(57)【要約】  胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）及びその他の疾患の症状及びこれらの疾患に付随する炎症を治療する方法が、本明細書において提供される。また、本発明の方法に有用な医薬組成物も本明細書において提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
個人に治療有効量のコルチコステロイドを投与するによって個人の胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の症状又は胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）に付随する炎症を治療又は改善する方法。
【請求項２】
前記胃食道逆流性疾患が非びらん性逆流性疾患（ＮＥＲＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記胃食道逆流性疾患がびらん性食道炎（ＥＥ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記コルチコステロイドが局所コルチコステロイドである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記局所コルチコステロイドがブデソニドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記局所コルチコステロイドがプロピオン酸フルチカゾンある、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
約１００μｇ／日〜約２０ｍｇの前記コルチコステロイドが個人に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
３００μｇ／日〜４ｍｇ／日の前記コルチコステロイドが個人に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）が制酸薬に不応性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、治療有効量のＨ２ＲＡを前記個人に投与することからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記コルチコステロイドとＨ２ＲＡが同時に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｈ２ＲＡがシメチジン、ファモチジン、ニザチジン及びラニチジンから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｈ２ＲＡがラニチジンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｈ２ＲＡが１ｍｇ〜５００ｍｇの量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、治療有効量のプロトンポンプ阻害薬を前記個人に投与することからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記コルチコステロイドと前記プロトンポンプ阻害薬が同時に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール（ｒａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、パリプラゾール、レミノプラゾール、Ｓ−テナトプラゾール−Ｎａ、及びデクスランスプラゾールから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾールである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記プロトンポンプ阻害薬が１ｍｇ〜６００ｍｇの量で投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
さらに、治療有効量のＨ２ＲＡを前記個人に投与することからなる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記コルチコステロイドが、前記コルチコステロイドと少なくとも１つの賦形剤とを含有する医薬組成物の形態で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記賦形剤が前記組成物と前記個人の食道との相互作用を高める、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物の粘度が約２ｃＰ以上であり、前記粘度が２５℃及び約１３．２ｓｅｃ−１の剪断速度で測定される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物の粘度が約２００ｃＰ〜約６００ｃＰであり、前記粘度が２５℃及び約１３．２ｓｅｃ−１の剪断速度で測定される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記賦形剤が、増粘剤、粘膜付着剤、吸収促進剤、又はこれらの組み合わせである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記増粘性賦形剤が、アカシア（アラビアゴム）、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、セルロース、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、イナゴマメ、ツノマタ、デキストロース、フルセララン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、カラヤガム、キサンタンガム、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ２００−４５００）、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、オキシポリゲラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチル−セルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、スプレンダ（登録商標）（デキストロース、マルトデキストリン及びスクラロース）及びこれらの組み合わせから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記増粘性賦形剤がＭＣＣとＣＭＣとの組み合わせである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＭＣＣ／ＣＭＣの組み合わせが約１１／８９の混合重量比を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記粘膜付着剤が、可溶性ポリビニルピロリドン重合体（ＰＶＰ）；水膨潤性であるが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能重合体、架橋ポリ（アクリル酸）、カルボマー単独重合体、カルボマー共重合体、親水性多糖ゴム、マルトデキストリン、架橋アルギン酸ゴムゲル、水分散性ポリカルボキシル化ビニル重合体、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記粘膜付着剤が、少なくとも二酸化チタン、二酸化ケイ素及びクレー、並びにこれらの混合物から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記吸収促進剤が、アシルカルニチン類、界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン類、胆汁酸塩又は胆汁酸（以下に限定されないが、コラン酸、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸又はこれらの組み合わせを含む）、ジヒドロフシジン酸塩、脂肪酸誘導体、キトサン、カルボポール、セルロース系薬剤、ステロール類（以下に限定されないが、ステロイド類に構造的に関連したアルコール類、例えば、以下に限定されないが、コレスタノール、コプロスタノール、コレステロール、エピコレステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロール、又はこれらの組み合わせを含む）、デンプン、デキストラン、シクロデキストリン、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記コルチコステロイドが経口投与用の単位投与製剤で投与される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）及びその他の疾患の症状及びこれらの疾患に付随する炎症を治療する方法、および医薬組成物に関する。
【０００２】
相互参照
本出願は、２００７年１１月１３日付け出願の米国特許仮出願第６０／９８７，７２０号；２００７年１２月６日付け出願の米国特許仮出願第６１／０１２，０１２号；２００７年１２月２１日付け出願の米国特許仮出願第６１／０１５，９９８号；２００８年１月８日付け出願の米国特許仮出願第６１／０１９，８１８号；２００８年３月７日付け出願の米国特許仮出願第６１／０３４，９４１号；２００８年３月１０日付け出願の米国特許仮出願第６１／０３５，３４８号；２００８年５月１６日付け出願の米国特許仮出願第６１／０５４，１０３号；２００８年５月１６日付け出願の米国特許仮出願第６１／０５４，１０４号；２００８年５月１６日付け出願の米国特許仮出願第６１／０５４，１０５号；２００８年５月１６日付け出願の米国特許仮出願第６１／０５４，１０６号；２００８年５月１６日付け出願の米国特許仮出願第６１／０５４，１０７号；及び２００８年８月２０日付け出願の米国特許仮出願第６１／０９０，６５８号の利益を主張し、これらの出願は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）は、最も一般的な胃腸管（ＧＩ）問題の一つである。ＧＥＲＤは、食道での異常逆流によって引き起こされる。胸やけは、ＧＥＲＤを示す一般的な症状である。ＧＥＲＤに付随するその他の症状としては、非限定的な例として、嚥下痛、口中の苦味、おくび、悪心、嚥下障害、逆流、喉頭炎、咳、嗄声及び喘息が挙げられ、これらの症状もＧＥＲＤに付随する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明のある実施形態は、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の症状又は胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）に付随する炎症を治療又は改善する方法を提供する。具体的には、本発明の幾つかの実施形態は、個人に治療有効量のコルチコステロイドを投与するによって個人の胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の症状又は胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）に付随する炎症を治療又は改善する方法を提供する。特定の実施形態において、胃食道逆流性疾患は、非びらん性逆流性疾患（ＮＥＲＤ）である。別の特定の実施形態において、胃食道逆流性疾患は、びらん性食道炎（ＥＥ）である。本発明の幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法で使用されるコルチコステロイドは、局所コルチコステロイドである。具体的な局所コルチコステロイドとしては、非限定的な例として、ブデソニド及びフルチカゾンが挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ある実施形態において、本明細書に記載の方法は、個人に対する約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日；又は少なくとも２５０μｇ／日のコルチコステロイドの投与を含む。特定の実施形態において、約３００μｇ／日〜約４ｍｇ／日、又は約５００μｇ／日〜約６ｍｇ／日のコルチコステロイドが個人に投与される。さらに特定の実施形態において、約５００μｇ／日〜約３ｍｇ／日のコルチコステロイドが個人に投与される。幾つかの実施形態において、５００μｇ未満／日のコルチコステロイドが個人に投与される。
【０００６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、さらに、個人に治療有効量の制酸薬を投与することを含む。
【０００７】
ある実施形態において、制酸薬はＨ２ＲＡである。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドとＨ２ＲＡが、同時に投与される。特定の実施形態において、Ｈ２ＲＡは、非限定的な例として、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン及びラニチジンから選択される。さらに特定の実施形態において、Ｈ２ＲＡはラニチジンである。幾つかの実施形態において、Ｈ２ＲＡは、１ｍｇ〜５００ｍｇの量で投与される。
【０００８】
別の実施形態において、制酸薬はプロトンポンプ阻害薬である。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドとプロトンポンプ阻害薬が、同時に投与される。特定の実施形態において、プロトンポンプ阻害薬は、非限定的な例として、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール（ｄｏｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、ハベプラゾール（ｈａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、ペルプラゾール、ランソプラゾール（ｒａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、パリプラゾール、レミノプラゾール、Ｓ−テナトプラゾール−Ｎａ、及びデクスランスプラゾールから選択される。さらに特定の実施形態において、プロトンポンプ阻害薬はオメプラゾールである。ある実施形態において、プロトンポンプ阻害薬は、１ｍｇ〜６００ｍｇの量で投与される。また、治療有効量のコルチコステロイドとプロトンポンプ阻害薬とを投与するほかに、本発明のある実施形態は、さらに、治療有効量のＨ２ＲＡを前記個人に投与することからなる方法を包含する。
【０００９】
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、本発明は、コルチコステロイドを、コルチコステロイドと少なくとも１つの賦形剤とを含有する医薬組成物の形態で投与する方法を包含する。特定の実施形態において、このような医薬組成物は粘着性である。他の実施形態において、医薬組成物は非粘着性である。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と個人の食道との相互作用を高める。ある実施形態において、賦形剤は、増粘剤、粘膜付着剤、吸収促進剤、又はこれらの組み合わせである。本明細書で使用されるように、粘膜付着剤とは、胃腸表面（例えば、胃腸管上皮又は粘膜のいずれか又は両方）に付着する薬剤である。
【００１０】
幾つかの実施形態において、増粘性賦形剤は、非限定的な例として、セルロース（セルロース誘導体を含む）、アカシア（アラビアゴム）、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、セルロース、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、イナゴマメ、ツノマタ（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、デキストロース、フルセララン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、カラヤガム、キサンタンゴム、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２００−４５００）、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、オキシポリゲラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチル−セルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、スプレンダ（Ｓｐｌｅｎｄａ）（登録商標）（ＭｃＮｅｉｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓ、ＬＬＣ（Ｆｏｒｔ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ１９０３４−２２９９所在）によって供給される；デキストロース、マルトデキストリン及びスクラロースからなる））及びこれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態において、増粘性賦形剤は、ＭＣＣとＣＭＣとの組み合わせ（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ−５９１）である。
【００１１】
幾つかの実施形態において、医薬組成物の粘度は、約２ｃＰよりも大きい、約５０ｃＰよりも大きい、約５０ｃＰ〜約８００ｃＰ、又は約９０ｃＰ〜約２００ｃＰ、又は約３００ｃＰ〜約８００ｃＰ、又は約３００ｃＰ〜約５００ｃＰ又は約４００ｃＰ〜約６００ｃＰであり、粘度は２５℃で測定される。特定の実施形態において、医薬組成物の粘度は、約２５０ｃＰ〜約６００ｃＰである。
【００１２】
ある実施形態において、粘膜付着剤は、非限定的な例として、可溶性ポリビニルピロリドン重合体（ＰＶＰ）；水膨潤性であるが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能重合体、架橋ポリ（アクリル酸）、カルボマー単独重合体、カルボマー共重合体、親水性多糖ゴム、マルトデキストリン、架橋アルギン酸ゴムゲル、水分散性ポリカルボキシル化ビニル重合体、及びこれらの組み合わせから選択される、別の実施形態において、粘膜付着剤は、少なくとも二酸化チタン、二酸化ケイ素、及びクレー、並びにこれらの混合物から選択される。
【００１３】
幾つかの実施形態において、吸収促進剤は、非限定的な例として、アシルカルニチン類、界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン類、胆汁酸塩又は胆汁酸（以下に限定されないが、コラン酸、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸又はこれらの組み合わせを含む）、ジヒドロフシジン酸塩、脂肪酸誘導体、キトサン、カルボポール、セルロース系薬剤、ステロール類（以下に限定されないが、ステロイド類に構造的に関連したアルコール類、例えば、以下に限定されないが、コレスタノール、コプロスタノール、コレステロール、エピコレステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロール、又はこれらの組み合わせを含む）、デンプン、デキストラン、シクロデキストリン、及びこれらの組み合わせから選択される。
【００１４】
ある実施形態において、本発明は、コルチコステロイドが経口投与用の単位投与製剤で投与される方法を提供する。
【００１５】
幾つかの実施形態において、個人は、成人である。別の実施形態において、個人は、小児又は乳児である。ある実施形態において、小児又は乳児は、１９歳未満、１２歳未満、８歳未満、６歳未満、４歳未満又は２歳未満である。
【００１６】
本明細書に挙げた全ての刊行物及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物及び特許出願が参照することによって組み込まれていると具体的に及び個々に示されているかのように、同じ内容を参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００１７】
ある実施形態において、本発明は、胃腸管の症状及び／又は胃腸管に付随する炎症を治療するための方法及び医薬組成物に関する。幾つかの実施形態において、本明細書において提供される組成物及び方法は、胃腸管の逆流障害の症状及び／又は胃腸管の逆流障害に付随する炎症の治療に使用される。特定の実施形態において、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の症状及び／又は胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）に付随する炎症を治療するための組成物及び方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、個人にコルチコステロイドを経口投与することからなる個人の胃腸管の症状及び／又は胃腸管に付随する（例えば、胃腸管に逆流障害に付随する）炎症を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、個人にコルチコステロイドを経口投与することからなる個人の胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の症状及び／又は胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）に付随する炎症を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療されるＧＥＲＤの症状は、胸やけ、酸逆流、酸感受性、胸痛及び／又は栄養不耐性である。
【００１８】
酸逆流の発生の大部分は感知されないが、ＧＥＲＤの症状は、約５０％の患者において少なくとも月に１回生じ、また約２０％の患者において少なくとも週に１回生じる。ＧＥＲＤを有する患者は、生活の質の評価において鬱血性心不全又は場合によっては狭心症を有する患者よりも低い評点を取る。米国ではＧＥＲＤの治療のために毎年１０億ドルが費やされる。
【００１９】
一時的な逆流の発症が自然に起こり得るが、ＧＥＲＤは、正常な食道防御の機能障害に付随する。ＧＥＲＤ患者では、胃食道逆流は、食道の扁平上皮粘膜の炎症及び／又は上皮の過形成を示すことを引き起こし得る。ＧＥＲＤによって生じる炎症は、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）及びその他の胃炎の原因の不在下で認めることができる。ＧＥＲＤでは、扁平上皮粘膜の組織学的変化は、扁平円柱上皮接合部（Ｚ線）の近くに生じる可能性が最も高い。扁平上皮粘膜の従来の反応変化は、典型的にはＺ線の上少なくとも３ｃｍに認められる。
【００２０】
非びらん性逆流性疾患（ＮＥＲＤ）及びびらん性食道炎（ＥＥ）は、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の主な症状であり、ＮＥＲＤが最も一般的である。非びらん性型のＧＥＲＤを患っているにもかかわらず、ＮＥＲＤ患者は、ＥＥに付随する症状と同様の又は同一の症状を患う。また、ＮＥＲＤ患者は、これらの症状を同じ重症度で患い、その生活の質と同じ水準の機能障害に悩む。ある場合には、ＮＥＲＤを有する患者は、実際にＥＥ患者よりも重い胸やけの症状を患う。バレット食道は、よりまれな重症型のびらん性ＧＥＲＤである。
【００２１】
ＮＥＲＤ患者の約５０％は、過剰な酸の逆流を示し、さらに５０％は、標準的な生理学的範囲内に食道の酸暴露を有すると思われる。なぜこれらの患者、特に標準的な生理学的範囲内に酸暴露を有する患者が、ＧＥＲＤ症状を経験するのか幾つかの理論がある。ある患者は、生理学的量の酸暴露に対して極めて感受性であり得、ある患者は、酸が関係しない食道の刺激の結果としてＧＥＲＤの症状を経験し得、またある患者は、食道のｐＨの変化に感受性であり得る。ＮＥＲＤと異なり、ＥＥ患者の約７５〜９０％は、食道で過剰の酸に暴露される。また、食道での過剰の酸に対するさらなる暴露は、ＥＥのびらん性に関連する。最後に、バレット食道を患うＧＥＲＤ患者は、ＮＥＲＤ又はＥＥのいずれかを患う患者と比べて、最も高い水準の食道の酸に暴露されていると思われる。
【００２２】
幾つかの実施形態において、本発明は、非びらん性逆流性疾患（ＮＥＲＤ）の症状及び／又は非びらん性逆流性疾患（ＮＥＲＤ）に付随する炎症を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、びらん性食道炎（ＥＥ）の症状及び／又はびらん性食道炎（ＥＥ）に付随する炎症を予防する方法を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、バレット食道の症状及び／又はバレット食道に付随する炎症を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ＧＥＲＤに付随する好中球性炎症を治療する方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、ＧＥＲＤの症状及び／又はＧＥＲＤに付随する炎症を患う個人（但し、個人は、好酸球性食道炎を同時に患っていない）を治療する方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、ＧＥＲＤの症状及び／又はＧＥＲＤに付随する炎症を患う個人（但し、個人は、＜１５の好酸球／ＨＰＦを有する）を治療する方法を提供する。ある実施形態において、個人に治療有効量のコルチコステロイドを、例えば、本明細書に記載のような組成物で投与することによって非好酸球性食道炎又は胃炎を治療する方法が、本明細書において提供される。
【００２３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法により治療される個人は、ＧＥＲＤ及び好酸球性食道炎（ＥｏＥ）と診断されるか、その症状を示すか、又はＧＥＲＤ及び好酸球性食道炎（ＥｏＥ）を有すると疑われる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法により治療される個人は、０よりも大きいが、７未満又は１５未満の好酸球／ＨＰＦの好酸球数を有するＧＥＲＤと診断されるか、その症状を示すか、又はこのようなＧＥＲＤを有すると疑われる。ある実施形態において、個人に治療有効量のコルチコステロイドを投与することによって個人の胃食道逆流性疾患 （ＧＥＲＤ）を治療する方法が、本明細書において提供され、この場合のＧＥＲＤは、少なくとも１つの制酸薬（例えば、少なくとも１つのＰＰＩ及び／又はＨ２ＲＡ）に不応性である（例えば、反応しない又は実質的に反応しない）。
【００２４】
幾つかの実施形態において、本発明は、個人に治療有効量のコルチコステロイドと治療有効量の第二の薬剤とを投与することによって個人の胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の症状及び／又は胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）に付随する炎症を治療する方法を提供する。ある実施形態において、第二の薬剤は、制酸薬である。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドと第二の薬剤は、組み合わせて投与される。別の実施形態において、コルチコステロイドと第二の薬剤は、連続的に投与される。
【００２５】
本明細書で使用されるように、特に明記しない限りは、「ａ」及び「ｔｈｅ」という用語の使用は、単数及び複数両方の実施形態を包含する。
【００２６】
本明細書で使用されるように、「治療する方法」又は「治療するための方法」という語句は、予防する、頻度を減少させる、予防的処置を提供する、治療する及び軽減する方法を包含する。
【００２７】
本明細書で使用されるように、「又は」という用語は、「及び」及び「又は」を包含する。
【００２８】
本明細書で使用されるように、「ＧＥＲＤを治療する」という語句は、ＧＥＲＤの症状を治療すること及びＧＥＲＤに付随する炎症を治療することを包含する。
【００２９】
本明細書で使用されるように、「治療有効量]という語句は、この用語を使用する文脈の中でＧＥＲＤ又はその他の疾患の症状あるいはＧＥＲＤ又はその他の疾患に付随する炎症の変化を誘発するのに十分な量である。
化合物
【００３０】
本発明に有用な化合物としては、ＧＥＲＤ（びらん性食道炎、非びらん性逆流性疾患、及び／又はバレット食道を含む）を治療するのに使用し得る局所ステロイド類が挙げられる。１つの実施形態において、局所ステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、局所ステロイドは、フルチカゾン又はプロピオン酸フルチカゾンである。ある実施形態において、本発明に有用な化合物は、コルチコステロイド類である。
【００３１】
本明細書に開示された方法及び／又は医薬組成物のいずれかに有用なコルチコステロイドは、非限定的な例として、アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロピレドノール、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルチカゾン、フルプレドニデン、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、並びにこれらの組み合わせ、製薬学的に許容し得る塩及びエステルから選択される。本発明の一実施形態において、本明細書で使用されるコルチコステロイドはブデソニドである。ブデソニドは、１６，１７−（ブチリデンビス（オキシ））−１１，２１−ジヒドロキシ−（１１−β，１６−α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンとしても知られている。別の特定の実施形態において、コルチコステロイドは、フルチカゾン又はプロピオン酸フルチカゾンである。本明細書で使用されるように、局所ステロイド又はコルチコステロイドについてのいずれの言及も、その製薬学的に許容し得る塩の開示を包含する。
【００３２】
ある実施形態において、本明細書において利用されるコルチコステロイドは、粒子（例えば、水性媒体に懸濁又は分散させたコルチコステロイド粒子）として利用される。特定の実施形態において、粒子は微粒子である。幾つかの実施形態において、微粒子は、約０．１ミクロン〜約５０ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態において、微粒子は、約１ミクロン〜約２０ミクロンの平均直径を有する。ある実施形態において、微粒子の少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％は、１０ミクロン未満の直径を有する。
【００３３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、５０％（ｗ／ｗ）未満、４０％（ｗ／ｗ）未満、３０％（ｗ／ｗ）未満、２０％（ｗ／ｗ）未満、１０％（ｗ／ｗ）未満、８％（ｗ／ｗ）未満、６％（ｗ／ｗ）未満、５％（ｗ／ｗ）未満、４％（ｗ／ｗ）未満、３％（ｗ／ｗ）未満、２％（ｗ／ｗ）未満、又は約２％、１％（ｗ／ｗ）未満、０．５％（ｗ／ｗ）未満、０．３％（ｗ／ｗ）未満、０．２％（ｗ／ｗ）未満、又は約０．２％（ｗ／ｗ）の未溶解粒子を含有する。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、非コルチコステロイド粒子を実質的に含有していない。
【００３４】
また、ＧＥＲＤを治療するための任意の適当な追加有効成分は、場合により本明細書に記載の組成物又は方法に含有される。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、治療有効量のコルチコステロイドと治療有効量の少なくとも１つの追加有効成分とを含有する。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの追加有効成分は、胃腸管（例えば、食道）に関連する炎症性疾患の症状及び／又は炎症性疾患に付随する炎症を治療、予防又は軽減する薬剤である。ある場合には、コルチコステロイドを追加有効成分と組み合わせる場合には、治療有効量のコルチコステロイドは、追加有効成分を存在させない場合の量よりも少ないことが理解されるべきである。
【００３５】
ある実施形態において、本発明は、治療有効量のコルチコステロイドと治療有効量の追加有効成分（例えば、制酸薬）とを投与することによって個人の胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の症状及び胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）に付随する炎症を、予防する、発症を減少させる、治療又は軽減するための方法及び医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドの治療有効量は、コルチコステロイド治療がＧＥＲＤを治療するのに有用な追加有効成分（例えば、制酸薬）と共に（同時に又は個別に）投与される場合には、追加有効成分（例えば、制酸薬）なしで投与される場合の量よりも少ない。また、種々の実施形態において、追加有効成分（例えば、制酸薬）の治療有効量は、コルチコステロイドなしで投与される場合に必要とされている量よりも少ない。
【００３６】
また、個人に、コルチコステロイドを少なくとも１つの追加有効成分と一緒に又は組み合わせて経口投与することからなるＧＥＲＤを治療、予防又は軽減する方法が、本明細書において提供される。ある実施形態において、コルチコステロイドと少なくとも１つの追加有効成分は、単一製剤中にある。他の実施形態において、コルチコステロイドと少なくとも１つの追加有効成分は、個別の製剤であり、任意の方法で、例えば、非限定的な例として、同時に投与されるか、連続的に投与されるか又は異なる時間で投与される。例えば、ある実施形態において、コルチコステロイド組成物の数回の用量がある時間にわたって投与され、その後にコルチコステロイド組成物の投与が中止され、少なくとも１つの追加有効成分の投与が少なくとも１回投与される。
【００３７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物、製剤又は方法に使用される少なくとも１つの追加有効成分は、ＧＥＲＤの症状及び／又は付随する炎症を治療、予防又は軽減する薬剤である。さらに特定の実施形態において、少なくとも１つの有効成分は、第二のコルチコステロイドではない。ある実施形態において、少なくとも１つの有効成分は、制酸薬（例えば、Ｈ２拮抗薬及び／又はＰＰＩ）である。ある実施形態において、少なくとも１つの有効成分は、非限定的な例として、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）、Ｈ２拮抗薬、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）抑制薬、セロトニン作動薬／運動促進薬、カリウム競合型酸遮断薬（Ｐ−ＣＡＢ）、粘膜保護剤、ヒスタミンＨ３作動薬、抗ガストリン薬、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬、アセチルコリン調節剤、５ＨＴ４受容体作動薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬、５ＨＴ１受容体拮抗薬、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３８】
幾つかの実施形態において、制酸薬は、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）である。ある実施形態において、コルチコステロイドとＰＰＩとが組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、本発明は、治療有効量のコルチコステロイドと治療有効量のＰＰＩとを含有するＧＥＲＤを治療するための医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、ＰＰＩは、胃のような酸性環境から保護するために、標的領域、例えば下部胃腸管（十二指腸を含む）でのより遅い送達のための保護層、例えば、腸溶性コーティングで被覆されていてもよい。
【００３９】
本明細書で有用なＰＰＩとしては、非限定的な例として、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、Ｓ−テナトプラゾール−Ｎａ、及びデクスランスプラゾールが挙げられる。
【００４０】
種々の実施形態において、制酸薬は、ヒスタミン−２すなわちＨ２受容体拮抗薬（Ｈ２ＲＡ）又はＨ２遮断薬である。ある実施形態において、コルチコステロイドとＨ２ＲＡは、組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、本発明は、治療有効量のコルチコステロイドと治療有効量のＨ２ＲＡとを含有するＧＥＲＤを治療するための医薬組成物を提供する。本明細書で使用されるように、「Ｈ２ＲＡ」という用語の使用は、Ｈ２受容体拮抗薬及び／又はＨ２遮断薬の両方に関連する開示を包含する。
【００４１】
本発明に有用なＨ２ＲＡとしては、非限定的な例として、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン及びニザチジンが挙げられる。
【００４２】
幾つかの実施形態において、ＴＬＥＳＲ抑制薬は、非限定的な例として、ＧＡＢＡＢ作動薬（例えば、バクロフェン）、コレシストキニン（ＣＣＫ−Ａ又はＣＣＫ−１）拮抗薬、抗コリン作動薬、ＮＯシンターゼ阻害薬、及びこれらの組み合わせから選択される。幾つかの実施形態において、セロトニン作動薬／運動促進薬は、５−ＨＴ４受容体作動薬（例えば、選択性５−ＨＴ４受容体作動薬）であり、例えば、非限定的な例として、シサプリド、モサプリド、テガセロッド、及びＡＴＩ−７５０５及びこれらの組み合わせが挙げられる。幾つかの実施形態において、カリウム競合型酸遮断薬（Ｐ−ＣＡＢ）は、非限定的な例として、ソラプラザン（ＢＹ３５９）、レバプラザン（ＹＨ１８８５）、ＡＺＤ０８６５、ＣＳ−５２６及びこれらの組み合わせから選択される。ある実施形態において、粘膜保護剤は、非限定的な例として、スクラルファートから選択される。幾つかの実施形態において、粘膜保護剤としては、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）及び／又はトランスフォーミング成長因子−α（ＴＧＦ−α）、又はこれらの類縁体の１つ又はそれ以上が挙げられる。特定の実施形態において、粘膜保護剤は、ＰＧＥ２類縁トリモプロスチルからなる。幾つかの実施形態において、ヒスタミンＨ３作動薬は、非限定的な例として、（Ｒ）−α−メチル−ヒスタミンから選択される。ある実施形態において、抗ガストリン薬は、非限定的な例として、コレシストキニン（ＣＣＫ−Ｂ又はＣＣＫ−２）拮抗薬から選択される。コレシストキニン（ＣＣＫ−Ｂ又はＣＣＫ−２）拮抗薬としては、非限定的な例として、Ｚ−３６０が挙げられる。
【００４３】
種々の実施形態において、本明細書に記載のコルチコステロイドは、少なくとも１つの 賦形剤と組み合わせられる。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか、粘膜付着性を付与するか、又は胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）を経由して組成物の吸収を高める賦形剤を包含する。
【００４４】
ある実施形態において、選択される１つ又は複数の賦形剤は、組成物と胃腸管（例えば、胃腸管又は胃腸管の特定の部位、例えば食道の粘膜及び／又は上皮）の表面との相互作用を少なくとも１．０２倍まで、少なくとも１．０５倍まで、少なくとも１．１倍まで、少なくとも１．２倍まで、少なくとも１．２５倍まで、少なくとも１．５倍まで、少なくとも２倍まで、少なくとも３倍まで、少なくとも４倍まで又は少なくとも５倍まで高める。ある実施形態において、組成物の相互作用の増大は、嚥下された組成物のボーラスの通過後に生じる組成物と食道の相互作用の少なくとも１．０２倍、少なくとも１．０５倍まで、少なくとも１．１倍まで、少なくとも１．２倍まで、少なくとも１．２５倍まで、少なくとも１．５倍まで、少なくとも２倍まで、少なくとも３倍まで、少なくとも４倍まで又は少なくとも５倍までである。ある実施形態において、これらの増大が、測定され、組成物と胃腸管の表面との相互作用を高める１つ又は複数の賦形剤を欠いている別の同様の組成物の測定値と比較される。ある場合には、組成物の相互作用の増大は、（例えば、ボーラスが食道を通過した後に）食道に存在する組成物の量の関数として測定される。特定の場合には、食道に存在する組成物の量は、任意の適当な方法で、例えば、組成物を放射線標識し、ガンマシンチグラフィーを利用して食道内の組成物の量を測定することによって測定される。組成物と粘膜層との相互作用の増大は、種々の手段で測定し得る。一例を挙げれば、粘膜層の長さに沿った物質の保持時間を測定してもよく、この場合に保持時間は、賦形剤の存在下ではそれが存在しない場合と比べて増大する。別の態様において、吸収された組成物の量もまた、組成物と粘膜層との相互作用の測定値として定量し得る。さらに別の態様において、組成物の滞留時間もまた定量し得、滞留時間は、賦形剤の存在下ではそれが存在しない場合と比べて増大した。別の実施形態において、有効成分の取り込み測定値は、賦形剤の存在下及び賦存在下で比較し得、この場合に取り込み率又は取り込み量は、本明細書に開示された組成物と胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との相互作用の増大を示し得る。さらに別の実施形態において、相互作用の増大は、治療すべき疾患又は軽い病気の生理学的徴候又は症状の減少によって測定し得る。別の実施形態において、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）の透過性又はその他の細胞特性の変化も定量し得、この場合には透過性の変化は、本明細書に開示された組成物と胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との相互作用の増大を示し得る。
【００４５】
発明の１つの態様において、賦形剤の使用は、賦形剤の不存在下で応答を誘発するのに必要とされる有効成分の量を減少させるように作用し得る。幾つかの実施形態において、賦形剤は、使用するコルチコステロイドの量を減少させ得る。同様に、賦形剤は、例えば賦形剤の不存在下の約１ｍｇ〜約７５０ｍｇの制酸薬から賦形剤の存在下の約５００μｇ〜約６００ｍｇの制酸薬まで、必要とされる制酸薬の量を減少し得る。
【００４６】
胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）（びらん性食道炎（ＥＥ）、非びらん性逆流性疾患（ＮＥＲＤ）及びバレット食道を含む）の症状及び／又は胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）に付随する炎症を治療するための方法及び医薬組成物が、本明細書において提供される。
【００４７】
１つの態様において、（ｉ）コルチコステロイドと（ｉｉ）Ｈ２ＲＡとを含有する経口医薬組成物が、本明細書において提供される。
【００４８】
別の態様において、（ｉ）コルチコステロイドと（ｉｉ）Ｈ２ＲＡと（ｉｉｉ）賦形剤又は複数の賦形剤の組み合わせとを含有する、ＧＥＲＤの症状及び／又はＧＥＲＤに付随する炎症を治療するための経口医薬組成物が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか、組成物に粘膜付着性を付与するか、又は胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）を経由して組成物の吸収を高める賦形剤を包含する。
【００４９】
１つの態様において、（ｉ）コルチコステロイドと（ｉｉ）プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）とを含有する、ＧＥＲＤの症状及び／又はＧＥＲＤに付随する炎症を治療するための経口医薬組成物が、本明細書において提供される。
【００５０】
別の態様において、（ｉ）コルチコステロイドと、（ｉｉ）プロトンポンプ阻害薬（ＰＰｌ）と、（ｉｉｉ）賦形剤又は複数の賦形剤の組み合わせとを含有するＧＥＲＤの症状及び／又はＧＥＲＤに付随する炎症を治療するための経口医薬組成物が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか、組成物に粘膜付着性を付与するか、又は胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）を経由して組成物の吸収を高める賦形剤を包含する。幾つかの実施形態において、ＰＰＩは、胃のような酸性環境から保護するために、標的領域、例えば下部胃腸管（十二指腸を含む）でのより遅い送達のための保護層、例えば、腸溶性コーティングで被覆されていてもよい。
【００５１】
１つの態様において、（ｉ）コルチコステロイドと、（ｉｉ）ＰＰＩと、（ｉｉｉ）Ｈ２ＲＡと、（ｉｖ）賦形剤又は複数の賦形剤の組み合わせとを含有するＧＥＲＤに付随する症状及び／又は炎症を治療するための経口医薬組成物が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか、組成物に粘膜付着性を付与するか、又は胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）を経由して組成物の吸収を高める賦形剤を包含する。幾つかの実施形態において、ＰＰＩは、胃のような酸性環境から保護するために、標的領域、例えば下部胃腸管（十二指腸を含む）でのより遅い送達のための保護層、例えば、腸溶性コーティングで被覆されていてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
ある実施形態において、本明細書に開示され、本本発明において使用される医薬組成物は、１つ又はそれ以上の賦形剤及び／又は１つ又はそれ以上の追加有効成分を含有する。医薬組成物に有用な賦形剤としては、非限定的な例として、粘膜付着剤、増粘剤、結合剤、充填剤、潤滑剤、溶媒、懸濁剤、着香剤、着色剤、甘味料、防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、保湿剤、キレート化剤、界面活性剤などが挙げられる。医薬組成物に有用な追加有効成分としては、非限定的な例として、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）、Ｈ２拮抗薬、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）抑制薬、セロトニン作動薬／運動促進薬、カリウム競合型酸遮断薬（Ｐ−ＣＡＢ）、粘膜保護剤、ヒスタミンＨ３作動薬、抗ガストリン薬、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬、アセチルコリン調節剤、５ＨＴ４受容体作動薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬、５ＨＴ１受容体拮抗薬、抗生物質、又はこれらの組み合わせが挙げられる。ある場合には、医薬組成物に有用な追加有効成分はまた、組成物と胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との間の接触時間を延ばす働きもする。例えば、ある実施形態において、追加有効成分はまた、組成物の粘度を高め、組成物に粘膜付着性を付与し及び／又は胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）を経由して組成物の吸収を高める。
【００５３】
ある実施形態において、制酸薬はＨ２ＲＡである。Ｈ２ＲＡとしては、非限定的な例として、シメチジン、ラニチジン、エブロチジン、パブチジン、ラフチジン、ロキシチジン及びファモチジンが挙げられる。具体的な態様において、Ｈ２ＲＡはラニチジンである。
【００５４】
ある実施形態において、制酸薬はＰＰＩである。ＰＰＩとしては、非限定的な例として、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール（ｒａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、パリプラゾール及びレミノプラゾールが挙げられる。一つの非限定的な例として、ＰＰＩはオメプラゾールである。
【００５５】
ある実施形態において、コルチコステロイドは、賦形剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、賦形剤は、送達される組成物の粘度を高めるためにコルチコステロイド含有組成物中に含有される。種々の実施形態において、液体粘度は、コルチコステロイド含有組成物の経口製剤において高められる。別の実施形態において、賦形剤は、経口製剤が一旦溶解する（例えば、唾液に）と、コルチコステロイド含有組成物の経口製剤の粘度を高める。本発明の種々の実施形態において、経口製剤（又は溶解した経口製剤）の粘度は、有効量の組成物を食道に送達させるのに十分なレベルであると理解されるべきである。幾つかの実施形態において、食道に送達される組成物の有効量は、食道を被覆し、その後に組成物を患部、例えば、単なる例として、下部食道、食道−胃接合部、胃、十二指腸及び／又はＺ線の３ｃｍ以内に送達するのに十分な量である。ある実施形態において、経口製剤（又は溶解した経口製剤）の粘度は、経口投与された場合に、嚥下困難を引き起こすか、吐き気を生じるか、又は不快にするほどには高くないような粘度である。当業者は、本明細書において提供される組成物の粘度を測定することができ、従って適切な範囲を決定し得る。ある実施形態において、経口製剤（又は溶解した経口製剤）の粘度は、ＧＥＲＤの症状及び／又はＧＥＲＤに付随する炎症がコルチコステロイド含有経口製剤の投与後に減少するような十分な時間、食道に対するコルチコステロイドの暴露を提供するのに十分な粘度である。
【００５６】
十分な粘度を測定する１つの方法は、組成物と胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との相互作用の変化の監視、例えば以下に限定されないが、賦形剤の不存在下及び存在下の組成物の保持又は滞留時間の変化の測定を含み得る。組成物が十分に粘性であるか否かを調べる別の方法は、食道の炎症が組成物を用いた治療の後に軽減されるか否かを調べることによる。
【００５７】
粘度はまた、物質又は製剤によって提供される耐剪断性を測定する任意の方法で測定することもできる。製薬分野の当業者は多数の粘度計を利用でき、粘度計としては、例えばブルックフィールド社によって製造された粘度計が挙げられる。
【００５８】
本明細素に記載の医薬組成物に使用し得る増粘性賦形剤としては、以下に限定されないが、セルロース又はセルロース誘導体、アカシア（アラビアゴム）、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、カルボポール、セルロース、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、イナゴマメ、ツノマタ、デキストロース、フルセララン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、カラヤガム、キサンタンゴム、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２００−４５００）、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、オキシポリゲラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチル−セルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、スプレンダ（登録商標）（ＭｃＮｅｉｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓ、ＬＬＣ（Ｆｏｒｔ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ１９０３４−２２９９所在）によって供給される））又はこれらの組み合わせが挙げられる。１つの非限定的な例において、増粘性賦形剤はスプレンダ（登録商標）である。特定の実施形態において、増粘性賦形剤は、ＭＣＣとＣＭＣとの組み合わせ（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ−５９１）である。幾つかの実施形態において、ＣＭＣ／ＭＣＣの組み合わせ（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５９１）は、組成物中に約１ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、又は約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。ある実施形態において、ＣＭＣ／ＭＣＣの混合重量比は、約１／９９〜約９９／１の間、約２０／８０〜約５／９５の間、又は約１５／８５〜約１０／９０の間にある。特定の実施形態において、ＣＭＣはＮａＣＭＣであり、ＣＭＣ／ＭＣＣ混合重量比は約１１／８９である。
【００５９】
幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、少なくとも約１センチポイズ（ｃＰ）、少なくとも約２ｃＰ、少なくとも約３ｃＰ、少なくとも約５ｃＰ、少なくとも約１０ｃＰ、少なくとも約１５ｃＰ、少なくとも約２０ｃＰ、少なくとも約２５ｃＰ、少なくとも約３０ｃＰ、少なくとも約３５ｃＰ、少なくとも約４０ｃＰ、又は少なくとも約５０ｃＰである。幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、少なくとも約１００ｃＰである。ある実施形態において、２５℃で測定される組成物の粘度は、約５０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約７０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約２５，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約１０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約３，０００ｃＰ、又は約５０ｃＰ〜約２，０００ｃＰである。１つの態様において、２５℃で測定される組成物の粘度は、約２５センチポイズ（ｃＰ）〜約８００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約８００ｃＰ、又は約３００ｃＰ〜約８００ｃＰである（例えば、ブルックフィールド粘度計で測定される）。別の態様において、組成物の粘度は、約１００ｃＰ〜約２００ｃＰ、約２００ｃＰ〜約３００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約６００ｃＰ又は約４００ｃＰ〜約６００ｃＰの範囲にあり得る。特定の実施形態において、製剤の粘度は、約３０ｃＰ、約１００ｃＰ、約２００ｃＰ、約３００ｃＰ、約４００ｃＰ、約５００ｃＰ、又は約２５０，０００ｃＰである（例えば、ｕｌｔｒａ  ｌｏｗ  ａｄａｐｔｅｒを取り付けたブルックフィールド粘度計を用いて２５℃で測定される）。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、組成物が個人に経口投与された場合に、食道に対して高められた滞留を提供するのに十分な粘度を組成物に対して付与し、同時に有効成分（溶質又は粒子）の移動をも可能にする増粘剤を含有する。すなわち、幾つかの実施形態において、粘度は、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）で組成物の滞留時間を増加させるのに十分に高いが、組成物内の有効成分の、例えば、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）に対する移動を防止するほどには高くない。
【００６０】
粘度はまた、物質又は製剤によって提供される耐剪断性を測定する任意の方法で測定することもできる。製薬分野の当業者は多数の粘度計が利用でき、粘度計としては、例えばブルックフィールド社によって製造された粘度計が挙げられる。
【００６１】
ある実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、非ニュートン流体又はニュートン流体である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、非ニュートン流体である。特定の実施形態において、非ニュートン流体は、塑性流体、擬塑性流体又はダイラタント非ニュートン流体である。幾つかの特定の実施形態において、非ニュートン流体は、チキソトロープ流体である。ある実施形態において、非ニュートン流体組成物は、剪断作用により希薄になり、剪断作用がないと濃くなる。従って、幾つかの実施形態において、軽度又は中程度の攪拌の後に容易に注ぐのに適した流動性医薬組成物が、本明細書において提供される。また、幾つかの実施形態において、軽度又は中程度の攪拌の後に容易に注ぐのに適していると同時に、医薬組成物が食道を少なくとも部分的に被覆し、治療有効量のコルチコステロイドを食道に局所送達することを可能にするために経口投与の際に十分に粘稠になる流動性医薬組成物が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの追加賦形剤が、非ニュートン増粘剤（すなわち、本明細書に記載の組成物に非ニュートン特性を提供する薬剤）から選択される。非ニュートン増粘剤としては、非限定的な例として、アラビアゴム（例えば、本明細書に記載の医薬組成物の約５〜１０％（ｗ／ｗ）の量で使用される）、アルギン酸（例えば、約０．５〜２０％（ｗ／ｗ））、カルボマー、ＣａＣＭＣ、ＮａＣＭＣ、カラゲニン（例えば、約０．３〜１２％（ｗ／ｗ））、イナゴマメ（ｃｅｒａｔｏｎｉａ）（例えば、約０．１〜１％（ｗ／ｗ））、キトシン（ｃｈｉｔｏｓｉｎ）（例えば、約０．５〜２％（ｗ／ｗ））、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、約２〜１０％（ｗ／ｗ））、エチルセルロース（例えば、約５〜２５％（ｗ／ｗ））、ゼラチン、グアーガム（例えば、約１〜２．５％（ｗ／ｗ））、ＨＥＣ、ヒドロキシエチルメチルセルロース（例えば、約１〜５％（ｗ／ｗ））、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、約１〜１０％（ｗ／ｗ））、ＨＰＭＣ、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（例えば、約２〜１０％（ｗ／ｗ））、１つ又はそれ以上のマルトデキストリン、メチルセルロース（例えば、約１〜２％（ｗ／ｗ））、ポリエチレングリコール（例えば、約４５〜６０％（ｗ／ｗ））、ポビドン（例えば、約１０〜１５％（ｗ／ｗ））、サポナイト、アルギン酸ナトリウム（例えば、約１〜５％（ｗ／ｗ））、スクロース（例えば、約５０〜７０％（ｗ／ｗ））、トラガカント（例えば、約０．１〜２％（ｗ／ｗ））、キサンタンガム（（例えば、約０．１〜１％（ｗ／ｗ））、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００６２】
ニュートン流体は、その粘度が剪断作用の方向に垂直な速度勾配によって分割される流体によって発揮される剪断応力に相当する流体として説明できる。ある実施形態において、少なくとも１つの追加賦形剤が、ニュートン増粘剤（すなわち、本明細書の組成物にニュートン特性を提供する薬剤）から選択される。ニュートン増粘剤としては、非限定的な例として、グリセリン（例えば、約５０〜８０％（ｗ／ｗ））、ポリデキストロース（例えば、約５０〜７０％（ｗ／ｗ））、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００６３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）で十分に拡展することができる及び／又は適切な流動性を有する。ある実施形態において、組成物の拡展性及び／又は流動性は、本明細書に記載の医薬組成物又は医薬組成物の単位用量が、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）全体に拡展及び／又は流動し、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）を少なくとも部分的に被覆することを可能にするのに適している。幾つかの実施形態において、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）を少なくとも部分的に被覆することによって、コルチコステロイドの胃腸部位への局所送達が達成される。
【００６４】
組成物に含有させ得る賦形剤、例えば本明細書に列記した賦形剤は、粘膜付着剤、例えば、以下に限定されないが、少なくとも１つの可溶性ポリビニルピロリドン重合体（ＰＶＰ）；カルボポール；水膨潤性であるが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能重合体；架橋ポリ（アクリル酸）（例えば、カルボポール９４７Ｐ）；カルボマー単独重合体；カルボマー共重合体；親水性多糖ゴム、１つ又はそれ以上のマルトデキストリン、架橋アルギン酸ゴムゲル、水分散性ポリカルボキシル化ビニル重合体、少なくとも２つの粒状成分であって二酸化チタン、二酸化ケイ素、及びクレーからなる群から選択される粒状成分、又はこれらの混合物である。粘膜付着剤は、増粘性賦形剤と組み合わせて使用してもよいし、又は組成物と食道との相互作用を高めるために単独で使用してもよい。ある実施形態において、粘膜付着剤はまた、組成物に対して高められた粘度特性（粘膜付着剤を欠く組成物と比べて）も付与する。別の実施形態において、粘膜付着剤は、組成物の粘度に実質的に影響を及ぼさない。
【００６５】
ある実施形態において、粘膜付着剤及び／又は増粘剤は、１つ又はそれ以上のマルトデキストリンからなる。種々の態様において、マルトデキストリン類の物理的特性は、例えば、具体的なマルトデキストリンのデキストロース当量に応じて変化する。特定の態様において、具体的なマルトデキストリンのデキストロース当量は、マルトデキストリンの粘度、吸湿性、甘味、保湿性、可塑性、溶解度及び／又は粘膜付着性に影響を及ぼし得る。従って、種々の実施形態において、マルトデキストリンは、本明細書に記載の組成物に付与されることが望まれる特性に基づいて選択される。ある実施形態において、マルトデキストリンは、組成物の粘度を実質的に高めることなく（例えば、マルトデキストリンを欠いている別の同じ組成物と比べて）本明細書に記載の組成物の粘膜付着特性を高めるように選択される。別の実施形態において、マルトデキストリンは、組成物の粘膜付着特性を実質的に高めることなく（例えば、マルトデキストリンを欠いている別の同じ組成物と比べて）本明細書に記載の組成物の粘度を高めるように選択される。幾つかの実施形態において、経口医薬組成物は、経口医薬組成物の粘度を高める第一のマルトデキストリンと、経口医薬組成物の粘膜付着特性を高める（例えば、第二のマルトデキストリンを欠いている別の同じ組成物と比べて）第二のマルトデキストリンとを含有する。
【００６６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、経口医薬組成物中の液状ビヒクルｍＬ当たり約０．１ｇ未満又は約１ｇ未満のマルトデキストリンを含有する。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、少なくとも１つのマルトデキストリンを含有する。ある場合には、本明細書に記載の組成物又は製剤は、マルトデキストリン２ｇ未満／組成物ｍＬ、マルトデキストリン１．５ｇ未満／組成物ｍＬ、マルトデキストリン１ｇ未満／組成物ｍＬ、マルトデキストリン０．５ｇ未満／組成物ｍＬ、マルトデキストリン０．２５ｇ未満／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．０５ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．５ｇ／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．０５ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．４ｇ／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．０５ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．３ｇ／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．１ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．５ｇ／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．１ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．４ｇ／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．１ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．３ｇ／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．２ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．５ｇ／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．２ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．４ｇ／組成物ｍＬ、又はマルトデキストリン約０．２ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．３ｇ／組成物ｍＬを含有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物又は製剤は、約７％（ｗ／ｗ）を超える量、約８％（ｗ／ｗ）を超える量、約９％（ｗ／ｗ）を超える量、約１０％（ｗ／ｗ）を超える量、約１１％（ｗ／ｗ）を超える量、約１２％（ｗ／ｗ）を超える量、約１３％（ｗ／ｗ）を超える量、約１４％（ｗ／ｗ）を超える量、約１５％（ｗ／ｗ）を超える量、約１６％（ｗ／ｗ）を超える量、約１７％（ｗ／ｗ）を超える量、約１８％（ｗ／ｗ）を超える量、約１９％（ｗ／ｗ）を超える量、約２０％（ｗ／ｗ）を超える量、約２１％（ｗ／ｗ）を超える量、約２２％（ｗ／ｗ）を超える量、約２３％（ｗ／ｗ）を超える量、約２４％（ｗ／ｗ）を超える量、約２５％（ｗ／ｗ）を超える量、約２６％（ｗ／ｗ）を超える量、約２７％（ｗ／ｗ）を超える量、約２８％（ｗ／ｗ）を超える量、約２９％（ｗ／ｗ）を超える量又は約３０％（ｗ／ｗ）を超える量のマルトデキストリンを含有する。特定の実施形態において、マルトデキストリンは、本組成物又は製剤の液状ビヒクルに実質的に溶解する。ある実施形態において、マルトデキストリンは、４よりも大きい、５よりも大きい、１０よりも大きい、１１よりも大きい、１２よりも大きい、１３よりも大きい、１４よりも大きい、１５よりも大きい、約１５、約４〜約１０、約４〜約９、約４〜約８、約１１〜約２０、約１２〜約１９、約１３〜約１８、又は約１４〜約１６のデキストロース当量（ＤＥ）を有する。特定の実施形態において、第一のマルトデキストリンは、約４〜約１０、約４〜約９又は約４〜約８のＤＥを有し、第二のマルトデキストリンは、約１０〜約２０、約１２〜約１９、又は約１３〜約１８のＤＥを有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物に使用される少なくとも１つのマルトデキストリンは、コルチコステロイドの溶解性を高めるか又はコルチコステロイド粒子の懸濁性を高めるのに十分に高い分子量を有する。
【００６７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤の相互作用を高める賦形剤（例えば、マルトデキストリン）は、組成物又は製剤の液状ビヒクルに実質的に溶解する。
【００６８】
ある場合には、本明細書に記載の組成物に付与される粘膜付着特性及び／又は粘度は、有効量の組成物を、例えば食道に、食道を被覆し、その後に組成物を患部に、例えば単なる例として、下部食道、食道−胃接合部、胃、十二指腸及び／又はＺ線の３ｃｍ以内に送達し得る量で送達するのに十分な量である。また、ある場合には、粘膜付着特性及び／又は粘度は、経口投与し得る、すなわち患者が嚥下することを可能にし、吐き気反応を抑え、口当たりのよい水準であり得るレベルである。当業者は、本明細書において提供される組成物の粘膜付着特性を調べることができ、従って適切な範囲を決定し得る。十分な粘膜付着性を調べる１つの方法は、組成物と胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との相互作用の変化を監視することを含み得、例えば以下に限定されないが、賦形剤の不存在下及び存在下での組成物の保持又は滞留時間の変化を測定することを含み得る。組成物が十分に粘膜付着性であるか否かを調べる別の方法は、食道の炎症が組成物を用いた治療の後に軽減されるか否かを調べることによる。
【００６９】
粘膜付着剤はまた、例えば米国特許第６，６３８，５２１号、同第６，５６２，３６３号、同第６，５０９，０２８号、同第６，３４８，５０２号、同第６，３１９，５１３号、同第６，３０６，７８９号、同第５，８１４，３３０号、及び同第４，９００，５５２号明細書にも記載されており、これらの明細書のそれぞれは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００７０】
別の非限定的な例において、粘膜付着剤は、例えば、二酸化チタン、二酸化ケイ素及びクレーから選択される少なくとも２つの粒状成分であることができ、この場合に前記組成物は、投与の前に任意の液体でさらに希釈されないし、二酸化ケイ素の量は、存在させる場合には、組成物の約３重量％〜約１５重量％である。二酸化ケイ素は、存在させる場合には、フュームド二酸化ケイ素、沈降二酸化ケイ素、コアセルベート化二酸化ケイ素、ゲル二酸化ケイ素、及びこれらの組み合わせからなる群から選択し得る。クレーは、存在させる場合には、カオリン鉱物、蛇紋石、スメクタイト、イライト又はこれらの組み合わせであり得る。例えば、クレーは、ラポナイト、ベントナイト、ヘクトライト、サポナイト、モンモリロナイト又はこれらの組み合わせであることができる。
【００７１】
組成物に含有させ得る賦形剤、例えば、本明細書に列記した賦形剤は、吸収促進剤である。吸収促進剤の例としては、以下に限定されないが、アシルカルニチン類、界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン類、胆汁酸塩又は胆汁酸（以下に限定されないが、コラン酸、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸又はこれらの組み合わせを含む）、ジヒドロフシジン酸塩、脂肪酸誘導体、キトサン、カルボポール、セルロース系薬剤、ステロール類（以下に限定されないが、ステロイド類に構造的に関連したアルコール類、例えば、以下に限定されないが、コレスタノール、コプロスタノール、コレステロール、エピコレステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロール、又はこれらの組み合わせを含む）、デンプン、デキストラン、シクロデキストリン、又はこれらの組み合わせが挙げられる。吸収促進剤は、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）を経由して有効成分、例えばコルチコステロイド類及び制酸薬の吸収を高めることによって作用し得る。吸収促進剤の例は、国際公開第ＷＯ２００５／１１３００８号明細書に開示されており、これはその全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００７２】
本明細書において意図される組成物としては、増粘剤、粘膜付着剤及び／又は吸収促進剤である賦形剤の組み合わせを含有し得る。また、賦形剤は、多数の特性を示し得る、すなわち増粘剤及び粘膜付着剤の両方であり得る。組成物はまた、増粘剤、粘膜付着剤又は吸収促進活性の特性を付与しない賦形剤も含有し得る。
【００７３】
ある実施形態において、本明細書において提供される組成物は、表１〜１３のいずれかに記載の諸成分を含有するか又は該諸成分を組み合わせることによって調製される。種々の実施形態において、マルトデキストリン、デキストロース、ＨＥＣ、ＣＭＣ、ＭＣＣ、カルボマー及びＨＰＭＣの１つ又はそれ以上が組成物に使用される。
【表１】
2011503074.tif 000002
【表２】
2011503074.tif 000003
【表３】
2011503074.tif 000004
【表４】
2011503074.tif 000005
【表５】
2011503074.tif 000006
【表６】
2011503074.tif 000007
【表７】
2011503074.tif 000008
【表８】
2011503074.tif 000009
【表９】
2011503074.tif 000010
【表１０】
2011503074.tif 000011
【表１１】
2011503074.tif 000012
【表１２】
2011503074.tif 000013
【表１３】
2011503074.tif 000014
【００７４】
ある実施形態において、本明細書において提供される組成物は、ＧＥＲＤを治療する方法で使用される。幾つかの実施形態において、本発明は、治療有効量のコルチコステロイド（例えば、局所コルチコステロイド、例えばブデソニド又はフルチカゾン）を含有する医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書において使用される医薬組成物は、治療有効量のコルチコステロイドと治療有効量の制酸薬とを含有する。特定の実施形態において、制酸薬は、例えば、ＰＰＩ、Ｈ２ＲＡ又はこれらの組み合わせから選択される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、さらに、組成物と食道又は標的領域との相互作用を高める賦形剤又は賦形剤の組み合わせを含有する。特定の実施形態において、１つ又は複数の賦形剤は、組成物に高められた粘度、組成物に高められた粘膜付着性又はこれらの組み合わせを付与する。
【００７５】
本発明の種々の実施形態において、本明細書において提供される組成物は、液体の形態である。液体の形態としては、非限定的な例として、純液体、溶液、懸濁液、分散液、コロイドなどが挙げられる。別の実施形態において、本明細書において提供される組成物は、溶解性経口製剤の形態である。溶解性経口製剤としては、唾液と接触すると液体になる任意の製薬学的に許容し得る経口製剤が挙げられる。溶解性経口製剤としては、非限定的な例として、ロゼンジ、錠剤、溶解性ウエファー、カプセル、又はゲルカプセルが挙げられる。幾つかの実施形態において、医薬本明細書に記載の組成物は、液体、半固体又は固体の形態である。特定の実施形態において、医薬本明細書に記載の組成物は、半固体の形態、例えばゲル、ゲルマトリックス、クリーム、ペーストなどである。幾つかの実施形態において、半固体の形態は、液状ビヒクルからなる。
【００７６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物又は製剤は、安定している。特定の実施形態において、組成物は、化学的に及び物理的に安定している。ある実施形態において、化学安定性は、その中に初期量又は標識量の少なくとも８０％、９０％、９５％、９８％、又は９９％のコルチコステロイド及び／又は任意の追加の有効成分を、非限定的な例として、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間又は保存寿命の期間含有する組成物によって証明される。幾つかの実施形態において、物理的安定性は、均一性を実質的に得ることができるか、変わらず実質的に均一であることができる（例えば、少なくとも１日、２日間、３日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間など）か、又は均一性を実質的に回復することができる（例えば、１日、３日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間などそのままにして置いた後の軽度又は中程度の攪拌によって）医薬組成物によって証明される。ある実施形態において、物理的安定性は、医薬組成物であってその中に初期量又は標識量の少なくとも８０％、９０％、９５％、９８％、又は９９％のコルチコステロイド及び／又は任意の追加有効成分を、非限定的な例として、２日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間、又は保存寿命の期間含有する組成物によって証明される。ある実施形態において、本明細書に記載のような均一性は、医薬組成物全体のコルチコステロイド粒子の分散物の均一性、医薬組成物全体のコルチコステロイド粒子の分散物質量の均一性、医薬組成物全体の組成物中の成分の１つ又はそれ以上の濃度の均一性などによって証明される。ある実施形態において、軽度又は中程度の攪拌は、非限定的な例として、振盪、十分な振盪、かき混ぜ、穏やかなかき混ぜなどを含む。幾つかの実施形態において、軽度又は中程度の攪拌は、特殊装置を使用しない攪拌を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物の均一性は、用量均一性（例えば、組成物から送達されるか又は持ち出されるそれぞれの用量は、実質的に類似した量のコルチコステロイドを含有する）を指すか、又は反復投与製剤からの少なくとも幾つか又は全部の用量中のコルチコステロイドの濃度が実質的に類似していることを指す。ある実施形態において、実質的に類似しているとは、例えば、２０％以内、１５％以内、１０％以内、７％以内、５％以内、３％以内、２％以内、又は１％以内であることを包含する。
【００７７】
種々の実施形態において、これらの医薬組成物は、このような組成物を個人に投与することによって個人のＧＥＲＤを治療するのに使用される。ある実施形態において、個人は、治療を必要とする個人（すなわち、ＧＥＲＤを患う個人）である。本明細書で使用されるように、「個人（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」とは、任意の動物を包含する。幾つかの実施形態において、動物は哺乳動物である。ある実施形態において、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、ヒトは成人である。別の実施形態において、ヒトは、小児又は乳児である。ある実施形態において、小児又は乳児は、１６歳未満、１２歳未満、８歳未満、６歳未満、４歳未満又は２歳未満である。ある実施形態において、個人は、ＧＥＲＤの症状又はそれに付随する炎症を患う個人である。幾つかの実施形態において、個人は、ＧＥＲＤの症状又はそれに付随する炎症を治療するための療法を必要とする患者である。
製剤
【００７８】
ある実施形態において、本明細書において提供される方法は、動物の治療のための療法で使用される。幾つかの実施形態において、本明細書において提供される方法は、ヒト、霊長類又は家畜動物の治療において使用される。
【００７９】
本発明に使用するのに適した医薬組成物としては、有効成分（１つ又は複数）を意図する目的を達成するための有効量で含有する組成物を含有する。ある実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物又は方法で使用される有効成分の治療有効量は、治療上有益な効果を提供するのに十分な量である。特定の実施形態において、治療上有益な効果は、ＧＥＲＤの症状又はそれに付随する炎症の予防、ＧＥＲＤの症状又はそれに付随する炎症の発症の抑制、ＧＥＲＤの症状又はそれに付随する炎症の軽減、ＧＥＲＤの症状又はそれに付随する炎症からの救済、あるいはＧＥＲＤの症状又はそれに付随する炎症の治療である。本明細書に示される論議を考慮すれば、有効量の決定は、当業者の能力の範囲内に十分に入る。
【００８０】
正確な用量は、投与の経路、組成物が投与される形態、治療すべき患者、治療すべき患者の年齢、体重／身長、及び主治医の選択及び経験に左右される。ある実施形態において、組成物中のコルチコステロイドの最適濃度は、使用する具体的なコルチコステロイド、患者の特徴、及び治療が求められる炎症の性質に左右される。種々の実施形態において、これらの因子は、医薬及び製薬技術の当業者によって本明細書の開示を考慮して決定される。
【００８１】
一般に、治療有効量の有効成分が望ましい。治療有効量とは、治療前の症状及び／又は炎症の状態と比べてこのような症状及び／又は炎症の改善の度合いをもたらす有効成分の量を指す。製剤及び有効量を含有する製剤を施用する方法は、本発明の範囲内に入る。
【００８２】
種々の実施形態において、本明細書に記載の方法又は組成物に使用されるコルチコステロイド（例えば、ブデソニド又はプロピオン酸フルチカゾン）の量は、１日当たり約２．５〜４００μｇ／ｋｇ体重であり、又は例えば１日当たり５〜３００μｇ／ｋｇの範囲、又は例えば１日当たり５〜２００μｇ／ｋｇの範囲、又は例えば１日当たり５〜１００μｇ／ｋｇの範囲、又は例えば１日当たり１０〜１００μｇ／ｋｇの範囲、又は例えば１日当たり１０〜５０μｇ／ｋｇの範囲、すなわち例えば１０〜１００μｇ／ｋｇ／日の範囲、又は例えば５〜５０μｇ／ｋｇ／日の範囲、あるいは特定の実施形態においては１０〜６０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法で、明細書に開示される組み合わせに又は該組み合わせの用量に使用されるコルチコステロイド（例えば、ブデソニド又はプロピオン酸フルチカゾン）の量としては、非限定的な例として、約１００μｇ〜約２０ｍｇ、約３００μｇ〜約４ｍｇ、約５０μｇ〜約５００ｍｇ、約５０μｇ〜約２００ｍｇ、約５０μｇ〜約１００ｍｇ、約５０μｇ〜約５０ｍｇ、約２５０μｇ〜約２０ｍｇ、約２５０μｇ〜約１５ｍｇ、約２５０μｇ〜約１０ｍｇ、約２５０μｇ〜約５ｍｇ、約２５０μｇ〜約３ｍｇ、又は約５００μｇ〜約３ｍｇ、約３７５μｇ〜約１．５ｍｇ、又は約５００μｇ〜約２ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約３ｍｇが挙げられる。例示的な実施形態において、投薬量は、組成物を食道に有効量で到達させるのに十分な容量で提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、１回又はそれ以上の用量を含有する。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物は、反復投与単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｕｎｉｔ）容器に入れられる。従って、本明細書に記載の組成物と容器（例えば、反復投与単位容器又は単回投与単位容器）とからなるキットが、本明細書において提供される。ある実施形態において、約２回〜約１８０回、約１０回〜約６０回、約１４回又は約３０回の用量からなる組成物又は該組成物を含有するキットが、本明細書において提供される。
【００８３】
本発明のある実施形態において、コルチコステロイドは、ロゼンジの形態で提供される。幾つかの実施形態において、ロゼンジは、口腔中で溶解し、このようにして食道に到達し、食道を被覆する。種々の実施形態において、ロゼンジ又はその他の同様の錠剤、カプセル、又はその他の固体は、口腔又は食道で迅速に溶解し、溶解した経口製剤（例えば、溶液）を生成し、これは次いで食道を被覆することができる。別の実施形態において、例えば、溶解性ロゼンジについて困難性を有し得る幼小児又はその他の患者について、ロゼンジは、粉砕されるかあるいは少量の水又は他の製薬学的に適した液体に溶解され、次いで投与される。本発明の別の例示的な実施形態において、コルチコステロイドは、食道への徐放及び送達のために設計される錠剤、カプセル、又は例えばゲルカプセルの形態で提供される。
【００８４】
幾つかの実施形態において、初期治療は、例えば、急性疾患については約３日〜２週間、又は慢性疾患については約４週間〜約１６週間、又は慢性疾患については約８週間〜約１２週間継続される。種々の実施形態において、長期治療、例えば持続性喘息のための慢性治療と同様の治療が必要とされる。本発明の幾つかの態様において、患者は、例えば、最大６ヶ月間、又は最大１年間治療される。特定の態様において、維持治療は、最大１年間又はそれよりも長く続けられる。幾つかの実施形態において、患者は、問題のある発症（ｅｐｉｓｏｄｅ）の間、疾患の重篤性に応じて持続基準に基づいて又は必要な基準に基づいて治療される。ある実施形態において、患者は、治療が一定期間提供され、次いで患者がある期間薬物投与を休止し、その後に治療を再び開始するローテーション治療基準に基づいて治療される。薬物投与を休止する場合に、患者は、治療、他の医薬を用いた治療、又は減量した薬量を用いた治療を行われないかもしれない。ある実施形態において、患者は、所望の疾患の抑制が得られるまで高用量の組成物を用いて治療を受け、次いで低用量の組成物を用いて継続される。
【００８５】
本発明の１つの実施形態において、粘度に影響を及ぼし且つ胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との相互作用を高め得る具体的な賦形剤は、組成物に含有させ得る。このような増粘剤としては、以下に限定されないが、アカシア（アラビアゴム）、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、カルボポール、セルロース、微晶質セルロース、イナゴマメ、ツノマタ、デキストロース、フルセララン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、カラヤガム、キサンタンゴム、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２００−４５００）、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、オキシポリゲラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチル−セルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、スプレンダ（登録商標）（デキストロース、マルトデキストリン及びスクラロース）又はこれらの組み合わせが挙げられる。ある実施形態において、使用し得る増粘性賦形剤は、スプレンダ（登録商標）である。特定の実施形態において、増粘性賦形剤は、ＭＣＣとＣＭＣとの組み合わせ（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ−５９１）である。
【００８６】
１つの態様において、組成物の粘度は、２５℃でブルックフィールド粘度計を用いて測定されるように、約２センチポイズ（ｃＰ）以上、又は約２５ｃＰ〜約８００ｃＰ、さらに好ましくは約５０ｃＰ〜約８００ｃＰ、又は約３００ｃＰ〜約８００ｃＰである。別の態様において、組成物の粘度は、約２５０ｃＰ〜約６００ｃＰ又は約４００ｃＰ〜約６００ｃＰの範囲であり得る。特定の実施形態において、製剤の粘度は、２５℃でブルックフィールド粘度計を用いて測定されるように、約４０ｃＰ、約３５ｃＰ、又は約４００ｃＰ又は約５００ｃＰである。本明細書に開示されたパラメーター内の粘度測定の非限定的な例は、約５〜約１５ｇのスプレンダ（登録商標）を４ｍｌの水に加えることによって調製される懸濁液、又は約１０〜約１２ｇのスプレンダを４ｍｌの水に加えることによって調製される懸濁液において例証され、この場合に粘度は、２５℃でブルックフィールド粘度計を用いて測定される。ある実施形態において、粘度は、約１３．２ｓｅｃ−１の剪断作用で測定される。
【００８７】
別の態様において、粘膜付着特性を組成物に付与し、それによって組成物と胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との相互作用を高める賦形剤も、含有される。特定の粘膜付着剤は、賦形剤、例えば、以下に限定されないが、少なくとも１つの可溶性ポリビニルピロリドン重合体（ＰＶＰ）；水膨潤性であるが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能重合体、架橋ポリ（アクリル酸）（例えば、カルボポール９４７Ｐ）、カルボマー単独重合体、カルボマー共重合体、親水性多糖ゴム、マルトデキストリン、架橋アルギン酸ゴムゲル、水分散性ポリカルボキシル化ビニル重合体、少なくとも２つの粒状成分であって二酸化チタン、二酸化ケイ素及びクレーからからなる群から選択される２つの粒状成分、又はこれらの混合物として使用し得る。
【００８８】
さらに別の態様において、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）を経由して組成物の吸収を高める薬剤は、本明細書に開示された組成物と胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との相互作用を高めるのに使用し得る。このような薬剤としては、以下に限定されないが、アシルカルニチン類、界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン類、胆汁酸塩又は胆汁酸（以下に限定されないが、コラン酸、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸又はこれらの組み合わせを含む）、ジヒドロフシジン酸塩、脂肪酸誘導体、キトサン、カルボポール、セルロース系薬剤、ステロール類（以下に限定されないが、ステロイド類に構造的に関連したアルコール類、例えば、以下に限定されないが、コレスタノール、コプロスタノール、コレステロール、エピコレステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロール、又はこれらの組み合わせを含む）、デンプン、デキストラン、シクロデキストリン、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００８９】
別の実施形態において、使用される賦形剤は、粘膜付着剤であり、別の実施形態においては増粘剤であり、さらに別の実施形態においては、賦形剤は、吸収促進剤として使用される。使用される賦形剤は、これらの薬剤の１つ又はそれ以上の組み合わせであるか、あるいは賦形剤として粘膜付着剤、粘度促進剤又は吸収促進剤を含有し得ないことも意図される。
【００９０】
ある実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤を胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）に投与した後に、投与されたコルチコステロイドの少なくとも１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％又は９５重量％が、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）に対して組成物を施用した後の少なくとも５秒、少なくとも１０秒、あるいは０．２５分、０．５分、０．７５分、１分、１．５分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分又は６０分後に、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）に付着する、滞留する及び／又は吸収される。特定の実施形態において、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）は、胃腸炎の部位である。幾つかの実施形態において、組成物と胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との相互作用を高める１つ又はそれ以上の賦形剤は、本明細書に記載の組成物又は製剤を、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）に対する投与後５秒間、１０秒間、あるいは０．２５分間、０．５分間、０．７５分間、１分間、１．５分間、２分間、３分間、４分間、５分間、６分間、７分間、８分間、９分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、３５分間、４０分間、４５分間、５０分間、５５分間又は６０分間、コルチコステロイド含有組成物又は製剤あるいはコルチコステロイドの少なくとも１重量％、少なくとも２重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも７重量％、少なくとも８重量％、少なくとも９重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％又は少なくとも９５重量％を胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）に付着又は滞留させるのに十分な量で選択される。
【００９１】
特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物の食道に対する経口投与の後に（例えば、組成物の初期嚥下又は飲み込みの後に）、投与されたコルチコステロイド又は組成物の少なくとも１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％又は９５重量％が、食道に対する組成物の施用の後の少なくとも５秒、１０秒、１５秒、２０秒、２５秒、３０秒、４０秒、４５秒、５０秒、あるいは１分、１．５分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分又は６０分後に食道内に存在する（例えば、ガンマシンチグラフィーで測定されるように）。ある場合には、製剤同士の間の付着時間（例えば滞留時間）のわずかな違い（例えば増大）でさえも、治療的に有意な又は臨床的に有意な結果又は向上をもたらし得る。
【００９２】
本発明の１つの実施形態は、本明細書に開示された組成物の液状懸濁物の使用を包含する。幾つかの実施形態において、液状懸濁物は、コルチコステロイドを含有する組成物の単位投与製剤を含む。ある実施形態において、液状懸濁物は、コルチコステロイドと任意の追加有効成分（例えば、制酸薬）との組み合わせの単位投与製剤を含む。幾つかの実施形態において、液状懸濁物は、コルチコステロイドと、追加有効成分（例えば、制酸薬）と、本明細書に記載の組成物と胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との相互作用を高める賦形剤との組み合わせの単位投与製剤を含む。単位投与製剤として、本明細書に開示された組成物、例えば単一の容器又はバイアルに入れられた液状懸濁物の反復投与量のバルク製剤が挙げられる。単位投与製剤はまた、複数回用量のコルチコステロイド、コルチコステロイドと追加有効成分（例えば、制酸薬）との組み合わせ、又はコルチコステロイドと追加有効成分（例えば、制酸薬）と本明細書に開示された賦形剤との組み合わせを個々のバイアル又は容器に含有し得る。あるいは、液状懸濁物としては、コルチコステロイド、コルチコステロイドと追加有効成分（例えば、制酸薬）との組み合わせ、又はコルチコステロイドと追加有効成分（例えば、制酸薬）と本明細書に開示された賦形剤との組み合わせの反復投与単位製剤が挙げられる。反復投与単位製剤は、個々の有効成分、例えばコルチコステロイド、又はコルチコステロイドと追加有効成分（例えば、制酸薬）の液状製剤を包含し得る。例えば、本発明の液状製剤は、約５〜約２５ｇのスプレンダ（登録商標）、又は約７〜約２０ｇのスプレンダ（登録商標）、又は約５〜約１５ｇのスプレンダ（登録商標）、又は約７〜約１５ｇのスプレンダ（登録商標）、又は約８〜約１２ｇのスプレンダ（登録商標）、又は約１０〜約１１ｇのスプレンダ（登録商標）、あるいは１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１１ｇ、１２ｇ、１３ｇ、１４ｇ、１５ｇ、１６ｇ、１７ｇ、１８ｇ、１９ｇ、２０ｇ、２１ｇ、２２ｇ、２３ｇ、２４ｇ又は２５ｇのスプレンダ（登録商標）を、４ｍｌのブデソニド、例えばブデソニド吸入液（Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  ｒｅｓｐｕｌｅ）から又はスプレンダ（登録商標）とブデソニドを同じ比率を有する大容量から得られるブデソニドに加えることによって調製される液状製剤を含有する。あるいは、液状懸濁物は、上記の製剤と追加有効成分（例えば、オメプラゾールなどの制酸薬）とを含有し得る。
【００９３】
本発明の実施形態において、製剤としては、患者に投与するための錠剤又はカプセルを挙げ得る。錠剤又はカプセルは、有効成分、例えばコルチコステロイド、又はコルチコステロイドと制酸薬を１ｍｇ〜１ｇ程度の量を含有し得る。組成物は、患者に経口投与するための単位投与製剤で提供することができる。別の実施形態において、錠剤又はカプセルは、反復投与単位製剤の形態であり得る。ある実施形態において、本発明の経口製剤は、１ｍｇ〜１ｇの制酸薬を含有する。幾つかの実施形態において、経口製剤は、単一投与単位製剤である。別の実施形態、経口製剤は、それぞれの計量（すなわち、単位用量）が１ｍｇ〜１ｇの制酸薬を含有する計量製剤である。同様に、本発明のある実施形態は、１ｍｇ〜１ｇの制酸薬を投与することから成る方法を提供する。
【００９４】
１つの態様において、Ｈ２ＲＡは、単位用量中に、約５００μｇ〜３ｍｇのコルチコステロイドと組み合わせて１ｍｇ〜５００ｍｇの量で存在する。別の態様において、ＰＰＩは、コルチコステロイドを有する単位用量中に１ｍｇ〜６００ｍｇの量で存在する。さらに別の態様において、Ｈ２ＲＡ及び／又はＰＰＩは、胃腸逆流を約２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、１００倍又はそれ以上（又はこれらの間の任意の倍数）まで軽減するのに有効な量で存在する。
【００９５】
特定の実施形態において、本明細書に記載の経口投与製剤又は方法において含有されるＨ２ＲＡの量は、非限定的な例として：シメチジン、１００〜８００ｍｇ／単位用量；ラニチジン、５０〜３００ｍｇ／単位用量；ファモチジン、５〜１００ｍｇ／単位用量；エブロチジン４００〜８００ｍｇ／単位用量；パブチジン４０ｍｇ／単位用量；ラフチジン５〜２０ｍｇ／単位用量；及びニザチジン、５０〜６００ｍｇ／単位用量から選択される。
【００９６】
ある実施形態において、本明細書に記載の経口投与製剤又は方法において含有されるＰＰＩの量は、単位用量当たり約５ｍｇ〜６００ｍｇである。特定の実施形態において、ＰＰＩオメプラゾールは、５〜５０ｍｇの量で存在し、単位投与製剤当たり約２０ｍｇが好ましい。別の実施形態において、本明細書に記載の経口投与製剤又は方法において含有されるＰＰＩの量は、非限定的な実施形態として：エソメプラゾール、５〜１００ｍｇ／単位用量；ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、１５〜１５０ｍｇ／単位用量；パントプラゾール、１０〜２００ｍｇ／単位用量；及びラベプラゾール、５〜１００ｍｇ／単位用量である。さらに特定の実施形態において、エソメプラゾールは、約４０ｍｇ／単位用量の量で含有される。別の特定の実施形態において、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）は、約３０ｍｇ／単位用量の量で含有される。さらに別の特定の実施形態において、パントプラゾールは、約５０ｍｇ／単位用量の量で含有される。さらに別の特定の実施形態において、ラベプラゾールは、約４０ｍｇ／単位用量の量で含有される。
【００９７】
製剤は、有効成分、例えばＰＰＩを胃のような酸性環境で分解から保護し、取り込みのために標的領域、例えば十二指腸中に遅延放出を可能にする腸溶性コーティングで被覆されていてもよい。腸溶性コーティングは、例えば、メタクリル酸共重合体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸カルボキシメチルエチルセルロースフタレート（ＣＡＰ）、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、シェラック、コハク酸キトサンエステル、フタル酸キトサンエステル、トリメリト酸酢酸セルロース及びポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、又はこれらの組み合わせであり得る。徐放性基材、例えばメタクリル酸重合体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（商品名）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ３０Ｄ（商品名）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ３０Ｄ（商品名）など）；水溶性重合体；可塑剤、例えばクエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチンアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロース、その他のセルロース系物質又は化合物（例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、メチルセルロース、エチルセルロース又はプロピルセルロース、さらに好ましくはエチルセルロース、ポリ酢酸ビニル重合体（例えば、ポリビニルアセテートフタレート）、アクリル及び／又はメタクリル酸エステルから誘導される重合体又は共重合体、ゼイン、ワックス（単独で又は脂肪アルコールとの混合物で）、シェラック、水素添加植物油、及びこれらの組み合わせも使用し得る。また、有効成分と腸溶性コーティングとの相互作用を防止するために、不活性中間体フィルムも、有効成分、例えばＰＰＩと、腸溶性コーティングとの間に提供し得る。
【００９８】
ある実施形態において、本明細書に記載の組成物は、緩衝剤を含有する。ある場合には、有効成分は、胃の酸性環境から及び十二指腸又は下部胃腸管でのより遅い放出から、他の手段により、例えば有効成分、例えばＰＰＩを、緩衝剤、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム又はこれらの組み合わせを用いて緩衝することにより保護し得る。ある場合には、胃の酸性環境は、有効成分を食道（例えば、下部食道）に送達させるように、発泡性緩衝剤、例えば、炭酸塩又は炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム）と相互作用する。
【００９９】
本発明の幾つかの実施形態において、組成物は、コルチコステロイドと制酸薬との組み合わせを、組成物と胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との相互作用を高める賦形剤と一緒に含有する。この組み合わせは、例えば、約０．２５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇ、２５０μｇ〜３ｍｇ、又は５００μｇ〜３ｍｇ、又は５００μｇ〜２ｍｇ、又は１ｍｇ〜３ｍｇのコルチコステロイド、例えばブデソニドを、５０〜３００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、２００〜３００ｍｇのラニチジンと一緒に含有し得る。本発明の別の実施形態は、２種以上のコルチコステロイド及び／又は制酸薬を含有し得、例えばブデソニド及びフルチカゾンと、ラニチジンと一緒の組み合わせ、又はブデソニドと、ラニチジン及びオメプラゾールと一緒の組み合わせを含有し得る。
【０１００】
正確な投薬量は、投与の経路、組成物が投与される形態、治療すべき患者、治療すべき患者の年齢、体重及び／身長、並びに主治医の好み及び経験に左右される。組成物中のコルチコステロイド及び／又は制酸薬の最適濃度は、使用される具体的な有効成分、患者の特徴、並びに治療が求められる炎症の性質及び／又は酸の抑制に左右される。これらの因子は、医薬及び製薬技術の当業者によって本明細書の開示を考慮して決定されるであろう。
【０１０１】
同様に、制酸薬の治療有効量とは、治療前の症状の状態と比べて症状及び酸抑制の改善の度合いをもたらす制酸薬の量を指す。有効量を含有する製剤は、日常実験の範囲内にあり、従って十分に本発明の範囲内にある。このような制酸薬の用量としては、１日当たり１μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重を挙げ得るし、又は例えば１日当たり２．５μｇ〜１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量を挙げ得る。好ましい実施形態において、１日当たり１００μｇ〜１ｍｇ／ｋｇ体重の制酸薬が投与される。
【０１０２】
特定の実施形態において、コルチコステロイドの用量又は量（分割量を含む）は、本明細書に開示の組成物のいずれかが胃腸管、例えば食道の標的部分及び／又は炎症部分に有効量で到達することを可能にするのに十分な容量の組成物中に提供される。幾つかの実施形態において、食道に送達される組成物の有効量は、食道を被覆するか又は少なくとも部分的に被覆し、組成物を患部、例えば単なる例として、食道下部、食道と胃の連結部、胃及び／又は十二指腸に送達させるのに十分な量である。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物は、例えば約１〜５０ｍＬ、例えば約１〜４０ｍＬ、例えば約１〜３０ｍＬ、例えば約１〜２５ｍＬ、例えば約１〜２０ｍＬ、例えば約５〜２５ｍＬ、例えば約１０〜２０ｍＬ、例えば約１０ｍＬ、例えば約１５ｍＬ、例えば約２０ｍＬ、例えば約１〜１５ｍＬ、例えば約１〜１０ｍＬ、例えば約２〜８ｍＬ、例えば約３〜７ｍＬ、例えば約４〜６ｍＬ、例えば約５ｍＬ、例えば約６〜１４ｍＬ、例えば約８〜１２ｍＬ、例えば約９〜１１ｍＬ、例えば約１０ｍＬの容量として製剤される。さらに特定の実施形態において、０．２５ｍｇ〜約６ｍｇ、約０．３７５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、又は約２ｍｇのコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）が、本明細書に記載の医薬組成物の単一用量又は単位用量に配合され、単一用量又は単位用量は、約１〜２０ｍＬ、約１０〜２０ｍＬ、又は例えば約１０ｍＬ、例えば約１５ｍＬ、又は例えば約２０ｍＬ、又は例えば約１〜１５ｍＬ、又は例えば約１〜１０ｍＬ、又は例えば約２〜８ｍＬ、又は例えば約３〜７ｍＬ、又は例えば約４〜６ｍＬ、又は例えば約５ｍＬ、又は例えば約６〜１４ｍＬ、又は例えば約８〜１２ｍＬ、又は例えば約９〜１１ｍＬ、又は例えば約１０ｍＬの全容量を有する。本明細書で論じるように、「液体」とは、スラリー、溶液、懸濁液、分散液又はこれらの任意の組み合わせを包含し、使用する個々の成分並びにビヒクル及び溶媒の溶解性及び量に左右される。幾つかの実施形態において、適切な口当たりのよい用量は、食道を被覆するか又は少なくとも部分的に被覆するのに十分な容量であり、特定の実施形態において、この容量は、食道を被覆するか又は少なくとも部分的に被覆し、コルチコステロイドを患部、例えば単なる例として、食道下部、食道と胃の連結部、胃、十二指腸及び／又はＺ線の３ｃｍ以内に送達させるのに十分な容量である。組成物は、例えば、１日に４回、１日に３回、１日に２回、１日に１回、１日おき、週に３回、週に２回、又は週に１回送達させ得る。用量は、例えば、１日を通して複数の用量に分割してもよいし、又は例えば１日に４回、３回、２回、又は１回の用量で提供してもよい。ある場合には、さらに頻繁な投与（例えば、１日に１回に対して１日に２回）は、より短い総合治療又は症状の解消のより早い開始のために提供する。１つの具体例において、用量は１日に１回提供される。
【０１０３】
ある実施形態において、本明細書に記載の用量又は組成物は、食物と共に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の用量又は組成物は、食物なしで投与される。ある実施形態において、本明細書に記載の用量又は組成物は、食物摂取状態又は絶食状態で投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の用量又は組成物は、朝に投与されるか、昼に投与されるか、夕方に投与されるか、夜に投与される又はこれらの組み合わせで投与される。幾つかの実施形態において、用量は、夜に投与される。別の態様において、用量は、就寝の約３０分前に投与され、本明細書に記載の組成物の投与後に食物又は水は摂取されない。本発明のさらに別の実施形態において、用量は、就寝時間前に投与され、この場合に組成物の投与の後に、患者又は個人は、少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間又は少なくとも８時間、実質的に仰臥位にある。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、胃腸管、例えば食道の炎症又は炎症に付随する症状を治療、予防又は軽減する方法であって、それを必要とする個人に反復投与容器から本明細書に記載の医薬組成物の単一の単位用量を投与することからなる、方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、反復投与容器からの単一の単位用量の投与することは、（１）反復投与容器を振盪し、該反復投与容器は、少なくとも１回の単位用量の本明細書に記載の医薬組成物を含有し；（２）反復投与容器から投与デバイス（例えば、スプーン、カップ又は注射器などのヒト個人に投与するのに適したデバイス）に単一の単位用量を注入し（あるいは分注し）；（３）単一の単位用量を、それを必要とする個人に投与することからなる。さらに特定の実施形態において、反復投与容器の振盪することは、その中の液体が注入（容易な注入）に適した粘度を有するまで生じる。幾つかの特定の実施形態において、前記方法は、さらに、単一の単位用量を注いだ後に及び単一の単位用量をそれを必要とする個人に投与する前に、待つことからなる。特定の実施形態において、待ち時間は、組成物の粘度を所望のレベル、例えば組成物の被覆能力を向上させる粘度に到達させるのに十分な時間である。幾つかの実施形態において、待ち時間は、例えば、約３秒以上；約５秒以上；約１０秒以上；約１５秒以上；約２０秒以上；約２５秒以上；約３０秒以上；約４０秒以上；約４５秒以上；約５０秒以上；又は約６０秒以上である。他の特定の実施形態において、組成物は、組成物を投与デバイスに注入した後に直ちに投与される。幾つかの実施形態において、前記方法は、反復投与容器を十分に振盪することからなる。
【０１０５】
本発明の別の例示的な実施形態において、本明細書に開示された組成物はいずれも、口腔内で溶解し、このようにして食道に到達し、食道を被覆し、その後に組成物を患部、例えば、単なる例として、下部食道、食道−胃接合部、胃、十二指腸及び／又はＺ線の３ｃｍ以内に送達し得るロゼンジの形態で提供される。ロゼンジ又は他の同様の錠剤、カプセル又はその他の固体は、口腔又は食道内で溶解して、食道を被覆することができる溶液を生成し、その後に組成物を患部、例えば、単なる例として、下部食道、食道−胃接合部、胃及び／又は十二指腸に送達する。又は、溶解性ロゼンジについて困難性を有し得る小児、幼児又はその他の患者について、ロゼンジは、粉砕されるかあるいは少量の水又は他の製薬学的に適した液体に溶解され、本明細書の実施形態に示される全量に達し得る。本発明の別の例示的な実施形態において、本明細書に開示された組成物は、徐放のために及び胃腸管、例えば食道への送達のために設計された錠剤、カプセル、又は例えばゲルカプセルの形態で提供される。
【０１０６】
本発明の組成物は、製薬学的に許容し得る塩を包含し得る。製薬学的に許容し得る塩は、一般的に当業者には周知であり、製薬学的に許容し得る塩としては、限定されないが例として、酢酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、べシル酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カルンシレート（ｃａｒｎｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ素化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩又はテオクル酸塩が挙げられる。その他の製薬学的に許容し得る塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出し得る。好ましい製薬学的に許容し得る塩としては、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩又は酒石酸塩が挙げられる。このような塩は、ステロイド、ＰＰＩ、Ｈ２ＲＡ又はこれらの任意の組み合わせに使用し得る。
【０１０７】
治療する具体的な状態に応じて、組成物は、液状又は固形製剤に製剤し、全身的に又は局所的に投与し得る。幾つかの実施形態において、薬剤は、当業者に知られているような持続性又は徐放性低放出製剤で送達される。製剤化及び投与の方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （２０ｔｈ  ｅｄ．）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出し得る。
【０１０８】
１つ又は複数の有効成分の他に、本発明の種々の実施形態は、適当な製薬学的に許容し得る賦形剤と助剤とを含有する医薬組成物を提供する。例えば、幾つかの実施形態において、製薬学的に許容し得る賦形剤及び／又は助剤が、本発明の実施のために本明細書に開示されているコルチコステロイド類を、本発明の範囲内の全身投与に適した投薬量に製剤するのに使用される。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、当該技術で周知の製薬学的に許容し得る賦形剤及び／又は助剤を使用して経口投与に適した投薬量に容易に製剤される。このような賦形剤及び／又は助剤は、本発明の組成物を、治療すべき患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ソフトチュー、クリーム、ペースト、チュアブル錠、ゲル又はゲルマトリックス、シロップ、スラリー、懸濁液、ガム、ロゼンジなどとして製剤することを可能にする。ある場合には、経口製剤（例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス）は、経口投与に際して経口製剤（例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス）と胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）との間に界面層が形成されるように製剤される。ある場合には、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）と接触している経口製剤（例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス）は、コルチコステロイドを、前記界面層を介して胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）に送達し、界面層近くの経口製剤（例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス）は、コルチコステロイドを使い尽くすのにつれて、濃度勾配を生じる。ある場合には、界面層に最も近い経口製剤（例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス）の一部と比べて高濃度のコルチコステロイドを有する経口製剤（例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス）の一部は、界面層に最も近い経口製剤（例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス）の一部にコルチコステロイドを補給する。ある場合には、本明細書に記載の経口製剤を個人に経口投与すると、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）と、個人の唾液と経口製剤（例えば、チュアブル錠）の混合物との間に界面層が形成される。
【０１０９】
ある実施形態において、経口使用するための医薬製剤は、コルチコステロイド類及び／又は制酸薬を固体賦形剤と混合し、場合によっては得られる混合物を粉砕し、必要ならば適当な助剤を加えた後に、顆粒の混合物を加工して錠剤又は糖衣錠核のコアを得ることによって得られる。適当な賦形剤は、特に、充填剤、例えば糖類又はデンプン類、例えばデキストロース、ラクトース、スクロース、スクラロース、マンニトール又はソルビトール；及びトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、又はジャガイモデンプン、あるいはこれらの組み合わせであり得る。必要ならば、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はこれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えてもよい。また適切な賦形剤としては、例えば、溶解性錠剤を口当たりよくさせる賦形剤を挙げ得る。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、液体の形態である。液体の形態に使用するのに適切な賦形剤、すなわち適切な賦形剤は、例えば液状組成物を口当たりよくさせるのに使用し得る。賦形剤としては、例えば、糖類、例えばデキストロース、ラクトース、スクロース、スクラロース、マルトデキストリン、マンニトール又はソルビトール；ハチミツあるいはこれらの組み合わせを挙げ得る。その他の着香剤又は調味料も使用し得る。
【０１１１】
本発明に有用な液状懸濁物としては、例えば約５〜約２５ｇのスプレンダ（登録商標）、又は約７〜約２０ｇのスプレンダ（登録商標）、又は約５〜約１５ｇのスプレンダ（登録商標）、又は約７〜約１５ｇのスプレンダ（登録商標）、又は約８〜約１２ｇのスプレンダ（登録商標）、又は約１０〜約１１ｇのスプレンダ（登録商標）、あるいは又は１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１１ｇ、１２ｇ、１３ｇ、１４ｇ、１５ｇ、１６ｇ、１７ｇ、１８ｇ、１８ｇ、１９ｇ、２０ｇ、２１ｇ、２２ｇ、２３ｇ、２４ｇ又は２５ｇのスプレンダ（登録商標）を、４ｍｌ又は８ｍｌのブデソニド懸濁液、例えば市販のパルミコート吸入液（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）単位用量から又はスプレンダ（登録商標）とブデソニドとを同じ比率で有する大容量から得られるブデソニド懸濁液に加えることによって調製される液状懸濁物が挙げられる。
【０１１２】
本明細書に記載の組成物又は製剤のいずれかは、場合により１つ又はそれ以上の結合剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の充填剤を含有し、場合におり１つ又はそれ以上の潤滑剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の溶媒を含有し、場合により１つ又はそれ以上の懸濁剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の着香剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の着色剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の甘味料を含有し、場合により１つ又はそれ以上の防腐剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の酸化防止剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の緩衝剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の保湿剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上のキレート化剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の界面活性剤、又はこれらの組み合わせを含有する。
【０１１３】
防腐剤としては、非限定的な例として、塩化ベンザルコニウム、セトリミド（セチルトリメチルアンモニウムブロミド）、安息香酸、ベンジルアルコール、パラ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル及びブチルエステル、クロルヘキシジン、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、チオメサール（水銀チオサリチル酸塩）、これらの組み合わせなどが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、場合により、任意の適当量の防腐剤、例えば、非限定的な例として、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約３％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）の１つ又はそれ以上の防腐剤を含有する。
【０１１４】
酸化防止剤としては、非限定的な例として、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、ＢＨＡ、重亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ又はその誘導体、没食子酸プロピル、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）（例えば、エデト酸二ナトリウム）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、トリグリコラメート（ＮＴ）、これらの組み合わせなどが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、場合により、任意の適当量の防腐剤、例えば、非限定的な例として、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、又は約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の１つ又はそれ以上の酸化防止剤を含有する。
【０１１５】
緩衝剤としては、非限定的な例として、クエン酸緩衝液（すなわち、クエン酸及びクエン酸塩）、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液などが挙げられる。種々の実施形態において、任意の適当量の緩衝剤が使用され、任意の適当なｐＨが達成される。
【０１１６】
本明細書で使用されるように、「クエン酸塩」とは、式Ｉ（式中、それぞれのＲは、独立して、Ｈ及び負電荷から選択される）の化合物全てを包含する（例えば、塩として又は解離した塩又は酸として）。ある実施形態において、クエン酸塩は、非限定的な例として、クエン酸ナトリウム、クエン酸などから選択される。
【化１】
2011503074.tif 000015
【０１１７】
保湿剤としては、非限定的な例として、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセリルトリアセテート、ポリオール（例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ポリデキストロース）などが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、場合により任意の適当量の保湿剤、例えば、非限定的な例として、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）、約１％〜約８％（ｗ／ｗ）、又は約５％（ｗ／ｗ）の保湿剤を含有する。ある実施形態において、保湿剤は、本明細書に記載の組成物及び製剤の１つ又はそれ以上の成分（例えば、甘味料、粘膜付着剤又は増粘剤）の沈殿及び／又は結晶化を防止する。
【０１１８】
キレート化剤としては、非限定的な例として、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）（例えば、エデト酸二ナトリウム塩）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、トリグリコラメート（ＮＴ）などが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、場合により、任意の適当量のキレート化剤、例えば、非限定的な例として、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、又は約０．０５％（ｗ／ｗ）の１つ又はそれ以上のレート化剤を含有する。
【０１１９】
本明細書で使用されるように、「エデト酸塩」とは、式ＩＩ（式中、それぞれのＲは、独立して、Ｈ及び負電荷から選択される）の化合物全てを包含する（例えば、塩として又は解離した塩又は酸として）。ある実施形態において、エデト酸塩は、非限定的な例として、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム、エチレンジアミン四酢酸などから選択される。
【化２】
2011503074.tif 000016
【０１２０】
ある実施形態において、甘味料としては、非限定的な例として、グリセリン、アセスルファムカリウム（ＡｃｅＫ）、グリチルリジン酸モノアンモニウム（例えば、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標））、スクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、アラビノース、キシロース、リボース、マンノース、ガラクトース、デキストロース、ソルボース、ソルビトール、マンニトール、マルトース、セロビオース、キシリトールなどが挙げられる。幾つかの実施形態において、着香剤としては、非限定的な例として、ペパーミント、オレンジ、風船ガム、ヒメコウジ、グレープ及びチェリーが挙げられる。種々の実施形態において、任意の量の甘味料及び／又は着香剤が場合により使用される。特定の実施形態において、十分な甘味料及び／又は着香剤が、本明細書に記載の組成物を口当たりよくさせるために使用される。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、デキストロースを含有する。幾つかの実施形態において、組成物又は製剤は、５０％（ｗ／ｗ）未満、４０％（ｗ／ｗ）未満、３０％（ｗ／ｗ）未満、２０％（ｗ／ｗ）未満、１５％（ｗ／ｗ）未満、１０％（ｗ／ｗ）未満、５％（ｗ／ｗ）未満、又は３％（ｗ／ｗ）未満のデキストロースを含有する。ある実施形態において、デキストロースは、組成物又は製剤の液状ビヒクルに実質的に溶解する。ある実施形態において、着色剤としては、黄色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ  ５及び／又は６）、赤色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  ４０）、青色などが挙げられる。
【０１２１】
界面活性剤としては、例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤又は両性界面活性剤、例えば、非限定的な例として、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０）、胆汁酸類又はこれらの塩（例えば、タウロコール酸ナトリウム、デオキシタウロコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸、及びウルソデオキシコール酸）、ノノキシノール又はポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）又はポロキサマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ１０１、これらの組み合わせなどが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、場合により任意の適当量の界面活性剤、例えば、非限定的な例として、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の１つ又はそれ以上の界面活性剤を含有する。
【０１２２】
糖衣錠コアは、適当なコーティングを有している。幾つかの実施形態において、濃厚な糖溶液が、この目的に使用され、濃厚糖溶液は、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含有する。色素又は顔料が、場合により、活性コルチコステロイド用量の種々の組み合わせを識別又は特定するために錠剤又は糖衣錠コーティングに加えられる。
【０１２３】
種々の実施形態において、経口使用される医薬製剤としては、ゼラチン製の押し込み式カプセル、並びにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトール製の軟密封カプセルが挙げられる。幾つかの実施形態において、押し込み式カプセルは、１つ又は複数の有効成分を、充填剤、結合剤、潤滑剤、安定剤又はこれらの組み合わせとの混合物で含有する。充填剤としては、非限定的な例として、ラクトースが挙げられる。結合剤としては、非限定的な例として、デンプンが挙げられる。潤滑剤としては、非限定的な例として、タルク及びステアリン酸マグネシウムが挙げられる。軟カプセルにおいて、コルチコステロイド類は、適当な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン、又は液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に溶解又は懸濁し得る。また、安定剤が場合により加えられる。
【０１２４】
１つの実施形態において、本発明は、低い生体利用性を有する１つ又は複数の有効成分を提供する。低い生体利用性のために、コルチコステロイド及び／又は制酸薬が、本発明のある実施形態において使用され、有効成分（１つ又は複数）は、胃腸管、例えば食道に留まる。幾つかの実施形態において、低い生体利用性は、全身性副作用及び合併症の減少をもたらし、慢性疾患を有する患者が長期間治療を受けることを可能にする。
【０１２５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物又は製剤は、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）を含有する懸濁液又は溶液である。幾つかの実施形態において、組成物（例えば、懸濁液）は、液状媒体（例えば、使用する溶媒又は液状ビヒクル、例えば水、アルコール、水性アルコールなど）に溶解するある一定濃度のコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）を含有する。ある実施形態において、液状媒体に溶解したコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）の量は、４μｇ／ｍＬよりも多い、５μｇ／ｍＬよりも多い、１０μｇ／ｍＬよりも多い、１５μｇ／ｍＬよりも多い、２０μｇ／ｍＬよりも多い、２１μｇ／ｍＬよりも多い、２２μｇ／ｍＬよりも多い、２３μｇ／ｍＬよりも多い、２４μｇ／ｍＬよりも多い、２５μｇ／ｍＬよりも多い、約２５μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬよりも多い、約２５μｇ／ｍＬ〜約８０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ〜約８０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ、約４５μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約５５μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ、約６５μｇ／ｍＬ、又は約７０μｇ／ｍＬである。
【０１２６】
幾つかの実施形態において、組成物（例えば、懸濁液）は、液状媒体（例えば、使用する溶媒又は液状ビヒクル、例えば水、アルコール、水性アルコールなど）に溶解しているある一定濃度のブデソニドを含有する。特定の実施形態において、溶解したブデソニドのＲエピマーの量（ブデソニドの全体量と比べて）は、２８％（ｗ／ｗ）よりも多い、３０％（ｗ／ｗ）、３９％（ｗ／ｗ）よりも多い、４０％よりも多い、約３９〜５０％、約４０〜５０％、３８％（ｗ／ｗ）未満、約２９％〜３７％（ｗ／ｗ）、２７％（ｗ／ｗ）未満などである。ある場合には、エピマー％は、約５０〜５５％（ｗ／ｗ）、又は約５３〜５４％（ｗ／ｗ）の全Ｒエピマー％（全ブデソニドに比べて）を有する組成物において得られる。ある場合には、試料の平衡は、液体に溶解したコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）の濃度が、例えば２日後、３日後、４日後、５日後、１週間後又は１ヵ月後などに実質的に安定であると、達成される。特定の場合には、試料の平衡は、２日後に達成される。
【０１２７】
ある実施形態において、本明細書において提供される組成物は、有効成分の任意の適当な供給源を利用して調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物に使用されるコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）は、純（ｎｅａｔ）コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）である。幾つかの実施形態において、純コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）は、純バルクコルチコステロイドである。ある実施形態において、純コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）は、粉末コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）である。特定の実施形態において、純コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）は、微粉砕コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）である。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、市販製剤で投与される。他の実施形態において、コルチコステロイドは、コルチコステロイドの市販製剤を含有し、本明細書に記載のようにして製剤される組成物で投与される。例えば、幾つかの実施形態において、本明細書において提供されるコルチコステロイド含有組成物は、市販製剤及び賦形剤、例えば希釈剤、着香剤、粘膜付着剤、増粘剤、結合剤、充填剤、潤滑剤、溶媒、懸濁剤、着色剤、甘味料、防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、保湿剤、キレート化剤、界面活性剤、これらの組み合わせなどを含有する。コルチコステロイドがブデソニドである幾つかの実施形態において、市販製剤は、パルミコート吸入液（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）（登録商標）（例えば、ＮＤＡ２０−９２９（これは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載のように、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによって供給される）である。コルチコステロイドがブデソニドである他の実施形態において、市販製剤は、リノコート・アクア（Ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ  Ａｑｕａ）（登録商標）（例えば、ＮＤＡ２０−７４６（これは、全ての追補を含め、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる）に記載のように、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＬＰ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ１９８５０によって供給される）である。コルチコステロイドがブデソニドであるさらに別の実施形態において、市販製剤は、シンビコート（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ）（登録商標）（例えば、ＮＤＡ２１−９２９（これは、全ての追補を含め、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる）に記載のように、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｄｕｎｋｅｒｑｕｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ、Ｄｕｎｋｅｒｑｕｅ、Ｆｒａｎｃｅによって製造される）。コルチコステロイドがフルチカゾンである幾つかの実施形態において、市販製剤は、フロナーゼ（Ｆｌｏｎａｓｅ）（登録商標）である。幾つかの実施形態において、市販製剤と任意の希釈剤との比は、約１：０．５〜約１：１００の間にある。希釈剤としては、任意の製薬学的に許容し得る経口希釈剤、例えば、粉末希釈剤（例えばタルク）及び液状希釈剤（例えば水、エタノール及びこれらの組み合わせ）が挙げられる。ある実施形態において、市販製剤は、エントコート（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）（登録商標）（ＮＤＡ２１−３２４（これは、全ての追補を含め、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる）に記載のように、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢ、Ｓ−１５１  ８５  Ｓｏｄｅｒｔａｌｊｅ、Ｓｗｅｄｅｎによって製造され、Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ９２１２１によって供給される）である。ある実施形態において、エントコート（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）（登録商標）製剤は、水性ビヒクルに溶解する及び／又は分散する。特定の実施形態において、エントコート（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）（登録商標）製剤は、ブデソニド粒子から腸溶性コーティングを除去するのに十分なｐＨを有する液状ビヒクルに分散する。別の実施形態において、エントコート（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）（登録商標）製剤は、その中のブデソニド粒子から腸溶性コーティングを除去��るのに十分なｐＨを有する溶媒で予備処理され、その後に該粒子は本明細書に記載の組成物に製剤される。
【０１２９】
ある実施形態において、本明細書に記載のコルチコステロイド組成物は、コルチコステロイド（市販製剤）と、場合によっては１つ又はそれ以上の追加賦形剤とを含有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のコルチコステロイド組成物は、市販製剤（例えば、製剤の１つ又はそれ以上の有効成分を欠いている）と同様の方法で製剤されたコルチコステロイドと、場合によっては１つ又はそれ以上の追加賦形剤とを含有する。１つ又はそれ以上追加賦形剤は、本明細書に記載のような製剤を得るのに使用できる。特定の実施形態において、市販製剤は、Ｕｌｔｒａ  ＸＣＩＤ（Ｍａｔｒｉｘｘ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｐｈｏｅｎｉｘ、ＡＺによって製造される）である。
【０１３０】
ある実施形態において、コルチコステロイド含有組成物は、微細化ブデソニド、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、水、及び場合により１つ又はそれ以上の賦形剤を含有し、この場合に賦形剤は本明細書に列挙した賦形剤のいずれかから選択される。ある実施形態において、組成物は、約０．１ｍｇ〜約１．０ｍｇブデソニド／組成物２ｍＬを含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約０．２ｍｇ〜約０．６ｍｇブデソニド／組成物２ｍＬを含有する。特定の実施形態において、組成物は約０．２５ｍｇ／組成物２ｍＬを含有する。別の特定の実施形態において、組成物は約０．５ｍｇ／組成物２ｍＬを含有する。
【０１３１】
別の実施形態において、コルチコステロイド含有組成物は、微細化ブデソニド、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、無水デキストロース、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸カリウム、水、場合により塩酸及び場合により１つ又はそれ以上の賦形剤を含有し、この場合に賦形剤は本明細書に列挙した賦形剤のいずれかから選択される。特定の実施形態において、組成物は約４．５のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約０．１ｍｇ〜約１．０ｍｇのブデソニド／組成物ｇを含有する。ある実施形態において、組成物は、約０．３ｍｇ〜約０．６ｍｇのブデソニド／組成物ｇを含有する。特定の実施形態において、組成物は、約０．４ｍｇ又は０．４４ｍｇのブデソニド／組成物ｇを含有する。ある実施形態において、組成物は約３．８ｍｇ／組成物８．６ｇを含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約０．１ｍｇ〜約１．０ｍｇのブデソニド／組成物ｍＬ（約０．０１〜約０．１％（ｗ／ｗ））を含有する。ある実施形態において、組成物は、約０．３ｍｇ〜約０．８ｍｇのブデソニド／組成物ｍＬ（約０．０３〜約０．０８％（ｗ／ｗ））を含有する。特定の実施形態において、組成物は、約０．６〜約０．７ｍｇのブデソニド／組成物ｍＬ（約０．０６〜約０．０７％（ｗ／ｗ））を含有する。さらに特定の実施形態において、組成物は、約０．６３ｍｇのブデソニド／組成物ｍＬ（約０．０６３％（ｗ／ｗ））を含有する。
【０１３２】
幾つかの実施形態において、コルチコステロイド含有組成物は、超微細プロピオン酸フルチカゾン、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、塩化ベンザルコニウム、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、フェニルエチルアルコール、及び場合により１つ又はそれ以上の賦形剤を含有し、この場合に賦形剤は本明細書に列挙した賦形剤のいずれかから選択される。幾つかの実施形態において、組成物は、約５〜約７のｐＨを有する。ある実施形態において、組成物は、約２０〜約８０μｇプロピオン酸フルチカゾン／組成物ｍｇを含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４０〜約６０μｇプロピオン酸フルチカゾン／組成物ｍｇを含有する。特定の実施形態において、組成物は、約５０μｇプロピオン酸フルチカゾン／組成物ｍｇを含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約０．０２％（ｗ／ｗ）のベンザルコニウムナトリウムと約０．２５％（ｗ／ｗ）のフェニルエチルアルコールとを含有する。
疾患
【０１３３】
治療についての本明細書における言及は炎症又はその他の症状の予防及び治療に及ぶことは、当業者には認識されるであろう。
【０１３４】
従って、個人に本明細書に記載の組成物のいずれかを経口投与することからなる個人のＧＥＲＤに付随する炎症を治療、予防又は軽減する方法が、本明細書において提供される。また、個人に本明細書に記載の組成物のいずれかを経口投与することからなる個人のＧＥＲＤの症状を治療、予防又は軽減する方法が、本明細書において提供される。
【０１３５】
１つの実施形態において、本発明は、個人に（ｉ）コルチコステロイドと；（ｉｉ）賦形剤又は賦形剤の組み合わせとを含有する組成物を経口投与することからなる個人のＧＥＲＤの症状を治療、予防又は軽減する方法を具体化する。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と食道の相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか又は組成物に粘膜付着特性を付与する賦形剤を包含する。別の実施形態において、賦形剤は、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）全体にわたって有効成分の吸収を高め得る。さらに別の実施形態において、賦形剤は、増粘剤、粘膜付着剤又は吸収促進剤の組み合わせを含有し得る。別の態様において、賦形剤は、組成物に増粘特性、粘膜付着性又は吸収促進特性を付与し得ない。幾つかの実施形態において、賦形剤は、結合剤、充填剤、潤滑剤又はこれらの組み合わせである。
【０１３６】
本明細書において提供される発明の１つの態様は、個人に（ｉ）コルチコステロイドと、（ｉｉ）Ｈ２ＲＡとを含有する組成物を経口投与することからなる個人のＧＥＲＤの症状を治療、予防又は軽減する方法である。幾つかの実施形態において、組成物は、さらに、賦形剤又は賦形剤の組み合わせを含有する。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と食道の相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか又は組成物に粘膜付着特性を付与する賦形剤を包含する。別の実施形態において、賦形剤は、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）全体にわたって有効成分の吸収を高め得る。さらに別の実施形態において、賦形剤は、増粘剤、粘膜付着剤又は吸収促進剤の組み合わせを含有し得る。別の態様において、賦形剤は、組成物に増粘特性、粘膜付着性又は吸収促進特性を付与し得ない。幾つかの実施形態において、組成物は、賦形剤、例えば結合剤、充填剤、潤滑剤又はこれらの組み合わせも含有する。
【０１３７】
本明細書において提供される発明の別の態様は、個人に（ｉ）コルチコステロイドと（ｉｉ）ＰＰＩとを含有する組成物を経口投与することからなる個人の食道炎を予防又は軽減する方法である。幾つかの実施形態において、組成物は、さらに、賦形剤又は賦形剤の組み合わせを含有する。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と食道の相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか又は組成物に粘膜付着特性を付与する賦形剤を包含する。別の実施形態において、賦形剤は、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）全体にわたって有効成分の吸収を高め得る。さらに別の実施形態において、賦形剤は、増粘剤、粘膜付着剤又は吸収促進剤の組み合わせを含有し得る。別の態様において、賦形剤は、組成物に増粘特性、粘膜付着特性又は吸収促進特性を付与し得ない。幾つかの実施形態において、組成物は、賦形剤、例えば結合剤、充填剤、潤滑剤又はこれらの組み合わせも含有する。
【０１３８】
本明細書において提供される発明のさらに別の態様は、個人に（ｉ）コルチコステロイドと、（ｉｉ）Ｈ２ＲＡと、（ｉｉ）ＰＰＩとを含有する組成物を経口投与することからなる個人の食道炎を予防又は軽減する方法である。幾つかの実施形態において、組成物は、さらに、賦形剤又は賦形剤の組み合わせを含有する。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と食道の相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか又は組成物に粘膜付着特性を付与する賦形剤を包含する。別の実施形態において、賦形剤は、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）全体にわたって有効成分の吸収を高め得る。さらに別の実施形態において、賦形剤は、増粘剤、粘膜付着剤又は吸収促進剤の組み合わせを含有し得る。別の態様において、賦形剤は、組成物に増粘特性、粘膜付着特性又は吸収促進特性を付与し得ない。幾つかの実施形態において、組成物は、賦形剤、例えば結合剤、充填剤、潤滑剤又はこれらの組み合わせも含有する。
【０１３９】
粘度は、例えば、室温で、約２０〜２５℃で、又は約３７℃〜擬似体温で測定し得る。本発明の種々の実施形態において、本明細書に記載の組成物の粘度は、胃腸化管の標的部位及び／又は炎症部位にコルチコステロイドを送達させるのに適した任意の粘度である。幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、少なくとも約１センチポイズ（ｃＰ）、少なくとも約２ｃＰ、少なくとも約３ｃＰ、少なくとも約５ｃＰ、少なくとも約１０ｃＰ、少なくとも約１５ｃＰ、少なくとも約２０ｃＰ、少なくとも約２５ｃＰ、少なくとも約３０ｃＰ、少なくとも約３５ｃＰ、少なくとも約４０ｃＰ、少なくとも約５０ｃＰ、少なくとも約２００ｃＰ、又は少なくとも約２２５ｃＰである。幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、少なくとも約１００ｃＰである。ある実施形態において、２５℃で測定される組成物の粘度は、約５０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約７０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約２５，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約１０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約３，０００ｃＰ、又は約５０ｃＰ〜約２，０００ｃＰである。１つの態様において、２５℃で測定される組成物の粘度は、約２５センチポイズ（ｃＰ）〜約８００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約８００ｃＰ、又は約３００ｃＰ〜約８００ｃＰである（例えば、ブルックフィールド粘度計で測定される）。別の態様において、組成物の粘度は、約１００ｃＰ〜約２００ｃＰ、約２００ｃＰ〜約３００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約６００ｃＰ又は約４００ｃＰ〜約６００ｃＰの範囲にあり得る。特定の実施形態において、製剤の粘度は、約３０ｃＰ、約１００ｃＰ、約２００ｃＰ、約３００ｃＰ、約４００ｃＰ、約５００ｃＰ、又は約２５０，０００ｃＰである（例えば、超低粘度アダプターを取り付けたブルックフィールド粘度計を用いて２５℃で測定される）。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、室温（約２５℃）で、約１３．２ｓｅｃ−１の剪断速度で測定される。ある実施形態において、このような条件下で少なくとも約２センチポイズ（ｃＰ）、少なくとも約３ｃＰ、少なくとも約５ｃＰ、少なくとも約１０ｃＰ、少なくとも約１５ｃＰ、少なくとも約２０ｃＰ、少なくとも約２５ｃＰ、少なくとも約３０ｃＰ、少なくとも約３５ｃＰ、少なくとも約４０ｃＰ、少なくとも約５０ｃＰ、少なくとも約２００ｃＰ、少なくとも約２２５ｃＰ、少なくとも約２５０ｃＰ、少なくとも約３００ｃＰ、又は少なくとも約４００ｃＰである粘度を有する組成物が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、このような条件下での組成物の粘度は、約５０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約７０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約２５，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約１０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約３，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約２，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約７０，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約２５，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約１０，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約３，０００ｃＰ、又は約２５０ｃＰ〜約２，０００ｃＰである。１つの態様において、２５℃で測定される組成物の粘度は、約２センチポイズ（ｃＰ）〜約８００ｃＰ、約２５ｃＰ〜約８００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約８００ｃＰ、又は約３００ｃＰ〜約８００ｃＰである（例えば、ブルックフィールド粘度計で測定される）。別の態様において、このような条件下での組成物の粘度は、約１００ｃＰ〜約２００ｃＰ、約２００ｃＰ〜約３００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約６００ｃＰ又は約４００ｃＰ〜約６００ｃＰの範囲にあり得る。特定の実施形態において、このような条件下で測定される製剤の粘度は、約３０ｃＰ、約４０ｃＰ、約１００ｃＰ、約２００ｃＰ、約３００ｃＰ、約４００ｃＰ、約５００ｃＰ、又は約２５０，０００ｃＰである。
【０１４１】
幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、室温（約２５℃）で約１５ｓｅｃ−１の剪断速度で（例えば、スピンドルと試料チャンバー壁との間隔が約６ｍｍ以上で）測定される。ある実施形態において、このような条件下で少なくとも約２センチポイズ（ｃＰ）、少なくとも約３ｃＰ、少なくとも約５ｃＰ、少なくとも約１０ｃＰ、少なくとも約１５ｃＰ、少なくとも約２０ｃＰ、少なくとも約２５ｃＰ、少なくとも約５０ｃＰ、少なくとも約１００ｃＰ、少なくとも約１５０センチポイズ（ｃＰ）、少なくとも約１６０ｃＰ、少なくとも約１７０ｃＰ、少なくとも約１８０ｃＰ、少なくとも約１９０ｃＰ、又は少なくとも約２００ｃＰである粘度を有する組成物が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、このような条件下での組成物の粘度は、約１５０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰ、１６０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰ、１７０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰ、１８０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰ、又は１９０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰである。
【０１４２】
本発明のある実施形態において、組成物の粘度は、ほぼ、約５〜約１５ｇのスプレンダ（登録商標）を４ｍｌに水に加えることによって調製される懸濁液の粘度であり、粘度は２５℃で測定される。
【０１４３】
本発明の別の実施形態において、組成物の粘度は、ほぼ、約１０〜約１２ｇのスプレンダ（登録商標）を４ｍｌに水に加えることによって調製される懸濁液の粘度であり、粘度は２５℃で測定される。
【０１４４】
このような方法のいずれかにおいて、増粘性賦形剤は、例えば、アカシア（アラビアゴム）、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、セルロース、微晶質セルロース、イナゴマメ、ツノマタ（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、デキストロース、フルセララン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、カラヤガム、キサンタンゴム、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２００−４５００）、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、オキシポリゲラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチル−セルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、スプレンダ（登録商標）（デキストロース、マルトデキストリン及びスクラロース）又はこれらの組み合わせであり得る。特定の実施形態において使用し得る増粘性賦形剤は、スプレンダ（登録商標）である。特定の実施形態において、増粘性賦形剤は、ＭＣＣとＣＭＣとの組み合わせ（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ−５９１）である。
【０１４５】
上記の任意のこのような方法において、粘膜付着特性を組成物に付与する賦形剤としては、以下に限定されないが、少なくとも１つの可溶性ポリビニルピロリドン重合体（ＰＶＰ）；水膨潤性であるが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能重合体、架橋ポリ（アクリル酸）（例えば、カルボポール９４７Ｐ）、カルボマー単独重合体、カルボマー共重合体、親水性多糖ゴム、マルトデキストリン、架橋アルギン酸ゴムゲル、水分散性ポリカルボキシル化ビニル重合体、少なくとも２つの粒状成分であって二酸化チタン、二酸化ケイ素、及びクレーからなる群から選択される２つの粒状成分、又はこれらの混合物を挙げ得る。
【０１４６】
上記の任意のこのような方法において、胃腸管（例えば、食道）の表面（例えば、粘膜又は上皮層）を経由して組成物の吸収を高める賦形剤としては、以下に限定されないが、アシルカルニチン類、界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン類、胆汁酸塩又は胆汁酸（以下に限定されないが、コラン酸、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸又はこれらの組み合わせを含む）、ジヒドロフシジン酸塩、脂肪酸誘導体、キトサン、カルボポール、セルロース系薬剤、ステロール類（以下に限定されないが、ステロイド類に構造的に関連したアルコール類、例えば、以下に限定されないが、コレスタノール、コプロスタノール、コレステロール、エピコレステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロール、又はこれらの組み合わせを含む）、デンプン、デキストラン、シクロデキストリン、又はこれらの組み合わせを挙げ得る。
【０１４７】
１つの態様において、患者は、局所コルチコステロイド、例えばブデソニド又はフルチカゾンを投与される。
【０１４８】
本発明のＨ２ＲＡとしては、以下に限定されないが、シメチジン、ラニチジン、エブロチジン、パブチジン、ラフチジン、ロキシチジン又はファモチジンが挙げられる。１つの非限定的な例において、Ｈ２ＲＡはラニチジンである。
【０１４９】
本発明のＰＰＩとしては、以下に限定されないが、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール（ｒａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、パリプラゾール又はレミノプラゾールが挙げられる。１つの非限定的な例において、ＰＰＩはオメプラゾールである。
【０１５０】
本明細書に記載の組成物を用いて治療される患者としては、ＧＥＲＤと診断された患者が挙げられる。幾つかの実施形態において、ＧＥＲＤを患っている患者は、ＮＥＲＤを患っている。別の実施形態において、ＧＥＲＤを患っている患者は、びらん性食道炎（ＥＥ）を患っている。幾つかの実施形態において、ＧＥＲＤを患っている患者は、バレット食道を患っている。さらに別の実施形態において、ＧＥＲＤを患っている患者は、バレット食道を患っている。患者は、成人、小児又は乳児であることできる。１つの態様において、患者は、１６歳未満、１２歳未満、８歳未満、６歳未満、４歳未満又は２歳未満の小児である。１つの態様において、患者は、１歳未満、月齢６ヶ月未満又は３ヶ月未満の幼児である。
【０１５１】
本明細書に開示された発明の組成物は、患者の経口投与用の単位用量製剤であり得る。１つの態様において、Ｈ２ＲＡは、単位用量中に約１ｍｇ〜約１ｇの量で存在する。幾つかの実施形態において、単位用量中に存在するＨ２ＲＡの量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約１００ｍｇである。幾つかの実施形態において、ＰＰＩは、単位用量中に約１ｇ〜約１．５ｇの量で存在する。ある実施形態において、ＰＰＩは、単位用量中に約１ｍｇ〜約６００ｍｇの量で存在する。さらに別の態様において、１日当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．３ｍｇ〜約４ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇ（例えば、約１〜２ｍｇ／日又は約２〜３ｍｇ／日）のコルチコステロイドが、前記個人に投与される。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、単位用量中に約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇの量で存在する。幾つかの実施形態において、連日投与されるか又は単位用量中のコルチコステロイドの量は、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇである。別の実施形態において、単位用量中に存在するか又は毎日投与されるコルチコステロイドの量は、約１〜約３ｍｇ、又は約１〜約２ｍｇ、又は約２〜約３ｍｇである。別の態様において、単位用量製剤は、コルチコステロイドと制酸薬の組み合わせ、例えば以下に限定されないが、Ｈ２ＲＡ及び／又はＰＰＩを含む。
【０１５２】
特定の態様において、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇ（例えば、約０．１〜約５ｍｇ、約０．２５〜約２．５ｍｇ、約０．３ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．７ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約０．３７５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ又は約２ｍｇ）のコルチコステロイドが、患者に投与される。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、単位用量中に約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇの量で存在する。幾つかの実施形態において、毎日投与されるか又は単位用量中のコルチコステロイドは、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇである。別の実施形態において、単位用量中に存在するか又は毎日投与されるコルチコステロイドの量は、約１〜約３ｍｇ、又は約１〜約２ｍｇ、又は約２〜約３ｍｇである。
【０１５３】
幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、本明細書に記載の医薬組成物中に任意の有効量で存在する。幾つかの実施形態において、有効量は、有効量を投与する前の炎症性疾患に付随する炎症又は炎症の症状のレベルと比べて、胃腸管（例えば、食道）の炎症性疾患又は状態に付随する炎症又は炎症の症状を軽減するのに十分な量である。ある実施形態において、有効量は、任意の方法、例えば以下に限定されないが、炎症又は炎症の症状の軽減を達成するのに十分な有効量の投与によって達成される炎症又は炎症の症状の軽減を維持するのに十分な量である。幾つかの実施形態において、有効量は、約０．０５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約７．５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約４ｍｇ、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、約１ｍｇ〜約３ｍｇ、約２ｍｇ〜約３ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約４ｍｇである。特定の実施形態において、コルチコステロイドの有効量は、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．３７ｍｇ、約０．３７５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、又は約７．５ｍｇあるいはそれ以上である。ある実施形態において、コルチコステロイドは、医薬組成物中に約０．０１ｍｇ／組成物ｍＬ〜約２ｍｇ／組成物ｍＬの濃度で存在する。特定の実施形態において、コルチコステロイドは、医薬組成物中に約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．０２ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．０４ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．０３ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．０７ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに特定の実施形態において、コルチコステロイドは、医薬組成物中に約０．０７ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、非限定的な例として、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン及びこれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態において、コルチコステロイドは、組成物中に０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．０７ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．０７ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの量で存在する。さらに特定の実施形態において、ブデソニドは、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．０７ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの量で存在する。別の特定の実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンは、約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物の容量又は組成物の用量は、組成物が投与される個人の食道の長さ（例えば、その長さの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％）を実質的に被覆するのに十分な量である。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物の容量又は組成物の用量は、約０．０５ｍＬ／食道長ｃｍ〜約１ｍＬ／食道長ｃｍ、約０．１ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．８ｍＬ／食道長ｃｍ、約０．２ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．６ｍＬ／食道長ｃｍ、又は約０．３ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．５ｍＬ／食道長ｃｍであり、この場合の食道長は、組成物が投与される個人の食道の長さである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物の容量又は組成物の用量は、個人（例えば、男性、女性、又は両方）の年齢についての身長の５０％値すなわち中央値にある個人（例えば、男性、女性、又は両方）の食道長に基づく。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物の容量又は組成物の用量は、約０．０５ｍＬ／食道長ｃｍ〜約１ｍＬ／食道長ｃｍ、約０．１ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．８ｍＬ／食道長ｃｍ、約０．２ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．６ｍＬ／食道長ｃｍ、約０．３ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．５ｍＬ／食道長ｃｍ、約０．３２ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．４１ｍＬ／食道長ｃｍ、又は約０．３ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．４６ｍＬ／食道長ｃｍであり、この場合の食道長は、組成物が投与される個人の年齢についての中央値の身長を有する個人の食道の長さである。ある場合には、食道長は、個人の実際の食道長であるか又は式：食道長＝１．０４８（ｃｍ）＋（０．１６７＊身長（ｃｍ））に基づいて算出される。ある場合には、例えば、男児の年齢についての中央値身長（ＣＤＣ２０００）は、２歳では８７ｃｍであり、３歳では９５ｃｍであり、４歳では１０２ｃｍであり、５歳では１０９ｃｍであり、６歳では１１５ｃｍであり、７歳では１２２ｃｍであり、８歳では１２８ｃｍであり、９歳では１３４ｃｍであり、１０歳では１３９ｃｍであり、１１歳では１４４ｃｍであり、１２歳では１４９ｃｍであり、１３歳では１５６ｃｍであり、１４歳では１６４ｃｍであり、１５歳では１７０ｃｍであり、１６歳では１７４ｃｍであり、１７歳では１７５ｃｍであり、１８歳では１７６ｃｍである。
【０１５６】
また、ある実施形態において、本明細書に記載の組成物中の治療薬（例えば、ブデソニドなどのコルチコステロイド）の量又は組成物の用量は、約０．００５ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．３ｍｇ／食道長ｃｍ、約０．００８ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．２ｍｇ／食道長ｃｍ、約０．０１ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．１５ｍｇ／食道長ｃｍ、又は約０．０１５ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．１ｍｇ／食道長ｃｍであり、この場合の食道長は、組成物が投与される個人の食道の長さである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物の容量又は組成物の用量は、個人（例えば、男性、女性、又は両方）の年齢についての身長の中央値にある個人（例えば、男性、女性、又は両方）の食道長に基づく。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物中の治療薬（例えば、ブデソニドなどのコルチコステロイド）の量又は組成物の用量は、約０．００５ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．３ｍｇ／食道長ｃｍ、約０．００８ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．２ｍｇ／食道長ｃｍ、約０．０１ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．１５ｍｇ／食道長ｃｍ、又は約０．０１５ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．１ｍｇ／食道長ｃｍであり、この場合の食道長は、組成物が投与される個人の年齢について中央値の身長を有する個人の食道の長さである。
【０１５７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の医薬組成物又は医薬組成物の用量は、個人に経口投与された場合にボーラスを提供するのに十分な容量で提供又は投与される。ある実施形態において、組成物は、過剰量の有効成分を全身的に送達しない容量を有する。幾つかの実施形態において、医薬組成物又は用量は、個人に投与された場合にボーラスを提供するのに十分な容量で提供され、この場合に食道の末端部でのボーラスの大きさ（例えば、食道下部の括約筋に入るか又は通過する前、例えば直前のボーラスの大きさ）は、食道に入ったボーラスの大きさ（例えば、食道上部の括約筋を通過した後、例えば直後のボーラスの大きさ）の９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満又は５％未満である。幾つかの実施形態において、ボーラスの大きさは、直径又は容量の尺度として測定される。ある実施形態において、括約筋の直径は、ガンマシンチグラフィー法を使用して測定できる。特定の実施形態において、組成物の容量又は用量は、組成物又は用量が投与される個人の食道の長さ及び／又は直径を考慮に入れて調節される。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、約２〜約１８０単位用量、約１０〜約６０単位用量、約１４単位用量、又は約３０単位用量の本明細書に記載の任意の医薬組成物を含有する反復投与単位容器が、本明細書において提供される。さらに特定の実施形態において、それぞれの用量は、約１ｍＬ〜約２５ｍＬ、約１ｍＬ〜約２０ｍＬ、約７ｍＬ〜約２５ｍＬ、約１０〜約２０ｍＬ、約１５ｍＬ、約２０ｍＬ、約３〜約７ｍＬ、約５ｍＬ、約８ｍＬ〜約１２ｍＬ又は約１０ｍＬを含有する。さらに特定の実施形態において、それぞれの用量は、約０．１〜約２０ｍｇ、約０．１〜約１０ｍｇ、約０．１〜約７．５ｍｇ、約０．１〜約５ｍｇ、約０．３〜約４ｍｇ、約０．２５〜約２．５ｍｇ、約０．３ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．７ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約０．３７５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ又は約２ｍｇのコルチコステロイドを含有する。ある実施形態において、約１０ｍＬ〜約１５００ｍＬ、約５０ｍＬ〜約６００ｍＬ、約１５０ｍＬ、約３００ｍＬ、約６００ｍＬ、又は約１，２００ｍＬの本明細書に記載の任意の医薬組成物を含有する反復投与単位容器が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、反復投与容器は、約３３０ｍＬ又は約５５ｍＬの本明細書に記載の組成物を含有する。幾つかの実施形態において、本明細書において提供されるキットは、本明細書に記載のような任意の反復投与容器、本明細書に記載のような医薬組成物（例えば、記載の容量で）、及び送達又は計量デバイス（例えば、注射器、カップ、スプーンなど）からなる。特定の実施形態において、送達デバイスは、容器（例えば、噴霧器、エアロゾール装置、ポンプなど）に組み込まれる。ある実施形態において、本明細書に記載の反復投与単位容器のいずれかに入れた医薬組成物は、物理的及び化学的に安定している。本明細書で参照したそれぞれの特許明細書、特許出願明細書、刊行物及び文献の全部が、参照することにより本明細書に組み込まれる。上記の特許明細書、特許出願明細書、刊行物及び文献の引用は、上記のいずれも適切な従来技術であると認めることではないし、これらの刊行物又は文献の内容又は日付に関して何ら承認も構成しない。
【０１５９】
特に定義しない限りは、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載の方法及びシステムと類似又は均等の方法及びシステムのいずれも、本発明の実施又は試験に使用できるが、今般、前記方法、デバイス及び物質が記載される。本明細書に述べた全ての刊行物は、本発明に関連して使用し得る刊行物に報告されている方法、システム、及び方法論を記載及び開示することを目的として、参照することによって本明細書に組み込まれる。本発明は従来発明によるこのような開示の日時よりも前である資格が与えられないと認められると解釈されるべきでない。
【０１６０】
本発明の基本的態様から逸脱することなく上記に対して変更を行い得る。本発明は１つ又はそれ以上の特定の実施形態を参照して実質的に詳細に記載されているが、当業者には、本出願明細書に具体的に開示された実施形態に対して変更を行い得ること及びさらにこれらの改変及び改良は本発明の範囲及び精神の範囲に入ることが分かるであろう。本明細書に適切に例示的に記載された発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素の不存在下で実施し得る。従って、例えば、本明細書のそれぞれの場合において、「含有する」、「のみから本質的になる」及び「のみからなる」という用語のいずれも、その中の他の２つの用語のいずれかに置き換えられてもよい。従って、使用されている用語及び表現は、記述の用語として使用され且つ限定の用語として使用されず、示される及び記載される要件の均等物又はその部分は除外されないし、また種々の変更が本発明の範囲内で可能であることが認められる。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されるが、このような実施形態は単なる例として提供されることが当業者には明らかであろう。数値の変化、変更及び置換は、本発明から逸脱することなく、当業者には思いつくであろう。本明細書に記載の発明の実施形態の種々の代替を発明の実施において使用し得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、発明の範囲を定義すること及びこれらの特許請求の範囲の範囲内の方法及び構造並びにこれらの均等物はそれによって保護されることが意図される。
【実施例１】
【０１６２】
この実施例は、ＧＥＲＤを有する個人（子供及び／又は成人）において疾患活動の寛解の誘導及び維持において、ブデソニドの１日に１回及び１日に２回の使用の効果及び安全性を詳述する。１日量当たり０〜１ｍｇ、１〜２ｍｇ、２〜３ｍｇ、３〜４ｍｇ、４〜５ｍｇ及び５〜６ｍｇの用量を、３ｍＬ、５ｍＬ、７ｍＬ、１０ｍＬ、１２ｍＬ、１５ｍＬ又は１７．５ｍＬの容量で１日１回、ｂ．ｉ．ｄ．又はｔ．ｉ．ｄ．投与する。多数の個人（例えば、ブデソニド投与頻度、量、及び容量当たり２０人）を評価して、治療前、治療中及び治療後の症状を調べる。投与は、７日間、１４日間及び２８日間行う。一次結果測定は、胸焼け及び逆流の完全解消を含む（例えば、評価時間点前の７日間にわたって軽度の胸焼け又は逆流のいずれも２日を超えない）。二次結果測定は：胸焼け（日中及び夜間）を示す日数；逆流（日中及び夜間）を示す日数；胸焼け及び逆流のない日数（２４時間）；胸焼け及び逆流頻度と重症度の複合スコア；胸焼け／逆流の症状の解消までの時間；追加ＧＥＲＤ症状の重症度；生活の質（ＰＡＧＩ−ＱＯＬ〜ＰＧＩＣ（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）を使用して評価される）；胸焼けの完全解消；逆流の完全解消；胸焼け（日中及び夜間）の平均重症度；逆流（日中及び夜間）の平均重症度を含む。これらの症状を採点し（例えば、最も重い症状に３を割り当て、中等度の症状には２を割り当て、軽度の症状には１を割り当て、症状なしに０を割り当てる）、治療の効果を測定するのに使用する。
【０１６３】
[参考文献]
１．Ｒｉｄｄｅｌｌ，Ｒ  Ｈ．、「胃食道逆流性疾患、「心臓炎」及びバレット食道の生検診断並びに治療の続発症」、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（１９９６）２０（Ｓ１）：Ｓ３１−Ｓ５０。
２．Ｆａｓｓ，Ｒら、「胃食道逆流性疾患  −  我々は新しい概念的枠組みを採用すべきか？」、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００２）９７（８）：１９０１−１９０９。
３．Ｌｅｍｂｏ，Ｔら、「症候性胃食道逆流性疾患を患う患者の胃食道接合部の炎症：前向き研究」、Ｇｕｔ（１９９９）４５：４８４−４８８。
４．Ｈａｇｇｉｔ，Ｒ  Ｃ．、「逆流誘発性食道及び食道上部損傷の組織病理学」、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０００）１０８（４Ａ）：１０９Ｓ−１１１Ｓ。
【手続補正書】
【提出日】平成22年10月7日(2010.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個人に治療有効量のコルチコステロイドを投与することによって個人の胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の症状又は胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）に付随する炎症を治療又は改善するために治療有効量のコルチコステロイドを含む組成物。
【請求項２】
前記胃食道逆流性疾患が非びらん性逆流性疾患（ＮＥＲＤ）又はびらん性食道炎（ＥＥ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記コルチコステロイドが局所コルチコステロイドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記局所コルチコステロイドがブデソニド、フルチカゾン、フロンカルボン酸モメタゾン、シクレソニド、トリアムシノロン、ベクロメサゾン、デソニド、もしくはこれらの薬学的に許容可能なエステル、またはこれらの組合せである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
１００μｇ／日〜２０ｍｇの前記コルチコステロイドを投与するための請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
２５０μｇ／日〜５ｍｇ／日の前記コルチコステロイドを投与するための請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）が制酸薬に不応性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
さらに、治療有効量のＨ２ＲＡ、プロトンポンプ阻害薬、又はこれらの組合せを投与するための請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記コルチコステロイドとＨ２ＲＡ、プロトンポンプ阻害薬、又はこれらの組合せが同時に投与するための請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記Ｈ２ＲＡがシメチジン、ファモチジン、ニザチジン及びラニチジンから選択される、請求項８、又は９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記Ｈ２ＲＡが１ｍｇ〜５００ｍｇの量で投与するための請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプ
ラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、パント
プラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ラ
ンソプラゾール（ｒａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、パリプラゾール、レミノプラゾール、Ｓ
−テナトプラゾール−Ｎａ、及びデクスランスプラゾールから選択される、請求項８に
記載の組成物。
【請求項１３】
前記プロトンポンプ阻害薬が１ｍｇ〜６００ｍｇの量を投与するための請求項１５に記載の組成物。
【請求項１４】
前記コルチコステロイドと、前記組成物と前記個人の食道との相互作用を高める少なくとも一つの賦形剤とを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物の粘度が２００ｃＰ〜６００ｃＰであり、前記粘度が２５℃及び１３．２ｓｅｃ−１の剪断速度で測定される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記賦形剤が、増粘剤、粘膜付着剤、吸収促進剤、又はこれらの組み合わせである、請求項１４又は１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記増粘性賦形剤が、アカシア（アラビアゴム）、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、セルロース、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、イナゴマメ、ツノマタ、デキストロース、フルセララン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、カラヤガム、キサンタンガム、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ２００−４５００）、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、オキシポリゲラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチル−セルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、スプレンダ（登録商標）（デキストロース、マルトデキストリン及びスクラロース）及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＭＣＣ／ＣＭＣの組み合わせが１１／８９の混合重量比を有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記コルチコステロイドが経口投与用の単位投与製剤で投与するための請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記コルチコステロイドが錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ソフトチュー、クリーム、ペースト、チュアブル錠、ゲル、ゲルマトリックス、シロップ、スラリー、懸濁液、ガム、又はロゼンジの形態で投与するための請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【国際調査報告】
2011503074.tif 000017
2011503074.tif 000018