(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明は、水溶性であり、単独のキサントフモールと比較して安定性が向上したキサントフモール／シクロデキストリン複合体を含有する組成物を提供する。【選択図】図１Ａ
2011513308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キサントフモールおよびシクロデキストリンを含み、前記キサントフモールおよび前記シクロデキストリンは複合体を形成する組成物。
【請求項２】
前記キサントフモールは、３’−［３，３−ジメチルアリル］−２’、４’、４−トリヒドロキシ−６’−メトキシカルコン）またはホップ由来のプレニル化カルコンである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記キサントフモールは、キサントアンゲロール、キサントアンゲロールＦ、４−ヒドロキシデリシン、４−Ｏ−メチルキサントフモール、イソババカルコン、キサントアンゲロールＨ，キサントガレノール、デスメトキシキサントフモール、５’−プレニルキサントフモール、テトラヒドロキサントフモール、２’，４’，６’，４−テトラヒドロキシ−３’−Ｃ−ゲラニルカルコン、デヒドロシクロキサントフモール、４−Ｏ−５’−Ｃ−ジフェニルキサントフモール、４’−Ｏ−メチルキサントフモール、およびキサントフモール代謝産物からなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、またはγ−シクロデキストリンである請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記シクロデキストリン化合物は、γ−シクロデキストリンである請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−βシクロデキストリン、Ｃ1-24−アルキル−γ−シクロデキストリン、およびＣ1-24−ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記キサントフモールおよび前記シクロデキストリンは、前記複合体において２：１から１：４のモル比を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記モル比は、１：２である請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記モル比は、１：３である請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、０．０１〜３０重量％のキサントフモールを含むか、または実質的に０．０１〜３０重量％のキサントフモールからなる請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、０．０５〜２０重量％のキサントフモールを含むか、または実質的に０．０５〜２０重量％のキサントフモールからなる請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、０．１〜１０重量％のキサントフモールを含むか、または実質的に０．１〜１０重量％のキサントフモールからなる請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
薬学的に許容可能な担体または食用担体をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記キサントフモール／シクロデキストリン複合体は、単独のキサントフモールよりも水に少なくとも約５〜１０倍溶解できる請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、３〜６ヶ月保存した後、約３〜５％未満のイソキサントフモールを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物は、３〜６ヶ月保存した後、約２％未満のイソキサントフモールを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記シクロデキストリンは、キサントフモールと選択的に複合体を形成する請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、シクロデキストリン／イソキサントフモール複合体を含まないか、または約１０％未満のシクロデキストリン／イソキサントフモール複合体を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
キサントフモール／シクロデキストリン複合体を調製する方法であって、キサントフモールとシクロデキストリンとを組み合わせ、ｐＨを１０〜１２に調整することによって、キサントフモール／シクロデキストリン複合体を形成する方法。
【請求項２０】
前記複合体を回収することをさらに含む請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
前記回収するステップは、前記ｐＨを６〜９に調整して前記キサントフモール／シクロデキストリン複合体を析出させることによって行われる請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記キサントフモールは、使用済みのホップまたはホップ抽出物に存在する請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
ｐＨ調整前または後のいずれかにおいて、前記混合物から不溶性材料を除去することをさらに含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記キサントフモールおよび前記シクロデキストリンは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、グリセリン、エチレン、グリコール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる群から選択される水混和性溶媒、または水に存在する請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記水混和性溶媒は、エタノールである請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記キサントフモールは、３’−［３，３−ジメチルアリル］−２’，４’，４−トリヒドロキシ−６’−メトキシカルコン、またはホップ由来のプレニル化カルコンである請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記キサントフモールは、キサントアンゲロール、キサントアンゲロールＦ、４−ヒドロキシデリシン、４−Ｏ−メチルキサントフモール、イソババカルコン、キサントアンゲロールＨ，キサントガレノール、デスメトキシキサントフモール、５’−プレニルキサントフモール、テトラヒドロキサントフモール、２’，４’，６’，４−テトラヒドロキシ−３’−Ｃ−ゲラニルカルコン、デヒドロシクロキサントフモール、４−Ｏ−５’−Ｃ−ジフェニルキサントフモール、４’−Ｏ−メチルキサントフモール、およびキサントフモール代謝産物からなる群から選択される請求項１９に記載の組成物。
【請求項２８】
前記シクロデキストリンは、α―シクロデキストリン、β―シクロデキストリン、またはγ−シクロデキストリンである請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記シクロデキストリン化合物は、γ−シクロデキストリンである請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−βシクロデキストリン、Ｃ1-24−アルキル−γ−シクロデキストリン、およびＣ1-24−ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンからなる群から選択される請求項１９に記載の組成物。
【請求項３１】
シクロデキストリンは、キサントフモールと選択的に複合体を形成する請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
シクロデキストリンは、イソキサントフモールと複合体を形成しないか、または、ほんの無視できる程度の量の前記複合体を形成する請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１９に記載の方法によって得られるキサントフモール／シクロデキストリン複合体を含む組成物。
【請求項３４】
疾病を治療する方法であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物の有効量を、前記組成物を必要とする対象者に投与することを含み、前記疾病は、癌、炎症性疾患、ウイルス感染、皮膚疾患、学習記憶障害、肥満症、タイプＩＩ糖尿病、加齢黄斑変性症、心血管疾患、または異脂肪症である方法。
【請求項３５】
対象者のコレステロールレベルを下げる方法であって、請求項１〜１６のいずれか１項の組成物の有効量を前記対象者に投与することを含む方法。
【請求項３６】
アシルＣｏＡジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）、アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）、またはＶＥＧＴにより媒介される疾病の治療方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の有効量を、前記組成物を必要とする対象者に投与することを含む方法。
【請求項３７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のキサントフモール／シクロデキストリン複合体の有効量を薬学的に許容可能な賦形剤に含む医薬組成物。
【請求項３８】
前記キサントフモール／シクロデキストリン複合体の有効量は、一日当りの投与量につき約０．５μｇから２００ｍｇの間である請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
キサントフモール／シクロデキストリン複合体の有効量は、前記組成物の０．００１から３．０重量％である請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物は、単独のキサントフモールと比較して経口利用効率を増加させる請求項３７に記載の組成物。
【請求項４１】
キサントフモール／シクロデキストリン複合体を許容可能な担体に含む栄養補助組成物。
【請求項４２】
キサントフモール／シクロデキストリン複合体を含む非アルコール食物製品。
【請求項４３】
前記食物製品は、牛乳、茶、清涼飲料、ジュース、コーヒー、調味料、シリアル、水、ヨーグルト、クッキー、チューイングガム、チョコレート、およびスープからなる群から選択される請求項４２に記載の食物製品。
【請求項４４】
キサントフモール／シクロデキストリン複合体を含む食用サプリメント。
【請求項４５】
個々の投与量ごとに調剤されるキサントフモール／シクロデキストリン複合体を含む薬剤パック。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願のクロスリファレンス］
本願は、２００８年２月２７日提出の米国仮出願第６１／０３１，７６２号の権利を主張するものであり、その全内容を参考のために援用する。
【背景技術】
【０００２】
キサントフモール、ホップフラボノイドは、広範囲の対生物作用を示す。例えば、キサントフモールは、酸化防止剤であり、酸化ストレスに関連する癌などの疾病治療に有用である。他の例では、キサントフモールは、糖尿病および異脂肪症を改善する。
【０００３】
最近のキサントフモール含有製品は、少なくとも２つの欠点を有する。第１に、これらの製品におけるキサントフモールの生体利用効率は、その水溶性が低いため、非常に悪い。第２に、キサントフモール製品は、大抵の場合、かなりの量のイソキサントフモールを含有する。このイソキサントフモールは、キサントフモール含有産物を調製または保存中にキサントフモールが分解することによって生じるものである。イソキサントフモールの存在は不利である。なぜなら、イソキサントフモールは、望ましくないエストロゲン活性を有するからである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、生体利用効率の高いキサントフモールを含有し、イソキサントフモールをほとんどまたは全く含まない新しい製品の開発が求められる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
以下に記載するように、本発明は、単独のキサントフモールと比較して安定性が向上した水溶性のキサントフモール／シクロデキストリン複合体を特徴とする組成物および方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１Ａ】図１Ａは、例示的なシクロデキストリンの構造を示す模式図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、例示的なシクロデキストリンの構造を示す模式図である。
【図２】図２は、キサントフモールからイソキサントフモールへの変換を示す。
【図３】図３は、経口投与によるキサントフモールのレベルの変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
一態様では、本発明は、キサントフモール（例えば、３’−［３，３−ジメチルアリル］−２’，４’，４−トリヒドロキシ−６’−メトキシカルコン、ホップ由来のプレニル化カルコン、キサントアンゲロール、キサントアンゲロールＦ、４−ヒドロキシデリシン、４−Ｏ−メチルキサントフモール、イソババカルコン、キサントアンゲロールＨ，キサントガレノール、デスメトキシキサントフモール、５’−プレニルキサントフモール、テトラヒドロキサントフモール、２’，４’，６’，４−テラヒドロキシ（terahydroxy）−３’−Ｃ−ゲラニルカルコン、デヒドロシクロキサントフモール、４−Ｏ−５’−Ｃ−ジフェニルキサントフモール、４’−Ｏ−メチルキサントフモール、およびキサントフモール代謝産物または誘導体）、ならびにシクロデキストリン（例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−βシクロデキストリン、Ｃ1-24−アルキル−γ−シクロデキストリン、およびＣ1-24−ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリン）を含み、キサントフモールおよびシクロデキストリンが複合体を形成する組成物を一般に特徴とする。
【０００８】
他の態様では、本発明は、キサントフモールとシクロデキストリンとを組み合わせ、ｐＨを１０〜１２に調整し、それによってキサントフモール／シクロデキストリン複合体を形成することを含む、キサントフモール／シクロデキストリン複合体の調製方法を提供する。一実施形態では、前記方法はさらに、（例えば、ｐＨを６〜９に再調整し、キサントフモール／シクロデキストリン複合体を析出させることにより）複合体を回収することを含む。一実施形態では、キサントフモールは、使用済みのホップまたはホップ抽出物に存在する。他の実施形態では、前記方法はさらに、ｐＨ調整前または後のいずれかにおいて、前記混合物から不溶性材料を除去することを含む。さらに他の実施形態では、キサントフモールおよびシクロデキストリンは、水、または、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、グリセリン、エチレン、グリコール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のいずれか１種以上である水混和性溶媒に存在する。一実施形態では、水混和性溶媒はエタノールである。さらに他の実施形態では、シクロデキストリンは、キサントフモールと選択的に複合体を形成する。さらに他の実施形態では、シクロデキストリンは、イソキサントフモールと複合体を形成しないか、または、ほんの無視できる程度の量（例えば、約１０重量％、約７重量％、約５重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０．５重量％の組成物）のシクロデキストリン／イソキサントフモール複合体を形成する。
【０００９】
他の態様では、本発明は、先の態様の方法または本明細書に示す任意の方法によって得られるキサントフモール／シクロデキストリン複合体を含む組成物を提供する。
【００１０】
他の態様では、本発明は、先の態様の組成物または本明細書に示す組成物の有効量を、それを必要とする対象者（subject）に投与することを含み、疾病が癌、炎症性疾患、ウイルス感染、皮膚疾患、学習記憶障害、肥満症、タイプＩＩ糖尿病、加齢黄斑変性症、心血管疾患、または異脂肪症である疾病の治療方法を提供する。
【００１１】
他の態様では、本発明は、先の態様の組成物または本明細書に示す組成物の有効量を対象者に投与することを含む、対象者のコレステロールレベルを下げる方法を提供する。
【００１２】
他の態様では、本発明は、先の態様の組成物または本明細書に示す組成物の有効量を、それを必要とする対象者に投与することを含む、アシルＣｏＡジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）、アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）、またはＶＥＧＴで媒介される疾病の治療方法を提供する。
【００１３】
他の態様では、本発明は、薬学的に許容可能な賦形剤中に、先の態様のキサントフモール／シクロデキストリン複合体または本明細書に示す組成物の有効量を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、キサントフモール／シクロデキストリン複合体の有効量とは、一日当りの投与量につき約０．５μｇから２００ｍｇの間（０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１００、２５０、５００μｇ、または１、５、１０、２５、５０、１００、１２５、１５０、２００ｍｇ）のことである。一実施形態では、有効量のキサントフモール／シクロデキストリン複合体とは、０．００１から３．０重量％以上の組成物のことであり、前記範囲の最下部は、０．００１％と２．９％との間の数値であり、前記範囲の最上部は、０．００２％と３．０％との間の数値であり、前記範囲は、その間の各数値を含む。他の実施形態では、前記組成物は、単独のキサントフモールと比較して経口利用効率が向上している。
【００１４】
他の態様では、本発明は、許容可能な担体にキサントフモール／シクロデキストリン複合体を含む栄養補助組成物を提供する。
【００１５】
さらに他の態様では、本発明は、キサントフモール／シクロデキストリン複合体を含む非アルコール食物製品を提供する。一実施形態では、食物製品は、牛乳、茶、清涼飲料、ジュース、コーヒー、調味料、シリアル、水、ヨーグルト、クッキー、チューイングガム、チョコレート、およびスープからなる群から選択される。
【００１６】
他の態様では、本発明は、キサントフモール／シクロデキストリン複合体を含む食用サプリメントを提供する。
【００１７】
他の態様では、本発明は、個々の投与量ごとに調剤されるキサントフモール／シクロデキストリン複合体を含む薬剤パックを提供する。
【００１８】
任意の先の態様または本明細書に示す発明の任意の態様の様々な実施形態では、キサントフモールは、３’−［３，３−ジメチルアリル］−２’，４’，４−トリヒドロキシ−６’−メトキシカルコン、ホップ由来のプレニル化カルコン、キサントアンゲロール、キサントアンゲロールＦ、４−ヒドロキシデリシン、４−Ｏ−メチルキサントフモール、イソババカルコン、キサントアンゲロールＨ，キサントガレノール、デスメトキシキサントフモール、５’−プレニルキサントフモール、テトラヒドロキサントフモール、２’，４’，６’，４−テトラヒドロキシ−３’−Ｃ−ゲラニルカルコン、デヒドロシクロキサントフモール、４−Ｏ−５’−Ｃ−ジフェニルキサントフモール、４’−Ｏ−メチルキサントフモール、およびキサントフモール代謝産物、または誘導体もしくは分解産物のうちのいずれか１種以上であり、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−βシクロデキストリン、Ｃ1-24−アルキル−γ−シクロデキストリン、およびＣ1-24−ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンのうちのいずれか１種以上である。本明細書に示す本発明の他の実施形態では、キサントフモールとシクロデキストリンとのモル比（キサントフモール：シクロデキストリン）は、前記複合体において２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、または１：１０である。本明細書に示す発明のさらに他の実施形態では、シクロデキストリンとキサントフモールとのモル比（シクロデキストリン：キサントフモール）は、前記複合体において２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、または１：１０である。一実施形態では、キサントフモールとシクロデキストリンとのモル比（キサントフモール：シクロデキストリン）は、１：２または１：１である。さらに他の実施形態では、キサントフモールとシクロデキストリンとのモル比は、１：３である。さらに他の実施形態では、前記組成物は、０．０１〜３０重量％、０．０５〜２０重量％、もしくは０．１〜１０重量％のキサントフモールもしくはキサントフモール／シクロデキストリン複合体を含むか、または、０．０１〜３０重量％、０．０５〜２０重量％、もしくは０．１〜１０重量％のキサントフモールもしくはキサントフモール／シクロデキストリン複合体から実質的になる。さらに他の実施形態では、本明細書に示す組成物はさらに、薬学的に許容可能な担体または食用担体を含有する。本明細書に示す発明の任意の態様のさらに他の実施形態では、キサントフモール／シクロデキストリン複合体は、単独のキサントフモールと比較して、少なくとも約５〜１０（例えば、５、６、７、８、９、１０）倍、水に溶ける。さらに他の実施形態では、前記組成物は、３〜６ヶ月保存後、約３〜５％（例えば、３、４、５％）未満のイソキサントフモールを含む。他の実施形態では、前記組成物は、３〜６ヶ月保存後、約２％未満のイソキサントフモールを含む。さらに他の実施形態では、シクロデキストリンは、キサントフモールと複合体を選択的に形成する。一実施形態では、本発明の組成物は、シクロデキストリン／イソキサントフモール複合体を含まないか、または、約１０％未満のシクロデキストリン／イソキサントフモール複合体を含む。一実施形態では、キサントフモールは、使用済みのホップまたはホップ抽出物に存在する。
【００１９】
本発明の組成物は、異常脂質代謝または異常グルコース代謝（例えば、肥満症、タイプＩＩ糖尿病、心血管疾患、または異脂肪症）に関連する疾病、またはＮＦ−カッパＢ／Ａｋｔパスウェイ（例えば、炎症性疾患および癌）に関連する疾病の治療に用いられ得る。この治療は、前記組成物の有効量を、それを必要とする対象者に投与することによって実施される。本明細書で用いられる用語「治療する」とは、活性剤を含む組成物を、上記の疾病のうちの１種以上、疾病の徴候、または疾病に対する素因をもつ対象者に、上記の疾病、疾病の徴候、または疾病に対する素因を治癒、回復、緩和、軽減、改変、救済、改善、改良し、またはこれらに影響を与えることを目的として、適用または投与することを指す。本明細書で用いられる「有効量」とは、存在する場合は１種以上の他の活性剤と共に、それを必要とする対象者に投与される際、対象者に治療効果を与えることが要求される活性剤の量を指す。当業者には言うまでもなく、有効量は、投与経路、賦形剤の使用、および他の活性剤との併用によって異なる。
【００２０】
この組成物はまた、上記の疾病を治療するための薬物を製造するためにも用いることができる。
【００２１】
また、上記のキサントフモール−シクロデキストリン複合体を調製する方法も本発明の範囲内である。この方法は、以下のステップ：（１）キサントフモール化合物、シクロデキストリン化合物、および水または水混和性溶媒を含有する物質（例えば、使用済みのホップ）を混合して混合物を形成すること；（２）その混合物のｐＨを１０〜１２に調整し、キサントフモール化合物とシクロデキストリン化合物との複合体を形成すること；ならびに（３）前記複合体を混合物から回収することを含む。前記混合物が水混和材料を含有する場合、水混和材料は、ｐＨを１０〜１２に調整する前または後のいずれかにおいて、前記混合物から除去することができる。一実施例では、前記複合体は、前記混合物のｐＨを６〜９に再調整し、前記複合体を析出させ、そして、析出した複合体を回収することによって、（不溶性材料が存在する場合には、その不溶性材料を除去した後に）前記混合物から回収される。この方法で用いられる水混和性溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、グリセリン、エチレン、グリコール、およびポリエチレングリコールであり得る。本発明は、本明細書に示すプロセスによって作成される組成物、および本明細書に示す症状または疾病（もしくはその徴候）を治療または予防するための前記組成物の使用を含む。
【００２２】
本発明は、安定性が向上した水溶性キサントフモール／シクロデキストリン複合体を提供する。本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明および請求項から明らかになるであろう。
【００２３】
[定義]
「薬剤」とは、任意の小分子化学化合物、抗体、核酸分子、もしくはポリペプチド、またはそのフラグメントを意味する。
【００２４】
「改善する」とは、疾病の発症または進行を低下、抑制、減衰、減少、阻止、または安定化させることを意味する。
【００２５】
「改変」とは、本明細書に記載の方法などの当該技術分野で公知の標準的な方法によって検出されるような遺伝子またはポリペプチドの発現レベルまたは活性における変化（増減）を意味する。本明細書で用いられるように、改変は、発現レベルにおける１０％の変化、好ましくは２５％の変化、より好ましくは４０％の変化、最も好ましくは５０％以上の変化を含む。
【００２６】
「類似体」とは、同一ではないが、類似の機能的または構造的特徴を有する分子を意味する。例えば、ポリペプチド類似体は、天然のポリペプチドと比較して類似体の機能を向上させる特定の生化学的修飾を有しながら、対応する天然のポリペプチドの生物活性を保持する。このような生化学的修飾は、例えば、配位子結合を改変せずに、類似体の蛋白質耐性、膜透過性、または半減期を増加し得る。類似体は、非天然アミノ酸を含み得る。
【００２７】
本開示では、「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「含有する（containing）」および「有する（having）」等は、米国特許法に帰する意味を有し、「含む（includes）」、「含む（including）」等を意味し得る。「実質的に〜からなる（consisting essentially of）」または「実質的に〜から構成される（consists essentially）」も同様に、米国特許法に帰する意味を有し、この用語は、非制限的な用語（open-ended）であり、記載されているもの以外のものの存在も許容する。但し、記載されているものの基本的または新規な特性は、記載されているもの以外のものの存在によって変化しないが、従来技術の実施形態を除外するものとする。
【００２８】
「複合体」とは、物理的に会合したものを意味する。複合体における会合は、例えば、電荷の異なる分子間の引力、または、疎水性もしくは親水性相互作用によって媒介され得る。
【００２９】
「シクロデキストリン」とは、環状に配列されたグルコースモノマーを含む環状オリゴ糖またはその誘導体を意味する。シクロデキストリンの例としては、α、βおよびγ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−βシクロデキストリン、Ｃ1-24−アルキル−γ−シクロデキストリン、およびＣ1-24−ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンが挙げられる。
【００３０】
「検出する」とは、検出される物体の存在、不在、または量を特定することを指す。
【００３１】
「疾病」とは、細胞、組織または器官の正常な機能に損傷を与えるかまたは干渉する任意の症状または疾患を意味する。疾病の例としては、細菌の侵入またはホストセルの定着が挙げられる。
【００３２】
「有効量」とは、治療していない患者と比較して疾病の徴候を改善するために必要な量を意味する。神経変性疾患の治療に本発明を実施するために用いられる活性化合物の有効量は、対象者の投与様式、年齢、体重、および総体的な健康状態によって異なる。最終的には、治療を行う医師または獣医が適切な量および投薬計画を決定する。このような量を、「有効な」量と呼ぶ。
【００３３】
「単離された」とは、単離された薬剤に自然に付随していた成分からの分離を意味する。例えば、化合物は、少なくとも６０重量％であって、化合物が自然に会合している蛋白質および天然の有機分子を含まないときに単離されたことになる。好ましくは、その調製物は、少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、および最も好ましくは少なくとも９９重量％の本発明の化合物である。本発明の単離化合物は、例えば、天然源からの抽出、このようなポリペプチドをコードする組換え核酸の発現、または蛋白質の化学合成によって得られうる。純度は、例えば、カラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、またはＨＰＬＣ分析などの任意の適切な方法によって測定することができる。
【００３４】
「マーカー」とは、疾病もしくは疾患に関連する発現レベルまたは活性が改変された任意の蛋白質またはポリヌクレオチドを意味する。
【００３５】
「代謝産物」とは、代謝活性産物を意味する。
【００３６】
本明細書で用いられる「薬剤を得る」の中の「得る」は、薬剤を合成、購入、または他の方法で得ることを含む。
【００３７】
「基準」とは、標準的なまたは対照の状態を意味する。
【００３８】
「治療組成物」とは、疾病もしくは疾患を改善または治療するために用いられる材料を意味する。
【００３９】
本明細書で用いられる用語「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、「治療（treatment）」等は、疾患および／または疾患に関連する徴候を低減または改善することを指す。言うまでもなく、疾患または症状を治療することは、除外はされないが、疾患、症状もしくはそれに関連する徴候が完全に除去されることを要件とはしない。
【００４０】
「キサントフモール」とは、ホップまたはその誘導体由来のプレニル化カルコンを意味する。キサントフモールの例としては、限定はされないが、３’−［３，３−ジメチルアリル］−２’，４’，４−トリヒドロキシ−６’−メトキシカルコン、キサントアンゲロール、キサントアンゲロールＦ、４−ヒドロキシデリシン、４−Ｏ−メチルキサントフモール、イソババカルコン、キサントアンゲロールＨ，キサントガレノール、デスメトキシキサントフモール、５’−プレニルキサントフモール、テトラヒドロキサントフモール、２’，４’，６’，４−テトラヒドロキシ−３’−Ｃ−ゲラニルカルコン、デヒドロシクロキサントフモール、４−Ｏ−５’−Ｃ−ジフェニルキサントフモール、４’−Ｏ−メチルキサントフモール、およびキサントフモール分解産物が挙げられる。
【００４１】
本明細書で用いられ用語「予防する（prevent）」、「予防する（preventing）」、「予防（prevention）」、「予防的治療（prophylactic treatment）」等は、疾患もしくは症状はないが、疾患もしくは症状を発症するリスクがある、または、発症しやすい対象者の疾患もしくは症状が発症する確率を低減することを指す。
【００４２】
［図面の簡単な説明］
図１Ａおよび図１Ｂは、例示的なシクロデキストリンの構造を示す模式図である。
【００４３】
図２は、キサントフモールからイソキサントフモールへの変換を示す。
【００４４】
図３は、経口投与によるキサントフモールのレベルの変化を示すグラフである。
【００４５】
本発明は、一般に、キサントフモール−シクロデキストリン複合体を特徴とする組成物および方法を特徴とする。
【００４６】
本発明は、少なくとも一部は、シクロデキストリンがキサントフモールとは選択的に複合するが、イソキサントフモールとは複合せず、キサントフモール／シクロデキストリン複合体が高水溶性であり、単独のキサントフモールよりもイソキサントフモールに変換されにくいという予想外の発見に基づいている。この複合体（「ホスト−ゲスト複合体」）では、シクロデキストリンの１つ以上（例えば、１、２、３、４）の分子が、キサントフモールの１つ以上（例えば、１、２、３、４）の分子を含む環状構造（即ち、疎水性内孔を有する中空の円錐台）を形成する。
【００４７】
[キサントフモール]
キサントフモール（３’−［３，３−ジメチルアリル］−２’，４’，４−トリヒドロキシ−６’−メトキシカルコン）は、ビールに風味および苦味を加えるために醸造産業において用いられるホップ（Humulus  lupulus L.）、特にホップ植物の雌花由来のプレニル化カルコンである。キサントフモールおよび関連のプレニル化フラボノイド（例えば、２’，４’，６’，４−テトラヒドロキシ−３’−プレニル化カルコン、２’，４’，６’，４−テトラヒドロキシ−３’−ゲラニルカルコン、デヒドロシクロキサントフモール、イソキサントフモール）は、このような化合物が化学予防剤または化学治療剤として作用し得ることを示す様々な生物活性を有する。例えば、キサントフモールは、抗酸化活性（Gerhauserら、Molecular Cancer Therapeutics 第１巻：９５９−９６９頁、２００２年）、抗増殖活性（Mirandaら、Food Chem. Toxicol．第３７巻：２７１−８５頁；１９９９年；Gotoら、Cancer Letters 第２１９巻：２１５−２２頁；Gerhauserら、Molecular Cancer Therapeutics 第１巻：９５９−９６９頁、２００２年）、抗エストロゲン活性（Gerhauserら、 Molecular Cancer Therapeutics 第１巻：９５９−９６９頁、２００２年）、抗炎症活性（Gerhauserら、Molecular Cancer Therapeutics 第１巻：９５９−９６９頁、２００２年）、および細胞毒性（Mirandaら、Food Chem. Toxicol．第３７巻：２７１−８５頁；１９９９年）を有する。さらに、キサントフモールは、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（Tabataら、Phytochemistry 第４６巻：６８３−６８７頁、１９９７年）を阻害することが報告されている。
【００４８】
キサントフモールは、特に、キサントフモールを含有する組成物が加熱または保存されると、異性化してイソキサントフモールを形成する。本明細書で報告されるように、異性化しやすい性質を低減するため、キサントフモールはシクロデキストリンと複合化され得る。
【００４９】
[シクロデキストリン]
シクロデキストリン−グリコシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）による澱粉の酵素分解によって、シクロデキストリンと呼ばれる環状オリゴマーが生成される。シクロデキストリンは、環状に配列されたグルコースモノマーからなる非還元性、結晶性、水溶性の環状オリゴ糖であり、（ヒドロキシルラジカルの存在による）親水性外側および疎水性内孔をもつ密な円錐形シリンダーを形成する（図１Ａおよび図１Ｂ）。疎水性内孔は、様々な「ゲスト」疎水性分子（例えば、芳香族化合物、アルコール、ハロゲン化物、脂肪酸、エステル）と共に包含複合体を形成する。天然のシクロデキストリンは、α（６糖単位）、β（７糖単位）、およびγ（８糖単位）シクロデキストリンを含む。
【００５０】
シクロデキストリンは、第一級および／または第二級ヒドロキシル基における１つ以上の水素原子を置換するなど、様々な手法によって修飾され得る。化学修飾シクロデキストリンは、包含複合体を形成する能力を保持すると共に、実質的に向上した水溶性を示す。シクロデキストリン包含とは、少なくとも１つのゲスト分子がシクロデキストリン分子のキャビティと相互作用して安定した会合を形成する分子現象のことである。ゲストの分子量に応じて、１つより多くのゲスト分子がキャビティに嵌合し得る。同様に、高分子量分子は、１つより多くのシクロデキストリン分子と結合し得る。従って、ゲストとシクロデキストリンとの１：１モル比は、達成されないこともある。シクロデキストリンは、広範囲の疎水性分子と包含複合体を形成する。複合体形成は、難溶性化合物の水溶性を向上させ、変質しやすい薬剤の安定性を向上し得る。
【００５１】
[キサントフモール／シクロデキストリン複合体]
キサントフモール／シクロデキストリン複合体は、本明細書に記載のように調製され得る。簡単に述べると、キサントフモールを含む組成物（例えば、ホップ抽出物または使用済みのホップ）をシクロデキストリンおよび水または水混和性溶媒と混合して混合物を形成する。前記混合物のｐＨを、シクロデキストリンとキサントフモールとの複合体を形成するような１０〜１２に調整する。前記複合体を含有する混合物を回収するか、または、混合物を噴霧乾燥させて前記複合体含有粉末を得るなどの、当該技術分野で公知の任意の方法を用いて前記複合体を回収する。一実施形態では、不溶性材料を除去し、前記複合体を含有する混合物を６〜９のｐＨ値になるように酸性化し、前記複合体を析出させる。次に、混合物を最適に析出させるのに十分な時間（例えば、２時間、６時間、または１２時間）だけ適切な温度（例えば、室温）で維持する。次に、析出した複合体を遠心分離または濾過などの、当該技術分野で公知の任意の手段で回収する。必要に応じて、析出物を適切な溶媒で洗浄し、乾燥させる。
【００５２】
上記の方法において、キサントフモール化合物を含有する物質として使用済みのホップを用いる場合には、使用済みのホップを、シクロデキストリン化合物と共に水中に分散させて混合物を形成する。使用済みのホップに存在する水不溶性材料を、濾過または遠心分離などの、当該技術分野で公知の任意の手段で除去する。このステップは、ｐＨを１０〜１２に調整する前または後に実施され得る。上記の方法において、キサントフモール化合物およびシクロデキストリン化合物を開始材料として用いる場合には、キサントフモール化合物およびシクロデキストリン化合物を、共に水または水混和性溶媒に溶解して溶液を形成する。あるいは、キサントフモール化合物を、まず、水または水混和性溶媒に溶解し、次に、シクロデキストリン化合物を含有する水溶液と混合して溶液を形成する。次に、この溶液をｐＨ１０〜１２に調整する。次に、キサントフモール／シクロデキストリン化合物を上記のように析出させる。
【００５３】
本明細書に記載するように、シクロデキストリンは、キサントフモールと複合体を選択的に形成するが、イソキサントフモールとは複合体を形成しないか、または、低レベルのこのような複合体を形成する。例えば、本発明の組成物は、約１０％、約７％、約５％、約３％、約１％、約０．５％未満のシクロデキストリン／イソキサントフモール複合体を含む。
【００５４】
理論に縛られないとすると、キサントフモール含有組成物は、酸化防止剤として有用なようである。キサントフモールは、周知の酸化防止剤である。例えば、Stevensら、Chem. Res. Toxicol., 第１６巻（１０）：１２７７−１２８６頁（２００３年）を参照のこと。一実施形態では、本発明のキサントフモール／シクロデキストリン複合体は、酸化ストレスに関連する疾病（例えば、癌、老化、アテローム性動脈硬化症、虚血性障害、炎症、および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病））の治療に有用である。
【００５５】
キサントフモールはまた、マウスにおける血漿グルコースおよび肝性トリグリセリドのレベルを下げることが見出されている。ノザワ「生化学および生物物理学研究コミュニケーション（Biochemical and Biophysical Research Communications）」３３６巻（３）：７５４−７６１頁（２００５年）を参照のこと。さらに、キサントフモールは、トリグリセリド合成に関与するアシルＣｏＡジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）およびコレステロールエステル化に関与するアシル−コエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）を共に阻害する。Casaschiら、J.Nutr., 第１３４巻（６）：１３４０−１３４６頁、２００４年および米国特許出願第２００７００４２０６３号を参照のこと。このように、キサントフモールは、異常脂質／グルコース代謝、またはＤＧＡＴ／ＡＣＡＴに関連する疾病、例えば、肥満症、タイプＩＩ糖尿病、心血管疾患、および異脂肪症を治療するために用いることができる。また、キサントフモールは、対象者のコレステロールレベルを下げるためにも用いることができる。
【００５６】
キサントフモールはまた、ＮＦ−カッパＢ／Ａｋｔパスウェイを共に抑制し、それによって血管形成に干渉する。Albiniら、FASEB J., 第２０巻（３）：５２７−５２９頁、２００６年を参照のこと。キサントフモールは、腫瘍、特に、固形腫瘍を治療するのに有用な抗血管形成剤候補である。キサントフモールは、免疫反応を起こさせる際に作用するＮＦ−カッパＢを阻害するため、キサントフモールはまた、炎症性疾患などの免疫細胞媒介疾患の治療にも有用である。
【００５７】
最後に、キサントフモールは、ウイルス感染（Antiviral Res．２００４年１月；６１巻（１）：５７〜６２頁；およびAntiviral Res．２００４年１２月；６４巻（３）：１８９−９４頁）、皮膚疾患（例えば、acne and skin aging；Int J Cancer．２００５年１２月２０日；１１７巻（６）；８８９−９５頁）、および学習記憶障害（米国特許出願第２００４０２１９２３８号を参照）の治療に有用である。
【００５８】
このように、本発明は、本明細書中の式の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量を対象者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを含む、疾病および／または疾患あるいはその徴候を治療する方法を提供する。従って、一実施形態は、疾病もしくは疾患またはその徴候を患う、あるいは、疾病もしくは疾患またはその徴候になりやすい対象者を治療する方法である。前記方法は、疾病もしくは疾患を治療する条件下で、疾病もしくは疾患またはその徴候を治療するのに十分な治療量の本明細書中の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む。
【００５９】
本明細書中の方法は、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の組成物の有効量を（このような治療を必要とすると特定される対象者を含む）対象者に投与してこのような効果を得ることを含む。このような治療を必要とする対象者の特定は、対象者または医療専門家の判断に委ねられ、主観的（例えば、私見）または客観的（例えば、テストまたは診断方法によって測定可能）であり得る。
【００６０】
（予防的治療を含む）本発明の治療方法は、一般に、本明細書中の式で表される化合物などの、本明細書中の化合物の治療上有効な量を、哺乳動物（特に、ヒト）を含む、その化合物を必要とする対象者（例えば、動物、ヒト）に投与することを含む。このような治療は、疾病、疾患、またはその徴候を患っているか、患いやすいか、または患うリスクのある対象者（特に、ヒト）に適切に投与される。「リスクのある」対象者は、診断テストまたは対象者もしくは医療提供者の意見（例えば、遺伝子テスト、酵素または蛋白質マーカー、Marker（本明細書で定義される）、家族暦、等）による客観的または主観的判断によって決定することができる。本明細書中の化合物はまた、代謝障害または酸化損傷が関係し得る他の任意の疾患の治療においても用いられ得る。
【００６１】
一実施形態では、本発明は、治療経過を監視する方法を提供する。この方法は、酸化ストレス、異常脂質／グルコース代謝、免疫細胞媒介疾患、ウイルス感染、皮膚疾患、または学習記憶障害に関連する疾患またはその徴候を患っているかまたは患いやすい対象者における診断マーカー（Marker）のレベル（例えば、本明細書中の化合物、蛋白質、またはそのインジケータ等によって調節された本明細書に示す任意の標的）を決定するか、または診断測定（例えば、スクリーニング、アッセイ）を行うステップを含み、対象者には、疾患またはその徴候を治療するのに十分な治療量の本明細書中の化合物が投与される。この方法において決定されたMarkerのレベルを、健常対照群またはその他の病気を患う患者におけるMarkerの既知レベルと比較することによって、対象者の疾病状態を確立することができる。好ましい実施形態では、対象者におけるMarkerの第２レベルは、第１のレベルを決定してから決定され、２つのレベルは、疾病の経過または治療効果を監視するために比較される。ある好ましい実施形態では、対象者におけるMarkerの治療前レベルは、本発明による治療を開始する前に決定される。次に、このMarkerの治療前レベルは、治療開始後の対象者におけるMarkerのレベルと比較され、治療効果を決定することができる。
【００６２】
[ホップ誘導体]
ホップ誘導体は、ホップ植物（Humulus  lupulus）において天然に存在する化合物であるか、または（天然生合成プロセス（例えば、生体代謝（例えば、哺乳動物、植物、細菌））もしくは人間が介入する合成プロセス（例えば、化学合成）のいずれかによって）化学的に誘導される化合物である。本発明の組成物は、ホップから誘導される１種以上の化合物を含む。特に興味深いのは、限定はされないが、フェノール酸、プレニル化カルコン、フラボノイド、カテキン、プロアントシアニジン、キサントフモール、およびイソキサントフモールを含むホップポリフェノール類である。ホップが純エタノール、メタノール、またはエタノール含有量（例えば、９０重量％のエタノール）の高いエタノールもしくはメタノールと水との混合物で抽出されると、キサントフモールを含む実質的にすべての関連のホップ構成要素が抽出される。例えば、ＥＰ−Ｂ１−０  ０５７  ４３５を参照のこと。溶媒（エタノール、メタノール、またはその混合物）を除去した後、粗抽出物が得られる。この粗抽出物は、極性画分とキサントフモールを含む非極性画分とに分離され得る。相分離は、粗抽出物を遠心分離にかけることによって促進され、および／または完了し得る。キサントフモールを含む非極性画分は、相分離後に得られる。構成要素の約８０％は、例えば、ＥＰ−Ａ１−０  ３２０  ８１３に記載されるように、超臨界ＣＯ2を用いてエタノール抽出物から抽出され得る。キサントフモールの他の抽出方法は、例えば、米国特許第６，８６７，３３２号において提供されている。植物抽出物は、大抵の場合、植物（例えば、ホップ）からの化合物の精製に用いられる。抽出物は、乾燥させて、次いで乾燥材料を切断または粉砕することによって調製され得る。用語「抽出物」は、ホップなどの植物の主要構成要素の濃縮調製物を指す。通常、抽出物は、植物を乾燥および粉末化することによって調製される。必要に応じて、植物、乾燥植物、または粉末化植物を溶液中で沸騰させてもよい。抽出物は、液状で用いてもよいし、または他の液体もしくは固形ハーブエキスと混合してもよい。あるいは、抽出物は、液体から固形抽出物をさらに析出させることによって得てもよい。次に、抽出プロセスは、適切に選択した溶媒、通常は、エタノール／水混合物、メタノール、ブタノール、イソブタノール、アセトン、ヘキサン、石油エーテル、または他の有機溶媒を用いて、浸軟、浸出、再浸出、向流抽出、ターボ抽出、または二酸化炭素超臨界（温度／圧力）抽出によって実施され得る。次に、抽出物は、空気乾燥、噴霧乾燥、真空炉乾燥、流動床乾燥、または凍結乾燥によってさらに蒸発し、濃縮して抽出生成物を生成し得る。
【００６３】
キサントフモールまたはシクロデキストリンの化学合成には多くの方法が利用できる。このような化合物は、当業者に公知の標準的な合成技術および方法を用いて、容易に入手できる出発材料から合成することができる。本明細書に記載の方法によって特定される化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基方法（保護および脱保護）は、当該技術分野で公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations，VCH出版（１９８９年）；T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第２版、John WileyおよびSons（１９９１年）；L. FieserおよびM. Fieser,FieserおよびFieser's Reagents for Organic Synthesis, John WileyおよびSons（１９９４年）；L. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons（１９９５年）；ならびにM. VerzeleおよびD.De Keukeleire,Chemistry and Analysis of Hop and Beer Bitter Acids, Elsevier：アムステルダム（１９９１年）、ならびにその後版に記載のもの挙げられる。化学的に合成されたキサントフモールは、反応混合物から分離され、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶化などの方法によってさらに精製され得る。当業者には言うまでもなく、本明細書における化合物を合成するさらなる方法は、当業者には明白であろう。さらに、様々な合成ステップをシーケンスまたは順序を入れ替えて実施して所望の化合物を得てもよい。
【００６４】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むため、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像体、鏡像体混合物、個々のジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物として存在し得る。これらの化合物のこのような異性体はすべて、例外なく本発明に含まれる。本発明の化合物はまた、複数の互変異性体でも示され、このような場合、本発明は、例外なく本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体を含む。これらの化合物のこのような異性体はすべて、例外なく本発明に含まれる。本明細書に記載の化合物の結晶体はすべて、例外なく本発明に含まれる。本明細書で用いられるように、本明細書に記載の式で表される化合物を含む本発明の化合物は、誘導体を含むものと定義される。誘導体は、所望の特性を向上させるために適切な官能性を付加することによって修飾された本発明の化合物を含む。
【００６５】
本発明の化合物の許容可能な塩は、許容可能な無機および有機の酸および塩基由来のものを含む。適切な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。本発明の化合物およびその許容可能な酸付加塩を得る際に、中間物として有用な塩の調製に蓚酸などの他の酸を用いてもよい。適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、およびＮ−（アルキル）4+塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書に開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の４級化も想定している。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物は、このような４級化によって得てもよい。
【００６６】
キサントフモールとシクロデキストリンとの比は、約１：１と１：１０との間の範囲である。他の実施形態では、キサントフモールとシクロデキストリンとの比は、約１０：１と１：１との間の範囲である。他の実施形態では、これらの比は、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、および１：１０を含む。好ましい実施形態では、本発明の調製物は、１％と９５％との間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２５、７５、８０、９０、または９５％）のキサントフモール／シクロデキストリン複合体を担体または希釈液中に含む。あるいは、このような調製物は、約２０％から約８０％のキサントフモール／シクロデキストリン複合体を含有する。キサントフモールを含有する組成物は、通常の方法によって製造される。製品に加えるのに適したキサントフモール／シクロデキストリン複合体は、調製中、調製後であるが保存前、または供給業者もしくは消費者に販売する前の任意の時点で製品に適用するのに適した通常の錠剤、カプセル剤、固体、液剤、乳剤、スラリー、細かい顆粒剤もしくは散剤として調剤することができる。上記の量よりも少ないまたは多い量が要求されることもある。具体的な特定の投与量および治療計画は、本明細書に記載するように、実験によって決定される。
【００６７】
[化合物誘導体]
本発明の組成物は、キサントフモール／シクロデキストリン複合体を含む。これらの組成物は、化合物自体とその誘導体（例えば、糖誘導体、代謝誘導体、プロドラッグ、異性化による誘導体、酸化産物、および還元産物）の両方を含む。このような誘導体は、天然に存在するものであっても、合成誘導体であってもよい。「薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグ」とは、受容者に投与されると、本発明の化合物を（直接的または間接的に）提供することが可能な薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与されると（例えば、経口投与された化合物がより簡単に血液中に吸収されるようにすることによって）、本発明の化合物の生体利用効率を高めるもの、または親種と比較して生体コンパートメント（biological compartment）（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の輸送を向上させるものである。好ましいプロドラッグとしては、水溶解度または腸膜を通した能動輸送を高める基が本明細書に記載の式で表される構造体に付加されている誘導体が挙げられる。例えば、Alexander, J．ら、Journal of Medicinal Chemistry １９８８年、第３１巻、３１８−３２２頁；Bundgaard,H. Design of Prodrugs；Elsevier:アムステルダム １９８５年；１−９２頁；Bundgaard, H.；Nielsen,N.M.Journal of Medicinal Chemistry １９８７年、第３０巻、４５１−４５４頁；Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development；Harwood Academic出版：スイス １９９１年；１１３−１９１頁；Digenis, G.A.ら、Handbook of Experimental Pharmacology １９７５年、第２８巻、８６−１１２頁；Friis, G.J.；Bundgaard, H.A Textbook of Drug Design and Development；第２版；Overseas出版：アムステルダム、１９９６年；３５１−３８５頁；Pitman, I.H. Medicinal Research Reviews １９８１年、第１巻、１８９−２１４頁；Sinkula, A.A.；Yalkowsky. Journal of Pharmaceutical Sciences １９７５年、第６４巻、１８１−２１０頁；Verbiscar,A.J.；Abood,L.G Journal of Medicinal Chemistry １９７０年、第１３巻、１１７６−１１７９頁；Stella, V.J.；Himmelstein, K.J. Journal of Medicinal Chemistry １９８０年、第２３巻、１２７５−１２８２頁；Bodor, N.；Kaminski, J.J.Annual Reports in Medicinal Chemistry １９８７年、第２２巻、３０３−３１３頁を参照のこと。
【００６８】
本発明の化合物は、適切な官能性を付加することによって修飾され、特定の生物学的特性を引き上げ得る。このような修飾は、当該技術分野で公知であり、所定の体内部位（例えば、血液、リンパ系、神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口利用効率を増加させ、溶解度を増加させて注射による投与を可能にし、代謝を変化させ、排出率を変化させることを含む。
【００６９】
[栄養補助製剤]
栄養補助組成物は、健康を促進する天然成分およびサプリメントと組合せて、本発明の化合物を含む調製物である。好ましくは、このような栄養補助食品は、その健康を高める活性に基づき、化学的予防薬または化学療法薬として有用である。本発明によって提供される組合せは、キサントフモール／シクロデキストリン複合体を含有する。栄養補助組成物を調製するために用いられている多数の植物およびハーブに関する情報は、編集され、ドイツ委員会Ｅ小研究論文（German Commission E Monographs）（薬物および医療デバイス委員会Ｅのためのドイツ連邦研究所（German Federal Institute for Drugs and Medical Devices Commission E）、商業用ハーブの安全な使用および標識のための植物安全ハンドブックガイド（Botanical Safety Handbook Guide for Safe Use and Labeling for Herbs in Commerce）、M. McGuffin編、および栄養補助食品を用いて実施された多数の臨床試験を参照する米国植物評議会の季刊誌であるHerbal Gramを含む刊行物にて入手可能である。
【００７０】
栄養補助組成物の作用は、迅速または／および短期間であるか、あるいは長期にわたる健康維持を助け得る。健康補助組成物は、本明細書に記載の疾病の治療または予防のための自然のアプローチとして、乾燥および粉砕した植物（例えば、ホップ）繊維またはこれらの繊維からの抽出物を許容可能な媒体中に含み得る。栄養補助組成物は、例えば、食用サプリメントまたは医薬品製剤として、食用材料に含有され得る。食用サプリメントとしては、ビタミン、ミネラル、またはアミノ酸などの付加栄養素が含まれ得る。前記組成物はまた、飲料または食物製品（例えば、茶、清涼飲料、ジュース、牛乳、コーヒー、クッキー、シリアル、チョコレート、およびスナックバー）であり得る。必要に応じて、前記組成物は、ソルビトール、マルチトール、水素化グルコースシロップおよび水素化澱粉水解物、高フルクトースコーンシロップ、蔗糖、テンサイ糖、ペクチン、またはスクラロースなどの甘味料を添加することによって甘くすることができる。
【００７１】
他の例では、食用担体を含有する本発明の組成物は、食物製品（例えば、ヨーグルト、牛乳、もしくは豆乳）または食物サプリメント（例えば、栄養補給もしくはハーブ製品）の成分である。食用担体の例としては、澱粉、シクロデキストリン、マルトデキストリン、メチルセルロース、カルボンメトキシセルロース（carbonmethoxy cellulose）、キサンタンガム、およびその水溶液が挙げられる。このような食物製品は、食品産業で周知の方法で調製され得る。本明細書で用いられる用語「食物」は、広い意味で、ヒトおよび動物に栄養を与えるか、通常のまたは促進された成長を維持するか、または体力もしくは敏捷性を維持するために用いられる任意の種類の液体および固形／半固形材料を指す。
【００７２】
キサントフモールを含有する本発明の組成物は、様々な疾病および疾患（例えば、癌、炎症性疾患、加齢黄斑変性症、または心血管疾患）を治療するために用いることができる。
【００７３】
本発明の組成物を含む栄養補助食品は、溶液の形態であってもよい。通常、本発明の組成物は、緩衝剤、溶媒、希釈剤、不活性担体、油、またはクリームなどの媒体中に提供される。一実施形態では、前記組成物は、アルコールなどの非水性共溶媒を必要に応じて含有する水溶液中に存在する。前記組成物はまた、散剤、軟膏、ジェリー、カプセル剤、または錠剤の形態であってもよい。ラクトースおよびコーンスターチは、カプセル剤用希釈剤および錠剤用担体として一般に用いられる。ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤が通常加えられて錠剤を形成する。
【００７４】
[治療法]
キサントフモール／シクロデキストリン複合体を含む治療的化合物および治療的組み合わせは、有効量で投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載するような本発明の化合物は、成人に対して１日１回約０．０００１から４．０グラムの投与レベル（または投与量を分割した場合には、１日複数回の投与量で投与される。従って、本発明の特定の実施形態では、本明細書における化合物は、任意の投与量範囲のうちの投与量で投与され、その範囲の下限は、１日当り０．１ｍｇと４００ｍｇとの間の任意の量であり、その範囲の上限は、１日当り１ｍｇと４０００ｍｇとの間の任意の量（例えば、１日当り５ｍｇと１００ｍｇとの間、１５０ｍｇと５００ｍｇとの間、３００ｍｇと１０００ｍｇとの間（経口投与））である。他の実施形態では、本明細書の化合物は、その範囲の下限が１日当り０．１ｍｇ／ｋｇと９０ｍｇ／ｋｇとの間の任意の量であり、その範囲の上限が１日当り１ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇとの間の任意の量（例えば、１日当り０．５ｍｇ／ｋｇと２ｍｇ／ｋｇとの間、５ｍｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇとの間）である投与量範囲で投与される。好ましくは、本発明の組合せは、１日当り１．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。投与間隔は、個々の患者のニーズに合わせて調整することができる。投与間隔をより長くするためには、持続放出またはデポー製剤を用いることができる。
【００７５】
[医薬組成物の調剤]
本明細書に記載の疾病または疾患を治療するための化合物の投与は、他の成分と組合せると、疾病または疾患を改善、低減、または安定化させるのに有効な治療薬の濃度を生じる任意の適切な手段によって行われ得る。キサントフモール／シクロデキストリン複合体は、任意の適切な担体物質に任意の適切な量で含有され得、一般には、前記組成物の全重量の１〜９５重量％の量で存在する。好ましくは、前記組成物は、経口投与に適した投与形態で提供される。医薬組成物は、従来の製剤プラクティスに従って調剤され得る（例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy（第２０版）、A.R. Gennaro, Lippincott WilliamsおよびWilkins編、２０００年、ならびに薬理学テクノロジー百科事典（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology）、J. SwarbrickおよびJ.C. Boylan編、１９８８〜１９９９年、Marcel Dekker、ニューヨークを参照）。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、実質的に投与直後に、または投与から所定時間もしくは所定期間経ってから活性化合物を放出するように調剤され得る。後者のタイプの組成物は、一般に、放出制御製剤として知られている。適用によっては、放出制御製剤は、血漿レベルを治療レベルに保つために一日中頻繁に投薬を行う必要性をなくす。
【００７７】
問題となっている化合物の代謝率を放出率が上回るような放出制御を得るために多くの方策のいずれも遂行することができる。一例では、放出制御は、例えば、様々なタイプの放出制御組成物およびコーティングを含む様々な製剤パラメータおよび成分から適切に選択することによって得られる。従って、治療薬は、投与されたとき制御された状態で治療薬を放出する医薬組成物に適切な賦形剤を加えた状態で調剤される。例としては、シングルユニットもしくはマルチプルユニット錠剤またはカプセル剤組成物、油剤、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル剤、マイクロスフェア、分子複合体、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが挙げられる。
【００７８】
[経口用の固形投与形態]
経口用の製剤は、活性成分（例えば、キサントフモール／シクロデキストリン複合体）を無毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物に含有する錠剤を含む。このような製剤は、当業者に公知である。賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、蔗糖、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモ澱粉を含む澱粉、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、または燐酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモ澱粉を含む澱粉、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、蔗糖、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、澱粉、α‐デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、流動促進剤、および付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容可能な賦形剤は、着色剤、着香料、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤、等であり得る。
【００７９】
錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または、必要に応じて、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続作用を提供するために公知の技術によってコーティングされていてもよい。コーティングは、（例えば、放出制御製剤を達成するために）所定のパターンで作用薬を放出するように適応されるか、または胃を通過するまで作用薬を放出しないように適応され得る（腸溶コーティング）。コーティングは、糖コーティング、膜コーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレート共重合体、ポリエチレングリコール、および／またはポリビニルピロリドン系）、または腸溶コーティング（例えば、メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、および／またはエチルセルロース系）であり得る。さらに、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いてもよい。
【００８０】
固形錠剤組成物は、前記組成物を望ましくない化学変化（例えば、活性治療物質の放出前の化学分解）から保護するように適応されるコーティングを含み得る。前記コーティングは、薬理学テクノロジー百科事典（上述）に記載されるのと同様の様式で固形投与形態に適用され得る。
【００８１】
経口用製剤はまた、咀しゃく錠として、活性成分が不活性固形希釈剤（例えば、ジャガイモ澱粉、ラクトース、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、またはカオリン）と混合される硬いゼラチン錠剤として、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される柔らかいゼラチンカプセル剤として提供され得る。散剤および顆粒剤は、例えば混合器、流動床装置、または噴霧乾燥機器を用いる従来の様式で錠剤およびカプセル剤下で上記の成分を用いて調製され得る。
【００８２】
[放出制御経口投与形態]
経口用の放出制御組成物は、例えば、活性物質の溶解および／または拡散を制御することによって活性治療薬を放出するように構成され得る。溶解または拡散放出制御は、化合物の錠剤、カプセル剤、ペレット、もしくは顆粒製剤を適切にコーティングすることによって、または化合物を適切なマトリックスに導入することによって達成され得る。放出制御コーティングは、上記のコーティング物質を１種以上、および／または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ひまし硬化油（castor wax）、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、グリセロールパルミトステアレート、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ−ポリ乳酸、酢酸絡酸セルロース、塩化ポリビニル、酢酸ポリビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、および／またはポリエチレングリコールを含み得る。放出制御マトリックス製剤では、マトリクス材料はまた、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックスおよびステアリルアルコール、カルボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および／またはハロゲン化フルオロカーボンを含み得る。
【００８３】
１種以上の治療化合物を含有する放出制御組成物は、浮遊性錠剤またはカプセル剤の形態（即ち、経口投与されると、特定期間、胃内容物の頂部に浮遊する錠剤またはカプセル剤）であってもよい。化合物の浮遊性錠剤製剤は、化合物と、賦形剤およびヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水コロイド２０〜７５％ｗ／ｗとの混合物を顆粒状にすることによって調製することができる。次に、得られた顆粒は、錠剤に圧縮することができる。胃液と接触すると、錠剤は、実質的に水を通さないゲルバリアをその表面に形成する。このゲルバリアは、１未満の密度を維持するように作用し、それによって錠剤は、胃液内で浮遊状態を維持する。
【００８４】
[キット]
本発明は、疾病もしくは疾患、またはその徴候を治療または予防するためのキサントフモール／シクロデキストリン複合体を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、キサントフモール／シクロデキストリン複合体の有効量を含む薬剤パックを含む。好ましくは、前記組成物は、単一投与形態で存在する。実施形態によっては、前記キットは、治療組成物または予防組成物を含む滅菌容器を含み、このような容器は、箱、アンプル、瓶、小瓶、管、袋、パウチ、ブリスターパック、またはその他の当該技術分野で公知の適切な容器形態であり得る。このような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、または薬物を保持するのに適したその他の材料で形成され得る。
【００８５】
必要に応じて、本発明の組成物またはその組合せは、それらを疾病または疾患を患っているかまたは患うリスクのある対象者に投与するための使用説明書と共に提供される。前記使用説明書は、一般に、疾病もしくは疾患を治療または予防するための化合物の使用法に関する情報を含む。他の実施形態では、前記使用説明書は、以下のうちの少なくとも１つを含む：化合物または化合物の組合せの説明；本明細書に記載の疾病またはその徴候を治療するための投薬スケジュールおよび投与法；用法注意；注意書き；適応症；反適応症；過量摂取情報；副作用；動物薬効薬理；臨床研究データ（clinical study）；および／または照会先を含む。使用説明書は、（容器がある場合には）容器上に直接印刷されるか、またはラベルとして容器に添付されるか、または別個のシート、パンフレット、カードもしくは折りたたみ印刷物として、容器内もしくは容器と共に提供され得る。
【００８６】
本明細書における変形のすべての定義における化学基の一覧の記載は、その変形の定義を、すべての単一基または一覧に挙げられている基の組合せの定義として含む。本明細書における変形または態様に関する実施形態の記載は、その実施形態を、すべての単一の実施形態またはその他の実施形態もしくはその部分との組合せとして含む。
【００８７】
以下に示す実施例は、本発明を例示する目的で提供され、本発明を限定するものではない。当業者であれば、以下に提供される特定の構造が、化合物またはその組合せの重要な特性を保持しながら上記の発明と矛盾せずに、様々な様式で変更され得ることを理解するであろう。
【００８８】
特に指摘しない限り、本発明の実施には、当業者の範囲内である（組換え技術を含む）分子生物学、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技術が用いられる。このような技術は、「分子クローニング：実験室マニュアル（Molecular Cloning: A Laboratory Manual）」、第２版（Sambrook、１９８９年）；「オリゴヌクレオチド合成（Oligonucleotide Synthesis）」（Gait、１９８４年）；「動物細胞培養（Animal Cell Culture）」（Freshney、１９８７年）；「酵素学における方法（Methods in Enzymology）」「実験免疫学のハンドブック（Handbook of Experimental Immunology）」（Weir、１９９６年）；「哺乳動物細胞のための遺伝子転移ベクトル（Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells）」（MillerおよびCalos、１９８７年）；「分子生物学における最近のプロトコル（Current Protocols in Molecular Biology）」（Ausubel、１９８７年）；「ＰＣＲ：ポリメラーゼ鎖反応（PCR: The Polymerase Chain Reaction）」、（Mullis、１９９４年）；「免疫学における最近のプロトコル（Current Protocols in Immunology）」（Coligan、１９９１年）などの文献に十分説明されている。これらの技術は、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドの生成に適用できるため、本発明を作成および実施する際に考慮され得る。特定の実施形態に特に有用な技術は、以下のセクションにおいて議論される。
【００８９】
以下の実施例は、本発明のアッセイ、スクリーニング、および治療方法をどのようにして作成および使用するかに関する完全な開示および説明を当業者に提供するものであり、発明者がその発明と考えるものの範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００９０】
〔実施例１〕
１０ｍｌスケールにおけるキサントフモール−シクロデキストリン複合体の調製
（９９重量％より多くのキサントフモールを含有する）純キサントフモールをエタノールに溶解し、２００ｍｇ／ｍｌの濃度のキサントフモール溶液を形成した。γ−シクロデキストリン（ＣＡＶＡＭＡＸ−Ｗ８、食品グレード、ロット番号８０Ｆ０３６、Ｗａｃｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、ＡＧ）１０ｇを水９０ｍｌに溶解し、シクロデキストリン水溶液を形成した。そのｐＨを１０．８７に調整した後、シクロデキストリン水溶液をキサントフモール溶液と混合し、混合物を得た。必要に応じて、γ−シクロデキストリンおよびキサントフモールがホスト−ゲスト複合体を形成する１０．５〜１０．９の範囲に混合物のｐＨを調整した。次に、Ｈ2ＳＯ4を混合物に加え、そのｐＨを７．５に再調整し、混合物を一晩室温に保ち、複合体を析出させた。混合物を遠心分離にかけて析出した複合体とこのようにして形成された上澄みを共に回収した。次に、回収した複合体を乾燥させ、１７重量％のキサントフモールを含む粉末２９５ｇを生成した。前記粉末におけるキサントフモールに対するイソキサントフモールの比は、０．００６７であり、上澄みにおけるキサントフモールに対するイソキサントフモールの比は、２００である。この結果は、シクロデキストリンが選択的にキサントフモールと複合体を形成するが、イソキサントフモールとは複合体を形成しないことを示している。
【００９１】
〔実施例２〕
１００ｍｌスケールにおけるキサントフモール−シクロデキストリン複合体の調製
キサノホップ（Xanohop）Ａ（５０重量％のキサントフモールを含有するホップ抽出物）をエタノール（エタノール５ｍｌ当りキサノホップＡ１．２５ｇ）に溶解し、キサントフモール溶液を形成した。次に、このキサントフモール溶液と１０％ γ−シクロデキストリンを含有する水溶液とを混合し、混合物を形成した。前記混合物のｐＨを１０．９から１１．０に調整した。濾過によりいくらかの褐色の析出物を除去した後、ｐＨが７．９に再調整されるように前記混合物にＨ2ＳＯ4を加えた。次に、前記混合物を室温で一晩静置し、黄色がかった析出物を生じさせた。濾過により析出物を回収し、乾燥させて粉末４．５２ｇを生成した。この粉末は、１２重量％のキサントフモールを含有していた。前記粉末中では、キサントフモール−γ−シクロデキストリン複合体の立方晶系結晶が光学顕微鏡で観察された。純キサントフモールが針状の結晶を形成することに留意されたい。得られた粉末中のイソキサントフモール／キサントフモール比は、０．０１５であった。
【００９２】
以下に示すように、このように調製されたキサントフモール−シクロデキストリン複合体に含まれるキサントフモールの水溶性は、純キサントフモールおよびキサノホップＡにけるキサントフモールよりもはるかに高い。
【００９３】
純キサントフモール（ＸＮ）、キサノホップＡ、およびキサントフモール−γ−シクロデキストリン（ＸＮ／ｇＣＤ）を水１ｍｌ当りキサントフモール１ｍｇの比で水中に分散させた。５分間超音波処理した後、得られた上澄みを３，０００ｒｐｍで２分間または１２，０００ｒｐｍで３分間遠心分離にかけた。このようにして形成された上澄みを回収し、メタノールで希釈し（１：１０）、次に、ＨＰＬＣに注入してキサントフモール濃度を決定した。このようにして得られた結果は、ＸＮ／ｇＣＤ複合体中のキサントフモールが純キサントフモールよりも水に約２０倍溶解でき、キサノホップＡよりも水に約１０倍溶解できることを示している（以下の表２）。
【００９４】
【表１】
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【００９５】
キサノホップＡ（サンプル１）、ＸＮ−クレモフォール組成物（サンプル２）、およびＸＮ／ｇＣＤ複合体（サンプル３）を、キサントフモールからイソトフモール（isothohumol）への変換について以下のようにテストした。サンプル１、２および３を７５℃で５日間（室温で１ヶ月保存することに匹敵）インキュベートした。これらのサンプルにおけるイソキサントフモールの含有量をインキュベーションの前後で決定した。
【００９６】
インキュベーション前、サンプル（１）および（２）における（キサントフモール１００ｍｇに対する）イソキサントフモールの含有量は、それぞれ６．５ｍｇおよび７．０ｍｇであり、サンプル（３）における含有量はわずか１．２ｍｇである。インキュベーション後、サンプル（１）、（２）および（３）におけるイソキサントフモールの含有量は、それぞれ８．５ｍｇ、２８．５ｍｇ、および２．０ｍｇである。これらの結果は、サンプル（３）、即ち、キサントフモール−γ−シクロデキストリン複合体が、サンプル（１）、即ち、キサノホップＡ、およびサンプル（２）、即ち、キサントフモール−クレモフォール組成物と比較して、１ヶ月保存前後の両方において最も低い含有量のイソトフモールを含有していることを示している。
【００９７】
〔実施例３〕
使用済みのホップを用いたキサントフモール−シクロデキストリン複合体の調製
γ−シクロデキストリン（Ｃａｖａｍａｘ−Ｗ８、食品グレード、バッチ８０Ｆ０３６）１０．１５ｇを水１０００ｍｌに溶解してγ−シクロデキストリン水溶液（１重量％）を形成し、Ｋ2ＣＯ3 ２８．１７ｇを加えることにより溶液のｐＨ値を１１．３に調整した。使用済みホップ粉末（品種Ｈ．Ｈ．、Taurus、２００６年の作物、粉砕）１００ｇを塩基性のシクロデキストリン溶液に加えて黒褐色の懸濁液を形成した。そのｐＨは、約９．６であった。次に、Ｋ2ＣＯ3を懸濁液に加えてｐＨ値を９．９とした。懸濁液を３０〜４０℃で１時間撹拌し、次いで、濾過し、橙色／褐色の溶液を得た。５Ｍ Ｈ2ＳＯ4 ２４．５ｍｌを溶液に加えてｐＨを６．９にした。このとき、黄色の析出物が徐々に形成された。溶液を室温一晩静置し、次に、析出物を濾過で回収した。回収した析出物を軽く加熱して真空乾燥させ、黄色の粉末（２．０５ｇ）を得た。この粉末におけるキサントフモールの含有量は、１０重量％であり、イソキサントフモール／キサントフモール比は、０．０１未満であった。
【００９８】
〔実施例４〕
キサントフモール／シクロデキストリン複合体は安定性を向上させた
キサントフモール／シクロデキストリン複合体を、強制条件（７５℃で１２０時間）下で単独のキサントフモールおよびキサントフモールクレモフォール溶液と比較した。主な分解経路は、図２に示すイソキサントフモールへの環化である。
【００９９】
[サンプル]
１．ＸＮ５０（キサントフモールを多量に含む抽出物：ＸＮ５０％）
２．ＸＮ／クレモフォール（１％キサントフモールクレモフォール）
３．ＸＮ／ｇＣＤ（キサントフモール／γＣＤ複合体、本発明）
各サンプルを７５℃で１２０時間（室温で６ヶ月保存することに匹敵）インキュベートした。キサントフモールおよびイソキサントフモール含有量をＨＰＬＣで分析した。イソキサントフモールは、キサントフモールの代表的な分解生成物である。
【０１００】
１２０時間後、５〜１０重量％のＸＮ５０（キサントフモールを多量に含む抽出物）がイソキサントフモールに変換された。１％キサントフモールクレモフォールのうちの７〜２５重量％は、イソキサントフモールに変換された。対照的に、わずか１％〜１．５％のキサントフモール／シクロデキストリンがイソキサントフモールに変換された。これらの結果を以下に示す。
１．ＸＮ５０  ５％―――１０％
２．ＸＮ（クレモフォール）７％―――２５％
３．ＸＮ／ＣＤ  １％―――１．５％
明らかに、キサントフモール／シクロデキストリンは、キサントフモールまたはキサントフモール（クレモフォール）と比較して大きな安定性を有している。
【０１０１】
〔実施例５〕
キサントフモール／シクロデキストリン複合体は経口吸収を引き上げた
単独のキサントフモールおよび有機溶媒中のキサントフモールと比較したキサントフモール／γ−シクロデキストリン複合体の経口吸収を評価するため、以下のサンプルを用いた。
−サンプルＡは、水に懸濁させた純キサントフモール（ＸＮ９５％）である。
−サンプルＢは、水に懸濁させたキサントフモールを多量に含む画分（ＸＮ５０％）である。
−サンプルＣは、クレモフォール（有機溶媒）に溶解したキサントフモールである。
−サンプルＤは、水に懸濁させたキサントフモール／γ−シクロデキストリン複合体である。
【０１０２】
各サンプルを強制経口投与により２０ｍｇ／ｋｇでSprature-Dawleyラットに経口投与した。各グループで５匹のラットを用いた。投与から１、２、４、８および２４時間後に伏在静脈から血液（２００μｌ）を採取した。血液サンプルは、以下に示す標準的な血液サンプル調製プロトコルを用いて調製し、ＨＰＬＣで分析した。
【０１０３】
[サンプル調製および分析条件]
血液サンプルを酵素で処理した。具体的には、１０％ジチオスレイトール（dithiothriotol）溶液２μｌ、０．５Ｍ酢酸１０μｌ、およびβ？グルクロニダーゼ／アリールスルファターゼ（Boehringer Mannheim GmbH、１２７６９８またはシグマ／アルドリッチ（Sigma/Aldrich） Ｇ−０８７６、Ｇ−７０１７）１０μｌを血漿サンプル１００μｌに加えた。グルクロニダーゼ タイプＨ−２（シグマ、Ｇ−０８７６）の粗溶液を希釈せずに用いた。前記混合物を３７℃で６０分間インキュベートし、次いで、０．０１Ｍシュウ酸１００μｌを加えることによって、酵素反応を停止させた。この酵素処理により、フェーズＩ主代謝物の酵素開裂によるキサントフモールの回収が容易になる。
【０１０４】
［固相抽出］
酵素インキュベーション後、サンプルを１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＡ）水（ｐＨ＝７）８００μｌで希釈し、Sep Pak Light C18カートリッジカラムに充填した。Sep Pak Light C18をメタノール１ｍｌ、次いで、水１ｍｌで前処理した。ＴＥＡＡ（Fluka、＃９０３５７、１Ｍ溶液、ｐＨ＝７．０）を希釈して所望の濃度を得た。ＳＰＥカラムを５％メタノール２ｍｌ １０ｍＭ ＴＥＡＡで洗浄した。次に、サンプルをメタノール４００μｌ、次いで、１０ｍＭ ＴＥＡＡ１００μｌで希釈した。ナイロンフィルター０．２２μｍで濾過した後、サンプル１００μｌをＨＰＬＣに注入した。
【０１０５】
［ＨＰＬＣ分析条件］
移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＡ）／水
移動相Ｂ：１０ｍＭ ＴＥＡＡ／アセトニトリル
カラム：Ｃ１８カラム  ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、１００Ａ（Shiseido Capcell Pak C18 SG）
流速：１ｍｌ／分
勾配：３０％Ｂから９０％Ｂへの直線勾配で２０分、次いで、９０％Ｂを５分間保持
注入量：１００μｌ
カラム温度：３５℃
検出：ＸＮに対してＤＡＤ３７０ｎｍ
移動相Ａは、１Ｍ ＴＥＡＡ緩衝液（ｐＨ＝７）（Fluka、＃９０３５７）１０ｍｌをＨＰＬＣグレードの水９９０ｍｌに希釈することによって調製した。移動相Ｂは、１Ｍ ＴＥＡＡ緩衝液（ｐＨ＝７）（Fluka、＃９０３５７）１０ｍｌをＨＰＬＣグレードのアセトニトリル９９０ｍｌに希釈することによって調製した。
【０１０６】
経口投与後、キサントフモールは、腸から血液に吸収された。図３は、経口投与後２４時間にわたるラットの血漿におけるキサントフモールの濃度変化を示す。縦軸は、血漿中のＸＮ濃度（ｎｇ／ｍｌ）を表し、横軸は、血液サンプルが採取された時間を表す。濃度が高いほど、経口吸収は高い。本発明のサンプルＤ（ＸＮ／ＣＤ複合体）は、４つのサンプル（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）のうちで最も高い濃度を示した。吸収プロファイル（特に８時間にわたる）は、液体サンプルＣの吸収プロファイルよりも良好であることに留意されたい（黄色対水色）。経口投与後、純キサントフモール（サンプルＡ）は、あまり吸収されなかった。事実、純キサントフモールは、最低の経口吸収を示した（ピンク）。キサントフモールを多量に含む抽出物（５０％）（サンプルＢ）の経口吸収は、純キサントフモール（サンプルＡ）の経口吸収よりも良好であった（暗青色）。面白いことに、キサントフモール／シクロデキストリン複合体の経口吸収は、単独のキサントフモールよりもはるかに良好であった。
【０１０７】
［他の実施形態］
上記の説明から、様々な用途および条件に適応させるべく、本明細書に記載の発明に変更および改変がなされ得ることは明らかであろう。このような実施形態もまた、以下の請求項の範囲内である。
【０１０８】
本明細書における変形のすべての定義における要素の一覧の記載は、その変形の定義を、すべての単一の要素または一覧に挙げられた要素の組合せ（もしくは、サブコンビネーション）として含む。本明細書における実施形態の記載は、その実施形態を、すべての単一の実施形態またはその他の実施形態もしくはその部分との組合せとして含む。
【０１０９】
本明細書で言及しているすべての特許および広報は、各独立の特許および広報が具体的かつ個別に示されて参考のために援用されるのと同程度に、本明細書では参考のために援用される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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