(57)【要約】  本発明は、組織領域をモニタリングするシステムおよび方法を提供する。特に、本発明は、所定の期間にわたって組織領域における変化を検出するためのシステムおよび方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明のシステムおよび方法は、組織領域の特定の治療方法の有効性を評価するために使用される。いくつかの実施形態において、本発明のシステムおよび方法は、疾病または組織の健康状態を検出およびモニタリングし、治療的介入の影響をモニタリングするために、所定の期間にわたって組織領域における変化を検出および解析するためのパラメトリックレスポンスマップ法を提供する。
2011512963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）撮像装置を用いて、組織領域について、第１のセットの、パラメータの測定データを取得するステップと、
ｂ）該撮像装置を用いて、該組織領域について、第１のセットの後の１つ以上のセットの、パラメータの測定データを取得するステップと、
ｃ）パラメトリックレスポンスマップ（parametric response map）のアルゴリズムを用いて、該第１のセットおよび該第１のセットの後の１つ以上のセットの、パラメータの測定データを処理して、空間的に並べられた組織領域が、変化したパラメータの測定特性または変化していないパラメータの測定特性を有していると特徴づけるパラメトリックレスポンスマップを、該組織領域について生成するステップと、
ｅ）該パラメトリックレスポンスマップに基づいて、組織領域における変化を検出するステップと、
を包含している、組織領域における変化を検出する方法。
【請求項２】
前記組織における変化が、前記第１のセットのデータの取得と前記第１のセットの後の１つ以上のセットのデータの取得との間に、被検者に提供される医療的介入によって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記医療的介入が、化学療法、放射線療法、標的療法、寒冷療法、温熱療法、陽子線治療法、切除療法、凝固療法、超音波療法、抗血管療法、および抗血管新生療法からなる群より選択される治療を含んでいる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記パラメータの測定データが、血液の絶対量のデータおよび／または血液の相対量のデータを含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記パラメータの測定データが、ＫＴｒａｎｓ、ＡＵＣ、および漏出のスペースからなる群より選択される、血管透過性のデータの基準を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記パラメータの測定データが、血管外の漏出のスペースのデータ、血流のデータ、平均循環時間のデータ、およびピーク到達時間のデータからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組織領域が、
悪性腫瘍、良性腫瘍、異常増殖、炎症部、癌部、感染部、患部、および器官拒絶反応、ならびに肺、前立腺、乳房、大腸、直腸、膀胱、卵巣、皮膚、肝臓、脊椎、骨、膵臓、頸部、リンパ液、甲状腺、副腎、唾液腺、皮脂腺、精巣、胸腺、陰茎、子宮、気管、心臓、および脾臓からなる群より選択される１つ以上の器官
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記パラメトリックレスポンスマップが、パラメータの測定特性の変化を、勾配の変化として示す、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記勾配の変化が色の変化である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記組織領域が生きているヒトの中に存在しているものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記パラメトリックレスポンスマップのアルゴリズムを用いた前記処理が、第１のセットの後のセットのパラメータの測定データの取得の後に自動的に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ａ）個体の中の組織領域を標的とするように設計された治療法を選択するステップと、
ｂ）撮像装置を用いて、該組織領域について、第１のセットのパラメータの測定データを取得するステップと、
ｃ）該治療法を該個体に対して実施するステップと、
ｄ）該撮像装置を用いて、該組織領域について、該第１のセットの後の１つ以上のセットのパラメータの測定データを取得するステップと、
ｅ）パラメトリックレスポンスマップのアルゴリズムを用いて、該第１のセットおよび該第１のセットの後の１つ以上のセットの、パラメータの測定データを処理して、該組織領域が、変化したパラメータの測定特性または変化していないパラメータの測定特性を有していると特徴づけるパラメトリックレスポンスマップを、該組織領域について生成するステップと、
ｆ）該パラメトリックレスポンスマップに基づいて、該個体に対する進行中の治療的介入を選択するステップと、
を包含している、治療的介入を最適化する方法。
【請求項１３】
進行中の治療的介入を選択するステップが、選択された治療法を中断することを含んでいる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記パラメータの測定データが、脳血液の絶対量のデータおよび／または脳血液の相対量のデータを含んでいる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記パラメータの測定データが血管透過性のデータを含んでいる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記パラメータの測定データが、血管外の漏出のスペースのデータを含んでいる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記パラメトリックレスポンスマップのアルゴリズムを用いて、前記第１のセットおよび前記第１のセットの後の１つ以上のセットの、パラメータの測定データを処理し、請求項１に記載のパラメトリックレスポンスマップを生成するように構成されたプロセッサを備えている装置。
【請求項１８】
前記パラメトリックレスポンスマップのアルゴリズムを含んでいるソフトウェアを備えている、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
請求項１７に記載の装置を備えている、システム。
【請求項２０】
前記撮像装置をさらに備えている、請求項１９に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本願は、米国特許仮出願第６１／０３２，８２５号（出願日：２００８年２月２９日）に対する優先権を主張するものである。この仮出願の明細書の内容は、本明細書に全て含まれる。
【０００２】
〔米国連邦政府によって資金援助を受けた研究または開発に関する記載〕
本発明は、米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）によって認可された、米国政府の援助（許可番号ＣＡ０８５８７８、ＣＡ０８３０９９、ＣＡ０９３９９０、およびＣＡ０８７６３４）によってなされた。米国政府が本発明に関する一定の権利を有する。
【０００３】
〔技術分野〕
本発明は、組織領域をモニタリングするためのシステムおよび方法を提供する。特に、本発明は、所定の期間にわたって組織領域における変化を検出するための、システムおよび方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明のシステムおよび方法は、組織領域に施す特定の治療法の有効性を評価するために使用される。いくつかの実施形態では、所定の期間にわたって組織領域における変化を検出および解析して、疾病または組織の健康状態を検出およびモニタリングし、かつ治療的介入の影響をモニタリングするための、パラメトリックレスポンスマップ法（parametric response map approach）を、本発明のシステムおよび方法が提供する。
【０００４】
〔背景技術〕
癌とは、制御されない細胞分裂と、このような細胞分裂が、隣り合う組織に直接侵入して成長するか、または転移（癌細胞が血流またはリンパ系を通じて搬送されること）によって遠い部位に移入するかのどちらかによって、拡大する能力とを特徴とする、あるクラスの疾病または疾患である。癌は、いかなる年齢のヒトに対しても影響を及ぼす可能性があるが、危険性は年齢とともに増加する傾向がある。癌は、先進国の主要な死因の一つである。
【０００５】
癌には多数の種類がある。症状の重さは、悪性腫瘍の部位および形質、ならびに転移があるかどうかに左右される。確定診断には、通常、病理学者が組織を組織学的に検査することが必要である。この組織は、バイオプシーまたは外科手術によって得られる。大半の癌は治療可能であり、特定の種類、位置、およびステージによっては治癒できるものもある。一旦診断が下されると、癌は通常、外科手術、化学療法、および放射線療法の組合せを用いて治療される。研究が進むにつれて、治療方法は、癌の病状の種類に対して一層特異性を増している。特定の癌を標的とする薬が、いくつかの種類の癌について既に存在する。治療をしなければ、癌は、最終的に疾病および死をもたらす原因になる（ならないこともある）。
【０００６】
癌は、外科手術、化学療法、放射線療法、免疫療法、モノクローナル抗体療法、またはその他の方法によって治療可能である。治療法の選択は、腫瘍の位置および程度、ならびに疾病のステージによるとともに、患者の一般状態（活動指標）にもよる。さらに、多数の実験的な癌の治療法も開発中である。
【０００７】
身体の他の部分にダメージを与えずに癌を完全に除去することが、治療の目標である。この目標が外科手術によって達成することができることもある。しかし、癌には、隣接する組織に侵入したり、または顕微鏡でしか見えないような転移によって遠い部位へ広がったりする傾向があり、この傾向によって外科手術の有効性が制限されることが多い。化学療法の有効性は、身体のその他の組織に対する毒性によって制限されることが多い。放射線の照射も、正常組織にダメージを与える原因になり得る。
【０００８】
多様な形態の癌を治療する従来の方法の問題の１つは、特定の種類の治療法がどれほどうまくいっているのかを検出することができないことである。例えば、乳癌の治療におけるネオアジュバント化学療法は、患者に対する臨床的な有益性が大きい（ＰＲ＋ＣＲレート＞７０％）（例えば、Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trials. Lancet 352, 930-942, 1998を参照）。この化学療法を用いれば、乳房を保存する治療法に適した患者の数を増やすことができる。ネオアジュバント化学療法には、化学物質に対する反応を観察することができるようになるという利点があり、化学療法を実施する前後のどちらにおいても、癌の生物学的な評価ができる。
【０００９】
腫瘍に対する個人の反応を観察できることは、対象を絞った抗癌新薬が急速に開発されているこの時代に、ますます重要になっている。どの新薬が患者にとって有益であるのかを決定することは、欠かせないことである。ただし、臨床的な有益性は、エンドポイントであり、正確に決定するには何年もの時間がかかる。したがって、新薬の評価では、臨床的な有益性を判断する代替的なエンドポイントを使用することがしばしばある。ネオアジュバント化学療法に対する病理的な完全寛解は、無病生存期間と正の相関を有するので、この病理的な完全寛解は、乳癌療法に広く使用される代替的なエンドポイントとなっている。病理的な完全寛解は、治療の開始から約３〜６ヶ月で評価することができる。しかし、臨床的な有益性を判断するためには、それよりも早い時点で評価し得る代替的なエンドポイントを使用することが有用であると考えられる。
【００１０】
したがって、特定の治療法の有効性を評価するための、改善された手法が必要とされている。また、特定の治療を実施している途中でその治療の有効性を評価するように設計された、改善された手法が必要とされており、この手法によって治療の個別化が可能になる。これは、効果のない治療によって患者を全身性の毒性に曝すことがなくなり、医療保険制度にかかる費用も低減できる。さらに、候補となる治療法を評価するための、改善された手法が必要とされている。
【００１１】
〔発明の概要〕
本発明は、組織領域をモニタリングするためのシステムおよび方法を提供する。特に、本発明は、所定の期間にわたって組織領域における変化を検出するための、システムおよび方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明のシステムおよび方法を使用して、組織領域に施す特定の治療法の有効性を評価する。また、いくつかの実施形態では、疾病または組織の健康状態を検出およびモニタリングし、また、治療的介入の影響をモニタリングするために、本発明のシステムおよび方法によって、所定の期間にわたって組織領域における変化を検出および解析する、パラメトリックレスポンスマップ法を実現する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載するいずれかの方法にしたがって、データの収集、処理および表示を可能にする、撮像装置、制御ソフトウェア、シグナル処理ソフトウェア、および表示用コンポーネントを使用する。本システムは、単一の装置内に共に配置された複数のコンポーネントを採用してもよいし、１つ以上の位置に配置された複数の異なる装置を備えていてもよい。複数の装置を使用する場合、装置は、必要であれば、互いに有線または無線で通信して、装置から装置へデータを伝達できるようにしてもよい。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載する新規方法によって生成されたデータを表示するユーザ・インターフェースを、さらに提供する。例えば、いくつかの実施形態では、組織における経時変化の把握を可能にする、複数の色を使用して組織を表現する方法を提供する。この変化を、その他のいかなる方法で表現してもかまわない。いくつかの実施形態では、ユーザ・インターフェースが、コンピュータモニタ、ビデオモニタ、携帯装置、または任意のその他の所望の表示装置にて表示される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本発明は、パラメトリックレスポンスマップ（ＰＲＭ）法を使用して、医療的介入（例えば、薬）をともなう治療の後に、ある組織の血行動態の変化を定性的および／または定量的に解析する、システムおよび方法を提供する。各種実施形態の本発明を開発する上で実施した実験によって、これらの手法には、介入の開始から驚くほど早い時点で、意味のある情報を提供する能力があることが実証された。例えば、ＰＲＭ法をグレードＩＩＩ／ＩＶの神経膠腫の患者に適用した。脳血液の相対量（relative Cerebral Blood Volume; rCBV）のマップを、治療前ならびに治療から１週間および３週間が経過した時点で取得した。腫瘍全体について平均をとったｒＣＢＶの変化率（％ｒＣＢＶ）を利用した標準的な手法と、ＰＲＭｒＣＢＶとを、患者の成果の層別化の予後診断の有効性について、全生存期間（overall survival）に基づいて比較した。ＰＲＭｒＣＢＶでは、治療開始から１週間および３週間の患者の反応を予測できることがわかった。一方、％ｒＣＢＶでは予測することができなかった。したがって、ＰＲＭのイメージングのバイオマーカーは、灌流のデータを解析するための方法を提供し、この方法は、治療後の経過予想を行う点で従来の手法よりも高い価値を有する。
【００１４】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、組織領域に対する治療法の有効性を評価する方法を提供する。この方法は、特定の適用様式に限定されるものではない。いくつかの実施形態において、該方法は、ＭＲＩ装置またはその他の撮像装置を用いて、組織領域について、第１のセットのパラメータの測定データ（parametric measurement data）を取得する工程、治療法を、該組織領域に対して実施する工程、該ＭＲＩ装置またはその他の撮像装置を用いて、該組織領域について、第１のセットの後の１つ以上のセットのパラメータの測定データを取得する工程、パラメトリックレスポンスマップのアルゴリズムを用いて、第１のセットおよび第１のセットの後の１つ以上のセットの、パラメータの測定データを処理し、空間的に並べられた組織領域が、変化したパラメータの測定特性または変化していないパラメータの測定特性を有していると特徴づけるパラメトリックレスポンスマップを、該組織領域について生成する工程、ならびにパラメータの測定特性に基づいて実施した治療法の有効性を評価する工程を包含している。この方法は、特定の形態の治療に限定されるものではない。治療の形態の例としては、化学療法、放射線療法、標的療法、寒冷療法、温熱療法、陽子線治療法、切除療法、凝固療法、超音波療法、抗血管療法、および抗血管新生療法などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、個体についての腫瘍量を決定するための方法を提供する。この方法は、ＭＲＩ装置またはその他の撮像装置を用いて、身体の広範な領域／身体の領域全体について、第１のセットのパラメータの測定データを取得する工程、該ＭＲＩ装置またはその他の撮像装置を用いて、該広範な領域／領域全体について、第１のセットの後の１つ以上のセットのパラメータの測定データを取得する工程、パラメトリックレスポンスマップのアルゴリズムを用いて、第１のセットおよび第１のセットの後の１つ以上のセットの、パラメータの測定データを処理して、該広範な領域／領域全体についてのパラメトリックレスポンスマップを生成する工程（該パラメトリックレスポンスマップは個体中の複数の腫瘍を撮像し、変化したパラメータの測定特性／変化していないパラメータの測定特性を有していると複数の腫瘍を特徴づけるものである）、ならびに該広範な領域／領域全体についての腫瘍量の変化を決定する工程を包含している。
【００１６】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、癌であると診断された個体を治療するか、または治療法を評価するための方法を提供する。この方法は、個体中の腫瘍を含む組織領域を標的とするように設計された治療法を特定する工程、ＭＲＩ装置またはその他の撮像装置を用いて、該組織領域について、第１のセットのパラメータの測定データを取得する工程、該治療法を該個体に対して実施する工程、該ＭＲＩ装置またはその他の撮像装置を用いて、該組織領域について、第１のセットの後の１つ以上のセットのパラメータの測定データを取得する工程、パラメトリックレスポンスマップのアルゴリズムを用いて、第１のセットおよび第１のセットの後の１つ以上のセットの、パラメータの測定データを処理して、該組織領域が、変化したパラメータの測定特性または変化していないパラメータの測定特性を有していると特徴づけるパラメトリックレスポンスマップを、該組織領域について生成する工程、ならびに実施した治療法の有効性を評価する工程を包含している。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記治療法を適合させる工程を包含している。この適合させる工程は、上記パラメトリックレスポンスマップが上記治療法が効果的でないと特徴づけた場合、該治療法を中断または修正することを含んでいる。また、この適合させる工程は、上記パラメトリックレスポンスマップが上記治療法が効果的であると特徴づけた場合、上記治療法を継続することを含んでいる。
【００１７】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、治療されていない組織領域中の状態の変化を検出するために、この組織領域の時間的な進行を追跡するための方法を提供する。この方法は、ＭＲＩ装置またはその他の撮像装置を用いて、組織領域について、第１のセットのパラメータの測定データを取得する工程、第１のセットのパラメータの測定データを取得した後に、該ＭＲＩ装置またはその他の撮像装置を用いて、該組織領域について、第１のセットの後の１つ以上のセットのパラメータの測定データを取得する工程、パラメトリックレスポンスマップのアルゴリズムを用いて、第１のセットおよび第１のセットの後の１つ以上のセットの、パラメータの測定データを処理して、空間的に並べられた組織領域が、変化したパラメータの測定特性または変化していないパラメータの測定特性を有していると特徴づけるパラメトリックレスポンスマップを、該組織領域について生成する工程、ならびにパラメータの測定特性に基づいて治療されていない組織領域の時間的な進行を評価する工程を包含している。いくつかの実施形態において、上述した組織領域中の状態の変化としては、再発の検出、病変の形成の検出、組織領域の成長パターンの変化の検出、組織領域の組織学的なグレード変化の検出、組織領域中の腫瘍の拡大の検出、領域中での腫瘍の存在の検出などが挙げられる。
【００１８】
本方法は、特定の組織領域に限定されるものではない。いくつかの実施形態では、組織領域が全身である。いくつかの実施形態では、組織領域が、悪性腫瘍、良性腫瘍、異常増殖、炎症部、癌部、感染部、患部、器官拒絶反応、および／または１つ以上の器官（例えば、肺、前立腺、乳房、大腸、直腸、膀胱、卵巣、皮膚、肝臓、脊椎、骨、膵臓、頸部、リンパ、甲状腺、副腎、唾液腺、皮脂腺、精巣、胸腺、陰茎、子宮、気管、心臓、脾臓）である。いくつかの実施形態では、組織領域がヒトの内部の領域である。
【００１９】
上述した撮像システムおよび撮像方法は、特定の種類の灌流パラメータの収集および解析に限定されるものではない。いくつかの実施形態において、このシステムおよび方法は、灌流ＭＲＩのパラメータを収集および解析する。いくつかの実施形態において、灌流ＭＲＩのパラメータとしては、血液の絶対量（例えば、脳血液の絶対量）、血液の相対量（例えば、脳血液の相対量（ＰＲＭｒＣＢＶ））、相対的な血流量（例えば、相対的な脳血流量（ＰＲＭｒＣＢＦ））、血管透過性（例えば、ＡＵＣ、漏出のスペース、ＰＲＭＫｔｒａｎｓ）、血管外の漏出のスペース（ＰＲＭＶｅ）、平均循環時間のデータ、およびピーク到達時間のデータなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態において、本システムおよび本方法は、灌流ＣＴのパラメータを収集および解析する。いくつかの実施形態において、本システムおよび本方法は、灌流の陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）のパラメータを収集および解析する。いくつかの実施形態では、本システムおよび本方法は、灌流の単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）のパラメータを収集および解析する。いくつかの実施形態において、上記パラメータの測定データが、見かけの拡散係数（apparent diffusion coefficient; ADC）のデータではない。
【００２０】
いくつかの実施形態において、上述の変化したパラメータの測定特性には、増加したパラメータの測定特性、および減少したパラメータの測定特性が含まれる。いくつかの実施形態において、増加したパラメータの測定特性が第１の色で表示され、減少したパラメータの測定特性が第２の色で表示され、変化していないパラメータの測定特性が第３の色で表示される。いくつかの実施形態において、増加したパラメータの測定特性が第１のパターンで表示され、減少したパラメータの測定特性が第２のパターンで表示され、変化していないパラメータの測定特性が第３のパターンで表示される。いくつかの実施形態において、これらの増加したパラメータの測定特性、減少したパラメータの測定特性、および変化していないパラメータの測定特性が、色の勾配（例えば、色スペクトル全体）（例えば、グレイスケールの勾配）を利用して表示される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、増加したパラメータの測定特性の領域を組織領域が含んでいると、パラメトリックレスポンスマップが特徴づけた場合、治療法が効果的であると評価され、さらに、変化していないパラメータの測定特性の領域を該組織領域が含んでいると、パラメトリックレスポンスマップが特徴づけた場合、治療法が効果的ではないと評価される。いくつかの実施形態において、減少したパラメータの測定特性の領域を組織領域が含んでいると、パラメトリックレスポンスマップが特徴づけた場合、治療法が効果的であると評価され、さらに、変化していないパラメータの測定特性の領域を組織領域が含んでいると、パラメトリックレスポンスマップが特徴づけた場合、治療法が効果的ではないと評価される。いくつかの実施形態において、増加したパラメータの測定特性および減少したパラメータの測定特性の領域を組織領域が含んでいると、パラメトリックレスポンスマップが特徴づけた場合、治療法が効果的であると評価され、さらに、変化していないパラメータの測定特性の領域を組織領域が含んでいると、パラメトリックレスポンスマップが特徴づけた場合、治療法が効果的ではないと評価される。
【００２２】
本発明のシステムおよび方法は、患者の試料を分析するための予後的な情報を提供する。この情報は、短い時間枠（例えば、１ヶ月未満、１４日未満、１０日未満、８日未満、７日未満．．．）の内で提供される。これは、従来から存在する技術では実現されない能力であって、疾病および疾患ならびにこれらの疾病および疾患に対する治療法の有効性を検出およびモニタリングするための重要な新しい選択肢を、医師および研究者に提供する。
【００２３】
〔図面の簡単な説明〕
図１は、機能的なパラメトリックマップの生成を示す。治療の前後における腫瘍の脈管構造の概略図である。色を使い分けて、ＰＲＭｒＣＢＶ上で血液量が変化した領域を強調してある。図中において、赤色は、血管の数または大きさが増加した結果、血液量が増加した領域を示す（赤色で縁取りをした挿入図）。青色は、血管の損失または縮小による血液量の減少を示す（青色で縁取りをした挿入図）。また、緑色は、血液が変化しない領域を示す。
【００２４】
図２は、ノンレスポンダーとしての、ＰＲＭｒＣＢＶによる層別化から、ＶＤと表記した多形神経膠芽腫の患者を示す図である（生存期間＝２．９ヶ月）。（Ａ）はＧｄによって増強されたＴ１強調ＭＲ画像であり、（Ｂ）は色スケールをｒＣＢＶに合わせたｒＣＢＶマップであり、（Ｃ）は腫瘍のｒＣＢＶヒストグラムであり、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）ともに放射線治療の開始から０週間後、１週間後、および３週間後のものである。腫瘍の位置を黄色の矢印で示す。放射線治療から０週間後、１週間後、および３週間後のｒＣＢＶの平均値は、それぞれ１．９７、１．９５、および２．１３であった。
【００２５】
図３は、図２に示したのと同じ非反応性の患者の、ＰＲＭｒＣＢＶの結果を示す図である。（Ａ）は、放射線治療から１週間後および３週間後の、ＰＲＭｒＣＢＶの色分けしたＲＯＩの代表的なスライスであり、Ｇｄによって増強されたＴ１強調ＭＲ画像の上に重ねられたものである。（Ｂ）は、３次元的な腫瘍全体の体積について、放射線による治療前後のｒＣＢＶの分布を示す散布図である。１週目の相対的な体積は、ＶＤ（青色の点が、ｒＣＢＶが減少したボクセルを示す）が１９．９％であり、ＶＩ（赤色の点が、ｒＣＢＶが増加したボクセルを示す）が１７．２％であった。３週目の相対的な体積は、ＶＤが１５．７％であり、ＶＩが２０．４％であった。
【００２６】
図４は、レスポンダーとしての、ＰＲＭｒＣＢＶによる層別化から、ＶＤと表記した多形神経膠芽腫の患者を示す図である（生存期間＝２０．４ヶ月）。（Ａ）はＧｄによって増強されたＴ１強調ＭＲ画像であり、（Ｂ）は色スケールをｒＣＢＶに合わせたｒＣＢＶマップであり、（Ｃ）は腫瘍のｒＣＢＶヒストグラムであり、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）ともに放射線治療から０週間後、１週間後、および３週間後のものである。腫瘍の位置を黄色の矢印で示す。放射線治療から０週間後、１週間後、および３週間後のｒＣＢＶの平均値は、それぞれ１．０２、１．００、および０．８４であった。
【００２７】
図５は、図４に示したのと同じ反応性の患者のＰＲＭｒＣＢＶの結果を示す図である。（Ａ）は、放射線治療から１週間後および３週間後の、ＰＲＭｒＣＢＶの色分けしたＲＯＩの代表的なスライスであり、Ｇｄによって増強されたＴ１強調ＭＲ画像の上に重ねられたものである。（Ｂ）は、３次元的な腫瘍全体の体積について、放射線による治療前後のｒＣＢＶの分布を示す散布図である。１週目の相対的な体積は、ＶＤ（青色の点が、ｒＣＢＶが減少したボクセルを示す）が４．３％であり、ＶＩ（赤色の点が、ｒＣＢＶが増加したボクセルを示す）が３．４％であった。３週目の相対的な体積は、ＶＤが４．６％であり、ＶＩが０．３％であった。
【００２８】
図６は、治療から１週目（Ａ）および３週目（Ｂ）における、ＰＲＭｒＣＢＶからのＶＤ（実線）およびＶＩ（短鎖線）、ならびに％ｒＣＢＶ（長鎖線）についての、受信者動作特性（receiver operating characteristic; ROC）曲線を示す図である。全生存期間についてのカプラン−マイヤー生存図が、治療から１週目（Ｃ）および３週目（Ｄ）における、ＰＲＭｒＣＢＶによる層別化から、ＶＤの関数として示されている。実線がＶＤ≦カットオフであることを示し、点線がＶＤ＞カットオフ（カットオフ＝６．４％；ｐ＝０．００９）であることを示している。
【００２９】
図７は、ノンレスポンダー（生存期間＝６ヶ月）としての、ＰＲＭｒＣＢＦによる層別化から、ＶＤと表記した多形神経膠芽腫の患者を示す図である。非反応性の患者から得られた結果を示す。（Ａ）は、放射線治療から１週間後の、ＰＲＭｒＣＢＦの色分けしたＲＯＩの代表的なスライスであり、Ｇｄによって増強されたＴ１強調ＭＲ画像の上に重ねられたものである。（Ｂ）は、腫瘍の３次元的な広がり全体について、放射線治療前後のｒＣＢＦの分布を示す散布図である。１週目の相対的な体積は、ＶＤ（青色の点が、ｒＣＢＦが減少したボクセルを示す）が１４．１％であり、ＶＩ（赤色の点が、ｒＣＢＦが増加したボクセルを示す）が３．５％であった。
【００３０】
図８において、（Ａ）が治療から１週目の、ＰＲＭｒＣＢＦからのＶＤ（実線）およびＶＩ（短鎖線）、ならびに％ｒＣＢＦ（長鎖線）についての受信者動作特性曲線を示し、（Ｂ）には、全生存期間についてのカプラン−マイヤー生存図が、治療から１週目における、ＰＲＭｒＣＢＦ層別化から、ＶＤの関数として示されている。実線がＶＤ≦カットオフであることを示し、点線がＶＤ＞カットオフ（カットオフ＝４．１５％；ｐ＝０．００１）であることを示している。
【００３１】
図９は、治療前（０週目）および治療後（１．５週目）の乳癌患者についての透過定数（Ｋｔｒａｎｓ）および曲線下面積（ＡＵＣ）を、対応するＰＲＭ解析とともに示した、腫瘍の中心の軸の画像を示す図である。ＰＲＭ解析には、ＰＲＭのカラーオーバーレイおよび散布図が含まれる。閾値は、この散布図において黒い線として示され、ＫｔｒａｎｓおよびＡＵＣに対してそれぞれ±０．２および±１．２に設定された。
【００３２】
図１０は、軟部肉腫において、ＭＲＩを用いて行った検査結果をコレジストレーションした結果を示す図である。Ａ）は、治療前の骨盤の脂肪肉腫の、脂肪抑制Ｔ２強調画像である。Ｂ）剛体構造のみに基づく治療前後に行ったスキャンのオーバーレイが、腫瘍が時間の経過とともに、体積の増加によって変形していることを示している。Ｃ）治療前および治療から７週間の検査から得られた二枚の画像を交互につなぎ合わせた、相互情報を使用して後処理を済ませたチェッカーボードの表示である。ゆがみは、後のＰＲＭ解析のために、腫瘍中の解剖学的な特徴が精確にレジストレーションできていることを示している。
【００３３】
図１１は、腫瘍全体とＡＤＣのＰＲＭ解析とを対比して示す図である。（左側）腫瘍全体の解析によって、骨盤の脂肪肉腫に対するネオアジュバント化学療法中のＡＤＣの平均値の増加が、最小限であり、すべてのヒストグラムが相当重なり合っていることが示されている（治療前が青色の線、１週間が緑色、７週間が赤色）。（中央および右）ＰＲＭの散布図によって、治療から１週間後に、ＡＤＣが注目すべき変化（すべてのボクセルの≒１２％）をしたことが示されており（中央）、また、７週目にはさらに増加したことが示されている（右）。
【００３４】
図１２は、治療前（Ｂ１）、１週間（Ｃ１）、および７週間（Ｄ１）ＤＣＥ−ＭＲＩを用いて行った検査について、代表的な画像の、注目している腫瘍領域（Ａ１）全体およびＫｔｒａｎｓ値の擬似色表示を示す図である。Ｋｔｒａｎｓ（Ｅ１）の場合の腫瘍全体の平均値は、腫瘍中の変化の空間的な不均一性を失くして、その結果、治療後は全体の変化が小さくなっている。１週間（Ａ２、Ｃ２）および７週間（Ｂ２、Ｄ２）の検査の結果のＰＲＭ解析では、空間的な不均一性を利用して、治療によって誘起されるＫｔｒａｎｓの経時変化の検出を大幅に増加させる。
【００３５】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、組織領域をモニタリングするためのシステムおよび方法を提供する。本発明のシステムおよび方法では、組織における経時変化（医療的介入によって引き起こされる変化を含める）を評価するために、複数の異なる様式（ここではＰＲＭｘと表記する）を用いる、パラメトリックレスポンスマップ法を採用する。いくつかの実施形態では、本発明のシステムおよび方法を使用して、組織領域の特定の治療方法の有効性を評価する。いくつかの実施形態では、本発明のシステムおよび方法は、所定の期間にわたって発生する組織領域における変化を検出および解析するためのパラメトリックレスポンスマップ法を提供し、疾病または組織の健康状態を検出およびモニタリングし、ならびに治療的介入の影響をモニタリングする。
【００３６】
本発明は、特定の組織領域のモニタリングに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、組織領域は生きている被検者（例えば、イヌ、ネコ、ヒト、ゴリラ、雌ウシ、ヒツジ、ネズミ、ネズミなど）の内部にある領域である。いくつかの実施形態において、組織領域は生きているヒトの内部にある領域である。いくつかの実施形態において、組織領域は病的な組織領域（例えば、悪性腫瘍、良性腫瘍、異常増殖、炎症部、癌部、感染部、器官拒絶反応）である。いくつかの実施形態において、組織領域は被検者の身体の領域（例えば、肺、骨、心臓、脚、足、胃、脳、首、肝臓、乳房）である。いくつかの実施形態において、組織領域は被検者の身体全体である。
【００３７】
本発明は、特定の種類または様式の、組織領域のモニタリングに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、この特定の組織領域のモニタリングは、該組織領域について異なる時点（例えば、２つの時点、３つの時点、５つの時点、５０個の時点など）（例えば、治療前、治療中、治療後）にて測定データを取得し、組織領域中で測定データ間の変化を特徴づけることによって達成される。本発明は、組織領域中で測定データ間の変化を特徴づけるための、特定の方法に限定されるものではない。いくつかの実施形態において、特徴づけは、組織領域中の種々の領域における特定の生物学的なパラメータの１つ以上の変化を検出することを利用する。本発明は、組織領域における特定の生物学的なパラメータの変化の検出に限定されるものではない。評価して変化を求めることのできる、組織領域における生物学的なパラメータの例としては、組織領域の血液量の変化、組織領域の血液潅流の変化、組織領域の血管の漏出パラメータの変化、組織領域の密度の変化、組織領域の組成の変化、領域内の拡散異方性に依存するパラメータの変化などが挙げられるが、これらの例に限定されるものではない（例えば、Tofts, P.S. (1997) J Magn Reson Imaging 7, 91-101; Hylton, N. (2006) J Clin Oncol 24, 3293-3298 (2006); Tofts, P.S., et al. (1999) J Magn Reson Imaging 10, 223-232; Kiessling, F., et al., (2007) Curr Med Chem 14, 77-91をも参照）。機能的撮像法は、例えば、解剖学的ＭＲＩスキャン法を補完し、診断および治療に対する反応を評価するために診療においてますます使用されている（例えば、O'Connor, J.P., et al., Br J Cancer 96, 189-195 (2007); Zahra, M.A., et al., Lancet Oncol 8, 63-74 (2007); Cao, Y., et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64, 876-885 (2006)）。ダイナミック造影（dynamic contrast-enhanced; DCE）ＭＲＩ法および動的磁化率コントラスト法（dynamic susceptibility-weighted contrast; DSC）に基づくＭＲＩ法は、微小血管透過性表面積、血液量、血流などの種々の血行動態パラメータに関連する情報を提供する（例えば、Ostergaard, L., et al., Magn Reson Med 36, 715-725 (1996); Rosen, et al., Magn Reson Med 14, 249-265 (1990); Brix, G., et al. Magn Reson Med 52, 420-429 (2004); Brix, G., et al. J Comput Assist Tomogr 15, 621-628 (1991); Hoffmann, U., Magn Reson Med 33, 506-514 (1995); Tofts, P.S.; J Magn Reson Imaging 7, 91-101 (1997); Degani, H., Nat Med 3, 780-782 (1997)）。造影剤の投与の後のシグナルと時間との曲線または濃度と時間との曲線の、いくつかの初歩的な解析、例えば、曲線の勾配、ピークまでの時間、最大ピーク強調、洗い出し（wash out）、および曲線下面積などが文献に記載されている（例えば、Galbraith, S.M., et al. NMR Biomed 15, 132-142 (2002); Hylton, N. J Clin Oncol 24, 3293-3298 (2006); Thomas, A.L., et al. J Clin Oncol 23, 4162-4171 (2005); Xiong, H.Q., et al. Invest New Drugs 22, 459-466 (2004)）。これらの記述的パラメータが、主に腫瘍の組織を特徴づけることを目的として、通例の臨床応用において使用されてきた。生理的パラメータを導くためには、比較的複雑な薬物動態モデルの構築が必要とされる。ただし、これらのモデルは、血管のスペースと間質との間の造影剤の交換が流れに制限されるか、または透過性に制限されるという仮定およびレジメンの簡素化に基づいている傾向がある（例えば、Tofts, P.S., et al. J Magn Reson Imaging 10, 223-232 (1999); Eyal, E. & Degani, H. NMR Biomed (2007)）。この要件は、全体的なシグナルの���調を増し、かつ血液プールへの局在化を高めるための種々の造影剤や、多数の数学的モデルの開発を引き起こした（例えば、Kiessling, F., Curr Med Chem 14, 77-91 (2007)）。灌流ＭＲＩを、治療に対する反応のバイオマーカーとして認証して日常的に使用するためには、取得方法および定量化方法を標準化する必要があることが提案されている。なお、この２つの方法のうちでは、取得方法の方が、多数の方法があるので困難であることが報告されている（例えば、Hylton, N. J Clin Oncol 24, 3293-3298 (2006)）。灌流ＭＲＩのデータを解析するための後処理方法の標準化についてのコンセンサスが欠如している原因の一つは、信頼できる基準としての利用可能な臨床成績の尺度（例えば、全生存期間）とともに、薬物動態パラメータの計算に使用する種々の定量化方法の精度を評価および比較するために比較的大量の臨床データのセットが必要とされることである。
【００３８】
本発明は、組織領域に関する特定の種類のデータを収集および解析することに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、組織領域を特徴づけることを目的として、組織領域を異なる時点で撮像する。いくつかの実施形態では、この撮像法を使用して、組織領域中の生理的、形態学的、および／または解剖学的な変化を決定する。いくつかの実施形態では、上述の撮像法を使用して、組織領域中の１つ以上の血液潅流値を決定する。撮像システムおよび撮像方法は、特定の種類の灌流パラメータの収集および解析に限定されるものではない。いくつかの実施形態では、上記システムおよび方法によって、灌流ＭＲＩのパラメータの収集および解析を行う。いくつかの実施形態において、灌流ＭＲＩのパラメータの例としては、脳血液の相対量（ＰＲＭｒＣＢＶ）、血管透過性（ＰＲＭＫｔｒａｎｓ）、および血管外の漏出のスペース（ＰＲＭＶｅ）などが挙げられるが、これらの例に限定されるものではない。いくつかの実施形態では、上記システムおよび方法によって、灌流ＣＴのパラメータの収集および解析を行う。いくつかの実施形態では、上記システムおよび方法によって、灌流陽電子放射型断層撮影法（perfusion positron emission tomography; PET）のパラメータの収集および解析を行う。いくつかの実施形態では、上記システムおよび方法によって、灌流式単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（perfusion single photon emission computed tomography; SPECT）のパラメータ収集および解析を行う。
【００３９】
各実施形態の本発明を開発する過程において行った実験では、治療後の血行動態の変化を定量化するための、新規のボクセルを利用した画像解析手法として、パラメトリックレスポンスマップ（parametric response map; PRMx）を使用した。例えば、上記の方法を、グレードＩＩＩ／ＩＶの神経膠腫の患者に適用した。脳血液の相対量（ｒＣＢＶ）マップを、治療前ならびに治療から１週間後および３週間後に取得した。腫瘍について平均をとったｒＣＢＶの変化率（％ｒＣＢＶ）およびＰＲＭｒＣＢＶを用いた標準的手法を、全生存期間に基づいて、患者の結果の層別化の予後診断の有効性を判断するために、比較した。ＰＲＭｒＣＢＶが、治療開始から１週間および３週間後の患者の治療に対する反応を予測していることがわかった。実際、ＰＲＭのイメージングのバイオマーカーは、従来の手法に比べて大きな予後の値を示し、灌流データを解析するための標準化された方法を提供した。
【００４０】
本発明は、組織領域においてパラメトリックレスポンスマップ（ＰＲＭｘ）（ｘは任意の種類のパラメトリックなデータ）の解析を実行する特定の様式に限定されるものではない。いくつかの実施形態において、本発明は、灌流ＭＲＩのパラメータの測定値（例えば、脳血液の相対量（ＰＲＭｒＣＢＶ）の、これとは異なる時間に測定した血管透過性（ＰＲＭＫｔｒａｎｓ）および血管外の漏出のスペース（ＰＲＭＶｅ））との相関を示すように構成されたアルゴリズムを提供する。いくつかの実施形態では、ＭＲＩ装置を使用して特定の組織領域を撮像するとＰＲＭ画像を自動的に生成するＭＲＩ装置を有するシステムにおいて、アルゴリズムが提供される。いくつかの実施形態において、このアルゴリズムは、特定の組織領域についてのＰＲＭを自動的に生成するように構成される。いくつかの実施形態では、ある特定の組織領域についてのＰＲＭによって、異なる測定済みパラメータ（例えば、血液潅流、脳血液の相対量、血管透過性、血管外の漏出のスペースなど）を用いて、組織領域中の領域間の区別ができる。いくつかの実施形態では、このような区別された変化が、ディスプレイ上の組織領域の画像において、色の差として提示される（例えば、赤色が血液潅流が増加したこと、青色が血液潅流が減少したこと、緑色が血液潅流に変化がないことを示す。）（例えば、異なる色を使用したり、その他の階調方式を使用したりして、例えば、非常に大きい血液潅流の変化、中程度に大きい血液潅流の変化、少し高い血液潅流の変化、および血液潅流の変化がないことを互いに区別する）（下記の実施例Ｉ〜ＩＶを参照）。
【００４１】
いくつかの実施形態では、変化の存在または変化の程度が予後的、または変化の存在または変化の程度が、注目している疾病の状態、治療に対する反応、もしくは別の所望の組織の状態の判断基準を別の様態で示唆する、組織領域における変化を定量化するために、システムおよび方法を使用する。本発明のシステムおよび方法は、例えば、全体の腫瘍に対して平均をとる方法に対する改善策を提供する。実際、ＰＲＭｘは、例えば治療開始後の、灌流パラメータの測定値（例えば、灌流ＭＲＩのパラメータの測定値）における空間領域的な変化（例えば、脳血液量の値）を保持する。例えば図１は、治療の過程を通じて、腫瘍環境には、３つの局所的な血行動態の結果が存在し得ることを示す。例えば、指定された閾値を超えるｒＣＢＶの増加は、腫瘍内の、微小血管の密度の大幅な増加または血管の直径の拡大（例えば、血液量）に対応する。この場合、これらのボクセルは、例えばｒＣＢＶ（ＰＲＭｒＣＢＶ）に適用するＰＲＭ解析法において赤に色分けされる。別の構成としては、治療の結果、腫瘍内のｒＣＢＶが大きく減少するかもしれない。この場合、これらの領域内のボクセルは、例えば、青に色分けされる。治療による影響が比較的小さい領域のボクセルは、例えば、緑に色分けされる。いくつかの実施形態において、ＰＲＭｒＣＢＶ解析法では、色分けされたｒＣＢＶの空間的情報が解剖画像の上に重ねられて保持される。さらに、散布図解析法を用いて、ｒＣＢＶ値が増加した（赤色：ＶＩ）、減少した（青色：ＶＤ）、または変化しなかった（緑色：Ｖ０）（腫瘍の体積全体またはボクセルの個数の百分率に対する）腫瘍ボクセルの全数の定量化も保持される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、空間的に変化した灌流パラメータの測定値の定量化を予後診断のイメージングのバイオマーカーとして使用して、初期の治療に対する反応の評価を行う。本発明は、初期の治療に対する反応の評価をするために、空間的に変化した灌流パラメータ測定値を、予後診断のイメージングのバイオマーカーとして使用する特定の様式に限定されるものではない。いくつかの実施形態では、初期の治療に対する反応の評価の、患者の全生存期間との相関を求めるために、空間的に変化した灌流パラメータ測定値が、予後診断のイメージングのバイオマーカーとして使用される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本発明は、病的な組織領域（例えば悪性腫瘍）の治療方法を提供する。これらの実施形態では、特定の組織領域を対象にする治療を、病的な組織領域に実施し、治療の間、ＰＲＭｘを用いてモニタリングする。いくつかの実施形態では、組織領域が治療に反応していないことをＰＲＭｘが示唆すれば、特定の種類の治療法を変更する。変更としては、薬物の変更、投薬量の変更、投与経路の変更、および頻度の変更などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本発明は、病的な組織領域（例えば、悪性腫瘍、良性腫瘍など）の各種治療法の有効性をスクリーニングする方法を提供する。これらの実施形態では、特定の組織領域を治療するために設計された各種治療法（例えば、医薬品による治療法、放射線照射に基づく治療法、化学療法による治療法、放射線増感剤を用いた治療法、遺伝子治療に基づく治療法、癌ワクチンに基づく治療法）を、ＰＲＭｘによって様々な時点で測定される組織領域を効果的に治療する能力に基づいて評価する。この能力は、例えば、腫瘍における血液潅流を低減させる能力、腫瘍における血液潅流を増加させる能力、腫瘍の大きさを小さくする能力、血管の漏出パラメータを増加／減少させる能力、腫瘍の密度を増加／減少させる能力、拡散異方性に依存する、腫瘍のパラメータを増加／減少させる能力などである。いくつかの実施形態では、ＰＲＭｘによって測定される組織領域の治療において効果的であると特定された治療法を、同一の個体における同様の種類の病的な組織領域の治療に使用してもよいし、および／または、同様の病的な組織領域を提示する他の個体における同様の種類の病的な組織領域の治療に使用してもよい。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ＰＲＭｘを使用して、個体の疾病を特徴づける（例えば、全体的な予後診断を提供する）。例えば、同様の疾病パターン（例えば、肝癌が原因となって発症した肝腫瘍）を有する同様の組織領域のＰＲＭｘのデータベースを、任意の個数の変数（例えば、治療に対する反応、所定の期間の血液潅流の変化、全体的な治療結果など）に基づいて作製してもよい。該ＰＲＭｘデータベースは、このような疾病を有する組織領域の予測される治療結果に基づいて必要な治療計画を作製するために、使用され得る。いくつかの実施形態では、医療専門家が、治療過程の間および／またはその後に、患者の組織領域のＰＲＭｘを取得し、そのＰＲＭｘを、同様の種類の患者または同じ患者の同様の組織領域から得られる１つ以上のＰＲＭｘと比較する。いくつかの実施形態では、このような比較を用いて、ＰＲＭｘデータベースで特定される、予測される治療結果に基づいて治療計画を微調整する。
【００４６】
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明の多様な実施形態を説明するために記載されているが、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきものではない。
【００４７】
＜実施例Ｉ＞
本実施例では、実施例ＩＩおよびＩＩＩのための物質および方法を説明する。
【００４８】
患者
病理学的に証明されたグレードＩＩＩ／ＩＶの神経膠腫の患者を、治療中のＭＲＩのプロトコールに登録した。インフォームドコンセントを得た。４４人の患者を、治療前、ならびに治療開始から１週間および３週間後に評価した。６ＭＶ以上の光子を用いた３次元等角（３Ｄ−ｃｏｎｆｏｒｍａｌ）療法または強度変調放射線療法（Intensity Modulated Radiation Therapy; IMRT）によって、放射線治療（ＲＴ)を施した。標準的な手法を使用し、２．０ｃｍ〜２．５ｃｍのマージンを有する、ガドリニウムによって増強されたスキャン上の強調された領域、またはＴ２強調スキャン上の異常なシグナルを取得した。この領域またはシグナルの中心には、肉眼で視認できる腫瘍がある。この腫瘍は、４６Ｇｙ〜５０Ｇｙの放射線が照射され、６週間〜７週間後に最終的に半線量（median dose）を７０Ｇｙとして治療された（例えば、Chan, J.L., et al. J Clin Oncol 20, 1635-1642 (2002)を参照）。１週目に、これらの患者のうち２４人に対して、高線量（＞６０Ｇｙ）の放射線療法をテモゾロアミドと同時に用いる第２段階のプロトコールにて治療を行った。臨床環境に応じた化学療法を施した。
【００４９】
ＭＲＩによるスキャン
ＭＲＩによるスキャンを、照射開始の１週間前、ならびに照射開始から１週間および３つの週間後に実施した。さらに、２ヶ月〜３ヶ月ごとにスキャンを続けて行った。画像はすべて、１．５Ｔ  ＭＲＩシステム（General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI）（ｎ＝患者３０人）または3T Philips Achievaシステム（Philips Medical Systems, Best, The Netherlands）（ｎ＝患者１４人）のどちらかを使用して取得した。動的磁化率コントラスト法（dynamic susceptibility contrast; DSC）による撮像を行うために、動的Ｔ２＊強調画像を、グラディエントエコー／エコープラナー式パルスシーケンス（ＴＲ＝１．５ｓ〜２ｓ、ＴＥ＝５０ｍｓ〜６０ｍｓ、光学視界２２０×２２０ｍｍ２、マトリックス１２８×１２８、フリップ角６０°、厚さ４ｍｍ〜６ｍｍ、ギャップ０ｍｍ）で、１４スライス〜２０スライス取得した。ガドリニウム−ジエチレントリアミン五酢酸（gadolinium-diethylenetriamine pentaacetic acid; Gd-DTPA）を、自動注入器を使用して、２ｍＬ／ｓの割合でボーラスとして、用量０．０５ｍＬ／ｋｇ〜０．１ｍＬ／ｋｇで静脈内に注入した。その直後に同じ割合で１５ｃｃの生理食塩水のフラッシュを行った。続いて、Ｇｄによって増強されたＴ１強調撮像を行った。ＤＳＣ式Ｔ２＊強調画像から脳血液量（ＣＢＶ）のマップを作製した（例えば、Cao, Y., et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64, 876-885 (2006)）。
【００５０】
放射線治療を受けている患者間における腫瘍の血液量の差を評価するために、ＣＢＶマップを、腫瘍の反対側の白質領域内のＣＢＶ値に正規化して、相対的なＣＢＶ（ｒＣＢＶ）を生成した。表記法を簡単にするために、血液の相対量を、脳および腫瘍のどちらについても「ｒＣＢＶ」と表記する。以下の指針を用いて、正規化を行う対象となる白質領域を規定した。すなわち、（１）腫瘍の反対側にあること、（２）被爆蓄積線量が＜３０Ｇｙであること、および（３）できるだけ大きく規定すること（ただし、感受性のアーティファクトおよび部分的体積平均を有する領域は含めない）。
【００５１】
画像解析
自動化相互情報およびシンプレックス最適化モジュールを使用して放射線治療の前に取得したＧｄによって増強されたＴ１強調画像に対して、治療前のｒＣＢＶマップおよび治療後のｒＣＢＶマップをコレジストレーションした（例えば、Meyer, C.R., et al. Med Image Anal 1, 195-206 (1997)）。コレジストレーションの後、Ｇｄによって増強されたＴ１強調画像上の腫瘍の強調領域において、脳腫瘍を、神経放射線科医が手動で等値線を描いて規定した。スキャンとスキャンとの間の期間に、腫瘍が縮小または成長したかもしれないので、放射線治療前の腫瘍内部および放射線治療後の腫瘍内部の両方に存在したボクセルだけを利用した。
【００５２】
ｒＣＢＶ（ＰＲＭｒＣＢＶ）のパラメトリックレスポンスマップを、放射線治療の前の腫瘍内の各ボクセルのｒＣＢＶ（ΔｒＣＢＶ＝ポストｒＣＢＶ−プリｒＣＢＶ）と治療から１週目または３週目のｒＣＢＶとの間の差をまず算出することによって、決定した。１．２３と規定された所定の閾値よりも大きいΔｒＣＢＶを生成したボクセルを、赤色で表記した（例えば、ΔｒＣＢＶ＞−１．２３）。青色のボクセルは、ｒＣＢＶが１．２３よりも減少した体積を表す（例えば、ΔｒＣＢＶ＜−１．２３）。また、緑色のボクセルは、変化しなかった腫瘍内のボクセルを表す（例えば、ΔｒＣＢＶの絶対値が≦１．２３）。ＰＲＭｒＣＢＶから決定した腫瘍内の体積の割合は、ｒＣＢＶが増加した場合がＶＩであり、ｒＣＢＶが減少した場合がＶＤであり、ｒＣＢＶが変化しなかった場合がＶ０である。ボクセル内のｒＣＢＶの有意な変化を表す閾値を、異なる７人の患者から経験的に算出した。所望に応じて、他の閾値を使用してもかまわない。それぞれの患者について、治療前および治療から３週間後のｒＣＢＶの範囲を取得するために、正常な灰白質および白質を含有する反対側の脳内の注目している体積を使用した。７人の患者すべてからのデータを組み合わせて、治療前および治療後のｒＣＢＶ値に対して線形最小二乗法による解析を実施した。つぎに、線形最小二乗法による解析の結果から、９５％の信頼区間を決定した。ＰＲＭｒＣＢＶの解析に続いて、腫瘍の体積について平均を取ったｒＣＢＶの平均値（％ｒＣＢＶ＝［ｒＣＢＶｐｏｓｔ−ＲＴ−ｒＣＢＶｐｒｅ−ＲＴ］／ｒＣＢＶｐｒｅ−ＲＴ）の差（単位はパーセント）を算出し、ＰＲＭｒＣＢＶの結果と比較した。
【００５３】
統計解析
受信者動作特性曲線（ＲＯＣ）曲線の解析を実施して、すべての閾値にわたって、代表的な撮像パラメータと患者の診断から１年後の生存との相関を求めた。どの連続変数（ＶＩ、ＶＤ、および％ｒＣＢＶ）が、結果を予測する基準になるのかを知るために、ＲＯＣの曲線下面積（ＲＯＣ＿ＡＵＣ）を求めた。ＲＯＣ＿ＡＵＣが統計学的に有意であるパラメータについては、感度および特異性の最適な値に基づいてカットオフを選択した。次に、ＲＯＣのカットオフ値に基づいて、患者の集団を層別化した。カプラン―マイアー生存曲線およびログ−ランク（ｌｏｇ−ｒａｎｋ）テストを使用して、上記グループを全生存期間について特徴づけて、比較した。統計学的な計算は全て、統計ソフトウェアパッケージ（SPSS Software Products, Chicago, IL）を用いて実施した。その結果、比較に関する有意水準５％（ｐ＜０．０５）の両側検定で統計学的に有意であることがわかった。
【００５４】
＜実施例ＩＩ＞
本実施例では、ＰＲＭｒＣＢＶと灌流ＭＲの画像のｒＣＢＶ解析との間の比較について説明する。放射線療法に対して非反応性の多形神経膠芽腫であると診断された、代表的な患者のｒＣＢＶ解析の結果を図２に示す。この患者の全生存期間は、診断から３ヶ月であった。Ｇｄによって増強されたＴ１強調画像におけるシグナルの超強度を、０週目、１週目、および３週目に腫瘍の縁に沿って観察した（図２Ａ）。これは、血液脳関門の破壊に対応している。治療から１週目には、腫瘍の縁の強調がわずかに減衰するのが観察された。コア内部では、３週目末まで、強調がわずかに増加した。腫瘍の体積は、第１週目にわずか１５％だけ減少し、第３週目までそのまま変化しないで継続した（０週目、３８ｃｃ；１週目、３２ｃｃ；３週目、３１ｃｃ）。
【００５５】
治療前（０週目）には、腫瘍は、主に血液量の大きな縁が血液量の低いコアをともなってなっていた。このコアは、ｒＣＢＶマップ（図２Ｂ）に示すように、治療開始から１週目および３週目に減衰した。反対側の白質によって正規化した後、０週目の腫瘍内のｒＣＢＶ値の分布（図２Ｃ）は、０〜６の範囲にあり、平均値は１．９７であった。ｒＣＢＶが１未満であると判断される多数のボクセルが、腫瘍のコア内部に偏在していた（図２Ｂ）。治療の１週目に、ｒＣＢＶの平均値は１％未満で減少し、１．９５に達した（図２Ｃ）。図２Ｂから読み取れるように、１週目に、腫瘍の縁に沿ったｒＣＢＶが減少していた。腫瘍のコア内部でｒＣＢＶが増加した結果、ｒＣＢＶ＜１であるボクセルの個数も治療前の値に比べて減少していた。平均値の算出時には、このことが、腫瘍の縁に沿った高いｒＣＢＶ値の減少を相殺していた。腫瘍のコア内部のｒＣＢＶの増加は、図２ＡにおいてＧｄ強調の増加として観察されるが、ｒＣＢＶの平均値（２．１３）が右へシフト（図２Ｃ）していることによって明白に示されるように、３週目にはさらに目立つようになった。この結果、治療前のレベルよりわずかに高いｒＣＢＶの平均値が得られた。
【００５６】
ＰＲＭｒＣＢＶのカラーオーバーレイを、対応する散布図とともに図３に示す。該カラーオーバーレイは、１週目および３週目に取得したＧｄによって増強されたＴ１強調画像上に重ねたものである。また、該散布図は、３次元的な腫瘍全体の体積からのＰＲＭｒＣＢＶのボクセルの分布を定量的に示すものである。このＰＲＭｒＣＢＶ解析では、腫瘍の血液量変化が閾値（±１．２３）を超える領域が強調されている。１週目および３週目に、ＰＲＭｒＣＢＶのボクセルの大きな変化が、腫瘍の周辺付近で観察された（図３Ａ）。散布図解析（図３Ｂ）からは、１週目および３週目に、ＶＩは腫瘍全体の体積の１７．２％および２０．４％であり、また、ＶＤは腫瘍全体の体積の２０．０％および１５．７％であると決定されることがわかった。
【００５７】
放射線療法に対して反応した、多形神経膠芽腫であると診断された代表的な患者を、図４および図５に示す。この患者の全生存期間は、診断から２０．４ヶ月であった。非反応性の患者と同様に、シグナルの超強度を腫瘍の縁に沿って０週目に観察した。シグナルの超強度は、Ｇｄによって増強されたＴ１強調画像（図４Ａ）において、１週目および３週目にわずかに減少した。コントラスト強調画像において、無視できる程度の変化が腫瘍のコアで観察された。治療の初期には、腫瘍の体積が１週目に４０ｃｃから５０ｃｃに増加し、３週目には５４ｃｃにまで増加した。
【００５８】
０週目、１週目、および３週目において、不均一性を有する領域が、ｒＣＢＶマップ（図４Ｂ）では、Ｇｄによって増強されたＴ１強調画像ほどはっきりしなかった。ｒＣＢＶのヒストグラムプロット（図４Ｃ）にて観察されるように、ｒＣＢＶの値の分布は、０〜３の範囲である。ｒＣＢＶの平均値は、０週目が１．０２であり、１週目が１．００であり、３週目が０．８４であった。３週目における、全体の腫瘍に対して求めたｒＣＢＶの平均値をパーセントで表した差は、約−１８％であった。
【００５９】
この患者のＰＲＭｒＣＢＶ解析によって、治療から１週目および３週目の無視できる程度の変化がおきたことがわかった（図５Ａ）。１週目にＶＩおよびＶＤがそれぞれ３．４％および４．３％変化したことを示す、対応する散布図を、図５Ｂに示す。３週目には、ＶＩおよびＶＤは、腫瘍の体積のそれぞれ０．３％および４．６％であった。明らかに、治療に対して反応性を有する患者のＰＲＭｒＣＢＶ値は、非反応の患者と比較するとほんのわずかしか変化しなかった。
【００６０】
撮像を用いた臨床治験を設計する一環として、この患者集団についての全生存期間に関するデータを得た。このデータは、測定したイメージングのバイオマーカーパラメータそれぞれの予後の精度を評価することと相関する臨床成績として使用するためのものである。ＲＯＣ曲線下面積（ＲＯＣ＿ＡＵＣ）が統計学的に有意であると判断されたパラメータから、全生存期間との相関解析のための最適な閾値を選択するために、受信者動作特性（ＲＯＣ）解析を実施した。３つのイメージングのバイオマーカーパラメータのうち、ＶＤが１年目の生存を有意に予測していると考えられ、ＡＵＣは０．７５４（ｐ＝０．００４）であり、その結果、カットオフは６．８％であった（図６Ａおよび表１）。ＶＩおよび％ｒＣＢＶは、ＲＯＣ＿ＡＵＣがそれぞれ０．５２８および０．５５７であり、どちらもランダムに推量した値と等価であった（表１）。図６Ｂおよび表１に示されるように、３週目のＶＤも、１年目の生存を有意に予測しており、ＲＯＣ＿ＡＵＣは０．７１０（ｐ＝０．０１２）、カットオフは５．９％であった。ＶＩおよび％ｒＣＢＶは、予測性を有していないと考えられ、ＲＯＣ＿ＡＵＣはそれぞれ０．５８４および０．５４９であった。ＰＲＭが臨床使用に適したものであるためには、方法がカットオフ値に影響されてはならない。したがって、ＶＤ（６．４％）の場合の１週目および３週目に得られるカットオフの平均値を、全生存期間の解析に使用した。
【００６１】
１週目および３週目のＰＲＭｒＣＢＶの測定値は有意な相関を示し、全生存期間は図６ＣおよびＤならびに表１に示すようになった。ＶＤがカットオフの平均値（６．４％）よりも小さいか、この平均値に等しい患者は、生存期間中央値が、ＶＤがカットオフ値よりも大きい患者に比べて有意に長かった。ＶＤについて３週目に同様の結果が観察された。
【００６２】
【表１】
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多様な撮像パラメータおよび腫瘍の種類について、種々の宿主組織内部においてＰＲＭ手法を実証するために、実験を行った。
【００６３】
相対的な脳血流量（ＰＲＭｒＣＢＦ）を用いたＰＲＭの手順は、実施例ＩにおけるＰＲＭｒＣＢＶの場合について説明した手順とほぼ同じである。ここに提示するのは、１週目のＰＲＭｒＣＢＦ解析の結果である。図７は、ＰＲＭｒＣＢＦの層別化のＶＤによって非反応性であるとされた、多形神経膠芽腫の患者を示す（生存期間＝６ヶ月）。図７Ａは、放射線療から１週間の、ＰＲＭｒＣＢＦの色分けしたＲＯＩの代表的なスライスを、Ｇｄによって増強されたＴ１強調ＭＲ画像の上に重ねたものを示す。図７Ｂは、３次元の腫瘍全体の体積について、放射線療法前後のｒＣＢＦの分布を示す散布図である。１週目の相対的な体積は、ＶＤ（青色の点は、ｒＣＢＦが減少したボクセルを表す）が１４．１％であり、ＶＩ（赤色の点は、ｒＣＢＦが増加したボクセルを表す）が３．５％であった。
【００６４】
図８Ａは、治療から１週目のＰＲＭｒＣＢＦから得られたＶＤ（実線）およびＶＩ（短鎖線）、ならびに％ｒＣＢＦ（長鎖線）の、受信者動作特性曲線を示す。ＶＤは、１年目の生存を有意に予測していると考えられ、ＲＯＣ＿ＡＵＣは０．７０４（カットオフ＝４．１５％、ｐ＝０．０２１）であった。ＶＩおよび％ｒＣＢＦから得られたＲＯＣ＿ＡＵＣの値は、それぞれ０．５６７および０．５１１であった。図８Ｂに示す、全生存期間についてのカプラン−マイヤー生存図は、治療から１週目のＰＲＭｒＣＢＦの層別化から得られるＶＤの関数としてとして描いてある。実線はＶＤ≦カットオフであることを表し、点線はＶＤ＞カットオフ（カットオフ＝４．１５％；ｐ＝０．００１）であることを表している。
【００６５】
本実証は、ＰＲＭ法の多用途性を強調するためのものである。図９は、治療前（０週目）および治療後（１．５週目）の乳癌患者について、透過定数（Ｋｔｒａｎｓ）および曲線下面積（ＡＵＣ）の腫瘍の中心軸の画像を、対応するＰＲＭ解析とともに示す。このＰＲＭ解析は、ＰＲＭカラーオーバーレイおよび散布図を含む。閾値は、散布図中で黒線として示されており、ＫｔｒａｎｓおよびＡＵＣに対して、それぞれ±０．２および±１．２にセットされた。
【００６６】
＜実施例ＩＩＩ＞
本実施例では、所定の期間にわたる、および／または治療的介入に対する反応に対する、組織領域における変化を定量化するための、パラメトリックレスポンスマップ（ＰＲＭｘ）を作製するための特定の手法について説明する。本発明は、この特定の手法に限定されるものではない。
【００６７】
第１に、特定の組織領域について、異なる時点で画像（例えば、ＭＲＩ画像、ＰＥＴ画像、ＳＰＥＣＴ画像、ＣＴ画像）を取得する。
【００６８】
第２に、特定の組織領域について得られた画像を、空間的にコレジストレーションする（例えば、Lee et al., Neoplasia, 9(12):1003-1011 (2007); Meyer CR, et al., Med Image Anal. 1997;1:195-206; and Kim, et al., Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 8 (2000) 1765；これらの文献は、そのすべてが参考として本明細書に援用される）。間隔をあけた試験から得られる、剛体、アフィン（ａｆｆｉｎｅ）（線形）、および／またはゆがみ画像情報などを含めたレジストレーションを、画像セット全体に対して包括的に、および／または選択した領域または選択した部分に対して局所的に適用した。
【００６９】
第３に、エラー閾値をセットする。このステップは、エラーの源を特定することを含む。取得エラーには、雑音およびアーチファクトが含まれる。コレジストレーションエラーには、画像の誤整列が含まれる。閾値の設定手順には、詳細なコントラストを有し／不均一性を有し、優れたＳＮＲ／ＣＮＲを有し、そして解剖学的および生理的に変化していない、組織の周囲の注目する領域を描くことを含む。この手順には、差の分布図（Ｘｐｏｓｔ−Ｘｐｒｅ）を算出すること、および９５％の信頼区間を決定すること（例えば、Ｘｐｏｓｔに対してＸｐｒｅをプロットし、信頼区間を算出するために直線回帰を実行する）を、さらに含む。
【００７０】
第４に、治療の後の差の分布図（Ｘｐｏｓｔ−Ｘｐｒｅ）を算出する。
【００７１】
第５に、閾値のボクセルのデータを処理する（例えば、赤色はΔＸ＞閾値、緑色は−閾値≦ΔＸ≦閾値、青色はΔＸ＜−閾値）。
【００７２】
第６に、データをグラフにする（例えば、ＸｐｒｅとＸｐｏｓｔとを示す散布図であれば、治療後のＸの分布を示している）（例えば、ＰＲＭのカラーオーバーレイを、高いＳＮＲ／コントラスト画像の上に重ねる、ボクセルによるＸのバラツキを示す）。
【００７３】
＜実施例ＩＶ＞
本実施例では、全体の腫瘍ならびに軟部肉腫におけるＡＤＣデータおよびＤＣＥ−ＭＲＩデータのＰＲＭ解析について説明する。ＰＲＭ解析が、軟部肉腫において治療によって誘起される変化の検出を改善するという原理の証明として、拡散ＭＲＩおよびＤＣＥ−ＭＲＩを、ドキソルビシンおよびイホスファミドを用いたネオアジュバント化学療法を受けている患者に対して実施した。治療の１週間後および７週間後のＭＲＩを用いて行った検査結果を、治療前の検査結果に対してコレジストレーションした。チェッカーボード表示上に治療前の腫瘍および治療から７週間後の腫瘍を精確に重ねたものを見れば分かるように（図１０）、ゆがみ（ｗａｒｐｉｎｇ）レジストレーション法を使用したことが、ネオアジュバント化学療法中に腫瘍の体積が増加した原因である（例えば、Meyer CR, et al., Med Image Anal. 1997;1:195-206; Kim, et al., Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 8 (2000) 1765; Meyer, CR, (2006) Molecular Imaging 5(1):16-23; Kim, B, et al., (1997) NeuroImage 5(1):31-40; Collignon, A, et al., (1995) Lecture Notes in Computer Science 905: 195-204; Viola, P, et al., (1995) Alignment by maximization of mutual information, in Proceedings of 5thInt'l. Conf. on Computer Vision, MIT, IEEE Press 95CH35744: 16-23; Bookstein, FL (1989) IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence 11(6):567-585; Jacobs, M, et al., (1999) Medical Physics 26(8):1568-1578; Pelizzari, CA, et al., (1987) J. Nucl. Med. 28(4):683; Besl, PJ, et al., (1992) IEEE Trans. Pattern Analysis and Machine Intelligence 14(2):239-256; Lazebnik, R, et al., IEEE Trans Med Imaging 22(5):653-660; Breen, M, et al., J Mag Res Imag 18:90-102; Wilson, D, et al., (2004) M Breen, R Lazebnik, S Nour, J Lewin (2004) Radiofrequency thermal ablation: 3D MR histology correlation for localization of cell death in MR lesion images, in Proceedings of Internat Symp Biomed Imaging, Arlington, VA: 1537-1540; Zarow, C, et al., J Neuorsci Methods 139:209-215; Park, H, et al., M Piert, A Kahn, R Shah, H Hussain, J Siddiqui, C Meyer (2008) Registration methodology for histological sections and ex vivo imaging of human prostate, Academic Radiology (accepted for publication)；これらの文献は、そのすべてが参考として本明細書に援用されるものとする）。これらのコレジストレーションした画像を使用して、腫瘍全体の平均値によるＡＤＣおよびＫｔｒａｎｓの治療によって誘導された変化、ならびに腫瘍内のこれらのパラメータの空間的に局在する変化のＰＲＭを、解析した。
【００７４】
ＡＤＣの腫瘍全体の平均値は、治療の１週間後および７週間後に、わずかに増加した（ベースラインから７週間後に、＜１０％の増加）。腫瘍全体のデータをプロットしたヒストグラムがオーバーラップしており、標準的な腫瘍全体の解析の狭い動的な範囲をさらに強調する（図１１）。比較すると、ＰＲＭは、すべての腫瘍ボクセルのうち約１２％において、治療から１週間以内にＡＤＣの有意な変化を示し、その割合は、７週間後には腫瘍全体のほぼ３０％にまで増加した。ＰＲＭは、標準的な腫瘍全体の解析に比較すると、化学療法によって誘起されるＫｔｒａｎｓの変化の検出が改善されることを示した。化学療法は、腫瘍全体の体積内でＫｔｒａｎｓの平均値に対する効果が非常に小さかった（図１２）。Ｋｔｒａｎｓのデータの空間的な局在性を組み込み、これらの値の変化を各ボクセルごとに解析することによって、ＰＲＭによって、治療から１週間後および７週間後に、Ｋｔｒａｎｓの著しく大きな動揺が特定できた。上記患者は、化学療法に対して好ましい組織学的な反応を示した。したがって、拡散ＭＲＩデータおよびＤＣＥ−ＭＲＩデータをＰＲＭ解析すると、標準的な腫瘍全体の解析に比較して、治療によって誘起される肉腫の変化の検出が改善される。さらに、ＰＲＭ解析によって、骨および軟部肉腫におけるネオアジュバント化学療法に対する反応について、早い時期から予測性を有するバイオマーカーとなる、ＭＲＩデータの定量的な変化を特定することが可能になる。
【００７５】
上述の刊行物および特許文献は、そのすべてが参考として本明細書に援用されるものとする。本発明を具体的な好ましい実施形態と関連させて記載した。しかし、請求項に記載した本発明は、その具体的な実施形態に過度に制限されるべきものではないことを理解すべきである。実際に、当業者にとって自明な、本発明を実施するために記載された態様の多様な変形は、以下の請求項の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】図１は、機能的なパラメトリックマップの生成を示す。治療の前後における腫瘍の脈管構造の概略図である。色を使い分けて、ＰＲＭｒＣＢＶ上で血液量が変化した領域を強調してある。図中において、赤色は、血管の数または大きさが増加した結果、血液量が増加した領域を示す（赤色で縁取りをした挿入図）。青色は、血管の損失または縮小による血液量の減少を示す（青色で縁取りをした挿入図）。また、緑色は、血液が変化しない領域を示す。
【図２】図２は、ノンレスポンダーとしての、ＰＲＭｒＣＢＶによる層別化から、ＶＤと表記した多形神経膠芽腫の患者を示す図である（生存期間＝２．９ヶ月）。（Ａ）はＧｄによって増強されたＴ１強調ＭＲ画像であり、（Ｂ）は色スケールをｒＣＢＶに合わせたｒＣＢＶマップであり、（Ｃ）は腫瘍のｒＣＢＶヒストグラムであり、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）ともに放射線治療の開始から０週間後、１週間後、および３週間後のものである。腫瘍の位置を黄色の矢印で示す。放射線治療から０週間後、１週間後、および３週間後のｒＣＢＶの平均値は、それぞれ１．９７、１．９５、および２．１３であった。
【図３】図３は、図２に示したのと同じ非反応性の患者の、ＰＲＭｒＣＢＶの結果を示す図である。（Ａ）は、放射線治療から１週間後および３週間後の、ＰＲＭｒＣＢＶの色分けしたＲＯＩの代表的なスライスであり、Ｇｄによって増強されたＴ１強調ＭＲ画像の上に重ねられたものである。（Ｂ）は、３次元的な腫瘍全体の体積について、放射線による治療前後のｒＣＢＶの分布を示す散布図である。１週目の相対的な体積は、ＶＤ（青色の点が、ｒＣＢＶが減少したボクセルを示す）が１９．９％であり、ＶＩ（赤色の点が、ｒＣＢＶが増加したボクセルを示す）が１７．２％であった。３週目の相対的な体積は、ＶＤが１５．７％であり、ＶＩが２０．４％であった。
【図４】図４は、レスポンダーとしての、ＰＲＭｒＣＢＶによる層別化から、ＶＤと表記した多形神経膠芽腫の患者を示す図である（生存期間＝２０．４ヶ月）。（Ａ）はＧｄによって増強されたＴ１強調ＭＲ画像であり、（Ｂ）は色スケールをｒＣＢＶに合わせたｒＣＢＶマップであり、（Ｃ）は腫瘍のｒＣＢＶヒストグラムであり、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）ともに放射線治療から０週間後、１週間後、および３週間後のものである。腫瘍の位置を黄色の矢印で示す。放射線治療から０週間後、１週間後、および３週間後のｒＣＢＶの平均値は、それぞれ１．０２、１．００、および０．８４であった。
【図５】図５は、図４に示したのと同じ反応性の患者のＰＲＭｒＣＢＶの結果を示す図である。（Ａ）は、放射線治療から１週間後および３週間後の、ＰＲＭｒＣＢＶの色分けしたＲＯＩの代表的なスライスであり、Ｇｄによって増強されたＴ１強調ＭＲ画像の上に重ねられたものである。（Ｂ）は、３次元的な腫瘍全体の体積について、放射線による治療前後のｒＣＢＶの分布を示す散布図である。１週目の相対的な体積は、ＶＤ（青色の点が、ｒＣＢＶが減少したボクセルを示す）が４．３％であり、ＶＩ（赤色の点が、ｒＣＢＶが増加したボクセルを示す）が３．４％であった。３週目の相対的な体積は、ＶＤが４．６％であり、ＶＩが０．３％であった。
【図６】図６は、治療から１週目（Ａ）および３週目（Ｂ）における、ＰＲＭｒＣＢＶからのＶＤ（実線）およびＶＩ（短鎖線）ならびに％ｒＣＢＶ（長鎖線）についての、受信者動作特性（receiver operating characteristic; ROC）曲線を示す図である。全生存期間についてのカプラン−マイヤー生存図が、治療から１週目（Ｃ）および３週目（Ｄ）における、ＰＲＭｒＣＢＶによる層別化から、ＶＤの関数として示されている。実線がＶＤ≦カットオフであることを示し、点線がＶＤ＞カットオフ（カットオフ＝６．４％；ｐ＝０．００９）であることを示している。
【図７】図７は、ノンレスポンダー（生存期間＝６ヶ月）としての、ＰＲＭｒＣＢＦによる層別化から、ＶＤと表記した多形神経膠芽腫の患者を示す図である。非反応性の患者から得られた結果を示す。（Ａ）は、放射線治療から１週間後の、ＰＲＭｒＣＢＦの色分けしたＲＯＩの代表的なスライスであり、Ｇｄによって増強されたＴ１強調ＭＲ画像の上に重ねられたものである。（Ｂ）は、腫瘍の３次元的な広がり全体について、放射線治療前後のｒＣＢＦの分布を示す散布図である。１週目の相対的な体積は、ＶＤ（青色の点が、ｒＣＢＦが減少したボクセルを示す）が１４．１％であり、ＶＩ（赤色の点が、ｒＣＢＦが増加したボクセルを示す）が３．５％であった。
【図８】図８において、（Ａ）が治療から１週目の、ＰＲＭｒＣＢＦからのＶＤ（実線）およびＶＩ（短鎖線）、ならびに％ｒＣＢＦ（長鎖線）についての受信者動作特性曲線を示し、（Ｂ）には、全生存期間についてのカプラン−マイヤー生存図が、治療から１週目における、ＰＲＭｒＣＢＦ層別化から、ＶＤの関数として示されている。実線がＶＤ≦カットオフであることを示し、点線がＶＤ＞カットオフ（カットオフ＝４．１５％；ｐ＝０．００１）であることを示している。
【図９】図９は、治療前（０週目）および治療後（１．５週目）の乳癌患者についての透過定数（Ｋｔｒａｎｓ）および曲線下面積（ＡＵＣ）を、対応するＰＲＭ解析とともに示した、腫瘍の中心の軸の画像を示す図である。ＰＲＭ解析には、ＰＲＭのカラーオーバーレイおよび散布図が含まれる。閾値は、この散布図において黒い線として示され、ＫｔｒａｎｓおよびＡＵＣに対してそれぞれ±０．２および±１．２に設定された。
【図１０】図１０は、軟部肉腫において、ＭＲＩを用いて行った検査結果をコレジストレーションした結果を示す図である。Ａ）は、治療前の骨盤の脂肪肉腫の、脂肪抑制Ｔ２強調画像である。Ｂ）剛体構造のみに基づく治療前後に行ったスキャンのオーバーレイが、腫瘍が時間の経過とともに、体積の増加によって変形していることを示している。Ｃ）治療前および治療から７週間の検査から得られた二枚の画像を交互につなぎ合わせた、相互情報を使用して後処理を済ませたチェッカーボードの表示である。ゆがみは、後のＰＲＭ解析のために、腫瘍中の解剖学的な特徴が精確にレジストレーションできていることを示している。
【図１１】図１１は、腫瘍全体とＡＤＣのＰＲＭ解析とを対比して示す図である。（左側）腫瘍全体の解析によって、骨盤の脂肪肉腫に対するネオアジュバント化学療法中のＡＤＣの平均値の増加が、最小限であり、すべてのヒストグラムが相当重なり合っていることが示されている（治療前が青色の線、１週間が緑色、７週間が赤色）。（中央および右）ＰＲＭの散布図によって、治療から１週間後に、ＡＤＣが注目すべき変化（すべてのボクセルの≒１２％）をしたことが示されており（中央）、また、７週目にはさらに増加したことが示されている（右）。
【図１２】図１２は、治療前（Ｂ１）、１週間（Ｃ１）、および７週間（Ｄ１）ＤＣＥ−ＭＲＩを用いて行った検査について、代表的な画像の、注目している腫瘍領域（Ａ１）全体およびＫｔｒａｎｓ値の擬似色表示を示す図である。Ｋｔｒａｎｓ（Ｅ１）の場合の腫瘍全体の平均値は、腫瘍中の変化の空間的な不均一性を失くして、その結果、治療後は全体の変化が小さくなっている。１週間（Ａ２、Ｃ２）および７週間（Ｂ２、Ｄ２）の検査の結果のＰＲＭ解析では、空間的な不均一性を利用して、治療によって誘起されるＫｔｒａｎｓの経時変化の検出を大幅に増加させる。
【図１０】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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