(57)【要約】本発明は、α−ケトが１，３−ジチオラン誘導体として保護される、β−スルホンアミド  α−ケトエステルおよびアミドを提供する。かかるエステルおよびアミドを調製する方法およびそれらをペプチドに組み込む方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉ：
【化１】
2011526895.tif 000057
［式中：
各Ｒ１およびＲ３は、独立して、アルキルまたはアリールであり；および
Ｒ２は、環炭素原子の炭素原子Ｃ＊に結合した、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキルである］
で示されるβ−スルホンアミド  α−ケトエステルの調製方法であって、
式ＩＩＩのジチオラン水素を脱ブロトン化するのに十分強力な塩基の存在下において、式（Ｓｓ）−ＩＩまたは（Ｒｓ）−ＩＩ：
【化２】
2011526895.tif 000058
で示されるスルフィンイミンを式ＩＩＩ：
【化３】
2011526895.tif 000059
［式中：式ＩＩのＲ１およびＲ２ならびに式ＩＩＩのＲ３は上記と同義である］
で示されるジチオランカルボキシレートと合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉのβ−スルホンアミド  α−ケトエステルを得る工程
を含む、方法。
【請求項２】
少なくとも９５％のβ−スルホンアミド  α−ケトエステルが、単一（Ｒ，Ｒｓ）または（Ｓ，Ｓｓ）エナンチオマーである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
少なくとも９９％のβ−スルホンアミド  α−ケトエステルが、単一（Ｒ，Ｒｓ）または（Ｓ，Ｓｓ）エナンチオマーである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の間の反応が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、ジオキサン、およびその混合物からなる群より選択される溶媒中で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の間の反応が、リチウム、カリウム、またはナトリウムを含有する塩基の存在下である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
塩基が、リチウム  ヘキサメチルジシラミド、ヘキシニルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド、ナトリウム  ヘキサメチルジシラミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ヘキサメチルジシラミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化カリウム、またはカリウムｔｅｒｔ−アミロキシドである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
塩基が、リチウム、ジイソプロピルアミド、ヘキシニルリチウム、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、またはリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドである、請求項５記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がメチルフェニルである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１がｐ−メチルフェニルである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２がアルキル、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（シクロプロピル）メチル、またはナフチルである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３がアルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
各Ｒ１およびＲ３が、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（シクロプロピル）メチル、またはナフチルである、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶ：
【化４】
2011526895.tif 000060
［式中：
Ｒ１は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ２は、環炭素原子の炭素原子Ｃ＊に結合した、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキルであり；および
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである］
で示されるβ−スルフィンアミド  α−ケトアミドの調製方法であって、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉ：
【化５】
2011526895.tif 000061
で示される化合物を式Ｒ４ＮＨ２のアミンと合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶ（式中：Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は上記と同義であり、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉの化合物におけるＲ３はアルキルまたはアリールである）の生成物を得る工程
を含む、方法。
【請求項１８】
少なくとも９５％の生成物が、単一（Ｒ，Ｒｓ）または（Ｓ，Ｓｓ）エナンチオマーである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも９９％の生成物が、単一（Ｒ，Ｒｓ）または（Ｓ，Ｓｓ）エナンチオマーである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物およびアミンの間の反応がアルコール中である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
アルコールがエタノールまたはメタノールである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１がメチルフェニルである、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１がｐ−メチルフェニルである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１９記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ２がアルキル、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールである、請求項１９記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（シクロプロピル）メチル、またはナフチルである、請求項２８記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ４がアルキルまたはシクロアルキルである、請求項１９記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ４がメチル、エチル、またはシクロプロピルである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶ：
【化６】
2011526895.tif 000062
［式中：
Ｒ１は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ２は、環炭素原子の炭素原子Ｃ＊に結合した、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキルであり；および
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである］
で示されるβ−スルホンアミド  α−ケトアミドの調製方法であって、
ａ）所望により共溶媒の存在下において、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉ：
【化７】
2011526895.tif 000063
［式中：Ｒ３は、アルキルまたはアリールである］
で示される化合物を水性塩基溶液と合する工程；
ｂ）溶液を中和し、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｖまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｖ：
【化８】
2011526895.tif 000064
で示されるカルボン酸を得る工程；および
ｃ）式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｖまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｖのカルボン酸をアミンＲ４ＮＨ２（式中：Ｒ４は上記と同義である）と合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶの生成物を得る工程
を含む、方法。
【請求項３１】
少なくとも９５％の生成物が、単一（Ｓ，Ｓｓ）または（Ｒ，Ｒｓ）エナンチオマーである、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも９９％の生成物が、単一（Ｓ，Ｓｓ）または（Ｒ，Ｒｓ）エナンチオマーである、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶ：
【化９】
2011526895.tif 000065
［式中：
Ｒ１は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ２は、環炭素原子の炭素原子Ｃ＊に結合した、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキルであり；および
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである］
で示されるβ−スルホンアミド  α−ケトアミドの調製方法であって、
ａ）式ＩＩＩのジチオラン水素を脱プロトン化するのに十分強力な塩基の存在下において、式（Ｓｓ）−ＩＩまたは（Ｒｓ）−ＩＩ：
【化１０】
2011526895.tif 000066
で示されるスルフィンイミンを式ＩＩＩ：
【化１１】
2011526895.tif 000067
［式中：式ＩＩのＲ１およびＲ２ならびに式ＩＩＩのＲ３は上記と同義である］
で示されるジチオランカルボキシレートと合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉ：
【化１２】
2011526895.tif 000068
で示されるβ−スルホンアミド  α−ケトエステルを得る工程；および
ｂ）式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉの化合物を式Ｒ４ＮＨ２のアミンと合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶ：
【化１３】
2011526895.tif 000069
［式中：Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は上記と同義であり、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉの化合物のＲ３は、アルキルまたはアリールである］
で示される生成物を得る工程；または
所望により共溶媒の存在下において、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉの化合物を水性塩基溶液と合する工程；該溶液を中和し、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｖまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｖ：
【化１４】
2011526895.tif 000070
で示されるカルボン酸を得る工程；および、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｖまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｖのカルボン酸をアミンＲ４ＮＨ２（式中：Ｒ４は上記と同義である）と合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶの生成物を得る工程
を含む、方法。
【請求項３４】
式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶ：
【化１５】
2011526895.tif 000071
［式中：
α−ケト基は、１，３−ジチオラン誘導体として保護され；
Ｒ１は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ２は、環炭素原子の炭素原子Ｃ＊に結合した、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキルであり；および
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである］
で示されるアミドをカルボン酸末端を含有するペプチド（ＨＯＯＣ−Ｐｅｐ．）に結合する方法であって、
ａ）アミド（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶの溶液を鉱酸と合し、式（Ｓ）−ＶＩまたは（Ｒ）−ＶＩ：
【化１６】
2011526895.tif 000072
［式中：Ｒ１は上記と同義である］
で示される化合物を得る工程：
ｂ）所望によりカップリング試薬の存在下において、式（Ｓ）−ＶＩまたは（Ｒ）−ＶＩの化合物をペプチドのカルボン酸末端と合し、式（Ｓ）−ＶＩＩまたは（Ｒ）−ＶＩＩ：
【化１７】
2011526895.tif 000073
で示される化合物を得る工程；および
ｃ）酸化剤の存在下において、式（Ｓ）−ＶＩＩまたは（Ｒ）−ＶＩＩの化合物の１，３−ジチオラン保護基を取り除き、β−アミノ  α−ケトアミド官能基を含有する式（Ｓ）−ＶＩＩＩまたは（Ｒ）−ＶＩＩＩ：
【化１８】
2011526895.tif 000074
で示されるペプチドを得る工程
を含む、方法。
【請求項３５】
式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶのβ−スルホンアミド  α−ケトアミドが、
ａ）式ＩＩＩのジチオラン水素を脱プロトン化するのに十分強力な塩基の存在下において、式（Ｓｓ）−ＩＩまたは（Ｒｓ）−ＩＩ：
【化１９】
2011526895.tif 000075
で示されるスルフィンイミンを式ＩＩＩ：
【化２０】
2011526895.tif 000076
［式中：式ＩＩのＲ１およびＲ２ならびに式ＩＩＩのＲ３は上記と同義である］
で示されるジチオランカルボキシレートエステルと合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉ：
【化２１】
2011526895.tif 000077
で示されるβ−スルホンアミド  α−ケトエステルを得る工程；および
ｂ）式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉのβ−スルホンアミド  α−ケトエステルを式Ｒ４ＮＨ２（式中：Ｒ４は上記と同義である）のアミンと合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶの生成物を得る工程；または
所望により共溶媒の存在下において、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉのβ−スルホンアミド  α−ケトエステルを水性塩基溶液と合する工程；該溶液を中和し、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｖまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｖ：
【化２２】
2011526895.tif 000078
で示されるカルボン酸を得る工程および式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｖまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｖのカルボン酸をアミンＲ４ＮＨ２と合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶの生成物を得る工程
を含む方法によって調製される、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
式Ｉ、式ＩＶ、または式ＶＩ：
【化２３】
2011526895.tif 000079
［式中：
各Ｒ１およびＲ３は、独立して、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキルであり；および
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである］
で示される化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１がメチルフェニルである、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１がｐ−メチルフェニルである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２がアルキル、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（シクロプロピル）メチル、またはナフチルである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３がアルキルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４がアルキルまたはシクロアルキルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４がメチル、エチル、またはシクロプロピルである、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
化合物が、
【化２４】
2011526895.tif 000080
である、請求項３６記載の化合物。
【請求項４８】
化合物が、
【化２５】
2011526895.tif 000081
である、請求項３６記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本願は、２００８年７月３日出願の、米国シリアル番号第６１／０７８，０５９号の優先権を主張する。前記の出願の全内容は本明細書の一部とする。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ペプチジルα−ケトエステルおよびα−ケトアミドは、タンパク質分解酵素、例えば、セリンおよびシステインプロテアーゼの強力な阻害薬として医薬品化学において広く有用である。それらの細胞内標的には、カルパイン（卒中、アルツハイマー病および筋ジストロフィーに関与しているカルシウム活性化システインプロテアーゼ）、カスパーゼ（アポトーシスに関与するシステインプロテアーゼ）、およびトロンビン（フィブリノゲンをフィブリンに変換するセリンプロテアーゼ）が含まれる。特に、β−アミノ  α−ケトアミドアイソスターは、ＨＩＶおよびＣ型肝炎の処置のためのウイルスプロテアーゼ阻害薬として関心がある。
【０００３】
β−アミノ  α−ケトアミドの従来の経路は、必ず、Ｎ−保護されたα−アミノ酸誘導体の一炭素ホモログ化（one-carbon homologation）に依存する。一炭素付加体（one-carbon addend）としてシアン化物を用いる方法は、Manoz et al. in Bioorg. Med. Chem., 2, 1085-1090 (1994)に記載されている。この例では、次の酸化工程の間、エピマー化が窒素含有炭素で起こり、ジアステレオマーの１：１混合物としてα−ケトアミドを得る。それに対し、Ｎ−保護されたα−アミノアルデヒドへのイソニトリルの付加に関する立体特異的方法は、Banfi et al. in Tetrahedron Lett., 43, 4067-4069 (2002)に記載されている。第２の立体特異的方法は、Wasserman et al. in J. Org. Chem., 62, 8972-8973 (1997)に記載されるように、アミノ酸誘導体への（シアノメチレン）ホスホランの付加に関する。該経路は、最初に、オゾン分解および第一級アミンでの処理でβ−ケトアミド生成物Ｂに変換されるアシルシアノホスホラン中間体Ａを提供する。
【０００４】
必須α−アミノ酸が容易に入手可能な「天然」アミノ酸である場合には、これらの一炭素ホモログ化経路が最も有用である。しかしながら、必須の出発物質が「非天然」（非タンパク質性）アミノ酸である場合には、一般的制限が生じる。かかるアミノ酸は、高額な多段階合成手順によって調製されるものであり、いくつかの場合において、市販の薬剤製造をサポートするのに十分な量で利用できない。
【０００５】
さらなる課題は、酸性試薬および塩基性試薬の両方に対するβ−アミノ  α−ケトアミド官能基の選択性である。これは、ペプチドへの分子の取り込みを阻害しうる。該課題の解決手段は、Papanikos et al. in J. Combin. Chem., 6, 181-195 (2004)に記載されている。該方法において、β−アミノ  α−ケトアミドは、最初に、鏡像異性的に純粋な形態で合成され、次いで、別々の工程において１，３−ジチオラン誘導体として保護される。ペプチドへの取り込み後、ジチオラン官能基を除去し、α−ケトアミド官能基を保護しない。
【０００６】
関連アプローチは、Powers et al. in J. Med. Chem., 36, 3472-3480 (1993)に記載されている。Powersアプローチにおいて、α−ケトエステルは、最初に、ジチオラン誘導体として保護され、次いで、次の変換においてα−ケトアミドに変換される。しかしながら、該方法は、立体特異的ではない。
【０００７】
上記の考察から明らかなように、対応するα−アミノ酸の利用可能性を必要としない経路を介して鏡像異性的に純粋なジチオラン保護されたα−ケトアミドを利用するのに有利であろう。
【０００８】
鏡像異性的に純粋なスルフィンイミンへの６員環ジチアン誘導体のエナンチオ選択的付加の方法は、Davis et al. in Tetrahedron Lett., 49, 870-872 (2008)に記載されている。しかしながら、ジチアン誘導体の２個の硫黄原子間の炭素原子上の置換基が電子求引性官能基、例えば、エステルまたはアミド基である場合には、該反応は起こらない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Manoz et al. in Bioorg. Med. Chem., 2, 1085-1090 (1994)
【非特許文献２】Banfi et al. in Tetrahedron Lett., 43, 4067-4069 (2002)
【非特許文献３】Wasserman et al. in J. Org. Chem., 62, 8972-8973 (1997)
【非特許文献４】Papanikos et al. in J. Combin. Chem., 6, 181-195 (2004)
【非特許文献５】Powers et al. in J. Med. Chem., 36, 3472-3480 (1993)
【非特許文献６】Davis et al. in Tetrahedron Lett., 49, 870-872 (2008)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の簡単な説明）
一般には、本発明は、鏡像異性的に純粋なβ−アミノ  α−ケト（すなわち、β−アミノ  α−ケト）エステル、および酸、およびそれらの調製方法に関する。式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩとして本明細書に示される、これらの化合物は、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩとして本明細書に示されるα−ケト含有ペプチジル化合物を調製するのに有用でありうる。
【００１１】
１の態様において、本発明は、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉ：
【化１】
2011526895.tif 000002
を有する１，３−ジチオラン誘導体として保護される、鏡像異性的に純粋な、α−ケト  β−スルフィンアミドエステルの調製方法を提供する。式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、アルキルまたはアリールであり；Ｒ２は、任意の利用可能な環炭素原子の式Ｉの窒素含有炭素原子（すなわち、Ｃ＊）に結合した、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキルである。方法には、式ＩＩＩのジチオラン水素を脱プロトン化するのに十分強力な塩基の存在下において、式（Ｓｓ）−ＩＩまたは（Ｒｓ）−ＩＩ：
【化２】
2011526895.tif 000003
で示される鏡像異性的に純粋なスルフィンイミンを式ＩＩＩ：
【化３】
2011526895.tif 000004
［式中：式ＩＩのＲ１およびＲ２ならびに式ＩＩＩのＲ３は、上記の式Ｉと同義である］
で示されるジチオランカルボキシレートエステルと合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉのα−ケト  β−スルフィンアミドエステルを得ることが含まれる。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶ：
【化４】
2011526895.tif 000005
で示される鏡像異性的に純粋なβ−スルフィンアミド  α−ケトアミドの調製方法を提供する。式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶにおいて、Ｒ１は、アルキルまたはアリールであり；Ｒ２は、環炭素原子の炭素原子Ｃ＊に結合した、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。該方法には、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉ：
【化５】
2011526895.tif 000006
で示される化合物を式Ｒ４ＮＨ２のアミン（式中：Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、上記と同義であり、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩのＲ３は、アルキルまたはアリールである）と合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶのβ−スルフィンアミド  α−ケトアミドを得ることが含まれる。
【００１３】
あるいは、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶの鏡像異性的に純粋なβ−スルフィンアミド  α−ケトアミドの調製方法は、
ａ）所望により共溶媒の存在下において、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉの化合物を水性塩基溶液と合すること；
ｂ）溶液を中和し、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｖまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｖ：
【化６】
2011526895.tif 000007
で示されるカルボン酸を得ること；および
ｃ）式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｖまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｖのカルボン酸をアミンＲ４ＮＨ２（式中：Ｒ４は上記と同義である）と合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶのβ−スルフィンアミド  α−ケトアミドを得ること
によって実施されうる。
【００１４】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶのβ−スルホンアミド  α−ケトアミドの調製方法を提供する。該方法には、
ａ）式ＩＩＩのジチオラン水素を脱プロトン化するのに十分強力な塩基の存在下において、式（Ｓｓ）−ＩＩまたは（Ｒｓ）−ＩＩのスルフィンイミンを式ＩＩＩのジチオランカルボキシレートエステルと合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉのβ−スルホンアミド  α−ケトエステルを得ること；および
ｂ）式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉのβ−スルホンアミド  α−ケトエステルを式Ｒ４ＮＨ２のアミンと合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶのβ−スルホンアミド  α−ケトアミドを得ること；または
所望により共溶媒の存在下において、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉのβ−スルホンアミド  α−ケトエステルを水性塩基溶液と合すること、該溶液を中和し、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｖまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｖのカルボン酸を得ること、ならびに、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｖまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｖのカルボン酸をアミンＲ４ＮＨ２（式中：Ｒ４は上記と同義である）と合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶのβ−スルホンアミド  α−ケトアミドを得ることが含まれる。
【００１５】
本発明のまた別のさらなる態様は、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶのアミドをカルボン酸末端を含有するペプチド（ＨＯＯＣ−Ｐｅｐ．）に結合する方法を提供する。該方法には、アミド（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶの溶液を鉱酸と合し、式（Ｓ）−ＶＩまたは（Ｒ）−ＶＩ：
【化７】
2011526895.tif 000008
［式中：Ｒ１は上記と同義である］
で示される化合物を得ること、所望によりカップリング試薬の存在下において、式（Ｓ）−ＶＩまたは（Ｒ）−ＶＩの化合物をペプチドのカルボン酸末端と合し、式（Ｓ）−ＶＩＩまたは（Ｒ）−ＶＩＩ：
【化８】
2011526895.tif 000009
で示される化合物を得ること、ならびに、酸化剤の存在下において、式（Ｓ）−ＶＩＩまたは（Ｒ）−ＶＩＩの化合物の１，３−ジチオラン保護基を除去し、β−アミノ  α−ケトアミド官能基を含有する式（Ｓ）−ＶＩＩＩまたは（Ｒ）−ＶＩＩＩ：
【化９】
2011526895.tif 000010
で示されるペプチドを得ることが含まれる。
【００１６】
式Ｉ、式ＩＶ、または式ＶＩ：
【化１０】
2011526895.tif 000011
で示される化合物も本発明の範囲内にある。これらの式の変数、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書において提供される。
【００１７】
本発明は、唯一の炭素原子によるエステル置換ジチアン環の単なる還元（すなわち、６員ジチアンからの付加体の環サイズを５員環ジチオランに対するエステル置換基に変換すること）によって、鏡像異性的に純粋なスルフィンイミンへの付加は容易に進行し、高選択性（一般には、８５％以上、例えば、９０％または９９％）を有する単一または鏡像異性的に純粋なジアステレオマーとして保護α−ケト  β−アミノエステルを得るという所見に一部基づく。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
１の態様において、本発明は、鏡像異性的に純粋な、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉ：
【化１１】
2011526895.tif 000012
で示されるα−ケト  β−スルフィンアミドエステル（α−ケトが１，３−ジチオラン誘導体として保護される）の調製方法を提供する。式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、アルキルまたはアリールであり；Ｒ２は、任意の利用可能な環炭素原子の式Ｉの窒素含有炭素原子（すなわち、Ｃ＊）に結合した、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキルである。該方法には、式ＩＩＩのジチオラン水素を脱プロトン化するのに十分強力な塩基の存在下において、式（Ｓｓ）−ＩＩまたは（Ｒｓ）−ＩＩ：
【化１２】
2011526895.tif 000013
で示される鏡像異性的に純粋なスルフィンイミンを式ＩＩＩ：
【化１３】
2011526895.tif 000014
［式中：式ＩＩのＲ１およびＲ２ならびに式ＩＩＩのＲ３は、上記の式Ｉと同義である］
で示されるジチオランカルボキシレートエステルと合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉのα−ケト  β−スルフィンアミドエステルを得ることが含まれる。
【００１９】
硫黄原子上でＳ立体配置の式ＩＩの化合物は、硫黄でＳ立体配置を保持する式Ｉの化合物をもたらし、さらに、窒素含有炭素原子上でＳ立体配置を有する。硫黄原子上でＲ立体配置の式ＩＩの化合物は、硫黄でＳ立体配置を保持する式Ｉの化合物をもたらし、さらに、窒素含有炭素原子上でＲ立体配置を有する。これは、硫黄原子上の立体中心が炭素原子上の立体化学をもたらすことを示す。
【００２０】
いくつかの実施態様において、本発明の方法の生成物は、優位に（すなわち、少なくとも８５％、例えば、９５％または９９％）単一（Ｒ，Ｒｓ）または（Ｓ，Ｓｓ）ジアステレオマーである。例えば、少なくとも９５％または少なくとも９９％の生成物は、単一（Ｒ，Ｒｓ）または（Ｓ，Ｓｓ）ジアステレオマーであってもよい。
【００２１】
いくつかの実施態様において、式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物の間の反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、およびジオキサン、またはその混合物からなる群より選択される溶媒中で行われる。
【００２２】
いくつかの実施態様において、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の間の反応は、例えば、リチウム、カリウム、またはナトリウムを含有する塩基の存在下である。かかる塩基の例として、限定されるものではないが、リチウム  ヘキサメチルジシラミド、ヘキシニルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム  ヘキサメチルジシラミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ヘキサメチルジシラミド、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはカリウムｔｅｒｔ−アミロキシドが挙げられる。
【００２３】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてもよいフェニルである（例えば、アルキル、例えば、メチルで置換される）。いくつかのさらなる実施態様において、Ｒ１は、メチルフェニル（例えば、ｐ−メチルフェニル）である。
【００２４】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はアルキルである。適当なＲ１の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２５】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールである。適当なＲ２の例として、限定されるものではないが、Ｃ１−８またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）、（シクロプロピル）メチル、またはナフチルが挙げられる。
【００２６】
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、アルキル（例えば、Ｃ１−８またはＣ１−４アルキル）である。適当なＲ３の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２７】
別の態様において、本発明は、鏡像異性的に純粋な式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶ：
【化１４】
2011526895.tif 000015
で示されるβ−スルフィンアミド  α−ケトアミドの調製方法を提供する。上記の式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶにおいて、α−ケト基は１，３−ジチオラン誘導体として保護され；Ｒ１はアルキルまたはアリールであり；Ｒ２は、環炭素原子の炭素原子Ｃ＊に結合した、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。該方法には、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉ：
【化１５】
2011526895.tif 000016
で示される化合物を式Ｒ４ＮＨ２のアミン（式中：Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は上記と同義であり、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉの化合物におけるＲ３はアルキルまたはアリールである）と合することが含まれる。
【００２８】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物およびアミンの間の反応は、アルコールまたはアルコール混合物中で行われる。いくつかのさらなる実施態様において、アルコールは、プロパノール、エタノール、もしくはメタノール、またはその混合物（すなわち、共溶媒）（例えば、メタノールまたはエタノールの５０／５０または４０／６０混合物）である。
【００２９】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてもよいフェニルである。いくつかのさらなる実施態様において、フェニルは、Ｃ１−８またはＣ１−４アルキル、例えば、メチルまたはエチルで置換されている。
【００３０】
いくつかのさらなる実施態様において、Ｒ１はメチルフェニルである。いくつかのさらなる実施態様において、Ｒ１はｐ−メチルフェニルである。
【００３１】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はＣ１−８またはＣ１−４アルキルである。いくつかのさらなる実施態様において、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３２】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、アルキル（例えば、Ｃ１−８またはＣ１−４アルキル）、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールである。適当なＲ２の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（シクロプロピル）メチル、またはナフチルが挙げられる。
【００３３】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は、アルキル（例えば、Ｃ１−８またはＣ１−４アルキル）またはシクロアルキルである。いくつかのさらなる実施態様において、Ｒ４は、メチル、エチル、またはシクロプロピルである。
【００３４】
本発明のさらなる態様は、鏡像異性的に純粋な式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶ：
【化１６】
2011526895.tif 000017
で示されるβ−スルフィンアミド  α−ケトアミドの別の調製方法に関する。式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶにおいて、α−ケト基は１，３−ジチオラン誘導体として保護され；Ｒ１はアルキルまたはアリールであり；Ｒ２は、環炭素原子の炭素原子Ｃ＊に結合した、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００３５】
該別法には、所望により共溶媒の存在下において、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉ（式中：Ｒ１およびＲ２は上記と同義であり；Ｒ３はアルキルまたはアリールである）：
【化１７】
2011526895.tif 000018
で示される化合物を水性塩基溶液と反応させ、次いで、溶液を中和して、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｖまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｖ：
【化１８】
2011526895.tif 000019
で示されるカルボン酸を得、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｖまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｖのカルボン酸をアミンＲ４ＮＨ２（式中：Ｒ４は本明細書の記載と同義である）と反応させ、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶのβ−スルフィンアミド  α−ケトアミドを得ることが含まれる。
【００３６】
この別法のいくつかの実施態様において、少なくとも９５％（例えば、９９％または９９．９％）の生成物（すなわち、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶのβ−スルフィンアミド  α−ケトアミド）は単一（Ｓ，Ｓｓ）または（Ｒ，Ｒｓ）エナンチオマーである。
【００３７】
いくつかの他の実施態様において、共溶媒は、アルコール、ジオキサン、もしくはＴＨＦ、またはその混合物（異なるアルコールの混合物を含む）である。いくつかのさらなる実施態様において、アルコールは、プロパノール、エタノール、もしくはメタノール、またはその混合物（例えば、メタノールまたはエタノールの５０／５０または４０／６０混合物）である。
【００３８】
いくつかの他の実施態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてもよいフェニルである。いくつかのさらなる実施態様において、フェニルは、Ｃ１−８またはＣ１−４アルキル、例えば、メチルまたはエチルで置換されている。
【００３９】
いくつかのさらなる実施態様において、Ｒ１はメチルフェニルである。いくつかのさらなる実施態様において、Ｒ１はｐ−メチルフェニルである。
【００４０】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−８またはＣ１−４アルキルである。いくつかのさらなる実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４１】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、アルキル（例えば、Ｃ１−８またはＣ１−４アルキル）、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールである。適当なＲ２の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（シクロプロピル）メチル、またはナフチルが挙げられる。
【００４２】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は、アルキル（例えば、Ｃ１−８またはＣ１−４アルキル）またはシクロアルキルである。いくつかのさらなる実施態様において、Ｒ４は、メチル、エチル、またはシクロプロピルである。
【００４３】
本発明は、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶ：
【化１９】
2011526895.tif 000020
で示されるアミドをカルボン酸末端を含有するペプチド（ＨＯＯＣ−Ｐｅｐ．）（式中：α−ケト基は１，３−ジチオラン誘導体として保護され；Ｒ１はアルキルまたはアリールであり；Ｒ２は、環炭素原子の炭素原子Ｃ＊に結合した、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである）に結合する方法をさらに提供する。
【００４４】
該方法には、（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶのアミドの溶液を鉱酸で処理して、式（Ｓ）−ＶＩまたは（Ｒ）−ＶＩ：
【化２０】
2011526895.tif 000021
（式中：Ｒ１は本明細書の記載と同義である）
で示される化合物を得、カップリング試薬の存在下において、式（Ｓ）−ＶＩまたは（Ｒ）−ＶＩの化合物をペプチドまたはアミノ酸のカルボン酸末端と反応させ、式（Ｓ）−ＶＩＩまたは（Ｒ）−ＶＩＩ：
【化２１】
2011526895.tif 000022
で示される化合物を得、酸化剤の存在下において、式（Ｓ）−ＶＩＩまたは（Ｒ）−ＶＩＩの化合物における１，３−ジチオラン保護基を除去して、β−アミノ  α−ケトアミド官能基を含有する式（Ｓ）−ＶＩＩＩまたは（Ｒ）−ＶＩＩＩ：
【化２２】
2011526895.tif 000023
で示されるペプチドを得ることが含まれる。
【００４５】
いくつかの実施態様において、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶ：
【化２３】
2011526895.tif 000024
で示されるβ−スルホンアミド  α−ケトアミドは、
ａ）式ＩＩＩのジチオラン水素を脱プロトン化するのに十分強力な塩基の存在下において、式（Ｓｓ）−ＩＩまたは（Ｒｓ）−ＩＩ：
【化２４】
2011526895.tif 000025
で示されるスルフィンイミンを式ＩＩＩ：
【化２５】
2011526895.tif 000026
［式中：式ＩＩにおけるＲ１およびＲ２ならびに式ＩＩＩにおけるＲ３は上記と同義である］
で示されるジチオランカルボキシレートエステルと合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉ：
【化２６】
2011526895.tif 000027
で示されるβ−スルホンアミド  α−ケトエステルを得る工程；および
ｂ）式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉのβ−スルホンアミド  α−ケトエステルを式Ｒ４ＮＨ２（式中：Ｒ４は上記と同義である）で示されるアミンと合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶの生成物を得る工程
を含む方法によって調製される。
【００４６】
あるいは、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶのβ−スルホンアミド  α−ケトアミドは、
ａ）式ＩＩＩのジチオラン水素を脱プロトン化するのに十分強力な塩基の存在下において、式（Ｓｓ）−ＩＩまたは（Ｒｓ）−ＩＩ：
【化２７】
2011526895.tif 000028
で示されるスルフィンイミンを式ＩＩＩ：
【化２８】
2011526895.tif 000029
［式中：式ＩＩにおけるＲ１およびＲ２ならびに式ＩＩＩにおけるＲ３は上記と同義である］
で示されるジチオランカルボキシレートエステルと合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉ：
【化２９】
2011526895.tif 000030
で示されるβ−スルホンアミド  α−ケトエステルを得る工程；
ｂ）所望により共溶媒の存在下において、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｉのβ−スルホンアミド  α−ケトエステルを水性塩基溶液と合し、溶液を中和して、式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｖまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｖ；
【化３０】
2011526895.tif 000031
で示されるカルボン酸を得る工程；および
ｃ）式（Ｓ，Ｓｓ）−Ｖまたは（Ｒ，Ｒｓ）−Ｖのカルボン酸をアミンＲ４ＮＨ２と合し、式（Ｓ，Ｓｓ）−ＩＶまたは（Ｒ，Ｒｓ）−ＩＶのβ−スルホンアミド  α−ケトアミドを得る工程
を含む方法によって調製されうる。
【００４７】
式Ｉ、ＩＶ、またはＶＩ：
【化３１】
2011526895.tif 000032
［式中：各Ｒ１およびＲ３は、独立して、アルキルまたはアリールであり；Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである］
で示される化合物も本発明の範囲内にある。
【００４８】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、（例えば、Ｃ１−８またはＣ１−４アルキルで）所望により置換されていてもよいフェニルである。適当なＲ１の例として、限定されるものではないが、メチルフェニル（例えば、ｐ−メチルフェニル、ｏ−メチルフェニル、またはｍ−メチルフェニル）およびエチルフェニル（例えば、ｐ−エチルフェニル、ｍ−エチルフェニル、またはｏ−エチルフェニル）が挙げられる。
【００４９】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−８またはＣ１−４アルキルである。適当なＲ１の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００５０】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、アルキル（例えば、Ｃ１−８またはＣ１−４アルキル）、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールである。適当なＲ２の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（シクロプロピル）メチル、またはナフチルが挙げられる。
【００５１】
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、アルキル（例えば、Ｃ１−８またはＣ１−４アルキル）である。適当なＲ３の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００５２】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は、アルキルまたはシクロアルキルである。適当なＲ４の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、またはシクロプロピルが挙げられる。
【００５３】
本発明の化合物の具体例として、
【化３２】
2011526895.tif 000033
が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物のさらなる例として、
【化３３】
2011526895.tif 000034
が挙げられる。
【００５５】
本明細書に用いられる、「鏡像異性的に純粋な」なる語は、少なくとも７５％（例えば、８５％、９０％、９５％、９９％、または９９．９％）の指定された原子（例えば、炭素または硫黄）中心の同一のキラリティー、すなわち、カーン・インゴルド・プレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）順位則の下でのＲまたはＳを有する化合物を意味する。具体的には、４個の中で最も優先順位が低いものがビューアーから離れるように炭素原子中心が方向付けられる場合に、ビューアーは２つの可能性を見出すであろう：残りの３個の置換基の優先順位が時計方向に減少する場合には、Ｒ（レクタス（Rectus））に分類され、反時計方向に減少する場合には、Ｓ（シニスター（Sinister））である。
【００５６】
スルフィンイミンおよびスルフィンアミドにおける硫黄原子（すなわち、
【化３４】
2011526895.tif 000035
などのＳ）に対するＲまたはＳ立体配置の表示は、４面体炭素原子についての同一の規則に従う。これらの化合物において、硫黄は、４個の置換基の１個が孤立電子対である、４面体配位を示す。該孤立電子対は、必ず、立体化学を決定する場合にビューアーから離れた分子の後方に方向付けられる（４面体炭素原子に結合した水素原子のような）「小さい」基であろう；次いで、残存置換基に対し標準的ＩＵＰＡＣ順位則が適用される。最も優先順位が高い基から２番目に優先順位が高い基、そこから３番目の基に進む場合に、目が時計方向に回る場合には、立体配置はＲとして特定される；反時計方向の場合には、立体配置はＳとして特定される。
【００５７】
正式名称にしたがって、式中の下付き記号のキラリティー記述子ｓ［例えば、（ＲＳ，Ｒ）−Ｉまたは（Ｓ，Ｓｓ）−Ｉ］は、硫黄でのキラリティーをいい、一方、残りの記述子は炭素での記述子をいう。したがって、分子（ＲＳ，Ｒ）−Ｉは、硫黄での（Ｒ）絶対配置および炭素原子での（Ｒ）絶対配置を有する。本明細書に用いられる、（Ｒｓ，Ｒ）および（Ｒ，Ｒｓ）の表示は、（Ｓｓ，Ｓ）および（Ｓ，Ｓｓ）の表示のように代替可能である。
【００５８】
本明細書に記載されるように、原子の特定数範囲には、その中の任意の整数が含まれる。例えば、１〜４個（または１ないし４個）の原子を有する基は、１、２、３、または４個の原子を有しうる。
【００５９】
本明細書に用いられる、以下の定義は、特に明記しない限り、適用されるであろう。本発明の目的上、化学的要素は、the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edにしたがって特定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999, and 「March's Advanced Organic Chemistry」,  5th Ed. (Ed.:  Smith, M.B. and March, J.), John Wiley & Sons, New York (2001)に記載されている。これらの２つの参考文献ならびに本明細書に引用される他の刊行物の全内容は、出典明示により本明細書の一部とする。
【００６０】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、１個または複数の置換基、例えば、一般的に以下に説明されるもの、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるもので所望により置換されていてもよい。「所望により置換されていてもよい」なる表現は、「置換されているかまたは置換されていない」なる表現と交互に用いられることは明らかであろう。一般に、「所望により」なる語が前に付くかどうかに関わらず、「置換されている」なる語は、特定の置換基のラジカルを有する所定の構造における水素ラジカルの置換をいう。特に明記しない限り、所望により置換されていてもよい基は、基の各置換可能な位置に置換基を有していてもよく、任意の所定の構造における１個以上の位置が、特定の基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は、すべての位置で同一であってもまたは異なっていてもよい。本発明に想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物を形成するものである。
【００６１】
本明細書に用いられる、「安定な」なる語は、本明細書に開示の１つまたは複数の目的としてその生産、検出、回収、精製、および使用を可能にするための条件に曝される場合に実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施態様において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間、水分の不在下または他の化学的反応条件下において、４０℃以下の温度に維持される場合に実質的に変化しないものである。
【００６２】
本明細書に用いられる、「脂肪族」なる語は、線形アルキル、アルケニル、およびアルキニルを包含し、その各々は、本明細書に記載されるように、所望により置換されていてもよい。線形によって、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が環状ではなく、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の結合炭素原子は環原子ではないことを意味する。
【００６３】
本明細書に用いられる、「アルキル」基は、１〜１２個（例えば、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、または１〜４個）の炭素原子を含有する線形飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は、直線または分枝でありうる。アルキル基の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルが挙げられる。アルキル基は、１個または複数の置換基、例えば、ハロ、リン、環状脂肪族（例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル）、ヘテロ環状脂肪族（例えば、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキニル）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル（例えば、（脂肪族）カルボニル、（環状脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ環状脂肪族）カルボニル）、ニトロ、シアノ、アミド（例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル）、アミノ（例えば、脂肪族アミノ、環状脂肪族アミノ、またはヘテロ環状脂肪族アミノ）、スルホニル（例えば、脂肪族−ＳＯ２−、環状脂肪族−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−）、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環状脂肪族オキシ、ヘテロ環状脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで置換されうる（すなわち、所望により置換されていてもよい）。いくつかの実施態様において、アルキル基は、ハロ、環状脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、オキソ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、およびヒドロキシルで所望により置換されていてもよい。ある実施態様において、所望の置換基それ自体は、１個または複数のハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、シアノ、またはニトロでのみさらに置換されていてもよい。１の実施態様の一例として、アルキルは、環状脂肪族で所望により置換されていてもよく、環状脂肪族は、順次、１個または複数のハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、シアノ、またはニトロで置換されうる。
【００６４】
限定するものではなく、置換されたアルキルのいくつかの例として、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（環状脂肪族）アルキル、またはハロアルキルが挙げられる。
【００６５】
本明細書に用いられる、「アルケニル」基は、２〜１２個（例えば、２〜８個、２〜６個、または２〜４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含有する線形脂肪族炭素基をいう。アルキル基のように、アルケニル基は、直線または分枝でありうる。アルケニル基の例として、限定されるものではないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、１個または複数の置換基、例えば、ハロ、リン、環状脂肪族（例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル）、ヘテロ環状脂肪族（例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル（例えば、（脂肪族）カルボニル、（環状脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ環状脂肪族）カルボニル）、ニトロ、シアノ、アミド（例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル）、アミノ（例えば、脂肪族アミノ、環状脂肪族アミノ、ヘテロ環状脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ）、スルホニル（例えば、脂肪族−ＳＯ２−、環状脂肪族−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−）、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環状脂肪族オキシ、ヘテロ環状脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで所望により置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、アルケニル基は、ハロ、環状脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミド、オキソ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、およびヒドロキシルで所望により置換されていてもよい。ある実施態様において、所望の置換基それ自体は、１個または複数のハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、シアノ、またはニトロでのみさらに置換されていてもよい。１の実施態様の一例として、アルケニル基は、環状脂肪族で所望により置換されていてもよく、環状脂肪族は、順次、１個または複数のハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、シアノ、またはニトロで置換されうる。
【００６６】
限定するものではなく、置換されたアルケニルのいくつかの例として、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（環状脂肪族）アルケニル、またはハロアルケニルが挙げられる。
【００６７】
本明細書に用いられる、「アルキニル」基は、２〜８個（例えば、２〜６個または２〜４個）の炭素原子を含有し、少なくとも１個の三重結合を有する脂肪族炭素基をいう。アルキニル基は、直線または分枝でありうる。適当なアルキニル基の例として、限定されるものではないが、プロパルギルおよびブチニルが挙げられる。アルキニル基は、１個または複数の置換基、例えば、ハロ、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、（環状脂肪族）カルボニル、（ヘテロ環状脂肪族）カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミド、アシル、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（環状脂肪族）オキシ、（ヘテロ環状脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、（ヘテロアリール）アルコキシ、またはヒドロキシで所望により置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、アルキニル基は、ハロ、環状脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、オキソ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、およびヒドロキシルで所望により置換されていてもよい。ある実施態様において、所望の置換基それ自体は、１個または複数のハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、シアノ、またはニトロでのみさらに置換されていてもよい。１の実施態様の一例として、アルキニル基は、環状脂肪族で所望により置換されていてもよく、環状脂肪族は、順次、１個または複数のハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、シアノ、またはニトロで置換されうる。
【００６８】
本明細書に用いられる、「環状脂肪族」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、その各々は、以下に記載されるように、所望により置換されていてもよい。
【００６９】
本明細書に用いられる、「シクロアルキル」基は、３〜１２個（例えば、５〜１２個）の炭素原子の飽和炭素環式単環または二環（縮合または架橋）をいう。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、キュビル（cubyl）、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、スピロ［５．５］ウンデカニル、スピロ［２．５］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。
【００７０】
本明細書に用いられる、「シクロアルケニル」基は、１個または複数の二重結合を有する３〜１２個（例えば、４〜８個）の炭素原子の非芳香族炭素環式単環または二環をいう。シクロアルケニル基の例として、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、スピロ［５．５］］ウンデカ−３−エニル、スピロ［２．５］オクタ−５−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、またはビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
【００７１】
シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、１個または複数の置換基、例えば、リン；脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル）；環状脂肪族；（環状脂肪族）脂肪族；ヘテロ環状脂肪族；（ヘテロ環状脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（環状脂肪族）オキシ；（ヘテロ環状脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族（araliphatic））オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；アミド（例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（環状脂肪族）カルボニルアミノ、（（環状脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ環状脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロ環状脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ）；ニトロ；カルボキシ（例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ）；アシル（例えば、（環状脂肪族）カルボニル、（（環状脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ環状脂肪族）カルボニル、（（ヘテロ環状脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル）；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホニル（例えば、アルキル−ＳＯ２−および−アリールＳＯ２−）；スルフィニル（例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−）；スルファニル（例えば、アルキル−Ｓ−）；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；オキソ；またはカルバモイルで置換されうる（すなわち、所望により置換されていてもよい）。いくつかの実施態様において、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、各々独立しておよび所望により、ハロ、環状脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、オキソ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、およびヒドロキシルで置換されていてもよい。ある実施態様において、所望の置換基それ自体は、１個または複数のハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、シアノ、またはニトロでのみさらに置換されていてもよい。１の実施態様の一例として、シクロアルキル基は、アルコキシで所望により置換されていてもよく、アルコキシのアルキル部は、順次、１個または複数のハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、シアノ、またはニトロで置換されうる。
【００７２】
本明細書に用いられる、「複素環」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環」なる語は、代替可能であり、すべて、１個または複数の環員が、独立して、選択されたヘテロ原子である、非芳香族、単環式、二環式、または三環式環系をいう。ヘテロ環はヘテロ環状脂肪族を含み、それには、順次、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキニルが含まれる。いくつかの実施態様において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環」基は、１個または複数の環員が、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、系の各環が３〜７個の環員を含有する、３〜１４個の環員を有する。
【００７３】
本発明の適当な複素環の例として、限定されるものではないが、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００７４】
ヘテロ環は、１個または複数の置換基、例えば、リン；脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル）；環状脂肪族；（環状脂肪族）脂肪族；ヘテロ環状脂肪族；（ヘテロ環状脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（環状脂肪族）オキシ；（ヘテロ環状脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；アミド（例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（環状脂肪族）カルボニルアミノ、（（環状脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ環状脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロ環状脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ）；ニトロ；カルボキシ（例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ）；アシル（例えば、（環状脂肪族）カルボニル、（（環状脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ環状脂肪族）カルボニル、（（ヘテロ環状脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル）；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホニル（例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−）；スルフィニル（例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−）；スルファニル（例えば、アルキル−Ｓ−）；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；オキソ；またはカルバモイルで、環炭素原子（群）またはヘテロ環原子（群）のいずれかで置換されうる（すなわち、所望により置換されていてもよい）。いくつかの実施態様において、ヘテロ環基は、ハロ、環状脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミド、オキソ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、およびヒドロキシルで所望により置換されていてもよい。ある実施態様において、所望の置換基それ自体は、１個または複数のハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、シアノ、またはニトロでのみさらに置換されていてもよい。１の実施態様の一例として、ヘテロ環基は、アルコキシで所望により置換されていてもよく、アルコキシのアルキル部は、順次、１個または複数のハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、シアノ、またはニトロで置換されうる。
【００７５】
環状基（例えば、環状脂肪族および複素環）は、直線的に縮合、架橋、またはスピロ環化されうる。
【００７６】
本明細書に用いられる、「ヘテロ原子」または「ヘテロ  原子」なる語は、１個または複数の酸素、硫黄、窒素、またはリン、（窒素、硫黄、またはリンの任意の酸化形態；任意の塩基性窒素または複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルなど）の四級化形態）を意味する。
【００７７】
本明細書に用いられる、「不飽和」なる語は、部分が１単位以上の不飽和度を有することを意味する。
【００７８】
本明細書に用いられる、「非芳香族」なる語は、飽和または部分的に不飽和のいずれかである環を示す。
【００７９】
本明細書に用いられる、「芳香族」なる語は、完全に不飽和である環を示す。
【００８０】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」なる語は、それぞれ、１個または複数のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」、「ハロ」、および「ｈａｌ」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００８１】
単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として用いられる、「アリール」なる語は、系の少なくとも１個の環が芳香族であり、系の各環が３〜７個の環員を含有する、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式芳香族環系をいう。「アリール」なる語は、「アリール環」なる語と交互に用いられうる。「アリール」なる語はまた、下記のヘテロアリール環系をいう。
【００８２】
アリールは、１個または複数の置換基、例えば、リン；脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル）；環状脂肪族；（環状脂肪族）脂肪族；ヘテロ環状脂肪族；（ヘテロ環状脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（環状脂肪族）オキシ；（ヘテロ環状脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；アミド（例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（環状脂肪族）カルボニルアミノ、（（環状脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ環状脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロ環状脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ）；ニトロ；カルボキシ（例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ）；アシル（例えば、（環状脂肪族）カルボニル、（（環状脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ環状脂肪族）カルボニル、（（ヘテロ環状脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル）；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホニル（例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−）；スルフィニル（例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−）；スルファニル（例えば、アルキル−Ｓ−）；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；オキソ；またはカルバモイルで所望により置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、アリール基は、ハロ、環状脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、オキソ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、およびヒドロキシルで所望により置換されていてもよい。ある実施態様において、所望の置換基それ自体は、１個または複数のハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、シアノ、またはニトロでのみさらに置換されていてもよい。１の実施態様の一例として、アリール基は、アルコキシで所望により置換されていてもよく、アルコキシのアルキル部は、順次、１個または複数のハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、シアノ、またはニトロで置換されうる。
【００８３】
単独でまたは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」などの大きな部分の一部として用いられる、「ヘテロアリール」なる語は、系の少なくとも１個の環が芳香族であり、系の少なくとも１個の環が１個または複数のヘテロ原子を含有し、系の各環が３〜７個の環員を含有する、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系をいう。「ヘテロアリール」なる語は、「ヘテロアリール環」なる語または「ヘテロ芳香族」なる語と交互に用いられる。適当なヘテロアリール環には、限定されるものではないが、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。
【００８４】
ヘテロアリールは、１個または複数の置換基、例えば、リン；脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキル）；環状脂肪族；（環状脂肪族）脂肪族；ヘテロ環状脂肪族；（ヘテロ環状脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（環状脂肪族）オキシ；（ヘテロ環状脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；アミド（例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（環状脂肪族）カルボニルアミノ、（（環状脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ環状脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロ環状脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ）；ニトロ；カルボキシ（例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ）；アシル（例えば、（環状脂肪族）カルボニル、（（環状脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ環状脂肪族）カルボニル、（（ヘテロ環状脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル）；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホニル（例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−）；スルフィニル（例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−）；スルファニル（例えば、アルキル−Ｓ−）；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；オキソ；またはカルバモイルで所望により置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、ハロ、環状脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、オキソ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、およびヒドロキシルで所望により置換されていてもよい。ある実施態様において、所望の置換基それ自体は、１個または複数のハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、シアノ、またはニトロでのみさらに置換されていてもよい。１の実施態様の一例として、ヘテロアリール基は、アルコキシで所望により置換されていてもよく、アルコキシのアルキル部は、順次、１個または複数のハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、シアノ、またはニトロで置換されうる。
【００８５】
「オルト」、「メタ」、または「パラ」なる語が、６員環系上の置換基の位置を特定するために用いられる場合、それは、該環系が式の化合物の核に結合している原子に相対的である。例えば、メチルでオルト位が、フルオロでメタ位が、およびイソプロピルでパラ位が置換されたフェニルは、
【化３５】
2011526895.tif 000036
である。
【００８６】
本明細書に用いられる、「保護基（protecting group）」および「保護基（protective group）」なる語は、代替可能であり、多機能性化合物における１つまたは複数の所望の反応部位を一時的に阻害するのに用いられる物質をいう。ある実施態様において、保護基は、１つもしくは複数の、または好ましくは全ての、以下の特徴を有する：ａ）保護された物質を得るために高収率で官能基に選択的に加えられる、ｂ）それは１個または複数の他の反応性部位にて生じる反応に安定である、およびｃ）再生、脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって高収率で選択的に除去可能である。例示的な保護基は、T.W. Greene et al. in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York(1999)（および本の他の版）に詳述され、その全内容は出典明示により本明細書の一部とする。本明細書に用いられる、「窒素保護基」なる語は、多官能性化合物における１個または複数の所望の窒素反応性部位を一時的に阻害するのに用いられる物質をいう。好ましい窒素保護基はまた、上記の特性を有し、ある例示的な窒素保護基はまた、T.W. Greene et al. in Chapter 7 of Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Editionに詳述される。
【００８７】
いくつかの実施態様において、アルキルまたは脂肪族鎖は、別の原子または基で所望により遮断されうる。これは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が前記の他の原子または基で所望により置換されていてもよいことを意味する。かかる原子または基の例として、限定されるものではないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−（式中：Ｒは本明細書に記載のとおりである）が挙げられるであろう。特に明記しない限り、所望の置換は、化学的に安定な化合物を形成する。所望の遮断は、鎖内および鎖のいずれかの末端の両方で、すなわち、結合部および／または末端部の両方で起こりうる。化学的に安定な化合物をもたらす限りは、２つの所望の置換はまた、鎖内に相互に隣接していてもよい。所望の遮断または置換はまた、鎖中のすべての炭素原子を完全に置き換えうる。例えば、Ｃ３脂肪族は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（すなわち、ウレア）を形成するために、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ−で所望により遮断または置換されうる。いくつかの実施態様において、アルキルまたは脂肪族鎖は遮断されず、炭素単位は上記のヘテロ原子またはヘテロ基のいずれかで置換されない。
【００８８】
特に明記しない限り、置換または遮断が末端部で起こる場合、置換原子は、末端部上のＨに結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が−Ｏ−で所望により遮断されていた場合、得られた化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨでありうる。
【００８９】
本明細書に用いられる、「鉱酸」なる語は、有機酸とは対照的に、無機ミネラルからの化学反応によって得られる酸をいう。これらの酸では、少なくとも水素原子は、アニオン、例えば、硫酸または塩化物と共有結合している。鉱酸の例として、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、およびフッ化水素酸が挙げられる。
【００９０】
本明細書に用いられる、「カップリング試薬」なる語は、２つの他の分子間の反応および新しい分子の形成を補助または促進する化合物をいう。本発明に用いられうるカップリング試薬の例として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジ−ｐ−トルオイルカルボジイミド、１−ベンゾトリアゾール  ジエチルホスフェート−１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリニルエチル）カルボジイミド（ＢＤＰ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、フッ化シアヌル（cyanuric fluoride）、塩化シアヌル（cyanuric chloride）、テトラメチル  フルオロホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスホスフェート（ＴＦＦＨ）、ジフェニルホスホルアジデート（diphenylphosphorazidate）（ＤＰＰＡ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ１−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｐ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ１−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１−Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５，６］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム  ヘキサフルオロホスフェート  Ｎ−オキシド（ＨＡＴＵ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃ１）、（１−Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム  テトラフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢｒＯＰ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、または（ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）が挙げられる。本発明の方法に用いられるペプチドカップリング試薬の量は、例えば、約１．０〜約１０．０当量の範囲でありうる。アミド結合形成反応に用いられうる所望の試薬には、約１．０〜約１０．０当量の範囲の量の、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または活性エステル試薬、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、エンド−Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド（ＨＯＮＢ）が含まれる。
【００９１】
本明細書に用いられる、「酸化剤」または「酸化物質」なる語は、酸素原子を容易に移動させる化合物、またはレドックス化学反応にて電子を獲得する物質をいう。本発明に用いられうる酸化剤の例として、遷移金属触媒（例えば、チタニウム、バナジウム、モリブテン、またはレニウムを含有する化合物）との組み合わせのＮ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、臭素、ヨウ素、３−クロロペルオキシ安息香酸、または過酸化水素が挙げられる。適当な酸化剤のさらなる例は、A.K. Banerjee et al. in Russian Chemical Reviews, 69, 947-955 (2000)によって提供され、その全内容ならびにその中に記載の他の刊行物は、出典明示により本明細書の一部とする。
【００９２】
本明細書に用いられる、「ペプチド」または「ペプチジル化合物」なる語は、本発明のβ−アミノ  α−ケトエステル、酸、またはアミドと結合しうる少なくとも１個のアミノ酸を含む（すなわち、単一アミノ酸または少なくとも２個のアミノ酸（例えば、２〜２４個のアミノ酸または２〜１８個のアミノ酸）のペプチドを含む）化合物をいう。単独のまたは少なくとも２個のアミノ酸を有するペプチドの単位としてのアミノ酸は、当業者に公知であるように、天然または非天然でありうる。例えば、G. Zubay, Biochemistry, 3rd Ed., Wm. C. Brown Publishers, 1993を参照のこと。
【００９３】
本明細書に用いられる、化合物を別の化合物と「合すること」なる語は、実質的に（例えば、少なくとも５０％）または完全に、２個の化合物を化学反応に付し、新しい生成物を生じさせるために、化合物（またはその溶液）を別の化合物（またはその溶液）に加えることを意味する。
【００９４】
特に明記または例示しない限り、本明細書に示される構造はまた、すべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座））形態；例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことを意味する。そのため、単一立体化学異性体ならびに本願化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座）混合物は、本発明の範囲内にある。
【００９５】
特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型は、本発明の範囲内にある。
【００９６】
特に明記しない限り、置換基は、任意の回転可能な結合の周辺を自由に回転しうる。例えば、
【化３６】
2011526895.tif 000037
で示される置換基はまた、
【化３７】
2011526895.tif 000038
を表す。
【００９７】
さらに、特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１個または複数の同位体豊富な原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−豊富な炭素による炭素の置換を除く本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析用ツールまたはプローブとして有用である。
【００９８】
本明細書に用いられる、適当な「塩基」または「式ＩＩＩのジチオラン水素を脱プロトン化するのに十分強力な塩基」は、脱プロトン化された化合物が式ＩＩの化合物と反応しうるように、完全にまたは実質的に（例えば、少なくとも７５％、例えば、８５または９５％）、式ＩＩＩの化合物における２個の硫黄原子の間の炭素原子に結合した水素原子（すなわち、
【化３８】
2011526895.tif 000039
中の丸で囲まれた水素）を除去するのに十分強力である塩基をいう。本発明に用いるための適当な強塩基には、共役酸が約１６以上のｐＫａを有するアルカリ金属塩基が含まれる。適当な塩基の例として、限定されるものではないが、リチウム  ヘキサメチルジシラミド、ヘキシニルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド、ナトリウム  ヘキサメチルジシラミド、水素化ナトリウム、カリウム  ヘキサメチルジシラミド、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−アミロキシドが挙げられる。あるいは、塩基は、約１６以上のｐＫａを有する共役酸、例えば、アルコールまたはジアルキルアミンに対するアルカリ金属水素化物の作用によってインサイツで生成されうる。
【００９９】
本発明の適当な溶媒には、プロトン性および非プロトン性溶媒が含まれる、ただし、任意のプロトン性溶媒のｐＫａは約１６以上である。かかる溶媒の例として、限定されるものではないが、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【０１００】
本発明の方法は、下記のとおりに容易に行われる。溶媒、温度、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは当業者によって容易に調製されうる。
【０１０１】
本発明の方法にしたがって、式ＩＩの鏡像異性的に純粋なスルフィンイミンは、強塩基の存在下において、式ＩＩＩのジチオランカルボキシレートエステルで処置される。スルフィンイミンＩＩ対ジチオカルボキシレートエステルＩＩＩのモル比は、０．８：１〜１．２：１、好ましくは０．９：１〜１．１：１である。
【０１０２】
化合物ＩＩＩおよびＩＶと塩基との反応は、約−８０℃〜約０℃の温度範囲にて行われうる。約−８０℃〜約−３５℃の範囲内の反応温度が好ましく、約−３５〜約−４５℃の範囲の反応温度が最も好ましい。本発明に記載の式（Ｉ）の保護されたβ−アミノ  α−ケトエステルの調製方法のための出発物質は、式（ＩＩＩ）のアルキルジチオランカルボキシレートエステルおよび鏡像異性的に純粋な式（ＩＩ）のスルフィンイミンである。式（ＩＩＩ）のアルキルジチオランカルボキシレートエステルは、商業的に入手可能であるかまたは当業者に公知の方法によって容易に調製される。鏡像異性的に純粋なスルフィンイミンは、アルデヒドと鏡像異性的に純粋なスルフィンアミドとの縮合によって調製され、その両方とも商業的に入手可能である。かかる縮合の詳細な製法は、Liu et al. in the Journal of Organic Chemistry, 64, 1278-1284 (1999)に記載され、その全内容は出典明示により本明細書の一部とする。
【０１０３】
本発明の方法は、医薬活性を有していてもよいβ−アミノ  α−ケトエステルまたはアミドを調製するために用いられうるかまたは医薬用途を有するペプチジル化合物、例えば、ＨＩＶおよびＣ型肝炎の治療のためのウイルスプロテアーゼ阻害薬などを合成するための中間体として用いられうる。かかる治療のための化合物の使用は、本発明に関する当業者であれば容易に利用可能である。例えば、ＷＯ９８／１７６７９、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ０１／７４７６８、ＷＯ０２／０１８３６９、ＷＯ０３／００６４９０、ＷＯ０３／０３５０６０、ＷＯ０３／０８７０９２、ＷＯ０４／０９２１６１、ＷＯ０４／０９２１６２、ＷＯ０５／０７７９６５、ＷＯ０５／０３７８６０、ＷＯ０５／００７６８１、ＷＯ０５／０３５５３５、ＷＯ０５／０２８５０２、ＷＯ０５／０９０３３４、ＷＯ０７／０２５３０７、ＷＯ０７／０１６５８９、ＷＯ０７／０９８２７０、ＷＯ０７／１４２９５１、ＷＯ０７／１０９０８０、ＷＯ０７／１０９０２３、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０２５４１（２００８年２月２７日出願、発明の名称「ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＯＦ  ＳＥＲＩＮＥ  ＰＲＯＴＥＡＳＥＳ」）、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０２３９５（２００８年２月２１日出願、発明の名称「ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＯＦ  ＳＥＲＩＮＥ  ＰＲＯＴＥＡＳＥＳ」）、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０２５６８（２００８年２月２７日出願、発明の名称「ＣＯ−ＣＲＹＳＴＡＬＳ  ＡＮＤ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＣＯＭＰＲＩＳＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ」）、およびＵＳ６０／６９６，０１２（２００７年８月３０日出願、発明の名称「ＣＯ−ＣＲＹＳＴＡＬＳ  ＡＮＤ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＣＯＭＰＲＩＳＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ」）を参照のこと。これらの刊行物または出願の内容は、その全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【０１０４】
以下のスキームには、反応体または生成物のいずれかの立体配置を示さない、本発明の方法のための反応が含まれる。
【化３９】
2011526895.tif 000040
【実施例】
【０１０５】
本発明の方法および化合物の具体例を以下に記載する。それらは、説明するのみであり、決して限定することを意図とするものではない。
【０１０６】
実施例１：エチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ブチル−１，３−ジチオランカルボキシレートの調製
【化４０】
2011526895.tif 000041
方法１：ＴＨＦ中リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド
フラスコを、窒素雰囲気下、エチル  １，３−ジチオランカルボキシレート（２．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−２−メチル−Ｎ−（ブチリデン）−２−プロパンスルフィンアミド（２．１７ｇ、純度９０％、１１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３３ｍＬ）中溶液で満たした。溶液を−７８℃に冷却して、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（１３．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中１．０Ｍ溶液を滴下した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、半飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチル（２回、各５０ｍＬ）に抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸留させ、高真空中で乾燥して、黄色油として標題化合物を得た（３．６６ｇ、９２％）。ＨＰＬＣ分析およびＮＭＲは、生成物が単一ジアステレオマーであることを明らかにした。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２３−１．５８（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．５，１３．９，２０．０，２２．１，３７．８，３９．９５，３９．９８，５６．９，６１．７，６２．３，７６．２４，１７１．００．
【０１０７】
方法２：ＭＴＢＥ中リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド
フラスコを、窒素雰囲気下、エチル  １，３−ジチオランカルボキシレート（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−２−メチル−Ｎ−（ブチリデン）−２−プロパンスルフィンアミド（０．３８ｇ、純度９０％、２．０ｍｍｏｌ）のメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｍＬ）中溶液で満たした。溶液を−７８℃に冷却して、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ中１．０Ｍ溶液を滴下した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、半飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチルに抽出した（２回、各２５ｍＬ）。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸留させ、高真空中で乾燥して、黄色油としてエチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ブチル−１，３−ジチオランカルボキシレートを得た（０．７２ｇ、１００％）。ＨＰＬＣ分析は、変換が１００％であることを示し、ＮＭＲスペクトルデータは、方法１のものと本質的に同一であった。
【０１０８】
方法３：トルエン中リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド
フラスコを、窒素雰囲気下、エチル  １，３−ジチオランカルボキシレート（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−２−メチル−Ｎ−（ブチリデン）−２−プロパンスルフィンアミド（０．３８ｇ、純度９０％、２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）中溶液で満たした。溶液を−７８℃に冷却して、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン中１．０Ｍ溶液を滴下した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、半飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチルに抽出した（２回、各２５ｍＬ）。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥して、０．６９ｇの油性残渣を得た。ＨＰＬＣ分析は、変換が４２％であることを示した。ＮＭＲスペクトルデータは、５８％の回収した出発物質に加えて、方法１の生成物のものと一致した。
【０１０９】
方法４：ヘキサン中ヘキシニルリチウム
ヘキシニルリチウムの溶液を、ブチルリチウム（１．５１ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）のヘキサン中１．６Ｍ溶液を１−ヘキシン（０．２５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に滴下することによって調製した。
【０１１０】
フラスコを、窒素雰囲気下、エチル  １，３−ジチオランカルボキシレート（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−２−メチル−Ｎ−（ブチリデン）−２−プロパンスルフィンアミド（０．３８ｇ、純度９０％、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液で満たした。溶液を−７８℃に冷却して、ヘキシニルリチウム溶液を滴下した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、半飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチルに抽出した（２回、各回２５ｍＬ）。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥して、黄色油としてエチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ブチル−１，３−ジチオランカルボキシレートを得た（０．６９ｇ、９７％）。ＨＰＬＣ分析は、変換が１００％であることを示し、ＮＭＲスペクトルデータは、方法１のものと本質的に同一であった。
【０１１１】
方法５：ヘキサン中リチウム  ジイソプロピルアミド
リチウム  ジイソプロピルアミドの溶液を、ブチルリチウム（１．５１ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）のヘキサン中１．６Ｍ溶液をジイソプロピルアミン（４００μＬ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に滴下することによって調製した。
【０１１２】
フラスコを、窒素雰囲気下、エチル  １，３−ジチオランカルボキシレート（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−２−メチル−Ｎ−（ブチリデン）−２−プロパンスルフィンアミド（０．３８ｇ、純度９０％、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液で満たした。溶液を−７８℃に冷却し、リチウム  ジイソプロピルアミド溶液を滴下した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、半飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチルに抽出した（２回、各回２５ｍＬ）。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥して、黄色油としてエチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ブチル−１，３−ジチオランカルボキシレートを得た（０．７２ｇ、１００％）。ＨＰＬＣ分析は、変換が９５％以上であることを示し、ＮＭＲスペクトルデータは、方法１のものと本質的に同一であった。
【０１１３】
方法６：ＴＨＦ中ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド
フラスコを、窒素雰囲気下、エチル  １，３−ジチオランカルボキシレート（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−２−メチル−Ｎ−（ブチリデン）−２−プロパンスルフィンアミド（０．３８ｇ、純度９０％、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液で満たした。溶液を−７８℃に冷却して、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中１．０Ｍ溶液を滴下した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、半飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチルに抽出した（２回、各回２５ｍＬ）。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥して、黄色油としてエチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ブチル−１，３−ジチオランカルボキシレートを得た（０．６８ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ分析は、変換が１００％であることを示し、ＮＭＲスペクトルデータは、方法１のものと本質的に同一であった。
【０１１４】
方法７：混合溶媒中カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド
フラスコを、窒素雰囲気下、エチル  １，３−ジチオランカルボキシレート（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−２−メチル−Ｎ−（ブチリデン）−２−プロパンスルフィンアミド（０．３８ｇ、純度９０％、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液で満たした。溶液を−７８℃に冷却して、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン中１．０Ｍ溶液を滴下した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、半飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチル（２回、各回２５ｍＬ）に抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥して、０．６９ｇの油性残渣を得た。ＨＰＬＣ分析は、変換が７１％であることを示した。ＮＭＲスペクトルデータは、２９％の回収した出発物質に加えて、方法１の生成物のものと一致した。
【０１１５】
比較例：エチル  ジチアンカルボキシレート．
フラスコを、窒素雰囲気下、エチル  １，３−ジチアンカルボキシレート（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−２−メチル−Ｎ−（３−メチルブチリデン）−２−プロパンスルフィンアミド（０．４１ｇ、純度９０％、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中溶液で満たした。溶液を−７８℃に冷却して、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、半飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチルに抽出した（２回、各回２５ｍＬ）。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥して、０．６７ｇの油性残渣を得た。ＨＰＬＣおよびＮＭＲ分析は、単一ジアステレオマーとしてエチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−３−メチルブチル−１，３−ジチアンカルボキシレートの存在を示したが、反応の変換が４２％に制限されることを示した。
【０１１６】
別々の実験において、フラスコを、窒素雰囲気下、エチル  １，３−ジチアンカルボキシレート（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−２−メチル−Ｎ−（ブチリデン）−２−プロパンスルフィンアミド（０．３８ｇ、純度９０％、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中溶液で満たした。溶液を−７８℃に冷却して、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中１．０Ｍ溶液を滴下した。温度を２時間かけて−２０℃に昇温した。次いで、混合物を、半飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチルに抽出した（２回、各回２５ｍＬ）。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥して、０．５９ｇの油性残渣を得た。ＨＰＬＣおよびＮＭＲは、エチル  ２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ブチル−１，３−ジチオランカルボキシレートへの４５％変換が生じたが、物質が（Ｓ，ＳＳ）および（Ｒ，ＳＳ）ジアステレオマーの約１：１混合物であることを示した。
【０１１７】
実施例２：エチル  （Ｓ，Ｓｓ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−２−シクロプロピルエチル］−１，３−ジチオラン−２−カルボキシレートの調製
【化４１】
2011526895.tif 000042
エチル  １，３−ジチオラン−２−カルボキシレート（１．５８ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を、［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−２−メチル−Ｎ−（２−シクロプロピルエチリデン）−２−プロパンスルフィンアミド（１．６３ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１５．５ｍＬ）中濾過溶液に加えた。溶液を−７８℃に冷却し、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（１１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を１ｍＬ／分の速度にてシリンジポンプで加えた。混合物を−７６〜−６５℃にてさらに２時間撹拌し、その時、ＨＰＬＣ分析は反応が終了したことを示した。酢酸（７４２μＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を昇温した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸イソプロピルに抽出した（３回、各回１０ｍＬ）。合した有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、２．７ｔｏｒｒにて一晩乾燥して、琥珀油としてエチル  ２−［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−２−シクロプロピルエチル］−１，３−ジチオラン−２−カルボキシレートを得た（１．６４ｇ、８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），０．９８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．１１−０．０８（ｍ，１Ｈ），０．０３６−０．０９（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６８．６，７４．５，６０．８，６０．０，５４．３，４８．６，３６．５，３６．３，２０．８，１２．０，７．２，３．９，２．５．
【０１１８】
実施例３：エチル  （Ｓ，Ｓｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−（２−ナフチル）メチル］−１，３−ジチオラン−２−カルボキシレートの調製
【化４２】
2011526895.tif 000043
フラスコを、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中のエチル  １，３−ジチオラン−２−カルボキシレート（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−２−メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）で満たした。溶液を−７８℃に冷却して、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、半飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチルに抽出した（２回、各回２５ｍＬ）。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣおよびＮＭＲ分析は、反応が８５％終了したことを示した。粗生成物を、２：１  酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を蒸発させ、無色油としてエチル  ２−（Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−（２−ナフチル）メチル］−１，３−ジチオラン−２−カルボキシレートを得た（０．６８ｇ、７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），３．１４−３．２７（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．９，２２．５，４０．１，４０．４，５６．３，６２．８，６３．７，７７．０，１２６．１７，１２６．２４，１２６．４，１２７．６，１２７．８，１２８．２，１２８．９，１３２．８，１３３．５，１３５．０，１７０．２．
【０１１９】
実施例４．エチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−３−メチルブチル−１，３−ジチオランカルボキシレートの調製
【化４３】
2011526895.tif 000044
方法１：ＴＨＦ中リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド
フラスコを、窒素雰囲気下、エチル  １，３−ジチオランカルボキシレート（１．６２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）および［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−２−メチル−Ｎ−（３−メチルブチリデン）−２−プロパンスルフィンアミド（１．９０ｇ、純度９０％、９．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７ｍＬ）中溶液で満たした。溶液を−７８℃に冷却して、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（１１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、半飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチルに抽出した（２回、各回５０ｍＬ）。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥して、黄色油としてエチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−３−メチルブチル−１，３−ジチオランカルボキシレートを得た（３．１７ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ分析およびＮＭＲは、単一ジアステレオマーを構成するための生成物を明らかにした。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）：δ０．７２（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）：δ１２．０，１９．１，２０．７，２２．０，２３．２，３８．３，３８．４，４３．３，５４．７，５８．９，６０．３，７５．３，１６９．２．
【０１２０】
方法２：ＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
フラスコを、窒素雰囲気下、エチル  １，３−ジチオランカルボキシレート（０．３６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−２−メチル−Ｎ−（３−メチルブチリデン）−２−プロパンスルフィンアミド（０．４２ｇ、純度９０％、２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７ｍＬ）中溶液で満たした。溶液を−７８℃に冷却して、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、半飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチルに抽出した（２回、各回２５ｍＬ）。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥して、黄色油としてエチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−３−メチルブチル−１，３−ジチオランカルボキシレートを得た（０．７１ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ分析およびＮＭＲは、生成物が方法１において生成されるものと本質的に同一であることを示した。
【０１２１】
実施例５．エチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［４−メチルフェニルスルフィニルアミノ）−３−メチルブチル−１，３−ジチオランカルボキシレートの調製
【化４４】
2011526895.tif 000045
フラスコを、窒素雰囲気下、エチル  １，３−ジチオランカルボキシレート（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−４−メチル−Ｎ−（３−メチルブチリデン）−２−フェニルスルフィンアミド（０．５０ｇ、純度９０％、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中溶液で満たした。溶液を−７８℃に冷却して、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を滴下した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、半飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチルに抽出した（２回、各回２５ｍＬ）。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥して、黄色油としてエチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［４−メチルフェニルスルフィニルアミノ）−３−メチルブチル−１，３−ジチオランカルボキシレートを得た（０．８１ｇ、１００％）。ＨＰＬＣ分析は、生成物が９８：２比率の２つのジアステレオマーからなることを示した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）主ジアステレオマーについて：δ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．９，２０．９，２１．３，２３．８，２４．９，３９．９９，４０．０２，４４．７，６０．９，６２．５，７６．１，１２５．３，１２９．３，１４１．２，１４４．０，１７１．０．
【０１２２】
実施例６：メチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−３−メチルブチル−１，３−ジチオランカルボキシレートの調製
【化４５】
2011526895.tif 000046
フラスコを、窒素雰囲気下、メチル  １，３−ジチオランカルボキシレート（０．３３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−２−メチル−Ｎ−（３−メチルブチリデン）−２−プロパンスルフィンアミド（０．４２ｇ、純度９０％、２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中溶液で満たした。溶液を−７８℃に冷却して、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド中１．０Ｍ溶液（２．４ｍＬ、２．４  ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、半飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチルに抽出した（２回、各回２５ｍＬ）。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥して、黄色油としてメチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−３−メチルブチル−１，３−ジチオランカルボキシレートを得た（０．６９ｇ、９７％）。ＨＰＬＣ分析およびＮＭＲは、生成物が単一ジアステレオマーであることを明らかにした。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）：δ０．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）：δ２１．０，２２．８，２４．０，２５．２，４０．４，４０．２，４５．０，５２．９，５６．６，６１．０，７７．１，１７１．７．
【０１２３】
実施例７：（Ｓ，ＳＳ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ブチル］−Ｎ−メチル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミドの調製
【化４６】
2011526895.tif 000047
厚壁ガラス管を、エチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ブチル］−１，３−ジチオラン−２−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および冷却されたメチルアミンのエタノール中８．０Ｍ溶液（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で満たした。混合物を室温に昇温し、７２時間静置した。減圧下で溶媒を蒸発させ、粘性琥珀油として（Ｓ，ＳＳ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ブチル］−Ｎ−メチル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミドを得た（０．４７ｇ、９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１４．２，２１．３，２４．７，２７．４，３７．８，４１．０，４１．２，５８．４，６４．７，７８．７，１７４．２．
【０１２４】
実施例８：（Ｓ，ＳＳ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−２−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミドの調製
【化４７】
2011526895.tif 000048
厚壁ガラス管を、エチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−２−シクロプロピルエチル］−１，３−ジチオラン−２−カルボキシレート（２．００ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）および冷却されたメチルアミンのエタノール中８．０Ｍ溶液（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で満たした。混合物を室温に昇温し、２時間撹拌し、その時にＨＰＬＣ分析によると反応が終了した。減圧下で溶媒を蒸発させ、琥珀ガラスとして標題化合物を得た（１．７９ｇ、９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３８（ｓ，１Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３４−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）  １．６０−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），１．０５−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．０６−０．０３（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７１．０，７７．２，６３．２，５６．０，４０．１，３９．９，２６．８，２２．５，９．１，５．９，４．１．
【０１２５】
実施例９：（Ｓ，ＳＳ）−２−［１−（４−メチルフェニルスルフィニルアミノ）−２−メチルブチル］−Ｎ−メチル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミドの調製
【化４８】
2011526895.tif 000049
厚壁ガラス管を、エチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［１−（４−メチルフェニルスルフィニルアミノ）−２−メチルブチル］−１，３−ジチオラン−２−カルボキシレート（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および冷却されたメチルアミンのエタノール中８．０Ｍ溶液（６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）で満たした。混合物を昇温し、１６時間室温で維持した。減圧下で溶媒を蒸発させ、帯黄色油を得た。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、３０分間静置して、白色結晶として（Ｓ，ＳＳ）−２−［１−（４−メチルフェニルスルフィニルアミノ）−２−メチルブチル］−Ｎ−メチル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミドを分離し（０．３４ｇ、５９％）、濾過で回収し、高真空中で乾燥した。ＭＰ１４７−１５４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．３９（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２０．７６，２０．８７，２３．６４，２３．７１，２６．６，４２．５，６０．４，７７．５，１２５．２，１２９．１，１４０．１，１４４．０，１７０．８．
【０１２６】
実施例１０．（Ｓ，ＳＳ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ブチル］−Ｎ−シクロプロピル−１，３−ジチオランカルボキサミドの調製
【化４９】
2011526895.tif 000050
フラスコを、エチル  （Ｓ，ＳＳ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ブチル−１，３−ジチオランカルボキシレート（１．４１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、メタノール（９．６ｍＬ）、および水（１．６ｍＬ）で満たした。水酸化リチウム（０．１９ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて４．５時間撹拌し、その後、それを水（２５ｍＬ）に加え、１Ｎ  ＨＣｌ（９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）で酸性化した。生成物をジクロロメタンに抽出し（２回、各回２０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、鮮明なオフホワイト色固体として（Ｓ，ＳＳ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ブチル−１，３−ジチオランカルボン酸を得た（１．１４ｇ、８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６，２０．５，２２．９，３８．１，４０．１２，４０．１４，５７．７，６３．５，７５．５，１７３．７．
【０１２７】
フラスコを、ちょうど得られた鮮明なオフホワイト色固体の一部（０．９４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（９．４ｍＬ）で満たした。混合物を０℃に冷却し、プロピルホスホン酸無水物の酢酸エチル中５０重量％溶液（２．７６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて１時間後、シクロプロピルアミン（３００μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温に昇温した。混合物を５０ｍＬの水に加え、生成物をジクロロメタン（２５ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色油として（Ｓ，ＳＳ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ブチル］−Ｎ−シクロプロピル−１，３−ジチオランカルボキサミドを得た（１．００ｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４８（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｔｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．４，６．６，１３．６，２０．０，２２．７，２２．９，３７．４，３９．８５，３９．９１，５６．９，６３．５，７７．０，１７２．４．
【０１２８】
実施例１１：（Ｓ）−２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−Ｎ−メチル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
【化５０】
2011526895.tif 000051
塩化水素のジオキサン中４．０Ｍ溶液（２１ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ，ＳＳ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−３−メチルブチル］−Ｎ−メチル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミド（２．４３ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。混合物を１時間撹拌し、少量の混濁物を除去するために濾過し、撹拌しながらジエチルエーテル（１００ｍＬ）に滴下した。沈殿物を濾過により回収し、高真空中で乾燥して、帯黄色固体として（Ｓ）−２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−Ｎ−メチル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミド塩酸塩を得た（１．５９ｇ、９３％）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９４（ｄ，Ｊ＝５．１，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝５．１，３Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．０，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２１．４，２４．０，２６．０，２７．６，４１．１，４１．７，４２．１，５６．６，７５．３，１７２．１．
【０１２９】
実施例１２：（Ｓ）−２−［１−アミノブチル］−Ｎ−シクロプロピル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
【化５１】
2011526895.tif 000052
塩化水素のジオキサン中４．０Ｍ溶液（５．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ，ＳＳ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ブチル］−Ｎ−シクロプロピル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミド（１．００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。混合物を室温にて１時間静置して、得られた溶液を撹拌しながらエーテル（３０ｍＬ）に滴下した。固体を分離した。上清を廃棄し、固体を追加の２５ｍＬのエーテルでトリチュレートした。生成物を濾過により回収し、乾燥して（３０℃、８ｔｏｒｒ）、淡黄色固体として（Ｓ）−２−［１−アミノブチル］−Ｎ−シクロプロピル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミド塩酸塩を得た（０．５６ｇ、６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７），１．３４−１．７３（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．７，６．９，１４．２，２０．７，２４．６，３５．３，４１．２，４２．０，５８．２，７４．８，１７３．２．
【０１３０】
実施例１３：（Ｓ）−２−［１−アミノ−２−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
【化５２】
2011526895.tif 000053
塩化水素のジオキサン中４．０Ｍ溶液（５．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ，ＳＳ）−２−［１−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−２−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミド（１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。混合物を室温にて１時間撹拌して、得られた溶液を撹拌しながらメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）に滴下した。固体を分離し、追加のＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥して、黄色固体として（Ｓ）−２−［１−アミノ−２−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミド塩酸塩を得た（７１２ｍｇ、８８％）。ＭＰ：７５−７６℃．［α］Ｄ２４  −６．８５（Ｈ２Ｏ，ｃ＝２．２２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０３−０．１１（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１７１．２，７４．４，５９．４，４１．８，４１．１，３７．８，２７．５，８．７，６．４，４．８．
【０１３１】
実施例１４：エチル  （Ｓ，Ｓｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−２−ジュウテリオ−（２−ナフチル）メチル］−１，３−ジチオラン−２−カルボキシレートの調製
【化５３】
2011526895.tif 000054
フラスコを、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中のエチル  １，３−ジチオラン−２−カルボキシレート（０．２３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［ジュウテリオ−（２−ナフチル）メチレン］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）で満たした。溶液を−７８℃に冷却して、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、半飽和水性塩化アンモニウム（３０ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチルに抽出した（２回、各回１５ｍＬ）。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、４：１  酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を蒸発させ、無色油としてエチル  （Ｓ，Ｓｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−２−ジュウテリオ−（２−ナフチル）メチル］−１，３−ジチオラン−２−カルボキシレートを得た（０．４１ｇ、７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），３．１４−３．２７（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．９，２２．５，４０．１，４０．４，５６．３，６２．８，６３．３（１：１：１  トリプレット，Ｊ［２Ｈ−１３Ｃ］＝２０．７Ｈｚ），７７．０，１２６．１７，１２６．２４，１２６．４，１２７．６，１２７．８，１２８．２，１２８．９，１３２．８，１３３．５，１３５．０，１７０．２．
【０１３２】
実施例１５：ペプチドへの保護α−ケトアミドの結合
カルボン酸末端を含有するペプチド（ＨＯＯＣ−Ｐｅｐ．）のジクロロメタン中溶液を０℃に冷却した。これに、該冷却溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリン、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、次いで、固体として（Ｓ）−２−［１−アミノ−２−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミド（実施例１３から得られた）を加えた。反応の終了レベルをＨＰＬＣ分析によってモニターした（例えば、２．５時間）。反応混合物を、反応終了後長時間撹拌し、その後、それを水でクエンチし、有機相を１Ｍ  ＨＣｌおよび５％水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。生成物（保護α−ケトアミドペプチド）を有機相から回収し、その純度をＨＰＬＣ分析およびＮＭＲによって決定した。
【０１３３】
実施例１６：ペプチド中α−ケトアミドの脱保護
実施例１５からの保護α−ケトアミドペプチド生成物をジクロロメタンに溶解した。水を溶液に加え、得られた二相性混合物を０℃にて撹拌した。次いで、固体Ｎ−ブロモスクシンイミドを、１４０分かけて３回に分けて反応混合物に加えた。１５５分後またはＨＰＬＣ分析が反応の終了を示した後、反応混合物を１Ｍ水性亜硫酸ナトリウムでクエンチした。得られたエマルションを分解するために、５％塩化ナトリウムおよび氷酢酸を加え、有機相を分離した。溶媒の蒸発後、ＨＰＬＣ分析を用いて、望ましくないジアステレオマーが存在しないことを確実にした。残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出しながらフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、生成物含有カットを濃縮し、濃縮物をアセトニトリルに再溶解した。７２時間撹拌した後、沈殿物を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、フリット上で乾燥して、ペプチド生成物を得、保護ジスルフィド基を除去した。
【０１３４】
実施例１７：保護されたジペプチドを形成するための保護α−ケトアミドとＣｂｚ−プロリンとのカップリング
【化５４】
2011526895.tif 000055
（−）−カルボベンジルオキシ−（Ｌ）−プロピル（３．６６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３７ｍＬ）、および水素化ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。冷却混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（２．９７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．９４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［１−アミノ−２−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−１，３−ジチオラン−２−カルボキサミド塩酸塩（５．０８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、実施例１３にしたがって調製）。混合物を１８時間撹拌し、次いで、水（４０ｍＬ）でクエンチした。相分離後、有機相を水性重炭酸ナトリウム（５重量％溶液、４０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を回転蒸発により濃縮し、高真空下で４時間乾燥して、白色泡沫としてまだ溶媒が混入する上記のジペプチド［（Ｓ）−ベンジル  ２−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（２−（メチルカルバモイル）−１，３−ジチオラン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート］を得た。分析用試料をさらに乾燥し、特徴付けた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，５Ｈ），５．０４−５．１０（ｍ，１．５Ｈ，２つの回転異性体の混合物の一部），４．８９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ，２つの回転異性体の混合物の一部），４．６５−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．００−１．０７（ｍ，０．５Ｈ，２つの回転異性体の混合物の一部），０．８６−０．９３（ｍ，０．５Ｈ，２つの回転異性体の混合物の一部），０．６１−０．６８（ｍ，０．５Ｈ，２つの回転異性体の混合物の一部），０．４０−０．４７（ｍ，０．５Ｈ，２つの回転異性体の混合物の一部），０．３３−０．４０（ｍ，０．５Ｈ，２つの回転異性体の混合物の一部），０．２２−０．２８（ｍ，０．５Ｈ，２つの回転異性体の混合物の一部），０．０２−０．１１（ｍ，１．５Ｈ，２つの回転異性体の混合物の一部），−０．１２〜−０．０２（ｍ，１．５Ｈ，２つの回転異性体の混合物の一部）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７１．７，１７１．４，１７０．７，１５４．２，１５３．９，１３７．１，１２８．３，１２８．１，１２７．７，１２７．４，１２６．８，７６．１，６５．８，６５．６，５９．９，５９．２，５４．７，５４．５，４７．１，４６．５，３８．３，３８．２，３１．３，２９．８，２６．９，２３．９，２２．９，８．４，４．８，４．７，４．１，４．０．
【０１３５】
実施例１８：α−ケトアミド含有ジペプチドを放出するためのジチオレートの脱保護
【化５５】
2011526895.tif 000056
水（２．０ｍＬ）および５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン（２．３４ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を、順次、実施例１７から得られた保護ジペプチド（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた橙色溶液を１時間撹拌し、その時、ＨＰＬＣにより反応が終了したことを決定した。酢酸イソプロピル（３５ｍＬ）を該溶液に加え、混合物を得、次いで、チオ硫酸ナトリウム（４．３２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液で洗浄し、無色有機相を得た。有機相を、水性重炭酸ナトリウム（５重量％溶液、２’５０ｍＬ）で洗浄し、ＨＰＬＣにより分析して、ヒダントイン副生成物の完全除去を確実にした。残存混合物を回転蒸発により濃縮して、油性残渣を得、得られた油を高真空下で乾燥して、白色ワックス性固体として上記の脱保護ジペプチド［（Ｓ）−ベンジル  ２−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート］を得た（０．５５ｇ、２工程の収率６４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．００−５．０６（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，２つの回転異性体の混合物の一部），４．２８（ｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，２つの回転異性体の混合物の一部），３．３３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｄｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１４．０，８．０，６．０Ｈｚ，２つの回転異性体の混合物の一部），１．６０（ｄｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１４．０，８．０，６．０Ｈｚ，２つの回転異性体の混合物の一部），１．３７−１．４９（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．８５（ｍ，０．４Ｈ，２つの回転異性体の混合物の一部），０．６５−０．７３（ｍ，０．５Ｈ，２つの回転異性体の混合物の一部），０．２１−０．４４（ｍ，２Ｈ），−０．０５〜０．０９（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１９６．９，１７２．２，１７１．９，１６１．２，１６１．１，１５３．９，１５３．７，１３７．０，１３６．９，１２８．４，１２８．１，１２７．７，１２７．５，１２７．４，１２６．９，６５．８，５９．２，５８．７，５４．５，５４．５，４７．１，４６．４，３４．８，３１．１，２９．９，２５．４，２４．６，２３．７，２２．９，７．９，４．９，４．２，４．１．
【０１３６】
他の実施態様
本発明は、その詳細な明細書とともに記載されているが、前記の明細書は、本発明の範囲を説明するものであり、限定することを意図とするものではなく、それは添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される。他の態様、利点、および修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。
【国際調査報告】
2011526895.tif 000082
2011526895.tif 000083
2011526895.tif 000084