(57)【要約】  本発明は、連結基または直接結合を介して標的化部分と連結している金属結合部分を有する金属酵素阻害剤、金属酵素阻害剤をスクリーニングする方法、および、金属酵素に関連する障害の治療を必要とする対象に金属酵素阻害剤を投与することにより、該障害を治療するための方法について述べるものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化１】
2011517313.tif 000176
［式中、各Ｒ１は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【化２】
2011517313.tif 000177
［式中、Ｒ２はＨまたはハロゲンである］、
【化３】
2011517313.tif 000178
［式中、各Ｒ３は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【化４】
2011517313.tif 000179
［式中、Ｒ４はアルキルまたは置換アルキルである］、
【化５】
2011517313.tif 000180
［式中、
Ｒ５はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化６】
2011517313.tif 000181
［式中、各Ｒ７は独立にアルキルまたは置換アルキルである］
からなる群から選択される式を有する
（ここで、
ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、
ｈａｌはハロゲンであり、
但し、前記金属結合部分は、
【化７】
2011517313.tif 000182
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く）炭酸アンヒドラーゼ阻害剤および薬学的に許容されるその塩である金属酵素阻害剤。
【請求項２】
前記炭酸アンヒドラーゼ阻害剤が、図１６に提示されている炭酸アンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される、請求項１に記載の炭酸アンヒドラーゼ阻害剤。
【請求項３】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化８】
2011517313.tif 000183
［式中、各Ｒ８は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、
【化９】
2011517313.tif 000184
［式中、各Ｒ９は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【化１０】
2011517313.tif 000185
［式中、Ｒ１０は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化１１】
2011517313.tif 000186
［式中、各Ｒ１１は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、および
【化１２】
2011517313.tif 000187
［式中、
Ｒ１２はＨまたはＮＯ２であり、かつ
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される］
からなる群から選択される式を有する
（ここで、
ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化１３】
2011517313.tif 000188
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く）カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項４】
前記カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、図１７に提示されている５−リポキシゲナーゼ阻害剤の群から選択される、請求項３に記載のカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤。
【請求項５】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化１４】
2011517313.tif 000189
［式中、各Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、ハロゲン、１−イミダゾリル−メチルおよびアルキル−アミノからなる群から独立に選択される］、
【化１５】
2011517313.tif 000190
［式中、
ｎは０〜３の整数であり、かつ
各Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される］、
【化１６】
2011517313.tif 000191
［式中、各Ｒ１６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］
からなる群から選択される式を有する
（ここで、
ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化１７】
2011517313.tif 000192
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く）ファルネシル二リン酸シンターゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項６】
前記ファルネシル二リン酸シンターゼ阻害剤が、図１８に提示されているファルネシル二リン酸シンターゼ阻害剤の群から選択される、請求項５に記載のファルネシル二リン酸シンターゼ阻害剤。
【請求項７】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化１８】
2011517313.tif 000193
［式中、
各Ｒ１７は独立にＨまたはハロゲンであり、かつ
Ｒ１８はアルキルまたは置換アルキルである］、
【化１９】
2011517313.tif 000194
［式中、各Ｒ１９は独立にＨまたはハロゲンである］、
【化２０】
2011517313.tif 000195
［式中、Ｒ２０はＨまたはハロゲンである］、
【化２１】
2011517313.tif 000196
［式中、
Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ２３はアルキルまたは置換アルキルである］、
【化２２】
2011517313.tif 000197
［式中、Ｒ２４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される］
からなる群から選択される式を有する
（ここで、
ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化２３】
2011517313.tif 000198
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項８】
前記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、図１９に提示されているファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の群から選択される、請求項７に記載のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤。
【請求項９】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化２４】
2011517313.tif 000199
［式中、
各Ｒ２５は、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択され、かつ
Ｒ２６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化２５】
2011517313.tif 000200
［式中、各Ｒ２７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択される］、
【化２６】
2011517313.tif 000201
［式中、Ｒ２８はアルキルまたは置換アルキルである］、
【化２７】
2011517313.tif 000202
［式中、各Ｒ２９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される］、
【化２８】
2011517313.tif 000203
［式中、
Ｒ３０は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、置換アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ３２はアルキルまたは置換アルキルである］、
【化２９】
2011517313.tif 000204
［式中、
各Ｒ３３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択され、かつ
各Ｒ３４は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【化３０】
2011517313.tif 000205
［式中、各Ｒ３５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択される］、および
【化３１】
2011517313.tif 000206
からなる群から選択される式を有する
（ここで、
ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化３２】
2011517313.tif 000207
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く）ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項１０】
前記ネプリライシン阻害剤が、図２０に提示されているネプリライシン阻害剤の群から選択される、請求項９に記載のネプリライシン阻害剤。
【請求項１１】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化３３】
2011517313.tif 000208
［式中、
ｎは０〜２の整数であり、かつ
Ｒ３６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化３４】
2011517313.tif 000209
［式中、
ｎは０〜２の整数であり、かつ
Ｒ３７は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化３５】
2011517313.tif 000210
［式中、Ｒ３８は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化３６】
2011517313.tif 000211
［式中、
ｎは０〜２の整数であり、かつ
Ｒ３９は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化３７】
2011517313.tif 000212
［式中、
ｎは０〜２の整数であり、かつ
Ｒ４０およびＲ４１は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される］、
【化３８】
2011517313.tif 000213
［式中、Ｒ４２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化３９】
2011517313.tif 000214
［式中、
ｎは０〜２の整数であり、かつ
Ｒ４３およびＲ４４は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される］、
【化４０】
2011517313.tif 000215
［式中、Ｒ４５および各Ｒ４６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、
【化４１】
2011517313.tif 000216
［式中、
ｎは０〜２の整数であり、かつ
Ｒ４７は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化４２】
2011517313.tif 000217
［式中、Ｒ４８は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化４３】
2011517313.tif 000218
［式中、
ｎは０〜２の整数であり、かつ
Ｒ４９は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ５０およびＲ５１は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルである］、
【化４４】
2011517313.tif 000219
［式中、Ｒ５２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化４５】
2011517313.tif 000220
［式中、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ５３は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ５４はＨまたはハロゲンである］、
【化４６】
2011517313.tif 000221
［式中、
Ｒ５５および各Ｒ５６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、
【化４７】
2011517313.tif 000222
［式中、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ５７は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ５８はＨまたはハロゲンである］、
【化４８】
2011517313.tif 000223
［式中、
ｎは０〜２の整数であり、かつ
Ｒ５９は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化４９】
2011517313.tif 000224
［式中、
ｎは０〜２の整数であり、
ｈａｌはハロゲンであり、かつ
Ｒ６０はＨまたはハロゲンである］
からなる群から選択される式を有する
（ここで、
ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化５０】
2011517313.tif 000225
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く）トロンボキサンシンターゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項１２】
前記トロンボキサンシンターゼ阻害剤が、図２１に提示されているトロンボキサンシンターゼ阻害剤の群から選択される、請求項１１に記載のトロンボキサンシンターゼ阻害剤。
【請求項１３】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化５１】
2011517313.tif 000226
［式中、各Ｒ６１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、アルコキシ、シアノおよびカルボキシレートからなる群から独立に選択される］、
【化５２】
2011517313.tif 000227
［式中、各Ｒ６２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、
【化５３】
2011517313.tif 000228
［式中、
Ｒ６３はＨまたはハロゲンであり、かつ
各Ｒ６４は、Ｈ、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から独立に選択される］、
【化５４】
2011517313.tif 000229
からなる群から選択される式を有する
（ここで、
ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化５５】
2011517313.tif 000230
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く）炭疽菌致死因子阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項１４】
前記炭疽菌致死因子阻害剤が、図２２に提示されている炭疽菌致死因子阻害剤の群から選択される、請求項１３に記載の炭疽菌致死因子阻害剤。
【請求項１５】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化５６】
2011517313.tif 000231
［式中、
Ｒ６５は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
各Ｒ６６は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【化５７】
2011517313.tif 000232
［ｎは０〜２の整数であり、かつ
Ｒ６７は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
各Ｒ６８は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【化５８】
2011517313.tif 000233
［式中、
Ｒ６９は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
各Ｒ７０は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【化５９】
2011517313.tif 000234
［式中、Ｒ７１は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化６０】
2011517313.tif 000235
［式中、
Ｒ７２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
各Ｒ７３は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【化６１】
2011517313.tif 000236
［ｎは１〜２の整数であり、かつ
Ｒ７４は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化６２】
2011517313.tif 000237
［式中、
Ｒ７４は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７５はＨまたはハロゲンである］、
【化６３】
2011517313.tif 000238
［式中、Ｒ７６は５−テトラゾリルまたはカルボキシレートである］、
【化６４】
2011517313.tif 000239
［式中、
Ｒ７７は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
各Ｒ７８は独立にＨまたはハロゲンである］、
【化６５】
2011517313.tif 000240
［式中、
ｎは１〜２の整数であり、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、
Ｒ７９はアルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ８０は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］
からなる群から選択される式を有する
（ここで、
ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化６６】
2011517313.tif 000241
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く）エンドセリン変換酵素阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項１６】
前記エンドセリン変換酵素阻害剤が、図２３に提示されているエンドセリン変換酵素阻害剤の群から選択される、請求項１５に記載のエンドセリン変換酵素阻害剤。
【請求項１７】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化６７】
2011517313.tif 000242
［式中、Ｒ８２はＨまたはハロゲンである］、
【化６８】
2011517313.tif 000243
［式中、各Ｒ８３は独立にＨまたはハロゲンである］、
【化６９】
2011517313.tif 000244
［式中、
Ｒ８４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニルおよびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８５は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ８６はＨまたはハロゲンである］、
【化７０】
2011517313.tif 000245
［式中、
Ｒ８７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニルおよびアミノアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ８８は、Ｈ、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から独立に選択され、
Ｒ８９はＨまたはハロゲンであり、かつ
Ｘ２はＣＨまたはＮである］
からなる群から選択される式を有する
（ここで、
ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化７１】
2011517313.tif 000246
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く）メチオニンアミノペプチダーゼ−２阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項１８】
前記メチオニンアミノペプチダーゼ−２阻害剤が、図２４に提示されているメチオニンアミノペプチダーゼ−２阻害剤の群から選択される、請求項１７に記載のメチオニンアミノペプチダーゼ−２阻害剤。
【請求項１９】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化７２】
2011517313.tif 000247
［Ｒ９０およびＲ９２は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ９１はヒドロキシメチルまたはカルボキシルである］、
【化７３】
2011517313.tif 000248
［式中、
Ｒ９３は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ９４は、アミノ−アリール、アミノ−ヘテロアリール、アミノ−アルキル、シクロアミノおよびアルコキシルからなる群から選択される］、
【化７４】
2011517313.tif 000249
［式中、
Ｒ９５は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ９６は、アミノ−アリール、アミノ−ヘテロアリール、アミノ−アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される］、
【化７５】
2011517313.tif 000250
［式中、
Ｒ９７およびＲ９８は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９９は、アルキル、置換アルキルおよびチオ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１００はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ
Ｒ１０１はＨまたはハロゲンである］、
【化７６】
2011517313.tif 000251
［式中、各Ｒ１０２は独立にＨまたはハロゲンである］、
【化７７】
2011517313.tif 000252
［式中、Ｒ１０３は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ１０４はＨまたはハロゲンである］
からなる群から選択される式を有する
（ここで、
ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化７８】
2011517313.tif 000253
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く）ペプチドデホルミラーゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項２０】
前記阻害剤が、図２５に提示されているペプチドデホルミラーゼ阻害剤の群から選択される、請求項１９に記載のペプチドデホルミラーゼ阻害剤。
【請求項２１】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化７９】
2011517313.tif 000254
［式中、Ｒ１０５はＨまたはハロゲンである］、
【化８０】
2011517313.tif 000255
［式中、Ｒ１０６はＨまたはハロゲンである］、
【化８１】
2011517313.tif 000256
［式中、
Ｒ１０７は、Ｈ、アルケニル、アミノ、シクロアミノ、アリール、置換アリール、カルボキサミドからなる群から選択され、
Ｒ１０８は、Ｈ、ヒドロキシルおよびシクロアミノからなる群から選択される］、
【化８２】
2011517313.tif 000257
［式中、
Ｒ１０９は、Ｈ、アルキル、アルキル−ホスホネート、アリール、置換カルボキサミドからなる群から選択され、
Ｒ１１０は、Ｈ、ヒドロキシルおよびシクロアミノからなる群から選択され、かつ
Ｒ１１１はＨまたはハロゲンである］、
【化８３】
2011517313.tif 000258
［式中、
Ｒ１１２はＨまたはハロゲンであり、かつ
各Ｒ１１３は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【化８４】
2011517313.tif 000259
［式中、
Ｒ１１４は、Ｈ、アルキル、置換シクロアミノ、アルキルアミノ、アリール、置換アリールおよび２−モルホリノからなる群から選択され、
Ｒ１１５は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ１１６はＨまたはハロゲンである］、
【化８５】
2011517313.tif 000260
［式中、各Ｒ１１７は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、
【化８６】
2011517313.tif 000261
［Ｒ１１８は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１９は、Ｈ、アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリールおよびカルボキサミドからなる群から選択され、かつ
各Ｒ１２０は独立にＨまたはハロゲンである］、
【化８７】
2011517313.tif 000262
［式中、各Ｒ１２１は、Ｈ、アルキル、置換アルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される］、
【化８８】
2011517313.tif 000263
［式中、Ｒ１２２はＨまたはハロゲンである］、
【化８９】
2011517313.tif 000264
［Ｒ１２３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよびアリール−スルホニルからなる群から選択され、
Ｒ１２４はＨまたはハロゲンである］、
【化９０】
2011517313.tif 000265
［式中、
Ｒ１２５はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ
Ｒ１２６はＨまたはハロゲンである］、
【化９１】
2011517313.tif 000266
［式中、Ｒ１２７はＨまたはハロゲンである］、
【化９２】
2011517313.tif 000267
［Ｒ１２８はＨまたはハロゲンである］
からなる群から選択される式を有する
（ここで、
ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化９３】
2011517313.tif 000268
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項２２】
前記ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が、図２６に提示されているＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の群から選択される、請求項２１に記載のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤。
【請求項２３】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化９４】
2011517313.tif 000269
［式中、
Ｒ１２９はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ
Ｒ１３０は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化９５】
2011517313.tif 000270
［式中、
Ｒ１３１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１３２＝Ｈ、アルコキシであり、かつ
Ｒ１３３＝Ｈ、アラルキルである］、
【化９６】
2011517313.tif 000271
［式中、
Ｒ１３４、Ｒ１３５およびＲ１３６は、それぞれアルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ１３７は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］、
【化９７】
2011517313.tif 000272
［式中、
Ｒ１３８はＨまたはハロゲンであり、
Ｘ３はＯまたはＳであり、
Ｘ４はＣ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり、かつ
Ｘ５はＯまたはＮ−アルキルである］、
【化９８】
2011517313.tif 000273
［式中、
Ｒ１３９は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１４０は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ｘ６は、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒ１４１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１４１はアルキルまたは置換アルキルである］、
【化９９】
2011517313.tif 000274
［式中、
Ｒ１４２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１４３は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ１４４は、Ｈ、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択される］、
【化１００】
2011517313.tif 000275
［式中、
Ｒ１４５およびＲ１４６は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ１４７は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］、
【化１０１】
2011517313.tif 000276
［式中、
Ｒ１４８およびＲ１４９は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ１５０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］、
【化１０２】
2011517313.tif 000277
［式中、
Ｒ１５１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
Ｒ１５２はアルキルまたは置換アルキルである］、
【化１０３】
2011517313.tif 000278
［式中、
Ｒ１５３は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ１５４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］、
【化１０４】
2011517313.tif 000279
［式中、
Ｒ１５５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
Ｒ１５６は、アルキル、置換アルキルおよびプロパルギルからなる群から選択される］、
【化１０５】
2011517313.tif 000280
［式中、
Ｒ１５７は、アルキル、置換アルキルおよびプロパルギルからなる群から選択され、
Ｒ１５８はＨまたはアルキルアミノであり、かつ
各Ｒ１５９は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【化１０６】
2011517313.tif 000281
［式中、
Ｒ１６０はＨまたはアセチルであり、
Ｒ１６１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
Ｒ１６２はアルキルまたは置換アルキルである］、
【化１０７】
2011517313.tif 000282
［Ｒ１６３はＨまたはハロゲンであり、
Ｘ７はＣＨ２またはＮＣ（Ｏ）Ｎ−（アルキル）２である］、
【化１０８】
2011517313.tif 000283
［式中、
Ｒ１６４は、アルキル、置換アルキルおよびヒドロキシル−アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ１６５はＨまたはハロゲンである］、
【化１０９】
2011517313.tif 000284
［式中、
Ｒ１６６は、アルキル、置換アルキル、アラルキル、アルキル−スルホニルおよびアセチルからなる群から選択され、
Ｒ１６７は、アルキル、置換アルキル、プロパルギル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される］
からなる群から選択される式を有する
（ここで、
ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化１１０】
2011517313.tif 000285
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く）ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項２４】
前記ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤が、図２７に提示されているＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤の群から選択される、請求項２３に記載のＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤。
【請求項２５】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化１１１】
2011517313.tif 000286
［式中、
各Ｒ１６８は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アルキルチオ、ＯＣＦ３およびＯ−アリルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１６９は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化１１２】
2011517313.tif 000287
［式中、Ｒ１７０はアリールまたは置換アリールである］、
【化１１３】
2011517313.tif 000288
［式中、
ｎは１〜２の整数であり、
各Ｒ１７１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキルチオおよびハロゲンからなる群から独立に選択され、
Ｒ１７２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化１１４】
2011517313.tif 000289
［式中、
Ｒ１７３は、アリール、置換アリール、プロパルギル−アリールおよび４−アミノ−アリールからなる群から選択され、かつ
Ｒ１７４は、ヒドロキシル−アルキル、アミノ−アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される］、
【化１１５】
2011517313.tif 000290
［式中、
Ｒ１７５は、アリール、置換アリールおよび４−アミノ−アリールからなる群から選択され、かつ
Ｒ１７６は、ヒドロキシル−アルキル、アミノ−アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される］、
【化１１６】
2011517313.tif 000291
［式中、Ｒ１７７は、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択される］、
【化１１７】
2011517313.tif 000292
［式中、Ｒ１７８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択される］
からなる群から選択される式を有する
（ここで、
ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化１１８】
2011517313.tif 000293
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く）ＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項２６】
前記ＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）阻害剤が、図２８に提示されているＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）阻害剤の群から選択される、請求項２５に記載のＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）阻害剤。
【請求項２７】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化１１９】
2011517313.tif 000294
［式中、各Ｒ１７９は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、
【化１２０】
2011517313.tif 000295
［式中、
ｎは１〜２の整数であり、
Ｒ１８０は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アミノ−アルキルからなる群から選択される］、
【化１２１】
2011517313.tif 000296
［式中、Ｒ１８１は、アルキル、置換アルキル、アシル−アミノおよびアルコキシルからなる群から選択される］、
【化１２２】
2011517313.tif 000297
［式中、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ１８２は、アミノ−アルキル、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択され、
Ｘ８はＣＨまたはＮである］、
【化１２３】
2011517313.tif 000298
［式中、
Ｒ１８３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびアミノ−アルキルからなる群から選択される］、
【化１２４】
2011517313.tif 000299
［式中、
Ｒ１８４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
Ｘ９はＯまたはＮＨである］、
【化１２５】
2011517313.tif 000300
［式中、Ｒ１８５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］、
【化１２６】
2011517313.tif 000301
［式中、Ｒ１８６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される］、
【化１２７】
2011517313.tif 000302
［式中、
Ｒ１８７は、Ｈ、アルキル、置換アルキルおよびアミノ−アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１０は、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され、かつ
Ｘ１１はＯまたはＳである］、
【化１２８】
2011517313.tif 000303
［式中、Ｒ１８８は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］、
【化１２９】
2011517313.tif 000304
［式中、
Ｒ１８９は、Ｈ、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択され、かつ
Ｒ１９０は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
からなる群から選択される式を有する
（ここで、
ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化１３０】
2011517313.tif 000305
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項２８】
前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤が、図２９に提示されているヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の群から選択される、請求項２７に記載のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤。
【請求項２９】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化１３１】
2011517313.tif 000306
［式中、
Ｒ１９１は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９２はＨまたはＯＨであり、かつ
Ｒ１９３はＨまたはＮ−（アルキル）２である］、
【化１３２】
2011517313.tif 000307
［式中、
Ｒ１９４はアルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ１９５はアリールまたは置換アリールであり、かつ
Ｒ１９６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化１３３】
2011517313.tif 000308
［式中、
Ｒ１９７はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ
Ｒ１９８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される］、
【化１３４】
2011517313.tif 000309
［式中、
各Ｒ１９９は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつ
Ｒ２００は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］、
【化１３５】
2011517313.tif 000310
［式中、
ｎは０〜１の整数であり、
各Ｒ２０１は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、
【化１３６】
2011517313.tif 000311
［式中、
各Ｒ２０２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２０３およびＲ２０４は、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ
Ｒ２０５は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化１３７】
2011517313.tif 000312
［式中、
Ｒ２０６は、Ｈ、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１２はＯまたはＳであり、かつ
Ｘ１３はＣＨ２またはＮＨである］、
【化１３８】
2011517313.tif 000313
［式中、
Ｒ２０７は、Ｈ、アルキル、置換アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ
Ｒ２０８は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【化１３９】
2011517313.tif 000314
［式中、
Ｒ２０９はアルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ２１０は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択され、かつ
Ｘ１４は、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群から選択される］、
【化１４０】
2011517313.tif 000315
［式中、
Ｒ２１１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
各Ｒ２１２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつ
Ｘ１５はＯまたはＳである］、
【化１４１】
2011517313.tif 000316
［式中、
Ｒ２１３はアルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ２１４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択され、
Ｘ１６はＯまたはＳである］、
【化１４２】
2011517313.tif 000317
［式中、
Ｒ２１５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択され、
Ｘ１７はＯまたはＳである］、
【化１４３】
2011517313.tif 000318
［式中、
各Ｒ２１６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｘ１８およびＸ１９は、それぞれ独立に、ＯまたはＳである］、
【化１４４】
2011517313.tif 000319
［式中、
Ｒ２１７はアルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ２１８はアリールまたは置換アリールであり、かつ
Ｒ２１９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される］
からなる群から選択される式を有する
（ここで、
ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化１４５】
2011517313.tif 000320
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く）マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項３０】
前記マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤が、図３０に提示されているマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤の群から選択される、請求項２９に記載のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤。
【請求項３１】
前記金属結合部分が、スルホニル部分、カルボニル部分、ボロン酸またはボロンエステル部分、硫黄含有部分、窒素含有部分、リン含有部分、１個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環、２個のヘテロ原子を有する５員の芳香環、３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環、４または５個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環、１個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環、２個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環、６員の芳香環、１個のヘテロ原子を有する６員のヘテロ芳香環、２個のヘテロ原子を有する６員の芳香環、３または４個のヘテロ原子を有する６員のヘテロ芳香環、１個のヘテロ原子を有する６員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環、および２個のヘテロ原子を有する６員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環からなる群から選択され、但し、前記金属結合部分は、
【化１４６】
2011517313.tif 000321
［式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分を除く請求項１から３０のいずれか一項に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項３２】
前記スルホニル部分が、下記の一般式
【化１４７】
2011517313.tif 000322
を有し、
式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Ｒ２２０は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ≡Ｎ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
【化１４８】
2011517313.tif 000323
［式中、Ｘ２０は、ＮＨ、ＯまたはＳである］
からなる群から選択される請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項３３】
前記カルボニル部分が、下記の一般式
【化１４９】
2011517313.tif 000324
を有し、
式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Ｒ２２１は、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＮＨＮＨ２、−Ｎ（ＯＨ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＣＨ３ＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＮＨＮＨＣＨ３、−ＮＨＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ≡Ｎ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、
【化１５０】
2011517313.tif 000325
［式中、Ｘ２１は、ＮＨ、ＳまたはＯである］からなる群から選択されるか、またはＲ２２１は、
【化１５１】
2011517313.tif 000326
からなる群から選択される請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項３４】
前記ボロン酸またはボロンエステル部分が、
【化１５２】
2011517313.tif 000327
からなる群から選択され、
式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位である請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項３５】
前記硫黄含有部分が、Ｒ−ＳＨ、Ｒ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２、
【化１５３】
2011517313.tif 000328
からなる群から選択され、
式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位である請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項３６】
前記窒素含有部分が、下記の式
【化１５４】
2011517313.tif 000329
を有し、
式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Ｒ２２２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−Ｒ２２４［式中、Ｒ２２４はＨまたはアルキルである］、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２２５［式中、Ｒ２２５はＨまたはアルキルである］からなる群から選択され、かつ
Ｒ２２３は、−Ｈ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
但し、Ｒ２２３がＯＨである場合、Ｒ２２２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２でも−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３でもなく、または
Ｒ２２３およびＲ２２２は、一緒に組み合わさって、
【化１５５】
2011517313.tif 000330
［式中、
Ｘ２２はＳまたはＯであり、かつ
破線は、結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す］
を形成する請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項３７】
前記リン含有部分が、下記の式
【化１５６】
2011517313.tif 000331
を有し、
式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Ｘ２３はＯまたはＳであり、
Ｒ２２６は、−ＣＨ２−、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択され、かつ
Ｒ２２７は、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から選択される請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項３８】
前記１個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環が、下記の式
【化１５７】
2011517313.tif 000332
を有し、
式中、
Ｘ２４は、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される、請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項３９】
前記２個のヘテロ原子を有する５員の芳香環が、
【化１５８】
2011517313.tif 000333
からなる群から選択され、
式中、
Ｘ２５はＯまたはＳであり、かつ
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択され、
但し、前記金属結合部分は、
【化１５９】
2011517313.tif 000334
を除く請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項４０】
前記３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環が、
【化１６０】
2011517313.tif 000335
からなる群から選択され、
式中、
Ｘ２６およびＸ２８は、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｘ２７およびＸ２９は、それぞれ独立に、ＯまたはＳであり、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択され、かつ
Ｒ２２８はＨまたはアルキルであり、
但し、前記金属結合部分は、
【化１６１】
2011517313.tif 000336
を除く請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項４１】
前記４または５個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環が、
【化１６２】
2011517313.tif 000337
からなる群から選択され、
式中、
Ｘ３０は、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項４２】
前記１個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環が、
【化１６３】
2011517313.tif 000338
からなる群から選択され、
式中、
Ｘ３１は、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯおよびＳからなる群から選択され、かつ
各Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ２３０［ここで、Ｒ２３０はＨまたはアルキルである］からなる群から独立に選択され、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、
Ｒ２２９は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、かつ、
破線は、結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項４３】
前記２個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環が、
【化１６４】
2011517313.tif 000339
からなる群から選択され、
式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、
Ｘ３２、Ｘ３３およびＸ３５は、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｘ３４はＯまたはＳであり、かつ
各Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ２３１［ここで、Ｒ２３１はＨまたはアルキルである］からなる群から独立に選択される請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項４４】
前記６員の芳香環が、下記の式
【化１６５】
2011517313.tif 000340
を有し、
式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
各Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項４５】
前記１個のヘテロ原子を有する６員のヘテロ芳香環が、下記の式
【化１６６】
2011517313.tif 000341
を有し、
式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項４６】
前記２個のヘテロ原子を有する６員の芳香環が、
【化１６７】
2011517313.tif 000342
からなる群から選択され、
式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項４７】
前記３または４個のヘテロ原子を有する６員のヘテロ芳香環が、
【化１６８】
2011517313.tif 000343
からなる群から選択され、
式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項４８】
前記１個のヘテロ原子を有する６員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環が、
【化１６９】
2011517313.tif 000344
からなる群から選択され、
式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ２３２［ここで、Ｒ２３２はＨまたはアルキルである］からなる群から選択される請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項４９】
前記２個のヘテロ原子を有する６員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環が、
【化１７０】
2011517313.tif 000345
からなる群から選択され、
式中、
Ｒは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、
各Ｘ３６はＮＲ２３３［ここで、Ｒ２３３はＨまたはアルキルである］であり、かつ
各Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ２３４［ここで、Ｒ２３４はＨまたはアルキルである］からなる群から独立に選択される請求項３１に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項５０】
前記リンカーが存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、アルキレン、置換アルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアルキレンおよびヘテロアリーレンからなる群から選択され、存在しない場合、直接結合によって表される請求項１から３０のいずれか一項に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項５１】
金属酵素の阻害剤をスクリーニングする方法であって、
ａ）
ｉ）標的化部分、
ｉｉ）金属結合部分、および
ｉｉｉ）場合によってリンカー
を含む候補阻害剤を準備するステップと、
ｂ）前記阻害剤候補を金属酵素と接触させるステップと、
ｃ）前記金属酵素の活性を測定するステップと
を含む方法。
【請求項５２】
前記金属酵素が、炭酸アンヒドラーゼ、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ネプリライシン（ＮＥＰ）、トロンボキサンシンターゼ、炭疽菌致死因子、エンドセリン変換酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ−２、ペプチドデホルミラーゼ、ＨＩＶインテグラーゼ、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）からなる群から選択される請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記金属結合部分が、請求項３１から５０のいずれか一項に記載の金属結合部分からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記金属酵素を複数の異なる候補阻害剤と接触させるステップをさらに含む請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記測定するステップが、前記金属酵素の基質を計測することによって行われる請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記測定するステップが、少なくとも１ステップによる前記基質の加水分解から生じる生成物を計測することによって行われる請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記測定するステップが、複数ステップによる前記基質の脱メチル化から生じる生成物を計測することによって行われる請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
薬学的担体および請求項１から５０のいずれか一項に記載の組成物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む医薬組成物。
【請求項５９】
金属酵素に関連する障害を治療する方法であって、請求項１から５０のいずれか一項に記載の組成物またはそのプロドラッグもしくは塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【請求項６０】
前記障害が、炭酸アンヒドラーゼ、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ネプリライシン（ＮＥＰ）、トロンボキサンシンターゼ、炭疽菌致死因子、エンドセリン変換酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ−２、ペプチドデホルミラーゼ、ＨＩＶインテグラーゼ、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）に関連する障害から選択される請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
金属酵素を阻害する方法であって、前記金属酵素を、請求項１から５０のいずれか一項に記載の阻害剤と接触させるステップを含む方法。
【請求項６２】
前記金属酵素が、炭酸アンヒドラーゼ、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ネプリライシン（ＮＥＰ）、トロンボキサンシンターゼ、炭疽菌致死因子、エンドセリン変換酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ−２、ペプチドデホルミラーゼ、ＨＩＶインテグラーゼ、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）からなる群から選択される請求項６１に記載の方法。  
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、連結基または直接結合を介して標的化部分と連結している金属結合部分を有する金属酵素阻害剤、金属酵素阻害剤をスクリーニングする方法、および金属酵素に関連する障害を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
金属酵素は、１個または複数の金属原子、例えば１個または複数の金属イオンをその構造の機能的構成成分として含む酵素である。これらの金属イオンは、典型的に、酵素の活性部位の一部を形成する。金属イオンは多重配位する（ｍｕｌｔｉｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ）ことができるため、該イオンは、例えば孤立電子対を介して、基質に対する高親和性を有しながらタンパク質と結合し得る。そのような金属イオンは、多くの場合、酵素触媒に関与する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第４５１３００６号明細書
【特許文献２】米国特許第６５０３８８４号明細書
【特許文献３】米国特許第４８６３９２２号明細書
【特許文献４】米国特許第５７２１２４６号明細書
【特許文献５】米国特許第５２４０９２３号明細書
【特許文献６】米国特許第５３７８７０３号明細書
【特許文献７】米国特許第４９６３５９０号明細書
【特許文献８】米国特許第５１１２８６１号明細書
【特許文献９】米国特許第５４４６１９４号明細書
【特許文献１０】米国特許第５２３６９５２号明細書
【特許文献１１】米国特許第５４７６８７５号明細書
【特許文献１２】米国特許第５３８９６５３号明細書
【特許文献１３】欧州特許第１０１６８８号明細書
【特許文献１４】国際公開第２０００／０３７４２３号明細書
【特許文献１５】米国特許第４９８０１７１号明細書
【特許文献１６】米国特許第４６３９３３９号明細書
【特許文献１７】米国特許第４７１１８８０号明細書
【特許文献１８】米国特許第４６２１０７７号明細書
【特許文献１９】米国特許第４７７７１６３号明細書
【特許文献２０】米国特許第４９３９１３０号明細書
【特許文献２１】米国特許第５０４１４２８号明細書
【特許文献２２】米国特許第４９２７８１４号明細書
【特許文献２３】米国特許第４９４２１５７号明細書
【特許文献２４】米国特許第５５８３１２２号明細書
【特許文献２５】米国特許第５８５６３２６号明細書
【特許文献２６】米国特許第６４２０３８７号明細書
【特許文献２７】米国特許第６０３７３５０号明細書
【特許文献２８】米国特許第５８７４４４２号明細書
【特許文献２９】米国特許第６０１１０２９号明細書
【特許文献３０】国際公開第２００６／０６５８２８号明細書
【特許文献３１】米国特許出願公開第２００６／２０５７７５号明細書
【特許文献３２】米国特許出願公開第２００６／２１１７０６号明細書
【特許文献３３】米国特許第５２９６５０９号明細書
【特許文献３４】米国特許第５３３１００８号明細書
【特許文献３５】米国特許第４９７５４４４号明細書
【特許文献３６】米国特許第５４３０１４５号明細書
【特許文献３７】米国特許第６６０２８６６号明細書
【特許文献３８】米国特許第５５０８２７２号明細書
【特許文献３９】米国特許第６６０２８６６号明細書
【特許文献４０】国際公開第２００３／１０４２００号明細書
【特許文献４１】米国特許第４２２６８７８号明細書
【特許文献４２】米国特許第４２７３７８２号明細書
【特許文献４３】米国特許第４６０２０１６号明細書
【特許文献４４】米国特許第６２５８８３４号明細書
【特許文献４５】米国特許第４７４６６７１号明細書
【特許文献４６】米国特許第４８４７２７２号明細書
【特許文献４７】米国特許第５０２１４４４号明細書
【特許文献４８】米国特許第４８８２３４７号明細書
【特許文献４９】米国特許第５４８２９４８号明細書
【特許文献５０】国際公開第２０００／０１０５７３号明細書
【特許文献５１】米国特許出願公開第２００５／１４８６２９号明細書
【特許文献５２】米国特許第５２７３９９０号明細書
【特許文献５３】米国特許第５２５０５２２号明細書
【特許文献５４】米国特許第５６７７２９７号明細書
【特許文献５５】国際公開第１９９９／０５５７２６号明細書
【特許文献５６】米国特許第６４２６３５４号明細書
【特許文献５７】米国特許第６７９０８６０号明細書
【特許文献５８】米国特許第７１８９７５６号明細書
【特許文献５９】米国特許第６８８７８６３号明細書
【特許文献６０】米国特許出願公開第２００４／０７７０３１号明細書
【特許文献６１】国際公開第２００３／０３１４３４号明細書
【特許文献６２】米国特許出願公開第２００４／０６８０１２号明細書
【特許文献６３】米国特許出願公開第２００４／１５７８３６号明細書
【特許文献６４】米国特許出願公開第２００４／１６７１２８号明細書
【特許文献６５】米国特許第６６６０７４１号明細書
【特許文献６６】米国特許第６４２３６９０号明細書
【特許文献６７】米国特許第６７８７５２２号明細書
【特許文献６８】米国特許第７１４８１９８号明細書
【特許文献６９】米国特許第６７９７８２０号明細書
【特許文献７０】米国特許第６７１６８７８号明細書
【特許文献７１】米国特許第６８５２７５２号明細書
【特許文献７２】米国特許第７１８６７１９号明細書
【特許文献７３】米国特許第７１７６２２０号明細書
【特許文献７４】米国特許出願公開第２００５／２３９８１９号明細書
【特許文献７５】米国特許第２００６／２１７４１３号明細書
【特許文献７６】米国特許第７１６９７８０号明細書
【特許文献７７】米国特許出願公開第２００５／０２５７７４号明細書
【特許文献７８】米国特許第６３３３３２３号明細書
【特許文献７９】米国特許第６５０６７８７号明細書
【特許文献８０】米国特許第６７１６６０５号明細書
【特許文献８１】米国特許第６２６２０５５号明細書
【特許文献８２】米国特許第６３０６８９１号明細書
【特許文献８３】国際公開第２００７／０６４３１６号明細書
【特許文献８４】米国特許出願公開第２００７／０９９９１５号明細書
【特許文献８５】米国特許出願公開第２００７／０３９８０２号明細書
【特許文献８６】米国特許出願公開第２００７／０１９１０１号明細書
【特許文献８７】国際公開第１９９７／０１８２０７号明細書
【特許文献８８】国際公開第１９９８／０５１６６５号明細書
【特許文献８９】国際公開第１９９８／０３８１７９号明細書
【特許文献９０】国際公開第１９９９／０５２８８９号明細書
【特許文献９１】国際公開第２０００／０４４７４５号明細書
【特許文献９２】米国特許第６２２５３１１号明細書
【特許文献９３】国際公開第２００３／０８２２８７号明細書
【特許文献９４】米国特許第６５００９８３号明細書
【特許文献９５】国際公開第２００４／００７４４４号明細書
【特許文献９６】国際公開第２００４／０６２６０１号明細書
【特許文献９７】国際公開第２００７／０６９０２０号明細書
【特許文献９８】米国特許第５３６９１０８号明細書
【特許文献９９】米国特許第６０８７３６７号明細書
【特許文献１００】米国特許第７１８３２９８号明細書
【特許文献１０１】米国特許第７２０５３０４号明細書
【特許文献１０２】米国特許出願公開第２００５／１８７２６１号明細書
【特許文献１０３】国際公開第２００２／０２２５７７号明細書
【特許文献１０４】米国特許出願公開第２００５／１３１０１８号明細書
【特許文献１０５】米国特許第５２４０９５８号明細書
【特許文献１０６】米国特許第５３１０７６３号明細書
【特許文献１０７】米国特許第５４５５２５８号明細書
【特許文献１０８】米国特許第５５０６２４２号明細書
【特許文献１０９】米国特許第５５５２４１９号明細書
【特許文献１１０】米国特許第５７５３６５３号明細書
【特許文献１１１】米国特許第５７１０１６７号明細書
【特許文献１１２】米国特許第６８１８６２２号明細書
【特許文献１１３】米国特許第６４２０４２７号明細書
【特許文献１１４】国際公開第１９９９／０５２８８９号明細書
【特許文献１１５】国際公開第２０００／０４４７３９号明細書
【特許文献１１６】米国特許第６２２５３１１号明細書
【特許文献１１７】米国特許第６２６１５４７号明細書
【特許文献１１８】米国特許第６１９７９３４号明細書
【特許文献１１９】米国特許第６０５６９５０号明細書
【特許文献１２０】米国特許第５８００８０７号明細書
【特許文献１２１】米国特許第５７７６４４５号明細書
【特許文献１２２】米国特許第５６９８２１９号明細書
【特許文献１２３】米国特許第５５２１２２２号明細書
【特許文献１２４】米国特許第５４０３８４１号明細書
【特許文献１２５】米国特許第５０７７０３３号明細書
【特許文献１２６】米国特許第４８８２１５０号明細書
【特許文献１２７】米国特許第４７３８８５１号明細書
【特許文献１２８】米国特許第５４０７７１３号明細書
【特許文献１２９】米国特許第５３５２４５６号明細書
【特許文献１３０】米国特許第５３３２２１３号明細書
【特許文献１３１】米国特許第５３３６１６８号明細書
【特許文献１３２】米国特許第５２９０５６１号明細書
【特許文献１３３】米国特許第５２５４３４６号明細書
【特許文献１３４】米国特許第５１６４１８９号明細書
【特許文献１３５】米国特許第５１６３８９９号明細書
【特許文献１３６】米国特許第５０８８９７７号明細書
【特許文献１３７】米国特許第５０８７２４０号明細書
【特許文献１３８】米国特許第５００８１１０号明細書
【特許文献１３９】米国特許第４９２１４７５号明細書
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｃｈｅｇｗｉｄｄｅｎ，Ｗ．Ｒ．；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｙ．、Ｃａｒｔｅｒ，Ｎ．（編）、「Ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｎｉｃ  Ａｎｈｙｄｒａｓｅｓ−Ｎｅｗ  Ｈｏｒｉｚｏｎｓ」、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｂａｓｅｌ、２０００
【非特許文献２】Ｓｕｐｕｒａｎ，Ｃ．Ｔ．、「Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ」．、７：ｐ．８２５〜３３（２００７）
【非特許文献３】Ｍａｒｙａｎｏｆｆら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ」．、３０：ｐ．８８０〜７（１９８７）
【非特許文献４】Ｗａｎｇら、Ａｒｃｈ．「Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ」．、１０８：ｐ．５１１（１９９０）
【非特許文献５】Ｗｉｌｂｕｒ，Ｋ．Ｍ．およびＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｇ．、「Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ」．、１７６：ｐ．１４７〜１５４（１９４８）
【非特許文献６】ＭｃＩｎｔｏｓｈ，「Ｊ．Ｅ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ」．、１０９、ｐ．２０３〜２０７（１９６８）
【非特許文献７】Ｂｏｎｉｆａｃｉｏら、「ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ」．、１３：ｐ．３５２〜７９（２００７）
【非特許文献８】Ｓｃｈｒａｇ  Ａ．、「Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ」．、４：ｐ．３６６〜７０（２００５）
【非特許文献９】Ｋｅａｔｉｎｇ  ＧＭら、「ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ」、１９：ｐ．１６５〜８４（２００５）
【非特許文献１０】Ｈｉｒａｎｏら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」、８１９：ｐ．４１〜４６（２００５）
【非特許文献１１】Ｂａｉｌｅｙら、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、１２：ｐ．５９５〜６０１（２００４）
【非特許文献１２】Ｒｏｅｌｏｆｓら、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、１２：ｐ．６２２２〜６２３０（２００６）
【非特許文献１３】Ｒｕｓｓｅｌ，Ｒ．Ｇ．、「Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ」．、１０６８：ｐ．３６７〜４０１（２００６）
【非特許文献１４】Ｇｌｉｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｆ．およびＳｃｈｍｉｄ，Ａ．、「Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ」、５：ｐ．２０５〜２１４（２００７）
【非特許文献１５】Ｄｕｎｆｏｒｄ，Ｊ．Ｅ．ら、「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ」．、２９６：ｐ．２３５〜２４２（２００１）
【非特許文献１６】Ｂａｓｓｏら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、４７：ｐ．１５〜３１（２００６）
【非特許文献１７】Ａｐｐｅｌｓ，Ｎ．ら、「Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ」、１０：ｐ．５６５〜５７８（２００５）
【非特許文献１８】Ｌｏｂｅｌｌ  Ｒ．Ｂ．ら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ」、８：ｐ．４３０〜４３８（２００３）
【非特許文献１９】Ｍａｎｎｅ  Ｖら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ」．、８７：ｐ．７５４１〜７５４５（１９９０）
【非特許文献２０】Ｌｏｐｅｚ−Ｏｔｉｎ，Ｃ．およびＭａｔｒｉｓｉａｎ，Ｌ．Ｍ．、「Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ」、７：ｐ．８００〜８（２００７）
【非特許文献２１】Ｔｕｒｎｅｒ  Ａ．Ｊ．およびＮａｌｉｖａｅｖａ，Ｍ．Ｍ．、「Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ」．、８２：ｐ．１１３〜３５（２００７）
【非特許文献２２】Ｉｙｅｎｇａｒ  Ｓ．およびＡｂｒａｈａｍ  Ｗ．Ｔ．、「Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．Ｃｌｉｎ」．、１：ｐ．９５〜１０２（２００５）
【非特許文献２３】Ｉｎｄｉｇ  Ｆ．Ｅ．ら、「ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ」．、２５５：ｐ．２３７〜２４０（１９８９）
【非特許文献２４】Ｌｉ  Ｃ．およびＨｅｒｓｈ  Ｌ．Ｂ．、「Ｎｅｐｒｉｌｙｓｉｎ：ａｓｓａｙ  ｍｅｔｈｏｄｓ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．編）、２４８巻、２５３〜２６３ページ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９５）
【非特許文献２５】Ｄｏｇｎｅ  Ｊ．Ｍ．ら、「Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ」．、１２：ｐ．９０３〜２３（２００６）
【非特許文献２６】Ｄａｎｎｈａｒｄｔら、「Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ」、３３１：ｐ．３５９〜３６４（１９９９）
【非特許文献２７】Ｈｅｃｋｅｒ  Ｍ．ら、「Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ」、２５４：ｐ．１２４〜３５（１９８７）
【非特許文献２８】Ｐａｎｎｉｆｅｒ  Ａ．Ｄ．ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、４１４：ｐ．２２９〜２３３（２００１）
【非特許文献２９】Ｔｏｎｅｌｌｏ  Ｆ．ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、４１８：ｐ．３８６（２００２）
【非特許文献３０】Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｓ．Ｌ．ら、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、３５：ｐ．３０６〜３１２（２００７）
【非特許文献３１】Ｔｕｒｎｅｒ  Ａ．Ｊ．ら、「Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９：ｐ．４８３〜４８６（１９９８）
【非特許文献３２】Ｐａｒｎｏｔ  Ｃ．ら、「Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」、３０：ｐ．８３７〜８４４（１９９７）
【非特許文献３３】Ａｈｎ  Ｋ．ら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ」、２４３：ｐ．１８４〜１９０（１９９８）
【非特許文献３４】Ｌｉｕ  Ｓ．ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２８２：ｐ．１３２４〜１３２７（１９９８）
【非特許文献３５】Ｌａｒｒａｂｅｅ  Ｊ．Ａ．ら、「Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ」、２６９：ｐ．１９４〜１９８（１９９９）
【非特許文献３６】Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  Ｅ．Ｃ．ら、「Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ」、９５：ｐ．１５１８３〜１５１８８（１９９８）
【非特許文献３７】Ｃｈｅｎ  Ｄ．、Ｙｕａｎ  Ｚ．、「Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ」、１４：ｐ．１１０７〜１６（２００５）
【非特許文献３８】Ｗｅｉ  Ｙ．、Ｐｅｉ  Ｄ．、「Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ」、２５０：ｐ．２９〜３４（１９９７）
【非特許文献３９】Ｇｕｏら、「Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ」、２７３：ｐ．２９８〜３０４（１９９９）
【非特許文献４０】Ｎａｉｒ  Ｖ．、「Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ」、９：ｐ．２５５３〜６５（２００３）
【非特許文献４１】Ｊｏｈｎ  Ｓ．ら、「Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ」、１０：ｐ．６０６〜６１４（２００５）
【非特許文献４２】Ｆｅｓｅｎ  Ｍ．Ｒ．ら、「Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ」、９０：ｐ．２３９９〜２４０３（１９９３）
【非特許文献４３】Ｂｌａｃｋ  Ｒ．ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、３８５：ｐ．７２９〜３３（１９９７）
【非特許文献４４】Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  Ｔ．ら、「Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ」、１３５：ｐ．１４６〜１５４（２００４）
【非特許文献４５】Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｕ．ら、「Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ」、３２８：ｐ．１６６〜１７２（２００４）
【非特許文献４６】Ｊａｃｋｍａｎ  Ｊ．Ｅ．ら、「Ｊ  Ｂｉｏ  Ｃｈｅｍ」、２７５：ｐ．１１００２〜９（２０００）
【非特許文献４７】Ｗａｎｇ  Ｗ．ら、「Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ」、２９０：ｐ．３３８〜３４６（２００１）
【非特許文献４８】Ｃｌｅｍｅｎｔｓ  Ｊ．Ｍ．ら、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」、４６：ｐ．１７９３〜１７９９（２００２）
【非特許文献４９】Ｍｏｎｎｅｒｅｔ  Ｃ．、「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ」、１８：ｐ．３６３〜７０（２００７）
【非特許文献５０】Ｗｅｇｅｎｅｒ  Ｄ．ら、「Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ」、１０：ｐ．６１〜８（２００３）
【非特許文献５１】Ｃｉｏｓｓｅｋ  Ｔ．ら、「Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ」、３７２：ｐ．７２〜８１（２００７）
【非特許文献５２】Ｓａｎｇ  Ｑ．Ａ．ら、「Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ」、６：ｐ．２８９〜３１６（２００６）
【非特許文献５３】Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ  Ｈ．およびＦｅｄｅｒ  Ｊ．、「Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ」、１４７：ｐ．４３７〜４４５（１９８５）
【非特許文献５４】Ｋｎｉｇｈｔ  Ｃ．Ｇ．ら、「ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ」、２９６：ｐ．２６３〜２６９（１９９２）
【非特許文献５５】１９９４  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｃａｔａｌｏｇ、ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｓｅｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｒｓ、１５５〜２００ページ
【非特許文献５６】Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｐ．Ｈａｕｇｌａｎｄ著、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」
【非特許文献５７】ＦｉｎｇｌおよびＷｏｏｄｂｕｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ」、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１章、１〜４６ページ、最新版、Ｐａｇａｍｏｎｏｎ  Ｐｒｅｓｓ
【発明の概要】
【０００５】
金属酵素活性に対する金属イオンの重要性にもかかわらず、金属酵素阻害剤の現在の評価および開発は、典型的に、阻害剤の設計において金属イオンの活性を無視している。本明細書においてさらに詳細に記述する通り、いくつかの候補金属酵素阻害剤は当技術分野において既知である。これらの候補のいくつかは有望であるが、炭酸アンヒドラーゼ（ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ）、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ネプリライシン（ＮＥＰ）、トロンボキサンシンターゼ、炭疽菌致死因子、エンドセリン変換酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ−２、ペプチドデホルミラーゼ、ＨＩＶインテグラーゼ、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）等の金属酵素の新規選択的阻害剤が必要である。
【０００６】
本発明は、全体または一部において、これらおよび当技術分野における他の必要性に対処するものである。
【０００７】
本発明は、金属酵素を阻害するための二面アプローチを対象とする。より詳細には、本発明は、金属結合部分（ＭＢＭ）を、場合によってリンカーを介して連結している標的化部分（ＴＭ）と併用する組合せを対象とする。よって、本発明は、金属タンパク質の２つの異なるが近位の部位の親和性および特異性を組み合わせることにより、より有効な阻害剤をもたらす。
【０００８】
このように、結合親和性および結合特異性の両方を含む相加的および相乗的な結合効果の両方を利用することができる。当業者であれば理解するように、結合親和性および結合特異性は、様々な手法で作用し得る。ヒドロキサメート等のいくつかの金属結合部分は、例えば亜鉛イオンと緊密に結合する。しかしながら、これらの阻害剤はあまり特異的でない傾向があり、様々な金属タンパク質において結合している亜鉛からの毒性効果を呈し得る。本発明は、より良好な標的化を可能にするために金属結合部位に近接する金属タンパク質の領域に対する特異性を使用することによる、緊密な金属結合部分の特異性の増強、および非特異的結合による毒性の減少を提供する。同様に、低親和性および／または低特異性を有する２つの部分の添加により、高親和性および／または高特異性を有する阻害剤をもたらすことができる。よって、「良好な」および「不良な」金属結合部分の任意の組合せが、「良好な」または「不良な」標的化部分のいずれかと連結して、「良好な」阻害剤をもたらし得る。
【０００９】
一実施形態において、本発明は、金属結合部分および標的化部分を場合によってリンカーとともに含む金属酵素阻害剤を提供する。いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、炭酸アンヒドラーゼ阻害剤、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、ファルネシル二リン酸シンターゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、炭疽菌致死因子阻害剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ−２、ペプチドデホルミラーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤、ＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を含む。
【００１０】
本発明は、薬学的担体および本開示の金属酵素阻害剤の１つもしくは複数またはそのプロドラッグもしくは塩を含む医薬組成物も含む。
【００１１】
いくつかの実施形態において、金属結合部分は、スルホニル部分、カルボニル部分、ボロン酸またはボロンエステル部分、硫黄含有部分、窒素含有部分、リン含有部分、１個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環、２個のヘテロ原子を有する５員の芳香環、３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環、４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環、５個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環、１個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環、２個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環、６員の芳香環、１個のヘテロ原子を有する６員のヘテロ芳香環、２個のヘテロ原子を有する６員の芳香環、３個のヘテロ原子を有する６員のヘテロ芳香環、４個のヘテロ原子を有する６員のヘテロ芳香環、１個のヘテロ原子を有する６員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環、および２個のヘテロ原子を有する６員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環からなる群から選択され、但し、金属結合部分、標的化部分および任意選択のリンカーのいくつかの組合せは、本発明から除外される。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、金属酵素の阻害剤をスクリーニングする方法であって、（ａ）（ｉ）標的化部分、（ｉｉ）金属結合部分（ｉｉｉ）および任意選択のリンカーを含む候補阻害剤を提供するステップと、（ｂ）該阻害剤候補を金属酵素と接触させるステップと、（ｃ）該金属酵素の活性を測定するステップとを含む方法を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本発明は、金属酵素に関連する障害を治療する方法であって、本開示の金属酵素阻害剤のいずれかの組成物またはそのプロドラッグもしくは塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含み、該障害が、炭酸アンヒドラーゼ、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ネプリライシン（ＮＥＰ）、トロンボキサンシンターゼ、炭疽菌致死因子、エンドセリン変換酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ−２、ペプチドデホルミラーゼ、ＨＩＶインテグラーゼ、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）に関連する障害から選択される方法を提供する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、金属酵素を阻害する方法であって、金属酵素を本開示の阻害剤と接触させるステップを含み、該金属酵素が、炭酸アンヒドラーゼ、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ネプリライシン（ＮＥＰ）、トロンボキサンシンターゼ、炭疽菌致死因子、エンドセリン変換酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ−２、ペプチドデホルミラーゼ、ＨＩＶインテグラーゼ、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）からなる群から選択される方法を提供する。
【００１５】
本発明が全体または一部において対処する、本発明のいくつかの態様を以上に述べたが、本明細書において以下で最もよく記述される通りの添付の図面と併せて解釈すると、記述が進むにつれて他の態様が明らかになるであろう。
【００１６】
このように、本発明を一般的な用語で記述してきたが、ここで、添付の図面（必ずしも一定の縮尺ではない）を参照する。
【００１７】
図１〜１５は、本開示の標的化部分との結合点を含む代表的な金属結合部分およびその誘導体を描写している。図１〜１５のそれぞれにおいて、Ｒは、本明細書において記述されている通り、任意選択のリンカーとの標的化部分の結合を表す。Ｘは、本明細書において概説されている通り、任意選択の個別に選択される置換基を表す。Ｚは、酸素、窒素、例えばＮＨまたはＮ−アルキル、および硫黄の群から選択されるヘテロ原子である。当業者であれば理解するように、いくつかの場合において、Ｘ基は水素であり、概して描写されない。加えて、非水素Ｘ置換基が使用される場合、概してＸ基は１個だけであるのが好ましい。いくつかの場合において、また本明細書におけるすべての構造について、以下で概説される通り、２個の隣接するＸ基が一緒になって環構造（環芳香族構造を含む、１種または複数の環構造および／または複素環構造を含む）を形成することができる。
【００１８】
本明細書に列挙されている金属結合部分のすべてのクラスについて、本発明は、該クラスの任意のメンバーを個別に含んでも除外してもよく、例えば、図１におけるスルホニルベースの金属結合部分の描写は、いくつかの実施形態において、任意のメンバー、例えば「スルホンアミド以外のスルホニルベースの金属結合部分」を除外し得る。各メンバーは、特異的にかつ独立に含まれ、または除外され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】スルホニルベースの金属結合部分を表す図である。
【図２】カルボニルベースの金属結合部分を表す図である。
【図３】本発明の種々の金属結合部分を表す図である。図３Ａ〜３Ｂは、ボロン酸ベースの金属結合部分を表している。図３Ｃ〜３Ｊは、硫黄ベースの金属結合部分を表している。図３Ｋ〜３Ｖは、窒素ベースの金属結合部分を表している。図３Ｗ〜３ＡＤは、リンベースの金属結合部分を表している。
【図４】１個のヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環をベースとする金属結合部分［式中、ＲおよびＸは本明細書において記述されている通りである］を表す図である。
【図５】２個のヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環をベースとする金属結合部分［式中、ＲおよびＸは本明細書において記述されている通りである］を表す図である。
【図６】３個のヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環をベースとする金属結合部分［式中、ＲおよびＸは本明細書において記述されている通りである］を表す図である。
【図７】４または５個のヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環をベースとする金属結合部分［式中、ＲおよびＸは本明細書において記述されている通りである］を表す図である。
【図８】１個のヘテロ原子を有する５員の非芳香環をベースとする金属結合部分［式中、ＲおよびＸは本明細書において記述されている通りである］を表す図である。
【図９】２個のヘテロ原子を有する５員の非芳香環をベースとする金属結合部分［式中、ＲおよびＸは本明細書において記述されている通りである］を表す図である。
【図１０】ヘテロ原子を有さない６員の芳香族複素環をベースとする金属結合部分［式中、ＲおよびＸは本明細書において記述されている通りである］を表す図である。
【図１１】１個のヘテロ原子を有する６員の芳香族複素環をベースとする金属結合部分［式中、ＲおよびＸは本明細書において記述されている通りである］を表す図である。
【図１２】２個のヘテロ原子を有する６員の芳香族複素環をベースとする金属結合部分［式中、ＲおよびＸは本明細書において記述されている通りである］を表す図である。
【図１３】３または４個のヘテロ原子を有する６員の芳香族複素環をベースとする金属結合部分［式中、ＲおよびＸは本明細書において記述されている通りである］を表す図である。
【図１４】１個のヘテロ原子を有する６員の非芳香環をベースとする金属結合部分［式中、ＲおよびＸは本明細書において記述されている通りである］を表す図である。
【図１５】２個のヘテロ原子を有する６員の非芳香環をベースとする金属結合部分［式中、ＲおよびＸは本明細書において記述されている通りである］を表す図である。
【図１６】炭酸アンヒドラーゼの標的化部分として有用な構造を表す図である。
【図１７】カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の標的化部分として有用な構造を表す図である。
【図１８】ファルネシル二リン酸シンターゼの標的化部分として有用な構造を表す図である。
【図１９】ファルネシルトランスフェラーゼの標的化部分として有用な構造を表す図である。
【図２０】ネプリライシン（ＮＥＰ）の標的化部分として有用な構造を表す図である。
【図２１】トロンボキサンシンターゼの標的化部分として有用な構造を表す図である。
【図２２】炭疽菌致死因子の標的化部分として有用な構造を表す図である。
【図２３】エンドセリン変換酵素の標的化部分として有用な構造を表す図である。
【図２４】メチオニンアミノペプチダーゼ−２の標的化部分として有用な構造を表す図である。
【図２５】ペプチドデホルミラーゼの標的化部分として有用な構造を表す図である。
【図２６】ＨＩＶインテグラーゼの標的化部分として有用な構造を表す図である。
【図２７】ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）の標的化部分として有用な構造を表す図である。
【図２８】ＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）の標的化部分として有用な構造を表す図である。
【図２９】ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の標的化部分として有用な構造を表す図である。
【図３０】マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の標的化部分として有用な構造を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
ここで、本発明のいくつかであるがすべてではない実施形態が示されている添付の図面を参照し、本発明を以下でより詳細に記述する。本明細書において説明されている本発明の多くの修正形態および他の実施形態は、前述の記述および関連する図面において提示されている教示の利益を有する、本発明が属する技術分野の当業者には想到されるであろう。したがって、本発明は開示されている特定の実施形態に限定されないこと、ならびに修正形態および他の実施形態は添付の請求項の範囲内に含まれるように意図されていることを理解されたい。本明細書においては特定の用語が用いられるが、それらの用語は、一般的かつ記述的な意味でのみ使用され、限定目的では使用されない。
【００２１】
用語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、請求項を含む本出願において使用される場合、「１つまたは複数」を指す。よって、例えば、「試料」への言及は、文脈上明らかにそうでない場合を除き（例えば、複数の試料）、複数の試料を含む等である。
【００２２】
本明細書および請求項の全体を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、非排他的な意味で使用される。
【００２３】
本明細書において使用される場合、値に言及する際の用語「約」は、指定された量から、いくつかの実施形態においては±２０％、いくつかの実施形態においては±１０％、いくつかの実施形態においては±５％、いくつかの実施形態においては±１％、いくつかの実施形態においては±０．５％、またいくつかの実施形態においては±０．１％の変動を包含するように意図されているため、そのような変動は、開示されている方法を実施し、または開示されている組成物を用いるために適切である。
【００２４】
（Ｉ．選択された金属酵素の阻害剤）
本発明は、金属酵素の阻害剤を提供し、ここで、該阻害剤は、１つまたは複数の金属結合部分、標的化部分および場合によってリンカーを含む。
【００２５】
本明細書において「阻害剤」が意味するのは、金属酵素を阻害することができる分子である。本明細書において「阻害する」が意味するのは、阻害剤が存在しない場合の金属酵素の活性と比較して金属酵素の活性を低下させることである。いくつかの実施形態において、用語「阻害する」は、少なくとも５％〜２５％の活性の低下、いくつかの実施形態において、５０％〜７５％の活性の低下、またいくつかの実施形態において、９５％〜１００％の活性の低下、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の活性の低下を表す。各金属酵素の活性は変動し得、本明細書においてより詳細に記述される。個々の活性を計測するためのアッセイについて以下で記述する。
【００２６】
（Ａ．金属結合部分）
本明細書において「金属結合部分（ＭＢＭ）」が意味するのは、ＭＢＭの１個または複数の配位原子を介して１個または複数の金属イオンと結合し、配位原子（複数可）との金属の配位／共有結合をもたらすことができる部分である。概して、この結合は、少なくとも１対の不対電子を介して達成される。当業者には理解されるように、配位結合の性質は共有結合の特徴を有し得るが、概して「配位」または「配位／共有」結合と称される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、金属結合部分は、ラノステロールデメチラーゼ分子のヘム鉄イオン等、金属酵素の金属イオンと結合するための単一の配位原子を提供する。他の実施形態において、２個以上の配位原子が金属結合部分によって提供される。２個以上の配位原子が金属結合部分によって提供される場合、該金属結合部分を「キレート化剤」または「リガンド」と称する場合がある。配位部位の数は、結合されている金属の内因性の特徴であり、２つの異なる原子を使用して金属との２つの結合を形成する分子を二座という。そこで、三座、四座、五座等の用語は、３、４または５個の原子等を使用してそれぞれ同数の結合を形成する金属結合部分を指す。
【００２８】
概して、配位原子の性質は、結合される金属によって決まる。概して、配位原子として使用するために有用なヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄を含む。
【００２９】
当業者であれば理解するように、多種多様の適切な金属結合部分が使用され得る。金属結合部分は、構造が大環状であっても非大環状であってもよい。この文脈において、「大環状」は、ヘテロ原子、環状部の内部における金属の結合および略平面を高頻度に含有する環構造中に少なくとも１２個の原子を含む。
【００３０】
多くの実施形態において、金属結合部分は大環状ではないが、環構造を含有し得る。
【００３１】
概して、いくつかの実施形態において、金属結合部分は、スルホニル部分、カルボニル部分、ボロン酸またはボロンエステル部分、硫黄含有部分、窒素含有部分、リン含有部分、１個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環、２個のヘテロ原子を有する５員の芳香環、３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環、４または５個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環、１個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環、２個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環、６員の芳香環、１個のヘテロ原子を有する６員のヘテロ芳香環、２個のヘテロ原子を有する６員の芳香環、３または４個のヘテロ原子を有する６員のヘテロ芳香環、１個のヘテロ原子を有する６員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環、および２個のヘテロ原子を有する６員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環からなる群から選択され、ここで、いくつかの実施形態において、金属結合部分は、
【００３２】
【化１】
2011517313.tif 000002
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分ではない。
【００３３】
適切な金属結合部分の１つのクラスは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する５員環構造を含み、芳香族であっても非芳香族であってもよい。このクラスのサブクラスは、１個のヘテロ原子を有する５員の芳香環（５Ａ１ＨＡ）および１個のヘテロ原子を有する５員の非芳香環（５ＮＡ１ＨＡ）を含む、１個のヘテロ原子を有する５員環（５１ＨＡ）、２個のヘテロ原子を有する５員環（ここでも、芳香族または非芳香族のいずれであってもよい。５Ａ２ＨＡおよび５ＮＡ２ＨＡ）、３個のヘテロ原子を有する５員環（芳香族または非芳香族のいずれであってもよい。５Ａ３ＨＡおよび５ＮＡ３ＨＡ）ならびに４または５個のヘテロ原子を有する５員の芳香環（５Ａ４ＨＡ、５Ａ５ＨＡ）を含むがこれらに限定されない。上記で概説した通り、各クラスまたはサブクラスは、該クラスまたはサブクラスの任意のメンバーを個別に含み、または除外することができる。加えて、各ヘテロ原子も、独立にかつ個別に含まれ、または除外され得、例えば、１個のヘテロ原子を有する５員の芳香環は、ヘテロ原子としての窒素を除外し得る。
【００３４】
適切な金属結合部分の別のクラスは、芳香族であっても非芳香族であってもよい、ヘテロ原子を有さないまたは少なくとも１個のヘテロ原子を有する６員環構造を含む。このクラスのサブクラスは、ヘテロ原子を有さない６員の芳香環（６Ａ）、１個のヘテロ原子を有する６員の芳香環（６Ａ１ＨＡ）および１個のヘテロ原子を有する６員の非芳香環（６ＮＡ１ＨＡ）を含む、１個のヘテロ原子を有する６員環（６１ＨＡ）、２個のヘテロ原子を有する６員環（ここでも、芳香族または非芳香族のいずれであってもよい。６Ａ２ＨＡおよび６ＮＡ２ＨＡ）、３または４個のヘテロ原子を有する６員環（芳香族または非芳香族のいずれであってもよい、６Ａ３ＨＡおよび６ＮＡ３ＨＡまたは６Ａ４ＨＡおよび６ＮＡ４ＨＡ）を含むがこれらに限定されない。上記で概説した通り、各クラスまたはサブクラスは、該クラスまたはサブクラスの任意のメンバーを個別に含み、または除外することができる。加えて、５員環構造についてと同様に、各ヘテロ原子も、独立に含まれ、または除外され得る。
【００３５】
隣接する置換基が環構造を形成する実施形態において、実際の金属結合部分は５または６員環をベースとしてよく、さらなる環構造を含み得ることに留意すべきである。
【００３６】
図１Ａ〜１ＡＨは、スルホン酸、スルホンアミド、チオスルホン酸、スルホニルヒドラジン、スルホニルヒドロキシルアミン、Ｎ−メトキシ−スルホンアミド、Ｎ−メチル−スルホンアミド、Ｎ−アセチル−スルホニルヒドラジド、Ｎ−アミノカルボニル−スルホニルヒドラジド、Ｎ−アミノチオカルボニル−スルホニルヒドラジド、Ｎ−シアノ−スルホンアミド、シアノメチル−スルホン、Ｎ−アセチルスルホンアミド、Ｎ−アミノカルボニル−スルホンアミド、Ｎ−アミノチオカルボニル−スルホンアミド、Ｎ−アミジノ−スルホンアミド、α−チオアセトアミド−スルホン、α−アセトアミド−スルホン、α−スルホニルメチル−ホスホン酸、α−シアノメチル−スルホンアミド、α−アセトアミド−スルホンアミド、Ｎ−ヒドロキシアミジノ−スルホンアミド、Ｎ−α−アセトキシ−スルホンアミド、Ｎ−スルホニル−イミダゾール、Ｎ−スルホニル−ピラゾール、Ｎ−スルホニル−１−（１，２，４−トリアゾール）、Ｎ−スルホニル−１−（１，２，３−トリアゾール）、Ｎ−スルホニル−ピロリジン−２−オン、Ｎ−スルホニル−イミダゾリノン、Ｎ−スルホニル−ヒダントイン、Ｎ−スルホニル−ピロリジン−２，３−ジオン、Ｎ−スルホニル−ピペラジン、Ｎ−スルホニル−モルホリン、およびＮ−スルホニル−チオモルホリンを含むがこれらに限定されない代表的なスルホニルベースの金属結合部分を描写している。
【００３７】
いくつかの実施形態において、スルホニル部分は、下記の一般式
【００３８】
【化２】
2011517313.tif 000003
を有し、式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、Ｒ２２０は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ≡Ｎ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
【００３９】
【化３】
2011517313.tif 000004
［式中、Ｘ２０は、ＮＨ、ＯまたはＳである］
からなる群から選択される。
【００４０】
図２Ａ〜２ＡＪは、カルボン酸、カルボキサミド、チオカルボン酸、チオアミド、アミジン、オキシム、ニトリル、ヒドロキサム酸、Ｎ−メチル−ヒドロキサム酸、Ｏ−メチル−ヒドロキサム酸、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキサム酸、Ｎ−ヒドロキシアミジン、ヒドラジド、Ｎ−メチル−ヒドラジド、Ｎ−ヒドロキシ−ヒドラジド、Ｎ−ヒドロキシ−ヒドラジド、Ｎ−アセチル−カルボキサミド、Ｎ−カルボニル−ピロリジノン、Ｎ−シアノカルボキサミド、Ｎ−カルボニル−尿素、Ｎ−カルボニル−チオ尿素、Ｎ−カルボニル−グアニジン、Ｎ−カルボニル−イミダゾリン−２−オン、Ｎ−カルボニル−イミダゾリン−２−チオン、アセトアセトアミド、α−カルボニル−メチルホスホン酸、Ｎ−カルボニル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、グリコールアミド、Ｎ−カルボニル−グリシンアミド、Ｏ−アシル−オキシ酢酸、Ｎ−シアノメチルカルボキサミド、Ｎ−アシル−ピペラジン、Ｎ−アシル−ピペラジン−３−オン、Ｎ−アシル−チオモルホリン、Ｎ−アシル−モルホリンおよびケトン部分を含むがこれらに限定されない代表的なカルボニルベースの金属結合部分を描写しており、但し、金属結合部分がケトンである場合、図２Ａ〜２ＡＪに描写されている通り、Ｌｎはヌルであり、該ケトンはｓｐ３炭素原子と結合している。
【００４１】
いくつかの実施形態において、カルボニル部分は、下記の一般式
【００４２】
【化４】
2011517313.tif 000005
を有し、式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、Ｒ２２１は、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＮＨＮＨ２、−Ｎ（ＯＨ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＣＨ３ＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＮＨＮＨＣＨ３、−ＮＨＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ≡Ｎ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、
【００４３】
【化５】
2011517313.tif 000006
［式中、Ｘ２１は、ＮＨ、ＳまたはＯである］からなる群から選択されるか、またはＲ２２１は、
【００４４】
【化６】
2011517313.tif 000007
からなる群から選択される。
【００４５】
図３Ａおよび３Ｂは、ボロン酸およびピナコールボロンエステルを含むがこれらに限定されない代表的なボロンベースの金属結合部分を描写している。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ボロン酸またはボロンエステル部分は、
【００４７】
【化７】
2011517313.tif 000008
からなる群から選択され、式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位である。
【００４８】
図３Ｃ〜３Ｊは、チオール、１，３−ジチオラン、５−ジチアン、２−ジチアン、チオアミド、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオン、１，２−ジチオ−シクロペンタンおよび１，２−ジチオ−シクロヘキサンを含むがこれらに限定されない代表的な硫黄ベースの金属結合部分を描写している。いくつかの実施形態において、硫黄含有部分は、Ｒ−ＳＨ、Ｒ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２、
【００４９】
【化８】
2011517313.tif 000009
からなる群から選択され、式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位である。
【００５０】
図３Ｋ〜３Ｖは、Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシルアミン、Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシルアミン、Ｏ−メチル−カルバメート、尿素、グアニジン、２−オキソ−チアゾール（イジン）、Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−ヒドロキシ−尿素、ヒドロキシ−グアニジン、２−オキソ−オキサゾール（イジン）、Ｓ−アルキルチオカルバメートおよびＮ−置換−チオ尿素を含むがこれらに限定されない代表的な窒素ベースの金属結合部分を描写している。いくつかの実施形態において、窒素含有部分は、下記の式
【００５１】
【化９】
2011517313.tif 000010
を有し、式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、Ｒ２２２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−Ｒ２２４［式中、Ｒ２２４はＨまたはアルキルである］、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２２５［式中、Ｒ２２５はＨまたはアルキルである］からなる群から選択され、かつ、Ｒ２２３は、−Ｈ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から選択され、但し、Ｒ２２３がＯＨである場合、Ｒ２２２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２でも−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３でもなく、またはＲ２２３およびＲ２２２は、一緒に組み合わさって、
【００５２】
【化１０】
2011517313.tif 000011
［式中、Ｘ２２はＳまたはＯであり、かつ、破線は、結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す］を形成する。
【００５３】
図３Ｗ〜３ＡＤは、ホスホン酸、チオホスホン酸、リン酸、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホノアミン、ホスホルアミドおよびチオホスホルアミドを含むがこれらに限定されない代表的なリンベースの金属結合部分を描写している。いくつかの実施形態において、リン含有部分は、下記の式
【００５４】
【化１１】
2011517313.tif 000012
を有し、式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、Ｘ２３はＯまたはＳであり、Ｒ２２６は、−ＣＨ２−、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択され、かつ、Ｒ２２７は、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００５５】
図４Ａ〜４Ｃは、ピロール、フランおよびチオフェンを含むがこれらに限定されない代表的な１個のヘテロ原子を有する５員の芳香環を描写している。いくつかの実施形態において、１個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環は、下記の式
【００５６】
【化１２】
2011517313.tif 000013
を有し、式中、Ｘ２４は、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択され、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、１個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子は酸素ではない。
【００５８】
いくつかの実施形態において、１個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子は窒素ではない。
【００５９】
いくつかの実施形態において、１個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子は硫黄ではない。
【００６０】
図５Ａ〜５Ｉは、１−Ｎ−イミダゾール、置換１−Ｎ−イミダゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、１−Ｎ−ピラゾール、ピラゾール、イソオキサゾールおよびイソチアゾールを含むがこれらに限定されない代表的な２個のヘテロ原子を有する５員の芳香環を描写している。
【００６１】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する５員の芳香環は、
【００６２】
【化１３】
2011517313.tif 000014
からなる群から選択され、式中、各Ｘ２５はＯまたはＳであり、かつ、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択され、但し、該金属結合部分は、
【００６３】
【化１４】
2011517313.tif 000015
ではない。
【００６４】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の１個は酸素ではない。
【００６５】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子のいずれも酸素ではない。
【００６６】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の１個は窒素ではない。
【００６７】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子のいずれも窒素ではない。
【００６８】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の１個は硫黄ではない。
【００６９】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子のいずれも硫黄ではない。
【００７０】
図６Ａ〜６Ｏは、１−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール）、置換１−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール）、１，２，４−トリアゾール、置換４−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール）、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、Ｎ−置換−１−Ｎ−（１，２，３−トリアゾール）、１，２，３−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾールおよび置換１−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−５−チオン）を含むがこれらに限定されない代表的な３個のヘテロ原子を有する５員の芳香環を描写している。
【００７１】
いくつかの実施形態において、３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環は、
【００７２】
【化１５】
2011517313.tif 000016
からなる群から選択され、式中、Ｘ２６およびＸ２８は、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｘ２７およびＸ２９は、それぞれ独立に、ＯまたはＳであり、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択され、かつ、Ｒ２２８はＨまたはアルキルであり、但し、該金属結合部分は、
【００７３】
【化１６】
2011517313.tif 000017
ではない。
【００７４】
いくつかの実施形態において、３個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の１個は酸素ではない。
【００７５】
いくつかの実施形態において、３個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の２個は酸素ではない。
【００７６】
いくつかの実施形態において、３個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子のいずれも酸素ではない。
【００７７】
いくつかの実施形態において、３個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の１個は窒素ではない。
【００７８】
いくつかの実施形態において、３個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の２個は窒素ではない。
【００７９】
いくつかの実施形態において、３個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子のいずれも窒素ではない。
【００８０】
いくつかの実施形態において、３個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の１個は硫黄ではない。
【００８１】
いくつかの実施形態において、３個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の２個は硫黄ではない。
【００８２】
いくつかの実施形態において、３個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子のいずれも硫黄ではない。
【００８３】
図７Ａ〜７Ｉは、Ｃ−テトラゾール、１，２，３，４−オキサトリアゾール、１，２，３，４−チアトリアゾール、Ｃ−置換−１−Ｎ−テトラゾール、１−Ｎ−テトラゾール、１−Ｎ−置換−Ｃ−テトラゾール、Ｃ−置換−２−Ｎ−テトラゾール、２−Ｎ−置換−Ｃ−テトラゾールおよびペンタゾールを含むがこれらに限定されない代表的な４または５個のヘテロ原子を有する５員の芳香環を描写している。
【００８４】
いくつかの実施形態において、４または５個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環は、
【００８５】
【化１７】
2011517313.tif 000018
からなる群から選択され、式中、Ｘ３０は、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択され、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される。
【００８６】
いくつかの実施形態において、４または５個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の１個は酸素ではない。
【００８７】
いくつかの実施形態において、４または５個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の２個は酸素ではない。
【００８８】
いくつかの実施形態において、４または５個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の３個は酸素ではない。
【００８９】
いくつかの実施形態において、４または５個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子のいずれも酸素ではない。
【００９０】
いくつかの実施形態において、４または５個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の１個は窒素ではない。
【００９１】
いくつかの実施形態において、４または５個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の２個は窒素ではない。
【００９２】
いくつかの実施形態において、４または５個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の３個は窒素ではない。
【００９３】
いくつかの実施形態において、４または５個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子のいずれも窒素ではない。
【００９４】
いくつかの実施形態において、４または５個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の１個は硫黄ではない。
【００９５】
いくつかの実施形態において、４または５個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の２個は硫黄ではない。
【００９６】
いくつかの実施形態において、４または５個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子の３個は硫黄ではない。
【００９７】
いくつかの実施形態において、４または５個のヘテロ原子を有する５員の芳香環中のヘテロ原子のいずれも硫黄ではない。
【００９８】
図８Ａ〜８Ｉは、ピロリジノン、３−ヒドロキシピロリジノン、スクシンイミド、マレイミド、Ｎ−ヒドロキシピロリジノン、ブチロラクトン、３−ヒドロキシブチロラクトン、チオブチロラクトンおよび３−ヒドロキシチオブチロラクトンを含むがこれらに限定されない代表的な１個のヘテロ原子を有する５員の非芳香環を描写している。
【００９９】
いくつかの実施形態において、１個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環は、
【０１００】
【化１８】
2011517313.tif 000019
からなる群から選択され、式中、Ｘ３１は、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯおよびＳからなる群から選択され、かつ、各Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ２３０［ここで、Ｒ２３０はＨまたはアルキルである］からなる群から独立に選択され、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、Ｒ２２９は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、かつ、破線は、結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、１個のヘテロ原子を有する５員の非芳香環中のヘテロ原子は酸素ではない。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、１個のヘテロ原子を有する５員の非芳香環中のヘテロ原子は窒素ではない。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、１個のヘテロ原子を有する５員の非芳香環中のヘテロ原子は硫黄ではない。
【０１０４】
図９Ａ〜９Ｋは、ピラゾロン、イソチアゾリン−３−オン、イソチアゾリン−５−オン、イソオキサゾリン−３−オン、イソオキサゾリン−５−オン、２−イミダゾリン−２−オン、ヒダントイン、２−チアゾリドン、チアゾリジンジオン、２−オキサゾリドンおよびオキサゾリジン−２，４−ジオンを含むがこれらに限定されない代表的な２個のヘテロ原子を有する５員の非芳香環を描写している。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環は、
【０１０６】
【化１９】
2011517313.tif 000020
からなる群から選択され、式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、Ｘ３２、Ｘ３３およびＸ３５は、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｘ３４はＯまたはＳであり、かつ、各Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ２３１［ここで、Ｒ２３１はＨまたはアルキルである］からなる群から独立に選択される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する５員の非芳香環中のヘテロ原子の１個は酸素ではない。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する５員の非芳香環中のヘテロ原子のいずれも酸素ではない。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する５員の非芳香環中のヘテロ原子の１個は窒素ではない。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する５員の非芳香環中のヘテロ原子のいずれも窒素ではない。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する５員の非芳香環中のヘテロ原子の１個は硫黄ではない。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する５員の非芳香環中のヘテロ原子のいずれも硫黄ではない。
【０１１３】
図１０Ａは、オルト−二置換ベンゼンを含むがこれらに限定されない代表的なヘテロ原子を有さない６員の芳香環を描写している。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、６員の芳香環は、下記の式
【０１１５】
【化２０】
2011517313.tif 000021
を有し、式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、各Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される。
【０１１６】
図１１Ａは、ピリジンを含むがこれらに限定されない代表的な１個のヘテロ原子を有する６員の芳香環を描写している。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、１個のヘテロ原子を有する６員のヘテロ芳香環は、下記の式
【０１１８】
【化２１】
2011517313.tif 000022
を有し、式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される。
【０１１９】
図１２Ａ〜１２Ｃは、ピリダジン、ピリミジンおよびピラジンを含むがこれらに限定されない代表的な２個のヘテロ原子を有する６員の芳香環を描写している。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する６員の芳香環は、
【０１２１】
【化２２】
2011517313.tif 000023
からなる群から選択され、式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される。
【０１２２】
図１３Ａ〜１３Ｃは、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジンおよび１，２，３，４−テトラジンを含むがこれらに限定されない代表的な３または４個のヘテロ原子を有する６員の芳香環を描写している。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、３または４個のヘテロ原子を有する６員のヘテロ芳香環は、
【０１２４】
【化２３】
2011517313.tif 000024
からなる群から選択され、式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、Ｒｘは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される。
【０１２５】
図１４Ａ〜１４Ｅは、Ｎ−置換−ジヒドロピリジノン、Ｎ−ヒドロキシ−２−ピリドン、３−ヒドロキシ−２−ピリドン、３−ヒドロキシ−４−ピリドンおよび３−ヒドロキシ−４−ピラノンを含むがこれらに限定されない代表的な１個のヘテロ原子を有する６員の非芳香環を描写している。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、１個のヘテロ原子を有する６員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環は、
【０１２７】
【化２４】
2011517313.tif 000025
からなる群から選択され、式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ２３２［ここで、Ｒ２３２はＨまたはアルキルである］からなる群から選択される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、１個のヘテロ原子を有する６員の非芳香環中のヘテロ原子は酸素ではない。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、１個のヘテロ原子を有する６員の非芳香環中のヘテロ原子は窒素ではない。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、１個のヘテロ原子を有する６員の非芳香環中のヘテロ原子は硫黄ではない。
【０１３１】
図１５Ａ〜１５Ｌは、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ジオキソピリダジン、グルタルイミド、オキサジン−２−オン、２，６−ジオキソピリミジン、オキサジン−２，４−ジオン、３−オキソピペラジン、モルホリノン、２，３−ジオキソピペラジン、２，５−ジオキソピペラジン、チオモルホリンおよびモルホリンを含むがこれらに限定されない代表的な２個のヘテロ原子を有する６員の非芳香環を描写している。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する６員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環は、
【０１３３】
【化２５】
2011517313.tif 000026
からなる群から選択され、式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎ［ここで、ｎは０または１であってよい］を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、各Ｘ３６はＮＲ２３３［ここで、Ｒ２３３はＨまたはアルキルである］であり、かつ、各Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ２３４［ここで、Ｒ２３４はＨまたはアルキルである］からなる群から独立に選択される。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する６員の非芳香環中のヘテロ原子の１個は酸素ではない。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する６員の非芳香環中のヘテロ原子のいずれも酸素ではない。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する６員の非芳香環中のヘテロ原子の１個は窒素ではない。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する６員の非芳香環中のヘテロ原子のいずれも窒素ではない。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する６員の非芳香環中のヘテロ原子の１個は硫黄ではない。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、２個のヘテロ原子を有する６員の非芳香環中のヘテロ原子のいずれも硫黄ではない。
【０１４０】
図に示されている通り、金属結合部分は、場合によってリンカーを使用して後述する標的化部分を結合するために使用される、概して「Ｒ」と描写される結合部位を有し、ここで、該リンカーは存在しても存在しなくてもよい。
【０１４１】
図に描写されている通り、結合部位に加えて、金属結合部分の多くは、例えば「Ｘ」置換基を使用して描写されている通り、場合によって誘導体化されてよく、該置換基は、添付の請求項において描写されている通り、「Ｒｘ」基と称される場合もある。いくつかの場合において、これらのＸ基またはＲｘ基は、さらなる配位原子を提供し得る。適切な置換基は当技術分野において既知であり、水素、リンカー（本明細書においては「Ｌ」または「Ｌｎ」と描写されることがあり、ここでｎは０または１である）、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールを含むがこれらに限定されない。本明細書において描写されている構造において、Ｘは、その位置が置換されていない場合、水素である。いくつかの位置では２個の置換基ＸおよびＸ’が可能であり、この場合、該ＸとＸ’基は同じであっても異なっていてもよいことに留意すべきである。概して、いくつかの実施形態において、単一の非水素Ｘ基のみが任意の特定の位置で結合している、すなわち、好ましくは、各位置のＸ基の少なくとも１個は水素ではない。よって、Ｘがアルキルまたはアリール基である場合、本明細書においては必ずしも描写されていないが、概して炭素と結合したさらなる水素がある。加えて、隣接する炭素上のＸ基は、一緒になって環構造（複素環、アリールおよびヘテロアリールを含む）を形成することができ、本明細書において概説されている通り、これをさらに誘導体化することができる。
【０１４２】
本明細書において「アルキル基」または文法的等価物が意味するのは、直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、直鎖アルキル基が好ましい。分枝している場合、１つまたは複数の位置で、かつ、指定がない限り、任意の位置で分枝していてよい。この文脈における「アルキル」は、アルケニルおよびアルキニル、ならびに単結合、二重結合および三重結合の任意の組合せを含む。アルキル基は、約１〜約３０個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ３０）の範囲であってよく、好ましい実施形態では約１〜約２０個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ２０）を利用し、約Ｃ１から約Ｃ１２〜約Ｃ１５が好ましく、Ｃ１〜Ｃ５が特に好ましいが、いくつかの実施形態において、アルキル基ははるかに大きい場合がある。アルキル基の定義内には、Ｃ５およびＣ６環等のシクロアルキル基、および窒素、酸素、硫黄またはリンを有する複素環、ならびに、不飽和結合を有するシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基も含まれる。アルキルは、ヘテロアルキルも含み、硫黄、酸素、窒素およびケイ素のヘテロ原子が好ましい。アルキルは、置換アルキル基を含む。よって、本明細書において「アルキル」と称される置換基は、置換アルキル基も包含する。本明細書において「置換アルキル基」が意味するのは、本明細書において定義されている通りの１個または複数の置換部分「Ｘ」をさらに含む、本明細書において定義されている通りのアルキル基である。
【０１４３】
本明細書において「アミノ基」または文法的等価物が意味するのは、−ＮＨ２、−ＮＨＸおよび−ＮＸ２基であり、ここで、Ｘは本明細書において定義されている通りである。
【０１４４】
本明細書において「ニトロ基」が意味するのは、−ＮＯ２基である。
【０１４５】
本明細書において「硫黄含有部分」が意味するのは、チア−、チオ−およびスルホ−化合物、チオール（−ＳＨおよび−ＳＸ）ならびにスルフィド（−ＸＳＸ−）を含むがこれらに限定されない硫黄原子を含有する化合物である。本明細書において「リン含有部分」が意味するのは、ホスフィンおよびホスフェートを含むがこれらに限定されないリンを含有する化合物である。本明細書において「ケイ素含有部分」が意味するのは、ケイ素を含有する化合物である。
【０１４６】
本明細書において「エーテル」が意味するのは、−Ｏ−Ｘ基である。好ましいエーテルは、アルコキシ基を含み、−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３および−Ｏ−（ＣＨ２）４ＣＨ３が好ましい。
【０１４７】
本明細書において「エステル」が意味するのは、カルボキシル基を含む−ＣＯＯＸ基である。本明細書において「カルボキシル」が意味するのは、−ＣＯＯＨ基である。
【０１４８】
本明細書において「ハロゲン」が意味するのは、臭素、ヨウ素、塩素またはフッ素である。好ましい置換アルキルは、ＣＦ３等の部分的にまたは完全にハロゲン化されたアルキル等である。
【０１４９】
本明細書において「アルデヒド」が意味するのは、−ＸＣＯＨ基である。
【０１５０】
本明細書において「アルコール」が意味するのは、−ＯＨ基およびアルキルアルコール−ＸＯＨである。
【０１５１】
本明細書において「アミド」が意味するのは、−ＸＣＯＮＨ−またはＸＣＯＮＸ−基である。
【０１５２】
本明細書において「エチレングリコール」または「（ポリ）エチレングリコール」が意味するのは、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−基であるが、該エチレン基の各炭素原子は、単一にまたは二重に置換されていてもよい、すなわち、−（Ｏ−ＣＸ２−ＣＸ２）ｎ−であってよく、ここで、Ｘは上述した通りである。酸素の代わりに他のヘテロ原子を有する（すなわち、−（Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−もしくは−（Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−、または置換基を有する）エチレングリコール誘導体も有用である。
【０１５３】
本明細書において「アリール基」または文法的等価物が意味するのは、概して５〜１４個の炭素原子を含有する芳香族単環または多環炭化水素部分（さらに大きい多環式環構造を作製してもよい）およびその任意の炭素環式ケトンまたはチオケトン誘導体であり、ここで、自由原子価を有する炭素原子は、芳香環のメンバーである。芳香族基は、アリーレン基および２個を超える原子が除去された芳香族基を含む。本出願の目的のために、芳香族はヘテロアリールを含む。「ヘテロアリール」は、示されている炭素原子の１〜５個が、窒素、酸素、硫黄、リン、ボロンおよびケイ素から選定されるヘテロ原子によって置き換えられており、ここで、自由原子価を有する原子が芳香環のメンバーである芳香族基、ならびにその任意の複素環ケトンおよびチオケトン誘導体を意味する。よって、ヘテロアリールは、例えば、ピロリル、ピリジル、チエニルまたはフラニル（単環、単一のヘテロ原子）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはイミダゾリル（単環、複数のヘテロ原子）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンズイミダゾリル（多環、複数のヘテロ原子）、キノリル、ベンゾフラニルまたはインドリル（多環、単一のヘテロ原子）を含む。「アリール」は、本明細書において定義されている通りの１個または複数のＸ基を有する置換アリールおよび置換ヘテロアリール基も含む。
【０１５４】
Ｘ置換基を使用して、候補阻害剤の溶解性を改変し、または金属結合部分の電子的環境を変化させることができる。例えば、さらなる選択された環置換基は、得られた候補阻害剤の水性または有機溶媒のいずれかへの溶解性を変化させるために利用される。典型的に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシの１−（アシルオキシ）アルキルエステル、アリールまたはヘテロアリールの金属結合部分上での置換は、非極性溶媒に可溶性が高い候補阻害剤をもたらす。代替として、置換は、「水溶性基」、すなわち、スルホン酸、スルホン酸の塩、アミンの塩、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルアミノもしくはカルボキシアルキルチオ、または水溶液に可溶性が高い候補阻害剤をもたらす他の置換基によるものである。同様に、リンカーおよび標的化部分の同一性の慎重な選択は、最終候補阻害剤の溶解性を改変するためにも使用され、それらの候補阻害剤は、通常は水溶性を増強する荷電基またはイオン性基を含有する。
【０１５５】
代替として、環置換基は、以下でさらに十分に概説するように、候補阻害剤をさらに改変して該候補阻害剤を担体または基質と結合するための反応部位として使用される。
【０１５６】
いくつかの適切な金属結合部分が図１〜１５に描写されている。金属結合部分、標的化部分および任意選択のリンカーのいくつかの組合せにおいて、金属結合部分は、
【０１５７】
【化２６】
2011517313.tif 000027
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］
からなる群から選択される金属結合部分ではないことに留意すべきである。
【０１５８】
（Ｂ．標的化部分）
金属結合部分に加えて、本開示の阻害剤は標的化部分を含む。本明細書において「標的化部分」が意味するのは、阻害剤を特定の場所または会合に標的化し、または方向付ける役割を果たす官能基である。よって、例えば、標的化部分を使用して、金属酵素の機能に不可欠である金属イオンの近傍に金属結合部分を導くことができる。すなわち、標的化部分は、好ましくは金属結合部位に近接する特定の金属酵素に対する結合親和性および／または結合特異性を有し、それによって金属結合部分は金属イオンを結合することができる。後述する通り、任意選択のリンカーは、適正な間隔を提供するために使用される。以下の項で挙げるすべての阻害剤は、標的化部分としての使用が見出されており、いくつかの場合において、阻害剤の部分または標的化部分は除去されて、金属結合部分および任意選択のリンカーで置き換えられる。
【０１５９】
（１．炭酸アンヒドラーゼ）
炭酸アンヒドラーゼ（ＣＡ）酵素は、原核生物および真核生物の至るところに見られる亜鉛金属酵素のファミリーである。ヒトにおいては、非常に異なる細胞内局在性および組織分布を有する１４種の異なるＣＡアイソザイムが記述されている。数種のサイトゾル型（ＣＡ  Ｉ〜ＩＩＩ、ＣＡ  ＶＩＩ）、４種の膜結合アイソザイム（ＣＡ  ＩＶ、ＣＡ  ＩＸ、ＣＡ  ＸＩＩおよびＣＡ  ＸＩＶ）、１種のミトコンドリア型（ＣＡ  Ｖ）、ならびに分泌されたＣＡアイソザイムのＣＡ  ＶＩがある。これらの酵素は、二酸化炭素と重炭酸イオンとの間の相互変換を触媒し、よって、呼吸および代謝組織と肺との間のＣＯ２／重炭酸塩の運搬と関連がある重大な生理的過程、ｐＨおよびＣＯ２の恒常性、様々な組織における電解質分泌、グルコース新生、脂質生成および尿素生成等の生合成反応、骨吸収、石灰化、腫瘍形成、ならびに多くの他の生理的または病理的過程に関与する。そのため、ＣＡは、緑内障、片頭痛、高血圧症、鬱血性心不全および癌等の種々の治療用途で、阻害剤設計の標的とされてきた。炭素アンヒドラーゼの阻害剤は、緑内障の治療において最もよく利用される作用物質の１つである（非特許文献１）。
【０１６０】
いくつかのＣＡ阻害剤は、ヒトへの使用に認可されており、広範囲の条件にわたって臨床的有用性が実証されている。例えば、アセタゾラミドは、鬱血性心不全の治療において使用される。ドルゾラミドおよびブリンゾラミドは、緑内障の治療において有効である。トピラメートは、てんかんおよび片頭痛の治療において有効である（非特許文献２）。
【０１６１】
一連のスルファメート誘導体は、ＣＡの阻害剤として記述されており、けいれん性障害の治療において有用であることが示されている（非特許文献３、特許文献１、２）。
【０１６２】
一連の置換スルホンアミド誘導体は、ＣＡの阻害剤として記述されており、抗緑内障剤として有用であることが分かっている（非特許文献４、特許文献３）。
【０１６３】
一連の二環式複素環式スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体は、腫瘍学における潜在的用途を有する炭酸アンヒドラーゼ阻害剤として開示されている（特許文献４）。
【０１６４】
一連のチオフェンスルホンアミドは、緑内障の治療における用途を有する炭酸アンヒドラーゼ阻害剤として有用であることが示されている（特許文献５、６）。
【０１６５】
図１６は、本発明における標的化部分として使用するのに適したいくつかのＣＡの阻害剤を描写している。図１６は、これらの既知の阻害剤の構造を、リンカーおよび金属結合部分の考えられる結合部位（「Ｒ」）ならびに考えられる誘導体とともに示している。
【０１６６】
したがって、いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【０１６７】
【化２７】
2011517313.tif 000028
［式中、各Ｒ１は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【０１６８】
【化２８】
2011517313.tif 000029
［式中、Ｒ２はＨまたはハロゲンである］、
【０１６９】
【化２９】
2011517313.tif 000030
［式中、各Ｒ３は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【０１７０】
【化３０】
2011517313.tif 000031
［式中、Ｒ４はアルキルまたは置換アルキルである］、
【０１７１】
【化３１】
2011517313.tif 000032
［式中、
Ｒ５はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ、Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０１７２】
【化３２】
2011517313.tif 000033
［式中、各Ｒ７は独立にアルキルまたは置換アルキルである］からなる群から選択される式を有し、ここで、ＭＢＭは金属結合部分であり、Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、ｈａｌはハロゲンであり、但し、該金属結合部分は、
【０１７３】
【化３３】
2011517313.tif 000034
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］からなる群から選択される金属結合部分ではない、炭酸アンヒドラーゼ阻害剤および薬学的に許容されるその塩である。
【０１７４】
これらの標的化部分に加えて、以下で概説するスクリーニング法によって同定された、またはＣＡと結合することが示された、他の既知の標的化部分を使用してよい。よって、適切な標的化部分は、既知の薬物および薬物候補を含む有機小分子、多糖類、脂肪酸、ワクチン、ポリペプチド、タンパク質（本明細書において記述されている通り、ペプチドを含む）、核酸、炭水化物、脂質、タンパク性およびステロイド性ホルモンを含むホルモン、成長因子、受容体リガンド、抗原、抗体ならびに酵素（以下で概説される通り、総称して「候補薬剤」）等を含むがこれらに限定されない。
【０１７５】
ＣＡ活性は、既成の方法を使用して計測できる（非特許文献５、６）。
【０１７６】
（２．カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ））
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）は、ドーパミン、エピネフリンおよびノルエピネフリン等の内因性カテコールアミン神経伝達物質の不活性化を司るマグネシウム含有金属酵素である。該酵素は、Ｓ−アデノシルメチオニンによって供与されたメチル基をカテコールアミンに導入する。ＣＯＭＴは、シナプス後神経細胞内にある細胞内酵素であり、可溶型および膜結合型という２つの形態で見られる。カテコールエストロゲンおよびカテコール含有フラボノイドのようなカテコール構造を有する任意の化合物も、ＣＯＭＴの効率的な基質である。カテコールアミンの前駆体であり、パーキンソン病においてよく利用される薬物であるレボドパも、ＣＯＭＴの重要な基質である。ＣＯＭＴの遺伝子の機能的単一ヌクレオチド多型は、セットシフティング（ｓｅｔ  ｓｈｉｆｔｉｎｇ）、応答阻害、抽象的思考、および規則または作業構造の獲得等の実行機能と広く関連する認知的作業に影響を及ぼすことが示されている。ＣＯＭＴ遺伝子におけるこの多型は、メチオニンのアミノ酸バリンによる置換をもたらす。このバリン変異体は、ドーパミンをそのメチオニンの対応物の最大４倍の速度で異化し、神経伝達物質放出後にシナプスのドーパミンの大幅な減少をもたらすことが示されている。ＣＯＭＴ阻害剤は、レボドパをＣＯＭＴから守り、レボドパの作用を延長する。そのため、ＣＯＭＴの阻害剤は、パーキンソン病の治療における使用が見出されている（非特許文献７）。
【０１７７】
ヒトにおける使用に認可されているＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポンおよびエンタカポンを含む。これらの作用物質は、典型的には、パーキンソン病の治療においてレボドパと組み合わせて与えられる（非特許文献８、９）。
【０１７８】
一連のニトロ置換カテコールは、パーキンソン病の治療における潜在的使用を有するＣＯＭＴの阻害剤であることが実証されている（特許文献７、８、９）。
【０１７９】
一連の３，５−二置換ピロカテコール誘導体は、ＣＯＭＴの阻害剤として開示されている（特許文献１０、１１、１２）。
【０１８０】
一連の置換２−フェニル−１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−エタノンは、ＣＯＭＴの有効な阻害剤であることが実証されている（特許文献１３、１４）。
【０１８１】
図１７は、本発明における標的化部分として使用するのに適したいくつかのＣＯＭＴの阻害剤を描写している。図１７は、これらの既知の阻害剤の構造を、リンカーおよび金属結合部分の考えられる結合部位（「Ｒ」）ならびに考えられる誘導体とともに示している。
【０１８２】
したがって、いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【０１８３】
【化３４】
2011517313.tif 000035
［式中、各Ｒ８は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、
【０１８４】
【化３５】
2011517313.tif 000036
［式中、各Ｒ９は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【０１８５】
【化３６】
2011517313.tif 000037
［式中、Ｒ１０は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０１８６】
【化３７】
2011517313.tif 000038
［式中、各Ｒ１１は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、および
【０１８７】
【化３８】
2011517313.tif 000039
［式中、
Ｒ１２はＨまたはＮＯ２であり、かつ、Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される］からなる群から選択される式を有し、ここで、ＭＢＭは金属結合部分であり、Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、但し、該金属結合部分は、
【０１８８】
【化３９】
2011517313.tif 000040
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］からなる群から選択される金属結合部分ではない、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤である。
【０１８９】
これらの標的化部分に加えて、以下で概説するスクリーニングによって同定された、またはＣＯＭＴと結合することが示された、他の既知の標的化部分を使用してよい。よって、適切な標的化部分は、既知の薬物および薬物候補を含む有機小分子、多糖類、脂肪酸、ワクチン、ポリペプチド、タンパク質（本明細書において記述されている通り、ペプチドを含む）、核酸、炭水化物、脂質、タンパク性およびステロイド性ホルモンを含むホルモン、成長因子、受容体リガンド、抗原、抗体ならびに酵素（以下で概説される通り、総称して「候補薬剤」）等を含むがこれらに限定されない。
【０１９０】
ＣＯＭＴ活性は、既成の方法を使用して計測できる（非特許文献１０、１１）。
【０１９１】
（３．ファルネシル二リン酸シンターゼ）
ファルネシル二リン酸シンターゼ（ＦＤＳ）は、メバロン酸経路における鍵酵素である。酵素は金属酵素であるという一般的な合意はあるが、インビボにおける活性部位金属の厳密な同一性については若干の議論が存在する（すなわち、亜鉛対マグネシウム対マンガン）。ＦＤＳは、ファルネシル二リン酸、その後、その代謝産物であるゲラニルゲラニル二リン酸の合成を司る。これらのイソプレノイド脂質は、ドリコールおよびユビキノン等の様々な代謝産物の生成のための構築ブロックであり、低分子ＧＴＰアーゼを含むタンパク質の翻訳後修飾（プレニル化）にも必要である。Ｒａｓ、ＲｈｏおよびＲａｂファミリーのプレニル化されたＧＴＰアーゼ等、プレニル化されたＧＴＰアーゼは、特に破骨細胞における細胞機能にとって重要である様々な細胞過程を調節する重要なシグナル伝達タンパク質である。そのため、ＦＤＳの阻害剤は、骨粗しょう症の治療における臨床的有用性が見出されている。ＦＤＳの最もよく利用される阻害剤はビスホスホネートであり、これは、インビボで破骨細胞機能を阻害することができる安定なピロリン酸塩類似体である。ＦＤＳの阻害剤は、骨粗しょう症、パジェット病、悪性腫瘍によって引き起こされる高カルシウム血症、骨における腫瘍転移および他の骨疾患の治療において有用であることが示されている（非特許文献１２）。
【０１９２】
ヒトへの使用に認可されているＦＤＳの阻害剤は、パミドロネート、エチドロネート、チルドロネート、ゾレンドロネートおよびアレンドロネートを含む。これらの作用物質は、骨粗しょう症、パジェット病および骨への転移に続発する高カルシウム血症等の種々の骨疾患に認可されている（非特許文献１３）。
【０１９３】
一連のフェニル置換ジホスホン酸誘導体は、骨代謝回転を減少させる上で有効であることが示されている（特許文献１５）。
【０１９４】
アミノアルキルジスホスホネート（ｄｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）誘導体は、骨疾患およびカルシウム代謝の障害における使用について開示されている（特許文献１６、１７）。
【０１９５】
一連のアミノ−ヒドロキシ−アルキリデンビスホスホン酸は、骨疾患における潜在的用途を有するＦＤＳの阻害剤として開示されている（特許文献１８）。
【０１９６】
一連の置換アルカンジホスホン酸は、ＦＤＳの阻害剤であることが実証されている（特許文献１９、２０）。
【０１９７】
一連のシクロアルキルアミノメチレンビスホスホン酸は、骨代謝回転の阻害剤として開示されている（特許文献２１）。
【０１９８】
一連の新規アルキル置換ジホスホン酸誘導体は、ＦＤＳの阻害剤として開示されている（特許文献２２、２３）。
【０１９９】
一連のジェミナルジホスホネートは、骨障害の治療において有用であるとして開示されている（特許文献２４）。
【０２００】
図１８は、本発明における標的化部分として使用するのに適したいくつかのＦＤＳの阻害剤を描写している。図１８は、これらの既知の阻害剤の構造を、リンカーおよび金属結合部分の考えられる結合部位（「Ｒ」）ならびに考えられる誘導体とともに示している。
【０２０１】
したがって、いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【０２０２】
【化４０】
2011517313.tif 000041
［式中、各Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、ハロゲン、１−イミダゾリル−メチルおよびアルキル−アミノからなる群から独立に選択される］、
【０２０３】
【化４１】
2011517313.tif 000042
［式中、ｎは０〜３の整数であり、かつ、各Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される］、
【０２０４】
【化４２】
2011517313.tif 000043
［式中、各Ｒ１６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］からなる群から選択される式を有し、ここで、ＭＢＭは金属結合部分であり、Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、但し、該金属結合部分は、
【０２０５】
【化４３】
2011517313.tif 000044
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］からなる群から選択される金属結合部分ではない、ファルネシル二リン酸シンターゼ阻害剤である。
【０２０６】
これらの標的化部分に加えて、以下で概説するスクリーニングによって同定された、またはＦＤＳと結合することが示された、他の既知の標的化部分を使用してよい。よって、適切な標的化部分は、既知の薬物および薬物候補を含む有機小分子、多糖類、脂肪酸、ワクチン、ポリペプチド、タンパク質（本明細書において記述されている通り、ペプチドを含む）、核酸、炭水化物、脂質、タンパク性およびステロイド性ホルモンを含むホルモン、成長因子、受容体リガンド、抗原、抗体ならびに酵素（以下で概説される通り、総称して「候補薬剤」）等を含むがこれらに限定されない。
【０２０７】
ＦＤＳ活性は、既成の方法を使用して計測できる（非特許文献１４、１５）。
【０２０８】
（４．ファルネシルトランスフェラーゼ）
ファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴ）は、亜鉛金属酵素であり、プレニルトランスフェラーゼ群の３つの酵素のうちの１つである。ＦＴは、ファルネシル基と呼ばれるイソプレノイド脂質を標的タンパク質のカルボキシル末端に添加することによって、タンパク質を翻訳後修飾する。この過程は、ファルネシル化（より一般的にはプレニル化）と呼ばれ、ファルネシル化されたタンパク質をファルネシル基の疎水的性質によって膜結合させる。すべてのＦＴ基質は、その４番目〜最後の残基としてシステインを常に有する。このシステインは、亜鉛およびファルネシル二リン酸上の過渡安定化マグネシウムイオンによって配位され、該二リン酸に取って代わるＳＮ２型攻撃に携わる。生成物は、新たな基質に取って代わられるまで、ファルネシルトランスフェラーゼと結合したままである。ＣａａＸモチーフの最後の３個のアミノ酸は後に除去される。最もファルネシル化されたタンパク質は、機能するために膜結合性が欠かせない細胞シグナル伝達に関与する。ＦＴの標的は、細胞周期の進行にとって欠かせない低分子ＧＴＰ結合タンパク質のＲａｓスーパーファミリーのメンバーを含む。そのため、ＦＴの阻害剤は、様々な癌の治療において調査されている（非特許文献１６）。
【０２０９】
固形癌および血液癌の両方の治療のために、チピファルニブ、ロナファルニブおよびＢＭＳ−２１４６６２を含むいくつかのＦＴ阻害剤が現在臨床開発中である（非特許文献１７）。
【０２１０】
一連のペプチド模倣薬、ピペラジン含有化合物は、ＦＴの選択的阻害剤として開示されている（特許文献２５）。
【０２１１】
一連のイミダゾール−５−イル、メチル−２−キノリノン誘導体は、ＦＴの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献２６、２７）。
【０２１２】
一連の三環式アミドは、ＦＴの阻害剤として開示されている（特許文献２８）。
【０２１３】
一連のベンゾジアゼピン化合物は、ＦＴの阻害剤として開示されている（特許文献２９）。
【０２１４】
一連の環式および非環式イミダゾリルアルキル誘導体は、ＦＴの選択的かつ強力阻害剤であることが実証されている（特許文献３０、３１、３２）。
【０２１５】
図１９は、本発明における標的化部分として使用するのに適したいくつかのＦＴの阻害剤を描写している。図１９は、これらの既知の阻害剤の構造を、リンカーおよび金属結合部分の考えられる結合部位（「Ｒ」）ならびに考えられる誘導体とともに示している。
【０２１６】
したがって、いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【０２１７】
【化４４】
2011517313.tif 000045
［式中、各Ｒ１７は独立にＨまたはハロゲンであり、かつ、Ｒ１８はアルキルまたは置換アルキルである］、
【０２１８】
【化４５】
2011517313.tif 000046
［式中、各Ｒ１９は独立にＨまたはハロゲンである］、
【０２１９】
【化４６】
2011517313.tif 000047
［式中、Ｒ２０はＨまたはハロゲンである］、
【０２２０】
【化４７】
2011517313.tif 000048
［式中、Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ、Ｒ２３はアルキルまたは置換アルキルである］、
【０２２１】
【化４８】
2011517313.tif 000049
［式中、Ｒ２４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される］からなる群から選択される式を有し、ここで、ＭＢＭは金属結合部分であり、Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、但し、該金属結合部分は、
【０２２２】
【化４９】
2011517313.tif 000050
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］からなる群から選択される金属結合部分ではない、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である。
【０２２３】
これらの標的化部分に加えて、以下で概説するスクリーニングによって同定された、またはＦＴと結合することが示された、他の既知の標的化部分を使用してよい。よって、適切な標的化部分は、既知の薬物および薬物候補を含む有機小分子、多糖類、脂肪酸、ワクチン、ポリペプチド、タンパク質（本明細書において記述されている通り、ペプチドを含む）、核酸、炭水化物、脂質、タンパク性およびステロイド性ホルモンを含むホルモン、成長因子、受容体リガンド、抗原、抗体ならびに酵素（以下で概説される通り、総称して「候補薬剤」）等を含むがこれらに限定されない。
【０２２４】
ＦＴ活性は、既成の方法を使用して計測できる（非特許文献１８、１９）。
【０２２５】
（５．ネプリライシン）
中性エンドペプチダーゼ、ＣＤ１０および急性リンパ芽球性白血病共通抗原（ＣＡＬＬＡ）としても知られるネプリライシン（ＮＥＰ）は、いくつかの少量分泌されるペプチドを分解する亜鉛依存性金属酵素である。膜結合タンパク質として合成され、ＮＥＰ外部ドメインは、ゴルジ装置から細胞表面へ運搬された後、細胞外ドメイン内に放出される。ニューロンにおいて、ＮＥＰは、アミロイド前駆体タンパク質をアミロイドベータに処理する上で必要なステップを実施するガンマセクレターゼ複合体の構成成分であるタンパク質ニカストリンによって調節される。ＮＥＰは、他の生化学過程とも関連し、特に、腎臓および肺組織において高度に発現する。ＮＥＰは、エンケファリン等のシグナル伝達ペプチド、サブスタンスＰ、エンドセリンおよび心房性ナトリウム利尿因子の代謝において高活性である。ＮＥＰ発現と種々の種類の癌との間にも関連が観察されている。癌バイオマーカー研究において、ＮＥＰ遺伝子は多くの場合、ＣＤ１０またはＣＡＬＬＡと称される。転移性癌およびいくつかの進行性黒色腫等、いくつかの種類の癌においては、ＮＥＰが過剰発現している。しかしながら、他の種類においては、ＮＥＰが下方制御されており、よって、ボンベシンと関連する哺乳類相同体等の分泌ペプチドを介して癌細胞の増殖促進的な（ｐｒｏ−ｇｒｏｗｔｈ）自己分泌シグナル伝達を調整することができない。ＮＥＰの広範囲の活性により、該酵素の阻害剤は、アルツハイマー病、高血圧症、鬱血性心不全および癌等の様々な疾患における使用のための潜在性を有する（非特許文献２０、２１）。
【０２２６】
高血圧症および鬱血性心不全の治療のために、エカドトリル、カンドキサトリル、オマパトリラトを含むいくつかのＮＥＰの阻害剤が臨床試験で調査されている（非特許文献２２）。
【０２２７】
一連のチオエステル誘導体は、ＮＥＰの強力阻害剤として開示されている（特許文献３３、３４）。
【０２２８】
一連のシクロアルキル置換グルタルアミド類似体は、抗高血圧剤としての潜在的使用を有するＮＥＰの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献３５）。
【０２２９】
一連の新規メルカプトアセチルアミド誘導体は、ＮＥＰの強力阻害剤として開示されている（特許文献３６、３７）。
【０２３０】
一連の二環式カルボン酸誘導体は、ＮＥＰの強力かつ選択的阻害剤であることが実証されている（特許文献３８）。
【０２３１】
一連のメルカプトアセチルアミド誘導体は、ＮＥＰの阻害剤として開示されている（特許文献３９）。
【０２３２】
一連のＮ−メルカプトアシルフェニルアラニン誘導体は、ＮＥＰの強力阻害剤として開示されている（特許文献４０）。
【０２３３】
図２０は、本発明における標的化部分として使用するのに適したいくつかのＮＥＰの阻害剤を描写している。図２０は、これらの既知の阻害剤の構造を、リンカーおよび金属結合部分の考えられる結合部位（「Ｒ」）ならびに考えられる誘導体とともに示している。
【０２３４】
したがって、いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【０２３５】
【化５０】
2011517313.tif 000051
［式中、各Ｒ２５は、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択され、かつ、Ｒ２６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０２３６】
【化５１】
2011517313.tif 000052
［式中、各Ｒ２７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択される］、
【０２３７】
【化５２】
2011517313.tif 000053
［式中、Ｒ２８はアルキルまたは置換アルキルである］、
【０２３８】
【化５３Ａ】
2011517313.tif 000054
【０２３９】
【化５３Ｂ】
2011517313.tif 000055
［式中、各Ｒ２９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される］、
【０２４０】
【化５４】
2011517313.tif 000056
［式中、Ｒ３０は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、置換アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、かつ、Ｒ３２はアルキルまたは置換アルキルである］、
【０２４１】
【化５５】
2011517313.tif 000057
［式中、各Ｒ３３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択され、かつ、各Ｒ３４は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【０２４２】
【化５６】
2011517313.tif 000058
［式中、各Ｒ３５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択される］、および
【０２４３】
【化５７】
2011517313.tif 000059
からなる群から選択される式を有し、ここで、ＭＢＭは金属結合部分であり、Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、但し、該金属結合部分は、
【０２４４】
【化５８】
2011517313.tif 000060
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］からなる群から選択される金属結合部分ではない、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤である。
【０２４５】
これらの標的化部分に加えて、以下で概説するスクリーニングによって同定された、またはＮＥＰと結合することが示された、他の既知の標的化部分を使用してよい。よって、適切な標的化部分は、既知の薬物および薬物候補を含む有機小分子、多糖類、脂肪酸、ワクチン、ポリペプチド、タンパク質（本明細書において記述されている通り、ペプチドを含む）、核酸、炭水化物、脂質、タンパク性およびステロイド性ホルモンを含むホルモン、成長因子、受容体リガンド、抗原、抗体ならびに酵素（以下で概説される通り、総称して「候補薬剤」）等を含むがこれらに限定されない。
【０２４６】
ＮＥＰ活性は、既成の方法を使用して計測できる（非特許文献２３、２４）。
【０２４７】
（６．トロンボキサンシンターゼ）
トロンボキサンシンターゼ（ＴＳ）は、ヘム含有金属酵素である。ＴＳは、プロスタグランジンエンドペルオキシドの、強力な血管収縮物質であり血小板凝集の誘導因子であるトロンボキサンＡ２への変換を触媒する。トロンボキサンＡ２は、プロスタサイクリンと協調して、止血の維持における中心的役割を果たす。トロンボキサンの生理的役割により、ＴＳの阻害剤は、脳卒中、一過性脳虚血発作、喘息、高血圧症、末梢血管疾患および炎症性腸疾患等の様々な疾患の治療のために研究されている（非特許文献２５）。
【０２４８】
オザグレルナトリウムおよびオザグレル塩酸塩は、くも膜下出血の手術後に脳血管攣縮から生じる脳虚血症状の治療用に市販されている強力なＴＳ阻害剤である（特許文献４１）。
【０２４９】
一連の３−（１−イミダゾリルアルキル）インドールは、抗血小板剤としての潜在的使用のためのＴＳの強力阻害剤として開示されている（特許文献４２）。
【０２５０】
一連のＮ−（フェノキシアルキル）イミダゾールは、脳卒中の治療における潜在的使用を有するＴＳの選択的阻害剤であることが実証されている（特許文献４３）。
【０２５１】
一連のイミダゾール誘導体は、抗凝固剤としての潜在的使用を有するＴＳの阻害剤として開示されている（特許文献４４）。
【０２５２】
一連の［［［（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］アルカン酸およびエステルは、炎症性腸疾患における潜在的使用を有するＴＳの選択的かつ強力阻害剤であることが実証されている（特許文献４５）。
【０２５３】
一連のチアナフテン誘導体は、喘息等の炎症性疾患の治療における潜在的使用を有するＴＳの強力阻害剤として開示されている（特許文献４６、４７）。
【０２５４】
一連の二環式化合物のＮ−イミダゾリル誘導体は、腎疾患における潜在的使用のためのＴＳの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献４８）。
【０２５５】
一連のピリジル誘導体は、末梢血管疾患における潜在的使用を有するＴＳの阻害剤として開示されている（特許文献４９）。
【０２５６】
図２１は、本発明における標的化部分として使用するのに適したいくつかのＴＳの阻害剤を描写している。図２１は、これらの既知の阻害剤の構造を、リンカーおよび金属結合部分の考えられる結合部位（「Ｒ」）ならびに考えられる誘導体とともに示している。
【０２５７】
したがって、いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【０２５８】
【化５９】
2011517313.tif 000061
［式中、ｎは０〜２の整数であり、かつ、Ｒ３６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０２５９】
【化６０】
2011517313.tif 000062
［式中、ｎは０〜２の整数であり、かつ、Ｒ３７は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０２６０】
【化６１】
2011517313.tif 000063
［式中、Ｒ３８は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０２６１】
【化６２】
2011517313.tif 000064
［式中、ｎは０〜２の整数であり、かつ、Ｒ３９は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０２６２】
【化６３】
2011517313.tif 000065
［式中、ｎは０〜２の整数であり、かつ、Ｒ４０およびＲ４１は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される］、
【０２６３】
【化６４】
2011517313.tif 000066
［式中、Ｒ４２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０２６４】
【化６５】
2011517313.tif 000067
［式中、ｎは０〜２の整数であり、かつ、Ｒ４３およびＲ４４は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される］、
【０２６５】
【化６６】
2011517313.tif 000068
［式中、Ｒ４５および各Ｒ４６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、
【０２６６】
【化６７】
2011517313.tif 000069
［式中、ｎは０〜２の整数であり、かつ、Ｒ４７は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０２６７】
【化６８】
2011517313.tif 000070
［式中、Ｒ４８は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０２６８】
【化６９】
2011517313.tif 000071
［式中、ｎは０〜２の整数であり、かつ、Ｒ４９は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルである］、
【０２６９】
【化７０】
2011517313.tif 000072
［式中、Ｒ５２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０２７０】
【化７１】
2011517313.tif 000073
［式中、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ５３は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ、Ｒ５４はＨまたはハロゲンである］、
【０２７１】
【化７２】
2011517313.tif 000074
［式中、Ｒ５５および各Ｒ５６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、
【０２７２】
【化７３】
2011517313.tif 000075
［式中、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ５７は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ、Ｒ５８はＨまたはハロゲンである］、
【０２７３】
【化７４】
2011517313.tif 000076
［式中、ｎは０〜２の整数であり、かつ、Ｒ５９は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０２７４】
【化７５】
2011517313.tif 000077
［式中、ｎは０〜２の整数であり、ｈａｌはハロゲンであり、かつ、Ｒ６０はＨまたはハロゲンである］からなる群から選択される式を有し、ここで、ＭＢＭは金属結合部分であり、Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、但し、該金属結合部分は、
【０２７５】
【化７６】
2011517313.tif 000078
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］からなる群から選択される金属結合部分ではない、トロンボキサンシンターゼ阻害剤である。
【０２７６】
これらの標的化部分に加えて、以下で概説するスクリーニングによって同定された、またはＴＳと結合することが示された、他の既知の標的化部分を使用してよい。よって、適切な標的化部分は、既知の薬物および薬物候補を含む有機小分子、多糖類、脂肪酸、ワクチン、ポリペプチド、タンパク質（本明細書において記述されている通り、ペプチドを含む）、核酸、炭水化物、脂質、タンパク性およびステロイド性ホルモンを含むホルモン、成長因子、受容体リガンド、抗原、抗体ならびに酵素（以下で概説される通り、総称して「候補薬剤」）等を含むがこれらに限定されない。
【０２７７】
ＴＳ活性は、既成の方法を使用して計測できる（非特許文献２６、２７）。
【０２７８】
（７．炭疽菌致死因子）
炭疽菌致死因子（ＡＬＦ）は、炭疽菌の病原性において欠かせない亜鉛含有金属酵素である。ＡＬＦは、アミノ末端付近のマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）ファミリーのメンバーを開裂し、１つまたは複数のシグナル伝達経路の阻害につながる高度に特異的なプロテアーゼである。ＡＬＦは、４つのドメインを含み、ドメインＩは、炭疽毒素の膜転位構成成分である防御抗原を結合し、ドメインＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、一緒になって、開裂前にＭＡＰＫＫ−２の１６残基Ｎ末端尾部を収納する長深溝を作成する。ドメインＩＩは、セレウス菌由来のＡＤＰリボシル化毒素に似ているが、活性部位が突然変異し、動員されて基質認識を強化したものである。ドメインＩＩＩは、ドメインＩＩに挿入され、ドメインＩＩの構造要素の繰り返し複製から生じたように見える。ドメインＩＶは、亜鉛メタロプロテアーゼファミリーと関連しており、触媒中心を含有し、これもドメインＩに似ている。炭疽菌を殺すために抗生物質を使用してよいが、多くの場合、血流中の毒素レベルが高くなってしまい、細菌だけを除去しても死を防ぐには不十分である。したがって、ＡＬＦの活性を特異的に阻害する作用物質の使用は、炭疽菌感染の治療において潜在的利益がある（非特許文献２８）。
【０２７９】
一連の４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル誘導体は、ＡＬＦの阻害剤であることが実証されている（特許文献５０）。
【０２８０】
一連のヒドロキサメート類似体は、炭疽菌感染の治療における潜在的使用を有するＡＬＦの強力阻害剤として開示されている（特許文献５１）。
【０２８１】
図２２は、本発明における標的化部分として使用するのに適したいくつかのＡＬＦの阻害剤を描写している。図２２は、これらの既知の阻害剤の構造を、リンカーおよび金属結合部分の考えられる結合部位（「Ｒ」）ならびに考えられる誘導体とともに示している。
【０２８２】
したがって、いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【０２８３】
【化７７】
2011517313.tif 000079
［式中、各Ｒ６１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、アルコキシ、シアノおよびカルボキシレートからなる群から独立に選択される］、
【０２８４】
【化７８】
2011517313.tif 000080
［式中、各Ｒ６２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、
【０２８５】
【化７９】
2011517313.tif 000081
［式中、Ｒ６３はＨまたはハロゲンであり、かつ、各Ｒ６４は、Ｈ、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から独立に選択される］、
【０２８６】
【化８０】
2011517313.tif 000082
【０２８７】
【化８１】
2011517313.tif 000083
からなる群から選択される式を有し、ここで、ＭＢＭは金属結合部分であり、Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、但し、該金属結合部分は、
【０２８８】
【化８２】
2011517313.tif 000084
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］からなる群から選択される金属結合部分ではない、炭疽菌致死因子阻害剤である。
【０２８９】
これらの標的化部分に加えて、以下で概説するスクリーニングによって同定された、またはＡＬＦと結合することが示された、他の既知の標的化部分を使用してよい。よって、適切な標的化部分は、既知の薬物および薬物候補を含む有機小分子、多糖類、脂肪酸、ワクチン、ポリペプチド、タンパク質（本明細書において記述されている通り、ペプチドを含む）、核酸、炭水化物、脂質、タンパク性およびステロイド性ホルモンを含むホルモン、成長因子、受容体リガンド、抗原、抗体ならびに酵素（以下で概説される通り、総称して「候補薬剤」）等を含むがこれらに限定されない。
【０２９０】
ＡＬＦ活性は、既成の方法を使用して計測できる（非特許文献２９、３０）。
【０２９１】
（８．エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ））
エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）は、膜結合亜鉛金属酵素である。エンドセリン−１（ＥＴ−１）は、強力なペプチド性血管収縮物質である。多くの他のペプチド性ホルモンと同様に、ＥＴ−１は、最初は大きい前駆体として合成され、その後、タンパク質分解酵素によって開裂されて成熟ペプチドを形成する。翻訳後プロセシングの最終ステップは、ＥＣＥによって触媒される。よって、ＥＣＥの阻害剤は、ＥＴ−１の生合成を抑制するはずであり、したがって、ＥＴ−１の過剰産生が病因的役割を果たし得る疾患に対して有益な効果を有するであろう。そのため、ＥＣＥの阻害剤は、高血圧症、鬱血性心不全、脳血管疾患、アンギナおよび糖尿病性腎症の治療における潜在的使用について調査されている（非特許文献３１）。
【０２９２】
一連のホスホノ／ビアリール置換アミノ酸誘導体は、高血圧症の治療における潜在的使用を有するＥＣＥの阻害剤として開示されている（特許文献５２、５３）。
【０２９３】
一連のベンザゼピン−、ベンゾオキサゼピン−およびベンゾチアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体は、鬱血性心不全における潜在的使用のためのＥＣＥの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献５４）。
【０２９４】
一連のチオール誘導体は、高血圧症の治療における使用のためのＥＣＥの阻害剤として開示されている（特許文献５５）。
【０２９５】
一連のヘテロアリール置換チオール誘導体は、脳血管疾患における潜在的使用のためのＥＣＥの阻害剤として開示されている（特許文献５６）。
【０２９６】
一連のピロリジン誘導体は、鬱血性心不全の治療における潜在的使用のためのＥＣＥの阻害剤であることが実証されている（特許文献５７、５８）。
【０２９７】
図２３は、本発明における標的化部分として使用するのに適したいくつかのＥＣＥの阻害剤を描写している。図２３は、これらの既知の阻害剤の構造を、リンカーおよび金属結合部分の考えられる結合部位（「Ｒ」）ならびに考えられる誘導体とともに示している。
【０２９８】
したがって、いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【０２９９】
【化８３】
2011517313.tif 000085
［式中、Ｒ６５は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ、各Ｒ６６は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【０３００】
【化８４】
2011517313.tif 000086
［ｎは０〜２の整数であり、かつ、Ｒ６７は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ、各Ｒ６８は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【０３０１】
【化８５】
2011517313.tif 000087
【０３０２】
【化８６】
2011517313.tif 000088
［式中、Ｒ６９は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ、各Ｒ７０は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【０３０３】
【化８７】
2011517313.tif 000089
［式中、Ｒ７１は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０３０４】
【化８８】
2011517313.tif 000090
［式中、Ｒ７２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ、各Ｒ７３は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【０３０５】
【化８９】
2011517313.tif 000091
［ｎは１〜２の整数であり、かつ、Ｒ７４は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０３０６】
【化９０】
2011517313.tif 000092
［式中、Ｒ７４は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ７５はＨまたはハロゲンである］、
【０３０７】
【化９１】
2011517313.tif 000093
［式中、Ｒ７６は５−テトラゾリルまたはカルボキシレートである］、
【０３０８】
【化９２】
2011517313.tif 000094
［式中、Ｒ７７は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ、各Ｒ７８は独立にＨまたはハロゲンである］、
【０３０９】
【化９３】
2011517313.tif 000095
［式中、ｎは１〜２の整数であり、Ｘ１はＮまたはＣＨであり、Ｒ７９はアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ８０は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ８１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］からなる群から選択される式を有し、ここで、ＭＢＭは金属結合部分であり、Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、但し、該金属結合部分は、
【０３１０】
【化９４】
2011517313.tif 000096
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］からなる群から選択される金属結合部分ではない、エンドセリン変換酵素阻害剤である。
【０３１１】
これらの標的化部分に加えて、以下で概説するスクリーニングによって同定された、またはＥＣＥと結合することが示された、他の既知の標的化部分を使用してよい。よって、適切な標的化部分は、既知の薬物および薬物候補を含む有機小分子、多糖類、脂肪酸、ワクチン、ポリペプチド、タンパク質（本明細書において記述されている通り、ペプチドを含む）、核酸、炭水化物、脂質、タンパク性およびステロイド性ホルモンを含むホルモン、成長因子、受容体リガンド、抗原、抗体ならびに酵素（以下で概説される通り、総称して「候補薬剤」）等を含むがこれらに限定されない。
【０３１２】
ＥＣＥ活性は、既成の方法を使用して計測できる（非特許文献３２、３３）。
【０３１３】
（９．メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ））
メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ）は、コバルト含有膜結合金属酵素である。ＭＡＰは、真核生物におけるタンパク質プロセシング中の新生タンパク質からのアミノ末端メチオニンの除去を司る。ＭＡＰ酵素には２つのサブファミリーが存在することが知られている。進化的に関連しているが、これらのサブファミリーは、コバルト結合に関与することが示されている残基の周囲に殆どが集まっている、限られた量の配列相同性のみを共有する。第１のファミリーは原核生物由来の酵素および真核生物のＭＡＰ−１からなり、一方、第２の群は古細菌のＭＡＰおよび真核生物のＭＡＰ−２で構成される。第２のサブファミリーは、ＭＡＰであるように見えないが明らかに進化的に関連している、マウス増殖関連タンパク質１および分裂酵母湾曲ＤＮＡ結合タンパク質等のタンパク質も含む。ＭＡＰの阻害剤は、血管形成の強力阻害剤であることが示されている。そのため、ＭＡＰの阻害剤は、癌の治療における使用のための潜在性を有する（非特許文献３４）。
【０３１４】
一連のヒドラジドおよびアルコキシアミド類似体は、癌の治療における潜在的使用を有するＭＡＰの阻害剤として開示されている（特許文献５９、６０）。
【０３１５】
一連のトリアゾール誘導体は、抗新生物剤としての潜在的使用を有するＭＡＰの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献６１）。
【０３１６】
一連のスルホンアミド誘導体は、癌の治療における潜在的使用を有するＭＡＰの強力阻害剤として開示されている（特許文献６２、６３、６４）。
【０３１７】
図２４は、本発明における標的化部分として使用するのに適したいくつかのＭＡＰの阻害剤を描写している。図２４は、これらの既知の阻害剤の構造を、リンカーおよび金属結合部分の考えられる結合部位（「Ｒ」）ならびに考えられる誘導体とともに示している。
【０３１８】
したがって、いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【０３１９】
【化９５】
2011517313.tif 000097
［式中、Ｒ８２はＨまたはハロゲンである］、
【０３２０】
【化９６】
2011517313.tif 000098
［式中、各Ｒ８３は独立にＨまたはハロゲンである］、
【０３２１】
【化９７】
2011517313.tif 000099
［式中、Ｒ８４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニルおよびアミノアルキルからなる群から選択され、Ｒ８５は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ、Ｒ８６はＨまたはハロゲンである］、
【０３２２】
【化９８】
2011517313.tif 000100
［式中、Ｒ８７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニルおよびアミノアルキルからなる群から選択され、各Ｒ８８は、Ｈ、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から独立に選択され、Ｒ８９はＨまたはハロゲンであり、かつ、Ｘ２はＣＨまたはＮである］からなる群から選択される式を有し、ここで、ＭＢＭは金属結合部分であり、
Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、但し、該金属結合部分は、
【０３２３】
【化９９】
2011517313.tif 000101
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］からなる群から選択される金属結合部分ではない、メチオニンアミノペプチダーゼ−２阻害剤である。
【０３２４】
これらの標的化部分に加えて、以下で概説するスクリーニングによって同定された、またはＭＡＰと結合することが示された、他の既知の標的化部分を使用してよい。よって、適切な標的化部分は、既知の薬物および薬物候補を含む有機小分子、多糖類、脂肪酸、ワクチン、ポリペプチド、タンパク質（本明細書において記述されている通り、ペプチドを含む）、核酸、炭水化物、脂質、タンパク性およびステロイド性ホルモンを含むホルモン、成長因子、受容体リガンド、抗原、抗体ならびに酵素（以下で概説される通り、総称して「候補薬剤」）等を含むがこれらに限定されない。
【０３２５】
ＭＡＰ活性は、既成の方法を使用して計測できる（非特許文献３５、３６）。
【０３２６】
（１０．ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ））
ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）は、高度に保存された鉄含有金属酵素である。ＰＤＦは、細菌の生活環における必須酵素である。ＰＤＦは、新生細菌ポリペプチド鎖のＮ末端メチオニン残基からの末端ホルミル基の除去を触媒する。よって、細菌のタンパク質成熟過程を妨げることによるＰＤＦの阻害は、真核生物の代謝を妨げることなく、抗生物質の治療介入の、有望で新しく刺激的な標的を提供している。ＰＤＦ阻害に基づく抗生物質は、主要な薬物耐性病原体の殆どに対して切望される抗菌活性を提供する潜在性を有し、地域感染型の上気道感染症の治療において重要な役割を果たし得る（非特許文献３７）。
【０３２７】
（−）−アクチノニンは、ＰＤＦの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献６５）。
【０３２８】
一連のヒドロキサメート誘導体は、感染性疾患における潜在的使用のためのＰＤＦの強力阻害剤として開示されている（特許文献６６、６７、６８）。
【０３２９】
一連のスクシネート誘導体は、ＰＤＦの阻害剤として開示されている（特許文献６９）。
【０３３０】
一連のヒドロキサム酸誘導体は、抗菌剤としての使用のためのＰＤＦの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献７０）。
【０３３１】
一連の尿素含有化合物は、ＰＤＦの強力阻害剤として開示されている（特許文献７１）。
【０３３２】
一連のヒドロキサメート含有化合物は、ＰＤＦの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献７２）。
【０３３３】
図２５は、本発明における標的化部分として使用するのに適したいくつかのＰＤＦの阻害剤を描写している。図２５は、これらの既知の阻害剤の構造を、リンカーおよび金属結合部分の考えられる結合部位（「Ｒ」）ならびに考えられる誘導体とともに示している。
【０３３４】
したがって、いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【０３３５】
【化１００】
2011517313.tif 000102
［Ｒ９０およびＲ９２は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ９１はヒドロキシメチルまたはカルボキシルである］、
【０３３６】
【化１０１】
2011517313.tif 000103
［式中、Ｒ９３は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、かつ、Ｒ９４は、アミノ−アリール、アミノ−ヘテロアリール、アミノ−アルキル、シクロアミノおよびアルコキシルからなる群から選択される］、
【０３３７】
【化１０２】
2011517313.tif 000104
［式中、Ｒ９５は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、かつ、Ｒ９６は、アミノ−アリール、アミノ−ヘテロアリール、アミノ−アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される］、
【０３３８】
【化１０３】
2011517313.tif 000105
［式中、Ｒ９７およびＲ９８は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ９９は、アルキル、置換アルキルおよびチオ−アルキルからなる群から選択され、Ｒ１００はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ、Ｒ１０１はＨまたはハロゲンである］、
【０３３９】
【化１０４】
2011517313.tif 000106
［式中、各Ｒ１０２は独立にＨまたはハロゲンである］、
【０３４０】
【化１０５】
2011517313.tif 000107
［式中、Ｒ１０３は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ、Ｒ１０４はＨまたはハロゲンである］からなる群から選択される式を有し、ここで、ＭＢＭは金属結合部分であり、Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、但し、該金属結合部分は、
【０３４１】
【化１０６】
2011517313.tif 000108
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］からなる群から選択される金属結合部分ではない、ペプチドデホルミラーゼ阻害剤である。
【０３４２】
これらの標的化部分に加えて、以下で概説するスクリーニングによって同定された、またはＰＤＦと結合することが示された、他の既知の標的化部分を使用してよい。よって、適切な標的化部分は、既知の薬物および薬物候補を含む有機小分子、多糖類、脂肪酸、ワクチン、ポリペプチド、タンパク質（本明細書において記述されている通り、ペプチドを含む）、核酸、炭水化物、脂質、タンパク性およびステロイド性ホルモンを含むホルモン、成長因子、受容体リガンド、抗原、抗体ならびに酵素（以下で概説される通り、総称して「候補薬剤」）等を含むがこれらに限定されない。
【０３４３】
ＰＤＦ活性は、既成の方法を使用して計測できる（非特許文献３８、３９）。
【０３４４】
（１１．ＨＩＶインテグラーゼ（ＨＩ））
ＨＩＶインテグラーゼ（ＨＩ）は、マグネシウム含有金属酵素である。ＨＩは、ＨＩＶのｐｏｌ遺伝子の３つの鍵酵素のうちの１つである。ＨＩＶインテグラーゼは、宿主染色体ＤＮＡへのＨＩＶ  ＤＮＡの組込みに関与する。ヒト細胞には、この酵素の機能的等価物がない。宿主細胞ゲノムへのＨＩＶ  ＤＮＡの組込みは、慎重に定義された配列のＤＮＡテーラリング（３’−プロセシング）およびカップリング（結合または組込み）反応によって発生する。ウイルスＤＮＡの組込みは、次回の感染性ウイルスの産生に必要とされる新たなウイルスゲノムＲＮＡおよびウイルスタンパク質の産生につながるウイルスゲノムのその後の転写に不可欠である。ＨＩＶウイルスの生活環におけるＨＩの重要性を考慮して、ＨＩの阻害剤は、抗ＨＩＶ療法の標的とされてきた（非特許文献４０）。
【０３４５】
一連の４−オキソキノリン化合物は、ＨＩの阻害剤として開示されている（特許文献７３、７４、７５）。
【０３４６】
一連のＮ−置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミド誘導体は、ＨＩの強力阻害剤であることが示されている（特許文献７６、７７）。
【０３４７】
一連のインドール誘導体は、ＨＩの阻害剤として開示されている（特許文献７８、７９、８０）。
【０３４８】
一連のＮおよびＳ含有ジオキソ−酪酸誘導体は、ＨＩの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献８１、８２）。
【０３４９】
一連の二環式複素環は、ＨＩの阻害剤として開示されている（特許文献８３）。
【０３５０】
一連のナフチリジン−６−オン誘導体は、ＨＩの阻害剤であることが実証されている（特許文献８４）。
【０３５１】
一連のピリジン−５−カルボキサミド化合物は、ＨＩの阻害剤として開示されている（特許文献８５）。
【０３５２】
一連のメチルホスホン酸誘導体は、ＨＩの阻害剤として開示されている（特許文献８６）。
【０３５３】
図２６は、本発明における標的化部分として使用するのに適したいくつかのＨＩの阻害剤を描写している。図２６は、これらの既知の阻害剤の構造を、リンカーおよび金属結合部分の考えられる結合部位（「Ｒ」）ならびに考えられる誘導体とともに示している。
【０３５４】
したがって、いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【０３５５】
【化１０７】
2011517313.tif 000109
［式中、Ｒ１０５はＨまたはハロゲンである］、
【０３５６】
【化１０８】
2011517313.tif 000110
［式中、Ｒ１０６はＨまたはハロゲンである］、
【０３５７】
【化１０９】
2011517313.tif 000111
［式中、Ｒ１０７は、Ｈ、アルケニル、アミノ、シクロアミノ、アリール、置換アリール、カルボキサミドからなる群から選択され、Ｒ１０８は、Ｈ、ヒドロキシルおよびシクロアミノからなる群から選択される］、
【０３５８】
【化１１０】
2011517313.tif 000112
［式中、Ｒ１０９は、Ｈ、アルキル、アルキル−ホスホネート、アリール、置換カルボキサミドからなる群から選択され、Ｒ１１０は、Ｈ、ヒドロキシルおよびシクロアミノからなる群から選択され、かつ、Ｒ１１１はＨまたはハロゲンである］、
【０３５９】
【化１１１】
2011517313.tif 000113
［式中、Ｒ１１２はＨまたはハロゲンであり、かつ、各Ｒ１１３は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【０３６０】
【化１１２】
2011517313.tif 000114
［式中、Ｒ１１４は、Ｈ、アルキル、置換シクロアミノ、アルキルアミノ、アリール、置換アリールおよび２−モルホリノからなる群から選択され、Ｒ１１５は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ、Ｒ１１６はＨまたはハロゲンである］、
【０３６１】
【化１１３】
2011517313.tif 000115
［式中、各Ｒ１１７は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、
【０３６２】
【化１１４】
2011517313.tif 000116
［Ｒ１１８は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ１１９は、Ｈ、アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリールおよびカルボキサミドからなる群から選択され、かつ、各Ｒ１２０は独立にＨまたはハロゲンである］、
【０３６３】
【化１１５】
2011517313.tif 000117
［式中、各Ｒ１２１は、Ｈ、アルキル、置換アルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される］、
【０３６４】
【化１１６】
2011517313.tif 000118
［式中、Ｒ１２２はＨまたはハロゲンである］、
【０３６５】
【化１１７】
2011517313.tif 000119
［Ｒ１２３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよびアリール−スルホニルからなる群から選択され、Ｒ１２４はＨまたはハロゲンである］、
【０３６６】
【化１１８】
2011517313.tif 000120
［式中、Ｒ１２５はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ、Ｒ１２６はＨまたはハロゲンである］、
【０３６７】
【化１１９】
2011517313.tif 000121
［式中、Ｒ１２７はＨまたはハロゲンである］、
【０３６８】
【化１２０】
2011517313.tif 000122
［Ｒ１２８はＨまたはハロゲンである］からなる群から選択される式を有し、ここで、ＭＢＭは金属結合部分であり、Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、但し、該金属結合部分は、
【０３６９】
【化１２１】
2011517313.tif 000123
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］からなる群から選択される金属結合部分ではない、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。
【０３７０】
これらの標的化部分に加えて、以下で概説するスクリーニングによって同定された、またはＨＩと結合することが示された、他の既知の標的化部分を使用してよい。よって、適切な標的化部分は、既知の薬物および薬物候補を含む有機小分子、多糖類、脂肪酸、ワクチン、ポリペプチド、タンパク質（本明細書において記述されている通り、ペプチドを含む）、核酸、炭水化物、脂質、タンパク性およびステロイド性ホルモンを含むホルモン、成長因子、受容体リガンド、抗原、抗体ならびに酵素（以下で概説される通り、総称して「候補薬剤」）等を含むがこれらに限定されない。
【０３７１】
ＨＩ活性は、既成の方法を使用して計測できる（非特許文献４１、４２）。
【０３７２】
（１２．ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ））
ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）は、ＡＤＡＭ１７としても知られる膜結合亜鉛金属酵素である。ＴＡＣＥは、細胞の表面における、およびトランスゴルジ網の細胞内膜内からの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）のプロセシングに関与する。この過程は、「シェディング」としても知られており、膜結合前駆タンパク質（プロＴＮＦ−アルファ等）由来の可溶性外部ドメインの開裂および放出を伴う。ＴＡＣＥは、同定された最初の「シェダーゼ」であり、多種多様な膜に固定されたサイトカイン、細胞接着分子、受容体、リガンドおよび酵素の放出において役割を果たすことも理解されている。ＴＮＦ−アルファは炎症過程における強力かつ中心的なメディエーターであるため、ＴＡＣＥの阻害は、ＴＮＦ−アルファの効果を調整し得る別の手段を表すことができる。ＴＡＣＥの阻害剤は、関節リウマチ、炎症性腸疾患および乾癬等の様々な炎症性疾患における使用のための潜在性を有する（非特許文献４３）。
【０３７３】
一連の大環状化合物は、関節リウマチにおける潜在的使用のためのＴＡＣＥの阻害剤として開示されている（特許文献８７、８８）。
【０３７４】
一連の反転ヒドロキサメート誘導体は、関節リウマチにおける潜在的使用を有するＴＡＣＥの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献８９）。
【０３７５】
一連の（４−アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ヒドロキサミドは、関節炎の治療における潜在的使用を有するＴＡＣＥの阻害剤として開示されている（特許文献９０）。
【０３７６】
一連のアセチレンオルト−スルホンアミドおよびホスフィン酸アミド二環式ヘテロアリールヒドロキサム酸は、ＴＡＣＥの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献９１）。
【０３７７】
一連のアセチレンアルファ−アミノ酸ベースのスルホンアミドヒドロキサム酸誘導体は、関節リウマチおよび癌における潜在的使用を有するＴＡＣＥの阻害剤として開示されている（特許文献９２）。
【０３７８】
一連のヒドロキサメート誘導体は、乾癬および炎症性腸疾患における潜在的使用を有するＴＡＣＥの阻害剤であることが実証されている（特許文献９３）。
【０３７９】
一連のヒドロキサム酸誘導体は、関節炎における潜在的使用を有するＴＡＣＥの阻害剤として開示されている（特許文献９４）。
【０３８０】
図２７は、本発明における標的化部分として使用するのに適したいくつかのＴＡＣＥの阻害剤を描写している。図２７は、これらの既知の阻害剤の構造を、リンカーおよび金属結合部分の考えられる結合部位（「Ｒ」）ならびに考えられる誘導体とともに示している。
【０３８１】
したがって、いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【０３８２】
【化１２２】
2011517313.tif 000124
［式中、
Ｒ１２９はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ、Ｒ１３０は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０３８３】
【化１２３】
2011517313.tif 000125
［式中、Ｒ１３１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択され、Ｒ１３２＝Ｈ、アルコキシであり、かつ、Ｒ１３３＝Ｈ、アラルキルである］、
【０３８４】
【化１２４】
2011517313.tif 000126
［式中、Ｒ１３４、Ｒ１３５およびＲ１３６は、それぞれアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ１３７は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］、
【０３８５】
【化１２５】
2011517313.tif 000127
［式中、Ｒ１３８はＨまたはハロゲンであり、Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｘ４はＣ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり、かつ、Ｘ５はＯまたはＮ−アルキルである］、
【０３８６】
【化１２６】
2011517313.tif 000128
［式中、Ｒ１３９は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１４０は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、Ｘ６は、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒ１４１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１４１はアルキルまたは置換アルキルである］、
【０３８７】
【化１２７】
2011517313.tif 000129
［式中、Ｒ１４２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１４３は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ、Ｒ１４４は、Ｈ、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択される］、
【０３８８】
【化１２８】
2011517313.tif 000130
［式中、Ｒ１４５およびＲ１４６は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ１４７は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］、
【０３８９】
【化１２９】
2011517313.tif 000131
［式中、Ｒ１４８およびＲ１４９は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ１５０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］、
【０３９０】
【化１３０】
2011517313.tif 000132
［式中、Ｒ１５１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ、Ｒ１５２はアルキルまたは置換アルキルである］、
【０３９１】
【化１３１】
2011517313.tif 000133
［式中、Ｒ１５３は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ、Ｒ１５４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］、
【０３９２】
【化１３２】
2011517313.tif 000134
［式中、Ｒ１５５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ、Ｒ１５６は、アルキル、置換アルキルおよびプロパルギルからなる群から選択される］、
【０３９３】
【化１３３】
2011517313.tif 000135
［式中、Ｒ１５７は、アルキル、置換アルキルおよびプロパルギルからなる群から選択され、Ｒ１５８はＨまたはアルキルアミノであり、かつ、各Ｒ１５９は独立にアルキルまたは置換アルキルである］、
【０３９４】
【化１３４】
2011517313.tif 000136
［式中、Ｒ１６０はＨまたはアセチルであり、Ｒ１６１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ、Ｒ１６２はアルキルまたは置換アルキルである］、
【０３９５】
【化１３５】
2011517313.tif 000137
［Ｒ１６３はＨまたはハロゲンであり、Ｘ７はＣＨ２またはＮＣ（Ｏ）Ｎ−（アルキル）２である］、
【０３９６】
【化１３６】
2011517313.tif 000138
［式中、Ｒ１６４は、アルキル、置換アルキルおよびヒドロキシル−アルキルからなる群から選択され、かつ、Ｒ１６５はＨまたはハロゲンである］、
【０３９７】
【化１３７】
2011517313.tif 000139
［式中、Ｒ１６６は、アルキル、置換アルキル、アラルキル、アルキル−スルホニルおよびアセチルからなる群から選択され、Ｒ１６７は、アルキル、置換アルキル、プロパルギル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される］からなる群から選択される式を有し、ここで、ＭＢＭは金属結合部分であり、Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、但し、該金属結合部分は、
【０３９８】
【化１３８】
2011517313.tif 000140
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］からなる群から選択される金属結合部分ではない、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤である。
【０３９９】
これらの標的化部分に加えて、以下で概説するスクリーニングによって同定された、またはＴＡＣＥと結合することが示された、他の既知の標的化部分を使用してよい。よって、適切な標的化部分は、既知の薬物および薬物候補を含む有機小分子、多糖類、脂肪酸、ワクチン、ポリペプチド、タンパク質（本明細書において記述されている通り、ペプチドを含む）、核酸、炭水化物、脂質、タンパク性およびステロイド性ホルモンを含むホルモン、成長因子、受容体リガンド、抗原、抗体ならびに酵素（以下で概説される通り、総称して「候補薬剤」）等を含むがこれらに限定されない。
【０４００】
ＴＡＣＥ活性は、既成の方法を使用して計測できる（非特許文献４４、４５）。
【０４０１】
（１３．ＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ））
ＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）は、細菌の亜鉛含有金属酵素である。酵素ＬｐｘＣは、脂質Ａの生合成に関係するステップであるＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）ＧｌｃＮＡｃの脱アセチル化を触媒する。グラム陰性細菌の細胞壁は、荷電したリポ多糖（ＬＰＳ）分子から構成される外膜によって囲まれている。高度に荷電した外膜は、細菌への疎水性分子の侵入を防ぐ役割を果たす。脂質Ａは、ＬＰＳの疎水性アンカーであり、細菌生存に不可欠である。結果として、脂質Ａ生合成経路中の酵素は、抗微生物剤の開発の標的となっている。細菌酵素ＬｐｘＣの阻害剤は抗微生物活性を有することが実証されており、ＬｐｘＣが有用な薬物標的であることを確証している（非特許文献４６）。
【０４０２】
一連のＮ−ヒドロキシアミド誘導体は、抗菌剤としての使用のためのＬｐｘＣの阻害剤として開示されている（特許文献９５）。
【０４０３】
一連のヒドロキサメート誘導体は、抗菌療法における使用のためのＬｐｘＣの阻害剤であることが実証されている（特許文献９６）。
【０４０４】
一連のヒドロキサム酸誘導体は、抗菌剤としての使用のためのＬｐｘＣの阻害剤として開示されている（特許文献９７）。
【０４０５】
図２８は、本発明における標的化部分として使用するのに適したいくつかのＬｐｘＣの阻害剤を描写している。図２８は、これらの既知の阻害剤の構造を、リンカーおよび金属結合部分の考えられる結合部位（「Ｒ」）ならびに考えられる誘導体とともに示している。
【０４０６】
したがって、いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【０４０７】
【化１３９】
2011517313.tif 000141
［式中、各Ｒ１６８は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アルキルチオ、ＯＣＦ３およびＯ−アリルからなる群から独立に選択され、Ｒ１６９は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０４０８】
【化１４０】
2011517313.tif 000142
［式中、Ｒ１７０はアリールまたは置換アリールである］、
【０４０９】
【化１４１】
2011517313.tif 000143
［式中、ｎは１〜２の整数であり、各Ｒ１７１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキルチオおよびハロゲンからなる群から独立に選択され、Ｒ１７２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０４１０】
【化１４２】
2011517313.tif 000144
［式中、Ｒ１７３は、アリール、置換アリール、プロパルギル−アリールおよび４−アミノ−アリールからなる群から選択され、かつ、Ｒ１７４は、ヒドロキシル−アルキル、アミノ−アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される］、
【０４１１】
【化１４３】
2011517313.tif 000145
［式中、Ｒ１７５は、アリール、置換アリールおよび４−アミノ−アリールからなる群から選択され、かつ、Ｒ１７６は、ヒドロキシル−アルキル、アミノ−アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される］、
【０４１２】
【化１４４】
2011517313.tif 000146
［式中、Ｒ１７７は、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択される］、
【０４１３】
【化１４５】
2011517313.tif 000147
［式中、Ｒ１７８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択される］からなる群から選択される式を有し、ここで、ＭＢＭは金属結合部分であり、Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、但し、該金属結合部分は、
【０４１４】
【化１４６】
2011517313.tif 000148
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］からなる群から選択される金属結合部分ではない、ＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）阻害剤である。
【０４１５】
これらの標的化部分に加えて、以下で概説するスクリーニングによって同定された、またはＬｐｘＣと結合することが示された、他の既知の標的化部分を使用してよい。よって、適切な標的化部分は、既知の薬物および薬物候補を含む有機小分子、多糖類、脂肪酸、ワクチン、ポリペプチド、タンパク質（本明細書において記述されている通り、ペプチドを含む）、核酸、炭水化物、脂質、タンパク性およびステロイド性ホルモンを含むホルモン、成長因子、受容体リガンド、抗原、抗体ならびに酵素（以下で概説される通り、総称して「候補薬剤」）等を含むがこれらに限定されない。
【０４１６】
ＬｐｘＣ活性は、既成の方法を使用して計測できる（非特許文献４７、４８）。
【０４１７】
（１４．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ））
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、近縁の亜鉛含有金属酵素のファミリーである。過剰アセチル化されたクロマチンは転写的に活性であり、低アセチル化されたクロマチンは転写的にサイレントであるため、ヒストンのアセチル化は遺伝子発現の調節において重要な役割を果たす。ＨＤＡＣは、ヒストン上のε−Ｎ−アセチルリジンアミノ酸からアセチル基を除去し、その作用はヒストンアセチルトランスフェラーゼの作用と逆である。脱アセチル化により、ヒストンをＤＮＡにより緊密に巻き付けさせ、それによって転写因子の接近をブロックして、遺伝子の転写を妨げる。ヒストン脱アセチル化の総合的な結果は、遺伝子発現の全体的な減少である。遺伝子発現に対するＨＤＡＣの効果により、ＨＤＡＣの阻害剤は、癌および神経変性疾患の治療のために研究されている（非特許文献４９）。
【０４１８】
スベラニロヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）および誘導体は、ＨＤＡＣの強力阻害剤として開示されている（特許文献９８、９９）。
【０４１９】
一連のスルホンアミド結合を含有するカルバミン酸化合物は、ＨＤＡＣの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献１００）。
【０４２０】
一連のスルホニル誘導体は、ＨＤＡＣの阻害剤として開示されている（特許文献１０１）。
【０４２１】
一連のヒドロキサメート含有化合物は、ＨＤＡＣの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献１０２）。
【０４２２】
一連のプロペノヒドロキサム酸（ｐｒｏｐｅｎｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体は、ＨＤＡＣの阻害剤として開示されている（特許文献１０３）。
【０４２３】
一連のアセチレン誘導体は、ＨＤＡＣの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献１０４）。
【０４２４】
図２９は、本発明における標的化部分として使用するのに適したいくつかのＨＤＡＣの阻害剤を描写している。図２９は、これらの既知の阻害剤の構造を、リンカーおよび金属結合部分の考えられる結合部位（「Ｒ」）ならびに考えられる誘導体とともに示している。
【０４２５】
したがって、いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【０４２６】
【化１４７】
2011517313.tif 000149
［式中、各Ｒ１７９は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、
【０４２７】
【化１４８】
2011517313.tif 000150
［式中、ｎは１〜２の整数であり、Ｒ１８０は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アミノ−アルキルからなる群から選択される］、
【０４２８】
【化１４９】
2011517313.tif 000151
［式中、Ｒ１８１は、アルキル、置換アルキル、アシル−アミノおよびアルコキシルからなる群から選択される］、
【０４２９】
【化１５０】
2011517313.tif 000152
［式中、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ１８２は、アミノ−アルキル、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択され、Ｘ８はＣＨまたはＮである］、
【０４３０】
【化１５１】
2011517313.tif 000153
［式中、Ｒ１８３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびアミノ−アルキルからなる群から選択される］、
【０４３１】
【化１５２】
2011517313.tif 000154
［式中、Ｒ１８４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ、Ｘ９はＯまたはＮＨである］、
【０４３２】
【化１５３】
2011517313.tif 000155
［式中、Ｒ１８５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］、
【０４３３】
【化１５４】
2011517313.tif 000156
［式中、Ｒ１８６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される］、
【０４３４】
【化１５５】
2011517313.tif 000157
［式中、Ｒ１８７は、Ｈ、アルキル、置換アルキルおよびアミノ−アルキルからなる群から選択され、Ｘ１０は、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され、かつ、Ｘ１１はＯまたはＳである］、
【０４３５】
【化１５６】
2011517313.tif 000158
［式中、Ｒ１８８は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］、
【０４３６】
【化１５７】
2011517313.tif 000159
［式中、Ｒ１８９は、Ｈ、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択され、かつ、Ｒ１９０は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］からなる群から選択される式を有し、ここで、ＭＢＭは金属結合部分であり、Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、但し、該金属結合部分は、
【０４３７】
【化１５８】
2011517313.tif 000160
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］からなる群から選択される金属結合部分ではない、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。
【０４３８】
これらの標的化部分に加えて、以下で概説するスクリーニングによって同定された、またはＨＤＡＣと結合することが示された、他の既知の標的化部分を使用してよい。よって、適切な標的化部分は、既知の薬物および薬物候補を含む有機小分子、多糖類、脂肪酸、ワクチン、ポリペプチド、タンパク質（本明細書において記述されている通り、ペプチドを含む）、核酸、炭水化物、脂質、タンパク性およびステロイド性ホルモンを含むホルモン、成長因子、受容体リガンド、抗原、抗体ならびに酵素（以下で概説される通り、総称して「候補薬剤」）等を含むがこれらに限定されない。
【０４３９】
ＨＤＡＣ活性は、既成の方法を使用して計測できる（非特許文献５０、５１）。
【０４４０】
（１５．マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ））
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、多数の細胞外マトリックスタンパク質を分解することができる亜鉛依存性メタロプロテアーゼの近縁ファミリーである。ＭＭＰは、最初、酵素が活性になる前に除去されなくてはならないプロペプチドドメインを有する不活性なチモーゲンとして合成される。プロペプチドドメインは、「システインスイッチ」の一部である。これは、保存されたシステイン残基を含有し、該残基は、活性部位中の亜鉛と相互作用し、基質の結合および開裂を防いで酵素を不活性形態に保つ。ＭＭＰは、形態形成、血管形成、組織修復、肝硬変、関節炎および転移癌等、種々の生理的および病理的過程に関連する組織リモデリングにおいて重要な役割を果たす。ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９は、転移癌において重要であると考えられている。ＭＭＰ−１は関節リウマチおよび骨関節炎において重要であると考えられている。ＭＭＰの阻害剤は、癌、関節炎、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患および心筋梗塞を含む広範囲の治療的使用のために研究されている（非特許文献５２）。
【０４４１】
一連のヒドロキサメート誘導体は、ＭＭＰの阻害剤として開示されている（特許文献１０５、１０６）。
【０４４２】
一連のアリールスルホンアミド置換ヒドロキサム酸誘導体は、ＭＭＰの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献１０７、１０８、１０９）。
【０４４３】
さらなる一連のアリールスルホンアミド置換ヒドロキサム酸は、ＭＭＰの阻害剤として開示されている（特許文献１１０）。
【０４４４】
一連の三環式置換を有するヒドロキサム酸誘導体は、ＭＭＰの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献１１１）。
【０４４５】
一連のチオ置換ペプチド誘導体は、ＭＭＰの阻害剤として開示されている（特許文献１１２）。
【０４４６】
一連のアミノブタン酸誘導体は、ＭＭＰの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献１１３）。
【０４４７】
一連の（４−アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ヒドロキサミド誘導体は、ＭＭＰの阻害剤として開示されている（特許文献１１４）。
【０４４８】
一連の反転ヒドロキサメート化合物は、ＭＭＰの強力阻害剤であることが実証されている（特許文献１１５）。
【０４４９】
一連のアセチレンアルファ−アミノ酸ベースのスルホンアミドヒドロキサム酸誘導体は、ＭＭＰの阻害剤として開示されている（特許文献１１６）。
【０４５０】
図３０は、本発明における標的化部分として使用するのに適したいくつかのＭＭＰの阻害剤を描写している。図３０は、これらの既知の阻害剤の構造を、リンカーおよび金属結合部分の考えられる結合部位（「Ｒ」）ならびに考えられる誘導体とともに示している。
【０４５１】
したがって、いくつかの実施形態において、金属酵素阻害剤は、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【０４５２】
【化１５９】
2011517313.tif 000161
［式中、Ｒ１９１は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９２はＨまたはＯＨであり、かつ、Ｒ１９３はＨまたはＮ−（アルキル）２である］、
【０４５３】
【化１６０】
2011517313.tif 000162
［式中、Ｒ１９４はアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ１９５はアリールまたは置換アリールであり、かつ、Ｒ１９６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０４５４】
【化１６１】
2011517313.tif 000163
［式中、Ｒ１９７はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ、Ｒ１９８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される］、
【０４５５】
【化１６２】
2011517313.tif 000164
［式中、各Ｒ１９９は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ２００は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］、
【０４５６】
【化１６３】
2011517313.tif 000165
［式中、ｎは０〜１の整数であり、各Ｒ２０１は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される］、
【０４５７】
【化１６４】
2011517313.tif 000166
［式中、各Ｒ２０２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２０３およびＲ２０４は、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、Ｒ２０５は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０４５８】
【化１６５】
2011517313.tif 000167
［式中、Ｒ２０６は、Ｈ、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、Ｘ１２はＯまたはＳであり、かつ、Ｘ１３はＣＨ２またはＮＨである］、
【０４５９】
【化１６６】
2011517313.tif 000168
［式中、Ｒ２０７は、Ｈ、アルキル、置換アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、Ｒ２０８は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］、
【０４６０】
【化１６７】
2011517313.tif 000169
［式中、Ｒ２０９はアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ２１０は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択され、かつ、Ｘ１４は、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群から選択される］、
【０４６１】
【化１６８】
2011517313.tif 000170
［式中、Ｒ２１１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、各Ｒ２１２は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつ、Ｘ１５はＯまたはＳである］、
【０４６２】
【化１６９】
2011517313.tif 000171
［式中、Ｒ２１３はアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ２１４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択され、Ｘ１６はＯまたはＳである］、
【０４６３】
【化１７０】
2011517313.tif 000172
［式中、Ｒ２１５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択され、Ｘ１７はＯまたはＳである］、
【０４６４】
【化１７１】
2011517313.tif 000173
［式中、各Ｒ２１６は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、Ｘ１８およびＸ１９は、それぞれ独立に、ＯまたはＳである］、
【０４６５】
【化１７２】
2011517313.tif 000174
［式中、Ｒ２１７はアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ２１８はアリールまたは置換アリールであり、かつ、Ｒ２１９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される］からなる群から選択される式を有し、ここで、ＭＢＭは金属結合部分であり、Ｌｎはリンカーであり、ここで、ｎは０〜１の整数であり、但し、該金属結合部分は、
【０４６６】
【化１７３】
2011517313.tif 000175
［式中、Ｒは、該金属結合部分が、場合によってリンカーＬｎを介して、該標的化部分と結合することができる結合部位である］からなる群から選択される金属結合部分ではない、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤である。
【０４６７】
これらの標的化部分に加えて、以下で概説するスクリーニングによって同定された、またはＭＭＰと結合することが示された、他の既知の標的化部分を使用してよい。よって、適切な標的化部分は、既知の薬物および薬物候補を含む有機小分子、多糖類、脂肪酸、ワクチン、ポリペプチド、タンパク質（本明細書において記述されている通り、ペプチドを含む）、核酸、炭水化物、脂質、タンパク性およびステロイド性ホルモンを含むホルモン、成長因子、受容体リガンド、抗原、抗体ならびに酵素（以下で概説される通り、総称して「候補薬剤」）等を含むがこれらに限定されない。
【０４６８】
ＭＭＰ活性は、既成の方法を使用して計測できる（非特許文献５３、５４）。
【０４６９】
（Ｃ．リンカー）
本発明の阻害剤は、場合によってリンカーも含む。すなわち、いくつかの場合において、標的化部分は金属結合部分と直接的に連結している。場合によって、少なくとも１個の原子を含むリンカーを使用してよい。本明細書において「リンカー」が意味するのは、金属結合部分と標的化部分との間に共有結合を提供する少なくとも１個の原子である。いくつかの場合において、例えば、阻害剤が一般式ＭＢＭ−リンカー−ＴＭまたはＴＭ−リンカー−ＭＢＭを有する場合、単一のリンカーが使用され得る。代替として、例えば、複数の金属結合部分または標的化部分が使用される場合、ＭＢＭ１−リンカー−ＭＢＭ２−リンカー−ＴＭ等、いくつかのリンカーが使用され得る。
【０４７０】
好ましいリンカーは、本明細書において概説されている通り、置換アルキルおよびヘテロアルキルならびにアリールおよびヘテロアリール基を含むアルキルまたはアリール基を含むがこれらに限定されない。短い直鎖アルキル鎖は多くの実施形態において有用である。リンカーの選択は、概して、周知の分子モデリング技術を使用して行われる。加えて、このリンカーの長さは、最善の結果を実現するために重要となり得る。概して、これは、金属酵素の結晶構造を使用してモデル化され得る。
【０４７１】
いくつかの場合において、金属結合部分および標的化部分は、周知の化学を使用して共有結合している。多くの場合において、金属結合部分および標的化部分の両方は、本明細書において概説されているように、本発明の構成成分を一緒に添加するために使用される化学官能基を含有する。よって、概して、本発明の構成成分は、それぞれ次いで結合のために使用され得る官能基の使用を介して結合されている。結合のために好ましい官能基は、アミノ基、カルボキシ基、オキソ基およびチオール基である。次いで、これらの官能基は、リンカーの使用を介して直接的にまたは間接的に結合され得る。リンカーは、例えば、ホモまたはヘテロ二官能性リンカーが周知であるように、当技術分野において周知である（非特許文献５５）。代替として、全分子は、２つの断片を結合させるよりも、段階的に合成される。
【０４７２】
（Ｄ．本開示の阻害剤）
本明細書において記述されている通り、本開示の阻害剤は、１つまたは複数の標的化部分および１つまたは複数の金属結合部分を含む。当業者であれば理解するように、特定の本開示の阻害剤は、図の金属結合部分等、本明細書において概説されている金属結合部分のいずれかと、任意選択のリンカーを用いて結合している、本明細書において概説されている標的化部分のいずれかを含む。よって、図１Ａの構造を、図１６（１）の構造等と結合させてよい。加えて、標的化部分のいずれかを、金属結合部分のクラスおよび／またはサブクラスと結合させて阻害剤を形成し、Ｋｉ等の特異的な酵素特性について試験してよい。
【０４７３】
よって、例えば、任意の独立に選択される金属結合部分、または図に挙げられている金属結合部分のクラスもしくはサブクラスを、任意の独立に選択される標的化部分に添加してよい。例えば、ヘテロ原子を有する５員の芳香環を、図１６において描写されている任意の独立に選択される炭酸アンヒドラーゼ阻害剤に添加してよい。任意のサイズのすべておよび任意の組合せおよびサブ組合せが企図されている。
【０４７４】
（ＩＩＩ．金属酵素阻害剤のスクリーニング）
スクリーンは、金属酵素タンパク質と結合することができる標的化部分を見つけるように設計され得、次いで、これらの標的化部分は、金属結合部分と連結して金属酵素候補阻害剤を形成し、その後、金属酵素生物活性を調整する該候補阻害剤の能力を評価するアッセイにおいて使用され得る。代替として、標的化部分を金属結合部分と連結して、最初に金属酵素に対する結合活性をスクリーニングし、次いで阻害活性をスクリーニングしてよく、または逆の順序であってもよい。よって、当業者であれば理解するように、実行され得るいくつかの異なるアッセイ、結合アッセイおよび活性アッセイがある。
【０４７５】
（Ａ．標的部分スクリーニング）
好ましい実施形態において、方法は、金属酵素タンパク質および候補標的化部分を組み合わせるステップと、金属酵素タンパク質に対する標的化部分の結合を測定するステップとを含む。概して、本明細書において記述されている通り、アッセイは、金属酵素タンパク質を１種または複数の試験される標的化部分と接触させることによって行われる。
【０４７６】
標的化部分は、多数の化学的クラスを包含する。一実施形態において、標的部分は有機分子であり、好ましくは、１００超約２，５００ダルトン未満の分子量を有する小有機化合物である。特に好ましいのは、１００超約２，０００ダルトン未満、より好ましくは約１５００ダルトン未満、より好ましくは約１０００ダルトン未満、より好ましくは５００ダルトン未満の分子量を有する小有機化合物である。標的化部分は、タンパク質との構造的相互作用、特に水素結合に必要な官能基を含み、典型的には、少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシルまたはカルボキシル基、好ましくは該官能化学基のうち少なくとも２個を含む。候補薬剤は、多くの場合、環状炭素もしくは複素環構造、および／または上記官能基の１つもしくは複数で置換されている芳香族もしくは多環芳香族構造を含む。標的化部分は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体またはこれらの組合せを含む生体分子にも見られる。
【０４７７】
標的化部分は、合成または天然化合物のライブラリーを含む多種多様の発生源から得られる。例えば、多種多様の有機化合物および生体分子の無作為および指向合成には、無作為化されたオリゴヌクレオチドの発現を含む多数の手段が利用可能である。代替として、細菌、真菌、植物および動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリーが利用可能であり、これらは容易に生成される。加えて、天然または合成的に生成されたライブラリーおよび化合物は、従来の化学的、物理的および生化学的手段を介して容易に修飾される。構造類似体を生成するために、既知の薬理作用物質を、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化等の指向または無作為化学的修飾に供してよい。
【０４７８】
好ましい実施形態において、標的化部分は有機化学部分であり、多種多様の有機化学部分が文献から利用可能である。
【０４７９】
好ましい実施形態において、標的化部分は組合せ化学ライブラリーから得られ、多種多様の組合せ化学ライブラリーが文献から利用可能である。本明細書において「組合せ化学ライブラリー」が意味するのは、常にではないが概して化学合成によって規定のまたは無作為の様式で生成される多様な化学化合物の一群である。組合せ混合によって何百万もの化学化合物を合成することができる。
【０４８０】
いくつかの実施形態において、異なる標的化部分のライブラリーが使用される。好ましくは、ライブラリーは、確率的に十分な範囲の多様性に作用して特定の標的との結合を可能にするために、無作為化された作用物質の十分に構造的に多様な集合を提供すべきである。
【０４８１】
発現し精製したら、必要に応じ、金属酵素タンパク質と結合して金属酵素活性を阻害する金属結合部分および標的化部分を含む金属酵素候補阻害剤の同定のためのスクリーニングアッセイにおいて、金属酵素タンパク質を使用する。
【０４８２】
好ましい実施形態において、標的化部分は、最初に本明細書において概説されている通りの候補薬剤を使用してその所望の特性についてスクリーニングされ、次いで、金属結合部分と連結して、本発明において提供される方法を使用してさらにスクリーニングするための金属酵素候補阻害剤を形成する。
【０４８３】
別の実施形態において、標的化部分はプレスクリーニングされていない。標的化部分は、金属結合部分と連結し、次いで、本発明において提供される方法を使用してスクリーニングするために使用される。
【０４８４】
作用物質−標的相互作用を助ける反応条件下で、標的化部分を金属酵素タンパク質と接触させる。概して、これは生理的条件となる。インキュベーションは、最適活性を容易にする任意の温度、典型的には４℃〜４０℃で実施され得る。インキュベーション期間は最適活性のために選択されるが、迅速なハイスループットスクリーニングを容易にするために最適化してもよい。典型的には０．１〜１時間で十分であろう。固相アッセイの場合、過剰試薬は概して除去されるかまたは洗い流される。アッセイフォーマットについては以下で論じる。
【０４８５】
様々な他の試薬がアッセイに含まれ得る。これらは、最適な金属酵素タンパク質−標的化部分結合を容易にし、かつ／または非特異的もしくはバックグラウンド相互作用を減少させるために使用され得る、塩、中性タンパク質、例えば、アルブミン、洗浄剤等のような試薬を含む。プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗微生物剤等、アッセイの効率を別様に改善する試薬を使用してもよい。必要な結合を提供する任意の順序で構成成分の混合物を添加してよい。
【０４８６】
一実施形態において、液相結合アッセイが行われる。この実施形態においては概して、標的化部分および金属酵素タンパク質の両方を、重複スペクトルを有する異なるフルオロフォアで標識することにより、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイが行われる。エネルギー移動は距離依存性であるため、結合が存在しない場合、１つの波長における励起は発光スペクトルを生成しない。２つの標識が近接している場合のみ、例えば結合が発生した場合、１つの波長における励起は第２の標識の所望の発光スペクトルをもたらす。
【０４８７】
いくつかの実施形態において、固相（不均一）アッセイが行われる。この場合、結合アッセイが行われ、ここで、金属酵素タンパク質または標的化部分のいずれかが不溶性固体支持体と非拡散的に（ｎｏｎ−ｄｉｆｆｕｓａｂｌｙ）結合しており、後述する通り、標識された他の構成成分を添加することによって検出が行われる。
【０４８８】
不溶性支持体は、該組成物が結合できる任意の組成物で構成されていてよく、可溶性物質から容易に分離され、総合的なスクリーニングの方法に別様に適合する。そのような支持体の表面は、固体または多孔質であってよく、かつ任意の好都合な形状であってよい。適切な支持体の例は、マイクロタイタープレート、アレイ、膜およびビーズを含み、ガラスおよび修飾または官能化されたガラス、プラスチック（アクリル、ポリスチレンならびにスチレンおよび他の材料のコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリウレタン、Ｔｅｆｌｏｎ等を含む）、多糖類、ナイロンまたはニトロセルロース、樹脂、シリカまたはケイ素および修飾されたケイ素を含むシリカベースの材料、炭素、金属、無機ガラス、プラスチック、セラミック、ならびに様々な他のポリマーを含むがこれらに限定されない。ある実施形態において、固体支持体は光学的検出を可能にし、それ自体はあまり蛍光を発しない。加えて、当技術分野では既知である通り、固体支持体は、デキストラン、アクリルアミド、ゼラチン、アガロース等のポリマーを含む任意の数の材料でコーティングされていてよい。例示的な固体支持体は、ケイ素、ガラス、ポリスチレン、ならびに他のプラスチックおよびアクリルを含む。マイクロタイタープレートおよびアレイは、少量の試薬および試料を使用して多数のアッセイを同時に行うことができるため、特に好都合である。試薬および本発明の総合的な方法に適合し、組成物の活性を維持し、かつ非拡散性である限り、組成物の結合の特定の様式は重大ではない。
【０４８９】
好ましい実施形態において、金属酵素タンパク質は支持体と結合しており、標的化部分のライブラリーがアッセイに添加される。代替として、標的化部分は支持体と結合しており、金属酵素タンパク質が添加される。固体支持体との結合は周知の方法を使用して達成され、結合されている２種の材料の組成によって決まる。概して、共有結合では、次いで結合のために使用され得る各構成成分上の官能基の使用を介して結合リンカーが利用される。結合のために好ましい官能基は、アミノ基、カルボキシ基、オキソ基、ヒドロキシル基およびチオール基である。次いで、これらの官能基は、リンカーの使用を介して直接的にまたは間接的に結合され得る。リンカーは、例えば、ホモまたはヘテロ二官能性リンカーが周知であるように、当技術分野において周知である（非特許文献５５）。いくつかの実施形態において、吸収またはイオン相互作用が利用される。いくつかの場合において、小分子候補薬剤がミクロスフェア上で直接的に合成され、例えば、次いでこれを本発明のアッセイにおいて使用してよい。
【０４９０】
タンパク質または標的化部分の結合に続いて、過剰な非結合材料を洗浄によって除去する。次いで、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、カゼインもしくは他の無害のタンパク質、または他の部分とのインキュベーションにより、表面をブロックすることができる。
【０４９１】
結合アッセイにおいて、金属酵素タンパク質、標的化部分（または、いくつかの場合において、金属結合部分もしくは後述する金属酵素の基質）のいずれかを標識する。本明細書において「標識された」が意味するのは、検出可能なシグナルを提供する標識、例えば、放射性同位体、蛍光体（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｒ）、酵素、抗体、磁性粒子等の粒子、化学発光体（ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｒ）、または特異的結合分子等で、化合物が直接的にまたは間接的に標識されていることである。特異的結合分子は、ビオチンおよびストレプトアビジン、ジゴキシンおよび抗ジゴキシン等の対を含む。特異的結合メンバーの場合、相補的メンバーは、上記で概説した通りの既知の手順に従って、検出を提供する分子で通常は標識されるであろう。標識は、検出可能なシグナルを直接的にまたは間接的に提供し得る。
【０４９２】
特異的標識は、発色団、リン光体およびフルオロフォア（後者は多くの場合において特異的である）を含むがこれらに限定されない光学色素を含む。フルオロフォアは、「小分子」蛍光または上述した通りのタンパク性蛍光のいずれかであってよい。標識された金属供与体（例えば、金属結合成分）は、本明細書において記述されている通り、金属イオンを放出する際に分光学的変化を受ける化学プローブ（ＺｉｎｑｕｉｎまたはＺｉｎｂｏ５等）であってよい。
【０４９３】
「蛍光標識」が意味するのは、その固有の蛍光特性によって検出され得る任意の分子である。適切な蛍光標識は、フルオレセイン、ローダミン、テトラメチルローダミン、エオシン、エリトロシン、クマリン、メチルクマリン、ピレン、マラカイトグリーン、スチルベン、ルシファーイエロー、カスケードブルーＪ、テキサスレッド、ＩＡＥＤＡＮＳ、ＥＤＡＮＳ、ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＬＣレッド６４０、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、ＬＣレッド７０５、オレゴングリーン、Ａｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４３０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、カスケードブルー、カスケードイエローおよびＲ−フィコエリトリン（ＰＥ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）、ＦＩＴＣ、ローダミンおよびテキサスレッド（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）を含むがこれらに限定されない。フルオロフォアを含む適切な光学色素は、非特許文献５６において記述されている。
【０４９４】
一実施形態において、金属酵素タンパク質は、標識された標的化部分を添加し、過剰試薬を洗い流し、標識が固体支持体上に存在しているかを判定して、支持体と結合する。当技術分野においては既知であるように、種々のブロッキングおよび洗浄ステップを利用してよい。
【０４９５】
一実施形態において、標的化部分を支持体に固定し、標識された金属酵素タンパク質を添加して結合を測定する。
【０４９６】
活性アッセイは、当技術分野において既知であるように行う。
【０４９７】
一実施形態において、本明細書において概説されているアッセイのいずれかは、ハイスループットスクリーニングのためにロボットシステムを利用し得る。多くのシステムは、概して、９６（以上）ウェルマイクロタイタープレートの使用を対象としているが、当業者であれば理解するように、任意の数の異なるプレートまたは構成を使用してよい。加えて、本明細書において概説されているステップのいずれかまたはすべては自動化されていてよく、よって、例えばシステムは、完全にまたは部分的に自動化されていてよい。
【０４９８】
当業者であれば理解するように、１つまたは複数のロボットアーム、マイクロプレートの位置決めのためのプレートハンドラー、非交差汚染プレート上のウェルの蓋を取り外し交換するための自動化された蓋ハンドラー、使い捨てチップによる試料分布のためのチップアセンブリ、試料分布のための洗浄可能なチップアセンブリ、９６ウェル充填ブロック、冷却された試薬棚、マイクロタイタープレートピペット位置（場合によって冷却されている）、プレートおよびチップ用のスタッキングタワー、ならびにコンピューターシステムを含むがこれらに限定されない、使用され得る多種多様の構成成分がある。
【０４９９】
完全なロボットシステムまたはマイクロ流体システムは、スクリーニング用途の全ステップを実施するためのハイスループットピペッティングを含む、自動化された液体処理、粒子処理、細胞処理および生物処理を含む。これは、吸引、分注、混合、希釈、洗浄、正確な容積の移動等の、液体、粒子、細胞および生物操作、ピペットチップの回収および廃棄、ならびに単一の試料吸引からの複数送達のための同一容積の繰り返しピペッティングを含む。これらの操作は、交差汚染のない液体、粒子、細胞および生物の移動である。この機器は、フィルター、膜および／またはドータープレートへのマイクロプレート試料の自動的複製、高密度移動、全プレート連続希釈、ならびに大容量動作を実施する。
【０５００】
好ましい実施形態において、アッセイ構成成分に対して特異性を有する、化学的に誘導体化された粒子、プレート、チューブ、磁性粒子または他の固相マトリックスが使用される。マイクロプレート、チューブまたは任意の固相マトリックスの結合表面は、非極性表面、高極性表面、共有結合を促進するための修飾されたデキストランコーティング、抗体コーティング、タンパク質またはペプチドを結合するための親和性媒質、組換えタンパク質ＡもしくはＧ、ヌクレオチド樹脂またはコーティング等の表面固定タンパク質、および他の親和性マトリックスを含み、本発明において有用である。
【０５０１】
好ましい実施形態において、マルチウェルプレート、マルチチューブ、ミニチューブ、ディープウェルプレート、微量遠心チューブ、クライオバイアル、スクエアウェルプレート、フィルター、チップ、光ファイバー、ビーズおよび他の固相マトリックスのためのプラットホームまたは種々の容積を有するプラットホームは、さらなる容量のためのアップグレード可能なモジュラープラットホーム上に収容される。このモジュラープラットホームは、可変速オービタルシェーカー、エレクトロポレーター、ならびに発生源試料、試料および試薬の希釈用のマルチポジションワークデッキ、アッセイプレート、試料および試薬リザーバー、ピペットチップ、ならびにアクティブウォッシュステーションを含む。
【０５０２】
好ましい実施形態において、制御されたブロックまたはプラットホーム等の熱交換器の温度を安定させて、試料を４℃〜１００℃でインキュベートする正確な温度制御を提供するために、サーモサイクラーおよび温度調節システムが使用される。
【０５０３】
いくつかの好ましい実施形態において、計器装備は検出器を含み、これは、標識およびアッセイに応じて多種多様の異なる検出器であってよい。好ましい実施形態において、有用な検出器は、複数のチャネルの蛍光を用いる顕微鏡（複数可）、シングルおよびデュアル波長エンドポイントおよび動力学的性能、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、ＳＰＲシステム、発光、消光、二光子励起、ならびに強度再分布を用いて、蛍光、紫外および可視分光光度検出を提供するためのプレートリーダー、データおよび画像を捕捉し、定量化可能なフォーマットに転換するためのＣＣＤカメラ、ならびにコンピューターワークステーションを含む。これらは、細胞、組織および生物上における特異的マーカーのサイズ、成長および表現型発現のモニタリング、標的の検証、リード最適化、ハイスループットスクリーンのデータ分析、検索、編成ならびに公共および私有のデータベースとの統合を可能にするであろう。
【０５０４】
これらの機器は、無菌層流もしくはヒュームフードにはめ込まれてよく、または必要に応じて密閉された内蔵型システムであってよい。磁性および他のビーズ、粒子、細胞、ならびに生物の個別捕捉のために、フローサイトメトリーまたはキャピラリー電気泳動フォーマットを使用してよい。
【０５０５】
柔軟性のあるハードウェアおよびソフトウェアは、複数の用途への機器適応性を可能にする。ソフトウェアプログラムモジュールは、方法の作成、修正および実行を可能にする。システム診断モジュールは、機器配列、的確な接続およびモーター動作を可能にする。カスタマイズされたツール、実験機器、ならびに液体、粒子、細胞および生物の移動パターンは、異なる用途の実施を可能にする。データベースは、方法およびパラメーターの記憶を可能にする。ロボットおよびコンピューターインターフェースは、機器間の通信を可能にする。
【０５０６】
好ましい実施形態において、ロボットワークステーションは、１つまたは複数の加熱または冷却部品を含む。反応および試薬に応じて冷却または加熱のいずれかが必要とされる場合があり、これは、ペルチェシステムを含む任意の数の既知の加熱および冷却システムを使用して行われ得る。
【０５０７】
好ましい実施形態において、ロボット装置は、バスを介してメモリおよび入力／出力デバイスのセット（例えば、キーボード、マウス、モニタ、プリンタ等）と通信する中央処理装置を含む。中央処理装置、メモリ、入力／出力デバイスおよびバスの間の一般的相互作用は、当技術分野において既知である。よって、実行される実験に応じて、様々な異なる手順がＣＰＵメモリに記憶されている。
【０５０８】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、金属酵素の阻害剤をスクリーニングする方法であって、（ａ）（ｉ）標的化部分、（ｉｉ）金属結合部分（ｉｉｉ）および任意選択のリンカーを含む候補阻害剤を提供するステップと、（ｂ）該阻害剤候補を金属酵素と接触させるステップと、（ｃ）該金属酵素の活性を測定するステップとを含む方法を提供する。
【０５０９】
いくつかの実施形態において、金属結合部分は、鉄の金属結合部分である。いくつかの実施形態において、金属結合部分は、図１〜１５において提示されている金属結合部分からなる群から選択される。
【０５１０】
いくつかの実施形態において、測定するステップは、金属酵素の基質を計測することによって達成できる。本開示のスクリーニング法のいくつかの実施形態において、測定するステップは、少なくとも１ステップによる基質の加水分解から生じる生成物を計測することによって行われる。他の実施形態において、測定するステップは、複数ステップによる基質の脱メチル化から生じる生成物を計測することによって行われる。
【０５１１】
ＩＶ．医薬組成物および治療方法
先に論じた通り、本開示の阻害剤は、金属酵素の活性を阻害する。これらの活性の結果として、本発明の活性化合物は、様々なインビトロ、インビボおよびエクスビボの状況において、特に金属酵素活性が病状に関与している場合、活性を阻害するために使用され得る。
【０５１２】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、金属酵素を阻害する方法であって、該金属酵素を本開示の阻害剤と接触させるステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、該金属酵素は、炭酸アンヒドラーゼ、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ネプリライシン（ＮＥＰ）、トロンボキサンシンターゼ、炭疽菌致死因子、エンドセリン変換酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ−２、ペプチドデホルミラーゼ、ＨＩＶインテグラーゼ、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）からなる群から選択される。
【０５１３】
さらに、いくつかの実施形態において、本発明は、金属酵素に関連する障害を治療する方法であって、本開示の阻害剤の組成物またはそのプロドラッグもしくは塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、該障害は、炭酸アンヒドラーゼ、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ネプリライシン（ＮＥＰ）、トロンボキサンシンターゼ、炭疽菌致死因子、エンドセリン変換酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ−２、ペプチドデホルミラーゼ、ＨＩＶインテグラーゼ、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−アシル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）に関連する障害から選択される。
【０５１４】
そのような疾患を治療しまたは予防するために使用される場合、活性化合物は、単独で、１種もしくは複数の活性化合物の混合物として、またはそのような疾患および／もしくはそのような疾患に関連する症状を治療するために有用な他の作用物質と混合し、もしくは組み合わせて、投与され得る。活性化合物を、他の障害を治療するのに有用な作用物質と混合し、または組み合わせて投与してもよい。活性化合物は、それ自体がプロドラッグの形態で、または活性化合物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物として投与され得る。
【０５１５】
本発明の活性化合物（またはそのプロドラッグ）を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉末化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥過程によって製造できる。組成物は、１種または複数の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または活性化合物の処理を容易にする助剤を使用する従来の様式で、薬学的に使用され得る製剤に配合できる。
【０５１６】
活性化合物またはプロドラッグは、先述の通り、それ自体が医薬組成物に配合されてよく、または水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩の形態で配合されてもよい。典型的には、そのような塩は、対応する遊離酸および塩基よりも水溶液に可溶性が高いが、対応する遊離酸および塩基よりも低い溶解性を有する塩も形成され得る。
【０５１７】
本発明の医薬組成物は、例えば、局所、眼内、経口、口腔内、全身、経鼻、注射、経皮、直腸内、膣内等を含む、事実上いかなる投与方法にも適した形態、または吸入もしくは注入による投与に適した形態をとり得る。
【０５１８】
局所投与の場合、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）は、当技術分野において周知であるように、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤等として配合され得る。
【０５１９】
全身製剤は、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内または腹腔内注射による投与のために設計された製剤、および経皮、経粘膜、経口または経肺投与のために設計された製剤を含む。
【０５２０】
有用な注射用製剤は、水性または油性ビヒクル中の活性化合物（複数可）の無菌懸濁液、溶液またはエマルションを含む。組成物は、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤等の調合剤も含有し得る。注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプルまたは複数回投薬容器で提示され得、添加された保存剤を含有し得る。
【０５２１】
代替として、注射用製剤は、無菌パイロジェンフリー水、緩衝液、デキストロース溶液等を含むがこれらに限定されない適切なビヒクルによる使用前の再構成用の粉末形態で提供され得る。この目的のために、活性化合物（複数可）を、凍結乾燥等の技術的に既知の任意の技術によって乾燥させ、使用前に再構成してよい。
【０５２２】
経粘膜投与の場合、障壁に浸透するのに適した浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤は、当技術分野において既知である。
【０５２３】
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等の薬学的に許容される賦形剤を用いる従来の手段によって調製された、例えばロゼンジ剤、錠剤またはカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、例えば糖類または腸溶コーティングを用いる当技術分野において周知の方法によってコーティングされてよい。
【０５２４】
経口投与用の液体製剤は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとってよく、または水もしくは他の適切なビヒクルによる使用前の構成用の乾燥生成物として提示されてもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）、および保存剤（例えば、ｐヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）等の薬学的に許容される添加物を用いる従来の手段によって調製できる。製剤は、必要に応じて、緩衝塩、保存剤、香味剤、着色剤および甘味剤も含有し得る。
【０５２５】
経口投与用の製剤は、周知のように、活性化合物またはプロドラッグの制御放出を与えるために適切に配合され得る。
【０５２６】
口腔内投与の場合、組成物は、従来の様式で配合された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとり得る。
【０５２７】
直腸内および膣内経路の投与の場合、活性化合物（複数可）は、ココアバターまたは他のグリセリド等、従来の坐剤基剤を含有する液剤（浣腸用）坐剤または軟膏剤として配合され得る。
【０５２８】
経鼻投与または吸入もしくは注入による投与の場合、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）は、好都合なことに、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フッ化炭素、二酸化炭素または他の適切なガスの使用により、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態で送達され得る。加圧エアゾールの場合において、用量単位は、定量を送達するための弁を設けることによって決定され得る。吸入器または注入器において使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成されるカプセルおよびカートリッジ）は、化合物とラクトースまたはデンプン等の適切な粉末基剤との混合粉体を含有して配合され得る。
【０５２９】
市販の鼻スプレーデバイスを使用する経鼻投与に適した水性懸濁液製剤の具体例は、下記の原料を含む。活性化合物またはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍｌ）、塩化ベンザルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、０．５〜５ｍｇ／ｍｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微結晶性セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍｌ）、フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍｌ）、およびデキストロース（２０〜５０ｍｇ／ｍｌ）。最終懸濁液のｐＨは、ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調整され得、約ｐＨ５．５のｐＨが典型的である。
【０５３０】
眼内投与の場合、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）は、眼への投与に適した液剤、乳剤、懸濁剤等として配合され得る。化合物を眼に投与するのに適した様々なビヒクルが当技術分野において既知である（特許文献１１７〜１２７）。
【０５３１】
持続的送達の場合、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）は、移植または筋肉内注射による投与のためのデボー製剤として配合され得る。活性成分は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂と、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として配合され得る。代替として、活性化合物（複数可）をゆっくり放出する経皮吸収用の接着ディスクまたはパッチとして製造された経皮送達システムを使用してよい。この目的のために、浸透増強剤を使用して活性化合物（複数可）の経皮透過を容易にすることができる（特許文献１２８〜１３９）。
【０５３２】
代替として、他の医薬送達システムを用いてもよい。リポソームおよびエマルションは、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）を送達するために使用され得る送達ビヒクルの周知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のいくつかの有機溶媒を用いてもよいが、通常は高い毒性という代償を払うことになる。
【０５３３】
医薬組成物は、必要に応じて、活性化合物（複数可）を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有することができるパックまたはディスペンサーデバイス内に提示され得る。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与の説明書を伴い得る。
【０５３４】
本発明の活性化合物（複数可）もしくはプロドラッグ（複数可）またはその組成物は、概して、意図した結果を実現するのに有効な量で、例えば、治療されている特定の疾患を治療しまたは予防するのに有効な量で使用される。化合物（複数可）は、治療的利益を実現するために治療的に、または予防的利益を実現するために予防的に投与され得る。治療的利益が意味するのは、治療されている基礎的障害の根絶または寛解、および／あるいは、患者が依然として基礎的障害を患っている恐れがあるにもかからわず、該患者が感覚または状態の改善を報告するような、基礎的障害に関連する症状の１つまたは複数の根絶または寛解である。例えば、アレルギーに罹患している患者への化合物の投与は、基礎的なアレルギー応答が根絶されまたは寛解される場合だけでなく、患者が、アレルゲンへの曝露後のアレルギーに関連する症状の重症度または持続時間における低下を報告する場合にも治療的利益を提供する。別の例として、喘息の状況における治療的利益は、喘息発作の発症後の呼吸における改善、または喘息エピソードの頻度もしくは重症度における減少を含む。治療的利益は、改善が認められるか否かにかかわらず、疾患の進行を停止させることまたは遅らせることも含む。
【０５３５】
予防的投与の場合、化合物は、先述の疾患の１つを発病するリスクがある患者に投与され得る。代替として、予防的投与は、基礎的障害と診断された患者における症状の発症を回避するために適用され得る。
【０５３６】
投与される化合物の量は、例えば、治療されている特定の適応症、投与方法、所望の利益が予防的であるか治療的であるか、治療されている適応症の重症度ならびに患者の年齢および体重、特定の活性化合物のバイオアベイラビリティー等を含む様々な要因によって決まる。有効な用量の決定は、十分に当業者の技量内である。
【０５３７】
有効な用量は、最初にインビトロアッセイから推定することができる。例えば、動物において使用するための初期用量は、インビトロＣＨＭＣまたはＢＭＭＣ等のインビトロアッセイおよび当技術分野において既知の他のインビトロアッセイにおいて計測した場合に、特定化合物のＩＣ５０以上である活性化合物の循環血液または血清濃度を実現するように配合され得る。特定化合物のバイオアベイラビリティーを考慮してそのような循環血液または血清濃度を実現するための用量を算出することは、十分に当業者の技量内である（非特許文献５７）。
【０５３８】
初期用量は、動物モデル等のインビボデータから推定することもできる。上述した種々の疾患を治療しまたは予防する化合物の有効性を試験するために有用な動物モデルは、当技術分野において周知である。
【０５３９】
投薬量は、典型的には、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内となるが、数ある要因の中でも、化合物の活性、そのバイオアベイラビリティー、投与方法および上記で論じた種々の要因に応じて、これより高くても低くてもよい。投薬量および間隔は、治療または予防効果を維持するために十分な化合物（複数可）の血漿中レベルを提供するために、個別に調整できる。局部局所投与等、局部投与または選択的取り込みの場合において、活性化合物（複数可）の有効な局部濃度は、血漿濃度に関連し得ない。当業者であれば、必要以上の実験を行うことなく、有効な局部投薬量を最適化することができるであろう。
【０５４０】
化合物（複数可）は、数ある中でも、治療されている適応症および処方医師の判断に応じて、１日に１回、１日に１〜２回もしくは数回、または１日に多数回も投与され得る。
【０５４１】
好ましくは、化合物（複数可）は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療的または予防的利益を提供する。化合物（複数可）の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定できる。毒性効果と治療（または予防）効果との用量比が治療指数である。高い治療指数を呈する化合物（複数可）が好ましい。
【０５４２】
すべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、各個別の刊行物、特許出願、特許および他の参考文献が具体的かつ個別に参照により組み込まれるように指示されているかのような程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの特許出願、特許および他の参考文献が本明細書において言及されているが、そのような言及は、これらの文書のいずれかが当技術分野における共通の一般知識の一部を形成することの承認とはならないことが理解されるであろう。
【０５４３】
前述の主題について、理解の明確さを目的とした説明および例として多少詳しく記述してきたが、当業者であれば、添付の請求項の範囲内でいくつかの変更および修正が実践され得ることを理解するであろう。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２０−３】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２１−３】
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【図２２】
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【図２３−１】
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【図２３−２】
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【図２３−３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６−１】
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【図２６−２】
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【図２６−３】
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【図２７−１】
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【図２７−２】
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【図２７−３】
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【図２８−１】
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【図２８−２】
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【図２９−１】
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【図２９−２】
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【図３０−１】
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【図３０−２】
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【図３０−３】
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【国際調査報告】
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