(57)【要約】  本発明は、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、好ましくはN-(5-{(R)-2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミドの結晶性で、鏡像異性的に純粋な塩酸塩、及び呼吸器系疾病の治療における、単独または少なくとも1以上の他の活性成分と組み合わせた、長期にわたるβ模倣剤としてのその作用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物1のN-(5-{(R)-2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミドの結晶性塩酸塩。
【化１】
2011512372.tif 000006
【請求項２】
215±3℃で溶融し、分解することを特徴とする化合物1の結晶性塩酸塩。
【請求項３】
X線反射がd=10.03Å；5.76Å；4.82Å；4.36Åであることを特徴とする請求項1〜２のいずれか1項に記載の化合物1の結晶性塩酸塩。
【請求項４】
X線反射がd=10.03Å；6.10Å；5.76Å；4.82Å；4.36Å；4.26Å；4.13Å；4.09Åであることを特徴とする請求項1〜３のいずれか1項に記載の化合物1の結晶性塩酸塩。
【請求項５】
結晶構造が、以下のセル定数a=30.58±0.05(16)Å、b=13.29±0.05(8)Å、c=7.04±0.05(3)Å、α=β=γ=90°、V=2862±5(37)Å3を有する単一の斜方晶系セル（空間群P212121）であることを特徴とする、請求項1〜４のいずれか1項に記載の化合物1の結晶性塩酸塩。
【請求項６】
1つの塩酸塩分子から成ることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物1の結晶性塩酸塩。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物1の結晶性塩酸塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
呼吸器系疾患治療のための吸入可能な溶液を調製するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物1の結晶性塩酸塩の使用。
【請求項９】
呼吸器系疾患治療のための吸入投与する散剤製剤を調製するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載のN-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミドの結晶性塩酸塩の使用。
【請求項１０】
呼吸器系疾患治療のための噴射ガスベースのHFA-MDI調合物を調製するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物1の結晶性塩酸塩の使用。
【請求項１１】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物1の結晶性塩酸塩に加え、更なる活性物質として、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-抑制剤、LTD4-拮抗薬、EGFR-抑制剤、ドーパミン作動薬、H1-抗ヒスタミン薬及びPI3-キナーゼ抑制剤またはその二重または三重の組み合わせの範疇から選択される1以上の化合物を含有する薬剤の組み合わせ。
【請求項１２】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物1の結晶性塩酸塩が、活性物質として溶解していることを特徴とする、呼吸器系疾患治療のための吸入可能な溶液製剤。
【請求項１３】
抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-抑制剤、LTD4-拮抗薬、EGFR-抑制剤、ドーパミン作動薬、H1-抗ヒスタミン薬及びPI3-キナーゼ抑制剤またはその二重または三重の組み合わせの範疇から選択される1以上の化合物が、更なる活性物質として溶解していることを特徴とする、請求項10に記載の吸入可能な溶液製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、融点が215℃で、下記1の構造を有する、N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミドの、結晶性で、鏡像異性的に純粋な塩酸塩、
【化１】
2011512372.tif 000002
及び呼吸器系疾患の治療のための、単独または1以上の他の活性物質と組み合わせた、長時間作用性β模倣薬としてのその作用に関する。
【背景技術】
【０００２】
β模倣薬（βアドレナリン性物質）は従来技術により公知である。この点で、例えば、広範な疾病の治療に用いられるβ模倣薬を提唱する、米国特許第4,460,581号の開示を参照することができる。
疾病の薬物療法においては、活性をより長く持続させる薬剤の調製がとかく望まれる。一般的に、投薬を頻繁に繰り返さずして、治療効果獲得に要する体内の活性物質の濃度を、より長い期間維持することが可能となるためである。さらに、より時間間隔を空けて活性物質の投与を行うことで、患者の安寧に高く寄与する。
特に、日に一度の投与（単回投与）により治療上使用できる医薬組成物を調製することが望ましい。薬剤の使用を日に一度とすることにより、患者が一日の決まった時刻に規則正しく服薬することを、比較的早く習慣づけられるようになるという利点がある。
式1の鏡像異性的に純粋な化合物は、長時間作用性β模倣薬である。
呼吸器系疾患の治療のための薬物として使用する化合物1は、吸入により投与することが好ましい。適当なカプセル（インハレット）へ充填した、好適で吸入可能な散剤を、対応する散剤吸入器を用いて投与してもよい。一方、好適で吸入可能なエアロゾルを用いて投与してもよい。噴射ガスとして例えばHFA134a、HFA227またはその混合物を含有する、散剤状の吸入可能なエアロゾルも該当する。
【０００３】
医薬上の活性物質を吸入により投与するために使用してもよい上記組成物を適切に製造するためには、医薬上の活性物質そのものの性質に関連する種々のパラメーターがその基礎となる。限定するものではないが、これらのパラメーターとして、例えば異なる周囲条件下での出発物質の効果の安定性、医薬製剤の製造中の安定性、及び医薬物質の最終組成物における安定性が挙げられる。上述の医薬組成物を調製するために使用する活性物質は、可能な限り純粋であるべきであり、また、種々の周囲条件下での長期保存に対する安定性が保証されていなければならない。これは、実際の活性物質の他に、例えば、その分解生成物を含有する医薬組成物の使用を防ぐ上で極めて重要となる。この場合、カプセル中の活性物質の含有量は規定以下でよい。
水分を吸収すると、水を含み質量が増加し、医薬上の活性物質の含有量が減少する。水分を吸収しやすい医薬組成物は、保管する際、例えば好適な乾燥剤を添加し、または防湿の環境に薬物を保管するなどして、湿気から保護する必要がある。さらに、薬物が湿気から保護されずに環境にさらされた場合、水分を含むことで、医薬上の活性物質の含有量が製造中に減少するおそれがある。
また、製剤中に薬物が均一に分布していることも不可欠な要素であり、特に、少ない投与量で薬物の投与を行うべき場合は重要となる。均一な分布を実現するため、活性物質の粒径を、例えば粉砕などにより好適なレベルへ減少させることができる。また、一定の大きさの粒径を持つ粒子以外は肺への吸入を阻害されるという事情により、散剤による吸入で投与する活性物質の場合には、別の側面に留意すべきである。これらの肺結合粒子（吸入可能な画分）の粒径は、2〜5μmの範囲である。対応する粒径の活性物質を得るには、粉砕工程（いわゆる微粉化）が再度必要となる。
【０００４】
医薬上の活性物質が、粉砕化（または微粉化）の副次的な作用として崩壊することを可能な限り避けなければならないため、工程中に要される条件は厳しいものの、さらに、活性物質が粉砕工程を通して極めて安定していることが絶対条件となる。活性物質が粉砕工程中十分に安定している場合にのみ、規定量の活性物質を常に含む均質な医薬製剤を、再生可能な方法で製造することが可能となる。
所望の医薬製剤を調製するための粉砕工程においては、前記工程により生じるエネルギーの投入量、結晶表面に加わる応力という、固有の問題が生じ得る。これは、一定の環境において、多形変化、アモルファス配置における変化、または結晶格子中の変化へ繋がる可能性がある。医薬製剤の製薬としての品質を維持するためには、活性物質が常に同じ結晶形態であることが求められるため、結晶性活性物質の安定性と特性は、この観点からも、厳密な基準にかけなければならない。
本発明の考慮すべき特に重要な点は、微粉化中自動的に発生する特定の表面積の増加が起こるにつれ、粒状システムの表面エネルギーも、それに応じて同様に増加するという点である。熱力学的観点によれば、吸入可能な粒径で、通常1m2/g〜10m2/gの特定の表面積を有する粒状システムのためには、それぞれのシステムが最小のエネルギーへ至るため、微粉化された医薬上の活性物質の結晶性が高く望まれる。熱力学的には、無秩序なシステムより結晶秩序が好ましく、従って熱力学的観点から、結晶性粒状システムは、とりわけ特定の結晶構造が他の結晶構造と比べて熱力学的観点から特に安定している場合に、物理的により安定することに留意すべきである。
従って、本発明は、特に、式1の化合物の熱力学的に特に安定な形態を提供するという課題を解決するためのものである。
【発明の概要】
【０００５】
発明の詳細な説明
上述の課題は、式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物により解決することが判った。従って、本発明は、下記1の構造を有する、結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミドに関する。
【化２】
2011512372.tif 000003
「鏡像異性的に純粋」とは、本発明の範囲内においては、少なくともee値が85％、好ましくは少なくともee値が90％、特に好ましくはee値が＞95％の鏡像異性的純度で存在する式1の化合物を示している。「ee値（鏡像体過剰率）」という用語は先行技術により知られており、キラル化合物の光学純度を示す。
結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物1は融点215±3℃によって特徴付けられてもよい。好ましくは、この特徴づけは熱分析（DSC／TG）によって行われる。さらに、この新しい形態は、表1の特徴的なX線反射を有するX線粉末図表（図1参照）により特徴づけられる。
【０００６】
表1：標準化強度データに基づく特徴的なX線回折ピーク（30°2Θ）
2011512372.tif 000004
【０００７】
結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物1は、とりわけd=10.03Å；5.76Å；4.82Å；4.36Åにて、特徴的なX線反射を有するX線粉末図表によって特徴づけてもよい。とりわけ、d=10.03Å；6.10Å；5.76Å；4.82Å；4.36Å；4.26Å；4.13Å；4.09Åにて、特徴的なX線反射を有する、結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物1が特に好ましい。
結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物1のX線粉末図表は、以下のセル定数a=30.583(16)Å、b=13.291(8)Å、c=7.040(3)Å、α=β=γ=90°、V=2861.6(37)Å3(指数値107.3)を有する以下の斜方晶系セル（空間群P212121）で指し示すことができる。
好ましい化合物は、210℃までの熱荷重で熱的に安定する（図2参照）ことを特徴とする、結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物1である。
Tg試験においては、物質が溶融した時、質量の最も大きな低下が見られる（溶融し分解）。210℃までの乾燥による減量は、表面上で自由に利用でき、または外面的に吸収する水のみを含む。Tg試験でのこれらの熱的特徴から出発し、溶媒和物または水和物の形態で存在しない結晶性化合物の化学量論について結論づけることが可能である。
結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物1は、さらに、10〜90％n.h.(ナノヘンリー)の範囲の相対湿度において、化合物1は0.5質量％より少ない量の水しか吸収しないという吸水上の特徴を有する。
本発明は、さらに、本発明の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物1を含有することを特徴とする医薬組成物に関する。これらの組成物は、呼吸器系疾患の治療に使用することが好ましい。本発明は、さらに、呼吸器系疾患の治療のための医薬組成物の調製のための、結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物1の使用に関する。
好ましくは、本発明は、種々の原因の閉塞性肺疾患、種々の原因の肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、種々の原因の気管支炎、気管支拡張症、ARDS（成人呼吸促迫症候群）及びすべての形態の肺水腫（pulmonary oedema）を含む郡から選択される、呼吸器系疾患の治療のための医薬組成物の調製のための、上述の結晶性で、鏡像異性的に純粋な式1の化合物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】結晶性化合物1のXRPD図表を示す。
【図２】結晶性化合物1のDSC／TG図表を示す。
【図３】結晶性化合物1のDVS図表を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
適応症
式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物は、COPD（慢性閉塞性肺疾患）、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作及び慢性気管支炎から選択される、閉塞性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するために使用するのが好ましい。特に、本発明では、気管支喘息の治療のための薬物の調製に使用するのが好ましい。
また、COPD（慢性閉塞性肺疾患）またはα1-プロテアーゼ阻害剤欠乏を原因とする、肺気腫の治療のための医薬組成物を調製するために、式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物を使用するのが好ましい。
また、式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物は、アレルギー性胞隔炎、石綿症または珪肺症等の作業関連の有害物質、及び例えば癌性嚢症、気管支肺胞癌及びリンパ腫等の肺腫瘍が原因の拘束によって引き起こされる拘束性肺疾患から選択される、拘束性肺疾患の治療のための医薬組成物の調製に使用するのが好ましい。
【００１０】
また、式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物は、例えばウィルス、バクテリア、真菌、原生動物、蠕虫または他の病原体による感染等の感染を原因とする肺炎、種々の原因、例えば誤嚥、左心不全、放射線誘発肺臓炎または線維症、例えばエリテマトーデス、全身性硬化症等の膠原病、または、例えばベック病等のサルコイドーシス、肉芽腫を原因とする肺臓炎、特発性間質性肺炎または特発性肺線維症（IPF）から選択される、間質性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するために、式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物を使用するのが好ましい。
また、嚢胞性線維症または膵繊維症の治療のための医薬組成物を調製するために、式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物の使用が好ましい。
また、例えば細菌またはウィルス感染が原因の気管支炎、アレルギー性気管支炎及び中毒性気管支炎（toxic bronchitis）等の、気管支炎の治療のための医薬組成物を調製するために、式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物の使用が好ましい。
【００１１】
また、気管支拡張症の治療のための医薬組成物の調製のための、式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物の使用が好ましい。
また、ARDS（成人呼吸促迫症候群）の治療のための、医薬組成物の調製のための、式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物の使用が好ましい。
また、例えば毒物及び異物を誤嚥または吸入した後の中毒性肺水腫等の、肺水腫の治療のための、医薬組成物の調製のための、式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物の使用が好ましい。
特に好ましくは、本発明は喘息またはCOPDの治療のための医薬組成物の調製のための、式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物の使用に関する。また、炎症性及び閉塞性呼吸器系疾患の日に一度の治療、特に喘息またはCOPDの日に一度の治療のための、医薬組成物の調製のための上述の使用が特に重要である。
【００１２】
さらに、本発明は、上述の式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物を、治療上有効な量で1以上投与することを特徴とする、上述の疾病の治療方法に関する。本発明は、好ましくは、上述の式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物を、治療上有効な量で1以上投与することを特徴とする、喘息またはCOPDの治療方法に関する。
投与に好適な薬剤組成物は、吸入可能な溶液、または吸入による投与に好適な散剤の形態に、結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物1を含有するものである。また、本発明の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物1、及び他の活性物質、及び抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-抑制剤、LTD4-拮抗薬、EGFR-抑制剤、ドーパミン作動薬、H1-抗ヒスタミン薬及びPI3-キナーゼ抑制剤またはその二重または三重の組み合わせの範疇から選択される1以上の化合物を含有する薬剤組成物も好ましい。
【００１３】
さらに、本発明は、上述の式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物を、治療上有効な量で投与することを特徴とする、上述の疾病の治療方法に関する。本発明は好ましくは、上述の式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物を、日に一度、治療上有効な量で投与することを特徴とする、喘息またはCOPDの治療方法に関する。
式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物の投与に好適な製剤としては、例えば錠剤、カプセル、坐薬、散剤等が挙げられる。医薬上有効な化合物の含有量は、組成物全体の0.05〜90質量％、好ましくは0.1〜50質量％の範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば活性物質を公知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはラクトース等の不活性の希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸等の崩壊剤、デンプンまたはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク等の潤滑剤、及び／またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたはポリ酢酸ビニル等の遅延放出剤と混合することにより得てもよい。錠剤は複数の層から成ってもよい。
被覆錠剤は、通常錠剤被覆に使用する物質、例えばコリドンまたはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖で、錠剤に類似して生成されるコアを被覆することにより調製してよい。遅延放出を達成し、配合禁忌を避けるため、コアは複数の層から成ってもよい。同様に、錠剤被覆は、場合により上述の賦形剤を用いて、遅延放出を達成するため複数の層から成ってもよい。
【００１４】
本発明の活性物質またはその組み合わせを含むシロップ剤は、サッカリン、シクラマート、グリセロールまたは糖等の甘味料、及び例えばバニリンまたはオレンジ抽出物等の香味料といった香味増強剤を追加として含んでもよい。また、懸濁液補助剤またはカルボキシルメチルセルロースナトリウム等のシックナー、例えば脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物等の浸潤剤、p-ヒドロキシ安息香酸等の防腐剤を含んでもよい。
呼吸器系疾患の治療のための、式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物の使用においては、本発明によれば、吸入により投与できる調製または医薬製剤を使用することが特に好ましい。吸入可能な調製には、吸入可能な散剤、及び計量した投与量のエアロゾルを含む噴射剤がある。
本発明の結晶性で、鏡像異性的に純粋な形態で使用することが特に好ましい式1の化合物は、吸入のための散剤を調製するために使用することが好ましい。本発明で使用してよい吸入可能な散剤は、本発明によれば、単独で、または生理学的に許容される好適な賦形剤と混合して、式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物を含んでよい。
【００１５】
生理学的に許容される賦形剤との混合物に活性物質が存在する場合、以下の生理学的に許容される賦形剤、例えば単糖（グルコースまたはアラビノース等）、二糖（ラクトース、サッカロース、マルトース等）、オリゴ糖及び多糖（デキストラン等）、多価アルコール（ソルビトール、マンニトール、キシリトール等）、塩（塩化ナトリウム、炭酸カルシウム等）、またはこれらの賦形剤の混合物を、本発明の吸入可能な散剤の調製に使用してよい。単糖または二糖の使用が好ましく、ラクトースまたはグルコースを特に水和物の形態で使用することが好ましいが、それに限定されるわけではない。本発明の趣旨においては、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、特にラクトース一水和物が最も好ましい。
本発明の吸入可能な散剤の範囲においては、賦形剤は最大平均粒径が250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。場合により、平均粒径1〜9μmのより細かい賦形剤の画分を上述の賦形剤へ加えることも妥当である可能性がある。また、これらのより細かい賦形剤は、先に列挙した可能な賦形剤の群から選択される。最終的に、本発明の吸入可能な散剤を調製するため、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、より好ましくは1〜5μmの微粉化した活性物質を、賦形剤混合物へ加える。成分を粉砕し、微粉化し、最終的に混合する本発明の吸入可能な散剤の製造方法は、先行技術により公知である。
本発明の吸入可能な散剤は、先行技術により公知の吸入器を用いて投与してもよい。
【００１６】
本発明の、噴射ガスを含む吸入エアロゾルは、結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物1を、噴射ガス中に分散した形態で含んでよい。吸入エアロゾルを調製するために使用してよい噴射ガスは、先行技術により公知である。好適な噴射ガスは、n-プロパン、n-ブタンまたはイソブタン等の炭化水素、及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロ炭化水素から選択される。上述の噴射ガスは、単独で、または混合して使用してよい。特に好ましい噴射ガスは、TG134a、TG227及びその混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
噴霧式吸入エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤及びpH調整剤等の他の成分を含んでもよい。これらの成分はすべて先行技術により公知である。
上述の噴霧式吸入エアロゾルは、公知の吸入器（MDIs=計量投与量吸入器）を用いて投与してよい。
本発明の化合物の投与量は、投与方法及び治療する疾患に大きく左右される。吸入により投与する場合、式の化合物はμg範囲の投与量においてでさえ高い効力を有することを特徴とする。式の化合物は、μg範囲より上で効果的に使用してよい。投与量は、例えばmg範囲でよい。
【００１７】
別の局面において、本発明は、式1の化合物それ自体を含むことを特徴とする、上述の医薬製剤それ自体、特に好ましくは吸入により投与する上述の医薬製剤に関する。
製剤の以下の実施例はその範囲を制限することなく、本発明を例証する。
Ａ）  錠剤                          一錠につき
活性物質                          100mg
ラクトース                        140mg
コーンスターチ                    240mg
ポリビニルピロリドン               15mg
ステアリン酸マグネシウム            5mg
500mg
細かく粉砕した活性物質、ラクトース及びコーンスターチ少量を混ぜ合わせる。混合物をふるいにかけ、水とポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混練、湿式顆粒化し、乾燥させる。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混ぜ合わせる。混合物を圧縮し、好適な形状及び大きさの錠剤を製造する。
Ｂ）  錠剤                          一錠につき
活性物質                           80mg
コーンスターチ                    190mg
ラクトース                         55mg
ミクロクリスタリンセルロース       35mg
ポリビニルピロリドン               15mg
カルボキシメチルスターチナトリウム      23mg
ステアリン酸マグネシウム            2mg
400mg
細かく粉砕した活性物質、コーンスターチ少量、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース及びポリビニルピロリドンを混ぜ合わせ、混合物をふるいにかけ、残りのコーンスターチ及び水と混ぜ合わせ、乾燥させふるいにかけた顆粒を形成する。
【００１８】
カルボキシメチルスターチナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加え混ぜ合わせ、混合物を圧縮し、好適な大きさの錠剤を形成する。
Ｃ）  エアロゾル計量
活性物質1           0.005
ソルビタントリオレエート  0.1
TG134a：TG227 2:1   100まで
懸濁液を、計量バルブを有する通常のエアロゾル容器へ移す。作動するごとに、懸濁液50μlを放出するのが好ましい。所望により、活性物質をより高い投与量で放出してもよい（例えば0.02質量-％）。
Ｄ）  吸入可能な散剤
活性物質          12μg
ラクトース一水和物      10mgまで
吸入可能な散剤を、個々の構成要素を混合させ、通常の方法で調製する。
【００１９】
Ｅ）  溶液（mg／100ml中）
活性物質      333.3mg
塩化ベンザルコニウム      10.0mg
EDTA         50.0mg
HCl(1n)      pH3.4まで
この溶液は、通常の方法で調製してよい。
Ｆ）  アンプル溶液
活性物質                    50mg
塩化ナトリウム              50mg
注入液                       5ml
活性物質を、自身のpHで、または任意にpH5.5〜6.5で水に溶解させ、塩化ナトリウムを加え、等張液を生成する。得られた溶液を濾過し、発熱性物質を取り除く。濾液を無菌状態下でアンプルへ移し、殺菌し、ヒートシールする。アンプルには5mg、25mg及び50mgの活性物質が含まれる。
【００２０】
実験セクション
塩基の形態の化合物2は国際公開WO-A-2007／054484により知られている。
【化３】
2011512372.tif 000005
2の合成について、式2の光学的に純粋なR-鏡像異性体N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミドを調製するための、国際公開WO-A-2007／054484に記載された合成に関し、国際公開WO-A-2007／054484の実施例1dをここで参照する。
融点215℃の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物1の発明による調製
【実施例１】
【００２１】
実施例１：
化合物2を30g、アセトニトリル345mL及び水16.5mLへ懸濁させる。16〜18℃で、30％の塩酸6.8gを注意深く加え、さらにアセトニトリル45mLを同様に加える。溶液を65℃まで熱し、活性炭を加え、混合物を濾過する。濾過ケークをアセトニトリル105mLで洗浄し、濾過液を還流させる。溶液を蒸留により蒸発させ、この間、1が析出する。さらにアセトニトリル180mLを加え、蒸留を続ける。溶媒250mLの蒸留が完了するとすぐ、懸濁液を10℃まで冷却し、沈殿した結晶を濾別し冷たいアセトニトリル2×60mLで洗浄する。その後、結晶を50℃で乾燥させる。収率は29g（91％）である。
【実施例２】
【００２２】
実施例２：
化合物2を50g、n-ブチル-アルコール575mLへ懸濁させる。30％の塩酸6.8gをこの懸濁液へ室温で注意深く加え、さらに水20mL及びn-ブチル-アルコール75mLを同様に加える。残った懸濁液を80℃まで熱し、生成した溶液を、活性炭で濾別する。濾過ケークをさらなるn-ブチル-アルコール225mLで洗浄する。少量の溶媒をこの温度で蒸留し、同時に弱真空状態にする。この間、1の結晶化が若干見られる。溶媒150mLの除去が完了後、残った懸濁液を10℃まで冷却し、沈殿した結晶を濾別し、冷たいn-ブチル-アルコール2×100mLで洗浄する。その後、結晶を50℃で乾燥させる。収率は45g（84％）である。
一方、本発明の化合物1は以下のとおり調製してもよい。
【実施例３】
【００２３】
実施例３：
式2の化合物の遊離塩基2.05mmolを、アセトン7mLへ懸濁させ、アセトン550μl中で塩酸4モル506μl（2.02mmol）と組み合わせると、透明な溶液が生成される。結晶化助剤の添加後、ジエチルエーテル7mLをすべて滴下する。沈殿した固形物を3時間後に分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、40℃で乾燥させる。その後、水を数滴加えアセトニトリルから固形物を再結晶させ、濾過し、ジエチルエーテルで再び洗浄する。収率は46％、融点は162±3℃である。
この中間体500mgをアセトニトリル5mL及び水0.2mLへ60℃で溶解させる。結晶の沈殿を、例えば実施例1または2で得られるように、結晶の添加により誘導する。混合物を室温まで冷却し、この温度でさらに4時間攪拌する。沈殿した結晶を濾別し、アセトニトリル1mLブチルメチルエーテル2x1mLで洗浄し、40℃で乾燥させる。式1の化合物の収率は460mg（92％）である。
【実施例４】
【００２４】
実施例４：
式2の化合物の遊離塩基2.05mmolをアセトン7mLへ懸濁させ、アセトン550μl中の塩酸4モル506μl（2.02mmol）と組み合わせると、透明な溶液が生成する。結晶化助剤の添加後、ジエチルエーテル7mLをすべて滴下する。沈殿した固形物を3時間後に分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、40℃で乾燥させる。その後、水を数滴加えアセトニトリルから固形物を再結晶させ、濾過し、ジエチルエーテルで再び洗浄する。収率は46％、融点は162±3℃である。
この中間体500mgをアセトニトリル5mL（任意に水0.05mLを懸濁液へ加えてよい）へ懸濁させ、混合物を40℃で20時間攪拌する。その後、混合物を室温まで冷却する。沈殿した結晶を濾別し、アセトニトリル1mLブチルメチルエーテル2×1mLで洗浄し、40℃で乾燥させる。式1の化合物の収率は480mg（96％）である。
【００２５】
X線粉末図表（図1）
測定に用いられるX線粉末回折計のパラメータ
主要モノクロメーター；使用した波長：λ＝1.540598ÅのCuKα1；Ｘ線管の電力吸収：40kV、40mA；吸収範囲：3-40°2θ、曲がった（curved）ゲルマニウム（111）の伝送モードの位置敏感型検出器を有するSTOE Stadi P X線粉末回折計。
TREORソフトウェア（STOE Stadi Pソフトウェアパッケージ）は、X線粉末図表のピークを示すために使用した。
熱分析（DSC／TG図表、図2）
使用した熱分析DSC装置に関する技術データ：Mettler Toledo社製DSC822；加熱速度：10K／分；るつぼの種類：有孔アルミニウムるつぼ；大気：N2、流量80ml／分；質量：3-10mg
使用した熱分析TG装置に関する技術データ：気化した揮発性画分を分析するIRカップリング（Nicolet FT-IR 4700）を有するMettler Toledo社製TGA／SDTA851；加熱速度：10K／分；るつぼの種類：開口酸化アルミニウムるつぼ；大気：N2、流量20ml／分；質量：15-25mg
吸着特性（DSV図表、運動＆等温線プロット、図3）
使用した吸着バランスに関する技術データ：吸湿性特徴の分析のためのSurface Measurement System（=SMS）社製DVS-1；相対湿度10〜90％の湿度特性を有する。10％の段階において吸着及び脱着特性を記録する。質量：10〜20mg
【００２６】
組み合わせ
式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物は、単独で、または他の活性物質と組み合わせて使用してもよい。所望により、式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物はWと組み合わせて使用してもよく、Wは薬理学的な活性物質を表し、（例えば）抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-抑制剤、LTD4-拮抗薬、EGFR-抑制剤、ドーパミン作動薬、H1-抗ヒスタミン薬及びPI3-キナーゼ抑制剤から選択される。さらに、Wの二重または三重の組み合わせを、式1の結晶性で、鏡像異性的に純粋な化合物と組み合わせてよい。Wの組み合わせは、例えば
-Wが抗コリン作用薬を表し、β模倣薬、コルチコステロイド、PDE4-抑制剤、EGFR-抑制剤またはLTD4-拮抗薬と組み合わされる
-Wがコルチコステロイドを表し、PDE4-抑制剤、EGFR-抑制剤またはLTD4-拮抗薬と組み合わされる
-WがPDE4-抑制剤を表し、EGFR-抑制剤またはLTD4-拮抗薬と組み合わされる
-WがEGFR-抑制剤を表し、LTD4-拮抗薬と組み合わされる。
【００２７】
使用する抗コリン作用薬は、好ましくはチオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、アクリジニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩（chloride salt）、トルテロジンから選択される化合物である。上述の塩では、カチオンが薬理学的な有効成分である。アニオンとしては、上述の塩は好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレアート、アセテート、シトラート、フマラート、タータラート、オキサラート、スクシナート、ベンゾアートまたはp-トルエンスルホナートを含み、対イオンとして塩化物、臭化物、ヨウ化物、サルフェート、メタンスルホネートまたはp-トルエンスルホナートが好ましい。すべての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホネートが特に好ましい。他の特定の化合物は、トロペノール2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール3,3’,4,4’-テトラフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン3,3’,4,4’-テトラフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール4,4’-ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン4,4’-ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール3,3’-ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン3,3’-ジフルオロベンジレートメトブロミド；トロペノール9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、スコピン9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、スコピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピンメチル4,4’-ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド、スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド、スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド、トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド、スコピン9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミドである。
【００２８】
コルチコステロイドとして使用してよい化合物は、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルト、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、デフラザコルト、RPR-106541、NS-126、ST-26及び(S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート；(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート；エチプレドノール-ジクロロアセテートから選択されることが好ましく、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態、及び任意にそれらの塩及び誘導体の形態、それらの溶媒和物及び／または水和物の形態で使用してよい。ステロイドに関するいずれの言及も、存在しうるそれらの塩または誘導体、水和物または溶媒和物に関する言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例としては、例えばナトリウムまたはカリウム塩等のアルカリ金属塩、スルホベンゾアート（sulphobenzoates）、ホスフェート、イソニコチナート（isonicotinates）、アセテート、プロピオネート（propionates）、リン酸二水素塩（dihydrogen phosphates）、パルミテート（palmitates）、ピバラート（pivalates）またはフロアート（furoates）等が挙げられる。
【００２９】
使用してよいPDE4-抑制剤はエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト（tofimilast）、プマフェントリン、リリミラスト（lirimilast）、アロフィリン、アティゾラム（atizoram）、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396（Sch-351591）、AWD-12-281（GW-842470）、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及びN-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド；(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド；(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン；3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン；シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]；2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン；シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]；(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート；(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート；9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン；9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジンから選択される化合物であることが好ましく、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態、及び任意に薬理学的に許容されるそれらの酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態で使用してよい。本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロサルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレアート、ヒドロアセテート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタータラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから選択されることが好ましい。
【００３０】
使用するLTD4-拮抗薬は、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及び1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸；1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3.2-b]ピリジン-5-イル(yI))-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン-酢酸；[2-[[2-(4-t-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸から選択される化合物であることが好ましく、任意に、それらのラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態、及び任意に薬理学的に許容されるそれらの酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態で使用することが好ましい。
本発明においては、β模倣薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロサルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレアート、ヒドロアセテート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタータラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから選択されることが好ましい。任意に生成可能なLTD4-拮抗薬の塩または誘導体は、例えばナトリウムまたはカリウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾアート、ホスフェート、イソニコチナート、アセテート、プロピオネート、リン酸二水素塩、パルミテート、ピバラートまたはフロアートを意味する。
【００３１】
使用してもよいEGFR-抑制剤は、例えば、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62及び4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；
【００３２】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン；4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
【００３３】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン；4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6.7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン；4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ [2.3-d]ピリミジン；3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン；4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン；4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン；4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5.5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン；
【００３４】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン；
【００３５】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン；
【００３６】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン；4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン；
【００３７】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプト-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン；
【００３８】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン；4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンから選択される化合物であることが好ましく、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態、及び任意に、薬理学的に許容されるそれらの酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態で使用することが好ましい。本発明においては、β模倣薬の酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫化水素酸塩、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレアート、ヒドロアセテート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタータラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから選択されることが好ましい。
【００３９】
使用してよいドーパミン作動薬は、例えば、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザン（viozan）から選択される化合物であることが好ましく、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態、及び任意に薬理学的に許容されるそれらの酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態で使用することが好ましい。本発明においては、β模倣薬の酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫化水素酸塩、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレアート、ヒドロアセテート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタータラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから選択されることが好ましい。
使用してよいH1-抗ヒスタミン薬は、例えば、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシルアミン、クロロフェノキサミン（chlorophenoxamine）、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン（desloratidine）及びメクロジン（meclozine）から選択される化合物であることが好ましく、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態、及び任意に薬理学的に許容されるそれらの酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態で使用することが好ましい。本発明においては、β模倣薬の酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロサルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレアート、ヒドロアセテート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタータラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから選択されることが好ましい。
【図１】
2011512372.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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