(57)【要約】  本発明は、ベータ−セクレターゼ酵素の阻害剤であり、ベータ−セクレターゼ酵素が関与する疾患、例えばアルツハイマー病の治療において有用である式（Ｉ）2011514342.tif 000053の２−アミノイミダゾール化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにベータ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。
2011514342.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011514342.tif 000049
の化合物または医薬的に許容されるこの塩
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＮＯ２、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）フェニル
で場合により置換されている。）であり、および
Ｒ２は水素であり、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって結合して４から９個の環炭素原子を有する炭素環（環炭素原子の１個以上は酸素、窒素または硫黄で置き換えられていてよい。）を形成していてよく、前記炭素環は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキルまたは
（ｃ）−ＯＣ１−６アルキル
で場合により置換されており；
Ｒ３は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルケニレン−Ｃ６−１０アリール、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６−１０アリールまたは
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、少なくとも１個がＯ、ＮまたはＳである５から１２個の環原子を有する芳香族環式基である。）
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニレン、アリールまたはヘテロアリールのＲ２部分は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＮＯ２、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル
（ｆ）−Ｃ２−６アルケニル
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）−Ｏ−ＣＨ２−アリール、
（ｊ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｋ）ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、少なくとも１個がＯ、ＮまたはＳである５から１２個の環原子を有する芳香族環式基である。）、
（ｌ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｍ）−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、
（ｎ）４から８個の環原子を有する複素環式基（１個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。）、
（ｏ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｐ）−ＳＯ２ＮＲ６ＡＲ６Ｂおよび
（ｑ）−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ
で場合により置換されており、
前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、１個以上の
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（前記アルキルは、１個以上のフルオロで場合により置換されている。）、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは、１個以上のフルオロで場合により置換されている。）、
（ＩＶ）−ＮＨＳＯ２Ｒ９または
（Ｖ）ＯＨ
で場合により置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素または
（２）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
前記アルキルは、１個以上の
（ａ）ハロゲン
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｄ）ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、少なくとも１個がＯ、ＮまたはＳである５から１２個の環原子を有する芳香族環式基である。）、
（ｅ）−ＯＣ１−４アルキルまたは
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９
で場合により置換されており、
および前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上の
（Ｉ）ヒドロキシ、
（ＩＩ）フルオロ、
（ＩＩＩ）フルオロで場合により置換されている−Ｃ１−４アルキル；または
（ＩＶ）−ＯＣ１−４アルキル
で場合により置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキルまたは
（３）４から８個の環原子を有する複素環式基（少なくとも１個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。）
からなる群から選択され、
前記アルキルまたはヘテロシクリルは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｄ）ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、少なくとも１個がＯ、ＮまたはＳである５から１２個の環原子を有する芳香族環式基である。）、
（ｅ）４から８個の環原子を有する複素環式基（少なくとも１個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。）、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−ＣＮまたは
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９
で場合により置換されており、
前記アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、１個以上の
（Ｉ）ヒドロキシ、
（ＩＩ）フルオロ、
（ＩＩＩ）フルオロで場合により置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＶ）−ＯＣ１−４アルキル、
（Ｖ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６−１０アリール、
（ＶＩ）ヘテロアリールまたは
（ＶＩＩ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９
で場合により置換されており；
Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＮＯ２、
（６）シアノ、
（７）ＯＨ
（８）−（ＣＨ２）ｍアリール
（９）−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され、
またはＲ７およびＲ８は、これらが両方とも付着している該窒素と一緒になって結合して２−６員の炭素環（該環炭素原子の１または２個は窒素、酸素または硫黄で置き換えられている。）を形成している。）
からなる群から独立して選択され、
前記Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢまたはＲ６Ｃのアルキルまたはアリール部分は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｄ）−アリール
で場合により置換されており、
前記アルキルまたはアリールは、１個以上のハロで場合により置換されており、
Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキルまたは
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ただし、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である場合、Ｒ１は４−メトキシフェニルでなく、およびＲ３は（１−メトキシ−４−ニトロフェニル）メチレンでない。］。
【請求項２】
Ｒ１が、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＮＯ２、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキルまたは
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
で場合により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニルおよび２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって結合して４から９個の環炭素原子を有する炭素環（環炭素原子の１個以上は、酸素、窒素または硫黄で置き換えられていてよい。）を形成しており、前記炭素環は、１個以上のハロゲンまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項６】
Ｒ３が、
（１）ベンジル、
（２）−（ＣＨ２）ナフチル、
（３）−（ＣＨ２）ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、ベンゾチエニル、ピリジル、チエニルまたはベンゾジオキサンである。）
からなる群から選択され、
および前記アリールまたはヘテロアリール部分は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＮＯ２、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）アリールまたは
（ｉ）ヘテロアリール
で場合により置換されており、
前記アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１個以上の
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは、１個以上のフルオロで場合により置換されている。）、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは、１個以上のフルオロで場合により置換されている。）、
（ＩＶ）−ＮＳＯ２Ｒ９またはＯＨ
で場合により置換されている、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項７】
Ｒ４が水素である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項８】
Ｒ４が、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｄ）ヘテロアリールまたは
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９
で置換されているＣ１−６アルキル基であり、
および前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上の
（Ｉ）ヒドロキシ、
（ＩＩ）フルオロまたは
（ＩＩＩ）−ＯＣ１−４アルキル
で場合により置換されている、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項９】
Ｒ５が、水素、メチルまたはエチルである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）−Ｃ６−ｌ０アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）４から８個の環原子を有する複素環式基（少なくとも１個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。）または
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている置換Ｃ１−６アルキル基であり、
前記アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、１個以上の
（Ｉ）ヒドロキシ、
（ＩＩ）フルオロまたは
（ＩＩＩ）−ＯＣ１−４アルキル
で場合により置換されている、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
2011514342.tif 000050
の化合物または医薬的に許容されるこの塩
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の通りであり、ならびにＲ１０は、該環炭素原子の１個以上において場合により存在し、および各Ｒ１０は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＮＯ２、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｉ）フェニル
からなる群から選択される。］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2011514342.tif 000051
の化合物または医薬的に許容されるこの塩
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、請求項１に記載の通りであり、ならびにＲ１０は、該環炭素原子の１個以上において場合により存在し、および各Ｒ１０は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＮＯ２、
（ｈ）Ｏ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｉ）フェニル
からなる群から選択され、
ならびにＲ１１は、該環炭素原子の１個以上において場合により存在し、および各Ｒ１１は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＮＯ２、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１個以上の
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは、１個以上のフルオロで場合により置換されている。）、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは、１個以上のフルオロで場合により置換されている。）、
（ＩＶ）−ＮＳＯ２Ｒ９または
（Ｖ）ＯＨ
で場合により置換されている。］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【化４】
2011514342.tif 000052
の化合物または医薬的に許容されるこの塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、請求項１に記載の通りである。］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
４−｛（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
（２−アミノ−４−｛（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（フェニル）メタノール；
４−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−｛１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（３−チエニル）フェニル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−（４−フルオロ−５−メトキシ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−｛１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
１−｛２−アミノ−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝プロパン−１−オール；
４−［２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンゾニトリル；
４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ナフチル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（２，４−ジクロロ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
３−［２−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−フルオロベンゾニトリル；
｛２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝（ピリジン−４−イル）メタノール；
４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
｛２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール；
｛２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝（ヒドロキシ）酢酸；
｛２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
４−［２−（４−フルオロビフェニル−３−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
１−エチル−４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
１−イソプロピル−４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−［２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−（１，２−ジフェニルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
１−ベンジル−４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
１−ベンジル−４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（３−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
Ｎ−｛３’−［２−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メタンスルホンアミド；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−｛１−（４−メトキシフェニル）−２−［３−（３−チエニル）フェニル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−［３−（３−フリル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−｛１−（４−メトキシフェニル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
５−｛３−［２−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝ピリジン−２−オール；
４−［２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−［４−（３−フリル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−｛１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
５−｛４−［２−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝ピリジン−２−オール；
４−［２−（２，５−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ナフチル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（３−アリルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（４−アリルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−ペント−４−エン−１−イルフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（３−シクロプロピルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（５−アリル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−｛１−（４−メトキシフェニル）−２−［２−メトキシ−５−（３−チエニル）フェニル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−［５−（３−フリル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−［２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−｛２−メトキシ−５−［（１Ｅ）−ペント−１−エン−１−イル］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（１−ブロモ−２−ナフチル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
３−［２−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンゾニトリル；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
３−｛２−アミノ−４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール；
４−［１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−（｛２−アミノ−４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）フェノール；
１−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−｛２−アミノ−４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−３，３−ジメチルブタン−１−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−アミノ−４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−（２，２−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−［２−（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［（３Ｅ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルブト−３−エン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−［２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
３−｛２−アミノ−４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フェニルプロパン−１−オール；
３−｛２−アミノ−４−［１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−｛１−［（３−メトキシ−２−ナフチル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
３−（２−アミノ−４−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−オール；
４−｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
１−メチル−４−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−｛１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
（２−アミノ−４−｛１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（フェニル）メタノール；
４−［５−メトキシ−１−（２−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−［５−メトキシ−１−（２−メトキシ−５−ニトロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−（５−メトキシ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
１−ベンジル−４−（５−メトキシ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
３−［２−アミノ−４−（５−メトキシ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロパン−１−オール；
１−イソプロピル−４−（５−メトキシ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
３−［２−アミノ−４−（５−メトキシ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロパンニトリル；
４−｛４−フルオロ−５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
１−エチル−４−（５−メトキシ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−（５−メトキシ−１−｛（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−（５−クロロ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
４−（５−（ジフルオロメトキシ）−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
１−メチル−４−（５−（トリフルオロメトキシ）−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩の治療有効量および医薬的に許容される担体を含む、アルツハイマー病治療用医薬組成物。
【請求項１６】
アルツハイマー病の治療のための、請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病治療用医薬品の製造のための、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩および医薬的に許容される担体の使用。
【請求項１８】
アルツハイマー病の治療を要する患者においてアルツハイマー病を治療する方法であって、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩の治療有効量および医薬的に許容される担体を患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベータセクレターゼ酵素の阻害剤として有用であり、ベータセクレターゼ酵素が関与する疾患、例えばアルツハイマー病の治療において有用である２−アミノイミダゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、アミロイドが細胞外プラークおよび細胞内神経原線維変化として脳内に沈着することを特徴とする。アミロイド蓄積の速度は、形成速度、凝集速度および脳からの排出速度の総計である。アミロイドプラークの主成分は、サイズの非常に大きい前駆体タンパク質のタンパク質分解生成物である４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４、Ａβ、βタンパク質およびβＡＰとも称される。）であることが一般に認められている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、大きな細胞外ドメイン、膜貫通領域および短い細胞質テールからなる受容体様構造を有する。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメインおよび膜通過ドメインの両方の一部を占めるので、Ａβドメインの遊離はこのＮＨ２末端およびＣＯＯＨ末端を生成するために２種の異なるタンパク質分解イベントが存在することを意味する。ＡＰＰを膜から遊離させ、ＡＰＰの可溶性のＣＯＯＨ切断形（ＡＰＰｓ）を生成する分泌メカニズムは少なくとも２種存在する。ＡＰＰおよびこのフラグメントを膜から遊離させるプロテアーゼは、「セクレターゼ」と称される。多くのＡＰＰｓは、Ａβタンパク質内部で切断してα−ＡＰＰｓを遊離させ、無傷のＡβを遊離させない推定α−セクレターゼにより遊離される。ＡＰＰｓのごく一部は、ＡＰＰのＮＨ２末端の近傍で切断し、完全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦ）を生成するβ−セクレターゼ（「β−セクレターゼ」）により遊離される。
【０００３】
従って、β−セクレターゼまたはβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性は、アルツハイマー病の特徴であるＡＰＰの切断、Ａβの産生およびβアミロイドプラークの脳内蓄積を引き起こす（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．１８，ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  Ｍａｙ  ３，２００２，ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．ＣｈｅｎおよびＷ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，ｖｏｌ．２９２，ｐｐ．７０２−７０８，２００２を参照のこと）。従って、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害することができる治療剤は、アルツハイマー病の治療に有用であり得る。
【０００４】
本発明の化合物は、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害し、こうして不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの産生を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３６７−１３６８
【非特許文献２】Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３８１−１３８９
【非特許文献３】Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．１８，ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  Ｍａｙ  ３，２００２，ｐｐ．１６２７８−１６２８４
【非特許文献４】Ｋ．Ｃ．ＣｈｅｎおよびＷ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，ｖｏｌ．２９２，ｐｐ．７０２−７０８，２００２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用である、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2011514342.tif 000003
の化合物および医薬的に許容されるこの塩に関する。
【０００８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩の治療有効量および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、β−セクレターゼ酵素が関与する疾患、例えばアルツハイマー病の哺乳動物の治療方法、ならびにこのような疾患の治療における本発明の化合物および医薬組成物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化２】
2011514342.tif 000004
により表される２−アミノイミダゾール化合物および医薬的に許容されるこの塩
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＮＯ２、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）フェニル
で場合により置換されている。）であり、および
Ｒ２は水素であり、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって結合して４から９個の環炭素原子を有する炭素環（環炭素原子の１個以上は酸素、窒素または硫黄で置き換えられていてよい。）を形成していてよく、前記炭素環は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキルまたは
（ｃ）−ＯＣ１−６アルキル
で場合により置換されており；
Ｒ３は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルケニレン−Ｃ６−１０アリール、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６−１０アリールまたは
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、少なくとも１個がＯ、ＮまたはＳである５から１２個の環原子を有する芳香族環式基である。）
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニレン、アリールまたはヘテロアリールのＲ２部分は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＮＯ２、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル
（ｆ）−Ｃ２−６アルケニル
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）−Ｏ−ＣＨ２−アリール、
（ｊ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｋ）ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、少なくとも１個がＯ、ＮまたはＳである５から１２個の環原子を有する芳香族環式基である。）、
（ｌ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｍ）−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、
（ｎ）４から８個の環原子を有する複素環式基（１個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。）、
（ｏ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｐ）−ＳＯ２ＮＲ６ＡＲ６Ｂおよび
（ｑ）−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ
で場合により置換されており、
前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、１個以上の
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（前記アルキルは、１個以上のフルオロで場合により置換されている。）、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは、１個以上のフルオロで場合により置換されている。）、
（ＩＶ）−ＮＨＳＯ２Ｒ９または
（Ｖ）ＯＨ
で場合により置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素または
（２）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
前記アルキルは、１個以上の
（ａ）ハロゲン
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｄ）ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、少なくとも１個がＯ、ＮまたはＳである５から１２個の環原子を有する芳香族環式基である。）、
（ｅ）−ＯＣ１−４アルキルまたは
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９
で場合により置換されており、
および前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上の
（Ｉ）ヒドロキシ、
（ＩＩ）フルオロ、
（ＩＩＩ）フルオロで場合により置換されている−Ｃ１−４アルキル；または
（ＩＶ）−ＯＣ１−４アルキル
で場合により置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキルまたは
（３）４から８個の環原子を有する複素環式基（少なくとも１個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。）
からなる群から選択され、または
前記アルキルまたはヘテロシクリルは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｄ）ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、少なくとも１個がＯ、ＮまたはＳである５から１２個の環原子を有する芳香族環式基である。）、
（ｅ）４から８個の環原子を有する複素環式基（少なくとも１個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。）または
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９
で場合により置換されており、
前記アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、１個以上の
（Ｉ）ヒドロキシ、
（ＩＩ）フルオロ、
（ＩＩＩ）フルオロで場合により置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＶ）−ＯＣ１−４アルキル、
（Ｖ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６−１０アリール、
（ＶＩ）ヘテロアリールまたは
（ＶＩＩ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９
で場合により置換されており；
Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＮＯ２、
（６）シアノ、
（７）ＯＨ
（８）−（ＣＨ２）ｍアリール
（９）−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され、
またはＲ７およびＲ８は、これらが両方とも付着している窒素と一緒になって結合して２−６員の炭素環（環炭素原子の１または２個は窒素、酸素または硫黄で置き換えられている。）を形成している。）
からなる群から独立して選択され、
前記Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢまたはＲ６Ｃのアルキルまたはアリール部分は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｄ）−アリール
で場合により置換されており、
前記アルキルまたはアリールは、１個以上のハロで場合により置換されており、
Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキルまたは
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ただし、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である場合、Ｒ１は４−メトキシフェニルでなく、およびＲ３は（１−メトキシ−４−ニトロフェニル）メチレンでない。］である。
【００１１】
本発明はまた、式（Ｉ）の実施形態のいずれかの化合物の治療有効量を投与することにより、β−セクレターゼ酵素が関与する疾患、例えばアルツハイマー病の哺乳動物を治療する方法に関する。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉ）の実施形態のいずれかの化合物または医薬的に許容されるこの塩の有効量および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の実施形態のいずれかの化合物または医薬的に許容されるこの塩を医薬担体または希釈剤と合わせることを含む、ヒトおよび動物においてβ−セクレターゼ酵素活性を阻害する医薬品または組成物を製造する方法に関する。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の実施形態のいずれかの化合物の治療有効量を投与することによりＢＡＣＥ１酵素活性を阻害する方法に関する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の実施形態のいずれかの化合物の治療有効量を投与することによりＢＡＣＥ２酵素活性を阻害する方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ）の実施形態のいずれかの化合物または医薬的に許容されるこの塩を医薬担体または希釈剤と合わせることを含む、ヒトにおいてアルツハイマー病を治療する医薬品または組成物を製造する方法に関する。
【００１７】
好適なＲ１アリール基は、フェニル、ナフチル、インダンおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンを含む。
【００１８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＮＯ２、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキルまたは
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシ）
で場合により置換されているフェニルである。
【００１９】
例示のＲ１基は、フェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニルおよび２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニルを含む。
【００２０】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００２１】
代替的な実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって結合してハロゲンまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている４から７個の環炭素原子を有する炭素環（環炭素原子の１個以上は、酸素、窒素または硫黄で置き換えられていてよい。）を形成している。
【００２２】
例示のＲ１／Ｒ２基は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびピペリジニルである。
【００２３】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ３は、
（１）ベンジル、
（２）−（ＣＨ２）ナフチル、
（３）−（ＣＨ２）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ベンゾチエニル、チエニルおよびベンゾジオキサン）
からなる群から選択され、
前記アリールまたはヘテロアリール部分は、１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＮＯ２、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）アリール（例えば、フェニル）、
（ｉ）ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラン、イミダゾリルおよびイソオキサゾリル）
で場合により置換されており、
前記アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１個以上の
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは、１個以上のフルオロで場合により置換されている。）、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは、１個以上のフルオロで場合により置換されている。）、
（ＩＶ）−ＮＳＯ２Ｒ９または
（Ｖ）ＯＨ
で場合により置換されている。
【００２４】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。代替的な実施形態において、Ｒ４は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｄ）ヘテロアリールまたは
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９
で置換されているＣ１−６アルキル基であり、
および前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上の
（Ｉ）ヒドロキシ、
（ＩＩ）フルオロまたは
（ＩＩＩ）−ＯＣ１−４アルキル
で場合により置換されている。
【００２５】
例えば、Ｒ４は、−ＣＨ（ＯＨ）−アリール（例えば、フェニル）、−ＣＨ（ＯＨ）−ヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはイミダゾリル）、−ＣＨ（ＯＨ）−アルキルまたは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり得る。
【００２６】
好ましくは、Ｒ４が水素以外である場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になって結合していない。
【００２７】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルである。代替的な実施形態において、Ｒ５は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）−Ｃ６−ｌ０アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）４から８個の環原子を有する複素環式基（少なくとも１個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。）または
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている置換Ｃ１−６アルキル基であり、
前記アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、１個以上の
（Ｉ）ヒドロキシ、
（ＩＩ）フルオロまたは
（ＩＩＩ）−ＯＣ１−４アルキル
で場合により置換されている。
【００２８】
例えば、Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−６アルキレン−フェニル（例えば、ベンジルまたはフェネチル）（ベンジル部分は、上記の通り場合により置換されている。）、
（２）ヒドロキシルで置換されている−Ｃ１−６アルキレン、
（３）複素環式基、例えば、１，３−ジオキソランまたはピペリジンで置換されている−Ｃ１−６アルキレン、
（４）−１−６アルキレン−ヘテロアリール（例えば、ピリジン、ピラゾール、インドールおよびジヒドロインドール）（ヘテロアリール部分は、上記の通り場合により置換されている。）
であり得る。
【００２９】
例示のＲ５基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジルおよびフェネチルを含む。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の属の範囲内に、式（ＩＩ）：
【００３１】
【化３】
2011514342.tif 000005
の化合物の亜属および医薬的に許容されるこの塩
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の通りであり、ならびにＲ１０は、環炭素原子の１個以上において場合により存在し、および各Ｒ１０は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＮＯ２、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｉ）フェニル
からなる群から選択される。］が存在する。
【００３２】
特定の実施形態において、Ｒ１０は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＮＯ２、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキルまたは
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシ）
から選択される。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の属の範囲内に、式（ＩＩＩ）：
【００３４】
【化４】
2011514342.tif 000006
の化合物の亜属および医薬的に許容されるこの塩
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、上記の通りであり、ならびにＲ１１は、環炭素原子の１個以上において場合により存在し、および各Ｒ１１は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＮＯ２、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）アリール（例えば、フェニル）、
（ｉ）ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラン、イミダゾリルおよびイソオキサゾリル）
からなる群から選択され、
前記アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１個以上の
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは、１個以上のフルオロで場合により置換されている。）、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは、１個以上のフルオロで場合により置換されている。）、
（ＩＶ）−ＮＳＯ２Ｒ９または
（Ｖ）ＯＨ
で場合により置換されている。］が存在する。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の属の範囲内に、式（ＩＶ）：
【００３６】
【化５】
2011514342.tif 000007
の化合物の亜属および医薬的に許容されるこの塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記の通りである。］が存在する。
【００３７】
本明細書の使用において、これ自体または別の置換基の一部として使用される用語「アルキル」は、指定の炭素原子数を有する飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。）。本発明における使用に好適なアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するＣ１−６アルキル基である。例示のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
【００３８】
用語「アルキレン」は、２個の基を有する上記定義のアルキル基を意味する。
【００３９】
例えば、用語「−Ｃ０アルキル−Ｃ６−１２アリール」中の用語「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」は、結合を指す。
【００４０】
本明細書の使用において、これ自体または別の置換基の一部として使用される用語「アルケニル」は、単一の炭素−炭素二重結合および指定の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは、２から１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。）。本発明における使用に好適なアルケニル基は、２から６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。例示のアルケニル基は、エテニルおよびプロペニルを含む。
【００４１】
用語「アルケニレン」は、２個の基を有する上記定義のアルケニル基を意味する。
【００４２】
本明細書の使用において、これ自体または別の置換基の一部として使用される用語「シクロアルキル」は、指定の炭素原子数を有する飽和環式炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。）。本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに架橋および縮合環炭素環、例えばスピロ縮合環系を含む。
【００４３】
本発明における使用に好適なシクロアルキル基は、３から８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。例示の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。例示の架橋シクロアルキル基は、アダマンチルおよびノルボルニルを含む。例示の縮合シクロアルキル基は、デカヒドロナフタレンを含む。
【００４４】
用語「シクロアルキレン」は、２個の基を有する上記定義のシクロアルキル基を指す。
【００４５】
本明細書においてこれ自体または別の置換基の一部として使用される用語「シクロアルケニル」は、単一のＣ＝Ｃ二重結合および指定の炭素原子数を有する飽和環式炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルケニルは、３から１２個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する。）。
【００４６】
本発明における使用に好適なシクロアルケニル基は、３から８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３−８シクロアルケニル基である。例示の単環式シクロアルケニル基は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。
【００４７】
用語「シクロアルケニレン」は、２個の基を有する上記定義の「シクロアルケニル」基を指す。
【００４８】
本明細書の使用において、これ自体または別の置換基の一部として使用される用語「複素環式」は、環炭素原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、ＮまたはＯ）で置き換えられている上記定義のシクロアルキル基を意味する。本発明における使用に好適な非芳香族複素環式基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニルおよびイミダゾリジニルを含む。ある実施形態において、本発明において使用される複素環式基は、４から８個の環原子および単一の窒素または酸素ヘテロ原子を有する。
【００４９】
本明細書に定義の複素環式基が置換されている場合、置換基は、複素環式基の環炭素原子に結合してもよく、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素または硫黄）に結合してもよい。同様に、複素環式基が本明細書において置換基として定義される場合、結合点は、複素環式基の環炭素原子でもよく、または付着を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素または硫黄）上でもよい。
【００５０】
本明細書の使用において、これ自体または別の置換基の一部として使用される用語「アリール」は、指定の炭素原子数を有する芳香族基または環式基を意味する（例えば、Ｃ６−１０アリールは、６から１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する。）。用語「アリール」は、多環系（例えば、縮合環系）および単環系を含み、分子の一部が芳香族であり、一部が非芳香族である多環系を含む。本発明における使用に好適な単環アリール基は、フェニルである。好適な縮合環アリール基は、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルを含む。
【００５１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００５２】
本明細書の使用において、これ自体または別の置換基の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有する芳香族環式基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、多環系および単環系を含む。例示のヘテロアリール基は、５から１２個の環原子を有する。例示のヘテロアリール基は、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルを含む。
【００５３】
本明細書に定義のヘテロアリール基が置換されている場合、置換基は、ヘテロアリール基の環炭素原子に結合してもよく、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素または硫黄）に結合してもよい。同様に、ヘテロアリール基が本明細書において置換基として定義される場合、結合点は、ヘテロアリール基の環炭素原子でもよく、または付着を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素または硫黄）上でもよい。
【００５４】
本明細書において使用される用語「ベータ−セクレターゼ」または「β−セクレターゼ」は、文献中で「ＢＡＣＥ」、「ＢＡＣＥ１」（例えば、Ｖａｓｓａｒら．，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６：７３５−７４１を参照のこと）または「ＢＡＣＥ２」（例えば、Ｆａｒｚａｎら．，２０００，ＰＮＡＳ，９７：９７１２−９７１７を参照のこと）として知られることもある酵素を指す。ＢＡＣＥ１は、５０１アミノ酸の膜結合アスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ１は、β−セクレターゼのすべての公知の機能特性および特徴を有する。Ａｓｐ−１またはメマプシン−１とも称されるＢＡＣＥ２は、膜結合アスパラギン酸プロテアーゼのＢＡＣＥファミリーの第２のメンバーである。ＢＡＣＥ１とＢＡＣＥ２との差異をさらに考察するためには、Ｒｏｇｇｏ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２：３５９−３７０を参照のこと。
【００５５】
本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１酵素およびＢＡＣＥ２酵素の両方の阻害剤である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有する。分子上の種々の置換基の性質に応じて追加の不斉中心が存在することがある。
【００５７】
不斉中心を有する化合物は、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（配置異性体）またはこれら両方を生じさせる。混合物中の考えられるエナンチオマーおよびジアステレオマー（純粋化合物または部分精製化合物として）のすべてが式（Ｉ）の範囲内に含まれる。
【００５８】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の二重結合を含有することができ、従ってシス／トランス異性体および他の配置異性体を生じさせることができる。式（Ｉ）の化合物は、このような考えられるすべての異性体およびこのような異性体の混合物を含む。
【００５９】
式（Ｉ）は、ある位置において明確な立体化学を示すことなく上記される。示される図（Ｉ）は、式（Ｉ）のすべての立体異性体および医薬的に許容されるこの塩を含む。
【００６０】
エナンチオマーまたはジアステレオマーに富む化合物の独立合成またはこのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示の方法を適切に改変することにより当該分野において公知の通り達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶性生成物、または必要に応じて、公知の絶対配置を有する不斉中心を含有する試薬により誘導体化された結晶性中間体のｘ線結晶解析により決定することができる。
【００６１】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーが単離されるように分離することができる。この分離は、当該分野において周知の方法により、例えば、化合物のラセミ混合物のエナンチオマー的に純粋な化合物へのカップリングを行ってジアステレオマー混合物を形成し、次いで標準的方法、例えば、分別結晶またはクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーを分離することにより実施することができる。カップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成であることが多い。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の切断により純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該分野において周知である。
【００６２】
または、化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、光学的に純粋な出発材料または公知の立体配置を有する試薬を使用して当該分野において周知の方法により立体選択的に合成することにより得ることができる。
【００６３】
用語「実質的に純粋」は、単離材料が当該分野において公知の分析技術により評価分析された、少なくとも９０％の純度であることを意味する。一実施形態において、単離材料は少なくとも９５％の純度である。別の実施形態において、単離材料は少なくとも９９％の純度である。
【００６４】
用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態に存在する酸官能基数に応じて一、二または三塩であり得る。遊離塩基および無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。特定の塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体形態の塩は、２種以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態であってもよい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特定の酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。
【００６５】
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性またはβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害を要する患者または対象、例えば哺乳動物におけるβ−セクレターゼ酵素活性またはβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素活性の阻害剤としての本明細書に開示の式（Ｉ）から（ＩＩＩ）の化合物の使用であって、化合物の有効量を投与することを含む使用に関する。用語「β−セクレターゼ酵素」、「β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素」および「ＢＡＣＥ」は、本明細書において互換可能に使用される。ヒトに加えて、種々の他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
【００６６】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療、改善、制御またはリスク低減に有用性を示す。例えば、本化合物は、アルツハイマー型認知症の予防および初期、中期または後期のアルツハイマー型認知症の治療にも有用であり得る。本化合物は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも称される。）の異常切断により媒介される疾患およびβ−セクレターゼの阻害により治療または予防することができる他の病態の治療、改善、制御またはリスク低減においても有用であり得る。このような病態は、軽度認知障害、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性性認知症、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む。
【００６７】
本発明の化合物が投与される対象または患者は、一般に、β−セクレターゼ酵素活性の阻害が望まれるヒトの男性または女性であるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害または上記障害の治療が望まれる他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーまたは他の類人猿もしくは霊長類も包含することができる。
【００６８】
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用性を示す疾患または病態の治療において１種以上の他の薬物と組み合わせて使用することができ、薬物のこの組合せはいずれかの薬物単独よりもより安全であり、またはより有効である。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用もしくは毒性を治療し、予防し、制御し、改善し、または本発明の化合物の副作用もしくは毒性のリスクを低減する１種以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、これらの薬物について一般に使用される経路および量で本発明の化合物と同時または順次に投与することができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有する医薬組成物を含む。組合せは、単位剤形の組合せ製品の一部として、または１種以上の追加薬物が治療レジメンの一部として別個の剤形で投与されるキットもしくは治療プロトコルとして投与することができる。
【００６９】
本明細書において使用される用語「組成物」は、規定成分を所定の量または比率で含む製品および規定量の規定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。医薬組成物に関連するこの用語は、１種以上の活性成分および不活性成分を含む任意選択の担体を含む製品、ならびに成分の任意の２種以上の組合せ、錯体化または凝集から、または成分の１種以上の解離から、または成分の１種以上の他の反応または相互作用のタイプから直接的または間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
【００７０】
単位投与またはキットの形態の本発明の化合物と他の薬物との組合せの例は、抗アルツハイマー剤、例えば、他のベータ−セクレターゼ阻害剤またはガンマ−セクレターゼ阻害剤；グリシン輸送阻害剤；ｔａｕリン酸化阻害剤；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含む抗アミロイド抗体；ＣＯＸ−２阻害剤；抗炎症化合物、例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体インバースアゴニスト；抗生物質、例えば、ドキシサイクリンおよびリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチンおよびネラメキサン；ＭＥＴキナーゼ阻害剤；ＬＣＡＴモジュレーター；トロンビン受容体アンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリン；ｍＧｌｕＲ５モジュレーター；ｍＧｌｕＲ１モジュレーター；ｍＧｌｕＲ２アンタゴニスト；成長ホルモン分泌促進物質、例えば、イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリン；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＰＤＥ１０阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；ＧＡＢＡＡα５受容体リガンド；ＧＡＢＡＢ受容体リガンド；カリウムチャネルブロッカー；神経型ニコチン性アゴニスト；一酸化窒素合成阻害剤；５−ＨＴ６受容体モジュレーター；５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーター；カリウムチャネルモジュレーター；ＰＩ３ｋ阻害剤；オレキシン受容体アンタゴニスト；ＩＫＫβ阻害剤；微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）阻害剤；グリコーゲン合成キナーゼ３（ＧＳＫ３）阻害剤；マクロファージ遊走阻止因子阻害剤；Ｐ−４５０阻害剤、例えばリトナビル；または本発明の化合物の効力、安全性、便宜性を増加し、もしくは本発明の化合物の不所望な副作用もしくは毒性を低減する受容体または酵素に作用する他の薬物との組合せを含む。組合せの上記リストは説明のためのものにすぎず、いかなる場合も限定的なものではない。
【００７１】
医薬組成物には、本発明の化合物である活性化合物が疾患の過程または状態に対して所望の効果をもたらすに十分な量で含まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬的に許容される担体を混合することにより作製される任意の組成物を包含する。
【００７２】
担体は、投与、例えば、経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む。）に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態をとり得る。従って、本発明の医薬組成物は、経口投与に好適な別々の単位、例えばそれぞれが活性成分の所定量を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供することができる。さらに、本組成物は、散剤として、顆粒剤として、液剤として、水性液中の懸濁液剤として、非水性液として、水中油型乳剤として、または油中水型液体乳剤として提供することができる。上記した一般的な剤形に加えて、本発明の化合物は、制御放出手段および／またはデリバリーデバイスにより投与することもできる。
【００７３】
経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物製造分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に洗練された美味な製剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、本発明の化合物を錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物として含有することができる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は未被覆であってもよいし、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、これにより長期間にわたり持続作用を提供するために公知技術により被覆されていてもよい。
【００７４】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１種以上の補助成分または佐剤とともに圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠は、好適な機械において自由流動形態、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と場合により混合された粉末または顆粒状の本発明の化合物を圧縮することにより調製することができる。成形錠は、好適な機械において不活性液体希釈剤により湿らせた粉末化された化合物の混合物を成形することにより作製することができる。ある実施形態において、各錠剤は、好ましくは活性成分約０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は、本発明の化合物約０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有する。
【００７５】
経口使用される組成物は、本発明の化合物が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、または本発明の化合物が水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【００７６】
他の医薬組成物は、活性材料を水性懸濁液剤の製造に好適な賦形剤との混合物として含有する水性懸濁液剤を含む。さらに、油性懸濁液剤は、本発明の化合物を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、例えば流動パラフィン中で懸濁することにより配合することができる。油性懸濁液剤は、種々の賦形剤を含有してもよい。本発明の医薬組成物は、賦形剤、例えば、甘味剤および着香剤を含有してもよい水中油型乳剤の形態であってもよい。
【００７７】
医薬組成物は、無菌注射用の水性もしくは油性の懸濁液剤の形態、またはこのような無菌注射用の溶剤もしくは分散液を即時調製するための無菌粉末の形態であり得る。すべての場合において、最終注射形態は無菌でなければならず、容易な注射性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）のために実際上流体でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば、細菌および真菌の汚染作用から保護されるべきである。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、局所使用に好適な形態、例えば、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布粉剤などであり得る。さらに、本組成物は、経皮デバイスにおける使用に好適な形態であり得る。これらの配合物は、慣用の加工方法を介して調製することができる。例として、クリーム剤または軟膏剤は、親水性材料および水を本発明の化合物約５重量％から約１０重量％と混合して所望の稠度を有するクリーム剤または軟膏剤を生産することにより調製される。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な形態であってもよい。好適な担体は、ココア脂および当該分野において一般に使用される他の材料を含む。
【００８０】
「医薬的に許容される賦形剤」、「医薬的に許容される希釈剤」、「医薬的に許容される担体」および「医薬的に許容される佐剤」は、一般に安全で、非毒性で、生物学的にも他の点においても不所望でない医薬組成物の調製において有用である賦形剤、希釈剤、担体および佐剤を意味し、獣医学的使用およびヒト医薬的使用に許容される賦形剤、希釈剤、担体および佐剤を含む。本明細書および特許請求の範囲において使用される「医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および佐剤」は、１種および２種以上の両方のこのような賦形剤、希釈剤、担体および佐剤を含む。「医薬的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と相容性でなければならず、このレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００８１】
「任意選択」または「場合により」は、その後に記載される事象、状況、特徴または要素が生じてもよいが、生じなくてもよいこと、およびこの記載が事象または状況が生じる場合および生じない場合を包むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により一置換または二置換されているヘテロシクロ基」は、アルキルが存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この記載は、ヘテロシクロ基がアルキルで一置換または二置換されている状態およびヘテロシクロ基がアルキルで置換されていない状態を含む。
【００８２】
化合物「の投与」または化合物を「投与する」という用語は、治療を要する個体に、この個体の身体内に導入することができる形態で治療上有用な形態および治療上有用な量で本発明の化合物を提供することを意味すると理解されるべきであり、形態は、限定されるものではないが、経口剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤など；注射剤形、例えば、ＩＶ、ＩＭまたはＩＰなど；クリーム剤、ゼリー剤、散剤または貼付剤を含む経皮剤形；バッカル剤形；吸入用散剤、スプレー剤、懸濁液剤など；および直腸座剤を含む。
【００８３】
用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床技術者により求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘起する該当化合物の量を意味する。
【００８４】
本明細書において使用される用語「治療」または「治療する」は、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得るための本発明の化合物の任意の投与を意味する。この効果は、疾患もしくはこの症状の完全もしくは部分的な用語に関する予防であってよく、ならびに／または疾患および／もしくは疾患に起因し得る有害作用の部分的もしくは完全な治癒に関する治療であってよい。治療は、（１）疾患の病変または症候を罹患しているまたは呈している動物における疾患の阻害（即ち、病変および／または症候のさらなる発生の停止）、または（２）疾患の病変または症候を罹患しているまたは呈している動物における疾患の改善（即ち、病変および／または症候の逆転）を含む。
【００８５】
本明細書において互換可能に使用される用語「個体」、「対象」および「患者」は、哺乳動物を指し、限定されるものではないが、ネズミ、サル、ヒト、家畜哺乳動物、競技用哺乳動物および愛玩哺乳動物を含む。
【００８６】
本発明の化合物を含有する組成物は、好都合には、単位剤形で提供することができ、製薬分野において周知の方法のいずれかにより調製することができる。
【００８７】
用語「単位剤形」は、患者または患者に薬物を投与する者が、全用量が収容されている単一の容器または包装を開封することができ、２個以上の容器または包装から任意の成分を一緒に混合しなくてもよいように、すべての活性成分および不活性成分が好適な系において組み合わせられた１回量を意味するものとする。単位剤形の典型例は、経口投与用の錠剤またはカプセル剤、注射用１回量バイアルまたは直腸投与用座剤である。この単位剤形のリストはいかなる場合も限定的なものでなく、単位剤形の典型例を表しているにすぎない。
【００８８】
本発明をさらに説明する前に、本発明は記載されている特定の実施形態に限定されるものではなく、従って、もちろん変わり得ると理解されるべきである。本明細書において使用される技術用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものにすぎず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、限定的であると意図されないことも理解されるべきである。
【００８９】
値の範囲が提供される場合、文脈が特に明確に指示していない限り、それぞれのこの間にある値は、この範囲の上限から下限の間の、下限の単位の小数第一位まで、およびこの指定範囲の任意の他の指定値またはこの間の値が本発明の範囲内に包含されると理解される。これらのより狭い範囲の上限および下限は、独立してより狭い範囲内に含めることができ、さらに本発明の範囲内に包含されるが、指定範囲内の任意の具体的に除外されている限定を受ける。指定範囲が限界の一方または両方を含む場合、これらの含まれる限界の一方または両方を除外した範囲も本発明に含まれる。
【００９０】
特に定義のない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野における当業者により一般に理解されている意味と同一の意味を有する。本明細書に記載の方法および材料に類似または均等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することもできるが、好ましい方法および材料は目下記載されている。本明細書において挙げられるすべての刊行物は、引用される刊行物に関連して方法および／または材料を開示および記載するために参照により本明細書に組み込まれる。
【００９１】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎｄ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。さらに、特許請求の範囲は、いかなる任意選択の要素をも排除するように記載されることがあると留意される。従って、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙に関係する「唯一（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」などのような独占的用語の使用、または「消極的」限定の使用のための先行詞として機能するものとする。
【００９２】
本明細書において考察される刊行物は、本願の出願日前のこの開示について提供されるにすぎない。本明細書において、本発明が先発明のためにこのような刊行物に先行する権利がないことを容認するものと解釈すべきではない。さらに、提供されている刊行日は実際の刊行日と異なっていることがあるので、別途確認する必要があり得る。
【００９３】
本発明の化合物を含有する組成物は、好都合には、患者または患者に薬物を投与する者による実際の剤形の調製のための説明書とともに活性成分または不活性成分、担体、希釈剤などであり得る２種以上の成分が提供されるキットとして提供することができる。このようなキットは、必要なすべての材料および成分をこのキットに収容して提供することができ、または患者もしくは患者に対して薬物を投与する者により別途入手されなければならない材料もしくは成分を使用または作製するための説明書を収容することができる。
【００９４】
本発明の化合物の適応症であるアルツハイマー病または他の疾患の治療、改善、制御またはリスク低減に際し、一般に、本発明の化合物が動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの１日投与量において投与されると満足な結果が得られる。例えば、本化合物は、単回１日用量として、もしくは１日２回から６回の分割用量で、または除放形で与えることができる。総１日投与量は、約１．０ｍｇから約２０００ｍｇである（例えば、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約２０ｍｇ）。７０ｋｇのヒト成人の場合、総１日用量は、一般に、約７ｍｇから約１４００ｍｇである。この投与量レジメンは、最適の治療応答を提供するように調節することができる。本化合物は、１日当たり１から４回、例えば１日当たり１または２回のレジメンに基づき投与することができる。
【００９５】
単一剤形を生産するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される配合物は、好都合には、担体材料の適切で好都合な量と調剤された本発明の化合物約０．００５ｍｇから約２．５ｇを含有することができる。単位剤形は、一般に、本発明の化合物約０．００５ｍｇから約１０００ｍｇを含有し、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有し、１日当たり１、２または３回投与される。
【００９６】
しかしながら、任意の特定患者についての具体的な用量レベルおよび投与頻度は変えることができ、使用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の病態の重症度、ならびに治療を受ける宿主を含む種々の要因に依存すると理解される。
【００９７】
本発明による化合物のβ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤としての有用性は、当該分野において公知の方法により実証することができる。酵素阻害は以下の通り測定する。
【００９８】
ＥＣＬアッセイ：ホモジニアスエンドポイント電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイを、ビオチン化ＢＡＣＥ基質を使用して実施する。基質のＫｍは５０μＭと推定される。典型的な反応物は、約０．６ｎＭの酵素、基質０．２５μＭおよび緩衝液（５０ｍＭのＰｉｐｅｓ、ｐＨ６．５、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．２％のＣＨＡＰＳ、１５ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのデフェロキサミン）を総反応容量１００μｌ中に含有する。反応を１−２時間進行させ、次いでストレプトアビジンにより被覆された磁気ビーズおよび生成物のＣ末端残基を特異的に認識するルテニウム標識（ｒｕｔｈｅｎｙｌａｔｅｄ）抗体を含有する反応停止カクテル溶液１５０μＬ（２５μＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、５０μＬのＩＮＣ緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に希釈した２％のＢＳＡ、０．２％のＴｗｅｅｎ−２０および０．０５％のアジ化ナトリウムと７５μＬのＰＢＳ）を添加することにより停止させる。試料をＭ−３８４（Ｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）分析にかける。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセッシングを受ける。これらの実験において使用する酵素は、バキュロウイルス発現系において産生される可溶性（膜通過ドメインおよび細胞質延長部を除く）ヒトタンパク質である。化合物の阻害力価を計測するため、２００μＭから出発して３倍段階希釈して阻害剤の１０種の濃度を調製する。阻害剤のＤＭＳＯ中溶液を反応混合物に含ませる（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％である。）。すべての実験は、上記の標準反応条件を使用して室温において実施する。化合物のＩＣ５０を決定するため、曲線あてはめに４パラメーター式を使用する。解離定数の再現時の誤差は、典型的には２倍未満である。
【００９９】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてベータ−セクレターゼ酵素を阻害する活性を有し、一般に、ＩＣ５０は約１０ｎＭから２００μＭであった。このような結果は、ベータ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用される本化合物の固有活性を示している。
【０１００】
本発明の代表化合物（以下の実施例に記載のもの）の例示のＩＣ５０値を、表１に以下提供する。
【０１０１】
【表１】
2011514342.tif 000008
【０１０２】
本発明の化合物を調製する幾つかの方法を本明細書におけるスキームおよび実施例において説明する。出発材料は、当該分野において公知の手順または本明細書に例示の手順に従って作製する。以下の実施例は、本発明をより十分に理解することができるように提供する。これらの実施例は説明のためのものにすぎず、いかなる場合も本発明を限定するものと解釈されるべきでない。
【０１０３】
本発明の化合物を調製する方法の１つを、スキーム１において説明する。カルボン酸（１）を標準的試薬、例えば、ＤＣＣ、塩化チオニルまたはイソブチルクロロホルマート／Ｎ−メチルモルホリンの組合せを使用して活性化することができる。次いで、ジアゾメタンを添加することによりジアゾケトン（２）を得、４８％のＨＢｒ（水性）の添加を介してジアゾケトン（２）をブロモ−ケトン（３）に変換することができる。この臭化物をＮ−アセチルグアニジンと合わせてアセチル保護２−アミノイミダゾール（４）を提供することができる。酸により媒介されるアセチル基の切断により５を最終標的物またはアルデヒドの添加により合成して６を生じさせることができる中間体として提供する。実施例１および２はスキーム１を利用する。
【０１０４】
【化６】
2011514342.tif 000009
【０１０５】
本発明の化合物を調製する別の方法を、スキーム２において説明する。スキーム１、３または４に示す一般的方法を介して得られたブロモ−ケトン（３）を第一級アミンと合わせてアミノ−ケトン（７）を提供することができる。次いで、７を塩基性条件下でＳ−エチルイソチオ尿素により処理することにより、所望の２−アミノイミダゾール（８）を提供する。実施例３は、スキーム２を利用する。
【０１０６】
【化７】
2011514342.tif 000010
【０１０７】
本発明の化合物を調製する代替的方法を、スキーム３において説明する。カルボン酸（１）を、標準的試薬、例えば、ＤＣＣ、塩化チオニルまたはイソブチルクロロホルマート／Ｎ−メチルモルホリンの組合せを使用して活性化することができ；次いで、Ｗｅｉｎｒｅｂアミン（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン）を添加することによりＷｅｉｎｒｅｂアミドを提供し、次いでこのアミドをメチルＧｒｉｇｎａｒｄにより処理してメチルケトン（９）を提供する。このケトンを塩基およびＴＭＳ−Ｃｌにより処理し、次いで三臭化フェニルトリメチルアンモニウムを添加することによりブロモ−ケトン（３）を得る。このブロモ−ケトン中間体を、スキーム２に記載の経路を介して標的の２−アミノイミダゾールにさらに変換することができる。実施例４（段階ＡからＣ）は、スキーム３を利用する。
【０１０８】
【化８】
2011514342.tif 000011
【０１０９】
スキーム３に示す経路の変法を、スキーム４に示す。トリメチルシリルメチルリチウムをメチルエステル１０に添加することにより、中間体メチルケトン９を提供し、メチルケトン９を標準的手法においてブロモ−ケトン３に合成することができる。実施例５は、スキーム４を利用する。
【０１１０】
【化９】
2011514342.tif 000012
【０１１１】
２−アミノイミダゾール誘導体は、アミノイミダゾールを担持する中間体、例えば１２の転換を実施することにより得ることもできる。この転換をスキーム５において説明し、このスキームにおいて、ブロモ−芳香族を標準的なパラジウム触媒クロスカップリング反応とともに使用してより複雑な２−アミノイミダゾールを提供する。実施例４（段階Ｄ）は、スキーム５を利用する。
【０１１２】
【化１０】
2011514342.tif 000013
【実施例１】
【０１１３】
４−｛（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−Ｈ−イミダゾール−２−アミン
【０１１４】
【化１１】
2011514342.tif 000014
【０１１５】
段階Ａ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−１，３−オキサゾリン−２−オン（３．２７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を含有する−７８℃のテトラヒドロフラン溶液に、ＮａＨＭＤＳの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１２．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃において３０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．８１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間撹拌した。反応物を水性重炭酸ナトリウムにより反応停止させ、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機洗液をＭｇＳＯ４で脱水させ、蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（９０／１０のヘキサン／ＥｔＯＡｃから７５／２５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝−１，３−オキサゾイジン（ｏｘａｚｏｉｄｉｎ）−２−オン２．９８ｇ（６１％）を得た。
【０１１６】
段階Ｂ：段階Ａからの（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝−１，３−オキサゾイジン−２−オン（２．９８ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を、７８ｍＬ（３：１）のＴＨＦ：メタノール中で溶解させ、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ（０．５２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の２．５ｍＬのＨ２Ｏ２および２．５ｍＬのＨ２Ｏ中溶液を添加し、反応物を０℃において１時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液により反応停止させ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）により抽出した。水層を１ＮのＨＣｌにより酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＯＳ４で脱水させ、濾過し、濃縮して（２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（１．６ｇ、８０％）を提供した。
【０１１７】
段階Ｃ：（２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（１．６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬ中室温溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．５２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。イソブチルクロロホルマート（０．６８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温において１時間撹拌した。反応物を濾過し、上澄みを単離し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル２０ｍＬ中で溶解させ、過剰のＣＨ２Ｎ２（ジアゾメタン２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温において一晩撹拌した。反応物を水（３×２０ｍＬ）により洗浄し、有機層を単離し、室温において撹拌する一方、４８％の水性ＨＢｒ３ｍＬをゆっくり添加した。反応物を室温において１時間撹拌し、次いで氷約１０グラム上に注ぎ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機洗液をＭｇＳＯ４で脱水させ、蒸発させて（３Ｓ）−１−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−オンを提供し、これをさらに精製することなく次の段階に直接使用した。
【０１１８】
段階Ｄ：（３Ｓ）−１−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−オン（４．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で溶解させ、Ｎ−アセチルグアニジン（１．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温において４８時間撹拌した。ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製することにより、Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（０．１６ｇ、８％）を提供した。
【０１１９】
段階Ｅ：Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（０．１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の４ｍＬの１：１のメタノール：Ｈ２Ｏ中溶液に、濃縮硫酸１滴を添加した。反応物を８０℃に１２時間加熱した。反応物を冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加により塩基性とした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏおよび塩水により洗浄した。合わせた有機洗液をＭｇＳＯ４で脱水させ、蒸発させ、ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して４−｛（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−Ｈ−イミダゾール−２−アミン（０．０６１ｇ、４３％）を提供した。
【実施例２】
【０１２０】
（２−アミノ−４−｛（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（フェニル）メタノール
【０１２１】
【化１２】
2011514342.tif 000015
【０１２２】
４−｛（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−Ｈ−イミダゾール−２−アミン（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ベンズアルデヒド（０．０１８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温において１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（２−アミノ−４−｛（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（フェニル）メタノール（０．０１ｇ、１４％）を提供した。
【実施例３】
【０１２３】
４−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
【０１２４】
【化１３】
2011514342.tif 000016
【０１２５】
段階Ａ：塩化チオニル（０．９５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、インダン−１−カルボン酸をジクロロメタン２０ｍＬ中で溶解させた室温溶液に添加した。反応混合物を室温において３５分間撹拌し、この後にロータリーエバポレーターを介して容量を約５０％減らした。次いで、メタノール２０ｍＬを添加し、反応物を室温において３時間撹拌した。溶媒の蒸発およびカラムクロマトグラフィー（９／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、メチルインダン−１−カルボキシラート（２．２ｇ、１００％）を無色油状物として得た。
【０１２６】
段階Ｂ：段階Ａからのメチルインダン−１−カルボキシラート（２．１０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を含有する−７８℃テトラヒドロフラン溶液に、ＮａＨＭＤＳの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２３．８ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃において３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．４９ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃に加温し、９０分間撹拌した。反応物を水性重炭酸ナトリウムにより反応停止させ、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機洗液をＭｇＳＯ４で脱水させ、蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（９８／２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製してメチル１−ベンジルインダン−１−カルボキシラート（２．５ｇ、７９％）を部分的に純粋な油状物として得、この油状物を次の段階に用いた。
【０１２７】
段階Ｃ：段階Ｂからのメチル１−ベンジルインダン−１−カルボキシラート（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、２３ｍＬのメタノールおよび２３ｍＬの水の溶液中で溶解させた。水酸化ナトリウム（０．９４０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を還流させ、９０分間撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌ１００ｍＬにより反応停止させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機洗液をＭｇＳＯ４で脱水させ、蒸発させて１−ベンジルインダン−１−カルボン酸（２．４ｇ、１００％）を黄色油状物として提供し、この油状物は次の段階に使用することができるほど十分に純粋であった。
【０１２８】
段階Ｄ：１−ベンジルインダン−１−カルボン酸（２．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５０ｍＬ中室温溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。イソブチルクロロホルマート（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温において３０分間撹拌した。反応物を濾過し、上澄みを単離し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル５０ｍＬ中で溶解させ、過剰のＣＨ２Ｎ２（Ｄｉａｚａｌｄ（７．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の７０ｍＬのジエチルエーテル溶液および水１２ｍＬ中の水酸化カリウム７．５ｇから調製したジアゾメタン２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温において一晩撹拌した。反応物を水（３×２０ｍＬ）により洗浄し、有機層を単離し、室温において撹拌する一方、４８％の水性ＨＢｒ１０ｍＬをゆっくり添加した。反応物を室温において１時間撹拌し、次いで氷約５０グラム上に注ぎ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機洗液をＭｇＳＯ４で脱水させ、蒸発させて１−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ブロモエタノンを次の段階にとって十分純粋な赤褐色油状物として提供した。
【０１２９】
段階Ｅ：段階Ｄからの１−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ブロモエタノン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬ中で溶解させ、メチルアミンの２Ｍ溶液（２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を室温において１時間撹拌した。次いで、Ｓ−エチルイソチオ尿素臭化水素酸塩（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．６１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を室温において１時間撹拌した。アリコートを反応物から取り、逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望生成物を含有する単離分画を凍結乾燥して４−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩を白色固体として提供した。
【実施例４】
【０１３０】
４−｛１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（３−チエニル）フェニル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
【０１３１】
【化１４】
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【０１３２】
段階Ａ：３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（３．０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、Ｗｅｉｎｒｅｂアミン（１．０５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９０ｍｌ）中で溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を１回で添加した。ＥＤＣ（２．０６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．１２２ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を得られた溶液に分けて添加した。得られた溶液を２５℃において１時間撹拌させた。１時間後、溶液をＥｔＯＡｃにより希釈し、１０％のＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびＬｉＣｌ（×３）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水させ、真空中で濃縮し、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−２−（４−メトキフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド３．２ｇを無色油状物として得た。３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−２−（４−メトキフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２６．４ｍｌ）中で溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（１．３２ｍｌ、３．９７ｍｍｏｌ）を冷却した溶液に滴加し、得られた溶液を０℃において３０分間撹拌させた。次いで、溶液を２５℃に１時間加温し、この時点において溶液をセライトのパッド上で濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−４０％のＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製して４−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）ブタン−２−オン６２７ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０１３３】
段階Ｂ：ジイソプロピルアミン（０．０８４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ジエチルエーテル（７．５ｍＬ）中で溶解させ、−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（０．５２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を溶液に滴加し、得られた溶液を０℃に１０分間加温させ、次いで−７８℃に再冷却した。ＴＭＳ−Ｃｌ（水素化カルシウム上で新たに蒸留したもの、０．１１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を溶液に−７８℃において滴加し、添加後に反応物をさらに１０分間撹拌させた。次いで、溶液を−９０℃に冷却し、４−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）ブタン−２−オン（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル中溶液として滴加した。添加完了後、溶液をさらに４０分間撹拌させた。次いで、反応物を０℃に加温し、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（０．３１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液としてゆっくり滴加した。得られた溶液を２５℃において１時間撹拌させた。混合物をＥｔＯＡｃおよび水により希釈し、ＮａＣｌ（×３）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％のＥｔＯＡｃ勾配）を使用して精製して１−ブロモ−４−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）ブタン−２−オン２５６ｍｇを粘性油状物として得た。
【０１３４】
段階Ｃ：１−ブロモ−４−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）ブタン−２−オン（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．８ｍＬ）中で溶解させ、メチルアミン（０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、メタノール中２Ｍ溶液）を１回で添加し、反応物を２５℃において０．５時間撹拌させた。Ｓ−エチルイソチオ尿素臭化水素酸塩（０．２７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．６１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ、水中３Ｍ溶液）を溶液に添加し、得られた溶液を２５℃において１６時間撹拌させた。逆相Ｃ−１８クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水系）を使用して反応物を精製して４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン１４０ｍｇを黄色固体として得た。
【０１３５】
段階Ｄ：トリス（４，６−ジメチル−３−スルファナトフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩水和物（０．０５２ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ：２６０μＬ）の８０：２０の混合物中で溶解させ、１０分間撹拌させた。次いで、４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（０．０５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、３−チエニルボロン酸（０．０５ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、マイクロ波照射を使用して反応物を１０分間加熱した。逆相Ｃ−１８クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水系）を使用して反応物を精製して４−｛１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（３−チエニル）フェニル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン１４０ｍｇを黄色油状物として得た。
【実施例５】
【０１３６】
４−（４−フルオロ−５−メトキシ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
【０１３７】
【化１５】
2011514342.tif 000018
【０１３８】
段階Ａ：ナトリウムビス（ヘキサメチルシリル）アミド（２．１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を、２−（４−フルオロ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メトキシエチルエノール（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．６ｍｌ）中溶液に−７８℃において添加した。次いで、５−クロロメチル−２（トリフルオロメチル）ピリジン（３８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し（１分以内）、次いでこの混合物を室温に加温させた。この溶液にペンタン中１．０Ｍのトリメチルシリルメチルリチウム４ｍＬを添加した。出発材料が消失してから反応混合物をメタノールにより希釈し、室温において１時間撹拌しておいた。粗製反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に取り、次いで飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）により抽出し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、１−（４−フルオロ−５−メトキシ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エタノンを提供した。さらに精製することなく使用した。
【０１３９】
段階Ｂ：１−（４−フルオロ−５−メトキシ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エタノン（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中で希釈した。この溶液を−７８℃に冷却し、ナトリウムビス（ヘキサメチルシリル）アミド（１．８ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、クロロトリメチルシラン（２３０μｌ、１．８ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴加し、この後に反応物を０℃に加温し、３０分間撹拌しておいた。この溶液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（６８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を分けて添加し、ＴＨＦ（１ｍＬ）を溶解目的のために添加した。反応混合物を室温に加温させた。水性後処理し、ジクロロメタンにより抽出し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、２−ブロモ−１−（４−フルオロ−５−メトキシ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エタノンを提供した。さらに精製することなく使用した。
【０１４０】
段階Ｃ：２−ブロモ−１−（４−フルオロ−５−メトキシ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エタノン（５９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．６ｍｌ）中で希釈し、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン（１．３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を完了まで（約２０分間）室温において撹拌しておいてアミノ−ケトン中間体を提供した。反応混合物に、水１等容量（１．３ｍＬ）を添加した。次いで、２−エチル−２−チオプソイド尿素臭化水素酸塩（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１６０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を室温において添加した。添加を完了してから、粗製反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１×５０ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２×５０ｍＬ）により抽出した。硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮し、逆相精製により精製して４−（４−フルオロ−５−メトキシ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミンをオフホワイト色固体として得た。
【０１４１】
【表２】
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【０１４２】
以下の略語を本文中に使用する：
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
Ｐｒ：プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ；ジクロロエタン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ａｃ：アセチル
ａｑ：水性
ｒｔ：室温
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
【国際調査報告】
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2011514342.tif 000055