(57)【要約】  本発明は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適した、Ｒ１〜Ｒ３が請求項１で規定するとおりである一般式（１）の化合物、および上述の特性を有する医薬を調製するためのその使用を包含する。2011513471.tif 000242
2011513471.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の化合物
【化１】
2011513471.tif 000241
［式中、
Ｒ1は、−ＮＨＲc、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲc、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲcの中から選択され、
Ｒ2は、水素、または１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲ4で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、および５〜１０員ヘテロアリールの中から選択される基を表し、
Ｒ3が１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲaおよび／もしくはＲbで置換されている６員ヘテロアリールを表すか、または
Ｒ3が１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲeおよび／もしくはＲfで置換されていてもよい８〜１０員ヘテロアリールを表し、
各Ｒ4は、Ｒa、Ｒbおよび１個または複数の同一または異なるＲbおよび／またはＲcで置換されているＲaの中から選択される基を表し、
各Ｒaは、互いに独立に、Ｃ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個または複数の同一または異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒbは、適切な基を表し、＝Ｏ、−ＯＲc、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲc、＝ＮＲc、＝ＮＯＲc、＝ＮＮＲcＲc、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲcＲc、−ＯＮＲcＲc、−Ｎ（ＯＲc）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲc、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲc、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−ＳＣ（Ｏ）Ｒc、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒc］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲcＲc、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｎ＝ＲcＲcおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒg）ＮＲcＲcの中から互いに独立に選択され、
各Ｒcは、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲdおよび／もしくはＲeで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒdは、適切な基を表し、＝Ｏ、−ＯＲe、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲe、＝ＮＲe、＝ＮＯＲe、＝ＮＮＲeＲe、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＮＲeＲe、−ＯＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲe、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−ＳＣ（Ｏ）Ｒe、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲe  −Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒe］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲeＲe、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｎ＝ＲeＲeおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒg）ＮＲeＲeの中から互いに独立に選択され、
各Ｒeは、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲfおよび／もしくはＲgで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒfは、適切な基を表し、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲg、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲg、＝ＮＲg、＝ＮＯＲg、＝ＮＮＲgＲg、＝ＮＮ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＮＲgＲg、−ＯＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）ＮＲgＲg、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｓ（Ｏ）ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−ＯＳ（Ｏ）Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲg、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−Ｃ（Ｏ）ＳＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）ＯＲg、−Ｃ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒg、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲgＲg、−ＯＣ（Ｏ）Ｒg、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲg、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−ＳＣ（Ｏ）Ｒg、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＳＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒg］2、−Ｎ（ＯＲh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒg］ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｓ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2Ｒg、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒg］2、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＳＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲhＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｓ）ＮＲgＲg、−［Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）］2Ｒg、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒg、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒg｝2、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲgＲg、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲgＲg｝2、−［Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＳＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｎ＝ＲhＲhおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒh）ＮＲhＲhの中から互いに独立に選択され、
各Ｒgは、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲhで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒhは、水素、Ｃ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から互いに独立に選択される］
であって、そのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、プロドラッグおよび混合物の形でもよく、またそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ3が、１個または複数のＲ4で置換されていてもよいピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3がピリジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲc、−ＮＲcＲc；およびＲbで置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される残基で置換されている、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒcである、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
医薬としての、請求項１から６の１項に記載の化合物または薬理学的に有効なその塩。
【請求項８】
抗増殖活性を有する医薬を調製するための、請求項１から５の１項に記載の化合物または薬理学的に有効なその塩。
【請求項９】
従来の賦形剤および／または担体と組み合わされていてもよい、請求項１から６の１項に記載の１種または複数の一般式（１）の化合物または薬理学的に有効なその塩を活性物質として含有する医薬製剤。
【請求項１０】
癌、感染症、炎症性疾患、および自己免疫疾患を治療および／または予防する医薬を調製するための、請求項１から６の１項に記載の一般式（１）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１から６の１項に記載の一般式（１）の化合物および式（１）と異なる少なくとも１種の他の細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性物質（それらは、その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および混合物の形でもよく、またそれらの薬理学的に許容される塩でもよい）とを含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（１）の新規なチアゾリル−ジヒドロ−インダゾール
【化１】
2011513471.tif 000003
［式中、基Ｒ1〜Ｒ3は、請求項および明細書で示す意味を有する］、その異性体、そうしたチアゾリル−ジヒドロ−インダゾールの調製方法、およびそれらの医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多数のプロテインキナーゼが、様々な適応症、たとえば、癌、炎症性疾患、および自己免疫疾患における治療的介入のための適切なターゲット分子であると立証されている。これまでに同定されている、癌の発生に関与する遺伝子は、高い割合でキナーゼをコードするので、こうした酵素は、特に癌治療のための魅力的なターゲット分子である。
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）は、リン酸基がホスホイノシチドのイノシトール環の３’位に転移されるのを触媒する脂質キナーゼのサブファミリーである。
それらは、たとえば、細胞増殖および細胞分化の過程、細胞骨格の変化の制御、ならびに細胞内輸送過程の調節など、数多くの細胞過程において重要な役割を果たす。ＰＩ３キナーゼは、特定のホスホイノシチド基質に対するそのｉｎ  ｖｉｔｒｏ特異性に基づき、異なる部門に分けることができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
今回、驚くべきことに、基Ｒ1〜Ｒ3が以下で示す意味を有する一般式（１）の化合物が、特定の細胞周期キナーゼの阻害剤として作用することがわかった。したがって、本発明による化合物は、たとえば、特定の細胞周期キナーゼの活性と関係があり、かつ過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に使用することができる。
【０００４】
本発明は、一般式（１）の化合物であって、そのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、プロドラッグおよび混合物の形でもよく、またそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
【化２】
2011513471.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、−ＮＨＲc、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲc、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲcの中から選択され、
Ｒ2は、水素、または１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲ4で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、および５〜１０員ヘテロアリールの中から選択される基を表し、
Ｒ3が１個または複数の同一または異なるＲaおよび／またはＲbで置換されている６員ヘテロアリールを表すか、または
Ｒ3が１個または複数の同一または異なるＲeおよび／またはＲfで置換されていてもよい８〜１０員ヘテロアリールを表し、
各Ｒ4は、１個または複数の同一または異なるＲbおよび／またはＲcで置換されているＲa、ＲbおよびＲaの中から選択される基を表し、
各Ｒaは、互いに独立に、Ｃ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個または複数の同一または異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒbは、適切な基を表し、＝Ｏ、−ＯＲc、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲc、＝ＮＲc、＝ＮＯＲc、＝ＮＮＲcＲc、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲcＲc、−ＯＮＲcＲc、−Ｎ（ＯＲc）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲc、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲc、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−ＳＣ（Ｏ）Ｒc、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒc］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲcＲc、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｎ＝ＲcＲcおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒg）ＮＲcＲcの中から互いに独立に選択され、
各Ｒcは、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個または複数の同一もしくは異なるＲdおよび／もしくはＲeで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒdは、適切な基を表し、＝Ｏ、−ＯＲe、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲe、＝ＮＲe、＝ＮＯＲe、＝ＮＮＲeＲe、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＮＲeＲe、−ＯＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲe、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−ＳＣ（Ｏ）Ｒe、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲe  −Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒe］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲeＲe、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｎ＝ＲeＲeおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒg）ＮＲeＲeの中から互いに独立に選択され、
各Ｒeは、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲfおよび／もしくはＲgで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒfは、適切な基を表し、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲg、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲg、＝ＮＲg、＝ＮＯＲg、＝ＮＮＲgＲg、＝ＮＮ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＮＲgＲg、−ＯＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）ＮＲgＲg、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｓ（Ｏ）ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−ＯＳ（Ｏ）Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲg、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−Ｃ（Ｏ）ＳＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）ＯＲg、−Ｃ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒg、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲgＲg、−ＯＣ（Ｏ）Ｒg、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲg、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−ＳＣ（Ｏ）Ｒg、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＳＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒg］2、−Ｎ（ＯＲh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒg］ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｓ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2Ｒg、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒg］2、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＳＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲhＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｓ）ＮＲgＲg、−［Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）］2Ｒg、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒg、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒg｝2、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲgＲg、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲgＲg｝2、−［Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＳＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｎ＝ＲhＲhおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒh）ＮＲhＲhの中から互いに独立に選択され、
各Ｒgは、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲhで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒhは、水素、Ｃ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から互いに独立に選択される。］
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明の一態様は、Ｒ3が、１個または複数のＲ4で置換されていてもよいピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される基である、一般式（１）の化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ3がピリジルである、一般式（１）の化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ3が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲc、−ＮＲcＲc；およびＲbで置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される残基で置換されている、一般式（１）の化合物である。
【０００６】
本発明の別の態様は、Ｒ1が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒcである、一般式（１）の化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ1が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3である、一般式（１）の化合物である。
本発明の別の態様は、医薬として使用するための、一般式（１）の化合物−または薬学的に活性のあるその塩−である。
【０００７】
本発明の別の態様は、抗増殖活性を有する医薬を調製するための、一般式（１）の化合物−または薬理学的に有効なその塩−である。
本発明の別の態様は、従来の賦形剤および／または担体と組み合わされていてもよい、１種または複数の一般式（１）の化合物または生理学的に許容されるその塩を活性物質として含有する医薬製剤である。
本発明の別の態様は、癌、感染症、炎症性疾患、および自己免疫疾患を治療および／または予防する医薬組成物を調製するための、一般式（１）の化合物の使用である。
本発明の別の態様は、一般式（１）の化合物および式（１）と異なる少なくとも１種の他の細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性物質（それらは、その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および混合物の形でもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩でもよい）とを含む医薬製剤である。
【０００８】
定義
本明細書では、別段記載しない限り、以下の定義が適用される。
アルキル置換基とは、各場合において、飽和、不飽和、直鎖、または分枝鎖の脂肪族炭化水素基（アルキル基）を意味し、この用語は、飽和アルキル基と不飽和のアルケニル基およびアルキニル基の両方を包含する。アルケニル置換基とは、各場合において、直鎖または分枝鎖の不飽和アルキル基であり、これらは少なくとも１個の二重結合を有する。アルキニル置換基とは、各場合において、直鎖または分枝鎖の不飽和アルキル基を意味し、これらは少なくとも１個の三重結合を有する。
【０００９】
用語ヘテロアルキルとは、上で定義したようなその最も広い意味のアルキルから、その炭化水素鎖中の基−ＣＨ3の１つまたは複数を、互いに独立に、基−ＯＨ、−ＳＨもしくは−ＮＨ2で、基−ＣＨ2−の１つまたは複数を、互いに独立に、基−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−で、基
【化３】
2011513471.tif 000005
の１つまたは複数を、基
【化４】
2011513471.tif 000006
で、基＝ＣＨ−の１つまたは複数を基＝Ｎ−で、基＝ＣＨ2の１つまたは複数を基＝ＮＨで、または基≡ＣＨの１つまたは複数を基≡Ｎで置き換えることによって派生し得る基を指し、但し合計で最大３個のヘテロ原子しかヘテロアルキル中に存在することができず、２個の酸素の間および２個の硫黄原子の間、または１個の酸素と１個の硫黄原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在しなければならず、基は、全体として化学的安定性を有していなければならない。
【００１０】
アルキルからの間接的な定義／派生から、ヘテロアルキルが、ヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖の亜群で構成されること、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルが帰結し、但し、直鎖（非分枝鎖）および分枝鎖へのさらなる細分化が行われ得る。ヘテロアルキルが置換されていると仮定するならば、置換は、互いに独立に起こったものでよく、各場合において、水素を保持するすべての酸素、硫黄、窒素、および／または炭素原子が一置換または多置換されていてよい。ヘテロアルキルそれ自体は、置換基としての分子に、炭素原子およびヘテロ原子のどちらを介して結合していてもよい。
【００１１】
例として、以下の代表的な化合物が挙げられる。すなわち、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル（１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル）、ジメチルアミノプロピル（１−ジメチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル）、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル（１−ジエチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル）、ジエチルアミノプロピル（１−ジエチルアミノプロピル、２−ジエチルアミノ−プロピル、３−ジエチルアミノプロピル）、ジイソプロピルアミノエチル（１−ジイソプロピルアミノエチル、２−ジ−イソプロピルアミノエチル）、ビス−２−メトキシエチルアミノ、［２−（ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル、３−［２−（ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−プロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチルなど。
【００１２】
ハロアルキルは、１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基に関する。ハロアルキルには、たとえば、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−ＣＩ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3など、飽和アルキル基と不飽和のアルケニル基およびアルキニル基との両方が含まれる。
【００１３】
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素原子を指す。
シクロアルキルとは、たとえば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルなどの、単環式または二環式の環を意味し、但し、環系は、飽和環でもよいが、不飽和の非芳香環でもよく、これは二重結合も含んでいてもよい。
シクロアルキルアルキルは、炭素原子、通常は末端Ｃ原子に結合している水素原子がシクロアルキル基で置き換えられている非環式アルキル基を包含する。
【００１４】
アリールは、たとえばフェニルやナフチルなどの、６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香環に関する。
アリールアルキルは、炭素原子、通常は末端Ｃ原子に結合している水素原子がアリール基で置き換えられている非環式のアルキル基を包含する。
【００１５】
ヘテロアリールとは、１個または複数の炭素原子の代わりに、たとえば窒素、硫黄または酸素原子などの１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含んでいる、単環式または二環式の芳香環を意味する。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルおよびベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル−Ｎ−オキシド  テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、インドリニル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチオピラニル−Ｓ−オキシド、およびベンゾチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドである。
ヘテロアリールアルキルは、炭素原子、通常は末端Ｃ原子に結合している水素原子が、ヘテロアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を包含する。
【００１６】
ヘテロシクロアルキルは、１個または複数の炭素原子の代わりに、窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子を保持する、３〜１２個の炭素原子を含む飽和または不飽和の単環式、二環式、または架橋二環式の非芳香環に関する。そのようなヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジオキサボロラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２−オキサ−５−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３．８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、３．８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３．９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン、および２．６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンである。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、炭素原子、通常は末端Ｃ原子に結合している水素原子が、ヘテロシクロアルキル基で置き換えられている非環式アルキル基に関する。
以下の例は、その範囲を限定することなく本発明を例示するものである。
【００１７】
中間体Ａ：
本明細書で出発材料として使用する置換５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オンの合成については、より早期の出願に記載されている（ＷＯ２００６／０４０２８１、ＷＯ２００７／１１３２４５、およびＷＯ２００７／１１３２４６を参照されたい）。追加の出発材料は、その中に記載されている手順によって調製することができる。
【００１８】
一般手順Ａ１：酸塩化物からのジケトンの生成
モノケトンを無水ＴＨＦに加え（たとえば、９０ｍＬの溶媒に１０ｍｍｏｌ）、懸濁液を不活性雰囲気中で−７８℃に冷却する。反応温度が−６０℃未満に保たれるように、ＬｉＨＭＤＳ（３．４当量）を反応混合物にゆっくりと加える。加え終えた後、酸塩化物（１．２当量）の無水ＴＨＦ溶液（約２〜２．５Ｍ）をゆっくりと加える。反応混合物を、室温に温まるようにしながら終夜撹拌する。後処理のために、混合物を−２０℃に冷却し、希塩酸およびリン酸緩衝液（２２ｇのＮａＨ2ＰＯ4、８７ｇのＮａ2ＨＰＯ4、５３０ｍＬのＨ2Ｏ）で反応を失活させて、最終ｐＨを約６とする。酢酸エチルを加え、有機層を分離する。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残存する固体をＴＢＭＥで処理し、溶媒を濾別する。生成物は、これ以上精製せずに使用することができる。
【００１９】
一般手順Ａ２：エステルからのジケトンの生成
モノケトン（１．０当量）をＤＭＳＯ（１Ｍ溶液）に溶解させ、ＮａＯｔＢｕまたはナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（３．０当量）をゆっくりと加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、エステル（１．１当量）をゆっくりと加える。加え終えた後、混合物を室温で４時間撹拌し、氷上に注ぎ、飽和塩化アンモニウム溶液で中和する。沈殿を濾別し、水で洗浄し、４０℃で終夜真空乾燥する。あるいは、反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物は、これ以上精製せずに次のステップに使用することができる。
【００２０】
一般手順Ａ３：活性エステルからのジケトンの生成
ａ）活性エステルの生成
カルボン酸（１．０当量）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、ＣＤＩ（１．０当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。真空中で溶媒を除去し、粗生成物をこれ以上精製せずに使用する。
ｂ）ジケトンの生成
ＬｉＨＭＤＳ（３当量）をＴＨＦに溶かした１Ｍ溶液をＴＨＦで希釈し、得られる溶液を不活性雰囲気中で−１０℃に冷却する。反応温度が−１０℃未満に保たれるように、モノケトン（１．０当量）を少量ずつ加える。−１０℃でもう１時間撹拌した後、活性エステル（２．０当量）のＴＨＦ溶液をゆっくりと加える。反応混合物を、室温に温まるようにしながら終夜撹拌する。反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で失活させ、水相をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出する。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。生成物をＲＰ−クロマトグラフィーによって精製する。
【００２１】
一般手順Ａ４：ｏ−フルオロピリジンの芳香族求核置換
ｏ−フルオロピリジンおよび過剰のアミンをＥｔＯＨまたはｉＰｒＯＨ／ＴＨＦに溶解させ（０．１〜０．２Ｍ）、混合物をマイクロ波装置にて１００℃で３０〜６０分間加熱し、または別法として加熱せずに室温に置く（反応は通常、出発材料が全部反応してしまうまでＬＣ−ＭＳによってモニターする）。反応が完了した後、真空中で溶媒を除去し、生成物を、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるＮＰまたはＡＣＮ／Ｈ2Ｏを用いるＲＰ）によって精製するか、またはこれ以上精製せずに使用する。
【００２２】
Ａ−０１）  Ｎ−［６−（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化５】
2011513471.tif 000007
表題化合物は、２１．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド、および２０．２ｇ（１２０ｍｍｏｌ、純度９５％）の６−フルオロニコチン酸塩化物から出発して、一般手順Ａ１に従って合成する。収量：２７．０ｇ。
【００２３】
Ａ−０２）  Ｎ−［６−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化６】
2011513471.tif 000008
表題化合物は、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＡ−０１と、ジメチルアミンをＴＨＦに溶かした２Ｍ溶液５．０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）とから得る。反応は、ＥｔＯＨ中で、一般手順Ａ４に従って実施する。生成物は、ＮＰ−クロマトグラフィーによって精製する。収量２０５ｍｇ。
【００２４】
Ａ−０３）  Ｎ−［６−（６−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化７】
2011513471.tif 000009
表題化合物は、１６０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、純度約８１％）のＡ−０１と、４１０μＬ（３．９０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミンとから得る。反応は、ＥｔＯＨ中で、一般手順Ａ４に従って実施する。粗生成物をそれ以上精製せずに使用する。収量：１５７ｍｇ。
【００２５】
Ａ−０４）  Ｎ−［６−（６−シクロプロピルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化８】
2011513471.tif 000010
表題化合物は、１６０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、純度約８１％）のＡ−０１と、２７０μＬ（３．９０ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンとから得る。反応は、一般手順Ａ４に従って、ＥｔＯＨ中で実施する。粗生成物をそれ以上精製せずに使用する。収量：１６８ｍｇ。
【００２６】
Ａ−０５）  Ｎ−［６−（６−アリルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化９】
2011513471.tif 000011
表題化合物は、１６０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、純度約８１％）のＡ−０１と、２９０μＬ（３．８７ｍｍｏｌ）のアリルアミンとから、一般手順Ａ４に従って得る。反応は、ＥｔＯＨ中で実施する。粗生成物をそれ以上精製せずに使用する。収量：１７７ｍｇ。
【００２７】
Ａ−０６）  Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化１０】
2011513471.tif 000012
表題化合物は、１６０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、純度約８１％）のＡ−０１と、３３５μＬ（３．８９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアミンとから得る。反応は、ＥｔＯＨ中で、一般手順Ａ４に従って実施する。粗生成物をそれ以上精製せずに使用する。収量：１７９ｍｇ。
【００２８】
Ａ−０７）  Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化１１】
2011513471.tif 000013
表題化合物は、２７．０ｇ（７２．９０ｍｍｏｌ、純度約９０％）のＡ−０１と、２７ｍＬ（３１９．７ｍｍｏｌ）のメチルアミン水溶液とから得る。反応は、ＴＨＦとｉＰｒＯＨの１：１混合物中で、一般手順Ａ４に従って実施する。後処理については、減圧下で大部分の溶媒を除去し、生成した沈殿を濾別し、少量のｉＰｒＯＨに加えて水で洗浄する。収量：１７．８ｇ。
【００２９】
Ａ−０８）  Ｎ−｛６−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−アセトアミド（Ａ−０８）
【化１２】
2011513471.tif 000014
表題化合物は、１．０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）のＡ−０１と、１．５６ｍＬ（１４．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンとから得る。反応は、ＴＨＦとｉＰｒＯＨの１：１混合物中で、一般手順Ａ４に従って実施する。後処理については、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水に溶かし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去する。収量：１．４９ｇ。
【００３０】
Ａ−０９）  Ｎ−｛７−ヒドロキシ−６−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−アセトアミド
【化１３】
2011513471.tif 000015
表題化合物は、１．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＡ−０１と、１．２２ｍＬ（１４．１ｍｍｏｌ）の２−メトキシエチルアミンとから得る。反応は、ＴＨＦとｉＰｒＯＨの１：１混合物中で、一般手順Ａ４に従って実施する。後処理については、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水で処理する。沈殿を濾別し、水で２回洗浄し、乾燥させる。収量：１．０３ｇ。
【００３１】
Ａ−１０）  Ｎ−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化１４】
2011513471.tif 000016
表題化合物は、２５．０ｇ（６７．５０ｍｍｏｌ、純度約９０％）のＡ−０１と、２５ｍＬ（３１４ｍｍｏｌ）のエチルアミン水溶液とから得る。反応は、ＴＨＦとｉＰｒＯＨの１：１混合物とから、一般手順Ａ４に従って実施する。後処理については、減圧下で大部分の溶媒を除去し、水を加え、生成した沈殿を濾別する。生成物をｉＰｒＯＨおよび水の両方で２回洗浄する。収量：２０．２ｇ。
【００３２】
Ａ−１１）  Ｎ−［６−（６−エチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化１５】
2011513471.tif 000017
表題化合物は、３．４６ｇ（９．９６ｍｍｏｌ）のＮ−［６−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド（Ａ−０１と似たようにして生成）と、３．４６ｍＬ（４３．５ｍｍｏｌ）のエチルアミン水溶液とから得る。反応は、ＴＨＦとｉＰｒＯＨの１：１混合物中で、一般手順Ａ４に従って実施する。粗生成物をそれ以上精製せずに使用する。収率：２．１ｇ。
【００３３】
Ａ−１２）  Ｎ−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化１６】
2011513471.tif 000018
表題化合物は、３．３４ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと６．６０ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）の（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。生成物は、ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配５〜７０％のＡＣＮ、２５分、６０ｍＬ／分）によって精製する。収量：５７０ｍｇ。
【００３４】
Ａ−１３）  Ｎ−［６−（５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化１７】
2011513471.tif 000019
表題化合物は、５００ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと９０９ｍｇ（４．７６ｍｍｏｌ）の（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。反応を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液で失活させてから、リン酸緩衝液（ｐＨ６〜７）を加える。抽出後に得られた粗生成物を、それ以上精製せずに使用する。収量：８００ｍｇ。
【００３５】
Ａ−１４）  Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化１８】
2011513471.tif 000020
表題化合物は、７８６ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと１．４０ｇ（７．４８ｍｍｏｌ）の（５−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させる（−６０℃）ことにより得る。反応をＨＣｌエーテル溶液（ｐＨ３）で失活させた後、ＣＨ2Ｃｌ2およびリン酸緩衝液（２８．１ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、１０６．８ｇのＮａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、５００ｍＬのＨ2Ｏ）を加える。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（勾配５〜８０％のＡＣＮ、４０分）。収量：４３９ｍｇ。
【００３６】
Ａ−１５）  Ｎ−［６−（６−エチル−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化１９】
2011513471.tif 000021
表題化合物は、２１．０ｇ（２１０ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと１９．０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）の６−エチル−ニコチン酸エチルエステルとを、一般手順Ａ２に従って反応させることにより得る。収量：２６．４ｇ。
【００３７】
Ａ−１６）  Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（６−イソプロピル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化２０】
2011513471.tif 000022
表題化合物は、１．６７ｇ（７．９２ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと２．１３ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の６−イソプロピル−ニコチン酸エチルエステルとを、一般手順Ａ２に従って反応させることにより得る。収量：３．８２ｇ。
【００３８】
Ａ−１７）  Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化２１】
2011513471.tif 000023
表題化合物は、３．３６ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと６．５０ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）の（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で失活させてから、抽出にかける。生成物をＲＰ−クロマトグラフィー（勾配：５〜７０％のＡＣＮ、２５分、６０ｍＬ／分）によって精製する。収量：８６０ｍｇ。
【００３９】
Ａ−１８）  Ｎ−［６−（５，６−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化２２】
2011513471.tif 000024
表題化合物は、５．００ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと４．７１ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）の５，６−ジメチルニコチン酸メチルエステルとを、一般手順Ａ２に従って反応させることにより得る。生成物は、ＮＰ−ＨＰＬＣ（勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１〜８０：２０、２０分、６０ｍＬ／分）によって精製する。収量：９１７ｍｇ。
【００４０】
Ａ−１９）  Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（キノリン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化２３】
2011513471.tif 000025
表題化合物は、１．６７ｇ（７．９５ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと２．６６ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）のイミダゾール−１−イル−キノリン−３−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。反応の間に沈殿を生成させ、失活させずに濾別し、ＴＨＦで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液とＣＨ2Ｃｌ2の混合物に溶解させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。残存する固体をジエチルエーテルで処理し、濾別し、乾燥させる。収量：１．１２ｇ。
【００４１】
Ａ−２０）  Ｎ−［６−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化２４】
2011513471.tif 000026
表題化合物は、１．９１ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと２．７０ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）の（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えて反応を失活させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配５〜８０％のＡＣＮ、３０分、６０ｍＬ／分）によって精製する。収量：１４９ｍｇ。
【００４２】
Ａ−２３）  Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化２５】
2011513471.tif 000027
表題化合物は、３．８２ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと６．８０ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）の（６−メチル−ピリド−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えて反応を失活させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配５〜７０％のＡＣＮ、２５分、６０ｍＬ／分）によって精製する。収量：４．６８ｇ。
【００４３】
Ａ−２４）  ［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【化２６】
2011513471.tif 000028
表題化合物は、１２．７ｇ（５６．３ｍｍｏｌ）の（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルと１３．７ｇ（７３．２ｍｍｏｌ）の（６−メチル−ピリド−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。反応の間に沈殿する生成物を濾別し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液と酢酸エチルとに分配する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、乾燥させる。収量：１３．３ｇ。
【００４４】
Ａ−２５）  Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−プロピオンアミド
【化２７】
2011513471.tif 000029
表題化合物は、４．１０ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミドと６．７９ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）の（６−メチル−ピリド−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。付加し終えた後、濃色の粘着性のゴム質が生成した。ＴＨＦをデカントし、ガム質をＮａＨＣＯ3の飽和溶液水溶液に溶解させる。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテルおよびＡＣＮで摩砕する。収量：１．５０ｇ。
【００４５】
Ａ−２６）  （２−クロロ−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化２８】
2011513471.tif 000030
表題化合物は、２．１０ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オンと１．８３ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の６−フルオロニコチン酸塩化物とから、一般手順Ａ１に従って得る。粗生成物をＤＭＳＯに溶かし、水およびＡＣＮを加える。沈殿が生成し、濾別し、水で洗浄する。収量：１．２０ｇ。
【００４６】
Ａ−２７）  （２−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化２９】
2011513471.tif 000031
２．５０ｇのＡ−２３を２０ｍＬのジオキサンに溶かした溶液に、１５ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液を加える。混合物を８０℃で２．５時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をそれ以上精製せずに使用する。
【００４７】
Ａ−２８）  ［７−ヒドロキシ−６−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【化３０】
2011513471.tif 000032
表題化合物は、２．７０ｇ（７．７３ｍｍｏｌ）の［７−ヒドロキシ−６−（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル（Ａ−０１と似たようにして生成したもの）と、２．７ｍＬ（３２．０ｍｍｏｌ）のメチルアミン水溶液とから得る。反応は、ＴＨＦとｉＰｒＯＨの１：１混合物中で、一般手順Ａ４に従って実施する。後処理については、減圧下で溶媒を除去し、沈殿を濾過し、ｉＰｒＯＨで洗浄する。収量：２．３１ｇ。
【００４８】
Ａ−２９）  （２−シクロプロピルアミノ−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化３１】
2011513471.tif 000033
２００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＡ−２６のＴＨＦ溶液を０℃に冷却する。メチルアミンのＴＨＦ溶液（１．６ｍＬ、２Ｍ）を加え、混合物を０℃で２時間、室温で２時間撹拌する。引き続いて、５０μＬ（０．７２ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンを加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をこれ以上精製せずに次のステップに使用する。
【００４９】
Ａ−３０）  （７−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化３２】
2011513471.tif 000034
表題化合物は、１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＡ−２６、１６０μＬの２ＭメチルアミンＴＨＦ溶液、および８００μＬ（１．６０ｍｍｏｌ）の２ＭエチルアミンＴＨＦ溶液から、概ねＡ−２９のように得る。生成物は、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。収量：３３ｍｇ。
【００５０】
Ａ−３１）  アゼチジン−１−カルボン酸［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド
【化３３】
2011513471.tif 000035
２．０ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−チオカルバミン酸Ｓ−エチルエステル（Ａ−３２と似たようにして生成したもの）を２０ｍＬのｉＰｒＯＨに懸濁させた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．７４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（５４０μＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波装置にて９０℃で３０分間、１１０℃で３０分間加熱する。真空中で溶媒を除去した後、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。収量：８３１ｍｇ。
【００５１】
Ａ−３２）  ［６−（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−チオカルバミン酸Ｓ−エチルエステル
【化３４】
2011513471.tif 000036
表題化合物は、１２．０ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）の（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−チオカルバミン酸Ｓ−エチルエステルと８．２２ｇ（５１．１ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−ニコチン酸塩化物とから、一般手順Ａ１に従って得る。反応を、２５ｍＬの２Ｍ塩酸および１００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ６）で失活させる。抽出後に得られた粗生成物をＴＢＭＥで処理する。収量：１８．５ｇ。
【００５２】
Ａ−３３）  ［７−ヒドロキシ−６−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−チオカルバミン酸Ｓ−エチルエステル
【化３５】
2011513471.tif 000037
表題化合物は、１．５０ｇ（３．９５ｍｍｏｌ）のＡ−３２と、１．５０ｍＬ（１９．８ｍｍｏｌ）のメチルアミン水溶液とから、一般手順Ａ４に従って得る。反応は、ＴＨＦ／ｉＰｒＯＨ中で実施する。真空中で溶媒を除去した後、残存する固体をＴＢＭＥで処理する。収量１．４７ｇ。
【００５３】
Ａ−３４）  ［７−ヒドロキシ−６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−チオカルバミン酸Ｓ−エチルエステル
【化３６】
2011513471.tif 000038
表題化合物は、１８．５ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）のＡ−３２と、２０．０ｍＬ（２４７ｍｍｏｌ）のエチルアミン水溶液とから、一般手順Ａ４に従って得る。反応は、ＴＨＦ／ｉＰｒＯＨ中にて室温で実施する。収量：１９．８ｇ。
【００５４】
Ａ−３５）  ［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル
【化３７】
2011513471.tif 000039
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４８ｍＬ）を７５ｍＬの無水ＴＨＦに混ぜた混合物に、アルゴン雰囲気中にて３．９０ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）の（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸エチルエステルを−１５℃で少量ずつ加える。混合物を０．５時間撹拌し、次いで予め調製したイミダゾール−１−イル−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンの溶液を滴下する。全部加えた後、濃色の粘着性のゴム質が生成した。ＴＨＦをデカントして除去し、ゴム質を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に溶解させる。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をＡＣＮで摩砕し、４０℃で真空乾燥する。収量：４．４５ｇ。
【００５５】
Ａ−３６）  エチル−｛５−［７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボニル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３８】
2011513471.tif 000040
Ａ−３６ａ）  ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−ニコチン酸
【化３９】
2011513471.tif 000041
６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（６０ｇ、０．３５ｍｏｌ）を５００ｍＬの２ＭエチルアミンＴＨＦ溶液に溶かし、封管中にて１００℃で１６時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を氷上に注ぎ、１５分間撹拌する。沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。乾燥した６−エチルアミノニコチン酸メチルエステル（３０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、トリエチルアミン（２９ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）、およびＢＯＣ無水物（１００ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）を０℃で順次加える。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌する。反応混合物に１００ｍＬの１０％クエン酸水溶液を加え、反応混合物を１０分間撹拌する。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。収量：６０ｇ。
【００５６】
未精製の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−ニコチン酸メチルエステルを１００ｍＬのジオキサンに溶かし、水酸化リチウム一水和物（１３．５ｇ、０．３２ｍｏｌ）を１００ｍＬの水に溶かした溶液を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌する。減圧下で反応混合物からジオキサンを除去し、水を加え、反応混合物を１０％クエン酸水溶液でｐＨ６に酸性化する。生成した沈殿を濾別し、真空中で乾燥させる。収量：３６ｇ。1H NMR (DMSO-d6): δ 13.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.0 (四重線, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.2 (t, 3H).
【００５７】
Ａ−３６ｂ）  （５−クロロカルボニル−ピリジン−２−イル）−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
2011513471.tif 000042
Ａ−３６ａ（６．４０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＣＥに溶かし、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニル−アミン（６．４２ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を精製せずに次のステップで使用する。
【００５８】
Ａ−３６ｃ）  ３−メトキシ−Ｎ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
【化４１】
2011513471.tif 000043
２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５．３ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトニトリルに混ぜた混合物に、１−イミダゾール−１−イル−３−メトキシ−プロパン−１−オン（６．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を加える。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を水中に注ぎ、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。収量：３．８ｇ。生成物は、精製せずに次のステップで使用する。
Ａ−３６を、３．８ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＡ−３６ｃと６．８ｇ（２４ｍｍｏｌ）のＡ−３６ｂとから出発して、一般手順Ａ１に従って合成する。収量：１．２３ｇ。
【００５９】
Ａ−３７）  ４−ジメチルアミノ−Ｎ−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−ブチルアミド
【化４２】
2011513471.tif 000044
Ａ−３７ａ）  （２−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化４３】
2011513471.tif 000045
４．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＡ−１０を１２ｍＬのジオキサンに混ぜた混合物に、８．８ｍＬの濃ＨＣｌを加え、反応混合物を９５℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールで摩砕し、４０℃で真空乾燥する。収量：３．７ｇ。
【００６０】
３．７ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＡ−３７ａを４５ｍＬのアセトニトリルに混ぜた混合物に、３．５ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、５．３ｇ（２９ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノ−１−イミダゾール−１−イル−ブタン−１−オンのアセトニトリル溶液を加え、反応混合物を１００℃で２時間、６０℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物を、ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、２〜７０％のアセトニトリル水溶液）によって精製する。収量：２．９ｇ。
【００６１】
Ａ−３８）  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（２−アセチルアミノ−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
2011513471.tif 000046
Ａ−３８ａ）  ６−［Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−ニコチン酸
【化４５】
2011513471.tif 000047
６−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（１３．７ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．５ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３．３０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＣＭに溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１．３ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液を滴下する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。５％ＫＨＳＯ4水溶液を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を合わせて５０％飽和ＫＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。収量：３４．９ｇ。
【００６２】
この残渣の１７．３ｇを、１５０ｍＬのＭｅＯＨと３００ｍＬの水の混合物に溶かし、水酸化リチウム（２．３３ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を酢酸でｐＨ４に酸性化し、生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。収量：１１．８ｇ。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.0 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 1.4 (s, 18H).
【００６３】
Ａ−３８ｂ）  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−クロロカルボニル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
2011513471.tif 000048
Ａ−３８ａ（５．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をトルエンとの共沸蒸留によって乾燥させ、次いで２０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かし、０℃に冷却する。１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニル−アミン（３．９５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を精製せずに次のステップで使用する。
Ａ−３８を、８．０ｇ（３８ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと２１．７ｇ（６１ｍｍｏｌ）のＡ−３８ｂとから出発して、一般手順Ａ１に従って合成する。収量：１０．９ｇ。
【００６４】
Ａ−３９）  Ｎ−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピオンアミド
【化４７】
2011513471.tif 000049
例Ａ−３９は、０．３０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＡ−３７ａ、０．２１ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、および０．４８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の１−イミダゾール−１−イル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−１−オンから出発して、例Ａ−３７と似たようにして調製する。収量：６６ｍｇ。
【００６５】
Ａ−４０）  ｛［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル］−メチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４８】
2011513471.tif 000050
例Ａ−４０は、０．３０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＡ−３７ａ、０．２１ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、および０．５７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の（２−イミダゾール−１−イル−２−オキソ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、例Ａ−３７と似たようにして調製する。収量：０．１６ｇ。
【００６６】
Ａ−４１）  ｛［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
2011513471.tif 000051
例Ａ−４１は、０．３０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＡ−３７ａ、０．２１ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、および０．５３ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の（２−イミダゾール−１−イル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、例Ａ−３７と似たようにして調製する。収量：０．１９ｇ。
【００６７】
Ａ−４２）  ２−ジメチルアミノ−Ｎ−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化５０】
2011513471.tif 000052
例Ａ−４２は、０．３０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＡ−３７ａ、０．２１ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、および０．３６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の２−ジメチルアミノ−１−イミダゾール−１−イル−エタノンから出発して、例Ａ−３７と似たようにして調製する。収量：０．２０ｇ。
【００６８】
Ａ−４３）  ［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸３−メトキシ−プロピルエステル
【化５１】
2011513471.tif 000053
０．３０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＡ−２７、０．４２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＣＤＩ、および０．３１ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）のＤＢＵからなる混合物を１００℃で８時間撹拌する。次いで、０．５０ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−１−プロパノールを加え、反応混合物を１００℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５〜８０％のアセトニトリル水溶液）によって精製する。収量：８７ｍｇ。
【００６９】
Ａ−４４）  ［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル
【化５２】
2011513471.tif 000054
例Ａ−４４は、０．３０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＡ−２７、０．４２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＣＤＩ、０．３１ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、および０．５０ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフルフリルアルコールから出発して、例Ａ−４３と似たようにして調製する。収量：０．１４ｇ。
【００７０】
Ａ−４５）  ［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルメチルエステル
【化５３】
2011513471.tif 000055
例Ａ−４５は、０．３０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＡ−２７、０．４２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＣＤＩ、０．３１ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、および０．５０ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）の（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノールから出発して、例Ａ−４３と似たようにして調製する。収量：８３ｍｇ。
【００７１】
Ａ−４６）  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛５−［２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボニル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５４】
2011513471.tif 000056
Ａ−４６ａ）  １，１−ジメチル−３−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−尿素
【化５５】
2011513471.tif 000057
２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（１０ｇ、５９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１８ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）、およびＣＤＩ（２４ｇ、０．１５ｍｏｌ）を４００ｍＬのアセトニトリルに混ぜた混合物を、１００℃で５時間撹拌する。次いで、ジメチルアミン（１５０ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加え、反応混合物を１００℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水中に注ぐ。混合物を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルで摩砕する。収量：９．１ｇ。
【００７２】
例Ａ−４６を、０．２０ｇ（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＡ−４６ａと６．０ｇ（１７ｍｍｏｌ）のＡ−３８ｂとから出発して、一般手順Ａ１に従って合成する。収量：２．５ｇ。
【００７３】
Ａ−４７）  Ｎ−［６−（６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−４−ジメチルアミノ−ブチルアミド
【化５６】
2011513471.tif 000058
Ａ−４７ａ）  （２−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化５７】
2011513471.tif 000059
Ａ−４７ａは、４．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）のＡ−３８から出発して、例Ａ−３７ａと似たようにして調製する。収量：２．７ｇ。
例Ａ−４７を、２．０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＡ−４７ａ、２．１ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、および３．１ｇ（１７ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノ−１−イミダゾール−１−イル−ブタン−１−オンから出発して、例Ａ−３７と似たようにして調製する。収量：１．９ｇ。
【００７４】
Ａ−４８）  １−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−メチル−尿素
【化５８】
2011513471.tif 000060
５．００ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）のＡ−３４を３０ｍＬの２Ｍメチルアミンメタノール溶液に溶かした溶液を、１００℃で２０分間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、粗反応生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。
【００７５】
Ａ−４９）  １−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−尿素
【化５９】
2011513471.tif 000061
０．９０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＡ−３４を５．５ｍＬの２Ｍアンモニアメタノール溶液に溶かした溶液を、１００℃で３０分間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、粗反応生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。
【００７６】
Ａ−５０）  １−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−エチル−尿素
【化６０】
2011513471.tif 000062
４５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＡ−３４を２．８ｍＬの２ＭエチルアミンＴＨＦ溶液に溶かした溶液を、１２０℃で２０分間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、粗反応生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。
【００７７】
Ａ−５１）  １−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−尿素
【化６１】
2011513471.tif 000063
４００ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＡ−３４および５４５μＬ（４．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミンを２ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液を、１２０℃で２０分間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、粗反応生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。
【００７８】
Ａ−５２）  １−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシ−エチル）−尿素
【化６２】
2011513471.tif 000064
３００ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＡ−３４および３２２μｌ（３．７１ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−エチルアミンを３ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液を、１２０℃で２０分間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、粗反応生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。
【００７９】
Ａ−５３）  １−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−尿素
【化６３】
2011513471.tif 000065
３００ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＡ−３４および４６７Ｌ（３．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロペンジアミンを３ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液を、１２０℃で２０分間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、粗反応生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。
【００８０】
Ａ−５４）  １−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（３−メトキシ−プロピル）−尿素
【化６４】
2011513471.tif 000066
３００ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＡ−３４および３７８μＬ（３．７１ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−プロピルアミンを３ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液を、１２０℃で２０分間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、粗反応生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。
【００８１】
Ａ−５５）  １−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−尿素
【化６５】
2011513471.tif 000067
２．０ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）のＡ−２７および２．２６ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）のＣＤＩを７ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液に、１．０ｍＬ（６．５２ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加える。反応混合物をマイクロ波装置にて９０℃で１０分間加熱する。１．５６ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを加え、反応混合物をマイクロ波装置にて１２０℃で１０分間加熱する。ＤＣＭおよび水を加え、混合物を濃ＨＣｌ溶液でｐＨ１に調製する。相が分離した後、水相をＤＣＭで５回洗浄する。水相を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯに溶かす。分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製を行う。溶媒を除去した後、３５０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の所望の化合物を得る。
【００８２】
中間体Ｂ（ヒドラジン）
Ｂ−０１）  ３−クロロ−４−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩
【化６６】
2011513471.tif 000068
【００８３】
Ｂ−０１ａ）３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化６７】
2011513471.tif 000069
３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（２０．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物に、カルボニルジイミダゾール（２０．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌する。次いで、ジメチルアミン（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１７１ｍＬ）を加え、反応混合物をもう０．５時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに溶解し直し、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、真空中で濃縮する。収量：２０．０ｇ。
【００８４】
Ｂ−０１ａ（２０．０ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジオキサンに混ぜた混合物に、ヒドラジン水和物（１５０ｍＬ、４．９６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で１６時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭを加え、反応混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をジオキサンに溶解させ、０℃に冷却し、塩酸（４Ｍジオキサン溶液、２５ｍＬ）を加える。反応混合物を１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテルで摩砕する。収量：２１ｇ。
【００８５】
Ｂ−０２）  ４−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化６８】
2011513471.tif 000070
【００８６】
Ｂ−０２ａ）  ４−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化６９】
2011513471.tif 000071
塩化４−ニトロベンゾイル（７．２０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（３．２０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＣＭに混ぜた混合物に、トリエチルアミン（１４．０ｍＬ、９９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加える。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、３００ｍＬのＤＣＭを加え、反応混合物を５０％飽和塩化アンモニウム水溶液、水、５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：５．３７ｇ。
【００８７】
Ｂ−０２ｂ）  ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化７０】
2011513471.tif 000072
Ｂ−０２ａ（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、１０％パラジウム担持炭（２００ｍｇ）を加える。反応混合物を４バールの水素雰囲気中で２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。収量：１．６９ｇ。
Ｂ−０２ｂ（１．６８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの濃塩酸に混ぜた−１０℃の混合物に、亜硝酸ナトリウム（７５５ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を７ｍＬの水に溶かした溶液を加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで−５℃で塩化スズ（ＩＩ）二水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）（４．８１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの濃ＨＣｌに溶かした溶液を加える。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶かし、沈殿がもう生成しなくなるまで２Ｍ  ＨＣｌジエチルエーテル溶液を加える。沈殿を濾別し、４０℃で真空乾燥する。収量：２１３ｍｇ。
【００８８】
Ｂ−０３）  ［３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ヒドラジン塩酸塩
【化７１】
2011513471.tif 000073
【００８９】
Ｂ−０３ａ）  ４−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−モルホリン
【化７２】
2011513471.tif 000074
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１６．７ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＭＦに溶解させる。Ｎ−（２−クロロ−エチル）モルホリン塩酸塩（１８．５ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８．０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で３時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：２７．７ｇ。
【００９０】
Ｂ−０３ｂ）  Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−［３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ヒドラジン
【化７３】
2011513471.tif 000075
【００９１】
Ｂ−０３ａ（２７．７ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのトルエンに溶解させ、脱気し、アルゴン雰囲気中にて、ベンゾフェノンヒドラゾン（１８．８ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．１ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）からなる混合物に滴下する。反応混合物を１００℃に温め、２時間撹拌する。活性炭を加え、反応混合物をセライトで濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％のＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液）によって精製した後、ＭｅＯＨで摩砕する。収量：２７．６ｇ。
Ｂ−０３ｂ（２７．６ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのｎ−プロパノールに溶解させ、５０ｍＬの濃塩酸を加える。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣を新たなｎ−プロパノールに溶かし、真空中で再び濃縮し、ＤＣＭで摩砕し、真空中で乾燥させる。収量：１７．３ｇ。
【００９２】
Ｂ−０４）  ［１−（４−ヒドラジノ−フェニル）−シクロプロピル］−ジメチル−アミン
【化７４】
2011513471.tif 000076
この化合物は、ＷＯ２００７／１１３２４６に従って調製する。
【００９３】
Ｂ−０５）  ２−フルオロ−４−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化７５】
2011513471.tif 000077
【００９４】
Ｂ−０５ａ）  塩化２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾイル
【化７６】
2011513471.tif 000078
２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液に、塩化チオニル（１２．１ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で１．５時間、室温で終夜撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を新たなＤＣＭに溶かし、真空中で再び濃縮する。収量：５．１２ｇ。
【００９５】
Ｂ−０５ｂ）  ２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロ−ベンズアミド
【化７７】
2011513471.tif 000079
Ｂ−０５ａ（５．１２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却する。ＤＩＰＥＡ（５．１７ｍｌ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えた後、２ＭメチルアミンＴＨＦ溶液（１２．６ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：１．９４ｇ。
【００９６】
Ｂ−０５ｃ）  ４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化７８】
2011513471.tif 000080
Ｂ−０５ｂ（１．９４ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ担持炭（１９４ｍｇ）を５０ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた混合物を、５バールの水素雰囲気中にて室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。収量：１．４０ｇ。
【００９７】
Ｂ−０５ｃ（１．４０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの濃ＨＣｌに溶解させ、−１０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム（１．３６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に溶かした溶液をゆっくりと加え、反応混合物を４時間撹拌する。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６．９４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの濃ＨＣｌに溶かした溶液を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、クロロホルムで抽出する。有機相を合わせて水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：１．０ｇ。
【００９８】
Ｂ−０６）  （２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ヒドラジン塩酸塩
【化７９】
2011513471.tif 000081
【００９９】
Ｂ−０６ａ）  ５−ブロモ−２−メチル−イソインドール−１，３−ジオン
【化８０】
2011513471.tif 000082
３−ブロモフタルイミド（１０．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．２ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）からなる混合物を、８０ｍＬのＤＭＦ中で１５分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（３．０４ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を濾過し、固体をＤＭＦで洗浄し、濾液を水中に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：７．１０ｇ。
【０１００】
Ｂ−０６ｂ）  ５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化８１】
2011513471.tif 000083
Ｂ−０６ａ（５．８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却する。ボランジメチルスルフィド錯体（９．１８ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温める。反応混合物を還流温度で終夜撹拌する。追加のボランジメチルスルフィド錯体（９．１８ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をもう還流温度で２０時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、４０ｍＬのＭｅＯＨおよび１２ｍＬの濃ＨＣｌを加え、反応混合物を８０℃で終夜撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：４．５６ｇ。
【０１０１】
Ｂ−０６ｃ）  Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ヒドラジン
【化８２】
2011513471.tif 000084
Ｂ−０６ｃは、Ｂ−０６ｂ（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（３．２４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（２４６ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３ｂと似たようにして調製する。収量：１．２５ｇ。
【０１０２】
Ｂ−０６を、Ｂ−０６ｃ（１．５５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３と似たようにして調製する。収量：６２０ｍｇ。
【０１０３】
Ｂ−０７）  （４−ヒドラジノ−ベンジル）−ジメチル−アミン塩酸塩
【化８３】
2011513471.tif 000085
【０１０４】
Ｂ−０７ａ）  （４−ブロモ−ベンジル）−ジメチル−アミン
【化８４】
2011513471.tif 000086
４−ブロモベンジルブロミド（１００ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬのＤＭＦを、ジメチルアミンの混合物（水中４０％、１５０ｍＬ、１．３３ｍｏｌ）に５℃で加える。室温で０．５時間撹拌した後、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を減圧蒸留（２ミリバールで沸点５８℃）によって精製する。収量：７７．６ｇ。
【０１０５】
Ｂ−０７ｂ）  ［４−（Ｎ’−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ）−ベンジル］−ジメチル−アミン
【化８５】
2011513471.tif 000087
Ｂ−０７ｂは、Ｂ−０７ａ（７７．６ｇ、３６２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（７１．０ｇ、３６２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（５９．８ｇ、５４３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．１２ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．３８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３ｂと似たようにして調製する。収量：１２２ｇ。生成物を、ｎ−プロパノール中にて活性炭で処理して精製する。
【０１０６】
Ｂ−０７を、Ｂ−０７ｂ（１２２ｇ、３６２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３と似たようにして調製する。収量：５７．６ｇ。
【０１０７】
Ｂ−０８）  ２−（４−ヒドラジノ−フェニル）−エタノール
【化８６】
2011513471.tif 000088
Ｂ−０８は、４−アミノフェネチルアルコール（７．３ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（３．７ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５０．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０５と似たようにして調製する。収量：３．７０ｇ。
【０１０８】
Ｂ−０９）  （４−フルオロ−３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩
【化８７】
2011513471.tif 000089
【０１０９】
Ｂ−０９ａ）  ４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−モルホリン
【化８８】
2011513471.tif 000090
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．６２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＣＥに溶解させ、０．５時間撹拌する。酢酸（０．４２ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉｓａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｎｈｙｄｒｉｄｅ）（３．９２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌する。次いで、５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、反応混合物をもう０．５時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：３．０２ｇ。
【０１１０】
Ｂ−０９ｂ）  Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ヒドラジン
【化８９】
2011513471.tif 000091
Ｂ−０９ｂは、Ｂ−０９ａ（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（２．１５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１３５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３ｂと似たようにして調製する。収量：２．４０ｇ。
【０１１１】
Ｂ−０９を、Ｂ−０９ｂ（２．４０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３と似たようにして調製する。収量：１．６４ｇ。
【０１１２】
Ｂ−１０）  ［４−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−フェニル］−ヒドラジン塩酸塩
【化９０】
2011513471.tif 000092
【０１１３】
Ｂ−１０ａ）  ５−（４−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
【化９１】
2011513471.tif 000093
４’−ブロモ−４−クロロブチロフェノン（２０．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７．４６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（３４４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）からなる混合物を、５５℃で終夜撹拌する。反応混合物を水上に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を１５０ｍＬのシクロヘキサンに溶解させ、トリフェニルホスフィン（２０．１ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、固体を冷ジエチルエーテルで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテル／シクロヘキサン混合物（１／１、ｖ／ｖ）で処理し、濾過し、濾液を真空中で濃縮する。収量：１５．６ｇ。
【０１１４】
Ｂ−１０ｂ）  ２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン
【化９２】
2011513471.tif 000094
Ｂ−１０ａ（５．５０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を２０％酢酸ＭｅＯＨ溶液に混ぜた０℃の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１．９３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌する。次いで、２０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。水相を１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：３．９２ｇ。
【０１１５】
Ｂ−１０ｃ）  ２−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン
【化９３】
2011513471.tif 000095
Ｂ−１０ｂ（２．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をＡＣＮに混ぜた混合物に、ヨウ化メチル（０．７６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで濾過する。固体をＡＣＮで洗浄し、濾液を真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、０．０１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％のアンモニアを含有する０〜１０％のＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液）によって精製する。収量：１．３５ｇ。
【０１１６】
Ｂ−１０ｄ）  Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−フェニル］−ヒドラジン
【化９４】
2011513471.tif 000096
Ｂ−１０ｄは、Ｂ−１０ｃ（１．３５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（１．１０ｇ、５．６２ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３ｂと似たようにして調製する。収量：１．２０ｇ。
【０１１７】
Ｂ−１０を、Ｂ−１０ｄ（１．２０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３と似たようにして調製する。収量：０．４２ｇ。
【０１１８】
Ｂ−１１）  （４−ヒドラジノ−フェニル）−メタノールは、市販されている。
【化９５】
2011513471.tif 000097
【０１１９】
Ｂ−１２）  （３−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドラジン
【化９６】
2011513471.tif 000098
Ｂ−０１２は、３−メチルスルホニルアニリン塩酸塩（２．５０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１．１８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１４．９ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０５と似たようにして調製する。生成物は、シクロヘキサンを用い酢酸エチルから沈殿させて精製する。収量：１．０８ｇ。
【０１２０】
Ｂ−１３）  Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドラジノ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化９７】
2011513471.tif 000099
【０１２１】
Ｂ−１３ａ）  Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化９８】
2011513471.tif 000100
４−ブロモ−３−クロロアセトアニリド（１０．０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、６０％の鉱油中水素化ナトリウム（２．４０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（２．４９ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加える。２時間後、追加のヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させ、濾過し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾燥する。収量：１０．３ｇ。
【０１２２】
Ｂ−１３ｂ）  Ｎ−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−２−クロロ−フェニル］−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９９】
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塩化リチウム（９０６ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのＴＨＦに、２Ｍ塩化イソプロピルマグネシウムジエチルエーテル溶液（１１．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌する。反応混合物を−７８℃に冷却し、Ｂ−１３ａ（５．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液を加える。反応混合物を−１５℃に温め、２時間後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４．３９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加える。２０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜７０％の酢酸エチルシクロヘキサン溶液）によって精製する。収量：３．９１ｇ。
【０１２３】
Ｂ−１３ｂ（１．９６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却し、２０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：９６０ｍｇ。
【０１２４】
Ｂ−１４）  （４−ヒドラジノ−フェニル）−エタノンＯ−メチル−オキシム塩酸塩
【化１００】
2011513471.tif 000102
【０１２５】
Ｂ−１４ａ）  Ｎ−（４−アセチル−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０１】
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４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．８８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（２２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた混合物を、４５℃で４時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭを加え、混合物を水で洗浄する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を熱ｎ−ヘキサンで摩砕する。収量：２．４６ｇ。
【０１２６】
Ｂ−１４ｂ）  Ｎ−（４−｛１−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０２】
2011513471.tif 000104
Ｂ−１４ａ（２．１０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５００ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中で４時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄する。水相を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出する。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：１．９２ｇ。
【０１２７】
Ｂ−１４ｂ（１．９２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジオキサンに溶解させ、１２．８ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液を加える。反応混合物を５０℃で２時間、室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥させる。収量：１．１０ｇ。
【０１２８】
Ｂ−１５）  ４−ヒドラジノ−ベンズアルデヒドＯ−（２−メトキシ−エチル）−オキシム塩酸塩
【化１０３】
2011513471.tif 000105
【０１２９】
Ｂ−１５ａ）  ２−（２−メトキシ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
【化１０４】
2011513471.tif 000106
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５．４ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＮＭＰに混ぜた混合物を、５０℃に加熱する。ヨウ化カリウム（０．１５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（１９．０ｍｌ、２０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を水で摩砕し、引き続いてＥｔＯＨから結晶化させる。収量：１７．１ｇ。
【０１３０】
Ｂ−１５ｂ）  Ｏ−（２−メトキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩
【化１０５】
2011513471.tif 000107
Ｂ−１５ａ（１７．１ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解させ、エタノールアミン（５．１３ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、濾過する。濾液に、１Ｍ  ＨＣｌジエチルエーテル溶液（７７．３ｍＬ、７７．３ｍｍｏｌ）を加え、生成した沈殿を濾別し、真空中で乾燥させる。収量：４．７６ｇ。
【０１３１】
Ｂ−１５ｃ）  Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０６】
2011513471.tif 000108
Ｂ−１５ｃは、４−ホルミルフェニルボロン酸（３．５２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５．９５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（２３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−１４ａと似たようにして調製する。生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％の酢酸エチルシクロヘキサン溶液）によって精製する。収量：７．５０ｇ。
【０１３２】
Ｂ−１５ｄ）  Ｎ−｛４−［（２−メトキシ−エトキシイミノ）−メチル］−フェニル｝−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０７】
2011513471.tif 000109
Ｂ−１５ｄは、Ｂ−１５ｃ（３．９６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）とＢ−１５ｂ（１．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４ｂと似たようにして調製する。生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜９８％のＡＣＮ水溶液）によって精製する。収量：４．２５ｇ。
Ｂ−１５を、Ｂ−１５ｄ（４．２５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（２５．９ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４と似たようにして調製する。収量：２．９０ｇ。
【０１３３】
Ｂ−１６）  ４−ヒドラジノ−ベンズアルデヒドＯ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−オキシム塩酸塩
【化１０８】
2011513471.tif 000110
【０１３４】
Ｂ−１６ａ）  ２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩
【化１０９】
2011513471.tif 000111
Ｂ−１６ａは、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（５．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（６．２７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−１５ａと似たようにして調製する。生成物は、塩酸塩として単離する。収量：４．２２ｇ。
【０１３５】
Ｂ−１６ｂ）  Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩
【化１１０】
2011513471.tif 000112
Ｂ−１６ｂは、Ｂ−１６ａ（４．２２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）とエタノールアミン（１．０１ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１５ｂと似たようにして調製する。収量：１．３１ｇ。
【０１３６】
Ｂ−１６ｃ）  Ｎ−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニル｝−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１１】
2011513471.tif 000113
Ｂ−１６ｃは、Ｂ−１６ｂ（１．３１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）とＢ−１５ｃ（２．４１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４ａと似たようにして調製する。生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜９８％のＡＣＮ水溶液）によって精製する。収量：１．４８ｇ。
【０１３７】
Ｂ−１６ｃを５ｍＬのジオキサンに溶かし、８．０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣をＤＣＭで摩砕する。収量：０．５２ｇ。
【０１３８】
Ｂ−１７）  ２，６−ジフルオロ−４−ヒドラジノ−ベンズアルデヒドＯ−（２−メトキシ−エチル）−オキシム塩酸塩
【化１１２】
2011513471.tif 000114
【０１３９】
Ｂ−１７ａ）  Ｎ，Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１３】
2011513471.tif 000115
Ｂ−１７ａは、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルボロン酸（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾカルボキシレート（６．８１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（４８８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−１４ａと似たようにして調製する。収量：９．９３ｇ。
【０１４０】
Ｂ−１７ｂ）  Ｎ，Ｎ−｛３，５−ジフルオロ−４−［（２−メトキシ−エトキシイミノ）−メチル］−フェニル｝−ヒドラジン−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１４】
2011513471.tif 000116
Ｂ−１７ｂは、Ｂ−１７ａ（１．４６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）とＢ−１５ｂ（５００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４ｂと似たようにして調製する。生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜９８％のＡＣＮ水溶液）によって精製する。収量：７００ｍｇ。
【０１４１】
Ｂ−１７を、Ｂ−１７ｂ（７００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（３．９３ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４と似たようにして調製する。収量：２６３ｍｇ。
【０１４２】
Ｂ−１８）  ２，３−ジフルオロ−４−ヒドラジノ−ベンズアルデヒドＯ−（２−メトキシ−エチル）−オキシム塩酸塩
【化１１５】
2011513471.tif 000117
【０１４３】
Ｂ−１８ａ）  Ｎ，Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−ホルミル−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１６】
2011513471.tif 000118
Ｂ−１８ａは、２，３−ジフルオロ−４−ホルミルボロン酸（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（６．８１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（４８８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−１４ａと似たようにして調製する。収量：９．７０ｇ。
【０１４４】
Ｂ−１８ｂ）  Ｎ，Ｎ−｛２，３−ジフルオロ−４−［（２−メトキシ−エトキシイミノ）−メチル］−フェニル｝−ヒドラジン−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１７】
2011513471.tif 000119
Ｂ−１８ｂは、Ｂ−１８ａ（１．４６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）とＢ−１５ｂ（５００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４ｂと似たようにして調製する。生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜９８％のＡＣＮ水溶液）によって精製する。収量：８４０ｍｇ。
【０１４５】
Ｂ−１８を、Ｂ−１８ｂ（８４０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（４．７２ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４と似たようにして調製する。収量：２７６ｍｇ。
【０１４６】
Ｂ−１９）  シクロプロピルメチル−ヒドラジン塩酸塩
【化１１８】
2011513471.tif 000120
【０１４７】
Ｂ−１９ａ）  Ｎ’−［１−シクロプロピル−メチリデン］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１９】
2011513471.tif 000121
シクロプロピルカルボキサルデヒド（４．０７ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．８９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌し、引き続いて真空中で濃縮する。収量：２．５７ｇ。
【０１４８】
Ｂ−１９ｂ）  Ｎ’−シクロプロピルメチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２０】
2011513471.tif 000122
Ｂ−１９ａ（２．５７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を１３ｍＬの５０％酢酸水溶液に混ぜた混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８７７ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。有機抽出物を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：２．０５ｇ。
Ｂ−１９ｂ（２．０５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジオキサンに溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１３．８ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮する。収量：１．３０ｇ。
【０１４９】
Ｂ−２０  （１−エチル−プロピル）−ヒドラジン塩酸塩
【化１２１】
2011513471.tif 000123
【０１５０】
Ｂ−２０ａ）  Ｎ’−（１−エチル−プロピリデン）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２２】
2011513471.tif 000124
Ｂ−２０ａは、３−ペンタノン（１．２３ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．５３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ａと似たようにして調製する。収量：２．２６ｇ。
【０１５１】
Ｂ−２０ｂ）  Ｎ’−（１−エチル−プロピル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２３】
2011513471.tif 000125
Ｂ−２０ｂは、Ｂ−２０ａ（２．２６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０９ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ｂと似たようにして調製した。収量：１．６８ｇ。
Ｂ−２０を、Ｂ−２０ｂ（１．６８ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）と４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（１０．４ｍｌ、４１．５ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９と似たようにして調製する。収量：１．２０ｇ。
【０１５２】
Ｂ−２１）  イソブチル−ヒドラジン塩酸塩
【化１２４】
2011513471.tif 000126
Ｂ−２１ａ）  Ｎ’−［２−メチル−プロピリデン］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２５】
2011513471.tif 000127
Ｂ−２１ａは、イソブチルアルデヒド（１．２６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．８３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ａと似たようにして調製する。収量：２．５６ｇ。
【０１５３】
Ｂ−２１ｂ）Ｎ’−イソブチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２６】
2011513471.tif 000128
Ｂ−２１ｂは、Ｂ−２１ａ（２．５６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８６４ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ｂと似たようにして調製する。収量：１．９７ｇ。
Ｂ−２１を、Ｂ−２１ｂ（１．９７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１３．１ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９と似たようにして調製する。収量：１．３０ｇ。
【０１５４】
Ｂ−２２）  （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ヒドラジン
【化１２７】
2011513471.tif 000129
【０１５５】
Ｂ−２２ａ）  Ｎ’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２８】
2011513471.tif 000130
Ｂ−２２ａは、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（９２３μＬ、９．９９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．３２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ａと似たようにして調製した。収量：２．１５ｇ。
【０１５６】
Ｂ−２２ｂ）  Ｎ’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２９】
2011513471.tif 000131
Ｂ−２２ｂは、Ｂ−２２ａ（２．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ｂと似たようにして調製する。収量：１．５７ｇ。
Ｂ−２２を、Ｂ−２２ｂ（１．５７ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（９．０７ｍｌ、３６．３ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９と似たようにして調製する。収量：１．１０ｇ。
【０１５７】
Ｂ−２３）  （２−メチル−アリル）−ヒドラジン塩酸塩
【化１３０】
2011513471.tif 000132
【０１５８】
Ｂ−２３ａ）  Ｎ’−［２−メチル−プロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３１】
2011513471.tif 000133
Ｂ−２３ａは、メタクロレイン（１．１８ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．８９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ａと似たようにして調製する。収量：２．６１ｇ。
【０１５９】
Ｂ−２３ｂ）  Ｎ’−（２−メチル−アリル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３２】
2011513471.tif 000134
Ｂ−２３ｂは、Ｂ−２３ａ（２．６１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８９０ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ｂと似たようにして調製する。収量：１．８８ｇ。
Ｂ−２３は、Ｂ−２３ｂ（１．８８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１２．６ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９と似たようにして調製する。収量：１．１４ｇ。
【０１６０】
Ｂ−２４）  （２−メトキシ−エチル）−ヒドラジン塩酸塩
【化１３３】
2011513471.tif 000135
【０１６１】
Ｂ−２４ａ）  Ｎ’−イソプロピリデン−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３４】
2011513471.tif 000136
ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（５０．０ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのアセトンに溶かした溶液に、１０ｇのＭｇＳＯ4および５ｍＬの酢酸を加え、反応混合物を還流温度で１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。残渣を、ジエチルエーテル／シクロヘキサンから結晶化させる。収量：４９．４ｇ。
【０１６２】
Ｂ−２４ｂ）  Ｎ’−イソプロピリデン−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３５】
2011513471.tif 000137
Ｂ−２４ａ（５．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのトルエンに溶解させ、水酸化カリウム（２．１２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９８６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃に加熱し、２−ブロモエチルメチルエーテル（３．２３ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を加える。次に、反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：４．３５ｇ。
Ｂ−２４ｂ（４．２５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１８．９ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で３時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンとの共蒸発に数回かける。収量：２．９３ｇ。
【０１６３】
Ｂ−２５）  プロプ−２−イニル−ヒドラジン塩酸塩
【化１３６】
2011513471.tif 000138
Ｂ−２５ａ）  Ｎ’−イソプロピリデン−Ｎ−プロプ−２−イニル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
【化１３７】
2011513471.tif 000139
Ｂ−２５ａは、Ｂ−２４ａ（２．３４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９９１ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４６１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、および塩化プロパルギル（７０％トルエン溶液、１．８ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−２４ｂと似たようにして調製する。収量：１．９９ｇ。
Ｂ−２５を、Ｂ−２５ａ（１．９９ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）と２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（９．４６ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−２４と似たようにして調製する。収量：１．０３ｇ。
【０１６４】
Ｂ−２６）  ピペリジン−４−イル−ヒドラジンは、市販されている。
【化１３８】
2011513471.tif 000140
【０１６５】
Ｂ−２７）  ［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ヒドラジン塩酸塩
【化１３９】
2011513471.tif 000141
【０１６６】
Ｂ−２７ａ）  Ｎ’−ピペリジン−４−イリデン−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
【化１４０】
2011513471.tif 000142
４−ピペリドン塩酸塩一水和物（３１．２ｇ、２０３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２６．８ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた混合物を、週末にかけて室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルから結晶化させる。収量：４７．５ｇ。
【０１６７】
Ｂ−２７ｂ）  Ｎ’−ピペリジン−４−イル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４１】
2011513471.tif 000143
Ｂ−２７ａ（４０．２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を５０％酢酸水溶液（２４０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却しながらシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．１ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌する。反応混合物を塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：２１．１ｇ。
【０１６８】
Ｂ−２７ｃ）  Ｎ’−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４２】
2011513471.tif 000144
Ｂ−２７ｂ（２．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物に、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．２３ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：２．６５ｇ。
【０１６９】
Ｂ−２７ｃをジオキサンに溶かし、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌する。生成した沈殿を濾別し、真空中で乾燥させる。収量：１．２ｇ。
【０１７０】
Ｂ−２８）  （１−プロプ−２−イニル−ピペリジン−４−イル）−ヒドラジン塩酸塩
【化１４３】
2011513471.tif 000145
【０１７１】
Ｂ−２８ａ）  Ｎ’−（１−プロプ−２−イニル−ピペリジン−４−イル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４４】
2011513471.tif 000146
Ｂ−２８ａは、Ｂ−２７ｂ（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、および臭化プロパルギル（８０％トルエン溶液、５．２６ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−２７ｃと似たようにして調製する。収量：１２．４ｇ。
Ｂ−２８を、Ｂ−２８ａ（１２．４ｇ、約４６．４ｍｍｏｌ）と４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（６１．３ｍｌ、２４５ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ２７と似たようにして調製する。収量：９．３０ｇ。
【０１７２】
Ｂ−２９）  （１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−ヒドラジン塩酸塩
【化１４５】
2011513471.tif 000147
【０１７３】
Ｂ−２９ａ）  Ｎ’−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イリデン）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４６】
2011513471.tif 000148
１−シクロプロピル−４−ピペリドン（１０．０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（９．５０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。収量：１９．２ｇ。
【０１７４】
Ｂ−２９ｂ）  Ｎ’−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４７】
2011513471.tif 000149
Ｂ−２９ｂは、Ｂ−２９ａ（１８．０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．４７ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−２７ｂと似たようにして調製する。収量：１７．２ｇ。
氷浴で冷却しながら、４０ｍＬのＥｔＯＨに塩化アセチル（１４．３ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）を加える。次いで、Ｂ−２９ｂ（１７．２ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、固体を４０℃で真空乾燥する。収量：１２．３ｇ。
【０１７５】
Ｂ−３０）  （１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ヒドラジンは、市販されている。
【化１４８】
2011513471.tif 000150
【０１７６】
Ｂ−３１）  ４−ヒドラジノ−ベンズアルデヒドＯ−メチル−オキシム塩酸塩
【化１４９】
2011513471.tif 000151
Ｂ−１５ｃ（７．５０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびメトキシアミン塩酸塩（１．９５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた混合物を、還流させながら７５℃で２時間撹拌する。次いで、１ｍＬの濃塩酸を加え、反応混合物を７５℃でもう１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣を４０℃で終夜真空乾燥し、次いでＤＣＭで摩砕する。収量：３．２ｇ。
【０１７７】
Ｂ−３２  ［１−（３−フルオロ−４−ヒドラジノ−フェニル）−シクロプロピル］−ジメチル−アミン塩酸
【化１５０】
2011513471.tif 000152
【０１７８】
Ｂ−３２ａ）  ［１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５１】
2011513471.tif 000153
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（７．４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１−ブロモ−４−ブロモメチル−２−フルオロベンゼンから、Peretto et al. J Med. Chem. 2005, 48, 5705-20に従って調製したもの）、ＤＩＰＥＡ（６．３６ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（６７．０ｍＬ、７１４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（７．３７ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）、および分子篩（４Å）を１００ｍＬのトルエンに混ぜた混合物を、還流させながら終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）に溶かし、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：９．３７ｇ。
【０１７９】
Ｂ−３２ｂ）  ［１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５２】
2011513471.tif 000154
Ｂ−３２ａ（９．３７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．７ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌する。反応混合物を４０℃に温め、ヨウ化メチル（３．８９ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、反応混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：８．５４ｇ。
【０１８０】
Ｂ−３２ｃ）  ［１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−メチル−アミン塩酸塩
【化１５３】
2011513471.tif 000155
Ｂ−３２ｂ（８．５４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（３１．０ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）に混ぜた混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。収量：７．２８ｇ。
【０１８１】
Ｂ−３２ｄ）  ［１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−ジメチル−アミン
【化１５４】
2011513471.tif 000156
Ｂ−３２ｃ（７．２８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３０％水溶液、３．９０ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに混ぜた混合物を、室温で０．５時間激しく撹拌する。酢酸（２．２３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉｓａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｎｈｙｄｒｉｄｅ）（８．２５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を、氷水で冷却しながら加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：７．０７ｇ。
【０１８２】
Ｂ−３２ｅ）  ｛１−［４−（Ｎ’−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ）−３−フルオロ−フェニル］−シクロプロピル｝−ジメチル−アミン
【化１５５】
2011513471.tif 000157
Ｂ−３２ｄ（７．０７ｇ、約２５．９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（５．３８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、および（２−ビフェニル）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（４２２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのジオキサンに混ぜた混合物を脱気し、アルゴン雰囲気中に置く。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２２ｍｇ、５４８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜５％のＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液）によって精製する。収量：４．８４ｇ。
Ｂ−３２ｅ（４．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｎ−プロパノールに溶解させ、１０ｍＬの濃ＨＣｌを加える。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣を新たなｎ−プロパノールに溶かし、再び真空中で濃縮し、ＤＣＭで摩砕し、４０℃で真空乾燥する。収量：１．９３ｇ。
【０１８３】
Ｂ−３３）  ４−ヒドラジノ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルは、ＷＯ２００７１１３２４５に従って調製する。
【化１５６】
2011513471.tif 000158
【０１８４】
Ｂ−３４）  ３−エトキシ−４−ヒドラジノ−安息香酸メチルエステル
【化１５７】
2011513471.tif 000159
【０１８５】
Ｂ−３４ａ）  ３−エトキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
【化１５８】
2011513471.tif 000160
メチル３−ヒドロキシル−４−ニトロベンゾエート（２５．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（２０ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＡＣＮに混ぜた混合物を１５℃に冷却する。炭酸カリウム（５４．４ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜撹拌する。追加のブロモエタン（１０ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣をＡＣＮで摩砕し、真空乾燥する。収量：２６．５ｇ。
【０１８６】
Ｂ−３４ｂ）  ４−アミノ−３−エトキシ−安息香酸メチルエステル
【化１５９】
2011513471.tif 000161
Ｂ−３４ａ（２６．５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１．５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物を、１０バールの水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ）雰囲気中にて室温で５日間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣をジオキサンから凍結乾燥する。収量：２１．７ｇ。
Ｂ−３４を、Ｂ−３４ｂ（２１．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（７．７５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１０４ｇ、４５３ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０５と似たようにして調製する。生成物は、ジオキサンから凍結乾燥する。収量：１９．３ｇ。
【０１８７】
Ｂ−３５）  ３−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化１６０】
2011513471.tif 000162
【０１８８】
Ｂ−３５ａ）  Ｎ−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６１】
2011513471.tif 000163
Ｂ−３５ａは、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）−ベンゼンボロン酸（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．１１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−１４ａと似たようにして調製する。生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜９８％のＡＣＮ水溶液）によって精製する。収量：１．１５ｇ。
Ｂ−３５を、Ｂ−３５ａ（１．１５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（６．９２ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４と似たようにして調製する。収量：５２７ｍｇ。
【０１８９】
Ｂ−３６）  （３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩
【化１６２】
2011513471.tif 000164
【０１９０】
Ｂ−３６ａ）  Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６３】
2011513471.tif 000165
Ｂ−３６ａは、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（１．０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．２３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−１４ａと似たようにして調製する。生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜９８％のＡＣＮ水溶液）によって精製する。収量：１．２６ｇ。
Ｂ−３６を、Ｂ−３６ａ（１．２６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（８．０３ｍｌ、３２．１ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４と似たようにして調製する。収量：５５７ｍｇ。
【０１９１】
Ｂ−３７）  （３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩
【化１６４】
2011513471.tif 000166
【０１９２】
Ｂ−３７ａ）  Ｎ−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６５】
2011513471.tif 000167
Ｂ−３７ａは、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルボロン酸（８００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．０８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（７７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−１４ａと似たようにして調製する。収量：１．１７ｇ。
Ｂ−３７を、Ｂ−３７ａ（１．１７ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（７．８１ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４と似たようにして調製する。収量：５１８ｍｇ。
【０１９３】
例Ｃ
例Ｃ−０１〜Ｃ−１１８は、以下の一般手順の１つに従って合成することができる。合成に必要となる適切なヒドラジンおよびジケトンは、例を示す表からたどることができる。
一般手順Ｃ１：
適切なジケトン（１当量）と適切なヒドラジンもしくはヒドラジン塩酸塩（１当量）を酢酸に加え、室温で２４時間撹拌する。減圧下で酢酸を除去し、得られる未精製材料をＮＭＰに溶解させ、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。得られる生成物画分を収集し、凍結乾燥によって溶媒を除去して、所望の生成物を得る。
【０１９４】
一般手順Ｃ２：
適切なジケトン（１当量）と適切なヒドラジンもしくはヒドラジン塩酸塩（５〜１０当量）を酢酸に加え、マイクロ波装置にて１〜６時間かけて８５℃〜１６０℃に加熱する。減圧下で酢酸を除去し、得られる未精製材料をＮＭＰに溶解させ、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ  ｐＨ１）を使用して精製する。得られる生成物画分を収集し直し、凍結乾燥によって溶媒を除去して、所望の生成物を得る。
一般手順Ｃ３
適切なジケトン（１当量）および適切なヒドラジン塩酸塩（１当量）をＥｔＯＨに加え、マイクロ波装置にて１５〜６０分間かけて１００℃〜１４０℃に加熱する。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、得られる未精製材料をＮＭＰに溶解させ、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ  ｐＨ１）を使用して精製する。得られる生成物画分を収集し、凍結乾燥によって溶媒を除去して、所望の生成物を得る。
【０１９５】
一般手順Ｃ４：
適切なジケトン（１当量）と適切なヒドラジンもしくはヒドラジン塩酸塩（１．３当量）を酢酸に加え、７０℃で２日間撹拌する。減圧下で酢酸を除去し、得られる未精製材料をＤＭＳＯ／ＴＦＡに溶解させ、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳを使用して精製する。得られる生成物画分を収集し、凍結乾燥によって溶媒を除去して、所望の生成物を得る。
【０１９６】
表1:例C-01〜C-117
【表１−１】
2011513471.tif 000168
【０１９７】
【表１−２】
2011513471.tif 000169
【０１９８】
【表１−３】
2011513471.tif 000170
【０１９９】
【表１−４】
2011513471.tif 000171
【０２００】
【表１−５】
2011513471.tif 000172
【０２０１】
【表１−６】
2011513471.tif 000173
【０２０２】
【表１−７】
2011513471.tif 000174
【０２０３】
【表１−８】
2011513471.tif 000175
【０２０４】
【表１−９】
2011513471.tif 000176
【０２０５】
【表１−１０】
2011513471.tif 000177
【０２０６】
【表１−１１】
2011513471.tif 000178
【０２０７】
【表１−１２】
2011513471.tif 000179
【０２０８】
【表１−１３】
2011513471.tif 000180
【０２０９】
【表１−１４】
2011513471.tif 000181
【０２１０】
【表１−１５】
2011513471.tif 000182
【０２１１】
【表１−１６】
2011513471.tif 000183
【０２１２】
【表１−１７】
2011513471.tif 000184
【０２１３】
【表１−１８】
2011513471.tif 000185
【０２１４】
【表１−１９】
2011513471.tif 000186
【０２１５】
例Ｄ
Ｄ−０１）  Ｎ−［１−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１６６】
2011513471.tif 000187
【０２１６】
Ｄ−０１ａ）  Ｎ−［１−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１６７】
2011513471.tif 000188
５．０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）のＮ−［６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド（Ａ−２３）および３．７４ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を１００ｍＬの氷酢酸に懸濁させた懸濁液を、６０℃で撹拌する。６０℃で２４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を２００ｍＬのＡＣＮに溶かし、２０分間撹拌する。固体を濾別し、４０℃で乾燥させ、５．３３ｇの所望の生成物を得る。
【０２１７】
５．３０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のＤ−０１ａ、５９６ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）のバナジルアセチルアセトネート、および５３０ｍｇのＰｔ／Ｃ（５％）を１８０ｍＬのＤＭＦおよび２７０ｍＬのＴＨＦに混ぜた反応混合物を、３バールの水素圧で室温にて終夜水素化する。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣をＡＣＮに溶かす。固体材料を濾別し、６０℃で乾燥させ、３．９４ｇのＤ−０１を得る。
【０２１８】
Ｄ−０２）  Ｎ−［１−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１６８】
2011513471.tif 000189
【０２１９】
Ｄ−０２ａ）  Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１６９】
2011513471.tif 000190
２．３０ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）のＡ−２３および１．４５ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）の（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を４０ｍＬの氷酢酸に懸濁させた懸濁液を、４０℃で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、水を加え、混合物を３０分間撹拌する。生成した沈殿を濾別し、真空乾燥室にて４０℃で乾燥させ、２．７０ｇのＤ−０２ａを得る。
【０２２０】
６．３ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のＤ−０２ａ、７３４ｍｇ（２．７１ｍｍｏｌ）のバナジルアセチルアセトネート、および７００ｍｇのＰｔ／Ｃ（５％）を１００ｍＬのＤＭＦおよび１５０ｍＬのＴＨＦに混ぜた反応混合物を、４バールの水素圧で室温にて終夜水素化する。反応混合物をシリカで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をＡＣＮに溶かし、固体材料を濾別し、６０℃で乾燥させ、５．３４ｇのＤ−０２を得る。
【０２２１】
Ｄ−０３）  Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１７０】
2011513471.tif 000191
１０．０ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）のＡ−２３を４０ｍＬの氷酢酸に懸濁させた懸濁液に、７．４６ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を加える。室温で終夜撹拌した後、沈殿を濾別し、ＥｔＯＨで３回洗浄する。固体を乾燥させ、１１ｇのＤ−０３を得る。
【０２２２】
Ｄ−０４）  Ｎ−｛３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル｝−アセトアミド
【化１７１】
2011513471.tif 000192
【０２２３】
５．５０ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のＤ−０３、３．２０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、３．３８ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、および４６８ｍｇ（０．５７２ｍｍｏｌ）のパラジウム１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン二塩化物ＤＣＭ錯体を４０ｍＬの無水ＤＭＦに溶かした溶液を、アルゴン雰囲気中にて１０５℃で終夜加熱する。懸濁液を半分の体積に減らし、沈殿を濾別し、５ｍＬの水および５ｍＬのＥｔＯＨで２回洗浄し、減圧下で乾燥させ、５．６ｇのＤ−０４を得る。生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。
【０２２４】
Ｄ−０５）  Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１７２】
2011513471.tif 000193
４．１２ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）のＡ−１０を３０ｍＬの氷酢酸に懸濁させた懸濁液に、３．１１ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を加える。室温で終夜、５０℃で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を２５ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させ、２５分間音波処理する。固体材料を濾別し、乾燥させ、１．６６ｇのＤ−０５を得る。
【０２２５】
Ｄ−０６）  Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１７３】
2011513471.tif 000194
４．０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のＡ−０７を３０ｍＬの氷酢酸に懸濁させた懸濁液に、３．１１ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を加える。室温で終夜、５０℃で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を２０ｍＬのＥｔＯＨに懸濁させ、２５分間音波処理する。固体材料を濾別し、乾燥させ、２．６６ｇのＤ−０６を得、これをそれ以上精製せずに使用する。
【０２２６】
Ｄ−０７）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−シス−シクロヘキサンカルボン酸
【化１７４】
2011513471.tif 000195
【０２２７】
Ｄ−０７ａ）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−シス−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化１７５】
2011513471.tif 000196
１．３０ｇ（３．９５ｍｍｏｌ）のＡ−２３および１．０１ｇ（４．７４ｍｍｏｌ）の４−ヒドラジノ−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を３０ｍＬの氷酢酸に溶かした溶液を、６５℃で５０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦに溶かす。ＲＰ−分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（勾配２〜６０％のＡＣＮ）によって精製を行う。凍結乾燥後、５１０ｍｇのＤ−０７ａを得る。
【０２２８】
７３７ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）のＤ−０７ａを３５ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、２９４ｍｇ（１２．３ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを１４ｍＬの水に溶かした溶液を加える。反応混合物を３０℃で３日間撹拌する。氷酢酸をｐＨ４〜５に達するまで加え、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣をＤＣＭに溶かし、水を加える。生成した沈殿を濾別する。濾液にさらに水を加えて、沈殿を完了させる。固体画分を合わせて乾燥させ、３７２ｍｇのＤ−０７を得る。
【０２２９】
Ｄ−０８）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾ−チアゾール−１−イル］−シス−シクロヘキサンカルボン酸
【化１７６】
2011513471.tif 000197
【０２３０】
Ｄ−０８ａ）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−トランス−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化１７７】
2011513471.tif 000198
１．３０ｇ（３．９５ｍｍｏｌ）のＡ−２３および０．９６７ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）の４−ヒドラジノ−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を３０ｍＬの氷酢酸に溶かした溶液を、６０℃で５０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦに溶かす。ＲＰ−分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（勾配２〜６０％のＡＣＮ）によって精製を行う。凍結乾燥後、２９８ｍｇのＤ−０８ａを得る。
【０２３１】
３７１ｍｇ（０．７７４ｍｍｏｌ）のＤ−０８ａを１７ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、１４８ｍｇ（６．１９ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを７．０ｍＬの水に溶かした溶液を加える。反応混合物を室温で２４時間撹拌する。氷酢酸をｐＨ４〜５に達するまで加え、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣をＤＣＭに溶かし、水を加える。生成した沈殿を濾別する。濾液にさらに水を加えて、沈殿を完了させる。固体画分を合わせて４０℃で一晩乾燥させ、２８４ｍｇのＤ−０８を得る。
【０２３２】
Ｄ−０９）  Ｎ−［１−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１７８】
2011513471.tif 000199
２．５０ｇ（８ｍｍｏｌ）のＡ−２３および１．６８ｇ（１１ｍｍｏｌ）の４−ヒドラジノ−３−メチル−ベンゾニトリルを１０ｍＬの氷酢酸に溶かした溶液を、４５℃で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を１０ｍＬのＥｔＯＨに溶かす。終夜撹拌した後、生成した沈殿を濾別し、乾燥させ、１．４ｇのＤ−０９を得る。
【０２３３】
Ｄ−１０）  Ｎ−［１−（４−ホルミル−２−メチル−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１７９】
2011513471.tif 000200
６００ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）のＤ−０９を２．０ｍＬの氷酢酸、２．０ｍＬのピリジン、および２．０ｍＬの水に混ぜた反応混合物に、１．０ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）のギ酸および３００ｍｇのラネーニッケルを加え、９０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を冷却せずに濾別し、５ｍＬの氷酢酸で洗浄する。濾液を減圧下で蒸発にかけ、残渣に１０ｍＬの水を加える。生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥し、４５０ｍｇのＤ−１０を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用する。
【０２３４】
Ｄ−１１）  Ｎ−［１−（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１８０】
2011513471.tif 000201
５．０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）のＡ−２３）および５．２０ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−４−ヒドラジノ−ベンゾニトリルを２０ｍｌの氷酢酸に溶かした溶液を、６０℃で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を１０ｍＬのＥｔＯＨに溶かす。終夜撹拌した後、生成した沈殿を濾別し、乾燥させ、４．３０ｇの所望の生成物Ｄ−１１を得る。
【０２３５】
Ｄ−１２）  Ｎ−［１−（２−ブロモ−４−ホルミル−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１８１】
2011513471.tif 000202
６００ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）のＤ−１１を２ｍＬの氷酢酸、２ｍＬのピリジン、および２ｍＬの水に溶かした反応混合物に、１．０ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）のギ酸および３００ｍｇのラネーニッケルを加え、９０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を冷却せずに濾別し、２０ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣に１０ｍＬの水を加える。生成した沈殿を濾別し、３ｍＬの水で２回洗浄し、真空乾燥し、５８８ｍｇのＤ−１２を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用する。
【０２３６】
Ｄ−１３）  Ｎ−［１−［２−ブロモ−４−（メトキシイミノ−メチル）−フェニル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１８２】
2011513471.tif 000203
１７０ｍｇ（０．３０１ｍｍｏｌ）のＤ−１２および５０．３ｍｇ（０．６０２ｍｍｏｌ）のＯ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩を２ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた反応混合物を、４０℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発にかけ、残渣を、５％のトリエチルアミンを含有する２ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かす。分取ＨＰＬＣによって精製を行い、１５０ｍｇのＤ−１３を得る。
【０２３７】
Ｄ−１４）  Ｎ−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１８３】
2011513471.tif 000204
５．２０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）のＡ−２３および３．６ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）のＢ−２６を２００ｍＬの氷酢酸に混ぜた混合物を、８０℃で７２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水および５％炭酸カリウム水溶液に溶かす。精製した沈殿を濾別し、水で洗浄する。ＭＰＬＣ（溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９３：７）によって粗生成物の精製を行い、４．０ｇのＤ−１４を得る。
【０２３８】
Ｄ−１５）  ［１−［４−（メトキシイミノ−メチル）−フェニル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−チオカルバミン酸Ｓ−エチルエステル
【化１８４】
2011513471.tif 000205
１５０ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）のＤ−１６を２ｍＬのＮＭＰに溶かした溶液に、１５３μＬ（０．８９５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび１２２ｍｇ（０．９８１ｍｍｏｌ）のエチル−クロロ−チオホルメートを加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応液に水を加え、得られた混合物を１５ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発にかけ、１５０ｍｇのＤ−１５を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用する。
【０２３９】
Ｄ−１６）  ４−［７−アミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−ベンズアルデヒド  Ｏ−メチル−オキシム
【化１８５】
2011513471.tif 000206
５００ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のＤ−２９を１０ｍＬのＭｅＯＨおよび３ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液に、５ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液を加える。反応混合物を６０℃で６時間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を水およびＤＣＭに溶かす。水相が塩基性になるまで炭酸カリウムを加える。相が分離した後、水相を５０ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせて１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄する。有機層に若干のＭｅＯＨを加え、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、１１３ｍｇのＤ−１６を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用する。
【０２４０】
Ｄ−１７）  １−イソプロピル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イルアミン
【化１８６】
2011513471.tif 000207
４．７ｇ（１３ｍｍｏｌ）のＣ−７３を５ｍＬのジオキサンに懸濁させた懸濁液に、２．１４ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液を滴下する。全部加えた後、反応混合物を９５℃で２時間加熱する。冷却した反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ3溶液をｐＨ８に達するまで加える。生成した沈殿を濾別し、５ｍＬの水で２回洗浄し、真空乾燥し、３．７０ｇのＤ−１７を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用する。
【０２４１】
Ｄ−１８）  ［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【化１８７】
2011513471.tif 000208
４００ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）のＡ−２４および２８４ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を１０ｍＬの氷酢酸に混ぜた混合物を、５０℃で４８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶かし、１５分間音波処理する。固体材料を濾別し、乾燥させ、７８０ｍｇのＤ−１８を得る。
【０２４２】
Ｄ−１９）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化１８８】
2011513471.tif 000209
１．５０ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）のＡ−１２および１．３９ｇ（５．５８ｍｍｏｌ）のＢ−０１を３５ｍＬの氷酢酸に混ぜた混合物を、４０℃で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液に溶かす。水層をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発にかけ、１．０５ｇのＤ−１９を得る。
【０２４３】
Ｄ−２０）  ［３−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−チオカルバミン酸Ｓ−エチルエステル
【化１８９】
2011513471.tif 000210
２．５０ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）のＡ−３４および０．９４１ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の２−メチル−フェニルヒドラジン塩酸塩を１０ｍＬの氷酢酸に溶かした溶液を、８０℃で終夜撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに溶かす。固体材料を濾別し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、０．６８０ｇのＤ−２０を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用する。
【０２４４】
Ｄ−２１）  ［１−（２−クロロ−フェニル）−３−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−チオカルバミン酸Ｓ−エチルエステル
【化１９０】
2011513471.tif 000211
２００ｍｇ（０．５１２ｍｍｏｌ）のＡ−３３を１５ｍＬのイソプロパノールに懸濁させた懸濁液に、２７５ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を加える。８０℃で終夜撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、１５０ｍｇのＤ−２１を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用する。
【０２４５】
Ｄ−２２）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
【化１９１】
2011513471.tif 000212
３ｇ（８．９３ｍｍｏｌ）のＡ−２３および２．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）のＢ−３３を２０ｍＬの氷酢酸に混ぜた反応混合物を、６０℃で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を１０ｍＬのＥｔＯＨに溶かす。沈殿を濾別し、４ｍＬのＥｔＯＨで２回洗浄し、乾燥させ、３．３０ｇのＤ−２２を得る。
【０２４６】
Ｄ−２３）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−３−メトキシ−安息香酸
【化１９２】
2011513471.tif 000213
Ｄ−２３は、Ｄ−２５と似たようにして生成する。
【０２４７】
Ｄ−２４）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−３−エトキシ−安息香酸メチルエステル
【化１９３】
2011513471.tif 000214
６．７２ｇ（２２ｍｍｏｌ）のＡ−２３および４．２９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＢ−３４を５０ｍＬの氷酢酸に混ぜた反応混合物を、室温で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジオキサンに溶かす。凍結乾燥した後、残渣を４０ｍＬのＥｔＯＨに懸濁させ、数分間音波処理する。固体材料を濾別し、乾燥させ、４．８０ｇの所望の生成物Ｄ−２４を得る。
【０２４８】
Ｄ−２５）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−３−エトキシ−安息香酸
【化１９４】
2011513471.tif 000215
４．８０ｇ（９．４４ｍｍｏｌ）のＤ−２４および１．６１ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを６０ｍＬのジオキサンおよび１２ｍＬの水に溶かした溶液を、室温で２時間撹拌する。反応液に、ｐＨ４に達するまで１００ｍＬの水および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加える。水（１５０ｍＬ）をさらに加え、生成した沈殿を濾別し、２０ｍＬの水で５回洗浄し、水に懸濁させ、凍結乾燥機で乾燥させ、４．３０ｇのＤ−２５を得る。
【０２４９】
Ｄ−２６）  Ｎ−［１−（３−シアノ−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１９５】
2011513471.tif 000216
５．０４ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＡ−２３および２．４０ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）の３−ヒドラジノ−ベンゾニトリルを５０ｍＬの氷酢酸に混ぜた反応混合物を、室温で終夜撹拌する。生成した沈殿を濾別し、７５ｍＬの氷酢酸で２回洗浄し、乾燥させ、４．０４ｇのＤ−２６を得る。
【０２５０】
Ｄ−２７）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−３−クロロ−安息香酸メチルエステル
【化１９６】
2011513471.tif 000217
４．１６ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＡ−２３および２．７９ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−ヒドラジノ−安息香酸メチルエステルを３０ｍＬの氷酢酸に混ぜた反応混合物を、室温で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジオキサン／水に溶かす。凍結乾燥した後、残渣を５０ｍＬのＥｔＯＨに懸濁させ、数分間音波処理する。固体材料を濾別し、５０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させ、２．６１ｇのＤ−２７を得る。
【０２５１】
Ｄ−２８）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−３−クロロ−安息香酸
【化１９７】
2011513471.tif 000218
【０２５２】
２．６０ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）のＤ−２７および８７９ｍｇ（２０．６ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを３０ｍＬのジオキサンおよび８ｍＬの水に溶かした溶液を、室温で２時間撹拌する。反応液に、ｐＨ４に達するまで１５０ｍＬの水および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加える。水（１５０ｍＬ）をさらに加え、生成した沈殿を濾別し、２０ｍＬの水で５回洗浄し、水に懸濁させ、凍結乾燥機で乾燥させ、１．７２ｇのＤ−２８を得る。
【０２５３】
Ｄ−２９）  Ｎ−［１−［４−（メトキシイミノ−メチル）−フェニル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１９８】
2011513471.tif 000219
２．００ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）のＡ−２３および１．７４ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）のＢ−３１を２０ｍＬの氷酢酸に混ぜた反応混合物を、室温で終夜撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣に水を加え、それをＤＣＭで７回抽出する。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、２．６８ｇのＤ−２９を得る。
【０２５４】
Ｄ−３０）  Ｎ−［３−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−１−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
【化１９９】
2011513471.tif 000220
Ｄ−３０は、Ｄ−１４と似たようにして合成することができる。
【０２５５】
例Ｅ
Ｅ−０１）  Ｎ−［１−（２−クロロ−４−｛［１−シクロブチル−１−ピロリジン−１−イル−メト−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
５９７ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のシクロブチル−ピロリジン−１−イル−メタノンを２ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶かした溶液に、３３０μＬ（３．９ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶かした溶液を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＤ０１を１ｍＬのＮＭＰに溶かした溶液に、１−（クロロ−シクロブチル−メチレン）−ピロリジニウム塩化物を３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶かした新たに調製した溶液を１回で加える。反応混合物を室温で１０分間撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＮＰ−ＨＰＬＣの両方によって生成物をＮＭＰ溶液から単離する。収量：８１ｍｇ。
Ｅ−０２〜Ｅ−０４は、例Ｅ−０１と似たようにして調製する。
【０２５６】
Ｅ−０５）  Ｎ−［１−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
中間体Ｄ−０４（７０ｍｇ）、２−クロロ−５−ブロモピリジン（３８ｍｇ）、および炭酸カリウム（７３ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加える。反応フラスコをアルゴンでパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ）を加える。反応液を２４時間かけて１１０℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ（３００μＬ）で洗浄する。得られる濾液を、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ  ｐＨ１）を使用して精製する。収量：３ｍｇ。
Ｅ−０６）  Ｎ−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３’，４’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−７−イル］−アセトアミド
中間体Ｄ−０４（７０ｍｇ）、３−ブロモチオフェン（３３ｍｇ）、および炭酸カリウム（７３ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加える。反応フラスコをアルゴンでパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ）を加える。反応液を２４時間かけて１１０℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ（３００μＬ）で洗浄する。得られる濾液を、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ  ｐＨ１）を使用して精製する。収量：２ｍｇ。
【０２５７】
Ｅ−０７）  Ｎ−［１−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３’，４’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−７−イル］−アセトアミド
中間体Ｄ−０４（７０ｍｇ）、２−ブロモアニソール（３７ｍｇ）、および炭酸カリウム（７３ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加える。反応フラスコをアルゴンでパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ）を加える。反応液を２４時間かけて１１０℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ（３００μＬ）で洗浄する。得られる濾液を、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ  ｐＨ１）を使用して精製する。収量：２０ｍｇ、３０。
【０２５８】
Ｅ−０８）  Ｎ−｛３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１−［４−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル｝−アセトアミド
中間体Ｄ−０４（１５０ｍｇ）、３−ブロモ−４−メチルピリジン（５０μＬ）、および炭酸カリウム（３９０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加える。反応フラスコをアルゴンでパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ）を加える。反応液を３．５時間かけて１００℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に加える。得られる混合物を濾過し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄する。減圧下でＤＣＭを除去し、得られるＤＭＦ溶液を、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ  ｐＨ１）を使用して精製する。収量：１６ｍｇ。
【０２５９】
Ｅ−０９）  Ｎ−［３−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
中間体Ｄ−０５（１５６ｍｇ）、ピリジン−３−ボロン酸（８０ｍｇ）、および炭酸カリウム（２７５ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に加える。反応フラスコをアルゴンでパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ）を加える。反応液を２４時間かけて１００℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に加える。得られる混合物を濾過し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄する。減圧下でＤＣＭを除去し、得られるＤＭＦ溶液を、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ  ｐＨ１）を使用して精製する。収量：４９ｍｇ。
【０２６０】
Ｅ−１０）  Ｎ−｛３−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル｝−アセトアミド
中間体Ｄ−０５（５１５ｍｇ）、４−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（４８０ｍｇ）、および炭酸カリウム（９９０ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に加えた。反応フラスコをアルゴンでパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ）を加えた。反応液を２４時間かけて１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に加えた。得られる混合物を濾過し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下でＤＣＭを除去し、得られるＤＭＦ溶液を、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ  ｐＨ１）を使用して精製した。収量：１２０ｍｇ。
【０２６１】
Ｅ−１１）  Ｎ−｛３−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル｝−アセトアミド
中間体Ｄ−０６（５００ｍｇ）、２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（４８０ｍｇ）、および炭酸カリウム（９９０ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に加えた。反応フラスコをアルゴンでパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ）を加えた。反応液をマイクロ波装置にて２時間かけて１１０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に加えた。得られる混合物を濾過し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下でＤＣＭを除去し、得られるＤＭＦ溶液を、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ  ｐＨ１）を使用して精製した。収量：２２６ｍｇ。
【０２６２】
Ｅ−１２）  ４−［（Ｓ）−７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾ−チアゾール−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
４０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＤ０７をＤＭＦに懸濁させた懸濁液に、４５μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび４０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加える。混合物を室温で１５分間撹拌した後、１４μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジンを加える。混合物を終夜撹拌する。沈殿した生成物を収集し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液および水で洗浄する。最後に、生成物を真空乾燥する。収量：３０ｍｇ。
Ｅ−１３およびＥ−１４は、例Ｅ−１２と似たようにして調製する。化合物が十分な純度で沈殿しない場合、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製する。
【０２６３】
Ｅ−１５）  Ｎ−［１−［４−（メトキシイミノ−メチル）−２−メチル−フェニル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
中間体Ｄ−１０（３．３ｇ）およびメトキシアミン塩酸塩（１．３ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に加え、４０℃で３０分間撹拌する。次いで、減圧下で溶媒を除去し、５ｍＬのＮＭＰを加え、得られる溶液を、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。収量：１．７８ｇ。
Ｅ−１６）  Ｎ−［１−［４−（イソプロポキシイミノ−メチル）−２−メチル−フェニル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
中間体Ｄ−１０（７０ｍｇ）およびイソプロポキシアミン塩酸塩（４２ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に加え、４０℃で終夜撹拌する。次いで、減圧下で溶媒を除去し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物に溶解させ、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。収量：４８ｍｇ。
【０２６４】
Ｅ−１７）  Ｎ−［１−［２−エチニル−４−（メトキシイミノ−メチル）−フェニル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
中間体Ｄ−１３（７０ｍｇ）、トリメチルシリルアセチレン（１５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１ｍｇ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７ｍｇ）、およびジエチルアミン（５００μＬ）をＤＭＳＯ（５００μＬ）に加える。次いで、反応液をマイクロ波装置にて１００秒間かけて１１５℃に加熱する。反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。次いで、この材料をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液１００μＬ）を加える。反応混合物を４０℃で１時間加熱する。反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。収量：７ｍｇ。
Ｅ−１８）  Ｎ−［１−［４−（メトキシイミノ−メチル）−２−プロプ−１−イニル−フェニル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
中間体Ｄ−１３（１４０ｍｇ）、塩化リチウム（３３ｍｇ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１８ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｅ）（２７ｍｇ）をＤＭＳＯに加え、室温で５分間撹拌する。次いで、トリブチル（１−プロピニル）−スズ（１７１ｍｇ）を少量ずつ加え、次いで反応混合物を１０５℃で２５分間加熱する。反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。収量：３５ｍｇ。
【０２６５】
Ｅ−１９）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
Ｄ−１４（１５ｍｇ、３６７μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６．３μＬ、５５１μｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物に、０℃でジメチルカルバモイルクロリド（３３．７μＬ、３６７μｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、固体を４０℃で真空乾燥する。収量：１５ｍｇ。
Ｅ−２０〜Ｅ−２６は、例Ｅ−１９と似たようにして調製する。
【０２６６】
Ｅ−２７）  Ｎ−｛３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１−［１−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−２−イニル）−ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル｝−アセトアミド
Ｄ−１４（１０ｍｇ、２４５μｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、９２μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７０．２ｍｇ、４９０μｍｏｌ）、３−エチニルピリジン（５０．５ｍｇ、４９０μｍｏｌ）、および分子篩（４Å）を５ｍＬの無水ジオキサンに混ぜた、アルゴン雰囲気中にある混合物を、８０℃で１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、ＤＣＭを加え、反応混合物を水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜９８％のＡＣＮ水溶液）によって精製する。収量：８．２ｍｇ。
例Ｅ−２８は、例Ｅ−２７と似たようにして調製する。
【０２６７】
Ｅ−３０）  Ｎ−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
Ｄ−１４（８．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、２−ピリジンカルボキサルデヒド（３．１５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、および酢酸（３．７ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１、ｖ／ｖ）に混ぜた混合物を、室温で２時間撹拌する。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉｓａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１２．５ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜、次いで４０℃で２時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎ、１０％のＭｅＯＨを含有するＤＣＭで抽出する。有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を、酢酸エチルでの摩砕、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％のアンモニアを含有する０〜１０％のＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液）、最後にＥｔＯＨおよびジオキサンでの摩砕によって精製する。収量：３．６１ｇ。
Ｅ−２９およびＥ−３１は、例Ｅ−３０と似たようにして調製する。
Ｅ−３２）  ［１−［４−（メトキシイミノ−メチル）−フェニル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−尿素
５０ｍｇ（０１０ｍｍｏｌ）のＤ−１５およびアンモニアを１ｍＬのＮＭＰに溶かした溶液を９０℃で終夜撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ  ｐＨ１〜２）を使用して精製する。収量：１．１３ｍｇ。
【０２６８】
Ｅ−３３）  Ｎ−［１−［４−（メトキシイミノ−メチル）−フェニル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−プロピオンアミド
５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＤ−１６を１ｍＬのＮＭＰに溶かした溶液に、６０μＬ（０．３５１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび３２μＬ（０．３６７ｍｍｏｌ）の塩化プロピオニルを加え、室温で６時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ギ酸  ｐＨ２〜３）を使用して精製する。収量：２０ｍｇ。
Ｅ−３４）  ２−メトキシ−Ｎ−［１−［４−（メトキシイミノ−メチル）−フェニル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
１００ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）のＤ−１６を１ｍＬのＮＭＰに溶かした溶液に、１０２μＬ（０．５９７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび６０μＬ（０．６５８ｍｍｏｌ）のメトキシ−アセチル塩化物を加え、室温で終夜撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ギ酸  ｐＨ２〜３）を使用して精製する。収量：４６．９ｍｇ。
【０２６９】
Ｅ−３５）  ２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４−（メトキシイミノ−メチル）−フェニル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
４５３ｍｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）のＤ−１６を１ｍＬのＮＭＰに溶かした溶液に、１６５μＬ（０．９６４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび２２６μＬ（１．９９ｍｍｏｌ）のアセトキシ−アセチル塩化物を加え、室温で３０分間撹拌する。反応液に２０ｍＬの水を加え、得られた混合物を２５ｍＬのＤＣＭで３回抽出する。有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させる。単離された粗生成物を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、２ｍＬ（３３．１ｍｍｏｌ、３２％）のアンモニア溶液を加える。室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をＮＭＰに溶かす。反応混合物をＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ギ酸  ｐＨ２〜３）を使用して精製する。収量：２２．７ｍｇ。
【０２７０】
Ｅ−３６）  シクロブタンカルボン酸［１−イソプロピル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アミド
中間体Ｄ−１７（１５０ｍｇ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（０．１８ｇ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解させる。次いで塩化シクロブタンカルボニル（０．１６ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および１滴の（濃）ＨＣＬを加え、室温で１０分間撹拌する。反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。収量：５２ｍｇ。
【０２７１】
Ｅ−３７）  Ｎ−［１−イソプロピル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−イソブチルアミド
中間体Ｄ−１７（１５０ｍｇ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（０．１８ｇ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解させる。次いでイソブチル酸（ｉｓｏｂｕｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）塩化物（０．１５ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および１滴の（濃）ＨＣＬを加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。収量：５７ｍｇ。
【０２７２】
Ｅ−３８）  シクロプロパンカルボン酸［１−イソプロピル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アミド
シクロプロピルカルボン酸（０．１２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ）、およびＴＢＴＵ（０．４４ｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、３０℃で３０分間反応させる。次いで、中間体Ｄ−１７（１５０ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、次いでこれを９０℃で４時間加熱する。次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）および１滴の（濃）ＨＣＬを加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。収量：７０ｍｇ。
Ｅ−３９）  Ｎ−［１−イソプロピル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−ホルムアミド
ギ酸（０．５３ｍＬ）と酢酸無水物（０．６５ｍＬ）を一緒に加え、３０℃で３０分間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、中間体Ｄ−１７（１５０ｍｇ）を加える。反応液を３０℃で一晩反応させる。次いで反応混合物をイソプロパノール（１０ｍＬ）に加え、得られる固体を濾過によって除去し、真空乾燥する。収量：１１９ｍｇ。
【０２７３】
Ｅ−４０）  ［１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−カルバミン酸メチルエステル
２００ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）のＤ−１８を２ｍＬのＤＭＳＯに溶かした溶液に、窒素中にて、１０５ｍｇ（０．９３６ｍｍｏｌ）のカリウム２−メチル−プロパン−２−オレート、７０ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）のＰＥＰＰＳＩ、および７０μＬ（０．６３０ｍｍｏｌ）の１−メチル−ピペラジンを加える。反応混合物をマイクロ波照射のもと１３０℃で４５分間加熱する。反応混合物をＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。収量：１０．９ｍｇ。
【０２７４】
Ｅ−４１）  ［１−｛４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−カルバミン酸メチル
２００ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）のＤ−１８を２ｍＬのＤＭＳＯに溶かした溶液に、窒素中にて、１０５ｍｇ（０．９３６ｍｍｏｌ）のカリウム２−メチル−プロパン−２−オレート、７０ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）のＰＥＰＰＳＩ、および１１０ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ピペラジンを加える。反応混合物をマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ）のもと１３０℃で４５分間加熱する。反応混合物をＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。収量：４．６ｍｇ。
【０２７５】
Ｅ−４２）  ４−｛７−アセチルアミノ−３−［６−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル｝−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
７０ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）のＤ−１９、１３．２ｇ（０．１５９ｍｍｏｌ）のジメチル−プロプ−２−イニル−アミン、２．５２ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、９．３２ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニル−ホスファン）−パラジウム（ＩＩ）二塩化物、および６．９６ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）のトリフェニル−ホスファンを５００μＬのジエチルアミンおよび５００μＬのＤＭＳＯに混ぜた、アルゴン中にある反応混合物を、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ）のもと９０℃で９０分間加熱する。反応混合物をＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ギ酸  ｐＨ２〜３）を使用して精製する。収量：２０ｍｇ。
【０２７６】
Ｅ−４３）  ４−｛７−アセチルアミノ−３−［６−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル｝−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
１００ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）のＤ−１９、２９μＬ（０．３４１ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−プロピン、３．６ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、２６．６ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）ビス−（トリフェニル−ホスファン）−パラジウム（ＩＩ）二塩化物、および９．９４ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）のトリフェニル−ホスファンを５００μＬのジエチルアミンおよび５００μＬのＤＭＳＯに混ぜた、アルゴン中にある反応混合物を、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ）のもと１００℃で１２０分間加熱する。反応混合物をＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。収量：３０ｍｇ。
【０２７７】
Ｅ−４４）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−シクロプロピルエチニル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
７０ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）のＤ−１９、１５．８ｍｇ（０．２３９ｍｍｏｌ）のエチニル−シクロプロパン、２．５２ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、９．３２ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニル−ホスファン）−パラジウム（ＩＩ）二塩化物、および６．９６ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）のトリフェニル−ホスファンを５００μＬのジエチルアミンおよび５００μＬのＤＭＳＯに混ぜた、アルゴン中にある反応混合物を、マイクロ波照射のもと１００℃で１５０分間加熱する。反応混合物をＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。収量：２６ｍｇ。
【０２７８】
Ｅ−４５）  ４−｛７−アセチルアミノ−３−［６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル｝−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
７０ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌのＤ−１９、８．９３ｍｇ（０．１５９ｍｍｏｌ）のプロプ−２−イン−１−オール、２．５２ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、９．３２ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニル−ホスファン）−パラジウム（ＩＩ）二塩化物、および６．９６ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）のトリフェニル−ホスファンを５００μＬのジエチルアミンおよび５００μｌのＤＭＳＯに混ぜた、アルゴン中にある反応混合物を、マイクロ波照射のもと１００℃で３０分間加熱する。反応混合物をＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。収量：２３ｍｇ。
【０２７９】
Ｅ−４６）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
１５０ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）のＤ−１９、３４．９ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ）のエチニルベンゼン、５．４ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、２０．０ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニル−ホスファン）−パラジウム（ＩＩ）二塩化物、および１４．９ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）のトリフェニル−ホスファンを５００μＬのジエチルアミンおよび５００μＬのＤＭＳＯに混ぜた、アルゴン中にある反応混合物を、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ）のもと１００℃で６０分間加熱する。反応混合物をＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。収量：８ｍｇ。
【０２８０】
Ｅ−４７）  ３−［３−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−１，１−ジメチル−尿素
７００μＬの１ＭジメチルアミンＴＨＦ溶液に、１７０ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）のＤ−２０を加える。反応混合物を８５℃で２時間加熱し、反応混合物にＴＦＡを加え、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ  ｐＨ１〜２）を使用して精製を行う。収量：１０９ｍｇ。
Ｅ−４８）  １−エチル−３−［３−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−１−メチル−尿素
１７０ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）のＤ−２０および６０μＬ（０．６９８ｍｍｏｌ）のエチルメチルアミンを２００μＬのＴＨＦに溶かした溶液を、８５℃で２時間加熱する。固体材料を濾別し、濾液をＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ  ｐＨ１〜２）を使用して精製する。収量：５４．３ｍｇ。
【０２８１】
Ｅ−４９）  アゼチジン−１−カルボン酸［１−（２−クロロ−フェニル）−３−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アミド
２００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＤ−２１、２４０μＬ（４．２ｍｍｏｌ）のアゼチジン、および２７１μＬ（２．１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１０ｍＬのイソプロパノールに溶かした溶液を、マイクロ波照射のもと１００℃で４０分間加熱する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をＮＭＰに溶かし、３滴のＴＦＡを加える。溶液をＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ  ｐＨ１〜２）で精製する。収量：６５ｍｇ。
Ｅ−５０）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−３，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
中間体Ｄ−２３（５００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｇ）、およびＨＡＴＵ（０．６ｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで１，２−ジメチルヒドロキシルアミン（０．１２ｇ）を加え、室温で１時間撹拌する。次いで減圧下で溶媒を除去し、イソプロパノール（５ｍＬ）を加えた後水（５ｍＬ）を加える。得られる沈殿を濾過によって収集し、水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で固体を乾燥させる。収量：４６０ｍｇ。
【０２８２】
Ｅ−５１）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−３−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
中間体Ｄ−２５（５００ｍｇ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９６ｍｇ）を酢酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）（２．４ｍＬ）およびＮＭＰ（０．６ｍＬ）に加える。次いで反応混合物を室温で３０分間撹拌する。次いでジメチルアミン（２５０μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加え、室温で一晩反応させる。次いで減圧下で溶媒を除去し、ＮＭＰに溶解させ、濾過し、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。収量：１２４ｍｇ。
【０２８３】
Ｅ−５２）  Ｎ−［１−［３−（メトキシイミノ−メチル）−フェニル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
中間体Ｄ−２６（１０６ｍｇ）およびメトキシルアミン塩酸塩（１２８ｍｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：５０、２０ｍＬ）に溶解させる。次いでラネーニッケル（２２０ｍｇ）および次亜リン酸ナトリウム水和物（２２０ｍｇ）を室温で加え、反応混合物を２時間撹拌する。得られる混合物を濾過し、減圧下で濾液の体積を減らす。得られる油状物を濾過し、濾液をＮＭＰに溶解させ、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ギ酸  ｐＨ２〜３）を使用して精製する。収量：１０ｍｇ。
【０２８４】
Ｅ−５３）  ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−３−クロロ−安息香酸エチルエステル
中間体Ｄ−２８（７３ｍｇ）およびＨＡＴＵ（０．６７ｇ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解させ、室温で２０分間撹拌する。次いでジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ）およびＥｔＯＨ（６３μＬ）を加え、室温で４時間撹拌する。次いで反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウム  ｐＨ９．３）を使用して精製する。収量：３４ｍｇ。
Ｅ−５４）  Ｎ−［１−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
中間体Ｄ−２８（１００ｍｇ）、ＴＢＴＵ（１００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０６μｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、３５℃で終夜撹拌する。次いで反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ  ｐＨ１）を使用して精製する。収量：１５ｍｇ。
【０２８５】
Ｅ−５５）  Ｎ−［１−（４−アセチル−２−メトキシ−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド
Ｅ−５０（２５０ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気中に置く。次いでメチルリチウム溶液（１．５Ｍ、２．６ｍＬ）を１分間かけて加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍＬ）を加え、減圧下でＴＨＦを除去する。得られる材料をＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解させ、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ  ｐＨ１）を使用して精製する。収量：１２ｍｇ。
【０２８６】
表2:例E-01〜E-55
【表２−１】
2011513471.tif 000221
【０２８７】
【表２−２】
2011513471.tif 000222
【０２８８】
【表２−３】
2011513471.tif 000223
【０２８９】
【表２−４】
2011513471.tif 000224
【０２９０】
【表２−５】
2011513471.tif 000225
【０２９１】
【表２−６】
2011513471.tif 000226
【０２９２】
【表２−７】
2011513471.tif 000227
【０２９３】
【表２−８】
2011513471.tif 000228
【０２９４】
【表２−９】
2011513471.tif 000229
【０２９５】
例Ｆ
例Ｆ−０１〜Ｆ−２０は、以下の一般手順の１つに従って合成することができる。合成に必要となる適切な酸または酸塩化物は、例を示す表からたどることができる。Ｂｏｃ基は、ジオキサン中にて４０℃で終夜撹拌することによりＨＣｌ（５〜１０当量）で除去する。
一般手順Ｆ１：
例Ｄ−１７（１当量）をＮＭＰに溶かし、すべての材料が溶解するまで音波処理する。ＤＭＡＰ（０．１当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）、および酸塩化物（５当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。減圧下で有機相を濃縮し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％のＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液）によって精製する。
【０２９６】
一般手順Ｆ２：
酸（１当量）をＤＣＥに溶かし、ＣＤＩ（１当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。次いで５０％飽和ブラインを加え、反応混合物を１分間激しく撹拌する。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、アセトニトリルに溶かし、例Ｄ−１７（０．２５当量）とＤＢＵ（０．５当量）の混合物に加える。次いで、得られる反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、水中に注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ８にし、５％のＭｅＯＨを含有する酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて１％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％のＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液）によって精製する。
【０２９７】
一般手順Ｆ３：
酸（２当量）および２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１当量）をＮＭＰに溶かし、室温で１５分間撹拌する。例Ｄ−１７（１当量）、ＤＢＵ（４当量）、およびＤＭＡＰ（０．１当量）をＮＭＰに溶かし、室温で１０分間撹拌する。両方の反応混合物を合わせ、７０℃で終夜撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。減圧下で有機相を濃縮し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％のＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液）によって精製する。
【０２９８】
表3:例F-01〜F-20
【表３】
2011513471.tif 000230
【０２９９】
2011513471.tif 000231
【０３００】
2011513471.tif 000232
【０３０１】
2011513471.tif 000233
【０３０２】
例Ｇ
例Ｇ−０１〜Ｇ−０５は、以下の一般手順に従って合成することができる。合成に必要となる適切なアミンは、例を示す表からたどることができる。
【０３０３】
一般手順Ｇ：
例Ｆ−２０（１当量）をＮＭＰに溶かし、ＤＩＰＥＡ（２当量）およびアミン（３当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相をＳＣＸカラムにかける。カラムをＤＣＭおよびメタノールで洗浄し、生成物をＤＣＭと７Ｎアンモニアメタノール溶液の混合物で溶離する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％のメタノールＤＣＭ溶液）によってさらに精製する。
表4:例G-01〜G-05
【表４】
2011513471.tif 000234
【０３０４】
2011513471.tif 000235
【０３０５】
例Ｈ
例Ｈ−０１〜Ｈ−１４は、以下の一般手順に従って合成することができる。合成に必要となる適切なアミンまたはアルコールは、例を示す表からたどることができる。
【０３０６】
一般手順Ｈ：
例Ｄ−１７（１当量）、ＤＢＵ（２当量）、およびＣＤＩ（２．５当量）をアセトニトリルに溶かし、１００℃で終夜撹拌する。アミンまたはアルコール（５当量）を加え、反応混合物を１００℃で終夜再び撹拌する。減圧下で反応混合物を濃縮し、生成物をＨＰＬＣ（Ｃ−１８、２〜９８％のアセトニトリル水溶液）によって精製する。
表5:例H-01〜H-14
【表５】
2011513471.tif 000236
【０３０７】
2011513471.tif 000237
【０３０８】
2011513471.tif 000238
【０３０９】
例Ｊ
例Ｊ−０１〜Ｊ−０２は、以下の一般手順に従って合成することができる。適切な例Ｃは、例を示す表からたどることができる。
【０３１０】
一般手順Ｊ：
４００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のＮ−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド、２．５ｍＬ（１８．３ｍｍｏｌ）のトリメチルボロキシド、および１６ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）−二塩化物からなる混合物に、１０ｍＬのＤＭＥ、２ｍＬのエタノール、および１．３７ｍＬの２Ｍ  Ｃｓ2ＣＯ3水溶液を加える。反応混合物をマイクロ波装置にて１３０℃で２時間加熱する。ＤＣＭ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加え、相を分離する。水相をＤＣＭで２回洗浄する（２×各２５ｍＬ）。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。未精製材料をＤＭＳＯ／ＴＦＡに溶解させ、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳを使用して精製する。得られる生成物画分を収集し、溶媒を凍結乾燥によって除去して、所望の生成物を得る。
【０３１１】
表6:例J-01〜J-02
【表６】
2011513471.tif 000239
【０３１２】
分析方法
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、３μｍ、２．０×２０ｍｍ、
部品番号００Ｍ−４４３９−Ｂ０−ＣＥ
溶媒Ａ：５ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3／２０ｍＭ  ＮＨ3
Ｂ：アセトニトリルＨＰＬＣグレード
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブ
質量範囲：１２０〜７００ｍ／ｚ
フラグメンター：７０
ゲインＥＭＶ：１
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２５
ＵＶ：３１５ｎｍ
バンド幅：１７０ｎｍ
対照：オフ
範囲：２１０〜４００ｎｍ
レンジステップ：２．００ｎｍ
ピーク幅：＜０．０１分
スリット：２ｎｍ
注入量：５μＬ
流量：１．００ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
勾配：０．００分              ５％Ｂ
０．００〜２．５０分    ５％→９５％Ｂ
２．５０〜２．８０分    ９５％Ｂ
２．８１〜３．１０分    ９５％→５％Ｂ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００−ＳＬ：ｉｎｃｌ．ＤＡＤ／ＭＳＤ
クロマトグラフィー：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μ
方法「酸」
溶離液Ａ：０．１％のギ酸アセトニトリル溶液
溶離液Ｂ：０．１％のギ酸水溶液
線形勾配プログラム：ｔ0＝２％Ａ、ｔ4分＝９８％Ａ、ｔ6分＝９８％Ａ
流量：０．８ｍＬ／分
カラムオーブン温度：３５℃
方法「塩基」
溶離液Ａ：１０ｍＭのアンモニアアセトニトリル溶液
溶離液Ｂ：１０ｍＭのアンモニア水溶液
線形勾配プログラム：ｔ0＝２％Ａ、ｔ4分＝９８％Ａ、ｔ6分＝９８％Ａ
流量：０．８ｍＬ／分
カラムオーブン温度：２５℃
ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１６Ａ
サンプル波長：２２０〜３２０ｎｍ
対照波長：オフ
質量分析（ＭＳＤ）：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ−ＳＬ
イオン化：ＥＳＩ（ポジティブおよびネガティブ）
質量範囲：１００〜８００
【０３１３】
使用した略語
【表７】
2011513471.tif 000240
以下の例では、本発明による化合物の生物活性について述べるが、本発明をこれらの例に限定することはない。
【０３１４】
ＰＣ３増殖試験
この試験は、蛍光色素結合による細胞ＤＮＡ含有量の測定に基づくものである。細胞ＤＮＡ含有量は、高度に調節されるので、細胞数と厳密に比例する。増殖の程度は、薬物で処理したサンプルの細胞カウントを未処理の対照と比較して決定する。
ＰＣ３（ヒト前立腺癌細胞系）細胞をマイクロタイタープレートに播種し、培地にて３７℃かつ５％ＣＯ2で終夜インキュベートする。試験物質を段階希釈し、合計体積が２００μＬ／ウェルとなるように細胞に加える。希釈剤を加えて物質は加えない細胞を対照として使用する。３日間のインキュベート時間の後、培地を１００μＬ／ウェルの色素結合溶液と入れ替え、細胞を暗所にて３７℃でさらに６０分間インキュベートする。蛍光を測定するために、４８５ｎｍの波長で励起を起こし、発光を５３０ｎｍで測定する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムを使用してＥＣ50値を算出する。言及した例の大部分の化合物は、０．５μＭ未満のＥＣ50（増殖ＰＣ３）を有する。
【０３１５】
ＰＣ３細胞におけるＰ−ＡＫＴ測定
ＰＣ３細胞中のＰ−ＡＫＴレベルを細胞ベースのＥＬＩＳＡによって検出する。細胞を９６ウェルプレートで培養し、試験物質の段階希釈物で２時間かけて処理する。希釈剤を加えて物質は加えない細胞を対照として使用する。引き続いて、細胞を速やかに固定して、タンパク質の変性から保護する。次いで各ウェルを、Ｓｅｒ４７３−リン酸化ＡＫＴに特異的な一次抗体と共にインキュベートする。引き続いて二次のＨＲＰ結合抗体と共にインキュベートし、溶液を展開すると、４５０ｎｍで比色の読みが得られる。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムを使用してＥＣ50値を算出する。言及した例の大部分の化合物は、０．５μＭ未満のＥＣ50（Ｐ−ＡＫＴ  ＰＣ３）を有する。
本発明の物質は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤である。その生物学的性質から、一般式（１）の新規化合物およびその異性体ならびにその生理的に許容される塩は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適する。
【０３１６】
そうした疾患としては、たとえば、ウイルス感染（たとえば、ＨＩＶおよびカポジ肉腫）；炎症および自己免疫疾患（たとえば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎、および創傷治癒）；細菌、心筋、および／または寄生虫感染；白血病、リンパ腫、および固形腫瘍；皮膚疾患（たとえば乾癬）；骨疾患；心血管疾患（たとえば、再狭窄および肥大）が挙げられる。さらに、本化合物は、増殖性細胞（たとえば、有毛細胞、腸管細胞、血球細胞、および前駆細胞）を、照射、ＵＶ治療、および／または細胞増殖抑制治療によるＤＮＡ損傷から保護するのにも有用である（Davis et al., 2001）。
【０３１７】
たとえば、以下の癌は、それらに限定されないが、本発明の化合物で治療することができる。すなわち、脳腫瘍、たとえば、聴神経鞘腫、線維性、原形質、大円形細胞性、未分化、毛様細胞性星状細胞腫などの星状細胞腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、多形黄色星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫（ｓｕｂｅｐｅｎｄｙｍａｌ  ｌａｒｇｅ−ｃｅｌｌ  ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、および線維形成性乳幼児星状細胞腫；脳リンパ腫、脳転移、プロラクチノーマ、下垂体偶発腫、ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）産生腺腫、および副腎皮質刺激ホルモン産生腺腫などの下垂体腫瘍、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、ならびに乏突起神経膠腫；神経腫瘍、たとえば、神経芽細胞腫、神経節神経腫、傍神経節腫（クロム親和性細胞腫、褐色細胞腫）、頚動脈小体腫瘍などの自律神経系の腫瘍、切断神経腫、神経線維腫、神経鞘腫（神経鞘腫（ｎｅｕｒｉｌｅｍｍｏｍａ）、シュワン腫）、および悪性シュワン腫などの末梢神経系の腫瘍、ならびに脳および骨髄の腫瘍などの中枢神経系の腫瘍；腸癌、たとえば、直腸、結腸、肛門、および十二指腸の癌；眼瞼腫瘍（眼瞼器官の基底細胞腫または腺癌）；網膜芽細胞腫；膵臓癌；膀胱癌；肺腫瘍（気管支癌−小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、たとえば、紡錘細胞板上皮癌、腺癌（腺房、乳頭（ｐａｉｌｌａｒｙ）、気管支−肺胞）、および大細胞気管支癌（巨細胞癌、明細胞癌））；乳管癌、小葉癌、粘液癌、または管状癌などの乳癌、ページェット癌；非ホジキンリンパ腫（Ｂリンパ球またはＴリンパ球ＮＨＬ）、たとえば、有毛細胞白血病、バーキットリンパ腫、または菌状息肉腫（ｍｕｃｏｓｉｓ  ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）；ホジキン病；子宮癌（子宮体癌または子宮内膜癌）；ＣＵＰ症候群（原発不明の癌）；卵巣癌（卵巣癌−粘液性または漿液性嚢腫、子宮内膜様腫瘍（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｄａｌ  ｔｕｍｏｕｒｓ）、明細胞腫瘍、ブレンナー腫瘍）；胆嚢癌；胆管癌、たとえば、クラツキン腫瘍；睾丸癌（胚性（ｇｅｒｍｉｎａｌ）または非胚性生殖細胞腫瘍）；喉頭癌、たとえば、声帯の声門上、声門、および声門下腫瘍；骨癌、たとえば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、軟骨肉腫、骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、非骨化性骨線維腫、骨線維腫、線維形成性骨線維腫、骨線維肉腫、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｏｍａ）、骨巨細胞腫または巨細胞腫瘍、ユーイング肉腫、および形質細胞腫；頭頸部腫瘍（ＨＮＯ腫瘍）、たとえば、口唇および口腔の腫瘍（口唇、舌、口腔の癌）、鼻咽頭癌（鼻の腫瘍、リンパ上皮腫）、咽頭癌、口腔咽頭癌、扁桃腺（扁桃腺悪性腫瘍）および舌（舌根）の癌、下咽頭癌、喉頭癌（喉頭の癌）、副鼻腔および鼻腔の腫瘍、唾液腺および耳の腫瘍；肝細胞癌（ｌｉｖｅｒ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＨＣＣ）；白血病、たとえば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの急性白血病；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；胃癌（乳頭、管状、もしくは粘液腺癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌、または未分化���；悪性黒色腫、たとえば、表在拡大型（ＳＳＭ）、結節型（ＮＭＭ）、悪性黒子型（ＬＭＭ）、末端黒子型（ＡＬＭ）、またはメラニン欠乏性黒色腫（ＡＭＭ）；腎癌、たとえば、腎細胞癌（副腎腫またはグラビッツ腫瘍）；食道癌；陰茎癌；前立腺癌；膣癌（ｖａｇｉｎａｌ  ｃａｎｃｅｒまたはｖａｇｉｎａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；甲状腺癌、たとえば、乳頭、濾胞、髄様、または未分化甲状腺癌；胸腺癌（胸腺腫）；尿道癌（ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｒｅｔｈｒａ）（尿道癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｒｅｔｈｒａ）、尿路上皮癌）、ならびに外陰癌。
【０３１８】
この新規化合物は、上述の疾患の予防または短期もしくは長期の治療に、適宜、他の抗腫瘍物質、細胞傷害性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイド、抗体などの他の現況技術の化合物と組み合わせて使用することができる。
【０３１９】
一般式（１）の化合物は、それだけで、または本発明による他の活性化合物と組み合わせて、また適宜、薬理活性のある他の化合物も組み合わせて使用することができる。本発明による化合物と組み合わせて投与することのできる化学療法薬としては、これらに限定はしないが、ホルモン、ホルモン類似体、および抗ホルモン薬（たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、およびオクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、およびアタメスタン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（たとえば、ゴセレリン酢酸塩およびロイプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、増殖因子阻害剤（血小板由来増殖因子や肝細胞増殖因子などの増殖因子、阻害剤の例は、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、およびチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、トラスツズマブである）；代謝拮抗薬（たとえば、メトトレキサートやラルチトレキセドなどの葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビンなどのピリミジン類似体、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、フルダラビンなどのプリンおよびアデノシン類似体）；抗腫瘍抗体（たとえば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンなどのアントラサイクリン系薬剤、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、およびストレプトゾシン）；白金誘導体（たとえば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）；アルキル化剤（たとえば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、およびテモゾロミド、カルムスチンやロムスチンなどのニトロソ尿素、ならびにチオテパ）；有糸分裂阻害剤（たとえば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチンなどのビンカアルカロイド；パクリタキセルやドセタキセルなどのタキサン）；トポイソメラーゼ阻害剤（たとえば、エトポシドやエトポホスなどのエピポドフィロトキシン、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、およびミトキサントロン）、ならびにアミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、マイトタン、パミドロネート、ポルフィマーなどの様々な化学療法薬が挙げられる。
【０３２０】
使用に適する形態の例は、錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液、特に注射（皮下、静脈内、筋肉内）および注入用の溶液、シロップ、乳濁液、または分散性粉末である。これに関連して、薬学的に活性のある化合物の割合は、各場合において、全組成物の０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲、すなわち、以下で明細を述べる投与量範囲を十分に実現する量にすべきである。必要ならば、言及する用量は、１日数回投与することができる。
適切な錠剤は、たとえば、活性化合物を、既知の補助物質、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトースなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンやアルギン酸などの崩壊剤、デンプンやゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムやタルクなどの滑沢剤、および／またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニル酢酸などの、デポー効果を実現するための物質と混合して得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含んでもよい。
【０３２１】
それに対応して、糖衣錠は、錠剤と似たようにして調製したコアを、糖剤皮に習慣的に使用される物質、たとえば、コリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）またはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖でコーティングすることにより生成できる。コアは、デポー効果を実現するため、または配合禁忌を回避するために、いくつかの層を含んでもよい。
同様に、糖剤皮も、デポー効果を実現するためにいくつかの層を含んでよく、錠剤の場合では上述の補助物質を使用することが可能である。
【０３２２】
本発明による活性化合物または組合せ活性化合物のシロップは、サッカリン、シクラミン酸塩、グリセロール、糖などの甘味剤、ならびに矯味剤（ｔａｓｔｅ−ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、たとえば、バニリンやオレンジ抽出物などの着香剤を追加で含んでもよい。こうしたシロップは、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁助剤もしくは増粘剤、湿潤剤、たとえば脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保護剤も含んでよい。
注射および注入溶液は、従来どおりに、たとえば、適宜乳化剤および／または分散剤を使用して、等張化剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存剤、またはエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を加えながら製造し、水を希釈剤として使用する場合、たとえば、適宜、有機溶媒を可溶化剤や補助溶媒として用いることが可能であり、注射ボトルもしくはアンプルまたは注入ボトルに分注する。
１種または複数の活性化合物または組合せ活性化合物を含むカプセルは、たとえば、活性化合物をラクトースやソルビトールなどの不活性担体と混合し、混合物をゼラチンカプセルに封入することにより製造できる。適切な坐剤は、たとえば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体などの、この目的で想定される賦形剤と混合することにより製造できる。
【０３２３】
例として挙げることのできる補助物質は、水、薬学的に支障のない有機溶媒、たとえば、パラフィン（たとえば石油留分）、植物由来の油（たとえばラッカセイ油またはゴマ油）、一官能価または多官能価アルコール（たとえばＥｔＯＨまたはグリセロール）、担体物質、たとえば、天然鉱物粉末（たとえば、カオリン、粘土、タルク、白墨）、合成鉱物粉末（たとえば高分散ケイ酸およびケイ酸塩）、糖（たとえば、ショ糖、ラクトース、ブドウ糖）、乳化剤（たとえば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン）、および流動促進剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム）である。
投与は、従来どおりに、好ましくは経口的または経皮的に、特に好ましくは経口的に実施する。経口的な使用の場合では、錠剤は当然、上述の担体物質に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムなどの添加剤、ならびにデンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどの様々な別の物質も含んでよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの流動促進剤を打錠に使用することも可能である。水性懸濁液の場合では、上述の補助物質に加えて、様々な矯味剤または色素も活性化合物に加えることができる。
【０３２４】
非経口投与では、適切な液体担体材料を使用しながら、活性化合物の溶液を用いることが可能である。静脈内の投与の投与量は、毎時１〜１０００ｍｇ、好ましくは毎時５ｍｇ〜５００ｍｇの間である。
これにもかかわらず、適宜、体重または投与経路の種類、医薬に対する個々の応答、その製剤の種類、および投与を実施する時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱する必要がある場合もある。すなわち、ある場合では、前述の最も少ない量より少なくて十分に済むこともあり、他の場合では、前述の上限を超えなければならない。比較的多い量を投与するとき、その量をいくつかの１回量に分け、それを日中にかけて投与することが得策である場合もある。
以下の製剤例で本発明を例示するが、その範囲が限定されることはない。
【０３２５】
医薬製剤例
Ａ）錠剤                                                １錠あたり
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
式（１）による活性化合物                                １００ｍｇ
ラクトース                                              １４０ｍｇ
トウモロコシデンプン                                    ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                                      １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ５ｍｇ
−−−−−
５００ｍｇ
粉砕した活性化合物、ラクトース、およびトウモロコシデンプンの一部を互いに混合する。混合物を篩にかけ、その後それをポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒にかけ、乾燥させる。粒状材料、残りのトウモロコシデンプン、およびステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、互いに混合する。混合物をプレスして、適切な形状および大きさの錠剤にする。
【０３２６】
Ｂ）錠剤                                                １錠あたり
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
式（１）による活性化合物                                  ８０ｍｇ
ラクトース                                                ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン                                    １９０ｍｇ
微結晶性セルロース                                        ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                                      １５ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム                        ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ２ｍｇ
−−−−−
４００ｍｇ
粉砕した活性化合物、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース、およびポリビニルピロリドンを互いに混合し、その後混合物を篩にかけ、残りのトウモロコシデンプンおよび水と共に、粒状材料とし、それを乾燥させ、篩にかける。次いで、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを粒状材料に加え、それと混合し、混合物をプレスして適切な大きさの錠剤にする。
【０３２７】
Ｃ）アンプル溶液
式（１）による活性化合物                                ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                                          ５０ｍｇ
注射用水                                                  ５ｍｌ
【０３２８】
活性化合物を、その固有のｐＨで、または適宜ｐＨ５．５〜６．５で水に溶解させ、その後塩化ナトリウムを等張化剤として加える。得られる溶液を濾過して発熱物質を含有しないようにし、濾液を無菌条件下でアンプルに分注し、次いでそれを滅菌し、溶融シールする。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇ、および５０ｍｇの活性化合物を含有する。
【国際調査報告】
2011513471.tif 000243
2011513471.tif 000244
2011513471.tif 000245