(57)【要約】  本発明は新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体に関し、そして製薬組成物の製造においてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体でのコリン作動性リガンド、及びモノアミン受容体及び輸送体のモジュレーターであることが見い出されている。それらの薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性システムに関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経退行性変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、疼痛、そして化学物質の乱用の停止により起こされた禁断症状のような多様な疾患又は障害の治療のために有用であることができる。
2011513461.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011513461.tif 000010
により表される１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる塩（式中、Ｌは、
【化２】
2011513461.tif 000011
から選ばれた結合基を表し；そして
Ａｒは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル及びフェノキシから選ばれた１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニル基を表す）。
【請求項２】
式ＩＡ
【化３】
2011513461.tif 000012
（式中、Ａｒは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル及びフェノキシから選ばれた１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニル基を表す）により表される請求項１の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる塩。
【請求項３】
式ＩＢ
【化４】
2011513461.tif 000013
（式中、Ａｒは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル及びフェノキシ基から選ばれた１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニル基を表す）により表される請求項１の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる塩。
【請求項４】
Ａｒが、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル又はフェノキシで任意に置換されたフェニル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる塩。
【請求項５】
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル；
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボン酸４−ヨード−フェニルエステル；
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボン酸４−フェノキシ−フェニルエステル；又は
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−ベンズアミド；
その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる塩、
である請求項１の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体。
【請求項６】
少なくとも１種の製薬的に許容できる担体又は賦形剤とともに、請求項１〜５のいずれか１項の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる付加塩の、治療的に有効な量を含む、製薬組成物。
【請求項７】
医薬として使用のための、請求項１〜５のいずれか１項の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる付加塩。
【請求項８】
コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体のモジュレーションに応答性である、ヒトを包含する哺乳動物の疾患又は障害又は容態の治療、予防又は緩和のための製薬組成物／医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる付加塩の使用。
【請求項９】
疾患、障害又は容態が、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能不全、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トウレッツ症候群、精神病、うつ病、双極性障害、そう病、そううつ病、統合失調症、統合失調症に関連しての認知不足又は注意不足、強迫症（ＯＣＤ）、パニック症、神経性食欲不振、多食症及び肥満のような摂食障害、睡眠発作（ナルコレプシー）、侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安、非−ＯＣＤ不安症、けいれん性疾患、てんかん、神経変性障害、一過性酸素欠乏症、誘発神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、末梢性失読症、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、軽い疼痛、中度又は重度の疼痛、急性、慢性又は反復性の疼痛、片頭痛により起こされる疼痛、術後疼痛、幻想肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病神経障害に関連しての疼痛、帯状庖疹後神経痛に関連しての疼痛又は末梢神経損傷に関連しての疼痛、多食症、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、後発黄体期症候群、筋肉痛、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早期分娩、下痢、喘息、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早期射精、勃起困難、高血圧、炎症性障害、炎症性皮膚病、ざ瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸炎、潰瘍性大腸炎、下痢、又はタバコのようなニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネのようなオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬剤、及びアルコールを包含する中毒性物質の使用の停止により起こされた禁断症状である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体のモジュレーションに応答性であるヒトを包含する生きている動物体の疾患又は障害又は容態の治療、予防又は緩和の方法であって、その方法が前記治療、予防又は緩和を必要としている上記のような生きている動物体に、請求項１〜５のいずれか１項の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる付加塩の治療的に有効な量を投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、及び製薬組成物の製造においてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体でのコリン作動性リガンド、そしてモノアミン受容体及び輸送体のモジュレーター（調節物質）であることが見い出されている。
【０００２】
それらの薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性システムに関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経退行変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、疼痛そして化学物質の乱用の停止により起こされた禁断症状のような多様な疾患又は障害の治療のために有用であることができる。
【背景技術】
【０００３】
内因性コリン作動性神経伝達物質アセチルコリンは、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の２つのタイプのコリン作動性受容体を介してその生物学的効果を発揮する。
現状では、記憶及び認知にとって重要である脳領域においてムスカリン性アセチルコリン受容体は、ニコチン性アセチルコリン受容体以上に量的に支配していることが十分に確認されており、そして記憶関連障害の治療のための薬剤を開発することを目的としている、多くの調査研究がムスカリン性アセチルコリン受容体モジュレーター（調節物質）の合成に集中してきた。
【０００４】
しかしながら最近になって、ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発において関心が現れ始めた。幾種かの病気、即ちアルツハイマータイプの老年痴呆、血管痴呆、及びアルコール依存症に直接関連する生  脳損傷疾患に起因する認知障害は、コリン作動性システムの変性に伴っている。事実、幾種かのＣＮＳ障害はコリン作動性欠損、ドーパミン作動性欠損、アドレナリン作動性欠損又はセロトニン作動性欠損に起因する可能性がある。
【０００５】
ＷＯ  ２００５／０７４９４０は、ニコチン性の及び／又はモノアミン受容体のモジュレーターとして有用なジアザビシクロノニルフェニル−、ピリジニル−、ピリダジニル−及びチアジアゾリル−誘導体を記載している。しかしながら、本発明のジアザシクロノニルピリミジン誘導体は、今までまったく開示されていなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、モジュレーター（調節物質）が、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、セロトニン受容体（５−ＨＴＲ）、ドーパミン受容体（ＤＡＲ）及びノルエピネフリン受容体（ＮＥＲ）に関連する疾患又は障害の治療のために有用であるニコチン性及び／又はモノアミン受容体の新規なモジュレーターを提供すること、そしてセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）のための生体アミン輸送体の新規なモジュレーターを提供することに向けられている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
それらの薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性システムに関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、又は炎症に関連する疾患又は障害、疼痛、そして化学物質の乱用の停止により起こされた禁断症状のような多様な疾患又は障害の治療のために有用であることができる。
【０００８】
本発明の化合物はまた、種々の診断方法において、そして特にインビボ受容体イメージング（ニューロイメージング）のために診断具又はモニター剤として有用であり得、そしてそれらは標識化された形、又は標識化されていない形で用いられることができる。
【０００９】
その第１の面において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2011513461.tif 000003
の新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる塩を提供する：
【００１０】
（式中、Ｌは、
【化２】
2011513461.tif 000004
から選ばれた結合基を表し、そして
Ａｒは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル及びフェノキシから選ばれた１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニル基を表す）。
【００１１】
その第２の面において本発明は、少なくとも１種の製薬的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、治療的に有効な量の本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる付加塩又はそのプロドラッグを含む製薬組成物を提供する。
【００１２】
追加の面において本発明は、疾患、障害又は容態がコリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体のモジュレーション（調節）に応答性である、ヒトを包含する哺乳動物の疾患又は障害又は容態の治療、予防又は緩和のための製薬組成物／医薬の製造のための、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる付加塩又はそのプロトラッグの使用に関する。
【００１３】
最終面において本発明は、方法が、治療、予防又は緩和を必要としている生きている動物体に、治療的に有効な量の本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる塩を投与する工程を含む、疾患、障害又は容態がコリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体のモジュレーション（調節）に応答性である、ヒトを含む生きている動物体の疾患、障害又は容態の治療、予防又は緩和の方法を提供する。
本発明の他の目的は以下の詳細な記載及び例から当業者に明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な開示
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
第１の面において、新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体が提供される。本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、一般式Ｉ
【化３】
2011513461.tif 000005
により表されることができ、
その立体異性体、それらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる塩：
【００１５】
（式中、Ｌは
【化４】
2011513461.tif 000006
から選ばれた結合基を表し、そして
Ａｒは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル及びフェノキシから選ばれた１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニル基を表す）。
【００１６】
好ましい態様において、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、式ＩＡ
【化５】
2011513461.tif 000007
（式中、Ａｒはハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル及びフェノキシから選ばれた１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニル基を表す）の化合物、その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる塩である。
【００１７】
他の好ましい態様において、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、式ＩＢ
【化６】
2011513461.tif 000008
（式中、Ａｒはハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル及びフェノキシから選ばれた１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニル基を表す）の化合物、その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる塩である。
【００１８】
第３の好ましい態様において本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、Ａｒがハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル又はフェノキシで任意に置換されたフェニル基を表す、式Ｉ、式ＩＡ又はＩＢの化合物、その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる塩である。
【００１９】
さらに好ましい態様において、Ａｒはハロ、トリフルオロメチル又はフェノキシで任意に置換されたフェニル基を表す。
他のさらに好ましい態様において、Ａｒはハロ、特にブロモ又はヨード、あるいはフェノキシで任意に置換されたフェニル基を表す。
第３のさらに好ましい態様において、Ａｒはフェニル基を表す。
【００２０】
最も好ましい態様において、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、
・１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル；
・１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボン酸４−ヨード−フェニルエステル；
・１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボン酸４−フェノキシ−フェニルエステル；又は
・Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−ベンズアミド；
・その立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその製薬的に許容できる塩である。
【００２１】
本明細書に記載された態様の２つ以上の任意の組み合わせが本発明の範囲内で考えられる。
【００２２】
立体異性体
本発明の化合物が鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびに幾何学異性体（シス−トランス異性体）を包含する種々異なる立体異性体で存在することができることは当業者に認識されるだろう。本発明は、ラセミ混合物を包含する全てのそのような立体異性体及びそれらの任意の混合物を包含する。
【００２３】
既知の方法及び技術によりラセミ形を、光学対掌体に分割することができる。（鏡像異性体中間体を包含する）鏡像異性体化合物を分離する１つの方法は、−化合物がキラル酸である場合において−光学的に活性なアミンを使用し、酸を用いての処理によりジアステレオマー分割塩を遊離することによる。光学対掌体にラセミ体を分割するための他の方法は、光学的に活性なマトリックス上でのクロマトグラフィ−に基づいている。したがって、本発明のラセミ化合物を、例えばＤ−又はＬ−（酒石酸塩、マンデル酸塩又はショウノウスルホン酸塩の）塩の例えば分別結晶化によりそれらの光学対掌体に分割することができる。
【００２４】
光学異性体に分割するための追加の方法は当業界に既知である。そのような方法は、ニューヨークのジョンウイレーアンドソンズ発行の“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ”（１９８１）においてジャクエス  ジェー（Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ）、コレット  エー（Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ）及びウィレン  エス（Ｗｉｌｅｎ  Ｓ）により記載されている方法を包含する。
光学的に活性な化合物はまた、光学的に活性な出発物質又は中間体から造られることができる。
【００２５】
製薬的に許容できる塩
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、意図した投与のために適当な任意形で提供されることができる。適当な形は、本発明の化合物の、製薬的に（即ち生理学的に）許容できる塩及びプレ（ｐｒｅ−）又はプロドラッグ形を包含する。
【００２６】
製薬的に許容できる付加塩の例は、限定なしに、塩酸から由来の塩酸塩、臭化水素酸から由来の臭化水素酸塩、硝酸から由来の硝酸塩、過塩素酸から由来の過塩素酸塩、リン酸から由来のリン酸塩、硫酸から由来の硫酸塩、ギ酸から由来のギ酸塩、酢酸から由来の酢酸塩、アコニット酸から由来のアコニット酸塩、アスコルビン酸から由来のアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から由来のベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から由来の安息香酸塩、ケイ皮酸から由来のケイ皮酸塩、クエン酸から由来のクエン酸塩、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から由来のエンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エナント酸から由来のエナント酸塩、フマル酸から由来のフマル酸塩、グルタミン酸から由来のグルタミン酸塩、グリコール酸から由来のグリコール酸塩、乳酸から由来の乳酸塩、マレイン酸から由来のマレイン酸塩、マロン酸から由来のマロン酸塩、マンデル酸から由来のマンデル酸塩、メタンスルホン酸から由来のメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から由来のナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から由来のフタル酸塩、サリチル酸から由来のサリチル酸塩、ソルビン酸から由来のソルビン酸塩、ステアリン酸から由来のステアリン酸塩、こはく酸から由来のこはく酸塩、酒石酸から由来の酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から由来のトルエン−ｐ−スルホン酸塩、等のような非毒性無機及び有機酸付加塩を包含する。そのような塩は周知であって且つ当業界において記載された方法により形成されることができる。
【００２７】
製薬的に許容できると考えられることができない、シュウ酸のような他の酸は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及びその製薬的に許容できる酸付加塩を得るにあたっての中間体として有用な塩を製造するのに有用であることができる。
【００２８】
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体の製薬的に許容できる陽イオン塩の例は限定なしに、陰イオン基を含有する本発明の化合物の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシン及びアンモニウムの塩、等を包含する。そのような陽イオンの塩を、周知であって且つ当業界により記載された方法により形成することができる。
【００２９】
製薬的に許容できる付加塩の追加の例は限定なしに、塩酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ゾルビン酸塩、ステアリン酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、等のような非毒性無機及び有機酸付加塩を包含する。そのような塩は、周知であって且つ当業界において記載された方法により、形成されることができる。
【００３０】
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体の金属塩は、カルボキシル基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩のようなアルカリ金属塩を包含する。
本発明に関して、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”はまた、製薬的に許容できる塩として考えられる。好ましい“オニウム塩”は、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩を包含する。
【００３１】
標識化化合物
本発明の化合物を、それらの標識化された形で又は標識化されていない形で用いることができる。本発明に関して、標識化化合物は、自然界に通常見い出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられた１つ以上の原子を有する。標識化は、前記化合物の容易な量的検出を可能にするだろう。
【００３２】
本発明の標識化化合物は、種々の診断方法において、診断ツール、放射性指示薬（ラジオトレーサー）、又はモニター剤、そしてインビボ受容体映像化のために有用であることができる。
本発明の標識化異性体、好ましくは標識として少なくとも１つの放射性核種を含有している。陽電子（ポジトロン）放出性放射性核種はすべて、使用のために候補物である。本発明に関して放射性核種は、好ましくは２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ及び１８Ｆから選ばれる。
【００３３】
本発明の標識化異性体を検出するための物理的方法は、ポジトロン（陽電子）放出断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子映像化コンピュタ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、核磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）、核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及びコンピュターＸ線体軸断層撮影法（ＣＡＴ）及びそれらの組み合わせから選ばれることができる。
【００３４】
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体の製造方法
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、化学合成のために慣用の方法、例えば実施例に記載されている方法により製造されることができる。本出願において記載された方法のための出発物質は既知であるか、又は市販の化学剤から慣用の方法により容易に製造されることができる。
【００３５】
また、本発明の１つの化合物を、慣用の方法を用いて本発明の他の化合物に変換することができる。
本明細書において記載された反応の最終生成物を、慣用の技術、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー、等により単離することができる。
【００３６】
生物学的活性
本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体でのコリン作動性リガンド、及びモノアミン受容体及び輸送体のモジュレーター（調節物質）であることが見い出されている。さらに好ましい態様において、本発明は、ニコチン性受容体の新規なリガンド及びモジュレーター（調節物質）を提供することに向けられており、それらのリガンド及びモジュレーターはコリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療のために有用である。本発明の好ましい化合物は顕著なニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプ（亜型）選択性を示す。
【００３７】
それらの薬理学的なプロフィールの故に、本発明の化合物は、ＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌腺疾患、神経退行変性に関連する疾患、炎症に関連する疾患、疼痛、そして化学物質の乱用の停止により起こされた禁断症状のような多様な疾患又は容態の治療のために有用であることができる。
【００３８】
好ましい態様において、本発明の化合物は、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能不全、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トウレッツ症候群、精神障害、うつ病、双極性障害、そう病、そううつ病、統合失調症、統合失調症に関連しての認知不足又は注意不足、強迫症（ＯＣＤ）、パニック症、神経性食欲不振、多食症及び肥満のような摂食障害、睡眠発作（ナルコレプシー）、侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安、非−ＯＣＤ不安症、けいれん性疾患、てんかん、神経変性障害、一過性酸素欠乏症、誘発神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、末梢性失読症、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、軽い疼痛、中度又は重度の疼痛、急性、慢性又は反復性の疼痛、片頭痛により起こされる疼痛、術後疼痛、幻想肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病神経障害に関連しての疼痛、帯状庖疹後神経痛に関連しての疼痛又は末梢神経損傷に関連しての疼痛、多食症、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、後発黄体期症候群、筋肉痛、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早期分娩、下痢、喘息、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早期射精、勃起困難、高血圧、炎症性障害、炎症性皮膚病、ざ瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸炎、潰瘍性大腸炎、下痢、又はタバコのようなニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネのようなオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬剤、及びアルコールを包含する中毒性物質の使用の停止により起こされた禁断症状の、治療、予防又は緩和のために有用であることができる。
【００３９】
さらに好ましい態様において本発明の化合物は、疼痛、軽い又は中程度又は重度の疼痛、急性、慢性又は反復性の疼痛、片頭痛により起こされる疼痛、術後疼痛、幻想肢痛、炎症性疼痛、神経障害疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病神経障害に関連する疼痛、治療後神経痛に関連する疼痛又は末梢神経損傷に関連する疼痛、の治療、予防又は緩和のために有用であることができる。
【００４０】
なおさらに好ましい態様において、本発明の化合物は、平滑筋収縮、けいれん性疾患、狭心症、早期分娩、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早期射精又は勃起困難に伴う疾患、障害又は容態の治療、予防又は緩和のために有用であることができる。
【００４１】
ずっとさらに好ましい態様において本発明の化合物は、神経退行変性障害、一過性酸素欠乏症又は誘発神経退行変性の治療、予防又は緩和のために有用であることができる。
【００４２】
その上にさらに好ましい態様において本発明の化合物は、炎症性疾患、炎症性皮膚病、ざ瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸炎、潰瘍性大腸炎又は下痢の、治療、予防又は緩和のために有用であることができる。
追加の好ましい態様において本発明の化合物は、糖尿病性神経障害、統合失調症、統合失調症に関連する認知不足又は注意不足、又はうつ病、の治療、予防又は緩和のために有用であることができる。
【００４３】
最後に、本発明の化合物は、中毒性物質の使用の停止により起こされた禁断症状の治療のために有用であることができる。そのような中毒性物質は、タバコのようなニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネのようなオピオイド、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン−様薬及びアルコールを包含する。中毒性物質からの使用中止（断薬）は、一般に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中についての困難性、不穏状態、減少した脈拍数及び増加した食欲、そして体重増加により特徴づけられる外傷性体験（ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ）である。
【００４４】
これに関連して、“治療”は、禁断症状及び禁断（ａｂｓｔｉｎｅｎｃｅ）の治療、防止、予防及び緩和、ならびに中毒性物質の自発性の減少した摂取を生ずる治療にまで及ぶ。
他の面において本発明の化合物は、例えば種々の組織においてのニコチン受容体の識別確認及び位置測定のために、診断用薬として用いられる。
【００４５】
活性製薬成分（ＡＰＩ）の適当な投与量は、約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ／日の範囲、さらに好ましくは約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ／日、最も好ましくは約３０〜約１００ｍｇＡＰＩ／日の範囲内にあると現在では考えられ、しかしながら、投与の正確な様式、投与される形、考えられる指針、患者及び特に包含される患者の体重、そしてさらに担当の医師及び獣医師の優先選択性及び経験に依存している。
本発明の好ましい化合物は、１マイクロモル未満及びマイクロモル範囲、即ち１μＭより低くから約１００μＭまでの範囲で生物学的活性を示している。
【００４６】
製薬組成物
他の面において本発明は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体の治療的に有効な量を含む新規な製薬組成物を提供する。
【００４７】
治療において使用するための本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、そのままの化合物の形で投与されることができるけれども、１種以上のアジュバント、添加剤（賦形剤）、担体、緩衝剤、賦形剤（希釈剤）及び／又は他の慣習の製薬補助物質と一緒に、活性成分を、任意に生理学的に許容できる塩の形で、製薬組成物中に導入することが好ましい。
【００４８】
好ましい態様において本発明は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体又は製薬的に許容できる塩又はその誘導体を、１種以上のそのための製薬的に許容できる担体、及び任意に当業界に知られ且つ用いられている他の治療及び／又は予防成分と一緒に、含む製薬組成物を提供する。担体（１種又は複数種）は配合物の他の成分と相容れることができ、そしてその受容者にとって有害で無い意味で“許容できるもの”でなければならない。
【００４９】
本発明の製薬組成物を、所望の療法に適合する任意の都合のよい経路により投与することができる。投与の好ましい経路は、特に錠剤で、カプセルで、糖衣錠で、粉末で又は液体形で、経口投与を包含し、そして特に皮膚注射、皮下注射、筋肉内注射又は静脈内注射での非経口投与を包含する。本発明の製薬組成物は、所望の配合物に適当な標準の方法及び慣用の技術の使用により任意の当業者により製造されることができる。所望の場合、活性成分の持続放出を提供するのに適した組成物を使用することができる。
【００５０】
本発明の製薬組成物は、経口、経直腸、経気管支、経鼻、経肺、（頬及び舌下を包含する）局所、経皮膚、経膣、又は（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼球内の注射及び注入を包含する）非経口投与のために適当である組成物、又は粉末又は液体エアゾール投与を包含する吸入又は吹き込みによることができ、又は持続放出システムによることができる、投与のために適当な組成物であることができる。持続放出システムの適当な例は、本発明の化合物を含有する固体疎水性重合体の半透過性マトリックスを含み、そのマトリックスが形状化物品、例えばフィルム又は微小カプセル（マイクロカプセル）の形にあることができる。
【００５１】
慣用のアジュバント、担体又は賦形剤（希釈剤）と一緒に、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、このようにして製薬組成物及びその単位投与の形の中に入れられることができる。そのような形は、全て経口使用のための固体、特に錠剤、充てんカプセル、粉末及びペレット形を包含し、そして液体、特に水性又は非水性溶液、懸濁液、乳濁液（エマルジョン）、エリキシル剤、及びそれらを充てんしたカプセルを包含し、経直腸投与のための坐剤を包含し、そして非経口使用のための消毒した注射可能な溶液を包含する。そのような製薬組成物及びその単位剤形は、追加の活性化合物又は活性素（ａｃｔｉｖｅ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ）と共に、又はそれら無しに、慣用の割合で慣用の成分を含むことができ、そしてそのような単位剤形は使用されるべき意図される毎日の投与量範囲と同等の任意な適当な有効な量の活性成分を含有することができる。
【００５２】
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を、広い種々の経口及び非経口投与形で投与することができる。以下の投与形が、本発明の化合物、又は本発明の化合物の製薬的に許容できる塩、のいずれかを活性成分として含むことができることは当業者に明らかであろう。
【００５３】
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体から製薬組成物を調製するために製薬的に許容できる担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体形製剤は粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤（オブラート）、坐剤及び分散可能な顆粒を包含する。固体担体は賦形剤（希釈剤）、香味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤又はカプセル化用材料としてまた働くことができる１種以上の物質であることができる。
【００５４】
粉末において担体は、微粉砕活性成分との混合物にある微粉砕固体である。
錠剤において活性成分は、適当な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、そして所望の形及び寸法に圧縮される。
【００５５】
粉末及び錠剤は、好ましくは５又は１０パーセントから約７０パーセントまでの活性化合物を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター、等である。“製剤”と言う用語は、カプセルを提供する担体としてのカプセル化用材料との活性化合物の配合物を包含することが意図され、該カプセルにおいて、担体を有する又は担体なしでの、活性成分が担体により取り囲まれ、このようにして活性成分は担体と組み合わされる。同様に、カシェ剤（オブラート）及びトローチ剤（ローゼンジ）が包含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤及びトローチ剤（ローゼンジ）は、経口投与のために適当な固体形として使用されることができる。
【００５６】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターのような低融点ワックスをまず溶融し、そしてかき混ぜることによるようにして活性成分をその中に均質に分散させる。溶融した均質な混合物を次に都合のよい寸法の型中に注入し、放置冷却し、それにより固化させる。
【００５７】
経膣投与のために適当な組成物は、活性成分に加えて、適当であると当業界に知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又はスプレーとして提供されることができる。
液体製剤は、溶液、懸濁液及び乳濁液（エマルジョン）、例えば水溶液又は水−プロピレングリコール溶液を包含する。例えば非経口注射液製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として配合されることができる。
【００５８】
したがって、本発明に従う１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、（例えば注射、例えばボーラス注射又は連続注入による）非経口投与のために配合されることができ、そしてアンプル、予備充てんシリンジ、小容量注入、又は添加保存料を有する多数回投与容器において単位投与量形で提供されることができる。本組成物は、油性又は水性担体中の懸濁液、溶液又は乳濁液（エマルジョン）のような形をとることができ、そして懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前に適当な担体、例えば滅菌した発熱性物質無しの水と共に構成するために、滅菌化固体の滅菌下単離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られた粉末形にあることができる。
【００５９】
経口使用のために適当な水溶液は、水中に活性成分を溶解し、そして所望に応じて適当な着色剤、香味料、安定剤及び濃稠化剤を加えることにより調製されることができる。
経口使用のために適当な水性懸濁液は、天然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような粘性材料又は他の周知の懸濁剤と共に、水中に微粉砕活性成分を分散させることにより造られることができる。
【００６０】
経口投与のために製剤を使用の直前に液体形に変換するために意図される、固体形製剤がまた包含される。そのような液体形は溶液、懸濁液及び乳濁液（エマルジョン）を包含する。活性成分に加えて、そのような製剤は着色剤、香味料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、濃稠化剤、可溶化剤、等を含むことができる。
【００６１】
表皮に局所投与のために、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を、軟膏、クリーム又はローションとして又は経皮貼布として、配合することができる。軟膏及びクリームを、例えば適当な濃稠化剤及び／又はゲル化剤の添加と共に水性又は油性基材を用いて配合することができる。ローションは水性又は油性基材を用いて配合されることができ、そして一般に乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃稠化剤又は着色剤の１種以上をまた、含有するだろう。
【００６２】
口に局所投与するために適当な組成物は、風味づけされた基材、通常スクロース及びアカシア（アラビアゴム）又はトラガカントゴム中に活性剤を含む、ローゼンジ（トローチ、薬用ドロップ）；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア（アラビアゴム）のような不活性基材中に活性成分を含む、パスチリ（トローチ、香錠）；及び適当な液体担体に活性成分を含む口内洗浄液を包含する。
【００６３】
溶液又は懸濁液は、慣用手段、例えば滴下器、ピペット又はスプレーを用いることにより、鼻腔に直接に適用される。本組成物は単一投与形又は多投与形で提供されることができる。
呼吸道への投与は、活性成分をクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガスのような適当な噴射剤を有する加圧パック中に提供するエアゾール配合物の手段によりまた、達成されることができる。エアゾールは都合よくはまた、レシチンのような界面活性剤を含有することができる。薬剤の投与量を、計量バルブを設けることにより制御することができる。
【００６４】
別法として活性成分は、乾燥粉末、例えばラクトース、でんぷん、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなでんぷん誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適当な粉末基材中の化合物の粉末混合物の形で提供されることができる。都合よくは粉末担体は鼻腔中でゲルを形成するだろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は粉末が吸入器により投与されることができるブリスターパック（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋｓ）において単位投与量形で提供されることができる。
【００６５】
経鼻組成物を包含する呼吸道への投与のために意図される組成物において本化合物は、例えば５ミクロン以下の程度の小さな粒子寸法を一般に有するだろう。そのような粒子寸法を、当業界に知られている手段、例えば微粉状化により得ることができる。
所望の場合、活性成分の持続放出を提供するために適した組成物を使用することができる。
【００６６】
本製薬製剤は、単位投与量形にあるのが好ましい。そのような形態において、その製剤は適当な量の活性成分を含有する単位投与量に小区分に分けられる。単位投与量形は包装された製剤であることができ、その包装は包装された錠剤、カプセル及び小瓶又はアンプル中の粉末のような個々の量の製剤を含有する。また単位投与量形は、それ自体のカプセル、錠剤、カシェ剤（オブラート）又はローゼンジ（トローチ、舐剤）であることができるか、又はそれは包装された形での任意のこれらの適当な数のものであることができる。
【００６７】
経口投与のための錠剤又はカプセル、及び静脈内投与及び連続注入のための液体が好ましい組成物である。
配合及び投与のための技術についてのさらに詳細を、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ペンシルベニア州、イーストンのＭａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．発行）の最も最近の版に見い出すことができる。
【００６８】
治療的に有効な投与量は、症状又は容態を改善する活性成分の量を表す。治療的効能及び毒性、例えばＥＤ５０及びＬＤ５０は、細胞培養又は実験動物においての標準の薬理学的方法により決定されることができる。治療効果と毒性作用との間の投与量比は、治療指数であり、そして比ＬＤ５０／ＥＤ５０により表されることができる。大きな治療指数を示す製薬組成物が好ましい。
【００６９】
投与される量は、勿論、治療される個人の年齢、体重及び容態ならびに投与の経路、投与形及び治療方式、そして所望される結果に注意深く調節されなければならず、そして正確な投与量は、勿論開業医により決定されるべきである。
【００７０】
実際の投与量は、治療される病気の種類及び重症度により左右され、そして医師の自由裁量内にあり、そして所望の治療効果を生成するために、本発明の特定の状況への投与量の滴定により変化させることができる。しかしながら、現在では個々の投与当たり、活性成分の約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する製薬組成物が治療処置のために適当であると考えられる。
【００７１】
活性成分を、１日当たり１回投与又は数回投与で投与することができる。満足すべき結果を、或る場合においては０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．程の低さの投与量で得ることができる。投与量範囲の上限は現在では、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であると考えられる。好ましい範囲は約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。
【００７２】
治療方法
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、貴重なニコチン性及びモノアミン受容体モジュレーターであり、それ故に、コリン作動性機能障害を包含する或る範囲の疾患ならびにｎＡＣｈＲモジュレーターの作用に応答性の或る範囲の障害の治療のために有用である。
【００７３】
他の面において、本発明は、疾患、障害又は容態がコリン受容体のモジュレーション（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）に応答性である、ヒトを包含する生きている動物体の疾患又は障害又は容態の治療、予防又は緩和の方法を提供し、その方法は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体の有効量を、治療、予防又は緩和を必要としているヒトを包含するそのような生きている動物体に投与することを含む。
【００７４】
好ましい態様において、疾患、障害又は容態は、中枢神経系に関する。
本発明に従って意図される好ましい医療指針は上に記載された指針である。
【００７５】
適当な投与量範囲は、通常のような、投与の正確な様式、投与される形態、投与が向けられている指針、包含される患者、包含される患者の体重、そしてさらに担当の医師又は獣医師の優先選択性及び経験に依存して毎日０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは毎日１０〜５００ｍｇ、さらに好ましくは毎日３０〜１００ｍｇ内にあると現在は考えられる。
【実施例】
【００７６】
本発明は、以下の例に言及してさらに例示され、それらの例は特許請求されたような本発明の範囲に対していかなる方法であっても限定することが意図されない。
例  １
調製例
空気感受性化学剤又は中間体を包含する全ての反応を、窒素下及び無水溶媒中で行った。一連の操作方法において、硫酸マグネシウムを乾燥剤として使用し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。
【００７７】
エチル−２−ピペラジン−３−オンアセテートから出発して、文献（例えば、ＷＯ２００４／０２４７２９）に従って、１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を調製した。
【化７】
2011513461.tif 000009
【００７８】
方法Ａ
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル  フマル酸塩（化合物Ａ１）
クロロぎ酸４−ブロモフェニル（０．６４ｇ、２．７０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｇ、８．１０ミリモル）を、１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（０．５０ｇ、２．７０ミリモル）及びジオキサン（２０ｍｌ）の混合物に加え、そして１５時間、室温でかき混ぜた。該混合物にエタノール（５ｍｌ、９９．９％）を加え、そして室温で４日間かき混ぜた。水性水酸化ナトリウム（３０ｍｌ、１Ｍ）を加え、そしてその混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。溶媒としてクロロホルム、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、無定形の固体として生成物を得た。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加により対応する塩を得た。収量１８０ｍｇ（２７％）。〔Ｍ＋Ｈ〕＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３１１，０３９７Ｄａを示す。計算値３１１，０３９５１６Ｄａ、偏差０．６ｐｐｍ。
【００７９】
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボン酸４−ヨード−フェニルエステル遊離塩基（化合物Ａ２）は、方法Ａに従って造られた。〔Ｍ＋Ｈ〕＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３５９．０２４２Ｄａを示す。計算値３５９．０２５６７８Ｄａ、偏差−４．１ｐｐｍ。
【００８０】
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボン酸４−フェノキシ−フェニルエステルフマル酸塩（化合物Ａ３）
は、方法Ａに従って造られた。〔Ｍ＋Ｈ〕＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３２５．１５３６Ｄａを示す。計算値３２５．１５５２１８Ｄａ、偏差−５ｐｐｍ。
【００８１】
Ｎ−［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−ベンズアミド  フマル酸塩（化合物Ａ４）
ＤＭＥ（２０ｍｌ）に溶解された（２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−ピリミジン−５−イルアミン（０．５２ｇ、２．５ミリモル）を室温で塩化ベンゾイル（０．４６ｇ、３．３ミリモル）とＤＭＥ（３０ｍｌ）との混合物に滴下して加えた。水性水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、１Ｍ）を加え、そしてその混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。溶媒としてクロロホルム、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて粗製生成物を得た。収量７００ｍｇ（８９％）。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加により対応する塩を得た。収量６９８ｍｇ（８０％）。〔Ｍ＋Ｈ〕＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３１０，１６６Ｄａを示す。計算値３１０，１６６７８５Ｄａ、偏差−２．５ｐｐｍ。
【００８２】
２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−ピリミジン−５−イルアミン（中間体化合物）
４−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．７３ｇ、３．１０ミリモル）、炭素上のパラジウム（０．６０ｇ、１０％）及びエタノール（５０ｍｌ）の混合物を水素下でかき混ぜた。その混合物をセライトに通過させてろ過し、そして蒸発させた。収量５３０ｍｇ（８３％）。
【００８３】
４−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体化合物）
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（３．０ｇ、１６．２ミリモル）、２−クロロ−５−ニトロピリミジン（２．６ｇ、１６．２ミリモル）、トリエチルアミン（６．８ｍｌ、４８．６ミリモル）及びジオキサン（４０ｍｌ）の混合物を一夜室温でかき混ぜた。水性水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、１Ｍ）を加え、そしてその混合物をクロロホルム（６０ｍｌ）で抽出した。溶媒としてクロロホルム、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて粗製生成物を得た。収量７４０ｍｇ（１９％）。
【００８４】
例  ２
ネズミ脳における３Ｈ−α−ブンガロトキシン結合のインビトロ阻止
ニコチン性受容体のα７−サブタイプへの結合に対する化合物の親和性が、例えばＷＯ  ２００６／０８７３０６に記載されたように本質的に行われた標準のアッセイにおいて測定確認されることができる。このアッセイにおいて試験値はＩＣ５０（５０％だけ３Ｈ−α−ブンガロトキシンの特異的結合を阻止する被験物質の濃度）として示される。
【００８５】
本発明の化合物は低いマイクロモル範囲においての活性を示し、本発明の好ましい化合物は１マイクロモル未満範囲の活性を示す（即ち１μＭより低いＩＣ５０を有する）。
【国際調査報告】
2011513461.tif 000014
2011513461.tif 000015
2011513461.tif 000016
2011513461.tif 000017
2011513461.tif 000018