(57)【要約】  本発明は、種々の自己免疫性および炎症性疾患または状態の治療のために有用な、選択的グルココルチコイドレセプターリガンドとしてのヘキサヒドロシクロペンチルｆ］インダゾールカルボキサミドおよびこれらの誘導体を対象とする。医薬組成物および使用方法も含まれている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2011513409.tif 000067
［式中、
Ｒ１は、
（ａ）（１）ハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）ヒドロキシル、
（４）オキソ、
（５）−ＣＮ、および
（６）ピリジン
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）フルオロによって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ２−６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）複素環、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｇ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｈ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｉ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、
（ｊ）ヘテロアリール
（ｋ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｌ）−Ｏヘテロアリール、
（ｍ）フルオロによって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｎ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３によって、場合によって置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｏ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、および
（ｐ）−Ｏアリール
からなる群から選択され、
式中、選択（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）および（ｐ）のヘテロアリール、アリールおよび複素環は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、
（８）メチル、ＣＦ３およびハロから独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されたピラゾール、チオフェン、イミダゾールおよびオキサゾールから選択されるヘテロアリール、
（９）−ＮＨ−ＯＣＨ３、
（１０）フェニル、
（１１）−Ｏ−フェニル、
（１２）ピリジン、
（１３）−Ｏ−ピリジン、
（１４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（１５）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１７）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１８）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、
（１９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、
（２１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（２４）−Ｃ１−２アルキル−複素環、
（２５）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および
（２６）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されており；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）オキソ、
（４）−ＣＮ、
（５）ＣＨＦ２、
（６）ＣＦ３、
（７）ピリジル、
（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、および
（９）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−８アルキル、
（ｄ）フルオロによって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ２−６アルケニル、
（ｅ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｆ）複素環、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｈ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｉ）−Ｃ１−３アルキルアリール、
（ｊ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｍ）−ＣＨ２ピリジル、および
（ｏ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３によって、場合によって置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
式中、選択（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）および（ｍ）のシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＯＣＨ３、
（７）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、
（８）メチルおよびハロから独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されたピラゾール、チオフェン、イミダゾールおよびオキサゾールから選択されるヘテロアリール、
（９）−ＮＨ−ＯＣＨ３、
（１０）フェニル、
（１１）−Ｏ−フェニル、
（１２）ピリジン、
（１３）−Ｏ−ピリジン、
（１４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（１５）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１７）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１８）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
（１９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、
（２１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（２４）−Ｃ１−２アルキル−複素環、
（２５）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および
（２６）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されており；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル
から選択され；
Ｒ４は水素またはＦである。］
の化合物またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
（ａ）（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）ヒドロキシル、および
（４）ピリジン
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）フルオロによって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ２−６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）複素環、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｇ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｈ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｉ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、
（ｊ）ヘテロアリール、
（ｋ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｌ）Ｏヘテロアリール、
（ｍ）フルオロによって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｎ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３によって、場合によって置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｏ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、および
（ｐ）−Ｏアリール
からなる群から選択され、
式中、選択（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）および（ｐ）のヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、
（８）−ＮＨ−ＯＣＨ３、
（９）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（１０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１３）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（１５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、
（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１９）−Ｃ１−２アルキル−複素環、
（２０）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および
（２１）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
（ａ）（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）ヒドロキシル、および
（４）ピリジン
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｄ）複素環、
（ｅ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｆ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｈ）ヘテロアリール、
（ｉ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール
からなる群から選択され、
式中、選択（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）のヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＯＣ１−４アルキル、
（６）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、
（７）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、および
（８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
（ａ）（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）ヒドロキシル、および
（４）ピリジン
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｄ）ヘテロアリール、および
（ｅ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール
からなる群から選択され、
式中、選択（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）のヘテロアリール、アリールおよび複素環が、（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−４アルキル、
（４）−ＯＣ１−４アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、および
（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）オキソ、
（４）−ＣＮ、
（５）ＣＨＦ２、
（６）ＣＦ３、
（７）ピリジル、および
（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−８アルキル、
（ｄ）フルオロによって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ２−６アルケニル、
（ｅ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｆ）複素環、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｈ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｉ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｊ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｍ）−ＣＨ２ピリジル、
（ｏ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３によって、場合によって置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
式中、選択（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）および（ｍ）のシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＯＣＨ３、
（７）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、
（８）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（９）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１１）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、
（１５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１８）−Ｃ１−２アルキル−複素環、
（１９）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および
（２０）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）オキソ、
（４）−ＣＮ、
（５）ＣＨＦ２、
（６）ＣＦ３、および
（７）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−８アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｆ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｈ）ヘテロアリール、
（ｉ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｊ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＣＨ３
からなる群から選択され、
式中、選択（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）のシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＯＣＨ３、
（７）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、
（８）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（９）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１１）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、
（１５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１８）−Ｃ１−２アルキル−複素環、
（１９）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および
（２０）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）ＣＨＦ２、
（４）ＣＦ３、および
（５）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−８アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｈ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＣＨ３
からなる群から選択され、
式中、選択（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）のシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＯＣＨ３、
（７）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、および
（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
（ａ）Ｈ、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＦである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩ
【化２】
2011513409.tif 000068
［式中、
Ｒ１が、
（ａ）（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）ヒドロキシル、および
（４）ピリジン
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｄ）ヘテロアリール
（ｅ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール
からなる群から選択され、
式中、選択（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）のヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−４アルキル、
（４）−ＯＣ１−４アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、および
（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されており；
Ｒ２が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）ＣＨＦ２、
（４）ＣＦ３、および
（５）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−８アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｈ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＣＨ３
からなる群から選択され、
式中、選択（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）のシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−４アルキル、および
（６）−ＯＣＨ３、
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている。］
の、請求項１に記載の化合物またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、
（ａ）（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）ヒドロキシル、および
（４）ピリジン
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｄ）ヘテロアリール、および
（ｅ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール
からなる群から選択され、
式中、選択（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）のヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−４アルキル、
（４）−ＯＣ１−４アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、および
（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されており；
Ｒ２が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）ＣＨＦ２、
（４）ＣＦ３、および
（５）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−８アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｈ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＣＨ３
からなる群から選択され、
式中、選択（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）のシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）ハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−４アルキル、および
（４）−ＯＣＨ３、
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている、
請求項１１に記載の化合物またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
【表１】
2011513409.tif 000069
2011513409.tif 000070
2011513409.tif 000071
2011513409.tif 000072
2011513409.tif 000073
2011513409.tif 000074
2011513409.tif 000075
2011513409.tif 000076
2011513409.tif 000077
2011513409.tif 000078
2011513409.tif 000079
2011513409.tif 000080
2011513409.tif 000081
2011513409.tif 000082
2011513409.tif 000083
2011513409.tif 000084
2011513409.tif 000085
2011513409.tif 000086
から選択される化合物またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体と組み合わせた、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
グルココルチコイドレセプター介在性疾患または状態を治療するために有効な量で請求項１に記載の化合物を患者に投与するステップを含む、そのような治療を必要とする哺乳類患者におけるグルココルチコイドレセプター介在性疾患または状態を治療するための方法。
【請求項１６】
グルココルチコイドレセプター介在性疾患または状態が、組織拒絶、白血病、リンパ腫、クッシング症候群、急性副腎機能障害、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発性動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫性増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸椎抑制および規制、副腎皮質機能亢進、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎機能障害、慢性一次副腎機能障害、二次副腎機能障害、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リットル症候群、肥満、代謝症候群、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ブドウ膜炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円盤状エリテマトーデス、炎症性嚢包、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、ブフロス類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スイート病、Ｉ型反応性ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥離性皮膚炎、結節性紅斑、座瘡、多毛症、毒性表皮性壊死、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシス、癌、カポジ肉腫、網膜色素変性症、認知能力、記憶および学習の強化、うつ病、依存症、気分障害、慢性疲労症候群、統合失調症、睡眠障害および不安神経症からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１７】
グルココルチコイドレセプター介在性疾患または状態が、組織拒絶、クッシング症候群、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、花粉症、アレルギー性鼻炎、喘息、臓器移植、炎症性頭皮脱毛症、乾癬、円盤状エリテマトーデスおよびうつ病からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
グルココルチコイドレセプターをモジュレートするために有効な量で請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与するステップを含む、哺乳類におけるグルココルチコイドレセプターの活性化、抑制、アゴニズムおよびアンタゴニズム効果を選択的にモジュレートする方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の有効な量を哺乳類に投与するステップを含む、哺乳類におけるグルココルチコイドレセプターを部分的または完全にアンタゴナイズし、アゴナイジングを抑制し、またはモジュレートする方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
細胞内レセプター（ＩＲ）は、遺伝子発現の調節に関与する構造的に関連のあるタンパク質のクラスである。ステロイドホルモンレセプターはこのスーパーファミリーのサブセットであり、この天然リガンドは典型的にはエストラジオール、プロゲステロンおよびコルチゾール等の内因性ステロイドからなっている。これらのレセプターに対する人工リガンドはヒトの健康において重要な役割を果たしており、これらのレセプターの中でグルココルチコイドレセプターはヒトの生理機能および免疫反応の調節において本質的な役割を有している。グルココルチコイドレセプターと相互作用するステロイドは強力な抗炎症剤であることが示されてきた。本発明は、強力な抗炎症および免疫抑制活性を有し、副作用、有効性、毒性および／または代謝に関してステロイド性グルココルチコイドリガンドに比べて長所を有する選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターである新規なクラスの化合物を対象とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
（発明の要旨）
本発明は、種々の自己免疫性および炎症性疾患または状態を治療するために有用な選択的グルココルチコイドレセプターリガンドとしてのヘキサヒドロシクロペンチ［ｆ］インダゾールスルホンアミドおよびこれらの誘導体を対象とする。医薬組成物および使用方法も含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
一態様において、本発明は
式Ｉ
【０００４】
【化１】
2011513409.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、
（ａ）（１）ハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）ヒドロキシル、
（４）オキソ、
（５）−ＣＮ、および
（６）ピリジン
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）フルオロによって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ２−６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）複素環、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｇ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｈ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｉ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、
（ｊ）ヘテロアリール
（ｋ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｌ）−Ｏヘテロアリール、
（ｍ）フルオロによって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｎ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３によって、場合によって置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｏ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、および
（ｐ）−Ｏアリール
からなる群から選択され、
式中、選択（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）および（ｐ）のヘテロアリール、アリールおよび複素環は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、
（８）メチル、ＣＦ３およびハロから独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されたピラゾール、チオフェン、イミダゾールおよびオキサゾールから選択されるヘテロアリール、
（９）−ＮＨ−ＯＣＨ３、
（１０）フェニル、
（１１）−Ｏ−フェニル、
（１２）ピリジン、
（１３）−Ｏ−ピリジン、
（１４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（１５）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１７）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１８）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、
（１９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、
（２１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（２４）−Ｃ１−２アルキル−複素環、
（２５）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および
（２６）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されており；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）オキソ、
（４）−ＣＮ、
（５）ＣＨＦ２、
（６）ＣＦ３、
（７）ピリジル、
（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、および
（９）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−８アルキル、
（ｄ）フルオロによって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ２−６アルケニル、
（ｅ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｆ）複素環、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｈ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｉ）−Ｃ１−３アルキルアリール、
（ｊ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｍ）−ＣＨ２ピリジル、および
（ｏ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３によって、場合によって置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
式中、選択（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）および（ｍ）のシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＯＣＨ３、
（７）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、
（８）メチルおよびハロから独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されたピラゾール、チオフェン、イミダゾールおよびオキサゾールから選択されるヘテロアリール、
（９）−ＮＨ−ＯＣＨ３、
（１０）フェニル、
（１１）−Ｏ−フェニル、
（１２）ピリジン、
（１３）−Ｏ−ピリジン、
（１４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（１５）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１７）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１８）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
（１９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、
（２１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（２４）−Ｃ１−２アルキル−複素環、
（２５）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および
（２６）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されており；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル
から選択され；
Ｒ４は水素またはＦである。］
の化合物またはこの薬学的に許容される塩を包含する。
【０００５】
この態様内に、
Ｒ１が、
（ａ）（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）ヒドロキシル、および
（４）ピリジン
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）フルオロによって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ２−６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）複素環、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｇ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｈ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｉ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、
（ｊ）ヘテロアリール、
（ｋ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｌ）Ｏヘテロアリール、
（ｍ）フルオロによって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｎ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３によって、場合によって置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｏ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、および
（ｐ）−Ｏアリール
からなる群から選択され、
式中、選択（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）および（ｐ）のヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、
（８）−ＮＨ−ＯＣＨ３、
（９）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（１０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１３）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（１５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、
（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１９）−Ｃ１−２アルキル−複素環、
（２０）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および
（２１）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている、
化合物の群がある。
【０００６】
この群内に、
Ｒ１が、
（ａ）（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）ヒドロキシル、および
（４）ピリジン
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｄ）複素環、
（ｅ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｆ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｈ）ヘテロアリール、
（ｉ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール
からなる群から選択され、
式中、選択（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）のヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＯＣ１−４アルキル、
（６）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、
（７）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、および
（８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている、
化合物の下位群がある。
【０００７】
この下位群内に、
Ｒ１が、
（ａ）（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）ヒドロキシル、および
（４）ピリジン
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｄ）ヘテロアリール、および
（ｅ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール
からなる群から選択され、
式中、選択（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）のヘテロアリール、アリールおよび複素環が、（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−４アルキル、
（４）−ＯＣ１−４アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、および
（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている、
化合物のクラスがある。
【０００８】
この態様内に、
Ｒ２が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）オキソ、
（４）−ＣＮ、
（５）ＣＨＦ２、
（６）ＣＦ３、
（７）ピリジル、および
（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−８アルキル、
（ｄ）フルオロによって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ２−６アルケニル、
（ｅ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｆ）複素環、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｈ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｉ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｊ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｍ）−ＣＨ２ピリジル、
（ｏ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３によって、場合によって置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
式中、選択（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）および（ｍ）のシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＯＣＨ３、
（７）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、
（８）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（９）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１１）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、
（１５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１８）−Ｃ１−２アルキル−複素環、
（１９）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および
（２０）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている、
群がある。
【０００９】
この群内に、
Ｒ２が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）オキソ、
（４）−ＣＮ、
（５）ＣＨＦ２、
（６）ＣＦ３、および
（７）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−８アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｆ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｈ）ヘテロアリール、
（ｉ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｊ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＣＨ３
からなる群から選択され、
式中、選択（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）のシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＯＣＨ３、
（７）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、
（８）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（９）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１１）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、
（１５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１８）−Ｃ１−２アルキル−複素環、
（１９）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および
（２０）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている、
下位群がある。
【００１０】
この下位群内に、
Ｒ２が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）ＣＨＦ２、
（４）ＣＦ３、および
（５）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−８アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｈ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＣＨ３
からなる群から選択され、
式中、選択（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）のシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＯＣＨ３、
（７）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、および
（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている、
化合物のクラスがある。
【００１１】
この態様内に、
Ｒ３が、
（ａ）Ｈ、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
から選択される、
化合物の群がある。
【００１２】
この群内に、
Ｒ３が水素である、
下位群がある。
【００１３】
この態様内に、
Ｒ４がＦである、
化合物の群がある。
【００１４】
この態様内に、
式ＩＩ
【００１５】
【化２】
2011513409.tif 000003
［式中、
Ｒ１が、
（ａ）（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）ヒドロキシル、および
（４）ピリジン
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｄ）ヘテロアリール
（ｅ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール
からなる群から選択され、
式中、選択（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）のヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−４アルキル、
（４）−ＯＣ１−４アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、および
（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されており；
Ｒ２が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）ＣＨＦ２、
（４）ＣＦ３、および
（５）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−８アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｈ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＣＨ３
からなる群から選択され、
式中、選択（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）のシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−４アルキル、および
（６）−ＯＣＨ３、
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている。］
の化合物の群がある。
【００１６】
この群内に、
Ｒ１が、
（ａ）（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）ヒドロキシル、および
（４）ピリジン
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｄ）ヘテロアリール、および
（ｅ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール
からなる群から選択され、
式中、選択（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）のヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）フルオロおよびクロロから選択されるハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−４アルキル、
（４）−ＯＣ１−４アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、および
（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されており；
Ｒ２が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）ＣＨＦ２、
（４）ＣＦ３、および
（５）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立に選択される置換基によって、場合によってモノ、ジまたはトリ置換されたＣ１−８アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｈ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＣＨ３
からなる群から選択され、
式中、選択（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）のシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環が、
（１）ハロ、
（２）−ＣＦ３、
（３）−Ｃ１−４アルキル、および
（４）−ＯＣＨ３、
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されている、
化合物の下位群がある。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、薬学的に許容される担体と組み合わせた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を包含する。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、グルココルチコイドレセプター介在性疾患または状態を治療するために有効な量で式Ｉの化合物を患者に投与するステップを含む、そのような治療を必要とする哺乳類患者におけるグルココルチコイドレセプター介在性疾患または状態を治療するための方法を包含する。
【００１９】
この実施形態内に、
グルココルチコイドレセプター介在性疾患または状態が、組織拒絶、白血病、リンパ腫、クッシング症候群、急性副腎機能障害、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発性動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫性増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸椎抑制および規制、副腎皮質機能亢進、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎機能障害、慢性一次副腎機能障害、二次副腎機能障害、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リットル症候群、肥満、代謝症候群、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ブドウ膜炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円盤状エリテマトーデス、炎症性嚢包、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、ブフロス類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スイート病、Ｉ型反応性ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥離性皮膚炎、結節性紅斑、座瘡、多毛症、毒性表皮性壊死、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシス、癌、カポジ肉腫、網膜色素変性症、認知能力、記憶および学習の強化、うつ病、依存症、気分障害、慢性疲労症候群、統合失調症、睡眠障害および不安神経症からなる群から選択される、
上記方法が包含される。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、グルココルチコイドレセプターをモジュレートするために有効な量で式Ｉの化合物を哺乳類に投与するステップを含む、哺乳類におけるグルココルチコイドレセプターの活性化、抑制、アゴニズムおよびアンタゴニズム効果を選択的にモジュレートする方法を包含する。
【００２１】
以下に開示する実施例の化合物によって発明を例示する。
【００２２】
定義
他に示さない限り、以下の定義を用いて発明を記述する。
【００２３】
「アルキル」および、アルコキシ、アルカノイル等の接頭辞「アルク」を有する他の群は、直鎖状もしくは分枝状またはこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００２４】
「フルオロアルキル」は、１個または複数の水素原子が置換可能な位置の最大数までのフッ素原子で置換された、上で定義されるアルキルを意味する。
【００２５】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状もしくは分枝状またはこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００２６】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状もしくは分枝状またはこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
【００２７】
「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式飽和炭素環を意味する。この用語は、アリール基に融合した単環であって、連結点が非芳香族部分に存在するものをも含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル、アダマンタニル等が含まれる。
【００２８】
「アリール」は、炭素原子のみを含む単環式または二環式芳香族環を意味する。この用語は、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基に融合した芳香族基であって、連結点が芳香族部分に存在するものをも含む。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等が含まれる。
【００２９】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式または二環式芳香族環であって、各環が５から６個の原子を含むものを意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル等が含まれる。
【００３０】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式または二環式飽和環であって、前記環のそれぞれが３から１０個の原子を有し、連結点が炭素または窒素であってよいものを意味する。この用語は、アリールまたはヘテロアリール基に融合した単環式ヘテロ環であって、連結点が非芳香族部分に存在するものをも含む。「ヘテロシクリル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル等が含まれる。この用語は、窒素を通じて連結された２−もしくは４−ピリドンまたはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）等の、芳香族でない部分的不飽和単環式環をも含む。
【００３１】
略語
下記の略語は同一の意味を有する。
【００３２】
ＡＩＢＮ    ＝２．２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂ．Ｐ．    ＝過酸化ベンゾイル
Ｂｎ        ＝ベンジル
ＣＣｌ４      ＝四塩化炭素
Ｄ          ＝−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−
ＤＡＳＴ    ＝ジエチルアミン硫黄トリフルオリド
ＤＣＣ      ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＩ      ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＥＡＤ    ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ  ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＥ      ＝エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＡＰ    ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ      ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ      ＝トリエチルアミン
ＬＤＡ      ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＮＢＳ      ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＳＡＩＤ  ＝非ステロイド抗炎症薬
ＰＣＣ      ＝ピリジニウムクロロクロメート
ＰＤＣ      ＝ピリジニウムジクロメート
Ｐｈ        ＝フェニル
１，２−Ｐｈ＝１，２−ベンゼンジイル
Ｐｙｒ      ＝ピリジンジイル
Ｑｎ        ＝７−クロロキノリン−２−イル
Ｒｓ          ＝−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
ｒ．ｔ．    ＝室温
ｒａｃ．    ＝ラセミ
ＴＨＦ      ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ      ＝テトラヒドロピラン−２−イル
アルキル基の略語
Ｍｅ        ＝メチル
Ｅｔ        ＝エチル
ｎ−Ｐｒ    ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ    ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ    ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ    ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ    ＝２級ブチル
ｔ−Ｂｕ    ＝３級ブチル
ｃ−Ｐｒ    ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ    ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ  ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ  ＝シクロヘキシル
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１個または複数の不斉中心を含み、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物ならびに個別のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は式Ｉの化合物のすべてのそのような異性体の形態を包含することを意味している。
【００３３】
本明細書に記載するいくつかの化合物はオレフィン性二重結合を含み、他に明記しない限り、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むことを意味している。
【００３４】
本明細書に記載するいくつかの化合物は、異なった水素の結合点を有して存在することがあり、互変異性体と称される。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトンおよびこのエノール形であってよい。個別の互変異性体およびこれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００３５】
式Ｉの化合物は、適当な溶媒、たとえばＭｅＯＨもしくはＥｔＯＡｃまたはこれらの混合物からの、たとえば分別結晶化によって、鏡像異性体のジアステレオマー対に分離することができる。このようにして得られる鏡像異性体の対は、従来の手段で、たとえば分割剤として光学活性アミンを使用することにより、または対掌性ＨＰＬＣカラム上で、個別の立体異性体に分離することができる。
【００３６】
あるいは、一般式ＩまたはＩａの化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発材料または既知のコンフィギュレーションを有する試薬を用いた立体特異的合成によって得ることができる。
【００３７】
塩
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機もしくは有機の塩基および無機もしくは有機の酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましいものはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の、天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含む、１級、２級および３級アミン、置換アミンの塩が含まれる。
【００３８】
本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００３９】
用量範囲
本明細書においては、式Ｉの化合物への言及には、薬学的に許容される塩も含まれるということが理解される。
【００４０】
式Ｉの化合物の予防的または治療的用量の大きさは、もちろん、治療すべき状態の性質および重篤度ならびに式Ｉの特定の化合物およびこの投与経路によって変動する。大きさはまた、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組合せおよび個別の患者の反応を含む種々の要因によって変動する。一般に、日用量は哺乳類の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇあたり０．０１ｍｇから約１０ｍｇである。他方、いくつかの場合においては、これらの限界の外の用量を用いることが必要とされ得る。
【００４１】
単一用量形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される主体および特定の投与方法に依存して変動する。たとえば、ヒトへの経口投与を意図した処方は、全組成物の約５から約９５％で変動し得る適切で使いやすい量の担体材料とコンパウンド化した約０．５ｍｇから約５ｇの活性薬剤を含むことができる。用量単位形態は一般に、約１ｍｇから約２ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含む。
【００４２】
医薬組成物
グルココルチコイドレセプター介在性疾患の治療のため、式Ｉの化合物は経口的、局所的、非経口的、吸入噴霧でまたは経直腸的に、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む用量単位処方で投与することができる。本明細書においては、非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液法が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の温血動物の治療の他、本発明の化合物はヒトの治療においても有効である。
【００４３】
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した、たとえば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶液剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤としての形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で既知の任意の方法によって調製することができ、そのような組成物は、薬学的に優雅で口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合された活性成分を含む。これらの添加剤は、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性賦形剤；造粒および崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は未被覆でもよく、または消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために既知の方法で被覆されていてもよい。たとえば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート等の時間遅延材料を用いることができる。錠剤はまた、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号および第４，２６５，８７４号に記載された方法によって被覆し、制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成することができる。
【００４４】
経口使用のための処方はまた、活性成分が不活性固体賦形剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分がプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール等の水と混和し得る溶剤または油媒体、たとえばピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤として、提供することができる。
【００４５】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適した添加剤と混合された活性材料を含む。そのような添加剤は懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり；分散化または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等のエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液剤はまた、１種または複数の保存剤、たとえばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテーム等の１種または複数の甘味剤を含んでもよい。
【００４６】
油性懸濁液剤は、活性成分を植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油、または液体パラフィン等の鉱油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は増粘剤、たとえば蜜蝋、固体パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。口当たりのよい経口製剤を提供するために、上で説明したもの等の甘味剤および香味剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００４７】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性散剤および顆粒剤は、分散化または湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の保存剤と混合された活性成分を提供する。適当な分散化または湿潤剤および懸濁化剤は、上で既に述べたものによって例示される。追加的な添加剤、たとえば甘味、香味および着色剤もまた、存在してもよい。
【００４８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油乳剤の形態であってもよい。油相は植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば液体パラフィンもしくはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、たとえば大豆、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルまたは部分エステル、たとえばソルビタンモノオレエート、および上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤はまた、甘味および香味剤を含んでもよい。
【００４９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと製剤化することができる。そのような処方はまた、鎮痛剤、保存剤ならびに香味および着色剤を含んでもよい。医薬組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁液剤の形態であってもよい。この懸濁液剤は、上述の適当な分散化または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の方法によって製剤化することができる。無菌の注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶剤中の無菌の注射用溶液または懸濁液、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等の共溶剤もまた用いることができる。さらに、無菌の固定油は従来から溶剤または懸濁媒として用いられる。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を用いることができる。さらに、注射剤の製造にはオレイン酸等の脂肪酸の用途が見出される。
【００５０】
式Ｉの化合物はまた、薬剤の経直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、周囲温度では固体であるが直腸温度では液体で、それにより直腸で融解して薬剤を放出する適当な非刺激性添加剤と薬剤を混合することによって調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００５１】
局所的使用のためには、式Ｉの化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤または懸濁液剤等が用いられる。（この用途の目的では、局所的使用には洗口剤および含嗽剤が含まれるべきである。）局所処方は一般に、薬学的担体、共溶剤、乳化剤、経皮吸収促進剤、保存システムおよび軟化剤からなっていてもよい。
【００５２】
有用性
式Ｉの化合物がグルココルチコイドレセプターを選択的にモジュレートする能力のため、これらは種々の炎症性および自己免疫性疾患および状態の治療、予防または進行の逆進のために有用である。したがって、本発明の化合物は、以下の疾患または状態の治療、予防または改善のために有用である：炎症、組織拒絶、自己免疫、白血病およびリンパ腫等の種々の悪性腫瘍、クッシング症候群、急性副腎機能障害、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発性動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫性増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸椎抑制および規制、副腎皮質機能亢進、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎機能障害、慢性一次副腎機能障害、二次副腎機能障害、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リットル症候群、肥満および代謝症候群。
【００５３】
本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ブドウ膜炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎および肝硬変等の全身性炎症を含む病状の治療、予防または進行の逆進のために有用である。
【００５４】
本発明の化合物は、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円盤状エリテマトーデス、炎症性嚢包、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、ブフロス類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スイート病、Ｉ型反応性ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥離性皮膚炎、結節性紅斑、座瘡、多毛症、毒性表皮性壊死、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞リンパ腫等の種々の局所性疾患の治療、予防または進行の逆進のために有用である。
【００５５】
本発明の化合物はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシス、およびこれだけに限らないがカポジ肉腫を含む癌、免疫系の活性化およびモジュレーション、炎症性反応の脱感作、ＩＬ−１の発現、ナチュラルキラー細胞の増殖、リンパ性白血病に関連する病状の治療、予防または進行の逆進、および網膜色素変性症の治療のために有用である。思考および行動プロセスにもグルココルチコイド治療の効果があり、ここではアンタゴニストは認知能力、記憶および学習の強化、うつ病、依存症、気分障害、慢性疲労症候群、統合失調症、脳卒中、睡眠障害および不安神経症等のプロセスの治療に潜在的に有用である。
【００５６】
好ましくは、本発明の化合物は以下に説明する疾患または状態の治療に有用である。
【００５７】
１．アレルギー状態
従来の治療の適切な試みには反応しない重症のまたは機能障害をもたらすアレルギー状態の制御；季節性または永続性アレルギー性鼻炎；気管喘息；接触性皮膚炎；アトピー性皮膚炎；血清病；および薬剤過敏反応。
【００５８】
２．リウマチ障害
乾癬性関節炎；若年性関節リウマチを含む関節リウマチ（選択された症例では低用量維持療法を必要とすることがある）；強直性脊椎炎；急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱滑膜炎、急性痛風性関節炎、外傷後骨関節炎、骨関節炎の滑膜炎；および上顆炎の急性発現または再燃の間の短期投与のための補助療法として。
【００５９】
３．皮膚疾患
天疱瘡；ヘルペス性水疱性皮膚炎；重症多形性紅斑（スティーブンス−ジョンソン症候群）；剥離性皮膚炎；菌状息肉腫；重症乾癬；および重症脂漏性皮膚炎。
【００６０】
４．眼科疾患
アレルギー性結膜炎；角膜炎；アレルギー性角膜周縁潰瘍；眼部帯状疱疹；虹彩炎および虹彩毛様体炎；脈絡網膜炎；前部炎症；瀰漫性後部ブドウ膜炎および脈絡膜炎；視神経炎；および交感性眼炎等の、眼およびこの付属器に関連する重症、急性および慢性アレルギー性および炎症性プロセス。
【００６１】
５．内分泌障害
１次または２次副腎皮質機能障害；先天性副腎過形成；非化膿性甲状腺炎；および癌関連高カルシウム血症。
【００６２】
６．呼吸器疾患
兆候性サルコイドーシス；他の手段で管理できないレフラー症候群；ベリリウム中毒；適当な抗結核化学療法に同時付随する場合の劇症または播種性肺結核；および嚥下性肺炎。
【００６３】
７．血液疾患
成人特発性血小板減少性紫斑病；成人２次血小板減少症；後天的（自己免疫性）溶血性貧血；赤芽球減少症（ＲＢＣ貧血）；および先天性（赤血球）溶血性貧血。
【００６４】
８．新生物疾患
成人白血病およびリンパ腫；ならびに小児急性白血病の一時的管理のため。
【００６５】
９．浮腫性状態
特発型のまたはループスエリテマトーデスによる、尿毒症のないネフローゼ症候群におけるタンパク尿の利尿または寛解を誘起するため。式Ｉの化合物は、種々の理由による脳浮腫の患者を治療するために用いることができる。これはまた、脳腫瘍に続発する頭蓋内圧上昇患者の術前処置において、また手術不能または再発性脳新生物の患者の緩和のため、および神経手術に付随する脳浮腫の管理において用いることができる。頭部外傷または脳偽腫瘍による脳浮腫の患者の一部もまた、式Ｉの化合物を用いた治療によって恩恵を受けることができる。
【００６６】
１０．消化器疾患
潰瘍性大腸炎および限局性腸炎における疾患の重篤期の間。
【００６７】
１１．その他
適当な抗結核化学療法に同時付随する場合のくも膜下ブロックまたは切迫性ブロックを有する結核性髄膜炎；神経または心筋の関連がある旋毛虫病；全身性エリテマトーデスおよび急性リウマチ性心臓炎の選択された症例における再燃の間または維持療法として；シスプラチンおよび非シスプラチン催吐性化学療法に関連する悪心および嘔吐の管理のためのオンダンセトロンと組み合わせて。
【００６８】
併用療法
本発明はまた、グルココルチコイドレセプター介在性疾患を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物および１種または追加的複数の薬剤を同時に投与するステップを含む方法を包含する。喘息または慢性閉塞性肺疾患の治療または予防のため、式Ｉの化合物は、９−アゴニスト（たとえばサルメテロール）、テオフィリン、抗コリン作用薬（たとえばアトロピンおよび臭化イプラトロピウム）、クロモリン、ネドクロミルおよびロイコトリエン修飾剤（たとえばモンテルカスト）からなる群から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせることができる。炎症の治療または予防のため、式Ｉの化合物は以下の１つまたは複数と組み合わせることができる：アセチルサリチル酸を含むサリチレート、インドメタシン、スリンダック、メフェナミック、メクロフェナミック、トルフェナミック、トルメチン、ケトロラック、ジコフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフィンおよびオキサプロジンを含む非ステロイド抗炎症剤、エタネルセプトおよびインフリキシマブを含むＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト、メトトレキセート、レフルノミド、アザチオプリンおよびシクロスポリンを含む細胞傷害性または免疫抑制性薬剤、金化合物、ヒドロキシクロロキンまたはスルファサラジン、ペニシラミン、ダルブフェロン、およびｐ３８キナーゼ阻害剤。式Ｉの化合物はまた、アレンドロネート等のビスホネートと組み合わせて、グルココルチコイド介在性疾患を治療すると同時に破骨細胞介在性骨再吸収を阻害するために用いることができる。
（実施例）
合成方法および実施例
ここで本発明を以下の非限定的実施例によって説明する。ここで他に記述がない限り；
（ｉ）すべての操作は室温または周囲温度、すなわち１８−２５℃の温度範囲で実施した。
【００６９】
（ｉｉ）溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用い、減圧下（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍＨｇ）、浴温６０℃までで実施した。
【００７０】
（ｉｉｉ）反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡した。また反応時間は説明のためにのみ与えられる。
【００７１】
（ｉｖ）融点は未補正で、「ｄ」は分解を表す。与えられた融点は記述した通りに調製した材料について得られた値である。ある調製物においては多形により異なった融点の材料が分離されることがある。
【００７２】
（ｖ）すべての最終生成物の構造および純度は、以下の方法の少なくとも１つによって確認した：ＴＬＣ、マススペクトロメトリー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリーまたは微量分析データ。
【００７３】
（ｖｉ）収率は説明のためにのみ与えられる。
【００７４】
（ｖｉｉ）与えられる場合には、ＮＭＲデータは表示した溶媒を用いて５００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚで測定し、主な特徴的プロトンについてデルタ（δ）値の形で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分の一（ｐｐｍ）で与えられる。シグナル形状について用いた従来の略称は：ｓ．シングレット；ｄ．ダブレット；ｔ．トリプレット；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．ブロード等である。さらに「Ａｒ」は芳香族シグナルを表す。
【００７５】
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００７６】
合成方法および実施例
本発明の化合物は以下の一般的合成スキームに従って合成することができる。
【００７７】
【化３】
2011513409.tif 000004
ここで本発明を以下の非限定的実施例によって説明する。ここで他に記述がない限り；
（ｉ）すべての操作は室温または周囲温度、すなわち１８−２５℃の温度範囲で実施した。
【００７８】
（ｉｉ）溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用い、減圧下（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍＨｇ）、浴温６０℃までで実施した。
【００７９】
（ｉｉｉ）反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡した。また反応時間は説明のためにのみ与えられる。
【００８０】
（ｉｖ）融点は未補正で、「ｄ」は分解を表す。与えられた融点は記述した通りに調製した材料について得られた値である。ある調製物においては多形により異なった融点の材料が分離されることがある。
【００８１】
（ｖ）すべての最終生成物の構造および純度は、以下の方法の少なくとも１つによって確認した：ＴＬＣ、マススペクトロメトリー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリーまたは微量分析データ。
【００８２】
（ｖｉ）収率は説明のためにのみ与えられる。
【００８３】
（ｖｉｉ）与えられる場合には、ＮＭＲデータは表示した溶媒を用いて５００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚで測定し、主な特徴的プロトンについてデルタ（δ）値の形で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分の一（ｐｐｍ）で与えられる。シグナル形状について用いた従来の略称は：ｓ．シングレット；ｄ．ダブレット；ｔ．トリプレット；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．ブロード等である。さらに「Ａｒ」は芳香族シグナルを表す。
【００８４】
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【実施例１】
【００８５】
Ｎ−｛［（４αＲ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾル−５−イル］メチル｝−１−ピリジン−３−イル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）メタンスルホンアミド（１−８）：
【００８６】
【化４】
2011513409.tif 000005
（７α’Ｓ）−７α’−メチル−２’，３’，７’，７α’−テトラヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インデン］−５’（６’Ｈ）−オン（１−２）
エチレングリコール（１２．２ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレート（４．４０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を、Ｈａｊｏｓ−Ｐａｒｒｉｓｈケトン（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、集約７巻、３６３頁；６３巻、２６頁参照）（１−１、６０．０ｇ、３６５ｍｍｏｌ）の２−エチル−２−メチル−１，３−ジオキソラン（４６ｍＬ）中溶液に加え、得られた溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１Ｌ）に注ぎ、粗生成物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で溶媒を除去した。１．５ｋｇのシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中０−７０％のＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出して、４８．５ｇ、６４％の１−２を透明な粘稠油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０９．３（ＭＨ＋）。
【００８７】
（７α’Ｓ）−７α’−メチル−５’−オキソ−２’，３’，５’，６’，７’，７α’−ヘキサヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インデン］−６’−カルブアルデヒド（１−３）：
リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）のシクロヘキサン中１．５Ｍ溶液（４６５ｍＬ、０．６９８ｍｏｌ）を、−７８℃で１−２（４８．５ｇ、０．２３３ｍｏｌ）のジエチルエーテル（９３０ｍＬ）中溶液に加え、得られた溶液をこの温度で１時間攪拌して、粘稠な懸濁液を得た。メチルホルメート（８６．６ｍＬ、１．４０ｍｏｌ）を約３０分にわたって滴下して加え、得られた懸濁液を−７８℃で５時間攪拌した。反応を−７８℃で１ＭＨＣｌ水溶液（３Ｌ）によって停止させ、水層をチェックして酸性であることを確認した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で溶媒を除去して、６０ｇの粗１−３（純度７４％）を褐色の粘稠な油として得、これを精製せずに直接次のステップに用いた。
【００８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．３（ＭＨ＋）。
【００８９】
（４αＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−４，４α，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾル−５（１Ｈ）−オン（１−５）：
酢酸ナトリウム（３８．２ｇ、０．４６５ｍｏｌ）を、粗１−３（６０ｇ）、ｐ−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（４７．３ｇ、０．２９１ｍｏｌ）および酢酸（６６．６ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）のトルエン（４６５ｍＬ）中溶液に加え、得られた懸濁液を１００℃で１時間加熱した。反応液を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の５％ｗ／ｖ水溶液（２×１Ｌ）で注意深く（ＣＯ２の発生！）洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４上で乾燥して濃縮し、粘稠な褐色油を得た。粗油をＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解し、６ＭＨＣｌ（１５５ｍＬ）を加え、得られた溶液を６５℃で３．５時間加熱した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、ＮａＨＣＯ３の５％ｗ／ｖ水溶液にゆっくりと注ぎ（ＣＯ２の発生！）、粗生成物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で除去した。１．５ｋｇのシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出して、１−３から７４％の収率で４８．３ｇの１−５を粘稠で褐色の油として得た。これは数日間放置すると固化した。
【００９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．３（ＭＨ＋）。
【００９１】
（４αＲ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾル−５−カルブアルデヒド（１−６）：
ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中１．６Ｍ溶液（６．４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を、ジエチルイソシアノメチルホスホネート（２．６ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に−７８℃で加え、得られた溶液をこの温度で３０分攪拌した。１−５（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を約２０分にわたって滴下して加え、得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで直接周囲温度に加温し、さらに１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で除去した。ビニルイソシアネート中間体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、次いで４ＭＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、二相混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。反応を１ＭＨＣｌ水溶液で停止し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で除去した。これにより、２．９５ｇ、９４％の生成物１−６を粘稠な赤色油として得た。
【００９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９７．２（ＭＨ＋）。
【００９３】
Ｎ−｛［（４αＲ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾル−５−イル］メチル｝−２−ピリジン−２−イルエタンアミン）（１−７）：
トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（７．１５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を、１−６（５．０ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノエチル）ピリジン（２．０１９ｍｌ、１６．８７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．９６６ｍｌ、１６．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で２時間およびＬＣ／ＭＳによって反応が完了したことが示されるまで攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）を加えることによって反応を停止し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で除去した。これにより、５．８ｇ、８５％の生成物１−７を褐色油として得、これをさらに精製せずに用いた。
【００９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．３（ＭＨ＋）。
【００９５】
Ｎ−｛［（４αＲ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾル−５−イル］メチル｝−１−ピリジン−３−イル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）メタンスルホンアミド（１−８）：
ピリジン−３−イルメタンスルホニルクロリド（２．１４８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を１−７（２．５３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８７６ｍｌ、６．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１時間およびＬＣ／ＭＳによって反応が完了したことが示されるまで攪拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、水中５−５０％アセトニトリル）によって精製し、１．５ｇ、４２％の生成物を黄色固体として得た。
【００９６】
ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．２３１１（ＭＨ＋）。
【００９７】
上述の実施例と類似した一般的合成スキームおよび方法によって、以下の実施例を調製した。
【００９８】
【表１】
2011513409.tif 000006
2011513409.tif 000007
2011513409.tif 000008
2011513409.tif 000009
2011513409.tif 000010
2011513409.tif 000011
2011513409.tif 000012
2011513409.tif 000013
2011513409.tif 000014
2011513409.tif 000015
2011513409.tif 000016
2011513409.tif 000017
2011513409.tif 000018
2011513409.tif 000019
2011513409.tif 000020
2011513409.tif 000021
2011513409.tif 000022
2011513409.tif 000023
2011513409.tif 000024
2011513409.tif 000025
2011513409.tif 000026
2011513409.tif 000027
2011513409.tif 000028
2011513409.tif 000029
2011513409.tif 000030
2011513409.tif 000031
2011513409.tif 000032
2011513409.tif 000033
2011513409.tif 000034
2011513409.tif 000035
2011513409.tif 000036
2011513409.tif 000037
2011513409.tif 000038
2011513409.tif 000039
2011513409.tif 000040
2011513409.tif 000041
2011513409.tif 000042
2011513409.tif 000043
2011513409.tif 000044
2011513409.tif 000045
2011513409.tif 000046
2011513409.tif 000047
2011513409.tif 000048
2011513409.tif 000049
実施例９３、１０９および１９７については、スキームに対して以下の修正を加えた：
【００９９】
【化５】
2011513409.tif 000050
生物学的評価
生物学的評価（ＧＲ  ＢＩＮＤ）
本出願において例示した化合物は、以下のアッセイの１つまたは複数において活性を示した。
【０１００】
リガンド結合アッセイ
材料：
結合緩衝液：ＴＥＧＭ（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  β−メカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）
５０％ＨＡＰスラリー：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製ヒドロキシアパタイト、Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ、１０ｍＭトリス、ｐＨ８．０および１ｍＭ  ＥＤＴＡ中
洗浄緩衝液：４０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  ＥＧＴＡ
９５％ＥｔＯＨ
デキサメタゾン−メチル−３Ｈ（ＤＥＸ＊）；（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製、ｃａｔ＃ＴＲＫ６４５）
デキサメタゾン（ＤＥＸ）（Ｓｉｇｍａ社製、ｃａｔ＃Ｄ１７５６）：
ヒドロキシアパタイト  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製、Ｃａｔ＃３９１９４７）
モリブデート＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ社製、Ｍ１６５１）
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培養培地：
ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ社製、１１８３５−０５５）、２３．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン添加
完全培地５００ｍＬ中最終濃度
１０ｍＬ（１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ）２０ｍＭ
５ｍＬ（２００ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕ）４ｍＭ
０．５ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬヒトインスリン）１０μｇ／ｍＬ（０．０１Ｎ  ＨＣｌ中）
Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製＃４０７６９４−Ｓ）
５０ｍＬ  ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ社製Ｆ２４４２）１０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬゲンタマイシン２０μｇ／ｍＬ
Ｇｉｂｃｏ社製＃１５７１０−０７２）
細胞の継代
２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、４ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕ、１０μｇ／ｍｌのヒトインスリン（Ｓｉｇｍａ社製、Ｉ−０２５９）、１０％  ＦＢＳおよび２０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ社製、＃１５７１０−０７２）を含むＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ社製、１１８３５−０５５）中で培養した細胞（Ｈａｌｌ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、３０Ａ：４８４−４９０頁（１９９４））ＭＤＡ−ＭＢ−４５３（ＡＴＣＣ）を、ＰＢＳ中で２回リンスする。フェノールレッド不含トリプシン−ＥＤＴＡを同じＰＢＳで１：１０に希釈する。細胞層を１×トリプシンでリンスし、余分のトリプシンを注ぎ出し、細胞層を３７℃で約２分間インキュベートする。フラスコを軽く叩き、細胞剥離の兆候を調べる。細胞が一旦フラスコから滑り落ち始めたら、完全培地を加える。この点で細胞を計数し、次いで適当な濃度に希釈し、さらに培養するためにフラスコまたはディッシュに分注する（通常１：３−１：６希釈）。
【０１０１】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞ライセートの調製
細胞が７０−８５％コンフルエントに達した時、細胞を上述のように剥離し、１０００ｇ、４℃で１０分間遠心することによって集める。細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最終洗浄の後、細胞をＴＥＧＭ中に濃度１０７個／ｍＬで再懸濁する。細胞懸濁液を液体窒素またはエタノール／ドライアイス浴中で急速冷凍し、ドライアイス上で−８０℃のフリーザーに移す。結合アッセイを開始する前に、凍結試料をちょうど解凍されるように氷水上に放置する（約１時間）。次いで試料を１２，５００ｇ−２０，０００ｇ、４℃で３０分間遠心する。上清を用いて、直ちにアッセイを開始する。５０μＬの上清を用いる場合には、試験化合物は５０μＬのＴＥＧＭ緩衝液中で調製することができる。
【０１０２】
多重化合物スクリーニングの方法
１×ＴＥＧＭ緩衝液を調製し、以下の順序で同位元素含有アッセイ混合物を調製する：ＥｔＯＨ（反応中最終濃度２％）、３Ｈ−ＤＥＸ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）および１×ＴＥＧＭ。［たとえば１００試料について、ＥｔＯＨ２００μＬ（１００×２）＋１：１０  ３Ｈ−Ｄｅｘストック４．２５μＬ＋１×ＴＥＧＭ  ２３００μＬ（１００×２３）］。化合物を段階希釈する：たとえば出発最終濃度が１μＭで化合物が２５μＬの溶液中にある場合、二重試料について７５μＬの４×１μＭ溶液を作り、緩衝液７２μＬに３μＬの１００μＭを加え、１：５段階希釈を行う。
【０１０３】
３Ｈ−ＤＥＸ（６ｎＭ）トレース２５μＬおよび化合物溶液２５μＬをまず共に混合して、次いでレセプター溶液５０μＬを加える。反応物を穏やかに混合し、約２００ｒｐｍで短時間遠心し、４℃で一夜インキュベートする。５０％のＨＡＰスラリー１００μＬを調製し、インキュベートした反応物に加え、次いでボルテックスにかけ、氷上で５から１０分インキュベートする。反応混合物をさらに２回ボルテックスにかけて、反応物をインキュベートしながらＨＡＰを再懸濁する。次いで９６ウェルフォーマット中の試料を、Ｔｈｅ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｍａｔｅ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒプレートウォッシャー（Ｐａｃｋａｒｄ社製）を用いて洗浄緩衝液中で洗浄する。洗浄プロセスによって、リガンド結合発現レセプターを含むＨＡＰペレットを、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ社製）に移す。フィルタープレート上のＨＡＰペレットを、ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）シンチリント５０μＬとともに３０分間インキュベートし、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ社製）でカウントする。ＤＥＸを参照として用いてＩＣ５０を計算する。
【０１０４】
リガンド結合アッセイで実施例１から２０１を試験し、ＩＣ５０が１０００ｎＭ未満であることを示した。
【０１０５】
グルココルチコイドレセプターのトランス活性化モジュレーション（ＧＲＡＭＭＥＲ）
このアッセイでは、試験化合物の、肺アデノカルシノーマＡ５４９細胞株または天然にヒトＧＲを発現するヒト乳癌細胞株であるＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞におけるＭＭＴＶ−ＬＵＣレポーター遺伝子からの転写を制御する能力を評価する。このアッセイでは、ＬＵＣレポーター遺伝子に関連する修飾ＭＭＴＶ  ＬＴＲ／プロモーターの誘導を測定する。
【０１０６】
通常のトランジエントアッセイは、白色の透明な底を有する９６ウェルのプレートに１ウェルあたり７，０００−２５，０００個の細胞を播種することからなっている。あるいは、細胞濃度１０，０００個／ウェルで３８４ウェルのプレートを用いることができる。この中に細胞を播種する培地は、１０％ＦＢＳ、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０μｇ／ｍＬヒトインスリンおよび２０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含むフェノールレッド不含のＲＰＭＩ１６４０からなる「対数増殖培地」である。インキュベーター条件は３７℃および５％ＣＯ２である。トランスフェクションはバッチ式で行う。細胞をトリプシン処理し、適切な量の新鮮培地中で正しい細胞数まで計数する。次いでこれをＦｕＧｅｎｅ６／ＤＮＡミックスと穏やかに混合し、９６ウェルまたは３８４ウェルのプレートに播種する。すべてのウェルにそれぞれ１００μＬまたは４０μＬの培地＋脂質／ＤＮＡ複合体を入れ、次いで３７℃で一夜インキュベートする。トランスフェクションカクテルは、無血清ＯｐｔｉＭＥＭ、ＦｕＧｅｎｅ６試薬およびＤＮＡからなっている。カクテルの準備のためのメーカー（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ社）のプロトコルは以下の通りである：脂質とＤＮＡの比は約２．５：１であり、インキュベーション時間は室温で２０分である。トランスフェクションの１６から２４時間後に、細胞を最終濃度１０ｎＭのデキサメタゾンならびに対象の化合物で処理して、最終ＤＭＳＯ（ビヒクル）濃度を１％以下とする。各プレートには１０ｎＭデキサメタゾン単独で処理された試料も含まれており、これは１００％活性対照として用いられる。細胞を化合物に２４時間接触させる。２４時間後にＰｒｏｍｅｇａ細胞培養溶解緩衝液で約３０分、細胞を溶解し、次いで９６ウェルフォーマットのルミノメーターで抽出物中のルシフェラーゼ活性をアッセイする。３８４ウェルフォーマットにおいては、各ウェルに存在する培地に等容積の試薬を加えることによって、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）またはＳｔｅａｄｙ−Ｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）を用いることができる。１０ｎＭデキサメタゾン単独で誘導された活性を１００％活性とする。アンタゴニスト活性は、デキサメタゾン単独で処理された試料に対する、化合物による処理に応じたデキサメタゾン誘導活性の減少を測定することによって計算する。結果を、１０ｎＭデキサメタゾン活性の％阻害として、または１０ｎＭデキサメタゾン活性の倍数として表す。このトランス活性化アッセイをアゴニストおよびアンタゴニストモードで行い、これらの異なった活性を同定することができる。
【０１０７】
試験化合物の活性を、３００ｎＭデキサメタゾンで得られる活性に対するＥｍａｘとして計算する。試験化合物の活性を、３００ｎＭ  ＤＥＸで得られる活性に対するＥｍａｘとして計算する。本発明の例示した組織選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターは、このアッセイにおいて５％を超える部分アゴニスト活性を示す。
【０１０８】
化合物の作用はアンタゴニストモード（Ａｎｔｉ−ＧＲＡＭＭＥＲ）においても試験され、ここでは細胞は１０ｎＭ  ＤＥＸ等のアゴニストを含む培地で処理され、アゴニストによる活性化を阻害する試薬の能力が測定される。
【０１０９】
トランス抑制アッセイ（ＧＩＴＡＲ）
このアッセイでは、試験化合物の、天然にヒトＧＲを発現するヒト骨髄単球性白血病細胞株であるＵ９３７細胞におけるＴＮＦα−β−ラクタマーゼレポーター遺伝子からの転写を制御する能力を評価する。このアッセイでは、レポーター遺伝子に関連するＴＮＦαプロモーターの、化合物依存性抑制を測定する。
【０１１０】
このアッセイには、βラクタマーゼを駆動するＴＮＦαプロモーターを安定的にトランスフェクトしたヒトＵ９３７細胞を用いる。Ｕ９３７細胞は、内因性グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）を含んでいる。２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２５μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ社製、Ｃａｔ＃１５７１０−０６４）、１：１０００  ２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ社製、Ｃａｔ＃２１９８５−０２３）および０．８ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ社製、Ｃａｔ＃１０１３１−０２７）を含むＲＰＭＩ１６４０増殖培地（Ｇｉｂｃｏ社製、Ｃａｔ＃１１８７５−０９３）中に細胞を維持する。フラスコ中の細胞密度は、ハーベスト時に約１×１０６−３×１０６個／ｍｌである必要がある。通常、アッセイの３日前に、細胞を１．２−１．４×１０５個／ｍｌ（１：１０）に分割する。アッセイの当日に、９６ウェルの黒色壁を有するプレートに細胞５０，０００個／ウェルを播種する。試験化合物を１０μＬ／ウェルで加え、細胞を３７℃で３０−４５分インキュベートする。化合物をアッセイするため、細胞に加える前に、まずＤＭＳＯ中で１：１０に希釈して１ｍＭを作り、次いでさらに培地中で１：１００に希釈して１０×ストックを作る。５０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ社製、ｃａｔ＃Ｐ８１３９）１０μＬ／ウェルを最終濃度５ｎｇ／ｍｌになるように加え、さらに１μｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ社製、ｃａｔ＃Ｌ４１３０）１０μＬ／ウェルを最終濃度１００ｎｇ／ｍｌになるように加える。細胞を３７℃で一夜、約１８時間インキュベートする。ＰＭＡはＤＭＳＯ中１００μｇ／ｍｌストックとして凍結保存されている。１０μｇ／ｍｌのワーキングストックのためにＤＭＳＯ中で１：１０に希釈し、−２０℃で保存する。アッセイのために、１０μｇ／ｍｌのワーキングストックを培地中で１：２００に希釈し、１０×溶液（５０ｎｇ／ｍｌ）を作る。ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌの凍結ＬＰＳを保存し、培地中で１：１０００に希釈して、アッセイのための１０×（１μｇ／ｍｌ）を作る。６×のローディング緩衝液（ＣＣＦ２−ＡＭ）２０μＬ／ウェルを加え、室温で７０−９０分インキュベートする。メーカー推奨のプロトコルに従ってＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  ＩＩプレートリーダーでプレートを読み取る。１００ｎＭデキサメタゾン単独によって抑制された活性を１００％活性とする。
【０１１１】
実施例１から２０１をトランス抑制アッセイで試験し、最大活性が５％を超えることを示した。
【０１１２】
マイクロアレイ分析
すべての細胞培養試薬は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈ社（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）から購入した。Ａ５４９細胞は、１０％ＦＢＳ添加フェノールレッド不含ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で増殖させた。細胞は３７℃で、５％ＣＯ２で増殖させた。ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ  Ｃｏｒｐ社製、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を用い、完全に活性な用量で種々のＧＣ化合物を用いて２４時間処理したＡ５４９細胞から全ＲＮＡを抽出して精製した。これらの細胞は大量のＧＲを発現し、ＧＣ処理への反応性が極めて高い。すべての試料を、ビヒクルで処理した細胞と比較した。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．社から購入したオリゴヌクレオチドマイクロアレイを用いて２３０００種の遺伝子の発現レベルを測定した。逆転フルオロフォアを用いてマイクロアレイ対についてそれぞれの比較を行った。未加工画像強度データは特許第６，３５１，７１２号明細書に記載された方法に従って処理した。この方法を用いて色素バイアスを除去し、各遺伝子および各試料対についてロゼッタ確率（ｐ）および倍数変化値を誘導した。さらに、各遺伝子について、すべての処理にわたってＡＮＯＶＡモデルを構築して誤差推定を誘導した。ＬｏｎｎｓｔｅｄｔおよびＳｐｅｅｄ（２００２）によって開発され、Ｓｍｙｔｈ（２００３）によって拡張されたベイジアン調節ｔ−検定を用いて、発現の相違を評価するためのＰ値を計算した。遺伝子が２つの基準を満たす場合に、この遺伝子は任意の特定の比較において発現が異なると宣言された。
【０１１３】
１．処理の少なくとも１つにおいて、ロゼッタｐ値は０．１未満でなくてはならず、ロゼッタ倍数変化値は１．４より大きくなくてはならなかった。
【０１１４】
２．考慮している比較において、ＡＮＯＶＡｐ値は０．０１未満でなくてはならず、倍数変化は２より大きくなくてはならなかった。
【０１１５】
インビボ炎症アッセイ
インタクトの成体（６月齢）メスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをオキサゾロン（ＯＸ）接触性皮膚炎モデルに用いる。０日目にラットを腹側腹部でＯＸによって感作した。７日目および９日目に、無作為に選択した耳（各時点で同一の耳）にＯＸをチャレンジし、反対側の耳をビヒクルで処理した。種々の用量の試験化合物および陽性対照として１．３ｍｐｋの６−メチルプレドニソロンまたは０．１ｍｐｋのＤＥＸを用いて、７日目に毎日の処理を開始し、７日間継続する。１１日目および１４日目に両方の耳の厚みを測定する。１４日目に剖検を実施する。最初にラットの体重を測定し、次いでほとんど死亡するまでＣＯ２チャンバー内で麻酔する。
【０１１６】
心臓穿刺によりほぼ５ｍｌの全血を得る。次いでラットの死亡および完全性の確かな兆候について検討する。高度に定型化された方法によって組織を切除する。以下のエンドポイントを評価した：ａ）オキサゾロンによって誘導された耳の炎症の阻害、ｂ）血清インスリンの上昇、ｃ）血清ＡＣＴＨの減少、ｄ）脾臓重量の減少、ｅ）皮膚の厚みの減少、ｆ）体重の減少、ｇ）骨に対するネガティブなグルココルチコイド作用と潜在的に関連する骨関連遺伝子の発現の増大、ｅ）皮膚の炎症、皮膚の菲薄化、筋肉の委縮および肝におけるグルコース代謝と相関する分子マーカーの変化。すべての血液試料は、最後の化合物処理の約４−５時間後、１３３０−１５３０時間の間に採取した。
【０１１７】
このアッセイの１次データは左および右耳の厚みである。炎症のレベルを推定するために耳間の厚みの相違（ｅｔｄ）を用い、炎症を起こした耳の厚みの増加を低減させる能力によって化合物の有効性を決定する。ラットの皮膚厚の戻り、脾臓重量、血清インスリンならびに皮膚の炎症、皮膚の委縮、筋肉の委縮および肝におけるグルコースの代謝における分子マーカーの発現に対するｇｃの効果を測定する。ａｎｏｖａおよびフィッシャーｐｌｓｄポストホック検定によってデータを解析し、群間差を確認する。
【０１１８】
【表２】
2011513409.tif 000051
2011513409.tif 000052
2011513409.tif 000053
2011513409.tif 000054
2011513409.tif 000055
2011513409.tif 000056
2011513409.tif 000057
2011513409.tif 000058
2011513409.tif 000059
2011513409.tif 000060
2011513409.tif 000061
2011513409.tif 000062
2011513409.tif 000063
2011513409.tif 000064
2011513409.tif 000065
2011513409.tif 000066
【０１１９】
すぐ上の表に示す化合物を結合、ＧＲＡＭＭＥＲおよびＧＩＴＡＲアッセイによって試験し、優れた活性プロファイルを示した。表１に示す化合物は、ＧＲＡＭＭＥＲおよびＧＩＴＡＲアッセイにおいて（変曲点ＩＰによって測定されるように）６０００ｎＭ未満の有効性を有しており、これはＧＲＡＭＭＥＲアッセイにおける最大活性がＧＩＴＡＲアッセイにおける最大活性より小さいことに付随している。
【０１２０】
好ましい化合物は、ＧＲＡＭＭＥＲおよびＧＩＴＡＲアッセイにおいて（変曲点ＩＰによって測定されるように）３００ｎＭ未満の有効性を有しており、これはＧＲＡＭＭＥＲアッセイの活性において最大活性が６０％未満であることおよびＧＩＴＡＲアッセイにおける最大活性が４０−８０％の間であることに付随している。
【国際調査報告】
2011513409.tif 000087