(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アシリン、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選択される治療的有効量の１つ以上のＧｎＲＨ拮抗薬と、前記ＧｎＲＨ拮抗薬のゲル化を低減するための少なくとも１つの抗ゲル化剤とを含む組成物であって、前記少なくとも１つの抗ゲル化剤が中鎖脂肪酸塩、または中鎖脂肪酸のエステル、もしくはエーテルであり、炭素原子８〜１４個の炭素長を有し、
前記ＧｎＲＨ拮抗薬の調製の最終の乾燥ステップが、共溶媒系の存在下で実施される、組成物。
【請求項２】
前記ＧｎＲＨ拮抗薬の少なくとも９０％のゲル化が抑制される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記抗ゲル化剤が、中鎖脂肪酸の塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗ゲル化剤が、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
室温にて固体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
固体経口投薬形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記共溶媒系が、水と、直鎖または分枝Ｃ１−６アルコールを含む少なくとも１つの水混和性溶媒とを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記水混和性溶媒の水に対する重量比が、１／１０００〜９９／１の範囲である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
腸溶コーティングをその表面に有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記腸溶コーティングされた組成物が、錠剤またはカプセル剤である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
アシリン、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選択される１つ以上のＧｎＲＨ拮抗薬の組成物の調製の方法であって、プロセスが前記ＧｎＲＨ拮抗薬を１つ以上の抗ゲル化剤と混合するステップを含み、少なくとも１つの抗ゲル化剤が中鎖脂肪酸塩、または中鎖脂肪酸のエステル、もしくはエーテルであり、炭素原子８〜１４個の炭素長を有し、
前記ＧｎＲＨ拮抗薬の調製の最終の乾燥ステップが、共溶媒系の存在下で実施される、方法。
【請求項１２】
ＧｎＲＨ拮抗薬によって治療可能な疾患の治療のための医薬の調製における、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、その開示が全体として引用することにより本明細書の一部をなすものとする、２００８年５月７日に出願されたＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６１／０５１，０３８の利益を主張する。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は一般に、ＧｎＲＨ関連化合物の組成物およびその調製プロセスに関するものである。
【背景技術】
【０００３】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、視床下部の神経血管末端で合成される神経内分泌ペプチドである。ＧｎＲＨは、下垂体前葉ゴナドトロピン細胞の膜における特異的受容体を選択的に結合して、性腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の合成および放出を刺激する。ＬＨおよびＦＳＨは、性ステロイドの性線産生および配偶子形成をそれぞれ刺激する。ＧｎＲＨ類似体は、前立腺癌、卵巣癌、および乳癌などの性ホルモン依存性疾患の治療でのその潜在力のために、多くの注目を集めている。ＧｎＲＨ類似体は一般に、作用薬または拮抗薬のどちらかとして分類することができる。ＧｎＲＨ作用薬は、作用薬が治療用量で使用されるときに、ＬＨおよびＦＳＨの産生を刺激する。ＧｎＲＨ拮抗薬は、ＧｎＲＨ受容体を競合的に遮断して、生物活性ＬＨ、ＦＳＨおよび生成する性ホルモンを抑制する。
【０００４】
ＧｎＲＨ類似体の治療効果のために、経口投与、注射投与および他の投与形態に好適であるＧｎＲＨ類似体の製薬学的組成物を提供する必要がある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、１つ以上のＧｎＲＨ拮抗薬の治療的有効量、および十分な量のＧｎＲＨ拮抗薬のゲル化を低減させる少なくとも１つの抗ゲル化剤を含む組成物を提供する。ゲル化の低減は、本発明によるＧｎＲＨ拮抗薬の合成および／または単離を実施することによって達成され得る。あるいは、ゲル化の低減は、本明細書に記載する抗ゲル化剤を処方で使用することによって達成され得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗ゲル化剤は、中鎖脂肪酸塩、または中鎖脂肪酸のエステル、エーテル、もしくは誘導体であり、炭素原子約４〜約２０個の炭素鎖長を有する。いくつかの実施形態において、抗ゲル化剤は界面活性剤である。一実施形態において、抗ゲル化剤は、中鎖脂肪酸の塩であり、炭素原子約８〜約１４個の炭素鎖長を有する。別の実施形態において、少なくとも１つの抗ゲル化剤は、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウムからなる群より選択される。一実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤はポリソルベートである。
【０００６】
本発明のいくつかの実施形態により、ＧｎＲＨ拮抗薬は、共溶媒系の存在下で、ＧｎＲＨ拮抗薬のゲル化の発生が低減されるような方式で調製される。別の実施形態において、共溶媒系は、水および少なくとも１つの水混和性溶媒を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態において、ＧｎＲＨ拮抗薬はアシリンである。他の実施形態において、ＧｎＲＨ拮抗薬は、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、およびその製薬学的に許容される塩、ならびにその組合せからなる群より選択される。
【０００８】
本発明の別の態様により、ＧｎＲＨ拮抗薬を調製するプロセスが提供される。プロセスは、ＧｎＲＨ拮抗薬のゲル化を低減するために、共溶媒系の存在下でＧｎＲＨ拮抗薬を調製するステップを含む。一実施形態において、共溶媒系は、ＧｎＲＨ拮抗薬の調製の最終ステップの間に使用される。
【０００９】
本発明のいくつかの態様により、１つ以上のＧｎＲＨ拮抗薬の組成物の調製方法が提供される。方法は、ＧｎＲＨ拮抗薬を１つ以上の抗ゲル化剤を混合するステップを含み、少なくとも１つの抗ゲル化剤は、中鎖脂肪酸塩、または中鎖脂肪酸のエステル、エーテルもしくは誘導体であり、炭素原子約４〜約２０個の炭素鎖長を有するか、または界面活性剤である。
【００１０】
以下の図面は、本明細書の一部をなし、本発明のある態様をさらに説明するために含まれている。本発明は、本明細書で示す具体的な実施形態の詳細な説明と組み合せて、これらの図面の１つ以上を参照することによってよりよく理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】各種のアシリンバッチの調製を説明する表である。
【図２】プロピレングリコール中の各種アシリンバッチの、９％および１６．７％のアシリン試料の外観を示す。
【図３】水中の各種アシリンバッチの０．５％および１％のアシリン試料の外観を示す。
【図４（ａ）】各種のアシリンバッチの５ｍｇおよび１０ｍｇ用量のアシリンマイクロエマルジョンの外観を示す。
【図４（ｂ）】マイクロエマルジョンの処方を示す。
【図５】１％および０％のツイーン８０を含む０．１ｍｇ／ｍＬアシリン試料のゲル化の比較結果をグラフで示す。
【図６】５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬおよび１％のツイーン８０を有する０．１ｍｇ／ｍＬアシリン試料のゲル化の比較結果をグラフで示す。
【図７】１％および１ｍｇ／ｍＬのツイーン８０を有する０．１および０．０１ｍｇ／ｍＬアシリン試料のゲル化の比較結果をグラフで示す。
【図８】０．１％、０．５％および１％ツイーン８０を有する０．０１ｍｇ／ｍＬアシリン試料のゲル化の比較結果をグラフで示す。
【図９】カプリン酸ナトリウムの濃度とアシリンのゲル化との間の相関をグラフで示す。
【図１０（ａ）】マイクロエマルジョン１〜５５％のカプムルＭＣＭの処方を示す。
【図１０（ｂ）】マイクロエマルジョン２〜４５％のカプムルＰＧ−８の処方を示す。
【図１０（ｃ）】マイクロエマルジョン３〜５５％のカプムルＭＣＭ  Ｃ１０の処方を示す。
【図１１】アシリンの各種処方の相対生物学的利用能の比較結果をグラフで示す。
【図１２】（１）腸溶錠剤１０ｍｇアシリン対界面活性剤なしのアシリン試料および（２）腸溶錠剤１０ｍｇアシリン対カプリン酸ナトリウム試料を含む５ｍｇアシリンの相対生物学的利用能の比較結果をグラフで示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の上述のおよび他の態様はここで、本明細書に与える説明および方法に関連してさらに詳細に説明される。本発明は各種の形態で具体化することができ、本明細書で示す実施形態に限定されるものとして解釈すべきでないことが認識されるべきである。むしろ、これらの実施形態は、本開示が綿密かつ完全となり、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。
【００１３】
本明細書で言及するすべての特許、特許出願および刊行物は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。用語に矛盾がある場合には、本明細書が優先する。
【００１４】
本明細書で本発明の説明に使用する用語は、特定の実施形態だけを説明するためのものであり、本発明を限定することを意図しない。本発明の実施形態の説明および添付の特許請求の範囲で使用するように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は文脈が別途明確に指摘しない限り、複数形も含むことを意図する。また本明細書で使用するように、「および／または」は、関連して挙げた項目の１つ以上のあらゆる可能な組合せを指し、それを含む。さらに「約」という用語は、本明細書で使用するように、化合物の量、用量、時間、温度などの測定可能な量を指すとき、指定した量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％、または０．１％の変動さえ含むものである。別途定義しない限り、説明で使用する技術用語および科学用語を含むすべての用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００１５】
本明細書で使用するように、「アルコール」は、水素（Ｈ）原子の代わりに１個以上のヒドロキシル（ＯＨ）基が炭素（Ｃ）原子に結合した有機化合物を意味する。いくつかの実施形態において、アルコールは炭素原子を１〜６個含有する。また、他の実施形態において、アルコールは炭素原子を１〜４個含有する。例示的なアルコールは、これに限定されるわけではないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールを含む。
【００１６】
本明細書で使用するように、「ゲル化」は興味のある化合物、たとえばＧｎＲＨ関連化合物が凝集を受けて、フィブリル、ダイマー、より長いポリマー凝集体、またはコロイド状構造、すなわちゲルの形成を生じ得る構造物を形成することを意味する。本出願で使用する混合物の粘度は、水溶液中の化合物または固体塊に適用され得る。
【００１７】
「ゲル化」は様々な程度で発生して、通常の手段では検出できないような方式で発生し得る。たとえば、溶液の流動特徴で粘度上昇または変化がないことがある。しかし、ゲル化から形成された材料（以下「ゲル」）は、濾過などの物理的手段によって除去されて、そのため当業者に公知の分析技法によって検出され得る。ゲルの存在によって、各種の投与形態の開発に著しい問題が引き起こされることがある。たとえば、医薬物質製造技法の一部としてゲル化系を処理して薬物の粉末を得るとき、プロセスの間にキセロゲルが形成され得る。本明細書で使用するように、「キセロゲル」は、ゲル化系から液体を除去した後にゲルから形成された固体である。キセロゲルを含有するゲル化系から得た粉末は、ゲル化材料を含有しない溶液から得た粉末とは実質的に異なる特徴を有することができる。いくつかの状況において、得られた粉末は生物活性を失う。したがって、ゲルの形成は、薬物物質処理段階、または投薬形態調製段階もしくは貯蔵段階のどちらかで潜在的に悪影響を引き起こし得る。
【００１８】
ゲルの形成を生じる凝集または癒着の程度は、当業者に周知の各種の方法、たとえばマイクロ濾過もしくはマクロ濾過とこれに続く濾液のアッセイ、遠心分離とこれに続く上清のアッセイ、または可視光もしくはＵＶ光、またはレーザに基づく方法を利用するものを含む各種の光吸収もしくは回折方法によって測定され得る。表面張力、凝固点降下、粘度、または他の束一性特性の測定などの液体の物理的特徴を測定する方法も使用され得る。キセロゲル形成の程度は、材料を水中に分散させて、本明細書に記載する技法を使用することによって、またはＸ線粉末解析、ＩＲ分光法、もしくは粉末化材料に実施され得る他の方法を含む当分野で公知の方法による粉末の直接測定によって測定され得る。
【００１９】
本明細書で使用するように、「ゲル化を低減する」という用語は、化合物のゲル形成を妨害、遅延または排除することを意味する。ゲル化が可逆性である状況では、「ゲル化を低減する」という用語は、その生物活性を維持している化合物のモノマー形にゲルを逆戻りさせることも意味する。本明細書で使用するように、「抗ゲル化剤」という用語は、十分な量の抗ゲル剤が使用されるときに、ＧｎＲＨ拮抗薬の少なくとも５０％のゲル化を抑制し得る、薬剤、化合物、組成物またはその組合せを指す。いくつかの実施形態において、抗ゲル化剤は、十分な量の抗ゲル剤が使用されるときに、ＧｎＲＨ拮抗薬の少なくとも８０％のゲル化を抑制し得る。いくつかの実施形態において、抗ゲル化剤は、十分な量の抗ゲル剤が使用されるときに、ＧｎＲＨ拮抗薬の少なくとも９０％のゲル化を抑制し得る。いくつかの実施形態において、抗ゲル化剤は、十分な量の抗ゲル剤が使用されるときに、ＧｎＲＨ拮抗薬の少なくとも９５％のゲル化を抑制し得る。
【００２０】
本明細書で使用するように、「治療的に有効な」または「治療的に許容される」量は、対象で治療的に有用な応答を誘発する量を指す。治療的に有用な応答は、対象の少なくとも１つの臨床症状の軽減、緩和または低減を与え得る。当業者は、多少の利益が対象に与えられる限り、治療的に有用な応答が完全または治癒的である必要がないことを認識する。いくつかの実施形態において、対象は動物である。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【００２１】
本明細書で使用するように、「水混和性溶媒」という用語は、水と混合して溶液を形成する溶媒を意味する。水混和性溶媒は、親水性相を生成するために使用され得る。
【００２２】
本発明は、１つ以上のＧｎＲＨ関連化合物の治療的有効量、およびＧｎＲＨ関連化合物のゲル化を低減させる少なくとも１つの抗ゲル化剤の十分量を含む、それから本質的に成る、またはそれから成る組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物ではＧｎＲＨ関連化合物の少なくとも５０％のゲル化が抑制される。一実施形態において、組成物ではＧｎＲＨ関連化合物の少なくとも８０％のゲル化が抑制される。いくつかの実施形態において、組成物ではＧｎＲＨ関連化合物の少なくとも９０％のゲル化が抑制される。
【００２３】
本明細書に記載する組成物は、貯蔵、処理または投与に直接使用され得る。あるいは、組成物は、貯蔵、処理または投与用に適正な媒体（たとえば溶媒、マイクロエマルジョン、または固体塊）と混合するために使用され得る。媒体が使用される状況では、媒体中のＧｎＲＨ関連化合物のゲル化は、本明細書に記載するように低減される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、ＧｎＲＨ関連化合物は、共溶媒系の存在下で、ＧｎＲＨ関連化合物のゲル化が低減されるような方式で調製される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗ゲル化剤は、中鎖脂肪酸塩、または中鎖脂肪酸のエステル、エーテルもしくは誘導体であり、炭素原子約４〜約２０個の炭素鎖長を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗ゲル化剤は界面活性剤である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は室温にて固体である。いくつかの実施形態において、組成物は経口投薬形態の製薬学的組成物である。このような組成物によって、ＧｎＲＨ関連化合物を錠剤またはカプセル剤から溶液中に実質的にまたは完全に分散させることができる。
【００２７】
一実施形態において安定剤およびＧｎＲＨ関連化合物の組成物への溶解速度は実質的に同じである。
【００２８】
Ｉ．ＧｎＲＨ関連化合物
本発明は、溶液系でゲル化の傾向を有する多様なＧｎＲＨ関連化合物に適用され得る。本明細書で使用するように、「ゲル化の傾向」は、ある温度（たとえば３７℃）の系において、系をある期間（たとえば少なくとも約２時間）静置した後に、化合物の少なくとも５０％が凝集を受けて、フィブリル、ダイマー、ポリマー凝集体、またはコロイド状構造もしくはゲルの形成を生じ得る構造を形成することを指す。本明細書で使用するように、ＧｎＲＨ関連化合物は、ＧｎＲＨ拮抗薬およびＧｎＲＨ作用薬を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、ＧｎＲＨ拮抗薬に適用され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、これに限定されるわけではないが、以下のＧｎＲＨ拮抗薬、アシリン（Ａｃ−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４Ｃｐａ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ４Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｄ４Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｌｅｕ−ＩＬｙｓ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨ２）、アセチル−β−［２−ナフチル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−β−［３−ピリジル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｌｙｓ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎε−［イソプロピル］−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２（本明細書ではアンチドとも呼ばれる）、アセチル−Ｄ２Ｎａｌ１、Ｄ４Ｃ１Ｐｈｅ２、Ｄ３Ｐａｌ３、ＡＲｇ５、Ｄｇｌｕ６（ＡＡ）（本明細書ではＮａＩＧｌｕとも呼ばれる）、アセチル−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４Ｃ１Ｐｈｅ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｄ−Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｌｅｕ−ＬｙＳ（ｌｐｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２、アバレリクス（Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｎａｌ−Ｌｙｓ、ガニレリクス（オルガルトラン／アンタゴン）（Ｏｒｇａｎａｎ，Ｗｅｓｔ  Ｏｒａｎｇｅ，Ｎ．Ｊ．）、セトロレリクスＩ（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ  Ｉｎｃ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、セトロタイド、アザリンＢ、５および６位にｐ−ウレイド−フェニルアラニンを包含する新世代長時間作用型ＧｎＲＨ類似体（デガレリクスなど）、ＦＥ２００４８６、Ａｃ−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４Ｃｐａ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ−４Ａｐｈ（Ｌ−ヒドロオロチル）−Ｄ４Ａｐｈ（カルバモイル（ｃａｒｂａｒｎｏｙｌ））−Ｌｅｕ−ＩＬｙｓ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨ２（その酢酸塩はＦＥ２００４８６である）、Ａｃ−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４Ｃｐａ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ−４Ａｐｈ（Ａｔｚ）−Ｄ４Ａｐｈ（Ａｔｚ）−Ｌｅｕ−ＩＬｙｓ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨ２（式中、Ａｔｚは３’−アミノ−１Ｈ−１’，２’，４’−トリアゾール−５’−イル，５である）ならびにＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ．Ｎｏｓ．５５０６，２０７、５，８２１，２３０、５，９９８，４３２、６，１５６，７７２、６，１５６，７６７、６，１５０，５２２、６，１５０，３５２、６，１４７，０８８、６，０７７，８５８、６，０７７，８４７、６，０２５，３６６、６，０１７，９４４、６，００４，９８４、６２１４，７９８、および６，８７５，８４３に記載された拮抗薬に適用され得る。いくつかの実施形態において、本発明のＧｎＲＨ拮抗薬は、イオンの存在下でゲル化する傾向を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも１���のＧｎＲＨ拮抗薬は、アシリン、アバレリクス、アザリンＢ、セトロレリクス、ガニレリクス、テベレリクス、デガレリクス、アンチド、オルンチドおよびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．７，０９８，３０５に記載されているＧｎＲＨ拮抗薬からなる群より選択される。
【００２９】
一実施形態において、少なくとも１つのＧｎＲＨ拮抗薬は、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００３０】
本明細書および特許請求の範囲を通じて使用されるように、「アバレリクス」という用語は、式Ｉの構造を有する化合物を指す。
【化１】
0005671451.tif 000002
式ＩのＩＵＰＡＣ名は、アセチル−Ｄ−β−ナフチルアラニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニル−Ｄ−３−ピリジルアラニル−Ｌ−セリル−Ｌ−Ｎ−メチル−チロシル−Ｄ−アスパラギル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−Ｎ（ｅ）−イソプロピル−リシル−Ｌ−プロリル−Ｄ−アラニル−アミドである。「アバレリクス」という用語は、式Ｉの化合物、その製薬学的に許容される塩、およびこれらの平衡混合物を含む。「アバレリクス」という用語は、式Ｉの化合物の結晶形態、水和または溶媒和結晶形態、およびアモルファス形態ならびにその製薬学的に許容される塩も含む。
【００３１】
本明細書および特許請求の範囲を通じて使用されるように、「セトロレリクス」という用語は、式ＩＩの構造を有する化合物を指す。
【化２】
0005671451.tif 000003
式ＩＩのＩＵＰＡＣ名は、アセチル−Ｄ−３−（２’−ナフチル）−アラニン−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン−Ｄ−３−（３’−ピリジル）−アラニン−Ｌ−セリン−Ｌ−チロシン−Ｄ−シトルリン−Ｌ−ロイシン−Ｌ−アルギニン−Ｌ−プロリン−Ｄ−アラニン−アミドである。「セトロレリクス」という用語は、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容される塩、およびこれらの平衡混合物を含む。「セトロレリクス」という用語は、式ＩＩの化合物の結晶形態、水和または溶媒和結晶形態、およびアモルファス形態ならびにその製薬学的に許容される塩も含む。
【００３２】
本明細書および特許請求の範囲を通じて使用されるように、「デガレリクス」という用語は、式ＩＩＩの構造を有する化合物を指す。
【化３】
0005671451.tif 000004
式ＩＩＩのＩＵＰＡＣ名は、Ｎ−アセチル−３−（ナフタレン−２−イル）−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル−３−（ピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−４−（（（（４Ｓ）−２，６−ジオキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−Ｌ−フェニルアラニル−４−（カルバモイルアミノ）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ６−（１−メチルエチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｄ−アラニンアミドである。これはＦＥ−２００４８６としても公知である。「デガレリクス」という用語は、式ＩＩＩの化合物、その製薬学的に許容される塩、およびこれらの平衡混合物を含む。「デガレリクス」という用語は、式ＩＩＩの化合物の結晶形態、水和または溶媒和結晶形態、およびアモルファス形態ならびにその製薬学的に許容される塩も含む。
【００３３】
本明細書および特許請求の範囲を通じて使用されるように、「ガニレリクス」という用語は、式ＩＶの構造を有する化合物を指す。
【化４】
0005671451.tif 000005
式ＩＶのＩＵＰＡＣ名は、（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−アセトアミド−３−ナフタレン−２−イルプロパノイル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパノイル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−６−［ビス（エチルアミノ）メチリデンアミノ］ヘキサノイル］アミノ］−４−メシルペンタノイル］アミノ］−６−［ビス（エチルアミノ）メチリデンアミノ］ヘキサノイル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミドである。「ガニレリクス」という用語は、式ＩＶの化合物、その製薬学的に許容される塩、およびこれらの平衡混合物を含む。「ガニレリクス」という用語は、式ＩＶの化合物の結晶形態、水和または溶媒和結晶形態、およびアモルファス形態ならびにその製薬学的に許容される塩も含む。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本発明は、ゲル化の傾向を示すＧｎＲＨ拮抗薬に適用され得る。例示的なＧｎＲＨ作用薬は、これに限定されるわけではないが、ヒストレリン（ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ）、ロイプロリドおよびゴセレリンを含む。
【００３５】
「ＧｎＲＨ関連化合物」、「ＧｎＲＨ拮抗薬」および「ＧｎＲＨ作用薬」という用語は、その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、および誘導体、たとえば塩、酸、エステルなどを含む、そのすべての形態を含む。化合物は、固体、液体、、溶液、懸濁物などを含む任意の好適な相状態で提供され得る。固体微粒子形態で提供されるとき、粒子は、いずれの好適なサイズまたは形態でもよく、１つ以上の結晶形態、半結晶形態および／またはアモルファス形態をとり得る。
【００３６】
本発明で使用するＧｎＲＨ関連化合物は、治療効果を誘発する任意の量で存在してもよく、適切な場合には実質的に、１つの光学的に純粋なエナンチオマーの形態もしくはラセミ混合物として、またはそうでなければエナンチオマーの形態のどちらかで存在し得る。当業者に認識されるように、組成物で使用するＧｎＲＨ関連化合物の実際の量は、問題の選択したＧｎＲＨ化合物の効力に依存する。
【００３７】
本発明で利用するＧｎＲＨ拮抗薬は、当業者に公知の方法または本発明に記載するプロセスを使用して調製できる。たとえば、アシリンは、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，５０６，２０７に記載した方法によって調製できる。あるいは、アシリンは、下の第ＩＩ節に記載する共溶媒系を使用するプロセスによって調製できる。
【００３８】
ＩＩ．ＧｎＲＨ関連化合物の調製での共溶媒系の利用
ＧｎＲＨ関連化合物の調製方法、たとえば調製の最終ステップの精製条件を最適化することは、ＧｎＲＨ関連化合物のゲル化傾向に影響し得ることが見出されている。
【００３９】
本発明の一態様は、ＧｎＲＨ関連化合物の治療的有効量を含む組成物を提供し、ＧｎＲＨ関連化合物は、ＧｎＲＨ化合物のゲル化が低減されるような方式で、共溶媒系の存在下で調製される。
【００４０】
本発明の別の態様は、ＧｎＲＨ関連化合物を調製するプロセスを提供する。プロセスは、ＧｎＲＨ関連化合物のゲル化を低減するために、共溶媒系の存在下でＧｎＲＨ関連化合物を調製するステップを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態において、ＧｎＲＨ関連化合物の調製の最終ステップは、共溶媒系の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、最終ステップは、公知の技法、たとえば凍結乾燥、トレー乾燥、スプレー乾燥、流動床乾燥、または当業者に公知の他の同様の技法を使用する乾燥である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、共溶媒系は、水および少なくとも１つの水混和性溶媒を含む。水混和性溶媒は、これに限定されるわけではないが、直鎖または分枝Ｃ１−６アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、シクロヘキサノン、ジエチルケトン、ペンタン−３−オン、シクロヘキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジオキサン、アルコール、エチレングリコール、ジグリム、モノグリム、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールおよびその混合物から選択できる。ある実施形態において、少なくとも１つの水混和性溶媒は、直鎖または分枝Ｃ１−６アルコールである。例示的な好適なアルコールは、これに限定されるわけではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、およびヘキサノールを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの水混和性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの水混和性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、および塩化メチレンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、本発明は、２つ以上の水混和性溶媒を用いて実施され得る。いくつかの実施形態において、水混和性溶媒の水に対する重量比は、１／１０００〜９９／１の範囲である。いくつかの実施形態において、重量比は、３／９７〜５９／４１である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、プロセスは、ＧｎＲＨ関連化合物の調製中に酸を添加するステップをさらに含む。本発明で使用する酸は、これに限定されるわけではないが、酢酸、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、およびホウ酸などを含む。一般に、酸の濃度は、ＧｎＲＨ関連化合物の塩を調製するのに十分である。いくつかの実施形態において、酸の濃度は、ＧｎＲＨ関連化合物の分子量および本明細書で使用する酸に依存する。いくつかの実施形態において、濃度は、溶液の約０．５％〜約２０％の範囲の濃度である。
【００４４】
ＩＩＩ．ＧｎＲＨ関連化合物の組成物での抗ゲル化剤の利用
本発明の一態様は、１つ以上のＧｎＲＨ関連化合物の治療的有効量、およびＧｎＲＨ拮抗薬のゲル化を低減させる少なくとも１つの抗ゲル化剤の十分量を含む組成物を提供する。
【００４５】
本発明で使用する抗ゲル化剤の量は、かなり変わることがある。たとえば量は、個々の抗ゲル化剤、溶媒系および組成物中の他の構成要素に依存する可能性がある。一般に、抗ゲル化剤の量は、ＧｎＲＨ関連化合物の少なくとも５０％のゲル化を低減するのに十分であるべきである。いくつかの実施形態において、抗ゲル化剤の量はＧｎＲＨ関連化合物の少なくとも８０％のゲル化を低減させるのに十分であるべきである。他の実施形態において、抗ゲル化剤の量は、ＧｎＲＨ関連化合物の少なくとも９０％のゲル化を低減させるのに十分であるべきである。いくつかの実施形態において、組成物中の抗ゲル化剤の濃度は、抗ゲル化剤のＣＭＣ（臨界ミセル濃度）と少なくとも等しいか、またはそれ以上である。
【００４６】
Ａ．中鎖脂肪酸およびその誘導体
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗ゲル化剤は、中鎖脂肪酸塩、または中鎖脂肪酸のエステル、エーテル、もしくは誘導体であり、炭素原子約４〜約２０個の炭素鎖長を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗ゲル化剤は、中鎖脂肪酸塩、または中鎖脂肪酸のエステル、エーテル、もしくは誘導体であり、炭素原子６〜２０個の炭素鎖長を有する。いくつかの実施形態において、炭素鎖長は８〜１４である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗ゲル化剤は、中鎖脂肪酸の塩であり、炭素原子８〜１４個の炭素鎖長を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗ゲル化剤は、中鎖脂肪酸塩、または中鎖脂肪酸のエステル、エーテル、もしくは誘導体であり、炭素原子６〜２０個の炭素鎖長を有する。ただし（ｉ）抗ゲル化剤が中鎖脂肪酸のエステルである場合、炭素原子６〜２０個の該鎖長がカルボキシラート部分の鎖長に関連する、および（ｉｉ）抗ゲル化剤が中鎖脂肪酸のエーテルである場合、少なくとも１個のアルコキシ基が炭素原子６〜２０個の炭素鎖長を有する。別の実施形態において、少なくとも１つの抗ゲル化剤は、室温にて固体であり、炭素原子８〜１４この炭素長を有する、中鎖脂肪酸塩、または中鎖脂肪酸のエステル、エーテル、もしくは誘導体である。ただし（ｉ）抗ゲル化剤が中鎖脂肪酸のエステルである場合、炭素原子８〜１４個の該鎖長がカルボキシラート部分の鎖長に関連する、および（ｉｉ）抗ゲル化剤が中鎖脂肪酸のエーテルである場合、少なくとも１個のアルコキシ基が炭素原子８〜１４個の炭素鎖長を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗ゲル化剤は、炭素原子８〜１４個の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸のナトリウム塩である。いくつかの実施形態において、抗ゲル化剤は室温にて固体である。別の実施形態において、少なくとも１つの抗ゲル化剤は、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、およびその化合物からなる群より選択される。一実施形態において、少なくとも１つの抗ゲル化剤はカプリン酸ナトリウムである。
【００４７】
Ｂ．界面活性剤
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗ゲル化剤は界面活性剤である。本明細書で使用するように、「界面活性剤」という用語は、それが溶解される媒体の表面張力および／または他の相との界面張力を低下させて、したがって液体／蒸気界面および／または他の界面にて確実に吸収される薬剤を指す。本発明で使用する界面活性剤は、両方のイオン性薬剤、すなわちカチオン性、アニオン性、もしくは両性、および非イオン性薬剤、またはその混合物を含む。
【００４８】
カチオン性界面活性剤の例は、これに限定されるわけではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ジセチルアンモニウム、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウムおよび上記の界面活性剤の塩を含む。
【００４９】
アニオン性界面活性剤の例は、これに限定されるわけではないが、ステアロイル乳酸ナトリウム、水素化レシチン、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｃ８−３２脂肪酸およびその塩；コール酸およびその誘導体、たとえばデオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）、およびその塩、ウルソデオキシコール酸、およびタウロコール酸；酒石酸のＣ８−５６ジエステル；リン脂質、たとえばホスファチジン酸およびホスファチジルセリン；乳酸のＣ５−２９モノエステル；アルキル−、オレフィン−、およびアルキルアリール誘導体を含むＣ８−２０スルホン酸塩；トリデシル−およびドデシルベンゼンスルホン酸；ならびにＣ５−３３サルコシンおよびベタイン誘導体を含む。
【００５０】
両性イオン界面活性剤の例は、これに限定されるわけではないが、リン脂質、たとえばレシチン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、ドデシルベタイン、ドデシルジメチルオキシド、およびコカミドプロピルベタイン、およびココアンホグリシネートを含む。
【００５１】
非イオン性界面活性剤の例は、これに限定されるわけではないが、ステアレス；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリソルベート（たとえばツイーン８０）；セテアリルグルコシド；各種の市販のソルビタンおよびその誘導体、たとえばソルビタンヘキサステアリン酸エトキシレートＥＯ  ６モル、ソルビタンイソステアリン酸、ソルビタンラウリン酸、ソルビタンモノイソステアリン酸エトキシレートＥＯ  ２０モル、ソルビタンモノラウリン酸エトキシレートＥＯ  ２０モル、ソルビタンモノオレイン酸エトキシレートＥＯ  ２０モル、ソルビタンモノパルミチン酸エトキシレートＥＯ  ２０モル、ソルビタンモノステアリン酸エトキシレートＥＯ  ２０モル、ソルビタンモノステアリン酸（ｍｏｎｓｔｅａｒａｔｅ）エトキシレートＥＯ  ６モル、ソルビタンオレイン酸、ソルビタンパルミチン酸、ソルビタンセスキオレイン酸、ソルビタンステアリン酸、ソルビタンテトラオレイン酸エトキシレートＥＯ  ３０モル、ソルビタンテトラオレイン酸エトキシレートＥＯ  ４０モル、ソルビタンテトラオレイン酸エトキシレートＥＯ  ６モル、ソルビタンテトラステアリン酸エトキシレートＥＯ  ６０モル、ソルビタントリオレイン酸エトキシレートＥＯ  ２０モル、ソルビタントリオレイン酸ソルビタントリステアリン酸エトキシレートＥＯ  ２０モル、およびソルビタントリステアリン酸；エトキシ化ヒマシ油、Ｃ５−２９モノグリセリドおよびそのエトキシ化誘導体；Ｃ１５−６０ジグリセリドおよび１〜９０個のＰＯＥ基を有するそのポリオキシエチレン誘導体；長鎖脂肪酸（炭素原子１６個以上を有する脂肪酸）のＣ１０−４０エステル（アルコール中、炭素原子１０〜４０個）；ステロール、たとえばコレステロール、エルゴステロール、およびそのＣ２−２４エステル；Ｃ８−９６エトキシ化脂肪エステル；Ｃ１４−１３０スクロース脂肪エステル；および０〜９０個のＰＯＥ基を有するそのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導体、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸、ソルビトールヘキサオレイン酸ＰＯＥ（５０）を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート界面活性剤（たとえばポリソルベート２０（ツイーン２０）、ポリソルベート８０（ツイーン８０））、ソルビタン界面活性剤、ソルビタンモノラウリン酸およびポリエトキシ化ヒマシ油およびその組合せからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤はポリソルベートを含む。
【００５３】
ＩＶ．さらなる賦形剤
本発明のいくつかの態様により、本発明の組成物は、１つ以上の賦形剤をさらに含む。当業者に認識されるように、賦形剤およびその相対量の的確な選択は、最終投薬形態にある程度依存する。いくつかの実施形態において、賦形剤は、速度制御ポリマー材料、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、可塑剤、粘着防止剤、乳白剤、顔料、および着香料からなる群より選択される。
【００５４】
本明細書で使用するように、「速度制御ポリマー材料」という用語は、本発明の固体経口投薬形態からの薬物化合物、たとえばＧｎＲＨ関連化合物の放出を制御または遅延できる、親水性ポリマー、疎水性ポリマーならびに親水性および／または疎水性ポリマーの混合物を含む。好適な速度制御ポリマー材料は、ヒドロキシアルキルセルロース、たとえばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ（エチレン）オキシド；アルキルセルロース、たとえばエチルセルロースおよびメチルセルロース；カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン；酢酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；酢酸フタル酸セルロース；酢酸トリメリット酸セルロース；酢酸フタル酸ポリビニル；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルアセタールジエチルアミノ酢酸；ポリ（アルキルメタクリレート）およびポリ（酢酸ビニル）からなる群より選択されるものを含む。他の好適な疎水性ポリマーは、アクリル酸もしくはメタクリル酸およびその各エステルに由来するポリマーおよび／またはコポリマー、ゼイン、ワックス、シェラックおよび水素化植物油を含む。一実施形態において、速度制御ポリマーは、アクリル酸もしくはメタクリル酸およびその各エステルに由来するポリマーまたはアクリル酸もしくはメタクリル酸およびその各エステルに由来するコポリマーを含む。別の実施形態において、速度制御ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの速度制御ポリマー材料が、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリル酸およびポリメタクリル酸塩ポリマー、たとえばオイドラギット（登録商標）という商標名で販売されているもの（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、たとえばオイドラギット（登録商標）Ｌ、オイドラギット（登録商標）Ｓ、オイドラギット（登録商標）ＲＬ、オイドラギット（登録商標）ＲＳコーティング材料およびその混合物からなる群より選択される。これらのポリマーのいくつかは、薬物が放出される部位を制御する遅延放出ポリマーとして使用できる。いくつかの実施形態において、速度制御ポリマーは、ポリメタクリル酸塩ポリマー、たとえばオイドラギット（登録商標）という商標名で販売されているもの（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、たとえばオイドラギット（登録商標）Ｌ、オイドラギット（登録商標）Ｓ、オイドラギット（登録商標）ＲＬ、オイドラギット（登録商標）ＲＳコーティング材料およびその混合物を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本発明は希釈剤をさらに含み得る。いずれの好適な希釈剤も本発明で使用され得る。例示的な希釈剤は、製薬学的に許容される不活性充填剤、たとえば微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸水素ナトリウム、サッカライドおよび／またはその混合物を含む。希釈剤の例は、微結晶性セルロース、たとえばアビセルという商標名で販売されているもの（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．）、たとえばアビセル（商標）ｐＨ１０１、アビセル（商標）ｐＨ１０２およびアビセル（商標）ｐＨ１１２；ラクトース、たとえばラクトース１水和物、無水ラクトースおよびファルマトースＤＣＬ２１；リン酸水素ナトリウム、たとえばエンコンプレス（登録商標）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｙ．）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースを含むが、これらには限定されない。いくつかの実施形態において、不活性充填剤は微結晶性セルロースを含む。一実施形態において、不活性充填剤は、ラクトース１水和物および無水ラクトースからなる群より選択されるラクトースを含む。別の実施形態において、不活性充填剤は、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロース、およびグルコースからなる群より選択されるサッカライドを含む。一実施形態において、サッカライドはソルビトールである。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は潤滑剤をさらに含み得る。いずれの好適な潤滑剤も本発明で使用され得る。いくつかの実施形態において、潤滑剤は、圧縮される粉末の流動性に作用する薬剤を含む。例示的な潤滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素、たとえばアエロジル（商標）２００、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸カルシウムを含むが、これらには限定されない。いくつかの実施形態において、潤滑剤はステアリン酸である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は崩壊剤をさらに含み得る。いずれの好適な崩壊剤も本発明で使用され得る。例示的な崩壊剤は、これに限定されるわけではないが、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンおよび修飾デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウムおよびその混合物を含む。いくつかの実施形態において、崩壊剤はクロスポビドンおよびポリビニルピロリドンより選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、上述の組成物はエンハンサをさらに含み得る。エンハンサは、当業者に公知であるいずれの好適なエンハンサも含むことができる。例示的なエンハンサは、炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する、中鎖脂肪酸塩、または中鎖脂肪酸のエステル、エーテル、もしくは誘導体を含むが、これらには限定されない。いくつかの実施形態において、エンハンサは室温にて固体である。いくつかの実施形態において、エンハンサは、中鎖脂肪酸塩、または中鎖脂肪酸のエステル、エーテル、もしくは誘導体であり、炭素原子６〜２０個の炭素鎖長を有する。いくつかの実施形態において、炭素鎖長は８〜１４である。いくつかの実施形態において、エンハンサはＳ−シクロデキストリン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、没食子酸エステル、クロスポビドン、ソルビタンエステル、ポロキサマー、またはクレマホールを含む。いくつかの実施形態において、エンハンサは、中鎖グリセリドまたは中鎖グリセリドの混合物である。例示的なエンハンサは、引用することにより本明細書の一部をなすものとする、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２００３／００９１６２３、およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，３７２，７２８にさらに記載されている。
【００６０】
Ｖ．ＧｎＲＨ関連化合物の組成物の調製方法
本発明のいくつかの態様により、１つ以上のＧｎＲＨ関連化合物の組成物の調製方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、ＧｎＲＨ関連化合物を１つ以上の抗ゲル化剤と混合するステップを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗ゲル化剤は、中鎖脂肪酸塩、または中鎖脂肪酸のエステル、エーテル、もしくは誘導体であり、炭素原子約４〜約２０個の炭素鎖長を有し、または界面活性剤である。本明細書で使用するように、「混合すること」という用語は、ＧｎＲＨ拮抗薬を１つ以上の抗ゲル化剤と接触させること、組み合せること、反応させることおよび／またはゲル化剤によってコーティングすることを意味する。一実施形態において、「混合すること」は、ＧｎＲＨ関連化合物を組成物中の抗ゲル化剤と組み合せることを意味する。一実施形態において、組成物中の抗ゲル化剤の濃度は、組成物中の抗ゲル化剤の臨界ミセル濃度と少なくとも等しいか、またはそれ以上である。一実施形態において、ＧｎＲＨ関連化合物は、本明細書に記載する共溶媒系の存在下で調製される。
【００６１】
ＶＩ．製薬学的組成物および投与
一実施形態において、本発明は、１つ以上のＧｎＲＨ拮抗薬の治療的有効量、および少なくとも１つの抗ゲル化剤の、ＧｎＲＨ拮抗薬のゲル化を低減するために十分な量を含む製薬学的組成物を提供し、少なくとも１つの抗ゲル化剤は、中鎖脂肪酸塩、または中鎖脂肪酸のエステル、エーテル、もしくは誘導体であり、炭素原子約４〜約２０個の炭素鎖長を有するか、または界面活性剤である。別の実施形態において、製薬学的組成物は、製薬学的に許容される担体をさらに含む。「製薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用するように、それ自体は治療剤でなく、対象への治療剤を送達するためのビヒクルとして使用される任意の物質を指す。
【００６２】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、鼻内、舌下、頬側、経膣またはインプラントリザーバ投与用の処方に好適であり得る。一実施形態において、組成物は、経口的に、局所的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射形態は、水性または油性懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野で公知の技法に従って処方され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤でもあり得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は慣習的に、溶媒または懸濁媒体として使用される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、本発明で使用する組成物は、経口投薬形態である。いくつかの実施形態において、経口投薬形態は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、顆粒剤または粉剤を充填したカプセル剤、液体または半固体を充填したカプセル剤、顆粒剤または粉剤を充填したサシェ剤、液体、エマルジョン、マイクロエマルジョン、およびエマルジョンを形成できる任意の組成物から選択される。一実施形態において、経口投薬形態は、錠剤、多重粒子、またはカプセル剤であり得る。
【００６４】
いくつかの実施形態において、経口投薬形態は、ＧｎＲＨ関連化合物および抗ゲル化剤またはエンハンサの胃内での放出、そのためそこでの局所的な抗ゲル化剤またはエンハンサの希釈を最小限に抑えて、ＧｎＲＨ関連化合物および抗ゲル化剤またはエンハンサを腸内で放出する、遅延放出投薬形態である。いくつかの実施形態において、経口投薬形態は遅延放出即効性投薬形態である。このような投薬形態は、ＧｎＲＨ関連化合物および抗ゲル化剤またはエンハンサの胃内での放出、そのためそこでの局所的な抗ゲル化剤またはエンハンサの希釈を最小限に抑えるが、腸内の適切な部位に達するとＧｎＲＨ関連化合物および抗ゲル化剤またはエンハンサを迅速に放出して、ＧｎＲＨ関連化合物および抗ゲル化剤の吸収部位での局所濃度を最大化することによって、透過性または溶解性の不十分なＧｎＲＨ関連化合物の送達を最大化する。
【００６５】
本明細書に記載する実施形態のいずれの場合でも、制御放出コーティングを最終投薬形態（カプセル剤、錠剤、多層錠剤など）に適用することができる。一実施形態において、制御放出コーティングは、本明細書に記載する速度制御ポリマー材料を含み得る。このようなコーティング材料の溶解特徴は、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性であり得る。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、その表面に腸溶コーティングを有し得る。一実施形態において、腸溶コーティングは、ポリ（アクリル酸）、ポリアクリル酸塩、ポリ（メタクリル酸）、ポリメタクリル酸塩、およびその混合物からなる群より選択されるポリマーを含む。いくつかの実施形態において、腸溶コート組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。
【００６７】
「錠剤」という用語は、本明細書で使用するように、これに限定されるわけではないが、即時放出（ＩＲ）錠剤、持続放出（ＳＲ）錠剤、マトリクス錠剤、多層錠剤、多層マトリクス錠剤、長期錠剤、遅延放出錠剤およびパルス放出錠剤を含み、そのいずれも任意選択的に、ポリマーコーティング材料、たとえば腸溶コーティング、速度制御コーティング、半透性コーティングなどを含む、１つ以上のポリマーコーティング材料によってコーティングされ得る。「錠剤」という用語は、薬物化合物がオスマジェント（および任意選択的に他の賦形剤）と組合されて、半透膜でコーティングされる浸透性送達系も含み、半透膜は、薬物化合物が透過され得るオリフィスを画成する。本発明の実施で有用であり得る錠剤固体経口投薬形態は、ＩＲ錠剤、ＳＲ錠剤、コートＩＲ錠剤、マトリクス錠剤、コートマトリクス錠剤、多層錠剤、コート多層錠剤、多層マトリクス錠剤およびコート多層マトリクス錠剤からなる群より選択されるものを含む。いくつかの実施形態において、錠剤投薬形態は腸溶コート錠剤投薬形態である。いくつかの実施形態において、錠剤投薬形態は腸溶コート即効性錠剤投薬形態である。
【００６８】
本発明の実施で有用であり得るカプセル剤固体経口投薬形態は、即時放出カプセル剤、持続放出カプセル剤、コート即時放出カプセル剤、および遅延放出カプセル剤を含むコート持続放出カプセル剤からなる群より選択されるものを含む。カプセル剤は、粉剤、顆粒剤、多重粒子、錠剤、半固体、または液体で充填され得る。いくつかの実施形態において、カプセル剤投薬形態は腸溶コートカプセル剤投薬形態である。いくつかの実施形態において、カプセル剤投薬形態は腸溶コート即効性カプセル剤投薬形態である。カプセル剤は、硬ゼラチン、軟ゼラチン、デンプン、セルロースポリマー、または当分野で公知であるような他の材料から成り得る。
【００６９】
「多重粒子」という用語は、本明細書で使用するように、複数の別個の粒子、ペレット、ミニ錠剤およびその混合物または組合せを意味する。経口形態が多重粒子カプセル剤である場合、このような硬ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセル剤は、多重粒子を含有するために好適に使用することができる。いくつかの実施形態において、サシェ剤は、多重粒子を含有するために好適に使用され得る。いくつかの実施形態において、多重粒子は、速度制御ポリマー材料を含有する層によってコーティングされ得る。いくつかの実施形態において、本発明による多重粒子経口投薬形態は、異なるインビトロおよび／またはインビボ放出特徴を有する粒子、ペレット、またはミニ錠剤の２つ以上の集合のブレンドを含み得る。たとえば多重粒子経口投薬形態は、好適なカプセル剤中に含有された即時放出構成要素および遅延放出構成要素のブレンドを含み得る。
【００７０】
いくつかの実施形態において、多重粒子および１つ以上の補助賦形剤材料は、多層錠剤などの錠剤に圧縮することができる。いくつかの実施形態において、多層錠剤は、同じまたは異なる放出特徴を有する、同じ活性成分の同じまたは異なるレベルを含有する２つの層を含み得る。いくつかの実施形態において、多層錠剤は、各層に異なる活性成分を含有し得る。このような錠剤は、単層でも多層でも、さらなる制御放出特性を備えるために制御放出ポリマーによって、任意選択的にコーティングすることができる。いくつかの実施形態において、多重粒子投薬形態は、遅延放出即効性ミニ錠剤を含有するカプセル剤を含む。いくつかの実施形態において、多重粒子投薬形態は、即時放出ミニ錠剤を含む遅延放出カプセル剤を含む。いくつかの実施形態において、多重粒子投薬形態は、遅延放出顆粒剤を含むカプセル剤を含む。いくつかの実施形態において、多重粒子投薬形態は、即時放出顆粒剤を含む遅延放出カプセル剤を含む。
【００７１】
「エマルジョン」という用語は、本明細書で使用するように、１つの液体の第２の不混和性液体による懸濁物または分散物を意味する。いくつかの実施形態において、エマルジョンは、水中油型または水中油中水型エマルジョンである。
【００７２】
「マイクロエマルジョン」という用語は、本明細書で使用するように、疎水性（油様）相および親水性（水様）相ならびに界面活性剤がミセル構造を形成する溶液を意味する。このような分散物は、長期にわたって透明および安定である。
【００７３】
さらに「エマルジョン」または「マイクロエマルジョン」は、本明細書で使用するように、疎水性または親水性液体による希釈時に、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンをそれぞれ形成する、親水性または疎水性液体を含む。いくつかの実施形態において、「エマルジョン」、または「マイクロエマルジョン」は、本明細書で使用するように、より高い温度にて液体であり得る固体または半固体材料を含み得る。たとえば、材料は室温にて固体であり得る。ほぼ体温（約３７℃）では、材料は液体であり得る。
【００７４】
あるいは、本発明の製薬学的に許容される組成物は、経直腸投与用の坐剤の形態であり得る。坐剤は、室温にて固体であるが、直腸温度にて液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製できる。このような材料は、ココアバター、ミツロウおよびポリエチレングリコールを含む。
【００７５】
本発明の製薬学的に許容される組成物は、活性構成要素が１つ以上の担体中に懸濁または溶解されている局所用溶液、軟膏、またはクリームの形態であり得る。本発明の化合物の局所投与のための担体は、これに限定されるわけではないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含む。局所処方が軟膏またはクリームの形態である場合、好適な担体は、これに限定されるわけではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含む。
【００７６】
製薬学的に許容される組成物が眼科用処方である場合、組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料を含むか、または含まないかのどちらかの、等張性のｐＨ調整滅菌水溶液による微粉化懸濁物、または等張性のｐＨ調整滅菌生理食塩水による溶液であり得る。あるいは、眼科用途では、製薬学的に許容される組成物は、軟膏の形態で処方され得る。
【００７７】
本発明の製薬学的に許容される組成物は、鼻内、エアゾールによって、または吸入投与経路によっても投与され得る。このような組成物は、製薬学的処方の分野で周知の技法に従って調製され、生理食塩水による溶液として、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存料、生物学的利用能を向上させるための吸収エンハンサ、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を使用して調製され得る。
【００７８】
いずれかの特定の患者のための具体的な投薬量および治療レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに治療する医師の判断および治療される特定の疾患の重症度を含む多様な因子に依存することも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量も、組成物中の特定の化合物に依存する。
【００７９】
ＶＩＩ．エマルジョン組成物
本発明のいくつかの態様により、本明細書に記載する組成物は、エマルジョン組成物の形態である。ＧｎＲＨ関連化合物は、エマルジョン組成物の内部相に含有され得る。エマルジョン組成物の非水性内相は、極性の製薬学的に許容される酸素含有液体、たとえばＣ２−Ｃ３０多価アルコール、繰り返し単位４〜２００個を持つポリ（エチレンまたはプロピレン）グリコール、および上述のいずれかのＣ１−Ｃ５エーテルまたはＣ２−Ｃ３０エステル誘導体である。このような材料の例は、これに限定されるわけではないが、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、４００、６００、１５００、４０００および６０００（数は繰り返し単位の数とほぼ相関し、４〜２００に及ぶ）、エチレングリコール、ジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、トリアセチン、中鎖（Ｃ６−Ｃ１０）トリグリセリド、たとえばトリカプリリン（グリセロールのカプリル酸エステル、およびポリプロピレングリコールＣ８ジエステル（カプテックス２００）を含む。いくつかの実施形態において、エマルジョン組成物は、Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸外部相の低級アルキルエステルに分散されている内部相としての、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、４００、６００、１５００、４０００および６０００、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、トリアセチン、中鎖（Ｃ８−Ｃ１０）トリグリセリドおよびプロピレングリコールＣ８ジエステルから選択される極性、非水性、酸素含有の製薬学的に許容される液体中に含有されたＧｎＲＨ関連化合物と、乳化剤としてのレシチンとを含み、構成要素の量は、極性液体が１〜２０％；脂肪エステルが３３〜７０％；レシチンが２０〜６０％である。エマルジョン組成物は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，１１０，６０６にさらに記載されている。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する組成物は、高安定性油中水型マイクロエマルジョンの形態である。ＧｎＲＨ関連化合物の治療的有効量を含むマイクロエマルジョンは、その内部水相にある。ＧｎＲＨ関連化合物は、水を添加して連続水相を形成してマイクロエマルジョンを水中油型エマルジョンにただちに変換することによって、必要な場合には投与直前に制御放出され得る。いくつかの実施形態において、油中水型マイクロエマルジョン組成物は、（ａ）約２０体積パーセントまでの、ＧｎＲＨ関連化合物の有効量を含む内部分散水相と、（ｂ）約３０〜９９体積パーセントの、炭素原子約１５〜４０個を有するプロピレングリコールのジエステルを含む連続油相と、（ｃ）約１〜７０体積パーセントの界面活性剤または界面活性剤の混合物とを含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤または界面活性剤混合物は、７〜１４の親水性−親油性バランス値を有する。界面活性剤または界面活性剤混合物は、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム；Ｃ８−３２脂肪酸およびその塩；コール酸；酒石酸のＣ８−５６ジエステル；リン脂質；乳酸のＣ５−２９モノエステル；Ｃ８−２０スルホン酸塩；トリデシル−およびドデシルベンゼンスルホン酸；Ｃ５−３３サルコシンおよびベタイン；ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、エトキシ化ヒマシ油；Ｃ５−２９モノグリセリドおよびそのエトキシ化誘導体；Ｃ１５−６０ジグリセリドおよびそのＰＯＥ基１〜９０個を有するポリオキシエチレン誘導体；長鎖脂肪酸のＣ１０−４０エステル；Ｃ１０−４０アルコール；Ｃ８−９６エトキシ化脂肪エステル；Ｃ１４−１３０スクロース脂肪エステル；ならびにＣ２０−１３０ソルビトールおよびソルビタンモノエステル、ジエステル、およびトリエステル（ｔｒｉｍｅｓｔｅｒｓ）、ならびにＰＯＥ基１〜９０個を有するポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導体より選択される。エマルジョン組成物は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，４４４，０４１にさらに記載されている。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する組成物は、（ａ）６０体積パーセントまでの、ＧｎＲＨ関連化合物の治療的有効量を含む内部分散水相と；（ｂ）約５〜９９体積パーセントの、Ｃ９−８３トリグリセリド、プロピレングリコールのＣ７−５５ジエステル、またはその混合物を含む少なくとも１つの製薬学的に許容される油を含む連続油相と；（ｃ）約１〜約７０体積パーセントの界面活性剤と；をさらに含む油中水型マイクロエマルジョン組成物の形態である。いくつかの実施形態において、界面活性剤混合物は、Ｃ８脂肪酸塩を含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤または界面活性剤混合物は、少なくとも約７のＨＬＢ値を有する。マイクロエマルジョン組成物は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，６３３，２２６にさらに記載されている。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する組成物は、１）マイクロエマルジョンの総体積に基づいて、約６０体積パーセントまでのＧｎＲＨ関連化合物の治療的有効量を含む内部分散水相と；（２）５〜９０体積パーセントの、少なくとも１つの製薬学的に許容される油を含む連続油相と；（３）１〜７０体積パーセントの、界面活性剤または界面活性剤混合物と；を含む、油中水型マイクロエマルジョン組成物の形態である。いくつかの実施形態において、界面活性剤または界面活性剤混合物は、７〜１４の親水性−親油性バランス値を有する。エマルジョン組成物は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，６４６，１０９にさらに記載されている。
【００８３】
別の実施形態において、本明細書に記載する組成物は、（ａ）約５〜約９９体積パーセントの、少なくとも１つの製薬学的に許容される油を含む油相と；（ｂ）約６０体積パーセントまでの、水を含む水相と；（ｃ）ＧｎＲＨ関連化合物の治療的有効量と；（ｄ）約１〜約７０体積パーセントの界面活性剤混合物と；を含む油中水型マイクロエマルジョン組成物の形態であり得る。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、約７〜約１４の複合ＨＬＢ値を有する。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、（ｉ）８以下のＨＬＢを有する低ＨＬＢ界面活性剤であって、少なくとも８０重量パーセントのＣ９モノグリセリド、Ｃ１０モノグリセリド、Ｃ１１モノグリセリド、Ｃ１２モノグリセリド、またはＣ１３モノグリセリドである低ＨＬＢ界面活性剤と、（ｉｉ）約８を超えるＨＬＢ値を有する少なくとも１つの界面活性剤とを含む。いくつかの実施形態において、マイクロエマルジョン組成物は、（ａ）約５〜約９９体積パーセントの、少なくとも１つの製薬学的に許容される油を含む油相と；（ｂ）約６０体積パーセントまでの、水を含む水相と；（ｃ）１０：１を超える水：油分配係数を有する、ＧｎＲＨ関連化合物の治療的有効量；（ｄ）約１〜約７０体積パーセントの界面活性剤混合物と；（ｅ）水性流体の添加時に油中水型マイクロエマルジョンを水中油型マイクロエマルジョンに変換させるのに十分な量で存在する、修飾剤と；を含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、約７を超える複合ＨＬＢ値を有する。他の実施形態において、界面活性剤は、（ｉ）８以下のＨＬＢを有する低ＨＬＢ界面活性剤であって、少なくとも８０重量パーセントのＣ９モノグリセリド、Ｃ１０モノグリセリド、Ｃ１１モノグリセリド、Ｃ１２モノグリセリド、またはＣ１３モノグリセリドである低ＨＬＢ界面活性剤と、（ｉｉ）約８を超えるＨＬＢ値を有する少なくとも１つの界面活性剤とを含む。マイクロエマルジョン組成物は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，６８８，７６１にさらに記載されている。
【００８４】
別の実施形態において、本明細書に記載する組成物は、安定な透明の薬物送達組成物であり得る。組成物は、（ａ）（１）約１〜約８０重量パーセントの製薬学的に許容される油相；（２）約３〜約９８重量パーセントの界面活性剤；（３）約２〜約６０重量パーセントのポリエチレングリコール；（４）約０．５〜約１５重量パーセントの水；を含む送達組成物と；（ｂ）ＧｎＲＨ関連化合物の治療的有効量と；を含む。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールの水に対する比は、少なくとも２：１である。いくつかの実施形態において、組成物は、（ａ）約５〜約７０重量パーセントの製薬学的に許容される油相と；（ｂ）約１０〜約８０重量パーセントの界面活性剤と；（ｃ）約６０〜約９５重量パーセントのポリエチレングリコールと、約２〜約３０重量パーセントの水、および約１〜約１５重量パーセントの、ソルビトール、マンニトール、グリセリン、スクロース、フルクトース、グルコース、またはラクトースを含む可塑剤を含む、約５〜約６０重量パーセントの水相と；（ｄ）ＧｎＲＨ関連化合物の治療的有効量とを含む。マイクロエマルジョン組成物は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，７０７，６４８にさらに記載されている。
【００８５】
ＶＩＩＩ  治療および使用の方法
本発明の別の態様は、ＧｎＲＨ関連化合物によって治療可能な疾患の治療方法であって、該疾患に苦しむ患者に本明細書に記載する製薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。本明細書で使用するように、疾患は、これに限定されるわけではないが、性ホルモン依存性疾患、たとえば良性前立腺肥大、前立腺癌、エストロゲン依存性乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮内膜症および性的早熟症、ならびにヒトまたは動物対象における避妊を含む。または本発明の別の態様により、該ＧｎＲＨ関連化合物によって治療可能な疾患の治療のための医薬品の製造における、本明細書に記載するような製薬学的組成物が提供される。
【００８６】
本明細書に記載するすべての実施形態の組合せも、本発明で想定されることが理解される。
【００８７】
本発明はここで、以下の実施例を参照してさらに詳細に説明される。しかし、これらの実施例は、例証の目的で与えられ、本発明の範囲を制限するとして解釈すべきではない。
【００８８】
［実施例］
１．アシリン調製中の共溶媒の利用
（１）アシリンバッチの調製
６つの異なるアシリンバッチを、アシリン調製の最終ステップである凍結乾燥手順の変形をまとめた図１に示す。ロットＸＦ  １７３／３１５−１２５、ＸＦ  １８５／１６５−１３３およびＸＦ  １７３／３１５−１５１Ａでは、凍結乾燥ステップで共溶媒系を使用する。他のバッチでは、溶媒として水を使用する。バッチおよび関連する凍結乾燥溶媒も図１に示す。アシリンは、当業者に公知の方法、たとえばＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，７４７，１２５、または本出願に記載したプロセスに従って調製され得る。
【実施例１】
【００８９】
プロピレングリコール中での異なるアシリンバッチのゲル化の試験を実施し、結果を表２にまとめる。９％および１６．７％のアシリン試料は、図１に示すアシリンバッチを使用して調製する。ＸＦ  １７３／３１５−１２５、ＸＦ  １８５／１６５−１３３およびＸＦ  １７３／３１５−１５１Ａの９％アシリン試料は、凍結乾燥ステップ中の共溶媒の使用によって調製したアシリンを使用することによって調製する。ＸＦ  １７３／３１５−１２５、ＸＦ  １８５／１６５−１３３およびＸＦ  １７３／３１５−１５１Ａのアシリンバッチは、２時間後に清澄で非粘性に見える。溶媒として水を使用して凍結乾燥する他のバッチは、ゲル化したアシリンの存在のために、清澄で非粘性溶液には見えなかった。
【実施例２】
【００９０】
水中での異なるアシリン薬物バッチのゲル化について調べ、結果を図３にまとめる。０．５％および１％アシリン試料は、図１に示すアシリンバッチを使用して調製する。凍結乾燥ステップ中に共溶媒を使用して調製するＸＦ  １７３／３１５−１２５、ＸＦ  １８５／１６５−１３３およびＸＦ  １７３／３１５−１５１Ａの０．５％および１％アシリン試料は、水に溶解させたときに清澄および非粘性に見える。
【実施例３】
【００９１】
標準化マイクロエマルジョン（ＳＭ）中での異なるアシリンバッチのゲル化の傾向を調べる。結果を図４（ａ）にまとめる。標準マイクロエマルジョンの処方を図４（ｂ）に示す。マイクロエマルジョンでのアシリン５ｍｇおよび１０ｍｇ処方は、図１で合成したアシリンロットを使用して調製する。凍結乾燥ステップ中に共溶媒を使用して調製するＸＦ  １７３／３１５−１５１Ａのアシリンバッチの５ｍｇおよび１０ｍｇ用量は、２時間後に清澄および透明であった。
【００９２】
２．アシリン組成物の処方での抗ゲル化剤の利用
比較実験の一般手順
アシリンを室温または３７℃のどちらかのｐＨ６．８緩衝溶液に添加することによって、異なる濃度のアシリン組成物を調製する。すべてのアシリン溶液は、０．６ｍｇ／ｍＬカプリン酸ナトリウムを含有する（図では、カプリン酸ナトリウムをＣ１０で示す）。分析前に、すべての試料を遠心分離にかけて濾過する。試料をＵＶ検出と共に逆相ＨＰＬＣで分析する。
【実施例４】
【００９３】
アシリン１０ｍｇを２００ｍＬのメスフラスコに移す。ｐＨ６．８緩衝溶液を３７℃まで予熱する。次に、予熱した緩衝溶液１００ｍＬおよび０．６ｍｇ／ｍＬカプリン酸ナトリウムをフラスコに添加して、０．１ｍｇ／ｍＬアシリン試料を調製する。同様の方式で、ツイーン８０を添加して、０．１ｍｇ／ｍＬアシリン溶液を１％ツイーン８０によって調製する。試料を３７℃に温度調節された水浴中で振とうする。アシリンと緩衝溶液を混合した、１、５、１０、１５、２０、３０および１２０分後に、試料５ｍＬを採取する。試料を０．４５μｍフィルタでただちに濾過して、最初の３ｍＬは廃棄する。濾過した試料を希釈せずに、ＵＶ検出と共に逆相ＨＰＬＣで分析する。すべての試料を２つずつ調製して、２つの試料の平均から分析のための濃度を得た。０．１ｍｇ／ｍＬアシリン試料での１％および０％ツイーン８０の比較の結果を、図５にグラフとして記録する。結果は、ＣＭＣ以下の濃度のカプリン酸ナトリウムが単独では、アシリンのゲル化を低減するのに不十分であることを示している。１％ツイーン８０の添加によって、ゲル化がうまく低減される。
【実施例５】
【００９４】
実施例４と同様の実験手順を使用して、実施例５のアシリン試料を調製する。０．６ｍｇ／ｍＬカプリン酸ナトリウムおよび０．１ｍｇ／ｍＬアシリンを含有するリン酸緩衝液での、５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬおよび１％ツイーンの比較の結果を、図６にグラフとして記録する。結果は、１％ツイーン８０溶液のみが、アシリンのゲル化を完全に抑制し得ることを示している。
【実施例６】
【００９５】
実施例４と同様の実験手順を使用して、実施例６のアシリン試料を調製する。０．１および０．０１ｍｇ／ｍＬアシリン試料での、１％および１ｍｇ／ｍＬツイーン８０の比較の結果を、図７にグラフとして記録する。結果は、１％ツイーン８０が、０．１ｍｇ／ｍＬおよび０．０１ｍｇ／ｍＬアシリン試料の両方のゲル化を低減することを示している。
【実施例７】
【００９６】
実施例４と同様の実験手順を使用して、実施例７のアシリン試料を調製する。０．１％、０．５％および１％ツイーン８０を有する０．０１ｍｇ／ｍＬアシリン試料の比較の結果を、図８にグラフとして記録する。結果は、１％ツイーン８０を含むアシリン試料がゲル化を著しく低減することを示している。
【実施例８】
【００９７】
３．水中でのアシリンのゲル化の傾向に対するカプリン酸ナトリウム（Ｃ１０）の影響
図９は、水中でのアシリンのゲル化の傾向に対する異なる濃度のカプリン酸ナトリウム（Ｃ１０）の影響をグラフで示す。カプリン酸ナトリウムの濃度が１０ｍｇ／ｍＬ以下であるとき、アシリンの回収率が著しく低下し、このことはアシリンのゲル化の増加を示唆している。本発明の研究者は、ゲル化の増加は、カプリン酸ナトリウムの添加によって引き起こされたイオンの濃度上昇によるものと考えている。カプリン酸ナトリウムの濃度に達して、カプリン酸ナトリウムのＣＭＣを超えるときに（〜２０ｍｇ／ｍＬ）、アシリンの回収率が突然かつ著しく上昇することが観察され、このことはゲル化の効率的な低減を示す。カプリン酸ナトリウムのＣＭＣは、１００ｍＭ（〜２０ｍｇ／ｍＬ）として公知である（「ｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｗｉｔｈ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ（ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ），Ｒｏｇｅｒｓｏｎら、Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，４８，２４−３４（２００６）を参照）。カプリン酸ナトリウムの濃度が約５０ｍｇ／ｍＬに達したとき、アシリンの回収率はほぼ１００％であり、このことはゲル化が完全に抑制されることを示す。
【実施例９】
【００９８】
４．アシリン試料の異なるマイクロエマルジョン処方での抗ゲル化剤の利用
図１１は、イヌにおけるアシリンの各種処方の相対的生物学的利用能をグラフで示す。相対的生物学的利用能は、アシリンの各種処方の絶対的生物学的利用能を、いずれの抗ゲル化剤も含まない処方であるアシリンの標準処方の絶対的生物学的利用能と比較することによって測定される。マイクロエマルジョン１（Ｍ１／５５％カプムルＭＣＭ）、マイクロエマルジョン２（Ｍ２／４５％カプムルＰＧ−８）、およびマイクロエマルジョン３（Ｍ３／５５％カプムルＭＣＭ  Ｃ１０）の処方を図１０（ａ）〜（ｃ）に示す。標準溶液の処方は、アシリン５ｍｇ、カプリン酸ナトリウム５５０ｍｇおよび精製水５ｍＬである。図１０および１１の「Ｃ１０」は、カプリン酸ナトリウムを表す。図１０および１１の「ＳＬＳ」は、ラウリル硫酸ナトリウムを表す。図１１の比較結果は、カプリン酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの抗ゲル化剤を用いたすべての処方によって、アシリンの生物学的利用能が７．８倍から３２．５倍に上昇することを示している。
【実施例１０】
【００９９】
図１２は、（１）アシリン１０ｍｇの腸溶錠剤対非増強アシリン５ｍｇ溶液試料および（２）アシリン１０ｍｇの腸溶錠剤対アシリン５ｍｇ標準試料の相対的生物学的利用能をグラフで示す。アシリン標準試料の処方は、アシリン５ｍｇ、カプリン酸ナトリウム５５０ｍｇおよび精製水５ｍＬである。錠剤およびアシリン５ｍｇ試料中のアシリンは、水を溶媒とする凍結乾燥ステップを使用することによって調製する。錠剤は、アシリン５ｍｇ試料と同じ量のカプリン酸ナトリウムを含有していた。カプリン酸ナトリウムの濃度１１０ｍｇ／ｍＬは、溶液のゲル化を低減または抑制さえして、アシリン溶液の生物学的利用能を向上させることが観察される。図１２は、増強錠剤の生物学的利用能が、非増強錠剤と比較して著しく改善されることを示す。
【０１００】
上記は、本発明の例証であり、その制限として解釈されるべきではない。本発明のいくつかの例示的な実施形態について記載されているが、当業者は、本発明の新規の教示および利点から実質的に逸脱することなく、例示的な実施形態で多くの修正が可能であることをただちに認識する。したがって、このようなすべての修正が、特許請求の範囲で定義したような本発明の範囲内に含まれることが意図される。したがって、上記は本発明の例証であり、開示した特定の実施形態に制限されるとして解釈されるべきでないことと、開示した実施形態に対する修正は、他の実施形態と同様に、添付特許請求の範囲内に含まれることとを意図することが理解されるべきである。本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲の均等物はその中に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４（ａ）】
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【図４（ｂ）】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０（ａ）】
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【図１０（ｂ）】
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【図１０（ｃ）】
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【図１１】
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【図１２】
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