(57)【要約】本発明は、ＰＩＭキナーゼおよびＦｌｔ３キナーゼを阻害する化合物、ならびにそのような化合物を含む組成物を提供する。これらの化合物および組成物は、癌などの増殖性障害、および炎症を含む他のキナーゼ関連状態を処置するために有用である。本発明は一部では、限定するものではないが、細胞増殖の阻害、血管形成の阻害、およびタンパク質キナーゼ活性の調整を含む特定の生物学的活性を有する化学化合物を提供する。本発明は、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３を阻害し、そしてまた、Ｆｌｔ３も阻害し得る化合物を提供する。
2011526917.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化８４】
2011526917.tif 000141
であって、
式中：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒから選択され；
Ｒ２はＨ、Ｄ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｙ２はＯ、ＳまたはＮＲ１であり；
各々のＸ１、Ｘ２、およびＸ３は独立してハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、ＯＲ、およびＮＲ２、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ、ＳＯｑＲ、ＮＳＯｑＲ、ＮＲＣＯＮＲ、およびＮＲＣ（Ｏ）ＯＲから選択され；
ｍ、ｎおよびｐは各々独立して０、１、または２を表し；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々独立してＣまたはＮであり、ここで各々のＣは、ＨまたはＸ３またはＡｒで置換されており、ただしＷ２またはＷ３のいずれかはＡｒの結合点であり；
Ａｒは５〜１０員の芳香族または複素環式芳香族基であり、必要に応じて（Ｘ２）ｎで置換されており；
Ａは、ＣＨ２Ｑ、−Ｏ−Ｚ、−ＮＲＺ、ＳＯｑＺ、ＳＯｑＮＲＺ、ＮＲＳＯｑＺ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＮＲＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺからなる群より選択され、
ここでＺはＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、または置換アリールであり、
そしてＱはＯＺまたはＮＲＺであり；
Ｒは独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルからなる群より各々の出現で選択され、そしてＮＲ２上の２つのＲは環化して、５〜７員の環を形成し得、該環は置換されてもよく、ならびに必要に応じて環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、
そしてＲおよびＺは、両方ともＡまたはＱ上に存在する場合、必要に応じて環化して５〜７員の環を形成し得、該環は置換されてもよく、および環員として追加のＯ、ＮまたはＳを含んでもよく；そして
各々のｑは独立して０、１または２である；
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｙ１がＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨまたはＭｅである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨ、Ｄ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、イソプロピルまたはＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ１およびＷ２が各々独立してＣＨまたはＣＭｅである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが１であり、そしてＸ１がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ３がＡｒの結合点である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗ２がＡｒの結合点である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒがフェニルまたはピリジルであり、その各々が置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＡｒがＡに加えて、ハロ、アミノ、アルキル、およびヒドロキシルから選択される１つの基で置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺであり、式中ＲがＨもしくはＭｅであるか、またはＲおよびＺが必要に応じて環化して５〜７員の環を形成し得、該環が置換されてもよく、および環員として追加のＯ、ＮまたはＳを含んでもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが一群の式−（ＣＨ２）ｒＺ’であり、式中ｒが０、１、２、３または４であり、そしてＺ’が−ＮＲ１Ｒ２または５〜６員のヘテロアリールまたは複素環であり少なくとも１つのＮを環員として含み、および必要に応じて置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が式（ＩＩ）の化合物：
【化８５】
2011526917.tif 000142
であり、
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍ、ｎ、およびｐが式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
そして各々のＺ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は独立してＣまたはＮであり、ただしＺ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のうちの２つ以下がＮであり、そしてここで各々のＣがＣＨもしくはＣＸ２であるか、またはＡの結合点である；
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＺもしくは−ＮＲＣ（Ｏ）Ｚであり、式中ＲがＨもしくはＭｅであり、またはＲおよびＺが必要に応じて環化して５〜７員の環を形成し得、該環が置換されてもよく、および環員として追加のＯ、ＮまたはＳを含んでもよい、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが１であり、そしてＸ１がハロである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ３がＣ−Ａである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ４がＣ−Ａである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化８６】
2011526917.tif 000143
の化合物であり、
式中、Ｘ１がＣｌまたはＦであり、そしてｍが０または１であり；
Ｘ２がハロ、ＮＨ２、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり、そしてｎが０または１であり；
Ｘ３がＭｅであり、そしてｐが０または１であり；
Ｒ２がＨ、Ｄ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、イソプロピルまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｚ３およびＺ４のうちの一方がＣＨであり、そしてＺ３およびＺ４のうちの他方がＣＡであり；
Ｚ５がＮもしくはＣＨであるか、またはＺ５はｎが１である場合ＣＸであってもよく；
Ｒ１がＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；
ＡがＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、テトラゾール、または式−Ｌ−Ａｚの基であり、式中Ｌが−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−（ＣＨ２）ｒ−からなる群より選択されるリンカーであり、各々のｒは独立して１〜３であり；
各々のＲは独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルであり；そして
Ａｚは５〜７員の窒素含有複素環基またはヘテロアリール基である；
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化８７】
2011526917.tif 000144
であって、
式中、ｍが１であり、そしてＸ１がＣｌまたはＦであり；
Ｘ２がＨ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｍｅ、およびＦから選択され；
Ｒ２がＨ、ＤまたはＭｅであり；そして
ＲがＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである；
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
式（ＩＶ）の化合物：
【化８８】
2011526917.tif 000145
であって、
式中：
Ｒ１がＨ、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒから選択され；
Ｒ２がＨ、Ｄ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｒ３がＨ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｙ１がＯまたはＳであり；
Ｙ２がＯ、ＳまたはＮＲ１であり；
各々のＸ１、Ｘ２、およびＸ３が独立してハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、ＯＲ、およびＮＲ２、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ、ＳＯｑＲ、ＮＳＯｑＲ、ＮＲＣＯＮＲ、およびＮＲＣ（Ｏ）ＯＲから選択され；
ｍ、ｎおよびｐは各々独立して０、１、または２を表し；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々独立してＣまたはＮであり、ここで各々のＣはＨまたはＸ３またはＡｒで置換され、ただしＷ２またはＷ３のいずれかはＡｒの結合点であり；
Ａｒが５〜１０員の芳香族または複素環式芳香族基であり、必要に応じて（Ｘ２）ｎで置換され；
ＡがＣＨ２Ｑ、−Ｏ−Ｚ、−ＮＲＺ、ＳＯｑＺ、ＳＯｑＮＲＺ、ＮＲＳＯｑＺ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＮＲＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺからなる群より選択され、
ここでＺがＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、または置換アリールであり、
そしてＱはＯＺまたはＮＲＺであり；
Ｒは独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルからなる群より各々の出現で選択され、そしてＮＲ２上の２つのＲは環化して５〜７員の環を形成し得、該環は置換されてもよく、ならびに必要に応じて環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、
そしてＲおよびＺは、両方がＡまたはＱ上に存在する場合、必要に応じて環化して５〜７員の環を形成し得、該環は置換されてもよく、および環員として追加のＯ、ＮまたはＳを含んでもよく；そして
各々のｑは独立して０、１または２である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤と混合された請求項１に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２２】
癌を処置する方法であって、このような処置の必要な被験体に対して、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する方法。
【請求項２３】
前記癌が、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌および白血病からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記白血病が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記白血病が、不応性ＡＭＬであるか、または該ＡＭＬが変異したＦｌｔ３に関連している、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
炎症を処置する方法であって、このような処置の必要な被験体に対して、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００８年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／０７７，０９１号；２００９年２月２７日に出願された同第６１／１５６，４２６号；および２００９年５月２０日に出願された同第６１／１８０，０９５号からの優先権を主張する。これらの文書のそれぞれの内容は、本明細書中にその全体が参照として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、および／またはＰＩＭ−３を阻害し、ならびに癌および炎症などのこれらのキナーゼのうちの１つ以上の過剰な活性に関連する他の状態を処置ずるために有用である化合物に関する。さらに、これらの化合物はまた、Ｆｌｔ３キナーゼの活性なインヒビターであり、ＰＩＭおよびＦｌｔ３の両方に対して活性を有する化合物が本発明によって提供される。これらの新規なオキシインドール化合物およびこれらの化合物を含む薬学的組成物は、癌または炎症などのＰＩＭキナーゼおよび／またはＦｌｔ３キナーゼの阻害に応答する疾患または状態を処置する方法に有用である。
【背景技術】
【０００３】
（背景技術）
密接に関連するＰＩＭ−１、−２、および−３を含むＰＩＭタンパク質キナーゼは、細胞の生存、増殖および分化などの多様な生物学的プロセスに関与している。ＰＩＭ−１は腫瘍形成に高度に関連する多数のシグナル伝達経路に関与している［非特許文献１に概説される］。これらの多くは、細胞周期の進行およびアポトーシスに関与している。ＰＩＭ−１はアポトーシス促進因子ＢＡＤの不活性化を介して抗アポトーシス因子として作用することが示されている（Ｂｃｌ２関連死プロモーター、アポトーシス発動因子）。この知見によって、細胞死を妨げるのにおけるＰＩＭ−１の直接的な役割が示唆された。なぜならＢＡＤの不活性化は、Ｂｃｌ−２活性を増強し得、およびそれによって細胞生存を促進し得るからである［非特許文献２］。ＰＩＭ−１はまた、細胞周期進行の陽性の調節因子として認識されている。ＰＩＭ−１はＣｄｃ２５Ａに結合して、リン酸化し、このＣｄｃ２５Ａがそのホスファターゼ活性の増大およびＧ１／Ｓ移行の進展をもたらす［非特許文献３に概説される］。さらに、サイクリンキナーゼインヒビターｐ２１Ｗａｆ（Ｇ１／Ｓの進行を阻害する）は、ＰＩＭ−１によって不活性化されることが見出された［非特許文献４］。さらに、リン酸化の手段によって、ＰＩＭ−１はＣ−ＴＡＫｌを不活性化し、およびＧ２／Ｍ移行の加速を生じるＣｄｃ２５Ｃを活性化する［非特許文献５］。
【０００４】
ＰＩＭ−１は、造血性の増殖における必須のプレイヤーであると考えられる。キナーゼ活動性のＰＩＭ−１が、ｇｐｌ３０媒介性のＳＴＡＴ３増殖シグナルに必要である［非特許文献６］。ＰＩＭ−１は、多数の腫瘍および異なるタイプの腫瘍細胞株で過剰発現されるか変異さえされており、ならびにゲノム不安定性をもたらす。Ｆｅｄｏｒｏｖらは、白血病を処置するのに開発中である第ＩＩＩ相の化合物ＬＹ３３３’５３１が、選択性のＰＩＭ−１インヒビターであると結論付けた。非特許文献７。ＰＩＭ−１は、前立腺癌、口腔癌およびバーキットリンパ腫を含めてヒト腫瘍に関与することを示す証拠が公開されている（非特許文献８）。これらの知見の全てが、種々の腫瘍および造血性障害を含めてヒトの癌の発症および進行におけるＰＩＭ−１の重要な役割を示しており、従ってＰＩＭ−１活性の低分子インヒビターは、有望な治療的ストラテジーである。
【０００５】
さらに、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３は、ＰＩＭ−１と重複する機能を有し、２つ以上のイソ型の阻害は、追加の治療利益を提供し得る。しかし、ＰＩＭのインヒビターについては、種々の他のキナーゼのそれらの阻害を通じてインビボでは影響をほとんどまたは全く有さないことが好ましい場合がある。なぜならこのような効果は副作用または予測不可能な結果を生じる可能性が高いからである。例えば、特異的でないキナーゼインヒビターが生じ得る影響について考察している、非特許文献７を参照のこと。従って、いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、およびＰＩＭ−３、またはこれらのいくつかの組み合わせのうちの少なくとも１つの選択的なインヒビターであるが、本明細書にさらに記載されるように、特定の他のヒトキナーゼには実質的に活性が少ない化合物を提供する。
【０００６】
癌におけるＰＩＭ−３の役割の意味は、最初、転写プロファイリング実験によって示唆され、この実験では、ＰＩＭ３遺伝子転写は、ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞のＥＷＳ／ＥＴＳ誘導性悪性形質転換で上方制御されたことが示されている。これらの結果を拡大すれば、ＰＩＭ−３が選択的にヒトおよびマウスの肝細胞および膵臓癌腫で発現されるが、正常な肝臓または膵臓の組織では発現されないことが示された。さらに、ＰＩＭ−３のｍＲＮＡおよびタンパク質は、複数のヒト膵臓癌および肝細胞癌の細胞株で構成的に発現される。
【０００７】
ＰＩＭ−３の過剰発現と腫瘍形成を促進するのにおける機能的役割との間の関連は、ＰＩＭ−３を過剰発現するヒトの膵臓癌および肝細胞癌の細胞株でのＲＮＡｉ研究に由来した。これらの研究では、内因性のＰＩＭ−３タンパク質のアブレーションは、これらの細胞のアポトーシスを促進した。ＰＩＭ−３がアポトーシスを抑制する分子機構の一部は、アポトーシス促進タンパク質ＢＡＤのリン酸化の調節を通じて行われる。ＢＡＤタンパク質をリン酸化するＰＩＭ−１およびＰＩＭ−２の両方と同様に、ｓｉＲＮＡによるＰＩＭ−３タンパク質のノックダウンは、Ｓｅｒｌｌ２でＢＡＤリン酸化の減少を生じる。従って、ＰＩＭ−１およびＰＩＭ−２と同様に、ＰＩＭ−３は内胚葉由来の癌、例えば、膵臓癌および肝臓癌におけるアポトーシスの抑制因子として作用する。さらに、膵臓癌での従来の治療は臨床的な転帰が劣るので、ＰＩＭ−３は、この不治の疾患の首尾よい制御に向かう新規な重要な分子標的であり得る。
【０００８】
２００８  ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇでは、ＳｕｐｅｒＧｅｎは、主要なＰＩＭキナーゼインヒビターであるＳＧＩ−１７７６を特定したこと、これが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）異種移植片モデルで腫瘍退行を生じることを発表した（要約番号４９７４）。口演発表のタイトル「血液学的および固形悪性腫瘍由来の細胞株における活性を有する強力な低分子ＰＩＭキナーゼインヒビター（Ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＰＩＭ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｆｒｏｍ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｓｏｌｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）」では、Ｓｔｅｖｅｎ  Ｗａｒｎｅｒ博士は、低分子キナーゼインヒビターの作製を可能にしたモデルを構築するために科学者らがＳｕｐｅｒＧｅｎ’ｓ  ＣＬＩＭＢ（ＴＭ）技術を用いる方法を詳細に説明した。ＳＧＩ−１７７６は、アポトーシスおよび細胞周期停止を誘発し、それによってインビトロでホスホ−ＢＡＤレベルの減少およびｍＴＯＲの増強を生じる、ＰＩＭキナーゼの強力かつ選択的なインヒビターとして特定された。最も顕著なことに、ＳＧＩ−１７７６は、ＭＶ−４−１１（ＡＭＬ）およびＭＯＬＭ−１３（ＡＭＬ）異種移植片モデルで有意な腫瘍退行を誘発した。これによって、ＰＩＭキナーゼのインヒビターが白血病を処置するために用いられ得ることが示される。
【０００９】
Ｆｅｄｏｒｏｖらは、非特許文献７において、ＰＩＭ−１キナーゼの選択性のインヒビター（Ｌｙ５３３３’５３１）が細胞増殖を抑制し、およびＡＭＬ患者由来の白血病細胞において細胞死を誘発したことを示した。ＰＩＭ−３は膵臓癌細胞で発現されるが、正常な膵臓細胞では発現されないことが示されており、このことは、ＰＩＭ−３が膵臓癌の良好な標的であるはずであるということを示している。非特許文献９。
【００１０】
白血病を含めて特定の癌のための有用な標的であることが示された別のキナーゼは、Ｆｌｔ３キナーゼ（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３）である。Ｆｌｔ３は、不応性ＡＭＬ患者では優勢であり、そのためＦｌｔ３のインヒビターはこのような患者を処置するために有用である。Ｓｍｉｔｈらは、Ｆｌｔ３の強力なインヒビターであり、試験した被験体での臨床応答での用量依存性毒性が最小である、ＣＥＰ−７０１と呼ばれるアルカロイドを報告した。非特許文献１０。ＰＩＭおよびＦｌｔ３の両方に対して活性である二重インヒビターは、いずれかの標的単独のインヒビターよりも有利であり得る。詳細には、過剰なＦｌｔ３活性は、不応性ＡＭＬに関連しており、そのため本明細書に開示される化合物などのＰＩＭおよびＦｌｔ３の二重インヒビターは不応性ＡＭＬを処置するために有用である。
【００１１】
さらに、Ｆｌｔ３インヒビターは、炎症を処置するのに有用である。Ｆｌｔ３のインヒビターは、マウスの喘息モデルを用いて、マウスでの気道炎症を処置するのに有効であることが示されている。非特許文献１１。従って、本発明の化合物、ならびに特に式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、気道炎症および喘息などの炎症を含むＦｌｔ３の過剰な活性に関連する状態を処置するために有用である。
【００１２】
集合的に、これらの結果によって、ＰＩＭキナーゼおよびＦｌｔ３キナーゼのインヒビターが、特定のタイプの癌を処置するのに有用であることが示される。従って、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３、および／またはＦｌｔ３のシグナル伝達を特異的に阻害、調節、および／または調整する化合物の特定は、癌などの異常な細胞増殖に関連する疾患状態を処置または予防するための手段として所望される。本発明は、この必要性に取り組み、ならびに癌を処置するために有用である化合物、組成物および方法を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｂａｃｈｍａｎｎ  ＆  Ｍｏｒｏｙ，Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，３７，７２６−７３０（２００５）
【非特許文献２】Ａｈｏら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５７１，４３〜４９（２００４）
【非特許文献３】Ｌｏｓｍａｎら、ＪＢＣ，２７８，４８００〜４８０５（１９９９）
【非特許文献４】Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔ．１５９３，４５〜５５（２００２）
【非特許文献５】Ｂａｃｈｍａｎら、ＪＢＣ，２７９，４８３１９−４８（２００４）
【非特許文献６】Ｈｉｒａｎｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９，２５４８〜２５５６，（２０００）
【非特許文献７】Ｏ．Ｆｅｄｏｒｏｖ，ら、ＰＮＡＳ  １０４（５１），２０５２３〜２８（Ｄｅｃ．２００７）
【非特許文献８】Ｇａｉｄａｎｏ  ＆  Ｄａｌｌａ  Ｆａｖｅｒ，１９９３
【非特許文献９】Ｌｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（１３），６７４１〜４７（２００６）
【非特許文献１０】Ｂｌｏｏｄ，１０３（１０），３６６９〜７６（２００４）
【非特許文献１１】Ｅｄｗａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｏｙ，５０１６〜２３（２００４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の実施形態
本発明は一部では、限定するものではないが、細胞増殖の阻害、血管形成の阻害、およびタンパク質キナーゼ活性の調整を含む特定の生物学的活性を有する化学化合物を提供する。本発明は、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３を阻害し、そしてまた、Ｆｌｔ３も阻害し得る化合物を提供する。本発明はまた一部では、新規な化学化合物、およびそのアナログを調製するための方法、ならびにこれらの化合物を使用する方法を提供する。また、他の治療剤を含めて、他の材料と組み合わせて、上記の分子を含む組成物、およびこのような組成物を使用するための方法も提供される。
【００１５】
本発明の特定の化合物は一般的な構造式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2011526917.tif 000003
を有し、
式中：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒから選択され；
Ｒ２はＨ、Ｄ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｙ２はＯ、ＳまたはＮＲ１であり；
各々のＸ１、Ｘ２、およびＸ３は独立してハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、ＯＲ、およびＮＲ２、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ、ＳＯｑＲ、ＮＳＯｑＲ、ＮＲＣＯＮＲ、およびＮＲＣ（Ｏ）ＯＲから選択され；
ｍ、ｎおよびｐは各々独立して０、１、または２を表し；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々独立してＣまたはＮであり、ここで各々のＣは、ＨまたはＸ３またはＡｒで置換されており、ただしＷ２またはＷ３のいずれかはＡｒの結合点であり；
Ａｒは５〜１０員の芳香族または複素環式芳香族基であり、必要に応じて（Ｘ２）ｎで置換されており；
Ａは、ＣＨ２Ｑ、−Ｏ−Ｚ、−ＮＲＺ、ＳＯｑＺ、ＳＯｑＮＲＺ、ＮＲＳＯｑＺ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＮＲＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺからなる群より選択され、
ここでＺはＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、または置換アリールであり、
そしてＱはＯＺまたはＮＲＺであり；
Ｒは独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルからなる群より各々の出現で選択され、そしてＮＲ２上の２つのＲは環化して、５〜７員の環を形成し得、この環は置換されてもよく、および必要に応じて環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、
そしてＲおよびＺは、両方ともＡまたはＱ上に存在する場合、必要に応じて環化して５〜７員の環を形成し得、この環は置換されてもよく、および環員として追加のＯ、ＮまたはＳを含んでもよく；そして
各々のｑは独立して０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは標識型である。
【００１７】
本発明の他の化合物は一般的な構造式（Ｉ’）：
【００１８】
【化２】
2011526917.tif 000004
を有し、
式中：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒから選択され；
Ｒ２はＨ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｙ２はＯ、ＳまたはＮＲ１であり；
各々のＸ１、Ｘ２、およびＸ３は独立してハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、ＯＲ、およびＮＲ２、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ、ＳＯｑＲ、ＮＳＯｑＲ、ＮＲＣＯＮＲ、およびＮＲＣ（Ｏ）ＯＲから選択され；
ｍ、ｎおよびｐは各々独立して０、１、または２を表し；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々独立してＣまたはＮであり、ここで各々のＣは、ＨまたはＸ３またはＡｒで置換されており、ただしＷ２またはＷ３のいずれかはＡｒの結合点であり；
Ａｒは５〜１０員の芳香族または複素環式芳香族基であり、必要に応じて（Ｘ２）ｎで置換されており；
Ａは、ＣＨ２Ｑ、−Ｏ−Ｚ、−ＮＲＺ、ＳＯｑＺ、ＮＲＳＯｑＺ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＮＲＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺからなる群より選択され、
ここでＺはＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、または置換アリールであり、
そしてＱはＯＺまたはＮＲＺであり；
Ｒは独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルからなる群より各々の出現で選択され、そしてＮＲ２上の２つのＲは環化して、５〜７員の環を形成し得、この環は置換されてもよく、ならびに必要に応じて環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、
そしてＲおよびＺは、両方ともＡまたはＱ上に存在する場合、必要に応じて環化して５〜７員の環を形成し得、この環は置換されてもよく、および環員として追加のＯ、ＮまたはＳを含んでもよく；そして
各々のｑは独立して０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００１９】
特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【００２０】
【化３】
2011526917.tif 000005
を有し、
式中、ｍが０または１であり、そしてＸ１がＣｌまたはＦであり；
Ｘ２がＨ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｍｅ、およびＦから選択され；
Ｒ２がＨ、ＤまたはＭｅであり；そして
ＲがＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである、化合物
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは標識型である。
【００２１】
本発明の化合物は一般的な構造式（ＩＶ）：
【００２２】
【化４】
2011526917.tif 000006
を有し、
式中：
Ｒ１がＨ、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒから選択され；
Ｒ２がＨ、Ｄ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｒ３がＨ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｙ１がＯまたはＳであり；
Ｙ２がＯ、ＳまたはＮＲ１であり；
各々のＸ１、Ｘ２、およびＸ３が独立してハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、ＯＲ、およびＮＲ２、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ、ＳＯｑＲ、ＮＳＯｑＲ、ＮＲＣＯＮＲ、およびＮＲＣ（Ｏ）ＯＲから選択され；
ｍ、ｎおよびｐは各々独立して０、１、または２を表し；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々独立してＣまたはＮであり、ここで各々のＣはＨまたはＸ３またはＡｒで置換され、ただしＷ２またはＷ３のいずれかはＡｒの結合点であり；
Ａｒが５〜１０員の芳香族または複素環式芳香族基であり、必要に応じて（Ｘ２）ｎで置換され；
ＡがＣＨ２Ｑ、−Ｏ−Ｚ、−ＮＲＺ、ＳＯｑＺ、ＳＯｑＮＲＺ、ＮＲＳＯｑＺ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＮＲＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺからなる群より選択され、
ここでＺがＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、または置換アリールであり、
そしてＱはＯＺまたはＮＲＺであり；
Ｒは独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルからなる群より各々の出現で選択され、そしてＮＲ２上の２つのＲは環化して５〜７員の環を形成し得、この環は置換されてもよく、ならびに必要に応じて環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、
そしてＲおよびＺは、両方がＡまたはＱ上に存在する場合、必要に応じて環化して５〜７員の環を形成し得、この環は置換されてもよく、および環員として追加のＯ、ＮまたはＳを含んでもよく；そして
各々のｑは独立して０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは標識型である。
【００２３】
本発明の他の化合物は、一般的な構造式（ＩＶ’）：
【００２４】
【化５】
2011526917.tif 000007
を有し、
式中：
Ｒ１がＨ、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒから選択され；
Ｒ２がＨ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｒ３がＨ、Ｆ、ＯＨ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｙ１がＯまたはＳであり；
Ｙ２がＯ、ＳまたはＮＲ１であり；
各々のＸ１、Ｘ２、およびＸ３が独立してハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、ＯＲ、およびＮＲ２、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ、ＳＯｑＲ、ＮＳＯｑＲ、ＮＲＣＯＮＲ、およびＮＲＣ（Ｏ）ＯＲから選択され；
ｍ、ｎおよびｐは各々独立して０、１、または２を表し；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々独立してＣまたはＮであり、ここで各々のＣはＨまたはＸ３またはＡｒで置換され、ただしＷ２またはＷ３のいずれかはＡｒの結合点であり；
Ａｒが５〜１０員の芳香族または複素環式芳香族基であり、必要に応じて（Ｘ２）ｎで置換され；
ＡがＣＨ２Ｑ、−Ｏ−Ｚ、−ＮＲＺ、ＳＯｑＺ、ＮＲＳＯｑＺ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＮＲＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺからなる群より選択され、
ここでＺがＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、または置換アリールであり、
そしてＱはＯＺまたはＮＲＺであり；
Ｒは独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルからなる群より各々の出現で選択され、そしてＮＲ２上の２つのＲは環化して５〜７員の環を形成し得、この環は置換されてもよく、ならびに必要に応じて環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、
そしてＲおよびＺは、両方がＡまたはＱ上に存在する場合、必要に応じて環化して５〜７員の環を形成し得、この環は置換されてもよく、および環員として追加のＯ、ＮまたはＳを含んでもよく；そして
各々のｑは独立して０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００２５】
下記の方法に有用な特定の化合物は、本明細書全体にわたって例示され、および式Ｉに対応するこれらの化合物の各々は、好ましい種であり、本明細書に記載の組成物および方法で有用である。
【００２６】
他の局面では、本発明は、本明細書に提供される式の１つの化合物を含む薬学的組成物、本明細書に記載される式の１つの化合物を用いるＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３および／またはＦｌｔ３のインビボ活性を阻害する方法、ならびに本明細書に記載の式の１つの化合物を用いて増殖性の疾患および炎症状態を処置する方法を提供する。
【００２７】
タンパク質を含む系と、本明細書に記載の化合物とをこのタンパク質の活性を調整するために有効な量で接触させる工程を包含する、Ｐｉｍタンパク質の活性を調整するための方法も提供される。特定の実施形態では、この系は細胞であり、他の実施形態では、この系は無細胞系である。特定の実施形態では、Ｐｉｍタンパク質の活性は阻害される。
【００２８】
また、細胞と、本明細書に記載の化合物とをこの細胞の増殖を阻害するために有効な量で接触させる工程を包含する、細胞増殖を阻害するための方法も提供される。この細胞は、時には細胞株、例えば、癌細胞株（例えば、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、造血性の癌、結腸直腸癌、皮膚癌、卵巣癌の細胞株）（例えば）である。いくつかの実施形態では、この癌細胞株は、乳癌、前立腺癌または膵臓癌の細胞株である。この細胞は時には、組織中にあり、被験体中にあってもよく、時には腫瘍にあり、そして被験体の腫瘍にある場合もある。特定の実施形態では、この方法はさらに、細胞のアポトーシスを誘発する工程を包含する。細胞は時には、黄斑変性症を有する被験体由来である。
【００２９】
異常な細胞増殖に関連する状態を処置するための方法も提供され、この方法は、本明細書に記載の化合物をその必要な被験体に対して細胞増殖状態を処置するために有効な量で投与する工程を包含する。特定の実施形態では、この細胞増殖条件は腫瘍関連癌である。癌とは時には乳房の癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、皮膚癌または卵巣癌である。いくつかの実施形態では、細胞増殖条件は、非腫瘍癌、例えば、造血系の癌、例えば、例としては、白血病およびリンパ腫である。細胞増殖条件はいくつかの実施形態では黄斑変性症である。
【００３０】
本発明はまた、このような処置の必要な被験体で癌または炎症性の障害を処置するための方法を包含し、この方法は、このような障害を処置するために有用な治療剤の治療上有効な量をこの被験体に対して投与する工程と；Ｐｉｍおよび／またはＦｌｔを阻害する分子を、治療剤の所望の効果を増強するために有効な量でこの被験体に対して投与する工程とを包含する。特定の実施形態では、Ｐｉｍおよび／またはＦｌｔを阻害する分子とは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。特定の実施形態では、Ｐｉｍおよび／またはＦｌｔを阻害する分子によって増強される治療剤の所望の効果は、少なくとも１つのタイプの細胞におけるアポトーシスの増大である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｐｉｍおよび／またはＦｌｔを阻害する治療剤および分子を、実質的に同時に投与する。Ｐｉｍおよび／またはＦｌｔを阻害する治療剤および分子は時に、被験体によって同時に用いられる。Ｐｉｍおよび／またはＦｌｔを阻害する治療剤および分子は、特定の実施形態では１つの薬学的組成物中に組み込まれてもよく；他の実施形態では、別々の組成物として投与される。
【００３２】
本明細書に記載される化合物および単離されたタンパク質を含む物質の組成物も提供される。このタンパク質は時にはＰｉｍタンパク質である。特定の組成物は、細胞と組み合わせて本明細書に記載される化合物を含む。細胞は細胞株、例えば、癌細胞株由来であってもよい。後の実施形態では、この癌細胞株は時に、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、造血系の癌、結腸直腸癌、皮膚癌、または卵巣癌の細胞株である。
【００３３】
前述は、単に本発明の特定の局面をまとめたものであり、事実上限定は意図していない。これらの局面および他の局面および実施態様は、下にさらに詳細に記載される。本明細書に言及される特許および科学文献によって、当業者が利用可能な知識が確立される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、１００を超えるキナーゼのパネルに対する式（ＩＩＩ）の化合物の活性を示す。その化合物を０．５μＭの濃度で活性について試験した。このチャートによって、本発明の化合物がＰＩＭに対して多くの他の公知のキナーゼよりも活性であり、ならびに、ＡＳＴ１、ＭＳＴ１、Ａｂｌ、ＣＤＫ２、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＭＡＰＫ、ＣＫ１ｇ、ＰＫＤ２、ＧＳＫ３ｂ、ＰＫＣａ、ＪＡＫ２、ＣＫ２、ＣＤＫ１、ｃ−ＲＡＦ、ｍＴＯＲ、ＰＤＫ１、およびＰＡＫ２を含む一群のキナーゼよりも大きい余裕で選択性であることが示される。この化合物はまた、Ｆｌｔ３を含めて２〜３の他のキナーゼに対して活性を示すことに注意のこと。
【図２】図２は急性のリンパ性白血病のＭＶ４−１１異種移植片モデルにおける式（ＩＩＩ）の化合物の活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
式Ｉの化合物は、限定するものではないが、細胞増殖の阻害、血管形成の減少、炎症応答および疼痛の予防または軽減、ならびに特定の免疫応答の調節を含む、生物学的活性を発揮する。この式の化合物は、本明細書のデータによって示されるように、Ｐｉｍ活性、Ｆｌｔ活性またはその両方を調整し得る。従って、このような化合物は、当業者によって複数の適用で利用され得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば、（ｉ）Ｐｉｍ活性（例えば、ＰＩＭ−１活性）の調整、（ｉｉ）Ｆｌｔ活性（例えば、Ｆｌｔ３活性）の調整、（ｉｉｉ）細胞増殖の調整、（ｉｖ）アポトーシスの調整、および（ｖ）細胞増殖関連障害の処置のために用いられ得る（例えば、単独での投与、または別の分子との同時投与）。
【００３６】
ある場合には、本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含む。本発明は、単離された立体異性体型の各々、およびラセミ混合物を含めて、種々の程度のキラル純度の立体異性体の混合物を含む。これには、形成され得る種々のジアステレオマーおよび互変異性体を包含し、これには、環ではない二重結合のＥ異性体およびＺ異性体の両方を含む。本発明の化合物はまた、２つ以上の互変異性型で存在してもよく；１つの互変異性体の本明細書の描写は、簡便のために過ぎず、示される形態の他の互変異性体を包含することも理解される。
【００３７】
単なる一例として、式Ｉの化合物は、Ｒ２基が結合される炭素−炭素二重結合を有する。この式によって、この式がＥ異性体もしくはＺ異性体、またはその両方に相当し得ることを示すことが示される。他の構造は、特定の異性体を示すものと考えられ得るが、単なる簡便のためであり、本発明を示されるオレフィン異性体に限定することは意図しない。
【００３８】
本明細書において用いる場合、「ヒドロカルビル残基」とは、炭素および水素のみを含む残基を指す。この残基は、脂肪族もしくは芳香族、直鎖、環状、分枝、飽和もしくは不飽和、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。ヒドロカルビル残基は、しかし、そのように言及される場合、ヒドロカルビル基自体の炭素および水素メンバーに加えて、またはその代わりにヘテロ原子を含んでもよい。従って、ヘテロ原子を含むと特に注記される場合、ヒドロカルビル基はヒドロカルビル残基の「骨格」内にヘテロ原子を含んでもよく、必要に応じて置換される場合、このヒドロカルビル残基はまた、１つ以上のカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシル基などを親のヒドロカルビル残基の１つ以上の水素の代わりに有してもよい。
【００３９】
本明細書において用いる場合、「無機置換基」とは、炭素を含まない基を指す。例としては限定するものではないが、ハロ、ヒドロキシ、ＮＯ２、またはＮＨ２が挙げられる。
【００４０】
本明細書において用いる場合、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、直鎖、分枝鎖および環式の一価ヒドロカルビル基、ならびにこれらの組み合わせを含み、これらは非置換の場合にはＣおよびＨのみを含む。例としては、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニルなどが挙げられる。そのような基各々における炭素原子の総数は時には本明細書に記載され、例えば、基が１０個までの炭素原子を含み得る場合、それは１〜１０ＣまたはＣ１〜Ｃ１０またはＣ１〜１０と表すことができる。例えば、ヘテロアルキル基のようにヘテロ原子（代表的にはＮ、ＯおよびＳ）が炭素原子と置き換え可能である場合、基を記載する数は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６と書かれていても、基の炭素原子の数に加えて、記載されている環または鎖における炭素原子に置き換わるものとして含まれるそのようなヘテロ原子の数の合計を表す。
【００４１】
代表的には、本発明のアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は１〜１０Ｃ（アルキル）または２〜１０Ｃ（アルケニルまたはアルキニル）を含む。あるいは、これらは１〜８Ｃ（アルキル）または２〜８Ｃ（アルケニルまたはアルキニル）を含む。時には、これらは１〜４Ｃ（アルキル）または２〜４Ｃ（アルケニルまたはアルキニル）を含む。１つの基は２つ以上の型の多重結合、または２つ以上の多重結合を含むことができ；このような基は、それらが少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む場合、「アルケニル」という用語の定義の範囲内に包含され、それらが少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む場合、「アルキニル」という用語の定義の範囲内に包含される。
【００４２】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はしばしば、そのような置換が化学的に意味がある程度に置換される。代表的な置換基としては、限定するものではないが、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２が挙げられ、ここで各々のＲは独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、そして各々のＲは必要に応じてハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２で置換されており、ここで各々のＲ’は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールである。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はＣ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールで置換されていてもよく、これらの各々は特定の基に適した置換基で置換されてもよい。置換基が同じ原子または隣接の原子の上に２つ以上のＲまたはＲ’基を含む場合（例えば、−ＮＲ２、または−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、２つのＲまたはＲ’基は必要に応じて、置換基中の原子と一緒になってもよく、この原子に対してそれらが結合して５〜８の環員を有する環を形成し、この環員はＲまたはＲ’自体について可能であるとおり置換されてもよく、ならびに環員として追加のヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）を含んでもよい。
【００４３】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」などは、対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニルおよびアルキニル）基と同様に定義されるが、「ヘテロ」という用語は骨格残基内に１〜３個のＯ、ＳもしくはＮヘテロ原子またはそれらの組み合わせを含む基を意味し；したがって対応するアルキル、アルケニル、またはアルキニル基の少なくとも１つの炭素原子が特定のヘテロ原子の１つで置き換えられてヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニル基を形成する。これらの用語が用いられる場合、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基はやはり、その骨格に少なくとも１つの炭素を含み、すなわち、単一のヘテロ原子リンカー、例えば、−Ｏ−が、これらの用語の範囲内であることは意図せず、一方で−Ｏ−ＣＨ２−は含まれる。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基のヘテロ型の代表的で、および好ましいサイズは一般に、対応するヒドロカルビル基と同じであり、ヘテロ型に存在し得る置換基は、ヒドロカルビル基について前述したものと同じである。化学的安定性の理由から、特に記載がないかぎり、そのような基は、ニトロまたはスルホニル基のようにＮまたはＳ上にオキソ基が存在する場合を除いて、３個以上の隣接ヘテロ原子を含まないことも理解される。
【００４４】
「アルキル」とは本明細書において用いる場合、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基を含むが、「シクロアルキル」という用語は本明細書において、環炭素原子により連結されている炭素環非芳香族基を記載するために用い得（すなわち、分子の連結のためのその開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）は環炭素上にある）、「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカーを通じて分子に連結されている炭素環非芳香族基を記載するために用い得る。同様に、「ヘテロシクリル」は、環員として少なくとも１つのヘテロ原子（代表的にはＮ、ＯおよびＳから選択される）を含み、および環原子を介して分子に連結されていて、この環原子はＣまたはＮであってもよい、非芳香族環式基を記載するために用いてもよく；そして「ヘテロシクリルアルキル」とは、リンカーを通じて別の分子に連結されている、そのような基を記載するために用いてもよい。シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル基に適したサイズおよび置換基は、アルキル基について前述したものと同じである。本明細書において用いられる場合、これらの用語はまた、環が芳香族でないかぎり、１または２つの二重結合を含む環も包含する。
【００４５】
本明細書において用いる場合、「アシル」とは、カルボニル炭素原子（−Ｃ（Ｏ）−）の２つの利用可能な原子価の位置のうちの１つに結合したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキル基を含む基を包含し、ヘテロアシルとは、カルボニル炭素以外の少なくとも１つの炭素がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、対応する基を意味する。カルボニルの他の開放原子価は、塩基分子に対してアシル基またはヘテロアシル基を接続するために利用可能である。従って、ヘテロアシルとしては、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールが挙げられる。
【００４６】
アシルおよびヘテロアシル基は任意の基または分子に結合され、それらに対してカルボニル炭素原子の開放原子価を通じて結合されている。代表的には、それらはホルミル、アセチル、ピバロイル、およびベンゾイルを含むＣ１〜Ｃ８アシル基、ならびにメトキシアセチル、エトキシカルボニル、および４−ピリジノイルを含むＣ２〜Ｃ８ヘテロアシル基である。アシルまたはヘテロアシル基を含む、ヒドロカルビル基、アリール基、およびそのような基のヘテロ型は、アシルまたはヘテロアシル基の対応する成分それぞれに一般に適した置換基として本明細書に記載の置換基で置換されてもよい。
【００４７】
「芳香族」部分または「アリール」部分とは、芳香族性の周知の特徴を有する単環式または縮合二環式部分を意味し；例としてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。同様に、「ヘテロ芳香族」および「ヘテロアリール」とは、環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む、このような単環式または縮合二環式環系を意味する。ヘテロ原子を含む場合、５員環ならびに６員環で芳香族性が得られる。代表的なヘテロ芳香族系としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイミダゾリルなどの単環式Ｃ５〜Ｃ６芳香族基、ならびにこれらの単環式基の１つをフェニル環または任意のヘテロ芳香族単環式基と縮合させて、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピラジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルなどのＣ８〜Ｃ１０二環式基を形成することにより形成される縮合二環式部分が挙げられる。環系全体にわたる電子分布に関して芳香族性の特徴を有する任意の単環式または縮合環二環式系がこの定義に含まれる。この定義は、少なくとも分子の残りに直接結合している環が芳香族性の特徴を有する、二環式の基も含む。代表的には、環系は５〜１２個の環員原子を含む。好ましくは、単環式ヘテロアリールは５〜６個の環員を含み、二環式ヘテロアリールは８〜１０個の環員を含む。
【００４８】
アリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ８アシル、およびこれらのヘテロ型を含む様々な置換基で置換されていてもよく、これらはその各々がそれ自体さらに置換されてもよく；アリールおよびヘテロアリール部分の他の置換基としては、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２が挙げられ、ここで各々のＲは独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、そして各々のＲは必要に応じてアルキル基について前述したとおりに置換されている。アリールまたはヘテロアリール基上の置換基は当然のことながら、そのような置換基の各々の型または置換基の各々の成分に適していると本明細書において記載される基でさらに置換されていてもよい。したがって、例えば、アリールアルキル置換基は、アリール基について代表的と本明細書において記載される置換基でアリール部分上において置換されていてもよく、また、アルキル基について代表的または適していると本明細書において記載される置換基でアルキル基上においてさらに置換されていてもよい。置換基が同じまたは隣接原子上に２つのＲまたはＲ’基を含む場合（例えば、−ＮＲ２、または−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、この２つのＲまたはＲ’基は必要に応じて、置換基中の原子と一緒にされてもよく、この置換基にそれらが結合されて、５〜８個の環員を有する環を形成し、この環員は、ＲまたはＲ’自体について可能であるとおり置換されてもよく、および環員として追加のヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）を含んでもよい。
【００４９】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」とは、置換または非置換、飽和または不飽和、環式または非環式リンカーを含む、アルキレンなどの連結基を通じてそれらの結合点に結合している芳香環およびヘテロ芳香環系を意味する。代表的には、リンカーはＣ１〜Ｃ８アルキルまたはそのヘテロ型である。これらのリンカーはカルボニル基を含んでいてもよく、これによって、それらがアシルまたはヘテロアシル部分として置換基を提供できるようになる。アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基におけるアリールまたはヘテロアリール環は、アリール基について前述したものと同じ置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アリールアルキル基は、アリール基について上で定義した基で置換されていてもよいフェニル環および非置換または１もしくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンを含み、ここでこのアルキルまたはヘテロアリール基は必要に応じて環化してシクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、好ましくは、アリール基において代表的な置換基として上記の基で必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６単環式ヘテロアリール基、および非置換または１もしくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンを含むか、あるいは置換されていてもよいフェニル環またはＣ５〜Ｃ６単環式ヘテロアリール、および非置換または１もしくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはヘテロアルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキレンを含み、ここでこのアルキルまたはヘテロアルキル基は必要に応じて環化してシクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。
【００５０】
アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基が必要に応じて置換されていると記載される場合、この置換基は基のアルキルもしくはヘテロアルキル部分またはアリールもしくはヘテロアリール部分のいずれにあってもよい。アルキルまたはヘテロアルキル部分に必要に応じて存在する置換基は、一般にアルキル基について前述したものと同じであり；アリールまたはヘテロアリール部分に必要に応じて存在する置換基は、一般にアリール基について上記した置換基と同じである。
【００５１】
「アリールアルキル」基とは、本明細書において用いる場合、非置換である場合はヒドロカルビル基であり、環およびアルキレンまたは同様のリンカーにおける炭素原子の総数で記載される。従って、ベンジル基はＣ７−アリールアルキル基であり、フェニルエチルはＣ８−アリールアルキルである。
【００５２】
「ヘテロアリールアルキル」とは上記されるとおり、連結基を通じて結合されているアリール基を含む部分を意味し、アリール部分の少なくとも１つの環原子または連結基の１つの原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である点で「アリールアルキル」とは異なる。ヘテロアリールアルキル基は本明細書において、組み合わされた環およびリンカーにおける原子の総数に従って記載し、これらとしてはヘテロアルキルリンカーを通じて連結されているアリール基；アルキレンなどのヒドロカルビルリンカーを通じて連結されているヘテロアリール基；およびヘテロアルキルリンカーを通じて連結されているヘテロアリール基が挙げられる。従って、例えば、Ｃ７−ヘテロアリールアルキルにはピリジルメチル、フェノキシ、およびＮ−ピロリルメトキシが挙げられる。
【００５３】
「アルキレン」とは、本明細書において用いる場合、二価のヒドロカルビル基を意味し；これは二価であるため、２つの他の基を一緒に連結することができる。時には、これは、−（ＣＨ２）ｎ−を意味し、ここでｎは１〜８であり、好ましくはｎは１〜４であるが、特定されている場合には、アルキレンは他の基で置換されていてもよく、および他の長さであってもよい。アルキレンの開放原子価は鎖の反対の末端である必要はない。従って、−ＣＨ（Ｍｅ）−および−Ｃ（Ｍｅ）２−も「アルキレン」という用語の範囲内に含まれてもよく、シクロプロパン−１，１−ジイルなどの環式基も同様である。アルキレン基が置換されている場合、置換基としては本明細書に記載のアルキル基に代表的に存在する置換基が挙げられる。
【００５４】
一般に、置換基に含まれる任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはアリールもしくはアリールアルキル基あるいはこれらの基の１つの任意のヘテロ型はそれ自体必要に応じて追加の置換基で置換されていてもよい。これらの置換基の性質は、置換基が特に記載されていない場合、最初の置換基それ自体に関して列挙されたものと同様である。従って、例えば、Ｒ７の実施形態がアルキルである場合、このアルキルはＲ７の実施形態として挙げられた残りの置換基で必要に応じて置換されていてもよく、ここでこれは化学的意味をなし、そしてこれはアルキル自体について提供されるサイズの限界を崩すことはなく；例えば、アルキルまたはアルケニルによって置換されているアルキルは、これらの実施形態の炭素原子の上限を単純に拡大することになり、含まれない。しかし、アリール、アミノ、アルコキシ、＝Ｏなどで置換されているアルキルは、本発明の範囲内に含まれることになり、これらの置換基の原子は記載されているアルキル、アルケニルなどの基を記載するのに用いる数に算入されない。置換基の数が示されていない場合、各々のそのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはアリール基は、その利用可能な原子価に従い、多数の置換基によって置換されていてもよく；特に、例えば、任意のこれらの基はその利用可能な原子価のいずれか、またはすべてでフッ素原子によって置換されていてもよい。
【００５５】
「ヘテロ型」とは、本明細書において用いる場合、アルキル、アリール、またはアシルなどの基の誘導体を意味し、ここで指定の炭素環基の少なくとも１つの炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている。従って、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、およびアリールアルキルのヘテロ型はそれぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルである。オキソ基がＮまたはＳに結合してニトロまたはスルホニル基を形成する場合を除いて、２つ以下のＮ、ＯまたはＳ原子が通常、逐次連結されることはないことが理解される。
【００５６】
「必要に応じて置換された」とは本明細書において用いる場合、記載されている特定の基（単数または複数）が非水素置換基を有さなくてもよく、またはこの基（単数または複数）が１つ以上の非水素置換基を有してもよいことを示す。他に特定されない場合、存在し得るこのような置換基の総数は、記載されている基の非置換型で存在するＨ原子の数に等しい。いくつかの実施形態では、ある基の上で許容される置換基の数は、その基における炭素原子の数に等しい。任意の置換基が、二重結合、例えば、カルボニル酸素（＝Ｏ）を介して結合される場合、この基は、２つの利用可能な価数を占有し、そのため、含まれ得る他の置換基の総数は、他の利用可能な価数の総数に従って減少される。
【００５７】
「ハロ」とは、本明細書において用いる場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。フルオロおよびクロロがしばしば好ましい。
【００５８】
「アミノ」とは、本明細書において用いる場合、ＮＨ２を指すが、あるアミノが「置換されている」または「置換されていてもよい」と記載される場合、この用語はＮＲ’Ｒ’’を含み、ここで各々のＲ’およびＲ’’は独立してＨであるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、もしくはアリールアルキル基またはこれらの基の１つのヘテロ型であり、そして各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、もしくはアリールアルキル基またはこれらの基の１つのヘテロ型は必要に応じて、対応する基に適していると本明細書において記載される置換基で置換される。この用語はまた、Ｒ’およびＲ’’が一緒に連結されて、３〜８員環を形成する型を包含し、この環は飽和、不飽和もしくは芳香族であってもよく、環員としてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ならびにアルキル基に適していると記載される置換基で必要に応じて置換されているか、またはＮＲ’Ｒ’’が芳香族基である場合、これはヘテロアリール基について代表的と記載される置換基で必要に応じて置換されている。
【００５９】
一局面では、本発明は、ＰＩＭキナーゼのインヒビターである新規な化合物を提供する；このような化合物は、癌を処置するために有効である。この化合物は、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、およびＰＩＭ−３のうちの１つ以上のインヒビターであり得る。いくつかの実施形態では、この化合物は、これらの３つの標的のうちの１つ以上の選択的インヒビターであり、ならびにＡＳＴ１、ＭＳＴ１、Ａｂｌ、ＣＤＫ２、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＭＡＰＫ、ＣＫ１ｇ、ＰＫＤ２、ＧＳＫ３ｂ、ＰＫＣａ、ＪＡＫ２、ＣＫ２、ＣＤＫ１、ｃ−ＲＡＦ、ｍＴＯＲ、ＰＤＫ１、およびＰＡＫ２などの他のキナーゼのインヒビターとしては有意に活性は低い。他の実施形態では、この化合物は、１つ以上のＰＩＭキナーゼに加えて他のキナーゼを阻害し得る。
【００６０】
一局面では、本発明の新規な化合物は、式（Ｉ）：
【００６１】
【化６】
2011526917.tif 000008
に示される構造を有する化合物であり、
式中：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒから選択され；
Ｒ２はＨ、Ｄ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｙ２はＯ、ＳまたはＮＲ１であり；
各々のＸ１、Ｘ２、およびＸ３は独立してハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、ＯＲ、およびＮＲ２、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ、ＳＯｑＲ、ＮＳＯｑＲ、ＮＲＣＯＮＲ、およびＮＲＣ（Ｏ）ＯＲから選択され；
ｍ、ｎおよびｐは各々独立して０、１、または２を表し；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々独立してＣまたはＮであり、ここで各々のＣは、ＨまたはＸ３またはＡｒで置換されており、ただしＷ２またはＷ３のいずれかはＡｒの結合点であり；
Ａｒは５〜１０員の芳香族または複素環式芳香族基であり、必要に応じて（Ｘ２）ｎで置換されており；
Ａは、ＣＨ２Ｑ、−Ｏ−Ｚ、−ＮＲＺ、ＳＯｑＺ、ＳＯｑＮＲＺ、ＮＲＳＯｑＺ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＮＲＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺからなる群より選択され、
ここでＺはＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、または置換アリールであり、
そしてＱはＯＺまたはＮＲＺであり；
Ｒは独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルからなる群より各々の出現で選択され、そしてＮＲ２上の２つのＲは環化して、５〜７員の環を形成し得、この環は置換されてもよく、ならびに必要に応じて環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、
そしてＲおよびＺは、両方ともＡまたはＱ上に存在する場合、必要に応じて環化して５〜７員の環を形成し得、この環は置換されてもよく、および環員として追加のＯ、ＮまたはＳを含んでもよく；そして
各々のｑは独立して０、１または２である；
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは標識型である。
【００６２】
別の局面では、本発明の新規な化合物は、式（Ｉ’）：
【００６３】
【化７】
2011526917.tif 000009
に示される構造を有する化合物であり、
式中：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒから選択され；
Ｒ２はＨ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｙ２はＯ、ＳまたはＮＲ１であり；
各々のＸ１、Ｘ２、およびＸ３は独立してハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、ＯＲ、およびＮＲ２、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ、ＳＯｑＲ、ＮＳＯｑＲ、ＮＲＣＯＮＲ、およびＮＲＣ（Ｏ）ＯＲから選択され；
ｍ、ｎおよびｐは各々独立して０、１、または２を表し；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々独立してＣまたはＮであり、ここで各々のＣは、ＨまたはＸ３またはＡｒで置換されており、ただしＷ２またはＷ３のいずれかはＡｒの結合点であり；
Ａｒは５〜１０員の芳香族または複素環式芳香族基であり、必要に応じて（Ｘ２）ｎで置換されており；
Ａは、ＣＨ２Ｑ、−Ｏ−Ｚ、−ＮＲＺ、ＳＯｑＺ、ＮＲＳＯｑＺ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＮＲＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺからなる群より選択され、
ここでＺはＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、または置換アリールであり、
そしてＱはＯＺまたはＮＲＺであり；
Ｒは独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルからなる群より各々の出現で選択され、そしてＮＲ２上の２つのＲは環化して、５〜７員の環を形成し得、この環は置換されてもよく、ならびに必要に応じて環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、
そしてＲおよびＺは、両方ともＡまたはＱ上に存在する場合、必要に応じて環化して５〜７員の環を形成し、この環は置換されてもよく、および環員として追加のＯ、ＮまたはＳを含んでもよく；そして
各々のｑは独立して０、１または２である；
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００６４】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙ１はＯである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｍｅまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。好ましい実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｙ２はＯである。他の実施形態では、Ｙ２はＳである。さらなる他の実施形態では、Ｙ２はＮＲ１である。
【００６６】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、イソプロピルまたはＣＨ２ＯＨである。好ましい実施形態では、Ｒ２はＨまたはＤである。
【００６７】
式（Ｉ’）のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、イソプロピルまたはＣＨ２ＯＨである。好ましい実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００６８】
式（Ｉ）および（Ｉ’）のいくつかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々独立してＣＨまたはＣＭｅである。好ましい実施形態では、Ｗ１およびＷ２の両方がＣＨである。
【００６９】
前述の実施形態のいくつかでは、ｍは１である。ｍが１である場合、いくつかの実施形態では、Ｘ１はハロである。
【００７０】
式（Ｉ）および（Ｉ’）では、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々独立してＣまたはＮであり、ここで各々のＣはＨまたはＸ３またはＡｒで置換され、ただしＷ２またはＷ３のいずれかはＣであり、およびＡｒの結合点である。Ａｒはこの環の１つの位置に結合されるので、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３のうちの２つ以下はＮであってもよく、そして好ましくはＷ１、Ｗ２およびＷ３のうちの多くとも１つがＮであり、および他の２つは両方とも炭素である。いくつかの好ましい実施形態では、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々が炭素である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｗ１はＣであり、そしてＷ２およびＷ３のうちの１つはＮである。
【００７２】
前述の化合物では、時にはＷ３はＡｒの結合点である。これらの化合物の他の実施形態では、Ｗ２はＡｒの結合点である。好ましくは、Ｗ３はＣであり、およびＡｒの結合点である。
【００７３】
前述の化合物のいくつかの実施形態では、Ａｒはフェニルまたはピリジルまたはピラジニルであり、その各々は置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ａｒは３−ピリジルである；またはＡｒはフェニルである；またはＡｒは２−ピラジニルである。
【００７４】
前述の化合物のいくつかの実施形態では、Ａはアミド結合を含む。前述の化合物のいくつかの実施形態では、Ａｒは好ましくはフェニルまたは３−ピリジルである。好ましくは、Ａは、ＡｒがＷ２またはＷ３に結合する点に対してメタまたはパラである位置でＡｒに対して結合され、すなわち、ＡおよびＷ２（またはＷ３）はこのような実施形態では環Ａｒの隣接する原子に結合されない。
【００７５】
前述の実施形態のＡｒは、置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ａｒは、Ａに加えて、ハロ、アミノ、アルキル、およびヒドロキシルから選択される１つの基で置換される。
【００７６】
前述の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、ＣＨ２Ｑ、−Ｏ−Ｚ、−ＮＲＺ、ＳＯｑＺ、ＳＯｑＮＲＺ、ＮＲＳＯｑＺ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＮＲＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺからなる群より選択され、ここでｑ、ＲおよびＺは、本明細書にさらに記載されるように定義される。前述の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺであり、ここでＲはＨまたはＭｅである。他の実施形態では、基ＡのＲおよびＺが一緒に連結されて、必要に応じて置換された環、例えば、必要に応じて置換されたピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリンを形成する。いくつかの実施形態では、Ａは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺである。さらに他の実施形態では、Ａは−ＮＲＺまたは−ＯＺである。
【００７７】
上記の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは式−（ＣＨ２）ｒＺ’の基であり、ここでｒは０、１、２、３または４であり、そしてＺ’は−ＮＲ１Ｒ２または５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環であって、環員として少なくとも１つのＮを含み、および必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｚ’は１−ピロリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピラジニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピペリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、２−チアゾリニル、および２−チアゾリジニルである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【００７９】
【化８】
2011526917.tif 000010
であり、
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍ、ｎ、およびｐは式（Ｉ）の化合物について上記で定義されるとおりであり、
そして各々のＺ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は独立してＣまたはＮであり、ただしＺ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のうちの２つ以下がＮであり、そしてここで各々のＣがＣＨもしくはＣＸ２であるか、またはＡの結合点である、化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは標識型である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、式（ＩＩ’）の化合物：
【００８１】
【化９】
2011526917.tif 000011
であり、
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍ、ｎ、およびｐは式（Ｉ’）の化合物について上記で定義されるとおりであり、
そして各々のＺ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は独立してＣまたはＮであり、ただしＺ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のうちの２つ以下がＮであり、そしてここで各々のＣがＣＨもしくはＣＸ２であるか、またはＡの結合点である、化合物である。
【００８２】
式（ＩＩ）および（ＩＩ’）のいくつかの実施形態では、Ｚ３はＣ−Ａである。
【００８３】
式（ＩＩ）および（ＩＩ’）のいくつかの実施形態では、Ｚ６はＮであり、そしてＺ３はＮである。Ａはいくつかの実施形態では、Ｚ５に結合され得る。
【００８４】
式（ＩＩ）および（ＩＩ’）のいくつかの実施形態では、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＺもしくは−ＮＲＣ（Ｏ）Ｚであり、式中ＲはＨもしくはＭｅであるか；またはＡは−ＮＲＺもしくは−ＯＺである。Ａが−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺであるいくつかのこのような実施形態では、基ＡのＲおよびＺは一緒に連結されて、必要に応じて置換された環、例えば、必要に応じて置換されたピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリンを形成する。
【００８５】
式（ＩＩ）および（ＩＩ’）の化合物では、時にｍは１であり；そしてｍが１である場合、いくつかの実施形態では、Ｘ１がハロである。
【００８６】
式（ＩＩ）および（ＩＩ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ４およびＺ５は両方ともＣである。
【００８７】
式（ＩＩ）および（ＩＩ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ４はＣ−Ａである。これらの実施形態では、時にはＺ３はＮである。
【００８８】
上記の式（ＩＩ）および（ＩＩ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ２およびＺ６は両方ともＣＨである。
【００８９】
上記の式（ＩＩ）および（ＩＩ’）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは０である。
【００９０】
上記の式（ＩＩ）および（ＩＩ’）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【００９１】
別の局面では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００９２】
【化１０】
2011526917.tif 000012
であって、
式中、Ｘ１がＣｌまたはＦであり、そしてｍが０または１であり；
Ｒ２がＨ、Ｄ、アルキルおよび置換アルキルから選択され；
Ｘ２がハロ、ＮＨ２、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり、そしてｎが０または１であり；
Ｘ３がＭｅであり、そしてｐが０または１であり；
Ｚ３およびＺ４のうちの一方がＣＨであり、そしてＺ３およびＺ４の他方がＣＡであり；
Ｚ５がＮもしくはＣＨであるか、またはＺ５はｎが１である場合ＣＸであってもよく；
Ｒ１がＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；
ＡがＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、テトラゾール、または式−Ｌ−Ａｚの基であり、式中Ｌが−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−（ＣＨ２）ｒ−からなる群より選択されるリンカーであり；各々のｒは独立して１〜３であり；
各々のＲは独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルであり；そして
Ａｚは５〜７員の窒素含有複素環基またはヘテロアリール基である；
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは標識型を提供する。
【００９３】
別の局面では、本発明は、式（ＩＩＩ’）の化合物：
【００９４】
【化１１】
2011526917.tif 000013
であって、
式中、Ｘ１がＣｌまたはＦであり、そしてｍが０または１であり；
Ｒ２がＨ、アルキルおよび置換アルキルから選択され；
Ｘ２がハロ、ＮＨ２、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり、そしてｎが０または１であり；
Ｘ３がＭｅであり、そしてｐが０または１であり；
Ｚ３およびＺ４のうちの一方がＣＨであり、そしてＺ３およびＺ４のうち他方がＣＡであり；
Ｚ５がＮもしくはＣＨであるか、またはＺ５はｎが１である場合ＣＸであってもよく；
Ｒ１がＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；
そしてＡがＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、テトラゾール、または式−Ｌ−Ａｚの基であり、ここでＬが−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−（ＣＨ２）ｒ−からなる群より選択されるリンカーであり；ここで各々のｒは独立して１〜３であり；
各々のＲは独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルであり；そして
Ａｚは５〜７員の窒素含有複素環基またはヘテロアリール基である；
化合物を提供する。
【００９５】
上記の式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは０である。他の実施形態では、ｍは１である。
【００９６】
上記の式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは０である。
【００９７】
上記の式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ３はＣＡである。上記の式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）の化合物の他の実施形態では、Ｚ４はＣＡである。
【００９８】
上記の式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１であり、そしてＺ５はＣＸである。式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）の化合物の他の実施形態では、Ｚ５はＮである。式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）の化合物の他の実施形態では、Ｚ５は、ＣＨである。
【００９９】
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）の好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【０１００】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＤおよびＭｅから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、イソプロピルおよびＣＨ２ＯＨから選択される。
【０１０１】
式（ＩＩＩ’）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＨおよびＭｅから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、イソプロピルおよびＣＨ２ＯＨから選択される。
【０１０２】
上記の式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは基−Ｌ−Ａｚである。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−（ＣＨ２）ｒ−からなる群より選択されるリンカーである。式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）のいくつかの実施形態では、Ｌは−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−からなる群より選択されるリンカーである。式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）の他のこのような実施態様では、Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−（ＣＨ２）ｒ−から選択され、各々のｒは独立して１〜３である。
【０１０３】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩａ）：
【０１０４】
【化１２】
2011526917.tif 000014
を有し、
式中、ｍは０または１であり、そしてＸ１はＣｌまたはＦであり；
Ｘ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｍｅ、およびＦから選択され；
Ｒ２はＨ、ＤまたはＭｅであり；そして
ＲはＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである；
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは標識型である。
【０１０５】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ’）の化合物は、式（ＩＩＩａ’）：
【０１０６】
【化１３】
2011526917.tif 000015
を有し、
式中、ｍは０または１であり、そしてＸ１はＣｌまたはＦであり；
Ｘ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｍｅ、およびＦから選択され；
Ｒ２はＨまたはＭｅであり；そして
ＲはＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである；
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１０７】
式ＩＩＩａおよびＩＩＩａ’では、Ｘ２を有するフェニル環に結合されたアシル基はフェニル環上の任意の位置であってもよく；好ましくは、これは、フェニル−フラン連結結合に対してオルトではない。特定の実施形態では、アシル基は、Ｘ２に対してパラの位置（すなわち最も遠い位置）に結合される。特定の実施形態では、アシル基は式ＩＩＩａおよびＩＩＩａ’のフランに対してフェニル環を連結する結合に対してパラの位置（すなわち最も遠い位置）に結合される。式ＩＩＩａおよびＩＩＩａ’の化合物では、Ｘ２は時にＨ、ＦまたはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲはＭｅまたはＨであり、そして時にはＭｅが好ましい。これらの化合物の多くの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。式ＩＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ２はＤである。式ＩＩＩａおよびＩＩＩａ’の化合物では、ｍは０であってもよく（Ｘ１が存在しない場合）；またはｍは１であってもよい（Ｘ１がＦまたはＣｌである場合）。好ましくは、ｍは１である。
【０１０８】
別の局面では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
【０１０９】
【化１４】
2011526917.tif 000016
であって、
式中：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｙ２はＯ、ＳまたはＮＲ１であり；
各々のＸ１、Ｘ２、およびＸ３は独立してハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、ＯＲ、およびＮＲ２、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ、ＳＯｑＲ、ＮＳＯｑＲ、ＮＲＣＯＮＲ、およびＮＲＣ（Ｏ）ＯＲから選択され；
ｍ、ｎおよびｐは各々独立して０、１、または２を表し；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々独立してＣまたはＮであり、ここで各々のＣはＨまたはＸ３またはＡｒで置換されており、ただしＷ２またはＷ３のいずれかはＡｒの結合点であり；
Ａｒは５〜１０員の芳香族または複素環式芳香族基であり、必要に応じて（Ｘ２）ｎで置換されており；
Ａは、ＣＨ２Ｑ、−Ｏ−Ｚ、−ＮＲＺ、ＳＯｑＺ、ＳＯｑＮＲＺ、ＮＲＳＯｑＺ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＮＲＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺからなる群より選択され、
ここでＺはＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、または置換アリールであり、
そしてＱはＯＺまたはＮＲＺであり；
Ｒは独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルからなる群より各々の出現で選択され、そしてＮＲ２の上の２つのＲは、環化して５〜７員の環を形成し得、この環は置換されてもよく、ならびに必要に応じて、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、
そしてＲおよびＺは、両方がＡまたはＱ上に存在する場合、必要に応じて環化して５〜７員の環を形成し得、この環は置換されてもよく、および環員として追加のＯ、ＮまたはＳを含んでもよく；そして
各々のｑは独立して０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは標識型を提供する。
【０１１０】
別の局面では、本発明は、式（ＩＶ’）の化合物：
【０１１１】
【化１５】
2011526917.tif 000017
であって、
式中：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｙ２はＯ、ＳまたはＮＲ１であり；
各々のＸ１、Ｘ２、およびＸ３は独立してハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、ＯＲ、およびＮＲ２、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ、ＳＯｑＲ、ＮＳＯｑＲ、ＮＲＣＯＮＲ、およびＮＲＣ（Ｏ）ＯＲから選択され；
ｍ、ｎおよびｐは各々独立して０、１、または２を表し；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々独立してＣまたはＮであり、ここで各々のＣはＨまたはＸ３またはＡｒで置換されており、ただしＷ２またはＷ３のいずれかはＡｒの結合点であり；
Ａｒは５〜１０員の芳香族または複素環式芳香族基であり、必要に応じて（Ｘ２）ｎで置換されており；
Ａは、ＣＨ２Ｑ、−Ｏ−Ｚ、−ＮＲＺ、ＳＯｑＺ、ＮＲＳＯｑＺ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＮＲＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺからなる群より選択され、
ここでＺはＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、または置換アリールであり、
そしてＱはＯＺまたはＮＲＺであり；
Ｒは独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルからなる群より各々の出現で選択され、そしてＮＲ２の上の２つのＲは、環化して５〜７員の環を形成し得、この環は置換されてもよく、ならびに必要に応じて、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、
そしてＲおよびＺは、両方がＡまたはＱ上に存在する場合、必要に応じて環化して５〜７員の環を形成し得、この環は置換されてもよく、および環員として追加のＯ、ＮまたはＳを含んでもよく；そして
各々のｑは独立して０、１または２である、化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１１２】
式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙ１はＯである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｍｅまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｙ２はＯである。他の実施形態では、Ｙ２はＳである。さらに他の実施形態では、Ｙ２はＮＲ１である。
【０１１４】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、イソプロピル、またはＣＨ２ＯＨである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。他の好ましい実施形態では、Ｒ２はＤである。
【０１１５】
式（ＩＶ’）のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、イソプロピル、またはＣＨ２ＯＨである。好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【０１１６】
式（ＩＶ）の化合物では、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、アルキル、および置換アルキルから選択される。いくつかの実施形態ではＲ３は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ３はＤである。他の実施形態では、Ｒ３はＦまたはＯＨである。さらなる実施形態では、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである；時にはＲ３はメチルである。式（ＩＶ）の特定の実施形態では、各々のＲ２およびＲ３は、Ｈである。他の実施形態では、各々のＲ２およびＲ３はＤである。
【０１１７】
式（ＩＶ’）の化合物では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、アルキル、および置換アルキルから選択される。いくつかの実施形態ではＲ３は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ３はＦまたはＯＨである。さらなる実施形態では、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキル；時にはＲ３はメチルである。
【０１１８】
式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の前述の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２は各々独立してＣＨまたはＣＭｅである。好ましい実施形態では、Ｗ１およびＷ２の両方ともＣＨである。
【０１１９】
前述の実施形態のいくつかでは、ｍは１である。ｍが１である場合、いくつかの実施形態ではＸ１がハロである。
【０１２０】
式（ＩＶ）および（ＩＶ’）では、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々独立してＣまたはＮであり、ここで各々のＣはＨまたはＸ３またはＡｒで置換されており、ただしＷ２またはＷ３のいずれかがＣであって、そしてＡｒの結合点である。Ａｒはこの環の１つの位置に結合されるので、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３のうちの２つ以下がＮであってもよく、そして好ましくはＷ１、Ｗ２およびＷ３のうちの多くとも１つはＮであり、および他の２つは両方とも炭素である。いくつかの好ましい実施形態では、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々が炭素である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｗ１はＣであり、そしてＷ２およびＷ３のうちの１つはＮである。
【０１２２】
前述の化合物では、時にはＷ３はＡｒの結合点である。これらの化合物の他の実施形態では、Ｗ２はＡｒの結合点である。好ましくは、Ｗ３はＣであり、およびＡｒの結合点である。
【０１２３】
前述の化合物のいくつかの実施形態では、Ａｒはフェニルまたはピリジルまたはピラジニルであり、その各々は置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ａｒは３−ピリジルであり；またはＡｒはフェニルであり；またはＡｒは２−ピラジニルである。
【０１２４】
前述の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、アミド結合を含む。前述の化合物のいくつかの実施形態では、Ａｒは好ましくはフェニルまたは３−ピリジルである。好ましくは、Ａは、ＡｒがＷ２またはＷ３に結合する点に対してメタまたはパラである位置でＡｒに結合され、すなわち、ＡおよびＷ２（またはＷ３）はこのような実施態様において、環Ａｒの隣接する原子で結合されない。
【０１２５】
前述の実施形態のＡｒは置換されてもよい。いくつかの実施形態では、ＡｒはＡに加えて、ハロ、アミノ、アルキル、およびヒドロキシルから選択される１つの基で置換される。
【０１２６】
式（ＩＶ）の化合物では、ＡはＣＨ２Ｑ、−Ｏ−Ｚ、−ＮＲＺ、ＳＯｑＺ、ＳＯｑＮＲＺ、ＮＲＳＯｑＺ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＮＲＺ、ＮＲＣ（Ｏ）−ＯＺ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺからなる群より選択される。前述の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺであり、ここでＲはＨまたはＭｅである。Ａが−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｚまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺである他の実施形態では、基ＡのＲおよびＺは一緒に連結されて、必要に応じて置換された環、例えば、必要に応じて置換されたピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリンを形成する。さらに他の実施形態では、Ａは−ＮＲＺまたは−ＯＺである。
【０１２７】
上記の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは式−（ＣＨ２）ｒＺ’の基であり、ここでｒは０、１、２、３または４であり、そしてＺ’は−ＮＲ１Ｒ２または５〜６員のヘテロアリールまたは複素環式環であって、環員として少なくとも１つのＮを含み、および必要に応じて置換される。いくつかの実施形態では、Ｚ’は１−ピロリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピラジニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピペリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、２−チアゾリニル、および２−チアゾリジニルである。
【０１２８】
選択された実施態様では、本発明は、表１の化合物から選択される化合物を提供する。さらなる実施形態では，本発明は、本明細書に提供される表のうちのいずれか１つにおいて化合物から選択される化合物を提供する。
【０１２９】
別の局面では、本発明は、ＰＩＭキナーゼまたはＦｌｔ３の過剰な活性に関連する状態を処置する方法を提供する。これらの状態としては癌が挙げられ；従って特定の実施形態では、本発明は、癌を処置する方法を提供し、この方法は、癌の処置の必要な被験体に対して、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および／または（ＩＶ’）の上記のような化合物の有効量を投与する工程を包含する。特定の実施形態では、癌は、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、および白血病からなる群より選択される。特定の実施形態では、癌は急性骨髄性白血病である。場合によって、白血病は、不応性のＡＭＬまたは変異したＦｌｔ３に関連するＡＭＬであってもよい。
【０１３０】
別の局面では、本発明は、医薬を製造するための方法を提供し、ここでこの医薬は、上記のような式のうちの１つの化合物を含む。
【０１３１】
別の局面では、本発明は、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤と混合された、上記の化合物のうちの少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。好ましくは、この賦形剤（単数または複数）は、水、エタノールまたはＤＭＳＯ以外に少なくとも１つの賦形剤を含む。
【０１３２】
さらに別の局面では、本発明は、炎症または疼痛を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置の必要な被験体に対して、上記の化合物の有効量を投与する工程を包含する。例えば、被験体において疼痛を処置するための方法が提供され、この方法は、本明細書に記載される化合物をその必要な被験体に対して、疼痛を処置するために有効な量で投与する工程を包含する。また、被験体において炎症を処置する方法も提供され、この方法は、本明細書に記載の化合物をその必要な被験体に対して、炎症を処置するのに有効な量で投与する工程を包含する。この被験体は、例えば、実験動物（例えば、げっ歯類、イヌ、ネコ、サル）であってもよいし、またはヒトであってもよい。炎症および疼痛に関連する状態としては限定するものではないが、酸の逆流、胸やけ、ざ瘡、アレルギーおよびアレルゲン過敏症、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、心臓炎、セリアック病、慢性疼痛、クローン病、肝硬変、大腸炎、痴呆、皮膚炎、糖尿病、ドライアイ、浮腫、肺気腫、湿疹、線維筋痛、胃腸炎、歯肉炎、心疾患、肝炎、高血圧、インスリン耐性、間質性膀胱炎、関節痛／関節炎／関節リウマチ、メタボリック・シンドローム（代謝症候群）（症候群Ｘ）、筋炎、腎炎、肥満、骨減少症、糸球体腎炎（ＧＮ）、若年性嚢胞性腎疾患、およびＩ型ネフロン癆（ｎｅｐｈｒｏｎｏｐｈｔｈｉｓｉｓ）（ＮＰＨＰ）、骨粗鬆症、パーキンソン病、グアム−パーキンソン認知症（Ｇｕａｍ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、核上性麻痺（ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ）、クッフス病（Ｋｕｆ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、およびピック病、ならびに記憶障害、脳虚血、および統合失調症、歯周病、多発性動脈炎、多発性軟骨炎、乾癬、強皮症、副鼻腔炎、シェーグレン症候群、けいれん性結腸、全身性カンジタ症、腱炎、尿路感染、膣炎、炎症性癌（例えば、炎症性乳癌）などが挙げられる。
【０１３３】
疼痛または炎症に対する本明細書の化合物の効果を決定およびモニタリングするための方法が公知である。例えば、実験動物におけるホルマリン刺激疼痛行動は、疼痛の処置を評価するために、本明細書に記載される化合物の投与後にモニターされ得る（例えば、Ｌｉら、Ｐａｉｎ  １１５（１〜２）：１８２〜９０（２００５））。また、炎症促進性分子（例えば、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＭＣＰ−１、ＴＮＦαおよびｉＮＯＳ）の調整も、炎症の処置を評価するために本明細書に記載の化合物の投与後にモニターされ得る（例えば、Ｐａｒｈａｒら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ．２２（６）：６０１〜９（２００６））（例えば）。従って、また、本明細書の化合物が炎症または疼痛を低減するか否かを決定するための方法も提供され、この方法は、ある系と本明細書に記載の化合物とを、疼痛シグナルまたは炎症シグナルの活性を調整（例えば、阻害）するために有効な量で接触させる工程を包含する。
【０１３４】
炎症または疼痛を軽減する化合物を特定するための方法も提供され、この方法は以下：ある系と式Ｉの化合物とを接触させる工程と；疼痛シグナルまたは炎症シグナルを検出する工程であって、これによってコントロール分子に対して疼痛シグナルを調整する化合物が疼痛の炎症を低減する化合物として特定される工程とを包含する。疼痛シグナルの非限定的な例は、ホルマリン刺激性の疼痛行動であり、炎症シグナルの例としては限定するものではないが、炎症促進性分子のレベルが挙げられる。従って、本発明は一部は、被験体において血管形成を調整するための方法、および被験体において異常な血管形成に関連する状態、増殖性糖尿病網膜症を処置するための方法に関する。
【０１３５】
また、被験体における異常な免疫応答に関連する状態を処置するための方法であって、この方法は、その必要な被験体に対して、この状態を処置するために有効な量で本明細書に記載の化合物を投与する工程を包含する。異常な免疫応答によって特徴付けられる状態としては限定するものではないが、器官移植拒絶、喘息、自己免疫障害、例としては、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、クローン病および潰瘍性大腸炎が挙げられる。特定の実施形態では、免疫応答は、本明細書の化合物を、ｍＴＯＲ経路のメンバーまたは関連の経路のメンバー（例えば、ｍＴＯＲ、ＰＩ３キナーゼ、ＡＫＴ）の生物学的活性を調整（例えば、阻害）する分子と組み合わせて投与することによって調整され得る。特定の実施形態では、ｍＴＯＲ経路のメンバーまたは関連の経路のメンバーの生物学的活性を調整する分子はラパマイシンである。特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の化合物を、ｍＴＯＲ経路のメンバーまたは関連の経路のメンバー、例えば、ラパマイシン（例えば）の生物学的活性を調整する分子と組み合わせて含む組成物である。
【０１３６】
この化合物は、少なくとも１つのＰＩＭキナーゼのインヒビターであって、それらは他のキナーゼよりも発揮する阻害が少ないが、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３のうちの１つ以上を阻害する選択的インヒビターである場合が多い。この目的のための他のキナーゼとしては、ＡＳＴ１、ＭＳＴ１、Ａｂｌ、ＣＤＫ２、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＭＡＰＫ、ＣＫ１ｇ、ＰＫＤ２、ＧＳＫ３ｂ、ＰＫＣａ、ＪＡＫ２、ＣＫ２、ＣＤＫ１、ｃ−ＲＡＦ、ｍＴＯＲ、ＰＤＫ１、およびＰＡＫ２が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０によって測定した場合、１つ以上のＰＩＭキナーゼに対して、目的の任意の他のキナーゼに対してよりも少なくとも３倍活性である。
【０１３７】
本明細書に記載の式の化合物は、描写される構造の互変異性体として存在してもよく、炭素−炭素二重結合について単一の異性体として存在しても、異性体の混合物として存在してもよい。いくつかの実施形態では、この化合物は、１つ以上の立体中心を含んでもよく、従って、エナンチオマーとして存在しても、またはジアステレオマーとして存在してもよい。それらはまた、回転異性体（回転性の異性体）として存在してもよく、ここで、アリール−アリール結合などの結合に対する回転は、２つの回転性の異性体が室温で分離可能で、および比較的安定であるように十分に妨げられている。本発明は、各々の互変異性体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび回転性の異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ−Ｃの二重結合に対してＥ立体配置であることが好ましく、このことはＷ１−Ｗ３を含む環がオキシインドール環のＣ＝Ｙ１の炭素原子に対する二重結合の反対側にある（すなわち、トランス立体配置である）ことを意味する。
【０１３８】
本発明の化合物は、薬学的に受容可能な塩として調製できるようなイオン性の基を有してもよい。これらの塩は、無機の酸または有機の酸を含む酸付加塩であってもよく、または塩は、本発明の化合物の酸性型の場合には、無機または有機の塩基から調製されてもよい。適切な薬学的に受容可能な酸および塩基は、当該分野で周知である。薬学的に受容可能な塩を形成するために適切な酸の例としては、非排他的な例だが、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、リン酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、酢酸または酒石酸が挙げられる。薬学的に受容可能な塩基付加塩を形成するための例示的な塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミンなどが挙げられる；他の対イオン、例えば、マグネシウム、亜鉛、カルシウムおよび鉄も用いられてもよい。適切な塩の調製のための方法は当該分野で十分確立されている。
【０１３９】
本発明による化合物は必要に応じて標識型であってもよい。本明細書に記載される化合物の標識型としては、いくつかの分析技術によって検出可能であるように修飾されている化合物が挙げられる。本明細書に記載される化合物の代表的な標識型としては、１つ以上の原子が通常は自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実以外は、本明細書に提供される一般式に定義される化合物と同一である、同位体標識された化合物が挙げられる。本発明の化合物に組み込まれてもよい同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、９９Ｔｃ、３１Ｐ、３４Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどで例示される、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素およびテクネチウムが挙げられる。このような標識された化合物は、当業者に公知の方法を用いて調製され得る。本発明の化合物およびこのような化合物の薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグ（上述の同位体および／または他の原子の同位体を含む）は、本発明の範囲内である。他の適切な標識としては、放射性標識、蛍光標識、常磁性標識、重元素または希土類イオンが挙げられる。
【０１４０】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグとは、式（Ｉ）の化合物にインビボで容易に変換できる化合物を指す。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，編集Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１４１】
別の局面では、本発明は、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、および／またはＰＩＭ−３のインビボ活性を阻害する方法を提供し、この方法はこのような処置の必要な被験体に対して、治療上有効な量の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物もしくは塩、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１４２】
本発明の化合物は、本明細書に提供される実施例に示されるようにＰＩＭキナーゼを阻害することが示されている。本明細書に提供される式の代表的な化合物は、ＰＩＭキナーゼに対する、および他のキナーゼに対するその有効性について試験されており、ならびにＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、およびＰＩＭ−３のうちの少なくとも１つの有効なインヒビターであることが示されており；そして多くの場合には、それらはまた他のキナーゼに対して選択性である。
【０１４３】
図１は、１００を超えるキナーゼのパネルに対して式（ＩＩＩ）の１つの化合物を試験した結果を示す。３つのＰＩＭキナーゼを８５％以上まで阻害した単一濃度（０．５μＭ）で試験した場合、パネル中のほとんどのキナーゼは５０％未満まで阻害され、ＡＳＫ１、ＭＳＴ１、Ａｂｌ、ＣＤＫ２、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＭＡＰＫ、ＣＫ１ｇ、ＰＫＤ２、ＧＳＫ３ｂ、ＰＫＣａ、ＪＡＫ２、ＣＫ２、ＣＤＫ１、ｃ−ＲＡＦ、ｍＴＯＲ、ＰＤＫ１、およびＰＡＫ２を含む１群の他のキナーゼの阻害は１０％以下であった。ＡＳＫ１およびＭＳＴ１は、式（ＩＩＩ）の化合物のこの濃度までは測定できるほど阻害されず、これは特に重要である、なぜならこれらのキナーゼの阻害は、予測できない副作用を生じ得るからである。Ｏ．Ｆｅｄｏｒｏｖ，ら、ＰＮＡＳ  １０４（５１），２０５２３〜２８（Ｄｅｃ．２００７）。従って、一局面では、本発明は、これらの他のキナーゼよりもＰＩＭに選択性であるＰＩＭキナーゼのインヒビターを提供する。式（ＩＩＩ）の化合物は、図１に図示されるように、他のＰＩＭキナーゼよりもＰＩＭ−１キナーゼに対して活性であり得；従って、本発明はまた、ＰＩＭ−２またはＰＩＭ−３キナーゼよりもＰＩＭ−１キナーゼに選択性である化合物を提供する。
【０１４４】
ＰＩＭキナーゼに対するそれらの示された活性に加えて、本発明の化合物は、細胞培養物中で増殖を阻害するかまたは癌細胞の死を生じることが示されている。本明細書に提供される式の代表的な化合物は、ＨＣＴ１１６（結腸癌）、Ｋ−５６２（慢性骨髄性白血病），ＭＶ−４−１１（急性骨髄性白血病），ＭｉａＰａｃａ（膵臓癌）、ＰＣ３（前立腺癌）、およびＴＨＰ−１（急性骨髄性白血病）の細胞培養物における細胞増殖の有効なインヒビターであることが示されている。従って、これらの化合物は、癌の処置のために有用であることが示されている。理論によって束縛されることはないが、この抗癌活性は、ＰＩＭキナーゼの阻害に関連し、および本明細書に提供される式の化合物によるその阻害から生じると考えられる。
【０１４５】
従って、なお別の局面では、本発明は、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、および／またはＰＩＭ−３によって直接または間接的に影響される未制御、異常および／または所望されない細胞活性に関連する疾患または障害を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置の必要な哺乳動物に対して、本明細書に提供される任意の式の化合物もしくは塩、またはその薬学的組成物の治療上有効な量を投与する工程を包含する。
【０１４６】
ＰＩＭキナーゼに対するそれらの活性に加えて、本明細書に記載される化合物はまた、Ｆｌｔ３のインヒビターとして活性であり得る。Ｆｌｔ３のインヒビターは、不応性ＡＭＬを処置するための臨床的な有効性を示している。従って、別の局面では、本発明はまた、Ｆｌｔ３活性の過剰または所望されないレベルと関連する障害を処置するための化合物および組成物を提供する。特定の実施形態では、これらの化合物は、Ｓｍｉｔｈらによって示されるように、再発性または不応性のＡＭＬを有する患者を処置するために有用である。Ｓｍｉｔｈらは、変異したＦｌｔ３が多くの不応性ＡＭＬ状態に関連すること、およびＦｌｔ３のインヒビターがこのような状態を処置するために有効であることを示した。いくつかの実施形態では、従って、本発明は、患者（被験体）がＦｌｔ３キナーゼの過剰な活性を有するか否か、または関与する癌が正常よりも活性化されている変異したＦｌｔ３キナーゼを含むか否かを決定することによって、処置について適切な患者を特定するというさらなる工程を包含する。
【０１４７】
別の局面では、本発明は、細胞の増殖活性を阻害する方法を提供し、このような活性が所望されないかまたは過剰である場合、この方法は、１つの細胞または複数の細胞に対して有効量の本明細書に提供される式の１つの化合物もしくは塩、またはその薬学的な組成物を投与する工程を包含する。
【０１４８】
さらに別の局面では、本発明は、癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に提供される任意の式の化合物、または薬学的に受容可能な塩、またはこれらの式のうちの１つの化合物もしくは塩を含む薬学的組成物をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【０１４９】
本発明のさらなる局面は、とりわけ、このような処置の必要な患者において、悪性腫瘍、例えば、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸直腸癌、およびグリア芽細胞腫を処置する方法であって、式１の化合物もしくは塩、またはその薬学的組成物を投与することによる方法である。いくつかの実施形態では、悪性腫瘍は、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、および白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および／または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）から選択される。一実施形態では、本発明は、不応性ＡＭＬを処置する方法を提供する。
【０１５０】
本発明の化合物および組成物は、本明細書にさらに記載されるように、単独で、または抗癌剤もしくは他の剤、例えば、緩和剤（癌を処置されている患者に対して一般に投与される）と組み合わせて用いられてもよい。
【０１５１】
別の局面では、本発明は、炎症を処置するための方法であって、そのような処置の必要な被験体に対して、本明細書に記載されるように、有効量の本明細書に提供される式のうちの１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を提供する。
【０１５２】
さらに別の局面では、本発明は、ＰＩＭキナーゼをインビトロで阻害する方法を提供する。この方法は、化合物または抗体がＰＩＭキナーゼに対して結合することを評価するスクリーニングのために、すなわちアッセイのための標準として、もしくは置換アッセイにおける結合剤として用いられてもよいし、またはインビトロのアッセイ方法の機能を確認するために用いられてもよいし、または経路がＰＩＭキナーゼを含むかその活性に依存している場合、全体的な活性のための経路を評価するために用いられるインビトロの混合物で無細胞においてＰＩＭキナーゼの活性を低減または予防するために用いられてもよい。
【０１５３】
別の局面では、本発明は、Ｆｌｔ３のインヒビターである化合物を提供する。これらの化合物およびこのような化合物を含む薬学的組成物は、炎症を含めて、Ｆｌｔ３の過剰な活性または望ましくない活性に関連する状態を処置するために有用である。従って、本発明はまた、炎症を処置する方法であって、このような処置の必要な被験体に対して、有効量の本明細書に提供される任意の式の化合物を投与する工程を包含する方法を提供する。この状態は、気道炎症障害であってもよく；一実施形態では、この状態は喘息である。
【０１５４】
本発明の目的のための「被験体」としては、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物が挙げられる。従って、この方法は、ヒトの治療および獣医の適用の両方に適用可能である。特定の実施形態では、この被験体は哺乳動物であり、好ましい実施形態では、この被験体はヒトである。
【０１５５】
本発明が本明細書に記載される式のうちの１つの化合物をある被験体に対して投与する工程を包含する場合、本発明はまた、このような処置の必要な被験体を特定する工程を包含し得る。癌の処置の必要な被験体を特定する方法は、当業者には公知である。これらの実施形態のいくつかでは、被験体とは癌の少なくとも１つの型を有すると診断されたヒトである。いくつかの実施形態では、この被験体は、癌について以前に処置されているヒトであり、そしていくつかの実施形態では、この被験体とは、癌について現在処置を受けているヒトである。
【０１５６】
「治療上有効な量」または「有効量」とは本明細書において用いる場合、本発明の化合物のある量であって、被験体に投与された場合、その疾患の少なくとも１つの症状を寛解させる量である。これは例えば、癌細胞の増殖を減速もしくは停止させてもよいし、または細胞死を誘導してもよいし、そうでなければ癌細胞の数を減少させてもよい。「治療上有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、その化合物、疾患の状態、およびその重篤度、処置されるべき患者の年齢および体重などに依存して変化する。治療上有効な量は、当業者の知識および本開示を考慮して当業者が慣用的に決定できる。治療上有効な量を決定するための方法は、既知の用量で処置を開始する工程と、治療効果が観察できるまでこの用量を調節する工程とを包含する。この調節工程は投薬量の増大であってもまたは減少であってもよく、代表的には、比較的低い初回用量からの投薬量の増大である。
【０１５７】
「癌」とは、限定するものではないが以下を含む細胞増殖性の疾患状態を指す：心部：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化型小細胞、未分化型大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛線腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖；腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（孤立性骨軟骨性外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（頚癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性胞嚢性腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類型癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトーリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、卵管（癌腫）、血液学系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、脊髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫。従って、本明細書で示される「癌細胞」という用語には、上で特定した状態の任意の１つに罹患した細胞が包含される。
【０１５８】
「処置する」および「処置すること」という用語は本明細書において用いる場合、疾患または状態の症状を改善、軽減、減少、および除去することを指す。本明細書に記載の候補分子または化合物は、処方物または医薬中で治療上有効な量であってもよく、これは例えば、特定の細胞（例えば、癌細胞）のアポトーシス、特定の細胞の増殖低減などの生物学的効果を導く場合もあるし、または疾患の症状もしくは状態を改善、軽減、減少、もしくは除去することにつながる場合もある量である。この用語は、細胞増殖速度を低下もしくは停止する（例えば、腫瘍成長を減速または停止する）、または増殖中の癌細胞の数を減少させる（例えば、腫瘍の一部または全部を除去する）ことを指す場合もある。
【０１５９】
「処置すること」または「処置」とは、癌または細胞増殖障害に関して本明細書において用いる場合、ヒトでの疾患状態の処置を包含し、この疾患状態は、異常な、過剰なおよび／または所望されない細胞増殖によって特徴付けられ、ならびに以下の少なくとも１つを包含する：（ｉ）その疾患状態がヒトで生じることを、特に、このようなヒトが疾患状態に対して罹りやすいが、まだその疾患を有しているとは診断されていない場合、防ぐこと；（ｉｉ）疾患状態を阻害すること、すなわち、その発達を阻止すること；（ｉｉｉ）新しい場所へのその疾患状態の伝播を阻害すること、例えば、腫瘍の転移を遅らせるかまたは阻止すること；および（ｉｖ）疾患状態を救済すること、すなわち、疾患状態の退行を生じること。
【０１６０】
炎症状態に関して「処置すること」または「処置」とは、炎症が生じると予想される被験体における炎症の予防、または発赤、腫脹、これらに関連する疼痛もしくは体温上昇などの炎症の症状を有する、被験体における炎症の１つ以上の症状の程度もしくは期間の減少を包含する。
【０１６１】
本明細書において用いられる「アポトーシス」という用語は、内因性の細胞自己破壊または自殺プログラムを指す。誘発刺激に応答して、細胞は細胞収縮、細胞膜の小疱形成、ならびに染色質濃縮および断片化を含む事象のカスケードを受ける。これらの事象は膜結合粒子のクラスター（アポトーシス小体）への細胞の変換を起こし、このクラスターはその後マクロファージに取り込まれる。
【０１６２】
当該分野で公知のとおり、全身投与対局所送達、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間、薬物相互作用および状態の重篤度について調節が必要である場合があり、ならびに当業者による慣用的な実験で解明可能である。
【０１６３】
本発明の代表的な化合物は表１に示しており、この表は、その化合物のＬＣ質量スペクトル分析で検出された分子イオンの質量、そのＩＣ５０（２μＭ以下でＩＣ５０を達成した化合物についてＰＩＭ−１キナーゼの阻害について）；および単一のスクリーニングアッセイで試験した高用量（２μＭ）でのＰＩＭ−１キナーゼの阻害％を含む。表２〜８は、本発明の代表的な化合物についての細胞ベースの活性データを含む。本明細書にさらに記載されるとおり、これらの化合物はまた、Ｆｌｔ３を阻害し得る。図１はさらに、このような化合物が、他のＰＩＭキナーゼのインヒビターとして活性であること、およびそれらが他のキナーゼの配列よりもＰＩＭキナーゼに選択性であることを示す。
【０１６４】
【表１−１】
2011526917.tif 000018
【０１６５】
【表１−２】
2011526917.tif 000019
【０１６６】
【表１−３】
2011526917.tif 000020
【０１６７】
【表１−４】
2011526917.tif 000021
【０１６８】
【表１−５】
2011526917.tif 000022
【０１６９】
【表１−６】
2011526917.tif 000023
【０１７０】
【表１−７】
2011526917.tif 000024
【０１７１】
【表１−８】
2011526917.tif 000025
【０１７２】
【表１−９】
2011526917.tif 000026
【０１７３】
【表１−１０】
2011526917.tif 000027
【０１７４】
【表１−１１】
2011526917.tif 000028
【０１７５】
【表１−１２】
2011526917.tif 000029
【０１７６】
【表１−１３】
2011526917.tif 000030
【０１７７】
【表１−１４】
2011526917.tif 000031
【０１７８】
【表１−１５】
2011526917.tif 000032
【０１７９】
【表１−１６】
2011526917.tif 000033
【０１８０】
【表１−１７】
2011526917.tif 000034
【０１８１】
【表１−１８】
2011526917.tif 000035
【０１８２】
【表１−１９】
2011526917.tif 000036
【０１８３】
【表１−２０】
2011526917.tif 000037
【０１８４】
【表１−２１】
2011526917.tif 000038
【０１８５】
【表１−２２】
2011526917.tif 000039
【０１８６】
【表１−２３】
2011526917.tif 000040
【０１８７】
【表１−２４】
2011526917.tif 000041
【０１８８】
【表１−２５】
2011526917.tif 000042
【０１８９】
【表１−２６】
2011526917.tif 000043
【０１９０】
【表１−２７】
2011526917.tif 000044
【０１９１】
【表１−２８】
2011526917.tif 000045
【０１９２】
【表１−２９】
2011526917.tif 000046
【０１９３】
【表１−３０】
2011526917.tif 000047
【０１９４】
【表１−３１】
2011526917.tif 000048
【０１９５】
【表１−３２】
2011526917.tif 000049
【０１９６】
【表１−３３】
2011526917.tif 000050
【０１９７】
【表１−３４】
2011526917.tif 000051
【０１９８】
【表１−３５】
2011526917.tif 000052
【０１９９】
【表１−３６】
2011526917.tif 000053
【０２００】
【表１−３７】
2011526917.tif 000054
【０２０１】
【表１−３８】
2011526917.tif 000055
【０２０２】
【表１−３９】
2011526917.tif 000056
【０２０３】
【表１−４０】
2011526917.tif 000057
【０２０４】
【表１−４１】
2011526917.tif 000058
【０２０５】
【表１−４２】
2011526917.tif 000059
【０２０６】
【表１−４３】
2011526917.tif 000060
【０２０７】
【表１−４４】
2011526917.tif 000061
以下の表（表２および表３）は、選択された化合物の細胞ベースのデータを示す。全てのデータはμＭで報告される。
【０２０８】
【表２】
2011526917.tif 000062
【０２０９】
【表３−１】
2011526917.tif 000063
【０２１０】
【表３−２】
2011526917.tif 000064
【０２１１】
【表３−３】
2011526917.tif 000065
以下は化合物の表（表４）であり、これには、細胞ベースのデータ、およびホスホＦｌｔ３およびホスホＢＡＤのデータを含む。全てのデータはμＭである。
【０２１２】
【表４】
2011526917.tif 000066
以下の表（表５）は追加の細胞ベースのスクリーニングのデータを含む。全てのデータはμＭで報告される。
【０２１３】
【表５−１】
2011526917.tif 000067
【０２１４】
【表５−２】
2011526917.tif 000068
以下の表（表６）は選択された化合物についてＰＩＭ−２での活性についてのＩＣ５０のデータを示す。
【０２１５】
【表６】
2011526917.tif 000069
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｆｌｔ３の活性なインヒビターであることが示された。表７は、例示的な化合物およびＦｌｔ３に対するそれらの活性を示す。
【０２１６】
【表７】
2011526917.tif 000070
処方物および投与方法
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の投与は、純粋な形態で、または適切な薬学的組成物中で、同様の有用性をもたらすための剤の任意の許容される投与方式を介して行われ得る。従って、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口的（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、大槽内にまたは直腸内に、固体、半固体、ゲル、軟膏、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形態で、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質の弾性および硬質のゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液またはエアロゾルなどのような形態で、好ましくは、正確な投薬量の簡易な投与に適切な単位剤形であってもよい。いくつかの実施形態では、この剤形は、筋肉内注射、皮下注射または静脈内注射などの注射による投与に適切な溶液である。このような剤形は、単回ボーラスもしくは注入で投与されてもよいし、またはデポー送達を用いるなど当該分野で公知の他の方法によって投与されてもよい。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、ほぼ１週あたり１回投与される。いくつかの実施形態では、それらは、ほぼ１日に１回、または１日に少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、この化合物および組成物は適切には、１日あたり２回以上の投薬中で投与されてもよい。投与のタイミングおよび頻度の選択、ならびに処置の期間の決定は一般には、当業者の水準の範囲内である。
【０２１８】
本明細書に考察される薬学的組成物は、従来の薬学的なキャリアまたは賦形剤および本発明の化合物を活性因子として含む。代表的には、この組成物は、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含み、そしていくつかの実施形態では、このキャリアは水、ＤＭＳＯおよびエタノール以外またはそれらに加えて賦形剤である。さらに、それらは、他の薬剤、薬学的な因子、キャリア、アジュバント、緩衝液などをふくんでもよい。アジュバントとしては、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味料、芳香剤、乳化剤および調剤が挙げられる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって保証され得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことも所望され得る。注射用の医薬品形態の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって達成され得る。
【０２１９】
所望される場合、本発明の薬学的組成物はまた、微量の補助剤、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、モノオレイン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含んでもよい。
【０２２０】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射溶液または分散液への再構成のための滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性および非水性キャリア、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、適切なそれらの混合物、植物油（例えばオリーブ油）および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。
【０２２１】
投与の１つの好ましい経路は経口であって、これには処置されるべき疾患状態の重篤度によって調節され得る従来の投与計画を用いる。
【０２２２】
経口投与のための固形の剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。その様な固形の剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な慣習的な賦形剤（またはキャリア）、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムまたは（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；（ｂ）結合剤、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギネート（ａｌｉｇｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアゴム；（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合体シリケート、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液凝固遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、および丸剤に関して、この剤形は更に緩衝剤を含んでもよい。
【０２２３】
上記の固体剤形は、当該分野で周知の腸溶コーティングなどのようなコーティングおよびシェルで調製されてもよい。それらは、制圧剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含んでもよく、および腸管の特定の部分で活性な化合物（単数または複数）を遅延方式で放出するような組成物であってもよい。用いられ得る包埋された組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。活性な化合物はまた、必要に応じて、上述の賦形剤の１つ以上とともにマイクロカプセル化型であってもよい。
【０２２４】
経口投与のための液体の剤形としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような剤形は、例えば、本発明の化合物（単数または複数）またはその薬学的に受容可能な塩、および任意の薬学的なアジュバントを、キャリア、例えば、水、生理食塩水、水性のデキストロース、グリセロール、エタノールなど；可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物などの中に溶解すること、分散することなどによって調製され、これよって溶液または懸濁液が形成される。
【０２２５】
懸濁液は、この活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【０２２６】
直腸投与のための組成物は、例えば本発明の化合物を、例えば、適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスと混合させることにより調製することのできる坐剤であって、これは、常温では固体であるが、しかし体温では液体であり、したがって適切な体腔中にある間は融解して、その中に活性化合物を放出する坐剤である。
【０２２７】
本発明の化合物の局所投与のための剤形としては、軟膏、粉末、噴霧薬および吸入薬が挙げられる。この活性成分は、滅菌条件下で、生理学的に許容可能なキャリアと、そして必要に応じて、任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。眼用処方物、眼用軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲に含まれると考えられる。
【０２２８】
一般的には、意図する投与方式によって、薬学的に受容可能な組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本発明の化合物（単数または複数）、またはその薬学的に受容可能な塩、および９９重量％〜１重量％の適切な製剤賦形剤を含む。一例では、この組成物は、約５重量％〜約７５重量％の本発明の化合物（単数または複数）またはその薬学的に受容可能な塩であり、残りは適切な製剤賦形剤である。固体剤形では、本明細書に記載される式の１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は時に、１０〜９０％の固体剤形、または約２０〜８０％の固体剤形を含む。液体の剤形では、この化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、液体剤形の約１重量％〜約１０重量％を含む場合が多い。
【０２２９】
このような剤形の実際の調製方法は、当業者には公知であるかまたは明らかである；例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）。投与する組成物は、全ての場合において、本発明の教示に従って、疾患状態の処置のために、治療上有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０２３０】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、種々の因子、例えば、使用される特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身健康状態、性別、食餌、投与方式および投与時間、排泄率、薬剤の組合せ、特定の病状の重症度、並びに治療を受けている宿主によって変化する治療上有効な量で投与される。本発明の化合物は、１日あたり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する正常な成人に関しては、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投与量が一例である。動物またはヒトへの投与のためには、上記の化合物の適切な投薬量は０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇである場合が多く、時には０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、成人患者のために適切な本発明の化合物の投薬量は、１用量あたり１〜５００ｍｇ、しばしば１０〜３００ｍｇであり、投薬量は、１日あたり１〜４回投与されてもよい。投与レベルは、その状態の性質、薬物有効性、患者の状態、施術者の判定ならびに投与頻度および投与方式に依存するが、このようなパラメーターの最適化は、当業者の通常の水準内である。
【０２３１】
しかし、用いられる特定の投薬量は、変化し得る。例えば、投薬量は、患者の要求、処置されている状態の重篤度、および用いられる化合物の薬理学的活性を含む多数の要因に依存し得る。特定の患者に最適の投薬量の決定は、当業者に周知である。
【０２３２】
治療の組み合わせ
本発明の化合物および組成物は、抗癌剤または他の剤、例えば、癌について処置されている患者に対して代表的には投与される緩和剤と組み合わせて用いられてもよい。このような「抗癌剤」としては、例えば、古典的な化学療法剤、ならびに分子標的の治療剤、生物学的な治療剤、および放射性治療剤が挙げられる。
【０２３３】
本発明の化合物または組成物が、別の剤に対して抗癌剤と組み合わせて用いられる場合、本発明は、例えば、同時、時差的（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ）または交互の治療を提供する。従って、本発明の化合物は、抗癌剤と同時に、同じ薬学的組成物中で投与されてもよく；本発明の化合物は、抗癌剤と同時に、別々の薬学的組成物中で投与されてもよく；本発明の化合物は、抗癌剤の前に投与されてもよく、または抗癌剤は、本発明の化合物の前に、例えば、数秒、数分、数時間、数日または数週の時間間隔で投与されてもよい。
【０２３４】
時差的な処置の例では、本発明の化合物での治療のコースは、抗癌剤での治療のコース後に投与してもよいし、または逆の順序の処置を用いてもよく、また各々の成分で二連以上の処置を用いてもよい。本発明の特定の実施例では、１つの成分、例えば、本発明の化合物または抗癌剤は、他の成分またはその誘導生成物が、哺乳動物の血流内に残ったままで、哺乳動物に投与される。例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、血流中に抗癌剤もしくはその誘導生成物が残ったままで投与されてもよいし、または抗癌剤が、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物もしくはその誘導体が血流中に残ったままで投与されてもよい。他の実施例では、この第二の成分は、最初の成分またはその誘導体の全てまたはほとんどが哺乳動物の血流に残っているままで投与される。
【０２３５】
本発明の化合物および抗癌剤は、同じ剤形で投与されてもよく、例えば、両方、静脈内溶液として、投与されてもよく、またはそれらは、異なる剤形で投与されてもよく、例えば、一方の化合物が局所的にそして他方が経口的に投与されてもよい。当業者は、剤のどのような組み合わせが、その薬物の特定の特徴および関与する癌に基づいて有用であるかを決定することができるであろう。
【０２３６】
本発明の化合物と組み合わせて有用な抗癌剤としては、限定するものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドのような微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンのようなアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンのような抗生物質；エピポドフィロトキシンのようなトポイソメラーゼＩＩインヒビター；プリンおよびピリミジンアナログならびに葉酸拮抗化合物のような代謝拮抗薬；カンプトテシンのようなトポイソメラーゼＩインヒビター；ホルモンおよびホルモンアナログ；シグナル伝達経路インヒビター；非レセプターチロシンキナーゼ血管新生インヒビター；免疫療法薬；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル伝達インヒビターなどを含む、当業者に公知の任意の分類から選択される剤を挙げることができる。
【０２３７】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の間、腫瘍細胞の微小管に対して代表的には活性な期特異的剤（ｐｈａｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｇｅｎｔ）である。微小管阻害剤の例としては、限定するものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【０２３８】
天然原料由来のジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用すると考えられる期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、このタンパク質と結合することによって微小管のｐ−チューブリンサブユニットを安定化させると考えられる。タンパク質の分解は、有糸分裂の停止および細胞死の続行を伴って阻害されると考えられる。
【０２３９】
ジテルペノイドの例としては限定するものではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセルおよびテセタキセルなどのタキサン類が挙げられる。パクリタキセルは、タイヘイヨウイチイＴａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａから単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出された天然の前駆物質、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製された任意量のパクリタキセルの半合成誘導体である。ドセタキセルは、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として注射可能な溶液として市販される。
【０２４０】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の期特異的抗腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）にて作用すると考えられる。結果として、結合したチューブリン分子は、微小管へと重合することはできない。有糸分裂は、分裂中期に停止され、細胞死の続行を伴うと考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、限定するものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられる。ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として市販されている。ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−硫酸塩は、注射液としてＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として市販されている。ビノレルビンは、酒石酸ビノレルビンの注射液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として市販されており、半合成ビンカアルカロイド誘導体である。
【０２４１】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する期特異的ではない抗癌剤である。この白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクオ化を受け、ＤＮＡと鎖内および鎖間の架橋を形成して、腫瘍に対して有害な生物学的影響を及ぼす。白金ベースの配位錯体の例としては、限定するものではないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、および（ＳＰ−４−３）−（シス）−アンミンジクロロ−［２−メチルピリジン］白金（ＩＩ）が挙げられる。シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金は注射溶液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として市販されている。カルボプラチン、白金、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注射液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として市販されている。
【０２４２】
アルキル化剤は、一般には期特異的ではない剤であり、および典型的には強い求電子試薬である。代表的には、アルキル化剤は、アルキル化によりホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシルおよびイミダゾール基のようなＤＮＡ分子の求核部分を通じてＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化は核酸機能を破壊して細胞死へと導く。アルキル化剤の例としては、限定するものではないが、アルキルスルホナート、例えば、ブスルファン；エチレンイミンおよびメチルメラミン誘導体、例えば、アルトレタミンおよびチオテパ；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファランおよびウラムスチン；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン；トリアゼンおよびイミダゾテトラジン、例えば、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、およびテモゾロミドが挙げられる。シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として市販されている。メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として市販されている。クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥剤の単剤バイアルとして市販されている。５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として単剤バイアルとして市販されている。
【０２４３】
抗腫瘍抗生物質は、ＤＮＡと結合するかまたはインターカレートすると考えられる期に非特異的な剤である。このような作用により安定なＤＮＡ複合体または鎖の破壊が生じ得、これが通常の核酸の機能を破壊して細胞死へと導く。抗腫瘍抗生物質剤の例としては、限定するものではないが、アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン（リポソームダウノルビシンを含む）、ドキソルビシン（リポソームドキソルビシンを含む）、エピルビシン、イダルビシン、およびヴァルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）；ストレプトミセス関連剤、例えば、ブレオマイシン、アクチノマイシン、ミトラマイシン、ミトマイシン、ポルフィロマイシン；ならびにミトキサントロンが挙げられる。Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄとしても公知のダクチノマイシンは、注射液形のＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として市販されている。ダウノルビシン、（８Ｓ−ｃｉｓ−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射液形としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注射液としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として市販されている。ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン塩酸塩は、注射液形としてＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、ストレプトマイセス・ヴェルチシルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ）の株から単離された細胞障害性グリコペプチド系抗生物質の混合物であって、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。
【０２４４】
トポイソメラーゼＩＩインヒビターとしては、限定するものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられ、これは、マンドレイク植物由来の期特異的な抗腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、代表的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の破壊を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖の破壊は蓄積し、次いで細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては限定するものではないが、エトポシド、テニポシドおよびアムサクリンが挙げられる。エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセル剤としてＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、一般にはＶＰ−１６として公知である。テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液としてＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、一般にはＶＭ−２６として公知である。
【０２４５】
代謝拮抗性抗腫瘍剤は、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害してＤＮＡ合成を制限することによって、代表的には、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する期特異的抗腫瘍剤である。その結果、Ｓ期は進行せず、次いで細胞死が起こる。代謝拮抗性剤としては、プリンアナログ類、例えば、フルダラビン、クラドリビン、クロロデオキシアデノシン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニラデニン、リン酸フルダラビンおよびチオグアニン；ピリミジンアナログ類、例えば、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、アザシチジン、エダトレキセート、フロクスウリジンおよびトロキサシタビン；葉酸代謝拮抗薬、例えば、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセドおよびトリメトレキセートが挙げられる。シタラビン、４−アミノ−１−ｐ−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、一般的にＡｒａ−Ｃとして公知である。メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（ｐ−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。
【０２４６】
トポイソメラーゼＩインヒビターはカンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含む。トポイソメラーゼＩインヒビターの例としては限定するものではないが、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、ベロテカン、および米国特許第６，０６３，９２３号；同第５，３４２，９４７号；同第５，５５９，２３５号；同第５，４９１，２３７号、および１９９７年１１月２４日に出願された係属中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号に記載されている７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−カンプトテシンの種々の光学型（すなわち、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ））が挙げられる。イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝産物８Ｎ−３８と一緒に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合するカンプトテシンの誘導体である。トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。
【０２４７】
ホルモンおよびホルモンアナログは、ホルモン（単数または複数）と癌の増殖および／または増殖欠如との間に関係がある癌を処置するのに有用な化合物である。癌の処置に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例としては、限定するものではないが、アンドロゲン、例えば、フルオキシメステロンおよびテストラクトン；抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、シプロテロン、フルタミド、およびニルタミド；アロマターゼインヒビター、例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、ボラゾールおよびレトラゾール；コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニソロン；エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロール；抗エストロゲン、例えば、フルベストラント、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号および同第６，２０７，７１６号に記載されているもののような選択的エストロゲンレセプター修飾因子（ＳＥＲＭＳ）；５α−リダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデュータステライド（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）；黄体ホルモン（ＬＨ）および／または濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそのアナログ、例えば、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリドおよびトリプトレリン；プロゲスチン、例えば、酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲステロール；ならびに甲状腺ホルモン、例えば、レボチロキシンおよびリオチロニンが挙げられる。
【０２４８】
シグナル伝達経路インヒビターは、細胞内変化、例えば、細胞の増殖または分化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害するインヒビターである。本発明において有用なシグナル伝達インヒビターとしては、例えば、レセプターチロシンキナーゼ、非レセプターチロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓオンコジーンのインヒビターが挙げられる。
【０２４９】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与している種々のタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼはレセプターまたは非レセプターキナーゼとして大きく分類することができる。レセプターチロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。レセプターチロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与しており、時には増殖因子レセプターと称される。
【０２５０】
例えば、過剰発現または変異による、これらのキナーゼの多くの不適切な活性化または未制御の活性化は、未制御の細胞増殖を引き起こすことが示されている。したがって、このようなキナーゼの異常な活性は悪性の組織増殖と関連している。その結果、このようなキナーゼのインヒビターは癌処置方法をもたらすことができる。
【０２５１】
増殖因子レセプターとしては、例えば、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子レセプター（ＶＥＧＦｒ）、イムノグロブリン様および上皮増殖因子ホモロジードメイン（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）レセプター、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）レセプター、Ｔｒｋレセプター（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）レセプターならびにＲＥＴプロトオンコジーンが挙げられる。
【０２５２】
増殖レセプターのいくつかのインヒビターは開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼインヒビターおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。増殖因子レセプター、および増殖因子レセプター機能を阻害する薬剤は、例えば、Ｋａｔｈ，  Ｊｏｈｎ  Ｃ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）  １０（６）：８０３〜８１８；Ｓｈａｗｖｅｒら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ（１９９７）２（２）：５０〜６３；およびＬｏｆｔｓ，  Ｆ．Ｊ．ら、「Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ」，Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，編集．Ｗｏｒｋｍａｎ，  Ｐａｕｌ  ａｎｄ  Ｋｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。レセプターチロシンキナーゼインヒビターの特異的な例としては、限定するものではないが、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブおよびイマチニブが挙げられる。
【０２５３】
増殖因子レセプターキナーゼではないチロシンキナーゼは、非レセプターチロシンキナーゼと称される。抗癌薬の標的または潜在的な標的である、本発明に有用な非レセプターチロシンキナーゼとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、Ｂｒｕｔｏｎｓチロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。このような非レセプターキナーゼ、および非レセプターチロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Ｓｉｎｈ，Ｓ．およびＣｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ＆Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．（１９９９）８（５）：４６５〜８０；およびＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．（１９９７）１５：３７１〜４０４に記載されている。
【０２５４】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含めて種々の酵素またはアダプタータンパク質においてＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗癌薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．（１９９５）３４（３）１２５〜３２に記載されている。セリン／トレオニンキナーゼのインヒビターとしては、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー；ならびにＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦβレセプターキナーゼのブロッカーを含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーブロッカーが挙げられる。このようなセリン／トレオニンキナーゼおよびそのインヒビターは、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．（１９９９）１２６（５）７９９〜８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ，＆Ｎａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０００）６０．１１０１〜１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖ．（１９９６）２７：４１〜６４；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，およびＨａｒｒｉｓ，ＡＬ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｓ．（１９９５）７８：３〜２７；Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２０００）１０（３）２２３〜２２６；米国特許第６，２６８，３９１号；およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｌａｃａｃｉ，Ｉ．，ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４〜５２に記載されている。ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕのブロッカーを含めてホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーのインヒビターもまた本発明において有用である。このようなキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ，ＲＴ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９６），８（３）４１２〜８；Ｃａｎｍａｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９８）１７（２５）：３３０１〜８；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（１９９７）２９（７）：９３５〜８；およびＺｈｏｎｇ，Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）６０（６），１５４１〜５に考察されている。ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトールアナログのようなミオイノシトールシグナル伝達インヒビターもまた本発明において有用である。このようなシグナルインヒビターは、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．，およびＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．，（１９９４）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  編集Ｐａｕｌ  ＷｏｒｋｍａｎおよびＤａｖｉｄ  Ｋｅｒ���，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０２５５】
別のグループのシグナル伝達経路インヒビターは、Ｒａｓオンコジーンのインヒビターである。このようなインヒビターとしては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼのインヒビター、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が挙げられる。このようなインヒビターは、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化をブロックし、これによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓオンコジーンの阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，ＳＩ，Ｍａｔａｒ，Ｐ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．（２０００）７（４）２９２〜８；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．（１９９８）９（２）９９〜１０２；およびＯｌｉｆｆ，Ａ．，ＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９９９）１４２３（３）：Ｃ１９〜３０に考察されている。
【０２５６】
上記のように、レセプターキナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストはまた、シグナル伝達インヒビターとしても機能し得る。このグループのシグナル伝達経路インヒビターは、レセプターチロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を含む。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，（２０００），２６（４）：２６９〜２８６を参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Ｓｔｅｒｎ，ＤＦ，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）２（３），１７６〜１８３を参照）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）６０（１８），５１１７〜２４を参照のこと）。
【０２５７】
非レセプターキナーゼ血管新生インヒビターもまた本発明において用途を見出し得る。血管新生関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２のインヒビターは、シグナル伝達インヒビターに関して上記にて考察されている（両者のレセプターはレセプターチロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲのインヒビターが血管新生、主に、ＶＥＧＦ発現を阻害することが示されているので、血管新生は一般にｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関連している。したがって、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲインヒビターと血管新生のインヒビターとの組み合わせが意味をなす。したがって、非レセプターチロシンキナーゼインヒビターは本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２インヒビターと組み合わせて用いてもよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（レセプターチロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖβ３）の低分子インヒビター；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）もまた、開示したｅｒｂファミリーインヒビターと組み合わせて有用であることを立証し得る。（Ｂｒｕｎｓ  ＣＪら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００），６０（１１）：２９２６〜２９３５；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ＡＢ，Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＭＥ，＆  Ｄｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８６）２３２（４７５５）：１２５０〜５３；Ｙｅｎ  Ｌ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０００）１９：（３１）３４６０〜９を参照のこと）。
【０２５８】
免疫療法計画で用いられる薬剤はまた式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物と組み合わせて有用であり得る。ｅｒｂＢ２またはＥＧＦＲに対して免疫応答を生じさせるための多くの免疫学的ストラテジーがある。これらのストラテジーは一般に腫瘍ワクチン投与の分野におけるものである。免疫学的アプローチの効力は、低分子インヒビターを用いてｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の複合阻害により大きく増強される場合がある。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチの考察は、Ｒｅｉｌｌｙ  ＲＴら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）６０（１３）：３５６９〜７６；およびＣｈｅｎ  Ｙ，ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９８）５８（９）：１９６５〜７１に見出される。
【０２５９】
アポトーシス促進計画で用いられる薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた本発明の組合せにおいて用いられ得る。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質のメンバーはアポトーシスをブロックする。したがって、ｂｃｌ−２の上方制御は化学療法剤耐性と関連している。上皮増殖因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバーを刺激することが研究によって示されている。したがって、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現を下方制御するように設計されたストラテジーは、臨床的有用性を立証しており、現在、第ＩＩ相／第ＩＩＩ相の試験中である（すなわち、ＧｅｎｔａのＧ３１３９  ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）。ｂｃｌ−２に対してアンチセンスオリゴヌクレオチドストラテジーを用いるこのようなアポトーシス促進性ストラテジーは、Ｗａｔｅｒ  ＪＳら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２０００）１８（９）：１８１２〜２３；およびＫｉｔａｄａ  Ｓら，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．（１９９４）４（２）：７１〜９に考察されている。
【０２６０】
細胞周期シグナル伝達インヒビターは、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と称されるタンパク質キナーゼのファミリー、およびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとそれらとの相互作用は、真核生物細胞周期の進行を制御する。細胞周期の正常な進行には、種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的な活性化および不活性化が必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかのインヒビターが開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を包含するサイクリン依存性キナーゼならびにそれらのインヒビターの例は、例えば、Ｒｏｓａｎｉａ  ＧＲおよびＣｈａｎｇ  Ｙ−Ｔ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（２）：２１５〜３０に記載されている。
【０２６１】
他の分子標的剤としては、ＦＫＢＰ結合剤、例えば、免疫抑制性マクロライド系抗生物質、ラパマイシン；遺伝子治療剤、アンチセンス治療剤、および遺伝子発現修飾因子、例えば、レチノイドおよびレキシノイド、例えば、アダパレン、ベキサロテン、トランスレチノイン酸、９−シスレチノイン酸、およびＮ−（４ヒドロキシフェニル）レチナミド；表現型指向性治療剤（ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｇｅｎｔｓ）、例としては：モノクローナル抗体、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマズ、セツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、リツキシマブおよびトラスツズマブ；免疫毒素、例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン、ラジオイムノコンジュゲート、例えば、１３１−トシツモマブ；および癌ワクチンが挙げられる。
【０２６２】
種々の剤としては、アルトレタミン、三酸化ヒ素、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、ラバミゾール、ミトタン、オクトレオチド、プロカルバジン、スラミン、サリドマイド、光力学性化合物、例えば、メトキサレンおよびポルフィマーナトリウム、およびプロテアソームインヒビター、例えば、ボルテゾミブが挙げられる。
【０２６３】
生物学的治療剤としては以下が挙げられる：インターフェロン、例えば、インターフェロン−ｕ２ａおよびインターフェロン−ｕ２ｂ、ならびにインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフィチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、およびオプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）。
【０２６４】
癌細胞に対して作用することを意図するこれらの抗癌剤に加えて、以下を含む保護剤または補助剤の使用を含む併用療法も想定される：細胞保護剤、例えば、アミフォスチン（ａｒｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｎｘａｎｅ）、およびメスナ（ｍｅｓｎａ）、ホスホン酸塩、例えば、パルミドロネートおよびゾレドロン酸、ならびに刺激因子、例えば、エポエチン、ダルベオペチン、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチムおよびサルグラモスチム。
【０２６５】
以下の実施例は、本発明を例示するために提案されているが、本発明を限定するものではない。本明細書に提供される式の化合物は、入手可能な出発材料で開始して、公知の変換を用いてなされてもよい。このような化合物のための一般的な反応スキームは、本明細書に開示される特定の化合物を作製するために用いられた以下の実施例に例示されている。本発明の化合物は、従来の公知の方法によって試験されてもよく；例示的な方法は本明細書に提供される。これらの化合物の試験のために用いられるいくつかの細胞型としては以下が挙げられる：
・ＨＣＴ１１６：Ｃｏｌｏｎ
・Ｋ−５６２：ＣＭＬ
・ＭＶ−４−１１：ＡＭＬ
・ＭｉａＰａｃａ：膵臓癌
・ＰＣ３：前立腺癌
・ＴＨＰ−１：ＡＭＬ
【実施例】
【０２６６】
（実施例１）
化合物３の合成：一般的な縮合手順
【０２６７】
【化１６】
2011526917.tif 000071
式１の公知であって、および容易に入手できるオキシインドールは、２のようなヘテロアリールアルデヒドと反応して、式３の中間体をもたらす；この反応は、アルコール溶媒中のピペリジンなどのアミンによって促進され得る。一般的な例としては、ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）中の、オキシインドール１（１．５４ｍｍｏｌ）、アルデヒド２（１．２４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。その得られた沈殿物を濾過によって収集して所望の化合物３を得た。
【０２６８】
（実施例２）
化合物４の合成：一般的なアリール化手順
【０２６９】
【化１７】
2011526917.tif 000072
Ｈ２Ｏ／ジオキサン（５％，５ｍＬ）中の化合物３（０．４１ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（０．６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を６時間加熱還流した。その反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機層を、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して所望の化合物４を得た。
【０２７０】
（実施例３）
化合物４の合成：一般的な手順−アリール化に続いて縮合
【０２７１】
【化１８】
2011526917.tif 000073
Ｈ２Ｏ／ジオキサン（５％，５ｍＬ）中の化合物１（０．６４ｍｍｏｌ）、アリールブロミド（０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を６時間加熱還流した。その反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を用いて希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して所望の化合物２を得た。ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の化合物２（０．１２ｍｍｏｌ）、アルデヒド２（０．１２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。その得られた沈殿物を濾過によって収集して所望の化合物４を得た。
【０２７２】
（実施例４）
化合物３の合成：中間体を作製するための一般的な手順
【０２７３】
【化１９】
2011526917.tif 000074
乾燥トルエン（１５０ｍＬ）中の５−アリールテトラゾール１（４５ｍｍｏｌ）およびエチル塩化オキサリル２（４５ｍｍｏｌ）を９０分間還流する。その溶媒を真空中でエバポレートして、その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルが４：１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物３を得る。
【０２７４】
（実施例５）
アリールテトラゾール２の合成：アリールテトラゾールを作製するための一般的な手順
【０２７５】
【化２０】
2011526917.tif 000075
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１（０．１３ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（２１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で３日間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、１ＮのＨＣｌ、水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。その残渣をシリカゲル上で精製し（ジクロロメタンで溶出）所望の化合物２を得た。
【０２７６】
（実施例６）
エステルからのアルデヒドの合成：一般的な手順
【０２７７】
【化２１】
2011526917.tif 000076
化合物１（２．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解し、次いで１．２ｍＬの１Ｍ溶液のＬｉＡｌＨ４を、得られた溶液に０℃で添加した。その反応を室温で３０分間継続した後、８ｍＬの１ＮのＨＣＬをその反応系に添加し、その混合物を減圧下で約８ｍＬの容積まで濃縮し、その得られた濃縮物を、酢酸エチルを用いて抽出し、次いでその抽出物を減圧下で濃縮して、これによって相当するアルコールを得た。このアルコールを２０ｍＬの塩化メチレン中に溶解し、１ｇ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｅｖｅｓ  ４Ａおよびクロロクロム酸ピリジニウム（０．６３ｍｍｏｌ）をこの溶液に０℃で添加し、その混合物を０℃で３時間撹拌し、その混合物をセライトのプラグを通過させ、その後に１００ｍＬのジエチルエーテルで溶出し、減圧下で濃縮して化合物２を得た。
【０２７８】
（実施例７）
化合物３の合成：一般的な手順
【０２７９】
【化２２】
2011526917.tif 000077
ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）中のオキシインドール１（１．５４ｍｍｏｌ）、メチル３−（５−ホルミルフラン−３−イル）ベンゾエート２（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１５ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。その得られた沈殿物を濾過によって収集して所望の化合物３を得た。
【０２８０】
（実施例８）
化合物５の合成：一般的な手順
【０２８１】
【化２３】
2011526917.tif 000078
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の化合物３（０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１０分間撹拌し、次いでアミン４（０．２４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて希釈した。その混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。その粗生成物をＲＨＰＬＣによって精製して、化合物５を得た。
【０２８２】
（実施例９）
（Ｅ）−３−（５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）安息香酸の合成
【０２８３】
【化２４】
2011526917.tif 000079
ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）中のオキシインドール（２０５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、メチル３−（５−ホルミルフラン−３−イル）ベンゾエート（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１５ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。その得られた沈殿物を濾過によって収集して、所望の（Ｅ）−３−（５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）ベンゾエート（３７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋１］＋。
【０２８４】
（実施例１０）
（Ｅ）−３−（５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１イル）エチル）ベンズアミドの合成
【０２８５】
【化２５】
2011526917.tif 000080
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）ベンゾエート（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．０５ｍＬ）、続いてＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて希釈した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。その粗生成物をＲＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）−３−（５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋１］＋。
【０２８６】
（実施例１１）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）安息香酸の合成
【０２８７】
【化２６】
2011526917.tif 000081
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のオキシインドール（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、メチル３−（５−ホルミルフラン−３−イル）ベンゾエート（５１８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。その得られた沈殿物を濾過によって収集して、所望の（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）安息香酸（５４１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋１］＋。
【０２８８】
（実施例１２）
（Ｅ）−５−クロロ−３−（５−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成
【０２８９】
【化２７】
2011526917.tif 000082
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）安息香酸（５４１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（５６５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで１−メチルホモピペラジン（０．７３４ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて希釈した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。その粗生成物を、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出する分取ＴＬＣによって精製して（Ｅ）−５−クロロ−３−（５−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋１］＋。
【０２９０】
（実施例１３）
（Ｅ）−３−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ベンズアミドの合成
【０２９１】
【化２８】
2011526917.tif 000083
実施例１２と同じ手順
（実施例１４）
（Ｅ）−３−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミドの合成
【０２９２】
【化２９】
2011526917.tif 000084
実施例１２と同じ手順
（実施例１５）
３−（（３−メチルフラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成
【０２９３】
【化３０】
2011526917.tif 000085
ＤＭＦ（０．６５ｍＬ、８．４３１ｍｍｏｌ）中のＰＯＣｌ３（０．６０ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。その反応物を０℃まで冷却し、３−メチルフラン（４９０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を０℃で１時間、４０℃でさらに４０分間攪拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ、中和して（Ｎａ２ＣＯ３）、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×５）を用いて抽出した。その有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。その粗生成物質を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のオキシインドール（８００ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．６０ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）を用いて３時間加熱還流した。その得られた沈殿物を濾過によって収集して、所望の３−（（３−メチルフラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン（３４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２６［Ｍ＋１］＋。
【０２９４】
（実施例１６）
３−（（５−ブロモ−３−メチルフラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成
【０２９５】
【化３１】
2011526917.tif 000086
ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の３−（（３−メチルフラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン（３３０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＮＢＳ（２６５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応物を０℃で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１３ｍＬ）を添加した。その得られた沈殿物を濾過によって収集して、所望の３−（（５−ブロモ−３−メチルフラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン（３２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０４［Ｍ＋１］＋。
【０２９６】
（実施例１７）
メチル３−（４−メチル−５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）ベンゾエートの合成
【０２９７】
【化３２】
2011526917.tif 000087
Ｈ２Ｏ／ジオキサン（５％，５ｍＬ）中の３−（（５−ブロモ−３−メチルフラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン（１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間加熱還流した。その反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して所望のメチル３−（４−メチル−５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）ベンゾエートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ＋１］＋。
【０２９８】
（実施例１８）
３−（４−メチル−５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）安息香酸の合成
【０２９９】
【化３３】
2011526917.tif 000088
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）およびＮａＯＨ（３Ｎ，３．０ｍＬ）中のメチル３−（４−メチル−５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）ベンゾエート（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却して、ＨＣｌ（６Ｎ）を用いてｐＨを調節した（ｐＨ＝４）。その得られた沈殿物を濾過によって収集して、所望の３−（４−メチル−５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）安息香酸（９５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋１］＋。
【０３００】
（実施例１９）
３−（４−メチル−５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミドの合成
【０３０１】
【化３４】
2011526917.tif 000089
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−（４−メチル−５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）安息香酸（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．０５ｍＬ）、続いてＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて希釈した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣ（５％／ＭｅＯＨ、１％のＴＥＡ／ＤＣＭ）によって精製して、３−（４−メチル−５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋１］＋。
【０３０２】
（実施例２０）
エチル５−（５−ホルミルフラン−２−イル）ニコチン酸エステルの合成
【０３０３】
【化３５】
2011526917.tif 000090
Ｈ２Ｏ／ジオキサン（５％，１０ｍＬ）中のエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸エステル（５７０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ），５−ブロモフラン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１２５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間、加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却してＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。その得られた沈殿物を濾過によって収集して、所望のエチル５−（５−ホルミルフラン−２−イル）ニコチン酸エステル（４２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４６［Ｍ＋１］＋。
【０３０４】
（実施例２１）
（Ｅ）−エチル  ５−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）ニコチン酸エステルの合成
【０３０５】
【化３６】
2011526917.tif 000091
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のエチル５−（５−ホルミルフラン−２−イル）ニコチン酸エステル（２３５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、５−クロロインドリン−２−オン（１６１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（０．１０ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。その沈殿物を濾過によって収集して、所望の粗生成物質を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のオキシインドール（８００ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．６０ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）とともに３時間加熱還流した。その得られた沈殿物を濾過によって収集して、所望の（Ｅ）−エチル５−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）ニコチン酸エステル（２９０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋１］＋。
【０３０６】
（実施例２２）
（Ｅ）−３−（４−メチル−５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）安息香酸の合成
【０３０７】
【化３７】
2011526917.tif 000092
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）およびＮａＯＨ（３Ｎ，３．０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル５−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）ニコチン酸エステル（２８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却して、ＨＣｌ（６Ｎ）を用いてｐＨを調節した（ｐＨ＝４）。その得られた沈殿物を濾過によって収集して、所望の（Ｅ）−３−（４−メチル−５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）安息香酸（２６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋１］＋。
【０３０８】
（実施例２３）
（Ｅ）−５−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミドの合成
【０３０９】
【化３８】
2011526917.tif 000093
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−メチル−５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）安息香酸（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．０５ｍＬ）、続いてＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて希釈した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。その粗生成物をＲＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）−５−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋１］＋。
【０３１０】
（実施例２４）
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）フェニルカルバメートの合成
【０３１１】
【化３９】
2011526917.tif 000094
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のオキシインドール（２３５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ホルミルフラン−２−イル）フェニルカルバメート（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１８ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。その得られた沈殿物を、濾過によって収集して、所望の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）フェニルカルバメート（６４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋１］＋。
【０３１２】
（実施例２５）
（Ｅ）−３−（（５−（３−アミノフェニル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成
【０３１３】
【化４０】
2011526917.tif 000095
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）フェニルカルバメート（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を一晩攪拌した。その得られた沈殿物を濾過によって収集して、所望の（Ｅ）−３−（（５−（３−アミノフェニル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン（５０３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋１］＋。
【０３１４】
（実施例２６）
（Ｅ）−３−クロロ−Ｎ−（３−（５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【０３１５】
【化４１】
2011526917.tif 000096
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（（５−（３−アミノフェニル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロプロパノイルクロライド（０．０４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２０分間攪拌し、その沈殿物を濾過によって収集して、所望の（Ｅ）−３−クロロ−Ｎ−（３−（５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）フェニル）プロパンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋１−Ｃｌ］＋。
【０３１６】
（実施例２７）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）フェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミドの合成
【０３１７】
【化４２】
2011526917.tif 000097
ＮＭＰ（０．７５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−クロロ−Ｎ−（３−（５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０２５ｍＬ）の溶液をマイクロ波中で加熱した（１００℃、５分）。その反応混合物をＲＨＰＬＣによって精製して、所望の（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）フェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋１］＋。
【０３１８】
（実施例２８）
メチル３−（５−アセチルフラン−２−イル）ベンゾエートの合成
【０３１９】
【化４３】
2011526917.tif 000098
窒素を用いて１５分間フラッシュした、水／ジオキサン（５％，２０ｍＬ）中の１−（５−ブロモフラン−２−イル）エタノン（２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０．３５ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２．０９ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）、続いて触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７９ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を窒素下で３時間、加熱還流した（１０５℃）。室温まで冷却した後、この混合物に水（１００ｍＬ）を添加した。濾過によって２．５６ｇの黒色の粗生成物質を得た。ジクロロメタンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによる精製によってメチル３−（５−アセチルフラン−２−イル）ベンゾエート（１．５８ｇ，６．１９ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４５［Ｍ＋１］＋。
【０３２０】
（実施例２９）
３−（５−アセチルフラン−２−イル）安息香酸の合成
【０３２１】
【化４４】
2011526917.tif 000099
エタノール（１５ｍＬ）中のメチル３−（５−アセチルフラン−２−イル）ベンゾエート（１，５０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液、および水酸化ナトリウム（６Ｎ，３ｍＬ）を７０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却して、ＨＣｌ（６Ｎ）を用いてｐＨを調節した（ｐＨ＝４）。その得られた沈殿物を、濾過によって収集して所望の３−（５−アセチルフラン−２−イル）安息香酸（１．１０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ，収率７７％）を黄色／緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３１［Ｍ＋１］＋。
【０３２２】
（実施例３０）
１−（５−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−イル）エタノンの合成
【０３２３】
【化４５】
2011526917.tif 000100
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（５−アセチルフラン−２−イル）安息香酸（１．１０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．２９ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１．８３ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで１−メチルホモピペラジン（２．３８ｍＬ、１９．１２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（３．３５ｍＬ、１９．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて希釈した。その混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮して褐色の油状物を得た（１．７０ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋１］＋。
【０３２４】
（実施例３１）
（Ｅ）−５−クロロ−３−（１−（５−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−イル）エチリデン）インドリン−２−オンの合成
【０３２５】
【化４６】
2011526917.tif 000101
トルエン（１５ｍＬ）中の５−クロロオキシインドール（６６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、１−（５−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−イル）エタノン（１．７ｇの油状物）およびピペリジン（３９４μＬ，４ｍｍｏｌ）の溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋレシーバーを用いて２４時間加熱還流した。溶媒のエバポレーション後、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノール勾配、０〜５％容積）による精製によって、（Ｅ）−５−クロロ−３−（１−（５−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−イル）エチリデン）インドリン−２−オン（８００ｍｇ）をＥ：Ｚ混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋１］＋。
【０３２６】
（実施例３２）
化合物３の合成：一般的な手順
【０３２７】
【化４７】
2011526917.tif 000102
化合物２は、Ｌｉｄｉａ  Ｄｅ  Ｌｕｃａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，２５３４〜２５３７に記載のように合成できる。
【０３２８】
ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の酸１（３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン（ＣＤＭＴ）（４．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌の間に沈殿物が形成され、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をさらに８時間攪拌し、次いで１５ｍＬの水を用いてクエンチし、７ｍＬのジエチルエーテルを用いて２回抽出した。その合わせた有機相を１５ｍＬのＮａ２ＣＯ３の飽和溶液を用いて２回、続いて１５ｍＬの１ＮのＨＣｌおよびブラインの溶液を用いて洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒のエバポレーション後に、化合物２を得た。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２（２．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温でＲＭｇＢｒ（２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１１ｍＬ）に添加し、さらに０．５時間攪拌し、次いで水性の飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、１０ｍＬのジエチルエーテルを用いて２回抽出した。その合わせた有機相を１５ｍＬの飽和溶液のＮａ２ＣＯ３を用いて、続いて１５ｍＬの溶液１ＮのＨＣｌおよびブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒のエバポレーション後に、粗生成物３を得て、これをさらにフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０３２９】
（実施例３３Ａ）
化合物３の合成：一般的な手順
【０３３０】
【化４８】
2011526917.tif 000103
トルエン（１５ｍＬ）中の化合物２（４ｍｍｏｌ）および化合物１（４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３９４μＬ，４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋレシーバーを用いて２４時間加熱還流した。溶媒のエバポレーション後、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノール勾配、０〜５％の容積）による精製によって化合物３を得た。
【０３３１】
（実施例３３Ｂ）
化合物３の合成：一般的な手順
【０３３２】
【化４９】
2011526917.tif 000104
トルエン（１５ｍＬ）中の化合物２（４ｍｍｏｌ）および化合物１（４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３９４μＬ，４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋレシーバーを用いて２４時間加熱還流した。溶媒のエバポレーション後、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノール勾配、０〜５％の容積）による精製によって化合物３を得た。
【０３３３】
（実施例３４）
オキシインドール４の合成：一般的な手順
【０３３４】
【化５０】
2011526917.tif 000105
オキシインドール４は、上記のスキームに従ってＴｉａｎ−Ｍｉｎｇ  Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００７，９，８６〜９５に記載のとおり合成し得る。
【０３３５】
３０ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウムの混合物に、２０ｍＬのＴＨＦ中の１５ｍｍｏｌのジエチルマロン酸塩の溶液を滴下した。その反応混合物を室温でさらに１時間連続して攪拌した。次いで、化合物１（１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をさらに３０分間室温で攪拌した。溶媒をエバポレートした後、水を添加した。その溶液を、２ＭのＨＣｌを用いてｐＨ２〜３に中和し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して化合物３を得た。
【０３３６】
５０ｍＬのエタノール中の３０ｍｍｏｌの化合物３の溶液に、１５当量の１２ＭのＨＣｌを添加した。次いで、すずの粉末（５当量）を、強力に攪拌しながら部分的にかつ緩徐に添加した。すず粉末の添加の完了後、その反応混合物をさらに５時間還流した。次いで、その溶媒をエバポレートした。その溶液を攪拌し、４０％のＮａＯＨを用いて、その混合物のｐＨがほぼ７になるまで中和した。その混合物を濾過した。その水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機溶媒をブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲル上で精製して、オキシインドール４を得て、これは酢酸エチル／石油エーテル系によって溶出した。
【０３３７】
（実施例３５）
（Ｅ）−３−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成：
【０３３８】
【化５１】
2011526917.tif 000106
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のオキシインドール２（２．４ｍｍｏｌ）、化合物１（２．４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。その得られた沈殿物を濾過によって収集して、所望の（Ｅ）−３−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋１］＋。
【０３３９】
（実施例３６）
（Ｅ）−３−（（５−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成：
【０３４０】
【化５２】
2011526917.tif 000107
窒素を用いて１５分間フラッシュした、水／ジオキサン（１５０μＬ／２ｍＬ）中の化合物１（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４２ｍｇ）の溶液に、３−ボロン酸２（０．２ｍｍｏｌ）、続いて触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ）を添加した。その溶液を窒素下で３時間加熱還流した（１０５℃）。室温まで冷却した後、その混合物に水（１００ｍＬ）を添加した。形成された固体を濾過によって単離し、ジクロロメタンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによる精製によって化合物３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋１］＋。
【０３４１】
（実施例３７）
（Ｅ）−３−（（５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成：
【０３４２】
【化５３】
2011526917.tif 000108
実施例３６と同じ手順。
【０３４３】
（実施例３８）
７−ブロモ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キノリン−２−アミンの合成：
【０３４４】
【化５４】
2011526917.tif 000109
０．５ｍＬのジオキサン中の７−ブロモ−２−クロロキノリン１（１０７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン２（５５．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸（８３ｍｇ）を添加した。その混合物を１６０℃でマイクロ波中で２０分間加熱した。水を添加し、その化合物をジクロロメタンを用いて抽出し、その有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物３を得た。
【０３４５】
（実施例３９）
３−（（５−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）キノリン−７−イル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成：
【０３４６】
【化５５】
2011526917.tif 000110
５ｍＬのジオキサン中の７−ブロモ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キノリン−２−アミン（７０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）５−ホルミルフラン−２−イルボロン酸（４６ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を窒素下で１０時間、加熱還流した。ＬＣ／ＭＳによるモニタリングによって、鈴木カップリングの完了が示された。
【０３４７】
オキシインドール（４４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加して、これを室温で３時間攪拌した。この生成物を、水を添加することによって沈殿させ、濾過して６０ｍｇの褐色の固体を得た。３−（（５−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）キノリン−７−イル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンを、分取ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋１］＋。
【０３４８】
（実施例４０）
メチル４−（５−アセチルフラン−２−イル）ベンゾエートの合成：
【０３４９】
【化５６】
2011526917.tif 000111
窒素を用いて１５分間フラッシュした、水／ジオキサン（５％，２０ｍＬ）中の１−（５−ブロモフラン−２−イル）エタノン（９６３ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．９８ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．０１ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を、続いて触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を窒素下で１６時間、加熱還流した（１０５℃）。室温まで冷却した後にその混合物に水（５０ｍＬ）を添加した。濾過によって１．４４ｇの黒色の粗生成物質を得た。ジクロロメタンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによる精製によって、メチル４−（５−アセチルフラン−２−イル）ベンゾエート（５８０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ，４７％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４５［Ｍ＋１］＋。
【０３５０】
（実施例４１）
４−（５−アセチルフラン−２−イル）安息香酸の合成：
【０３５１】
【化５７】
2011526917.tif 000112
エタノール（５ｍＬ）中のメチル４−（５−アセチルフラン−２−イル）ベンゾエート（５８０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液、および水酸化ナトリウム（６Ｎ，１ｍＬ）を７０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却して、ｐＨを、ＨＣｌ（６Ｎ）を用いて調節した（ｐＨ＝４）。その得られた沈殿物を濾過によって収集して、所望の４−（５−アセチルフラン−２−イル）安息香酸（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、９１％の収率）を黄色／緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３１［Ｍ＋１］＋。
【０３５２】
（実施例４２）
１−（５−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−イル）エタノンの合成：
【０３５３】
【化５８】
2011526917.tif 000113
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（５−アセチルフラン−２−イル）安息香酸（５００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５８７ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（８３５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで１−メチルホモピペラジン（１．０８ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＥＡ（１．５２ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を用いて希釈した。その混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）を用いて抽出し、水（２×２５ｍＬ）、続いてブライン（２５ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して褐色の油状物を得た（８００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋１］＋。
【０３５４】
（実施例４３）
５−クロロ−３−（１−（５−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−イル）エチリデン）インドリン−２−オンの合成：
【０３５５】
【化５９】
2011526917.tif 000114
トルエン（１０ｍＬ）中の５−クロロオキシインドール（３６２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ），１−（５−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−イル）エタノン（８００ｍｇの油状物）およびピペリジン（２１４μＬ，２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋレシーバーを用いて１６時間加熱還流した。溶媒をエバポレーションした後、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノール勾配、０〜５％の容積）による精製によって、５−クロロ−３−（１−（５−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−イル）エチリデン）インドリン−２−オン（２００ｍｇ）をＥ：Ｚ混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋１］＋。
【０３５６】
（実施例４４）
５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イルボロン酸の合成
【０３５７】
【化６０】
2011526917.tif 000115
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の５−クロロオキシインドール（９９９ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、５−ホルミルフラン−２−ボロン酸（８３２ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．５９ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で９０分間攪拌した。その得られた沈殿物を濾過によって収集して、所望の化合物（３５４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋１］＋。
【０３５８】
（実施例４５）
５−クロロ−３−（（５−（６−クロロピラジン−２−イル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成
【０３５９】
【化６１】
2011526917.tif 000116
Ｈ２Ｏ／ジオキサン（５％，５ｍＬ）中の前述の実施例由来の生成物（３５４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピラジン（２７１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１９６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を一晩加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて希釈した。そのＤＣＭ層を濃縮して、沈殿物を濾過によって収集した（８１ｍｇ）。この水層中の残りの沈殿物をまた、濾過によって収集して、所望の化合物（２４５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋１］＋。
【０３６０】
（実施例４６）
５−クロロ−３−（（５−（６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピラジン−２−イル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成
【０３６１】
【化６２】
2011526917.tif 000117
ジオキサン（０．４ｍＬ）中の５−クロロ−３−（（５−（６−クロロピラジン−２−イル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン（８０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルホモピペラジン（０．０３１ｍｌ、０．２４６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０３５ｍｌ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波試験管中に調製した。その反応混合物を１４０℃で１５分間マイクロ波にかけた。その溶液を水で希釈し、その沈殿物を濾過によって収集して、所望の生成物（４０ｍｇ）を得た。その沈殿物をさらに、ジクロロメタン中の２％ＭｅＯＨの分取ＴＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋１］＋。
【０３６２】
（実施例４７）
５−クロロ−３−（（５−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）ピラジン−２−イル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成
【０３６３】
【化６３】
2011526917.tif 000118
ジオキサン（０．４ｍＬ）中の５−クロロ−３−（（５−（６−クロロピラジン−２−イル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン（８０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、（１−メチル−４−ピペリジニル）メタンアミン（３２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０３５ｍｌ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波試験管中で調製した。その反応混合物を１４０℃で１５分間マイクロ波にかけた。その溶液を水を用いて希釈し、その沈殿物を濾過によって収集して、所望の生成物を得た（７０ｍｇ）。その沈殿物をさらに、ジクロロメタン中の２％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋１］＋。
【０３６４】
（実施例４８）
ＰＩＭ−１アッセイ方法
以下の手順を用いて、本発明の化合物のＰＩＭ−１キナーゼ活性をアッセイした。ＰＩＭ−１および他のＰＩＭキナーゼをアッセイするための他の方法、ならびに図１の種々のキナーゼに対する活性についてアッセイするための方法は当該分野で公知である。
【０３６５】
５０ｕｌの最終反応容積中で、組み換えＰＩＭ−１（１ｎｇ）を、１２ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．４ｍＭのＥＤＴＡ、グリセロール１％、ｂｒｉｊ  ３５  ０．００２％、２−メルカプトエタノール０．０２％、ＢＳＡ０．２ｍｇ／ｍｌ、１００ｕＭのＫＫＲＮＲＴＬＴＫ、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ、１５ｕＭのＡＴＰ、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性が約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）、ＤＭＳＯ４％および試験インヒビター化合物の必要濃度とともにインキュベートした。その反応物をマグネシウムＡＴＰ混合物の添加によって開始した。２３℃で４０分のインキュベーション後、その反応物を１００ｕｌの０．７５％のリン酸の添加によってクエンチし、その標識したペプチドをホスホセルロースフィルタープレートを通した濾過によって収集した。そのプレートを０．０７５％のリン酸（１ウェルあたり１００ｕｌ）で４回洗浄し、次いで、シンチレーション液（１ウェルあたり２０ｕｌ）の添加後、そのカウントをシンチレーションカウンターによって測定した。
【０３６６】
（実施例４９）
ＰＩＭ−２アッセイ方法
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶解して希釈した試験化合物を、１０ｍｌの５倍反応緩衝液（４０ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、５ｍＭのＥＤＴＡ）、１０ｍｌの組み換えヒトＰＩＭ２溶液（希釈緩衝液（２０ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７．０；ＥＤＴＡ  １ｍＭ；５％グリセロール；０．０１％  Ｂｒｉｊ  ３５；０．１％；０．１％の２−メルカプトエタノール；１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）中に溶解した４ｎｇのＰＩＭ−２）および８ｕｌの水を含む反応混合物に添加した。反応は、１０ｕｌのＡＴＰ溶液（４９％（１５ｍＭのＭｇＣｌ２；７５ｕＭ  ＡＴＰ）１％（［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ：ストック１ｍＣｉ／１００μｌ；３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））および１０ｕｌの基質ペプチド溶液（ＲＳＲＳＳＹＰＡＧＴ，１ｍＭの濃度で水に溶解した）の添加によって開始して、反応は、３０℃で１０分間維持した。その反応物を１００ｕｌの０．７５％リン酸でクエンチし、次いでホスホセルロースフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＭＳＰＨ−Ｎ６Ｂ−５０）に移してこれを通して濾過した。各々のウェルを０．７５％のリン酸を用いて４回洗浄した後、シンチレーション液（２０ｕＬ）を各々のウェルに添加して、残留の放射活性をＷａｌｌａｃ発光カウンターを用いて測定した。
【０３６７】
（実施例５０）
細胞増殖調整活性
Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（アラマーブルー）色素（４℃で貯蔵、１ウェルあたり２０ｕｌ）を用いる代表的な細胞増殖アッセイプロトコールを、本明細書において以降に記載する。
【０３６８】
９６ウェルプレートの設定および化合物の処理
ａ．細胞を分割してトリプシン処理する。
【０３６９】
ｂ．血球計数器を用いて細胞をカウントする。
【０３７０】
ｃ．１００μｌの培地中に１ウェルあたり４，０００〜５，０００個の細胞をプレートして、以下のプレートのレイアウトにしたがって９６ウェルプレートに播種する。Ｂ１０〜Ｂ１２のウェルには細胞培養培地のみを添加する。Ｂ１〜Ｂ９のウェルには細胞はあるが、化合物は添加しない。
【０３７１】
【表９】
2011526917.tif 000119
ｄ．上記のプレートのレイアウトに示される濃度で各々のウェルに１００μｌの２×薬物希釈物を添加する。同時に、コントロールのウェル（Ｂ１０〜Ｂ１２のウェル）に１００μｌの培地を添加する。総容積は２００μｌ／ウェルである。
【０３７２】
ｅ．加湿インキュベーター中で、３７℃、５％ＣＯ２で四（４）日間インキュベートする。
【０３７３】
ｆ．各々のウェルに２０μｌのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を添加する。
【０３７４】
ｇ．加湿インキュベーター中で、３７℃、５％ＣＯ２で四（４）日間インキュベートする。
【０３７５】
ｈ．マイクロプレートリーダーを用いて、５４４ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの放射波長で蛍光を記録する。
【０３７６】
このアッセイでは、細胞を約４日間、試験化合物とともに培養し、次いで色素を細胞に添加して、非減少色素の蛍光を約４時間後に検出する。種々のタイプの細胞をアッセイ中で利用してもよい（例えば、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸直腸癌腫細胞、ＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞、およびＭｉａＰａｃａヒト膵臓癌腫細胞）。
【０３７７】
（実施例５１）
インビトロアッセイにおける無細胞でのＦＬＴ−３キナーゼ活性の調整
ＦＬＴ−３阻害は、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、および１％のＤＭＳＯを含有する反応混合物中で１０ｕＭのＡＴＰを用いて、ペプチドＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫの組み換えヒトＦＬＴ−３リン酸化の阻害を測定することによって決定した。
【０３７８】
（実施例５２）
標準的な放射測定のキナーゼアッセイにおけるタンパク質キナーゼ活性の調整
化合物を他のタンパク質キナーゼに対する活性についてさらに試験した。タンパク質キナーゼ阻害のＩＣ５０のデータは、目的のキナーゼによる３３Ｐ標識基質タンパク質のフィルター結合を必要とする、各々の個々のキナーゼについての標準的な放射測定キナーゼアッセイを用いて決定した。各々のＩＣ５０値は、ある範囲の１０の薬物濃度にまたがって決定した。反応条件は、Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ＵＲＬ  ｕｐｓｔａｔｅ．ｃｏｍ／ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｉｃ５０＿ｐｒｏｆｉｌｅｒ．ｑ．から入手可能である。
【０３７９】
（実施例５３）
【０３８０】
【化６４】
2011526917.tif 000120
メタノール（４ｍｌ）中の５−クロロ−３−（（５−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン（２４ｍｇ）に、水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ）を添加した。その反応物を室温で５分間撹拌した。水を添加して、その生成物をジクロロメタンを用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して５−クロロ−３−（（５−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−イル）メチル）インドリン−２−オンをオレンジ色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：純度＞９５％，ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋１］＋。
【０３８１】
（実施例５４）
４−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０３８２】
【化６５】
2011526917.tif 000121
ＥｔＯＨ中の４−（５−ホルミルフラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）に５−クロロオキシインドール（２０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１２μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０℃で数時間撹拌した。形成された固体を濾過によって単離して、風乾し、４−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）ベンンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４０１）。
【０３８３】
（実施例５５）
メチル３−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−４−フルオロベンゾエートの合成  
【０３８４】
【化６６】
2011526917.tif 000122
ジオキサン／水（２８５０／１５０μＬ）の中の３−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチレン）−５−クロロインドリン−２−オン（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１１１ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４５６ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、窒素を用いて５分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、マイクロ波中において１１０℃で４０分間加熱した。水を添加し、形成された固体を濾過によって単離してメチル３−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−４−フルオロベンゾエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９８）。
【０３８５】
（実施例５６）
メチル４−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−３−フルオロベンゾエートの合成
【０３８６】
【化６７】
2011526917.tif 000123
ジオキサン／水（２８５０／１５０μＬ）中の３−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチレン）−５−クロロインドリン−２−オン（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）に対して、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１１１ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４５６ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、窒素を用いて５分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、マイクロ波中において１１０℃で４０分間加熱した。水を添加して、形成された固体を濾過によって単離して、メチル４−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−３−フルオロベンゾエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９８）。
【０３８７】
（実施例５７）
３−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−４−フルオロ安息香酸の合成
【０３８８】
【化６８】
2011526917.tif 000124
ＥｔＯＨ中のメチル３−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−４−フルオロベンゾエートに１．５ｍＬの６ＭのＮａＯＨを添加した。その混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去した。水をこの残りの固体に添加して、その混合物を超音波処理した。その固体を、濾過によって単離して、風乾し、３−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−４−フルオロ安息香酸をナトリウム塩として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３８４）。
【０３８９】
（実施例５８）
４−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸の合成
【０３９０】
【化６９】
2011526917.tif 000125
ＥｔＯＨ中のメチル４−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−３−フルオロベンゾエートに１．５ｍＬの６ＭのＮａＯＨを添加した。その混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去した。水をこの残りの固体に添加し、その混合物を超音波処理した。その固体を濾過によって単離して、風乾し、４−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸をナトリウム塩として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３８４）。
【０３９１】
（実施例５９）
５−クロロ−３−（（５−（２−フルオロ−５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）−フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成
【０３９２】
【化７０】
2011526917.tif 000126
ＤＭＦ中の３−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−４−フルオロ安息香酸（３９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）にＨＢＴＵ（５８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５３μＬ，０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で撹拌し、次いで１−メチルホモピペラジン（１６μＬ，０．１２２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で撹拌させた。形成された固体を濾過によって単離して、ＨＰＬＣによって精製して５−クロロ−３−（（５−（２−フルオロ−５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４８０）。
【０３９３】
（実施例６０）
５−クロロ−３−（（５−（２−フルオロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成
【０３９４】
【化７１】
2011526917.tif 000127
ＤＭＦ中の４−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）にＨＢＴＵ（６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５５μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で撹拌し、次いで１−メチルホモピペラジン（１６μＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で撹拌させた。形成された固体を濾過によって単離して、ＨＰＬＣによって精製して５−クロロ−３−（（５−（２−フルオロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４８０）。
【０３９５】
（実施例６１）
３−（（５−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−５−クロロインドリン−２−オンの合成
【０３９６】
【化７２】
2011526917.tif 000128
５ｍＬのＤＭＦ／ＤＭＡ中の３−（５−（（５−クロロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）フラン−２−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間撹拌した。ＤＭＦをエバポレートして、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。ヒドラジン（１ｍＬ）を滴下して、その混合物を室温で１０分間、次いで８０℃で４５分間撹拌した。水を添加して、その形成された固体を濾過によって単離して、減圧下で乾燥した。その生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨが１％）によって精製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３８９。
【０３９７】
（実施例６２）
５−クロロ−３−（（５−（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成
【０３９８】
【化７３】
2011526917.tif 000129
ジオキサン／水（５％水）中の３−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチレン）−５−クロロインドリン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）にＣｓ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）および４−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）モルホリン（６５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、窒素を用いて５分間脱気し、次いで、マイクロ波中で１２０℃で２０分間加熱した。その溶液を、水を用いて希釈して、形成された固体を濾過によって単離した。その固体をＨＰＬＣによって精製して５−クロロ−３−（（５−（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４６５）。
【０３９９】
（実施例６３）
５−クロロ−３−（（５−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成
【０４００】
【化７４】
2011526917.tif 000130
ジオキサン／水（５％水）中の３−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチレン）−５−クロロインドリン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）にＣｓ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）および４−（２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン（６２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、窒素を用いて５分間脱気し、次いでマイクロ波中において１２０℃で２０分間加熱した。その溶液を、水を用いて希釈して、形成された固体を濾過によって単離した。その固体をＨＰＬＣによって精製して５−クロロ−３−（（５−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４５１）。
【０４０１】
（実施例６４）
５−クロロ−３−（（５−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成
【０４０２】
【化７５】
2011526917.tif 000131
ジオキサン／水（５％水）中の３−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチレン）−５−クロロインドリン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）にＣｓ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）および４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン（６２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、窒素を用いて５分間脱気し、次いでマイクロ波中で１２０℃で２０分間加熱した。その溶液を、水を用いて希釈して、形成された固体を濾過によって単離した。その固体をＨＰＬＣによって精製して、５−クロロ−３−（（５−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４５１）。
【０４０３】
（実施例６５）
５−クロロ−３−（（５−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成
【０４０４】
【化７６】
2011526917.tif 000132
ジオキサン／水（５％水）中の３−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチレン）−５−クロロインドリン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）に対してＣｓ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−モルホリノエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（６２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、窒素を用いて５分間脱気し、次いでマイクロ波中において１２０℃で２０分間加熱した。その溶液を水を用いて希釈して、形成された固体を濾過によって単離した。その固体をＨＰＬＣによって精製して、５−クロロ−３−（（５−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４５１）。
【０４０５】
（実施例６６）
５−クロロ−３−（（５−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成
【０４０６】
【化７７】
2011526917.tif 000133
ジオキサン／水（５％水）中の３−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチレン）−５−クロロインドリン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）に対してＣｓ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）および１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（５４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、窒素を用いて５分間脱気し、次いでマイクロ波中において１２０℃で２０分間加熱した。その溶液を、水を用いて希釈し、形成された固体を濾過によって単離した。その固体をＨＰＬＣによって精製して、５−クロロ−３−（（５−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４０７）。
【０４０７】
（実施例６７）
５−クロロ−３−（（５−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成
【０４０８】
【化７８】
2011526917.tif 000134
ジオキサン／水（５％水）中の３−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチレン）−５−クロロインドリン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）に対してＣｓ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）および６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸（３４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、窒素を用いて５分間脱気し、次いでマイクロ波中で１２０℃で２０分間加熱した。その溶液を、水を用いて希釈し、形成された固体を濾過によって単離した。その固体をＨＰＬＣによって精製して、５−クロロ−３−（（５−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）インドリン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３６６）。
【０４０９】
（実施例６８）
【０４１０】
【化７９】
2011526917.tif 000135
化合物２は、実施例６７に記載のように化合物１およびボロン酸の鈴木カップリング反応を介して調製し得る。以下は用いられ得るボロン酸の例である：
【０４１１】
【化８０】
2011526917.tif 000136
（実施例６９）
【０４１２】
【化８１】
2011526917.tif 000137
以下は、化合物１を化合物２に還元するために用いられ得る方法である。
【０４１３】
方法Ａ：パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）の触媒を用いる還元。メタノール中の化合物１の溶液を、室温で１／２〜１０時間パールマンの触媒上で水素化する。その触媒は、濾過によって除去して、メタノールでリンスして、その濾液を濃縮して還元生成物２を得た。
【０４１４】
方法Ｂ：炭素上のパラジウムを用いる還元。２滴の酢酸を含むメタノール中の化合物１の溶液を炭素上のパラジウムで室温で一晩水素化する。その触媒を濾過によって除去し、メタノールでリンスして、その濾液を濃縮して還元生成物２を得た。
【０４１５】
（実施例７０）
以下は重水素化アナログの合成の代表例である：
【０４１６】
【化８２】
2011526917.tif 000138
工程１は実施例１６に記載のとおり行うことができる。
【０４１７】
工程２は実施例７に記載のとおり行うことができる。
【０４１８】
工程３は、鈴木反応については実施例１７に記載されたとおり、続いて加水分解については実施例１８に記載のとおり行うことができる。
【０４１９】
工程４は、実施例８に記載のとおり行うことができる。
【０４２０】
（実施例７１）
【０４２１】
【化８３】
2011526917.tif 000139
化合物２は、文献（Ｐｏｊｅｒ、Ｐ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８４），２５：２５０７〜２５０８に記載のとおり、テトラヒドロフラン中での重水素化されたラネーニッケルとの還元反応によって化合物１から調製され得る。
【０４２２】
（実施例７２）
ＰＩＭ−３アッセイ
ＰＩＭ−３アッセイは、Ｍｉｌｌｏｐｏｒｅで行った。以下は、Ｍｉｌｌｏｐｏｒｅのプロトコールのガイドに記載されたアッセイである。２５μＬという最終反応容積で、Ｐｉｍ−３（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、３００μＭのＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ、１０ｍＭの酢酸Ｍｇおよび［ｇ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性が約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、濃度は必要なとおり）とともにインキュベートする。その反応は、ＭｇＡＴＰミックスの添加によって開始する。室温で４０分間のインキュベーション後、その反応を、５μＬの３％のリン酸溶液の添加によって停止する。次いで、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットして、７５ｍＭのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後に乾燥およびシンチレーションカウントを行う。
【０４２３】
以下の表（表８）は選択された化合物のＰＩＭ２およびＰＩＭ３のＩＣ５０を示す。
【０４２４】
【表８】
2011526917.tif 000140
（実施例７３）
ＭＶ４−１１異種移植片モデル
動物研究：式ＩＩＩの化合物を、急性リンパ球性白血病のＭＶ４−１１異種移植片モデルで評価した。腫瘍は、５〜７週齢の雌性無胸腺マウス（ＣｒＴａｃ：Ｎｃｒ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）の右の脇腹の後ろへのＭＶ４−１１腫瘍細胞の皮下注射によって開始した。腫瘍が１４０±４．２ｍｍ３の体積に達したとき、マウスを１群あたり１０匹のマウスの群に無作為化および分けた。ビヒクル（５％のデキストロース／水）または式ＩＩＩの試験化合物を、口腔的な胃管栄養法によって毎日１回５０、１００および２００ｍｇ／ｋｇ投与した。その投与計画は最初の１０日間が毎日×１０日で、続いて１５日間は５−２−５の投与計画（１日１回×５日で処置なしを２日）であった。腫瘍体積および体重は週２回測定した。腫瘍容積は、ノギスで２つの方向で測定することによって決定し、以下の式を用いて算出した：腫瘍体積＝（長さ×幅２）／２。データを図２に中央値の腫瘍容積としてプロットした。
【図１】
2011526917.tif 000146
【図２】
2011526917.tif 000147
【手続補正書】
【提出日】平成23年5月12日(2011.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2011526917000001.app
【国際調査報告】
2011526917.tif 000148