(57)【要約】
2011514350.tif 000121Ｗが、ＣＨまたはＮを表し；そしてＱが、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１、または本明細書中に記載される種々の複素環式基を表す式（Ｉ）の化合物；ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグは、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストであり、したがって、中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病の処置において有用である。本発明の別の局面は、治療有効量の、式Ｉの化合物のうちの少なくとも一つを、薬学的に受容可能なキャリア中に含有する薬学的組成物である。
2011514350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１０１】
2011514350.tif 000107
により表される化合物または該式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｗは、ＣＨ、またはＮを表し；
Ｚは、水素、ハロゲン、またはハロアルキルを表し；
Ｑは、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、または−ＣＯＮＨＲ１を表すか；あるいは、以下：
【化１０２】
2011514350.tif 000108
からなる群から選択される複素環式基を表し、
Ｒ１は、水素、アラルキル、アリールオキシアルキル、ベンゾシクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；そして
Ｒ２は、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表す、化合物または該式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｗが、Ｎを表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｑが、−ＣＯＮＨＲ１を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｑが、以下の式：
【化１０３】
2011514350.tif 000109
の複素環式基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｗが、Ｎを表し；
Ｚが、水素、ハロゲン、またはハロアルキルを表し；
ｎが、０〜２の整数を表し；
Ｑが、−ＣＯＮＨＲ１を表すか；あるいは、以下の式：
【化１０４】
2011514350.tif 000110
の複素環式基を表し、
Ｒ１がアラルキル、ベンゾシクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；そして
Ｒ２が、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルを表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項６】
以下：
【化１０５】
2011514350.tif 000111
【化１０６】
2011514350.tif 000112
【化１０７】
2011514350.tif 000113
【化１０８】
2011514350.tif 000114
【化１０９】
2011514350.tif 000115
からなる群より選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
少なくとも一つの請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、および少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
【請求項８】
少なくとも一つの請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、および少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
【請求項９】
一つ以上の追加の治療剤をさらに含有する、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
一つ以上の追加の治療剤をさらに含有する、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記一つ以上の追加の治療剤が、パーキンソン病の処置において有用である一つ以上の治療剤である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記一つ以上の追加の治療剤が、パーキンソン病の処置において有用である一つ以上の治療剤である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記パーキンソン病の処置において有用である一つ以上の治療剤が、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作用アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、およびＣＯＭＴ阻害剤からなる群より選択される一つ以上の治療剤である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記パーキンソン病の処置において有用である一つ以上の治療剤が、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作用アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、およびＣＯＭＴ阻害剤からなる群より選択される一つ以上の治療剤である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
中枢神経系の疾患または脳卒中を処置する方法であって、該方法は、中枢神経系の疾患または脳卒中の処置を必要とする哺乳動物に、そのための有効量の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
前記中枢神経系の疾患が、うつ、認知疾患または神経変性疾患である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記中枢神経系の疾患が、パーキンソン病、老人性認知症、器質性の精神病、注意欠陥障害、錐体外路症候群、ジストニー、レストレスレッグ症候群または睡眠時周期性四肢運動である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
パーキンソン病を処置する方法であって、該方法は、パーキンソン病の処置を必要とする哺乳動物に、そのための有効量の請求項７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記薬学的組成物が、治療有効量の、以下：
【化１１０】
2011514350.tif 000116
【化１１１】
2011514350.tif 000117
【化１１２】
2011514350.tif 000118
【化１１３】
2011514350.tif 000119
【化１１４】
2011514350.tif 000120
からなる群より選択される化合物を含有する、方法。
【請求項２０】
前記薬学的組成物が、パーキンソン病の処置において有用である一つ以上の治療剤である一つ以上の追加の治療剤をさらに含有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記パーキンソン病の処置において有用である一つ以上の治療剤が、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作用アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、およびＣＯＭＴ阻害剤からなる群より選択される一つ以上の治療剤である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、アミノ−キノキサリンおよびアミノ−キノリン化合物であるアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト化合物、中枢神経系疾患、とくにパーキンソン病の処置における上記化合物の使用方法、ならびに上記化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（２．関連分野の説明）
アデノシンは、数々の生理的機能の内因性調節因子であることが知られる。心血管系レベルにおいて、アデノシンは、強力な血管拡張薬であり、そして心臓減圧薬である。中枢神経系において、アデノシンは、鎮静効果、抗不安効果、および鎮痙性効果を誘起する。呼吸器系において、アデノシンは、気管支収縮を誘起する。腎臓レベルにおいて、アデノシンは、低濃度において血管収縮を誘起し、そして高投薬量において血管拡張を誘起することで、二相性の作用を及ぼす。アデノシンは脂肪細胞においてリポリーシス阻害剤として作用し、そして血小板において抗凝集剤として作用する。
【０００３】
アデノシンの作用は、異なる膜に特有の受容体（Ｇタンパク質と結合する受容体のファミリーに属する）との相互作用により、媒介される。生化学的な研究および薬理学的な研究は、分子生物学の進歩と共に、少なくとも４つのアデノシン受容体のサブタイプ：Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３の同定を可能にした。Ａ１およびＡ３は、高親和性であり、酵素アデニレートシクラーゼの活性を阻害し、そしてＡ２ａおよびＡ２ｂは、低親和性であり、同じ酵素の活性を刺激する。アンタゴニストとしてＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３の受容体と相互作用可能なアデノシンの類似物もまた、同定されている。
【０００４】
Ａ２ａ受容体に対する選択的なアンタゴニストは、その低下した副作用の水準から、薬理学的な関心の対象である。中枢神経系において、Ａ２ａアンタゴニストは、抗うつ特性を有し得、そして認知機能を刺激し得る。さらに、データは、行動の調節において重要であると知られる脳幹神経節に、Ａ２ａ受容体が高密度で存在することを示している。それゆえ、Ａ２ａアンタゴニストは、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病におけるような老人性認知症、および器質性の精神病）に起因する運動障害を改善し得る。
【０００５】
いくつかのキサンチン−関連化合物が、Ａ１受容体選択的アンタゴニストであることが見出されており、そしてキサンチン化合物および非キサンチン化合物が、Ａ２ａ対Ａ１選択性の程度は変わるが、高いＡ２ａ親和性を有することが見出されている。トリアゾロピリミジンアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは以前に開示されている（例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；２００２年１０月１１日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０２／３２６３０；および特許文献６）。
【０００６】
アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、錐体外路症候群、ジストニー、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）または睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）の処置または予防に有用であると、２００３年１２月１７日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０３／４０４５６に開示されており、そして、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の処置に有用であると特許文献７に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９５／０１３５６号
【特許文献２】米国特許第５，５６５，４６０号明細書
【特許文献３】国際公開第９７／０５１３８号
【特許文献４】国際公開第９８／５２５６８号
【特許文献５】国際公開第０１／９２２６４号
【特許文献６】米国特許第６，８９７，２１７号明細書
【特許文献７】国際公開第０２／０５５０８３号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、以下の構造式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2011514350.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグに関し、
式中、
Ｗは、ＣＨ、またはＮを表し；
Ｚは、水素、ハロゲン、またはハロアルキルを表し；
ｎは、０〜４の整数を表し；
Ｑは、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、または−ＣＯＮＨＲ１を表すか；あるいは、以下：
【００１０】
【化２】
2011514350.tif 000004
からなる群から選択される複素環式基（ｒａｄｉｃａｌ）を表し、
Ｒ１は、水素、アラルキル、アリールオキシアルキル、ベンゾシクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；そして
Ｒ２は、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表す。
【００１１】
本発明の別の局面は、治療有効量の、式Ｉの化合物のうちの少なくとも一つを、薬学的に受容可能なキャリア中に含有する薬学的組成物である。
【００１２】
本発明のさらに別の局面は、中枢神経系の疾患（例えば、うつ、認知障害および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、老人性認知症または器質性の精神病））および脳卒中を処置する方法であり、この方法は、これらの処置を必要とする哺乳動物に、そのための治療受容可能量の、式Ｉの化合物のうちの少なくとも一つを投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明はまた、注意関連の障害（例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ））を処置する方法に関し、この方法は、これらの処置を必要とする哺乳動物に、そのための治療受容可能量の、式Ｉの化合物のうちの少なくとも一つを投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明はまた、錐体外路症候群（例えば、ジストニー、静座不能、偽パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジー）を処置あるいは予防する方法、原発性（突発性）ジストニーを処置する方法、および三環性抗うつ剤、リチウムもしくは抗痙攣剤による処置の結果としてジストニーを示す患者またはコカインを使用していた患者におけるジストニーを処置または予防する方法に関し、この方法は、これらの処置を必要とする哺乳動物に処置のための治療受容可能量の、式Ｉの化合物のうちの少なくとも一つを投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明は、異常運動障害（例えば、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、または睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ））を処置する方法にさらに関し、この方法は、それを必要とする患者に、そのための治療有効量の、式Ｉの化合物のうちの少なくとも一つを投与する工程を包含する。
【００１６】
特に、本発明により、パーキンソン病を処置する方法が引き出され、この方法は、この処置を必要とする哺乳動物に、そのための治療受容可能量の式Ｉの化合物のうちの少なくとも一つを投与する工程を包含する。
【００１７】
本発明のさらに別の局面は、パーキンソン病を処置する方法であり、この方法は、そのための治療受容可能量の、式Ｉの化合物のうちの少なくとも一つと、パーキンソン病の処置において有用である一つ以上の薬剤（例えば、ドーパミン；ドーパミン作用アゴニスト；モノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）の阻害剤；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＣＩ）；またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤）との組み合わせを用いる。
【００１８】
本発明は、治療受容可能量の、式Ｉの化合物のうちの少なくとも一つおよびパーキンソン病の治療において有用であると知られる一つ以上の薬剤を、薬学的に受容可能なキャリア中に含有する薬学的組成物にさらに関する。
【００１９】
本発明はまた、ＲＬＳまたはＰＬＭＳを処置する方法を包含し、それを必要とする患者に治療受容可能量の式Ｉの化合物のうちの少なくとも一つと、ＲＬＳまたはＰＬＭＳの処置において有用である別の薬剤（例えば、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドーパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗痙攣薬または鉄）とを組み合わせて投与する工程を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の詳細な記述）
一つの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグは、Ｗが、Ｎを表す式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【００２１】
別の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグは、Ｑが、−ＣＯＮＨＲ１を表す式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【００２２】
別の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグは、Ｑが、以下の式：
【００２３】
【化３】
2011514350.tif 000005
の複素環式基を表す式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【００２４】
特に好ましい実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグは、
Ｗが、Ｎを表し；
Ｚが、水素、ハロゲン、またはハロアルキルを表し；
ｎが、０〜２の整数を表し；
Ｑが、−ＣＯＮＨＲ１を表すか；あるいは、以下の式：
【００２５】
【化４】
2011514350.tif 000006
の複素環式基を表し、
Ｒ１がアラルキル、ベンゾシクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；そして
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルを表す、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【００２６】
上述で用いられるとき、および本開示全体を通して、以下の用語は、そうではないと示されない限り、以下の意味を有すると理解される：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００２７】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【００２８】
「アルキル」は、直鎖状であっても、分枝状であってもよい脂肪族炭化水素基であり、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、一つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状であっても、分枝状であってもよい、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であっても、一つ以上の置換基により必要に応じて置換されてもよく、これらの置換基は、同一であっても、異なっていてもよく、これらの置換基は、各々独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２９】
「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有し、そして、直鎖状であっても、分枝状であってもよく、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を含み；そしてより好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、一つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状であっても、分枝状であってもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であっても、一つ以上の置換基により必要に応じて置換されてもよく、これらの置換基は、同一であっても、異なっていてもよく、これらの置換基は、各々独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。
【００３０】
「アルキレン」は、上述で定義されるアルキル基から一つの水素原子を取り除くことにより得られる二官能性の基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。
【００３１】
「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有し、そして、直鎖状であっても、分枝状であってもよく、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を含み；そしてより好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を含む。分枝状とは、一つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状であっても、分枝状であってもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、および３−メチル−１−ブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であっても、一つ以上の置換基により必要に応じて置換されてもよく、これらの置換基は、同一であっても、異なっていてもよく、これらの置換基は、各々独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択される。
【００３２】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、一つ以上の「環系置換基」により置換され得、環系置換基は、同一であっても、異なっていてもよく、そして本明細書中で定義される通りである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式環系または芳香族多環式環系であって、一つ以上の環原子が、単独の炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）または炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）の組み合わせである芳香族単環式環系または芳香族多式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、一つ以上の「環系置換基」により置換され得、環系置換基は、同一であっても、異なっていてもよく、そして本明細書中で定義される通りである。ヘテロアリールの基名の前に位置する接頭辞アザ、オキサまたはチアは、環原子として、少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が存在していることをそれぞれ意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて対応するＮ−オキシドへと酸化され得る。「ヘテロアリール」はまた、上述で定義されるアリールと縮合された上述で定義されるヘテロアリールを含み得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダニジル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」とは、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルなどのような部分的に飽和であるヘテロアリール部分をもいう。
【００３４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、前述で定義されるとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。母体部分への結合は、アルキルを介する。
【００３５】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、ここで、このアルキルおよびアリールは、前述で定義されるとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。母体部分への結合は、アリールを介する。
【００３６】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、一つ以上の「環系置換基」により置換され得、環系置換基は、同一であっても、異なっていてもよく、そして上述で定義される通りである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３７】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上述で定義される）を介して、母体コアに結合している、上述で定義されるとおりのシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【００３８】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系であって、少なくとも
一つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、必要に応じて、一つ以上の「環系置換基」により置換され得、環系置換基は、同一であっても、異なっていてもよく、そして上述で定義される通りである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００３９】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上述で定義される）を介して、母体コアに結合している、上述で定義されるとおりのシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【００４０】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素および臭素である。
【００４１】
「環系置換基」は、芳香族環系または非芳香族環系に結合する置換基であって、例えば環系上の利用可能な水素を置き換える置換基を意味する。環系置換基は、同一であっても、異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一であっても、異なっていてもよく、そして、独立して、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、アシル、アルキルスルホニルおよびアラルキルからなる群より選択される。「環系置換基」はまた、環系上の二つの隣接する炭素上の二つの利用可能な水素（それぞれの炭素上の一つのＨ）を同時に置き換える単一の部分を意味する。このような部分の例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、
【００４２】
【化５】
2011514350.tif 000007
のような部分を形成する。
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上述で定義される）を介して、母体コアに結合している、上述で定義されるとおりのヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式環系または非芳香族の飽和多環式環系であって、環系の一つ以上の環原子が、単独の炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）または炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）の組み合わせである非芳香族の飽和単環式環系または非芳香族の飽和多環式環系を意味する。環系内に隣接した酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル基名の前に位置する接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、環原子として、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が存在していることをそれぞれ意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように、保護されて存在し得；これらの保護もまた、本発明の一部としてみなされる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、一つ以上の「環系置換基」により置換され得、環系置換基は、同一であっても、異なっていてもよく、そして本明細書で定義される通りである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環系上の同一の炭素原子上の二つの利用可能な水素を同時に置き換える単一の部分（例えば、カルボニル）を含み得る。この部分の例は、２−ピロリドン：
【００４４】
【化６】
2011514350.tif 000008
である。
【００４５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上述で定義される）を介して、母体コアに結合している、上述で定義されるとおりのヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【００４６】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の単環式環系または非芳香族の多環式環系であって、環系の一つ以上の環原子が、単独の炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）または炭素以外の元素の組み合わせ（例えば、窒素、酸素または硫黄）であり、そして炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合のうちの少なくとも一つを含む非芳香族の単環式環系または非芳香族の多環式環系を意味する。この環系内には、隣接した酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニル基名の前に位置する接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、環原子として、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が存在していることをそれぞれ意味する。ヘテロシクレニルは、必要に応じて、一つ以上の環系置換基により置換され得、ここで「環系置換基」は上述で定義される通りである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」は、環系上の同一の炭素原子上の二つの利用可能な水素を同時に置き換える単一の部分（例えば、カルボニル）を含み得る。この部分の例は、１，２−ジヒドロ−ピロール−３−オン：
【００４７】
【化７】
2011514350.tif 000009
である。
【００４８】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上述で定義される）を介して、母体コアに結合している、上述で定義されるとおりのヘテロシクレニル部分を意味する。
【００４９】
ヘテロ原子を含有する本発明の環系において、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、そして別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮ基またはＳ基は存在しないことは留意されるべきである。したがって、例えば環：
【００５０】
【化８】
2011514350.tif 000010
において、２および５で印を付けられた炭素に直接結合した−ＯＨは存在しない。
【００５１】
例えば、以下の部分：
【００５２】
【化９】
2011514350.tif 000011
のような互変異性形態は、本発明の特定の実施形態における等価物であるとみなされることに留意すべきである。
【００５３】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル基を意味し、ここで、アルキニルおよびアルキルは上述で記載されるとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。母体部分への結合はアルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００５４】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここでアルキルは前述で定義されている。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５５】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−，アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、種々の基は、前述で記載されるとおりである。母体部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【００５６】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、このアリール基は、前述に記載されるとおりである。母体部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００５７】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、このアルキル基は、前述に記載されるとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。母体部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００５８】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、このアリール基は、前述に記載されるとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。母体部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００５９】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、このアラルキル基は、前述に記載されるとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。母体部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００６０】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、このアルキル基は、前述で記載されるとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。母体部分への結合は、硫黄を介する。
【００６１】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、このアリール基は、前述で記載されるとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。母体部分への結合は、硫黄を介する。
【００６２】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、このアラルキル基は、前述で記載されるとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。母体部分への結合は、硫黄を介する。
【００６３】
「アリールアミノ」は、アリール−ＮＨ−基を意味し、このアリール基は、前述で記載される通りである。適切なアリールアミノ基の非限定的な例は、フェニルアミノである。母体部分への結合は、窒素を介する。
【００６４】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。母体部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６５】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。母体部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６６】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。母体部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６７】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。母体部分への結合は、スルホニルを介する。
【００６８】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。母体部分への結合は、スルホニルを介する。
【００６９】
用語「置換される」は、指定された原子が、その存在している状況において、通常の原子価を超えない限りにおいて、指定された原子上の一つ以上の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられることならびにその置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが、安定な化合物をもたらすときのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な度合いの純度まで単離され有効な治療剤への処方に耐えるのに十分頑丈である化合物を意味する。
【００７０】
用語「必要に応じて置換される」は、特定の基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）または部分による必要に応じた置換を意味する。
【００７１】
化合物についての用語「精製された」「精製された形態における」または「単離され、そして精製された形態における」は、合成プロセスからの単離（例えば、反応混合物からの単離）後、または天然の供給源からの単離後、またはこれらの組み合わせ後の、上記の化合物の物理状態を指す。したがって、化合物についての用語「精製された」「精製された形態における」または「単離され、そして精製された形態における」は、本明細書中に記載されるか、または当業者にとって周知である一つまたは複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の、本明細書中に記載されるか、または当業者にとって周知である標準的な分析技術により特徴づけ可能である十分な純度にある上記の化合物の物理状態を指す。
【００７２】
本明細書中の本文、スキーム、実施例、および表における、満たされていない原子価を有する任意の炭素原子およびヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると推測されることは、留意されるべきである。
【００７３】
化合物における官能基が、「保護される」と称されるとき、このことは、上記の化合物が、反応に供されるとき、上記の基が、保護された位置での望ましくない副反応を妨げるための改変された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者および例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的な教科書を参照することにより認識される。
【００７４】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成要素または式Ｉにおいて複数回出現するとき、各々の出現におけるその定義は、他のあらゆる出現における、その定義から独立している。
【００７５】
本明細書中で用いられるとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含有する生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的にもたらされる任意の生成物を含むことが意図される。
【００７６】
用語「薬学的組成物」は、形態において上述で定義される組成物であって、薬学的な使用に適した活性な成分、ビヒクル、キャリアおよび／または補助物を含有する組成物を意味する。
【００７７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。プロドラッグの議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ中に与えられる。用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換され式Ｉの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を与える化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、例えば、血中での加水分解を介するような、種々の機構により（例えば代謝プロセスまたは化学プロセスにより）起こり得る。プロドラッグの使用の議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」１４巻およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ中に与えられる。
【００７８】
例えば、式Ｉの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含むとき、プロドラッグは、上記の酸基の水素原子を例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどのような基で置き換えられることにより形成されるエステルを含み得る。
【００７９】
同様に、式Ｉの化合物が、アルコール官能基を含むとき、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル（ａｌｋａｎｙｌ）、アリールアシルおよびα−アミノアシル基、または、α−アミノアシル−α−アミノアシルのような基で置き換えられることにより形成され得、ここで上記のα−アミノアシル基は、各々独立して、天然由来のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を取り除くことにより得られる基）などから選択される。
【００８０】
式Ｉの化合物が、アミン官能基を組み入れるとき、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシルである）、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−ＣＨ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＹ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−ＣＨ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、そしてＹ５は、モノ−Ｎ−、もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ  モルホリノ、ピペリジン−１−イル、もしくはピロリジン−１−イルである）などのような基で置き換えられることにより形成され得る。
【００８１】
本発明の一つ以上の化合物は、溶媒和されない形態および、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在し得、そして、本発明は、溶媒和された形態および溶媒和されない形態両方を包含することが意図される。「溶媒和（物）」とは、本発明の化合物と、一つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的会合は、異なる度合いのイオン性結合および共有結合性結合（水素結合を含む）を伴う。特定の例において、上記の溶媒和物は、例えば、一つ以上の溶媒分子が、結晶性個体の結晶格子に組み入れられるとき、単離することが可能である。「溶媒和（物）」は、液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物、メタノール和物などが挙げられる。「水和物」は、上記の溶媒分子が、Ｈ２Ｏである溶媒和物である。
【００８２】
本発明の一つ以上の化合物は、必要に応じて、溶媒和物へと転換され得る。溶媒和物の調製は、一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、抗真菌性フルコナゾールの酢酸エチル中および水からの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの類似の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），項目１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）により記載される。代表的かつ非限定的なプロセスは、本発明の化合物を、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒、または水、またはそれらの混合物）中に周囲温度より高い温度で溶解させ、そして、標準の方法により、その後単離される結晶を形成するのに十分な速度で、上記の溶液を冷却することを含む。例えばＩ．Ｒ．分光法のような分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【００８３】
「有効量」または「治療有効量」は、上述の疾患を阻害することにおいて有効である本発明の化合物または組成物の量を記載し、そしてそこで所望の、治療、改善、阻害または予防効果をもたらすことを意味する。
【００８４】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、この塩もまた本発明の範囲内である。本明細書中の式Ｉの化合物への参照は、そうではないと示されない限り、それらの塩への参照を含むと理解される。本明細書中で使用されるとき、用語「塩」は、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を示す。加えて、式Ｉの化合物が、（ピリジン、またはイミダゾールのような、ただし、これらに限定されない）塩基性部分および（カルボン酸のような、ただし、これに限定されない）酸性部分両方を有するとき、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、そして、本明細書で用いられる用語「塩」の範囲内に含められる。他の塩もまた有用であるが、薬学的に受容可能な（すなわち、無毒、生理学的に受容可能な）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、上記の塩が析出するような媒質中または水性媒質中で、式Ｉの化合物と（当量のような）量の酸または塩基とを反応させ、続いて凍結乾燥することにより、形成され得る。
【００８５】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても公知である）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために適していると一般にみなされている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；により議論され、そしてＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．そのウェブサイト上）において議論される。これらの開示は、これらに対する参照により、本明細書中で援用される。
【００８６】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基（たとえば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンのような有機アミン）との塩、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルクロリド、メチル、エチルおよびブチルブロミド、ならびにメチル、エチルおよびブチルヨージド）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、およびジブチル硫酸）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルクロリド、デシル、ラウリル、およびステアリルブロミド、ならびにデシル、ラウリル、およびステアリルヨージド）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）および他の試薬のような試薬を用いて、四級化（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅｄ）され得る。
【００８７】
上記のような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内である薬学的に受容可能な塩であることを意図され、そして本発明の目的に対して、酸性塩および塩基性塩は全て、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００８８】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシ基をエステル化することにより得られるカルボン酸エステル（ここでエステル基のカルボン酸部位の非カルボニル部分は、直鎖状アルキルまたは分枝状アルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて、例えばハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで置換されたフェニル）から選択される）；（２）アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）のようなスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステルが挙げられる。上記のリン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応活性な誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化され得る。
【００８９】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、その互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノアルコールのような）で存在し得る。そのような互変異性形態は全て、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【００９０】
式Ｉの化合物は不斉中心またはキラル中心を含み得、そして、したがって異なる立体異性体の形態で存在し得る。式Ｉの化合物の全ての立体異性体の形態および、それらの混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部を構成することが意図される。加えて、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式Ｉの化合物が二重結合または縮合環を含むとき、シス体およびトランス体両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に含められる。
【００９１】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づき、（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化のような）当業者に周知の方法により、それらの個々のジアステレオマーへと分離されることが可能である。適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物のようなキラル補助基）と反応させることにより、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、そのジアステレオマーを分離し、そしてその個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへと変換（例えば、加水分解）することにより、そのエナンチオマーは分離されることが可能である。また、式Ｉの化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、そして本発明の一部としてみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離されることが可能である。
【００９２】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、本質的に他の異性体を含み得ないか、または、例えば、ラセミ体として混和され得るか、または、他の全ての立体異性体もしくは選択された他の立体異性体と混和され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳ配座またはＲ配座を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００９３】
本発明はまた、本発明の同位体標識化合物を含み、一つ以上の原子が、天然に通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置き換えられるという事実以外は、本発明の同位体標識化合物は、本明細書中に記載される化合物と同一である。本発明の化合物へと含まれ得る同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのようなそれぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。
【００９４】
特定の同位体標識された式Ｉの化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃにより標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素同位体（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４同位体（すなわち、１４Ｃ）は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好まれる。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性（例えば、インビボでの半減期の増加または必要投薬量の減少）に由来する特定の治療上の利点を提供し得、そして、したがって、ある状況において好まれ得る。本明細書中の下記のスキームおよび／または実施例で開示される手順に類似した手順（非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬に置き換えることによる）に従うことにより、同位体標識された式Ｉの化合物は一般に調製され得る。
【００９５】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉ化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含められることが意図される。
【００９６】
用語「薬学的組成物」はまた、一つより多い（例えば、二つ）薬学的に活性な薬剤（例えば、本発明の化合物および本明細書中に記載される追加の薬剤の一覧から選択される追加の薬剤）からなり、任意の薬学的に不活性な賦形剤を伴うバルクの組成物ならびに、個々の投薬単位の両方を包含する。バルクの組成物および個々の投薬単位各々は、固定された量の、上述の「一つより多い薬学的に活性な薬剤」を含み得る。バルクの組成物は、個々の投薬単位へと形成されていない物質である。例示的な投薬単位は、経口投薬単位（例えば、錠剤、丸剤など）である。同様に、本明細書中に記載される、本発明の薬学的組成物を投与することにより、患者を処置する方法はまた、上述のバルクの組成物および個々の投薬単位の投与を包含することを意図される。
【００９７】
一般に、本発明の化合物は、公知の出発物質または容易に調製される出発物質から、有機合成の当業者に公知の方法に従って、調製され得る。アミノ−キノキサリンおよび関連する複素環式誘導体を作製するために有用な方法は、以下の実施例中に記載され、そして、スキーム１〜５に概説される。代替の合成経路および類縁体の構造は、有機合成の当業者にとって明らかである。化合物の全ての立体異性体および互変異性形態が企図される。
【００９８】
構造Ｄの化合物の調製をスキーム１に示す。カルボン酸Ａの塩化チオニルとの反応は、キノキサリンＢを与える。その後、キノキサリンＢを種々のアミンと反応させることによりキノキサリンＣを与え得る。その後、キノキサリンＣと高温でのアンモニアとの次の反応は、化合物Ｄを与える。
【００９９】
（スキーム１）
【０１００】
【化１０】
2011514350.tif 000012
構造Ｈの化合物は、スキーム２に示されるように調製され得る。ＤＭＳＯ中での、ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔの存在下のカルボン酸Ｅと種々のヒドラジドとの反応は、キノキサリンＦを与える。その後、キノキサリンＦをオキシ塩化リンで処理し、キノキサリンＧを与え得る。その後、キノキサリンＧと高温でのアンモニアとの次の反応は、化合物Ｈを与える。
【０１０１】
（スキーム２）
【０１０２】
【化１１】
2011514350.tif 000013
構造Ｍの化合物は、スキーム３に示されるように調製され得る。ベンゾフロキサンＩとマロノニトリルとの反応は、２−アミノ−３−シアノキノキサリン１，４−ジオキシドＪを与える。化合物Ｊとヒドロ亜硫酸ナトリウムとの反応は、２−アミノ−３−シアノキノキサリンＫを与える。キノキサリンＫのヒドロキシルアミン塩酸塩での処理は、アミド−オキシムＬを与える。化合物Ｌと、種々の酸塩化物との高温での反応は、タイプＭの化合物を与える。
【０１０３】
構造Ｒの化合物は、スキーム３に示されるように調製され得る。キノキサリンカルボン酸Ｎと、塩化チオニルとの高温での反応は、ジクロリドＯを与える。ジクロリドＯの種々のアミド−オキシムでの処理は、クロリドＰを与える。化合物Ｐの環化は、高温でＰＯＣｌ３を用いることで達成され、オキサジアゾールＱを与える。タイプＲの化合物は、オキサジアゾールＱと、イソプロパノール中２ＭのＮＨ３との反応により、もたらされる。
【０１０４】
（スキーム３）
【０１０５】
【化１２】
2011514350.tif 000014
構造Ｖの化合物は、スキーム４に示されるように調製され得る。キノキサリン−２，３−ジオールＳと、三臭化リンとの高温での反応は、２，３−ジブロモキノキサリンＴを与える。キノキサリンＴのエタノール中のアンモニアでの処理は、２−アミノ−３−ブロモキノキサリンＵを与える。化合物Ｕと、５−フェニルオキサゾールとのカップリングは、タイプＶの化合物を与える。
【０１０６】
構造Ｙの化合物は、スキーム４に示されるように調製され得る。３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの水素化ナトリウムでの処理、および２，３−ジクロロキノキサリンＷとの反応は、キノキサリンＸを与える。化合物Ｘの塩素を、イソプロパノール中２Ｍのアンモニアで置き換え、タイプＹの化合物を得る。
【０１０７】
構造ＢＢの化合物は、スキーム４に示されるように調製され得る。２，３−ジクロロキノキサリンＷのヒドラジン水和物での処理は、ヒドラジンＺを与える。ヒドラジンＺと２−フェニルマロノアルデヒドとの縮合は、キノキサリンＡＡを与える。化合物ＡＡの塩素を、イソプロパノール中２Ｍのアンモニアで置き換え、タイプＢＢの化合物を得る。
【０１０８】
（スキーム４）
【０１０９】
【化１３】
2011514350.tif 000015
構造ＤＤの化合物は、スキーム５に示されるように調製され得る。ベンゾフロキサンＩの２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトニトリルおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドによるＤＭＦ中での処理は、２−アミノ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）キノキサリン１，４−ジオキシドＣＣを与える。化合物ＣＣの、ヒドロ亜硫酸ナトリウムを用いる還元は、タイプＤＤの化合物を与える。
【０１１０】
（スキーム５）
【０１１１】
【化１４】
2011514350.tif 000016
スキーム１〜５に記載される出発物質および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ）のような商業的な供給元から入手可能であるか、または有機合成の当業者に周知の方法を用いて調製され得るかのいずれかである。
【０１１２】
当業者は、式Ｉの化合物の合成が、特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的な適合性のための誘導体化）を必要とし得ることを認識する。式Ｉの化合物の種々の官能基に適した保護基ならびに、その導入および除去のための方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）中に見出され得る。
【実施例】
【０１１３】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の化合物の例示的な例を構成するものであり、本開示の範囲を制限すると解釈されない。本発明の範囲内である、代替的な機構の経路および類縁体の構造は、当業者にとって明らかであり得る。
【０１１４】
（一般的な方法）
市販の溶媒、試薬、および中間体は、受け取ったままで使用した。市販でない試薬および中間体は、下記に記載される方法で調製した。マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波を用いて実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＧｅｍｉｎｉ  ＡＳ４００（４００ＭＨｚ）で得、そして、括弧内に示されるプロトンの数、多重度、およびＨｅｒｔｚでのカップリング定数とともに、Ｍｅ４Ｓｉからの低場ｐｐｍで報告する。ＬＣ／ＭＳデータが示されるとき、分析はＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ  プラチナ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  内径；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ，５分−９５％ＣＨ３ＣＮ，７分−９５％ＣＨ３ＣＮ，７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ，９分−終了）を用いて実施した。観測された親イオンを示す。
【０１１５】
以下の溶媒および試薬が、その略語により参照され得る：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｈ＝フェニル、およびＡｃ＝アセチル
μｌ＝マイクロリットル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
Ａｔｍ＝気圧
ＢＩＮＡＰ＝ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ＝Ｎ，Ｏ−（ビストリメチルシリル）アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍＣＰＢＡ＝３−クロロ過酸化安息香酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＲＴまたはｒｔ＝室温（周囲温、約２５℃）
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＯＴｆ＝トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ｘ−Ｐｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
一般に、本発明の化合物は、公知の出発物質または容易に調製される出発物質から、有機合成の当業者に公知の方法に従って調製され得る。化合物の全ての立体異性体および互変異性形態は企図される。
【０１１６】
（実施例１）
化合物１の調製
【０１１７】
【化１５】
2011514350.tif 000017
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、化合物１を、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを２，６−ジクロロベンジルアミンで置き換えることにより、調製した。
【０１１８】
（実施例２）
化合物２の調製
【０１１９】
【化１６】
2011514350.tif 000018
工程Ａ−化合物２ｂの合成
３−ヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）を加え、そしてこの溶液を撹拌し、そして８０℃に２４時間加熱した。冷却し、そして真空下で濃縮して、化合物２ｂ（１．２ｇ、９９％）を得た。
【０１２０】
工程Ｂ−化合物２ｃの合成
化合物２ｂ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−６−メチルベンジルアミン（７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を１時間撹拌した。分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮して、化合物２ｃ（１５２ｍｇ、１００％）を得た。
【０１２１】
工程Ｃ−化合物２の合成
化合物２ｃ（１５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール（８ｍＬ）中、２ＭのＮＨ３（または、エタノール中２ＭのＮＨ３）を加え、管を密封し、そしてこの溶液を撹拌し、そして１００℃に、２０時間加熱した。冷却し、そして真空下で濃縮した。粗製の物質を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、化合物２（１４０ｍｇ、９８％）を得た。
【０１２２】
（実施例３）
化合物３の調製
【０１２３】
【化１７】
2011514350.tif 000019
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、化合物３を、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを２，６−ジフルオロベンジルアミンで置き換えることにより、調製した。
【０１２４】
（実施例４）
化合物４の調製
【０１２５】
【化１８】
2011514350.tif 000020
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、化合物４を、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンで置き換えることにより、調製した。
【０１２６】
（実施例５）
化合物５の調製
【０１２７】
【化１９】
2011514350.tif 000021
工程Ａ−化合物５ｂの合成
化合物５ａ（２．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）にＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびジエチルケトマロネート（２．８３ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を撹拌し、そして１６時間加熱還流した。冷却し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物５ｂ（３．２ｇ、８２％）を得た。
【０１２８】
工程Ｂ−化合物５ｃの合成
化合物５ｂ（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２３．６ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を２時間加熱還流した。冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を３０分間撹拌した。固体をろ過し、そして乾燥して化合物５ｃ（１．３ｇ、７３％）を得た。
【０１２９】
工程Ｃ−化合物５の合成
実施例２からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、化合物２ａを化合物５ｃに置き換え、そして２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを２，６−ジフルオロベンジルアミンで置き換えることにより、化合物５を調製した。
【０１３０】
（実施例６）
化合物６の調製
【０１３１】
【化２０】
2011514350.tif 000022
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを２−メチルチオベンジルアミンで置き換えることにより、化合物６を調製した。
【０１３２】
（実施例７）
化合物７の調製
【０１３３】
【化２１】
2011514350.tif 000023
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンをメチル  ２−（アミノエチル）ベンゾエートで置き換えることにより、化合物７を調製した。
【０１３４】
（実施例８）
化合物８の調製
【０１３５】
【化２２】
2011514350.tif 000024
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを１−ナフタレンメチルアミンで置き換えることにより、化合物８を調製した。
【０１３６】
（実施例９）
化合物９の調製
【０１３７】
【化２３】
2011514350.tif 000025
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを２−メトキシベンジルアミンで置き換えることにより、化合物９を調製した。
【０１３８】
（実施例１０）
化合物１０の調製
【０１３９】
【化２４】
2011514350.tif 000026
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンで置き換えることにより、化合物１０を調製した。
【０１４０】
（実施例１１）
化合物１１の調製
【０１４１】
【化２５】
2011514350.tif 000027
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを２−トリフルオロメチルベンジルアミンで置き換えることにより、化合物１１を調製した。
【０１４２】
（実施例１２）
化合物１２の調製
【０１４３】
【化２６】
2011514350.tif 000028
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを２，３−ジフルオロベンジルアミンで置き換えることにより、化合物１２を調製した。
【０１４４】
（実施例１３）
化合物１３ｂおよび化合物１３の調製
【０１４５】
【化２７】
2011514350.tif 000029
工程Ａ−化合物１３ｂの合成
ＬｉＡｌＨ４（５．６ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のエーテル（４５ｍＬ）中の溶液に、エーテル（７５ｍＬ）中のメチル  ２−シアノベンゾエート（４．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を、還流において、５時間撹拌した。氷浴中で溶液を冷却し、水を滴下し、白色固体をろ過により除去し、そしてエーテルでリンスした。このエーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを加え、塩をろ過し、そして酢酸エチルから再結晶して、化合物１３ｂをＨＣｌ塩として得た（２．２６ｇ、４３％）。
【０１４６】
工程Ｂ−化合物１３の合成
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを化合物１３ｂで置き換えることにより、化合物１３を調製した。
【０１４７】
（実施例１４）
化合物１４の調製
【０１４８】
【化２８】
2011514350.tif 000030
工程Ａ−化合物１４の合成
化合物７（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．１７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を５時間撹拌した。この反応物を、真空下で濃縮し、そして分取ＴＬＣ（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、化合物１４（８ｍｇ、１４％）を得た。
【０１４９】
（実施例１５）
化合物１５の調製
【０１５０】
【化２９】
2011514350.tif 000031
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンをベンジルアミンで置き換えることにより、化合物１５を調製した。
【０１５１】
（実施例１６）
化合物１６の調製
【０１５２】
【化３０】
2011514350.tif 000032
実施例５に記載される工程Ｃを用いて、２，６−ジフルオロベンジルアミンを２−トリフルオロメチルベンジルアミンで置き換えることにより、化合物１６を調製した。
【０１５３】
（実施例１７）
化合物１７の調製
【０１５４】
【化３１】
2011514350.tif 000033
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを２−フェニルベンジルアミンで置き換えることにより、化合物１７を調製した。
【０１５５】
（実施例１８）
化合物１８の調製
【０１５６】
【化３２】
2011514350.tif 000034
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを２−アミノメチルピリジンで置き換えることにより、化合物１８を調製した。
【０１５７】
（実施例１９）
化合物１９ｃおよび１９の調製
【０１５８】
【化３３】
2011514350.tif 000035
工程Ａ−化合物１９ｂの合成
化合物１９ａ（３．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム塩（１．７７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を撹拌し、そして３１時間、加熱還流した。固体の析出物を除去し、そしてろ液を濃縮して化合物１９ｂ（２．７３ｇ、９１％）を得た。
【０１５９】
工程Ｂ−化合物１９ｃの合成
化合物１９ｂ（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（６ｍＬ）を加え、氷浴中で冷却し、そして、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、３．１ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、そして室温で１７時間撹拌した。この溶液にＭｅＯＨを加え、真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１９ｃ（１２８ｍｇ、６２％）を得た。
【０１６０】
工程Ｃ−化合物１９の合成
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを化合物１９ｃで置き換えることにより、化合物１９を調製した。
【０１６１】
（実施例２０）
化合物２０の調製
【０１６２】
【化３４】
2011514350.tif 000036
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを２−アミノメチルチアゾールで置き換えることにより、化合物２０を調製した。
【０１６３】
（実施例２１）
化合物２１の調製
【０１６４】
【化３５】
2011514350.tif 000037
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを３−トリフロメチルベンジルアミンで置き換えることにより、化合物２１を調製した。
【０１６５】
（実施例２２）
化合物２２の調製
【０１６６】
【化３６】
2011514350.tif 000038
実施例５に記載される工程Ｃを用いて、２，６−ジフルオロベンジルアミンをベンジルアミンで置き換えることにより、化合物２２を調製した。
【０１６７】
（実施例２３）
化合物２３の調製
【０１６８】
【化３７】
2011514350.tif 000039
工程Ａ−化合物２３の合成
化合物２４（２２５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）にＥｔＯＨ（８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、Ｆｅ粉末（２９２ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ（５滴）を加え、そしてこの溶液を１００℃で３０分間撹拌した。冷却し、セライトのプラグを通してろ過し、そして真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、化合物２３（３９ｍｇ、１９％）を得た。
【０１６９】
（実施例２４）
化合物２４の調製
【０１７０】
【化３８】
2011514350.tif 000040
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを２−ニトロベンジルアミンで置き換えることにより、化合物２４を調製した。
【０１７１】
（実施例２５）
化合物２５の調製
【０１７２】
【化３９】
2011514350.tif 000041
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンで置き換えることにより、化合物２５を調製した。
（実施例２６）
化合物２６の調製
【０１７３】
【化４０】
2011514350.tif 000042
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンをｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）フェニルカルバメートで置き換えることにより、化合物２６を調製した。
【０１７４】
（実施例２７）
化合物２７の調製
【０１７５】
【化４１】
2011514350.tif 000043
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを２−（メタンスルホニル）ベンジルアミン塩酸塩で置き換えることにより、化合物２７を調製した。
【０１７６】
（実施例２８）
化合物２８の調製
【０１７７】
【化４２】
2011514350.tif 000044
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを４−フルオロベンジルアミンで置き換えることにより、化合物２８を調製した。
【０１７８】
（実施例２９）
化合物２９の調製
【０１７９】
【化４３】
2011514350.tif 000045
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを３，４−メチレンジオキシベンジルアミンで置き換えることにより、化合物２９を調製した。
【０１８０】
（実施例３０）
化合物３０の調製
【０１８１】
【化４４】
2011514350.tif 000046
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを３，５−ジフルオロベンジルアミンで置き換えることにより、化合物３０を調製した。
【０１８２】
（実施例３１）
化合物３１の調製
【０１８３】
【化４５】
2011514350.tif 000047
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールで置き換えることにより、化合物３１を調製した。
【０１８４】
（実施例３２）
化合物３２の調製
【０１８５】
【化４６】
2011514350.tif 000048
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンで置き換えることにより、化合物３２を調製した。
【０１８６】
（実施例３３）
化合物３３の調製
【０１８７】
【化４７】
2011514350.tif 000049
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを４−トリフルオロメチルベンジルアミンで置き換えることにより、化合物３３を調製した。
【０１８８】
（実施例３４）
化合物３４の調製
【０１８９】
【化４８】
2011514350.tif 000050
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを３−フェニルベンジルアミンで置き換えることにより、化合物３４を調製した。
【０１９０】
（実施例３５）
化合物３５の調製
【０１９１】
【化４９】
2011514350.tif 000051
実施例５からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、化合物５ａを化合物３５ａに置き換え、そして２−クロロ−６−メチルベンジルアミンをベンジルアミンで置き換えることにより、化合物３５を調製した。
【０１９２】
（実施例３６）
化合物３６の調製
【０１９３】
【化５０】
2011514350.tif 000052
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンをメチル  ３−（アミノメチル）ベンゾエートで置き換えることにより、化合物３６を調製した。
【０１９４】
（実施例３７）
化合物３７の調製
【０１９５】
【化５１】
2011514350.tif 000053
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを３−アミノメチルピリジンで置き換えることにより、化合物３７を調製した。
【０１９６】
（実施例３８）
化合物３８の調製
【０１９７】
【化５２】
2011514350.tif 000054
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンをＤＬ−α−メチルベンジルアミンで置き換えることにより、化合物３８を調製した。
【０１９８】
（実施例３９）
化合物３９の調製
【０１９９】
【化５３】
2011514350.tif 000055
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを３−（メタンスルホニル）ベンジルアミンで置き換えることにより、化合物３９を調製した。
【０２００】
（実施例４０）
化合物４０の調製
【０２０１】
【化５４】
2011514350.tif 000056
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンをＮ−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩で置き換えることにより、化合物４０を調製した。
【０２０２】
（実施例４１）
化合物４１の調製
【０２０３】
【化５５】
2011514350.tif 000057
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを４−メトキシベンジルアミンで置き換えることにより、化合物４１を調製した。
【０２０４】
（実施例４２）
化合物４２の調製
【０２０５】
【化５６】
2011514350.tif 000058
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを２−フェノキシエタンアミンで置き換えることにより、化合物４２を調製した。
【０２０６】
（実施例４３）
化合物４３の調製
【０２０７】
【化５７】
2011514350.tif 000059
実施例２に記載される工程Ｃを用いて、化合物２ｃを化合物２ｂで置き換えることにより、化合物４３を調製した。
【０２０８】
（実施例４４）
化合物４４の調製
【０２０９】
【化５８】
2011514350.tif 000060
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンを２−フェネチルアミンで置き換えることにより、化合物４４を調製した。
【０２１０】
（実施例４５）
化合物４５の調製
【０２１１】
【化５９】
2011514350.tif 000061
工程Ａ−化合物４５ｂの合成
ベンゾフロキサン（２０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）、およびマロノニトリル（１０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を０℃で３時間撹拌した。この溶液をろ過し、エーテルでリンスし、そして乾燥して、化合物４５ｂ（２３ｇ、７７％）を得た。
【０２１２】
工程Ｂ−化合物４５の合成
化合物４５ｂ（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を５０℃に加熱した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ４（４．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてこの溶液を６時間撹拌した。この溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ４（４．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてこの溶液を１２時間撹拌した。室温へと冷却し、黄色固体をろ過し、そして乾燥して化合物４５（１．３ｇ、７８％）を得た。
【０２１３】
（実施例４６）
化合物４６の調製
【０２１４】
【化６０】
2011514350.tif 000062
実施例２に記載される工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、工程Ａにおいて化合物２ａを２−クロロ−３−キノリンカルボン酸に置き換え、そして工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンをベンジルアミンで置き換えることにより、化合物４６を調製した。
【０２１５】
（実施例４７）
化合物４７の調製
【０２１６】
【化６１】
2011514350.tif 000063
工程Ａ−化合物４７の合成
化合物４５（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、ピリジン（５ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５時間加熱還流した。冷却し、そして１６時間、静置した。固体をろ過により集め、化合物４７（１．１ｇ、９２％）を得た。
【０２１７】
（実施例４８）
化合物４８の調製
【０２１８】
【化６２】
2011514350.tif 000064
実施例２に記載される工程ＢおよびＣを用いて、工程Ｂにおいて２−クロロ−６−メチルベンジルアミンをＮ−［３−（アミノメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩で置き換えることにより、化合物４８を調製した。
【０２１９】
（実施例４９）
化合物４９の調製
【０２２０】
【化６３】
2011514350.tif 000065
工程Ａ−化合物４９ｂの合成
化合物２ａ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に、２−メトキシベンゾヒドラジド（１７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（６ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を１６時間撹拌した。この溶液にＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、２０分間撹拌し、固体をろ過し、そして乾燥して化合物４９ｂ（２５５ｍｇ、９５％）を得た。
【０２２１】
工程Ｂ−化合物４９ｃの合成
化合物４９ｂ（２５５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を撹拌し、そして１０５℃に１６時間加熱した。冷却し、そして真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、固体をろ過し、そして乾燥して化合物４９ｃ（２４５ｍｇ、９６％）を得た。
【０２２２】
工程Ｃ−化合物４９の合成
化合物４９ｃ（２４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール（１５ｍＬ）中２ＭのＮＨ３を加え、管を密封し、撹拌し、そして８０℃に２４時間加熱した。冷却し、固体をろ過し、ＭｅＯＨでリンスし、そして乾燥して化合物４９（１９０ｍｇ、８３％）を得た。
【０２２３】
（実施例５０）
化合物５０の調製
【０２２４】
【化６４】
2011514350.tif 000066
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを２−トリフルオロメチルベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物５０を調製した。
【０２２５】
（実施例５１）
化合物５１の調製
【０２２６】
【化６５】
2011514350.tif 000067
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを２−フェニルアセトヒドラジドに置き換えることにより、化合物５１を調製した。
【０２２７】
（実施例５２）
化合物５２ｂおよび５２の調製
【０２２８】
【化６６】
2011514350.tif 000068
工程Ａ−化合物５２ｂの合成
化合物５２ａ（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびヒドラジン（１．３５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を、還流において１６時間撹拌した。冷却し、そして真空下で濃縮して、化合物５２ｂ（０．９４ｇ、１００％）を得た。
【０２２９】
工程Ｂ−化合物５２の合成
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを化合物５２ｂに置き換えることにより、化合物５２を調製した。
【０２３０】
（実施例５３）
化合物５３ａおよび５３の調製
【０２３１】
【化６７】
2011514350.tif 000069
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを化合物５３ａ（実施例５２からの工程Ａを用いて化合物５２ａをエチル  ２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセテートに置き換えることにより調製した）に置き換えることにより、化合物５３を調製した。
【０２３２】
（実施例５４）
化合物５４の調製
【０２３３】
【化６８】
2011514350.tif 000070
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを２−メチルベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物５４を調製した。
【０２３４】
（実施例５５）
化合物５５ａおよび５５の調製
【０２３５】
【化６９】
2011514350.tif 000071
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを化合物５５ａ（実施例５２からの工程Ａを用いて化合物５２ａをエチル  ２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエートに置き換えることにより調製した）に置き換えることにより、化合物５５を調製した。
【０２３６】
（実施例５６）
化合物５６の調製
【０２３７】
【化７０】
2011514350.tif 000072
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを２−クロロベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物５６を調製した。
【０２３８】
（実施例５７）
化合物５７の調製
【０２３９】
【化７１】
2011514350.tif 000073
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを２−フルオロベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物５７を調製した。
【０２４０】
（実施例５８）
化合物５８の調製
【０２４１】
【化７２】
2011514350.tif 000074
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドをベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物５８を調製した。
【０２４２】
（実施例５９）
化合物５９の調製
【０２４３】
【化７３】
2011514350.tif 000075
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを２−ピコリンヒドラジドに置き換えることにより、化合物５９を調製した。
【０２４４】
（実施例６０）
化合物６０の調製
【０２４５】
【化７４】
2011514350.tif 000076
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを２，６−ジフルオロベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物６０を調製した。
【０２４６】
（実施例６１）
化合物６１の調製
【０２４７】
【化７５】
2011514350.tif 000077
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドをチオフェン−２−カルボヒドラジドに置き換えることにより、化合物６１を調製した。
【０２４８】
（実施例６２）
化合物６２および８６の調製
【０２４９】
【化７６】
2011514350.tif 000078
工程Ａ−化合物６２および８６の合成
化合物４７（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、ピリジン（１．０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）、およびフェニルアセチルクロリド（０．２３６ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１６時間撹拌した。反応物を分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物６２（５０ｍｇ、１１％）および化合物８６（１３ｍｇ、３％）を得た。
【０２５０】
（実施例６３）
化合物６３の調製
【０２５１】
【化７７】
2011514350.tif 000079
工程Ａ−化合物６３ａの合成
化合物８２ａ（実施例８２において調製した、１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ピリジン（０．０６５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０６１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を１４時間撹拌した。この反応物を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物６３ａ（１３０ｍｇ、８３％）を得た。
【０２５２】
工程Ｂ−化合物６３の合成
実施例４９からの工程Ｃを用いて、化合物４９ｃを化合物６３ａに置き換えることにより、化合物６３を調製した。
【０２５３】
（実施例６４）
化合物６４の調製
【０２５４】
【化７８】
2011514350.tif 000080
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを２−フルオロベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物６４を調製した。
【０２５５】
（実施例６５）
化合物６５の調製
【０２５６】
【化７９】
2011514350.tif 000081
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを２−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物６５を調製した。
【０２５７】
（実施例６６）
化合物６６の調製
【０２５８】
【化８０】
2011514350.tif 000082
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを２，５−ジクロロベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物６６を調製した。
【０２５９】
（実施例６７）
化合物６７の調製
【０２６０】
【化８１】
2011514350.tif 000083
工程Ａ−化合物６７ａの合成
化合物８２ａ（実施例８２において調製した、２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）、ピリジン（０．１０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびメチルクロロホルメート（０．０６２ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を１時間撹拌した。溶液を分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、混合し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮して、化合物６７ａを得た。
【０２６１】
工程Ｂ−化合物６７の合成
実施例４９からの工程Ｃを用いて、化合物４９ｃを化合物６７ａに置き換えることにより、化合物６７を調製した。
【０２６２】
（実施例６８）
化合物６８の調製
【０２６３】
【化８２】
2011514350.tif 000084
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを４−フルオロベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物６８を調製した。
【０２６４】
（実施例６９）
化合物６９の調製
【０２６５】
【化８３】
2011514350.tif 000085
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを２−ニトロベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物６９を調製した。
【０２６６】
（実施例７０）
化合物７０の調製
【０２６７】
【化８４】
2011514350.tif 000086
工程Ａ−化合物７０ａの合成
化合物２ｂ（４７７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェニルアセトイミダミド（３１６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、そしてＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を撹拌し、そして１００℃に１６時間加熱した。冷却し、真空下で濃縮し、氷水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物７０ａ（２００ｍｇ、３０％）を得た。
工程Ｂ−化合物７０の合成
実施例２からの工程Ｃを用いて、化合物２ｃを化合物７０ａに置き換えることにより、化合物７０を調製した。
【０２６８】
（実施例７１）
化合物７１の調製
【０２６９】
【化８５】
2011514350.tif 000087
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを３−メトキシベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物７１を調製した。
【０２７０】
（実施例７２）
化合物７２の調製
【０２７１】
【化８６】
2011514350.tif 000088
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを３，４−ジフルオロベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物７２を調製した。
【０２７２】
（実施例７３）
化合物７３の調製
【０２７３】
【化８７】
2011514350.tif 000089
工程Ａ−化合物７３ａの合成
化合物８２ａ（実施例８２において調製した、１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）、ピリジン（０．０６５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０７ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を１６時間撹拌した。この反応物を分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物７３ａ（１４０ｍｇ、９８％）を得た。
【０２７４】
工程Ｂ−化合物７３の合成
実施例４９からの工程Ｃを用いて、化合物４９ｃを化合物７３ａに置き換えることにより、化合物７３を調製した。
【０２７５】
（実施例７４）
化合物７４の調製
【０２７６】
【化８８】
2011514350.tif 000090
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、化合物２ａを化合物５ｃに置き換え、そして２−メトキシベンゾヒドラジドをベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物７４を調製した。
【０２７７】
（実施例７５）
化合物７５の調製
【０２７８】
【化８９】
2011514350.tif 000091
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドをＮ−フェニルヒドラジンカルボキサミドに置き換えることにより、化合物７５を調製した。
【０２７９】
（実施例７６）
化合物７６の調製
【０２８０】
【化９０】
2011514350.tif 000092
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを３−トリフルオロメチルベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物７６を調製した。
【０２８１】
（実施例７７）
化合物７７の調製
【０２８２】
【化９１】
2011514350.tif 000093
工程Ａ−化合物７７ｂの合成
化合物７７ａ（３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）に、ＰＢｒ５（１７ｇ）を加え、そしてこの溶液を１６０℃に２時間加熱した。０℃に冷却し、そして氷を加え、そして３０分間撹拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮して化合物７７ｂ（５．２ｇ、９８％）を得た。
【０２８３】
工程Ｂ−化合物７７ｃの合成
実施例２からの工程Ｃを用いて、化合物２ｃを化合物７７ｂに置き換えることにより、化合物７７ｃを調製した。
【０２８４】
工程Ｃ−化合物７７の合成
化合物７７ｃ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に、ＫＯＡｃ（１３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、および５−フェニルオキサゾール（９７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を撹拌し、そして６０℃に４８時間撹拌した。この反応物を分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物７７（２０ｍｇ、１０％）を得た。
【０２８５】
（実施例７８）
化合物７８の調製
【０２８６】
【化９２】
2011514350.tif 000094
工程Ａ−化合物７８ｂの合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１８８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（油中６０％、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を５分間撹拌した。この溶液に、化合物７８ａ（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を６０℃に１時間加熱した。冷却し、真空下で濃縮し、そして分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物７８ｂ（６１ｍｇ、２０％）を得た。
【０２８７】
工程Ｂ−化合物７８の合成
実施例２からの工程Ｃを用いて、化合物２ｃを化合物７８ｂに置き換えることにより、化合物７８を調製した。
【０２８８】
（実施例７９）
化合物７９の調製
【０２８９】
【化９３】
2011514350.tif 000095
実施例６２からの工程Ａを用いて、フェニルアセチルクロリドをベンゾイルクロリドに置き換えることにより、化合物７９を調製した。
【０２９０】
（実施例８０）
化合物８０の調製
【０２９１】
【化９４】
2011514350.tif 000096
工程Ａ−化合物８０ｂの合成
化合物８０ａ（７．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）およびヒドラジン水和物（５．６ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を２４時間撹拌した。固体をろ過し、ＥｔＯＨでリンスし、そして乾燥して化合物８０ｂ（３．７ｇ、５０％）を得た。
【０２９２】
工程Ｂ−化合物８０ｃの合成
化合物８０ｂ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）および２−フェニルマロンジアルデヒド（７６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、ＭｅＯＨを用いて磨砕し、化合物８０ｃ（９０ｍｇ、５７％）を得た。
工程Ｃ−化合物８０の合成
実施例２からの工程Ｃを用いて、化合物２ｃを化合物８０ｃに置き換えることにより、化合物８０を調製した。
【０２９３】
（実施例８１）
化合物８１の調製
【０２９４】
【化９５】
2011514350.tif 000097
工程Ａ−化合物８１ａの合成
エーテル中のヒドラジン（０．８３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルクロロホルメート（０．９２ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。この溶液を１時間撹拌し、ろ過により固体を除去し、そしてろ液を濃縮し、フェニルヒドラジンカルボキシレートを得た。フェニルヒドラジンカルボキシレートに化合物２ｂ（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮して化合物８１ａ（４００ｍｇ、２２％）を得た。
【０２９５】
工程Ｂ−化合物８１の合成
実施例４９からの工程ＢおよびＣを用いて、化合物４９ｂを化合物８１ａに置き換えることにより、化合物８１を調製した。
【０２９６】
（実施例８２）
化合物８２の調製
【０２９７】
【化９６】
2011514350.tif 000098
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを２−アミノベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物８２を調製した。
【０２９８】
（実施例８３）
化合物８３の調製
【０２９９】
【化９７】
2011514350.tif 000099
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを４−メトキシベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物８３を調製した。
【０３００】
（実施例８４）
化合物８４の調製
【０３０１】
【化９８】
2011514350.tif 000100
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドをニコチノヒドラジドに置き換えることにより、化合物８４を調製した。
【０３０２】
（実施例８５）
化合物８５の調製
【０３０３】
【化９９】
2011514350.tif 000101
実施例４９からの工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、２−メトキシベンゾヒドラジドを２，４−ジクロロベンゾヒドラジドに置き換えることにより、化合物８５を調製した。
【０３０４】
（実施例８６）
化合物８７の調製
【０３０５】
【化１００】
2011514350.tif 000102
実施例４５からの工程Ａを用いて、マロノニトリルをベンゾチアゾール−２−アセトニトリルに置き換え、そしてＥｔ３ＮをＮａＯｔＢｕに置き換えることにより、化合物８７ａを調製した。実施例４５からの工程Ｂを用いて、化合物４５ｂを化合物８７ａに置き換えることにより、化合物８７を調製した。
【０３０６】
（実施例８７）
選択された化合物のＬＣ／ＭＳデータ
選択されたアミノ−キノキサリンおよび関連する複素環誘導体のＬＣ／ＭＳデータを以下の表１に与える。ここで化合物番号は、本明細書の上述において記載される化合物の番号付けに対応している。
【０３０７】
（表１）
選択されたアミノ−キノキサリンおよび関連する複素環誘導体のＬＣ／ＭＳデータ
【０３０８】
【表１−１】
2011514350.tif 000103
【０３０９】
【表１−２】
2011514350.tif 000104
【０３１０】
【表１−３】
2011514350.tif 000105
【０３１１】
【表１−４】
2011514350.tif 000106
本発明の化合物は、そのアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト活性のため、うつ、認知機能疾患、ならびに神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病におけるような老人性認知症、器質性の精神病、注意欠陥障害、ＥＰＳ、ジストニー、ＲＬＳおよびＰＬＭＳ）の処置において有用である。特に、本発明の化合物は、パーキンソン病のような神経変性疾患に起因する運動障害を改善し得る。
【０３１２】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得る、パーキンソン病の処置において有用であることが知られる他の薬剤としては：Ｌ−ＤＯＰＡ；ドーパミン作用アゴニスト（例えば、キンピロール（ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ペルゴリドおよびブロモクリプチン）；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（例えば、デプレニールおよびセレジリン）；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパおよびベンセラジド）；ならびにＣＯＭＴ阻害剤（例えば、トルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）およびエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ））が挙げられる。
【０３１３】
本明細書中で、用語「少なくとも一つの式Ｉの化合物（またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ）」は、１個〜３個の異なる式Ｉの化合物（またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ）が、薬学的組成物において、または処置の方法において、用いられ得ることを意味する。好ましくは、一個の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが用いられる。同様に、「一つ以上のパーキンソン病の処置において有用な薬剤」は、１個〜３個の異なる薬剤、好ましくは一つの薬剤が、薬学的組成物において、または処置の方法において、用いられ得ることを意味する。好ましくは、一つの薬剤は、一個の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと組み合わせて用いられる。
【０３１４】
本発明の化合物の薬理学的活性を、Ａ２ａ受容体活性を測定するための以下のインビトロでのアッセイにより決定した。
【０３１５】
（ヒトアデノシンＡ２ａ受容体およびＡ１受容体競争結合アッセイプロトコル）
膜源：
Ａ２ａ：ヒトＡ２ａアデノシン受容体膜、カタログ番号ＲＢ−ＨＡ２ａ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ。膜希釈緩衝剤中で１７μｇ／１００μｌへと希釈する（以下を参照）。
【０３１６】
アッセイ緩衝剤：
膜希釈緩衝剤：Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝生理的食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
化合物希釈緩衝剤：Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝生理的食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２（１．６ｍｇ／ｍｌのメチルセルロースおよび１６％のＤＭＳＯで補充された）。
日々、新しく調製する。
【０３１７】
リガンド：
Ａ２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ  ５８２６１、ｃｕｓｔｏｍ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ。ストック（ｓｔｏｃｋ）を、膜希釈緩衝剤中で、１ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は０．５ｎＭである。
【０３１８】
Ａ１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ。ストックを、膜希釈緩衝剤中で、２ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は１ｎＭである。
【０３１９】
非特異的な結合：
Ａ２ａ：非特異的な結合を測定するため、１００ｎＭのＣＧＳ１５９２３（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を加える。ワーキングストック（ｗｏｒｋｉｎｇ）を、化合物希釈緩衝剤中、４００ｎＭで調製する。
【０３２０】
Ａ１：非特異的な結合を測定するため、１００μＭのＮＥＣＡ（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を加える。ワーキングストックを、化合物希釈緩衝剤中、４００μＭで調製する。
【０３２１】
化合物の希釈：
１００％ＤＭＳＯ中、化合物の１ｍＭの保存溶液を調製する。化合物希釈緩衝剤で希釈する。３μＭ〜３０ｐＭの範囲の１０個の濃度で試験する。作業溶液を、化合物希釈溶液中で最終濃度の４倍の濃度で調製する。
【０３２２】
アッセイ手順：
ディープウェル９６ウェルプレートでアッセイを実施する。総アッセイ量は、２００μｌである。５０μｌの化合物希釈緩衝剤（総リガンド結合）または５０μｌのＣＧＳ１５９２３作業溶液（Ａ２ａ非特異的結合）または５０μｌのＮＥＣＡ作業溶液（Ａ１非特異的結合）、または５０μｌの薬物作業溶液を加える。５０μｌのリガンドストック（Ａ２ａに対して、［３Ｈ］−ＳＣＨ  ５８２６１、Ａ１に対して、［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を加える。１００μｌの適切な受容体を含有する膜希釈物を加える。混合する。室温で９０分間インキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌ細胞回収機を用いて、Ｐａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート上に回収する。４５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、そしてＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて数える。ＩＣ５０値を、反復曲線フィッティングプログラム（Ｅｘｃｅｌ）を用いて、置換曲線をフィットさせることにより決定する。Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて決定する。
【０３２３】
上述の試験手順を用いて、本発明の好ましい化合物および／または代表的な化合物について以下の結果を得た。
【０３２４】
本発明の化合物の結合アッセイの結果は、０．２〜９７．２ｎＭの間のＡ２ａＫｉ値を示し、好ましい化合物は、０．２〜５．０ｎＭの間のＫｉ値を示した。選択性は、Ａ１受容体に対するＫｉ値を、Ａ２受容体に対するＫｉ値で割ることにより決定される。本発明の好ましい化合物は、約１００〜約１５００の範囲の選択性を有する。
【０３２５】
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性で、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５％〜約７０％の活性な成分から構成され得る。適切な固体のキャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体の投薬形態として用いられ得る。
【０３２６】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低融点のロウが初めに融かされ、そして撹拌することにより、活性成分が融解物中で均一に分散される。その後、融解した均一の混合物を手ごろなサイズの型に注ぎ、冷やし、それにより固化する。
【０３２７】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液も挙げられ得る。
【０３２８】
液体形態調製物としては、鼻内投与のための液剤もまた挙げられ得る。
【０３２９】
吸入に適したエアゾール剤調製物としては、液体および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは不活性な圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る。
【０３３０】
使用の少し前に、経口投与または非経口投与いずれかのための液体形態調製物へと変換されることが意図される固体形態調製物も挙げられ得る。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０３３１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮用の組成物はクリーム、ローション剤、エアゾール剤および／または乳剤の形態をとり得、そして上記の目的のために当該分野で慣用的である、マトリックス型またはリザーバー型の経皮パッチに含められ得る。
【０３３２】
好ましくは、上記の化合物は経口投与される。
【０３３３】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬量の形態である。そのような形態において、上記の調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）の活性成分を含有する単位投薬量へと小分けされる。
【０３３４】
調製物の単位用量における、活性な式Ｉの化合物の量は、特定の応用にしたがって、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇに、より好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇに変え得るか、または調節され得る。
【０３３５】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存して変動し得る。特定の状況に対する適切な投薬量を決定することは、当該分野の技術の範囲内である。一般に、処置は、上記の化合物の最適な投薬量より少ない、より少量の投薬量から開始する。その後、その状況下で最善の結果に達するまで、投薬量を少しずつ増加させる。簡便のため、一日の投薬量の総量は分割され得、そして所望されるなら、一日の間に複数回投与され得る。
【０３３６】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して、主治医の判断に従い、調節される。式Ｉの化合物の代表的に推奨される投薬レジメンは、一日あたり１０ｍｇ〜２０００ｍｇの、好ましくは一日あたり１０ｍｇ〜１０００ｍｇの経口投与であり、パーキンソン病のような中枢神経系疾患または上述に一覧される他の疾患もしくは状態から軽減をもたらすために２分割から４分割される。
【０３３７】
ドーパミン作用薬剤の用量および投薬レジメンは、添付文書における認可された用量または投薬レジメンを考慮し、患者の年齢、性別、および状態、ならびに疾患の重篤度を考慮して、主治医により決定される。式Ｉの化合物とドーパミン作用薬剤との組み合わせが投与されるとき、より少量の用量の成分が、単一の治療剤として投与される上記の成分の用量と比較して、効果的であることが考えられる。
【０３３８】
本発明は、上述に記載される特定の実施形態にしたがって記載されている一方で、その多くの代替物、改変、および他の変更が、当業者にとって明らかである。これら全ての代替物、改変、および変更が、本発明の精神および範囲の内であることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成22年10月4日(2010.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
【化２】
2011514350.tif 000122
からなる群から選択される複素環式基（ｒａｄｉｃａｌ）を表し、
Ｒ１は、水素、アラルキル、アリールオキシアルキル、ベンゾシクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；そして
Ｒ２は、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表す。また、本発明は以下を提供する：
（項目１）
構造式Ｉ：
【化１０１】
2011514350.tif 000123
により表される化合物または該式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｗは、ＣＨ、またはＮを表し；
Ｚは、水素、ハロゲン、またはハロアルキルを表し；
Ｑは、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、または−ＣＯＮＨＲ１を表すか；あるいは、以下：
【化１０２】
2011514350.tif 000124
からなる群から選択される複素環式基を表し、
Ｒ１は、水素、アラルキル、アリールオキシアルキル、ベンゾシクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；そして
Ｒ２は、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表す、化合物または該式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ；
（項目２）
Ｗが、Ｎを表す、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ；
（項目３）
Ｑが、−ＣＯＮＨＲ１を表す、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ；
（項目４）
Ｑが、以下の式：
【化１０３】
2011514350.tif 000125
の複素環式基を表す、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目５）
Ｗが、Ｎを表し；
Ｚが、水素、ハロゲン、またはハロアルキルを表し；
ｎが、０〜２の整数を表し；
Ｑが、−ＣＯＮＨＲ１を表すか；あるいは、以下の式：
【化１０４】
2011514350.tif 000126
の複素環式基を表し、
Ｒ１がアラルキル、ベンゾシクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；そして
Ｒ２が、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルを表す、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ；
（項目６）
以下：
【化１０５】
2011514350.tif 000127
【化１０６】
2011514350.tif 000128
【化１０７】
2011514350.tif 000129
【化１０８】
2011514350.tif 000130
【化１０９】
2011514350.tif 000131
からなる群より選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ；
（項目７）
少なくとも一つの項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、および少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物；
（項目８）
少なくとも一つの項目６に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、および少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物；
（項目９）
一つ以上の追加の治療剤をさらに含有する、項目７に記載の薬学的組成物；
（項目１０）
一つ以上の追加の治療剤をさらに含有する、項目８に記載の薬学的組成物；
（項目１１）
前記一つ以上の追加の治療剤が、パーキンソン病の処置において有用である一つ以上の治療剤である、項目９に記載の薬学的組成物；
（項目１２）
前記一つ以上の追加の治療剤が、パーキンソン病の処置において有用である一つ以上の治療剤である、項目１０に記載の薬学的組成物；
（項目１３）
前記パーキンソン病の処置において有用である一つ以上の治療剤が、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作用アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、およびＣＯＭＴ阻害剤からなる群より選択される一つ以上の治療剤である、項目１１に記載の薬学的組成物；
（項目１４）
前記パーキンソン病の処置において有用である一つ以上の治療剤が、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作用アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、およびＣＯＭＴ阻害剤からなる群より選択される一つ以上の治療剤である、項目１２に記載の薬学的組成物；
（項目１５）
中枢神経系の疾患または脳卒中を処置する方法であって、該方法は、中枢神経系の疾患または脳卒中の処置を必要とする哺乳動物に、そのための有効量の、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法；
（項目１６）
前記中枢神経系の疾患が、うつ、認知疾患または神経変性疾患である、項目１５に記載の方法；
（項目１７）
前記中枢神経系の疾患が、パーキンソン病、老人性認知症、器質性の精神病、注意欠陥障害、錐体外路症候群、ジストニー、レストレスレッグ症候群または睡眠時周期性四肢運動である、項目１５に記載の方法；
（項目１８）
パーキンソン病を処置する方法であって、該方法は、パーキンソン病の処置を必要とする哺乳動物に、そのための有効量の項目７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法；
（項目１９）
項目１８に記載の方法であって、前記薬学的組成物が、治療有効量の、以下：
【化１１０】
2011514350.tif 000132
【化１１１】
2011514350.tif 000133
【化１１２】
2011514350.tif 000134
【化１１３】
2011514350.tif 000135
【化１１４】
2011514350.tif 000136
からなる群より選択される化合物を含有する、方法。
（項目２０）
前記薬学的組成物が、パーキンソン病の処置において有用である一つ以上の治療剤である一つ以上の追加の治療剤をさらに含有する、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記パーキンソン病の処置において有用である一つ以上の治療剤が、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作用アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、およびＣＯＭＴ阻害剤からなる群より選択される一つ以上の治療剤である、項目２０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１０１】
2011514350.tif 000137
により表される化合物または該式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｗは、ＣＨ、またはＮを表し；
Ｚは、水素、ハロゲン、またはハロアルキルを表し；
Ｑは、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、または−ＣＯＮＨＲ１を表すか；あるいは、以下：
【化１０２】
2011514350.tif 000138
からなる群から選択される複素環式基を表し、
Ｒ１は、水素、アラルキル、アリールオキシアルキル、ベンゾシクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；そして
Ｒ２は、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表す、化合物または該式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｗが、Ｎを表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｑが、−ＣＯＮＨＲ１を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｑが、以下の式：
【化１０３】
2011514350.tif 000139
の複素環式基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｗが、Ｎを表し；
Ｚが、水素、ハロゲン、またはハロアルキルを表し；
ｎが、０〜２の整数を表し；
Ｑが、−ＣＯＮＨＲ１を表すか；あるいは、以下の式：
【化１０４】
2011514350.tif 000140
の複素環式基を表し、
Ｒ１がアラルキル、ベンゾシクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；そして
Ｒ２が、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルを表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項６】
以下：
【化１０５】
2011514350.tif 000141
【化１０６】
2011514350.tif 000142
【化１０７】
2011514350.tif 000143
【化１０８】
2011514350.tif 000144
【化１０９】
2011514350.tif 000145
からなる群より選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
少なくとも一つの請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、および少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
【請求項８】
一つ以上の追加の治療剤をさらに含有する、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記一つ以上の追加の治療剤が、パーキンソン病の処置において有用である一つ以上の治療剤である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記パーキンソン病の処置において有用である一つ以上の治療剤が、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作用アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、およびＣＯＭＴ阻害剤からなる群より選択される一つ以上の治療剤である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
中枢神経系の疾患または脳卒中を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含有する、組成物。
【請求項１２】
前記中枢神経系の疾患が、うつ、認知疾患または神経変性疾患である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記中枢神経系の疾患が、パーキンソン病、老人性認知症、器質性の精神病、注意欠陥障害、錐体外路症候群、ジストニー、レストレスレッグ症候群または睡眠時周期性四肢運動である、請求項１１に記載の組成物。
【国際調査報告】
2011514350.tif 000146
2011514350.tif 000147
2011514350.tif 000148
2011514350.tif 000149