(57)【要約】活性剤としてのミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体を含有し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで溶解されたときおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏの投与の際に、二相性放出特性を示す、徐放性医薬組成物が提供される。その組成物は、薬物濃度が長時間にわたる持続時間の間、常に治療有効濃度（ＥＣ）を上回るように薬物放出をする。さらに、薬物の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と薬物の最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）との差および、同様に、（（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖｇ）として定義されるフラックスが最小である。本発明はまた、そのような製剤組成物を調製する方法、およびそのような組成物を使用する予防および／または治療方法を提供する。
2011513391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤としてのミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはこれらの誘導体と、少なくとも１つの放出調節材料と、所望により、１または２以上の薬学的に許容しうる添加剤とを含有し、該組成物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで溶解されたとき、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏの投与に際して、延長された持続時間中ずっと薬物の濃度が治療有効濃度（ＥＣ）以上に維持されるように、薬物を多相放出する特性を表す徐放性医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、１２時間までの薬物の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｏ−１２）が１２から２４時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ１２−２４）と比較的近くなり、それによって活性剤の治療濃度がより長い持続時間中維持されるように、ミコフェノラートを二相／多相放出する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＡＵＣ０−１２のＡＵＣ１２−２４に対する比が約４：１から約１：１であり、それによって活性剤の治療濃度がより長い持続時間中維持される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
ＡＵＣ０−１２のＡＵＣ１２−２４に対する比が約３：１から約１：１であり、それによって活性剤の治療濃度がより長い持続時間中維持される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ＡＵＣ０−１２のＡＵＣ１２−２４に対する比が約２．５：１から約１：１であり、それによって活性剤の治療濃度がより長い持続時間中維持される、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、薬物の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と薬物の最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）との間の差、および、順に、ここで（（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖｇ）で規定されるフラックスが比較的少なく、かつ、曲線下面積（ＡＵＣ）が実質的に延長された時間中実質的に変化しない、平坦な薬剤放出特性を延長された時間中提供するような方法で薬物を放出することができる、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
活性剤があらかじめ定められた時間中ずっと二相性放出特性を表し、第一の相が即時放出相であり、逆に第２の相が持続放出相である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
薬物であるミコフェノラートの二相性放出を提供する前記組成物が、薬物の部分の胃腸管への即時放出が作用の急速な出現を提供すること、およびその後。薬物の残りの部分の持続放出が延長された作用を延長された時間の間提供する、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
第１相における迅速な放出が作用の即時発現を誘導し、第２相における持続放出が血中薬物濃度が、投与後同じ時間の時に、延長された期間中、適切かつ望ましい治療レジメンを維持する目的で、ピーク濃度またはそれ以下ではあるが即時放出剤形によって得られる濃度よりも高く維持されるようにする、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
長い持続時間の間、薬物の治療有効濃度を維持するために、持続放出の開始の後の間での薬物の持続放出と同時の持続作用を提供するための薬物の部分の持続放出を許す、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
薬物であるミコフェノラートの二相性放出を示す前記組成物が、長い持続時間の間の持続作用を提供するための薬物部分の持続放出と、それに続く薬物部分の即時放出とを許す、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
薬物であるミコフェノラートの二相性放出を示す前記組成物が、活性剤としてのミコフェノラートの約７０％から９９％ｗ／ｗの範囲で存在する長い持続時間の間の持続作用を提供するための薬物部分の持続放出と、それに続く薬物部分の即時放出とを許す、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
薬物であるミコフェノラートの二相性放出を示す前記組成物が、薬物部分の即時と、それに次ぐ、薬物部分の持続放出を許して、長い持続時間の間の持続作用を提供する、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
薬物であるミコフェノラートの二相性放出を示す前記組成物が、活性剤としてのミコフェノラートの約７０％から９９％ｗ／ｗの範囲で存在する薬物の部分の即時放出と、それに続く、活性剤としてミコフェノラートの約１％から３０％ｗ／ｗの範囲で存在する、延長された期間の間遅延性作用を提供するための薬物の部分の持続放出を許す、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで溶解されたときおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏの投与の際に、ｐｈ非依存性二相性放出特性を示す、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、（ａ）即時性および遅延性放出特性を示す薬物の多相放出特性を提供する、（ｂ）作用の早期発現のための初期の最初のパルスを提供する薬物の濃度勾配被覆および放出調節材料の濃度勾配被覆を構成する、経口調節薬物送達系を含むペレット剤、シード、コアもしくはビーズ、グラニュール、カプセルまたは錠剤／ミニタブレット剤の剤形である、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記放出調節材料が、前記第２相において、遅延性または持続性放出を示す、親水性、疎水性もしくは事実上の両親媒性またはこれらの混合物である請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物がカプセル剤、錠剤／ミニタブレット剤、多層錠剤／ミニタブレット剤または多層被覆錠剤／ミニタブレット剤からなってよい、請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記放出調節ポリマーが、ｐＨ依存性ポリマー、ｐＨ非依存性ポリマー、ガム、脂質剤およびこれらの混合物を含む群から選択されるポリマー性材料を含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
前記ｐＨ非依存性ポリマーが、アルギナート、カルボマー、プロピオン酸セルロース（低、中もしくは高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、三酢酸セルロースもしくはメタクリル酸ポリマーまたは単独でもしくは組み合わせて使用されるこれらの混合物を含む群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ｐＨ非依存性ポリマーが、アクリラートもしくはメタクリラートポリマー、またはセルロース酸ポリマー；可溶性もしくは不溶性ポリマー；膨潤性ポリマー；親水性ポリマー；疎水性ポリマー；カルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなイオン性ポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような非イオン性ポリマー；アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、デキストリン、寒天、カラギーナン、ペクチン、フルセララン、デンプンおよびデンプン誘導体、ならびにこれらの混合物を含む群から選択される合成もしくは天然多糖類；セルロース酸ポリマー、メタクリラートポリマー、第４級アンモニウム基を持つアクリラートとメタクリラートとの共重合体（ユードラジット）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセタートポリマー（ＰＶＰ−ＰＶＡ）共重合体、エチルセルロース、セルロースアセタート、ポリ（アルキルメタクリラート）、ポリ（イソデシルメタクリラート）、ポリ（ラウリルメタクリラート）、ポリ（フェニルメタクリラート）、ポリ（アルキルアクリラート）、ポリ（オクタデシルアクリラート）、ポリ（エチレン）、ポリ（アルキレン）、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（アルキレンテレフタラート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（ビニルアセタート）、ポリ（塩化ビニル）およびポリウレタンまたは単独でもしくは組み合わせて使用されるこれらの混合物を含む群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ガムが、キサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、カラギーナンガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、アカシアガム、トラガカントガム、寒天およびこれらに類するものまたはこれらの混合物を含む群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記脂質剤が、コンプリトール  ＡＴＯ８８８、コンプリトール  ＨＤ  ＡＴＯ  ５などのようなベヘン酸グリセリル；水素化ヒマシ油、例えばルブリタブＲ、のような水素化植物油；プレシロールＲ  ＡＴＯ  ５などのようなパルミトステアリン酸グリセリル、またはこれらの混合物を含む群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
即時放出部分と遅延性または持続性放出部分とが同時に、しかし別々に二相性または多層性放出を与えるために投与されるキットとして投与されてよい、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
前記持続性または遅延性放出錠剤が即時放出錠剤を拡散を制限するようなポリマー被覆で被覆することによって調製される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
遅延性または持続性放出ペレット剤と即時放出ペレット剤と混合物を含むカプセル剤の剤形であってよい、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、マトリクス中に包埋された薬物を含有する多数の遅延性または持続性放出被覆ペレット剤を含む錠剤の剤形であってよい、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、（ｉ）薬物および親水性ポリマー（好ましくはセルロース誘導体）を含有する１または２の遅延性または持続性放出層と、（ｉｉ）薬物を含有する１または２以上の即時放出層と、ことによると（ｉｉｉ）薬物を含有しないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースのような親水性ポリマー、ラクトース、ソルビトール、マンニトールのような可溶性希釈剤、または親水性ポリマーおよび可溶性添加剤を含有し、遅延性または持続性放出層からの薬物の放出を調節する別の層とを含む多層錠剤の剤形であってよい、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物。各層は、当業者に知られるように、圧縮、滑沢、結合、その他のために適切な特性を付与するように、他の添加剤を含有する。
【請求項２９】
前記組成物が、（ｉ）薬物およびミコフェノラートとして、所望により、薬学的に許容しうる添加剤を含有するコアと、（ｉｉ）このコアからの低速放出を提供するポリマー被覆層と、（ｉｉｉ）剤形の液体との接触時に急速にまたは即時に放出される薬物を含有する被覆層とを含む多重被覆錠剤の剤形であってよい、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
本発明の二相徐放性送達系が（１）活性剤としてのミコフェノラートもしくはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはこれらの誘導体を、所望により、薬学的に許容しうる添加剤とともに含む個々のグラニュール、パーティクル、ビーズまたはコアの形態の第１相と、（２）内側の固形粒子相のグラニュール、パーティクル、ビーズまたはコアが分散され、包埋されている外側の固形連続相であって、前記組成物がｉｎ  ｖｉｔｒｏで溶解されるときに二相性放出特性を示す、１または２以上の親水性、疎水性もしくは両親媒性材料またはこれらの混合物からなる持続性、遅延性もしくは徐放性の材料で主として形成される外側の固形連続相からなる第２相とを含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
前記薬学的に許容しうる添加剤が、希釈剤；崩壊剤；結合剤；増量剤；充填剤；有機酸；着色剤；安定化剤；保存剤；滑沢剤；流動促進剤／固結防止剤；キレート化剤；賦形剤；安定化剤；保存剤；親水性ポリマー；溶解促進剤；浸透圧調節剤；ｐＨ調節剤；酸化防止剤；浸透圧剤；キレート化剤；増粘剤；湿潤剤；乳化剤；酸；糖アルコール；還元糖；非還元糖；およびこれらの単独でまたは組み合わせて使用されるものを含む添加剤の群から選択される、請求項１〜３０のいずれかに記載の組成物。
【請求項３２】
前記組成物が酸化防止剤、少なくとも１つの湿潤剤、少なくとも１つの錯化剤、脂質および脂質等、またはこれらの混合物をさらに含有してもよい、請求項１〜３０のいずれかに記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が被覆された形であってもよい、請求項１〜３１のいずれかに記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、薬物部分を小さな錠剤の形で含む、錠剤中に錠剤が入った錠剤の剤形であってもよい、請求項１〜３３のいずれかに記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物が以下の工程からなる方法によって調製される、請求項１に記載の組成物：
ｉ）．    活性剤であるミコフェノール酸ナトリウムを、疎水性もしくは親水性またはこれらの混合である、少なくとも１つの放出調節材料と一緒に処理する工程、
ｉｉ）．  所望により、他の活性剤を加える工程、
ｉｉｉ）．所望により、１または２以上の薬学的に許容しうる添加剤を加える工程、および
ｉｖ）．  適切な剤形に製剤する工程。
【請求項３６】
特に、例えば、移植後の、期間、組織もしくは細胞の同種移植または異種移植の拒絶反応の治療および／または予防のための、免疫抑制剤の適用がある疾患／障害の予防、改善および／または治療のような管理、または免疫を介する疾患（自己免疫疾患）の管理のために、請求項１に記載の医薬組成物を使用する方法であって、それを必要とする患者に活性剤としてミコフェノール酸ナトリウムの薬学的有効量を含有する組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項３７】
医薬としての使用のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項３８】
特に、移植後のような、器官、組織もしくは細胞の同種移植または異種移植の拒絶反応のための、免疫抑制剤の適用がある疾患／障害の予防、改善および／または治療のような管理、または免疫を介する疾患（自己免疫疾患）の管理のためのミコフェノール酸ナトリウムの薬学的有効量を医薬の製剤中に含有する、請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３９】
１日１回または１日２回の投与、好ましくは１日１回の投与を予定される、請求項１〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４０】
実施例によって本明細書中に実質的に記載および説明される医薬組成物および医薬組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性剤としてのミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体を含有し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで溶解されたとき、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏでの投与時に二相性放出特性を示す徐放性医薬組成物に関する。その組成物は、即時放出部分（ＩＲ）と、少なくとも一つの延長放出部分とを必須として含み、長い持続時間の間、常に、薬物濃度が治療有効濃度（ＥＣ）以上であるが中毒濃度（ＴＣ）未満に維持されるような薬物放出を提供する。さらに、薬物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と薬物の最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）との差、および（（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖｇ）と定義されるフラックスが、Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（ミコフェノール酸ナトリウム）のようなミコフェノラートの認可された組成物と比べて比較的小さい。さらに、本発明の組成物は、前記活性剤の生物学的利用性／効能を低下させることなく、胃腸副作用を引き起こす機会を実質的に緩和または少なくとも軽減するような方法で、ｉｎ  ｖｉｖｏでミコフェノラートを放出するようにデザインされている。本発明は、また、そのような剤形の組成物を調製する方法と、およびそのような組成物を使用する予防および／または治療方法とを提供する。本発明の組成物は安全、有効および忍容性が良好であり、免疫抑制剤によって示される疾患／障害の予防、改善および／または治療のような管理のために、例えば、移植後の、特に臓器、組織または細胞の同種移植または異種移植の拒絶の治療または防止のために、または免疫を介する疾患（自己免疫疾患）の管理のために、有用である。
【背景技術】
【０００２】
ミコフェノール酸（ＭＰＡ）は、１８９６年に最初に単離され、潜在的な商業的関心のある薬として、大々的に研究されている。抗腫瘍、抗ウイルス、免疫抑制、抗乾癬、および抗炎症活性を持つことが知られている［例えば、非特許文献１およびそこで引用されている文献を見よ］。ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）のようなＭＰＡの誘導体は、ＵＳおよびその他の国で、ＣｅｌｌＣｅｐｔのブランド名の下で、臓器または組織の移植の拒絶の治療または予防のための即時放出剤形の免疫抑制剤として売られてきた。ミコフェノール酸ナトリウムを含有する遅延放出医薬組成物（Ｍｙｆｏｒｔｉｃ）が、合衆国内で販売認可されている。ミコフェノール酸ナトリウムは治療効果の上で、等モルのＭＰＡ服用量でＭＭＦに相当することがその研究において結論されている。７６９．４ｍｇのミコフェノール酸ナトリウムは、１０００ｍｇのＭＭＦと等モル量のＭＰＡを含有する［非特許文献２］。ミコフェノール酸ナトリウムは、例えば、特許文献１において、公知である。特許文献２、３および４は、ミコフェノール酸塩を含有し、腸溶コーティングされ、それによってミコフェノール酸塩の胃での放出を防止して、ミコフェノール酸塩を上部腸管内で放出する医薬組成物を記載する。しかし、そのようなミコフェノラートの組成物を製造することの制限は、腸溶コーティングは副作用を防止するために薬物の胃での放出を防止することを意図しているが、４２３人のデ・ノボの腎臓同種移植患者における臨床研究結果は、胃腸（ＧＩ）有害事象はミコフェノール酸ナトリウムで７９．８％、ＭＭＦ（Ｐ＝ＮＳ）で７７．１％であり、ＧＩ毒性に伴う用量減少、中止、または中断の頻度も同等であった。
【０００３】
【表１】
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【０００４】
第１表：患者の２０％に報告された、管理された新規および維持腎臓研究における有害事象（％）
【０００５】
観察されたＭＭＦによる胃腸作用は、Ｂｅｈｒｅｎｄらにより検証された（非特許文献４）。著者らにより、ＭＭＦの胃腸有害作用は、効能がＡＵＣに関係するのに対して、主に活性部分、すなわちＭＰＡのＣｍａｘに関係することが結論された。数人の他の著者もまた、ＭＰＡの血漿濃度（Ｃ３０）と副作用との間に相関があることを報告している（非特許文献４）。
【０００６】
ＭＭＦおよびＥＣ−ＭＰＳ（第１表）の有害作用におけるわずかな相違は、両方のケースにおけるＭＰＡの高いＣｍａｘ値のためであると考えることができる。ＭＭＦ（１ｇ  ｂ．ｉ．ｄ）およびＥＣ−ＭＰＳ（７２０ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ）に対するＣｍａｘ値は、それぞれ、２１．３μｇ／ｍＬおよび１８．９３μｇ／ｍＬであることが判明した（非特許文献５）。
【０００７】
したがって、ピーク（Ｃｍａｘ）およびトラフ（Ｃｍｉｎ）におけるより少ない薬物濃度の差、より少ないフラックスならびにより良い患者のコンプライアンスを達成するために付随する副作用が実質的にない長い持続時間の間薬物の治療濃度を提供することで所望の生物学的利用性を達成するために、薬物であるミコフェノラートをＧＩＴ全体にわたって徐放性放出する好適な剤形を開発することに対する満たされないニーズが依然として存在する。さらに、活性剤の治療濃度がより長い持続時間の間維持されることを保証するために、１２時間までの薬物血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−１２）が１２−２４時間の薬物血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ１２−２４）にできる限り近いようなミコフェノラートの二相性／多相性放出を提供することができる組成物を開発する必要がある。本発明はそのようなミコフェノラートの組成物を提供する。
【０００８】
特許文献５は、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグを徐放形で含有する組成物を開示する。そのような組成物は、腸での薬物分配を向上し、薬物の腸管への送達を遅延することを意図している。グラニュール、ペレット剤、ビーズおよびミニ錠のような多粒系が開示されている。急速崩壊錠剤に圧縮された被覆されたペレット剤およびグラニュールもまた開示されている。しかし、ミコフェノール酸ナトリウムの持続放出を特に、ＧＩＴ全体で提供するための非被覆または被覆のいずれかの単一ユニット剤形は開示されていない。さらに、前記刊行物の多粒子系は、錠剤のような圧縮剤形として製造されると、圧縮機における圧縮力の適用が、被覆された複数ユニットの破裂を招き、全ユニット（ペレットまたはグラニュール）にわたる被覆層の均質性の喪失という結果になり、かくして不定で予測不可能な活性剤のそのような圧縮剤形からの放出を生じる。さらに、ペレットまたはグラニュールのような多数のユニットが、患者に経口投与されると、不快でざらついた感覚を口内に引き起こし、口腔内にくっつくので飲み込むのが困難であるから、その発明の多粒子系は患者コンプライアンスを欠く。またさらに、そのような多粒子系は、組成物中に追加の味覚隠ぺい剤を使用することを要する。
【０００９】
特許文献６は、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグを、組成物が口内、胃または小腸で崩壊または溶解して腸溶被覆された多粒子を与えるような多粒子剤形で含有する組成物を記載する。そのような組成物は、ＧＩＴ全体にわたる一様な持続放出を提供しない；そのかわり、それは薬物を腸においてのみ放出する。さらに、多粒子径からの薬物放出は、ｉｎ  ｖｉｖｏの投与の際にそのような系の挙動を予め定めることおよび／または制御することがきわめて困難であるため、一般に、一様ではない。
【００１０】
経口薬物送達系は、その消化管通過の間の、ｐＨ、かきまぜ強度、胃内容排出時間および胃腸液の組成などのＧＩ管内部の非常に変化しやすい条件の広い範囲に曝露される。したがって、好適な徐放性薬物送達系の構築は、処方面と同等以上に、消化管の物理化学的および生理学的な環境を考慮すべきである。公知の調節性、持続性または遅延性放出製剤に対する従来の経口アプローチは、胃または小腸上部に「吸収ウインドウ」を持つ各種薬物に適用されない。さらに、薬物を二相で放出し、それによってよりよい治療効果を達成する徐放性剤形を製造することは有利である。
【００１１】
先行技術文献のレビューは、活性剤としてのミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体を含有する徐放性医薬組成物について、製剤は、現在まで、認可されていないということを明らかにしている。先行技術に開示されたミコフェノラート製剤は、特に、前に考察されたように、いくつかの欠点を持つ多粒子および／または腸溶被覆（遅延放出）系である。それゆえ、良好な患者利便性および受容性を有する経口投与のための、商業的に許容しうる、好ましくは単一投与剤形の製剤に対するニーズは依然として存在する。また、特に、１日１回投与の、作用の早期発現のための即時放出される薬物の部分と作用の長期持続のための遅延放出される薬物の部分とをもつ実質的に高用量の前記活性剤を含有する、徐放性ミコフェノラート組成物を開発するまだ対処されていないニーズが存在する。また、そのような組成物は、実質的に、患者間および患者内でばらつきがあるべきではない。特に、安定で経口投与に際して飲み込みやすく、かなりの生物学的利用性を持ち、忍容性が良好で安全で、かつ治療効果のための薬物放出を示す、経口徐放性ミコフェノラート組成物を開発することに対するニーズが依然として存在する。また、薬物濃度が治療有効濃度（ＥＣ）以上に長い持続時間の間維持されるように薬物を放出することができる、予防および／または治療の使用のためのミコフェノラートを含有する経口徐放性医薬組成物を開発するニーズが存在する。さらに、薬物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と薬物の最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）との間の差、および、次には、ここに（（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖｇ）と定義されるフラックスが比較的小さく、それゆえ、Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（ミコフェノール酸ナトリウム）のようなミコフェノラートの承認された組成物と比べて、曲線下面積（ＡＵＣ）が実質的に変化しないままである、平坦な薬物放出特性を長い持続時間の間提供すべきである。さらに、本発明の組成物は、薬物の生物学的利用性を損なうことなく、連関する胃腸副作用を引き起こす可能性を実質的に軽減または少なくとも減少するように、ｉｎ  ｖｉｖｏでミコフェノラートを放出するようにデザインされている。
【００１２】
ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）は、同種腎移植を受けた患者および同種心移植を受けた患者の臓器拒絶の予防に適応がある。それは、シクロスポリンおよびコルチステロイドと同時に使用される。しかし、その有効性にもかかわらず、ＭＭＦによる免疫抑制療法は、その耐容性によって、制限されている。ミコフェノール酸ナトリウムの腸溶被覆製剤（ＥＣ−ＭＰＳ）は、ＭＭＦと対比して、類似の硬化および安全性を持つ。プロドラッグであるＭＭＦから胃へのミコフェノール酸（ＭＰＡ）の急速放出の代わりに、腸溶被覆がＭＰＡの小腸への遅延放出を可能にする。ＭＭＦ（血液およびリンパ系の疾患  ４２．４％、便秘  ３９．５％、吐き気  ２７．１％、下痢  ２４．８％、嘔吐  ２０％、尿道感染  ３３．３％、ＣＭＶ感染  １８．１％）と比較したとき、ＭＰＳの有害効果（血液およびリンパ系の疾患  ４１．８％、便秘  ３８％、吐き気  ２９％、下痢  ２３．５％、嘔吐  ２３％、尿道感染  ２９．１％、ＣＭＶ感染  ２０．２％）において顕著な相違は報告されていない［ｗｗｗ．ｒｘｌｉｓｔ．ｃｏｍ］。ミコフェノラートの通常の推奨される用量は、１日あたり１〜３ｇである。活性部分であるミコフェノール酸を１８０および３６０ｍｇ含有する現在市販されている即時放出錠剤組成物を使用すると、１日用量３．０ｇを投与される患者は、毎日、約６錠を飲むことが要求され、患者の不便とノンコンプライアンスのもととなる。推奨用量に従えば、少なくとも２錠が１日２回投与される必要があり、患者コンプライアンス問題につながる。それゆえ、ミコフェノラートの徐放性／調節放出組成物は、患者コンプライアンスを明確に増大するだろう。
【００１３】
ミコフェノラートの有害効果（ＡＥ）プロファイルは比較的良性であるが、胃腸ＡＥは重要な問題である。下痢、腹痛、吐き気、嘔吐、胃腸感染など（非特許文献６）を含むこれらのＡＥは、免疫抑制の増加によって、作用の様式によって、および特に他の免疫抑制剤との相互作用によって、部分的に説明される。ＭＰＡの高い局所的濃度は、全身曝露を反映しないが、胃腸有害効果に寄与するかもしれない（非特許文献７）。シクロスポリンもまた、ＭＰＡの局所的高濃度に寄与するかもしれない（非特許文献６）。さらに、腸肝循環が、高いＭＰＡ濃度を招来するのかもしれない。いくつかの研究では、胃腸ＡＥによるミコフェノラートの使用中止が、ミコフェノラートの投与に大いに関係していた。それゆえ、免疫抑制剤の活性は総曝露量、つまり薬物血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）に関係するのに対して、すべての有害事象は、薬物のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）に関係しているようである。この関係は、胃腸有害効果の管理のための機会を提供する（非特許文献４）。非特許文献８は、ＭＰＡについて低いＡＵＣの患者は、高い標的濃度が毒性を増大しうるのに対し、移植拒絶を経験する高いリスクがあると結論した。また、長期間にわたる薬物のトラフ血漿濃度（Ｃｍｉｎ）レベル（約２μｇ／ｍＬ）の維持が、拒絶を防止するために必要である（非特許文献９〜１１）。
【００１４】
定常期ＭＰＡ濃度は、移植患者における急性拒絶リスクの前兆である。投与間隔ＭＰＡ  ＡＵＣ値を増加することによって急性拒絶リスクを低くするという事実は、腎臓および心臓移植患者における臨床研究の後ろ向き再評価に基づく。この研究のデータの再評価は、３０〜６０ｍｇ×ｈｒ／ｍLの標的範囲内の移植患者の維持が、併用療法がシクロスポリンおよびコルチステロイドであったと仮定して、急性拒絶リスクを１０％減少することを保証すると結論した（非特許文献１２）。小児腎移植患者における複数の研究機関にまたがった研究で得られたＭＰＡ薬物動態学的データの分析もまた、３０〜６０ｍｇ×ｈｒ／ｍＬの標的範囲が急性拒絶の顕著な低減をもたらし、不必要に高いＭＰＡ濃度への長期間にわたる暴露を回避することを保証すると結論した。ミコフェノール酸のＡＵＣである１５μｇ  ｈ／ｍＬは、最大到達可能効能の５０％をもたらすことが期待されるが、２５μｇ  ｈ／ｍＬおよび４０μｇ  ｈ／ｍＬは、それぞれ、９０％の効能をもたらす（非特許文献１２）。
【００１５】
上記した薬物／活性剤であるミコフェノラートについての事実をすべて考慮すると、持続性または調節された挙動をもつ組成物を単に製造することは有益でない；その代わり、徐放性組成物からの薬物の二相／多相放出が、有効で、安全かつ耐容性のミコフェノラートの剤形を開発するための最善のアプローチであろう。（１日に複数回投与される）即時放出にほぼ近いＡＵＣおよびＣｍｉｎを持つが、即時放出剤形よりも低いＣｍａｘを持つ徐放性剤形を開発するニーズがある。それゆえ、二相／多相プロファイルを生ずる徐放性錠剤組成物が、比較できる１日１回または１日２回製品に対する最良のアプローチであろうことは明白である。そのような製品は、最小有効濃度をより長時間にわたって維持することができ、より低い肉体による拒絶を確実にしよう。さらに、それは有害効果もないだろう。
【００１６】
したがって、所望のＡＵＣおよびＣｍｉｎ値（約２μｇ／ｍＬ）を達成することができる製剤に対するニーズがある。同時に、製剤は、不利な効果が低いように、低いＣｍａｘをもつべきである。これは、二相性放出特性をもつ制御放出製剤を使用して、達成されることができる。本発明の組成物は、上記した諸問題を解決する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】南アフリカ国特許第６８／４９５９号明細書
【特許文献２】米国特許第６０２５３９１号明細書
【特許文献３】米国特許第６１７２１０７号明細書
【特許文献４】米国特許第６３０６９００号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】W. A. Leeら，Pharmaceutical Research，１９９０年，第７巻、ｐ．１６１−１６６
【非特許文献２】S. Gabardiら，Progress in Transplantation，２００４年６月
【非特許文献３】Behrendら，「Adverse Gastrointestinal Effects of Mycophenolate Mofetil Aetiology.」，Incidence and Management，２００１年」
【非特許文献４】Mouradら，「Correlation of mycophenolic acid pharmacokinetic parameters with side effects in kidney transplant patients treated with mycophenolate motifel.」，Clinical Chemistry，２００１年
【非特許文献５】Buddeら，American Journal of Transplantation，２００７年
【非特許文献６】Bgrend，２００１年
【非特許文献７】Van Gelderら，１９９９年
【非特許文献８】Takahashiら，１９９５年
【非特許文献９】Yauら，２００７年
【非特許文献１０】Wollenbergら，１９９８年
【非特許文献１１】Krummeら，１９９８年
【非特許文献１２】Haleら，１９９８年
【発明の概要】
【００１９】
活性剤としてのミコフェノラートおよびその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体と、少なくとも１つの放出調節材料と、所望により、１または２以上の薬学的に許容しうる添加剤とを含有し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで溶解されるとき、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏの投与の際に、活性剤の二相性放出特性を提供する徐放性医薬組成物を提供することが、本発明の課題である。
【００２０】
活性剤としてのミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体を含有し、薬物濃度が治療有効濃度（ＥＣ）以上に長い持続時間中常に維持され、しかもミコフェノラートを用いる治療に伴う１または２以上の胃腸副作用が実質的に軽減または緩和される組成物を提供することが、本発明の課題である。
【００２１】
活性剤としてのミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体を含有し、１２時間までの薬物血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−１２）が１２−２４時間の薬物血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ１２−２４）にできるだけ近く、それによってより長い持続時間の間、活性剤の治療濃度が維持されることを確実にするようなミコフェノラートの二相性／多相性放出を提供する経口徐放性医薬組成物を提供することが、本発明の別の課題である。
【００２２】
さらに、活性剤としてのミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体を含有し、ＡＵＣ０−１２のＡＵＣ１２−２４に対する比が約４：１から約１：１であり、それによってより長い持続時間の間、活性剤の治療濃度が維持されることを確実にする徐放性医薬組成物を提供することが、本発明の課題である。
【００２３】
活性剤としてのミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体を含有し、ＡＵＣ０−１２のＡＵＣ１２−２４に対する比が約３：１から約１：１であり、それによってより長い持続時間の間、活性剤の治療濃度が維持されることを確実にする徐放性医薬組成物を提供することが、本発明の別の課題である。
【００２４】
活性剤としてのミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体を含有し、ＡＵＣ０−１２のＡＵＣ１２−２４に対する比が約２．５：１から約１：１であり、それによってより長い持続時間の間、活性剤の治療濃度が維持されることを確実にする徐放性医薬組成物を提供することが、本発明の好ましい課題である。
【００２５】
活性剤としてのミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体を含有し、曲線下面積（ＡＵＣ）が実質的により長い持続時間の間実質的に変化しないままである長い持続時間の間、薬物の最大血漿濃度薬物（Ｃｍａｘ）と薬物の最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）との間の差、および（（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖｇ）で定義されるフラックスが比較的小さく、平坦な放出特性を提供することができるように薬物を放出することができる徐放性医薬組成物を提供することもまた、本発明の好ましい課題である。
【００２６】
活性剤としてのミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体を含有し、薬物がｉｎ  ｖｉｖｏで長い持続時間の間、薬物の生物学的利用性を低下させることなく、いかなる付随する胃腸副作用の可能性も実質的に緩和または少なくとも低減するように、放出される徐放性医薬組成物を提供することが、本発明の別の課題である。
【００２７】
活性剤としてのミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体と、少なくとも１つの放出調節材料と、所望により、１または２以上の薬学的に許容しうる添加剤とを含有し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで溶解されたとき、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏの投与の際に、活性剤の二相性放出を示し、その二相性放出がｐＨ非依存性である、すなわち、様々なＧＩＴ  ｐＨ  について薬物放出を制限しないように設計されている徐放性医薬組成物を提供することが、本発明の課題である。
【００２８】
ミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体を、第一の相が即時放出相であり、第二の相持続放出相がそれとは逆に持続放出相である、またはこれらとは逆である、二相性放出特性を示す所定の時間にわたって放出されるように改変されたような活性剤として含有する徐放性医薬組成物を提供することが、本発明の別の課題である。
【００２９】
ミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体を活性剤として含有する本発明の徐放性医薬組成物を調製する方法を提供することが、本発明の別の課題である。
【００３０】
免疫抑制剤によって示される疾患／障害の予防、改善および／または治療のような管理のために、特に、例えば、移植後の、器官、組織もしくは細胞の同種移植または異種移植の拒絶反応の治療および／または予防のために、または免疫を介する疾患（自己免疫疾患）の管理のために、薬学的有効量のミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体を活性剤として含有する組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、本発明の組成物を使用する方法を提供することが、また別の課題である。
【００３１】
薬学的有効量のミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体を、免疫抑制剤によって示される疾患／障害の予防、改善および／または治療のような管理のために、特に、例えば、移植後の、器官、組織もしくは細胞の同種移植または異種移植の拒絶反応の治療および／または予防のための、または免疫を介する疾患（自己免疫疾患）の管理のための医薬品の製剤中に含有する医薬組成物の使用を提供することが、本発明のまた別の課題である。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、１日１回または１日２回の投与を、好ましくは１日１回の投与を意図している。組成物は、活性剤であるミコフェノラートナトリウムを、いかなる実質的な薬物に関係する毒性がない、活性剤の予防および／または治療濃度を血漿中で長い持続時間の間、維持するような望ましい方法で放出し、また、簡単で費用効果的な方法で調製されることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、ミコフェノール酸ナトリウムの累積薬物放出を表すグラフである。
【図２】図２は、ミコフェノール酸ナトリウムの累積薬物放出を表すグラフである。
【図３】図３は、ミコフェノール酸ナトリウムの累積および非累積薬物放出を表すグラフである。
【図４】図４は、ミコフェノール酸ナトリウムの累積薬物放出を表すグラフである。
【図５】図５は、ミコフェノール酸ナトリウムの累積薬物放出を表すグラフである。
【図６】図６は、ミコフェノール酸ナトリウムの累積薬物放出を表すグラフである。
【図７】図７は、ミコフェノール酸ナトリウムの累積薬物放出を表すグラフである。
【図８】図８は、実施例３の血漿濃度と時間との関係を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
特に、高用量要求性、高い水溶性と胃（酸性）のｐＨでの不溶性、小腸での吸収が支配的、および腸肝循環経路での再吸収のようないくつかの変わった特性を持つミコフェノール酸ナトリウムのような薬物について、徐放性剤形組成物を開発することは、挑戦的な課題である。しかし、ミコフェノラートについての徐放性剤形は、既存の従来の剤形よりも良好な、または改善された患者コンプライアンスを提供することが期待される。ミコフェノラートの推奨される投薬レジメンの通り、患者は、１日に４錠を飲む必要があり、それは、時には、状態に応じて１日に６錠まで増加する。それゆえ、重さ、外見などのような許容できる錠剤特性をもつ１日１回剤形としてＭＲ剤形を開発することは、非常に望ましく、患者コンプライアンスを明確に改善する。
【００３５】
特に、ミコフェノラートの胃腸（ＧＩ）有害効果はその薬剤での治療に関連する主要な懸案事項である。これらの硬化は、部分的に、免疫抑制の増大によって、作用の様式によって、および特に他の免疫抑制剤との相互作用によって説明される。データによれば、効能はＡＵＣに関連するのに対して、ＧＩ有害効果は主にＣｍａｘに関連することが示唆される。腹部の痛み／不快感、便秘、吐き気、下痢、嘔吐などのようなＧＩ有害効果は、特に、ある時点での活性剤の高濃度のせいである。同時に、活性剤の濃度は、急激に下がり、治療濃度未満に落ち、かくして薬物のもう一度の服用を要求する。即時放出性の従来の剤形のみが治療のために使用されるとき、これは特に事実である。ミコフェノラートを含有する持続放出組成物が投与される他の場合においては、ＧＩ副作用の発生率は即時放出剤形の場合ほど高くはないかもしれないが、しかし、そのような組成物は、薬物の半減期が短く、特に投与後４〜６時間後に、血漿濃度が治療有効濃度未満に急激に低下するので、長時間にわたって活性剤の放出を持続することができない。本発明の組成物は、活性剤の治療有効濃度が長い期間の間維持されるだけではなく、関連するＧＩ有害効果が実質的に最小化されるように、活性剤の一の部分が急速放出部分として製造され、活性剤の他の部分が持続放出部分として製造されている活性剤の二相放出を提供することによって、そのようなドローバックを緩和する。特に、本発明の組成物は、それゆえ、１日１回投与とすることができる。
【００３６】
さらに、ミコフェノール酸ナトリウムのための徐放性剤形の開発は、薬物のｐＨ依存性の溶解度、つまり、ｐＨ６．０以上での薬物の高い溶解度とｐＨ６．０未満での低い溶解度のおかげで挑戦的である。さらに、ロバストで、かつ溶解挙動が消化の状態または胃腸管を通る剤形の通過に依存しない、ミコフェノール酸ナトリウムの徐放性剤形を開発することは挑戦的である。本発明の発明者らは、ミコフェノール酸ナトリウムを含有し、先行技術に対する著しい進歩を表す徐放性組成物を開発することができた。本発明は、ＧＩＴの変化するｐＨを経て通過する間の長時間にわたり、実質的に直線の薬物放出を提供するマトリクス錠剤のような安定な徐放性単一ユニット剤形組成物を提供する。
【００３７】
一定の薬物濃度を理論的に提供するので、一般に、ゼロ・オーダーの放出特性を提供する放出制御医薬製剤が最も望ましいと考えられている。これは、吸収速度等よりもむしろ、排出速度が製剤からの医薬の放出速度に決定的であるという推定に基く。しかしながら、胃で非常によく溶けるわけでもなく、長時間にわたる吸収が望まれるミコフェノラートのような薬物については、二相または多相放出機構は望ましいと考えられ、本発明はそれを提供する。本発明の多相放出は、少なくとも二相での薬物の放出と定義される。例えば、多相放出は、剤形が吸収が最大である小腸上部を通過するときの最初の速い速度とそれに続く遅い速度、および剤形が、吸収が以前よりも小さい腸の末端に移動するときの最終的にそれとは別の速い速度によって特徴づけられる二相放出でありうる。ミコフェノラートを含有する組成物の二相性または多相性放出は、（例えば、製剤が胃および小腸に位置するときに、）作用の急速発現を提供することによって、胃腸管における薬物の吸収速度の変化を補償することができ、（例えば、製剤が大腸に位置するときに）比較的速い放出速度を提供することによって比較的遅い吸収を補償することができるので、有利であると考えられる。
【００３８】
本発明の発明者らは、二相性または多相性放出を提供する、ミコフェノラート、特にミコフェノール酸ナトリウムを含有する単一ユニットの徐放性剤形組成物を設計するため、広範囲にわたる調査および実験を行った。
【００３９】
本発明は、活性剤としてミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはそれらの誘導体と、少なくとも１つの放出調節性材料と、所望により、１または２以上の薬学的に教養しうる添加剤を含有し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで溶解されたとき、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏの投与に際して多相放出プロファイルを示す徐放性医薬組成物を提供する。
【００４０】
ある実施態様では、本発明の組成物は、薬物濃度が長い持続時間の間中常に治療有効濃度（ＥＣ）以上に維持されるように薬物を放出する。別の実施態様では、薬物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）、さらにはフラックスが、Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（ミコフェノール酸ナトリウム）のようなミコフェノラートの承認された組成物に比べて、比較的小さい。別の実施態様では、本発明の組成物は、実質的に長い持続時間の間、曲線下面積（ＡＵＣ）が実質的に変化しない、平坦な薬物放出特性を長い持続時間の間提供する。
【００４１】
本発明のコンテキストにおいて；“薬物放出のフラックス”は薬物の最大治療濃度（Ｃｍａｘ）と最小治療濃度（Ｃｍｉｎ）との差を約２４時間の間の薬物の平均濃度（Ｃａｖｇ）で除したものとして定義される。
【００４２】
【数１】
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【００４３】
ある実施態様では、本発明は、活性剤としてのミコフェノラートまたはその薬学的に許容される塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの誘導体を含有し、その薬物がｉｎ  ｖｉｖｏで長時間にわたって、薬物の生物学的利用性を損なうことなく、関連する胃腸副作用を引き起こす可能性を実質的に軽減もしくは少なくとも減少する徐放性医薬組成物を提供する。安定で経口投与の際に容易に飲み込める経口徐放性ミコフェノラート組成物は、かなりの生物学的利用性を持ち、耐容性が良好で安全であり、治療効果に適した薬物放出を示す。
【００４４】
本発明の好適な実施態様では、ミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはそれらの誘導体活性剤として含有する徐放性医薬組成物は、０−１２時間の薬物血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−１２）が１２−２４時間の薬物血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ１２−２４）に比較的近いような、ミコフェノラートの二相性／多相性放出を提供し、それによって活性剤の治療濃度がより長い持続時間の間維持されることを確実にする。
【００４５】
本発明の一実施態様では、ミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはそれらの誘導体活性剤として含有する徐放性医薬組成物は、ＡＵＣ０−１２のＡＵＣ１２−２４に対する比が約４：１から約１：１であり、それによって活性剤の治療濃度がより長い持続時間の間維持されることを確実にする。
【００４６】
本発明の別の実施態様では、ミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはそれらの誘導体活性剤として含有する徐放性医薬組成物は、ＡＵＣ０−１２のＡＵＣ１２−２４に対する比が約３：１から約１：１であり、それによって活性剤の治療濃度がより長い持続時間の間維持されることを確実にする。
【００４７】
本発明の好適な実施態様では、ミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはそれらの誘導体活性剤として含有する徐放性医薬組成物は、ＡＵＣ０−１２のＡＵＣ１２−２４に対する比が約２．５：１から約１：１であり、それによって活性剤の治療濃度がより長い持続時間の間維持されることを確実にする。
【００４８】
ある実施態様では、本発明は、活性剤が第一相が即時放出相であり、それとは反対に第二相が遅延放出相である、二相性放出特性を示しながら所定の時間中ずっと放出するように調節されているような、ミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはそれらの誘導体活性剤として含有する徐放性医薬組成物を提供する。別の実施態様では、薬物であるミコフェノラートの二相性放出を提供する本発明の組成物は、作用の早期発現を提供するために胃腸管への薬物の一部の即時放出およびその後に長い持続時間中の持続作用を提供するために薬物の残りの部分の持続放出を許す。また別の実施態様では、第一相での急速放出は、作用の即時発現を誘導し、第二相での持続放出は、投薬後の同じ時間に、好適で望ましい治療レジメンを長期環維持することを目的として、薬物血中濃度がピーク濃度またはそれ以下であるが、即時放出剤形で得られる濃度よりも高く維持されることを許す。
【００４９】
別の実施態様では、薬物であるミコフェノラートの二相性放出を示す本発明の組成物は、長い持続時間にわたる持続作用を提供するための薬物の一部の持続放出と、それに続く薬物の一部の即時放出を許す。
【００５０】
別の実施態様では、薬物であるミコフェノラートの二相性放出を示す本発明の組成物は、長い持続時間にわたる持続作用を提供するための、活性剤としてのミコフェノラートの約７０質量％から９９質量％の範囲での薬物の一部の持続放出と、それに続く、活性剤としてのミコフェノラートの約１質量％から３０質量％の範囲での薬物の一部の即時放出を許す。
【００５１】
別の実施態様では、薬物であるミコフェノラートの二相性放出を示す本発明の組成物は、薬物の一部の即時放出と、長い持続時間にわたる持続作用を提供するための薬物の一部の持続放出を許す。
【００５２】
別の実施態様では、薬物であるミコフェノラートの二相性放出を示す本発明の組成物は、活性剤としてのミコフェノラートの約７０質量％から９９質量％の範囲での薬物の一部の即時放出と、長い持続時間にわたる持続作用を提供するための、活性剤としてのミコフェノラートの約１質量％から３０質量％の範囲での薬物の一部の持続放出を許す。
【００５３】
ある実施態様では、急速放出のための製剤中の薬物であるミコフェノラートの少量が製剤中に保持され、そして薬物放出の開始から約３０から１２０分後に放出され、そしてそれゆえ持続放出相に含まれる。同様に、徐放性医薬組成物に含まれる薬物の少量は、約２時間前に放出され、そして、それゆえ、即時放出相の一部を構成する。本発明によれば、約０．１〜２時間以内に溶解される即時放出部分に含まれる薬物の割合は、１用量ユニットの組成物の少なくとも約１質量％から約９０質量％である。
【００５４】
さらに別の実施態様では、本発明は活性剤としてのミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはそれらの誘導体と、少なくとも１種類の放出調節材料と、所望により１または２以上の薬学的に許容しうる添加剤を含有し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶解および／またはｉｎ  ｖｉｖｏの投与の際に、ｐＨ非依存の二相性放出特性を示す徐放性医薬組成物を提供する。
【００５５】
本発明の別の実施態様では、医薬組成物は、（ａ）即時および長時間または持続放出特性の両方を示す薬物の多相放出プロファイルを提供する、（ｂ）作用の急速発現のための初期の最初のパルスを提供する薬物の勾配被覆と、長時間もしくは持続放出を第二相で示す、本質的に親水性、疎水性もしくは両親媒性のものまたはこれらの混合物のような放出調節性材料の勾配被覆とを構成する、経口徐放薬物送達系を含む、ペレット剤、シード、コア、ビーズ、グラニュール、カプセル剤または錠剤／ミニタブレット剤の剤形である。
【００５６】
本発明のまた別の実施態様では、徐放性二相放出性医薬組成物は、カプセル剤、錠剤／ミニタブレット剤、多層錠剤／ミニタブレット剤、多重被覆錠剤／ミニタブレット剤を含んでよい。ミニタブレット剤は、好ましくは、好適なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填される。
【００５７】
本発明の別の実施態様では、第一相もしくは即時放出部分は、例えば、即時放出錠剤もしくはペレット剤、またはカプセル剤もしくは錠剤に製剤されたいくつかのユニット；錠剤中の即時放出マトリクスとして；多層錠剤に組み込まれうる、即時放出層として；多重被覆錠剤もしくはペレット剤中の即時放出被覆層として；等のような医薬即時放出ユニットであってよいが、これに限定されない。本発明の一実施態様では、第二相または長時間もしくは持続放出部分は、長時間もしくは持続錠剤もしくはペレット剤、またはカプセル剤もしくは錠剤に製剤されたいくつかのユニット；多層錠剤に組み込まれうる長時間もしくは持続放出層として；多重被覆錠剤の、長時間もしくは持続放出コアまたは長時間もしくは持続放出被覆層として；崩壊錠剤の中の長時間もしくは持続放出ペレット剤として；等であってもよいが、これらに限定されない。
【００５８】
別の実施態様では、本発明の放出調節性ポリマーは、アルギン酸、カルボマー、セルロースプロピオナート（低、中または高分子量）、セルロースアセタートプロピオナート、セルロースアセタートブチラート、セルローストリアセタート、メタクリル酸ポリマーまたはこれらの混合物のような単独で、あるいは組み合わせて使用されるｐＨ依存ポリマー；アクリラートもしくはメタクリラートポリマー、またはセルロース系ポリマーのようなｐＨ非依存ポリマー；可溶性または不溶性ポリマー；膨潤性ポリマー；親水性ポリマー；疎水性ポリマー；カルシウムカルボキシメチルセルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなイオン性ポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＣＲ）のような非イオン性ポリマー；アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル類、セルロースエステル類、ニトロセルロース、デキストリン、寒天、カラギーナン、ペクチン、フルセララン、デンプンおよびデンプン誘導体、ならびにこれらの混合物のような合成または天然のポリサッカライド；単独で、あるいは組み合わせて使用される、セルロース系ポリマー、メタクリラートポリマー、カルボキシビニルポリマー（カーボポール  ７１Ｇ）、第四級アンモニウム基をもつアクリラートおよびメタクリラートの共重合体（ユードラジット）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセタートポリマー（ＰＶＰ−ＰＶＡ）共重合体、エチルセルロース、セルロースアセタート、ポリ（アルキルメタクリラート）、ポリ（イソデシルメタクリラート）、ポリ（ラウリルメタクリラート）、ポリ（フェニルメタクリラート）、ポリ（アルキルアクリラート）、ポリ（オクタデシルアクリラート）、ポリ（エチレン）、ポリ（アルキレン）、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（アルキレンテレフタラート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（ビニルアセタート）、ポリ（塩化ビニル）およびポリウレタンまたはこれらの混合物；を含む群から選択されるがこれに限定されないポリマー性材料を含む。別の実施態様では、本発明の放出調節性ポリマーは、キサンタンガム、グアーガム、ガムアラビック、カラギーナンガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、アカシアガム、トラガカントガム、寒天などおよびこれらの混合物を含む群から選択されるがこれに限定されないガムである。
【００５９】
本発明のある実施態様では、二相性または多相性放出を与えるために、即時放出部分および長時間または持続放出部分が同時だが個別に投与されるキットにおけるような剤形組成物もまた、本発明に含まれる。即時放出層と持続放出層とを含む二層錠剤、または１もしくは２以上の即時放出錠と１もしくは２以上の長時間もしくは持続放出錠とを含むカプセル剤のような様々な製剤が本発明に含まれる。即時放出錠剤は、薬物またはその塩の混合物を、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトールおよび乳糖のような希釈剤と一緒に直接に圧縮成形することによって製造されてもよい。崩壊剤および滑沢剤のような他の機能性添加剤が加えられてもよい。希釈剤と同様に、これらの機能性添加剤の選択は、当業者によく知られている。一方、錠剤は、薬物またはその塩と、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、および乳糖のような希釈剤との混合物を、水で造粒することによって製造されてもよい。崩壊剤および滑沢剤のような他の機能性添加剤が加えられてもよい。希釈剤と同様に、これらの機能性添加剤の選択は、当業者によく知られている。一方、錠剤は、薬物またはその塩と、好適な希釈剤、崩壊剤および結合性ポリマーとの混合物を、水で造粒する；造粒物を乾燥する；滑沢剤と混和し、次いで打錠機で圧縮する；ことによって製造されてもよい。使用される方法は、薬学文献に一般的に記載されている。
【００６０】
本発明の別の実施態様では、持続または長時間放出錠剤は、即時放出錠剤を、拡散を制限するようなポリマー被覆で被覆することによって製造されることができる。好適なポリマーは、エチルセルロース、ローム・ファーマ社によって販売されている、ユードラジットＲＳ、ユードラジットＲＬ、ユードラジットＮＥのようなメチルメタクリラート共重合体から選ばれることができる。被覆方法は、ポリマーの溶液を、パン・コーター内または流体層コーティング装置内のいずれかで、錠剤にスプレーするものであってよい。溶媒は、使用されるポリマーの種類に依存して、有機または水性であってもよい。一方、長時間または持続放出錠剤は、マトリクスを形成する添加剤を製剤中に組み込むことによって製造されることもできる。そのようなマトリクス形成添加剤は、親水性ポリマーであってもよく、それは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、および水性液体との接触時に膨潤し、膨潤したポリマーのネットワークを通じた拡散によって薬物の放出を調節し、長時間放出錠剤の質量に対して１０〜３０質量％の間の濃度で組み込まれる。あるいは、マトリクスを形成する添加剤は、長時間放出錠剤について１０〜４０質量％の間の濃度の、水素化ヒマシ油、カルヌバワックスなどの脂質であってもよい。
【００６１】
別の実施態様では、組成物は、長時間または持続放出ペレット剤と即時放出ペレット剤との混合物を含むカプセル剤の剤形であってもよい。即時放出ペレット剤は、水もしくは有機溶媒またはこれらの混合物に親水性、親油性もしくは両親媒性の材料または結合剤として働く別の好適なポリマーと一緒に懸濁された薬物をグラニュール上に堆積することによって作成されてもよい。
流動層被覆装置が一般に使用される。パーティクルは、高速攪拌型造粒装置またはロータリー式流動層造粒装置で丸められて球状のグラニュールまたはペレット剤を形成してもよい。長時間または持続放出ペレット剤は、即時放出ペレット剤を錠剤について記載したのと同じ方法で被覆することによって作成される。被覆は、例えば、コーティング・パン内または流動層コータードライヤ内で、行われる。被覆の量および組成物は、錠剤で使用されたものから調節され、ペレット剤での拡散に対するかなり大きな表面を考慮するために、被覆の透過性を低減する。
【００６２】
別の実施態様では、組成物は、薬物をマトリクス中に埋め込んで含有する、多数の長時間または持続性放出被覆ペレット剤を含む錠剤の剤形であってもよい。
一方、錠剤は、長時間または持続放出被覆ペレット剤の混合物と、薬物を、薬物を含有しないマトリクス中に埋め込んだ、即時放出非被覆ペレット剤の混合物とからなってもよい。一方、長時間または持続放出被覆ペレット剤は、薬物および他の添加剤を薬物を含有しないマトリクス中に含有し、即時放出を許すような層でさらに被覆されてもよい。ペレット剤を囲むマトリクスは、好ましくは、錠剤への圧縮成形によってペレット剤を囲む膜が傷つけられないように、製造されなければならない。液体との接触時に、ペレット剤は崩壊し、マトリクス、即時放出ペレット剤または即時放出ペレット剤の被覆から、薬物を急速に放出し、その後、長時間または持続放出ペレット剤からゆっくり薬物を放出する。
【００６３】
別の実施態様では、組成物は、（ｉ）薬物および親水性ポリマー（好ましくは、セルロース誘導体）を含有する１層または２層の長時間または持続放出層と、（ｉｉ）薬物を含有する１層または２層の即時放出層と、場合によっては（ｉｉｉ）薬物を含有しないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースのような親水性ポリマー、乳酸、ソルビトール、マンニトールのような可溶性希釈剤、または親水性ポリマーおよび可溶性添加剤を含有し、長時間または持続放出層からの薬物放出を調節するもう一つの層とを含む、マルチコート錠の剤形であってもよい。当業者によく知られるように、各層は、圧縮、滑沢、結合、その他に対する好適な特性と与えるように好適な他の添加剤を含有する。
【００６４】
別の実施態様では、組成物は、（ｉ）薬物であるミコフェノラートを、所望により薬学的に許容しうる添加剤とともに含有するコアと、（ｉｉ）このコアからの薬物の遅い放出を与えるポリマー被覆層と、（ｉｉｉ）剤形の液体との接触の際に、急速にまたは即時に放出される薬物を含有する被覆層とを含む、マルチコート錠の剤形でもよい。当業者にはよく知られているように、錠剤の各部分、特に内側のコアは、圧縮、滑沢および結合に対する安定した特性を与えるように、他の添加剤を含有することができる。ある実施態様では、本発明の組成物は、ペレット剤のような多粒子の剤形であってもよく、所望によりカプセルに充填するための錠剤に圧縮されてもよい。ペレット剤は、湿った練薬の押出成形または溶解とそれに続く球状成形によって調製されてもよい。
【００６５】
好適な実施態様では、本発明の二相性徐放性薬物送達系は、（１）活性剤としてのミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはこれらの混合物を、所望により、薬学上許容しうる添加剤とともに含有する、個別のグラニュール、パーティクル、ビーズまたはコアの形の第一相と、（２）内側の固体粒子相のグラニュール、パーティクル、ビーズまたはコアが分散または包埋され、１または２以上の親水性、疎水性もしくは両親媒性材料またはこれらの混合物で形成される徐放性材料で主に形成され、前記組成物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶解のときに二相性放出特性を示す、外側の固体相を含む第二相とを含む二相系である。
【００６６】
本発明の二相性徐放性製剤は、薬物の著明な初期バーストがなく、（内側の固形粒子相を形成する個々の分散した粒子から放出された）薬物の放出が効果的に制御されている、ミコフェノラートおよびその薬学的に許容しうる塩の送達に特に適している。薬物は、内側相のパーティクルから放出される際に、実質上、外側の固体連続相を通過して移動し、その後製剤から胃腸管上部に放出されて、吸収可能になる。示されるように、内側の固体粒子相は、それぞれが薬物と１または２以上のポリマー材料とを含有する、個々のばらばらのグラニュール、パーティクル、ビーズまたはビーズで形成される。実際上、内側の固体粒子相の構成要素は、個々のパーティクルまたはグラニュールのまわりにバリヤ層を持つことなく、粒子状の関係にある。外側の固体連続相は、好ましくは、連続相、または（内側の固体相を形成する）薬物を含むパーティクルまたはグラニュールをもつマトリクスであり、薬物は連続外側固体相の全体に分散され、そこに埋め込まれている。
【００６７】
本発明の組成物において有用な薬学的に許容しうる添加剤は、単独で、または組み合わせて使用される、例えば、乳糖（ファルマトース  ＤＣＬ２１）、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶セルロース、りん酸二塩基カルシウム、スクロース系希釈剤、粉糖、一塩基硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、デキストラート類、イノシトール、穀物固形分加水分解物、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、およびベントナイトのような希釈剤；崩壊剤；結合剤；増量剤；充填剤；有機酸類；着色剤；安定剤；保存剤；滑沢剤；潤滑剤／付着防止剤；キレート化剤；賦形剤；充填剤；安定剤；保存剤；親水性ポリマー類；グリセリン、様々なグレードの酸化ポリエチレン、トランスクトールおよびグリコフロールのような溶解促進剤；浸透圧調節剤；局所麻酔剤；ｐＨ調節剤；酸化防止剤；浸透圧剤；キレート化剤；増粘剤；湿潤剤；乳化剤；酸；糖アルコール；還元糖類；非還元糖類；などの当業者に広く知られる添加剤の群から選択されるが、これらに限定されない。本発明において使用される崩壊剤は、単独で、または組わせて使用される、デンプンまたはその誘導体、一部α化トウモロコシデンプン（スターチ  １５００）、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート、クレイ、セルロース、アルギナート（例えば、ケルトン  ＨＶＣＲ）、α化トウモロコシデンプン、クロスポビドン（コリドン  ＣＬ−Ｍ）およびガムなどを含むがこれらに限定されない。本発明において使用される滑沢剤は、単独で、または組み合わせて使用される、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、ベヘン酸グリセリル、ベハピン酸グリセリル、ワックス類、ステアロウェット、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ポリエチレングリコール類、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどを含むがこれらに限定されない。本発明において有用な付着防止剤または滑沢剤は、タルク、トウモロコシデンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸ナトリウムなどまたはこれらの混合物を含む群から選択されるがこれに限定されない。本発明における使用のために好適な賦形剤は、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（クレモフォール  ＥＬとして市販されている）、分子量２００〜６０００のポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール類、ブチレングリコール類およびポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアラート（ソルトロール  ＨＳ１５として市販されている）を含む群から限定されることなく選択されることができるが、これに限定されない。本発明の別の実施態様では、組成物は、ベンジルアルコールのような抗菌保存剤を好ましくは組成物の２．０体積％の濃度でさらに含有し��もよい。本発明の一実施態様では、組成物は、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルおよびα−トコフェロールのような従来公知の酸化防止剤をさらに含有してもよい。別の実施態様では、本発明の剤形は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両イオン性界面活性剤またはこれらの混合物を含む群から選択される界面活性剤のような少なくとも１つの湿潤剤をさらに含有する。湿潤剤は、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどまたはこれらの混合物を含む群から選択されるが、これらに限定されない。さらに別の実施態様では、本発明の剤形は、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ベータヒドロキシ−シクロデキストリン、ガンマシクロデキストリン、およびヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンなどを含むがこれらに限定されない群から選択されるがそれに限定されないシクロデキストリンのような少なくとも１つの錯化剤をさらに含有する。さらに別の実施態様では、本発明の剤形は、コンプリトール  ＡＴＯ８８８、コンプリトール  ＨＤ  ＡＴＯ  ５などのようなベヘン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、例えば、ルブリタブＲのような水素化植物油、プレシロールＲ  ＡＴＯ  ５などのようなパルミトステアリン酸グリセリル、またはこれらの混合物を含むがこれらに限定されない脂質をさらに含有する。
【００６８】
ある実施態様において、本発明の組成物は、被覆された剤形であってもよい。使用される被覆の量は、徐放性組成物の所定の溶解特性を与えるように適合される。個々のユニットの剤形での被覆の質量％は、組成物の約０．０１−３０質量％である。使用される被覆の量は、特定のコア組成物の所定の溶解特性および所望の放出特性に依存する。しかしながら、使用される被覆の量は、破覆するような問題がないような量である。被覆は、可塑剤、例えば、コロイド状シリカ（アエロジル２００）のような粘着防止剤、不活性の充填剤、および顔料のような種々の添加剤と公知の方法で混合されてもよい。水に分散可能なフィルム形成材料の粘着性は、単に粘着防止剤を被覆に混合することによって克服されよう。粘着防止剤は、被覆において粘着防止特性をもつ、好ましくは、微粉化した、実質的に不溶の、薬学的に許容しうる非湿潤粉末である。粘着防止剤の例は、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムのような金属ステアリン酸、微結晶セルロース、またはカルサイト、実質的に水に不溶のリン酸カルシウムもしくは実質的に水に不溶の硫酸カルシウム、コロイド状シリカ、二酸化チタン、硫酸バリウム、水素化アルミニウムシリケート、水和アルミニウムカリウムシリケートおよびタルクのような無機物質である。
【００６９】
本発明に従って使用するための可塑剤の例は、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリン、ソルビトール、シュウ酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジエチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセロールトリブチラート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチルおよびこれらの混合物である。標準的には可塑剤は被覆組成物の乾燥固形分量で約２０質量％よりも少ない量で配合される。
【００７０】
１つの実施態様では、本発明の組成物は、小さな錠剤の形の薬物の部分を含む、錠剤中に錠剤が入った錠剤の形であってもよい。小さな錠剤は、胃液に暴露された時に水溶性薬物がポリマー薬物マトリクスの内部コアから外側の遅延層への拡散を防ぐために、オパドライＲ／ワックス／水に可溶／不溶のポリマーまたは添加剤の被覆で被覆される。この小さな被覆された錠剤は、薬物の残りの部分を含む別の錠剤によって覆われる。薬物は、外側層が完全に除去された後に小さな錠剤から放出される。
【００７１】
別の実施態様では、本発明は、組成物を成形するために用いられる異なるアプローチを包含する。本発明のそのアプローチは以下のものである：
i)    即時放出層と持続性放出層とを有し、両層がミコフェノラートを含み、即時放出層からの標的薬物の放出が単純な／普通のマトリクスの剤形で通常観察される遅滞期の発生を防止するようにデザインされている二層錠。
ii)   小さな錠剤の形の薬物の部分を持ち、その小さな錠剤が薬剤の別の残りの部分とともに別の錠剤によって覆われている、錠剤中に錠剤が入った錠剤。薬剤は、小さな錠剤から、外側の錠剤層が無くなり次第、即時にまたは持続する方法で、放出される。
iii)  薬剤層がバリヤ層としてのポリマー材料で両側から保護されている三層錠。薬剤層は、薬剤が拡散メカニズムによって放出されるようにデザインされている。
iv)   薬剤層とバリヤ層とを有する二層錠。
v)    遅延／プログラム放出型の剤形は、重さが異なる疎水性または親水性ポリマーを使用して薬物が入ったペレット剤を被覆することによって調製される。その後、被覆されたペレット剤は不活性の材料と一緒に圧縮されて錠剤を得る。錠剤組成物は、水性環境に暴露されたときに崩壊し、薬物が被覆されたペレット剤から拡散機構によって放出されるように設計される。
【００７２】
別の実施態様では、本発明は、ミコフェノラートまたはその薬学的に許容しうる塩、エステル、ポリモルフ、アイソマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはこれらの誘導体を有効剤として含有する本発明の徐放性医薬組成物を調製するプロセスを提供する。
【００７３】
好適な実施態様では、本発明は、以下の工程を含むプロセスによって調製される、徐放性医薬組成物を調製するプロセスを提供する:
i)    活性剤であるミコフェノール酸ナトリウムを、親水性、疎水性、両親媒性またはこれらの混合である、少なくとも１つの放出調節材料と一緒に処理する、
ii)   所望により、１つの他の活性剤を加える、
iii)  所望により、１または２以上の製剤学的に許容しうる添加剤と一緒に、および
iv)   適切な剤形に成形する。
【００７４】
また別の実施態様では、例えば、移植後のような、特に、器官、組織もしくは細胞の同種移植片もしくは異種移植片の拒絶に対する、免疫抑制剤によって現れる病気／障害の予防、改善および／または治療のような管理、または免疫を介する病気（自己免疫疾患）の管理のための、活性剤としてミコフェノール酸の薬学的有効量を含有する組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む、本発明の組成物を使用する方法が提供される。
【００７５】
本発明のまた別の実施態様では、移植後のような、特に、器官、組織もしくは細胞の同種移植片もしくは異種移植片の拒絶に対する、免疫抑制剤によって現れる病気／障害の予防、改善および／または治療のような管理、または免疫を介する病気（自己免疫疾患）の管理のための、医薬品の製剤中にミコフェノール酸ナトリウムの薬学的有効量を含む医薬組成物の使用が提供される。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、１日１回または１日２回の投与、好ましくは１日１回の投与を意図されている。１日１回の組成物は、活性剤であるミコフェノール酸ナトリウムを、血漿中で活性剤の予防および／または治療濃度を徐放期間の間胃腸の副作用を軽減しながら維持するような方法で放出し、また、容易で経済的な方法で調製されることができる。
【実施例】
【００７７】
下記に与えられる医薬組成物の実施例は、本発明の実施態様を説明するために役立つ。しかし、それらは、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００７８】
実施例中に現れる「q.s.」の用語は、本発明の組成物において添加剤の使用のためにちょうど足りる量の添加剤の量である「充足量(quantity sufficient)」の省略形である。
【００７９】
本発明の一実施態様では、実施例−３において以下に言及される組成物が健康な成人ヒトにおいて行われた生物学的利用率試験に供された。その試験のプロトコールは以下のとおりである：
「わずか１８＋６（予備）の健康なヒトの成人男性被験者での、絶食および摂食条件下でのパナセア・バイオテク社（インド）のＭＲ錠７２０ｍｇと、絶食条件下でのロシュ・ラボラトリーズ社（米国）のミコフェノール酸モフェチル１０００ｍｇ（セルセプト５００ｍｇ×２）とのランダム化、非盲検、出納、３群、３期、６系統、単回投与、３重クロスオーバー生物学的同等性試験。」
【００８０】
【表２】
2011513391.tif 000005
【００８１】
下記の実施例３において言及される組成物のＡＵＣ０−１２のＡＵＣ１２−２４に対する比の結果は以下の通りである：
【表３】
2011513391.tif 000006
【００８２】
実施例−１：（８０：２０）ＳＲ：ＩＲ
【表４】
2011513391.tif 000007
【００８３】
処理手順：
i)    ミコフェノール酸ナトリウム、ラクトース無水物、コロイド状二酸化ケイ素、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ−９０）が計量され、＃３０のステンレス製ふるいを通され、５分間混合された。
ii)   ＰＶＰ  Ｋ−３０がイソプロピルアルコールに溶解され、分散液が工程（ｉ）の材料を粒状にするために使用された。湿った粒は乾燥され、所望のグラニュールを得るために適切なふるいを通された。
iii)  工程(ii)のグラニュールは＃４０を通過したステアリン酸マグネシウムで滑沢化された。
iv)   ミコフェノール酸ナトリウムおよび微結晶セルロースが３０＃のステンレス製ふるいを通され、５分間よく混合された。
v)    ＰＶＰ  Ｋ−３０がイソプロピルアルコールに溶解され、分散液が工程(iv)の材料を粒状にするために使用された。湿った粒は乾燥され、所望のグラニュールを得るために適切なふるいを通された。
vi)   工程(v)のグラニュールは＃４０を通過したステアリン酸マグネシウムで滑沢化され、続いて、錠剤を得るために圧縮された。
【００８４】
被覆溶液の調製：
vii)  オパドライＲＡＭＢ（１パーツ）が連続撹拌によって水（３パーツ）に分散された。
viii) 工程(vi)の錠剤が工程(vii)の分散液で被覆された。
ix)   工程(iii)のグラニュールが工程(viii)の被覆された錠剤と一緒に圧縮されて、錠剤中に錠剤が入った錠剤を得た。
【００８５】
溶解の詳細：
装置の型式    ：  ＵＳＰ  タイプＩＩＩ
ディップ／分  ：  １５
溶媒のｐＨ    ：  ６．８
容量          ：  ２５０  ｍｌ
【００８６】
【表５】
2011513391.tif 000008
【００８７】
実施例２：（８０：２０）ＳＲ：ＩＲ
【表６】
2011513391.tif 000009
【００８８】
処理手順：
i)    ミコフェノール酸ナトリウム、ラクトース無水物、コロイド状二酸化ケイ素、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ−９０）およびスターチ１５００が計量され、＃３０のステンレス製ふるいを通され、５分間混合された。
ii)   ＰＶＰ  Ｋ−３０がイソプロピルアルコールに溶解され、分散液が工程（ｉ）の材料を粒状にするために使用された。湿った粒は乾燥され、所望のグラニュールを得るために適切なふるいを通された。
iii)  工程(ii)のグラニュールは＃４０を通過ステアリン酸マグネシウムで滑沢化された。
iv)   ミコフェノール酸ナトリウム、微結晶セルロースおよびコハク酸が＃３０のステンレス製ふるいを通され、５分間よく混合された。
v)    ＰＶＰ  Ｋ−３０がイソプロピルアルコールに溶解され、分散液が工程(iv)の材料を粒状にするために使用された。湿った粒は乾燥され、所望のグラニュールを得るために適切なふるいを通された。
vi)   工程(v)のグラニュールは＃４０を通したステアリン酸マグネシウムで滑沢化され、次いで、錠剤を得るために圧縮された。
【００８９】
被覆溶液の調製：
vii)  エチルセルロース分散液（１パーツ）が連続撹拌によって水（４パーツ）に分散された。
viii) 工程(vi)の錠剤が工程(vii)の分散液で被覆された。
ix)   工程(iii)のグラニュールが工程(viii)の被覆された錠剤と一緒に圧縮されて、錠剤中に錠剤が入った錠剤を得た。
【００９０】
溶解の詳細：
装置の型式  ：  ＵＳＰ  タイプＩＩＩ
ディップ／分：  １５
溶媒のｐＨ  ：  ６．８
容量        ：  ２５０ｍｌ
【００９１】
【表７】
2011513391.tif 000010
【００９２】
実施例３：（８０：２０）ＳＲ：ＩＲ
【表８】
2011513391.tif 000011
【００９３】
処理手順：
i)    ミコフェノール酸ナトリウム、ラクトース無水物、コロイド状に二酸化ケイ素、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ−９０）が計量され、＃３０ステンレス製ふるいを通され、５分間混合された。
ii)   ＰＶＰ  Ｋ−３０がイソプロピルアルコールに溶解され、分散液が工程(i)の材料を粒状にするために使用された。湿った粒は乾燥され、所望のグラニュールを得るために適切なふるいを通された。
iii)  工程(ii)のグラニュールはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセトステアリルアルコールと混合され、次いで、＃４０を通したステアリン酸マグネシウムで滑沢化された。
iv)   ミコフェノール酸ナトリウム、微結晶セルロース、コリドンＣＫＭおよびコハク酸が＃３０のステンレス製ふるいを通され、５分間よく混合された。
v)    ＰＶＰ  Ｋ−３０がイソプロピルアルコールに溶解され、分散液が工程(iv)の材料を粒状にするために使用された。湿った粒は乾燥され、所望のグラニュールを得るために適切なふるいを通された。
vi)   工程(v)のグラニュールは＃４０を通したステアリン酸マグネシウムで滑沢化され、次いで、圧縮されて錠剤を得た。
【００９４】
被覆溶液の調製：
vii)  エチルセルロース分散液（１パーツ）が連続撹拌によって水（４パーツ）に分散された。
viii) オパドライＲ  ホワイトが工程(vii)の分散液に加えられ、撹拌されて、均質な分散液を得た。
ix)   工程(vi)の錠剤が工程(viii)の分散液で被覆された。
x)    工程(iii)のグラニュールが工程(ix)の被覆された錠剤と一緒に圧縮されて、錠剤中に錠剤が入った錠剤を得た。
【００９５】
溶解の詳細：
装置の型式    ：  ＵＳＰ  タイプＩＩＩ
ディップ／分  ：  １５
溶媒のｐＨ    ：  ６．８
容量          ：  ２５０ｍｌ
【００９６】
【表９】
2011513391.tif 000012
【００９７】
実施例４：（８０：２０）ＳＲ：ＩＲ
【表１０】
2011513391.tif 000013
【００９８】
処理手順：
i)    ミコフェノール酸ナトリウム、ラクトース無水物、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが計量され、＃３０のステンレス製ふるいを通され、５分間混合された。
ii)   ＰＶＰ  Ｋ−３０がイソプロピルアルコールに溶解され、分散液が工程(i)の材料を粒状にするために使用された。湿った粒は乾燥され、所望のグラニュールを得るために適切なふるいを通された。
iii)  工程(ii)のグラニュールはアルギン酸ナトリウムおよび硫酸カルシウムと混合され、次いで、＃４０を通したステアリン酸マグネシウムで滑沢化された。
iv)   ミコフェノール酸ナトリウム、微結晶セルロース、コリドンＣＬＭおよびコハク酸が＃３０のステンレス製ふるいを通され、５分間よく混合された。
v)    ＰＶＰ  Ｋ−３０がイソプロピルアルコールに溶解され、分散液が工程(iv)の材料を粒状にするために使用された。湿った粒は乾燥され、所望のグラニュールを得るために適切なふるいを通された。
vi)   工程(v)のグラニュールは＃４０を通したステアリン酸マグネシウムで滑沢化され、次いで、圧縮されて錠剤を得た。
【００９９】
被覆溶液の調製：
vii)  エチルセルロース分散液（１パーツ）が連続撹拌によって水（４パーツ）に分散された。
viii) オパドライＲ  ホワイトが工程(vii)の分散液に加えられ、撹拌されて均質な分散液を得た。
ix)   工程(vi)の錠剤が工程(viii)の分散液で被覆された。
x)    工程(iii)のグラニュールが工程(ix)の被覆された錠剤と一緒に圧縮されて錠剤中に錠剤が入った錠剤を得た。
【０１００】
溶解の詳細：
装置の型式    ：  ＵＳＰ  タイプＩＩＩ
ディップ／分  ：  １５
溶媒のｐＨ    ：  ６．８
容量          ：  ２５０ｍｌ
【０１０１】
【表１１】
2011513391.tif 000014
【０１０２】
実施例５：（７５：２５）ＩＲ：ＳＲ
【表１２】
2011513391.tif 000015
【０１０３】
処理手順：
i)    ミコフェノール酸ナトリウム、ラクトース無水物およびクロスポビドンが計量され、＃４０のステンレス製ふるいを通され、５分間混合された。
ii)   ＰＶＰ  Ｋ−３０がイソプロピルアルコールに溶解され、分散液が工程(i)の材料を粒状にするために使用された。湿った粒は乾燥され、所望のグラニュールを得るために適切なふるいを通された。
iii)  工程(ii)のグラニュールは＃４０を通したステアリン酸マグネシウムで滑沢化された。
iv)   ミコフェノール酸ナトリウム、ラクトース  ＤＣＬ２１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシドおよびセトステアリルアルコールが計量され、５分間混合された。
v)    ＰＶＰ  Ｋ−３０がイソプロピルアルコールに溶解され、分散液が工程(iv)の材料を粒状にするために使用された。湿った粒は乾燥され、所望のグラニュールを得るために適切なふるいを通された。
vi)   工程(v)のグラニュールが＃４０を通したステアリン酸マグネシウムで滑沢化され、次いで、圧縮されて錠剤を得た。
vii)  工程(iii)のグラニュールが工程(vi)の錠剤と一緒に圧縮されて、二層錠を得た。
【０１０４】
【表１３】
2011513391.tif 000016
【０１０５】
実施例６：（７５：２５）ＳＲ：ＩＲ
【表１４】
2011513391.tif 000017
【０１０６】
処理手順：
i)    ミコフェノール酸ナトリウム、ラクトース無水物、アルギン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが計量され、５分間混合された。
ii)   ＰＶＰ  Ｋ−３０がイソプロピルアルコールに溶解され、分散液が工程(i)の材料を粒状にするために使用された。湿った粒は乾燥され、所望のグラニュールを得るために適切なふるいを通された。
iii)  工程(ii)のグラニュールが＃４０を通したステアリン酸マグネシウムで滑沢化された。
iv)   ミコフェノール酸ナトリウム、ラクトース無水物およびコリドンＣＬＭが＃４０を通され、５分間よく混合された。
v)    ＰＶＰ  Ｋ−３０がイソプロピルアルコールに溶解され、分散液が工程(iv)の材料を粒状にするために使用された。湿った粒は乾燥され、所望のグラニュールを得るために適切なふるいを通された。
vi)   工程(v)のグラニュールが＃４０を通したステアリン酸マグネシウムで滑沢化され、次いで、圧縮されて錠剤を得た。
【０１０７】
被覆溶液の調製：
vii)  エチルセルロース分散液（１パーツ）が連続撹拌によって水（４パーツ）に分散された。
viii) オパドライＲ  ホワイトが工程(ii)の分散液に加えられ、撹拌されて均質な分散液を得た。
ix)   工程(vi)の錠剤が工程(viii)の分散液で被覆された。
x)    工程(iii)のグラニュールが工程(ix)の被覆された錠剤と一緒に圧縮されて錠剤中に錠剤が入った錠剤を得た。
【０１０８】
【表１５】
2011513391.tif 000018
【０１０９】
実施例７：（８０：２０）ＩＲ：ＳＲ
【表１６】
2011513391.tif 000019
【０１１０】
処理手順：
i)    ミコフェノール酸ナトリウム、スターチ１５００およびクロスポビドンが計量され、＃４０のステンレス製ふるいを通され、５分間混合された。
ii)   ＰＶＰ  Ｋ−３０がイソプロピルアルコールに溶解され、分散液が工程(i)の材料を粒状にするために使用された。湿った粒は乾燥され、所望のグラニュールを得るために適切なふるいを通された。
iii)  工程(ii)のグラニュールが＃４０を通したステアリン酸マグネシウムで滑沢化された。
iv)   ミコフェノール酸ナトリウム、ラクトースＤＣＬ２１およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが計量され、５分間混合された。
v)    ＰＶＰ  Ｋ−３０がイソプロピルアルコールに溶解され、分散液が工程(iv)の材料を粒状にするために使用された。湿った粒は乾燥され、所望のグラニュールを得るために適切なふるいを通された。
vi)   工程(v)のグラニュールがエチルセルロースと混合され、＃４０を通したステアリン酸マグネシウムで滑沢化され、次いで、圧縮されて錠剤を得た。
vii)  工程(iii)のグラニュールが工程(vi)の錠剤と一緒に圧縮されて二層錠を得た。
【０１１１】
【表１７】
2011513391.tif 000020
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2011513391.tif 000027
【図８】
2011513391.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】平成23年1月25日(2011.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
【図１】図１は、実施例１のミコフェノール酸ナトリウムの累積薬物放出を表すグラフである。
【図２】図２は、実施例２のミコフェノール酸ナトリウムの累積薬物放出を表すグラフである。
【図３】図３は、実施例３のミコフェノール酸ナトリウムの累積および非累積薬物放出を表すグラフである。
【図４】図４は、実施例４のミコフェノール酸ナトリウムの累積薬物放出を表すグラフである。
【図５】図５は、実施例５のミコフェノール酸ナトリウムの累積薬物放出を表すグラフである。
【図６】図６は、実施例６のミコフェノール酸ナトリウムの累積薬物放出を表すグラフである。
【図７】図７は、実施例７のミコフェノール酸ナトリウムの累積薬物放出を表すグラフである。
【図８】図８は、実施例３の血漿濃度と時間との関係を表すグラフである。
【国際調査報告】
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