(57)【要約】  開示された発明は、処置を必要とする患者にエプロサルタン化合物の有効用量を投与することによる、アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体を遮断することにより調節されるそして特に高血圧、鬱血性心不全、腎不全およびその組み合わせよりなる群から選択される疾患の処置方法に関する。エプロサルタンメシレートの形態で投与されるエプロサルタンに基づいて計算される６００ｍｇの推奨有効毎日用量に関して、エプロサルタン化合物がエプロサルタン酸である場合にエプロサルタンのより低い用量を投与できることが今回見出された。この用量は４１０〜４９０ｍｇの範囲内、最も好ましくは約４５０ｍである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする患者にエプロサルタン化合物の推奨有効毎日用量を投与する段階を含んでなり、エプロサルタン化合物がエプロサルタン酸である、高血圧、鬱血性心不全、腎不全およびその組み合わせよりなる群から選択されるアンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体を遮断することにより調節される疾患の処置方法。
【請求項２】
４１０〜４９０ｍｇ、好ましくは４２０〜４８０ｍｇのエプロサルタン酸の毎日投与を含んでなる、請求項１に記載の処置方法。
【請求項３】
エプロサルタン酸を４４０〜４６０ｍｇ、好ましくは４５０ｍｇの毎日用量で投与する、請求項２に記載の処置方法。
【請求項４】
エプロサルタン酸が１５分で少なくとも９５％の、ＵＳＰに従って測定した場合の、エプロサルタン酸の放出を示す、好ましくは５分で少なくとも３０％、１５分で少なくとも９５％、そして３０分で１００％の放出プロフィールを示す製薬学的製剤で投与する、前記請求項のいずれか１項に記載の処置方法。
【請求項５】
４１０〜４９０ｍｇ、好ましくは４２０〜４８０ｍｇのエプロサルタン酸を含んでなる製薬学的製剤。
【請求項６】
４４０〜４６０ｍｇ、好ましくは４５０ｍｇのエプロサルタン酸を含んでなる、請求項５に記載の製薬学的製剤。
【請求項７】
エプロサルタンメシレートを含んでなる匹敵する製剤中に存在するエプロサルタン酸の計算量の７０％〜８０％の間であるエプロサルタン酸の量を含んでなり、そしてヒト患者への両方の製剤の投与後に、該患者が：
（ａ）エプロサルタン酸製剤を匹敵するエプロサルタンメシレート製剤と比較した場合に０．８〜１．２５の間の平均血漿Ｃｍａｘ比、
（ｂ）エプロサルタン酸製剤を匹敵するエプロサルタンメシレート製剤と比較した場合に０．８〜１．２５の間の平均血漿ＡＵＣ０〜ｔ比
の少なくとも１つを示す製薬学的製剤。
【請求項８】
４２０ｍｇ〜４８０ｍｇの、好ましくは４４０ｍｇ〜４６０ｍｇのエプロサルタン酸および少なくとも１種の製薬学的に許容しうる賦形剤を含んでなり、ここで、ヒト患者への組成物の投与後に、該患者が：
（ａ）エプロサルタン酸製剤を６００ｍｇのエプロサルタンを含んでなる匹敵するエプロサルタンメシレート製剤と比較した場合に０．８〜１．２５の間の平均血漿Ｃｍａｘ比、
（ｂ）エプロサルタン酸製剤を６００ｍｇのエプロサルタンを含んでなる匹敵するエプロサルタンメシレート製剤と比較した場合に０．８〜１．２５の間の平均血漿ＡＵＣ０〜ｔ比
の少なくとも１つを示す製薬学的製剤。
【請求項９】
４５０ｍｇのエプロサルタン酸を含んでなる、請求項７もしくは８に記載の製薬学的製剤。
【請求項１０】
１５分で少なくとも９５％の、ＵＳＰに従って測定した場合の、エプロサルタン酸の放出を示す、好ましくは５分で少なくとも３０％、１５分で少なくとも９５％、そして３０分で１００％の放出プロフィールを示す、請求項５〜９のいずれか１項に記載の製薬学的
製剤。
【請求項１１】
製薬学的に許容しうる賦形剤としてアルファラクトース１水和物、好ましくはアルファラクトース２００Ｍを含んでなる、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の製薬学的製剤。
【請求項１２】
架橋されたＮ−ビニル−２−ピロリドンをさらに含んでなる、請求項１１に記載の製薬学的製剤。
【請求項１３】
ラクトース１水和物２００Ｍおよび微晶質セルロース、より好ましくはケイ化微晶質セルロース、澱粉および架橋されたＮ−ビニル−２−ピロリドンの乾式混合顆粒を含んでなる、請求項１２に記載の製薬学的製剤。
【請求項１４】
さらなる有効成分として、利尿薬化合物、好ましくはヒドロクロロチアジドを含んでなる、請求項５〜１３のいずれか１項に記載の製薬学的製剤。
【請求項１５】
処置を必要とする患者に推奨有効毎日用量の範囲内のエプロサルタン化合物の用量を投与することによる、アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体を遮断することにより調節されるそして特に高血圧、鬱血性心不全、腎不全およびその組み合わせよりなる群から選択される疾患の処置方法における使用のための、請求項５〜１４のいずれか１項に記載の製薬学的製剤。
【請求項１６】
エプロサルタン酸の生物学的に匹敵する用量が、エプロサルタン酸に基づいて計算されるエプロサルタンメシレートの対照用量より低い、活性物質として結晶性エプロサルタンメシレートを含んでなる対照薬剤製品と生物学的に同等である製剤を提供する目的のためのエプロサルタン酸の使用。
【請求項１７】
結晶性エプロサルタンメシレートの形態における６００ｍｇのエプロサルタンを含有する同じ製剤と生物学的に同等である、４１０ｍｇ〜４９０ｍｇの、好ましくは４２０〜４８０ｍｇのエプロサルタン酸を含んでなる低用量エプロサルタン製剤。
【請求項１８】
４４０〜４６０ｍｇ、好ましくは４５０ｍｇのエプロサルタン酸を含んでなる請求項９に記載のエプロサルタン製剤。
【請求項１９】
結晶性エプロサルタンメシレートの形態における３００ｍｇのエプロサルタンを含有する同じ製剤と生物学的に同等である、２１０ｍｇ〜２４０ｍｇの、好ましくは２２５ｍｇのエプロサルタン酸を含んでなる低用量エプロサルタン製剤。
【請求項２０】
４５０ｍｇのエプロサルタン酸、７１．２５ｍｇのアルファラクトース１水和物２００Ｍ、６０．０ｍｇのケイ化微晶質セルロース、９．０４０ｍｇの澱粉、１５ｍｇの架橋されたＮ−ビニル−２−ピロリドンおよび７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる製薬学的投与単位。
【請求項２１】
１５分で少なくとも９５％の、ＵＳＰに従って測定した場合の、エプロサルタン酸の放出を示す、好ましくは５分で少なくとも３０％、１５分で少なくとも９５％、そして３０分で１００％の放出プロフィールを示す、請求項２０に記載の製薬学的投与単位。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、処置を必要とする患者にそのような疾患を処置するために十分な用量（推奨有効毎日用量）におけるエプロサルタン化合物を投与することにより、アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体を遮断することにより調節されるそして特に高血圧、鬱血性心不全、腎不全およびその組み合わせよりなる群から選択される疾患の処置の方法に関する。本発明はさらに、活性物質としてエプロサルタンメシレートを有する対照薬剤製品と生物学的に同等である（ｂｉｏ−ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）薬剤製品を提供することに関する。また、本発明は、エプロサルタンの投与のための製薬学的投与単位にそしてエプロサルタンを含んでなる製薬学的製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エプロサルタンは、（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸である。エプロサルタンは、１９９３年２月９日に交付された特許文献１（３５１特許）の主題である。同様の開示を有する特許文献２も参照。特許文献２はエプロサルタンおよび関連化合物の合成を記述し、そしてそのＡＩＩ受容体アンタゴニストとしての一般的使用が開示されている。エプロサルタン酸の合成実施例が含まれる。この開示においてはメチルスルホネート（エプロサルタンメシレート）が好ましいとされる。
【０００３】
前述の処置方法に関する最新技術は、エプロサルタン、すなわちエプロサルタンメシレートの既存の市販形態である。
【０００４】
しかしながら、エプロサルタンメシレートの可変および平均絶対的生物学的利用能は約１３％である。結果として、高血圧、鬱血性心不全および腎不全の有効な処置には高用量が必要とされ得る。有効毎日用量は、エプロサルタンに基づいて計算される４００〜８００ｍｇの間である。
【０００５】
エプロサルタンメシレートの推奨有効毎日用量（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄａｉｌｙ  Ｄｏｓｅ）は、エプロサルタンに基づいて計算される６００ｍｇである。ある場合において、１日当たり３００ｍｇの初期用量が投与される開始処方計画が処方される。推奨有効毎日用量は、前述のエプロサルタンメシレート６００ｍｇ錠剤の毎日１回の投与により、もしくはエプロサルタンメシレート３００ｍｇ錠剤の毎日２回の投与により達成することができる。
【０００６】
推奨有効毎日用量はまた、それがもたらすエプロサルタンの血漿レベルに関して特性化することもできる。例えば、ヒト患者への推奨有効毎日用量におけるエプロサルタン化合物の投与後に、患者は：
（ａ）２２００〜３６００ｎｇ／ｍｌの間のエプロサルタンの平均血漿Ｃｍａｘ；もしくは
（ｂ）８０００〜１１０００ｈｒ・ｎｇ／ｍｌの間のエプロサルタンの平均血漿ＡＵＣ０〜ｔ
の少なくとも１つを示す。
【０００７】
さらなる背景として、下記の文書はエプロサルタンに言及する。
【０００８】
特許文献３は、ＡＩＩ受容体アンタゴニストに加えて、利尿薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、レニン阻害剤もしくはアンジオテンシン変換酵
素阻害剤である第二の薬剤を含んでなる製薬学的組成物に関する。エプロサルタンに関して、該文書は１００ｍｇのエプロサルタン酸の経口投与形態物を例示する。ＡＩＩ受容体アンタゴニストの総毎日用量は、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇであると広く示される。該文書は、前述の推奨有効毎日用量へのいかなる変更も示唆しない。
【０００９】
特許文献４は、エプロサルタンメシレート投与単位の高錠剤重量に取り組む。無水エプロサルタン酸に基づく高薬剤負荷錠剤を提供することが提示される。該文書は上記の典型的な有効用量、すなわち６００ｍｇ（エプロサルタンに基づいて計算される）に言及する。該文書は６００ｍｇの投与単位に言及し、そして前述の推奨有効毎日用量のいかなる改変も示唆しない。該参考文献は、必要とされる６００ｍｇの投与単位を提供することにおいて明らかに十分に成功していない。５０ｍｇ〜１ｇの広い投与範囲が示されるが、好ましい投与単位は約２００〜約４００ｍｇのエプロサルタン酸を含有する。これらは毎日１〜４回、好ましくは毎日１〜２回服用されるべきであることが示される。これは、それぞれ３００、６００ｍｇの前述の最新技術用量に相応する。
【００１０】
特許文献５は、その溶解性が様々な胃のｐＨによって大きく異なる活性物質の投与に取り組み、その一例としてエプロサルタンが示される。同じ患者内で、これらの薬剤は例えば薬剤を服用する時刻および患者が満腹か（ｆｅｄ  ｏｒ  ｅｍｐｔｙ  ｓｔｏｍａｃｈ）空腹かにより様々な血漿レベルをもたらし得る意味において問題と見なされる。該参考文献は、コーティングを有する活性物質を提供することにより、もしくはそれをマトリックスと組み合わせることにより（このコーティングもしくはマトリックスは活性物質の制御放出を可能にする）この問題に対処することを提示する。一例として、エプロサルタンの３００ｍｇ投与単位が示される。該参考文献は推奨有効毎日用量のいかなる改変も示唆せず、すなわち、当該技術分野における標準的な投薬量を考慮して、この例示される投与単位は、６００ｍｇのエプロサルタンの標準的な有効用量に達するように通常は毎日２回与えられる。
【００１１】
特許文献６は、ＡＩＩ受容体アンタゴニストの低い半減期値のためにそれらの複数回毎日投与に言及する。解決策として、これらの化合物の持続放出のためのマルチ微粒子（ｍｕｌｔｉｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）投与形態物を提供することを提示する。エプロサルタンについて、４００ｍｇの微粒子投与単位の例が示され、それは放出の期間を６時間延長することが示される。該文書は必要とされる毎日用量を示さないし、また推奨有効毎日用量のいかなる改変も示唆しない。
【００１２】
後者の２つの参考文献に関して、本発明においてはエプロサルタンの単純な即時放出製剤を提供することが特に望ましいことが指摘される。
【００１３】
「即時放出製剤」は、エプロサルタンが胃から出る時までにそれが溶解しているかもしくは微粒子の懸濁液の形態、すなわち、それからエプロサルタンを容易に吸収することができる形態であるような任意の製剤を意味する。さらに特に、「即時放出」という用語は、９０分以内に、好ましくは６０分以内に投与形態物からの溶解形態における薬剤の少なくとも７５％、そして好ましくは少なくとも９０％の放出をさす。最も特に、「即時放出」という用語は、４５分以内に少なくとも７５％の放出をさす。好ましい即時放出製剤は３０分で、より好ましくは１５分で薬剤の少なくとも９０％を、そして最も好ましくは１５分で薬剤の少なくとも９５％を放出する。言及される放出速度は、実施例８に記載の通りの米国薬局方（ＵＳＰ）に従って決定した場合のものである。
【００１４】
前述の参考文献のいずれも、当該技術分野における基準、すなわちエプロサルタンメシレートよりも優れた生物学的利用能を有するエプロサルタン製剤原料に基づいてエプロサルタン投与単位を提供するという要望に応えていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第５，１８５，３５１号明細書
【特許文献２】ＥＰ  ０  ９５５  ２９４明細書
【特許文献３】米国特許第５，６５６，６５０号明細書
【特許文献４】ＷＯ  ９９／２５３２１明細書
【特許文献５】ＦＲ  ２  ８８６  １５０明細書
【特許文献６】ＦＲ  ２  ８８２  ２６０明細書
【発明の概要】
【００１６】
［発明の要約］
現在の標準的なエプロサルタンメシレートよりも優れた生物学的利用能を有するエプロサルタン化合物を提供することが所望される。これは、より少量の薬剤に基づいて推奨有効毎日用量を達成すること、もしくは言い換えれば、より少量の薬剤を有する生物学的に同等な錠剤を提供することを可能にする。これは一般に患者にとっての利益として認められる。
【００１７】
驚くべきことに、エプロサルタン酸はそのようなより優れた生物学的に利用可能なエプロサルタン化合物であることが見出された。
【００１８】
従って、本発明は、１つの態様において、上記のような、すなわち、推奨有効毎日用量の範囲内でのエプロサルタンでの処置においてであり、ここで、エプロサルタン化合物は有効用量のエプロサルタン酸である。
【００１９】
別の態様において、本発明は４１０〜４９０ｍｇ、好ましくは４４０〜４６０ｍｇの、そして特に約４５０ｍｇのエプロサルタン酸の投与単位を提示する。さらなる態様において、本発明は上記の通りの処置における使用のためのそのようなエプロサルタン酸投与単位を提供し、ここで、該処置は該投与単位の毎日１回の投与を含んでなる。また、さらに別の態様において、本発明はエプロサルタン酸ならびにアルファラクトース１水和物および多価アルコール、例えばマンニトールよりなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤を含んでなる製薬学的製剤を提供する。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明は活性物質としてエプロサルタンメシレートを含んでなる対照薬剤製品と生物学的に同等である薬剤製品を提供する目的のためのエプロサルタン酸の使用においてであり、ここで、エプロサルタン酸の生物学的に同等な用量はエプロサルタン酸に基づいて計算されるエプロサルタンメシレートの対照用量より低い。
【００２１】
本発明はさらに、現在市販されるエプロサルタンメシレート製剤と比較して改善された生物学的利用能を有するエプロサルタンの製剤、これらの製剤を製造する方法および哺乳類、特にヒトにおけるある種の病状の処置において本発明のエプロサルタン製剤を使用する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】エプロサルタン酸の多形体αのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】エプロサルタン酸の多形体βのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３】実施例８において説明する全ての処置の幾何平均エプロサルタン血漿濃度時間プロフィール（０〜１０時間プロフィール）を表すグラフである。
【発明の詳細な記述】
【００２３】
１．ＡＩＩ受容体により調節される疾患の処置における有効用量
エプロサルタンは、アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体を遮断することにより調節される疾患の処置に役立つ。本発明は特に、高血圧、鬱血性心不全、腎不全およびその組み合わせよりなる群から選択される疾患に関する。
【００２４】
本発明が関係する処置の方法は、処置を必要とする患者に推奨有効毎日用量の範囲内のエプロサルタン化合物の用量を投与することによるものであり、すなわち、エプロサルタンの投与のレベルは、前述の疾患の処置に認可された用量に相応する。
【００２５】
上記の通り、推奨有効毎日用量はエプロサルタンメシレートに存在する場合６００ｍｇ（エプロサルタンに基づいて計算される）である。
【００２６】
推奨有効毎日用量有効用量は、６００ｍｇの投薬量における結晶性エプロサルタンメシレートの投与の際に導入されるレベルに対応するエプロサルタンのレベルを患者の血漿に導入するように働く。
【００２７】
さらに特に、推奨有効毎日用量はヒト患者へのその投与後のエプロサルタン化合物の用量であり、そして該患者は：
（ａ）２２００〜３６００ｎｇ／ｍｌの間のエプロサルタンの平均血漿Ｃｍａｘ；
（ｂ）８０００〜１１０００ｈｒ・ｎｇ／ｍｌの間のエプロサルタンの平均血漿ＡＵＣ０〜ｔ
の少なくとも１つを示し；「ＡＵＣ」は血漿濃度時間曲線下面積を意味する。
【００２８】
本発明によれば、エプロサルタン酸は４１０〜４９０ｍｇの有効毎日用量において投与される。好ましくは、エプロサルタン酸は４２０〜４８０ｍｇの毎日用量において投与される。より好ましくは、該毎日用量は４３０〜４７０ｍｇ、そしてさらにより好ましくは４４０〜４６０ｍｇの間である。最も好ましくは、エプロサルタンは４５０ｍｇの毎日用量において提供される。
【００２９】
本発明はまた、前述の範囲のいずれかの範囲内の単一毎日用量においてエプロサルタン酸を含んでなる、そして最も好ましくは４５０ｍｇのエプロサルタン酸を含んでなる投与単位にも関する。
【００３０】
上記の範囲内のエプロサルタン酸投与単位の単回投与により、単一のエプロサルタンメシレート６００ｍｇ投与単位と比較して、本発明の利益はより十分に享受されるが、エプロサルタン酸のより低い用量の複数回投与により、上記のようなエプロサルタン酸の毎日用量を投与することが可能であると理解される。そのような複数回投与の際に、エプロサルタン酸の総毎日用量は４１０〜４９０ｍｇ、好ましくは４２０〜４８０ｍｇ、より好ましくは４３０〜４７０ｍｇ、さらにより好ましくは４４０〜４６０ｍｇ、そして最も好ましくは４５０ｍｇであることが考慮されるべきである。
【００３１】
エプロサルタン酸が１日の間に複数回投薬量において投与される場合、これは好ましくは毎日用量の半投薬量２回においてである。半投薬量は、毎日投薬量を有する錠剤における適切な分割により提供することができ、もしくは適切な半投薬強度を含んでなる別個の投与単位によって提供することができる。所望に応じて、そのような半強度投与単位はまた単回毎日用量の効果を有するように同時に投与することもできる。
【００３２】
本発明は、その目的のためにエプロサルタンメシレートでの処置と同様と考えることができる処置を提供しなければならない。「同様」は、該処置がエプロサルタンメシレートの適切な投薬レベルと生物学的に同等と考えられる投薬レベルでエプロサルタン化合物を
用いてであるものとする。
【００３３】
驚くべきことに、エプロサルタン化合物がエプロサルタン酸である場合に、ｘｍｇのエプロサルタンメシレート（ｘはエプロサルタン酸に対して計算されそして４００〜８００ｍｇの間である）の投薬レベルと生物学的に同等であるエプロサルタン酸の投薬レベルはｘｍｇより少ないことが見出された。
【００３４】
本発明は、エプロサルタンの推奨有効毎日用量が投与される処置の方法に関するが、本発明はまた、市販の薬剤エプロサルタンメシレートの他の投薬量が使用され得る場合においても、比例してより少量のエプロサルタン酸を用いることを可能にする。一般に、本明細書において本発明で達成可能な投薬レベル（エプロサルタン酸に対して計算される）はエプロサルタンメシレートの有効用量（エプロサルタン酸に基づいて計算される）の７０％〜８０％、そして特に７５％である。従って、例えば、上記の通りのエプロサルタンメシレート３００ｍｇの初期処置用量の場合に、本発明はエプロサルタン酸２１０〜２４０ｍｇ、そして好ましくは２２５ｍｇの投与を可能にする。同様の換算は、エプロサルタンメシレートの他の投薬量に適用できる。
【００３５】
本発明の処置におけるエプロサルタン強度の実質的な減少は、当該技術分野において予期されない。その点で、エプロサルタンメシレートのより優れた生物学的に利用可能な、生物学的に同等な代替物を見いだすという問題に対処していない。エプロサルタン酸および塩に関する参考文献には、例えばエプロサルタン酸７５ｍｇもしくは１００ｍｇの製剤実施例が含まれる１９９０年代初めからの様々な特許文献が包含される：ＥＰ  ０  ９５５  ２９４、ＷＯ  ９２／１０１８９、ＵＳ  ５，４１８，２５０、ＵＳ  ５，１８５，３５１、ＷＯ  １９９／１００９７、ＵＳ  ５，６５６，６５０、ＷＯ  ９２／１０１８１、ＵＳ  ６，０３４，１１４、ＷＯ  ９２／１０１８２、ＵＳ  ６，０２８，０９１、ＥＰ  ５６１  ９７７、ＵＳ  ６，０２５，３８０、ＥＰ  ５６１  ８７６。これらの実施例は、上記の有効用量でエプロサルタンを使用する処置の方法に関係していない。
【００３６】
従って、上記の参考文献は本発明に対応しないが、その中に開示されるエプロサルタン酸の製剤は、それらがエプロサルタンメシレートの投薬レベルと比較した場合に上記の適切なより低い投薬レベルで投与されるならば、本発明において実際に使用することができる。
【００３７】
驚くべきことに推奨有効毎日用量の範囲内のレベルでエプロサルタンを投与するのに役立つ、エプロサルタン酸の上記の投薬範囲に関して、本発明にはまた上記の通り使用することができる製薬学的製剤自体も包含される。従って、さらなる態様において、本発明は４１０〜４９０ｍｇ、好ましくは４２０〜４８０ｍｇ、より好ましくは４３０〜４７０ｍｇ、さらにより好ましくは４４０〜４６０ｍｇ、そして最も好ましくは４５０ｍｇのエプロサルタン酸を含んでなる製薬学的製剤である。
【００３８】
２．ＡＩＩ受容体により調節される疾患の処置における使用のためのエプロサルタン製剤
本発明は人体の処置の方法においてである限りにおいて、そのような処置方法における使用のためのエプロサルタン製剤にあると見なすこともできる。
【００３９】
従って、本発明はまた、製剤におけるエプロサルタン化合物がエプロサルタン酸である、処置を必要とする患者に推奨有効毎日用量を達成するような投与のレベルでエプロサルタン化合物の有効用量を投与することによる、アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体を遮断することにより調節されそして特に高血圧、鬱血性心不全、腎不全およびその組み合わせよりなる群から選択される疾患の処置方法における使用のためのエプロサルタン製剤
にも関する。
【００４０】
エプロサルタン酸の有効用量に関して、（１．）の下で上記に示される考慮事項は同様に適用可能である。
【００４１】
３．生物学的に同等なエプロサルタン製剤を提供すること
本発明によって、既存のエプロサルタンメシレート製剤と生物学的に同等であるが、エプロサルタンのより低い投薬強度に基づく製剤を提供することが可能になり、そして予期せずそうである。
【００４２】
従って、本発明はまた、エプロサルタン酸の生物学的に同等な用量が、エプロサルタン酸に基づいて計算されるエプロサルタンメシレートの対照用量より低い、活性物質として結晶性エプロサルタンメシレートを含んでなる対照薬剤製品と生物学的に同等である薬剤製品を提供する目的のためのエプロサルタン酸の使用にもある。
【００４３】
同様に、本発明は、エプロサルタン薬剤化合物がエプロサルタン酸である、適切な生物学的同等性研究に基づいてエプロサルタン薬剤化合物を提供しそしてそれを医薬品の販売承認の付与に関与する地方もしくは国家機関（ＵＳ  ＦＤＡ（米国食品医薬品局）のような）に登録することにより、エプロサルタンメシレートを含んでなる対照薬剤製品と生物学的に同等であるエプロサルタン薬剤化合物を提供する方法にある。ここでもまた、エプロサルタン酸の生物学的に同等な用量は、エプロサルタン酸に基づいて計算されるエプロサルタンメシレートの対照用量より低い。生物学的同等性の概念は、当該技術分野において既知である。
【００４４】
本発明の枠組みにおいて、生物学的に同等なという表現は：適切に考案された研究において同様な条件下で血漿における新規製剤および６００ｍｇメシレート製剤の投与後にエプロサルタンが利用可能になる速度および程度に有意な差がないことを意味する。本発明枠組みにおいて上記のような「有意な差」がないことは、ＡＵＣ比の９０％信頼区間およびＣｍａｘ比の９０％信頼区間が８０〜１２５％の採択区間内に、好ましくは９０〜１１１％の採択区間に、そして最も好ましくは９５〜１０５％の採択区間にあることを意味する。生物学的同等性研究の適切な設計は、当業者に周知である。
【００４５】
生物学的同等性のこの概念は、製薬業者（通常は「ジェネリック薬品製造業者」と示される）が限られた試験に基づいて（ここで、該コピーは対照薬剤と生物学的に同等であることが単に示される（生物学的に同等な薬剤は定義によれば同様の効能および安全性を有するという推論））対照薬剤のコピーを登録することを可能にすることにより、ヒト臨床試験の必要以上の反復を避けるのに役立つ。
【００４６】
本発明の結果は、エプロサルタンメシレートと生物学的に同等である薬剤を提供することに関して、エプロサルタン酸の有効毎日用量が、対照薬剤、エプロサルタンメシレートに存在する場合に、エプロサルタン酸に基づいて計算される推奨有効毎日用量より低いことである。
【００４７】
理論によって拘束されることを所望せずに、本発明者等は、さらなる利点はエプロサルタン酸の比較的高い生物学的利用能、すなわち、薬物動態パラメーターのより低い変動性によってであり得ると考える。従って、有効成分としてのエプロサルタン酸の選択は、わずかな投薬量もしくは製剤変化に対するより低い感受性で、生物学的に同等な製品を提供するより大きい可能性をもたらす。
【００４８】
４．エプロサルタン酸
（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸（さらにエプロサルタン酸と呼ばれる）は、ＵＳ  ５，１８５，３５１から結晶形態において存在することが既知である。その完全な開示はＵＳ  ５，１８５，３５１を参照すべきであり、その全開示は引用することにより本明細書に組み込まれる。エプロサルタン酸は、２個の酸性（アリルカルボン酸およびフェニルカルボン酸）および１個の塩基性（イミダゾール）官能基を含有する両親媒性分子である。より低いｐＨ（２未満）でイミダゾール窒素はプロトン化される（形態ｉｉ）。ｐＨが増加するにつれて、アリルカルボン酸基は脱プロトン化される（形態ｉｉｉ）。アリルカルボン酸基の概算ｐＫａは２．９である。ｐＨがさらに増加するにつれて、フェニルカルボン酸基は脱プロトン化され（形態ｉｖ）、続いてプロトン化されたイミダゾール基が脱プロトン化される（形態ｖ）。フェニルカルボン酸基の概算ｐＫａは５．９であり、イミダゾール基のものは６．８である。
【００４９】
本発明に従って、エプロサルタン酸は任意の特定の形態、例えば、結晶性もしくは非晶質に限定されない。好ましくは、エプロサルタン酸は結晶性である。
【００５０】
結晶性エプロサルタン酸は、さらにα（アルファ）およびβ（ベータ）形態と記載される、２つの異なる多形体において存在する。エプロサルタン酸の多形体α（アルファ）は、２００℃までの最も高い熱力学的安定性を有する。本発明はエプロサルタン酸のα（アルファ）形態を用いることにより説明されるが、本発明はエプロサルタン酸のβ（ベータ）形態を用いることにより同じように使用することができる。
【００５１】
エプロサルタン酸のα多形体は、酸性媒質から（例えば、酢酸もしくはギ酸から）化合物を結晶化させることによりまたは種晶添加（ｓｅｅｄｉｎｇ）しながらエタノール／水から化合物を結晶化させることにより製造される。ＷＯ  ９９／２５３２１およびＵＳ  ５，１８５，３５１は製造の方法に関して語らないが、この多形体はこれらの公開にも記述される。エプロサルタン酸のβ多形体は、シーディングなしにエタノール／水から化合物を結晶化させることにより製造される。
【００５２】
エプロサルタン酸多形体βの無水形態は２６４〜２６９℃の、ＤＳＣ曲線における開始値として表される、融解範囲を示す。エプロサルタン酸多形体αの無水形態は単一の熱事象、約２６９℃での融解吸熱を示す。融解前の有意な重量損失は、両方の化合物について、そのＴＧＡ（熱重量分析）において認められず、これらの化合物が有意量の表面吸着水および／もしくは残留溶媒を含有しないことを示唆する。エプロサルタン酸多形体αの粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを図１に提示する。エプロサルタン酸多形体βの粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを図２に提示する。
【００５３】
５．製剤
本発明は、有効成分の同じ生物学的利用能を維持しながらエプロサルタンメシレートを含有する匹敵する製剤よりかなり低い有効成分の量を含有するエプロサルタン酸を含んでなる製剤を提供する。さらに特に、本発明はエプロサルタンメシレートを含んでなる匹敵する製剤に存在するエプロサルタン酸の計算量の６８．３％〜８１．７％の間、特に７０％〜８０％の間、そしてさらに特に７５％であるエプロサルタン酸の量を含んでなる低用量エプロサルタン製剤を提供する。これは、例えば４２０ｍｇより多くそして４８０ｍｇ以下の結晶性エプロサルタン酸、そして好ましくは約４５０ｍｇを含んでなるエプロサルタン製剤がエプロサルタンメシレートの形態において６００ｍｇのエプロサルタン酸を含有する匹敵する製剤と生物学的に同等であることを意味する。この結果は驚くべきことであり、そして当該技術分野において未知である。これはまた、２１０ｍｇより多くそして２４０ｍｇ以下の結晶性エプロサルタン酸、そして好ましくは約２２５ｍｇを含んでなるエプロサルタン製剤が、エプロサルタンメシレートの形態において３００ｍｇのエプロサ
ルタン酸を含有する匹敵する製剤と生物学的に同等であることも意味する。
【００５４】
本発明の枠組みにおける匹敵する製剤は、有効成分の量を別にすれば、同じ放出特性を有する製剤を意味し、すなわち、当業者に既知であるように、製薬学的製剤からの活性化合物の放出の速度および量は製剤の賦形剤（すなわち、非有効成分）の組成により影響を受け得る。
【００５５】
本発明の別の態様において、エプロサルタンメシレートを含んでなる匹敵する製剤に存在するエプロサルタン酸の計算量の６８．３％〜８１．７％の間、特に７０％〜８０％の間、そしてさらに特に７５％であるエプロサルタン酸の量を含んでなる製剤の投与後に、そしてヒト患者への両方の製剤の投与後に、該患者が：
（ａ）エプロサルタン酸製剤を同等のエプロサルタンメシレート製剤と比較した場合に０．８〜１．２５の間の平均血漿Ｃｍａｘ比、
（ｂ）エプロサルタン酸製剤を同等のエプロサルタンメシレート製剤と比較した場合に０．８〜１．２５の間の平均血漿ＡＵＣ０〜ｔ比
の少なくとも１つを示す、製薬学的組成物が提供される。
【００５６】
示される血漿Ｃｍａｘおよび血漿ＡＵＣ０〜ｔ比は、好ましくは０．９〜１．１１の間、そしてさらにより好ましくは０．９５〜１．０５の間である。本発明のさらなる態様において、エプロサルタン酸の量は、上記に示される血漿Ｃｍａｘ比および／もしくは血漿ＡＵＣ０〜ｔ比を維持しながらエプロサルタンメシレートを含んでなる匹敵する製剤に存在するエプロサルタン酸の計算量の６８．３％〜８１．７％の間である。本発明のなおさらなる態様において、エプロサルタン酸の量は、上記に示される血漿Ｃｍａｘ比および／もしくは血漿ＡＵＣ０〜ｔ比を維持しながらエプロサルタンメシレートを含んでなる同等の製剤に存在するエプロサルタン酸の計算量の７０％〜８０％の間である。本発明のなおさらなる態様において、エプロサルタン酸の量は、上記に示される血漿Ｃｍａｘ比および／もしくは血漿ＡＵＣ０〜ｔ比を維持しながらエプロサルタンメシレートを含んでなる匹敵する製剤に存在するエプロサルタン酸の計算量の７５％である。これは３００ｍｇのエプロサルタンメシレートを含有する製剤と比較した場合に２２５ｍｇのエプロサルタン酸を、そして６００ｍｇのエプロサルタンメシレートを含有する製剤と比較した場合に４５０ｍｇのエプロサルタン酸を意味する。
【００５７】
さらなる態様において、４１０〜４９０ｍｇ、好ましくは４２０〜４８０ｍｇ、より好ましくは４４０〜４６０ｍｇ、そして最も好ましくは約４５０ｍｇのエプロサルタン酸および少なくとも１つの製薬学的に許容しうる賦形剤を含んでなる製薬学的製剤が提供され、ここで、ヒト患者への組成物の投与後に、該患者は：
（ａ）少なくとも約２２００ｎｇ／ｍｌのエプロサルタンの平均血漿Ｃｍａｘ；もしくは（ｂ）少なくとも約８０００ｈｒ・ｎｇ／ｍｌのエプロサルタンの平均血漿ＡＵＣ０〜ｔの少なくとも１つを示す。
【００５８】
本発明の別の態様は、アンジオテンシンＩＩ受容体の遮断が示唆される疾患の処置のための、例えば、高血圧、鬱血性心不全および腎不全の処置における、本発明のエプロサルタン酸の経口固形投与形態物を提供する。
【００５９】
エプロサルタン酸を含有する製剤は、エプロサルタンメシレートを含有する匹敵する製剤よりも、水におけるならびに胃腸液における有意に高い溶解性およびより速い溶解を示す。エプロサルタン酸（多形体αとして投与される）製剤（この製剤は補助物質の組成および量において同等である）のイヌにおける相対的生物学的利用能は、市販のエプロサルタンメシレート製剤と比較した場合に、６１％高く、そして平均ＡＵＣ０→ｔおよびＣｍａｘ値はそれぞれ１１％および２３％増加した。結果として、より低い強度の錠剤が高血
圧、鬱血性心不全および腎不全の有効な処置に必要とされ、商品のより低い価格、従って、有意に改善された患者コンプライアンスをもたらす。
【００６０】
従って、本発明は、７３５ｍｇの結晶性エプロサルタンメシレートを含有する同じ製剤と生物学的に同等である、４１０〜４９０ｍｇ、好ましくは４２０〜４８０ｍｇ、より好ましくは４３０〜４７０ｍｇ、さらにより好ましくは４４０〜４６０ｍｇ、そして最も好ましくは約４５０ｍｇのエプロサルタン酸を含有する低用量エプロサルタン製剤に関する。上記の製剤におけるエプロサルタン酸は、好ましくは結晶形態においてであり、製剤におけるエプロサルタンの量は好ましくは３０％ｗ／ｗより高くそして７０％ｗ／ｗより低い。さらに、製剤は５％ｗ／ｗより多いアルギニンを含有せず、そして好ましくはアルギニンを全く含有しない。上記の６００ｍｇのエプロサルタン製剤（７３５ｍｇのエプロサルタンメシレート）との生物学的同等性に関して、特に好ましい態様において、本発明において適用される毎日用量は、好ましくは単一の毎日投与単位に含んでなる場合に、４２０ｍｇ〜４５０ｍｇのエプロサルタン酸の量である。
【００６１】
本発明に従って、（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸を含有する安定な錠剤製剤は該分野において既知である製薬学的方法、例えば、湿式造粒、直接圧縮、粉霧乾燥、スラッギングなどにより製造できることが見出された。
【００６２】
さらなる、より特定の態様において、本発明の製剤は、（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸ならびに好ましくは比率１：２０〜２０：１における少なくとも２つのアルカリ化合物の混合物および場合により１つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる賦形剤を含んでなる、組成物の２０％ｗ／ｗより多い量のアルカリ系を含んでなる。
【００６３】
さらに好ましい態様において、アルカリ系は重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムの混合物、例えばＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａにより販売される、Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓｏｄａ（商標）（４１．５％〜４４．５％ｗ／ｗの炭酸ナトリウムおよび５８．５％〜５５．５％の重炭酸ナトリウムの混合物）およびＥｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ（商標）−１２（８３〜９０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウムおよび１０〜１７％ｗ／ｗの炭酸ナトリウムの混合物）を含んでなる。Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ（商標）−１２は、高度に安定な、表面修飾重炭酸ナトリウム粉末である。それは、重炭酸ナトリウム粒子の表面を炭酸ナトリウムに転化することにより製造される。主として、Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ（商標）は８３〜９０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウムおよび１０〜１７％ｗ／ｗの炭酸ナトリウムを含有する。炭酸ナトリウムの外層は水分を吸収し（大気もしくは組成物から）、そしてセスキ炭酸ナトリウムを生じ、それは７０℃の温度まで安定である。熱安定性セスキ炭酸ナトリウムにより提供されるこの保護メカニズムは、周囲および高温貯蔵条件での初期起泡（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ）反応を防ぐ。
【００６４】
驚くべきことに、単独でもしくは混合物、例えばＥｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ（商標）−１２において、製剤にアルカリ化合物を使用すると、インビボイヌ研究中に明らかなようなエプロサルタン酸の生物学的利用能は既存の市販製剤におけるエプロサルタン酸と比較してさらにいっそう増加されることが見出された。Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ（商標）−１２を含有するエプロサルタン酸（多形体αとして投与される）製剤のイヌにおける平均相対的生物学的利用能（６匹のイヌにおいて測定される）は、市販のエプロサルタンメシレート製剤と比較した場合に１０７％高く、そして平均ＡＵＣ０→ｔおよびＣｍａｘ値はそれぞれ３１％および３０％増加した。結果として、より低い強度の錠剤が高血圧、鬱血性心不全および腎不全の有効な処置に必要とされ、商品のより低い価格、従って、有意に改善され
た患者コンプライアンスをもたらす。
【００６５】
さらに別の態様において、特に推奨有効毎日用量において、エプロサルタンメシレートと生物学的に同等であるエプロサルタン酸投与単位を提供することを簡単にするために、製剤は対照エプロサルタンメシレート製剤のものと同様の形状の血漿濃度時間曲線を与えるように選択される。この目的のために、エプロサルタン酸は好ましくは賦形剤としてラクトース、より好ましくはラクトース１水和物２００Ｍと調合される。そのような好ましいラクトース等級は、例えばＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）  ２００Ｍとして販売される。他の適当な賦形剤には、他の等級のアルファラクトース１水和物、デキストロース、フルクトース、ショ糖、セルロースおよびポリアルコールが包含される。ポリアルコール、好ましくは粉霧乾燥したポリアルコールには、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールが包含される。
【００６６】
これと関連して、本発明はまたエプロサルタンの前述の有効毎日用量、ならびにアルファラクトース１水和物およびポリアルコールよりなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤、より好ましくはラクトース１水和物２００Ｍを含んでなる製薬学的製剤にも関する。好ましい製剤はさらにクロスポビドン（架橋されたＮ−ビニル−２−ピロリドン）を崩壊剤として含んでなる。さらにより好ましい製剤は、ラクトース１水和物２００Ｍおよび結合剤として微晶質セルロース、より好ましくはケイ化微晶質セルロース、澱粉およびクロスポビドンの顆粒を含んでなる。顆粒外成分として、好ましくはクロスポビドンならびにステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）もまた存在する。
【００６７】
最も好ましい投与単位は：４５０ｍｇのエプロサルタン酸、７１．２５ｍｇのアルファラクトース１水和物２００Ｍ（特にＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）  ２００Ｍ）、６０．０ｍｇのケイ化微晶質セルロース（特にＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）  ＳＭＣＣ９０）、９．０４０ｍｇの澱粉および７．５ｍｇのクロスポビドン（特にＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）  ＸＬ１０）を含んでなる。好ましくは、顆粒外成分は７．５ｍｇのクロスポビドン（これは投与単位におけるクロスポビドンの合計を１５ｍｇにする）および７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムである。
【００６８】
本発明の製剤は、さらなる有効成分として利尿薬化合物、例えばヒドロクロロチアジドもしくはフロセミドを含んでなることができ、利尿薬化合物は好ましくはヒドロクロロチアジドである。投与単位に存在する利尿薬の量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇの間である。ヒドロクロロチアジドの最も好ましい用量は１２．５ｍｇである。当然ながら、これらの用量範囲は、分割毎日用量を可能にするために必要に応じて単位に基づいて調整することができ、そして上記の通り、用量は疾患の性質および重症度、患者の体重、特定の食事ならびに他の因子によって異なる。
【００６９】
６．放出
本発明の製剤は、即時放出もしくは調節（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）（持続もしくは標的化）放出経口固形投与形態物（カプセル剤もしくは錠剤）として製造することができる。本明細書において用いる場合、持続放出により、長期間にわたって薬剤の持続放出を行う任意の製剤が意図される。持続放出系の例は、マトリックス製剤である。標的化放出により、持続放出がバリアコーティングにより行われる腸溶コーティングもしくは持続放出コーティングを有する任意の薬剤が意図される。本明細書において用いる場合、造粒は製薬学的に許容しうる担体もしくは賦形剤と混合した製剤原料を含有する固体を意味する。
【００７０】
上記の通り、本発明は特に即時放出タイプの投与形態物に関する。これは９０分以内に、好ましくは６０分以内に投与形態物から溶解形態における薬剤の少なくとも７５％、そして好ましくは少なくとも９０％の放出をさす。好ましい即時放出製剤は３０分で、より
好ましくは１５分で薬剤の少なくとも９０％、そして最も好ましくは１５分で薬剤の少なくとも９５％を放出する。言及される放出速度は、米国薬局方（ＵＳＰ）に従って決定した場合のものである。
【００７１】
特に好ましい態様において、本発明の全ての態様において、使用するエプロサルタン製剤は：５分で３６％、１５分で９５％、そして３０分で１００％の放出プロフィールを示すものである。
【００７２】
放出は、ＵＳＰに従って決定される。特に、これは５０ｒｐｍのパドル速度で３７±０．５℃の温度で溶解媒質ｐＨ７．５の０．２Ｍリン酸バッファー、１０００ｍｌの媒質容量でＵＳＰ溶解装置ＩＩを使用し、１０ｍｌのサンプル容量でサンプルを採取し、そして２３５ｎｍの波長で１ｍｍの経路長でＱＳフローセルにおいて測定する溶解試験をさす。０．２Ｍリン酸バッファーは、３０２．６ｇのリン酸水素２ナトリウム２水和物および４０．８ｇのリン酸２水素カリウムを１０リットルの純水に溶解することにより調製した。ｐＨは、５Ｍの水酸化ナトリウムもしくは８５％のリン酸のいずれかを加えて７．５０±０．０５に調整した。
【００７３】
７．製造
エプロサルタン酸は、前述の「３５１特許」に従って製造することができる。それは好ましくは再結晶化により精製される。
【００７４】
エプロサルタン酸の製薬学的製剤は、当該技術分野において既知である技術に従って一般に製造することができる。好ましくは、製剤は有効成分および賦形剤を乾式混合すること、水を加えること、そして１つもしくはそれ以上の造粒工程を例えば流動層造粒機において行うことそして得られる顆粒を投与形態物に加工すること、例えばカプセルに充填することもしくは錠剤に圧縮することを含んでなる湿式造粒工程において製造される。担体もしくは賦形剤には、例えば希釈剤、結合剤および崩壊剤を包含することができる。さらに、特に錠剤化の前に、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を加えることができる。好ましい希釈剤はラクトース、微晶質セルロース、澱粉であり；後者はまた崩壊剤として働くこともできる。製薬産業において一般に用いられる担体もしくは賦形剤は文献、例えば、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａ．Ｗａｄｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ（編集者），Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４）に十分に記述される。投与形態物は、即時放出用のカプセル剤もしくは錠剤であることができる。製剤はまた、調節もしくは標的化放出が意図されるマトリックスベースのもしくはフィルムコーティングした投与形態物（ビーズ、ペレットもしくは錠剤）に加工することもできる。
【００７５】
所望の割合における、製薬学的に許容しうる担体もしくは賦形剤、例えば希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤の任意の組み合わせを本発明の粉霧乾燥もしくは流動層造粒製剤原料および即時もしくは調節放出投与形態物で利用することができる。
【００７６】
製薬学的に許容しうる結晶化阻害剤には、ポリ（ビニルピロリドン）および尿素が包含される。充填剤および希釈剤には以下のもの：ラクトース（含水ならびに無水）、澱粉（非加工（コーンスターチ）もしくは加工（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎから入手可能である澱粉１５００））、マンニトール、ソルビトール、セルロース、無機硫酸塩およびリン酸塩が包含されるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤には以下のもの：グリコール酸澱粉ナトリウム、カルメロースナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドンが包含されるがこれらに限定されるものではなく、そして結合剤には以下のもの：ゼラチン、コーンスターチ、加工澱粉（澱粉１５５１、アルファ化澱粉）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、アルギン酸、アカシアおよびアミノ酸、例えばグリシン、Ｌ−アルギニンなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。調節放出用途に適当な賦形剤の例には以下のもの：高分子量ＨＰＭＣ、Ｅｕｄｒａｇｉｔとして知られているポリメタクリル酸ポリマー、ポリエチレンオキシド、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、変性エチルセルロース、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、架橋アクリル酸ポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）およびろう状物質、例えばベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標））およびＧｅｌｕｃｉｒｅｓ（登録商標）［全てＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ｓ．ａ．，Ｆｒａｎｃｅから］ならびにカルナバワックスが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００７７】
好ましくは、本発明の噴霧乾燥／造粒工程中に充填剤として使用される製薬学的に許容しうる賦形剤は、所望の割合において追加の賦形剤と混合することによりエプロサルタンの安定な経口固形投与形態物に導入されるラクトース、マンニトール、ポビドン（ＰＶＰ）、ショ糖、グリコール酸澱粉ナトリウムおよび微晶質セルロースである。より好ましくは、噴霧乾燥／造粒工程中に充填剤として使用される賦形剤は、マンニトール／ラクトース、微晶質セルロース、ショ糖、グリコール酸澱粉ナトリウムおよびポビドン（ＰＶＰ）である。最も好ましくは、噴霧乾燥／造粒工程中に充填剤として使用される賦形剤は、ラクトース、微晶質セルロースおよびカルメロースナトリウムである。
【００７８】
好ましくは、製剤において使用される充填剤は、重量対重量ベースで２〜８０％において存在する。最も好ましくは、充填剤（１つもしくは複数）は重量対重量ベースで５〜５０％という低さで存在することができる。
【００７９】
本発明に従って固形投与形態物を製造する方法は、ブレンダー／撹拌機、噴霧乾燥機もしくは流動層造粒機、粉砕ミル、ふるい装置、粉末ブレンダー、カプセル充填機もしくは錠剤成形機の組み合わせを用いて実施することができる。場合により、回転造粒機を用いて噴霧乾燥材料を加工して球状顆粒を生成せしめることができ、それをポリマーフィルムコーティングして調節放出特性を与えることができる。噴霧乾燥／流動層顆粒の錠剤を場合によりポリマーフィルムコーティングして遅延、持続もしくは標的化放出投与形態物を生成せしめることができる。
【００８０】
従って、本発明は（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸を含んでなる製薬学的組成物を提供する。製薬学的組成物は、経口投与に適応している。組成物は、４１０〜４９０ｍｇの（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸、好ましくは４２０〜４８０ｍｇ、より好ましくは４３０〜４７０ｍ、さらにより好ましくは４４０〜４６０ｍｇ、そして最も好ましくは約４５０ｍｇを含有する単位用量製薬学的組成物として与えられる。そのような組成物は、通常は毎日一回服用される。好ましい単位投与形態物には、錠剤もしくはカプセル剤が包含される。本発明の組成物は、混合、充填および圧縮のような混合の常法により調合することができる。本発明における使用のための適当な製薬学的に許容しうる賦形剤には、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤が包含される。好ましくは、組成物は上記のような乾式混合製剤である。
【００８１】
（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸は、例えば、物理的組み合わせにおいてもしくは逐次投与により、他の製薬学的活性化合物と共投与することができる。都合良く、本発明の化合物および他の活性化合物は、製薬学的組成物において調
合される。従って、本発明はまた（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メチレン−２−チオフェンプロピオン酸、製薬学的に許容しうる担体ならびに利尿薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、レニン阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤よりなる群から選択される第二の製薬学的活性化合物を含んでなる製薬学的組成物にも関する。（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸と組み合わせて製薬学的組成物に含むことができる化合物の例は、利尿薬、特にチアジド利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、もしくはループ利尿薬、例えばフロセミド、カルシウムチャンネル遮断薬、特にジヒドロピリジンアンタゴニスト、例えばニフェジピン、β−アドレナリン受容体遮断薬、例えばプロプラノロール、レニン阻害剤、例えばエナルキネン、およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリルもしくはエナラプリルである。好ましくは、製薬学的組成物は６．２５〜２５ｍｇのヒドロクロロチアジドと組み合わせて２００〜４００ｍｇの（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸を含有する。
【００８２】
（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸を本発明に従って投与する場合に、許容できない毒性効果は予想されない。
【００８３】
（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸は、アンジオテンシンＩＩ受容体の遮断が有益である疾患を処置するために有用である。好ましくは、この化合物は高血圧、鬱血性心不全および腎不全の処置において単独でもしくは該第二の製薬学的活性化合物と組み合わせて用いられる。さらに、（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸は、左心室肥大退縮、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、筋肉変性、出血性脳卒中、梗塞の一次および二次予防、アテローム進行の予防およびアテロームの退縮、血管形成術もしくはバイパス手術後の再狭窄の予防、認知機能を改善すること、アンギナ、緑内障、ならびにＣＮＳ障害、例えば不安の処置において有用である。
【００８４】
以下の実施例は、本発明の説明に役立つ。これらの実施例は、上記に定義した通りのそして以下で本明細書において請求した通りの本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００８５】
実施例１ａ．分析方法
ＸＲＰＤパターンは、室温で単色ＣｕＫα線（チューブ電圧４０ｋＶ、チューブ電流４０ｍＡ）を用いて回折計上で測定した。ＩＲスペクトルは、テルル化カドミウム水銀検出器を用いて２ｃｍ−１のスペクトル分解能で減衰全反射（シリコン結晶）においてフーリエ変換ＩＲ分光計上で記録した。融点は、穴のあいた蓋を有する４０μＬのアルミニウムるつぼを用いて融解吸熱の開始温度としてＤＳＣ装置上で決定した。温度プログラム：２５℃から３００℃まで１０Ｋｍｉｎ−１で加熱する。８０ｍＬｍｉｎ−１の流量でＮ２雰囲気。
【００８６】
実施例１ｂ．材料
エプロサルタン酸は、ＵＳ  ５，１８５，３５１に記載の通り製造することができる。６００ｍｇのエプロサルタンに対応する量におけるエプロサルタンメシレートを含有する「市販錠剤」として示される製剤は市販されており、そして有効成分のほかに微晶質セルロース、ラクトース１水和物、アルファ化澱粉、クロスポビドンおよびステアリン酸マグ
ネシウムをコアにそしてオパドライホワイト（Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ）、ヒプロメロース、マクロゴール４００、ポリソルベート８０および二酸化チタンをコーティングに含有する。
【００８７】
実施例２．エプロサルタン酸の多形体αの製造
【００８８】
実施例２．１  酢酸からのエプロサルタン酸の多形体αの製造
１１０℃に加熱することによりエプロサルタン酸（５０ｇ）を１２５ｍｌの酢酸に溶解した。溶液を約１時間で２０℃まで冷却し、そしてこの温度で１時間熟成した（ａｇｅｄ）。生成物を濾過により単離し、５０ｍｌの水で２回洗浄し、そして次に真空下で６５℃で乾燥させてα（アルファ）多形体における４１ｇのエプロサルタンを生成せしめた。多形体αのＸＲＰＤパターンを図１に示す。
【００８９】
実施例２．２  酢酸／メタノールからのエプロサルタン酸の多形体αの製造
１１０℃に加熱することによりエプロサルタン酸（１００ｇ）を２００ｍｌの酢酸に溶解した。溶液を約１時間で１０℃まで冷却し；この冷却中に、７０℃から開始して、２００ｍｌのメタノールをゆっくりと加えた。メタノールの約半分を加えた時に結晶化が５２℃で始まった。得られるスラリーを１０℃で１時間寝かせた。生成物を濾過により単離し、１００ｍｌのメタノールで２回洗浄し、そして次に真空下で６５℃で乾燥させてα（アルファ）多形体における９３ｇのエプロサルタンを生成せしめた。
【００９０】
この方法はまた、メタノールの代わりに酢酸エチル、イソプロパノール、エタノール、アセトン、アセトニトリルもしくは水を用いて実施することもできる。
【００９１】
実施例２．３  ギ酸／水からのエプロサルタン酸の多形体αの製造
５０℃に加熱することによりエプロサルタン（５０ｇ）を７５ｍｌのギ酸に溶解した。この温度で２００ｍｌの水を約４０分で加えて生成物を結晶化させた。得られるスラリーを約３０分で１５℃まで冷却し、そしてこの温度で１時間寝かせた。生成物を濾過により単離し、５０ｍｌの水で２回洗浄し、そして次に真空下で６５℃で乾燥させてα（アルファ）多形体における４５ｇのエプロサルタンを生成せしめた。
【００９２】
実施例２．４  シーディングによるエタノール／水からのエプロサルタン酸の多形体αの製造
６１．８ｇの水性３２％水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと加えながら、１２５ｍｌのエタノールおよび７３ｍｌの水におけるエプロサルタンのスラリー（約１００ｇのエプロサルタンを含有する、１０６．８ｇの水湿潤）を５５℃に加熱して、１２．９のｐＨを有する清澄な黄色の溶液を生成せしめた。
【００９３】
５５℃で、溶液を３２％塩酸でｐＨ６．４まで酸性化した。このｐＨで、アルファ多形体を有する２ｇのエプロサルタンでのシーディングにより結晶化を誘導した。結晶スラリーを３０分間寝かせた後に、５．２の最終ｐＨまで酸性化を続けた。
【００９４】
スラリーを２０℃まで冷却し、その後で生成物を濾過により単離した。生成物をエタノールと水の１：１混合物１００ｍｌで２回洗浄し、そして真空下で６５℃で乾燥させてα（アルファ）多形体における９７ｇのエプロサルタンを生成せしめた。
【００９５】
実施例３．エプロサルタン酸の多形体βの製造
６２．６ｇの水性３２％水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと加えながら、１２５ｍｌのエタノールおよび７５ｍｌの水におけるエプロサルタン（１００ｇ）のスラリーを５５℃に加熱して、１２．８のｐＨを有する清澄な黄色の溶液を生成せしめた。
【００９６】
５５℃で、溶液を３７％塩酸でｐＨ５．２まで酸性化して生成物を結晶化させた。
【００９７】
スラリーを２０℃まで冷却し、そしてこの温度で１時間寝かせ、その後で生成物を濾過により単離した。生成物をエタノールと水の１：１混合物１００ｍｌで３回洗浄し、そして真空下で６５℃で乾燥させてベータ多形体における９７ｇのエプロサルタンを生成せしめた。多形体ベータのＸＲＰＤパターンを図２に示す。
【００９８】
実施例４．エプロサルタン酸の多形体αへの多形体βの転位
エプロサルタンのα（アルファ）およびβ（ベータ）多形体の混合物（各６ｇ）を以下の条件下で６０℃で撹拌した：
ａ）エプロサルタン混合物を１５ｍｌのエタノール、１８ｍｌの水、３．４７ｇのＮａＣｌおよび０．５６ｍｌの３７％塩酸に懸濁した。
ｂ）エプロサルタン混合物を１５ｍｌのエタノール、１８ｍｌの水に懸濁した。
ｃ）エプロサルタン混合物を１５ｍｌのギ酸および４０ｍｌの水に懸濁した。
【００９９】
混合物を一定間隔でサンプリングした。サンプルを濾過してエプロサルタンを単離し、それを次に水で洗浄し、そして乾燥させ、その後で多形に関して分析した。条件ａ）およびｃ）から得られるサンプルは、６時間後にアルファ多形体への完全な転化を示した。条件ｂ）から得られるサンプルは、１週後にアルファ多形体への完全な転化を示した。
【０１００】
実施例５．湿式造粒による４２０ｍｇのエプロサルタン酸を含有する製剤の製造
表１に記載する組成を有する製剤を製造する。
【０１０１】
【表１】
2011527314.tif 000002
【０１０２】
エプロサルタン酸（６００ｇ）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ２００Ｍ（１９０ｇ）、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２（８０ｇ）、澱粉１５００（８０ｇ）およびＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（３０ｇ）をふるいにかけ（１０００μｍ）、そして乾式混合する。精製水を加え、続いて湿式塊状化し、そして乾燥させる。ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）およびＡｃ−Ｄ
ｉ−Ｓｏｌ（１０ｇ）を加え、そして得られる混合物を錠剤に圧縮する。錠剤をオパドライイエローＯ３Ｂ２２２２９１でコーティングする。
【０１０３】
実施例６．４２０ｍｇのエプロサルタン酸およびＥｆｆｅｒｓｏｄａ−１２（商標）を含有する製剤の製造
表２に記載する組成を有する錠剤を製造する。
【０１０４】
【表２】
2011527314.tif 000003
【０１０５】
エプロサルタン遊離酸（４６７ｇ）、Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ−１２（商標）（２２２ｇ）、グリコール酸澱粉ナトリウム（１５ｇ）およびラクトース１水和物（２６６ｇ）をふるいにかけ（１０００μ）、そして１０分間混合する。ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を加え、続いて２分混合する。得られる混合物をスラグ化し（ｓｌｕｇｇｅｄ）、そして２回粉砕する。ステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）およびグリコール酸澱粉ナトリウム（１５ｇ）を加え、続いて混合し、そして錠剤に圧縮する。錠剤にオパドライＩ  ８５Ｆ２２１２２をフィルムコーティングする。
【０１０６】
実施例７．４５０ｍｇのエプロサルタンを含有する錠剤の製造
以下の表３に概説する組成に基づいて製剤を製造する。この目的のために、エプロサルタン遊離酸（２０．８０９ｋｇ）、ラクトース１水和物２００Ｍ（３．２９５ｋｇ）、Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ９０（２．７７５ｋｇ）、アルファ化澱粉１５００（２．７７５ｋｇ）およびクロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ１０）（０．３４７ｋｇ）をふるいにかけ（１０００ミクロン）、そして湿式混合する。精製水を加え、続いて湿式塊状化し、粉砕し、そして乾燥させる。ステアリン酸マグネシウムＬＩＧＡ  ＭＦ−２−Ｖ（１．１３％ｗ／ｗ）およびクロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ１０）（１．１３％ｗ／ｗ）を加え、そして得られる混合物を錠剤に圧縮する。錠剤にオパドライ０３Ｂ２２２９１をコーティングする。
【０１０７】
【表３】
2011527314.tif 000004
【０１０８】
実施例８．異なる製剤からのエプロサルタンの放出プロフィール
５０ｒｐｍのパドル速度で３７±０．５℃の温度で溶解媒質ｐＨ７．５の０．２Ｍリン酸バッファー、１０００ｍｌの媒質容量でＵＳＰ溶解装置ＩＩを使用し、１０ｍｌのサンプル容量でサンプルを採取し、そして２３５ｎｍの波長で１ｍｍの経路長でＱＳフローセルにおいて測定して異なるエプロサルタン錠剤からの溶解試験を行った。０．２Ｍリン酸バッファーは、３０２．６ｇのリン酸水素２ナトリウム２水和物および４０．８ｇのリン酸２水素カリウムを１０リットルの純水に溶解することにより調製した。ｐＨは、５Ｍの水酸化ナトリウムもしくは８５％のリン酸のいずれかを加えて７．５０±０．０５に調整した。
【０１０９】
溶解プロフィールは、以下の通りであった：
【０１１０】
【表４】
2011527314.tif 000005
【０１１１】
実施例９．成人男性健常者におけるエプロサルタンの市販の６００ｍｇ錠剤と比較した２つの４２０ｍｇ遊離酸エプロサルタン錠剤の相対的生物学的利用能の非盲検無作為化３元クロスオーバー評価
【０１１２】
目的：
第一の目的
断食条件下でヒト成人男性健常者において対照製剤：エプロサルタン６００ｍｇ（メシレートとして）市販錠剤と２つの実験的４２０ｍｇエプロサルタン遊離酸錠剤の相対的生物学的利用能を評価すること。
第二の目的
エプロサルタン製剤の安全性および耐容性を評価すること。
【０１１３】
方法論：
これは、断食条件下で２４人の成人男性健常者における単一施設非盲検バランス化（ｂａｌａｎｃｅｄ）無作為化単一用量クロスオーバー比較経口生物学的利用能研究であった。各被験者は、少なくとも５日のウォッシュアウト期間により分けられた３つの研究期間に参加した。被験者は各処置期間に以下の処置の１つを受けた；処置Ａ（実施例６の実験的４２０ｍｇエプロサルタン遊離酸ｅｆｆｅｒｓｏｄａ錠剤）、処置Ｂ（実施例５の実験的４２０ｍｇエプロサルタン遊離酸ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ錠剤）および処置Ｃ（６００ｍｇのエプロサルタン市販錠剤）。被験者は、それらの初回入院の２８日以内に研究に参加するためのそれらの適性について選別された。望ましい被験者は投与の前日（−１日）に入院し、そして処置に無作為に選別された。被験者は、各処置期間の３日目まで臨床施設にとどまった。隣接する処置期間における投与の間には少なくとも５日あった。被験者は、処置期間３からの退院後５〜７日で臨床施設に外来通院した。
【０１１４】
被験者数（計画し、無作為化し、そして分析した）：
２４人の被験者を計画し、無作為化し、そして分析した。
【０１１５】
包含のための主な基準：
１８〜２８ｋｇ／ｍ２（包括的）の間のボディーマス指数（ＢＭＩ）および体重＞５０ｋｇもしくは＜１００ｋｇを有する１８〜５０歳（包括的）の年齢の男性被験者。被験者はバイタルサイン、病歴、身体検査、血清生化学、検尿および血液学により決定した場合に健康であった。
【０１１６】
試験製品、用量および投与の形態、バッチ番号：
処置Ａ：実施例６に従って製造した４２０ｍｇのエプロサルタン遊離酸ｅｆｆｅｒｓｏｄａ経口錠剤。
処置Ｂ：実施例５に従って製造した４２０ｍｇのエプロサルタン遊離酸ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ経口錠剤。
【０１１７】
処置の期間：
被験者は、３つの処置期間において処置Ａ、ＢおよびＣの単回投与を受けた。隣接する期間における投与の間には少なくとも５日あった。
【０１１８】
対照治療、用量および投与の形態、バッチ番号：
処置Ｃ：６００ｍｇのエプロサルタン市販錠剤。
【０１１９】
評価の基準
薬物動態学：
エプロサルタンの以下の薬物動態学（ＰＫ）パラメーターを決定した：λｚ、ＡＵＣ、ＡＵＣ／Ｄ、ＡＵＣ０〜ｔ、ＡＵＣ０〜ｔ／Ｄ、Ｃｍａｘ、Ｃｍａｘ／Ｄ、ＣＬ／Ｆ、ｔ１／２、ｔｍａｘ、Ｖｚ／Ｆおよび生物学的利用能パラメーター（ＦＡＵＣ％、ＦＡＵＣ（０〜ｔ）％、ＦＣｍａｘ％、ＦＡＵＣ／Ｄ％、ＦＡＵＣ（０〜ｔ）／Ｄ％、ＦＣｍａｘ／Ｄ％）。ＡＵＣ、ＡＵＣ０〜ｔおよびＣｍａｘを一次ＰＫパラメーターと考えた。
【０１２０】
統計的方法：
薬物動態学：
記述統計学を用いてエプロサルタンの血漿濃度を処置および名義測定時間により要約した。ＬＬＯＱ未満の濃度は、記述統計学の計算の前に１／２ＬＬＯＱに設定した。記述統計学は、データの少なくとも２／３が＞ＬＬＯＱであった場合にのみ計算した。エプロサルタン薬物動態学パラメーターは、記述統計学を用いて処置により要約した。
【０１２１】
一次薬物動態学パラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣ０〜ｔおよびＡＵＣの混合モデル分散分析（ＡＮＯＶＡ）を対照製剤（エプロサルタン６００ｍｇ錠剤）と試験製剤（実験的４２０ｍｇ遊離酸錠剤）との相対的生物学的利用能を比較するために用いた。期間、順序および処置に関する固定効果そして変量効果として順序内の被験者を有するモデルを用いた。薬物動態学パラメーターは、分析前に対数変換した。
【０１２２】
このＡＮＯＶＡから、各処置の最小二乗平均、概算処置差、および処置差の９０％信頼区間を計算した。対数変換した結果を累乗法により元のスケールに変換して幾何最小二乗平均、処置比およびそれらの９０％信頼区間を得た。
【０１２３】
試験および対照製剤間の同様の相対的生物学的利用能比較を用量正規化パラメーター（Ｃｍａｘ／Ｄ、ＡＵＣ０〜ｔ／ＤおよびＡＵＣ／Ｄ）で行った。
【０１２４】
要約−結論
薬物動態学結果：
タンデム質量分析検出を有する有効な高速液体クロマトグラフィー（定量の下限：１ｎｇ／ｍＬ）を用いてサンプルをエプロサルタンの濃度について分析した。
【０１２５】
エプロサルタンｅｆｆｅｒｓｏｄａ錠剤（処置Ａ、試験製剤）、ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ錠剤（処置Ｂ、試験製剤）もしくは市販錠剤（処置Ｃ、対照製剤）の投与後に、血漿濃度は主に２相の形で減少し、そして投与後４８時間（評価した最後の時間点）までにわたって定量化可能であった。３つの処置のエプロサルタンの濃度時間プロフィールは、後の時間点（＞１０ｈ）で同様であったが、投与後の最初の１０時間（すなわち、吸収相）にお
けるプロフィールにおいて差があった。ｅｆｆｅｒｓｏｄａ製剤は、より迅速な吸収およびより高いＣｍａｘを示し、一方、ｐｈａｒｍａｔｏｓｅおよび市販製剤は同様の吸収プロフィールを示した。
【０１２６】
エプロサルタンの重要なＰＫパラメーターの要約を表５に提示する：
非正規化エプロサルタンパラメーターに基づくと、ｅｆｆｅｒｓｏｄａ錠剤の平均全暴露（ＡＵＣおよびＡＵＣ０〜ｔ）は、市販錠剤と比較して７〜１２％高く、そして平均Ｃｍａｘは３４％高かった。ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ錠剤の場合、ＡＵＣおよびＣｍａｘは市販錠剤と同様であったが（＜５％の差）、平均ＡＵＣ０〜ｔは１１％低かった（表４参照）。
【０１２７】
用量正規化エプロサルタンパラメーターに基づくと、ｅｆｆｅｒｓｏｄａ錠剤の平均全暴露（ＡＵＣおよびＡＵＣ０〜ｔ）は、市販錠剤と比較して５２〜６０％高く、そして平均Ｃｍａｘは９２％高かった。同様に、ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ錠剤の場合、市販錠剤と比較して平均全暴露（ＡＵＣおよびＡＵＣ０〜ｔ）は２８〜４７％高く、そしてＣｍａｘは３８％高かった（表４参照）。
【０１２８】
【表５】
2011527314.tif 000006
【０１２９】
エプロサルタン（４２０ｍｇ）ｅｆｆｅｒｓｏｄａ製剤、エプロサルタン（４２０ｍｇ）ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ製剤もしくはエプロサルタン（６００ｍｇ）市販製剤の単一用量経口投与後に、約０．５〜２時間（メジアンｔｍａｘ）までのエプロサルタンの血漿濃度の急増、続いて血漿濃度の２相の減少があった。全  ての３つの製剤の経口投与後に、エプロサルタンの幾何平均血漿濃度は４８時間（ＰＫ評価の最後の時間点）までにわたって血漿において定量化可能であった。３つの処置のエプロサルタンの濃度時間プロフィールは、後の時間点（＞１０ｈ）で同様であったが、投与後の最初の１０時間（すなわち、吸収相）においてプロフィールの差があった。これらの最初の１０時間の幾何平均エプロサルタン血漿濃度時間プロフィールを図３に示す。ｅｆｆｅｒｓｏｄａ製剤は、より迅速な吸収およびより高いＣｍａｘを示し、一方、ｐｈａｒｍａｔｏｓｅおよび市販製剤は同様
の吸収プロフィールを示した。
【０１３０】
結論：
薬物動態学結論
・市販製剤（用量について未調整）と比較したｅｆｆｅｒｓｏｄａ製剤からのエプロサル
タンの相対的生物学的利用能は、１１２％［９０％ＣＩ：９６〜１２７％］（ＡＵＣ）
、１０７％［９０％ＣＩ：９３〜１２３％］（ＡＵＣ０〜ｔ）および１３４％［９０％
ＣＩ：１１３〜１５９％］（Ｃｍａｘ）である。
・市販製剤（用量について未調整）と比較したｐｈａｒｍａｔｏｓｅ製剤からのエプロサ
ルタンの相対的生物学的利用能は、１０３％［９０％ＣＩ：８８〜１２０％］（ＡＵＣ
）、８９％［９０％ＣＩ：７８〜１０３％］（ＡＵＣ０〜ｔ）および９６％［９０％Ｃ
Ｉ：８１〜１１４％］（Ｃｍａｘ）である。ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ製剤は、市販製剤と
同様のエプロサルタン暴露を提供する。
・用量差に関して調整すると、市販製剤と比較した場合にｅｆｆｅｒｓｏｄａ製剤でエプ
ロサルタンＡＵＣおよびＡＵＣ０〜ｔの６０％［９０％ＣＩ：３８〜８５％］および５
２％［９０％ＣＩ：３３〜７５％］の増加、ならびにＣｍａｘの約９２％［９０％ＣＩ
：６２〜１２７％］の増加がある。
・用量差に関して調整すると、市販製剤と比較した場合にｐｈａｒｍａｔｏｓｅ製剤でエ
プロサルタンＡＵＣおよびＡＵＣ０〜ｔの４７％［９０％ＣＩ：２６〜７１％］および
２８％［９０％ＣＩ：１１〜４７％］の増加、ならびにＣｍａｘの約３８％［９０％Ｃ
Ｉ：１６〜６３％］の増加がある。
【０１３１】
安全性に関して、エプロサルタンのｅｆｆｅｒｓｏｄａおよびｐｈａｒｍａｔｏｓｅ試験製剤は両方とも研究において健常者により良好な耐容性が示された。
【図１】
2011527314.tif 000007
【図２】
2011527314.tif 000008
【図３】
2011527314.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成23年3月15日(2011.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする患者にエプロサルタン化合物の推奨有効毎日用量を投与する段階を含んでなり、エプロサルタン化合物が４２０〜４８０ｍｇの毎日用量におけるエプロサルタン酸である、高血圧、鬱血性心不全、腎不全およびその組み合わせよりなる群から選択されるアンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体を遮断することにより調節される疾患の処置方法。
【請求項２】
４４０〜４６０ｍｇ、好ましくは４５０ｍｇの毎日投与を含んでなる、請求項１に記載の処置方法。
【請求項３】
エプロサルタン酸の毎日用量を単一の即時放出製剤で投与する、請求項１もしくは２に記載の処置方法。
【請求項４】
エプロサルタン酸を、１５分で少なくとも９５％のエプロサルタン酸の放出を示す、好ましくは５分で少なくとも３０％、１５分で少なくとも９５％、そして３０分で１００％の放出プロフィールを示す製薬学的製剤で投与し、放出は、５０ｒｐｍのパドル速度で３７±０．５℃の温度で溶解媒質ｐＨ７．５の０．２Ｍリン酸バッファー、１０００ｍｌの媒質容量でＵＳＰ溶解装置ＩＩを使用し、１０ｍｌのサンプル容量でサンプルを採取し、そして２３５ｎｍの波長で１ｍｍの経路長でＱＳフローセルで測定する溶解試験によってＵＳＰに従って決定され、０．２Ｍリン酸バッファーが、３０２．６ｇのリン酸水素２ナトリウム２水和物および４０．８ｇのリン酸２水素カリウムを１０リットルの純水に溶解することにより調製され、そしてｐＨが５Ｍの水酸化ナトリウムもしくは８５％のリン酸のいずれかを加えて７．５０±０．０５に調整される、前記請求項のいずれか１項に記載の処置方法。
【請求項５】
４２０〜４８０ｍｇのエプロサルタン酸を含んでなる製薬学的製剤。
【請求項６】
４４０〜４６０ｍｇ、好ましくは４５０ｍｇのエプロサルタン酸を含んでなる、請求項
５に記載の製薬学的製剤。
【請求項７】
２１０〜２４０ｍｇのエプロサルタン酸を含んでなる、請求項５に記載の製剤の半分の投与強度として適当な製薬学的製剤。
【請求項８】
２２０〜２３０ｍｇ、好ましくは２２５ｍｇのエプロサルタン酸を含んでなる、請求項７に記載の製薬学的製剤。
【請求項９】
即時放出製剤の形態における、請求項５〜８のいずれか１項に記載の製薬学的製剤。
【請求項１０】
１５分で少なくとも９５％のエプロサルタン酸の放出を示す、好ましくは５分で少なくとも３０％、１５分で少なくとも９５％、そして３０分で１００％の放出プロフィールを示し、放出は、５０ｒｐｍのパドル速度で３７±０．５℃の温度で溶解媒質ｐＨ７．５の０．２Ｍリン酸バッファー、１０００ｍｌの媒質容量でＵＳＰ溶解装置ＩＩを使用し、１０ｍｌのサンプル容量でサンプルを採取し、そして２３５ｎｍの波長で１ｍｍの経路長でＱＳフローセルにおいて測定する溶解試験によってＵＳＰに従って決定され、０．２Ｍリン酸バッファーが、３０２．６ｇのリン酸水素２ナトリウム２水和物および４０．８ｇのリン酸２水素カリウムを１０リットルの純水に溶解することにより調製され、そしてｐＨが５Ｍの水酸化ナトリウムもしくは８５％のリン酸のいずれかを加えて７．５０±０．０５に調整される、請求項９に記載の製薬学的製剤。
【請求項１１】
製薬学的に許容しうる賦形剤としてアルファラクトース１水和物、好ましくはアルファラクトース２００Ｍを含んでなる、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の製薬学的製剤。
【請求項１２】
架橋されたＮ−ビニル−２−ピロリドンをさらに含んでなる、請求項１１に記載の製薬学的製剤。
【請求項１３】
ラクトース１水和物２００Ｍおよび微晶質セルロース、より好ましくはケイ化微晶質セルロース、澱粉および架橋されたＮ−ビニル−２−ピロリドンの乾式混合顆粒を含んでなる、請求項１２に記載の製薬学的製剤。
【請求項１４】
４５０ｍｇのエプロサルタン酸、７１．２５ｍｇのアルファラクトース１水和物２００Ｍ、６０．０ｍｇのケイ化微晶質セルロース、９．０４０ｍｇの澱粉、１５ｍｇの架橋されたＮ−ビニル−２−ピロリドンおよび７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる投与単位の形態における、請求項１３に記載の製薬学的製剤。
【請求項１５】
さらなる有効成分として、利尿薬化合物、好ましくはヒドロクロロチアジドを含んでなる、請求項５〜１４のいずれか１項に記載の製薬学的製剤。
【請求項１６】
処置を必要とする患者に４２０〜４８０ｍｇの範囲内の毎日用量におけるエプロサルタン酸を毎日投与することによる、高血圧、鬱血性心不全、腎不全およびその組み合わせよりなる群から選択されるアンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体を遮断することにより調節される疾患の処置方法における使用のための、請求項５〜１５のいずれか１項に記載の製薬学的製剤。
【請求項１７】
エプロサルタン酸の毎日用量が４４０〜４６０ｍｇ、好ましくは４５０ｍｇである請求項１６に記載の製薬学的製剤。
【国際調査報告】
2011527314.tif 000010
2011527314.tif 000011
2011527314.tif 000012
2011527314.tif 000013