(57)【要約】本願は、式（Ｉ）：2011513426.tif 000036            （Ｉ）［式中、環Ａ、Ｔ、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、本明細書と同義である］のＭＩＰ−１αまたはＣＣＲ−１の修飾因子、またはその立体異性体もしくはプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩を記載する。また、式（Ｉ）の修飾因子を用いた、炎症疾患、例えば喘息およびアレルギー性疾患、並びに自己免疫病、例えば関節リウマチおよび移植拒絶反応の治療方法および予防方法が開示される。
2011513426.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011513426.tif 000029
（Ｉ）
［式中、
該破線は、適宜二重結合を表してもよく；
環Ａは、
【化２】
2011513426.tif 000030
であり；
Ｔは、
【化３】
2011513426.tif 000031
であり；
Ｖは、結合、−（ＣＲ8Ｒ8）p−、
【化４】
2011513426.tif 000032
であり；
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、その両方とも一つ以上のＲ1aで適宜置換されていてもよく；
Ｒ1aは、ハロ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−ハロアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアルケニルであり、その中で、該アルキルは、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ3は各々アルキルであるか；または同じ炭素原子に結合したいずれの２つのＲ3が、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ4は各々、Ｆ、アルキル、−ＯＲ9または−ＮＲ9Ｒ9であるか；または同じ炭素原子に結合したいずれの２つのアルキルＲ4が、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれも一つ以上のＲ5aで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ5aは独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｃ（＝ＮＲ14）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中で、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルは、一つ以上のＲ5bで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ5bは独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｃ（＝ＮＲ14）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ6は独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ8は独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒ9は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15またはヘテロサイクリルアルキルであり、その中で、該アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルは、一つ以上のＲ9aで適宜置換されていてもよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれ；
各Ｒ9aは独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｃ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＨＣ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ10は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルから選択され、その中で、該アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルは、一つ以上のＲ10aで適宜置換されていてもよく、該ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれ；
各Ｒ10aは独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｃ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＨＣ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ14は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
各Ｒ15は独立して、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍは各々、０〜２であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０〜２であり；並びに
ｒは各々、０〜５である］
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
該化合物が、式（Ｉａ）：
【化５】
2011513426.tif 000033
（Ｉａ）
の化合物である、請求項１の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項３】
該化合物が、式（Ｉｂ）：
【化６】
2011513426.tif 000034
（Ｉｂ）
［式中、
Ｒ1は、一つ以上のＲ1aで適宜置換されていてもよいフェニルであり；
Ｖは、結合であり；
Ｒ2は、ＯＨで適宜置換されていてもよいアルキルであり；
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；並びに
Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれも一つ以上のＲ5aで適宜置換されていてもよい］
の化合物である、請求項１の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項４】
該化合物が、式（Ｉｂ）：
【化７】
2011513426.tif 000035
（Ｉｃ）
［式中、
Ｒ1は、一つ以上のハロゲンで適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｖは、結合であり、
Ｒ2は、アルキルであり、並びに
Ｒ5は、シクロアルキルである］
の化合物である、請求項１の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキシアミドである、請求項４の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項６】
医薬的に許容される担体および治療有効量の請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】
治療有効量の一つ以上の請求項１の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ケモカインまたはケモカイン受容体活性の調節方法。
【請求項８】
該ケモカインまたはケモカイン受容体活性が、ＣＣＲ−１またはＣＣＲ−１受容体活性である、請求項７の方法。
【請求項９】
治療有効量の一つ以上の請求項１の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする障害の治療方法であって；その中で、前記障害は、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連痴呆、乾癬、突発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的もしくは化学的に誘発した頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、および癌から選択される方法。
【請求項１０】
治療有効量の少なくとも一つの請求項１の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ−１を少なくとも部分的に介する炎症疾患の治療方法。
【請求項１１】
一つ以上の請求項１の化合物を配合することを特徴とする、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連痴呆、乾癬、突発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的もしくは化学的に誘発した頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、および関節リウマチの治療剤の製造方法。
【請求項１２】
治療有効量の一つ以上の請求項１の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、治療が必要な前記患者の治療方法。
【請求項１３】
治療有効量の請求項５の組成物を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、障害の治療方法であって、その中で、前記障害は、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連痴呆、乾癬、突発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的もしくは化学的に誘発した頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、および癌から選択される方法。
【請求項１４】
治療有効量の請求項５の組成物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、炎症疾患の治療方法。
【請求項１５】
請求項５の組成物を有用な医薬製剤に配合することを特徴とする、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連痴呆、乾癬、突発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的もしくは化学的に誘発した頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、および関節リウマチの治療剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ケモカイン受容体活性の修飾因子、それを含む医薬組成物、並びに炎症疾患、アレルギー性および自己免疫疾患、特に、関節リウマチおよび移植拒絶反応の治療剤および予防剤としてのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインとは、様々な細胞によって放出され、数ある細胞種の中でとりわけ、単球、マクロファージ、ＴおよびＢリンパ球、好酸球、好塩基球ならびに好中球を誘引および活性化する、分子量６〜１５ｋＤａの化学走性サイトカインである（Luster, New Eng. J. Med., 338:436-445 (1998)およびRollins, Blood, 90:909-928 (1997)に総説）。アミノ酸配列中の最初の２つのシステインが単一のアミノ酸によって分離されているか（ＣＸＣ）、または隣接しているか（ＣＣ）に応じて、２つの主要なケモカインのクラス、すなわちＣＸＣおよびＣＣが存在する。インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）および黒色腫成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのＣＸＣケモカインは、主に好中球およびＴリンパ球に対して化学走性であり、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、およびＭＣＰ−５）ならびにエオタキシン（−１および−２）などのＣＣケモカインは、数ある細胞種の中でとりわけ、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、および好塩基球に対して化学走性である。また、主要なケモカインサブファミリーのどちらにも属さないケモカインのリンフォタクチン−１、リンフォタクチン−２（どちらもＣケモカイン）、およびフラクタルカイン（ＣＸ3Ｃケモカイン）も存在する。
【０００３】
ケモカインは、「ケモカイン受容体」と呼ばれる、Ｇタンパク質結合７回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的な細胞表面受容体と結合する（Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994)に総説）。その同族リガンドと結合する際、ケモカイン受容体は会合した三量体Ｇタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、数ある他の応答でとりわけ、細胞内カルシウム濃度の急速な増加、細胞形状の変化、細胞接着分子の発現の増加、脱顆粒、および細胞遊走の促進をもたらす。以下の特徴パターンでＣＣケモカインと結合するまたはそれに応答するヒトケモカイン受容体が少なくとも１０種存在する（Zlotnik et al., Immunity, 12:121 (2000)に総説）：ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」)［ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＲＡＮＴＥＳ］（Neote et al., Cell, 72:415-425 (1993)、および Luster, New Eng. J. Med., 338:436-445 (1998)）；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ｂ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ｂ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５］（Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:2752-2756 (1994)、および Luster, New Eng. J. Med., 338:436-445 (1998)）；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン−１、エオタキシン−２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］（Combadiere et al., J. Biol. Chem., 270:16491-16494 (1995)、および Luster, New Eng. J. Med., 338:436-445 (1998)）；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＴＡＲＣ、ＭＤＣ］（Power et al., J. Biol. Chem., 270:19495-19500 (1995)、および Luster, New Eng. J. Med., 338:436-445 (1998)）；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」)[ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β](Samson et al., Biochemistry, 35:3362-3367 (1996)）；ＣＣＲ−６（または「ＣＫＲ−６」または「ＣＣ−ＣＫＲ−６」）［ＬＡＲＣ］（Baba et al., J. Biol. Chem., 272:14893-14898 (1997)）；ＣＣＲ−７（または「ＣＫＲ−７」または「ＣＣ−ＣＫＲ−７」）［ＥＬＣ］（Yoshie et al., J. Leukoc. Biol., 62:634-644 (1997)）；ＣＣＲ−８（または「ＣＫＲ−８」または「ＣＣ−ＣＫＲ−８」）［Ｉ−３０９］（Napolitano et al., J. Immunol., 157:2759-2763 (1996)）；ＣＣＲ−１０（または「ＣＫＲ−１０」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１０」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３］（Bonini et al., DNA and Cell Biol., 16:1249-1256 (1997)）；並びにＣＣＲ−１１［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−４］（Schweickart et al., J. Biol. Chem., 275:9550 (2000)）。
【０００４】
哺乳動物ケモカイン受容体に加えて、哺乳動物サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスおよびポックスウイルスが、感染細胞において、ケモカイン受容体の結合特性を有するタンパク質を発現することが示されている（Wells et al., Curr. Opin. Biotech., 8:741-748 (1997)に総説）。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３などのヒトＣＣケモカインは、これらのウイルスによってコードされた受容体を介して急速なカルシウムの動員を引き起こすことができる。受容体の発現は、正常な免疫系監視および感染に対する応答の破壊を可能にすることによって、感染症に許容状態となり得る。さらに、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５およびＣＣＲ８などのヒトケモカイン受容体は、たとえばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の場合のように、微生物による哺乳動物細胞の感染の補助受容体として作用することができる。
【０００５】
ケモカインおよびその同族受容体が、炎症性、感染性、および免疫調節性の障害および疾患、例えば喘息およびアレルギー性疾患、並びに自己免疫病、例えば関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症の重要な媒介物質であることが示唆されている（Carter, P.H., Curr. Opin. Chem. Biol., 6:510 (2002)；Trivedi et al., Ann. Reports Med. Chem., 35:191 (2000)；Saunders et al., Drug Disc. Today, 4:80 (1999)；Premack et al., Nature Medicine, 2:1174 (1996)に総説）。たとえば、ケモカインマクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１α）およびその受容体であるＣＣケモカイン受容体１（ＣＣＲ−１）は、白血球を炎症部位へと引き付けること、および続いてこれらの細胞を活性化することにおいて、中心的役割を果たす。ケモカインＭＩＰ−１αがＣＣＲ−１と結合した際、これは、細胞内カルシウム濃度の急速な増加、細胞接着分子の発現の増加、細胞脱顆粒、および白血球遊走の促進を誘導する。
【０００６】
また、ヒトにおけるＭＩＰ−１αの化学走性は実験的に実証されている。ヒトの患者は、ＭＩＰ−１αを皮内に注射された場合、注射部位への白血球の急速かつ著しい流入(influx)を経験した（Brummet, M.E., J. Immun., 164:3392-3401 (2000)）。
【０００７】
ＭＩＰ−１α／ＣＣＲ−１相互作用の重要性は、遺伝子改変マウスを用いた実験によって実証されている。ＭＩＰ−１α −／− マウスは正常数の白血球を有していたが、免疫チャレンジ(immune challenge)後は、単球をウイルス炎症部位にリクルートすることができなかった（Cook, D. et al., Science., 269:1583-1585 (1995)）。最近、ＭＩＰ−１α −／− マウスが、コラーゲン抗体誘導関節炎に耐性があることが示された（Chintalacharuvu, S.R., Immun. Lett., 202-204 (2005)）。同様に、ＣＣＲ−１ −／− マウスは、ＭＩＰ−１αをインビボで投与された(challenged)場合、好中球をリクルートすることができず；さらに、ＣＣＲ−１ヌルマウスの末梢血好中球は、ＭＩＰ−１αに応答して移動せず（Gao, B. et al., J. Exp. Med., 185:1959-1968 (1997)）、それによって、ＭＩＰ−１α／ＣＣＲ−１相互作用の特異性が実証された。ＭＩＰ−１α／ＣＣＲ−１相互作用の破壊が生理的な危機を引き起こさないという点で、ＭＩＰ−１α −／−およびＣＣＲ−１ −／−動物の生存率および一般的な健康状態(generally normal health)は注目すべきである。総合すれば、これらのデータによって、ＭＩＰ−１αの作用を遮断する分子が、多数の炎症および自己免疫障害の治療に有用であるという結論がもたらされる。下記のように、今ではこの仮説は多数の異なる動物疾患モデルにおいて検証されている。
【０００８】
ＭＩＰ−１αが関節リウマチを有する患者の滑液および血液において増加することが知られている（Koch, A. et al., J. Clin. Invest., 93:921-928 (1994)）。さらに、いくつかの研究によって、関節リウマチの治療におけるＭＩＰ−１α／ＣＣＲ１相互作用の拮抗作用の薬効(therapeutic value)の可能性が示されている（Pease, J.E. et al., Expert Opin. Invest. Drugs, 14:785-796 (2005)）。
【０００９】
ＭＩＰ−１αに対する抗体がマウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）（多発性硬化症のモデル）を回復させることが示された（Karpus, W.J. et al., J. Immun., 5003-5010 (1995)）。同様に、コラーゲン誘導関節炎を有するマウスにＭＩＰ−１αに対する抗体を直接投与することによって、炎症疾患症状は制御されうる（Lukacs, N.W. et al., J. Clin. Invest., 95:2868-2876 (1995)）。
【００１０】
ＣＣＲ−１もまた、ケモカイン類 ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、ＨＣＣ−１、Ｌｋｎ−１／ＨＣＣ−２、ＨＣＣ−４、およびＭＰＩＦ−１についての受容体であることも留意すべきである（Carter, P.H., Curr. Opin. Chem. Biol., 6:510-525 (2002)）。本明細書に記載した式（Ｉ）の新規化合物は、ＣＣＲ−１受容体への結合によってＭＩＰ−１αに拮抗すると推定されるので、これらの式（Ｉ）の化合物もまた、ＣＣＲ−１を介する上述のリガンドの作用の有効な拮抗薬であることが推定されうる。したがって、本明細書で「ＭＩＰ−１αの拮抗作用」に言及する場合、これは「ＣＣＲ−１のケモカイン刺激の拮抗作用」と同等であると想定されるべきである。
【００１１】
例えば、ヒトにおけるＲＡＮＴＥＳの化学走性が実験的に実証されている。ヒトの患者は、ＲＡＮＴＥＳを皮内に注射される場合、注射部位への好酸球の流入を経験した（Beck, L.A. et al., J. Immun., 159:2962-2972 (1997)）。同様に、ＲＡＮＴＥＳ抗体は、ラットのアジュバント誘発関節炎（ＡＩＡ）モデルにおける疾患の症状を回復させる能力が示されている（Barnes, D.A. et al., J. Clin Invest., 101:2910-2919 (1998)）。関節炎のラットＡＩＡ（Shahrara, S. et al., Arthritis & Rheum., 52:1907-1919 (2005)）およびマウスＣＩＡ（Plater-Zyberk, C. et al., Imm. Lett., 57:117-120 (1997)）疾患モデルにおけるＲＡＮＴＥＳ／ＣＣＲ−１相互作用のペプチド由来拮抗薬を用いた場合に、同様の結果が得られた。
【００１２】
最近、多数のグループによって、ＭＩＰ−１αの小分子拮抗薬の開発が記載されている（Carson, K.G. et al., Ann. Reports Med. Chem., 39:149-158 (2004)に総説）。
【００１３】
（発明の概要）
したがって、本発明は、ＭＩＰ−１αまたはＣＣＲ−１受容体活性の新規拮抗薬または部分作動薬／拮抗薬、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１４】
本発明は、医薬的に許容される担体、並びに治療有効量の少なくとも一つの本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの形態を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、治療有効量の少なくとも一つの本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの形態を、このような治療が必要なホストに投与することを特徴とする、関節リウマチおよび移植拒絶反応の治療方法を提供する。
【００１６】
本発明は、治療有効量の少なくとも一つの本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの形態を、このような治療が必要なホストに投与することを特徴とする、炎症疾患の治療方法を提供する。
【００１７】
本発明は、治療に使用するための新規ヒドロキシアルカニルアミド誘導体を提供する。
【００１８】
本発明は、炎症疾患の治療剤の製造のための、新規ヒドロキシアルカニルアミド誘導体の使用を提供する。
【００１９】
本発明のこれらおよび他の特徴（以下の詳細な説明の中で明らかとなる）は、式（Ｉ）：
【化１】
2011513426.tif 000003
（Ｉ）
［式中、環Ａ、Ｔ、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、以下と同義である］
の化合物、またはその立体異性体もしくはプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩が、ＭＩＰ−１αおよびケモカイン活性の有効な修飾因子であることの発明者の発見によって達成された。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2011513426.tif 000004
（Ｉ）
［式中、
該破線は、適宜二重結合を表してもよく；
環Ａは、
【化３】
2011513426.tif 000005
であり；
Ｔは、
【化４】
2011513426.tif 000006
であり；
Ｖは、結合、−（ＣＲ8Ｒ8）p−、
【化５】
2011513426.tif 000007
であり；
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、その両方とも一つ以上のＲ1aで適宜置換されていてもよく；
Ｒ1aは、ハロ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−ハロアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアルケニルであり、その中で、該アルキルは、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ3は各々アルキルであるか；または同じ炭素原子に結合したいずれの２つのＲ3が、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ4は各々、Ｆ、アルキル、−ＯＲ9または−ＮＲ9Ｒ9であるか；または同じ炭素原子に結合したいずれの２つのアルキルＲ4が、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれも一つ以上のＲ5aで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ5aは独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｃ（＝ＮＲ14）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中で、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルは、一つ以上のＲ5bで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ5bは独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｃ（＝ＮＲ14）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ6は独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ8は独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒ9は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15またはヘテロサイクリルアルキルであり、その中で、該アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルは、一つ以上のＲ9aで適宜置換されていてもよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれ；
各Ｒ9aは独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｃ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＨＣ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ10は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルから選択され、その中で、該アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルは、一つ以上のＲ10aで適宜置換されていてもよく、該ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれ；
各Ｒ10aは独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｃ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＨＣ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ14は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
各Ｒ15は独立して、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍは各々、０〜２であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０〜２であり；並びに
ｒは各々、０〜５である］
の新規化合物、またはその立体異性体もしくはプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、式（Ｉａ）：
【化６】
2011513426.tif 000008
（Ｉａ）
の化合物である。
【００２２】
別の態様において、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、式（Ｉｂ）：
【化７】
2011513426.tif 000009
（Ｉｂ）
［式中、
Ｒ1は、一つ以上のＲ1aで適宜置換されていてもよいフェニルであり；
Ｖは、結合であり；
Ｒ2は、ＯＨで適宜置換されていてもよいアルキルであり；
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；並びに
Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれも一つ以上のＲ5aで適宜置換されていてもよい］
の化合物である。
【００２３】
別の態様において、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、式（Ｉｃ）：
【化８】
2011513426.tif 000010
（Ｉｃ）
［式中、Ｒ1は、一つ以上のＲ1aで適宜置換されていてもよいフェニルである］
の化合物である。
【００２４】
さらに別の態様において、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、
環Ａが、
【化９】
2011513426.tif 000011
であり；
Ｔが、
【化１０】
2011513426.tif 000012
であり；
Ｖが、結合、−（ＣＲ8Ｒ8）p−、
【化１１】
2011513426.tif 000013
であり；
Ｒ1が、アリールまたはヘテロアリールであり、その両方とも一つ以上のＲ1aで適宜置換されていてもよく；
Ｒ1aが、ハロ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−ハロアルキルであり；
Ｒ2が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアルケニルであり、その中で、該アルキルは、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ3が各々、アルキルであるか；または同じ炭素原子に結合したいずれの２つのＲ3が、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ4が各々、Ｆ、アルキル、−ＯＲ9または−ＮＲ9Ｒ9であるか；または同じ炭素原子に結合したいずれの２つのアルキルＲ4が、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ5が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれも一つ以上のＲ5aで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ5aが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＨＣ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中で、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルは、一つ以上のＲ5bで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ5bが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＨＣ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ6が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ8が独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒ9が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15またはヘテロサイクリルアルキルであり、その中で、該アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルは、一つ以上のＲ9aで適宜置換されていてもよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれ；
各Ｒ9aが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＨＣ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ10が独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルから選択され、その中で、該アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルは、一つ以上のＲ10aで適宜置換されていてもよく、該ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれ；
各Ｒ10aが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＨＣ（＝ＮＲ14）ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ14が独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
各Ｒ15が独立して、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍが各々、０〜２であり；
ｐが、１または２であり；
ｑが、０〜２であり；並びに
ｒが各々、０〜４である。
【００２５】
さらにいっそう別の態様において、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、
環Ａが、
【化１２】
2011513426.tif 000014
であり；
Ｔが、
【化１３】
2011513426.tif 000015
であり；
Ｖが、結合、−（ＣＲ8Ｒ8）p−、
【化１４】
2011513426.tif 000016
であり；
Ｒ1が、アリールまたはヘテロアリールであり、その両方とも一つ以上のＲ1aで適宜置換されていてもよく；
Ｒ1aが、ハロ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−ハロアルキルであり；
Ｒ2が、アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、その中で、該アルキルは、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ3が各々、アルキルであるか；または同じ炭素原子に結合したいずれの２つのＲ3が、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ4が各々、Ｆ、アルキル、−ＯＲ9または−ＮＲ9Ｒ9であるか；または同じ炭素原子に結合したいずれの２つのアルキルＲ4が、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ5が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれも一つ以上のＲ5aで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ5aが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中で、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルは、一つ以上のＲ5bで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ5bが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ6が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ8が独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒ9が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15またはヘテロサイクリルアルキルであり、その中で、該アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルは、一つ以上のＲ9aで適宜置換されていてもよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれ；
各Ｒ9aが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ10が独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルから選択され、その中で、該アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルは、一つ以上のＲ10aで適宜置換されていてもよく、該ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれ；
各Ｒ10aが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ14が独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
各Ｒ15が独立して、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍが各々、０〜２であり；
ｐが、１または２であり；
ｑが、０〜２であり；並びに
ｒが各々、０〜２である。
【００２６】
一つの態様において、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、
環Ａが、
【化１５】
2011513426.tif 000017
であり；
Ｔが、
【化１６】
2011513426.tif 000018
であり；
Ｖが、結合、−（ＣＲ8Ｒ8）p−、
【化１７】
2011513426.tif 000019
であり；
Ｒ1が、アリールまたはヘテロアリールであり、その両方とも一つ以上のＲ1aで適宜置換されていてもよく；
Ｒ1aが、ハロ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−ハロアルキルであり；
Ｒ2が、アルキルまたはシクロアルキルであり、その中で、該アルキルは、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ3が各々、アルキルであるか；または同じ炭素原子に結合したいずれの２つのＲ3が、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ4が各々、Ｆ、アルキル、−ＯＲ9または−ＮＲ9Ｒ9であるか；または同じ炭素原子に結合したいずれの２つのアルキルＲ4が、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ5が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれも一つ以上のＲ5aで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ5aが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中で、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルは、一つ以上のＲ5bで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ5bが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ6が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ8が独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒ9が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15またはヘテロサイクリルアルキルであり、その中で、該アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルは、一つ以上のＲ9aで適宜置換されていてもよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれ；
各Ｒ9aが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ10が独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルから選択され、その中で、該アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルは、一つ以上のＲ10aで適宜置換されていてもよく、該ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれ；
各Ｒ10aが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ14が独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
各Ｒ15が独立して、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍが各々、０〜２であり；
ｐが、１または２であり；
ｑが、０〜２であり；並びに
ｒが各々、０〜２である。
【００２７】
別の態様において、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、
環Ａが、
【化１８】
2011513426.tif 000020
であり；
Ｔが、
【化１９】
2011513426.tif 000021
であり；
Ｖが、結合、−（ＣＲ8Ｒ8）p−、
【化２０】
2011513426.tif 000022
であり；
Ｒ1が、アリールまたはヘテロアリールであり、その両方とも一つ以上のＲ1aで適宜置換されていてもよく；
Ｒ1aが、ハロ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−ハロアルキルであり；
Ｒ2が、アルキルまたはシクロアルキルであり、その中で、該アルキルは、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ3が各々、アルキルであり；
Ｒ4が各々、Ｆ、アルキル、−ＯＲ9または−ＮＲ9Ｒ9であり；
Ｒ5が、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらのいずれも一つ以上のＲ5aで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ5aが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中で、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルは、一つ以上のＲ5bで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ5bが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ6が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ8が独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒ9が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15またはヘテロサイクリルアルキルであり、その中で、該アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルは、一つ以上のＲ9aで適宜置換されていてもよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれ；
各Ｒ9aが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ10が独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルから選択され、その中で、該アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルは、一つ以上のＲ10aで適宜置換されていてもよく、該ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれ；
各Ｒ10aが独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｏ（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｒ14、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｓ（Ｏ）2（ＣＦ2）rＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−Ｓ（Ｏ）2（ＣＲ8Ｒ8）rＲ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ8、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
各Ｒ14が独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
各Ｒ15が独立して、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍが各々、０〜２であり；
ｐが、１または２であり；
ｑが、０〜２であり；並びに
ｒが各々、０〜２である。
【００２８】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、実施例に例示した化合物である。
【００２９】
別の態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ケモカインまたはケモカイン受容体活性の調節方法に関する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ−１受容体活性の調節方法に関する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ−１受容体を介する、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＲＡＮＴＥＳ活性の調節方法、好ましくはＭＩＰ−１α活性の調節方法に関する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、障害の治療方法であって、その中で、前記障害は、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連痴呆、乾癬、突発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的もしくは化学的に誘発した頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼の結膜における皮膚およびマスト細胞脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症および癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼の結膜における皮膚およびマスト細胞脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、並びに腎線維症から選択される方法に関する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、炎症疾患の治療方法に関する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、炎症性腸疾患の治療方法に関する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、クローン病の治療方法に関する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、乾癬の治療方法に関する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、全身性エリテマトーデスの治療方法に関する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、多発性硬化症の治療方法に関する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、関節リウマチの治療方法に関する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、乾癬性関節炎の治療方法に関する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、多発性骨髄腫の治療方法に関する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、アレルギー、例えば、眼の結膜における皮膚およびマスト細胞脱顆粒の治療方法に関する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、肝細胞癌の治療方法に関する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、骨粗鬆症の治療方法に関する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、腎線維症の治療方法に関する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、炎症疾患、例えば、ＣＣＲ−１を少なくとも部分的に介する炎症疾患の治療方法に関する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ１活性の調節方法に関する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、障害の治療剤の製造における本発明の化合物の使用であって、前記障害は、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連痴呆、乾癬、突発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的もしくは化学的に誘発した頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼の結膜における皮膚およびマスト細胞脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症および癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼の結膜における皮膚およびマスト細胞脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症および腎線維症から選択される使用に関する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物に関する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および一つ以上の活性成分を含む医薬組成物に関する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および一つ以上の活性成分を含む治療有効量の医薬組成物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ケモカインまたはケモカイン受容体活性の調節方法に関する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および一つ以上の活性成分を含む治療有効量の医薬組成物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ−１受容体活性の調節方法に関する。
【００５４】
さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物および一つ以上の活性成分を含む治療有効量の医薬組成物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ−１受容体を介する、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＲＡＮＴＥＳ活性の調節方法、好ましくはＭＩＰ−１α活性の調節方法に関する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および一つ以上の活性成分を含む治療有効量の医薬組成物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、障害の治療方法であって、その中で、前記障害は、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連痴呆、乾癬、突発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的もしくは化学的に誘発した頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼の結膜における皮膚およびマスト細胞脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症および癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼の結膜における皮膚およびマスト細胞脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症および腎線維症から選択される方法に関する。
【００５６】
さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物および一つ以上の活性成分を含む治療有効量の医薬組成物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、炎症疾患、好ましくは、ＣＣＲ−１を少なくとも部分的に介する炎症疾患の治療方法に関する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および一つ以上の活性成分を含む治療有効量の医薬組成物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ−１活性の調節方法に関する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、障害の治療剤の製造における本発明の化合物および一つ以上の活性成分を含む医薬組成物の使用であって、前記障害は、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連痴呆、乾癬、突発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的もしくは化学的に誘発した頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼の結膜における皮膚およびマスト細胞脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症および癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼の結膜における皮膚およびマスト細胞脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症および腎線維症から選択される使用に関する。
【００５９】
さらにいっそう別の態様において、本発明は、治療における本発明の化合物および一つ以上の活性成分を含む医薬組成物の使用に関する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、炎症疾患の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、治療において、同時に、別々に、または連続して使用するための、本発明の化合物および追加の治療剤の組合せ製剤を提供する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、炎症疾患の治療において、同時に、別々に、または連続して使用するための、本発明の化合物および追加の治療剤の組合せ製剤を提供する。
【００６３】
別の態様において、本発明は、
（ａ）第１の容器；
（ｂ）第１の容器内にある医薬組成物（該組成物には、本発明の化合物を含む第１の治療剤が含まれる）；および
（ｃ）該医薬組成物が炎症疾患の治療に用いられうることを記載する添付文書；
を含む新製品を提供する。
【００６４】
別の好ましい態様において、本発明は、
（ｄ）第２の容器；
をさらに含む新製品であって、その中で、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内にあり、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外にある新製品を提供する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、
（ａ）第１の容器；
（ｂ）第１の容器内にある医薬組成物（該組成物には、本発明の化合物を含む第１の治療剤が含まれる）；および
（ｃ）該医薬組成物が、炎症疾患を治療するための第２の治療剤と併用されうることを記載する添付文書；
を含む新製品を提供する。
【００６６】
本発明は、その精神または本質的特性を逸脱することなく、その他の特定の形態で実施することができる。本発明はまた、本明細書で記載した本発明の他の態様の全ての組合せを包含する。本発明のありとあらゆる実施形態は、本発明の他の実施形態を説明するためにその他の任意の実施形態と併せて考慮することができる。さらに、一実施形態の任意の要素は、他の実施形態を説明するために実施形態のいずれかのありとあらゆるその他の要素と一緒にすることができる。
【００６７】
定義
本明細書で記載した化合物は、不斉中心を有してよい。非対照的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型またはラセミ型で単離することができる。例えば、ラセミ型を分割することによって、または光学活性のある開始物質から合成することによって、光学活性型を調製する方法は当業界では周知である。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などはまた、本明細書で記載した化合物中に存在することができ、このような安定な異性体は全て本発明において企図される。本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体について記載しており、異性体の混合物として、または分離された異性体型として単離することができる。特定の立体化学または異性体型が具体的に指示されない限り、１構造のキラル、ジアステレオマー、ラセミ型全ておよび幾何異性体型全てが企図される。
【００６８】
式Ｉの化合物の１エナンチオマーは、その他のものと比較して優れた活性を表すことができる。したがって、立体化学構造はいずれも本発明の一部とみなされる。必要であれば、ラセミ物質の分離は、キラルカラムを使用したＨＰＬＣによって、またはYoung, S.D. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2602-2605 (1995)のようなカンファン酸クロリドなどの分割剤を使用した分割によって実施することができる。
【００６９】
本明細書では、「置換されている」という用語は、指定した原子または環原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定した化合物が生じるならば、指定した原子または環の任意の１個または複数の水素が指示した群から選択されたもので置換されていることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）のとき、原子上の２個の水素が置換されている。
【００７０】
化合物のいかなる構成物または式において任意の変種（例えば、Ｒ4）が複数回出現するとき、それぞれにおける定義はその他のそれぞれの定義から独立している。したがって、例えば、１群が（Ｒ4）mで置換され、ｍが０〜３であることが示されているとき、前記群は３個までのＲ4基で適宜置換されていてよく、それぞれのＲ4はＲ4の定義から独立して、選択される。また、置換基および／または変種の組合せは、このような組合せが安定した化合物を生じる場合のみ許容される。
【００７１】
置換基への結合が環内の２個の原子を連結する結合と交差することが示されているとき、このような置換基は環の任意の原子に結合していてよい。置換基が、このような置換基が所与の式の化合物の残部に結合するための原子が指示されずに挙げられている場合は、このような置換基はこのような置換基の任意の原子に結合していてよい。置換基および／または変種の組合せは、このような組合せが安定した化合物を生じる場合のみ許容される。
【００７２】
本明細書では、「アルキル」は、通常の鎖内に１個から２０個の炭素、好ましくは１個から１０個の炭素、より好ましくは１個から８個の炭素を含有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分枝鎖異性体などを含むことを意味し、さらにこのような基は、１個から４個のハロなどの置換基、例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩ、またはＣＦ3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、チオハロアルキルおよび／またはアルキルチオを適宜含んでよい。
【００７３】
特に指示しない限り、本明細書では、それ自体または別の基の一部として使用した「アルケニル」という用語は、通常の鎖内に２個から２０個の炭素、好ましくは２個から１２個の炭素、より好ましくは１個から８個の炭素を有し、通常の鎖内に１個から６個の二重結合を含む直鎖または分枝鎖遊離基、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどを意味し、１個から４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または本明細書で記載したアルキル置換基で適宜置換されていてよい。
【００７４】
特に指示しない限り、本明細書で、それ自体または別の基の一部として使用した「アルキニル」という用語は、通常の鎖の中に２個から２０個の炭素、好ましくは２個から１２個の炭素、より好ましくは２個から８個の炭素を有し、通常の鎖内に１個から６個の三重結合を含む直鎖または分枝鎖遊離基、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどを意味し、１個から４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／または本明細書で記載したアルキル置換基のいずれかで適宜置換されていてよい。
【００７５】
特に指示しない限り、本明細書で、単独でまたは別の基の一部として使用した「シクロアルキル」という用語には、１個から３個の環を含有する飽和または部分不飽和（１個または２個の二重結合を含む）環式炭化水素群が含まれ、単環式アルキル、二環式アルキル（またはビシクロアルキル）および三環式アルキルが含まれ、環を形成する全部で３個から２０個の炭素、好ましくは環を形成する３個から１０個の炭素を含有し、アリールについて記載したように１個または２個の芳香族環と融合していてよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化２１】
2011513426.tif 000023
が含まれ、どの群のいずれも１個から４個の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはアルキルについての置換基のいずれかで適宜置換されていてよい。
【００７６】
前記で定義したアルキル基の２個の異なる炭素原子がその他の基に結合するために一重結合を有する場合、それらは「アルキレン」基と称され、「アルキル」について前記で定義したように適宜置換されていてよい。
【００７７】
前記で定義したアルケニル基および前記で定義したアルキニル基それぞれの２個の異なる炭素原子が結合のために一重結合を有する場合、それらはそれぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と称され、「アルケニル」および「アルキニル」について前記で定義したように適宜置換されていてよい。
【００７８】
本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し；「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲンで置換された特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方（例えば、−ＣvＦw（ｖ＝１から３およびｗ＝１から（２ｖ＋１））、例えば、ＣＦ3を含むものとする。
【００７９】
特に指示しない限り、本明細書で単独で、または別の基の一部として使用した「アリール」という用語は、環部分に６個から１０個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（例えば、フェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル）を意味し、炭素環またはヘテロ環と融合した１個から３個の他の環（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロへテロアルキル環、例えば、
【化２２】
2011513426.tif 000024
を適宜含んでいてよく、利用可能な炭素原子によって１、２または３個の置換基、例えば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールへテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノ基が１個または２個の置換基（アルキル、アリール、または定義で言及したその他のアリール化合物のいずれかである）を含む置換アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび／または本明細書で記載したアルキル置換基のいずれかで適宜置換されていてよい。
【００８０】
特に指示しない限り、単独で、または別の基の一部として本明細書で使用した「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」という用語には、酸素原子に結合した前記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかが含まれる。
【００８１】
特に指示しない限り、単独で、または別の基の一部として本明細書で使用した「アミノ」という用語は、同一または異なっていてよい１個または２個の置換基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルで置換されていてよいアミノを意味する。これらの置換基は、カルボン酸および／または上記で示したいずれのＲ1基またはＲ1についての置換基でさらに置換されうる。さらに、アミノ置換基は、結合した窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、または４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル（これらはすべて、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで適宜置換されていてもよい）を形成することができる。
【００８２】
特に指示しない限り、単独で、または別の基の一部として本明細書で使用した「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」という用語には、硫黄原子に結合した前記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかが含まれる。
【００８３】
特に指示しない限り、単独で、または別の基の一部として本明細書で使用した「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アラルキルアミノ」という用語には、窒素原子に結合した前記のアルキル、アリールまたはアリールアルキル基のいずれかが含まれる。
【００８４】
本明細書では、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環系」という用語は、安定な５、６、もしくは７員単環もしくは二環、または７、８、９、もしくは１０員二環ヘテロ環を意味するものと意図され、それは、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）であり、炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなり、前記で定義したヘテロ環のいずれかがベンゼン環と融合している任意の二環基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてよい。ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子で付属基に結合していてよく、安定な構造を生じる。本明細書で記載したヘテロ環は、得られる化合物が安定ならば、炭素または窒素原子において置換されていてよい。具体的に示すならば、ヘテロ環の窒素は適宜四級化されていてよい。ヘテロ環内のＳおよびＮ原子の総数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。本明細書では、「芳香族ヘテロ環系」または「ヘテロアリール」という用語は、安定な５〜７員単環もしくは二環、または７〜１０員二環ヘテロ環芳香環を意味するものと意図され、それは、炭素原子並びにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、本質的に芳香族である。
【００８５】
ヘテロ環の例には、これらに限らないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、１Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル(azocinyl)、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルである。例えば、上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
【００８６】
ヘテロアリールの例は、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、インドリル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルである。本発明の別の態様では、ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キ���リニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルである。
【００８７】
単独で、または別の基の一部として本明細書で使用した「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル」という用語は、Ｃ原子またはヘテロ原子によってアルキル鎖に結合した前記で定義したヘテロシクリル基を意味する。
【００８８】
単独で、または別の基の一部として本明細書で使用した「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、Ｃ原子またはヘテロ原子によって前記で定義したアルキル鎖、アルキレンまたはアルケニレンに結合した前記で定義したヘテロアリール基を意味する。
【００８９】
本明細書で使用した「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００９０】
本明細書で使用した「ニトロ」という用語は、−ＮＯ2基を意味する。
【００９１】
本明細書で使用した「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００９２】
「医薬的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答またはその他の問題もしくは合併症がなく、合理的な対危険便益比に見合った、人類および動物の組織に接触して使用するために適した化合物、物質、組成物および／または剤形を意味するために本明細書で使用される。
【００９３】
本明細書では、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がそれらの酸または塩基塩を形成することによって修飾される開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例には、限定はしないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩など；が含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の非毒性塩には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られた塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミディック(palmidic)、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン、ジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
【００９４】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基と化学量論的な量の適切な塩基または酸とを水中または有機溶媒中、または２つの混合物中で反応させることによって調製することができ；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、その開示を本明細書に参考として組み込んだRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, publ., p. 1418 (1985)に見出される。
【００９５】
生理活性物質（すなわち、式Ｉの化合物）を提供するためにインビボにおいて変換することができる任意の化合物は、本発明の範囲および精神にかなうプロドラッグである。
【００９６】
本明細書で使用したような「プロドラッグ」という用語には、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエートなどを作製するために当業者に公知の方法を使用して、式Ｉの化合物の１個または複数のヒドロキシルをアルキル、アルコキシまたはアシル化剤で置換されたアリールと反応させることによって形成したエステル、カルバメートおよびカーボネートが含まれる。
【００９７】
プロドラッグの様々な形態は当該技術分野でよく知られており、以下に記載されている。
ａ）  Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31, Academic Press, publ. (1996);
ｂ）  Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier, publ. (1985); 
ｃ）  Krause, B.R. et al., Chapter 6:  「ACAT Inhibitors:  Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals」, Inflammation:  Mediators and Pathways, CRC Press, Inc., publ., Ruffolo, Jr., R.R. et al., eds., pp. 173-198 (1995); および
ｄ）  Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH, publ. (2003).
前記参考文献は、本明細書に引用される。
【００９８】
本発明はまた、本化合物に生じる全ての同位体原子も含むと意図される。同位体には、同一の原子番号を有するが異なった質量数を有するこれらの原子が含まれる。これらに限らないが、一般的な例として、水素の同位体には重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、13Ｃおよび14Ｃが含まれる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、本来なら用いていた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて、当業者に知られている通常の技術によって、または本明細書に記載したものに類似する方法によって製造されうる。
【００９９】
また、式Ｉの化合物を、その製造に続いて、好ましくは単離し、精製して、９９重量％と同等またはそれを超える量の式Ｉ化合物（「実質的に純粋な」化合物Ｉ）を含む組成物を得、次いでそれを本明細書に記載したように用いるか、または製剤化する。このような「実質的に純粋な」式Ｉの化合物もまた、本発明の一部として本明細書に意図される。
【０１００】
本発明の化合物の立体異性体は全て、混合形態または純粋な形態または実質的に純粋な形態で検討する。本発明の化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む炭素原子のいずれかに不斉中心を有することができ、かつ／または多形性を表すことができる。結果として、式Ｉの化合物は、エナンチオマー、またはジアステレオマー形態、またはそれらの混合物で存在することができる。調製の工程は、開始物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用することができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を調製するとき、通常の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶分画によって分離することができる。
【０１０１】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離および有効な治療薬への製剤化で存続するために十分に頑強である化合物を示すことを意味する。本発明は、安定な化合物の実現を企図する。
【０１０２】
「治療有効量」は、本発明の化合物単独の量、あるいは請求した化合物の組合せの量、あるいはＭＩＰ−１αを阻害するために有効な、または炎症障害を治療もしくは予防するために有効なその他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量を含むものとする。
【０１０３】
本明細書では、「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を対象とし、（ａ）特に、哺乳動物が疾患状態に罹りやすいが、まだ疾患を有すると診断されていないとき、このような哺乳動物で疾患状態が生じるのを予防すること；（ｂ）疾患状態を抑制すること、すなわち、進行を阻止すること；および／または（ｃ）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の後退を引き起こすことを含む。
【０１０４】
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法で調製することができる。本発明の化合物は、有機化学合成の業界で公知の合成方法または当業者によって理解されるようなそれらの変法と一緒に以下に記載した方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、限定はしないが、以下に記載した方法が含まれる。本明細書で引用した文献はいずれも全体を本明細書に参考として組み込む。
【０１０５】
本発明の新規化合物は、この項で記載した反応および技術を使用して調製することができる。反応は、使用した試薬および物質に適した溶媒中で実施し、実施する変換に適している。また、以下に記載した合成方法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および検査方法を含む提案した反応条件は全て、その反応に標準的な条件であるように選択され、当業者によって容易に認識されるべきものであると理解されたい。分子の様々な部分に存在する官能基は提案した試薬および反応に適合するに違いないことは、有機合成の当業者によって理解される。反応条件に適合する置換基のこのような制限は、当業者には容易に理解されるので、別の方法を使用しなければならない。これには、時折、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更する判断または１つの特定のプロセススキームを別のスキームの代わりに選択する判断を要する。
【０１０６】
本発明の化合物は、当業者によく知られている様々な方法によって製造されうる。スキーム１で説明するように、製造の本質には、化合物１.４に類似する化合物の合成が含まれている。このような中間体を、多数の非常によく知られている方法によって誘導体化して、アミド類、スルホンアミド類、および尿素類（これらはすべて本発明の実施例である）を形成してもよい。
スキーム１
【化２３】
2011513426.tif 000025
【０１０７】
イソニペコチン酸アルキルのＮ−アリール化によって容易に合成されうる化合物１.１から出発して、ケトン１.２を経てケトアジド１.３に進んでもよい。同様に、これを段階的に還元して、化合物１.４を得てもよい。あるいは、化合物１.１からアルデヒド１.５を合成し、次いでヘンリー反応によって進行して、化合物１.６を得てもよい。この物質は容易に還元されて、標的とする中間体１.４が得られる。さらに異なって、該アルデヒドのアルドール付加によって進行して、β−ヒドロキシエステル１.７を得てもよく、それを段階的に保護および加水分解して、酸１.９を得てもよい。この物質をクルチウスの条件下で転位させて、二重に保護したアミノアルコールを得てもよく、それを脱保護して、標的とする化合物１.４を得てもよい。スピードの最大化（ヘンリー反応によって）、「Ｒ」での多様性（α−アジ化経路）、または立体化学制御（アルドール経路によって）を望むかどうかに応じて、これらの経路の各々は、実験者(experimentalist)に選択的な強さを提供する。
【０１０８】
本発明の他の特長は、本発明を例示するために提示し、それだけには限定されないことを意図する、以下の例示的な実施形態の説明の過程で明らかとなろう。
【０１０９】
（実施例）
実施例に用いられる略語は、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」は摂氏度、「ｇ」はグラム、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍＬ」はミリリットル、「Ｍ」はモーラー、「ｍｉｎ」は分、「ｍｇ」はミリグラム、「ｈ」は時間、「ＬＣ」は液体クロマトグラフィ、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィ、「ＭＳ」は質量分析、「ＲＴ」は室温、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「Ｅｔ2Ｏ」はジエチルエーテル、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチル、「Ｎａ2ＳＯ4」は硫酸ナトリウム、「ＣＨ2Ｃｌ2」は塩化メチレン、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸、「ｓａｔ．」は飽和、「ＮａＨＣＯ3」は炭酸水素ナトリウム、「Ｎ」は規定、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウム、「ＭｅＯＨ」はメタノール、「ＭｇＳＯ4」は硫酸マグネシウム、「Ｈｅｘ」はヘキサン、「Ｈ2Ｏ」は水、「ＨＣｌ」は塩酸、「ｖ／ｖ」は容積対容積比のように定義される。「Ｄ」、「Ｌ」、「Ｒ」および「Ｓ」は、当業者によく知られている立体化学表示である。化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ，バージョン８.０.８を用いて導き出された。このプログラムが問題になっている正確な構造についての名前を提供しなかった場合、該プログラムによって利用される同じ方法を用いて、適当な名前を割り当てた。
【０１１０】
実施例１
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキシアミド
【化２４】
2011513426.tif 000026
段階１：４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０ｇ、３８.０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５.５６ｇ、５７.０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）の混合液を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０.９２ｇ、５７.０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０.４６４ｇ、３.８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を氷浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３.２３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）で３分かけて処理した。１０分後、冷却バスを取り除き、混合液を室温で終夜（〜１４時間）撹拌した。混合液をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（３×５０ｍＬ）、ＨＣｌ（２Ｍ、２×５０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカートリッジ（１２０ｇ）および１０：１ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィで精製して、生成物を溶離した。生成物を含む画分をプールし、ロータリーエバポレーターで濃縮して、淡黄色油として、標題の化合物（７.８ｇ、２５.５ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３０７．１、（Ｍ＋Ｈ）+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.25 - 7.37 (5 H, m), 5.11 (2 H, s), 4.21 (2 H, s), 3.66 - 3.71 (3 H, m), 3.16 (3 H, s), 2.83 (3 H, d, J=5.93 Hz), 1.64 - 1.75 (4 H, m).
【０１１１】
段階２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド
４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５.０ｇ、１６.３２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ溶液（７５ｍＬ）に、Ｐｄ−炭素（１０％、５００ｍｇ）を入れた。フラスコを排気し、水素を再充填した(backfilled)。混合液を１気圧の水素下（ラテックス製の風船）で６０時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と２回共沸させて、淡黄色油として、標題の化合物（２.６ｇ、１５.１０ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４.６ｍｍ×３０ｍｍ）。３１３.２０、［Ｍ＋Ｈ］；ｔR＝０.１２分；流速５ｍＬ／分で、１０／９０／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ〜９０／１０／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡの２分グラジエント。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 3.65 (3 H, s), 3.12 (3 H, s), 3.08 (2 H, dt, J=12.59, 3.27 Hz), 2.76 (1 H, s), 2.61 (2 H, td, J=12.21, 3.27 Hz), 1.57 - 1.69 (5 H, m).
【０１１２】
段階３：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド
２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート（０.９２７ｇ、２.００３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１.７９８ｇ、１６.０３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに窒素を流し、次いで４−ブロモクロロベンゼン（３.０７ｇ、１６.０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド（２.３ｇ、１３.３５ｍｍｏｌ）および無水トルエン（２５ｍＬ）を入れた。生じた混合物を窒素下１００℃で１.５時間撹拌した。この後、反応混合液を室温に冷却し、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカートリッジ（１２０ｇ）および１０：１ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ〜２：１ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの溶離液グラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィで精製した。生成物を含む画分をプールし、黄緑色固形物として、ロータリーエバポレーターで標題の化合物（２.２ｇ、７.７８ｍｍｏｌ、収率５８.３％）に濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４.６ｍｍ×５０ｍｍ）。２８３.１９、［Ｍ＋Ｈ］；ｔR＝１.７９分；流速４ｍＬ／分で、１０／９０／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ〜９０／１０／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡの４分グラジエント。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.13 - 7.21 (2 H, m), 6.81 - 6.87 (2 H, m), 3.72 (3 H, s), 3.69 (1 H, t, J=3.30 Hz), 3.66 (1 H, t, J=2.86 Hz), 3.19 (3 H, s), 2.70 - 2.82 (3 H, m), 1.82 - 1.94 (4 H, m).
【０１１３】
段階４：１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボアルデヒド
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０.７０７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を窒素下に置き、−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１.０６１ｍＬの１.０Ｍ トルエン溶液、１.０６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を−７８℃で１時間撹拌した。この後、反応混合液をロッシェル塩（１０％）でクエンチし、室温に加温し、次いでＥｔ2Ｏで数回抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、黄色油として、標題の化合物（１６７ｍｇ、収率１０６％）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.69 (1 H, s), 7.16 - 7.21 (2 H, m), 6.81 - 6.88 (2 H, m), 3.55 (2 H, ddd, J = 12.63, 3.74, 3.63 Hz), 2.80 - 2.87 (2 H, m), 2.35 - 2.43 (1 H, m), 1.98 - 2.07 (2 H, m), 1.72 - 1.82 (2 H, m).
【０１１４】
段階５：１−（１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）−２−ニトロブタン−１−オール
１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボアルデヒド（１５７ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）、１−ニトロプロパン（０.１２５ｍＬ、１.４００ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０.０２５Ｍ、２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合液を、セチルトリメチルアンモニウムクロリド水（２５％、０.１３９ｍＬ、０.１０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で４時間超音波処理し、次いで室温で１４時間撹拌した。この後、混合液を食塩水で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣を１５〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製して、透明油として、標題の化合物（７５ｍｇ、０.２４０ｍｍｏｌ、収率３４.３％）のジアステレオマー混合物（逆相ＨＰＬＣにおいて２：１ より高い極性／より低い極性）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４.６ｍｍ×５０ｍｍ） ３１３.２０、［Ｍ＋Ｈ］；ｔR＝１.９５分、２.２１分；１ｎ ４分 流速４ｍＬ／分で、１０％−９０％−０.１％ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ〜９０％−１０％−０.１５ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.05 - 7.11 (2 H, m), 6.81 - 6.87 (2 H, m), 4.42 - 4.51 (1 H, m), 3.67 (2 H, dd, J=7.36, 3.84 Hz), 3.61 (3 H, d, J=11.42 Hz), 2.51 - 2.62 (3 H, m), 1.81 - 1.91 (2 H, m), 1.58 - 1.64 (3 H, m), 1.51 - 1.56 (2 H, m).
【０１１５】
段階６：２−アミノ−１−（１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）ブタン−１−オール
固形物が大部分溶解するまで、塩化ニッケル（２９.８ｍｇ、０.２３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁溶液（５ｍＬ）を４０分間超音波処理し、明黄色混合液を得た。発泡を最小にするために、粉末の水素化ホウ素ナトリウム（０.０４１ｍＬ、１.１５１ｍｍｏｌ）を何回かに分けて混合液に加えた。生じた黒色混合液を１０分間超音波処理した。この後、１−（１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）−２−ニトロブタン−１−オール（７２ｍｇ、０.２３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）を混合液に加えた。添加が完了して、反応混合液を室温で１５分間撹拌し、次いでセライト（ＭｅＯＨですすいだ）を通して濾過した。濾液を濃縮し、生じた残渣を飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。生じた混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、ジアステレオマー混合液として、標題の化合物（３７.８ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+＝２８３.２６。ＨＰＬＣ ｔR＝１.２１分 ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍ カラム、流速４ｍＬ／分で、１０／９０／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ〜９０／１０／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡの４分グラジエント］。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.08 (2 H, d, J=9.01 Hz), 6.84 (2 H, d, J=8.79 Hz), 3.59 (2 H, t, J=9.89 Hz), 3.35 (1 H, d, J=6.59 Hz), 3.15 (1 H, d, J=11.42 Hz), 3.08 (1 H, dd, J=6.59, 4.17 Hz), 2.52 - 2.64 (2 H, m), 1.87 (1 H, d, J=12.52 Hz), 1.74 (1 H, d, J=14.50 Hz), 1.13 - 1.69 (5 H, m), 0.89 (2 H, ddd, J=14.28, 7.47, 7.25 Hz).
【０１１６】
段階７：実施例１
２−アミノ−１−（１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）ブタン−１−オール（５６ｍｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）、シクロペンタンカルボン酸（０.０２４ｍＬ、０.２１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０６９ｍＬ、０.３９６ｍｍｏｌ）、およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（７６ｍｇ、０.２３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）を室温で４時間撹拌した。この後、反応混合液をロータリーエバポレーターで濃縮し、生じた残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3の間で分液した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ｛Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ １９×１００ｍｍ；流速１０ｍＬ／分；グラジエント：（０、１０分）、（０％ Ｂ、１００％ Ｂ）；溶媒Ｂ＝９０：１０ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、０.１％ ＴＦＡ；溶媒Ａ＝９０：１０ Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ、０.１％ ＴＦＡ｝で精製して、実施例１（１６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４.６ｍｍ×５０ｍｍ） ３７９.３１、［Ｍ＋Ｈ］；ｔR＝２.３８分；流速４ｍＬ／分で、１０／９０／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ〜９０／１０／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡの４分グラジエント。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.25 - 7.67 (4 H, m), 3.83 - 4.08 (1 H, m), 3.55 - 3.84 (2 H, m), 3.19 - 3.44 (2 H, m), 2.70 (1 H, dq, J = 8.13, 7.91 Hz), 2.22 (2 H, dd,  J = 9.67 Hz), 1.82 - 2.00 (2 H, m), 1.68 - 1.81 (4 H, m), 1.53 - 1.68 (8 H, m), 0.92 (3 H, t, J = 7.47 Hz).
【０１１７】
実施例２
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキシアミド
【化２５】
2011513426.tif 000027
実施例２を実施例１，段階７の間に共合成し(co-synthesized)、プレパラティブＨＰＬＣで単離した（５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４.６ｍｍ×５０ｍｍ） ３７９.３１、［Ｍ＋Ｈ］；ｔR＝２.４６分；流速４ｍＬ／分で、１０／９０／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ〜９０／１０／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡの４分グラジエント。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.61 (1 H, d, J=9.45 Hz), 7.14 - 7.54 (4 H, m), 3.70 - 3.83 (1 H, m), 3.62 (2 H, d, J=11.42 Hz), 3.25 - 3.42 (1 H, m), 2.58 (1 H, dq, J=8.13, 7.91 Hz), 2.07 (1 H, d, J=10.77 Hz), 1.60 - 1.93 (12 H, m), 1.41 - 1.56 (2 H, m), 1.19 - 1.41 (1 H, m), 0.83 (3 H, t, J=7.36 Hz).
【０１１８】
有用性
一般に、本発明の化合物、例えば前述の実施例に開示した特定の化合物は、ケモカイン受容体活性の修飾因子であることが示されている（例えば、下記のような結合アッセイで、Ｋｉ値＜１０，０００ｎＭを示すことによって）。ケモカイン受容体活性の修飾因子としての活性を示すことによって、本発明の化合物は、ケモカインおよびその同族受容体に関連するヒトの疾患の治療に有用であることが期待される。
【０１１９】
ヒトＴＨＰ−１細胞へのＭＩＰ−１α結合の拮抗作用
本明細書に記載したヒトＴＨＰ−１細胞へのＭＩＰ−１α結合の拮抗作用において、本発明の化合物は活性を有する。
【０１２０】
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタープレート（＃ＭＡＢＶＮ１２５０）を、１００μｌの結合バッファー（ＲＰＭＩ１６４０培地中に０．５％のウシ血清アルブミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファーおよび５ｍＭの塩化マグネシウム）で、３０分間、室温で処理する。結合を測定するために、既知の濃度の化合物を含むまたは含まない５０μｌの結合バッファーを、５０μｌの125−Ｉで標識したヒトＭＩＰ−１α（５０ｐＭの放射性リガンドの最終濃度を得るため）および５×１０5個の細胞を含む５０μｌの結合バッファーと合わせる。そのような結合アッセイに用いる細胞には、内因性ＣＣＲ１受容体を発現するＴＨＰ−１細胞株、またはフィコール−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配遠心分離によって単離したヒト末梢血単核細胞、またはヒト単球が含まれうる（Weiner et al., J. Immunol. Methods, 36:89 (1980)）。化合物、細胞および放射性リガンドの混合物を、室温で３０分間インキュベーションする。プレートを真空の多岐管上に置き、真空を適用し、プレートを、０．５ＭのＮａＣｌを含む結合バッファーで３回洗浄する。プラスチックスカートをプレートから取り外し、プレートを空気乾燥させ、ウェルを打ち抜いて計数する。任意の競合化合物が存在しない場合に得られる合計数および試験化合物の代わりに１００ｎＭのＭＩＰ−１αを加えることによって決定されるバックグラウンド結合を用いて、結合の％阻害を計算する。
【０１２１】
本発明の化合物を、すぐ上に記載したアッセイで試験し、以下の表１に示す結果を得た。
表１
2011513426.tif 000028
【０１２２】
哺乳動物ケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物において免疫細胞機能に干渉するまたはそれを促進するための標的を提供する。ケモカイン受容体の機能を阻害または促進する化合物が、治療目的のための免疫細胞機能の調節に特に有用である。
【０１２３】
したがって、本発明は、喘息およびアレルギー性疾患、病原性微生物（定義によりウイルスが含まれる）による感染症、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病理を含めた、様々な炎症性、感染性、および免疫調節性の障害および疾患の予防および／または治療に有用な化合物に向けられている。
【０１２４】
たとえば、哺乳動物ケモカイン受容体（たとえばヒトケモカイン受容体）の１つまたは複数の機能を阻害する本発明の化合物を、炎症または感染症を阻害（すなわち、軽減または予防）するために投与し得る。その結果、白血球の遊出、接着、化学走性、開口分泌（たとえば酵素ヒスタミンの）または炎症伝達物質の放出などの、１つまたは複数の炎症プロセスが阻害される。
【０１２５】
同様に、哺乳動物ケモカイン受容体（たとえばヒトケモカイン）の１つまたは複数の機能を促進する本発明の化合物は、白血球の遊出、接着、化学走性、開口分泌（たとえば酵素ヒスタミンの）または炎症伝達物質の放出などの免疫または炎症反応を刺激（誘発または増強）させるために投与し、これは、炎症プロセスの有益な刺激をもたらす。たとえば、寄生生物感染症と戦うために好酸球を動員することができる。さらに、前述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療も、ケモカイン受容体の内部移行の誘導によって細胞上の受容体発現の損失を引く起こすために十分な化合物のデリバリー、または細胞遊走の誤った指示をもたらす様式の化合物デリバリーを企図する場合は、哺乳動物ケモカイン受容体の１つまたは複数の機能を促進する本発明の化合物について企図することができる。
【０１２６】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。たとえば、それだけには限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ科動物、ヒツジ科動物、ウマ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類もしくはネズミ種を含めた哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法は、トリ種などの他の種でも実施することができる。上記方法で治療した対象は、ケモカイン受容体活性の調節が所望される、オスまたはメスの哺乳動物である。本明細書中で使用する「調節」とは、拮抗、アゴニズム、部分的拮抗および／または部分的アゴニズムを包含することを意図する。
【０１２７】
ケモカイン受容体の機能の阻害剤で治療することができるヒトまたは他の種疾患または状態には、それだけには限定されないが、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏症肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂窩織炎（たとえばウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（たとえば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（たとえばシュルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（たとえば、特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）などの呼吸アレルギー性疾患；全身性アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬物アレルギー（たとえば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、汚染トリプトファンの摂取による好酸球増加症−筋痛症候群、昆虫刺傷アレルギー；関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶または移植片対宿主病を含めた移植片拒絶（たとえば移植における）；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊髄関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介性乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎（たとえば、壊死性、皮膚、および過敏症の血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌を含めた、炎症性またはアレルギー性の疾患および状態が含まれる。それだけには限定されないが、再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、特定の血液悪性疾患、サイトカイン誘発毒性（たとえば、敗血症性ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めた、望ましくない炎症反応を阻害すべき他の疾患または状態を治療することができる。ケモカイン受容体の機能の阻害剤で治療することができるヒトまたは他の種の感染症または状態には、それだけには限定されないが、ＨＩＶが含まれる。
【０１２８】
ケモカイン受容体の機能のプロモーターで治療することができるヒトまたは他の種の疾患または状態には、それだけには限定されないが：ＡＩＤＳまたは他のウイルス感染症などに罹患している個体、免疫抑制を引き起こす、放射線療法、化学療法、自己免疫疾患の治療または薬物療法（たとえばコルチコステロイド治療）を受けている個体などにおける免疫抑制；受容体の機能の先天性欠損または他の原因による免疫抑制；および、それだけには限定されないが、線形動物（線虫）；（鞭虫、蟯虫、回虫、鈎虫、糞線虫、旋毛虫、糸状虫）；吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅ）（吸虫（ｆｌｕｋｅ））（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（ｃｅｓｔｏｄｅ）（条虫（ｔａｐｅ  ｗｏｒｍ））（エキノコックス、無鉤条虫、嚢虫）；内臓虫（ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｗｏｒｍ）、内臓幼虫移行症（たとえばトキソカラ）、好酸球性胃腸炎（たとえば、アニサキスｓｐ．、フォカネマ（Ｐｈｏｃａｎｅｍａ）ｓｐ．）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）などの蠕虫感染症を含めた寄生虫疾患等の感染症疾患が含まれる。したがって、本発明の化合物は、様々な炎症性、感染性および免疫調節性の障害および疾患の、予防および治療に有用である。
【０１２９】
さらに、前述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療も、ケモカイン受容体の内部移行の誘導によって細胞上の受容体発現の損失を引き起こすために十分な化合物のデリバリー、または細胞遊走の誤った指示をもたらす様式の化合物デリバリーを企図する場合は、ケモカイン受容体の機能のプロモーターについて企図することができる。
【０１３０】
別の態様では、本発明を用いて、Ｇタンパク質共役型受容体の推定上の特異的作用剤または拮抗剤を評価し得る。本発明は、ケモカイン受容体の活性を変調する化合物のスクリーニングアッセイの調製および実行における、これらの化合物の使用に向けられている。さらに、本発明の化合物は、他の化合物とケモカイン受容体との結合部位を、たとえば競合的阻害によって確立もしくは決定するため、または、その既知の活性を、未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおける参照として、有用である。新しいアッセイまたはプロトコルを開発する際、本発明による化合物を用いて、その有効性を試験することができる。具体的には、そのような化合物を、市販のキット、たとえば、前述の疾患に関連する医薬研究で使用するためのキット中に提供し得る。また、本発明の化合物は、ケモカイン受容体の推定上の特異的モジュレーターの評価にも有用である。さらに、本発明の化合物は、結合しない化合物の例として、または、相互作用の特異的部位の定義に役立ち得る、これらの受容体に対して活性を有する化合物の構造的変異体として役割を果たすことによって、ケモカイン受容体でないと考えられているＧタンパク質共役型受容体の特異性を検査するために利用することができる。
【０１３１】
本発明の化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、発熱、心血管作用、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、クローン病、炎症性腸疾患、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、多発性硬化症、放射線損傷、過酸素症肺胞傷害、ＨＩＶ、ＨＩＶ認知症、インスリン非依存性真性糖尿病、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、特発性肺線維症、水疱性類天疱瘡、寄生蠕虫感染症、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増加症、好酸球性蜂窩織炎、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、薬物誘導好酸球増加症、嚢胞性線維症、チャーグ−ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、結腸癌、フェルティ症候群、サルコイドーシス、ブドウ膜炎、アルツハイマー、糸球体腎炎、および全身性エリテマトーデスから選択される障害の治療または予防に用いられる。
【０１３２】
別の態様では、化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬、鬱血性心不全、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患から選択される炎症性障害の治療または予防に用いられる。
【０１３３】
別の態様では、化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、クローン病、炎症性腸疾患、および多発性硬化症から選択される炎症性障害の治療または予防に使用する。
【０１３４】
喘息およびアレルギー性疾患、ならびに関節リウマチやアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病理および上述の病理を含めた、炎症性、感染性および免疫調節性の障害および疾患を予防および治療するための組合せ治療は、本発明の化合物と、そのような利用が知られている他の化合物との組合せによって例示される。たとえば、炎症の治療または予防では、本発明の化合物は、オピエート作用剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、腫瘍壊死因子阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、阻害剤の一酸化窒素または一酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、あるいはサイトカイン抑制抗炎症剤などの抗炎症剤または鎮痛剤と併せて、たとえばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、サンリンダック（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、インターフェロンαなどの化合物と併せて、使用し得る。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗剤、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシ（ｌｅｖｏｄｅｓｏｘｙ）−エフェドリンなどの鬱血除去剤；およびコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）などの鎮咳剤；利尿剤；ならびに鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤と共に投与し得る。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制または寛解に用いられている他の薬物と組み合わせて使用し得る。そのような他の薬物は、それについて一般的に使用されている経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与し得る。本発明の化合物を１つまたは複数の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物を使用し得る。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１つまたは複数の他の活性成分も含むものが含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物と組み合わせ得る、別々にまたは同じ医薬組成物中で投与する他の活性成分の例には、それだけには限定されないが：（ａ）セレクチン、ＩＣＡＭおよびＶＬＡ−４に対するものなどのインテグリン拮抗剤；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾンなどのステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニルアミン、デキスクロルフェニルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミン拮抗剤）；（ｅ）ｂ２−作用剤（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール(albuteral)、ビトルテロール、およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗剤（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０２，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息剤；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパク、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）ならびにピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体の他の拮抗剤；（ｊ）ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンやプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニ���チン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、ならびにプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、ａ−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）などの抗糖尿病剤；（ｌ）インターフェロン調製物（インターフェロンα−２ａ、インターフェロン−２Ｂ、インターフェロンα−Ｎ３、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ−１ｂ）；（ｍ）エファビレンツ、ネビラピン、インジナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビル、およびザルシタビンなどの抗ウイルス化合物；（ｎ）５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグなどの他の化合物、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、ならびに細胞毒性がある癌化学療法剤が含まれる。本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変化してもよく、それぞれの成分の有効用量に依存する。
【０１３６】
一般に、それぞれの有効用量を使用する。したがって、たとえば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、本発明の化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００の範囲、または約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも、一般に前述の範囲内にあるが、それぞれの場合について、有効用量のそれぞれの活性成分を使用すべきである。
【０１３７】
化合物は、治療有効量で哺乳動物に投与する。「治療有効量」とは、単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与した場合に、血栓塞栓性疾患の症状または疾患の進行の予防または寛解に有効である、式Ｉの化合物の量を意味する。
【０１３８】
用量および製剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（これらのそれぞれに持続放出または徐放性配合物が含まれる）、丸薬、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ、および乳剤などの経口剤形で投与することができる。また、これらを静脈内（ボーラスもしくはインフュージョン）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与してもよく、これにはすべて医薬分野の技術者に周知の剤形を用いる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選択した投与経路および標準の医薬の実施に基づいて選択される医薬担体と共に投与する。
【０１３９】
本発明の化合物の投薬レジメンは、もちろん、特定の薬剤の薬力学的特徴およびその投与の機構や経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康、病状、および重量；症状の性質および程度；併用治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、ならびに所望する効果などの、既知の要素に応じて変動する。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害の進行を予防、対抗、または停止させるために必要な有効量の薬物を決定および処方することができる。
【０１４０】
一般的な指針として、それぞれの活性成分の１日経口用量は、示した効果のために使用した場合、約０．００１〜１０００ｍｇ／体重１ｋｇ、または約０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、あるいは、約１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内では、用量は、一定測度のインフュージョン中約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、単一の１日用量で投与するか、または合計１日用量を１日２、３、もしくは４回の分割用量で投与し得る。
【０１４１】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用によって鼻腔内で、または経皮皮膚パッチを用いた経皮経路によって投与することができる。経皮デリバリー系の形態で投与した場合、投薬は、もちろん、投薬レジメン全体にわたって間欠的ではなく連続的である。
【０１４２】
化合物は、典型的には、意図する投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどに関して適切であるように選択し、かつ慣用の医薬の実施に矛盾しない、適切な医薬的希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書中で医薬担体と総称する）と混合して投与する。
【０１４３】
たとえば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与では、活性薬物構成成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの、経口の無毒性の医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができ；液体形態での経口投与では、経口薬構成成分を、エタノール、グリセロール、水などの、任意の経口の無毒性の医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望する場合または必要な場合は、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色料も混合物内に取り込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの剤形で使用する潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、それだけには限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０１４４】
また、本発明の化合物は、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多重膜小胞などのリポソームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１４５】
また、本発明の化合物は、標的化可能な薬物担体などの可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の徐放性を達成するために有用な生分解性ポリマーのクラス、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋結合または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。
【０１４６】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、単位用量あたり約１ミリグラム〜約１００ミリグラムの活性成分を含み得る。これらの医薬組成物中では、活性成分は通常、組成物の全重量に基づいて約０．５〜９５重量％の量で存在する。
【０１４７】
ゼラチンカプセルは、活性成分およびラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含み得る。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作製することができる。錠剤およびカプセルはどちらも、一定期間にわたって医薬品の連続的放出を提供するために、持続放出生成物として製造することができる。圧縮錠剤は、任意の不快な味を覆い隠し、錠剤を大気から保護するために糖もしくはフィルムでコーティングするか、または胃腸管内での選択的分解のために腸溶コーティングすることができる。
【０１４８】
経口投与のための液体剤形は、患者の許容性を高めるために、着色料および香料を含むことができる。
【０１４９】
一般に、水、適切な油、生理食塩水、デキストロース水溶液（グルコース）、ならびに関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが、非経口液剤の適切な担体である。非経口投与のための液剤は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合は干渉物質を含み得る。単独または組み合わせた、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤が、適切な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに、非経口液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなどの保存料を含むことができる。
【０１５０】
適切な医薬担体は、当分野の標準の参考テキストである、レミントンの医薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、Mack Publishing Companyに記載されている。
【０１５１】
本発明の化合物を投与するための代表的な有用な医薬用量形態は、以下のように例示することができる。
【０１５２】
カプセル
標準のツーピース硬ゼラチンカプセルに、それぞれ１００ミリグラムの粉末活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを満たすことによって、多数の単位カプセルを調製することができる。
【０１５３】
軟ゼラチンカプセル
ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチン内に注入して、１００ミリグラムの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成し得る。カプセルを洗浄し、乾燥させるべきである。
【０１５４】
錠剤
錠剤は、単位用量が１００ミリグラムの活性成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの結晶セルロース、１１ミリグラムのデンプンおよび９８．８ミリグラムのラクトースであるように、慣用の手順によって調製し得る。嗜好性を増加させるまたは吸収を遅延させるために、適切なコーティングを塗布し得る。
【０１５５】
注射液
１．５重量％の活性成分を１０容量％のプロピレングリコールおよび水中で撹拌することによって、注射による投与に適した非経口組成物を調製し得る。液剤は、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌するべきである。
【０１５６】
懸濁液
それぞれの５ｍＬが１００ｍｇの微粉活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および０．０２５ｍＬのバニリンを含むように、経口投与のための水性懸濁液を調製することができる。
【０１５７】
本発明の化合物を他の抗凝血剤と組み合わせる場合、たとえば、１日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０．１〜１００ミリグラムの式Ｉの化合物および約１〜７．５ミリグラムの第２の抗凝血剤であり得る。錠剤剤形には、本発明の化合物は、一般に単位用量あたり約５〜１０ミリグラムの量、第２の抗凝血剤は単位用量あたり約１〜５ミリグラムの量で存在し得る。
【０１５８】
前述の第２の治療剤のうちの２つ以上を式Ｉの化合物と共に投与する場合、一般に、典型的な１日用量および典型的な剤形中のそれぞれの構成成分の量は、組み合わせて投与した場合の治療剤の相加効果または相乗効果を考慮して、単独で投与した場合の薬剤の通常の用量と比較して減少させ得る。特に、単一の単位用量として提供する場合、組み合わせた活性成分の間に化学的相互作用の潜在性が存在する。そのため、式Ｉの化合物と第２の治療剤とを単一の単位用量中で組み合わせた場合、これらは、活性成分を単一の単位用量で組み合わせているが、活性成分間の物理的接触が最小限となる（すなわち減少される）ように配合する。たとえば、１つの活性成分を腸溶コーティングし得る。活性成分の１つを腸溶コーティングすることによって、組み合わせた活性成分間の接触を最小限にすることが可能になるだけでなく、これらの構成成分の１つが胃内ではなく腸管内で放出されるように、胃腸管におけるこれらの構成成分の１つの放出を制御することも可能となる。また、活性成分の１つを、胃腸管全体にわたる持続放出をもたらし、かつ組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小限にする役割を果たす物質でコーティングし得る。さらに、持続放出される構成成分を、この構成成分の放出が腸管内のみで起こるように、さらに腸溶コーティングすることができる。さらに別の手法は、活性構成成分をさらに分離するために、１つの構成成分を持続放出および／または腸内放出ポリマーでコーティングし、他方の構成成分も低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマーまたは当分野で知られている他の適切な物質でコーティングする、組合せ生成物の配合を含む。ポリマーコーティングは、他の構成成分との相互作用に対するさらなる障壁を形成する役割を果たす。
【０１５９】
本発明の組合せ生成物の構成成分間の接触を最小限にするこれらおよび他の方法は、単一の剤形で投与するか、または別々の形態であるが同じ様式で同時に投与するかにかかわらず、本開示で備えれば、当業者には容易に明らかであろう。
【０１６０】
本発明は詳細かつその特定の態様に関して記載されているが、その精神および範囲からはずれることなく、様々な変化および修正がその中でなされうることは当業者に明らかである。
【国際調査報告】
2011513426.tif 000037
2011513426.tif 000038