(57)【要約】  本発明において式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｎであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨまたはＣＨ３であり、Ｒｎはアルキルまたはアルケニル基である。該アルケニル基は、シス形もしくはトランス形のいずれかまたは両方の１つ以上の数の二重結合を有する。Ｒｎにおいて、式中、ｎは炭素が１２〜３０個であることである）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を開示する。前記アルケニル基は、好ましくは、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）からなる群より選択される。さらに、本発明において式Ｉの化合物の調製方法、およびこの化合物を含む医薬組成物を開示する。【選択図】化１
2011527340.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2011527340.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｎであり、Ｒ１、Ｒ２  Ｒ３およびＲ４はＨまたはＣＨ３であり、Ｒｎはアルキルまたはアルケニル基であり、該アルケニル基は、シス形もしくはトランス形のいずれかまたは両方の１つ以上の数の二重結合を有し、ここで、Ｒｎのｎは炭素が１２〜３０個であることである）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
アルケニル基が、
【化２】
2011527340.tif 000032
を含む群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
ケト、エノールまたは両方の形態である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ａ）式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物のカルボン酸官能基を活性化すること
ｂ）工程（ａ）で得られた化合物を、式
【化３】
2011527340.tif 000033
の化合物と、有機溶媒中、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で反応させ、式Ｉの化合物を形成すること（式中、式ＩＩのＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同じであるか、または異なっており、ＨまたはＭｅからなる群より選択される）
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項５】
ｃ）式ＩＶ
【化４】
2011527340.tif 000034
（式中、Ｒ１とＲ２の少なくとも一方はＨであり得、他方はＨまたはＣＨ３であり得る）
の化合物を、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物と、有機溶媒中、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で反応させ、式Ｖ
【化５】
2011527340.tif 000035
（式中、Ｒ１とＲ２の少なくとも一方ＨまたはＣＨ３であり得、他方は、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂから選択され得る）
を形成すること
ｄ）工程（ａ）で得られた式Ｖの化合物をアセチルアセトンと、有機溶媒中、酸化ホウ素、ホウ酸トリアルキル、第１級有機アミンまたは第２級有機アミンの存在下で反応させ、式Ｉの化合物を形成すること
を含む、式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項６】
有機溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルおよびジクロロメタンからなる群より選択される、請求項４および５に記載の方法。
【請求項７】
ホウ酸トリアルキルがＣ１〜Ｃ１０ホウ酸トリアルキルから選択され、好ましくはホウ酸トリブチルであり、第１級有機アミンが好ましくはｎ−ブチルアミンであり、該第２級アミンが好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから選択される、請求項４および５に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クルクミンおよびその脱メチル化誘導体（一般式Ｉの化合物）の新規化合物、関連化合物および誘導体化合物、その調製方法、ならびにこの化合物を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、クルクミノイドのプロドラッグ化合物を開示する。
【背景技術】
【０００２】
プロドラッグは、多くの場合、活性な親薬物分子の薬理学的に不活性な化合物であり、該活性薬物が放出されるために体内で酵素的変換が必要とされ、親薬物よりも改善された送達特性を有する。多くの薬物分子で輸送および特性のインサイチュ効果が異なるというこの事実が、薬物の生体内可逆的(bio-reversible)誘導体化、すなわちプロドラッグの開発の理由であり、これは、通常、親薬物の全体的有効性の相当な改善が得られる手段である。
【０００３】
近年、いくつかの型の生体内可逆的誘導体が、薬物の適正な使用に利用されている。このアプローチは、主に、可溶性が不充分な薬物の可溶性が向上するように、または肝臓による初回通過代謝を回避することによって対象薬物の送達が改善されるように、または安定性が向上するように設計される。
【０００４】
クルクミンおよびその脱メチル化誘導体はクルクミノイド類に属し、ウコン種に見られるポリフェノール色素であり、ウコンの黄色い色味の原因である。クルクミノイドは、ショウガ科に属するＣｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａから抽出され、一般的にはターメリックとして知られている。クルクミンは、インドカレーのスパイスであるウコンの活性成分であり、ウコンの３種類のクルクミノイドのうちの１つであり、他の２種類のクルクミノイドは、デメトキシクルクミンおよびビスデメトキシクルクミンである。クルクミンはフェノール系ジアリールヘプタノイドであり、ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）の特徴的な黄色い色味の構成成分を有する。
【０００５】
クルクミンは、フリーラジカルスカベンジャーおよび抗酸化物質としての機能を果たし、脂質の過酸化および酸化的ＤＮＡ損傷を抑止する。クルクミンは、シクロオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼおよびグルタチオンＳ−トランスフェラーゼに対するインヒビターとしての機能も果たす。クルクミノイドはグルタチオンＳ−トランスフェラーゼを誘導し、シトクロムＰ４５０の強力なインヒビターである。上記のクルクミンの性質／活性はすべて、文献に非常によく解説されている。
【０００６】
近年、天然物のクルクミンおよびその類縁化合物は、種々の神経変性疾患、特にアルツハイマー病の処置の代替医療の対象になってきている。アルツハイマー病は、既知の治療法がない変性性で致命的な疾患である。アルツハイマー疾患は、ＡＤ患者の脳内に異常にフォールディングされたＡβおよびｔａｕタンパク質が蓄積されていることから、タンパク質ミスフォールディング病あるいはプロテオパチーと識別される。
【０００７】
クルクミンの有益な効果にもかかわらず、本発明者らは、クルクミンの経口送達には多くのバイオアベイラビリティの課題を伴うことに注目した。クルクミンはヒト消化管に容易に浸透せず、腸による代謝および拒絶に供され(subject to)、したがって、血漿中に入る経口クルクミンは１％未満である。さらに、血流内に入った少量のクルクミンは、肝臓および腎臓によって速やかに代謝される。したがって、クルクミンは高度に脂肪親和性である（また、そのため容易に血液脳関門を通過する）が、血清中および脳組織内に残る経口投与されたクルクミンはごく少量のみである。バイオアベイラビリティ試験により、１日に３．６ｇまでのクルクミンの摂取で得られる血漿クルクミンレベルは、わずかに約１０ｎＭの範囲であることが示されている（Ｓｈａｒｍａ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００４，Ｏｃｔ．１５，１０（２０）６８４７−５４）。別の試験では、１日に６〜８ｇのクルクミンの摂取で得られるピーク血清レベルは、約０．５１〜１．７７μＭの範囲であることがわかった。さらに、４，０００〜８，０００ｍｇ／日の範囲の高い経口クルクミン用量では、おそらくクルクミンの代謝産物によってもたらされる頭痛、発疹および下痢などの問題が引き起こされることが報告されている。したがって、上記の血漿クルクミン濃度（１０ｎＭ〜１．７７μＭ）は、クルクミンの経口投与に実用上利用可能な上限であると思われる。Ｙａｎｇ（上掲）では、脳内において、おそらく経口投与では（５μＭ）より高いクルクミン濃度はもたらされないと結論付けられている。実際、Ｗａｎｇにより、３０ｍｇ／ｋｇのクルクミン注射によりもたらされる脳組織内でのピーククルクミン濃度は、わずか約０．１５ｎｇ／ｍｇであることが報告されており、これは約０．４０ｕＭである。
【０００８】
約１ｕＭの脳組織内濃度範囲では、クルクミン量の全部ではないが一部において有益な治療が実現されると思われる。
【０００９】
クルクミンおよびその脱メチル化誘導体は、経口投薬形態で投与されると肝臓による初回通過代謝のため、そのバイオアベイラビリティは限定的である。上記のバイオアベイラビリティの課題に鑑みると、バイオアベイラブルなクルクミンの必要性が存在している。式Ｉの化合物は、経口治療用薬剤として低用量で有効に使用され得る活性なプロドラッグの要件を満たすことが示された。
【００１０】
語句「バイオアベイラブルなクルクミン」は、本発明の式Ｉの化合物をいうために用い、したがって、語句「バイオアベイラブルなクルクミン」が本明細書に示されている場合はいつでも、式Ｉの化合物に対する言及であると解釈されたい。したがって、本発明は、クルクミン、すなわちビス−Ｏ−デメチルクルクミンの活性な構成成分を有効量で含むバイオアベイラブルなクルクミンを提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、一態様において、本発明は、一般式Ｉ
【化１】
2011527340.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｎであり、Ｒ１、Ｒ２  Ｒ３およびＲ４はＨまたはＣＨ３であり、Ｒｎはアルキルまたはアルケニル基である。該アルケニル基は、シス形もしくはトランス形のいずれかまたは両方の１つ以上の数の二重結合を有する。Ｒｎにおいて、式中、ｎは炭素が１２〜３０個であることであり；
【化２】
2011527340.tif 000004
の線は、単結合を表す場合、または二重結合を表す場合があり得；アルケニル基（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｎ）は、好ましくは以下のもの；
【化３】
2011527340.tif 000005
から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１３】
この化合物は、式ＩＩの化合物のプロドラッグとして使用され得ることがわかった。
【化４】
2011527340.tif 000006
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同じであるか、または異なっており、各々、個々に、ＨまたはＭｅから選択され、
【化５】
2011527340.tif 000007
の線は、単結合を表す場合か、または二重結合を表す場合であり得る。                      
【００１４】
好ましい式ＩＩの化合物を以下に示す。これらの化合物は、ケトもしくはエノールの形態または両方の形態であり得る。
【化６】
2011527340.tif 000008
また、プロドラッグ調製のための他の好ましい前駆体化合物としては、
【化７】
2011527340.tif 000009
が挙げられる。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であるバイオアベイラブルなクルクミノイド(curcumininoid)化合物を、式ＩＩの化合物から、特にエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）もしくはＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）などの不飽和脂肪酸または同様の短鎖もしくは長鎖の飽和もしくは不飽和脂肪酸とのエステル結合によって調製する方法を提供する。
【００１６】
本発明によれば、バイオアベイラブルで経口活性な式Ｉの化合物が提供され、本発明の解釈上、主として記載する式ＩＩの化合物は、ビス−Ｏ−デメチルクルクミンである。しかしながら、本発明は、本発明の解釈上、上記の式ＩＩの化合物のあらゆる類似化合物を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
次に、本発明を、一部の特定の好ましい任意選択の実施形態に関して、より詳細に説明する。したがって、その種々の態様が、より充分に理解および認識され得よう。
【００１８】
本発明の解釈上、表現「バイオアベイラブルなクルクミン(cucumin)」、「経口活性な式Ｉの化合物」、「経口活性なプロドラッグ」、「式Ｉの新規な化合物」は、本明細書全体を通して互換的に用い、同表現は、当業者がそういうものとして認識しているものであり得る。
【００１９】
脳の生化学的組成に関して重要な側面は、脂質および脂肪酸の量が非常に多いことである。脳の輸送系を調節するために血液脳関門が存在していることは、よく知られた事実である。この関門は、５００ダルトンより大きい分子が脳内に進入することを許容しないが、小分子はたいてい進入することができる。栄養分の輸送は、一般的には、脂質の可溶性または特定の輸送体タンパク質によって起こり、同様に、脂肪酸に対して特定の輸送系が存在する。親水性／電荷を有する化合物は、ＣＮＳ内への良好な浸透能力を有しない。したがって、脳に標的化されるためには、親油性によって輸送が向上するため、より脂肪親和性の性質であることが必要である。したがって、本発明者らは、ＣＮＳ障害の処置に特に有用な式ＩＩの化合物またはその類縁化合物の親油性を、種々の性質の脂肪酸との誘導体化によって改善するという発明思想を生み出した。この誘導体化によって式ＩＩの化合物の親油性が増大し、また、それにより、ＣＮＳ内への分子の輸送が増大する。したがって、式ＩＩの化合物の誘導体化により、経口活性な式Ｉのプロドラッグがもたらされ、これは、特に加水分解を受けたらＣＮＳ関連疾患に特に有用である。
【００２０】
ビス−Ｏ−デメチルクルクミンまたは関連構造を共有結合によってＥＰＡまたはＤＨＡのカルボン酸官能基に結合させると、このプロドラッグの輸送が改善され得、それにより、脳内でのそのバイオアベイラビリティおよび吸収がかなり改善され得、その治療効果が構築され得る。プロドラッグが通過して脳内に入ると、種々の非特異的エステラーゼによって脂肪酸と活性薬物間の結合が切断され得、したがって、該薬物が、特に、脂肪酸の輸送が多く、またエステラーゼ活性も高い炎症組織において、その治療効果を発揮することが可能になると考えられる。
【００２１】
したがって、ビス−Ｏ−デメチルクルクミンまたは関連構造をＥＰＡまたはＤＨＡなどの長鎖脂肪酸のカルボン酸官能基に共有結合させると脳内に容易に輸送され得、ここで、該脂肪酸とビス−Ｏ−デメチルクルクミン／関連構造間の共有結合の酵素的切断を受け、それにより、ビス−Ｏ−デメチルクルクミン／関連構造のその抗アミロイド効果または抗酸化物質効果または抗炎症効果または任意の他の治療効果の発揮が増強される。これは、バイオアベイラビリティが増大し、薬物動態学的特性が有意に改善されたためであり得る。
【００２２】
先に記載のように、ビス−Ｏ−デメチルクルクミンはヒト消化管に容易に浸透せず、腸による代謝および拒絶に供され、血漿中に入る経口ビス−Ｏ−デメチルクルクミンは１％未満である。次に、血流内に入った少量のクルクミンは、肝臓および腎臓によって速やかに代謝される。したがって、ビス−Ｏ−デメチルクルクミンは高度に脂肪親和性である（また、そのため容易に血液脳関門を通過する）が、上記の理由のため、血清中および脳組織内に残る経口投与されたビス−Ｏ−デメチルクルクミンはごく少量のみである。
【００２３】
したがって、上記のバイオアベイラブルの課題を解決するため、一般式Ｉの新規な活性化合物、すなわち、経口活性な式ＩＩのプロドラッグ化合物または他のかかる化合物を本発明によって提供する。このような化合物により、脳に対する薬物のバイオアベイラビリティが改善され、それにより、式ＩＩの化合物、すなわちビス−Ｏ−デメチルクルクミンを経口投与した場合、血漿濃度および脳内濃度を有意に低下させる肝臓による高い初回通過代謝が回避される。したがって、新規で経口活性なプロドラッグであるビス−Ｏ−デメチルクルクミンまたはその類縁化合物を小用量で投与することができ、それにより、生じる副作用が少なくなり、該薬物は、より耐容性で、より有効となる。脂肪親和性であるビス−Ｏ−デメチルクルクミンなどの薬物は、該薬物をそのまま経口または静脈内投与するよりもプロドラッグ形態での投与後の方が、一般的に高い脳内レベルが達成される。
【００２４】
したがって、本発明において、長鎖不飽和脂肪酸とビス−Ｏ−デメチルクルクミンまたは関連構造から調製される新規で治療上活性な式Ｉの化合物、調製方法、組成物およびその治療剤としての使用を説明する。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉ
【化８】
2011527340.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｎであり、Ｒ１、Ｒ２  Ｒ３およびＲ４はＨまたはＣＨ３であり、Ｒｎはアルキルまたはアルケニル基である。該アルケニル基は、シス形もしくはトランス形のいずれかまたは両方の１つ以上の数の二重結合を有する。Ｒｎにおいて、式中、ｎは炭素が１２〜３０個であることであり；
【化９】
2011527340.tif 000011
の線は、単結合を表す場合、または二重結合を表す場合があり得；アルケニル基は、好ましくは以下のもの；
【化１０】
2011527340.tif 000012
から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２６】
この化合物は、式ＩＩの化合物のプロドラッグとして使用され得ることがわかった。
【化１１】
2011527340.tif 000013
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同じであっても異なっていてもよく、各々、個々に、ＨまたはＭｅから選択され、
【化１２】
2011527340.tif 000014
の線は、単結合を表す場合か、または二重結合を表す場合であり得る。
【００２７】
本発明の式Ｉの新規な化合物は、好ましくは式ＩＩの化合物から作製されるが、以下に示す他の化合物を使用してもよい。これらの化合物は、ケトもしくはエノールの形態または両方の形態であり得る。
【化１３】
2011527340.tif 000015
また、式Ｉの新規な化合物の調製のための他の好ましい前駆体化合物としては、
【化１４】
2011527340.tif 000016
が挙げられる。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物から、特に不飽和脂肪酸とのエステル結合によって式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。
【００２９】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物から、好ましくはビス−Ｏ−デメチルクルクミンまたは関連構造から長鎖不飽和脂肪酸を用いて調製される、新規で治療上活性な化合物を提供する。本発明では、主に、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）または同様の短鎖もしくは長鎖の飽和もしくは不飽和脂肪酸を、抗酸化物質特性および／または抗炎症特性を示す／遺伝子の転写および翻訳を調節するビス−Ｏ−デメチルクルクミンまたは関連構造に共有結合させた薬理学的に活性な組合せを取り扱う。
【００３０】
本発明によれば、好ましいバイオアベイラブルで経口活性な式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物から、好ましくはビス−Ｏ−デメチルクルクミンから、ＥＰＡまたはＤＨＡまたは本発明の解釈上、同様の短鎖もしくは長鎖の飽和もしくは不飽和脂肪酸を用いて調製される。ビス−Ｏ−デメチルクルクミンの経口活性なプロドラッグの好ましい化合物を以下に示す。
【００３１】
【化１５】
2011527340.tif 000017
式中、Ｒ１およびＲ２は同じであっても異なっていてもよく、各々、ＥＰＡまたはＤＨＡまたは類似の短鎖もしくは長鎖の飽和もしくは不飽和脂肪酸部分からなる群より選択される。しかしながら、本発明は、上記のあらゆる式ＩＩの類似化合物を包含する。
【００３２】
したがって、ビス−Ｏ−デメチルクルクミンを本発明の経口活性なプロドラッグ化合物によって投与することにより、該薬物が標的部位に送達され得、したがって、脳内（作用部位）でのビス−Ｏ−デメチルクルクミンの有効性の向上が補助される。さらに、ビス−Ｏ−デメチルクルクミンは肝臓によって高度に代謝されるため、プロドラッグとしての投与により、同様に肝臓によって高度に代謝される他の薬物との薬物相互作用の低減が補助され得る。
【００３３】
したがって、本発明は、主に、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）または同様の短鎖もしくは長鎖の飽和もしくは不飽和脂肪酸を、抗酸化物質特性および／または抗炎症特性を示す／遺伝子の転写および翻訳を調節するビス−Ｏ−デメチルクルクミンまたはその関連構造／類似構造に共有結合させた薬理学的に活性な組合せに関する。
【００３４】
さらに、本発明において、式Ｉの化合物を充填剤、希釈剤、崩壊剤などから選択される１種類以上の適当な医薬用賦形剤とともに含む医薬組成物を開示する。
【００３５】
本発明によれば、一般式Ｉの化合物の調製方法が提供され、前記方法は以下の工程を含む。
【００３６】
ａ）  第１の工程として、共有結合形成が起こるように、該脂肪酸のカルボン酸官能基を活性化させる必要がある。この活性化は、下記の方法：１）極性非プロトン性またはプロトン性溶媒（最も好ましくは極性非プロトン性溶媒）の存在下での、ある種のカルボジイミドなどの活性化剤の使用；２）カルボジイミドの使用および医薬活性物質との反応によるＮヒドロキシコハク酸エステルなどの活性エステルの形成、３）クロロホルメートまたは他の酸塩化物を用いてＥＰＡまたはＤＨＡの無水物を得る無水物の形成；４）極性非プロトン性または無極性非プロトン性と極性非プロトン性溶媒（ＤＭＳＯもしくはＤＭＦなど）の組合せの存在下で、好ましくは無極性非プロトン性溶媒（例えば、トルエンもしくはジイソプロピルエーテル）中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルまたはハロゲン化リンを使用するＥＰＡまたはＤＨＡの酸塩化物の形成のいずれか１つによって行なわれ得る。
【００３７】
該活性化方法は、長鎖ＰＵＦＡ内の二重結合が厳しい反応条件に影響され易いため、穏やかな条件下で行なう必要がある。
【００３８】
ｂ）  活性化された長鎖ＰＵＦＡとビス−Ｏ−デメチルクルクミン／関連構造との縮合反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で行なう必要がある。
【００３９】
したがって、一般式Ｉの化合物の調製方法は、以下のスキーム１およびスキーム２に概略的に示すものである。
【００４０】
あるいはまた、ビス−Ｏ−デメチルクルクミン／関連構造の干渉性官能基（例えばＯＨなど）は、適当な誘導体に変換させ、したがって、対象の官能基のみが該脂肪酸との共有結合形成に関与し、工程（ａ）および（ｂ）で処理され、式Ｉの化合物を得ることが可能になるように保護することができる。
【００４１】
さらに、択一的には、制御された反応条件下、活性化剤（ＤＣＣなど）の存在下で、式ＩＩの構造の化合物を、予め計算した数のモル当量の長鎖ＰＵＦＡで直接処理し、式Ｉの化合物を直接得る。
【００４２】
スキーム１
【化１６】
2011527340.tif 000018
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｎであり、Ｒ１、Ｒ２  Ｒ３およびＲ４はＨまたはＣＨ３であり、Ｒｎはアルキルまたはアルケニル基である。該アルケニル基は、シス形もしくはトランス形のいずれかまたは両方の１つ以上の数の二重結合を有する。Ｒｎにおいて、式中、ｎは炭素が１２〜３０個であることである。
【化１７】
2011527340.tif 000019
の線は、単結合を表す場合か、または二重結合を表す場合であり得る。
【００４３】
あるいはまた、一般式Ｉの化合物は、以下のスキーム２に示す方法を用いて調製され得る。
【００４４】
スキーム２
【化１８】
2011527340.tif 000020
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｎであり、Ｒ１、Ｒ２  Ｒ３およびＲ４はＨまたはＣＨ３であり、Ｒｎはアルキルまたはアルケニル基である。該アルケニル基は、シス形もしくはトランス形のいずれかまたは両方の１つ以上の数の二重結合を有する。Ｒｎにおいて、式中、ｎは炭素が１２〜３０個であることである（好ましくはＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【００４５】
式Ｉのプロドラッグ化合物の調製方法は、
ａ）式ＩＶ
【化１９】
2011527340.tif 000021
（式中、Ｒ１とＲ２の少なくとも一方はＨであり得(my be)、他方はＨまたはＣＨ３であり得る）
の化合物を、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物と、有機溶媒中、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で反応させ、式Ｖ
【化２０】
2011527340.tif 000022
（式中、Ｒ１とＲ２の少なくとも一方ＨまたはＣＨ３であり得、他方は、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂから選択され得る）の化合物
を形成すること
ｂ）工程５（ａ）で得られた式Ｖの化合物をアセチルアセトンと、有機溶媒中、酸化ホウ素、ホウ酸トリアルキル、第１級有機アミンまたは第２級有機アミンの存在下で反応させ、式Ｉの化合物を形成すること
を含む。
【００４６】
上記の方法において、有機溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルおよびジクロロメタンからなる群より選択される。
【００４７】
上記の方法において、ホウ酸トリアルキルはＣ１〜Ｃ１０ホウ酸トリアルキルから選択され、好ましくはホウ酸トリブチルであり、第１級有機アミンが好ましくはｎ−ブチルアミンであり、該第２級アミンが好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから選択される。
【００４８】
式ＩＩの化合物を、まず、触媒性還元剤を用いて適当な溶媒中で、好ましくは、Ｐｄ／炭素を用いてアルコール中で還元に供すると、二重結合が還元され得、次いで、この還元生成物をＥＰＡまたはＤＨＡとカップリングさせ、式Ｉの化合物を形成する。
【００４９】
あるいはまた、ＥＰＡまたはＤＨＡがカップリングされた式Ｉの化合物を、スキーム２のようにして調製し、該カップリング生成物を、触媒性還元剤を用いて適当な溶媒中で、好ましくは、Ｐｄ／炭素を用いてアルコール中で還元に供する。
【００５０】
長鎖ＰＵＦＡ（多価不飽和脂肪酸）と薬物を共有結合させる方法は、広く報告されている。例えば、カルボン酸官能基の活性化方法、干渉性官能基の保護方法などは、文献に報告されている。しかしながら、長鎖ＰＵＦＡとビス−Ｏデメチルクルクミン／関連構造の縮合は、新規な思想であり、脳または腸もしくは炎症組織または癌細胞またはヒト身体の任意の他の部分への薬物送達の目的としては、これまで報告されていない。
【００５１】
したがって、本発明の化合物は、２種類の活性成分をその構造内に有する。受容体、イオンチャネル、形質導入および翻訳タンパク質などと相互作用する基本の活性成分に、ＥＰＡ、ＤＨＡまたは脂肪酸などの分子を共有結合させることで、分子全体の親油性を変化させ、それにより、腸経由ならびに組織、炎症組織、癌性組織または脳への輸送が増大する。結合後の輸送の向上の他に、脂肪酸への加水分解後は、ＥＰＡおよびＤＨＡなどの分子が炎症カスケード、ＭＡＰＫ経路などを調節することがわかっているため、活性薬物と該脂肪酸との間に良好な相乗作用がみられ、したがって、いくつかの治療セグメントになる。
【００５２】
したがって、本発明により、２種類の薬理学的に活性な化合物から調製され、治療上の有益性が向上したクルクミンの新規な関連化合物が得られる。
【００５３】
本発明を、以下に示す実施例によって例示する。実施例は、例示のためだけに示したものであり、本発明の範囲を制限するものとみなされるべきでない。当業者に自明の変形例および変更例は、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲および本質に含まれるものとする。
【実施例１】
【００５４】
１−（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン［クルクミン−１のＥＰＡエステル］の合成
【化２１】
2011527340.tif 000023
方法Ａ：
シス−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）：  シス−エイコサペンタエン酸エチル（５ｇ，１５．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（６ｇ，１５０ｍｍｏｌ、２０ｍＬの水中）の水溶液を室温で添加し、１．５時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注入し、希ＨＣｌで酸性化した。この溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、溶媒をエバポレートし、該酸（４．４ｇ，９６％）を油状物として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオンモード）：ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ−Ｈ）−。
【００５５】
１−（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン：  クルクミン（３００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、シス−エイコサペンタエン酸（２５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンのジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２５２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、氷冷温度で５分間添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、水で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）混合物を溶離剤として使用）、生成物を油状物として得た（２３５ｍｇ，４４％）。ＩＲ（非希釈）ｖｍａｘ３０１３，２９６１，２９２９，１７６２，１６３０，１５９３，１２６８，１１２３，１０３２，９７０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｈ−１），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，Ｈ−７），７．０３−７．１６（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，２”，５’，６’，６”），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−５”），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｈ−２），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｈ−６），５．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ａｒ−ＯＨ），５．８３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４），５．３８−５．３９（１０Ｈ，ｍ，Ｈ−５’’’，６’’’，８’’’，９’’’，１１’’’，１２’’’，１４’’’，１５’’’，１７’’’，１８’’’），３．９５（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＯＣＨ３），３．８７（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＯＣＨ３），２．８４−２．８６（８Ｈ，ｍ，Ｈ−７’’’，１０’’’，１３’’’，１６’’’），２．５８−２．６６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’’’），２．２２−２．２３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１９’’’），２．０５−２．０９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４’’’），１．８２−１８７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’’’），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−２０’’’）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオンモード）：ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ−Ｈ）−。
【００５６】
方法Ｂ：
３−メトキシ−４−エイコサペンタエノイルオキシベンズアルデヒド：  バニリン（３３０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、シス−エイコサペンタエン酸（８００ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンのジクロロメタン（ＤＣＭ、１５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７２０ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、氷冷温度で５分間添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、水で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−酢酸エチル（９５：５）を溶離剤として使用）、生成物を油状物として得た（７１０ｍｇ，７５％）。ＩＲ（非希釈）ｖｍａｘ３０１２，２９６１，２９３１，２８５５，１７６７，１７０１，１６００，１２７１，１１４９，１１１９，１０３２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９４（１Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｈ−２），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，Ｈ−６），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−５），５．３０−５．４８（１０Ｈ，ｍ，Ｈ−５’，６’，８’，９’，１１’，１２’，１４’，１５’，１７’，１８’），３．８９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），２．８０−２．８８（８Ｈ，ｍ，Ｈ−７’，１０’，１３’，１６’），２．５８−２．６７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），２．２２−２．２５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１９’），２．０５−２．１１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），１．８１−１８９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−２０’）。
【００５７】
１−（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン：  酸化ホウ素（１８３ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、アセチルアセトン（０．２３６ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）を、続いてホウ酸トリブチル（１．２５ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６５℃で１５分間攪拌した。上記のホウ酸錯体に、３−メトキシ−４−エイコサペンタエノイルオキシベンズアルデヒド（１ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）とバニリン（３５０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、同じ温度で５分間攪拌した。ｎ−ブチルアミン（０．０４５ｍＬ）および酢酸（０．１３ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を反応混合物に添加し、９０〜９５℃で４時間攪拌した。１５℃まで冷却後、酢酸（２０％，２０ｍＬ）を攪拌下で添加し、再度、反応混合物を７０℃でさらに１時間攪拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせたクロロホルム層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−酢酸エチル（８５：１５）を溶離剤として使用）、１，７−ビス（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（１００ｍｇ，１０％）を得た。同じ溶媒系を用いたカラムでのさらなる溶出により、１−（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンを得た（３５０ｍｇ，２４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオンモード）：ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ−Ｈ）
【実施例２】
【００５８】
１−（４−ドコサヘキサエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン［クルクミン−１のＤＨＡエステル］の合成
【化２２】
2011527340.tif 000024
方法Ａ：
シス−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）：  シス−ドコサヘキサエン酸エチル（５ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（６ｇ，１５０ｍｍｏｌ、２０ｍＬの水中）を室温で添加し、１．５時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注入し、希ＨＣｌで酸性化した。この溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、溶媒をエバポレートし、該酸を得た（４．２ｇ，９１％）を油状物として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオンモード）：ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ−Ｈ）−。
【００５９】
１−（４−ドコサヘキサエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン：  クルクミン（３００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、シス−ドコサヘキサエン酸（２７５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２５２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、氷冷温度で５分間添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、水で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−酢酸エチル混合物（９０：１０）を溶離剤として使用）、生成物を油状物として得た（２５０ｍｇ，４５％）。ＩＲ（非希釈）ｖｍａｘ３０１５，２９６０，２９３０，１７６１，１６３１，１５９３，１２６９，１１２０，１０３１，９７２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｈ−Ｉ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，Ｈ−７），７．０３−７．１６（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，２”，５’，６’，６”），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−５”），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｈ−２），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｈ−６），５．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ａｒ−ＯＨ），５．８３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４），５．３８−５．３９（１２Ｈ，ｍ，Ｈ−４’’’，５’’’，７’’’，８’’’，１０’’’，１１’’’，１３’’’，１４’’’，１６’’’，１７’’’，１９’’’，２０’’’），３．９５（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＯＣＨ３），３．８７（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＯＣＨ３），２．８４−２．８６（１０Ｈ，ｍ，Ｈ−６’’’，９’’’，１２’’’，１５’’’，１８’’’），２．５８−２．６６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’’’），２．２２−２．２３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２１’’’），２．０５−２．０９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’’’），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−２２’’’）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオンモード）：ｍ／ｚ  ６７７（Ｍ−Ｈ）−。
【００６０】
方法Ｂ：
３−メトキシ−４−ドコサヘキサエノイルオキシベンズアルデヒド：  バニリン（３３０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、シス−ドコサヘキサエン酸（８７０ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンのジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７２０ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、氷冷温度で５分間添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、水で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−酢酸エチル（９５：５）混合物を溶離剤として使用）、生成物を油状物として得た（８００ｍｇ，８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９４（１Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｈ−２），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，Ｈ−６），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−５），５．３０−５．４８（１２Ｈ，ｍ，Ｈ−４’，５’，７’，８’，１０’，１１’，１３’，１４’，１６’，１７’，１９’，２０’），３．８９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），２．８０−２．８８（１０Ｈ，ｍ，Ｈ−６’，９’，１２’，１５’，１８’），２．５８−２．６７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），２．２２−２．２５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２１’），２．０５−２．１１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−２２’）。
【００６１】
１−（４−ドコサヘキサエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン：  酸化ホウ素（１８３ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、アセチルアセトン（０．２３６ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）を、続いてホウ酸トリブチル（１．２５ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６５℃で１５分間攪拌した。上記のホウ酸錯体に、３−メトキシ−４−ドコサヘキサエノイルオキシベンズアルデヒド（１ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）とバニリン（３５０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、同じ温度で５分間攪拌した。ｎ−ブチルアミン（０．０４５ｍＬ）および酢酸（０．１３ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を反応混合物に添加し、９０〜９５℃で４時間攪拌した。１５℃まで冷却後、酢酸（２０％，２０ｍＬ）を攪拌下で添加し、再度、反応混合物を７０℃でさらに１時間攪拌した。次いで、これを室温まで冷却し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせたクロロホルム層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−酢酸エチル（８５：１５）を溶離剤として使用）、１−（４−ドコサヘキサエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンを得た（４００ｍｇ，２５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオンモード）：ｍ／ｚ  ６７７（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例３】
【００６２】
１−（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンと１−（４−ドコサヘキサエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンの混合物［クルクミン−１のＥＰＡ／ＤＨＡエステル］の合成
【化２３】
2011527340.tif 000025
方法Ａ：
シス−エイコサペンタエン酸とシス−ドコサヘキサエン酸の混合物：  シス−エイコサペンタエン酸エチルとシス−ドコサヘキサエン酸エチルの混合物（５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（６ｇ，２０ｍＬの水中）を室温で添加し、１．５時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注入し、希ＨＣｌで酸性化した。この溶液を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、溶媒をエバポレートし、該酸の混合物（４．３ｇ）を油状物として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオンモード）：ｍ／ｚ  ３０１，３２７（Ｍ−Ｈ）−。
【００６３】
１−（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンと１−（４−ドコサヘキサエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンの混合物：  クルクミン（３００ｍｇ）、シス−エイコサペンタエン酸とシス−ドコサヘキサエン酸の混合物（２５０ｍｇ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２５０ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を一緒に氷冷温度で５分間添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、水で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−酢酸エチル混合物（９０：１０）を溶離剤として使用）、生成物を油状物として得た（２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオンモード）：ｍ／ｚ  ６５１および６７７（Ｍ−Ｈ）−。
【００６４】
方法Ｂ：
３−メトキシ−４−エイコサペンタエノイルオキシベンズアルデヒドと３−メトキシ−４−ドコサヘキサエノイルオキシベンズアルデヒドの混合物：  バニリン（３３０ｍｇ）、シス−エイコサペンタエン酸とシス−ドコサヘキサエン酸の混合物（８５０ｍｇ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンのジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７２０ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を一緒に氷冷温度で５分間添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、水で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−酢酸エチル（９５：５）混合物を溶離剤として使用）、生成物を油状物として得た（８００ｍｇ）。
【００６５】
１−（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンと１−（４−ドコサヘキサエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンの混合物：  酸化ホウ素（１８３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、アセチルアセトン（０．２３６ｍＬ）を、続いてホウ酸トリブチル（１．２５ｍＬ）を室温で添加し、６５℃で１５分間攪拌した。上記のホウ酸錯体に、３−メトキシ−４−エイコサペンタエノイルオキシベンズアルデヒド、３−メトキシ−４−ドコサヘキサエノイルオキシベンズアルデヒド（１ｇ）とバニリン（３５０ｍｇ）の混合物を添加し、同じ温度で５分間攪拌した。ｎ−ブチルアミン（０．０４５ｍＬ）および酢酸（０．１３ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を反応混合物に添加し、９０〜９５℃で４時間攪拌した。１５℃まで冷却後、酢酸（２０％，２０ｍＬ）を攪拌下で添加し、再度、反応混合物を７０℃でさらに１時間攪拌した。次いで、これを室温まで冷却し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせたクロロホルム層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−酢酸エチル混合物（８５：１５）を溶離剤として使用）、１−（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンと１−（４−ドコサヘキサエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンの混合物を得た（４００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオンモード）：ｍ／ｚ  ６５１および６７７（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例４】
【００６６】
１，７−ビス（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンの合成
【化２４】
2011527340.tif 000026
方法Ａ：
１，７−ビス（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン：  クルクミン（２００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、シス−エイコサペンタエン酸（３８０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンのＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３５８ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、氷冷温度で５分間添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、水で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−酢酸エチル混合物（９０：１０）を溶離剤として使用）、生成物を油状物として得た（２５０ｍｇ，４９％）。ＩＲ（非希釈）ｖｍａｘ３０１１，２９６９，２９３０，１７６３，１６３０，１５９７，１２９９，１２５６，１２００，１１２３，１０３３，９７１ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，Ｈ−１，７），７．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，Ｈ−６’，６”），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｈ−２’，２”），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−５’，５”），５．８６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４），５．３０−５．４９（２０Ｈ，ｍ，２×Ｈ−５’’’，６’’’，８’’’，９’’’，１１’’’，１２’’’，１４’’’，１５’’’，１７’’’，１８’’’），３．８７（６Ｈ，ｓ，２ｘＡｒ−ＯＣＨ３），２．７９−２．８８（１６Ｈ，ｍ，２×Ｈ−７’’’，１０’’’，１３’’’，１６’’’），２．５２−２．６７（４Ｈ，ｍ，２×Ｈ−２’’’），２．２０−２．２５（４Ｈ，ｍ，２×Ｈ−１９’’’），２．０４−２．１１（４Ｈ，ｍ，２×Ｈ−４’’’），１．８２−１８９（４Ｈ，ｍ，２×Ｈ−３’’’），０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２×Ｈ−２０’’’）。
【００６７】
方法Ｂ：
１，７−ビス（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン：  酸化ホウ素（４６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、アセチルアセトン（０．０６ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を、続いてホウ酸トリブチル（０．３２ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６５℃で１５分間攪拌した。上記のホウ酸錯体に、３−メトキシ−４−エイコサペンタエノイルオキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で５分間攪拌した。ｎ−ブチルアミン（０．０１ｍＬ）および酢酸（０．０１ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を反応混合物に添加し、８０〜９０℃で４時間攪拌した。１５℃まで冷却後、酢酸（２０％，１０ｍＬ）を攪拌下で添加し、再度、反応混合物を７０℃でさらに１時間攪拌した。次いで、これを室温まで冷却し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせたクロロホルム層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）を溶離剤として使用）、生成物を油状物として得た（１３０ｍｇ，２４％）。ＩＲ（非希釈）ｖｍａｘ３０１１，２９６９，２９３０，１７６３，１６３０，１５９７，１２９９，１２５６，１２００，１１２３，１０３３，９７１ｃｍ−１。
【実施例５】
【００６８】
１，７−ビス（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（Ａ）、１，７−ビス（４−ドコサヘキサエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（Ｂ）および１−（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ドコサヘキサエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（Ｃ）の混合物の合成
【化２５】
2011527340.tif 000027
【００６９】
１，７−ビス（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（３００ｍｇ）、シス−エイコサペンタエン酸とシス−ドコサヘキサエン酸の混合物（４９５ｍｇ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの二塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５０３ｍｇ）を含む二塩化メチレン（３ｍＬ）を一緒に氷冷温度で５分間添加した。混合物を０〜５℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、固形物を二塩化メチレンで洗浄した。濾液を水とブラインで洗浄し、この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒をエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理した（ヘキサン−酢酸エチル混合物を使用）。１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した画分から、１，７−ビス（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン、１，７−ビス（４−ドコサヘキサエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンおよび１−（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ドコサヘキサエノイルオキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンがそれぞれ５５．３：１１．０：３３．７の比率の混合物（５５０ｍｇ）を、油状物として得た。この生成物を、該混合物と認証された化合物との比較によって確認した（ＨＰＬＣ方法を使用）。
【実施例６】
【００７０】
１−（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−ヒドロキシフェニル）−７−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンの合成
【化２６】
2011527340.tif 000028
【００７１】
１，７−ビス（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（１．０ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）、シス−エイコサペンタエン酸（８９０ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９１０ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を氷冷温度で５分間添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、水で希釈した。この溶液をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−アセトン混合物（８０：２０）を溶離剤として使用）、ビス−Ｏ−デメチルクルクミンのＥＰＡエステルを油状物として得た（４４０ｍｇ，２３％）。ＩＲ（非希釈）ｖｍａｘ３３９９，３０１３，２９６３，２９２６，１７３６，１６３１，１５９８，１２９８，１２８４，１１３９，１１２４，９６５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，Ｈ−１），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，Ｈ−７），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２”，６”），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｈ−２’），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，Ｈ−６’），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−５”），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−５’），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，Ｈ−２），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，Ｈ−６），６．１０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４），５．３７−５．４１（１０Ｈ，ｍ，Ｈ−５’’’，６’’’，８’’’，９’’’，１１’’’，１２’’’，１４’’’，１５’’’，１７’’’，１８’’’，２．８０−２．８８（８Ｈ，ｍ，Ｈ−７’’’，１０’’’，１３’’’，１６’’’），２．６０−２．６５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’’’），２．２１−２．２６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１９’’’），２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４’’’），１．７５−１８１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’’’），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−２０’’’）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオンモード）：ｍ／ｚ  ６２３（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例７】
【００７２】
１，７−ビス（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−ヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンの合成
【化２７】
2011527340.tif 000029
【００７３】
１，７−ビス（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（１．５ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）、シス−エイコサペンタエン酸（２．７ｇ，８．９ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．７２ｇ，１３．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を氷冷温度で５分間添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、水で希釈した。この溶液をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−アセトン（８５：１５）を溶離剤として使用）、ビス−Ｏ−デメチルクルクミンのジ−ＥＰＡエステルを油状物として得た（１．６ｇ，４０％）。ＩＲ（非希釈）Ｖｍａｘ３４００，３０１２，２９５９，２９２５，１７４６，１６４０，１６１０，１２４１，１１４１，１１０７，１０２１，９７１ｃｍ−１；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオンモード）：ｍ／ｚ  ９０７（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例８】
【００７４】
１，７−ビス（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−ヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン、１，７−ビス（４−ドコサヘキサエノイルオキシ−３−ヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンおよび１−（４−エイコサペンタエノイルオキシ−３−ヒドロキシフェニル）−７−（４−ドコサヘキサエノイルオキシ−３−ヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンの混合物の合成
【化２８】
2011527340.tif 000030
【００７５】
１，７−ビス（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（１．０ｇ）、シス−エイコサペンタエン酸とシス−ドコサヘキサエン酸の混合物（２．６ｇ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を一緒に氷冷温度で５分間添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、水で希釈した。この溶液をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−アセトン（８０：１０）を溶離剤として使用）、生成物を油状物として得た（１．５ｇ）。ＨＰＬＣにより、これは、主に３種類の化合物の混合物であることが示され、該生成物をその質量データによって確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオンモード）：ｍ／ｚ  ９０７，９３３，９５９（Ｍ−Ｈ）−。
【国際調査報告】
2011527340.tif 000036
2011527340.tif 000037