(57)【要約】  本発明は、過活動膀胱の治療のための２つの活性剤、すなわちウデナフィル、およびアルフゾシンまたはオキシブチニンの一方の特定の組み合わせ、並びにその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つの活性剤、すなわちウデナフィル、並びにアルフジシンおよびオキシブチニンの一方、またはウデナフィル、アルフジシン、およびオキシブチニンのいずれか１つの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、もしくは水和物を含む薬剤。
【請求項２】
薬学的に許容できる賦形剤と併用される、２つの活性剤すなわち、ウデナフィル、並びにアルフジシンおよびオキシブチニンの一方、またはウデナフィル、アルフジシン、およびオキシブチニンのいずれか１つの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、もしくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項３】
単一剤形である、請求項１に記載の薬剤または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
各活性剤が異なる剤形で含有される、請求項１に記載の薬剤または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
過活動膀胱の治療のための、請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の薬剤または医薬組成物。
【請求項６】
ウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方が単一剤形で処方される、請求項５に記載の薬剤または医薬組成物。
【請求項７】
各活性剤が別個の剤形で処方される、請求項５に記載の薬剤または医薬組成物。
【請求項８】
前記剤形が固形である、請求項５乃至請求項７のいずれか一項に記載の薬剤または医薬組成物。
【請求項９】
ウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方が同時に投与される、請求項７に記載の薬剤または医薬組成物。
【請求項１０】
ウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方が連続的に投与される、請求項７に記載の薬剤または医薬組成物。
【請求項１１】
ウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方が、経口的に投与される、請求項５乃至請求項１０のいずれか一項に記載の薬剤または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過活動膀胱疾患の治療のための製剤用のウデナフィル、およびアルフゾシンまたはオキシブチニンの特定の組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
過活動膀胱は、大抵は頻繁に発生し、夜間頻尿を伴う尿意促迫（切迫性尿失禁の有無を問わない）であり、これらの症状を説明する病理的な状態または代謝的な状態がないものとして定義される医学的状態である。尿意促迫とは、引き延ばすことが困難な、突発性で抗しがたい放尿願望と定義される。夜間頻尿は、放尿に一晩に一回以上覚醒することと定義される。過活動膀胱を伴うおよそ半数の人が失禁しないため、失禁は診断に必須の条件ではない。社会的、心理的、職業的、家庭的、身体的、および性的機能が全て侵されるため、患者のＱｏＬは、この障害により実質的に影響を受ける。
【０００３】
過活動膀胱はまた、神経疾患（例えば脊椎損傷、脳血管疾患、パーキンソン症、または多発性硬化症）、または膀胱下尿道閉塞の結果として発生し得る。後者は、良性前立腺肥大の男性に最もよくみられ、下部尿路通過障害とも呼ばれる（ＬＵＴＳ）。以下の３つの症状群が過活動膀胱に含まれる：（１）尿意頻度か尿意切迫のみの増加、（２）尿意頻度、尿意切迫、および失禁の増加、（３）組み合わせた種類の失禁。
【０００４】
膀胱の２つの機能は、尿を貯めることと、排出することにある。正常な膀胱は、腎臓の機能により決定される生理学的速度で充填される。膀胱は、膀胱の物理的性質のほか、神経抑制系のため、大量の尿を貯蔵することができる。この抑制メカニズムは、副交感神経活性の抑制と、おそらく排尿筋を弛緩させて充満を引き起こすことができる交感神経緊張の高まりとが関与しているものと考えられる。充満の間、膀胱頸部および尿道が収縮して漏出を防ぐ。放尿または排尿は、出口頚部および尿道の弛緩に続く排尿筋の収縮という特徴を有する。排尿が終わると、排尿筋が弛緩し、膀胱頸部および尿道が膀胱を塞ぎ、膀胱が充満可能となる。排尿の過程は、下部尿路の解剖学的成分を協調させる脳および脊髄にある神経回路（求心性および遠心性神経経路、並びに中枢神経および末梢神経の神経伝達物質）が関与する。
【０００５】
抗コリン剤／鎮痙剤は、早過ぎる排尿筋の収縮を抑止し、膀胱の貯蔵量を増やし、症状を和らげる最も効果的な薬剤であることが証明されてきたため、過活動膀胱のための第一に選択される薬剤である。抗コリン剤および鎮痙剤は、排尿筋の収縮を誘起する、異なる副交感神経インパルスを通る、拮抗性のコリン作動性ムスカリン受容体により作用する。
フラボキサートは、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎、および尿道膀胱炎／尿道三角部炎の症状性の軽減するものとして示される。ダリフェナシン、オキシブチニン、ソリフェナシン、トルテロジン、およびトロスピウムが、切迫性尿失禁、尿意促迫および尿意頻発の症状を伴う過活動膀胱の治療のために示される。
公知の５種類のムスカリン亜型のうち、Ｍ３が最も臨床的にヒト膀胱炎に関連があり、膀胱の筋肉を含む平滑筋の収縮は、主にＭ３受容体により媒介される。膀胱におけるムルカリン受容体の阻害により、結果として膀胱の収縮が低下し、残留尿量が増し、排尿筋の圧が低下する。オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、およびトロスピウムは排尿筋のムスカリン受容体におけるアセチルコリン作用と拮抗し、抗ムスカリン剤として知られる。
【０００６】
過活動膀胱を治療するのに現存する治療法は、便秘、視覚障害、眼球乾燥（ドライアイ）、および口腔乾燥（ドライマウス）を含む副作用を伴い、十分に耐えられない利用者もいる。それゆえ、現存する治療の有効性にもかかわらず、過活動膀胱のための効果的かつ許容できる医療処置に対し、満たされておらず、益々増大している需要がある。国際公開第２００７／１１３２４３号は、過活動膀胱を治療するための、他の多くのさまざまな治療薬に随意に組み合わせられる、環状グアノシン３’，５’一リン酸塩特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）活性の阻害剤の使用を開示した。過活動膀胱のための効果的かつ許容できる医療を調査する間に、本出願人は、２つの活性剤の特定の組み合わせ、すなわちウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方の組み合わせが、過活動膀胱を治療するのに特に効果的であることを確認した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００７／１１３２４３号
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、２つの活性剤、すなわちウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方、またはウデナフィル、アルフゾシン、およびオキシブチニンのいずれか１つの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、もしくは水和物を含有する薬剤である。
本発明の別の目的は、薬学的に許容できる賦形剤と併用される、２つの活性剤、すなわちウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方、またはウデナフィル、アルフゾシン、およびオキシブチニンのいずれか１つの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、もしくは水和物を含有する医薬組成物である。
本発明の実施形態では、本発明の薬剤または医薬組成物は、単一剤形である。
本発明の実施形態では、本発明の薬剤または医薬組成物の各活性剤は、異なる剤形で含有される。
本発明の別の目的は、過活動膀胱の治療のための活性剤としての、ウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方の使用である。
本発明の別の目的は、過活動膀胱の治療または過活動膀胱の治療における使用のための活性剤としてのウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方である。
一実施形態では、ウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方は、単一剤形で処方される。別の実施形態では、各活性剤は、別個の剤形で処方される。好ましくは、当該剤形は固形である。
一実施形態では、ウデナフィル、並びにアルフジシンおよびオキシブチニンの一方は、同時に投与される。別の実施形態では、ウデナフィル、並びにアルフジシンおよびオキシブチニンの一方は、連続的に投与される。
別の実施形態では、ウデナフィル、並びにアルフジシンおよびオキシブチニンの一方は経口的に投与される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】カルバコールで予め収縮させたヒト膀胱条片におけるＰＤＥ５阻害剤の効果を示す図である。データは、Ｎの異なる患者の膀胱試料を使用するＮ実験の平均±標準誤差であり、Ｎは、ビヒクル、シルデナフィル、バルデナフィル、ウデナフィルについては３、Ｎはタダラフィルについては２である。
【図２】ＥＦＳで誘導したヒト膀胱条片における収縮の、アルフゾシン、ウデナフィル、または両方の組み合わせの効果を示す図である。データは、Ｎの異なる患者の膀胱試料を使用するＮ実験の平均±標準誤差であり、Ｎは、ビヒクル、アルフゾシン、ウデナフィルについては４、Ｎはアルフゾシン＋ウデナフィルについては３である。ＦＲＣは周波数応答曲線である。
【図３】ＥＦＳで誘導したヒト膀胱条片における収縮の、タムスロシン、ウデナフィル、または両方の組み合わせの効果を示す図である。データは、Ｎの異なる患者の膀胱試料を使用するＮ実験の平均±標準誤差であり、Ｎは、ビヒクル、タムスロシン、ウデナフィルについては４であり、Ｎはタムスロシン＋ウデナフィルについては３である。ＦＲＣは周波数応答曲線である。
【図４】ＥＦＳで誘導したヒト膀胱条片における収縮の、オキシブチニン、ウデナフィル、または両方の組み合わせの効果を示す図である。データは、Ｎの異なる患者の膀胱試料を使用するＮ実験の平均±標準誤差であり、Ｎは、ビヒクルおよびウデナフィルについては６であり、Ｎはオキシブチニン、およびオキシブチニン＋ウデナフィルについては４である。ＦＲＣは周波数応答曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
過活動膀胱のための効果的かつ許容できる医療を調査する間、本出願人は、２つの活性剤の特定の組み合わせ、すなわちウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方の組み合わせが、過活動膀胱を治療するのに特に効果的であることを確認した。
【００１１】
本発明の特徴は、本発明で使用される活性剤の組み合わせが、「相乗作用」であり、これはウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方を同時投与するという治療効果が、追加的に投与するよりも大きいことを意味する。
【００１２】
本発明の目的は、２つの活性剤、すなわちウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方、またはウデナフィル、アルフゾシン、およびオキシブチニンのいずれか１つの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、もしくは水和物を含有する薬剤である。当該薬剤は、過活動膀胱の治療を目的とする。
【００１３】
ウデナフィルは次の式：５−[２−プロピルオキシ−５−（ｌ−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル]−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン、を有する。
アルフゾシンは、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［３−［（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）メチルアミノ］プロピル］テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド塩酸塩として化学的に知られている。
オキシブチニンは、４−ジメチルアミノブト−２−イニル２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エタノエートとして化学的に知られている。
【００１４】
本発明は、その遊離型（遊離酸または塩基の形態）を含むウデナフィル、アルフゾシン、およびオキシブチニンの全ての活性型、また全ての薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、多型、水和物、溶媒和化合物、および立体異性体も包含する。
「薬学的に許容できる塩」という用語は、受容者への投与により本発明の化合物を（直接的または間接的に）提供することができる、任意の薬学的に許容できる塩を言う。
例えば、本発明で使用される化合物の薬学的に許容できる塩は、従来の化学的手法により、塩基部分または酸性部分を含む親化合物から合成される。通常、そのような塩は、例えば水もしくは有機溶媒、またはその２つの混合において、化学量論的な量の適した塩基または酸を用いて、ウデナフィルの遊離酸または塩基の形態を反応させることにより調製される。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。酸付加塩の例は、例えば塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、およびリン酸塩のような鉱酸付加塩、並びに、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンエデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホナートのような有機酸付加塩を含む。アルカリ付加塩の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウム、およびリチウム塩のような無機塩、並びに、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、および塩基性アミノ酸塩のような有機アルカリ塩を含む。塩および誘導体の調製は、当技術分野で公知される方法により実行することができる。
本明細書で使用される「溶媒和化合物」という用語は、適した溶媒の分子が結晶格子に組み入れられる、化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を意味する。適した溶媒とは、投与される用量において生理学的に容認できるものである。適した溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒であるとき、分子は「水和物」と言う。
「プロドラッグ」という用語は、広義に使用され、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者であれば容易に想到でき、分子に存在する官能基に基づくものであり、限定しないが、現存する以下の化合物の誘導体を含む。エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、エステルスルホナート金属塩、カルバメート、およびアミド。プロドラッグ設計は、Ｈａｒｄｍａら、（Ｅｄｓ．）, Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ‘ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  ｅｄ．，  ｐｐ.  １１―１６（１９９６）で概ね論じられている。
説明すると、プロドラッグは加水分解を介して、例えばエステルまたはアミド結合を介して薬理学的に活性状態へと変換され得、それにより結果生じる生成物に官能基を導入または暴露する。プロドラッグは、内因性化合物と反応させて、化合物の薬理学的特性、例えば、増加した循環半減期をさらに高める、水−可溶性複合物を形成するように設計することができる。代替的に、プロドラッグは、例えばグルクロン酸、硫酸塩、グルタチオン、アミノ酸、または酢酸塩を用いて官能基に共有結合的修飾を受けるように設計することがきる。結果生じる複合物は不活性化され、尿に排泄されるか、または親化合物よりも強力な化合物にされ得る。高分子量の複合物はまた、胆汁に排出され、酵素切断に晒され、そして循環に再放出され、それにより、最初に投与された化合物の生物学的半減期を効果的に増加させることができる。
特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与されるとき（例えば、より容易に血中に吸収されるように、化合物の経口投与を許容することにより）、本発明の化合物の生物学的利用率を上げるか、または、親化学種と比較して親化合物の生物学的コンパートメント（例えば脳またはリンパ系）への送達を高める誘導体またはプロドラッグである。本発明で使用される化合物は、遊離化合物または溶媒和化合物（例えば水和物）のどちらかのような結晶形態でよい。
本発明の化合物、または本発明で使用されるそれらの塩もしくは溶媒和化合物は、好ましくは、薬学的に許容できる形態、または実質的にその物質だけの形態である。薬学的に許容できる形態とは、「とりわけ」、希釈剤および担体のような通常の医薬品添加物を除いた純度の薬学的に許容できるレベルを有し、通常の用量レベルでは毒性だとみなされる物質を含まないことを意味する。原体についての純度レベルは、好ましくは５０％を超え、より好ましくは７０％を超え、最も好ましくは９０％を超える。好ましい実施形態では、本発明の化合物、またはその塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグの９５％を超える。
【００１５】
本発明の別の目的はまた、薬学的に許容できる賦形剤と併用される、２つの活性剤、すなわちウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方、またはウデナフィル、アルフゾシン、およびオキシブチニンのいずれか１つの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、もしくは水和物を含む医薬組成物である。当該医薬組成物は、過活動膀胱の治療を目的とする。
【００１６】
「薬学的に許容できる」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が他の処方成分と適合しなければならず、その受容者に有害であってはならないことを意味する。一般的に、医薬組成物は、薬学的に許容できる希釈剤、保存剤、溶解剤、乳化剤、アジュバント、および／または担体とともに用いる有効量の活性化合物を含有する。そのような組成物は、さまざまな緩衝成分（例えばＴｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨ、およびイオン強度の希釈剤；界面活性剤および可溶化剤（例えばＴｗｅｅｎ８０、ポリソルベート８０）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存剤（例えばチメロサール、ベンジルアルコール）、増量剤（例えばラクトース、マンニトール）のような添加剤；ポリ乳酸、ポリグリコール酸などのような重合体化合物の粒子性製剤への、またはリポソームへの物質の組み込みを含む。ヒアルロン酸が使用されてもよく、これは循環における持続期間を増進する効果を有し得る。医薬組成物は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ステアリン酸マグネシウム、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート、デンプン、スクロース、デキストロース、ガム、アカシア、リン酸カルシウム、鉱物油、カカオバター、テオブロマのオイルを含むがこれらに限定されない、医薬溶媒、賦形剤、または培養液として役目を果たす、さらに他の薬学的に許容できる液状、半流動性、または固形の希釈剤を随意に含んでもよい。そのような組成物は、物理的状態、安定性、阻害剤のｉｎ  ｖｉｖｏにおける遊離率、およびｉｎ  ｖｉｖｏにおけるクリアランス率に影響を与え得る。
【００１７】
先に説明した本発明は、個々の用量が２つの活性剤、すなわちウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方を含有する医薬組成物または薬剤、並びにその使用を含む。別の方法では、活性剤は、別個の剤形で、同時または順々に投与されてもよい。この適用のために、これらの代替手段は、併用投与として説明される。
【００１８】
経口使用を目的とする薬剤または医薬組成物は、薬剤または医薬組成物の製造のために、当技術分野で公知される任意の方法により調製されてもよく、そのような組成物は、薬剤的に優れた外観を有し美味な製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色料、および保存料から成る群から選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に活性剤を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸塩ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化剤または崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、アカシア、並びに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクでもよい。錠剤はコーティングされなくてもよく、または消化管での分解および吸収を遅延させ、それにより長期間におよぶ持続作用を提供するように、公知の技術によりコーティングされてもよい。経口使用のための組成物は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油媒体、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、オリーブオイルと混合される、軟質ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。水性の懸濁剤は、水性の懸濁剤の製造のために適した賦形剤との混合物中において活性物質を含有する。油性の懸濁剤は、適した油に活性成分を懸濁することにより調合され得る。水中油型乳剤が用いられてもよい。加水による水性の懸濁剤を調製するための適した分散性粉末および顆粒により、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の保存剤を用いた混合物中に活性成分を提供する。
本発明の薬剤または医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態でよい。本発明の活性剤はまた、直腸内投与用の坐薬の形態で投与されてもよい。局所使用のために、例えば本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶解液、または懸濁液などが用いられてよい。本発明の化合物は、吸入により投与されるために処方されてもよい。本発明の化合物はまた、当技術分野で公知の方法により、経皮パッチにより投与されてもよい。
【００１９】
本発明の医薬組成物または薬剤は、単一剤形で提示されてよく、薬学の分野で周知の任意の方法により調製されてもよい。「単一剤形」という用語は、全ての活性成分および不活性成分が適した方式で組み合わせられ、このため、対象に薬を投与する患者またはヒトが、そこに含有された全用量を備えた単一の容器またはパッケージを開けることができ、２つ以上の容器またはパッケージから、どんな成分も一緒に混ぜ合わせる必要がない単一用量を意味するために用いられる。単一剤形の典型例は、経口投与用の錠剤またはカプセル、注射用の単回投与のバイアル、または直腸内投与用の坐薬がある。単一剤形のこの一覧は、決して限定的であることを意図するものではなく、単に単一剤形という薬学分野における典型例を説明するものである。
本発明の医薬組成物または薬剤はまた、キットとして提示されてもよく、それにより、活性成分または不活性成分、担体、および希釈剤などの２つ以上の組成物が、対象に薬を投与する対象またはヒトによる実際用量の調製のための説明書とともに提供される。そのようなキットは、そこに含有された全ての必須の物質および成分とともに提供されてよく、または個別に獲得されなければならない物質もしくは組成物を、患者、または患者に薬を投与する人物により、使用または作製するための説明書を含めてもよい。
本発明の一実施形態では、本明細書で先に説明したように、薬剤または医薬組成物は単一剤形である。
本発明の別の実施形態では、本明細書で先に説明したように、薬剤または医薬組成物の各活性剤は別個の剤形である。
【００２０】
本発明の別の目的は、過活動膀胱の治療のための活性剤としてのウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方の使用である。
本発明の別の目的は、本明細書で先に説明したように、過活動膀胱の治療のための薬剤または医薬組成物である。
本発明の別の目的は、本明細書で先に説明したように、過活動膀胱の治療における使用のための薬剤または医薬組成物である。
本発明の別の目的は、過活動膀胱の治療における使用のための活性剤としてのウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方である。
本発明の別の目的は、過活動膀胱を治療するための併用療法であり、ここで活性剤の片方がウデナフィル、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、もしくは水和物であり、他方がアルフゾシン、およびオキシブチニン、またはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、もしくは水和物である。
本発明の別の目的は、その必要のある対象における過活動膀胱を治療するための方法であり、当該方法は、２つの活性成分、すなわちウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方、またはウデナフィル、アルフゾシン、およびオキシブチニンの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、もしくは水和物の治療的有効量を同時投与することを含む。
活性剤の「投与」または活性剤を「投与する」という用語は、本発明の活性剤を治療の必要性のある対象に、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液などの経口剤形；ＩＶ、ＢｖＩ、またはＤＰなどのような注射可能な剤形；クリーム、ゼリー、粉末、またはパッチを含む経皮剤形；舌下剤形；吸入用粉末、スプレー、懸濁液など、並びに肛門坐薬を含むがこれらに限定されない、治療的に有用な形態および治療的有効量で、その個人の体内に取り込まれ得る形態で提供することを意味するように理解されるべきである。
「治療的有効量」という用語は、過活動膀胱の症状、進行、もしくは発病を治療するか、または防ぐのに適した組成物および適した剤形剤形における本発明の活性剤の十分な量を言う。治療的有効量は、阻害剤、対象の過活動膀胱の状態もしくはその重症度、または、例えば治療されるべき対象の年齢や体重によって変わる。治療的有効量は、例えば特異的阻害剤、投与経路、対象の状態とともに、当業者に理解される他の要因を含む、多くの任意の要因によって変えることができる。
「治療」または「治療する」という用語は、通常、治療される対象の自然経過を変えようとする治療介入を言い、臨床病理の予防のためか、またはその過程中のどちらかで行われ得る。望ましい効果とは、疾患の発生または再発を防ぐこと、症状を緩和すること、疾患のいずれかの直接的もしくは間接的な病理学的事象を抑制、減少、または阻害すること、疾患の状態を回復または軽減すること、および寛解もしくは改善された予後を引き起こすことを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本発明の一実施形態では、２つの活性剤、すなわちウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方は、過活動膀胱の治療または過活動膀胱の治療における使用のために、単一剤形で処方される。
本発明の別の実施形態では、各活性剤は、過活動膀胱の治療、または過活動膀胱の治療における使用のために別個の剤形で処方される。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態では、当該剤形は固形でよい。
固形剤形は、錠剤、カプセル、丸剤、トローチ剤、もしくは舐剤、カシェ剤、または小丸薬を含む。代替的に、プロテイノイドのカプセル封入またはリポソームのカプセル封入が使用されてよい。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態では、２つの活性剤、すなわちウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方は、経口投与される。一実施形態では、当該活性剤は経口用に固形である。特定の実施形態では、当該活性剤は急速に溶解する形態、または放出制御される形態でよい。放出制御される形態は、拡散または浸出の仕組みのどちらか、例えばガムにより放出できる不活性基質に取り込まれる組成物を含む処方を包含する。緩徐に変性する基質、例えばアルギン酸塩、多糖類も処方に取り込まれてよい。
【００２４】
一般的に、処方は、本発明の製剤および胃環境を保護できる不活性成分を含み、腸内で生物学的活性物質を放出する。
必要な場合、本発明で使用される化合物は、経口送達が効果的であるように化学的に修飾されてよい。通常、検討される化学的修飾は、その化合物の分子への少なくとも１つの部分の付着であり、ここで当該部分は、（ａ）タンパク質分解の阻害；および（ｂ）胃または腸から血流への取り込みができる。また、化合物の全体的な安定性を高めること、および体内での循環時間を増加させることが望ましい。そのような部分の例は、ポリエチレングリコール、エチレングリコールおよびプロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチル・セルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびポリプロリンを含む。他の使用できる重合体は、ポリ−１，３−ジオキソランおよびポリ−１，３，６−チオキソカンである。
組成物は、例えば約１ｍｍの粒度の顆粒または小丸薬の形態の、微細な多微粒子のような処方に含有させることができる。カプセル投与用の物質の処方はまた、粉末、軽く圧縮された栓、または錠剤にもできる。組成物は、圧縮により随意に調製される。
崩壊剤を含む組成物が、固形剤形の組成物にさらに検討される。崩壊剤として使用される物質は、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、アンバーライト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミクロペクチン（ultramylopectine）、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸性カルボキシメチルセルロース、天然の海綿、およびベントナイトを含むが、これらに限定されるものではない。
崩壊剤の別の形態は、不溶の陽イオン性交換樹脂である。粉末ガムも崩壊剤として、および結合剤として使用してもよく、当該ガムは、寒天、カラヤゴム、またはトラガントのような粉末ガムを含むことができる。アルギン酸、およびそのナトリウム塩もまた崩壊剤として有用である。結合剤を含む医薬組成物は、治療薬をともに保持して硬い錠剤を形成するためにさらに検討され、例示的な結合剤は、アカシア、トラガント、デンプン、およびゼラチンのような天然物由来の物質を含む。他の結合剤は、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含む。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が両方ともに治療薬を顆粒化するためのアルコール性溶解液で使用できる。
処方過程の間に固着させないようにするため、医薬組成物における抗摩擦剤がさらに検討される。潤滑剤は、そのマグネシウム塩およびカルシウム塩を含むステアリン酸、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油、ワックスを含むが、これらに限定されるものではない。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、さまざまな分子量のポリエチレングリコール、Ｃａｒｂｏｗａｘ４０００および６０００のような、可溶性の潤滑剤も使用してよい。
処方の間に医薬組成物の流動特性を向上させ得、圧縮の間に再編成を支援するための流動促進剤も提供される。例示的な流動促進剤は、デンプン、タルク、発熱性シリカ、および水和されたシリコアルミネートを含む。水性環境への組成物の溶解を支援するために、湿潤剤として界面活性剤の組み込みが検討される。例示的な界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、およびジオクチルスルホン酸ナトリウムのような、陰イオン性の洗剤を含む。陽イオン性の洗剤が検討され、例えば限定しないが、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムを含む。界面活性剤として使用する組成物は、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエキシエチレンヒドロ硬化ヒマシ油１０、５０、および６０、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート４０、６０、６５、および８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースも検討される。それゆえ、これらの界面活性剤、単独または異なる比率の混合物のどちらかを含有する組成物がさらに提供される。
随意に、化合物の取り込みを高めるために添加剤が医薬組成物に含まれ、そのような添加剤は、例えば限定しないが、脂肪酸のオレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸を含む。
【００２５】
特定の実施形態では、放出制御された処方もまた提供される。製剤は、拡散または浸出の仕組み、例えばガムにより放出できる不活性基質に取り込まれる。緩徐に変性する基質、例えばアルギン酸、多糖類もまた、調合物に取り込まれてよい。放出制御の別の形態は、Ｏｒｏｓ治療システム（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐ．）、すなわち、薬が半透膜に封入され、水を入れ、浸透圧作用により、単一の小さな開口を通って薬を押し出すことができるという方法に基づいた方法による。いくつかの腸溶コーティングもまた遅延型の放出作用を有する。
他のコーティングが、本明細書で開示される組成物で使用されてもよく、例えばコーティングパンに適合できる種々の糖を含む。組成物はまた、膜コーティングされた錠剤および物質を含み、この場合は２つの群に分けられる。１つ目は、限定しないが、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシ−エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロビドン、およびポリエチレングリコールのような非溶腸性内物質を含む。２つ目の群は、一般にフタル酸エステルである溶腸性物質から成る。物質の混合もまた、最適な膜コーティングを提供するために検討される。膜コーティングは、パンコーターもしくは流動ベッドで、または圧縮コーティングにより実施されてもよい。
薬学的に許容できる担体は、トレハロース、マンニトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、およびソルビトールのような炭水化物を含む。処方で使用するための他の成分は、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＥ、ＤＳＰＣ、およびＤＯＰＣを含んでよい。天然または合成の界面活性剤が使用されてよい。ＰＥＧが使用されてよい（化合物の誘導体化におけるその使用と別でもよい）。シクロデキストランのようなデキストランが使用されてよい。シクロデキストリンが使用されてよい。胆汁酸塩および他の関連する賦活薬が使用されてよい。セルロースおよびセルロース誘導体が使用されてよい。アミノ酸は、緩衝調合物における使用のように使用されてよい。
リポソーム、マイクロカプセル、またはミクロスフェア、包接錯体または他の種類の担体の使用もまた検討される。
【００２６】
本明細書で説明される任意の組み合わせを使用するとき、本発明の活性剤が、適切な時間内に患者に投与されることが理解されるだろう。本発明の一実施形態では、ウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方は、同一の薬学的に許容できる担体中にあってもよく、そのため同時に投与される。本発明の別の実施形態では、ウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方は、従来の経口剤形のような別個の薬学的な担体でもよく、当該担体は同時に服用される。
「組み合わせ」という用語はまた、化合物が別個の剤形で提供され、連続的に投与される場合を言う。
本発明の別の実施形態では、ウデナフィル、並びにアルフゾシンおよびオキシブチニンの一方は、従来の経口剤形のような別個の薬学的な担体でもよく、当該担体は適切な時間内に服用される。
従って、例の方法により、１つ目の活性成分が錠剤として投与されてよく、次いで適切な時間内に、２つ目の活性成分が、錠剤のような経口剤形または高速溶解する経口剤形のどちらかの形態で投与されてもよい。
「高速溶解する経口処方」とは、患者の舌上に置かれると、１０秒以内に溶解する経口送達の形態を意味する。
「適切な時間」とは、約１時間を超えない時間を意味する。すなわち、例えば１つ目の活性成分が錠剤として提供される場合、次いで２つ目の活性成分が一時間以内に同じ種類の剤形、または薬剤の効果的な送達を提供する別の剤形のどちらかで投与される。本発明の活性剤は、最適な医薬品効果を提供する用量で、そのような治療の必要がある対象（ヒト、およびイヌ、ネコ、馬のようなコンパニオンアニマルを含む動物）に投与することができる。任意の特定の適用のために求められる用量は、選択された特定の活性剤または組成物だけでなく、投与の経路、治療される状態の特質、患者の年齢および状態、患者が従うべき併用投薬または特別食、並びに当業者が認めるであろう他の要因とともに、対象によって異なり、主治医の裁量において最終的に適切な用量を用いることが理解されるであろう。
【００２７】
本発明の活性剤の適した用量レベルは、ほぼ以下である：
−ウデナフィル：対象ごとに１日に５０ｍｇ〜２００ｍｇ
−アルフゾシン：対象ごとに１日に７．５ｍｇ〜１０ｍｇ
−オキシブチニン：対象ごとに１日に５ｍｇ〜３０ｍｇ。
【００２８】
【実施例】
【００２９】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供するものであり、その範囲を限定することを意図するものではない。
【００３０】
物質および方法
ヒト膀胱条片
任意の組織または他の試料の実験、採取、および使用は、実践の研究計画、あらゆる関連する法規、および規範に従って実行し、患者の書面によるインフォームドコンセントを得た。
【００３１】
膀胱は、その医療記録によれば原因不明の膀胱機能障害を伴う浸潤性膀胱癌のために嚢胞切除術を受けたドナーから得た。フランスの法律に従い、ヒト組織試料は患者のインフォームドコンセントを得たものであり、かつ肝炎およびＨＩＶの血清学的判定後のものであった。
【００３２】
外科処置後、膀胱試料はすぐに手術室から病理学者の施設に移され、ここで膀胱穹窿部の正常な断片、すなわち巨視的に腫瘍組織のない断片が、病理学者による実験のために選択された。
この断片は、使用まで（最大２４時間以内）の最適な保存のため、ペニシリン（１００ＵＩ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）を含有するＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（以下のミリモルの組成物を含む：ＮａＣｌ、１１８．０；ＫＣｌ、４．７；ＭｇＳＯ４、１．２；ＫＨ２ＰＯ４、１．２；ＣａＣｌ２、２．５；ＮａＨＣＯ３、４．２；グルコース、１１．１；ＨＥＰＥＳ、２０．８；ｐＨ、７．４）で、４℃で保存した。
【００３３】
次いで、排尿筋の条片（平均で長さ８ｍｍ×幅４ｍｍ）を、漿膜および粘膜層を取り除くことにより調製した。次いで、条片を３７℃に保持したＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液で充填した、５ｍｌ器官槽中、５００ｍｇの静止張力で等尺的にセットし、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２の気泡を連続的に供給した。
【００３４】
条片を力変換器（Ｐｉｏｄｅｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ  Ｌｔｄ，ＵＫ）に接続し、増幅後、張力変化を、ＭａｃＬａｂ（登録商標）８を用い、Ｃｈａｒｔ（登録商標）５  ｓｏｆｔｗａｒｅ  （ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ）を使用して記録した。
緩衝液を１５分毎に交換した６０分の平衡化後、初回期間を達成し、条片をＫＣｌ（１００ｍＭ、１０分）で予め収縮させた。
【００３５】
薬および化学薬品
ＰＤＥ５阻害剤をＡｌｓａｃｈｉｍ  ＳＡＳ（フランス国ストラスブール所在）から購入した。アルフゾシンおよびタムソロシンをＳｅｑｕｏｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（英国オクスフォード所在）から購入した。他の薬および化学薬品は、Ｓｉｇｍａ（フランス国サン・カンタン・ファラヴィエ所在）から購入した。
１０−２ＭのＰＤＥ５阻害剤の初回希釈を、１００％のジメチルスルホキシド中で行った。３．１０−３Ｍの次の希釈も１００％のジメチルスルホキシド中で行い、続く連続的な段階希釈は蒸留水で行った。
アルフゾシン、タムソロシン、またはオキシブチニンの可溶化は蒸留水で行った。
【００３６】
データ分析
カルバコールにより誘発した収縮を阻害する薬の効果の評価のために、ＰＤＥ５阻害剤もしくはオキシブチニンの上昇濃度および累積濃度、または対応するビヒクルの濃度に反応する弛緩を、カルバコールに対する収縮性反応の阻害の百分率として表した。
電界刺激を用いた実験について、値は最初の周波数応答曲線の間に得た最大収縮反応の百分率で表す。
【００３７】
実験１：カルバコール誘導、予め収縮したヒト排尿筋条片における４つのＰＤＥ-５阻害剤の効果の比較
条片を、カルバコール（３．１０−６Ｍ、１０分）を用いて薬物刺激し、反復洗浄し、カルバコール（１０−６Ｍ）を用いて予め収縮し、安定反応が得られるまで（２０〜３０分）再平衡化を容認した。
次いで、ＰＤＥ５阻害剤（タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、およびウデナフィル）またはビヒクルを、片対数の増分で、１０−９〜３．１０−５Ｍの範囲の濃度で、５分毎に、累積的に添加した。
結果を図１に示す。ウデナフィルは、カルバコールにより誘発したヒト膀胱条片の収縮を弛緩させるために試験した他のＰＤＥ-５阻害剤よりも高い阻害効果を発揮する。
【００３８】
実験２：ＥＦＳ誘発ヒト膀胱条片の収縮における組み合わせウデナフィル／アルフジシンの分析
条片の片側に装荷した２つの白金電極を用いて、条片に電界刺激（ＥＦＳ）を印加し、刺激装置（フランス国所在Ｂｉｏｎｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｎｏｚａｙ）に接続した。排尿筋条片を、電界刺激（ＥＦＳ、３０Ｈｚ、０．５ｍｓのパルス期間、３００ｍＡで５秒のトレイン期間）を印加することにより初回刺激した。安定反応が得られるまで刺激を繰り返す。反応は、前回の反応から１０％以上異なっていない場合に安定であるとみなされる。洗浄後、周波数応答曲線を作成する：電界刺激の周波数を増加させつつ（５、１０、１５、２０、３０、４０Ｈｚ）を２分毎に印加する。最初の周波数応答曲線の完了時に膀胱の条片を洗浄し、アルフゾシン１０−６Ｍ、またはウデナフィル１０−５Ｍもしくはアルフゾシン１０−６Ｍ＋ウデナフィル１０−５Ｍ、またはビヒクルを用いて条片をインキュベートする。次いで、２回目の周波数応答曲線を、以前と同じＥＦＳパラメータで作成する。
結果を図２に示す。ウデナフィルおよびアルフゾシンの特定の組み合わせは、各化合物単独と比較して、ＥＦＳにより誘発したヒト膀胱条片の収縮において相乗作用する阻害効果を発揮する。
【００３９】
実験３：ＥＦＳ誘発ヒト膀胱条片の収縮における、ウデナフィル／タムスロシンの組み合わせの分析
条片の片側に装荷した２つの白金電極を用いて、条片に電界刺激（ＥＦＳ）を印加し、刺激装置（フランス国所在Ｂｉｏｎｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｎｏｚａｙ）に接続した。排尿筋条片を電界刺激（ＥＦＳ、３０Ｈｚ、０．５ｍｓのパルス期間、３００ｍＡで５秒のトレイン期間）を印加することにより初回刺激した。安定反応が得られるまで刺激を繰り返す。反応は、前回の反応から１０％以上異なっていない場合に安定であるとみなされる。洗浄後、周波数応答曲線を作成する：電界刺激の周波数を増加させつつ（５、１０、１５、２０、３０、４０Ｈｚ）を２分毎に印加する。最初の周波数応答曲線の完了時に膀胱の条片を洗浄し、タムスロシン１０−６Ｍ、またはウデナフィル１０−５Ｍもしくはタムスロシン１０−６Ｍ＋ウデナフィル１０−５Ｍ、またはビヒクルを用いて条片をインキュベートする。次いで、２回目の周波数応答曲線を、以前と同じＥＦＳパラメータで作成する。
結果を図３に示す。ウデナフィルおよびタムスロシンの組み合わせは、各化合物単独と比較して、ＥＦＳにより誘発したヒト膀胱条片の収縮において相乗作用する阻害効果を発揮する。
【００４０】
実験４：ＥＦＳ誘発ヒト膀胱条片の収縮におけるウデナフィル／オキシブチニンの組み合わせの分析
条片の片側に装荷した２つの白金電極を用いて、条片に電界刺激（ＥＦＳ）を印加し、刺激装置（フランス国所在Ｂｉｏｎｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｎｏｚａｙ）に接続した。排尿筋条片を電界刺激（ＥＦＳ、３０Ｈｚ、０．５ｍｓのパルス期間、３００ｍＡで５秒のトレイン期間）を印加することにより初回刺激した。安定反応が得られるまで刺激を繰り返す。反応は、前回の反応から１０％以上異なっていない場合に安定であるとみなされる。洗浄後、周波数応答曲線を作成する：電場刺激の周波数を増加させつつ（５、１０、１５、２０、３０、４０Ｈｚ）を２分毎に印加する。最初の周波数応答曲線の完了時に膀胱の条片を洗浄し、オキシブチニン１０−８Ｍ、またはウデナフィル１０−５Ｍもしくはオキシブチニン１０−８Ｍ＋ウデナフィル１０−５Ｍ、またはビヒクルを用いて条片をインキュベートする。次いで、２回目の周波数応答曲線を、以前と同じＥＦＳパラメータで作成する。
結果を図４に示す。ウデナフィルおよびオキシブチニンの組み合わせは、各化合物単独と比較して、ＥＦＳにより誘発したヒト膀胱条片の収縮において相乗作用する阻害効果を発揮する。
【図１】
2011517678.tif 000002
【図２】
2011517678.tif 000003
【図３】
2011517678.tif 000004
【図４】
2011517678.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成22年12月6日(2010.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つの活性剤、すなわちウデナフィル、並びにアルフゾシン、もしくはオキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、およびトロスピウムから成る群から選択される抗ムスカリン剤の一方、または前記薬剤のいずれか１つの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、もしくは水和物を含有する医薬組成物。
【請求項２】
前記抗ムスカリン剤が、オキシブチニンまたはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、もしくは水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
単一剤形である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
各活性剤が異なる剤形である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記２つの活性剤が固形の剤形で処方される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
過活動膀胱、良性前立腺肥大、または下部尿路症状を治療するための方法であって、２つの活性剤、すなわちウデナフィル、並びにアルフゾシン、もしくはオキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、およびトロスピウムから成る群から選択される抗ムスカリン剤の一方、または前記薬剤のいずれか１つの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、もしくは水和物を含有する組成物の治療的有効量を、その必要がある対象に投与する、方法。
【請求項７】
前記２つの活性剤が単一剤形で処方される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
各活性剤が別個の剤形で処方される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記２つの活性剤が同時に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記２つの活性剤が連続的に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記２つの活性剤が経口的に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記２つの活性剤が一日に一度投与される、請求項６に記載の方法。
【国際調査報告】
2011517678.tif 000006
2011517678.tif 000007
2011517678.tif 000008