(57)【要約】  本発明の主題は式（Ｉ）に相当する化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合する窒素原子と共に、好ましくは置換される、４から７個の原子を含有する飽和複素環ラジカルを構成し、２つの置換基Ｒ３およびＲ６の一方は基Ｙ−Ａ−Ｒ９であり、Ｙは酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ’−、もしくは−ＯＳＯ２基であり、Ａは非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり、Ｒ９は−ＯＲ１９、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１５ＣＯＲ１９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１または−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２１基であり、−Ｒ１０は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。本発明は式（Ｉ）の化合物の調製方法および治療的使用にも関する。2011529871.tif 000047
2011529871.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはこの塩、
【化１】
2011529871.tif 000043
（式中、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、以下を形成し、
非置換であるか、またはフェニル、ベンジル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリルメチル、テトラヒドロフラニルカルボニル、−ＣＯＲ１１および／もしくは−ＣＨ２ＣＯＲ１１基によって置換される２個の窒素原子を含む、５から７原子の飽和複素環ラジカルであって、フェニル基はそれ自体非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される飽和複素環ラジカル、
または、非置換であるか、もしくは以下のものから各々独立に選択される置換基によって１回もしくは２回置換される窒素原子を含む、４から７原子の飽和複素環ラジカル、
シアノ、−ＣＯＲ１１、−ＣＨ２ＮＨＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＳＯ２Ｒ１４および／もしくは−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基、
並びに／またはフェニル、ベンジルもしくはピリジニル基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
並びに／またはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルもしくはアゼチジン−１−イル基、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
並びに／またはフェニルアミノもしくはベンジルアミノ基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
並びに／または非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換されるアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
並びに／または非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換されるアミノ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４、−ＯＳＯ２Ｒ１４もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基および／または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、前記基は非置換であるか、または、２つの置換基Ｒ３およびＲ６の一方がＹ−Ａ−Ｒ９基を表すという条件の下で、フッ素原子によって１回以上置換され、
Ｙは酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ’−もしくは−ＯＳＯ２−基を表し、
Ａは、非置換であるか、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基および／もしくはフッ素原子から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、
Ｒ９は−ＯＲ１９、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１５ＣＯＲ１９、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２１または−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０基を表し、
Ｒ１０は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、好ましくは、水素原子を表し、
Ｒ１１は以下を表し、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、前記基は非置換であるか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基および／もしくはヒドロキシル基から各々独立に選択される置換基並びに／または１以上のフッ素原子によって置換される、
並びに／または−ＮＲ１６Ｒ１７基、
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素原子または、場合によりフッ素原子、−ＯＨ基および／もしくは−ＯＲ１４基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
または、Ｒ１２およびＲ１３は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素もしくはイオウ原子から選択される第２へテロ原子を含むことができる４から７員複素環ラジカルを形成し、
ｎは０、１または２を表し、
ｎ’は０、１または２を表し、
Ｒ１４は、非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ１５は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立に、以下を表し、
水素原子、
並びに／または、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、ベンジル基、
並びに／または、場合によりハロゲン原子または−ＯＨおよび／もしくは−ＯＲ１４基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
Ｒ１８は水素原子または、非置換であるか、もしくはフッ素原子によって１回以上置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立に、水素原子または、場合によりフッ素原子、−ＯＨ基および／もしくは−ＯＲ１４基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
またはＲ１９およびＲ２０は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素もしくはイオウ原子から選択される第２へテロ原子を含むことができる、４から７員複素環ラジカルを形成し、
Ｒ２１は、非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）
【請求項２】
Ｙが酸素原子を表す式（ＩＡ）の請求項１に記載の化合物、またはこの塩。
【請求項３】
Ｙが−Ｓ（Ｏ）ｎ’−基を表す式（ＩＢ）の請求項１に記載の化合物、またはこの塩。
【請求項４】
Ｙが−Ｏ（ＳＯ２）−基を表す式（ＩＣ）の請求項１に記載の化合物、またはこの塩。
【請求項５】
Ｒ３がＹ−Ａ−Ｒ９基を表し、
Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４または−ＯＳＯ２Ｒ１４基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、前記基は非置換であるか、または１個以上のフッ素原子で置換され、
並びに、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはこの塩。
【請求項６】
Ｒ６がＹ−Ａ−Ｒ９基を表し、
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４もしくは−ＯＳＯ２Ｒ１４基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、前記基は非置換であるか、または１個以上のフッ素原子によって置換され、
並びに、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはこの塩。
【請求項７】
Ｒ３がＹ−Ａ−Ｒ９基を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基および／または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換され、
並びに、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはこの塩。
【請求項８】
Ｒ６がＹ−Ａ−Ｒ９基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基および／または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換され、
並びに、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
請求項１から４および６のいずれか一項に記載の化合物、またはこの塩。
【請求項９】
Ａが非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、
および他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの塩。
【請求項１０】
Ｒ９が−ＯＲ１９、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１５ＣＯＲ１９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１または−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２１基を表し、
および他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの塩。
【請求項１１】
Ｙが酸素原子またはイオウ原子を表し、
および他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの塩。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルを形成し、前記ラジカルは以下から各々独立に選択される置換基によって１回または２回置換され、
シアノ、−ＣＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４および／もしくは−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基、
並びに／またはフェニル、ベンジルもしくはピリジニル基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
並びに／またはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルもしくはアゼチジン−１−イル基、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
並びに／またはフェニルアミノもしくはベンジルアミノ基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
並びに／または、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換されるアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
並びに／または、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は非置換であるか、もしくはフッ素原子によって１回以上置換される、アミノ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、
並びに、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの塩。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルを形成し、前記ラジカルは二置換され、
第１置換基はシアノ、−ＣＯＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１４または−ＳＯ２Ｒ１４基から選択され、
第２置換基は以下から選択され、
ＮＲ１２Ｒ１３、
並びに／またはフェニル基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
並びに／またはピペリジン−１−イル基、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
並びに／またはベンジルアミノ基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
並びに他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの塩。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、ピペリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルを形成し、前記ラジカルは二置換され、
第１置換基は−ＣＯＲ１１であり、
並びに、第２置換基は−ＮＲ１２Ｒ１３、フェニル基、ベンジルアミノ基またはピペリジン−１−イル基から選択され、前記ピペリジン−１−イル基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換され、
並びに、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの塩。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）または（ＸＸＸＩＩ）、
【化２】
2011529871.tif 000044
（式中、Ｗは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、好ましくは、メトキシ基を表し、
並びに他の置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は請求項１および５から８のいずれか一項において定義される通りである。）
の化合物のうちの１つを、Ｒ１およびＲ２が請求項１および１２から１４のいずれか一項において定義される通りである、ケン化剤ＨＮＲ１Ｒ２で処理することを特徴とする方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）または（ＸＸＸＩＩ）、
【化３】
2011529871.tif 000045
（式中、Ｗはヒドロキシルラジカルまたは塩素を表し、
並びに他の置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は請求項１および５から８のいずれか一項において定義される通りである。）
の化合物のうちの１つを、Ｒ１およびＲ２が請求項１および１２から１４のいずれか一項において定義される通りである、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンで処理することを特徴とする方法。
【請求項１７】
式（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）または（ＸＸＸＩＩ）の化合物、
【化４】
2011529871.tif 000046
（式中、Ｗは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、好ましくは、メトキシ基、ハロゲン、好ましくは、塩素原子またはヒドロキシルラジカルを表し、
および、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）
【請求項１８】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）のこの化合物と医薬的に許容される酸もしくは塩基との付加塩を含むことを特徴とする医薬
【請求項１９】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）のこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩および少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
精神障害、物質への依存および物質からの離脱、認知障害、注意および警告の障害、または急性および慢性神経変性疾患の治療および／または予防を目的とする医薬の調製における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
代謝障害、食欲の障害、欲求の障害、肥満、過食症、糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の治療および／または予防を目的とする医薬の調製における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
疼痛、神経障害痛、急性末梢痛、炎症起源の慢性痛または抗癌治療によってもたらされる疼痛の治療および／または予防を目的とする医薬の調製における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
胃腸障害、嘔吐、下痢、潰瘍または肝疾患の治療および／または予防を目的とする医薬の調製における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
炎症現象、免疫系の疾患、関節リウマチ、脱随をもたらす疾患、多発性硬化症、骨疾患および骨粗鬆症の治療および／または予防を目的とする医薬の調製における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
運動疾患および障害、特に、ジスキネジアまたはパーキンソン病、老年性認知症およびアルツハイマー病の治療および／または予防を目的とする医薬の調製における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は４，５−ジアリールチオフェン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療的適用である。
【背景技術】
【０００２】
ＣＢ１カンナビノイド受容体に対する親和性を示すジフェニルピラゾール誘導体が、特に特許ＵＳ  ５  ６２４  ９４１、ＥＰ  ０  ５７６  ３５７、ＥＰ  ０  ６５６  ３５４およびＥＰ  １  １５０  ９６１に、記述されている。
【０００３】
５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボキサミド誘導体が国際出願ＷＯ  ０３／０５１８５０においてＣＢ１受容体アンタゴニストとして記載される。
【０００４】
１，２−ジフェニル−４−イミダゾールカルボキサミド誘導体が国際出願ＷＯ  ０３／０２７０７６においてＣＢ１受容体のアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストとして記載される。
【０００５】
鎮痛特性を有する４，５−ジアリールチオフェン誘導体が国際出願ＷＯ  ９１／１９７０８に記載される。
【０００６】
他の４，５−ジアリールチオフェン誘導体が国際出願ＷＯ  ２００５／０３５４８８においてＣＢ１受容体アンタゴニストとして記載される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５６２４９４１号明細書
【特許文献２】欧州特許第０５７６３５７号明細書
【特許文献３】欧州特許第０６５６３５４号明細書
【特許文献４】欧州特許第１１５０９６１号明細書
【特許文献５】国際公開第０３／０５１８５０号
【特許文献６】国際公開第０３／０２７０７６号
【特許文献７】国際公開第９１／１９７０８号
【特許文献８】国際公開第２００５／０３５４８８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
中枢レベルおよび末梢レベルでのＣＢ１カンナビノイド受容体に対するアンタゴニスト特性を有する、特定の置換基をアリール基の一方に坦持する新規４，５−ジアリールチオフェン−２−カルボキサミド誘導体がいまや見出されている。特に、これらの新規誘導体は末梢ＣＢ１に対するアンタゴニスト特性を有し、脳内における低い透過性を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明の主題は式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2011529871.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、以下を形成し、
非置換であるか、またはフェニル、ベンジル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリルメチル、テトラヒドロフラニルカルボニル、−ＣＯＲ１１および／もしくは−ＣＨ２ＣＯＲ１１基によって置換される２個の窒素原子を含む、５から７原子の飽和複素環ラジカルであって、フェニル基はそれ自体非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される飽和複素環ラジカル、
または、非置換であるか、もしくは以下のものから各々独立に選択される置換基によって１回もしくは２回置換される窒素原子を含む、４から７原子の飽和複素環ラジカル、
シアノ、−ＣＯＲ１１、−ＣＨ２ＮＨＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＳＯ２Ｒ１４および／もしくは−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基、
並びに／またはフェニル、ベンジルもしくはピリジニル基；前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
並びに／またはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルもしくはアゼチジン−１−イル基、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
並びに／またはフェニルアミノもしくはベンジルアミノ基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
並びに／または非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換されるアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
並びに／または非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換されるアミノ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４、−ＯＳＯ２Ｒ１４もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基および／または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、前記基は非置換であるか、または、２つの置換基Ｒ３およびＲ６の一方がＹ−Ａ−Ｒ９基を表すという条件の下で、フッ素原子によって１回以上置換され、
Ｙは酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ’−もしくは−ＯＳＯ２−基を表し、
Ａは、非置換であるか、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基および／もしくはフッ素原子によって１回以上置換される、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、
Ｒ９は−ＯＲ１９、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１５ＣＯＲ１９、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２１または−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０基を表し、
Ｒ１０は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、好ましくは、水素原子を表し、
Ｒ１１は以下を表し、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、前記基は非置換であるか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基および／もしくはヒドロキシル基から各々独立に選択される置換基並びに／または１以上のフッ素原子によって置換される、
並びに／または−ＮＲ１６Ｒ１７基、
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素原子または、場合によりフッ素原子、−ＯＨ基および／もしくは−ＯＲ１４基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
または、Ｒ１２およびＲ１３は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素もしくはイオウ原子から選択される第２へテロ原子を含むことができる４から７員複素環ラジカルを形成し、
ｎは０、１または２を表し、
ｎ’は０、１または２を表し、
Ｒ１４は、非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ１５は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立に、以下を表し、
水素原子、
並びに／または、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、ベンジル基、
並びに／または、場合によりハロゲン原子または−ＯＨおよび／もしくは−ＯＲ１４基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
Ｒ１８は水素原子または、非置換であるか、もしくはフッ素原子によって１回以上置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立に、水素原子または、場合によりフッ素原子、−ＯＨ基および／もしくは−ＯＲ１４基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
またはＲ１９およびＲ２０は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素もしくはイオウ原子から選択される第２へテロ原子を含むことができる、４から７員複素環ラジカルを形成し、
Ｒ２１は、非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）
に相当する化合物であって、塩基（＝これらの化合物の遊離形態に相当する。）並びにこれらの医薬的に許容される塩または前記式（Ｉ）の化合物の精製および／もしくは単離において許容される塩の形態にあるものである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は１個以上の非対称炭素原子を含むことができる。従って、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体および、ラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明に入る。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は塩基（即ち、例えば、これらの遊離形態）、酸との付加塩または塩基との付加塩の形態で存在することができる。これらの塩は、有利には、医薬的に許容される塩で調製される；例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離において有用である、他の酸の塩も本発明に入る。
【００１３】
アルキル基は直鎖または分岐鎖炭素含有ラジカル、例えば、特に：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルまたはイソヘキシルを意味するものと理解される。（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにはメチル基が好ましい。
【００１４】
アミノアルキル基は直鎖または分岐鎖炭素含有ラジカル、例えば：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルまたはイソヘプチルに結合するアミノ基を意味するものと理解される。
【００１５】
アルキレン基は直鎖二価炭素含有ラジカル、例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−または−（ＣＨ２）５−を意味するものと理解される。
【００１６】
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、それぞれ、１から４個の炭素原子の、および１から６個の炭素原子の、直鎖または分岐鎖炭素含有ラジカルに結合する酸素原子、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシラジカルを意味するものと理解され、メトキシ基が好ましい。
【００１７】
ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解され、フッ素、塩素または臭素原子が好ましい。
【００１８】
シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル炭素含有ラジカルを意味するものと理解される。
【００１９】
アミノシクロアルキル基は環状炭素含有ラジカル、例えば：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルに結合するアミノ基を意味するものと理解される。
【００２０】
１または２個の窒素原子を含む飽和４から７員複素環ラジカルは、特に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよび１，４−ジアゼパン−１−イルのようなラジカルを意味するものと理解される。
【００２１】
本発明によると、以下が区別される：
Ｙが酸素原子を表す式（ＩＡ）の化合物；
Ｙが−Ｓ（Ｏ）ｎ’−基を表す式（ＩＢ）の化合物；
Ｙが−Ｏ（ＳＯ２）−基を表す式（ＩＣ）の化合物；
他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。
【００２２】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物のうちでは、特に、以下が区別される：
Ｒ３置換基がＹ−Ａ−Ｒ９基を表し、およびＲ６置換基が水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４もしくは−ＯＳＯ２Ｒ１４基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、前記基は非置換であるか、または１以上のフッ素原子で置換される化合物；
並びに、Ｒ６置換基がＹ−Ａ−Ｒ９基を表し、およびＲ６置換基が水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４もしくは−ＯＳＯ２Ｒ１４基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、前記基は非置換であるか、または１以上のフッ素原子で置換される化合物；
他の置換基は式（Ｉ）の化合物について上で定義される通りである。
【００２３】
好ましくは、Ｒ３置換基がＹ−Ａ−Ｒ９基を表す化合物について、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基および／または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される。
【００２４】
好ましくは、Ｒ６置換基がＹ−Ａ−Ｒ９基を表す化合物について、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基および／または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される。
【００２５】
これらの好ましい形態の両者について、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について上で定義される通りである。
【００２６】
Ｒ３置換基がＹ−Ａ−Ｒ９基を表す化合物について、Ｒ４置換基および／またはＲ５置換基は、好ましくは、水素原子に相当する。より好ましくは、Ｒ３はフェニルの４位に存在する。本発明による式（Ｉ）の化合物のこの代替形態については、加えて、Ｒ６が水素もしくはハロゲン原子、例えば、塩素もしくはフッ素に相当し、Ｒ７がハロゲン原子、好ましくは、塩素原子に相当し、およびＲ８が水素原子に相当することが好ましい。
【００２７】
本発明によると：
Ａが非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し；
Ｒ９が−ＯＲ１９、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１５ＣＯＲ１９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１または−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２１基を表し；
および他の置換基が式（Ｉ）の化合物について上で定義される通りである、
式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２８】
特に、Ｙについて、酸素原子またはイオウ原子が好ましい。
【００２９】
特に、Ｒ９について、−ＯＲ１９、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１または−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２１基が好ましい。
【００３０】
本発明によると：
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルを形成し、前記ラジカルは以下から各々独立に選択される置換基によって１回または２回置換され：
シアノ、−ＣＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４および／もしくは−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基；
並びに／またはフェニル、ベンジルもしくはピリジニル基；前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される；
並びに／またはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルもしくはアゼチジン−１−イル基、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される；
並びに／またはフェニルアミノもしくはベンジルアミノ基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される；
並びに／または、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換されるアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
並びに／または、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は非置換であるか、もしくはフッ素原子によって１回以上置換される、アミノ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基；
他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３１】
特に：
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルを形成し、前記ラジカルは二置換され（ｇｅｍ−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）：
前記ラジカルの第１置換基はシアノ、−ＣＯＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１４または−ＳＯ２Ｒ１４基から選択され；
前記ラジカルの第２置換基は以下から選択され：
ＮＲ１２Ｒ１３；
並びに／またはフェニル基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される；
並びに／またはピペリジン−１−イル基、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される；
並びに／またはベンジルアミノ基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される；
他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３２】
より詳細には、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、ピペリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルを形成する式（Ｉ）の化合物が好ましい。この場合：
ピペリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルの第１置換基は、好ましくは、−ＣＯＲ１１であり；
およびピペリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルの第２置換基は、好ましくは、−ＮＲ１２Ｒ１３、フェニル基、ベンジルアミノ基またはピペリジン−１−イル基から選択され、前記ピペリジン−１−イル基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換され；
他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。
【００３３】
本発明による化合物のうち、以下の化合物をそのままで、および、その上、これらの塩として挙げることができる：
【００３４】
【表１】
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【００３５】
本発明の別の主題は本発明による化合物の調製方法である。
【００３６】
この方法は、式（ＩＩＩ）の酸またはこの式（ＩＩ）の酸の機能的誘導体：
【００３７】
【化２】
2011529871.tif 000014
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は（Ｉ）について定義される通りであり、Ｙ−Ａ−Ｒ９基はＹ−Ａ−Ｒ９基の化学的前駆体であるＺ基で置き換えられる。）
を式（ＩＩＩ）のアミンＨＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は（Ｉ）について定義される通りである。）で処理することを特徴とする。
【００３８】
Ｚ基は、当業者に公知の１以上の反応段階の後に、Ｙ−Ａ−Ｒ９基を生じる化学基を意味するものと理解される。例えば、Ｚ前駆体基はＹ−Ｈ、ハロゲン原子またはＹ−Ａ−ＯＨ、Ｙ−Ａ−Ｃｌ、Ｙ−Ａ−ＣＯ２Ａｌｋ、Ｙ−Ａ−Ｓ−Ａｌｋ、Ｙ−Ａｌｋ、Ｙ−Ａ−ＯＰｒもしくはＹ−Ａ−ＮＨＰｇ基に相当する。Ａｌｋラジカルは、特に１から６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭素含有ラジカルに相当し、好ましくは、メチルラジカルに相当する。Ｐｇ基はアミン官能基の保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルに相当する。Ｐｇ保護基の他の例は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００７に示される。Ｐｒ基はアルコール官能基の保護基、例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）およびトリメチルシリル（ＴＭＳ）に相当する。
【００３９】
次に様々な手順によって得られる式（Ｉ）の化合物は反応媒体から分離し、従来の方法に従って、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製することができる。
【００４０】
このようにして得られる式（Ｉ）の化合物を、場合により、この塩のうちの１つに変換する。
【００４１】
酸（ＩＩ）の機能的誘導体として、酸塩化物、無水物、混合無水物、アルキルが直鎖もしくは分岐鎖であるＣ１−Ｃ４アルキルエステル、ベンジルエステル、活性化エステル、例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、または、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、｛ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ｝トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、｛ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ｝トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）もしくはＯ−｛ベンゾトリアゾル−１−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング剤で適切に活性化された、遊離酸を用いることができる。
【００４２】
従って、本発明による方法においては、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８８，４７５−４７７に従って０℃で行われる塩化チオニルまたは１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペン−１−アミンと式（ＩＩ）の酸との反応によって得られる、式（ＩＩ）の酸の塩化物を、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような不活性溶媒中、不活性雰囲気下、０℃から周囲温度の温度、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはピリジンのような三級アミンの存在下で、アミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させることができる。
【００４３】
代替形態は、トリエチルアミンのような塩基の存在下でエチルクロロホルメートを式（ＩＩ）の酸と反応させることによって式（ＩＩ）の酸の混合無水物を調製し、これをアミンＨＮＲ１Ｒ２とジクロロメタンなどの溶媒中、不活性雰囲気下、周囲温度、トリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることからなる。
【００４４】
式（ＩＩ）の化合物は下記スキーム１に従って調製することができる。
【００４５】
この調製方法について、Ｚ前駆体基は：
化合物（ＩＶ）内に存在する；この場合、Ｒ３がＺ基を表す；
または化合物（Ｖ）内に存在する；この場合、Ｒ６がＺ基を表す。
【００４６】
【化３】
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式（ＶＩ）の化合物の調製は、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から出発して、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムジシクロヘキシルアミド（ＬｉＮＣｙ２）またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような強塩基の存在下で行う。
【００４７】
段階（ｂ１）における１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとの反応の後、化合物（ＶＩＩ）を三塩化ホスホリルと反応させ、次いでテトラヒドロフラン−水またはジオキサン−水のような溶媒−水混合液の存在下で加水分解する。
【００４８】
段階（ｄ１）におけるメチルメルカプトアセテートでの環化は、ヒンダードアミン：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）または１，３−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン（ＤＢＮ）のような塩基の存在下で行う。次に、得られる式（ＩＸ）の化合物を水酸化ナトリウムで処理し、式（ＩＩ）の化合物を生成する。
【００４９】
式（ＩＩ）の化合物および酸（ＩＩ）の機能的誘導体は国際出願ＷＯ  ２００５／０３５４８８に記載される調製方法（特に、第４頁、第３１行から第９頁、第３２行を参照）に従って調製することもできる。
【００５０】
次に、これらの式（ＩＩ）の化合物および酸（ＩＩ）の機能的誘導体は、１以上の段階において、本発明による式（Ｉ）の化合物を生じる。
【００５１】
従って、下記スキーム２によると、出発物質はＲ６がＺ基で置き換えられている式（ＩＩａ）の酸である。この酸を式（ＩＩＩ）ＨＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は（Ｉ）について定義される通りである。）のアミンで処理する。式（Ｘａ）のアミドが得られる。
【００５２】
次に、式（Ｉ）の化合物を生成するため、得られる式（Ｘａ）の化合物のＺ基を、１以上の段階において、当業者に公知の方法の１つによってＹ−Ａ−Ｒ９基に変換する。
【００５３】
【化４】
2011529871.tif 000016
【００５４】
さもなければ、下記スキーム２’に従い、出発物質はＲ３がＺ基で置き換えられている式（ＩＩｂ）の酸である。この酸を式（ＩＩＩ）ＨＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は（Ｉ）について定義される通りである。）のアミンで処理する。式（Ｘｂ）のアミドが得られる。
【００５５】
次に、式（Ｉ）の化合物を生成するため、得られる式（Ｘｂ）の化合物のＺ基を、１以上の段階において、当業者に公知の方法の１つによってＹ−Ａ−Ｒ９基に変換する。
【００５６】
【化５】
2011529871.tif 000017
【００５７】
例として、Ｙが酸素原子に相当し、Ｒ９がＯＲ１９、ＣＯ２Ｒ１９、ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２１またはＳ（Ｏ）ｎＲ２１基を表す式（Ｉ）の化合物を、Ｒ３がＺで置き換えられ、ＺがＹ−Ａｌｋに相当し、Ａｌｋが直鎖または分岐鎖炭素含有ラジカル、好ましくは、メチルラジカルである式（ＩＩｂ）の化合物から得ることができる。
【００５８】
スキーム３によると、化合物（ＩＩｂ）およびアミンＨＮＲ１Ｒ２の反応によって得られる化合物（ＸＩ）を段階（ｂ３）において三臭化ホウ素で処理した後、化合物（ＸＩＩ）を段階（ｃ３）において、アルカリ性媒体（例えば：炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）中で、式Ｃｌ−Ａ−ＯＨのクロロアルカノールまたは式Ｂｒ−Ａ−ＯＨのブロモアルカノールで処理し、Ｒ９が−ＯＨラジカルに相当する、式（Ｉ）の化合物を生じる。
【００５９】
【化６】
2011529871.tif 000018
【００６０】
反応スキーム３の最後に得られる式（Ｉ）の化合物、参照（Ｉ’）は、式（Ｉ）の他の化合物を生じ得る。
【００６１】
特に、スキーム４によると、化合物（Ｉ’）はＹ−Ａ−Ｒ９がＹ−Ａ−Ｓ−Ｒ２１に相当する式（Ｉ）の化合物を調製することを可能にする。段階（ａ４）において、式（Ｉ’）の化合物を例えばトリエチルアミンのようなアミンの存在下で塩化メシルで処理する。その後、得られる化合物を式Ｒ２１ＳＮａのナトリウムチオアルコキシドで処理し、Ｒ９が−Ｓ−Ｒ２１ラジカルに相当する式（Ｉ’’）の化合物を生成する。
【００６２】
【化７】
2011529871.tif 000019
【００６３】
スキーム５との取り決めにおいて、反応スキーム４の最後に得られる式（Ｉ）の化合物、参照（Ｉ’’）を次に３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で処理し、Ｒ９が−Ｓ（Ｏ）ｎ’−Ｒ２１ラジカル（ｎ’は１または２に等しい。）に相当する式（Ｉ’’’）の化合物を生成することができる。
【００６４】
【化８】
2011529871.tif 000020
式（ＸＩＩ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物を生成することができる。例えば、−Ｒ９が−ＮＨ２ラジカルに相当する式（Ｉ）の化合物を得るため、第１段階においてｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメートを式（ＸＩＩ）の化合物に添加した後、第２段階においてＴＦＡを添加する。
【００６５】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｙが二価−Ｓ（Ｏ）ｎ’−ラジカルに相当し、−Ｒ９が−ＯＲ１９、−ＣＨ３または−ＣＦ３ラジカルを表す式（Ｉ）の化合物を生成することも可能にする。
【００６６】
例えば、出発物質はＺがＢｒ原子に相当する式（ＩＩｂ）の化合物である。
【００６７】
スキーム６によると、ＺがＢｒに相当する式（ＩＩｂ）の化合物を式ＨＳ−Ａ−ＯＲ１９の反応体および水素化ナトリウムと接触させる。次に、式（ＸＩＩＩ）の化合物に到達するため、Ｐｄ２（ｄｂａ）３のような触媒および有機リン化合物キサンホスのような配位子を添加する。この式（ＸＩＩＩ）の化合物は−Ｙ−Ａ−Ｒ９が−Ｓ−Ａ−ＯＲ１９である式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００６８】
【化９】
2011529871.tif 000021
【００６９】
スキーム７によると、スキーム６の手順によって得られる化合物（ＸＩＩＩ）を次にＭＣＰＢＡで処理し、フェニルの側鎖に存在するイオウを酸化して−Ｙ−Ａ−Ｒ９が−（ＳＯ）−Ａ−ＯＲ１９（以下、式（ＸＩＶ）の化合物）または−ＳＯ２−Ａ−ＯＲ１９（以下、式（ＸＶ）の化合物）である式（Ｉ）の化合物を生成することができる。
【００７０】
【化１０】
2011529871.tif 000022
【００７１】
スキーム６の反応系列において反応体ＨＳ−Ａ−ＯＲ１９を式ＨＳ−Ａ−ＣＨ３またはＨＳ−Ａ−ＣＦ３の反応体に置き換えることにより、ｎ’’が０、１または２に等しい式（ＸＩＩＩ’）および（ＸＩＩＩ’’）の化合物が調製される：
【００７２】
【化１１】
2011529871.tif 000023
【００７３】
Ｒ３またはＲ６がＺに相当し、ＺがＯＡｌｋである式（ＩＸ）の化合物は、下記反応スキーム８により、Ｙ−Ａ−Ｒ９がＯ−Ａ−ＯＨまたはＯ−Ａ−ＮＨＲ１９に相当する式（Ｉ）の化合物を生成することも可能にする。
【００７４】
従って、スキーム８によると、出発物質は、以下で（ＸＶＩ）と参照される、Ｒ３がＺに相当し、ＺがＯＡｌｋである式（ＩＸ）の化合物である。
【００７５】
その代わりに、Ｒ６がＺに相当し、ＺがＯＡｌｋである式（ＩＸ）の化合物から出発することも可能である。この場合、最終化合物の官能化ラジカルＹ−Ａ−Ｒ９はチオフェンの５位のフェニル上に存在する。
【００７６】
【化１２】
2011529871.tif 000024
【００７７】
スキーム８によると、式（ＸＶＩ）の化合物をＢＢｒ３で処理する。得られる式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ＺがＯ−Ａ−ＯＰｒになる式（ＸＶＩＩＩ）の中間化合物を得るため、ＨａｌがＢｒまたはＣｌに等しい式Ｈａｌ−Ａ−ＯＰｒのハロゲン化誘導体でアルキル化する。
【００７８】
例えばＮａＯＨで、ケン化した後、段階（ｄ８）において、式（ＸＩＸ）の酸を例えばＴＢＴＵのようなカップリング剤の存在下で式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンで処理する。次に、得られる化合物を酸性媒体中で処理し、式（Ｉ’）の化合物を生成する。
【００７９】
段階（ｂ８）において、Ｈａｌ−Ａ−ＯＰｒをＨａｌ−Ａ−ＮＲ１９Ｐｇに置き換えることができる。この場合、ケン化の後、式（ＸＸＩ）の中間化合物が得られ、次にＹ−Ａ−Ｒ９がＯ−Ａ−ＮＨＲ１９に相当する式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００８０】
【化１３】
2011529871.tif 000025
【００８１】
段階（ｂ８）において、Ｈａｌ−Ａ−ＯＰｒは、Ｒ１９およびＲ２０が水素原子以外であるＨａｌ−Ａ−ＮＲ１９Ｒ２０と置き換えることもできる。この場合、ケン化の後、式（ＸＸＩＩＩ）の中間化合物が得られ、次いでＹ−Ａ−Ｒ９がＯ−Ａ−ＮＲ１９Ｒ２０に相当する式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００８２】
【化１４】
2011529871.tif 000026
【００８３】
加えて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から開始して、以下の反応スキーム１１により、Ｙ−Ａ−Ｒ９がＯ−Ａ−ＳＲ２１に相当する式（Ｉ）の化合物を調製することが可能である。
【００８４】
段階（ｂ１１）の最後に、式（ＸＸＶ）の中間化合物を３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で処理し、−Ｒ９が−Ｓ（Ｏ）ｎ’−Ｒ２１ラジカル（ｎ’は１または２に等しい。）に相当する中間化合物（ＸＸＶ’）を生成することができる。次に、これらの化合物（ＸＸＶ）は段階（ｃ１１）および（ｄ１１）に従い、Ｙ−Ａ−Ｒ９が−Ｏ−Ａ−Ｓ（Ｏ）ｎ’−Ｒ２１−に相当する式（Ｉ’’’）の化合物を生じる。
【００８５】
【化１５】
2011529871.tif 000027
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から出発して、以下の反応スキーム１２により、Ｙ−Ａ−Ｒ９がＳ−Ａ−ＯＲ１９に相当する式（Ｉ）の化合物を調製することが可能である。段階（ａ１２）は反応スキーム６のものに類似する条件下で行い、ケン化段階（ｂ１２）、次いでカップリング段階（ｃ１２）は反応スキーム８の段階（ｃ８）および（ｄ８）のものに類似する条件下で行う。
【００８６】
【化１６】
2011529871.tif 000028
式（ＩＩＩ）ＨＮＲ１Ｒ２のアミンは公知であるか、または公知法、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７，１９６４，６１９−６２２に記載されるものによって調製される。
【００８７】
式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＸ）の中間化合物は新規であり、式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる。
【００８８】
式（ＸＸＶＩＩ）の中間化合物はＲ３が臭素原子に相当する式（ＩＸ）の化合物に相当する。これらの式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は反応スキーム１に従って調製される。
【００８９】
本発明の別の主題は、特に式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＸ）の化合物を含む、式（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）および（ＸＸＸＩＩ）の化合物である。これらの化合物は式（Ｉ）の化合物の調製に用いられ、以下の式に相当する：
【００９０】
【化１７】
2011529871.tif 000029
（式中：
Ｗは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、好ましくは、メトキシ基、ハロゲン、好ましくは、塩素原子またはヒドロキシルラジカルを表し、
および他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）
Ｗが（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表すとき、式（Ｉ）の化合物を調製するため、式（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）または（ＸＸＸＩＩ）の化合物は例えばＮａＯＨのようなケン化剤、次いでＲ１およびＲ２が（Ｉ）について定義される通りである式（ＩＩＩ）ＨＮＲ１Ｒ２のアミンで処理する。
【００９１】
Ｗがヒドロキシルラジカルまたは塩素原子を表すとき、式（Ｉ）の化合物を調製するため、式（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）または（ＸＸＸＩＩ）の化合物はＲ１およびＲ２が（Ｉ）について定義される通りである式（ＩＩＩ）ＨＮＲ１Ｒ２のアミンで処理する。
【００９２】
以下の例は本発明による幾つかの化合物の調製を記述する。これらの例は本発明を限定するものではなく、本発明の説明のみに役立つ。
【００９３】
これらの例においては、以下の略語が用いられる：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＮＨ４：酢酸アンモニウム
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラザン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｓＣｌ：塩化メシル
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＮＨ３：アンモニア
ＮＨ４ＯＨ：アンモニア水
Ｐｄ（ｄｂａ）２：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰＯＣｌ３：三塩化ホスホリル
Ｐ（ｔＢｕ）３：トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＡＴ：周囲温度
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Ｍ．ｐ．：融点
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー（ｕｌｔｒａ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：
【００９４】
【化１８】
2011529871.tif 000030
【００９５】
核磁気共鳴スペクトルはｄ６−ＤＭＳＯ中、２５０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで記録する。スペクトルの解釈においては以下の略語を用いる：ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｑｕｉ：五重項、ｍ：非分解ピーク、ｂｓ：ブロード一重項、ｓｄ：分裂二重項。
【００９６】
本発明による化合物は連結ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）によって分析する。特徴的な分子ピーク（ＭＨ＋）および分（分）での保持時間（ｒｔ）を測定する。
【００９７】
化合物は連結ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ、さもなければＵＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量検出）によって分析する。
【００９８】
分析条件は以下の通りである：
条件Ａ（ＨＰＬＣ）：
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；３．５μｍ）カラムを用いる
溶離液Ａ：約ｐＨ３．１の水中に０．００５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
溶離液Ｂ：アセトニトリル中に０．００５％のＴＦＡ
勾配：
【００９９】
【表２】
2011529871.tif 000031
カラム温度：３０℃；流速：０．４ｍｌ／分
検出：λ＝２１０ｎｍ−２２０ｎｍ
条件Ｂ（ＨＰＬＣ）：
ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；３．５μｍ）カラムを用いる
溶離液Ａ：約ｐＨ７の１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４
溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：
【０１００】
【表３】
2011529871.tif 000032
カラム温度：３０℃；流速：０．４ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
条件Ｃ（ＵＰＬＣ）：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；１．７μｍ）カラムを用いる
溶離液Ａ：約ｐＨ３．１の水中に０．００５％のＴＦＡ／アセトニトリル（９７／３）
溶離液Ｂ：アセトニトリル中に０．０３５％のＴＦＡ
勾配：
【０１０１】
【表４】
2011529871.tif 000033
カラム温度：４０℃；流速：１ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
質量分析条件
質量スペクトルは、分析される化合物のプロトン化から生じるイオン（ＭＨ＋）またはＮａ＋、Ｋ＋などのような他のカチオンとの付加物の形成から生じるイオンを観察するため、正イオンエレクトロスプレー（ＥＳＩ）モードで記録する。
【０１０２】
調製
調製１：４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１０３】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイル−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキレート。
【０１０４】
１０ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート、４．４２ｇの３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒド、１７．６１ｇの水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび４．５１ｍｌの酢酸をＡＴで２５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加した後、この混合物を３時間撹拌する。水を添加し、期待化合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで水で洗浄する。有機相の乾燥、濾過および蒸発乾固の後、１３ｇの期待化合物が得られる。
【０１０５】
（ｉｉ）４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド
（ｉ）において得られる化合物１３ｇを２５ｍｌのＭｅＯＨ中で撹拌した後、３０ｍｌのエーテル性塩酸（２Ｍ）を添加し、この混合物を一晩撹拌したままにする。濾過および乾燥の後、９．５７ｇの期待化合物が得られる。
【０１０６】
調製２：４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩。
【０１０７】
（ｉ）１−ベンジル−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩。
【０１０８】
１０ｇの１−ベンジル−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルを７７ｍｌの濃硫酸に添加した後、混合物を１００℃で１時間加熱する。次に、この反応混合物を氷に添加した後、ＮＨ４ＯＨで塩基性化する。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出物を乾燥させて蒸発させる。この塩酸塩をエーテルから結晶化した後、５．７ｇの期待生成物が得られる。
【０１０９】
（ｉｉ）４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩。
【０１１０】
（ｉ）において得られる生成物５．６ｇ、６．７ｇのシクロヘキサジエンおよび０．５ｇの１０％パラジウム付着木炭を７０ｍｌのＭｅＯＨに添加し、この反応混合物を還流温度で６時間加熱する。セライトを通して結晶を濾別し、濾液を蒸発乾固する。エーテル−イソプロピルエーテル混合液から結晶化した後、３ｇの期待生成物が得られる。
【０１１１】
調製３：３−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドホルメート。
【０１１２】
（ｉ）１−ベンジル３−メチル１，３−アゼチジンジカルボキシレート。
【０１１３】
１０ｇのアゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、次いで２３ｍｌのトリエチルアミンを１５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加する。この混合物を冷却し、１３．５ｇのベンジルクロロホルメートを添加する。ＡＴで一晩放置した後、水、次いでＨＣｌ（Ｎ）で洗浄を行う。乾燥、濃縮乾固およびシリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン−ＡｃＯＥｔ（０％から５０％までの勾配））による精製の後、１３．１ｇの期待化合物が得られる。
【０１１４】
（ｉｉ）１−ベンジル３−メチル３−フェニル−１，３−アゼチジンジカルボキシレート。
【０１１５】
５．１１ｍｌのブロモベンゼン、次いで０．５ｇのＰｄ（ｄｂａ）２、ヘキサン中のトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（Ｐ（ｔＢｕ）３）の１０％溶液２．１５ｍｌ、次に８．４ｇのＬｉＨＭＤＳを４０ｍｌのトルエンに添加する。トルエン１０ｍｌ中の前段階（ｉ）において得られた化合物１１ｇを、１５から２０℃の温度を維持しながら添加する。一晩放置した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、エーテルで抽出を行い、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン−ＡｃＯＥｔ（０％から３０％までの勾配））による精製の後、３．２５ｇの期待化合物が得られる。
【０１１６】
（ｉｉｉ）３−フェニルアゼチジン−１，３−ジカルボン酸のベンジルエステル。
【０１１７】
前段階（ｉｉ）において得られた化合物３．７ｇ、次いで３ｍｌの３０％水酸化ナトリウム溶液を４０ｍｌのメタノールに添加する。この混合物を還流温度で１時間加熱した後、濃縮乾固させる。この残滓を水に溶解し、エーテルで洗浄を行い、濃ＨＣｌで酸性化を行う。エーテルでの抽出、乾燥、濃縮乾固およびペンタンからの結晶化の後、２．８７％の期待化合物が得られる。
【０１１８】
（ｉｖ）３−カルバモイル−３−フェニルアゼチジン−１−カルボン酸のベンジルエステル。
【０１１９】
前段階（ｉｉｉ）において得られた化合物２．８７ｇ、２．４ｍｌのＤＩＰＥＡ、次いで３．３ｇのＴＢＴＵを６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加する。２５℃の温度を維持しながらＮＨ３を媒体に散布する。この混合物をＡＴで一晩撹拌する。これを濃縮乾固して残滓を酢酸エチルに溶解し、水、次いでＨＣｌ（Ｎ）、最後に１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄を行う。
【０１２０】
乾燥、濃縮乾固、次いでエーテルからの結晶化の後、１．５１ｇの期待化合物が得られる。
【０１２１】
（ｖ）３−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドホルメート。
【０１２２】
前段階（ｉｖ）において得られた化合物１．５１ｇ、１．５７ｇのアンモニウムホルメート、次いで０．１５ｇの１０％パラジウム付着木炭を３０ｍｌのエタノールに添加する。この混合物をＡＴで３時間撹拌する。触媒を濾別し、濾液を濃縮乾固する。アセトンからの結晶化の後、０．９８５ｇの期待化合物が得られる。
【０１２３】
実施例
【実施例１】
【０１２４】
１−（｛５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１２５】
１Ａ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン。
【０１２６】
３６７ｍｌのＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）を２５０ｍｌのＴＨＦに添加し、この混合物を−７０℃に冷却する。次に、５４ｇの（４−メトキシフェニル）酢酸を添加する；この混合物を２時間撹拌したままにした後、４９ｇのメチル２，４−ジクロロベンゾエートを添加する。反応混合物を１０℃に戻して２リットルの氷冷ＨＣｌ（２Ｎ）に注ぎ、生成物をエーテルで抽出する。飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で乾燥させた後、有機相を乾燥させて蒸発させ、生成物をヘプタンから結晶化する；３２ｇの期待生成物が得られる。
【０１２７】
１Ｂ）（２Ｅ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン。
【０１２８】
１Ａ）において得られた化合物１５ｇおよび３３．７６ｍｌの１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを１００ｍｌのＴＨＦに添加し、この混合物を８０℃で一晩加熱する。この反応混合物を蒸発乾固した後、水を添加し、エーテルで抽出を行う。抽出物を乾燥させて蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン−ＡｃＯＥｔ（０％から３０％までの勾配））による精製の後、１８ｇの期待化合物が得られる。
【０１２９】
１Ｃ）（２Ｅ）−３−クロロ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド。
【０１３０】
１Ｂ）において得られた化合物１８ｇおよび１２ｍｌのＰＯＣｌ３を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加し、この混合物を４５℃で３時間加熱する。ＡＴで一晩放置した後、混合物を蒸発乾固し、残滓をＴＨＦに溶解した後、５０ｍｌの水を添加する。エーテルで抽出を行い、抽出物を水、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４で脱水させて濃縮乾固した後、１５．５ｇの期待化合物が得られる。
【０１３１】
１Ｄ）メチル５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート。
【０１３２】
１Ｃ）において得られた化合物１１ｇおよび７．２ｍｌのメチルメルカプトアセテートを８０ｍｌのアセトニトリル中で混合する。この混合物を６０℃に加熱し、ＤＢＵを添加する。反応媒体の温度を６０℃で維持し、この温度を一晩でＡＴに戻す。この混合物を蒸発乾固し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加して化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン−ＡｃＯＥｔ（０％から３０％までの勾配））による精製の後、６．３ｇの期待化合物が得られる。
【０１３３】
１Ｅ）５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸。
【０１３４】
段階１Ｄ）において得られた化合物７．２ｇおよび１．８３ｇのＮａＯＨを５０−５０ジオキサン−メタノール混合液に添加する。この反応混合物を５０℃で一晩加熱する。これを蒸発乾固し、蒸留水を添加して有機残滓をエーテルで抽出する。濃ＨＣｌで水相を酸性化した後、酸をエーテルで抽出する。有機相を乾燥させた後、蒸発させる。５．６ｇの期待化合物が得られる。
【０１３５】
１Ｆ）１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
段階１Ｅ）において得られた化合物２ｇ、１．２７ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（調製２）、２．２２ｍｌのＥｔ３Ｎおよび１．８６ｇのＴＢＴＵを４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加する。この混合物をＡＴで３時間撹拌する。これを蒸発乾固し、水を添加して酢酸エチルで抽出を行う。有機相を乾燥させ、次いで蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン−ＡｃＯＥｔ（０％から３０％までの勾配））による精製の後、２．８ｇの期待化合物が得られる。
【０１３６】
１Ｇ）１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１３７】
段階１Ｆ）において得られた化合物２．８ｇおよびＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液１９．８ｍｌを融氷温度で７０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加する。３時間にわたって撹拌を継続しながら温度をＡＴまで上昇させる。次に、反応媒体を水に注いで有機相を回収し、乾燥させた後、蒸発させる。エーテル−酢酸エチル混合液からの結晶化の後、１．８ｇの期待化合物が得られる。
【０１３８】
１Ｈ）１−（｛５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１３９】
段階１Ｇ）において得られた化合物１．６５ｇ、０．５７ｇのＫ２ＣＯ３および０．８３ｇの３−クロロプロパン−１−オールを１０ｍｌのＤＭＦに添加する。この反応媒体を９０℃で３時間加熱する。次に、反応媒体を蒸留水に注ぎ、期待化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。酢酸エチル中での結晶化の後、１．２ｇの期待化合物が得られる。
【実施例２】
【０１４０】
１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１４１】
２Ａ）３−（４−｛５−［（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−３−イル｝フェノキシ）プロピルメタンスルホネート。
【０１４２】
０．０７ｍｌのＭｓＣｌ、次いで０．０２ｍｌのＥｔ３Ｎを１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入れた段階１Ｈ）において得られた化合物１．５ｇに添加する。この混合物を１時間撹拌したままにする。これを蒸発乾固し、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加して期待化合物を酢酸エチルで抽出する。乾燥および蒸発の後、０．１５ｇの期待化合物が得られる。
【０１４３】
２Ｂ）１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１４４】
０．０２９ｇのメタンスルホンアミドおよび０．０１６ｇの水素化ナトリウムを５ｍｌのＤＭＦに添加した後、この混合物を５分間攪拌する。次に、２ｍｌのＤＭＦに溶解した、段階２Ａ）において得られた化合物０．１４ｇを添加し、混合物を２時間撹拌する。この反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出を行う。抽出物を乾燥させ、蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（０％から３％までの勾配）による精製の後、０．０３５ｇの期待化合物が得られる。
【実施例３】
【０１４５】
１−（｛５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１４６】
０．１２ｍｌのピロリジンを５ｍｌのＤＭＦ中の段階２Ａ）において得られた化合物０．２ｇに添加した後、混合物を７０℃に２時間加熱する。この反応媒体を蒸留水に注ぎ、化合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、蒸発させる。エーテルでの洗浄および濾過の後、０．１ｇの期待化合物が得られる。
【実施例４】
【０１４７】
１−（｛４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１４８】
４Ａ）１−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１４９】
４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸を、段階１Ａ）から１Ｅ）において用いた手順に従い、（２，４−ジクロロフェニル）酢酸およびメチル４−メトキシベンゾエートから調製する。３．８ｇの４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸、２．５３ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（調製２）、０．７２ｍｌのＥｔ３Ｎおよび３．５３ｇのＴＢＴＵをＡＴで１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加する。この混合物を一晩撹拌する。これを蒸発乾固し、水を添加し、得られた化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固する。結晶化、エチルエーテルでの洗浄、濾過、次いで乾燥の後、５．１ｇの期待化合物が得られる。
【０１５０】
４Ｂ）１−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１５１】
段階４Ａ）から生じる化合物５ｇ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液３５．３７ｍｌを融氷温度で１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加する。反応媒体の温度を一晩でＡＴに戻す。次に、反応媒体を蒸留水に注ぎ、得られた化合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。エチルエーテルからの結晶化の後、３．１ｇの期待化合物が得られる。
【０１５２】
４Ｃ）１−（｛４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１５３】
段階４Ｂ）において得られた化合物１ｇ、０．３７６ｇの炭酸カリウムおよび０．２２３ｇの３−クロロプロパン−１−オールを６ｍｌのＤＭＦに添加する。この反応媒体を１１０℃で３時間加熱する。次に、反応媒体を蒸留水に注ぎ、得られた化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（０％から４％までの勾配））による精製の後、０．６ｇの期待化合物が得られる。
【実施例５】
【０１５４】
１−（｛５−［４−（３−アミノプロポキシ）フェニル］−４−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩。
【０１５５】
５Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［３−（４−｛５−［（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−２−イル｝フェノキシ）プロピル］カルバメート。
【０１５６】
段階４Ｂ）において得られた化合物１ｇ、０．５０４ｇの炭酸カリウムおよび０．８６８ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメートを６０ｍｌのアセトンに添加した後、この反応媒体を還流温度で４時間加熱する。不溶性物質を濾別し、濾液を蒸発乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（０％から７％までの勾配））による精製の後、０．６ｇの期待化合物が得られる。
【０１５７】
５Ｂ）１−（｛５−［４−（３−アミノプロポキシ）フェニル］−４−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩。
【０１５８】
５Ａ）において得られた化合物０．４ｇおよび１．２８ｇのＴＦＡを５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加し、この混合物をＡＴで１時間撹拌したままにする。これを蒸発乾固し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加して化合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を乾燥させた後、塩を形成するため、エーテル性塩酸を添加する。蒸発乾固および真空下での乾燥の後、０．２８ｇの期待化合物が得られる。
【実施例６】
【０１５９】
１−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１６０】
５Ｂ）において得られた化合物０．１９ｇ、０．０６３ｍｌのＥｔ３Ｎ、次いで０．０３ｍｌのＭｓＣｌを１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加し、この混合物を２時間撹拌したままにする。これを蒸発乾固し、水酸化ナトリウム溶液を添加した後、化合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を乾燥させ、蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（０％から５％までの勾配））による精製の後、０．０８５ｇの期待化合物が得られる。
【実施例７】
【０１６１】
１−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［３−（メチルチオ）プロポキシ］フェニル｝−チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１６２】
７Ａ）３−（４−｛５−［（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−２−イル｝フェノキシ）プロピルメタンスルホネート。
【０１６３】
４Ｃ）において得られた化合物０．８ｇ、０．３７ｍｌのＥｔ３Ｎおよび０．１２ｍｌのＭｓＣｌをＡＴで２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加した後、この混合物を１時間撹拌したままにする。これを蒸発乾固し、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加して化合物を酢酸エチルで抽出する。乾燥および蒸発の後、０．７９ｇの期待化合物が得られる。
【０１６４】
７Ｂ）１−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［３−（メチルチオ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１６５】
７Ａ）において得られた化合物０．７９ｇおよび０．０９７ｇのナトリウムチオメトキシドを４ｍｌのＤＭＦに添加した後、この混合物をＡＴで４時間撹拌したままにする。次に、この反応混合物を蒸留水に注ぎ、化合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（０％から５％までの勾配））による精製の後、０．５５ｇの期待化合物が得られる。
【実施例８】
【０１６６】
１−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１６７】
７Ｂ）において得られた化合物０．２７ｇおよび０．２６ｇの７０％  ＭＣＰＢＡを２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２にＡＴで添加した後、この混合物を一晩撹拌したままにする。次に、１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加し、混合物を３０分間激しく撹拌する。有機相を分離して乾燥させ、蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（０％から４％までの勾配））による精製の後、０．０７ｇの期待化合物が得られる。
【実施例９】
【０１６８】
１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（４−ヒドロキシブチル）チオ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１６９】
９Ａ）１−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１７０】
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸を、段階１Ａ）から１Ｅ）において用いた手順に従い、（４−ブロモフェニル）酢酸およびメチル２，４−ジクロロベンゾエートから調製する。７ｇの４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸、３．９４ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（調製２）、６．８３ｍｌのＥｔ３Ｎおよび５．７７ｇのＴＢＴＵをＡＴで１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加した後、この混合物を一晩撹拌する。これを蒸発乾固し、水を添加して期待化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固する。結晶化、エチルエーテルでの洗浄、濾過および乾燥の後、８．４１ｇの期待化合物が得られる。
【０１７１】
９Ｂ）１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（４−ヒドロキシブチル）チオ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１７２】
０．４５５ｇの４−メルカプトブタン−１−オールおよび０．０７２ｇの水素化ナトリウムを、アルゴンを用いて０℃で１５分間予め脱気した２５ｍｌのキシレンに添加した後、この反応混合物を、ＡＴに戻しながら、１時間撹拌したままにする。９Ａ）において得られた化合物１ｇ、０．１１９ｇのＰｄ２（ｄｂａ）３および０．０８７ｇのキサントホスを添加する。次に、反応媒体を１５０℃で一晩加熱する。反応媒体を蒸発乾固して水および酢酸エチルを添加し、不溶性物質を濾別し、有機相を水で洗浄し、有機相を乾燥させ、濾過して濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（０％から３％までの勾配））による精製の後、０．３５ｇの期待化合物が得られる。
【実施例１０】
【０１７３】
１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（４−ヒドロキシブチル）スルフィニル］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１７４】
９Ｂ）において得られた化合物０．２３ｇおよび０．１０９ｇの７０％  ＭＣＰＢＡを２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２にＡＴで添加した後、この混合物を一晩撹拌したままにする。次に、１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加した後、この混合物を１５分間撹拌する。有機相を分離し、乾燥させて蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（０％から４％までの勾配））による精製の後、０．１４ｇの期待化合物が得られる。
【実施例１１】
【０１７５】
１−｛［５−｛２，４−ジクロロフェニル｝−４−｛４−［（４−ヒドロキシブチル）スルホニル］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１７６】
実施例１０において得られた化合物０．１６ｇおよび０．１２１ｇの７０％  ＭＣＰＢＡを２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２にＡＴで添加した後、この混合物を一晩撹拌したままにする。次に、１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加した後、この混合物を１５分間撹拌する。有機相を分離し、乾燥させて蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（０％から４％までの勾配））による精製の後、０．０５ｇの期待化合物が得られる。
【実施例１２】
【０１７７】
４−｛５−［（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（２−クロロフェニル）チエン−３−イル｝フェニルプロパン−１−スルホネート。
【０１７８】
１２Ａ）５−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸。
【０１７９】
５−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸を、段階１Ａ）から１Ｅ）において用いた手順に従い、（４−メトキシフェニル）酢酸およびメチル２−クロロベンゾエートから調製する。この手順の最終段階において、５ｇのメチル５−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキシレートおよび１．１１ｇの水酸化ナトリウムペレットを３０ｍｌのメタノールおよび３ｍｌのジオキサンに添加する。この反応媒体を５０から６０℃で５時間加熱する。これを蒸発乾固して水を添加し、不純物をエーテルで抽出する。水相を酸性化し、期待化合物をエーテルで抽出する。乾燥および蒸発の後、３．５ｇの期待化合物が得られる。
【０１８０】
１２Ｂ）１−｛［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１８１】
１２Ａ）において得られた化合物１．５ｇ、１．０４７ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩、１．８３ｍｌのＥｔ３Ｎおよび１．５６ｇのＴＢＴＵをＡＴで１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加した後、この混合物を一晩撹拌する。これを蒸発乾固して水を添加し、期待化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濾過して蒸発乾固する。結晶化した化合物をエチルエーテルで洗浄した後、濾別して乾燥させる。２ｇの期待化合物が得られる。
【０１８２】
１２Ｃ）１−｛［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１８３】
段階１２Ｂ）において得られた化合物１．７ｇ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液１２．８ｍｌを５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に融氷温度で添加し、反応媒体の温度を一晩でＡＴに戻す。次に、この反応媒体を蒸留水に注ぎ、期待化合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。化合物がエチルエーテルから結晶化する。１．２ｇの期待化合物が得られる。
【０１８４】
１２Ｄ）４−｛５−［（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（２−クロロフェニル）チエン−３−イル｝フェニルプロパン−１−スルホネート。
【０１８５】
１２Ｃ）において得られた化合物０．３ｇ、０．２９ｍｌのＥｔ３Ｎ、次いで０．２０７ｇの塩化プロパン−１−スルホニルをＡＴで３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加する。３時間後、反応媒体を蒸留水に注ぎ、化合物を抽出する。乾燥、蒸発、次いでエーテルでの洗浄の後、０．１３ｇの期待化合物が得られる。
【実施例１３】
【０１８６】
４−｛５−［（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（２−クロロフェニル）チエン−３−イル｝フェニル３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート。
【０１８７】
段階１２Ｃ）において得られた化合物０．３ｇ、０．２９ｍｌのＥｔ３Ｎ，次いで０．２８ｇの塩化３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルを３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２にＡＴで添加する。３時間後、この混合物を蒸発乾固する。水および酢酸エチルを添加した後、この合わせた混合物を撹拌する。濾過、エーテルでのすすぎ、次いで乾燥の後、０．１３ｇの期待化合物が得られる。
【実施例１４】
【０１８８】
１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１８９】
０．４５５ｇの４，４，４−トリフルオロブタン−１−チオールおよび０．０７２ｇの水素化ナトリウムを、予めアルゴンで１５分間脱気された、０℃のキシレン２５ｍｌに添加した後、ＡＴに戻しながらこの混合物を１時間撹拌したままにする。次に、９Ａ）において得られた化合物１ｇ、０．１１９ｇのＰｄ２（ｄｂａ）３および０．０８７ｇのキサントホスを添加する。続いて、この反応媒体を１５０℃で一晩加熱する。反応媒体を蒸発乾固して水および酢酸エチルを添加し、不溶性物質を濾別し、有機相を水で洗浄し、有機相を乾燥させ、濾過して濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（０％から４％までの勾配））による精製の後、０．１６ｇの期待化合物が得られる。
【実施例１５】
【０１９０】
１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（４，４，４−トリフルオロブチル）スルホニル］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１９１】
実施例１４において得られた化合物０．３６ｇおよび０．３８５ｇの７０％  ＭＣＰＢＡを２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２にＡＴで添加した後、この混合物を一晩撹拌したままにする。次に１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加し、この混合物を３０分間激しく撹拌する。有機相を分離し、乾燥させて蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（０％から４％までの勾配））による精製の後、０．１９ｇの期待化合物が得られる。
【実施例１６】
【０１９２】
１−（｛５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１９３】
１６Ａ）１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン。
【０１９４】
ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの２Ｍ溶液２３０ｍｌを窒素の下で２５０ｍｌのＴＨＦに導入する。この溶液を−６０℃に冷却した後、ＴＨＦ  １２０ｍｌ中に３０．５ｇの（４−メトキシフェニル）酢酸をこの温度で添加する。−６０℃で１時間３０分後、３３ｇのメチル２−クロロ−４−フルオロベンゾエートを添加し、この混合物を−６０℃で４５分間撹拌した後、０℃に戻す。反応媒体を５００ｍｌの氷冷２Ｎ  ＨＣｌに注いでエーテルで抽出し、抽出物を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥、濃縮乾固、次いでペンタンからの結晶化の後、２７．４ｇの期待化合物が得られる。
【０１９５】
１６Ｂ）（２Ｅ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
１６Ａ）において得られた化合物２７．４ｇおよび３５ｇの１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを１００ｍｌのＴＨＦに添加し、この混合物を３時間還流する。濃縮乾固、次いでイソプロピルエーテルからの結晶化の後、２４．７ｇの期待化合物が得られる。
【０１９６】
１６Ｃ）（２Ｅ）−３−クロロ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド。
【０１９７】
段階１６Ｂ）において得られた化合物２４．７ｇ、次いで１７．３ｇのＰＯＣｌ３を２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加する。この混合物を４５℃で一晩加熱した後、濃縮乾固する。この残滓をＴＨＦに溶解した後、５０ｍｌの水を添加する。エーテルで抽出を行い、抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥および濃縮乾固の後、２４ｇの期待化合物が得られる。
【０１９８】
１６Ｄ）メチル５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート。
【０１９９】
１６Ｃ）において得られた化合物２４ｇ、次いで１６．５ｍｌのメチルメルカプトアセテートを２４０ｍｌのアセトニトリルに添加する。この混合物を６０℃に加熱し、１２ｍｌのＤＢＵを添加する。この混合物を６０℃で２時間維持、次いでＡＴで一晩維持する。これを濃縮乾固し、残滓を酢酸エチルに溶解して１Ｎ  ＨＣｌ、次いで水で洗浄する。乾燥、濃縮乾固、次いでメタノールからの結晶化の後、２０．６ｇの期待化合物が得られる。
【０２００】
１６Ｅ）メチル５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート。
【０２０１】
段階１６Ｄ）において得られた化合物を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加して、−５０℃への冷却を行い、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液４０ｍｌを添加する。温度を２０℃に戻した後、２０ｍｌのメタノールを添加する。この混合物を濃縮乾固して残滓をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４、濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（ヘプタンからヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ７５／２５まで）による精製の後、４．８ｇの期待化合物が得られる。
【０２０２】
１６Ｆ）メチル５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−カルボキシレート。
【０２０３】
段階１６Ｅ）において得られた化合物４．８ｇ、３．６ｇの２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよび２．２ｇの炭酸カリウムを３０ｍｌのＤＭＦに添加した後、この混合物を６０℃で７時間加熱する。これを氷冷水に注ぎ、エーテルで抽出を行い、抽出物を乾燥させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（ヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９０／１０）による精製の後、６．２ｇの期待化合物が得られる。
【０２０４】
１６Ｇ）５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−カルボン酸。
【０２０５】
段階１６Ｆ）において得られた化合物３．１ｇ、次いで８００ｍｇの水酸化ナトリウムペレットを３０ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの水に添加する。この反応混合物を２時間還流する。これを濃縮乾固し、残滓をｐＨ２のバッファ溶液５００ｍｌに溶解してエーテルで抽出を行い、抽出物を乾燥させて濃縮乾固する。ペンタンから結晶化される、３ｇの期待化合物が得られる。
【０２０６】
１６Ｈ）１−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０２０７】
段階１６Ｇ）において得られた化合物０．５ｇ、０．２５ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩、０．４３ｍｌのＥｔ３Ｎおよび０．３６ｇのＴＢＴＵを１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加した後、ＡＴで２時間反応させる。濃縮乾固、水／エーテル混合液中での残滓の溶解および濾過の後、０．６ｇの期待化合物が得られる。
【０２０８】
１６Ｉ）１−（｛５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０２０９】
段階１６Ｈ）において得られた化合物０．６ｇおよび２ｍｌの２Ｎエーテル性塩酸を１５ｍｌのメタノールに添加する。ＡＴで２時間後、期待化合物を濾別する。０．３８５ｇの期待化合物が得られる。
【実施例１７】
【０２１０】
１’−（｛５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２−チエニル｝カルボニル）−４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド塩酸塩。
【０２１１】
１７Ａ）１’−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド。
【０２１２】
段階１６Ｇ）において得られた化合物０．５ｇ、０．３３ｇの４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド（出願ＷＯ２００８／０６８４２３の第２３頁、調製５に記載）、０．５７ｍｌのＥｔ３Ｎおよび０．３６ｇのＴＢＴＵを１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加する。ＡＴで２時間、濃縮乾固、水／エーテル混合液中での残滓の溶解および濾過の後、０．６３ｇの期待化合物が得られる。
【０２１３】
１７Ｂ）１’−（｛５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド塩酸塩。
【０２１４】
段階１７Ａ）において得られた化合物０．６３ｇおよび２ｍｌの２Ｎエーテル性塩酸を１５ｍｌのメタノールに添加する。ＡＴで１時間、濃縮乾固、次いでＡｃＯＥｔからの結晶化の後、０．６１２ｇの期待化合物が得られる。
【実施例１８】
【０２１５】
１−（｛５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩。
【０２１６】
１８Ａ）１−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド。
【０２１７】
段階１６Ｇ）において得られた化合物０．５ｇ、０．４１ｇの４−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（調製１）、０．７１ｍｌのＥｔ３Ｎおよび０．３６ｇのＴＢＴＵを１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加する。ＡＴで３時間後、この混合物を濃縮乾固し、残滓をエーテルに溶解して水で洗浄し、乾燥させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出勾配：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９０／１０から純粋ＡｃＯＥｔまで）による精製の後、０．７ｇの期待化合物が得られる。
【０２１８】
１８Ｂ）１−（｛５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩。
【０２１９】
段階１８Ａ）において得られた化合物０．７ｇおよび３ｍｌの２Ｎエーテル性塩酸を１５ｍｌのメタノールに添加する。ＡＴで２時間、濃縮乾固、エーテル中での残滓の溶解、次いで濾過の後、０．５７ｇの期待化合物が得られる。
【実施例１９】
【０２２０】
１−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルチオ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０２２１】
１９Ａ）メチル５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキシレート。
【０２２２】
段階１６Ｆ）において得られた化合物３．１ｇおよび１ｍｌのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５樹脂を４０ｍｌのメタノールに添加する。この混合物を２時間還流して樹脂を濾別し、濾液を濃縮乾固する。この残滓をエーテルに溶解し、水で洗浄して乾燥させた後、濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出勾配：ヘプタンからヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ６０／４０まで）による精製の後、２．０ｇの期待化合物が得られる。
【０２２３】
１９Ｂ）メチル５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロポキシ｝フェニル）チオフェン−２−カルボキシレート。
【０２２４】
１９Ａ）において得られた化合物２ｇ、次いで０．７９ｍｌのＥｔ３Ｎを４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加する。この混合物を０℃に冷却した後、０．４４ｍｌのＭｓＣｌを添加する。１５分後、水で洗浄を行い、有機相を乾燥させて濃縮乾固する。２．３８ｇの期待化合物が得られる。
【０２２５】
１９Ｃ）メチル５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルチオ）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−カルボキシレート。
【０２２６】
１９Ｂ）において得られた化合物２．３８ｇおよび０．８３ｇのナトリウムチオメトキシドを１２ｍｌのＤＭＦに添加し、この混合物をＡＴで２時間撹拌する。この混合物を水に注いでエーテルで抽出を行い、抽出物をＨＣｌで洗浄して水で希釈し、乾燥させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出勾配：ヘプタンからヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９３／７まで）による精製の後、１．６８ｇの期待化合物が得られる。
【０２２７】
１９Ｄ）５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルチオ）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−カルボン酸。
【０２２８】
１９Ｃ）において得られた化合物１．６８ｇ、次いで０．４５ｇのＮａＯＨを２０ｍｌのＭｅＯＨおよび１ｍｌの水に添加する。この混合物を２時間還流した後、濃縮乾固する。この残滓を水に溶解して２Ｎ  ＨＣｌで酸性化を行い、エーテルで抽出を行い、抽出物を乾燥させて濃縮乾固する。１．５１ｇの期待化合物が得られる。
【０２２９】
１９Ｅ）１−｛［５−｛２−クロロ−４−フルオロフェニル｝−４−｛４−［３−（メチルチオ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０２３０】
１９Ｄ）において得られた化合物０．５ｇ、０．２８ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（調製２）、０．４８ｍｌのＥｔ３Ｎおよび０．４０５ｇのＴＢＴＵを１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加する。ＡＴで２時間後、この混合物を濃縮乾固し、残滓を水／エーテル混合液に溶解して濾過を行う。０．６３５ｇの期待化合物が得られる。
【実施例２０】
【０２３１】
１−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０２３２】
段階１９Ｅ）において得られた化合物０．４３ｇおよび０．４２５ｇのＭＣＰＢＡを１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加し、この混合物をＡＴで３時間撹拌する。これを重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２まで）による精製の後、０．２１６ｇの期待化合物が得られる。
【実施例２１】
【０２３３】
１’−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルチオ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド塩酸塩。
【０２３４】
段階１９Ｄ）において得られた化合物０．５ｇ、０．５１ｇの４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド（出願ＷＯ２００８／０６８４２３の第２３頁、調製５に記載）、０．８ｍｌのＥｔ３Ｎおよび０．４０５ｇのＴＢＴＵを１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加する。ＡＴで３時間後、この混合物を濃縮乾固し、エーテルに溶解して水で洗浄し、乾燥させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２まで）による精製の後、得られた化合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、エーテル性塩酸を添加して１のｐＨまで低下させた後、混合物を濃縮乾固する。この残滓をエーテルに溶解して濾過した後、０．７２３ｇの期待化合物が得られる。
【実施例２２】
【０２３５】
１’−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド塩酸塩。
【０２３６】
２２Ａ）５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−カルボン酸。
【０２３７】
段階１９Ｄ）において得られた化合物０．５ｇおよび０．６２ｇのＭＣＰＢＡを１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加し、この混合物をＡＴで４時間撹拌する。濃縮、濾過およびイソプロピルエーテルでのすすぎの後、０．５８５ｇの期待化合物が得られる。
【０２３８】
２２Ｂ）１’−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−１，４−ビピペリジン−４’−カルボキサミド塩酸塩。
【０２３９】
段落２２Ａ）において得られた化合物０．３ｇ、０．３ｇの４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド（出願ＷＯ  ２００８／０６８４２３の第２３頁、調製５に記載）、０．４５ｍｌのＥｔ３Ｎおよび０．２５ｇのＴＢＴＵを１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加する。ＡＴで３時間後、この混合物を濃縮乾固し、残滓をＡｃＯＥｔに溶解して水で洗浄し、乾燥させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２まで）による精製の後、得られた化合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、エーテル性塩酸を添加して１のｐＨまで低下させた後、混合物を濃縮乾固する。０．２８ｇの期待化合物が得られる。
【実施例２３】
【０２４０】
１−（｛５−（２−クロロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０２４１】
２３Ａ）１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン。
【０２４２】
ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの２Ｍ溶液２３０ｍｌを窒素の下で２５０ｍｌのＴＨＦに導入する。この溶液を−６０℃に冷却した後、ＴＨＦ  １２０ｍｌ中に３０．５ｇの（４−メトキシフェニル）酢酸をこの温度で添加する。−６０℃で１時間３０分後、２９．８ｇのメチル２−クロロベンゾエートを添加し、この混合物を−６０℃で４５分間撹拌した後、０℃に戻す。この反応媒体を５００ｍｌの氷冷２Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、エーテルで抽出を行い、抽出物を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥および濃縮乾固の後、シリカでのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタンからヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０まで）によって精製を行う。７．３ｇの期待化合物が得られる。
【０２４３】
２３Ｂ）（２Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン。
【０２４４】
２３Ａ）において得られる化合物７．３ｇおよび９．５ｇの１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを２５ｍｌのＴＨＦに添加し、この混合物を３時間還流する。濃縮乾固の後、シリカでのクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０まで）によって精製を行う。９．２ｇの期待化合物が得られる。
【０２４５】
２３Ｃ）（２Ｅ）−３−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド。
【０２４６】
段階２３Ｂ）において得られた化合物９．２ｇ、次いで６．８ｇのＰＯＣｌ３を７５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加する。この混合物を４５℃で一晩加熱した後、濃縮乾固する。この残滓をＴＨＦに溶解し、２０ｍｌの水を添加する。エーテルで抽出を行い、抽出物を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥および濃縮乾固の後、９．１ｇの期待化合物が得られる。
【０２４７】
２３Ｄ）メチル５−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート。
【０２４８】
２３Ｃ）において得られた化合物９．１ｇ、次いで６．６２ｍｌのメチルメルカプトアセテートを９０ｍｌのアセトニトリルに添加する。この混合物を６０℃に加熱し、４．８３ｍｌのＤＢＵを添加する。この混合物を６０℃で２時間、次いでＡＴで一晩維持する。これを濃縮乾固し、残滓を酢酸エチルに溶解して１Ｎ  ＨＣｌ、次いで水で洗浄する。乾燥、濃縮乾固、次いでメタノールからの結晶化の後、７．８ｇの期待化合物が得られる。
【０２４９】
２３Ｅ）メチル５−（２−クロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート。
【０２５０】
段階２３Ｄ）において得られた化合物５ｇを１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加し、−５０℃で冷却を行い、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液４１．８ｍｌを添加する。温度を２０℃に戻した後、２０ｍｌのメタノールを添加する。この混合物を濃縮乾固し、残滓をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（ヘプタンからヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ７５／２５まで）による精製の後、４．５７ｇの期待化合物が得られる。
【０２５１】
２３Ｆ）メチル５−（２−クロロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−カルボキシレート。
【０２５２】
段階２３Ｅ）において得られた化合物２．３ｇ、１．９５ｇの２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよび１．２ｇの炭酸カリウムを１５ｍｌのＤＭＦに添加した後、この混合物を６０℃で７時間加熱する。これを氷冷水に注ぎ、エーテルで抽出を行い、抽出物を乾燥させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（ヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０）による精製の後、３．１ｇの期待化合物が得られる。
【０２５３】
２３Ｇ）５−（２−クロロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−カルボン酸。
【０２５４】
段階２３Ｆ）において得られた化合物３．１ｇ、次いで８００ｍｇの水酸化ナトリウムペレットを３０ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの水に添加する。この反応混合物を２時間還流する。これを濃縮乾固し、残滓をｐＨ２のバッファ溶液５００ｍｌに溶解してエーテルで抽出を行い、抽出物を乾燥させて濃縮乾固する。イソプロピルエーテル／ペンタン混合液から結晶化する、２．８ｇの期待化合物が得られる。
【０２５５】
２３Ｈ）１−｛［５−（２−クロロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０２５６】
段階２３Ｇ）において得られる化合物０．５ｇ、０．２６ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩、０．４４ｍｌのＥｔ３Ｎおよび０．３８ｇのＴＢＴＵを１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に添加した後、ＡＴで２時間反応させる。濃縮乾固、水／エーテル混合液中での残滓の溶解および濾過の後、０．４５ｇの期待化合物が得られる。
【０２５７】
２３Ｉ）１−（｛５−（２−クロロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０２５８】
段階２３Ｈ）において得られた化合物０．４５ｇおよび２ｍｌの２Ｎエーテル性塩酸を１０ｍｌのメタノールに添加する。ＡＴで２時間後、期待化合物を濾別する。０．２６ｇの期待化合物が得られる。
【０２５９】
幾つかの本発明による化合物の化学構造およびこれらの物理的特性（連結ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析による測定）を表１および２に示す。これらの化合物は上述の例に示されるか、または例（実施例１から２３）に示される化合物のものに類似する手順に従って調製される。
【０２６０】
表１および２において、Ｍｅはメチル基を表す。
【０２６１】
【表５】
2011529871.tif 000034
2011529871.tif 000035
【０２６２】
【表６】
2011529871.tif 000036
2011529871.tif 000037
2011529871.tif 000038
2011529871.tif 000039
2011529871.tif 000040
2011529871.tif 000041
【０２６３】
化合物６、８、１３、２７、３１および４５に対してＮＭＲによって行われた分析を以下に示す：
化合物６：１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６７−１．９０：ｍ：２Ｈ；２．３９−２．５８：ｍ：２Ｈ；３．１３−３．３８：ｍ：２Ｈ；３．６３：ｑ：２Ｈ；３．９１：ｔ：２Ｈ；４．０３−４．２２：ｍ：２Ｈ；４．８１：ｔ：１Ｈ；６．８６：ｄ：２Ｈ；７．００−７．１２：ｍ：３Ｈ；７．１５−７．４７：ｍ：９Ｈ；７．６８：ｄ：１Ｈ。
【０２６４】
化合物８：１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６０−２．０４：ｍ：４Ｈ；２．３７−２．６２：ｍ：２Ｈ；３．１５−３．４１：ｍ：２Ｈ；３．４８：ｑ：２Ｈ；３．９４：ｔ：２Ｈ；４．０２−４．２１：ｍ：２Ｈ；４．４６：ｔ：１Ｈ；６．８０：ｄ：２Ｈ；６．９７−７．１３：ｍ：３Ｈ；７．１４−７．２５：ｍ：２Ｈ；７．２７−７．４１：ｍ：４Ｈ；７．４４：ｓ：２Ｈ；７．５５：ｓ：１Ｈ；７．６８：ｓ：１Ｈ。
【０２６５】
化合物１３：１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３１−１．６６：ｍ：４Ｈ；１．７６−１．９７：ｍ：２Ｈ；２．４８−２．６３：ｍ：２Ｈ；３．１９−３．５０：ｍ：６Ｈ；４．１０−４．２５：ｍ：２Ｈ；４．４２：ｔ：１Ｈ；７．１２：ｓ：１Ｈ；７．２０−７．６０：ｍ：１０Ｈ；７．７５：ｄ：２Ｈ；７．８２：ｄ：２Ｈ。
【０２６６】
化合物２７：１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．７７−２．０２：ｍ：２Ｈ；２．４６−２．６２：ｍ：２Ｈ；３．２０−３．５３：ｍ：２Ｈ；３．６８：ｑ：２Ｈ；３．９５：ｔ：２Ｈ；４．１０−４．２５：ｍ：２Ｈ；４．８３：ｔ：１Ｈ；６．８５：ｄ：２Ｈ；７．０７−７．１７：ｍ：３Ｈ；７．２２−７．３０：ｍ：２Ｈ；７．３２−７．４７：ｍ：４Ｈ；７．４９：ｄ：２Ｈ；７．６１：ｓ：１Ｈ；７．７３：ｔ：１Ｈ。
【０２６７】
化合物３１：１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．００：ｔ：３Ｈ；１．７１−１．８５：ｍ：２Ｈ；１．８４−１．９５：ｍ：２Ｈ；２．５３：ｄ：２Ｈ；３．３２−３．４４：ｍ：２Ｈ；３．４７：ｔ：２Ｈ；４．１５：ｄ：２Ｈ；７．０９：ｓ：１Ｈ；７．２０−７．３２：ｍ：６Ｈ；７．３４：ｔ：２Ｈ；７．４１：ｄ：２Ｈ；７．４８：ｄｄ：１Ｈ；７．５２：ｄ：１Ｈ；７．６７：ｓ：１Ｈ；７．７３：ｄ：１Ｈ。
【０２６８】
化合物４５：１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９９：ｍ：４Ｈ；２．４５−２．６３：ｍ：２Ｈ；３．３１：ｂｒｓ：２Ｈ；３．５３：ｑ：２Ｈ；３．９８：ｔ：２Ｈ；４．１７：ｄｔ：２Ｈ；４．５１：ｔ：１Ｈ；６．８２：ｄ：２Ｈ；７．０６−７．１８：ｍ：３Ｈ；７．２０−７．６５：ｍ：１１Ｈ。
【０２６９】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４）によって記述される実験条件下で、ＣＢ１カンナビノイド受容体に対する非常に良好なイン・ビトロ親和性（ＩＣ５０≦５×１０−７Ｍ）を有する。
【０２７０】
Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１３９７３−１３９８０、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７８，８７１−８７８およびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，２２３３０−２２３３９に記載されるアデニレートサイクラーゼの阻害のモデルにおいて得られる結果により、式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト性がイン・ビトロで示された。
【０２７１】
血液脳脊髄関門（ＨＥＢ）での式（Ｉ）の化合物の低い透過を、イン・ビボで、以下によって評価した：
測定（１）：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析技術を用いる、静脈内（ｉｖ、３ｍｇ／ｋｇ）または経口投与後のマウス脳サンプルにおける式（Ｉ）の化合物（非荷電）の定量。
【０２７２】
０．２未満の（脳内に存在する量）／（血漿中に存在する量）比が脳に関する化合物の低透過を反映する。
【０２７３】
測定（２）：Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，５６，１９４１−１９４７およびＭ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００４，３１０，９０５−９１４に記述される、静脈内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後の生体外［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０（ＣＢ１アゴニスト）結合アッセイを用いる、式（Ｉ）の化合物とマウスの脳内に存在するＣＢ１受容体との相互作用の測定。
【０２７４】
１０ｍｇ／ｋｇで５０％未満の脳に関する［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０の結合の阻害パーセンテージが脳に関する低透過を反映する。好ましくは、このパーセンテージは４０％未満、より好ましくは、３０％未満である。
【０２７５】
測定（３）：Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＰＥＴ，２００４，３１０，９０５−９１４に記述される、静脈内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後にＣＢ１受容体のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）によって誘発される体温低下効果の、式（Ｉ）の化合物による遮断の測定。
【０２７６】
１０ｍｇ／ｋｇで６０％以下の、ＣＰ５５９４０体温低下効果の復帰のパーセンテージが脳に関する低透過を反映する。好ましくは、このパーセンテージは４０％未満、より好ましくは、３０％未満である。
【０２７７】
本発明による式（Ｉ）の化合物と末梢に存在するＣＢ１受容体との相互作用が、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００４，３１０，９０５−９１４に記述される、経口投与（ｐｏ、１０ｍｇ／ｋｇ）後に胃腸管（ＧＩＴ）に対してＣＰ５５９４０によって誘発される阻害効果の遮断の測定により、マウスにおいて示された。
【０２７８】
１０ｍｇ／ｋｇで５０％を上回る、ＣＰ５５９４０の体温低下効果の復帰のパーセンテージが、末梢に存在するＣＢ１受容体に関する著しいアンタゴニスト力を反映する。好ましくは、復帰のパーセンテージは７０％から１００％である。
【０２７９】
例として、表３の化合物８および４５に対して以下の測定を行った。
【０２８０】
【表７】
2011529871.tif 000042
【０２８１】
式（Ｉ）の化合物は医薬としての使用に適合する。
【０２８２】
従って、この態様の別のものによると、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸もしくは塩基との後者の付加塩を含むヒト用の医薬または獣医学上の医薬である。
【０２８３】
従って、本発明による化合物は、ヒトまたは動物において（特に、イヌ、ネコ、ウマ、ウシまたはヒツジを限定なしに含む、哺乳動物において）、ＣＢ１カンナビノイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防において用いることができる。
【０２８４】
例えば、限定なしに、式（Ｉ）の化合物は向精神薬として、特に、不安、うつ、気分障害、不眠症、妄想障害、強迫障害、精神病一般、統合失調症または多動児における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む精神障害の治療および／または予防、並びに、特に物質の乱用および／またはアルコール依存およびニコチン依存を含む物質に対する依存の場合における、向精神性物質の使用に関連する障害の治療および／または予防において有用である。
【０２８５】
本発明による式（Ｉ）の化合物は医薬として、片頭痛、ストレス、心身起源の疾患、パニック発作、てんかん、運動障害、特に、ジスキネジアまたはパーキンソン病、振戦およびジストニアの治療および／または予防において用いることができる。
【０２８６】
本発明による式（Ｉ）の化合物は医薬として、記憶障害または認知障害の治療および／または予防、特に、老年性認知症またはアルツハイマー病の治療および／または予防、並びに注意もしくは警戒の障害の治療および／または予防において用いることもできる。
【０２８７】
さらに、式（Ｉ）の化合物は神経保護剤として、虚血、脳外傷の治療並びに、舞踏病、ハンチントン舞踏病もしくはトゥーレット症候群を含む、急性もしくは慢性神経変性疾患の治療および／または予防において有用であり得る。
【０２８８】
本発明による式（Ｉ）の化合物は医薬として、特に、神経障害痛、急性末梢痛、炎症起源の慢性痛または抗癌治療によってもたらされる疼痛を含む、疼痛の治療および／または予防において用いることができる。
【０２８９】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは獣医学における医薬として、代謝、食欲、（糖、炭水化物、薬物、アルコールまたはあらゆる食欲を促す物質に対する）欲求および／または摂食行動の障害の治療および／または予防において、特に、肥満もしくは過食症の治療および／または予防に加えて、糖尿病、特に、ＩＩ型糖尿病もしくは非インスリン依存性糖尿病の治療および／または予防並びに脂質異常症もしくはメタボリックシンドロームの治療および／または予防において用いることができる。従って、本発明による式（Ｉ）の化合物は肥満および肥満に関連する危険性、特に、心血管系の危険性の治療および／または予防において有用である。
【０２９０】
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、医薬として、胃腸障害、下痢、潰瘍、嘔吐、膀胱および尿障害、アルコールもしくは非アルコール起源の肝疾患、例えば、慢性肝硬変、線維症、肝脂肪変性もしくは脂肪性肝炎に加えて、内分泌起源の障害、心血管障害、低血圧、アテローム性動脈硬化、出血性ショック、敗血性ショック、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群、緑内障、受胎障害、早産、妊娠中絶、炎症性の現象、免疫系の疾患、特に、自己免疫および神経炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、反応性関節炎、脱随をもたらす疾患、多発性硬化症、感染性もしくはウイルス性疾患、例えば、脳炎、または脳卒中の治療および／または予防において、並びに抗癌化学療法のための医薬として、ギラン・バレー症候群の治療において、骨障害および骨粗鬆症の治療および／または予防において用いることができる。
【０２９１】
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、医薬によって誘発される心臓毒性に対するこれらの保護効果に用いることができる。
【０２９２】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、精神障害、特に、統合失調症、注意および警戒の障害または多動児における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療および／または予防；記憶障害および認知障害の治療および／または予防；物質への依存および物質からの離脱、特に、アルコール依存、ニコチン依存、アルコール離脱およびタバコ離脱；または急性もしくは慢性神経変性疾患の治療および／または予防において有用である医薬の調製において非常に格別に有用である。
【０２９３】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、食欲の障害、欲求の障害、代謝障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、胃腸障害、炎症性現象、免疫系の疾患、精神障害、アルコール依存またはニコチン依存の治療および／または予防において有用である医薬の調製においても非常に格別に有用である。
【０２９４】
この態様の１つによると、本発明は、上に示される障害および疾患の治療および／または予防における式（Ｉ）の化合物およびこの医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０２９５】
この態様の別のものによると、本発明は、本発明による式（Ｉ）の化合物を活性主成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の少なくとも１種類の本発明による化合物または前記化合物の１種類の医薬的に許容される塩および少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含む。
【０２９６】
前記賦形剤は、医薬形態および望ましい投与方法に従い、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。
【０２９７】
本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１種類（以上）の、上で示される障害および疾患の治療および／または予防において有用である他の活性主成分を含むことができる。
【０２９８】
従って、本発明の別の主題は、本発明による式（Ｉ）の化合物を以下の治療範疇のうちの１つから選択される１種類（以上）の活性主成分との組み合わせで含む医薬組成物である：
ＣＢ１カンナビノイド受容体の別のアンタゴニストまたはアロステリック調節因子；
ＣＢ２カンナビノイド受容体の調節因子；
アンギオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
変換酵素阻害剤；
カルシウムアンタゴニスト；
利尿剤；
ベータ−ブロッカー
抗脂質異常症薬または高コレステロール血症抑制剤；
抗糖尿病薬；
別の抗肥満剤または代謝障害に対して有効な薬剤；
ニコチンアゴニストまたは部分的ニコチンアゴニスト；
抗うつ剤、抗精神病剤または抗不安剤；
抗新生物薬または抗増殖剤；
オピオイドアンタゴニスト；
および：
記憶を改善する薬剤；
アルコール依存症または離脱の症状の治療において有用な薬剤；
骨粗鬆症の治療において有用な薬剤；
非ステロイド性またはステロイド性抗炎症剤；
抗感染剤；
鎮痛剤；
抗喘息薬。
【０２９９】
本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物、この医薬的に許容される塩のうちの１つおよび他の関連活性主成分を同時に、別々に、または長時間にわたって分けて（ｓｐｒｅａｄ  ｏｕｔ  ｏｖｅｒ  ｔｉｍｅ）投与することができる。
【０３００】
「同時使用」は、同一の医薬形態内に含められる本発明による組成物の化合物の投与を意味するものと理解される。
【０３０１】
「別々の使用」は、各々が別の医薬形態内に含められる、本発明による組成物の２種類の化合物の同時投与を意味するものと理解される。
【０３０２】
「長時間にわたって分けられた使用」は、医薬形態内に含められる本発明による組成物の第１化合物、次いで別の医薬形態内に含められる本発明による組成物の第２化合物の連続投与を意味するものと理解される。この場合、本発明による組成物の第１化合物の投与と本発明による同じ組成物の第２化合物の投与との間で経過する期間は、一般には、２４時間を超えることがない。
【０３０３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性主成分またはこの場合による塩を、単位投与形態で、従来の医薬賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防、治療および／または阻止のため、動物および人間に投与することができる。
【０３０４】
適切な単位投与形態には経口形態、例えば、錠剤、ソフトもしくはハードゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液もしくは懸濁液、舌下、頬、気管内、眼内または鼻内投与形態、吸入による投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内、または静脈内投与形態、直腸投与形態およびインプラントが含まれる。局所塗布については、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローション中で用いることができる。
【０３０５】
例として、錠剤形態にある本発明による化合物の単位投薬形態は以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物                      ：    ５０．０ｍｇ
マンニトール                            ：    ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム            ：    ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                    ：    １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ：    ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ：    ３．０ｍｇ
経口で、毎日投与される活性主成分の用量は、すべてを一度に、または１日にわたって分けて摂取して、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０２から５０ｍｇ／ｋｇに到達し得る。
【０３０６】
より多い、またはより少ない投薬量が適切である特定の場合が存在し得る；このような投薬量が本発明の範囲から逸脱することはない。通常の実務によると、各々の患者に適する投薬量は、医師が、投与方法並びに前記患者の体重および応答に従って決定する。
【０３０７】
本発明は、この態様の別のものによると、上に示される病理の治療および／または予防のための方法であって、有効用量の本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩のうちの１種類を患者に投与することを含む方法にも関する。
【国際調査報告】
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