(57)【要約】  式：【化１】2011503132.tif 000009  式中、ＲがＣ１−４アルキル、Ｑが任意にヒドロキシで置換されるＣ１−４アルカンジイルである、のベタインが、式：【化２】2011503132.tif 000010  式中、Ｑは上で定義した通りであり、Ｒ’はＣ１−４アルキルであり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である、のω−ハロカルボキシレートを、式：【化３】2011503132.tif 000011  式中、Ｒは上で定義した通りである、の三級アミンとアルカリ性水酸化物およびアルカリ土類水酸化物から選択される塩基とを含む水溶液に添加することにより、一つの工程で製造される。当該方法は、特にＬ−カルニチンの製造に適する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2011503132.tif 000006
式中、ＲはＣ１−４アルキル、Ｑは任意にヒドロキシによって置換されるＣ１−４アルカンジイルである、
のベタインの製造方法であって、水溶液中で
式：
【化２】
2011503132.tif 000007
式中、Ｑは上で定義した通りであり、Ｒ’はＣ１−４アルキル、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である、
のω−ハロカルボキシレートを、
式：
【化３】
2011503132.tif 000008
式中、Ｒは上で定義した通りである、
の三級アミンと、アルカリ性水酸化物およびアルカリ土類水酸化物から選択される塩基と反応させることによる、当該ω−ハロカルボキシレート（ＩＩ）を当該三級アミン（ＩＩＩ）と当該塩基とを含む水溶液に添加することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、当該反応を当該反応混合物の凝固点と＋２５℃との間の温度で行う方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、当該反応を＋１０℃以下で行う方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、当該三級アミン（ＩＩＩ）および当該塩基をそれぞれ、ω−ハロカルボキシレートの量に基づき１．０〜３当量の量で用いる方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、Ｒがメチルである方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、Ｑが２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルであり、当該ベタイン（Ｉ）がカルニチンである方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、当該ベタイン（Ｉ）がＬ−カルニチンである方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法であって、Ｘが塩素である方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法であって、Ｒ’がメチルまたはエチルである方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法であって、当該塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法であって、当該ベタイン（Ｉ）を電気透析によって精製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【化１】
2011503132.tif 000002
【０００２】
式中、ＲはＣ１−４アルキル、Ｑは任意にヒドロキシで置換されるＣ１−４アルカンジイルである、
のベタインの製造方法に関する。より詳細には、本発明はカルニチンの製造方法に関する。カルニチン(Ｉ，Ｒ ＝ ＣＨ3， Ｑ ＝ −ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−)、及び特にカルニチンのＬ-エナンチオマーは、脂肪酸代謝において重要な役割を果たすビタミン様物質である。
【０００３】
Ｌ−カルニチンは生物工学的又は化学的方法によって製造されてよい。ＵＳ ４ ７０８ ９３６及びＵＳ ５ １８７ ０９３は、ブチロベタイン（Ｉ，Ｒ = ＣＨ３，Ｑ = −(ＣＨ２)３−）の微生物変換によるＬ−カルニチンの製造について記載する。いくつかの化学的方法は、ＤＬ−カルニチンの光学分割を伴う。他の化学的方法は、γ−トリメチルアンモニオアセトアセテートのＬ−カルニチンエステルへの不斉水素化（ＥＰ ０ ３７５ ４１７ Ａ２）またはγ−クロロアセトアセテートのＬ−γ−クロロ−β−ヒドロキシブチラート（L-γ-chloro-β-hydroxybutyrate）への不斉水素化に基づいており、これらは後の工程においてトリメチルアミンと反応し、対応するカルニチンエステルになる（ＵＳ ４ ８９５ ９７９）。どちらの場合も、Ｌ−カルニチンエステルは酸加水分解に供され、次に遊離のＬ−カルニチンのベタイン形態に変換されるべき（例えばイオン交換によって）Ｌ−カルニチンの塩（例えば、カルニチン塩酸塩）を生ずる。これらの方法は、比較的冗長であり、廃棄されるべき大量の副生成物を形成する。
【０００４】
ＪＰ−Ａ−６０−１６１９５２は、アルカリ性水酸化物の存在下、γ―クロロ−β―ヒドロキシブチル酸またはγ−クロロ−β−ヒドロキシブチル酸のメチルエステルもしくはプロピルエステルおよびトリメチルアミンからカルニチンを製造することを開示する。反応器に当該酸またはエステルを充填し、トリメチルアミンおよびアルカリ性水酸化物を連続的に添加するか、または混合物として添加する。報告されたカルニチンの収率は４４〜７５％である。
【０００５】
本発明の目的は、所望の生成物を高収率で提供し、別の加水分解工程を必要としない、改善されたＬ−カルニチンおよび関連するベタインの化学的製造方法を提供することである。
【０００６】
本発明に従って、請求項１の方法によりこの目的が達成された。
【０００７】
当該アミンおよび当該塩基をω−ハロカルボキシレートに添加する代わりに、ω−ハロカルボキシレートを当該アミンおよび当該塩基の溶液に添加する場合、当該所望の生成物の収率および純度が有意に改善し得ることが見出された。反応の間に過剰の塩基が存在する場合、副反応（例えば、置換の代わりに脱離）が優勢になり得ると予想されることもあるため、これはいくぶん驚くべきことである。
【０００８】
本発明に従うと、式：
【化２】
2011503132.tif 000003
【０００９】
式中、ＱはＣ１−４アルカンジイル、Ｒ’はＣ１−４アルカリ、Ｘは塩素、臭素、又はヨウ素である、
のω−ハロカルボキシレートを、式：
【化３】
2011503132.tif 000004
【００１０】
式中、ＲはＣ１−４アルキルである、
の三級アミンと、当該ω−ハロカルボキシレート（ＩＩ）を当該三級アミン（ＩＩＩ）とアルカリ性水酸化物およびアルカリ土類水酸化物から選択される塩基とを含む水溶液に添加することにより反応させ、式：
【化４】
2011503132.tif 000005
【００１１】
式中、ＱおよびＲは上で定義した通りである、
のベタインを生ずる。
【００１２】
当該反応は、圧力を上昇させることなく、比較的低温で行ってよい。
【００１３】
有利には、当該ω−ハロカルボキシレートを、当該三級アミンおよび当該塩基を含む、攪拌した水溶液に緩徐に添加する。当該添加時間は、典型的には１５分〜６時間、好ましくは約３時間である。反応温度は好ましくは、当該反応混合物水溶液の凝固点から＋２５℃の間である。より好ましくは、当該反応温度は＋１０℃以下、より好ましくは＋６℃以下、最も好ましくは＋３℃以下である。
【００１４】
当該三級アミンおよび当該塩基を、好ましくは、それぞれω−ハロカルボキシレートの量に基づき１〜３当量の量で用いる。当該塩基を、より好ましくは１〜２当量の量、最も好ましくは１．５当量以下の量で用いる。
【００１５】
好ましい実施態様において、置換基Ｒはメチル基である。
【００１６】
別の実施態様において、Ｑは２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−）であり、当該製造されるベタインはカルニチンである。より好ましくは、当該ベタインはＬ−カルニチンである。
【００１７】
ω−ハロカルボキシレート（ＩＩ）における当該ハロゲンＸは好ましくは塩素である。
【００１８】
ω−ハロカルボキシレート（ＩＩ）における当該置換基Ｒ’は好ましくはメチルまたはエチルである。
【００１９】
当該塩基は好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
【００２０】
当該分野において既知の方法を用いて当該ベタインを単離および精製してよい。当該反応で形成されるアルコールＲ’ＯＨおよび過剰の三級アミンＲ３Ｎ、ならびに溶媒として使用する水の一部を、蒸留によって、好ましくは減圧下で除去してよい。当該過剰のアミンは、回収し、再利用してよい。
【００２１】
当該塩の副生成物を、好ましくは電気透析によって、有利には上述の揮発性成分を除去した後に除去する。当該ω−ハロカルボキシレート出発物質のＱの部分に依存して、置換の代わりに、いくらかの脱ハロゲン化水素（ハロゲンハライドの脱離）、水の脱離、および／または加水分解が副反応として起こってよい。特に、γ−クロロ−β−ヒドロキシブチラート（γ-chloro-β-hydroxybutyrate）を出発物質として用いる場合、水の脱離およびクロロ官能基の加水分解によって、いくらかのγ−ヒドロキシクロトン酸が形成されるだろう。この（非ベタインの）副生成物もまた、電気透析によって除去される。当該ベタイン（Ｉ）を、慣習的な方法、例えば、電気透析の後に得られるディリュエート（diluate）から水を蒸留して除くことにより単離してよい。
【００２２】
本発明の方法は、回分的または連続的に、たとえば連続攪拌槽型反応器または連続攪拌槽型反応器のカスケード内で行われてよい。
【００２３】
以下の非限定的な例は、本発明の方法を説明する。収率を除いて、明記しない限り、すべての百分率は重量パーセントで表わされる。
【００２４】
例１
Ｌ−カルニチン（Ｉ，Ｒ ＝ ＣＨ３，Ｑ ＝ −ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−）
水酸化ナトリウム（１７．６ｇ，０．４４ｍｏｌ，約２当量）を水（２４０ｇ）に溶解した。トリメチルアミン水溶液（２５％，６１．３ｇ，約１．２当量）を冷却しながら添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、エチル（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチラート（ethyl (R)-4-chloro-3-hydroxybutyrate）（含有率１００％，３６ｇ，０．２１６ｍｏｌ）を当該攪拌した反応混合物に３時間以内に滴下した。０℃でさらに１時間後、当該反応混合物を＋２０℃に温め、ＨＰＬＣで分析した。
【００２５】
収率：Ｌ−カルニチン８０％。
【００２６】
例２
Ｌ−カルニチン
１．２当量の水酸化ナトリウムおよび２．５当量のトリメチルアミンを用いて、例１の手順を繰り返した。Ｌ−カルニチンを、実質的に同じ収率（８１％）で得た。
【００２７】
例３
Ｌ−カルニチン
水（１７７７ｇ）、水酸化ナトリウム水溶液（５０％，２０３．７ｇ，１．５当量）およびトリエチルアミン水溶液（２５％，８０７ｇ，２．０当量）を混合し、０℃で攪拌した。エチル（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチラート（含有率９１．７％，３０７．９ｇ）を３時間滴下し、例１で記載した通りの手順を続けた。
【００２８】
収率：Ｌ−カルニチン８９％。
【００２９】
例４
Ｌ−カルニチン（連続工程）
水酸化ナトリウム（３．９％）およびトリエチルアミン（５．７％）の水溶液を、５つの２５０ｍＬの連続的攪拌槽反応器のカスケードの第１の攪拌槽に入れ、一方、はじめの４つの反応器に等量のエチル（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチラートを入れた。各反応器における平均滞留時間は約１時間であり、トリメチルアミンおよび水酸化ナトリウムの両方をエチル（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチラートの総量に基づき、１．０当量の量で用いた。全反応器の温度を０℃に維持した。一旦、定常状態が確立されると、Ｌ−カルニチンの収率は８０−８３％であった。
【００３０】
比較例１
Ｌ−カルニチン
トリメチルアミン（２５％水溶液，９０．７ｇ，０．３８３ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（含有率：９８．５％，７．８２ｇ，０．１９３ｍｏｌ）および脱イオン水（１３６ｇ）の混合物を２時間滴下する間、エチル（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチラート（含有率：９５．５％，３０．０ｇ，０．１７２ｍｏｌ）を０℃で攪拌した。さらに１時間後、当該反応混合物のＬ−カルニチン含有率をＨＰＬＣにより７．３５％と決定したが、これは収率７０％に相当する。当該反応混合物を真空中で濃縮し、１Ｈ ＮＭＲにより分析した。いくらかのγ−ヒドロキシクロトン酸および未知のオレフィン副生成物を含むことが見出された。
【００３１】
例５
Ｌ−カルニチン
水酸化ナトリウム（１５６．１ｇ，３．９ｍｏｌ，１．４当量）を水（３７００ｇ）に溶解した。トリメチルアミン水溶液（２５％，６４９．５ｇ，１．０当量）を冷却しながら添加した。得られた混合物を０℃まで冷却し、（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチラート（含有率９１．５％，５００．０ｇ，２．７５ｍｏｌ）を３時間以内に当該攪拌した反応混合物に滴下した。０℃でさらに１時間後、当該反応混合物を＋２０℃まで温め、ＨＰＬＣにより分析した。
【００３２】
収率：Ｌ−カルニチン８５％。
【００３３】
比較例２
Ｌ−カルニチン
２５０ｍＬの反応器中、エチル（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチラート（含有率９４％，１２．００ｇ，６７．７        ｍｍｏｌ）を水（７５．０４ｇ）とともに攪拌し、０℃に冷却した。トリエチルアミン水溶液（２５％，１７．７１％，１．１当量）を０℃で一度に添加し、その後、水酸化ナトリウム水溶液（２５％，１５．３０ｇ，１．４当量）を３時間以内に滴下した。０℃でさらに１時間後、当該反応混合物を２０℃まで温め、ＨＰＬＣにより分析した。
【００３４】
収率：Ｌ−カルニチン７６％（ＨＰＬＣ／ＩＣ）。
【００３５】
比較例３
Ｌ−カルニチン
水酸化ナトリウム水溶液を一度に加えたこと以外は比較例２の手順を繰り返し、その後、トリメチルアミン水溶液を３時間以内に滴下した。
【００３６】
収率：Ｌ−カルニチン７５％（ＨＰＬＣ／ＩＣ）。
【００３７】
比較例４
Ｌ−カルニチン
当該トリメチルアミン水溶液および当該水酸化ナトリウム水溶液を別々に、しかし同時に３時間以内に加えたこと以外は、比較例２の手順を繰り返した。
【００３８】
収率：Ｌ−カルニチン７７％（ＨＰＬＣ／ＩＣ）。
【国際調査報告】
2011503132.tif 000012
2011503132.tif 000013
2011503132.tif 000014