(57)【要約】  本発明は、活性剤を含むコアをコーティング液中に浸漬すること、及びこの浸漬されたコアを乾燥させてコア上に外側コーティングを形成することによりコーティングされた錠剤を製造する方法に関し、コーティング液は、１つのデンプンを含有し、そのデンプンは、デンプンの少なくとも約５０重量％のアミロース含量を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティングされた錠剤を製造する方法であって、前記方法は、活性剤を含むコアをコーティング液中に浸漬すること、及び前記浸漬されたコアを乾燥させて前記コア上に外側コーティングを形成することを含み、前記コーティング液は、少なくとも１つのデンプンを含み、前記少なくとも１つのデンプンは、前記デンプンの少なくとも約５０重量％のアミロース含量を有する、方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つのデンプンがエンドウデンプンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記外側コーティングが少なくとも１つのガムを追加的に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つのガムが、キサンタンガム、ローカストビーンガム、タラガム及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記コーティング液がキサンタンガム及びローカストビーンガムの両方を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１つのデンプンの、前記少なくとも１つのガムに対する重量比が、約２５０：１〜約１００：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記外側コーティングが少なくとも１つの可塑剤を追加的に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記可塑剤が、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル及びクエン酸トリブチルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記コーティング液が、前記コーティング液の総重量に基づいて、約１０パーセント〜約４０パーセントの前記少なくとも１つのデンプンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記コーティング液が、前記コーティング液の総重量に基づいて、
ａ）約１パーセント〜約３５パーセントのエンドウデンプン、
ｂ）約０．０１パーセント〜約０．５パーセントのローカストビーンガム、
ｃ）約０．０１パーセント〜約０．５パーセントのキサンタンガム、及び、
ｃ）約１パーセント〜約１０パーセントのグリセリンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記コアが第一端部及び第二端部を有し、前記方法が、前記コアの前記第一端部を前記コーティング液中に浸漬すること、及び前記浸漬された第一端部を乾燥させて前記第一端部上に外側コーティングを形成することを含み、前記方法が、前記第二端部を第二コーティング液中に浸漬すること、及び前記浸漬された第二端部を乾燥させて前記第二端部上に第二外側コーティングを形成することを更に含み、前記第二コーティング液がまた少なくとも１つの前記デンプンを含み、前記第二コーティング液が前記第一コーティング液とは異なる色である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が、前記コーティング内に１つ以上の開口部を形成して、前記コーティングされた錠剤の表面上で前記コアを露出することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記コーティング液の粘度が、約０．４〜約３．０Ｐａ・ｓ（約４００〜約３０００ｃｐｓ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記液体媒質が水を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記コーティング液の固体パーセントが、約２０パーセント〜約４５パーセントである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法により製造される、コーティングされた錠剤。
【請求項１７】
前記生じた外側コーティングが、前記外側コーティングの総乾燥重量に基づいて、約７５パーセント〜約９９パーセントの前記少なくとも１つのデンプンを含む、請求項１６に記載のコーティングされた錠剤。
【請求項１８】
前記コーティングが、前記コーティングの総乾燥重量に基づいて、
ａ）約７０パーセント〜約９９パーセントのエンドウデンプンであって、前記デンプンの少なくとも約５０重量パーセントのアミロース含量を有する、エンドウデンプン、
ｂ）約０．０５パーセント〜約１パーセントのローカストビーンガム、
ｂ）約０．０５パーセント〜約１パーセントのキサンタンガム、及び、
ｃ）約０．５パーセント〜約１５パーセントのグリセリンを含む、請求項１６に記載のコーティングされた錠剤。
【請求項１９】
コーティングされた錠剤を製造する方法であって、前記方法は、活性剤を含むコアをコーティング液中に浸漬すること、及び前記浸漬されたコアを乾燥させて前記コア上に外側コーティングを形成することを含み、前記コーティング液はエンドウデンプンを含む、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法により製造される、コーティングされた錠剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
硬質ゼラチンカプセルは、従来、処方及び一般用（ＯＴＣ）医薬品に一般的な剤形であり、多くの患者は錠剤よりもカプセルを好み、これらを嚥下しやすいと認知してきた。カプセル製品の代替物はカプレットであり、これらは、多くの場合、セルロースエーテルなどの様々なポリマーでコーティングされて、美観、安定性及び嚥下性を向上させている固体の楕円形錠剤である。典型的には、このようなポリマーは、噴霧を介して、有機溶媒中の溶液からか又は水溶液若しくは分散体からかのいずれかで錠剤に適用される。しかしながら、このような噴霧コーティングされた錠剤は、硬質ゼラチンカプセルの艶のある表面及び優美さを欠く。加えて、カプレットを各端部上で異なる色のコーティングで噴霧コーティングすることは、商業上利用できない。
【０００２】
カプセル製品の別の代替物はゲルキャップであり、これは、細長い錠剤の各半分を２つの異なる色のゼラチン溶液中に浸漬することにより調製される、優美で艶があり、消費者が好む剤形である。米国特許第４，８２０，５２４号、同第５，５３８，１２５号、同第５，６８５，５８９号、同第５，７７０，２２５号、同第５，１９８，２２７号及び、同第５，２９６，２３３号（これらは全て参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。「ゲルタブ」として市販されている類似した剤形は、米国特許第５，２２８，９１６号、同第５，４３６，０２６号及び同第５，６７９，４０６号（これらは全て参照により本明細書に組み込まれる）に記載のもののように、円形凸状錠剤の各半分を異なる色のゼラチン溶液中に浸漬することにより調製される。
【０００３】
しかしながら、薬剤コーティング材料としてのゼラチンの使用は、ゼラチンの架橋に起因する長期間の保存後の溶解率の低下可能性、及び、加工時のゼラチン溶液の微生物汚染可能性などの、特定の欠点及び限界を提示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ゼラチンコーティングされた形態と同様に優美で艶があり、高い光沢度を有し、消費者が好む剤形を作り出すだけでなく、ゼラチンの限界、特に上記のもの、を有さない浸漬コーティング材料を発見することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様では、本発明は、活性剤を含むコアをコーティング液中に浸漬すること、及びこの浸漬されたコアを乾燥させてコア上に外側コーティングを形成することによりコーティングされた錠剤を製造する方法に関し、コーティング液は、１つのデンプンを含有し、そのデンプンは、デンプンの少なくとも約５０重量％のアミロース含量を有する。
【０００６】
一態様では、本発明は、活性剤を含むコアをコーティング液中に浸漬すること、及びこの浸漬されたコアを乾燥させてコア上に外側コーティングを形成することによりコーティングされた錠剤を製造する方法に関し、コーティング液は、エンドウデンプンを含有する。
【０００７】
本発明の他の態様、特徴及び利点は、本発明の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
当業者であれば、本明細書の記載に基づいて本発明を最大限利用することができるものと考えられる。以下の具体的な実施形態は、あくまで例示的なものとして解釈されるものであり、いかなる意味においても以下の開示を限定するものとして解釈してはならない。
【０００９】
特に定義しない限り、本明細書で用いられる技術的及び科学的用語は全て、発明が属する技術分野における当業者によって一般的に解釈されるのと同じ意味を有するものである。更に、本明細書において言及する刊行物、特許出願、特許、及び他の引用文献は全てこれを援用するものである。本明細書で用いる百分率は全て、特に断らない限り重量基準である。
【００１０】
定義
本明細書で使用するとき、「錠剤」とは、圧縮された又は成形された、任意の形状又は寸法の固体剤形を指す。本明細書で使用するとき、「カプレット」とは、固体の楕円形形状錠剤を指す。
【００１１】
非高分子材料と関連して本明細書で使用するとき、「水溶性」とは、幾分可溶性から非常に可溶性までを意味するものとし、すなわち、１部の非高分子水溶性溶質を溶解するのに１００部以下の水を必要とする。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｐｐ．１６２５〜３０（２０ｔｈ  Ｅｄ，２０００）を参照されたい。高分子材料と関連して本明細書で使用するとき、「水溶性」とは、水中でポリマーが膨潤し、分子レベルで分散して、均質な分散体又はコロイド状「溶液」を形成することを意味するものとする。
【００１２】
コーティング液
上述のように、一実施形態では、本開示は、活性剤を含むコアをコーティング液中に浸漬することによりコーティングされた錠剤を製造する方法に関する。コーティング液は、少なくとも１つのデンプンを含み、そのデンプンは、デンプンの少なくとも約５０重量パーセントのアミロース含量を有する。一実施形態では、コーティング液は、少なくとも１つのガム及び／又は少なくとも１つの可塑剤を更に含んでもよい。浸漬されたコアは、次に、乾燥させられ（例えば、液体媒質が除去されるように）、その後、コーティング液はコア上に外側コーティングを形成し、コーティングされた錠剤を生じる。
【００１３】
一実施形態では、コーティング液は、少なくとも１つのガムを含み、少なくとも１つのデンプン（すなわち、１つを超える種類が含まれる場合にはこのようなデンプンを全て組み合わせた重量）の、少なくとも１つのガム（すなわち、１つを超える種類が含まれる場合にはこのようなガムを全て組み合わせた重量）に対する重量比は、約２５０：１〜約１００：１（例えば、約２００：１〜約１５０：１）である。一実施形態では、コーティング液は少なくとも１つの可塑剤を含み、少なくとも１つのデンプン（すなわち、１つを超える種類が含まれる場合にはこのようなデンプンを全て組み合わせた重量）の、少なくとも１つの可塑剤（すなわち、１つを超える種類が含まれる場合にはこのような可塑剤を全て組み合わせた重量）に対する重量比は、約２０：１〜約２：１（例えば、約１５：１〜約３：１）である。
【００１４】
一実施形態では、コーティング液は、分散体の形態である。一実施形態では、コーティング液は、コーティング液の総重量に基づいて、約５０パーセント〜約８５パーセント（例えば、約５５パーセント〜約８０パーセント、例えば、約６０パーセント〜約７５パーセント）の量で液体媒質を含む。好適な液体媒質の例には、水、アルコール（メタノール、エタノール及びイソプロパノールなど）、有機溶媒（塩化メチレン、アセトン及び、これらに類するもの）及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、液体媒質は水を含む。得られる膜形成分散体は典型的には、膜形成分散体の総重量に基づいて、約１５パーセント〜約５０パーセント、例えば、約２０パーセント〜約４５パーセント又は約２５パーセント〜約３５パーセントの固体濃度を有する。
【００１５】
一実施形態では、コーティング液は、コーティング液の総重量に基づいて、（ｉ）少なくとも１つのデンプンを約１０パーセント〜約４０パーセント（例えば、約２０〜約３０重量パーセント）、（ｉｉ）所望により、少なくとも１つの可塑剤を約１パーセント〜約１５パーセント（例えば、約１．５パーセント〜約１０パーセント）、及び（ｉｉｉ）所望により、少なくとも１つのガムを約０．０１パーセント〜約０．５パーセント（例えば、約０．０５〜約０．２５パーセント）、含む。
【００１６】
一実施形態では、コーティング液の粘度は、４５℃でスピンドル＃３１を装備したＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を使用して、約０．４〜約３．０Ｐａ・ｓ（４００〜約３０００ｃｐｓ）、例えば、約１．０〜約１．８Ｐａ・ｓ（１０００ｃｐｓ〜約１８００ｃｐｓ）、例えば、約１．３〜約１．５Ｐａ・ｓ（１３００〜約１５００ｃｐｓ）である。
【００１７】
一実施形態では、生じるコーティングは、外側コーティングの総乾燥重量に基づいて、（ｉ）少なくとも１つのデンプンを約７０パーセント〜約９９パーセント（例えば、約８０パーセント〜約９５パーセント）、（ｉｉ）所望により、可塑剤を約０．５パーセント〜約２５パーセント（例えば、約５パーセント〜約１０パーセント）、及び（ｉｉｉ）所望により、少なくとも１つのガムを約０．０５パーセント〜約１パーセント（例えば、約０．１パーセント〜約０．７５パーセント）、含む。
【００１８】
一実施形態では、コーティング液及びその後の乾燥したコーティングは、ゼラチンを実質的に有さない。「実質的に有さない」により、これは本明細書では、１パーセント未満と定義される（例えば、約０．１％未満を含有し、例えば０．０１％未満、例えば、０％を含有する）。別の実施形態では、コーティング液及び生じる外側コーティングは、ウシ由来物質を実質的に有さない。別の実施形態では、コーティング液及び生じる外側コーティングは、親水コロイドを実質的に有さない。別の実施形態では、コーティング液及び生じる外側コーティングは、可塑剤を実質的に有さない。別の実施形態では、コーティング液及び生じる外側コーティングは、グアーガムを実質的に有さない。
【００１９】
驚くことに、基材は、浸漬成形ゼラチンコーティングされた錠剤の製造のために使用されるのと同一の装置及び同様の範囲のプロセス条件を使用して、本発明のこのようなコーティング液中に浸漬されてもよいことが判明している。例えば、錠剤は、既知のゼラチン浸漬プロセスパラメータ及び装置を介して、本発明の水性分散体を使用してコーティングされてもよい。このような装置及び加工条件の詳細は、当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第４，８２０，５２４号に開示されており、これは本明細書に参照により組み込まれる。本明細書に開示されるコーティング液はまた有利なことに、親水コロイドなどの他のタイプのポリマーを含有するコーティング液のために使用できるものよりも実質的に高い固体濃度のパーセントで調製することができる。
【００２０】
予期せぬことに、コアを本発明のコーティング液中に浸漬することにより形成されたコーティングは、ゼラチンコーティングにより有されるものに比べて、例えば、耐亀裂性、硬さ、厚さ、色均一性、滑らかさ及び光沢といった、優れた特性を有する。典型的には、本発明の生じる外側コーティングは、約１５０を超える表面光沢度、例えば、約１９０超、例えば、約２１０超又は２５０超、を有した。
【００２１】
加えて、本発明のコーティング液で浸漬コーティングされた錠剤は、従来のゼラチン系コーティングを有する浸漬コーティングされた錠剤よりもいくつかの重要な点で優れていた。本発明の組成物から構成される乾燥したコーティングはまた驚くことに、及び有利なことに、乾燥したゼラチン系浸漬組成物中に存在する量に比較して少ない気泡を含有した。また、本発明の浸漬コーティングされた組成物は、当該技術分野において既知の噴霧コーティング方法を介して適用された同様のコーティングと比較して、高い光沢度を有した。本発明の浸漬コーティングされた組成物はまた、浸漬又はエンローブ式コーティングにより有されるものと比較して、同様の光沢度を有し、これは現在、高光沢度コーティングについての産業ベンチマークとして見られている。例えば、米国特許第６，２７４，１６２号を参照されたい（標準的な市販のゲル浸漬又はゼラチンエンローブ式錠剤についての典型的な光沢読み取り値は、約２００〜２４０光沢単位（gloss unit）の範囲であり、標準的な市販の、糖でコーティングされた薬剤についての光沢読み取り値は、１７７〜２０９光沢単位であり、新しい高光沢度コーティング系についての光沢読み取り値は、約１４８〜約２４３光沢単位である）。
【００２２】
高アミロース含量を有するデンプン
デンプンは、典型的には優勢に２つの多糖−アミロース及びアミロペクチン−を含む生体ポリマー系である。上述のように、錠剤のためのコーティング液及び生じる外側コーティングは、デンプンを含み、そのデンプンは、デンプンの少なくとも約５０重量パーセント（例えば、少なくとも約６０重量パーセント）のアミロース含量を有する。「アミロース含量」により意味するものは、デンプン中に含有されるアミロースの重量パーセントである。デンプンのアミロース含量は、当該技術分野において既知の分析を使用して測定されてもよい（例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ＰＣ  ｅｔ  ａｌによる、「Ａ  ｒａｐｉｄ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｓｅ  ｃｏｎｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  ｆｌｏｕｒｓ．」（Ｃｅｒｅａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７：４１１〜２０（１９７０））に記載）。用語「デンプン」は、修飾されていないデンプン、並びに、このようなデンプンの官能基が、例えば、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシエチル基）の付加といったように修飾されているデンプン、の両方を含む。
【００２３】
デンプンの少なくとも約５０重量パーセントのアミロース含量を有するデンプンの例には、エンドウ由来のデンプン（以降、「エンドウデンプン」と呼ぶ）が挙げられる。用語「エンドウデンプン」は、修飾されていないエンドウデンプン、並びに、このようなデンプンの官能基（例えば、ヒドロキシル基）が修飾されている（例えば、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシエチル基などのＣ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル基の置換）エンドウデンプンの両方を含む。このような修飾されているエンドウデンプンの例には、Ｌｙｃｏａｔ  ＲＳ７８０（登録商標）が挙げられ、エンドウデンプンのヒドロキシル基の６．２パーセントがヒドロキシプロピルで置換されている（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ（６２１３６  Ｌｅｓｔｒｅｍ  Ｆｒａｎｃｅ）から入手可能）。
【００２４】
可塑剤
剤形のためのコーティング液及び生じる外側コーティングは、１つ以上の可塑剤を含む。好適な可塑剤の例には、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル及びクエン酸トリブチルが挙げられるが、これらに限定されない。好適な可塑剤は、乾燥プロセス時に生じるコーティングの亀裂防止に役立つ。
【００２５】
ガム
上述のように、錠剤のためのコーティング液及び生じる外側コーティングは、１つ以上のガムを含む。このようなガムの例には、キサンタンガム、ローカストビーンガム及びタラガム及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、錠剤のためのコーティング液及び生じる外側コーティングは、第一のガム及び第二のガムを含む。一実施形態では、第一のガムはキサンタンガムであり、第二のガムはローカストビーンガムである。
【００２６】
好適なキサンタンガムには、商標名「Ｋｅｌｔｒｏｌ  １０００」、「Ｘａｎｔｒｏｌ  １８０」又は「Ｋ９Ｂ３１０」でＣ．Ｐ．Ｋｅｌｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）から入手可能なものが挙げられる。好適なローカストビーンガムには、ＬＢＧ  Ｓｉｃｉｌｉａ（Ｒａｇｕｓａ，Ｉｔａｌｙ）から入手可能なものが挙げられる。
【００２７】
非ガム増粘剤
一実施形態では、錠剤のためのコーティング液及び生じる外側コーティングは、１つ以上の増粘剤を更に含み、このような増粘剤はガムではない。このような増粘剤の例には、カラギーナン（例えば、λ−カラギーナン及びκ−カラギーナン）、ポリエチレンオキシド、ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロース及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、生じるコーティングは、外側コーティングの総乾燥重量に基づいて、約０．５パーセント〜約２パーセントの１つ以上の増粘剤（例えば、カラギーナン）を含む。
【００２８】
他の成分
所望により、コーティング液及び生じる外側コーティングは、他の成分、例えば、コーティング液の総重量に基づいて、約０パーセント〜約２パーセントの防腐剤（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、約０パーセント〜約１４パーセントの乳白剤（例えば、二酸化チタン）、及び／又は約０パーセント〜約１４パーセントの着色剤、を含んでもよい。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｐｐ．８５８〜８９３（２０ｔｈ  Ｅｄ，２０００）を参照されたい（これは本明細書に参照により組み込まれる）。
【００２９】
着色剤の例には、アゾ染料、キノフタロン（quinopthalone）染料、トリフェニルメタン染料、キサンテン染料、インジゴイド染料、鉄酸化物、鉄水酸化物、二酸化チタン、天然染料及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。より詳細には、好適な着色剤には、パテントブルーＶ、アシッドブリリアントグリーンＢＳ、レッド２Ｇ、アゾルビン、ポンソー４Ｒ、アマランス、Ｄ＋Ｃレッド３３、Ｄ＋Ｃレッド２２、Ｄ＋Ｃレッド２６、Ｄ＋Ｃレッド２８、Ｄ＋Ｃイエロー１０、ＦＤ＋Ｃイエロー５、ＦＤ＋Ｃイエロー６、ＦＤ＋Ｃレッド３、ＦＤ＋Ｃレッド４０、ＦＤ＋Ｃブルー１、ＦＤ＋Ｃブルー２、ＦＤ＋Ｃグリーン３、ブリリアントブラックＢＮ、カーボンブラック、酸化鉄ブラック、酸化鉄レッド、酸化鉄イエロー、二酸化チタン、リボフラビン、カロチン、アンチホシアニン（antyhocyanines）、ウコン、コチニール抽出物、クロロフィリン（clorophyllin）、カンタキサンチン、カラメル及びベタニン及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
一実施形態では、コーティング液及び生じる外側コーティングは、甘味剤を含んでもよい。好適な甘味剤には、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース及びサッカリン及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。甘味剤は、乾燥コーティングの約０．０１〜約３０重量パーセント、例えば、約０．０５〜約５重量パーセント、例えば、約０．０５〜約３重量パーセント、の濃度でコーティングに添加されてもよい。
【００３１】
一実施形態では、コーティング液及び生じる外側コーティングは、酸味剤を含む。好適な酸味剤には、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸及びアスコルビン酸及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。酸味剤は、乾燥コーティングの約０．０１〜約２０重量パーセント、例えば、約０．０５〜約１０重量パーセント、例えば、約０．０５重量パーセント〜約５パーセント、の濃度でコーティングに添加されてもよい。
【００３２】
一実施形態では、コーティング液及び生じる外側コーティングは、加温剤、香味剤又は冷却剤を含む。加温剤の例には、カプサイシンが挙げられるが、これに限定されない。冷却剤の例には、メントール若しくはコハク酸モノメンチルなどの揮発性冷却剤、又は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｌａｖｏｒｓ  ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ（ＩＦＦ）から「Ｃｏｏｌｅｒ  ＃２」として入手可能であるもののような不揮発性冷却剤が挙げられるが、これらに限定されない。加温剤、香味剤及び／又は冷却剤は、乾燥コーティングの約０．００５〜約２０重量パーセント、例えば、約０．０１〜約１０重量パーセント、例えば、約０．０１〜約５重量パーセント、の濃度でコーティングに添加されてもよい。
【００３３】
一実施形態では、コーティング液及び生じる外側コーティングは、分散されるが液体を分解しない特殊効果顔料を含む。特殊効果顔料の例には、雲母、キャンドリン、シリカフレーク、アルミニウムフレーク、金フレーク及び二酸化チタンフレーク及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特殊効果顔料は、乾燥コーティングの約０．０１〜約４０重量パーセント、例えば、約０．０５〜約３０重量パーセント、例えば、約０．０５〜約１０重量パーセント、の濃度でコーティングに添加されてもよい。
【００３４】
一実施形態では、コーティング液及び生じる外側コーティングは、緩衝能において作用してｐＨレベルを維持する塩を含有する。好適な塩（alts）には、リン酸塩、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム及びクエン酸カルシウム）、及び重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
コーティングされた錠剤のコア
上述のように、コーティングされた錠剤は、医薬活性剤を含むコアを含む。コアはまた所望により、任意の方法、例えば、圧縮又は成形により作製されてもよく、所望により１つ以上の医薬活性剤を含有してもよい、サブコア（「挿入部」とも呼ばれる）を含んでもよい。
【００３６】
本発明のコアは、例えば、圧縮及び成形が挙げられる任意の好適な方法により調製されてもよく、それが作製される方法に依存して、典型的には、医薬活性剤及び様々な賦形剤（例えば、所望の物理特性を投与コアに付与するのに有用であり得る不活性成分）を含む。
【００３７】
コアが例えば、圧縮錠剤といった、圧縮された剤形である実施形態では、コアは、圧縮された粉末から得てもよい。粉末は、医薬活性剤を含有してもよく、所望により、従来のように、種々の賦形剤、例えば、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、充填剤及びこれらに類するもの、を含んでもよく、又は、粉末は、薬性又は非薬性の他の粒子状物質、例えば、錠剤化用不活性プラシーボブレンド、糖菓ブレンド及びこれらに類するもの、を含んでもよい。他の特定の製剤は、医薬活性剤、賦形剤として可塑的変形圧縮可能な材料、及び所望により他の賦形剤、例えば、崩壊剤及び潤滑剤を含み、これは米国特許出願公開第２００３００６８３７３号に更なる詳細が記載されている。圧縮中に、可塑的変形圧縮可能な材料は、上方及び／又は下方パンチ面からの微小起伏の形状をとる。
【００３８】
これらの実施形態に好適な可塑的変形圧縮可能な材料には、微結晶セルロース、ワックス、脂肪、モノ−及びジ−グリセリド、誘導体及びこれらの混合物及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。可塑的変形圧縮可能な材料が後に融解を生じ、錠剤に吸収される特定の実施形態では、可塑的変形圧縮可能な材料は、低温融解可塑的変形圧縮可能な材料、例えば、セラックワックスなどの可塑的変形圧縮可能な粉末化ワックス及び微結晶ワックス、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物、から選択されてもよい。
【００３９】
好適な充填剤には、糖（デキストロース、スクロース、マルトース及びラクトースなど）、ポリデキストロース、糖アルコール（マンニトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、キシリトール、エリスリトールなど）、デンプン加水分解物（デキストリン及びマルトデキストリン及びこれに類するものなど）などの水溶性圧縮性炭水化物、微結晶性セルロース又は他のセルロース誘導体などの非水溶性可塑変形性物質、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム及びこれに類するものなどの非水溶性脆性破壊性物質、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
好適な結合剤には、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びこれらに類するものなどの乾燥結合剤、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、タラ、アラビアガム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、プルラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアガム、イヌリン、ペクチン、ウェラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、デンプン、及びこれらに類するもののような親水コロイドを含む湿潤結合剤、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
好適な崩壊剤には、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
好適な潤滑剤には、長鎖脂肪酸及びこれらの塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク並びにワックスが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
好適な滑走剤には、コロイド状二酸化ケイ素及びこれに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
コアが圧縮を介して調製される実施形態では、コアはまた、製薬上許容できる補助剤を組み込んでもよく、これには、防腐剤、高強度甘味剤（アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸塩、サッカリン、スクラロース及びこれらに類するものなど）、及び他の甘味剤（ジヒドロアルコン、グリチルリチン、Ｍｏｎｅｌｌｉｎ（商標）、ステビオシド、Ｔａｌｉｎ（商標）、及びこれらに類するもの）、香味剤、抗酸化剤、界面活性剤及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明の一実施形態では、本発明の剤形は、約５０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの平均粒径を有する粉末のブレンドから作製されるコアを含む。一実施形態では、医薬活性剤は、約５０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの平均粒径を有する別の実施形態では、少なくとも１つの賦形剤は、約５０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの、例えば、約１００〜約５００マイクロメートルの、平均粒径を有する。１つのこのような実施形態では、主要な賦形剤（例えば、コアの少なくとも５０重量％を構成する賦形剤）は、約５０マイクロメートル〜約５００マイクロメートル（例えば、約１００〜約５００マイクロメートル）の平均粒径を有する。この寸法範囲の粒子は特に、直接圧縮プロセスに有用である。
【００４６】
本発明の一実施形態では、コアは、水溶性高分子結合剤及び水和ポリマーを実質的に有さない粉末から直接圧縮して作製された錠剤であってもよい。この組成物は、即時放出溶解プロファイルの維持、加工及び材料費用の最小化、並びに、剤形の最適な物理及び化学的安定性の提供に有利である。一実施形態では、剤形の密度は約０．９ｇ／ｃｃを超える。一実施形態では、剤形の硬度は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｔｅｓｔｅｒを使用して試験するとき、約６８．６Ｎ（７キロポンド）を超え、例えば、約８８．３Ｎ（９キロポンド）を超える。Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｔｅｓｔｅｒは、２つの向かい合う金属クランプを押すことにより作動し、次に、破損が検出されるまで単一の錠剤に力を印加し、破損が検出された点で破損の力をキロポンド又はキロパスカルで測定する。５つの錠剤の平均を記録する。
【００４７】
コアが直接圧縮により調製される実施形態では、コアを含む材料、例えば、医薬活性剤及び賦形剤は、例えば、乾燥粉末として、互いにブレンドされ、コアを形成するために圧力を印加する装置の空洞部の中に送り込まれる。任意の好適な圧密化装置が使用されてもよく、これには例えば、チルソネーター若しくはドロップローラーなどのローラーコンパクター、又は、従来の錠剤プレスが挙げられる。一実施形態では、コアは、当該技術分野において既知であるような回転式錠剤プレスを使用する圧密化により形成されてもよい。通常、測定された体積の粉末を回転式錠剤プレスの金型空洞部に充填し、空洞部は「金型テーブル」の一部として充填位置から圧密位置へと回転する。圧密位置で、粉末は上方及び下方パンチの間で圧密化され、次に、生じる錠剤は下方パンチにより金型空洞部から押し出される。有利なことに、直接圧縮プロセスは、溶解に負の影響を有し得るポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びこれらに類するものなどの水溶性非糖高分子結合剤の最小化又は脱離を可能にする。
【００４８】
別の実施形態では、コアは、米国特許出願公開第２００４０１５６９０２号に記載の圧縮方法及び装置により調製されてもよい。特に、コアは、複列金型構成を有する単一装置内に充填領域、挿入領域、圧縮領域、取り出し領域及びパージ領域を含む回転式圧縮モジュールを使用して作製されてもよい。圧縮モジュールの金型は、次に、真空の補助を使用して充填されてもよく、フィルターが各金型の中又は近くに配置される。圧縮モジュールのパージ領域は、任意の粉末回収システムを含み、フィルターから過剰な粉末を回収し、その粉末を金型に戻す。
【００４９】
別の実施形態では、コアは、医薬活性剤、好適な賦形剤、及び湿式結合剤の溶液又は分散体（例えば、ポリビニルピロリドンの水性調理済みデンプンペースト又は溶液）が混合されて造粒され得る湿式造粒法により調製されてもよい。湿式造粒に好適な装置には、低剪断（例えば、遊星形ミキサー）、高剪断ミキサー及び流動床（回転式流動床など）が挙げられる。生じる顆粒材料は、次に乾燥され、所望により更なる成分（例えば、補助剤及び／又は賦形剤、例えば、潤滑剤、着色剤及びこれらに類するものなど）と乾燥ブレンドされる。したがって、最終的な乾燥ブレンドは、上述した段落に記載の方法による圧縮に好適である。直接圧縮法及び湿式造粒プロセスは、当該技術分野において既知である。
【００５０】
コアのサブコーティング
一実施形態では、コアは、１つ以上のサブコーティング層を含む。一実施形態では、サブコーティング層はコアの表面を実質的に覆う。サブコーティングの使用は当該技術分野では周知であり、例えば本明細書に参照により組み込まれる米国特許第３，１８５，６２６号に開示されている。好適なサブコーティングの例は、米国特許第４，６８３，２５６号、同第４，５４３，３７０号、同第４，６４３，８９４号、同第４，８２８，８４１号、同第４，７２５，４４１号、同第４，８０２，９２４号、同第５，６３０，８７１号、及び同第６，２７４，１６２号に開示されており、これらは全て参照により本明細書に組み込まれている。好適なサブコーティングには、以下の成分の１つ以上を挙げてもよい：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースなどのセルロースエーテル；キサンタンガム、デンプン及びマルトデキストリンなどのポリ炭水化物；例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチルなどの可塑剤；ヒマシ油などの植物油；ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びスルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどの界面活性剤；ポリ炭水化物；顔料；及び乳白剤。
【００５１】
一実施形態では、サブコーティングは、本明細書に参照により組み込まれる米国特許第５，６５８，５８９号に開示されているように、サブコーティングの総重量に基づいて、約２パーセント〜約８パーセントの、例えば、約４パーセント〜約６パーセントの、水溶性セルロースエーテル、及び、約０．１パーセント〜約１パーセントのヒマシ油を含む。別の実施形態では、サブコーティングは、サブコーティングの総重量に基づいて、約２０パーセント〜約５０パーセント（例えば、約２５パーセント〜約４０パーセント）のＨＰＭＣ、約４５パーセント〜約７５パーセント（例えば、約５０パーセント〜約７０パーセント）のマルトデキストリン、及び約１パーセント〜約１０パーセント（例えば、約５パーセント〜約１０パーセント）のＰＥＧ  ４００を含む。
【００５２】
サブコーティングは、典型的には、コアの乾燥重量に基づいて、約０％〜約５％の量で存在する。乾燥浸漬コーティング層は、典型的には、コア及び任意のサブコーティングの乾燥重量に基づいて、約１．５パーセント〜約１０パーセントの量で存在する。
【００５３】
一実施形態では、コーティングされた錠剤は、サブコーティングを実質的に有さない。
【００５４】
コーティングされた錠剤が、コーティングされた錠剤のコアに伸びるコーティングされた錠剤のコーティングを通る１つ以上の開口部を含む一実施形態では、コーティングされた錠剤は、サブコーティングを実質的に有さない。
【００５５】
コーティングされた錠剤がサブコーティング及び外側コーティングの両方を含む一実施形態では、外側コーティングは、カプレットの腹帯（例えば、一部のサブコーティングを露出する）をコーティングしない。一実施形態では、腹帯は、少なくとも２ｍｍの幅を有するサブコーティングの一部を露出する。一実施形態では、外側コーティングの光沢レベルは、露出されたサブコーティングよりも少なくとも１０パーセント（例えば、少なくとも２０パーセント）高い。
【００５６】
コーティングされた錠剤の外側コーティング
「外側コーティング」により意味するものは、コーティングされた錠剤の外側表面上のコーティングである。一実施形態では、外側コーティングは、上記コアの表面を実質的に覆う（すなわち、少なくとも９０パーセント覆う）。
【００５７】
乾燥浸漬コーティング層の平均厚さは、典型的には約４０〜約４００マイクロメートルである。しかしながら、当業者であれば、嚥下するのにより滑らかで容易な剤形を提供するために、又は、所望の溶解プロファイルを達成するために、浸漬コーティング厚さを変動させ得る過度の実験を行わなくても、容易に理解するであろう。更に、浸漬膜コーティングの厚さは、その形状に依存して、基材上の異なる位置で変動し得る。例えば、基材の端部又は角部におけるコーティングの厚さは、基材の主面の中心部におけるコーティングの厚さよりも５０パーセントから７０パーセントも少ない。この差は、例えば、より厚いサブコーティングの使用、又は、基材上により大きな重量増加を生じる浸漬組成物の使用により、最小化できる。
【００５８】
より厚い浸漬コーティングが所望される実施形態では、シメチコン、ポリソルベート８０及びこれらの混合物からなる群から選択される有効量の重量増加増進剤は、膜形成剤及び任意の増粘剤（親水コロイドなど）から構成される、からなる、及び／又は本質的になる膜形成組成物に添加されてもよいことが判明した。重量増加増進剤は、コーティング液の重量増加、例えば、乾燥時に基材上に少なくとも約１０パーセント、少なくとも約２０％又は少なくとも約３０％、を促進するのに十分な量で使用される。パーセント重量増加の促進は、重量増加増進剤を含むコーティング組成物でコーティングされた基材の総重量と、有効量の重量増加増進剤を含まないコーティング組成物で同様の加工条件下でコーティングされた、コーティングされた等量の基材の総重量と、の間の差に基づいて決定される。
【００５９】
一実施形態では、この方法は、外側コーティングでコーティングされていない錠剤の一部の中のサブコーティング内に１つ以上の開口部を形成して、上記コーティングされた錠剤の表面上で上記コアを露出することを更に含み、これは例えば、米国特許出願公開第２００５／０１５２９７０号に記載されている。
【００６０】
一実施形態では、この方法は、米国特許出願公開第２００５／０１５２９７０号に開示されているように、外側コーティング内に１つ以上の開口部を形成して、サブコーティングを通さずに、しかし外側コーティングを含有する錠剤の一部を通して、コアを露出する。これは、本明細書に開示されている外側コーティングがレーザードリル法と適合し、一方で、ゼラチンが適合しないため、有利である。ゼラチンはレーザードリル法と適合しないため、開口部をレーザードリルにかける前にサブコートを露出することが、このようなゼラチンコーティングを有する錠剤に必要である。
【００６１】
一実施形態では、外側コーティングは、コーティングされた錠剤の半分のみのような錠剤の一部のみを覆う。錠剤の別の半分は、ゼラチンなどの別のタイプの外側コーティングを含んでもよく、又はサブコート若しくはコアのみを露出してもよい。
【００６２】
一実施形態では、外側コーティングは、着色剤を実質的に有さない。この実施形態で使用するとき、「実質的に有さない」は、着色剤の１重量％未満、例えば、０．５重量％未満、と定義される。一実施形態では、コアは、二層コア（一層は第一の色を有し、第二層は第二の色を有する）であり、コーティングは半透明である。一実施形態では、第二層は、第一層内の活性成分と同一又は異なる活性成分を含む。１つの層は即時放出医薬活性剤を有してもよく、別の層は制御放出医薬活性剤を有してもよい。
【００６３】
一実施形態では、外側コーティングは半透明であり、着色剤を含む。一実施形態では、外側コーティングは半透明であり、着色剤を実質的に有さない。
【００６４】
コーティングされた錠剤の外側コーティングの表面光沢
一実施形態では、外側コーティングは、少なくとも１５０の表面光沢を有する。本明細書で使用するとき、「表面光沢」は、本明細書の実施例８に記載される方法を使用して、６０度の入射角で測定されるときの光反射率の量を指すものとする。
【００６５】
カプセル状のコーティングされた錠剤
一実施形態では、コーティングされた錠剤は、多色カプセルに似る（例えば、１つの色の外側コーティングを有する一端と異なる色の外側コーティングを有するもう一方の端部を持つコーティングされた錠剤）。米国特許第４，８２０，５２４号（これは参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００６６】
一実施形態では、この方法は、コアの第一端部を第一コーティング液中に浸漬することを含み、次にコアの上記第二端部を第二コーティング液中に浸漬することを更に含み、第二コーティング液は上記コーティング液とは異なる色である。
【００６７】
一実施形態では、コーティングされた錠剤は、サブコーティング及び外側コーティングを含み、外側コーティングはコアの表面積の約４０パーセント〜約６０パーセントを囲む。
【００６８】
一実施形態では、剤形は、錠剤の２つの端部上にサブコーティング及び外側コーティングを含む擬似カプセル状薬剤であり、外側コーティング部分は一緒になるか又は重なる。一実施形態では、剤形は、錠剤の２つの端部上にサブコーティング及び外側コーティングを含む擬似カプセル状薬剤であり、外側コーティング部分は重ならず、これにより一部のサブコーティングを露出する。一実施形態では、少なくとも１つの開口部は、コアに対して露出したサブコーティングされた部分を通して提供され、及び／又は少なくとも１つの開口部は、コアに対して外側コーティングを通して提供される。
【００６９】
医薬活性薬剤
本発明の剤形は、少なくとも１種類の医薬活性薬剤を含む。「医薬活性薬剤」とは、米国食品医薬品局、欧州医薬品庁、又はこれらに代わる任意の機関によって許可あるいは認可されている、状態又は疾患の経口治療のための薬剤（例えば化合物）を意味する。好適な医薬活性薬剤としては、これらに限定されるものではないが、鎮痛剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生剤（例、抗細菌剤、抗ウイルス剤、及び抗真菌剤）、抗うつ剤、抗糖尿病剤、鎮痙剤、食欲抑制剤、気管支拡張剤、心血管治療薬（例、スタチン）、中枢神経治療薬、鎮咳剤、鬱血除去剤、利尿剤、去痰剤、胃腸治療薬、麻酔剤、粘膜溶解剤、筋弛緩剤、骨粗鬆症治療薬、興奮剤、ニコチン、及び鎮静剤が挙げられる。
【００７０】
好適な胃腸治療薬の例には、アルミニウム含有活性成分（例えば、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム及びリン酸アルミニウム）、重炭酸塩含有活性成分、ビスマス含有活性成分（例えば、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス及び次硝酸ビスマス）、カルシウム含有活性成分（例えば、炭酸カルシウム）、グリシン、マグネシウム含有活性成分（例えば、マガルドレート、マグネシウムアルミノケイ酸塩、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及び三ケイ酸マグネシウム）、リン酸含有活性成分（例えば、リン酸アルミニウム及びリン酸カルシウム）、カリウム含有活性成分（例えば、重炭酸カリウム）、ナトリウム含有活性成分（例えば、重炭酸ナトリウム）及びケイ酸塩などの制酸剤；便軟化剤（例えば、ドクサート）及び刺激性緩下剤（例えば、ビサコジル）などの緩下剤；ファモチジン、ラニチジン、シメチジン及びニザチジンなどのＨ２受容体拮抗剤；オメプラゾール及びランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；スクラルファート（sucraflate）及びミソプロストールなどの胃腸細胞保護剤；プルカロプリドなどの胃腸運動促進剤；クラリスロマイシン、アモキシシリン、テトラサイクリン及びメトロニダゾールなどのヘリコバクター・ピロリ用抗生物質；次サリチル酸ビスマス、カオリン、ジフェノキシラート及びロペラミドなどの止瀉剤；グリコピロレート；メサラミンなどの鎮痛剤；オンダンセトロン、シクリジン、ジフェニルヒドロアミン（diphenyhydroamine）、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン及びヒドロキシジンなどの制吐剤；ラクトバチルスが挙げられるがこれに限定されないプロバイオティック菌；ラクターゼ；ラセカドトリル；並びに、ポリジメチルシロキサン（例えば、米国特許第４，９０６，４７８号、同第５，２７５，８２２号及び同第６，１０３，２６０号に開示されているものなどのジメチコン及びシメチコン）などの抗膨満剤；これらの異性体；並びに、これらの製薬上許容できる塩及びプロドラッグ（例えば、エステル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
好適な鎮痛剤、抗炎症剤及び解熱剤の例には、プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン、ピルプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン及びスプロフェン）及びセレコキシブなどのＣＯＸ阻害剤などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；アセトアミノフェン；アセチルサリチル酸；インドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、及びトルメチンなどの酢酸誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸及びフルフェナム酸などのフェナミン酸誘導体；ジフルニサル及びフルフェニサルなどのビフェニルカルボン酸誘導体；ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム及びメロキシカムなどのオキシカム；これらの異性体；並びにこれらの製薬上許容できる塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
抗ヒスタミン剤及び鬱血除去剤の例には、ブロムフェニラミン、クロルシクラジン（chlorcyclizine）、デクスブロムフェニラミン、フェニンダミン、フェニラミン、ピリラミン、トンジルアミン、プリポリジン（pripolidine）、エフェドリン、フェニレフリン、偽エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェキソフェナジン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、モンテルカスト、プロピルヘキサドリン、トリプロリジン、クレマスチン、アクリバスチン、プロメタジン、オキソメマジン、メキタジン、ブクリジン、ブロムヘキシン、ケトチフェン、テルフェナジン、エバスチン、オキサタミド、キシロメアゾリン（xylomeazoline）、ロラタジン、デスロラタジン、及びセチリジン、これらの異性体、並びにこれらの製薬上許容できる塩及びエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
鎮咳剤及び去痰剤の例には、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ノスカピン、クロフェジアノール、メントール、ベンゾナテート、エチルモルホン（ethylmorphone）、コデイン、アセチルシステイン、カルボシステイン、アンブロキソール、ベラドンナアルカロイド、ソブレノール、グアイアコール及びグアイフェネシン、これらの異性体、並びにこれらの製薬上許容できる塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
筋弛緩剤の例としては、以下に限定されるものではないが、シクロベンザプリン及びクロルゾキサゾン、メタキサロン、及びオルフェナドリン、メトカルバモール、これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容される塩、及びプロドラッグが挙げられる。
【００７５】
興奮剤の例としては、カフェインが挙げられるが、これに限定されない。
【００７６】
鎮静剤の例には、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）、エスゾピクロン及びゾルピデムなどの睡眠導入剤、並びにこれらの製薬上許容できる塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
食欲抑制剤の例には、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、及びジエチルカチノン、並びにこれらの製薬上許容できる塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
麻酔剤（例えば、喉の痛みの治療用の）の例には、ジクロニン、ベンゾカイン及びペクチン、並びにこれらの製薬上許容できる塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
好適なスタチンの例には、アトルバスチン（atorvastin）、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、及びこれらの製薬上許容できる塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
上述のように、本発明の医薬活性剤はまた、製薬上許容できる塩、例えば、酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩、の形態で存在してもよい。製薬上許容できる酸性／アニオン性塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩（diphospate）、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジド（triethiodide）が挙げられるが、これらに限定されない。製薬上許容できる塩基性／カチオン性塩には、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム及び亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
上記に述べたように、本発明の医薬活性薬剤は、医薬活性薬剤のプロドラッグの形態で存在してもよい。一般にこうしたプロドラッグは、必要な医薬活性薬剤に生体内で容易に変換される医薬活性薬剤の機能性誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の方法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。本発明は塩以外にも、記載した化合物のエステル、アミド、及び他の保護又は誘導体化された形態を提供する。
【００８２】
本発明は塩以外にも、記載した化合物のエステル、アミド、及び他の保護又は誘導体化された形態を提供するものである。医薬活性薬剤が２つ以上の不斉中心を有する場合には、医薬活性薬剤はこれに応じたジアステレオマーとして追加的に存在し得る。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。更に、医薬活性薬剤の結晶形態の一部のものは、多形として存在し得るものであり、したがって本発明に包含されるものである。加えて、医薬活性薬剤の一部は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものであり、こうした溶媒和物もまた本発明の範囲に包含されるものである。
【００８３】
一実施形態では、医薬活性薬剤は、経口投与された際に所望の治療効果を生じ、当業者によって容易に決定することが可能な治療上の有効量で剤形中に存在する。こうした量を決定するには、当該技術分野で知られるように、投与される特定の医薬活性薬剤、医薬活性薬剤のバイオアベイラビリティー、投与方法、患者の年齢及び体重、並びに他の因子を考慮する必要がある。
【００８４】
医薬活性薬剤は様々な形態で存在し得る。例えば、医薬活性薬剤は、剤形中に例えば溶融することなどによって分子レベルで分散してもよく、あるいは粒子の形態としてもよく、これを塗布してもしなくてもよい。医薬活性薬剤が粒子の形態である場合、粒子は（コーティングされているかいないかによらず）典型的には、約１〜約２０００マイクロメートルの平均粒径を有する。一実施形態では、こうした粒子は約１〜約３００マイクロメートルの平均粒径を有する結晶である。別の実施形態では、粒子は約５０〜約２０００マイクロメートル、例えば約５０〜約１０００マイクロメートル、例えば約１００〜約８００マイクロメートルの平均粒径を有する顆粒又はペレットである。
【００８５】
医薬活性薬剤が不快な味を有する場合には、医薬活性薬剤を当該技術分野で知られるように矯味剤でコーティングしてもよい。好適な矯味コーティングの例としては、米国特許第４，８５１，２２６号、同第５，０７５，１１４号、及び同第５，４８９，４３６号に記載されているものが挙げられる。市販の矯味された医薬活性剤もまた採用されてもよい。例えば、コアセルベーション法によってエチルセルロース又は他のポリマーで封入されたアセトアミノフェン粒子を本発明で使用することもできる。コアセルベーション法で封入したアセトアミノフェンは、ユーランド・アメリカ社（Eurand America, Inc.）（オハイオ州バンダリア所在）又はシルカ社（Circa Inc.）（オハイオ州デイトン所在）から購入することができる。
【００８６】
医薬活性薬剤は矯味コーティングの付与に先立って純粋な結晶の形態又は造粒された形態で存在してもよい。造粒法を用いて医薬活性薬剤の流動特性又は粒径を改善することによって医薬活性薬剤を圧縮又は後のコーティングにより適したものとすることができる。造粒に好適な結合剤には、デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。医薬活性薬剤を含む粒子は、当該技術分野で知られる任意の造粒法によって医薬活性薬剤を適当な基質粒子と共に造粒することによって製造することができる。そのような造粒法の例としては、これらに限定されるものではないが、高せん断力湿式造粒法（high sheer wet granulation）、及びその詳細が「工業的製薬の理論と実践、第３編」第１１章、ラックマン、レオン等、１９８６年（“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd edition”, Chapter 11, Lachman, Leon et. al, 1986）に記載される回転式流動床造粒法のような造粒法が挙げられる。
【００８７】
一実施形態では、医薬活性薬剤は非水溶性膜形成ポリマー（以下に限定されないが例えば酢酸セルロース又はエチルセルロースなど）と、水溶性ポリマー（以下に限定されないが、例えば、ポビドン、Ｒｏｈｍ  ＡｍｅｒｉｃａよりＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００の商標名で販売されるもののようなポリメタクリル酸コポリマー、及びヒドロキシプロピルセルロースなど）との組み合わせによって、矯味目的のための粒子としてコーティングされる。この実施形態では、水溶性ポリマーに対する非水溶性膜形成ポリマーの比は、約５０〜約９５％の非水溶性ポリマー及び約５〜約５０％の水溶性ポリマーであり、コーティングされた嬌味粒子の重量比率は約５重量％〜約４０重量％である。
【００８８】
一実施形態では、医薬活性剤の嬌味又は活性剤の制御放出式送達の目的で、１つ以上の医薬活性剤又は医薬活性剤の一部を崩壊性錠剤部分又はロゼンジ部分中のイオン交換樹脂に結合させてもよい。
【００８９】
一実施形態では、医薬活性薬剤は水、胃酸、腸液などの液体との接触時に溶解可能なものである。一実施形態では、崩壊性錠剤部分中の医薬活性薬剤の溶解特性は、医薬活性薬剤を含む即時放出錠剤についての米国薬局方（ＵＳＰ）の規格に適合したものである。例えば、アセトアミノフェン錠剤については米国薬局方２４は、ｐＨ５．８のリン酸緩衝液中で、ＵＳＰ指定装置２（パドル）を５０ｒｐｍで使用した場合に、剤形中に含有されるアセトアミノフェンの少なくとも８０％が投与後３０分以内に剤形から放出されることを規定しており、イブプロフェン錠剤については米国薬局方２４は、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液中で、ＵＳＰ指定装置２（パドル）を５０ｒｐｍで使用した場合に、剤形中に含有されるイブプロフェンの少なくとも８０％が投与後６０分以内に剤形から放出されることを規定している。（米国薬局方２４、２０００年版１９〜２０及び８５６（１９９９年）を参照）別の実施形態では、有効成分の溶解特性は、例えば、制御、持続、延長、遅滞、長期化、遅延させることなどによって調節される。
【００９０】
一実施形態では、本発明の浸漬コーティングでコーティングされる剤形は、医薬活性剤の即時放出を提供し、すなわち、この剤形の溶解は、採用された特定の医薬活性剤を含有する即時放出錠剤についてのＵＳＰ規格を満たした。例えば、アセトアミノフェン錠剤については米国薬局方２４は、ｐＨ５．８のリン酸緩衝液中で、ＵＳＰ指定装置２（パドル）を５０ｒｐｍで使用した場合に、剤形中に含有されるアセトアミノフェンの少なくとも８０％が投与後３０分以内に剤形から放出されることを規定しており、イブプロフェン錠剤については米国薬局方２４は、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液中で、ＵＳＰ指定装置２（パドル）を５０ｒｐｍで使用した場合に、剤形中に含有されるイブプロフェンの少なくとも８０％が投与後６０分以内に剤形から放出されることを規定している。（米国薬局方２４、２０００年版１９〜２０及び８５６（１９９９年）を参照）。
【実施例】
【００９１】
本発明の特定の実施形態を以下の実施例によって説明する。本発明はこれらの実施例に述べられる特定の限定条件に制限されるものではない。
【００９２】
実施例１  圧縮されたカプレットコア顆粒の調製
表１の顆粒材料４．０ｋｇをＧｌａｔｔ  ＧＣＰＧ  ５／９トップスプレー流動床コーティングユニット（Ｇｌａｔｔ，Ｒａｍｓｅｙ，ＮＪ）内でブレンドする。純水中７重量％トウモロコシデンプンＮＦの造粒溶液をコーティングユニットの内側のブレンド上におよそ２０ｇ／分で噴霧し（生成物温度２５〜３０℃及び霧化空気圧２バール）、乾燥させて３５℃にした。
【表１】
2011512411.tif 000002
【００９３】
実施例２  圧縮のためのブレンドの調製
実施例１において調製された顆粒２４７５．５ｇをＶ形ブレンダーの中に配置する。コロイド状二酸化ケイ素ＮＦ  １６．１ｇ、ステアリン酸ＮＦ  ５４．３ｇ、微結晶セルロースＮＦ  ８８９ｇ及びグリコール酸ナトリウムデンプンＮＦ  ６５．１ｇをブレンドに添加し、１０分間にわたって転倒させながらブレンドし、プラスチック袋に放出する。
【００９４】
実施例３  圧縮されたコアの調製
１０８．９〜１５３．０Ｎ（１１．１〜１５．６キロポンド）の硬度、５７５〜６０９ｍｇの重量及び６．０１ｍｍ〜６．２１ｍｍの厚さで、１．９０５ｃｍ×０．６３５ｃｍ×０．１９０５ｃｍ（０．７５インチ×０．２５インチ×０．０７５インチ）のカプレットツーリングを使用して、実施例２からのブレンドを回転式錠剤プレス（Ｍａｎｅｓｔｙ，Ｋｎｏｗｓｌｅｙ，Ｍｅｒｓｅｙｓｉｄｅ，ＵＫ）上で圧縮する。
【００９５】
実施例４  灰色膜コーティング溶液の調製
灌流用の３４０ｇの滅菌水を２リットルのステンレス鋼容器に加える。実験室用ミキサーを５０ＲＰＭに設定し、ヒプロメロース系膜コーティングポリマー含有灰色着色剤８５ｇを加え、４５分間にわたって混合する。
【００９６】
実施例５：コアの灰色膜コーティング
実施例３の各々からのカプレット３ｋｇを６０．９６ｃｍ（２４インチ）の通気口付きＡｃｅｌａ  Ｃｏｔａ（登録商標）コーティング槽（Ｍａｎｅｓｔｙ）に加える。このバッチをおよそ１２グラム／分の噴霧速度、約１４ＲＰＭ、約８５℃の吸気温度、及び約５５ｐｓｉの霧化空気圧で噴霧コーティングする。４０５ｇのコーティング溶液をカプレット上に噴霧し、これは８１ｇの乾燥コーティング、又は約２．７％の重量増加に相当する。
【００９７】
実施例６：ゼラチン補充製剤コーティング
（ａ）赤色エンドウデンプン系浸漬溶液の調製
灌流用の６４５ｋｇの滅菌水を１８９．３Ｌ（５０ガロン）のステンレス鋼容器に加える。８０ＲＰＭで攪拌しながら、０．５７６ｇのローカストビーンガム及び０．８０６ｋｇのキサンタンガムを順に加える。次に、混合物を８５℃に加熱する。８５℃で、２４８．４１７ｋｇのエンドウデンプン（Ｌｙｃｏａｔ  ＲＳ７８０（登録商標））を加え、１時間にわたって混合する。その後、２４．９７１ｋｇのグリセリン、１．６５８ｋｇのラウリル硫酸ナトリウム及び１３．８２ｋｇの赤色着色剤を加える。タンクを約４５℃の溶液温度に維持しながら、この溶液を低速で４時間にわたって（周囲気圧下で）混合して脱気する。
【００９８】
（ｂ）青色エンドウデンプン系浸漬溶液の調製
灌流用の６４５ｋｇの滅菌水を１８９．３Ｌ（５０ガロン）のステンレス鋼容器に加える。８０ＲＰＭで攪拌しながら、０．５７６ｇのローカストビーンガム及び０．８０６ｋｇのキサンタンガムを順に加える。次に、混合物を８５℃に加熱する。８５℃で、２４８．４１７ｋｇのエンドウデンプンを加え、１時間にわたって混合する。その後、２４．９７１ｋｇのグリセリン、１．６５８ｋｇのラウリル硫酸ナトリウム及び１３．８２ｋｇの青色着色剤を加える。タンクを約４５℃の溶液温度に維持しながら、この溶液を低速で４時間にわたって（周囲気圧下で）混合して脱気する。
【００９９】
実施例７：エンドウデンプン系コーティングでコーティングされたカプレットの調製
（ａ）実験室系方法
実施例５からのサブコーティングされたカプレットを、以下のマニュアル法を用いて、実施例６で概要を述べた溶液でコーティングする。ポリエチレンピペットを、カプレットの直径に適合するように、手動で切断する。サブコーティングされたカプレットを、カプレットのおよそ半分が溶液でコーティングされるまで、１つの溶液中に手動で浸漬する。このカプレットをおよそ３０分間にわたって２１〜２８℃で乾燥させておく。次に、このカプレットを保持具から取り出し、別の保持具の中に配置し、コーティングされていない部分を露出する。次に、この部分を他のコーティング溶液中に浸漬し、取り出し、およそ３０分間にわたって２１〜２８℃で乾燥させる。
【０１００】
（ｂ）追加的な色の組み合わせ−実験室系方法
実施例６の方法に従って作製されるエンドウデンプン系溶液の様々な色の組み合わせを使用して溶液を調製し、これは赤色／黄色に着色されたカプレット及び透明なコーティングされたカプレットを含む。実施例５に従って調製される追加的なコアを、実施例７（ａ）に記載の同一の方法を使用して手動で浸漬する。
【０１０１】
（ｃ）製造方法−本発明の剤形を調製するためのサブコーティングされたコアの浸漬
パート（１）：実施例６（ａ）に従って調製された（比例する量の実施例６の材料を加えることによる）青色エンドウデンプン系浸漬溶液９６ｋｇをジャケット付き混合タンクに移す。タンクを加熱して約４５℃の溶液温度に維持しながら、この溶液を低速で４時間にわたって（周囲気圧下で）混合して脱気する。実施例６（ｂ）に従って調製された（比例する量の実施例６からの材料を加えることによる）赤色エンドウデンプン系浸漬溶液９６ｋｇを第一供給タンクに移す。次に、赤色ゲル浸漬溶液を第二供給タンクに移す。各供給タンクからの材料を別個の浸漬なべ（dip pan）に流しておく。
【０１０２】
パート（２）：実施例５に従って調製されたサブコーティングされたコア（２．７％のサブコーティングレベル）を米国特許第５，２３４，０９９号に記載のゲル浸漬装置のホッパーに移す。
【０１０３】
パート（３）：米国特許第５，２３４，０９９号に記載の方法に従って、これに記載の装置を使用して、各々のサブコーティングされたコアの第一端部を黄色ゲル浸漬溶液中に浸漬し、各々のサブコーティングされたコアの第二端部を第二の赤色ゲル浸漬溶液中に浸漬する。浸漬操作を以下の操作限界を使用して実行する。
供給空気温度：２５〜３２℃
供給空気露点：９〜１１℃
供給空気量：４４８３．５〜４９５５．４５Ｌ／ｓ（９５００〜１０５００ＣＦＭ）
浸漬領域温度：１９〜２２℃
浸漬領域空気量：１１７．９９〜１６５．１８Ｌ／ｓ（２５０〜３５０ＣＦＭ）
浸漬なべ温度（第一及び第二）：４２．０〜４５．０℃
黄色（１）ゲル浸漬溶液粘度：１．２８Ｐａ・ｓ（１２８０ｃｐｓ）
赤色（２）ゲル浸漬溶液粘度：１．２８Ｐａ・ｓ（１２８０ｃｐｓ）
浸漬の深さからカットライン（第一青色端部）まで：０．８１２８ｃｍ〜０．８４５８ｃｍ（０．３２０”〜０．３３３”）
浸漬の深さからカットライン（第二青色端部）まで：０．８１２８ｃｍ〜０．８５０９ｃｍ（０．３２０”〜０．３３５”）
仕上がったゲルキャップの湿分含量（１５０℃での乾燥における％喪失）：２．０％
ゲル浸漬コーティングレベル（サブコーティングされたコアの重量％）：４％
【０１０４】
パート（４）：次に、重なっている継ぎ目を含有する浸漬されたカプレットをホッパーに移す。
【０１０５】
パート（５）：カプレットの第二部分をサブコートの露出した部分でコーティングし、これはまた「短浸漬（short-dipped）」ゲルキャップとしても知られる。次に、「短浸漬」ゲルキャップを、Ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ−Ｅｘｃｉｔｅｄ  Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ（ＴＥＡ）ＣＯ２レーザー（ＲＷ  Ｈａｒｔｎｅｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）を装備するＨａｒｔｎｅｔｔ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｉｎｔｅｒのホッパーに移す。使用される波長はおよそ１０．６ナノメートルであり、パルス持続時間はおよそ１０マイクロ秒である。レーザー光線の光路にマスクを置くことによって任意の形状の孔を形成することができる。計算を容易にするため、単純な円を使用してサブコーティング部分にのみ孔を作製する。錠剤上の孔の直径寸法は１．５ｍｍ〜２．０ｍｍで変化させることができる。レーザーによって除去される面積が大きいほど、より多くのエネルギーが必要とされる。
【０１０６】
パート（６）：実施例７（ｃ）（パート４）からの重なっている継ぎ目を含有する浸漬されたカプレットの一部もまた、Ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ−Ｅｘｃｉｔｅｄ  Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ（ＴＥＡ）ＣＯ２レーザーを装備するＨａｒｔｎｅｔｔ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｉｎｔｅｒのホッパーに移す。使用される波長はおよそ１０．６ナノメートルであり、パルス持続時間はおよそ１０マイクロ秒である。次に、上面を浸漬されたコーティングを通してコアに伸びる単純な円を作製する。
【０１０７】
実施例８−コーティングされた錠剤の表面光沢測定
下記の変更を除き、本明細書に参照により組み込まれる「ＴｒｉＣｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＷＧＬＯＳＳ  ３．４  Ｍｏｄｅｌ  ８０５Ａ／８０６Ｈ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌ」（１９９６）に記載の手順に通常従って、ＴｒｉＣｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．（Ｅｌｇｉｎ，ＩＬ）から商標「Ｔｒｉ−Ｃｏｒ  Ｍｏｄｅｌ  ８０５Ａ／８０６Ｈ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ」の下で入手可能な器具を使用して下記に記載のコーティングされた錠剤及びコーティングされていない錠剤を表面光沢について試験した。
【０１０８】
この器具はＣＣＤカメラ検出器を使用し、平坦拡散光源を採用し、参照標準と錠剤試料を比較し、６０度入射角で平均光沢度を決定した。操作中、器具は、灰色スケール画像を生じ、より明るいピクセルの生成は所与の位置においてより大きな光沢が存在することを示した。器具はまた、光沢を定量化する群化方法を利用する、すなわち、同様の輝度を有するピクセルを平均化目的のために一緒に群化するソフトウェアを組み込む。
【０１０９】
「実寸大パーセント」又は「理想パーセント（percent ideal）」設定（「試料群パーセント」設定とも呼ばれる）は、使用者によって、１つの群として考えられ、その群内で平均化される閾値よりも高い最も鮮やかなピクセルの部分を示すために特定化された。本明細書で使用するとき、「閾値」は、平均光沢度の計算に含まれない最大光沢度として定義される。したがって、背景、又は試料の光沢のない領域は、平均光沢度の計算から除外される。異なる錠剤形状から生じる効果を最小化し、業界にわたり比較可能である測定基準を報告するために、Ｋ．Ｆｅｇｌｅｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｖｅｓｅｙ，「Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｓｈａｐｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｇｌｏｓｓ  Ｆｉｌｍ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ  ＵＳＡ）（２００２）に記載され、本明細書に参照により組み込まれる方法を使用した（錠剤表面粗さ測定値からの類似データに最も近似的になる設定としての５０％試料群設定を選択した）。
【０１１０】
較正参照プレート（１９０〜２２８；２９４度標準；マスクなし（no mask）、回転０、深さ０）を使用して器具を初期較正した後、次いで、標準表面光沢測定を、ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．から商標「Ｅｘｔｒａ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  Ｔｙｌｅｎｏｌ  Ｇｅｌｃａｐｓ」の下で入手可能なゲルコーティングされたカプレットを使用して行った。次に、このようなゲルコーティングされたカプレットの１１２個の試料についての平均光沢度を決定する一方で、２５ｍｍ全景マスク（full view mask）（１９０〜２８０）を採用し、器具を以下の設定にする。
回転：０
深さ：０．６３５ｃｍ（０．２５インチ）
光沢閾値：９５
実寸大％：５０％
屈折率：１．５７
【０１１１】
理想５０％（実寸大５０％）設定を使用して、参照標準についての平均表面光沢度を２６９と決定した。市販のゲルコーティングされた錠剤を上記手順に従って試験した。その結果を以下の表にまとめた。
【表２】
2011512411.tif 000003
２Ｔｙｌｅｎｏｌ  ＥＳ  ＲＲＧ−市販のＴｙｌｅｎｏｌ  Ｅｘｔｒａ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｇｅｌｓ
３Ｔｙｌｅｎｏｌ  Ｓｉｎｕｓ  ＲＲＧ−市販のＴｙｌｅｎｏｌ  Ｓｉｎｕｓ  Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｇｅｌｓ
１サブコーティングされたコア−実施例５に従って調製
ＨＰＭＣ−ヒプロメロース
【０１１２】
実施例９：エンドウデンプン系浸漬コーティングでコーティングされたゲルキャップの溶解分析
以下の溶解パラメータを使用して、アセトアミノフェンの全溶解物を解析する：３７℃におけるｐＨ５．８のリン酸緩衝液中のＵＳＰ  ＴｙｐｅＩＩ装置（パドル、５０ＲＰＭ）。０．０２ｃｍフローセルを用い、２４３ｍｍの波長に設定したＵＶ光分析装置を使用して、およそ１０ｍＬの試料アリコートを１５及び３０分において分析する。試験結果を下表に示す。
【０１１３】
実施例１０：赤色トウモロコシデンプン系浸漬溶液の調製
灌流用の８２９．２６ｋｇの滅菌水を１８９．３Ｌ（５０ガロン）のステンレス鋼容器に加える。８０ＲＰＭで攪拌しながら、０．５７６ｇのローカストビーンガム及び０．８０６ｋｇのキサンタンガムを順に加える。次に、混合物を８５℃に加熱する。８５℃で、２４８．４１７ｋｇのトウモロコシデンプンを加え、１時間にわたって混合する。その後、２４．９７１ｋｇのグリセリン、１．６５８ｋｇのラウリル硫酸ナトリウム及び１３．８２ｋｇの赤色着色剤を加える。タンクを約４５℃の溶液温度に維持しながら、この溶液を低速で４時間にわたって（周囲気圧下で）混合して脱気する。
【０１１４】
実施例１１：青色トウモロコシデンプン系浸漬溶液の調製
灌流用の８２９．２６ｋｇの滅菌水を１８９．３Ｌ（５０ガロン）のステンレス鋼容器に加える。８０ＲＰＭで攪拌しながら、０．５７６ｋｇのローカストビーンガム及び０．８０６ｋｇのキサンタンガムを順に加える。次に、混合物を８５℃に加熱する。８５℃で、２４８．４１７ｋｇのトウモロコシデンプンを加え、１時間にわたって混合する。その後、２４．９７１ｋｇのグリセリン、１．６５８ｋｇのラウリル硫酸ナトリウム及び１３．８２ｋｇの青色着色剤を加える。タンクを約４５℃の溶液温度に維持しながら、この溶液を低速で４時間にわたって（周囲気圧下で）混合して脱気する。実施例８に記載の光沢分析を使用して、これらのコーティングされた形態を試験する。
【表３】
2011512411.tif 000004
＊粘度限界に起因して、より低い％固体が、コーティング比較を行うのに利用されなければならない。
【０１１５】
したがって、高アミロース、エンドウデンプン含有コーティングは、トウモロコシデンプン含有コーティングと比較して、より高い光沢度を有したが、亀裂を生じなかった。穀物デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、は、およそ２５〜２９パーセントのアミロースを含有する。Ｈｉｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １６２（２）：２２９（１９４６）を参照されたい。
【０１１６】
〔実施の態様〕
（１）  コーティングされた錠剤を製造する方法であって、前記方法は、活性剤を含むコアをコーティング液中に浸漬すること、及び前記浸漬されたコアを乾燥させて前記コア上に外側コーティングを形成することを含み、前記コーティング液は、少なくとも１つのデンプンを含み、前記少なくとも１つのデンプンは、前記デンプンの少なくとも約５０重量％のアミロース含量を有する、方法。
（２）  前記少なくとも１つのデンプンがエンドウデンプンである、実施態様１に記載の方法。
（３）  前記外側コーティングが少なくとも１つのガムを追加的に含む、実施態様１に記載の方法。
（４）  前記少なくとも１つのガムが、キサンタンガム、ローカストビーンガム、タラガム及びこれらの混合物からなる群から選択される、実施態様１に記載の方法。
（５）  前記コーティング液がキサンタンガム及びローカストビーンガムの両方を含む、実施態様１に記載の方法。
（６）  前記少なくとも１つのデンプンの、前記少なくとも１つのガムに対する重量比が、約２５０：１〜約１００：１である、実施態様１に記載の方法。
（７）  前記外側コーティングが少なくとも１つの可塑剤を追加的に含む、実施態様１に記載の方法。
（８）  前記可塑剤が、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル及びクエン酸トリブチルからなる群から選択される、実施態様１に記載の方法。
（９）  前記コーティング液が、前記コーティング液の総重量に基づいて、約１０パーセント〜約４０パーセントの前記少なくとも１つのデンプンを含む、実施態様１に記載の方法。
（１０）  前記コーティング液が、前記コーティング液の総重量に基づいて、
ａ）約１パーセント〜約３５パーセントのエンドウデンプン、
ｂ）約０．０１パーセント〜約０．５パーセントのローカストビーンガム、
ｃ）約０．０１パーセント〜約０．５パーセントのキサンタンガム、及び、
ｃ）約１パーセント〜約１０パーセントのグリセリンを含む、実施態様１に記載の方法。
【０１１７】
（１１）  前記コアが第一端部及び第二端部を有し、前記方法が、前記コアの前記第一端部を前記コーティング液中に浸漬すること、及び前記浸漬された第一端部を乾燥させて前記第一端部上に外側コーティングを形成することを含み、前記方法が、前記第二端部を第二コーティング液中に浸漬すること、及び前記浸漬された第二端部を乾燥させて前記第二端部上に第二外側コーティングを形成することを更に含み、前記第二コーティング液がまた少なくとも１つの前記デンプンを含み、前記第二コーティング液が前記第一コーティング液とは異なる色である、実施態様１に記載の方法。
（１２）  前記方法が、前記コーティング内に１つ以上の開口部を形成して、前記コーティングされた錠剤の表面上で前記コアを露出することを更に含む、実施態様１に記載の方法。
（１３）  前記コーティング液の粘度が、約０．４〜約３．０Ｐａ・ｓ（約４００〜約３０００ｃｐｓ）である、実施態様１に記載の方法。
（１４）  前記液体媒質が水を含む、実施態様１に記載の方法。
（１５）  前記コーティング液の固体パーセントが、約２０パーセント〜約４５パーセントである、実施態様１に記載の方法。
（１６）  実施態様１に記載の方法により製造される、コーティングされた錠剤。
（１７）  前記生じた外側コーティングが、前記外側コーティングの総乾燥重量に基づいて、約７５パーセント〜約９９パーセントの前記少なくとも１つのデンプンを含む、実施態様１６に記載のコーティングされた錠剤。
（１８）  前記コーティングが、前記コーティングの総乾燥重量に基づいて、
ａ）約７０パーセント〜約９９パーセントのエンドウデンプンであって、前記デンプンの少なくとも約５０重量パーセントのアミロース含量を有する、エンドウデンプン、
ｂ）約０．０５パーセント〜約１パーセントのローカストビーンガム、
ｂ）約０．０５パーセント〜約１パーセントのキサンタンガム、及び、
ｃ）約０．５パーセント〜約１５パーセントのグリセリンを含む、実施態様１６に記載のコーティングされた錠剤。
（１９）  コーティングされた錠剤を製造する方法であって、前記方法は、活性剤を含むコアをコーティング液中に浸漬すること、及び前記浸漬されたコアを乾燥させて前記コア上に外側コーティングを形成することを含み、前記コーティング液はエンドウデンプンを含む、方法。
（２０）  実施態様１９に記載の方法により製造される、コーティングされた錠剤。
【国際調査報告】
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2011512411.tif 000006
2011512411.tif 000007