(57)【要約】式Ｉ：2011513330.tif 000261の化合物はＲａｆキナーゼの阻害に有用である。哺乳類細胞におけるそのような障害、または関連する病態のインビトロ、インサイチューおよびインビボでの診断、予防または治療のために、式Ｉの化合物ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩を使用する方法を開示する。１つの態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特にＢ−Ｒａｆ阻害剤である化合物に関する。ある過剰増殖障害は、Ｒａｆキナーゼ機能の過剰活性化、例えばタンパク質の変異または過剰発現により特徴づけられる。したがって、本発明の化合物は過剰増殖障害、例えば癌の治療において有用である。
2011513330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉから選択される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩：
【化１９６】
2011513330.tif 000228
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、またはＮＲｎＲｏであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルおよびヘテロアリールは任意で、ＯＲｇ、ハロゲン、フェニル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換され、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｋＲｌ、任意でハロゲン、オキソ、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルであり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｋＲｌ、ＯＲｍ、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、５〜６員ヘテロシクリル、または任意でＮＲｇＲｈもしくは５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソ、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒｃは、−ＮＲｈＲｊ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルであり、
Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、該アルキルまたはアルコキシは任意で、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
ＲｅおよびＲｆは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され、
ＲｇおよびＲｈはそれぞれ、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｊは水素または任意で５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＲｋおよびＲｌはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｍは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
ＲｎおよびＲｏは独立して、水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され、または、
ＲｎおよびＲｏは、それらが結合されている窒素と共に、４〜６員複素環を形成し、および、
ｐは０または１である）。
【請求項２】
式Ｉから選択される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩：
【化１９７】
2011513330.tif 000229
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で、ＯＲｇ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換され、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ＣＮ、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルであり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、ＣＮ、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｍ４〜６員ヘテロシクリル、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でＯＲｇにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルケニル、任意でＯＲｇにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、５〜６員ヘテロシクリル、または任意でＮＲｇＲｈもしくは５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソ、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒｃは、−ＮＲｈＲｊ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルであり、
Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、該アルキルまたはアルコキシは任意で、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルから選択され、
ＲｇおよびＲｈはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｊは水素または任意で５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｍは０、１、２、または３であり、および
ｐは０または１である）。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、または、ＯＨ、ハロゲンもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が水素、ハロゲン、ＣＮ、任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルであり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、ＣＮ、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、任意でＯＲｇにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒａが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、５〜６員ヘテロシクリル、または任意でＮＲｇＲｈもしくは５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒｂが、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソ、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒｃが、−ＮＲｈＲｊ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルであり、
Ｒｄが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで該アルキルまたはアルコキシは任意で、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
ＲｅおよびＲｆが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され、
ＲｇおよびＲｈがそれぞれ、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｊが水素または任意で５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、および
ｐが０または１である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉの残基：
【化１９８】
2011513330.tif 000230
（式中、波線は式Ｉにおける残基の結合点を示す）
が、下記
【化１９９】
2011513330.tif 000231
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がＦであり、Ｒ３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＦである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＦであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＦであり、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＦであり、Ｒ１およびＲ３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３がＦであり、Ｒ１が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４がシクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジンである、請求項１または４〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４がシクロプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジンである、請求項１または４〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がプロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはシクロプロピルメチルである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がプロピルである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が水素である、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６がハロゲンまたはＣＮである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルから選択される、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１または４〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、各Ｒｂが独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソ、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が、任意で１〜３のＦにより置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、任意でオキソおよび−ＮＲｅＲｆにより置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、任意でオキソおよび任意でハロゲンにより置換されたフェニルにより置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、任意でオキソおよびＯＣＨ３により置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、任意でＯＨおよび任意でハロゲンにより置換されたフェニルにより置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、任意でオキソおよび任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、または任意でＯＣＨ３またはＯＨにより置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６がＮＲｋＲｌである、請求項１または４〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６がＯＲｍである、請求項１または４〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６が飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルである、請求項１または４〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が任意でＣ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリールである、請求項１または４〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６がＣ２〜Ｃ４アルケニルである、請求項１または４〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ６が任意でＯＲｇにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルである、請求項１または４〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６が水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンテニル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−モルホリノフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、チオフェニ−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、−ＣＨ（ＯＨ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−３−フルオロピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３およびＣＦ３から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６が水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンテニル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−モルホリノフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、チオフェニ−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、−ＣＨ（ＯＨ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−３−フルオロピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３およびＣＦ３から選択される、請求項１または４〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５が任意でハロゲン、ＮＲｇＲｈ、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されたフェニルであり、該アルキルまたはアルコキシは任意で、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換される、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５がピリジル、ピラゾリルおよびイミダゾリルから選択される５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが任意で−ＮＲｈＲｊ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換される、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５が任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニルである、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５が任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキニル、または飽和のもしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５が任意でハロゲン、ＯＲｇまたはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１または４〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５が任意でＯＲｇまたはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルである、請求項１または４〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５が任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロシクリルヘテロアリール、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリールである、請求項１または４〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５が２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、インドリニルおよびイソインドリニルから選択された９〜１０員二環ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換される、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ５がインドリル、ベンゾフラニルおよびベンゾ［ｂ］チオフェニルから選択される９〜１０員二環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換される、請求項４２記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５が水素である、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５がＮＲｋＲｌである、請求項１または４〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５が任意でＣ１〜Ｃ４アルキニルにより置換された、飽和のもしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルである、請求項１または４〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ５が水素、Ｉ、ＣＮ、メチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−アミノピリジン−３−イル、６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）フェニル、４−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）フェニル、４−モルホリノフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−シアノフェニル、４−アセチルフェニル、ビフェニル−４−イルおよび４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルから選択される、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５が水素、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−アミノピリジン−３−イル、６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−モルホリノピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）フェニル、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）フェニル、４−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）フェニル、４−モルホリノフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、４−アセチルフェニル、ビフェニル−４−イル、４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルおよび４−（ジメチルアミノ）フェニルから選択される、請求項１または４〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
請求項１で規定され、実施例１〜１７３のいずれか１つで指名された式Ｉの化合物。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項５２】
Ｂ−Ｒａｆにより調節される疾患または障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の、請求項１〜５０のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５３】
癌を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の、請求項１〜５０のいずれか一項記載の化合物を、単独で、または１つ以上の抗癌特性を有する追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項５４】
前記癌が肉腫である、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記癌が癌腫である、請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
前記癌腫が扁平上皮細胞癌である、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記癌腫が腺腫または腺癌である、請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道癌、腎癌、骨髄障害、リンパ系障害、ヘアリー細胞癌、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中心神経系癌、ホジキン病または白血病である、請求項５３記載の方法。
【請求項５９】
治療的有効量の、請求項１〜５０のいずれか一項記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類において過剰増殖疾患を治療する方法。
【請求項６０】
治療において使用するための請求項１〜５０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
過剰増殖疾患の治療において使用するための請求項１〜５０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
過剰増殖疾患の治療のための薬剤の製造における請求項１〜５０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項６３】
癌治療を受けている患者の治療においてＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための薬剤の製造における、請求項１〜５０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項６４】
過剰増殖疾患の治療において使用するための請求項１〜５０のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項６５】
癌の治療において使用するための請求項１〜５０のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項６６】
式ＩＩＩから選択される化合物：
【化２００】
2011513330.tif 000232
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で、ＯＲｇ、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換され、
Ｒ２０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、および
Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）。
【請求項６７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６０記載の化合物。
【請求項６８】
式ＩＶから選択される化合物：
【化２０１】
2011513330.tif 000233
（式中、Ｒｍは水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）。
【請求項６９】
式ＩＶが、３−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンおよび３−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンから選択される、請求項６８記載の化合物。
【請求項７０】
式Ｉ（またはそのサブセット、例えば、式１５、式１９、式２０、式２６、式２７および式２８）の化合物を調製するための、下記：
（ａ）式１の化合物：
【化２０２】
2011513330.tif 000234
を、式２の化合物：
【化２０３】
2011513330.tif 000235
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、Ｒ３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で、ＯＲｇ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換され、Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
とカップリングさせ、式Ｉの化合物：
【化２０４】
2011513330.tif 000236
（式中、Ｒ５およびＲ６は水素である）
を提供すること、
（ｂ）式Ｉの化合物：
【化２０５】
2011513330.tif 000237
（式中、Ｒ５およびＲ６は水素である）
をハロゲン化し、式Ｉの別の化合物（式中、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はハロゲンである）を提供すること、
（ｃ）式１の化合物：
【化２０６】
2011513330.tif 000238
を、式ＩＩＩの化合物：
【化２０７】
2011513330.tif 000239
（式中、Ｒ２０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、またはフェニルであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、Ｒ３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で、ＯＲｇ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換され、Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
とカップリングさせ、式８の化合物：
【化２０８】
2011513330.tif 000240
を提供し、その後、加水分解させ、式Ｉの化合物：
【化２０９】
2011513330.tif 000241
（式中、Ｒ５およびＲ６は水素である）を提供すること、
（ｄ）式１３の化合物：
【化２１０】
2011513330.tif 000242
（式中、Ｘはハロゲンであり、ＰＧはアミン保護基である）
を、式２の化合物：
【化２１１】
2011513330.tif 000243
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、Ｒ３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で、ＯＲｇ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換され、Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
とカップリングさせ、式１４の化合物：
【化２１２】
2011513330.tif 000244
を提供し、その後、交差カップリング反応および脱保護により、式１５の化合物：
【化２１３】
2011513330.tif 000245
（式中、Ｒ１６は任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、各Ｒａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、５〜６員ヘテロシクリル、または任意でＮＲｇＲｈもしくは５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、各Ｒｂは独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソ、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択され、ＲｅおよびＲｆは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルから選択される）
を提供すること、
（ｅ）式１７の化合物：
【化２１４】
2011513330.tif 000246
（式中、Ｘはハロゲンであり、ＰＧはアミン保護基である）
を、式２の化合物：
【化２１５】
2011513330.tif 000247
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、Ｒ３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で、ＯＲｇ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換され、Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
とカップリングさせ、式１８の化合物：
【化２１６】
2011513330.tif 000248
を提供し、その後、Ｒ５基を導入させ、脱保護し、１９の化合物：
【化２１７】
2011513330.tif 000249
（式中、Ｒ５は水素、ハロゲン、ＣＮ、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルであり、Ｒｃは、−ＮＲｈＲｊ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、該アルキルまたはアルコキシは任意で、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、ＲｇおよびＲｈは独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒｊは水素または任意で５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、および、ｐは０または１である）
を提供すること、
（ｆ）式１９の化合物：
【化２１８】
2011513330.tif 000250
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、Ｒ３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で、ＯＲｇ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換され、Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ５は水素、ハロゲン、ＣＮ、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルであり、Ｒｃは、−ＮＲｈＲｊ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、該アルキルまたはアルコキシは任意で、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、ＲｇおよびＲｈは独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒｊは水素または任意で５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、および、ｐは０または１である）
をハロゲン化し、式２０の化合物：
【化２１９】
2011513330.tif 000251
（式中、Ｘはハロゲンである）
を提供すること、
（ｇ）式２４の化合物：
【化２２０】
2011513330.tif 000252
（式中、Ｒ５は水素、ハロゲン、ＣＮ、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルであり、Ｒｃは、−ＮＲｈＲｊ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、該アルキルまたはアルコキシは任意で、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、ＲｇおよびＲｈは独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒｊは水素または任意で５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、および、ｐは０または１である）
を、式２の化合物：
【化２２１】
2011513330.tif 000253
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、Ｒ３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で、ＯＲｇ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換され、Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
とカップリングさせ、式１９の化合物：
【化２２２】
2011513330.tif 000254
を提供すること、
（ｈ）化合物２５：
【化２２３】
2011513330.tif 000255
（式中、Ａｒは５または６員アリールであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、Ｒ３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で、ＯＲｇ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換され、Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
を、トリメチルアルミニウムの存在下、アミンに供し、化合物２６：
【化２２４】
2011513330.tif 000256
（式中、ＲｅおよびＲｆは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルから選択される）
を提供すること、
（ｉ）化合物３：
【化２２５】
2011513330.tif 000257
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、Ｒ３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で、ＯＲｇ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換され、Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
を溶媒中、ルイス酸および酸塩化物で処理し、化合物２７：
【化２２６】
2011513330.tif 000258
を提供すること、または
（ｊ）適した溶媒中、化合物２７：
【化２２７】
2011513330.tif 000259
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、Ｒ３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で、ＯＲｇ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換され、Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
に対し、求核置換を実施し、式２８の化合物：
【化２２８】
2011513330.tif 000260
（式中、ＲｅおよびＲｆは独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルから選択される）
を提供すること、を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、該化合物を含む薬学的組成物、該化合物の製造方法、および該化合物の治療における使用に関する。より詳細には、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害、およびＲａｆキナーゼにより媒介される障害を治療するのに有用なある置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＰＫ経路は細胞生存、成長、増殖および腫瘍化に対し重要である。非特許文献１。Ｒａｆキナーゼは３つのアイソフォーム、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆとして存在する。３つのアイソフォームのうち、研究により、Ｂ−Ｒａｆが主ＭＥＫ活性化因子として機能することが示されている。Ｂ−Ｒａｆはヒトの癌において最もしばしば突然変異した遺伝子の１つである。Ｂ−Ｒａｆキナーゼは前臨床標的確認、疫学および薬物らしさ（ドラッグアビリティ：ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）に基づき、抗癌治療に対する優れた標的を示す。
【０００３】
Ｂ−Ｒａｆの小分子阻害剤が、抗癌治療のために開発されている。ネクサバール（登録商標）（トシル酸ソラフェニブ）はマルチキナーゼ阻害剤であり、Ｂ−Ｒａｆの阻害を含み、進行腎細胞癌および切除不能な肝細胞癌を有する患者の治療用に認可されている。他のＲａｆ阻害剤もまた、開示されており、または臨床試験に入っており、例えば、ＳＢ−５９０８８５、ＲＡＦ−２６５、ＰＬＸ−４０３２およびＸＬ−２８１である。他のＢ−Ｒａｆ阻害剤もまた、公知であり、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５を参照されたい。
【０００４】
ピロロピリジン類が公知であり、例えば、特許文献６および特許文献７を参照されたい。
【０００５】
特許文献８および特許文献９もまた、ピロロピリジン類を開示する。
【０００６】
特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２もまた、キナーゼ阻害剤を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０１８９６２７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２８１７５１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／００４９６０３号明細書
【特許文献４】国際公開第２００７／００２３２５号
【特許文献５】国際公開第２００７／００２４３３号
【特許文献６】国際公開第２００５／０６２７９５号
【特許文献７】国際公開第２００７／０１３８９６号
【特許文献８】国際公開第２００８／０７９９０６号
【特許文献９】国際公開第２００８／０７９９０９号
【特許文献１０】国際公開第２００６／０６６９１３号
【特許文献１１】国際公開第２００８／０２８６１７号
【特許文献１２】国際公開第２００９／０１２２８３号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｌｉ，  Ｎａｎｘｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｂ−Ｒａｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．”  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．  Ｖｏｌ．  ８，  Ｎｏ．  ６  （２００７）：  ４５２−４５６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１つの態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特にＢ−Ｒａｆ阻害剤である化合物に関する。ある過剰増殖障害は、Ｒａｆキナーゼ機能の過剰活性化、例えばタンパク質の変異または過剰発現により特徴づけられる。したがって、本発明の化合物は過剰増殖障害、例えば癌の治療において有用である。
【００１０】
より詳細には、本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩を提供する：
【化１】
2011513330.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で規定した通りである）。
【００１１】
より詳細には、本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩を提供する：
【化２】
2011513330.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で規定した通りである）。
【００１２】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩの中間化合物を提供する：
【化３】
2011513330.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ２０は本明細書で規定した通りである）。
【００１３】
本発明の別の態様は、Ｂ−Ｒａｆにより調節される疾患または障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。そのような疾患および障害の例としては、過剰増殖障害（例えば、メラノーマおよび皮膚の他の癌を含む癌）、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛および神経外傷性疾患が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１４】
本発明の別の態様は、Ｂ−Ｒａｆにより調節される疾患または障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。そのような疾患および障害の例としては、過剰増殖障害（例えば、メラノーマおよび皮膚の他の癌を含む癌）、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛および神経外傷性疾患が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１５】
本発明の別の態様は、癌を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つ以上の抗癌特性を有する追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、癌を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つ以上の抗癌特性を有する追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、治療的有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類において過剰増殖疾患を治療する方法を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、腎疾患を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つ以上の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎疾患を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つ以上の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、過剰増殖疾患の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。他の態様では、過剰増殖疾患は癌（またはさらに、本明細書で規定される特定の癌）であり得る。
【００２１】
本発明の別の態様は、腎疾患の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。他の態様では、腎疾患は多発性嚢胞腎疾患であり得る。
【００２２】
本発明の別の態様は、過剰増殖疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。他の実施形態では、過剰増殖疾患は癌（またはさらに、本明細書で規定される特定の癌）であり得る。
【００２３】
本発明の別の態様は、腎疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。他の実施形態では、腎疾患は多発性嚢胞腎疾患であり得る。
【００２４】
本発明の別の態様は、癌治療を受けている患者の治療においてＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎疾患治療を受ける患者の治療においてＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２６】
本発明の別の態様は、過剰増殖疾患の治療において使用するための本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００２７】
本発明の別の態様は、癌の治療において使用するための本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００２８】
本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎疾患の治療において使用するための本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００２９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００３０】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００３１】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。式Ｉのある化合物は、式Ｉの他の化合物に対する中間体として使用され得る。
【００３２】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製法、分離法、および精製法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下、本発明のある実施形態について詳細に言及するが、その例は添付の構造および式において説明する。本発明について列挙した実施形態と合わせて記載するが、本発明がそれらの実施形態に制限されるものではないことは理解されるであろう。逆に、本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれ得る代替、改変および等価物全てにおよぶことが意図される。当業者であれば、本発明の実施において使用することができる、本明細書で記載したものと同様の、または等価の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明はいかなる意味においても、記載された方法および材料に限定されない。定義された用語、用語使用、記載技術などを含むがそれらに限定されない、１つ以上の組み入れられた文献および同様の材料が本出願と異なり、または本出願と矛盾する場合、本出願が規制する。
【００３４】
定義
「アルキル」という用語は、炭素原子の直鎖または分枝鎖基を含む。一例としては、アルキル基は１〜６の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）がある。他の例としては、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４またはＣ１−Ｃ３がある。いくつかのアルキル部分は省略されており、例えば、エチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）およびブチル（「Ｂｕ」）であり、他の略称が化合物の特定の異性体を示すために使用され、例えば、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）などである。アルキル基の他の例としては、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）および３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）が挙げられる。略称は、時として、基本的な略称および化学構造と併せて使用され、例えば、メタノール（「ＭｅＯＨ」）およびエタノール（「ＥｔＯＨ」）である。
【００３５】
本出願を通して使用される別の略称としては、例えば、ベンジル（「Ｂｎ」）、フェニル（「Ｐｈ」）およびアセチル（「Ａｃ」）が挙げられる。
【００３６】
ジメチルスルホキシドという用語は、省略される（「ＤＭＳＯ」）。
【００３７】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖一価炭化水素基基を示し、ここで、アルケニル基は任意で、独立して、本明細書で記載されている１つ以上の置換基により置換され得、「シス」および「トランス」配向、または、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を含む。一例としては、アルケニル基は２〜６の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６）がある。他の例としては、アルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ３がある。例としては、エテニルまたばビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロプ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロプ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、へクス−１−エニル、へクス−２−エニル、へクス−３−エニル、へクス−４−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３８】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖一価炭化水素基を示し、ここで、アルキニル基は任意で、独立して、本明細書で記載されている１つ以上の置換基により置換され得る。一例としては、アルキニル基は２〜１８の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６）がある。他の例としては、アルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ３がある。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロプ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロプ−２−イニル（プロパルギル、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニルおよびブト−３−イニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３９】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語はまた、少なくとも１つの不飽和結合を含む炭素原子の直鎖または分枝鎖基を含む。
【００４０】
「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和、または部分的に不飽和の炭化水素環基であり、ここで、シクロアルキル基は任意で、独立して、本明細書で記載されている１つ以上の置換基により置換され得る。一例としては、シクロアルキル基は３〜６の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ６）がある。他の例としては、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ４またはＣ３〜Ｃ５である。他の例としては、シクロアルキル基は、単環として、Ｃ３〜Ｃ６またはＣ５〜Ｃ６である。別の例としては、シクロアルキル基は、二環として、Ｃ７〜Ｃ１２である。単環シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロへクス−１−エニル、１−シクロへクス−２−エニル、１−シクロへクス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシルが挙げられる。７〜１２の環原子を有する二環シクロアルキルの例示的な配列としては、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］環系が挙げられるが、それらに限定されない。例示的な架橋二環シクロアルキルとしては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４１】
「複素環」または「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、飽和、または部分的に不飽和の（すなわち、環内に１つ以上の二重および／または三重結合を有する）環状基を示す。１つの実施形態では、ヘテロシクリルは飽和または部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリル基は任意で、本明細書で記載されている１つ以上の置換基により置換され得る。例示的なヘテロシクリル基としては、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニルおよび１，４−ジアゼパン１，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロ環は酸素、窒素、および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４〜６員環を含む。
【００４２】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、芳香族環状基を示す。ヘテロアリール基は任意で、本明細書で記載されている１つ以上の置換基により置換され得る。一例としては、ヘテロアリールは５〜６員ヘテロアリール基が挙げられる。ヘテロアリール基の他の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロアリールは酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族環を含む。
【００４３】
「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。
【００４４】
略称「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを示す。
【００４５】
「治療する」または「治療」という用語は、治療、予防、緩和または予防手段を示す。一例としては、治療は、治療的処置および緩和治療が挙げられる。本発明の目的のために、有益な、または所望の臨床結果としては、検出できるかどうかに関係なく、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患状態の安定化（すなわち、悪化なし）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の寛解または緩和、および緩解（部分的であるか全体的であるかに関係なく）が挙げられるが、それらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予測される生存期間に比べた場合の、生存期間の延長を意味することができる。治療が必要なものとしては、すでに状態もしくは障害を有するもの、状態もしくは障害を有する傾向があるもの、または状態もしくは障害が予防されるべきものが挙げられる。
【００４６】
「治療的有効量」または「有効量」という句は、そのような治療が必要な哺乳類に投与された場合に、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つあるいは複数の症状を減弱、寛解または排除する、（ｉｉｉ）本明細書で記載した特定の疾患、状態、もしくは障害の１つあるいは複数の症状の発症を予防または遅延させるのに十分な本発明の化合物の量を意味する。そのような量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重篤度、治療の必要な哺乳類の固有性（例えば、体重）などの因子によって変動し得るが、それにもかかわらず、当業者により日常的に決定することができる。
【００４７】
「癌」および「癌の」という用語は、異常な、または未制御の細胞成長により典型的に特徴づけられる哺乳類における生理学的状態を示し、またはそのような状態を説明する。「腫瘍」は１つ以上の癌細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病またはリンパ系腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。そのような癌のより特定的な例としては、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌または胃ガン、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎ガン、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、および頭頸部癌が挙げられる。癌という用語は、一般に、様々な型の癌を含むように、または特定的に（上記で列挙したように）使用され得る。
【００４８】
「薬学的に許容される」という句は、物質または組成物が化学的におよび／または毒物学的に、製剤を構成する他の成分および／またはそれらを用いて治療される哺乳類と適合することを示す。
【００４９】
「薬学的に許容される塩」という句は、本明細書で使用されるように、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を示す。
【００５０】
本発明の化合物はまた、必ずしも薬学的に許容される塩ではないが、本発明の化合物を調製および／または精製するため、および／または本発明の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得るそのような化合物の他の塩を含む。
【００５１】
「哺乳類」という用語は、本明細書で記載した疾患を有する、または該疾患を発症する危険がある温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、および霊長類、例えばヒトが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５２】
Ｂ−ＲＡＦ阻害化合物
本発明は、Ｂ−Ｒａｆにより調節される疾患、状態および／または障害の治療において有用である可能性のある、化合物、およびその医薬製剤を提供する。
【００５３】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩を提供する：
【化４】
2011513330.tif 000006
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、またはＮＲｎＲｏであり、ここで、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルおよびヘテロアリールは任意で、ＯＲｇ、ハロゲン、フェニル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換され、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｋＲｌ、任意でハロゲン、オキソ、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルであり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｋＲｌ、ＯＲｍ、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、５〜６員ヘテロシクリル、または任意でＮＲｇＲｈもしくは５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソ、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒｃは、−ＮＲｈＲｊ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルであり、
Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、アルキルまたはアルコキシは任意で、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され、
ＲｇおよびＲｈはそれぞれ、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｊは水素または任意で５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＲｋおよびＲｌはそれぞれ、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｍは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
ＲｎおよびＲｏは独立して、水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され、または、
ＲｎおよびＲｏは、それらが結合されている窒素と共に、４〜６員複素環を形成し、および、
ｐは０または１である）。
【００５４】
式Ｉの化合物は、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、ハロゲンもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＲｎＲｏであり、
Ｒ５が水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｋＲｌ、ハロゲン、オキソ、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルであり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｋＲｌ、ＯＲｍ、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、飽和４〜６員ヘテロシクリル、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、任意でＯＲｇにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａが、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、５〜６員ヘテロシクリル、または任意でＮＲｇＲｈもしくは５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒｂが、独立して、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソ、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒｃが、−ＮＲｈＲｊ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または任意でＣ１−Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルであり、
Ｒｄが、ハロゲン、ＮＲｇＲｈ、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、アルキルまたはアルコキシは任意で、ＯＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
ＲｅおよびＲｆがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され、
ＲｇおよびＲｈがそれぞれ、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｊが水素または任意で５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＲｋおよびＲｌがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｍが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＲｎおよびＲｏが独立して、水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され、または、
ＲｎおよびＲｏが、それらが結合されている窒素と共に、４〜６員複素環を形成し、および、
ｐが１である、化合物を含む。
【００５５】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩を提供する：
【化５】
2011513330.tif 000007
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で、ＯＲｇ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換され、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ＣＮ、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルであり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、ＣＮ、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｍ４〜６員ヘテロシクリル、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でＯＲｇにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルケニル、任意でＯＲｇにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、５〜６員ヘテロシクリル、または任意でＮＲｇＲｈもしくは５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソ、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒｃは、−ＮＲｈＲｊ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルであり、
Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、アルキルまたはアルコキシは任意で、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され、
ＲｇおよびＲｈはそれぞれ、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｊは水素または任意で５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｍは０、１、２、または３であり、および
ｐは０または１である）。
【００５６】
式Ｉの化合物は、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、または、ＯＨ、ハロゲンもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が水素、ハロゲン、ＣＮ、任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルであり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、ＣＮ、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、任意でＯＲｇにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒａが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、５〜６員ヘテロシクリル、または任意でＮＲｇＲｈもしくは５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒｂが、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソ、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒｃが、−ＮＲｈＲｊ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルであり、
Ｒｄが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、アルキルまたはアルコキシは任意で、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
ＲｅおよびＲｆが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され、
ＲｇおよびＲｈがそれぞれ、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｊが水素または任意で５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、および
ｐが０または１である、化合物を含む。
【００５７】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される。
【００５８】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【００５９】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌまたはメチルから選択される。
【００６０】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである。
【００６１】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【００６２】
ある実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。
【００６３】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【００６４】
ある実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである。
【００６５】
ある実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００６６】
ある実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである。
【００６７】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００６８】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ２はＣｌである。
【００６９】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００７０】
ある実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００７１】
ある実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【００７２】
ある実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ３は、ＦまたはＣｌである。
【００７３】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２はＦであり、Ｒ３は水素である。
【００７４】
ある実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３は水素である。
【００７５】
ある実施形態では、Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３は水素である。
【００７６】
ある実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２およびＲ３は水素である。
【００７７】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ３は水素であり、Ｒ２はＦである。
【００７８】
ある実施形態では、Ｒ２およびＲ３はＦであり、Ｒ１は水素である。
【００７９】
ある実施形態では、Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２およびＲ３は水素である。
【００８０】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＦである。
【００８１】
ある実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は水素である。
【００８２】
ある実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３は水素である。
【００８３】
ある実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２およびＲ３は水素である。
【００８４】
ある実施形態では、Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２およびＲ３は水素である。
【００８５】
ある実施形態では、Ｒ２はＦであり、Ｒ１およびＲ３は水素である。
【００８６】
ある実施形態では、式Ｉの残基：
【化６】
2011513330.tif 000008
（式中、波線は式Ｉにおける残基の結合点を示す）
は、下記から選択される：
【化７−１】
2011513330.tif 000009
【化７−２】
2011513330.tif 000010
【００８７】
ある実施形態では、Ｒ４はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、またはＮＲｎＲｏであり、ここで、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルおよびヘテロアリールは、任意で、ＯＲｇ、ハロゲン、フェニル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換される。
【００８８】
ある実施形態では、Ｒ４はＣ３〜Ｃ４シクロアルキル、任意でハロゲンもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＲｎＲｏである。ある実施形態では、ＲｎおよびＲｏは独立して、水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルから選択される。
【００８９】
ある実施形態では、Ｒ４はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、任意で、ＯＲｇ、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換される。
【００９０】
ある実施形態では、Ｒ４はシクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジンである。
【００９１】
ある実施形態では、Ｒ４はシクロプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジンである。
【００９２】
ある実施形態では、Ｒ４はシクロプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチルまたは−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００９３】
ある実施形態では、Ｒ４はプロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはシクロプロピルメチルである。
【００９４】
ある実施形態では、Ｒ４は任意でＯＨ、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換されたＣ３〜Ｃ５シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９５】
ある実施形態では、Ｒ４はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ４はＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ４はシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【００９６】
ある実施形態では、Ｒ４はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ４はＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ４はシクロプロピルである。
【００９７】
ある実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４はエチル、プロピル、ブチルまたはイソブチルである。
【００９８】
ある実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４はプロピル、ブチルまたはイソブチルである。
【００９９】
ある実施形態では、Ｒ４は任意でハロゲンにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３である。
【０１００】
ある実施形態では、Ｒ４は任意でハロゲンにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３である。ある実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１０１】
ある実施形態では、Ｒ４は任意でＯＨ、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロプロピル）またはシクロブチルメチル（−ＣＨ２−シクロブチル）である。ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロプロピル）である。
【０１０２】
ある実施形態では、Ｒ４は任意でフェニルにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４はフェニルメチルである。
【０１０３】
ある実施形態では、Ｒ４は任意でＯＲｇ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、または、任意でハロゲンにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は、任意でハロゲンにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は、任意で、任意でハロゲンにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は、任意で、ハロゲンおよび任意でハロゲンにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４はフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４はフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルまたは４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルである。
【０１０４】
ある実施形態では、Ｒ４は任意で、ＯＲｇ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたは任意でハロゲンにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ４は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ４は５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択された１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ４は５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールはイミダゾリル、フラニル、ピリジニルまたはチオフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはチオフェン−２−イルである。
【０１０５】
ある実施形態では、Ｒ４はＮＲｎＲｏである。ある実施形態では、ＲｎおよびＲｏは、独立して水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒｏは水素である。ある実施形態では、ＲｎはＣ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態では、Ｒｎはエチルまたはプロピルである。ある実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択される。
【０１０６】
ある実施形態では、ＲｎおよびＲｏはそれらが結合されている窒素と共に４〜６員複素環を形成する。ある実施形態では、ＲｎおよびＲｏはそれらが結合されている窒素と共に４〜６員複素環を形成し、ここで、該複素環は１つの窒素ヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ４はピロリジンである。
【０１０７】
ある実施形態では、Ｒ４はプロピル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆおよびフェニルから選択される。他の実施形態では、Ｒ４はプロピル、シクロプロピルメチルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。
【０１０８】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ１およびＲ２はＦであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はプロピルであり、そのため、化合物は式Ｉａの構造を有する：
【化８】
2011513330.tif 000011
【０１０９】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はプロピルであり、そのため、化合物は式Ｉａ１の構造を有する：
【化９】
2011513330.tif 000012
【０１１０】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はプロピルであり、そのため、化合物は式Ｉａ２の構造を有する：
【化１０】
2011513330.tif 000013
【０１１１】
ある実施形態では、Ｒ６は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｋＲｌ、ＯＲｍ、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｍ４〜６員ヘテロシクリル、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、ｍは０、１、２、または３である。
【０１１２】
ある実施形態では、Ｒ６は水素、ハロゲン、ＣＮ、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｍ４〜６員ヘテロシクリル、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でＯＲｇにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルケニル、任意でＯＲｇにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、ｍは０、１、２、または３である。
【０１１３】
ある実施形態では、Ｒ６は水素、ＣＮ、ＮＲｋＲｌ、ＯＲｍ、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｍ４〜６員ヘテロシクリル、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、ｍは０、１、２、または３である。
【０１１４】
ある実施形態では、Ｒ６は水素、ＣＮ、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｍ４〜６員ヘテロシクリル、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でＯＲｇにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルケニル、任意でＯＲｇにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、ｍは０、１、２、または３である。
【０１１５】
ある実施形態では、Ｒ６はＣＮ、ＮＲｋＲｌ、ＯＲｍ、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｍ４〜６員ヘテロシクリル、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、ｍは０、１、２、または３である。
【０１１６】
ある実施形態では、Ｒ６はＣＮ、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｍ４〜６員ヘテロシクリル、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でＯＲｇにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルケニル、任意でＯＲｇにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、ｍは０、１、２、または３である。
【０１１７】
ある実施形態では、各Ｒａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、５〜６員ヘテロシクリル、または任意でＮＲｇＲｈおよび５〜６員ヘテロシクリルより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【０１１８】
ある実施形態では、各Ｒａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、５〜６員ヘテロシクリル、または任意でＮＲｇＲｈもしく５〜６員ヘテロシクリルより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【０１１９】
ある実施形態では、各Ｒｂは独立して、ハロゲン、ＯＨ、−ＯＣＨ３、オキソ、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択される。
【０１２０】
ある実施形態では、各Ｒｂは独立して、ハロゲン、ＯＨ、−ＯＣＨ３、オキソ、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択される。
【０１２１】
ある実施形態では、各Ｒｂは独立して、ハロゲン、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択される。
【０１２２】
ある実施形態では、Ｒｅは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルである。
【０１２３】
ある実施形態では、Ｒｆは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルである。
【０１２４】
ある実施形態では、Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１２５】
ある実施形態では、Ｒｈは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１２６】
ある実施形態では、Ｒｋは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１２７】
ある実施形態では、Ｒｌは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１２８】
ある実施形態では、Ｒｍは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１２９】
ある実施形態では、Ｒ６は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｋＲｌ、ＯＲｍ、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、飽和４〜６員ヘテロシクリル、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、任意でＯＲｇにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３０】
ある実施形態では、Ｒ６は水素、ハロゲン、ＣＮ、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、任意でＯＲｇにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１３１】
ある実施形態では、Ｒ６は水素、ＣＮ、ＮＲｋＲｌ、ＯＲｍ、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、飽和４〜６員ヘテロシクリル、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、任意でＯＲｇにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３２】
ある実施形態では、Ｒ６は水素、ＣＮ、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、任意でＯＲｇにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１３３】
ある実施形態では、Ｒ６はＣＮ、ＮＲｋＲｌ、ＯＲｍ、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、飽和４〜６員ヘテロシクリル、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、任意でＯＲｇにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３４】
ある実施形態では、Ｒ６はＣＮ、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、任意でＯＲｇにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１３５】
ある実施形態では、各Ｒａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、５〜６員ヘテロシクリル、または任意でＮＲｇＲｈもしくは５〜６員ヘテロシクリルより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【０１３６】
ある実施形態では、Ｒ６は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ジメチルアミノ、エトキシ、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンテニル、モルホリノ、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−モルホリノフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、チオフェニ−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、−ＣＨ（ＯＨ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−３−フルオロピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＦ３、イソブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−シクロペンチルである。
【０１３７】
ある実施形態では、Ｒ６は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンテニル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−モルホリノフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、チオフェニ−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、−ＣＨ（ＯＨ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−３−フルオロピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３またはＣＦ３である。
【０１３８】
ある実施形態では、Ｒ６は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンテニル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−モルホリノフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、チオフェニ−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、−ＣＨ（ＯＨ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−３−フルオロピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３またはＣＦ３である。
【０１３９】
ある実施形態では、Ｒ６は水素である。
【０１４０】
ある実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ６はＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩである。
【０１４１】
ある実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ６はＣｌ、ＢｒまたはＩである。
【０１４２】
ある実施形態では、Ｒ６はＣＮである。
【０１４３】
ある実施形態では、Ｒ６はＮＲｋＲｌである。ある実施形態では、ＲｋおよびＲｌは独立して水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ６はジメチルアミノである。
【０１４４】
ある実施形態では、Ｒ６はＯＲｍである。ある実施形態では、Ｒｍは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６はエトキシである。
【０１４５】
ある実施形態では、Ｒ６は任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルから選択される。
【０１４６】
ある実施形態では、Ｒ６は任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６はシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルである。
【０１４７】
ある実施形態では、Ｒ６は任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６はシクロペンテニルである。
【０１４８】
ある実施形態では、Ｒ６は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ６は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは窒素および酸素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ６は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは窒素および酸素から選択される２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ６は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはモルホリノである。ある実施形態では、Ｒ６はモルホリノである。
【０１４９】
ある実施形態では、Ｒ６は飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルである。
【０１５０】
ある実施形態では、Ｒ６は任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｍ４〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ６は任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｍ４〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは１，３−ジオキソランである。ある実施形態では、ｍは０、１、２、または３である。ある実施形態では、ｍは１である。ある実施形態では、Ｒ６は（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシである。
【０１５１】
ある実施形態では、Ｒ６はフェニルである。
【０１５２】
ある実施形態では、Ｒ６は任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニルである。ある実施形態では、各Ｒａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、５〜６員ヘテロシクリル、または任意でＮＲｇＲｈもしくは５〜６員ヘテロシクリルより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、各Ｒａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、５〜６員ヘテロシクリル、または任意でＮＲｇＲｈもしくは５〜６員ヘテロシクリルより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒａは５〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはモルホリニルである。ある実施形態では、Ｒａは任意で５〜６員ヘテロシクリルより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該ヘテロシクリルはモルホリニルである。ある実施形態では、Ｒ６はフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−モルホリノフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルまたは３−（モルホリノメチル）フェニルである。
【０１５３】
ある実施形態では、Ｒ６は任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ６は１つまたは２つのＲａ基により置換されたフェニルである。ある実施形態では、各Ｒａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、５〜６員ヘテロシクリル、または任意でＮＲｇＲｈもしくは５〜６員ヘテロシクリルより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、各Ｒａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、５〜６員ヘテロシクリル、または任意でＮＲｇＲｈもしくは５〜６員ヘテロシクリルより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、ＲａはＦまたはＣｌである。ある実施形態では、Ｒａは−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。ある実施形態では、Ｒａはメチルまたはイソプロピルである。ある実施形態では、Ｒａは５〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはモルホリニルである。ある実施形態では、Ｒａは任意で５〜６員ヘテロシクリルより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該ヘテロシクリルはモルホリニルである。ある実施形態では、Ｒ６は２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−モルホリノフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルまたは３−（モルホリノメチル）フェニルである。
【０１５４】
ある実施形態では、Ｒ６は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ６は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはフラン、チオフェン、チアゾール、ピラゾールおよびピリジンから選択される。ある実施形態では、Ｒ６はフラン−３−イル、チオフェニル−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたはピリジン−３−イルである。
【０１５５】
ある実施形態では、Ｒ６は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６はピリジニルである。ある実施形態では、Ｒ６はピリジン−３−イルである。
【０１５６】
ある実施形態では、Ｒ６は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は任意でメチルにより置換された５員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は任意でベンジルにより置換された５員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６はフラニル、チオフェニル、チアゾリルおよびピラゾリルから選択される５員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６はフラン−３−イル、チオフェニ−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イルまたは１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【０１５７】
ある実施形態では、Ｒ６は任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ６は任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ６はＣ２〜Ｃ４アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）である。
【０１５８】
ある実施形態では、Ｒ６は任意でＯＲｇにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）である。
【０１５９】
ある実施形態では、Ｒ６は任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルである。ある実施形態では、Ｒ６は任意でＯＲｇにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルである。ある実施形態では、Ｒ６はハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニルである。ある実施形態では、Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒｇは水素またはメチルである。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１６０】
ある実施形態では、Ｒ６は任意でＯＲｇにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニルである。ある実施形態では、Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒｇは水素またはメチルである。ある実施形態では、Ｒ６はＣ≡ＣＣＨ２ＯＨまたはＣ≡ＣＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１６１】
ある実施形態では、Ｒ６は任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、各Ｒｂは独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソ、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態では、Ｒｂは任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒｂは任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはピペルジニルである。ある実施形態では、Ｒ６はメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、−ＣＨ（ＯＨ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−３−フルオロピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＦ３、イソブチリル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−シクロペンチルである。
【０１６２】
ある実施形態では、Ｒ６は任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、各Ｒｂは独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソ、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態では、Ｒ６はメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、−ＣＨ（ＯＨ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−３−フルオロピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３またはＣＦ３である。
【０１６３】
ある実施形態では、Ｒ６は任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、各Ｒｂは独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態では、Ｒ６はメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−４−クロロフェニル、−ＣＨ（ＯＨ）−４−クロロフェニルまたはＣＦ３である。
【０１６４】
ある実施形態では、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６はメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１６５】
ある実施形態では、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６はメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１６６】
ある実施形態では、Ｒ６は１つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒｂは、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、オキソまたは任意でハロゲンにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−４−クロロフェニル、シクロプロピルメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３またはイソブチリルである。
【０１６７】
ある実施形態では、Ｒ６は１つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒｂは、ＯＨまたはＯＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０１６８】
ある実施形態では、Ｒ６は１つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒｂは、任意でハロゲンにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒｂは、Ｃｌにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ２−４−クロロフェニルである。
【０１６９】
ある実施形態では、Ｒ６は１つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒｂは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６はクロロプロピルメチルである。
【０１７０】
ある実施形態では、Ｒ６は１つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は１つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒｂはオキソである。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３またはイソブチリルである。
【０１７１】
ある実施形態では、Ｒ６は１つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒｂはオキソである。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【０１７２】
ある実施形態では、Ｒ６は１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、各Ｒｂは独立して、オキソ、−ＮＲｅＲｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、または任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態では、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ６は２つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−３−フルオロピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−シクロペンチルである。
【０１７３】
ある実施形態では、Ｒ６は１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、各Ｒｂは独立して、オキソまたは−ＮＲｅＲｆから選択される。ある実施形態では、ＲｄおよびＲｅは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ６は２つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１７４】
ある実施形態では、Ｒ６は１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、各Ｒｂは独立して、ＯＨまたは任意でハロゲンにより置換されたフェニルから選択される。ある実施形態では、ＲｂはＣｌにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ６は２つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ（ＯＨ）−４−クロロフェニルである。
【０１７５】
ある実施形態では、Ｒ６は任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、各Ｒｂは、オキソおよび任意でハロゲンにより置換されたフェニルから選択される。ある実施形態では、Ｒｂは４−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルである。ある実施形態では、Ｒ６は２つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−４−クロロフェニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−３，４−ジクロロフェニルである。
【０１７６】
ある実施形態では、Ｒ６は任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、各Ｒｂは、オキソおよび任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態では、Ｒｂは任意でハロゲンにより置換されたピペリジニルである。ある実施形態では、Ｒ６は２つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピペルジン−１−イルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−３−フルオロピペルジン−１−イルである。
【０１７７】
ある実施形態では、Ｒ６は１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、各Ｒｂは独立して、オキソまたはＯＣＨ３から選択される。ある実施形態では、Ｒ６は２つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１７８】
ある実施形態では、Ｒ６は１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、各Ｒｂは独立して、オキソおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される。ある実施形態では、各Ｒｂは独立して、オキソおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される。ある実施形態では、Ｒ６は２つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−シクロペンチルである。
【０１７９】
ある実施形態では、Ｒ６は少なくとも１つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６はオキソにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）であり、該アルキルは任意で１つまたは２つのＲｂ１基により置換され、ここで、Ｒｂ１は独立して、ハロゲン、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、イソブチリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−３−フルオロピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−シクロペンチルである。
【０１８０】
ある実施形態では、Ｒ６は少なくとも１つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６はオキソにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は、任意で１つまたは２つのＲｂ１基により置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒｂ１は独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−クロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピペルジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−３−フルオロピペルジン−１−イルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１８１】
ある実施形態では、Ｒ６は１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、各Ｒｂはハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ６は３つのＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、ＲｂはＦである。ある実施形態では、Ｒ６はＣＦ３である。
【０１８２】
ある実施形態では、Ｒ６は、任意で１〜３のＦにより置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、任意でオキソおよび−ＮＲｅＲｆにより置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、任意でオキソおよび任意でハロゲンにより置換されたフェニルにより置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、任意でオキソおよびＯＣＨ３により置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、任意でＯＨおよび任意でハロゲンにより置換されたフェニルにより置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、任意でオキソおよび任意でハロゲンにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、または任意で−ＯＣＨ３またはＯＨにより置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１８３】
ある実施形態では、Ｒ５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｋＲｌ、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルである。
【０１８４】
ある実施形態では、Ｒ５は水素、ハロゲン、ＣＮ、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルである。
【０１８５】
ある実施形態では、Ｒ５は水素、ＣＮ、ＮＲｋＲｌ、任意でハロゲン、オキソ、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルである。
【０１８６】
ある実施形態では、Ｒ５は水素、ＣＮ、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルである。
【０１８７】
ある実施形態では、Ｒ５はＣＮ、ＮＲｋＲｌ、任意でハロゲン、オキソ、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルである。
【０１８８】
ある実施形態では、Ｒ５はＣＮ、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、任意でハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルである。
【０１８９】
ある実施形態では、Ｒｃは、−ＮＲｈＲｊ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、ｐは０または１である。
【０１９０】
ある実施形態では、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、該アルキルまたはアルコキシは任意で、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換される。
【０１９１】
ある実施形態では、Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１９２】
ある実施形態では、Ｒｈは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１９３】
ある実施形態では、Ｒｊは水素または任意で５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１９４】
ある実施形態では、Ｒｋは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１９５】
ある実施形態では、Ｒｌは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１９６】
ある実施形態では、Ｒ５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｋＲｌ、任意でハロゲン、オキソ、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルである。
【０１９７】
ある実施形態では、Ｒ５は水素、ハロゲン、ＣＮ、任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルである。
【０１９８】
ある実施形態では、Ｒ５は水素、ＣＮ、ＮＲｋＲｌ、任意でハロゲン、オキソ、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルである。
【０１９９】
ある実施形態では、Ｒ５は水素、ＣＮ、任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルである。
【０２００】
ある実施形態では、Ｒ５はＣＮ、ＮＲｋＲｌ、任意でハロゲン、オキソ、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルである。
【０２０１】
ある実施形態では、Ｒ５はＣＮ、任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環ヘテロシクリル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリール、または任意でＲｄにより置換されたフェニルである。
【０２０２】
ある実施形態では、Ｒ５は水素、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−アミノピリジン−３−イル、６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−モルホリノピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）フェニル、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）フェニル、  ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）フェニル、４−モルホリノフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、４−アセチルフェニル、ビフェニル−４−イル、４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、または４−（ジメチルアミノ）フェニルである。
【０２０３】
ある実施形態では、Ｒ５は水素、Ｉ、ＣＮ、メチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−アミノピリジン−３−イル、６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）フェニル、４−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）フェニル、４−モルホリノフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−シアノフェニル、４−アセチルフェニル、ビフェニル−４−イルまたは４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルである。
【０２０４】
ある実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０２０５】
ある実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。ある実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ５はＢｒおよびＩから選択される。
【０２０６】
ある実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ５はＩである。
【０２０７】
ある実施形態では、Ｒ５はＣＮである。
【０２０８】
ある実施形態では、Ｒ５はＮＲｋＲｌである。ある実施形態では、ＲｋおよびＲｌはそれぞれ、独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ５はジメチルアミノである。
【０２０９】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でハロゲン、オキソ、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ、独立して水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、ＲｇおよびＲｈは水素またはメチルである。ある実施形態では、Ｒ５はメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【０２１０】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、ＲｇおよびＲｈは独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、ＲｇおよびＲｈはメチルである。ある実施形態では、Ｒ５はメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２１１】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルである。
【０２１２】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でハロゲン、ＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルである。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルである。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルである。ある実施形態では、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２１３】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＯＲｇもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニルである。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニルである。ある実施形態では、ＲｇおよびＲｈは独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＯＨもしくはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ３アルキニルである。ある実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２１４】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０２１５】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５はシクロプロピルである。
【０２１６】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルである。
【０２１７】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは窒素ヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはテトラヒドロピリジンおよびピペリジンから選択される。ある実施形態では、Ｒ５は１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルまたは１−メチルピペリジン−４−イルである。
【０２１８】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。ある実施形態では、Ｒ５は１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルである。
【０２１９】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和４〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和４〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和４〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは１つの窒素ヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された飽和４〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはピペリジンである。ある実施形態では、Ｒ５は１−メチルピペリジン−４−イルである。
【０２２０】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは１つまたは２つの窒素ヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはピリジニル、ピラゾリルおよびイミダゾリルから選択される。ある実施形態では、Ｒ５は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−アミノピリジン−３−イル、６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは６−モルホリノピリジン−３−イルから選択される。
【０２２１】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはイミダゾリル、ピリジニルおよびピラゾリルから選択される。ある実施形態では、Ｒｃは、−ＮＲｈＲｊ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、ｐは０または１である。ある実施形態では、Ｒｈは独立して水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒｊは水素または任意で５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒｊは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒｊは任意で５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒｊは任意で５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該ヘテロシクリルはモルホリニルである。ある実施形態では、Ｒｃは任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒｃは任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはピペラジニルである。ある実施形態では、ｐは０または１である。ある実施形態では、Ｒ５は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−アミノピリジン−３−イル、６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される。
【０２２２】
ある実施形態では、Ｒ５はピリジル、ピラゾリルおよびイミダゾリルから選択される５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは任意で−ＮＲｈＲｊ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換される。
【０２２３】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＲｃにより置換された５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＲｃにより置換されたイミダゾリルまたはピラゾリルである。ある実施形態では、ＲｃはＣ１−Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒｃはメチルである。ある実施形態では、Ｒ５は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【０２２４】
ある実施形態では、Ｒ５は６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ５はピリジニルである。ある実施形態では、Ｒ５はピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルである。
【０２２５】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＲｃにより置換された６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒｃは、−ＮＲｈＲｊ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、ｐは０または１である。ある実施形態では、Ｒｃは−ＮＲｈＲｊである。ある実施形態では、ＲｈおよびＲｊはメチルである。ある実施形態では、Ｒｃは任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換されたピペラジニルである。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＲｃにより置換されたピリジニルである。ある実施形態では、Ｒ５は６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルまたは６−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルである。
【０２２６】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ５は９〜１０員二環ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ５は９〜１０員二環ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは１つの酸素へテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ５は９〜１０員二環ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはジヒドロベンゾフランである。ある実施形態では、Ｒ５は２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
【０２２７】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ５は９〜１０員二環ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ５は９〜１０員二環ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、インドリニルおよびイソインドリニルから選択され、該ヘテロシクリルは任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換される。ある実施形態では、Ｒ５は９員二環ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは２，３−ジヒドロベンゾフランである。ある実施形態では、Ｒ５は２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
【０２２８】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは１つの窒素へテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはインドールである。ある実施形態では、Ｒ５は１Ｈ−インドール−５−イルまたは１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルである。
【０２２９】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ５はインドリル、ベンゾフラニルおよびベンゾ［ｂ］チオフェニルから選択される９〜１０員二環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換される。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換された９〜１０員二環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはインドリルである。ある実施形態では、Ｒ５は任意でＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されたインドリルである。ある実施形態では、Ｒ５は任意でメチルにより置換されたインドリルである。ある実施形態では、Ｒ５は１Ｈ−インドール−５−イルまたは１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルである。
【０２３０】
ある実施形態では、Ｒ５はフェニルである。
【０２３１】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＲｄにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該アルキルまたはアルコキシは任意で、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換される。ある実施形態では、ＲｄはＦまたはＣｌである。ある実施形態では、Ｒｄは５〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒｄは５〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは酸素および窒素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒｄは５〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはモルホリニルである。ある実施形態では、Ｒｄは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、該アルコキシは任意でＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換される。ある実施形態では、Ｒｄは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、該アルコキシは任意で、任意でＣ１−Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、該ヘテロシクリルは酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒｄは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、該アルコキシは任意で、任意でＣ１−Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、該ヘテロシクリルは２つの酸素ヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒｄは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、該アルコキシは任意で、任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、該ヘテロシクリルは１，３−ジオキソランである。ある実施形態では、ＲｇおよびＲｈはメチルである。ある実施形態では、Ｒｄは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ｙｌ）メトキシまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施形態では、Ｒｄは、オキソおよび任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒｄは、オキソおよび任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該ヘテロシクリルは酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒｄは、オキソおよび任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該ヘテロシクリルは２つの窒素ヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒｄは、オキソおよび任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該ヘテロシクリルはピペラジニルである。ある実施形態では、Ｒｄは、−Ｃ（＝Ｏ）−４−メチルピペラジニルである。ある実施形態では、Ｒ５は、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）フェニル、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）フェニル、４−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）フェニル、４−モルホリノフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−シアノフェニル、４−アセチルフェニル、ビフェニル−４−イル、４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルまたは４−（ジメチルアミノ）フェニルである。
【０２３２】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でＲｄにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該アルキルまたはアルコキシは任意で、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換される。ある実施形態では、ＲｄはＦまたはＣｌである。ある実施形態では、Ｒｄは５〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはモルホリニルである。ある実施形態では、Ｒｄは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、該アルキルは任意でＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）またはＮＲｇＲｈにより置換される。ある実施形態では、Ｒｄは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。ある実施形態では、ＲｇおよびＲｈはメチルである。ある実施形態では、Ｒｄは、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施形態では、Ｒｄは、オキソおよび任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒｄは、オキソおよび任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該ヘテロシクリルはピペラジニルである。ある実施形態では、Ｒｄは、−Ｃ（＝Ｏ）−４−メチルピペラジニルである。ある実施形態では、Ｒ５は、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）フェニル、４−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）フェニル、４−モルホリノフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−シアノフェニル、４−アセチルフェニル、ビフェニル−４−イルまたは４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルである。
【０２３３】
ある実施形態では、Ｒ５は任意でハロゲン、ＮＲｇＲｈ、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されたフェニルであり、該アルキルまたはアルコキシは任意で、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＮＲｇＲｈ、または任意でＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換される。
【０２３４】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ５は水素であり、そのため、化合物は式Ｉｂの構造を有する：
【化１１】
2011513330.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は本明細書で規定した通りである）。
【０２３５】
本発明の他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はＦであり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はプロピルであり、そのため、化合物は式Ｉｂ１の構造を有する：
【化１２】
2011513330.tif 000015
（式中、Ｒ６は本明細書で規定した通りである）。
【０２３６】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ６は水素であり、そのため、化合物は式Ｉｃの構造を有する：
【化１３】
2011513330.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で規定した通りである）。
【０２３７】
本発明の他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はＦであり、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はプロピルであり、そのため、化合物は式Ｉｃ１の構造を有する：
【化１４】
2011513330.tif 000017
（式中、Ｒ５は本明細書で規定した通りである）。
【０２３８】
本発明のある化合物は不斉中心またはキラル中心を含み、そのため異なる立体異性型で存在し得ることは認識されるであろう。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにそれらに混合物、例えばラセミ混合物を含むがそれらに限定されない、本発明の化合物の立体異性体は全て、本発明の一部を形成することが意図される。
【０２３９】
本明細書で示した構造において、いずれの特定のキラル原子の構造化学も明記されていない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として企図され、含まれる。立体化学が、特別な配置を示す実線のくさびまたは点線により明記されている場合、その立体異性体はそのように特定され、規定される。
【０２４０】
式Ｉの化合物は互変異性型を含むことも認識されるであろう。互変異性体は互変異性化により相互転換される化合物である。これは普通、水素原子またはプロトンの移動、それに伴う単結合および隣接二重結合の切り換えにより起こる。例えば、１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジンは７−アザインドールの互変異性型の１つである。７−アザインドールの別の互変異性型は７Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジンである。式Ｉの他の互変異性体はまた、置換によって、スルホンアミドまたはＲ５／Ｒ６位を含むがそれらに限定されない他の位置で形成し得る。式Ｉの化合物は全ての互変異性型を含むように意図される。
【０２４１】
式Ｉの化合物は、式ＩＩとして示される、７Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン互変異性体を含む：
【化１５】
2011513330.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で規定した通りである）。
【０２４２】
本発明の別の実施形態では、式ＩＩＩの中間体が提供される：
【化１６】
2011513330.tif 000019
（式中、Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）。
【０２４３】
本発明の別の実施形態では、式ＩＶの中間体が提供される：
【化１７】
2011513330.tif 000020
（式中、Ｒｍは水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）。ある実施形態では、ＲｍはＣ１〜Ｃ４アルキルである。式ＩＶの化合物は３−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンおよび３−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを含む。
【０２４４】
式Ｉのある化合物は、式Ｉの他の化合物のための中間体として使用し得ることも認識されるであろう。
【０２４５】
さらに、本発明の化合物は非溶媒和形態、ならびに薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどによる溶媒和形態で存在し得ることは認識されるであろう。本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。
【０２４６】
本出願において使用されるように「プロドラッグ」という用語は、親化合物または薬物に比べより活性が低い、または不活性であり、インビボで代謝されより活性な親形態となり得る本発明の前駆体または誘導体を示す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，  “Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，  １４，  ｐｐ．  ３７５−３８２，  ６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ  （１９８６）  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：  Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  （ｅｄ．），  ｐｐ．  ２４７−２６７，  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５）を参照されたい。本発明のプロドラッグとしては、より活性な細胞毒性のない薬物に変換され得る、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、任意で置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、任意で置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２４７】
式Ｉの化合物のプロドラッグは実施例Ａで記載したアッセイにおいて式Ｉの化合物ほど活性でない可能性がある。しかしながら、プロドラッグはインビボで式Ｉの化合物のより活性な代謝産物に変換され得る。
【０２４８】
化合物の合成
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を考慮すると、化学技術分野において周知の過程と類似する過程を含む合成経路により合成し得る。開始材料は一般に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  （Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ  （Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，  ＭＡ）、またはＴＣＩ  （Ｐｏｒｔｌａｎｄ，  ＯＲ）などの商業的供給源から入手可能であり、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  ｖ．  １−２３，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｗｉｌｅｙ  １９６７−２００６  ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）ウエブサイトを介しても入手可能）または補遺を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ４，  Ａｕｆｌ．  ｅｄ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）において一般に記載されている方法により調製される）。
【０２４９】
説明のため、スキーム１〜１６は本発明の化合物、ならびに主要な中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明のために、下記実施例部分を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用し得ることを認識するであろう。特定の開始材料および試薬をスキームで示し、下記で記載しているが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の開始材料および試薬を容易に置き換えることができる。さらに、下記で記載した方法により調製した化合物の多くは、本開示を考慮すると、当業者に周知の従来の化学を使用してさらに修飾することができる。
【化１８】
2011513330.tif 000021
【０２５０】
スキーム１は、化合物４（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。ピロロピリジン１をカップリング剤（例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「ＨＢＴＵ」）の存在下、化合物２とカップリングさせ、化合物３を提供することができる。化合物３を、例えば、ｎ−クロロスクシンイミド（「ＮＣＳ」）または臭素によりハロゲン化させると、化合物４が得られる。
【化１９】
2011513330.tif 000022
【０２５１】
スキーム２は、化合物２（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。安息香酸５を、硝酸の存在下でニトロ化させ、続くアニリン６への還元は多くの様式で、例えば、ＳｎＣｌ２二水和物により、Ｚｎ／酸により、または水素化により達成し得る。置換塩化スルホニル（例えば、塩化プロピルスルホニル）による、塩基性水溶液条件下（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）でのアニリン６のスルホニル化により化合物２が得られる。
【化２０】
2011513330.tif 000023
【０２５２】
スキーム３は、化合物３（式Ｉのサブセット、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）を調製するための別の方法を示す。ピロロピリジン１をビス−スルホニル化安息香酸７とカップリングさせ、化合物８を提供し得る。ＮａＯＨ水溶液による塩基性加水分解により化合物３が得られる。
【化２１】
2011513330.tif 000024
【０２５３】
スキーム４は、化合物７（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。アニリン６を有機溶媒、例えば、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でスルホニル化させると、化合物７が得られる。
【化２２】
2011513330.tif 000025
【０２５４】
スキーム５は、化合物３（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）を調製するための別の方法を示す。ピロロピリジン１を、トリメチルアルミニウムの存在下、ビススルホニル化安息香酸エステル９とカップリングさせ、化合物８を提供し得る。ＮａＯＨ水溶液による塩基性加水分解により化合物３が得られる。
【化２３】
2011513330.tif 000026
【０２５５】
スキーム６は、化合物２および９（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。安息香酸５を硝酸の存在下でニトロ化させ、続く化合物１０へのエステル化は、多くの様式で、例えば、ＭｅＯＨに溶解したトリメチルシリルジアゾメタンを用いた処理により、またはＦｉｓｃｈｅｒエステル化条件を介して、例えば、ＭｅＯＨに溶解した塩化トリメチルシリル（「ＴＭＳＣｌ」）を用いた処理により達成し得る。ニトロ基の還元および標準条件下でのスルホニル化により、化合物９が得られる。ＮａＯＨ水溶液による塩基性加水分解により化合物２への別の合成が得られる。
【化２４】
2011513330.tif 000027
【０２５６】
スキーム７は、化合物１５（式Ｉのサブセット、式中、Ｒ１６は置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）を提供するためにＲ１６基を導入するための方法を示す。ピロロピリジン１２（式中、Ｘはハロゲンである）は例えば、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）などの溶媒中、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨなどの塩基の存在下、塩化トシルを使用して保護し得る。例えば、硝酸テトラブチルアンモニウムによるニトロ化後、標準条件下でニトロ基を還元すると、化合物１３（式中、ＰＧはアミン保護基、例えばトシル基である）が得られる。アニリン１３および安息香酸２を標準条件下でニトロ化させ、アミド１４を提供する。化合物１４との交差カップリング反応、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉ反応を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下で使用して、様々なアルキル、アリールおよびヘテロアリール基を式ＩのＲ６位で導入することができる。塩基性条件下で、例えば、Ｋ２ＣＯ３を用いて、適当な温度、例えば０℃で、還流させて保護基を除去すると化合物１５が得られる。
【０２５７】
さらに、スキーム７では、Ｒ１６はＣＮであり得る。
【化２５】
2011513330.tif 000028
【０２５８】
スキーム８は、化合物１９および２０（どちらも式Ｉのサブセット、式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で規定した通りである）を調製するための方法を示す。化合物１６（式中、ＰＧは保護基（好ましくは、−ＳＯ２Ｐｈ）であり、Ｘはハロゲン（好ましくはヨウ素）である）の調製は、文献に記載されているように実施することができる（Ｂｅｎｏｉｔ，  Ｊｏｓｅｐｈ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｙｒｉｄｏ［２，３−ｂ］ｉｎｄｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｖｉａ  Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ２−  ａｎｄ  ３−  Ｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ．”  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５６（２０），  ｐｐ．  ３１８９−３１９６  （２０００））。化合物１６はニトロ化（好ましくは、硝酸テトラブチルアンモニウム／無水トリフルオロ酢酸）により５−アミノ基を導入し官能化させることができ、続いて還元により（好ましくはＳｎＣｌ２またはＰｄ／Ｃ上Ｈ２のいずれかを使用）、化合物１７が得られる。アリールアミン２との標準アミドカップリング（好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（「ＥＤＣＩ」）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）を使用）により化合物１８が得られる。Ｒ５基導入は、Ｐｄ−触媒カップリング反応（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング、Ｓｕｚｕｋｉカップリングなど）により達成することができ、保護基を除去すると化合物１９が得られる。所望であれば、化合物１９のハロゲン化は標準ハロゲン化（Ｎ−ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」）またはＮＣＳ）条件下で実施することができる。
【化２６】
2011513330.tif 000029
【０２５９】
スキーム９は、化合物１９（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で規定した通りである）を調製するための別の方法を示す。化合物２１から開始して、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング反応を使用してアルキン２２を生成させる。様々な条件（例えば、ＫＯｔ−ＢｕまたはＣｕＩ／Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」））下でのピリジン２２の環化により、ピロロピリジン化合物２３が得られる。ニトロ基の還元（ＳｎＣｌ２または水素化）により化合物２４が得られ、標準条件下でのアミドカップリング後、化合物１９が得られる。
【化２７】
2011513330.tif 000030
【０２６０】
スキーム１０は、化合物２６（式Ｉのサブセット、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲｅおよびＲｆは本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。化合物１４（式中、ＸはＢｒまたはＩであり、Ａｒはアリールである）は、アルコール溶媒、例えばメタノールで、１気圧（または数気圧）の一酸化炭素下、適当なパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）で処理することができ、化合物２５が得られる。次に、アミド形成を化合物２５をアミンに、トリエチルアルミニウムの存在下で供することにより実施し、続いて塩基性加水分解により化合物２６が得られる。
【化２８】
2011513330.tif 000031
【０２６１】
スキーム１１は、化合物２８（式Ｉのサブセット、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲｅおよびＲｆは本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。化合物３は溶媒または溶媒混合物、例えば、ＤＣＭ  ａｎｄ  ＣＨ３ＮＯ２中ルイス酸、例えば、ＡｌＣｌ３および酸塩化物で処理することができ、ケトン２７（式Ｉのサブセット）が生成する。式ＲｆＲｅＮＨのアミンによる求核置換は、適した溶媒、例えばＥｔＯＨ中、化合物に対し実施することができ、化合物２８が得られる。
【化２９】
2011513330.tif 000032
【０２６２】
スキーム１２は、化合物２（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。安息香酸２９を、ＭｅＯＨに溶解したトリメチルシリルジアゾメタンを用いた処理により、またはＦｉｓｃｈｅｒエステル化条件、例えば、ＭｅＯＨに溶解したＴＭＳＣｌを用いた処理を介してエステル化し、安息香酸メチル１０とする。エステル１０の還元は、標準条件下、例えばＰｄ／ＣおよびＨ２による処理により、実施する。スルホンアミド３０は、アニリン１１を塩基、例えばピリジンの存在下、有機溶媒、例えばＤＣＭ中、塩化スルホニルを用いて処理することにより得られる。化合物３０の加水分解は、塩基性条件、例えばＬｉＯＨ水溶液下、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）および／またはＭｅＯＨなどの適当な溶媒系中で達成され、化合物２が提供される。
【化３０】
2011513330.tif 000033
【０２６３】
スキーム１３は、化合物３５（式Ｉのサブセット、式中、Ｒ５ａは任意でハロゲン、ＯＲｇまたはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲｇおよびＲｈは本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。Ｎ−スルホニル化ピロロピリジン３１（式中、Ａｒは例えば、フェニルまたは４−メチルフェニルである）を塩基、例えば、ｎ−ＢｕＬｉまたはリチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）で脱プロトン化し、その後、求電子剤、例えば、Ｒ５ａＣ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘはヨード、ブロモ、クロロ、ＯＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒはメチル、トリフルオロメチル、フェニルまたはｐ−トルエンである））、もしく無水物、例えば、Ｒ５ａＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａまたは同様の求電子剤で処理する。次に、置換Ｎ−スルホニル化ピロロピリジン３２をニトロ化剤、例えば硝酸テトラブチルアンモニウムで処理する。水および溶媒、例えばメタノールの存在下、無機塩基、例えば、炭酸カリウムの添加により、ニトロ中間体３３の塩基加水分解を実施し、続いて、鉄もしくはパラジウム触媒水素化を用いた還元によりニトロ基を還元させると、アミン３４を得る。酸２との標準アミド結合カップリングによりピロロピリジン３５が得られる。
【化３１】
2011513330.tif 000034
【０２６４】
スキーム１４は、化合物３７（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は本明細書で規定した通りであり、Ｒ５ａは上記で規定される）を調製するための一般的方法を示す。化合物３３（式中、Ａｒは上記で規定される）のカルボニル官能基は、還元剤、例えば、ＮａＢＨ４を用いてアルコール官能基に変換させることができ、化合物３３ａが得られる。その後、化合物３３ａはさらに、スキーム１３により反応させることができ、化合物３７が得られる。
【化３２】
2011513330.tif 000035
【０２６５】
スキーム１５は、化合物４２（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。安息香酸５を、硝酸の存在下、添加物なしで、または別の酸、例えば、硫酸もしくはトリフルオロ酢酸の存在下でニトロ化させると、ニトロ化安息香酸２９が得られる。化合物２９は、活性化剤、例えばＥＤＣＩにより、添加物、例えばＨＯＢｔの存在下、適した溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＣＭ中、化合物３８とカップリングさせることができ、化合物３９が得られる。化合物３９は、アニリン４０に多くの様式で、例えば、ＳｎＣｌ２二水和物、Ｚｎ／酸により、または水素化により還元することができる。アニリン４０を塩化スルホニル４１を用いて、塩基、例えばピリジンの存在下、有機溶媒、例えばＤＣＭ中で処理することによりスルホンアミド４２が得られる。
【化３３】
2011513330.tif 000036
【０２６６】
スキーム１６は、化合物４２ａ（式Ｉおよび化合物４２のサブセット、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ＲｎおよびＲｏは本明細書で規定される）を調製するための一般的方法を示す。化合物４３は、溶媒、例えば、ＤＣＭ中、塩基、例えば、トリエチルアミン、および塩化スルファミル４４を用いて処理することができ、スルファミド４５が生成する。化合物４５に対し、塩基、例えば水酸化ナトリウムにより、適した溶媒または溶媒混合物、例えば、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ中、加水分解を実施することができ、酸４６が得られる。カップリング剤、例えばＥＤＣＩを用いて、溶媒、例えばＤＭＦ中、４６および３８のアミド結合カップリングを実施することができ、化合物４２ａが得られる。
【０２６７】
したがって、本発明の別の実施形態は、式Ｉ（またはそのサブセット、例えば、式１５、式１９、式２０、式２６、式２７および式２８）の化合物を調製するための、下記：
（ａ）式１の化合物：
【化３４】
2011513330.tif 000037
を、式２の化合物：
【化３５】
2011513330.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）
とカップリングさせ、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は水素である）を提供すること、
（ｂ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は水素である）をハロゲン化し、式Ｉの別の化合物（式中、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はハロゲンである）を提供すること、
（ｃ）式１の化合物：
【化３６】
2011513330.tif 000039
を、式ＩＩＩの化合物：
【化３７】
2011513330.tif 000040
（式中、Ｒ２０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、またはフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）
とカップリングさせ、式８の化合物：
【化３８】
2011513330.tif 000041
を提供し、その後、加水分解させ、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は水素である）を提供すること、
（ｄ）式１３の化合物：
【化３９】
2011513330.tif 000042
（式中、Ｘはハロゲンであり、ＰＧはアミン保護基である）
を、式２の化合物：
【化４０】
2011513330.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）
とカップリングさせ、式１４の化合物：
【化４１】
2011513330.tif 000044
を提供し、その後、交差カップリング反応および脱保護により、式１５の化合物：
【化４２】
2011513330.tif 000045
（式中、Ｒ１６は任意で１〜３のＲａ基により置換されたフェニル、任意でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、または任意で１〜３のＲｂ基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、各Ｒａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または５もしくは６員ヘテロシクリルから選択され、各Ｒｂは独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソ、−ＮＲｅＲｆ、任意でハロゲンにより置換されたフェニル、または任意でハロゲンにより置換された５もしくは６員ヘテロシクリルから選択され、ＲｅおよびＲｆは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルから選択される）
を提供すること、
（ｅ）式１７の化合物：
【化４３】
2011513330.tif 000046
（式中、Ｘはハロゲンであり、ＰＧはアミン保護基である）
を、式２の化合物：
【化４４】
2011513330.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）
とカップリングさせ、式１８の化合物：
【化４５】
2011513330.tif 000048
を提供し、その後、Ｒ５基を導入させ、脱保護し、１９の化合物：
【化４６】
2011513330.tif 000049
（式中、Ｒ５は本明細書で規定した通りである）
を提供すること、
（ｆ）式１９の化合物：
【化４７】
2011513330.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で規定した通りである）
をハロゲン化し、式２０の化合物：
【化４８】
2011513330.tif 000051
（式中、Ｘはハロゲンである）
を提供すること、
（ｇ）式２４の化合物：
【化４９】
2011513330.tif 000052
を、式２の化合物：
【化５０】
2011513330.tif 000053
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）
とカップリングさせ、式１９の化合物：
【化５１】
2011513330.tif 000054
を提供すること、
（ｈ）化合物２５：
【化５２】
2011513330.tif 000055
（式中、Ａｒは５または６員アリールであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）
を、トリメチルアルミニウムの存在下、アミンに供し、化合物２６：
【化５３】
2011513330.tif 000056
（式中、ＲｅおよびＲｆは本明細書で規定した通りである）
を提供すること、
（ｉ）化合物３：
【化５４】
2011513330.tif 000057
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）
を溶媒中、ルイス酸および酸塩化物で処理し、化合物２７：
【化５５】
2011513330.tif 000058
を提供すること、または
（ｊ）適した溶媒中、化合物２７：
【化５６】
2011513330.tif 000059
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）
に対し、求核置換を実施し、式２８の化合物：
【化５７】
2011513330.tif 000060
（式中、ＲｅおよびＲｆは本明細書で規定した通りである）
を提供すること。
【０２６８】
本発明の別の実施形態は、下記工程を含む、式３５または３７の化合物（式Ｉのサブセット）を調製するための方法を提供する：
（ａ）式３４の化合物：
【化５８】
2011513330.tif 000061
（式中、Ｒ５ａは任意でハロゲン、ＯＲｇまたはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルであり、ＲｇおよびＲｈは本明細書で規定した通りである）
を、式２の化合物：
【化５９】
2011513330.tif 000062
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）
とカップリングさせ、式３５の化合物：
【化６０】
2011513330.tif 000063
を提供すること、
（ｂ）式３６の化合物：
【化６１】
2011513330.tif 000064
（式中、Ｒ５ａは任意でハロゲン、ＯＲｇまたはＮＲｇＲｈにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ６、ＲｇおよびＲｈは本明細書で規定した通りである）
を式２の化合物：
【化６２】
2011513330.tif 000065
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で規定した通りである）
とカップリングさせ、式３７の化合物：
【化６３】
2011513330.tif 000066
を提供すること、または
（ｃ）式４０の化合物：
【化６４】
2011513330.tif 000067
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は本明細書で規定した通りである）
を式４１の塩化スルホニル：
【化６５】
2011513330.tif 000068
（式中、Ｒ４は本明細書で規定した通りである）
により、塩基の存在下、有機溶媒中で処理し、式４２の化合物：
【化６６】
2011513330.tif 000069
を提供すること、または
（ｄ）式４６の化合物：
【化６７】
2011513330.tif 000070
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲｎおよびＲｏは本明細書で規定した通りである）
を式３８の化合物：
【化６８】
2011513330.tif 000071
（式中、Ｒ５およびＲ６は本明細書で規定した通りである）
と、カップリング剤を用い、溶媒中でカップリングさせ、式４２ａの化合物：
【化６９】
2011513330.tif 000072
を提供すること、を含む方法を提供する。
【０２６９】
式Ｉの化合物を調製する際には、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン、など）の保護が必要であり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件によって異なるであろう。適したアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が挙げられる。そのような保護の必要性は当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００６を参照されたい。
【０２７０】
分離方法
反応生成物を互いに、および／または開始材料から分離することは好都合であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術により、所望の程度の均質性まで分離および／または精製（以下、分離）される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、１つの溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは多数の方法を含むことができ、例えば、逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィ法および装置、小規模分析、模擬移動床（「ＳＭＢ」）および分取薄層または厚層クロマトグラフィ―、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィ技術が挙げられる。当業者であれば所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。
【０２７１】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、それらの物理化学的な差異に基づき、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適当な光学的に活性な化合物（例えば、キラル補助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応により鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することにより分離することができる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することができる。
【０２７２】
実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体、例えば、鏡像異性体は、光学的に活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用する、ラセミ混合物の分割により得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９９４；  Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，  Ｃ．  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ．”  Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，  １１３（３）（１９７５）：  ｐｐ．  ２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、適した方法、例えば、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離および純粋立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋なまたは濃縮された立体異性体の分離により分離および単離することができる。Ｗａｉｎｅｒ，  Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．，  Ｅｄ．  Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  １９９３を参照されたい。
【０２７３】
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えば、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの、酸性官能基を有する不斉化合物、例えば、カルボン酸およびスルホン酸との反応により形成させることができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーにより分離されるように誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸を添加すると、ジアステレオマー塩が得られる。
【０２７４】
また、方法（２）により、分離する物質をキラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させ、ジアステレオマー対を形成させる（Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９９４，  ｐ．  ３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメチル誘導体と反応させることにより形成させることができ、その後、ジアステレオマーを分離し、加水分解し、純粋または濃縮鏡像異性体を得ることができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の、塩基の存在下でキラルエステル、例えばメンチルエステル、例として、（−）クロロギ酸メンチル、またはモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ，  Ｐｅｙｔｏｎ．  “Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  （±）−５−Ｂｒｏｍｏｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （Ｒ）−  ａｎｄ  （Ｓ）−Ｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  Ｐｕｒｉｔｙ．”  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  Ｖｏｌ．  ４７，  Ｎｏ．  ２１  （１９８２）：  ｐｐ．  ４１６５−４１６７）を生成させる工程、および２つのアトロプ異性鏡像異性体またはジアステレオマーの存在に対する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離のための方法に従う順相および逆相クロマトグラフィーにより分離および単離することができる（ＷＯ９６／１５１１１）。
【０２７５】
方法（３）により、２つの鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定層を使用するクロマトグラフィーにより分離することができる（Ｌｏｕｇｈ，  Ｗ．Ｊ．，  Ｅｄ．  Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，  １９８９；  Ｏｋａｍｏｔｏ，  Ｙｏｓｈｉｏ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ．”  Ｊ．  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．  Ｖｏｌ．  ５１３  （１９９０）：  ｐｐ．  ３７５−３７８）。濃縮または精製鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法、例えば旋光度または円二色性により識別することができる。
【０２７６】
生物学的評価
Ｂ−Ｒａｆ変異タンパク質４４７〜７１７（Ｖ６００Ｅ）を、シャペロンタンパク質Ｃｄｃ３７と同時発現させ、Ｈｓｐ９０と複合体形成させた（Ｒｏｅ，  Ｓ．  Ｍａｒｋ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｈｓｐ９０  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｏｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｐ５０ｃｄｃ３７．”  Ｃｅｌｌ．  Ｖｏｌ．  １１６  （２００４）：  ｐｐ．  ８７−９８；  Ｓｔａｎｃａｔｏ，  ＬＦ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｒａｆ  ｅｘｉｓｔｓ  ｉｎ  ａ  ｎａｔｉｖｅ  ｈｅｔｅｒｏｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  Ｈｓｐ９０  ａｎｄ  ｐ５０  ｔｈａｔ  ｃａｎ  ｂｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｉｎ  ａ  ｃｅｌｌ  ｆｒｅｅ  ｓｙｓｔｅｍ．”  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６８（２９）  （１９９３）：  ｐｐ．  ２１７１１−２１７１６）。
【０２７７】
試料中のＲａｆの活性の決定は、多くの直接的および間接的検出法により可能である（ＵＳ  ２００４／００８２０１４）。ヒト組換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、ＵＳ  ２００４／０１２７４９６およびＷＯ０３／０２２８４０にしたがい、インビトロで、放射標識ホスフェートの、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理学的基質である組換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）への組み入れにより評価し得る。Ｖ６００Ｅ全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［g−３３Ｐ］ＡＴＰからＦＳＢＡ−修飾野生型ＭＥＫへの放射標識ホスフェートの組み入れを測定することにより評価した（実施例Ａを参照されたい）。
【０２７８】
投与および医薬製剤
本発明の化合物は、治療すべき状態に適切な任意の好都合な経路により投与し得る。適した経路としては、経口、非経口（例えば、皮下、筋内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外）、経皮、直腸、経鼻、局所（例えば、頬側および舌下）、膣内、腹腔内、肺内および鼻内が挙げられる。
【０２７９】
化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル、溶液、分散物、懸濁液、シロップ、噴霧剤、坐薬、ゲル、乳剤、パッチなどで投与し得る。そのような組成物は、薬学的調製物中の従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味剤、増量剤、および他の活性剤を含み得る。非経口投与が望ましい場合、組成物は滅菌され、注射または注入に適した溶液または懸濁液の形態である。
【０２８０】
典型的な製剤は、本発明の混合物と担体または賦形剤とを混合することにより調製される。適した担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００４；  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００；  ａｎｄ  Ｒｏｗｅ，  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．  Ｃｈｉｃａｇｏ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００５において詳細に記載されている。製剤はまた、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の美しい外観を提供し、または医薬製品（すなわち、薬剤）の製造を補助するための他の公知の添加物を含み得る。
【０２８１】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。他の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む薬学的組成物を提供する。
【０２８２】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖疾患の治療において使用するための式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０２８３】
本発明の別の実施形態は、癌治療おいて使用するための式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０２８４】
発明の化合物を用いた治療方法
本発明は、１つ以上の、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することにより疾患または状態を治療または予防する方法を含む。１つの実施形態では、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量の、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを用いて治療される。
【０２８５】
別の実施形態では、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量の、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩および薬学的許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを用いて治療される。
【０２８６】
本発明の別の実施形態では、治療的有効量の、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、哺乳類において過剰増殖疾患を治療する方法が提供される。
【０２８７】
本発明の別の実施形態では、治療的有効量の、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、哺乳類において過剰増殖疾患を治療する方法が提供される。
【０２８８】
本発明の別の実施形態では、治療的有効量の、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、哺乳類において腎疾患を治療する方法が提供される。他の実施形態では、腎疾患は多発性嚢胞腎疾患である。
【０２８９】
別の実施形態では、治療の必要な哺乳類において癌を治療または予防する方法であって、前記哺乳類に治療的有効量の、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。癌は乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道癌、腎癌、骨髄障害、リンパ系障害、ヘアリー細胞癌、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中心神経系癌、ホジキン病ならびに白血病から選択される。本発明の別の実施形態は、癌治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２９０】
別の実施形態では、治療の必要な哺乳類において癌を治療または予防する方法であって、前記哺乳類に治療的有効量の、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２９１】
本発明の別の実施形態は、癌治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２９２】
本発明の別の実施形態は、腎疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の実施形態では、腎疾患は多発性嚢胞腎疾患である。
【０２９３】
別の実施形態では、治療の必要な哺乳類に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を単独で、または、抗癌特性を有する１つ以上の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む、癌を予防または治療する方法が提供される。
【０２９４】
別の実施形態では、治療の必要な哺乳類に、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を単独で、または、抗癌特性を有する１つ以上の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む、癌を予防または治療する方法が提供される。
【０２９５】
１つの他の実施形態では、癌は肉腫である。
【０２９６】
別の他の実施形態では、癌は癌腫である。１つの他の実施形態では、癌腫は扁平上皮細胞癌である。１つの他の実施形態では、癌腫は腺腫または腺癌である。
【０２９７】
別の実施形態では、Ｂ−Ｒａｆにより調節される疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療が必要な哺乳類に、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。そのような疾患および障害としては、癌が挙げられるが、それに限定されない。癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道癌、腎癌、骨髄障害、リンパ系障害、ヘアリー細胞癌、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中心神経系癌、ホジキン病ならびに白血病から選択される。
【０２９８】
別の実施形態では、Ｂ−Ｒａｆにより調節される疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療が必要な哺乳類に、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２９９】
本発明の別の実施形態では、腎疾患を予防または治療する方法であって、そのような治療が必要な哺乳類に、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、単独でまたは１つ以上の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。本発明の別の実施形態では、多発性嚢胞腎疾患を予防または治療する方法であって、そのような治療が必要な哺乳類に、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、単独でまたは１つ以上の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
【０３００】
本発明の別の実施形態は、癌治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道癌、腎癌、骨髄障害、リンパ系障害、ヘアリー細胞癌、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中心神経系癌、ホジキン病ならびに白血病から選択される。他の実施形態では、癌治療を受けている患者の治療におけるｂ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤製造における式Ｉの化合物の使用が提供される。
【０３０１】
本発明の別の実施形態は、癌治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３０２】
本発明の別の実施形態は、多発性嚢胞腎疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の実施形態では、腎疾患は多発性嚢胞腎疾患である。
【０３０３】
本発明の別の実施形態は、治療において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０３０４】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖疾患の治療において使用するための式Ｉの化合物を提供する。他の実施形態では、過剰増殖疾患は癌（さらに規定される通りであり、上記のものから個々に選択され得る）である。
【０３０５】
本発明の別の実施形態は腎疾患の治療において使用するための式Ｉの化合物を提供する。他の実施形態では、腎疾患は多発性嚢胞腎疾患である。
【０３０６】
併用療法
本発明の化合物ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩は治療のために単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物は、１つ以上の追加の薬物、例えば、抗過剰増殖薬、抗癌剤または化学療法薬と組み合わせて使用することができる。併用医薬製剤または投与計画の第２の化合物は好ましくは、本発明の化合物に対し相補活性を有し、そのため、それらは互いに悪影響を有さない。そのような薬剤は、意図された目的に対し効果的な量で併用薬中に適切に存在する。化合物は共に、単一の薬学的組成物中で、または別々に投与され得、別々に投与される場合、投与は同時に起き、または任意の順序で連続して起き得る。そのような連続投与は時間的に近接し、または時間的に離れ得る。
【０３０７】
「化学療法薬」は、作用機序に関係なく、癌治療に有用な化学化合物である。化学療法薬としては、「標的療法」および従来の化学療法において使用される化合物が挙げられる。併用療法として使用される多くの適した化学療法薬は、本発明の方法において使用するために企図される。本発明は、多くの抗癌剤、例えば、アポトーシスを誘導する作用物質、ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）、ポリペプチド（例えば、酵素）、薬物、生物模倣薬、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗薬、ホルモン、白金化合物、抗癌剤、毒素および／または放射性核種とコンジュゲートされたモノクローナル抗体、生物学的応答変更因子（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−ａなど］およびインターロイキン［例えば、ＩＬ−２など］）、養子免疫療法薬、造血因子、腫瘍細胞分化を誘導する作用物質（例えば、オールトランスレチノイン酸など）、遺伝子療法試薬、アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド、腫瘍ワクチン、血管新生阻害剤、などの投与を企図するが、それらに限定されない。
【０３０８】
化学療法薬の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、  Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１  （ＳＵ  ５２７１；  Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤、例えばチオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド、アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン、アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパおよびウレドーパ、エチレンイミンおよびメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチロメラミン、アセトゲニン（とりわけ、ブラタシンおよびブラタシノン）、カンプトテシン（合成類似トポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンジスタチン、ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード、ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン、抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、とりわけカリチアマイシンγ１ＩおよびカリチアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．  （１９９４）  ３３：１８３−１８６）、ジネマイシン、例えば、ジネマイシンＡ、ビスホスホネート、例えばクロドロネート、エスペラマイシン、ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、テトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、例えば、ミトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート、プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビンン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、アンドロゲン類、例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アンチアドレナール類、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタチン、葉酸補充薬、例えば、フロリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキセート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジクオン、エルフォールニチン、エリプチニウムアセテート、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、マイタンシノイド類、例えばマイタンシンおよびアンサミトシン類、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン（とりわけ、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）、ウレタン、ビンデシン、デカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなし）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）、クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキセート、白金類似体類、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）、イフォスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）、ノバントロン、テニポシド、エダトレキセート、ダウノマイシン、アミノプテリン、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、イバンドロネート、ＣＰＴ−１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイド類、例えば、レチノイン酸、ならびに上記いずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体が挙げられる。
【０３０９】
「化学療法薬」の定義には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン薬、例えば、抗エストロゲン薬および選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、タモキシフェンシトレートを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフィンシトレート）、（ｉｉ）副腎でエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリン、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞過剰増殖に結びつけられるシグナル伝達経路における遺伝子、例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓの発現を阻害するもの、（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤、（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２、トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、（ｉｘ）抗血管新生薬、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、および（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体もまた含まれる。
【０３１０】
「化学療法薬」の定義には、治療抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、  Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）もまた含まれる。
【０３１１】
本発明のＲａｆ阻害剤と組み合わされた化学療法薬として治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブおよびビジリズマブが挙げられる。
【実施例】
【０３１２】
本発明を説明するために、下記実施例を包含させる。しかしながら、これらの実施例は本発明を制限せず、本発明を実施する方法を示唆することを意味するにすぎないことを理解すべきである。当業者であれば、記載した化学反応は、本発明の多くの他の化合物を調製するように容易に適合し得ること、本発明の化合物を調製するための代替法は本発明の範囲内にあると考えられることを認識するであろう。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変により、例えば、適切に妨害基を保護することにより、記載したもの以外の公知の他の適した試薬を使用することにより、および／または反応条件を日常的に変更することにより、うまく実施し得る。また、本明細書で開示した、または当技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識されるであろう。
【０３１３】
下記で記載した実施例では、別記しない限り、温度は全て℃で説明する。試薬は商業的供給元、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  ＡｅｓａｒまたはＴＣＩから購入し、別記しない限り、さらに精製せずに使用した。
【０３１４】
下記で説明した反応は、一般に窒素またはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中、乾燥チューブ（別記しない限り）を用いて実施させ、反応フラスコには典型的には、基質および試薬をシリンジを介して導入するためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス製品はオーブン乾燥および／または熱乾燥させた。
【０３１５】
カラムクロマトグラフィー精製は、シリカゲルカラムを有するバイオタージ系（製造者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上または充填済みシリカゲルカートリッジを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系上で実施した。４００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ機器で１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、参照基準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：  ７．２５  ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：  ３．３１  ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：  ４．７９  ｐｐｍ、ｄ６−ＤＭＳＯ：  ２．５０  ｐｐｍ、ｄ６−アセトン：  ２．０５  ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮ：  １．９４  ｐｐｍ）を用いて、ＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ｄ６−アセトンまたはＣＤ３ＣＮ溶液（ｐｐｍで報告）として獲得した。ピーク多重度を報告する場合、下記略称を使用する：ｓ  （一重項）、ｄ  （二重項）、ｔ  （三重項）、ｑ  （四重項）、ｑｎ  （五重項）、ｓｘ  （七重項）、ｍ  （多重項）、ｂｒ  （ブロード）、ｄｄ  （二重項の二重項）、  ｄｔ  （三重項の二重項）。結合定数は与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０３１６】
実施例Ａ
Ｂ−Ｒａｆ  ＩＣ５０アッセイプロトコル
ヒト組換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、ＵＳ２００４／０１２７４９６号およびＷＯ０３／０２２８４０号にしたがい、放射標識ホスフェートの組換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理学的基質への組み入れアッセイ法により、インビトロで評価し得る。触媒的に活性なヒト組換えＢ−Ｒａｆタンパク質は、ヒトＢ−Ｒａｆ組換えバキュロウイルス発現ベクターに感染させたｓｆ９昆虫細胞から精製することにより得られる。
【０３１７】
Ｖ６００Ｅ全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［g−３３Ｐ］ＡＴＰからＦＳＢＡ−修飾野生型ＭＥＫへの放射標識ホスフェートの組み入れを測定することにより評価した。３０μＬのアッセイ混合物は、２５ｍＭのＮａ  Ｐｉｐｅｓ、ｐＨ７．２、１００ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、１００μＭのバナジン酸ナトリウム、４μＭのＡＴＰ、５００  ｎＣｉ  ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、１μＭのＦＳＢＡ−ＭＥＫおよび２０ｎＭのＶ６００Ｅ  全長Ｂ−Ｒａｆを含んだ。インキュベーションは２２℃で、Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で実施した。アッセイ前に、Ｂ−ＲａｆおよびＦＳＢＡ−ＭＥＫを共に、アッセイ緩衝液中１．５ｘで（それぞれ、３０ｎＭおよび１．５μＭが２０μＬ）、１５分間、プレインキュベートさせ、１０  μＬの１０μＭ  ＡＴＰを添加することによりアッセイを開始した。６０分のインキュベーション後、１００μｌの２５％  ＴＣＡを添加することによりアッセイ混合物をクエンチし、プレートをロータリーシェーカーで１分間混合し、生成物をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタプレート上にＴｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩハーベスターを用いて捕捉させた。プレートの底を密閉した後、３５μＬのＢｉｏ−Ｓａｆｅ  ＩＩ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）シンチレーションカクテルを各ウエルに添加し、プレート上面を密閉し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ  （Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【０３１８】
実施例１〜１７３の化合物を上記アッセイにおいて試験し、１μＭ未満のＩＣ５０を有すること見出した。
実施例Ｂ
【化７０】
2011513330.tif 000073
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート
【０３１９】
工程Ａ：１Ｌフラスコに２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（１７．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１７０ｍＬ、０．５Ｍ）を入れた。フラスコを冷水浴に入れ、ヘキサン（２０９ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）に溶解させたトリメチルシリル（「ＴＭＳ」）ジアゾメタンの２Ｍ溶液を入れた滴下ロートをフラスコに取り付けた。ＴＭＳジアゾメタン溶液を反応フラスコに、２時間にわたって徐々に添加した。さらに試薬を添加してもＮ２の発生が中止したことにより決定されるように、反応完了に到達させるには過剰の試薬が必要であった。揮発性物質を真空で除去し、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾエートを固体として得た（１８．２ｇ、９９％）。材料を直接、工程Ｂで使用した。
【０３２０】
工程Ｂ：活性炭上の１０％（重量）  Ｐｄ（４．４６  ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾエート（１８．２ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）が入った１Ｌフラスコに、Ｎ２雰囲気下で添加した。エタノール（３５０ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加し、その後、Ｈ２を１５分間、反応混合物に通過させた。次に、反応混合物を２つのＨ２バルーン下、一晩中撹拌させた。次の日、反応混合物を新しいＨ２バルーンで再フラッシングし、さらに４時間撹拌した。ＴＬＣにより決定されるように、開始材料および中間体ヒドロキシルアミンが消費されると、Ｎ２ガスを、反応混合物を通してフラッシングさせた。次に、混合物をガラスマイクロファイバフィルタ（「ＧＦ／Ｆ」）紙で２度濾過した。揮発性物質を除去し、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエートを油として得た（１５．６６ｇ、９９％）。材料を直接、次の工程で使用した。
【０３２１】
工程Ｃ：プロパン−１−スルホニルクロリド（２３．４６ｍＬ、２０９．３ｍｍｏｌ）を、冷水浴中で維持した、ＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解したメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（１５．６６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．００ｍＬ、２５１．１ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水（２Ｘ３００ｍＬ）、塩類溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して油とした。粗材料を、ジクロロメタンを用いてバイオタージ７５Ｍカラム上にロードし、その後、１５％酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）／ヘキサンを用いて溶離することにより、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。単離した画分をヘキサンで倍散させ、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを固体として得た（２４．４ｇ、３工程で収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−（ＳＯ２Ｐｒ）  ＝  ２９２．２。
実施例Ｃ
【化７１】
2011513330.tif 000074
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３２２】
１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を４：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  （２５０ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解したメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（２０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。次に、有機溶媒の大部分を真空で除去した（水浴温度３５℃）。１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を徐々に混合物に添加し、得られた固体を濾過し、水（４Ｘ５０ｍＬ）ですすいだ。次に、材料をＥｔ２Ｏ（４Ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を固体として得た（１０．７  ｇ、収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ２７８．０。
実施例Ｄ
【化７２】
2011513330.tif 000075
２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３２３】
プロパン−１−スルホニルクロリド（１．２２５ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸（０．５７３ｇ、３．３１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０３０ｍＬ，  １４．５６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ、０．２Ｍ）の混合物に添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、濃ＨＣｌで約１のｐＨまで酸性化させた。酸性化させた水層を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をヘキサンで倍散させ、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸を固体として得た（０．９４８ｇ、収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．９０−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８８−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−（ＳＯ２Ｐｒ）  ＝  ２７８．１。
実施例Ｅ
【化７３】
2011513330.tif 000076
２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３２４】
２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（８．５％）を、実施例Ｄの一般手順にしたがい、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−２，５，６−トリフルオロ安息香酸を用いて調製した。
実施例Ｆ
【化７４】
2011513330.tif 000077
６−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３２５】
６−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（１１％）を、実施例Ｄの一般手順にしたがい、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−６−フルオロ−２−メチル安息香酸を用いて調製した。
実施例Ｇ
【化７５】
2011513330.tif 000078
２−フルオロ−６−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３２６】
２−フルオロ−６−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（３％）を、実施例Ｄの一般手順にしたがい、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−２−フルオロ−６−メチル安息香酸を用いて調製した。
実施例Ｈ
【化７６−１】
2011513330.tif 000079
２−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３２７】
プロパン−１−スルホニルクロリド（０．０８７１ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を、室温の１０％  Ｎａ２ＣＯ３（１．６５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）に溶解した。５−アミノ−２−フルオロ安息香酸（０．１００ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃まで一晩中加熱した。プロパン−１−スルホニルクロリド（０．０８７１ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応混合物を６０℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、１０％  Ｎａ２ＣＯ３によりｐＨ１０とし、ＤＣＭ（２Ｘ）で抽出した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２とし、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、濃縮して固体、２−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸とした（２９％）。
実施例Ｉ
【化７６−２】
2011513330.tif 000080
２−クロロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３２８】
２−クロロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１４％）を、実施例Ｈに対する一般手順にしたがい、５−アミノ−２−フルオロ安息香酸の代わりに５−アミノ−２−クロロ安息香酸を用いて調製した。
実施例Ｊ
【化７７】
2011513330.tif 000081
２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３２９】
工程Ａ：２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を硫酸（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。硝酸（０．５２９ｍＬ、１２．６  ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで１時間温めた。反応混合物を水で希釈し、水性部分をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、固体、２−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（９７％）とし、これをさらに精製せずに直接次の工程で使用した。
【０３３０】
工程Ｂ：２−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（０．１００ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびＺｎダスト（０．２９８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）に溶解し、室温で一晩中撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過させ、濃縮して固体とし、水に溶解した。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを２に調整し、水性部分をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、固体、３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（４９％）とし、これをさらに精製せずに直接次の工程で使用した。
【０３３１】
工程Ｃ：２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１３％）を、実施例Ｈに対する一般手順にしたがい、５−アミノ−２−フルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を用いて調製した。
実施例Ｋ
【化７８】
2011513330.tif 000082
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート
【０３３２】
工程Ａ：撹拌棒およびゴム隔壁を備えたフレーム乾燥フラスコに、４−クロロ−２−フルオロアニリン（５．００ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を入れた。この溶液を−７８℃まで冷却し、次に、ｎ−ＢｕＬｉ  （１４．７  ｍＬ、２．５Ｍのヘキサン溶液１．０７当量）を１５分にわたり添加した。この混合物を−７８°Ｃで２０分間撹拌し、その後、１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（７．７６ｇ、１．０５当量）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を徐々に（１０分にわたって）反応混合物に添加した。これを１時間撹拌し、その後、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（１５．１１ｍＬ、１．１当量）を徐々に添加した。混合物を室温まで１時間温めた後、混合物を冷却して−７８℃に戻した。ｎ−ＢｕＬｉの第３の割り当て（１５．６６ｍＬ、１．１４当量）を徐々に添加し、混合物を−７８℃で７５分間撹拌した。次に、クロロギ酸ベンジル（７．４０ｇ、１．２当量）を徐々に添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、冷却浴を取り除いた。混合物を３０分間温め、その後、水（７０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温まで温め続けさせた。混合物をその後、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を２度飽Ｎａ２ＨＣＯ３和溶液で、１度水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を６５バイオタージ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）上でフラッシングし、ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンゾエートを油として得た（４．３ｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３７−７．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８，  ２），  ６．８７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８），  ５．６１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．４０  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３３３】
工程Ｂ：ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンゾエート（４．３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２７０  ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（５．３６ｍＬ、２．５当量）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。プロパン−１−スルホニルクロリド（３．６３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ、２．１当量）をその後、シリンジを介して添加し、沈殿させた。添加が完了した時点で、混合物を室温まで温め、ＴＬＣ（３：１ヘキサン：酢酸エチル）により決定されるように開始材料を消費させた。混合物をその後ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２Ｘ１００ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を６５バイオタージクロマトグラフィー系（４０％酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（５．５ｇ、７２％）を油として得、これは放置すると徐々に固化した。ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．２８−７．４５  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝８）。
実施例Ｌ
【化７９】
2011513330.tif 000083
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３３４】
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（５．４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）および１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に溶解した。この混合物を１６時間還流させ、その後、室温まで冷却させた。混合物をその後、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し固体とし、ヘキサン／エーテルで倍散させ、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を固体として得た（２．２ｇ、６８％）。ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ９．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８），  ７．３８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８，  ２），  ３．１１−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ８）。
実施例Ｍ
【化８０】
2011513330.tif 000084
２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３３５】
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、パールマン触媒（１当量、０．５ｇ、炭素上の２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２、５０重量％水）を添加した。この混合物を水素バルーンに３時間供し、その後、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を濃縮し、２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を固体として得た（３９６ｍｇ、９０％）。ＭＳ  （Ｍ−Ｈ＋）  ２６２．  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １３．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８），  ３．１０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８），  １．６９−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ８）。
実施例Ｎ
【化８１】
2011513330.tif 000085
３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸
【０３３６】
工程Ａ：シクロプロピルメタンスルホニルクロリド（１．２７ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸（０．４３０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｍＬ，  １０．９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ、０．２Ｍ）の混合物に添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物をその後、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、濃ＨＣｌで約１のｐＨまで酸性化させた。酸性化させた水層を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ）で２度抽出し、酢酸エチル抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗３−（１−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸を固体として得た（３８０ｍｇ、３７％）。
【０３３７】
工程Ｂ：１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２．７８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を４：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  （５ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した粗３−（１−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸（３８０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、有機溶媒の大部分を除去した。１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を徐々に混合物に添加し、ｐＨ  １まで酸性化した。酸性化した水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水（２Ｘ２０ｍＬ）、塩類溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで倍散し、３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸を固体として得た（１３９ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１０−０．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５８−０．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３６−０．３１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ２８９．９。
実施例Ｏ
【化８２】
2011513330.tif 000086
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３３８】
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）−３−フルオロプロピル−スルホンアミド）ベンゾエートを、実施例Ｂに対する一般手順にしたがい、プロパン−１−スルホニルクロリドの代わりに３−フルオロプロピルスルホニルクロリドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０５−７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９−３．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２６−２．１１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３３９】
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）−３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾエートを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １４．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓｘ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ）。
実施例Ｐ
【化８３】
2011513330.tif 000087
３−（ブチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸
【０３４０】
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（ブチルスルホニル）−ブチルスルホンアミド）ベンゾエートを、実施例Ｂに対する一般手順にしたがい、プロパン−１−スルホニルクロリドの代わりにブタン−１−スルホニルクロリドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９９−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４−３．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８１−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｓｘ，  ４Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  ６Ｈ）。
【０３４１】
３−（ブチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸を、実施例Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（ブチルスルホニル）−ブチルスルホンアミド）ベンゾエートを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １４．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓｘ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ）。
実施例Ｑ
【化８４】
2011513330.tif 000088
２，６−ジフルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３４２】
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルプロピルスルホンアミド）ベンゾエートを、実施例Ｂに対する一般手順にしたがい、プロパン−１−スルホニルクロリドの代わりに２−メチルプロピルスルホニルクロリドを用いて調製した。ｍ／ｚ  （ＬＣ−ＭＳ）  Ｍ＋１  ＝  ４２８．４。
【０３４３】
２，６−ジフルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルプロピルスルホンアミド）ベンゾエートを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ・  １４．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２２（ｄｄ  ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３  （ｄ，  ６Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＬＣ−ＭＳ）  Ｍ＋１  ＝  ２９４．３。
実施例Ｒ
【化８５】
2011513330.tif 000089
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート
【０３４４】
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（９２％）を、実施例Ｋ、工程Ｂに対する一般手順にしたがい、プロパン−１−スルホニルクロリドの代わりに３−フルオロプロパン−１−スルホニルクロリドを用いて調製した。
実施例Ｓ
【化８６】
2011513330.tif 000090
６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３４５】
６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（７１％）を、実施例Ｌに対する一般手順にしたがい、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを用いて調製した。
実施例Ｔ
【化８７】
2011513330.tif 000091
２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３４６】
２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（８１％）を、実施例Ｍに対する一般手順にしたがい、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて調製した。
実施例Ｕ
【化８８】
2011513330.tif 000092
メチル２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート
【０３４７】
３−フルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（１４．３ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３６０ｍＬ）に溶解したメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（２４．１ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３１．２ｍＬ、３８６ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。反応混合物を、２日以上室温で撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈した。反応混合物をその後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ  ＨＣｌおよび塩類溶液で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し油とし、メチル２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを得た（３８．１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）  ７．６９  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄｔ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ）。
実施例Ｖ
【化８９】
2011513330.tif 000093
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３４８】
２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（３８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を５：２  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（８．７７ｇ、３６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、大部分の有機溶媒を真空で除去した。２．５Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）を徐々に混合物に添加し、得られた固体を濾過し、冷エーテルですすぎ、２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を固体として得た（２９．３ｇ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ｐｐｍ）  ９．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｔ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｔｄ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ）。
実施例Ｗ
【化９０】
2011513330.tif 000094
２，５−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３４９】
工程Ａ：２，５−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（２．０１ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を濃硫酸（２５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。硝酸（１．４６ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：１％  ＨＣＯＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、２，５−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸を固体として得た（２．０１ｇ、３１．３％）。
【０３５０】
工程Ｂ：２，５−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（２．００ｇ、９．８４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解した。ＴＭＳＣｌ（６．２２０ｍＬ、４９．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流しながら４時間撹拌した。反応混合物を約２０ｍＬまで濃縮し、生成した結晶を濾過し、高真空下で乾燥させると、メチル２，５−ジフルオロ−３−ニトロベンゾエートが結晶性固体として得られた（１．５５ｇ、７２．４％）。
【０３５１】
工程Ｃ：メチル３−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾエート（９６．５％）を、実施例Ｂ、工程Ｂに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾエートの代わりにメチル２，５−ジフルオロ−３−ニトロベンゾエートを用いて調製した。
【０３５２】
工程Ｄ：メチル２，５−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを、実施例Ｂ、工程Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエートの代わりにメチル３−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾエートを用いて調製した。
【０３５３】
工程Ｅ：２，５−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（８３．８％、２工程）を、実施例Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２，５−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−ベンゾエートを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １３．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５−０．９９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ２７８．１。
実施例Ｘ
【化９１】
2011513330.tif 000095
２，６−ジフルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）安息香酸
【０３５４】
工程Ａ：２，２，２−トリフルオロエチル−スルホニルクロリド（４５９ｍＬ、４．１５  ｍｍｏｌ）を、アセトンドライアイス浴を用いた外部冷却を適用しながら、ジクロロメタン（８．９２ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）に溶解したメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（３１１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８０６ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、ドライアイス浴を取り除いた。反応混合物をさらに１時間撹拌し続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２Ｘ２５ｍＬ）および塩類溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、その後、濃縮して油とした。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製し、メチル２，６−ジフルオロ−３−（２−トリフルオロエチルスルホンアミド）ベンゾエートを固体として得た（５１３ｍｇ、収率９２．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．１０−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３５５】
工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−３−（２−トリフルオロエチルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（２−トリフルオロエチルスルホンアミド）ベンゾエートを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １４．０８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ３．１５−３．１１  （ｓ，  ２Ｈ）。
実施例Ｙ
【化９２】
2011513330.tif 000096
２，６−ジフルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３５６】
工程Ａ：メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）−３，３，３−トリフルオロプロピル−スルホンアミド）ベンゾエートを、実施例Ｂに対する一般手順にしたがい、プロパン−１−スルホニルクロリドの代わりに３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルクロリドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．０５−７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９−３．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２６−２．１１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３５７】
ステップＢ：２，６−ジフルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）−３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾエートを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １４．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ）。
実施例Ｚ
【化９３】
2011513330.tif 000097
２，６−ジフルオロ−３−（２−クロロメチルスルホンアミド）安息香酸
【０３５８】
工程Ａ：メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−クロロメチルスルホニル）−２−クロロメチル−スルホンアミド）ベンゾエートを、実施例Ｂに対する一般手順にしたがい、プロパン−１−スルホニルクロリドの代わりに２−クロロメチルスルホニルクロリドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．０８−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３５９】
工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−３−（２−クロロメチルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−クロロメチルスルホニル）−２−クロロメチルスルホンアミド）ベンゾエートを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １４．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  １Ｈ），  ３．１９−３．１５  （ｓ，  ２Ｈ）。
実施例ＡＢ
【化９４】
2011513330.tif 000098
ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート
【０３６０】
工程Ａ：ベンジル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート（５６％）を、実施例Ｋに対する一般手順にしたがい、４−クロロ−２−フルオロアニリンの代わりに２−クロロ−４−フルオロアニリンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４８−７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１１−７．０５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．９４−６．８９  （ｑ，  １Ｈ），  ５．５３−５．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４１−５．３９  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３６１】
工程Ｂ：ベンジル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１１．８ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．４９４ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。次に、プロパン−１−スルホニルクロリド（０．３３２ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。添加が完了した時点で、混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌させた。混合物をジクロロメタン（１１ｍＬ）で希釈し、水（２Ｘ５０ｍＬ）および塩類溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を直接シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル−ヘキサン勾配（５％〜４０％）を用いて溶離し、ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを得た（４１３ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、収率７１．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．００−７．９４  （ｑ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５０−７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８−５．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０５−０．９８  （ｔ，  ６Ｈ）。
実施例ＡＣ
【化９５】
2011513330.tif 000099
２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３６２】
工程Ａ：ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（４１３．２ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．４ｍＬ）および２．０Ｍ  ＬｉＯＨ（１．２６ｍＬ）に溶解した。混合物を１６時間還流させ、その後、周囲温度まで冷却させた。混合物を、１．０Ｍ  ＨＣｌ（５．０ｍＬ）でｐＨ０まで酸性化させ、その後、飽和重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。抽出物を水（２Ｘ）および塩類溶液（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを得た（１７４．５ｍｇ、０．４５２３ｍｍｏｌ、収率５３．９％）。ＭＳ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  ｍ／ｚ  ＝  ３８４．１  （Ｍ−Ｈ）。
【０３６３】
工程Ｂ：ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（１７４．５ｍｇ、０．４５２３ｍｍｏｌ）を３：１  ジオキサン：水（７．５ｍＬ）に溶解し、水酸化バリウムで処理した（１００．７ｍｇ、０．５８７９ｍｍｏｌ）。反応混合物を８０℃まで１６時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却させた。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ０まで酸性化させた。反応混合物を１０分間撹拌させ、その後、飽和重炭酸ナトリウムを使用してｐＨを４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。抽出物を水（２Ｘ）および塩類溶液（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を得た（７５．７ｍｇ、０．２５６０ｍｍｏｌ、収率５６．６％）。ＭＳ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  ｍ／ｚ  ＝  ２９３．９  （Ｍ−Ｈ）。
実施例ＡＤ
【化９６】
2011513330.tif 000100
２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３６４】
工程Ａ：２，６−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（２．１３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を２：１  ＴＨＦ：飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に溶解し、０℃まで冷却した。混合物を亜鉛（１１．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度まで温め、２４時間撹拌した。反応混合物をＧＦ／Ｆ紙を通して、ＴＨＦですすぎながら濾過した。混合物を、１．０Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化し、１５％  ２−プロパノール：ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。抽出物を水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸を得た（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、  収率７５．５％）。ＭＳ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  ｍ／ｚ  ＝  ２０３．６  （Ｍ−Ｈ）。
【０３６５】
工程Ｂ：３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６６．７ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（４．０９ｍＬ、２９．４  ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。プロパン−１−スルホニルクロリド（２．４８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）をその後、シリンジを介して添加した。添加が完了した時点で、混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物を０．２５Ｍ  ＮａＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄し、水層を、１．０Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化した。水層を１５％  ２−プロパノール：ＤＣＭ（２Ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を得た（１．５５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、収率７４．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７７−９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−１．０３  （ｍ，  ３Ｈ）。
実施例１
【化９７】
2011513330.tif 000101
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０３６６】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（９．９７ｇ、７４．８８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２３．００ｇ、８２．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５．７９ｇ、８２．３７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１１．１３ｇ、８２．３７ｍｍｏｌ）を２Ｌ丸底フラスコに入れた。ＤＭＦを添加し均質な溶液とし、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶液を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃出しスラリーとした。ＤＣＭ（５００ｍＬ）をこのスラリーに添加し、混合物を再濃縮した。追加のＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加し、スラリーを濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを固体として得た（１５．４９ｇ、５２．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３４−８．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４６−６．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３９５．１。
実施例２
【化９８】
2011513330.tif 000102
Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３６７】
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（０．５００ｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）を添加し、スラリーを形成させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２７１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（０．４２７ｇ、７１．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４１−８．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３４−８．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４７３．０，  ４７５．０。
実施例３
【化９９】
2011513330.tif 000103
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３６８】
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（０．３００ｇ、０．７６０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１２２ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩中撹拌した。溶液を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機部分を水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し油とした。ＤＣＭを油に添加すると、固体、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２１７．４ｍｇ、６６．７％）が析出し、これを濾過により回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４０−８．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４２７．１，  ４２９．２。
実施例４
【化１００】
2011513330.tif 000104
２−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０３６９】
２−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（１１％）を、実施例１に対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに、２−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４０−８．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３−８．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０９−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４−０．９７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ３７５．３。
実施例５
【化１０１】
2011513330.tif 000105
２−クロロ−５−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０３７０】
２−クロロ−５−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（５６％）を、実施例１に対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに、２−クロロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．５３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３９−８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３４−８．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４６−６．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５−０．９８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ３９１．７，  ３９３．６。
実施例６
【化１０２】
2011513330.tif 000106
２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０３７１】
２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（１９％）を、実施例１に対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３５−８．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４０９．２，  ４１１．１。
実施例７
【化１０３】
2011513330.tif 000107
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３７２】
工程Ａ：１：１  ＤＣＭ：ＣＨ３ＮＯ２（５ｍＬ）に溶解した三塩化アルミニウム（０．２６６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃の１：１  ＤＣＭ：ＣＨ３ＮＯ２（２ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（０．１００ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のスラリーに徐々に添加した。溶液を０℃で４０分間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した２−クロロアセチルクロリド（０．０３０７ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温まで一晩中温めた。追加の２−クロロアセチルクロリド（５当量）を添加し、反応混合物を５０℃まで２０時間温めた。溶液を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、Ｎ−（３−（２−クロロアセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（５９ｍｇ、５０％）。
【０３７３】
工程Ｂ：Ｎ−（３−（２−クロロアセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．１８１ｍＬ、０．０３６１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）、およびＭｅＯＨ溶液としてのジメチルアミン（０．１８１ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を２ドラムバイアルに入れた。バイアルに栓をし、６０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＨＣＬ（１ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ１ｍＬ）で洗浄した。水性部分を中和させ、２５％イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）−ＤＣＭ（３Ｘ２ｍＬ）で抽出し、これを濃縮し、Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（７ｍｇ、４０．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０３−９．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５６−８．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８５−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−１．０８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８０．１。
実施例８
【化１０４】
2011513330.tif 000108
Ｎ−（３−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３７４】
ＫＯＨ（０．０１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解した２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（０．３７ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）に添加し、続いて４−クロロベンズアルデヒド（０．０１３ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。次に、内容物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、Ｎ−（３−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（２３ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４１−８．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２８−８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０９−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３−１．０７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５３５．１。
実施例９
【化１０５】
2011513330.tif 000109
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３７５】
トリエチルシラン（０．０５９０ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」、０．０１８０ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解したＮ−（３−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）に添加した。溶液を８０℃まで１０分間温めた。溶液を冷却し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（４ｍｇ、８２．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６３−８．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３０−８．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，１Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．１０−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０９−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３−１．０７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５１９．１。
実施例１０
【化１０６】
2011513330.tif 000110
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３７６】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１００％）を、実施例２に対する一般手順にしたがい、Ｎ−クロロスクシンイミドの代わりに、Ｎ−ヨードスクシンイミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５２０．９。
実施例１１
【化１０７】
2011513330.tif 000111
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（２−ピペリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３７７】
ピペリジン（０．０１０５ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解したＮ−（３−（２−クロロアセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．００５ｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）添加し、これを６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ〜３０％  ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３／ＥｔＯＡｃ）により精製した。プールした画分を１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、濾過し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（２−ピペリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（３ｍｇ、５４．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０５−９．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５４−８．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．９９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８４−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−１．０８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５２０．２。
実施例１２
【化１０８】
2011513330.tif 000112
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３７８】
ヒューニッヒ塩基（０．０１９６ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）および３−フルオロピペリジン（０．０１４８ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解したＮ−（３−（２−クロロアセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．００５ｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）に添加し、これを６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５％〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（３ｍｇ、５２．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９０−８．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６２−８．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６９  （ｍ，１Ｈ），  ７．１３−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０−４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０８−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５７−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−１．０８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５３８．１。
実施例１３
【化１０９】
2011513330.tif 000113
Ｎ−（３−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３７９】
ＭｎＯ２（０．０１６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（０．２ｍＬ）に溶解したＮ−（３−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．００４ｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。内容物をシリカプラグを通して濾過し、Ｎ−（３−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（１ｍｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９４−８．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６８−８．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−１．０８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ５３１．２。
実施例１４
【化１１０】
2011513330.tif 000114
メチル５−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０３８０】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（６２．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（「ＴＥＡ」、３９μＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃まで、一酸化炭素バルーン下、３時間温めた。次に、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｐ  Ｐａｋカートリッジ（１０ｇ、溶離剤として１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、メチル５−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートを得た（４１ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２−８．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６４−８．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２５−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５−１．０３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ５９１．１；  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５９３．１。
実施例１５
【化１１１】
2011513330.tif 000115
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０３８１】
工程Ａ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０５０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（０．０１２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ｄ．  ０．７２６、０．０１１ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＤＣＭ（０．００３１ｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）を３：１  ＩＰＡ／ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、アルゴンで１０分間脱ガスし、７０℃まで一晩中加熱した。溶液を水とＥｔＯＡｃの間で分配させた。有機部分を水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（５７％）。
【０３８２】
工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．００６１ｇ、０．０１０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．０１５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶液を水とＥｔＯＡｃの間で分配させた。有機部分を水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／１％  ＨＣＯ２Ｈ）により精製し、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを得た（２．８ｍｇ、６１．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６１−８．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４４−８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１−６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６−５．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１１−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４１９．３。
実施例１６
【化１１２】
2011513330.tif 000116
Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３８３】
Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（６２％）を、実施例２に対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの代わりに、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４７３．０，  ４７５．０。
実施例１７
【化１１３】
2011513330.tif 000117
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３８４】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０２５ｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）ＣＮ（０．０６７８ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、１００℃まで一晩中加熱した。溶液を水とＥｔＯＡｃの間で分配させた。有機部分を水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し油、Ｎ−（３−シアノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドとした。油（０．０２１ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．０５３ｇ、０．３８  ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間、室温で撹拌した。溶液を水とＥｔＯＡｃの間で分配させた。有機層を水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（２．９ｍｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７−８．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５２−８．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４１８．２。
実施例１８
【化１１４】
2011513330.tif 000118
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
【０３８５】
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（６２％）を、実施例１に対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３５−８．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４７−６．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４０９．１，  ４１１．２。
実施例１９
【化１１５】
2011513330.tif 000119
Ｎ−（３−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３８６】
三塩化アルミニウム（０．２７０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のスラリーを、０℃のＤＣＭ（０．７ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（０．１００ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のスラリーに添加し、反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。塩化アセチル（０．０２７１ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで一晩中温めた。ＣＨ３ＮＯ２（２００μＬ）を添加し、反応混合物を２分間、超音波処理し、室温で一晩中撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、その後、重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−（３−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（７１ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９８−８．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６３−８．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９−１．１３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４３７．１。
実施例２０
【化１１６】
2011513330.tif 000120
Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３８７】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．００９３ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解した。１０％  Ｐｄ／Ｃ（２．０ｍｇ）を添加し、その後、Ｈ２バルーン下、１時間撹拌した。水（０．３ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．０２３５ｇ、０．１７０  ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。有機部分を水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（２．７ｍｇ、３７．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３２−８．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４２１．２。
実施例２１
【化１１７】
2011513330.tif 000121
２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０３８８】
２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（４９％）を、実施例１に対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに、２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ３７５．２。
実施例２２
【化１１８】
2011513330.tif 000122
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３８９】
ＮａＨＣＯ３（０．０００９８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびエタンチオアミド（０．０００９６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）に溶解したＮ−（３−（２−クロロアセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．００５ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を７０℃まで４時間温めた。ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を、さらに等量のエタンチオアミド（０．０００９６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（０．０００９８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）と共に添加した。７０℃で９時間後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（１ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ１）  δ  ８．８４−８．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−１．０８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４９２．１。
実施例２３
【化１１９】
2011513330.tif 000123
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３９０】
三塩化アルミニウム（０．０７８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のスラリーを、０℃のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（０．０２９ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のスラリーに添加し、反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．０２３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで一晩中徐々に温めた。ＣＨ３ＮＯ２（３００μＬ）を添加し、反応混合物を２分間、超音波処理した。次に、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、その後、重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留固体を５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで倍散し、Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（９ｍｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９８−８．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６６−８．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−１．０９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５６７．０。
実施例２４
【化１２０】
2011513330.tif 000124
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０３９１】
工程Ａ：無水トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡＡ」、３．３ｍＬ）を、０℃に冷却した、ジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解した硝酸テトラブチルアンモニウム（７．３ｇ）の溶液に添加した。５分後、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６４ｇ、Ｓｃｈｉｒｏｋ，  Ｈａｒｔｍｕｔ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ３−Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ７−Ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ．”  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｎｏ．  ２  （２００７）：  ｐｐ．  ２５１−２５８において記載されているように調製）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を希釈重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン（２Ｘ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗固体を得、これをシリカゲルプラグ上で、酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ、５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを固体として得た（０．５８ｇ、７３％）。
【０３９２】
工程Ｂ：塩化スズ二水和物（４．０ｇ）を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５８ｇ）に添加した。得られた溶液を３時間還流させた。冷却した溶液を、希釈重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。得られたスラリーをセライトを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。層を分離した。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを固体として得た（３２０ｍｇ、６３％）。
【０３９３】
工程Ｃ：ジイソプロピルエチルアミン（１２７μＬ）、５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６７．８ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４１ｍｇ）および１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５６ｍｇ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４８．８ｍｇ）に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩中撹拌し、真空下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルと希釈塩化アンモニウム水溶液の間で分配させた。酢酸エチル層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラスとした。粗生成物をクロマトグラフィー（１０：１  酢酸エチル／メタノール）により精製し、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドをガラスとして得た（２０ｍｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  １０．３１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．９０−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４  （ｔ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ  ｐｏｓ）  ４６３．１  （１００％）  ［Ｍ＋１］。
実施例２５
【化１２１】
2011513330.tif 000125
Ｎ−（３−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３９４】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１当量）を、ＣＨＣｌ３（１．０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１１ｍｇ、１．０当量）のスラリーに添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次に、得られた固体をシリゲルクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）により精製し、Ｎ−（３−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（９ｍｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７−８．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３９−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５−７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５１−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３−０．９８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１＝５４９．１。
実施例２６
【化１２２】
2011513330.tif 000126
Ｎ−（３−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３９５】
Ｎ−（３−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（３８％）を、実施例２５にしたがい、Ｎ−ブロモスクシンイミドの代わりにＮ−クロロスクシンイミド、ＣＨＣｌ３の代わりにＤＭＦ、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりにＮ−（２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９−８．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０１−７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６−７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３２−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３−０．９８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋1＝539.0。
実施例２７
【化１２３】
2011513330.tif 000127
Ｎ−（３−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３９６】
Ｎ−（３−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例２５の一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりにＮ−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１−８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１８−８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０−１．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０２−０．９７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１＝５１３．２。
実施例２８
【化１２４】
2011513330.tif 000128
５−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３９７】
撹拌棒および窒素入口を取り付けた丸底フラスコに、アニリン（４．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および無水トルエン（０．５ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。トリメチルアルミニウム（８．０μＬ、０．１６０ｍｍｏｌ、７当量）をこの溶液に添加し、この混合物を室温で２０分間撹拌した。メチル５−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１３．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、実施例１４を参照されたい）を１度に添加し、反応混合物を９０℃まで３０分間温めた。次に、反応混合物を室温まで冷却した。次に、混合物を注意深く、３０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、次に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＡｃＯＨ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ精製（２Ｘ０．５ｍｍプレート、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供し、５−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（４．２ｍｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７６−９．８７  （ｍ  ２Ｈ），  ８．８９−８．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４２−８．５５  （ｍ  ２Ｈ），  ７．７３−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０３−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  −  １．０４  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ５１２．１；  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５１４．０。
【０３９８】
表１の下記化合物を、上記手順にしたがい調製した。
【表１】
2011513330.tif 000129
実施例３２
【化１２５】
2011513330.tif 000130
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３９９】
工程Ａ：３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．５５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．７３ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解した。塩化ベンゼンスルホニル（４．７６ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０時間、加熱還流させた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。有機層を水（２Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（４：１〜０：１ヘキサン／ＤＣＭ）により精製し、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（５．３１ｇ、７４．１％）。
【０４００】
工程Ｂ：硝酸テトラブチルアンモニウム（６．３１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＦＡＡ（２．９３ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。この溶液をシリンジで、予め冷却した、０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．３１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に移し、０℃で一晩中撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性部分をＤＣＭ（１Ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して固体とした。固体を１０分間、９：１のＥｔ２Ｏ／ＤＣＭ中で１０分間超音波処理し、濾過し、３−ヨード−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを固体として得た（３．４６ｇ、５８．３％）。
【０４０１】
工程Ｃ：ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解した３−ヨード−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２二水和物（２．６３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を７５℃まで４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を添加した。得られた沈殿を、セライトを通して濾過した。層を分離した。有機部分を水、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを粉末として得（０．９３３ｇ、１００％）、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０４０２】
工程Ｄ：３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．５０６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．３８９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２６７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．１８８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩中撹拌した。有機部分を水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１：１ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ）により精製すると、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドが得られた（０．７３８ｇ、８８．２％）。
【０４０３】
工程Ｅ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０２５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．００９０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０２６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２２ｇ，、０．００１９ｍｍｏｌ）を４：１アセトニトリル（「ＡＣＮ」）／水（１．５ｍＬ）に溶解し、アルゴンで１０分間脱ガスした。反応混合物を１６０℃まで１０分間、マイクロ波照射下で加熱した。溶液を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機部分を水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し油とした。ＤＣＭを油に添加し、固体を析出させ、これを濾過により回収し、Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（８．５ｍｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５０５．２。
【０４０４】
下記表２の化合物を、上記手順にしたがい調製した。
【表２−１】
2011513330.tif 000131
【表２−２】
2011513330.tif 000132
【表２−３】
2011513330.tif 000133
【表２−４】
2011513330.tif 000134
【表２−５】
2011513330.tif 000135
【表２−６】
2011513330.tif 000136
【表２−７】
2011513330.tif 000137
【表２−８】
2011513330.tif 000138
実施例５６
【化１２６】
2011513330.tif 000139
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４０５】
工程Ａ：１：１ＴＥＡ／ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−アミン（６５５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をアルゴンで１０分間脱ガスし、エチニルベンゼン（１．５当量）、ＣｕＩ（０．０４当量）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０４当量）を順に添加した。混合物をアルゴンで１０分間脱ガスし、その後、室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間超音波処理し、０℃まで冷却し、真空濾過により回収し、５−ニトロ−３−（フェニルエチニル）ピリジン−２−アミンを得た（３５６ｍｇ、５０％）。
【０４０６】
工程Ｂ：ＮＭＰ（６ｍＬ）に溶解した５−ニトロ−３−（フェニルエチニル）ピリジン−２−アミン（３５６ｍｇ、１．０当量）の溶液をＫＯｔ−Ｂｕ（２．２当量）で処理し、溶液を９０℃まで４８時間加熱した。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶離）により直接精製し、５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（１６１ｍｇ、４５％）。
【０４０７】
工程Ｃ：２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（５７％）を、実施例３２、工程Ｃにしたがい、３−ヨード−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。
【０４０８】
工程Ｄ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２３％）を、実施例３２、工程Ｄにしたがい、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８７−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１４−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝４７１．１。
【０４０９】
下記表３の化合物を、上記手順にしたがい調製した。
【表３−１】
2011513330.tif 000140
【表３−２】
2011513330.tif 000141
【表３−３】
2011513330.tif 000142
実施例６２
【化１２７】
2011513330.tif 000143
Ｎ−（２−（３−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４１０】
工程Ａ：３−エチニルフェノール（１．７０７ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−ブロモ−２−エトキシエタン（１．１当量）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２当量）を添加した。混合物を９０℃まで１６時間加熱し、その後室温まで冷却した。混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を水（２Ｘ５０ｍＬ）および塩類溶液（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。得られた残渣をクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１−（２−エトキシエトキシ）−３−エチニルベンゼンを油として得た（２．６３ｇ、９６％）。
【０４１１】
工程Ｂ：Ｎ−（２−（３−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例５６にしたがい、エチニルベンゼンの代わりに１−（２−エトキシエトキシ）−３−エチニルベンゼンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０８−１．０４  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝５５９．１。
実施例６３
【化１２８】
2011513330.tif 000144
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４１２】
工程Ａ：２−ヨード−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７６％）を、実施例３２、工程Ｂにしたがい、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。
【０４１３】
工程Ｂ：２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（４６％）を、実施例３２、工程Ｃにしたがい、３−ヨード−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに２−ヨード−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。
【０４１４】
工程Ｃ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（８７％）を、実施例３２、工程Ｄにしたがい、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。
【０４１５】
工程Ｄ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２７ｍｇ、４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（２０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）の混合物を４：１  ＭｅＣＮ／水（０．７ｍＬ）に溶解させ、１６０℃まで１５分間マイクロ波照射下で加熱した。混合物を１：１  ＥｔＯＡｃ／水（６ｍＬ）で希釈し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（１９ｍｇ、７０％）。
【０４１６】
工程Ｅ：２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１９ｍｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃まで１６時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンを残渣に添加し、得られた固体を真空濾過により回収し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（１０ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３−８．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５０−６．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３−０．９８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１＝５２２．２。
実施例６４
【化１２９】
2011513330.tif 000145
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４１７】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（収率９０％）を、実施例６３、工程Ｄにしたがい、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｅａｓｔｗｏｏｄ，  Ｐａｕｌ  Ｒ．，  “Ａ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４−ａｒｙｌ  ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅｓ  ｖｉａ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｃｙｃｌｉｃ  ｖｉｎｙｌ  ｂｏｒｏｎａｔｅｓ．”  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ４１（１９）  （２０００）：  ｐｐ．  ３７０５−３７０８）を用いて調製した。
【０４１８】
工程Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。２時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨにより溶離）により精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（２９ｍｇ、６７％）。
【０４１９】
工程Ｃ：５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解した２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液を、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１００μＬ）および１滴のＡｃＯＨで処理した。５分後、混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６ｍｇ、５当量）で処理し、反応混合物を１６時間周囲温度で撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶離）により精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。
【０４２０】
工程Ｄ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例６３、工程Ｅにしたがい、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて、収率５４％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．３５  −８．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ）．  ３．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９−１．０３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩＺ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝４８９．９。
【０４２１】
下記表４の化合物を上記手順にしたがい調製した。
【表４−１】
2011513330.tif 000146
【表４−２】
2011513330.tif 000147
【表４−３】
2011513330.tif 000148
【表４−４】
2011513330.tif 000149
【表４−５】
2011513330.tif 000150
【表４−６】
2011513330.tif 000151
【表４−７】
2011513330.tif 000152
【表４−８】
2011513330.tif 000153
【表４−９】
2011513330.tif 000154
【表４−１０】
2011513330.tif 000155
実施例９１
【化１３０】
2011513330.tif 000156
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４２２】
実施例６３、工程Ｅにしたがい、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドから、定量的収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３２−８．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１１−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１−０．９６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝５２１．０。
実施例９２
【化１３１】
2011513330.tif 000157
Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４２３】
工程Ａ：１：１  ＴＥＡ／ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（９１ｍｇ、０．１４  ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン（２．７当量）、ＣｕＩ（０．２当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２当量）の溶液をアルゴン下で１０分間脱ガスした。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％  ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製し、Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを油として得た（５４ｍｇ、６４％）。
【０４２４】
工程Ｂ：Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例６３、工程Ｅにしたがい、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりにＮ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．１４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４０−８．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３−６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８０−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２−０．９７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝４７５．９。
実施例９３
【化１３２】
2011513330.tif 000158
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４２５】
工程Ａ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施理例９２、工程Ａの一般手順にしたがい、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミンの代わりにプロプ−２−イン−１−オールを用いて調製した。
【０４２６】
工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを実施例９２、工程Ｂの一般手順にしたがい、Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４１−８．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−１．０３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１＝４４７．２。
実施例９４
【化１３３】
2011513330.tif 000159
Ｎ−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４２７】
工程Ａ：ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１．１当量）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した３−ブロモフェノール（１．１５５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（１．１当量）およびトリフェニルホスフィン（１．１当量）の０℃溶液に滴下した。混合物を室温まで１６時間にわたって温め、その後、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）の間で分配させ、水層を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィー（４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離）により精製し、２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１．０３２ｇ、６３％）を油として得た。
【０４２８】
工程Ｂ：２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２当量）、ＫＯＡｃ（３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．０３当量）の混合物を、ジオキサン（６ｍＬ）中でスラリー化させ、アルゴンで１０分間脱ガスした。混合物を９０℃まで１６時間加熱し、室温まで冷却し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。濾液を５％  ＮａＣｌ水溶液（２Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィー（８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離）により精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタンアミン（１１１ｍｇ、１９％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０５−７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３４  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０４２９】
工程Ｃ：実施例６３（工程ＤおよびＥ）にしたがい、Ｎ−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドから、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタンアミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．１４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３９−８．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００−６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８２−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２−０．９８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝５５８．１。
実施例９５
【化１３４】
2011513330.tif 000160
Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４３０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解したＮ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（３０ｍｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液を１０％  Ｐｄ／Ｃで処理し、水素バルーン雰囲気下で４時間撹拌した。混合物をＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（１％  ＮＨ４ＯＨを含む１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離）により精製し、Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（１３ｍｇ、２７ｍｍｏｌ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．５０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２７−８．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１９−６．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８７−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１−０．９７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝４８０．１。
実施例９６
【化１３５】
2011513330.tif 000161
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４３１】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例９５の一般手順にしたがい、Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２８−８．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６６−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−１．０３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝４５３．１。
実施例９７
【化１３６】
2011513330.tif 000162
Ｎ−（３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４３２】
工程Ａ：Ｎ−（３−シクロヘキセニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例３２、工程Ｅに対する一般手順にしたがい、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸の代わりにシクロヘキセニルボロン酸を用いて調製した。生成物を直接工程Ｂで使用した。
【０４３３】
工程Ｂ：Ｎ−（３−シクロヘキセニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、６０℃のメタノール／２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１ｍｇ／１ｍＬ）に１時間供し、Ｎ−（３−シクロヘキセニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（１００％）。ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４７３．２，  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４７５．１。
【０４３４】
工程Ｃ：Ｎ−（３−シクロヘキセニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、その後、１０％  Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１当量）を添加した。この混合物を４５ｐｓｉの水素に１６時間供し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。その後、濾液を濃縮した。得られた固体を分取ＴＬＣ（２Ｘ０．５ｍｍプレート、溶離剤として１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（１０ｍｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３２−８．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３８−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２１−１．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５−１．０３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４７５．３，  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４７７．２。
実施例９８
【化１３７】
2011513330.tif 000163
Ｎ−（３−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４３５】
Ｎ−（３−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１２％）を、実施例９７、工程Ｂに対する一般手順にしたがい、Ｎ−（３−シクロヘキセニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−シクロペンテニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４２−８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３−８．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２−２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．９１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．０２−１．０９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４６１．３，  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６３．２。
実施例９９
【化１３８】
2011513330.tif 000164
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４３６】
工程Ａ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを実施例９２、工程Ａに対する一般手順にしたがい、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミンの代わりにプロプ−２−イン−１−オールを用いて調製した。
【０４３７】
工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（５４％）を、実施例１５、工程Ｂに対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．００  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３１−５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６−４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４４７．５。
実施例１００
【化１３９】
2011513330.tif 000165
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４３８】
工程Ａ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例９２、工程Ａに対する一般手順にしたがい、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミンの代わりに３−メトキシプロプ−１−インを用いて調製した。
【０４３９】
工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（５５％）を、実施例１５、工程Ｂに対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３６−３．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６１．２。
実施例１０１
【化１４０】
2011513330.tif 000166
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４４０】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（９０％）を、実施例９５に対する一般手順にしたがい、Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４７−８．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５１．２。
実施例１０２
【化１４１】
2011513330.tif 000167
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４４１】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（７７％）を、実施例９５に対する一般手順にしたがい、Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４７−８．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５１．２。
実施例１０３
【化１４２】
2011513330.tif 000168
Ｎ−（３−シクロペンテニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４４２】
工程Ａ：Ｎ−（３−シクロペンテニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例３２、工程Ｅに対する一般手順にしたがい、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸の代わりにシクロペンテニルボロン酸を用いて調製した。生成物を直接工程Ｂで使用した。
【０４４３】
工程Ｂ：Ｎ−（３−シクロペンテニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２５％）を、実施例９７、工程Ｂに対する一般手順にしたがい、Ｎ−（３−シクロヘキセニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−シクロペンテニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６７−８．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４１−８．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１３−６．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２−１．０８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４５９．２，  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６１．１。
実施例１０４
【化１４３】
2011513330.tif 000169
Ｎ−（２−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４４４】
Ｎ−（２−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例１７にしたがい、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２−０．９７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１＝４１８．１。
実施例１０５
【化１４４】
2011513330.tif 000170
Ｎ−（２−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４４５】
工程Ａ：４−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（収率８１％）を、実施例９４、工程Ａにしたがい、２−（ジメチルアミノ）エタノールの代わりに（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを用いて調製した。
【０４４６】
工程Ｂ：２−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（収率７７％）を実施例９４、工程Ｂにしたがい、２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンの代わりに４−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５−７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０４４７】
工程Ｃ：実施例６３（工程ＤおよびＥ）にしたがい、Ｎ−（２−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドから、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに２−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−オキサボロランを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．１５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９−８．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６−６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９−４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６−４．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０２−０．９８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝６０１．１
実施例１０６
【化１４５】
2011513330.tif 000171
Ｎ−（２−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４４８】
２：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解したＮ−（２−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２２ｍｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を回転蒸発により除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配させた。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して固体とした。固体をＤＣＭで倍散させ、真空濾過により回収し、Ｎ−（２−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（１３ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．１６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０−８．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．００−４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−０．９７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝５６１．２。
実施例１０７
【化１４６】
2011513330.tif 000172
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４４９】
工程Ａ：２−メチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７５％）を実施例３２、工程Ｂに対する一般手順にしたがい、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｍｅｎｄｉｏｌａ，  Ｊａｖｉｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  Ｔｏｓｙｌｍｅｔｈｙｌ  Ｉｓｏｃｙａｎｉｄｅ．  Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｒｅ  ｏｆ  Ｍａｒｉｎｅ  Ａｌｋａｌｏｉｄｓ  Ｖａｒｉｏｌｉｎｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ．”  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ６９（１５）  （２００４）：  ｐｐ．  ４９７４−４９８３に記載されているように調製）を用いて調製した。
【０４５０】
工程Ｂ：２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを、実施例３２、工程Ｃに対する一般手順にしたがい、３−ヨード−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに２−メチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。材料を次の工程で直接使用した。
【０４５１】
工程Ｃ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例３２、工程Ｄに対する一般手順にしたがい、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。材料を次の工程で直接使用した。
【０４５２】
工程Ｄ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．３７９ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．９１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流しながら一晩中撹拌した。溶液を水とＥｔＯＡｃの間で分配させた。有機層を水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して固体とした。固体をＤＣＭで倍散させ、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（１５０ｍｇ、３工程で５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．１０−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４０７．２。
実施例１０８
【化１４７】
2011513330.tif 000173
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４５３】
工程Ａ：３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９９％）を、実施例３２、工程Ａに対する一般手順にしたがい、３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。
【０４５４】
工程Ｂ：３−メチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６５％）を、実施例３２、工程Ｂに対する一般手順にしたがい、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。
【０４５５】
工程Ｃ：３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを、実施例３２、工程Ｃに対する一般手順にしたがい、３−ヨード−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに２−メチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。材料を次の工程で直接使用した。
【０４５６】
工程Ｄ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例３２、工程Ｄに対する一般手順にしたがい、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。材料を次の工程で直接使用した
【０４５７】
工程Ｅ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．６５４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（３．２９５ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流しながら一晩中撹拌した。溶液を水とＥｔＯＡｃの間で分配させた。有機層を水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して固体とした。固体をＤＣＭで倍散させ、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（１４８ｍｇ、３工程で３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４０７．２。
実施例１０９
【化１４８】
2011513330.tif 000174
Ｎ−（３−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４５８】
Ｎ−（３−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（３６％）を、実施例２に対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの代わりに２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４８７．１，  ４８７．９。
実施例１１０
【化１４９】
2011513330.tif 000175
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４５９】
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（５５％）を、実施例３に対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの代わりに２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４４１．２。
実施例１１１
【化１５０】
2011513330.tif 000176
３−（シクロプロパンスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０４６０】
工程Ａ：５−アミノ−７−アザインドール（８２０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（１２００ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２００ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９３０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で合わせ、室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を塩類溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出し、抽出物を水（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯ系（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製し、２，６−ジフルオロ−５−ニトロ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミドを得た（１．７６ｇ、８８％）。ｍ／ｚ  （ＬＣ−ＭＳ）  Ｍ＋１  ＝  ３１９。
【０４６１】
工程Ｂ：エタノール（２０ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解した２，６−ジフルオロ−５−ニトロ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（８０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、鉄粉（５６５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１３５０ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した２０％  ＭｅＯＨで希釈した。次に、混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮し、次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ  （ＬＣ−ＭＳ）  Ｍ＋１  ＝  ２８９。
【０４６２】
工程Ｃ：５ｍＬフラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した５−アミノ−２，６−ジフルオロ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルスルホニルクロリド（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ）を入れた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を塩類溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出し、抽出物を水（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯ系（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製し、標題化合物を得た（１４ｍｇ、３０％）。  ｍ／ｚ  （ＬＣ−ＭＳ）  Ｍ＋１  ＝  ３９３。
実施例１１２
【化１５１】
2011513330.tif 000177
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０４６３】
工程Ａ：２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを実施例１に対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて調製した。
【０４６４】
工程Ｂ：１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（８０９μＬ、０．８０９ｍｍｏｌ）を、４：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（１３５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒の大部分を真空で除去した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（０．８ｍＬ）で酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を水（３Ｘ１０  ｍＬ）、塩類溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２で倍散させ、沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを固体として得た（４８ｍｇ、２工程で４５％）。
実施例１１３
【化１５２】
2011513330.tif 000178
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４６５】
工程Ａ：トリメチルアルミニウム（０．５１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、２．０Ｍのトルエン溶液）を、トルエン（１０ｍＬ）中の２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．１３５ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）懸濁液にシリンジで滴下した。冷浴を除去し、混合物を室温で２０分間撹拌した。メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（０．１４９ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃までＮ２下で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。３０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を注意深く添加し、得られたエマルジョンを室温で３０分間撹拌した。水層を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）により溶離して精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを泡として得た（０．２２５ｇ、８７％）。
【０４６６】
工程Ｂ：Ｋ２ＣＯ３（０．４０６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）に溶解した２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．２２５ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃まで１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離して精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（０．１２０ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇａ）  Ｍ−１  ＝  ５１９．１。
実施例１１４
【化１５３】
2011513330.tif 000179
Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４６７】
工程Ａ：ＴＥＡ（０．０１６３ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびプロパン−１−スルホニルクロリド（０．００８８２ｍＬ、０．０７７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．４ｍＬ）に溶解したＮ−（３−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．１９５ｍＬ、０．０３９０ｍｍｏｌ）に添加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、不純Ｎ−（３−アセチル−１−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（０．０２０ｇ、０．０３０８ｍｍｏｌ、収率７９．１％）。
【０４６８】
工程Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（０．０１３２ｍＬ、０．０６０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）に溶解したＮ−（３−アセチル−１−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０１９７ｇ、０．０３０４ｍｍｏｌ）に添加した。溶液を４時間還流しながら撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（０．００９７３ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８時間還流しながら撹拌した。次に、溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（５％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、その後、再び、逆相（Ｃ−１８）クロマトグラフィーにより１％〜５０％  ＣＨ３ＣＮ／水の勾配溶離を用いて精製し、Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（０．００２ｇ、０．００４３ｍｍｏｌ、収率１４．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７１−８．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４９−８．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１２−６．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００−１．０５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４６１．１。
実施例１１５
【化１５４】
2011513330.tif 000180
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４６９】
工程Ａ：５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。次に、塩化アルミウム（６１３ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌させた。次に、２−メチル−２−ブロモプロパン（１０７μＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を徐々に室温まで１６時間にわたって温めた。次に、混合物を冷飽和ビカーボネート溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２Ｘ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。分取プレート精製（２Ｘ１．０ｍｍプレート、３：１ヘキサン：酢酸エチル）により、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを固体として得た（８．３ｍｇ、４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０７−９．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８４−８．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ２１８．３。
【０４７０】
工程Ｂ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、次に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物を添加した。混合物を７０℃まで１６時間温め、酢酸エチルで希釈し、飽和ビカーボネート水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを得た（８ｍｇ、１００％）。ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  １９０．２
【０４７１】
工程Ｃ：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２３％）を、実施例１に対する一般手順にしたがい、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５１−８．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３８−８．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９６−１．０３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４４９．２，  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４５１．１。
実施例１１６
【化１５５】
2011513330.tif 000181
２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０４７２】
工程Ａ：２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを、実施例１に対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２，３，６−トリフルオロ−５−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて調製した。
【０４７３】
工程Ｂ：２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（４７％、２工程）を実施例１１２、工程Ｂの手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの代わりに２，３，６−トリフルオロ−５−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．９５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３５−８．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４７−６．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４１３．１。
実施例１１７
【化１５６】
2011513330.tif 000182
Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４７４】
Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（６４％）を、実施例２の一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの代わりに２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．１３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４９１．１，  ４９３．０。
実施例１１８
【化１５７】
2011513330.tif 000183
６−フルオロ−２−メチル−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０４７５】
工程Ａ：６−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミドを、実施例１に対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに６−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて調製した。
【０４７６】
工程Ｂ：６−フルオロ−２−メチル−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（４７％、２工程）を、実施例１１２、工程Ｂの一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミドの代わりに６−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．０６−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９−１．０３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３９１．１。
実施例１１９
【化１５８】
2011513330.tif 000184
２−フルオロ−６−メチル−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０４７７】
工程Ａ：２−フルオロ−６−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを、実施例１に対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２−フルオロ−６−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて調製した。
【０４７８】
工程Ｂ：２−フルオロ−６−メチル−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（２１％、２工程）を、実施例１１２、工程Ｂの一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの代わりに２−フルオロ−６−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５１−６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３−１．０７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３９１．１。
実施例１２０
【化１５９】
2011513330.tif 000185
Ｎ−（３−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４７９】
工程Ａ：３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．５ｇ、３８．０７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１９０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。次に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、２．１３ｇ、５３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、塩化ベンゼンスルホニル（７．４１ｇ、４１．８７ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、別のロットの塩化ベンゼンスルホニル（０．５ｍＬ）を添加し、開始材料を消費させた。次に、反応混合物を注意深く、飽和塩化アンモニウム、続いて水（２００ｍＬ）によりクエンチし、生成物を沈殿させた。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させ、３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを固体として得た（１１．２ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４６−８．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９−７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４８０】
工程Ｂ：丸底フラスコに、窒素雰囲気下、削り屑状マグネシウム（１５５ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）および無水エーテル（５ｍＬ）を入れた。ブロモシクロブタン（３４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、続いて、１，２−ジブロモエタン（５０μＬ）を添加し、数分の撹拌後、還流を観察した。次に、この混合物を温め５時間還流させ、その後、室温まで冷却させた。次に、グリニャール試薬を３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２（ｄｐｐｆ）  （１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に添加した。混合物を１６時間加熱還流し、その後、室温まで冷却させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュ４０バイオタージ（４０Ｍカートリッジ、３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、３−シクロブチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（４５ｍｇ、１９％）。ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３１３．１。
【０４８１】
工程Ｃ：硝酸テトラブチルアンモニウム（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。次に、無水トリフルオロ酢酸（６０μＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。これを、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した３−シクロブチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の予め冷却した溶液に添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温まで温め、一晩中撹拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｓｅｐ  Ｐａｋ精製（１０ｇカートリッジ、３：１ヘキサン：酢酸エチル）により３−シクロブチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを固体として得た（２５ｍｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１９−９．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７９−８．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５−８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．９６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４８２】
工程Ｄ：塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）に溶解した３−シクロブチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を７０℃まで１６時間加熱し、その後、室温まで冷却させた。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、３−シクロブチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを得た（２１ｍｇ、９２％）。ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３２８．１。
【０４８３】
工程Ｅ：Ｎ−（３−シクロブチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例１における一般手順にしたがい、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−シクロブチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。
【０４８４】
工程Ｆ：Ｎ−（３−シクロブチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドをメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃まで１時間温めた。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液（１Ｘ）、水（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。分取ＴＬＣ（２Ｘ０．５ｍｍプレート、溶離剤として７％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、Ｎ−（３−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．８２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３１−８．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４４９．１。
実施例１２１
【化１６０】
2011513330.tif 000186
Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４８５】
工程Ａ：３−シクロプロピル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９％）を、実施例１２０における一般手順にしたがい、シクロブチルマグネシウムブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５ＭのＴＨＦ溶液）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０−８．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１４−８．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９−７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−０．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５−０．７１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ２９９．１。
【０４８６】
工程Ｂ：３−シクロプロピル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４２％）を、実施例１２０、工程Ｃにおける一般手順にしたがい、３−シクロブチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに３−シクロプロピル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１９−９．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９２−８．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１−８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７７  （ｍ，  ！Ｈ），  ７．６２−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４８７】
工程Ｃ：３−シクロプロピル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（１００％）を、実施例１２０、工程Ｄにしたがい、３−シクロブチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに３−シクロプロピル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３１４．０。
【０４８８】
工程Ｄ：Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１９％）を、実施例１２０、工程Ｅにしたがい、３−シクロブチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−シクロプロピル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．３４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４０−８．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６−１．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６０−０．６５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４３５．１，  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ＋１  ＝  ４３３．３。
実施例１２２
【化１６１】
2011513330.tif 000187
３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０４８９】
３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを、実施例１にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８−８．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４９−６．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１２−１．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２−０．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３９−０．３４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４０７．１。
実施例１２３
【化１６２】
2011513330.tif 000188
Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【０４９０】
Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、実施例２にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの代わりに、３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．１２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２−８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３６−８．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１３−１．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２−０．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３９−０．３４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８７．０。
実施例１２４
【化１６３】
2011513330.tif 000189
Ｎ−（３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４９１】
工程Ａ：１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（８２％）を、実施例３２、工程Ａにしたがい、３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０−８．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７−８．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．３５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４９２】
工程Ｂ：１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（０．２５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。次に、シクロプロピルマグネシウムクロリド（０．５ＭのＴＨＦ溶液２．６  ｍＬ、１．５当量）をシリンジで冷反応混合物に添加し、０℃で３０分間撹拌した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シクロプロピル（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノールを得た（０．２８５ｇ、９８％）。ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３２９．１。
【０４９３】
工程Ｃ：シクロプロピル（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（０．２８５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。次に、トリエチルシラン（１．１１ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ、８当量）およびＴＦＡ（０．２０１ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、室温まで温めた。約１．５時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュ４０バイオタージ（４０Ｍカートリッジ、ＤＣＭ〜５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により、３−（シクロプロピルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（１５９ｍｇ、５９％）。ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３１３．１。
【０４９４】
工程Ｄ：３−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４１％）を、実施例３２、工程Ｂにしたがい、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに３−（シクロプロピルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２６−９．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６４−８．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０−８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１−７．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６１−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２−１．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２−０．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２３−０．２９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４９５】
工程Ｅ：３−（シクロプロピルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（８９％）を、実施例３２、工程Ｃにしたがい、３−ヨード−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに３−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３２８．１。
【０４９６】
工程Ｆ：Ｎ−（３−（シクロプロピルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを実施例３１、工程Ｄにしたがい、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−（シクロプロピルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５８９．１。次に、この材料をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１時間温めた。次に、該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。分取ＴＬＣ（２Ｘ０．５ｍｍプレート、７％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、Ｎ−（３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（１０ｍｇ、１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．３４−１１．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．８１−１０．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７５−９．８２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３３−８．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０９−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７−１．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．４６−０．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１７−０．２３  （ｍ，  ２Ｈ）；  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４４９．１。
【０４９７】
下記表５の化合物を上記手順にしたがい調製した。
【表５−１】
2011513330.tif 000190
【表５−２】
2011513330.tif 000191
実施例１３１
【化１６４】
2011513330.tif 000192
Ｎ−（３−ブロモ−２−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４９８】
Ｎ−（３−ブロモ−２−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１８％）を、実施例２５に対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりにＮ−（２−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用い、溶媒としてＣＨＣｌ３の代わりにＤＭＦを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６４−８．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５４−８．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９−１．０４  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４９８．１／４９６．１。
実施例１３２
【化１６５】
2011513330.tif 000193
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０４９９】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（３０％）を、実施例９５に対する一般手順にしたがい、Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０８−１．０３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４９２．２。
実施例１３３
【化１６６】
2011513330.tif 000194
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５００】
工程Ａ：水素化ナトリウム（２．１３ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散物）を、０℃のＤＭＦ（１９０ｍＬ）に溶解した３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）に添加した。次に、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、塩化ベンゼンスルホニル（７．４０ｇ、４１．８７ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。０℃で３０分後、ＴＬＣは、開始材料のほとんどが消費されたことを示した。塩化ベンゼンスルホニル（０．５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１５分間０℃で撹拌した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）、続いて水（２００ｍＬ）によりクエンチした。沈殿が形成した。固体を濾過により回収し、高真空下で１６時間乾燥させ、３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを固体として得た（１１．２ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４６−８．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９−７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５０１】
工程Ｂ：丸底フラスコに、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）、続いて硝酸テトラブチルアンモニウム（４５１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を入れ、この溶液を０℃まで冷却した。次に、無水トリフルオロ酢酸（２０６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、冷混合物を３０分間撹拌した。次に、３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、２ｍＬのＤＣＭに溶解した０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで１６時間にわたって温めた。次に、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、１０ｇのＷａｔｅｒｓ  Ｓｅｐ  Ｐａｋカートリッジに通し、ＤＣＭで溶離し、３−ブロモ−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（１３１ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３１−９．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．６６−８．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２２−８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５０２】
工程Ｃ：３−ブロモ−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１．３１ｍＬ、１０．４７ｍｍｏｌ、４０％の水溶液）をＤＭＦ（１ｍＬ）とマイクロ波容器内で合わせ、１５０℃までマイクロ波反応器内で１時間加熱した。次に、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Ｓｅｐ  Ｐａｋ精製（１０ｇカートリッジ、１：１酢酸エチル：ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを固体として得た（５５ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７０−８．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０−８．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４６−５．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ６Ｈ）；  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ２０７．２。
【０５０３】
工程Ｄ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（５０ｍｇ）を、メタノール（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解した。１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、混合物を水素バルーン下で１時間水素化させた。その後、混合物をＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、濾液を濃縮して固体とした。この材料を分取ＴＬＣ（０．５ｍｍプレート、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．５％  ＮＨ４ＯＨ）により精製し、Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，５−ジアミンを得た（１７ｍｇ、４０％）。（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  １７７．２。
【０５０４】
工程Ｅ：Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１２％）を、実施例３２、工程Ｄにしたがい、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりにＮ３，Ｎ３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，５−ジアミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２０−８．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０７−８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２−１．０８  （ｍ，  ３Ｈ）；  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４３８．１。
実施例１３４
【化１６７】
2011513330.tif 000195
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５０５】
工程Ａ：４−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）モルホリン（３６％）を、実施例１３３、工程Ｃにしたがい、ジメチルアミンの代わりにモルホリンを用いて調製した。（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ２４９．３。
【０５０６】
工程Ｂ：３−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（８８％）を、実施例１３３、工程Ｄにしたがい、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの代わりに４−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）モルホリンを用いて調製した。（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ２１９．３。
【０５０７】
工程Ｃ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２５％）を、実施例３２、工程Ｄにしたがい、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９７−８．２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２３−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２−１．０８  （ｍ，  ３Ｈ）；  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４８０．２。
実施例１３５
【化１６８】
2011513330.tif 000196
Ｎ−（３−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５０８】
工程Ａ：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１６．７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）および水素化ナトリウム（４．８８ｇ、１２２ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散物）の冷却（０℃）混合物に添加した。これを０℃で３０分間撹拌し、次に、塩化トシル（２１．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を徐々に１０分にわたって添加した。次に、混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。次に、水（５００ｍＬ）を添加し、固体を回収し、１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドを得た（２９．７ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １０．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３−８．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０８−８．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５０９】
工程Ｂ：１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（５ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（「ｍ−ＣＰＢＡ」、４．８５ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ、７７重量％）を添加し、混合物を室温まで１６時間の期間にわたって温めた。次に、混合物を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュ６５バイオタージ（５％酢酸エチル／ＤＣＭ）により、１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを得た（４４１ｍｇ、９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ・８．６１−８．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．００−８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５１０】
工程Ｃ：１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（２３４ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解した。濃硫酸を数滴添加し、混合物を５時間還流しながら加熱した。次に、混合物を室温まで冷却した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュ４０バイオタージ（４０Ｓカートリッジ、ＤＣＭ）により、３−エトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（１２６ｍｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ・８．４２−８．４５  ｍ，  １Ｈ），  ７．９５−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５−１．５０  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０５１１】
工程Ｄ：３−エトキシ−５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３２％）を実施例３２、工程Ｂにしたがい、３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに３−エトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。
【０５１２】
工程Ｅ：３−エトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（３２％）を実施例１３３、工程Ｄにしたがい、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの代わりに３−エトキシ−５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３３２．０。
【０５１３】
工程Ｆ：Ｎ−（３−エトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを実施例３２、工程Ｄにしたがい、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−エトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。その後、Ｎ−（３−エトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを６０℃のメタノール／炭酸カリウム水溶液に１時間供し、Ｎ−（３−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．０３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１−８．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．００−４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９４−１．０１  （ｍ，  ３Ｈ）；  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４３９．１  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４３９．１。
実施例１３６
【化１６９】
2011513330.tif 000197
Ｎ−（３−（シクロブタンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５１４】
Ｎ−（３−（シクロブタンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１０％）を、実施例７、工程Ａにしたがい、クロロアセチルクロリドの代わりにシクロブタンカルボニルクロリドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．９０−８．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５２−８．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９７−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９７−１．０３  （ｍ，  ３Ｈ）；  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４７７．１。
実施例１３７
【化１７０】
2011513330.tif 000198
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５１５】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０５０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および水に溶解した７．９Ｍのジメチルアミン（０．２４０ｍＬ）を１，４−ジオキサン（０．５００ｍＬ）中で合わせた。溶液を１００℃で１８時間、密閉容器内で加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（５．９ｍｇ、収率１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．００  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｍ，  ３Ｈ）．  ｍ／ｚ  （ＡＰＩ−ｐｏｓ）  ４３８．２。
実施例１３８
【化１７１】
2011513330.tif 000199
Ｎ−（２，３−ジブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５１６】
Ｎ−（２，３−ジブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、２２％）を、２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（０．０７８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．０６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）により暗闇の中、室温で３０分間処置することにより調製した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  −  ８．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ９．０，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １Ｈ），  ３．５０  −  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８  −  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ５７０．９，  ５７３．９。
実施例１３９
【化１７２】
2011513330.tif 000200
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５１７】
工程Ａ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例１０７、工程Ｃに対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて調製した。
【０５１８】
工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを、実施例１０７、工程Ｄに対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．４３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５１  −  １０．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  １５．０，  １Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １Ｈ），  ３．７８  −  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４２７．１。
実施例１４０
【化１７３】
2011513330.tif 000201
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５１９】
工程Ａ：２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを、実施例１０８、工程Ｄに対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて調製した。
【０５２０】
工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを、実施例１０８、工程Ｅに対する一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．３３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３９  −  ９．８２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  −  ８．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  −  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １Ｈ），  ３．２５  −  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４２７．１。
実施例１４１
【化１７４】
2011513330.tif 000202
２，５−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５２１】
２，５−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを、実施例１の一般手順にしたがい、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２，５−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．５５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４６−６．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ３９５．１。
実施例１４２
【化１７５】
2011513330.tif 000203
Ｎ−（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５２２】
工程Ａ：ｎ−ブチルリチウム（２．０３ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ、１．６Ｍのヘキサン溶液）を−７８℃のＴＨＦ（９．０ｍＬ）に溶解した１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ヨードエタン（０．５５７ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで温め、２時間撹拌し、その後、さらにヨードエタン（０．２７８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩中撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．２５ｇ、収率２３％）。
【０５２３】
工程Ｂ：無水トリフルオロ酢酸（０．１８７ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を、氷浴で０℃まで冷却した、ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した硝酸テトラブチルアンモニウム（０．４０４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した２−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５３ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−エチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．２５ｇ、６３％）。
【０５２４】
工程Ｃ：炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．３９４ｍｍｏｌ）を、メタノール（６．５ｍＬ）および水（２．２ｍＬ）に溶解した２−エチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２４５ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で一晩中加熱した。次に、反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで処理した。次に、層を分離した。有機層を２度水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、２−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１４ｇ、収率７４％）を得た。
【０５２５】
工程Ｄ：２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．１０ｇ、８５％）を、実施例１１１、工程Ｂにしたがい、２，６−ジフルオロ−５−ニトロ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミドの代わりに２−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。
【０５２６】
工程Ｅ：２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．１００ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．１８２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０８４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で一晩中撹拌した。次に、溶液を逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、Ｎ−（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（０．０６１ｇ、収率２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．４６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９−８．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  １Ｈ），  ６．１８−６．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｑ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｓｘ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４２３．２  （１００．０％）  ［Ｍ＋１］。
実施例１４３
【化１７６】
2011513330.tif 000204
Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５２７】
工程Ａ：ｎ−ブチルリチウム（１１．９ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、１．６Ｍのヘキサン溶液）を、−７８℃のＴＨＦ（５３ｍＬ）に溶解した１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．５０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（４．２ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで温め、３時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで処理し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒドを固体として得た（２．４ｇ、６２％）。
【０５２８】
工程Ｂ：５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（１．６０ｇ、収率４０％）を実施例１４２、工程Ｂにしたがい、２−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒドを用いて調製した。
【０５２９】
工程Ｃ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄（「ＤＡＳＴ」、０．１１２ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（３．８ｍＬ）に溶解した５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（０．１４０ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（ジフルオロメチル）−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを固体として得た（０．１１ｇ、収率８３％）。
【０５３０】
工程Ｄ：炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２．２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）に溶解した２−（ジフルオロメチル）−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０８９ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃で３０分間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで処理した。層を分離した。有機層を合わせ、２度水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、２−（ジフルオロメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．０３２ｇ、４９％）。
【０５３１】
工程Ｅ：２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０１７ｇ、６２％）を、実施例１１１、工程Ｂにしたがい、２，６−ジフルオロ−５−ニトロ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミドの代わりに２−（ジフルオロメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。
【０５３２】
工程Ｆ：Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０１７ｇ、収率４１％）を、実施例１４２、工程Ｅにしたがい、２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．３８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４９−８．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８４−６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｓｘ，  ２Ｈ），  １．００  （ｔ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４４５．１  （１００．０％）  ［Ｍ＋１］。
実施例１４４
【化１７７】
2011513330.tif 000205
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５３３】
工程Ａ：ＮａＢＨ４（０．０８４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、０℃の、ＴＨＦ（１８．３ｍＬ）およびメタノール（１．８ｍＬ）に溶解した５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（６１１ｍｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。その後、水および酢酸エチルで処理し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノールを得た（０．２６ｇ、収率４２％）。
【０５３４】
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（０．２１２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１４６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．３ｍＬ）に溶解した（５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（メトキシメチル）−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．１１ｇ、９６％）。
【０５３５】
工程Ｃ：炭酸カリウム（０．３０６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．３ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）に溶解した２−（メトキシメチル）−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１１ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で９０分間加熱した。次に、反応混合物を冷却した。混合物を水および酢酸エチルで処理し、層を分離した。有機層を２度水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、２−（メトキシメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（７０ｍｇ、定量的収率）。
【０５３６】
工程Ｄ：２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを、実施例１１１、工程Ｂにしたがい、２，６−ジフルオロ−５−ニトロ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミドの代わりに２−（メトキシメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて、定量的収率で調製した。
【０５３７】
工程Ｅ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例１４２、工程Ｅにしたがい、２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて、４２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３３−８．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．４３−６．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｓｘ，  ２Ｈ），  １．００  （ｔ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４３９．２  （９４．５％）  ［Ｍ＋１］。
実施例１４５
【化１７８】
2011513330.tif 000206
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５３８】
１−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムトリフラート（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶解した２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を６０℃で１８時間加熱し、その後、室温まで冷却した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により、溶離剤として５％  ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２を用い、続いて、逆相ＨＰＬＣにより精製して２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １０．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ９．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  ６Ｈ），  ７．７０  −  ７．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３Ｈ），  ３．４５  −  ２．９６  （ｍ，  ３２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ５７Ｈ），  ２．３６  −  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １５．１，  ６Ｈ），  １．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ９Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＬＣ−ＭＳ）  Ｍ＋１  ＝  ４１３．４。
実施例１４６
【化１７９】
2011513330.tif 000207
Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５３９】
工程Ａ：リチウムジイソプロピルアミド（０．８８ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ、１．８Ｍのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液）を、−７８℃の、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解した３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２０ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。スラリーを−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ヨウ化メチル（０．０５９ｍＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。その後、混合物に水を、続いてジクロロメタを添加した。層を分離した。水層を２度ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２，３−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを固体として得た（０．１７ｇ、９９％）（純度８０％）。
【０５４０】
工程Ｂ：２，３−ジメチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２２ｇ、６８％）を実施例１４２、工程Ｂにしたがい、２−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに２，３−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。
【０５４１】
工程Ｃ：２，３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１１ｇ、９０％）を実施例１４２、工程Ｃにしたがい、２−エチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに２，３−ジメチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。
【０５４２】
工程Ｄ：２，３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１１ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、鉄（０．４０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．８ｍＬ）および水（０．６５ｍＬ）と、マイクロ波容器内で合わせ、マイクロ波反応器内で１１０℃まで１５分間加熱した。反応混合物を濾過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、層を分離した。水層を１度酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを得（０．０９６ｇ、１００％）、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０５４３】
工程Ｅ：２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０４８ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（０．０９７ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６３ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０４０ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を直接逆相ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０４３ｇ、３３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．２４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３−２．０４  （ｍ，  ５Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４４１．１  （９８．２％）  ［Ｍ＋１］。１つのメチルピークが溶媒シグナルの下に隠された。
実施例１４７
【化１８０】
2011513330.tif 000208
Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５４４】
２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０４８ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−（３−プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．０９２ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６３ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０４０ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（０．０５９ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．２３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２７−８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４２３．２  （９６．１％）  ［Ｍ＋１］。
実施例１４８
【化１８１】
2011513330.tif 000209
Ｎ−（２−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５４５】
工程Ａ：リチウムジイソプロピルアミド（１９．４ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ、１．８Ｍのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液）を、−７８℃の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．５０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、無水酢酸（６．６ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、４０分間撹拌した。反応混合物を、水およびジクロロメタで処理し、層を分離した。水層を１度ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノンを得た（２．１５ｇ、４１％）。
【０５４６】
工程Ｂ：１−（５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノン（１．３７ｇ、６６％）を実施例１４２、工程Ｂにしたがい、２−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノンを用いて調製した。
【０５４７】
工程Ｃ：炭酸カリウム（１．２０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１３ｍＬ）および水（４．３ｍＬ）に溶解した１−（５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノン（０．５０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃で３０分間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで処理した。次に、層を分離した。有機層を２度水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、１−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノンを得た（０．３０ｇ、定量的収率）。
【０５４８】
工程Ｄ：１−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノン（０．０４７ｇ、５５％）を、実施例１４６、工程Ｄにしたがい、２．３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノンを用いて調製した。
【０５４９】
工程Ｅ：Ｎ−（２−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０１５ｇ、２２％）を実施例１４７にしたがい、２．３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに１−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．３５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  １Ｈ），  ３．１６  −  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４３７．１  （９９．３％）  ［Ｍ＋１］。
実施例１４９
【化１８２】
2011513330.tif 000210
Ｎ−（２−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５５０】
Ｎ−（２−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０２２ｇ、１８％）を実施例１４６、工程Ｅにしたがい、２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに１−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．３６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２８  −  ３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  −  ２．０１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４５５．１  （９８．０％）  ［Ｍ＋１］。
実施例１５０
【化１８３】
2011513330.tif 000211
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５５１】
工程Ａ：ナトリウムテトラヒドロボラート（０．１５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、０℃の、ＴＨＦ（８．７ｍＬ）およびメタノール（０．９０ｍＬ）に溶解した１−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノン（０．２８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後、反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次に、反応混合物を水および酢酸エチルで処理し、層を分離した。水層を１度酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノールを得た（０．１２ｇ、４１％）。
【０５５２】
工程Ｂ：１−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール（０．１００ｇ、定量的収率）を実施例１４６、工程Ｄにしたがい、２，３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノールを用いて調製した。
【０５５３】
工程Ｃ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０５７ｇ、５８％）を実施例１４７にしたがい、２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに１−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノールを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．５２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９１  −  ４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  −  ３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４３９．１  （９２．３％）  ［Ｍ＋１］。
実施例１５１
【化１８４】
2011513330.tif 000212
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５５４】
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（０．０３６ｇ、５５％）を実施例１４６、工程Ｅにしたがい、２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに１−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノールを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．５２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９３  −  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２８  −  ３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  −  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４５７．１  （９３．２％）  ［Ｍ＋１］。
実施例１５２
【化１８５】
2011513330.tif 000213
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５５５】
工程Ａ：リチウムヘキサメチルジシラジド（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を、−７８℃の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５７ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８／０３４８６０を参照されたい）の溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、その後０℃まで３０分間温め、最後にさらに３０分間室温まで温めた。混合物を−７８℃まで冷却して戻し、ここで、クロロギ酸メチル（０．３５ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を徐々に室温まで温め、１６時間撹拌した。その後、水、続いてジクロロメタンを添加した。層を分離した。水層を２度ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを得た（０．４５ｇ、６１％）。
【０５５６】
工程Ｂ：メチル５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、６４％）を実施例１４２、工程Ｂにしたがい、２−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりにメチル２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを用いて調製した。
【０５５７】
工程Ｃ：水酸化ナトリウム（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）を、室温の、ＴＨＦ（６．９ｍＬ）およびメタノール（１．７ｍＬ）に溶解したメチル５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃で３０分間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで処理した。その後、層を分離した。有機層を２度水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得（０．２４ｇ、８６％）、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０５５８】
工程Ｄ：２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．１９０ｇ、９３％）を実施例１４６、工程Ｄにしたがい、２，３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。
【０５５９】
工程Ｅ：２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（０．０４８ｇ、５２％）を実施例１４７にしたがい、２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．９１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１６  −  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００  （ｔ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４６３．１  （１００．０％）  ［Ｍ＋１］。
実施例１５３
【化１８６】
2011513330.tif 000214
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５６０】
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（０．０３７ｇ、５２％）を実施例１４６、工程Ｅにしたがい、２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．９１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  −  ８．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３０  −  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  −  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４８１．１  （１００．０％）  ［Ｍ＋１］。
実施例１５４
【化１８７】
2011513330.tif 000215
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５６１】
２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０４０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．０６４ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４２ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（０．０５０ｇ、５２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．９１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０−８．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５６−８．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２１  −  ３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４７９．１  （１００．０％）  ［Ｍ＋１］。
実施例１５５
【化１８８】
2011513330.tif 000216
Ｎ−（２−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５６２】
Ｎ−（２−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０２４ｇ、７％）を実施例１５４にしたがい、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに１−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．３１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．９５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．１９  −  ３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４５３．１  （１００．０％）  ［Ｍ＋１］。
実施例１５６
【化１８９】
2011513330.tif 000217
Ｎ−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５６３】
工程Ａ：丸底フラスコに、５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．１０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、トリメトキシメタン（０．９９ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．１０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（９．０ｍＬ）を入れた。混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてジクロロメタンを添加した。層を分離した。水層を２度ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミンを得た（０．１６ｇ、４９％）。
【０５６４】
工程Ｂ：水酸化ナトリウム（１．１１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ−ジメチル−１−（５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで処理した。その後、層を分離した。水層を酢酸エチルで１度抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミンを得た（０．０５ｇ、８２％）。
【０５６５】
工程Ｃ：ＳｎＣｌ２二水和物（０．１１ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（０．８ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ−ジメチル−１−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミン（０．０１７ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を７５℃で２時間加熱し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。塩を濾過して除去し、その後、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを得た（０．００８ｇ、５０％）。
【０５６６】
工程Ｄ：Ｎ−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．００７ｇ、４０％）を実施例１４７にしたがい、２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．５４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１４  −  ３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９１  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４５２．１  （１００．０％）  ［Ｍ＋１］。
実施例１５７
【化１９０】
2011513330.tif 000218
Ｎ−（２−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５６７】
工程Ａ：炭酸カリウム（０．９７ｇ、６．９８  ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．０ｍＬ）中の１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（１．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、続いて、メタノール（０．２ｍＬ）に溶解したジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（０．８１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、水、続いて酢酸エチルを添加した。層を分離した。水層を２度酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−エチニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．４０ｇ、４１％、純度７０％）。
【０５６８】
工程Ｂ：２−エチニル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０３２ｇ、７％）を実施例１４２、工程Ｂにしたがい、２−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに２−エチニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。
【０５６９】
工程Ｃ：水酸化ナトリウム（０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した２−エチニル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０３２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で９０分間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで処理した。その後、層を分離した。水層を酢酸エチルで１度抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、２−エチニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．０２ｇ、定量的収率）。
【０５７０】
工程Ｄ：２−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０１５ｇ、８９％）を、実施例１４６、工程Ｄにしたがい、２，３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに２−エチニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製した。
【０５７１】
工程Ｅ：Ｎ−（２−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０１５ｇ、３８％）を実施例１４７にしたがい、２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに２−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．２０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１８  −  ３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４１９．１  （９８．７％）  ［Ｍ＋１］。
実施例１５８
【化１９１】
2011513330.tif 000219
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
【０５７２】
工程Ａ：ナトリウムテトラヒドロボラート（０．０６９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、−４０℃の、ＴＨＦ（３．８ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）に溶解した５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、その後、水および酢酸エチルで処理し、層を分離した。水層を１度酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノールを得た（０．１３ｇ、６５％）。
【０５７３】
工程Ｂ：（５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（０．０２５ｇ、３９％）を実施例１５７、工程Ｃにしたがい、２−エチニル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに、（５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノールを用いて調製した。
【０５７４】
工程Ｃ：（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（０．０１８ｇ、８５％）を、実施例１５６、工程Ｃにしたがい、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに（５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノールを用いて調製した。
【０５７５】
工程Ｄ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．００５ｇ、１０％）を実施例１４７にしたがい、２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノールを用いて調製した。ｍ／ｚ  （ＥＳ−ＭＳ）  ４２５．１  （１００．０％）  ［Ｍ＋１］。
実施例１５９
【化１９２】
2011513330.tif 000220
２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５７６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解した１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（４８．９ｍｇ、０．１６５  ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２．３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）により連続して処理した。２４時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（４Ｘ）、重炭酸ナトリウム（２Ｘ）、および塩類溶液（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで倍散させ、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを固体として得た（６１．７ｍｇ、０．０３８２ｍｍｏｌ、収率２５．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４０−８．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．６７  （ｑ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５３−６．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１５−３．０８  （ｔ，  ２Ｈ），  １．９３−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−１．０２  （ｔ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  ｍ／ｚ  ＝  ４０９．１  （Ｍ−Ｈ）。
実施例１６０
【化１９３】
2011513330.tif 000221
２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５７７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．２ｍＬ）に溶解した１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（１９２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（６９０．５ｍｇ、２．２１２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６６．４ｍｇ、２．４３３ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２８．８ｍｇ、２．４３３ｍｍｏｌ）により連続して処理し、６０℃まで加熱した。２４時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（４Ｘ）、重炭酸ナトリウム（２Ｘ）、および塩類溶液（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を直接シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル−ヘキサンの勾配（３０％〜１００％）で溶離し、２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを固体として得た（１０．５ｍｇ、０．０２４６ｍｍｏｌ、収率３．４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．７０−１１．５９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７７−１０．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８８−９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９−８．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４９−６．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．２１−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３−０．９５  （ｔ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  ｍ／ｚ  ＝  ４２５．１  （Ｍ−Ｈ）。
実施例１６１
【化１９４】
2011513330.tif 000222
２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−プロピルスルファモイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５７８】
工程Ａ：０℃の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解したメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（０．１５０ｍＬ、０．８０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３３５ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）に、プロピルスルファモイルクロリド（０．３７９ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで一晩中温めた。固体を濾過し、上清を濃縮し、粗メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−プロピルスルファモイルアミノ）ベンゾエートを得、これを直接次の工程で使用した。
【０５７９】
工程Ｂ：２：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解したメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−プロピルスルファモイルアミノ）ベンゾエート（０．２４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１Ｍ、３．２０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、その後、溶液を７０℃で１６時間撹拌した。溶液を減圧下で約半量の体積となるまで濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ｐＨを約５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−プロピルスルファモイルアミノ）安息香酸を得た。
【０５８０】
工程Ｃ：２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−プロピルスルファモイルアミノ）安息香酸（０．０９５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０４３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および  ＥＤＣＩ（０．０６２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１：１：１  水：ビカーボネート：塩類溶液混合物（３Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、１：１、続いて８：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離して精製し、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−プロピルスルファモイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを得た（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３６−８．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０−６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７−０．９３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１  ＝  ４１０．２。
実施例１６２
【化１９５】
2011513330.tif 000223
３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５８１】
工程Ａ：トリエチルアミン（０．２６０ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）およびメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（０．２５７ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃の、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した塩化スルフリル（０．１５６ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）に滴下した。２時間後、Ｎ−メチルエタンアミン（０．３０４ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで一晩中温めた。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＮａＯＨ（２ｍＬ、１Ｍ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性ｐＨを３未満まで低下させ、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、７：３ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、不純メチル３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロベンゾエートを得た（０．２８０ｇ、  収率４９．０％）。
【０５８２】
工程Ｂ：ＮａＯＨ（０．９０８ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３：２、５ｍＬ）に溶解したメチル３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロベンゾエート（０．２８０ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を６０℃まで１６時間温めた。冷却混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｍ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性ｐＨを３未満まで低下させ、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ６ｍＬ）で抽出し、粗３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロ安息香酸を得た（２２２ｍｇ、収率８３％）。
【０５８３】
工程Ｃ：ＨＯＢｔ（０．０１１ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０３６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０２５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロ安息香酸（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈し、塩類溶液（３Ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離して精製し、３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを得た（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率７．２％）。ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１  ＝  ４０８．０。
【０５８４】
下記表６の化合物を上記手順にしたがい調製した。
【表６−１】
2011513330.tif 000224
【表６−２】
2011513330.tif 000225
【表６−３】
2011513330.tif 000226
【表６−４】
2011513330.tif 000227
【０５８５】
本発明について、列挙した実施形態と共に記載してきたが、前記実施形態は本発明をそれらの実施形態に制限するものではないことは理解されるであろう。逆に、本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含められ得る、代替物、改変および等価物を全て含むことように意図される。このように、前記記載は、本発明の原理の例示にすぎないと考えられる。
【０５８６】
「備える」、「備えている」、「含む」、「含んでいる」および「包含する」という用語は、本明細書および下記特許請求の範囲で使用される場合、記載された特徴、整数、成分または工程の存在を特定するように意図されるが、１つ以上の他の特徴、整数、成分、工程またはそれらの群の存在または追加を排除しない。
【国際調査報告】
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