(57)【要約】  ポリエチレンオキシドから製造された新規なｐＨ感受性コポリマー及びそれの製造方法を提供する。化学式１及び２で表される繰返し構造を含み、及びさらに化学式３乃至６で表される繰返し構造の少なくとも１つを含む、ポリエチレンオキシドコポリマー。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１及び２：
［化学式１］
【化１】
2011513531.tif 000036
［化学式２］
【化２】
2011513531.tif 000037
によって表される繰返し単位を含む化合物を含むポリエチレンオキシドコポリマー。
【請求項２】
前記化合物が、下記化学式３乃至６：
［化学式３］
【化３】
2011513531.tif 000038
［化学式４］
【化４】
2011513531.tif 000039
［化学式５］
【化５】
2011513531.tif 000040
［化学式６］
【化６】
2011513531.tif 000041
（式中、Ｒ1はフェニル基、オキサゾール基、アセチル基、メチゾール基、ジメトキシン
基、ジアジン基、メトキシピリダジン基、メタジン基、イソミジン基、又はピリジン基を表し、及び
Ｒ2は水素又はメチル基を表す。）によって表される繰返し単位の少なくとも１つを含
む、請求項１に記載のポリエチレンオキシドコポリマー。
【請求項３】
前記化合物が下記化学式７：
［化学式７］
【化７】
2011513531.tif 000042
（式中、ｍは５乃至５００の整数であり、及びｎは３乃至５００の整数である。）によって表される繰返し単位を含む、請求項１に記載のポリエチレンオキシドコポリマー。
【請求項４】
前記化合物が下記化学式８乃至１６：
［化学式８］
【化８】
2011513531.tif 000043
［化学式９］
【化９】
2011513531.tif 000044
［化学式１０］
【化１０】
2011513531.tif 000045
［化学式１１］
【化１１】
2011513531.tif 000046
［化学式１２］
【化１２】
2011513531.tif 000047
［化学式１３］
【化１３】
2011513531.tif 000048
［化学式１４］
【化１４】
2011513531.tif 000049
［化学式１５］
【化１５】
2011513531.tif 000050
［化学式１６］
【化１６】
2011513531.tif 000051
（式中、Ｒ1はフェニル基、オキサゾール基、アセチル基、メチゾール基、ジメトキシン
基、ジアジン基、メトキシピリダジン基、メタジン基、イソミジン基、又はピリジン基を表し、
Ｒ2は水素又はメチル基を表し、
ｍは５乃至５００の整数であり、
ｎは３乃至５００の整数であり、及び
ｊ及びｋは２０乃至５００の整数である。）によって表される繰返し単位の少なくとも１つを含む、請求項２に記載のポリエチレンオキシドコポリマー。
【請求項５】
請求項１乃至４の何れか一項に記載のポリエチレンオキシドコポリマーを含む薬物送達システム。
【請求項６】
ポリエチレンオキシドコポリマーの製造方法であって、
開始剤として混合アルカリ金属アルコキシドを使用してエチレンオキシドモノマーをリビング重合し、ポリエチレンオキシドを製造すること；
該ポリエチレンオキシド及び下記化学式１７
［化学式１７］
【化１７】
2011513531.tif 000052
（式中、Ｒはメチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、第三−ブチル基、及びＲ−α−メチルベンジル基からなる群から選択される。）によって表されるモノマーを共重合すること；並びに
水和ヒドラジンを使用してイミドブロックをカルボキシル化すること、
を含む方法。
【請求項７】
ポリエチレンオキシドコポリマーの製造方法であって、
開始剤として混合アルカリ金属アルコキシドを使用してエチレンオキシドモノマーをリビング重合し、ポリエチレンオキシドを製造すること；
該ポリエチレンオキシドのマクロ開始を経てポリエチレンオキシド可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）材料を製造すること；
スルホンアミドアクリルモノマー、Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ−ビニルピロリドン、１−ビニルイミダゾール及びイソプロピルアクリルアミドからなる群から選択された少なくとも一種のモノマーと該ＲＡＦＴ材料を共重合させること；並びに
水和ヒドラジンを使用してイミドブロックをカルボキシル化することすること、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はｐＨ感受性ポリエチレンオキシドコポリマー及びそれらの合成方法に関し、そしてさらに詳しくは、薬物送達のためのポリマー材料として使用できる、人体及びがん細胞中のｐＨ変化に感受性のあるｐＨ感受性ポリエチレンオキシドコポリマー、及びｐＨ感受性ポリエチレンオキシドコポリマーの合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬物乱用による副作用が減少でき、及び薬が特定の範囲に選択的な効果を有することを可能にすることによって薬物の効果を最大限にすることができるインテリジェント薬物送達システムは関心を集めている。
【０００３】
インテリジェント薬物送達システムの例として、ｐＨ及び温度等の外部刺激に対して刺激感受性材料を使用した様々な方法が提案されており、そして様々な刺激感受性材料は関連する技術文献に開示されている（Ｙ．Ｈ．Ｂａｅ，ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｋ．Ｐａｒｋ編集，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ，１９９７年，第８章，１４７−１６２頁）。
【０００４】
これら材料の中で、温度に感受性のあるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）とｐＨに感受性のあるカルボキシル基、スルホン基、アミン基、又はアンモニウム基を有するビニルモノマーとの重合化によって得られる高分子電解質はインテリジェント薬物送達のための材料として使用されている。（“Ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  Ｇｅｌｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｒ．Ｓ．Ｈａｒｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｒ．Ｋ．Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ編集，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒｉｅｓ♯４８０，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ，１９９２年，第１７章，２８５頁）。温度感受性及びｐＨ感受性の酵素とグラフト化したコポリマーが二重感受性インテリジェントポリマー材料として知られている。
【０００５】
インテリジェント薬物送達のための従来技術に関する材料製造の制限は、薬物送達効果の制御のための、分子量及び材料の成分を調節することが難しいことである。この制限を解消するために、米国特許第６，７８４，２６６号明細書は、原子移動ラジカル重合を使用したｐＨに感受性のあるスルホンアミドビニルモノマーの製造及び温度に感受性のある材料であるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）の合成によって、二重感受性のスマートなヒドロゲルの製造方法を開示している。
【０００６】
その上、副作用を最小限にし、かつ薬物送達効果を最大限にするために、様々な試みが新規な刺激感受性薬物送達物質の開発のために世界的に行われている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の態様は、分子量の制御が容易であり、及びｐＨ感受性を有する新規な薬物送達ポリマー材料として使用できる、ポリエチレンオキシドから製造されたｐＨ感受性コポリマー、並びにｐＨ感受性コポリマーの合成方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の態様によれば、下記化学式１及び２：
［化学式１］
【化１】
2011513531.tif 000002
［化学式２］
【化２】
2011513531.tif 000003
によって表される繰返し単位を含むポリエチレンオキシドコポリマーの提供である。
【０００９】
ポリエチレンオキシドコポリマーは更に下記化学式３乃至６：
［化学式３］
【化３】
2011513531.tif 000004
［化学式４］
【化４】
2011513531.tif 000005
［化学式５］
【化５】
2011513531.tif 000006
［化学式６］
【化６】
2011513531.tif 000007
によって表される繰返し単位の少なくとも１つを含みえる。
【００１０】
式中、Ｒ1はフェニル基、オキサゾール基、アセチル基、メチゾール基、ジメトキシン
基、ジアジン基、メトキシピリダジン基、メタジン基、イソミジン基、又はピリジン基を表し、及び
Ｒ2は水素又はメチル基を表す。
【００１１】
ポリエチレンオキシドコポリマーは下記化学式７乃至１６：
［化学式７］
【化７】
2011513531.tif 000008
［化学式８］
【化８】
2011513531.tif 000009
［化学式９］
【化９】
2011513531.tif 000010
［化学式１０］
【化１０】
2011513531.tif 000011
［化学式１１］
【化１１】
2011513531.tif 000012
［化学式１２］
【化１２】
2011513531.tif 000013
［化学式１３］
【化１３】
2011513531.tif 000014
［化学式１４］
【化１４】
2011513531.tif 000015
［化学式１５］
【化１５】
2011513531.tif 000016
［化学式１６］
【化１６】
2011513531.tif 000017
によって表される繰り返し単位の少なくとも１つを含む化合物であり得る。
【００１２】
式中、Ｒ1はフェニル基、オキサゾール基、アセチル基、メチゾール基、ジメトキシン
基、ジアジン基、メトキシピリダジン基、メタジン基、イソミジン基、又はピリジン基を表し、
Ｒ2は水素又はメチル基を表し、
ｍは５乃至５００、好ましくは５乃至３００の整数であり、
ｎは３乃至５００、好ましくは５乃至２００の整数であり、及び
ｊ及びｋは２０乃至５００、好ましくは５０乃至３００の整数である。
【００１３】
本発明の他の態様によれば、本発明のポリエチレンオキシドコポリマーを含む薬物送達システムの提供がある。
【００１４】
本発明のもう一方の態様によれば、ポリエチレンオキシドコポリマーの製造方法の提供があり、
開始剤として混合アルカリ金属アルコキシドを使用してエチレンオキシドモノマーをリビング重合し、ポリエチレンオキシドを製造すること；
ポリエチレンオキシド及び下記化学式１７：
［化学式１７］
【化１７】
2011513531.tif 000018
（式中、Ｒはメチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、第三−ブチル基、及びＲ−α−メチルベンジル基からなる群から選択される。）によって表されるモノマーを共重合すること；及び
水和ヒドラジンを使用してイミドブロックをカルボキシル化すること、
を含む方法を提供することがある。
【００１５】
本発明のさらに他の態様によれば、ポリエチレンオキシドコポリマーの製造方法の提供があり、この方法は、
開始剤として混合アルカリ金属アルコキシドを使用してエチレンオキシドモノマーをリビング重合してポリエチレンオキシドを製造すること；
ポリエチレンオキシドのマクロ開始によってポリエチレンオキシド可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）材料を製造すること；
スルホンアミドアクリルモノマー、Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ−ビニルピロリドン、１−ビニルイミダゾール及びイソプロピルアクリルアミドからなる群から選択された少なくとも１種のモノマーをＲＡＦＴ材料と共重合すること；並びに
水和ヒドラジンを使用してイミドブロックをカルボキシル化すること、
を含む方法の提供である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、薬物送達システムに使用可能なｐＨ感受性を有する新規のマレイン酸又はフマル酸のコポリマーを製造することが可能である。
【００１７】
また、本発明による方法の使用によって、生物学的に利用可能なポリエチレンオキシドの分子量及びマレイン酸ポリマーとしてのマレイミドポリマーの分子量を調節することが可能である。それ故に、その分子量を調節することによって、ｐＨ応答性ブロックコポリマーの性質を制御することが可能であり、及び必要に応じて、ｐＨ変化によるその組成を変化させることも可能である。
【００１８】
さらに、本発明によれば、様々な組成を有するコポリマーが可逆的付加開裂連鎖移動のような制御／リビング重合を使用して製造することができ、そして斯様にコポリマーの組成は変化させることができる。斯様にして、所望の性質を有するコポリマーが得られる。
【００１９】
その上、本発明によるコポリマーは、室温で、水中において薬物を充填する又はカプセル化することができ、及びｐＨ感受性を有するインテリジェント薬物送達ポリマー材料として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の態様によれば、下記化学式１及び２：
［化学式１］
【化１８】
2011513531.tif 000019
［化学式２］
【化１９】
2011513531.tif 000020
によって表される繰返し単位を含むポリエチレンオキシドコポリマーの提供がある。
【００２１】
ポリエチレンオキシドコポリマーは下記化学式３乃至６：
［化学式３］
【化２０】
2011513531.tif 000021
［化学式４］
【化２１】
2011513531.tif 000022
［化学式５］
【化２２】
2011513531.tif 000023
［化学式６］
【化２３】
2011513531.tif 000024
（式中、Ｒ1はフェニル基、オキサゾール基、アセチル基、メチゾール基、ジメトキシン
基、ジアジン基、メトキシピリダジン基、メタジン基、イソミジン基、又はピリジン基を表し、及び
Ｒ2は水素又はメチル基を表す。）によって表される繰返し単位の少なくとも１つを更
に含み得る。
【００２２】
ポリエチレンオキシドコポリマーは下記化学式７乃至１６：
［化学式７］
【化２４】
2011513531.tif 000025
［化学式８］
【化２５】
2011513531.tif 000026
［化学式９］
【化２６】
2011513531.tif 000027
［化学式１０］
【化２７】
2011513531.tif 000028
［化学式１１］
【化２８】
2011513531.tif 000029
［化学式１２］
【化２９】
2011513531.tif 000030
［化学式１３］
【化３０】
2011513531.tif 000031
［化学式１４］
【化３１】
2011513531.tif 000032
［化学式１５］
【化３２】
2011513531.tif 000033
［化学式１６］
【化３３】
2011513531.tif 000034
（式中、Ｒ1はフェニル基、オキサゾール基、アセチル基、メチゾール基、ジメトキシン
基、ジアジン基、メトキシピリダジン基、メタジン基、イソミジン基、又はピリジン基を
表し、
Ｒ2は水素又はメチル基を表し、
ｍは５乃至５００、好ましくは５乃至３００の整数であり、
ｎは３乃至５００、好ましくは５乃至２００の整数であり、及び
ｊ及びｋは２０乃至５００、好ましくは５０乃至３００の整数である。）によって表される繰返し単位の少なくとも１つを含む化合物であり得る。
【００２３】
本発明の上記構造を有するコポリマーは、それによってｐＨ感受性を有するカルボキシルを含む。また、本発明のコポリマーは、製造時に繰返し単位の添加量を調節することによって所望の範囲のｐＨ感受性を有し得る。
【００２４】
以下、本発明のポリエチレンオキシドコポリマーの製造方法について記載する。
【００２５】
製造方法
【００２６】
本発明のポリエチレンオキシドコポリマーはアニオンリビング重合法又は可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）ラジカル重合を使用して製造される。
【００２７】
（１）アニオンリビング重合による製造方法
【００２８】
ポリエチレンオキシドコポリマーの製造方法は、
開始剤として混合アルカリ金属アルコキシドを使用してエチレンオキシドモノマーをリビング重合してポリエチレンオキシドを製造すること；
ポリエチレンオキシド及び下記化学式１７：
［化学式１７］
【化３４】
2011513531.tif 000035
（式中、Ｒはメチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、第三−ブチル基、及びＲ−α−メチルベンジル基からなる群から選択される。）によって表されるモノマーを重合すること；並びに
水和ヒドラジンを使用してイミドブロックをカルボキシル化すること、
を含み得る。
【００２９】
ポリエチレンオキシドが上述したようにリビング重合を使用して製造される場合、ポリエチレンオキシドの分子量を調節することができる利点がある。
【００３０】
リビング重合によるポリエチレンオキシドの製造方法及び分子量の調節方法は、参考文献に明示されている（Ｊ．Ｋｉｍら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第１５巻，３３７−３４２頁，２００７年）。それ故に、当業者であれば、過度の困難なしに、関連する技術及び本発明の記載を参照してポリエチレンオキシドを製造できる。
【００３１】
ポリエチレンオキシドが製造される場合、ポリエチレンオキシドコポリマーは化学式１７によって表される化合物を添加し及び重合することによって製造される。
【００３２】
様々なブロックコポリマー製造法及び、様々な重合製造方法と併せた改良重合方法としてのブロックコポリマー製造方法は当技術分野で周知であり、及び下記の関連する技術文献に充分に記載されている。それ故に、当業者であれば、過度の困難なしに、関連技術及び本発明の記載を参照することでポリエチレンオキシドコポリマーを製造できる。
【００３３】
＜関連する技術文献＞
【００３４】
１．Ｎ．Ｈａｄｊｉｃｈｒｉｓｔｉｄｉｓら、Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社，２００３年
【００３５】
２．Ｊｕｎｇ−ａｈｎ，Ｋｉｍら、韓国特許第１２２，０５５号明細書、１９９７年
【００３６】
ポリエチレンオキシド及び化学式１７によって表されるモノマーの共重合が終えた場合、水和ヒドラジン及びＮａＯＨは化学式１７で表されるイミドブロックを、カルボキシル化するために添加され、それによってポリエチレンオキシドコポリマーを製造する。
【００３７】
（２）ＲＡＦＴラジカル重合法による製造
【００３８】
上述した方法に加えて、ＲＡＦＴ材料はポリエチレンオキシドのマクロ開始によって製造され、その後、ポリエチレンオキシドコポリマーはＲＡＦＴ材料を使用したＲＡＦＴラジカル重合によって製造され得る。この場合、より様々な組成を有するコポリマーが製造され得る点で利点がある。
【００３９】
さらに詳しくは、ポリエチレンオキシドコポリマーの製造方法は、
開始剤として混合アルカリ金属アルコキシドを使用してエチレンオキシドモノマーをリビング重合してポリエチレンオキシドを製造すること；
ポリエチレンオキシドのマクロ開始によってＲＡＦＴ材料を製造すること；
スルホンアミドアクリルモノマー、Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ−ビニルピロリドン、１−ビニルイミダゾール及びイソプロピルアクリルアミドからなる群から選択された少なくとも１種のモノマー及びＲＡＦＴ材料を共重合すること；並びに
水和ヒドラジンを添加してイミドブロックをカルボキシル化してコポリマーを製造すること、
を含み得る。
【００４０】
この場合、上述したように、ポリエチレンオキシドの製造工程は当技術分野で周知の関連する技術を使用して実施され得る。
【００４１】
ポリエチレンオキシドのマクロ開始は、ベンゾールペルオキシド又はアゾビスアクリロニトリル等のラジカル開始剤とともにキサントゲン酸塩等のマクロ開始剤分裂材を添加した後の反応によって実施され得る。この反応によって、マクロ開始剤分裂材はポリエチレンオキシドの鎖末端と結合し、それによってポリエチレンオキシド可逆的付加開裂連鎖移動材料を合成する。
【００４２】
ＲＡＦＴ材料の合成が終了した後、スルホンアミドアクリルモノマー、Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ−ビニルピロリドン、１−ビニルイミダゾール及びイソプロピルアクリルアミドからなる群から選択された少なくとも１種のモノマーが添加される。続いて、コポリマーが重合反応によって合成され得る。この場合、コポリマーを製造するための温度は−７８℃乃至１５０℃、好ましくは０℃乃至１００℃で変動し得る。
【００４３】
次に、水和ヒドラジン及びＮａＯＨを添加した後、イミドブロックをカルボキシル化することによって、本発明のポリエチレンオキシドコポリマーは製造され得る。
【００４４】
上述したように、ＲＡＦＴラジカル重合法を使用した場合、より様々な組成を有するコポリマーが製造され得、及びまた、温度感受性及びｐＨ感受性を有する二重刺激感受性コポリマーがイソプロピルアクリルアミドモノマーの共重合によって製造され得る。その上、コポリマーの性質はその組成の変化によって制御され得る。
【００４５】
本発明の方法によって製造されたコポリマーを含む薬物送達ポリマー材料を使用する場合、室温で、水中において薬物を充填又はカプセル化することが可能である。
【００４６】
本発明によれば、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、及び蒸留水が溶媒として使用され得る。また、アルキル金属触媒は溶媒によって簡単に除去できる点で利点がある。
【実施例】
【００４７】
本発明の態様
【００４８】
本発明の例示的な実施形態を、下記記載を参照して詳細に説明する。
【００４９】
＜実施態様１＞
２５℃乃至４５℃の温度で約４８時間、ベンゼン／ジメチルスルホキシド（７０／３０、ｖｏｌ／ｖｏｌ）混合溶媒中で、市販のブチルリチウム（ノルマルブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル）アニオン開始剤及びカリウムターシャリーブトキシドを使用して、高真空下で精製されたエチレンオキシドの重合によってポリエチレンオキシドを製造した。この場合、ポリエチレンオキシドの分子量を制御するために、エチレンオキシドモノマー及びブチルリチウム／カリウムターシャリーブトキシドの割合を調節し、並びに溶液に対するの固体体積の割合を１５％未満に制御した。リビング重合によって合成したポリエチレンオキシドの分子量は、ゲルクロマトグラフィーで測定したところ、３、０００ｇ／ｍｏｌ乃至２０、０００ｇ／ｍｏｌに制御された。
【００５０】
＜実施態様２＞
実施態様１のそれらと同じ条件下で、５，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリエチレンオキシドを製造し、そしてその末端にブロモ基を有するポリエチレンオキシドマクロ開始剤を、製造したアルコキシド鎖末端の濃度より１０倍高い濃度で２−ブロモプロピルブロミドを添加することで製造した。全反応は高真空下で行った。製造したマクロ開始剤の収率は核磁気共鳴分析によると９２ｍｏｌ％より多く、及び８質量％のカップル化した材料がゲルクロマトグラフィーの結果によると生じた。
【００５１】
＜実施態様３＞
実施態様１のそれらと同じ条件下で、５，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリエチレンオキシドが製造され、そして、その末端にブロモ基を有するポリエチレンオキシドマクロ開始剤は、製造されたアルコキシド鎖末端の濃度より１０倍高い濃度で２−ブロモイソブチリルブロミドを添加することにより製造された。全反応は高真空下で行われた。製造されたマクロ開始剤の収率は核磁気共鳴分析によると９５ｍｏｌ％より多く、及び５％のカップル化した材料がゲルクロマトグラフィーの結果によると生じた。
【００５２】
＜実施態様４＞
実施態様１のそれらと同じ反応条件下で製造されたリビングポリエチレンオキシド（Ｍｎ＝５、０００ｇ／ｍｏｌ）溶液を５００ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そして、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を含むアンプルに溶解させたＮ−フェニルマレイミド（２ｍｇ）（ＦＷ＝２２３）を丸底フラスコ反応器に添加した。反応を２４時間の間２５℃
で行い、その後、脱気したメタノール（５ｍＬ）を添加することにより終了させた。その反応生成物を過剰量のジメチルエーテルで沈殿し、分析した。製造したポリエチレンオキシド−ｂ−ポリ（Ｎ−フェニルマレイミド）の分子量は、核磁気共鳴スペクトル分析によると６、５００ｇ／ｍｏｌであった。
【００５３】
＜実施態様５＞
実施態様４で製造したポリエチレンオキシド−ｔ−ポリ（Ｎ−フェニルマレイミド）（２ｇ、３．０×１０-4ｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコの中に入れ、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）を加えて溶解させ、そしてヒドラジン（Ｈ2Ｎ−ＮＨ2・Ｈ2Ｏ）を添加
した。反応は１８時間室温で行い、そしてポリエチレンオキシド−ｔ−ポリ（マレイン酸）を合成した。製造したブロックコポリマーの分子量は、核磁気共鳴スペクトル分析によると５、７００ｇ／ｍｏｌであった。
【００５４】
＜実施態様６＞
実施態様２で製造したポリエチレンオキシドマクロ開始剤（２ｇ、Ｍｎ＝５、１００ｇ／ｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れた。次に、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を注ぎいれ、そして完全に溶解させた後、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させたエチルキサントゲン酸カリウム（９６％、０．３ｇ）を反応器に注ぎいれた。反応は２４時間の間、窒素雰囲気下４５℃で行い、それによってその鎖末端にキサントゲン酸基を有する可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）材料（Ｍｎ＝５、２００ｇ／ｍｏｌ）を合成した。反応収率は、核磁気共鳴スペクトル分析によると９５ｍｏｌ％であった。
【００５５】
＜実施態様７＞
実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を窒素雰囲気下２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そしてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（Ｉ００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０×１０-4ｍｏｌ）を反応器に注ぎ入れた後、温度を９０℃まで上昇させ、そして、窒素雰囲気下でシリンジを用いてジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させたＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）を反応器に注ぎいれた。２４時間の反応後、温度を室温まで低下させて反応を終了させ、そしてブロックコポリマー７．０ｇをジメチルエーテル中の沈殿から得た。
【００５６】
＜実施態様８＞
実施態様３で製造したポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｃｅｏｘｉｄｅ）マクロ開始剤（２ｇ、Ｍｎ＝５、１００ｇ／ｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れた。次いで、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を注ぎいれ、完全に溶解させた後、テトラヒドロフランに溶解させたエチルキサントゲン酸カリウム（９６％、０．３ｇ）を反応器へ注ぎいれた。反応は２４時間の間、窒素雰囲気下４５℃で行い、それによってその末端にキサントゲン酸基を有する可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）材料（Ｍｎ＝５、２００ｇ／ｍｏｌ）を合成した。反応収率は、核磁気共鳴スペクトル分析によると９５ｍｏｌ％であり、及びＲＡＦＴ材料の質量は２．１ｇであった。
【００５７】
＜実施態様９＞
実施態様７のそれらと同様の条件下で、窒素雰囲気下、実施態様８で製造したＲＡＦＴ材料（２．０ｇ）を使用し、及びＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）を反応器へ注ぎいれ、そしてＲＡＦＴ重合を行い、それによってポリエチレンオキシド−ポリ（Ｎ−フェニルマレイミド）ブロックコポリマー（３．８ｇ）を製造した。その重合収率は核磁気共鳴スペクトル分析によると９０ｍｏｌ％であった。
【００５８】
＜実施態様１０＞
実施態様７で製造したブロックコポリマー（２．０ｇ）を使用し、及び窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた一水和ヒドラジン（０．０３ｍｏｌ）をシリンジにより反応器へ注ぎいれた。反応は２４時間の間室温で行った。反応生成物を過剰量のジメチルエーテル中に沈殿させ、それにより黄色粉末（１．５ｇ）を得た。その分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると６，２００ｇ／ｍｏｌであった。
【００５９】
＜実施態様１１＞
実施態様９で製造したブロックコポリマー（２ｇ）を実施態様１０のそれと同様の条件下で反応させ、それにより反応生成物（１．６ｇ）を得た。その反応生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると６，２００ｇ／ｍｏｌであった。
【００６０】
＜実施態様１２＞
窒素雰囲気下、実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そしてジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させた。続いて、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０×１０-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれた後、温度を９０℃まで昇温させ、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた１−ビニルイミダゾール（２ｇ）をシリンジにより反応器へ注ぎいれた。２４時間の反応後、Ｎ−フェニルマレイミド（２ｇ）／ＤＭＦ（２０ｍＬ）もまた、シリンジにより反応器中へ注ぎいれた。反応を２４時間の間行い、それによってトリブロックコポリマー（８．５ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると９，０００ｇ／ｍｏｌであった。
【００６１】
＜実施態様１３＞
実施態様８で製造したＲＡＦＴ材料（Ｍｎ＝５、２００）０．００１ｍｏｌを実施態様１２のそれらと同様の条件下で反応させ、それによって、トリブロックコポリマー（８．６ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると９，２００ｇ／ｍｏｌであった。
【００６２】
＜実施態様１４＞
実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を、窒素雰囲気下２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そしてＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。次に、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０ｘ１０-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれた後、温度を９０℃まで昇温させ、そして、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた１−ビニルイミダゾール（２ｇ）及びＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）をシリンジにより反応器へ注ぎいれた。反応を２４時間の間行い、それによって、ポリエチレンオキシドブロックコポリマー（８．４ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，８００ｇ／ｍｏｌであった。
【００６３】
＜実施態様１５＞
２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器中で、実施態様１２で製造したブロックコポリマー（５．０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた水和ヒドラジン０．０１７ｍｏｌ（３．７９ｇ）を、窒素雰囲気下でシリンジにより反応器に加えた。反応は２４時間の間、室温で行った。ついで、反応生成物を過剰量のジメチルエーテル中で沈殿させ、それによりコポリマー（４．０ｇ）を得た。その分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，２００ｇ／ｍｏｌであった。
【００６４】
＜実施態様１６＞
実施態様１５のそれと同様の条件下、実施態様１３で製造したコポリマーを反応させ、それによって、ブロックコポリマー（４．１ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，４００ｇ／ｍｏｌであった。
【００６５】
＜実施態様１７＞
実施態様１５のそれらと同様の条件下で、実施態様１４で製造したポリマー（５．０ｇ）を反応させ、それによって、生成物（４．０ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，２００ｇ／ｍｏｌであった。
【００６６】
＜実施態様１８＞
実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を窒素雰囲気下２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そしてジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０ｘ１０-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれた後、温度を９０℃まで昇温させ、そして、ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶解させたＮ−ビニルピロリドン（２ｇ）をシリンジにより反応器へ注ぎいれた。２４時間の反応後、Ｎ−フェニルマレイミド（２ｇ）／ＤＭＦ（２０ｍＬ）をシリンジにより更に注ぎいれた。反応を２４時間の間行い、それによって、トリブロックコポリマー（８．０ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，３００ｇ／ｍｏｌであった。
【００６７】
＜実施態様１９＞
実施態様１８のそれらと同様の条件下、実施態様８で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（Ｍｎ＝５、２００）を反応させ、それによって、トリブロックコポリマー（８．１ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，２００ｇ／ｍｏｌであった。
【００６８】
＜実施態様２０＞
実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を窒素雰囲気下、２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そしてジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０×１０-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれた後、温度を９０℃まで昇温させ、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−ビニルピロリドン（２ｇ）及びＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）をシリンジにより反応器へ注ぎいれた。反応を２４時間の間行い、それによって、ポリエチレンオキシドブロックコポリマー（８．０ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，１００ｇ／ｍｏｌであった。
【００６９】
＜実施態様２１＞
２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器中で、実施態様１８で製造したブロックコポリマー（５．０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた水和ヒドラジン０．０１７ｍｏｌ（３．７９ｇ）を、窒素雰囲気下シリンジにより反応器に加えた。反応を２４時間の間室温で行った。ついで、反応生成物を過剰量のジメチルエーテル中で沈殿させ、それによりコポリマー（３．９ｇ）を得た。その分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，１００ｇ／ｍｏｌであった。
【００７０】
＜実施態様２２＞
実施態様２１のそれらと同様の条件下で、実施態様１９で製造したポリマー（５．０ｇ）を反応させ、それによって、ブロックコポリマー（４．１ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，０００ｇ／ｍｏｌであった。
【００７１】
＜実施態様２３＞
実施態様２１のそれらと同様の条件下で、実施態様２０で製造したポリマー（５．０ｇ）を反応させ、それによって、ブロックコポリマー（４．０ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により７，９００ｇ／ｍｏｌであった。
【００７２】
＜実施態様２４＞
実施態様８で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を、窒素雰囲気下、２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０×１０-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれた後、温度を９０℃まで昇温させ、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたスルファジメトキシニルメタクリルアミド（２ｇ）をシリンジにより反応器へ注ぎいれた。２４時間の反応後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）をシリンジにより反応器へ注ぎいれた。反応を２４時間の間行った。次いで、反応生成物を過剰量のジメチルエーテル中で沈殿させ、それによりポリエチレンオキシドブロックコポリマー（８．８ｇ）を合成した。その分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると９，０００ｇ／ｍｏｌであった。
【００７３】
＜実施態様２５＞
実施態様２４のそれらと同様の条件下で、実施態様８で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌを反応させ、それによって、ブロックコポリマー（８．６ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，９００ｇ／ｍｏｌであった。
【００７４】
＜実施態様２６＞
実施態様２４のそれらと同じ材料及び条件下で、イミドモノマー及びアミドモノマーを混合し、そしてＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた。その混合物をシリンジにより反応器中へ注ぎいれた。それによって、コポリマー（８．８ｇ）をランダム共重合によって合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，８００ｇ／ｍｏｌであった。
【００７５】
＜実施態様２７＞
実施態様１５のそれらと同様の条件下、実施態様２４で製造したポリマー（５．０ｇ）を反応させ、それによって、コポリマー（４．２ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，２００ｇ／ｍｏｌであった。
【００７６】
＜実施態様２８＞
実施態様１５のそれらと同様の条件下、実施態様２５で製造したブロックコポリマー（５．０ｇ）を反応させ、それによって、コポリマー（４．３ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，３００ｇ／ｍｏｌであった。
【００７７】
＜実施態様２９＞
実施態様１５のそれらと同様の条件下、実施態様２６で製造したランダムコポリマー（５．０ｇ）を反応させ、それによって、コポリマー（４．２ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，１００ｇ／ｍｏｌであった。
【００７８】
＜実施態様３０＞
実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を、窒素雰囲気下、２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そしてＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。次いで、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０×１０-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれ、温度を９０℃まで昇温させ、そして、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−ビニルピロリドン（２ｇ）を反応器へ注ぎいれた。２４時間の反応後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）を、シリンジにより更に反応器に注ぎいれた。反応を２４時間の間行い、それによって、ポリエチレンオキシドブロックコポリマー（８．３ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，７００ｇ／ｍｏｌであった。
【００７９】
＜実施態様３１＞
実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を窒素雰囲気下、２
５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０×１０-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれた後、温度を９０℃まで昇温させ、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−イソプロピルアクリルアミド（２ｇ）を反応器へ注ぎいれた。２４時間の反応後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）をシリンジにより反応器へ更に注ぎいれた。反応を２４時間の間行い、それによって、ポリエチレンオキシドブロックコポリマー（８．３ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，７００ｇ／ｍｏｌであった。
【００８０】
＜実施態様３２＞
実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を、窒素雰囲気下、２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そしてＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０ｘ１０-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれた後、温度を９０℃まで昇温させ、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−ビニルイミダゾール（２ｇ）を反応器へ注ぎいれた。２４時間の反応後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたスルホンアミドメタクリルアミドモノマー（２ｇ）をシリンジによりさらに反応器に注ぎ入れ、そして２４時間の間重合した。重合反応後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）をシリンジにより、反応器へ注ぎいれ、そして２４時間の間反応させ、それによって、ポリエチレンオキシドブロックコポリマー（１０ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると１１，２００ｇ／ｍｏｌであった。
【００８１】
＜実施態様３３＞
２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器中で、実施態様３０で製造したブロックコポリマー（５．０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した水和ヒドラジン０．０１７ｍｏｌ（３．７９ｇ）を窒素雰囲気下でシリンジにより反応器に加えた。反応を２４時間の間室温で行った。次いで、反応生成物を過剰量のジメチルエーテル中で沈殿させ、それによりコポリマー（４．０ｇ）を得た。その分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，１００ｇ／ｍｏｌであった。
【００８２】
＜実施態様３４＞
２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器中で、実施態様３１で製造したブロックコポリマー（５．０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した水和ヒドラジン０．０１７ｍｏｌ（３．７９ｇ）を、窒素雰囲気下、シリンジにより反応器に加えた。反応を２４時間の間、室温で行った。次いで、反応生成物を過剰量のジメチルエーテル中で沈殿させ、それによりコポリマー（３．９ｇ）を得た。その分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると７，９００ｇ／ｍｏｌであった。
【００８３】
＜実施態様３５＞
２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器中で、実施態様３２で製造したブロックコポリマー（５．０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した水和ヒドラジン０．０１７ｍｏｌ（３．７９ｇ）を窒素雰囲気下、シリンジにより反応容器へ添加した。反応を２４時間の間室温で行った。次いで、反応生成物を過剰量のジメチルエーテル中で沈殿させ、これによりコポリマー（４．１ｇ）を得た。その分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると１０，２００ｇ／ｍｏｌであった。
【００８４】
本発明は例示的な実施態様に関連して示し、そして記載したが、添付した請求項によって定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、改良及び変更できることは、当業者にとって明らかである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００８５】
【特許文献１】米国特許第６，７８４，２６６号明細書
【非特許文献】
【００８６】
【非特許文献１】Ｙ．Ｈ．Ｂａｅ，ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｋ．Ｐａｒｋ，ｅｄ．，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ，１９９７，Ｃｈａｐ．８，１４７−１６２ｐａｇｅ
【非特許文献２】“Ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  Ｇｅｌｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｒ．Ｓ．Ｈａｒｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｒ．Ｋ．Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ編集，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒｉｅｓ♯４８０，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ，１９９２年，第１７章，２８５頁
【国際調査報告】
2011513531.tif 000053
2011513531.tif 000054