(57)【要約】  ベータ−ラクタマーゼ阻害剤として作用するα−アミノボロン酸類およびその誘導体をここに記載する。α−アミノボロン酸類を含む医薬組成物およびその使用方法もここに記載する。【選択図】図１
2011503181.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2011503181.tif 000018
〔式中、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｂ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ２は水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ６炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ３は１〜４個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１個はＹ１およびＹ２を含む基に対して２位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基であり、残りの置換基はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルフォキシド、スルホン酸、スルフェート、およびチオールから成る群から選択され；
Ｒ４は次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ５は水素または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミドを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミド−エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、またはＸ１およびＲ１は一緒になって環を形成し、該環は２〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＸ１およびＲ３は一緒になって環を形成し、該環は３〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、またはスルフォキシド、または一緒になってＹ１およびＹ２は３〜１２個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含む環構造を形成する。〕
の化合物、またはその塩；
ただし、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＹ１およびＹ２に対して２位のヒドロキシルおよび３位のカルボン酸から成る２個の置換基を有するフェニル基であり、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１がヒドロキシルであり、そしてＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されており、そしてＹ１およびＹ２が水素であるとき、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルではない。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が２〜４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１個はＹ１およびＹ２を含む基に対して２位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基であり、そして、第２の置換基はカルボン酸基であり、そして残りの置換基はヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択され；
Ｒ４が次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、またはＸ１およびＲ１は一緒になって環を形成し、該環は２〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒になって環を形成し、該環は３〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含みおよびＸ２がヒドロキシルであり；
Ｙ１およびＹ２が独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、またはスルフォキシドである；
請求項１に記載の化合物、またはその塩；
ただし、Ｒ３がＹ１およびＹ２に対して２位のヒドロキシルおよび３位のカルボン酸から成る２個の置換基を有するフェニル基であり、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１がヒドロキシルであり、そしてＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されており、そしてＹ１およびＹ２が水素であるとき、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルではない。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がＹ１およびＹ２を含む基に対して１位にヒドロキシルおよび３位にカルボン酸を有するアリール基であり；Ｒ４が任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキルであり；Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１がヒドロキシルであり、そしてＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されており；そしてＹ１およびＹ２が水素である；
請求項２に記載の化合物、またはその塩；
ただし、Ｒ３がＹ１およびＹ２に対して２位のヒドロキシルおよび３位のカルボン酸から成る２個の置換基を有するフェニル基であり、そしてＸ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１がヒドロキシルであり、そしてＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されているとき、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルではない。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がＹ１およびＹ２を含む基に対して１位にヒドロキシルおよび３位にカルボン酸を有するアリール基であり；Ｒ４が任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１がヒドロキシルであり、そしてＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されており；そしてＹ１およびＹ２が水素である；
請求項２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がＹ１およびＹ２を含む基に対して１位にヒドロキシルおよび３位にカルボン酸を有するアリール基であり；Ｒ４がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１がヒドロキシルであり、そしてＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されており；そしてＹ１およびＹ２が水素である；
請求項２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がＹ１およびＹ２を含む基に対して１位にヒドロキシルおよび３位にカルボン酸を有するアリール基であり；Ｒ４がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環であり；Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１がヒドロキシルであり、そしてＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されており；そしてＹ１およびＹ２が水素である；
請求項２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
化合物が
【化２】
2011503181.tif 000019
【化３】
2011503181.tif 000020
【化４】
2011503181.tif 000021
【化５】
2011503181.tif 000022
【化６】
2011503181.tif 000023
【化７】
2011503181.tif 000024
である、請求項２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
(ａ)  １種以上の請求項１に記載の化合物；
(ｂ)  １種以上のβ−ラクタム系抗生物質；および
(ｃ)  １種以上の薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項９】
β−ラクタム系抗生物質がペニシリン系、セファロスポリン系、カルバペネム系、モノバクタム系、架橋モノバクタム系、またはこれらの組み合わせである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ペニシリン系がベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コ−アモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、スルベニシリン、メシリナム(mecicilam)、ピブメシリナム(pevmecillinam)、シクラシリン、タランピシリン(talapicillin)、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバンピシリン、またはそれらの組み合わせである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
セファロスポリン系がセファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム(cefinenoxime)、セフメタゾール(cefinetazole)、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシム  アキセチル、セフポドキシム  プロキセチル、セフテラム  ピボキシル、セフェタメト  ピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシム  アキセチル、ロラカルバセフ(loracarbacef)、ラタモキセフ、またはそれらの組み合わせである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
セファロスポリンが抗ＭＲＳＡ  セファロスポリン系である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗ＭＲＳＡセファロスポリンがセフトビプロール、セフタロリン、またはそれらの組み合わせである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
カルバペネム系がイミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、またはそれらの組み合わせである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
カルバペネム系が抗ＭＲＳＡカルバペネム系である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
抗ＭＲＳＡカルバペネム系がＰＺ−６０１またはＭＥ１０３６である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
モノバクタム系がアズトレオナム、カルモナム、ＢＡＬ３００７２、またはそれらの組み合わせである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
(ａ)  １種以上の請求項１に記載の化合物；および
(ｂ)  １種以上の薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
１種以上のベータ−ラクタム系抗生物質を含む、請求項８または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
哺乳動物における細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に：
(ｉ)  有効量の式：
【化８】
2011503181.tif 000025
〔式中、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｂ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ２は水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ６炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ３は１〜４個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１個はＹ１およびＹ２を含む基に対して２位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基であり、残りの置換基はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルフォキシド、スルホン酸、スルフェート、およびチオールから成る群から選択され；
Ｒ４は次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ５は水素または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミドを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミド−エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、またはＸ１およびＲ１は一緒になって環を形成し、該環は２〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＸ１およびＲ３は一緒になって環を形成し、該環は３〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、またはスルフォキシド、または一緒になってＹ１およびＹ２は３〜１２個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含む環構造を形成する。〕
の化合物またはその塩；および
(ii)  有効量のβ−ラクタム系抗生物質
を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
哺乳動物がヒトである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物における細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の式：
【化９】
2011503181.tif 000026
〔式中、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｂ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ２は水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ６炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ３は１〜４個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１個はＹ１およびＹ２を含む基に対して２位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基であり、残りの置換基はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルフォキシド、スルホン酸、スルフェート、およびチオールから成る群から選択され；
Ｒ４は次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ５は水素または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミドを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミド−エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、またはＸ１およびＲ１は一緒になって環を形成し、該環は２〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＸ１およびＲ３は一緒になって環を形成し、該環は３〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、またはスルフォキシド、または一緒になってＹ１およびＹ２は３〜１２個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含む環構造を形成する。〕
の化合物、またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
β−ラクタム系抗生物質に対する細菌耐性を減少させる方法であって、β−ラクタム系抗生物質に対する耐性を有する細菌細胞を、有効量の広いスペクトル機能性を有する、式：
【化１０】
2011503181.tif 000027
〔Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｂ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ２は水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ６炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ３は１〜４個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１個はＹ１およびＹ２を含む基に対して２位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基であり、残りの置換基はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルフォキシド、スルホン酸、スルフェート、およびチオールから成る群から選択され；
Ｒ４は次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ５は水素または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミドを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミド−エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、またはＸ１およびＲ１は一緒になって環を形成し、該環は２〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＸ１およびＲ３は一緒になって環を形成し、該環は３〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、またはスルフォキシド、または一緒になってＹ１およびＹ２は３〜１２個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含む環構造を形成する。〕
のベータ−ラクタマーゼ阻害剤またはその塩と接触させることを含む、方法。
【請求項２４】
さらに細菌細胞と有効量のβ−ラクタム系抗生物質を接触させることを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
細菌細胞の接触をインビボで行う、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
細菌細胞の接触をインビトロで行う、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
式：
【化１１】
2011503181.tif 000028
〔式中、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｂ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ２は水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ６炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ３は１〜４個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１個はＹ１およびＹ２を含む基に対して２位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基であり、残りの置換基はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルフォキシド、スルホン酸、スルフェート、およびチオールから成る群から選択され；
Ｒ４は次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ５は水素または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミドを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミド−エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、またはＸ１およびＲ１は一緒になって環を形成し、該環は２〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＸ１およびＲ３は一緒になって環を形成し、該環は３〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、またはスルフォキシド、または一緒になってＹ１およびＹ２は３〜１２個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含む環構造を形成する。〕
の広いスペクトル機能性を有するベータ−ラクタマーゼ阻害剤またはその塩の、細菌感染処置用医薬の製造におけるβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせた使用；
ただし、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＹ１およびＹ２に対して２位のヒドロキシルおよび３位のカルボン酸から成る２個の置換基を有するフェニル基であり、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１がヒドロキシルであり、そしてＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されており、そしてＹ１およびＹ２が水素であるとき、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルではない。
【請求項２８】
式：
【化１２】
2011503181.tif 000029
〔式中、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｂ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ２は水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ６炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ３は１〜４個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１個はＹ１およびＹ２を含む基に対して２位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基であり、残りの置換基はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルフォキシド、スルホン酸、スルフェート、およびチオールから成る群から選択され；
Ｒ４は次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｒ５は水素または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミドを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミド−エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、またはＸ１およびＲ１は一緒になって環を形成し、該環は２〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＸ１およびＲ３は一緒になって環を形成し、該環は３〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、またはスルフォキシド、または一緒になってＹ１およびＹ２は３〜１２個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含む環構造を形成する。〕
の化合物、またはその塩を含む、細菌感染の減少においてβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて使用するための組成物；
ただし、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＹ１およびＹ２に対して２位のヒドロキシルおよび３位のカルボン酸から成る２個の置換基を有するフェニル基であり、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１はヒドロキシルおよびＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されており、そしてＹ１およびＹ２が水素であるとき、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルではない。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００７年１１月１３日出願の米国仮出願番号６１／００２,７９７の利益を主張し、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ベータ−ラクタマーゼ酵素阻害剤として作用するα−アミノボロン酸類およびその誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
抗生物質は臨床的に細菌感染症を治癒させるために最も有効な薬剤である。それらは、その良好な抗菌効果と、少ない副作用の利点のために広い市場を有する。とりわけ、ベータ−ラクタム系抗生物質(例えば、ペニシリン系、セファロスポリン系、およびカルバペネム系)は、それらが非常に強い殺菌効果(細胞分裂の阻止により)および非常に低い毒性を有するため、広く使用されている。
【０００４】
種々のベータ−ラクタム系の効果に対抗するために、細菌は、ベータ−ラクタマーゼと呼ばれるベータ−ラクタム不活化酵素の変異体を生じ、このツールを種間および種内で共有する能力を発達させている。細菌耐性のこの機構の急速は広がりは、病院および地域社会におけるベータ−ラクタム処置選択肢を非常に限定し得る。ベータ−ラクタマーゼは、そのアミノ酸配列に基づき、アンブラーＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤ群の４群に典型的に分かれる。Ａ、Ｃ、およびＤ群の酵素は、活性部位セリンベータ−ラクタマーゼであり、他方、遭遇頻度が低いＢ群酵素は、Ｚｎ依存性である。新しい世代のセファロスポリン系およびカルバペネム系は、初期のセリンベースのベータ−ラクタマーゼ変異体の不活化効果を避けるそれらの能力に一部基づき、開発された。しかしながら、セリンベースのベータ−ラクタマーゼの新変異体−  例えば、Ａ群基質特異性拡張型ベータ−ラクタマーゼ(ＥＳＢＬ)酵素、Ａ群カルバペネマーゼ(例えばＫＰＣ−２)、染色体およびプラスミド仲介Ｃ群セファロスポリナーゼ(ＡｍｐＣ、ＣＭＹなど)、およびＤ群オキサシリナーゼ  −  の急増が、最近の世代のベータ−ラクタム系薬剤を含め、ベータ−ラクタム系抗生物質ファミリーの有用性を低下させ始め、重大な医学的問題をもたらしている。実際、目録に載っているセリンベースのベータ−ラクタマーゼの数は、１９７０年代の１０種未満から３００種を超える変異体まで激増している(例えば、Jacoby & Bush, “Amino Acid Sequences for TEM, SHV and OXA Extended-Spectrum and Inhibitor Resistant β-Lactamases”, on the Lahey Clinic website参照)。
【０００５】
商業的に入手可能なベータ−ラクタマーゼ阻害剤(クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム)を、１９７０年代および１９８０年代に臨床的に関連したベータ−ラクタマーゼ(例えばペニシリナーゼ)に取り組むために開発された。これらの酵素阻害剤は、ペニシリン誘導体との固定された組み合わせとしてのみ利用可能である。セファロスポリン系(またはカルバペネム系)との組合せは開発されておらず、または臨床的に利用可能ではない。新しい世代のセファロスポリン系およびカルバペネム系の増加した使用と組み合わせて、この事実は、新規ベータ−ラクタマーゼ変異体(ＥＳＢＬ、カルバペネマーゼ、染色体およびプラスミド仲介Ｃ、Ｄ群オキサシリナーゼなど)の選択および拡大を推進する。ＥＳＢＬに対する良好な阻害活性を維持しているものの、受け継がれたベータ−ラクタマーゼ阻害剤は新しいＡ群カルバペネマーゼ、染色体およびプラスミド仲介Ｃ群セファロスポリナーゼおよび多くのＤ群オキサシリナーゼに対して広く不活性である。この増え続ける治療的脆弱性を扱うため、広いスペクトル機能性(spectrum functionality)を有する新世代のベータ−ラクタマーゼ阻害剤を開発しなければならない。ここに記載の新規ボロン酸ベースの阻害剤はこの医学的要求と取り組む。
【０００６】
ベータ−ラクタマーゼ酵素を阻害するためのボロン酸化合物の使用は限定されている。例えば、米国特許７,２７１,１８６は、ＡｍｐＣ(Ｃ群から)を標的とするベータ−ラクタマーゼ阻害剤を開示する。Ness et al. (Biochemistry (2000) 39:5312-21)は、ＴＥＭ−１(Ａ群からの非ＥＳＢＬ  ＴＥＭ変異体；約１４０種の既知ＴＥＭ型ベータ−ラクタマーゼ変異体の一つ)を標的とするベータ−ラクタマーゼ阻害剤を開示する。セリンベースのベータ−ラクタマーゼに２個の大きな分子クラスが存在し、これらのクラスの各々が相当数のベータ−ラクタマーゼ変異体を含むため、１種または少数のベータ−ラクタマーゼ阻害は治療的価値があるとは考えにくい。故に、広いスペクトル機能性を有する新規ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の開発が緊急に必要とされる。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
一つの局面は、式：
【化１】
2011503181.tif 000003
〔式中、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｂ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【０００８】
Ｒ２は水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテＣロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ６炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【０００９】
Ｒ３は１〜４個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１個はＹ１およびＹ２を含む基に対して２位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基であり、残りの置換基はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルフォキシド、スルホン酸、スルフェート、およびチオールから成る群から選択され；
【００１０】
Ｒ４は次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００１１】
Ｒ５は水素または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００１２】
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、また一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミドを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミド−エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、またはＸ１およびＲ１は一緒になって環を形成し、該環は２〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒になって環を形成し、該環は３〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
【００１３】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、またはスルフォキシドであるか、または一緒になってＹ１およびＹ２は３〜１２個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含む環構造を形成する。〕
の化合物またはその塩に関する；
ただし、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＹ１およびＹ２に対して２位のヒドロキシルおよび３位のカルボン酸から成る２個の置換基を有するフェニル基であり、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるかまたはＸ１がヒドロキシルであり、そしてＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されており、そしてＹ１およびＹ２が水素であるならば、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルではない。
【００１４】
他の局面は：(ａ)１種以上の上記化合物；(ｂ)１種以上のβ−ラクタム系抗生物質；および(ｃ)１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物である。
【００１５】
さらなる局面は：(ａ)１種以上の上記化合物；および(ｂ)１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物である。
【００１６】
さらなる局面は、哺乳動物における細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に：
(ｉ)  有効量の式：
【化２】
2011503181.tif 000004
〔式中、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｂ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００１７】
Ｒ２は水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ６炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００１８】
Ｒ３は１〜４個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１個はＹ１およびＹ２を含む基に対して２位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基であり、残りの置換基はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルフォキシド、スルホン酸、スルフェート、およびチオールから成る群から選択され；
【００１９】
Ｒ４は次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００２０】
Ｒ５は水素または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００２１】
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミドを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミド−エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、またはＸ１およびＲ１は一緒になって環を形成し、該環は２〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＸ１およびＲ３は一緒になって環を形成し、該環は３〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２じゃヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
【００２２】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、またはスルフォキシド、または一緒になってＹ１およびＹ２は３〜１２個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含む環構造を形成する。〕
の化合物またはその塩；および
(ii)  有効量のβ−ラクタム系抗生物質
を投与することを含む、方法に関する。
【００２３】
他の局面は、哺乳動物における細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の式：
【化３】
2011503181.tif 000005
〔式中、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｂ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００２４】
Ｒ２は水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ６炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００２５】
Ｒ３は１〜４個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１個はＹ１およびＹ２を含む基に対して２位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基であり、残りの置換基はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルフォキシド、スルホン酸、スルフェート、およびチオールから成る群から選択され；
【００２６】
Ｒ４は次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００２７】
Ｒ５は水素または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００２８】
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミドを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミド−エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、またはＸ１およびＲ１は一緒になって環を形成し、該環は２〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＸ１およびＲ３は一緒になって環を形成し、該環は３〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
【００２９】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、またはスルフォキシド、または一緒になってＹ１およびＹ２は３〜１２個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含む環構造を形成する。〕
の化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
【００３０】
さらなる局面は、β−ラクタム系抗生物質に対する細菌耐性を減少させる方法であって、β−ラクタム系抗生物質に対する耐性を有する細菌細胞を、有効量の広いスペクトル機能性を有する、式：
【化４】
2011503181.tif 000006
〔式中、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｂ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００３１】
Ｒ２は水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ６炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００３２】
Ｒ３は１〜４個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１個はＹ１およびＹ２を含む基に対して２位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基であり、残りの置換基はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルフォキシド、スルホン酸、スルフェート、およびチオールから成る群から選択され；
【００３３】
Ｒ４は次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００３４】
Ｒ５は水素または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００３５】
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミドを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミド−エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、またはＸ１およびＲ１は一緒になって環を形成し、該環は２〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＸ１およびＲ３は一緒になって環を形成し、該環は３〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
【００３６】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、またはスルフォキシド、または一緒になってＹ１およびＹ２は３〜１２個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含む環構造を形成する。〕
のベータ−ラクタマーゼ阻害剤またはその塩と接触させることを含む、方法に関する。
【００３７】
さらなる局面は、式：
【化５】
2011503181.tif 000007
〔式中、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｂ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００３８】
Ｒ２は水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ６炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００３９】
Ｒ３は１〜４個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１個はＹ１およびＹ２を含む基に対して２位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基であり、残りの置換基はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルフォキシド、スルホン酸、スルフェート、およびチオールから成る群から選択され；
【００４０】
Ｒ４は次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００４１】
Ｒ５は水素または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００４２】
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミドを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミド−エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、またはＸ１およびＲ１は一緒になって環を形成し、該環は２〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＸ１およびＲ３は一緒になって環を形成し、該環は３〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
【００４３】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、またはスルフォキシド、または一緒になってＹ１およびＹ２は３〜１２個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含む環構造を形成する；
の広いスペクトル機能性を有するベータ−ラクタマーゼ阻害剤またはその塩の、細菌感染処置用医薬の製造におけるβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせた使用に関する；
ただし、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＹ１およびＹ２に対して２位のヒドロキシルおよび３位のカルボン酸から成る２個の置換基を有するフェニル基であり、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるかまたはＸ１がヒドロキシルであり、そしてＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されており、そしてＹ１およびＹ２が水素であるならば、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルではない。
【００４４】
他の局面は：
【化６】
2011503181.tif 000008
〔式中、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｂ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００４５】
Ｒ２は水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ６炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００４６】
Ｒ３は１〜４個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１個はＹ１およびＹ２を含む基に対して２位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基であり、残りの置換基はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルフォキシド、スルホン酸、スルフェート、およびチオールから成る群から選択され；
【００４７】
Ｒ４は次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００４８】
Ｒ５は水素または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００４９】
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミドを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミド−エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、またはＸ１およびＲ１は一緒になって環を形成し、該環は２〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＸ１およびＲ３は一緒になって環を形成し、該環は３〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
【００５０】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、またはスルフォキシド、または一緒になってＹ１およびＹ２は３〜１２個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含む環構造を形成する。〕
またはその塩を含む、細菌感染の減少においてβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて使用するための組成物に関する；
ただし、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＹ１およびＹ２に対して２位のヒドロキシルおよび３位のカルボン酸から成る２個の置換基を有するフェニル基であり、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１がヒドロキシルであり、そしてＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されており、そしてＹ１およびＹ２が水素であるならば、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルではない。
【００５１】
他の目的および利点は、後記の詳細な記載を参照して当業者には明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】３−ボロノ安息香酸化合物に由来するイソプロピルエステルを使用したα−アミドボロン酸類の合成の一般的合成スキーム(スキーム１)。
【図２】３−ボロノ安息香酸化合物に由来するｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用したα−アミドボロン酸類の合成の一般的合成スキーム(スキーム２)。
【図３】オルト−フェノール基を有する化合物のボロン酸開鎖形態とボロン酸エステル環形態の間の平衡。
【図４】３種のベータ−ラクタム系抗生物質、ＰＺ−６０１、ＭＥ１０３６、およびＢＡＬ３００７２の構造。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
発明の詳細な記載
出願人は、本明細書に引用する全ての引用文献の全体を特に包含させる。さらに、量、濃度、または他の因子またはパラメーターが範囲、好ましい、または好ましい値の上限と好ましい値の下限の一覧のいずれかで示すとき、これは、任意の上限または好ましい値と任意の加減または好ましい値により形成される全ての範囲を、範囲が特記されているか否かにかかわらず特に開示すると理解すべきである。数値のある範囲がここに記載されるとき、特記しない限り、その範囲はその終点、およびその範囲内の全ての整数および端数を含むことを意図する。本発明の範囲を、ある範囲を定義するときに記載する特定の値に限定することを意図しない。
【００５４】
本発明は、一般に広スペクトルベータ−ラクタマーゼ酵素阻害剤として作用する新規α−アミノボロン酸類およびその誘導体に関する。ベータ−ラクタマーゼはベータ−ラクタム系抗生物質を加水分解し、故にβ−ラクタム系抗生物質耐性の重要な原因である。本発明の化合物は、特にβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて投与したとき、この耐性機構にうちかし、ベータ−ラクタマーゼ産生細菌をβ−ラクタム系抗生物質に感受性とする。本発明はまた、本発明の化合物、またはその塩、所望によるベータ−ラクタム系抗生物質、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、治療的に許容される量の前記医薬組成物を投与することによる、哺乳動物における細菌感染の処置方法にも関する。本発明はまた、有効量の本発明の化合物を有効量のベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて投与することによる、哺乳動物におけるかかるベータ−ラクタム系抗生物質の有効性を増加させる方法にも関する。
【００５５】
定義
本明細書の文脈において、多くの用語を使用しなければならない。
ここで使用する用語“約”または“おおよそ”は、記載の値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、およびより好ましくは５％以内を意味する。
【００５６】
用語“抗生物質”は、本明細書で、微生物の生存能を低下させる、または微生物の成長または繁殖を阻止する化合物または組成物を記載するために使用する。“成長または繁殖を阻止”は、生殖サイクル時間を少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも１００倍、および最も好ましくは、全ての細胞が死ぬように無期限に伸ばすことを意味する。本明細書で使用する、抗生物質は、さらに抗菌剤、静菌剤、または殺菌剤を包含することを意図する。本発明のこの局面に従い有用な抗生物質の非限定的例は、ペニシリン系、セファロスポリン系、アミノグリコシド系、スルホンアミド系、マクロライド系、テトラサイクリン系、リンコシド系(lincosides)、キノロン系、クロラムフェニコール、バンコマイシン、メトロニダゾール、リファンピシン、イソニアジド、スペクチノマイシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、およびその他を含む。
【００５７】
用語“ベータ−ラクタム系抗生物質”は、ベータ−ラクタム官能基を含む抗生物質特性を有する化合物を示すために使用する。本発明のこの局面に従い有用なベータ−ラクタム系抗生物質の非限定的例は、ペニシリン系、セファロスポリン系、ペネム系、カルバペネム系、およびモノバクタム系を含む。ベータ−ラクタム系抗生物質は、広範囲の細菌感染に対して有効である(耐性の非存在下)。これらはグラム陽性およびグラム陰性細菌の両方、例えば、スタフィロコックス属(例えば黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌)、ストレプトコッカス属(例えばストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactine)、肺炎球菌およびフェカリス菌)、ミクロコッカス属(例えばルテウス菌)、バチルス属(例えば枯草菌)、リステリア属(Listerella)(例えばリステリア菌(Listerella monocytogenes))、大腸菌属(例えば大腸菌)、クレブシエラ属(例えば肺炎桿菌)、プロテウス属(例えば・ミラビリスおよびプロテウス・ブルガリス)、サルモネラ属(例えばチフス菌)、シゲラ属(例えばソンネ菌)、エンテロバクター属(例えばエンテロバクター・エロゲネスおよびエンテロバクター・クロアカ)、セラチア属(例えば霊菌)、シュードモナス属(例えば緑膿菌)、アシネトバクター属(例えばアシネトバクター・アニトラトス(Acinetobacter anitratus))、ノカルジア属(例えばノカルジア・アウトトロフィカ(Nocardia autotrophica))、およびマイコバクテリウム属(例えばマイコバクテリウム・フォーチュイタム)の細菌が原因のものを含む。
【００５８】
用語“ベータ−ラクタマーゼ”は、ベータ−ラクタム系抗生物質のベータ−ラクタム環を加水分解する能力を有する細菌により産生される酵素を意味する。かかる酵素は、主にタンパク質相同性にも基づく、いわゆるアンブラー分類法に従い、４個の大きな群に分類される(Ａ群、Ｂ群、Ｃ群、およびＤ群)。
【００５９】
ここで使用する用語“広いスペクトル機能性を有するベータ−ラクタマーゼ阻害剤”は、複数の群の複数のサブタイプ(例えばアンブラーＡ群およびアンブラーＣ群両群からの多くの酵素サブタイプ)に広がる、広範囲のベータ−ラクタマーゼ酵素を阻害する阻害剤の能力を言うために使用する。ある態様において、ベータ−ラクタマーゼ酵素の少なくとも２群からのベータ−ラクタマーゼ酵素が、ここに記載の化合物により阻害され、好ましい態様は、ベータ−ラクタマーゼ酵素の２群を超える群由来のベータ−ラクタマーゼ酵素がここに記載の化合物により阻害される。
【００６０】
用語“含む”は、用語“から本質的に成る”および“から成る”により包含される態様を含むことを意図する。同様に、用語“本質的にから成る”は、用語“から成る”により包含される態様を含むことを意図する。
【００６１】
用語“有効量”、“治療的有効量”、および“治療的有効期間”は、意味のある患者利益を示す投与量および期間、すなわち、細菌感染に関連する状態の回復、および／または細菌の薬剤耐性を示すために使用する。好ましくは、かかる投与は非経腸、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、または直腸内でなければならない。全身に投与するとき、本治療組成物は、好ましくは少なくとも約１００μg／mL、より好ましくは約１mg／mL、なお好ましくは約１０mg／mLの阻害剤の血中濃度を達成するのに十分な投与量で投与する。局所投与について、これよりはるかに低い濃度で有効である可能性があり、そしてはるかに高い濃度が耐容性である可能性がある。
【００６２】
用語“哺乳動物”は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、または他の獣医的動物または実験哺乳動物を言う。当業者は、一つの哺乳動物種における病院の重症度を軽減する治療が、他の哺乳動物種に対する治療の効果の予測となることを認識する。
【００６３】
化学的定義
用語アルキルは、１−１２個の炭素、好ましくは１−８個の炭素原子の直鎖および分枝鎖両方のアルキル部分を意味する。
【００６４】
用語アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を含み、三重結合を含まない２−８個の炭素原子の直鎖および分枝鎖両方のアルケニル部分を意味し、好ましくはアルケニル部分は１個または２個の二重結合を有する。かかるアルケニル部分はＥまたはＺ配置で存在してよい；本発明の化合物は両方の配置を含む。
【００６５】
用語アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を含む２−６個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖両方のアルキニル部分を意味し、好ましくはアルキニル部分は１個または２個の三重結合を有する。
【００６６】
用語シクロアルキルは、３−７個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を言う。
用語ハロゲンはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、およびＩとして定義する。
アリールは：フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル基から成る群から選択される、芳香族性炭化水素部分として定義する。
【００６７】
ヘテロアリールは、該ヘテロアリール部分が：(１)フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１,３,４−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１−メチル−１,２,４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１−メチル−１,２,３−トリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、Ｎ−メチルベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、およびイソキノリン；(２)フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環が：(ａ)１個の窒素原子を有する６員芳香族性(不飽和)ヘテロ環式環に縮合している；(ｂ)２個の窒素原子を有する５または６員芳香族性(不飽和)ヘテロ環式環に縮合している；(ｃ)１個の窒素原子を１個の酸素または１個の硫黄原子のいずれかと共に有する５員芳香族性(不飽和)ヘテロ環式環に縮合している；または(ｄ)Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５員芳香族性(不飽和)ヘテロ環式環に縮合している二環式芳香族性ヘテロ環から選択されるが、これらに限定されない、芳香族性ヘテロ環式環系(単環式または二環式)として定義される。
【００６８】
アリールアルキルはアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−として定義される。アリールアルキル部分はベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピルなどを含む。
アルキルアリールはＣ１−Ｃ６アルキル−アリール−として定義される。
ヘテロアリールアルキルはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−として定義される。
アルキルヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−として定義される。
【００６９】
ヘテロシクリルは；アジリジニル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１,４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルから選択されるが、これらに限定されない、飽和または部分的に飽和のヘテロ環式部分として定義される。
【００７０】
アルコキシはＣ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−として定義される。
シクロアルコキシはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｏ−として定義される。
アリールオキシはアリール−Ｏ−として定義される。
ヘテロアリールオキシはヘテロアリール−Ｏ−として定義される。
ヘテロシクリルオキシはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル−Ｏ−として定義される。
スルホン酸は−ＳＯ３Ｈとして定義される。
スルフェートは−ＯＳＯ３Ｈとして定義される。
【００７１】
アミノは−ＮＨ２として定義される。
シアノは−ＣＮとして定義される。
ヒドロキシルは−ＯＨとして定義される。
チオールは−ＳＨとして定義される。
カルボキシルは−ＣＯ２Ｈとして定義される。
【００７２】
トリアルキルアンモニウムは(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)Ｎ＋−(式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立してアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、窒素は正に荷電している)として定義される。
カルボニルは−Ｃ(Ｏ)−(式中、炭素は所望により置換され、そしてまた分子の残りに結合する)として定義される。
【００７３】
アミノカルボニルは−Ｃ(Ｏ)−Ｎ−(式中、炭素は所望により置換され、そして窒素は分子の残りに結合する)として定義される。
オキシカルボニルは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(式中、炭素は所望により置換され、そして酸素は分子の残りに結合する)として定義される。
【００７４】
アミノスルホニルは−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ−(式中、硫黄は所望により置換され、そして窒素は分子の残りに結合する)として定義される。
スルホニルは−Ｓ(Ｏ)２−(式中、硫黄は所望により存在する置換基に結合し、そしてまた分子の残りに結合する)として定義される。
【００７５】
グアニジノは−Ｎ１(Ｈ)−Ｃ(ＮＨ)−Ｎ２(Ｈ)−(式中、Ｎ１は所望により置換され、そしてＮ２は分子の残りに結合する)として定義される。
オキシイミノは(＝Ｎ−Ｏ−Ａ)(式中、窒素は炭素に二重結合により結合し、その炭素は分子の残りに結合し、Ａは水素、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり得る)として定義される。
【００７６】
スルフィドは−Ｓ−(式中、硫黄は所望により存在する置換基に結合し、また分子の残りに結合する)として定義される。
スルフォキシドは−Ｓ(Ｏ)−(式中、硫黄は所望により存在する置換基に結合し、また分子の残りに結合する)として定義される。
【００７７】
基または原子が“所望により置換されていてよい”と記載されているとき、１個以上の次の置換基がその基または原子上に存在し得る：ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、アミノ、スルホン酸、スルフェート、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル(akyl)、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、トリアルキルアンモニウム。所望により存在する置換基は、それが置換する基または原子に種々の方法で、直接的にまたは下記に例を示す架橋基を介して結合してよい：アルキル、アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、ウレア。明らかな通り、所望により存在する置換基はそれ自体さらに他の置換基で置換されていてよく、後者は直接的に前者にまたは上記に例示した架橋基を介して結合する。
【００７８】
ベータ−ラクタマーゼ阻害剤
本発明は式Ｉ：
【化７】
2011503181.tif 000009
〔式中、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｂ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００７９】
Ｒ２は水素、または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ６炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００８０】
Ｒ３は１〜４個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１個はＹ１およびＹ２を含む基に対して２位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基であり、残りの置換基はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルフォキシド、スルホン酸、スルフェート、およびチオールから成る群から選択され；
【００８１】
Ｒ４は次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００８２】
Ｒ５は水素または次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００８３】
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミドを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、または一緒になってＸ１およびＸ２は環状ホウ素アミド−エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、またはＸ１およびＲ１は一緒になって環を形成し、該環は２〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＸ１およびＲ３は一緒になって環を形成し、該環は３〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
【００８４】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、またはスルフォキシド、または一緒になってＹ１およびＹ２は３〜１２個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含む環構造を形成する。〕
の化合物に関する。
【００８５】
好ましい態様は、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が２〜４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１個はＹ１およびＹ２を含む基に対して２位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基であり、そして、第２の置換基はカルボン酸基であり、そして残りの置換基はヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択され；
【００８６】
Ｒ４が次のものから成る群から選択され：
(ａ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル、
(ｂ)  任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
(ｃ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリール基、
(ｄ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基、および
(ｅ)  ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基；
【００８７】
Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、または一緒になってＸ１およびＸ２が環状ホウ素エステルを形成し、ここで該鎖または環は２〜２０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、またはＸ１およびＲ１は一緒になって環を形成し、該環は２〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒になって環を形成し、該環は３〜１０個の炭素原子および所望によりＯ、Ｎ、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＸ２がヒドロキシルであり；
【００８８】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、またはスルフォキシドである、式(Ｉ)の化合物である。
【００８９】
他の好ましい態様は、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がＹ１およびＹ２を含む基に対して１位にヒドロキシルおよび３位にカルボン酸を有するアリール基であり；Ｒ４が任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、任意のＣ１−Ｃ１０炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキルであり；Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１がヒドロキシルであり、そしてＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されており；そしてＹ１およびＹ２が水素である、式(Ｉ)の化合物である。
【００９０】
他の好ましい態様は、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がＹ１およびＹ２を含む基に対して１位にヒドロキシルおよび３位にカルボン酸を有するアリール基であり；Ｒ４が任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本シクロアルキル基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１がヒドロキシルであり、そしてＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されており；そしてＹ１およびＹ２が水素である、式(Ｉ)の化合物である。
【００９１】
他の好ましい態様は、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がＹ１およびＹ２を含む基に対して１位にヒドロキシルおよび３位にカルボン酸を有するアリール基であり；Ｒ４がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１がヒドロキシルであり、そしてＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されており；そしてＹ１およびＹ２が水素である、式(Ｉ)の化合物である。
【００９２】
他の好ましい態様は、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がＹ１およびＹ２を含む基に対して１位にヒドロキシルおよび３位にカルボン酸を有するアリール基であり；Ｒ４がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、スルフェート、所望により置換されていてよい：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで、本ヘテロ環基の分子の残りに結合している以外の任意の炭素が該オキシイミノ基の一部を構成する)、スルフィド、およびスルフォキシドから成る群から選択される０〜３個の置換基で置換されているヘテロ環であり；Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであるか、またはＸ１がヒドロキシルであり、そしてＸ２が６員環が形成されるようにＲ３のオルト−ヒドロキシル酸素で置換されており；そしてＹ１およびＹ２が水素である、式(Ｉ)の化合物である。
【００９３】
ベータ−ラクタマーゼ阻害剤合成
本発明の化合物は、図１および２に記載する一般的経路を使用して合成できる。図１において、ボロン酸を、(＋)−ピナンジオールとの反応によりキラルボロン酸エステルに変換し、カルボン酸基を、続いてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中２−ヨードプロパンおよび炭酸カリウムを使用してイソプロピルエステルとして保護する。図２において、カルボン酸基を最初に触媒的硫酸の存在下２−メチルプロペンを使用してｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護し、次いでボロン酸をその後(＋)−ピナンジオールでキラルボロン酸エステルに変換する。両経路において、Sadhu and Matteson, Organometallics, 1985, 4, 1687-1689により記載の通りの(クロロメチル)リチウムを使用したホモロゲーションにより、ベンジルボロン酸エステルを得る。ビス(トリメチルシリル)アミン中間体への変換は、Schoichet et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 685-695により記載の方法を使用して達成できる。次いで、これらの中間体を、酸クロライドまたは他の活性エステル、例えば、カルボン酸とクロロギ酸イソブチルの反応またはカルボン酸とテトラメチルウロニウム試薬由来のもの、例えばＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ、Ｎ、Ｎ'、Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)との反応により所望のアミドに変換できる。ピナンジオール基の除去およびカルボン酸およびフェノール基の除去は、酸性条件下、例えば水性ＨＣｌのジオキサン溶液またはＢＣｌ３もしくはＢＢｒ３のジクロロメタン溶液での一工程で達成できる。先行の文献に基づき、出願人は主に１−(Ｒ)エナンチオマーを得たと推測されるが、当業者は小量の１−(Ｓ)異性体が反応産物に存在し得ることを認識するであろう。また、Ｒ３のアリール環上にオルト−ヒドロキシ基を有するこれらの化合物が、遊離ボロン酸としてまたは環状ボロン酸エステルのいずれかとして、または図３に記載する通り環形態と開鎖形態の混合物として存在できる可能性がある(Strynadka et al. Biochemistry, 2000, 39(18), 5312-5321)。
【００９４】
ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の投与
ベータ−ラクタマーゼ阻害剤は、インビボでの医薬投与に適する生物学的に適合性の形態で、例えば、ベータ−ラクタム系抗生物質の抗菌活性を高めるために対象に投与できる。ここに記載のベータ−ラクタマーゼ阻害剤の投与は、治療的活性量のベータ−ラクタマーゼ阻害剤を単独でまたは薬学的に許容される担体と共に含む、任意の薬理学的形態においてであり得る。
【００９５】
治療的活性量のベータ−ラクタマーゼ阻害剤は、対象の疾患状態、年齢、性別、および体重、およびベータ−ラクタマーゼ阻害剤が所望の応答を対象で誘発する能力のような因子によって変わり得る。投与レジメンは最適治療応答を提供するために調節し得る。例えば、数回の分割量を毎日投与してよく、または、治療状況の緊急性により支持される通り投与量を比例的に減らしてよい。
【００９６】
治療または医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、髄腔内、または脳内を含む等量者に既知の任意の適当な経路により投与でき、またはエキソビボ処置プロトコールにおいては細胞に投与できる。投与は、注射により急速に、または、ゆっくりした点滴によりもしくは徐放製剤の投与により一定期間にわたり得る。
【００９７】
ベータ−ラクタマーゼ阻害剤をまた所望の医薬または薬力学特性を提供する薬剤と結合またはコンジュゲートしてもよい。例えば、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を、当分野で血液−脳関門の浸透または通過を促進することが当分野で既知の任意の物質、例えば、トランスフェリン受容体に対する抗体と結合させ、静脈内注射により投与できる(例えば、Friden PM et al., Science 259:373-77 (1993)参照)。さらに、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を、ポリエチレングリコールのようなポリマーに安定に結合させ、所望の溶解性、安定性、半減期、および他の薬学的に有益な特性を得ることができる(例えば、Davis et al., Enzyme Eng. 4:169-73 (1978); Burnham NL, Am. J. Hosp. Pharm. 51:210-18 (1994)参照)。
【００９８】
さらに、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を、細胞のサイトソルへの送達を助ける組成物中に入れ得る。例えば、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を細胞のサイトソルへ送達できるリポソームのような担体部分と結合できる。かかる方法は当分野で既知である(例えば、Amselem S et al., Chem. Phys. Lipids 64:219-37 (1993)参照)。あるいは、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を、特異的輸送ペプチドを包含するように修飾できまたはかかる輸送ペプチドと融合でき、その輸送ペプチドはベータ−ラクタマーゼ阻害剤の細胞への輸送ができる。加えて、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を、マイクロインジェクションにより直接細胞に送達できる。
【００９９】
本組成物は、通常医薬製剤の形で用いる。かかる製剤は医薬分野で既知の方法により製造する。一つの好ましい製剤は、生理食塩水を媒体として使用するが、他の薬学的に許容される担体、例えば生理学的濃度の他の非毒性塩、５％水性グルコース溶液、滅菌水なども使用できることを意図する。ここで使用する“薬学的に許容される担体”は、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張化剤および吸収促進剤などを含む。薬学的活性物質に対するかかる媒体および薬剤の使用は当分野で既知である。何らかの標準媒体または薬剤が活性化合物と不適合でない限り、治療組成物におけるその使用が意図される。補助的活性化合物もまた本組成物に包含できる。適当な緩衝剤が組成物に存在するのが望ましい。かかる溶液は、望むならば、凍結乾燥し、注射準備のため滅菌水の添加により再構成が容易な滅菌アンプルに貯蔵する。主要な溶媒は水性または非水性であり得る。ベータ−ラクタマーゼ阻害剤をまた、組織内にインプラントできる固体または半固体の生物学的に適合性のマトリックスに包含できる。
【０１００】
担体はまた、製剤のｐＨ、浸透性、粘性、透明性、色、無菌性、安定性、溶解速度、または匂いを修飾するまたは維持するための他の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。かかる賦形剤は、単位投与量または複数回投与形態のいずれかで、または、連続的または定期的輸液による直接輸液のための非経腸投与用投与量を製剤するために通常そして一般的に用いられている物質である。
【０１０１】
ある態様において、本医薬組成物は、さらに有効量のベータ−ラクタム系抗生物質を含む。例示的β−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバペネム系、モノバクタム系、架橋モノバクタム系、またはそれらの組み合わせを含む。ペニシリン系は、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コ−アモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、スルベニシリン、メシリナム(mecicilam)、ピブメシリナム(pevmecillinam)、シクラシリン、タランピシリン(talapicillin)、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバンピシリン、またはそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。セファロスポリン系は、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム(cefinenoxime)、セフメタゾール(cefinetazole)、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシム  アキセチル、セフポドキシム  プロキセチル、セフテラム  ピボキシル、セフェタメト  ピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシム  アキセチル、ロラカルバセフ(loracarbacef)、ラタモキセフ、抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(ＭＲＳＡ)セファロスポリン系(例えば、セフトビプロールまたはセフタロリン)、またはそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。カルバペネム系は、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、抗ＭＲＳＡカルバペネム系(例えば、ＰＺ−６０１またはＭＥ１０３６、Expert Rev. Anti-Infect. Ther. (2008) 6:39-49参照)、またはそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。モノバクタム系は、アズトレオナム、カルモナム、ＢＡＬ３００７２(Basilea Poster F1-1173, Ann. Interscience Conf. Antimicrob. Agents Chemother. (2008))、またはそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。ＰＺ−６０１、ＭＥ１０３６、およびＢＡＬ３００７２の構造については図４を参照のこと。
【０１０２】
ベータ−ラクタマーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ベータ−ラクタム系抗生物質の投与と同時にまたは別々に投与してよい。これは、２種の活性成分の混合物の形または２種の別々の活性成分の医薬組み合わせ剤の形で行い得る。
【０１０３】
ベータ−ラクタマーゼ阻害剤およびその薬学的に許容される塩の投与量は広範囲で変わってよく、本質的に、各症例につき、個々の状態におよび制御すべき病原体に対して調節すべきである。一般に、細菌感染の処置に使用するために、１日投与量は、ヒトへの経口経路で０.２５０ｇ〜１０ｇ／日、または筋肉内または静脈内経路で０.２５ｇ〜１０ｇ／日であり得る。さらに、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩とベータ−ラクタム系抗生物質の比率もまた広範囲で変わってよく、各症例につき、個々の状態に対して調節すべきである。一般に、約１：２０から約１：１の範囲の比率が推奨される。
【０１０４】
製剤投与は、投与製剤の薬物動態学的パラメーターおよび使用する投与経路によって繰り返してよい。
【０１０５】
ある種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤含有製剤は経口投与すべきであることも提供される。かかる製剤は、好ましくはカプセル封入し、適当な担体と固体投与形態に製剤する。適当な担体、賦形剤、および希釈剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン類、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウム、ステアレート、水、鉱油などを含む。製剤は、さらに平滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、または香味剤を含み得る。組成物は、当分野で既知の方法を用いることにより、患者への投与後の活性成分の急速な、持続した、または遅延した放出を提供するように製剤してよい。製剤はまたタンパク質分解的崩壊を減少させる物質および／または吸収を促進する物質、例えば、界面活性剤を含み得る。
【０１０６】
投与の容易さおよび投与量の均一性から、投与単位形態の非経腸組成物に製剤するのが特に有利である。ここで使用する投与単位形態は、処置すべき哺乳動物対象への均一投与として適する物理的に分かれた単位を意味する；各単位は、必要な医薬担体と共に、所望の治療効果を生じるよう計算された予定量の化合物を含む。投与単位形態の明細は、(ａ)活性化合物の独特な特徴および達成すべき特定の治療効果および(ｂ)個体の感受性の処置についてかかる活性化合物の合成に当分野で固有の限定により指示され、直接依存する。具体的投与量は、例えば、患者のおおよその体重または体表面積または占拠すべき身体空間の体積に従い、当業者には容易に計算できる。投与量はまた選択した特定の投与経路によっても計算される。処置のための大凡の投与量を決定するのに必要な計算値のさらなる調製は、当業者により一般的になされる。かかる計算は、標的細胞のアッセイ調製物におけるここに開示の活性に鑑みて、当業者は過度の実験なく成し得る。正確な投与量は標準用量−応答試験と関連して決定する。実際に投与する組成物は、処置すべき１種または多種の状態；投与する組成物の選択；個々の患者の年齢、体重、および応答；患者の症状の重症度；および選択した投与経路を含む関連する状況に鑑みて、実施者により決定されることは理解されよう。
【０１０７】
かかる化合物の毒性および治療効果は、例えば、ＬＤ５０(集団の５０％の致死量)およびＥＤ５０(集団の５０％の治療有効量)を決定するための、細胞培養または実験動物における標準医薬法により決定できる。毒性および治療効果の用量比は治療指数であり、それは比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す化合物を使用し得るが、非感染細胞に対する損傷の可能性を最小限にし、それにより副作用を軽減するために、影響を受けた組織の部位へかかる化合物を標的化する送達系の設計に注意すべきである。
【０１０８】
細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトにおける使用のための投与量範囲の計算に使用できる。かかる化合物の投与量は、好ましくは毒性が僅かであるか、毒性がなくＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に入る。投与量は、用いる投与形態および利用する投与経路によってこの範囲内で変わり得る。ここに記載の方法において使用する任意の化合物に関して、治療的有効投与量は、最初に細胞培養アッセイから概算できる。投与量を細胞培養で決定したＩＣ５０(すなわち、症状の最大の半分の阻害を達成する試験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を達成するために動物モデルにおいて計算し得る。かかる情報を使用して、ヒトにおける有用な投与量をより正確に決定できる。血漿レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定し得る。
【０１０９】
細菌増殖阻害
本発明はまた、例えばβ−ラクタム系抗生物質に対する細菌耐性を低下させることにより、細菌増殖を阻害する方法も提供し、かかる方法は、細菌細胞培養、または細菌に感染した細胞培養、組織、または生物と、ここに記載のベータ−ラクタマーゼ阻害剤を接触させることを含む。好ましくは、本発明のベータ−ラクタマーゼ阻害剤の投与により阻害すべき細菌は、ベータ−ラクタム系抗生物質に耐性の細菌である。より好ましくは、阻害すべき細菌は、ベータ−ラクタム系抗生物質に非常に態勢のベータ−ラクタマーゼ陽性株である。用語“耐性”および“非常に耐性”は当業者に既知である(例えば、Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38:767-772 (1994); Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30:1120-1126 (1995)参照)。好ましくは、非常に耐性の細菌株は、それに対するメチシリンのＭＩＣが＞１００μg／mLであるものである。好ましくは、わずかに耐性の細菌株は、メチシリンのＭＩＣが＞２５μg／mLであるものである。
【０１１０】
これらの方法は、種々の状況での細菌増殖の阻害に有用である。ある好ましい態様において、本発明の化合物を、インビトロで実験細胞培養に投与し、ベータ−ラクタム耐性細菌の増殖を阻止する。ある他の好ましい態様において、本発明の化合物を、ヒトを含む哺乳動物に投与し、インビボでベータ−ラクタム耐性細菌増殖を阻害する。本発明のこの態様の方法は、治療的有効量のベータ−ラクタマーゼ阻害剤を治療的有効期間、ヒトを含む哺乳動物に投与することを含む。好ましくは、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を上記の医薬組成物の形で投与する。ある態様において、ベータ−ラクタム系抗生物質を上記のベータ−ラクタマーゼ阻害剤と共投与する。
【０１１１】
ベータ−ラクタマーゼ活性阻害アッセイは当分野で既知である。例えば、標準酵素阻害アッセイで化合物がベータ−ラクタマーゼ活性を阻害する能力を使用し得る(例えば、Page, Biochem J. 295:295-304 (1993)参照)。かかるアッセイに使用するためのベータ−ラクタマーゼは、細菌源から精製してよく、または、好ましくは、多くのベータ−ラクタマーゼをコードする遺伝子およびｃＤＮＡクローンが知られているため、組み換えＤＮＡ技術により製造する(例えば、Cartwright & Waley, Biochem J. 221:505-12 (1984)参照)。あるいは、ベータ−ラクタマーゼを産生することが既知の、または産生するように操作した細菌の阻害剤に対する感受性を決定し得る。他の細菌阻害アッセイは寒天ディスク拡散および寒天希釈を含む(例えば、Traub & Leonhard, Chemotherapy 43:159-67 (1997)参照)。故に、ベータ−ラクタマーゼは、ベータ−ラクタマーゼ酵素と有効量の本発明の化合物を接触させることにより、またはベータ−ラクタマーゼ酵素を産生することが既知の細菌と有効量のかかる化合物を接触させ、そうして細菌中のベータ−ラクタマーゼと阻害剤を接触させることにより阻害できる。接触はインビトロで行ってもインビボで行ってもよい。“接触”は、阻害剤がベータ−ラクタマーゼと結合できるように、ベータ−ラクタマーゼと阻害剤を一緒にすることを意味する。ベータ−ラクタマーゼの阻害に有効な化合物の量は経験的に決定でき、かかる決定をなすことは当分野の技術範囲内である。阻害はベータ−ラクタマーゼ活性の減少および撤廃の両方を含む。
【実施例】
【０１１２】
本明細書の記載を、次の実施例によりさらに定義する。これらの実施例は、好ましい態様を示唆するが、説明の目的でのみ示されることは理解されるべきである。上記およびこれらの実施例から、当業者は好ましい特性を確認でき、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の使用および条件に合うように種々の改変および修飾をなし得る。
【０１１３】
実施例１
(１Ｒ)−１−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１。２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−安息香酸の合成。
テトラヒドロフラン(ＴＨＦ、１４０mL)中の(＋)−ピナンジオール(１７.４ｇ、１０２.０mmole)および３−ボロノ−２−メトキシ安息香酸(２０.０ｇ、１０２.４mmole)の溶液を１５時間、環境温度で撹拌した。溶液を真空濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄して、２９.６ｇ(８８％)の生成物をゆっくり結晶化する白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１(ＭＨ)＋。
【０１１４】
工程２。２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−安息香酸イソプロピルエステルの合成。
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、３３７mL)中の２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−安息香酸(２２.３ｇ、６７.６mmole)、２−ヨードプロパン(１３.５mL、１３.５mmole)および炭酸カリウム(１８.７ｇ、１３.５mmole)の溶液を、環境温度で１８時間撹拌した。反応を水でクエンチし、２回酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣をＳｉＯ２上、４０％ジクロロメタン(ＤＣＭ)／ヘキサンから９０％ＤＣＭ／ヘキサンの勾配を使用してクロマトグラフし、２０.３ｇ(８１％)の生成物を白色固体として得た。エレクトロスプレーイオン化−マススペクトル(ＥＳＩ−ＭＳ)ｍ／ｚ  ３７３(ＭＨ)＋。
【０１１５】
工程３。２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸イソプロピルエステルの合成。
ＴＨＦ(８４mL)中の２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−安息香酸イソプロピルエステル(１０.６ｇ、２８.４９mmole)およびクロロヨードメタン(２.６mL、３５.６１mmole)の溶液に、−１００℃でｎ−ブチルリチウム(ｎ−ＢｕＬｉ、ヘキサン中２.５Ｍ、１４.２mL、３５.５０mmole)を６分間にわたり添加した。溶液を−１００℃で４５分間撹拌した。反応物を一夜撹拌しながら徐々に温めた。反応を水でクエンチし、２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣をＳｉＯ２上、４０％ＤＣＭ／ヘキサンから７０％ＤＣＭ／ヘキサンの勾配を使用してクロマトグラフし、１５.１ｇ(７１％)の生成物を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７(ＭＨ)＋。
【０１１６】
工程４。(１Ｒ)−２−メトキシ−３−[２−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸イソプロピルエステルの合成。
ＴＨＦ(７７mL)中の無水ジクロロメタン(２.２mL、３４.５mmole)の溶液に、−１００℃でｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、１０.４mL、２５.８mmole)を１５分間にわたり添加した。溶液を３０分間、−１００℃で撹拌し、その時点で微結晶性ＬｉＣＨＣｌ２沈殿が見られた。ＴＨＦ(１６mL)中の２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸イソプロピルエステル(８.３１ｇ、２１.５mmole)の溶液を５分間にわたりシリンジで添加した。混合物を−１００℃で１５分間撹拌し、次いで０℃に温め、２時間維持した。溶液を次いで−７８℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１.０Ｍ、２５.８mL、２５.８mmole)の溶液を５分間にわたり添加した。反応物を一夜撹拌しながら徐々に温めた。混合物を次いで−１０℃に冷却し、無水メタノール(１.０４mL、２５.８mmole)を添加した。これを４５分間撹拌し、次いで浴を除き、溶液を環境温度で１.２５時間撹拌した。−７８℃に冷却後、２−チオフェンアセチルクロライド(３.４５mL、２７.９mmole)を添加し、溶液を−７８℃で１.５時間撹拌した。次いで、冷却浴を除き、溶液を環境温度で１.５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、２回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、薄黄色固体を粗生成物として得た。残渣をＳｉＯ２上、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用してクロマトグラフし、２.１７ｇ(２０％)の生成物を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０(ＭＨ)＋。
【０１１７】
工程５。(１Ｒ)−１−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成。
１,４−ジオキサン(２２mL)中の(１Ｒ)−２−メトキシ−３−[２−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ−[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸イソプロピルエステル、(１.１６ｇ、２１.４８mmole)に、２２mLの３Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を１１０℃に加熱し、９０分間維持した。溶液を冷却し、２０mL  Ｈ２Ｏで希釈し、２回ジエチルエーテル(Ｅｔ２Ｏ)で抽出した。水性層を濃縮して、粘性残渣を粗生成物として得た。残渣を５mL  Ｈ２Ｏでトリチュレートして、結晶化を誘発した。固体を２回水および１回ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、２５０mg(３３％)の生成物を白色粉末として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１１８】
実施例２
(１Ｒ)−１−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−４−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１。４−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１。０２,６]デク−４−イル)−安息香酸の合成。
ＴＨＦ(７０mL)中の(＋)−ピナンジオール(８.７、５１.０mmole)および３−ボロノ−４−メトキシ安息香酸(１０.０ｇ、５１.２mmole)の溶液を、３０分間、室温で撹拌した。溶液を真空濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄して、１５.１ｇ(８９％)の生成物をゆっくり結晶化する白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１(ＭＨ)＋。
【０１１９】
工程２。４−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１。０２,６]デク−４−イル)−安息香酸イソプロピルエステルの合成。
ＤＭＦ(２２０mL)中の４−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−安息香酸(１５.０ｇ、４５.４mmole)、２−ヨードプロパン(９.１mL、ｄ＝１.７、９０.７mmole)および炭酸カリウム(１２.６ｇ、９０.７mmole)の溶液を環境温度で１８時間撹拌した。反応を水でクエンチし、２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣をＳｉＯ２上、４０％ＤＣＭ／ヘキサンから９０％ＤＣＭ／ヘキサンの勾配を使用してクロマトグラフし、１３.５ｇ(８０％)の生成物を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３(ＭＨ−Ｃ４Ｈ９)＋。
【０１２０】
工程３。４−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１。０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸イソプロピルエステルの合成。
ＴＨＦ(８４mL)中の４−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−安息香酸イソプロピルエステル(１０.６、２８.４９mmole)およびクロロヨードメタン(２.６mL、３５.６１mmole)の溶液に、−１００℃でｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、１４.２mL、３５.６１mmole)を６分間にわたり添加した。溶液を−１００℃で４５分間撹拌し、次いで浴を除き、溶液を環境温度で１５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮した。残渣をＳｉＯ２上、４０％ＤＣＭ／ヘキサンから７０％ＤＣＭ／ヘキサンの勾配を使用してクロマトグラフし、１４.２ｇ(６６％)の生成物を無色油状物として得て、それは５０％の出発４−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−安息香酸イソプロピルエステルを含んだ。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７(ＭＨ)＋。
【０１２１】
工程４。(１Ｒ)−４−メトキシ−３−[２−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１。０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸イソプロピルエステルの合成。
ＴＨＦ(７７mL)中の無水ジクロロメタン(２.２mL、３４.５mmole)の溶液に、−１００℃でｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、１０.４mL、２５.８mmole)を１５分間にわたり添加した。溶液を３０、−１００℃で撹拌し、その時点で微結晶性ＬｉＣＨＣｌ２沈殿が見られた。ＴＨＦ(１６mL)中の４−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸イソプロピルエステル(８.３１ｇ、２１.５mmole)の溶液を５分間にわたりシリンジで添加した。混合物を−１００℃で１５分間撹拌し、次いで０℃に温め、１時間維持した。溶液を次いで−７８℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２５.８mL、２５.８mmole)の溶液を５分間にわたり添加した。反応物を一夜撹拌しながら徐々に温めた。混合物を次いで−１０℃に冷却し、無水メタノール(１.０４mL、２５.７mmole)を添加した。これを４５分間撹拌し、次いで浴を除き、溶液を環境温度で１.２５時間撹拌した。−７８℃に冷却後、２−チオフェンアセチルクロライド(３.４５mL、２７.９mmole)を添加し、溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。冷却浴を除き、溶液を環境温度で完了するまで撹拌した。反応を水でクエンチし、２回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、黄色固体を粗生成物として得た。残渣をＳｉＯ２上、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用してクロマトグラフし、５７０mg(５％)の生成物を薄黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０(ＭＨ)＋。
【０１２２】
工程５。(１Ｒ)−１−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(６−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成。
ＤＣＭ(２.５mL)中の(１Ｒ)−４−メトキシ−３−[２−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸イソプロピルエステル(１５０mg、０.２８mmole)の溶液に、２.２mLの１Ｍ  ＢＢｒ３を−７８℃で添加した。反応物を１８時間撹拌しながら徐々に温めた。反応を１０mLのＨ２Ｏでクエンチした。溶液を２回Ｅｔ２Ｏで抽出した。水性層を濃縮して、粘性残渣を粗生成物として得た。それをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、８mg(８％)の生成物を灰白色粉末として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１２３】
実施例３
(１Ｒ)−１−(３−ヒドロキシ−フェニル)アセチルアミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
工程１。３−ボロノ−２−メトキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
密閉管中の１,４−ジオキサン(３０mL)中の３−ボロノ−２−メトキシ安息香酸(Combi-blocks、５.０ｇ、２５.５mmole)の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(１.５mL)を添加した。溶液を０℃に冷却し、等体積の２−メチルプロペンをバブリングしながら入れた。管を密閉し、環境温度で１８時間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、封を開け、溶液を環境温度で３０分間撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水(５ｘ)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮して、４.０ｇ(６２％)の生成物を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５(Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０１２４】
工程２。２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
３−ボロノ−２−メトキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.０ｇ、１５.９mmole)、ＴＨＦ(２１mL)、および(＋)−ピナンジオール(２.７０ｇ、１５.９mmole)の溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、残渣をＳｉＯ２で６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフし、５.０ｇ(８６％)の生成物をゆっくり結晶化する固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９(Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０１２５】
工程３。２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
ＴＨＦ(６５mL)中の２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.５ｇ、２２mmol)およびクロロヨードメタン(４.６ｇ、２６.４mmol)の溶液を、アルゴン下−１００℃[ＭｅＯＨ、液体Ｎ２  slush bath]に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ(１０.５６mL、ヘキサン中２.５Ｍ、２６.４mmol)を１０分間にわたり滴下し、混合物を一夜撹拌した。反応をＨ２Ｏ(１００mL)でクエンチし、水性相をＥｔＯＡｃ(３×７５mL)で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.２１、(ＤＣＭ／ヘキサン、７０：３０、ｖ／ｖ)]での精製により、８ｇの得られた化合物を無色油状物と９１％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１(ＭＨ)＋。
【０１２６】
工程４。(３−ベンジルオキシ−フェニル)−酢酸ベンジルエステルの合成。
３−ヒドロキシフェニル酢酸(１４.６５ｇ、９６mmole)、臭化ベンジル(２７.４mL、２３１mmole)、炭酸カリウム(３９.９ｇ、２８９mmole)およびジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、２４０mL)の混合物を環境温度で３日間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、２回５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を２回１Ｎ  ＮａＯＨ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮して、２８.２ｇ(９２％)の生成物を無色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９(ＭＨ)＋。
【０１２７】
工程５。３−ベンジルオキシフェニル酢酸の合成。
(３−ベンジルオキシ−フェニル)−酢酸ベンジルエステル(９.０ｇ、２７.１mmole)、１Ｎ  ＮａＯＨ(８４mL、８４mmole)およびメタノール(８４mL)の溶液を５０℃に加熱し、一夜撹拌した。水を添加し、混合物を２回Ｅｔ２Ｏで抽出した。水性層を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、５.３４ｇ(７９％)の生成物を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３(ＭＨ)＋。
【０１２８】
工程６。３−ベンジルオキシフェニルアセチルクロライドの合成。
塩化チオニル(８.５mL)中の３−ベンジルオキシフェニル酢酸(２.７５ｇ、１１.４mmole)の溶液を４５分間還流し、過剰の塩化チオニルを大気圧で蒸留により除去し、次いで残存塩化チオニルを３回クロロホルムの添加と真空濃縮により除去した。
【０１２９】
工程７。３−[２−[２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
無水ＴＨＦ(５５mL)アルゴン下中の無水ＣＨ２Ｃｌ２(１.２５mL、１９.４９mmol)に、−１００℃[ＭｅＯＨ、液体Ｎ２  slush bath]で、ｎ−ＢｕＬｉ(７.２mL、ヘキサン中２.５Ｍ、１７.９９mmol)を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.０ｇ、１４.９９mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を２０分間にわたり添加した。４０分後、冷却浴を除き、混合物をゆっくり０℃に温めた。２時間後反応フラスコを−７８℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ(１６.５mL、ＴＨＦ中１Ｍ、１６.５mmol)をゆっくり添加し、得られた溶液を一夜撹拌しながら徐々に室温に温めた。無水ＭｅＯＨ(０.６６mL、１６.４９mmol)を−１０℃で添加し、反応物を１時間、同じ温度で、次いで１時間、室温で撹拌した。３−ベンジルオキシフェニルアセチルクロライド(６.４ｇ、２４mmol)を−７８℃で添加し、混合物を４０分間撹拌し、室温に到達させた。２.５時間後、反応をＨ２Ｏ(７５mL)でクエンチし、水性相をＥｔＯＡｃ(３×７５mL)で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.４５、(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０、ｖ／ｖ)]での精製により、３.３ｇの得られた化合物を薄黄色固体として３３％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５４(ＭＨ)＋。
【０１３０】
工程８。(１Ｒ)−１−(３−ヒドロキシ−フェニル)アセチルアミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸の合成。
ジオキサン(４mL)中の３−[２−[２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、０.３８mmol)の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ(４mL)を１１０℃で滴下した。反応の進行を、出発物質の消失についてＬＣ／ＭＳでモニターした。６時間後、Ｈ２Ｏ(２５mL)を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ(３×２０mL)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、８０mgの得られた化合物を白色固体として５８％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１３１】
実施例４
(１Ｒ)−１−[３−(２−アミノ)−エトキシ−フェニル]アセチルアミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸ヒドロクロライド
工程１。３−[２−[２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
ＭｅＯＨ(１７mL)中の３−[２−[２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２４ｇ、１.９mmol)の溶液に、Ｐｄ(ＯＨ)２(３８０mg)を添加し、混合物をＨ２(４５psi)雰囲気下、５時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)(珪藻土)で濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.３５、(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０、ｖ／ｖ)]での精製により、０.６ｇの得られたフェノールを無色油状物として５７％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４(ＭＨ)＋。
【０１３２】
工程２。３−[２−｛２−[３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アセチルアミノ｝−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
塩化メチレン(５mL)中の３−[２−[２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２８０mg、０.５mmol)の溶液に、アルゴン下トリフェニルホスフィン(３２８mg、１.２５mmol)およびＮ−ｂｏｃ−エタノールアミン(０.１９mL、１.２５mmol)を添加し、混合物を０℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(carbozylate)(ＤＩＡＤ、２５３mg、１.２５mmol)を滴下し、混合物を１時間撹拌した。氷浴を除き、反応をさらに４時間、室温で撹拌した。反応をＨ２Ｏ(１０mL)でクエンチし、水性相をＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.２５、(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０、ｖ／ｖ)]での精製により、１８０mgの得られた化合物を無色油状物として５１％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０８(ＭＨ)＋。
【０１３３】
工程３。(１Ｒ)−１−[３−(２−アミノ)−エトキシ−フェニル]アセチルアミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸ヒドロクロライドの合成。
ジオキサン(３mL)中の３−[２−｛２−[３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アセチルアミノ｝−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８０mg、０.２５mmol)の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(３mL)を１１０℃で滴下した。反応の進行を、出発物質の消失についてＬＣ／ＭＳでモニターした。１時間後、Ｈ２Ｏ(２０mL)を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ(３×２０mL)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、１５mgの得られた化合物を白色固体として１５％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１３４】
実施例５
(１Ｒ)−１−(４−オキソ−４−チオフェン−２−イル−ブチリルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１。炭酸イソブチルエステル４−オキソ−４−チオフェン−２−イル−ブチリルエステルの合成。
１４mLのＤＣＭ中の４−オキソ−４−(チオフェン−２−イル)ブタン酸(２.５７ｇ、１３.９５mmole)および４−メチルモルホリン(ＮＭＭ、１.７mL、１５.４mmole)の溶液に、０℃でクロロギ酸イソブチル(１.８mL、１３.９５mmole)を添加した。混合物を４５分間、０℃で撹拌して、混合無水物の製造を完了させた。
【０１３５】
工程２。(１Ｒ)−２−メトキシ−３−[２−(４−オキソ−４−チオフェン−２−イル−ブチリルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１。０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
ＴＨＦ(１７mL)中の無水ジクロロメタン(０.７０mL、１０.９mmole)の溶液に、−１００℃でｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、３.４mL、８.４mmole)を１５分間にわたり添加した。溶液を３０分間、−１００℃で撹拌し、その時点で微結晶性ＬｉＣＨＣｌ２沈殿が見られた。ＴＨＦ(６mL)中の２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.８ｇ、７.０mmole)の溶液を５分間にわたりシリンジで添加した。混合物を−１００℃で１５分間撹拌し、次いで０℃に温め、２時間維持した。溶液を次いで−７８℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、８.４mL、８.４mmole)の溶液を５分間にわたり添加した。反応物を一夜撹拌しながら徐々に温めた。混合物を次いで−１０℃に冷却し、無水メタノール(０.３３mL、８.４mmole)を添加した。これを４５分間撹拌し、次いで浴を除き、溶液を環境温度で１.２５時間撹拌した。−７８℃に冷却後、工程１からの０.５Ｍ  炭酸イソブチルエステル４−オキソ−４−チオフェン−２−イル−ブチリル溶液を添加し、溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。冷却浴を除き、溶液を環境温度で完了まで撹拌した。反応を水でクエンチし、２回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、黄色固体を粗生成物として得た。残渣をＳｉＯ２上、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用してクロマトグラフし、５１４mg(１２％)の生成物を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９６(ＭＨ)＋。
【０１３６】
工程３。(１Ｒ)−１−(４−オキソ−４−チオフェン−２−イル−ブチリルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成。
１,４−ジオキサン(９mL)中の(１Ｒ)−２−メトキシ−３−[２−(４−オキソ−４−チオフェン−２−イル−ブチリルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、(５１０mg、０.８５mmole)の溶液に、９mLの３Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を１１０℃に加熱し、９０分間維持した。溶液を冷却し、１５mLのＨ２Ｏで希釈し、２回Ｅｔ２Ｏで抽出した。水性層を濃縮して、粘性残渣を粗生成物として得た。残渣を５mL  Ｈ２Ｏでトリチュレートして、結晶化を誘発した。固体を２回水および１回Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いで真空乾燥させて、１２０mg(３５％)の生成物を白色粉末として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１３７】
実施例６
(１Ｒ)−１−(２−アセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１。(１Ｒ)−２−メトキシ−３−[２−(２−アセチルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１。０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
ＴＨＦ(１９mL)中の無水ジクロロメタン(０.６４mL、８.６mmole)の溶液に、−１００℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、２.７mL、６.３mmole)を１５分間にわたり添加した。溶液を３０分間、−１００℃で撹拌し、その時点で微結晶性ＬｉＣＨＣｌ２沈殿が見られた。ＴＨＦ(４mL)中の２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.１ｇ、５.２５mmole)の溶液を５分間にわたりシリンジで添加した。混合物を−１００℃で１５分間撹拌し、次いで０℃に温め、２時間維持した。溶液を次いで−７８℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、５.３mL、５.３mmole)の溶液を５分間にわたり添加した。反応物を一夜撹拌しながら徐々に温めた。混合物を次いで−１０℃に冷却し、無水メタノール(０.２６mL、５.３mmole)を添加した。これを４５分間撹拌し、次いで浴を除き、溶液を環境温度で１.２５時間撹拌した。−７８℃に冷却後、アセチルクロライド(０.７８mL、９.６mmole)を添加し、溶液を−７８℃で１.５時間撹拌した。次いで、冷却浴を除き、溶液を環境温度で１.５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、２回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、薄黄色固体を粗生成物として得た。残渣をＳｉＯ２上、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用してクロマトグラフし、５６２mg(２３％)の生成物を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２(ＭＨ)＋。
【０１３８】
工程２。(１Ｒ)−１−(２−アセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成。
１,４−ジオキサン(８mL)中の(１Ｒ)−２−メトキシ−３−[２−(２−水素アセチルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、(３７０mg、０.７８mmole)の溶液に、８mLの３Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を１１０℃に加熱し、９０分間維持した。溶液を冷却し、８mL  Ｈ２Ｏで希釈し、２回Ｅｔ２Ｏで抽出した。水性層を濃縮して、粘性残渣を粗生成物として得た。残渣をさらに分取ＨＰＬＣで精製して、１０５mg(５０％)の生成物を白色粉末として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１３９】
実施例７
(１Ｒ)−１−[３−(カルボキシメトキシ)−フェニル]アセチルアミノ−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
工程１。３−[２−[２−(３−カルバモイルメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
ＤＭＦ(５mL)中の、実施例４に記載の通り製造した３−[２−[２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６１０mg、１.０８mmol)の溶液に、アルゴン下Ｋ２ＣＯ３(３００mg、２.１６mmol)を添加した。１０分間撹拌後、ブロモアセトアミド(３００mg、２.１６mmol)を添加し、混合物を７時間、室温で撹拌した。反応をＨ２Ｏ(２０mL)でクエンチし、水性相をＥｔＯＡｃ(３×３５mL)で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.１５、(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、８０：２０、ｖ／ｖ)]での精製により、３０９mgの得られた化合物を無色油状物として４６％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２１(ＭＨ)＋。
【０１４０】
工程２。(１Ｒ)−１−[３−(カルボキシメトキシ)−フェニル]アセチルアミノ−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸の合成。
ジオキサン(３mL)中の３−[２−[２−(３−カルバモイルメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７０mg、０.１１mmol)の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(３mL)を１１０℃で滴下した。反応の進行を、出発物質の消失についてＬＣ／ＭＳでモニターした。１時間後、Ｈ２Ｏ(２０mL)を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ(３×２０mL)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、１４mgの得られた化合物を白色固体として２９％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１４１】
実施例８
(１Ｒ)−１−[(３−カルバモイルメトキシ)−フェニル]−アセチルアミノ−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
ＤＣＭ(９mL)中の、実施例７に記載の通り製造した３−[２−[２−(３−カルバモイルメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００mg、０.８mmol)の溶液に、ＢＣｌ３(４.８mL、ＤＣＭ中１Ｍ溶液)を−７８℃で滴下した。混合物を１.５時間、同じ温度で撹拌し、次いで室温に温めた。４時間後、反応を水(７０mL)でクエンチし、混合物をＥｔ２Ｏ(３×４０mL)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、１２０mgの得られた化合物を白色固体として３７％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１４２】
実施例９
(１Ｒ)−１−(２−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル(nyl))アセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１。[２−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−ジメチルアミノ−ビニル]−メトキシメチル−ホスフィン酸エチルエステル。
３４mLのＴＨＦ中の水素化ナトリウム(８５２mg、６０％鉱油分散、２２.２mmol)の懸濁液に、３４mLのＴＨＦ中のテトラエチルジメチルアミノメチレンジホスホネート(６.９２ｇ、２０.９３mmol)の溶液をゆっくり添加した。１時間撹拌後、３４mLのＴＨＦ中の４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド(４ｇ、２０.９４mmol)を添加した。得られた混合物を１時間加熱還流し、次いで環境温度に冷却した。反応混合物をジエチルエーテルおよび水に分配した。有機層を連続的に１Ｎ  ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。粗生成物をさらにＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して、２.４ｇ(３１％)の表題化合物を薄黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８(ＭＨ)＋。
【０１４３】
工程２。(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−酢酸の合成。
[２−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−ジメチルアミノ−ビニル]−メトキシメチル−ホスフィン酸エチルエステル(２.４ｇ、６.５１mmol)および４２mLの６Ｎ  ＨＣｌの混合物を２時間加熱還流した。環境温度に冷却後、氷水を添加し、混合物をジエチルエーテルおよび水に分配した。有機層を２回水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、１.３０ｇ(９１％)の表題化合物を得た。
【０１４４】
工程３。(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−アセチルクロライドの合成。
塩化チオニル(６mL)中の４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−酢酸(１.３０２ｇ、５.９mmole)の溶液を１時間還流した。溶液を冷却し、真空濃縮して、酸クロライドを非常に粘性の硬い暗緑色油状物として得た。
【０１４５】
工程４。(１Ｒ)−１−(２−(４−ブロモチオフェン−２−イル)アセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成。
これは、実施例６に記載の通り、２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２当量の４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−アセチルクロライドから製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１４６】
実施例１０
(１Ｒ)−１−(２−フェニルアセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量のフェニルアセチルクロライドから実施例６に記載の方法に従い製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１４７】
実施例１１
(１Ｒ)−１−(チオフェン−２−カルボニル−アミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量の２−チオフェンカルボニルクロライドから実施例６に記載の方法に従い製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１４８】
実施例１２
(１Ｒ、２'Ｓ)−１−(２−アミノ−２−フェニルアセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸ギ酸塩
工程１。(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルエステルの合成。
１６mLのＤＣＭ中のＬ−Ｂｏｃ−α−フェニルグリシン(２.５１ｇ、１０mmole)の溶液に、０℃でＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ、１.６５mL、１５mmole)、続いてＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、３.８１ｇ、１０mmole)を添加した。溶液を３０分間、０℃、次いで３０分間、環境温度で撹拌した。溶液をそのままアシル化工程に使用した。
【０１４９】
工程２。３−[２−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−アセチルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
ＴＨＦ(９mL)中の無水ＤＣＭ(０.４８mL、７.５mmole)の溶液に、−１００℃でｎ−ＢｕＬｉ(ＴＨＦ中２.５Ｍ、２.４mL、６.０mmole)を１５分間にわたり添加した。３０分間、−１００℃で撹拌後、ＴＨＦ(４mL)中の３−[２−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−アセチルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.０ｇ、５.０mmole)の溶液を４分間にわたり添加し、全量が添加されるよう２mL  ＴＨＦで洗い流した。溶液を５分間、−１００℃、次いで３０分間、０℃で撹拌した。−７８℃に冷却後、ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、６.０mL、６.０mmole)を添加し、溶液を一夜撹拌しながらゆっくり室温に温めた。−１０℃に冷却後、ＭｅＯＨ(０.２４５mL、６.０mmole)を添加し、溶液を−１０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、さらに１時間維持した。溶液を次いで−１０℃に冷却し、工程１からの(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルエステルの溶液を一度に添加した。冷却浴を除き、溶液を一夜撹拌した。反応を水でクエンチし、２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフして、４７０mg(１４％)の生成物を黄色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６３(ＭＨ)＋。
【０１５０】
工程３。(１Ｒ、２'Ｓ)−１−(２−アミノ−２−フェニルアセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸ギ酸塩の合成。
ＤＣＭ(１.０mL)中の３−[２−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−アセチルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２０mg、０.３３mmole)の溶液に、−７８℃でＢＣｌ３(ＤＣＭ中１Ｍ、３.０mL、３.０mmole)を添加した。冷却浴を除き、溶液を環境温度で３時間撹拌した。反応を水でクエンチし、３回エーテルで抽出した。水性層を真空濃縮し、残渣を０.１％ギ酸で緩衝化した溶媒を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、１９.４mg(１６％)の生成物を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１(ＭＨ−Ｈ２０)＋。
【０１５１】
実施例１３
(１Ｒ)−１−ベンゾイルアミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
工程１。(１Ｒ)−１−ベンゾイルアミノ−１−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ)ベンジル−メチルボロネートの合成。
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンゾイルクロライドから実施例３の工程７に記載の方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.２、シリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０、ｖ／ｖ)]で精製して、３０％収率の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４(ＭＨ)＋。
【０１５２】
工程２。(１Ｒ)−１−ベンゾイルアミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸の合成。
ジオキサン(６mL)中の３−[２−ベンゾイルアミノ−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３３０mg、０.６２mmol)の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(６mL)を１１０℃で滴下した。１時間後、Ｈ２Ｏ(４０mL)を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ(３×３０mL)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、２０mgの得られた化合物を白色固体として１０％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１５３】
実施例１４
(１Ｒ)−１−イソブチリルアミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
工程１。３−[２−イソブチリルアミノ−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびイソブチリルクロライドから実施例３の工程７に記載の方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.２５、シリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０、ｖ／ｖ)]で精製して、２１％収率の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００(ＭＨ)＋。
【０１５４】
工程２。(１Ｒ)−１−イソブチリルアミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸の合成。
ジオキサン(５mL)中の３−[２−イソブチリルアミノ−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２５mg、０.４５mmol)の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(５mL)を１１０℃で滴下した。１時間後、Ｈ２Ｏ(４０mL)を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ(３×３０mL)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、６０mgの得られた化合物を白色固体として４８％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１５５】
実施例１５
(１Ｒ)−１−シクロペンタンカルボニルアミノ−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
工程１。３−[２−(シクロペンタンカルボニル−アミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロペンタンカルボニルクロライドから実施例３の工程７に記載の方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.１５、シリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０、ｖ／ｖ)]で精製して、生成物を２５％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６(ＭＨ)＋。
【０１５６】
工程２。(１Ｒ)−１−シクロペンタンカルボニルアミノ−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸の合成。
ジオキサン(５mL)中の３−[２−(シクロペンタンカルボニル−アミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２６０mg、０.４９mmol)の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(５mL)を１１０℃で滴下した。１時間後、Ｈ２Ｏ(４０mL)を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ(３×３０mL)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、４０mgの得られた化合物を白色固体として２８％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１５７】
実施例１６
(１Ｒ)−１−(プロピオニルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量のプロピオニルブロマイドから実施例６に記載の方法に従い製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１５８】
実施例１７
(１Ｒ)−１−(２−(２,５−ジメトキシフェニル)−アセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量の２,５−ジメトキシフェニルアセチルクロライドから実施例６に記載の方法に従い製造した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１５９】
実施例１８
(１Ｒ)−１−(２−(２,５−ジヒドロキシフェニル)アセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１。(１Ｒ)−２−メトキシ−３−[２−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)アセチルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１。０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量の２,５−ジメトキシフェニルアセチルクロライドから実施例６に記載の方法に従い製造した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０８(ＭＨ)＋。
【０１６０】
工程２。(１Ｒ)−１−(２−(２,５−ジヒドロキシフェニル)アセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成。
ＤＣＭ(４mL)中の(１Ｒ)−２−メトキシ−３−[２−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)アセチルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１。０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４９mg、０.４mmol)の溶液に、ＢＢｒ３(４.２mL、ＤＣＭ中１Ｍ溶液)を−７８℃で滴下した。混合物を温度が徐々に環境温度まで温まる間撹拌した。４.５時間後、反応を水(１０mL)でクエンチし、混合物をＥｔ２Ｏ(３×１０mL)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、４０mg(２６％)の生成物を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１６１】
実施例１９
(１Ｒ)−１−ヒドロキシアセチルアミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
工程１。３−[２−(２−アセトキシ−アセチルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびアセトキシアセチルクロライドから実施例３の工程７に記載の方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.２、シリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０、ｖ／ｖ)]で精製して、生成物を１０％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０(ＭＨ)＋。
【０１６２】
工程２。(１Ｒ)−１−ヒドロキシアセチルアミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸の合成。
ジオキサン(２ml)中の３−[２−(２−アセトキシ−アセチルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８０mg、０.１５mmol)の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(２ml)を１１０℃で滴下した。１時間後、Ｈ２Ｏ(２０ml)を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ(３ｘ３０ml)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、９mgの得られた化合物を白色固体として２２％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１６３】
実施例２０
(１Ｒ)−１−シクロプロパンカルボニル−アミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
工程１。３−[２−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロプロピルカルボニルクロライドから実施例３の工程７に記載の方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.１６、シリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０、ｖ／ｖ)]で精製して、生成物を２２％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８(ＭＨ)＋。
【０１６４】
工程２。(１Ｒ)−１−シクロプロパンカルボニルアミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸の合成。
ジオキサン(４ml)中の３−[２−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７７mg、０.３５mmol)の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(４ml)を１１０℃で滴下した。１時間後、Ｈ２Ｏ(２５ml)を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ(３ｘ３０ml)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、２０mgの得られた化合物を白色固体として２０％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１６５】
実施例２１
(１Ｒ)−１−ヘキサノイルアミノ−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
工程１。３−[２−(ヘキサノイルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび塩化ヘキサノイルから実施例３の工程７に記載の方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.１８、シリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０、ｖ／ｖ)]で精製して、生成物を２２％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８(ＭＨ)＋。
【０１６６】
工程２。(１Ｒ)−１−ヘキサノイルアミノ−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸の合成。
ジオキサン(４ml)中３−[２−ヘキサノイルアミノ−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７５mg、０.３３mmol)の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(４ml)を１１０℃で滴下した。１時間後、Ｈ２Ｏ(２５ml)を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ(３ｘ３０ml)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、１４mgの得られた化合物を白色固体として１４％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１６７】
実施例２２
(１Ｒ)−１−(２−ベンジルオキシアセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量のベンジルオキシアセチルクロライドから実施例６に記載の方法に従い製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１６８】
実施例２３
(１Ｒ)−１−(ペンタノイルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量の塩化バレリルから実施例６に記載の方法に従い製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１６９】
実施例２４
(１Ｒ)−１−(ヘプタノイルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量の塩化ヘプタノイルから実施例６に記載の方法に従い製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１７０】
実施例２５
(１Ｒ)−１−(３,３−ジメチル−ブチリルアミノ)−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３,３−ジメチルブチリルクロライドから実施例３の工程７および８に記載の方法に従い製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１７１】
実施例２６
(１Ｒ)−１−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−フルオロベンゾイルクロライドから実施例３の工程７および８に記載の方法に従い製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１７２】
実施例２７
(１Ｒ)−１−(１−ナフトイルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量の１−ナフトイルクロライドから実施例６に記載の方法に従い製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１７３】
実施例２８
(１Ｒ)−１−(３−ヒドロキシベンゾイルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量の３−メトキシベンゾイルクロライドから実施例１８に記載の方法に従い製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１７４】
実施例２９
(１Ｒ)−１−(３−メトキシベンゾイルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量の３−メトキシベンゾイルクロライドから実施例６に記載の方法に従い製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１７５】
実施例３０
(１Ｒ)−１−(２−メチルベンゾイルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量の２−メチルベンゾイルクロライドから実施例６に記載の方法に従い製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１７６】
実施例３１
(１Ｒ)−１−(６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
工程１。３−[２−[(６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−クロロ−ニコチノイルクロライドから実施例３の工程７に記載の方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.１８、シリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０、ｖ／ｖ)]で精製して、２４％収率の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９(ＭＨ)＋。
【０１７７】
工程２。(１Ｒ)−１−(６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸の合成。
ジオキサン(９mL)中の３−[２−[(６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４００mg、０.７mmol)の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(９mL)を１１０℃で滴下した。１時間後、Ｈ２Ｏ(４０mL)を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ(３×４０mL)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、９mgの得られた化合物を白色固体として４％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１７８】
実施例３２
(１Ｒ)−１−(４−クロロ−ベンゾイル)−アミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
工程１。３−[２−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−ベンゾイルクロライドから実施例３の工程７に記載の方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.３３、シリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０、ｖ／ｖ)]で精製して、２８％収率の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８(ＭＨ)＋。
【０１７９】
工程２。(１Ｒ)−１−(４−クロロ−ベンゾイル)−アミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸。
ジオキサン(１１ml)中の３−[２−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６４０mg、１.１２mmol)の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(１１ml)を１１０℃で滴下した。１時間後、Ｈ２Ｏ(２５ml)を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ(３ｘ４００ml)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分析的ＨＰＬＣで精製して、１３mgの得られた化合物を白色固体として３％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１８０】
実施例３３
(１Ｒ)−１−(４−メトキシベンゾイル)−アミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
工程１。２−メトキシ−３−[２−(４−メトキシベンゾイルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−メトキシベンゾイルクロライドから実施例３の工程７に記載の方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.２２、シリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０、ｖ／ｖ)]で精製して、２６％収率の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４(ＭＨ)＋。
【０１８１】
工程２。(１Ｒ)−１−(４−メトキシベンゾイル)−アミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸。
ジオキサン(４ml)中２−メトキシ−３−[２−(４−メトキシベンゾイルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２５mg、０.４mmol)の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(４ml)を１１０℃で滴下した。１時間後、Ｈ２Ｏ(２５ml)を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ(３ｘ３０ml)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分析的ＨＰＬＣで精製して、１６mgの得られた化合物を白色固体として１１％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１８２】
実施例３４
(１Ｒ)−１−(２−メトキシベンゾイルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量の２−メトキシベンゾイルクロライドから実施例６に記載の方法に従い製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１８３】
実施例３５
(１Ｒ)−１−(２−ヒドロキシベンゾイルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量の２−メトキシベンゾイルクロライドから実施例１８に記載の方法に従い製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１８４】
実施例３６
(１Ｒ)−１−(４−ヒドロキシベンゾイル)−アミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
ＤＣＭ(９mL)中の、実施例３３に記載の通り製造した２−メトキシ−３−[２−(４−メトキシベンゾイルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２５mg、０.４mmol)の溶液に、ＢＢｒ３(２.４mL、ＤＣＭ中１Ｍ溶液)を−７８℃で滴下した。混合物を２時間、同じ温度で撹拌し、次いで室温に温めた。４時間後、反応を水(５０mL)でクエンチし、混合物をＥｔ２Ｏ(３×４０mL)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、１５mgの得られた化合物を白色固体として１１％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１８５】
実施例３７
(１Ｒ)−１−(２−アセトアミドアセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２当量のＮ−アセチルグリシンから実施例１２の工程１、２および３に従い製造したが、ただし、工程３で反応温度を−７８℃で２時間維持した。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１８６】
実施例３８
(１Ｒ)−１−(３−アミノプロパノイルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸ギ酸塩
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２当量のＢｏｃ−ベータ−アラニンから実施例１２の工程１、２および３に従い製造したが、ただし、工程３における反応温度をクエンチ前に２時間にわたり−７８℃から−３０℃に徐々に温めた。最終生成物を、０.１％ギ酸で緩衝化した溶媒を使用した分取ＨＰＬＣにより精製後に得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１８７】
実施例３９
(１Ｒ)−１−(２−アミノ−チアゾール−４−イル)−アセチルアミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸ギ酸塩
工程１。[２−(トリチル−アミノ)−チアゾール−４−イル]−酢酸メチルエステルの合成。
７０mLのＤＣＭ中のメチル−２−アミノ−４−チアゾール酢酸(３.０ｇ、１７.４mmole)、ジイソプロピルエチルアミン(３.０mL、１７.２mmole)、および塩化トリチル(５.３ｇ、１９.０mmole)の溶液を４日間撹拌した。水を添加し、層を分離し、水性層を１回ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、２回水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２上、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用してクロマトグラフし、６.４５ｇ(８９％)の表題生成物を白色固体として得た。
【０１８８】
工程２。[２−(トリチル−アミノ)−チアゾール−４−イル]−酢酸の合成。
[２−(トリチル−アミノ)−チアゾール−４−イル]−酢酸メチルエステル(３.０ｇ、７.２５mmole)、メタノール(５０mL)および１Ｎ  水性ＮａＯＨ(２０mL)の溶液を環境温度で２３時間撹拌した。この間、溶液はスラリーから均質になった。水を添加し、溶液を２回Ｅｔ２Ｏで抽出した。水性層を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、白色沈殿を得た。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させて、２.３２ｇ(８０％)の表題生成物を白色固体として得た。
【０１８９】
工程３。３−[２−[２−(２−アミノ−チアゾール−４−イル)−アセチルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
無水ＴＨＦ(５３mL)中の無水ＣＨ２Ｃｌ２(１.４mL、２１.８mmol)に、アルゴン下、−１００℃[ＭｅＯＨ、液体Ｎ２  slush bath]で、ｎ−ＢｕＬｉ(８.１mL、ヘキサン中２.５Ｍ、２２.２mmol)を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.７３ｇ、１６.８１mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液を２０分間にわたり添加した。４０分後、冷却浴を除き、混合物をゆっくり０℃に温めた。２時間後、反応フラスコを−７８℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ(１８.５mL、ＴＨＦ中１Ｍ、１８.５mmol)をゆっくり添加し、得られた溶液を一夜撹拌しながら徐々に室温に温めた。無水ＭｅＯＨ(０.７５mL、１６.４９mmol)を−１０℃で添加し、反応物を１時間、同じ温度、次いで１時間、室温で撹拌した。この段階でＬＣＭＳは２−メトキシ−３−[２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−２−(トリメチルシラニル−アミノ)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体の形成を示した。
別の、アルゴン下、[２−(トリチル−アミノ)−チアゾール−４−イル]−酢酸を含む乾燥丸底フラスコに、乾燥ＤＣＭ(５０ml)を添加した。フラスコの中身を０℃に冷却した。ＮＭＭ(１.６mL、１５.１２mmol)。続いてＨＡＴＵ(４.１ｇ、１０.８mmol)を添加し、混合物を３０分間、０℃、次いで１時間、室温で撹拌した。この反応混合物に、工程１からの３０mLの溶液を−２０℃で滴下した。冷却浴を除き、反応物を室温で撹拌した。２時間後、反応をＨ２Ｏ(７５mL)でクエンチし、水性相をＥｔＯＡｃ(３×７５mL)で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.５、(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６０：４０、ｖ／ｖ)]での精製により、得られた０.８８ｇの化合物を薄黄色固体として１９％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１２(ＭＨ)＋。
【０１９０】
工程４。(１Ｒ)−１−(２−アミノ−チアゾール−４−イル)−アセチルアミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸ギ酸塩の合成。
２−メトキシ−３−(２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−２−｛２−[２−(トリチル−アミノ)−チアゾール−４−イル]−アセチルアミノ｝−エチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＢＣｌ３から実施例８に記載の方法に従い製造した。粗生成物をギ酸で緩衝化した溶媒を使用した分取ＨＰＬＣで精製して、１０mgの得られた化合物を白色固体として５％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１９１】
実施例４０
(１Ｒ)−１−(ピラゾール−１−イル−アセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２当量の２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)酢酸から実施例１２の工程１、２および３に従い製造したが、ただし、工程３において反応温度を−７８℃で２時間維持した。最終生成物を分取ＨＰＬＣでの精製後に得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１９２】
実施例４１
(１Ｒ)−１−(２−アミノアセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸ギ酸塩
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２当量のＢｏｃ−グリシンから実施例１２に従い製造したが、ただし、工程３における反応温度を、クエンチ前２時間にわたり−７８℃から−３０℃に除除に温めた。最終生成物を、０.１％ギ酸で緩衝化した溶媒を使用した分取ＨＰＬＣにより精製後に得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１９３】
実施例４２
(１Ｒ)−１−(３−アミノメチル)−ベンゾイルアミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸ホルメート
工程１。３−[２−[３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンゾイルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル)−安息香酸から実施例３９の工程３に記載の方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.２６、シリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０、ｖ／ｖ)]で精製して、２２％収率の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６３(ＭＨ)＋。
【０１９４】
工程２。(１Ｒ)−１−(３−アミノメチル)−ベンゾイルアミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸ホルメートの合成。
３−[２−[３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンゾイルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＢＣｌ３から実施例８に記載の方法に従い製造した。粗生成物を０.１％ギ酸で緩衝化した溶媒を使用した分取ＨＰＬＣで精製して、１０mgの得られた化合物を白色固体として４％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１９５】
実施例４３
(１Ｒ)−１−(２,６−ジクロロベンゾイル)−アミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
工程１。３−[２−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２,６−ジクロロベンゾイルクロライドから実施例３の工程７に記載の方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.３３、シリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０、ｖ／ｖ)]で精製して、１７％収率の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０３(ＭＨ)＋。
【０１９６】
工程２。(１Ｒ)−１−(２,６−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸の合成。
ＤＣＭ(９mL)中の３−[２−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５０mg、０.５８mmol)の溶液に、ＢＣｌ３(３.５mL、ＤＣＭ中１Ｍ)を−７８℃で滴下した。混合物を２時間、同じ温度で撹拌し、次いで室温に温めた。４時間後、反応を(５０mL)でクエンチし、混合物をＥｔ２Ｏ(３×４０mL)で抽出した。水性溶液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、６mgの得られた化合物を白色固体として４％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１９７】
実施例４４
(１Ｒ)−１−(１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル−アミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量の１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロライドから実施例１８に記載の方法に従い製造したが、だたし、ＢＣｌ３をＢＢｒ３の代わりに使用し、最終工程の反応温度をクエンチ２時間前−７８℃から−３０℃に徐々に温めた。最終生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１９８】
実施例４５
(１Ｒ)−１−(２−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)アセチルアミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２当量のＮ−フタロイルグリシンから実施例１２に記載の方法に従い製造したが、ただし、工程３において反応温度を−７８℃に２時間維持した。最終生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０１９９】
実施例４６
(１Ｒ)−１−(イソオキサゾール−５−カルボニル−アミノ)−２−(２−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.３当量のイソオキサゾール５−カルボニルクロライドから実施例１８に記載の方法に従い製造したが、だたし、ＢＣｌ３をＢＢｒ３の代わりに使用し、最終工程において反応温度を−７８℃に２時間維持した。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０２００】
実施例４７
(１Ｒ)−１−[３−(５−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−ベンゾイル]−アミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
工程１。２−メトキシ−３−[２−[３−(５−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−ベンゾイルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−(５−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−安息香酸から実施例３９の工程１に記載の方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.２３、シリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０、ｖ／ｖ)]で精製して、１５％収率の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１６(ＭＨ)＋。
【０２０１】
工程２。(１Ｒ)−１−[３−(５−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−ベンゾイルアミノ]−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸。  ２−メトキシ−３−[２−[３−(５−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−ベンゾイルアミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＢＣｌ３から実施例８に記載の方法に従い製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、８mgの得られた化合物を白色固体として３％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０２０２】
実施例４８
(１Ｒ)−１−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
工程１。２−メトキシ−３−[２−[(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−モルホリン−４−イル−ニコチノイルクロライドから実施例３の工程７に記載の方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.２１、シリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７０：３０、ｖ／ｖ)]で精製して、２７％収率の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２０(ＭＨ)＋。
【０２０３】
工程２。(１Ｒ)−１−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸。
２−メトキシ−３−[２−[(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＢＣｌ３から実施例８に記載の方法に従い製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、８０mgの得られた化合物を白色固体として３０％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０２０４】
実施例４９
(１Ｒ)−１−(１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル)−アミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸
工程１。３−[２−[(１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル)−アミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
２−メトキシ−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸から実施例３の工程７に記載の方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[Ｒｆ＝０.１２、シリカゲル(ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８、ｖ／ｖ)]で精製して、１８％収率の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８３(ＭＨ)＋。
【０２０５】
工程２。(１Ｒ)−１−(１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル)−アミノ−１−(３−カルボキシ−２−ヒドロキシ)ベンジル−メチルボロン酸。
３−[２−[(１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル)−アミノ]−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ[６.１.１.０２,６]デク−４−イル)−エチル]−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＢＣｌ３から実施例８に記載の方法に従い製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、５８mgの得られた化合物を白色固体として２５％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋。
【０２０６】
本発明の実施例化合物を、各分子量(ＭＷ)および低解像度エレクトロスプレーイオン化マススペクトル分析結果(ESI Mass Spec)と共に表１に記載する。
【０２０７】
【表１】
2011503181.tif 000010
【表２】
2011503181.tif 000011
【０２０８】
【表３】
2011503181.tif 000012
【表４】
2011503181.tif 000013
【０２０９】
実施例５０
β−ラクタマーゼ酵素アッセイの実験法
β−ラクタマーゼの単離。粗β−ラクタマーゼ抽出物を、２０mlの一夜振盪培養から調製した。ＳＨＶ−５またはＣＴＸＭ−１５含有大腸菌細胞、Ｐ９９含有エンテロバクター・クロアカ細胞、およびＫＰＣ−２含有肺炎桿菌細胞をさらに１０倍希釈し、Mueller-Hinton II(ＭＨ−II)ブロス中、３７℃で中対数期(６００nmでのＯＤ、.５−.８)まで増殖させた。細胞を５０００ｇでペレット化し、洗浄し、２mL  ＰＢＳ  ｐＨ７.０に際懸濁した。β−ラクタマーゼを４サイクルの凍結・解凍と、続く遠心により抽出した。抽出物中のβ−ラクタマーゼ活性を発色性セファロスポリンニトロセフィンで測定した。各β−ラクタマーゼ調製物中のタンパク質濃度をビシンコニン酸(ＢＣＡ)アッセイにより測定した。
【０２１０】
β−ラクタマーゼ阻害。β−ラクタマーゼ酵素阻害のレベルを決定するため、化合物をマイクロタイタープレートでＰＢＳ中、ｐＨ７.０で１００〜０.００５μM濃度となるように希釈した。等体積の希釈酵素ストックを添加し、プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。ニトロセフィン溶液を次いで各ウェルに基質として１００μMの最終濃度で分配し、プレートを直ぐにSPECTRAMAX(登録商標) Plus３８４(ハイスループットマイクロプレート分光光度計；Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)で４８６nmで１０分間の動的プログラムで読んだ。次いで代謝の最大速度をコントロールウェル(阻害剤無し)と比較し、酵素阻害パーセンテージを各阻害剤濃度について計算した。基質加水分解の最初の速度を５０％減少させるのに必要な阻害剤濃度(ＩＣ５０)を、SoftMax Pro 5.0 software(Molecular Devices Corp.)を使用して、４８６nmでのβ−ラクタマーゼの残存活性として計算した。
【０２１１】
上記方法を使用して、本発明の実施例化合物がβ−ラクタマーゼ酵素を阻害する能力を評価した。これらのアッセイ結果を、種々のサブタイプ(注：ＳＨＶ−５およびＣＴＸＭ−１５はアンブラーＡ群広域スペクトルベータ−ラクタマーゼの異なるサブクラスの例であり、ＫＰＣ−２はＡ群カルバペネマーゼの例であり、そしてＰ９９は染色体Ｃ群ＡｍｐＣを表す)にわたる各酵素に関して表２に要約し、表中、Ａは＞１μMのＩＣ５０、Ｂは０.１〜１μMのＩＣ５０、Ｃは０.０１〜０.１μMのＩＣ５０、およびＤは＜０.０１μMのＩＣ５０を表す。ＮＴ＝試験せず。
【０２１２】
【表５】
2011503181.tif 000014
【表６】
2011503181.tif 000015
【０２１３】
実施例５１
β−ラクタマーゼ阻害のインビトロ抗菌アッセイ
試験化合物がベータ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌株の増殖阻害を増強させる能力を測定するために、古典的細胞利用スクリーニングアッセイを用いた。４種のベータ−ラクタマーゼ酵素産生細菌株を使用した：Ａ群基質特異性拡張型ベータ−ラクタマーゼ(ＥＳＢＬ)ＣＴＸ−Ｍ−１５を発現する肺炎桿菌、Ａ群ＥＳＢＬ  ＳＨＶ−５を発現する大腸菌、Ｃ群Ｐ９９＋を発現するエンテロバクター・クロアカ、およびＡ群カルバペナマーゼＫＰＣ−２を発現する肺炎桿菌。試験化合物がベータ−ラクタマーゼ活性を阻害する能力を評価するために、出願人は、ブロス微量希釈アッセイの変法を使用した。アッセイをCation Adjusted Mueller Hintonブロス(CAMHB, BD # 212322, BD Diagnostic Systems, Sparks, MD)で行った。細菌株を３−５時間、ＣＡＭＢＨブロスで増殖させた。全４株を５０μg／mLアンピシリン存在下で耐性の維持を確実にするために増殖させた。同時に、試験化合物をＤＭＳＯで０.１mg／mLストックに希釈した。化合物をマイクロタイタープレートに添加し、最終濃度範囲８μg／mL〜０.０１５μg／mlまでＣＡＭＨＢで２倍連続希釈した。セファロスポリン含有ＣＡＭＨＢの上層を化合物に８μg／mlの最終固定濃度で添加した。アンブラーＡ群ＥＳＢＬ  ＣＴＸ−Ｍ−１５を発現する肺炎桿菌(ＭＩＣ単独＝１２８μg／ml)、Ａ群ＥＳＢＬ  ＳＨＶ−５を発現する大腸菌(ＭＩＣ単独＞１０２４μg／mL)、アンブラーＡ群カルバペナマーゼＫＰＣ−２を発現する肺炎桿菌(ＭＩＣ単独＝３２μg／mL)、およびＣ群Ｐ９９＋ＡｍｐＣを発現するエンテロバクター・クロアカ(ＭＩＣ単独＝１２８μg／mL)について、セフタジジム(CAZ, Sigma# C3809-1G, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)をパートナー抗生物質として使用した。ＭＩＣ読み取り値での試験化合物力価測定は、十分にベータ−ラクタマーゼ酵素活性を阻害し、そしてセファロスポリンの固有の抗菌活性を保護するのに必要な試験物質の濃度を示す。各試験化合物プレートを、各細菌株について１個ずつ４個ずつ作製した。試験化合物の力価測定に加えて、セファロスポリン系の一団のＭＩＣも試験して、その株が試験毎に一致した行動であることを確認した。試験化合物およびセファロスポリンを添加したら、プレートに接種できる。接種はＣＬＳＩブロス微量希釈法に従う。接種後、プレートを１６−２０時間、３７℃でインキュベートし、次いで試験化合物の最小阻止濃度(ＭＩＣ)を可視的に決定した。
【０２１４】
上記方法を使用して、本発明の実施例化合物が、β−ラクタム系抗生物質存在下でβ−ラクタマーゼ産生細菌の増殖を阻害する能力について評価した。代表的結果を表３に示し、表中、Ａは＞８μg／mLのＭＩＣ、Ｂは１〜８μg／mLのＭＩＣ、およびＣは＜１μg／mLのＭＩＣを表す。ＮＴ＝試験せず。
【０２１５】
【表７】
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【表８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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