(57)【要約】  本発明は、即時放出型のＤＰＰ−４阻害剤、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩でコーティングされた、持続放出型のメトホルミン又は薬学的に許容されるその塩の固定用量の組み合わせを含む医薬組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸メトホルミンを含み、更に持続放出型ポリマーを含むコーティングを含み、そして更にシタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩の即時放出型組成物及び即時放出型のポリマーを含むコーティングを含む、内核錠剤組成物を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記塩酸メトホルミンが、前記内核錠剤組成物中に約５０〜約８０重量％の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記内核錠剤組成物が、更に結合剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
更に希釈剤を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記希釈剤が、微結晶性セルロースである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
流動促進剤及び滑沢剤からなる群から選択される１種又は２種の賦形剤を更に含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、前記滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記持続放出型ポリマーが、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース及び酢酸酪酸セルロースからなる群から選択されるセルロースエステルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記セルロースエステルが酢酸セルロースである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
更に可塑剤を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記可塑剤がトリアセチンである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
更に細孔形成剤を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記細孔形成剤がポリエチレングリコール３３５０である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記持続放出型ポリマーが酢酸セルロースであり、前記可塑剤がトリアセチンである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記シタグリプチンの薬学的に許容される塩がリン酸二水素塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記シタグリプチンが、５０又は１００ミリグラムの単位投与強度で存在し、前記塩酸メトホルミンが、５００、７５０、８５０又は１０００ミリグラムの単位投与強度で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記即時放出型ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコール／ＰＥＧ３３５０からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記シタグリプチン組成物が、可塑剤、分散剤、着色剤及び抗酸化剤からなる群から選択される１種以上の賦形剤を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
最終的な即時放出型フィルムコートを更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療を必要とするヒトに請求項１に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、前記ヒトにおける２型糖尿病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
２型糖尿病は、インシュリン抵抗性及びインシュリン分泌障害の二重内分泌性異常を伴う複合病態生理から生じる慢性及び進行性疾患である。２型糖尿病の治療は、通常は食事療法及び運動により開始され、続いて経口抗糖尿病単剤治療である。多くの患者にとって、これらの治療法は、長期治療の際に血糖を十分制御せず、診断後の数年以内に併用療法の必要性が生じる。しかし、２種以上の経口抗糖尿病薬の併用処方は、多くの患者にとって従うには複雑で困難な治療計画となる場合がある。２種以上の経口抗糖尿病剤を単一の錠剤に組み合わせることは、患者の毎日の薬の服用に複雑さを加えることなく併用療法を実施する潜在的な手段を提供する。そのような製剤は、高血圧（ロサルタンカリウム及びヒドロクロロチアジドの組み合わせであるＨＹＺＡＡＲ（登録商標））及びコレステロール低下（シンバスタチン及びエゼチミブの組み合わせであるＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））のような他の疾患適応症において十分に受け入れられてきた。有効で耐性の十分な治療の選択は、組み合わせ錠剤の設計において主要な工程である。更に、成分は、相補的作用機序及び適合する薬物動態学的プロフィールを有することが必須である。２種の経口抗糖尿病剤を含有する市販されている組み合わせ錠剤の例には、Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（登録商標）（メトホルミン及びグリブリド）、Ａｖａｎｄａｍｅｔ（登録商標）（メトホルミン及びロシグリタゾン）及びＭｅｔａｇｌｉｐ（登録商標）（メトホルミン及びグリピジド）が含まれる。
【０００２】
メトホルミンは、微小血管性及び大血管性糖尿病合併症の全体的な負担を低減し、２型糖尿病患者の寿命を延長することが証明されている唯一の経口抗糖尿病薬である。更に、メトホルミン治療は、多くの場合に、過体重の患者における体重の低減及び脂質異常症の患者における脂質プロフィールの改善と関連している。塩酸メトホルミンは、即時放出型又は持続放出型のいずれかで、５００、７５０、８５０及び１０００ミリグラムの錠剤投与強度の製剤として米国及び他の場所で市販されている。メトホルミンの持続放出型製剤は、活性薬剤の血漿のより均一な持続を与え、そして要求される投与頻度を減少することによる、より良好な患者コンプライアンスを提供するという観点から、即時放出型を超える利点を有している。
【０００３】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤は、２型糖尿病患者の治療又は血糖コントロールの改善のために開発された新規なクラスの薬剤である。市場で承認されているか又は２型糖尿病の治療のための臨床開発下にある特定のＤＰＰ−４阻害剤には、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、メログリプチン、Ｐ９３／０１（Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ）、アログリプチン、デナグリプチン、Ｒｏｃｈｅ０７３０６９９、ＴＳ０２１（Ｔａｉｓｈｏ）及びＥ３０２４（Ｅｉｓａｉ）が含まれる。例えば、ヒト２型糖尿病患者へのシタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン及びサクサグリプチンの経口投与は、有意に低減されたＨｂＡ１ｃレベルを伴って、空腹時グルコース及び食後グルコース分泌を低減することがわかった。２型糖尿病治療のためのＤＰＰ−４阻害剤の適用に関する検討において、以下の文献が参照される：（１）Ａ．Ｈ．Ｓｔｏｎｅｈｏｕｓｅ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｃｒｅｔｉｎ  ｍｉｍｅｔｉｃｓ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，７：２０９５−２１０５（２００６）；（２）Ｂ．Ｄ．Ｇｒｅｅｎ，ｅｔａｌ．，”Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，１１：５２５−５３９（２００６）；（３）Ｍ．Ｍ．Ｊ．Ｃｏｍｂｅｔｔｅｓ，”ＧＬＰ−１  ａｎｄ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｄｖａｎｃｅｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６：５９８−６０５（２００６）及びＲ．Ｋ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ，”Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｆｏｒ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，”Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，４１：５１−６０（２００７）。
【０００４】
下記構造式Ｉを有するリン酸シタグリプチンは、（２Ｒ）−４−オキソ−４−〔３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−α〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩である。
【０００５】
【化１】
2011513408.tif 000002
【０００６】
一実施態様において、リン酸シタグリプチンは、結晶性一水和物の形態である。シタグリプチンの遊離塩及び薬学的に許容されるその塩は、米国特許第６，６９９，８７１号に開示されており、その内容は全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。結晶性リン酸シタグリプチン一水和物は、米国特許第７，３２６，７０８号に開示されており、その内容は全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。リン酸シタグリプチンは、米国、欧州、カナダ及びメキシコを含む、２型糖尿病の治療用に、いくつかの国において市場で承認されており、米国及び他の場所でＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標）としてブランド化されている。レビューとして、Ｄ．Ｄｒｕｃｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，６：１０９−１１０（２００７）；Ｃ．Ｆ．Ｄｅａｃｏｎ，”Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ４  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ：ａ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１６：５３３−５４５（２００７）；Ｋ．Ａ．Ｌｙｓｅｎｇ−Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，”Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ，”Ｄｒｕｇｓ，６７：５８７−５９７（２００７）及びＢ．Ｇａｌｌｗｉｔｚ，”Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ：Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ＤＰＰ−４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ（Ｕｐｄａｔｅ），”Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，４３：８０１−８１４（２００７）を参照されたい。
【０００７】
シタグリプチン及びメトホルミンの併用は、２型糖尿病患者において、実質的かつ追加的な血糖改善をもたらす（Ｂ．Ｊ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ，ａ  ＤＰＰ−４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｎｄ  Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ｏｎ  Ｇｌｙｃｅｍｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，３０：１９７９−１９８７（２００７）及びＢ．Ｇａｌｌｗｉｔｚ，”Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ  ｗｉｔｈ  Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ：Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ａ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，４３：６８１−６８９（２００７））。即時放出型のメトホルミン及びシタグリプチンの両者の固定用量併用剤は、メトホルミン又はシタグリプチン単独では十分に制御されない２型糖尿病の成人患者又は既にシタグリプチン及びメトホルミンの併用治療を受けている患者のために、米国及びメキシコを含むいくつかの国において市場で承認されている。この併用剤は、米国では、ＪＡＮＵＭＥＴ（登録商標）としてブランド化されている。ＪＡＮＵＭＥＴ（登録商標）は、シタグリプチン５０ｍｇ及びメトホルミン５００、８５０又は１０００ｍｇを含む。即時放出型のシタグリプチン及び即時放出型のメトホルミンの固定用量併用を含む医薬組成物が、２００７年７月１２日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ２００７／０７８７２６に開示されている。
【０００８】
メトホルミンの持続放出型製剤は、米国特許第６，３４０，４７５号；米国特許６，６３５，２８０号；米国特許第６，８６６，８６６号；米国特許第６，４７５，５２１及び米国特許第６，６６０，３００号に開示されている。持続放出型メトホルミン及びチアゾリジンジオン高血糖治療薬を含む医薬製剤が、ＷＯ２００４／０２６２４１（２００４年４月１日）及びＷＯ２００６／１０７５２８（２００６年１０月１２日）に開示されている。ＤＰＰ−４阻害剤及び持続放出型のメトホルミンを含む医薬組成物が、米国特許出願２００７／０１７２５２５（２００７年７月２６日）に開示されている。即時放出型の血糖降下薬、スルホニル尿素、グリメピリド及び持続放出型のメトホルミンの安定な医薬組成物が米国特許出願公開２００７／０２６４３３１（２００７年１１月１５日）に開示されている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、持続放出型（ＳＲ）ポリマーフィルムでコーティングされた固定用量のメトホルミンのコア錠剤製剤を含み、更に即時放出型の固定用量のシタグリプチンでコーティングされた医薬組成物を提供する。メトホルミンコア錠剤は、ＳＲポリマー組成物でコーティングする前に、湿式又は乾式法により製造される。
【００１０】
本発明は、湿式又は乾式製造法による、即時放出型シタグリプチン及び持続放出型メトホルミンの固定用量併用剤の医薬組成物の製造方法をも提供する。湿式法は湿式造粒を含む。
【００１１】
本発明の他の態様は、本発明の医薬組成物の治療的有効量を、治療を必要とする宿主に投与することによる、２型糖尿病の治療法を提供する。
【００１２】
本発明の、これら及び他の態様は、以下の詳細な説明から容易に明らかとなるであろう。
【００１３】
発明の要旨
本発明は、持続放出型のポリマーフィルムでコーティングされたメトホルミン又は薬学的に許容されるその塩のコア錠剤を含み、更に即時放出型のＤＰＰ−４阻害剤であるシタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩でコーティングされた、新規な医薬組成物、このような組成物の製造プロセス、並びにこのような組成物を用いた２型糖尿病の治療方法に関する。特に、本発明は、持続放出型のポリマーフィルムでコーティングされた塩酸メトホルミンのコア錠剤製剤を含み、即時放出型のリン酸シタグリプチンで更にコーティングされている医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、コア錠剤の重量に対し、３、５又は７重量％増量の種々の空隙率の酢酸セルロースの持続放出型のポリマーフィルム組成物でコーティングされた、１０００ｍｇの塩酸メトホルミンを含む即時放出型（ＩＲ）のコア錠剤のインビトロにおけるメトホルミンの溶解プロフィールを示すグラフである。
【図２】図２は、５００ｍｇの塩酸メトホルミンを含む即時放出型（ＩＲ）錠剤のインビトロにおけるメトホルミン溶解プロフィールを、コア錠剤の重量に対して３、５又は７重量％増量の高空隙率の酢酸セルロースの持続放出型ポリマーフィルム組成物でコーティングされた１０００ｍｇの塩酸メトホルミンを含む即時放出型（ＩＲ）のコア錠剤のメトホルミンの溶解プロフィールと比較したグラフである。
【図３】図３は、５００ｍｇの塩酸メトホルミンを含む即時放出型（ＩＲ）錠剤のインビトロにおけるメトホルミン溶解プロフィールを、コア錠剤の重量に対して３、５又は７重量％増量の「修飾された高空隙率」の酢酸セルロースの持続放出型ポリマーフィルム組成物でコーティングされた１０００ｍｇの塩酸メトホルミンを含む即時放出型（ＩＲ）のコア錠剤のメトホルミンの溶解プロフィールと比較したグラフである。
【図４】図４は、市販されている、即時放出型塩酸メトホルミン及び即時放出型リン酸シタグリプチンの固定用量併用剤であるＪＡＮＵＭＥＴ（登録商標）におけるリン酸シタグリプチンと比較した、本発明の医薬組成物における薬剤塗膜層からのリン酸シタグリプチンのインビトロにおける溶解プロフィールを示すグラフである。
【００１５】
発明の詳細な記載
本発明の一態様は、固定用量のメトホルミン又は薬学的に許容されるその塩のコア錠剤製剤を含み、このコア錠剤が、持続放出型ポリマーフィルムでコーティングされており、即時放出型の固定用量のＤＰＰ−４阻害剤であるシタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩で更にコーティングされている医薬組成物に関する。
【００１６】
シタグリプチンの好ましい薬学的に許容される塩は、前記構造式Ｉのリン酸二水素塩（リン酸シタグリプチン）である。リン酸二水素塩の好ましい形態は、米国特許第７，３２６，７０８号に開示されている結晶性一水和物であり、その内容は全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００１７】
シタグリプチン及び薬学的に許容されるその塩の調製は米国特許第６，６９９，８７１号に開示されており、その内容は全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。リン酸シタグリプチン一水和物の調製は米国特許第７，３２６，７０８号に開示されており、その内容は全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００１８】
本発明の固定用量併用医薬組成物内に含まれる、無水シタグリプチン遊離塩（活性部分）の単位投与強度（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）は、２５、５０及び１００ミリグラムである。すなわち、医薬組成物中で用いられる、リン酸シタグリプチン一水和物の無水シタグリプチン遊離塩に対する当量は、それぞれ３２．１２５、６４．２５及び１２８．５ミリグラムである。
【００１９】
本発明の固定用量併用剤中に包含される塩酸メトホルミンの単位投与強度は、２５０、５００、７５０、８５０及び１０００ミリグラムである。この、塩酸メトホルミンの単位投与強度は、米国内で２型糖尿病の治療のために市販することが承認されている投与強度を表す。
【００２０】
本発明の固定用量併用剤中のシタグリプチン及び塩酸メトホルミンの投与強度の特定の実施態様は以下の通りである：
【００２１】
（１）シタグリプチン２５ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物３２．１２５ミリグラムと同等）及び塩酸メトホルミン２５０ｍｇ；
（２）シタグリプチン２５ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物３２．１２５ミリグラムと同等）及び塩酸メトホルミン５００ｍｇ；
（３）シタグリプチン２５ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物３２．１２５ミリグラムと同等）及び塩酸メトホルミン７５０ｍｇ；
（４）シタグリプチン２５ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物３２．１２５ミリグラムと同等）及び塩酸メトホルミン８５０ｍｇ；
（５）シタグリプチン２５ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物３２．１２５ミリグラムと同等）及び塩酸メトホルミン１０００ｍｇ；
（６）シタグリプチン５０ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物６４．２５ミリグラムと同等）及び塩酸メトホルミン５００ｍｇ；
（７）シタグリプチン５０ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物６４．２５ミリグラムと同等）及び塩酸メトホルミン７５０ｍｇ；
（８）シタグリプチン５０ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物６４．２５ミリグラムと同等）及び塩酸メトホルミン８５０ｍｇ；
（９）シタグリプチン５０ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物６４．２５ミリグラムと同等）及び塩酸メトホルミン１０００ｍｇ；
（１０）シタグリプチン１００ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物１２８．５ミリグラムと同等）及び塩酸メトホルミン５００ｍｇ；
（１１）シタグリプチン１００ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物１２８．５ミリグラムと同等）及び塩酸メトホルミン７５０ｍｇ；
（１２）シタグリプチン１００ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物１２８．５ミリグラムと同等）及び塩酸メトホルミン８５０ｍｇ；及び
（１３）シタグリプチン１００ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物１２８．５ミリグラムと同等）及び塩酸メトホルミン１０００ｍｇ。
【００２２】
本発明の特定の態様においては、本発明の医薬組成物は、塩酸メトホルミンの内核製剤を含む。この製剤は錠剤形態に圧縮される。
【００２３】
メトホルミンコア錠剤は、湿式又は乾式法により製造される。一実施態様においては、メトホルミンコア錠剤は湿式加工法により製造される。この実施態様の一クラスにおいては、メトホルミンコア錠剤は湿式造粒法により製造される。高せん断造粒又は流動床造粒のいずれかの湿式造粒を用いることが好ましいが、他の湿式造粒法を用いてもよい。
【００２４】
高せん断湿式造粒法においては、最初に塩酸メトホルミンを、造粒溶媒として水又は水性アルコール混合物、例えば水性エタノール混合物を用いて適切な結合剤と混合する。一実施態様においては、高せん断造粒法は、３〜１０％のレベルの造粒液体を用い、３．５８ｍ／秒の先端速度を用いる。次いで、得られる顆粒を乾燥し、分級し、約５００〜約８００ミクロンの範囲の平均粒子サイズを有し、約２００〜４００ＭＰａの範囲の圧密圧力にわたり、約２〜約３メガパスカル［Ｍｐａ］の引張強度を有するようにする。適切な結合剤の実施態様には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、澱粉１５００、ポリビニルピロリドン（ポビドン）及びコポビドンが含まれる。好ましい結合剤はポリビニルピロリドンである。
【００２５】
次いで、分級したメトホルミンの顆粒を、１種以上の希釈剤と、場合により適切な流動促進剤及び又は適切な滑沢剤とを含み、約５０〜約８０重量％の最終的なメトホルミン剤の負荷を与える顆粒外組成物と混合する。最終的な配合製剤の引張強度は、２００ＭＰａ〜４００ＭＰａの圧密圧力にわたり約２．０ＭＰａ〜約２．５ＭＰａである。最終混合物は、修飾されたカプセル形状のツーリングを用いて約３０キロニュートン（ｋＮ）の圧縮力において回転機上で圧縮され、約３０〜３５キロポンド（ｋｐ）の錠剤硬度（破断荷重）をもたらす。
【００２６】
希釈剤の実施態様には、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素二カルシウム二水和物、微結晶性セルロース及び粉末セルロースが含まれるが、これらに限定されない。好ましい希釈剤は微結晶性セルロースである。微結晶性セルロースはいくつかの供給業者から入手可能であり、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されるアビセルＰＨ１０１（登録商標）、アビセルＰＨ１０２（登録商標）、アビセルＰＨ１０３（登録商標）、アビセルＰＨ１０５（登録商標）及びアビセルＰＨ２００（登録商標）が含まれる。
【００２７】
滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化ヒマシ油及びその混合物が含まれる。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム又はその混合物である。流動促進剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸三カルシウム、ケイ酸マグネシウム及びタルクが含まれる。一実施態様においては、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。
【００２８】
本発明の代表的なメトホルミンコア錠剤の組成を表１に示す。
【００２９】
【表１】
2011513408.tif 000003
【００３０】
本発明の第二の態様においては、メトホルミンコア錠剤は、大部分が無傷の少量のポリマーシェルを残存する可溶性コア錠剤からのメトホルミンの放出を調節するように設計された機能的持続放出型（ＳＲ）ポリマーフィルムでコーティングされている。ポリマーフィルムは多孔質膜として設計されている。持続放出型ポリマーフィルムは、持続放出型（ＳＲ）ポリマーの水性有機溶液、１種以上の可塑剤、及び細孔形成剤からなる。一実施態様においては、水性有機溶媒は水性アセトンである。
【００３１】
持続放出型ポリマーの実施態様は、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、混合セルロースエステル／エーテル、１０〜５０ｃＰの粘度等級を有するエチルセルロース、エチルセルロース水性分散液、酢酸ポリビニル及びメタクリル酸コポリマーである。一実施態様においては、持続放出型ポリマーは、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース及び酢酸酪酸セルロースからなる群から選択されるセルロースエステルである。このクラスの一サブクラスにおいては、持続放出型ポリマーは酢酸セルロースである。このサブクラスの一サブクラスにおいては、酢酸セルロースは、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されているＣＡ−３９８−１０において見られるような、約３９．８重量％のアセチル含有量を有する酢酸セルロース（ＣＡ）である。
【００３２】
可塑剤の実施態様には、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリ−ｎ−ブチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、オレイン酸及びトリアセチン（三酢酸グリセリル）が含まれるが、これらに限定されない。特定のクラスにおいては、可塑剤はトリアセチンである。
【００３３】
細孔形成剤の例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール及びメタクリル酸コポリマーが含まれるが、これらに限定されない。一実施態様においては、ポリエチレングリコールはＰＥＧ３３５０である。特定のクラスにおいては、ＳＲポリマーは酢酸セルロースであり、可塑剤はトリアセチンである。
【００３４】
メトホルミンコア錠剤をコーティングする持続放出型ポリマーの量は増量割合を基準とし、約１〜約１０重量％の範囲である。水性有機溶液中の固体（ＳＲポリマー＋可塑剤＋細孔形成剤）の全濃度は、好ましくは約１０重量％に維持される。水に対する有機溶媒の比は約３：１（ｗ／ｗ）である。酢酸セルロースに対する可塑剤のレベルの割合は、メトホルミン薬剤の放出速度を調節するために、低空隙率から高空隙率の膜コーティングをもたらす約２５〜約１５０重量％の範囲である。一実施態様においては、メトホルミンコア錠剤をコーティングする持続放出型ポリマーの量は、増量割合を基準とし、約３〜約９重量％の範囲である。この実施態様の一クラスにおいては、メトホルミンコア錠剤をコーティングする持続放出型ポリマーの量は約３〜約７重量％の範囲である。
【００３５】
低空隙率から高空隙率の種々の空隙率の代表的な持続放出型（ＳＲ）酢酸セルロースポリマーフィルムの組成を表２に示す。ＳＲポリマーコーティング溶液を、種々の濃度の酢酸セルロース（４〜８重量％のＣＡ）及び１：１ｗ／ｗ比のトリアセチン及びＰＥＧ３３５０を用いて調製する。全固体濃度を、水に対するアセトンの比のように同じように維持する。修正された高空隙率組成物（ＣＡの５重量％）は、ポリマーの処理可能性及び完全性に関して、より強固なフィルムを提供する。コア錠剤の重量を基準とし、約３〜約９重量％の範囲の増量の種々のレベルで酢酸セルロースポリマー溶液を塗布し、図１〜３のメトホルミンのインビトロにおける溶解プロフィールにおいて示すように、種々のメトホルミン薬剤放出速度をもたらす。
【００３６】
【表２】
2011513408.tif 000004
【００３７】
一実施態様においては、酢酸セルロース水性有機コーティング溶液をメトホルミンコア錠剤に塗布し、約３〜約９％の増量を達成し、これは、図２に示す、高空隙率から修飾された高空隙率の組成物を用いた種々のメトホルミン放出プロフィールをもたらす。酢酸セルロースポリマーのフィルムコーティングは、従来の、バッフルを備え孔のあいた通気孔を有する皿中で実施し、約２５〜３５℃に制御された排気温度で実施される。
【００３８】
本発明の第三の態様においては、ＳＲコーティングしたメトホルミンコア錠剤は、所望の固体重量が得られるまで、通常、５０ｍｇ又は１００ｍｇのいずれかのシタグリプチンに対応する量が得られるまで、シタグリプチン塩の水溶液又は懸濁液で更にコーティングされる。
【００３９】
シタグリプチンコーティング溶液又は懸濁液は、シタグリプチンの急速な溶解及び吸収、それに続く投与形態の摂取を可能にする非晶質形態として薬剤が実質的に存在するように、即時放出型ポリマーフィルム内で安定な溶液を生成するように設計されている。フィルム形成ポリマーの実施態様は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びポリビニルアルコール／ＰＥＧ３３５０である。フィルム形成ポリマーとして用いられる、ＨＰＭＣの特定の形態はＨＰＭＣ２９１０である。コーティング溶液は、場合により、ポリエチレングリコールグレード４００〜３３５０及びクエン酸トリエチルのような可塑剤；水和ケイ酸アルミニウム（カオリン）のような分散剤；着色剤；酸化的分解を防止するための抗酸化剤からなる群から選択される１種以上の賦形剤を含んでいてもよい。抗酸化剤は、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコフェロールを豊富に含む天然起源の抽出物、Ｌ−アスコルビン酸並びにそのナトリウム又はカルシウム塩、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）からなる群から選択される。一実施態様においては、抗酸化剤は没食子酸プロピルである。
【００４０】
シタグリプチンコーティング溶液又は懸濁液を、全固体濃度が約１２〜約１７重量％になるように調製する。シタグリプチンコーティング溶液又は懸濁液をメトホルミンコア錠剤に塗布し、活性薬剤成分（ＡＰＩ）塗膜層中に蒸着したリン酸シタグリプチンの量を、錠剤の増量又は噴霧するコーティング懸濁液の量により調節する。リン酸シタグリプチンフィルム５０ｍｇの効力は、１００ｍｇの効力の２分の１の増量を表す。
【００４１】
代表的なシタグリプチンのフィルムコーティング溶液又は懸濁液の組成を表３に示す。
【００４２】
【表３】
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【００４３】
フィルムコーティング操作は、従来の、バッフルを備え、孔のあいた通気孔を有する皿中で実施し、約４０℃〜約４４℃の範囲の調節された排気温度で実施される。コーティング皿を通す噴霧速度及びエアーフローは、錠剤ベッドの全体の幅の均一なコーティング及び範囲を引き起こすように調整される。塗布されるコーティング溶液又は懸濁液の量は、錠剤コアの増量割合により調整され、通常は約１９〜約２２重量％の範囲である。この範囲は、シタグリプチンの含量均一性アッセイについて、所望の５０ｍｇ又は１００ｍｇに近いシタグリプチン薬剤アッセイをもたらし、約２〜４％の標準偏差を有す。コーティング工程の時間は約４〜７時間であるが、用いられる装置のタイプに依存して変化し得る。
【００４４】
本発明の最終的な医薬組成物は錠剤である。このような錠剤は、二酸化チタン及び／又は酸化鉄、色素及びレーキのような他の着色剤を含む、ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物；二酸化チタン及び／又は酸化鉄、色素及びレーキのような他の着色剤を含む、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）との混合物、又は他の任意の適切な即時放出型フィルムコーティング剤を用いて、更にフィルムコーティングしてもよい。市販のフィルムコートは、Ｃｏｌｏｒｃｏｎにより供給される製剤化された粉末配合物のＯｐａｄｒｙ（登録商標）である。
【００４５】
本発明の医薬錠剤組成物は、医薬品製剤の分野において公知の多種多様の賦形剤から選択される、１種以上の追加の製剤組成物を含んでもよい。医薬組成物の望ましい特性によれば、多くの任意の成分を、錠剤組成物の調製における公知の用途に基づき、単独又は組み合わせて選択することができる。このような成分には、希釈剤、圧縮助剤、流動促進剤、崩壊剤、滑沢剤、香味料、調味料、甘味料及び保存料が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、「錠剤」なる用語は、コーティングされているかコーティングされていないかに関わらず、全ての形態及びサイズの圧縮医薬投与製剤を含むことを意味する。
【００４７】
一実施態様においては、メトホルミンコア錠剤は湿式造粒（好ましくは高せん断及び／又は流動床）により調製される。湿式造粒法において含まれる工程は以下の工程を含む。
【００４８】
（１）活性薬剤成分、塩酸メトホルミンを造粒機ボウルに加え；
（２）工程Ｉに任意の崩壊剤を加え；
（３）高せん断造粒については、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロース）を乾燥し、造粒機ボウルに加え、短時間乾燥混合し、次いで界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含むか含まない水を加え；流動床造粒については、塩酸メトホルミンを造粒機ボウルに加え；粉末を流動化し；水中に界面活性剤を含むか又は含まない結合剤を含む造粒溶液を流動化粉末に噴霧し；
（４）高せん断造粒により調製された顆粒を、オーブン中でトレイ上で乾燥するか又は流動床乾燥機中で乾燥させ、流動床造粒により調製された顆粒については、顆粒を流動床乾燥機中で乾燥させ、
（５）乾燥した顆粒を適切なミルを用いて再分級し；
（６）任意の希釈剤（例えば、微結晶性セルロース及びリン酸水素二カルシウム二水和物）を、乾燥及び分級した顆粒と、適切なミキサー中で混合し；
（７）工程７からの配合物に、適切なミキサー中、滑沢剤又は流動促進剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウム）を加え；
（８）工程８からの潤滑化された顆粒混合物を、所望の錠剤イメージに圧縮する。
【００４９】
本発明は、本発明の固定用量併用医薬組成物の一種の治療的有効量を、治療を必要とする宿主に経口的に投与することを含む、２型糖尿病の治療方法をも提供する。一実施態様においては、このような治療を必要とする宿主はヒトである。他の実施態様においては、医薬組成物は錠剤の投与形態である。固定用量の併用剤を含む医薬組成物は、１日に１回（ＱＤ）又は１日に２回（ＢＩＤ）投与してもよい。
【００５０】
以下の実施例は、本発明の範囲内で、実施態様を更に説明及び実証する。実施例は、説明の目的のためにのみ与えられ、本発明を限定するものとして解釈されることを意図せず、本発明の多くの変形は、本発明の趣旨及び範疇を逸脱せずに可能である。
【００５１】
実施例１
シタグリプチン５０又は１００ミリグラムと持続放出型ポリマーでコーティングされた塩酸メトホルミン１０００ミリグラムとを含む固定用量併用剤（３％ｗ／ｗレベル）
【００５２】
【化２】
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【００５３】
実施例１の調製における工程
（１）適切なミルを通過させることにより、塩酸メトホルミンを解砕し；
（２）解砕したメトホルミン及びＰＶＰ乾燥粉末結合剤を高せん断造粒機の造粒機ボウルに移し、水を用いて顆粒が生成するまで３〜１０％のレベルの総乾燥粉末バッチサイズで粒状にし；
（３）顆粒を、５０℃のオーブン中、水分含有量が２％未満になるまで乾燥し；
（４）乾燥した顆粒を適切なミル中で分級し、約５００〜８００ミクロンの平均顆粒粒径を得；
（５）乾燥及び分級した顆粒を、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０２）及び前もって選別した（メッシュ＃２０）二酸化ケイ素と混合し；
（６）前もって選別した（メッシュ＃６０）フマル酸ステアリルナトリウム及び工程５からの混合物を適切なミキサー中で混合し、最終混合物を生成し；
（７）工程６からの最終混合物を約３０ｋＮの主要な圧縮力で、目標重量範囲及び硬度で回転式錠剤プレス内で圧縮し、錠剤を生成し；
（８）最初に酢酸セルロースポリマーをアセトン及び水混合物中に溶解し、次いでＰＥＧ３３５０及びトリアセチンを、全ての固体が溶解するまで混合しながら加えることにより、持続放出型ポリマーコーティング溶液を調製し；
（９）工程７からの圧縮錠剤コアを、錠剤ベッドを均一に覆う噴霧ファンを作製できるよう、単一又は複数のスプレーガンを取り付けたバッフルを備え、側面に孔のあいた通気口を備えたコーティング皿内に取り込み；
（１０）２５〜３５℃の排気温度が、約２８〜４２立方フィート／分（ＣＦＭ）の流入エアーフローに到達するまで、回転式コーティング皿中で錠剤ベッドを加温し；
（１１）加温したコーティングしていない錠剤の平均重量を、初期開始重量として測定し；
（１２）適切な噴霧速度及び噴霧圧力で、錠剤ベッドに酢酸セルロースコーティング溶液を噴霧し；
（１３）要求される増量が得られるまで錠剤重量を監視しながら酢酸セルロースポリマーコーティング溶液の噴霧を続け；重量３９ｍｇのほぼ乾燥したポリマーコートを錠剤コアの全体に蒸着し；
（１４）噴霧を停止し、錠剤を乾燥し、コーティング皿から解放し；
（１５）全ての賦形剤（カオリンを除く）及びリン酸シタグリプチンを、必要量の精製水中で適切なホモジナイザーを用い、固体が溶解するまで混合することによりリン酸シタグリプチンコーティング溶液を調製し；
（１６）前もって選別した（メッシュ＃６０）カオリン粉末をリン酸シタグリプチンコーティング溶液に加え、適切なミキサーを用いて混合し、コーティング溶液中に粉末が均一に分散するまで撹拌（ｂｌａｄｅ）し；
（１７）工程７からの圧縮錠剤コアを、錠剤ベッドの全体の幅を覆う噴霧ファンを作製できるよう、単一又は複数のスプレーガンを取り付けたバッフルを備え、側面に孔のあいた通気口を備えたコーティング皿内に取り込み；
（１８）４０〜４４℃の排気温度が、約２７０〜３５０立方フィート／分（ＣＦＭ）の流入エアーフローに到達するまで、回転式コーティング皿中で錠剤ベッドを加温し；
（１９）加温したコーティングしていない錠剤の平均重量を、初期開始重量として測定し；
（２０）適切な噴霧速度及び噴霧圧力で、リン酸シタグリプチンコーティング分散液を錠剤ベッドに噴霧し；
（２１）要求される増量が得られるまで、錠剤重量を監視しながらリン酸シタグリプチンコーティング分散液の噴霧を続け；
（２２）シタグリプチン（遊離塩として）５０ｍｇに対する１３０ｍｇ当量又はシタグリプチン（遊離塩として）１００ｍｇに対する２６０ｍｇ当量のほぼ乾燥したコートを錠剤コアの全体に蒸着し；そして
（２３）噴霧を停止し、錠剤を乾燥し、コーティング皿から解放した。
【００５４】
実施例２
シタグリプチン５０又は１００ミリグラムと持続放出型ポリマーでコーティングされた塩酸メトホルミン１０００ミリグラムとを含む固定用量併用剤（５％ｗ／ｗ）
【００５５】
【化３】
2011513408.tif 000007
【００５６】
実施例２の調製における工程
（１）適切なミルを通過させることにより、塩酸メトホルミンを解砕し；
（２）解砕したメトホルミン及びＰＶＰ乾燥粉末結合剤を高せん断造粒機の造粒機ボウルに移し、水を用いて顆粒が生成するまで３〜１０％のレベルの総乾燥粉末バッチサイズで粒状にし；
（３）顆粒を、５０℃のオーブン中、水分含有量が２％未満になるまで乾燥し；
（４）乾燥した顆粒を適切なミル中で分級し、約５００〜８００ミクロンの平均顆粒粒径を得；
（５）乾燥及び分級した顆粒を、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０２）及び前もって選別した（メッシュ＃２０）二酸化ケイ素と混合し；
（６）前もって選別した（メッシュ＃６０）フマル酸ステアリルナトリウム及び工程５からの混合物を適切なミキサー中で混合し、最終混合物を生成し；
（７）工程６からの最終混合物を回転式錠剤プレス内で目標重量範囲及び硬度で圧縮し、錠剤を生成し；
（８）最初に酢酸セルロースポリマーをアセトン及び水の混合物に溶解し、次いで、全ての固体が溶解するまで混合しながら、ＰＥＧ３３５０及びトリアセチンを溶液に加えることにより有機ポリマー溶液を調製し；
（９）工程７からの圧縮錠剤コアを、錠剤ベッドを均一に覆う噴霧ファンを生成できるよう、単一又は複数のスプレーガンを取り付けたバッフルを備え、側面に孔のあいた通気口を備えたコーティング皿内に取り込み；
（１０）２５〜３５℃の排気温度が到達するまで、回転式コーティング皿中で錠剤ベッドを加温し；
（１１）加温したコーティングしていない錠剤の平均重量を、初期開始重量として測定し；
（１２）適切な噴霧速度及び噴霧圧力で、錠剤ベッドに酢酸セルロースコーティング溶液を噴霧し；
（１３）要求される増量が得られるまで、錠剤重量を監視しながら酢酸セルロースポリマーコーティング溶液の噴霧を続け；重量６５ｍｇのほぼ乾燥したポリマーコートを錠剤コアの全体に蒸着し；
（１４）噴霧を停止し、錠剤を乾燥し、コーティング皿から解放し；
（１５）全ての賦形剤（カオリンを除く）及びリン酸シタグリプチンを、必要量の精製水中で適切なホモジナイザーを用い、固体が溶解するまで混合することによりリン酸シタグリプチンコーティング溶液を調製し；
（１６）前もって選別した（メッシュ＃６０）カオリン粉末をリン酸シタグリプチンコーティング溶液に加え、適切なミキサーを用いて混合し、コーティング溶液中に粉末が均一に分散するまで撹拌し；
（１７）工程７からの圧縮錠剤コアを、錠剤ベッドの全体の幅を覆う噴霧ファンを作成できるよう、単一又は複数のスプレーガンを取り付けたバッフルを備え、側面に孔のあいた通気口を備えたコーティング皿内に取り込み、；
（１８）４０〜４４℃の排気温度に到達するまで、回転式コーティング皿中で錠剤ベッドを加温し；
（１９）加温したコーティングしていない錠剤の平均重量を、初期開始重量として測定し；
（２０）適切な噴霧速度及び噴霧圧力で、リン酸シタグリプチンコーティング分散液を錠剤ベッドに噴霧し；
（２１）要求される増量が得られるまで、錠剤重量を監視しながらリン酸シタグリプチンコーティング分散液の噴霧を続け；
（２２）シタグリプチン（遊離塩として）５０ｍｇに対する１３０ｍｇ当量又はシタグリプチン（遊離塩として）１００ｍｇに対する２６０ｍｇ当量のほぼ乾燥したコートを錠剤コアの全体に蒸着し；そして
（２３）噴霧を停止し、錠剤を乾燥し、コーティング皿から解放した。
【００５７】
実施例３
シタグリプチン５０又は１００ミリグラムと持続放出型ポリマーでコーティングされた塩酸メトホルミン１０００ミリグラムとを含む固定容量併用剤（７％ｗ／ｗ）
【００５８】
【化４】
2011513408.tif 000008
【００５９】
実施例３の調製における工程
（１）適切なミルを通過させることにより、塩酸メトホルミンを解砕し；
（２）解砕したメトホルミン及びＰＶＰ乾燥粉末結合剤を高せん断造粒機の造粒機ボウルに移し、水を用いて顆粒が生成するまで３〜１０％のレベルの総乾燥粉末バッチサイズで粒状にし；
（３）顆粒を、５０℃のオーブン中、水分含有量が２％未満になるまで乾燥し；
（４）乾燥した顆粒を適切なミル中で分級し、約５００〜８００ミクロンの平均顆粒粒径を得；
（５）乾燥及び分級した顆粒を、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０２）及び前もって選別した（メッシュ＃２０）二酸化ケイ素と混合し；
（６）前もって選別した（メッシュ＃６０）フマル酸ステアリルナトリウム及び工程５からの混合物を適切なミキサー中で混合し、最終混合物を生成し；
（７）工程６からの最終混合物を回転式錠剤プレス内で圧縮し、目標重量範囲及び硬度で錠剤を生成し；
（８）最初に酢酸セルロースポリマーをアセトン及び水の混合物に溶解し、次いで、全ての固体が溶解するまで混合しながら、ＰＥＧ３３５０及びトリアセチンを溶液に加えることにより有機ポリマー溶液を調製し；
（９）工程７からの圧縮錠剤コアを、錠剤ベッドを均一に覆う噴霧ファンを作製できるよう、単一又は複数のスプレーガンを取り付けたバッフルを備え、側面に孔のあいた通気口を備えたコーティング皿内に取り込み；
（１０）２５〜３５℃の排気温度が到達するまで、回転式コーティング皿中で錠剤ベッドを加温し；
（１１）加温したコーティングしていない錠剤の平均重量を、初期開始重量として測定し；
（１２）適切な噴霧速度及び噴霧圧力で、錠剤ベッドに酢酸セルロースコーティング溶液を噴霧し；
（１３）要求される増量が得られるまで、錠剤重量を監視しながら酢酸セルロースポリマーコーティング溶液の噴霧を続け；重量９１ｍｇのほぼ乾燥したポリマーコートを錠剤コアの全体に蒸着し；
（１４）噴霧を停止し、錠剤を乾燥し、コーティング皿から解放し；
（１５）全ての賦形剤（カオリンを除く）及びリン酸シタグリプチンを、必要量の精製水中で適切なホモジナイザーを用い、固体が溶解するまで混合することによりリン酸シタグリプチンコーティング溶液を調製し；
（１６）前もって選別した（メッシュ＃６０）カオリン粉末をリン酸シタグリプチンコーティング溶液に加え、適切なミキサーを用いて混合し、コーティング溶液中に粉末が均一に分散するまで撹拌し；
（１７）工程７からの圧縮錠剤コアを、錠剤ベッドの全体の幅を覆う噴霧ファンを作製できるよう、単一又は複数のスプレーガンを取り付けたバッフルを備え、側面に孔のあいた通気口を備えたコーティング皿内に取り込み；
（１８）４０〜４４℃の排気温度が到達するまで、回転式コーティング皿中で錠剤ベッドを加温し；
（１９）加温したコーティングしていない錠剤の平均重量を、初期開始重量として測定し；
（２０）適切な噴霧速度及び噴霧圧力で、リン酸シタグリプチンコーティング分散液を錠剤ベッドに噴霧し；
（２１）要求される増量が得られるまで、錠剤重量を監視しながらリン酸シタグリプチンコーティング分散液の噴霧を続け；
（２２）シタグリプチン（遊離塩として）５０ｍｇに対する１３０ｍｇ当量又はシタグリプチン（遊離塩として）１００ｍｇに対する２６０ｍｇ当量のほぼ乾燥したコートを錠剤コアの全体に蒸着し；そして
（２３）噴霧を停止し、錠剤を乾燥し、コーティング皿から解放した。
【００６０】
本発明のいくつかのＳＲポリマーコーティングメトホルミン錠剤組成物について、メトホルミンのインビトロにおける溶解プロフィール（薬物放出速度）を測定し、図１〜３に示す。全ての溶解試験は、９００ｍＬの水中、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ中で実施した。３種の持続放出型製剤は、８０％以上のラベルクレームが約４〜８時間で溶解するような十分に区別されるメトホルミン薬物放出速度を引き起こした。標的とする薬物放出時間は、消化管からのメトホルミンについての相対的に狭い吸収ウインドウに依存する。回腸及び結腸の下方部分においてメトホルミンは最小量の吸収であり、消化管の通過約８時間後に投与剤形中に残存する薬剤の吸収がないことをもたらす。
【００６１】
薬剤フィルム層からのリン酸シタグリプチンの溶解プロフィールも測定し、図４に示す。溶解は３０分以内に完了し、即時放出型の塩酸メトホルミン及び即時放出型のリン酸シタグリプチンの固定容量併用剤である、市販されているＪＡＮＵＭＥＴ（登録商標）中のリン酸シタグリプチンの溶解に匹敵することがわかった。
【００６２】
本発明を、特定の実施態様を参照して記載及び説明したが、当業者は、種々の変形、修飾及び置換を本発明の趣旨及び範疇を逸脱せずになし得ることを理解するであろう。例えば、前記に記載の好ましい投与量以外の有効な投与量を、特定の病状について治療されるヒトの反応性における変化の結果として適用してもよい。従って、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ限定され、このような請求の範囲は、妥当である限り広く解釈されることが意図される。
【図１】
2011513408.tif 000009
【図２】
2011513408.tif 000010
【図３】
2011513408.tif 000011
【図４】
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【国際調査報告】
2011513408.tif 000013