(57)【要約】ヒト被験体における自己免疫疾患または交感神経鎖の異常な機能から生じる疾患を予防または処置するための２−アミノプリン誘導体、例えば、アシクロビル、ペンシクロビル、およびガンシクロビルのアミノシクロプロピルカルボキシレート誘導体などの抗ヘルペス物質が記載される。本疾患は、しばしば、組織への血流の減少と関連する、組織または器官の疾患である。本処置は、以前の処置の副作用を何ら示さないままで、罹患した組織または器官における炎症、瘢痕、破壊、および疼痛を低減し、組織または器官をほぼ正常な機能に戻す。抗ヘルペス化合物の長期の使用により、前駆症状、小疱形成、およびウイルス散布性が低減される。この抗ヘルペス化合物は、単独で、またはこの抗ヘルペス化合物の腎排泄速度を減少させる化合物と組み合わせて投与されてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験体における交感神経系（「ＳＮＳ」）の異常な機能から生じる疾患を処置または予防するための方法であって、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該疾患と関連する該被験体の徴候または症状を軽減するために十分な期間の間、該被験体に毎日投与する工程を包含し、ここで、該化合物の治療有効量は、１日あたり該被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価であり；
ここで、式（Ｉ）は
【化２０】
2011513433.tif 000030
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化２１】
2011513433.tif 000031
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化２２】
2011513433.tif 000032
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；ならびに
式（ＩＩ）は
【化２３】
2011513433.tif 000033
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化２４】
2011513433.tif 000034
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである、
方法。
【請求項２】
前記化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレートであり、前記被験体がヘルペスウイルスに感染している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
慢性疼痛、筋肉の弛緩不全、突発性筋痙攣、重度の疲労、または自律神経筋の制御もしくは自律神経筋の感覚の喪失を含む徴候または症状を示す被験体の処置のための方法であって、該方法は、
（ａ）ヘルペスウイルスの存在について該被験体を試験する工程、
（ｂ）該試験の結果が陽性であった場合、１日あたり該被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルまで該ウイルスに対する活性が等価である、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を選択する工程、
（ｃ）該被験体にとって治療的に有効であるとして必要とされる該化合物の量を選択する工程、
（ｄ）該被験体における該徴候または症状を軽減するために十分な期間の間、該選択された量で該化合物を投与する工程、および
（ｅ）該被験体の徴候または症状の軽減の継続のために、該選択された量での該被験体への該化合物の投与を継続する工程
を包含し；
ここで、式（Ｉ）は
【化２５】
2011513433.tif 000035
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化２６】
2011513433.tif 000036
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化２７】
2011513433.tif 000037
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；ならびに
式（ＩＩ）は
【化２８】
2011513433.tif 000038
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化２９】
2011513433.tif 000039
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである、
方法。
【請求項４】
前記化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＳＮＳの異常な機能から生じる疾患を有するヒト被験体を処置するためのシステムであって、以下：
（ａ）薬学的に受容可能な賦形剤、および式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を保持する容器であって、ここで、式（Ｉ）は
【化３０】
2011513433.tif 000040
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化３１】
2011513433.tif 000041
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化３２】
2011513433.tif 000042
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；
式（ＩＩ）は
【化３３】
2011513433.tif 000043
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化３４】
2011513433.tif 000044
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；ならびに
（ｂ）１日あたり該被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価である治療有効量で該薬学的組成物を該被験体に投与するための、該容器に付随する指示書、
を備える、システム。
【請求項６】
前記化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩であり、前記被験体がヘルペスウイルスに感染している、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記薬学的組成物が水で再構成可能な粉末または顆粒の形態である、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記薬学的組成物が坐剤の形態である、請求項６に記載のシステム。
【請求項９】
前記薬学的組成物が、６時間毎、１日に４回、前記被験体に投与される、請求項５〜８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０】
ＳＮＳの異常な機能から生じる疾患についてヒト被験体を処置するための組成物の調製における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって；
ここで、式（Ｉ）は
【化３５】
2011513433.tif 000045
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化３６】
2011513433.tif 000046
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化３７】
2011513433.tif 000047
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；
式（ＩＩ）は
【化３８】
2011513433.tif 000048
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化３９】
2011513433.tif 000049
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；ならびに
該組成物は、１日あたり該被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価な量で該被験体に投与される、
使用。
【請求項１１】
前記化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩であり、前記被験体がヘルペスウイルスに感染している、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記組成物が水で再構成可能な粉末または顆粒の形態である、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記組成物が坐剤の形態である、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物が、６時間毎、１日に４回、前記被験体に投与される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
ＳＮＳの異常な機能から生じる疾患の徴候または症状を有するヒト被験体における疾患を処置または予防するための方法であって、以下：
（ａ）ＳＮＳの異常な機能から生じる疾患の徴候または症状を有する被験体を同定する工程；
（ｂ）単純ヘルペスウイルスの存在について該被験体を試験する工程；
（ｃ）該試験の結果が陽性であった場合、治療有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該疾患に関連する該被験体の徴候または症状を軽減するために十分な期間の間、該被験体に毎日投与する工程であって、ここで、該化合物の治療有効量は、１日あたり該被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価であり、
ここで、式（Ｉ）は
【化４０】
2011513433.tif 000050
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化４１】
2011513433.tif 000051
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化４２】
2011513433.tif 000052
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；
式（ＩＩ）は
【化４３】
2011513433.tif 000053
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化４４】
2011513433.tif 000054
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである、工程；ならびに
（ｄ）治療有効レベルで該化合物を投与することを継続して、該被験体におけるこのような徴候または症状を軽減する工程、
を含む、方法。
【請求項１６】
前記化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、６時間毎、１日に４回、前記被験体に投与される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
ヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体におけるクレアチニンクリアランスによって測定されるような腎機能の低下を改善するための方法であって、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該被験体におけるクレアチニンクリアランスの速度を増加させるために十分な期間の間、該被験体に毎日投与する工程を包含し、ここで、該化合物の治療有効量は、１日あたり該被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価であり；
ここで、式（Ｉ）は
【化４５】
2011513433.tif 000055
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化４６】
2011513433.tif 000056
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化４７】
2011513433.tif 000057
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；ならびに
式（ＩＩ）は
【化４８】
2011513433.tif 000058
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化４９】
2011513433.tif 000059
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである、
方法。
【請求項１９】
前記化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、６時間毎、１日に４回、前記被験体に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ＳＮＳの異常な機能から生じる疾患を有するヒト被験体を処置するための粉末または顆粒組成物であって、以下：
（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、式（Ｉ）が
【化５０】
2011513433.tif 000060
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化５１】
2011513433.tif 000061
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化５２】
2011513433.tif 000062
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；
式（ＩＩ）は
【化５３】
2011513433.tif 000063
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化５４】
2011513433.tif 000064
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；ならびに
（ｂ）薬学的組成物が、１日あたり該被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価である治療有効量で該被験体に投与され得るように、水中に（ａ）の化合物を溶解または懸濁する際に補助となる薬学的に受容可能な賦形剤、
を含む、組成物。
【請求項２２】
前記化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
ＳＮＳの異常な機能から生じる疾患を有するヒト被験体を処置するための液体組成物であって、以下：
（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、式（Ｉ）が
【化５５】
2011513433.tif 000065
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化５６】
2011513433.tif 000066
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化５７】
2011513433.tif 000067
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；
式（ＩＩ）は
【化５８】
2011513433.tif 000068
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化５９】
2011513433.tif 000069
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；ならびに
（ｂ）薬学的組成物が、１日あたり該被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価である治療有効量で該被験体に投与され得るように、（ａ）の化合物を溶解または懸濁する際に補助となる液体の薬学的に受容可能な賦形剤、
を含む、組成物。
【請求項２４】
前記化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の腎排泄の速度を減少させる化合物が前記被験体に同時投与される、請求項１〜４または１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩であり、および（ｂ）他の化合物がプロベネシドである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記指示書は、前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の腎排泄の速度を減少させる化合物が前記被験体に同時投与されることを提供する、請求項５〜９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２８】
（ａ）前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩であり、および（ｂ）他の化合物がプロベネシドである、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
化合物（ａ）  対  化合物（ｂ）の比が２５：１〜５０：１の範囲である、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３０】
前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の腎排泄の速度を減少させる化合物が前記組成物に含まれている、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
（ａ）前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩であり、および（ｂ）他の化合物がプロベネシドである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
化合物（ａ）  対  化合物（ｂ）の比が２５：１〜５０：１の範囲である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
ＳＮＳの異常な機能から生じる疾患を有し、さらにヘルペスウイルスに感染しているヒト被験体を処置するための組成物であって、以下：
（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、式（Ｉ）が
【化６０】
2011513433.tif 000070
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化６１】
2011513433.tif 000071
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化６２】
2011513433.tif 000072
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；
式（ＩＩ）は
【化６３】
2011513433.tif 000073
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化６４】
2011513433.tif 000074
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
（ｂ）（ａ）の化合物の腎排泄の速度を減少させる化合物；ならびに
（ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤
を含む、組成物。
【請求項３４】
（ａ）の化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩であり、および（ｂ）の化合物がプロベネシドである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
化合物（ａ）  対  化合物（ｂ）のｗ／ｗ比が約２５：１〜約５０：１である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、または坐剤の形態である、請求項３３、３４、または３５に記載の組成物。
【請求項３７】
ヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体における前駆症状および小疱の激増を予防するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該被験体に毎日投与する工程を包含し、ここで、該化合物の日々の用量は、該被験体に対するその効果が、１日あたり該被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに等価であり；
ここで、式（Ｉ）が
【化６５】
2011513433.tif 000075
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化６６】
2011513433.tif 000076
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化６７】
2011513433.tif 000077
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；ならびに
式（ＩＩ）は
【化６８】
2011513433.tif 000078
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化６９】
2011513433.tif 000079
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである、
方法。
【請求項３８】
前記化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体における前駆症状および小疱の激増を予防する方法であって、該方法は、ヘルペスウイルスに対して有効である式（Ｉ）または（ＩＩ）の抗ウイルス化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該ヘルペス感染と関連する徴候または症状の継続する緩和を達成するために十分な投薬レジメンで該被験体に投与する工程を包含し、
ここで、式（Ｉ）が
【化７０】
2011513433.tif 000080
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化７１】
2011513433.tif 000081
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化７２】
2011513433.tif 000082
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；ならびに
式（ＩＩ）は
【化７３】
2011513433.tif 000083
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化７４】
2011513433.tif 000084
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである、
方法。
【請求項４０】
ヒト被験体における前駆症状および小疱の激増を予防するためのシステムであって、該システムは、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物、および薬学的に受容可能な賦形剤を保持する容器を備え、該容器には、該前駆症状および小疱の激増を減少させるために継続することを基礎として、１日あたり該被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに等価である該化合物の１日の用量で、該被験体に該組成物を投与するための指示書が付随し；
ここで、式（Ｉ）が
【化７５】
2011513433.tif 000085
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化７６】
2011513433.tif 000086
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化７７】
2011513433.tif 000087
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；ならびに
式（ＩＩ）は
【化７８】
2011513433.tif 000088
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化７９】
2011513433.tif 000089
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである、
システム。
【請求項４１】
前記化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項４０に記載のシステム。
【請求項４２】
ヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体におけるウイルス散布性を減少させるための方法であって、該方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該被験体に毎日投与する工程を包含し、ここで、該化合物の１日の用量は、該被験体に対するその効果が、１日あたり該被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに等価であり；
ここで、式（Ｉ）は
【化８０】
2011513433.tif 000090
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化８１】
2011513433.tif 000091
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化８２】
2011513433.tif 000092
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；ならびに
式（ＩＩ）は
【化８３】
2011513433.tif 000093
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化８４】
2011513433.tif 000094
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである、
方法。
【請求項４３】
前記化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体におけるウイルス散布性を減少させる方法であって、該ヘルペス感染に付随するウイルス散布性の継続的な減少を達成するために十分な用量レジメンで、ヘルペスウイルスに対して有効な抗ウイルス化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
前記ウイルス散布性が、被験体へ前記化合物を投与しない場合での該被験体におけるウイルス散布性の割合の１０％を下回るレベルまで減少する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
ヒト被験体におけるウイルス散布性を減少させるためのシステムであって、該システムは、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物を保持する容器を備え、該容器には、ウイルス散布性を減少させるために継続することを基礎として、１日あたり該被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに等価である該化合物の１日の用量で、該被験体に該組成物を投与するための指示書が付随し；
ここで、式（Ｉ）は
【化８５】
2011513433.tif 000095
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化８６】
2011513433.tif 000096
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化８７】
2011513433.tif 000097
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；ならびに
式（ＩＩ）は
【化８８】
2011513433.tif 000098
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化８９】
2011513433.tif 000099
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである、
システム。
【請求項４８】
前記化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項４７に記載のシステム。
【請求項４９】
ヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体を処置するための粉末または顆粒組成物であって、以下：
（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、式（Ｉ）が
【化９０】
2011513433.tif 000100
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化９１】
2011513433.tif 000101
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化９２】
2011513433.tif 000102
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；
式（ＩＩ）は
【化９３】
2011513433.tif 000103
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化９４】
2011513433.tif 000104
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；ならびに
（ｂ）薬学的組成物が、１日あたり該被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価である治療有効量で該被験体に投与され得るように、水中に（ａ）の化合物を溶解または懸濁する際に補助となる薬学的に受容可能な賦形剤、
を含む、組成物。
【請求項５０】
前記化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩であり、前記被験体が単純ヘルペスウイルスＩＩ感染を有する、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
ヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体を処置するための液体組成物であって、以下：
（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、式（Ｉ）が
【化９５】
2011513433.tif 000105
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化９６】
2011513433.tif 000106
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化９７】
2011513433.tif 000107
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；
式（ＩＩ）は
【化９８】
2011513433.tif 000108
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化９９】
2011513433.tif 000109
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；ならびに
（ｂ）薬学的組成物が、１日あたり該被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価である治療有効量で該被験体に投与され得るように、（ａ）の化合物を溶解または懸濁する際に補助となる液体の薬学的に受容可能な賦形剤、
を含む、組成物。
【請求項５２】
前記化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩であり、前記被験体が単純ヘルペスウイルスＩＩに感染している、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の腎排泄の速度を減少させる化合物が前記被験体に同時投与される、請求項３７〜３９または４２〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
（ａ）前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩であり、および（ｂ）他の化合物がプロベネシドである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
化合物（ａ）  対  化合物（ｂ）の比が２５：１〜５０：１の範囲である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の腎排泄の速度を減少させる化合物が前記被験体に同時投与される指示書が提供される、請求項４０〜４１または４７〜４８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５７】
（ａ）前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩であり、および（ｂ）他の化合物がプロベネシドである、請求項５６に記載のシステム。
【請求項５８】
化合物（ａ）  対  化合物（ｂ）の比が２５：１〜５０：１の範囲である、請求項５６に記載のシステム。
【請求項５９】
前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の腎排泄の速度を減少させる化合物が前記組成物中に含まれる、請求項４９〜５２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６０】
（ａ）前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩であり、および（ｂ）他の化合物がプロベネシドである、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
化合物（ａ）  対  化合物（ｂ）の比が２５：１〜５０：１の範囲である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６２】
ヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体を処置するための組成物であって、以下：
（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、式（Ｉ）が
【化１００】
2011513433.tif 000110
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化１０１】
2011513433.tif 000111
であり、ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化１０２】
2011513433.tif 000112
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りであり；
式（ＩＩ）は
【化１０３】
2011513433.tif 000113
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【化１０４】
2011513433.tif 000114
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；  
（ｂ）（ａ）の化合物の腎排泄の速度を減少させる化合物；ならびに
（ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤、
を含む、組成物。
【請求項６３】
前記（ａ）の化合物が、２−（アセトキシメチル）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシプロピル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート；または２−（（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート、またはその薬学的に受容可能な塩であり、前記（ｂ）の化合物がプロペネシドであり、および前記被験体が単純ヘルペスウイルスＩＩに感染している、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
化合物（ａ）  対  化合物（ｂ）のｗ／ｗ比が約２５：１〜約５０：１である、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
式
【化１０５】
2011513433.tif 000115
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；
Ｒ１は
【化１０６】
2011513433.tif 000116
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；および
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４（ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである）、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【化１０７】
2011513433.tif 000117
であり、
ここで、ｎおよびＲ３は定義された通りである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６６】
ＡがＣＨ２でありかつＢがＨまたはＯＨである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
ＢがＨである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
ｎが１でありかつＲ３がＨである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ２が、Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここでＲ５がＭｅまたはＥｔである）；Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４（ここでＲ４がＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、またはｓ−Ｂｕである）；またはＲ１である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ２がＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、またはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ｉ−Ｐｒ；またはＲ１である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
ＡがＯでありかつＢがＨまたはＯＨである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
ＢがＯＨである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
ｎが１でありかつＲ３がＨである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ２がＨ；Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここでＲ５がＭｅまたはＥｔである）；Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４（ここでＲ４がＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、またはｓ−Ｂｕである）；またはＲ１である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ２がＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、またはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ｉ−Ｐｒ；またはＲ１である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
ヘルペスウイルス感染を有する被験体を処置する方法であって、その必要がある被験体に、有効量の請求項６５〜７５のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７７】
ＡがＣＨ２でありかつ前記ヘルペスウイルスがＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、またはＨＺＶである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
ＡがＯでありかつヘルペスウイルスがサイトメガロウイルスまたは単純ヘルペス性角膜炎である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
請求項６５〜７５のいずれか１項に記載の化合物の医薬品としての使用。
【請求項８０】
ヘルペスウイルス感染のような感染を有する被験体におけるこのような感染を処置するための医薬の製造における、請求項６５〜７５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８１】
薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせた、請求項６５〜７５のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００８年３月７日に出願された米国仮出願第６１／０３４，８０４号および２００８年５月５日に出願された同第６１／０５０，５６４号（これらの各々は、それらの全体が参考として本明細書に援用される）に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ヘルペスウイルス感染、特に、ＨＳＶ−ＩＩ感染を有するヒト被験体における前駆症状および小疱の激増（ｖｅｓｉｃｌｅ  ｏｕｔｂｒｅａｋ）を予防するためのアシクロビル、ペンシクロビル、およびガンシクロビル、ならびに他の抗ヘルペス化合物の特定の誘導体の使用に関する。この使用はまた、ウイルス散布性も阻害する。本発明はさらに、交感神経鎖の異常な機能から生じる疾患、特に、自己免疫疾患に付随する状態として発現されるものを処置するための誘導体の使用に関する。代表的な化合物は、アシクロビルの１−アミノシクロプロパンカルボキシレートエステルであり；別の化合物はペンシクロビルの対応するエステルである。これらの誘導体は、単独で、またはこれらの誘導体の腎排泄の速度を減少させるプロベネシドなどの化合物と組み合わせて投与されてもよい。
【背景技術】
【０００３】
当該技術の状態
特定の化合物が、単純ヘルペスファミリーのウイルス、例えば、単純ヘルペスウイルス−ＩＩ型（「ＨＳＶ−ＩＩ」）および帯状ヘルペスウイルス（「ＨＺＶ」）を処置するために有用であることが先行技術文献において知られている。これらの化合物には以下が含まれる：アシクロビル（２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン）；バラシクロビル（Ｌ−バリン、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチルエステル）；ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）（２−［２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１，３−プロパンジオールジアセテート）；ペンシクロビル（９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン）；ガンシクロビル（９−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］グアニン）；ガンシクロビルのＬ−バリルエステルなど。以下の米国特許を参照のこと：１９８０年４月２２日にＳｃｈａｅｆｆｅｒに対して発行された特許文献１；１９８２年１０月１９日にＶｅｒｈｅｙｄｅｎおよびＭａｒｔｉｎに対して発行された特許文献２；１９９０年９月１８日にＢｅａｕｃｈａｍｐ，Ｌ．に対して発行された特許文献３；１９９１年１０月２２日にＫｒｅｎｉｔｓｋｙらに対して発行された特許文献４；１９９３年９月２１日にＨａｒｎｄｅｎらに対して発行された特許文献５；１９９３年１０月５日にＨａｒｎｄｅｎらに対して発行された特許文献６；ならびに１９９１年１２月２４日にＪａｒｖｅｓｔらに対して発行された特許文献７。
【０００４】
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、現在、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、帯状ヘルペス（帯状疱疹）、および水痘（水疱瘡）の小疱の激増の処置のためにアシクロビルおよびペンシクロビルを認可している。ファムシクロビル（ペンシクロビルのプロドラッグ）は、帯状ヘルペスおよび陰部ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）の小疱激増相の処置のためにＦＤＡによって認可されている。このような処置は、アシクロビルについては０．５マイクログラム／ミリリットル（μｇ／ｍＬ）〜１．０μｇ／ｍＬの間の血漿レベル、およびペンシクロビルについては同様のレベルを必要とする。合理的な治療効果のために、十分な長さの時間、この血液レベルに達するために必要とされる現在認識されている経口用量（これは、処置されるウイルスに従って変化し、かつ薬物の有効な半減期に基づく）は以下の通りである：
１．ＦＡＭＶＩＲ（ファムビル）ブランドのファムシクロビルは、帯状ヘルペスに対する使用のために、１００ｋｇの人については５００ｍｇ、１日３回、すなわち約１．５ｇまでの経口用量で、および再発性陰部ヘルペスの抑制のために、１日３回、１２５ｍｇ〜１日３回、２５０ｍｇの用量でＨＳＶ−ＩＩに対して認可されている。吸収は、この用量範囲では直線状である。
【０００５】
２．ＺＯＶＩＲＡＸ（ゾビラックス）ブランドのアシクロビルは、１００ｋｇあたり、２００ｍｇ１日３回〜８００ｍｇ１日５回までの間の範囲である経口用量でヘルペスウイルスのいくつかの異なる提示に対していくつかの異なる用途のために認可されている。これは、１００ｋｇ被験体について１日あたり４ｇの高用量に達する。アシクロビルの吸収はこの用量範囲では直線上にならないので、製造業者のＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅは、より高用量の使用を推奨していない。なぜなら、この業者は、わずかに多くが、１日あたり８００ｍｇ５回の最大用量よりも高用量で吸収される可能性があると考えており、これは、多くの患者においては、約１．６１μｇ／ｍＬの血液レベルを与えるからである。
【０００６】
３．ＤＥＮＡＶＩＲ（デナビル）ブランドのペンシクロビルクリームは、口唇ヘルペス（単純疱疹またはＨＳＶ−Ｉ）の処置のために認可されている。
【０００７】
４．ＶＡＬＴＲＥＸ（バルトレックス）ブランドのバラシクロビルは、特定の条件における帯状ヘルペス、陰部ヘルペス、および口唇ヘルペスの処置のために認可されている。
【０００８】
５．ＣＹＴＯＶＥＮＥ（サイトベン）ブランドのガンシクロビルは、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎の処置、ならびにＨＩＶ感染を有する患者および特定の臓器移植患者におけるＣＭＶ疾患の予防のために認可されている。
【０００９】
６．ＶＡＬＣＹＴＥ（バルサイト）ブランドのバルガンシクロビルは、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎の処置、ならびに心臓、腎臓、および腎臓−膵臓移植におけるＣＭＶ疾患の予防のために認可されている。
【００１０】
特許文献８（「’１１４特許」）および国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９５／１６２０７（「１６２０７出願」）は、自己免疫疾患の患者への高用量（推奨用量の約８倍）の上述の抗ウイルス薬物の投与が患者の状態の改善を生じることを教示している。
【００１１】
特許文献９は、抗ウイルス活性を有する医薬としてのアシクロビルのシクロプロパンカルボキシレートエステルの合成と有用性の両方を記載している。バラシクロビルと比較して、酸性ｐＨと中性ｐＨの両方で加水分解条件に対する安定性の増強を示す、好ましいアミノシクロプロパンカルボキシレートエステルが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４，１９９，５７４号明細書
【特許文献２】米国特許第４，３５５，０３２号明細書
【特許文献３】米国特許第４，９５７，９２４号明細書
【特許文献４】米国特許第５，０５９，６０４号明細書
【特許文献５】米国特許第５，２４６，９３７号明細書
【特許文献６】米国特許第５，２５０，６８８号明細書
【特許文献７】米国特許第５，０７５，４４５号明細書
【特許文献８】米国特許第５，５５９，１１４号明細書
【特許文献９】国際公開第２００６／１２７２１７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の１つの局面は、ヒト被験体における交感神経系（「ＳＮＳ」）の異常な機能から生じる疾患または状態を処置または予防するための方法である。この処置の方法は、治療有効量の以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該疾患に関連する被験体の徴候または症状を軽減するために十分な期間の間、その必要がある被験体に毎日投与する工程を包含し、ここで、上記化合物の治療有効量は、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価である。この方法は、ＨＳＶ−ＩＩなどのヘルペスウイルスに感染した被験体において、その化合物であるファンシクロビルを用いると、特に有用である。
【００１４】
本発明の別の局面は、ヘルペスウイルス疾患の徴候または症状を示す被験体の処置のための方法であり、その徴候または症状には、慢性疼痛、筋肉の弛緩不全、突発性筋痙攣、重度の疲労、または自律神経筋（ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｍｕｓｃｌｅ）の制御もしくは自律神経系筋の感覚の喪失が含まれる。この方法は、以下の工程：１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに、ウイルス疾患の原因であるヘルペスウイルスに対する活性が等価である、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を選択する工程、被験体にとって治療的に有効であるとして必要とされる上記化合物の量を計算する工程、被験体における徴候または症状を軽減するために十分な期間の間、計算された量で化合物を投与する工程、および計算された量での被験体への化合物の投与を継続する工程を含む。任意に、および好ましくは、被験体は、ＨＳＶ−ＩＩなどのヘルペスウイルスの存在について最初に試験し、そして可能な場合、他の工程へと進む。
【００１５】
本発明の別の局面は、被験体のＳＮＳの異常な機能から生じる疾患を有するヒト被験体を処置するためのシステムであって、このシステムは以下：（ａ）薬学的に受容可能な賦形剤、および式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を保持する容器、ならびに（ｂ）１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価である治療有効量で被験体に薬学的組成物を投与するための容器に付随する指示書を備える。このシステムにおいて利用される薬学的組成物は、水で再構成可能な粉末または顆粒の形態であるか、または代替的には、坐剤として投与することもできる。被験体への薬学的組成物の投与の割合は、６時間毎、１日に４回であり得る。
【００１６】
本発明の別の局面は、ＳＮＳの異常な機能から生じる疾患についてヒト被験体を処置するための組成物の調製における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であり、ここで、この組成物は、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに被験体中での活性が等価である量で被験体に投与される。この使用において利用される薬学的組成物は、水で再構成可能な粉末または顆粒の形態であるか、または代替的には、坐剤として投与することもできる。被験体への薬学的組成物の投与の割合は、６時間毎、１日に４回であり得る。
【００１７】
本発明の別の局面は、さらに単純ヘルペスウイルスに感染している、ＳＮＳの異常な機能から生じる疾患の徴候または症状を有するヒト被験体における疾患を処置または予防するための方法である。この方法は以下：（ａ）ＳＮＳの異常な機能から生じる疾患の徴候または症状を有する被験体を同定する工程；（ｂ）単純ヘルペスウイルスの存在について上記被験体を試験する工程；および（ｃ）上記試験の結果が陽性であった場合、治療有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、疾患に関連する被験体の徴候または症状を軽減するために十分な期間の間、被験体に毎日投与する工程であって、ここで、上記化合物の治療有効量は、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価である工程を含む。被験体への薬学的組成物の投与の割合は、６時間毎、１日に４回であり得る。
【００１８】
本発明の別の局面は、ヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体におけるクレアチニンクリアランスによって測定されるような腎機能の減少を改善するための方法であって、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、被験体におけるクレアチニンクリアランスの速度を増加させるために十分な期間の間、被験体に毎日投与する工程を包含し、ここで、上記化合物の治療有効量は、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価である。被験体への薬学的組成物の投与の割合は、６時間毎、１日に４回であり得る。
【００１９】
本発明の別の局面は、さらにヘルペスウイルスに感染している、被験体のＳＮＳの異常な機能から生じる疾患を有するヒト被験体を処置するための粉末または顆粒組成物であって、この組成物は以下：（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および（ｂ）薬学的組成物が、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価である治療有効量で被験体に投与され得るように、水中に（ａ）の化合物を溶解または懸濁する際に補助となる薬学的に受容可能な賦形剤を含む。
【００２０】
本発明の別の局面は、被験体のＳＮＳの異常な機能から生じる疾患を有するヒト被験体を処置するための液体組成物であって、この組成物は以下：（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および（ｂ）薬学的組成物が、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価である治療有効量で被験体に投与され得るように、（ａ）の化合物を溶解または懸濁する際に補助となる液体の薬学的に受容可能な賦形剤を含む。
【００２１】
本発明の別の局面は、被験体のＳＮＳの異常な機能から生じる疾患を有し、特にその被験体がヘルペスウイルスに感染している、ヒト被験体を処置するための組成物であって、この組成物は以下：（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）（ａ）の化合物の腎排泄の速度を減少させる化合物；および（ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤を含む。この組成物において利用される薬学的組成物は、水で再構成可能な粉末または顆粒の形態であるか、または代替的には、坐剤として投与することもできる。
【００２２】
本発明の別の局面は、ヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体における前駆症状および小疱の激増を予防するための方法であって、この方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、被験体に毎日投与する工程を包含し、ここで、化合物の日々の用量は、被験体に対するその効果が１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに等価である。
【００２３】
本発明の別の局面は、ヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体における前駆症状および小疱の激増を予防する方法であって、この方法は、ヘルペスウイルスに対して有効である式（Ｉ）または（ＩＩ）の抗ウイルス化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、ヘルペス感染と関連する徴候または症状の継続する緩和を達成するために十分な投薬レジメンで被験体に投与する工程を包含する。
【００２４】
本発明の別の局面は、ヒト被験体における前駆症状および小疱の激増を予防するためのシステムであって、このシステムは、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物を保持する容器を備え、この容器には、前駆症状および小疱の激増を減少させるために継続することを基礎として、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに等価である化合物の１日の用量で、被験体に上記組成物を投与するための指示書が付随する。
【００２５】
本発明の別の局面は、ヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体におけるウイルス散布性を減少させるための方法であって、この方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、被験体に毎日投与する工程を包含し、ここで、この化合物の１日の用量は、被験体に対するその効果が、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに等価である。
【００２６】
本発明の別の局面は、ヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体におけるウイルス散布性を減少させる方法であり、この方法は、ヘルペスウイルス感染に付随するウイルス散布性の継続的な減少を達成するために十分な用量レジメンで、ヘルペスウイルスに対して有効な抗ウイルス化合物を被験体に投与する工程を包含する。好ましくは、上記ウイルス散布性は、被験体への上記化合物を投与しない場合での被験体におけるウイルス散布性の割合の１０％を下回るレベルまで減少する。
【００２７】
本発明の別の局面は、ヒト被験体におけるウイルス散布性を減少させるためのシステムであって、このシステムは、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物を保持する容器を備え、この容器には、ウイルス散布性を減少させるために継続することを基礎として、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに等価である化合物の１日の用量で、被験体に上記組成物を投与するための指示書が付随する。
【００２８】
本発明の別の局面は、被験体のＳＮＳの異常な機能から生じる疾患を有するヒト被験体におけるクレアチニンクリアランスによって測定されるような腎機能を改善するための方法であって、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、被験体におけるクレアチニンクリアランスの速度を増加させるために十分な期間の間、被験体に毎日投与する工程を包含し、ここで、上記化合物の治療有効量は、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価である。
【００２９】
本発明の別の局面は、単純ヘルペスウイルスＩＩなどのヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体を処置するための粉末または顆粒組成物であって、この組成物は以下：（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および（ｂ）薬学的組成物が、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価である治療有効量で被験体に投与され得るように、（ａ）の化合物を水中に溶解または懸濁する際に補助となる薬学的に受容可能な賦形剤を含む。
【００３０】
本発明の別の局面は、単純ヘルペスウイルスＩＩなどのヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体を処置するための液体組成物であって、この組成物は以下：（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および（ｂ）薬学的組成物が、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇファムシクロビルに活性が等価である治療有効量で被験体に投与され得るように、（ａ）の化合物を溶解または懸濁する際に補助となる液体の薬学的に受容可能な賦形剤を含む。
【００３１】
本発明の別の局面は、単純ヘルペスウイルスＩＩなどのヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体を処置するための組成物であって、この組成物は以下：（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）（ａ）の化合物の腎排泄の速度を減少させる化合物；ならびに（ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤を含む。好ましくは、化合物（ａ）  対  化合物（ｂ）のｗ／ｗ比は約２５：１〜約５０：１である。
【００３２】
本発明の別の局面は、単純ヘルペス、帯状ヘルペス、サイトメガロウイルス、または単純ヘルペス性角膜炎感染を有する被験体を処置する方法であって、この方法は、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
【００３３】
本発明はまた、医薬品としての式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用も提供する。本発明はまた、ヘルペスウイルス感染のような感染を有する被験体におけるこのような感染を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用も提供する。
【００３４】
本発明の種々の局面の各々について、式（Ｉ）は
【００３５】
【化１】
2011513433.tif 000002
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；Ｒ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【００３６】
【化２】
2011513433.tif 000003
であり、
ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【００３７】
【化３】
2011513433.tif 000004
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りである。
【００３８】
好ましい実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４基はＬ−アミノ酸由来である。
【００３９】
式（ＩＩ）は
【００４０】
【化４】
2011513433.tif 000005
であり、
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【００４１】
【化５】
2011513433.tif 000006
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである。
【００４２】
本発明の局面の各々について、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、単独で、または薬学的に受容可能な塩として、または抗ヘルペス薬物の腎排泄の速度を減少させる化合物と組み合わせて投与されてもよい。このような化合物の例はプロベネシド（４−（ジプロピルスルファモイル）安息香酸）である。
【００４３】
本発明の他の局面は、以下の明細書および特許請求の範囲を読む際に当業者には明白であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
発明の詳細な説明
本発明は、特定の２−アミノプリン誘導体が、以前には任意の公知の手段によって適切に処置されなかった広範な疾患または状態を処置するために有用であるという発明者らの発見に部分的に基づいている。本発明者の発見以前には、一般的な医学的知識において、これらの疾患の原因は未知であったし、そして未知である。なぜ本発明がその種々の局面において作用するかについて任意の特定の理論または説明によって束縛されることは望まないが、本願において提案されている原因のメカニズムは、身体における１種以上のヘルペスウイルスの活性、ならびにそのウイルスに対する身体の反応、特に、免疫系の応答および種々の神経、特に交感神経鎖の活動の変化に部分的に関連付けられている。本願に記載されている研究以前の知識の現状は、多くの異なる名称を有するこれらの多くの状態を生じ、多くは「自己免疫」疾患として存在するか、または「自己免疫」疾患と関連し、これらのことは、現在の知識では、原因が不明であることを意味する。このような状態には、特に、線維筋痛または過敏性腸症候群を含む重篤な慢性疼痛を伴うもの、ならびに以後本明細書中で議論される、組織損傷および臓器不全を含む他の名称で引用される多くの他の疾患および状態が含まれる。利用可能な証拠に基づいて、本発明者は、これらの疾患のすべての原因が、ウイルスの直接的な効果、およびヘルペスウイルス、特に、陰部ヘルペスであるＨＳＶ−ＩＩの存在に対する身体の応答であると考えている。ウイルスの１つの効果は、ＳＮＳの作動（ｆｉｒｉｎｇ）の割合を変化させることである。これらの疾患は、ＳＮＳの異常な機能、通常は、交感神経細胞の過度の作動によって引き起こされると理論付けされており、これは、交感神経鎖の細胞中で生存しておりかつ複製しているヘルペスウイルスによって引き起こされる。ＨＳＶ−ＩＩはまた、細胞の作動の減少または停止を引き起こすことも可能であり、いくつかの機能および感覚を中断する。ＨＳＶ−ＩＩは交感神経鎖の細胞を好み、このウイルスはヒトがこのウイルスを獲得した後に初めて生息する。その後、このウイルスは、髄膜および脳組織を含む神経系の他の細胞に感染する可能性がある（例えば、無菌性自己免疫髄膜脳炎）。
【００４５】
本発明は、継続した高レベルの抗ヘルペス薬物を使用する自己免疫疾患の処置に対する特定の以前のアプローチが、ある程度まで自己免疫疾患の徴候または症状を抑制するために有用であったこと、しかし、これらのレベルは、小疱形成、前駆症状の発生、またはウイルス散布性の長期的な抑制に対してはほとんど効果がないか、全く効果がないように考えられたという本発明者の観察に部分的に基づく。ここで、本発明者は、ＨＳＶ−ＩＩなどのヘルペスウイルス感染を有する被験体において、ヘルペスウイルスの小疱形成、前駆症状の発生、およびウイルス散布性の長期的な抑制をもたらす処置方法および生成物を提案する。
【００４６】
本発明のプロセス、システム、および組成物において有用である化合物は、本明細書で議論されるように、式（Ｉ）または（ＩＩ）として示される。本発明者は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、本明細書で議論される状態を処置するために、当該分野において公知である他の化合物を超えて、特定の利点を提供し得ると認識している。例えば、ＦＡＭＶＩＲ（登録商標）、ＤＥＮＡＶＩＲ（登録商標）、ＺＯＶＩＲＡＸ（登録商標）、およびＶＡＬＴＲＥＸ（登録商標）は、すべて、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、またはＨＺＶ小疱の抑制のために販売されている抗ヘルペス製品である。これらの製品の各々についての用量は、ＦＤＡで認可された用途については比較的低い。’１１４特許および１６２０７出願は、高用量（化合物に依存して、推奨用量の約８〜１２倍）の市販の製品は、自己免疫疾患に関連する状態を処置するために有用であることを教示した。本発明の発明者によるさらなる研究により、ＦＡＭＶＩＲ、ＺＯＶＩＲＡＸ、またはＶＡＬＴＲＥＸなどの市販の製品の高い経口用量でさえ、交感神経鎖の異常な機能から生じる疾患（自己免疫疾患と関連する状態を含む）を処置する際に、ならびにウイルス散布性とともに、ヘルペスの前駆症状および小疱の激増を予防するために有用であるという発見がもたらされた。このような化合物は、単独で、または抗ヘルペス化合物の腎排泄の速度を減少させるプロベネシドなどの化合物と組み合わせて投与することができる。これらのコンセプトは、すべて２００７年１１月２１日に出願された、米国仮特許出願６０／９８９，７８９号、同６０／９８９，７９２号、同６０／９８９，７９３号、および同６０／９８９，７９４号に示されており、これらのすべては、参照により本明細書に援用される。これらの出願は、２００８年１１月２０日に出願されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８４２４６として併合され、これもまた、参照により本明細書に援用される。すべての場合において、処置は、高用量の既知の抗ヘルペス化合物の経口投与に主として依存しており、好ましくは、患者は、１日に４回、複数の大きな錠剤またはカプセルを摂取することが必要である。
【００４７】
本願の発明者は、患者集団の多くにとって、１日を通して複数の錠剤またはカプセルを飲み込む困難さがあるかもしれないという問題点が存在する可能性があることを認識している。本発明者は、以前に使用された化合物を使用することと比較して、同じ結果を達成するためにより少ない量の活性化合物を必要とする、化合物を使用することを提案することによりこの問題に対する解決法を認識している。このような化合物は、とりわけ、酸性と中性の両方のｐＨにおいて加水分解条件に対する安定性が増強されており、この化合物が胃および血液中により長時間残存し、その後、処置の必要がある患者を処置するために生物学的に活性な型に転換されることを可能にする。
【００４８】
本発明において有用な化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）において示される。これらの化合物は、アシクロビル、ペンシクロビル、ガンシクロビル、またはその他の前駆体であり、上記した仮出願およびＰＣＴ出願において教示されている通り、標準的なファムシクロビル（ＦＡＭＶＩＲ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのジェネリック版）に活性が等価である用量で投与される。ファムシクロビルは、患者に投与された後でペンシクロビルに転換される。ファムシクロビルの量は、１５０ｍｇ／ｋｇ／日〜４００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲、またはそれ以上であり得る。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、本特許出願とともに一旦提供されると、当業者によって決定できるように、結果を達成するためにファムシクロビルに等価な活性を有する。
【００４９】
ＳＮＳの異常な機能から生じる疾患
１つの局面において、本発明に従って処置される疾患は、通常、罹患した組織または器官への血流の減少によって引き起こされ、これらは、次には、組織または器官に供給している小血管の過度の収縮によって引き起こされる。過度の収縮は、小血管の壁の筋肉の「過緊張」によって引き起こされる。過緊張は、休止筋肉細胞の伸張または筋緊張を制御する交感神経細胞の過度の活性によって引き起こされる。交感神経鎖の過度の活性は、交感神経鎖の細胞内部のウイルス複製によって引き起こされる。
【００５０】
本発明のこの局面の処置は有効であると考えられる。なぜなら、処置は、ウイルスを抑制することによって、交感神経をより正常な状態に回復させるからである。このウイルスの抑制は、交感神経の異常な作動（ｆｉｒｉｎｇ）を低下させるか除去し、従って、罹患した組織または器官における適切な血流に影響を与える筋肉細胞の適切な緊張に導く。得られた回復した正常な血流は、交感神経鎖の細胞中で複製しているウイルスに続いて、異常な交感神経鎖活性および血流の変化によって引き起こされる炎症、瘢痕、破壊、および疼痛を減少させる。。この処置は、ヘルペスウイルス複製を抑制し、交感神経鎖、血流、および組織または器官をほぼ正常な機能にまで戻す。また、おそらくウイルス活性によって以前に中断したと推測される神経系の機能は、運動機能と感覚機能の両方を回復する。
【００５１】
因果関係に関する本発明者の新たな理論は、これらの（自己免疫）疾患および他の関連する状態のためのこの新たな処置に導く。この処置は、はるかにより有効であり、免疫系を抑制することを意図していただけで、原因因子であるウイルスを抑制するためには何もしない以前の処置よりも、重篤な副作用が少ない。これは、本発明者の研究以前には、「自己免疫疾患」および関連する状態を含むこれらのすべての疾患の原因が知られていなかったからであった。本発明者は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が、ヒト身体においてほとんど効果を有するはずがないが、ウイルスのチミジンキナーゼを抑制する効果を有するはずであり、従って、本発明者がこれらの状態の原因であると考えている１種以上のヘルペスウイルス、特に、ＨＳＶ−ＩＩを処置するために有用であることを認識している。この処置は、重篤な副作用をほとんど有さず、他の因果関係に基づくか、または因果関係がない以前の処置の副作用を全く有しない。
【００５２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を用いるこの処置は、以前には記載されていなかった。なぜなら、現在認可されている抗ウイルス薬物製品（例えば、ＺＯＶＩＲＡＸ）の製造業者が、ウイルスを抑制するために必要とされる非常に高い用量は腎毒性であると暗示していたからである。本発明者は、現在推奨されているか、またはそれよりも高い用量レベルで腎障害を実証した研究が実施されたことを知らない。この警告は、明白に、研究用に殺された動物が、ＦＤＡによって認可された製品の製造業者によって現在推奨されているよりも高い用量を投与された後で、その動物の腎臓中で薬物結晶が観察されたという観察のみに基づいているが、しかし、その用量は本願において教示する用量よりもはるかに少ない。この結晶の知見は、明らかに、腎障害が結晶から起こることを意味するように製造業者によって推論された。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ヘルペス小疱の激増を抑制するために使用されたものと比較して、高レベルでの患者への投与のために十分適しているようであるが、特に、抗ヘルペス剤が、腎排泄の速度を減少させる化合物、例えば、プロベネシドと同時投与される場合には、アシクロビル、バラシクロビル、またはファムシクロビルについてはこのレベルよりも低い投薬レベルで投与される。
【００５３】
上記に述べたように、’１１４特許および’１６２０７出願は、自己免疫疾患を有する患者への高レベルの特定の２−アミノプリン誘導体の投与が、患者の状態のある程度の改善を生じることを教示している。しかし、本発明者は、以前の処置は特定の徴候または症状の改善を生じて患者がより正常な様式で機能することを可能にしたが、自己免疫疾患はなお衰弱性であり得、臓器機能の中程度のみの回復および継続性の（減少するが）慢性疼痛を伴うことを発見した。主観的には、患者は、以前の処置の結果として、徴候の８０または９０％が軽減されたと考える程度まででさえ、顕著に良好であると感じたが、明確にさらなる軽減が、時間が経つにつれて適切であった。他の徴候、例えば、予測できない下痢、および進行する偶発的な激痛が存在する。上記に指摘された通り、特定の抗ウイルス化合物の異常に高い用量の使用の有効性の発見は、以後本明細書でより詳細に議論されるように、広範な疾患の原因およびメカニズムの完全に新しい理論、ならびに新たに同定された疾患のファミリーの組織の首尾よい継続的な処置の方法およびシステムに導いた。
【００５４】
ヒトの身体において、有機分子および無機分子は相互作用して、細胞を形成するオルガネラおよび他の物質を形成し、これらは、次には、一緒になって特別な機能を有する組織を形成する。一般的には、これらは、上皮組織、結合組織、筋肉組織、および神経組織として分類される。これらの組織のあるものは、一緒になって種々の機能を有する器官を形成し得、これは次いで、器官系の中で相互作用する。これらの系およびこれらの組織の議論は、ＴｏｒｔｏｒａおよびＧｒａｂｏｗｓｋｉによる「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ａｎａｔｏｍｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ」の第１０版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，２００４，第１章〜第５章に見い出すことができる。
【００５５】
通常の条件下では、すべての組織および器官は、血管を通した十分かつ一定の血流によって栄養補給され、必要な栄養を提供し、酸素および二酸化炭素を輸送し、老廃物を除去し、ならびに疾患に対する防御を行っている。正常な非疾患状態においては、血流は、小血管の壁の筋緊張によって調節されている。これは、自律神経系の交感神経部分、すなわち、交感神経鎖つまりＳＮＳによって制御されている。交感神経鎖は、いくつかの部分に数百万または数十億もの神経を有し、各部分が異なる働きを行う。交感神経の部分は、異なる末端器官で働く。多くの器官において、小血管のすべてが同時に開いているわけではない。交感神経鎖による制御の一部は、種々の小血管を開閉することであり、その結果、大部分の時間、血管の大部分が本質的に閉じている場合でも、適切な血流がない状態の器官の部分がなくなる。筋肉が休止状態にあり、収縮するよう命令されていない場合、少量の筋緊張が交感神経鎖によって維持され、これは、常時、ランダムにいくつかの神経を作動させ、その結果、筋肉は弛緩しない。すべての筋肉、すなわち随意筋と不随意筋の両方は、特定の「筋緊張」または「筋緊張状態」を有し、これは、筋肉が休止状態にあるときの正常な緊張状態である。このことは、刺激に応答して筋肉を機能させるための準備状態に維持することによって、身体に役立つと考えられている。
【００５６】
ＳＮＳは、心臓血管、呼吸、消化、排泄および生殖の組織および器官の機能を協調させ、身体全体での小血管の壁筋肉の制御によって、すべてへの血流を制御する。ＳＮＳは、しばしば、逃走・闘争（ｆｌｉｇｈｔ  ｏｒ  ｆｉｇｈｔ）系と呼ばれる。なぜなら、これは、組織代謝を刺激し、機敏さを増加させ、そして一般的に、緊急事態に対処するように身体を準備させるからである。ＳＮＳからのシグナルは、この系の筋肉の緊張に影響を与える。ＳＮＳが、器官の血管壁筋肉に正常ではない過度のレベルのシグナルを絶えず送れば、その器官は、正常に機能するために必要である適切な血液が慢性的に与えられないことによって有害な影響を受ける可能性がある。従って、臓器不全は、交感神経鎖の作動以外の何らかの理由によってはさほど頻繁には起こり得ず、血圧が正常である間でさえ、小血管が収縮して、器官への適切な血流を妨害する。筋肉が正常な休止状態に到達することができないことは、本発明者により、過緊張または過緊張状態と呼ばれる。過緊張は、組織または筋肉が正常まで弛緩できない状態として定義され、ここで、これらは、機能を実行するよう命令されず、休止状態にあるはずである。この過緊張または休止緊張の増加の状態は、非常にわずかから重篤な弱まらない痙攣まで、またはその間の任意のレベルの、任意の量の緊張の増加であり得る。小血管壁の弱まらない過緊張の状態は、器官への適切な血流を妨害し、その結果は以後本明細書で議論される。
【００５７】
本発明者の発見の一部は、器官または組織への血流の減少に関連する徴候および／または症状を示すヒト被験体において、該徴候または症状は、その組織または器官への血流を増加させるために十分な期間の間、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物などの抗ヘルペス化合物を被験体に投与することによって除去可能であることである。この発見は、なぜ抗ヘルペス化合物の投与が被験体の器官または組織への血流の改善を引き起こすはずであるかに関して、現在のところ理解される説明が存在しないという点で、異例のものである。特定のメカニズムの理論によって束縛されることは望まないが、本発明者は、自分の発見の有効な説明（本明細書中上記に導入した）を展開したと考え、そしてその説明は、そのいくつかの局面において以後本明細書で定義される本発明に導くと考えている。細動脈小血管の筋肉組織の絶え間ない過度の収縮（「過緊張」）が、細動脈筋緊張を制御する神経を過度にかつ継続的に作動させる交感神経鎖におけるヘルペス活性によって引き起こされ得ることが考えられている。長期間にわたる小血管壁のこの絶え間ない過度の収縮は、組織または器官に血流の制限を生じ、身体中でのその正常な機能を遂行しない結果となる。過緊張によるこの血流の制限は、器官に損傷を与えたり、器官を破壊したりすることさえある。
【００５８】
過緊張と相関する疾患を有する被験体は、一般的に、その疾患と関連する徴候および／または症状を示す。徴候は、一般的には、被験体の検査に際して発見可能である疾患を示す任意の異常であり；これは、疾患の客観的な兆候である。他方、症状は、被験体の通常の知覚または感覚からの任意の逸脱であるが、しかし、これは単なる患者の検査によっては発見可能でないかもしれない。異常に高い休止筋肉の緊張（すなわち、過緊張）と関連する疾患を有する被験体によって示される徴候または症状の主要なカテゴリーには、組織または器官の炎症、膨潤、機能の喪失、瘢痕、破壊、および疼痛が含まれ得る。
【００５９】
血管壁の過緊張は、細動脈血管の筋肉組織に神経細胞シグナルを絶え間なく送り、従って、正常な筋緊張を高めるＳＮＳによって誘導される可能性がある。ＳＮＳは、ヘルペスウイルス、例えば、ＨＳＶ−ＩＩが長期間の間生存するのに好ましいヒト身体中の場所であることが一般的に受け入れられている。一旦ＳＮＳの中に入ると、ヘルペスウイルスは決して静止状態ではないこともまた一般的に受け入れられている；たとえ表面のウイルス小疱が存在しなくても、ウイルスは常に複製し、ウイルスを放出している。本発明者は、神経細胞中のウイルス活性の存在が、種々のセグメントにおいてＳＮＳに十分に影響を与え、標的組織に送られたシグナルを改変すると推論する。ＳＮＳからの過度のシグナルは、過緊張の状態に血管壁筋肉を維持する。従って、筋肉組織の過緊張は、ＳＮＳの絶え間ないヘルペス刺激によって誘導され、ＳＮＳ神経を、それらが通常に行うよりもはるかに多く作動させる。ＳＮＳの絶え間ない刺激は以下によってもたらされると考えられている：（１）ウイルスによる細胞の直接的刺激、または（２）ウイルスが複製する場所である交感神経鎖の細胞に対する被験体の検疫系による攻撃、または（３）（１）と（２）の両方。細動脈血管の筋肉の一定の過緊張を確保することは、血管の性能に有害な影響を与え、影響を受けた組織または器官への血流を顕著に減少させ、これは、とりわけ、減少した血流によって影響を受けた組織または器官の中で、炎症、膨潤、瘢痕、破壊、および／または疼痛を生じ得る。関節組織などの生殖器組織に類似した他の組織上で、ウイルスが不適切に小疱を作ることを試みるか、または単にウイルス粒子を放出する場合、ウイルスは「外来性のウイルスタンパク質」をこれらの組織上で放出し、身体は、ウイルスタンパク質を攻撃する免疫系によって応答する。アジュバント効果によって、免疫系は、ウイルス粒子が放出される場所に隣接しているかまたはその近傍の関節における正常な身体組織もまた攻撃する。免疫系によるこの攻撃は、過去においては、自己免疫疾患に伴って、常にではないがしばしば存在する、自己免疫疾患およびこれらの他の疾患の損傷のすべてを引き起こすメカニズムとして受け止められてきた。
【００６０】
ヒト身体の組織または器官に供給している細動脈血管における、継続しているＳＮＳ誘導性の過緊張は、現時点でそれらの起源がまだ説明されていない、疾患状態の宿主についての説明である。従って、特定の疾患状態は、交感神経鎖の異常な機能から生じる疾患、すなわち、過活動交感神経鎖症候群（「ＯＡＳＣＳ」）または低活動交感神経鎖症候群（「ＵＡＳＣＳ」）として定義可能であることがわかる。これらの疾患は、交感神経鎖が過活動性であり、正常よりもずっと多くのインパルスを送るか、または低活動性であり、正常よりも少ないインパルスを送る状態として説明することができる。これは、交感神経鎖がその環境から入力を受け取らない場合と、入力を受け取る場合の両方の場合に起こる。交感神経鎖は、メッセージをその鎖に運ぶ神経を有し、交感神経によって媒介される疼痛の場合、鎖の神経は疼痛のメッセージを脳に送る。交感神経鎖は、大部分が無意識的である多くの身体機能、すなわち、身体の無意識的機能を制御する。上記に述べたように、これらの機能は、身体組織の静止筋緊張または筋緊張を含む。本発明者は、筋肉などの組織をそれらの正常な休止状態（これらが筋緊張に到達しない）まで弛緩させない、交感神経鎖の状態（ＯＡＳＣＳ）、およびその状態を処置する方法を発見した。本発明者の発見およびさらなる観察は、常にではないがしばしば自己免疫疾患に伴って提示される原因不明の多数の疾患の起源の説明に導く。本発明に従う処置、プロセス、およびシステムは、他の既知の処置の試みよりも有効であると思われ、特定の疾患において進行を停止するのみならず、このような機能が顕著に減少したかまたは失われた、組織または器官の機能を正常に戻しもする。罹患したこれらの組織または器官は、眼、唾液腺、鼻、心臓、肺、肝臓、胆嚢、胃、膵臓、脾臓、腎臓、膀胱、子宮、外性器、ならびに小腸および大腸の組織または器官であり得る。以前に認可された処置は、失われた器官の機能をこれまでに回復していないし、現在の医学的知識の水準は、このグループの疾患に対して失われた器官の機能は回復不可能であるというものである。
【００６１】
従って、本発明の一部は、常にではないがしばしば自己免疫疾患に伴って提示される、すべての自己免疫疾患およびその他の疾患を含む、以前に処置不可能であった疾患の大集団のための新たな処置である。現在の医学文献に従うと、自己免疫疾患およびこれらの関連疾患の原因は不明である。上記に議論したように、本発明の方法およびシステムは、現在の医学が提供するものとは異なる、これらの疾患の原因およびメカニズムの理論に基づいている。この理論は、自己免疫疾患と、これらの他の疾患の両方が、すべて、ＳＮＳの活性を改変する１種以上のヘルペスウイルスによって引き起こされるというものであり、ＨＳＶ−ＩＩ（陰部ヘルペス）が最も有害な因子の１つである。上記に議論したように、ヘルペスウイルス、特に、ＨＳＶ−ＩＩが、交感神経鎖の神経細胞に優先的に生息するということは受け入れられている事実である。多くのウイルスは、しばしば、初期感染後数年間、不活性または休眠状態であるということもまた受け入れられている事実である。しかし、ＨＳＶ−ＩＩは、感染した人の身体の表面上のヘルペス小疱を含む、ウイルス活性の明確な徴候が存在しない場合においてさえ、低レベルで活性であり、複製し、そして放出するウイルスであり続ける。このことは、たとえ起源となった人が小疱を有しないとしても、多くの人がＨＳＶ−ＩＩに感染するという事実によって実証されている。表面小疱が存在しなくても、７０％までの新たなＨＳＶ−ＩＩ感染が起こると見積もられている。
【００６２】
ヒト集団において広範囲に及んで分布しているすべてのウイルスの中で、ヘルペスウイルスは、ヒトにおける最も攻撃的な長期的に継続した生息を示す。ヘルペスウイルスファミリーには、Ｖａｒｉｃｅｌｌａ−Ｚｏｓｔｅｒ（水痘帯状疱疹）（水痘−水疱瘡）ウイルス、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、およびヒトに感染するいくつかの他のウイルスが含まれる。免疫系が不全に陥るかまたは抑制される場合、ヘルペス小疱相の新たな提示が一般的に生じる。このことは、麻疹および多くの他の一般的なウイルスの病気には当てはまらない。ヘルペスは、神経組織を好み、長期間の間その中で生存する能力を示す。本発明に従って処置される疾患の徴候または症状の多くは、ＳＮＳの限定的局所的な刺激によって説明される。ヘルペスウイルスは、帯状疱疹（帯状ヘルペス）ならびにＨＳＶ−ＩおよびＨＳＶ−ＩＩにおいて局所的に発疹する能力を示す。多くの小児は、出生後５年以内に水痘（水疱瘡）に感染し、その短い発症を経験する。次いで、免疫系がその感染を抑制し、これは次いで、潜伏し、５０歳以後になってようやく再発現する。この再発現は、通常は、１つのみ、２つ、または３つの神経を含む非常に局在化した提示である。この発現は、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）患者または移植患者などの免疫抑制された患者においてほぼ必然的に起こる。ＨＳＶ−ＩＩは、ＣＤＣによれば、すべての米国人のうち２５％から３３％までの間の人に感染していると考えられている。ウイルスの最も劇的なウイルス散布性段階の発現は、一般的には、免疫系によって静止状態にされるが、しかし、これは、免疫抑制された患者においては、ウイルス散布性小疱の爆発として提示される。ヘルペスウイルスの存在または非存在の検出は、当該分野において既知である方法、例えば、参照により本明細書に援用される１６２０７に記載されている方法によって決定される。この文書の２０〜２２頁を参照のこと。他の例には、「ＨＳＶ−２  Ｒａｐｉｄ  Ｔｅｓｔ  Ｋｉｔ」（ｂｉｏｋｉｔ  ＵＳＡ）；「ＨｅｒｐｅＳｅｌｅｃｔ（登録商標）」（Ｆｏｃｕｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、「ＴｏＲＣＨ」（Ｔｒｉｎｉｔｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｌｃ．）、およびｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｌｉｎｉｃによって実施された種々のＨＳＶ研究が含まれる。
【００６３】
これは、本発明の１つの局面に導き、この局面は、すなわち、ヒト被験体における疾患を処置または予防する方法であって、ここで、この疾患はＳＮＳの異常な機能から生じ、上記方法は、治療有効量の抗ヘルペス化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物などの２−アミノプリン誘導体を、上記疾患と関連する被験体の徴候または症状を軽減するために十分な期間の間、毎日被験体に投与する工程を包含する。利用可能なデータは、ＳＮＳの異常な機能を有する被験体におけるヘルペスウイルスの存在と相関しているので、ヘルペスウイルスは原因因子として関連付けされる。化合物の治療有効量は、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり少なくとも約１５０ｍｇのファムシクロビルに活性が等価である。ファムシクロビルは、ヒト身体において活性を有する存在であるペンシクロビルのプロドラッグであることが当業者によって認識されている。例えば、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）２００６年版の２２０７頁を参照のこと。非常に高い用量の処置は、身体のウイルス活性を抑制すると考えられている。これは、組織に対する免疫系の攻撃の１つの原因と考えられているウイルスタンパク質の産生を停止することと、正常な機能、または交感神経鎖活性の異常な機能によって引き起こされるすべての疾患を停止する作動割合に交感神経鎖が戻ることを可能にすることの両方を行う。これは、次には、処置される被験体の徴候または症状の改善、例えば、疼痛または炎症の減少を生じる。
【００６４】
代表的な２−アミノプリン誘導体は、ヘルペス小疱を処置および抑制するための使用のためにのみ認可されている。ファムシクロビルについては、ＦＤＡによって認可されている用量は、特定の状態について、数日間、１日あたり１５００ｍｇまでであり得る（ＰＤＲ、２２１０頁を参照のこと）。これは、１００ｋｇの人では１日あたり約１５ｍｇ／ｋｇまでの量である。これは、小疱形成に先立つ刺痛が起こる場合に通常与えられる。本発明は、小疱の抑制のための推奨用量の１０倍を超える用量に等価である式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の用量を使用することである。この薬物は、「刺痛」が存在する場合だけではなく、血流中の適切な治療的に有効な活性レベルを維持するために、１日を通じて、少なくとも１回、ただし一般的には、１日に約３回〜１０回、規則的な間隔で摂取される。６時間毎の投薬、例えば、１日４回、各投薬あたり３７５０ｍｇのファムシクロビルに等価な用量が有用であることが見い出された。これは、１００ｋｇの被験体にとっては、１日あたり１５，０００ｍｇまたはそれ以上のファムシクロビルに等価である。これらの等価に高用量のファムシクロビルが必要である。なぜなら、これらの薬物は細胞膜に極度に不溶性であり、従って、表面上の大部分のヘルペス小疱を抑制するために十分であるＦＤＡによって認可された量と比較して、少量であるが十分な量が、交感神経鎖の細胞内部に入ってウイルス複製の活性を抑制するかまたは有意に減少させるために、非常に高用量が摂取されなければならない。
【００６５】
自己免疫疾患を処置するために標準用量の抗ヘルペス薬物を投与する可能性が示唆された。なぜなら、小疱の抑制のために２−アミノプリン誘導体を摂取した何人かの人が自己免疫徴候のある程度のわずかな軽減があったことを報告したからである。何人かの研究者は、２−アミノプリンが自己免疫症候に役立つか否かを決定する試みを行った。彼らは、すべて、二重盲検試験で利益を報告せず、何人かは徴候の増加を報告した。
【００６６】
市販の抗ヘルペス薬物の製造業者は、すべて、小疱抑制のために認可された用量より高い用量は腎臓にとって危険であり、腎機能の停止を引き起こす可能性があると言及した。例えば、２００６  ＰＤＲ、「予防」の項目の２２０９頁を参照のこと。本発明者は用量制限の基礎となっているデータを再検討し、このデータは主張されている危険性を裏付けてはいないと結論付けた。次いで、本発明者は、ますます高用量を試みることを開始し、そして２倍から８倍の用量が、患者が苦しんでいる徴候、特に疼痛、およびＧＩ徴候を増加させることが真実であることを発見した。本発明者は、これらの問題に対処する方法を開発し、’１１４においてこれらの用量を用いる彼の発見で特許を受けた。
【００６７】
’１１４特許において教示されている高レベルの抗ヘルペス薬物を使用する自己免疫疾患の処置が患者において顕著な改善を提供したが、徴候または症状は、処置を継続した場合でさえ、残存した。高用量を使用することに反対である、市販の抗ヘルペス薬物のラベルの警告を知りながら、さらに用量を増やすことは明確に禁忌であった。しかし、本発明者は、極度に痛みの強い片頭痛型の頭痛を示す被験体の問題に直面していて、この頭痛は、無菌性の（細菌性ではない）髄膜脳炎であると診断された。高用量を使用することが腎臓に対して危険であり得るという当該分野での技術水準における警告という一般的な知見にも関わらず、本発明者は、はるかに高用量の、例えば、ファムシクロビルを被験体に投与し、脳炎の徴候または症状が軽減されたのみならず、自己免疫疾患をしばしば提示する他の疾患の他の徴候または症状もまたほぼゼロまで減少したことを見い出した。より高い用量は、’１１４における用量よりも自己免疫疾患の徴候または症状を抑制する際にはるかにより有効であり、’１１４特許における用量でしばしば起こった各用量に伴う副作用、特に、疼痛の増加および他の悲惨な徴候、例えば、突然の腸からの排泄がはるかに少なかった。本発明者はまた、’１１４において以前に教示されたよりもはるかにより高用量のファムシクロビルを使用することによって、薬物の最大許容量まで被験体への用量を漸増する必要性が回避できることを発見した。すなわち、より高い用量は、’１１４の用量を用いて経験されるように、低い用量で開始して治療的に有効なレベルまで用量を増加させる際に付随する疼痛を伴うことなしに、疾患の徴候または症状を軽減する際に有効であった。特定の理論によって束縛されることを望まないが、高レベルの薬物を規則的に投与することによって、被験体は、被験体においてより低レベルであった後の高レベルの薬物の大きな流入によって、すでに刺激を受けた神経の刺激に加えられ得る、変動する血液レベルを回避する。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、これらの状態を処置するためのさらなる利点を提供するように思われる。
【００６８】
この処置は、疾患の進行を停止することにおいてのみならず、以前に失われた器官のより多くの機能を元に戻すことにおいてもまた有用である。教科書は、これらの疾患に対して失われた器官の機能は決して回復できないと主張しているが、この処置は、ほぼすべての失われた器官の機能を回復することに成功している。機能を大きく戻すことが達成可能であると思われる疾患の１つは、原因不明であるが、自己免疫疾患と関連していると疑われている、腎機能の進行性の喪失である。腎機能の臨床的実験室的な尺度はクレアチニンクリアランスである。クレアチニンは、食物がエネルギーに転換されるときにクレアチンから形成される代謝生成物である。クレアチニンは絶え間なく産生され、食餌または通常の身体活動によってほとんど影響を受けない。被験体の腎臓が損傷し、および／または正常に機能できない場合、被験体の尿中に排泄されるクレアチニンの量は減少するのに対して、その血液中のレベルは増加する。従って、クレアチニンの血液レベルは、腎臓がどの程度良好に働いているかを示す。正常よりも高いクレアチニンの血液レベルは、通常、腎臓が適切に機能していないことを意味する。クレアチニンクリアランス試験は、腎臓の濾過速度の計算であり、被験体の血管から取られた血液サンプルと、２４時間にわたって収集された尿のサンプルの両方に対して実施される。正常なクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）は正常な腎機能を示し；ＣｒＣｌの減少は腎機能の減少を示す。例えば、血液クレアチニンレベル３は明確な腎臓機能不全を示す。非常に高用量のファムシクロビルを用いる処置は、１例の患者において、〜２９ｍＬ／分であったクレアチニンクリアランスレベルから、ほぼ透析が必要であるまで（２０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランス）、ほぼ正常まで（１４０ｍＬ／分より上）腎機能を元に戻した。’１１４の用量は、この同じ患者において、〜８９ｍＬ／分まで腎機能を戻したのみであった。教科書は、これらの疾患で失われた腎機能のいかなる有意な量も回復することは不可能であると主張しているが、この新たな処置は他のことを示唆している。これらの疾患は、約４０歳、時折それ未満の人々においてしばしば透析または早死にを生じる、腎不全のより一般的な原因の１つである。現在の考えが間違っているように思われる理由は、腎臓および他の器官は、現在考えられているように、細胞への自己免疫攻撃のために、正常に機能することを停止することはないことである。これらの器官は、交感神経鎖が、これらの神経からの作動レベルよりも上かまたは下であることを引き起こすので機能を停止するのであり、これらの神経は、ヘルペスウイルスによって刺激を受ける。この増加したＳＮＳ作動は、細動脈の過緊張を引き起こし、腎臓に対する正常な血流を妨害し、従って、クレアチニンクリアランスが減少するが、しかし、本願の処置によって、交感神経におけるヘルペス活性を制御することによって血流が回復するときに、回復可能である。そして、腎不全などの失われた器官の機能の大部分の原因であるものは、この作動の変化、すなわち、ＳＮＳの異常な機能、特に、作動の増加である。本発明者の以前の研究における以前に失われた腎機能の高いレベルの回復は、自己免疫疾患において、多くのネフロンが、腎臓に対する直接的な自己免疫攻撃からの炎症によって不可逆的に破壊されていると以前に考えられていたことを考慮すると、とりわけ顕著である。従って、腎機能の回復は可能であるとは考えられていなかった。しかし、十分な量のファムシクロビルを用いて、炎症が治まり、腎機能が以前には見られなかったレベルまで改善することが以前に実証されていた。おそらく、腎機能のこの非常に顕著な改善は、それらに供給する細動脈血管の過緊張に起因する腎臓への血流の以前の欠損に起因する。減少した血流の結果として、糸球体のあるものが限られた機能点、または全く機能がなくなるまで炎症を起こす可能性があるが、しかし、次いで、血流が増加しかつそれらの炎症が治まるときに、より正常な機能を回復可能である。器官損傷の進行は遅延可能であり、炎症は停止可能であり、そして損傷しているが破壊されてはいない組織は、以前に失われた機能が戻ることを伴って、それ自体、修復が可能である。測定された腎機能が改善するに従って、並行するプロセスが、他の罹患した組織または器官において起こり、罹患した関節における、目に見える炎症、膨潤、疼痛、粉砕、およびクリック音の減少を伴う。腎機能の減少の重篤度を評価する腎機能試験は、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１８０９〜１８１０頁において見い出すことができる。
【００６９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を使用する本発明の処置は、交感神経鎖の細胞におけるウイルス活性を抑制し、交感神経鎖の作動レベルを正常に戻すために有用である。本明細書中上記に議論されたように、交感神経鎖は、器官中の小血管の筋肉の制御によって、動脈内で、器官への血流を制御する。ＯＡＳＣＳは、器官への血流を、それが機能できないほど厳しく制限することができるので、最終的には、器官の死を生じる。これについてのモデルは手および足のレイノー病である。レイノー病の原因は不明であり、医学文献によれば、有効な処置は存在しない。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１７９０頁を参照のこと。抗ヘルペス薬物として、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、適切に投与された場合、ＨＳＶ−ＩＩおよびレイノー病を有する患者において血流を首尾よく正常まで戻すことができ、腎機能を正常まで戻すことができる。
【００７０】
本発明の処置は、軽微であるかまたは重篤な状態の処置のために有用であり得る。例えば、正常に弛緩しようとしない筋肉が背中または脚にある場合、結果は、「筋肉痛（ｃｈａｒｌｅｙ  ｈｏｒｓｅ）」または末梢筋肉上の厄介な痙攣であり得る。これは厄介であり得るが、非常に危険というわけではない。しかし、この領域が胆管への出口の括約筋である場合、感染および死に進行する胆管の（ｂｉｌｌｉａｒｙ）炎症が起きる可能性がある。罹患した領域が膀胱の出口への括約筋である場合、この状態は、以前には良性前立腺肥大（ＢＰＨ）とされていた可能性があり、出口が放出しようとせず、膀胱が適切に排泄せず、排尿躊躇、細い流れ、不完全な排尿、および膀胱拡張の徴候を伴う。ＢＰＨの通常の処置は、前立腺組織の一部の除去であり、現在の医学的な考えにおいては、この前立腺組織が、括約筋が正常に弛緩することを妨害していると考えられている。しかし、この手順は、しばしばかつ通常、膀胱括約筋の一部を除去し、それを弱体化させていることに注目するべきである。これは、過緊張にある筋肉を弛緩させるための１つの方法であるが、極端な技術である。適切な用量である式（Ｉ）または（ＩＩ）の抗ヘルペス化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を用いる本発明の処置を利用することによって、ＢＰＨのすべての徴候が抑制され得る。この処置は、膀胱括約筋の緊張を制御する、神経のＯＡＳＣＳを抑制し、筋肉を切断してそれを弱体化させることなく、正常な機能が戻る。
【００７１】
ＯＡＳＣＳおよびＵＡＳＣＳに含まれる疾患は、引き起こされた状態の類似性に基づいて、７つのカテゴリーに組織化できる。交感神経鎖の低活性によって引き起こされる７番を例外として、すべてが交感神経鎖の過活性によって引き起こされている：
１．交感神経鎖の疼痛系を含むもの；
２．筋肉の継続するまたは慢性の過緊張を含むもの；
３．突然の筋痙攣を引き起こす過緊張を含むもの；
４．慢性と突然の組み合わせの過緊張を含むもの；
５．睡眠障害または不穏下肢症候群に導くもの；
６．重度の疲労をもたらすもの；および
７．何らかの自律筋肉の制御の喪失、または感覚の喪失、またはその両方の喪失を伴う、交感神経機能の喪失を含むもの。
【００７２】
以下の議論はこれらのカテゴリーについて検討し、現在同定されている疾患を含む。本明細書で具体的に言及されていない他の疾患は、当業者によって認識され得る。
【００７３】
１．交感神経鎖の疼痛系に関する疾患
交感神経鎖の一部は、脳に疼痛を報告する神経の広範なグループ、すなわち求心性神経である。過活動交感神経鎖症候群（「ＯＡＳＣＳ」）には、交感神経鎖の求心性疼痛系を含めることができ、中程度から重度までの慢性疼痛、および軽く触れただけでも過敏症を生じ、これは重度の疼痛を引き起こし得る。例としては、非常に重度の慢性痛症候群および発痛点症候群、例えば、線維筋痛、および重篤な過敏性腸症候群、原因不明の背中痛の多くの症例（例えば、坐骨神経痛）、性交疼痛症（ｄｙｓｐａｒｕｎｉａ）、および片頭痛が含まれる。耳鳴はこのカテゴリーの中の別の状態である。交感神経鎖の疼痛神経のＯＡＳＣＳによって引き起こされるさらに多くの疾患および疼痛の状態が存在し、これらはごくわずかな例である。これらの障害の存在の知識さえも医師の間では非常に乏しいので、しばしば、患者は仮病であるとか、よい気分になるために鎮痛剤を所望しているとか、または何らかの精神医学的な問題を有しているとレッテルを貼られる。この処置は、高用量のモルヒネまたは同様の物質を用いても以前には処置できなかった疼痛の９５％をも効果的に抑制する。Ｈｏｗａｒｄ  Ｈｕｇｈｅｓはこの状態に苦しんでいた可能性があり、それによって、なぜ彼が生涯最後の１０年間に衣服を付けずにベッドで寝たままで、モルヒネを自分で投薬しながら過ごしたのかを説明することが可能である。彼の意図は、単に疼痛神経のＯＡＳＣＳからの重度の疼痛を抑制することであったと考えられる。疼痛外来はこれらの状態からの救済を求める人で満ちている。この処置は顕著な救済を提供する可能性がある。
【００７４】
２．筋肉の慢性の過緊張に関連する疾患
交感神経鎖は、組織および器官に供給する血管の筋肉壁における筋肉の緊張を制御することによって、身体のすべての組織および器官への血流を制御する。血流を制御する交感神経鎖が過度に作動するとき、小血管は、身体の罹患した領域中で正常に弛緩できない。本質的には、本発明者が提案していることは、レイノー現象に類似の状態は手および足だけで起こるのではなく、種々の内臓においても起こるということである。この処置がレイノーにおける手および足の冷えおよび疼痛を完全に抑制し得るのと同時に、これは、腎臓を含む種々の器官への血流を増加させる。手および足が、戻った血流に伴って正常な色およびぬくもりに戻るのと同時に、腎臓は、正常な血流が回復したときに再度機能する。本発明者は、レイノーおよび「自己免疫疾患」によって失われた器官の機能の多くが、器官がその機能を維持するための器官への十分な血流を妨害する、絶え間ない過度の筋肉の緊張（過緊張）によって実際に引き起こされていると提示した。過緊張が非常に重度である場合、器官はすべての機能を失い、「死ぬ」可能性がある。本明細書に議論されているように、本発明者は、過度の作動は、ヘルペスウイルス、特に、ＨＳＶ−ＩＩによって引き起こされ、このウイルスは、交感神経鎖の神経に優先的に生息し、小疱が存在しない場合でさえ、感染性ウイルスの産生によって常に活性であることが証明されていると考えている。帯状疱疹と同様に、１つの神経が高度に悪化して過緊張を引き起こし、次の神経が比較的正常に機能する可能性がある。神経によるこの選択は、過緊張が１つのみまたは２つの器官を悪化させるかに関してそれほど選択的であり得る理由である。患者は、作動命令によって活性化されない場合に、筋肉が正常な休止緊張まで弛緩することの筋肉の中程度から重度の慢性的な不全の状態を経験する可能性がある。本発明の処置はＯＡＳＣＳを抑制し、過緊張状態にある筋肉を、ほぼ正常な休止緊張または筋緊張まで戻すことを可能にする。小血管の筋肉壁の過緊張の一例は、手および足の組織への適切な血流を妨害するレイノー病である。この状態は、重度の疼痛、風邪、暗赤色または青色の手および／または足を生じ、これは、組織死ならびに指、手、つま先、および／または足の頑丈さの喪失へ進行し得る。血流のこの限定は、器官の機能不全から生じる多くの異なる疾患および最終的に生命を維持できなくなることの原因であると思われる。自己免疫疾患を伴うかまたは伴わない慢性腎不全はよい例である。別の例は冠状動脈の慢性痙攣（プリンツメタル型狭心症）であり、これは、過緊張が起こっている血管壁のセグメントを開いたままに維持するためにステントを必要とし得る。これは、冠状動脈のバルーン拡張を有する患者においてしばしば見られる状態である。別の例は脊柱側弯症である。これは、小児の傍脊椎筋肉の慢性的な弱まらない痙攣が、形成中の骨を絶え間ない痙攣によってＳ字型曲線に歪める場合である。この曲線の一部分は、痙攣の領域である。脊柱におけるＳ字型の曲がりは、調節湾曲なしで被害者の頭が側方に曲がるのではなくまっすぐ保つような補償である。成人における重度の脊柱後弯症（「円背」などの広範な屈曲によって特徴付けられる脊柱の変形）は、胸部脊柱筋肉全体の重度の慢性痙攣によって引き起こされ、これは、前方への曲線に沿って背中を曲げさせて、首を垂直線の前方へ突出させ、腹部領域についても同様である。本発明に従って処置できる別の状態はデュピュイトラン拘縮であり、この状態においては、中指および薬指の腱および筋肉が弛緩できず、従って、永続的に「鉤爪」位置であることを強いられる。さらなる状態には、肺高血圧および／または肺線維症が含まれる。ＯＡＳＣＳによって引き起こされる他の疾患は、本願の教示に鑑みて、当業者には明白である。これらのすべては、正常な休止状態まで弛緩できない筋肉、および筋肉を弛緩させることのこの不可能性によって引き起こされる疾患または状態の例である。
【００７５】
３．突然の筋痙攣症候群（「ＳＭＳＳ」）過緊張に関連する疾患
ＳＭＳＳ過緊張はＯＡＳＣＳの一部であり、身体のいずれかの筋肉の痙攣を引き起こし得る。これらの筋肉は、比較的正常な休止緊張から、しばしば重度の疼痛を引き起こす即時性の高痙攣まで突然に進行し、これが非常に重要な領域にある場合には、深刻な二次的効果を引き起こし得る。ＳＭＳＳは、被験体に、身体のいずれかの筋肉の突然の痙攣を経験させる。しばしば、この痙攣は、数分後（１０分後）に治まるが、時折、これは長い時間（１２０分以上）継続し、その後、突然に正常まで弛緩する。ＯＡＳＣＳが引き起こす過緊張とＳＭＳＳとの間の違いは、ＳＭＳＳが、比較的正常な休止緊張から、即時的なしばしば重度の疼痛を引き起こす高痙攣まで、筋肉を突然に進行させることである。痙攣が非常に重要な領域にある場合には、これは、環状動脈収縮などの深刻な二次的な効果を引き起こし得る。心臓の損傷および死をしばしば引き起こす突然の冠状動脈痙攣は、米国における死亡の最も一般的なメカニズムの１つである。これは、「心臓発作」と呼ばれているものの原因の１つである。他のいくつかの例は、斜頸（ｔｏｒｔａ  ｃｏｌｌｉｓ）（この状態では、首の筋肉が突然痙攣し、頭を一方向にねじり、しばしば、数分間から数時間の間、治まらない）、ナットクラッカー（ｎｕｔｃｒａｃｋｅｒ）食道症候群（食物を飲み下すときに食道の筋肉が突然に痙攣し、極度の疼痛を引き起こし、通常は３０分以内に正常に戻る）であり、ＳＭＳＳによって多大な背中の疼痛が起こる。別の例は、それほど制御を伴わない膀胱または腸からの突然の排泄である。
【００７６】
４．慢性および突然発症する過緊張
ある場合において、カテゴリー２または３のいずれにも容易に分類されない状態は、ある程度の継続性または慢性の過緊張を示すだけでなく、ある程度の痙攣もまた示す。この１つの例は、ある種の胃腸の機能不全および不適切な膀胱活性、例えば、腸または膀胱からの突然の排泄である。膀胱における徴候は、しばしば、前立腺の大きさの増大のせいであり、しばしば、良性前立腺肥大またはＢＰＨと呼ばれ、これは先に本明細書で議論された。
【００７７】
５．睡眠障害または不穏下肢症候群
重度の睡眠障害は、過緊張に起因して、体軸筋を弛緩できないことによって引き起こされ得る。この問題は、筋肉の過緊張がない場合には認められないが、しかし、睡眠が開始する前に、体性筋が所定のレベルまで弛緩することが必要である。過緊張は、この弛緩を妨げ得、睡眠を妨げ得る。睡眠障害と不穏下肢症候群の両方は、上記に議論したように、ＳＮＳの疾患によって引き起こされ得、本発明の処置によって抑制可能である。
【００７８】
６．重度の疲労
重度の疲労は、しばしば、いかなる現在の処置によっても軽減できない。これは、おそらく、血流の制限を引き起こすＳＮＳのヘルペス感染によって引き起こされるＯＡＳＣＳおよび過緊張の機能である。絶え間なく過緊張にあることは、弛緩および休息または睡眠を妨害し、これは、次には、絶え間ない疲労をもたらす。
【００７９】
７．交感神経機能機能の喪失
交感神経機能の喪失は、何らかの自律筋肉の何らかの機能の制御の喪失、または感覚の喪失、またはその両方の喪失を伴って起こり得る。これは、上記の１〜６ほど一般的ではない。そして、その影響は通常は上記の１〜６ほど重大ではない。１つの例は、重度のいびきを引き起こし得る、部分的または完全のいずれかの軟口蓋の制御の喪失であり、これは、睡眠時無呼吸症候群の一部であり、また、会話しているときや笑っているときにいびきのような音を起こし得、または食物が軟口蓋の下に入り込んでしまう状態を起こし得る。別の状態は、Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１６版、２３９５頁において議論されているような脳神経麻痺である。別の例は、食道のアカラシア（ａｃｈｏｌａｓｉａ）であり、この状態では、食道は単に正常に収縮しないが、ナットクラッカー食道におけるような痙攣は起こさず、しかし、交感神経鎖によって制御される下半分において、本質的にたるんで不活性になる。この新たな処置は、これらのすべての状態の進行を効果的に抑制し得る。
【００８０】
本発明者は、本発明の一部として、式（Ｉ）または（ＩＩ）の抗ヘルペス化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の投与が、ＯＡＳＣＳの徴候または症状が初期に軽減された後でさえ、所望のレベルで継続されなければならないことを発見した。すなわち、この処置の次の用量が６〜１２時間を超えて遅れる場合、疾患状態の徴候または状態は元に戻る可能性があり、このことは、次の用量を摂取する時間になったときに患者に思い出させる。
【００８１】
本発明者の発見および観察は、本発明の別の局面に導き、これは、被験体のＳＮＳの異常な機能、例えば、血管を通した組織または器官への血流の減少などから生じる組織または器官の疾患を処置するための方法である。この方法は、（ａ）罹患した組織または器官への血流を増加させるために十分な期間の間、ＨＳＶ−ＩＩなどのヘルペスウイルス感染を有するヒト被験体に、抗ヘルペス化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程、および（ｂ）被験体のＳＮＳが正常化されるように、すなわち、罹患した組織に供給する血管の正常な緊張を達成するための期間を超えて、被験体への化合物の投与を維持する工程を包含する。
【００８２】
一旦、ウイルスの細胞内活性が、十分な濃度のペンシクロビルなどの活性化合物によって阻害されると、交感神経ニューロンの刺激が減少し、交感神経ニューロンの作動の異常に増加した作動が減少する。交感神経の疼痛ニューロンおよび緊張ニューロンが作動を減少させるとき、疼痛および筋肉の異常な過緊張は減少または消失する。平滑筋が正常な緊張まで弛緩するとき、これらの異常な収縮によって引き起こされる徴候または症状群の全体が減少する。二次的な効果として、血流の減少によって引き起こされる徴候もまた減少する。組織低酸素症によって引き起こされる疼痛と同様に、交感神経ニューロンの異常な作動によって引き起こされる疼痛もまた消失する。
【００８３】
本発明は２つの局面：処置および予防を有することが認められる。処置局面は、顕著に進行し、器官または組織の機能が減少した状態を対象とし、被験体は、その状態の進行した徴候または症状を示す。予防局面は、顕著に進行しておらず、器官または組織の機能がわずかに減少している場合のある状態を対象とするが、被験体の徴候または症状は明白ではない。従って、予防局面は、器官または組織への血液の減少と関連する疾患の進行を予防するための方法として記載でき、この方法は以下の工程：
（ａ）疾患の徴候または症状についてヒト被験体を試験する工程、
（ｂ）患者がヘルペスウイルスに感染しているか否かを決定する工程；および
（ｃ）このようなウイルスの被験体宿主がこのような徴候または症状を示す場合、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、疾患の進行を予防するために十分な期間の間、被験体に投与する工程、を包含する。
【００８４】
方法が疾患を処置するためかまたは予防するためかに関わらず、化合物は、疾患の徴候または症状の改善を生じ、かつ被験体が正常レベルで機能することを可能にする時間およびレベルで投与される。結果を達成するために必要とされるレベルおよび時間の長さは、人によって変動する可能性があり、薬物を投与することおよび患者を評価することの技術に精通した医師によって決定可能である。徴候または症状の減少は、ある場合においては１日以内に見られ得るが、しかし、一般的には、化合物は、ポジティブな結果が見られるためには、少なくとも１週間以上の間投与されなければならない。ヘルペス感染はＳＮＳにおいて休眠状態で留まっているので、投与は、特定の個体について有効であることが示されているレベルで、大部分の場合、被験体の人生の残りの期間の間、継続する。この方法は、男性被験体と女性被験体の両方のために有用である。非常に高用量においては、男性の精巣に対するこの化合物の効果のために、男性の性欲が顕著に減少する可能性がある。女性にはそのような問題は見られないはずである。
【００８５】
今日の抗ウイルス薬物の認可された使用に関しては、この分野において優勢な意見は、抗ヘルペス薬物が、腎機能を損なっている患者には危険であるというものである。薬物マーカー（ＮｏｖａｒｔｉｓのＦＡＭＶＩＲ（登録商標）ならびにＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＺＯＶＩＲＡＸ（登録商標）およびＶＡＬＴＲＥＸ（登録商標））は、クレアチニンクリアランスによって測定される腎機能に比例して、薬物の量を減少させることを教示している。例えば、正常の５０％であるクリアランスを有する人は、陰部ヘルペスの激増のために５０％のＦａｍｖｉｒ（登録商標）を得るべきである。クリアランスが正常の２５％である場合、患者は２５％の用量のＦａｍｖｉｒ（登録商標）を得るべきである。Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）については、製造業者は、同じ用量であるが、より長い間隔で摂取することを推奨している。５０％の腎機能を有する人は、４時間毎ではなく８時間毎に薬物を摂取する。Ｖａｌｔｒｅｘ（登録商標）については、用量の減少と時間間隔の延長の両方が推奨される。
【００８６】
本発明に従って、それを必要としている患者に投与される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の量は、所望の結果を得るために１日を通して持続されたレベルである。個体によって、化合物は、処置される被験体のために必要とされる総量を与えるために、および１日を通して必要とされる十分に高いレベルで化合物を維持するために、１日を通して、一般的には１日に３〜１０回、有効なレベルを維持する様式で投与される。１日に３〜６回が有用であり、６時間毎に４回の等しい用量が特に有用である。用量は、国際公開ＷＯ  ２００６／１２７２１７  Ａ２において他の化合物について教示されている、ＨＳＶ−ＩＩなどのヘルペスウイルスの処置のために一般的に使用される既知の化合物の用量よりも高い。化合物は、１日あたり少なくとも１５０、好ましくは３００〜４００ｍｇ／ｋｇのファムシクロビルに等しい割合で投与され、これは、６時間毎、すなわち、２４時間の時間内に４回薬物を摂取することを意味し、その結果、２４時間の時間内に摂取される総量は、体重１ｋｇあたり１５０〜４００ｍｇのファムシクロビルに活性が等価である。
【００８７】
組織または器官の損傷および瘢痕が起こる前に高用量の抗ヘルペス薬物が投与される場合、特に、血管がこれらの器官に供給し、器官の機能はほぼ正常まで戻ることができ、そのとき、痙攣および過緊張は緩和される。
【００８８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ウイルスが作用しているニューロンの細胞質に到達する可能性が増加している。神経細胞の外側の抗ヘルペス薬物の濃度は、これらの細胞の内側の顕著な濃度を達成するために高くなっている必要がある。有効であるために、薬物は、ウイルス複製が起こっている細胞に浸透し、抗ヘルペス薬物の標的であるウイルスのチミジンキナーゼを停止させなければならない。ファムシクロビルは、特に有効であることが見い出されているが、しかし、以後本明細書で示される他の化合物もまた、患者および状態の進行によっては作用する。薬物は、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり、１５０〜４００ｍｇのファムシクロビルに等価な効果であるレベルで投与され、一般的には、４回用量に分割される。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物は、バラシクロビルと比較して、高度に水溶性であり、特に、ｐＨ６〜１０の間の水性加水分解に対して著しくより安定であることが国際公開ＷＯ２００６／１２７２１７  Ａ２から知られている。式（ＩＩ）の化合物の薬物動態学的研究はまだ公開されておらず、生理学的な機能の複雑な相互作用が任意の薬物のバイオアベイラビリティーに影響を与えることを受容すると、上述の改善した溶解性および安定性の特徴が、このような化合物の血漿へのより良好な吸収を生じ得、より長い滞留時間を用いると、バラシクロビル（５５±９％）およびファムシクロビル（７７±８％）と比較して、活性な親の薬物であるアシクロビルのより高い経口バイオアベイラビリティーを生じる可能性があることは、当業者には依然として想定されることである。もしこれが本当であるならば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の予測よりも低い用量が、１５０ｍｇ／ｋｇ／日の比較物ファムシクロビルに等価な用量を達成するために必要とされる可能性がある。
【００９０】
ヘルペスウイルス散布性、前駆症状、および小疱の激増の予防
本願における発明者は、ＦＤＡによって認可された量より多い特定の２−アミノプリン誘導体を使用する特定の自己免疫疾患の処置を記載している、米国特許第５，５５９，１１４号（「’１１４」）および国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９５／１６２０７（「１６２０７」）の先行技術の教示を知っている。’１１４特許および１６２０７出願の教示に従うと、１つの有効な化合物は、１００ｋｇ被験体のために１日あたり２０〜５０ｇのレベルのアシクロビル（またはその前駆体であるバラシクロビル）（または５〜１０ｇのバラシクロビル）であった。別の化合物は、１００ｋｇの被験体について１日あたり約４〜１０ｇ（１２ｇ／ｋｇ／日まで）のファムシクロビル（ペンシクロビルの前駆体）であった。ＨＳＶ−ＩＩ感染を有する被験体について、自己免疫疾患の徴候または症状を抑制するために使用される薬物を用いて、そのように教示される以下の処置レジメンにおいて、本発明の発明者は、’１１４特許に記載されたファムシクロビルの高用量レジメンが何年間も続いた場合でさえ、被験体の自己免疫疾患の徴候または症候は改善されるが、被験体は継続して苦痛を受けていることを観察した。加えて、被験体は、継続して前駆症状の出現、小疱の激増、およびウイルス散布性を有していた。前駆症状は、ヘルペス小疱が２４〜４８時間以内に見られた領域における刺痛、疼痛、またはその両方の感覚である。これは、小疱が予定通りに現れるという非常に信頼できるシグナルである。小疱は、ウイルスが侵入した細胞を破壊するウイルスの複製プロセスの結果として、皮膚または種々の粘膜上で見られる水膨れまたは潰瘍である。ウイルス散布性は、前駆症状または小疱形成が存在しない場合であっても、ウイルスが皮膚上で活性であり、皮膚の接触、キス、性交、またはオーラルセックスによって別の被験体に伝染可能であることを意味する。
【００９１】
本発明者は、この処置に対するさらなる利点に気付いている。少なくとも１種のヘルペスウイルス（ＨＳＶ−ＩＩ）が、小疱が皮膚上に存在しない場合でさえ、感染性ウイルスを絶え間なく産生することは、周知でありかつ受け入れられている。感染したパートナーが小疱を有しておらず、かつ近い過去に小疱を有していなかったときに、以前に感染していなかった人において少なくとも７０％の新たなＨＳＶ−ＩＩの感染が起こったことが、現在、医療の専門家によって受け入れられている。この小疱を伴わないウイルスの放出の現象は、「ウイルス散布性」と呼ばれ、これは、小疱を伴わないウイルス散布性の省略表現である。
【００９２】
ウイルス散布性は、２つの結果、すなわち宿主における以前に感染していなかった神経の感染、および以前に感染していなかった新たな人への伝播を有する。ウイルスの産生および放出のメカニズムは、両方について同一である。本発明者は、他の神経の感染を有する人における新たな神経の感染には、鋭い疼痛が伴うことが多く、これは、新たに感染した神経が神経分布している領域中で感じられることに気付いている。以前に感染していなかった人において、類似の感覚が存在する。これは、初期感染は、常に、領域中で鋭い疼痛として感じられるからであり、これは、しばしば、２４時間後に小疱を形成する。しかし、以前に感染しており、かつ継続する免疫応答を有する人において、以前に感染していなかった神経へのウイルスの伝播は鋭い疼痛を生じるが、小疱は一部の時間にのみ形成し、適格な免疫系を有する患者のうちで２０％未満であると見積もられる。
【００９３】
３００ｍｇ／ｋｇ／日のファムシクロビルの用量において、これらの全ての感覚は抑制され、ＨＳＶ−ＩＩの継続する感染を有する人の表面上で新たな小疱は形成しない。このことを、本発明者は、ウイルス散布性が劇的に、すなわち少なくとも９０％減少したことを意味すると解釈している。おそらくウイルス散布性は完全に停止している。
【００９４】
これは強力な意味合いを有する。なぜなら、これは、ＨＳＶ−ＩＩを含むヘルペスウイルスに感染した人が、彼らからのウイルス散布性を抑制でき、従って、彼ら自身の身体において、および感染していないパートナーに、さらに伝播することを予防する技術を実証するからである。本発明者の発見以前には、現在のまたは最近できた小疱がない場合でさえ、感染者から非感染者へのこのウイルスの伝播を予防するのに良好かつ効果的である技術は存在しなかった。おそらく最良の技術はコンドームであったが、当然、多くの人々は、性病の伝播のリスクが存在する場合でさえ、一貫してコンドームを使用することを拒否する。ＡＩＤＳが皮膚の切り傷によって伝播することが医学界においては受け入れられている。ヘルペス小疱病変は、そこを通してＡＩＤＳが伝播する皮膚の切り傷の入り口の１つである。従って、ヘルペスウイルスの伝播を抑制することは、ヘルペスの伝播を停止することを超えた利点を有し、ヘルペスが引き起こすと本発明者が考える疾患には、以前には「自己免疫疾患」と呼ばれていた疾患の、すべてではないにしてもほとんど、ならびに交感神経鎖の細胞中で生息および複製するヘルペスウイルスによって引き起こされる交感神経鎖の不適切な低活性および過活性の疾患が含まれる。新たな患者のＨＳＶ−ＩＩ感染を予防するためにこの処置を使用することは、以前にはＡＩＤＳに感染していなかった患者に侵入することになるＡＩＤＳ入り口を有する患者の数を減少させる。
【００９５】
小疱形成および前駆症状は、１５０ｍｇ／ｋｇ／日のファムシクロビルに等価である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与することによって抑制され得、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の量は、医師が決定し得る多数の因子、例えば、年齢、性別、免疫系の状態、およびその他に応じて個体によって変動し得る。従って、本発明の方法および生成物は、男性と女性の両方、若年者および老人、および種々の民族集団において有用である。本発明者は、３００ｍｇ／ｋｇ／日のファムシクロビルの継続用量を用いて、小疱形成の完全な抑制を観察している。加えて、ウイルス放出の感覚のすべて、およびＨＳＶ−ＩＩ感染に苦しむ患者における新たな神経感染を完全に抑制する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の用量レベルは、等価である。これらの処置が、小疱形成、前駆症状、および小疱を伴わないウイルス散布性を抑制すると結論付けることは合理的である。
【００９６】
自己免疫疾患を有する患者は、彼らがヘルペス（ｃｏｌｄ  ｓｏｒｅｓ）および陰部ヘルペスのための抗ヘルペス薬物を処方されると、時折、気分が良くなり得ることが以前に注目されていた。この観察に引き続き、従来の用量およびこれらの薬物の推奨用量よりも高い用量を用いた自己免疫疾患を処置するための試みがあった。例えば、’１１４特許は、１日あたり６４ｇまでのアシクロビル、または１日あたり１２ｇまでのファムシクロビルを摂取することを教示している。「従来の」ヘルペスの激増については、ファムシクロビル（ＦＡＭＶＩＲ（登録商標））についての推奨される最大用量は１日あたり２ｇである。アシクロビル（ＺＯＶＩＲＡＸ（登録商標））については、推奨される最大用量は１日あたり４ｇである。’１１４の用量が、ヘルペス感染を有する被験体において前駆症状または小疱形成の激増の顕著な減少を引き起こしたという観察はなされなかった。
【００９７】
’１１４特許は、１日あたり４０から５０ｇの間の好ましい用量のアシクロビルが、狼瘡患者における疼痛、筋肉の痙攣、関節の圧痛、および蝶型紅斑を制御したことを教示している。’１１４特許は、同じ効果が、１日あたり１０〜１２ｇのファムシクロビルを用いても得ることができることを教示しており、これは、この薬物の、アシクロビルと比較した場合の、より高い溶解性およびバイオアベイラビリティーのためである。しかし、このレベルにおいてさえ、被験体は、前駆症状および小疱の激増をなお継続して経験した。
【００９８】
本発明の別の局面は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｋｇ／日（および約４００ｍｇ／ｋｇ／日まで）の用量のファムシクロビルに等価である投薬量で、好ましくは、６時間毎に摂取する４回の用量に分割して、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。このレベルにおいて、新たな小疱形成は、前駆症状感覚とともに撲滅する。そして、これはまた、小疱の提示を伴うことなく、すべてではないとしても、大部分のウイルス散布性もまた撲滅する。１日あたり３００〜４００ｍｇ／ｋｇのファムシクロビルの等価物を摂取することは、６時間毎、すなわち、２４時間の間に４回薬物を摂取することを意味し、その結果、２４時間の間に摂取される総量は３００〜４００ｍｇ／ｋｇに等しく、これは、通常は、前駆症状、新たな小疱形成、継続する慢性疼痛を完全に抑制するとともに、ウイルス散布性を減少させる。このウイルス散布性は、処置の非存在下で見られるレベルの１０％以下まで減少する。
【００９９】
これらの細胞の内部で顕著な濃度を達成するためには、神経細胞の外側で極度に高用量の抗ヘルペス薬物が必要になる。有効であるためには、薬物は、ウイルス複製が起こる場所である細胞と、抗ヘルペス薬物の標的であるウイルスチミジンキナーゼを透過しなくてはならない。
【０１００】
ヘルペスウイルスの処置
式（Ｉ）の特定の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は新規化合物であり、従って、異常なＳＮＳから生じる疾患に対して、または前駆症状もしくは小疱の激増を予防するために有用であるのみならず、標準的なヘルペスの激増を処置するためにも有用である。低レベルの化合物は、ＺＯＶＩＲＡＸ、ＦＡＭＶＩＲ、ＶＡＬＴＲＥＸ、ＤＥＮＡＶＩＲなどの製品について当該分野において既知の方法に従って、単純ヘルペスウイルスを処置するために使用され得る。
【０１０１】
この方法は、ペンシクロビルに由来する場合に式（Ｉ）の化合物について、ヘルペスＨＳＶ１、ＨＳＶ２、またはＨＺＶを処置するために特に有用である。ガンシクロビルに由来する式（Ｉ）の化合物については、この化合物は、サイトメガロウイルスまたは単純ヘルペス性角膜炎を処置するために特に有用である。
【０１０２】
本発明のこの局面において有用である新規化合物は、式（Ｉ）またはその薬学的に受容可能な塩の化合物であり、ここで、式（Ｉ）は、
【０１０３】
【化６】
2011513433.tif 000007
であり、
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；Ｒ１は
【０１０４】
【化７】
2011513433.tif 000008
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり；ならびにＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４（ここで、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである）、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【０１０５】
【化８】
2011513433.tif 000009
であり、
ここで、ｎおよびＲ３は定義された通りである。
【０１０６】
これらの化合物は、以下の米国特許において議論されるような様式で投与される：１９８０年４月２２日にＳｃｈａｅｆｆｅｒに対して発行された米国特許第４，１９９，５７４号；１９８２年１０月１９日にＶｅｒｈｅｙｄｅｎらに対して発行された同第４，３５５，０３２号；１９９０年９月１８日にＢｅａｕｃｈａｍｐ，Ｌ．に対して発行された同第４，９５７，９２４号；１９９１年１０月２２日にＫｒｅｎｉｔｓｋｙらに対して発行された同第５，０５９，６０４号；１９９３年９月２１日にＨａｒｎｄｅｎらに対して発行された同第５，２４６，９３７号；１９９３年１０月５日にＨａｒｎｄｅｎらに対して発行された同第５，２５０，６８８号；および１９９１年１２月２４日にＪａｒｖｅｓｔらに対して発行された同第５，０７５，４４５号。これらの各々は参照として本明細書に援用される。有用な手引きは、２００６年１１月３０日に公開された、国際公開ＷＯ  ２００６／１２７２１７  Ａ２においてもまた見い出され、これもまた参照として本明細書に援用される。投与するための有効量は、本明細書で先に議論されたものよりも少なく、１日あたり約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１日あたり約１００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲であり得る。
【０１０７】
本発明において有用な化合物
本発明に従って疾患を処置するために有用な抗ヘルペス化合物は、以下の式（Ｉ）および（ＩＩ）によって表されるものによって例示される。
【０１０８】
式（Ｉ）は以下の通りである。式（Ｉ）の化合物のいくつかは新規であると考えられる。
【０１０９】
【化９】
2011513433.tif 000010
式中、ＡはＣＨ２またはＯであり；Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ（ここで、アルコキシは、１〜６個の炭素原子である）、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり；Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【０１１０】
【化１０】
2011513433.tif 000011
であり、特に、後者では、Ｒ４はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ｎは１〜４、特に、１であり、およびＲ３はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキル、特に、Ｈであり；Ｒ１またはＲ２の他方は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は１〜５個の炭素原子のアルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４、プロリン、ヒドロキシプロリン、または
【０１１１】
【化１１】
2011513433.tif 000012
であり、
ここで、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は定義された通りである。
【０１１２】
式（ＩＩ）は以下の通りである。
【０１１３】
【化１２】
2011513433.tif 000013
式中、ＡはＯＨであり、Ｒは
【０１１４】
【化１３】
2011513433.tif 000014
であり、ここで、ｎは１〜４であり、およびＲ’はＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである。
【０１１５】
ＡがＯＨで表される式（Ｉ）または（ＩＩ）については、プリン環の代替的な表示は以下であることが注記されるべきである：
【０１１６】
【化１４】
2011513433.tif 000015
本願の発明において用途を見出す式（Ｉ）の代表的な例には、表１〜３に示されるものが含まれる。本願の発明において用途を見出す式（ＩＩ）の代表的な例には、表４に示されるものが含まれる。他のものは、上記および下記で式（Ｉ）または（ＩＩ）に関連する教示および記載を適用する際に当業者に明白となる。
【０１１７】
【表１−１】
2011513433.tif 000016
【０１１８】
【表１−２】
2011513433.tif 000017
【０１１９】
【表２−１】
2011513433.tif 000018
【０１２０】
【表２−２】
2011513433.tif 000019
【０１２１】
【表３−１】
2011513433.tif 000020
【０１２２】
【表３−２】
2011513433.tif 000021
以下の表４において、置換基Ｒ’は１〜４個の炭素原子のアルキルを例示する。
【０１２３】
【表４】
2011513433.tif 000022
本明細書で使用される場合、以下の用語は示された意味を有する。
【０１２４】
「１〜４個の炭素原子のアルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状アルキル鎖をいい、これには、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、イソ−プロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、シクロプロピル（「ｃ−Ｐｒ」）、ｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、イソ−ブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、ｓｅｃ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、ｔｅｒｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）などが含まれる。同様の様式で、「１〜５個の炭素原子のアルキル」は、同様のファミリーメンバーを含み、これには、シクロペンチル（「ｃ−Ｐｅｎｔ」）などが含まれる。「１〜６個の炭素原子のアルコキシ」という用語は、酸素原子リンカーを介して結合されている直鎖、分枝鎖、または環状アルキル鎖をいい、これには、メトキシ（「ＭｅＯ」）、ｎ−プロポキシ（「ｎ−ＰｒＯ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシ（「ｔ−ＢｕＯ」）、シクロヘキサノキシ（「ｃ−ＨｅｘＯ」）などが含まれる。
【０１２５】
本明細書に列挙された特定の化合物の命名は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）によって推奨される命名法に準拠しており、このような名称は当業者によって認識されている。
【０１２６】
薬学的に活性な化合物の任意のグループと同様に、あるグループは、それらの末端用途適用において好ましい。式（Ｉ）の化合物が、ＡがＣＨ２であることを含む、本発明の１つの局面において、ＢがＨであり、Ｒ１が１−アミノシクロプロピルカルボキシレートであることが好ましい。ＢがＨであり、Ｒ１が１−アミノシクロプロピルカルボキシレートであり、そしてＲ２がＨであることがより好ましい。式（Ｉ）の化合物が、ＡがＯであることを含む、本発明の別の局面において、ＢがＯＨであり、ｎが１であり、そしてＲ３がＨであることが好ましい。ＢがＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ２がＣ（Ｏ）ＭｅまたはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ｉ−Ｐｒであることがより好ましい。
【０１２７】
本発明において有用な化合物は、結晶型で、または水和物として、または薬学的に受容可能な塩の型であってもよい。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩の例は、塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、酢酸などの薬学的に受容可能な酸とともに形成された酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物には１つ以上のキラル中心が存在していてよく、それゆえに、このような化合物は、立体異性体として存在し得ることが当業者によって認識される。すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物が本発明の中で意図され、好ましい実施形態は、単独エナンチオマーおよび単独ジアステレオマーである。
【０１２８】
式（ＩＩ）の化合物は、構造的に類似している化合物の製造のために化学分野で公知であるプロセスによって調製されてきた。このような技術は、当該分野において周知でありかつ理解されている。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／１２７２１７Ａ２を参照のこと。
【０１２９】
より具体的には、以下のスキーム１に図示されるように、アシクロビルは、アシル化反応条件下で、アミノ保護基を有する式Ａの化合物と合わされ、エステル形成を生じる。カルボジイミドなどの周知のカップリング試薬が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの添加物の使用を伴うかまたは伴わずに、エステル形成を容易にして、式Ｂの化合物を生じるために使用されてもよい。この反応はまた、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施されてもよい。この反応は、ピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で好都合に行われる。
【０１３０】
【化１５】
2011513433.tif 000023
式Ｂの化合物は、分子に有害な影響を与えることなく、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）保護基を除去するために適切である試薬で処理される。このような保護基を除去するための条件は、当業者の知識の範囲内である。この場合、式Ｂの化合物は、塩化メチレンなどの適切な溶媒中のトリフルオロ酢酸で処理されて、所望の式Ｃの化合物を提供する。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上記の式（ＩＩ）などの構造的に類似の化合物の製造のために、化学分野において公知であるプロセスによって調製される。このような技術は周知であり、当該分野において理解されており、そして以下のスキーム２に図示されている。
【０１３２】
【化１６】
2011513433.tif 000024
より具体的には、ペンシクロビル（１、Ａ＝ＣＨ２）またはガンシクロビル（２、Ａ＝Ｏ）は、アシル化反応条件下で、適切な無水物型３で処理することにより、非対称モノエステルに転換でき、化合物型４を生じる。アシル化反応条件下でのＮ保護アミノ酸型５を用いる４の処理は、非対称ジエステルを提供し、これは、窒素保護基の除去後に、所望の生成物６を与える。あるいは、アシル化反応条件下での、典型的には３当量のＮ基保護アミノ酸５を用いる、ペンシクロビル（１、Ａ＝ＣＨ２）またはガンシクロビル（２、Ａ＝Ｏ）の処理は、窒素保護基の除去後に、対称ジエステル７を生じる。カルボジイミドなどの周知のカップリング試薬が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの添加物の使用を伴うかまたは伴わずに、エステル形成を容易にするために使用されてもよい。この反応はまた、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施されてもよい。この反応は、ピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で好都合に行われる。アシル化条件の制御および窒素保護基の選択は、所望のモノまたはジエステル生成物の収率を最適化するために必要であり、このような可変形は、保護基を除去するための条件と同様に、当業者には明白である。式（Ｉ）の「Ｂ」がＯＨ以外の部分である、他の出発物質は、本発明において有用な化合物を得るために使用されてもよい。
【０１３３】
この例において、分子に有害な影響を与えることなく、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）保護基を除去するために適切である試薬には、塩化メチレンなどの適切な溶媒中のトリフルオロ酢酸が含まれる。４−ヒドロキシル基に対して代替の置換基を有するアナログへの合成経路は当該分野において周知である。
【０１３４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、単独で、または薬学的組成物の型で投与可能であり、すなわち、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤とともに合わされ、その割合および性質は、後で議論されるように、溶解度および選択された化合物の安定性を含む化学的特性、選ばれた投与の経路、および標準的な薬学的実務によって決定される。
【０１３５】
投与
当業者は、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を用いてウイルスに現在感染しておりかつ徴候を示している患者を処置することによって、または将来の徴候の激増のリスクがある感染患者を予防的に処置することによって、ヘルペスウイルス感染に影響を与え得ることを認識している。従って、「処置」および「処置する」という用語は、ヘルペスウイルス感染および／またはその徴候の進行を遅延、中断、阻止、制御、または停止することがあり得るが、しかし、必ずしもすべての徴候または感染の全体的な排除を示すものではなく、そしてこのような予防的処置を含むことが意図される、すべてのプロセスをいうことが意図される。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の「有効量」という用語は、一定の量、すなわち、本明細書に記載されるヘルペスウイルス感染を処置する際に有効である投薬量をいう。当業者としての担当の診断医は、従来的な技術の使用によって、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって、有効量を容易に決定できる。有効量、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の用量を決定する際には、多数の因子が担当の診断医によって考慮され、これには、投与される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；使用される場合、他の抗ウイルス剤の同時投与；哺乳動物の種；そのサイズ、齢、および全体的な健康；特定の感染ウイルス；感染の関与および重篤度の程度；個々の患者の応答；投与の様式；投与される調製物のバイオアベイラビリティー特徴；選択された用量レジメン；他の同時医薬の使用；ならびに他の関連する状況が含まれるがこれらに限定されない。
【０１３７】
本発明の目的のために、治療有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与することは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物それ自体が、適切な薬学的組成物を介して投与され、そしてこの化合物が、その必要がある被験体に投与された際に、アシクロビル、ペンシクロビル、またはガンシクロビルに転換される方法を包含することが理解される。例えば、上記の表１〜３に示されるペンシクロビルまたはガンシクロビルのエステルを投与することは、血漿レベルのペンシクロビルまたはガンシクロビルをそれぞれ生じ、これは、活性な物質であると考えられている。
【０１３８】
一般的に、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、経口的に、直腸に、膣に、局所的に、筋肉内に（ＩＭ）、静脈内に（ＩＶ）、または非経口的に投与されてもよいが、経口経路の容易さのため、経口経路が一般的に利用される。経口経路によってヒトに投与されてもよい組成物は、エリキシル、溶液、懸濁液、シロップ、錠剤、カプレット、カプセル、または口腔製剤の型で調合されてもよい。組成物が錠剤またはカプレットの型である場合、このような固形組成物を製剤化するために適切である任意の薬学的に受容可能な賦形剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、グルコース、ライス、小麦粉、およびチョークが使用されてもよい。組成物はまた、化合物を含むために、摂取可能なカプセル、例えば、ゼラチンの型であってもよい。適切な液体薬学的キャリアには、エチルアルコール、グリセリン、生理食塩水、および水が含まれ、これらに香料および着色料が加えられてもよい。これらの化合物はまた、注射のための滅菌液体キャリアとともに提示されてもよい。一般的に、調製の適切な薬学的キャリアおよび方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版において見出すことができる。
【０１３９】
一般的に、薬学的賦形剤およびキャリアの型は、すでに存在している組成物のために当該分野において使用されているものである。例えば、Ｆａｍｖｉｒ（登録商標）は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、グリコール酸デンプンナトリウム、および二酸化チタンを含む薬学的組成物として提供される。アシクロビルについては、Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）カプセルは、活性成分としてアシクロビルを含み、不活性成分は、コーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、およびラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｅｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）であり、これらのすべてが、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２および二酸化チタンを有するゼラチンのカプセルシェル中に含まれている。８００ｍｇレベルのＺｏｖｉｒａｘ（登録商標）の錠剤は、不活性成分として、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポビドン、およびグリコール酸デンプンナトリウムを含む。Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）はまた、活性成分、ならびに不活性成分であるメチルパラベン、プロピルパラベン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、香料、グリセリン、微結晶セルロース、およびソルビトールを含む懸濁液としても利用可能である。経口投与のためのＶａｌｔｒｅｘ（登録商標）カプセルは、バラシクロビル塩酸塩、ならびに不活性成分、カルナバワックス、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２レーキ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート（登録商標）−８０、ポビドン、および二酸化チタンを含む。他の組成物は、本明細書を読む際に、当業者に明白であり得る。
【０１４０】
静脈内注入のために、これらの化合物は、滅菌希釈剤で再構成される滅菌粉末として提供されてもよい。これらの目的のために、滅菌凍結乾燥粉末が調製される。
【０１４１】
本発明に従って処置されるある被験体は、有効な処置のために必要とされる数の丸薬を飲み込むことが困難であり得るので、液体エリキシル、シロップ、溶液、または懸濁液として摂取され得る液体ベースの組成物を提供することが有利であり得る。このような液体ベースの製剤は、一般的に水ベースであり、表１〜３に示されるものなどの活性化合物、および任意に、以下の１つ以上を含む：活性化合物の溶解または懸濁において補助する剤、香料、保存料、安定剤、抗酸化剤、適合性の共溶媒、受容可能な感覚的アピールを提供する薬剤、ｐＨ調整剤、または着色料。他の添加物は、本特許出願を読む際に当業者に明白であり得る。可溶化剤にはポリエチレングリコール、グリセリン、モノエタノールアミン、プロピレングリコールなどが含まれる。懸濁剤にはアカシア、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルアルコールなどが含まれる。香料には、ミント、ペパーミント、オレンジ、レモン、ライム、アップル、クランベリー、レブロース、デキストロース、サッカリン、チェリー、ラズベリーなどが含まれる。保存料には、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ベンジルパラベンなどが含まれる。安定剤には、ベントナイト、シリカゲル、モノステアリン酸グリセリン、水酸化マグネシウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミドなどが含まれる。抗酸化剤には、クエン酸、ビタミンｅ、ビタミンｃなどが含まれる。適合性の抗溶媒には、エタノール、グリセリンなどが含まれる。適切なｐＨ調整剤には、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、リン酸二水素カリウムなどが含まれる。着色料には、例えば、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．３、シトラスレッドＮｏ．２、および酸化鉄レッド、ならびにアナトー抽出物、ビーフパウダー、ブドウ果皮抽出物、ターメリックなどの経口摂取のためにＦＤＡによって認可されているいずれかが含まれる。
【０１４２】
いくつかの場合において、水中の活性化合物の溶液または懸濁液を形成するために、水と混和性である粉末または顆粒混合物を提供することが有利であり得る。このような混合物は、単位投薬量パケット中で提供されるか、またはそこから所望の単位投薬量として測定できる、大きな容器中で提供されてもよい。このような顆粒または粉末組成物は、これが再構成され、すなわち、水と攪拌または振とうされて、液体組成物を飲み込むことによってその必要がある人に治療有効量の活性化合物を与えることができるという点で特徴付けされる。このような乾燥粉末または顆粒製剤は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の活性化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、任意に以下の少なくとも１つとともに含む：活性化合物の溶解または懸濁において補助する剤、香料、保存料、安定剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、または着色料。他の添加物は、本特許出願を読む際に当業者に明白であり得る。加えて、この組成物は、組成物の溶液または懸濁液中で補助するために、微粉化または凍結乾燥されてもよい。従って、本発明の別の局面は、（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、ならびに（ｂ）（ａ）の化合物を溶解または懸濁する際に補助する薬学的に受容可能な賦形剤を含む、粉末または顆粒組成物である。液体組成物は、（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、ならびに（ｂ）この化合物を溶解または懸濁する際に補助する液体薬学的賦形剤を含む。
【０１４３】
本発明の一部である別の組成物は、直腸または膣への投与のための坐剤の形態で、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む。直腸または膣に投与することによって、丸薬を飲み込むことが困難であった患者はこの困難さを回避できる。坐剤は、時折、ペッサリーと呼ばれ、急速な分解および迅速な吸収を通して、直腸および膣の粘膜を横切っての化合物の全身送達を提供する。坐剤は、水不溶性または水溶性であり得る。水不溶性製剤の一般的に使用されるベースには、カカオ豆の浅黄色可食性油脂である、時折、カカオ脂と呼ばれるココアバターなどの油溶性ベース、およびＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）などの水素添加植物油ベースが含まれる。水溶性ベースには、時折、ポリエチレンオキサイドまたはＰＥＯと呼ばれるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはコラーゲンの不可逆的加水分解型であるゼラチンと組み合わせたグリセリンが含まれる。
【０１４４】
一般的には、非常に高用量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、治療有効量の化合物を提供するために必要とされる。このようなレベルで本発明の化合物を投与することによって、本明細書中上記に議論されたように、ＳＮＳの異常な機能から生じる疾患の徴候または症状の軽減が見られる。本発明の一般式の範囲内に含まれる化合物のいずれかが疾患を治療するために使用でき、１−アミノシクロプロパンカルボキシレートを利用するエステルが特に関心対象である。投薬の割合および頻度は、自己免疫状態の程度、個体の耐容性、および投与のために選ばれた特定の薬物に依存する。一般的に、治療有効量は、ＨＳＶ  ＩもしくはＩＩなどのＨＳＶまたはＶＺＶに起因する状態の処置のために有効なレベルと比較して非常に高い投薬量である。投与される治療有効量は、所望の血液レベルおよび究極的には状態の徴候または症状の減少を与えるために十分である。血液レベルは、個体から個体で変動し得る。このような血液レベルを達成するために、毎日投与される量は、１日あたり体重１ｋｇあたり、１５０ｍｇより多く、例えば、少なくとも約３００、好ましくは３００〜４００ｍｇのファムシクロビルに等価であるが、投与される量は、投与される特定の化合物の活性およびバイオアベイラビリティー、ならびに個体がどのように投与された量に応答するかに依存する。ある患者において、１５０ｍｇ／ｋｇ／日のファムシクロビルの等価物が十分であり得るが、他の患者では、３００ｍｇ／ｋｇ／日より多くが必要である。従って、例えば、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００ｍｇ／ｋｇ、またはそれより多くのファムシクロビルに等価な量などの量が投与できる。一般的には、化合物は、状態、例えば、自己免疫疾患またはその他の状態を継続して改善する血液レベルを維持するため、および個体に徴候または症状からの軽減を提供するために、１日を通じて数回投与される。従って、投薬は、個体および選ばれた化合物に依存して１日に３回から１０回まで提供される量に等しくあり得る。好ましくは、投薬は、１日に３回から８回、特に、４回である。薬物投薬、送達、および薬物動態的分析を実施する当業者は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５、第３９章、７６２〜７７２頁）、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ」（第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８２）および「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」（第１１版、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．，２００５）などのテキストからの指針への参照によって、１５０ｍｇ／ｋｇ／日のファムシクロビルに活性が等価である、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の適切な量を計算することが可能である。
【０１４５】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する際に、これは、１００ｋｇの人について、約１５０、特に、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約１５〜４０ｇのファムシクロビルに活性が等価である割合で投与される。従って、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日を摂取する５０ｋｇの人（すなわち、約１１０ｌｂｓ）は、１日あたり１５，０００〜２０，０００ｍｇのファムシクロビル（５０ｋｇ×３００または４００ｍｇ／日）を摂取する。表５は、様々な体重の被験体に投与される１日の等価な最小／最大量のリストを提供する。
【０１４６】
【表５】
2011513433.tif 000025
本発明において有用である化合物の増加させた投薬量の使用のため、経口丸薬または錠剤は大量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の薬物化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含むことが認められる。従って、本発明の一部は、複数の錠剤またはカプセルを保持する容器であり、その各々が、８００〜１２００ｍｇ、例えば、少なくとも１０００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含み、ここで、この容器には、本明細書に議論されるような疾患と関連する徴候または症状を減少させるために十分なレベルおよび時間で化合物を、組織または器官への血流の減少と関連するヘルペス感染および疾患を有する被験体に化合物を投与するための指示を提供するラベルが付随している。
【０１４７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の抗ウイルス化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与することに加えて、本発明に従って、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の腎排泄の速度を減少させる化合物を同時投与することもまた有用である。このような同時投与は、本明細書中上記に議論されたように、各化合物を別々に投与することによって、または、カプセル、錠剤、カプレット、シロップ、エリキシル、坐剤などの型をとり得る単一の組成物中で、２つの化合物を合わせることによって、実施されてもよい。一般的には、２つの化合物は、消費を追跡することの容易さのために同時に投与されるが、これらは、所望される場合、その日の間に、異なる時刻に投与される。腎排泄の速度を減少するように作用する化合物の一例は、プロベネシド、４−（ジプロピルスファモイル）安息香酸である。この化合物は、ＢＥＮＵＲＹＬの商品名で市販されている。通常の投薬量は、１００ｋｇの人について、１日に２回、５００ｍｇであると示唆されているが、個体間で変動し得る。従って、投薬量は、例えば、１日あたり２回、４００〜６００ｍｇで変動し得る。抗ヘルペス薬物が１日あたり４回投与される場合、プロベネシドは、１００ｋｇの人について、各回、２５０ｍｇの割合で（例えば、２００〜３００の範囲で）、１日あたり４回投与されてもよい。一例として、１００ｋｇの人は、６時間毎、４回の等しい用量で投与される用量で、１日あたり、３００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を処方される場合、この人は、全体で約１０００ｍｇのプロベネシドもまた投与される。２つの成分が適切な製剤中で合わされて、適切な含量、例えば、１０００ｍｇのファムシクロビルに等価な含量を含む錠剤を提供する場合、プロベネシドは、約３３．３３ｍｇのレベルで存在する（約２５〜約４０ｍｇの範囲内）。従って、この人は、組み合わせ生成物の７．５錠剤を摂取する。いくらかの個体は、わずかに多くもしくはわずかに少なく摂取してもよく、または７．５個の１０００ｇの錠剤の代わりに、摂取され、かつ本発明のための有効な血液レベルをなお維持する錠剤の数に、わずかな相違があってもよいことが認識されている。例えば、人は、以下のような１日に４回のスケジュールを有してもよい：１．７錠の１０００ｍｇの錠剤、２．８錠の１０００ｍｇの錠剤、３．７錠の１０００ｍｇの錠剤、および４．８錠の１０００ｍｇの錠剤。このようなレジメンは、１００ｋｇの人への１日あたり３０，０００ｍｇのファムシクロビルの等価物を提供する。
【０１４８】
従って、本明細書の別の局面、本明細書上記に記載されるような抗ウイルス化合物を含む組成物、抗ウイルス化合物の腎排泄を減少させる化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物を見ることができる。この組成物は、経口摂取可能な剤形、例えば、錠剤、カプレット、カプセル、または本明細書に議論される任意の他の形である剤形であり得る。抗ヘルペス剤のレベルは、８００〜１２００ｍｇのファムシクロビルに等価であるのに対して、腎排泄を減少させる化合物のレベルは、これがプロベネシドである場合、２５〜４０ｍｇである。あるいは、経口組成物は、経口投与のための液体の形であってもよく、これは、所望のレベルの有効性を達成するために、必要とされる投薬量を与えるように調製されている。再度、１００ｋｇの人について、所望の１日の投薬量が３００ｍｇ／ｋｇ／日であり、これは総計３０，０００ｍｇであると仮定すると、液体単位投薬量は、約７５００ｍｇのファムシクロビルおよび約２５０ｍｇのプロベネシドの４回の等しい投薬量での投与のために調製される。このような場合、組成物は、抗ヘルペス剤、腎排泄減少剤、および、標的とされる状態を処置するための投与を可能にするために、一方または両方の化合物を懸濁または溶解するための適切な薬学的に受容可能な液体を含む液体組成物である。別の代替案は、容易な経口投与のための液体組成物を提供するために、水と混合されたときに懸濁されまたは溶解される、乾燥粉末または顆粒混合物を提供することである。ファムシクロビルおよびプロベネシドが合わされる製剤のいずれかにおいて、重量／重量（ｗ／ｗ）ベースでの割合は、約２５：１〜５０：１で変動してもよく、一般的には、約３０：１である。
【０１４９】
過去においては、疼痛の閾値で抗ヘルペス薬物の投薬量を増加させることを止めた患者は、自己免疫疾患の徴候または症状の軽減をまれに達成することが観察された。疼痛の閾値を超え、１日あたり２０ｇを超えて（２００ｍｇ／ｋｇ／日を超えて）摂取する患者は、長期間にわたって自己免疫徴候の減少を経験し始める。このような患者における疼痛は、最終的には消失する。より高い用量、１００ｋｇ被験体について１日あたり３０ｋｇ（３００ｍｇ／ｋｇ）以上を摂取する患者は、彼らがこの薬物を摂取し続ける限り、疼痛を含む、彼らの自己免疫徴候または症状のすべての少なくとも９０％の継続的な軽減を経験する。
【実施例】
【０１５０】
以下の実施例は、本願に記載される発明において有用である化合物を調製する際の指針として、当業者に与えられる。本実施例は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／１２７２１７Ａ２の調製１および実施例１〜２から再現している。本実施例の具体的な教示および他の化合物の調製の議論の一般的な指針に従うことによって、当業者は、本願中に明確におよび黙示的に記載されている化合物をいかにして製造するかを教示される。
【０１５１】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸２−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−プリン−９−イルメトキシ）−エチルエステルの調製
【０１５２】
【化１７】
2011513433.tif 000026
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中で、アシクロビル（０．５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、ｔ−Ｂｏｃ−アミノシクロプロピルカルボン酸（０．５８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（０．６４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と合わせる。トリエチルアミン（０．３１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られる懸濁液を、窒素下で室温にて一晩攪拌する。０℃まで冷却し、１０ｍＬの０．３Ｍの塩酸溶液を加えて、白色固形物を沈殿させる。真空濾過によって収集し、エーテルで洗浄する。得られる固形物をイソプロパノールから再結晶化し、白色固形物として生成物を得る。収率：  ９３．７  ％  ＭＳ  （ＬＣ−ＭＳ）：  ４０９．３  （Ｍ＋ｌ）．  ＭＳ  （ＬＣ−ＭＳ）：  ４０７．３  （Ｍ−ｌ）
１ＨＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  ０．９７  （ｓ  ２Ｈ）；  １．２３−１．２４  （ｄ，  ２Ｈ）；  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）；  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ）；  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ）；  ５．３２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ６．５０  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．６５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１５３】
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸２−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−プリン−９−イルメトキシ）−エチルエステルトリフルオロ酢酸塩の調製
【０１５４】
【化１８】
2011513433.tif 000027
塩化メチレン（２ｍＬ）中に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸２−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−プリン−９−イルメトキシ）−エチルエステル（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を懸濁し、室温で攪拌する。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下して加え、継続して攪拌する。懸濁液が溶解して透明な溶液を与える。乾燥するまで真空下で濃縮する。酢酸エチルで摩砕して、白色固形物を単離する。収率：  ６７．７  ％  ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ３０９．２  （Ｍ＋ｌ）  ＭＳ  （ＥＳ−）：  ３０７．２  （Ｍ−ｌ）
１ＨＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  ０．８４−１．３０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．６５  （ｔ，  ２Ｈ）；  ４．２１  （ｔ，  ２Ｈ）；  ５．３３  （ｓ，  ２Ｈ）；  ６．４９  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．６４  （ｓ，  ２Ｈ）；  １０．６６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１５５】
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸２−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−プリン−９−イルメトキシ）−エチルエステルの調製
【０１５６】
【化１９】
2011513433.tif 000028
１ｍＬメタノール中に、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸２−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロプリン−９−イルメトキシ）−エチルエステルトリフルオロ酢酸塩（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を溶解する。この溶液を、メタノールで数回、前洗浄した１ｇのＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラム（Ｖａｒｉａｎ  Ｐａｒｔ＃  １７０５３２）に適用する。このカラムを１０ｍＬのメタノールで洗浄し、次いで、メタノール中の１５ｍＬの２Ｍアンモニア溶液で溶出させる。真空中で濃縮し、白色固形物として所望の遊離塩基を得る。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ３０９．２  （Ｍ＋ｌ）
１ＨＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  ０．７８  （ｑ，  ２Ｈ）；  １．０１  （ｑ，  ２Ｈ）；  ２．１８  （ｓ，  ２Ｈ）；  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．０６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ５．３２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ６．４７  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１５７】
バラシクロビルおよび１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸２−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−プリン−９−イルメトキシ）−エチルエステルトリフルオロ酢酸塩の加水分解安定性
バラシクロビルおよび１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸２−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−プリン−９−イルメトキシ）−エチルエステルトリフルオロ酢酸塩の試験サンプルを、既知のｐＨで１００μｇ／ｍＬの濃度の緩衝溶液に溶解する。化合物サンプルを、ｐＨ１については０．１Ｎ塩酸中で、ｐＨ２、４、６、８、および１０についてはリン酸ベースの緩衝液中で調製する。安定性は、半自動化ＨＰＬＣ技術を使用して好都合に評価する。化合物サンプルは、４０℃にインキュベートしたＨＰＬＣオートサンプラーに付す。サンプルは、特定の時間間隔で、ＨＰＬＣに反復して注入する。化合物サンプルのピーク面積はＵＶ検出によってモニターする。
【０１５８】
ＨＰＬＣ法
ＨＰＬＣシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔ（登録商標）１１００オートインジェクター、ポンプ、脱気装置、およびＵＶ検出器からなる。Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ−１８カラム（３μ、１５０×４．６ｍｍ内径）を使用して、化合物サンプルから分解生成物を分離する。紫外検出を使用するイソクラティク逆相システムを使用して、２４時間にわたって、化合物サンプルのピーク面積をモニターする。移動相組成は、５％がアセトニトリル、９５％が水であり、この混合物に加えた０．１％トリフルオロ酢酸を有する。流速は１．５ｍＬ／分である。カラム温度は３０℃であり、注入量は１０μＬであった。ＵＶ検出器を２５６ｎｍに設定し、実行時間は９分間であった。時間点は、サーモスタット制御されたオートサンプラーによって４０℃にインキュベートしながら、各緩衝液について、２時間毎に分析する。
【０１５９】
半減期の計算
化合物サンプルのピーク面積は、２４時間にわたって、２時間間隔でモニターする。化合物サンプルのピーク面積は、試験した緩衝液の各々について、時間に対してプロットする。一次計算は、時間に対するピークの喪失に基づいて、各緩衝液についての速度定数を決定するために使用する。時間で表した半減期は、速度定数（ｋ）で０．６９３を除算することによって計算する。ｔ１／２（時間）＝０．６９３／ｋ。結果を表６に示す。
【０１６０】
【表６】
2011513433.tif 000029
本発明のさらなる局面は、本開示のさらなる熟考に際して当業者に明白であり得る。
【国際調査報告】
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