(57)【要約】式（Ｉ）の化合物ならびにその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ：  【化１】（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、ａは０〜５であり、Ｒ１は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはシアノであり、ここで、ａは１よりも大きく、各置換基Ｒ１は同一であっても異なっていてもよく、ｂは０〜５であり、Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはシアノであり、ここで、ｂは１よりも大きく、各置換基Ｒ２は同一であっても異なっていてもよく、Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、Ｗは、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）２からなる群から選択され、Ｘは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリアルキレングリコール、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和もしくは部分不飽和複素環式基を形成する）の基で置換されているアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロアルコキシカルボニルアルキルまたはアラルキルオキシカルボニルアルキルであり、ＹおよびＺは同一であるか異なっていて、それぞれが、（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＳＯ２およびＣ＝Ｏ（Ｒ５ａＲ５ｂ）ｎ２からなる群から選択される置換基であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ｎ１およびｎ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０〜２であり、かつｐは０〜２である）は、カリウムイオンチャネル調節剤であり、疼痛、下部尿路疾患などの病気の治療および予防に特に有用である。【選択図】なし
2011529037.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
【化１】
2011529037.tif 000016
（式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は同一であるか異なっていて、それぞれがアリール基またはヘテロアリール基であり、
ａは０〜５の整数であり、
Ｒ１は、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ａは１よりも大きく、各置換基Ｒ１は同一であっても異なっていてもよく、
ｂは０〜５の整数であり、
Ｒ２は、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ｂは１よりも大きく、各置換基Ｒ２は同一であっても異なっていてもよく、
Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、
Ｗは、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）２からなる群から選択され、
Ｘは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ポリアルキレングリコール残基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとももう１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは部分不飽和複素環式基を形成する）の基で置換されているアルキル基（前記飽和もしくは部分不飽和複素環式基は、場合により、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されている）、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、ハロアルコキシカルボニルアルキル基およびアラルキルオキシカルボニルアルキル基からなる群から選択される置換基であり、
ＹおよびＺは同一であるか異なっていて、それぞれが、（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＳＯ２およびＣ＝Ｏ（Ｒ５ａＲ５ｂ）ｎ２からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、
ｎ１およびｎ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０〜２の整数であり、かつ
ｐは０〜２の整数であるが、
但し：
（ｉ）Ａｒ１がアリール基である場合、Ａｒ２は、チアゾリル、チオフェニルおよびピリジルから選択される基にはなり得ず、
（ｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わし得ず、かつ
（ｉｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない）。
【請求項２】
Ａｒ１およびＡｒ２は同一であるか異なっていて、それぞれが、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基あるいは１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基であるが、
但し：
（ｉ）Ａｒ１がアリール基である場合、Ａｒ２は、チアゾリル、チオフェニルおよびピリジルから選択される基にはなり得ず、
（ｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わし得ず、かつ
（ｉｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ａｒ１およびＡｒ２は同一であるか異なっていて、それぞれが、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基あるいは１または２個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環式基であるが、
但し：
（ｉ）Ａｒ１がアリール基である場合、Ａｒ２は、チアゾリル、チオフェニルおよびピリジルから選択される基にはなり得ず、
（ｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わし得ず、かつ
（ｉｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ａｒ１およびＡｒ２は同一であるか異なっていて、それぞれが、フェニル、ピリジル、フリル、チエニルおよびピロリル基から選択されるが、
但し：
（ｉ）Ａｒ１がフェニル基である場合、Ａｒ２はピリジル基にはなり得ず、
（ｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わし得ず、かつ
（ｉｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれフェニルであるが、
但し：
（ｉ）−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わし得ず、かつ
（ｉｉ）Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
ａは０〜３の整数である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
ａは０または１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、アルコキシカルボニル基（ここで、前記アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜６個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜６個の炭素原子を有するアシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基（ここで、前記アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ａは１よりも大きく、各置換基Ｒ１は同一であっても異なっていてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ａは１よりも大きく、各置換基Ｒ１は同一であっても異なっていてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
ｂは０〜４の整数である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
ｂは０〜３の整数である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ２は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、アルコキシカルボニル基（ここで、前記アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜６個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜６個の炭素原子を有するアシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基（ここで、前記アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ｂは１よりも大きく、各置換基Ｒ２は同一であっても異なっていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ２は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ｂは１よりも大きく、各置換基Ｒ２は同一であっても異なっていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基およびシアノ基からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｗは、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）２からなる群から選択され、式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、および１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｗは、ＮＲ４ａ、ＯおよびＳからなる群から選択され、式中、Ｒ４ａは、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基、および１または２個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環式基からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｗは、式ＮＲ４ａの基であり、式中、Ｒ４ａは、水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基およびフェニル基からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
ＹおよびＺは同一であるか異なっていて、それぞれが、（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＳＯ２およびＣ＝Ｏ（Ｒ５ａＲ５ｂ）ｎ２からなる群から選択される置換基であり、式中、ｎ１およびｎ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０または１であり、かつＲ５ａおよびＲ５ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、および１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
ＹおよびＺは同一であるか異なっていて、それぞれが、（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｏ（Ｒ５ａＲ５ｂ）ｎ２からなる群から選択される置換基であり、式中、ｎ１およびｎ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０または１であり、かつＲ５ａおよびＲ５ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基、および１または２個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環式基からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
ＹおよびＺはそれぞれ、式（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１の基であり、式中、各ｎ１は０である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、式中、ｐは０〜２の整数であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、および１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基からなる群から選択され、かつＸは、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシアルキル基、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１つのハロアルコキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むハロアルコキシアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリールオキシ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基、一般式ＨＯ−［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｃ１−Ｏ−（ＣＲ６ｃＲ６ｄ）ｃ２］ｃ３−（式中、ｃ１およびｃ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０〜４の整数であり、ｃ３は１〜２０の整数であり、かつＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、同一であっても互いに異なっていてもよく、それぞれが水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）のポリアルキレングリコール残基、１〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基、窒素原子上で１〜６個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基を含むモノアルキルアミノアルキル基、窒素原子上で２つのアルキル基（アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基を含むジアルキルアミノアルキル基、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、１つまたは複数のさらなる窒素、酸素または硫黄原子をさらに含む１つまたは複数の環を有する４〜１４員の飽和もしくは部分不飽和窒素含有複素環式基（１つまたは複数の環を有する飽和もしくは部分不飽和橋架け複素環式基を含む）を形成する）の基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含む、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとももう１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは部分不飽和複素環式基を形成する）の基で置換されているアルキル基（ここで、前記飽和もしくは部分不飽和複素環式基は、場合により、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、各アルキル基は同一であるか異なっていて、それぞれが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）およびヒドロキシル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むカルボキシアルキル基、２〜７個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシカルボニル基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシカルボニルアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基で置換されている２〜７個の炭素原子を有するカルボニルアルキル基を含むハロアルコキシカルボニルアルキル基、および５〜１４個の炭素原子を有するアリール基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含む少なくとも１つのアラルキルオキシ基で置換されている２〜７個の炭素原子を有するカルボニルアルキル基を含むアラルキルオキシカルボニルアルキル基からなる群から選択される置換基である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、式中、ｐは０または１の整数であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが水素原子および１〜４個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択され、かつＸは、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、一般式ＨＯ−［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｃ１−Ｏ−（ＣＲ６ｃＲ６ｄ）ｃ２］ｃ３−（式中、ｃ１およびｃ２は同一であるか異なっていて、それぞれが１〜３の整数であり、ｃ３は１〜１０の整数であり、かつＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは同一であっても異なっていてもよく、それぞれが水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）のポリアルキレングリコール残基、１〜４個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシ基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシアルキル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むカルボキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基（ここで、前記アミノ基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている）を含むモノアルキルアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基（ここで、前記アミノ基は、１〜４個の炭素原子を有する２つのアルキル基で置換されており、前記２つのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい）を含むジアルキルアミノアルキル基、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、１つまたは複数のさらなる窒素、酸素または硫黄原子をさらに含む１つまたは複数の環を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和窒素含有複素環式基（１つまたは複数の環を有する飽和もしくは部分不飽和橋架け複素環式基を含む）を形成する）の基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（ここで、前記飽和もしくは部分不飽和複素環式基は、場合により、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、各アルキル基は同一であるか異なっていて、それぞれが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）およびヒドロキシル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むカルボキシアルキル基、および２〜５個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシカルボニル基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシカルボニルアルキル基からなる群から選択される置換基である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、式中、ｐは０または１の整数であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ水素原子であり、かつＸは、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、ピリジン−２−イルおよび４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル基から選択される基で置換されている１または２個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
Ａｒ１およびＡｒ２は同一であるか異なっていて、それぞれが５〜１４個の炭素原子を有するアリール基あるいは１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基であり、
ａは０〜３の整数であり、
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基（ここで、前記アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜６個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜６個の炭素原子を有するアシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基（ここで、前記アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ａは１よりも大きく、各置換基Ｒ１は同一であっても異なっていてもよく、
ｂは０〜４の整数であり、
Ｒ２は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基（ここで、前記アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜６個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜６個の炭素原子を有するアシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基（ここで、前記アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ｂは１よりも大きく、各置換基Ｒ２は同一であっても異なっていてもよく、
Ｗは、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）２からなる群から選択され、式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、および１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基からなる群から選択され、
ＹおよびＺは同一であるか異なっていて、それぞれが、（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＳＯ２およびＣ＝Ｏ（Ｒ５ａＲ５ｂ）ｎ２からなる群から選択される置換基であり、式中、ｎ１およびｎ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０または１であり、かつＲ５ａおよびＲ５ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、および１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基からなる群から選択され、かつ
Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、式中、ｐは０〜２の整数であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、および１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基からなる群から選択され、かつＸは、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシアルキル基、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１つのハロアルコキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むハロアルコキシアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリールオキシ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基、一般式ＨＯ−［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｃ１−Ｏ−（ＣＲ６ｃＲ６ｄ）ｃ２］ｃ３−（式中、ｃ１およびｃ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０〜４の整数であり、ｃ３は１〜２０の整数であり、かつＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、同一であっても互いに異なっていてもよく、それぞれが水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）のポリアルキレングリコール残基、１〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基、窒素原子上で１〜６個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基を含むモノアルキルアミノアルキル基、窒素原子上で２つのアルキル基（前記アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基を含むジアルキルアミノアルキル基、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、１つまたは複数のさらなる窒素、酸素または硫黄原子をさらに含む１つまたは複数の環を有する４〜１４員の飽和もしくは部分不飽和窒素含有複素環式基（１つまたは複数の環を有する飽和もしくは部分不飽和橋架け複素環式基を含む）を形成する）の基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含む、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとももう１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは部分不飽和複素環式基を形成する）の基で置換されているアルキル基（ここで、前記飽和もしくは部分不飽和複素環式基は、場合により、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、各アルキル基は同一であるか異なっていて、それぞれが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）およびヒドロキシル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むカルボキシアルキル基、２〜７個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシカルボニル基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシカルボニルアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基で置換されている２〜７個の炭素原子を有するカルボニルアルキル基を含むハロアルコキシカルボニルアルキル基、および５〜１４個の炭素原子を有するアリール基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含む少なくとも１つのアラルキルオキシ基で置換されている２〜７個の炭素原子を有するカルボニルアルキル基を含むアラルキルオキシカルボニルアルキル基からなる群から選択される置換基であるが、
但し：
（ｉ）Ａｒ１がアリール基である場合、Ａｒ２は、チアゾリル、チオフェニルおよびピリジルから選択される基にはなり得ず、
（ｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わし得ず、かつ
（ｉｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
Ａｒ１およびＡｒ２は同一であるか異なっていて、それぞれが、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基あるいは１または２個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環式基であり、
ａは０または１であり、
Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ａは１よりも大きく、各置換基Ｒ１は同一であっても異なっていてもよく、
ｂは０〜３の整数であり、
Ｒ２は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ｂは１よりも大きく、各置換基Ｒ２は同一であっても異なっていてもよく、
Ｗは、ＮＲ４ａ、ＯまたはＳからなる群から選択され、式中、Ｒ４ａは、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基、および１または２個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環式基からなる群から選択され、
ＹおよびＺは同一であるか異なっていて、それぞれが、（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｏ（Ｒ５ａＲ５ｂ）ｎ２からなる群から選択される置換基であり、式中、ｎ１およびｎ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０または１であり、かつＲ５ａおよびＲ５ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基、および１または２個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環式基からなる群から選択され、かつ
Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、式中、ｐは０または１の整数であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが水素原子および１〜４個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択され、かつＸは、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、一般式ＨＯ−［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｃ１−Ｏ−（ＣＲ６ｃＲ６ｄ）ｃ２］ｃ３−（式中、ｃ１およびｃ２は同一であるか異なっていて、それぞれが１〜３の整数であり、ｃ３は１〜１０の整数であり、かつＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは同一であっても異なっていてもよく、それぞれが水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）のポリアルキレングリコール残基、１〜４個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシ基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシアルキル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むカルボキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基（ここで、前記アミノ基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている）を含むモノアルキルアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基（ここで、前記アミノ基は、１〜４個の炭素原子を有する２つのアルキル基で置換されており、前記２つのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい）を含むジアルキルアミノアルキル基、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、１つまたは複数のさらなる窒素、酸素または硫黄原子をさらに含む１つまたは複数の環を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和窒素含有複素環式基（１つまたは複数の環を有する飽和もしくは部分不飽和橋架け複素環式基を含む）を形成する）の基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（ここで、前記飽和もしくは部分不飽和複素環式基は、場合により、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、各アルキル基は同一であるか異なっていて、それぞれが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）およびヒドロキシル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むカルボキシアルキル基、および２〜５個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシカルボニル基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシカルボニルアルキル基からなる群から選択される置換基であるが、
但し：
（ｉ）Ａｒ１がアリール基である場合、Ａｒ２は、チアゾリル、チオフェニルおよびピリジルから選択される基にはなり得ず、かつ
（ｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれフェニルであり、
ａは０または１であり、
Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、前記アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ａは１よりも大きく、各置換基Ｒ１は同一であっても異なっていてもよく、
ｂは０〜３であり、
Ｒ２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基およびシアノ基からなる群から選択され、
Ｗは、式ＮＲ４ａの基であり、式中、Ｒ４ａは、水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基およびフェニル基からなる群から選択され、
ＹおよびＺはそれぞれ、式（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１の基であり、式中、各ｎ１は０であり、かつ
Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、式中、ｐは０または１の整数であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ水素原子であり、かつＸは、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、ピリジン−２−イルおよび４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル基から選択される基で置換されている１または２個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択されるが、
但し：
（ｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２７】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）フェニル］アセトアミド、
｛２−［５−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−２−フルオロフェニル］−アセチルアミノ｝酢酸、
２−［４−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アセトアミド、
｛２−［４−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−フェニル］−アセチルアミノ｝酢酸、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［４−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］アセトアミド、
３−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）ベンズアミド、
２−［２−フルオロ−５−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アセトアミド、
２−［２−フルオロ−５−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）アセトアミド、
２−［４−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
２−［４−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）エタノン、
２−［４−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）プロピオンアミド、
２−［４−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル］アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）アセトアミド、および
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−ピリジン−２−イルメチルアセトアミド。
【請求項２８】
薬理学的に許容される希釈剤または担体および有効成分を含む医薬組成物であって、前記有効成分が、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグである医薬組成物。
【請求項２９】
薬剤として使用される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３０】
ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３またはＫＣＮＱ２／３チャネルが関与する疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３１】
ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３またはＫＣＮＱ２／３チャネルの開口によって寛解される病気または疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３２】
下部尿路疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、以下に定義する式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用：
【化２】
2011529037.tif 000017
（式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は同一であるか異なっていて、それぞれがアリール基またはヘテロアリール基であり、
ａは０〜５の整数であり、
Ｒ１は、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ａは１よりも大きく、各置換基Ｒ１は同一であっても異なっていてもよく、
ｂは０〜５の整数であり、
Ｒ２は、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ｂは１よりも大きく、各置換基Ｒ２は同一であっても異なっていてもよく、
Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、
Ｗは、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）２からなる群から選択され、
Ｘは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ポリアルキレングリコール残基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとももう１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは部分不飽和複素環式基を形成する）の基で置換されているアルキル基（前記飽和もしくは部分不飽和複素環式基は、場合により、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されている）、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、ハロアルコキシカルボニルアルキル基およびアラルキルオキシカルボニルアルキル基からなる群から選択される置換基であり、
ＹおよびＺは同一であるか異なっていて、それぞれが、（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＳＯ２およびＣ＝Ｏ（Ｒ５ａＲ５ｂ）ｎ２からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、
ｎ１およびｎ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０〜２の整数であり、かつ
ｐは０〜２の整数である）。
【請求項３３】
不安症および不安関連疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３４】
てんかんの予防または治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３５】
疼痛性障害の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３６】
婦人科痛の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項３２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３７】
心不整脈の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項３２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３８】
血栓塞栓イベントの予防または治療のための薬剤の調製における、請求項３２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３９】
心血管疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項３２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４０】
聴覚系の障害の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４１】
片頭痛の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４２】
炎症性および免疫疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４３】
消化器疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項３２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４４】
血管および内臓平滑筋障害の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項３２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４５】
細胞増殖性疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４６】
代謝異常の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４７】
記憶障害の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４８】
ＣＮＳ媒介性運動機能障害の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４９】
眼疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項５０】
ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３またはＫＣＮＱ２／３が関与する疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項５１】
ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３またはＫＣＮＱ２／３チャネルの開口によって寛解される病気または疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項５２】
下部尿路疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項３２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項５３】
不安症および不安関連疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項５４】
てんかんの予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項５５】
疼痛性障害の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項５６】
婦人科痛の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項３２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項５７】
心不整脈の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項３２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項５８】
血栓塞栓イベントの予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項３２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項５９】
心血管疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項３２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６０】
聴覚系の障害の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６１】
片頭痛の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６２】
炎症性および免疫疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６３】
消化器疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項３２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６４】
血管および内臓平滑筋障害の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項３２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６５】
細胞増殖性疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６６】
代謝異常の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６７】
記憶障害の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６８】
ＣＮＳ媒介性運動機能障害の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６９】
眼疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項７０】
請求項３０、３１、３３〜３５、４０〜４２および４５〜４９のいずれか１項に記載の任意の疾患または病気の予防または治療に使用される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７１】
請求項３２、３６〜３９、４３および４４のいずれか１項に記載の任意の疾患または病気の予防または治療に使用される、請求項３２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７２】
薬理学的に許容される希釈剤または担体および有効成分を含む医薬組成物であって、前記有効成分が、請求項３０、３１、３３〜３５、４０〜４２および４５〜４９のいずれか１項に記載の任意の疾患または病気の予防または治療に使用される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグである医薬組成物。
【請求項７３】
薬理学的に許容される希釈剤または担体および有効成分を含む医薬組成物であって、前記有効成分が、請求項３２、３６〜３９、４３および４４のいずれか１項に記載の任意の疾患または病気の予防または治療に使用される、請求項３２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグである医薬組成物。
【請求項７４】
薬理学的に許容される希釈剤または担体および少なくとも２種の有効成分を含む医薬組成物であって、前記有効成分が、ムスカリン受容体拮抗薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンＫ受容体拮抗薬、バニロイドＶＲ１作動薬、カルシウムチャネルα２δリガンド、カリウムチャネル活性化剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セトロニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、５−ＨＴ拮抗薬、α１アドレナリン受容体拮抗薬、三環系抗うつ薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗けいれん薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、Ｐ２Ｘ受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネル調節剤、ＮＧＦ受容体調節剤、ニコチン性アセチルコリン受容体調節剤、シナプス小胞タンパク質２Ａリガンドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と共に、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または請求項３２に記載の少なくとも１種の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項７５】
薬理学的に許容される希釈剤または担体および有効成分の組み合わせを含む医薬組成物であって、前記有効成分が、ムスカリン受容体拮抗薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンＫ受容体拮抗薬、バニロイドＶＲ１作動薬、カルシウムチャネルα２δリガンド、カリウムチャネル活性化剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セトロニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、５−ＨＴ拮抗薬およびα１アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と共に、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または請求項３２に記載の少なくとも１種の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項７６】
薬理学的に許容される希釈剤または担体および有効成分の組み合わせを含む医薬組成物であって、前記有効成分が、ニューロキニンＫ受容体拮抗薬、バニロイドＶＲ１作動薬、カルシウムチャネルα２δリガンド、カリウムチャネル活性化剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セトロニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗けいれん薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、Ｐ２Ｘ受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネル調節剤、ＮＧＦ受容体調節剤、ニコチン性アセチルコリン受容体調節剤、シナプス小胞タンパク質２Ａリガンドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と共に、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または請求項３２に記載の少なくとも１種の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項７７】
下部尿路疾患の予防または治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または請求項３２に記載の少なくとも１種の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびにムスカリン受容体拮抗薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンＫ受容体拮抗薬、バニロイドＶＲ１作動薬、カルシウムチャネルα２δリガンド、カリウムチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セトロニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、５−ＨＴ拮抗薬およびα１アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７８】
疼痛の予防または治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または請求項３２に記載の少なくとも１種の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびにニューロキニンＫ受容体拮抗薬、バニロイドＶＲ１作動薬、カルシウムチャネルα２δリガンド、カリウムチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セトロニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗けいれん薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、Ｐ２Ｘ受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネル調節剤、ＮＧＦ受容体調節剤、ニコチン性アセチルコリン受容体調節剤、シナプス小胞タンパク質２Ａリガンドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７９】
請求項３０〜４９に記載の任意の疾患または病気の予防または治療のための、請求項７４〜７６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオンチャネル調節剤、より詳細には、ＫＣＮＱ２（Ｋｖ７．２）、ＫＣＮＱ３（Ｋｖ７．３）およびＫＣＮＱ２／３電位依存性カリウムチャネルを調節する（好ましくは、開く）複素環式化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性カリウム（Ｋｖ）チャネルは、その膜電位の変化に応答してカリウムイオン（Ｋ＋）を細胞膜に透過させ、それにより、細胞の電気的活動を調節する（増加または減少させる）ことによって細胞の興奮性を調節することができる。
【０００３】
機能的なＫｖチャネルは、４つのαサブユニットおよび４つのβサブユニットの会合によって形成された多量体構造として存在する。αサブユニットは、６つの膜貫通領域、孔形成ループおよび電位センサーを含み、中心孔の周りに対称的に配置されている。βすなわち補助サブユニットは、αサブユニットと相互作用し、チャネルの電気生理学的または生物物理学的特性、発現レベルまたは発現パターンにおける変化（これらに限定されない）などのチャネル複合体の特性を変更することができる。
【０００４】
機能的なＫｖチャネルは、同一または異なるＫｖαおよびおよび／またはＫｖβサブユニットのいずれか一方の会合によって形成される多量体構造として存在することができる。
【０００５】
９つのＫｖチャネルαサブユニットファミリーが同定されており、Ｋｖ１〜Ｋｖ９と呼ばれている。従って、サブファミリーの多様性、サブファミリー内のホモメリックおよびヘテロメリックなサブユニットの両方からの形成、およびβサブユニットとの会合によるさらなる効果のために、Ｋｖチャネルの機能には非常に多くの多様性がある(M. J. Christie, Clinical and Experimental
Pharmacology and Physiology, 1995, 22 (12), 944-951)。
【０００６】
Ｋｖ７チャネルファミリーは、以下の哺乳類のチャネル：Ｋｖ７．１、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、Ｋｖ７．５、および任意の哺乳類または非哺乳類のその均等体または変異体（スプライス変異体など）のうちの１つまたは複数を含む少なくとも５つのメンバーからなる。また、このファミリーのメンバーはそれぞれ、ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４およびＫＣＮＱ５と呼ばれている(Dalby-Brown. W et
al., Current Topics in Medicinal
Chemistry, 2006, 6, 999-1023)。
【０００７】
このファミリーの５つのメンバーは、それらの発現パターンが異なる。Ｋｖ７．１の発現は、心筋、末梢上皮筋および平滑筋に限定されているが、Ｋｖ７．２〜Ｋｖ７．４の発現は、海馬、皮質神経細胞および後根神経節神経細胞などの神経系に限定されている（概説は、Delmas.P & Brown.D, Nature, 2005, 6, 850-862を参照）。
【０００８】
神経細胞のＫｖ７チャネルは、神経細胞の興奮を制御する際に重要な役割を担っていることが実証されている。Ｋｖ７チャネル、特にＫｖ７．２／Ｋｖ７．３ヘテロダイマーは、複数の神経細胞型に認められるＭ電流、すなわち不活性化カリウム電流の基礎をなす。この電流は、複数の興奮性の刺激に応答して膜電位の安定化を生じさせる特徴的な時間および電位依存性を有する。このように、Ｍ電流は、神経細胞の興奮性の制御で中心的な役割を果たしている（概説は、Delmas.P & Brown.D, Nature, 2005, 6, 850-862を参照）。
【０００９】
また、Ｋｖ７チャネルは、５つのうちの４つのメンバーの遺伝子における突然変異が複数のヒトの疾患を引き起こすため、臨床的に価値のある標的でもある。例えば、ＫＣＮＱ２またはＫＣＮＱ３の遺伝子における突然変異によって、良性の家族性新生児痙攣（ＢＮＦＣ）と呼ばれる若年性てんかんが引き起こされる(Jentsch,
T.J., Nature Reviews Neuroscience, 2000, 1 (1), 21-30)。
【００１０】
従って、神経系におけるＫｖ７チャネルの重要な生理学的役割および複数の疾患におけるこららのチャネルの関与を鑑みると、Ｋｖ７チャネルの調節剤の開発は非常に望ましい。
【００１１】
ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３またはＫＣＮＱ２／３調節剤は、「下部尿路疾患」を含む複数の病気の症状すなわち病状の治療、予防、阻害、寛解または軽減において潜在的有用性を有する。下部尿路疾患は、有痛性（患者が、痛みを生じるまたは痛みをもたらすと主観的に表現する感覚または症状を伴う任意の下部尿路疾患）および無痛性下部尿路疾患（軽度または全身の不快感を含む、痛みを生じないまたは痛みをもたらさないと主観的に表現される感覚または症状を伴う任意の下部尿路疾患）の両方を包含する。「下部尿路疾患」は、失禁、頻尿、尿意切迫感および夜間頻尿を伴うおよび／または伴わない過活動膀胱を特徴とする任意の下部尿路疾患も含む。従って、下部尿路疾患としては、過活動膀胱もしくは過活動性膀胱(例えば、過活動排尿筋、排尿筋不安定、排尿筋過反射、感覚性尿意切迫感(sensory
urgency)および排尿筋過活動症状)、切迫性尿失禁もしくは急迫性尿失禁、腹圧性尿失禁もしくは緊張性尿失禁、尿路閉塞(obstructive urinary)症状を含む下部尿路症状、例えば、排尿遅延、排尿後尿滴下、排尿困難および／または許容可能な速度での排尿のために力まなければならない状態、または頻繁および／または緊急などの煩わしい症状が挙げられる。また、下部尿路疾患としては、発作、パーキンソン病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経障害または脊髄損傷（これらに限定されない）などの疾患による神経障害によって生じる神経因性膀胱も挙げられる。また、下部尿路疾患としては、前立腺炎、間質性膀胱炎、良性の前立腺肥大および、脊髄を損傷した患者における痙性膀胱も挙げられる。
【００１２】
「不安症および不安関連疾患」としては、不安症、全般性不安障害、パニック不安、強迫神経症、社会恐怖症、パフォーマンス不安(performance anxiety)、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応障害、心気障害、分離不安障害、広場恐怖症および特定恐怖症が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な不安関連恐怖症としては、動物、昆虫、嵐、運転、飛行、高所もしくは橋横断、閉所もしくは狭い空間、水、血もしくは怪我への恐怖、ならびに予防接種もしくは他の侵襲的医療処置または歯科的処置への極度の恐怖が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
「てんかん」としては、単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般化発作、全般性発作（例えば、欠神発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作）のうちの１つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
「疼痛性障害」とは、筋骨格系疼痛、術後疼痛および手術疼痛(surgical
pain)などの急性疼痛、慢性の炎症性疼痛（例えば、関節リウマチおよび変形性関節症）、神経障害性疼痛（例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛および交感神経依存性疼痛）および癌に関連する疼痛および線維筋痛症などの慢性疼痛、片頭痛に関連する疼痛、疼痛（慢性および急性の両方）、および／または、発熱および／またはリウマチ熱などの病気の炎症、インフルエンザもしくは他のウイルス感染（例えば、風邪）に関連する症状、腰痛および頸部痛、頭痛、歯痛、捻挫および筋挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節リウマチなどの関節炎、変形性関節症などの変形性関節疾患、痛風および強直性脊椎炎、腱炎、滑液包炎、皮膚関連疾患（例えば、乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎）、外傷（例えば、スポーツでの外傷および手術および歯科的処置によって生じる外傷）のうちの１つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
「婦人科痛」、例えば、月経困難症、陣痛および子宮内膜症に関連する疼痛。
【００１６】
「心不整脈」としては、心房細動、心房粗動、心房性不整脈および上室性頻拍症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
脳卒中などの「血栓塞栓イベント」。
【００１８】
狭心症、高血圧症および鬱血性心不全などの「心血管疾患」。
【００１９】
耳鳴りなどの「聴覚系の障害」。
【００２０】
「片頭痛」
【００２１】
炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植拒絶反応、喘息、慢性の閉塞性肺疾患、多発性硬化症、嚢胞性線維症およびアテローム性動脈硬化症などの「炎症性および免疫疾患」（すなわち免疫抑制疾患）。
【００２２】
逆流性食道炎、機能性消化不良、機能障害（便秘および下痢など）、および過敏性腸症候群などの「消化器疾患」。
【００２３】
喘息、肺高血圧症、慢性の閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、末梢血管疾患（間欠性跛行など）、静脈不全、インポテンス、脳動脈および冠動脈攣縮ならびにレイノー病などの「血管および内臓平滑筋障害」。
【００２４】
再狭窄および癌（白血病など）などの「細胞増殖性疾患」；軽度および高度悪性腫瘍の治療または予防を含む、神経膠腫の治療または予防。
【００２５】
糖尿病（糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および糖尿病性神経障害を含む）、インスリン抵抗性／非感受性および肥満症などの「代謝異常」。
【００２６】
アルツハイマー病および認知症などの「記憶障害」。
【００２７】
パーキンソン病および運動失調などの他の「ＣＮＳ媒介性運動機能障害」。
【００２８】
高眼圧症などの「眼疾患」。
【００２９】
レチガビンは、その作用機序によって神経細胞におけるカリウムチャネル開口活性を引き起こす（最初に欧州特許第０５５４５４３号に記載された）抗てんかん薬である。レチガビンは、ＫＣＮＱ２／３チャネルの特異的活性化によってカリウム電流を増加させる(Wickenden,
A.D., Molecular Pharmacology, 2000, 58, 591-600)。しかし、レチガビンは、神経細胞において複数の作用を有することが報告されている。その作用としては、ナトリウムおよびカルシウムチャネル阻害活性(Rundfeldt,
C, 1995, Naunyn-Schmiederberg’s Arch Pharmacol, 351 (Suppl): R160)、ならびにラットの神経細胞におけるＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）合成および伝達に対する作用(Kapetanovic,
I.M., 1995, Epilepsy Research, 22, 167-173, Rundfeldt, C, 1995,
Naunyn-Schmiederberg’s Arch Pharmacol, 351 (Suppl):R160)が挙げられる。
【００３０】
従って、望ましくない副作用を克服するために、より選択的なＫｖ７チャネル調節剤が必要である。
【００３１】
国際公開第ＷＯ０４０３５０３７号には、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３およびＫＣＮＱ２／３チャネルの調節剤としてのＮ−フェニルアントラニル酸誘導体の使用が開示されている。これらの誘導体は、Ｎ−フェニルアントラニル酸部分のフェニル基のうちの１つに様々なリンカーを介して連結されているヒドロキシアルキルまたはポリアルキレングリコール部分を含む置換基を有する。そこに開示されている化合物は全て、前記アリールまたはヘテロアリール基を、他のアリールまたはヘテロアリール基に連結する基に対してオルト位になるように、アリールまたはヘテロアリール基のうちの１つに（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘまたは（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）置換基が必要である。
【００３２】
下部尿路疾患、炎症性および免疫疾患ならびに疼痛兆候を含む複数の病状の予防または治療のためのより選択的なＫｖ７チャネル調節剤を同定することが望ましいであろう。細胞株において組み換えにより発現されるＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３およびＫＣＮＱ２／３チャネルに対するカリウムイオンチャネルパッチクランプアッセイを用いて、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３および／またはＫＣＮＱ２／３チャネルを通るカリウムイオンフラックスの優れた選択的な調節剤であるＮ−フェニルアントラニル酸化合物の新しいファミリーが発見された。
【発明の概要】
【００３３】
本発明の第一の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグが提供され：
【化１】
2011529037.tif 000003
式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は同一であるか異なっていて、それぞれがアリール基またはヘテロアリール基であり、
ａは０〜５の整数であり、
Ｒ１は、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ａは１よりも大きく、各置換基Ｒ１は同一であっても異なっていてもよく、
ｂは０〜５の整数であり、
Ｒ２は、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ｂは１よりも大きく、各置換基Ｒ２は同一であっても異なっていてもよく、
Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、
Ｗは、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）２からなる群から選択され、
Ｘは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ポリアルキレングリコール残基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとももう１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは部分不飽和複素環式基を形成する）の基で置換されているアルキル基（前記飽和もしくは部分不飽和複素環式基は、場合により、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されている）、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、ハロアルコキシカルボニルアルキル基およびアラルキルオキシカルボニルアルキル基からなる群から選択される置換基であり、
ＹおよびＺは同一であるか異なっていて、それぞれが、（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＳＯ２およびＣ＝Ｏ（Ｒ５ａＲ５ｂ）ｎ２からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、
ｎ１およびｎ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０〜２の整数であり、かつ
ｐは０〜２の整数であるが、
但し：
（ｉ）Ａｒ１がアリール基である場合、Ａｒ２は、チアゾリル、チオフェニルおよびピリジルから選択される基にはなり得ず、
（ｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わし得ず、かつ
（ｉｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない。
【００３４】
本発明の好ましい化合物としては以下のものが挙げられる：
（２）Ａｒ１およびＡｒ２は同一であるか異なっていて、それぞれが、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基あるいは１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基であるが、
但し：
（ｉ）Ａｒ１がアリール基である場合、Ａｒ２は、チアゾリル、チオフェニルおよびピリジルから選択される基にはなり得ず、
（ｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わし得ず、かつ
（ｉｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない、（１）に係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（３）Ａｒ１およびＡｒ２は同一であるか異なっていて、それぞれが６〜１０個の炭素原子を有するアリール基あるいは１または２個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環式基であるが、
但し：
（ｉ）Ａｒ１がアリール基である場合、Ａｒ２は、チアゾリル、チオフェニルおよびピリジルから選択される基にはなり得ず、
（ｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わし得ず、かつ
（ｉｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない、（１）に係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（４）Ａｒ１およびＡｒ２は同一であるか異なっていて、それぞれが、フェニル、ピリジル、フリル、チエニルおよびピロリル基から選択されるが、
但し：
（ｉ）Ａｒ１がフェニル基である場合、Ａｒ２はピリジル基にはなり得ず、
（ｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わし得ず、かつ
（ｉｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない、（１）に係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（５）Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれフェニルであるが、
但し：
（ｉ）−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わし得ず、かつ
（ｉｉ）−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない、（１）に係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（６）ａは０〜３の整数である、（１）〜（５）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（７）ａは０または１である、（１）〜（５）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（８）Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、アルコキシカルボニル基（ここで、アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜６個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜６個の炭素原子を有するアシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基（ここで、アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ａは１よりも大きく、各置換基Ｒ１は同一であっても異なっていてもよい、（１）〜（７）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（９）Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ａは１よりも大きく、各置換基Ｒ１は同一であっても異なっていてもよい、（１）〜（７）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（１０）ｂは０〜４の整数である、（１）〜（９）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（１１）ｂは０〜３の整数である、（１）〜（９）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（１２）Ｒ２は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、アルコキシカルボニル基（ここで、アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜６個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜６個の炭素原子を有するアシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基（ここで、アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ｂは１よりも大きく、各置換基Ｒ２は同一であっても異なっていてもよい、（１）〜（１１）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（１３）Ｒ２は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ｂは１よりも大きく、各置換基Ｒ２は同一であっても異なっていてもよい、（１）〜（１１）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（１４）Ｒ２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基およびシアノ基からなる群から選択される、（１）〜（１１）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（１５）Ｗは、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）２からなる群から選択され、式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、および１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基からなる群から選択される、（１）〜（１４）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（１６）Ｗは、ＮＲ４ａ、ＯおよびＳからなる群から選択され、式中、Ｒ４ａは、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基、および１または２個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環式基からなる群から選択される、（１）〜（１４）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（１７）Ｗは、式ＮＲ４ａの基であり、式中、Ｒ４ａは、水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基およびフェニル基からなる群から選択される、（１）〜（１４）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（１８）ＹおよびＺは同一であるか異なっていて、それぞれが、（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＳＯ２およびＣ＝Ｏ（Ｒ５ａＲ５ｂ）ｎ２からなる群から選択される置換基であり、式中、ｎ１およびｎ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０または１であり、かつＲ５ａおよびＲ５ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、および１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基からなる群から選択される、（１）〜（１７）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（１９）ＹおよびＺは同一であるか異なっていて、それぞれが、（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｏ（Ｒ５ａＲ５ｂ）ｎ２からなる群から選択される置換基であり、式中、ｎ１およびｎ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０または１であり、かつＲ５ａおよびＲ５ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基、および１または２個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環式基からなる群から選択される、（１）〜（１７）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（２０）ＹおよびＺはそれぞれ、式（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１の基であり、式中、各ｎ１は０である、（１）〜（１７）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（２１）Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、式中、ｐは０〜２の整数であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、および１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基からなる群から選択され、かつＸは、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシアルキル基、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１つのハロアルコキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むハロアルコキシアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリールオキシ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基、一般式ＨＯ−［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｃ１−Ｏ−（ＣＲ６ｃＲ６ｄ）ｃ２］ｃ３−（式中、ｃ１およびｃ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０〜４の整数であり、ｃ３は１〜２０の整数であり、かつＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、同一であっても互いに異なっていてもよく、それぞれが水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）のポリアルキレングリコール残基、１〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基、窒素原子上で１〜６個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基を含むモノアルキルアミノアルキル基、窒素原子上で２つのアルキル基（アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基を含むジアルキルアミノアルキル基、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、１つまたは複数のさらなる窒素、酸素または硫黄原子をさらに含む１つまたは複数の環を有する４〜１４員の飽和もしくは部分不飽和窒素含有複素環式基（１つまたは複数の環を有する飽和もしくは部分不飽和橋架け複素環式基を含む）を形成する）の基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含む、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとももう１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは部分不飽和複素環式基を形成する）の基で置換されているアルキル基（ここで、前記飽和もしくは部分不飽和複素環式基は、場合により、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、各アルキル基は同一であるか異なっていて、それぞれが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）およびヒドロキシル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むカルボキシアルキル基、２〜７個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシカルボニル基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシカルボニルアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基で置換されている２〜７個の炭素原子を有するカルボニルアルキル基を含むハロアルコキシカルボニルアルキル基、および５〜１４個の炭素原子を有するアリール基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含む少なくとも１つのアラルキルオキシ基で置換されている２〜７個の炭素原子を有するカルボニルアルキル基を含むアラルキルオキシカルボニルアルキル基からなる群から選択される置換基である、（１）〜（２０）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（２２）Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、式中、ｐは０または１の整数であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが水素原子および１〜４個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択され、かつＸは、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、一般式ＨＯ−［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｃ１−Ｏ−（ＣＲ６ｃＲ６ｄ）ｃ２］ｃ３−（式中、ｃ１およびｃ２は同一であるか異なっていて、それぞれが１〜３の整数であり、ｃ３は１〜１０の整数であり、かつＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは同一であっても異なっていてもよく、それぞれが水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）のポリアルキレングリコール残基、１〜４個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシ基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシアルキル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むカルボキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基（ここで、アミノ基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている）を含むモノアルキルアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基（ここで、アミノ基は、１〜４個の炭素原子を有する２つのアルキル基で置換されており、２つのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい）を含むジアルキルアミノアルキル基、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、１つまたは複数のさらなる窒素、酸素または硫黄原子をさらに含む１つまたは複数の環を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和窒素含有複素環式基（１つまたは複数の環を有する飽和もしくは部分不飽和橋架け複素環式基を含む）を形成する）の基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（ここで、前記飽和もしくは部分不飽和複素環式基は、場合により、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、各アルキル基は同一であるか異なっていて、それぞれが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）およびヒドロキシル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むカルボキシアルキル基、および２〜５個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシカルボニル基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシカルボニルアルキル基からなる群から選択される置換基である、（１）〜（２０）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（２３）Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、式中、ｐは０または１の整数であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ水素原子であり、かつＸは、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、ピリジン−２−イルおよび４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル基から選択される基で置換されている１または２個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択される、（１）〜（２０）のいずれか１つに係る化合物およびその薬理学的に許容される塩およびプロドラッグ；
（２４）Ａｒ１およびＡｒ２は同一であるか異なっていて、それぞれが、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基あるいは１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基であり、
ａは０〜３の整数であり、
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基（ここで、アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜６個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜６個の炭素原子を有するアシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基（ここで、アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ａは１よりも大きく、各置換基Ｒ１は同一であっても異なっていてもよく、
ｂは０〜４の整数であり、
Ｒ２は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基（ここで、アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜６個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜６個の炭素原子を有するアシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基（ここで、アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ｂは１よりも大きく、各置換基Ｒ２は同一であっても異なっていてもよく、
Ｗは、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）２からなる群から選択され、式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、および１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基からなる群から選択され、
ＹおよびＺは同一であるか異なっていて、それぞれが、（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＳＯ２およびＣ＝Ｏ（Ｒ５ａＲ５ｂ）ｎ２からなる群から選択される置換基であり、式中、ｎ１およびｎ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０または１であり、かつＲ５ａおよびＲ５ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、および１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基からなる群から選択され、かつ
Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、式中、ｐは０〜２の整数であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、および１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基からなる群から選択され、かつＸは、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシアルキル基、１〜６個の炭素原子を有する少なくとも１つのハロアルコキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むハロアルコキシアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリールオキシ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜１４個の炭素原子を有するアリール基、１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基、一般式ＨＯ−［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｃ１−Ｏ−（ＣＲ６ｃＲ６ｄ）ｃ２］ｃ３−（式中、ｃ１およびｃ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０〜４の整数であり、ｃ３は１〜２０の整数であり、かつＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、同一であっても互いに異なっていてもよく、それぞれが水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）のポリアルキレングリコール残基、１〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基、窒素原子上で１〜６個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基を含むモノアルキルアミノアルキル基、窒素原子上で２つのアルキル基（アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基を含むジアルキルアミノアルキル基、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、１つまたは複数のさらなる窒素、酸素または硫黄原子をさらに含む１つまたは複数の環を有する４〜１４員の飽和もしくは部分不飽和窒素含有複素環式基（１つまたは複数の環を有する飽和もしくは部分不飽和橋架け複素環式基を含む）を形成する）の基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含む、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとももう１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは部分不飽和複素環式基を形成する）の基で置換されているアルキル基（ここで、前記飽和もしくは部分不飽和複素環式基は、場合により、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、各アルキル基は同一であるか異なっていて、それぞれが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）およびヒドロキシル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むカルボキシアルキル基、２〜７個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシカルボニル基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシカルボニルアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基で置換されている２〜７個の炭素原子を有するカルボニルアルキル基を含むハロアルコキシカルボニルアルキル基、および５〜１４個の炭素原子を有するアリール基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含む少なくとも１つのアラルキルオキシ基で置換されている２〜７個の炭素原子を有するカルボニルアルキル基を含むアラルキルオキシカルボニルアルキル基からなる群から選択される置換基であるが、
但し：
（ｉ）Ａｒ１がアリール基である場合、Ａｒ２は、チアゾリル、チオフェニルおよびピリジルから選択される基にはなり得ず、
（ｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わし得ず、かつ
（ｉｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない、（１）に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ；
（２５）Ａｒ１およびＡｒ２は同一であるか異なっていて、それぞれが、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基あるいは１または２個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環式基であり、
ａは０または１であり、
Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ａは１よりも大きく、各置換基Ｒ１は同一であっても異なっていてもよく、
ｂは０〜３の整数であり、
Ｒ２は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ｂは１よりも大きく、各置換基Ｒ２は同一であっても異なっていてもよく、
Ｗは、ＮＲ４ａ、ＯまたはＳからなる群から選択され、式中、Ｒ４ａは、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基、および１または２個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環式基からなる群から選択され、
ＹおよびＺは同一であるか異なっていて、それぞれが、（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｏ（Ｒ５ａＲ５ｂ）ｎ２からなる群から選択される置換基であり、式中、ｎ１およびｎ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０または１であり、かつＲ５ａおよびＲ５ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基、および１または２個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環式基からなる群から選択され、かつ
Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、式中、ｐは０または１の整数であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが水素原子および１〜４個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択され、かつＸは、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、一般式ＨＯ−［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｃ１−Ｏ−（ＣＲ６ｃＲ６ｄ）ｃ２］ｃ３−（式中、ｃ１およびｃ２は同一であるか異なっていて、それぞれが１〜３の整数であり、ｃ３は１〜１０の整数であり、かつＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは同一であっても異なっていてもよく、それぞれが水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）のポリアルキレングリコール残基、１〜４個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシ基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシアルキル基、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むカルボキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基（ここで、アミノ基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている）を含むモノアルキルアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基（アミノ基は、１〜４個の炭素原子を有する２つのアルキル基で置換されており、２つのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい）を含むジアルキルアミノアルキル基、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、１つまたは複数のさらなる窒素、酸素または硫黄原子をさらに含む１つまたは複数の環を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和窒素含有複素環式基（１つまたは複数の環を有する飽和もしくは部分不飽和橋架け複素環式基を含む）を形成する）の基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（ここで、前記飽和もしくは部分不飽和複素環式基は、場合により、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているカルボニル基を含むアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、各アルキル基は同一であるか異なっていて、それぞれが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）およびヒドロキシル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むカルボキシアルキル基、および２〜５個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルコキシカルボニル基で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルコキシカルボニルアルキル基からなる群から選択される置換基であるが、
但し：
（ｉ）Ａｒ１がアリール基である場合、Ａｒ２は、チアゾリル、チオフェニルおよびピリジルから選択される基にはなり得ず、かつ
（ｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２がどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない、（１）に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ；
（２６）Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれフェニルであり、
ａは０または１であり；
Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する）、ニトロ基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ａは１よりも大きく、各置換基Ｒ１は同一であっても異なっていてもよく、
ｂは０〜３であり、
Ｒ２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基およびシアノ基からなる群から選択され、
Ｗは、式ＮＲ４ａの基であり、式中、Ｒ４ａは、水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基およびフェニル基からなる群から選択され、
ＹおよびＺはそれぞれ、式（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１の基であり、式中、各ｎ１は０であり、かつ
Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、式中、ｐは０または１の整数であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ水素原子であり、かつＸは、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、ピリジン−２−イルおよび４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル基から選択される基で置換されている１または２個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択されるが、
但し：
（ｉ）Ａｒ１およびＡｒ２ががどちらもフェニル基であって、−Ｙ−Ｗ−Ｚ−部分が一緒になって−ＮＨ−を表わす場合、Ｖは、式−ＣＯ−ＮＨ２またはＣＯ−Ｐｈの基を表わし得ない、（１）に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ；および
（２７）以下からなる群から選択される（１）に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）フェニル］アセトアミド、
｛２−［５−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−２−フルオロフェニル］−アセチルアミノ｝酢酸、
２−［４−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アセトアミド、
｛２−［４−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−フェニル］−アセチルアミノ｝酢酸、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［４−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］アセトアミド、
３−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）ベンズアミド、
２−［２−フルオロ−５−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アセトアミド、
２−［２−フルオロ−５−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）アセトアミド、
２−［４−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
２−［４−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）エタノン、
２−［４−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）プロピオンアミド、
２−［４−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル］アセトアミド、
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）アセトアミド、および
２−［５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−ピリジン−２−イルメチルアセトアミド。
【００３５】
本発明の第２の態様では、薬理学的に許容される希釈剤または担体および有効成分を含む医薬組成物であって、前記有効成分が、その有効成分としての（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグである医薬組成物が提供される。
【００３６】
本発明の第３の態様では、薬剤として使用される、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００３７】
本発明の第４の態様では、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３またはＫＣＮＱ２／３チャネルが関与する疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００３８】
本発明の第５の態様では、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３またはＫＣＮＱ２／３チャネルの開口によって寛解される病気または疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００３９】
本発明の第６の態様では、下部尿路疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、以下に定義する式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される：
【化２】
2011529037.tif 000004
（式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は同一であるか異なっていて、それぞれがアリール基またはヘテロアリール基であり、
ａは０〜５の整数であり、
Ｒ１は、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ａは１よりも大きく、各置換基Ｒ１は同一であっても異なっていてもよく、
ｂは０〜５の整数であり、
Ｒ２は、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基およびシアノ基からなる群から選択され、ここで、ｂは１よりも大きく、各置換基Ｒ２は同一であっても異なっていてもよく、
Ｖは、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮ（Ｒ３ｂ）Ｘおよび（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＮ（Ｒ３ｂ）ＣＯ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、前記基は、置換基Ｚに対して３（メタ）位もしくは４（パラ）位にあり、
Ｗは、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）２からなる群から選択され、
Ｘは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ポリアルキレングリコール残基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとももう１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは部分不飽和複素環式基を形成する）の基で置換されているアルキル基（前記飽和もしくは部分不飽和複素環式基は、場合により、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されている）、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、ハロアルコキシカルボニルアルキル基およびアラルキルオキシカルボニルアルキル基からなる群から選択される置換基であり、
ＹおよびＺは同一であるか異なっていて、それぞれが、（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ１、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＳＯ２およびＣ＝Ｏ（Ｒ５ａＲ５ｂ）ｎ２からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは同一であるか異なっていて、それぞれが、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、
ｎ１およびｎ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０〜２の整数であり、かつ
ｐは０〜２の整数である。
【００４０】
本発明の第７の態様では、不安症および不安関連疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００４１】
本発明の第８の態様では、てんかんの予防または治療のための薬剤の調製における、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００４２】
本発明の第９の態様では、疼痛性障害の予防または治療のための薬剤の調製における、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００４３】
本発明の第１０の態様では、婦人科痛の予防または治療のための薬剤の調製における、本発明の第６の態様で定義した式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００４４】
本発明の第１１の態様では、心不整脈の予防または治療のための薬剤の調製における、本発明の第６の態様で定義した式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００４５】
本発明の第１２の態様では、血栓塞栓イベントの予防または治療のための薬剤の調製における、本発明の第６の態様で定義した式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００４６】
本発明の第１３の態様では、心血管疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、本発明の第６の態様で定義した式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００４７】
本発明の第１４の態様では、聴覚系の障害の予防または治療のための薬剤の調製における、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００４８】
本発明の第１５の態様では、片頭痛の予防または治療のための薬剤の調製における、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００４９】
本発明の第１６の態様では、炎症性および免疫疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００５０】
本発明の第１７の態様では、消化器疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、本発明の第６の態様で定義した式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００５１】
本発明の第１８の態様では、血管および内臓平滑筋障害の予防または治療のための薬剤の調製における、本発明の第６の態様で定義した式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００５２】
本発明の第１９の態様では、細胞増殖性疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００５３】
本発明の第２０の態様では、代謝異常の予防または治療のための薬剤の調製における、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００５４】
本発明の第２１の態様では、記憶障害の予防または治療のための薬剤の調製における、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００５５】
本発明の第２２の態様では、ＣＮＳ媒介性運動機能障害の予防または治療のための薬剤の調製における、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００５６】
本発明の第２３の態様では、眼疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００５７】
本発明の第２４の態様では、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３またはＫＣＮＱ２／３が関与する疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００５８】
本発明の第２５の態様では、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３またはＫＣＮＱ２／３チャネルの開口によって寛解される病気または疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００５９】
本発明の第２６の態様では、下部尿路疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の本発明の第６の態様で定義した式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００６０】
本発明の第２７の態様では、不安症および不安関連疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００６１】
本発明の第２８の態様では、てんかんの予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００６２】
本発明の第２９の態様では、疼痛性障害の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００６３】
本発明の第３０の態様では、婦人科痛の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の本発明の第６の態様で定義した式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００６４】
本発明の第３１の態様では、心不整脈の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の本発明の第６の態様で定義した式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００６５】
本発明の第３２の態様では、血栓塞栓イベントの予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の本発明の第６の態様で定義した式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００６６】
本発明の第３３の態様では、心血管疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の本発明の第６の態様で定義した式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００６７】
本発明の第３４の態様では、聴覚系の障害の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００６８】
本発明の第３５の態様では、片頭痛の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００６９】
本発明の第３６の態様では、炎症性および免疫疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００７０】
本発明の第３７の態様では、消化器疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の本発明の第６の態様で定義した式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００７１】
本発明の第３８の態様では、血管および内臓平滑筋障害の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の本発明の第６の態様で定義した式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００７２】
本発明の第３９の態様では、細胞増殖性疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００７３】
本発明の第４０の態様では、代謝異常の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００７４】
本発明の第４１の態様では、記憶障害の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００７５】
本発明の第４２の態様では、ＣＮＳ媒介性運動機能障害の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００７６】
本発明の第４３の態様では、眼疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている患者に有効量の（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
【００７７】
本発明の第４４の態様では、本発明の第４、第５、第７、第８、第９、第１４、第１５、第１６、第１９、第２０、第２１、第２２および第２３の態様のいずれか１つに記載されている任意の疾患または病気の予防または治療に使用される、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００７８】
本発明の第４５の態様では、本発明の第６、第１０、第１１、第１２、第１３、第１７および第１８の態様のいずれか１つに記載されている任意の疾患または病気の予防または治療に使用される、本発明の第６の態様で定義した式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００７９】
本発明の第４６の態様では、薬理学的に許容される希釈剤または担体および有効成分を含む医薬組成物であって、前記有効成分が、本発明の第４、第５、第７、第８、第９、第１４、第１５、第１６、第１９、第２０、第２１、第２２および第２３の態様のいずれか１つに記載されている任意の疾患または病気の予防または治療に使用される、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグである医薬組成物が提供される。
【００８０】
本発明の第４７の態様では、薬理学的に許容される希釈剤または担体および有効成分を含む医薬組成物であって、前記有効成分が、本発明の第６、第１０、第１１、第１２、第１３、第１７および第１８の態様のいずれか１つに記載されている任意の疾患または病気の予防または治療に使用される、本発明の第６の態様で定義した式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグである医薬組成物が提供される。
【００８１】
本発明の第４８の態様では、薬理学的に許容される希釈剤または担体および少なくとも２種の有効成分を含む医薬組成物であって、前記有効成分が、ムスカリン受容体拮抗薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンＫ受容体拮抗薬、バニロイドＶＲ１作動薬、カルシウムチャネルα２δリガンド、カリウムチャネル活性化剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セトロニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、５−ＨＴ拮抗薬、α１アドレナリン受容体拮抗薬、三環系抗うつ薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗けいれん薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、Ｐ２Ｘ受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネル調節剤、ＮＧＦ受容体調節剤、ニコチン性アセチルコリン受容体調節剤、シナプス小胞タンパク質２Ａリガンドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と共に、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る少なくとも１種の化合物または本発明の第６の態様で定義した少なくとも１種の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【００８２】
本発明の第４８の態様に係る好ましい薬剤の組み合わせとしては、
（１）薬理学的に許容される希釈剤または担体および有効成分の組み合わせを含む医薬組成物であって、前記有効成分が、ムスカリン受容体拮抗薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンＫ受容体拮抗薬、バニロイドＶＲ１作動薬、カルシウムチャネルα２δリガンド、カリウムチャネル活性化剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セトロニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、５−ＨＴ拮抗薬およびα１アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と共に、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る少なくとも１種の化合物または本発明の第６の態様で定義した少なくとも１種の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物、および
（２）薬理学的に許容される希釈剤または担体および有効成分の組み合わせを含む医薬組成物であって、前記有効成分が、ニューロキニンＫ受容体拮抗薬、バニロイドＶＲ１作動薬、カルシウムチャネルα２δリガンド、カリウムチャネル活性化剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セトロニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗けいれん薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、Ｐ２Ｘ受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネル調節剤、ＮＧＦ受容体調節剤、ニコチン性アセチルコリン受容体調節剤、シナプス小胞タンパク質２Ａリガンドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と共に、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る少なくとも１種の化合物または本発明の第６の態様で定義した少なくとも１種の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物が挙げられる。
【００８３】
好ましい選択肢（１）の組み合わせは、下部尿路疾患の予防または治療に特に有用である。好ましい選択肢（２）の組み合わせは、疼痛の予防または治療に特に有用である。
【００８４】
本発明の第４９の態様では、下部尿路疾患の予防または治療のための薬剤の製造における、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る少なくとも１種の化合物または本発明の第６の態様で定義した少なくとも１種の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびにムスカリン受容体拮抗薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ニューロキニンＫ受容体拮抗薬、バニロイドＶＲ１作動薬、カルシウムチャネルα２δリガンド、カリウムチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セトロニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、５−ＨＴ拮抗薬およびα１アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の使用が提供される。
【００８５】
本発明の第５０の態様では、疼痛の予防または治療のための薬剤の製造における、（１）〜（２７）のいずれか１つに係る少なくとも１種の化合物または本発明の第６の態様で定義した少なくとも１種の式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびにニューロキニンＫ受容体拮抗薬、バニロイドＶＲ１作動薬、カルシウムチャネルα２δリガンド、カリウムチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、セトロニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体作動薬、抗けいれん薬、アルドース還元酵素阻害剤、オピオイド、αアドレナリン受容体作動薬、Ｐ２Ｘ受容体拮抗薬、酸感受性イオンチャネル調節剤、ＮＧＦ受容体調節剤、ニコチン性アセチルコリン受容体調節剤、シナプス小胞タンパク質２Ａリガンドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の使用が提供される。
【００８６】
本発明の第５１の態様では、本発明の第４〜第２３の態様に記載されている任意の疾患または病気の予防または治療のために、本発明の第４８の態様に係る医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＸの定義におけるアルキル基は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、最も好ましくはメチル基である。
【００８８】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＸの定義におけるシクロアルキル基は、好ましくは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、より好ましくは５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、最も好ましくはシクロヘキシルである。
【００８９】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＸの定義におけるアリール基は、好ましくは５〜１４個の炭素原子を有するアリール基である。未置換のアリール基の例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナントレニルおよびアントラセニル基が挙げられる。より好ましいアリール基としては、フェニル基が挙げられる。
【００９０】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＸの定義におけるヘテロアリール基は、好ましくは１〜３個の硫黄原子、酸素原子および／または窒素原子を含む５〜７員の芳香族複素環式基である。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニル基が挙げられる。より好ましいヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピロリルおよびピリジルが挙げられる。
【００９１】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｒ１、Ｒ２およびＸの定義におけるアルコキシ基は、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、より好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、最も好ましくは、メトキシまたはエトキシ基である。
【００９２】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｒ１、Ｒ２およびＸの定義におけるハロアルコキシ基は、好ましくは、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されている上に定義したアルコキシ基である。より好ましくは、ハロアルコキシ基は、少なくとも１つの塩素またはフッ素原子で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、最も好ましくは、クロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基およびテトラフルオロエトキシ基である。
【００９３】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｒ１、Ｒ２およびＸの定義におけるハロアルキル基は、好ましくは、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されている上に定義したアルキル基である。より好ましくは、当該ハロアルキル基は、少なくとも１つの塩素またはフッ素原子で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、最も好ましくは、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基およびテトラフルオロエチル基である。
【００９４】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｒ１、Ｒ２およびＸの定義におけるアルコキシカルボニル基は、好ましくは、上に定義したアルコキシ基で置換されているカルボニル基であり、より好ましくは、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基である。
【００９５】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｘの定義におけるヒドロキシアルキル基は、好ましくは、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換されている上に定義したアルキル基であり、より好ましくは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル基である。
【００９６】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｒ１、Ｒ２およびＸの定義におけるモノアルキルアミノ基は、好ましくは、上に定義した１つのアルキル基で置換されているアミノ基であり、より好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノまたはｔ−ブチルアミノ基である。
【００９７】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｒ１、Ｒ２およびＸの定義におけるジアルキルアミノ基は、好ましくは、上に定義した２つのアルキル基（アルキル基は、同一であっても互いに異なっていてもよい）で置換されているアミノ基であり、より好ましくは、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ基である。
【００９８】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｒ１およびＲ２の定義におけるアシルアミノ基は、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアシル基で置換されているアミノ基であり、より好ましくは、アセチルアミノまたはプロピオニルアミノ基である。
【００９９】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｒ１およびＲ２の定義におけるアルコキシカルボニルアミノ基は、好ましくは、上に定義したアルコキシカルボニル基で置換されているアミノ基であり、より好ましくは、メトキシカルボニルアミノまたはエトキシカルボニルアミノ基である。
【０１００】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｒ１およびＲ２の定義におけるアルキルスルホニル基は、好ましくは、上に定義したアルキル基で置換されているスルホニル基であり、より好ましくは、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル基である。
【０１０１】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｒ１およびＲ２の定義におけるアルキルスルホニルアミノ基は、好ましくは、上に定義したアルキル基で置換されているスルホニルアミノ基であり、より好ましくは、メチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノ基である。
【０１０２】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｘの定義におけるポリアルキレングリコール残基は、好ましくは、式ＨＯ−［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｃ１−Ｏ−（ＣＲ６ｃＲ６ｄ）ｃ２］ｃ３−（式中、ｃ１およびｃ２は同一であるか異なっていて、それぞれが０〜４の整数であり、ｃ３は、１〜２０の整数であり、かつＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは同一であっても異なっていてもよく、それぞれが水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）の基であり、より好ましくは、式ＨＯ−［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｃ１−Ｏ−（ＣＲ６ｃＲ６ｄ）ｃ２］ｃ３−（式中、ｃ１およびｃ２は同一であるか異なっていて、それぞれが１〜３の整数であり、ｃ３は、１〜１０の整数であり、かつＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは同一であっても異なっていてもよく、それぞれが水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）の基であり、最も好ましくは、式ＨＯ−［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｃ１−Ｏ−（ＣＲ６ｃＲ６ｄ）ｃ２］ｃ３−（式中、ｃ１およびｃ２は同一であるか異なっていて、それぞれが１または２であり、ｃ３は１〜６の整数であり、かつＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ同一であるか異なっていて、水素原子である）の基である。
【０１０３】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｘの定義におけるアルコキシアルキル基は、好ましくは、上に定義したアルコキシ基で置換されている上に定義したアルキル基であり、より好ましくは、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基または２−エトキシエチル基である。
【０１０４】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｘの定義におけるハロアルコキシアルキル基は、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基で置換されている上に定義したアルキル基であり、より好ましくは、ジフルオロメトキシメチル基、トリクロロメトキシメチル基、２−トリクロロメトキシエチル基または２−テトラフルオロエトキシエチル基である。
【０１０５】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｘの定義におけるアリールオキシアルキル基は、好ましくは、酸素原子に結合した上に定義したアリール基を含むアリールオキシ基で置換されている上に定義したアルキル基であり、より好ましくは、フェノキシメチル基または２−フェノキシエチル基である。
【０１０６】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｘの定義における式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとももう１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは部分不飽和複素環式基を形成する）の基で置換されているアルキル基は、好ましくは、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、１つまたは複数のさらなる窒素、酸素または硫黄原子をさらに含む１つまたは複数の環を有する４〜１４員の飽和もしくは部分不飽和窒素含有複素環式基（１つまたは複数の環を有する飽和もしくは部分不飽和橋架け複素環式基を含む）を形成する）の基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含む、式ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素および硫黄原子から選択される少なくとももう１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは部分不飽和複素環式基を形成する）の基で置換されているアルキル基であり（ここで、前記飽和もしくは部分不飽和複素環式基は、場合により、上に定義したアルキル基、ハロゲン原子、上に定義したハロアルキル基、上に定義したアルコキシ基、上に定義したアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、上に定義したモノアルキルアミノ基、上に定義したジアルキルアミノ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、より好ましくは、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルおよび４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル基である。
【０１０７】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｘの定義におけるアミノアルキル基は、好ましくは、１つまたは複数のアミノ基で置換されている上に定義したアルキル基であり、より好ましくは、アミノメチル、１−アミノエチルまたは２−アミノエチル基である。
【０１０８】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｘの定義におけるモノアルキルアミノアルキル基は、好ましくは、上に定義した１つまたは複数のモノアルキルアミノ基で置換されている上に定義したアルキル基であり、より好ましくは、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチルまたは２−メチルアミノエチル基である。
【０１０９】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｘの定義におけるジアルキルアミノアルキル基は、好ましくは、上に定義した１つまたは複数のジアルキルアミノ基で置換されている上に定義したアルキル基であり、より好ましくはジメチルアミノメチルまたは２−ジメチルアミノエチル基である。
【０１１０】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｘの定義におけるカルボキシアルキル基は、好ましくは、１つまたは複数のカルボキシ基で置換されている上に定義したアルキル基であり、より好ましくは、カルボキシメチル基または２−カルボキシエチル基である。
【０１１１】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｘの定義におけるアルコキシカルボニルアルキル基は、好ましくは、上に定義したアルコキシカルボニル基で置換されている上に定義したアルキル基であり、より好ましくは、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基または２−エトキシカルボニルエチル基である。
【０１１２】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｘの定義におけるハロアルコキシカルボニルアルキル基は、好ましくは、上に定義したアルコキシカルボニル基（ここで、アルコキシ部分は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されている）を含むハロアルコキシカルボニル基で置換されている上に定義したアルキル基であり、より好ましくは、ジクロロメトキシカルボニルメチル基、ペンタフルオロエトキシカルボニルメチル基、２−トリクロロメトキシカルボニルエチル基または２−テトラフルオロエトキシカルボニルエチル基である。
【０１１３】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物では、Ｘの定義におけるアラルキルオキシカルボニルアルキル基は、好ましくは、オキシカルボニル部分に結合した上に定義したアリール基で置換されている上に定義したアルキル基を含むアラルキルオキシカルボニル基で置換されている上に定義したアルキル基であり、より好ましくは、ベンジルオキシカルボニルメチル基および２−ベンジルオキシカルボニルエチル基である。
【０１１４】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、薬理学的に許容される塩を形成することができ、これらは、本発明の一部をなす。そのような塩の例としては、アンモニウム塩などの無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩およびトリス（ヒドロキシメチル）アミンメタン塩などの有機アミン塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩などのヒドロハロゲン化塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩およびエタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩およびマレイン酸塩などの有機酸塩、およびオルニチン酸塩(ornithinate)、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。これらのうち、有機アミン塩がより好ましく、トリエチルアミン塩が最も好ましい。
【０１１５】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、プロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、薬理学的に活性な化合物の誘導体であり、ここで、前記化合物上の１つまたは複数の置換基は、患者への投与後にインビボでの生物学的プロセス（例えば、加水分解）によって後に除去可能な基で保護されている。多くの好適なプロドラッグが当業者によく知られており、例えば、“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th
Edition, 2006, Wiley-VCHに記載されている。そのようなプロドラッグの好適な例としては、式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物の薬理学的に許容されるエステルが挙げられ、ここで、式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物のカルボキシル部分は、エステル化されている。薬理学的に許容されるエステルは、特に限定されず、当業者が選択することができる。前記エステルの場合、そのようなエステルは、インビボでの加水分解などの生物学的プロセスによって開裂可能であることが好ましい。前記エステルを構成する基（そのエステルが−ＣＯＯＲと表現される場合にＲと示される基）は、例えば、メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチルまたはｔ−ブトキシメチルなどのＣ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、２−メトキシエトキシメチルなどのＣ１〜Ｃ４アルコキシル化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、フェノキシメチルなどのＣ６〜Ｃ１０アリールオキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチルまたはビス（２−クロロエトキシ）メチルなどのハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、メトキシカルボニルメチルなどのＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ４アルキル基、シアノメチルまたは２−シアノエチルなどのシアノＣ１〜Ｃ４アルキル基、メチルチオメチルまたはエチルチオメチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキルチオメチル基、フェニルチオメチルまたはナフチルチオメチルなどのＣ６〜Ｃ１０アリールチオメチル基、２−メタンスルホニルエチルまたは２−トリフルオロメタンスルホニルエチルなどの、場合によりハロゲン原子（１つまたは複数）で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ４低級アルキル基、２−ベンゼンスルホニルエチルまたは２−トルエンスルホニルエチルなどのＣ６〜Ｃ１０アリールスルホニルＣ１〜Ｃ４アルキル基、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチルまたは１−ピバロイルオキシヘキシルなどのＣ１〜Ｃ７脂肪族アシルオキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチルまたは１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルなどのＣ５〜Ｃ６シクロアルキルカルボニルオキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、ベンゾイルオキシメチルなどのＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニルオキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルまたは１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピルなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピルまたは１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチルなどのＣ５〜Ｃ６シクロアルキルオキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルまたは（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの［５−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチルまたは［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチルなどの［５−（フェニル（場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲン原子（１つまたは複数）で置換されていてもよい））−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基、あるいは、フタリジル、ジメチルフタリジルまたはジメトキシフタリジルなどの、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基（１つまたは複数）で置換されていてもよいフタリジル基とすることができ、好ましくは、ピバロイルオキシメチル基、フタリジル基または（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基であり、より好ましくは、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。
【０１１６】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物あるいはその薬理学的に活性なプロドラッグまたは塩は、等量式が存在するいくつかの置換基を含み、前記置換基の代わりにそのような等量式を含む化合物も本発明の一部をなす。例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物あるいはその薬理学的に活性なプロドラッグまたは塩がカルボキシル基を含む場合、これは、テトラゾリル基で置換することができる。
【０１１７】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の水和物または溶媒和物、そのプロドラッグおよび薬理学的に許容される塩も使用することができ、本発明の一部をなす。
【０１１８】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）のいくつかの化合物およびそれらの薬理学的に許容される塩またはそのプロドラッグは、１つまたは複数の不斉炭素を有していてもよく、その分子中に不斉炭素原子（１つまたは複数）が存在するために、光学異性体（ジアステレオマーを含む）が存在することができる。これらの各異性体は、どちらも個々の異性体および全ての可能な比率でのその混合物として本発明に含まれる。
【０１１９】
本発明の一般式（Ｉ）および（Ｉａ）を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与形態の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤またはシロップ剤による経口投与、および注射、パッチまたは坐剤による非経口投与が挙げられる。さらに、本発明の一般式（Ｉ）および（Ｉａ）を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、粉末剤、溶液または懸濁液の形態で経肺投与によって投与することもできる。これらの投与のための製剤は、賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯正剤、希釈剤などの添加剤を用いる公知の方法で製造される。
【０１２０】
賦形剤の例としては、糖誘導体（例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールまたはソルビトール）、デンプン誘導体（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、αデンプン、デキストリンまたはカルボキシメチルデンプン）、セルロース誘導体（例えば、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロースまたは内部架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、アラビアゴム、デキストランまたはプルランなどの有機賦形剤、およびケイ酸誘導体（例えば、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムまたはメタケイ酸アルミニウムマグネシウム）、リン酸塩（例えば、リン酸カルシウム）、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）または硫酸塩（例えば、硫酸カルシウム）などの無機賦形剤が挙げられる。
【０１２１】
潤滑剤の例としては、ステアリン酸、およびステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸金属塩、タルク、コロイド状シリカ、ミツガム(bee gum）または鯨ろうなどのワックス、ホウ酸、アジピン酸、硫酸ナトリウムなどの硫酸塩、グリコール、フマル酸、安息香酸ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、脂肪酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸マグネシウムなどのラウリル硫酸塩、無水ケイ酸またはケイ酸水和物などのケイ酸、およびデンプン誘導体が挙げられる。
【０１２２】
結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび上記賦形剤に類似した化合物が挙げられる。
【０１２３】
崩壊剤の例としては、上記賦形剤に類似した化合物、およびクロスナトリウムカルメロース、ナトリウムカルボキシメチルデンプンまたは架橋ポリビニルピロリドンなどの化学的に架橋されたデンプンおよびセルロースが挙げられる。
【０１２４】
安定剤の例としては、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエチルアルコールなどのアルコール類、塩化ベンザルコニウム、フェノールまたはクレゾールなどのフェノール類、チメロサール、デヒドロ酢酸、およびソルビン酸が挙げられる。
【０１２５】
矯正剤の例としては、通常使用される甘味料、酸味料および芳香剤が挙げられる。
【０１２６】
本発明の一般式（Ｉ）および（Ｉａ）を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの経肺投与のための溶液または懸濁液を製造する場合、例えば、前記溶液または懸濁液は、本発明の結晶を水または水と補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）との混合物に溶解または懸濁させることによって製造することができる。そのような溶液または懸濁液は、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、可溶化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０またはＳｐａｎ８０などのポリソルベートあるいは塩化ベンザルコニウムなどの界面活性剤）、緩衝剤、等張剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤および／または増粘剤を含んでいてもよい。さらに、当該懸濁液は、懸濁化剤（例えば、微結晶セルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース）をさらに含んでいてもよい。
【０１２７】
上記方法で製造された経肺投与のための組成物は、吸入剤の分野で典型的な手段によって（例えば、スポイト、ピペット、カニューレまたはアトマイザを用いて）鼻腔または口腔に直接投与される。アトマイザを用いる場合、本発明の結晶は、好適な噴霧剤（例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボンあるいは二酸化炭素などの気体）と共に加圧パックの形態でエアロゾルとして噴霧したり、ネブライザを用いて投与したりすることができる。
【０１２８】
本発明の一般式（Ｉ）および（Ｉａ）を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用量は、症状、年齢、投与方法などによって異なり、単回投与で、あるいは症状に従って複数回投与に分割して投与してもよい。
【０１２９】
本発明の第４７の態様に係る組み合わせにおいて、本発明の一般式（Ｉ）および（Ｉａ）を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグと併用することができる化合物の各分類の典型例は以下のとおりである：
１．ムスカリン受容体拮抗薬の例（例えば、選択的Ｍ３拮抗薬であるが、これに限定されない）としては、エソキシブチニン(esoxybutynin)、オキシブチニン［特に、その塩化物］、トルテロジン［特に、その酒石酸塩］、ソリフェナシン［特に、そのコハク酸塩］、ダリフェナシン［特に、その臭化水素酸塩］、テミベリン、フェソテロジン、イミダフェナシンおよびトロスピウム［特に、その塩化物］が挙げられる。
２．β３アドレナリン受容体作動薬の例としては、ＹＭ−１７８およびソラベグロン、ＫＵＣ−７４８３が挙げられる。
３．ニューロキニンＫ受容体拮抗薬（例えば、選択的ＮＫ−１拮抗薬）の例としては、シゾリルチンおよびカソピタントが挙げられる。
４．バニロイドＶＲ１作動薬の例としては、カプサイシン、レシニフェラトキシンおよびＮＤＧ−８２４３が挙げられる。
５．カルシウムチャネルα２δリガンドの例としては、ガバペンチンおよびプレガバリンが挙げられる。
６．カリウムチャネル活性化剤（例えば、ＫＣＮＱ、ＢＫＣａチャネル、ＫｖチャネルおよびＫＡＴＰチャネルの活性化剤）の例としては、ＫＷ−７１５８、ＮＳ−８およびレチガビンが挙げられる。
７．カルシウムチャネル阻害剤（例えば、Ｃａｖ２．２チャネル阻害剤）の例としては、ジコノチドおよびＮＭＥＤ−１６０が挙げられる。
８．ナトリウムチャネル遮断薬の例としては、リドカイン、ラモトリギン、ＶＸ−４０９、ラルフィナミドおよびカルバマゼピンが挙げられる。
９．セトロニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）の例としては、デュロキセチンおよびベンラファキシンが挙げられる。
１０．５−ＨＴ拮抗薬の例としては、５−ＨＴ１ａ拮抗薬および５ＨＴ３拮抗薬が挙げられる。
１１．α１アドレナリン受容体拮抗薬の例としては、タムスロシンが挙げられる。
１２．三環系抗うつ薬の例としては、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、ドスレピン（ドチエピン）、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミンが挙げられる。
１３．Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬の例としては、ケタミン、メマンチン、アマンタジン、ＡＶＰ−９２３、ＮＰ−１およびＥＶＴ−１０１が挙げられる。
１４．カンナビノイド受容体作動薬の例としては、ＧＷ−１０００（サティベックス）およびＫＤＳ−２０００が挙げられる。
１５．抗けいれん薬。例としては、ラコサミド、カルバマゼピン、トピラマート、オキシカルバゼピンおよびレベチラセタムが挙げられる。
１６．アルドース還元酵素阻害剤の例としては、トルレスタット、ゾポルレスタット、ゼナレスタット、エパルレスタット、ソルビニル、ＡＳ−３２０１、フィダレスタット、リサレスタット、ポナルレスタットおよびアルレスタチンが挙げられる。
１７．オピオイド（例えば、ｍｕオピオイド作動薬）の例としては、フェンタニルおよびタペンタドールが挙げられる。
１８．αアドレナリン受容体作動薬の例としては、エトキサミン、フェニレフリン、オキシメタゾリン、テトラヒドララジンおよびキシロメタゾリンなどのａ１アドレナリン受容体作動薬ならびにクロニジン、グアナベンズ、グアンファシンおよびαメチルドパなどのａ２アドレナリン受容体作動薬が挙げられる。
１９．Ｐ２Ｘ受容体拮抗薬の例としては、Ｐ２Ｘ２受容体拮抗薬およびＰ２Ｘ７受容体拮抗薬が挙げられる。
２０．酸感受性イオンチャネル調節剤の例としては、アミロライドが挙げられる。
２１．ＮＧＦ受容体調節剤の例としては、ｔｒｋＡが挙げられる。
２２．ニコチン性アセチルコリン受容体調節剤の例としては、Ａ−８５３８０、テバニクリン、ＡＢＴ−３６６８３３、ＡＢＴ−２０２、ＡＢＴ−８９４、エピバチジン類似体およびＳＩＢ−１６６３が挙げられる。
２３．シナプス小胞タンパク質２Ａリガンドの例としては、ブリバラセタムが挙げられる。
【０１３０】
本発明の組み合わせの投与形態の例は、一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物ならびにその薬理学的に許容される塩について上に記載した投与形態と同じである。特定の形態は、治療される病気および併用投与される化合物の性質によって選択することができる。例えば、一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグとリドカインとの組み合わせは、パッチによって経皮投与することができ、ジコノチドとの組み合わせは、経粘膜投与することができる。
【０１３１】
本発明の化合物の合成
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物（以下のスキームは、式（Ｉ）の化合物について示されている）（式中、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれフェニル基を表わし、Ｗは、式ＮＨの基であり、ＹおよびＺはそれぞれ単結合であり、かつＶは、式−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐＣＯＮＲ３ｂＸ（式中、Ｘは上に定義したとおりである）の基である）は、以下の一般的な反応スキームに従って調製することができる：
反応スキーム１
【化３】
2011529037.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｘおよびｐは上に定義したとおりである）。
【０１３２】
反応スキーム１の第１の工程では、脱離基Ｌを有する式（ＩＩ）の３−ニトロフェニル酢酸誘導体を、式（ＩＩＩ）のアミノ化合物と反応させて、式（ＩＶ）の３−ニトロフェニルメチルアミド誘導体を得る。脱離基Ｌは、式（ＩＩＩ）のアミノ化合物の窒素原子による求核攻撃によって、式（ＩＩ）の化合物において脱離基Ｌが結合しているカルボニル基から容易に脱離される任意の基とすることができる。そのような脱離基は、当業者によく知られており、ハロゲン原子、メシル基、トシル基およびトリフルオロメタンスルホニル基が挙げられる。塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子およびトシル基がより好ましく、塩素原子が最も好ましい。
【０１３３】
反応スキーム１の第２の工程では、式（ＩＶ）の３−ニトロフェニルメチルアミド誘導体を還元剤と反応させて、式（Ｖ）の３−アミノフェニルメチルアミド誘導体を得る。ニトロ基をアミノ基に還元させるのに適した任意の還元剤を使用することができ、その好適な例としては、接触水素化、亜鉛−酢酸法、スズ−アルコール法およびスズ−塩酸法が挙げられる。接触水素化が好ましい。
【０１３４】
反応スキーム１の最終工程では、ブッフバルト(Buchwald)反応によって、式（Ｖ）の３−アミノフェニルメチルアミド誘導体を場合により置換された式（ＶＩ）のブロモフェニル化合物と反応させて、目的の式（Ｉ）のＮ−フェニル−アミノフェニルメチルアミド誘導体を得る。
【０１３５】
反応スキーム２
【化４】
2011529037.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｘおよびｐは上に定義したとおりである）。
【０１３６】
反応スキーム２の第１の工程では、脱離基Ｌを有する式（ＶＩＩ）の４−ニトロフェニル酢酸誘導体を式（ＩＩＩ）のアミノ化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の４−ニトロフェニルメチルアミド誘導体を得る。脱離基Ｌは、式（ＩＩＩ）のアミノ化合物の窒素原子による求核攻撃によって、式（ＶＩＩ）の化合物において脱離基Ｌが結合しているカルボニル基から容易に脱離される任意の基とすることができる。そのような脱離基は、当業者によく知られており、ハロゲン原子、メシル基、トシル基およびトリフルオロメタンスルホニル基が挙げられる。塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子およびトシル基がより好ましく、塩素原子が最も好ましい。
【０１３７】
反応スキーム２の第２の工程では、式（ＶＩＩＩ）の４−ニトロフェニルメチルアミド誘導体を還元剤と反応させて、式（ＩＸ）の４−アミノフェニルメチルアミド誘導体を得る。ニトロ基をアミノ基に還元させるのに適した任意の還元剤を使用することができ、その好適な例としては、接触水素化、亜鉛−酢酸法、スズ−アルコール法およびスズ−塩酸法が挙げられる。接触水素化が好ましい。
【０１３８】
反応スキーム２の最終工程では、ブッフバルト反応によって、式（ＩＸ）の４−アミノフェニルメチルアミド誘導体を場合により置換された式（ＶＩ）のブロモフェニル化合物と反応させて、目的の式（Ｉ）のＮ−フェニル−アミノフェニルメチルアミド誘導体を得る。
【実施例】
【０１３９】
上記反応スキーム１に記載されている一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０１４０】
実施例１：Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［３−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
【化５】
2011529037.tif 000007
【０１４１】
（３−ニトロフェニル）−酢酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル
３−ニトロフェニル酢酸（１．００ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（触媒量、３滴）のジクロロメタン（５０ｍｌ）撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．５９ｍｌ、６．９１ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下し、反応物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド（０．６６７ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９２ｍｌ、１３．８１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で一晩撹拌し続けた。反応物を水で洗浄し、分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、シリカ上に真空濃縮した。反応物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、指定の生成物（０．９３７ｇ）を得た。Ｒｆ値（２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）０．１０；ＬＣＭＳ保持時間＝３．４３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９６（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０１４２】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ニトロフェニル）アセトアミド
（３−ニトロフェニル）−酢酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル（０．４６５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）撹拌溶液に、２−アミノエタノール（１１１μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で一晩撹拌し続けた。反応物を濾過し、シリカ上に真空濃縮して、カラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して指定の生成物（０．２０５ｇ）を得た。Ｒｆ値（５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）０．１３；ＬＣＭＳ保持時間＝２．０４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
２−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アセトアミド
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ニトロフェニル）アセトアミド（０．２０５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１０Ｗｔ％、２０ｍｇ）を一度に添加した。反応物を取り出し、水素雰囲気下（１バール）に置き、一晩激しく撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製混合物をＳＣＸ固相抽出カートリッジ（溶離液：１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して指定の生成物（０．１７５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．３０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）フェニル］−アセトアミド
２−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アセトアミド（０．０９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロ−１−ブロモベンゼン（０．１５１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１６０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０２７ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）撹拌溶液に、窒素下、マイクロ波管中でＰｄ２ｄｂａ３（０．０２１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その管を密閉した。反応物をマイクロ波中１６０℃で７５分間撹拌しながら加熱した。反応物を冷却した後、セライトで濾過し、真空濃縮した。反応混合物を、酸性溶離液を用いる分取カラムクロマトグラフィーで精製して指定の生成物（２２．８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝３．６２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例２：｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルアミノ｝−酢酸
【化６】
2011529037.tif 000008
【０１４６】
［２−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−フルオロ−５−ニトロフェニル酢酸（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．１１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を５分間撹拌した。グリシンｔ−ブチルエステル（１．０３ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を水で洗浄し、分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してシリカ上に真空濃縮した。反応物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して指定の生成物（１．５７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝３．４８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５７（ＭＨ−ｔ−ブチル）。
【０１４７】
［２−（フルオロ−５−アミノフェニル）−アセチルアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（フルオロ−５−ニトロフェニル）−アセチルアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（水分５０％）（１０Ｗｔ％、３００ｍｇ）を一度に添加した。反応物を取り出し、水素雰囲気下（１バール）に置き、一晩激しく撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製混合物をＳＣＸ固相抽出カートリッジ（溶離液：ＭｅＯＨ：５％水酸化アンモニウム）で精製して指定の生成物（１．２７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝２．１１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
｛２−［５−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−２−フルオロフェニル］−アセチルアミノ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（フルオロ−５−アミノフェニル）−アセチルアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−１−ブロモベンゼン（０．１５６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１４７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０３１ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）撹拌溶液に、窒素下、マイクロ波管中でＰｄ２ｄｂａ３（０．０２４ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その管を密閉した。反応物をマイクロ波中１６０℃で６０分間撹拌しながら加熱した。反応物を冷却した後、セライトで濾過し、真空濃縮した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して指定の生成物（１４５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝４．５７分、ｍ／ｚ（ＥＳ−）４２５（Ｍ−Ｈ）。
【０１４９】
｛２−［５−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−２−フルオロフェニル］−アセチルアミノ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を真空濃縮し、分取クロマトグラフィーで精製して指定の生成物（３５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝３．８６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
実施例３：２−［４−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド
【化７】
2011529037.tif 000009
【０１５１】
（４−ニトロフェニル）−酢酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル
４−ニトロフェニル酢酸（１．００ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（触媒量、３滴）のジクロロメタン（５０ｍｌ）撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．５９ｍｌ、６．９１ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下し、反応物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド（０．６６７ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９２ｍｌ、１３．８１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で一晩撹拌し続けた。反応物を水で洗浄し、分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してシリカ上に真空濃縮した。反応物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して指定の生成物（１．０２１ｇ）を得た。Ｒｆ値（２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）０．０８；ＬＣ保持時間＝３．４４分。
【０１５２】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ニトロフェニル）−アセトアミド
（４−ニトロフェニル）−酢酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル（０．５００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）撹拌溶液に、２−アミノエタノール（１１９μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で一晩撹拌し続けた。反応物を濾過してシリカ上に真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して指定の生成物（０．２３７ｇ）を得た。Ｒｆ値（５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）０．１３；ＬＣＭＳ保持時間＝２．０６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アセトアミド
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ニトロフェニル）アセトアミド（０．２３７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１０Ｗｔ％、２４ｍｇ）を一度に添加した。反応物を取り出し、水素雰囲気下（１バール）に置き、一晩激しく撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製混合物をＳＣＸ固相抽出カートリッジ（溶離液：１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して指定の生成物（０．１３０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［４−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）フェニル］−アセトアミド
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アセトアミド（０．１００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルブロモベンゼン（０．１８９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１７８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０３０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）撹拌溶液に、窒素下、マイクロ波管中でＰｄ２ｄｂａ３（０．０２４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その管を密閉した。反応物をマイクロ波中１６０℃で７５分間撹拌しながら加熱した。反応物を冷却した後、セライトで濾過し、真空濃縮した。反応混合物を、酸性溶離液を用いる分取カラムクロマトグラフィーで精製して指定の生成物（３８．２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝３．７５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
実施例４：｛２−［４−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−酢酸
【化８】
2011529037.tif 000010
【０１５６】
［２−（４−ニトロフェニル）−アセチルアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ニトロフェニル酢酸（１．００ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（触媒量、３滴）のジクロロメタン（２５ｍｌ）撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．５９ｍｌ、６．９１ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下し、反応物を室温で３０分間撹拌した。グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４４ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で１時間撹拌し続けた。反応物を水で洗浄し、分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、シリカ上に真空濃縮した。反応物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して指定の生成物（０．９００ｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝３．３０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
［２−（４−アミノフェニル）−アセチルアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（４−ニトロフェニル）−アセチルアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（水分５０％）（７Ｗｔ％、１５０ｍｇ）を一度に添加した。反応物を取り出し、水素雰囲気下（１バール）に置き、一晩激しく撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮して指定の生成物（０．９００ｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝２．５７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
｛２−［４−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−フェニル］−アセチルアミノ｝酢酸
［２−（４−アミノフェニル）−アセチルアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２００ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−１−ブロモベンゼン（０．１８６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５２４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０５０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）撹拌溶液に、窒素下、マイクロ波管中でＰｄ２ｄｂａ３（０．０５０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その管を密閉した。反応物をマイクロ波中１６０℃で７５分間撹拌しながら加熱した。反応物を冷却した後、セライトで濾過し、真空濃縮した。反応混合物を、酸性溶離液を用いる分取カラムクロマトグラフィーで精製した。精製したｔｅｒｔ−ブチルエステル生成物を３：１ＤＣＭ：トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）に溶解し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空濃縮し、粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して指定の生成物（１０．６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝３．７６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
上記一般的な方法を用いて、以下の化合物も調製した：
【表１】
2011529037.tif 000011
2011529037.tif 000012
2011529037.tif 000013
【０１６０】
試験例
要約
この研究の目的は、全自動同時測定(parallel)パッチクランプシステムであるPatchXpress 7000A
(Molecular Devices社製)を用いて、哺乳類細胞中で発現されるＫＣＮＱ２／ＫＣＮＱ３カリウムチャネル電流に対する実施例化合物のインビトロでの効果を調べることであった。試験化合物は３０μＭで評価し、３つの細胞（ｎ＝３）においてこの濃度を試験した。試験化合物濃度に対する曝露時間は５分であった。実施例化合物は、電流の濃度依存的な増加を生じさせることが分かった。表１は、実施例化合物の個々の結果を示す。陽性対照であるフルピルチン（表２）の結果は、ＫＣＮＱ２／ＫＣＮＱ３電流の増加を検出する試験装置の感受性を確認するものである。
【０１６１】
方法
細胞処理
全ての実験を周囲温度で行なった。各細胞はそれ自体の対照として機能した。
【０１６２】
被験物質処理群
３０μＭの濃度の試験化合物を、使い捨てのポリエチレン製マイクロピペットチップによって未感作細胞（ｎ＝２、ここでｎ＝細胞数）に曝露した。４つ１組で実施した各溶液交換は、Ｓｅａｌｃｈｉｐ１６の細胞外ウェルの全５０μＬの体積のうちの４５μＬの吸引および置換で構成されていた。
【０１６３】
陽性対照処理群
５分の曝露間隔でビヒクルを未感作細胞（ｎ≧２、ここでｎ＝細胞数）に曝露した。４つ１組で実施した各溶液交換は、Ｓｅａｌｃｈｉｐ１６の細胞外ウェルの全５０μＬの体積のうちの４５μＬの吸引および置換で構成されていた。ビヒクルの曝露後、陽性対照を同様に曝露して、アッセイの感受性を確認した。
【０１６４】
自動パッチクランプ手順
記録セッションのための準備では、細胞内溶液をＳｅａｌｃｈｉｐ１６平坦電極の細胞内区画に充填した。細胞懸濁液をＳｅａｌｃｈｉｐ１６平坦電極の細胞外区画にピペットで分注した。ホールセル構成(whole cell configuration)の確立後、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）装置内のデュアルチャネルパッチクランプ増幅器を用いて膜電流を記録した。デジタル化の前に、電流記録をサンプリング周波数の５分の１で低域濾過した。
【０１６５】
データ分析
ｐＣＬＡＭＰプログラム一式（カリフォルニア州ユニオンシティーのAxon Instruments社製）を用いてデータ収集および分析を行なった。一定の割合の経時的変化（線形時間依存）を限定することによって定常状態を定義した。被験物質の曝露前および曝露後の定常状態を使用して各濃度で阻害される電流の割合を計算した。異なる細胞から得られた結果を平均化し、平均値±標準偏差として表わした（表１および２を参照）。
【表２】
2011529037.tif 000014
陽性対照
【表３】
2011529037.tif 000015
【０１６６】
本願の実施例化合物がＫＣＮＱ２／ＫＣＮＱ３カリウムチャネル電流の優れた増加を示したことが表１の結果から分かる。
【国際調査報告】
2011529037.tif 000018
2011529037.tif 000019
2011529037.tif 000020