(57)【要約】  本発明は、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）の製造方法及びそれに用いられるβ−アノマーが豊富なトリアルキルカルボン酸化合物の製造方法に関するものであって、本発明はβ−アノマーが豊富なトリアルキルカルボン酸化合物を中間体として用いることでカペシタビンを高収率及び高純度で製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）下記式２のメチルアセトニド化合物を加水分解して下記式３のトリオール化合物を製造するステップ；
（２）前記式３の化合物をピリジンとトリエチルアミンとの混合物の存在下で下記式４のギ酸ハロアルキルと反応させて、β−アノマーが豊富な下記式５のトリアルキルカルボン酸化合物を製造するステップ；
（３）前記式５の化合物を酸の存在下で５−フルオロシトシンとグリコシル化反応させて、下記式６のジアルコキシカルボニルシチジン化合物を製造するステップ；
（４）前記式６の化合物をクロロギ酸ｎ−ペンチルとカルバモイル化反応させて、下記式７のカルバモイルシチジン化合物を製造するステップ；及び
（５）前記式７の化合物のヒドロキシカルボン酸の保護基を脱保護化する段階を含む、下記式１のカペシタビンの製造方法：
【化１】
2011503228.tif 000009
前記式中、
Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードであり；
Ｒはメチルまたはエチルである。
【請求項２】
ピリジンがトリエチルアミンに対して１〜２当量の量で用いられることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記ピリジンとトリエチルアミンとの混合物が前記式３の化合物に対して４〜１０当量の量で用いられることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記ステップ２の反応が−５０〜−３０℃の温度で施されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記ステップ３で用いられた前記酸がエチルアルミニウムジクロライド、メチルアルミニウムジクロライド、ＳｎＣｌ４、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルまたはトリフルオロメタンスルホン酸であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
前記酸が前記式５の化合物に対して０．５〜３当量の量で用いられることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
（１）下記式２のメチルアセトニド化合物を加水分解して下記式３のトリオール化合物を製造するステップ；
（２）前記式３の化合物をピリジンとトリエチルアミンとの混合物の存在下で下記式４のギ酸ハロアルキルと反応させて、β−アノマーが豊富な下記式５のトリアルキルカルボン酸化合物を製造するステップを含む、下記式５のトリアルキルカルボン酸化合物の製造方法：
【化２】
2011503228.tif 000010
前記式中、
Ｘ及びＲは、前記第１項の定義と同一である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）の製造方法及びそれに用いられるβ−アノマーが豊富なトリアルキルカルボン酸化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カペシタビンは、転移性乳房癌及び結腸直腸癌の治療に広く用いられる経口用抗癌剤である。カペシタビンは、リボフラノース系ヌクレオシドであり、立体化学的にはリボフラノースの１−位置に５−フルオロシトシン（５−ｆｌｕｏｒｏｃｙｔｏｓｉｎｅ）がβ−位置に配向された構造を有する。
【０００３】
米国特許第５，４７２，９４９号及び第５，４５３，４９７号には、下記反応スキーム１に示すように、５−フルオロシトシンを用いて化Ｉのトリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノースをグリコシル化反応させて化IIのシチジンを製造し、その結果得られた化合物をカルバモイル化及び加水分解反応させて、カペシタビンを製造する方法が開示されている。
【０００４】
反応スキーム１
【化１】
2011503228.tif 000002
【０００５】
前記反応スキーム１において中間体として用いられた化Ｉの化合物としては、１−位置のアセチル基がβ−位置に配向された異性体が用いられる。その理由は、２−ヒドロキシ基の保護基がアシル基である場合に発生する隣接基関与効果（ｎｅｉｇｈｂｏｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ  ｅｆｆｅｃｔ）のため、グリコシル化反応時に５−フルオロシトシンがα−異性体よりもβ−異性体とより反応性が高いからである。
【０００６】
したがって、当該技術分野におけるカペシタビンを製造することにおいて、β−位置に配向されたトリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース（化Ｉ）が重要な中間体である。しかし、前記反応はβ−及びα−異性体の混合物を生成させるので、非経済的な段階を通じて化IIのシチジンを分離しなければならないという問題点がある。
【０００７】
一方、米国特許第４，３４０，７２９号には、下記反応スキーム２に示すように、化IIIの１−メチルアセトニドを加水分解して化IVのトリオールを製造し、前記化IVの化合物をピリジン中で酢酸無水物を用いてアセチル化することで化Vのトリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースのβ−／α−アノマー混合物を製造し、前記β−／α−アノマー混合物を真空蒸留し精製して化Ｉのβ−アノマーを分離することでカペシタビンを製造する方法が開示されている。
【０００８】
反応スキーム２
【化２】
2011503228.tif 000003
【０００９】
しかし、前記方法は化Ｖのβ−／α−アノマー混合物からβ−アノマーを分離するために非経済的で且つ複雑な再結晶工程を実施しなければならず、約３５〜４０％の低い収率をもたらすという問題点がある（Ｇｕａｎｇｙｉ  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，ｖｏｌ．４３，２５６６−２５７４；  Ｐｏｔｈｕｋｕｃｈｉ  Ｓａｉｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，ｖｏｌ．３３８，３０３−３０６；Ｘｉａｎｇｓｈｕ  Ｆｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００４，ｖｏｌ．３１，１０３３−１０４１；及びＨｅｎｒｙ  Ｍ．Ｋｉｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，ｖｏｌ．７９，５５３４−５５４０）。
【００１０】
また、米国特許第５，４７６，９３２号には、下記反応スキーム３に示すように、化VIの５’−デオキシ−５−フルオロシチジンをペンチルクロロメートと反応させて、Ｃ５Ｈ１１ＣＯ２基により保護されたアミノ基及び２−，３−ヒドロキシ基を有する化VIIの化合物を製造して；その結果得られた化合物からヒドロキシの保護基を除去することでカペシタビンを製造する方法が開示されている。
【００１１】
反応スキーム３
【化３】
2011503228.tif 000004
【００１２】
しかし、前記方法は製造費用が高いとともに、化VIの５’−デオキシ−５−フルオロシチジンを製造するために２−，３−ヒドロキシ基を保護して５−フルオロシトシンと反応させた後、２−，３−ヒドロキシ基を除去するなどの多くの複雑な段階が要求される。
【００１３】
したがって、本発明者らは、カペシタビンの効率的な製造方法を開発するために鋭意研究した結果、トリアルキルカルボン酸中間体を用いることによってβ−アノマーを分離する非経済的な工程が要求されない高純度のカペシタビンを効率的に製造することができる新規の改善された方法を見出して本発明を完成するに至った。
【発明の概要】
【００１４】
したがって、本発明の目的は、カペシタビンの改善した製造方法及び前記方法で中間体として用いられるβ−アノマーが豊富なトリアルキルカルボン酸の製造方法を提供することである。
【００１５】
前記目的を達成するために、本発明の一実施態様によれば、
（１）下記式２のメチルアセトニド化合物を加水分解して下記式３のトリオール化合物を製造するステップ；
（２）前記式３の化合物をピリジンとトリエチルアミンとの混合物の存在下で下記式４のギ酸ハロアルキルと反応させて、β−アノマーが豊富な下記式５のトリアルキルカルボン酸化合物を製造するステップ；
（３）前記式５の化合物を酸の存在下で５−フルオロシトシンとグリコシル化反応させて、下記式６のジアルコキシカルボニルシチジン化合物を製造するステップ；
（４）前記式６の化合物をクロロギ酸ｎ−ペンチルとカルバモイル化反応させて、下記式７のカルバモイルシチジン化合物を製造するステップ；及び
（５）前記式７の化合物のヒドロキシカルボン酸の保護基を脱保護化するステップを含む、下記式１のカペシタビンの製造方法を提供する：
【化４】
2011503228.tif 000005
【００１６】
前記式中、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードであり；Ｒはメチルまたはエチルである。
【００１７】
本発明の他の一実施様態によれば、前記製造方法で中間体として用いられる式５のトリアルキルカルボン酸化合物の製造方法を提供する：
【化５】
2011503228.tif 000006
【００１８】
前記式中、Ｒは前記定義と同一である。
【発明の詳細な説明】
【００１９】
本発明によれば、前記化５のトリアルキルカルボン酸化合物は、β−及びα−アノマーが２：１〜４：１混合物であって、５−フルオロシトシンを用いた前記トリアルキルカルボン酸中間体の改善したグリコシル化反応により高収率及び高純度の前記式１のカペシタビンを製造することができる。
【００２０】
本発明によるカペシタビンの製造方法は、下記反応スキーム４として要約される。
【００２１】
反応スキーム４
【化６】
2011503228.tif 000007
【００２２】
前記式中、Ｘ及びＲは前記定義と同一である。
【００２３】
以下、前記反応スキーム４に示したように本発明の方法の段階を更に詳細に説明する。
【００２４】
＜ステップ１＞
ステップ１では、式２のメチルアセトニド化合物を米国特許第４，３４０，７２９号に記載の通常の方法によって硫酸水溶液のような溶媒中で加水分解してトリオール化合物（式３）を製造することができる。本発明による製造方法は、前記工程で得られたトリオール化合物をそれぞれアノマーに分離する工程を選択的に含むことができる。
【００２５】
＜ステップ２＞
ステップ２では、前記ステップ１から得られたトリオール化合物と式４のギ酸ハロアルキルとを塩基、好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン及びこれらの混合物などの有機塩基の存在下で溶媒中で反応させて、式５のβ−アノマーが豊富なトリアルキルカルボン酸化合物を製造することができる。その結果得られた化合物は、式５のβ−アノマーが豊富なトリアルキルカルボン酸であって、α−アノマーよりもβ−アノマーの反応性が良いので、ステップ３におけるグリコシル化反応が早く進行される。
【００２６】
前記トリオール化合物に対するカルボン酸化がピリジンの単独存在下で施される場合、その結果得られた化合物がα−及びβ−アノマーの１：１混合物またはα−アノマーが豊富な混合物であってもよい。また、カルボン酸化がトリエチルアミンの単独存在下で施される場合、その結果得られた化合物は、反応温度及びその当量によってβ−アノマー：α−アノマーが６：１の割合で含まれるβ−アノマーが豊富な混合物であってもよい。しかし、このようにトリエチルアミンを単独で用いたカルボン酸化は、副生物として式１ａの化合物を過量で生成させるという問題点がある。
【化７】
2011503228.tif 000008
前記式中、Ｒは前記定義と同一である。
【００２７】
本発明では、前記トリオール化合物に対するカルボン酸化反応において、塩基としてピリジン及びトリエチルアミンが一定の割合で混合された混合物を用いることでα−アノマーの量よりも２倍以上多い式５のβ−アノマーが豊富な化合物を製造することができ、副生物である式１ａの環状炭酸エステルの生成を最小化することができる。特に、ピリジンとトリエチルアミンとの混合物の存在下で低温反応を施す場合、反応生成物中で環状炭酸エステル化合物の含量を０．２％以下に減少させることができる。
【００２８】
本発明において、前記混合物に用いられたピリジンは、トリエチルアミンに対して１〜２当量、好ましくは１．３〜１．６当量の量で用いられる。また、前記ピリジンとトリエチルアミンとの混合物は、前記トリオール化合物に対して４〜１０当量、好ましくは、４〜６当量の量で用いられる。
【００２９】
前記反応溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物であっても良く、ジクロロメタンが好ましい。
【００３０】
前記式４のギ酸ハロアルキル化合物は、前記トリオール化合物に対して３〜１０当量、好ましくは、５〜７当量の量で用いられる。
【００３１】
前記反応が−３０℃以上の温度で施される場合には、過量の環状炭酸エステルが生成されるので、前記反応は−５０〜−３０℃の温度で施しても良く、−３５〜−３０℃温度で施すことが好ましい。
【００３２】
＜ステップ３＞
ステップ３では、前記ステップ２から得られた化合物を溶媒中で酸の存在下で５−フルオロシトシンとグリコシル化反応させて、式６のジアルコキシカボニルシチジン化合物を製造することができる。
【００３３】
前記反応において、アミノ基が１−アノマー位置で競争的に反応することを抑制するために、５−フルオロシトシンを通常的な方法によってシリル化剤、例えば、ヘキサメチルジシラザンと反応させて製造した５−フルオロシトシンのシリル化誘導体を前記５−フルオロシトシンの代りに用いることが好ましい。５−フルオロシトシンまたはそのシリル化誘導体は、前記式５のトリアルキルカルボン酸化合物に対して１〜２当量であっても良く、好ましくは、１当量の量で用いられる。
【００３４】
前記酸はグリコシル化反応を促進するために用いられ、前記酸としては、エチルアルミニムジクロライド、メチルアルミニムジクロライド、ＳｎＣｌ４、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル及びトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルが好ましい。また、前記酸は、前記式５のトリアルキルカルボン酸化合物に対して０．５〜３当量、好ましくは、１当量の量で用いられる。
【００３５】
本発明において、前記反応に用いられる溶媒としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドが用いられ、アセトニトリルが好ましい。前記反応は０〜５０℃で施しても良く、２０〜３５℃の温度で施すことが好ましい。
【００３６】
本発明において、前記式６のジアルコキシカルボニルシチジン化合物は、前記グリコシル化反応を通じて、従来のトリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース（式I）を用いる方法に比べて１０％以上の高い収率、例えば、９０％以上の高収率でβ−アノマーが豊富な前記式５のトリアルキルカルボン酸化合物から製造されることができる。特に、本発明から製造された式６の化合物は９８．５％以上の高純度を有する。また、かかる高収率及び高純度の化合物を用いて本発明の次のステップを行うことによって９９．５％の高純度を有する所望の目的産物であるカペシタビンを得ることができる。
【００３７】
＜ステップ４＞
ステップ４では、前記ステップ３から得られたジアルコキシカルボニルシチジン化合物をクロロギ酸ｎ−ペンチルと溶媒中で通常的な方法によりカルバモイル化反応させて、式７のカルバモイルシチジン化合物を製造することができる。
【００３８】
本反応において、クロロギ酸ｎ−ペンチルは、前記式６のジアルコキシカルボニルシチジン化合物に対して１〜３当量であっても良く、好ましくは、１．１〜１．５当量の量で用いられる。
【００３９】
前記溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルのような有機溶媒を用いることができ、ジクロロメタンが好ましい。
【００４０】
一方、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基を反応混合物に加えて、カルバモイル化反応の間に発生される塩酸を中和させることができ、前記有機塩基は、式６のジアルコキシカルボニルシチジン化合物に対して１〜５当量であっても良く、好ましくは、  １．３〜２．５当量の量で用いられる。
【００４１】
前記反応は−１０〜１０℃で施しても良く、−５〜５℃の温度で施すことが好ましい。
【００４２】
前記カルバモイル化反応は定量的に行われ、反応産物を分離することなく次のステップで用いることが好ましい。
【００４３】
＜ステップ５＞
ステップ５では、前記ステップ４で得られたカルバモイルシチジン化合物からヒドロキシルカルボン酸の保護基を通常的な方法によって除去して、式１のカペシタビンを製造することができる。
【００４４】
Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｇｒｅｅｎ’ｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７，２８０頁，９９８頁，１０２２頁，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに公知された方法によれば、ヒドロキシカルボン酸の保護基とカルバメートの保護基とが共存する場合に、反応温度及び用いられる塩基の濃度を調節してカルボン酸の保護基のみを選択的に除去することができる。このような選択的な脱保護化反応は、カルボン酸とカルバメート保護基との反応性の差に基づいたものであって、カルボン酸基はｐＨ１０でも室温で脱保護されることに比べて、カバメイト基はｐＨ１２以上の高いｐＨと、１００℃以上の高い反応温度とを必要とする。
【００４５】
本発明において、前記選択的脱保護化反応は、メタノールと水との混合物（２：１（ｖ／ｖ））のような有機溶媒中で水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含む塩基の存在下で−１０〜０℃の温度で施しても良く、−５〜０℃の温度で施すことが好ましい。
【００４６】
したがって、α−アノマーよりもβ−アノマーが２倍以上含まれたβ−アノマーが豊富なトリアルキルカルボン酸化合物を中間体として用いる本発明の方法によれば、非経済的なβ−アノマーの分離工程無に９９％以上の純度を有するカペシタビンを製造することができる。また、本発明はステップ４及び５で総収率９０％の高収率を示す。
【００４７】
以下、本発明を下記実施例により更に詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４８】
実施例１：１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシカルボニル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース（式５の化合物）の製造
メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース２０ｇを２モル％の硫酸水溶液１００ｍＬに溶解させた後、その結果得られた混合物を８０〜８５℃で２時間攪拌した。前記反応混合物を室温に冷却してから減圧濃縮して全体溶媒の約１／２〜約１／３を除去した。その結果得られた濃縮物に２モル％の硫酸水溶液１００ｍＬをさらに添加した後、その結果得られた混合物を８０〜８５℃で１時間攪拌した。次いで、反応物を室温に冷却した後、前記混合物のｐＨが３．０〜３．５になるように炭酸水素ナトリウムを添加した。その結果得られた溶液を減圧濃縮した後、アセトニトリル１００ｍＬ及び無水硫酸ナトリウム２０ｇと混合して３０分間攪拌してから濾過した。濾過液を減圧濃縮して５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースを得た。
【００４９】
前記で得られた５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース１４．３ｇ（０．１０７モル）をジクロロメタン２００ｍＬに添加してからピリジン３０．１ｍＬ（０．３７２モル）及びトリエチルアミン３７ｍＬ（０．２６６モル）を添加した後、その結果得られた混合物を−３０℃に冷却させた。これにクロロギ酸メチル４９．１ｍＬ（０．６３８モル）を−３０℃で３０分間滴加した後、反応混合物の温度を１０℃まで徐々に上昇させた。これに水１００ｍＬを添加してからその得られた混合物を３０分間攪拌した。次いで、有機層を分離した後、それぞれ２００ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液、含水重炭酸ナトリウム及び塩水で順次洗浄した。その結果得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過した後、溶媒を除去して標題化合物２７．７ｇを得た。
【００５０】
β−アノマー：α−アノマー＝２．７：１
β−アノマーのＮＭＲ特性：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｄ，３Ｈ），３．８２（ｓ，９Ｈ），４．３４〜４．４１（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ）．
α−アノマーのＮＭＲ特性：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｄ，３Ｈ），３．８１（ｓ，９Ｈ），４．４０〜４．４８（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ）。
【００５１】
実施例２：２’，３’−デ−Ｏ−メトキシカルボニル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（式６の化合物）の製造
５−フルオロシトシン１１．６ｇ（０．０９０モル）、ヘキサメチルジシラザン１９ｍＬとアセトニトリル２４ｍＬとを混合した後、その結果得られた混合物に硫酸アンモニウム０．２ｇを添加してから１時間還流させた。前記反応混合物を室温に冷却させてからアセトニトリル７２ｍＬを添加した後、その結果得られた混合物を蒸留して溶媒約６０ｍＬを除去した。その結果得られた溶液を室温に冷却させてから実施例１で得られた２７．７ｇ（０．０９０モル）の化合物及びアセトニトリル７２ｍＬを添加した後、その結果得られた混合物を２０℃に冷却させた。これにトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル１６．３ｍＬ（０．０９０モル）を２５℃で滴加した後、前記反応混合物を室温で一晩中攪拌し、次いで、１０℃に冷却させてから炭酸水素ナトリウム４５．４ｇを添加した後、３０分間攪拌した。これに水９．８ｇ及びジクロロメタン７２ｍＬを滴加した。その結果得られた溶液を２時間攪拌した後、濾過してから分離された固体をジクロロメタン７２ｍＬで洗浄した。次いで、濾過液を４％重曹溶液１２０ｍＬで洗浄してから無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、減圧濃縮して標題化合物３５．８ｇを得た。
【００５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（３Ｈ，ｄ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．２２〜４．３０（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ），５．３９（１Ｈ，ｄｄ），５．７６（１Ｈ，ｄ），６．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ），８．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【００５３】
実施例３：２’，３’−デ−Ｏ−メトキシカルボニル−５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ペンチルオキシカルボニル）シチジン（式７の化合物）の製造
前記実施例２から得られた化合物３５．８ｇ（０．０９９モル）をジクロロメタン１６３ｍＬ及びピリジン１１ｍＬ（０．１３６モル）と混合してから攪拌した。その結果得られた混合物を−５〜０℃に冷却させた後、前記反応混合物の温度を０℃未満で維持しながらクロロギ酸ｎ−ペンチル１５．７ｍＬ（０．１０９モル）を滴加した。次いで、反応混合物の温度を室温まで昇温してから２時間攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液を添加して有機層を分離した後、飽和重曹溶液１６３ｍＬ及び水１６３ｍＬでそれぞれ順次洗浄してから無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して標題化合物４２．９ｇを得た。
【００５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９１（３Ｈ，ｔ），１．３３〜１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｄ），１．６９〜１．７４（２Ｈ，ｍ），３．８２（６Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ），４．２７〜４．３２（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ），５．３２（１Ｈ，ｄｄ），５．８３（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｓ），１２．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【００５５】
実施例４：５’−デオキシ５−フルオロ−Ｎ４−（ペンチルオキシカルボニル）シチジン（式１の化合物）の製造
前記実施例３から得られた化合物４２．９ｇをメタノール２１５ｍＬに加え、前記混合物を攪拌してから−５〜０℃に冷却させた。次いで、水１０７ｍＬに水酸化ナトリウム１０．８ｇを溶解させたＮａＯＨ溶液を前記反応混合物の温度が０℃以下に維持しながら添加した。前記反応混合物を３０分間攪拌した後、６ＮのＨＣｌ溶液４８ｍＬを滴加して前記反応混合物のｐＨが５．３になった。その結果得られた混合物をジクロロメタン２１５ｍＬで２回、ジクロロメタン１０８ｍＬで１回洗浄した後、有機層が結合された水２１５ｍＬで洗浄してから無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、減圧濃縮した。酢酸エチル１２９ｍＬを添加した後、残渣を酢酸エチル９７ｍＬと混合して攪拌しながら結晶化した。次いで、ヘキサン９７ｍＬを滴加して結晶を熟成させた。その結果得られた混合物を１時間攪拌した後、０℃に冷却させてから１時間攪拌した。得られた固体を濾過して０℃に冷却させた後、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）の混合物８６ｍＬで洗浄した後、３５℃の真空オーブンで一晩中乾燥して微白色固体の標題化合物２８．６ｇを得た。
【００５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．９１（３Ｈ，ｔ），１．３６〜１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ），１．６８〜１．７３（２Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ），４．１３〜４．２１（３Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ）。
【００５７】
以上、本発明を実施例により説明したが、これらの実施例によって本発明が限定されず、本発明の技術分野における通常の知識を有する者なら多様な変形及び実施できることは自明である。
【国際調査報告】
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