(57)【要約】本発明は、少なくとも部分的には、対象における微生物関連の感染症の治療法であって、該対象にテトラサイクリン化合物の有効量を投与する段階を含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における微生物関連の感染症の治療法であって、該対象が治療されるように、該対象にテトラサイクリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体の有効量を投与する段階を含み、ここで該テトラサイクリン化合物が式Iである、方法：
2011517697.tif 000093
式中
XはCHC(R13Y'Y)、CR6'R6、C=CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R2'、R4'、およびR4''はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R3、R4a、R11およびR12はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4はNR4'R4''、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R5およびR5'はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R6およびR6'はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、オキシミル、アリール、複素環、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり；
R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり；
R9は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')ZR9aであり；
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
R13は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
EはCR8dR8e、S、NR8b、またはOであり；
E'はO、NR8f、またはSであり；
WはCR7dR7e、S、NR7b、またはOであり；
W'はO、NR7f、またはSであり；
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
ZはCR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'はO、S、またはNR9fであり；
Y'およびYはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環である。
【請求項２】
XがCR6R6'であり；R2'、R2''、R3、R4a、R5、R5'、R6、R6'、R8、R9、R11およびR12がそれぞれ水素であり；R4がNR4'R4''であり、かつR4'およびR4''がそれぞれアルキルである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記アルキルがメチルである、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
R7がアリールである、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
前記アリールが式XIである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法：
2011517697.tif 000094
式中
Ag、Ah、Ai、AjおよびAkはそれぞれ独立にNまたはCであり；かつ
Ag、Ah、Ai、AjおよびAkがCである場合、R7g、R7h、R7i、R7jおよびR7kはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7jおよびR7iは結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成し；あるいは
Ag、Ah、Ai、AjおよびAkがNである場合、R7g、R7h、R7i、R7jおよびR7kは存在しない。
【請求項６】
Ag、Ah、Ai、Aj、またはAkがそれぞれCである、請求項5記載の方法。
【請求項７】
R7g、R7h、R7iおよびR7kがそれぞれ水素である、請求項5〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
R7jがカルボニルである、請求項5〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
R7がフェニル、フラニル、ピペリジニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピロリル、およびピペラジニルからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
前記テトラサイクリン化合物が式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、またはXの化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
前記テトラサイクリン化合物が下記からなる群より選択される、請求項1記載の方法：
2011517697.tif 000095
2011517697.tif 000096
2011517697.tif 000097
2011517697.tif 000098
2011517697.tif 000099
2011517697.tif 000100
2011517697.tif 000101
2011517697.tif 000102
2011517697.tif 000103
2011517697.tif 000104
2011517697.tif 000105
2011517697.tif 000106
2011517697.tif 000107
2011517697.tif 000108
2011517697.tif 000109
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2011517697.tif 000112
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステル、および鏡像異性体。
【請求項１２】
前記微生物関連の感染症が細菌感染症である、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
前記細菌感染症が大腸菌（E. coli）に関連する、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記細菌感染症が黄色ブドウ球菌（S. aureus）に関連する、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
前記細菌感染症が肺炎連鎖球菌（S. pneumonia）に関連する、請求項12記載の方法。
【請求項１６】
前記細菌感染症が他のテトラサイクリン抗生物質に対して耐性である、請求項12記載の方法。
【請求項１７】
前記対象がヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
前記テトラサイクリン化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する、請求項12〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
微生物関連の感染症を治療するための薬学的組成物であって、テトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、および鏡像異性体の治療的有効量と、薬学的に許容される担体とを含み、ここで該テトラサイクリン化合物が式Iである、組成物：
2011517697.tif 000113
式中
XはCHC(R13Y'Y)、CR6'R6、C=CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R2'、R4'、およびR4''はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R3、R4a、R11およびR12はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4はNR4'R4''、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R5およびR5'はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R6およびR6'はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、オキシミル、アリール、複素環、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり；
R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり；
R9は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')ZR9aであり；
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
R13は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
EはCR8dR8e、S、NR8b、またはOであり；
E'はO、NR8f、またはSであり；
WはCR7dR7e、S、NR7b、またはOであり；
W'はO、NR7f、またはSであり；
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
ZはCR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'はO、S、またはNR9fであり；
Y'およびYはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環である。
【請求項２０】
微生物関連の感染症を治療するための薬剤の製造におけるテトラサイクリン化合物の使用であって、該薬剤が式Iのテトラサイクリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体の有効量を含む、使用：
2011517697.tif 000114
式中
XはCHC(R13Y'Y)、CR6'R6、C=CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R2'、R4'、およびR4''はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R3、R4a、R11およびR12はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4はNR4'R4''、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R5およびR5'はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R6およびR6'はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、オキシミル、アリール、複素環、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり；
R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり；
R9は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')ZR9aであり；
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
R13は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
EはCR8dR8e、S、NR8b、またはOであり；
E'はO、NR8f、またはSであり；
WはCR7dR7e、S、NR7b、またはOであり；
W'はO、NR7f、またはSであり；
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
ZはCR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'はO、S、またはNR9fであり；
Y'およびYはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環である。
【請求項２１】
前記微生物関連の感染症が細菌感染症である、請求項20記載の使用。
【請求項２２】
前記細菌感染症が大腸菌に関連する、請求項21記載の使用。
【請求項２３】
前記細菌感染症が黄色ブドウ球菌に関連する、請求項21記載の使用。
【請求項２４】
前記細菌感染症が肺炎連鎖球菌に関連する、請求項21記載の使用。
【請求項２５】
前記細菌感染症が他のテトラサイクリン抗生物質に対して耐性である、請求項21記載の使用。
【請求項２６】
前記テトラサイクリン化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する、請求項20〜25のいずれか一項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は2008年4月14日提出の米国特許仮出願第61/044,773号に対する優先権を主張する。前述の出願の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
背景
テトラサイクリン抗生物質の開発は、世界の多くの地域から採集した土壌標本を、殺菌および/または静菌組成物を生成することが可能な微生物の証拠について系統的にスクリーニングした直接の結果であった。これらの新規化合物の第一号は1948年にクロルテトラサイクリンの名前で紹介された。2年後、オキシテトラサイクリンが利用可能となった。これらの化合物の化学構造を解明することで、それらの類似性が確認され、1952年にこのグループの第三号であるテトラサイクリンが生成される分析上の基礎が提供された。初期のテトラサイクリンに存在した環連結メチル基のない、テトラサイクリン化合物の新しいファミリーが1957年に調製され、1967年には一般に入手可能となり、ミノサイクリンが1972年までに用いられることになった。
【０００３】
最近、研究の努力は様々な治療条件および投与経路の下で有効な新しいテトラサイクリン抗生物質組成物の開発に焦点が合わされている。最初に紹介されたテトラサイクリン化合物と同等、またはより有効であることが判明しうる、新しいテトラサイクリン類縁体も研究されている。例には、米国特許第2,980,584号（特許文献1）；第2,990,331号（特許文献2）；第3,062,717号（特許文献3）；第3,165,531号（特許文献4）；第3,454,697号（特許文献5）；第3,557,280号（特許文献6）；第3,674,859号（特許文献7）；第3,957,980号（特許文献8）；第4,018,889号（特許文献9）；第4,024,272号（特許文献10）；および第4,126,680号（特許文献11）が含まれる。これらの特許は一連の薬学的に活性なテトラサイクリンおよびテトラサイクリン類縁体組成物の代表的なものである。
【０００４】
歴史的には、テトラサイクリンが最初に開発され、紹介された直後、それらはリケッチア；いくつかのグラム陽性およびグラム陰性菌；ならびに鼠径リンパ肉芽腫、封入体結膜炎、およびオウム病の原因因子に対して薬理学的に非常に有効であることが判明した。したがって、テトラサイクリンは「広域スペクトル」抗生物質として知られるようになった。続いてインビトロでの抗菌活性、実験的感染症における有効性、および薬理学的特性が確立されたことにより、1つのクラスとしてのテトラサイクリンは急速に治療目的のために広く用いられるようになった。しかし、重症および軽症両方の病気および疾患に対し、このようにテトラサイクリンが広く用いられることで、共生および病原性（例えば、肺炎球菌（pneumococci）およびサルモネラ菌（Salmonella））両方の非常に感受性が高い細菌種の間でさえ、これらの抗生物質に対する耐性がただちに出現した。テトラサイクリン耐性菌の出現により、選りすぐられた抗生物質としてのテトラサイクリンの使用は一般的に低減することになった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第2,980,584号
【特許文献２】米国特許第2,990,331号
【特許文献３】米国特許第3,062,717号
【特許文献４】米国特許第3,165,531号
【特許文献５】米国特許第3,454,697号
【特許文献６】米国特許第3,557,280号
【特許文献７】米国特許第3,674,859号
【特許文献８】米国特許第3,957,980号
【特許文献９】米国特許第4,018,889号
【特許文献１０】米国特許第4,024,272号
【特許文献１１】米国特許第4,126,680号
【発明の概要】
【０００６】
一つの態様において、本発明は、少なくとも部分的には、対象における微生物関連の感染症の治療法であって、該対象に式Iのテトラサイクリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体の有効量を投与する段階を含む方法に関する：
2011517697.tif 000002
式中
XはCHC(R13Y'Y)、CR6'R6、C=CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R2'、R4'、およびR4''はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R3、R4a、R11およびR12はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4はNR4'R4''、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R5およびR5'はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R6およびR6'はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、オキシミル、アリール、複素環、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり；
R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり；
R9は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')ZR9aであり；
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
R13は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
EはCR8dR8e、S、NR8b、またはOであり；
E'はO、NR8f、またはSであり；
WはCR7dR7e、S、NR7b、またはOであり；
W'はO、NR7f、またはSであり；
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
ZはCR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'はO、S、またはNR9fであり；
Y'およびYはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環である。
【０００７】
別の態様において、本発明は、少なくとも部分的には、対象における微生物関連の感染症の治療法であって、該対象に式IIのテトラサイクリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体の有効量を投与する段階を含む方法に関する：
2011517697.tif 000003
式中
rは1から10の整数であり；
MはOR7o*またはNR7p*R7q*であり；
Qは水素またはアルキルであり；
R7o*は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7p*およびR7q*はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7p*およびR7q*は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【０００８】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも部分的には、対象における微生物関連の感染症の治療法であって、該対象に式IIIのテトラサイクリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体の有効量を投与する段階を含む方法に関する：
2011517697.tif 000004
式中
sおよびs*はそれぞれ独立に1から10の整数であり；
TはOR7r*またはNR7s*R7t*であり；
R7r*は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7s*およびR7t*はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7s*およびR7t*は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【０００９】
一つの態様において、本発明は、少なくとも部分的には、対象における微生物関連の感染症の治療法であって、該対象に式IVのテトラサイクリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体の有効量を投与する段階を含む方法に関する：
2011517697.tif 000005
式中
tは1から10の整数であり；
UはOR7u*またはNR7v*R7w*であり；
R7u*は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7v*およびR7w*はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7v*およびR7w*は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００１０】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも部分的には、対象における微生物関連の感染症の治療法であって、該対象に式Vのテトラサイクリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体の有効量を投与する段階を含む方法に関する：
2011517697.tif 000006
式中
uは1から10の整数であり；
LはOR7x*またはNR7y*R7z*であり；
R7x*は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7y*およびR7z*はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7y*およびR7z*は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、少なくとも部分的には、対象における微生物関連の感染症の治療法であって、該対象に式VIのテトラサイクリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体の有効量を投与する段階を含む方法に関する：
2011517697.tif 000007
式中
vおよびv*はそれぞれ独立に1から10の整数であり；
TはOR7b**またはNR7c**R7d**であり；
R7b**は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7c**およびR7d**はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7c**およびR7d**は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、少なくとも部分的には、対象における微生物関連の感染症の治療法であって、該対象に式VIIのテトラサイクリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体の有効量を投与する段階を含む方法に関する：
2011517697.tif 000008
式中
xおよびx*はそれぞれ独立に1から10の整数であり；
A*はOR7e**またはNR7f**R7g**であり；
D*はNH、NCH3、O、CH2であり；
R7e**は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7f**およびR7g**はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか；またはR7f**およびR7g**は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも部分的には、対象における微生物関連の感染症の治療法であって、該対象に式VIIIのテトラサイクリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体の有効量を投与する段階を含む方法に関する：
2011517697.tif 000009
式中
uは1から10の整数であり；
G*はOR7h**またはNR7i**R7j**であり；
E*はNH、NCH3、O、CH2であり；
R7h**は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7i**およびR7j**はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7i**およびR7j**は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００１４】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも部分的には、対象における微生物関連の感染症の治療法であって、該対象に式IXのテトラサイクリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体の有効量を投与する段階を含む方法に関する：
2011517697.tif 000010
式中
yは1から10の整数であり；
K*はOR7k**またはNR7l**R7m**であり；
J*はNH、NCH3、O、CH2であり；
R7k**は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7l**およびR7m**はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7l**およびR7m**は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、少なくとも部分的には、対象における微生物関連の感染症の治療法であって、該対象に式Xのテトラサイクリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体の有効量を投与する段階を含む方法に関する：
2011517697.tif 000011
式中、W''はCR7d''R7e''、S、NR7b''、またはOであり；かつ
R7a''、R7b''、R7c''、R7d''およびR7e''はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7a''およびR7c''は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００１６】
一つの態様において、本発明は、少なくとも部分的には、微生物関連の感染症を治療するための薬学的組成物であって、本発明のテトラサイクリン化合物、例えば、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、もしくはXの化合物または表2に挙げる化合物の治療的有効量、および薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。
【００１７】
別のさらなる態様において、本発明は、少なくとも部分的には、微生物関連の感染症について対象を治療するための方法であって、本発明のテトラサイクリン化合物、例えば、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、もしくはXの化合物または表2に挙げる化合物あるいはそれ以外に本明細書において記載するテトラサイクリン化合物の有効量を投与することによる方法に関する。
【００１８】
別のさらなる態様において、本発明は、少なくとも部分的には、微生物関連の感染症を治療するための薬剤の製造におけるテトラサイクリン化合物の使用であって、該薬剤は本発明のテトラサイクリン化合物、例えば、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、もしくはXの化合物または表2に挙げる化合物あるいはその塩、エステル、または鏡像異性体の有効量を含む使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも部分的には、例えば、微生物関連の感染症（例えば、細菌感染症）を治療するための置換テトラサイクリン化合物の使用に関する。「テトラサイクリン化合物」なる用語は、テトラサイクリンに類似の環構造を有する多くの化合物を含む。テトラサイクリン化合物の例には：クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ケロカルジン、ロリテトラサイクリン、リメサイクリン、アピサイクリン；クロモサイクリン、グアメサイクリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン（mepylcycline）、ペニメピサイクリン（penimepicycline）、ピパサイクリン、エタモサイクリン、ペニモサイクリン等が含まれる。類似の4環構造を含む他の誘導体および類縁体も含まれる（Rogalski, ''Chemical Modifications of Tetracyclines''を参照されたく、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる）。表1にテトラサイクリンおよびいくつかの公知の他のテトラサイクリン誘導体を示す。
【００２０】
【表１】
2011517697.tif 000012
【００２１】
本発明の方法を用いて修飾しうる他のテトラサイクリン化合物には、6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラサイクリノ-ピラゾール；7-クロロ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-ヒドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；12α-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；5-ヒドロキシ-6α-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-デジメチルアミノ-12α-デオキシアンヒドロテトラサイクリン；7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラサイクリノニトリル；4-オキソ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン4,6-ヘミケタール；4-オキソ-11a Cl-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4,6-ヘミケタール；5a,6-アンヒドロ-4-ヒドラゾン-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-ヒドロキシイミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-ヒドロキシイミノ-4-デジメチルアミノ5a,6-アンヒドロテトラサイクリン；4-アミノ-4-デジメチルアミノ-5a,6アンヒドロテトラサイクリン；4-メチルアミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-ヒドラゾノ-11a-クロロ-6-デオキシ-6-デメチル-6-メチレン-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラサイクリン四級アンモニウム化合物；アンヒドロテトラサイクリンベタイン；4-ヒドロキシ-6-メチルプレテトラミド；4-ケトテトラサイクリン；5-ケトテトラサイクリン；5a,1laデヒドロテトラサイクリン；11a Cl-6,12ヘミケタールテトラサイクリン；11a Cl-6-メチレンテトラサイクリン；6,13ジオールテトラサイクリン；6-ベンジルチオメチレンテトラサイクリン；7,11a-ジクロロ-6-フルオロ-メチル-6-デオキシテトラサイクリン；6-フルオロ(α)-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン；6-フルオロ(β)-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン；6-αアセトキシ-6-デメチルテトラサイクリン；6-βアセトキシ-6-デメチルテトラサイクリン；7,13-エピチオテトラサイクリン；オキシテトラサイクリン；ピラゾロテトラサイクリン；テトラサイクリンの11aハロゲン；テトラサイクリンの12aホルミルおよび他のエステル；テトラサイクリンの5,12aエステル；テトラサイクリンの10,12a-ジエステル；イソテトラサイクリン；12-a-デオキシアンヒドロテトラサイクリン；6-デメチル-12a-デオキシ-7-クロロアンヒドロテトラサイクリン；B-ノルテトラサイクリン；7-メトキシ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン；6-デメチル-6-デオキシ-5a-エピテトラサイクリン；8-ヒドロキシ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン；モナルデン（monardene）；クロモサイクリン；5aメチル-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン；6-オキサテトラサイクリン、および6チアテトラサイクリンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２２】
例えば、本発明の方法において用いるテトラサイクリン化合物は表1に示す化合物（例えば、オキシテトラサイクリン（例えば、XがCR6R6'であり；R2、R2'、R3、R4a、R5' R7、R8、R9、R11およびR12が水素であり；R5およびR10がヒドロキシルであり；R6'がメチルであり；R4がNR4'R4''であり、かつR4'およびR4''がメチルである、式Iの化合物）、デメクロサイクリン（例えば、XがCR6R6'であり；R2、R2'、R3、R4a、R5、R5'、R6'、R8、R9、R11、R12が水素であり；R6'およびR10がそれぞれヒドロキシルであり；R7が塩素であり；R4がNR4'R4''であり、かつR4'およびR4''がメチルである、式Iの化合物）、ミノサイクリン（例えば、XがCR6R6'であり；R2、R2'、R3、R4a、R5、R5'、R6、R6'、R8、R9、R11およびR12が水素であり、R7が-N(CH3)2であり、R10がヒドロキシルであり；R4がNR4'R4''であり、かつR4'およびR4''がメチルである、式Iの化合物）、メタサイクリン（例えば、XがC=R6R6'であり；R2、R2'、R3、R4a、R5、R6、R6'、R7、R8、R9、R11およびR12が水素であり；R5'およびR10がヒドロキシルであり；R4がNR4'R4''であり、かつR4'およびR4''がメチルである、式Iの化合物）、ドキシサイクリン、（例えば、XがCR6R6'であり；R2、R2'、R3、R4a、R5、R6、R7、R8m R9、R11およびR12が水素であり；R5'およびR10がヒドロキシルであり；R6'がメチルであり；R4がNR4'R4''であり、かつR4'およびR4''がメチルである、式Iの化合物）、クロルテトラサイクリン（例えば、XがCR6R6'であり；R2、R2'、R3、R4a、R5、R5'、R8、R9、R11およびR12が水素であり；R6'およびR10がヒドロキシルであり；R6がメチルであり；R7が塩素であり；R4がNR4'R4''であり、かつR4'およびR4''がメチルである、式Iの化合物）、テトラサイクリン（例えば、XがCR6R6'であり；R2、R2'、R3、R4a、R5、R5'、R7、R8、R9、R11、R12が水素であり；R6およびR10がヒドロキシルであり；R6'がメチルであり；R4がNR4'R4''であり、かつR4'およびR4''がメチルである、式Iの化合物）またはサンサイクリン（例えば、XがCR6R6'であり；R2、R2'、R3、R4a、R5、R5'、R6、R6'、R7、R8、R9、R11およびR12が水素であり；R10がヒドロキシルであり；R4がNR4'R4''であり、かつR4'およびR4''がメチルである、式Iの化合物））ではない。
【００２３】
「テトラサイクリン化合物」なる用語は、例えば、本発明の置換テトラサイクリン化合物がその所与の機能を実施する、例えば、脊髄性筋萎縮を治療することを可能にする、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、11a、12、12a、もしくは13位または任意の他の位置に1つまたは複数の追加の置換基を有する、テトラサイクリン化合物も含む。一つの態様において、テトラサイクリン化合物は置換オキシテトラサイクリン化合物（例えば、R4はNR4'R4''であり、R4aおよびR5'はそれぞれ水素であり、R5はヒドロキシルであり、XはCR6R6'であり、R6はヒドロキシルであり、かつR6'はメチルである）である。別の態様において、テトラサイクリン化合物は置換ミノサイクリン化合物（例えば、R4はNR4'R4''であり、XはCR6R6'であり、R4a R5、R5'、R6およびR6'はそれぞれ水素であり、かつR7はN(CH3)2である）である。さらに別の態様において、テトラサイクリン化合物は置換ドキシサイクリン化合物（例えば、R4はNR4'R4''であり、XはCR6R6'であり、R4aおよびR5'はそれぞれ水素であり、R5はヒドロキシルであり、R6はメチルであり、かつR6'は水素である）である。別の態様において、テトラサイクリン化合物は置換テトラサイクリン化合物（例えば、R4はNR4'R4''であり、XはCR6R6'であり、R4a、R5およびR5'はそれぞれ水素であり、R6はメチルであり、かつR6'はヒドロキシルである）である。一つの態様において、テトラサイクリン化合物は置換サンサイクリン化合物（例えば、R4はNR4'R4''であり、XはCR6R6'であり、R4a、R5'、R5、R6およびR6'はそれぞれ水素である）である。別の態様において、テトラサイクリン化合物は置換デメクロサイクリン化合物（例えば、R4はNR4'R4''であり、XはCR6R6'であり、R4a、R5、R5'およびR6は水素であり、R6'はヒドロキシルであり、かつR7は塩素である）である。別の態様において、テトラサイクリン化合物は置換メタサイクリン化合物（例えば、R4はNR4'R4''であり、XはC=CR6'R6であり、R5はヒドロキシルであり、かつR4a、R5'、R6'およびR6は水素である）である。別の態様において、テトラサイクリン化合物は置換クロルテトラサイクリン化合物（例えば、R4はNR4'R4であり、XはCR6R6'であり、R4aおよびR5'は水素であり、R5はヒドロキシルであり、かつR6はメチルであり、R6'はヒドロキシルであり、かつR7は塩素である）である。特定の態様において、置換テトラサイクリン化合物は7-置換サンサイクリン化合物、9-置換ミノサイクリン化合物、または7,9-置換サンサイクリン化合物である。
【００２４】
本発明の方法において用いる「テトラサイクリン化合物」には式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体が含まれる：
2011517697.tif 000013
式中
XはCHC(R13Y'Y)、CR6'R6、C=CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R2'、R4'、およびR4''はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R3、R4a、R11およびR12はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4はNR4'R4''、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R5およびR5'はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R6およびR6'はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、オキシミル、アリール、複素環、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり；
R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり；
R9は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')ZR9aであり；
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
R13は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
EはCR8dR8e、S、NR8b、またはOであり；
E'はO、NR8f、またはSであり；
WはCR7dR7e、S、NR7b、またはOであり；
W'はO、NR7f、またはSであり；
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
ZはCR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'はO、S、またはNR9fであり；
Y'およびYはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環である。
【００２５】
一つの態様において、XはCR6R6'であり；R2'、R2''、R3、R4a、R5、R5'、R6、R6'、R8、R9、R11およびR12はそれぞれ水素であり；R4はNR4'R4''であり、かつR4'およびR4''はそれぞれアルキル（例えば、メチル）であり、かつR7は、例えば、式XIのアリールである：
2011517697.tif 000014
式中
Ag、Ah、Ai、AjおよびAkはそれぞれ独立にNまたはCであり；かつ
Ag、Ah、Ai、AjおよびAkがCである場合；R7g、R7h、R7i、R7jおよびR7kはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7jおよびR7iは結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成し；あるいは
Ag、Ah、Ai、AjおよびAkがNである場合、R7g、R7h、R7i、R7jおよびR7kは存在しない。
【００２６】
別の態様において、Ag、Ah、Ai、AjまたはAkはそれぞれCであり；R7h、R7iおよびR7kはそれぞれ水素であり、かつR7jは、例えば、式XIIのカルボニルである：
2011517697.tif 000015
式中
R7sおよびR7tはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7sおよびR7tは結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００２７】
一つの態様において、R7tは水素であり、かつR7sは、例えば、式XIIIのアルキルである：
2011517697.tif 000016
式中、
DはO、N、NR7'またはCR7'であり；
nは0から10の整数であり；
R7'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
DがNまたはCR7'である場合、R7lおよびR7mはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7lおよびR7mは結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成し；かつ
DがOである場合、R7lは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり、かつR7mは存在しない。
【００２８】
別の態様において、DはNであり；nは2であり、かつR7lおよびR7mは結合して5員複素環（例えば、ピロリル）を形成する。またはDはNR7'であり；nは2であり、かつR7'、R7lおよびR7mはそれぞれアルキル（例えば、メチル）である。
【００２９】
さらに別の態様において、R7jは、例えば、式XIIIのアルキルである：
2011517697.tif 000017
式中
DはO、N、NR7'またはCR7'であり；
nは0から10の整数であり；
R7'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
DがNまたはCR7'である場合、R7lおよびR7mはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7lおよびR7mは結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成し；かつ
DがOである場合、R7lは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり、かつR7mは存在しない。
【００３０】
一つの態様において、nは1であり；DはNであり；R7mは水素またはアルキル（例えば、メチル）であり、かつR7lは、例えば、式XIVのアルキルである：
2011517697.tif 000018
式中
DaはO、N、NR7a'またはCR7a'であり；
naは0から10の整数であり；
R7a'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
DaがNまたはCR7a'である場合、R7laおよびR7maはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7laおよびR7maは結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成し；かつ
DaがOである場合、R7laは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり、かつR7maは存在しない。
【００３１】
別の態様において、DaはNであり；R7laおよびR7maはそれぞれアルキルであり、かつnaは2、3または4である。
【００３２】
一つの態様において、R7は、例えば、式XVのアリールである：
2011517697.tif 000019
式中
GaはN、O、SまたはCR7f*であり；
Gb、Gc、GdおよびGeはそれぞれ独立にNまたはCR7f*であり；
R7f*は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
GaがNもしくはCR7f*である場合、R7a*は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはGaがOもしくはSである場合、R7a*は存在せず；
GbがCR7f*である場合、R7b*は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはGbがNである場合、R7b*は存在せず；
GcがCR7f*である場合、R7c*は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはGcがNである場合、R7c*は存在せず；
GdがCR7f*である場合、R7d*は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7d*はテトラサイクリン化合物の7位に共有結合しており；あるいはGdがNである場合、R7d*は存在せず；かつ
GeがCR7f*である場合、R7e*は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7e*はテトラサイクリン化合物の7位に共有結合しており、あるいはGeがNである場合、R7e*は存在せず；
ただしR7d*またはR7e*の1つはテトラサイクリン化合物の7位に共有結合している。
【００３３】
一つの態様において、R7e*はテトラサイクリン化合物の7位に共有結合しており；GaはOであり；R7c*およびR7d*はそれぞれ水素であり、かつR7b*は、例えば、式XIIIのアルキルである：
2011517697.tif 000020
式中
DはO、N、NR7'またはCR7'であり；
nは0から10の整数であり；
R7'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
DがNまたはCR7'である場合、R7lおよびR7mはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7lおよびR7mは結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成し；かつ
DがOである場合、R7lは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり、かつR7mは存在しない。
【００３４】
別の態様において、R7mは水素またはアルキル（例えば、メチル）であり；R7lは、例えば、式XIVのアルキルである：
2011517697.tif 000021
式中
DaはO、N、NR7a'またはCR7a'であり；
naは0から10の整数であり；
R7a'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
DaがNまたはCR7a'である場合、R7laおよびR7maはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7laおよびR7maは結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成し；かつ
DaがOである場合、R7laは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり、かつR7maは存在しない。
【００３５】
さらなる態様において、naは2であり；DaはNであり、かつR7laおよびR7maはそれぞれアルキル（例えば、メチル）である。
【００３６】
別の態様において、本発明の方法において用いるテトラサイクリン化合物には式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体が含まれる：
2011517697.tif 000022
式中
rは1から10の整数であり；
MはOR7o*またはNR7p*R7q*であり；
Qは水素またはアルキルであり；
R7o*は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7p*およびR7q*はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7p*およびR7q*は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００３７】
さらに別の態様において、本発明の方法において用いるテトラサイクリン化合物には式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体が含まれる：
2011517697.tif 000023
式中
sおよびs*はそれぞれ独立に1から10の整数であり；
TはOR7r*またはNR7s*R7t*であり；
R7r*は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7s*およびR7t*はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7s*およびR7t*は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００３８】
一つの態様において、本発明の方法において用いるテトラサイクリン化合物には式IVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体が含まれる：
2011517697.tif 000024
式中
tは1から10の整数であり；
UはOR7u*またはNR7v*R7w*であり；
R7u*は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7v*およびR7w*はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7v*およびR7w*は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００３９】
別の態様において、本発明の方法において用いるテトラサイクリン化合物には式Vの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体が含まれる：
2011517697.tif 000025
式中
uは1から10の整数であり；
LはOR7x*またはNR7y*R7z*であり；
R7x*は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7y*およびR7z*はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7y*およびR7z*は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００４０】
一つの態様において、本発明の方法において用いるテトラサイクリン化合物には式VIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体が含まれる：
2011517697.tif 000026
式中
vおよびv*はそれぞれ独立に1から10の整数であり；
TはOR7b**またはNR7c**R7d**であり；
R7a**およびR7b**はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7c**およびR7d**はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7c**およびR7d**は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００４１】
別の態様において、本発明の方法において用いるテトラサイクリン化合物には式VIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体が含まれる：
2011517697.tif 000027
式中
xおよびx*はそれぞれ独立に1から10の整数であり；
A*はOR7e**またはNR7f**R7g**であり；
D*はNH、NCH3、O、CH2であり；
R7e**は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7f**およびR7g**はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか；またはR7f**およびR7g**は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００４２】
さらなる態様において、本発明の方法において用いるテトラサイクリン化合物には式VIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体が含まれる：
2011517697.tif 000028
式中
uは1から10の整数であり；
G*はOR7h**またはNR7i**R7j**であり；
E*はNH、NCH3、O、CH2であり；
R7h**は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7i**およびR7j**はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7i**およびR7j**は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００４３】
さらに別の態様において、本発明の方法において用いるテトラサイクリン化合物には式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体が含まれる：
2011517697.tif 000029
式中
yは1から10の整数であり；
K*はOR7k**またはNR7l**R7m**であり；
J*はNH、NCH3、O、CH2であり；
R7k**は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；かつ
R7l**およびR7m**はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7l**およびR7m**は結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００４４】
別の態様において、本発明の方法において用いるテトラサイクリン化合物には式Xの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは鏡像異性体が含まれる：
2011517697.tif 000030
式中、W'はCR7dR7e、S、NR7b、またはOであり；かつ
R7a、R7b、R7c、R7dおよびR7eはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、もしくは複素環であるか、またはR7aおよびR7bは結合して5もしくは6員アリール、複素環もしくは脂肪族環を形成する。
【００４５】
本発明の方法において用いるテトラサイクリン化合物の例には表2の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステル、および鏡像異性体が含まれる。
【００４６】
【表２】
2011517697.tif 000031
2011517697.tif 000032
2011517697.tif 000033
2011517697.tif 000034
2011517697.tif 000035
2011517697.tif 000036
2011517697.tif 000037
2011517697.tif 000038
2011517697.tif 000039
2011517697.tif 000040
2011517697.tif 000041
2011517697.tif 000042
2011517697.tif 000043
2011517697.tif 000044
2011517697.tif 000045
2011517697.tif 000046
2011517697.tif 000047
2011517697.tif 000048
【００４７】
本明細書に記載のテトラサイクリン化合物はそれぞれ、本発明の方法および薬学的組成物において用いてもよい。
【００４８】
本発明のテトラサイクリン化合物の合成法
本発明のテトラサイクリン化合物を、以下のスキームに記載する方法を用い、当技術分野において認められている技術を用いることにより、合成することができる。
【００４９】
スキーム1は、7-置換テトラサイクリンの一般的合成の概要を示す。7-ヨードサンサイクリン誘導体（1）を、パラジウム触媒存在下、有機スズ誘導体またはボロン酸誘導体と反応させることにより、スティルカップリングまたは鈴木カップリング中で反応させて、所望の生成物（2）を生成してもよい。
2011517697.tif 000049
【００５０】
スキーム2は、芳香族置換9-置換テトラサイクリン化合物の合成法を示す。9-ヨードテトラサイクリン誘導体（3）を、鈴木条件下、適当なパラジウム触媒存在下、ボロン酸と混合することにより反応させて、化合物4に類似の化合物を得る。例えば、化合物V、X、BAおよびCDを、スキーム2において例示するとおりに合成してもよい。
2011517697.tif 000050
【００５１】
スキーム3は、アミノカルボニル置換芳香族7-置換-4-デジメチルアミノテトラサイクリン化合物の合成を示す。7-ヨード置換-4-デジメチルアミノサンサイクリン（5）から出発して、パラジウム触媒存在下、ボロン酸と鈴木カップリング反応を実施して、化合物6を得る。例えば、化合物B、ZおよびAEをこの様式で合成してもよい。
2011517697.tif 000051
【００５２】
7-置換アシルおよびオキシム誘導体をスキーム4に示すとおりに調製してもよい。7-ヨードサンサイクリン誘導体（1）を、パラジウム存在下、置換アルキンと反応させて、アルキニル誘導体7を合成することができる。当技術分野において公知の任意の技術（例えば、酸触媒加水分解）により、化合物7をアシル置換化合物8に変換してもよい。例えば、化合物AVおよびCIをこの様式で調製してもよい。アシル部分を一級ヒドロキシルアミンと反応させることにより、所望のオキシム生成物9を得ることができる。例えば、化合物CJをスキーム4に示すとおりに合成してもよい。
2011517697.tif 000052
【００５３】
スキーム5は一般に、置換芳香族7-置換テトラサイクリン化合物の合成を示す。1で始め、ボロン酸およびパラジウム触媒存在下、鈴木カップリング反応を実施して、一般式10の化合物を生成する。例えば、化合物G、H、W、AQ、AR、AS、AT、AU、AW、BE、BG、BJ、BL、BM、BN、CM、BGおよびCOをスキーム5に示すとおりに合成してもよい。
2011517697.tif 000053
【００５４】
スキーム6も、置換芳香族7-置換テトラサイクリン化合物の合成を示す。ここでも、7-ヨード置換サンサイクリン（1）から出発し、パラジウム触媒存在下、ボロン酸と鈴木カップリング反応を実施して、R7iまたはR7jがアミンまたはカルボン酸のいずれかである中間体11を得る。置換基がカルボン酸部分である場合、塩基および典型的なカップリング試薬存在下、二級アミンにカップリングさせて、12aに類似の7-置換テトラサイクリンを生成する。例えば、化合物A、C、D、E、F、I、J、L、M、N、O、P、R、S、T、U、Y、Z、AB、AC、AD、AE、CK、CLおよびDAをこの様式で例示したとおりに合成してもよい。または、置換基がアミノ部分である場合、塩基および典型的なカップリング試薬存在下、アミノ部分の酸塩化物またはカルボン酸へのカップリングを用いて、12bに類似の7-置換テトラサイクリンを生成してもよい。例えば、化合物K、Q、AO、AFおよびBCをこの様式で合成してもよい。
2011517697.tif 000054
【００５５】
置換7-アシルテトラサイクリン化合物の合成は、スキーム7に概要を示す一般的手法によって達成してもよい。化合物13のアルファ臭素化により中間体14を得、これを適当な求核剤と反応させて、式15の化合物を得ることができる。例えば、化合物AG、AJ、AM、BB、BH、BO、BP、BR、BS、BT、BU、BV、BW、BX、BY、BZ、CA、CB、CC、CE、CFおよびCHをこの様式で合成してもよい。
2011517697.tif 000055
【００５６】
テトラサイクリンの置換7-カルボキサミド誘導体を、スキーム8に概要を示す一般的合成を用いて調製してもよい。7-ヨードテトラサイクリン化合物1のカルボニル化により、7-カルボキシテトラサイクリン中間体16を得る。所望のアミンとの標準的カップリング反応により、式17の化合物を得る。例えば、化合物AHおよびAIをこの様式で合成してもよい。
2011517697.tif 000056
【００５７】
スキーム9は、7-ヘテロアリール-置換テトラサイクリン誘導体の合成を例示する。スキーム1に概要を示す一般的手法を用いて、式18の化合物を、2-ホルミル-ヘテロアリールボロン酸との鈴木カップリングを実施することにより調製してもよい。続く式18の化合物のアミンまたはアルコキシアミンとの反応により、イミンまたはオキシム19を得る。これはAZを合成するために用いる手法である。次いで、化合物19を還元して式20の化合物を生成する。例えば、化合物AX、AY、BF、BI、BK、BQ、CYおよびCZをこの様式で合成してもよい。
2011517697.tif 000057
【００５８】
スキーム10は、7-アミノメチル-置換テトラサイクリンの合成を記載する。化合物1から出発し、カルボニル挿入反応を行って7-ホルミルテトラサイクリン21を得てもよい。適当なアミンによる化合物21の還元的アルキル化により、式22の化合物を得る。例えば、化合物AKおよびCNをこの様式で合成してもよい。
2011517697.tif 000058
【００５９】
スキーム11は、ヘック型カップリングによる7-アルケニル-置換テトラサイクリンの合成を記載する。この反応において、7-ヨードテトラサイクリン（1）を適当なアルケンおよび適当なパラジウム触媒と反応させて、式23のアルケニル-置換化合物を得る。例えば、化合物ALをこの様式で合成してもよい。
2011517697.tif 000059
【００６０】
スキーム12は、式25の7-(3-アミノメチルフェニル)-テトラサイクリン誘導体の合成を示す。この反応において、化合物24（スキーム1に記載するとおりに合成）を適当なアミンによる還元的アルキル化にかけて化合物25を得る。例えば、化合物BJ、BL、BM、CS、CT、CU、CV、CWおよびCXをこの様式で合成してもよい。
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【００６１】
スキーム13は、化合物28に類似の7-アミノエチルテトラサイクリン誘導体の合成を記載する。7-ヨードテトラサイクリンを適当なボロン酸との鈴木型カップリングにかけて化合物26を得、これを続いて酸加水分解してアルデヒド27を得、これを還元的アルキル化によりさらに修飾して、式28のアミノエチルテトラサイクリンを得てもよい。例えば、化合物BDをこの様式で合成してもよい。
2011517697.tif 000061
【００６２】
「アルキル」なる用語には、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、分枝鎖アルキル基（例えば、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（脂環式）基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基が含まれる。アルキルなる用語には、炭化水素主鎖の1つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むヘテロアルキル基が含まれうる。特定の態様において、直鎖または分枝鎖アルキルはその主鎖に炭素原子20個以下を有し（例えば、直鎖の場合C1-C20、分枝鎖の場合C3-C20）、より好ましくは4個以下を有する。シクロアルキルは、その環構造に炭素原子3〜8個を有し、より好ましくは環構造に炭素5または6個を有する。C1-C6なる用語には、炭素原子1〜6個を含むアルキル基が含まれる。
【００６３】
「複素環」なる用語には、シクロアルキル骨格の1つまたは複数の炭素がヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、またはリンで置き換えられている、シクロアルキル部分が含まれる。複素環部分の例には、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロフランが含まれる。
【００６４】
「非置換アルキル」とは、炭化水素主鎖の1つまたは複数の炭素上の水素に代わる置換基を有していないアルキル部分を意味する。
【００６５】
「置換アルキル」とは、炭化水素主鎖の1つまたは複数の炭素上の水素の代わりに1つまたは複数の置換基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基には、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれうる。シクロアルキルは、例えば、前述の置換基によって置換することができる。「アルキルアリール」または「アリールアルキル」部分は、アリールによって置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル(ベンジル)）である。
【００６６】
「アリール」なる用語には、ヘテロ原子0〜4個を含んでいてもよい5および6員単環式芳香族基を含む基、例えばベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、テトラヒドロピリジン、キノリン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが含まれる。さらに、「アリール」なる用語には、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキソフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンが含まれる。環構造にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリール複素環」、「ヘテロアリール」、または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれる。芳香環は、前述のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって、1つまたは複数の環の位置で置換することができる。アリール基は、多環（例えばテトラリン）を形成するために、芳香族でない脂環式または複素環に縮合または架橋することができる。
【００６７】
「アルケニル」なる用語には、前述のアルキルと長さおよび可能な置換が類似であるが、少なくとも1つの二重結合を含む、不飽和脂肪族基が含まれる。
【００６８】
例えば、「アルケニル」なる用語には、直鎖アルケニル基（例えば、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基が含まれる。アルケニルなる用語には、炭化水素主鎖の1つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基が含まれうる。特定の態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その主鎖に炭素原子20個以下を有する（例えば、直鎖の場合C2-C20、分枝鎖の場合C3-C20）。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造に炭素原子3〜8個を有してもよく、より好ましくは環構造に炭素5または6個を有する。C2-C20なる用語には、炭素原子2〜20個を含むアルケニル基が含まれる。
【００６９】
「非置換アルケニル」とは、炭化水素主鎖の1つまたは複数の炭素上の水素に代わる置換基を有していないアルケニル部分を意味する。
【００７０】
「置換アルケニル」とは、炭化水素主鎖の1つまたは複数の炭素原子上の水素の代わりに1つまたは複数の置換基を有するアルケニル部分を意味する。そのような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれうる。
【００７１】
「アルキニル」なる用語には、長さおよび可能な置換が前述のアルキルと類似であるが、少なくとも1つの三重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。
【００７２】
例えば、「アルキニル」なる用語には、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基が含まれる。アルキニルなる用語には、炭化水素主鎖の1つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルキニル基が含まれうる。特定の態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その主鎖に炭素原子20個以下を有する（例えば、直鎖の場合C2-C20、分枝鎖の場合C3-C20）。C2-C6なる用語には、炭素原子2〜6個を含むアルキニル基が含まれる。
【００７３】
「非置換アルキニル」とは、炭化水素主鎖の1つまたは複数の炭素上の水素に代わる置換基を有していないアルキニル部分を意味する。
【００７４】
「置換アルキニル」とは、炭化水素主鎖の1つまたは複数の炭素上の水素の代わりに1つまたは複数の置換基を有するアルキニル部分を意味する。そのような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれうる。
【００７５】
炭素数が特に明記されていないかぎり、本明細書において用いられる「低級アルキル」は、前述の定義のアルキル基であるが、その主鎖構造に炭素原子1〜5個を有する基を意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば炭素原子2〜5個の鎖長を有する。
【００７６】
「アシル」なる用語には、アシルラジカル（CH3CO-）を含む化合物および部分が含まれる。「置換アシル」なる用語には、1つまたは複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルケニル、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置き換えられているアシル基が含まれる。
【００７７】
「カルボニルアミノ」なる用語には、カルボニル部分（例えば、-C(=O)）がアミノ基に結合している部分が含まれる。例えば、この用語には、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が含まれる。
【００７８】
「アルコキシ」なる用語には、酸素原子に共有結合している置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が含まれる。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基によって置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００７９】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」なる用語には、炭化水素主鎖の1つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素または硫黄原子、例えば、酸素、窒素または硫黄原子をさらに含む、前述のアルキル基が含まれる。
【００８０】
「アミド」または「アミノカルボニル」なる用語には、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む、化合物または部分が含まれる。この用語には、カルボニルまたはチオカルボニル基に結合しているアミノ基に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を含む、「アリールアミノカルボニル」基が含まれる。この用語には、「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」も含まれ、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分はそれぞれ窒素原子に結合しており、この窒素原子は次いでカルボニル基の炭素に結合している。
【００８１】
「アミン」または「アミノ」なる用語には、窒素原子が少なくとも1つの炭素またはヘテロ原子に共有結合している化合物が含まれる。この用語には、「アルキルアミノ」部分が含まれ、ここで窒素は少なくとも1つのさらなるアルキル基に結合している。この用語には「ジアルキルアミノ」基も含まれ、ここで窒素原子は少なくとも2つのさらなるアルキル基に結合している。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」なる用語には、窒素がそれぞれ、少なくとも1つまたは2つのアリール基に結合している基が含まれる。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」なる用語は、少なくとも1つのアルキル基および少なくとも1つのアリール基に結合しているアミノ基を意味する。「アルカミノアルキル」なる用語は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合している、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。
【００８２】
「アロイル」なる用語には、カルボニル基に結合したアリールまたはヘテロ芳香族部分を有する化合物および部分が含まれる。アロイル基の例には、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが含まれる。
【００８３】
「カルボニル」または「カルボキシ」なる用語には、二重結合によって酸素原子に連結された炭素を含む化合物および部分が含まれ、炭素原子は2つのさらなる部分に結合されている。カルボニルを含む部分の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが含まれる。カルボニル基の炭素に結合している適当な部分には、例えば、水素、アルキル基、アルケニル、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれる。
【００８４】
「カルボニルオキシ」なる用語には、カルボニル基の炭素が酸素に共有結合している部分が含まれる。
【００８５】
「エステル」なる用語には、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素またはヘテロ原子を含む、化合物および部分が含まれる。「エステル」なる用語には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基が含まれる。アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は前述の定義の通りである。
【００８６】
「エーテル」なる用語には、2つの異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合している酸素を含む、化合物または部分が含まれる。例えば、この用語には、別のアルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する「アルコキシアルキル」が含まれる。
【００８７】
「ハロゲン」なる用語には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などが含まれる。「過ハロゲン化」なる用語は一般に、全ての水素がハロゲン原子によって置き換えられている部分を意味する。
【００８８】
「ヘテロ原子」なる用語には、炭素または水素以外の任意の元素の原子が含まれる。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄、およびリンである。
【００８９】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる用語には、-OHまたは-O-X+を有する基が含まれ、ここでX+は対イオンである。
【００９０】
「ポリシクリル」または「多環式ラジカル」なる用語は、複数の炭素が2つの隣接する環に共通している、例えば、環が「縮合環」である、複数の環式環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび/またはヘテロシクリル）を意味する。非隣接原子を通じて連結されている環は「架橋」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、前述のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換することができる。
【００９１】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」なる用語には、二重結合によって硫黄原子に連結されている炭素を含む。化合物および部分が含まれる。
【００９２】
「チオエーテル」なる用語には、2つの異なる炭素またはヘテロ原子に結合している硫黄原子を含む、化合物および部分が含まれる。チオエーテルの例には、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。「アルクチオアルキル」なる用語には、アルキル基に結合している硫黄原子に結合している、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する化合物が含まれる。同様に、「アルクチオアルケニル」および「アルクチオアルキニル」なる用語は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基がアルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している、化合物または部分を意味する。
【００９３】
「スルホニル」なる用語には、スルホニル基を含む部分が含まれる。同様に、「スルフィニル」なる用語には、スルフィニル基を含む部分が含まれる。
【００９４】
「オキシミル」なる用語には、オキシム基を含む部分が含まれる。
【００９５】
「二量体部分」なる用語には、第二のテトラサイクリン四環構造を含む部分が含まれる。二量体部分は原子1〜30個の鎖を通じて置換テトラサイクリンに連結されていてもよい。鎖は一重、二重および三重結合を通じて一緒に共有結合されている原子で構成されてもよい。二量体部分のテトラサイクリン環構造はさらに置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。これは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、11a、12、12a、および/または13位で結合されていてもよい。
【００９６】
「プロドラッグ部分」なる用語には、インビボで代謝されうる部分が含まれる。一般に、プロドラッグ部分はインビボでエステラーゼまたは他のメカニズムによってヒドロキシル基または他の都合のよい基に代謝される。プロドラッグおよびそれらの使用の例は当技術分野において周知である（例えば、Berge et al. (1977) ''Pharmaceutical Salts'', J. Pharm. Sci. 66:1-19参照）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製のあいだにインサイチューで、または精製した化合物をその遊離の酸の形もしくはヒドロキシルで適当なエステル化剤と別に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸で処理することによりエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例には、置換および非置換の分枝または非分枝低級アルキルエステル部分、（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキル-アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基による）アリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが含まれる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。インビボで他のメカニズムにより活性型に変換されるプロドラッグも含まれる。
【００９７】
本発明の方法および組成物において用いる置換テトラサイクリン化合物のいくつかの構造は、不斉炭素原子を含む。特に記載がないかぎり、キラル原子から生じる異性体（例えば、全ての鏡像異性体およびジアステレオマー）が本発明の範囲内に含まれる。そのような異性体は、古典的な分離技術および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形で得ることができる。さらに、本出願において論じる構造ならびに他の化合物および部分はその全ての互変異性体も含む。
【００９８】
細菌感染症の治療法
本発明は、対象における微生物関連の感染症の治療法であって、対象に本発明のテトラサイクリン化合物（例えば、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、もしくはXの化合物または表2に挙げる化合物）の有効量を、微生物関連の感染症が治療されるように投与することによる方法に関する。
【００９９】
「治療」または「治療する」なる用語は、状態、疾患または障害、例えば、微生物関連の感染症の少なくとも1つの症状を改善することを含む。一つの態様において、「治療」なる用語は、状態、疾患または障害、例えば、微生物関連の感染症の少なくとも1つの症状を治癒することを含む。
【０１００】
「予防」または「予防する」なる用語は、微生物関連の感染症の症状または合併症の発症を軽減または除去することを言う。
【０１０１】
本発明のテトラサイクリン化合物を、細菌、ウイルス、寄生虫、または真菌感染症（他のテトラサイクリン化合物に耐性のものを含む）を含む、微生物関連の感染症を治療するために用いることができる。本発明の化合物を、微生物関連の感染症によって引き起こされる下痢、尿路感染症、皮膚および皮膚構造の感染症、耳鼻咽喉感染症、創傷感染症、乳腺炎などの重要な哺乳動物および獣医学的疾患を予防または治療するために用いることができる。
【０１０２】
本明細書において記載する化合物は、微生物関連の感染症を治療または予防するために、別の治療薬または治療と組み合わせて用いてもよい。
【０１０３】
別の治療薬または治療と「組み合わせて」なる用語には、テトラサイクリン化合物（例えば、阻害剤）と他の治療薬または治療との同時投与、まずテトラサイクリン化合物と、続く他の治療薬または治療の投与、およびまず他の治療薬または治療と、続くテトラサイクリン化合物の投与が含まれる。他の治療薬は、特定の感染症の症状を治療、予防、または軽減するための、当技術分野において公知の任意の薬剤でありうる。さらに、他の治療薬は、テトラサイクリン化合物の投与と組み合わせて投与した場合に、患者に有益である任意の薬剤でありうる。
【０１０４】
細菌感染症は、多様なグラム陽性およびグラム陰性菌によって引き起こされうる。本発明の化合物のいくつかは、他のテトラサイクリン化合物に耐性および/または感受性である生物に対して、抗生物質として有用である。本発明のテトラサイクリン化合物の抗生活性は、Waitz, J.A., CLSI, Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp. 13-20, 2nd edition, Villanova, PA (1990)に記載されているインビトロでの標準的ブロス希釈法を用いることによりしてもよい。
【０１０５】
また、テトラサイクリン化合物は、たとえば、リケッチア；いくつかのグラム陽性およびグラム陰性菌；または鼠径リンパ肉芽腫、封入体結膜炎、もしくはオウム病の起因菌によって引き起こされる微生物関連の感染症などの、テトラサイクリン化合物によって伝統的に治療される感染症を治療するために用いてもよい。テトラサイクリン化合物は、例えば、肺炎桿菌（K. pneumoniae）、サルモネラ菌、腸内連鎖球菌（E. hirae）、A.バウマニ（A. baumanii）、カタル球菌（B. catarrhalis）、インフルエンザ菌（H. influenzae）、緑膿菌（P. aeruginosa）、E.フェシウム（E. faecium）、大腸菌（E. coli）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）またはE.フェカーリス（E. faecalis）の感染症を治療するために用いてもよい。1つの態様において、テトラサイクリン化合物は、他のテトラサイクリン抗生物質化合物に耐性である微生物関連の感染症を治療するために用いる。本発明のテトラサイクリン化合物は、薬学的に許容される担体と共に投与してもよい。
【０１０６】
化合物の「有効量」なる用語は、微生物関連の感染症（例えば、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症または真菌感染症）を治療するために必要または十分なその量である。
【０１０７】
または、患者の「有効量」は、微生物関連の感染症（例えば、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症または真菌感染症）の発症を予防するために必要または十分なその量である。
【０１０８】
有効量は、対象のサイズおよび体重、病気のタイプ、または特定のテトラサイクリン化合物などの因子に依存して変動し得る。たとえば、テトラサイクリン化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響を及ぼし得る。当業者であれば、前述の因子を研究して、過度の実験をすることなく、テトラサイクリン化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
【０１０９】
本発明は、微生物感染症および関連疾患に対する治療法に関する。方法は、対象に1つまたは複数のテトラサイクリン化合物の有効量を投与することを含む。対象は、植物、または都合よくは、動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトのいずれかでありうる。
【０１１０】
本発明の治療的方法において、本発明の1つまたは複数のテトラサイクリン化合物を単独で対象に投与してもよく、またはより典型的には、本発明の化合物を、通常の賦形剤、すなわち非経口、経口または他の所望の投与に適し、活性化合物と有害な反応をせず、その受容者に対して有害でない、薬学的に許容される有機または無機担体物質と混合した薬学的組成物の一部として投与することになる。
【０１１１】
本発明の薬学的組成物
本発明はまた、テトラサイクリン化合物（例えば、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、もしくはXの化合物または表2に挙げる化合物）の治療的有効量および任意に薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物にも関する。
【０１１２】
「薬学的に許容される担体」なる用語には、テトラサイクリン化合物と同時投与することができ、その意図される機能を行う、例えば、微生物関連の感染症（例えば、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、または真菌感染症）を治療することを可能にする物質が含まれる。
【０１１３】
または、「薬学的に許容される担体」には、テトラサイクリン化合物と同時投与することができ、その意図される機能を行う、例えば、微生物関連の感染症（例えば、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、または真菌感染症）を予防することを可能にする物質が含まれる。
【０１１４】
適当な薬学的に許容される担体の例には、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエスラル（petroethral）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。薬学的製剤は滅菌し、望まれる場合には、本発明の活性化合物と有害に反応しない補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、着香料および/または芳香物質などと混合することができる。
【０１１５】
本質的に塩基性である本発明のテトラサイクリン化合物は、様々な無機および有機酸と多様な塩を形成することができる。本質的に塩基性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために用いてもよい酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパルモエート［すなわち、1,1'-メチレン-ビス(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)］塩などの、薬学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。そのような塩は、対象、例えば、哺乳動物に投与するために薬学的に許容されなければならないが、実践においては、反応混合物から薬学的に許容されない塩として本発明のテトラサイクリン化合物をまず単離し、次いで後者をアルカリ試薬で処置することによって遊離の塩基化合物に単純に変換し、続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒中、またはメタノールもしくはエタノールなどの適当な有機溶媒中で、実質的に当量の選択した無機または有機酸によって塩基性化合物を処理することによって容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発さた後、所望の固体の塩が容易に得られる。前述の実験の項に特に説明していない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明らかである前述の反応の組み合わせを用いて行うことができる。
【０１１６】
前述の実験の項に特に記載していない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明らかである前述の反応の組み合わせを用いて行うことができる。
【０１１７】
本質的に酸性である本発明のテトラサイクリン化合物は、多様な塩基との塩を形成することができる。本質的に酸性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される塩基との塩を調製するために試薬として用いてもよい化学塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基塩を形成する塩基である。そのような非毒性の塩基塩には、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたはN-メチルグルカミン-(メグルミン)などの水溶性アミン付加塩、ならびに低級アルキルアンモニウムおよび薬学的に許容される有機アミンの他の塩基塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本質的に酸性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、通常の方法によって薬学的に許容されるカチオンと形成してもよい。したがって、これらの塩は、所望の薬学的に許容されるカチオンの水溶液によって本発明のテトラサイクリン化合物を処理し、得られた溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発乾固させることにより、容易に調製してもよい。または、本発明のテトラサイクリン化合物の低級アルキルアルコール溶液を、所望の金属のアルコキシドと混合し、続いて溶液を蒸発乾固させてもよい。
【０１１８】
前述の実験の項に特に記載していない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明らかである前述の反応の組み合わせを用いて行うことができる。
【０１１９】
本発明のテトラサイクリン化合物およびその薬学的に許容される塩は、経口、非経口、または局所経路のいずれかによって投与することができる。一般に、これらの化合物は、最も好ましくは、治療中の対象の体重および状態、ならびに選択した特定の投与経路に応じて、有効な用量で投与する。治療中の対象の種および前記薬剤に対するその個々の反応、ならびに選択した薬学的製剤のタイプやそのような投与を行う時点および間隔に応じて、変動が生じることもある。
【０１２０】
本発明の薬学的組成物は、対象、例えば哺乳動物における微生物関連の感染症を治療するために、単独または他の公知の組成物と組み合わせて投与してもよい。好ましい哺乳動物には、ペット（例えば、ネコ、イヌ、フェレットなど）、家畜動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギなど）、実験動物（ラット、マウス、サルなど）、および霊長類（チンパンジー、ヒト、ゴリラ）が含まれる。公知の組成物と「組み合わせて」なる用語は、本発明の組成物と公知の組成物との同時投与、まず本発明の組成物と、続く公知の組成物の投与、およびまず公知の組成物と、続く本発明の組成物の投与を含むことが意図される。
【０１２１】
本発明のテトラサイクリン化合物は、単独または薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて、前に述べた任意の経路によって投与してもよく、投与は1回または複数回用量で実施してもよい。例えば、本発明の新規治療物質は、多様な異なる投与剤形で都合よく投与することができ、すなわち、それらは錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、硬キャンデー、散剤、スプレー（例えば、エアロゾルなど）、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップなどの剤形で様々な薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてもよい。そのような担体には、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒質および様々な非毒性の有機溶媒などが含まれる。さらに、経口薬学的組成物は、適当に甘味および/または風味をつけることができる。一般に、本発明の治療的に有効な化合物はそのような剤形中に約5.0重量％〜約70重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
【０１２２】
経口投与の場合、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンなどの様々な賦形剤を含む錠剤を、デンプン（および好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアのような造粒結合剤と一緒に用いてもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤滑剤はしばしば、打錠のために非常に有用である。類似のタイプの固体組成物もまた、ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いてもよい；これに関連しての好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁剤および/またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合、活性成分を水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなどの希釈剤およびその様々な同様の組み合わせと共に、様々な甘味料または着香料、着色物質または色素、ならびに望まれる場合には、乳化剤および/または懸濁化剤と混合してもよい。本発明の組成物を、投与後一定期間テトラサイクリン組成物が放出されるように製剤してもよい。
【０１２３】
非経口投与（腹腔内、皮下、静脈内、皮内または筋肉内注射）の場合、ゴマ油もしくは落花生油または水性プロピレングリコール中の本発明の治療化合物の溶液を用いてもよい。水溶液は、必要であれば適当に緩衝化（好ましくはpH8以上）すべきで、液体希釈剤は最初に等張にすべきである。これらの水溶液は、静脈内注射のために適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射のために適している。滅菌条件下でのこれら全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技術によって容易に行われる。非経口適用の場合、適した調製物の例には、液剤、好ましくは油性または水性液剤ならびに懸濁剤、乳剤、または坐剤を含む埋込物が含まれる。治療化合物は、注射剤で一般に用いられる滅菌生理食塩液または5％生理食塩液デキストロース溶液などの液体担体中に分散するなどの複数回または1回用量フォーマットで滅菌型として製剤してもよい。
【０１２４】
加えて、皮膚の炎症状態を治療する場合、本発明の化合物を局所に投与することも可能である。局所投与法の例には、経皮、口腔内、または舌下適用が含まれる。局所適用の場合、治療化合物は、ゲル、軟膏、ローションまたはクリームなどの薬理学的に不活性な局所担体に適当に混合することができる。そのような局所担体には、水、グリセロール、アルコール、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステル、または鉱油が含まれる。他の可能な局所担体は、流動パラフィン、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、95％エタノール、5％モノラウリン酸ポリオキシエチレン水溶液、5％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液などである。加えて、抗酸化剤、湿潤剤、粘度安定化剤などの材料も、望まれる場合には加えてもよい。
【０１２５】
腸内適用の場合、特に適しているのは、タルクおよび/または炭水化物担体結合剤などを有する錠剤、糖衣錠またはカプセル剤であり、担体は好ましくはラクトースおよび/またはトウモロコシデンプンおよび/またはジャガイモデンプンである。甘味媒体を用いる場合、シロップ、エリキシルなどを用いることができる。活性成分が区別可能に崩壊するコーティング、例えば、マイクロカプセル化、多層コーティングなどによって保護されている、徐放性組成物を製剤することができる。
【０１２６】
ヒト対象の治療に加えて、本発明の治療法は、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ブタなどの家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥などの家禽；ウマ；ならびにイヌおよびネコなどのペットを治療するために、重要な獣医学的適用も有するであろう。同様に、本発明の化合物は、植物などの動物以外の対象を処置するために用いてもよい。
【０１２７】
所与の治療において用いられる活性化合物の実際の好ましい量は、用いている特定の化合物、製剤した特定の組成物、適用様式、特定の投与部位などに従って変動することが理解されるであろう。所与の投与プロトコルに関して最適な投与速度は、前述のガイドラインに関して行う通常の用量決定試験を用いて、当業者であれば容易に確認することができる。
【０１２８】
一般に、治療のための本発明の化合物は、以前のテトラサイクリン治療において用いられる用量で対象に投与することができる。例えば、Physicians' Desk Referenceを参照されたい。例えば、本発明の1つまたは複数の化合物の適当な有効用量は、1日に受容者の体重1kgあたり0.01〜100mgの範囲、好ましくは1日に受容者の体重1kgあたり0.1〜50mgの範囲、より好ましくは1日に受容者の体重1kgあたり1〜20mgの範囲であろう。望ましい用量を、1日1回、または分割して数回、例えば、2〜5回を1日を通して適当な間隔で、あるいは他の適当なスケジュールで適当に投与する。
【０１２９】
一般的に通常の使用環境下でその有効性を確実にするために、テトラサイクリンの投与に関して、通常の従来の公知の用法注意が行われることが理解されるであろう。特にインビボでヒトおよび動物の治療のために用いる場合、医師は通常の公知の禁忌および毒性作用を避けるために全ての分別のある予防措置をとるべきである。したがって、胃腸の不快感および炎症、腎毒性、過敏反応、血液の変化、ならびにアルミニウム、カルシウム、およびマグネシウムイオンの吸収障害の通常認識されている有害反応を、通常の様式で適切に考慮すべきである。
【０１３０】
さらに、本発明は、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、もしくはXのテトラサイクリン化合物または表2に挙げる化合物、あるいは本明細書に記載の任意の他の化合物の、薬剤の調製のための使用にも関する。薬剤は薬学的に許容される担体を含んでいてもよく、テトラサイクリン化合物は有効量、例えば、微生物関連の感染症を治療するための有効量である。
【０１３１】
本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、これらはさらなる限定と解釈されるべきではない。本出願の全体にわたって引用するすべての参照文献、係属中の特許出願および公開された特許の内容は、参照により本明細書に明白に組み入れられる。
【実施例】
【０１３２】
本発明の例示
実施例1：インビトロ抗菌活性検定
下記の検定を用いて、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対するテトラサイクリン化合物の有効性を判定した。各化合物2mgをDMSO 100μlに溶解した。次いで、溶液をカチオン調節ミューラー・ヒントンブロス（CAMHB）に加え、化合物の最終濃度を200μg/mlとした。テトラサイクリン化合物溶液を容量50μlに希釈し、試験化合物濃度0.098μg/mlとした。光学密度（OD）測定は、試験株の新鮮な対数期ブロス培養物から行った。希釈は、1×106 CFU/mlの最終細胞密度が得られるように行った。OD=1で、異なる属の細胞密度はおよそ下記のとおりであった：
大腸菌  1×109 CFU/ml
黄色ブドウ球菌  5×108 CFU/ml。
【０１３３】
細胞懸濁液50μlをマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた。最終細胞密度は約5×105 CFU/mlであった。これらのプレートを35℃の大気インキュベータ内で約18時間インキュベートした。プレートをマイクロプレート読み取り器によって読み取り、必要であれば目視検査した。MICは、増殖を阻害するテトラサイクリン化合物の最小濃度と定義した。表3はいくつかの置換テトラサイクリン化合物のMICデータを含む。
【０１３４】
実施例2：哺乳動物細胞毒性検定
COS-1およびCHO-K1細胞懸濁液を調製し、96穴組織培養処理黒色マイクロタイタープレートに播種し（密度は細胞株ごとに測定）、5％CO2および湿度約95％、37℃で終夜インキュベートした。翌日、化合物の連続希釈物を無菌条件下で調製し、細胞プレートに移した。細胞/化合物プレートを、前述の条件下で24時間インキュベートした。インキュベーション期間の後、培地/化合物を吸引し、50μlのレサズリン（CaおよびMg含有PBS中0.042mg/ml）を加える。次いで、プレートを前述の条件下で2時間インキュベートし、次いで室温の暗所にさらに30分間放置した。蛍光測定を行った（励起535nm、発光590nm）。次いで、IC50（50％増殖阻害を引き起こす化合物の濃度）を算出した。表3はいくつかの置換テトラサイクリン化合物のIC50データを含む。
【０１３５】
実施例3：インビトロ光毒性検定
3T3線維芽細胞を回収し、1×105細胞/mLの濃度で播種し、プレートを5％CO2および湿度約95％、37℃で終夜インキュベートした。翌日、培地をプレートから除去し、ハンクス平衡塩溶液（HBSS）で置き換えた。化合物希釈液をHBSS中で作成し、プレートに加えた。試験した各化合物に対し、化合物毒性の対照として光に曝露していない重複プレートを調製した。次いで、プレートを暗い引き出し内（対照）、またはUV光線下（測定器読み取り値1.6〜1.8mW/cm2）で50分間インキュベートした。次いで、細胞をHBSSで洗浄し、新鮮培地を加え、プレートを前述のとおりに終夜インキュベートした。翌日、細胞生存度の指標としてニュートラルレッドを加えた。次いで、プレートをさらに3時間インキュベートした。次いで、細胞をHBSSで洗浄し、吸取紙で吸い取って過剰の液体を除去した。50％EtOH、10％氷酢酸の溶液を加え、20分間インキュベートした後、プレートの535nmでの吸光度をWallac Victor 5分光光度計を用いて読み取った。光毒性は光線処理および対照培養物の間の差を反映していた。表3はいくつかの置換テトラサイクリン化合物の光毒性（μM）データを含む。
【０１３６】
【表３】
2011517697.tif 000062
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【０１３７】
実施例4：選択した置換テトラサイクリン化合物の合成
7-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)アセチル]-サンサイクリン（化合物BH）
2011517697.tif 000079
一定量の7-アセチルサンサイクリン（1g、2.19mmol）を40mLガラスバイアル中で酢酸（4mL）、水（1mL）およびHBr（HOAc中33重量％溶液）（2mL、0.01mmol）と混合した。アルゴンラインを蓋に取り付け、反応混合物を内容物が溶解するまで（5分間）撹拌した。臭素（0.15mL、1.21μmol）を反応溶液に滴加し、発熱が検出された。反応をHPLCおよびLC-MSでモニターし、出発原料は15分以内に消費された。一および二置換臭素生成物が両方検出された。反応溶液を400mLジエチルエーテル中で沈澱させ、明黄色固体が生成した。エーテルをデカントし、400mLの新しいエーテルを加え、再度デカントした。一定量のアセトニトリル（300mL）を黄色沈澱に加え、混合物をろ紙でろ過した。ろ液を減圧下で乾燥して、暗黄色固体（1g）を得た。粗製ブロモ-アセチルサンサイクリンを100mL丸底フラスコ中でDMF（20mL）に溶解した。反応にアルゴンラインを取り付け、TEA（1mL、7.19mmol）と、続いて4-メチルピペリジン（1mL、8.1mmol）を加えた。反応をHPLCおよびLC-MSでモニターした。メタノール（50mL）を加えて反応を停止し、溶媒を減圧下で乾燥した。粗製材料を、2'' C-18 Lunaカラムで35分間の10〜30％有機勾配（CH3CN＋0.1％TFAおよび水＋0.1％TFA）を用い、3バッチで精製した。精製した化合物を減圧下で乾燥し、メタノール（20mL）に再度溶解し、HClで飽和させて、塩を交換した。化合物をP2O5で終夜乾燥し、BH（110mg、11％）を黄色粉末で得た。
2011517697.tif 000080
化合物AG、AJ、AM、BB、BO、BP、BR、BS、BT、BU、BV、BW、BX、BY、BZ、CA、CB、CC、CE、CFおよびCHを同様の様式で調製した。
【０１３８】
3-[3-((6aS,10S,10aS,11aR)-8-カルバモイル-10-ジメチルアミノ-4,6,6a,9-テトラヒドロキシ-5,7-ジオキソ-5,6a,7,10,10a,11,11a,12-オクタヒドロ-ナフタセン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル（化合物I）
2011517697.tif 000081
1.00gの量の7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩、177mgのパラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン、35mgの酢酸パラジウム(II)および457mgの3-(3-エトキシ-3-オキソプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸、98％を、磁気撹拌子を備えた、乾燥した20mLマイクロ波反応容器に充填した。無水ジメチルアセトアミド（DMA、10mL）を加え、アルゴンを溶液に5分間通気した。別のバイアル中で、酢酸ナトリウム（487mg）を蒸留水（5mL）に溶解し、アルゴンを溶液に5分間通気した。酢酸ナトリウム溶液をマイクロ波反応容器に加え、これをクリンパーで密封した。次いで、反応混合物を110℃で10分間のマイクロ波照射にかけ、反応をLC/MSでモニターした。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。有機溶媒を蒸発させた後、水溶液をフッ化DVB（ジビニルベンゼン）カラムで、メタノール/アセトニトリル50/50、0.1％TFA溶液から0.1％TFA水溶液への勾配により精製した。分画を集め、最少量まで蒸発させた。次いで、残渣を調製用HPLCクロマトグラフィ（C18、27〜32％アセトニトリル/水＋0.2％ギ酸の直線勾配）で精製した。分画を蒸発させ、得られた残渣を調製用HPLCクロマトグラフィ（C18、20〜35％アセトニトリル/20mMトリエタノールアミン水溶液、pH7.4の直線勾配）で再度精製して、4-エピマーを分離した。分画を集め、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液をDVBカラムにロードし、蒸留水と、次いで0.1％塩酸溶液で洗浄した。メタノールおよびアセトニトリルの50/50混合物で溶出した後、溶液を蒸発させ、残渣を高減圧下、P2O5で終夜乾燥して、黄色固体をHCl塩として得た。ESIMS: m/z 634 (MH+).  1H-NMR（300MHz、0ppmの内部標準としてテトラメチルシラン（TMS））:
2011517697.tif 000082
化合物A、B、C、D、F、G、H、J、L、P、W、Y、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AO、AQ、AR、AS、AT、AU、AW、AX、AY、AZ AP、BC、BE、BF、BG、BI、BJ、BK、BL、BM、BN、B1、CO、CKおよびCMを同様の様式で調製した。
【０１３９】
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-ジメチルアミノ-7-[(4-ジメチルアミノ-ブチルアミノ)-メチル]-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド（化合物CN）
2011517697.tif 000083
7-ホルミル-サンサイクリンのTFA塩（50mg、0.09mmol）を磁気撹拌子を備えたフラスコ中で無水テトラヒドロフラン（THF、2mL）に室温で溶解した。pHを約7に調節するのに十分なジイソプロピルエチルアミン（DIEA）を加えた。N,N-ジメチル-4-アミノ-ブチルアミン（22mg、0.18mmol、2.0当量）を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（59mg、0.27mmol、3.0当量）を室温で加え、反応をLC/MSでモニターした。2時間後、反応を完了し、混合物のろ過後、残渣を調製用HPLC（C18、アセトニトリル/水＋0.2％ギ酸の直線勾配）で精製した。分画を合わせ、蒸発させ、得られた残渣を調製用HPLCクロマトグラフィ（C18、アセトニトリル/20mMトリエタノールアミン水溶液、pH7.4の直線勾配）で再度精製して、4-エピマーを分離した。分画を集め、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液をDVBカラムにロードし、DI水と、次いで0.1％塩酸溶液で洗浄した。メタノールおよびアセトニトリルの50/50混合物で溶出した後、溶液を蒸発させ、残渣を高減圧下、P2O5で終夜乾燥して、黄色固体をHCl塩として得た。1H-NMR（化学シフト（ppm）、0ppmの内部標準としてTMS、重水素化メタノール）: δ 7.64 (1H, 二重線, 芳香族), δ 6.92 (1H, 二重線, 芳香族), δ 4.25 (2H, 一重線), δ 4.12 (1H, 一重線), δ 3.30-2.80 (19H, 多重線), δ 2.48 (1H, 多重線), δ 2.35 (1H, 多重線), δ 1.85 (4H, 多重線), δ 1.62 (1H, 多重線).  質量分析（電子スプレイ）: M+1 = 543. 化合物AKを同様の様式で調製した。
【０１４０】
(4S,4aS,5aR,12aS)-7-[3-(2-ジエチルアミノ-エチルカルバモイル)-フェニル]-4-ジメチルアミノ-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド（化合物E）
2011517697.tif 000084
2.5gの量の7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩、221mgのパラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン、43mgの酢酸パラジウム(II)および777mgの3-カルボキシ-フェニルボロン酸を、磁気撹拌子を備えた、乾燥した20mLマイクロ波反応容器に充填した。無水DMA（13mL）を加え、アルゴンを溶液に5分間通気した。別のバイアル中で、酢酸ナトリウム（105.99g/mol、1.215g、11.46mmol、3.0当量）を蒸留水（7mL）に溶解し、アルゴンを溶液に5分間通気した。酢酸ナトリウム溶液をマイクロ波反応容器に加え、これをクリンパーで密封した。次いで、反応混合物を110℃で10分間のマイクロ波照射にかけ、反応をLC/MSでモニターした。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。有機溶媒を蒸発させた後、水溶液をフッ化DVB（ジビニルベンゼン）カラムで、メタノール/アセトニトリル50/50、0.1％TFA溶液から0.1％TFA水溶液への勾配により精製した。分画を集め、最少量まで蒸発させて、橙色固体を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１４１】
340mgの量の7-(3-カルボキシ-フェニル)-サンサイクリンTFA塩および212mgのO-ベンゾトリアゾル-1-イル-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を、磁気撹拌子を備えた、乾燥した10mLバイアルに充填した。無水DMA（2.5mL）と、続いてジイソプロピルエチルアミン（180μL）を加えた。室温で5分間撹拌した後、N,N-ジエチル-エチレンジアミン、98％（150μL）を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌し、反応をLC/MSでモニターした。混合物をセライトを通してろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を調製用HPLCクロマトグラフィ（C18、25〜35％アセトニトリル/水＋0.2％ギ酸の直線勾配）で精製した。分画を合わせ、蒸発させ、得られた残渣を調製用HPLCクロマトグラフィ（C18、20〜35％アセトニトリル/20mMトリエタノールアミン水溶液、pH7.4の直線勾配）で再度精製して、4-エピマーを分離した。分画を集め、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液をDVBカラムにロードし、DI水と、次いで0.1％塩酸溶液で洗浄した。メタノールおよびアセトニトリルの50/50混合物で溶出した後、溶液を蒸発させ、残渣を高減圧下、P2O5で終夜乾燥して、黄色固体をHCl塩として得た。ESIMS: m/z 633 (MH+).  1H-NMR（300MHz、0ppmの内部標準としてテトラメチルシラン（TMS））:
2011517697.tif 000085
化合物M、N、O、R、S、T、U、CL、CP、CQおよびCRを同様の様式で調製した。
【０１４２】
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-ジメチルアミノ-7-(3-{[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド（化合物CU）
2011517697.tif 000086
7-(3-ホルミル)-フェニル-サンサイクリンのTFA塩（200mg、0.32mmol）を、磁気撹拌子を備えたフラスコ中で無水ジメチルアセトアミド（DMA、2mL）に室温で溶解した。pHを約7に調節するのに十分なジイソプロピルエチルアミン（DIEA）を加えた。N,N,N'-トリメチル-3-アミノ-プロピルアミン（46mg、0.40mmol）を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（83mg、0.39mmol、1.2当量）を室温で加え、反応をLC/MSでモニターした。2時間後、反応を完了し、混合物のろ過後、残渣を調製用HPLC（C18、15〜35％アセトニトリル/水＋0.2％ギ酸の直線勾配）で精製した。分画を合わせ、蒸発させ、得られた残渣を調製用HPLCクロマトグラフィ（C18、15〜35％アセトニトリル/20mMトリエタノールアミン水溶液、pH7.4の直線勾配）で再度精製して、4-エピマーを分離した。分画を集め、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液をDVBカラムにロードし、DI水と、次いで0.1％塩酸溶液で洗浄した。メタノールおよびアセトニトリルの50/50混合物で溶出した後、溶液を蒸発させ、残渣を高減圧下、P2O5で終夜乾燥して、黄色固体をHCl塩として得た。1H-NMR（化学シフト（ppm）、0ppmの内部標準としてTMS、重水素化メタノール）: δ 7.60-7.30（5H, 多重線, 芳香族), δ 7.12 (1H, 二重線, 芳香族), δ 4.28 (2H, 一重線), δ 4.09 (1H, 一重線), δ 3.17 (4H, 多重線), δ 3.05-3.75 (18H, 多重線), δ 2.54 (1H, 多重線), δ 2.09 (1H, 多重線), δ 1.83 (2H, 多重線), δ 1.53 (1H, 多重線).  質量分析（電子スプレイ）: M+1 = 619. 化合物AX、AY、AZ、BF、BI、BK、BQ、CS、CT、CV、CW、CXを同様の様式で調製した。
【０１４３】
(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-ビス-ジメチルアミノ-9-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-フェニル]-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド（化合物V）
2011517697.tif 000087
500mgの量の9-ヨード-ミノサイクリン遊離塩基、100mgのパラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン、20mgの酢酸パラジウム(II)および234mgの[3-(3-N,N-ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)-フェニル]-ボロン酸を、磁気撹拌子を備えた、乾燥した20mLマイクロ波反応容器に充填した。無水DMA（4mL）を加え、アルゴンを溶液に5分間通気した。別のバイアル中で、酢酸ナトリウム（274mg）をDI水（2mL）に溶解し、アルゴンを溶液に5分間通気した。酢酸ナトリウム溶液をマイクロ波反応容器に加え、これをクリンパーで密封した。次いで、反応混合物を110℃で10分間のマイクロ波照射にかけ、反応をLC/MSでモニターした。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。有機溶媒を蒸発させた後、水溶液をフッ化DVB（ジビニルベンゼン）カラムで、メタノール/アセトニトリル50/50、0.1％TFA溶液から0.1％TFA水溶液への勾配により精製した。分画を集め、最少量まで蒸発させた。次いで、残渣をHPLCクロマトグラフィ（C18、10〜20％アセトニトリル/水＋0.2％ギ酸の直線勾配）で精製した。分画を合わせ、蒸発させ、得られた残渣を調製用HPLCクロマトグラフィ（C18、10〜20％アセトニトリル/20mMトリエタノールアミン水溶液、pH7.4の直線勾配）で再度精製して、4-エピマーを分離した。分画を集め、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液をDVBカラムにロードし、蒸留水と、次いで0.1％塩酸溶液で洗浄した。メタノールおよびアセトニトリルの50/50混合物で溶出した後、溶液を蒸発させ、残渣を高減圧下、P2O5で終夜乾燥して、黄色固体をHCl塩として得た。ESIMS: m/z 648 (MH+).  1H-NMR（300MHz、0ppmの内部標準としてテトラメチルシラン（TMS））:
2011517697.tif 000088
化合物X、BAおよびCDを同様の様式で調製した。
【０１４４】
(4aS,5aR,12aS)-7-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-フェニル]-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド（化合物Z）
2011517697.tif 000089
1.00gの量の7-ヨード-4-デジメチルアミノ-サンサイクリン遊離塩基、233mgのパラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン、45mgの酢酸パラジウム(II)および544mgの[3-(3-N,N-ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)-フェニル]-ボロン酸を、磁気撹拌子を備えた、乾燥した20mLマイクロ波反応容器に充填した。無水DMA（8mL）を加え、アルゴンを溶液に5分間通気した。別のバイアル中で、酢酸ナトリウム（640mg）を蒸留水（4mL）に溶解し、アルゴンを溶液に5分間通気した。酢酸ナトリウム溶液をマイクロ波反応容器に加え、これをクリンパーで密封した。次いで、反応混合物を110℃で10分間のマイクロ波照射にかけ、反応をLC/MSでモニターした。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。有機溶媒を蒸発させた後、水溶液をフッ化DVB（ジビニルベンゼン）カラムで、メタノール/アセトニトリル50/50、0.1％TFA溶液から0.1％TFA水溶液への勾配により精製した。分画を集め、最少量まで蒸発させた。次いで、残渣を調製用HPLCクロマトグラフィ（C18、20〜35％アセトニトリル/水＋0.2％ギ酸の直線勾配）で精製した。分画を合わせ、蒸発させ、得られた残渣を調製用HPLCクロマトグラフィ（C18、15〜35％アセトニトリル/20mMトリエタノールアミン水溶液、pH7.4の直線勾配）で再度精製して、4-エピマーを分離した。分画を集め、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液をDVBカラムにロードし、蒸留水と、次いで0.1％塩酸溶液で洗浄した。メタノールおよびアセトニトリルの50/50混合物で溶出した後、溶液を蒸発させ、残渣を高減圧下、P2O5で終夜乾燥して、黄色固体をHCl塩として得た。ESIMS: m/z 562 (MH+).  1H-NMR（300MHz、0ppmの内部標準としてテトラメチルシラン（TMS））:
2011517697.tif 000090
【０１４５】
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-ジメチルアミノ-7-[3-(2-ジメチルアミノ-アセチルアミノ)-フェニル]-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド（化合物K）
2011517697.tif 000091
2.50gの量の7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩、221mgのパラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン、42mgの酢酸パラジウム(II)、および812mgの3-アミノ-フェニルボロン酸を、磁気撹拌子を備えた、乾燥した20mLマイクロ波反応容器に充填した。無水DMA（13mL）を加え、アルゴンを溶液に5分間通気した。別のバイアル中で、酢酸ナトリウム（1.22g）を蒸留水（7mL）に溶解し、アルゴンを溶液に5分間通気した。酢酸ナトリウム溶液をマイクロ波反応容器に加え、これをクリンパーで密封した。次いで、反応混合物を120℃で20分間のマイクロ波照射にかけ、反応をLC/MSでモニターした。次いで、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。有機溶媒を蒸発させた後、水溶液をフッ化DVB（ジビニルベンゼン）カラムで、メタノール/アセトニトリル50/50、0.1％TFA溶液から0.1％TFA水溶液への勾配により精製した。分画を集め、蒸発乾固させて褐色固体を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１４６】
250mgの量の7-(3-アミノ-フェニル)-サンサイクリンTFA塩および250μLのジイソプロピルエチルアミンを磁気撹拌子を備えた、乾燥した5mLマイクロ波反応容器に充填した。5分間撹拌した後、塩化ジメチルアミノアセチル、85％（667mg）を加え、反応容器を密封し、反応混合物を100℃で5分間のマイクロ波照射にかけ、反応をLC/MSでモニターした。混合物をセライトを通してろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を調製用HPLCクロマトグラフィ（C18、10〜30％アセトニトリル/水＋0.2％ギ酸の直線勾配）で精製した。分画を合わせ、蒸発させ、得られた残渣を調製用HPLCクロマトグラフィ（C18、15〜25％アセトニトリル/20mMトリエタノールアミン水溶液、pH7.4の直線勾配）で再度精製して、4-エピマーを分離した。分画を集め、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液をDVBカラムにロードし、蒸留水と、次いで0.1％塩酸溶液で洗浄した。メタノールおよびアセトニトリルの50/50混合物で溶出した後、溶液を蒸発させ、残渣を高減圧下、P2O5で終夜乾燥して、黄色固体をHCl塩として得た。ESIMS: m/z 591 (MH+).  1H-NMR（300MHz、0ppmの内部標準としてテトラメチルシラン（TMS））:
2011517697.tif 000092
化合物Qを同様の様式で調製した。
【０１４７】
等価物
当業者であれば、本明細書に記載の特定の態様および方法に対する多くの等価物を、単なる日常的な実験を用いて認識する、または確認することができるであろう。そのような等価物は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【０１４８】
本明細書において引用する全ての特許、特許出願、および参照文献は、参照により本明細書に明白に組み入れられる。
【国際調査報告】
2011517697.tif 000115
2011517697.tif 000116