(57)【要約】Ｎ−［［４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド，ナトリウム塩一水和物の結晶形が開示される。Ｎ−［［４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド，ナトリウム塩一水和物の少なくとも１つの結晶形を含む少なくとも１つの医薬組成物、およびＡＩＤＳもしくはＨＩＶ感染を治療するための、Ｎ−［［４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド，ナトリウム塩一水和物の少なくとも１つの結晶形の少なくとも１つの使用方法もまた開示される。2011515491.tif 000016         Ｉ
2011515491.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）結晶形の粉末Ｘ線回折パターンの測定が約２５℃の温度において、３.３±０.２；６.７±０.２；１０.０±０.２；１１.８±０.２；１３.３±０.２；１４.７±０.２；１５.８±０.２；１６.６±０.２；２１.２±０.２；および２２.１±０.２から選択される５つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）結晶形の単位格子パラメータの測定が約２５℃の温度において、下表：
2011515491.tif 000011
に実質的に等しい単位格子パラメータ；
ｃ）約２９８℃の範囲の融点；および／または
ｄ）約２１０℃の温度に加熱して、約３.９〜約４.４重量％の範囲で重量減少を有する熱重量分析サーモグラム；
の特徴を有するＨ−１型を含む、化合物（Ｉ）：
【化１】
2011515491.tif 000012
（Ｉ）
の結晶形。
【請求項２】
実質的に図１に示されたシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン；および／または実質的に図１に示された観測された粉末Ｘ線回折パターンの特徴を有するＨ−１型を含む、化合物（Ｉ）：
【化２】
2011515491.tif 000013
（Ｉ）
の結晶形。
【請求項３】
本質的に前記Ｈ−１型からなる、請求項１または２の結晶形。
【請求項４】
実質的に純粋である、請求項１または２の結晶形。
【請求項５】
少なくとも約９０重量％の前記結晶形がＨ−１型で構成されている、請求項１または２の結晶形。
【請求項６】
化合物（Ｉ）：
【化３】
2011515491.tif 000014
（Ｉ）
の結晶形Ｈ−１、並びに少なくとも１つの医薬的に許容される担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
前記結晶形が実質的に純粋な形態である、請求項６の医薬組成物。
【請求項８】
ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ結合阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽もしくは成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療に用いられる治療有効量の少なくとも１つの他の薬剤、並びに医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項６の組成物。
【請求項９】
治療有効量の化合物（Ｉ）：
【化４】
2011515491.tif 000015
（Ｉ）
の結晶形Ｈ−１を投与することを特徴とする、患者におけるＨＩＶ感染の治療方法。
【請求項１０】
該結晶形が実質的に純粋な形態である、請求項９の方法。
【請求項１１】
ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ結合阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽もしくは成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療に用いられる治療有効量の少なくとも１つの他の薬剤を投与することをさらに特徴とする、請求項９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年３月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／０３９，９８９号の利益を主張する。
【０００２】
（発明の背景）
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド，ナトリウム塩一水和物の結晶形が開示される。Ｎ−［［４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド，ナトリウム塩一水和物の結晶形を含む少なくとも１つの医薬組成物、およびＡＩＤＳもしくはＨＩＶ感染を治療するためのその結晶形の少なくとも１つの使用方法もまた開示される。
【０００３】
［［４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド，ナトリウム塩一水和物（本明細書で「化合物（Ｉ）」と呼ばれる、式（Ｉ）：
【化１】
2011515491.tif 000003
（Ｉ）
の構造を有する）は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療に有効でありうる。少なくとも１つの例において、化合物（Ｉ）はＨＩＶインテグラーゼに強く結合し、ＨＩＶインテグラーゼに対する拮抗薬として作用することが分かった。化合物（Ｉ）は米国特許第７，１７６，１９６号に開示されており、ここで、前記開示は本明細書に引用される。
【０００４】
典型的には、医薬組成物の製造において、取扱い時に安定性を有する形態の活性成分が求められる。化合物（Ｉ）の遊離酸についての難点は、点火に対する感受性が高く、かつ爆発の危険性を有することである。本発明は、化合物（Ｉ）の製造に有用でありうるより安全な一連の特性を驚くほど与える化合物（Ｉ）の形態を提供する。
【０００５】
（発明の概要）
Ｈ−１型を含む、化合物（Ｉ）：
【化２】
2011515491.tif 000004
（Ｉ）
の形態が本明細書に記載される。
【０００６】
化合物（Ｉ）の結晶形、少なくとも１つの医薬的に許容される担体および／または希釈剤を含み；並びにＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療に有用な少なくとも１つの他の薬剤を適宜含む、少なくとも１つの医薬組成物が本明細書にさらに記載される。
【０００７】
治療有効量の化合物（Ｉ）（化合物（Ｉ）はＨ−１型を含む結晶形で提供される）を治療が必要な患者に投与することを特徴とし；ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療に有用な少なくとも１つの他の薬剤を同時にまたは連続して適宜投与してもよいことを特徴とする、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の少なくとも１つの治療方法が本明細書にさらに記載される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
本発明は、下記の添付図面を引用して説明される。
【図１】図１は、Ｈ−１型の化合物（Ｉ）の（室温（r.t.）で）観測および（約２２℃の温度（Ｔ）で）シミュレーションされた粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）を示す。
【図２】図２は、Ｈ−１型の化合物（Ｉ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３】図３は、Ｈ−１型の化合物（Ｉ）の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者により容易に理解されるであろう。明瞭にするために上記および下記で別々の実施形態のコンテキストで記載した本発明の特定の特徴は、組み合わせて単一の実施形態を形成してもよいことを理解されよう。逆に、簡潔にするために単一の実施形態のコンテキストで記載した本発明の様々な特徴は、組み合わせてその部分的な組合せを形成してもよい。
【００１０】
特定の形態を評価するのに本明細書で用いられる名前（例えば「Ｈ−１」など）は、類似または同一の物理的および化学的特性を有するいずれの他の物質も排除するように限定されるべきではなく、むしろこのような名前は、本明細書に与えられる評価情報に従って解釈されるべき単なる識別子として用いられる。
【００１１】
本明細書中に記載する定義は、本明細書中に組み込まれている任意の特許、特許出願、および／または特許出願公開に記載の定義よりも優先される。
【００１２】
用語「約」が前に付いた、成分、重量パーセント、温度などの量を表すすべての数は、近似としてのみ理解されるべきであるので、記載された数より上および下のわずかな変化は、記載された数と実質的に同じ結果を達成するのに用いられうる。したがって、特に断りがなければ、用語「約」の前に付いた多数のパラメータは近似であり、それは得ようとしている目的の特性に応じて変化しうる。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告された有効数字の数を考慮し、通常の丸め方を適用することによって解釈されるべきである。
【００１３】
すべての測定は実験誤差を生じることがあるが、それは本発明の精神の範囲内である。
本明細書中で用いられるように、「多形」とは、同一の化学構造を有するが、結晶を形成する分子および／またはイオンの異なった空間配置を有する結晶形をいう。
【００１４】
本明細書で用いられるように、「非結晶の」とは、結晶性ではない固体の形態の分子および／またはイオンをいう。非結晶固形物は、鋭い極大を有する明確な(definitive)Ｘ線回折パターンを示さない。
【００１５】
本明細書で用いられるように、用語「実質的に純粋」は、このような結晶形の重量に基づいて、少なくとも約９０重量％を含有すると言及された化合物（Ｉ）の結晶形を意味する。特許請求の範囲への均等論の適用を限定する意図はないが、用語「少なくとも約９０重量％」には、言及された結晶形の重量に基づいて、これらに限らないが、例えば、約９０、９０、約９１、９１、約９２、９２、約９３、９３、約９４、９４、約９５、９５、約９６、９６、約９７、９７、約９８、９８、約９９、９９、および約１００重量％が含まれる。化合物（Ｉ）の結晶形の残渣には、例えば、該結晶形が製造される際に生じる、他の形態の化合物（Ｉ）および／または反応不純物および／または製造不純物が含まれうる。
【００１６】
例えば、現時点で知られており、当該技術分野で一般に受け入れられている手段によって測定して、該結晶形に少なくとも９０重量％（このような結晶形の重量に基づく）が含まれ、並びに他の形態の化合物（Ｉ）および／または反応不純物および／または製造不純物を含む約１０重量％未満（このような結晶形の重量に基づく）の物質が含まれる場合、化合物（Ｉ）の結晶形は実質的に純粋であるとみなされうる。
【００１７】
反応不純物および／または製造不純物の存在は、当該技術分野で知られている分析技術、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴法、質量分析、および／または赤外分光法によって決定されうる。
本明細書中で用いられるように、パラメータ「分子／非対称単位」とは、非対称単位中の化合物（Ｉ）の分子数をいう。
本明細書中で用いられるように、単位格子パラメータ「分子／単位格子」とは、単位格子中の化合物（Ｉ）の分子数をいう。
【００１８】
溶解する場合、化合物（Ｉ）の結晶形はその結晶構造を失い、それゆえ化合物（Ｉ）の溶液と呼ばれる。本明細書で開示される少なくとも１つの化合物（Ｉ）の結晶形は、少なくとも１つの化合物（Ｉ）の結晶形が溶解および／または懸濁される少なくとも１つの液体製剤を製造するのに用いられうる。
【００１９】
「治療有効量」によって、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて投与される場合、疾患および／または症状、および／または疾患および／または症状の進行を、予防し、抑制し、および／または回復させるのに有効な量が意図される。
化合物（Ｉ）の結晶形が本明細書に開示される。
化合物（Ｉ）の結晶形には、本明細書で「Ｈ−１型(Form H-1またはH-1 Form)」と呼ばれるナトリウム塩一水和物結晶形が含まれる。
【００２０】
一つの態様において、Ｈ−１型は、Ｈ−１型の単位格子パラメータの測定が約２５℃の温度において、下表：
2011515491.tif 000005
におおよそ等しい単位格子パラメータの特徴を有する。
【００２１】
別の態様において、Ｈ−１型は、実質的に図１に示されたパターンに従うシミュレーションされた粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、および／または実質的に図１に示されたパターンに従う観測されたＰＸＲＤパターンの特徴を有する。
【００２２】
さらに別の態様において、Ｈ−１型は、Ｈ−１型のＰＸＲＤパターンの測定が約２５℃の温度において、３.３±０.２；６.７±０.２；１０.０±０.２；１１.８±０.２；１３.３±０.２；１４.７±０.２；１５.８±０.２；１６.６±０.２；２１.２±０.２；および２２.１±０.２から選択される４つ以上、好ましくは５つ以上の２θ値を含むＰＸＲＤパターン（約２５℃の温度でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）の特徴を有する。
【００２３】
よりさらなる態様において、Ｈ−１型は、実質的に表１に列挙した部分原子座標(fractional atomic coordinate)の特徴を有する。
表１．Ｈ−１型についての原子座標（×１０4）および等価等方性変位(Equivalent Isotropic Displacement)パラメータ，Ｕｅｑ（×１０3）
【表１−１】
2011515491.tif 000006
【表１−２】
2011515491.tif 000007
【００２４】
よりさらなる態様において、Ｈ−１型は、実質的に図２に示されたものに従う示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの特徴を有する。
よりさらなる態様において、Ｈ−１型は、約２１０℃の温度に加熱して、Ｈ−１型のサンプルの重量に基づいて、約３.９〜４.４重量％の範囲で重量減少を有する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムの特徴を有する。
【００２５】
さらに別の態様において、Ｈ−１型は、実質的に図３に示されるものと同じＴＧＡサーモグラムを示す。
よりさらなる態様において、Ｈ−１型の化合物（Ｉ）は実質的に純粋である。
さらにいっそう別の態様において、Ｈ−１型の化合物（Ｉ）には、最初の結晶形であるＨ−１型の重量に基づいて、少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％が含まれる。
【００２６】
さらに別の態様において、実質的に純粋な形態のＨ−１は、シミュレーションされたＰＸＲＤパターンにはないピークから生じる実験で測定されたＰＸＲＤパターンの全ピーク面積の約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満で、実質的に純粋な相均一性を有する。より好ましくは、実質的に純粋な形態のＨ−１は、シミュレーションされたＰＸＲＤパターンにはないピークから生じる実験で測定されたＰＸＲＤパターンの全ピーク面積の約１％未満で、実質的に純粋な相均一性を有する。
【００２７】
別の態様において、Ｈ−１型の化合物（Ｉ）は、本質的にＨ−１型からなる。この態様の形態には、Ｈ−１型の重量に基づいて、少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％が含まれうる。
【００２８】
さらに別の態様において、医薬組成物には、Ｈ−１型；並びに少なくとも１つの医薬的に許容される担体および／または希釈剤が含まれる。
さらに別の態様において、医薬組成物には、実質的に純粋な形態のＨ−１；並びに少なくとも１つの医薬的に許容される担体および／または希釈剤が含まれる。
よりさらなる態様において、治療有効量のＨ−１型を、少なくとも１つの医薬的に許容される担体および／または希釈剤と混合して、少なくとも１つの医薬組成物が得られる。
【００２９】
よりさらなる態様によって、Ｈ−１型を含む形態で与えられる化合物（Ｉ）を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療方法が提供される。治療有効量の化合物（Ｉ）は、この態様の方法で投与されうる。一つの態様において、患者はヒトである。
【００３０】
一つの態様によって、化合物（Ｉ）がＨ−１型を含む結晶形で与えられる、増殖性疾患の治療剤の製造における化合物（Ｉ）の使用が提供される。該薬剤には、Ｈ−１型を含む結晶形で与えられる化合物（Ｉ）の治療有効量が含まれていてもよい。
【００３１】
一つの態様によって、化合物（Ｉ）がＨ−１型を含む結晶形で与えられる、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療に使用するための化合物（Ｉ）が提供される。
【００３２】
医薬組成物および使用方法
２００７年に、レルタグラビル(Reltagravir)（ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤）は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の治療についてＵＳ ＦＤＡによって承認された。化合物Ｉは、ＨＩＶインテグラーゼの阻害が実証された（米国特許第７，１７６，１９６号を参照）。
【００３３】
従って、本発明の別の態様は、治療有効量のＨ−１型の化合物（Ｉ）を医薬的に許容される担体とともに投与することを特徴とする、ヒトの患者におけるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療方法である。
【００３４】
本発明の別の態様は、治療有効量のＨ−１型の化合物（Ｉ）を、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の治療のために使用される治療有効量の少なくとも１つの他の薬剤とともに投与することを特徴とする、ヒト患者におけるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の治療方法であって、該他の薬剤は、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ接着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽もしくは成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される方法である。
【００３５】
本発明の別の態様は、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である方法である。
本発明の別の態様は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される方法である。
【００３６】
本発明の別の態様は、薬剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である方法である。
本発明の別の態様は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される方法である。
【００３７】
本発明の別の態様は、薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である方法である。
本発明の別の態様は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される方法である。
【００３８】
本発明の別の態様は、薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である方法である。
本発明の別の態様は、ＨＩＶ融合阻害剤がエンフュービルタイドもしくはＴ−１２４９、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である方法である。
本発明の別の態様は、薬剤がＨＩＶ接着阻害剤である方法である。
【００３９】
本発明の別の態様は、薬剤がＣＣＲ５阻害剤である方法である。
本発明の別の態様は、ＣＣＲ５阻害剤がＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０、およびＵＫ−４２７,８５７、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される方法である。
本発明の別の態様は、薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である方法である。
【００４０】
本発明の別の態様は、ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である方法である。
本発明の別の態様は、薬剤がＨＩＶ出芽もしくは成熟阻害剤である方法である。
本発明の別の態様は、ＨＩＶ出芽もしくは成熟阻害剤がＰＡ−４５７、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である方法である。
【００４１】
本発明の別の態様は、薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である方法である。
本発明の別の態様は、インテグラーゼ阻害剤がラルテグラビルである方法である。
本発明の別の態様は、治療有効量のＨ−１型の化合物（Ｉ）、並びに少なくとも１つの医薬的に許容される担体および／または希釈剤を含む医薬組成物である。
【００４２】
本発明の別の態様は、治療有効量のＨ−１型の化合物（Ｉ）を、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の治療のために使用される少なくとも１つの他の薬剤、並びに医薬的に許容される担体とともに含有する医薬組成物であって、該他の薬剤は、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ接着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽もしくは成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される組成物である。
【００４３】
本発明の別の態様は、薬剤がヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である組成物である。
本発明の別の態様は、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される組成物である。
【００４４】
本発明の別の態様は、薬剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である組成物である。
本発明の別の態様は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される組成物である。
【００４５】
本発明の別の態様は、薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である組成物である。
本発明の別の態様は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される組成物である。
【００４６】
本発明の別の態様は、薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である組成物である。
本発明の別の態様は、ＨＩＶ融合阻害剤がエンフュービルタイドもしくはＴ−１２４９、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である組成物である。
【００４７】
本発明の別の態様は、薬剤がＨＩＶ接着阻害剤である組成物である。
本発明の別の態様は、薬剤がＣＣＲ５阻害剤である組成物である。
【００４８】
本発明の別の態様は、ＣＣＲ５阻害剤がＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０およびＵＫ−４２７,８５７、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される組成物である。
本発明の別の態様は、薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である組成物である。
【００４９】
本発明の別の態様は、ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である組成物である。
本発明の別の態様は、薬剤がＨＩＶ出芽もしくは成熟阻害剤である組成物である。
【００５０】
本発明の別の態様は、出芽もしくは成熟阻害剤がＰＡ−４５７またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である組成物である。
本発明の別の態様は、薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である組成物である。
本発明の別の態様は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤がラルテグラビルである組成物である。
【００５１】
化合物Ｉの形態を少なくとも１つの抗ＨＩＶ剤とともに投与することを意味する「組み合わせ」、「同時投与」、「併用］および同様な用語とは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り、該成分が併用抗レトロウイルス療法または非常に活性な抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）の部分であることを意味する。
【００５２】
「治療有効」とは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる剤の量を意味する。通常、治療の目標は、ウイルス量(viral load)の抑制、免疫機能の回復および保存、生活の質の改善、並びにＨＩＶ関連の罹患率および死亡率の低下である。
【００５３】
「患者」とは、ＨＩＶウイルスによって感染され、そしてＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り療法に適当であるヒトを意味する。
「治療」、「療法」、「レジメ」、「ＨＩＶ感染症」、「ＡＲＣ」、「ＡＩＤＳ」および関連用語は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
【００５４】
化合物（Ｉ）は通常、治療有効量の化合物Ｉを含む医薬組成物として提供され、そして通常の賦形剤を含み得る。治療有効量とは、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる量である。医薬的に許容し得る担体とは、許容し得る安全性プロファイルを有する慣習的に知られる担体である。組成物は、全ての通常の固体および液体の形態（例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、および散剤を含む）、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を包含する。組成物は通常の製剤技術を用いて製造され、そして通常の賦形剤（例えば、結合剤および湿潤剤）およびベヒクル（例えば、水およびアルコール）は一般的に、組成物のために使用される。
【００５５】
固体組成物は通常、投与形態で製剤化され、そして用量当たり活性成分の約１〜１０００ｍｇを供する組成物が好ましい。ある用量の例としては、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇが挙げられる。通常、他の抗レトロウイルス剤が、臨床的に使用される該クラスの剤と同様な単位レンジで存在する。典型的には、これは０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
【００５６】
液体組成物は通常、用量単位レンジである。通常、該液体組成物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量レンジである。用量の例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。通常、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるクラスの剤と同様な単位レンジで存在する。典型的には、これは、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
【００５７】
本発明は、全ての通常の投与様式を包含し；経口および非経口の方法が好ましい。通常、該投与レジメは、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤と同様である。典型的には、該１日用量は、１日当たり１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。通常、経口的にはより多くの化合物が必要とされ、そして非経口的にはより少ない。しかしながら、該具体的な用量レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
【００５８】
本発明はまた、化合物Ｉが組み合わせ療法として与えられる方法をも包含する。すなわち、化合物Ｉの形態は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症を治療するのに有用な他の薬剤と組み合わせて（但し、別々にする）使用することができる。これらの薬剤のいくつかは、ＨＩＶ接着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ細胞融合阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、発芽および成熟阻害剤、免疫調節剤、および抗感染症剤を含む。これらの併用方法において、化合物Ｉは通常、他の薬物と組み合わせて毎日、１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの１日用量を与える。該他の薬剤は通常、治療学的に使用される量で与える。しかしながら、該具体的な投与レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
【００５９】
実験方法
結晶形は様々な方法によって製造されうるが、それには、例えば、これらに限らないが、適当な溶媒混合物からの結晶化または再結晶化；昇華；融解からの成長；別の相から固体への状態変換；超臨界流体からの結晶化；および噴射スプレーが含まれる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化または再結晶化のための技術には、例えば、これらに限らないが、溶媒の蒸発；溶媒混合物の温度の低下；化合物および／またはその塩の過飽和溶媒混合物への種晶の付加；溶媒混合物の凍結乾燥；および溶媒混合物への貧溶媒（対溶媒(countersolvent)）の付加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、多形を含む結晶形の製造に用いられうる。
【００６０】
多形を含む薬物の結晶、製造方法、および薬物の結晶の評価は、Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, ２nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)において議論される。
【００６１】
溶媒を用いる結晶化技術において、溶媒は、典型的には、一つ以上の因子、例えば、これらに限らないが、化合物の溶解度；利用される結晶化技術；および溶媒の蒸気圧に基づいて選択される。溶媒は組み合わせて用いてもよい。例えば、化合物を第１の溶媒中で可溶化して、溶液を得て、次いでそれに貧溶媒を加えて、溶液中の化合物の溶解度を減少させ、結晶形成を沈澱させてもよい。貧溶媒は、化合物が低溶解度を有する溶媒である。
【００６２】
結晶を製造する際に用いられうる一つの方法において、化合物は適当な溶媒の中で懸濁および／または撹拌されてスラリーを得るが、それは加熱されて溶解を促進しうる。用語「スラリー」は、本明細書中で用いられるように、化合物の飽和溶液を意味し、その中で、かかる溶液には追加量の化合物が含まれて、所定の温度で化合物および溶媒の不均一な混合物を得てもよい。
【００６３】
種晶はいずれの結晶化混合物にも加えられ、結晶化を促進しうる。種晶の添加は、特定の多形の成長を調節し、および／または結晶性生成物の粒径分布を調節するのに用いられうる。したがって、必要な種晶の量の計算は、利用できる種晶のサイズおよび平均的な生成物粒子の目的のサイズに依存し、これは例えば、「Programmed Cooling of Batch Crystallizers」, J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377に記載されている。一般に、小さなサイズの種晶は、バッチにおける結晶の成長を効果的に調節するのに必要である。小さなサイズの種晶は、大きな結晶のふるい分け、粉砕、もしくは微粉化、または溶液の微結晶化によって生成されうる。結晶の粉砕または微粉化において、目的の結晶形から結晶化度が変化（すなわち、アモルファスまたは他の多形への変化）しないように注意を払うべきである。
【００６４】
冷却された結晶化混合物を減圧濾過してもよく、単離した固体の生成物を適当な溶媒、例えば冷却した再結晶溶媒で洗浄してもよい。洗浄した後、生成物を窒素パージ下で乾燥して、目的の結晶形を得てもよい。生成物を適当な分光学的技術または分析技術、例えば、これらに限らないが、固体核磁気共鳴法；示差走査熱量測定（ＤＳＣ）；および粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって分析して、化合物の好ましい結晶形が形成されたことを確認してもよい。結晶化手順において当初用いられた化合物の重量に基づいて、生じた結晶形を単離収率約７０重量％超、好ましくは単離収率約９０重量％超の量で製造してもよい。適宜、生成物を一緒に粉砕する(comilled)かまたは網目スクリーンに通過させることによって、塊でなくしてもよい。
【００６５】
化合物（Ｉ）の結晶形、例えば、これらに限らないが、本明細書に記載した形態は、化合物（Ｉ）を製造する際に用いられる最終工程段階によって製造される反応媒体から直接製造されうる。例えば、化合物（Ｉ）の結晶形は、化合物（Ｉ）を製造する際に用いられる最終工程段階における溶媒または溶媒の混合物を用いることによって製造されうる。あるいは、化合物（Ｉ）の結晶形を蒸留または溶媒付加技術によって得てもよい。この目的に適した溶媒には、これらに限らないが、例えば、前述の非極性溶媒および極性溶媒が含まれ、その中で、極性溶媒には、これらに限らないが、例えば、プロトン性極性溶媒（例えば、アルコール類）および非プロトン性極性溶媒（例えば、ケトン類）が含まれる。
【００６６】
サンプル中の一つより多い結晶形および／または多形の存在は、これらに限らないが、例えば、ＰＸＲＤおよび固体核磁気共鳴法などの技術によって決定されうる。例えば、実験で測定されたＰＸＲＤパターンをシミュレーションされたＰＸＲＤパターンと比較する場合、余分なピークの存在によって、サンプル中の一つより多くの結晶形および／または多形が示されうる。シミュレーションされたＰＸＲＤを単結晶Ｘ線データから計算してもよい。例えば、Smith, D.K., 「A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns」, Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)を参照。
【００６７】
本発明に従った化合物（Ｉ）の結晶形、例えば、これらに限らないが、本明細書に記載さいたものを、当業者によく知られている様々な技術を用いて評価してもよい。例えば、単一のＸ線回折法は、標準化された操作条件下および温度下で、化合物（Ｉ）の結晶形を評価および識別するのに用いられうる。かかる評価は、例えば、一定の分析温度での目的の形態の単結晶の単位格子測定に基づいていてもよい。オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積、空間群、格子あたりの分子、および結晶密度を、例えば２５℃のサンプル温度で測定してもよい。単位格子の詳細な記載は、Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3に与えられ、それは本明細書に引用される。
【００６８】
また、結晶格子における原子の固有の空間配置を、このような原子の観測された部分原子座標に従って評価してもよい。
【００６９】
対象となる形態の結晶構造を評価する別の方法はＰＸＲＤ分析によるものであり、かかる形態の実際の回折プロファイルが、純粋な粉末物質を表すシミュレーションされたプロファイルと比較される。好ましくは、実際のプロファイルおよびシミュレーションされたプロファイルは、両方とも同じ分析温度で実行され、その後の測定は、一連の２θ値（通常は４つ以上）としての特徴を有する。
【００７０】
用いられうる結晶形を評価する他の方法には、これらに限らないが、例えば、固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）；ＤＳＣ；サーモグラフィ；結晶もしくは非結晶の形態の肉眼的検査；およびそれらの組合せが含まれる。
本明細書に記載した少なくとも１つの化合物（Ｉ）の結晶形を、少なくとも１つの下記の試験方法を用いて解析した。
【００７１】
単結晶Ｘ線測定
ブルカー−ノニウスＣＡＤ４連続回折計(Bruker-Nonius CAD4 serial diffractometer)（Bruker AXS, Inc. Madison, WI）を用いてデータを収集した。２５高角反射の実験用回折計の調節の最小二乗解析を通して、単位格子パラメータを得た。θ−２θ可変走査法による恒温でのＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いて強度を測定し、ローレンツ偏光因子についてのみ補正した。バックグラウンド計数を、走査時間の半分について走査の先端で収集した。あるいは、ＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いたブルカー−ノニウスカッパＣＣＤ２０００システム(Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 system)を用いて単結晶データを収集した。測定した強度データの索引付けおよび加工を、集積プログラムスイート(Collect program suite)（Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998）におけるＨＫＬ２０００ソフトウェアパッケージ(Otwinowski, Z. and Minor, W., in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr and Sweet, R.M., Academic Press, NY, 1997)で行った。必要であれば、データ収集の間、オックスフォード クライオシステムズ クライオストリーム冷却器(Oxford Cryosystems Cryostream Cooler)（Oxford Cryosystems, Inc., Devens, MA）の冷却流の中で結晶を冷却した。
【００７２】
構造を直接的な方法によって解析し、マイナー部分の改良を施したＳＤＰソフトウェアパッケージ(SDP Strucuture Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia, NY)または結晶学パッケージのｍａＸｕｓ（maXus Solution and Refinement Software Suite: S. Mackay, CJ. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, and K. Shankland.）を用いて、実測した反射に基づいて精密化した。ｍａＸｕｓは、回折データから結晶構造を解析し、精密化するためのコンピュータプログラムである。
【００７３】
導かれた原子パラメータ（座標および温度因子）を、完全行列最小二乗法を通して精密化した。精密化において最小化した関数は、Σw（｜Ｆo｜−｜Ｆc｜）2であった。ＲをΣ｜｜Ｆo｜−｜Ｆc｜｜／Σ｜Ｆo｜として定義し、一方、Ｒw＝［Σw（｜Ｆo｜−｜Ｆc｜）2／Σw｜Ｆo｜2］1/2であり、ここでｗは実測強度における誤差に基づく適当な重み関数である。距離マップを、精密化の全段階で調査した。水素原子を、等方性温度因子を用いて理想的な位置に導入したが、水素パラメータは変えなかった。
【００７４】
特に断りがなければ、シミュレーションされたＰＸＲＤパターンを、データ収集温度での単結晶原子パラメータから生成した（Yin. S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. and Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80）。
【００７５】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）測定−方法Ａ
バックローディング法(backloading method)によって、約２００ｍｇのサンプルをフィリップスＰＸＲＤサンプルホルダーの中に詰めた。サンプルホルダーをフィリップスＭＰＤユニット（４５ＫＶ、４０ｍＡ、Ｃｕ Ｋα）に移し、続いてデータを室温で２〜３２の２θの範囲で収集した（連続走査モード、走査速度０．０３度／秒、オートダイバージェンス(auto divergence)および散乱防止スリット(anti scatter slit)、受光スリット(receiving slit)：０．２ｍｍ、サンプルスピナー(sample spinner)：ＯＮ）。
【００７６】
粉末Ｘ線回折測定−方法Ｂ
ブルカー Ｃ２ ＧＡＤＤＳを用いてＰＸＲＤデータを得た。照射はＣｕ Ｋα（４０ＫＶ、５０ｍＡ）であった。サンプル−検出器距離は１５ｃｍであった。粉末サンプルを直径１ｍｍ以下の密封したガラスキャピラリーの中に入れ、データ収集の間、キャピラリーを回転させた。少なくとも約２０００秒のサンプル露出時間(sample exposure time)で、３≦２θ≦３５°についてデータを収集した。３〜３５度の２θの範囲で、０．０２度の２θのステップサイズで、生じた２次元回折円弧(two-dimensional diffraction arc)を合わせて(integrated)、通常の１次元ＰＸＲＤパターンを作成した。
【００７７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（密封皿）
ＤＳＣ実験を、ＴＡインスツルメンツ（登録商標）モデルＱ１０００または２９２０において行った。針で刺した(pinpricked)密封アルミニウム皿でサンプル（約２〜６ｍｇ）を秤量し、１００分の１ミリグラムまで正確に記録した後、ＤＳＣに移した。窒素ガスを用いて５０ｍＬ／分で装置をパージした。約１０℃／分の加熱速度で、室温と約３５０℃の間でデータを収集した。下向きの吸熱ピークでプロットを作成した。
【００７８】
熱重量分析（ＴＧＡ）（密封皿）
ＴＧＡ実験を、ＴＡインスツルメンツ（登録商標）モデルＱ５００または２９５０において行った。サンプル（約１０〜３０ｍｇ）を、白金皿の上の針で刺した密封アルミニウム皿に置いた（両方ともあらかじめ風袋を量った）。サンプルの重量を正確に測定し、装置によって１０００分の１ミリグラムまで記録した。窒素ガスを用いて１００ｍＬ／分で炉(furnace)をパージした。約１０℃／分の加熱速度で、室温と約３５０℃の間でデータを収集した。
【００７９】
実施例１
化合物Ｉの製造。該遊離酸の合成はスキーム１に説明され、米国特許第７，１７６，１９６号に記載されている。
スキーム１.
【化３】
2011515491.tif 000008
【００８０】
該ナトリウム塩一水和物の合成はスキーム２に説明されている。
スキーム２.
【化４】
2011515491.tif 000009
【００８１】
該遊離酸（３４ｇ；１.００当量；７９.３６ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。ジメチルアセトアミド（３４０ｍＬ）を加え、撹拌し始めた。溶液が形成されたときに、混合液を撹拌しながら６０℃に加熱した。溶液を６０℃で３０分間撹拌した。溶液に、２Ｎ 水酸化ナトリウム（４４.００ｍＬ；４５.７５ｇ；８７.９９ｍｍｏｌ；１.１０当量）を６０℃で加えた。混合液を６０℃で３０分間撹拌した。１％ 種晶負荷(seed load)の該ナトリウム塩一水和物（０.３４ｇ、０.７９ｍｍｏｌ）を用いて混合液に種晶を加え、６０℃で１時間撹拌した。イソプロピルアルコール（３７４ｍＬ）を６０℃で２時間かけて混合液に加えた。混合液を６０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却勾配(cooling ramp)によって２時間かけて２０℃に冷却した。濾過の前に混合液を２０℃で少なくとも３時間撹拌した。混合液を濾過した。固形物を９０：１０ イソプロピルアルコール−水の混合液で４回洗浄した（各洗浄は１５０ｍＬ）。固体の生成物を真空オーブン中、終夜≦６０℃で乾燥した。白色固形物として、生成物（３３.７２ｇ；０.９１当量；７１.９９ｍｍｏｌ；収率９０.７１％）を得た。ＨＰＬＣ純度は＞９９.６ＡＰであった。Ｃ20Ｈ22ＦＮ6ＮａＯ5についての元素分析：Ｃ，５１.２８、Ｈ，４.７３、Ｎ，１７.９４。実測値：Ｃ，５１.３８、Ｈ，４.４８、Ｎ，１７.９１；ｍｐ：２９８℃。
【００８２】
粉塵障害(Dust hazard)データ
「μｍ」は、マイクロメートルを意味する。「ｇｍ」は、グラムを意味する。「ｃｃ」は、立方センチメートルを意味する。「ｇｍ／ｃｃ」は、グラム／立方センチメートルを意味する。「Ｋｓｔ」は、バール−メートル／秒で表される粉塵の爆燃指数(deflagration index)である。「ｂａｒ−ｍ／ｓ」は、バールメートル／秒を意味する。「ｂａｒ／ｓ」は、バール／秒を意味する。「ｍＪ」は、ミリジュールを意味する。「Ｓｔ」は、爆発性の粉塵についての一般的な分類表示である：「Ｓｔ−２」は、強い爆発表示として分類されており、Ｋｓｔ＞２００ｂａｒ−ｍ／ｓを有し；「Ｓｔ−１」は、強い爆発として分類されておらず、Ｋｓｔ＜２００ｂａｒ−ｍ／ｓを有する。
【００８３】
粒子分析
エアロサイザー(Aerosizer)装置（ＴＳＩ社、アマースト、ＭＡ）を用いて、該遊離酸を粒径について試験し、平均値１６.３μｍで、９５％ ＜３２.９μｍが含まれることが分かった。かさ密度および真密度は、それぞれ、０.３４ｇｍ／ｃｃおよび１.４０ｇ／ｃｃであることが分かった。５ｇｍを真空オーブン中６０℃で６時間置き、重量減少をチェックすることによって、サンプルを含水量について調べた。該遊離酸は、その最初の重量の０.２２％を失っていた。
【００８４】
エアロサイザー装置を用いて、該ナトリウム塩一水和物を粒径について試験し、平均値１４.８μｍで、９５％ ＜３３.６μｍが含まれることが分かった。かさ密度および真密度は、それぞれ、０.４２ｇｍ／ｃｃおよび１.５３ｇｍ／ｃｃであることが分かった。５ｇｍを真空オーブン中６０℃で６時間置き、重量減少をチェックすることによって、サンプルを含水量について調べた。該塩一水和物は、その最初の重量の０.１８％を失っていた。
【００８５】
粉塵障害分析
両形態についての粉塵障害分析結果を表２にまとめる。
表２.
2011515491.tif 000010
【００８６】
該遊離酸は、低い最小点火エネルギーのため、特定条件下で粉塵雲として極めて点火しやすかった。２０リットル球試験(twenty liter sphere testing)（Proust, C.； Accorsi, A.； Dupont, L. Journal of Loss prevention in the Process Industries, vol. 20, 2007を参照）によって、該サンプルは、２３８ｂａｒ−ｍ／ｓのＫｓｔ値で、Ｓｔ−２（強い爆発）クラスに入る。
【００８７】
該ナトリウム塩は、粉塵雲としての点火に対する感受性が低かった。したがって、２０リットル球試験は必要なかった。該データによって、該塩が弱いか穏やかな爆発特性を表すことが示され、Ｓｔ表示はＳｔ−１であると考えられる。
【図１】
2011515491.tif 000017
【図２】
2011515491.tif 000018
【図３】
2011515491.tif 000019
【国際調査報告】
2011515491.tif 000020
2011515491.tif 000021
2011515491.tif 000022