(57)【要約】式Ｉ2011503095.tif 000067の構造を有するイソフラボン誘導体が開示され、これは、精神障害、例えば、うつ、全般性不安、社会恐怖、パニック障害および睡眠障害に罹患している哺乳動物を処置する際に使用するためのＡＬＤＨ−２インヒビターとして有用である。一つの実施形態において、本発明は、治療有効量のＡＬＤＨ−２インヒビターを投与することによって、うつ、全般性不安、摂食障害、認知症、パニック障害および睡眠障害が挙げられるがこれらに限定されない精神障害を処置するための方法に関する。
2011503095.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ、全般性不安、社会恐怖、パニック障害および睡眠障害が挙げられるがこれらに限定されない精神障害を処置するための方法であって、該処置を必要とする哺乳動物への治療有効量のＡＬＤＨ−２インヒビターの投与を包含する、方法。
【請求項２】
前記ＡＬＤＨ−２インヒビターが、式：
【化４２】
2011503095.tif 000066
式Ｉ
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、＝Ｏ、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換され、そして
さらにここで、随意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基の各々は、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、アルキル、＝Ｏ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓｉ（ＣＨ３）３、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮまたはＯＲ２０で必要に応じてさらに置換され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、必要に応じて置換される低級アルコキシ、必要に応じて置換される低級アルキル、シアノ、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ４または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、
Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５または−ＳＯ２Ｒ１５または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ５は、水素、必要に応じて置換される低級アルキルであり；
Ｒ１５は、必要に応じて置換される低級アルキルまたは必要に応じて置換されるフェニルである；または
Ｒ２は、−Ｏ−Ｑ−Ｒ６であり、ここで、Ｑは、共有結合または低級アルキレンであり、そしてＲ６は、必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、必要に応じて置換されるアミノ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＲ７−および−Ｎ−から選択され、ここで、Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロであり；
Ｖは、酸素、硫黄または−ＮＨ−であり；そして
Ｗは、−Ｑ１−Ｔ−Ｑ２−であり、ここで、
Ｑ１は、共有結合、あるいはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノもしくは＝Ｏで必要に応じて置換されるＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキレンであり；
Ｑ２は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノもしくは＝Ｏで必要に応じて置換されるＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキレンであり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であるか、または
ＴおよびＱ１は、一緒になって共有結合を形成し得、
Ｒ２０およびＲ２２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ベンジルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ベンジルおよびヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｉ（ＣＨ３）３、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換される、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ、ＹおよびＺが、−ＣＨ−である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、アルキル、アミノ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、シアノ、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−ＳＯ２Ｒ５である、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｖが、−Ｏ−である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｑ１および／またはＱ２が、分枝鎖アルキレンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｑ１およびＴが、一緒になって共有結合を形成し、そしてＱ２がメチレンであり、その結果Ｗがメチレンである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２が、ヒドロキシまたは−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ３が、水素である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、低級アルキル、Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＯＲ２０、ハロゲン、ヘテロアリール、ＯＣＦ３、ＯＲ２０、ならびにＣＦ３、ハロゲン、ＯＲ２０、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および低級アルキルから選択される１から３個のメンバーで必要に応じて置換されるフェニルから選択される１から３個のメンバーで必要に応じて置換されるフェニルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
以下：
３−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）安息香酸；
メチル３−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
メチル３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
４−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）フェニルプロピオネート；
メチル４−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
４−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）安息香酸；
３−（（３−（４−アミノフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）安息香酸；
アリル３−（（３−（４−アミノフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
アリル３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）安息香酸；
メチル３−（（３−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
メチル３−（（３−（４−アセトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
イソプロピル３−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
プロパ−２−エニル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンズアミド；
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゼンカルボニトリル；
メチルエチル３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエート；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−アミノフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−アミノフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
メチルエチル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチル３−（｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
メチル３−（｛３−［４−（ジヒドロキシボラメチル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
３，３−ジメチル−３−シラブチル３−｛［３−（４−カルバモイルフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
３，３−ジメチル−３−シラブチル３−［（３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエート；
３，３−ジメチル−３−シラブチル３−｛［３−（３−シアノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチル３−｛［３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチル３−（｛３−［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
３−［（２−ヒドロキシ−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸；
３−｛［３−（４−カルバモイルフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸，メタノール，メタノール；
３−（｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）安息香酸；
４−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）フェニルボロン酸；
３−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）フェニルボロン酸；
Ｎ−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝フェニル）カルボキサミド；
（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝フェニル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルボキサミド；
メチルエチル３−｛［３−（４−カルバモイルフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；および
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル
からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、低級アルキル、Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＯＲ２０、ハロゲン、ヘテロアリール、ＯＣＦ３、ＯＲ２０、ならびにＣＦ３、ハロゲン、ＯＲ２０、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および低級アルキルから選択される１から３個のメンバーで必要に応じて置換されるフェニルから選択される１から３個のメンバーで必要に応じて置換されるヘテロアリールである、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン，ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、チアゾール、イソチアゾール、フェナジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジンおよびイミダゾリンからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、必要に応じて置換されるオキサジアゾールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
以下：
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−（４−（４−オキソ−７−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
３−（４−アミノフェニル）−７−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
７−（（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（４−アミノフェニル）−７−（（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−（４−（７−（（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
７−（（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
７−（（５−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−７−｛［５−（２−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−６−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（｛５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン；
６−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸；
プロパ−２−エニル３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；
７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
メチルエチル３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；
７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンズアミド；
３−（３−アセチルフェニル）−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
メチル３−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
７−（｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（２−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−メチルフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
４−［４−オキソ−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
３−（３−フルオロフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−クロロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］安息香酸；
２−フルオロ−５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
７−（｛３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
３−［４−（ジヒドロキシボラメチル）フェニル］−７−（｛３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）−３−［４−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）フェニル］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−［４−（ジヒドロキシボラメチル）フェニル］−７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
７−｛［３−（３−アミノフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−｛［３−（５−ブロモ（３−ピリジル））（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（１Ｒ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（（１Ｓ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（（１Ｒ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝−イソプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（２−メトキシフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（４−メトキシフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（２−メチルフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−メチルフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（４−メチルフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（４−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（２−クロロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；および
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−メトキシフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン
からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、必要に応じて置換されるオキサゾールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
以下：
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（２−フェニル（１，３−オキサゾール−４−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−［（２−フェニル（１，３−オキサゾール−４−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
メチル２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート；
２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸；
（２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝（１，３−オキサゾール−４−イル））−Ｎ−メチルカルボキサミド；
７−｛［２−（４−クロロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（４−フルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル）メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（３−｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝プロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；および
４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェニル二水素ホスフェート
からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、必要に応じて置換されるチアゾールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
以下：
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
エチル４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
メチル３−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；および
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン
からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が、必要に応じて置換されるピリジンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
以下：
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝フェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（６−ピラゾリル（３−ピリジル））メトキシ］クロメン−４−オン；および
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン
からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、必要に応じて置換されるピラゾールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
以下：
７−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
エチル１−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝ピラゾール−４−カルボキシレート；および
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾリル］エトキシ｝クロメン−４−オン
からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、低級アルキル、Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＯＲ２０、ハロゲン、ヘテロアリール、ＯＣＦ３、ＯＲ２０、ならびにＣＦ３、ハロゲン、ＯＲ２０、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および低級アルキルから選択される１から３個のメンバーで必要に応じて置換されるフェニルから選択される１から３個のメンバーで必要に応じて置換されるヘテロシクリルである、請求項７に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、オキサチアン、チオモルホリノ、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、トリアゾリジノ、ピペラジニル、ジヒドロピリジノ、ピロリジニル、イミダゾリジノ、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジンおよびイミダゾリンからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が、ピペラジニルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
以下：
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジニル｝エトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピペラジニルエトキシ）クロメン−４−オン；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝ピペラジニル）カルボキサミド；
７−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝ピペラジニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝ピペラジニル）カルボキサミド；
７−｛２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジニル｝エトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；および
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジニル｝エトキシ）クロメン−４−オン
からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ３が、水素である、請求項５に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１が、低級アルキル、Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＯＲ２０、ハロゲン、ヘテロアリール、ＯＣＦ３、ＯＲ２０、ならびにＣＦ３、ハロゲン、ＯＲ２０、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および低級アルキルから選択される１から３個のメンバーで必要に応じて置換されるフェニルから選択される１から３個のメンバーで必要に応じて置換されるフェニルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｔが、共有結合である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
以下：
７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
７−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−フェニルエトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；
７−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；および
７−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン
からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｔが、−ＮＨ−または−Ｏ−である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
以下：
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
７−（３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
７−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）エトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｓ）−３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
７−（２−｛［（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；および
７−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン
からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＡＬＤＨ−２が、３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記精神障害が、不安である、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記精神障害が、うつである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年１１月６日に出願された、米国仮特許出願第６０／９８５，９１１号への優先権を主張し、この米国仮特許出願は本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規ＡＬＤＨ−２インヒビター、ならびに不安、うつ、摂食障害、認知症、パニック障害および睡眠障害が挙げられるがこれらに限定されない精神障害について哺乳動物を処置する際にそれらを使用することに関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
イソフラボンダイジン（ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ  ｄａｉｄｚｉｎ）は、シリアンゴールデンハムスターにおいてエタノール摂取を抑制する伝統的な中国の薬剤であるＲａｄｉｘ  ｐｕｅｒａｒｉａｅの抽出物から得られる主要な活性成分である。非特許文献１および非特許文献２、ならびに特許文献１および特許文献２を参照のこと。糖の除去により、エタノールの取り込みの抑制に有効であるが、効力が低いとも示されているダイゼインとして知られる化合物が提供される。
【０００４】
【化１】
2011503095.tif 000003
特許文献１および特許文献２では、エタノール依存の処置に有効であると示された、ダイジンのエーテル誘導体が開示されている。ダイジンおよびそのアナログは、ヒトのエタノール代謝に関与する主要な酵素経路に含まれる酵素であるヒトミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ−２）の強力で選択的なインヒビターであると示された。ＡＬＤＨ−２を阻害するだけでなくモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）経路も阻害するダイジンアナログは、最も効果の低い抗飲酒癖（ａｎｔｉｄｉｐｓｏｔｒｏｐｉｃ）活性だったことも見出された。
【０００５】
米国特許出願番号６０／８３４，０８３では、ＭＡＯ経路に対する効果が低いＡＬＤＨ−２インヒビターであり、アルコール依存の処置に有用である、新規イソフラボン誘導体が開示された。
【０００６】
現在、驚いたことに、ＡＬＤＨ−２インヒビターは、不安、うつ、摂食障害、認知症、パニック障害および睡眠障害が挙げられるがこれらに限定されない様々な精神障害の処置にも有用であると見出されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，６２４，９１０号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１２１，０１０号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｋｅｕｎｇ，Ｗ．Ｍ．ａｎｄ  Ｖａｌｌｅｅ，Ｂ．Ｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０，１０００８−１００１２
【非特許文献２】Ｋｅｕｎｇ，Ｗ．Ｍ．，Ｋｌｙｏｓｏｖ，Ａ．Ａ．ａｎｄ  Ｖａｌｌｅｅ，Ｂ．Ｌ．（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４，１６７５−１６７９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
したがって、第１の局面において、本発明は、治療有効量のＡＬＤＨ−２インヒビターを投与することによって、うつ、全般性不安、摂食障害、認知症、パニック障害および睡眠障害が挙げられるがこれらに限定されない精神障害を処置するための方法に関する。
【００１０】
本発明の１つの実施形態において、ＡＬＤＨ−２インヒビターは、式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2011503095.tif 000004
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、必要に応じて置換されるフェニル、必要に応じて置換されるヘテロアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、必要に応じて置換される低級アルコキシ、必要に応じて置換される低級アルキル、シアノ、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ４または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、
Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５または−ＳＯ２Ｒ１５または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ５は、水素、必要に応じて置換される低級アルキルであり；
Ｒ１５は、必要に応じて置換される低級アルキルまたは必要に応じて置換されるフェニルである；または
Ｒ２は、−Ｏ−Ｑ−Ｒ６であり、ここで、Ｑは、共有結合または低級アルキレンであり、そしてＲ６は、必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、必要に応じて置換されるアミノ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＲ７−および−Ｎ−から選択され、ここで、Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロであり；
Ｖは、酸素、硫黄または−ＮＨ−であり；そして
Ｗは、−Ｑ１−Ｔ−Ｑ２−であり、ここで、
Ｑ１は、共有結合、あるいはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノもしくは＝Ｏで必要に応じて置換されるＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキレンであり；
Ｑ２は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノもしくは＝Ｏで必要に応じて置換されるＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキレンであり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であるか、または
ＴおよびＱ１は、一緒になって共有結合を形成し得、
Ｒ２０およびＲ２２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ベンジルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ベンジルおよびヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｉ（ＣＨ３）３、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される。
【００１２】
本発明の第２の局面において、治療有効量の式ＩのＡＬＤＨ−２インヒビターおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的処方物が提供される。
【００１３】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、Ｘ、ＹおよびＺのすべてが−ＣＲ６−であり、Ｒ６が水素である、式Ｉの化合物の群に関する。この群の中で、好ましい化合物は、Ｒ１が必要に応じて置換されるフェニルであり、Ｒ２が４−ヒドロキシルであり、Ｒ３が水素であり、Ｖが酸素であり、そしてＷがメチレンである、クラスを含む。
【００１４】
このクラスの中の１つの好ましいサブクラスは、Ｒ１が、カルボキシル、カルボキシルエステル、カルボキサミド、シアノ、テトラゾリル、ハロ、またはハロで置換された低級アルキル、特に、一置換化合物（その置換は、３位におけるものである）および二置換化合物（その置換は、３，５位におけるものである）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、化合物を含む。
【００１５】
別の好ましいクラスは、Ｒ１が必要に応じて置換されるフェニルであり、Ｒ２が４−ＮＨＲ４であり、Ｒ３が水素であり、Ｖが酸素であり、そしてＷがメチレンである、化合物を含んでいた。１つの好ましいサブクラスは、Ｒ１がカルボキシル、カルボキサミド、シアノ、テトラゾリル、ハロ、またはハロで置換された低級アルキル、特に、一置換化合物（その置換は、３位におけるものである）および二置換化合物（その置換は、３，５位におけるものである）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、化合物を含む。Ｒ４が−ＳＯ２Ｒ５であり、より好ましくは、Ｒ５がメチルである化合物が、より好ましい。
【００１６】
別の好ましい群において、Ｒ１は、必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、特に、Ｒ１は、酸素原子および窒素原子を含む５または６員のヘテロアリール環であり、Ｖは、酸素であり、Ｗは、メチレンであり、好ましくは、Ｒ２は、４−ヒドロキシであり、そしてＲ３は、水素である。この群の中で、１つの好ましい部分群は、Ｒ１が１，３−オキサゾリル、１，３−チアゾリルまたは（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）であり、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、テトラゾリル、ハロ、またはハロで置換された低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、特に、一置換化合物（その置換は、３位におけるものである）および二置換化合物（その置換は、３，５位におけるものである）で置換されたフェニルで必要に応じて置換される、化合物を含む。
【００１７】
現在のところ、本発明において使用するための化合物としては：
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（５Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）メトキシ］クロメン−４−オン；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゼン−カルボニトリル；
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンズアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（２−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
プロパ−２−エニル３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；
プロパ−２−エニル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチル４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
エチル４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチルエチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸；
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸。
【００１８】
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［４−クロロフェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸；
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン。
【００１９】
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
エチル４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
７−（｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
エチル３−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
メチル４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル）−７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（６−メトキシ（３−ピリジル））クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
メチル３−｛［３−（６−メトキシ（３−ピリジル））−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチル３−（｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］安息香酸；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
２−フルオロ−５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
エチル２−（３−｛４−［（エトキシカルボニル）メトキシ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）アセテート；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
３−（３−アセチルフェニル）−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンズアミド；
３−［２，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリミジン−５−イル］−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（４−フルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（４−クロロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
メチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝フェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
メチル２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝クロメン−４−オン；
２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸；
メチル３−（｛３−［４−（（１Ｚ）−１−アミノ−２−メトキシ−２−アザビニル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
７−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（６−ピラゾリル（３−ピリジル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（３−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（２−フェニル（１，３−オキサゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−［（２−フェニル（１，３−オキサゾール−４−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド；
７−｛［５−（２−クロロフェニル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（６−メトキシ（３−ピリジル））−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
４−［４−オキソ−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝メトキシ）クロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンズアミド；
３−（３−アセチルフェニル）−７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（５−ヒドロピラゾール−４−イル）クロメン−４−オン；
エチル３−［７−（｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（２−クロロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−フェニルエトキシ）クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エタンニトリル；
７−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
５−｛４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェニル｝−１，３，５，６−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
２−フルオロ−５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
７−（２−ピリジルメトキシ）−３−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）エトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
メチル２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート；
２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝クロメン−４−オン；
７−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］プロポキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（６−ピラゾリル（３−ピリジル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−［（２−ヒドロキシ−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
（２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝（１，３−オキサゾール−４−イル））−Ｎ−メチルカルボキサミド；
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−７−メトキシクロメン−２−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−アミノフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
エチル１−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝ピラゾール−４−カルボキシレート；
７−｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジニル｝エトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル）メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（（１Ｒ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（（１Ｓ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾリル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
７−（１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝−イソプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）メトキシ］クロメン−４−オン；
プロパ−２−エニル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート
３−（４−アミノフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
メチル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−アミノフェニル）クロメン−４−オン；）
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
プロパ−２−エニル３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエート
メチル３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエート；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］−ベンゼンカルボニトリル；
３−｛［３−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸；
メチル３−（｛３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピペラジニルエトキシ）クロメン−４−オン；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝−ピペラジニル）カルボキサミド；
７−［２−（４−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝ピペラジニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝ピペラジニル）カルボキサミド；
７−（２−｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（３−｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝プロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−プロポキシ］クロメン−４−オン；
７−（３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（２−｛［（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；および
７−（（１Ｒ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本発明のこれらおよび他の特徴は、本明細書中の方法の代表的な実施形態の説明およびその方法を行うための例示的な材料の開示から、図面と併せて理解されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、ＦＨラットにおける社会的相互作用に対する式Ｉの化合物の作用を示している。
【図２】図２は、ＦＨラットにおける運動活性に対する式Ｉの化合物の作用を示している。
【図３】図３は、アルコール離脱後の社会的相互作用に対する式Ｉの化合物の急性投与の作用を図示している。
【図４】図４は、アルコール離脱後の社会的相互作用に対する式Ｉの化合物による予防的処置の作用のグラフである。
【図５】図５は、アルコール離脱したＳＤラットによる線を横断した回数に対する式Ｉの化合物による前処置の作用を表している。
【図６】図６は、拘束ストレスに供されたラットにおける社会的相互作用に対する式Ｉの化合物の作用を示している。
【図７】図７は、ベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニストであるＤＭＣＭで処置した後の社会的相互作用に対する式Ｉの化合物の作用を図示している。
【図８】図８は、ＤＭＣＭで処置されたＳＤラットによる線を横断した回数に対する式Ｉの化合物の作用のグラフである。
【図９】図９は、５−ＨＴ２ＣアゴニストであるｍＣＰＰで処置した後の社会的相互作用に対する式Ｉの化合物の作用を表している。
【図１０】図１０は、ｍＣＰＰを投与されたＳＤラットによる線を横断した回数に対する式Ｉの化合物の作用を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な説明
定義および全般的なパラメータ
本明細書において使用されるとき、以下の語および句は、それらが使用される文脈が別途示す場合を除き、以下に示されるような意味を有すると広く意図される。
【００２３】
用語「アルキル」とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のことを指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基によって例示される。
【００２４】
用語「置換アルキル」とは：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有する、上で定義されたようなアルキル基。すべての置換基は、定義によって別途拘束されない限り、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る；または
２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜１０個の原子によって中断されている、上で定義されたようなアルキル基。すべての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって必要に応じてさらに置換され得る；または
３）上で定義されたような１、２、３、４または５個の置換基を有し、かつ上で定義されたような１〜１０個の原子によって中断されている、上で定義されたようなアルキル基
のことを指す。
【００２５】
用語「低級アルキル」とは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のことを指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどのような基によって例示される。
【００２６】
用語「置換低級アルキル」とは、置換アルキルについて定義されたような１〜５個の置換基、好ましくは、１、２もしくは３個の置換基を有する上で定義されたような低級アルキル、または置換アルキルについて定義されたような１、２、３、４もしくは５個の原子によって中断されている上で定義されたような低級アルキル基、または上で定義されたような１、２、３、４もしくは５個の置換基を有し、かつ上で定義されたような１、２、３、４もしくは５個の原子によって中断されている、上で定義されたような低級アルキル基のことを指す。
【００２７】
用語「アルキレン」とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、好ましくは、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルのことを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基によって例示される。
【００２８】
用語「低級アルキレン」とは、好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルのことを指す。
【００２９】
用語「低級アルキレン」とは、好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルのことを指す。
【００３０】
用語「置換アルキレン」とは：
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基を有する、上で定義されたようなアルキレン基。すべての置換基は、定義によって別途拘束されない限り、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る；または
（２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（Ｒａは、水素、必要に応じて置換されるアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜２０個の原子、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基によって中断されている、上で定義されたようなアルキレン基；または
（３）上で定義されたような１、２、３、４または５個の置換基を有し、かつ上で定義されたような１〜２０個の原子によって中断されている、上で定義されたようなアルキレン基
のことを指す。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などである。
【００３１】
用語「アラルキル」とは、アルキレン基に共有結合したアリール基のことを指し、ここで、アリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義されるものである。「必要に応じて置換されるアラルキル」とは、必要に応じて置換されるアルキレン基に共有結合した必要に応じて置換されるアリール基のことを指す。そのようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【００３２】
用語「アルコキシ」とは、Ｒ−Ｏ−基のことを指し、ここで、Ｒは、必要に応じて置換されるアルキルもしくは必要に応じて置換されるシクロアルキルであるか、またはＲは、−Ｙ−Ｚ基であり、ここで、Ｙは、必要に応じて置換されるアルキレンであり、Ｚは、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル；または必要に応じて置換されるシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細書中に定義されるとおりである。好ましいアルコキシ基は、必要に応じて置換されるアルキル−Ｏ−であり、例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。用語「低級アルコキシ」とは、Ｒ−Ｏ−基（Ｒは、上で定義されたような必要に応じて置換される低級アルキルである）のことを指す。
【００３３】
用語「アルキルチオ」とは、Ｒ−Ｓ−基（Ｒは、アルコキシについて定義されたとおりである）のことを指す。
【００３４】
用語「アルケニル」とは、好ましくは、２〜２０個の炭素原子、より好ましくは、２〜１０個の炭素原子、なおもより好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ１〜６個、好ましくは、１個の二重結合（ビニル）を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のモノラジカルのことを指す。好ましいアルケニル基としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に結合している場合、二重結合は、窒素に対してアルファであることはできない。
【００３５】
用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有する、上で定義されたようなアルケニルのことを指す。
【００３６】
用語「置換アルケニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは、１、２または３個の置換基を有する、上で定義されたようなアルケニル基のことを指す。すべての置換基は、定義によって別途拘束されない限り、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００３７】
用語「アルキニル」とは、好ましくは、２〜２０個の炭素原子、より好ましくは、２〜１０個の炭素原子、なおもより好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは、１〜６個の部位のアセチレン（三重結合）不飽和を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルのことを指す。好ましいアルキニル基としては、エチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。アルキニルが窒素に結合している場合、三重結合は、窒素に対してアルファであることはできない。
【００３８】
用語「置換アルキニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは、１、２または３個の置換基を有する、上で定義されたようなアルキニル基のことを指す。すべての置換基は、定義によって別途拘束されない限り、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００３９】
用語「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基（各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両方のＲ基が結合することにより複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する）のことを指す。すべての置換基は、定義によって別途拘束されない限り、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００４０】
用語「アシルアミノ」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基（各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）のことを指す。すべての置換基は、定義によって別途拘束されない限り、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００４１】
用語「アシルオキシ」とは、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリールおよび−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリル基のことを指す。すべての置換基は、定義によって別途拘束されない限り、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００４２】
用語「アリール」とは、単一の環（例えば、フェニル）もしくは複数の環（例えば、ビフェニル）または複数の縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基のことを指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００４３】
用語「アリーレン」とは、上で定義されたようなアリール基のジラジカルのことを指す。この用語は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４‘−ビフェニレンなどのような基によって例示される。
【００４４】
アリールまたはアリーレン置換基についての定義によって別途拘束されない限り、そのようなアリールまたはアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で必要に応じて置換され得る。すべての置換基は、定義によって別途拘束されない限り、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００４５】
用語「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基（このアリール基は、上で定義されたとおりである）のことを指し、上で定義されたような必要に応じて置換されるアリール基を含む。用語「アリールチオ」とは、Ｒ−Ｓ−基（Ｒは、アリールについて定義されたとおりである）のことを指す。
【００４６】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基のことを指す。
【００４７】
用語「置換アミノ」とは、−ＮＲＲ基（各Ｒは、両方のＲ基が水素でないという条件で、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、または−Ｙ−Ｚ基（Ｙは、必要に応じて置換されるアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである）からなる群から独立して選択される）のことを指す。すべての置換基は、定義によって別途拘束されない限り、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００４８】
用語「カルボキシアルキル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基（アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書中で定義されるとおりであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって必要に応じてさらに置換され得る）のことを指す。
【００４９】
用語「シクロアルキル」とは、単一の環状環または複数の縮合環を有する３〜２０個の炭素原子の炭素環式基のことを指す。そのようなシクロアルキル基の例としては、単一の環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）または複数の環構造（例えば、アダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル））、またはアリール基に融合された炭素環式基、例えば、インダンなどが挙げられる。
【００５０】
用語「置換シクロアルキル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは、１、２または３個の置換基を有するシクロアルキル基のことを指す。すべての置換基は、定義によって別途拘束されない限り、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００５１】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードのことを指す。
【００５２】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（Ｒは、水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールおよび必要に応じて置換されるヘテロアリールである）を表す。
【００５３】
用語「ヘテロアリール」とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の炭素原子、ならびに少なくとも１つの環の中に酸素、窒素および硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する芳香族環式基（すなわち、完全不飽和）から得られるラジカルのことを指す。そのようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチエニル）を有し得る。ヘテロアリールの例としては、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、チアゾール、イソチアゾール、フェナジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびに窒素含有ヘテロアリール化合物のＮ−オキシドおよびＮ−アルコキシ誘導体、例えば、ピリジン−Ｎ−オキシド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基についての定義によって別途拘束されない限り、そのようなヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で必要に応じて置換され得る。すべての置換基は、定義によって別途拘束されない限り、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００５５】
用語「ヘテロアラルキル」とは、アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基（ヘテロアリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義されるものである）のことを指す。「必要に応じて置換されるヘテロアラルキル」とは、必要に応じて置換されるアルキレン基に共有結合した必要に応じて置換されるヘテロアリール基のことを指す。そのようなヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどによって例示される。
【００５６】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｏ−基のことを指す。
【００５７】
用語「ヘテロシクリル」とは、１〜４０個の炭素原子、ならびに環の中に窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは、１、２、３または４個のヘテロ原子を有する単一の環または複数の縮合環を有するモノラジカルの飽和または部分的に不飽和の基のことを指す。複素環式基は、単一の環または複数の縮合環を有し得、それらとしては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、オキサチアン、チオモルホリノ、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、トリアゾリジノ、ピペラジニル、ジヒドロピリジノ、ピロリジニル、イミダゾリジノ、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、イミダゾリンなどが挙げられる。
【００５８】
複素環式の置換基についての定義によって別途拘束されない限り、そのような複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個、好ましくは、１、２または３個の置換基で必要に応じて置換され得る。すべての置換基は、定義によって別途拘束されない限り、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００５９】
用語「チオール」とは、−ＳＨ基のことを指す。
【００６０】
用語「置換アルキルチオ」とは、−Ｓ−置換アルキル基のことを指す。
【００６１】
用語「ヘテロアリールチオール」とは、−Ｓ−ヘテロアリール基（ヘテロアリール基は、上で定義されたとおりであり、上で定義されたような必要に応じて置換されるヘテロアリール基を含む）のことを指す。
【００６２】
用語「スルホキシド」とは、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）のことを指す。「置換スルホキシド」とは、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基（Ｒは、本明細書中で定義されるような、置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである）のことを指す。
【００６３】
用語「スルホン」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基（Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）のことを指す。「置換スルホン」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基（Ｒは、本明細書中で定義されるような、置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである）のことを指す。
【００６４】
用語「ケト」とは、−Ｃ（Ｏ）−基のことを指す。
【００６５】
用語「チオカルボニル」とは、−Ｃ（Ｓ）−基のことを指す。
【００６６】
用語「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基のことを指す。
【００６７】
「随意の」または「必要に応じて」とは、その後に記載される事象または状況が、起きてもよいし、起きなくてもよいこと、ならびにその記載が、前記事象または状況が起きる場合およびそれが起きない場合を含むことを意味する。
【００６８】
用語「式Ｉの化合物」は、開示されるような本発明の化合物、ならびにそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なエステル、プロドラッグ、水和物および多形を包含すると意図される。さらに、本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、そしてラセミ混合物または個別のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として生成され得る。任意の所与の式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数である場合、２ｎ個の立体異性体が存在し得る）。個別の立体異性体は、合成のいくつかの適切な段階における中間体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を分割することによって、または従来の手段による式Ｉの化合物の分割によって、得られ得る。個別の立体異性体（個別のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に包含され、別途明確に示されない限り、それらのすべてが、本明細書の構造によって表されると意図される。
【００６９】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。
【００７０】
「立体異性体」は、原子が空間内に配置される方法においてのみ異なる異性体である。
【００７１】
「エナンチオマー」は、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、必要に応じてラセミ混合物を示すために使用される。
【００７２】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。
【００７３】
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムに従って明示される。化合物が、純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって明示され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長において偏光面を回転する方向（右旋または左旋）に応じて、（＋）または（−）と示される。
【００７４】
「非経口投与」は、患者への注射を介した治療薬の全身性送達である。
【００７５】
用語「治療有効量」とは、以下で定義されるような処置の必要な哺乳動物に対して投与されたときに、そのような処置をもたらすのに十分な式Ｉの化合物の量のことを指す。治療有効量は、使用される治療薬の特定の活性、ならびに患者の年齢、身体的条件、他の疾患状態の存在および栄養状態に応じて変動する。さらに、患者に投与され得る他の薬剤が、投与する治療薬の治療有効量の決定をもたらし得る。
【００７６】
用語「処置」または「処置する」とは、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味し、それには：
（ｉ）疾患の予防、すなわち、疾患の臨床症状を発症させないこと；
（ｉｉ）疾患の阻害、すなわち、臨床症状の発症を停止すること；および／または
（ｉｉｉ）疾患の軽減、すなわち、臨床症状を退行させること
が包含される。
【００７７】
多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似する基が存在することによって、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。用語「薬学的に許容可能な塩」とは、式Ｉの化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、生物学的に、または別途望ましくなくはない、塩のことを指す。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から得られる塩としては、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から得られる塩としては、第一級、第二級および第三級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、ジ−アミンとトリ−アミンとの混合物（そのアミン上の置換基のうちの少なくとも２つは、異なるものであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式からなる群から選択される）などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。２または３個の置換基がアミノ窒素と一緒になって複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
【００７８】
適当なアミンの具体例としては、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００７９】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から得られる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から得られる塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００８０】
本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容可能なキャリア」は、任意およびすべての溶媒、分散媒、被覆物、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に活性な物質に対するそのような媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療的組成物におけるその使用が企図される。補充の活性成分もまた、組成物に組み込まれ得る。
【００８１】
命名法
本発明の化合物の命名およびナンバリングは、Ｒ１が５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）であり、Ｒ２がヒドロキシルである、式Ｉの代表的な化合物を用いて説明される：
【００８２】
【化３】
2011503095.tif 000005
は、７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンと命名される。
【００８３】
合成反応パラメータ
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」とは、それらとともに記載される反応の条件下で不活性溶媒のことを意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化チレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどが挙げられる］。反対のことが明示されない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。
【００８４】
用語「ｑ．ｓ．」とは、記載される機能を達成するのに、例えば、溶液を所望の体積（すなわち、１００％）にするのに、十分な量を加えることを意味する。
【００８５】
式Ｉの化合物の合成
Ｒ２がヒドロキシであり、Ｘ、ＹおよびＺがすべて−ＣＲ６−（Ｒ６は水素である）である式Ｉの化合物は、反応スキームＩに示されるように調製され得る。
【００８６】
反応スキームＩ
【００８７】
【化４】
2011503095.tif 000006
通常、式（１）の化合物（ダイゼイン、市販のもの）を不活性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そして塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの存在下において、ほぼ等モル量の式Ｒ１ＷＸの化合物（Ｗは、１〜３個の炭素原子の低級アルキレンであり、Ｘは、ヨード、ブロモまたはクロロである）と反応させる。この反応は、約５０〜１００℃の温度において約１〜１０時間行ってもよいし、室温で３〜２４時間行ってもよい。反応が実質的に完了したら、Ｒ２がヒドロキシである式Ｉの生成物を従来の手段によって、例えば、水を加えることにより溶液から生成物を沈殿させることによって、単離する。
【００８８】
あるいは、式（１）の化合物を不活性溶媒、例えば、アセトンに溶解し、そして水性塩基、例えば、２Ｎ水酸化カリウムを加え、そしてその混合物を約５〜３０分間超音波処理する。次いで、その混合物を、ほぼ等モル量のヨウ化カリウムの存在下において、ほぼ等モル量の式Ｒ１ＷＸの化合物（Ｗは、１〜３個の炭素原子の低級アルキレンであり、Ｘは、ヨード、ブロモまたはクロロである）と反応させ、その混合物をほぼ還流温度において約１〜５日間反応させる。反応が実質的に完了したら、Ｒ２がヒドロキシである式Ｉの生成物を従来の手段、例えば、クロマトグラフィによって単離する。
【００８９】
Ｒ１が、テトラゾール−５−イルによって置換されたフェニルであり、Ｗが、メチレンであり、Ｘ、ＹおよびＺが、すべて−ＣＲ６−（Ｒ６は水素である）である式Ｉの化合物を調製するための方法を、反応スキームＩＩに示す。
【００９０】
反応スキームＩＩ
【００９１】
【化５】
2011503095.tif 000007
工程１−式（２）の化合物の調製
通常、Ｒ１がベンゾニトリルである式Ｉの化合物と、酸化ジブチルスズと、アジドトリメチルシランとの混合物をマイクロ波に供する。この反応は、約１５０℃の温度において約１０〜３０分間行われる。反応が実質的に完了したら、式（２）の生成物を従来の手段、例えば、シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって単離する。
【００９２】
工程２−式Ｉの化合物の調製
精製された式（２）の生成物を水性溶媒、例えば、アセトニトリル／水に懸濁し、触媒量の強酸、例えば、トリフルオロ酢酸を加える。溶媒を除去することにより、Ｒ１がテトラゾール−５−イルによって置換されたフェニルである式Ｉの化合物がもたらされる。
【００９３】
同様に、Ｒ１が５位においてベンゾニトリルによって置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである式Ｉの化合物は、Ｒ１がテトラゾール−５−イルフェニルによって置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである式Ｉの化合物に変換される。
【００９４】
Ｒ２が−ＮＨＲ５（Ｒ５は水素である）である式Ｉの化合物は、反応スキームＩＩＩに示されるようにニトロ基前駆体を有する中間体から調製され得る。
【００９５】
反応スキームＩＩＩ
【００９６】
【化６】
2011503095.tif 000008
工程１−式Ｉの化合物の調製
通常、式（３）のニトロ誘導体（市販のもの）を水性溶媒、例えば、テトラヒドロフランと水との混合物に懸濁し、亜ジチオン酸ナトリウムと反応させる。この反応は、約５０〜７０℃の温度において一晩行われる。反応が実質的に完了したら、式Ｉのアミンを従来の手段、例えば、シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって単離する。
【００９７】
式（３）の化合物がＲ１部分上に存在するカルボキシル基を有する場合、そのカルボキシル基は、ニトロ基の還元を行う前にアリルエステルとしてよりよく保護されることに注意されるべきである。そのような保護基は、その後の任意の反応（例えばアミンがアシル化される）においてカルボキシル基を保護し、そしてアシル化後に容易に除去されるのに対し、アルキルエステルは、従来の加水分解条件下においてより加水分解されにくい。
【００９８】
Ｗがメチレンであり、Ｘ、ＹおよびＺがすべて−ＣＲ６−（Ｒ６は水素である）であり、そしてＲ２がＮＨ２である式Ｉの化合物の、Ｒ２がＮＨＳＯ２Ｒ５である式Ｉの対応する化合物への変換を、反応スキームＩＶに示す。
【００９９】
反応スキームＩＶ
【０１００】
【化７】
2011503095.tif 000009
通常、Ｒ２がアミノである式Ｉの化合物を不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンに懸濁し、三級塩基、例えば、ピリジンを加える。その混合物を約０℃に冷却し、式Ｒ５ＳＯ２Ｃｌの化合物を加え、その混合物を約１〜２時間反応させる。反応が実質的に完了したら、Ｒ４が−ＳＯ２Ｒ５である式Ｉの化合物を従来の手段、例えば、シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって単離する。
【０１０１】
同様に、Ｒ２がアミノである式Ｉの化合物と、式ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ５のアシル化剤との反応により、Ｒ２が−ＮＨＲ４（Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である）である式Ｉの化合物がもたらされる。式ＣｌＣ（Ｏ）ＮＨＲ５またはＲ５ＮＣＯの化合物との反応により、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である式Ｉの化合物がもたらされる。
【０１０２】
ニトロ基の還元を行う前に、Ｒ１部分上に存在するカルボキシル基をアリルエステルとして保護するときの、式Ｉの化合物（Ｗは、メチレンであり、Ｘ、ＹおよびＺは、すべて−ＣＲ６−（Ｒ６は水素である）であり、Ｒ１は、アリルエステル誘導体である）の、対応する式Ｉの化合物（Ｒ１は酸誘導体である）への変換を、反応スキームＶに示す。
【０１０３】
反応スキームＶ
【０１０４】
【化８】
2011503095.tif 000010
通常、式Ｉのアリルエステル誘導体を不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランに溶解し、そして塩基、例えば、モルホリンおよびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）を加える。その反応は、約室温において約１〜１２時間行われる。反応が実質的に完了したら、Ｒ１が安息香酸誘導体である式Ｉの化合物を、従来の手段、例えば、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによって単離する。
【０１０５】
式Ｒ１ＷＣｌの化合物は、市販のものであるか、または当該分野で周知の方法によって生成される。例えば、Ｒ１が必要に応じて置換されるフェニルで置換されたオキサゾールである式Ｉの化合物を調製するために、その合成は、式（４）の化合物（Ｒ１が、必要に応じて置換される１，３−オキサゾールであり、Ｗが、メチレンである、式Ｒ１ＷＣｌの化合物）から出発し、その調製を、反応スキームＶＩに示す。
【０１０６】
反応スキームＶＩ
【０１０７】
【化９】
2011503095.tif 000011
通常、１，３−ジクロロアセトン（ａ）を、式（ｂ）の適切に置換されたベンズアミド誘導体（Ｒは、必要に応じて置換されるフェニルである）と反応させる。この反応は、約１００〜１４０℃の温度において約１〜６時間行われる。反応が実質的に完了したら、式（４）の化合物を従来の手段、例えば、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィまたは不活性溶媒からの再結晶によって単離する。
【０１０８】
次いで、式（４）の化合物を、上記の反応スキームＩに示されるように式（１）の化合物（ダイゼイン、市販のもの）と反応させることにより、式Ｉの化合物が得られる。
【０１０９】
同様に、式Ｒ１ＷＣｌの化合物（Ｒ１は必要に応じて置換される１，３，４−オキサジアゾールであり、Ｗはメチレンである）は、反応スキームＶＩＡに示されるように調製され得る。
【０１１０】
反応スキームＶＩＡ
【０１１１】
【化１０】
2011503095.tif 000012
市販のものであるか、または当該分野で周知の手段によって生成された、式（ｃ）のヒドラジドを、有機酸、例えば、酢酸の存在下において２−クロロトリメトキシエタン（ｄ）に懸濁する。その混合は、マイクロ波オーブン内で約１４０〜１８０℃の温度において行われる。反応が実質的に完了したら、式（４ａ）の化合物を従来の手段によって単離する。
【０１１２】
同様に、Ｒ１が、必要に応じて置換される１，２，４−オキサジアゾールであり、Ｗが、アルキレンである、式Ｒ１ＷＣｌの化合物は、反応スキームＶＩＢに示されるように調製され得る。
【０１１３】
反応スキームＶＩＢ
【０１１４】
【化１１】
2011503095.tif 000013
工程１
通常、Ｒが必要に応じて置換されるフェニルである式（ｅ）のニトリルを、プロトン性溶媒中、例えば、エタノール中においてヒドロキシルアミン水溶液（式（ｆ））と反応させる。この反応は、約５０〜１００℃の温度において約２時間行われる。反応が実質的に完了したら、式（ｇ）の化合物を従来の手段によって単離する。
【０１１５】
工程２
次いで、式（ｇ）の化合物を、Ｒ５が水素または低級アルキルである式（ｈ）の化合物と反応させる。この反応は、約５０〜１００℃の温度において約２時間行われる。反応が実質的に完了したら、式（４ｂ）の化合物を従来の手段によって単離する。
【０１１６】
次いで、式（４ｂ）の化合物を、上記の反応スキームＩに示されるように式（１）の化合物（ダイゼイン、市販のもの）と反応させることにより、式Ｉの化合物が得られる。
【０１１７】
あるいは、Ｒ１が、必要に応じて置換される１，２，４−オキサジアゾールであり、Ｗが、アルキレンである、式Ｒ１ＷＣｌの化合物は、反応スキームＶＩＢ‘に示されるようにも調製され得る。
【０１１８】
反応スキームＶＩＢ‘
【０１１９】
【化１２】
2011503095.tif 000014
式（ｇ）の化合物を、Ｒ５が水素または低級アルキルである式（ｈ‘）の化合物と反応させる。式（ｈ‘）の化合物を、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中に入れ、約０℃に冷却する。２０〜４０分後、式（ｇ‘）の化合物を加え、カップリング反応を１〜２時間進める。次いで、ＣＢｒ４およびＰｈ３Ｐを加え、さらに４〜６時間にわたって脱水を進める。固体のトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、残留溶媒を蒸発させ、式（４ｂ）の化合物を従来の手段によって単離する。
【０１２０】
次いで、前述のとおり、式（４ｂ）の化合物を、上記の反応スキームＩに示されるように式（１）の化合物（ダイゼイン、市販のもの）と反応させることにより、式Ｉの化合物が得られる。
【０１２１】
同様に、Ｒ１が、イソオキサゾールであり、Ｗが、メチレンである、式Ｒ１ＷＣｌの化合物は、反応スキームＶＩＣに示されるように調製され得る。
【０１２２】
反応スキームＶＩＣ
【０１２３】
【化１３】
2011503095.tif 000015
工程１
通常、Ｒが必要に応じて置換されるフェニルである式（ｉ）のアセチレン誘導体を、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、不活性溶媒中、例えば、テトラヒドロフラン中で、クロロオキシミド酢酸エチル（式（ｊ））と反応させる。この反応は、約０〜２５℃の温度において約１０〜２４時間行われる。反応が実質的に完了したら、式（ｋ）の化合物を従来の手段によって単離する。
【０１２４】
工程２
通常、Ｒが必要に応じて置換されるフェニルである式（ｋ）のエステル誘導体を、プロトン性溶媒中、例えば、エタノール中において、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムと反応させる。その反応は、まず、約０℃の温度において、次いで室温において、約１〜２時間行われる。反応が実質的に完了したら、式（ｌ）の化合物を従来の手段によって単離する。
【０１２５】
工程３
通常、Ｒが必要に応じて置換されるフェニルである式（ｌ）のヒドロキシメチル誘導体を、トリフェニルホスフィンの存在下において、臭素化剤、例えば、四臭化炭素と反応させる。この反応は、約０℃の温度において約１〜２時間行われる。反応が実質的に完了したら、式（４ｃ）の化合物を従来の手段によって単離する。
【０１２６】
式Ｉの化合物を調製する代替方法を、反応スキームＶＩＩに示す。
【０１２７】
反応スキームＶＩＩ
【０１２８】
【化１４】
2011503095.tif 000016
工程１
通常、７−ヒドロキシ−３−ヨードクロメン−４−オンである式（５）の化合物を、ヨウ化ナトリウムおよび弱塩基（ｍｉｌｄ  ｂａｓｅ）、例えば、炭酸カリウムの存在下において、極性溶媒中、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、式Ｒ１ＷＣｌの化合物と反応させる。この反応は、約４０〜８０℃の温度において約１時間行われるか、または室温において、より長い時間、すなわち２〜２４時間行われ得る。反応が実質的に完了したら、式（６）の化合物を従来の手段、例えば、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィまたは不活性溶媒からの再結晶によって単離する。
【０１２９】
工程２
次いで、式（６）の化合物を、式（７）のボロン酸（市販のものであるか、または当該分野で周知の手段によって調製される）と反応させる。通常、その反応は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムおよび炭酸ナトリウム水溶液の存在下において、不活性溶媒中、例えば、ジメトキシメタン中で行われる。この反応は、約６０〜１００℃の温度において約１時間行われる。反応が実質的に完了したら、式Ｉの化合物を従来の手段、例えば、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィまたは不活性溶媒からの再結晶によって単離する。
【０１３０】
当業者に明らかであるように、まず式（７）の化合物を式（５）の化合物と反応させることにより、以下に示されるような式（５ａ）の所望の化合物：
【０１３１】
【化１５】
2011503095.tif 000017
が生成され得、次いで、それを上に記載されたような式Ｒ１ＷＸの化合物と反応させる。
【０１３２】
出発物質３−ヨード−７−メトキシクロメン−４−オンを調製する１つの方法を、反応スキームＶＩＩＩに示す。
【０１３３】
反応スキームＶＩＩＩ
【０１３４】
【化１６】
2011503095.tif 000018
工程１
通常、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オンである式（８）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応させる。この反応は、約５０〜１００℃の温度において約２時間行われる。反応が実質的に完了したら、式（９）の化合物を、従来の手段、例えば、３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンである沈殿した生成物の濾過によって単離する。
【０１３５】
工程２
次いで、式（９）の化合物を、シリカゲルの存在下において、不活性溶媒中、例えば、クロロホルム中で、Ｎ−ヨードスクシンイミドと反応させる。この反応は、約０℃の温度において約１時間行われる。反応が実質的に完了したら、３−ヨード−７−メトキシクロメン−４−オンである式（５ａ）の化合物を、従来の手段、例えば、シリカゲルによる濾過、クロロホルムによる固体の洗浄、および溶媒の除去によって単離する。
【０１３６】
工程３
次いで、式（５ａ）の化合物を三臭化ホウ素と反応させることにより、メトキシ基をヒドロキシル基に変換する。通常、式（５ａ）の化合物を不活性溶媒、例えば、クロロホルムに溶解し、約−８０℃に冷却し、そして三臭化ホウ素と約１時間反応させる。次いで、その混合物を約室温に温め、約２〜５日間撹拌する。反応が実質的に完了したら、３−ヨード−７−ヒドロキシクロメン−４−オンである式（５）の化合物を従来の手段によって単離する。
【０１３７】
式Ｉの化合物の最終的な合成の前に、様々なＱ１およびＱ２連結基をＲ１ＷＸ反応物または式（６）の化合物のいずれかに付加することができることは、当業者によって認識されるだろう。そのようなアルキル化の手法は、十分に当業者の技術の範囲内であり、直ちに明らかになるだろう。同様に、式Ｉの化合物の合成後に続いてＲ１、Ｒ２またはＲ３置換基を改変するための方法もまた、当業者には直ちに明らかになるだろう。
【０１３８】
例えば、Ｑ１がメチレンであり、ＴがＮＨであり、そしてＱ２がエチレンである、化合物を生成する方法を、反応スキームＩＸに示す：
反応スキームＩＸ
【０１３９】
【化１７】
2011503095.tif 000019
工程１
市販の式（１）の化合物を不活性溶媒、例えば、アセトンに溶解し、そして水性塩基、例えば、２Ｎ水酸化カリウムを加える。次いで、その混合物をほぼ等モル量の式Ｘ１Ｑ２Ｘ２の化合物（Ｘ１およびＸ２は、独立してヨード、ブロモまたはクロロである）と反応させる。その混合物を約還流温度において約１〜５日間反応させる。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィなどの従来の方法を用いて精製することにより、式（１０）の化合物が得られる。
【０１４０】
工程２
式（１０）の化合物を、ＤＭＦなどの不活性溶媒中で式Ｒ１Ｑ１−ＮＨ２の化合物と反応させる。その反応は、約５０℃〜８０℃の温度において１２〜４８時間起こる。反応が実質的に完了したら、式Ｉの化合物を従来の手段、例えば、溶媒の蒸発の後のＴＬＣによって単離する。
【０１４１】
当業者に明らかであるように、このタイプの反応は、工程２に記載された方法に従って、改変されたＱ１連結基が適切にハロゲン化されたＲ１誘導体に付加するように改変され得ることにより、式Ｒ１−Ｑ１−Ｘの化合物が得られる。
【０１４２】
別のバリエーションの合成において、所望のＱ１および／またはＱ２連結基のオキシラン誘導体を用いることにより、式Ｉの化合物を生成してもよく、ここで、Ｑ部分のいずれかまたは両方がヒドロキシ置換される。例えば、Ｑ１がメチレンであり、ＴがＮＨであり、Ｑ２が２−ヒドロキシプロピレンである化合物を生成する方法を、反応スキームＸに示す：
反応スキームＸ
【０１４３】
【化１８】
2011503095.tif 000020
工程１
式（５‘）の化合物を、ＤＭＦなどの適当な溶媒中でエピクロロヒドリンおよびＫ２ＣＯ３と反応させる。この反応は、６０℃〜９０℃の範囲の温度において生じ、１〜６時間行われる。反応が実質的に完了したら、溶媒を蒸発によって除去し、式（１１）の化合物を、Ｈ２Ｏを用いた処理による残渣から沈殿物として回収する。その沈殿物は、従来の手段、例えば、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィまたは不活性溶媒からの再結晶によって回収され得る。
【０１４４】
工程２
次いで、式（１１）の化合物を、反応スキームＸに示されているＲ１メチルアミノ化合物などの所望のＲ１Ｑ１セグメントのアミノ誘導体と反応させる。反応物を、エタノールなどのプロトン性溶媒に溶解し、触媒量のＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ‘−ジイソプロピルエチルアミン）などの塩基を加える。この反応は、７０℃〜８５℃の温度において一晩撹拌することによって行われ得る。反応が実質的に完了したら、溶媒を蒸発によって除去し、従来の手段（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィの後の不活性溶媒空の再結晶によって式Ｉの化合物を回収し、精製する。
【０１４５】
Ｔが共有結合である化合物の場合、式（１１）の化合物を、所望のＲ１Ｑ１セグメントの臭化マグネシウム誘導体と反応させ得る。このタイプの反応では、その臭化マグネシウム誘導体を、ＴＨＦ中のＣｕＩの冷却された（−６０°〜−３０℃）溶液にゆっくりと加える。次いで、この溶液に、ＴＨＦ中の式（１１）の化合物をゆっくりと加える。その反応混合物を−６０°〜−３０℃において１〜２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＨ２Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をさらにブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させる。次いで、式Ｉの化合物を、ｐｒｅｐ−ＴＬＣなどの従来の手段によって回収し、精製する。
【０１４６】
有用性、試験および投与
全般的な有用性
式Ｉの化合物は、一般に、ＡＬＤＨ−２インヒビターの投与に対して反応する状態の処置において有効である。具体的には、式Ｉの化合物は、うつ、全般性不安、摂食障害、認知症、パニック障害および睡眠障害が挙げられるがこれらに限定されない精神障害の処置において有用である。
【０１４７】
理論に拘束するつもりはないが、ＡＬＤＨ−２インヒビターは、ドーパミンおよびセロトニンのレベルを正常化する能力および／または調節する能力の結果として、精神障害の処置に有効であると考えられる。ＡＬＤＨ−２の阻害は、セロトニンおよびドーパミンの代謝を阻害し、そしてこれらの神経伝達物質に関連する様々な生体アルデヒド類のレベルを上昇させることが示されている。Ｋｅｕｎｇら、（１９９８）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．Ｍａｒ  ３；９５（５）：２１９８−２０３を参照のこと。ドーパミンおよび／またはセロトニンのレベルを調節することが、いくつもの精神障害を処置するための公知の方法であるので、ＡＬＤＨ−２インヒビターを使用することにより、多岐にわたる精神障害に対して有効な処置をもたらすことができる。
【０１４８】
例示の目的で、うつ病性障害および不安障害の以下の定義は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．４ｔｈ  ｅｄ．（ＤＳＭ−ＩＶ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ａ）またはＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．３ｒｄ  ｅｄ．Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９８７）からのものである。うつ病性障害には、大うつ病性障害および気分変調性障害が含まれる（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ａ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ｂ）。大うつ病性障害は、躁病エピソードまたは軽躁病エピソードを伴わない１つ以上の大うつ病エピソードの発生を特徴とする。大うつ病エピソードは、日常の機能を通常妨げる（少なくとも２週間にわたってほぼ毎日）顕著かつ比較的持続的な抑うつ気分または不快な気分と定義される；それは、以下の８つの症状：食欲の変化、睡眠の変化、精神運動性激越または精神運動遅滞、日常活動への興味の喪失または性的衝動の低下、大きい疲労、罪悪感または無価値感、思考の減退または集中障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、および自殺企図または希死念慮のうちの少なくとも４つを含むだろう（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２００２）。気分変調性障害は、大うつ病エピソードと呼ばれるほど重篤でないが、高揚期（ｈｉｇｈ  ｐｈａｓｅｓ）を伴わずに、大うつ病性障害よりもはるかに長く持続するうつのタイプを含む。
【０１４９】
うつと診断されている患者において、以下の試験：ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＤＲＳ）、ハミルトン抑うつ気分項目（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｍｏｏｄ  ｉｔｅｍ）、疾病の臨床全般印象（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ）（ＣＧＩ）重症度のうちのいずれかの適用によって、ＡＬＤＨ−２インヒビターが、うつの処置に有効であり得ると企図される。ＡＬＤＨ−２インヒビターが、ＨＤＲＳサブファクター（ｓｕｂｆａｃｔｏｒ）スコアなどの、これらの試験において測定されるある特定の因子（抑うつ気分項目、睡眠障害因子および不安因子ならびにＣＧＩ疾病重症度評定を含む）の改善の誘導に有効であることがさらに企図される。ＡＬＤＨ−２インヒビターが、大うつ病エピソードの再発の予防に有効であり得ることも企図される。
【０１５０】
不安障害としては、パニック障害、パニック障害の履歴を伴うかまたは伴わない広場恐怖、特定の恐怖、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害および全般性不安障害が挙げられる。
【０１５１】
ＡＬＤＨ−２インヒビターが、これらの障害を有すると診断されている患者においてこれらの障害のいずれかまたはすべての処置に有効であり得ることが企図される。
【０１５２】
パニック障害は、反復性の予期せぬパニック発作およびさらなる発作が起きることについて関連する懸念、発作の暗示もしくは結果についての心配、ならびに／または発作に関する行動の重大な変化を特徴とする（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ａ）。パニック発作は、以下の症状：（１）動悸、心臓が激しく鼓動を打つことまたは心拍速度の加速；（２）発汗；（３）震えまたは揺れ；（４）息切れまたは息苦しさの感覚；（５）息詰まりの感じ；（６）胸痛または不快感；（７）悪心または腹部苦悶；（８）眩暈、不安定、フラフラ感または失神の感じ；（９）現実感消失（非現実感）または離人症（自分自身から解離している状態）；自制を失うことの恐怖；（１１）死の恐怖；（１２）知覚異常（しびれまたは刺痛感）；（１３）悪寒または顔面潮紅、のうちの４つ（またはそれ以上）が不意に発生し、１０分以内にピークに達する、不連続な周期の激しい恐怖または不快感と定義される。パニック障害は、広場恐怖、すなわち表に出たときの不合理な恐怖およびしばしば無力になる恐怖を伴うこともあるし、伴わないこともある。パニック発作を発生する頻度に基づいて、またはＣＧＩ疾病重症度スケールを用いることにより、ＡＬＤＨ−２インヒビターが、パニック障害と診断されている患者においてパニック障害を処置する際に有効であり得ることが企図される。本発明の化合物が、これらの評価において測定されるある特定の因子の改善（例えば、パニック発作の頻度の減少もしくは消失、ＣＧＩ疾病重症度スケールの改善、または１（非常によく改善された）、２（よく改善された）もしくは３（最小限に改善された）というＣＧＩ全般改善（Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）スコア）の誘導に有効であり得ることがさらに企図される。本発明の化合物が、パニック障害の再発の予防に有効であり得ることも企図される。
【０１５３】
社会恐怖としても知られる社会不安障害は、知らない人に曝されるか、または他人が行いうる精査に曝される、１つ以上の社会的な状況または成績の状況に関する著明かつ持続的な恐怖を特徴とする（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ａ）。恐怖を感じる状況に曝されることにより、パニック発作の強さに近づき得る不安がほぼ例外なく誘発され得る。その恐怖を感じる状況は、回避されるか、または激烈な不安もしくは窮迫によって耐えられる。恐怖を感じる状況における回避、不安な予測または窮迫は、その人の通常の日常業務、職業上もしくは学術的な機能、または社会的な活動もしくは関係性を著しく妨げるか、あるいは恐怖症を有することについての著しい窮迫が存在する。程度の低い成績不安または内気は、一般に精神薬理学的処置を必要としない。社会不安障害と診断されている患者において、以下の試験：リーボビッツ社会不安評価尺度（Ｌｉｅｂｏｗｉｔｚ  Ｓｏｃｉａｌ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｓｃａｌｅ）（ＬＳＡＳ）、ＣＧＩ疾病重症度スケール、ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）、ＤＳＭ−ＩＶのａｘｉｓ  Ｖ社会的職業的機能評価尺度（Ｓｏｃｉａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ）、ａｘｉｓ  ＩＩ（ＩＣＤ−１０）世界保健機関障害評価（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）、スケジュール（Ｓｃｈｅｄｕｌｅ）２（ＤＡＳ−２）、シーハン障害スケール（Ｓｈｅｅｈａｎ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅｓ）、シュナイアー障害プロファイル（Ｓｃｈｎｅｉｅｒ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｒｏｆｉｌｅ）、世界保健機関生活の質−１００（ＷＨＯＱＯＬ−１００）またはＢｏｂｅｓ，１９９８（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９８；５９  Ｓｕｐｐｌ  １７：１２−９）（これは本明細書中で参考として援用される）に記載されているような他の試験のうちのいずれかを適用することによって、本発明の化合物が、社会不安障害の処置に有効であり得ることが企図とされる。ＡＬＤＨ−２インヒビターが、これらの試験によって測定されるような改善（例えば、リーボビッツ社会不安評価尺度（ＬＳＡＳ）におけるベースラインからの変化、すなわち、１（非常によく改善された）、２（よく改善された）もしくは３（最小限に改善された）というＣＧＩ全般改善スコア）の誘導に有効であり得ることがさらに企図される。本発明の化合物が、社会不安障害の再発の予防に有効であり得ることも企図される。
【０１５４】
全般性不安障害は、少なくとも６ヶ月間持続し、制御することが困難であると自身が気づいている、過度の不安および心配（懸念している予想）を特徴とする（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ａ）。全般性不安障害は、以下の６つの症状：不穏または興奮感もしくは緊張感、疲れやすいこと、集中力の欠如または心が空っぽになること、短気、筋肉の緊張、睡眠障害、のうちの少なくとも３つに関連しなければならない。この障害に対する診断基準は、本明細書中で参考として援用されるＤＳＭ−ＩＶにさらに詳細に記載されている（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ａ）。ＡＬＤＨ−２インヒビターが、ＤＳＭ−ＩＶに記載されている診断基準に従ってこの障害を有すると診断されている患者における全般性不安障害の処置に有効であり得ることが企図される。本発明の化合物が、この障害の症状（例えば、以下：過度の心配および不安、心配、不穏または興奮感もしくは緊張感を制御することが困難であること、疲れやすいこと、集中力の欠如もしくは心が空っぽになること、短気、筋肉の緊張または睡眠障害）の減少に有効であり得ることがさらに企図される。ＡＬＤＨ−２インヒビターが、全般性不安障害の再発を予防する際に有効であり得ることも企図される。
【０１５５】
好ましい実施形態において、本発明は、以下の適応症：うつ病性障害および不安障害を処置するかまたは管理する方法を提供する。うつ病性障害の例は、大うつ病性障害または気分変調性障害である。不安障害の例は、パニック障害、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖、特定の恐怖、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害または全般性不安障害である。
【０１５６】
試験
活動試験は、上で参照された特許および特許出願ならびに下記の実施例に記載されているように、および当業者に明らかな方法によって、行われる。例えば、“Ｔｈｅ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ−Ａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ｐａｔｈｗａｙ：Ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｓｉｔｅ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄａｉｄｚｉｎ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０００）４３：４１６９−４１７９に記載されているように。通常、式Ｉの化合物は、それぞれの酵素供給源として、密度勾配精製されたミトコンドリア調製物の膜および溶解産物を用いてＭＡＯおよびＡＬＤＨ−２に対する作用を独立して測定するためにアッセイされる。結果は、ＩＣ５０値で表される。
【０１５７】
精神障害の処置におけるＡＬＤＨ−２インヒビターの有効性を評価する方法は、当該分野で周知であり、当業者に直ちに明らかになるだろう。例えば、抗うつ薬および／または抗不安薬の作用を評価するための動物モデルとしては、強制水泳試験、尾懸垂試験、防御性覆い隠し試験（Ｄｅｆｅｎｓｉｖｅ  Ｂｕｒｙｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）、明暗嗜好試験（Ｌｉｇｈｔ／Ｄａｒｋ  Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｔｅｓｔ）、母子分離試験（Ｍａｔｅｒｎａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）、高架式十字迷路試験、および光促進驚愕試験（Ｌｉｇｈｔ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｓｔａｒｔｌｅ  ｔｅｓｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。神経生物学的試験としては、標的の脳領域におけるノルアドレナリン、セロトニンおよびドーパミンの濃度に対する薬物の作用を測定する微量透析法が挙げられるが、これらに限定されない。糖質コルチコイドレセプター発現の測定もまた、有効性を評価するために用いられ得、その測定は、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ＲＮＡアーゼ保護、インサイチュハイブリダイゼーション、免疫細胞化学を介して、ならびにインビボで、糖質コルチコイドレセプターの転位および核ＤＮＡへの結合をアッセイすることによって、行われ得る。
【０１５８】
薬学的組成物
式Ｉの化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。ゆえに、本発明は、活性成分として式Ｉの化合物の１つ以上またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、ならびに１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア（不活性な固体の希釈剤および充填剤を含む）、希釈剤（滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む）、透過促進剤、可溶化剤および佐剤を含む薬学的組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独で、または他の治療薬と併用して、投与され得る。そのような組成物は、薬学分野において周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  １７ｔｈ  Ｅｄ．（１９８５）および“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ”，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照のこと）。
【０１５９】
投与
式Ｉの化合物は、例えば、参考として援用される特許および特許出願に記載されているような、同様の有用性を有する薬剤について一般に認められた投与様式のいずれかによって、単回投与または反復投与で投与され得、その投与様式としては、直腸、頬側、鼻腔内および経皮的経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的によるもの、吸入剤として、あるいは例えばステントなどの含浸デバイスもしくは被覆デバイス、または動脈に挿入される円柱状ポリマーを介するものが挙げられる。
【０１６０】
投与するための１つの様式は、非経口、特に、注射によるものである。注射による投与のために本発明の新規組成物が組み込まれ得る形態としては、水性もしくは油性の懸濁液、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油もしくは落花生油とのエマルジョン、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水溶液および同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。食塩水中の水溶液もまた、注射のために慣例的に使用されるが、本発明の文脈においてはあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油もまた使用され得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散の場合は必要な粒径を維持することによって、および界面活性物質を使用することによって、維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
【０１６１】
滅菌された注射可能溶液は、適切な溶媒中の必要量の式Ｉの化合物を、上に列挙されたような様々な他の成分とともに組み込み、必要に応じてその後、濾過滅菌することによって、調製される。一般に、分散物は、様々な滅菌された活性成分を、基本的な分散媒を含む滅菌ビヒクルおよび上に列挙されたもののうち必要とされる他の成分に組み込むことによって、調製される。滅菌された注射可能溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、予め濾過滅菌された溶液から、活性成分＋任意のさらなる所望の成分の粉末をもたらす真空乾燥および凍結乾燥の手法である。
【０１６２】
経口投与は、式Ｉの化合物を投与するための別の経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性錠剤などを介し得る。少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を生成する際、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、そして／またはカプセル、小袋、紙もしくは他の容器の形態であり得るようなキャリアの中に封入される。賦形剤が希釈剤として働くとき、それは、活性成分に対してビヒクル、キャリアまたは媒質として作用する、固体、半固体または液体の材料（上記のような）であり得る。したがって、その組成物は、錠剤、丸剤、散剤、舐剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ剤、エアロゾル（固体として、または液体媒質中において）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌された注射可能溶液、ならびに滅菌された包装された散剤の形態であり得る。
【０１６３】
適当な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。その処方物は、さらに：滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤（例えば、メチルベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエート）；甘味剤；および着香料を含み得る。
【０１６４】
本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を用いることによって患者に投与した後に、活性成分の速放、徐放または遅延放出がもたらされるように製剤化され得る。経口投与のための放出制御の薬物送達系としては、浸透圧ポンプシステム、およびポリマーでコーティングされたレザバまたは薬物ポリマーマトリックス処方物を含む溶解システムが挙げられる。放出制御システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２５１４号；および同第５，６１６，３４５号に記載されている。本発明の方法において使用するための別の処方物は、経皮的送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチを使用することにより、制御された量の本発明の化合物を連続的または非連続的に注入することができる。医薬品を送達するための経皮パッチの構築および使用法は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。そのようなパッチは、医薬品の連続的、拍動性または応需型の送達に対して構築され得る。
【０１６５】
本組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投薬量として適した物理的に別々の単位のことを指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を、適当な薬学的賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）と併せて含む。式Ｉの化合物は、広い投薬量の範囲にわたって有効であり、一般に薬学的に有効な量で投与される。好ましくは、経口投与の場合は、各投薬量単位は、１０ｍｇ〜２ｇの式Ｉの化合物、より好ましくは、１０〜７００ｍｇを含み、非経口投与の場合は、好ましくは、１０〜７００ｍｇの式Ｉの化合物、より好ましくは、約５０〜２００ｍｇを含む。しかしながら、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個別の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症度などをはじめとした、関連性のある状況に鑑みて、医師によって決定されることが理解されるだろう。
【０１６６】
錠剤などの固体組成物を調製する場合、主要な活性成分を薬学的賦形剤と混合することにより、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均一であるといわれるとき、活性成分は、その組成物全体に均等に分散されており、その組成物は、等しく有効な単位剤形（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル）に容易に細分され得ることが意味される。
【０１６７】
本発明の錠剤または丸剤は、長時間作用性の利点を与える剤形をもたらすため、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングされ得るか、または別途調合され得る。例えば、その錠剤または丸剤は、内側の製剤成分および外側の製剤成分を含み得、後者は、前者を覆う外皮の形態である。その２つの成分は、胃における崩壊に耐え、そして内側の成分がインタクトなまま十二指腸に入ることまたは放出を遅延させることを可能にするように働く、腸溶層によって分断され得る。種々の材料が、そのような腸溶層またはコーティングのために使用され得、そのような材料としては、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１６８】
吸入用またはガス注入用の組成物は、薬学的に許容可能な、水性溶媒もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物における溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体の組成物は、前に記載されたような適当な薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。好ましくは、本組成物は、局所性または全身性の作用のために経口または経鼻の呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって霧状にされ得る。霧状溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスが、フェイスマスクテント（ｆａｃｅ  ｍａｓｋ  ｔｅｎｔ）もしくは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けられ得る。溶液、懸濁液または粉末の組成物は、処方物を適切な様式で送達するデバイスから、好ましくは経口的または経鼻的に投与され得る。
【０１６９】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を証明するために含められる。以下の実施例において開示される手法が、本発明の実施においてうまく機能する、本発明者らによって見出された手法を代表するものであり、ゆえにその実施のために好ましい様式を構成すると考えられ得ることは、当業者によって認識されるだろう。しかしながら、当業者は、本開示に鑑みて、多くの変更が、開示される特定の実施形態においてなされ得ること、ならびに本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果をなおももたらすことを認識するだろう。
【実施例】
【０１７０】
実施例１
式（４）の化合物の調製
Ａ．Ｒがフェニルである式（４）の化合物の調製
【０１７１】
【化１９】
2011503095.tif 000021
冷却器を備えた５０ｍＬ丸底フラスコにベンズアミド（式（ｂ）の化合物、３６３．４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）および１．３−ジクロロアセトン（４５７．１ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ，１．２当量）を投入した。この混合物を窒素雰囲気下、１３０℃において１時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を、アセトニトリル（６ｍＬ）からの再結晶によって精製した。その懸濁液を還流反応条件下において５分間加熱し、外界温度に冷却した。得られた固体を、ガラスフィルターで濾過し、そしてそのフィルター上の結晶をアセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄した。所望の生成物である４−（クロロメチル）−２−フェニル−１，３−オキサゾールを、無色粉末として得た（２８５．８ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，４９％）。
【０１７２】
Ｂ．Ｒがフェニルである式（４ａ）の他の化合物の調製
同様に、実施例１Ａの手順に従って、ベンズアミドの代わりに他の式（ｂ）の化合物を用いることにより、他の式Ｒ１ＷＣｌの化合物を調製した。例えば、：
４−（クロロメチル）−２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（クロロメチル）−１，３−オキサゾール；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（クロロメチル）−１，３−オキサゾール；
４−（クロロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール；
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール；
４−（クロロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール；および
４−（クロロメチル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール。
【０１７３】
Ｃ．Ｒが４−フルオロフェニルである式（４ａ）の化合物の調製
【０１７４】
【化２０】
2011503095.tif 000022
４−フルオロベンゼンカルボヒドラジド（０．３ｇ，２ｍｍｏｌ）をクロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（２ｍｌ）に懸濁した。その懸濁液に、酢酸（１ｍｌ）を加え、その溶液をマイクロ波中で１６０℃において３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサン類で溶出するＢｉｏｔａｇｅを用いて精製することにより、５−（クロロメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを８９％収率で得た。
【０１７５】
Ｄ．Ｒが５−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ５がメチルである式（４ｂ）の化合物の調製
【０１７６】
【化２１】
2011503095.tif 000023
工程１
エタノール（３０ｍｌ）中の５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボニトリル（１５．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ヒドロキシルアミンの水溶液（１０ｍｌ，１５１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、３０ｍｌの水を加えた。その懸濁液を超音波処理し、固体を濾過して取り出し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］（ヒドロキシイミノ）メチルアミンを白色固体として得た。ＭＳ  ２２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
工程２
無水ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０／２０ｍｌ）の混合物中の［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシイミノ）−メチルアミン（８．８８４ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロプロパノイルクロリド（６．０ｍｌ，５８．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｍｌ，８０．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温において２時間撹拌した。次いで、その混合物を撹拌しながら一晩還流し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を真空下で分留し、その一部を９５〜１０５℃／０．８〜１．０ｍｍＨｇにおいて維持しながら煮沸することにより、５−（クロロエチル）−３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾールを黄色油状物として得た。ＭＳ  ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
あるいは、その生成物を、酢酸エチル／ヘキサン類（１／４）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによって精製することができる。
【０１７９】
Ｅ．Ｒが３−トリフルオロメチルフェニルである式（４ｃ）の化合物の調製
【０１８０】
【化２２】
2011503095.tif 000024
工程１−式（ｋ）の化合物の調製
氷浴内のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中のクロロオキシミド酢酸エチル（６．６８ｇ，４４．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルアセチレン（５．０ｇ，２９．３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、トリエチルアミン（８．１９ｍＬ，５８．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温において一晩撹拌し、次いで、それをシリカゲル（上層）および無水Ｎａ２ＳＯ４（下層）の層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その濾液を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン類＝１：９）によって精製することにより、エチル５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキシレートを得た。
【０１８１】
エチル５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを同様に調製した。
【０１８２】
工程２−式（ｌ）の化合物の調製
氷浴内のエタノール（７０ｍＬ）中のエチル５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２ｇ，７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ，２８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温において１．５時間撹拌し、次いで、それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。その混合物から溶媒を減圧下で除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン類＝２：３）によって精製することにより、｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メタン−１−オールを得た。
【０１８３】
（５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル）メタン−１−オールを同様に調製した。
【０１８４】
工程３−式（４ｃ）の化合物の調製
０℃の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メタン−１−オール（０．２８ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化メチレン（５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．４１ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃において１時間撹拌し、次いで、その反応混合物を酢酸エチルおよびヘキサン類（酢酸エチル：ヘキサン類＝１：４，５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた懸濁液を薄層のシリカゲルで濾過し、酢酸エチルおよびヘキサン類（酢酸エチル：ヘキサン類＝１：４）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン類＝１：４）によって精製することにより、３−（ブロモメチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾールを得た。
【０１８５】
３−（クロロメチル）−５−（２−ピリジル）イソオキサゾールを同様に調製した。
【０１８６】
実施例２
式（５）の化合物の調製
【０１８７】
【化２３】
2011503095.tif 000025
工程１−式（９）の化合物の調製
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（２０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２３ｇ，１８１ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃において２時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物は、黄色の沈殿物を生じ、それを酢酸エチル（３×３０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（９）をトランス異性体として得た；ＭＳ  ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）
工程２−式（５）の化合物の調製
０℃の無水クロロホルム（１００ｍｌ）中の３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（２０．０ｇ，９０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２３．５ｇ，９９．２２ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（４０ｇ）を加えた。その反応混合物を０℃において６０分間撹拌し、次いで、不溶性材料を濾過して取り出した。その濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ，２×５０ｍｌ）で洗浄した後、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去することにより、橙色固体を得た。この固体に、メタノール（３０ｍｌ）を加え、その混合物を超音波処理し、濾過し、固体をメタノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、その固体を減圧下で乾燥することにより、３−ヨード−７−メトキシクロメン−４−オンを淡黄色固体として得た。
【０１８８】
この生成物（９．３６ｇ，３０．９８ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン中の三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液（９０ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を−７８℃において１時間撹拌した。その混合物を室温に温め、４日間撹拌した。次いで、その混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ込み、茶色固体を濾過して取り出し、水（４×１００ｍｌ）およびクロロホルム（３×２０ｍｌ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮することにより、黄色ゲル状物を得て、それに塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、その混合物を超音波処理した。淡黄色固体が得られ、それを濾過して取り出し、塩化メチレン（２×５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、７−ヒドロキシ−３−ヨードクロメン−４−オンを得た。
【０１８９】
実施例３
式Ｉの化合物の調製
工程１．Ｒ１が４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）であり、Ｗがメチレンである、式（６）の化合物の調製
【０１９０】
【化２４】
2011503095.tif 000026
７−ヒドロキシ−３−ヨードクロメン−４−オン（８６４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）と、５−（クロロメチル）−４−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール）（８７５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５５２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下、室温においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。その混合物を６０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、その混合物に水（３０ｍｌ）を加えた。その水性混合物を塩化メチレン（３×３０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その濾液から溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（４ｍｌ）から粗生成物を結晶化することにより、式（６）の化合物である３−ヨード−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンを得た。
【０１９１】
工程２−Ｒ１がフェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）であり、Ｒ２が４−メチルスルホンアミドであり、Ｒ３が水素であり、Ｖが酸素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
【０１９２】
【化２５】
2011503095.tif 000027
３−ヨード−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン（５５．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と、４−（ジヒドロキシホウ素）−（メチルスルホニル）フェニルアミン（２２．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と、二塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）との混合物に、ジメトキシエタン（２ｍｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，０．１ｍｌ，２当量）を加えた。その混合物を１時間還流し、外界温度に冷却し、セライト（３ｇ）で濾過し、そのセライトを酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。その濾液をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン類５０／１で溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィに供し、その後、生成物を酢酸エチル（３ｍｌ）から結晶化することにより、３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンを得た。
【０１９３】
Ｂ。
【０１９４】
同様に、以下の式Ｉの化合物を調製した：
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
エチル４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
７−（｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
エチル３−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
メチル４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル）−７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（６−メトキシ（３−ピリジル））クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
メチル３−｛［３−（６−メトキシ（３−ピリジル））−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチル３−（｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］安息香酸；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
２−フルオロ−５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
エチル２−（３−｛４−［（エトキシカルボニル）メトキシ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）アセテート；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
３−（３−アセチルフェニル）−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンズアミド；
３−［２，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリミジン−５−イル］−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；および
５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０１９５】
実施例４
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾールであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
【０１９６】
【化２６】
2011503095.tif 000028
４’，７−ジヒドロキシイソフラボン（１０１．７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、実施例１に記載されているように調製された４−（クロロメチル）−２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール（１１１．８ｍｇ，０４０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ヨウ化ナトリウム（５９．６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）および水酸化カリウム粉末（２２．４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，１．０当量）を、冷却器を備えた２５ｍＬフラスコに入れた。そのフラスコに、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を窒素下、室温において加えた。その溶液を６０℃で１時間加熱した。その混合物に、水（３０ｍＬ）を加え、その全部を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥することにより、粗混合物を無色油状物として得た（２０４．７ｍｇ）。その粗混合物をカラム−クロマトグラフィ（シリカゲル＝２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝７：１で溶出）によって精製することにより、粗生成物（１４９．３ｍｇ）を無色結晶として得た。この粗生成物の再結晶により、７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンを無色粉末として得た。
【０１９７】
Ｂ。
【０１９８】
同様に、上記の実施例４Ａの手順に従って、４−（クロロメチル）−２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾールの代わりに他の式（４）の化合物を用いることにより、以下の式Ｉの化合物を調製した：
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（４−フルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；および
７−｛［２−（４−クロロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン。
【０１９９】
実施例５
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が３−（トリフルオロメチル）−フェニル［１，２，４］オキサジアゾリルであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
【０２００】
【化２７】
2011503095.tif 000029
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、ダイゼイン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と、３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチル（フェニル［１，２，４］オキサジアゾール（１０８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．６３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴン下、８０℃において４．５時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、その混合物を約１２ｍｌの水でクエンチし、３０分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過して取り出し、水で３回洗浄し、真空下で乾燥することにより、粗生成物を得た（１５２ｍｇ）。５％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン類で溶出するシリカゲルにおける、その粗生成物のクロマトグラフィにより、純粋な３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５８（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．３９（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ解析：ｔＲ＝２１．９８分（線形勾配Ｂ５％→９０％）、（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
Ｂ．Ｒ１が３−（トリフルオロメチル）フェニル［１，２，４］オキサジアゾリルであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＸが、−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の代替調製
アセトン（８０ｍｌ）中のダイゼイン（２．０ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（３．９４ｍｌ，７．８７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を数分間超音波処理した。この混合物に、３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２．１７ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３日間還流した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をメタノールに溶解し、シリカゲルと混合し、溶媒を減圧下で除去した。塩化メチレン／メタノール（９５／５〜９０／１０）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製によって、純粋な３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンを白色固体として得た。
【０２０２】
Ｃ．Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、様々なＲ１およびＲ２である式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例５Ａまたは５Ｂの手順に従って、３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを、他の式Ｒ１ＣＨ２Ｘ（Ｒ１およびＸは、上で定義されたとおりである）の化合物に置き換えることにより、以下の式Ｉの化合物を調製した。
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３７（ｓ，２Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７２−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．５８（ｓ，２Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０９−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．６１（ｓ，２Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（２−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；（Ｋ−２８−ＡＲ−１）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ，８．４Ｈｚ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；（ＤＭ−Ｋ−４−Ｐ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５４（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
７−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；（ＤＭ−Ｋ−２８−ＡＲ−２），（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６２（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
７−（｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５４（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５９（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
７−（｛５−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，８．７Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．６６（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
プロパ−２−エニル３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
プロパ−２−エニル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；ＬＣ／ＭＳ解析：ｔＲ＝２３．６２分（均一濃度（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ），６５％Ｂ），（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
メチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
エチル４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
メチルエチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．１８−５．１４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
メチル４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート。
【０２１５】
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３３（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８８／３８９。
【０２１７】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０９−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．６１（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６９（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．６３（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル；，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸；
７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．５９（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［４−クロロフェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６５（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６６（ｓ，２Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸。
【０２２５】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝フェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
メチル２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝クロメン−４−オン；
２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸；
メチル３−（｛３−［４−（（１Ｚ）−１−アミノ−２−メトキシ−２−アザビニル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
７−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（６−ピラゾリル（３−ピリジル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（３−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（２−フェニル（１，３−オキサゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−［（２−フェニル（１，３−オキサゾール−４−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド；
７−｛［５−（２−クロロフェニル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（６−メトキシ（３−ピリジル））−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
４−［４−オキソ−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝メトキシ）クロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンズアミド；
３−（３−アセチルフェニル）−７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（５−ヒドロピラゾール−４−イル）クロメン−４−オン；
エチル３−［７−（｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（２−クロロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−フェニルエトキシ）クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エタンニトリル；
７−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
５−｛４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェニル｝−１，３，５，６−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
２−フルオロ−５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
７−（２−ピリジルメトキシ）−３−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）エトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
メチル２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート；
これを標準的な加水分解条件下で加水分解することにより：
２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸を得た；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
７−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］プロポキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（６−ピラゾリル（３−ピリジル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−［（２−ヒドロキシ−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］−安息香酸；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
（２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝（１，３−オキサゾール−４−イル））−Ｎ−メチルカルボキサミド；
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−７−メトキシクロメン−２−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−アミノフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
エチル１−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝ピラゾール−４−カルボキシレート；
７−｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジニル｝エトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル）メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（（１Ｒ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（（１Ｓ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾリル］エトキシ｝クロメン−４−オン；および
７−（１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝−イソプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン。
【０２２６】
Ｄ．式（３）の化合物の調製
同様に、上記の実施例５Ａまたは５Ｂの手順に従って、３−ヒドロキシイソフラボンを市販のイソフラボン（３−フェニル基がニトロ基で置換されている）で置き換えることにより、および／または３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを、他の式Ｒ１ＣＨ２Ｘの化合物（Ｒ１およびＸは上で定義されたとおりである）で置き換えることにより、以下の式（３）の化合物を調製した。
メチル３−｛［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
３−（４−ニトロフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）クロメン−４−オン；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
プロパ−２−エニル３−（３−｛［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
３−｛［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
メチル３−｛［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
７−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン。
【０２３３】
Ｅ．Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンであり、様々なＲ１である、式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例５Ａまたは５Ｂの手順に従って、３−ヒドロキシイソフラボンを市販のイソフラボン（３−フェニル基がニトロ基で置換されている）で置き換えることにより、および／または３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを他の式Ｒ１ＣＨ２Ｘの化合物（Ｒ１およびＸは上で定義されたとおりである）で置き換えることにより、他の式Ｉの化合物を調製した。
【０２３４】
実施例６
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
【０２３５】
【化２８】
2011503095.tif 000030
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル（５１ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）と、ジブチルスズ（ＩＶ）オキシド（１５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，０．５当量）と、アジドトリメチルシラン（８１ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ，６当量）との混合物を、１，２−ジメトキシエタン（０．６ｍｌ）中、１５０℃において２０分間マイクロ波に供した。次いで、その反応混合物を、シリカゲルを用いる予め充填されたカラム上に乾式充填し、フラッシュクロマトグラフィによって精製する（シリカゲル、勾配、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，３：１）ことにより、トリメチルシリルによって保護された所望の生成物を得た。この中間体をアセトニトリル（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）に懸濁し、１滴のトリフルオロ酢酸を加えた。揮発性溶媒を真空下で除去することにより、３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン（４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３３（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６２（ｓ，２Ｈ）．（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４７９．２（Ｍ−１）
Ｂ．Ｒ１が（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＸが、−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
同様に、３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリルから出発し、上記の６Ａの手順に従って、３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）メトキシ］クロメン−４−オンを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１−６．８１（ｍ，５Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｎａ）＋，（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４１１．１（Ｍ−１）
Ｃ．Ｒ１が（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）である式Ｉの化合物の調製
同様に、Ｒ１がシアノによって置換されたフェニルである他の式Ｉの化合物から出発し、上記の６Ａの手順に従って、Ｒ１が３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニルである他の式Ｉの化合物を調製する。
【０２３６】
実施例７
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１がプロパ−２−エニル３−ベンゾエートであり、Ｒ２がアミノである、式Ｉの化合物の調製
【０２３７】
【化２９】
2011503095.tif 000031
テトラヒドロフラン（８ｍｌ）および水（４ｍｌ）中の、３−［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシメチル］安息香酸アリルエステル（１６４．６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および亜ジチオン酸ナトリウム（１８８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０〜６５℃で１時間加熱した。さらなる亜ジチオン酸ナトリウム（１．１３ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）を２時間にわたって５回に分けて加えた。その反応混合物を６０〜６５℃において一晩撹拌した。その反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲは、その生成物が出発物質を含まずに得られたことを示した。その反応混合物をシリカゲル（２ｇ）と混合し、溶媒を減圧下で除去し、混合物をカラムに適用した。そのシリカゲル混合物を、塩化メチレン／メタノール（９８／２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製することにより、プロパ−２−エニル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエートを黄色固体として得た（９９．６ｍｇ，６５％）；．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
Ｂ．様々なＲ１である式Ｉの化合物の調製
同様に、３−［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシメチル］安息香酸アリルエステルを他の式（３）の化合物で置き換え、上記の７Ａの手順に従って、以下の式（４）の化合物を調製した：
３−（４−アミノフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
メチル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−アミノフェニル）クロメン−４−オン；）（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
Ｃ．様々なＲ１である式Ｉの化合物の調製
同様に、３−［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシメチル］安息香酸アリルエステルを他の式（３）の化合物で置き換え、上記の３Ａの手順に従って、他の式Ｉの化合物を調製する。
【０２４３】
実施例８
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が３−（プロパ−２−エニル）ベンゾエートであり、Ｒ２が４−［（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
【０２４４】
【化３０】
2011503095.tif 000032
０℃の乾燥塩化メチレン（３ｍｌ）中の、プロパ−２−エニル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート（１６９．５ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）と、無水ピリジン（３４．５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）との混合物に、塩化メタンスルホニル（６８．１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を室温において２１時間撹拌し、次いで、シリカゲルと混合し、溶媒を減圧下で除去した。塩化メチレン／メタノール（９９．５／０．５）で溶出するシリカゲル混合物のフラッシュクロマトグラフィにより、プロパ−２−エニル３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエートを白色固体として得た（１６０．９ｍｇ）。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
Ｂ．Ｒ２が４−［（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンであり、様々なＲ１である、式Ｉの化合物の調製
同様に、プロパ−２−エニル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエートを他の式（４）の化合物で置き換え、上記の８Ａの手順に従って、Ｒ２が４−［（メチルスルホニル）アミノである以下の式Ｉの化合物を調製した：
メチル３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエート；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．０８（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４２−７．２２（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］−ベンゼンカルボニトリル；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．２０（ｍ，４Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
３−｛［３−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例９
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が３−安息香酸であり、Ｒ２が４−［（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
【０２５１】
【化３１】
2011503095.tif 000033
乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌ）中の、プロパ−２−エニル３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエート（８８．８ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（７７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をアルゴン下、室温において２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、その残渣をアセトンに溶解し、シリカゲルと混合し、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルを、１％酢酸を含む塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出することにより、３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸を得た（（６７．８ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
Ｂ．Ｒ１が３−安息香酸であり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンであり、様々なＲ２である、式Ｉの化合物の調製
同様に、プロパ−２−エニル３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエートを、Ｒ１がプロパ−２−エニルベンゾエートである他の式Ｉの化合物で置き換え、上記の９Ａの手順に従って、Ｒ１が安息香酸である以下の式Ｉの化合物を調製した：
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３７（ｓ，２Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５９（ｓ，２Ｈ）．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例１０
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が３−メチルベンゾエートであり、Ｒ２が４−［（メチルアミノ）カルボニルアミノであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
【０２５６】
【化３２】
2011503095.tif 000034
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の、メチル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびメチルイソシアネート（５７ｍｇ）の懸濁液を密閉チューブに入れ、その混合物を室温において３日間撹拌した。その反応混合物を塩化メチレンとともにスラリーにし、溶媒を減圧下で除去することにより、粗メチル３−［（３−｛４−［（メチルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエートを得た。固体を、メタノール／塩化メチレンの混合物に溶解し、シリカゲルと混合し、溶媒を除去し、シリカゲルをメタノール／塩化メチレン（３／９７）で溶出することにより、９０ｍｇの純粋な生成物を得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
Ｂ．Ｒ１が３−メチルベンゾエートであり、Ｒ２が４−アセチルアミノであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
同様に、メチルイソシアネートを塩化アセチルで置き換え、上記の１０Ａの手順に従って、メチル３−（｛３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエートを調製した。
【０２５８】
実施例１１
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル］であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがエチレンである、式Ｉの化合物の調製
【０２５９】
【化３３】
2011503095.tif 000035
工程１
１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウムおよび１−ブロモ−２−クロロエタンを加えた。得られた混合物を室温において一晩撹拌し、固体材料を濾過して取り出し、その濾液から溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、３：７酢酸エチル：ヘキサン類で溶出するｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィによって精製することにより、１−［４−（２−クロロエチル）ピペラジニル］−４−メトキシベンゼンを得た。
【０２６０】
工程２
アセトン（１０ｍｌ）中の、１−［４−（２−クロロエチル）ピペラジニル］−４−メトキシベンゼン（０．９２９ｍｍｏｌ）および４，７−ジヒドロキシイソフラボン（０，９２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１１％水酸化カリウム（０．５ｍｌ）を加え、その混合物を還流温度において４８時間撹拌した。十分なメタノールを加えることにより、未反応の出発物質を沈殿させ、それを濾過して取り出し、その濾液から溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、５％メタノール／塩化メチレンで溶出するｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィによって精製することにより、純粋な３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オンを得た。
【０２６１】
Ｂ。
【０２６２】
同様に、以下のピペラジニル誘導体を調製した：
７−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピペラジニルエトキシ）クロメン−４−オン；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝−ピペラジニル）カルボキサミド；
７−［２−（４−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝ピペラジニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝ピペラジニル）カルボキサミド；
実施例１２
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール］であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがエチレンである、式Ｉの化合物の調製
【０２６３】
【化３４】
2011503095.tif 000036
工程１
５０ｍＬ丸底フラスコに、マロン酸ジエチル（３．７２ｇ，２３．２５ｍｍｏｌ，５当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。その溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、７４４．０ｍｇ，１８．６ｍｍｏｌ，４．０当量）を室温において１０分間にわたって少しずつ加えた。３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール（１．３０ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において１５分間にわたって加え、その反応混合物を外界温度まで温めた。その混合物に、ヨウ化ナトリウム（６９７．０ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ，１当量）を室温において加えた。その反応混合物を同じ温度において２時間撹拌した。次いで、その反応混合物（３０ｍＬ）に水を加え、その全部を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を併せ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、粗混合物を、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２＝８０ｇ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：１）によって繰り返し精製した。所望の生成物であるジエチル２−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メチル）プロパン−１，３−ジオエートを無色粉末として得た（１．７５ｇ）。
【０２６４】
工程２
工程１の生成物をさらに精製せずに使用した。その生成物（６０６．７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、塩化リチウム（１２７．６ｍｍｏｌ，３．０１ｍｍｏｌ，２当量）、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、その混合物を１９０〜１９５℃において３時間加熱した。その反応混合物に、水（３０ｍＬ）を加え、その全部を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。併せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、粗混合物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２＝８０ｇ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製した。所望の生成物であるエチル３−｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝プロパノエートを薄黄色油状物として得た（３４５．５ｍｇ）。
【０２６５】
工程３
工程２の生成物（３３０．０ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。その溶液を、窒素雰囲気下、０℃において水素化アルミニウムリチウムで処理した。３０分間撹拌した後、その反応混合物にＣｅｌｉｔｅ（３ｇ）を加えた後、メタノール（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）を連続的に加えた。得られた懸濁液をガラスフィルターで濾過し、そのフィルター上の残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去することにより、無色油状物を得た（２９８．３ｍｇ）。その粗混合物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２＝８０ｇ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：１）によって精製することにより、３−｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝プロパン−１−オールを無色油状物として得た（２５５．３ｍｇ，０．８８３ｍｍｏｌ，８９％）。
【０２６６】
工程４
３−｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝プロパン−１−オール（２５０．３ｍｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）に、リン酸トリフェニル（２９５．４ｍｇ，０．９５２ｍｍｏｌ，１．１当量）と、ヨウ化メチル（１８４．２ｍｇ，１．２９８ｍｍｏｌ，１．５当量）との混合物を加えた。さらなる量のヨウ化メチル（１８４．２ｍｇ，１．２９８ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えながら、その混合物を１３０℃で加熱した。その反応混合物を合計２時間加熱し、次いで、カラム−クロマトグラフィ（ＳｉＯ２＝２５ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：１）によって精製した後、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２＝６枚のプレート、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）で精製することにより、２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−ヨードプロピル）−１，３−オキサゾール（１１６．１ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ，３４％）を無色油状物として得た。
【０２６７】
工程５
４‘，７−ジヒドロキシイソフラボン（３１．３ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−ヨードプロピル）−１，３−オキサゾール（４８．９ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，１．０当量）および炭酸セシウム（４０．０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，１．０当量）を２５ｍＬフラスコに入れた。そのフラスコに、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を室温において加えることにより、出発物質を溶解し、その反応混合物を室温において１５時間撹拌した。その混合物に、水（３０ｍＬ）を加え、その全部を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。併せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥することにより、粗混合物を無色油状物として得た（６４．２ｍｇ）。その粗混合物をカラム−クロマトグラフィ（ＳｉＯ２＝８０ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）によって精製することにより、７−（２−｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（４９．１ｍｇ，０．０９３４ｍｍｏｌ，７６％）を無色結晶として得た。７−（３−｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝プロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンを同様に調製した。
【０２６８】
実施例１３
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である、式Ｉの化合物の調製
【０２６９】
【化３５】
2011503095.tif 000037
ジヒドロキシイソフラボン（０．２ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に懸濁し、この懸濁液に２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（０．１６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１１％水酸化カリウム（０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２４時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を水で処理し、超音波処理し、濾過し、風乾した。その固体をメタノールで倍散し、濾過することにより、７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンを得た。所望であれば、その生成物を、ジクロロメタン／メタノール１５／１で溶出する分取薄層クロマトグラフィによってさらに精製してもよい。
【０２７０】
Ｂ。
【０２７１】
同様に、上記の実施例１３Ａの手順に従って、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オンを他のハロアセトフェノン誘導体で置き換えることにより、以下の化合物を調製した：
７−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン。
【０２７２】
実施例１４
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗが−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−である、式Ｉの化合物の調製
【０２７３】
【化３６】
2011503095.tif 000038
ジヒドロキシイソフラボン（０．２ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に懸濁し、この懸濁液に２−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（０．１８ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および１１％水酸化カリウム（０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２４時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を水で処理し、超音波処理し、濾過し、風乾した。その固体をメタノールで倍散し、濾過することにより、２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドを得た。所望であれば、その生成物を、ジクロロメタン／メタノール１５／１で溶出する分取薄層クロマトグラフィによってさらに精製してもよい。
【０２７４】
Ｂ。
【０２７５】
同様に、上記の実施例１４Ａの手順に従って、２−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドを他のハロアセトアミド誘導体で置き換えることにより、以下の化合物を調製した：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド。
【０２７６】
実施例１５
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗが−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である、式Ｉの化合物の調製
【０２７７】
【化３７】
2011503095.tif 000039
工程１
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の、７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン（０．８６ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）と、エピクロロヒドリン（１．２５ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．８９ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃において３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その残渣に水を加え、その沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄した。その粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン類（１：４〜２：３）で溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィによって精製することにより、３−（４−メトキシフェニル）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）クロメン−４−オンを得た。
【０２７８】
工程２
３−（４−メトキシフェニル）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）クロメン−４−オン（０．２４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．１１ｍｌ，０．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）中、７８℃において一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィに供した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより、７−［２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オンを得た。
【０２７９】
工程３
℃の塩化メチレン中の、７−［２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−アミノ）プロポキシ］−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン（３８ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、三臭化ホウ素（１Ｍ、０．３８ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温において４時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出する分取薄層クロマトグラフィによって精製することにより、３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］クロメン−４−オンを得た。
【０２８０】
Ｂ。
【０２８１】
同様に、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを３，５−ジフルオロベンジルアミンで置き換えることを除いては上記の実施例１５Ａの手順に従って、以下の化合物を調製した：
７−（３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；および
７−（２−｛［（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン。
【０２８２】
実施例１６
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗが−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である、式Ｉの化合物の調製
【０２８３】
【化３８】
2011503095.tif 000040
工程１
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のヨウ化第一銅（０．１４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の臭化フェニルマグネシウム（１Ｍ，２．２２ｍｌ，２．２２ｍｍｏｌ）を−４０℃において滴下した。５分後、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の３−（４−メトキシフェニル）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）クロメン−４−オン（０．２４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、−４０℃において１時間撹拌した。その混合物を飽和塩化アンモニウムおよび水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、１０％メタノール／塩化メチレンの後、酢酸エチル／ヘキサン２／３で溶出する分取薄層クロマトグラフィによって精製することにより、７−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オンを得た。
【０２８４】
工程２
次いで、工程１の生成物を、実施例１５の工程３に示されるように三臭化ホウ素と反応させることにより、３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オンを得た。
【０２８５】
実施例１７
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗが−ＣＨ（ＣＨ３）−である、式Ｉの化合物のＲエナンチオマーの調製
【０２８６】
【化３９】
2011503095.tif 000041
工程１
実施例１に示されるように調製された［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］（ヒドロキシイミノ）メチルアミン（２８．０４ｇ，１２６．２４ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の（１Ｓ）−１−（クロロカルボニル）エチルアセテート（２０ｇ，１２８．８２ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥窒素雰囲気下において滴下し、その滴下が完了した後に１０分間撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２７．０ｍｌ，１５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応混合物を室温に温めた。その混合物を２時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に注ぎ込み、水（２×５０ｍｌ）、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去することにより、２−アミノ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−アザビニル（２Ｓ）−２−アセチルオキシプロパノエートを淡黄色油状物として得て（３９．０４ｇ，ＭＳ  ｍｚ  ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）、それをさらに精製することなく次の反応において使用した。
【０２８７】
工程２
０℃の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−アザビニル（２Ｓ）−２−アセチルオキシプロパノエート（５．１９ｇ，１５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液を窒素下において滴下した。その反応混合物を０℃において３時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ）に注ぎ込み、水（２×２０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣を、塩化メチレンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製することにより、（１Ｓ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エチルアセテートを得た。ＬＣＭＳ  ３１９．１。
【０２８８】
工程３
−１５℃のメタノール（４ｍｌ）中の（１Ｓ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝酢酸エチル（９００ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウムの水溶液（１０Ｍ，１０ｍｌ）を加えた。その混合物を２０分間撹拌し、その混合物を室温に温め、１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍｌ）、併せた有機相を水（１０ｍｌ）、ブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去することにより、（１Ｓ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エタン−１−オールを得て、それをヘキサンから結晶化することにより、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ２７７．２。
【０２８９】
工程４
−７８℃の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の４０％ジエチルアゾジカルボキシレート（０．４５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を−７８℃において３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（８ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）との混合物中のジヒドロキシイソフラボン（３００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、その混合物を１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の（１Ｓ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エタン−１−オール（２７７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その混合物を−７８℃において３時間撹拌し、次いで、室温に温め、３６時間撹拌した。
【０２９０】
その反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に注ぎ込み、水（１０ｍｌ）、ブライン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。その黄色残渣にジクロロメタン／テトラヒドロフラン（４ｍｌ／１ｍｌ）の混合物を加え、溶解性の部分を、酢酸エチル（０〜３０％）／ヘキサンで溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィに供することにより、白色固体を得て、それを、アセトニトリル（２．５  ９７．５％／水で溶出する分取薄層クロマトグラフィによってさらに精製することにより、７−（（１Ｒ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンを得た；２４５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，４８％）。アセトニトリル／水において、ＭＳ  ｍｚ  ５１３．１（Ｍ＋Ｈ），ａｎａｌ  ＨＰＬＣ＞９９％，Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−ＲＨ  ｈｐｌｃ  ９９．２％ｅ．ｅ．（質量検出器）および９９．０％ｅ．ｅ．（ＵＶ検出器）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｍ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；５．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２９１】
実施例１８
式Ｉの化合物のプロドラッグの調製
Ａ．Ｒ１が５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２−オキサゾール−５−イル）であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、ＷがＣＨ２−である、式Ｉの化合物のホスフェートの調製
【０２９２】
【化４０】
2011503095.tif 000042
工程１
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（１ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−Ｈ−テトラゾール（アセトニトリル中３重量％，６５ｍｌ，２２．１ｍｍｏｌ）を加えた後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジエチルホスホルアミダイト（２．５７ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２時間撹拌した後、その反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで２回以上抽出した。併せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：４）で溶出するｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィによって精製することにより、３−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスフィノオキシ］フェニル｝−７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンを得た。
【０２９３】
工程２
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）との混合物中の、工程１の生成物である３−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスフィノオキシ］フェニル｝−７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンの溶液に、デカン中の６ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（５Ｍ〜６Ｍ）を加えた。その反応混合物を室温において１時間撹拌し、氷浴内で冷却し、５０ｍＬの５％重亜硫酸ナトリウムを加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、その後、氷浴を取り除いた。その混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、１：１酢酸エチル／ヘキサン類混合物で溶出するｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィによって精製することにより、ジｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェニルホスフェートを得た。
【０２９４】
工程３
塩化メチレン（６０ｍｌ）中の、工程２において調製された３−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスフィノオキシ］フェニル｝−７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンの溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ，１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温において一晩撹拌し、固体を濾過して取り出し、塩化メチレンで洗浄することにより、１００％純粋（ＨＰＬＣによって）の４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェニル二水素ホスフェートを得た。
【０２９５】
実施例１９
式Ｉの化合物のプロドラッグの調製
Ａ．Ｒ１が５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２−オキサゾール−５−イル）であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、ＷがＣＨ２−である、式Ｉの化合物のメチルジヒドロゲンホスフェートの調製
【０２９６】
【化４１】
2011503095.tif 000043
工程１−ジ−ｔ−ブチルクロロメチルホスフェートの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに、ジｔｅｒｔ−ブチルリン酸カリウム（１．０ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（６７７．４ｍｇ，８．０６ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアンモニウムスルフェート（６８．２ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）、水（１０ｍｌ）および塩化メチレン（５ｍｌ）を投入した。その混合物に、塩化メチレン（５ｍｌ）中のクロロメチルクロロスルホネート（７９７．９ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を室温において２時間撹拌した。その反応生成物に、水（３０ｍｌ）を加え、その全部を塩化メチレンで抽出した（０ｍｌ×３）。併せた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をカラム−クロマトグラフィ（シリカゲル＝８０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によって精製することにより、ジ−ｔ−ブチルクロロメチルホスフェートを無色油状物として得た。
【０２９７】
工程２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（７−（（２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェノキシ）メチルホスフェートの調製
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（６７．８ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ，１．０当量）およびヨウ化ナトリウム（８９．９ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ，１．０当量）の存在下において、７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（１５０．０ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（１５６．２ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ，１．０当量）で処理し、その混合物を室温において１５時間撹拌した。その混合物に、水（３０ｍｌ）を加え、その全部を酢酸エチルで抽出した（３０ｍｌ×３）。併せた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去することにより、粗混合物を得た（３４５．１ｍｇ）。この混合物をカラム−クロマトグラフィ（ＳｉＯ２＝８０ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することにより、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェノキシ｝メチルホスフェートを無色油状物として得た。
【０２９８】
工程３−（４−（７−（（２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェノキシ）メチル二水素ホスフェートの調製
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、ジｔｅｒｔ−ブチル｛４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェノキシ｝メチルホスフェート（１１９．１ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（３７．９ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，２．０当量）で処理した。その混合物を室温において１８時間撹拌し、塩化メチレン（１０ｍｌ）を加え、そのように得られた懸濁液をガラスフィルターで濾過した。そのフィルター上の残渣を回収することにより、｛４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェノキシ｝メチル二水素ホスフェートを得た。
【０２９９】
実施例２０
以下の成分を含む硬ゼラチンカプセルを調製する：
【０３００】
【数１】
2011503095.tif 000044
上記の成分を混合し、硬ゼラチンカプセル内に詰める。
【０３０１】
実施例２１
錠剤処方箋は、以下の成分を用いて調製される：
【０３０２】
【数２】
2011503095.tif 000045
これらの成分を混合し、圧縮することにより、錠剤が形成される。
【０３０３】
実施例２２
以下の成分を含む乾燥粉末の吸入器用処方物を調製する：
【０３０４】
【数３】
2011503095.tif 000046
活性成分をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
【０３０５】
実施例２３
錠剤（各々３０ｍｇの活性成分を含む）を以下のとおり調製する：
【０３０６】
【数４】
2011503095.tif 000047
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュ米国篩（Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅ）に通し、十分に混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次いで、それを１６メッシュ米国篩に通す。そのように生成された顆粒を５０℃〜６０℃において乾燥し、１６メッシュ米国篩に通す。次いで、事前にＮｏ．３０メッシュ米国篩に通しておいた、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをその顆粒に加え、混合した後、錠剤機において圧縮することにより、各１２０ｍｇの重量の錠剤が得られる。
【０３０７】
実施例２４
坐剤（各々２５ｍｇの活性成分を含む）を以下のとおり作製する：
【０３０８】
【数５】
2011503095.tif 000048
活性成分をＮｏ．６０メッシュ米国篩に通し、必要とされる最低の熱を用いて事前に融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、その混合物を、名目上２．０ｇの容量の坐剤型に注ぎ込み、冷却する。
【０３０９】
実施例２５
懸濁液（各々、５．０ｍＬの用量あたり５０ｍｇの活性成分を含む）を、以下のとおり作製する：
【０３１０】
【数６】
2011503095.tif 000049
活性成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュ米国篩に通し、次いで、予め作製しておいた微結晶性セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムとの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加えることにより、必要とされる体積にする。
【０３１１】
実施例２６
皮下投与用調製物は、以下のとおり調製され得る：
【０３１２】
【数７】
2011503095.tif 000050
実施例２７
以下の組成を有する注射可能調製物を調製する：
【０３１３】
【数８】
2011503095.tif 000051
実施例２８
以下の組成を有する局所投与用調製物を調製する：
【０３１４】
【数９】
2011503095.tif 000052
水以外の上記の成分のすべてを混合し、撹拌しながら６０℃に加熱する。次いで、激しく撹拌しながら、６０℃の十分量の水を加えることにより、それらの成分を乳化し、次いで、水を１００ｇまで加える。
【０３１５】
実施例２９
徐放組成物
【０３１６】
【数１０】
2011503095.tif 000053
本発明の徐放処方物は、以下のとおり調製される：化合物およびｐＨ依存性結合剤およびいずれかの随意の賦形剤を十分に混合する（乾式混合）。次いで、乾式混合された混合物中に噴霧される強塩基の水溶液の存在下において、その混合された粉末を造粒する。その造粒物を乾燥し、ふるいにかけ、随意の潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と混合し、そして錠剤に圧縮する。強塩基の好ましい水溶液は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、好ましくは、水酸化ナトリウムの、水溶液（低級アルコールなどの水混和性溶媒を必要に応じて最大２５％含む）である。
【０３１７】
得られた錠剤は、識別のため、食味をマスキングする目的で、および容易な嚥下を改善するために、随意の塗膜形成剤でコーティングされ得る。その塗膜形成剤は、代表的には、錠剤重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適当な塗膜形成剤は、当該分野で周知であり、それらとしては、ヒドロキシプロピル、メチルセルロース、陽イオン性メタアクリレートコポリマー（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタアクリレートコポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｅｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが挙げられる。これらの塗膜形成剤は、必要に応じて、着色剤、可塑剤および他の補充の成分を含み得る。
【０３１８】
圧縮された錠剤は、好ましくは、８Ｋｐの圧縮に耐えるのに十分な硬さを有する。錠剤のサイズは、第１に、錠剤における化合物の量に依存し得る。錠剤は、３００〜１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含み得る。好ましくは、錠剤は、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇおよび９００〜１１００ｍｇの範囲の量の化合物遊離塩基を含み得る。
【０３１９】
溶解速度に影響するために、粉末を含む化合物が湿式混合される時間を調節する。好ましくは、全粉末混合時間、すなわち、粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される時間は、１〜１０分間、好ましくは、２〜５分間の範囲であり得る。造粒後、粒子は、造粒機から取り出され、そして乾燥するために約６０℃の流動床乾燥機に入れられる。
【０３２０】
実施例３０
ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−ＢおよびＡＬＤＨ−２阻害アッセイ
１．２ｍＭ  ＮＡＤ＋（Ｓｉｇｍａ  Ｎ７００４）、１ｎＭ  ｈＡＬＤＨ２（組換えヒトミトコンドリアＡＬＤＨ）、様々な濃度の試験化合物（０．０３ｎＭ〜１０００ｎＭ）および０．１５ｍＭの新しく調製されたホルムアルデヒド溶液（Ｌａｄｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０２９５）を含むリン酸ナトリウム緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中で、ＡＬＤＨ２阻害アッセイを行った。ホルムアルデヒドを加えることによって反応を開始し、そして温度調節された（２５℃）ＦｌｕｏｒｏＭａｘ−２蛍光光度計において、それぞれ３４０ｎｍおよび４６０ｎｍに設定された励起波長および発光波長によってＮＡＤＨ形成をモニターすることによって割合を記録した。結合遅延（Ｓｌｏｗ  ｂｉｎｄｉｎｇ）または不可逆的なインヒビター（時間依存的阻害動態を示すインヒビター）を、アルデヒド基質を加える前に、ＮＡＤの存在下において、５〜１５分間、酵素と予めインキュベートした。通常、２つの浮動パラメータ：ＩＣ５０およびヒル係数を用いて、濃度−阻害データをＳ字状の用量反応曲線に当てはめることによってＩＣ５０値を決定した。強力な結合状態が疑われるときは、用量反応データをＭｏｒｒｉｓｏｎ方程式［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ６３，４３７−４６７，１９７９］に当てはめることによって見かけのＫｉ値を推定した。
【０３２１】
ＭＡＯ−Ａ（Ｓｉｇｍａ  Ｍ７３１６）およびＭＡＯ−Ｂ（Ｓｉｇｍａ  Ｍ７４４１）阻害アッセイを、Ｚｈｏｕら［Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２５３，１６９−１７４，１９９７］によって記載されている方法に従って９６ウェルマイクロプレートにおいて行った。両方のアッセイを、０．５ｍＭチラミン（Ｓｉｇｍａ  Ｔ２８７９）、０．１２ｍＭ  Ｎ−アセチル−３，７−ジヒドロフェノキサジン（Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ１２２２２）、１．２単位／ｍｌ西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ｐ２０８８）、０．６単位／ｍｌ  ＭＡＯ−Ａまたは２．５単位／ｍｌ  ＭＡＯ−Ｂおよび様々な濃度の試験化合物（０．１ｎＭ〜１０μＭ）を含むリン酸カリウム緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ７．５）中で行った。チラミン、西洋ワサビペルオキシダーゼおよびＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄの予め混合された溶液を加えることによって反応を開始し、３７℃において３０分間進めた。５７０ｎｍ（ＳｐｅｃｔｒａｌＭａｘプレートリーダー）における吸光度を測定することによって酵素活性を決定した（酸化型Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄの吸光度は、この西洋ワサビペルオキシダーゼ結合反応によって生成される）。ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに対して２および１０□Ｍのそれぞれクロルジリンおよびデプレニルの存在下において、非特異的に形成された生成物を測定した。２浮動パラメータ：ＩＣ５０およびヒル係数を用いて濃度−阻害データをＳ字状の用量反応曲線にあてはめることによってＩＣ５０値を決定した。
【０３２２】
本発明のいくつかの化合物に対する代表的なデータを以下の表１に示す。
【０３２３】
【表１−１】
2011503095.tif 000054
【０３２４】
【表１−２】
2011503095.tif 000055
【０３２５】
【表１−３】
2011503095.tif 000056
【０３２６】
【表１−４】
2011503095.tif 000057
【０３２７】
【表１−５】
2011503095.tif 000058
【０３２８】
【表１−６】
2011503095.tif 000059
【０３２９】
【表１−７】
2011503095.tif 000060
【０３３０】
【表１−８】
2011503095.tif 000061
【０３３１】
【表１−９】
2011503095.tif 000062
【０３３２】
【表１−１０】
2011503095.tif 000063
【０３３３】
【表１−１１】
2011503095.tif 000064
実施例３１
不安に関するげっ歯類モデル
化合物Ａ（３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸、式Ｉの化合物）の抗不安特性を、不安様行動を示す４つのげっ歯類モデル系：先天性不安Ｆａｗｎ−Ｈｏｏｄｅｄ（ＦＨ）ラット、反復性アルコール離脱誘発性不安（Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔら、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ（２００２）２６：１２５９−１２６９）、拘束誘発性不安（Ｂｒｅｅｓｅら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００４）２９：４７０−４８２）およびベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニストであるＤＭＣＭによってもたらされる薬物誘発性不安（Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ（２００３）７５：６１９−６２５；Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、１９８３）において試験した。
【０３３４】
ＦＨラット（３００ｇ）は、約７０日齢であり、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ−Ｒｉｖｅｒ，Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）は、約５０日齢だった。ラットを、気温２２℃および湿度５０％の標準的な動物環境に収容した。明暗サイクルは、０７００〜１９００であり、０７００に明かりをつけた。
【０３３５】
社会的相互作用試験：社会的相互作用の低下は、強い光、ネコの匂いへの曝露などの不安を惹起する刺激後（Ｆｉｌｅ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈ（１９８０）２：２１９−２３８）；Ｆｉｌｅ  ａｎｄ  Ｈｙｄｅ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９７８）６２：１９−２４）、不安を惹起する薬物の投与後（例えば、Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａら、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９７）１１：２１９−２２４；Ｆｉｌｅ  ａｎｄ  Ｌｉｓｔｅｒ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８４）２３：７９３−７９６；Ｇｕｙ  ａｎｄ  Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ（１９８５）１３：１９４−２００）、またはアルコールをはじめとした乱用薬物からの離脱後（Ａｎｄｒｅｗｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７）１３０：２２８−２３４；Ｃｏｓｔａｌｌら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ（１９９０）３６：３３９−３４４；Ｆｉｌｅら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８９）９８：２６２−２６４；Ｉｒｖｉｎｅら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００１）１５３：３１５−３２０；Ｋａｍｐｏｖ−Ｐｏｌｅｖｏｙら、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ（２０００）２４：２７８−２８４）の不安様行動の指標として、繰り返し確認されている（Ｆｉｌｅ  ａｎｄ  Ｓｅｔｈ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００３）４６３（１−３）：３５−５３を参照のこと）。逆に、社会的相互作用は、試験活動領域への事前曝露（Ｆｉｌｅ  １９８０；Ｆｉｌｅ  ａｎｄ  Ｈｙｄｅ，１９７８）または好ましくは運動活性に影響しない用量での、抗不安薬の投与（Ｆｉｌｅ，１９８０；Ｌｉｇｈｔｏｗｌｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ（１９９４）４９：２８１−２８５）によって増大する。
【０３３６】
実験条件について知らされていない熟練の観察者が、四角のオープンフィールド（６０ｃｍ×６０ｃｍ、１６個の１５×１５ｃｍの四角を床にマークした）において社会的相互作用試験を行った。同じ処置を受けたラットの対を活動領域に入れ、社会的相互作用の発生を記録した。この手順は、以前の研究（Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔら（２００２）；Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔら（２００３））によって確かめられたものである。ラットは、このオープンフィールドに不慣れであり、中間レベルの不安関連行動をもたらすために照明条件は低くした。体重および処置が一致したラットの対をこのオープンフィールドに同時に入れた。５分間のセッション中、線を横断した回数（２本の前肢で）および社会的相互作用（グルーミング、嗅ぐ動作、追いかける動作）に費やした時間を各ラットについて個別にスコア付けした（Ｋａｍｐｏｖ−Ｐｏｌｅｖｏｙら、２０００；Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔら、２００２，２００３）。
【０３３７】
統計解析：この研究デザインに適切な統計解析によってデータを解析した。上記２群について、対応のないｔ検定によってＦＨ研究を解析した。アルコール離脱、拘束および化学的に誘発される不安を、Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ検定を用いる１元配置分散分析によって解析することにより、有意な結果を特定した。
【０３３８】
Ｆａｗｎ  Ｈｏｏｄｅｄ（ＦＨ）ラットモデル：ＦＨラットを、２つの処置群（各々７匹のラットを含む）のうちの１つにランダムに割り当てた。一方の群には、１ｍｌ／ｋｇの０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（ビヒクル）を投与した。他方の群には、ビヒクル中の１５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａをｉ．ｐ．注射した。注射の３０分（ｍｉｎ）後、５分間のセッションにおいて社会的相互作用および線を横断する回数を記録するために、ラットをオープンフィールド活動領域に入れた。
【０３３９】
ＦＨラットは、他のラットの系統と比べて、生得的に高い不安を特徴とする。ビヒクルで処置されたＦＨラットは、非常に低い社会的相互作用を示した（図１）。しかしながら、化合物Ａで処置されたＦＨラットは、２倍高い社会的相互作用によって示される、少ない不安を示した（図１；ｔ＝９．０３，ｐ＜０．００１）。対照的に、ＣＶＴ−１０２１６は、線を横断する運動に影響しなかった（図２；ｔ＝０．３５，ＮＳ）。
【０３４０】
エタノール曝露研究：個別に収容されたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットに、局所状態に適応させた５日後に完全栄養液体食餌（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｕｓ  ｌｉｑｕｉｄ  ｄｉｅｔ）（Ｋｎａｐｐら、２００４；Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔら、２００２）を与えた。３日後、ほとんどのラットに４．５％エタノール液体食餌を与え、他のラットには、そのまま、エタノールを含まないコントロール液体食餌を与えた。ラットは、５日間の３サイクル（各々、サイクル間が２日間の離脱期間で分けられる）において１５日間エタノールを消費した。このデザインによって、本発明者らは、化合物Ａを用いた２つの処置レジメンを試験することができた。化合物Ａ（３．７５および１５ｍｇ／ｋｇ）の急性効果を、アルコール洗浄させるために第３のエタノールサイクルの４．５時間後に判定した。社会的相互作用試験を３０分後に行った。第１および第２のサイクルの後にラットに化合物Ａ（１．８７５〜１５ｍｇ／ｋｇ）を投与したが、第３のサイクルの後には投与せずに、第３のサイクルの５時間後に予防効果を判定した。したがって、予防的に処置されたラットには、第３のサイクルにおいてエタノールを除去した５時間後の社会的相互作用試験の前の５日間、化合物Ａを投与しなかった。
【０３４１】
アルコール離脱の繰り返しによって、社会的相互作用の低下が引き起こされた（図３；データは、８匹のラットに対する平均値±ｓ．ｅ．ｍ．を表している）。試験の３０分前に注射された化合物Ａは、アルコール離脱によってもたらされる社会的相互作用の時間を増加させ、より高い用量が、その行動を完全に正常化した。１元配置分散分析は、統計学的に有意だった（Ｆ［３，４３］＝１１．６３，ｐ＜０．００１）ことから、化合物Ａの抗不安作用が確かめられた。運動活性の有意差は、検出されなかった（Ｆ［３，４３］＝２．１６，ＮＳ；データ示さず）。
【０３４２】
重要なことには、１回目および２回目の離脱中に化合物Ａを投与し、かつ第３サイクルの後には化合物Ａを投与しないレジメンにおいて化合物Ａ（３．７５〜１５ｍｇ／ｋｇ）を投与したとき、化合物Ａは、社会的相互作用行動を予防的に増加させた（図４；データは、８匹のラットに対する平均値±ｓ．ｅ．ｍ．を表している）。したがって、化合物Ａを最後に投与した５日後に試験を行い、有意な群間の差が確認された（Ｆ［５，５７］＝１１．０２，ｐ＜０．００１）ことから、化合物Ａが、エタノール離脱の結果としてもたらされる、不安を惹起するＣＮＳの変化を妨害したことが示唆される。運動活性に対しては、アルコール液体食餌（ＳＴＡＴＳ）から離脱したビヒクル処置ラットと比べて、わずかに有意な化合物Ａの効果があった（図５）。
【０３４３】
拘束誘発性ストレス研究：ＳＤラットにＣＭＣビヒクルまたはビヒクル中の１５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを注射し、ｄｅｃａｐｉｃｏｎｅｓにおいて１時間、拘束ストレスに供した。３０分間の回復期間の後、ラットをオープンフィールド活動領域に５分間曝露し、社会的相互作用および線を横断する回数を記録した。
【０３４４】
６０分間の拘束ストレスは、社会的相互作用の有意な減少をもたらした；化合物Ａによる事前処置によって、ストレス誘発性の不安様行動が妨害された。Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ検定により、コントロールとストレスを受けたラットとの間ならびにビヒクルで処置されたラットと化合物Ａで処置されたラットとの間の差が確かめられた（図６；データは、８匹のラットに対する平均値±ｓ．ｅ．ｍ．を表している；Ｆ［２，１９］＝６．８２，ｐ＜０．０１）。運動活性について、有意な（Ｆ［２，１９］＝２．１２，ＮＳ）差はなかった（データ示さず）。
【０３４５】
化学的に誘発される不安を惹起する効果：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの各々に４つのｉ．ｐ．処置：ＣＭＣビヒクルまたはビヒクル中の化合物Ａ（３．７５、７．５または１５ｍｇ／ｋｇ）のうちの１つを施した。１５分後、ラットに、０．５ｍｇ／ｋｇのＤＭＣＭ（メチル６，７−デメトキシ−４−エチル−β−カルボリン−３−カルボキシレート）またはビヒクル（酸性食塩水）の第２の注射を行った。社会的相互作用および運動活性を記録するために、第２の注射の１５分後に、そのラットをオープンフィールド活動領域に５分間入れた。約１週間後、ラットを化合物Ａ（３．７５，７．５または１５ｍｇ／ｋｇ）で処置した。１５分後に５−ＨＴ２ＣアゴニストｍＣＰＰ（ｍ−クロロフェニルピペラジン；０．５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（食塩水）を投与した。さらに１５分後、５分間の社会的相互作用および運動活性を記録した。
【０３４６】
ベンゾジアゼピンインバースアゴニストであるＤＭＣＭは、社会的相互作用を実質的に減少させた（図７）。しかしながら、これらの不安を惹起する作用は、有意な１元配置分散分析（Ｆ［４，３５］＝９．５７，ｐ＜０．０００１）およびその後のＴｕｋｅｙ検定によって示されるように、化合物Ａによって用量依存的様式で妨害された。他方、ＤＭＣＭによって引き起こされた運動活性の低下は、７．５ｍｇ／ｋｇ以外において化合物Ａによって影響されなかった（図８）。群間に有意な作用が存在し（Ｆ［４，３５］＝７．７４，ｐ＜０．０００１）、Ｔｕｋｅｙ検定により、ＤＭＣＭが、コントロールと比べて運動活性を低下させたことが確かめられた。
【０３４７】
実質的な不安様行動は、低い社会的相互作用スコアによって示されるように、５−ＨＴ２ＣアンタゴニストであるｍＣＰＰによってもたらされる（図９）。化合物Ａは、ｍＣＰＰ誘発性の不安発生（ａｎｘｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）を妨げなかった。ｍＣＰＰを投与されたすべての群が、互いに類似しており、コントロールと非常に異なっていた（図９；Ｆ［４．３５］＝２１．７１，ｐ＜０．０００１）。ｍＣＰＰを投与されたビヒクル処置ラットと比べて、運動活性に対するｍＣＰＰの影響はなかった（図１０）。しかし、群間に有意差があり（Ｆ［４，３５］＝８．９２，ｐ＜０．０００１）、Ｔｕｋｅｙ検定により、各ｍＣＰＰが、コントロールと比べて運動活性を低下させたことが確かめられた。
【０３４８】
これらの結果は、高度に選択的な可逆的ＡＬＤＨ−２インヒビターである化合物Ａまたは他の式Ｉの化合物が、明白な抗不安特性を示すという知見を裏付けるものである。化合物Ａは、不安様行動の４つの異なるラットモデルにおいてこれらの抗不安特性を示した。上に記載された社会的相互作用試験は、ナイーブＦＨラットにおける内因性の不安様行動、アルコール離脱誘発性不安、ストレス誘発性不安および薬物誘発性不安に対する化合物Ａの抗不安特性を測定するものであった。神経機能に対する非特異的作用についてのコントロールとして運動活性もアッセイした。試験されたモデルのすべてにおいてアッセイされたとき、化合物Ａは、運動活性に対して効果を実質的に有しないことが見出された。実際、化合物Ａが明らかな用量依存的抗不安特性を示したとき、運動活性の変化は、めったに観察されなかった。要約すると、化合物Ａは、いくつかの十分に確立されたげっ歯類モデル系において抗不安特性を示す。
【０３４９】
実施例３２
不安の減少、社会的な相互作用の増加
ラット（ｎ＝６）に、ビヒクルまたは３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸である化合物Ａ（１５ｍｇ／ｋｇ）を社会的相互作用の３０分前および光を消す３０〜６０分前に投与した。注射されていない１匹のラットを水摂取についてのコントロール群に含めた。有意な結果：化合物Ａは、社会的相互作用を増加させたが（抗不安作用）、活動を増加させなかった。化合物Ａは、アルコール摂取も２〜６時間減少させたが、食物または水の摂取に影響を及ぼさなかった。
【０３５０】
【表２】
2011503095.tif 000065
【図１】
2011503095.tif 000068
【図２】
2011503095.tif 000069
【図３】
2011503095.tif 000070
【図４】
2011503095.tif 000071
【図５】
2011503095.tif 000072
【図６】
2011503095.tif 000073
【図７】
2011503095.tif 000074
【図８】
2011503095.tif 000075
【図９】
2011503095.tif 000076
【図１０】
2011503095.tif 000077
【国際調査報告】
2011503095.tif 000078
2011503095.tif 000079
2011503095.tif 000080