(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規のトリアリール誘導体、（式中、Ｘ、Ｙ及びＺのすべてはＣＨを表し、又はＸ、Ｙ及びＺのうち１つ若しくは２つはＮを表し、Ｘ、Ｙ及びＺのうち他のものはＣＨを表し、並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アミノ若しくはスルファモイルを表し、又はＲ１及びＲ２は、これらが結合しているフェニル環と一緒に、インドリル環若しくはベンゾジオキソリル環を形成しており、並びにＲ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に規定した通りであり、並びにＲ６はアミノ若しくはニトロを表す。）その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩に関するが、これらのものは、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターであることが見出されている。その薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用の中止によって起こる離脱症状などの多様な疾患又は障害の治療のために有用であり得る。
2011513460.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表されるトリアリール誘導体、
【化１】
2011513460.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺのすべてはＣＨを表し、又は
Ｘ、Ｙ及びＺのうち１つ若しくは２つはＮを表し、
Ｘ、Ｙ及びＺのうち他のものはＣＨを表し、並びに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アミノ若しくはスルファモイルを表し、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合しているフェニル環と一緒に、インドリル環若しくはベンゾジオキソリル環を形成しており、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に規定した通りであり、並びに
Ｒ６はアミノ若しくはニトロを表し、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のすべてが水素を表すわけではなく（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは水素とは異なるものである）、
Ｒ５が、ハロ、メトキシ、若しくはアミノを表すならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のすべてが水素を表すわけではなく、
Ｘ、Ｙ及びＺのすべてがＣＨを表すならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの残る２つが水素を表す場合、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ、又はＲ３及びＲ４のうちの１つはクロロを表さず、
Ｘ及びＺがＮを表し、Ｒ５が水素を表すならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの残る２つが水素を表す場合、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ、又はＲ３及びＲ４のうちの１つはメトキシを表さないことを条件とする。）
その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載のトリアリール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺのすべてはＣＨを表す。）。
【請求項３】
請求項１に記載のトリアリール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺのうち１つ又は２つはＮを表し、Ｘ、Ｙ及びＺのうち他のものはＣＨを表す。）。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか一項に記載のトリアリール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アミノ若しくはスルファモイルを表し、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合しているフェニル環と一緒に、インドリル環若しくはベンゾジオキソリル環を形成しており、並びに
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に規定した通りである。）。
【請求項５】
請求項４に記載のトリアリール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、又はアルコキシを表し、及び
Ｒ２は、ヒドロキシ、アルコキシ又はスルファモイルを表す。）。
【請求項６】
請求項４に記載のトリアリール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合しているフェニル環と一緒に、インドリル環又はベンゾジオキソリル環を形成している。）。
【請求項７】
請求項４に記載のトリアリール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はシアノを表す。）。
【請求項８】
請求項４に記載のトリアリール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ５は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル又はアミノを表す。）。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか一項に記載のトリアリール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ６は、アミノ又はニトロを表す。）。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか一項に記載のトリアリール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ若しくはアルコキシを表し、並びに
Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、ハロを表し、
Ｒ３及びＲ４のうちの他のものは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表し、又は
Ｒ３及びＲ４は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表す。）。
【請求項１１】
４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン；
４−［５−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−フェノール；
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン；
４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−フェノール；
５’，２’’−ジフルオロ−４−メトキシ−４’’−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１’’］ターフェニル−２’−イルアミン；
２’−アミノ−５’，２’’−ジフルオロ−４’’−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１’’］ターフェニル−４−オール；
４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン；
４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール；
２−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−５−メトキシ−フェノール；
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−５−イルアミン；
４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルアミン；
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルアミン；
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルアミン；
４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−フェノール；
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，５−ジアミン；
４−［２，５−ジアミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−フェノール；
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−４−イルアミン；
４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−４−イル］−フェノール；
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン；
４−［４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−４−イルアミン；
５，２’−ジフルオロ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルアミン；又は
２’−アミノ−５’，２’’−ジフルオロ−４’’−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１’’］ターフェニル−４−スルホン酸アミドである、請求項１に記載のトリアリール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１から１１までのいずれか一項に記載の、トリアリール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩の治療有効量を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
薬物としての使用のための、請求項１から１１までのいずれか一項に記載のトリアリール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩。
【請求項１４】
ヒトを含む哺乳動物の、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患又は障害又は状態の、治療、予防又は軽減のための医薬組成物の製造のための、請求項１から１１までのいずれか一項に記載のトリアリール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩の使用。
【請求項１５】
ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患又は障害又は状態が、不安、認知障害、学習障害、記憶障害若しくは機能不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、精神障害、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性拒食症及び過食症及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老年性認知症、末梢性ニューロパチー、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動過多、てんかん、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、高血圧、不整脈、痙攣障害を含む平滑筋収縮障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動過多、早漏症及び勃起困難、甲状腺中毒症及び褐色細胞腫を含む内分泌系障害、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害、疼痛、軽度の、中等度の及び重度の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、再発性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛によって起こる疼痛、術後痛、幻肢痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性ニューロパチー関連疼痛、ヘルペス後神経痛関連疼痛、又は末梢神経損傷関連疼痛、炎症性皮膚障害、ざ瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び下痢を含む炎症性障害、ニコチンの離脱症状、ヘロイン、コカイン及びモルヒネを含むオピオイドの離脱症状、ベンゾジアゼピン様薬物及びアルコールを含むベンゾジアゼピンの離脱症状を含む常習性薬物の使用中止によって起こる離脱症状に伴う障害である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する、ヒトを含む生動物体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法であって、請求項１から１１までのいずれか一項に記載のトリアリール誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、その必要のあるそのような生動物体に投与するステップを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターであることが見出されている新規のトリアリール誘導体に関する。その薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用の中止によって起こる離脱症状などの多様な疾患又は障害の治療のために有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
内在性コリン作動性神経伝達物質であるアセチルコリンは、二種類のコリン作動性受容体、すなわちムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を通じて、その生物学的効果を発揮する。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体が、記憶及び認知に重要な脳の領域において、ニコチン性アセチルコリン受容体より量的に優勢であることは十分に確立されているので、記憶に関連する障害の治療のための薬剤の開発を目的とする多くの研究は、ムスカリン性アセチルコリン受容体モジュレーターの合成に焦点を当ててきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、最近、ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発に対する関心が起きている。いくつかの疾患、すなわちアルツハイマー型老年性認知症、血管性認知症、及びアルコール依存症に直接関連する器質性脳損傷疾患に起因する認知機能不全は、コリン作動系の変性に関連している。
【０００５】
文献上では、トリフェニルアミンは、ポリフェニル類の種々の研究により既知であり、オレフィンの合成のための中間体化合物として用いられる。例えば、以下を参照されたい。
Ｍｅｉｎｈａｒｄ  Ｄ、Ｗｅｇｎｅｒ  Ｍ、Ｋｉｐｉａｎｉ  Ｇ、Ｈｅａｒｌｅｙ  Ａ、Ｒｅｕｔｅｒ  Ｐ、Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓ、Ｍａｒｔｉ  Ｏ、Ｒｉｅｇｅｒ  Ｂ、「新規のニッケル（ＩＩ）ジイミン錯体及び触媒設計によるポリエチレン微細構造の制御（Ｎｅｗ  Ｎｉｃｋｅｌ（ＩＩ）  Ｄｉｉｍｉｎｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｂｙ  Ｃａｔａｌｙｓｔ  Ｄｅｓｉｇｎ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００７年、第１２９（２９）巻、９１８２〜９１９１頁、
Ｍｉｕｒａ  Ｙ、Ｍｏｍｏｋｉ  Ｍ、Ｎａｋａｔｓｕｊｉ  Ｍ、Ｔｅｋｉ  Ｙ、「官能基を有する安定なチオアミニルラジカル：Ｎ−（アリールチオ）−４−（エトキシカルボニル）−２，６−ジアリールフェニルアミニル、Ｎ−（アリールチオ）−４−アセチル−２，６−ジアリールフェニルアミニル、及びＮ−（アリールチオ）−４−シアノ−２，６−ジアリールフェニルアミニルの生成、ＥＳＲスペクトル、単離、Ｘ線結晶解析、及び磁気特性解析（Ｓｔａｂｌｅ  ｔｈｉｏａｍｉｎｙｌ  ｒａｄｉｃａｌｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐｓ：ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＥＳＲ  ｓｐｅｃｔｒａ，ｉｓｏｌａｔｉｏｎ，ｘ−ｒａｙ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｎａｌｙｓｅｓ，ａｎｄ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−（ａｒｙｌｔｈｉｏ）−４−（ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）−２，６−ｄｉａｒｙｌｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｙｌｓ，Ｎ−（ａｒｙｌｔｈｉｏ）−４−ａｃｅｔｙｌ−２，６−ｄｉａｒｙｌｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｙｌｓ，ａｎｄ  Ｎ−（ａｒｙｌｔｈｉｏ）−４−ｃｙａｎｏ−２，６−ｄｉａｒｙｌｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｙｌｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、第６３（５）巻、１５５５〜１５６５頁、
Ｍｉｕｒａ  Ｙ、Ｋｕｒｏｋａｗａ  Ｓ、Ｎａｋａｔｓｕｊｉ  Ｍ、Ａｎｄｏ  Ｋ、Ｔｅｋｉ  Ｙ、「ピリジル置換チオアミニルの安定なフリーラジカル：単離、ＥＳＲスペクトル及び磁気特性解析（Ｐｙｒｉｄｙｌ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｔｈｉｏａｍｉｎｙｌ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌｓ：Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ，ＥＳＲ  Ｓｐｅｃｔｒａ，ａｎｄ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、第６３（２３）巻、８２９５〜８３０３頁、
Ｍｉｕｒａ  Ｙ、Ｎｉｓｈｉ  Ｔ、Ｔｅｋｉ  Ｙ、「複素環を有する、Ｎ−アルコキシアリールアミニルラジカルの単離と磁気特性（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ−Ｃａｒｒｙｉｎｇ  Ｎ−Ａｌｋｏｘｙａｒｙｌａｍｉｎｙｌ  Ｒａｄｉｃａｌｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第６８（２６）巻、１０１５８〜１０１６１頁、
Ｄｕｂｏｖｅｎｋｏ  ＺＤ、Ｍａｍａｅｖ  ＶＰ、「ピリミジン．７２．  ５−アミノ−２−Ｒ−４，６−ジフェニルピリミジン及びその反応生成物の合成及びいくつかの特性（Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ．  ７２．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｏｍｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ５−ａｍｉｎｏ−２−Ｒ−４，６−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」、Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ、１９８０年、第（９）巻、１２７８〜１２８２頁、並びに
Ｏｓｉｓａｎｙａ  ＲＡ、Ｏｌｕｗａｄｉｙａ  ＪＯ、「カルコンエポキシドを経由するＮ−複素環類の合成。１．アミノ−及びヒドラジノピリミジン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｖｉａ  ｃｈａｌｃｏｎｅ  ｅｐｏｘｉｄｅｓ．  １．  Ａｍｉｎｏ−  ａｎｄ  ｈｙｄｒａｚｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８９年、第２６（４）巻、９４７〜９４８頁。
【０００６】
しかし、本発明のトリアリール誘導体は報告されてはおらず、ニコチン性受容体のモジュレーターとしてのそれらの活性は示唆されていない。
【０００７】
本発明は、新規のニコチン性受容体モジュレーターの提供を対象とし、そのモジュレーターは、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプに関連する疾患又は障害の治療に有用である。
【０００８】
本発明の化合物はまた、様々な診断法における診断ツール又はモニタリング剤として、特にインビボ受容体画像法（神経画像法）のために有用であり得るし、標識又は非標識形態で使用し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様において、本発明は、式Ｉのトリアリール誘導体、
【化１】
2011513460.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺのすべてはＣＨを表し、又は
Ｘ、Ｙ及びＺのうち１つ若しくは２つはＮを表し、
Ｘ、Ｙ及びＺのうち他のものはＣＨを表し、並びに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アミノ若しくはスルファモイルを表し、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合しているフェニル環と一緒に、インドリル環若しくはベンゾジオキソリル環を形成しており、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に規定した通りであり、並びに
Ｒ６はアミノ若しくはニトロを表す。
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のすべてが水素を表すわけではなく、
Ｒ５が、ハロ、メトキシ、若しくはアミノを表すならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のすべてが水素を表すわけではなく、
Ｘ、Ｙ及びＺのすべてがＣＨを表すならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの残る２つが水素を表す場合、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ、又はＲ３及びＲ４のうちの１つはクロロを表さず、
Ｘ及びＺがＮを表し、Ｒ５が水素を表すならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの残る２つが水素を表す場合、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ、又はＲ３及びＲ４のうちの１つはメトキシを表さないことを条件とする。）
その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
第２の態様において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、本発明のトリアリール誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩の治療有効量を含む、医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の態様から見れば、本発明は、コリン作動性受容体のモジュレーションに反応する、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物／薬剤の製造のための、本発明のトリアリール誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩の使用に関する。
【００１２】
さらに他の態様において、本発明は、コリン作動性受容体のモジュレーションに反応する、ヒトを含む生動物体の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法を提供し、その方法は、本発明のトリアリール誘導体の治療有効量を、その必要のあるそのような生動物体に投与するステップを含む。
【００１３】
本発明のその他の目的は、以下の詳細な記載及び実施例から、当業者にとって明白であろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
トリアリール誘導体
第１の態様において、本発明は、式Ｉのトリアリール誘導体、
【化２】
2011513460.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺのすべてはＣＨを表し、又は
Ｘ、Ｙ及びＺのうち１つ若しくは２つはＮを表し、
Ｘ、Ｙ及びＺのうち他のものはＣＨを表し、並びに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アミノ若しくはスルファモイルを表し、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合しているフェニル環と一緒に、インドリル環若しくはベンゾジオキソリル環を形成しており、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に規定した通りであり、並びに
Ｒ６はアミノ若しくはニトロを表し、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のすべてが水素を表すわけではなく（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは水素とは異なるものである）、
Ｒ５が、ハロ、メトキシ、若しくはアミノを表すならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のすべてが水素を表すわけではなく、
Ｘ、Ｙ及びＺのすべてがＣＨを表すならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの残る２つが水素を表す場合、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ、又はＲ３及びＲ４のうちの１つはクロロを表さず、
Ｘ及びＺがＮを表し、Ｒ５が水素を表すならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの残る２つが水素を表す場合、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ、又はＲ３及びＲ４のうちの１つはメトキシを表さないことを条件とする。）
その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式ＩＡで表される化合物、
【化３】
2011513460.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で規定したものである。）
その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
他の好ましい実施形態においては、本発明のトリアリール誘導体は、式ＩＢで表される化合物、
【化４】
2011513460.tif 000006
その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、上記で規定したものである。）。
【００１７】
第３の好ましい実施形態においては、本発明のトリアリール誘導体は、式ＩＣで表される化合物、
【化５】
2011513460.tif 000007
その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で規定したものである。
【００１８】
第４の好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式ＩＤで表される化合物、
【化６】
2011513460.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺのすべてはＣＨを表し、又は
Ｘ、Ｙ及びＺのうち１つ若しくは２つはＮを表し、
Ｘ、Ｙ及びＺのうち他のものはＣＨを表し、並びに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、又はアルコキシを表す。）
その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
より好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｘ、Ｙ及びＺのすべてはＣＨを表す。）。
【００２０】
他のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｘ、Ｙ及びＺのうち１つ又は２つはＮを表し、Ｘ、Ｙ及びＺのうち他のものはＣＨを表す。）。
【００２１】
第３のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｘ、Ｙ及びＺのうち１つはＮを表し、Ｘ、Ｙ及びＺのうち残る２つはＣＨを表す。）。
【００２２】
第４のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ又はＩＤで表される化合物である（式中、ＹはＮを表し、Ｘ及びＺはＣＨを表す。）。
【００２３】
第５のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｘ、Ｙ及びＺのうち２つはＮを表し、Ｘ、Ｙ及びＺのうち残りの１つはＣＨを表す。）。
【００２４】
第６のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ又はＩＤで表される化合物である（式中、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＺはＮを表す。）。
【００２５】
第７のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｘ及びＺはＮを表し、ＹはＣＨを表す。）。
【００２６】
第５の好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣで表される化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アミノ若しくはスルファモイルを表し、又はＲ１及びＲ２は、これらが結合しているフェニル環と一緒に、インドリル環若しくはベンゾジオキソリル環を形成しており、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に規定した通りであり、並びにＲ６はアミノ若しくはニトロを表す。）。或いは式ＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記で規定されたものである。）。
【００２７】
より好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アミノ又はスルファモイルを表す。）。
【００２８】
他のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル又はアルコキシを表す。）。
【００２９】
第３のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル又はアルコキシを表す。）。
【００３０】
第６の好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ１は、水素、ハロ、特に、フルオロ、ヒドロキシ又はアルコキシ、特に、メトキシを表し、及びＲ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、特に、メトキシ、又はスルファモイルを表す。）。
【００３１】
より好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ１は、水素を表し、及びＲ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、特に、メトキシ、又はスルファモイルを表す。）。
【００３２】
他のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ１は、ハロ、特に、クロロ、ヒドロキシ、又はアルコキシ、特に、メトキシを表し、及びＲ２は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特に、メトキシを表す。）。
【００３３】
第３のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特に、メトキシを表し、及びＲ２は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特に、メトキシを表す。）。
【００３４】
第４のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ１は、ハロ、クロロを表し、及びＲ２は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特に、メトキシを表す。）。
【００３５】
第５のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ１は、水素を表し、及びＲ２は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特に、メトキシを表す。）。
【００３６】
第７の好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合しているフェニル環と一緒に、インドリル環又はベンゾジオキソリル環を形成している。）。
【００３７】
より好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合しているフェニル環と一緒に、インドリル環、特に、１Ｈ−インドール−５−イルを形成している。）。
【００３８】
他のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合しているフェニル環と一緒に、ベンゾジオキソリル環、特に、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルを形成している。）。
【００３９】
第８の好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノを表す。）。
【００４０】
より好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、ハロ又はトリフルオロメチルを表す。）。
【００４１】
他のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ３は、ハロ、特に、フルオロ又はクロロを表し、及びＲ４は、トリフルオロメチルを表す。）。
【００４２】
第９の好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ５は、水素、ハロ、特に、フルオロ、トリフルオロメチル、アルキル、特に、メチル、又はアミノを表す。）。
【００４３】
より好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ５は、水素、ハロ、特に、フルオロ、又はトリフルオロメチルを表す。）。
【００４４】
他のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ５は、水素、ハロ、特に、フルオロ、アルキル、特に、メチル、又はアミノを表す。）。
【００４５】
第３のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ５は、水素又はハロ、特に、フルオロを表す。）。
【００４６】
第４のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ５は、水素、フルオロ、メチル又はアミノを表す。）。
【００４７】
第５のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ５は、水素を表す。）。
【００４８】
第６のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ５は、ハロ、特に、フルオロを表す。）。
【００４９】
第７のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ５は、アルキル、特に、メチルを表す。）。
【００５０】
第８のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である（式中、Ｒ５は、アミノを表す。）。
【００５１】
第１０の好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣで表される化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ６は、アミノ又はニトロを表す。）。
【００５２】
第１１の好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である。
（式中、Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特に、メトキシを表し、並びに
Ｒ３及びＲ４の１つは、ハロ、特に、フルオロを表し、Ｒ３及びＲ４の他のものは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表し、又はＲ３及びＲ４は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表す。）
【００５３】
より好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である。
（式中、Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特に、メトキシを表し、並びに
Ｒ３及びＲ４の１つは、ハロ、特に、フルオロを表し、Ｒ３及びＲ４の他のものは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表し、又はＲ３及びＲ４は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表し、並びに
Ｒ５は、水素を表す。）
【００５４】
他のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である。
（式中、Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、スルファモイルを表し、並びに
Ｒ３及びＲ４の１つは、ハロ、特に、フルオロを表し、Ｒ３及びＲ４の他のものは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表し、又はＲ３及びＲ４は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノを表し、並びに
Ｒ５は、水素又はハロ、特に、フルオロを表す。）
【００５５】
第３のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である。
（式中、Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特に、メトキシを表し、
Ｒ３は、ハロ、特に、フルオロを表し、及び
Ｒ４は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノを表す。）
【００５６】
第４のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である。
（式中、Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、スルファモイルを表し、
Ｒ３は、ハロ、特に、フルオロを表し、
Ｒ４は、トリフルオロメチルを表し、及び
Ｒ５は、水素又はハロ、特に、フルオロを表す。）
【００５７】
第５のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である。
（式中、Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特に、メトキシを表し、
Ｒ３は、ハロ、特に、フルオロを表し、及び
Ｒ４は、トリフルオロメチルを表す。）
【００５８】
第６のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である。
（式中、Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特に、メトキシを表し、並びに
Ｒ３及びＲ４は共に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノを表す。）
【００５９】
第７のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である。
（式中、Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特に、メトキシを表し、並びに
Ｒ３及びＲ４は共に、ハロ又はトリフルオロメチルを表す。）
【００６０】
第８のより好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤで表される化合物である。
（式中、Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特に、メトキシを表し、並びに
Ｒ３及びＲ４は共に、ハロ、特に、フルオロ又はクロロを表す。）
【００６１】
最も好ましい実施形態において、本発明のトリアリール誘導体は、４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン；
４−［５−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−フェノール；
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン；
４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−フェノール；
５’，２’’−ジフルオロ−４−メトキシ−４’’−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１’’］ターフェニル−２’−イルアミン；
２’−アミノ−５’，２’’−ジフルオロ−４’’−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１’’］ターフェニル−４−オール；
４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン；
４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール；
２−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−５−メトキシ−フェノール；
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−５−イルアミン；
４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルアミン；
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルアミン；
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルアミン；
４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−フェノール；
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，５−ジアミン；
４−［２，５−ジアミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−フェノール；
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−４−イルアミン；
４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−４−イル］−フェノール；
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン；
４−［４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−４−イルアミン；
５，２’−ジフルオロ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルアミン；又は
２’−アミノ−５’，２’’−ジフルオロ−４’’−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１’’］ターフェニル−４−スルホン酸アミド、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００６２】
本明細書に記載の、２つ以上の実施形態のいかなる組合せも、本発明の範囲内であると考えられる。
【００６３】
置換基の定義
本発明の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００６４】
本発明の文脈においては、アルキル基は、１価で、飽和の、直鎖又は分岐の炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、好ましくは、１から１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８アルキル）、より好ましくは、１から６個の炭素原子（Ｃ１〜６アルキル、低級アルキル）を含み、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む。好ましい実施形態においては、アルキルは、Ｃ１〜４アルキル基を表し、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルを含む。本発明の他の好ましい実施形態においては、アルキルは、Ｃ１〜３アルキル基を表し、特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってもよい。
【００６５】
本発明の文脈においては、アルコキシ基は、「アルキル−Ｏ−」を指す（式中、アルキルは、上記で定義した通りである。）。本発明の好ましいアルコキシ基の例としては、メトキシ及びエトキシが挙げられる。
【００６６】
立体異性体
当業者ならば理解し得るであろうが、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、並びに幾何異性体（シス−トランス異性体）を含み、種々の立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、そのような立体異性体のすべて及びラセミ混合物を含んでこれらのいかなる混合物をも含む。
【００６７】
ラセミ体は、既知の方法及び技法により光学対掌体に分割し得る。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含めて）を分離する１つの方法は、化合物がキラル酸である場合、光学活性アミンを使用し、酸で処理することによりジアステレオイソマーに分割された塩を発生させることである。ラセミ体を光学対掌体に分割するための他の方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィーに基づいている。本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ−又はＬ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）の部分結晶化により、その光学対掌体に分割し得る。
【００６８】
光学異性体を分割するための他の方法は、当業界で知られている。そのような方法としては、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ、及びＷｉｌｅｎ  Ｓにより、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１年）に記載されているものが挙げられる。
【００６９】
光学活性の化合物はまた、光学活性の出発物質又は中間体から調製し得る。
【００７０】
薬学的に許容される塩
本発明のトリアリール誘導体は、意図した投与に適切な形態ならばいかなる形態で提供されてもよい。適切な形態としては、本発明の化合物の、薬学的に（すなわち、生理学的に）許容される塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグ形態が挙げられる。
【００７１】
薬学的に許容される付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等などの、非毒性の無機及び有機の酸付加塩が含まれるがこれらに限られるわけではない。そのような塩は、当業界に周知で記載されている手順で形成し得る。
【００７２】
本発明のトリアリール誘導体の金属塩としては、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩を含む。
【００７３】
立体異性体
当業者ならば理解するであろうが、本発明のトリアリール誘導体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、並びに幾何異性体（シス−トランス異性体）を含み、種々の立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、そのような立体異性体をすべて及びラセミ混合物を含んでこれらのいかなる混合物をも含む。
【００７４】
ラセミ体は、既知の方法及び技法により光学対掌体に分割し得る。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含んで）を分離する１つの方法は、化合物がキラル酸である場合、光学活性アミンを使用し、酸で処理することによりジアステレオマーに分割された塩を発生させることである。ラセミ体を光学対掌体に分割するための他の方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィーに基づいている。本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ−又はＬ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）の部分結晶化により、その光学対掌体に分割し得る。
【００７５】
光学異性体を分割するための他の方法は、当業界で知られている。そのような方法としては、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ、及びＷｉｌｅｎ  Ｓにより、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１年）に記載されているものを含む。
【００７６】
光学活性の化合物はまた、光学活性の出発物質又は中間体から調製し得る。
【００７７】
トリアリール誘導体の製造方法
本発明のトリアリール誘導体は、化学的合成のための通常の方法、例えば、実施例に記載されたものにより調製し得る。本出願に記載した方法のための出発物質は既知であり、市販の化学薬品から通常の方法により容易に調製し得る。
【００７８】
また、本発明のある化合物は、通常の方法を用いて、本発明の他の化合物に変換し得る。
【００７９】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、通常の技法、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等により単離し得る。
【００８０】
生物学的活性
本発明は、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療のために有用である、新規のニコチン受容体モジュレーターの提供を対象とする。本発明の好ましい化合物は、ニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプの正のモジュレーターとしての活性を示す。
【００８１】
その薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用の中止によって起こる離脱症状などの多様な疾患又は障害の治療のために有用であり得る。
【００８２】
本発明の化合物はまた、様々な診断法における診断ツール又はモニタリング剤として、特にインビボ受容体画像法（神経画像法）のために有用であり得るし、標識又は非標識形態で使用し得る。
【００８３】
好ましい実施形態において、本発明によって想定されており、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患、障害又は状態は、不安、認知障害、学習障害、記憶障害若しくは機能不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、精神障害、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性拒食症及び過食症及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老年性認知症、末梢性ニューロパチー、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動過多、てんかん、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、高血圧、不整脈、痙攣障害を含む平滑筋収縮障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動過多、早漏症及び勃起困難、甲状腺中毒症及び褐色細胞腫を含む内分泌系障害、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害、疼痛、軽度の、中等度の及び重度の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、再発性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛によって起こる疼痛、術後痛、幻肢痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性ニューロパチー関連疼痛、治療後神経痛関連疼痛、又は末梢神経損傷関連疼痛、炎症性皮膚障害、ざ瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び下痢を含む炎症性障害、ニコチンの離脱症状、ヘロイン、コカイン及びモルヒネを含むオピオイドの離脱症状、ベンゾジアゼピン様薬物及びアルコールを含むベンゾジアゼピンの離脱症状を含む常習性薬物の使用中止によって起こる離脱症状に伴う障害である。
【００８４】
より好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患、障害又は状態は、認識障害、精神病、失調統合症又はうつ病である。
【００８５】
他のより好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患、障害又は状態は、痙攣障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動過多、早漏症及び勃起困難を含む、平滑筋収縮に伴うものである。
【００８６】
なお他のより好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患、障害又は状態は、甲状腺中毒症及び褐色細胞腫などの内分泌系に関連している。
【００８７】
さらに他のより好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患、障害又は状態は、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害である。
【００８８】
さらにより好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患、障害又は状態は、急性、慢性又は再発性の軽度の、中等度の及び重度もの疼痛を含んで、疼痛、並びに片頭痛によって起こる疼痛、術後痛及び幻肢痛である。疼痛は、特に神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性ニューロパチー関連疼痛、治療後神経痛関連疼痛、末梢神経損傷関連疼痛であり得る。
【００８９】
さらにより好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーションに反応する疾患、障害又は状態は、ざ瘡及び酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び下痢である。
【００９０】
最後に、本発明の化合物は、常習性薬物の使用中止によって起こる離脱症状の治療のために有用であり得る。そのような常習性薬物としては、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールが挙げられる。常習性薬物からの離脱は、一般に、不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、焦燥感、心拍数の減少、並びに食欲増加及び体重増を特徴とする外傷的体験である。
【００９１】
この文脈において、「治療」という用語は、離脱症状及び禁断の治療、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、予防策（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃｓ）、及び軽減、並びに常習性薬物の自発的な摂取量の低下という結果をもたらす治療をも包含する。
【００９２】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、本発明のトリアリール誘導体の治療有効量を含む、新規の医薬組成物を提供する。
【００９３】
治療に使用するための本発明のトリアリール誘導体は、化合物そのままの形態で投与され得る一方で、１種又は複数のアジュバント、添加剤、担体、緩衝剤、賦形剤、及び／又はその他の慣用の医薬補助剤と共に、場合により生理学的に許容される塩の形態で、医薬組成物中に、活性成分を導入することが好ましい。
【００９４】
好ましい実施形態態において、本発明は、本発明のトリアリール誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を、このための１種又は複数の薬学的に許容される担体、並びに、場合により、当技術分野において既知で使用されるその他の治療の及び／又は予防の（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）成分と共に含む、医薬組成物を提供する。担体（単数又は複数）は、製剤の他の成分に適合し、その受容者にとって有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適したいかなる便宜な経路によっても投与され得る。好ましい投与経路としては、経口投与、特に錠剤、カプセル剤、糖衣錠、散剤、又は液剤の形態で、及び非経口投与、特に皮膚内、皮下、筋肉内、又は静脈内注射が挙げられる。本発明の医薬組成物は、当業者により、所望の製剤に適した標準的方法及び従来技術を使用して製造し得る。所望ならば、活性成分の徐放を行うように適合させた組成物も使用し得る。
【００９６】
製剤及び投与に関する技術のさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見ることができる。
【００９７】
実際の投薬量は、治療される疾患の性質及び重症度に依存し、医師の裁量の範囲内であり、及び所望の治療効果を生むための本発明の特定の状況に対する投薬量の用量設定により、多様であり得る。しかし、個々の用量当たり、活性成分が約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは約１から約１０ｍｇを含む医薬組成物が、治療的処置に適切であると現在考えられている。
【００９８】
活性成分は、１日当たり１回又は数回の用量で投与され得る。特定の場合には、０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．程度の少量の投薬量で満足な結果を得ることができる。投薬量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であると現在考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／１日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／１日ｐ．ｏ．である。
【００９９】
治療の方法
本発明のトリアリール誘導体は、価値あるニコチン性受容体モジュレーターであり、それゆえコリン作動性機能不全を含む様々な不快症状、並びにｎＡＣｈＲモジュレーターの作用に反応する様々な障害の治療に有用である。
【０１００】
別の態様において、本発明は、コリン作動性受容体のモジュレーションに反応する、ヒトを含む生動物体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法を提供し、この方法は、本発明のトリアリール誘導体の有効量を、その必要のあるヒトを含む、そのような生動物体に投与するステップを含む。
【０１０１】
本発明の文脈においては、「治療」という用語は、治療、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、予防策（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）又は軽減を含み、「疾患」という用語は、問題となっている疾患に関係する疾病、疾患、障害及び状態を含む。
【０１０２】
本発明によって考えられている好ましい適応症は、上述したものである。
【０１０３】
適切な投薬量の範囲は、正確な投与法、投与の形態、投与が意図している適応症、治療する対象、治療する対象の体重、さらに、担当医又は担当獣医の好み及び経験に、通常通り依存して、１日当たり０．１から１０００ミリグラム、１日当たり１０から５００ミリグラム、特には、１日当たり３０から１００ミリグラムであると現在考えられている。
【０１０４】
特定の場合には、０．００５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び０．０１ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の低投薬量で満足できる結果が得られ得る。投薬量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．である。好ましい範囲は、約０．００１から約１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．である。
【０１０５】
本発明を附属の図を参照してさらに例示するが、図１Ａ及び図１Ｂは、アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵母細胞中で発現したｎＡＣｈＲα７受容体中に誘発されるアセチルコリン電流に対する、化合物２（すなわち、４−［５−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−フェノール）のモジュレーション効果、図２Ａ及び図２Ｂは、化合物６（すなわち、２’−アミノ−５’，２’’−ジフルオロ−４’’−トリフルオロメチル−［１，１’，３’，１’’］ターフェニル−４−オール）のモジュレーション効果を示す。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１Ａ】化合物２の不存在及び０．０１から３１．６μＭの存在下で、１００μＭのアセチルコリンにより誘発される電流の軌跡を示す図である。
【図１Ｂ】化合物２により誘発される、１００μＭのアセチルコリン反応の正のモジュレーションに対する濃度−反応の関係、すなわち、ｌｏｇ［ｃ］（Ｍ）に対する対照のモジュレーション（％）を示す図である。算出されたＥＣ５０値は、１．２μＭであり、アセチルコリン反応の最大モジュレーションは、２９９％である。
【図２Ａ】化合物６の不存在及び０．０１から３１．６μＭの存在下で、１００μＭのアセチルコリンにより誘発される電流の軌跡を示す図である。
【図２Ｂ】化合物６により誘発される、１００μＭのアセチルコリン反応の正のモジュレーションに対する濃度−反応の関係、すなわち、ｌｏｇ［ｃ］（Ｍ）に対して対照のモジュレーション（％）を示す図である。算出されたＥＣ５０値は、１．４μＭであり、アセチルコリン反応の最大モジュレーションは、３６１％である。
【実施例】
【０１０７】
以下の実施例を参照して、本発明をさらに例示するが、本実施例は、特許請求されている本発明の範囲を少しも制限することを意図していない。
【０１０８】
略号
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＰＥ：石油エーテル、沸点範囲  ４０〜６０℃
ＤＣＭ：無水ジクロロメタン
ＣＦＭ：クロロホルム
【０１０９】
（例１）
調製実施例
中間体の調製
４−クロロ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（中間体化合物１）
市販の５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．５００ｇ、９．１４６６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中溶液に、４−メトキシフェニルボロン酸（１．５２９ｇ、１０．０６１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．９３９ｇ、１８．２９３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。パラジウム（ＩＩ）（ビストリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．３２１ｇ、０．４５７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、５時間還流し、水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて暗褐色のゴム状物質（２．１４０ｇ）を得、石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出して、１．０５０ｇ（収率約４９％）の純粋な表題化合物を得た。
【０１１０】
３−ブロモ−５−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルアミン（中間体化合物２）
市販の２，６−ジブロモ−４−フルオロアニリン（１．０００ｇ、３．７１８７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中溶液に、４−メトキシフェニルボロン酸（０．５６５ｇ、３．７１８７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．７８８ｇ、７．４３７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。パラジウム（ＩＩ）（ビストリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．１３０ｇ、０．１８５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、２時間還流し、水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて暗褐色のゴム状物質（１．０２５ｇ）を得、石油エーテル中７％の酢酸エチルで溶出して、０．４２０ｇ（収率約３８％）の純粋な表題化合物を得た。
【０１１１】
４−クロロ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（中間体化合物３）
市販の５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（４．０００ｇ、２４．３９１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中溶液に、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５．０７１ｇ、２４．３９１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５．１７０ｇ、４８．７８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。パラジウム（ＩＩ）（ビストリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．８５６ｇ、１．２１９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、４時間還流し、水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて黒っぽい油状残渣（約７ｇ）を得、石油エーテル中３％の酢酸エチルでシリカゲルを通して溶出して、２．９００ｇ（収率約３３％）の純粋な表題化合物を得た。
【０１１２】
４−クロロ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルアミン（中間体化合物４）
市販の５−アミノ−４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（２．５００ｇ、１５．２４４４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中溶液に、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３．１６９６ｇ、１５．２４４４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．８４７ｇ、４５．７３３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。パラジウム（ＩＩ）（ビストリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．５３５ｇ、０．７６２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、９０℃で８時間加熱し、水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて黒っぽい油状残渣（約４．５ｇ）を得、分取ＨＰＬＣで精製して、１．２１０ｇ（収率約２６％）の純粋な表題化合物を得た。
【０１１３】
４−クロロ−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン（中間体化合物５）
市販の４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン（４．０００ｇ、１９．２３０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍｌ）中溶液に、４−メトキシフェニルボロン酸（２．３３８ｇ、１５．３８４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．９７３ｇ、５７．６９１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。パラジウム（ＩＩ）（ビストリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．６７５ｇ、０．９６１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、９０℃で一晩加熱し、水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて茶色の油状残渣（５．３７０ｇ）を得、ヘキサン中１４〜１６％の酢酸エチルでシリカゲルを通して溶出して、１．４９０ｇ（収率約２８％）の純粋な表題化合物を黄色固体として得た。
【０１１４】
４−クロロ−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルアミン（中間体化合物６）
市販の５−アミノ−４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（６．０００ｇ、３３．７０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中溶液に、４−メトキシフェニルボロン酸（５．１２２ｇ、３３．７０３８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７．１４４ｇ、６７．４０７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。パラジウム（ＩＩ）（ビストリフェニルホスフィン）ジクロリド（１．１８３ｇ、１．６８５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、９０℃で３時間加熱し、水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて残渣（約６ｇ）を得、ヘキサン中４％の酢酸エチルでシリカゲルを通して溶出して、４．５０３ｇ（収率約７５％）の純粋な表題化合物を黄色固体として得た。
【０１１５】
４−クロロ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，５−ジアミン（中間体化合物７）
市販の４，６−ジクロロ−ピリミジン−２，５−ジアミン（２．５００ｇ、１３．９６５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中溶液に、４−メトキシフェニルボロン酸（２．１２２ｇ、１３．９６５７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．９６０ｇ、２７．９３１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。パラジウム（ＩＩ）（ビストリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．４９０ｇ、０．６９８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、９０℃で２時間加熱し、水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて黒っぽい固体残渣（約３．５ｇ）を得、ヘキサン中１５％の酢酸エチルでシリカゲルを通して溶出して、２．５０１ｇ（収率約６０％）の純粋な表題化合物を黄色固体として得た。
【０１１６】
５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−４−イルアミン（中間体化合物８）
Ｋｅｌｌｅｙらによって記載されている（Ｋｅｌｌｅｙ  Ｊ  Ｌ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｊ  Ｂ、Ｓｔｙｌｅｓ  Ｖ  Ｌ、Ｓｏｒｏｋｏ  Ｆ  Ｅ、Ｃｏｏｐｅｒ  Ｂ  Ｒ、「３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン及び９−（２−フルオロベンジル）−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリンの１Ｈ−ベンゾイミダゾール類縁体の合成及び抗痙攣薬（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｏｆ  ３Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｃ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ，１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ  ａｎｄ  １Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ａｎａｌｏｇ  ｏｆ  ９−（２−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−９Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９５年、第３２巻、１４２３頁）ようにして調製した、３，５−ジクロロ−ピリダジン−４−イルアミン（２．０００ｇ、１２．１９５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中溶液に、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（８．２４１ｇ、３９．６３５４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．２３１ｇ、３０．４８８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．６２５ｇ、０．８５３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、１００℃で２時間加熱し、水の添加及びＣＦＭでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて茶色のゴム状残渣（約３．３ｇ）を得、ヘキサン中１５％の酢酸エチルでシリカゲルを通して溶出して、２．２０２ｇ（収率約６７％）の純粋な表題化合物を白色固体として得た。
【０１１７】
３−ブロモ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン（中間体化合物９）
市販の４−アミノ−３，５−ジブロモピリジン（１．５００ｇ、５．９５４５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中溶液に、４−メトキシフェニルボロン酸（０．９９５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．２６２ｇ、１１．９０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。パラジウム（ＩＩ）（ビストリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．２０９ｇ、０．２９７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、９０℃で４時間加熱し、水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて黄色ゴム状残渣（１．６５０ｇ）を得、ヘキサン中２０％の酢酸エチルでシリカゲルを通して溶出して、１．５００ｇ（収率約５４％）の純粋な表題化合物を白色固体として得た。
【０１１８】
３−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン（中間体化合物１０）
市販の４−アミノ−３，５−ジブロモピリジン（１．０００ｇ、３．９６９７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２５ｍｌ）及び水（１２ｍｌ）中溶液に、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．９０８ｇ、４．３６６７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．８４１ｇ、７．９３９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。パラジウム（ＩＩ）（ビストリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．１３９ｇ、０．１９８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、９０℃で２時間加熱し、水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて黄色のゴム状残渣（約１．３ｇ）を得、ヘキサン中１５％の酢酸エチルでシリカゲルを通して溶出して、０．５２０ｇ（収率約３９％）の純粋な表題化合物を白色固体として得た。
【０１１９】
３−ブロモ−５，２’−ジフルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルアミン（中間体化合物１１）
市販の２，６−ジブロモ−４−フルオロアニリン（２．３１９ｇ、１１．１５６１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中溶液に、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３．０００ｇ、１１．１５６１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．９５６ｇ、２７．８９０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。パラジウム（ＩＩ）（ビストリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．３９２ｇ、０．５５７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、９０℃で８時間加熱し、水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて黄色のゴム状残渣（３．９２０ｇ）を得、ヘキサン中２％の酢酸エチルでシリカゲルを通して溶出して、１．５０１ｇ（収率約３８％）の純粋な表題化合物を白色固体として得た。
【０１２０】
最終化合物の調製
４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（化合物１）
４−クロロ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（中間体化合物１、０．９００ｇ、３．８１８９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中溶液に、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（０．８０２ｇ、４．２００８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．８０９５ｇ、７．６３７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。パラジウム（ＩＩ）（ビストリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．１３４ｇ、０．１９０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、３時間還流し、水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて暗褐色のゴム状物質（１．０２９ｇ）を得、石油エーテル中１５％の酢酸エチルで溶出して、０．８５０ｇ（収率約６４％）の純粋な表題化合物を得た。
【０１２１】
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は３４６．０５０４Ｄａ、計算値３４６．０５１３９３Ｄａ、差−２．９ｐｐｍ。融点＝１４１．３〜１４２．１℃。
【０１２２】
４−［５−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−フェノール（化合物２）
４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（化合物１、０．２５０ｇ、０．７２２１ｍｍｏｌ）の、窒素気流下で−７８℃に冷却されたＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に、三臭化ホウ素（１．２７０ｇ、５．０５４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を滴加した。反応混合物を直ちに室温になるように放置し、一晩撹拌した。混合物を氷−塩浴中で再び冷却し、メタノール（５ｍｌ）、次いで水（１５ｍｌ）で処理して過剰の試薬を分解した。有機層を水で洗浄し、次いで１０％の水酸化ナトリウムで抽出した。アルカリ性抽出液を酸性化し、続いてＣＦＭで抽出して０．２３０ｇ（収率９６％）の純粋な表題化合物を得た。
【０１２３】
融点＝９７．３〜９８．２℃、ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は３３２．０３４９Ｄａ、計算値３３２．０３５７４３Ｄａ、差−２．５ｐｐｍ。
【０１２４】
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（化合物３）
４−クロロ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（中間体化合物１、０．９００ｇ、３．８１８９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中溶液に、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．９５２ｇ、４．５８２７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．８０９ｇ、７．６３７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。パラジウム（ＩＩ）（ビストリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．１３４ｇ、０．１９０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、４時間還流し、水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて茶色の物質（１．３２５ｇ）を得、石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出して、０．８０１ｇ（収率約５８％）の純粋な表題化合物を得た。
【０１２５】
融点＝１３３．８〜１３４．９℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は３６４．１０６１Ｄａ、計算値３６４．１０７２９９Ｄａ、差−３．３ｐｐｍ。
【０１２６】
４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−フェノール（化合物４）
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（化合物３、０．３００ｇ、０．８２５７ｍｍｏｌ）の、窒素気流下で−７８℃に冷却されたＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液に、三臭化ホウ素（１．４５０ｇ、５．７７９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を滴加した。反応混合物を直ちに室温になるように放置し、一晩撹拌した。混合物を氷−塩浴中で再び冷却し、メタノール（１０ｍｌ）、次いで水（１５ｍｌ）で処理して過剰の試薬を分解した。有機層を水で洗浄し、次いで１０％の水酸化ナトリウムで抽出した。アルカリ性抽出液を酸性化し、続いてＣＦＭで抽出して０．２７０ｇ（収率９４％）の純粋な表題化合物を得た。
【０１２７】
融点＝１５９．３〜１６０．２℃、ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は３５０．０９０５Ｄａ、計算値３５０．０９１６４９Ｄａ、差−３．３ｐｐｍ。
【０１２８】
５’，２’’−ジフルオロ−４−メトキシ−４’’−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１’’］ターフェニル−２’−イルアミン（化合物５）
３−ブロモ−５−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルアミン（中間体化合物２、０．４００ｇ、１．３５０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中溶液に、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．３０８９ｇ、１．４８５８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．２８６ｇ、２．７０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。パラジウム（ＩＩ）（ビストリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．０４７ｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、３時間還流し、水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて暗褐色の物質（０．５０１ｇ）を得、石油エーテル中３％の酢酸エチルで溶出して、０．３６５ｇ（収率約７１％）の純粋な表題化合物を得た。
【０１２９】
融点＝８５．２〜８６．３℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は３８０．１０５５Ｄａ、計算値３８０．１０７３７９Ｄａ、差−４．９ｐｐｍ。
【０１３０】
２’−アミノ−５’，２’’−ジフルオロ−４’’−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１’’］ターフェニル−４−オール（化合物６）
５’，２’’−ジフルオロ−４−メトキシ−４’’−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１’’］ターフェニル−２’−イルアミン（化合物５、０．２００ｇ、０．５２７３ｍｍｏｌ）の、窒素気流下で−７８℃に冷却されたＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に、三臭化ホウ素（０．９２５ｇ、３．６９１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を滴加した。反応混合物を直ちに室温になるように放置し、一晩撹拌した。混合物を氷−塩浴中で再び冷却し、メタノール（５ｍｌ）、次いで水（１５ｍｌ）で処理して過剰の試薬を分解した。有機層を水で洗浄し、次いで１０％の水酸化ナトリウムで抽出した。アルカリ性抽出液を酸性化し、続いてＣＦＭで抽出して０．１８５ｇの粗化合物を得た。後者をフラッシュクロマトグラフィーで８％の酢酸エチルで溶出して精製し、０．１３５ｇ（収率７０％）の純粋な表題化合物を得た。
【０１３１】
融点＝９７．８〜９８．９℃、ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は３６６．０９０８Ｄａ、計算値３６６．０９１７２９Ｄａ、差−２．５ｐｐｍ。
【０１３２】
４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（化合物７）
この化合物は、化合物１に対して記述された実験手順に従って、中間体化合物３と市販の２，４−ジメトキシフェニルボロン酸との反応により調製した（収率５０％、融点１９１．５〜１９２．８℃）。
【０１３３】
４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（化合物８）及び
２−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−５−メトキシ−フェノール（化合物９）
４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（化合物７、１．０００ｇ、２．５４２３ｍｍｏｌ）の、窒素気流下で−７８℃に冷却されたＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液に、過剰の三臭化ホウ素のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液（７ｍｌ）を滴加した。反応混合物を直ちに室温になるように放置し、一晩撹拌した。混合物を氷−塩浴中で再び冷却し、メタノール（１０ｍｌ）、次いで水（２０ｍｌ）で処理して過剰の試薬を分解した。有機層を水で洗浄し、次いで１０％の水酸化ナトリウムで抽出した。アルカリ性抽出液を酸性化し、続いてＣＦＭで抽出して、表題化合物の混合物（０．８５０ｇ、収率９１％）を得た。これを分取ＨＰＬＣで分離して、化合物８（０．１７０ｇ、収率１８％、融点１５０．０〜１５１．５℃）及び化合物９（０．３３０ｇ、収率３４％、融点１００．０〜１０３．０℃）を得た。
【０１３４】
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−５−イルアミン（化合物１０）
この化合物は、化合物１に対して記述された実験手順に従って、中間体化合物３と市販の５−インドリルボロン酸との反応により調製した（収率５７％、融点２１６．１〜２１７．８℃、ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は３７３．１０７Ｄａ、計算値３７３．１０７０８８Ｄａ、差−０．２ｐｐｍ）。
【０１３５】
４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物１１）
この化合物は、化合物１に対して記述された実験手順に従って、中間体化合物３と市販の４−アミノスルホニルフェニルボロン酸との反応により調製した（収率５３％、融点１７４．８〜１７６．１℃、ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は４１３．０６８６Ｄａ、計算値４１３．０６８９８９Ｄａ、差−０．９ｐｐｍ）。
【０１３６】
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルアミン（化合物１２）
この化合物は、化合物１に対して記述された実験手順に従って、中間体化合物４と市販の３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸との反応により調製した（収率６２％、融点１０４．５〜１０５．２℃）。
【０１３７】
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン（化合物１３）
４−クロロ−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン（中間体化合物５、１．２００ｇ、４．２９０６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２５ｍｌ）中溶液に、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．１５９ｇ、５．５７７８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．３６４ｇ、１２．８７１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（１：１）（０．１７５ｇ、０．２１４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、９０℃で一晩加熱し、水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて茶色のゴム状残渣（１．７５０ｇ）を得、ヘキサン中８〜１０％の酢酸エチルでシリカゲルを通して溶出して、１．２００ｇ（収率約６４％）の純粋な表題化合物を黄色固体として得た。融点＝１００．８〜１０１．８℃。
【０１３８】
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルアミン（化合物１４）
この化合物は、化合物１に対して記述された実験手順に従って、中間体化合物４と市販の３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸との反応により調製した（収率８４％、融点１６２．５〜１６３．３℃）。
【０１３９】
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルアミン（化合物１５）
この化合物は、化合物１に対して記述された実験手順に従って、中間体化合物６と市販の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸との反応により調製した（収率５２％、融点１２９．２〜１３０．６℃、ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は３７８．１２３６Ｄａ、計算値３７８．１２２４０４Ｄａ、差３．２ｐｐｍ）。
【０１４０】
４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−フェノール（化合物１６）
この化合物は、化合物２に対して記述されたように、三臭化ホウ素での脱メチル化反応により、４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルアミン（化合物１５）から調製した（収率３２％、融点１７５．４〜１７６．９℃、ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は３６４．１０７Ｄａ、計算値３６４．１０６７５４Ｄａ、差０．７ｐｐｍ）。
【０１４１】
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，５−ジアミン（化合物１７）
この化合物は、化合物１に対して記述された実験手順に従って、中間体化合物７と市販の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸との反応により調製した（収率８３％、融点１２５．８〜１２７．１℃、ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は３７９．１１８８Ｄａ、計算値３７９．１１７６５３Ｄａ、差３ｐｐｍ）。
【０１４２】
４−［２，５−ジアミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−フェノール（化合物１８）
この化合物は、化合物２に対して記述されたように、三臭化ホウ素での脱メチル化反応により、４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，５−ジアミン（化合物１７）から調製した（収率３６％、融点２２６．３〜２２７．５℃、ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は３６５．１０２２Ｄａ、計算値３６５．１０２００３Ｄａ、差０．５ｐｐｍ）。
【０１４３】
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−４−イルアミン（化合物１９）
５−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−４−イルアミン（中間体化合物８、２．０００ｇ、６．８５７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中溶液に、４−メトキシフェニルボロン酸（１．２５１ｇ、８．２２９５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．８１７ｇ、１７．１４４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、反応の全過程中、窒素雰囲気下に保った。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．２５１ｇ、０．３４２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、１００℃で２時間加熱し、水の添加及びＣＦＭでの抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて茶色のゴム状残渣（約２ｇ）を得、ヘキサン中５５％の酢酸エチルでシリカゲルを通して溶出して、１．２０６ｇ（収率約６０％）の純粋な表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。融点＝２１５．３〜２１６．２℃。
【０１４４】
４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−４−イル］−フェノール（化合物２０）
この化合物は、化合物２に対して記述されたように、三臭化ホウ素での脱メチル化反応により、３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−４−イルアミン（化合物１９）から調製した（収率８５％、融点、２５１．０〜２５２．２℃）。
【０１４５】
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン（化合物２１）
この化合物は、化合物１に対して記述された実験手順に従って、中間体化合物９と市販の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸との反応により調製した（収率６８％、融点１６９．５〜１７０．３℃、ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は３６３．１１２４８５Ｄａ、計算値３６３．１１１５０５Ｄａ、差２．７ｐｐｍ）。
【０１４６】
４−［４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−フェノール（化合物２２）
この化合物は、化合物２に対して記述されたように、三臭化ホウ素での脱メチル化反応により、３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン（化合物２１）から調製した（収率４１％、融点１３３．６〜１３４．８℃、ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は３４９．０９７７３４５Ｄａ、計算値３４９．０９５８５５Ｄａ、差５．４ｐｐｍ）。
【０１４７】
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−４−イルアミン（化合物２３）
この化合物は、化合物１に対して記述された実験手順に従って、中間体化合物１０と市販の５−インドリルボロン酸との反応により調製した（収率３６％、融点１０３〜１０６．０℃、ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は３７２．１１２４Ｄａ、計算値３７２．１１１８３９Ｄａ、差１．５ｐｐｍ）。
【０１４８】
５，２’−ジフルオロ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルアミン（化合物２４）
この化合物は、化合物１に対して記述された実験手順に従って、中間体化合物１１と市販の５−インドリルボロン酸との反応により調製した（収率８３％、ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は３８９．１０８２Ｄａ、計算値３８９．１０７１６８Ｄａ、差２．７ｐｐｍ）。
【０１４９】
２’−アミノ−５’，２’’−ジフルオロ−４’’−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１’’］ターフェニル−４−スルホン酸アミド（化合物２５）
この化合物は、化合物１に対して記述された実験手順に従って、中間体化合物１１と市販の４−アミノスルホニルフェニルボロン酸との反応により調製した（収率７７％、融点１８９．４〜１９１．２℃、ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋は４２９．０６８Ｄａ、計算値４２９．０６９０６９Ｄａ、差−２．５ｐｐｍ）。
【０１５０】
（例２）
生物学的活性
この実施例では、アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）卵母細胞において異種発現したｎＡＣｈＲα７受容体を用いて、化合物２（すなわち、４−［５−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−フェノール、図１Ａ及び１Ｂ）及び化合物６（すなわち、２’−アミノ−５’，２’’−ジフルオロ−４’’−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１’’］ターフェニル−４−オール、図２Ａ及び２Ｂ）による野生種ｎＡＣｈＲα７受容体の正のモジュレーションを測定した。
【０１５１】
通常の二電極電圧クランプを用いて、ｎＡＣｈＲα７チャネルを通る電流を測定し、アゴニスト含有溶液のパルスをｎＡＣｈＲα７を発現している卵母細胞上に適用することにより、ｎＡＣｈＲα７電流が活性化された。
【０１５２】
簡潔に言えば、卵母細胞を記録チャンバー内に置き、９０ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２及び５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨを７．４に調整した）を含む、卵母細胞リンゲル（ＯＲ）液で、連続的に表面灌流した。卵母細胞を−６０ｍＶでクランプし、ＯＲ中に溶解した１００μＭのアセチルコリンの２０秒パルスを適用して、電流を誘発させた。アセチルコリン適用の間隔は５分であり、その間に、卵母細胞をＯＲで洗った。最初の３回の適用は、１００μＭのアセチルコリンの一定の反応水準を得るようにするための対照適用であった。続く８回の試験適用の間、化合物２又は化合物６の濃度を増加させ（０．０１〜３１．６μＭ）て、アセチルコリン（１００μＭ）の適用の３０秒前及び適用間に与えたが、それはアセチルコリン誘発電流強度において確かな増加を引き起こした。
【０１５３】
化合物２又は化合物６の存在下での正のモジュレーションを、（試験−対照）／対照×１００％として計算し、この正のモジュレーションに対する濃度反応曲線を、Ｓ字型ロジスティック式：Ｉ＝Ｉｍａｘ／（１＋（ＥＣ５０／［化合物］）ｎ）にカーブフィッテイングした。上式中、Ｉｍａｘは、対照の反応の最大モジュレーション、ＥＣ５０は、最大反応の半分を引き起こす濃度、及びｎは、傾き係数である。
【０１５４】
化合物２及び化合物６に対して計算されたＥＣ５０の値は、それぞれ、１．２μＭ及び１．４μＭであった。化合物２及び化合物６に対して計算されたＩｍａｘの値は、それぞれ、２９９％及び３６１％であった。
【図１Ａ】
2011513460.tif 000010
【図１Ｂ】
2011513460.tif 000011
【図２Ａ】
2011513460.tif 000012
【図２Ｂ】
2011513460.tif 000013
【国際調査報告】
2011513460.tif 000014
2011513460.tif 000015
2011513460.tif 000016
2011513460.tif 000017
2011513460.tif 000018
2011513460.tif 000019
2011513460.tif 000020
2011513460.tif 000021