(57)【要約】  本明細書には、ＰＧＤ２受容体のアンタゴニストである化合物が記載されている。さらに、ＰＧＤ２受容体のアンタゴニストである本明細書に記載の該化合物を含む医薬組成物及び薬物についても記載されている。さらに、呼吸器の、循環器の、及び、他のＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患を処置するために、このようなＰＧＤ２受容体のアンタゴニストを、単独で、及び、他の化合物と併用して用いる方法が記載されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造、又はその薬学的に許容可能な塩を有する化合物であって、
【化１】
2011526281.tif 000025
式中、R1、R2、R3、及びR4の夫々は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R12、-N(R13)2、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換された単環式ヘテロアリールから独立的に選択され、
R5は、L5-X5であり、
L5は、-C1-C6アルキル-、-C1-C6フルオロアルキル-、又は-C3-C6シクロアルキル-、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)-、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)-、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
X5は、F、-CO2R13、-CN、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、又は-C(=NR14)N(R13)2であり、
R6は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)、又は-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)であり、
R7はL7-X7であり、
L7は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、又は任意に置換された C3-C6シクロアルキルであり、
X7は、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、又は-C(=NR14)N(R13)2であり、
夫々のR8及びR9は、H、C1-C4アルキル、及びC1-C4ハロアルキルから独立して選択され、又は
２つのR8基は、該基が付いている炭素原子とともにカルボニル(-C(=O)-)を形成し、又は
両方のR9基は、該基が付いている炭素原子とともにカルボニル(-C(=O)-)を形成し、
R10は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、又は-L10-X10であり、
L10-は、-C1-C6アルキル-、-C3-C6シクロアルキル-、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)-又は-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)-であり、
X10は、-CO2R13、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、又は-C(=NR14)N(R13)2であり、
R12は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
夫々のR13は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
同じ窒素原子に付いている２つのR13は、該基が付いている窒素原子とともに任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、H、-S(=O)2R12、-S(=O)2NH2、-C(=O)R12、-CN、及び-NO2の中から選択され、
mは、1、2、又は3であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
夫々のR8及びR9は、H、及び-CH3から独立的に個々に選択され、又は、
２つのR8基は、該基が付いている炭素原子とともにカルボニル(-C(=O)-)を形成し、又は、
両方のR9基は、該基が付いている炭素原子とともにカルボニル(-C(=O)-)を形成し、mが1又は2であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1、R2、R3、及びR4の夫々は、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR13、-S(=O)2C1-C6アルキル、-S(=O)2N(R13)2、-NHS(=O)2R12、-OC(=O)R12、-C(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ヘテロアルキルから独立的に選択されることを特徴とする請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R6は、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0-3のN原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項１乃至３いずれかに記載の化合物。
【請求項５】
L7は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、又は任意に置換されたC3-C6シクロアルキルであり、X7は-CO2R13、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-OH、又は-C(=O)NHC(=O)R12であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
L5は-C1-C6アルキル、又は任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニルであり、そして、
X5は、F、-CO2R13、-CN、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、又は-N(R13)2であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
R1、R2、R3、及びR4の夫々は、H、ハロゲン、-CN、-OH、-S(=O)2C1-C6アルキル、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ヘテロアルキルから独立的に選択され、
R6は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0-3のN原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
L5は-C1-C6アルキルであり、
X5は、-CO2R13、-CN、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)2R12、又は-N(R13)2であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
L7はC1-C6アルキルであり、X7はCO2H、-CO2(C1-C4アルキル)、又は-OHであることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
R10がH又はC1-C4アルキルであることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
R8及びR9の夫々がHであることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が次の構造を有することを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【化２】
2011526281.tif 000026
【請求項１３】
ｍが１であることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）の構造、又はその薬学的に許容可能な塩を有することを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
【化３】
2011526281.tif 000027
【請求項１５】
ｍが２であることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）の構造、又はその薬学的に許容可能な塩を有することを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【化４】
2011526281.tif 000028
【請求項１７】
R10はH又は-CH3であることを特徴とする請求項１乃至１６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
X5は-CO2R13、-CN、-C(=O)N(R13)2、又は-OHであることを特徴とする請求項１乃至１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
R1、R2、R3、及びR4の夫々は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-S(=O)2CH3、-CH3、及び-CF3から独立的に選択され、R10はHであることを特徴とする請求項１乃至１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
R6は、任意に置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１乃至１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
{3-[カルボキシメチル-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル}-酢酸(化合物 1-1)、{(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-[9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]-アミノ}-酢酸(化合物 1-2)、3-{3-[(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル}-プロピオン酸(化合物 1-3)、4-フルオロN-[9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド(化合物 1-4)、3-{3-[カルバモイルメチル-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル}-プロピオン酸(化合物 1-5)、及び3-{3-[カルボキシメチル-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル}-プロピオン酸(化合物 1-6)の中から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項２２】
請求項１乃至２１のいずれか１つの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含み、
前記薬学的に許容可能な不活性成分は、薬学的に許容可能な希釈剤、薬学的に許容可能な賦形剤、及び薬学的に許容可能な担体から選択されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物が、静脈内注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所性投与、眼科の投与又は耳の投与のために処方されることを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物が、錠剤、丸剤、カプセル、液体、吸入薬、鼻内噴霧溶液、坐剤、懸濁、ゲル、コロイド、分散、懸濁、溶液、エマルション、軟膏、ローション剤、点眼薬または点耳液であることを特徴とする請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビター、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ＣＹＳＬＴＲ１アンタゴニスト、ＣＹＳＬＴＲ２アンタゴニスト、ＢＬＴ１アンタゴニスト、ＢＬＴ２アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、ＤＰ１受容体アンタゴニスト、ＤＰ１受容体アゴニスト、ＩＰ受容体アゴニスト、抗ＩｇＥ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＩＬ５抗体、気管支拡張薬、テオフィリン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、充血除去薬、抗ヒスタミン剤、粘液溶解薬、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳薬、鎮痛剤、去痰薬およびβ‐２アゴニストから選択される１以上の追加の治療的に活性な薬剤をさらに含むことを特徴とする請求項２２乃至２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記有効な量とは、それらを必要としている被験体におけるPGD2-依存又はPGD2-媒介疾患又は疾病の症状を改善するに十分な量であることを特徴とする請求項２２乃至２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記被験体がヒトであることを特徴とする請求項２２乃至２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
被験体におけるＰＧＤ２−依存又はＰＧＤ２−媒介疾患又は疾病を処置するための薬物が、請求項１乃至２１のいずれか１つの化合物の治療的に有効な量を含むことを特徴とする薬物。
【請求項２９】
前記被験体がヒトであることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項３０】
被験体におけるＰＧＤ２−依存又はＰＧＤ２−媒介疾患又は疾病の処置のための薬物の製造における請求項１乃至２１のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項３１】
被験体におけるＰＧＤ２−依存又はＰＧＤ２−媒介疾患又は疾病を処置するための方法であって、
前記方法が、請求項１乃至２１のいずれか１つの化合物の治療上有効な量を被験体に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項３２】
前記ＰＧＤ２−依存又はＰＧＤ２−媒介疾患又は疾病が、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、創傷治癒、エンドトキシンショック、疼痛、炎症性疾患、好酸球性食道炎、好酸球関連性胃腸疾患（ＥＧＩＤ）、特発性好酸球増多症候群、耳炎、気道狭窄、粘液分泌、鼻閉、増加した微小血管透過性及び好酸球の動員、蕁麻疹、副鼻腔炎、血管浮腫、過敏性、慢性咳、及び、チャーグ・ストラウス症候群から選択されることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項３３】
ＰＧＤ２−依存又はＰＧＤ２−媒介疾患又は疾病は、呼吸器疾患であることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記呼吸器疾患は、喘息、鼻炎又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記方法は、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質インヒビター、5-リポキシゲナーゼインヒビター、ＣＹＳＬＴＲ１アンタゴニスト、ＣＹＳＬＴＲ２アンタゴニスト、ＢＬＴ１アンタゴニスト、ＢＬＴ２アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、ＤＰ１受容体アンタゴニスト、ＤＰ１受容体アゴニスト、ＩＰ受容体アゴニスト、抗ＩｇＥ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＩＬ５抗体、気管支拡張剤、テオフィリン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成インヒビター、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、粘液溶解剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗コリン作用薬、鎮咳薬、鎮痛剤、去痰薬、及びβ-２アゴニストから選択される第２の治療薬剤を被験体に投与する工程をさらに含むことを特徴とする請求項３１乃至３４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３６】
前記被験体がヒトであることを特徴とする請求項３１乃至３５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３７】
プロスタグランジンＤ２により媒介される疾患又は疾病を処置するのに使用するための請求項１乃至２１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３８】
前記疾患又は疾病が、呼吸器疾患又は疾病、アレルギー性疾患又は疾病、もしくは炎症性疾患又は疾病であることを特徴とする請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記疾患又は疾病が、呼吸器疾患、もしくはアレルギー性疾患又は疾病であることを特徴とする請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
前記疾患又は疾病が、喘息、鼻炎又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）であることを特徴とする請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
前記疾患又は疾病が喘息であることを特徴とする請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記疾患又は疾病が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）であることを特徴とする請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
前記疾患又は疾病がアレルギー性鼻炎であることを特徴とする請求項４０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２００８年６月２４日に出願された「ＣＹＣＬＯＡＬＫＡＮ［Ｂ］ＩＮＤＯＬＥ  ＡＮＴＡＧＯＮＩＳＴＳ  ＯＦ  ＰＲＯＳＴＡＧＬＡＮＤＩＮ  Ｄ２  ＲＥＣＥＰＴＯＲＳ」とタイトルをつけられた、米国仮特許出願第６１／０７５，２４２号の利益を主張する。その全体が本明細書に参考として援用される。
【０００２】
本発明の分野
本明細書に記載されるのは化合物、該化合物を作るための方法、該化合物を含む医薬組成物及び薬物を作るための方法、並びにプロスタグランジンＤ２に関連する疾患、障害、又は疾病を処置、予防、又は診断するために該化合物を使用する方法である。
【背景技術】
【０００３】
プロスタグランジンは、シクロオキシゲナーゼ酵素及び下流シンターゼの活動によるアラキドン酸の代謝に由来する酸性脂質である。プロスタグランジン活性範囲が様々であり、疼痛及び炎症において広く認識された役割を有する。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、シクロオキシゲナーゼ及びＰＧＤ２シンターゼによるアラキドン酸の代謝に由来する酸性脂質メディエータである。ＰＧＤ２は、喘息、鼻炎及びアトピー性皮膚炎のような疾患におけるアレルギー性炎症だけでなく局所組織損傷に応えてマスト細胞、マクロファージ及びＴｈ２リンパ球によって生産される。気管支気道に適用される外因性のＰＧＤ２は、ＰＧＤ２がアレルギー性疾患において重要な前炎症的役割を果たすということを示唆する喘息反応の多くの特徴を解明する。
【０００４】
ＰＧＤ２は、トロンボキサン型プロスタノイド（ＴＰ）受容体、ＰＧＤ２受容体（ＤＰ、同様にＤＰ１としても知られる）、及び、Ｔｈ２細胞上に発現する化学誘引物質受容体−ホモログ分子（ＣＲＴＨ２、同様にＤＰ２としても知られる）を含む、多くの受容体と結合する。ＤＰ２は、Ｔｈ２リンパ球、好酸球、及び好塩基球の走化性及び活性を促進させることに関連する。特に、ＰＧＤ２はＤＰ２と結合し、カルシウム濃度のＧｉ依存性上昇と細胞内サイクリックＡＭＰの減少とを通じてその作用を媒介する。Ｔｈ２リンパ球では、ＩＬ４、ＩＬ５、及びＩＬ１３サイトカイン産生が刺激される。上記サイトカインは、多くの生物学的作用に関連している。該生物学的作用には、ほんの一例として、免疫グロブリンＥ産生、気道応答、粘膜分泌、及び、好酸球動員を含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書において、（ａ）アレルギー性及び非アレルギー性炎症を診断、予防、又は処置する、（ｂ）炎症に関連する有害な兆候及び症状を軽減する、及び／又は、（ｃ）免疫学的、増殖性、又は代謝性疾患を制御するための、化合物、医薬組成物、薬物、及び、方法が提供される。このような疾患は、遺伝的な、医原性の、免疫学的な、感染性の、代謝性の、腫瘍学的な、毒性の、外科学的な、及び／又は、外傷性の原因の１以上から生じる。１つの態様において、本明細書に記載される方法、化合物、医薬組成物、及び薬物は、ＰＧＤ２受容体のアンタゴニストを備える。１つの態様において、本明細書に記載される方法、化合物、医薬組成物、及び薬物は、ＤＰ２アンタゴニストを備える。
【０００６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ及び薬学的に許容可能な溶媒和物が、本明細書中で提供され、これらはＤＰ２のアンタゴニストであり、１以上のＰＧＤ２依存性疾病及び疾患に苦しむ被験体を処置するのに使用される。これらＰＧＤ２依存性疾病及び疾患としては、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸感染、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、エンドトキシンショック、成長障害及び炎症性疾病を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＰＧＤ２依存性疾病及び疾患は、絶対的又は相対的に過度のＰＧＤ２が存在する及び／又は観察される疾病又は疾患を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、その薬学的に許容可能なプロドラッグが本明細書中で提供される。
【０００８】
【化１】
2011526281.tif 000002
【０００９】
式中、R1、R2、R3、及びR4の夫々は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R12、-N(R13)2、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換された単環式ヘテロアリールから独立的に選択され、
R5は、L5-X5であり、
L5は、-C1-C6アルキル-、-C1-C6フルオロアルキル-、又は-C3-C6シクロアルキル-、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)-、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)-、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
X5は、F、-CO2R13、-CN、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、又は-C(=NR14)N(R13)2であり、
R6は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)、又は-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)であり、
R7はL7-X7であり、
L7は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、又は任意に置換された C3-C6シクロアルキルであり、
X7は、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、又は-C(=NR14)N(R13)2であり、
夫々のR8及びR9は、H、C1-C4アルキル、及びC1-C4ハロアルキルから独立して選択され、又は
２つのR8基は、該基が付いている炭素原子とともにカルボニル(-C(=O)-)を形成し、又は
両方のR9基は、該基が付いている炭素原子とともにカルボニル(-C(=O)-)を形成し、
R10は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、又は-L10-X10であり、
L10-は、-C1-C6アルキル-、-C3-C6シクロアルキル-、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)-又は-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)-であり、
X10は、-CO2R13、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、又は-C(=NR14)N(R13)2であり、
R12は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
夫々のR13は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
同じ窒素原子に付いている２つのR13は、該基が付いている窒素原子とともに任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、H、-S(=O)2R12、-S(=O)2NH2、-C(=O)R12、-CN、及び-NO2の中から選択され、
mは、1、2、又は3である。
【００１０】
任意かつ全ての実施形態に関して、置換基は、記載した代替物の一つのサブセットのなかから選択可能である。例えば、いくつかの実施形態において、ｍは１又は２である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは、２である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、X5は、F、-CO2R13、-CN、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、又は-C(=NR14)N(R13)2である。いくつかの実施形態において、X5は、-CO2R13、-CN、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、又は-C(=NR14)N(R13)2である。いくつかの実施形態において、X5は、-CO2R13、-CN、-C(=O)N(R13)2、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-OH、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、又は-N(R13)2である。いくつかの実施形態において、X5は、-CO2R13、-CN、-C(=O)N(R13)2、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-OH、又は-N(R13)2である。いくつかの実施形態において、X5は、-CO2R13、-CN、-C(=O)N(R13)2、-S(=O)2N(R13)2、又は-OHである。いくつかの実施形態において、X5は、-CO2R13、-C(=O)N(R13)2、又は-OHである。
【００１２】
いくつかの実施形態において、R8及びR9の夫々は、H、又は-CH3から独立的に個々に選択され、又は２つのR8基は、該基が付いている炭素原子とともにカルボニル(-C(=O)-)を形成し、又は両方のR9基は、該基が付いている炭素原子とともにカルボニル(-C(=O)-)を形成し、そしてmは、1又は2である。いくつかの実施形態において、夫々のR8及びR9は、Hである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、R1、R2、R3、及びR4の夫々は、R1、R2、R3、及びR4の少なくとも２つがHという条件で、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R12、-N(R13)2、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換された単環式ヘテロアリールから独立的に選択される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、R1、R2、R3、及びR4の夫々は、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR13、-S(=O)2C1-C6アルキル、-S(=O)2N(R13)2、-NHS(=O)2R12、-OC(=O)R12、-C(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ヘテロアルキルから独立的に選択される。いくつかの実施形態において、R1、R2、R3、及びR4の夫々は、R1、R2、R3、及びR4の少なくとも２つがHという条件で、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR13、-S(=O)2C1-C6アルキル、-S(=O)2N(R13)2、-NHS(=O)2R12、-OC(=O)R12、-C(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ヘテロアルキルから独立的に選択される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、R1、R2、R3、及びR4の夫々は、H、ハロゲン、-CN、-OH、-S(=O)2C1-C6アルキル、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ヘテロアルキルから独立的に選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、R1、R2、R3、及びR4の少なくとも２つがHである。いくつかの実施形態において、R1、R2、R3、及びR4 の少なくとも３つが、Hである。いくつかの実施形態において、R1、R2、R3、及びR4 の夫々は、Hである。
【００１７】
いくつかの実施形態において、R6は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0-3のN原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、又は任意に置換された-C1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール)である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、R6は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0-3のN原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
【００１９】
いくつかの実施形態において、R6は、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0-3のN原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
【００２０】
いくつかの実施形態において、L7は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、又は任意に置換されたC3-C6シクロアルキルであり、X7は-CO2R13、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-OH、又は-C(=O)NHC(=O)R12である。いくつかの実施形態において、L7は、C1-C6アルキルである。いくつかの実施形態において、L7は、C1-C4アルキルである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、L5は-C1-C6アルキル、又は-C1-C6アルキル-(任意に置換されたフェニル)であり、そしてX5は、F、-CO2R13、-CN、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、又は-N(R13)2である。いくつかの実施形態において、L5は、-C1-C6アルキルである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、L5はC1-C6アルキルであり、X5はF、-CO2R13、-CN、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)2R12、又は-N(R13)2である。いくつかの実施形態において、X5は-CO2R13、-CN、-C(=O)N(R13)2、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-OH、-S(=O)2R12、又は-N(R13)2である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、L7はC1-C6アルキルであり、X7はCO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、又は-OHである。いくつかの実施形態において、X7はCO2H、又は-OHである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、R10はH又はC1-C4アルキルである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、R8及びR9の夫々は、Hである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、次の構造を備える。
【００２７】
【化２】
2011526281.tif 000003
【００２８】
いくつかの実施形態において、ｍは１である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）構造を備える。
【００３０】
【化３】
2011526281.tif 000004
【００３１】
いくつかの実施形態において、ｍは２である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）構造を備える。
【００３３】
【化４】
2011526281.tif 000005
【００３４】
いくつかの実施形態において、R10はH又は-CH3である。いくつかの実施形態において、R10はHである。いくつかの実施形態において、R10は-CH3である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、X5は-CO2R13、-CN、-C(=O)N(R13)2、-OH、又は-OR13である。いくつかの実施形態において、X5は-CO2R13、-CN、-C(=O)N(R13)2、又は-OHである。いくつかの実施形態において、X5は-CO2R13、-C(=O)N(R13)2、又は-OHである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、R1、R2、R3、及びR4の夫々は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-S(=O)2CH3、-CH3、及び-CF3から独立的に選択され、R10はHである。いくつかの実施形態において、R1、R2、R3、及びR4は、R1、R2、R3、及びR4の少なくとも２つがHという条件で、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-S(=O)2CH3、-CH3、及び-CF3から独立的に選択される。１つの態様において、R1、R2、R3、及びR4の夫々は、Hである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、R7は-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、又は-CH2CH2C(CH3)2OHである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、R5は-CH2CH2OH、-CH2CO2H、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OH、-(CH2)2CO2H、-CH2-テトラゾリル、-CH2C(=O)NH2、又は-(CH2)2C(=O)NH2である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、R5は-CH2CO2H、-CH2C(CH3)2OH、又は-CH2C(=O)NH2である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、R6は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、R6は、任意に置換されたフェニルであり、この場合、もしフェニルが置換されるならば、その時フェニルはF、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-S(=O)2CH3、-CH3、及び-CF3から選択される１又は２つの基で置換される。いくつかの実施形態において、R6は、任意に置換されたフェニルであり、この場合、もしフェニルが置換されるならば、その時フェニルは、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-S(=O)2CH3、-CH3、又は-CF3で置換される。いくつかの実施形態において、R6は、4-フルオロフェニルである。
【００４１】
様々な変形に対する上記の基の任意の組合せが本明細書中で考慮される。
【００４２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、{3-[カルボキシメチル-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル}-酢酸(化合物 1-1)、{(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-[9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]-アミノ}-酢酸(化合物 1-2)、3-{3-[(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル}-プロピオン酸 (化合物 1-3)、4-フルオロN-[9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド(化合物 1-4)、3-{3-[カルバモイルメチル-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル}-プロピオン酸(化合物 1-5)、及び3-{3-[カルボキシメチル-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル}-プロピオン酸(化合物 1-6)の中から選択される。
【００４３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩の任意の化合物の治療上有効な量、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む医薬組成物がまた、本明細書中で提供される。この薬学的に許容可能な不活性成分は、薬学的に許容可能な希釈剤、薬学的に許容可能な賦形剤、及び薬学的に許容可能な担体から選択される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内注射、経口投与、吸入、頬側投与、経皮的な投与、経鼻投与、局所性投与、眼科の投与あるいは耳の投与のために処方される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、吸入薬、鼻内噴霧溶液、坐剤、懸濁、ゲル、コロイド、分散、懸濁、溶液、エマルション、軟膏、ローション剤、点眼薬または点耳液である。いくつかの実施形態において、組成物は、さらに５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビター、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ＣＹＳＬＴＲ１アンタゴニスト、ＣＹＳＬＴＲ２アンタゴニスト、ＢＬＴ１アンタゴニスト、ＢＬＴ２アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、ＤＰ１受容体アンタゴニスト、ＤＰ１受容体アゴニスト、ＩＰ受容体アゴニスト、抗ＩｇＥ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＩＬ５抗体、気管支拡張薬、テオフィリン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、充血除去薬、抗ヒスタミン剤、粘液溶解薬、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳薬、鎮痛剤、去痰薬およびβ−２アゴニストから選択される１以上の追加の治療的に活性な薬剤を含む。いくつかの実施形態において、有効な量とは、それらを必要としている被験体におけるPGD2-依存又はPGD2-媒介疾患又は疾病の症状を改善するに十分な量である。いくつかの実施形態において、被験体とはヒトである。
【００４４】
被験体におけるＰＧＤ２−依存又はＰＧＤ２−媒介疾患又は疾病を処置するための薬物もまた本明細書中で提供され、該薬物は、治療上有効な量の任意の式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、被験体とはヒトである。
【００４５】
ＰＧＤ２−依存又はＰＧＤ２−媒介疾患又は疾病の処置のための薬物の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の任意の化合物の使用がまた、本明細書中で提供される。
【００４６】
被験体におけるＰＧＤ２−依存又はＰＧＤ２−媒介疾患又は疾病を処置するための方法がまた、本明細書中で提供され、該方法は、治療上有効な量の任意の式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ＰＧＤ２−依存又はＰＧＤ２−媒介疾患又は疾病は、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、創傷治癒、エンドトキシンショック、疼痛、炎症性疾患、好酸球性食道炎、好酸球関連性胃腸疾患（ＥＧＩＤ）、特発性好酸球増多症候群、耳炎、気道狭窄、粘液分泌、鼻閉、増加した微小血管透過性及び好酸球の動員、蕁麻疹、副鼻腔炎、血管浮腫、過敏性、慢性咳、及び、チャーグ・ストラウス症候群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＧＤ２−依存又はＰＧＤ２−媒介疾患又は疾病は、呼吸器疾患である。いくつかの実施形態において、呼吸器疾患は、喘息、鼻炎又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。いくつかの実施形態において、方法は、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質インヒビター、5-リポキシゲナーゼインヒビター、ＣＹＳＬＴＲ１アンタゴニスト、ＣＹＳＬＴＲ２アンタゴニスト、ＢＬＴ１アンタゴニスト、ＢＬＴ２アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、ＤＰ１受容体アンタゴニスト、ＤＰ１受容体アゴニスト、ＩＰ受容体アゴニスト、抗ＩｇＥ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＩＬ５抗体、気管支拡張剤、テオフィリン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成インヒビター、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、粘液溶解剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗コリン作用薬、鎮咳薬、鎮痛剤、去痰薬、及びβ-２アゴニストから選択される第２の治療薬剤を被験体に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、被験体とはヒトである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の構造を有する化合物は、プロスタグランジンＤ２により媒介される疾患又は疾病を処置するのに使用される。いくつかの実施形態において、疾患又は疾病は、呼吸器疾患又は疾病、アレルギー性疾患又は疾病、もしくは炎症性疾患又は疾病である。いくつかの実施形態において、疾患又は疾病は、呼吸器疾患又は疾病、アレルギー性疾患又は疾病である。いくつかの実施形態において、疾患又は疾病は、喘息、鼻炎又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。いくつかの実施形態において、疾患又は疾病は、喘息である。いくつかの実施形態において、疾患又は疾病は、鼻炎である。いくつかの実施形態において、疾患又は疾病は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【００４８】
もう１つ別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物は、免疫疾患を処置又は予防するために使用され、該免疫疾患としては、アレルギーもしくは内因性又は外因性の抗原に対する過度な又は異常な応答を含むがこれらに限定されない。特定の実施形態において、免疫調節異常により特徴付けられる免疫疾患は、炎症を伴わない。
【００４９】
追加の態様において、このような疾患又は疾病は医原性であり、そしてＰＧＤ２の増加又は異常な局在化が他の治療又は医療処置又は外科的処置により誘導される。他の実施形態において、ＰＧＤ２−依存又はＰＧＤ２−媒介疾患又は疾病は、外科手術に起因する。
【００５０】
もう１つ別の態様において、哺乳動物における呼吸器疾患又は疾病を処置するための方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも１つの化合物の有効量を少なくとも１度、哺乳動物に投与する工程を含む。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は喘息である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性の（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発喘息、好中球喘息、過換気亢進、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症及び／又は気道炎症及び嚢胞性繊維症、並びに低酸素を含むがこれらに限定されない。
【００５１】
もう１つ別の態様において、本明細書中で記載される化合物は、哺乳動物における鼻炎を処置するために使用される。この態様のさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アレルギー性（外因性）鼻炎、非アレルギー性の（内因性）鼻炎、慢性鼻炎、アレルゲン誘発鼻炎、アスピリン感受性鼻炎、小児発症鼻炎、成人発症鼻炎、職業鼻炎、ステロイド耐性鼻炎、季節性鼻炎、通年性鼻炎、副鼻腔炎及び鼻花粉症を処置するために使用される。
【００５２】
もう１つ別の態様において、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患を処置するための方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも１つの化合物の有効量を少なくとも１度、哺乳動物に投与する工程を含む。この態様のさらなる実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎及び／又は気道炎症、肺高血圧症、間質性肺線維症及び／又は気道炎症並びに嚢胞性繊維症を含むがこれらに限定されない。
【００５３】
もう１つ別の態様において、哺乳動物における増加粘膜分泌及び／又は浮腫を予防するための方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも１つの化合物の有効量を少なくとも１度、哺乳動物に投与する工程を含む。
【００５４】
もう１つ別の態様において、好酸球及び／又は好塩基球及び／又は樹状細胞及び／又は好中球及び／又は単核球又はＴｈ２細胞の動員を予防するための方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
【００５５】
もう１つ別の態様において、眼炎症、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、及び乳頭結膜炎を処置又は予防するための方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の有効量を少なくとも１度、哺乳動物に投与する工程を含む。
【００５６】
もう１つ別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物は、疼痛を処置又は予防するために使用される。
【００５７】
もう１つ別の態様において、好酸球の動員又は活性化に関与する急性疾患又は慢性疾患を処置又は予防するための方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の有効量を少なくとも１度、哺乳動物に投与する工程を含む。
【００５８】
もう１つ別の態様において、皮膚の炎症応答を処置するための方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも１つの化合物の有効量を少なくとも１度、哺乳動物に投与する工程を含む。皮膚のこのような炎症応答としては、一例として、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、水疱性障害、膠原線維症、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群症候群、創傷治癒及び瘢痕が挙げられる。もう１つ別の態様において、皮膚、関節、もしくは他の組織又は臓器における乾癬病巣を縮小させるための方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の有効量を、哺乳動物に投与する工程を含む。もう１つ別の態様において、皮膚、関節、もしくは他の組織又は臓器における乾癬病巣を縮小させるための方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の有効量を少なくとも１度、哺乳動物に投与する工程を含む。
【００５９】
さらなる態様は、内因性又は外因性の抗原に対する免疫応答を調節するための方法である。さらなる態様は、例えば、食品（例えば、ピーナッツ）又は薬（例えば、ペニシリン、非ステロイド性抗炎症薬、又はこれら同類のもの）等の摂取された外因性物質に対する急性又は慢性アレルギー性反応を処置するための方法である。
【００６０】
もう１つ別の態様は、少なくとも１つのＰＧＤ２関連タンパク質の活性が疾患又は疾病の病状及び／又は症状の一因となる哺乳動物における炎症性疾患又は疾病を処置するための薬物の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の使用である。この態様の１つの実施形態において、ＰＧＤ２経路タンパク質は、ＤＰ２である。この態様のもう１つ別の又はさらなる実施形態において、炎症性疾患又は疾病は、呼吸疾患、循環器疾患、あるいは増殖性疾患である。
【００６１】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、（ａ）有効な量の化合物が哺乳動物に全身投与され、及び／又は（ｂ）有効な量の化合物が哺乳動物に経口投与され、及び／又は（ｃ）有効な量の化合物が哺乳動物に静脈内投与され、及び／又は（ｄ）有効な量の化合物が哺乳動物に吸入によって投与され、及び／又は（ｅ）有効な量の化合物が哺乳動物に鼻腔内に投与され、及び／又は（ｆ）有効な量の化合物が哺乳動物に注射により投与され、及び／又は（ｇ）有効な量の化合物が哺乳動物に局所的（経皮）投与され、及び／又は（ｈ）有効な量の化合物が点眼投与により投与され、及び／又は（ｉ）有効な量の化合物が哺乳動物に直腸内投与される。
【００６２】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効な量の化合物の単回投与を含み、該単回投与は、（ｉ）化合物が１度投与され、（ｉｉ）化合物が１日の間にわたって複数回哺乳動物に投与され、（ｉｉｉ）継続的に投与され、又は（ｉｖ）連続的に投与されるさらなる実施形態を含む。
【００６３】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効な量の化合物の反復投与を含み、該反復投与は、（ｉ）化合物が１日に１度投与され、（ｉｉ）化合物が１日に２度投与され、（ｉｉｉ）化合物が一定の期間毎日投与後、少なくとも１日の非投与期間を含むサイクルで投与され、（ｉｖ）化合物が一定の期間毎日投与後、投与される化合物の毎日の量において減らされた用量で少なくとも１日の投与のサイクルで投与されるさらなる実施形態を含む。
【００６４】
PGD2依存疾患又は疾病の処置に関連する任意の前途の態様において、さらなる実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の投与に加えて少なくとも１つの追加の薬剤を投与する工程を含む。
【００６５】
炎症の予防又は処置に関連する任意の前途の態様において、さらなる実施形態は、（ａ）哺乳動物における炎症をモニタリングする工程と、（ｂ）哺乳動物における気管支収縮を測定する工程と、（ｃ）哺乳動物における好酸球動員及び／又は好塩基球動員及び／又は樹状細胞動員及び／又は好中球動員及び／又は単核球動員及び／又はリンパ球動員を測定する工程と、（ｄ）哺乳動物における粘膜分泌をモニタリングする工程と、（ｅ）哺乳動物における粘膜浮腫を測定する工程とを含む。
【００６６】
本明細書中で記載される化合物、方法及び組成物の他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。しかしながら、詳細な説明及び具体的な実施例は、具体的な実施形態を指し示しているが、それは例示にすぎず、本詳細の説明から本開示の精神と範囲内の様々な変化及び変更は、当該分野の当業者にとって明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
本発明の詳細な説明
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、シクロオキシゲナーゼ及びＰＧＤ２シンターゼによるアラキドン酸の代謝に由来する酸性脂質である。ＰＧＤ２は、局所組織損傷に対する応答だけでなく例えば、喘息、鼻炎及びアトピー性皮膚炎のような疾患において観察されるアレルギー性炎症に対する応答において、マスト細胞、マクロファージ及びＴｈ２リンパ球により生成される。さらに具体的には、気管支気道に適合する外因性ＰＧＤ２は、急性喘息の特徴である多くの応答を誘発する。
【００６８】
ＰＧＤ２は、Ｔｈ２細胞（ＣＲＴＨ２、ＤＰ２としても知られる）受容体上で発現される２つの受容体、Ｄ型・プロスタノイド（ＤＰ、ＤＰ１としても知られる）及び化学誘引物質受容体ホモログ分子を介して作用する主要なマスト細胞生成物である。ＤＰ２は、好酸球、好塩基球、及び、Ｔｈ２リンパ球の走化性を媒介し、ＤＰ１受容体は、好酸球の輸送に重要な役割を果たす。ＤＰ１アンタゴニストは、ＤＰ２選択的アゴニストによって誘発される際、好酸球の放出を抑制しない。しかしながら、ヒトの骨髄検体における好酸球は、同じレベルのＤＰ１及びＤＰ２受容体を発現する。ヒト末梢血は、ＤＰ１及びＤＰ２双方を発現するが、ＤＰ１受容体は低レベルで発現される。このことに一致して、ヒト末梢血の好酸球の走化性は、ＤＰ１及びＤＰ２アンタゴニスト双方によって抑制される。これに応じて、ＤＰ１、ＤＰ２、及び、二重のＤＰ１／ＤＰ２アンタゴニストは、アレルギー性炎症の処置に有用である。
【００６９】
ＤＰ２の活性化は、Ｔｈ２リンパ球、好酸球、好塩基球の走化性及び活性化に関連付けられる。特に、ＰＧＤ２はＤＰ２と結合するとともに、細胞内カルシウムレベルのＧｉ−依存の上昇、及び、サイクリックＡＭＰの減少を通して、その作用の多くを媒介する。Ｔｈ２リンパ球において、ＩＬ４、ＩＬ５、及び、ＩＬ１３のサイトカイン産生は、ＤＰ２の活性化によって同様に刺激される。このようなサイトカインは、ほんの一例として、免疫グロブリンＥ産生、気道反応、粘膜分泌、及び、好酸球動員を含む多くの生物学的作用に関係してきた。
【００７０】
ＣＲＴＨ２及びＤＰ２という用語は、同じ受容体のことを言い、本明細書では交互に用いられる。同じように、ＤＰの別の共通した名称は、ＤＰ１であり、この２つの用語は本明細書で交互に用いられる。
【００７１】
例示的な生物学的活動
プロスタグランジン（ＰＧ）は、細胞膜リン脂質からのアラキドン酸の放出によって生成されるとともに、ＣＯＸ１及びＣＯＸ２シクロオキシゲナーゼ及びＰＧシンターゼの作用によってプロスタグランジンへと変換され、生理学的な酸性脂質メディエータとして認識されている。シクロオキシゲナーゼは、順次、アラキドン酸を環状エンドペルオキシドプロスタグランジンＧ２（ＰＧＧ２）に変換させ、さらに、順次、プロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）に変換させる。ＰＧＨ２は、組織、生理学的信号、及び／又はシンターゼタイプに依存しており、別のエイコサノイドシグナル伝達分子であるトロンボキサンＡ２だけでなく、ＰＧＥ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２α、及び、ＰＧＩ２などの多くの異なるプロスタグランジンに変換され得る。このようなメディエータは、血管収縮又は拡張、血小板凝集、カルシウム輸送、疼痛感作、ホルモン放出、炎症及び免疫反応、及び、細胞成長を含む広範な生理反応を引き起こす。
【００７２】
プロスタグランジンＤ２は、造血ＰＧＤ２シンターゼ又はリポカリンＰＧＤ２シンターゼを介するＰＧＨ２媒介物から生成される主要な代謝物である。脳及び中枢神経系において、ＰＧＤ２は生成され、疼痛知覚及び睡眠調節において機能すると考えられている。他の組織では、ＰＧＤ２は、主に免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）活性化マスト細胞で生成され、そこで作られるよりは少ないものの、マクロファージ、樹状細胞、Ｔヘルパー２（ＴＨ２）リンパ球、及び、他の白血球でも生成される。その細胞において、ＰＧＤ２は、急速に代謝され、Δ１２ＰＧＪ２、９α１１βＰＧＦ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、及び、１５−デオキシ−Δ１２，１４ＰＧＤ２を含む他の下流エフェクターに変換される。
【００７３】
マスト細胞由来のＰＧＤ２は、アレルゲン負荷に応答して高濃度で生成される。前臨床の種に関する研究は、ＰＧＤ２がインビボ生成に適用され、又はその過剰生産が遺伝操作によって操作される場合に、以下の特徴を観察されてきた。
−紅斑（炎症）と浮腫（膨疹）の増強とをもたらす血管拡張
−好酸球及びＴｈ２リンパ球の動員
−ＴＨ２―サイトカイン産生の調節
−気管支収縮
【００７４】
ヒト皮膚へのＰＧＤ２の注入は、持続性の紅斑を生成すること、ヒト皮膚における硬結及び白血球浸潤に関する他のメディエータの効果を強化すること、及び、ラットの皮膚上での浮腫形成を促進することが示されてきた。ＰＧＤ２のこれらの効果は、他の血管拡張性プロスタグランジンの効果と同様に、炎症病変への血流の増加によるところが最も大きく、したがって、ＤＰ１受容体によって大部分は媒介されることが最も大きい。このような観察によって、ＤＰ１はＰＧＤ２の血管作用を媒介することが明らかになったが、炎症に関連する細胞の変化を促進するＰＧＤ２の能力は、ＤＰ１への作用によるものではない。
【００７５】
ＰＧＤ２又はその代謝産物によって活性化され及びその作用を媒介する主要な受容体は、ＤＰ１、ＣＲＴＨ２（又はＤＰ２）、及び、ＴＰである。
【００７６】
ＤＰ１（又はＤＰ）は、ＰＧＤ２結合によって活性化後すぐに細胞内ｃＡＭＰレベルの増加をもたらすＧタンパク質共役７回膜貫通型受容体である。ＤＰ１は、脳、気管支平滑筋、血管及び気道平滑筋、樹状細胞、及び、血小板で発現され、ＰＧＤ２依存性気管支拡張、血管拡張、血小板凝集抑制、及び、サイトカイン産生の抑圧を誘発する。ノックアウトマウスを用いるＤＰ１機能の遺伝学的解析によって、ＤＰを欠くマウスは、オボアルブミン誘発喘息モデルにおける喘息反応を発症させないことが示された。モルモットのアレルギー性鼻炎モデルにおける選択的ＤＰアンタゴニストの解析は、くしゃみ、粘膜の血漿滲出、及び、好酸球の浸潤によって評価されるように、初期の鼻反応の劇的な抑制を示した。ＤＰの拮抗作用は、モルモットのアレルギー性結膜炎モデルの結膜におけるアレルギー誘発性血漿滲出と、モルモットの喘息モデルにおける肺への抗原誘発性好酸球浸潤とを軽減する。
【００７７】
ＰＧＤ２の前炎症活動の大部分は、ＤＰ２（又はＣＲＴＨ２）との相互作用を介する。ＤＰ２は、Ｇタンパク質共役受容体であり、典型的には、Ｔｈ２リンパ球、好酸球、及び、好塩基球で高度に発現する。ＤＰ２の活性化は、Ｔｈ２リンパ球及び好酸球を直接的に活性化するととともに動員するよう機能する。活性化Ｔｈ２リンパ球は、ＩＬ４、ＩＬ５、及びＩＬ１３を含む炎症性サイトカインを産生及び分泌する。ＤＰ２と同一の親和性を有するＰＧＤ２に結合するにもかかわらず、ＤＰ２はＤＰ１とは構造的には関連せず、ＤＰ２の異なる作用機構を介するシグナルは、細胞内カルシウムレベルのＧｉ依存の上昇とサイクリックＡＭＰの細胞内レベルの低下とを介して媒介される。ＤＰ２の活性化は、鼻粘膜、気管支気道、及び、皮膚などの組織におけるアレルギー負荷に対する応答における好酸球動員において重要である。ＰＧＤ２又は選択的ＤＰ２アゴニストのいずれかの適用は、肺及び皮膚におけるアレルギー反応を悪化させるとともに増強する。ＤＰ２の活性化は、アレルギー反応を媒介するのに決定的な役割を有するように思われ、したがって、ＤＰ２受容体のＰＧＤ２活性化のアンタゴニストの使用は、喘息、鼻炎、及び皮膚炎などのアレルギー性疾患の炎症要素を処置するための魅力的なアプローチの１つである。
【００７８】
ＴＰ受容体は、主として、気管支収縮、血管収縮、及び、血小板凝集を促進するなどのＤＰ１受容体の作用に拮抗するよう機能する。ＴＰ受容体の主要なリガンドがトロンボキサンＡ２である一方、このリガンドは、ＰＧＤ２誘導体である、９α１１βＰＧＦ２によって結合するとともに活性化される。ＴＰは、血小板の凝集と血管平滑筋及び気道平滑筋双方の収縮を促進する高親和性トロンボキサンに結合するＧｑ共役プロスタノイド受容体である。ＰＧＤ２は、１１−ケトレダクターゼ代謝９α１１βＰＧＦ２の形成をおそらく介することにより、ヒト気管支筋におけるＴＰ受容体を活性化する。ＴＰの気管支収縮作用は、気道におけるＤＰ１の気管支拡張作用を支配する。
【００７９】
ＤＰ１及びＤＰ２は、ＰＧＤ２に対する動物の生理学的反応における決定的かつ相補的な役割を担い、このような受容体のいずれか１つ又は双方の遮断は、ＰＧＤ２によって引き起こされるアレルギー性疾患又は疾病を軽減するのに有効であると実証可能である。このアレルギー性疾患又は疾病とは、アレルギー性鼻炎、喘息、皮膚炎、及び、アレルギー性結膜炎を含むが、これらに限定されない。
【００８０】
本明細書において、（ａ）アレルギー性及び非アレルギー性炎症を診断、予防、又は処置する、（ｂ）炎症に関連する有害な兆候及び症状を軽減する、及び／又は、（ｃ）免疫学的、増殖性、又は代謝性疾患を制御するための、化合物、医薬組成物、薬物、及び、方法が提供される。このような疾患は、遺伝的な、医原性の、免疫学的な、感染性の、代謝性の、腫瘍学的な、毒性の、外科学的な、及び／又は、外傷性の原因の１以上から生じる。１つの態様において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、及び薬物は、ＰＧＤ２受容体のアンタゴニストを備える。１つの態様において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、及び薬物は、ＤＰ２アンタゴニストを備える。
【００８１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、その薬学的に許容可能な溶媒和物が提供され、これらはＤＰ２のアンタゴニストであり、１以上のＰＧＤ２依存性疾病又は疾患に苦しむ患者を処置するために用いられる。これらのＰＧＤ２依存性疾病及び疾患は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、エンドトキシンショック、増殖性障害、及び炎症疾患を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＰＧＤ２依存性疾病又は疾患は、絶対的又は相対的な過度のＰＧＤ２が存在する及び／又は観察される疾病又は疾患を含む。
【００８２】
化合物
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、その薬学的に許容可能な溶媒和物を含み、ＤＰ２に拮抗又はＤＰ２を調節するとともに、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患に苦しむ患者を処置するのに用いられる。該ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患は、喘息、鼻炎、皮膚炎、及び炎症性疾病を含むが、これらに限定されない。
【００８３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の構造を有する化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、その薬学的に許容可能なプロドラッグが本明細書中で提供される。
【００８４】
【化５】
2011526281.tif 000006
【００８５】
式中、
R1、R2、R3、及びR4の夫々は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R12、-N(R13)2、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換された単環式ヘテロアリールから独立的に選択され、
R5はL5-X5であり、
L5は、-C1-C6アルキル-、-C1-C6フルオロアルキル-、又は-C3-C6シクロアルキル-、任意に置換された-C1-C6アルキル-アリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
X5は極性置換基であり、
R6は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-アリール、又は任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリールであり、
R7はL7-X7であり、
L7は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、又は任意に置換されたC3-C6シクロアルキルであり、
X7は、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、又は-C(=NR14)N(R13)2であり、
夫々のR8及びR9は、H、C1-C4アルキル、及びC1-C4ハロアルキルから独立的に選択され、
２つのR8基は、該基が付いている炭素原子とともにカルボニル(-C(=O)-)を形成し、又は
両方のR9基は、該基が付いている炭素原子とともにカルボニル(-C(=O)-)を形成し、
R10は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、又は-L10-X10であり、
L10-は、-C1-C6アルキル-、又は-C3-C6シクロアルキル-、任意に置換された-C1-C6アルキル-アリール又は任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリールであり、
X10は、-CO2R13、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、又は-C(=NR14)N(R13)2であり、
R12は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
夫々のR13は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
同じ窒素原子に付いている２つのR13基は、該基が付いている窒素原子とともに任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、H、-S(=O)2R12、-S(=O)2NH2、-C(=O)R12、-CN、及び-NO2の中から選択され、
Mは1、2、又は3である。
【００８６】
任意かつ全ての実施形態に関して、置換基は、記載した代替物の一つのサブセットのなかから選択可能である。例えば、いくつかの実施形態において、ｍは１又は２である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは、２である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、X5は、F、-CO2R13、-CN、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、又は-C(=NR14)N(R13)2である。いくつかの実施形態において、X5は、-CO2R13、-CN、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、又は-C(=NR14)N(R13)2である。いくつかの実施形態において、X5は、-CO2R13、-CN、-C(=O)N(R13)2、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-OH、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、又は-N(R13)2である。いくつかの実施形態において、X5は、-CO2R13、-CN、-C(=O)N(R13)2、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-OH、又は-N(R13)2である。いくつかの実施形態において、X5は、-CO2R13、-CN、-C(=O)N(R13)2、-S(=O)2N(R13)2、又は-OHである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、夫々のR8及びR9は、H、又は-CH3から夫々独立して選択され、又は２つのR8基は、該基が付いている炭素原子とともにカルボニル(-C(=O)-)を形成し、又は両方のR9基は、該基が付いている炭素原子とともにカルボニル(-C(=O)-)を形成し、そしてmは1又は2である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、R1、R2、R3、及びR4の夫々は、R1、R2、R3、及びR4の少なくとも２つがHという条件で、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R12、-N(R13)2、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換された単環式ヘテロアリールから独立して選択される。 
【００９０】
いくつかの実施形態において、R1、R2、R3、及びR4の夫々は、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR13、-S(=O)2C1-C6アルキル、-S(=O)2N(R13)2、-NHS(=O)2R12、-OC(=O)R12、-C(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ヘテロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、R1、R2、R3、及びR4の夫々は、R1、R2、R3、及びR4の少なくとも２つがHという条件で、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR13、-S(=O)2C1-C6アルキル、-S(=O)2N(R13)2、-NHS(=O)2R12、-OC(=O)R12、-C(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ヘテロアルキルから独立して選択される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、R6は、C1-C6アルキル、C1-C6 フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0-3のN原子を含む任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、又は任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリールである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、L7はC1-C6アルキル、C1-C6 フルオロアルキル、又は任意に置換されたC3-C6シクロアルキルであり、X7は-CO2R13、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-OH、又は-C(=O)NHC(=O)R12である。いくつかの実施形態において、L7はC1-C6アルキルである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、L5は-C1-C6アルキル、又は任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニルであり、そしてX5は、F、-CO2R13、-CN、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、又は-N(R13)2である。いくつかの実施形態において、L5は-C1-C6アルキルである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、R6は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0-3のN原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、又は任意に置換された-C1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール)である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、L5はC1-C6アルキルであり、X5はF、-CO2R13、-CN、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)2R12、又は-N(R13)2である。いくつかの実施形態において、X5は、-CO2R13、-CN、-C(=O)N(R13)2、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-OH、-S(=O)2R12、又は-N(R13)2である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、L7はC1-C6アルキルであり、X7はCO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、又は-OHである。いくつかの実施形態において、X7はCO2H、又は-OHである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、R10はH又はC1-C4アルキルである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、R8及びR9の夫々は、Hである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、次の構造を備える。
【０１００】
【化６】
2011526281.tif 000007
【０１０１】
いくつかの実施形態において、ｍは１である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）構造を備える。
【０１０３】
【化７】
2011526281.tif 000008
【０１０４】
いくつかの実施形態において、ｍは２である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）構造を備える。
【０１０６】
【化８】
2011526281.tif 000009
【０１０７】
いくつかの実施形態において、R10はH又は-CH3である。いくつかの実施形態において、R10はHである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、X5は-CO2R13、-CN、-C(=O)N(R13)2、-OH、又は-OR13である。いくつかの実施形態において、X5は-CO2R13、-CN、-C(=O)N(R13)2、又は-OHである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、R1、R2、R3、及びR4の夫々は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-S(=O)2CH3、-CH3、及び-CF3から独立的に選択され、及びR10はHである。いくつかの実施形態において、R1、R2、R3、及びR4は、R1、R2、R3、及びR4の少なくとも２つがHという条件で、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-S(=O)2CH3、-CH3、及び-CF3から独立的に選択される。いくつかの実施形態において、R1、R2、R3、及びR4の夫々はHである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、R6は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、又は0-3のN原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、R6は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、又は任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、R6は、任意に置換されたフェニルである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、R7は、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、又は-CH2CH2C(CH3)2OHである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、R5は、-CH2CO2H、-CH2C(CH3)2OH、又は-CH2C(=O)NH2である。
【０１１３】
様々な変形に対する上記の基の任意の組合せが本明細書中で考慮される。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、以下の表の化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
【化９】
2011526281.tif 000010
【０１１６】
化合物の合成
前節で記載された、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的な合成技術を用いて合成されるか、又は、本明細書中に記されている方法と組み合わせて、当該技術分野で知られる方法を用いて合成される。加えて、本明細書中に提示される溶媒、温度及び他の反応条件は変化する。
【０１１７】
前節で記載された、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物の合成に用いられる出発物質は、Aldrich Chemical Co.（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、又は、Sigma Chemical Co.（ミズーリ州セントルイス）などの商業的供給源から合成又は獲得されるかのいずれかである。本明細書中で記載される化合物、及び、異なる置換基を有する他の関連する化合物は、以下の論文において発見されたものを含む既知の技術及び材料を用いて合成される（March、Advanced Organic Chemistry 4th Ed.、(Wiley 1992); Carey及びSundberg、Advanced Organic Chemistry 4th Ed.、Vols. A 及びB (Plenum 2000、2001)、及び、Green及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.、(Wiley 1999)）。化合物の調製の一般的な方法は、本明細書中に与えられる式に見られる様々な部分の導入のための適切な試薬及び条件を用いることによって修正されることができる。
【０１１８】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式１−ＩＶの構造を有する。１つの態様において、全体構造１−ＩＶの化合物は、スキーム１に概略を示すように調製される。
【０１１９】
【化１０】
2011526281.tif 000011
【０１２０】
アミン１−Ｉ（Rosentreter等、Arzneim.-Forsch./Drug Res.、1989、39、p1519; ラセミにおいて、(+)-又は(-)-フォーム）を、塩基及び溶媒の存在下スルホニルクロリドと反応させ、１−ＩＩを生成する。１つの態様において、塩基はEt3Nである。１つの態様において、溶媒は有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）である。強塩基を用いた１−ＩＩのインドールN-Hの脱プロトン化、それに続いて求電子試薬R7-Xを用いたアルキル化が１−ＩＩＩを生じさせる。R5-Xを用いた第２のアルキル化は、スルホンアミドのN-アルキル化を可能にし、１−ＩＶを与える。過度の強塩基での１−ＩＩの処理に続いて、２重のアルキル化はR5及びR7が同じである１−ＩＶを提供する。
【０１２１】
１つの態様において、構造１−ＩＩのインドールは、スキーム２に示されるようにアルキル化される。
【０１２２】
【化１１】
2011526281.tif 000012
【０１２３】
構造１−ＩＩのインドールを、ＴＨＦ中のNaH及びアクリロニトリルを用いてN-アルキル化し（Rosentreter et al、Arzneim.-Forsch./Drug Res.、1989、39、p1519;スキーム2）、構造２−ＩＩの化合物を生成する。次いで、ニトリルの加水分解が２−ＩＩを提供する。例えばＤＭＦのような溶媒中の例えばNaHのような過剰塩基で２−ＩＩを処理、次いで、スルホンアミドのアルキル化がビスアルキル化生成物２−ＩＩＩを生じさせる。その後、構造２−ＩＩＩの化合物の水加水分解は、構造２−ＩＶの化合物を提供する。
【０１２４】
１つの態様において、構造２−ＩＩＩの化合物は、スキーム３に概略を示すように誘導体化される。
【０１２５】
【化１２】
2011526281.tif 000013
【０１２６】
構造２−ＩＩＩ（スキーム３；R5は-CH2CO2Meである）の化合物は、例えば、ＴＨＦのような溶媒中でグリニャール試薬又はアルキルリチウム試薬との反応によりさらに誘導体化される。続いて、水性塩基（例えば、LiOH）を用いた粗生成物の処理、及び、例えば、ＨＰＬＣのような標準的な方法を用いた分離が、化合物３−ＩＩ、３−ＩＩＩ、及び３−ＩＶの前処理を可能にする。
【０１２７】
１つの態様において、構造２−ＩＩの化合物は、スキーム４に概略を示すように誘導体化される。
【０１２８】
【化１３】
2011526281.tif 000014
【０１２９】
構造２−ＩＩの化合物とR5-Xの反応は、構造４−Ｉの化合物を提供する。１つの態様において、R5-Xはブロモアセトニトリルである。構造４−Ｉ（R5は-CH2CNである）の化合物と例えばメタノール等の溶媒中の濃縮HClとの反応、次いで、塩基加水分解し、構造４−ＩＩのアミドを生じさせる。
【０１３０】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は式１−ＩＶの構造を有する。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は式２−ＩＩＩの構造を有する。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は式２−ＩＶの構造を有する。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は式３−ＩＩの構造を有する。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は式３−ＩＩＩの構造を有する。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は式４−Ｉの構造を有する。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は式４−ＩＩの構造を有する。
【０１３１】
求電子試薬と求核試薬の反応による共有結合の形成
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、様々な求電子試薬又は求核試薬を用いて修飾されることによって、新しい官能基又は置換基を形成する。「共役結合とその前駆体の例」と題される表１は、修飾化合物を調製するために用いられ、共役結合と前駆体官能基の選択的かつ非限定的な例を載せている。前駆体官能基は、求電子基及び求核基として示される。
【０１３２】
【化１４】
2011526281.tif 000015
【０１３３】
保護基の使用
上記の反応においては、特定の実施形態において、反応性の官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、又は、カルボキシ基が最終生成物に所望される場合、反応においてそれらの不必要な関与を避けるために該反応性の官能基を保護することが必要となる。保護基は、いくつかのあるいは全ての反応性の部分を遮断するとともに保護基が取り除かれるまでこのような基が化学反応に加わることを避けるために用いられる。１つの実施形態において、それぞれの保護基は異なる手段によって除去可能である。全体的に、異なる反応条件下で開裂する保護基は、異なる除去の要件を満たす。いくつかの実施形態において、保護基は、酸、塩基、及び／又は水素化分解により除去される。例えば、トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びt-ブチルジメチルシリル等の基は、酸に弱く、特定の実施形態において、Cbz基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシ及びヒドロキシ反応基を保護するために、使用される。このCbz基は、水素化分解、及び／又は塩基に弱いFmoc基により除去され得る。他の実施形態において、カルボン酸及びヒドロキシ反応部分は、塩基に弱い基でブロックされる。ここで、塩基に弱い基としては、例えば、t-ブチルカルバメート等の酸に弱い基で、又は、酸及び塩基のいずれにも安定であるが加水分解で除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、例えば、メチル、エチル、及びアセチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
別の実施形態において、酸と水素結合可能なアミン基は、例えば、Fmocのような塩基に弱い基でブロックされる一方、カルボキシ及びヒドロキシ反応基は、例えば、ベンジル基のような加水分解的に除去可能な保護基でブロックされる。別の実施形態において、カルボン酸反応基は、本明細書中で例示される単純エステル化合物に変換されることにより保護され、又は、さらなる別の実施形態において、カルボン酸反応基は、共存アミノ基がフッ化物不安定シリルカルバメートでブロックされる一方、例えば、2,4-ジメトキシベンジル等の酸化的に除去可能な保護基でブロックされる。
【０１３５】
アリル保護基は、酸及び塩基保護基の存在下で有益である。というのは、アリル基は安定であり、金属触媒又はpi酸触媒によりその後、除去され得るからである。例えば、アリルブロックされたカルボン酸は、酸に弱いt-ブチルカルバメート又は塩基に弱いアセテートアミン保護基の存在下でPd(0)-触媒反応で脱保護され得る。保護基のさらに別の形態では、化合物又は中間体が結合するレジンである。残基がレジンに結合する限り、その官能基はブロックされ、反応し得ない。レジンから放出されると、官能基は反応することが可能となる。
【０１３６】
典型的なブロッキング／保護基は、ほんの一例であるが以下のものである。
【０１３７】
【化１５】
2011526281.tif 000016
【０１３８】
他の保護基、及び保護基の生成とその除去に適用可能な技術についての詳しい記述は、以下の論文に記されている（Greene and Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、3rd Ed.、John Wiley & Sons、New York、NY、1999、及びKocienski、Protective Groups、Thieme Verlag、New York、NY、1994）。これらは、これらの開示を参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０１３９】
特定の実施形態において、化合物は、例えば、Katritzky 「Handbook of Heterocyclic Chemistry」 Pergamon Press, Oxford、1986；Pindur et al、J. Heterocyclic Chem.、vol 25、1、1987及びRobinson 「The Fisher Indole Synthesis」、John Wiley & Sons、Chichester、New York、1982、等の文献に見出される標準的手法により調製される。
【０１４０】
化合物の更なる形状
特定の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、遊離塩基形状の化合物を薬学的に許容可能な以下の無機又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容可能な酸付加塩（薬学的に許容可能な塩の型）として調製される。上記の薬学的に許容可能な無機又は有機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸、及び、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及び、ムコン酸などの有機酸を含むが、これらに限定されない。
【０１４１】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容可能な」とは、化合物の生物学的活性又は特性を抑制しない、比較的毒性のない、担体又は希釈剤などの物質を言う。すなわち、この物質は、望まれない生物学的作用を起こすことなく、又、その物質の含まれる組成物の構成要素のいずれとも有害な方法で相互作用することなく、個体に投与され得る。
【０１４２】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、投与される生物に重大な刺激を起こさず、化合物の生物学的活性及び特性を抑制しない、化合物の製剤に関する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を以下のような酸と反応させることによって得られる。この酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などである。薬学的に許容可能な塩は、同様に、以下のような塩を形成するために、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を塩基と反応させることによって得られる。この塩とは、アンモニウム塩などの塩、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどの有機塩基の塩、及び、アルギニン、リジンなどのアミノ酸を伴う塩などをいう。
【０１４３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、遊離酸形状の化合物を以下のような薬学的に許容可能な無機又は有機塩基と反応させることによって、薬学的に許容可能な塩として調製される。この無機又は有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基、又は、例えば、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を含むが、これらに限定されない。
【０１４４】
薬学的に許容可能な塩への言及は、溶媒付加形状又はその結晶形状、特に溶媒和物、又は、多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量のいずれかを含み、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との結晶化工程の間に任意に形成される。水和物は、溶媒が水である際に形成され、又は、アルコラートは、溶媒がアルコールである際に形成される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物の溶媒和物は、本明細書中に記される工程の間に都合良く調製又は形成される。ほんの一例として、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物の水和物は、以下の有機溶媒を用いて、水性の／有機の溶媒混合液からの再結晶によって、都合良く調整される。以下の有機溶媒とは、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、又はメタノールを含むが、これらに限定されない。加えて、本明細書中に提供される化合物は、溶媒和形状だけでなく非溶媒和形状でも存在することができる。一般的に、溶媒和形状は、本明細書中に提供される化合物や方法のために、非溶媒和形状と同等であるとみなされる。
【０１４５】
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、様々な形状で調製され、該形状は、非晶形状、粉砕形状、及び、ナノ粒子形状を含むが、これらに限定されない。加えて、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、多形体としても知られる結晶形状を含む。多形体は、化合物の同じ元素構成の異なる結晶充填配列を含む。多形体は、通常、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、及び溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、及び、保存温度などの様々な要因によって、１つの結晶形状が優位を占めることが可能となる。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤のことを言う。プロドラッグは、いくつかの状況で親薬物よりも投与が簡単であるという理由でしばしば有益である。例えば、プロドラッグは、経口投与によって生体に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、同様に、親薬物よりも医薬組成物に対する溶解度が高い。非限定的なプロドラッグの一例は、細胞膜間の伝達を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物であり、細胞膜では水溶性が移動性に不利となるが、該化合物がその後、水溶性が有利となる細胞内で、カルボン酸に代謝的に加水分解され、活性体となる。プロドラッグの更なる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、この短ペプチドは代謝されることによって、その活性成分が明らかになる。
【０１４７】
プロドラッグは、一般的に、被験体への投与とその後の吸収に続き、代謝経路による変換などの幾つかの工程を介して活性種又は高活性種に変換される薬物前駆体である。幾つかのプロドラッグは、プロドラッグに存在する化学基を有し、該プロドラッグはこの化学基を不活性にするか、及び／又は、薬物に溶解性又は何らかの他の特性を与える。化学基がプロドラッグから開裂されるか、及び／又は、修飾されると、活性薬物が生じる。プロドラッグは、幾つかの状況において、親薬物よりも投与が簡単であるという理由でしばしば有益である。特定の実施形態において、本明細書中に記される化合物のプロドラッグは、経口投与により生体に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらに、幾つかの実施形態において、本明細書中に記される化合物のプロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物に対する改善された溶解度を示す。
【０１４８】
他の実施形態において、プロドラッグは、特定部位の細胞組織への薬物の移動を促進するための修飾因子として使用されるために、可逆の薬物誘導体として設計される。具体的な実施形態において、プロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を対象とするために、治療用化合物の効果的な水溶性を増大させる（Fedorak et al.、Am. J. Physiol.、269:G210-218 (1995); McLoed et al.、Gastroenterol、106:405-413 (1994); Hochhaus et al.、Biomed. Chrom.、6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard、Int. J. Pharmaceutics、37、87 (1987); J. Larsen et al.、Int. J. Pharmaceutics、47、103 (1988); Sinkula et al.、J. Pharm. Sci.、64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella、Prodrugs as Novel Delivery Systems、Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series及び Edward B. Roche、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987）。
【０１４９】
さらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物のプロドラッグ誘導体は、必要に応じて調製される(例えば、さらに詳細に関しては、論文「Saulnier et al.、(1994)、Bioorganic and Medicinal Chemistr-letters、Vol. 4、p. 1985」を参照。ほんの一例として、１つの態様において、適切なプロドラッグは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）、の任意の誘導体化されていない化合物を、以下の適切なカルバミル化剤と反応させることによって調製される。このカルバミル化剤とは、1,1-アシルオキシアルキルカルバノクロリデート（1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate）、パラニトロフェニル炭酸塩などを含むが、これらに限定されない。本明細書中に記載の化合物のプロドラッグの形状は、特許請求の範囲内に含まれ、このプロドラッグはインビボで代謝されることによって本明細書中に記載の誘導体を生成する。実際に、本明細書中に記される化合物のいくつかは、他の誘導体又は活性化合物のためのプロドラッグである。
【０１５０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物の芳香族環部の部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすい。従って、芳香族環構造上の適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を減少、最小化、又は解消するであろう。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香族環の感受性を減少又は解消するための適切な置換基は、ほんの一例としては、ハロゲン又はアルキル基である。
【０１５１】
他の実施形態において、本明細書中に記される化合物は、同位体的に、又は、他の手段によってラベル化され、他の手段としては、発色団、蛍光成分、生物発光ラベル、又は化学発光ラベルの使用を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、同位体的にラベル化され、これら化合物は本明細書中に示される様々な製剤及び構造において列挙されるものと同一であるが、１以上の原子が、その原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を備える原子により置き換えられるという事実は、自然において通常見出される。いくつかの実施形態において、１以上の水素原子は、重水素で置き換えられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物の代謝部位は、重水素で置換される。いくつかの実施形態において、重水素での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加又は、用量要求性の減少等に起因するある治療の有効性を提供する。
【０１５２】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、１以上の立体中心を有し、それぞれの中心は、R又はS配置のいずれかで独立的に存在する。本明細書中に示される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性、及び、エピマー形状、さらに、それらの適切な混合物を含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、一対のジアステレオイソマー化合物を形成するために、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させること、ジアステレオマーを分離すること、及び、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することによって、それら個別の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、鏡像異性体の分割は、本明細書に記載の化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して行われる。他の実施形態において、解離性複合体が利用される（例えば、結晶性のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、はっきりとした物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、具体的な実施形態においては、これらの相違を生かすことにより分離される。これらの実施形態において、キラル・クロマトグラフィによって、又は、溶解性の違いに基づいた分離／分割技術によって、ジアステレオマーは分離される。光学的に純粋な鏡像異性体は、その後、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段を用いて、分割剤とともに回収される（Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H. Wilen、「Enantiomers、Racemates and Resolutions」、John Wiley and Sons、Inc.、1981）。
【０１５３】
さらに、特定の実施形態において、本明細書中に提供される化合物は幾何異性体として存在する。本明細書中に提供される化合物及び方法は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、entgegen（E）、及びzusammen（Z）異性体、さらに、それらの適切な混合物を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記される化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書中に記される分子式の範囲内にあることを意図している。本明細書中で提供される化合物及び方法についての追加の実施形態は、１つの調製工程、組合せ、又は相互変換に起因する光学異性体及び／又はジアステレオマーの混合物である。
【０１５４】
特定の化学用語
特に指定のない限り、明細書及び請求の範囲を含む本出願において用いられる以下の用語は、以下に与えられる定義を有するものとする。文脈がはっきりと特別に指示していない限り、「a」、「an」、及び、「the」などの単数形は、複数の指示対象を含むことを留意されたい。他に指定のない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、遺伝子組換え技術、及び、薬理学の従来の方法が採用されている。本出願において、「or」又は「and」の使用は、特に指定のない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含む（including、include、includes、又は、included）」などの他の形の使用は、限定するものではない。
【０１５５】
「アルコキシ」基は、（アルキル）O-基のことを言い、この場合、アルキルは、本明細書中に定義される。
【０１５６】
「アルキル」基とは、脂肪族炭化水素基のことを言う。アルキル部分は飽和アルキルとなり得、任意の不飽和の単位（例えば、炭素‐炭素二重結合又は炭素‐炭素三重結合等）を含まないことを意味する。アルキル部分は、また不飽和アルキル部分となり得、少なくとも１つの不飽和単位を含むことを意味する。飽和であっても不飽和であっても、アルキル部分は、分岐鎖、直鎖、又は環状となり得る。アルキルの付着のポイントは、環の部分ではない炭素原子である。
【０１５７】
「アルキル」部分は、１から１０の炭素原子（本明細書中の何れに現れようと、「１から１０」のような数値的範囲は、与えられた範囲のそれぞれの整数のことを言う。例えば、「１から１０の炭素原子」とは、本発明の定義は数値的範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の存在も対象にするが、アルキル基が１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子等…１０炭素原子まで、及び、１０炭素原子を含むことから構成されることを意味する。）を有する。本明細書中に記載の化合物のアルキル基は、「C1-C4アルキル」又は同等の表記で表すことが可能である。ほんの一例として、「C1-C4アルキル」は、アルキル鎖に１から４の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、セク-ブチル、及び、t-ブチルからなる群から選択されることを示す。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ブチル-2-エンイル、ブチル-3-エンイル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等を含むが、これらに限定されない。１つの態様において、アルキルは、C1-C6アルキルである。
【０１５８】
「アミド」は、式-C(=O)NHR、又は、-NHC(=O)Rを有する化学的部分である。式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、及び、ヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。アミドは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物についているアミノ酸又はペプチド分子であってもよく、それによってプロドラッグを形成する。本明細書中に記載される化合物の任意の側鎖アミン又は側鎖カルボキシルは、必要に応じて任意にアミド化される。例えば、論文「Greene and Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、3rd Ed.、John Wiley & Sons、New York、NY、1999」を参照されたい。この文献は、このような開示目的のために参照されることによって本明細書に組み込まれる。
【０１５９】
用語「芳香族」は、４n＋２π電子を含む非局在化されたπ電子系を有する平面環のことを言う。式中、nは整数である。芳香族環は、５、６、７、８、９、１０、又は１０より多い原子から形成されることが可能である。芳香族は任意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）、並びに、複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族化合物」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式又は融合環多環式（すなわち、隣接ペアの炭素原子を共有する環）基を含む。
【０１６０】
用語「炭素環式」は、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である場合の、環又は環系のことを言う。この用語は、したがって、炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含む環の骨格を有する複素環式環から炭素環式を区別する。
【０１６１】
本明細書で用いられるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の夫々が炭素原子である芳香族環のことを言う。アリール環は、５、６、７、８、９、又は９より多い炭素原子によって形成される。１つの態様において、アリールは、C6-C10アリールである。アリール基は任意に置換される。アリール基の例としては、フェニル、ナフタレニルを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基はフェニルである。アリール基は、構造に依存して、モノラジカルにもジラジカルにもなり得る（すなわち、アリーレン基）。
【０１６２】
用語「シクロアルキル」は、単環又は多環脂肪属化合物、非芳香族ラジカルのことを言い、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）のそれぞれは、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和となり得る。シクロアルキルは、芳香環と融合可能であり、その連結点は芳香環の炭素原子でない炭素である。シクロアルキル基は、３乃至１０の環炭素原子を有する基を包含する。シクロアルキル基の図示される例としては、以下の成分が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
【化１６】
2011526281.tif 000017
【０１６４】
いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプルピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及び、シクロオクチルの中から選択される。いくつかの実施形態において、二環式シクロアルキル基は、インダニル、インデニル、及び、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルの中から選択される。シクロアルキル基は、置換又は非置換可能である。シクロアルキル基は、構造に依存して、モノラジカル又はジラジカルとなり得る（すなわち、シクロプロパン1,1−ジイル、シクロブタン1,1−ジイル、シクロペンタン1,1−ジイル、シクロヘキサン1,1−ジイル、シクロヘプタン1,1−ジイル等のシクロアルキレン基が挙げられるが、これらに限定されない）。
【０１６５】
用語「エステル」は、式-COORを有する化学的部分に関し、この場合Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、及び、ヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。明細書中に記載される化合物の任意のヒドロキシ又はカルボキシル側鎖は、必要に応じてエステル化される。このようなエステルを作るための手法及び具体的な基の例としては、文献「Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、3rd Ed.、John Wiley & Sons、New York、NY、1999」から入手できる。
【０１６６】
用語「ハロ」、又は、代替として「ハロゲン」又は「ハロゲン化合物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又は、ヨードを意味する。
【０１６７】
用語「ハロアルキル」は、１以上の水素原子が１以上のハロゲン原子により置き換えられるアルキル基のことを言う。１つの態様において、ハロアルキルは、C1-C6ハロアルキルである。
【０１６８】
用語「フルオロアルキル」は、１以上の水素原子がフッ素原子により置き換えられるアルキルのことを言う。１つの態様において、フルオロアルキルは、C1-C6フルオロアルキルである。フルオロアルキルの例としては、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、及び、-CF2CF3が挙げられる。
【０１６９】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１以上の骨格原子が炭素以外の原子から選択されるアルキル基のことを言い、炭素以外の原子としては、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン又はそれらの組合せが挙げられる。１つの態様において、ヘテロアルキルは、C1-C6ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは、アルキルの骨格原子の１つが酸素又は窒素であるアルキル基のことを言う。
【０１７０】
用語「へテロ環」は、１乃至４のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族環基及びヘテロシクロアルキル環基のことを言い、各々のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、この場合、各々のヘテロ環式基は、その基の環が２つの隣接するＯ又はＳ原子を含まないという条件で、その環系の中に４から１０の原子を含んでいる。非芳香族へテロ環基は、その環系に３つの原子のみを有する基を含むが、芳香族へテロ環基は、その環系に少なくとも５つの原子を有していなければならない。ヘテロ環基は、ベンゾ‐融合環系を含む。３員環へテロ環基の例としては、アジリジニルである。４員環へテロ環基の例としては、アゼチジニルである。５員環へテロ環基の例としては、チアゾリルである。６員環へテロ環基の例としては、ピリジルであり、１０員環へテロ環基の例としては、キノリニルである。非芳香族へテロ環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、及び、キノリジニルである。芳香族ヘテロ環基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及び、フロピリジニルである。上で列挙された基に由来する前述の基は、可能な場所のC−に付加、又は、可能な場所のN−に付加され得る。例えば、ピロール由来の基は、ピロール-1-イル(N‐付加)、又は、ピロール-3-イル(C-付加)となり得る。更に、イミダゾール由来の基は、イミダゾル-1-イル、又は、イミダゾル-3-イル(両方N-付加)、又は、イミダゾル-2-イル、イミダゾル-4-イル、又は、イミダゾル-5-イル(全てC-付加)となり得る。へテロ環基は、ベンゾ‐融合環系を含む。非芳香族へテロ環基は、ピロリドジン−２−オン等のように、１又は２のオキソ(=O)部分で置換され得る。
【０１７１】
用語「ヘテロアリール」、又は、代替として「ヘテロ芳香族」は、アリール基のことを言い、このアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１以上の環へテロ原子を備える。ヘテロアリールの図示される例としては、以下の部分が挙げられる。
【０１７２】
【化１７】
2011526281.tif 000018
【０１７３】
N-含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を言う。１つの態様において、ヘテロアリールは、C1-C10ヘテロアリールである。他の態様において、ヘテロアリールは、C2-C9ヘテロアリールである。場合によって、ヘテロアリールは、環中に少なくとも１つのN原子を含む。１つの態様において、単環式ヘテロアリールは、C1-C5ヘテロアリールである。１つの態様において、二環式ヘテロアリールは、C5-C10ヘテロアリールである。
【０１７４】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基のことを言う。そのラジカルは、アリール又はヘテロアリールと融合され得る。非芳香族へテロ環とも称されるヘテロシクロアルキル基の図示される例としては、以下の群が挙げられる。
【０１７５】
【化１８】
2011526281.tif 000019
【０１７６】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、及び、インドリニルから選択される。用語「ヘテロ脂環式」は、炭水化物の全ての環形状も同様に含み、炭水化物の環形状としては、単糖、二糖、及び、オリゴ糖が挙げられるが、これらに限定されない。１つの態様において、ヘテロシクロアルキルは、C2-C10ヘテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルは、C4-C10ヘテロシクロアルキルである。
【０１７７】
用語「結合（bond）」又は「単結合（single bond）」は、結合により結び付けられた原子がより大きな基礎構造の一部であると考えられる場合、２原子間の又は２つの部分間の化学結合を言う。
【０１７８】
用語「員環」は、任意の環構造を含む。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味する。従って、例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニル、及び、チオピラニルは、６員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニル及びチオフェニルは、５員環である。
【０１７９】
用語「部分」は、分子の具体的な区分又は官能基のことを言う。化学的部分は、多くの場合、分子に組み込まれる又は付け加えられる公知の化学的構成要素である。
【０１８０】
用語「任意に置換された」又は「置換」は、参照された基が、１以上の追加の基と置換され得ることを意味し、この追加の基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、及び、１及び２置換アミノ基を含むアミノ、及びそれらの保護誘導体から個別に及び独立的に選択される。一例として、任意の置換基は、ハロゲン化物、-CN、-NO2、又は、LsRsであり、ここで、夫々のLsは、単結合、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-(C1-C6アルキル)、又は-(C2-C6アルキル)から独立的に選択され、各々のRsは、H、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ヘテロシクロアルキルから独立的に選択される。上記置換基の保護誘導体を形成可能な保護基は、上記文献「Greene及びWuts」でも見られる。いくつかの実施形態において、任意の置換基は、ハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-N(CH3)2、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、-S-アルキル、-S-アリール、-S(=O)-アルキル、-S(=O)-アリール、-S(=O)2-アルキル、及び-S(=O)2-アリールから選択される。いくつかの実施形態において、任意の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、又は-SO2アルキルである。いくつかの実施形態において、置換基は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、及び、-CF3から選択される１以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態において、置換基は、前述の基の一つで置換される。
【０１８１】
特定の実施形態において、本明細書中に示された化合物は、１以上の立体中心を有し、夫々の中心は、Ｒ又はＳ配置のいずれかで独立して存在している。本明細書中に示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及び、エピマー形状並びにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体分離のような方法によって、必要に応じて得られる。
【０１８２】
本明細書中に記載される方法及び製剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の任意の構造を備える化合物のN-酸化物（適切な場合）、結晶形態（また、多形体として知られる）、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩、及び、同様の活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用が含まれる。いくつかの状況において、化合物は、互変異生体として存在し得る。全ての互変異生体は、本明細書中に示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、薬学的に許容可能な溶媒、例えば、水、エタノール等を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、非溶媒和形態で存在する。
【０１８３】
（特定の薬学的及び医学的専門用語）
本明細書中で使用される、製剤、組成物、又は成分に関する用語「許容可能な」は、処置される被検体の一般的な健康に対して持続性の有害作用を持たないことを意味する。
【０１８４】
本明細書中で使用される用語「調節する」は、標的の活性を変えるために、直接的又は間接的のいずれかで標的と相互作用することを意味し、その意味としては、ほんの一例として、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、又は、標的の活性を伸ばすことが挙げられる。
【０１８５】
本明細書中で使用される用語「モジュレータ」は、直接的又は間接的のいずれかで標的と相互作用する分子に関する。相互作用は、アゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、及び、アンタゴニストの相互作用が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、モジュレータは、アンタゴニストである。
【０１８６】
本明細書中で使用される用語「アゴニスト」は、特定の受容体に結合し、細胞中の応答を誘発する分子に関し、例えば、化合物、薬物、酵素活性化剤、又は、ホルモン修飾物質（Hormone modulater）が挙げられる。アゴニストは、同じ受容体に結合する内在性リガンド（例えば、プロスタグランジン、ホルモン、又は、神経伝達物質）の作用を模倣する。
【０１８７】
本明細書中で使用される用語「アンタゴニスト」は、他の分子の作用又は受容体部位の活性を減少、阻害、又は、抑制するような、例えば、化合物のような分子に関する。アンタゴニストとしては、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト、半アゴニスト、及び、逆アゴニストが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１８８】
競合的アンタゴニストは、内在性リガンド又はアゴニストと同じ結合部位（活性部位）で可逆的に結合するが、受容体を活性化することはない。
【０１８９】
非競合的アンタゴニスト（アロステリックアンタゴニストとしても知られる）は、他の結合部位を介してその受容体に対して作用しながら、結合部位をアゴニストから明確に切り離すために結合する。非競合的アンタゴニストは、結合に対してアゴニストと競合しない。結合したアンタゴニストは、その受容体に対するアゴニストのアフィニティを低下させるか、又は、アゴニスト結合後、受容体活性に必要な受容体での立体構造変化を阻害する。
【０１９０】
不競合的アンタゴニストは、別個のアロステリック結合部位に結合する前に、アゴニストによる受容体活性化を要求するという点で非競合的アンタゴニストとは異なる。
【０１９１】
半アゴニストは、特定受容体での最大受容体占有後、生じさせる機能的反応の大きさが異なる薬剤として定義される。半アゴニストはアゴニストではあるが、半アゴニストが、完全なアゴニストと同時投与される場合、受容体占有に関して完全なアゴニストと競合することから競合的アンタゴニストとして作用し得、完全なアゴニストのみで観察される受容体活性化を正味で減少させる。
【０１９２】
逆アゴニストは、アンタゴニストと同様の効果を備えるが、特徴的な一連の下流生物学的応答の原因となる。固有の又は定常な活性を示す構造的活性受容体は、逆アゴニストを有することが可能である。この逆アゴニストは標準的なアンタゴニストのように結合アゴニストの効果を抑制するだけでなく、受容体の定常活性を阻害する。
【０１９３】
本明細書中で用いられる用語「ＰＧＤ２依存性」は、ＰＧＤ２不在下では生じない、又は、ある程度までしか生じない疾病又は障害に関する。
【０１９４】
本明細書中で用いられる用語「ＰＧＤ２媒介性」は、ＰＧＤ２不在下で生じるかもしれないが、ＰＧＤ２存在下で生じ得る疾病又は障害に関する。
【０１９５】
本明細書中で用いられる用語「喘息」は、原因（内因性の、外因性の、又はその両方；アレルギー性の又は非アレルギー性の）を問わず、気道狭窄と関連する肺のガス流での変化により特徴付けられる肺の任意の障害に関する。喘息という用語は、原因を指し示す一以上の形容詞とともに使用される。
【０１９６】
本明細書中で用いられる用語「鼻炎」は、原因（内因性の、外因性の、又はその両方；アレルギー性の又は非アレルギー性の）を問わず、鼻の内側の粘膜の炎症が存在する任意の鼻の疾病又は障害に関する。
【０１９７】
本明細書中で用いられる用語「骨疾患」は、骨の疾患又は疾病に関し、この骨の疾患又は疾病としては、不適切な骨再生、減少又は増加、骨減少症、骨軟化症、骨線維症、及び、パジェット病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
本明細書中で用いられる用語「循環器疾患」は、心臓又は血管又はその両方に影響を及ぼす疾患に関し、この疾患としては、不整脈（心房性の又は心室性の又はその両方）、アテローム性動脈硬化及びその後遺症、狭心症、心律動障害、心筋虚血、心筋梗塞、心臓又は血管の動脈瘤、血管炎、脳卒中、肢、臓器、又は組織の周辺閉塞性動脈症、脳、心臓又は他の臓器又は組織の虚血後の再灌流傷害、エンドトキシンショック、外科的ショック、又は 外傷性ショック、 高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、ショック、血管狭窄（偏頭痛に関連するものを含む）、血管異常、炎症、単一臓器又は組織に限定される不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
本明細書中で用いられる用語「癌」は、細胞の異常増殖に関し、この細胞の異常増殖は無制御で増殖する傾向があり、場合によっては、転移する（広がる）。癌の型としては、固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腺)、卵巣、膵臓又は他の内分泌臓器 (甲状腺)、前立腺、皮膚 (メラノーマ) の腫瘍）又は血管腫瘍（例えば、白血病）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
本明細書中で用いられる用語「担体」は、細胞又は組織中で化合物の取り込みを促進する相対的に毒性を示さない化合物又は薬剤に関する。
【０２０１】
本明細書中で用いられる用語「同時投与」等は、一人の被検体に選択された治療薬の投与を含むことを意味し、及び、同じ又は異なる投与経路により、又は、同じ又は異なる時間に、薬剤が投与される処置計画を含むことを意図される。
【０２０２】
本明細書中で用いられる用語「皮膚疾患」は、皮膚の疾患に関する。このような皮膚疾患としては、皮膚の増殖性又は炎症性の疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、湿疹状接触性皮膚炎、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、蕁麻疹が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
用語「希釈剤」は、送達前に所望の化合物を希釈するのに使用される化合物に関する。希釈剤は、同様に、より安定した環境を提供することができることから、化合物を安定化させるために使用される。緩衝液（pH制御又は維持を提供することが可能である）に溶解される塩は、当該分野で希釈剤として利用され、緩衝液としては、リン酸緩衝溶液が挙げられるが、これに限定されない。
【０２０４】
本明細書中で用いられる用語「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、処置される疾患又は疾病の１以上の症状をある程度軽減する、十分な量の投与される薬剤又は化合物に関する。その結果は、疾患の兆候、症状、又は、原因の軽減及び／又は緩和、又は生物システムの他の所望の変化であり得る。例えば、治療上の使用に対する効果的な量とは、疾患の症状を臨床的に有意なほど減少させるために必要な、本明細書中に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々のケースにおける適切な効果的な量は、例えば、用量の工程的研究のような技術を使用して決定される。
【０２０５】
本明細書中で用いられる用語「増進する」又は「増進」は、効能又は持続性のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は引き延ばすことを意味する。従って、治療薬の効果を増進させることに関して、用語「増進」は、効能又は持続性のいずれかにおいて、他の治療薬のシステムに対する効果を増加又は持続させる能力に関する。本明細書中で用いられる「効果的な量の増進」は、所望のシステムにおける他の治療薬の効果を増進させるのに最適な量のことを言う。
【０２０６】
本明細書中で用いられる用語「線維症」又は「線維化症（fibrosing disorder）」は、急性又は慢性の炎症を伴うとともに、細胞及び／又はコラーゲンの異常な蓄積と関連する病気に関し、この病気としては、個別の臓器又は組織、例えば、心臓、腎臓、関節、肺又は皮膚の線維化に限定されず、例えば、特発性肺線維症及び特発性線維化性肺胞炎のような障害も含む。
【０２０７】
用語「医原性の」は、医学療法又は外科的療法により引き起こされた又は悪化した、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾病、障害、又は疾患を意味する。
【０２０８】
用語「炎症性疾患」は、疼痛、熱、赤み、腫れ、及び、機能喪失（一時的又は永続的）の１以上の兆候により特徴付けられる、それらの疾患又は疾病に関する。炎症は、多くの形態を取り、下記の１以上の炎症を含む。ここで炎症とは、急性の、癒着した、萎縮性の、カタル性の、慢性の、硬化性の、びまん性の、播種性の、滲出性の、フィブリン性の、線維化の、局所性の、肉芽腫性の、過形成性の、肥大性の、間質性の、転移性の、ネクローシスの、閉塞性の、柔組織の、塑性の、湿性の、増殖性の、偽膜性の、化膿性の、硬化性の、血清塑性の（seroplastic）、漿液性の、単純性の、特異性の、亜急性の、可能性の、毒性の、外傷性の、及び／又は潰瘍性の炎症が挙げられるが、これらに限定されない。炎症性疾患は、更に、血管（多発動脈炎、側頭動脈炎）、関節（関節炎、結晶性の、骨-、乾癬性の、反応性の、リウマチ用の、ライターの)、消化管（大腸炎）、皮膚（皮膚炎）、又は、多臓器及び組織（全身エリテマトーデス）の疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
用語「免疫学的疾患」は、内因性又は外因性の抗原に対する不適切又は有害な応答により特徴付けられる疾患及び疾病のことを言い、この不適切又は有害な応答は、細胞機能障害又は細胞破壊、及び、その結果としての臓器又は組織の障害又は破壊をもたらし、炎症の兆候又は症状を伴うこともあれば伴わないこともある。
【０２１０】
用語「キット」及び「製造品」は、同義語として使用される。
【０２１１】
本明細書中で用いられる化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の生物学的に活性な誘導体のことを言う。本明細書中で用いられる用語「代謝される」は、特定の物質が生物により変換されるプロセス（加水分解反応及び酵素による触媒反応が挙げられるが、これらに限定されない。）の和に関する。従って、酵素は化合物に対して具体的な構造変化を生みだす。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化還元反応を触媒する一方、ウリジン２リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフィドリル基（free sulphydryl groups）への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書中で開示される化合物の代謝産物は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織サンプルの分析により、又は、インビトロでの肝細胞と化合物のインキュベーション、及び、派生化合物の分析のいずれかより、任意に同定される。
【０２１２】
本明細書中で用いられる用語「神経変性疾患」又は「神経系疾患」は、脳、脊髄、又は末梢神経系の構造又は機能を変質させる疾病に関し、この疾病としては、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、鈍的外傷又は外科的外傷（外科手術後の認知障害、及び、脊髄損傷又は脳幹損傷が挙げられる）後に見受けられる疾病、及び、神経学的態様の疾患、例えば、退行性椎間板変性症（degenerative disk disease）及び坐骨神経痛が挙げられるが、これらに限定されない。頭文字「ＣＮＳ」は、脳及び脊椎のような中枢神経系の障害に関する。
【０２１３】
本明細書中で用いられる用語「眼性疾患（ocular disease）」又は「眼疾患（ophthalmic disease）」は、片目又は両目、及び、同様に周囲の組織にも影響を及ぼす疾病に関する。眼性疾患又は眼疾患としては、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、乳頭結膜炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１４】
用語「間質性膀胱炎」は、下腹部の不快感、及び、解剖学的異常、感染、毒素、外傷又は腫瘍に起因しない頻繁な痛み及び時々の痛みを伴う排便により特徴付けられる疾患に関する。
【０２１５】
本明細書中で用いられる用語「医薬配合物」は、１以上の有効成分の混合又は組み合わせに由来する生成物を意味し、有効成分の固定及び非固定式の双方の組み合わせを含む。用語「固定配合物」は、有効成分、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物及び共薬剤が、単一体又は投与の形態で同時に被検体に投与されることを意味する。用語「非固定式配合物」は、有効成分、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物及び共薬剤が、具体的な介入期間を設けず、同時に、一度に、又は、連続してのいずれかで、別々の形で被検体に投与されることを意味し、このような投与は、被検体の体内に効果的なレベルの２つの化合物を提供する。後者は、また、カクテル療法、例えば、３又はそれ以上の有効成分の投与に適用される。
【０２１６】
用語「医薬組成物」は、他の化学成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び／又は賦形剤を備える、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物の混合物のことを言う。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。当該分野に存する化合物を投与する多重技術としては、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、点眼、経肺投与、及び、局所性投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１７】
本明細書中で用いられる用語「呼吸器系疾患」は、呼吸に関与する臓器に影響を与える疾病に関し、この臓器としては、例えば、鼻、喉、咽頭、耳管、気管、気管支、肺、関連筋肉（例えば、隔膜及び肋間筋）、及び、神経である。呼吸器系疾患は、喘息、成人呼吸促迫症候群及びアレルギー（外因性の）喘息、非アレルギー（内因性の）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘導性喘息、好中球性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘導喘息、等炭酸ガス性過換気症（isocapnic hyperventilation）、幼児期発症喘息（child-onset asthma）、成人発症喘息、咳型喘息、職業喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症及び／又は気道炎症、及び、嚢胞性繊維症及び低酸素症が挙げられる。
【０２１８】
用語「被検体」又は「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳動物のクラスの任意のメンバーである、ヒト、ヒト以外の、例えば、チンパンジーのような霊長類及び他の類人猿やサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及び、ネコなどのヒトに慣れた動物；ラット、マウス、及び、モルモットなどの齧歯動物を含む実験動物等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法及び医薬組成物のある実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０２１９】
本明細書中で使用される用語「処置（treat、treating、and treatment）」は、疾患又は疾病の症状を軽減、緩和、又は改善すること、更なる症状を抑えること、症状の根本的な代謝原因を改善する又は抑えること、疾患又は疾病を抑制すること、例えば、疾患又は疾病の発症を遅らせること、疾患又は疾病を取り除くこと、疾患又は疾病の退行をもたらすこと、疾患又は疾病により引き起こされる状態を取り除くこと、又は、予防的及び／又は治療的のいずれかの疾患又は疾病の症状を止めることが挙げられる。
【０２２０】
（投与経路）
投与の適切な経路としては、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、点眼投与、肺投与、経粘膜的投与、経皮的投与、膣投与、耳投与、経鼻投与、及び、局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例として、非経口投与は、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、及び、くも膜下腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、リンパ内注射、及び、鼻腔内注射が挙げられる。
【０２２１】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、全身的な方法というよりはむしろ局所的に、例えば、臓器への化合物の直接的な投与を介して、往々にして、デボー製剤又は除放性製剤として投与される。特定の実施形態において、長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内に）により、又は、筋肉内注射により投与される。さらに、他の実施形態において、薬物は、標的薬物送達システム、例えば、臓器特異的抗体で被覆されたリポソームに送達される。このような実施形態において、リポソームは、臓器を標的とするとともに、臓器により選択的に取り込まれる。更なる他の実施形態において、明細書中に記載される化合物は、急速に放出される製剤の形態で、除放性製剤の形態で、又は、中間の放出製剤の形態で提供される。更なる他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、局所的に投与される。
【０２２２】
（医薬組成物／製剤）
幾つかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、医薬組成物として処方される。特定の実施形態において、医薬組成物は、１又はそれ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して従来の方法で処方される。生理学的に許容可能な担体としては、薬学的に使用可能な調剤へと活性化合物を処理するのを促進する賦形剤及び助剤を含む。適正な処方は、選択される投与経路に依存している。任意の薬学的許容可能な技術、担体、及び、賦形剤は、本明細書中に記載される医薬組成物を処方するのに適するように使用される（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 及び Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 及び Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)。
【０２２３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物、及び、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は、担体を含む医薬組成物が明細書で提供される。特定の実施形態において、記載される化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物が併用療法のように他の有効成分と混合される医薬組成物として投与される。以下の併用療法の章、及び、本開示内容にわたって説明される有効成分の全ての組合せが、本明細書中に包含される。特定の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の１又はそれ以上の任意の化合物を含む。
【０２２４】
本明細書中で使用される医薬組成物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物と、他の化学成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び／又は賦形剤との混合に関する。特定の実施形態において、医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される処置又は使用の方法を実行することは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の治療上効果的な量の任意の化合物が、処置されるべき疾患又は疾病を有する哺乳動物に、医薬組成物として投与される。具体的な実施形態において、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、治療上効果的な量とは、被検体の疾患の重症度、年齢、及び、相対的な健康、使用される化合物の能力、及び、他の要因に依存して変化する。本明細書中に記載される化合物は、単独で使用されるか、又は、混合物の成分として、１又はそれ以上の治療薬剤と組み合わされて、使用される。
【０２２５】
１つの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の任意の１以上の化合物は、水溶液中に処方される。具体的な実施形態において、水溶液は、ほんの一例として、ハンクス液、リンゲル液、又は、生理学的生理食塩水緩衝液等の生理学的に適合する緩衝液から選択される。他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の任意の１以上の化合物は、経粘膜投与用に処方される。具体的な実施形態において、経粘膜製剤は、製剤と粘膜との間の関連性を提供する粘膜接着剤を含み、及び／又は透過されるためのバリアに適切である浸透剤を含む。さらに他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物が他の非経口注射のために処方される場合、適切な製剤は水溶液又は非水溶液を含む。具体的な実施形態において、このような溶液は、生理学的に適合する緩衝液及び／又は賦形剤を含む。
【０２２６】
他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、経口投与のために処方される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む本明細書中に記載される化合物は、活性化合物と、例えば、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを併用することによって処方される。様々な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は経口剤形において処方される。経口剤形は、ほんの一例として、錠剤、粉末、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液等を含む。
【０２２７】
特定の実施形態において、経口使用のための医薬品は、１以上の固体の賦形剤を本明細書中に記載される１以上の化合物と混合することによって得られ、必要に応じて、錠剤又は糖衣錠コア（dragee cores）を得るために、結果的に生じた混合物を任意で粉砕すること、及び、適切な助剤を加えた後に顆粒剤の混合物を処理することによっても得られる。適切な賦形剤は、特に、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む）などのフィラー、セルロース製剤（トウモロコシでんぷん、小麦のでんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、又は、その他（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）又は、リン酸カルシウム等である。具体的な実施形態において、崩壊剤が任意で加えられる。崩壊剤としては、ほんの一例として、架橋したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又は、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム等のそれらの塩が挙げられる。
【０２２８】
１つの実施形態において、糖衣錠コア及び錠剤等の剤形は、１以上の適切なコーティングで提供される。具体的な実施形態において、濃縮された糖液が、剤形をコーティングするために使用される。糖液は、追加の構成成分を任意で含む。構成成分としては、ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び、適切な有機溶剤又は溶媒混合液等が挙げられる。染料及び／又は色素は、同様に、識別目的のためのコーティングに任意で加えられる。さらに、染料及び／又は色素は、活性化合物投与量の異なる組合せを特徴づけるために任意で用いられる。
【０２２９】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される治療上効果的な量の少なくとも１つの化合物は、他の経口剤形で処方される。経口剤形はゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、ゼラチン及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤で作られた軟密封カプセル剤を含む。具体的な実施形態において、押し込み型カプセルは、１以上のフィラーを備える混合物中に活性成分を含む。フィラーとしては、ほんの一例として、ラクトース、でんぷん等の結合剤、及び／又は、タルクやステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、及び、任意で安定剤が挙げられる。他の実施形態において、軟カプセル剤は、適切な液体中に溶解又は懸濁された１以上の活性化合物を含む。適切な液体としては、ほんの一例として、１以上の脂肪油、流動パラフィン、又は、液体ポリエチレングリコールが挙げられる。さらに、安定剤が任意で追加される。
【０２３０】
他の実施形態において、本明細書中に記載される治療上効果的な量の少なくとも１つの化合物が、頬側投与又は舌下投与のために処方される。頬側投与又は舌下投与のための適切な製剤としては、ほんの一例として、錠剤、トローチ剤、又は、ゲルが挙げられる。
【０２３１】
さらに他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ボーラス投与又は継続的な点滴に適した製剤を含む非経口注射のために処方される。具体的な実施形態において、注射のための製剤は、単数回剤形で（例えば、アンプルで）、又は、複数回用量の容器で与えられる。防腐剤は、任意で注射製剤に添加される。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の任意の医薬組成物は、油性ビヒクル又水性ビヒクルにおける滅菌懸濁液、溶液、又は、エマルションとして、非経口注射に適切な形態で処方される。非経口注射製剤は、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は、分散剤等の製剤化剤を任意で含む。具体的な実施形態において、非経口注射のための医薬製剤は、水溶性の形態で活性化合物の水溶液を含む。追加的な実施形態において、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書中に記載される医薬組成物において使用するための適切な親油性溶剤又はビヒクルとしては、ほんの一例として、ゴマ油等の脂肪油、又は、オレイン酸エチル又はトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、又は、リポソームが挙げられる。特定の実施形態において、水溶液注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストラン等の懸濁液の粘性を増加させる物質を含む。任意に、懸濁液は、高濃縮溶液の調製が可能な化合物の溶解性を増加させる適切な安定剤又は薬剤を含む。あるいは、他の実施形態において、活性成分は、使用前は、例えば、無菌パイロジェンフリー水等の適切なビヒクルを有する構成の粉末形態である。
【０２３２】
いくつかの態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物は、上述した非経口注射のための溶液として調製され、自動注入装置を用いて投与される。例えば、米国特許第4,031,893号、第5,358,489号、第5,540,664号、第5,665,071号、第5,695,071号、第5,695,472号、WO/2005/087297号（これらのそれぞれは、参照することにより全体が本明細書に組み込まれる）で開示される自動注入装置が知られている。一般的に、全ての自動注入装置は、注射される、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物を含む一定の容量の溶液を備える。一般的に、自動注入装置は、溶液を保持するリザーバを含む、そしてそのリザーバは、薬物を送達するための針と流体流通しているだけでなく、自動的に針を配置し、針を患者に挿入し、そして投与量を患者に送達するメカニズムを有する。例示的な注入装置は、1mlの溶液につき、0.5mgから10mgの式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物といったおおよその濃度の約0.3mlの溶液を提供する。各注入装置は、薬１回の投与量の化合物を送達することが可能である。
【０２３３】
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物が、局所的に投与される。本明細書中に記載される化合物は、局所的に投与可能な様々な組成物に処方される。投与可能な組成物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリーム、又は、軟膏等である。このような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤、及び、防腐剤等を任意で含む。
【０２３４】
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、経皮投与のために処方される。具体的な実施形態において、経皮投与は、経皮送達装置と経皮送達パッチを使用し、ポリマーや接着剤中に溶解及び／又は分散された親油性エマルション又は緩衝水溶液となることができる。様々な実施形態において、このようなパッチは、医薬品を継続的、拍動的、又は、オンデマンドに送達するために構成される。追加的な実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物の経皮送達は、イオン泳動的パッチ等の手段によって達成される。特定の実施形態において、経皮パッチは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を制御して送達する。具体的な実施形態において、速度制御膜を使用することによって、又は、ポリマーマトリクスやゲル内に化合物を捕捉することによって、吸収速度は遅くなる。他の実施形態において、吸収促進薬は、吸収を増大させるために使用される。吸収促進薬又は担体は、肌を介して通過を助ける吸収可能な薬学的に許容可能な溶剤を含む。例えば、１つの実施形態において、経皮装置は包帯の形態である。その包帯は、支援材と、任意で担体を備える化合物を含むリザーバを備え、長期間に亘って制御された既定の速度で宿主の肌に化合物を送達する速度制御バリアを任意で備え、さらに肌に装置を固定する手段を備える。
【０２３５】
他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、吸入による投与のために処方される。吸入による投与に適切な様々な形態は、エアロゾル、ミスト、又は、粉末が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の任意の医薬組成物は、適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス）を用いて、加圧されたパック又は噴霧器からのエアロゾルスプレーの提示形態で、便利良く送達される。具体的な実施形態において、加圧されたエアロゾルの投与量単位は、測定された量を送達するバルブを提供することによって決定される。特定の実施形態において、ほんの一例として、吸入器又は吸入装置で使用するためのゼラチン等のカプセル及びカートリッジは、化合物の混合粉体、及び、ラクトースやデンプン等の適切な原料粉末を含むよう処方される。
【０２３６】
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、浣腸、直腸ゲル（rectal gels）、直腸泡（rectal foams）、直腸エアロゾル（rectal aerosols）、座薬、ゼリー状座薬、又は、持続性浣腸剤（retention enemas）等の直腸作用性組成物で処方される。それらは、ココアバターや他のグリセリド等の従来の座薬の基剤の他に、ポリビニルピロリドンやＰＥＧ等の合成ポリマーを含む。組成物の座薬の形態において、例えば、脂肪酸グリセリドの混合物等（これに限定されない）の低融解ワックスが、任意でココアバターと組み合わされて、最初に融解される。
【０２３７】
特定の実施形態において、医薬組成物は、１以上の生理学的に許容可能な担体を使用する任意の従来の方法で処方される。その担体は賦形剤及び助剤を備え、賦形剤及び助剤は薬剤的に使用することができる製剤へと活性化合物を容易に処理する。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。薬学的に許容可能な技術、担体、及び、賦形剤のいずれも、当該技術分野で適切に及び理解されるように任意に使用される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を備える医薬組成物は、従来の方法、例えば、従来の混合処理、溶解処理、造粒処理、糖衣錠製造処理、粉末化処理、乳化処理、カプセル化処理、封入処理、又は、圧縮処理の手段等により製造されてもよい。
【０２３８】
医薬組成物は、薬学的に許容可能な少なくとも１つの担体、希釈剤又は賦形剤、及び、活性成分として本明細書中に記載される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの少なくとも１つの化合物を含む。活性成分は、酸が含まれていない形態又は塩基が含まれていない形態、又は、薬学的に許容可能な塩の形態である。さらに、本明細書中に記載される方法及び医薬組成物は、Ｎ−オキシド、結晶性形状（多形体としても知られている）の他に、活性の同じ種類を有するこれらの化合物の活性代謝物を含む。本明細書中に記載される化合物のすべての互変異性体は、本明細書中で示される化合物の範囲に含まれる。さらに、明細書中に記載される化合物は、水やエタノール等の薬学的に許容可能な溶剤を伴う非溶媒和及び溶媒和の形態を包含する。本明細書中に示される化合物の溶媒和の形態は、同様に、本明細書中に開示されるものとみなされる。さらに、医薬組成物は、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧調整塩、緩衝剤、及び／又は他の治療上価値のある物質などの、他の薬剤又は医薬品、担体、アジュバンドを任意に含む。
【０２３９】
本明細書中に記載される化合物を含む組成物の調製方法は、１以上の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を伴う化合物を処方する工程を含む。その賦形剤又は担体は、固体、半固体、液体を形成するためのものである。固体の組成物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、薬包、及び、座薬が挙げられるが、これらに限定されない。液体の組成物は、化合物が溶解する溶液、化合物を含むエマルション、又は、本明細書中に記載されるような化合物を有するリポソーム、ミセル、又はナノ粒子を含む溶液を備える。半固体の組成物としては、ゲル、懸濁液、及び、クリームが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載される医薬組成物の形態は、液体の溶液又は懸濁液、使用前の液体における溶液、又は、懸濁液に適切な固体の形態、又は、エマルションを含む。これらの組成物は、同様に、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の、少量の非毒性補助物質を任意に含む。
【０２４０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、例示するように、薬剤が溶液中、懸濁液中、又はその両方に存在する液体の形態をとる。一般的に、組成物が溶液又は懸濁液として投与される場合、薬剤の第一部分が溶液中に存在し、薬剤の第二部分が粒子形中、懸濁液中、液体マトリクス中に存在する。幾つかの実施形態において、液体の組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体の組成物は水溶性である。
【０２４１】
特定の実施形態において、有用な水性懸濁液は、１以上のポリマーを懸濁化剤として含む。有用なポリマーは、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース）等の水溶性ポリマー、及び、架橋カルボキシル基を含むポリマー等の水溶性ポリマーを含む。本明細書中に記載される特定の医薬組成物は、粘膜付着性ポリマーを備える。粘膜付着性ポリマーは、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレート共重合体、アルギン酸ナトリウム、及び、デキストランから選択される。
【０２４２】
有用な医薬組成物は、同様に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物の溶解性に役立つよう、可溶化剤を任意で含む。用語「可溶化剤」は、ミセル溶液又は薬剤の真溶液を形成する薬剤を一般的に含む。特定の許容可能な非イオン界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０は、可溶化剤として有用であり、眼科用に許容可能なグルコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００、グリコールエーテルとなりうる。
【０２４３】
さらに、有用な医薬組成物は、１以上のｐＨ調整薬又は緩衝剤を任意で含む。ｐＨ調整薬又は緩衝剤は、酸（酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸等）、塩基（水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及び、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン等）、緩衝剤（クエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウム、塩化アンモニウム等）を含む。このような酸、塩基、及び、緩衝剤は、許容可能な範囲に組成物のｐＨを維持するために要求される量で含まれる。
【０２４４】
さらに、有用な医薬組成物は、同様に、許容可能な範囲に組成物の浸透圧を導くために要求される量の１以上の塩を任意で含む。このような塩は、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムの陽イオン及び塩化物、クエン酸、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、又は、亜硫酸水素塩の陰イオンを有する塩を含み、適切な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び、硫酸アンモニウムが挙げられる。
【０２４５】
他の有用な医薬組成物は、微生物活性を抑制するための１以上の防腐剤を任意に含む。適切な防腐剤は、マーフェン（Ｍｅｒｆｅｎ）及びチオメルサール等の水銀含有物質、安定化された二酸化塩素、及び第４級アンモニウム化合物を含み、その第４級アンモニウム化合物は、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウム等である。
【０２４６】
さらに他の有用な医薬組成物は、物理的安定性を高めるため、又は、他の目的のために、１以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、及び、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油等の植物油、及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及び、オクトキシノール１０（octoxynol 10）やオクトキシノール４０（octoxynol 40）等のアルキルフェニルエーテルが挙げられる。
【０２４７】
さらに他の有用な組成物は、必要に応じて化学的安定性を高めるための１以上の抗酸化物質を含む。適切な抗酸化物質としては、ほんの一例として、アスコルビン酸、及び、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２４８】
特定の実施形態において、水性懸濁液は、単回投与のための再密閉不可能な容器に入れられる。代わりに、複数回投与のための再密閉可能な容器は、組成物中に防腐剤を含むことを標準とする場合に使用される。
【０２４９】
代替的な実施形態において、疎水性医薬組成物のための他の送達システムが使用される。リポソーム及びエマルションは、本明細書中の有用な送達ビヒクル又は送達担体の例である。特定の実施形態において、Ｎ−メチルピロリドン等の有機溶剤も同様に使用される。追加的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、持続放出徐放製剤を使用して送達される。持続放出徐放製剤は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクス等である。様々な持続放出徐放材料が本明細書中で有用である。幾つかの実施形態において、持続放出徐放カプセルは、数週間から１００日までの間、化合物を放出する。治療薬の化学的性質及び生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加のストラテジーが使用される。
【０２５０】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、１以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び／又は、他の一般的な安定化剤を備える。このような安定化剤の例としては、（ａ）約０．５％から約２．０％ｗ／ｖグリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％ｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ｗ／ｖ  アスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％ｗ／ｖ  ポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％ｗ／ｖ  ポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）デキストラン硫酸、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛等の二価陽イオン、又は、（ｎ）それらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５１】
（投与方法及び処置レジメン）
１つの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患又は疾病の処置のための薬物の調製に使用される。さらに、このような処置を必要とする被検体において、本明細書中に記載される疾患又は疾病のいずれかを処置する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの少なくとも１つの化合物、又は、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの薬学的に活性な代謝物、それらの薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を、治療上効果的な量、前記被検体に投与する工程を含む。
【０２５２】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物を含む組成物は、予防的治療及び／又は治療薬物療法のために投与される。特定の治療への応用において、すでに疾患又は疾病を患っている被検者へ、疾患や疾病の症状を治療又は少なくとも部分的に止めるために十分な量の組成物が投与される。この使用に効果的な量は、疾患又は疾病の重症度及び進行度、薬歴、被検者の健康状態、体重、薬物への反応、処置する医師の判断に依存する。治療上効果的な量は、投与量が増加する臨床試験を含む（但し、これに限定されない）方法によって任意に決定される。
【０２５３】
予防のための応用において、本明細書中に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害又は疾病にかかりやすい被検者、又は、そうでなければその危険がある被検者へ投与される。このような量は、「予防上効果的な量又は投与量」と定義される。この使用において、正確な量は同様に、被検者の健康状態、体重などに依存する。被検者に使用される時、この使用のための効果的な量は、疾患又は障害又は疾病の重症度及び進行度、薬歴、被検者の健康状態と薬物への反応、処置する医師の判断に依存する。
【０２５４】
特定の実施形態において、被検者の疾病が好転しない場合、医師の裁量で化合物の投与は慢性的に投与される。「慢性的に」とは、すなわち長期間であり、長期間とは、被検者の疾患又は疾病の症状を改善、又は、そうでなければ、制御又は制限するために被検者の命が持続する間中を含む。
【０２５５】
特定の実施形態において、患者の状態が改善すると、化合物の投与は継続的に行なわれる、又は代替的に、投与される薬物の用量は、一定期間、一時的に減らされるか、又は、一時的に停止されてもよい。（すなわち、「休薬期間」）。具体的な実施形態において、休薬期間の長さは、２日と１年の間であり、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、及び、３６５日が挙げられる。休薬期間中の投与量の減少としては、ほんの一例として、１０〜１００％が挙げられる。１０〜１００％としては、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び、１００％が挙げられる。
【０２５６】
被検者の疾病の改善が起こると、必要に応じて維持投与量が投与される。その後、具体的な実施形態において、投与量又は投与の頻度又はその両方は、症状の機能として、改善される疾患、障害又は疾病が保たれるレベルまで減らされる。しかしながら、特定の実施形態において、症状の任意の再発によって、被検者は、長期的にわたる断続的な治療を必要とする。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物は、断続的に投与される（例えば、化合物が投与されない、又は減少された量が投与される期間を含む休薬期間）いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下を含むサイクルで投与される。：(a)式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物の連日投与を含む第１期間、そしてその後に(b)投与される、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物の連日の投与量の減少を含む第２期間のサイクルで投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物は、第２期間で投与されない。いくつかの実施形態において、第１期間及び第２期間の間だけでなく、投与量が、本明細書に記載される方法、又は従来技術の方法を用いて決定される。
【０２５８】
このような量に対応して与えられる薬剤の量は、特定の化合物、疾患、疾病、及び、その重症度、治療を必要とする被検体、又は、宿主の固有性（例えば、体重）等の要素に依存して変化するが、それにもかかわらず、そのケースを包含するような特定の環境によって決定されることができる。その環境は、例えば、投与される特定の薬剤、投与の経路、治療中の疾病、治療中の被検体、又は、宿主を含む。しかしながら、一般的には、成人の治療に用いられる投与量は、通常は１日あたり０．０２〜５０００ｍｇの範囲内であり、好ましくは、１日あたり１〜１５００ｍｇである。１つの実施形態において、所望の投与量は、単回投与で又は分割投与で都合よく与えられる。分割投与は、同時に（又は、短時間にわたって）、又は、適切な間隔、例えば、１日あたり２、３、４、又はそれ以上の補助投与で投与される。
【０２５９】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単数回剤形である。単数回剤形において、その製剤は、１以上の化合物の適切な量を含む単数回用量に分けられる。具体的な実施形態において、単数回投与は、製剤の分離量を含むパッケージの形態である。非限定的な例は、パッケージされた錠剤又はカプセル、及び、バイアルやアンプル内の粉末である。水性懸濁液組成物は、単回投与のための再密閉不可能な容器内に任意にパッケージされる。あるいは、複数回投与のための再密閉可能な容器が使用され、その場合、組成物内に防腐剤を含むことが一般的である。ほんの一例として、非経口注射のための製剤は、幾つかの実施形態において、添加された防腐剤を有する、アンプルを含む（ただしこれに限定されない）単数回剤形の形態で与えられるか、又は、添加された防腐剤を有する複数回投与のための容器で与えられる。
【０２６０】
１つの実施形態において、本明細書中に記載される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物に適切な１日の投与量は、単位体重あたり約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇである。具体的な実施形態において、ヒトを含む（但し、これに限定されない）大型哺乳動物において示される１日の投与量は、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲内であり、分割投与で都合よく投与される。分割投与は、１日４回までである、あるいは、徐放製剤であるが、これに限定されない。特定の実施形態において、経口投与のための適切な単数回剤形は、約１から５００ｍｇの活性成分を含む。他の実施形態において、１日の投与量又は剤形における活性の量は、個々の処置レジメンに関する多くの変更に基づいて、本明細書中に示唆される範囲よりも低くなったり高くなったりする。様々な実施形態において、１日及び単数回投与量は、多くの変更に依存して変更される。その変更は、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の方法、個々の被検体の条件、処置される疾患又は疾病の重症度、医師の判断が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６１】
このような処置レジメンの毒性及び処置効果は、細胞培養又は実験動物における標準的薬学的手法によって決定される。その手法は、ＬＤ５０（個体数の５０％致死量）の決定、及び、ＥＤ５０（個体数の５０％治療上効果的な投与量）が挙げられるが、これらに限定されない。毒性と治療効果の間の投与量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比で表される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物へ使用される、治療上効果的な１日の投与量範囲及び／又は治療上効果的な単数回投与量を処方するのに使用される。幾つかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物の１日の投与量は、最低毒性を伴うＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内である。特定の実施形態において、１日の投与量範囲及び／又は単数回投与量は、使用される剤形及び活用される投与の経路に依存して、この範囲内で変化する。
【０２６２】
ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患又は疾病の治療処置は、ＤＰ２、ＤＰ１及び／又はＴＰの活性を調節するために設計される。このような調節は、幾つかの実施形態において、ＤＰ２の活性に拮抗する工程を含む。他の実施形態において、このような調節は、ＤＰ２、及び、ＤＰ１に拮抗する工程を含む。例えば、１つの実施形態において、ＤＰ２アンタゴニストは、個体内でＰＧＤ２によって開始されたシグナル伝達を減少させるために投与される。
【０２６３】
１つの態様に従って、本明細書中に記載される組成物及び方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を被検体に投与することによって、臨床的に明らかになったＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患又は疾病の進行を処置、予防、逆進、停止、又は、減速するための組成物又は方法を含むか、又は、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患又は疾病に関連又は関係する症状を処置するための組成物又は方法を含む。特定の実施形態において、被検体は、投与の時点でＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患又は疾病をすでに有しているか、又は、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患又は疾病を発現させる危険にさらされている。
【０２６４】
特定の態様において、哺乳動物中のＤＰ２の活性は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を、哺乳動物へ（少なくとも１回）投与することによって、直接的又は間接的に調節される。このような調節は、ＤＰ２の活性を減少させる及び／又は抑制することを含むが、これに限定されない。追加的な態様において、哺乳動物中のＰＧＤ２の活性は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を（少なくとも１回）哺乳動物へ投与することによって、直接的又は間接的に、調節（減少及び／又は阻害を含む）される。このような調節は、ＤＰ２の活性を減少させること及び／又は抑制することを含むが、これに限定されない。
【０２６５】
１つの実施形態において、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患又は疾病の予防及び／又は処置は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬剤を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む。具体的な実施形態において、哺乳動物に投与される化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物である。幾つかの実施形態において、骨疾患又は疾病、心臓血管疾患又は疾病、炎症性疾患又は疾病、免疫疾患又は疾病、皮膚疾患又は疾病、眼疾患又は疾病、癌及び他の増殖性疾患又は疾病、呼吸器疾患又は疾病、及び、非癌性疾病を含む（但し、これらに限定されない）ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患又は疾病を処置する方法が提供される。
【０２６６】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬剤を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、呼吸器疾患の処置方法が挙げられる。例として、幾つかの実施形態において、呼吸器疾患は喘息である。他の呼吸器疾患は、呼吸窮迫症候群、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、重症急性喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症（isocapnic hyperventilation）、小児期発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、アレルギー性鼻炎、血管反応、エンドトキシンショック、線維形成、肺線維症、アレルギー性疾患、慢性炎症、及び、成人呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６７】
ほんの一例として、このような処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、慢性閉塞性肺疾患を予防する方法が挙げられる。さらに、慢性閉塞性肺疾患は、慢性炎症又は慢性肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、及び／又は気道炎症及び嚢胞性線維症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６８】
ほんの一例として、このような処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬剤を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、疾患や疾病における粘膜の分泌物及び／又は浮腫の増加を防止する方法が挙げられる。
【０２６９】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、血管収縮、アテローム性動脈硬化症及びその続発性心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎、及び、脳卒中を予防又は処置する方法が挙げられる。
【０２７０】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、心筋虚血及び／又はエンドトキシンショック後の心臓再灌流傷害を減少させる方法が挙げられる。
【０２７１】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、哺乳動物における血管収縮を減少させる方法が挙げられる。
【０２７２】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、哺乳動物における血圧の増加を低下する又は防止する方法が挙げられる。
【０２７３】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、好酸球、及び／又は好塩基球、及び／又は樹枝状細胞、及び／又は好中球、及び／又は単球、及び／又はＴ細胞の動員を防止及び処置するための方法が挙げられる。
【０２７４】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、例えば、骨減少症、骨粗しょう症、パジェット病、癌、及び、他の疾患等の疾患や疾病を含む異常骨再形成、減少、又は、増加を防止又は処置する方法が挙げられる。
【０２７５】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル及び乳頭結膜炎を予防する方法が挙げられる。
【０２７６】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、耳炎及び外耳炎を予防する方法が挙げられる。
【０２７７】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、ＣＮＳ障害を予防する方法が含まれる。ＣＮＳ障害としては、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、手術後の認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害／神経因性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫、及び、頭部外傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７８】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、癌の治療方法が挙げられる。癌の種類としては、膵癌、及び、他の充実性腫瘍又は血液腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７９】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、エンドトキシンショック及び敗血症性ショックの確率を予防又は減少させる方法が挙げられる。
【０２８０】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、関節リウマチ、及び、変形性関節症を予防、処置、又は軽減する方法が挙げられる。
【０２８１】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、胃腸疾患の増大を予防するための、胃腸疾患の発生率を低下させるための、又は、胃腸疾患を処置するための方法が挙げられる。このような胃腸疾患としては、ほんの一例として、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、結腸炎、クローン病等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８２】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、炎症を減少又は処置するための、及び／又は、急性又は慢性の移植拒絶反応（急性又は慢性の拒絶反応に関連する任意の血管異常も含む）の発生率を抑制、減少するための、又は、急性又は慢性の移植拒絶反応を処置するための、又は、腫瘍を予防又は治療するための、又は、創傷治癒を促進するための方法が挙げられる。
【０２８３】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、拒絶反応の予防又は治療、又は移植器官又は組織における機能障害を予防又は処置するための方法が挙げられる。
【０２８４】
ほんの一例だが、本明細書に記載される予防／治療方法に含まれるのは、ＩＩ型糖尿病を処置する方法であり、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）のいずれかの少なくとも１の化合物、又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物の有効量を少なくとも１度哺乳動物に投与する工程を備える。
【０２８５】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、皮膚の炎症反応を処置するための方法が挙げられる。このような皮膚の炎症反応は、ほんの一例として、乾癬、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、創傷治癒、瘢痕を含む。他の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、皮膚、関節、又は他の組織又は臓器の乾癬病巣を低減する方法である。
【０２８６】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、例えば、間質性膀胱炎を含む膀胱炎を処置する方法が挙げられる。
【０２８７】
ほんの一例として、本明細書中に記載される予防／処置方法としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの効果的な量の少なくとも１つの化合物、又は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を少なくとも１回、哺乳動物へ投与する工程を含む、家族性地中海熱などのメタボリックシンドロームを処置する方法が挙げられる。
【０２８８】
（併用療法）
特定の例において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの少なくとも１つの化合物を、他の治療薬と組み合わせて投与することは適切である。ほんの一例として、本明細書中の化合物の一つを受けるや否や被検者が経験する副作用の一つが炎症である場合、そのとき最初の治療薬と組み合わせて抗炎症薬を投与することは適切である。あるいは、１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物の１つの治療上の効果は、アジュバント（すなわち、アジュバント自身によって最小限の治療的有用性を有するかもしれないが、他の治療薬を組み合わせると被検者への全体的な治療的有用性が高まる）の投与によって高められる。又は、幾つかの実施形態において、被検者が経験する有用性は、同様に、治療上の有用性を有する他の治療薬（処置レジメンも含む）と共に、本明細書中に記載される化合物の一つを投与することにより高まる。１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される少なくとも１つの化合物を投与することによって喘息を処置する治療上の有用性は、喘息用の他の治療薬又は治療を被検者に提供することによっても同様に高まる。どんな場合でも、処置される疾患、障害、又は疾病にかかわらず、被検者が経験する全体的な有用性は、単に二つの治療薬の相加的なものとなり得、又は、被検者は相乗的な有用性を経験し得る。
【０２８９】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される、治療上効果的な様々な用量の化合物は、本明細書中に開示される化合物が一つ又はそれ以上の追加剤、例えば、さらなる治療上効果的な薬剤、アジュバントなどと組み合わせて投与される際に、医薬組成物の処方、及び／又は、処置レジメンに利用されるであろう。処置レジメンに用いられる、治療上効果的な量の薬物及び他の薬剤は、それらの活性に対する上述の手段と同様の手段によって決定することができる。さらに、本明細書中に記載される予防／処置の方法は、規則正しい投薬の使用を包含し、すなわち、中毒性副作用を最小限に抑えるために、さらに低用量でより頻繁に提供する。特定の実施形態において、併用療法レジメンは、上記の第２の薬剤による処置の前後、又はその間に、本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストの投与が開始される投与処置レジメンを包含するとともに、このレジメンは、第２の薬剤による処置中の任意の時間まで、又は、第２の薬剤による処置が終了後も継続する。このレジメンは、同様に、本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストと、併用して使用される第２の薬剤とが、処置中、同時に、又は、異なる時間に、及び／又は、間隔を短くして、又は、間隔を長くして投与される処置も含む。併用療法は、さらに、被検者の臨床管理を補助するために、様々な時間で開始及び停止する定期的な処置を含む。例えば、１つの実施形態において、併用処置において本明細書中に記載されるＤＰ２アンタゴニストは、処置の開始時は週一度投与され、隔週まで減らし、必要に応じてさらに減らされる。
【０２９０】
併用治療のための組成物及び方法が本明細書中に提供される。１つの形態に従って、本明細書中に開示される医薬組成物は、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾病を処置するために使用される。他の態様に従って、本明細書中に開示される医薬組成物は、呼吸器疾患（例えば、喘息）を処置するために使用され、ＤＰ２アンタゴニストを用いた処置は、被検体の気管支拡張を誘導することが示される。１つの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は、喘息及び鼻炎等の気道炎症又は鼻炎症疾患を処置するために使用される。
【０２９１】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は、血管炎症が促進される障害に苦しむ被検体を処置するために使用される。１つの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は、アトピー性皮膚炎などの皮膚炎症疾患を処置するために使用される。
【０２９２】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される併用治療は、本明細書中に記載されるＤＰ２の相互作用及び併用療法から有益な効果を提供することを意図された具体的な処置レジメンの一部として使用される。除去が必要な疾病を処置、予防、又は、改善するための投与レジメンは、様々な要素に従って修正されることを理解されたい。これらの要素は、被検体が苦しむ呼吸器疾患のタイプ及び気管支収縮又は炎症のタイプの他に、被検体の年齢、体重、性別、食習慣、医学的状態を含む。従って、幾つかの例において、実際に実施される投与レジメンは変化し、特定の実施形態においては、本明細書中に明記される投与レジメンから外れることがある。
【０２９３】
本明細書中に記載される併用治療のために、同時に投与される組成物の量は、同時に使用される薬剤の型、使用される具体的な薬物、処置される疾患又は疾病などに依存して変化する。追加的な実施形態において、１つ又はそれ以上の生物学的活性物質を同時に投与される時、本明細書中に提供される化合物は、その生物学的活性物質と同時に、又は、連続して、投与されるかのいずれかである。連続して投与される場合、主治医は、生物学的活性物質と併用してタンパク質を投与する適切な順序を決定する。
【０２９４】
併用治療において、多重治療薬（それらの一つは、本明細書中に記載される化合物の一つである）は、任意の順番でも又は同時でも投与される。投与が同時に行われる場合、多重治療薬は、ほんの一例として、単一な、統一的形態で、又は、多重形態（例えば、１つの丸薬として又は二つの別々の丸薬として）で提供される。１つの実施形態において、治療薬の一つは、複数回投与において与えられ、他の二つ（又は、他にあればもっと多い）は、複数回投与で与えられる。非同時投与の幾つかの実施形態において、複数回投与の間のタイミングは、０週間以上から４週間未満まで変化する。さらに、併用の方法、組成物、及び、製剤は、薬剤を２つのみ使用することには限定されず、多重治療の組み合わせを使用することもまた想定される。
【０２９５】
追加的な実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、被検者に追加的な又は相乗的な有用性を与える手順で併用して用いられる。ほんの一例として、被検者は、本明細書に記載の方法で、治療上の及び／又は予防上の有用性を見出すことが期待され、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの医薬組成物、及び／又は、他の治療薬との併用は、個体が特定の疾患又は疾病と相関することで知られる突然変異遺伝子の担体であるかどうかを決定するために、遺伝子検査と組み合わされる。
【０２９６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物、及び、併用治療は、疾患又は疾病の発生の前後又はその間に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは変化する。従って、１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は予防薬として使用されるとともに、疾患又は疾病の発生を防ぐために、疾病と疾患が進行する傾向を有する被検体に継続的に投与される。他の実施形態において、化合物と組成物は、症状の発現の間又は直後に被検体に投与される。化合物の投与は、症状の発現の最初の４８時間以内に開始され、望ましくは症状の発現の最初の４８時間以内、より望ましくは症状の発現の最初の６時間以内、最も望ましくは症状の発現の最初の３時間以内に開始される。最初の投与は、例えば、静脈注射、ボーラス投与、５分以上から約５時間以内の点滴、丸薬、カプセル、経皮貼布、口腔送達など、又は、それらの併用による任意の実用的な経路を介して成し遂げられる。具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、疾患又は疾病の発現が検知される又は疑われる後に、及び、疾患の処置に必要な時間、例えば、約１ヶ月から約３ヶ月の間に、実行可能となるとすぐに投与される。幾つかの実施形態において、効果的な処置に要求されるその期間は変化し、処置期間は、各被検体の具体的な必要性に適するように調節される。例えば、具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物又は化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月から約５年、又は、約１ヶ月から約３年の間投与される。
【０２９７】
一例として、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を、ＰＧＤ２合成経路において同じ又は他のいずれかの場所に作用するＰＧＤ２合成又はＰＧＤ２受容体アンタゴニストのインヒビターとを併用する治療は、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患又は疾病を処置する本明細書の記載に包含される。さらに、一例として、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患又は疾病を処置する炎症のインヒビターとを併用する治療は、本明細書中に包含される。
【０２９８】
本明細書中に記載される他の実施形態において、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患又は疾病の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は、薬物を、抗炎症薬剤と併用して被検者に投与する工程を含み、この抗炎症薬剤としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、及び、コルチコステロイド（グルココルチコイド）が挙げられるが、これらに限定されない。抗炎症薬剤としては、オルソテック、メサラミン、オーラルグラン（auralglan）、スルファサラジン、ダイプロ（daypro）、エトドラク、ポンスタン（ponstan）、及び、ソルメドロール；非ステロイド性抗炎症薬、コルチコステロイド剤及びロイコトリエン経路モジュレータ（leukotriene pathway modulators）（例えばモンテルカスト、ジルエトン（zilueton））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９９】
ほんの一例として、喘息は、肺好酸球増多症及び気道過敏症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。喘息を有する被検者において、ＰＧＤ２は、マスト細胞、好酸球、及び好塩基球から放出される。ＰＧＤ２は、気道平滑筋の収縮、血管透過性の増加、及び、粘液分泌に関与し、喘息患者の気道中の炎症細胞を誘引するとともに活性化することが報告されている。従って、本明細書中に記載される他の実施形態において、呼吸器疾患を処置するための方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は、薬物を、抗炎症薬剤と併用して被検者に投与する工程を含む。
【０３００】
ＮＳＡＩＤとしては、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（nabutone）、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的インヒビター（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５、３３７及びＮＳ３９８などであるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０１】
コルチコステロイドとしては、ベタメタゾン（セレストン）、プレドニゾン（デルタソン）、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及び、ウロベタゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０２】
本明細書中に記載される他の実施形態において、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患又は疾病の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は、薬物を、
ＮＳＡＩＤと一酸化窒素ドナーと、又は、ＮＳＡＩＤとプロトンポンプ阻害薬と併用して被検者に投与する工程を含む。
【０３０３】
本明細書中に記載される他の実施形態において、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患又は疾病の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は、薬物を、ＤＰ１受容体アンタゴニスト及びＴＰ受容体アンタゴニストを含む（但し、これらに限定されない）他のＰＧＤ２受容体アンタゴニストと併用して、被検者に投与する工程を含む。本明細書中に記載される他の実施形態において、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患又は疾病の治療方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は、薬物を、ＤＰ１受容体アンタゴニストと併用して、患者に投与する工程を含む。ＤＰ１受容体アンタゴニストとしては、ＢＷＡ８６８Ｃ（Sharif et al., Br. J. Pharmacol., 2000 Nov;131(6):1025-38）、ＭＫ−０５２４（Sturino et al, J. Med. Chem., 2007, 50, 794-806 及び Cheng et al, PNAS, 2006 Apr 25;103(17):6682-7.）、及び、Ｓ−５７５１（Arimura et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001 Aug; 298(2):411-9）が挙げられるが、これらに限定されない。被検者によっては、最も適切な製剤又はこのような併用療法の使用方法は、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病の種類、ＤＰ２アンタゴニストが疾病を処置するよう作用する期間、及び／又は、ＤＰ１受容体アンタゴニストがＤＰ１受容体の活性化を防ぐよう作用する期間に依存する。ほんの一例として、本明細書中に記載される幾つかの実施例は、喘息や鼻炎等の呼吸器疾患に苦しむ被検者を処置するために使用されるこのような併用療法を提供する。
【０３０４】
本明細書中に記載される他の実施形態において、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患又は疾病の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は、薬物を、ＴＰ受容体アンタゴニストと併用して、被検者に投与する工程を含む。ＴＰ受容体アンタゴニストとしては、ラマトロバン（バイエル（登録商標））、ＧＲ３２１９１（Beasley et al., J. Appl. Physiol., 1989 Apr;66(4):1685-93）、ＩＣＩ１９２６０５（Boersma et al., Br. J. Pharmacol., 1999 Dec;128(7):1505-12）、及び、それらの誘導体又はそれらのアナログが挙げられるが、これらに限定されない。このような併用は、呼吸器疾患を含むＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性の疾患を処置するために使用され得る。
【０３０５】
１つの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストとＤＰ１受容体アンタゴニスト又はＴＰ受容体アンタゴニストの同時投与は、ＤＰ２アンタゴニスト、ＤＰ１アンタゴニスト又はＴＰアンタゴニストのいずれかの単独の投与に由来する有用性に加えて、治療上の有用性を有する。ＰＧＤ２活性の十分な阻害が所望していない効果を有する場合には、この経路の部分的な阻害が、ＤＰ１受容体、ＴＰ受容体及び／又はＤＰ２受容体のブロックと組み合わされる炎症性アゴニストの作用を改善することを介して、特に呼吸器疾患に対して十分な治療上の有用性を提供することが可能である。
【０３０６】
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、癌を含む増殖性疾患のようなＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、少なくとも一つの追加の薬剤と併用した被検者への投与を含む。この追加の薬剤は、ほんの一例ではあるがアレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ化、またはペグ化されていない)、ベバシツマブ、セツキシマブ、プラチナベースの化合物例えばシスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル(商標)、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、またはホルモン(抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、またはゴナトドロピン放出ホルモンアナログ)を含む薬のクラス、インターフェロン例えばαインターフェロン、ナイトロジェンマスタード例えばブスルファンまたはメルファランまたはメクロレタミン、レチノイド例えばトレチノイン、トポイソメラーゼインヒビター例えばイリノテカンまたはトポテカン、チロシンキナーゼインヒビター例えばゲフィニチブまたはイマチニブ、あるいはこのような治療により誘発される兆候または症状を治療する薬剤（アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含む）から選択される。
【０３０７】
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、移植臓器または組織または細胞の治療などのＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、少なくとも一つの追加の薬剤を併用した被検者への投与を含む。この追加の薬剤は、ほんの一例ではあるが、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス、サイモグロブリンから選択される。
【０３０８】
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、アテローム性動脈硬化などのＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、少なくとも一つの追加の薬剤と併用した被検者への投与を含む。この追加の薬剤は、ほんの一例ではあるが、HMG-CoA還元酵素インヒビター(例えば、ラクトン化またはジヒドロキシ遊離酸形態のスタチン、ならびに薬学的に許容可能なそれらの塩及びそれらのエステルであり、これらにはロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ遊離酸シンバスタチン特にそれらのアンモニウム塩またはカルシウム塩、プラバスタチン特にそのナトリウム塩、フルバスタチン特にそのナトリウム塩、アトルバスタチン特にそれらのカルシウム塩、ニスバスタチン別名NK-104、ロスバスタチンなどが含まれるが、これらに限定されない)；脂質変化作用及び他の薬学的活性の両方を備える薬剤；HMG-CoAシンターゼインヒビター；コレステロール吸収インヒビター例えばエゼチミブ；コレステロールエステル転移タンパク質(CETP)インヒビター例えばJTT-705及びCP529，414；スクアレンエポキシダーゼインヒビター；スクアレン合成酵素インヒビター(スクアレンシンターゼインヒビターとしても知られる)；アシル補酵素A：ACAT-1またはACAT-2の選択的インヒビター並びにACAT-1及び2の二重インヒビターを含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビター；ミクロソームトリグリセリド転位タンパク質(MTP)インヒビター；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸抑制剤；LDL(低密度リポタンパク質)受容体誘導物質；血小板凝集インヒビター例えば糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖剤活性受容体γ(PPARγ)アゴニスト（一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えばトリグリタゾン、ピオグリタゾン、及びロシグリタゾンを含む、ならびにチアゾリジンジオンとして知られる構造分類に含まれる化合物、ならびにチアゾリジンジオン構造分類外のそれらのPPARγアゴニストを含む）；PPARαアゴニスト（例えばクロフィブラート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート、及びゲムフィブロジル）；PPAR二重α/γアゴニスト例えばKRP-297として知られる5-[(2, 4-ジオキソ-5-チアゾリジニル)メチル]-2-メトキシ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-ベンズアミド；ビタミンB6(ピリドキシンとしても知られる)及びその薬学的に許容可能な塩例えばHCI塩；ビタミンB12(シアノコバラミンとしても知られる)；葉酸またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステル例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；抗酸化ビタミン例えばビタミンC及びE及びβカロテン；β遮断薬；アンギオテンシンIIアンタゴニスト例えばロサルタン；アンギオテンシン変換酵素インヒビター例えばエナラプリル及びカプトプリル；カルシウムチャンネル遮断薬例えばニフェジピン及びジルチアザム；エンドセリンアンタゴニスト；ABC1遺伝子発現を増大する薬剤；インヒビター及びアゴニスト両方を含むFXR及びLXRリガンド；ビスホスホネート化合物例えばアレンドロン酸ナトリウム；及びシクロオキシゲナーゼ-2インヒビター例えばロフェコキシブ及びセレコキシブ、から選択される。
【０３０９】
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、卒中の治療などのＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、少なくとも一つの追加の薬剤と併用した被検者への投与を含む。この追加の薬剤は、ほんの一例ではあるがCOX-2インヒビター；一酸化窒素シンターゼインヒビター例えばN-(3-(アミノメチル)ベンジル)アセトアミジン； Rhoキナーゼインヒビター例えばファスジル；アンギオテンシンIIタイプ-1受容体アンタゴニスト（カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、及びバルサルタンを含む）；グリコーゲンシンターゼキナーゼ3インヒビター；ナトリウムまたはカルシウムチャンネル遮断薬（クロベネチンを含む）； p38MAPキナーゼインヒビター（SKB239063を含む）；トロンボキサンAX-合成酵素インヒビター（イスボグレル、オザグレル、リドグレル、及びダゾキシベンを含む）；スタチン(HMG CoA還元酵素インヒビター)（ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ遊離酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチン、及びロスバスタチンを含む）；神経保護剤（フリーラジカル捕捉剤、カルシウムチャンネル遮断薬、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、抗酸化剤例えばエダラボン、ビタミンC、TROLOX(商標)、シチコリン、及びミニサイクリン、ならびに(2R)-2-プロピルオクタン酸などの反応性アストサイトインヒビターを含む）；βアドレナリン遮断薬（プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、及びアセブトロール等）； NMDA受容体アンタゴニスト（メマンチンを含む）；NR2Bアンタゴニスト例えばトラキソプロジル；5-HT1Aアゴニスト；受容体血小板フィブリノゲン受容体アンタゴニスト（チロフィバン及びラミフィバンを含む）；トロンビンインヒビター；抗血栓剤例えばアルガトロバン；降圧薬例えばエナラプリル；血管拡張剤例えばシクランデレート；ノシセプチンアンタゴニスト；DPIVアンタゴニスト；CETPインヒビター；GABA5逆アゴニスト；ならびに選択的アントロゲン受容体モジュレータから選択される。
【０３１０】
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、肺線維症の治療などのＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、少なくとも一つの追加の薬剤と併用した被検者への投与を含む。この追加の薬剤は、ほんの一例ではあるがコルチコステロイド、アザチオプリン、又はシクロホスファミドなどの抗炎症剤から選択される。
【０３１１】
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、間質性膀胱炎の治療などのＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、少なくとも一つの追加の薬剤と併用した被検者への投与を含む。この追加の薬剤は、ほんの一例ではあるがジメチルスルホキシド、オマリズマブ、及びペントサンポリ硫酸から選択される。
【０３１２】
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、骨の障害の治療などのＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、少なくとも一つの追加の薬剤と併用した被検者への投与を含む。この追加の薬剤は、ほんの一例ではあるがミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、アナボリックステロイド、副甲状腺ホルモンまたはアナログ、及びカテプシンKインヒビターから選択される。
【０３１３】
本明細書中に記載されている更にもう一つの実施形態において、呼吸器疾患(例えば、ぜん息、ＣＯＰＤ、及び鼻炎)の治療などのＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、少なくとも一つの呼吸器剤と併用した患者への投与を含む。呼吸器剤としては、気管支拡張剤(例えば、交感神経薬剤、及びキサンチン誘導体)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成インヒビター、ロイコトリエンモジュレータ、鼻充血除去薬、呼吸酵素、肺表面活性剤、抗ヒスタミン剤（例えば、メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラタジン、デスロラタジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン）、粘液溶解薬、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰剤、アルブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホルモテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン、プロピオン酸、トリアムシノロンアセトニド、イプラトロピウム臭化物、プソイドエフェドリン、テオフィリン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、トメルカスト、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、ピルフェニドン、FLAPインヒビター、FLAPモジュレータ、5-LOインヒビター、BLT1受容体アンタゴニスト、及びBLT2受容体アンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１４】
本明細書中に記載されている具体的な実施形態において、ぜん息及び／又はCOPDの治療などのＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患の処置方法は、患者への抗炎症剤の投与を含む。特定の実施形態において、ぜん息及び／又はCOPDの治療などのＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、少なくとも一つの追加の薬剤と併用した患者への投与を含む。この追加の薬剤は、これらに限定されないが、エピネフリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、気管支拡張剤、グルココルチノイド、ロイコトリエンモディファイヤー、マスト細胞安定剤、キサンチン、抗コリン剤、β-2アゴニスト、FLAPインヒビター、FLAPモジュレータ、または5-LOインヒビターから選択される。β-2アゴニストとしては、短時間作用型β-2アゴニスト(例えば、サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、及びビトルテロールメシル酸塩)、及び長時間作用型β-2アゴニスト(サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及びクレンブテロール)が挙げられるが、これらに限定されない。FLAPインヒビター及び／又はFLAPモジュレータとしては、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、MK-886、MK-0591、DG-031(BAY-x1005)、及び米国特許第２００７／０２２５２８５号、米国特許第２００７／０２１９２０６号、米国特許第２００７／０１７３５０８号、米国特許第２００７／０１２３５２２号、ならびに米国特許第２００７／０１０５８６６号（それぞれが参照により本明細書に組み込まれている）で見られる化合物が挙げられるが、これらに限定されない。グルココルチコイドとしては、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、及びモメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。抗コリン剤としては、イプラトロピウム及びチオトロピウムが挙げられるが、これらに限定されない。マスト細胞安定剤としては、クロモグリク酸及びネドクロミルが挙げられるが、これらに限定されない。キサンチンとしては、アミノフィリン、テオブロミン、及びテオフィリンが挙げられるが、これらに限定されない。ロイコトリエンアンタゴニストとしては、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカスト、及びザフィルルカストが挙げられるが、これらに限定されない。5-LOインヒビターとしては、ジロートン、VIA-2291(ABT761)、MK-0633、CJ-13、610(PF-4191834)AZ-4407、及びZD-2138、ならびにUS2007/0149579、WO2007/016784の中で見られる化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１５】
本明細書中に記載されているもう一つの具体的な実施形態において、鼻炎の治療などのＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、少なくとも一つの追加の薬剤と併用した被検者への投与を含む。この追加の薬剤は、ほんの一例ではあるが抗ヒスタミン剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、コルチコステロイド、及びうっ血除去薬から選択される。ロイトコリエンアンタゴニストとしては、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカスト、ザフィルルカストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１６】
もう一つの態様において、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載されているＤＰ２アンタゴニストを呼吸器疾患または疾病を処置する他の薬剤と併用した投与を含む。ぜん息等の但しこれに限定されない呼吸器疾病及び障害の処置に使用される治療剤としては、グルココルチコイド（シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、及びトリアムシノロンなど）；ロイコトリエンモディファイヤー（モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、及びジロートンなど）；マスト細胞安定剤（クロモグリク酸(クロモリン)、及びネドクロミルなど）；抗ムスカリン/抗コリン薬（イプラトロピウム、オキシトロピウム、及びチオトロピウムなど）；メチルキサンチン（テオフィリン及びアミノフィリンなど）；抗ヒスタミン剤（メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デキシクロルフェナミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンなど）； IgE遮断薬であるオマリズマブ；β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば短時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシル酸塩等）及び長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト（サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１７】
一つの態様において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、ぜん息の処置に使用される一もしくはそれより多い薬剤と併用して投与される。この薬剤としては、併用吸入剤(フルチカゾン及びサルメテロール経口吸入(例えばアドベアー))；吸入β-2アゴニスト(アルブテロール吸入剤；アルブテロールネブライザー溶液；ホルモテロール；イソプレテレノール経口吸入；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入；ピルブテロール酢酸塩経口吸入；サルメテロールエアロゾル吸入；サルメテロール粉末吸入；テルブタリン吸入剤)；吸入コルチコステロイド(ベクロメタゾン経口吸入；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入；フルチカゾン吸入エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉末；モメタゾン吸入粉末；トリアムシノロン経口吸入)；ロイコトリエンモディファイヤー(モンテルカスト；ザフィルルカスト；プランルカスト；トメルカスト；ジロートン)；マスト細胞安定剤(クロモリン吸入剤；ネドクロミル経口吸入)；モノクローナル抗体(オマリズマブ)；経口β-2アゴニスト(アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン)；気管支拡張剤(アミノフィリン；オキシトリフィリン；テオフィリン)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１８】
一つの態様において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、アレルギーの処置に使用される一もしくはそれより多い薬剤と併用して投与される。この薬剤としては、抗ヒスタミン剤と充血除去剤の併用(セチリジンとプソイドエフェドリン；デスロラタジンとプソイドエフェドリンER；フェキソフェナジンとプソイドエフェドリン；ロラタジンとプソイドエフェドリン)；抗ヒスタミン剤(アゼラスチン鼻スプレー；ブロムフェニラミン；ブロムフェニラミン経口懸濁液；カルビノキサミン；セチリジン；クロルフェニラミン；クレマスチン；デスロラタジン；デキシクロルフェニラミンER；デキシクロルフェニラミン経口シロップ；ジフェンヒドラミン経口薬；フェキソフェナジン；ロラタジン；プロメタジン)；充血除去剤(プソイドエフェドリン)；ロイコトリエンモディファイヤー(モンテルカスト；モンテルカスト顆粒)；鼻抗コリン薬(イプラトロピウム)；鼻コルチコステロイド(ベクロメタゾン鼻吸入；ブデソニド鼻吸入剤；フルニソリド鼻吸入；フルチカゾン鼻吸入；モメタゾン鼻スプレー；トリアムシノロン鼻吸入；トリアムシノロン鼻スプレー)；鼻充血除去薬(フェニレフリン)；鼻マスト細胞安定剤(クロモリン鼻スプレー)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１９】
一つの態様において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用される一もしくはそれより多い薬剤と併用して投与される。この薬剤としては、抗コリン薬(イプラトロピウム臭化物経口吸入)；併用吸入剤(アルブテロール及びイプラトロピウム(例えば、コンビベント、デュオネブ))；フルチカゾン及びサルメテロール経口吸入剤(例えばアドベアー)；コルチコステロイド(デキサメタゾン錠剤；フルドロコルチゾン酢酸；ヒドロコルチゾン錠剤；メチルプレドニゾロン；プレドニゾロン液体；プレドニゾン経口剤；トリアムシノロン経口剤)；吸入β-2アゴニスト(アルブテロール吸入剤；アルブテロールネブライザー溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口吸入剤；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入剤；ピルブテロール酢酸経口吸入；サルメテロールエアロゾル吸入剤；サルメテロール粉末吸入剤；テルブタリン吸入剤)；吸入コルチコステロイド(ベクロメタゾン経口吸入剤；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入剤；フルチカゾン吸入エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉剤；トリアムシノロン経口吸入剤)；粘液溶解薬(グアイフェネジン)；経口β-2アゴニスト(アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン)；気管支拡張剤(アミノフィリン；オキシトリフィリン；テオフィリン)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２０】
一つの実施形態において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは吸入コルチコステロイドと併用して被検者に投与される。
【０３２１】
一つの実施形態において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストはβ2-アドレナリン受容体アゴニストと併用して被検者に投与される。一つの実施形態において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、短時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと併用して被検者に投与される。一つの実施形態において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと併用して患者に投与される。
【０３２２】
本明細書で取り扱うように、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物の投与は、DP2の活性を拮抗するために設計されている。例えば具体的な実施形態において、ＤＰ２インヒビターの投与は、個体に存在するＰＧＤ２により開始されるシグナル伝達を減少する。
【０３２３】
従って、一つの態様によると、本明細書中に記載されている方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物、あるいは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物又は薬物を被検体に投与することで、被検体がＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾患又は疾病を患っているか否かの診断または決定する工程、ならびに被検体が処置に応答するか否かを決定する工程を含む。
【０３２４】
（キット/製造品）
本明細書中に記載される治療用途における使用のために、キット及び製造品も本明細書中に記載される。このようなキットは、バイアル、チューブなどの一もしくはそれより多い容器を収容するため区分化された運搬装置、パッケージ、又は容器を備えることができ、容器の夫々は、本明細書中に記載される方法において使用される別々の要素の一つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管を含む。容器は、例えばガラス又はプラスチックを含む許容可能な任意の材料から形成される。
【０３２５】
例えば、容器は、本明細書中に記載される一もしくはそれより多い化合物を備えることができ、それらは組成物中で、又は本明細書中に開示されるもう一つの薬剤と任意で組み合わされて備えることができる。容器は、無菌アクセスポートを任意に備える(例えば容器は、皮下注射の針が貫通可能なストッパーを備える静脈注射用溶液のバッグ又はバイアルであることができる)。このようなキットは、識別標示又はラベル、あるいは本明細書中に記載される方法における使用に関する取扱説明書と共に化合物を任意に含む。
【０３２６】
キットは一般的に、一もしくはそれより多い追加容器を含むことができ、その追加容器それぞれは、市販及び使用者の観点から本明細書中に記載される化合物の使用にとって望ましい、一もしくはそれより多い様々な材料(任意では高濃度の試薬及び/又は装置など)を備える。このような材料の限定されない例は、バッファー、希釈剤、フィルタ、針、注射器；使用の内容及び/又は説明を標示した運搬装置、パッケージ、容器、バイアル及び/又はチューブラベル、ならびに説明書を伴う添付文書を含むが、これらに限定されない。説明書のセットも一般的に含まれる。
【０３２７】
ラベルは容器上にあることもでき、又は容器と組み合わせることもできる。ラベルを形成する字、数、又は他の文字が容器自体に付着、成形、又は刻まれる場合、ラベルは容器の上にあることができる。ラベルが例えば添付文書として容器を保持するレセプタクル又は運搬用装置内に存在する時、ラベルは容器と組み合わせることができる。ラベルは、内容物を特定の治療用途に使用されるべきものと示すために使用されることができる。またラベルは、本明細書中に記載される方法などにおける内容物の使用の指示を示すことができる。
【０３２８】
（例）
これらの例は、例示目的のためだけに提供され、本明細書中で与えられる請求の範囲を制限するものではない。
【０３２９】
例１：{3-[カルボキシメチル-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル}-酢酸(化合物1-1)の合成
【０３３０】
【化１９】
2011526281.tif 000020
【０３３１】
工程１：DMF (5mL)中の(3R)-3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール(Rosentreter et al, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1989, 39, p1519; 0.111g, 0.32mmol)が、室温で３０分間、NaH(60%分散; 〜0.020g, 〜0.39mmol)で処理された。エチルブロモ酢酸（71μL, 0.65mmol）が加えられ、混合物が一晩中撹拌された。溶液が水に注がれ、EtOAc(x2)で抽出され、水(x2)及び塩水（x2）で洗浄され、MgSO4で乾燥され、濃縮させることで、オイル（0.160g）を得た。このオイルは、THF(3mL)、MeOH(3mL)及び1N水溶性NaOH(3mL)で溶解され、一晩中攪拌された。逆相の調製用HPLCにより精製することで、表題の化合物を提供した。[M+H]+= 461である。
【０３３２】
例２：{(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-[9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]-アミノ}-酢酸(化合物1-2)、3-{3-[(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル}-プロピオン酸(化合物1-3)、及び 4-フルオロN-[9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド(化合物1-4)の合成
【０３３３】
【化２０】
2011526281.tif 000021
【０３３４】
工程１：DMF (3mL)中の (3R)-3-(4-フルオロフェニルスルホニルアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9-カルバゾールプロピオン酸ナトリウム塩(Rosentreter et al, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1989, 39, p1519; 0.150g, 0.34mmol)の溶液が、NaH(60%分散；0.016g、0.41mmol)で30分間0℃で処理された。メチルブロモ酢酸（35μL、0.38mmol）が加えられ、混合物がさらに30分攪拌された。溶液が水に注がれ、EtOAc(x2)で抽出され、水(x3)で洗浄され、MgSO4で乾燥され、濃縮された。残留物は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製され、0.192gのO-及びN-ビス-アルキル化生成物を得た。
【０３３５】
工程２：THF(3.6mL)中の、0℃のビス-アルキル化生成物（0.187g、0.33mmol）は、ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中、3M；445μL、1.34mmol）で処理され、反応物が室温にまで３時間以上温められた。混合物は、飽和水溶性NH4Clで急冷され、EtOAc(x2)で抽出された。有機層は、MgSO4で乾燥され、濃縮された。残留物は、THF(5ml)及び1N水溶性LiOH(5mL)中に溶解され、72時間攪拌された。混合物は、飽和水溶性NH4Clで急冷され、EtOAc(x2)で抽出された。逆相の調製用HPLCにより精製することで、表題の化合物を提供した。質量分析データ：化合物1-2[M+H]+=489; 化合物1-32[M+H]+=489; 化合物1-4[M+H]+=503である。
【０３３６】
例３：3-{3-[カルバモイルメチル-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル}-プロピオン酸(化合物1-5)の合成
【０３３７】
【化２１】
2011526281.tif 000022
【０３３８】
工程１．DMF (3mL)中の、(3R)-3-(4-フルオロフェニルスルホニルアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9-カルバゾールプロピオン酸ナトリウム塩(Rosentreter et al, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1989, 39, p1519; 0.150g, 0.34mmol)が、NaH(60%分散；0.035g、0.41mmol)で30分間0℃で処理された。メチルブロモ酢酸（35μL、0.38mmol）の溶液が加えられ、混合物がさらに30分攪拌された。溶液が水に注がれ、EtOAc(x2)で抽出され、水(x3)で洗浄され、MgSO4で乾燥され、濃縮された。残留物は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製され、0.050gのO-及びN-ビス-アルキル化生成物を含む混合物を得た。
【０３３９】
工程２.MeOH(3mL)中の、室温のビス-アルキル化生成物（0.050g）は、濃縮されたHCl(3mL)で処理され、反応物は3時間で60℃まで加熱された。混合物は真空下で濃縮された。そして、残留物は、THF(3mL)及び1N水溶性LiOH(3mL)において溶解され、そして１６時間攪拌された。混合物は、1N水溶性HCl(ph〜3まで)で急冷され、EtOAc(x3)で抽出された。逆相の調製用HPLCにより精製することで、表題の化合物を提供した。[M+H]+=474である。
【０３４０】
例４：3-{3-[カルボキシメチル-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル}-プロピオン酸(化合物1-6)の合成
【０３４１】
【化２２】
2011526281.tif 000023
【０３４２】
工程１：DMF(3mL)中の、 (3R)-3-(4-フルオロフェニルスルホニルアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9-カルバゾールプロピオン酸ナトリウム塩(Rosentreter et al, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1989, 39, p1519; 0.150g, 0.34mmolの溶液)がNaH(60%分散；0.016g、0.41mmol)で30分間0℃で処理された。メチルブロモ酢酸（35μL、0.38mmol）が加えられ、混合物がさらに30分攪拌された。溶液が水に注がれ、EtOAc(x2)で抽出され、水(x3)で洗浄され、MgSO4で乾燥され、濃縮された。残留物は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製され、0.192gのO-及びN-ビス-アルキル化生成物を得た。
工程２：THF(2mL)及び1N水溶性LiOH(2mL)中の、ビス-アルキル化生成物（0.34g）は、一晩中攪拌された。1N水溶性HCl(ph〜3まで)で酸性化され、その後、混合物は、EtOAc(x3)で抽出された。逆相の調製用HPLCにより精製することで、表題の化合物を提供した。[M+H]+=475である。
【０３４３】
例５ａ：DP2/CRTH2結合アッセイ
ヒトDP2受容体へ結合するための化合物の能力は、［３Ｈ］ＰＧＤ２を用いる放射性リガンド結合アッセイを介して評価される。組換えヒトDP2を安定して発現するHEK293細胞を、10mM Hepes及び7.4含有1mM DTT中で再懸濁し、溶解し、細胞膜をペレットするために75,000 xgで遠心分離にかける。細胞膜を10mM Hepes、7.4含有1mM DTT、及び10%グリセロール中で再懸濁し、約5 mg protein/mlとする。細胞膜（2-10 μg protein/well）を、１ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＤ２及びアッセイバッファー（50mM Hepes, 10 mM MnCl2, 1 mM EDTA, プラスマイナス0.2%のヒト血清アルブミン, pH 7.4）中の試験化合物を用いて、６０分間、室温において、９６ウェル プレートでインキュベートする。反応は、Whatman GF/Cグラスファイバーフィルタプレートを介する急速ろ過によって終了する。フィルタプレートを、３０分間、室温で、0.33%ポリエチレンイミン中で予浸し、それから収集する前に、Wash Buffer（50 mM Hepes, 0.5 M NaCl pH 7.4）中で洗浄した。収集後、フィルタプレートを、1mlの冷却したWash Bufferを用いて３回洗浄し、それから乾燥する。それからシンチラント（Scintillant）をプレートに加え、フィルタ上に保持された放射活性は、Packard TopCount（Perkin Elmer）上で測定される。特異性の結合は、10 μmＰＧＤ２の存在下において、全体の放射性の結合マイナス非特異性の結合として測定される。IC50は薬剤滴定曲線のGraphPad prism分析を用いて測定された。試験した化合物は、このアッセイにおいて100マイクロモルより小さいIC50を有した。
【０３４４】
例５ｂ：GTPγS結合アッセイ
DP2へのGTPの結合を阻害するための化合物の能力は、細胞膜GTPγSアッセイを介して評価される。組換えヒトCRTH2受容体を安定して発現するCHO細胞を、10mM Hepes及び7.4含有1mM DTT中で再懸濁し、溶解し、細胞膜をペレットするために75,000 xgで遠心分離にかける。細胞膜を、10mM Hepes、7.4含有1mM DTT、及び10%グリセロール中で再懸濁する。0.05 nM [35S]- GTPγS, 80 nM PGD2、5 μM GDP及びアッセイバッファー（50 mM Hepes, pH 7.4, 100 mM NaCl、5 mM MgCl2 及び 0.2%ヒト血清アルブミン）中の試験化合物を用いて、細胞膜（〜12.5 μg per well）を、60分間、30℃で ９６ウェルプレートでインキュベートする。反応は、Whatman GF/Cグラスファイバーフィルタプレートを介する急速ろ過によって終了する。フィルタプレートを、1ml 冷却アッセイバッファーを用いて３回洗浄し、それから乾燥する。それからシンチラント（Scintillant）をプレートに加え、フィルタ上に保持された放射活性は、Packard TopCount（Perkin Elmer）上で測定される。特異性の結合は、リガンド（８０ｎＭ ＰＧＤ２）の不在下において、全体の放射性の結合マイナス非特異性の結合として測定される。IC50は薬剤滴定曲線のGraphPad prism分析を用いて測定された。
【０３４５】
例５c：全血中好酸球の形状変化アッセイ
血液が、同意を得たヒトボランティアからEDTAバキュテナーチューブで採血し、採血後１時間以内のものを使用した。血液の98μlのアリコートが、２μlのテスト化合物(50%のDMSOにおける)と、1.2mlのポリプロピレンチューブ内で混合される。血液は、３７℃で１５分間ボルテックスされ、インキュベートされる。PBSにおける5μlの1μM PGD2が、50nMの最終的な濃縮のために加えられ、チューブは短時間ボルテックスされる。反応物は、正確に５分ごとに37℃でインキュベートされ、その後、チューブを氷の上に設置して、即座に氷冷の１：４で希釈された250μlのcytofix（BD Biosciences）を加えることで、終了する。反応物は、12×75mMのポリスチレン丸底チューブに移され、3mlのアンモニウムクロライド溶解溶液（150mM NH4Cl、10mM KHCO3、0.1mM EDTAジナトリウム塩）を加えることで、赤血球が溶解され、15分間室温でインキュベートされる。細胞は、５分間４℃で1300rpmにて回転させることで、ペレット化され、3mlの氷冷のPBSで一度洗浄される。細胞は氷冷の１：４で希釈された0.2mlのcytofix（BD Biosciences）で再懸濁され、２時間以内にFACSCalibur（BD Biosciences）で分析される。好酸球は、自己蛍光を基にFL2チャネルにてゲート開閉し、500の好酸球の形状変化が、前方散乱及び側方散乱の分析によりアッセイされた。PGD2により誘導される形状の特異的な変化は、高い前方散乱された好酸球の存在する比率と、存在しないPGD2の比率との間の違いとして計算された。IC50は、薬剤滴定曲線のGraphPad prism(登録商標）分析を用いて決定された。
【０３４６】
例５ｄ：DP1結合アッセイ
ヒトDP1受容体へ結合するための化合物の能力は、DP1選択的合成リガンド[3H]BWA868Cを用いる放射性リガンド細胞膜結合アッセイを介して評価される。パッケージングされたヒト血小板（Biological Specialty Corporation）を、６ボリュームのHepes/HBSSバッファー(10 mM Hepes, ハンクス平衡塩溶液(HBSS)中の1 mM DTT)中で再懸濁し、溶解し、細胞膜をペレットするために75,000 xgで遠心分離にかけた。細胞膜を、Hepes/HBSSバッファー中で約12 mg protein/mlとなるまで再懸濁した。2nM [3H]BWA868C及びアッセイバッファー（50 mM Hepes, 10 mM MnCl2, 1 mM EDTA, プラスマイナス0.2%のヒト血清アルブミン, pH 7.4）中の試験化合物を用いて、細胞膜（20 μg protein/well）を６０分間、室温において、９６ウェルプレートでインキュベートする。反応は、Whatman GF/Cグラスファイバーフィルタプレートを介する急速ろ過によって終了する。フィルタプレートを、３０分間、室温で、0.33%ポリエチレンイミン中で予浸し、それから収集する前に、Wash Buffer（50 mM Hepes, 0.5 M NaCl pH 7.4）中で洗浄した。収集後、フィルタプレートを、1ml 冷却Wash Bufferを用いて３回洗浄し、それから乾燥する。それからシンチラント（Scintillant）をプレートに加え、フィルタ上に保持された放射活性は、Packard TopCount（Perkin Elmer）上で測定される。特異性の結合は、10 μm BW A868Cの存在下において、全体の放射性の結合マイナス非特異性の結合として測定される。IC50は薬剤滴定曲線のGraphPad prism分析を用いて測定された。
【０３４７】
例６：マウスアレルギー性鼻炎モデル
アレルゲン誘導性のくしゃみ及び鼻をこすることを抑制するための化合物の能力は、アレルギー性鼻炎のマウスモデルを使用して評価される。方法は、Nakaya, M., et al.. 2006の論文（Laboratory Investigation, 86:917-926）に詳述される方法から採用された。メスのBALB/cマウス（20-25 g）は、０日目と１４日目に体積0.2 mlのミョウバンと複合された2 μgのオボアルブミン（OVA）の腹腔内投与（i.p.）によって、免疫性を与えられる。７日後（２１日目）、マウスは、OVAの10 mg/ml 溶液を20 μg鼻腔内に負荷される。負荷期間は２１日目から２５日目まで毎日行う。マウス（5-7/群）は、化合物又はビヒクルのどちらかを受けるように無作為に指定され、各OVA負荷の１−２時間前に経口経管栄養によって処置される。くしゃみ及び鼻をこすることの回数は、８分間、独立したブラインド観察によってカウントされ、その後すぐに２１日目、２３日目、及び２５日目のOVA負荷を行う。アレルゲン誘導性のくしゃみ及び鼻をこすることの著しい増加は、５日間の負荷期間に亘って発生する。選択化合物によるこの効果の抑制は、Graphpad prismを用いて統計的に決定される。
【０３４８】
例４９：モルモットIV-DKPGD2誘導性の末梢血白血球の流入
インビボでの白血球遊走を抑制する化合物の能力は、13,14-ジヒドロ-15-ケト-プロスタグランジンD2（DK-PGD2）の静脈注射を用いて評価された。方法は、Shichijo et al., 2003の論文で詳述される方法によって採用された。（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307:518-525.）。オスのハートレイ系モルモットは、０日目に、Imject Alumにおける100 μg/ml溶液を1 ml腹腔内（IP）注射することによって、オボアルブミン（OVA）を用いて免疫性を与えられた。それからそれらは、１４日目から２１日目の間にDK-PGD2手順において使用された。被検体は、ビヒクル（0.5% メチルセルロース, 4 ml/kg, 経口（PO））又は試験化合物の３から４の投与量のうち１つのいずれかを受けるように、無作為に指定された。投与から２時間又は１８時間後、動物はケタミンを用いて麻酔をかけられ、DK-PGD2 (1 mg/kg, IV)を用いて負荷された。IV投与から３０分後、血液は辺縁耳静脈を介して、EDTAチューブへ、細胞分析のために収集された。10μlの血液を190μlの水に溶解し、次いでPBS中でさらに２０倍に希釈した。10μlの一部は、同じ部分のトリパンブルーを用いて混合され、血球計数器にかけられた。細胞は、LabPro光学顕微鏡を用いて４０倍に拡大され、可視化され、合計がカウントされ、記録された。細胞は、血液のmlにつき細胞の総量ｘ１０８として表される。選択化合物によるこの効果の抑制は、Graphpad prismを用いて統計的に決定される。
【０３４９】
表２でテストされた式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物は、CRTH2結合アッセイにおいて、10μM以下のIC50を有した。
【０３５０】
【表１】
2011526281.tif 000024
【０３５１】
例８：ヒトでの臨床試験
研究１：エクスビボのＰＧＤ２−誘発血中好酸球形状変化についての式（Ｉ）の化合物の効果を評価する臨床試験
健常者ボランティアにおける、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物の、二重盲検の、無作為な、プラセボを対照とした単回投与用量漸増試験において、ＤＰ２受容体拮抗作用の生化学的機構の証拠を示すために、エクスビボのＰＧＤ２−誘発血中好酸球形状変化の抑制が決定される。使用される投与量レベルにつき、８被検体（６活性、２プラセボ）が用いられる。投与前の血液を取り出し、ＰＧＤ２で負荷されることで、例５で上記されるように基準の形状変化を決定する。血液中の薬剤濃度薬物動態の分析並びにＰＧＤ２負荷及び好酸球形状変化測定の両方のために、投薬後の様々な時間における血液が取り出される。受容体遮断の程度が、薬物血中濃度と好酸球形状変化の阻害率との間の関係から決定される。
【０３５２】
研究２：アレルゲン誘導性の鼻症状並びに炎症性及びアレルギー性のバイオマーカについての式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）化合物の効果を評価する臨床試験
アレルギー性鼻炎を有する個体における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物の、二重盲検の、無作為な、プラセボを対照とした試験において、鼻の症状及びアレルギー性のバイオマーカの抑制が決定され、次いで適切なアレルゲンを用いて鼻内負荷を行う。１５の被検体（１０活性、５プラセボ）が用いられる。被検体はプラセボ又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれか一つの化合物の量のいずれかを７日間投与され、これは、上記されるエクスビボのＰＧＤ２−誘導性血中好酸球形状変化の薬物動態試験における完全なＤＰ２受容体遮断をもたらす。７日目に、被検体は、鼻内アレルゲン負荷（投与後２時間）を受け、早いアレルギー性反応（０．２５−１．０時間）及び遅いアレルギー性反応（４−２４時間）が、プラセボに対する処置の基準値からの増加として評価される。さらに、炎症性細胞の差、ＴＨ２サイトカイン及び他の炎症性マーカの変化が、プラセボに対する処置の基準値からの増加として決定される。
【０３５３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）化合物アッセイ
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物の血漿濃度は、1 ng/mlの検出限界でガスクロマトグラフィーにより決定される（Ritter W. Determination of BAY u 3405, a novel thromboxane antagonist, in plasma and urine by HPLC and GC. In: Reid E, Wilson ID, eds. Bioanalytical Approaches for Drugs, Including Anti-asthmatics and Metabolites. Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis, 1992; 22: 211-216）
【０３５４】
研究３−Vienna Challenge Chamber（ウィーンにあるテスト室）での研究
研究デザイン：研究は、無作為化され、二重盲式であり、対照としてプラセボの場合と、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物の８日間経口投与した場合の２つの方法のクロスオーバー評価を行なった。２つの処置期間の間に、１週間のスクリーニング期間、及び３週間の休薬期間が存在する。
【０３５５】
研究薬の最後の服用の後に、経過観察の１週間が存在する。第１処置期間の間に研究薬を受け取り、第２処置期間にプラセボを受け取る患者のグループは、グループＡに指定される。一方、第１処置期間にプラセボを受け取り、第２処置期間に研究薬を受け取る患者のグループは、グループＢに指定される。
【０３５６】
処置期間及び方法：被検体は、アレルギーに対する反応基準を決定するために、完全なスクリーニング評価を受ける。スクリーニング分析は、服用を開始する前に、１週間行なわれる。
【０３５７】
被検体は、研究の各処置期間の１日目に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物もしくはプラセボの服用を開始する。有害な事象、全体の鼻の症状のスコアと、併用薬物が書き留められる。
【０３５８】
被検体は、診療所に各処置期間の２日目に報告し、６時間のアレルギーテストを行なう。以下の測定が獲得される。
【０３５９】
全体の鼻の症状のスコア（ＴＮＳＳ）（鼻閉、鼻漏、かゆみ、くしゃみ）は、テスト前、テスト開始後の０から６時間までの１５分毎における、０から３まででカテゴリー分けされたスケールでスコア化された各症状を示す。
【０３６０】
目の症状のスコア（潤目、目のかゆみ、赤目）は、テスト前、テスト開始後の０から６時間までの１５分毎における、０から３まででカテゴリー分けされたスケールでスコア化された各症状を示す。
【０３６１】
他の症状のスコア（せき、のどのかゆみ、耳のかゆみ）は、テスト前、テスト開始後の０から６時間までの１５分毎における、０から３まででカテゴリー分けされたスケールでスコア化された各症状を示す。
【０３６２】
被検体は、診療所に各処置期間の８日目に報告し、６時間のアレルギーテストを行なう。２日目に獲得された測定が繰り返される。
【０３６３】
最後の経過観察の訪問は、処置期間２におけるテスト物質の最終的な服用から１週間を経てから行なわれる。
【０３６４】
（医薬組成物）
例９ａ：非経口の組成物
注射による投与に適した非経口の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物の１００ｍｇの水溶性塩がＤＭＳＯに溶解され、その後１０ｍｌの０．９％生理食塩水と混合される。混合物は、注射による投与に適した投与量単位の形態に組み込まれる。
【０３６５】
例９ｂ：経口の組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれの化合物が７５０ｍｇのスターチと混合される。混合物は、経口投与に適する例えば、硬ゼラチンカプセルのような経口投与量単位に組み込まれる。
【０３６６】
例９ｃ：舌下（硬質錠剤）組成物
例えば硬質錠剤のような口腔送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を、１．６ｍｌのライトコーンシロップ、２．４ｍｌ蒸留水及び０．４２ｍｌのミント抽出物と混ぜ合わされた４２０ｍｇの粉砂糖と混合する。混合物は、穏やかに混ぜ合わされ、口腔投与に適した錠剤を形成するために型に注がれる。
【０３６７】
例９ｄ：速崩壊性舌下錠剤
速崩壊性舌下錠剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物４８．５重量％、微結晶性セルロース（ＫＧ−８０２）４４．５重量％、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）５重量％、及びステアリン酸マグネシウム２重量％を混合することによって調製される。錠剤は、直接圧縮により調製される（AAPS PharmSciTech. 2006;7(2):E41）。圧縮錠剤の総重量は、１５０ｍｇで維持される。製剤は、式（Ｉ）の化合物の量を、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）の総量と低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）の３分の２の分量に、３次元マニュアルミキサー(lnversina （登録商標）, Bioengineering AG, Switzerland)を使用して４．５分間混合することにより調製される。ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）の全てとＬ−ＨＰＣの残りの３分の１の分量が混合終了３０秒前に添加される。
【０３６８】
例９ｅ：吸入組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、２０ｍｇの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物が、５０ｍｇの無水クエン酸及び１００ｍｌの０．９％塩化ナトリウム水溶液と混合される。混合物は、吸入投与に適した例えば噴霧器のような吸入送達単位に組み込まれる。
【０３６９】
例９ｆ：直腸ゲル組成物
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物が、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラベン（ｍｅｔｈｙｌｐａｒａｐｅｎ）、５ｇのグリセリン及び１００ｍｌの精製水と混合される。生じるゲル混合物は、その後直腸投与に適した例えばシリンジのような直腸送達単位に組み込まれる。
【０３７０】
例９ｇ：局所ゲル組成物
局所ゲル組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物が、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｌのプロピレングリコール、１０ｍｌのミリスチン酸イソプロピル、及び１００ｍｌの精製アルコールＵＳＰと混合される。生じるゲル混合物は、局所投与に適した例えばチューブのような容器に組み込まれる。
【０３７１】
例９ｈ：点眼溶液組成物
点眼溶液医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物が、１００ｍｌの精製水中の０．９ｇのＮａＣｌと混合され、０．２ミクロンフィルターを用いてろ過される。生じる点眼溶液は、点眼投与に適した例えば点眼容器のような点眼送達単位に組み込まれる。
【０３７２】
例９ｉ：鼻腔用スプレー溶液
鼻腔用スプレー医薬溶液を調製するために、１０ｇの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物が、３０ｍｌの０．０５Ｍリン酸バッファー溶液（ｐＨ４．４）と混合される。溶液は、夫々の塗布に対して１００μｌのスプレーを送達するよう設計される鼻腔用投与装置に配される。
【０３７３】
例９ｊ：浣腸溶液
医薬浣腸剤を調製するために、１０ｍＬの９５％エタノール、４０ｍＬのプロピレングリコール及び１．５ｍＬのベンジルアルコールを混合する。式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）のいずれかの５００ｍｇを加え、溶解するまで混合する。４．２ｇｍのＨＰＭＣを加え、しっかりと分散されるまで混合する。０．１ｇｍの安息香酸と、４．９ｇｍの安息香酸ナトリウムを、約４０ｍＬの精製水において混合する。２つの溶液をともに混合し、さらに、６０ｍＬの水を加え、持続的な厚みをつけることが可能である。
【０３７４】
本明細書中に記載される例及び実施形態は、例示を目的としているだけであり、当該分野の当業者に提示される様々な改良又は変更が、本出願の精神及び範囲及び添付の特許請求の範囲の中に包含される。
【国際調査報告】
2011526281.tif 000029
2011526281.tif 000030
2011526281.tif 000031
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