(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ５Ａ受容体アンタゴニストとしての２−アミノキノリン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び薬剤としてのそれらの利用に関する。本発明の活性化合物は、鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害，性機能不全、睡眠障害、薬物乱用、パーキンソン病のような運動障害、精神障害又は胃腸障害の予防及び／又は処置において有用である。本発明は、特に、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において記載のとおりである）に関する。
2011513452.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１６】
2011513452.tif 000019
［式中
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｃＲｄ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＮＲｅＲｆ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキルであり；
ｘは、０、１又は２であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルから各々独立して選択され；
ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、あるいは、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ベンジル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル又はアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、−Ａｒ１、−ＣＨ２−Ａｒ１、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１であり；
Ａｒ１は、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、各々非置換であるか、又は１つ以上のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮで置換されているか、あるいは、オルト位に２つの置換基を有し、芳香族環に環縮合する架橋を形成し、その架橋が、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨＣＨ３ＣＨ２−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択され、かつ、フェニルがパラ位においてハロで置換されていない]の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｃＲｄ、アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＮＲｅＲｆ、又は−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルから各々独立して選択され；
ヘテロシクロアルキルが、非置換であるか、あるいは、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ベンジル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル又はアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ｘが、０、１又は２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、−Ａｒ１、−ＣＨ２−Ａｒ１、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１であり；
Ａｒ１が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、各々非置換であるか、又は１つ以上のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮで置換されているか、あるいは、オルト位に２つの置換基を有し、芳香族環に環縮合する架橋を形成し、その架橋が、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨＣＨ３ＣＨ２−、又は−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される、請求項１又は２記載の化合物。  
【請求項４】
化合物が、
Ｎ’−｛２−［（２−メトキシベンジル）アミノ］キノリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
１−イソプロピル−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア、
１−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ウレア、
１−イソプロピル−３−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−スルホン酸［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−アミド、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−｛２−［（２−メトキシベンジル）アミノ］キノリン−６−イル｝スルファミド、
１−イソプロピル−３−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−６−イル｝−ウレア、
１−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ウレア、
１−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア、
１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア、
１−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ウレア、
１−［１−（２−フルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア、
１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア、
１−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−６−イル｝−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ウレア、
１−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−［１−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ウレア、
１−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア、
シクロプロパンカルボン酸［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−アミド、又は
Ｎ−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ：
【化１７】
2011513452.tif 000020
の化合物を調製する方法であって、以下の工程：
ａ）化合物２：
【化１８】
2011513452.tif 000021
を式：Ｒ１ＮＨ２（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＮＲｅＲｆ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、又は−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキルである）のアミンと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＮＲｅＲｆ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、又は−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキルであり、ｘは０、１又は２である）の化合物を得る工程；
ｂ）化合物６：
【化１９】
2011513452.tif 000022
をｂ１）式６ａ：
【化２０】
2011513452.tif 000023
の化合物か、あるいは、
ｂ２）式６ｂ：
【化２１】
2011513452.tif 000024
（式中、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）のスルファモイルクロリドと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである）の化合物を得る工程；
ｂ３）式６ｃ：
【化２２】
2011513452.tif 000025
（式中、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）のイソシアナートと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである）の化合物を得る工程；
ｂ４）式：ＲＢＮＨ２（式中、ＲＢは、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）のアミンと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａは、Ｈであり、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）の化合物を得る工程；
ｂ５）式：ＲＡＣ（Ｏ）ＬＧ［式中、ＬＧは、Ｃｌであるか、又はＲＡＣ（Ｏ）ＬＧは、カップリング剤とインサイチュで形成された活性化されたエステルであり、ＲＡは、シクロアルキル、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）である］の化合物と反応させて、式Ｉ［式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）である］の化合物を得る工程の１つを含む方法。
【請求項６】
請求項５の方法によって得ることができる式Ｉの化合物。
【請求項７】
薬剤として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害，性機能不全、睡眠障害、薬物乱用による禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害又は胃腸障害の予防又は処置に使用するための、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害，性機能不全、睡眠障害、薬物乱用による禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害又は胃腸障害の予防又は処置に使用するための、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
薬剤が、鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害，性機能不全、睡眠障害、薬物乱用による禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害又は胃腸障害の予防又は処置に有用である、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
本明細書に記載の本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ５Ａ受容体アンタゴニストとしての２−アミノキノリン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び薬剤としてのそれらの利用に関する。本発明の活性化合物は、鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能不全、睡眠障害、薬物乱用、パーキンソン病のような運動障害、精神障害又は胃腸障害の予防及び／又は処置に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2011513452.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に記載のとおりである）の化合物に関する。
【０００４】
式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を含有しうる。ゆえに、本発明は、式Ｉの化合物の個々の鏡像異性体一つ一つ、及びそれらの混合物、すなわち、それらの個々の光学異性体及びそれらの混合物を含む、すべての立体異性体を包含する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、５−ＨＴ5A受容体に対し良好な活性を有することが見出された。したがって、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、並びに、鬱病（この用語は、双極性鬱病、単極性鬱病、精神病性特徴、緊張型特徴、憂鬱型特徴、非定型特徴若しくは分娩後発症を伴う若しくは伴わない単発性若しくは反復性大鬱病エピソード、季節性情動障害及び気分変調、心筋梗塞、糖尿病、流産若しくは妊娠中絶を含むがこれらに限定されない一般的な病的状態から招来される鬱障害を包含する）、不安障害（全般性不安障害及び社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害を包含する）、精神異常（統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、心因性鬱病、並びにパラノイア及び妄想を含む他の精神病を包含する)、疼痛（特に、神経因性疼痛）、記憶障害（認知症、健忘障害及び加齢による記憶減退を包含する）、摂食挙動障害（神経性及び神経性過食症を包含する）、性機能障害、睡眠障害（概日リズム障害、睡眠不調、不眠症、睡眠時無呼吸及びナルコレプシーを包含する）、薬物乱用からの禁断症状（コカイン、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール（エタノール）、カフェイン、フェンシクリジン及びフェンシクリジン様化合物、アヘン類、例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ、鎮静睡眠薬、アンフェタミン又はアンフェタミン関連薬物のもの等）、パーキンソン病のような運動障害、パーキンソン病における認知症、精神遮断薬で誘起されたパーキンソニズム、及び遅発性ジスキネジー、並びに他の精神障害及び過敏性腸症候群等の胃腸障害の処置用の医薬の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する（ＷＯ２００４／０９６７７１）。
【０００６】
神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）は、不安、睡眠調節、攻撃性、摂食行動及び鬱を含む、中枢神経系及び末梢における広範な生理学的及び病理学的プロセスを調節する（Hoyer et al., Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994）。いくつかの５−ＨＴ受容体遺伝子の薬理学的な特徴付け及び分子クローニングから、５−ＨＴが、受容体サブタイプの多様性を通してその様々な生理学的作用を媒介することが明らかになっている。これらの受容体は、少なくとも２種の異なるタンパク質スーパーファミリー：リガンド依存性イオンチャンネル受容体（５−ＨＴ3）及びＧ−タンパク質共役型７回膜貫通型受容体（１３種の異なる受容体がこれまでにクローニングされている）に属している。さらに、Ｇ−タンパク質共役型受容体内で、セロトニンは、シグナル形質導入メカニズムの多様性を通してその作用を発揮する。
【０００７】
ヒト５−ＨＴ5Aセロトニン受容体のクローニングと特徴付けは、FEBS Letters, 355, 242-246 (1994)に記載されている。その配列は、これまでに公知のいずれのセロトニン受容体の配列とも密接には関連しておらず、最高の相同性は、ヒト５−ＨＴ1B受容体に対する３５％である。それは、Ｇ−タンパク質共役受容体のものと合致して、７個の推定の膜貫通ドメインを有する予測された３５７アミノ酸タンパク質をコードしている。配列は、膜貫通ドメインＶとＶＩとの間にイントロンを含むことを特徴としている。より近年、Ｇｉ／ｏαメカニズムへの共役が、フォルスコリン刺激ｃＡＭＰの阻害で示されており、また、より複雑なＧ−タンパク質媒介共役メカニズムに対する証拠が提出されている（Francken et al. Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998；Noda et al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003）。さらに、ＷＯ２００４／０９６７７１には、鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食挙動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害、又は胃腸障害の処置のための、５−ＨＴ5Aセロトニン受容体に対して活性な化合物の使用が記載されている。
Pharmacology & Therapeutics, 111, 707-714 (2006)は、概日リズム、睡眠障害、気分障害、統合失調症、認知障害及び自閉症の処置のための５−ＨＴ５Ａ受容体リガンドの潜在的な治療的有用性について記載している。Journal of Comparative Neurology, 476, 316-329 (2004)は、ラットの脊髄における５−ＨＴ５Ａ受容体の局在パターンに基づき、５−ＨＴ５Ａ受容体が、中央運動制御、侵害受容及び自律神経機能、例えば、ストレスによる尿失禁及び過活動膀胱などに役割を果たしていることを示唆している。Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004)には、統合失調症、より具体的には、発症がより遅い年齢の統合失調症の患者における５−ＨＴ5A遺伝子の潜在的な有意な役割を示す証拠が記載されている。
【０００８】
本発明に関して好ましい適応は、不安、鬱病、睡眠障害、及び統合失調症の処置である。
【０００９】
本明細書において、用語「アリル」は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２の基を指す。
【００１０】
本明細書において、用語「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、１〜７個の炭素原子を有する、一価の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素部分、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等を指す。好ましいアルキル基は、１、２、３又は４個の炭素原子を有する基である。
【００１１】
本明細書において、用語「アルキレン」は、１〜７個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素基又は３〜７個の炭素原子の分岐鎖の飽和二価炭化水素基を意味する。好ましくは、１〜４個の炭素原子の二価の炭化水素基である。アルキレンが２個のヘテロ原子の間にある場合、好ましくは２〜７個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子である。
【００１２】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上で定義したアルキル基を指す。ハロアルキルの例は、１つ以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、及び以下の実施例で具体的に説明されている基を含むがこれらに限定されない。好ましいハロアルキル基は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。好ましくは２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。
【００１３】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置き換えられている、上で定義したアルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの例は、１つ以上のＯＨで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、及び以下の実施例で具体的に説明されている基を含むがこれらに限定されない。
【００１４】
用語「シアノアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがシアノ基で置換されている、上で定義したアルキル基を指す。シアノアルキルの例は、１つ以上のＣＮで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、及び以下の実施例で具体的に説明されている基を含むがこれらに限定されない。
【００１５】
用語「アルコキシ」は、Ｒ’が上で定義したアルキルである、基−Ｏ−Ｒ’を指す。
【００１６】
用語「ハロ」は、クロロ、ヨード、フルオロ及びブロモを指す。好ましいハロは、フルオロ、クロロ及びブロモであり、より好ましいのは、フルオロ及びクロロである。
【００１７】
用語「芳香族」は、ヒュッケル則による、環中の電子セクステットの存在を意味する。
【００１８】
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子を有する、一価の飽和単環式又は二環式の炭化水素基を指す。二環式とは、２つの炭素原子を共有している２つの飽和炭素環、すなわち、２つの環を隔てる橋が、単結合であるか、又は好ましくは１個又は２個の炭素原子からなる鎖であることを意味する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及びビシクロ［２．２．２］オクタニルである。好ましいシクロアルキルは、３〜６個の環炭素原子の単環式炭化水素基であり、好ましい例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００１９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する、一価の飽和５員〜９員の単環式又は二環式の環系であって、残る環原子が炭素原子であるものを指す。単環式ヘテロシクロアルキルの場合、環は、好ましくは５員又は６員であり、二環式ヘテロシクロアルキルの場合、二環式環は、好ましくは７員、８員又は９員である。「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において非置換であるか、又は置換されていてよい。ヘテロシクロアルキル上の置換基の例は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ベンジル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル又はアルコキシ（ここでｘは、０、１、又は２である）から独立して選択される。
【００２０】
用語「５員又は６員のヘテロシクロアルキル」は、上で定義した一価の飽和単環を指す。好ましくは、５員又は６員のヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有する一価の飽和単環式環である。５員又は６員のヘテロシクロアルキル部分の例は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルである。好ましい例は、モルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。５員又は６員のヘテロシクロアルキル部分は、場合により本明細書に記載のように置換されている。
【００２１】
用語「７員、８員又は９員の二環式ヘテロシクロアルキル」は、上で定義した飽和二環式環系を指す。好ましくは、７員、８員又は９員の二環式ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有する一価の飽和二環式環系である。したがって、「二環式」とは、２つの環原子を共有する２つの飽和環からなる系、すなわち、２つの環を隔てる橋が、単結合であるか、又は好ましくは１個又は２個の炭素原子の鎖であるものを表す。７員、８員又は９員の二環式ヘテロシクロアルキルの例は、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル及び３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。好ましい二環式ヘテロシクロアルキルの例は、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、特に（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。７員、８員又は９員の二環式ヘテロシクロアルキルは、場合により本明細書に記載のように置換されている。
【００２２】
本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される、１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含有する５環又は６環の原子を有し、残る環原子がＣである、一価の単環式又は二環式の芳香族環系を指す。ヘテロアリール部分の例は、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを含むがこれらに限定されない。好ましいヘテロアリールの例は、フラニルである。ヘテロアリールは、本明細書に定義するように、場合により置換されていてよく、原則としてフェニルに対しての置換基と同じである。ヘテロアリール上の置換基の例は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、又は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−、若しくはＯ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される環縮合架橋であるが、これらに限定されない。好ましいヘテロアリール上の置換基は、アルキルである。
【００２３】
ヘテロアリール系と同様に、フェニルは、非置換であるか、又はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、あるいは−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−、又はＯ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される環縮合架橋から選択される１つ以上の置換基で置換されうるが、このときフェニルは、ハロでパラ−置換されない。フェニル上の好ましい置換基は、アルコキシ、あるいは−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−、又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される環縮合架橋である。
【００２４】
置換基の数を示す場合、用語「１つ以上」は、置換基１個から最大限可能な置換の数、すなわち、置換基による１個の水素の置き換えから全水素の置き換えまでを意味する。したがって、１、２又は３個の置換基が好ましい。
【００２５】
用語「薬学的に許容される塩」又は「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を包含する。
【００２６】
詳しくは、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００２７】
【化２】
2011513452.tif 000004
［式中
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｃＲｄ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＮＲｅＲｆ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキルであり；
ｘは、０、１又は２であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルから各々独立して選択され；
ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ベンジル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル又はアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、−Ａｒ１、−ＣＨ２−Ａｒ１、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１であり；
Ａｒ１は、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、各々非置換であるか、又は１つ以上のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮで置換されているか、あるいは、オルト位に２つの置換基を有し、芳香族環に環縮合する架橋を形成し、その架橋が、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨＣＨ３ＣＨ２−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択され、かつ、フェニルがパラ位においてハロで置換されていない]の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２８】
式Ｉの化合物のある態様において、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｃＲｄ、アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＮＲｅＲｆ、又は−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルから各々独立して選択され；
ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、あるいは、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ベンジル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル又はアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ｘは、０、１又は２である。
【００２９】
式Ｉの化合物のある態様において、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｃＲｄ、アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＮＲｅＲｆ、−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルから各々独立して選択され；
ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、あるいは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、又はハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；ｘは、０、１又は２である。
【００３０】
式Ｉの化合物のある態様において、
Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、アルキル、又は本明細書において定義されるとおりのヘテロシクロアルキルから各々独立して選択される。
【００３１】
式Ｉの化合物のある態様において、
Ｒｃ及びＲｄは、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルから各々独立して選択される。
【００３２】
式Ｉの化合物のある態様において、Ｒｅ及びＲｆはアルキルである。
【００３３】
すべての態様において、ヘテロシクロアルキルは、上で定義したとおりである。好ましくは、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又は２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、各々非置換であるか、あるいは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、又はハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００３４】
式Ｉの化合物のある態様において、
Ｒ２は、−Ａｒ１、−ＣＨ２−Ａｒ１、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１であり；
Ａｒ１は、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、各々非置換であるか、あるいは、１つ以上のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮで置換されているか、又はオルト位に２つの置換基を有し、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨＣＨ３ＣＨ２−、又は−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される、芳香族環に環縮合する架橋を形成する。
【００３５】
式Ｉの化合物のある態様において、
Ｒ２は、−Ａｒ１であり、ここで
Ａｒ１は、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、各々非置換であるか、あるいは、１つ以上のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮで置換されているか、又はオルト位に２つの置換基を有し、芳香族環に環縮合する、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨＣＨ３ＣＨ２−、又は−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される架橋を形成する。
【００３６】
式Ｉの化合物のある態様において、
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ａｒ１であり、ここで、
Ａｒ１は、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、各々非置換であるか、あるいは、１つ以上のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮで置換されているか、又はオルト位に２つの置換基を有し、芳香族環に環縮合する、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨＣＨ３ＣＨ２−、又は−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される架橋を形成する。
【００３７】
式Ｉの化合物のある態様において、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１であり；ここで
Ａｒ１は、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、各々非置換であるか、あるいは、１つ以上のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮで置換されているか、又はオルト位に２つの置換基を有し、芳香族環に環縮合する、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨＣＨ３ＣＨ２−、又は−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される架橋を形成する。
【００３８】
式Ｉの化合物のある態様において、
Ｒ２は、−Ａｒ１、−ＣＨ２−Ａｒ１、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１であり；
Ａｒ１は、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、各々非置換であるか、あるいは、１つ以上のアルキル、アルコキシで置換されているか、又はオルト位に２つの置換基を有し、芳香族環に環縮合する、−ＯＣＨＣＨ３ＣＨ２−又は−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される架橋を形成する。
【００３９】
すべての態様において、ヘテロアリールは、上で定義したとおりであり、非置換であるか、又は上で定義したとおり置換されている。
【００４０】
式Ｉの化合物のある態様において、ヘテロアリールはフラニルであり、非置換であるか、又は上で定義したとおり置換されている。
【００４１】
式Ｉの化合物のある態様において、
Ｒ２は、−Ａｒ１、−ＣＨ２−Ａｒ１、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１であり； 
Ａｒ１は、フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、５−メチル−フラン−２−イル、２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、又は２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルである。
【００４２】
本明細書に開示されたＲ１とＲ２とのすべての組み合わせは、当然のことながら、本発明に包含される。
【００４３】
好ましい式Ｉの化合物は、下記の実施例に示される化合物である。
【００４４】
より好ましい式Ｉの化合物は：
Ｎ’−｛２−［（２−メトキシベンジル）アミノ］キノリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
１−イソプロピル−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア、
１−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ウレア、
１−イソプロピル−３−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−スルホン酸［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−アミド、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−｛２−［（２−メトキシベンジル）アミノ］キノリン−６−イル｝スルファミド、
１−イソプロピル−３−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−６−イル｝−ウレア、
１−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ウレア、
１−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア、
１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア、
１−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ウレア、
１−［１−（２−フルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア、
１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア、
１−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−６−イル｝−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ウレア、
１−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−［１−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ウレア、
１−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア、
シクロプロパンカルボン酸［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−アミド、又は
Ｎ−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミドである。
【００４５】
式Ｉの本化合物、それらの出発物質、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの光学異性体は、当分野に既知の方法により調製することができる。
【００４６】
例えば、式Ｉ：
【００４７】
【化３】
2011513452.tif 000005
の代表的な化合物を合成する方法として、以下の工程： 
ａ）化合物２：
【００４８】
【化４】
2011513452.tif 000006
を式:Ｒ１ＮＨ２（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＮＲｅＲｆ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、又は−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキルである）のアミンと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＮＲｅＲｆ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、又は−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキルである）の化合物を得る工程；
ｂ）化合物６：
【００４９】
【化５】
2011513452.tif 000007
をｂ１）式６ａ：
【００５０】
【化６】
2011513452.tif 000008
の化合物か、あるいは、
ｂ２）式６ｂ：
【００５１】
【化７】
2011513452.tif 000009
（式中、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、好ましくはＨ、アルキル又はシクロアルキルである）のスルファモイルクロリドと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである）の化合物を得る工程；
ｂ３）式６ｃ：
【００５２】
【化８】
2011513452.tif 000010
（式中、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）のイソシアナートと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである）の化合物を得る工程；
ｂ４）式：ＲＢＮＨ２
（式中、ＲＢは、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）のアミンと反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａは、Ｈであり、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）を得る工程；
ｂ５）式：ＲＡＣ（Ｏ）ＬＧ
［式中、ＬＧは、Ｃｌであるか、又はＲＡＣ（Ｏ）ＬＧは、カップリング剤とインサイチュで形成された活性化されたエステルであり、ＲＡは、シクロアルキル、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）である］の化合物と反応させて、式Ｉの化合物［式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）である］を得る工程、の１つを含む方法を用いることができる。
【００５３】
先に述べたように、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される付加塩は、有益な薬剤学的性質を有する。本発明の化合物は、５−ＨＴ５Ａ受容体に対する活性を有すること、そのため、鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害，性機能不全、睡眠障害、薬物乱用による禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害又は胃腸障害の処置に適することが見出された。
【００５４】
試験の説明
ヒト胎児腎−ＥＢＮＡ（ＨＥＫ−ＥＢＮＡ）細胞において一過性に（ｃＤＮＡ）発現された５−ＨＴ５Ａレセプター由来の膜で、組換えヒト５−ＨＴ５Ａレセプターに対する本化合物の親和性を測定するため、［３Ｈ］ＬＳＤ放射性リガンド結合アッセイを利用した。アッセイ緩衝液は、１mM ＥＧＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）及び１０μMパージリンを含有するトリス（５０mM）緩衝液で構成されていた。結合アッセイを、最終体積２００μｌの緩衝液中、［３Ｈ］ＬＳＤ（およそ１nM）、およそ２μg/ウェルの膜蛋白、及び０．５mgのＹｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズの存在下に、９６ウェルプレートで実施した。非特異結合をメチオテピン２μMを用いて定義した。１０種類の濃度で化合物を試験した。全てのアッセイをデュプリケートで行い、少なくとも２回反復した。アッセイプレートを室温で１２０分間インキュベートした後、遠心した。結合したリガンドを、パッカード・トップカウントシンチレーションカウンターを用いて測定した。非線型曲線当てはめプログラムを用いてＩＣ５０値を算出し、Ｋｉ値をCheng-Prussoff式を用いて算出した。
【００５５】
本発明による化合物の活性を以下の表１に例示する：
【００５６】
【表１】
2011513452.tif 000011
【００５７】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば医薬製剤の形態で薬剤として使用できる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００５８】
式Ｉの化合物は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に好適な担体は、例えば天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００５９】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、他の治療上価値のある物質も更に含有することもできる。
【００６０】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上価値のある物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む製造方法と同様に、本発明の目的である。
【００６１】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、不安、鬱病、睡眠障害及び統合失調症の処置である。
【００６２】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００６３】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分                mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rｘ1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００６４】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００６５】
カプセルの処方
品目 成分                mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【００６６】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００６７】
本発明の化合物の調製：
式Ｉの化合物を下記に示すように調製した：
【００６８】
ルート１は、実施例１に記載する。
【００６９】
【化９】
2011513452.tif 000012
【００７０】
２，６−ジクロロ−キノリン（１）を、溶媒を用いずに、２当量のアミン（Ｒ２ＮＨ２）と反応させた。中間体（２）を、パラジウムの触媒作用を利用した置換反応で第２のアミン（Ｒ１ＮＨ２）（式中、Ｒ１はアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレンヘテロシクロアルキル−、−アルキレン−ＮＲｅＲｆ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、又は−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル；好ましくはＲ１はアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレンヘテロシクロアルキル−、−アルキレン−ＮＲｅＲｆ、又は−アルキレン−Ｏ−アルキルである）と反応させて、３を得た。
【００７１】
ルート２は、実施例１０に記載する。
【００７２】
【化１０】
2011513452.tif 000013
【００７３】
２−クロロ−６−ニトロ−キノリン（４）を、溶媒を用いずに、２当量のアミン（Ｒ２ＮＨ２）と反応させた。中間体（５）を水素で還元してアミン６とし、これをトリフルオロ−メタンスルホナート ３−スルファモイル−１−メチル−３−Ｈ−イミダゾール−１−イウム塩と反応させて、スルファミド７とした。Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、好ましくはＨ、アルキル又はシクロアルキルである。
【００７４】
ルート３は、実施例１４に記載する。
【００７５】
【化１１】
2011513452.tif 000014
【００７６】
中間体６を、イソシアナートと反応させて、ウレア８とした。Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；好ましくはＨ、アルキル、又はヘテロシクロアルキルである。
【００７７】
ルート４は、実施例１６に記載する。
【００７８】
【化１２】
2011513452.tif 000015
【００７９】
６−アミノ−キノリン６を、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＨＯＢｔ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を用いて又は用いずに、酸で処理して、カルボキサミド誘導体９を得た。ＲＡは、シクロアルキル、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；好ましくはＨ、アルキル、又はヘテロシクロアルキルである）である。したがって、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；好ましくはＨ、アルキル、又はヘテロシクロアルキルである）である。
【００８０】
以下のカップリング試薬を、択一的に選択することができる：Ｎ−エチルジイソプロピルアミンとＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）との混合物。代替物としては、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロボラート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−へキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−へキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス−（テトラメチレン）−ウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）が挙げられる。
【００８１】
ルート５は、実施例１７に記載する。
【００８２】
【化１３】
2011513452.tif 000016
【００８３】
６−アミノ−キノリン６を、テトラヒドロフラン中のアミン、トリホスゲン及びトリエチルアミンで処理して、ウレア誘導体１０を得た。ＲＢは、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。したがって、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）である。
【００８４】
ルート６は、実施例２０に記載する。
【００８５】
【化１４】
2011513452.tif 000017
６−アミノ−キノリン６を、ピリジン中のスルファモイルクロリドと反応させて、スルファミド７とした。Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、好ましくは、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルである。ゆえに、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【００８６】
ルート７は、実施例３２に記載する。
【００８７】
【化１５】
2011513452.tif 000018
６−アミノ−キノリン６を、酸クロリドと反応させて、アミド９とした。ＲＡは、シクロアルキル、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；好ましくはＨ、アルキル、又はヘテロシクロアルキルである）である。ゆえに、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；好ましくはＨ、アルキル、又はヘテロシクロアルキルである）である。
【００８８】
実施例：
実施例１：Ｎ６−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−キノリン−２，６−ジアミン
工程Ａ：２，６−ジクロロ−キノリン（１．０ｇ、５．１mmol）及び２−フェノキシエチルアミン（１．５ｇ、１１mmol）の撹拌混合物を、マイクロ波で１２０℃で１時間加熱した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１００：０−＞７０：３０）による精製で、（６−クロロ−キノリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミンを明黄色の油状物として得た（１．１ｇ、７３％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
工程Ｂ：（６−クロロ−キノリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン（１００mg、０．３３mmol）を、ジオキサン１．５mLに溶解した。アルゴンを溶液に２分間バブリングして、酸素を除いた。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１４９mg、１．６９mmol）、ナトリウムtert.−ブチラート（８０mg、０．８３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン)フェロセン（２１mg、０．０３７mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン)フェロセン−パラジウム（II）クロリド（１０mg、０．０１２mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中で１２０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：０−＞９０：１０勾配）で精製した。標記化合物を褐色の油状物（３５mg、３０％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００９０】
実施例２：Ｎ６−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−フェノキシエチルアミン及び３−ジメチルアミノ−プロピルアミンから、実施例１の一般的方法に従って調製した。
【００９１】
実施例３：Ｎ６−エチル−Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−フェノキシエチルアミン及びエチルアミン（テトラヒドロフラン中の溶液）から、実施例１の一般的方法に従って調製した。
【００９２】
実施例４：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−メトキシベンジルアミン及びＮ−（２−アミノエチル）モルホリンから、実施例１の一般的方法に従って調製した。
【００９３】
実施例５：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−メトキシベンジルアミン及び４−（３−アミノプロピル）モルホリンから、実施例１の一般的方法に従って調製した。
【００９４】
実施例６：Ｎ６−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及び２−メトキシエチルアミンから、実施例１の一般的方法に従って調製した。
【００９５】
実施例７：Ｎ６−（３−メトキシ−プロピル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及び３−メトキシプロピルアミンから、実施例１の一般的方法に従って調製した。
【００９６】
実施例８：Ｎ６−シクロプロピルメチル−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及びアミノメチルシクロプロパンから、実施例１の一般的方法に従って調製した。
【００９７】
実施例９：Ｎ６−シクロヘキシル−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及びシクロヘキシルアミンから、実施例１の一般的方法に従って調製した。
【００９８】
実施例１０：Ｎ’−｛２−［（２−メトキシベンジル）アミノ］キノリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
工程Ａ：２−クロロ−６−ニトロ−キノリン（０．８０ｇ、４．０mmol）及び２−メトキシベンジルアミン（１．５mL、１２mmol）を、１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、９：１、４：１、１：１）で精製した。（２−メトキシ−ベンジル）−（６−ニトロ−キノリン−２−イル）−アミンを黄色の固体（０．５ｇ、４２％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．５（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００９９】
工程Ｂ：（２−メトキシ−ベンジル）−（６−ニトロ−キノリン−２−イル）−アミン（０．５ｇ、２．０mmol）を、酢酸エチル（２５mL）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）を添加後、反応混合物を水素雰囲気下、周囲温度で４５分間撹拌した。次に触媒を濾別し、フィルターを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発させた。Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミンを黄色の泡状物（０．４０ｇ、８７％）；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．５（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１００】
工程Ｃ：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン（７０mg、０．２５１mmol）を、アセトニトリル２mLに溶解した。トリフルオロ−メタンスルホナート３−ジメチルスルファモイル−１−メチル−３−Ｈ−イミダゾール−１−イウム（１０２mg、０．３３９mmol）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８０：２０−＞３４：６６勾配）で精製した。標記化合物を、黄色の泡状物（５５mg、５６％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１０１】
実施例１１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−｛［（５−メチル−２−フリル）メチル］アミノ｝キノリン−６−イル）スルファミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及びトリフルオロ−メタンスルホナート３−ジメチルスルファモイル−１−メチル−３−Ｈ−イミダゾール−１−イウムから、実施例１０の一般的方法に従って調製した。
【０１０２】
実施例１２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）アミノ］キノリン−６−イル｝スルファミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、２，３−ジヒドロ−２−メチル−７−ベンゾフランアミン（ＣＡＳ ２６２１０−７４−２）及びトリフルオロ−メタンスルホナート３−ジメチルスルファモイル−１−メチル−３−Ｈ−イミダゾール−１−イウムから、実施例１０の一般的方法に従って調製した。
【０１０３】
実施例１３：Ｎ’−｛２−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）アミノ］キノリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン（ＣＡＳ ６８２９８−４６−４）及びトリフルオロ−メタンスルホナート３−ジメチルスルファモイル−１−メチル−３−Ｈ−イミダゾール−１−イウムから、実施例１０の一般的方法に従って調製した。
【０１０４】
実施例１４：１−イソプロピル−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン（実施例１０、工程Ｂ、５０mg、０．１７９mmol）を、トルエン１mLに溶解した。イソシアン酸イソプロピル（１５mg、０．１７９mmol）を加え、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、結晶を濾別して、ジクロロメタンで洗浄した。標記化合物をオフホワイトの固体（２４mg、３７％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１０５】
実施例１５：１−イソプロピル−３−［２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、２，３−ジヒドロ−２−メチル−７−ベンゾフランアミン（ＣＡＳ ２６２１０−７４−２）及びイソシアン酸イソプロピルから、実施例１４の一般的方法に従って調製した。
【０１０６】
実施例１６：１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−アミド
テトラヒドロフラン（３mL）中の１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（３５mg、１７９mmol）の撹拌溶液に、室温でＮ−エチルジイソプロピルアミン（７４mg、０．５７３mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（２７mg、０．１９７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４mg、０．１９７mmol）及び１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８mg、０．１９７mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン（実施例１０、工程Ｂ、５０mg、０．１７９mmol）を加え、反応混合物を１７時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２ｘ３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）及び結晶化（酢酸エチル／ヘプタン）でさらに精製し、標記化合物を白色の固体（３５mg、４８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
実施例１７：１−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ウレア
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン（実施例１０、工程Ｂ、６５mg、０．２３３mmol）を、テトラヒドロフラン（３mL）中に溶解し、トリエチルアミン（０．０５２mL、０．５１２mmol）を加えた。０℃でビス（トリクロロメチル)カルボナート（３１mg、０．１０５mmol）を加え、次に反応混合物を、８０℃で３時間加熱した。周囲温度に冷ました後、トリエチルアミン（０．０５２mL、０．５１２mmol）及び１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（２７mg、０．２３３mmol）を加え、全反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水にとり、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、標記化合物を白色の固体（１５mg、１５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０８】
実施例１８：１−イソプロピル−３−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、４−メトキシ−ベンジルアミン及びイソシアン酸イソプロピルから、実施例１４の一般的方法に従って調製した。
【０１０９】
実施例１９：（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−スルホン酸［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−アミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．３（Ｍ＋Ｈ−）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、２−メトキシ−ベンジルアミン及びトリフルオロ−メタンスルホナート１−メチル−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）スルホニル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムから、実施例１０の一般的方法に従って調製した。
【０１１０】
実施例２０：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−｛２−［（２−メトキシベンジル）アミノ］キノリン−６−イル｝スルファミド
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン（実施例１０、工程Ｂ、４０mg、０．１４３mmol）を、ピリジン１mL中に溶解した。シクロプロピルスルファモイルクロリド（２９mg、０．１８６mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９０：１０−＞３４：６６勾配）で精製した。標記化合物を、黄色の固体（２２mg、３９％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．５（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１１１】
実施例２１：１−イソプロピル−３−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−６−イル｝−ウレア
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及びイソシアン酸イソプロピルから、実施例１４の一般的方法に従って調製した。
【０１１２】
実施例２２：１−［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−イソプロピル−ウレア
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、２，４−ジメトキシ−ベンジルアミン及びイソシアン酸イソプロピルから、実施例１４の一般的方法に従って調製した。
【０１１３】
実施例２３：１−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ウレア
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、２−メトキシ−ベンジルアミン及び１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−アミン（ＣＡＳ ５０２６３９−０８−９）から、実施例１７の一般的方法に従って調製した。
【０１１４】
実施例２４：１−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、２−メトキシ−ベンジルアミン及び１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（ＣＡＳ ９４７２６３−７０−９）から、実施例１７の一般的方法に従って調製した。
【０１１５】
実施例２５：１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、２−メトキシ−ベンジルアミン及び（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミン（ＣＡＳ １２７２８５−０８−９）から、実施例１７の一般的方法に従って調製した。
【０１１６】
実施例２６：１−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ウレア
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、２−メトキシ−ベンジルアミン及び１−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−プロパノン（ＣＡＳ ９２６２４０−８７−１）から、実施例１７の一般的方法に従って調製した。
【０１１７】
実施例２７：１−［１−（２−フルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、２−メトキシ−ベンジルアミン及び１−（フルオロアセチル）−４−ピペリジンアミン（ＣＡＳ ７９１０６１−３３−１）から、実施例１７の一般的方法に従って調製した。
【０１１８】
実施例２８：１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、２−メトキシ−ベンジルアミン及び１−（シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミン（ＣＡＳ ６２８１３−０２−９）から、実施例１７の一般的方法に従って、調製した。
実施例２９：１−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−６−イル｝−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ウレア
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及び１−（メチルピペリジン−４−イル）アミンから、実施例１７の一般的方法に従って調製した。
【０１１９】
実施例３０：１−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−［１−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ウレア
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８０．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、２−メトキシ−ベンジルアミン及び１−（シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミン（ＣＡＳ ６２８１３−０２−９）から、実施例１７の一般的方法に従って調製した。
【０１２０】
実施例３１：１−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ウレア
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、２−メトキシ−ベンジルアミン及び１−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−メトキシ−エタノン（ＣＡＳ ９２６２６０−７２−２）から、実施例１７の一般的方法に従って調製した。
【０１２１】
実施例３２：シクロプロパンカルボン酸［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−アミド
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン（実施例１０、工程Ｂ、１５０mg、０．５３７mmol）を、アセトニトリル６mL及び飽和重炭酸ナトリウム溶液６mL中に溶解した。シクロプロパンカルボニルクロリド（６３mg、０．６０mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水５０mLで希釈し、酢酸エチルで抽出（３ｘ５０mL）した。合わせた有機層を水（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶化した。標記化合物を白色の固体（１２３mg、６６％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１２２】
実施例３２：Ｎ−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ニトロ−キノリン、２−メトキシ−ベンジルアミン及び４−メチル−ピペラジン−１−イル酢酸から、実施例１６の一般的方法に従って調製した。
【国際調査報告】
2011513452.tif 000026
2011513452.tif 000027