグレン症候群，リウマチ性疾患，多発性筋炎，強皮症，混合性結合組織病，炎症性リウマチ，変性リウマチ，関節外リウマチ，コラーゲン病，慢性多発性関節炎，乾癬 関節症，強直性脊髄炎，若年性関節リウマチ，上腕肩甲骨関節周囲炎，結節性多発動脈炎，進行性全身性硬化症，尿酸性関節炎，皮膚筋炎，筋肉リウマチ，心筋炎，筋肉炎，筋硬症，軟骨石灰化症，炎症性腸疾患 (ＩＢＤ)，自己免疫性肝炎，自己免疫性心筋炎，１型糖尿病からなる群から選択される請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記自己免疫疾患が，強直性脊髄炎，乾癬，炎症性腸疾患 (ＩＢＤ)，クローン病，潰瘍性大腸炎，全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ），シェーグレン症候群，多発性硬化症，関節リウマチ，自己免疫肝炎，自己免疫心筋炎，橋本自己免疫性甲状腺炎及び１型糖尿病からなる群から選択される請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える胃腸管系炎症性疾患の治療方法。
【請求項７７】
前記胃腸管系炎症性疾患が，バレット食道，慢性胃炎，胃潰瘍，胃腸炎，潰瘍性大腸炎，全大腸炎，炎症性腸疾患(ＩＢＤ)及びクローン病からなる群から選択される請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える胃腸管系悪性疾患の治療方法。
【請求項７９】
前記胃腸管系悪性疾患が，胃癌，小腸癌，大腸癌及び食道腺癌からなる群から選択される請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える気道炎症を伴う疾患の治療方法。
【請求項８１】
前記気道炎症を伴う疾患が，喘息，アレルギー，肺気腫，肺性 炎症，環境性気道疾患，気道過敏症，慢性気管支炎，急性肺傷害，気管支疾患，肺疾患，嚢胞性繊維症，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），急性 呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）及び 重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）からなる群から選択される請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える自己炎症性疾患の治療方法。
【請求項８３】
前記自己炎症性疾患が，正補体性じんま疹様血管炎，心膜炎，筋肉炎，抗シンセターゼ症候群，強膜炎，マクロファージ活性化症候群，ベーチェット症候群，ＰＡＰＡ症候群，ブラウ症候群，痛風，成人及び若年性 スチル病，クリオピリン症，マックル−ウェルズ症候群，家族性寒冷誘導自己炎症性症候群，新生児期発症多臓器性炎症性疾患，家族性地中海熱，慢性乳児期発症神経皮膚関節症候群，全身型若年性特発性関節炎，高ＩｇＤ症候群，シュニッツラー症候群及びＴＮＦ受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）からなる群から選択される請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える臓器及び組織における虚血及び虚血後の事象に関連した虚血−再灌流傷害関連疾患の治療方法。
【請求項８５】
前記虚血−再灌流傷害関連疾患が，血栓性脳卒中，心筋梗塞，狭心症，塞栓性血管閉塞，末梢血管不全，内臓動脈閉塞症，血栓又は塞栓による動脈閉塞症，非塞栓性過程による閉塞症，腸間膜動脈閉塞症，腸間膜静脈閉塞症 虚血−再灌流傷害から腸間膜微小循環，虚血性急性腎不全，大脳組織への虚血−再灌流傷害，腸重積，血行動態ショック，組織機能障害，臓器不全，再狭窄，アテローム動脈硬化，血栓症，血小板凝集，並びに血管造影法，心肺脳蘇生法，心臓外科手術，臓器外科，臓器移植などの処置に起因する病気並びに臓器移植の設置における冷却虚血−再灌流後に生じる全身性及び移植内の炎症性反応からなる群から選択される請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える心臓血管系疾患の治療方法。
【請求項８７】
前記心臓血管系疾患が抹消血管疾患及び冠状動脈疾患からなる群から選択される請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記抹消血管疾患及び冠状動脈疾患が，心筋梗塞，心臓傷害，鬱血性心不全，敗血症における心機能不全，心筋不全，心筋肥大，虚血性心筋症，脳卒中，血栓性脳卒中，心筋炎，心筋症，心筋炎，非代償性心不全，虚血性心筋疾患，先天性心臓疾患性狭心症，虚血及び虚血後の事象における虚血−再灌流傷害，脳血管発作，線維症，血小板凝集，アテローム動脈硬化，血栓症，冠動脈インターベンション後の再狭窄，内膜増殖及び動脈新生からなる群から選択される請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える重金属誘発疾患の治療方法。
【請求項９０】
前記重金属誘発疾患が，鉛，亜鉛及びカドミウム中毒症からなる群から選択される請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える腎臓病の治療方法。
【請求項９２】
前記腎臓病が，腎臓障害，腎炎，細菌性腎盂腎炎，糸球体腎炎，狼瘡性腎炎，急性及び慢性腎不全及び腎血管抵抗からなる群から選択される請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える炎症性疾患の治療方法。
【請求項９４】
前記炎症性疾患が，歯肉炎，歯周炎，肝炎，肝硬変，膵臓炎，心筋炎，血管炎，胃炎，痛風，通風性関節炎，並びに乾癬，アトピー性皮膚炎，湿疹，しゅさ，じんま疹及び座瘡からなるリストから選択された炎症性皮膚疾患からなる群から選択される請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える細胞間病原菌によって引き起こされた感染症の治療方法。
【請求項９６】
前記感染症が，ウイルス，バクテリア，プロトゾア及び細胞間寄生体からなる群から選択された細胞間病原菌によって引き起こされる請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える癌の治療方法。
【請求項９８】
前記癌が，固形腫瘍，肉腫，乳癌，前立腺癌，肺癌，卵巣癌，大腸癌，脾臓癌，腎臓癌，膀胱癌，頭頚部癌，子宮頚癌，精巣癌，胃癌，肝臓癌，骨癌，皮膚癌，メラノーマ，膵臓癌，脳癌並びに白血病，慢性リンパ性白血病，急性骨髄性白血病，慢性骨髄性白血病，多発性骨髄腫，ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択された悪性血液疾患からなる群から選択される請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記癌が侵襲性又は転移性でありうる請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える早産及び子宮収縮の治療方法。
【請求項１０１】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える内毒素及び細菌性感染症の存在に関連した外科手術及び外科処置での合併症の治療方法。
【請求項１０２】
薬学的有効量の請求項１〜４に記載のいずれか一つのペプチド若しくは請求項５に記載の抗体又は請求項６に記載の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを必要とする被検体に投与する工程を備える臓器移植後の急性同種移植片拒絶反応の治療方法。
【請求項１０３】
請求項１〜４に記載のペプチドをエンコードするヌクレオチド配列。
【請求項１０４】
前記配列が，配列番号：７〜１２，２８，３０，３３又は３４のいずれか一つで表わされる請求項１０３に記載のヌクレオチド配列。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，ｇｐ９６由来ペプチドの技術分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は従来ストレスタンパク質又はタンパク質シャペロンとして既知であり，タンパク質のフォールディング及びアンフォールディングに関係するあらゆる細胞的事象における基本的なハウスキーピングの役割を果たす (Morimoto R.I.，1998 Genes Dev 12:3788-3796)。ＨＳＰは多機能タンパク質であり，小胞輸送，シグナル伝達などを含む種々の処理を容易にする。ｇｒｐ９４としても既知のＨＳＰ ｇｐ９６(９６ｋＤａの糖タンパク質を表わす)，すなわちエンドプラスミン又はＥＲｐ９９は，熱ショックタンパク質のＨＳＰ９０ファミリーに属する。これは構成性的に発現し，小胞体（ＥＲ）の内腔に通常留まり，ここでそのシャペロン機能が多くの基質の適切なフォールディングに極めて重要となる。ヒトにおいて，唯一の遺伝子座が染色体１２上に位置づけられて，ｔｒａ−１と命名されている。これは８０３個のアミノ酸のタンパク質をエンコードし，そのＣ末端にＥＲ保持配列，ＫＤＥＬを含有する。他のＨＳＰのように，ｇｐ９６がミスフォールドタンパク質の累積によって誘起され，ＡＴＰ及びシャペロン多重タンパク基質を結合し，加水分解する。ｇｐ９６のハウスキーピング遺伝子としての決定的な役割は，ｇｐ９６遺伝子ノックアウトマウスが胚生致死であるという事実によって力説される(Li Zら，2002 Frontiers in Bioscience 7:731-751)。
【０００３】
ｇｐ９６は，ＭＨＣクラスＩによる外因性抗原の提示において，かかる抗原に対してシャペロンとして作用することにより重要な役割を果たし，その後エンドサイトーシスを介して細胞内に入る。その後，抗原性のペプチドを小胞体内に転移し，ここで同族のＭＨＣクラスＩ分子上にチャージされる。かかるプロセスは，交差提示と呼ばれ，ＣＤ８+Ｔ細胞の刺激につながる細胞表面上のＭＨＣＩ−ペプチド錯体の提示につながる(Suto R. & P. K. Srivastava 1995 Science 269:1585-1588)。従って，細胞シャペロン抗原ペプチドから精製されたｇｐ９６がその細胞内に発生する。腫瘍又は病原菌感染細胞から精製されたｇｐ９６−ペプチド錯体での免疫化は，腫瘍又は病原菌に対してそれぞれ指向した特異的な免疫を誘発する(Janetzki，S.ら，1998 J. Immunother. 21:269-276)。
【０００４】
ｇｐ９６は，免疫学的観点から最も熱心に研究されたＨＳＰであり，先天的及び獲得免疫の両者の活性化，ペプチド抗原の提示，かかるペプチドのＭＨＣ分子へ転移，抗原提示細胞(ＡＰＣ)の活性化，及び腫瘍免疫において重要な役割を果たすなどの多数の機能を行うことが示された。ｇｐ９６はまた，機能性トール様受容体(ＴＬＲ)の構築における重要な役割を果たし，樹状細胞(ＤＣ)を活性化することによる危険な信号として作用して炎症誘発性サイトカイン及びケモカインを分泌することを含む幾つかのペプチド独立活性を有する(LiZ.ら2002 Curr Opin ImmunoＬ−１4:45-51; Srivastava，P. 2002 Nat Rev Immunol 2:185-194; HiIfN.ら 2002 Int. J. Hyperthermia 18:521-533)。これら複合した特徴及び多機能特性が，ｇｐ９６を強力な兵器にし，従って「免疫系のスイスアーミイナイフ」と名付けられる(Schild and Rammensee 2000 Nat. ImmunoＬ−１:100-101)。
【０００５】
ＨＳＰは，内因性の刺激に由来し，身体維持に必要である無菌性炎症と，環境病原菌から保護する敗血性炎症という二つの代替的な炎症モードにおいて様々な機能を発揮する。ｇｐ９６のような内因性ＨＳＰは，これら二つの炎症モードのモジュレーションにおいて中心的存在であり，それ自体が癌，感染症及び自己免疫の新規治療に対する潜在的標的である（Quintana and Cohen，2005 J. ImmunoＬ−１75：2777-2782)。
【０００６】
最近の研究は，機能性トール様受容体(ＴＬＲ)の構築におけるｇｐ９６の役割に新しい洞察を提供する。ＴＬＲは，自然免疫に寄与し，獲得免疫を調節する受容体の重要なファミリーである。これらパターン認識受容体は，細菌性リポタンパク質(ＴＬＲ１又はＴＬＲ６とのヘテロ二量体中のＴＬＲ２)，二重鎖ＲＮＡ(ＴＬＲ３)，リポ多糖（ＬＰＳ）(ＴＬＲ４)，細菌性フラゲリン(ＴＬＲ５)，特定病原体関連ＲＮＡ配列(ＴＬＲ７)及びＤＮＡにおける病原体関連非メチル化ＣｐＧモチーフ(ＴＬＲ９)のような独特な構造的実体を認識できる(Iwasaki，A.& Medzhitov，R. 2004 Nat Immunol. 5:987-995)。ＴＬＲ発現又は機能における欠陥が多種の病原菌での感染症に対する増加した感受性をもたらし得る。対照的に，過剰な又は不適当なＴＬＲシグナル伝達は，敗血症，特定の自己免疫及び炎症性疾患及び癌におけるＬＰＳ誘発内毒素ショックのような病理学的プロセスに関係する。従って，ＴＬＲ発現及び機能を調節する機構は，病原菌に対する免疫及び病理学的免疫反応を共に形成するのに重要でありうる。
【０００７】
新たな証拠により，ｇｐ９６がＴＬＲに対してユニークで強制的なマスターシャペロンであることを明らかにした。無傷のｇｐ９６がＴＬＲ１，ＴＬＲ２，ＴＬＲ３，ＴＬＲ４，ＴＬＲ５，ＴＬＲ７及びＴＬＲ９によるシグナル伝達に不可欠である。ｇｐ９６なしでは，ＴＬＲが機能的でなく，小胞体内に著しく保持され，ＴＬＲ４誘発内毒素ショック又はサイトカインの誘発及びリステリア菌による宿主抵抗のような応答を媒介できない (Yang Y.ら 2007 Immunity 26:215-226)。ＴＬＲに対するシャペロンとしての役割に加えて，ｇｐ９６は細菌性産出物による樹状細胞活性化の増幅に役割を果たす(Warger T.ら 2006 J. Biol. Chem. 281:22545-22553)。
【０００８】
遺伝子導入マウスモデルにおけるｇｐ９６の細胞表面発現の実行は，樹状細胞の有意な活性化及び自発的狼瘡様自己免疫疾患を誘発する。かかる自己免疫の進展は，ＴＬＲによるシグナル伝達に対する重要な下流のアダプタータンパク質であるＭｙＤ８８に依存する(Liu B.ら，2003 Proc Natl Acad Sci USA 100:15824-15829)。同様に，ｇｐ９６のＥＲ保持の阻害は，増大したｇｐ９６表面提示に起因する樹状細胞の活性化及び狼瘡様自己免疫性表現型を示す(Han JM.ら，2007 Am. J. PathoＬ−１70:2042-2054)。それゆえ，ｇｐ９６による樹状細胞の慢性的な活性化は，周辺耐性の破壊を引き起こして，自己免疫疾患をもたらす場合がある。遺伝子導入マウスに遺伝子増幅を用いてＴＬＲ４遺伝子のみを過剰発現することにより識別不能な結果が得られる。あらゆる外因性発作なしに増大したＴＬＲ４発現は，類似の狼瘡様自己免疫疾患を誘発する(Liu B.ら 2006 J. of ImmunoＬ−１77:6880-6888)。ＴＬＲ活性のｇｐ９６機能への依存は，ｇｐ９６又はＴＬＲによる慢性的刺激が自己免疫疾患の進展に寄与し得ることを示唆するこれら対応結果を説明することができる。実際に，動物モデルから主として得られた自己免疫疾患のデータ及びヒト被検体からの付随的なデータは，内因性又は外因性リガンドによるＴＬＲ経路の不適切な活性化が自己免疫性反応及び組織損傷の開始及び／又は維持につながりうることを示唆する(Papadimitraki，E. V.ら 2007 J. of autoimmunity 29:310-318)。更に，自己免疫疾患を治療するのに現在使用されるクロロキン及びヒドロキシクロロキンのような薬剤は，その効能を説明しうるＴＬＲシグナル伝達を遮断することが証明された。
【０００９】
自己免疫疾患の発病におけるＴＬＲの関与は，その治療薬への有望な目標としての開発を促した。特定のＴＬＲ拮抗薬が多種の炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療学として前臨床及び臨床の開発途上にある(Gearing A.J.H，2007 Immunology and Cell Biol. 85:490-494; Tse K. & Homer A. 2007 Ann Rheum Dis. 66(Suppl III):iii77-80)。また，ｇｐ９６活性の抑制を治療標的として用いて，多種の病状におけるＴＬＲの機能不全を低減することができる。有望な治療薬としてＴＬＲの抑制剤により標的化される特定の自己免疫疾患又は動物モデルの特定の例としては，下記が挙げられる。全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）−ＴＬＲ７及びＴＬＲ９の二重抑制剤が，狼瘡易発性マウスに注入した際に狼瘡様疾病の進展を防いだ。ＴＬＲ４が役割を果たす炎症性腸疾患(ＩＢＤ)及び他の慢性胃腸管系炎症疾患−ＴＬＲ４の拮抗薬が，結腸炎症の二匹のマウスモデルにおける中程度から重度の病気の進展を抑制した（Fortら，2005 J. Immunology 174:6416-6423)。また，ＴＬＲ４の抑制が実験的関節炎の重篤性を抑えるので，ＴＬＲ４が関節リウマチの治療における標的としても役立つ(Abdollahi-Roodsazら，2007 Arthritis & Rheumatism 56:2957-2967)。
【００１０】
ＴＬＲは，アレルギー感作及び早期喘息反応の進展に関与すると考えられる多数のタイプの細胞に存在する。実際に，実験研究によりアレルギー反応の進展及び制御両方へのＴＬＲの密接な関連が主として立証された。これら結果は，アレルギー性疾患の予防及び治療にＴＬＲを標的とする薬理的関与の臨床的潜在能力を示している（Bauer S.ら 2007 Immunobiology 212:521-33)。
【００１１】
ＴＬＲ活性化はまた，アテローム動脈硬化，敗血症における心臓機能異常，鬱血性心不全及び虚血性傷害の進展及び進行に寄与する。これら疾病におけるＴＬＲの関与は，ＴＬＲ抑制が心臓血管系疾患並びに臓器移植の設定における冷却虚血−再灌流後に生じる全身性及び移植内の炎症性反応に予防的効果を有することを示す(Frantz S.ら. 2007 Nature 臨床的 Practice 4:444-454)。更に，臨床的に安定で，通常の肝機能にあるものと比較して，循環単核細胞に対する高いＴＬＲ２及びＴＬＲ４発現と急性拒絶反応のある肝臓移植受容者間に高い相関が見出された。これらの結果は，ＴＬＲ２及びＴＬＲ４による肝臓移植受容者における自然免疫の活性化が，肝臓移植後の急性同種移植拒絶反応の進展に寄与することを示唆する（Deng J. F.ら 2007 Transplant Proc. 39:3222-3224)。
【００１２】
トール様受容体拮抗薬は，抗生物質とともに，感染症関連早産を遅延又は防止できる。ＴＬＲ４拮抗薬での予備処理は，アカゲザルにおけるＬＰＳ誘発早期子宮収縮，サイトカイン及びプロスタグランジンを抑制する(Waldorf KMら 2008 Reprod Sci. 15:121-127)。
【００１３】
最近の研究は，ＴＬＲが広範囲の腫瘍に対しても発現されて，ＴＬＲｓが腫瘍増殖において重要な役割を果たしうると示唆することを示す。腫瘍細胞ＴＬＲの活性化は，腫瘍細胞の増殖とアポトーシスへの抵抗を促進するだけでなく，金属プロテアーゼとインテグリンを調節することによる腫瘍細胞の侵潤と転移を増強する。その上，腫瘍細胞中でシグナル伝達するＴＬＲの活性化が炎症誘発因子及び免疫抑制分子の合成を誘発し，細胞傷害性リンパ球の攻撃に対する腫瘍細胞の抵抗を増強して，免疫監視からの腫瘍逃避をもたらす。それゆえ，新生物性プロセスは，ＴＬＲシグナル伝達経路を利用して癌進行並びに免疫逃避を促進すように見え，腫瘍ＴＬＲシグナル伝達経路の標的化が新規な治療の大通りを開くことを示唆する(Huang B.ら，2008 Oncogene 27:218-224)。
【００１４】
敗血症及び敗血性ショック，そのより重篤な形態は，技術的な進歩が集中治療室での生体機能の十分な支援を可能にしたにも関わらず，発生率の警戒すべき増加及び持続する高い死亡率を示している。ＴＬＲが敗血症において侵入病原菌に対する全身性の応答の媒介にカギとなる役割を果たすことの証拠が増大している。ＴＬＲシグナル伝達の阻止は，敗血症治療の新しい潜在的な治療戦略を示唆する (Tsujimoto H.ら. 2008 Shock 29:315-321)。更に，ｇｐ９６を含むＨＳＰは，ＬＰＳと直接結合でき，敗血症において起こる内毒素に対する免疫反応の増幅に関与する (Triantafilou and Triantafilou 2004 Biochem. Soc. Trans. 32:636-639; Reed ら 2003 J. Biol. Chem. 278：31853-31860)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
現在まで，ｇｐ９６を阻害する治療薬は知られていない。しかしながら，上記で説明したとおり，ほとんどの探究戦略は，広範な免疫調節疾病の潜在的な治療のため生来の免疫反応を抑制可能なＴＬＲ拮抗薬の開発に狙いを定めている。もうひとつの戦略はｇｐ９６受容体であるＣＤ９１の標的化である。ＣＤ９１又はＣＤ９１断片と結合するＨＳＰの小分子阻害剤は，多発性硬化症，ＳＬＥ及びインシュリン依存糖尿病のような自己免疫疾患の潜在的治療のために開発されている。多種のＴＬＲの発現及び機能における重要な役割に基づいて，ｇｐ９６の拮抗化が，これらの疾病の治療に対するより効果的な到達法でありうる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は，ｇｐ９６のセグメントに対応する新規なペプチド，そのホモログ，オルソログ，誘導体，それに対する抗体，及びこれらを含む融合タンパク質を提供するもので，その全てが広範な病気，疾患及び疾病に対する治療価値を有する。
【００１７】
本発明の一形態において，上記病気，疾患及び疾病は，自己免疫疾患，敗血症，慢性及び急性炎症性疾患，胃腸管系炎症性疾患，胃腸管系悪性疾患，気道炎を伴う疾病，自己炎症性疾患，虚血−再灌流傷害関連疾患，心臓血管系疾患，重金属誘発疾患，腎臓病，感染症，癌，早産，内毒素及び細菌性感染症の存在に関連した外科手術及び外科処置での合併症並びに臓器移植後の急性同種移植片拒絶反応からなる群から選択された病気，疾患及び疾病である。
【００１８】
本発明は，主としてアミノ酸配列LNVSRETLQQHBCLLKVIRKKLVRKTLDMIKKIADDKY(ＣＧＥＮ−ＧＰ１[配列番号：１])又はそのホモログもしくはその誘導体からなるペプチドを提供する。
【００１９】
本発明は，主としてアミノ酸配列MMKLIINSLYKNKEIFLRELISNASDALDKIRLIS(ＣＧＥＮ−ＧＰ２[配列番号：２])又はそのホモログもしくはその誘導体からなるペプチドを更に提供する。
【００２０】
本発明は，主としてアミノ酸配列IYVWSSKTETVEEPMEEEEAAKEEKEESDDEA(ＣＧＥＮ−ＧＰ３[配列番号：３]）又はそのホモログもしくはその誘導体からなるペプチドを更に提供する。
【００２１】
本発明は，主としてアミノ酸配列TLQQHKLLKVIRKKLVRKTLDMIKKIADDKY(ＣＧＥＮ−ＧＰ４，配列番号：２７)又はその誘導体からなる単離ペプチドを更に提供する。
【００２２】
本発明は，主としてアミノ酸配列HKLLKVIRKKLVRKTLDMIKKIADDKYNDTFWKEF(ＣＧＥＮ−ＧＰ５，配列番号：２９)又はその誘導体からなる単離ペプチドを更に提供する。
【００２３】
本発明は，主としてアミノ酸配KGVVDSDDLPLNVSRETLQQHKLLKVIRKKLVRKTLDMIKKIADDKYN
DTFWKEFGT（配列番号：４)又はその誘導体からなる単離ペプチドを更に提供する。
【００２４】
本発明は，主としてアミノ酸配列KFAFQAEVNRMMKLIINSLYKNKEIFLRELISNASDALDKIRLISLT
DENALSGN(配列番号：５)又はその誘導体からなる単離ペプチドを更に提供する。
【００２５】
本発明は，主としてアミノ酸配列KKYSQFINFPIYVWSSKTETVEEPMEEEEAAKEEKEESDDEAAVEEE
EEEKK(配列番号：６)又はその誘導体からなる単離ペプチドを更に提供する。
【００２６】
本発明は，主としてアミノ酸配列DDLPLNVSRETLQQHKLLKVIRKKLVRKTLDMIKKIADDKYNDTFWK
EFGT(配列番号：３１)又はその誘導体からなる単離ペプチドを更に提供する。
【００２７】
本発明は，主としてアミノ酸配列LNVSRETLQQHKiLKVIRKKLVRKTLDMIKKIADDKYNDTFWKEFGT
NIKLGVIE(配列番号：３２)又はその誘導体からなる単離ペプチドを更に提供する。
【００２８】
本発明は，主として本発明のペプチドのホモログに対応するアミノ酸配列，すなわち配列番号：１４〜２４，３５〜５２のいずれか一つで表わされるようなアミノ酸配列からなる単離ペプチドを更に提供する。
【００２９】
本発明は，主として本発明のペプチドのパートナーへリックスに対応するアミノ酸配列からなるペプチドを更に提供する。
【００３０】
本発明は，主としてアミノ酸配列FLRELISNASDALDKIRLISLTDENALSGNEELTVKIK(配列番号：２５）又はそのホモログもしくはその誘導体からなるパートナーへリックスペプチドを更に提供する。
【００３１】
本発明は，主としてアミノ酸配列INSLYKNKEIFLRELISNASDALDKIRLISLTDENALSGNEELTVKI
KCDKEKNLLHV(配列番号：２６）又はそのホモログもしくはその誘導体からなるパートナーへリックスペプチドを更に提供する。
【００３２】
また，本発明は，配列番号：１〜６，１４〜２７，２９，３１及び３２のいずれか一つで表わされるようなペプチド中のエピトープに選択的に結合する抗体を提供する。
【００３３】
本発明は，配列番号：１〜６，１４〜２７，２９，３１及び３２のいずれか一つで表わされるような本発明のペプチドを含む複合又は融合タンパク質を更に提供する。本発明は，本発明のペプチドもしくはそのホモログ又はその誘導体と，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを含む医薬組成物を更に提供する。本発明は，治療での使用のための本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質を更に構想し，また本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質の医薬品の製造への使用を更に構想する。
【００３４】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える敗血症，敗血性ショック，内毒素ショック，内毒素貧血及び／又は全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ)の治療方法を更に提供する。
【００３５】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える自己免疫疾患の治療方法を更に提供する。
【００３６】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える胃腸管系炎症性疾患の治療方法を更に提供する。
【００３７】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える胃腸管系悪性疾患の治療方法を更に提供する。
【００３８】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える気道炎症を伴う疾患の治療方法を更に提供する。
【００３９】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える自己炎症性疾患の治療方法を更に提供する。
【００４０】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える臓器及び組織における虚血及び虚血後の事象に関連した虚血−再灌流傷害関連疾患の治療方法を更に提供する。
【００４１】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える心臓血管系疾患の治療方法を更に提供する。
【００４２】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える重金属誘発疾患の治療方法を更に提供する。
【００４３】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える腎臓病の治療方法を更に提供する。
【００４４】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える炎症性疾患の治療方法を更に提供する。
【００４５】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える細胞間病原菌によって引き起こされた感染症の治療方法を更に提供する。
【００４６】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える癌の治療方法を更に提供する。
【００４７】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える早産及び子宮収縮の治療方法を更に提供する。
【００４８】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える内毒素及び細菌性感染症の存在に関連した外科手術及び外科処置での合併症の治療方法を更に提供する。
【００４９】
本発明は，薬学的に有効量の本発明のペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体，本発明の抗体もしくは本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを，必要とする被検体に投与する工程を備える臓器移植後の急性同種移植片拒絶反応の治療方法を更に提供する。
【００５０】
本発明はまた，本発明のペプチドまたはそのホモログをエンコードするヌクレオチド配列を提供する。
【００５１】
本発明を理解し実際にどのように行われているかを見るため，ここに限定されない例示のみとして添付図面と一緒に参照することにより実施形態を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からの抗ＣＤ３誘発サイトカインＩＬ−１ｂ，ＩＬ６，ＩＬ−８，ＭＩＰ−１α及びＴＮＦαの放出に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)，ＣＧＥＮ−ＧＰ２(配列番号：２)及びＣＧＥＮ−ＧＰ３(配列番号：３)（３０μｇ／ｍｌ＝６μＭ）の効果を示す。サイトカインの濃度はＬｕｍｉｎｅｘ分析器（Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社)及びビーズベース試薬(Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社)を用いて測定した。
【図２】末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＬＰＳ誘発サイトカインＧＭ−ＣＳＦ，ＩＬ−１２ｐ４０，ＩＬ−１２ｐ７０，ＩＬ−１α，ＩＬ−１ｂ，ＩＬ２及びＴＮＦαの放出に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)，ＣＧＥＮ−ＧＰ２(配列番号：２)及びＣＧＥＮ−ＧＰ３(配列番号：３)（３０μｇ／ｍｌ＝６μＭ）の効果を示す。サイトカインの濃度はＬｕｍｉｎｅｘ及びＵｐｓｔａｔｅビーズキットアッセイを用いて測定した。
【図３】未処理ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）(対照)，ＬＰＳで処理したＰＢＭＣ及び表皮ブドウ球菌で処理したＰＢＭＣからのサイトカインＩＬ−１ベータの放出に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)，（３０，６０又は１２０μｇ／ｍｌ)の効果を示す。ＩＬ−１ベータの濃度はヒトＩＬ−１ベータに特異的なＥＬＩＳＡキット(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット，カタログ番号ＤＬＢ５０)を用いて測定した。
【図４】未処理ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）(対照)，ＬＰＳで処理したＰＢＭＣ及び表皮ブドウ球菌で処理したＰＢＭＣからのサイトカインＴＮＦアルファの放出に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)，(３０，６０又は１２０μｇ／ｍｌ)の効果を示す。ＴＮＦアルファの濃度はヒトＴＮＦアルファに特異的なＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，ヒトＴＮＦアルファＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット，カタログ番号ＳＴＡ００Ｃ）を用いて測定した。
【図５】サイトカインＩＬ−１２プラスＩＬ−１８で処理したＰＢＭＣからのサイトカインＩＦＮガンマの放出に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)，(３０又は６０μｇ／ｍｌ)の効果を示す。ＩＦＮガンマの濃度はヒトＩＦＮガンマに特異的なＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，ヒトＩＦＮガンマＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット，カタログ番号ＤＩＦ５０）を用いて測定した。
【図６】ＴＨＰ−１細胞(単球，急性単球性白血病，ＴＩＢ−２０２，ＡＴＣＣ)からのＬＰＳ誘発ＴＮＦαの放出に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)(２０，６０，１８０，５４０，１６２０，４８６０又は１４５８０ｎＭ)の効果を示す。ＴＮＦαの濃度はヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，ヒトＴＮＦアルファＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット，カタログ番号ＳＴＡ００Ｃ）を用いて測定した。
【図７】ＴＨＰ−１細胞(単球，急性単球性白血病，ＴＩＢ−２０２，ＡＴＣＣ)からのＬＰＳ誘発ＴＮＦαの放出に対するＣＧＥＮ−ＧＰ４(配列番号：２７)及びＣＧＥＮ−ＧＰ５(配列番号：２９)(０．３，１，１０，３０又は６０μｇ／ｍｌ)の効果を示す。ＴＮＦαの濃度をヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，ヒトＴＮＦアルファＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット，カタログ番号ＳＴＡ００Ｃ）を用いて測定した。
【図８】Ａ５４９細胞(ヒト肺癌，ＣＣＬ−１８５，ＡＴＣＣ)の増殖に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)，ＣＧＥＮ−ＧＰ４(配列番号：２７)及びＣＧＥＮ−ＧＰ５(配列番号：２９)(０．３，１，３，１０，３０又は９０μｇ／ｍｌ)の効果を示す。細胞増殖はＭＴＴアッセイを用いて測定した。
【図９】細胞株ＨＣＴｌ１６(ヒト結腸直腸癌，ＣＣＬ−２４７，ＡＴＣＣ)(図９Ａ)，ＳＷ４８０(ヒト結腸直腸腺癌，ＣＣＬ−２２８，ＡＴＣＣ)(図９Ｂ)，ＨＴ２９(ヒト結腸直腸腺癌，ＨＴＢ−３８，ＡＴＣＣ)(図９Ｃ)及びＭＣＦ７(ヒト乳腺腺癌，ＨＴＢ−２２，ＡＴＣＣ)(図９Ｄ)の増殖に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１）(０．００３，０．００９，０．０２８，０．０８４，０．２５，０．７６，２．２８，６．６６，２０及び６０μｇ／ｍｌ)の効果を示す。細胞増殖はＭＴＴアッセイを用いて測定した。
【図１０】細胞株ＨＣＴｌ１６(ヒト結腸直腸癌，ＣＣＬ−２４７，ＡＴＣＣ)ＨＴ２９(ヒト結腸直腸腺癌，ＨＴＢ−３８，ＡＴＣＣ)(図１０Ａ)，ＳＷ４８０(ヒト結腸直腸腺癌，ＣＣＬ−２２８，ＡＴＣＣ)(図１０Ｂ)，ＨＴ２９(ヒト結腸直腸腺癌，ＨＴＢ−３８，ＡＴＣＣ)(図１０Ｃ)及びＭＣＦ７(ヒト乳腺腺癌，ＨＴＢ−２２，ＡＴＣＣ)(図１０Ｄ)の増殖に対するＣＧＥＮ−ＧＰ５(配列番号：２９)(０．００３，０．００９，０．０２８，０．０８４，０．２５，０．７６，２．２８，６．６６，２０及び６０μｇ／ｍｌ)の効果を示す。細胞増殖はＭＴＴアッセイを用いて測定した。
【図１１】ＩＬ−１２プラスＩＬ−１８で処理した単離マウス（Ｃ５７Ｂｌａｃｋ６)脾臓細胞内でのＩＦＮγの産生に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)の効果を示す。ＩＦＮγの濃度は，処理の２４時間後にマウスＩＦＮγＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，マウスＩＦＮγＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット）を用いて測定した。
【図１２】三種類の投薬量のＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチド(マウス１匹あたり１０，３０又は６０μｇ）又は対照として生理食塩水と一緒にＬＰＳを腹腔内（ｉｐ）投与したＣ５７Ｂｌａｃｋ／６マウスでのＬＰＳ誘発ＴＮＦαの産生に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)の効果を示す。血清中のＴＮＦαの濃度はＬＰＳ誘発の９０分後及び６時間後ＴＮＦαＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，マウスＴＮＦアルファＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット）を用いて測定した。
【図１３】一つの投薬量のＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチド(マウス１匹あたり６０μｇ）又は対照として生理食塩水と一緒にＬＰＳを腹腔内（ｉｐ）投与したＣ５７Ｂｌａｃｋ／６マウスでのＬＰＳ誘発ＩＬ−６の産生に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)の効果を示す。血清中のＩＬ−６の濃度はＬＰＳ誘発の６時間後マウスＩＬ−６ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，マウスＩＬ−６Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット）を用いて測定した。
【図１４】三種類の投薬量のＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチド(マウス１匹あたり１０，３０又は６０μｇ）と一緒にＬＰＳを腹腔内（ｉｐ）投与した又は対照として生理食塩水を注射したＣ５７Ｂｌａｃｋ６マウスでのＬＰＳ誘発ＩＦＮγの産生に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)の効果を示す。血清中のＩＦＮγの濃度はＬＰＳ誘発の９０分後及び６時間後マウスＩＦＮγＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，マウスＩＦＮγＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット）を用いて測定した。
【図１５】三種類の投薬量のＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチド(マウス１匹あたり１０，３０又は６０μｇ）と一緒にＬＰＳを腹腔内（ｉｐ）投与した又は対照として生理食塩水を注射したＣ５７Ｂｌａｃｋ／６マウスでのＬＰＳ誘発ＭＩＰ−２の産生に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)の効果を示す。血清中のＭＩＰ−２の濃度はＬＰＳ誘発の９０分後及び６時間後マウスＭＩＰ−２ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，マウスＭＩＰ−２Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット）を用いて測定した。
【図１６】三種類の投薬量のＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチド(マウス１匹あたり１０，３０又は６０μｇ）と一緒にＬＰＳを腹腔内（ｉｐ）投与した又は対照として生理食塩水を注射したＣ５７Ｂｌａｃｋ／６マウスでのＬＰＳ誘発ＭＩＰ−１ａの産生に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)の効果を示す。血清中のＭＩＰ−１αの濃度はＬＰＳ誘発の９０分後マウスＭＩＰ−１αＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，マウスＭＩＰ−１αＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット）を用いて測定した。
【図１７】独自のコンピュータ化手法を用いるへリックス−へリックス相互作用の同定を示す。図１７Ａ及び１７Ｂは，互いに逆平行に相互作用する二本のヘリックスを含む既知のタンパク質(ＢＡＧ−１，タンパク質データバンクＩＤ：１ｈｘ１(Ｂ鎖))の事例を示す。図１７Ａは，ＢＡＧ−１から取得した二本の逆平行ヘリックスに対応する残基−残基間コンタクトマップを示し，図１７Ｂは，隣接面を通じて相互作用する二本のヘリックスの概略図を示す。図１７Ｃは，ＳＶＭｃｏｎによって同定されるようなｇｐ９６(残基１〜３００×３００〜６００)に対する残基−残基間コンタクトマップのサブセット(J. ChenGP. Baldi，BMC Bioinformatics 8，113 (2007)を示す。図１７Ｄは，ｇｐ９６の相関変異信号のフーリエ変換に基づくスコアマップを示す。図１７Ｅは，ｇｐ９６の残基１１０及び４７０に集中した断片間の平行な相互作用を表わす２１×２１マトリックスでのカラムの合計に対応する典型的なフーリエ変換を示す。
【図１８】ｇｐ９６におけるへリックス−へリックス相互作用のコンピュータ計算での検出を示す。図１８Ａは，図１７Ｄに示したようなｇｐ９６の最も顕著な平行へリックス-へリックス信号の拡大図を示す。図１８Ｂは，図１７Ｃに示したような対応する残基−残基間コンタクトマップの拡大図を示す。
【図１９】親タンパク質ｇｐ９６(配列番号：１３)とのＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)の相互作用の分析結果を示す。
【図２０】理論に縛られることなく有望なＣＧＥＮ−ＧＰ１の作用機構を示す。図２０Ａは，タンパク質における立体構造変化の模式図を示し，図２０Ｂは一つのへリックスに対応するペプチドによるタンパク質における立体構造変化の妨害を示す。図２０Ｃは，本潜在性の作用機構に従い，そのパートナーへリックス(配列番号：２５)に対応するペプチドで妨害するペプチドＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)の前保温がＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)の抑制効果を消失することを示す。図２０Ｄは，６６６ｎＭのＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチド(配列番号：１)を等モル濃度のカウンターパートへリックス(配列番号：２５)に対応するペプチドで前保温した結果を示す。
【図２１】へリックスパートナーに由来したエピトープを標的とする抗体が，ｇｐ９６タンパク質内でのへリックス−へリックス相互作用を妨害する能力を有し，それによって本発明の生理活性ペプチドにより達成された生物学的活性と似ている生物学的効果を生起することを説明する概略図を示す。
【図２２】ＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)の配列と，>gi|15233740_0|[シロイヌナズナ(Arabidopsis thaliana)]，>gi|27807263_0|[畜牛(Bos Taurus)]，>gi|544242_0|[オオムギ(Hordeum vulgare)]，>gi|462013_0|[ニチニチソウ(Catharanthus roseus)]，>gi|17865698_0|[イノシシ(Sus scrofa)]，>gi|45383562_0|[ニワトリ(Gallus gallus)]，>gi|6015101_0|[カイウサギ(Oryctolagus cuniculus)]，>gi|109098491_0|[カニクイザル(Macaca fascicularis)]，>gi|6755863_0|[ハツカネズミ(Mus musculus)]，>gi|75070529_0|[オランウータン(Pongo pygmaeus)]，>gi|50979166_0|[イエイヌ（Canis familiaris）]に由来した配列番号：１４〜２４に対応するオルソログ配列との多重整列化比較を示す。
【図２３】ＣＧＥＮ−ＧＰ４(配列番号：２７)の配列と，>gi:90076963 (カニクイザル(Macaca fascicularis))，>gi:37805386 (アフリカツメガエル(Xenopus laevis))，>gi:403496 (イエイヌ（Canis familiaris）)，>gi:74190331 (ハツカネズミ(Mus musculus))，>gi:39645914 (ゼブラフィッシュ(Danio rerio))，>gi:210032364 (ラット(Rattus  norvegicus))及び>gi:75775555 (畜牛(Bos Taurus))に由来した配列番号：３５〜４１に対応するオルソログ配列の多重整列化比較を示す。
【図２４】ＣＧＥＮ−ＧＰ５(配列番号：２９)の配列と，>gi:114646591 チンパンジー(Pan troglodytes)，>gi:109098490_アカゲザル(Macaca mulatta)，>gi:67970925_カニクイザル(Macaca fascicularis)，>gi:55731899_スマトラオランウータン(Pongo abelii)，>gi:74190331_ハツカネズミ(Mus musculus)，>gi:210032364_ラット(Rattus  norvegicus)，>gi:75775555_畜牛(Bos Taurus)，>gi:2239252_イノシシ(Sus scrofa)，>gi:149742973_ウマ(Equus caballus)，>gi:403496_イエイヌ（Canis familiaris）及び>gi:194220333_ニワトリ(Gallus gallus)に由来した配列番号：４２〜５２に対応するオルソログ配列の多重整列化比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明は，主としてアミノ酸配列LNVSRETLQQHKLLKVIRKKLVRKTLDMIKKIADDKY(ＣＧＥＮ−ＧＰ１[配列番号：１]）又はそのホモログもしくは誘導体からなるペプチドを提供する。ＣＧＥＮ−ＧＰ１はｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677)のアミノ酸残基４４４〜４８０に対応する。
【００５４】
本発明は，主としてアミノ酸配列MMKLIINSLYKNKEIFLRELISNASDALDKIRLIS(ＣＧＥＮ−ＧＰ２[配列番号：２]）又はそのホモログもしくは誘導体からなるペプチドを更に提供する。ＣＧＥＮ−ＧＰ２はｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677)のアミノ酸残基８５〜１１９に対応する。
【００５５】
本発明は，主としてアミノ酸配列IYVWSSKTETVEEPMEEEEAAKEEKEESDDEA(ＣＧＥＮ−ＧＰ３[配列番号：３]）又はそのホモログもしくは誘導体からなるペプチドを更に提供する。ＣＧＥＮ−ＧＰ３はｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677)のアミノ酸残基２７９〜３１０に対応する。
【００５６】
本発明は，主としてアミノ酸配列TLQQHKLLKVIRKKLVRKTLDMIKKIADDKY(ＣＧＥＮ−ＧＰ４[配列番号：２７]）又はそのホモログもしくは誘導体からなるペプチドを更に提供する。ＣＧＥＮ−ＧＰ４はｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677)のアミノ酸残基４５０〜４８０に対応する。
【００５７】
本発明は，主としてアミノ酸配列HKLLKVIRKKLVRKTLDMIKKIADDKYNDTFWKEF(ＣＧＥＮ−ＧＰ５[配列番号：２９]）又はそのホモログもしくは誘導体からなるペプチドを更に提供する。ＣＧＥＮ−ＧＰ５はｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677)のアミノ酸残基４５４〜４８８に対応する。
【００５８】
ここで用いる本発明のペプチドに関する「ホモログ」という用語は，ＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２，ＣＧＥＮ−ＧＰ３，ＣＧＥＮ−ＧＰ４又はＣＧＥＮ−ＧＰ５それぞれと実質的に同じアミノ酸配列及び実質的に同じ生物学的活性を有するペプチドを包含すると理解される。従って，ホモログはＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２，ＣＧＥＮ−ＧＰ３，ＣＧＥＮ−ＧＰ４又はＣＧＥＮ−ＧＰ５ペプチドと一以上のアミノ酸残基の付加，脱離又は置換により相違するが，ただし生成したペプチドはＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２，ＣＧＥＮ−ＧＰ３，ＣＧＥＮ−ＧＰ４又はＣＧＥＮ−ＧＰ５それぞれの生物学的活性を保持する。当業者は，確立された周知の処置を用いて，どのアミノ酸残基を付加，脱離又は置換できる(どのアミノ酸でかかる置換を行えるかを含む)かを容易に決定できる。ＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２，ＣＧＥＮ−ＧＰ３，ＣＧＥＮ−ＧＰ４又はＣＧＥＮ−ＧＰ５のホモログの例示は，ＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２，ＣＧＥＮ−ＧＰ３，ＣＧＥＮ−ＧＰ４又はＣＧＥＮ−ＧＰ５の全てよりも少ないアミノ酸残基を含む脱離ホモログ，一以上の特定のアミノ酸残基を他のアミノ酸残基(例えば，同様の特性を持つアミノ酸もしくはＤ−アミノ酸もしくは非天然アミノ酸)によって置き換える置換ホモログ及びＣ一以上のアミノ酸残基をＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２，ＣＧＥＮ−ＧＰ３，ＣＧＥＮ−ＧＰ４又はＣＧＥＮ−ＧＰ５の末端又は中間位置に加える付加ホモログであり，これらの全てがＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰｐ２，ＣＧＥＮ−ＧＰ３，ＣＧＥＮ−ＧＰ４又はＣＧＥＮ−ＧＰ５の生物学的活性を共有する。
【００５９】
一つの実施形態において，本発明のＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチドのホモログは，KGVVDSDDLPLNVSRETLQQHKLLKVIRKKLVRKTLDMIKKIADDKYNDTFWKEFGT[配列番号：４]であり，ｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677，配列番号：１３)のアミノ酸残基４３４〜４９０に対応する。
【００６０】
他の実施形態において，本発明のＣＧＥＮ−ＧＰ２ペプチドのホモログは，KFAFQAEVNRMMKLIINSLYKNKEIFLRELISNASDALDKIRLISLTDENALSGN[配列番号：５]であり，ｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677，配列番号：１３)のアミノ酸残基７５〜１２９に対応する。
【００６１】
他の実施形態において，本発明のＣＧＥＮ−ＧＰ３ペプチドのホモログは，KKYSQFINFPIYVWSSKTETVEEPMEEEEAAKEEKEESDDEAAVEEEEEEKK[配列番号：６]であり，ｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677，配列番号：１３)のアミノ酸残基２６９〜３２０に対応する。
【００６２】
他の実施形態において，本発明のＣＧＥＮ−ＧＰ４ペプチドのホモログは，DDLPLNVSRETLQQHKLLKVIRKKLVRKTLDMIKKIADDKYNDTFWKEFGT [配列番号：３１]であり，ｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677，配列番号：１３)のアミノ酸残基４４０〜４９０に対応する。
【００６３】
他の実施形態において，本発明のＣＧＥＮ−ＧＰ５ペプチドのホモログは，LNVSRETLQQHKLLKVIRKKLVRKTLDMIKKIADDKYNDTFWKEFGTNIKLGVIE[配列番号：３２]であり，ｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677，配列番号：１３)のアミノ酸残基４４４〜４９８に対応する。
【００６４】
また，ここで用いるような本発明のペプチドに関する「ホモログ」という用語は，オルソログを包含すると理解すべきである。用語 「オルソログ」は，ＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２，ＣＧＥＮ−ＧＰ３，ＣＧＥＮ−ＧＰ４又はＣＧＥＮ−ＧＰ５と実質的に同じアミノ酸配列及び実質的に同じ生物学的活性を有する非ヒト源から由来するペプチドを包含すると理解すべきである。
【００６５】
本発明は，主として配列番号：１４〜２４のいずれか一つで示されるようなアミノ酸配列からなるＣＧＥＮ−ＧＰ１[配列番号：１]のオルソログ又はその誘導体である単離ペプチドを更に提供する。
【００６６】
本発明は，主として配列番号：３５〜４１のいずれか一つで示されるようなアミノ酸配列からなるＣＧＥＮ−ＧＰ１[配列番号：４]のオルソログ又はその誘導体である単離ペプチドを更に提供する。
【００６７】
本発明は，主として配列番号：４２〜５２のいずれか一つで示されるようなアミノ酸配列からなるＣＧＥＮ−ＧＰ１[配列番号：５]のオルソログ又はその誘導体である単離ペプチドを更に提供する。
【００６８】
ここで用いる「パートナーへリックス(ペプチド)」という用語は，本発明のペプチドと物理的に相互作用するｇｐ９６親タンパク質内のアルファへリックスに対応するペプチドを包含すると理解すべきである。
【００６９】
従って，本発明は，主として本発明のペプチド又はそのホモログもしくは誘導体のパートナーへリックスに対応するアミノ酸配列からなるペプチドを更に提供する。
【００７０】
本発明は，主として配列番号：１で示されるアミノ酸配列を有するペプチドのパートナーへリックスに対応するアミノ酸配列からなるペプチドを提供する。
【００７１】
本発明は，主としてＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１）のパートナーヘリックスに対応するアミノ酸配列FLRELISNASDALDKIRLISLTDENALSGNEELTVKIK(配列番号：２５)からなるペプチドを更に提供する。このペプチド配列番号：２５はｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677_0|[ホモサピエンス(Homo sapiens)]|ENPL_HUMAN，配列番号：１３)のアミノ酸残基１００〜１３７に対応する。
【００７２】
本発明は，主としてＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１）の伸長されたパートナーヘリックスに対応するアミノ酸配列INSLYKNKEIFLRELISNASDALDKIRLISLTDENALSGNEELTVKIKCDKEK
NLLHV(配列番号：２６)からなるペプチドを更に提供する。このペプチド配列番号：２６はｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677_0|[ホモサピエンス]|ENPL_HUMAN，配列番号：１３)のアミノ酸残基９０〜１４７に対応する。
【００７３】
本発明は，本発明のペプチド内のエピトープと選択的に結合する抗体を更に提供する。一つの実施形態において，上記エピトープは配列番号：１〜３，２７又は２９のいずれか一つで表わされる本発明のペプチドに位置する。他の実施形態において，上記エピトープは配列番号：４〜６，３１又は３２のいずれか一つで表わされる本発明のペプチドに位置する。他の実施形態において，上記エピトープは配列番号：１４〜２４，３５〜５２のいずれか一つで表わされる本発明のペプチドに位置する。更なるもう一つの実施形態において，上記エピトープは配列番号：２５〜２６のいずれか一つで表わされる本発明のペプチドに位置する。
【００７４】
本発明は，本発明のペプチドと対応するパートナーヘリックスとの相互作用に由来したへリックス−へリックス構造中のエピトープと選択的に結合する抗体を更に提供する。
【００７５】
本発明は，配列番号：１〜６，１４〜２７，２９，３１〜３２，３５〜５２のいずれか一つで表わされる本発明のペプチドを含む結合又は融合タンパク質を更に提供する。
【００７６】
本発明の実施形態としてここに示した全てのアミノ酸配列及び核酸配列はそれらの単離した形態に関連する。
【００７７】
非天然アミノ酸は，化学合成及びペプチド化学の当業者に既知である。非天然アミノ酸(各々Ｌ−又はＤ−立体配置である)の限定されない例示は，アジドアラニン，アジドホモアラニン，２−アミノ−５−ヘキシン酸，ノルロイシン，アジドノルロイシン，Ｌ−ａ−アミノ酪酸，３−(１−ナフチル）−アラニン，３−(２−ナフチル）−アラニン，ｐ−エチニル−フェニルアラニン，ｍ−エチニル−フェニルアラニン，ｐ−エチニル−フェニルアラニン，ｐ−ブロモフェニルアラニン，ｐ−ヨードフェニルアラニン，ｐ−アジドフェニルアラニン，３−(６−クロロインドリル）アラニン及び下記表１に表わしたものである。
【００７８】
【表１−１】
2011512865.tif 000002
【００７９】
【表１−２】
2011512865.tif 000003
【００８０】
【表１−３】
2011512865.tif 000004
【００８１】
【表１−４】
2011512865.tif 000005
【００８２】
本発明のペプチドに関連する「誘導体」という用語は，ＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２，ＣＧＥＮ−ＧＰ３，ＣＧＥＮ−ＧＰ４又はＣＧＥＮ−ＧＰ５と実質的に同じアミノ酸配列及び実質的に同じ生物学的活性を有するペプチドを包含すると理解すべきである。従って，誘導体は，限定されないが，糖鎖形成，アミド化，アセチル化，アルキル化，アルケニル化，アルキニル化，リン酸化，スルホン化，水酸化，水素化，環化などの改変によって，ＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２，ＣＧＥＮ−ＧＰ３，ＣＧＥＮ−ＧＰ４又はＣＧＥＮ−ＧＰ５ペプチドと相違する。従って，本発明のペプチドの誘導体は，ＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２，ＣＧＥＮ−ＧＰ３，ＣＧＥＮ−ＧＰ４又はＣＧＥＮ−ＧＰ５ペプチドと一以上のアミノ酸残基の改変によって相違するが，ただし生成したペプチドはＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２，ＣＧＥＮ−ＧＰ３，ＣＧＥＮ−ＧＰ４又はＣＧＥＮ−ＧＰ５それぞれの生物学的活性を保持する。当業者は，確立した周知の処置を用いてどのアミノ酸残基を改変できるか容易に決定できる。一つの実施形態において，本発明のペプチドは，そのＣ末端でアミド化され，またそのＮ末端でアセチル化される。
【００８３】
ここで用いる「ＣＧＥＮ−ＧＰ１と実質的に同じアミノ酸配列を有するペプチド」は，ｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677，配列番号：１３)のアミノ酸４３４〜４９０の配列断片に対応する少なくとも５個，好適には少なくとも８個，最大で５７個のアミノ酸を有する合成ペプチドを包含すると理解すべきである。
【００８４】
ここで用いる「ＣＧＥＮ−ＧＰ２と実質的に同じアミノ酸配列を有するペプチド」は，ｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677，配列番号：１３)のアミノ酸７５〜１２９の配列断片に対応する少なくとも５個，好適には少なくとも８個，最大で５５個のアミノ酸を有する合成ペプチドを包含すると理解すべきである。
【００８５】
ここで用いる「ＣＧＥＮ−ＧＰ３と実質的に同じアミノ酸配列を有するペプチド」は，ｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677，配列番号：１３)のアミノ酸２６９〜３２０の配列断片に対応する少なくとも５個，好適には少なくとも８個，最大で５２個のアミノ酸を有する合成ペプチドを包含すると理解すべきである。
【００８６】
ここで用いる「ＣＧＥＮ−ＧＰ４と実質的に同じアミノ酸配列を有するペプチド」は，ｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677，配列番号：１３)のアミノ酸４４０〜４９０の配列断片に対応する少なくとも５個，好適には少なくとも８個，最大で５１個のアミノ酸を有する合成ペプチドに及ぶと理解される。
【００８７】
本明細書で用いる「ＣＧＥＮ−ＧＰ５と実質的に同じアミノ酸配列を有するペプチド」は，ｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677，配列番号：１３)のアミノ酸４４４〜４９８の配列片に対応する少なくとも５個，好適には少なくとも８個及び最大で５５個のアミノ酸を有する合成ペプチドを包含すると理解すべきである。
【００８８】
ここで用いる「ＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２，ＣＧＥＮ−ＧＰ３，ＣＧＥＮ−ＧＰ４又はＣＧＥＮ−ＧＰ５と実質的に同じ生物学的活性を有するペプチド」は，ＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２，ＣＧＥＮ−ＧＰ３，ＣＧＥＮ−ＧＰ４又はＣＧＥＮ−ＧＰ５それぞれの生物学的活性の少なくとも８０％を有するペプチドを包含すると理解すべきである。
【００８９】
本発明のペプチドは，当業者に周知の方法により合成的に(例えば，固相ペプチド合成により固体担持体上にまたは溶液中で)又は遺伝子組み換え手段(バクテリア，酵母，菌類，昆虫，脊椎動物又は哺乳類の細胞中で)により調製することができる。
【００９０】
一つの実施形態においては，ペプチドのアミノ酸残基に連結する一以上の結合が非ペプチド結合であるように本発明のペプチドを合成できる。
【００９１】
他の実施形態においては，本発明のペプチドを付加的な化学基で，例えばペプチドの安定性，生体利用効率及び／又は抑制活性を改変するように合成できる。例えば，アセチル基を本発明のペプチドのアミノ末端に配置してもよい。さらに又は代替的に，アミド基を本発明のペプチドのカルボキシ末端に付加してもよい。
【００９２】
更なるもう一つの実施形態においては，本発明のペプチドを特殊な立体配置で合成できる。例えば，本発明のペプチドの一以上のアミノ酸残基のＤ−異性体を普通のＬ−異性体よりもむしろ使用できる。
【００９３】
更なる実施形態においては，本発明のペプチドのアミノ酸残基の少なくとも一つを，限定されないが，アジドアラニン，アジドホモアラニン，２−アミノ−５−ヘキシン酸，ノルロイシン，アジドノルロイシン，Ｌ−ａ−アミノ酪酸，３−(１−ナフチル）−アラニン，３−(２−ナフチル）−アラニン，ｐ−エチニル−フェニルアラニン，ｍ−エチニル−フェニルアラニン，ｐ−エチニル−フェニルアラニン，ｐ−ブロモフェニルアラニン，ｐ−ヨードフェニルアラニン，ｐ−アジドフェニルアラニン，３−(６−クロロインドリル）アラニン及び本明細書中の表１に表わしたものから選択した周知の非天然的に生じたアミノ酸残基のいずれか一つによって置換できる。
【００９４】
他の実施形態において，本発明のペプチドは，そのアミノ及び／又はカルボキシ末端に共有結合する非ペプチド高分子キャリアー基を有することができる。かかる高分子キャリアー基の限定されない例としては，タンパク質，脂質−脂肪酸複合体，ポリエチレングリコール及び炭水化物がある。
【００９５】
本発明は，本発明のペプチド又はそのホモログもしくは誘導体と，薬学的に許容し得るキャリアーとを含む医薬組成物を更に提供する。本発明はまた，本発明の抗体と，薬学的に許容し得るキャリアーとを含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに，本発明の融合タンパク質と，薬学的に許容し得るキャリアーとを含む医薬組成物を提供する。
【００９６】
ペプチド又は本発明のペプチドを含む医薬組成物の投与に適する経路は，経口，直腸，肺性(例えば，吸入)，経鼻，局所(経皮，口腔粘膜及び舌下を含む)，膣内，脳内送達(例えば，脳室内，脳内及び対流強化拡散)，ＣＮＳ送達(例えば，くも膜下腔内，脊髄周囲，及び脊髄内)又は非経口(皮下，筋肉内，静脈内及び皮内を含む)投与もしくはインプラントを介する投与である。特定の実施形態において，ペプチド又は本発明のペプチドを含む医薬組成物を静脈内に投与できる。
【００９７】
ペプチド又は本発明のペプチドを含む医薬組成物の投与の正確な投薬量及び投与計画は達成すべき治療効果(例えば，自己免疫疾患の治療)に必然的に依存し，特定の化合物，投与経路，並びに医薬品を投与する個々の被検体の年齢及び状態で変わりうる。
【００９８】
ヒトに対する投薬量は，一日あたり体重１ｋｇに対し０．１−１０ｍｇであると思われる。望ましい投薬量は，一回用量として又は適切な間隔で投与される複数回の分割用量として提示できる。
【００９９】
従って，本発明はまた，本発明のペプチド又はそのホモログもしくは誘導体(もしくはその抗体を含むか，または本発明のペプチドを含有する融合タンパク質を含む)を薬学的に許容し得る助剤，及び任意に他の治療薬と混合して含む医薬組成物に関する。かかる助剤は，組成物の他の成分と互換性があり，その受容体に有害であってはならないという意味で「許容し得る」でなければならない。
【０１００】
医薬組成物としては，経口，直腸，経鼻，局所(経皮，口腔粘膜及び舌下を含む)，膣内，非経口(皮下，筋肉内，静脈内及び皮内を含む)又は肺性(吸入)投与，脳内送達(脳室内，脳内及び対流強化拡散を含む)，ＣＮＳ送達(くも膜下腔内，脊髄周囲，及び脊髄内を含む)もしくはインプラントを介する投与に適するものが挙げられる。該組成物は，製薬技術で周知のいずれかの方法によって調製できる。
【０１０１】
かかる方法は，本発明のペプチドをあらゆる助剤と合併する工程を含む。副成分とも言われる助剤としては，キャリアー，充填剤，結合剤，希釈剤，崩壊剤，潤滑剤，着色剤，香味料，抗酸化剤及び湿潤剤のような当業界で標準的なものが挙げられる。
【０１０２】
経口投与に適する医薬組成物は，丸薬，錠剤，糖衣剤もしくはカプセルのような別々の投薬単位として，若しくは粉末もしくは顆粒として，又は溶液もしくは懸濁液として提供できる。また，活性成分をボーラス又はペーストとして与えることができる。組成物は直腸投与用の坐薬又は浣腸剤に更に加工できる。
【０１０３】
本発明は，前述した用途への組成物の使用説明書を含む包装材料と組み合わせた前述のような医薬組成物を更に含む。
【０１０４】
非経口投与に適する組成物は，水性又は非水性滅菌注射液を含む。組成物を単位投薬量又は多投薬量容器，例えば，密閉バイアル及びアンプルで提供でき，使用前に滅菌液体キャリアー，例えば水の添加だけを要求するフリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵できる。経皮投与としては，例えば，ゲル，パッチ又はスプレーが考えられる。例えば，経鼻吸入による肺性投与に適する組成物又は処方としては，加圧式定量エアロゾル，ネブライザー又はガス注入器によって生成できるダスト又はミストがある。
【０１０５】
本発明は，医薬品製造への本発明のペプチド又はそのホモログもしくは誘導体の使用を更に提供する。本発明はまた，医薬品の製造用の本発明の抗体を提供する。加えて，本発明は，医薬品製造のための本発明の融合タンパク質を提供する。また，本発明は，治療での使用のための本発明のペプチド又はそのホモログもしくは誘導体を提供する。また，本発明は，治療での使用のための本発明の抗体を提供する。加えて，本発明は，治療での使用のための本発明の融合タンパク質を提供する。
【０１０６】
一つの実施形態において，薬剤又は治療が，敗血症，敗血性ショック，内毒素ショック，内毒素貧血及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ)の治療のためである。
【０１０７】
他の実施形態において，薬剤又は治療は自己免疫疾患の治療のためである。
【０１０８】
ここで用いる「自己免疫疾患」という用語は，あらゆる自己免疫疾患を包含すると理解すべきである。本発明のペプチドで治療できる自己免疫疾患の限定されない例示は，多発性硬化症，乾癬，関節リウマチ，全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ），潰瘍性大腸炎，クローン病，移植片拒絶に関連した免疫性疾患，良性リンパ球性血管炎，紅斑性狼瘡，橋本自己免疫性甲状腺炎，原発性粘液水腫，グレーブス病，悪性貧血，自己免疫性 委縮性胃炎，アジソン病，インシュリン依存糖尿病，グッドパスチャー症候群，重症性筋無力症，天疱瘡，交感性眼炎，自己免疫性ブドウ膜炎，自己免疫性溶血性貧血，特発性血小板減少性紫斑病，原発性胆汁性肝硬変，慢性活動性肝炎，潰瘍性大腸炎，シェーグレン症候群，リウマチ性疾患，多発性筋炎，強皮症，混合性結合組織病，炎症性リウマチ，変性リウマチ，関節外リウマチ，コラーゲン病，慢性多発性関節炎，乾癬 関節症，強直性脊髄炎，若年性関節リウマチ，上腕肩甲骨関節周囲炎，結節性多発動脈炎，進行性全身性硬化症，尿酸性関節炎，皮膚筋炎，筋肉リウマチ，心筋炎，筋肉炎，筋硬症，軟骨石灰化症，炎症性腸疾患 (ＩＢＤ)，自己免疫性肝炎，自己免疫性心筋炎及び１型糖尿病である。
【０１０９】
特定の実施形態において，自己免疫疾患は，強直性脊髄炎，乾癬，炎症性腸疾患(ＩＢＤ)，クローン病，潰瘍性大腸炎，全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ），シェーグレン症候群，多発性硬化症，関節リウマチ，自己免疫性肝炎，自己免疫性心筋炎，橋本自己免疫性甲状腺炎及び１型糖尿病からなる群から選択される。
【０１１０】
更なるもう一つの実施形態において，薬剤又は治療は胃腸管系炎症性疾患の治療のためである。
【０１１１】
ここで用いる「胃腸管系炎症性疾患」という用語は，あらゆる胃腸管系炎症性疾患を包含すると理解すべきである。本発明のペプチドで治療できる胃腸管系炎症性疾患の限定されない例示は，バレット上皮，慢性胃炎，胃潰瘍，胃腸炎，潰瘍性大腸炎，全大腸炎，炎症性腸疾患(ＩＢＤ)及びクローン病である。
【０１１２】
更なるもう一つの実施形態において，薬剤又は治療は胃腸管系悪性疾患の治療のためである。
【０１１３】
ここで用いる「胃腸管系悪性疾患」という用語は，あらゆる胃腸管系悪性疾患を包含すると理解すべきである。本発明のペプチドで治療できる胃腸管系悪性疾患の限定されない例示は，胃癌，小腸癌，大腸癌及び食道腺癌である。
【０１１４】
更なるもう一つの実施形態において，薬剤又は治療は気道の炎症を含む疾患の治療のためである。
【０１１５】
ここで用いる「気道の炎症を含む疾患」という用語は，気道の炎症を含むあらゆる疾患を包含すると理解すべきである。本発明に係るペプチドで治療できる気道の炎症を含む疾患の限定されない例示は，喘息，アレルギー，肺気腫，肺性炎症，環境性気道疾患，気道過敏症，慢性気管支炎，急性肺傷害，気管支疾患，肺疾患，嚢胞性繊維症，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），急性 呼吸器疾患 症候群（ＡＲＤＳ）及び重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）である。
【０１１６】
更なるもう一つの実施形態において，薬剤又は治療は自己炎症性疾患の治療のためである。
【０１１７】
ここで用いる「自己炎症性疾患」という用語は，あらゆる自己炎症性疾患を包含すると理解すべきである。本発明のペプチドで治療できる自己炎症性疾患の限定されない例示は，正補体性じんま疹様血管炎，心膜炎，筋肉炎，抗シンセターゼ症候群，強膜炎，マクロファージ活性化症候群，ベーチェット症候群，ＰＡＰＡ症候群，ブラウ症候群，痛風，成人及び若年性スチル病，クリオピリン症，マックル−ウェルズ症候群，家族性寒冷誘導自己炎症性症候群，新生児期発症多臓器性炎症性疾患，家族性地中海熱，慢性乳児期発症神経皮膚関節症候群，全身型若年性特発性関節炎，高ＩｇＤ症候群，シュニッツラー症候群及びＴＮＦ受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）である。
【０１１８】
更なるもう一つの実施形態において，薬剤又は治療は臓器及び組織における虚血及び虚血後の事象に関連した虚血−再灌流傷害関連疾患の治療のためである。
【０１１９】
ここで用いる「臓器及び組織における虚血及び虚血後の事象に関連した虚血−再灌流傷害関連疾患」という用語は，臓器及び組織における虚血及び虚血後の事象に関連したあらゆる虚血−再灌流傷害関連疾患を包含すると理解すべきである。本発明のペプチドで治療できる臓器及び組織における虚血及び虚血後の事象に関連した虚血−再灌流傷害関連疾患の限定されない例示は，血栓性脳卒中，心筋梗塞，狭心症，塞栓性血管閉塞，末梢血管不全，内臓動脈閉塞症，血栓又は塞栓による動脈閉塞症，低腸間膜流又は敗血症が続くような非塞栓性過程による閉塞症，腸間膜動脈閉塞症，腸間膜静脈閉塞症，虚血−再灌流傷害から腸間膜微小循環，虚血性急性腎不全，大脳組織への虚血−再灌流傷害，腸重積，血行動態ショック，組織機能障害，臓器不全，再狭窄，アテローム動脈硬化，血栓症，血小板凝集，もしくは血管造影法，心肺脳蘇生法，心臓外科手術，臓器外科，臓器移植などの処置から生じた病気，並びに臓器移植の設置における冷却虚血−再灌流後に生じる全身性及び移植内の炎症性反応である。
【０１２０】
更なるもう一つの実施形態において，薬剤又は治療は心臓血管系疾患の治療のためである。
【０１２１】
ここで用いる「心臓血管系疾患」という用語は，すべての心臓血管系疾患を包含すると理解すべきである。本発明のペプチドで治療できる心臓血管系疾患の限定されない例示は，抹消血管疾患及び冠動脈心疾患などの冠状動脈疾患，心筋梗塞，心臓傷害，鬱血性心不全，敗血症における心機能不全，心筋不全，心筋肥大，虚血性心筋症，脳卒中，血栓性脳卒中，心筋炎，心筋症，心筋炎，非代償性心不全，虚血性心筋疾患，先天性心臓疾患性狭心症，虚血及び虚血後の事象における虚血−再灌流傷害，脳血管発作，線維症，血小板凝集，アテローム動脈硬化，血栓症，冠動脈インターベンション後の再狭窄，並びに内膜肥厚，動脈新生である。
【０１２２】
更なるもう一つの実施形態において，薬剤又は治療は重金属誘発疾患の治療のためである。
【０１２３】
ここで用いる「重金属誘発疾患」という用語は，あらゆる重金属誘発疾患を包含すると理解すべきである。本発明のペプチドで治療できるかかる疾病の限定されない例示は，鉛，亜鉛及びカドミウム中毒症である。
【０１２４】
更なるもう一つの実施形態において，薬剤又は治療は腎臓病の治療のためである。
【０１２５】
ここで用いる「腎臓病」という用語は，あらゆる腎臓病を包含すると理解すべきである。本発明のペプチドで治療できるかかる疾病の限定されない例示は，腎臓障害，腎炎，細菌性腎盂腎炎，糸球体腎炎，狼瘡性腎炎，急性及び慢性腎不全並びに腎血管抵抗である。
【０１２６】
更なるもう一つの実施形態において，薬剤又は治療は炎症性疾患のためのである。
【０１２７】
ここで用いる「炎症性疾患」という用語は，あらゆる炎症性疾患を包含すると理解すべきである。本発明のペプチドで治療できるかかる疾病の限定されない例示は，歯肉炎，歯周炎，肝炎，肝硬変，膵臓炎，心筋炎，血管炎，胃炎，痛風，通風性関節炎，並びに，乾癬，アトピー性皮膚炎，湿疹，しゅさ，じんま疹及び座瘡からなる群から選択された炎症性皮膚疾患である。
【０１２８】
炎症性疾患とは，理論に縛られることなく，限定されないが，Ｔ細胞，Ｂ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含むリンパ球系細胞，並びに，限定されないが，樹状細胞及び骨髄サプレッサー細胞を含む骨髄系統の細胞によって媒介される疾患を言う。本発明のペプチドは，理論に縛られることなく，ＮＫ細胞により誘発された細胞障害活性を抑制し，樹状細胞表面上の同時刺激性分子の発現に対する効果を有し，樹状細胞の成熟化を抑制し及び／又は骨髄サプレッサー細胞により誘発された抑制効果を弱体化する。本発明のペプチドは，限定されないが，ＩＬ−１ベータ，ＴＮＦアルファ，ＩＬ−６のような炎症性サイトカイン，並びに，限定されないが，これらの細胞から分泌されたＭＩＰ２及びＭＩＰ１アルファのような炎症性ケモカインの循環レベルを低減する。
【０１２９】
更なるもう一つの実施形態において，薬剤又は治療はウイルス，バクテリア，原生動物及び細胞間寄生体のような細胞間病原菌によって生じた感染症を含む感染性疾患の治療のためである。
【０１３０】
ここで用いる感染性疾患はあらゆる感染性の疾患を包含すると理解すべきである。本発明のペプチドで治療できるかかる疾病の限定されない例示は，ウイルス性，細菌性及び原虫感染性疾患である。
【０１３１】
本発明のペプチドで治療できるウイルス性疾患の限定されない例示は，Ｂ型肝炎ウイルス，Ｃ型肝炎ウイルス，Ａ型肝炎ウイルス，アデノ随伴ウイルス及びサイトメガロウイルスなどのパルボウイルス，パピローマウイルスなどのパポバウイルス，ポリオーマウイルス，ＳＶ４０，アデノウイルス，単純ヘルペスウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ），単純ヘルペスウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ−ＩＩ）及びエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）などのヘルペスウイルス，痘瘡（天然痘）及びワクシニアウイルスなどのポックスウイルス，ＲＮＡウイルスとしては限定されないが，ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ），ヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ−ＩＩ），ヒトＴ細胞白血病ウイルスウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ−ＩＩ），インフルエンザウイルス，麻疹ウイルス，狂犬病ウイルス，センダイウイルス，灰白髄炎ウイルスなどのピコルナウイルス，コクサッキーウイルス，ライノウイルス，レオウイルス，ウイルス及びセムリキ森林ウイルスなどのトガウイルス並びにアルボウイルスを含むＲＮＡウイルスである。
【０１３２】
本発明のペプチドで治療又は予防できる細菌性感染症の限定されない例示は，化膿性連鎖球菌，肺炎球菌，淋菌，髄膜炎菌，ジフテリア菌，ボツリヌス菌，ウェルシュ菌，破傷風菌，インフルエンザ桿菌，肺炎桿菌，クレブシエラ・オザナエ，クレブシエラ・リノスクレロマティス，黄色ブドウ球菌，コレラ菌，大腸菌，緑膿菌，カンピロバクター(ビブリオ)・フィタス，カンピロバクター・ジェジュニ，エロモナス・ハイドロフィラ，バチルス・セレウス，エドワージエラ・タルダ，エンテロコリチカ菌，ペスト菌，仮性結核菌，志賀赤痢菌，シゲラ・フレックスネリ，シゲラ・ソネイ，ネズミチフス菌，チフス菌，梅毒トレポネーマ，トレポネーマ・ペルテヌエ，トレポネーマ・カラテウム，バンサンボレリア，ライム病ボレリア，黄疸出血性レプトスピラ，結核菌，トキソプラズマ原虫，カリニ肺炎菌，野兎病菌，ウシ流産菌，ブタ流産菌，ヤギ流産菌，マイコプラズマ属，発疹チフスリケッチア，つつが虫病リッケチア，クラミジア属及びヘリコバクター・ピロリである。
【０１３３】
本発明のペプチドで治療又は予防できる原虫感染症の限定されない例示は，赤痢アメーバ，口腔トリコモナス，腸トリコモナス，腟トリコモナス，ガンビアトリパノソーマ，ローデシアトリパノソーマ，クルーズトリパノソーマ，ドノバンリーシュマニア，熱帯リーシュマニア，ブラジルリーシュマニア，ニューモシスチス肺炎，三日熱マラリア原虫，熱帯熱マラリア原虫及び四日熱マラリア原虫である。
【０１３４】
更なるもう一つの実施形態において，薬剤又は治療は癌の治療のためである。
【０１３５】
ここで用いる「癌の治療」又は「癌を治療する」という用語は，腫瘍サイズの低減，腫瘍増殖速度の低減，腫瘍遊走の低減，腫瘍の上皮間葉転換（ＥＭＴ）の低減，腫瘍サイズの停滞，癌の侵襲性の低減，一病期から次期への腫瘍増殖速度の低減，悪性癌を有する哺乳類組織での腫瘍増殖の抑制，転移数の低減，追加転移数の低減，転移の確立の制御，腫瘍転移形成の抑制，確立した腫瘍の退行並びに癌によって誘発された血管新生の低減を達成することを包含すると理解すべきである。また，ここで用いる「癌の治療」又は「癌を治療する」という用語は，前処置(外科的切除術を含む)後の癌再発の予防及び癌を進展しがちな個体における癌の予防のような予防法を包含すると理解すべきである。被検体は，遺伝的に又は生活習慣，慢性炎症，Ｃ型肝炎(ＨＣＶ)，炎症性腸疾患(ＩＢＤ)などにより癌を進展させやすい。
【０１３６】
ここで用いる「癌」という用語は，悪性増殖又は腫瘍を生じる異常で制御できない細胞分裂によって特徴づけられるあらゆる腫瘍性疾患(侵襲性又は転移性のいずれか)を包含すると理解すべきである。本発明のペプチドで治療又は予防できる癌の限定されない例示は，乳癌(例えば，乳癌腫)，子宮頚癌，卵巣癌(卵巣癌腫)，子宮内膜癌，メラノーマ，膀胱癌(膀胱癌腫)，肺癌(例えば，腺癌及び非小細胞肺癌を含む)，膵臓癌(例えば膵外分泌癌腫などの膵臓癌腫)，大腸癌(例えば，大腸腺癌及び大腸線腫などの大腸癌腫)，進行した疾病を含む前立腺癌，リンパ球系の造血性腫瘍(例えば，急性リンパ球白血病，Ｂ細胞白血病，バーキットリンパ腫)，骨髄性白血病(例えば，急性骨髄性白血病(ＡＭＬ))，甲状腺濾胞癌，骨髄異形成症候群（ＭＤＳ），間葉由来の腫瘍(例えば，線維肉腫及び横紋筋肉腫)，メラノーマ，奇形癌腫，神経芽細胞腫，神経膠腫，神経膠芽腫，皮膚の良性腫瘍(例えば，角化棘細胞腫)，腎臓癌，未分化大細胞リンパ腫，食道扁平細胞癌腫，肝細胞癌腫，濾胞樹状細胞癌腫，腸癌，侵襲性筋肉癌，精嚢腫瘍及び表皮癌腫である。
【０１３７】
特定の実施形態において，癌は，固形腫瘍，肉腫，白血病，慢性リンパ性白血病，急性骨髄性白血病，慢性骨髄性白血病，多発性骨髄腫，ホジキンリンパ腫，非ホジキンリンパ腫を含むが限定されない悪性血液疾患，乳癌，前立腺癌，肺癌，卵巣癌，大腸癌，脾臓癌，腎臓癌，膀胱癌，頭頚部癌，子宮頚癌，精巣癌，胃癌，肝臓癌，骨癌，皮膚癌，メラノーマ，膵臓癌及び脳癌からなる群から選択される。
【０１３８】
もうひとつの実施形態において，癌は炎症誘発癌である。
【０１３９】
腫瘍形成(新たな腫瘍又は複数の腫瘍の生成に関係するプロセス)の機構の一つは，慢性炎症によって誘発される(Pikarsky E，ら，Nature 2004 Sep 23;431(7007):461-6; Moss SF，Blaser MJ. Nat Clin Pract Oncol. 2005 Feb;2(2):90-7; Karin M，Greten FR. Nat Rev Immunol. 2005 Oct; 5 (10) .749-59.)。また，慢性炎症は腫瘍維持の機構でもある。
【０１４０】
理論に縛られることなく，腫瘍形成並びに侵襲性，遊走，上皮間葉転換（ＥＭＴ）及び転移を含む多段階の腫瘍増殖を支援する炎症性疾患及び炎症性環境に対して用いる場合，本発明のペプチドは，限定されないが，ＩＬ−１ベータ，ＴＮＦアルファ，ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン，並びに，限定されないが，ＭＩＰ２及びＭＩＰ１アルファなどの炎症性ケモカインの循環レベルを低減する。
【０１４１】
本発明のペプチドは，炎症誘発腫瘍形成及び腫瘍維持を弱体化する。
【０１４２】
一つの実施形態において，癌は侵襲性である。他の実施形態において，癌は転移性である。
【０１４３】
他の実施形態において，腫瘍転移はメラノーマ，乳癌，結腸直腸癌，前立腺癌又は肺癌から起こる。
【０１４４】
本発明のペプチドでの転移性癌の治療を，メラノーマ，結腸直腸癌，乳癌，前立腺癌及び／又は肺癌のモデル系で試験する。
【０１４５】
更なるもう一つの実施形態において，薬剤又は治療は，特には感染症関連早産及び子宮収縮の治療のためである。
【０１４６】
更なるもう一つの実施形態において，薬剤又は治療は内毒素及び細菌性感染症の存在に関連した外科手術及び外科処置での合併症の治療のためである。
【０１４７】
更なるもう一つの実施形態において，薬剤又は治療は臓器移植後の急性同種移植片拒絶反応の治療のためである。
【０１４８】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチドもしくはそのホモログ又は誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える敗血症，敗血性ショック，内毒素ショック，内毒素貧血及び／又は全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ)の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える敗血症，敗血性ショック，内毒素ショック，内毒素貧血，及び／又は全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ)の治療方法を提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える敗血症，敗血性ショック，内毒素ショック，内毒素貧血，及び／又は全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ)の治療方法を提供する。
【０１４９】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチド又はそのホモログもしくは誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える自己免疫疾患の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える自己免疫疾患の治療方法を更に提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える自己免疫疾患の治療方法を提供する。
【０１５０】
一つの実施形態において，自己免疫疾患は，多発性硬化症，乾癬，関節リウマチ，全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ），潰瘍性大腸炎，クローン病，移植片拒絶に関連した免疫性疾患，良性リンパ球性血管炎，紅斑性狼瘡，橋本自己免疫性甲状腺炎，原発性粘液水腫，グレーブス病，悪性貧血，自己免疫性萎縮性胃炎，アジソン病，インシュリン依存糖尿病，グッドパスチャー症候群，重症性筋無力症，天疱瘡，交感性眼炎，自己免疫性ブドウ膜炎，自己免疫性溶血性貧血，特発性血小板減少性紫斑病，原発性胆汁性肝硬変，慢性活動性肝炎，潰瘍性大腸炎，シェーグレン症候群，リウマチ性疾患，多発性筋炎，強皮症，混合性結合組織病，炎症性リウマチ，変性リウマチ，関節外リウマチ，コラーゲン病，慢性多発性関節炎，乾癬 関節症，強直性脊髄炎，若年性関節リウマチ，上腕肩甲骨関節周囲炎，結節性汎動脈炎，進行性全身性硬化症，尿酸性関節炎，皮膚筋炎，筋肉リウマチ，心筋炎，筋肉炎，筋硬症，軟骨石灰化症，炎症性腸疾患(ＩＢＤ)，自己免疫性肝炎，自己免疫性心筋炎及び１型糖尿病からなる群から選択される。
【０１５１】
他の実施形態において，自己免疫疾患は，強直性脊髄炎，乾癬，炎症性腸疾患 (ＩＢＤ)，クローン病，潰瘍性大腸炎，全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ），シェーグレン症候群，多発性硬化症，関節リウマチ，自己免疫性肝炎，自己免疫性心筋炎，橋本自己免疫性甲状腺炎及び１型糖尿病からなる群から選択される。
【０１５２】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチド又はそのホモログもしくは誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える胃腸管系炎症性疾患の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える胃腸管系炎症性疾患の治療方法を提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える胃腸管系炎症性疾患の治療方法を提供する。
【０１５３】
一つの実施形態において，胃腸管系炎症性疾患は，バレット上皮，慢性胃炎，胃潰瘍，胃腸炎，潰瘍性大腸炎，全大腸炎，炎症性腸疾患(ＩＢＤ)及びクローン病からなる群から選択される。
【０１５４】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチド又はそのホモログもしくは誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える胃腸管系悪性疾患の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える胃腸管系悪性疾患の治療方法を提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える胃腸管系悪性疾患の治療方法を提供する。
【０１５５】
一つの実施形態において，胃腸管系悪性疾患は，胃癌，小腸癌，大腸癌及び食道腺癌からなる群から選択される。
【０１５６】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチド又はそのホモログもしくは誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える気道の炎症を含む疾患の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える気道の炎症を含む疾患の治療方法を更に提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える気道の炎症を含む疾患の治療方法を提供する。
【０１５７】
一つの実施形態において，気道の炎症を含む疾患は，喘息，アレルギー，肺気腫，肺性 炎症，環境性気道疾患，気道過敏症，慢性気管支炎，急性肺傷害，気管支疾患，肺疾患，嚢胞性繊維症，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）及び重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）からなる群から選択される。
【０１５８】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチド又はそのホモログもしくは誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える自己炎症性疾患の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える自己炎症性疾患の治療方法を提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える自己炎症性疾患の治療方法を提供する。
【０１５９】
一つの実施形態において，自己炎症性疾患は，正補体性じんま疹様血管炎，心膜炎，筋肉炎，抗シンセターゼ症候群，強膜炎，マクロファージ活性化症候群，ベーチェット症候群，ＰＡＰＡ症候群，ブラウ症候群，痛風，成人及び若年性スチル病，クリオピリン症，マックル−ウェルズ症候群，家族性寒冷誘導自己炎症性症候群，新生児期発症多臓器性炎症性疾患，家族性地中海熱，慢性乳児期発症神経皮膚関節症候群，全身型若年性特発性関節炎，高ＩｇＤ症候群，シュニッツラー症候群及びＴＮＦ受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）からなる群から選択される。
【０１６０】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチド又はそのホモログもしくは誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える臓器及び組織における虚血及び虚血後の事象に関連した虚血−再灌流傷害関連疾患の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える臓器及び組織における虚血及び虚血後の事象に関連した虚血−再灌流傷害関連疾患の治療方法を提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える臓器及び組織における虚血及び虚血後の事象に関連した虚血−再灌流傷害関連疾患の治療方法を提供する。
【０１６１】
一つの実施形態において，虚血−再灌流傷害関連疾患は，血栓性脳卒中，心筋梗塞，狭心症，塞栓性血管閉塞，末梢血管不全，内臓動脈閉塞症，血栓又は塞栓による動脈閉塞症，低腸間膜流又は敗血症が続くような非塞栓性過程による閉塞症，腸間膜動脈閉塞症，腸間膜静脈閉塞症，虚血−再灌流傷害から腸間膜微小循環，虚血性急性腎不全，大脳組織への虚血−再灌流傷害，腸重積，血行動態ショック，組織機能障害，臓器不全，再狭窄，アテローム動脈硬化，血栓症，血小板凝集，血管造影法，心肺脳蘇生法，心臓外科手術，臓器外科，臓器移植などの処置に起因する病気並びに臓器移植の設置における冷却虚血−再灌流後に生じる全身性及び移植内の炎症性反応からなる群から選択される。
【０１６２】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチド又はそのホモログもしくは誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える心臓血管系疾患の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える心臓血管系疾患の治療方法を提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを，それを必要とする被検体に投与する工程を備える心臓血管系疾患の治療方法を提供する。
【０１６３】
一つの実施形態において，心臓血管系疾患は，抹消血管疾患及び冠状動脈疾患からなる群から選択される。他の実施形態において，冠状動脈疾患は，心筋梗塞，心臓傷害，鬱血性心不全，敗血症における心機能不全，心筋不全，心筋肥大，虚血性心筋症，脳卒中，血栓性脳卒中，心筋炎，心筋症，心筋炎，非代償性心不全，虚血性心筋疾患，先天性心臓疾患性狭心症，虚血及び虚血後の事象における虚血−再灌流傷害，脳血管発作，線維症，血小板凝集，アテローム動脈硬化，血栓症，冠動脈インターベンション後の再狭窄，内膜増殖及び動脈新生からなる群から選択される。
【０１６４】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチド又はそのホモログもしくは誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える重金属誘発疾患の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える重金属誘発疾患の治療方法を提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える重金属誘発疾患の治療方法を提供する。
【０１６５】
一つの実施形態において，重金属誘発疾患は，鉛，亜鉛及びカドミウム中毒症からなる群から選択される。
【０１６６】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチド又はそのホモログもしくは誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える腎臓病の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える腎臓病の治療方法を提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える腎臓病の治療方法を提供する。
【０１６７】
一つの実施形態において，腎臓病は，腎臓障害，腎炎，細菌性腎盂腎炎，糸球体腎炎，狼瘡性腎炎，急性及び慢性腎不全及び腎血管抵抗からなる群から選択される。
【０１６８】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチド又はそのホモログもしくは誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える炎症性疾患の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える炎症性疾患の治療方法を提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える炎症性疾患の治療方法を提供する。
【０１６９】
一つの実施形態において，炎症性疾患は，歯肉炎，歯周炎，肝炎，肝硬変，膵臓炎，心筋炎，血管炎，胃炎，痛風，通風性関節炎，並びに，乾癬，アトピー性皮膚炎，湿疹，しゅさ，じんま疹及び座瘡からなるリストから選択された炎症性皮膚疾患からなる群から選択される。
【０１７０】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチド又はそのホモログもしくは誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える細胞間病原菌によって引き起こされた感染症の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える感染症の治療方法を提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える感染症の治療方法を提供する。
【０１７１】
一つの実施形態において，感染症は，ウイルス，バクテリア，プロトゾア及び細胞間寄生体からなる群から選択された細胞間病原菌によって引き起こされる。
【０１７２】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチド又はそのホモログもしくは誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える癌の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える癌の治療方法を提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える癌の治療方法を提供する。
【０１７３】
特定の実施形態において，癌は，固形腫瘍，肉腫，悪性血液疾患としては限定されないが，白血病，慢性リンパ性白血病，急性骨髄性白血病，慢性骨髄性白血病，多発性骨髄腫，ホジキンリンパ腫，非ホジキンリンパ腫を含む悪性血液疾患，乳癌，前立腺癌，肺癌，卵巣癌，大腸癌，脾臓癌，腎臓癌，膀胱癌，頭頚部癌，子宮頚癌，精巣癌，胃癌，肝臓癌，骨癌，皮膚癌，メラノーマ，膵臓癌及び脳癌からなる群から選択される。
【０１７４】
一つの実施形態において，癌は侵襲性である。他の実施形態において，癌は転移性である。
【０１７５】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチド又はそのホモログもしくは誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える特に感染症関連早産及び／又は子宮収縮の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える特に感染症関連早産及び／又は子宮収縮の治療方法を提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える特に感染症関連早産及び／又は子宮収縮の治療方法を提供する。
【０１７６】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチド又はそのホモログもしくは誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える内毒素及び細菌性感染症の存在に関連した外科手術及び外科処置での合併症の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える内毒素及び細菌性感染症の存在に関連した外科手術及び外科処置での合併症の治療方法を提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える内毒素及び細菌性感染症の存在に関連した外科手術及び外科処置での合併症の治療方法を提供する。
【０１７７】
本発明は，薬学的有効量の本発明に係るペプチド又はそのホモログもしくは誘導体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える臓器移植後の急性同種移植片拒絶反応の治療方法を更に提供する。本発明はさらに，薬学的有効量の本発明の抗体及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える臓器移植後の急性同種移植片拒絶反応の治療方法を提供する。本発明はまた，薬学的有効量の本発明の融合タンパク質及び薬学的に許容し得るキャリアーを必要とする被検体に投与する工程を備える臓器移植後の急性同種移植片拒絶反応の治療方法を提供する。
【０１７８】
ここで用いる「治療」という用語は，上記疾病，疾患又は病気の有害作用を予防し，治癒し，逆転し，弱体化し，軽減し，最小化し，抑止し又は停止することを言うものと理解すべきである。
【０１７９】
本発明に係る治療は，被検体内で本発明のペプチドの少なくとも一つの発現を特異的に上方調節することによって行うことができる。
【０１８０】
上方調節は，ここに記載したような本発明のペプチドの少なくとも一つを被検体に投与することによって任意に行い得る。
【０１８１】
代替的又は付加的に，上方調節方法は，被検体における本発明のペプチドの少なくとも一つの量(任意に発現する)を特異的に上方調節ことによって任意に行い得る。
【０１８２】
本発明に係る上記疾病の治療を当業界で既知の他の治療方法と組み合わせる(すなわち，併用療法)ことができることが理解できる。従って，本発明のペプチド，抗体又は融合タンパク質を用いる疾病の治療を，例えば，放射線治療，抗体治療及び／又は化学治療，外科手術又は免疫抑制剤又は細胞障害性薬などの常用薬との併用療法と組み合わせることができる。
【０１８３】
また，本発明のペプチド，抗体，融合タンパク質又は医薬組成物は，限定されないが，エストロゲン，アンドロゲン，プロゲスターゲン，タモキシフェン，抗黄体ホルモン剤，細胞障害性及び胞分裂阻害剤などの化学治療薬，インターフェロン及びインターロイキンなどの免疫賦活剤，成長ホルモン又は他のサイトカイン，葉酸，ビタミン類，ミネラル類，アロマターゼ阻害薬，ＲＮＡｉ，ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬，プロテアソーム阻害剤を含む他の化合物との組み合わせ及び／又は外科手術及び／又は放射線治療などとの組み合わせで投与できる。
【０１８４】
ここで用いる被検体は，男性又は女性被検体であってもよく，ヒトの被検体又は他の哺乳類であってもよい。
【０１８５】
理論に縛られることなく，本発明のペプチドがｇｐ９６の内部セグメント−セグメント相互作用を妨げて，その活性状態に到達するのを防止することができる。
【０１８６】
本発明のペプチドの作用機構は，理論に縛られることなく，本発明の各生体活性なペプチドのパートナーへリックスに対応するセグメントへのｇｐ９６親タンパク質の結合である。
【０１８７】
本発明はさらに，本発明のペプチド又はそのホモログをエンコードする（ポリ）ヌクレオチド配列を提供する。
【０１８８】
ここで用いる「本発明のペプチド又はそのホモログをエンコードする（ポリ）ヌクレオチド配列」とは，本発明のペプチド又はそのホモログをエンコードするあらゆるヌクレオチド配列を包含すると理解すべきである。当業者に既知のように，既知の遺伝コードの縮重(コドン可変性)のために，アミノ酸は一以上のコドンによってコードできる。実際に，数種のアミノ酸は六個の代替的なコドン(例えば，ロイシン)を有し，一方他の数種は単一の必須コドン(例えば，メチオニン)を有する。
【０１８９】
一つの実施形態において，本発明のポリヌクレオチド配列は，配列番号：１をエンコードするものである。一つの実施形態において，ヌクレオチド配列は，配列番号：７で示されるものである。
【０１９０】
他の実施形態において，本発明のポリヌクレオチド配列は，配列番号：２をエンコードするものである。一つの実施形態において，ヌクレオチド配列は，配列番号：８で示されるものである。
【０１９１】
一つの実施形態において，本発明のポリヌクレオチド配列は，配列番号：３をエンコードするものである。一つの実施形態において，ヌクレオチド配列は，配列番号：９で示されるものである。
【０１９２】
もうひとつの実施形態において，本発明のポリヌクレオチド配列は，配列番号：４をエンコードするものである。一つの実施形態において，ヌクレオチド配列は，配列番号：１０で示されるものである。
【０１９３】
一つの実施形態において，本発明のポリヌクレオチド配列は，配列番号：５をエンコードするものである。一つの実施形態において，ヌクレオチド配列は，配列番号：１１で示されるものである。
【０１９４】
他の実施形態において，本発明のポリヌクレオチド配列は，配列番号：６をエンコードするものである。一つの実施形態において，ヌクレオチド配列は，配列番号：１２で示されるものである。
【０１９５】
他の実施形態において，本発明のポリヌクレオチド配列は，配列番号：２７をエンコードするものである。一つの実施形態において，ヌクレオチド配列は，配列番号：２８で示されるものである。
【０１９６】
他の実施形態において，本発明のポリヌクレオチド配列は，配列番号：２９をエンコードするものである。一つの実施形態において，ヌクレオチド配列は，配列番号：３０で示されるものである。
【０１９７】
他の実施形態において，本発明のポリヌクレオチド配列は，配列番号：３１をエンコードするものである。一つの実施形態において，ヌクレオチド配列は，配列番号：３３で示されるものである。
【０１９８】
他の実施形態において，本発明のポリヌクレオチド配列，配列番号：３２をエンコードするものである。一つの実施形態において，ヌクレオチド配列は，配列番号：３４で示されるものである。
【０１９９】
ここで用いる「抗体」という用語は，免疫グロブリン遺伝子又は複数の免疫グロブリン遺伝子もしくはその断片によって実質的にエンコードされ，エピトープ(例えば，抗原)を特異的に結合しかつ認識するポリペプチドリガンドを包含すると理解すべきである。
【０２００】
抗体は，例えば無処置免疫グロブリンとして，又は断片，例えば種々のペプチダーゼでの消化によって産生した断片として提供できる。これは，例えば，Ｆａｂ'及びＦ(ａｂ)'2Ｆｖ断片(二本鎖として発現した軽鎖の可変領域及び重鎖の可変領域を含む遺伝子改変断片として定義される)及び単鎖抗体(「ＳＣＡｓ」)，遺伝的融合単鎖分子として適切なポリペプチドリンカーによって連結した軽鎖の可変領域及び重鎖の可変領域を含む遺伝子改変分子を含む。
【０２０１】
また，ここで用いる「抗体」という用語は，例えば，抗体全体の改変によって製造されるか，又は組換えＤＮＡ法を用いて新規に合成された抗体断片も含む。
【０２０２】
「抗体」という用語は，限定されないが，ポリクローナル抗体，モノクローナル抗体，キメラ抗体，ヒト化抗体又は単鎖抗体を含む。一つの実施形態において，本発明の抗体はモノクローナル抗体である。
【０２０３】
抗体の「Ｆｃ」部分とは，一以上の重鎖定常領域ドメイン，ＣＨ1，ＣＨ2及びＣＨ3を含むが，重鎖可変領域を含まない免疫グロブリン重鎖の部分を言う。
【０２０４】
本発明の抗体は，例えば，検出可能な標識，放射性標識，酵素，蛍光標識，発光標識，生物発光標識，治療薬などに接合又は結合できる。
【０２０５】
ポリクローナル及びモノクローナル抗体並びにその断片の製造方法は，当業界で周知である(例えば，Harlow and Lane，「抗体：実験マニュアル」，Cold Spring Harbor Laboratory，New York，1988を参照，ここに参照して援用する)。
【０２０６】
抗体断片は，抗体のタンパク質加水分解によるか，又は，例えば大腸菌もしくは哺乳類の細胞(例えば，チャイニーズハムスター卵巣細胞培養物又は他のタンパク質発現系)における断片をエンコードするＤＮＡの発現によって調製できる。抗体断片は，従来法による全抗体のペプシン又はパパイン消化によって得ることができる。
【０２０７】
抗体は，例えば単一の相補性決定領域(ＣＤＲ)に相当し得る。ＣＤＲペプチド(「最小認識単位」)は，着目した抗体のＣＤＲをエンコードする遺伝子を構築することで得ることができる。かかる遺伝子は，例えば，ポリメラーゼ連鎖反応を用いて抗体産生細胞のＲＮＡから多様な領域を合成することにより調製される。例えば，Larrick and Fry Methods，2：106-10 (1991)参照。
【０２０８】
非ヒト(例えば，マウス)抗体のヒト化形態は，免疫グロブリンのキメラ分子，又はその免疫グロブリン鎖もしくは断片（抗体のＦｖ，Ｆａｂ，Ｆａｂ’，Ｆ(ａｂ’)又は他の抗原結合配列など)とすることができ，非ヒト免疫グロブリンに由来した通常約２０〜５０個のアミノ酸の短い配列を含む。ヒト化抗体はヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含み，この場合レシピエントの相補性決定領域(ＣＤＲ)からの残基が所望の特異性，親和性及び能力を有するマウス，ラット又はウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)のＣＤＲからの残基と置き換えられる。ある場合には，ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基が対応する非ヒト残基と置き換えられる。
【０２０９】
ヒト化抗体はまた，レシピエント抗体内若しくは移入ＣＤＲ又はフレームワーク(ＦＲ)配列内にも見られない残基を含むことができる。一般に，ヒト化抗体は，少なくとも一つ，典型的には二つの可変ドメインのほぼ全てを含み，この場合ＣＤＲ領域の全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものと対応し，フレームワーク(ＦＲ)領域の全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン共通配列のものである。ヒト化抗体はまた，任意に免疫グロブリン定常領域(Ｆｃ)の少なくとも一部，典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含む[Jonesら，Nature，321:522-525 (1986); Riechmannら，Nature，332:323-329 (1988);及びPresta，Curr. Op. Struct. Biol，2:593-596 (1992)]。
【０２１０】
非ヒト抗体をヒト化する方法は当業界で周知である。一般に，ヒト化抗体は，非ヒトである給源から導入された一つ以上のアミノ酸残基を有する。これら非ヒトアミノ酸残基はしばしば移入残基と呼ばれ，典型的には移入可変ドメインから取得される。ヒト化を，例えば，げっ歯類ＣＤＲｓ又は他のＣＤＲ配列をヒト抗体の対応する配列と置換することで行うことができる。したがって，かかるヒト化抗体は，実質的に無傷のヒト可変ドメイン未満のものが対応する非ヒト種から配列によって置換されたキメラ抗体である(例えば，米国特許第４，８１６，５６７号参照)。実際，ヒト化抗体は通常数個のＣＤＲ残基及びおそらく数個のＦＲ残基が，例えば，げっ歯類抗体内の類似の部位からの残基によって置換されたヒト抗体である。
【０２１１】
また，ヒト抗体を，ファージディスプレイライブラリーを含む当業界で既知の多種の技術を用いて産生することができる[Hoogenboom and Winter，J. MoI Biol，227:381 (1991); Marks ら，J. MoI. Biol，222:581 (1991)]。また，Coleら及びBoernerらの技術もヒトモノクローナル抗体の調製に利用することができる [Coleら，「モノクローナル抗体及び癌治療法」，Alan R. Liss，p. 77 (1985)及びBoernerら，J. ImmunoＬ−１47(l):86-95 (1991)]。同様に，ヒト抗体を，例えば内因性免疫グロブリン遺伝子が部分的に又は完全に不活性化されているマウスなどの遺伝子組み換え動物へヒト免疫グロブリン座を導入することにより調製できる。抗原投与によりヒト抗体産生が観察され，遺伝子再配列，構築及び抗体レパートリーを含むあらゆる観点においてヒトで見られるものと密接に類似する。この手法は，例えば，米国特許第５，５４５，８０７号，第５，５４５，８０６号，第５，５６９，８２５号，第５，６２５，１２６号，第５，６３３，４２５号，第５，６６１，０１６号及びMarksら，Bio/Technology 10，：779-783 (1992); Lonbergら，Nature 368：856-859 (1994); Morrison，Nature 368 812-13 (1994); Fishwildら，Nature Biotechnology 14，845-51 (1996); Neuberger，Nature Biotechnology 14：826 (1996); and Lonberg and Huszar，Intern. Rev. ImmunoＬ−１3，65-93 (1995)に記載されている。
【０２１２】
本発明の抗体は本発明のペプチドに特異的に(又は選択的に)結合する。抗体に「特異的に(又は選択的に)結合する」という用語又は「特異的に(又は選択的に)免疫反応性である」という用語は，タンパク質又はペプチドに関して，ペプチド及び他の生物製剤の異種集団におけるペプチドの存在の決定因である結合反応を言う。従って，指定された免疫アッセイ条件下で，特異的抗体は特定のペプチドに少なくとも背景の二倍結合し，試料中に存在する他のタンパク質又はペプチドと実質的に有意な量で結合しない。かかる条件下で抗体へ特異的に結合するには，特定のペプチドに対し特異性に関し選択された抗体を要求し得る。多種の免疫アッセイのフォーマットを用いて，特定のペプチドと特異的に免疫反応性である抗体を選択することができる。例えば，固相ＥＬＩＳＡ免疫アッセイを日常的に用いてタンパク質又はペプチドと特異的に免疫反応性である抗体を選択する(例えば，Harlow & Lane，「抗体，実験マニュアル」(1988)参照)。
【０２１３】
一般に，特異的又は選択的反応は，背景信号又は雑音の少なくとも二倍，より典型的には背景の１０〜１００倍より大きい。
【０２１４】
「結合」及び「融合タンパク質」という用語及びその言語的な誘導体は，ここで互換的に使用される。
【０２１５】
本発明は，他のペプチド又はポリペプチドに結合又は融合した本発明のペプチドを更に提供する。かかる結合／融合タンパク質は，限定されないが，化学合成又は組換え技術を用いる結合／融合タンパク質の調製に対する当業界で既知のあらゆる技術によって調製できる。
【０２１６】
本発明のペプチドに結合／融合し得るペプチド又はポリペプチドの例としては，多重抗原ペプチド（ＭＡＰ），免疫グロブリン及びシグナル配列のＦｃ鎖である。
【０２１７】
一つの実施形態において，本発明のペプチドに結合し得るペプチド又はポリペプチドは，免疫グロブリン 配列 (例えば，ＩｇＧ 配列)である。免疫反応性リガンド(例えば，標的部分として役立つことができる)の限定されない例としては，抗原認識免疫グロブリン (ここでは「抗体」とも言う)及びその抗原認識断片，例えば腫瘍関連抗原を認識できる免疫グロブリンである。
【０２１８】
ここで用いる「免疫グロブリン」は，ＩｇＧ，ＩｇＡ，ＩｇＭ，ＩｇＤ又はＩｇＥのような免疫グロブリンのあらゆる認識されるクラス又はサブクラスを言うものと理解すべきである。一つの実施形態において，免疫グロブリンは，免疫グロブリンのＩｇＧクラスである。免疫グロブリンは，限定されないが，ヒト，マウス又はウサギ源などのあらゆる種に由来してもよい。加えて，免疫グロブリンはポリクローナル又はモノクローナルであってもよい。一つの実施形態において，免疫グロブリンはモノクローナルである。
【０２１９】
結合／融合タンパク質は，本発明に係るペプチドから，例えば免疫グロブリンの定常領域を含む免疫グロブリンの部分との融合によって調製できる。一つの実施形態において，免疫グロブリンの部分は重鎖定常領域を含む。他の実施形態において，重鎖定常領域はヒト重鎖定常領域からなる。更なる他の実施形態において，重鎖定常領域はＩｇＧ重鎖定常領域である。更なる他の実施形態において，重鎖定常領域はＦｃ鎖である。更なる他の実施形態において，Ｆｃ鎖はＣＨ2及びＣＨ3ドメインを含むＩｇＧのＦｃ断片である。更なる他の実施形態において，ＩｇＧのＦｃ断片はＩｇＧ１サブタイプである。Ｆｃ鎖は既知又は「野生型」Ｆｃ鎖であってもよく，もしくは変異していてもよい。変異の限定されない説明的な例示タイプは，米国特許出願公開第20060034852号に記載されており，ここに全てを参照して援用する。
【０２２０】
個々で用いる「Ｆｃ鎖」という用語は，あらゆるタイプのＦｃ断片を包含すると理解すべきである。ＩｇＧサブクラスにおける抗体の定常領域媒介活性に重要な数種の特異的アミノ酸残基が同定された。従って，これら特異的アミノ酸の封入，置換又は排除は，特異的な免疫グロブリンの定常領域媒介活性の封入又は排除を可能にする。更に，特異的改変は，例えば，糖鎖形成及び／又は他の望ましいＦｃ鎖への改変になってもよい。改変を，例えば，望ましくない免疫系効果などの望ましくないと考えらるＦｃの機能をブロックするように行うことができる。
【０２２１】
従って，本発明の結合体(本発明のペプチドを含む)は抗原認識免疫グロブリン断片及び／又はＦｃ鎖を含むことができる。かかる免疫グロブリン断片は，例えば，Ｆａｂ’，Ｆ(ａｂ１)2，Ｆｖ又はＦａｂ断片，もしくは他の抗原認識免疫グロブリン断片を含むことができる。かかる免疫グロブリン断片は，例えば，ペプシン又はパパインの消化などのタンパク分解酵素の消化，還元的アルキル化又は組換え技術によって調製できる。かかる免疫グロブリン断片を調製するための材料及び方法は当業者に周知である。Parham，J. Immunology，131，2895，1983; Lamoyiら，J. Immunological Methods，56，235，1983参照。
【０２２２】
下記の略記は以下のように理解すべきである。
アミノ酸の省略形ＩＵＰＡＣ記号。
Ａ＝Ａｌａ＝アラニン
Ｃ＝Ｃｙｓ＝システイン
Ｄ＝Ａｓｐ＝アスパラギン酸
Ｅ＝Ｇｌｕ＝グルタミン酸
Ｆ＝Ｐｈｅ＝フェニルアラニン
Ｇ＝Ｇｌｙ＝グリシン
Ｈ＝Ｈｉｓ＝ヒスチジン
Ｉ＝Ｉｌｅ＝イソロイシン
Ｌ＝Ｌｙｓ＝リシン
Ｍ＝Ｍｅｔ＝メチオニン
Ｎ＝Ａｓｎ＝アスパラギン
Ｐ＝Ｐｒｏ＝プロリン
Ｑ＝Ｇｌｎ＝グルタミン
Ｒ＝Ａｒｇ＝アルギニン
Ｓ＝Ｓｅｒ＝セリン
Ｔ＝Ｔｈｒ＝トレオニン
Ｖ＝Ｖａｌ＝バリン
Ｗ＝Ｔｒｐ＝トリプトファン
Ｙ＝Ｔｙｒ＝チロシン
【０２２３】
以下の略記をヌクレオチド塩基に対して用いる。Ａはアデニン，Ｇはグアニン，Ｔはチミン，Ｕはウラシル及びＣはシトシンである。
【０２２４】
本発明を更に下記の実施例において記載するが，該実施例は本発明の特許請求の範囲をいかなる意味でも限定する意図はない。
【実施例】
【０２２５】
実施例１  本発明のペプチドの合成
ペプチドをＰｅｐｓｃａｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ社のＦｍｏｃ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙを用いる固相ペプチド合成法により合成した。ペプチドをそのＣ末端でアミド化し，Ｎ末端でアセチル化した。ＣＧＥＮ−ＧＰ１[配列番号：１]は４５０５．６の分子量，ＣＧＥＮ−ＧＰ２[配列番号：２]は４１３６．１の分子量，ＣＧＥＮ−ＧＰ３ [配列番号：３]は３７８９．１の分子量，ＣＧＥＮ−ＧＰ４[配列番号：２７]は３７６５．６の分子量及びＣＧＥＮ−ＧＰ５[配列番号：２９]は４３６３．２の分子量を有する。ＣＧＥＮ−ＧＰ１[配列番号：２５]パートナーへリックスは４２７２の分子量を有する。
【０２２６】
実施例２  ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ)からのＬＰＳ誘発サイトカイン放出に対する本発明ペプチドの活性の分析
実施例１で合成したＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２及びＣＧＥＮ−ＧＰ３を，ヒトＰＢＭＣからのＬＰＳ誘発サイトカイン分泌を抑制する能力について分析した。ペプチドを二種類の濃度(３及び３０μｇ／ｍＬ)で繰り返して検定した。凍結保存したＰＢＭＣを１穴当たり１４０μｌの媒体中に２×１０5細胞／穴で滴下投入し，接種した。細胞を５％ＣＯ2にて３７℃で１時間培養し，本発明のペプチド又は陽性対照としてのデキサメタゾン（Ｄｅｘ）を２０μｌの媒体中に添加した。細胞を３０分間培養し，ＬＰＳ(５０ｐｇ／ｍｌ)を適切な濃度で４０μｌの媒体中に添加した。プレートを２４時間培養し，１２００ｒｐｍで１０分間回転し，上澄み液を収集し，−８０℃で貯蔵した。サイトカインの濃度はＬｕｍｉｎｅｘ分析器(ＩＳ１００，Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社)及びビーズベース試薬(Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社)を用いて測定した。
【０２２７】
図１は，ＬＰＳで処理したＰＢＭＣからのサイトカインＩＬ−１ｂ，ＩＬ６，ＩＬ−８，ＭＩＰ−１α及びＴＮＦαの分泌に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２及びＣＧＥＮ−ＧＰ３の効果を示す。ＬＰＳ処理に続いて，ＣＧＥＮ−ＧＰ１は試験したサイトカイン全ての分泌を８０％〜９０％だけ低減した。ＣＧＥＮ−ＧＰ２及びＣＧＥＮ−ＧＰ３は，ＩＬ−１β，ＩＬ−６，ＭＩＰ−１α及びＴＮＦα分泌に対し適度な効果(約１０〜３０％)を有する。ＣＧＥＮ−ＧＰ２はＩＬ−８の放出に対し効果がなかった。
【０２２８】
実施例３  ヒトＰＢＭＣからの抗ＣＤ３誘発サイトカインの放出に対する本発明ペプチドの活性の分析
実施例１で合成したＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２及びＣＧＥＮ−ＧＰ３を，ヒトＰＢＭＣからの抗ＣＤ３誘発サイトカイン分泌を抑制する能力について分析した。ペプチドを二種類の濃度(３及び３０μｇ／ｍＬ)で繰り返して検定した。凍結保存したＰＢＭＣを１穴当たり１４０μｌの媒体中に２×１０4細胞／穴で滴下投入し，接種した。細胞を５％ＣＯ2にて３７℃で１時間培養し，本発明のペプチド又は陽性対照としてのデキサメタゾンを２０μｌの媒体中に添加した。細胞を３０分間培養し，抗ＣＤ３抗体(１μｇ／ｍｌ)を適切な濃度で４０μｌの媒体中に添加した。プレートを４８時間培養し，１２００ｒｐｍで１０分間回転し，上澄み液を収集し，−８０℃で貯蔵した。サイトカインの濃度はＬｕｍｉｎｅｘ分析器(ＩＳ１００，Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社)及びビーズベース試薬(Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社)を用いて測定した。
【０２２９】
図２は，抗ＣＤ３抗体で処理したＰＢＭＣからのサイトカインＧＭ−ＣＳＦ，ＩＬ−１２ｐ４０，ＩＬ−１２ｐ７０，ＩＬ−１ａ，ＩＬ−１ｂ，ＩＬ２及びＴＮＦαの分泌に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ２及びＣＧＥＮ−ＧＰ３の効果を示す。抗ＣＤ３抗体処理に続いて，ＣＧＥＮ−ＧＰ１は，ＩＬ−１２ｐ４０を９０％超，ＩＬ−１２ｐ７０を９０％，ＩＬ−１β及びＴＮＦαを約８０％並びにＩＬ−１αを５０％だけ低減した。ＣＧＥＮ−ＧＰ１はＧＭ−ＣＳＦの放出に対し僅か２０％の抑制を有し，ＩＬ−２の放出に対し効果がなかった。ＣＧＥＮ−ＧＰ２は，ＩＬ−１２ｐ４０を７５％，ＩＬ−１２ｐ７０を９０％，ＩＬ−１β及びＴＮＦαを約５０％並びにＩＬ−１αを２５％だけ低減した。ＣＧＥＮ−ＧＰ２はＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ−２の放出に対し効果がなかった。ＣＧＥＮ−ＧＰ３は，ＩＬ−１２ｐ４０を４０％，ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−２を７０％，ＩＬ−１βを６０％，ＴＮＦαを約３０％並びにＩＬ−１αを３０％だけ低減した。ＣＧＥＮ−ＧＰ３はＧＭ−ＣＳＦの放出に対し効果がなかった。
【０２３０】
実施例４  ＬＰＳ又は表皮ブドウ球菌で処理したヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのサイトカインの放出に対する本発明ペプチドの活性の分析
実施例１で合成したＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)を，ヒトＰＢＭＣからのＬＰＳ誘発サイトカイン分泌を抑制する能力について分析した。ペプチドを三種類の濃度(３０，６０及び１２０μｇ／ｍＬ)で繰り返して検定した。新鮮なｈＰＢＭＣを１穴当たり１４０μｌの媒体中に２×１０５細胞／穴で接種した。細胞を５％ＣＯ2にて３７℃で１時間培養し，ＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチドを添加した。細胞を３０分間培養し，ＬＰＳ又は表皮ブドウ球菌を適切な濃度で添加した。プレートを２４時間培養し，１２００ｒｐｍで１０分間回転し，上澄み液を収集し，−８０℃で貯蔵した。試験したサイトカインの濃度はＥＬＩＳＡキット(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット，ヒトＩＬ−ベータ，カタログ番号ＤＬＢ５０，ヒトＴＮＦアルファ，カタログ番号ＳＴＡ００Ｃ)を用いて測定した。
【０２３１】
図３は，未処理ヒトＰＢＭＣ又はＬＰＳもしくは表皮ブドウ球菌で処理したＰＢＭＣからのサイトカインＩＬ−１ベータの分泌に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)（３０，６０又は１２０μｇ／ｍｌ)の効果を示す。両処理に続いて，１２０μｇ／ｍｌのＣＧＥＮ−ＧＰ１はＩＬ−１ベータの分泌を消失する。
【０２３２】
図４は，未処理ヒトＰＢＭＣもしくはＬＰＳ又は表皮ブドウ球菌で処理したＰＢＭＣからのサイトカインＴＮＦアルファの分泌に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)(３０，６０又は１２０μｇ／ｍｌ)の効果を示す。両処理に続いて，ＣＧＥＮ−ＧＰ１はＴＮＦアルファの分泌を投薬量依存の態様で低減し，一方１２０μｇ／ｍｌのＣＧＥＮ−ＧＰ１はＴＮＦアルファの分泌を消失する。
【０２３３】
実施例５  ＩＬ−１２プラスＩＬ−１８で処理した末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのサイトカインの放出に対する本発明ペプチドの活性の分析
ＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)を，ヒトＰＢＭＣからのＩＬ−１２及びＩＬ−１８誘発ＩＦＮガンマ分泌を抑制する能力について分析した。ペプチドを二種類の濃度(３０及び６０μｇ／ｍＬ)で繰り返して検定した。新鮮なｈＰＢＭＣを１穴当たり１４０μｌの媒体中に２×１０５細胞／穴で接種した。細胞を５％ＣＯ2にて３７℃で１時間培養し，ＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチドを添加した。細胞を３０分間培養し，ＩＬ−１２プラスＩＬ−１８を適切な濃度で添加した。プレートを４８時間培養し，１２００ｒｐｍで１０分間回転し，上澄み液を収集した。ＩＦＮガンマの濃度はＥＬＩＳＡキット(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，ヒトＩＦＮガンマＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット，カタログ番号ＤＩＦ５０)を用いて測定した。
【０２３４】
図５は，ＩＬ−１２プラスＩＬ−１８で処理したＰＢＭＣからのサイトカインＩＦＮガンマの分泌に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)（３０又は６０μｇ／ｍｌ)の効果を示す。その処理に続いて，ＣＧＥＮ−ＧＰ１はＩＦＮガンマの分泌を投薬量依存の態様で低減し，一方６０μｇ／ｍｌのＣＧＥＮ−ＧＰ１はＴＮＦアルファの分泌を９０％だけ消失する。
【０２３５】
実施例６  ヒト単球由来細胞株からのＴＮＦαの分泌を抑制する際の本発明ペプチドの活性の分析
実施例１で合成したＣＧＥＮ−ＧＰ１を，ＴＨＰ−１細胞(ヒト急性単球性白血病，単球，ＴＩＢ−２０２，ＡＴＣＣ)からのＬＰＳ誘発ＴＮＦα分泌を抑制する能力について分析した。ＴＨＰ−１細胞を９６穴プレートにおける１００μｌの媒体(ＲＰＭＩ−１６４０媒体＋１０％ＦＢＳ)中に２×１０5細胞／穴で接種した。２０，６０，１８０，５４０，１６２０，４８６０又は１４５８０ｎＭの最終濃度で再構成したペプチドを当該穴に体積１００μｌで添加し，最終濃度１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ(Ｓｉｇｍａ社，カタログ番号Ｌ−６５２９，ロット番号０５４Ｋ４０２２，貯蔵濃度１ｍｇ／ｍｌ)を当該穴に体積１００μｌで添加した。プレートを４時間培養し，次いで４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。調整済みの培地（２００μｌ）を新たなプレートに移し，−２０℃で保持した。ＴＮＦαの濃度はＴＮＦαＥＬＩＳＡキット(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，ヒトＴＮＦアルファＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット，カタログ番号ＤＬＢ５０，ヒトＴＮＦアルファ，カタログ番号ＳＴＡ００Ｃ)を用いて測定した。
【０２３６】
図６は，１４５８０ｎＭのＣＧＥＮ−ＧＰ１がＴＨＰ−１細胞からのＬＰＳ誘発ＴＮＦα分泌の８０％超を抑制することを示す。
【０２３７】
実施例７  ヒト単球由来細胞株からのＴＮＦαの分泌を抑制する際の本発明ペプチドの活性の分析
ＣＧＥＮ−ＧＰ４(配列番号：２７)及びＣＧＥＮ−ＧＰ５(配列番号：２９)を，ＴＨＰ−１細胞(ヒト急性単球性白血病，単球，ＴＩＢ−２０２，ＡＴＣＣ)からのＬＰＳ誘発ＴＮＦα分泌を抑制する能力について分析した。ＴＨＰ−１細胞を９６穴プレートにおける１００μｌの媒体(ＲＰＭＩ−１６４０媒体＋１０％ＦＢＳ)中に２×１０5細胞／穴で接種した。０．３，１，１０，３０又は６０μｇ/ｍｌの最終濃度で再構成したペプチドを当該穴に体積１００μｌで添加し，最終濃度１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ(Ｓｉｇｍａ社，カタログ番号Ｌ−６５２９，ロット番号０５４Ｋ４０２２，貯蔵濃度１ｍｇ／ｍｌ)を当該穴に体積１００μｌで添加した。プレートを４時間培養し，次いで４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。調整済みの培地（２００μｌ）を新たなプレートに移し，−２０℃で保持した。ＴＮＦαの濃度はＴＮＦαＥＬＩＳＡキット(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，ヒトＴＮＦアルファＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット，カタログ番号ＤＬＢ５０，ヒトＴＮＦアルファ，カタログ番号ＳＴＡ００Ｃ)を用いて測定した。結果を図７に示す。
【０２３８】
図７は，３０μｇ/ｍｌのＣＧＥＮ−ＧＰ４がＬＰＳ誘発ＴＮＦα分泌の１００％を抑制し，一方１０μｇ/ｍｌのＣＧＥＮ−ＧＰ５がＴＨＰ−１細胞からのＬＰＳ誘発ＴＮＦα分泌の１００％を抑制することを示す。
【０２３９】
実施例８  ヒト肺癌腫細胞の増殖を抑制する際の本発明ペプチドの活性の分析
ＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)，ＣＧＥＮ−ＧＰ４(配列番号：２７)及びＣＧＥＮ−ＧＰ５(配列番号：２９)を，Ａ５４９細胞(ヒト肺癌腫，ＣＣＬ−１８５，ＡＴＣＣ)の増殖を抑制する能力について分析した。Ａ５４９細胞を９６穴プレートにおける２００μｌの媒体(ＤＭＥＭ媒体＋５％ＦＢＳ)中に６０００細胞／穴で接種し，終夜(Ｏ．Ｎ)培養した。細胞を，０．１％ＦＢＳを含む無血清培地（ＳＦＭ）１００μｌ中で終夜飢餓状態にした。全ての凍結乾燥ペプチドをＨ2Ｏ(５０℃へ予熱した)に溶解し，手で撹拌し，最終濃度１ｍｇ／ｍｌとした。再構成ペプチドを濃度０．３，１，１０，３０又は９０μｇ/ｍｌで添加し，細胞を４８時間培養した。
【０２４０】
細胞増殖を，以下のようにＭＴＴアッセイを用いて測定した。２０μｌのＭＴＴ溶液（３−[４，５−ジメチル−２−チアゾリル］−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロマイド，Ｓｉｇｍａ社カタログ番号Ｍ５６５５，ロット番号０８５ｋ５３２２，１グラムを２００ｍｌのＨ2Ｏに溶解し，ろ過し，最終濃度５ｍｇ／ｍｌを得た)を各穴に４時間で添加し，その後媒体を真空除去し，１００μｌのＤＭＳＯを各穴に添加した。吸光度をＥＬＩＳＡ読取装置にて４９２ｎｍで測定した。結果を図８に示し，未処理細胞(未処理細胞を１００と定義した)に対する百分率で図示した。
【０２４１】
図８は，三種類の異なるペプチドがＡ５４９細胞の増殖を投薬量依存の態様で抑制することを示す。ＣＧＥＮ−ＧＰ１，ＣＧＥＮ−ＧＰ４及びＣＧＥＮ−ＧＰ５は，濃度９０μｇ／ｍｌで，それぞれ細胞成長の８０％，９８％及び１００％を抑制する。
【０２４２】
実施例９  ヒト結腸直腸又は乳腺癌腫細胞の増殖を抑制する際の本発明ペプチドの活性の分析
ＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)及びＣＧＥＮ−ＧＰ５(配列番号：２９)を，ＨＣＴ１１６細胞株(ヒト結腸直腸癌，ＣＣＬ−２４７，ＡＴＣＣ)，ＳＷ４８０(ヒト結腸直腸腺癌，ＣＣＬ−２２８，ＡＴＣＣ)，ＭＣＦ７(ヒト乳腺癌，ＨＴＢ−２２，ＡＴＣＣ)及びＨＴ２９(ヒト結腸直腸腺癌，ＨＴＢ−３８，ＡＴＣＣ)の増殖を抑制する能力について分析した。細胞を９６穴プレートにおける２００μｌの媒体(ＤＭＥＭ媒体＋５％ＦＢＳ)中に５０００細胞／穴で接種し，終夜(Ｏ．Ｎ)培養した。細胞を，０．１％ＦＢＳを含む無血清培地（ＳＦＭ）１００μｌ中で終夜飢餓状態にした。全ての凍結乾燥ペプチドをＨ2Ｏ(５０℃へ予熱した)に溶解し，手で撹拌し，最終濃度１ｍｇ／ｍｌとした。再構成ペプチドを０．００３，０．００９，０．０２８，０．０８４，０．２５，０．７６，２．２８，６．６６，２０及び６０μｇ/ｍｌの濃度で添加し，細胞を４８時間培養した。
【０２４３】
細胞増殖を，ＭＴＴアッセイを用いて測定した。２０μｌのＭＴＴ溶液（３−[４，５−ジメチル−２−チアゾリル］−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロマイド，Ｓｉｇｍａ社カタログ番号Ｍ５６５５，ロット番号０８５ｋ５３２２，１グラムをＨ2Ｏ２００ｍｌに溶解し，ろ過し，最終濃度５ｍｇ／ｍｌを得た)を各穴に４時間で添加し，その後媒体を真空除去し，ＤＭＳＯ１００μｌを各穴に添加した。吸光度をＥＬＩＳＡ読取装置にて４９２ｎｍで測定した。
【０２４４】
細胞株ＨＣＴｌ１６(ヒト結腸直腸癌，ＣＣＬ−２４７，ＡＴＣＣ)，ＳＷ４８０(ヒト結腸直腸腺癌，ＣＣＬ−２２８，ＡＴＣＣ)，ＨＴ２９(ヒト結腸直腸腺癌，ＨＴＢ−３８，ＡＴＣＣ)及びＭＣＦ７(ヒト乳腺腺癌，ＨＴＢ−２２，ＡＴＣＣ)の増殖に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１）(０．００３，０．００９，０．０２８，０．０８４，０．２５，０．７６，２．２８，６．６６，２０及び６０μｇ／ｍｌ)の効果を示す結果を図９Ａ，９Ｂ，９Ｃ及び９Ｄに各々示した。
【０２４５】
細胞株ＨＣＴｌ１６(ヒト結腸直腸癌，ＣＣＬ−２４７，ＡＴＣＣ)ＨＴ２９(ヒト結腸直腸腺癌，ＨＴＢ−３８，ＡＴＣＣ)，ＳＷ４８０(ヒト結腸直腸腺癌，ＣＣＬ−２２８，ＡＴＣＣ)，ＨＴ２９(ヒト結腸直腸腺癌，ＨＴＢ−３８，ＡＴＣＣ)及びＭＣＦ７(ヒト乳腺腺癌，ＨＴＢ−２２，ＡＴＣＣ)の増殖に対するＣＧＥＮ−ＧＰ５(配列番号：２９)(０．００３，０．００９，０．０２８，０．０８４，０．２５，０．７６，２．２８，６．６６，２０及び６０μｇ／ｍｌ)の効果を示す結果を図１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃ及び１０Ｄに各々示した。結果は，未処理細胞(未処理細胞を１００と定義した)に対する百分率で示した。
【０２４６】
図９（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ）及び図１０（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ）は，ＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)及びＣＧＥＮ−ＧＰ５(配列番号：２９)ペプチドが試験した全ての細胞株の増殖を投薬量依存の態様で抑制することを示す。
【０２４７】
実施例１０  ＩＬ−１８プラスＩＬ−１２で処理した単離マウス脾臓細胞からのＩＦＮγの産生を抑制する際の本発明ペプチドの活性の分析
ＩＬ−１８プラスＩＬ−１２で処理した単離マウス脾臓細胞からのＩＦＮγの産生を抑制する際の本発明の生理活性ペプチドの活性を分析するために，脾臓を二匹のＣ５７ｂｌａｃｋ／６マウスから単離し，脾細胞を５％ＦＣＳ含有媒体中てせ１ミリリットル当たり２．５百万個の濃度で培養した。細胞をＣＧＥＮ−ＧＰ１の有無にかかわらずマウスＩＬ−１８(２０ｎｇ／ｍＬ)プラスマウスＩＬ−１２(１０ｎｇ／ｍＬ)で２４時間刺激した。加えて，単離脾細胞からのＩＮＦγ分泌に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１単独の効果も試験した。上澄み液を収集し，マウスＩＮＦγをマウスＩＮＦγ ＥＬＩＳＡキット(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，ヒトＩＮＦγＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット，カタログ番号ＭＩＦ００)を用いて検定した。
【０２４８】
図１１は，ＩＬ−１２プラスＩＬ−１８での処理に続いて，６０μｇ／ｍｌのＣＧＥＮ−ｇｐ１がマウス脾細胞からのＩＦＮγの分泌を消失することを示す。
【０２４９】
実施例１１  ＬＰＳ処理マウスの血清中のサイトカイン分泌を抑制する際の本発明ペプチドの活性の分析
実施例１で合成したＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)を，ＬＰＳ処理マウスの血清中へのＬＰＳ誘発腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)，ＩＬ−６，インターフェロンガンマ(ＩＦＮγ)，ＭＩＰ−２及びＭＩＰ−１α分泌を抑制する能力について分析した。Ｃ５７Ｂｌａｃｋ／６マウス(各群５匹，合計２５匹)に，三種類の投薬量のＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)(マウス一匹あたり１０，３０又は６０μｇ)又は対照としての生理食塩水を腹腔内(ｉｐ)に注射し，直ちに他の大腸菌ＬＰＳ(１０ｍｇ／ｋｇ)のｉｐ注射を引き続いて行った。ＬＰＳ処理の９０分後，マウスの眼窩静脈叢から採血し，サイトカイン及びケモカインの濃度を，マウスＴＮＦα，ＩＦＮγ，ＭＩＰ−２又はＭＩＰ−１αに特異的なＥＬＩＳＡキット(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，ＥＬＩＳＡキット，各カタログ番号ＭＴＡ００，ＭＩＦ００，ＭＭ２００及びＭＭＡ００）を用いて測定した。６時間後，マウスを殺し，その血清を用いて，ＴＮＦα，ＩＦＮγ，ＩＬ−６及びＭＩＰ−２をマウス分子に適したＥＬＩＳＡキット(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，ＥＬＩＳＡキット，各カタログ番号ＭＴＡ００，ＭＩＦ００，Ｍ６０００Ｂ及びＭＭＡ００)を用いて測定した。
【０２５０】
図１２は，マウスにｉ．ｐ注射した６０μｇ／ｍｌのＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)がマウス血清中のＬＰＳ誘発ＴＮＦα分泌の７０％超えを抑制することを示す。
【０２５１】
図１３は，マウスにｉ．ｐ注射した６０μｇ／ｍｌのＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)がマウス血清中のＬＰＳ誘発ＩＬ−６分泌の５０％を抑制することを示す。
【０２５２】
図１４は，マウスにｉ．ｐ注射した６０μｇ／ｍｌのＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)がマウス血清中のＬＰＳ誘発ＩＦＮγ分泌を６０％を超えて抑制することを示す。
【０２５３】
図１５は，マウスにｉ．ｐ注射した６０μｇ／ｍｌのＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)がマウス血清中のＬＰＳ誘発ＭＩＰ−２分泌を７０％を超えて抑制することを示す。
【０２５４】
図１６は，マウスにｉ．ｐ注射した６０μｇ／ｍｌのＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)がマウス血清中のＬＰＳ誘発ＭＩＰ−１α分泌を５０％を超えて抑制することを示す。
【０２５５】
実施例１２  ｇｐ９６の立体構造変化型ブロッカーの設計
タンパク質における立体構造の変化は，活性調節において主要な役割を果たす。かかる変化を調節する天然及び合成分子は生物学的に著しく重要である。かかる分子としては，酵素触媒反応の迅速性を変えるアロステリックエフェクター(J. Monodら，J MoI Biol 12，88 (1965))，タンパク質のオリゴマー形成平衡をシフトする分子(Z Hayoukaら，Proc Natl Acad Sci USA 104，8316 (2007))及び膜貫通型へリックス−へリックス会合体に干渉する分子(H. Yin ら，Science 315，1817 (2007))が挙げられる。
【０２５６】
ｇｐ９６の立体構造変化モジュレーターを設計した。へリックス−へリックス相互作用を伴う立体構造変化に干渉する独自の数値計算方法を用いて，設計したペプチドを同定した。
【０２５７】
分子内へリックス−へリックス相互作用の配列に基づく同定用の数値計算的手法は，実験的に観察することが通常困難な相互作用を検出することができた。該数値計算的手法は，標的タンパク質及びそのホモログの配列内の相関する変異の分析に基づいた(図１７及び図１８)。
【０２５８】
かかる分析は，アミノ酸残基対間の分子内相互作用の同定を目的として(S. S. Choiら，Nat Genet 37，1367 (2005); G. B. Gloorら，Biochemistry 44，7156 (2005); U. Gobelら，Proteins 18，309 (1994); S. W. Locklessら，Science 286，295 (1999); L. C. Martinら，Bioinformatics 21，4116 (2005); F. Pazosら，Comput Appl Biosci 13，319 (1997))，残基−残基接触予測の新しいカテゴリーをタンパク質構造予測のための技術の批判的評価(ＣＡＳＰ)競技会に導入することによって促進された(J. M. Izarzugazaら，Proteins 69 Suppl 8，152 (2007))。それでも，これらアルゴリズムの進歩及び配列データの高まる入手可能性にも関わらず，相関変異解析の信号対雑音の比は比較的小さく留まり，現在非経験構造予測ができない
【０２５９】
相関変異解析による相互作用断片の検出は，単純に適用される，例えば探索窓移動手法について平均化する場合，かかる低い信号対雑音の比によって妨害される。ｇｐ９６の立体構造変化ブロッカーとして作用し得るペプチドの同定のためにここで用いた独自のコンピュータ計算での手法の概念的な新構成要素は，へリックス−へリックス相互作用のための相関変異データの周期的性質の活用であり，対応する周期性はアミノ酸３．６個前後とすべきである(図１７Ａ〜Ｂ)。技術的には，フーリエ変換の適切な適用を用いてこれを達成した。相互作用は，相関変異信号のフーリエ変換の絶対値におけるピークにより典型的な周期性の近くで検出された(図１７Ｅ)。変換は一次元であるが，相関変異数値の二次元マトリックスを分析し，両相互作用断片に現れる周期性を検出した(図１７Ｃ〜Ｄ)。ｇｐ９６の立体構造変化ブロッカーとしての作用し得るペプチドの数値計算的検出に用いたこの独自の技術において，フーリエ変換を相関変異解析に導入して実質的に信号対雑音の比を改善する(図１７Ｃ対図１７Ｄ)とともに，「二次元」フーリエ変換解析をタンパク質構造決定に適用した。
【０２６０】
本新開発手法をｇｐ９６に適用し，予期された周期性近くにフーリエ変換の絶対値の顕著なピークが検出された。
【０２６１】
本手法を用いて，ＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)とｇｐ９６(パートナーへリックス)における残基１００〜１３７に対応するへリックスペプチド間の相互作用を数値計算的に同定した[配列番号：２５]。
【０２６２】
図１７は，へリックス−へリックス相互作用の予測のための独自の数値計算方法を用いた同定を示す。図１７Ａは，ＣＳＵ法を用いて計算したＢＡＧ−１(ＰＤＢ ｉｄ：１ＨＸ１ Ｂ鎖)の解析構造から取得した二本の逆平行ヘリックスの残基−残基間コンタクトマップを示す(V. Sobolev，A. Sorokine，J. Prilusky，E. E. Abola，M. Edelman，Bioinformatics 15，327 (1999))。図１７Ｂは，隣接面を通じて相互作用する二本のヘリックスの概略図を示す。この相互作用は，発明者らのフーリエ変換に基づく手法の基礎である３．６個の残基周期性を生じさせる。一本のへリックス上の各残基は，８〜９個の残基の領域に及ぶ他のへリックス上の３〜４個の残基と相互作用できる(図１７Ａ中の長方形囲み参照)。図１７Ｃは，ＳＶＭｃｏｎによって予測されるｇｐ９６に対する残基−残基間コンタクトマップを示す(J. Chengら，BMC Bioinformatics 8，113 (2007)。典型的には，これら方法(S. S. Choi，Nat Genet 37，1367 (2005); G. B. Gloor，Biochemistry 44，7156 (2005); U. Gobelら，Proteins 18，309 (1994); L. C. Martinら，Bioinformatics 21，4116 (2005); F. Pazosら，Comput Appl Biosci 13，319 (1997); J. Chengら，BMC Bioinformatics 8，113 (2007); S. D. Dunnら，Bioinformatics 24，333 (2008); G. Shackelfordら，Proteins 69 Suppl 8，159 (2007))において，着目したタンパク質及びそのホモログの配列を多重配列整列化（ＭＳＡ）を構築するために使用する。ＭＳＡにおけるカラム間の相関（相関変異）は予測された残基−残基相互作用を指示する。しかしながら，今日まで既知のコンタクトマップ予測技術は，低い再現性及び低い精度に苦しんでいる。これらのへリックス−へリックス相互作用同定における欠陥は，ｇｐ９６の立体構造変化ブロッカーとしての作用し得るペプチドの同定のためにここで用いた独自のコンピュータ計算での手法によって今や解決された。図１７Ｄは，ｇｐ９６の相関変異信号のフーリエ変換に基づくスコアマップを示す。へリックス−へリックス相互作用を検出するため，２１個の残基長の断片の各対に関して，予測された残基−残基スコアの合計の二本のベクトルを計算した。一つは２１×２１マトリックスの行，また一つは列に対応する。平行へリックス−へリックス相互作用の検出のため，主要な（すなわちメジャーな)対角線及びその各辺からの４個の近隣対角線のみを合計する。逆並行相互作用に対しては，マイナーな対角線を同様に利用した。その後，二本のベクトルをフーリエ変換する。約３．６個の残基の周期性を表わす有意のピークが「行」及び「列」の両ベクトルのフーリエ変換中に存在しさえすれば，ゼロでないジョイントスコアが計算される。図１７Ｃ及び１７Ｄは，フーリエ変換がいかに信号対雑音の比を増強し，ｇｐ９６での平行へリックス−へリックス相互作用の信頼できる予測を可能にしたかを示す。図１７Ｅは，ｇｐ９６の残基１１０〜４７０に中心を置く断片間の平行な相互作用を表わす２１×２１マトリックスにおける列の合計に対応する典型的なフーリエ変換を示す。
【０２６３】
図１８は，ｇｐ９６におけるへリックス−へリックス相互作用のコンピュータ計算での検出を示す。図１８Ａは，図１７Ｄに現れたｇｐ９６の最も顕著な平行へリックス−へリックス信号の拡大図を示す。図１８Ｂは，図１７Ｃに現れた対応する残基−残基間コンタクトマップの拡大図を示す。
【０２６４】
実施例１３  組換えｇｐ９６タンパク質と結合するＣＧＥＮ−ＧＰ１の分析
組換えｇｐ９６タンパク質と特異的に結合するＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチド(配列番号：１)の能力を，ＢＩＡＣＯＲＥ技術を用いてタンパク質−タンパク質相互作用及び結合親和性を測定することで検討した。上記技術は，リアルタイムで標識のない相互作用を検出可能にする光学的な現象である表面プラズモン共鳴(ＳＰＲ)に基づく。ＳＰＲを基にしたバイオセンサーは，親和性及び速度論の両方の用語における活性濃度，スクリーニング及びキャラクタライゼーションの決定に使用できる。
【０２６５】
ペプチド-タンパク質相互作用を，表面プラズモン共鳴法を用いて分析した。ＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチド(配列番号：１)と組換えイヌｇｐ９６タンパク質(カタログ番号G3057-41，ロット番号L7042464，ＵＳｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ社，マサチューセッツ州)間の相互作用の分析は，ＢＩＡｃｏｒｅバイオセンサー(Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ社)を用いて行った。ｇｐ９６をＣＭ５センサーチップ(２０００共鳴単位(ＲＵ))に直接固定した。五種類の異なる濃度のＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチド(１５６，３１２，６２５，１２５０及び２５００ｎＭ)を含む溶液をＢＩＡＣＯＲＥ装置の試料室に注入し，相互作用を，表面プラズモン共鳴法を用いて５分間監視した。また，背景として，固定したリガンドを持たない空のフローセルへ溶液を注入し，得られた結合レベルを差し引いた。ＢＩＡ評価ソフトウエアを用いてデータを解析した。
【０２６６】
図１９は，親タンパク質ｇｐ９６とのＣＧＥＮ−ＧＰ１の相互作用の分析結果を示し，ＣＧＥＮ−ＧＰ１がその親タンパク質ｇｐ９６と投薬量依存の態様で結合することを示す。顕著な結合が０．３〜２．５μＭで検出される。ＣＧＥＮ−ＧＰ１とｇｐ９６間の相互作用の親和性定数を直接速度論解析によって決定した。１：１ラングミュラー結合モデルを使用して，ｋa＝３．９９*１０3Ｍ-1*ｓｅｃ-1，及びｋd＝８．４５*１０-4Ｍ-1*ｓｅｃ-1aを得，従ってｋD＝２．１２*１０-7Ｍ-1*ｓｅｃ-1を付与する速度論データを適合させた。
【０２６７】
例１４  ＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)とそのへリックスパートナー(配列番号：２５)間の数値計算により同定した相互作用に対する生物学的確認
二本の予測されたα−ヘリックス(ＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１）とそのへリックスパートナー(配列番号：２５))がｇｐ９６タンパク質内で互いに結合するか否かを評価するため，二種類のペプチドの共培養体を，ＣＧＥＮ−ＧＰ１の生物学的活性を除去する能力について分析した。
【０２６８】
ＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチド(配列番号：１)６６６ｎＭと等モル濃度のへリックスパートナー(配列番号：２５)との予備培養を室温で３０分間行った。ＴＨＰ１細胞からのＬＰＳ誘発ＴＮＦα分泌に対するＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチド(配列番号：１)単独，又はへリックスパートナー(配列番号：２５)単独もしくはへリックスパートナー(配列番号：２５)で予備培養したＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチド(配列番号：１)の効果を実施例４に記載したとおりに試験した。
【０２６９】
図２０は，ここに提案したＣＧＥＮ−ＧＰ１の潜在的な作用機構を示す。図２０Ａはタンパク質内の立体構造変化の模式図を示し，図２０Ｂはへリックスの一つに対応するペプチドによるタンパク質内の立体構造変化の妨害を示す。図２０Ｃは，本潜在的な作用機構に従い，カウンターパートへリックス(配列番号：２５)に対応するペプチドでの生物活性ペプチド(配列番号：１)の予備培養が配列番号：１の抑制効果を消失することを示す。
【０２７０】
実験データは数値計算的に予測した作用モードと一致し，この場合ペプチドの生物学的な抑制的活性が親タンパク質内のカウンターパートへリックスに対応する断片への結合により生じる(図２０Ｄ)。実際に，これらの結果は，二つの断片が互いに相互作用する活性(「閉」)な立体構造と，二つの断片が相互作用しない不活性(「開」)な立体構造の両方の存在を支持する(図２０Ｄ)。
【０２７１】
図２０Ｄは，ＣＧＥＮ−ＧＰ１ペプチド(配列番号：１)３３３ｎＭを等モル濃度のカウンターパートへリックス(配列番号：２５)に対応するペプチドで予備培養するとＣＧＥＮ−ＧＰ１の活性を弱体化につながる結果を示す
【０２７２】
図２０Ｄに示したように，図６で立証したＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)生理活性ペプチドの生物学的効果は，パートナーへリックスペプチド(配列番号：２５)の存在下で消失した。
【０２７３】
実施例１５  抗体
また，ペプチド以外の試薬を用いて，ｇｐ９６の残基４４４〜４８０に対応する断片と残基１００〜１３７に対応する断片間のへリックス−へリックス相互作用の形成を抑制する。ＣＧＥＮ−ＧＰ１のパートナーへリックスペプチド(配列番号：２５〜２６)内のエピトープ又はＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１）自身に対応する断片内のエピトープと特異的に結合する抗体は，残基４４４〜４８０に対応する断片と残基１００〜１３７に対応する断片間のへリックス−へリックス相互作用の形成を抑制し，それによってｇｐ９６の拮抗薬として作用するのに大変効果的である。
【０２７４】
図２１は，へリックスパートナーに由来するエピトープを標的とする抗体が，ｇｐ９６タンパク質内でのへリックス−へリックス相互作用を妨害し，それによってＣＧＥＮ−ＧＰ１により達成された生物学的活性に似た生物的効果をもたらす能力を有することを説明する概略図を示す。
【０２７５】
従って，ＣＧＥＮ−ＧＰ１のへリックスパートナーペプチド内のエピトープ又はＣＧＥＮ−ＧＰ１若しくはそのホモログもしくは断片に対応する断片内のエピトープに特異的に結合する抗体を，自己免疫疾患，敗血症，慢性及び急性炎症性疾患，胃腸管系炎症性疾患，胃腸管系悪性疾患，気道炎を伴う疾病，自己炎症性疾患，虚血−再灌流傷害関連疾患，心臓血管系疾患，重金属誘発疾患，腎臓病，感染症，癌，早産，内毒素及び細菌性感染症の存在に関連した外科手術及び外科処置での合併症及び臓器移植後の急性同種移植片拒絶反応から限定されることなく選択された広範な病気，疾患及び疾病の治療に使用する。
【０２７６】
実施例１６  オルソログ
ヒトｇｐ９６タンパク質配列(ジェンバンク受入番号：gi|4507677)(配列番号：１３)におけるアミノ酸残基４４４〜４８０，４５０〜４８０及び４５４〜４８８にそれぞれ対応するＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１），ＣＧＥＮ−ＧＰ４(配列番号：２７)及びＣＧＥＮ−ＧＰ５(配列番号：２９)の配列は，各々図２２，２３及び２４から分かるように，他の種及びオルソログの全体にわたって高度に保存されている。
【０２７７】
図２２は，ＣＧＥＮ−ＧＰ１(配列番号：１)の配列と，配列番号：１４〜２４に対応する>gi|15233740_0|[シロイヌナズナ(Arabidopsis thaliana)]，>gi|27807263_0|[畜牛(Bos Taurus)]，>gi|544242_0|[オオムギ(Hordeum vulgare)]，>gi|462013_0|[ニチニチソウ(Catharanthus roseus)]，>gi|17865698_0|[イノシシ(Sus scrofa)]，>gi|45383562_0|[Gallus gallus]，>gi|6015101_0|[カイウサギ(Oryctolagus cuniculus)]，>gi|109098491_0|[カニクイザル(Macaca fascicularis)]，>gi|6755863_0|[ハツカネズミ(Mus musculus)]，>gi|75070529_0|[オランウータン(Pongo pygmaeus)]，>gi|50979166_0|[イエイヌ（Canis familiaris）]に由来したホモログ配列との多重整列化比較図を示す。
【０２７８】
図２３は，ＣＧＥＮ−ＧＰ４(配列番号：２７)の配列と，配列番号：３５〜４１に対応する>gi:90076963 (カニクイザル(Macaca fascicularis))，>gi:37805386 (アフリカツメガエル(Xenopus laevis))，>gi:403496 (イエイヌ（Canis familiaris）)，>gi:74190331 (ハツカネズミ(Mus musculus))，>gi:39645914 (ゼブラフィッシュ(Danio rerio))，>gi:210032364 (ラット(Rattus  norvegicus))及び>gi:75775555 (ウシ(Bos Taurus))に由来したオルソログ配列との多重整列化比較図を示す。
【０２７９】
図２４は，ＣＧＥＮ−ＧＰ５(配列番号：２９)の配列と，配列番号：４２〜５２に対応する>gi:114646591 チンパンジー(Pan troglodytes)，>gi:109098490_アカゲザル(Macaca mulatta)，>gi:67970925_カニクイザル(Macaca fascicularis)，>gi:55731899_スマトラオランウータン(Pongo abelii)，>gi:74190331_ハツカネズミ(Mus musculus)，>gi:210032364_ラット(Rattus  norvegicus)，>gi:75775555_畜牛(Bos Taurus)，>gi:2239252_イノシシ(Sus scrofa)，>gi:149742973_ウマ(Equus caballus)，>gi:403496_イエイヌ（Canis familiaris）及び>gi:194220333_ニワトリ(Gallus gallus)に由来したオルソログ配列との多重整列化比較図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１７Ｅ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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