(57)【要約】  本発明が提供するのは、ヘミフマル酸アリスキレンの非晶質形態及び多形形態、その医薬組成物及びそれらの調製プロセスである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約３．８、６．６、７．６、８．０、１３．８、１４．５、１５．６及び１７．４±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンと、約６．６、１４．５及び１７．４±０．２度２−シータにおける粉末ＸＲＤパターンにおいて任意の１又は複数の追加的ピークを伴う約３．８、７．６、８．０、１３．８及び１５．６±０．２度２−シータのピークを有する粉末ＸＲＤパターンと、図１に示される粉末ＸＲＤパターンからなる群から選択されるデータにより特徴づけられるヘミフマル酸アリスキレン（Ｉ形）の調製方法であって、ジエチルカーボネート、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルからなる群から選択される溶媒中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；ヘミフマル酸アリスキレンを結晶化するステップとを含む、方法。
【請求項２】
ヘミフマル酸アリスキレンが約２５℃〜約１００℃の間の温度で溶解させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
結晶化が約−１０℃〜約２０℃の温度で溶液を冷却することにより行われる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が酢酸エチルであり、約１：４０未満のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
溶媒が酢酸エチルであり、約１：１５〜約１：２５のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形、ＩＩＩ形、ＩＶ形、Ｘ形又はこれらの混合物を乾燥させてヘミフマル酸アリスキレンＩ形を得るステップを含む、請求項１に記載のヘミフマル酸アリスキレンＩ形の調製方法。
【請求項７】
乾燥ステップが約２５℃〜約７０℃で行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項８】
Ｃ1−Ｃ3アルコール中でヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；貧溶媒と組合せてヘミフマル酸アリスキレンＩ形を結晶化させるステップとを含む、請求項１に記載のヘミフマル酸アリスキレンの調製方法。
【請求項９】
エタノール中にアリスキレン塩基とフマル酸を溶解させるステップと；アセトニトリルと組合せるステップとを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
使用されるヘミフマル酸アリスキレン／エタノール比がヘミフマル酸アリスキレンｇ数対エタノールｇ数（ｗ／ｗ）で１：１でありアセトニトリル／エタノール比が１８：１（ｖ／ｖ）である請求項１０に記載の方法。
【請求項１１】
結晶化が播種無しで行われる請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
Ｃ1−Ｃ3アルコールがエタノール又は１−プロパノールである、請求項８〜１２のいずれかに記載に方法。
【請求項１３】
貧溶媒が、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択される請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
貧溶媒が酢酸ブチルであり、約１：１５超のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸ブチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
貧溶媒が酢酸ブチルであり、約１：２０〜約１：３０のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸ブチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
貧溶媒が酢酸エチルであり、約１：２７未満のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
貧溶媒が酢酸エチルであり、約１：１５〜約１：２５のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
貧溶媒がヘプタンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
約４．９、７．３、１０．０及び１２．２±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶質形態（ＩＩ形と呼称）。
【請求項２０】
粉末ＸＲＤパターンにおける約８．５、９．５、１１．８又は２１．４±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図２に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項１９に記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形。
【請求項２１】
約９．２±０．２度２−シータにピークが無い粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項１９又は２０に記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形。
【請求項２２】
酢酸イソブチル又は酢酸ブチル中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を結晶化するステップとを含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形の調製方法。
【請求項２３】
ヘミフマル酸アリスキレンが約２５℃〜約１００℃の間の温度で溶解させられる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
結晶化が約−１０℃〜約２０℃の温度で溶液を冷却することにより行われる、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
２−ペンタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルカーボネート、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、エタノール、トルエン、イソプロパノール及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中でヘミフマル酸アリスキレンＩ形の不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を得るステップとを含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形の調製方法。
【請求項２６】
溶媒が水との混合物の形で存在する請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
混合物が約１０〜約４０時間維持される、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
酢酸イソブチル又はヘプタン−エタノール中にアリスキレン塩基を溶解させるステップと；フマル酸を添加して不均一混合物を形成するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を得るステップとを含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形の調製方法。
【請求項２９】
エタノール（溶媒）中において、任意には水との混合物の形でヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；貧溶媒と組み合わせてヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を得るステップとを含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形の調製方法。
【請求項３０】
貧溶媒が、ジエチルカーボネート、酢酸エチル及び酢酸ブチルからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
貧溶媒が、酢酸エチルであり、約１：２７超のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられており、溶媒対貧溶媒の比率が約１：１２〜約１：１８（Ｖ：Ｖ）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
貧溶媒が酢酸ブチルであり、約１：１５未満のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸ブチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられており、溶媒対貧溶媒の比率が約１：３〜約１：８（ｖ／ｖ）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
炭酸ジメチル及び酢酸イソブチル中の非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を得るステップとを含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形の調製方法。
【請求項３４】
蓋無し容器内にヘミフマル酸アリスキレンＩを入れるステップと；Ｃ2−Ｃ5エーテル又はＣ2−Ｃ6エステルの入った密閉容器内に蓋無し容器を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を得るステップとを含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形の調製方法。
【請求項３５】
約６．５、７．４、１９．５及び２０．６±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶質形態（ＩＩＩ形と呼称）。
【請求項３６】
粉末ＸＲＤパターンにおける約１８．４又は２２．７±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図３に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項３６に記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形。
【請求項３７】
約８．０±０．２度２−シータにピークが無い粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項３６又は３７に記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形。
【請求項３８】
２−ブタノール又は酢酸メチルからなる群から選択される溶媒中でヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形の不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形を得るステップとを含む、請求項３６〜３８のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形の調製方法。
【請求項３９】
ヘミフマル酸アリスキレン対溶媒の比率が、約１：５〜約１：１５のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対溶媒ｍｌ数（ｗ／ｖ）である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
テトラヒドロフラン中のヘミフマル酸アリスキレンＩ形の不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形を得るステップとを含む、請求項３５〜３７のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形の調製方法。
【請求項４１】
約４．５、７．０、１３．６及び１９．６±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶質形態（Ｖ形と呼称）。
【請求項４２】
粉末ＸＲＤパターンにおける約５．８、１８．２又は２２．８±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図４に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項４１に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶ形。
【請求項４３】
アセトニトリル中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；溶液を冷却してヘミフマル酸アリスキレンＶ形を得るステップとを含む、請求項４１又は４２に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶ形の調製方法。
【請求項４４】
ヘミフマル酸アリスキレン対溶媒の比率が、約１：５〜約１：２５のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対溶媒ｍｌ数（ｗ／ｖ）である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ヘミフマル酸アリスキレン対溶媒の比率が、約１：１０〜約１：２０のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対溶媒ｍｌ数（ｗ／ｖ）である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
アセトニトリル中のヘミフマル酸アリスキレンＩ形の不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＶ形を得るステップとを含む、請求項４１又は４２に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶ形の調製方法。
【請求項４７】
ヘミフマル酸アリスキレン対アセトニトリルの比率が、約１：１５未満のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対アセトニトリルｍｌ数（ｗ／ｖ）である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
アセトニトリル中の非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＶ形を得るステップとを含む、請求項４１又は４２に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶ形の調製方法。
【請求項４９】
ヘミフマル酸アリスキレン対アセトニトリルの比率が、約１：１５超のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対アセトニトリルｍｌ数（ｗ／ｖ）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
アセトニトリル中にアリスキレン塩基を溶解させるステップと；フマル酸と組み合わせて不均一混合物を得るステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＶ形を得るステップとを含む、請求項４１又は４２に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶ形の調製方法。
【請求項５１】
エタノール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；アセトニトリルを加えて反応混合物を得るステップと；混合物を還流まで加熱するステップと；次に混合物を冷却してヘミフマル酸アリスキレンＶ形を結晶化するステップとを含む、請求項４１又は４２に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶ形の調製方法。
【請求項５２】
約４．３、６．２、１２．４及び１８．８±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶質形態（ＶＩＩ形と呼称）。
【請求項５３】
粉末ＸＲＤパターンにおける約８．９、１０．０、１７．９又は１９．５±０．２度２−シータにある１つ以上の追加的ピーク、又は図５に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項５２に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形。
【請求項５４】
約４．３、６．２、１２．４及び１８．８±０．２にピークを有する粉末ＸＲＤパターン、及び約７．１±０．２度２−シータにピークが無いことをさらなる特徴とする、請求項５２又は５３に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形。
【請求項５５】
Ｃ1−Ｃ4アルコール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；溶液を冷却してヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形を結晶化するステップとを含む、請求項５１〜５３のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形の調製方法。
【請求項５６】
Ｃ1−Ｃ4アルコールがｔｅｒｔ−ブタノールである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
約６．０、７．４、９．３及び１１．１±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられるヘミフマル酸アリスキレン（ＶＩＩＩ形）の調製方法であって、約８．６、１０．０、１９．２、１９．７又は２０．１±０．２度２−シータにおける粉末ＸＲＤパターンにおける１又は複数の追加的なピーク、又は図６に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられ、アセトニトリルとヘミフマル酸アリスキレンＩ形の不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンを得るステップとを含む方法。
【請求項５８】
ヘミフマル酸アリスキレン対アセトニトリルの比率が、約１：１５超のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対アセトニトリルｍｌ数（ｗ／ｖ）である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ヘミフマル酸アリスキレン対アセトニトリルの比率が、約１：１５未満のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対アセトニトリルｍｌ数（ｗ／ｖ）である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
アセトニトリルと非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形を得るステップとを含む、請求項５７〜５８のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンの調製方法。
【請求項６１】
アセトニトリルの入った密閉容器の内部にヘミフマル酸アリスキレンを伴う蓋無し容器を維持してヘミフマル酸アリスキレンを得るステップを含む、請求項５７〜６０のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンの調製方法。
【請求項６２】
蓋無し容器にはエタノール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液が入っている、請求項６に記載の方法。
【請求項６３】
ヘミフマレートＶ形を乾燥させてヘミフマル酸アリスキレンを得るステップを含む、請求項５７〜６２のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンの調製方法。
【請求項６４】
約３．６、６．５、７．２、１２．４及び１８．０±０．２±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶質形態（ＩＸ形と呼称）。
【請求項６５】
粉末ＸＲＤパターンにおける約６．２、８．５、１３．５、１８．９又は２２．３±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図７に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項６４に記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形。
【請求項６６】
約８．０±０．２度２−シータにピークが無い粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項６４又は６５に記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形。
【請求項６７】
ジエチルカーボネート又は酢酸エチル中のアリスキレン塩基溶液を調製するステップと；フマル酸を添加して懸濁液を形成するステップと；懸濁液を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形を得るステップとを含む、請求項６４〜６６のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形の調製方法。
【請求項６８】
Ｃ1−Ｃ3アルコール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと組み合わせて反応混合物を得るステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形を得るステップとを含む、請求項６４〜６６のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形の調製方法。
【請求項６９】
約４．７、６．３、１０．５及び１９．２±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられるヘミフマル酸アリスキレンの結晶質形態（ＩＸ形と呼称）
【請求項７０】
粉末ＸＲＤパターンにおける約８．４、９．６、１６．９、１９．５又は２４．２±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図８に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項６９に記載のヘミフマル酸アリスキレンＸ形。
【請求項７１】
Ｃ1−Ｃ3アルコール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；溶液を維持してヘミフマル酸アリスキレンＸ形を得るステップとを含む、請求項６９又は７０に記載のヘミフマル酸アリスキレンＸ形を調製する方法。
【請求項７２】
有機溶媒中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；溶液から非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを沈殿させるステップとを含む、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの調製方法。
【請求項７３】
ヘミフマル酸アリスキレンが２５℃〜１００℃の間の温度で溶解させられる、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
沈殿が、約２５℃と約０℃の間の温度まで溶液を冷却することによって行われる、請求項７２又は７３に記載の方法。
【請求項７５】
酢酸ブチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、デカン、ジブチルエーテル、イソブタノール及び酢酸イソブチル中にヘミフマル酸アリスキレンを溶解させる、請求項７２〜７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
ヘミフマル酸アリスキレンがジオキサン中に溶解させられる請求項７２〜７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
有機溶媒が酢酸エチルであり、約１：４０超のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項７２〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
有機溶媒が酢酸エチルであり、約１：４５〜約１：６５のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項７２〜７５に記載の方法。
【請求項７９】
Ｃ2−Ｃ6エステル中にヘミフマル酸アリスキレンＩ形を溶解させることによって溶液が調製される、請求項７２〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
ヘミフマル酸アリスキレンＩ形と、Ｃ1−Ｃ5アルコール、Ｃ1−Ｃ6炭化水素及びその混合物からなる群から選択される溶媒との不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持して非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを得るステップとを含む、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの調製方法。
【請求項８１】
溶媒がイソプロパノール、イソ−ブタノール、アミルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ヘプタン、及びヘプタン−水からなる群から選択されている、請求項８１に記載の方法。
【請求項８２】
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はエタノール中にアリスキレン塩基を溶解するステップと；次にフマル酸と組合せるステップとを含む、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの調製方法。
【請求項８３】
Ｃ1−Ｃ6アルコール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；溶液からアルコールを除去して非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを得るステップとを含む、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの調製方法。
【請求項８４】
ヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形を乾燥させて非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを得るステップを含む、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの調製方法。
【請求項８５】
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンが図９に示される粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる、請求項７２〜８５のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンが約５パーセント未満の結晶化度を有する、請求項７２〜８５のいずれかに記載の方法。
【請求項８７】
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンが、約３パーセント未満の結晶化度を有する、請求項７２〜８５のいずれかに記載の方法。
【請求項８８】
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンが、２トンの圧力下で１分間安定している、請求項７２〜８５のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
２トンの圧力下で１分間安定している、非晶質ヘミフマル酸アリスキレン。
【請求項９０】
ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ形、２トンの圧力下で１分間安定している非晶質ヘミフマル酸アリスキレンからなる群から選択されるヘミフマル酸アリスキレン多形体、及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９１】
少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とヘミフマル酸アリスキレン多形体との混合物を調製するステップと；混合物を処理して医薬組成物を得るステップとを含む、請求項９１に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項９２】
高血圧症治療のために有効な量で請求項９１の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、高血圧症治療方法。
【請求項９３】
ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ形及び２トンの圧力下で１分間安定している非晶質ヘミフマル酸アリスキレンからなる群から選択されるヘミフマル酸アリスキレン多形体の、高血圧症治療用医薬組成物の製造における使用。
【請求項９４】
上記請求項のいずれかに記載の方法によって製造されたヘミフマル酸アリスキレン多形体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本出願は、本発明に参照により援用されている２００７年１１月１３日付米国仮出願第６０／９８７，６７９号；２００７年１１月２６日付第６１／００４，３８２号；２００７年１２月２６日付第６１／０１６，６５０号；２００８年１月１４日付第６１／０２０，８４５号；２００８年２月１９日付第６１／０２９，７５２号；２００８年２月２５日付第６１／０３１，０６９号；２００８年３月６日付第６１／０３４，２２９号；２００８年６月６日付第６１／０５９，６６２号及び２００８年８月２５日付第６１／０９１，６３５号の恩典を請求する。
【０００２】
本発明は、ヘミフマル酸アリスキレンの多形形態及びその調製方法（プロセス）に関する。
【背景技術】
【０００３】
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−オクタンアミドヘミフマレート［Ｃ３０Ｈ５３Ｎ３ＯＯ．０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４］という化学名及び、
【化１】
2011503185.tif 000002
という構造を有するヘミフマル酸アリスキレン［ＣＡＳ登録番号：１７３３３４−５８−２］は、高血圧症治療に適応され、レニン阻害物質として作用し、一日一回の処方物としてNovartis社よりTekturna（登録商標）という名称で市販されている。アリスキレン及びその関連化合物は、米国特許第５，５５９，１１１号（U.S.Partent 5,559,111）の中で言及されており、一方アリスキレン及びその関連化合物の合成、薬理作用、薬物動態及び臨床研究は、Lindsay, K.B. ら、J. Org. Chem., 第７１巻、４７６６〜４７７７頁（２００６年）及びDrugs of the Future, 第２６巻、第１２号、１１３９〜１１４８頁（２００１年）中で言及されている。
【０００４】
米国特許第５，５５９，１１１号（U.S. Patent No. 5,559,111）は、１対１９の体積比でエタノール／アセトニトリル混合物から結晶化させた後に６０℃で乾燥させることによる、約９５〜１０４℃の融点を有するヘミフマル酸アリスキレンの結晶質形態の調製に関するものである。
【０００５】
米国特許第６，７３０，７９８号（U.S. Patent No. 6,730,798）は、エタノール／アセトニトリル中のアリスキレン塩基及びフマル酸からのヘミフマル酸アリスキレンの調製に関するものである。
【０００６】
国際公開第２００５／０８９７２９号（WO 2005/089729）（「ＷＯ’７２９」）は、ＡＰＩの湿式造粒、得られた造粒物の乾燥、外側相賦形剤（outer phase excipient）との混合及び錠剤を得るためのさらなる圧縮を含む、固体経口剤形に関する。ＷＯ’７２９は、その結晶の針状化習性に起因してアリスキレンの処方が困難であることを論述している。さらに、この特許では、原薬の圧縮挙動が不良であり、したがって恒常的生産にとって直接圧縮は困難な選択であることが主張されている。
【０００７】
この特許出願は同様に、アリスキレンの処方の困難性にも言及している。障害としては、アリスキレンの吸湿性が高いこと、比較的安定性が低いこと、原薬の品質が可変的であることが含まれる。この可変性は、錠剤の加工性に影響を及ぼし、製造プロセス特に最終製品を単離する場合のプロセスがより複雑なものとなる。
【０００８】
本発明は、ヘミフマル酸アリスキレンの固体状態物理特性に関係する。ヘミフマル酸アリスキレンが固体形態で得られる条件を制御することによりこれらの特性には影響を及ぼすことができる。固体状態物理特性には、例えば、粉砕固体の流動性が含まれる。流動性は、医薬品へと加工する間の材料の取り扱い易さに影響を及ぼす。粉状化された化合物の粒子が相互に通過して容易に流動しない場合、処方専門家はこの事実を錠剤又はカプセル処方を開発する上で考慮に入れなくてはならず、このためコロイド二酸化ケイ素、タルク、でんぷん又は第三リン酸カルシウムなどの流動促進剤の使用が必要となるかもしれない。
【０００９】
医薬組成物の別の重要な固体状態特性は、水性液体中のその溶出速度である。経口投与された活性成分が患者の血流に到達することのできる速度の条件が、胃液中の活性成分溶出速度によって決定されるため、この溶出速度は治療上の重要性を持つ可能性がある。溶出速度は同様に、シロップ、エレキシル剤及びその他の液体薬剤を処方する上での考慮事項でもある。化合物の固体状態形態はまた、その圧密時挙動及びその保存性にも影響を及ぼし得る。
【００１０】
これらの実用上の物理的特徴は、物質の特定の多形形態を規定する単位格子内の分子の立体構造及び配位によって影響を受ける。多形形態は、非晶質材料又は別の多形形態のものとは異なる熱挙動を発生させるかもしれない。熱挙動は毛管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの技術により実験室内で測定され、一部の多形形態を他と区別するのに用いることができる。特定の多形形態は同様に、粉末Ｘ線結晶学、固体状態13ＣＮＭＲ分光分析及び赤外線分光分析によって検出可能であり得る全く異なる分光学特性を発生させるかもしれない。
【００１１】
多形体又は溶媒和物を形成できる医薬化合物の最も重要な物理的特性の１つは、水溶液中でのその溶解度、特に患者の胃液中での溶解度である。その他の重要な特性は、粉状化又は造粒された形態の流動傾向及びその形態の結晶が錠剤の形に圧密された場合に互いに付着するか否かを決定する表面特性のように、その形態の医薬剤形への加工しやすさに関するものである。
【００１２】
ヘミフマル酸アリスキレンの新しい多形形態の発見は、流動性及び溶解度などの改良された特性を有するヘミフマル酸アリスキレンの多形体を生産することにより、医薬品有効成分（ＡＰＩ）であるヘミフマル酸アリスキレンの合成の性能を改善する新たな機会を提供する。かくして当該技術分野においては、ヘミフマル酸アリスキレンの多形形態に対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ヘミフマル酸アリスキレンの非晶質及び多形形態、ならびにその調製方法を包含している。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、約３．８、６．６、７．６、８．０、１３．８、１４．５、１５．６及び１７．４±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンと、パターン内の約６．６、１４．５及び１７．４±０．２度２−シータにおいて任意の１又は複数の追加的ピークを伴う約３．８、７．６、８．０、１３．８及び１５．６±０．２度２−シータのピークを有する粉末ＸＲＤパターンと、図１に示される粉末ＸＲＤパターンと、それらの組合せからなる群から選択されるデータにより特徴づけられるヘミフマル酸アリスキレン（Ｉ形と呼称）の結晶質形態を包含している。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、約４．９、７．３、１０．０及び１２．２±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる結晶質ヘミフマル酸アリスキレン（ＩＩ形と呼称）を包含する。この結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形はさらに、約８．５、９．５、１１．８又は２１．４±０．２度２−シータにある粉末ＸＲＤパターン内の１つ以上の追加的ピーク又は図２に示される粉末ＸＲＤパターンを特徴としていてよい。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、約６．５、７．４、１９．５及び２０．６±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる結晶質ヘミフマル酸アリスキレン（ＩＩＩ形と呼称）を包含する。この結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形はさらに、約１８．４又は２２．７±０．２度２−シータにある粉末ＸＲＤパターン内の１つ以上の追加的ピーク又は図３に示される粉末ＸＲＤパターンを特徴としていてよい。
【００１７】
さらに別の実施形態において、本発明は、約４．５、７．０、１３．６及び１９．６±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる結晶質ヘミフマル酸アリスキレン（Ｖ形と呼称）を包含する。この結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＶ形はさらに、粉末ＸＲＤパターンにおける約５．８、１８．２又は２２．８±０．２度２−シータにある１つ以上の追加的ピーク又は図４に示される粉末ＸＲＤパターンを特徴としていてよい。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、約４．３、６．２、１２．４及び１８．８±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる結晶質ヘミフマル酸アリスキレン（ＶＩＩ形と呼称）を包含する。この結晶質ヘミフマル酸アリスキレンはさらに、粉末ＸＲＤパターンにおける約８．９、１０．０、１７．９又は１９．５±０．２度２−シータにある１つ以上の追加的ピーク又は図５に示される粉末ＸＲＤパターンを特徴としていてよい。
【００１９】
一実施形態において、本発明は、約６．０、７．４、９．３及び１１．１±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる結晶質ヘミフマル酸アリスキレン（ＶＩＩＩ形と呼称）を包含する。この結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形はさらに、粉末ＸＲＤパターンにおける約８．６、１０．０、１９．２、１９．７又は２０．１±０．２度２−シータにある１つ以上の追加的ピーク又は図６に示される粉末ＸＲＤパターンを特徴としていてよい。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、約３．６、６．５、７．２、１２．４及び１８．０±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる結晶質ヘミフマル酸アリスキレン（ＩＸ形と呼称）を包含する。この結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形はさらに、粉末ＸＲＤパターンにおける約６．２、８．５、１３．５、１８．９又は２２．３±０．２度２−シータにある１つ以上の追加的ピーク又は図７に示される粉末ＸＲＤパターンを特徴としていてよい。
【００２１】
さらに別の実施形態において、本発明は、約４．７、６．３．１０．５及び１９．２±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる結晶質ヘミフマル酸アリスキレン（Ｘ形と呼称）を包含する。この結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＸ形はさらに、粉末ＸＲＤパターンにおける約８．４、９．６、１６．９、１９．５又は２４．２±０．２度２−シータにある１つ以上の追加的ピーク又は図８に示される粉末ＸＲＤパターンを特徴としていてよい。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、図９、１０及び１１に示される非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを包含する。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩ形、ＩＩ形、ＩＩＩ形、Ｖ形、ＶＩＩ形及びＶＩＩＩ形の調製のためのプロセスを包含する。
【００２４】
さらに別の実施形態において、本発明は、ヘミフマル酸アリスキレンの非晶質形態の調製のためのプロセスを包含している。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩ形の粉末ＸＲＤパターンを表わす。
【図２】結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形の粉末ＸＲＤパターンを表わす。
【図３】結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形の粉末ＸＲＤパターンを表わす。
【図４】結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＶ形の粉末ＸＲＤパターンを表わす。
【図５】結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形の粉末ＸＲＤパターンを表わす。
【図６】結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形の粉末ＸＲＤパターンを表わす。
【図７】結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形の粉末ＸＲＤパターンを表わす。
【図８】結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＸ形の粉末ＸＲＤパターンを表わす。
【図９】非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの粉末ＸＲＤパターンを表わす。
【図１０】実施例５１にしたがって調製された非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの粉末ＸＲＤパターンを表わす。
【図１１】実施例６６にしたがって調製された非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの粉末ＸＲＤパターンを表わす。
【図１２】乾燥済みの実施例１７Ｂ及び１７Ｇにしたがって調製された結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩ形の例示的粉末ＸＲＤパターンを表わす。
【図１３】乾燥済みの実施例１７Ｃ、１７Ｄ、１７Ｅ及び１７Ｈにしたがって調製された結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩ形の例示的粉末ＸＲＤパターンを表わす。
【図１４】ａ）出発非晶質ヘミフマル酸アリスキレン（上）、ｂ）プラシーボ（中）、及びｃ）非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの処方錠剤（下）の粉末ＸＲＤパターン比較を表わす。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶質形態及びその調製方法を提供することにより、当該技術分野のニーズに対処している。
【００２７】
本明細書中で使用される通り、所望の多形形態を得るための「充分な」期間は、所望の多形形態が得られるまで粉末ＸＲＤにより試料を周期的に測定することによって決定することができる。
【００２８】
本明細書中で使用されている「高速蒸発」とは、溶媒中へのヘミフマル酸アリスキレンの溶解と減圧下での溶媒の高速除去を意味する。好ましくは、減圧は、７６０ｍｍＨｇの圧力すなわち１気圧未満である。
【００２９】
一実施形態において、本発明は、約３．８、６．６、７．６、８．０、１３．８、１４．５、１５．６及び１７．４±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンと、パターン内の約６．６、１４．５及び１７．４±０．２度２−シータにおいて任意の１又は複数の追加的ピークを伴う約３、８、７．６、８．０、１３．８及び１５．６±０．２度２−シータのピークを有する粉末ＸＲＤパターンと、図１に示される粉末ＸＲＤパターンと、それらの組合せからなる群から選択されるデータにより特徴づけられるヘミフマル酸アリスキレン（Ｉ形と呼称）の結晶質形態を包含している。
【００３０】
ヘミフマル酸アリスキレンＩ形は、数多くの方法によって調製してよい。
【００３１】
１つの実施例において、ヘミフマル酸アリスキレンＩ形は、エタノールとアセトニトリルから結晶化される。好ましくは、上述のプロセスにおいて使用されるヘミフマル酸アリスキレン／エタノール比は、１：１のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対エタノールｇ数であり、アセトニトリル／エタノール体積比は１８：１（ｖ／ｖ）である。好ましくは、結晶化は、エタノール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を提供し、アセトニトリルなどの貧溶媒とこの溶液を混和させてヘミフマル酸アリスキレンＩ形を結晶化させることによって実施される。ヘミフマル酸アリスキレン溶液は、例えばアリスキレン、フマル酸及びエタノールを混合することなどによって調製されてよい。
【００３２】
別の実施例において、ヘミフマル酸アリスキレンは、ジエチルカーボネート、テトロヒドロフラン及び酢酸エチルからなる群から選択される溶媒から結晶化される。酢酸エチルの場合、約１：４０のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数（ｗ／ｖ）未満の比率が用いられる。好ましくは、約１：１５〜約１：２５の比率が用いられる。好ましくは、結晶化は、溶媒中にヘミフマル酸アリスキレンを溶解させかつ溶液を冷却してヘミフマル酸アリスキレンＩ形を結晶化させることによって実施される。ヘミフマル酸アリスキレンはアリスキレン塩基及びフマル酸を組合せることによってその場形成されてよい。ヘミフマル酸アリスキレンは、約２５℃〜約１００℃の間の任意の温度で、好ましくは約２５℃〜約１００℃の間の温度まで漸進的に加熱することにより、溶媒中に溶解されてよい。結果として得られた溶液を、約−１０℃〜約２０℃の温度で冷却してヘミフマル酸アリスキレンＩ形を結晶化させてよい。
【００３３】
別の実施例において、Ｉ形は、エタノールと１−プロパノールからなる群から選択されるアルコールと、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択される貧溶媒から結晶化される。好ましくは、結晶化は、アルコール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を提供し、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択した貧溶媒とこの溶液を混和してヘミフマル酸アリスキレンＩ形を結晶化することによって実施される。好ましくは、貧溶媒は、ヘミフマル酸アリスキレン１グラムあたり約５ｍｌ〜２５ｍｌ、より好ましくはヘミフマル酸アリスキレン１グラムあたり約５〜１５ｍｌの量で存在する。酢酸ブチルの場合、好ましくは、約１：１５超のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸ブチルｍｌ数（ｗ／ｖ）という比率が用いられる。好ましくは、この比率は約１：２０〜約１：３０である。酢酸エチルの場合、好ましくは約１：２７未満のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数という比率が用いられる。好ましくは、この比率は約１：１５〜約１：２５である。
【００３４】
別の実施形態においては、上述のプロセスにおいてアルコールとしてエタノールが用いられる場合、貧溶媒としてヘプタン又はアセトニトリルを使用してよい。
【００３５】
別の実施例において、Ｉ形は、以下で記述するヘミフマル酸アリスキレンＩＩ、ＩＩＩ、ＩＸ、又はＸ形又はこれらの混合物を約２５℃〜約７０℃で乾燥させてヘミフマル酸アリスキレンＩ形を得ることによって調製される。好ましくは、乾燥は約４０℃〜約６０℃の温度で実施される。好ましくは、乾燥は真空下で実施される（１００ｍｍＨｇ未満の圧力）。乾燥は、少なくとも約６時間、例えば約１２時間実施可能である。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、上述のプロセスのいずれかにしたがって調製されたヘミフマル酸アリスキレンＩ形を包含する。
【００３７】
一実施形態において、本発明は、約４．９、７．３、１０．０及び１２．２±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる結晶質ヘミフマル酸アリスキレン（ＩＩ形と呼称）を包含している。この結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形は、粉末ＸＲＤパターンにおける約８．５、９．５、１１．８又は２１．４±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図２に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられていてよい。結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形は同様に、約４．９、７．３、１０．０及び１２．２±０．２にピークを有し、約９．２度２−シータにピークが無い粉末ＸＲＤパターンをも特徴としていてよい。
【００３８】
ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形は、数多くの方法で調製されてよい。
【００３９】
一つの実施例においては、ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形は酢酸イソブチル及び酢酸ブチルからなる群から選択される溶媒から結晶化される。好ましくは、結晶化は、溶媒中にヘミフマル酸アリスキレンを溶解させ次に溶液を冷却してヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を結晶化することによって実施される。好ましくは、ヘミフマル酸アリスキレンはヘミフマル酸アリスキレンと溶媒の混合物を加熱すること、好ましくは２５℃〜１００℃の間の温度まで漸進的に加熱することによって、溶媒中に溶解させられる。好ましくは、溶液を約−１０℃〜約２０℃の温度で冷却して、ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を結晶化させる。
【００４０】
別の実施例においては、ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形は、溶媒中に（不均一混合物）ヘミフマル酸アリスキレンＩ形を懸濁させてヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を得るステップと；この懸濁液からヘミフマル酸アリスキレンを回収するステップとを含み、溶媒が２−ペンタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルカーボネート、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、エタノール、トルエン、それらの混合物、及び水とそれらの混合物からなる群から選択されるプロセスによって調製される。好ましくは、懸濁液は、約１０〜約４０時間の期間およそ室温に維持される。溶媒−水混合物は好ましくは、約０．３％〜約０．９％の水を含む。
【００４１】
さらに別の実施形態においては、ヘミフマル酸アリスキレンは貧溶媒を用いてエタノールから結晶化される。好ましくは、結晶化は、エタノール中のヘミフマル酸アリスキレンの溶液を提供し、ジエチルカーボネート、酢酸エチル及び酢酸ブチルからなる群から選択される貧溶媒とこの溶液を混和してヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を結晶化することにより実施される。酢酸ブチルの場合、好ましくは約１：１５未満のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸ブチルｍｌ数（ｗ／ｖ）という比率が用いられ、溶媒と貧溶媒の体積比は約１：３〜約１：８（ｖ／ｖ）である。酢酸エチルの場合、好ましくは、約１：２７超のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数という比率が用いられ、溶媒対貧溶媒の体積比は、約１：１２〜約１：１８（ｖ／ｖ）である。
【００４２】
別の実施例では、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンはヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形への転換を可能にするのに充分な期間、炭酸ジメチル、酢酸イソブチルと組合わされる。好ましくは、懸濁液は、約２５〜約４５時間の期間維持される。より好ましくは、約３０〜約４０時間の期間維持される。
【００４３】
さらに別の実施例では、アリスキレン塩基、フマル酸及び酢酸イソブチル又はヘプタン−エタノールの混合物が、ＩＩ形を得るのに充分な期間維持される。好ましくは、懸濁液は約１０〜約３０時間維持される。より好ましくは、２０時間〜約２５時間の期間維持される。
【００４４】
さらに別の実施例において、ヘミフマル酸アリスキレンＩ形は、ＩＩ形を得るのに充分な期間、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル又は酢酸ｎ―ブチルに曝露される。好ましくは、懸濁液は、約２４時間〜約５０日の期間維持される。より好ましくは、約３０〜４０時間の期間、維持される。
【００４５】
さらに別の実施例において、酢酸ブチル又はエタノール又は水、イソプロパノール中でＩ形を湿式造粒した結果としてＩＩ形がもたらされる。本明細書で使用されている「湿式造粒」という用語は、最少量の溶媒とアリスキレンを混合し、所望の変換を発生させるのに必要な時間室温で混合物を撹拌するプロセスを意味する。これは、機械的撹拌機又は回転蒸発器を用いて行うことができる。化合物１グラムあたり約０．１ｍｌ〜約０．２ｍｌの溶媒が好ましくは使用される。少量の場合、真空無しの蒸発器を使用することができる。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、上述のプロセスのいずれかにしたがって調製されたヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を包含する。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、約６．５、７．４、１９．５及び２０．６±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる結晶質ヘミフマル酸アリスキレン（ＩＩＩ形と呼称）を包含している。この結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形は、粉末ＸＲＤパターンにおける約１８．４又は２２．７±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図３に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられていてよい。結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形は同様に、約６．５、７．４、１９．５及び２０．６±０．２にピークを有し、約８．０度２−シータにピークが無い粉末ＸＲＤパターンをも特徴としていてよい。
【００４８】
ヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形は、溶媒中にヘミフマル酸アリスキレンＩ形を懸濁してヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形を得るステップと；この懸濁液からヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形を回収するステップとを含み、この溶媒が２−ブタノール、酢酸メチルからなる群から選択されているプロセスにより調製されてよい。回収は濾過を用いて実施可能である。好ましくは、懸濁液を、ヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形を得るのに充分な時間およそ室温に維持する。より好ましくは、懸濁液を約３０〜約４０時間維持する。ヘミフマル酸アリスキレン対溶媒の比率は、好ましくは約１：５〜約１：１５というヘミフマル酸アリスキレンｇ数対溶媒ｍｌ数である。より好ましくは、この比率は１：１０である。
【００４９】
別の実施形態においては、ヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形は、溶媒がテトラヒドロフランである記述済みのプロセスにしたがって調製されてよい。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、上述のプロセスのいずれかにしたがって調製されたヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形を包含する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、約４．５、７．０、１３．６及び１９．６±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる結晶質ヘミフマル酸アリスキレン（Ｖ形と呼称）を包含している。この結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＶ形は、粉末ＸＲＤパターンにおける約５．８、１８．２又は２２．８±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図４に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられていてよい。
【００５２】
ヘミフマル酸アリスキレンＶ形は、ヘミフマル酸アリスキレンＶ形を得るのに充分な期間アセトニトリル中にヘミフマル酸アリスキレン（又はアリスキレン塩基及びフマル酸）を懸濁させるステップと；この懸濁液からヘミフマル酸アリスキレンＶ形を回収するステップを含むプロセスにより調製されてよい。アセトニトリル中のヘミフマル酸アリスキレンは溶液形態であっても、又はアセトニトリルと懸濁した状態の非晶質ヘミフマル酸アリスキレン又はＩ形であってもよい。ヘミフマル酸アリスキレンＩ形が使用される場合、ヘミフマル酸アリスキレン対アセトニトリルの比率は好ましくは約１：１５未満のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対アセトニトリルｍｌ数（ｗ／ｖ）である。好ましくは、懸濁液は約２５〜約４５時間の期間維持される。より好ましくは、懸濁液は約３０〜約４０時間の期間維持される。好ましくは、Ｉ形が使用される場合、それはＩ形とアセトニトリルの混合物を加熱することによって、好ましくは２５℃と１００℃の間の温度まで漸進的に加熱することによって、アセトニトリル中に溶解させられる。好ましくは、溶液は約−１０℃〜約２０℃の温度で冷却され、ヘミフマル酸アリスキレンＶ形を結晶化させる。回収は濾過により実施可能である。ヘミフマル酸アリスキレン対溶媒の比率は好ましくは約１：５〜約１：２５のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対溶媒ｍｌ数（ｗ／ｖ）である。より好ましくは、この比率は１：１０〜約１：２０である。
【００５３】
ヘミフマル酸アリスキレンＶ形は、ヘミフマル酸アリスキレンをエタノール中に溶解させるステップと、アセトニトリルを添加するステップと、混合物を還流まで加熱するステップと、さらに冷却するステップとを含むプロセスにより調製されてもよい。好ましくは、冷却は室温で、ヘミフマル酸アリスキレンＶ形を得るのに充分な時間行われる。好ましくは、溶液は、約２４時間〜約５日の期間維持される。より好ましくは、約２日〜約３日の期間維持される。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、上述のプロセスのいずれかにしたがって調製されたヘミフマル酸アリスキレンＶ形を包含する。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、ＶＩＩ形と呼ばれる、約４．３、６．２、１２．４及び１８．８±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる結晶質ヘミフマル酸アリスキレン（ＶＩＩ形と呼称）を包含している。この結晶質ヘミフマル酸アリスキレンは、粉末ＸＲＤパターンにおける約８．９、１０．０、１７．９又は１９．５±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図５に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられていてよい。結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形は同様に、約４．３、６．２、１２．４及び１８．８±０．２にピークを有し、約７．１度２−シータにピークが無い粉末ＸＲＤパターンをも特徴としていてよい。
【００５６】
ヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形は、好ましくは２５℃〜１００℃の間の温度まで漸進的に加熱することによりｔｅｒｔ−ブタノール中にヘミフマル酸アリスキレンを溶解させるステップと；冷却などによる方法によって溶液からヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形を結晶化させるステップとを含むプロセスによって調製されてよい。好ましくは、冷却は約−１０℃〜約２０℃の温度で行われる。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、上述のプロセスのいずれかにしたがって調製されたヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形を包含する。
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、約６．０、７．４、９．３及び１１．１±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる結晶質ヘミフマル酸アリスキレン（ＶＩＩＩ形と呼称）を包含している。この結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形は、粉末ＸＲＤパターンにおける約８．６、１０．０、１９．２、１９．７又は２０．１±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図６に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられていてよい。
【００５９】
ヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形は数多くの方法で調製されてよい。
【００６０】
１つの方法においては、ＶＩＩＩ形、ヘミフマル酸アリスキレンＩ形をアセトニトリルに曝露することによって調製される。ヘミフマル酸アリスキレンは、アセトニトリルの入った密閉容器の内部にヘミフマル酸アリスキレンを伴う蓋無し容器を維持することによって大気中アセトニトリルに曝露されてよい。例えばヘミフマル酸アリスキレンがエタノールと溶解した状態、アセトニトリルと懸濁した状態で又は結晶として存在する場合、ヘミフマル酸アリスキレンをアセトニトリルに曝露してもよい。
【００６１】
別のプロセスにおいては、ＶＩＩＩ形への転換を可能にするのに充分な期間ヘミフマル酸アリスキレンＶ形を乾燥させることによって、ＶＩＩＩ形を調製してよい。好ましくは、乾燥は、約５時間〜約２５時間の期間実施される。より好ましくは、約１０時間〜約１５時間の期間実施される。好ましくは、乾燥は、約２５℃〜約７０℃、より好ましくは約４０℃〜約６０℃の温度で行われる。
【００６２】
さらに別のプロセスにおいては、ヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形は、ヘミフマル酸アリスキレンＩ形又は非晶質形態とアセトニトリルとを混和してヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形の懸濁液を得るステップと；懸濁液からヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形を回収するステップを含むプロセスによって調製される。好ましくは、ヘミフマル酸アリスキレンＩ形又は非晶質形態を、約２０℃〜約３０℃の温度でアセトニトリル中で混和させる。ヘミフマル酸アリスキレンＩ形が使用される場合、ヘミフマル酸アリスキレン対アセトニトリルの比率は、好ましくは約１：１５超のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対アセトニトリルｍｌ数（ｗ／ｖ）である。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、上述のプロセスのいずれかにしたがって調製されたヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形を包含する。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、約３．６、６．５、７．１、１２．４及び１８．０±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる結晶質ヘミフマル酸アリスキレン（ＩＸ形と呼称）を包含している。この結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形は、粉末ＸＲＤパターンにおける約６．２、８．５、１３．５、１８．９又は２２．３±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図７に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられていてよい。結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形は同様に、約３．６、６．５、７．２、１２．４及び１８．０±０．２にピークを有し、約８．０度２−シータにピークが無い粉末ＸＲＤパターンをも特徴としていてよい。
【００６５】
ヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形は、アリスキレンＩＸ形を得るのに充分な時間、アリスキレン塩基、フマル酸とジエチルカーボネート又は酢酸エチルを組合せることによって調製されてよい。好ましくは、懸濁液は約２５時間〜約４５時間の期間維持される。より好ましくは、懸濁液は約３０時間〜約４０時間の期間維持される。
【００６６】
別の実施例では、ＩＸ形が１−プロパノール及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから結晶化される。好ましくは、結晶化は、１−プロパノール中のヘミフマル酸アリスキレンの溶液を提供し、ヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形を結晶化させるのに充分な時間メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとこの溶液を混和することによって実施される。好ましくは、溶液は、約２５時間〜約４５時間の期間維持される。より好ましくは、約２０時間〜約３５時間の期間維持される。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、上述のプロセスのいずれかにしたがって調製されたヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形を包含する。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、約４．７、６．３、１０．５及び１９．２±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる結晶質ヘミフマル酸アリスキレン（Ｘ形と呼称）を包含している。この結晶質ヘミフマル酸アリスキレンＸ形は、粉末ＸＲＤパターンにおける約８．４、９．６、１６．９、１９．５又は２４．２±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図８に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられていてよい。
【００６９】
ヘミフマル酸アリスキレンＸ形は、イソプロパノールと非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを組合せるステップと；ヘミフマル酸アリスキレンＸ形を得るのに充分な期間組合せを維持するステップを含むプロセスによって調製されてよい。好ましくは、溶液は、約２４時間〜約５日の期間維持される。より好ましくは、約２〜約３日間維持される。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、上述のプロセスのいずれかにしたがって調製されたヘミフマル酸アリスキレンＸ形を包含する。
【００７１】
別の実施形態において、本発明は、図９、１０及び１１に示される非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを包含する。典型的には、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンは、約５パーセント未満、好ましくは約３パーセント未満、そしてより好ましくは約１パーセント未満の結晶度を有する。
【００７２】
以上で記述されている非晶質ヘミフマル酸アリスキレンは２トンの圧力下で１分間安定している。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを調製するための数多くの方法を包含している。
【００７４】
１つの方法においては、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンは、酢酸ブチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、デカン、ジブチルエーテル、イソ−ブタノール、酢酸イソブチルからなる群から選択される溶媒中のヘミフマル酸アリスキレンの溶液を提供するステップと；溶液から非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを沈殿させるステップとを含むプロセスによって調製されてよい。溶媒中のヘミフマル酸アリスキレンは、溶液形態であってもよいし、又は溶媒との懸濁状態にあるヘミフマル酸アリスキレンＩ形であってもよい。酢酸エチルの場合、約１：４０超というヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数（ｗ／ｖ）の比率が用いられる。好ましくは、約１：４５〜約１：６５の比率が用いられる。好ましくは、ヘミフマル酸アリスキレンと溶媒の混合物を２５℃〜１００℃の間の温度まで加熱すること、好ましくは漸進的に加熱することによって溶媒中にヘミフマル酸アリスキレンを溶解させる。好ましくは、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンは、溶液を約２５℃〜約０℃の間の温度まで冷却することにより溶液から沈殿させられる。
【００７５】
別の実施形態においては、溶媒がジオキサンである記述されたプロセスにしたがって、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを調製してよい。
【００７６】
別の方法においては、エタノール又はメタノールなどのＣ1-6アルコール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を提供し、溶液からアルコールを除去して非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを得ることにより、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを調製してよい。好ましくはアルコールを真空下（１００ｍｍＨｇ未満の圧力）で溶液から蒸発させるか又は、高速蒸発により溶液から除去する。代替的には、溶媒中にヘミフマル酸アリスキレンＩ形を懸濁させて非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを得るステップと、懸濁液から非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを回収するステップとを含み、溶媒がイソプロパノール、ヘプタン、イソ−ブタノール、アミルアルコール、ｎ―ブタノール、２−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択されているプロセスにより、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを調製してよい。好ましくは非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを得るのに充分な時間およそ室温で懸濁液を維持する。好ましくは、約２５時間〜約４５時間の期間懸濁液を維持する。より好ましくは、約３０時間〜約４０時間懸濁液を維持する。
【００７７】
代替的には、ヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形の乾燥ステップを含むプロセスにより非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを調製してよい。好ましくは約５０℃の温度で、そしてより好ましくは真空下でヘミフマル酸アリスキレンを乾燥させる。
【００７８】
さらに別の方法においては、非晶質形態を得るのに充分な期間アリスキレン塩基、フマル酸及びエタノール又はＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）を組合せることによりヘミフマル酸アリスキレンを調製する。好ましくは、溶液を約１０時間〜約４０時間の期間維持する。より好ましくは、約１５〜約２５時間の期間維持する。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、上述のプロセスのいずれかにしたがって調製された非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを包含する。
【００８０】
好ましくは、上述の非晶質形態は、（図１４に示される）２トンの圧力下で１分間安定している。
【００８１】
本発明はさらに、上述のヘミフマル酸アリスキレンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ形、又は非晶質形態のうちの１つ以上を含む医薬処方物を包含している。この医薬組成物は付加的に、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含んでいてよい。
【００８２】
本発明はさらに、本発明のプロセスによって作られた、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ形又は非晶質形態のうちの１つ以上、及び１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物をも包含している。
【００８３】
本発明はさらに、上述のヘミフマル酸アリスキレンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ形又は非晶質形態のうちの１つ以上と少なくとも１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤とを組合せるステップを含む医薬処方物を調製するためのプロセスを包含する。
【００８４】
本発明はさらに、細菌感染、グラム陰性菌感染及び致命的感染を含めた高血圧症の治療向けの医薬組成物の製造を目的とした、上述のヘミフマル酸アリスキレンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ形又は非晶質形態のうちの１つ以上の使用を包含する。
【００８５】
本発明の医薬処方物は、上述のヘミフマル酸アリスキレンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ形又は非晶質形態のうちの少なくとも１つを含有する。ヘミフマル酸アリスキレンに加えて、本発明の医薬処方物は１つ以上の賦形剤を含有し得る。
【００８６】
本発明はさらに、上述のヘミフマル酸アリスキレンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ形又は非晶質形態のうちの１つ以上を治療上有効な量だけ投与することにより、哺乳動物好ましくはヒトにおける高血圧症を治療する方法をも包含している。
【００８７】
このように本発明について特定の好ましい実施形態及び例証用実施例を基準にして記述してきたが、当業者であれば、明細書で開示されている通りの発明の精神及び範囲から逸脱しない、記述され例証された通りの本発明に対する修正を認識することができる。実施例は、本発明を理解する上で一助となるように示されているが、いかなる形であれその範囲を制限するように意図されたものではなく、またそのようにみなされるべきではない。
【実施例】
【００８８】
粉末ＸＲＤ（Ｘ線回折）
ＡＲＬ  Ｘ線粉末回折計Ｘ’ＴＲＡ−０３０型、Peltier検出器、丸型ゼロバックグラウンド水晶板（又はＸＩＶ形の場合は、シリコン板）を備えた丸型標準アルミニウム試料ホルダーを使用した。陰極はＣｕＫα放射線、λ＝１．５４１８Åである。走査パラメータ：範囲２〜４０°２θ、連続走査、速度：３度／分。ピーク位量の精度は、計装及び試料調製物といった実験上の差異に起因して＋／−０．２°として定義される。
【００８９】
ヘミフマル酸アリスキレンＩ形の調製
実施例１：
アリスキレン塩基（７．１３ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）とフマル酸（０．７５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（２１ｍｌ）中に室温で溶解させた。真空下で透明な溶液からエタノールを蒸発させて合計重量を１６ｇとし、その後アセトニトリル（１８０ｍｌ）を３５℃で少しずつ溶液に添加した。溶液は、一晩室温で撹拌した後にスラリーとなり、その後氷浴上でこれを冷却し、２時間冷却しながら撹拌した。固体を濾過により分離し、アセトニトリル（２×２１ｍｌ）で洗浄し、一晩真空下３５℃で乾燥させて、ヘミフマル酸アリスキレン（６．０ｇ）を得た。
【００９０】
実施例２：
撹拌しながら９０℃まで漸進的に加熱することにより（毎分０．１〜０．２℃）ジエチルカーボネート（１ｍｌ）中にヘミフマル酸アリスキレン（５０ｍｇ）を溶解させた。溶液をゆっくりと５℃まで冷却し、次に室温まで加熱した。懸濁液からの試料を粉末ＸＲＤによって分析し、Ｉ形であることが分かった。
【００９１】
実施例３：
ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形、ＩＩＩ形、ＩＸ形又はＸ形（湿潤試料）を一晩真空下５０℃で乾燥させることにより、ヘミフマル酸アリスキレンＩ形を調製した。
【００９２】
実施例５：
０．５ｍｌのデトロヒドロフラン中にヘミフマル酸アリスキレン（５０ｍｇ）を溶解させ、４０時間室温で撹拌した。溶液はこの時間中に懸濁液となった。固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【００９３】
実施例６：
ヘミフマル酸アリスキレン（５０ｍｇ）を撹拌しながら７８℃まで漸進的に加熱することにより（毎分０．１〜０．２℃）１．０ｍｌの酢酸エチル中に溶解させた。溶液を５℃まで冷却し、その後室温まで加熱した。懸濁液から固体を粉末ＸＲＤにより分析し、Ｉ形であることがわかった。
【００９４】
実施例７：
ヘミフマル酸アリスキレン（１００ｍｇ）を０．２５ｍｌのアルコールの中に溶解させた。１ｍｌの貧溶媒を添加し、３０時間室温で溶液を撹拌した。懸濁液からの固体を粉末ＸＲＤにより分析し、Ｉ形であることがわかった。使用したアルコール及び貧溶媒を下表に列挙する。
【００９５】
【表１】
2011503185.tif 000003
【００９６】
実施例８：
ヘミフマル酸アリスキレン（１００ｍｇ）を室温で０．２５ｍｌのアルコールの中に溶解させた。２．５ｍｌの貧溶媒を添加し、３０時間室温で溶液を撹拌した。懸濁液からの固体を粉末ＸＲＤにより分析し、Ｉ形であることがわかった。使用したアルコール及び貧溶媒を下表に列挙する。
【００９７】
【表２】
2011503185.tif 000004
【００９８】
ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形の調製
実施例９：
ヘミフマル酸アリスキレン（５０ｍｇ）を９０℃まで漸進的に加熱することにより（毎分０．１〜０．２℃）酢酸イソブチル（１．０ｍｌ）中に溶解させた。溶液を５℃までゆっくりと冷却し、その後室温まで加熱した。懸濁液から試料を粉末ＸＲＤにより分析し、ＩＩ形であることがわかった。
【００９９】
実施例１０：
ヘミフマル酸アリスキレンＩ形（３０ｍｇ）の懸濁液を、４０時間室温で０．３ｍｇの２−ペンタノール中で撹拌した。試料を濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１００】
実施例１１：
ヘミフマル酸アリスキレンＩ形（３０ｍｇ）の懸濁液を、４０時間室温で０．３ｍｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で撹拌した。試料を濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１０１】
実施例１２：
ヘミフマル酸アリスキレンＩ形（３０ｍｇ）の懸濁液を、４０時間室温で０．３ｍｇの酢酸ブチル中で撹拌した。試料を濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した（図２参照）。
【０１０２】
実施例１３：
ヘミフマル酸アリスキレンＩ形（３０ｍｇ）を、１０時間大気圧下室温で回転蒸発機上にてエタノール（０．００６ｍｌ）中で撹拌した。試料を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１０３】
実施例１４：
ヘミフマル酸アリスキレンＩ形（３０ｍｇ）を、１０時間大気圧下室温で回転蒸発機上にて水：イソプロパノール、１：１（体積）（０．００６ｍｌ）エタノール中で撹拌した。試料を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１０４】
実施例１５：
ヘミフマル酸アリスキレン（５０ｍｇ）を１２５μｌのエタノール中に溶解させた。ジエチルカーボネートを２分量（０．５ｍｌ、次に１ｍｌ）で溶液に添加し、結果として得た懸濁液を４０時間室温で撹拌した。その後固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１０５】
実施例１６：
ヘミフマル酸アリスキレン（５０ｍｇ）を１２５μｌのエタノール中に溶解させた。酢酸エチルを２分量（０．５ｍｌ、次に１ｍｌ）で溶液に添加し、結果として得た懸濁液を４０時間室温で撹拌した。その後固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１０６】
実施例１７：
ヘミフマル酸アリスキレンＩ型（５０ｍｇ）の懸濁液を、２０分間室温で、下表にある通りの体積百分率の水を含有する有機溶媒０．５ｍｌ中で撹拌した。次に固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析し、ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形であるものとして同定した。
【０１０７】
【表３】
2011503185.tif 000005
【０１０８】
試料Ａ−Ｈも同様にさらに乾燥させて、ヘミフマル酸アリスキレンＩ形を得た（図１２及び１３参照）
【０１０９】
実施例１８：
０．７５ｍｌのトルエン中でヘミフマル酸アリスキレンＩ形（７５ｍｇ）を４０時間室温で撹拌した。懸濁液からの固体の試料を粉末ＴＲＤにより分析した。
【０１１０】
実施例１９：
ヘミフマル酸アリスキレンＩ形（３０ｍｇ）を、１０時間大気圧下室温にて回転蒸発器上にて水−エタノール：１：１（体積）（０．００６ｍｌ）中で撹拌して溶液を得た。酢酸ブチル（０．５ｍｌ）を溶液に添加してヘミフマル酸アリスキレンを沈殿させた。結果として得られた懸濁液からの固体試料を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１１１】
実施例２０：
ヘミフマル酸アリスキレン非晶質形態（５０ｍｇ）を１時間室温で０．５ｍｌの炭酸ジメチル中で撹拌した。炭酸ジメチル（０．５ｍｌ）を添加し、懸濁液を４０時間室温で撹拌した。固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１１２】
実施例２１：
酢酸イソ−ブチル０．５ｍｌ中でヘミフマル酸アリスキレン非晶質形態（５０ｍｇ）を４０時間室温で撹拌した。固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１１３】
実施例２２：
０．５ｍｌの酢酸イソ−ブチル中にアリスキレン塩基（５０ｍｇ）を溶解させ、フマル酸（５．３ｍｇ）を溶液に添加した。結果として得た懸濁液を室温で一晩撹拌し、これは撹拌不能状態になった。０．５ｍｌの酢酸イソ−ブチルを添加し、懸濁液を室温で２０時間撹拌した。その後固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１１４】
実施例２３：
０．５ｍｌのヘプタン−エタノール（１０体積−１体積）中にアリスキレン塩基（５０ｍｇ）を溶解し、その後フマル酸（５．３ｍｇ）を添加した。室温で一晩懸濁液を撹拌し、これは撹拌不能となった。１０：１の体積比のヘプタン：エタノール０．５ｍｌを添加し、懸濁液を室内で２０時間撹拌した。その後、懸濁液からの固体の試料を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１１５】
実施例２４：
蓋無しビーカー内にヘミフマル酸アリスキレンＩ形（３０ｍｇ）を入れた。２０ｍｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの入った密閉１２５ｍｌ入り容器内にビーカーを置き、４０時間室温に保った。得られた結晶を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１１６】
実施例２５：
蓋無しビーカー内にヘミフマル酸アリスキレンＩ形（３０ｍｇ）を入れた、２０ｍｇの酢酸ｎ−ブチルの入った密閉１２５ｍｌ入り容器内にビーカーを置き、４０時間室温に保った。得られた結晶を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１１７】
実施例２６：
撹拌しながら９０℃まで漸進的に加熱することにより（毎分０．１〜０．２℃）、１．０ｍｌの酢酸ブチル中にヘミフマル酸アリスキレン（５０ｍｇ）を溶解させた。溶液を５℃まで冷却し、その後室温まで加熱した。その後固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１１８】
実施例２７：
室温で撹拌することにより０．２５ｍｌのエタノール中にヘミフマル酸アリスキレン（１００ｍｇ）を溶解させた。１ｍｌの酢酸ブチルを添加し、溶液を３０時間室温で撹拌し、懸濁液を得た。その後固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１１９】
ヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形の調製
実施例２８：
０．３ｍｌのテトラヒドロフラン中でヘミフマル酸アリスキレンＩ形の懸濁液（３０ｍｇ）を４０時間室温で撹拌した。その後固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。（図３を参照のこと）
【０１２０】
ヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形の調製
実施例２８：
０．３ｍｌの酢酸メチル中でヘミフマル酸アリスキレンＩ形の懸濁液（３０ｍｇ）を４０時間室温で撹拌した。その後固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１２１】
実施例３０：
０．７５ｍｌの２−ブタノール中でヘミフマル酸アリスキレンＩ形（７５ｍｇ）を４０時間室温で撹拌した。懸濁液からの固体の試料を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１２２】
ヘミフマル酸アリスキレンＶ形の調製
実施例３１：
０．７５ｍｌのアセトニトリル中のヘミフマル酸アリスキレンＩ形の懸濁液（７５ｍｇ）を４０時間室温で撹拌した。懸濁液からの固体の試料を粉末ＸＲＤにより分析し、Ｖ形であることがわかった。
【０１２３】
実施例３２：
１ｍｌのアセトニトリル中にアリスキレン塩基（５０ｍｇ）を溶解させ、その後フマル酸（５．３ｍｇ）を加えた。懸濁液を室温で４０時間撹拌した。次に固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１２４】
実施例３３：
撹拌しながら７８℃まで漸進的に加熱する間に（毎分０．１〜０．２℃）、１ｍｌのアセトニトリル中にヘミフマル酸アリスキレンＩ形（５０ｍｇ）を溶解させた。溶液をゆっくりと５℃まで冷却し、次に室温まで加熱した。結果としての透明な溶液を３日間室温に保ち、その間に溶液は懸濁液となった。固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１２５】
実施例３４：
０．５ｍｌのアセトニトリル中でヘミフマル酸アリスキレン非晶質形態（５０ｍｇ）を４０時間室温で撹拌した。アセトニトリル（０．５ｍｌ）を２回添加して、撹拌することのできる懸濁液を得た。固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１２６】
実施例３５：
ヘミフマル酸アリスキレン（２００ｍｇ）を０．５ｍｌのエタノール中に溶解させた。アセトニトリルを添加し、混合物を還流まで加熱し、その後冷却し、一晩撹拌せずに室温に保った。その後３日間、溶液を撹拌することなく室温に保った。固体を濾過し、ＸＲＤにより分析した。
【０１２７】
ヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形の調製
実施例３６：
撹拌しながら８０℃まで漸進的に加熱することにより（毎分０．１〜０．２℃）ｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍｌ）中にヘミフマル酸アリスキレン（５０ｍｇ）を溶解させた。溶液をゆっくりと５℃まで冷却し、その後室温まで加熱した。懸濁液からの固体の試料を粉末ＸＲＤにより分析し、ＶＩＩ形であることがわかった。（図７参照）。
【０１２８】
ヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形の調製
実施例３７：
アセトニトリル（０．５ｍｌ）中の非晶質ヘミフマル酸アリスキレン（５０ｍｇ）の懸濁液を４０時間室温で撹拌した。固体を懸濁液から濾過し、真空下で５０℃で乾燥させ、粉末ＸＲＤにより分析し、ＶＩＩＩ形であることがわかった。（図８参照）。
【０１２９】
実施例３８：
ヘミフマル酸アリスキレン（３０ｍｇ）を０．５ｍｌのエタノール中に溶解させた。溶液を伴う蓋無しビーカーを、２０ｍｌのアセトニトリルの入った密閉１２５ｍｌ入り容器内に置き、４０日間室温に保った。得られた結晶を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１３０】
実施例３９：
ヘミフマル酸アリスキレンＩ形（３０ｍｇ）を蓋無しビーカー内に入れた。ビーカーを、２０ｍｌのアセトニトリルの入った密閉１２５ｍｌ入り容器内に置き、４０日間室温に保った。得られた結晶を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１３１】
実施例４０：
ヘミフマル酸アリスキレンＶ形を真空下にて一晩５０℃で乾燥することにより、ヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形を調製した。
【０１３２】
実施例４１：
２ｍｌのアセトニトリル２ｍｌ中でヘミフマル酸アリスキレンＩ形（１００ｍｇ）を３０時間室温で撹拌した。得られた固体を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１３３】
ヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形の調製
実施例４２：
１ｍｌのジエチルカーボネート中にアリスキレン塩基（５０ｍｇ）を溶解させ、その後フマル酸（５．３ｍｇ）を添加した。懸濁液を室温で４０時間撹拌した。その後、固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１３４】
実施例４３：
１ｍｌの酢酸エチル中にアリスキレン塩基（５０ｍｇ）を溶解させ、フマル酸（５．３ｍｇ）を添加した。懸濁液を室温で４０時間撹拌した。その後、固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。（図９参照）。
【０１３５】
実施例４４：
ヘミフマル酸アリスキレン（１００ｍｇ）を室温で撹拌することにより０．２５ｍｌの１−プロパノール中に溶解させた。１ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、溶液を３０時間室温で撹拌して懸濁液を得た。その後固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１３６】
ヘミフマル酸アリスキレンＸ形の調製
実施例４５：
２．７５ｍｌのイソプロパノール中にヘミフマル酸アリスキレン非晶質形態（１００ｍｇ）を溶解させた。溶液は、４日間室温で撹拌した後スラリーとなった。その後、固体をスラリーから濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。（図１０参照）。
【０１３７】
実施例４６：
１ｍｌのイソプロパノール中に、ヘミフマル酸アリスキレン非晶質形態（１００ｍｇ）を溶解させた。３０時間室温で撹拌した後、溶液はスラリーになった。固体をスラリーから濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１３８】
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの調製
実施例４７：
ヘミフマル酸アリスキレン（５０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）又はメタノール（５ｍｌ）中に溶解させた。その後エタノール又はメタノールを真空下で乾燥するまで蒸発させた。結果として得た固体を粉末ＸＲＤにより分析し、ヘミフマル酸アリスキレンの非晶質形態であることがわかった。
【０１３９】
実施例４８：
０．３ｍｌのイソ−ブタノール中のヘミフマル酸アリスキレンＩ形（３０ｍｇ）の懸濁液を４０時間室温で撹拌した。懸濁液からの固体の試料を粉末ＸＲＤにより分析し、ヘミフマル酸アリスキレンの非晶質形態であることがわかった。
【０１４０】
実施例４９：
０．３ｍｌのアミルアルコール中のヘミフマル酸アリスキレンＩ形（３０ｍｇ）の懸濁液を４０時間室温で撹拌した。懸濁液からの固体の試料を粉末ＸＲＤにより分析し、ヘミフマル酸アリスキレンの非晶質形態であることがわかった。
【０１４１】
実施例５０：
０．３ｍｌのｎ−ブタノール中のヘミフマル酸アリスキレンＩ形（３０ｍｇ）の懸濁液を４０時間室温で撹拌した。懸濁液からの固体の試料を粉末ＸＲＤにより分析し、ヘミフマル酸アリスキレンの非晶質形態であることがわかった。
【０１４２】
実施例５１：
０．３ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中のヘミフマル酸アリスキレンＩ形（３０ｍｇ）の懸濁液を４０時間室温で撹拌した。固体を濾過し、一晩真空下で５０℃で乾燥させ、次に粉末ＸＲＤにより分析した。（図８参照）。
【０１４３】
実施例５２：
０．３ｍｌのヘプタン中のヘミフマル酸アリスキレンＩ形（３０ｍｇ）の懸濁液を４０時間室温で撹拌した。固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１４４】
実施例５３：
０．７５ｍｌのイソ−プロパノール中のヘミフマル酸アリスキレンＩ形（７５ｍｇ）の懸濁液を４０時間室温で撹拌した。固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１４５】
実施例５４：
０．７５ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中のヘミフマル酸アリスキレンＩ形（７５ｍｇ）の懸濁液を４０時間室温で撹拌した。懸濁液からの固体の試料を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１４６】
実施例５５：
撹拌しながら９０℃まで漸進的に加熱することにより（毎分０．１〜０．２℃）デカン（１ｍｌ）中にヘミフマル酸アリスキレン（５０ｍｇ）を溶解させた。溶液をゆっくりと５℃まで冷却し、その後室温まで加熱した。懸濁液からの固体の試料を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１４７】
実施例５６：
撹拌しながら９０℃まで漸進的に加熱することにより（毎分０．１〜０．２℃）酢酸ブチル（１ｍｌ）中にヘミフマル酸アリスキレン（５０ｍｇ）を溶解させた。溶液をゆっくりと５℃まで冷却し、その後室温まで加熱した。懸濁液からの固体の試料を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１４８】
実施例５７：
撹拌しながら９０℃まで漸進的に加熱することにより（毎分０．１〜０．２℃）ジブチルエーテル（０．７５ｍｌ）中にヘミフマル酸アリスキレン（５０ｍｇ）を溶解させた。溶液をゆっくりと５℃まで冷却し、その後室温まで加熱した。懸濁液からの固体の試料を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１４９】
実施例５８：
９０℃で撹拌しながら漸進的に加熱することにより（毎分０．１〜０．２℃）ジオキサン（０．７５ｍｌ）中にヘミフマル酸アリスキレン（５０ｍｇ）を溶解させた。溶液をゆっくりと５℃まで冷却し、その後室温まで加熱した。懸濁液からの固体の試料を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１５０】
実施例５９：
９０℃で撹拌しながら漸進的に加熱することにより（毎分０．１〜０．２℃）炭酸ジメチル（１ｍｌ）中にヘミフマル酸アリスキレン（５０ｍｇ）を溶解させた。溶液をゆっくりと５℃まで冷却し、その後室温まで加熱した。懸濁液から固体を濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１５１】
実施例６０：
真空下で一晩５０℃で乾燥させることによって、ＶＩＩ形（湿潤試料）からヘミフマル酸アリスキレン非晶質形態を得た。
【０１５２】
実施例６１：
ヘミフマル酸アリスキレンＩ形（５０ｍｇ）を、０．８体積％の水を含有する０．５ｍｌのヘプタン中にて２０時間室温で撹拌した。固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１５３】
実施例６２：
０．５ｍｌのＭＴＢＥ中にアリスキレン塩基（５０ｍｇ）を溶解させ、その後フマル酸（５．３ｍｇ）を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌し、これは撹拌不能となった。０．５ｍｌのＭＴＢＥを添加し、懸濁液を室温で２０時間撹拌した。懸濁液からの固体の試料を粉末ＸＲＤにより分析した。
【０１５４】
実施例６３：
２時間９０℃で撹拌しながら加熱することにより７ｍｌの酢酸ブチル中にヘミフマル酸アリスキレンＩ形（２００ｍｇ）を溶解させた。溶液を室温まで冷却し、一晩室温に保ち、その後６時間０〜５℃に保った。結果として得た固体を粉末ＸＲＤにより分析し、それはヘミフマル酸アリスキレンの非晶質形態であることがわかった。
【０１５５】
実施例６４：
２時間還流にて撹拌しながら加熱することによって１２ｍｌの酢酸エチル中にヘミフマル酸アリスキレンＩ形（２００ｍｇ）を溶解させた。溶液を室温まで冷却し、一晩室温に保ち、その後６時間０〜５℃に保った。結果として得た固体を粉末ＸＲＤにより分析し、それはヘミフマル酸アリスキレンの非晶質形態であることがわかった。
【０１５６】
実施例６３：
２時間９０℃で撹拌しながら加熱することにより２ｍｌの酢酸イソブチル中にヘミフマル酸アリスキレンＩ形（１００ｍｇ）を溶解させた。溶液を室温まで冷却し、一晩室温に保ち、その後６時間０〜５℃に保った。結果として得た固体を粉末ＸＲＤにより分析し、それはヘミフマル酸アリスキレンの非晶質形態であることがわかった。
【０１５７】
実施例６６：
４０時間室温で、０．７５ｍｌのイソ−ブタノール中のヘミフマル酸アリスキレンＩ形（７５ｍｇ）の懸濁液を撹拌した。固体を懸濁液から濾過し、粉末ＸＲＤにより分析し、それはアリスキレンの非晶質形態であることがわかった。（図１１参照）。
【０１５８】
実施例６７：
アリスキレン塩基（５．５ｇ）を１００ｍｌのエタノール中に溶解させ、その後フマル酸（０．６ｇ）を添加した。懸濁液を室温で撹拌し、それは溶液になった。その後真空下で乾燥するまでエタノールを蒸発させた。結果としての固体を粉末ＸＲＤにより分析し、それはヘミフマル酸アリスキレンの非晶質形態であることがわかった。
【０１５９】
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの処方
実施例６７：
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを活性成分として用いて、医薬調製物の以下の処方剤を調製した：
【表４】
2011503185.tif 000006
【０１６０】
処方物を混合し、錠剤の形に圧縮成形した。加えた圧力は、１分間２トンであった。
【０１６１】
処方物をＸＲＰＤによって分析し、それは非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを含有していることがわかった。非晶質アリスキレンから結晶相への転換は全く観察されなかった。
【０１６２】
実施例６８：
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを活性成分として用いて、医薬調製物の以下の処方剤を調製する：
【表５】
2011503185.tif 000007
【０１６３】
処方物を混合し、錠剤の形に圧縮成形した。加えた圧力は、１分間２トンであった。
【０１６４】
処方物をＸＲＰＤによって分析し、それは非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを含有していることがわかった。非晶質アリスキレンから結晶相への転換は全く観察されなかった。
【図１】
2011503185.tif 000008
【図２】
2011503185.tif 000009
【図３】
2011503185.tif 000010
【図４】
2011503185.tif 000011
【図５】
2011503185.tif 000012
【図６】
2011503185.tif 000013
【図７】
2011503185.tif 000014
【図８】
2011503185.tif 000015
【図９】
2011503185.tif 000016
【図１０】
2011503185.tif 000017
【図１１】
2011503185.tif 000018
【図１２】
2011503185.tif 000019
【図１３】
2011503185.tif 000020
【図１４】
2011503185.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月13日(2009.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約３．８、６．６、７．６、８．０、１３．８、１４．５、１５．６及び１７．４±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンと、約６．６、１４．５及び１７．４±０．２度２−シータにおける粉末ＸＲＤパターンにおいて任意の１又は複数の追加的ピークを伴う約３．８、７．６、８．０、１３．８及び１５．６±０．２度２−シータのピークを有する粉末ＸＲＤパターンと、図１に示される粉末ＸＲＤパターンからなる群から選択されるデータにより特徴づけられるヘミフマル酸アリスキレン（Ｉ形）の調製方法であって、ジエチルカーボネート、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルからなる群から選択される溶媒中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；ヘミフマル酸アリスキレンを結晶化するステップとを含む、方法。
【請求項２】
ヘミフマル酸アリスキレンが約２５℃〜約１００℃の間の温度で溶解させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
結晶化が約−１０℃〜約２０℃の温度で溶液を冷却することにより行われる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が酢酸エチルであり、約１：４０未満のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
溶媒が酢酸エチルであり、約１：１５〜約１：２５のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形、ＩＩＩ形、ＩＶ形、Ｘ形又はこれらの混合物を乾燥させてヘミフマル酸アリスキレンＩ形を得るステップを含む、請求項１に記載のヘミフマル酸アリスキレンＩ形の調製方法。
【請求項７】
乾燥ステップが約２５℃〜約７０℃で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｃ1−Ｃ3アルコール中でヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；貧溶媒と組合せてヘミフマル酸アリスキレンＩ形を結晶化させるステップとを含む、請求項１に記載のヘミフマル酸アリスキレンの調製方法。
【請求項９】
エタノール中にアリスキレン塩基とフマル酸を溶解させるステップと；アセトニトリルと組合せるステップとを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
使用されるヘミフマル酸アリスキレン／エタノール比がヘミフマル酸アリスキレンｇ数対エタノールｇ数（ｗ／ｗ）で１：１でありアセトニトリル／エタノール比が１８：１（ｖ／ｖ）である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
結晶化が播種無しで行われる請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
Ｃ1−Ｃ3アルコールがエタノール又は１−プロパノールである、請求項８〜１１のいずれかに記載に方法。
【請求項１３】
貧溶媒が、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択される請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
貧溶媒が酢酸ブチルであり、約１：１５超のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸ブチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
貧溶媒が酢酸ブチルであり、約１：２０〜約１：３０のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸ブチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
貧溶媒が酢酸エチルであり、約１：２７未満のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
貧溶媒が酢酸エチルであり、約１：１５〜約１：２５のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
貧溶媒がヘプタンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
約４．９、７．３、１０．０及び１２．２±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶質形態（ＩＩ形と呼称）。
【請求項２０】
粉末ＸＲＤパターンにおける約８．５、９．５、１１．８又は２１．４±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図２に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項１９に記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形。
【請求項２１】
約９．２±０．２度２−シータにピークが無い粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項１９又は２０に記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形。
【請求項２２】
酢酸イソブチル又は酢酸ブチル中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を結晶化するステップとを含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形の調製方法。
【請求項２３】
ヘミフマル酸アリスキレンが約２５℃〜約１００℃の間の温度で溶解させられる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
結晶化が約−１０℃〜約２０℃の温度で溶液を冷却することにより行われる、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
２−ペンタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルカーボネート、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、エタノール、トルエン、イソプロパノール及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中でヘミフマル酸アリスキレンＩ形の不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を得るステップとを含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形の調製方法。
【請求項２６】
溶媒が水との混合物の形で存在する請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
混合物が約１０〜約４０時間維持される、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
酢酸イソブチル又はヘプタン−エタノール中にアリスキレン塩基を溶解させるステップと；フマル酸を添加して不均一混合物を形成するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を得るステップとを含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形の調製方法。
【請求項２９】
エタノール（溶媒）中において、任意には水との混合物の形でヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；貧溶媒と組み合わせてヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を得るステップとを含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形の調製方法。
【請求項３０】
貧溶媒が、ジエチルカーボネート、酢酸エチル及び酢酸ブチルからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
貧溶媒が、酢酸エチルであり、約１：２７超のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられており、溶媒対貧溶媒の比率が約１：１２〜約１：１８（Ｖ：Ｖ）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
貧溶媒が酢酸ブチルであり、約１：１５未満のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸ブチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられており、溶媒対貧溶媒の比率が約１：３〜約１：８（ｖ／ｖ）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
炭酸ジメチル及び酢酸イソブチル中の非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を得るステップとを含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形の調製方法。
【請求項３４】
蓋無し容器内にヘミフマル酸アリスキレンＩを入れるステップと；Ｃ2−Ｃ5エーテル又はＣ2−Ｃ6エステルの入った密閉容器内に蓋無し容器を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形を得るステップとを含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩ形の調製方法。
【請求項３５】
約６．５、７．４、１９．５及び２０．６±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶質形態（ＩＩＩ形と呼称）。
【請求項３６】
粉末ＸＲＤパターンにおける約１８．４又は２２．７±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図３に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項３５に記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形。
【請求項３７】
約８．０±０．２度２−シータにピークが無い粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項３５又は３６に記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形。
【請求項３８】
２−ブタノール又は酢酸メチルからなる群から選択される溶媒中でヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形の不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形を得るステップとを含む、請求項３５〜３７のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形の調製方法。
【請求項３９】
ヘミフマル酸アリスキレン対溶媒の比率が、約１：５〜約１：１５のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対溶媒ｍｌ数（ｗ／ｖ）である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
テトラヒドロフラン中のヘミフマル酸アリスキレンＩ形の不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形を得るステップとを含む、請求項３５〜３７のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＩＩ形の調製方法。
【請求項４１】
約４．５、７．０、１３．６及び１９．６±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶質形態（Ｖ形と呼称）。
【請求項４２】
粉末ＸＲＤパターンにおける約５．８、１８．２又は２２．８±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図４に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項４１に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶ形。
【請求項４３】
アセトニトリル中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；溶液を冷却してヘミフマル酸アリスキレンＶ形を得るステップとを含む、請求項４１又は４２に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶ形の調製方法。
【請求項４４】
ヘミフマル酸アリスキレン対溶媒の比率が、約１：５〜約１：２５のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対溶媒ｍｌ数（ｗ／ｖ）である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ヘミフマル酸アリスキレン対溶媒の比率が、約１：１０〜約１：２０のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対溶媒ｍｌ数（ｗ／ｖ）である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
アセトニトリル中のヘミフマル酸アリスキレンＩ形の不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＶ形を得るステップとを含む、請求項４１又は４２に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶ形の調製方法。
【請求項４７】
ヘミフマル酸アリスキレン対アセトニトリルの比率が、約１：１５未満のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対アセトニトリルｍｌ数（ｗ／ｖ）である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
アセトニトリル中の非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＶ形を得るステップとを含む、請求項４１又は４２に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶ形の調製方法。
【請求項４９】
ヘミフマル酸アリスキレン対アセトニトリルの比率が、約１：１５超のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対アセトニトリルｍｌ数（ｗ／ｖ）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
アセトニトリル中にアリスキレン塩基を溶解させるステップと；フマル酸と組み合わせて不均一混合物を得るステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＶ形を得るステップとを含む、請求項４１又は４２に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶ形の調製方法。
【請求項５１】
エタノール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；アセトニトリルを加えて反応混合物を得るステップと；混合物を還流まで加熱するステップと；次に混合物を冷却してヘミフマル酸アリスキレンＶ形を結晶化するステップとを含む、請求項４１又は４２に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶ形の調製方法。
【請求項５２】
約４．３、６．２、１２．４及び１８．８±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶質形態（ＶＩＩ形と呼称）。
【請求項５３】
粉末ＸＲＤパターンにおける約８．９、１０．０、１７．９又は１９．５±０．２度２−シータにある１つ以上の追加的ピーク、又は図５に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項５２に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形。
【請求項５４】
約４．３、６．２、１２．４及び１８．８±０．２にピークを有する粉末ＸＲＤパターン、及び約７．１±０．２度２−シータにピークが無いことをさらなる特徴とする、請求項５２又は５３に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形。
【請求項５５】
Ｃ1−Ｃ4アルコール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；溶液を冷却してヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形を結晶化するステップとを含む、請求項５２〜５４のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形の調製方法。
【請求項５６】
Ｃ1−Ｃ4アルコールがｔｅｒｔ−ブタノールである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
約６．０、７．４、９．３及び１１．１±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられるヘミフマル酸アリスキレン（ＶＩＩＩ形）の調製方法であって、約８．６、１０．０、１９．２、１９．７又は２０．１±０．２度２−シータにおける粉末ＸＲＤパターンにおける１又は複数の追加的なピーク、又は図６に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられ、アセトニトリルとヘミフマル酸アリスキレンＩ形の不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンを得るステップとを含む方法。
【請求項５８】
ヘミフマル酸アリスキレン対アセトニトリルの比率が、約１：１５超のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対アセトニトリルｍｌ数（ｗ／ｖ）である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
アセトニトリルと非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形を得るステップとを含む、請求項５７〜５８のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形の調製方法。
【請求項６０】
ヘミフマル酸アリスキレン対アセトニトリルの比率が、約１：１５未満のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対アセトニトリルｍｌ数（ｗ／ｖ）である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
アセトニトリルの入った密閉容器の内部にヘミフマル酸アリスキレンを伴う蓋無し容器を維持してヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形を得るステップを含む、請求項５７に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形の調製方法。
【請求項６２】
蓋無し容器にはエタノール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液が入っている、請求項６に記載の方法。
【請求項６３】
ヘミフマレートＶ形を乾燥させてヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形を得るステップを含む、請求項５７に記載のヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩＩ形の調製方法。
【請求項６４】
約３．６、６．５、７．２、１２．４及び１８．０±０．２±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶質形態（ＩＸ形と呼称）。
【請求項６５】
粉末ＸＲＤパターンにおける約６．２、８．５、１３．５、１８．９又は２２．３±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図７に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項６４に記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形。
【請求項６６】
約８．０±０．２度２−シータにピークが無い粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項６４又は６５に記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形。
【請求項６７】
ジエチルカーボネート又は酢酸エチル中のアリスキレン塩基溶液を調製するステップと；フマル酸を添加して懸濁液を形成するステップと；懸濁液を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形を得るステップとを含む、請求項６４〜６６のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形の調製方法。
【請求項６８】
Ｃ1−Ｃ3アルコール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと組み合わせて反応混合物を得るステップと；混合物を維持してヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形を得るステップとを含む、請求項６４〜６６のいずれかに記載のヘミフマル酸アリスキレンＩＸ形の調製方法。
【請求項６９】
約４．７、６．３、１０．５及び１９．２±０．２度２−シータにピークを有する粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられるヘミフマル酸アリスキレンの結晶質形態（ＩＸ形と呼称）
【請求項７０】
粉末ＸＲＤパターンにおける約８．４、９．６、１６．９、１９．５又は２４．２±０．２度２−シータにある１又は複数の追加的なピーク、又は図８に示される粉末ＸＲＤパターンによりさらに特徴づけられる、請求項６９に記載のヘミフマル酸アリスキレンＸ形。
【請求項７１】
Ｃ1−Ｃ3アルコール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；溶液を維持してヘミフマル酸アリスキレンＸ形を得るステップとを含む、請求項６９又は７０に記載のヘミフマル酸アリスキレンＸ形を調製する方法。
【請求項７２】
有機溶媒中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；溶液から非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを沈殿させるステップとを含む、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの調製方法。
【請求項７３】
ヘミフマル酸アリスキレンが２５℃〜１００℃の間の温度で溶解させられる、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
沈殿が、約２５℃と約０℃の間の温度まで溶液を冷却することによって行われる、請求項７２又は７３に記載の方法。
【請求項７５】
酢酸ブチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、デカン、ジブチルエーテル、イソブタノール及び酢酸イソブチル中にヘミフマル酸アリスキレンを溶解させる、請求項７２〜７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
ヘミフマル酸アリスキレンがジオキサン中に溶解させられる請求項７２〜７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
有機溶媒が酢酸エチルであり、約１：４０超のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項７２〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
有機溶媒が酢酸エチルであり、約１：４５〜約１：６５のヘミフマル酸アリスキレンｇ数対酢酸エチルｍｌ数の比率（ｗ／ｖ）が用いられている、請求項７２〜７５に記載の方法。
【請求項７９】
Ｃ2−Ｃ6エステル中にヘミフマル酸アリスキレンＩ形を溶解させることによって溶液が調製される、請求項７２〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
ヘミフマル酸アリスキレンＩ形と、Ｃ1−Ｃ5アルコール、Ｃ1−Ｃ6炭化水素及びその混合物からなる群から選択される溶媒との不均一混合物を調製するステップと；混合物を維持して非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを得るステップとを含む、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの調製方法。
【請求項８１】
溶媒がイソプロパノール、イソ−ブタノール、アミルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ヘプタン、及びヘプタン−水からなる群から選択されている、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はエタノール中にアリスキレン塩基を溶解するステップと；次にフマル酸と組合せるステップとを含む、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの調製方法。
【請求項８３】
Ｃ1−Ｃ6アルコール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液を調製するステップと；溶液からアルコールを除去して非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを得るステップとを含む、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの調製方法。
【請求項８４】
ヘミフマル酸アリスキレンＶＩＩ形を乾燥させて非晶質ヘミフマル酸アリスキレンを得るステップを含む、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンの調製方法。
【請求項８５】
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンが図９に示される粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけられる、請求項７２〜８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンが約５パーセント未満の結晶化度を有する、請求項７２〜８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８７】
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンが、約３パーセント未満の結晶化度を有する、請求項７２〜８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８８】
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンが、２トンの圧力下で１分間安定している、請求項７２〜８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
２トンの圧力下で１分間安定している、非晶質ヘミフマル酸アリスキレン。
【請求項９０】
ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ形、２トンの圧力下で１分間安定している非晶質ヘミフマル酸アリスキレンからなる群から選択されるヘミフマル酸アリスキレン多形体、及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９１】
少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とヘミフマル酸アリスキレン多形体との混合物を調製するステップと；混合物を処理して医薬組成物を得るステップとを含む、請求項９０に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項９２】
高血圧症治療のために有効な量で請求項９０の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、高血圧症治療方法。
【請求項９３】
ヘミフマル酸アリスキレンＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ形及び２トンの圧力下で１分間安定している非晶質ヘミフマル酸アリスキレンからなる群から選択されるヘミフマル酸アリスキレン多形体の、高血圧症治療用医薬組成物の製造における使用。
【請求項９４】
上記請求項のいずれかに記載の方法によって製造されたヘミフマル酸アリスキレン多形体。
【国際調査報告】
2011503185.tif 000022
2011503185.tif 000023
2011503185.tif 000024