(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩であって
【化１】
0005826972.tif 000022
式中：
ＡはＯであり；
Ｙは、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｗは、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、トリフルオロメチル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはＯ−Ｒ６およびＮＲ７Ｒ８から選択される基であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ６は、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、基（Ｃ＝Ｏ）アリールであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ２が、必要に応じて置換されているピリジンおよびピラゾールから選択されるヘテロアリールまたは必要に応じて置換されているフェニルおよびナフチルから選択されるアリールである、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、
ＡがＯであり；
Ｒ２がトリフルオロメチルまたはＯ−Ｒ６およびＮＲ７Ｒ８から選択される基であり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して水素、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、基（Ｃ＝Ｏ）アリールであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているピペラジンおよびモルホリンから選択されるヘテロシクリルである、化合物。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物が、
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−モルホリノ−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
５−［ベンジル（メチル）アミノ］−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−ピリミジン−１−カルボキサミド
５−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−メトキシ−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（ｐ−トリル）ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−（２−ナフチル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（３−ピリジル）ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−オクチル−２，４−ジオキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的な塩の有効量および薬学的に許容される担体を含んでいる薬学的組成物。
【請求項６】
医薬としての使用のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
癌、癌の転移、過形成、異形成、形成不全、過剰増殖性障害、良性異常増殖性障害および乾癬から選択される病理学的状態の処置または予防における使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
放射線治療および／または抗癌剤である活性成分と組み合わせた使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
該当なし
【０００２】
連邦政府支援の研究開発のもとでなされた発明に対する権利に関する声明
本研究は、部分的には、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）が授与したＮＩＨ  Ｇｒａｎｔ  Ｒ０１  ＤＡ１２４１３のもとで政府支援によってなされた；合衆国政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、酸セラミダーゼインヒビターおよび医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００４】
具体的には、本発明は、酸セラミダーゼインヒビター、それらを含む薬学的組成物、およびそれらのインヒビターを調製するための方法に関する。
【０００５】
本発明はまた、癌およびセラミドのレベルの調節が臨床的に関連する他の障害の処置のために酸セラミダーゼを阻害する方法を提供する。
【背景技術】
【０００６】
発明の背景
スフィンゴ脂質類とは、脂肪族アミノアルコールスフィンゴシンおよびその関連のスフィンゴイド塩基類由来の膜脂質のファミリーである。それらは真核生物膜に存在し、ここでそれらは脂質二重層の流動性およびサブドメイン構造の調節において重要な構造的役割を発揮する。それらに加えて、それらは、炎症、細胞増殖および遊走、老化およびアポトーシスを含む細胞生物学の多くの状況において重要なエフェクターとして浮上した［例えば、非特許文献１を参照のこと］。
【０００７】
セラミドは、スフィンゴ脂質異化作用における中心的な分子であるとみなされる。「セラミド」という属名には、異なる鎖長（典型的には１４〜２６個の炭素原子）の脂肪酸を有するスフィンゴシンのＮ−アシル化に由来するいくつかの異なる分子種のファミリーを含む。セラミドは、セリンパルミトイルトランスフェラーゼによって触媒される、パルミテートとのセリンの縮合から新たに合成されて３−ケト−ジヒドロスフィンゴシンを形成し得る。次に、３−ケト−ジヒドロスフィンゴシンが、ジヒドロスフィンゴシンに還元され、続いて、（ジヒドロ）−セラミドシンターゼによってアシル化される。セラミドは、ジヒドロセラミダーゼの不飽和化によって形成される。あるいは、セラミドは、スフィンゴミエリナーゼによるスフィンゴミエリンの加水分解によって得てもよい。セラミドは、セラミダーゼによって代謝されて、スフィンゴシンおよび脂肪酸が生じる［非特許文献１］。
【０００８】
セラミドは、種々の細胞過程において重要な役割を果たす。セラミド濃度は、細胞のストレス、例えば、ＤＮＡ損傷、癌化学療法剤およびイオン化照射に対する暴露に応答して増大し、セラミドレベルの増大は、正常細胞で老化およびアポトーシスを誘発し得る。［非特許文献２］。さらに、セラミドは、癌細胞の増殖、分化、老化およびアポトーシスの調節にも関与する［非特許文献３］。多くの抗癌薬は、スフィンゴミエリンの新規な合成および／または加水分解を、その刺激によって細胞中のセラミドレベルを増大する。例えば、ダウノルビシンは、新規の経路を通じてセラミド生成を誘発する［非特許文献４］。新規なセラミド誘導が、カンプトテシンおよびフルダラビンでの処理後［非特許文献５；非特許文献６］、ならびにゲムシタビンでの処理後［非特許文献７］に種々のヒト癌細胞で観察された。これらの研究の多くでは、新規のセラミド合成の阻害が、これらの剤に対する細胞傷害性応答を少なくとも部分的に妨げることが見出され、それによって、新規の経路が、細胞死の共通のメディエーターとして機能し得ることが示される。従って、癌細胞でのセラミドのレベルを増大または刺激することは、細胞死を誘導する新規な治療ストラテジーとして予想され得る。
【０００９】
細胞中のセラミドのレベルを増大または保持するためのアプローチは、セラミドのクリアランスを担う酵素の阻害から構成される。セラミドの細胞内レベルを低下することに寄与する酵素は、グリコシルセラミドシンターゼ（セラミドをグリコシルセラミドに組み込む）、スフィンゴミエリンシンターゼ（スフィンゴミエリンを合成する）、およびセラミダーゼ（セラミドをスフィンゴシンおよび脂肪酸に加水分解する）である。現在、５つの公知のヒトセラミダーゼがある：酸セラミダーゼ、天然のセラミダーゼ、アルカリセラミダーゼ１、アルカリセラミダーゼ２、およびアルカリセラミダーゼ３［非特許文献８］。
【００１０】
それらの中でも、酸セラミダーゼは、癌の進行において、および腫瘍の治療に応答して重要な酵素として出現してきている［非特許文献９］。酸セラミダーゼのメッセンジャーＲＮＡおよびタンパク質のレベルは、前立腺癌［非特許文献１０］、頭頸部癌［非特許文献１１；非特許文献１２］、および黒色腫［非特許文献１３］を含む広範な種々の癌において、増大される。前立腺癌では、酸セラミダーゼ発現は、疾患の悪性の段階と関連する［非特許文献１４］。酸セラミダーゼの上方制御はまた、放射線療法に応答して前立腺癌細胞でも観察され、この機序は、細胞を化学療法および放射線療法の両方に対して鈍感にする。遺伝子サイレンシングまたは酸セラミダーゼ活性の阻害のいずれかによる、放射線耐性細胞における酸セラミダーゼレベルの復旧は、前立腺癌細胞に対して放射線感受性をもたらす。酸セラミダーゼの阻害によるイオン化照射に対する腫瘍感受性の改善が、インビボにおいてＰＰＣ−１異種移植片モデルで示された［非特許文献１５］。
【００１１】
まとめると、これらのデータによって、酸セラミダーゼが癌細胞に増殖の利点をもたらし、増殖と死亡との間の平衡の変化に寄与し、最終的には腫瘍進行をもたらすことが示唆される。従って、酸セラミダーゼの阻害は、癌処置のための有望なストラテジーであると考えられる。
【００１２】
スフィンゴイド塩基、スフィンゴイド塩基の誘導体、またはスフィンゴイド塩基の塩を含んでいる化合物によってセラミダーゼ活性を阻害するための特定の方法は、特許文献１に記載されている。シクロプロペニル−スフィンゴシン誘導体を用いるセラミダーゼ活性を阻害するための他の方法は、特許文献２に記載されている。カチオン性セラミド誘導体を用いる細胞中のセラミダーゼ活性阻害のためのさらに他の方法は、特許文献３に報告される。さらに、酸セラミダーゼ活性を阻害または調整するためのさらなる方法は、特許文献４および特許文献５に開示されている。
【００１３】
Ｂ１３［非特許文献１６］、ＬＣＬ  ２０４［非特許文献１７］またはＥ−ｔｂ［非特許文献１８］のような科学論文および特許文献に開示される酸セラミダーゼインヒビターは、セラミドアナログであって、無細胞アッセイにおいて酸セラミダーゼ活性を阻害し、および高いマイクロモル濃度でのみ癌細胞の増殖を阻害する。
【００１４】
したがって、力価が改善された新規な酸セラミダーゼインヒビターおよび薬物様物質が依然として必要とされている。従って、本発明の目的の１つはセラミドのレベルの調整が臨床的に関連する障害または疾患の予防または処置における使用のための新規な酸セラミダーゼインヒビターの提供にある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１２８７８１５号明細書
【特許文献２】国際公開第２００５／０５１８９１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０５０２６４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１３６６３５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１０／０５４２２３号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】ハンヌン・ワイ・エー（Ｈａｎｎｕｎ  ＹＡ）、オベイド・エル・エム（Ｏｂｅｉｄ  ＬＭ）．プリンシプルズ・オブ・バイオアクティブ・リピッド・シグナリング（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｌｉｐｉｄ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）：レッスンズ・フローム・スフィンゴリピッズ（ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｓ）．ネイチャー・レビューズ・モレキュラー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）２００８年，第９巻，ｐ１３９−１５０
【非特許文献２】ワイマン・エムピー（Ｗｙｍａｎｎ  ＭＰ）、シュナイター・アール（Ｓｃｈｎｅｉｔｅｒ  Ｒ）。リピッド・シグナリング・イン・ディジーズ（Ｌｉｐｉｄ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）。ネイチャー・レビューズ・モレキュラー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）２００８年，第９巻，ｐ１６２−１７６
【非特許文献３】オグレトメン・ビー（Ｏｇｒｅｔｍｅｎ  Ｂ）およびハンヌン・ワイエー（Ｈａｎｎｕｎ  ＹＡ）。バイオロジカリー・アクティブ・スフィンゴリピッズ・イン・キャンサー・パソジェネシス・アンド・トリートメント（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）。ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ）２００４年，第４巻，ｐ６０４−６１６
【非特許文献４】ボース・アール（Ｂｏｓｅ  Ｒ）ら、セラミド・シンターゼ・メディエート・ダウノルビシン・インデュースド・アポトーシス（Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）：アン・アルタネーティブ・メカニズム・フォー・ジェネレーティング・デス・シグナルズ（ａｎ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｄｅａｔｈ  ｓｉｇｎａｌｓ）。セル（Ｃｅｌｌ）１９９５年，第８２巻，ｐ４０５−４１４。
【非特許文献５】ショウビェ・ディ（Ｃｈａｕｖｉｅｒ  Ｄ）ら、セラミド・インボルブメント・イン・ホモカンプトテンシン・アンド・カンプトテシン・インデュースド・サイトトキシティ・アンド・アポトーシス・イン・コロン・エイチティー２９・セルズ（Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｈｏｍｏｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ−  ａｎｄ  ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ＨＴ２９  ｃｅｌｌｓ）。インターナショナル・ジャーナル・オブ・オンコロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）２００２年，第２０巻，ｐ８５５−８６３
【非特許文献６】ビスウォール・エスエス（Ｂｉｓｗａｌ  ＳＳ）ら、チェンジーズ・イン・セラミド・アンド・スフィンゴミエリン・フォローイング・フルダラビン・トリートメント・オブ・ヒューマン・クロニック・Ｂセル・リューケミア・セルズ（Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｃｅｒａｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ）。トキシコロジー（Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）２０００年，第１５４巻，ｐ４５−５３
【非特許文献７】シャルファント・シーイー（Ｃｈａｌｆａｎｔ  ＣＥ）ら，デ・ノボ・セラミド・レギュレーツ・ジ・オルタネーティブ・スプライシング・オブ・カスパーゼ９・アンド・Ｂｃｌ−Ｘ・イン・Ａ５４９・ラング・アデノカルシノーマ・セルズ（Ｄｅ  ｎｏｖｏ  ｃｅｒａｍｉｄｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅ  ９  ａｎｄ  Ｂｃｌ−Ｘ  ｉｎ  Ａ５４９  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ）。デペンデンス・オン・プロテイン・ホスファターゼ−１（Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ−１）。ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。２００２年，第２７７巻，ｐ１２５８７−１２５９５
【非特許文献８】マオ・シー（Ｍａｏ  Ｃ）、オベイド・エルエム（Ｏｂｅｉｄ  ＬＭ）。セラミダーゼズ（Ｃｅｒａｍｉｄａｓｅｓ）：レギュレーターズ・オブ・セルラー・レスポンシーズ・メディエーテッド・バイ・セラミド・スフィンゴシン・アンド・スフィンゴシン−１−ホスフェート（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｃｅｒａｍｉｄｅ，ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ，ａｎｄ  ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）。バイオケミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ）２００８年，第１７８１巻，ｐ４２４−４３４
【非特許文献９】ガンゴイチ・ピー（Ｇａｎｇｏｉｔｉ  Ｐ）ら、コントロール・オブ・メタボリズム・アンド・シグナリング・オブ・シンプル・バイオアクティブ・スフィンゴリピッズ（Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｏｆ  ｓｉｍｐｌｅ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｓ）：インプリケーションズ・イン・ディジーズ（Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）。プログレス・イン・リピッド・リサーチ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  Ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）。２０１０年，第４９巻，ｐ３１６−３４
【非特許文献１０】シーラン・アールエス（Ｓｅｅｌａｎ  ＲＳ）ら，ヒューマン・アシッド・セラミダーゼ・イズ・オーバーエクスプレスド・バット・ノット・ミューテーテッド・イン・プロステート・キャンサー（Ｈｕｍａｎ  ａｃｉｄ  ｃｅｒａｍｉｄａｓｅ  ｉｓ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）。ジーンズ・クロモゾームズ・アンド・キャンサー（Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ）２０００年，２９巻，ｐ１３７−１４６
【非特許文献１１】ノリス・ジェーエス（Ｎｏｒｒｉｓ  ＪＳ）ら、コンバインド・セラピューテック・ユース・オブ・ＡｄＧＦＰＦａｓＬ・アンド・スモール・モレキュラー・インヒビターズ・オブ・セラミド・メタボリズム・イン・プロステート・キャンサー・アンド・ヘッド・アンド・ネック・キャンサーズ（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ｏｆ  ＡｄＧＦＰＦａｓＬ  ａｎｄ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｒａｍｉｄｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｃａｎｃｅｒｓ）：ア・ステータス・レポート（ａ  ｓｔａｔｕｓ  ｒｅｐｏｒｔ）。キャンサー・ジーン・セラピー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）。２００６年，第１３巻，ｐ１０４５−１０５１
【非特許文献１２】エロジェイミー・エス（Ｅｌｏｊｅｉｍｙ  Ｓ）ら、ロール・オブ・アシッド・セラミダーゼ・イン・レジスタンス・ツー・ＦａｓＬ（Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｃｉｄ  ｃｅｒａｍｉｄａｓｅ  ｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＦａｓＬ）：セラピューテック・アプローチーズ・ベースド・オン・アシッド・セラミダーゼ・インヒビターズ・アンド・ＦａｓＬ・ジーン・セラピー（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａｃｉｄ  ｃｅｒａｍｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ＦａｓＬ  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）。モレュラー・セラピー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ．Ｔｈｅｒａｐｙ）。２００７年，第１５巻，ｐ１２５９−１２６３
【非特許文献１３】ムスマラ・ジー（Ｍｕｓｕｍａｒｒａ  Ｇ）ら，ア・バイオ・インフォーマティック・アプローチ・ツー・ザ・アイデンティフィケーション・オブ・キャンディデート・ジーンズ・フォー・ザ・デヴェロップメント・オブ・ニュー・キャンサー・ダイアグノスティックス（Ａ  ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｇｅｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）。バイオロジカル・ケミストリー（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。２００３年，第３８４巻，ｐ３２１−３２７
【非特許文献１４】シーラン・アールエス（Ｓｅｅｌａｎ  ＲＳ）ら，ヒューマン・アシッド・セラミダーゼ・イズ・オーバーエクスプレスド・バット・ノット・ミューテーティッド・イン・プロステート・キャンサー（Ｈｕｍａｎ  ａｃｉｄ  ｃｅｒａｍｉｄａｓｅ  ｉｓ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）。ジーンズ・クロモゾームズ・アンド・キャンサー（Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ）２０００年，第２９巻，１３７−１４６
【非特許文献１５】マーディ・エーイー（Ｍａｈｄｙ  ＡＥ）ら，アシッド・セラミダーゼ・アップレギュレーション・イン・プロステート・キャンサー・セルズ・コンファーズ・レジスタンス・ツー・ラジエーション（ａｃｉｄ  ｃｅｒａｍｉｄａｓｅ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ）：エーシー・インヒビション，ア・ポテンシャル・ラディオセンシタイザー（ＡＣ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）。モレュラー・セラピー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）。２００９年，第１７巻，ｐ４３０−４３８
【非特許文献１６】セルズナー・エム（Ｓｅｌｚｎｅｒ  Ｍ）ら，インダクション・オブ・アポトーティック・セル・デス・アンド・プレベンション・オブ・チューモア・グロース・バイ・セラミド・アナログズ・イン・メタスタティック・ヒューマン・コロン・キャンサー（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  ｃｅｒａｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ）。キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）。２００１年，第６１巻，ｐ１２３３−１２４０
【非特許文献１７】ホルマン・ディーエイチ（Ｈｏｌｍａｎ  ＤＨ）ら，リソソモトロピック・アシッド・セラミダーゼ・インヒビター・インデューシーズ・アポトーシス・イン・プロステート・キャンサー・セルズ（Ｌｙｓｏｓｏｍｏｔｒｏｐｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｅｒａｍｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ）。キャンサー・ケモセラピー・アンド・ファーマコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２００８年，第６１巻，ｐ２３１−２４２
【非特許文献１８】ベディア・シー（Ｂｅｄｉａ  Ｃ）ら，サイトトキシティー・アンド・アシッド・セラミダーゼ・インヒビトリー・アクティビティー・オブ・２−サブスティテューテッド・アミノエタノール・アミドズ（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ａｃｉｄ  ｃｅｒａｍｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ２−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｌ  ａｍｉｄｅｓ）。ケミストリー・アンド・フィジックス・オブ・リピッズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄｓ）２００８年，第１５６巻，ｐ３３−４０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の要旨
本発明者らは、ウラシル部分を保有する特定の化合物が、酸セラミダーゼを阻害し、かつ癌の処置に有用であることを発見した。
【００１８】
第一の態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩であって
【００１９】
【化１】
0005826972.tif 000002
【００２０】
式中：
ＡはＯまたはＳであり；
Ｙは、結合、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり；
Ｗは、水素、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、基−（ＣＲｅＲｆ）ｐ−ＣＲｇＲｈＲｉまたは基Ｚ−Ｒ４であり；
Ｒ１は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ２は、水素、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または−ＣＮ、Ｏ−Ｒ６、Ｓ−Ｒ６、もしくはＮＲ７Ｒ８から選択される基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９であり；
Ｒ４は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、またはＯ−Ｒ１０もしくはＳ−Ｒ１０から選択される基であり；
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、基（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５であるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ９は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、独立して水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシであり、
ｎは、１〜１２の整数であり；
ｍは、０〜１２の整数であり；
ｐは、０〜６の整数である；
化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、ただし、
Ａが、酸素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であるならば、基Ｙ−Ｗは、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシル、シクロヘキシルまたはフェニルではなく；
Ａが、酸素であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であるならば、基Ｙ−Ｗは、ｎ−ヘキシルではなく；
Ａが酸素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３が水素であるならば、基Ｙ−Ｗは、メチル、ｎ−ヘキシル、２−プロペン−１−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはリジンもしくはオルニチン残基ではなく；
Ａが酸素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフルオロメチルであり、かつＲ３が水素であるならば、基Ｙ−Ｗは、ｎ−ヘキシルではなく；
Ａが酸素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が臭素であり、かつＲ３が水素であるならば、基Ｙ−Ｗはメチルではなく；
Ａが酸素であり、Ｒ１がｉ−プロピルであり、Ｒ２が臭素であり、かつＲ３がメチルであるならば、基Ｙ−Ｗは、フェニルではなく；
Ａが酸素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヨウ素であり、かつＲ３が水素であるならば、基Ｙ−Ｗは、フェニルではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
特定の好ましい実施形態では、ＡがＯである、式Ｉの化合物が提供される。
【００２２】
第二の態様では、本発明は、医薬としての式Ｉの化合物に関し、具体的には、本発明は、癌およびセラミドレベルの調整が臨床的に関連する他の障害の処置におけるなどの、酸セラミダーゼの調整または阻害が必要である、病理学の処置における使用のための式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
第三の態様では、本発明は、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含んでいる薬学的組成物に関する。
【００２４】
第四の態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはそのような化合物を含んでいる薬学的組成物を投与することによって、被験体におけるセラミドのレベルを調整するための方法を提供する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することによる、種々の癌および過剰増殖性疾患を含む、セラミドのレベルの低下に関連する状態を処置するための方法を提供する。
【００２６】
第五の態様では、本発明は、適切な人工の変換からなっているプロセスを通じた、上記のような、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ヒト結腸腺癌細胞株ＳＷ４０３におけるセラミドレベルに対する化合物４、化合物５またはビヒクル（０．１％のジメチルスルホキシドがダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ，ＤＭＥＭ）中に含まれる）の効果を図示する棒グラフを示す。３μＭの濃度で、化合物４および５を用いた３時間のＳＷ４０３細胞の処置は、最も豊富な内因性のセラミド種、Ｃ１４：０、Ｃ１６：０およびＣ１８：０のレベルを増大した。結果を、平均±ＳＥＭ（ｎ＝３−６）として表しており、各々のアッセイは二連で行った。＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１対ビヒクル、一元ＡＮＯＶＡ。
【図２】ＳＷ４０３細胞の生存度に対する化合物４および化合物５の影響、ならびに抗悪性腫瘍薬、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）およびタキソール（トリパンブルーアッセイ）との相乗作用を示す６つのグラフを示す。トリパンブルーアッセイによって測定したＳＷ４０３細胞生存度に対する化合物４（Ａ）または化合物５（Ｂ）での長時間（７２時間）処置の濃度応答曲線。（Ｃ−Ｄ）化合物４または化合物５および５ＦＵを用いたＳＷ４０３細胞の長期の処置後に得られたデータのイソボログラフィック（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｐｈｉｃ）分析。イソボログラムは、トリパンブルーアッセイによって測定した半有効量（ＥＤ５０）データで構築した。（Ｅ−Ｆ）化合物４または化合物５およびタキソールでのＳＷ４０３細胞の長期処理後に得たデータのイソボログラフ分析。イソボログラムは、トリパンブルーアッセイによって測定したＥＤ５０データで構築した。
【図３】ＳＷ４０３細胞の生存度に対する化合物４および化合物５の影響、ならびに５ＦＵ（ＭＴＴアッセイ）との相乗作用を示す棒グラフを示す。５ＦＵ（３００ｎＭ）、化合物４（３０μＭ，上のパネル）、および化合物５（３０μＭ，下のパネル）を用いたＳＷ４０３細胞の亜慢性処置（７２時間）は、ＭＴＴアッセイで測定した場合の細胞生存度を低下した。化合物４および５は、細胞生存度の低下において５ＦＵと相乗効果を示した。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉによって示される化合物が酸セラミダーゼ活性を阻害または調整するという知見に由来する。従って、このような化合物は、ある臓器または身体区画におけるセラミドのレベルの低下に関連する疾患の処置のために有利に用いられ得る。
【００２９】
Ｉ．式Ｉの化合物
従って、本発明の第一の態様によれば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩であって
【００３０】
【化２】
0005826972.tif 000003
【００３１】
式中：
ＡはＯまたはＳであり；
Ｙは、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり；
Ｗは、水素、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、基−（ＣＲｅＲｆ）ｐ−ＣＲｇＲｈＲｉまたは基Ｚ−Ｒ４であり；
Ｒ１は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ２は、水素、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または−ＣＮ、Ｏ−Ｒ６、Ｓ−Ｒ６、もしくはＮＲ７Ｒ８から選択される基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９であり；
Ｒ４は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、またはＯ−Ｒ１０もしくはＳ−Ｒ１０から選択される基であり；
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、基（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５であるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ９は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、独立して水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
ｎは、１〜１２の整数であり；
ｍは、０〜１２の整数であり；
ｐは、０〜６の整数である；
化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、ただし、
Ａが、酸素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であるならば、基Ｙ−Ｗは、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシル、シクロヘキシルまたはフェニルではなく；
Ａが、酸素であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であるならば、基Ｙ−Ｗは、ｎ−ヘキシルではなく；
Ａが酸素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３が水素であるならば、基Ｙ−Ｗは、メチル、ｎ−ヘキシル、２−プロペン−１−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはリジンもしくはオルニチン残基ではなく；
Ａが酸素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフルオロメチルであり、かつＲ３が水素であるならば、基Ｙ−Ｗは、ｎ−ヘキシルではなく；
Ａが酸素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が臭素であり、かつＲ３が水素であるならば、基Ｙ−Ｗはメチルではなく；
Ａが酸素であり、Ｒ１がｉ−プロピルであり、Ｒ２が臭素であり、かつＲ３がメチルであるならば、基Ｙ−Ｗは、フェニルではなく；
Ａが酸素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヨウ素であり、かつＲ３が水素であるならば、基Ｙ−Ｗは、フェニルではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３２】
炭素−炭素の間の二重結合を含んでいる式Ｉの化合物は、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体として存在し得る。１つ以上の炭素−炭素の間の二重結合を含んでいる式Ｉの化合物の幾何異性体は、本発明の範囲内である。
【００３３】
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよい。１つのキラル中心を含んでいる化合物は、単一の光学異性体として存在してもよいし、または２つの光学異性体の混合物として存在してもよい。このような混合物は、ラセミ化合物またはラセミ混合物として存在する。２つ以上の不斉中心を含んでいる化合物は、単一の光学異性体としておよび光学異性体の対として、ならびにジアステレオ異性体と呼ばれる、光学異性体ではない立体異性体として存在してもよい。式Ｉの化合物は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含することを意味する。
【００３４】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、互変異性体と呼ばれる、水素原子の結合のポイントが異なって存在してもよい。このような例は、ケトンおよびそのエノール型（ケト−エノール互変異性体として公知）であってもよい。個々の互変異性体およびその混合物は、式Ｉによって包含される。
【００３５】
式Ｉの化合物は、それらの原子のうちの１つ以上で異常な比の原子の同位体を有してもよい。例えば、この化合物は、トリチウムまたは炭素−１４のような同位体で放射性標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体のバリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内である。
【００３６】
式Ｉの化合物は、それらの薬学的に許容される酸付加塩類、例えば、無機酸および有機酸由来の塩の形態で単離されてもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機または有機の酸を含む、薬学的に許容される非毒性の酸から調製された塩を指す。このような酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、マロン酸などが挙げられる。
【００３７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の活性な代謝物も包含する。
【００３８】
特定の実施形態では、上記のような式Ｉの化合物であって
式中：
Ａが、ＯまたはＳであり；
Ｙが、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり；
Ｗが、水素、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているシクロアルキル、基−（ＣＲｅＲｆ）ｐ−ＣＲｇＲｈＲｉまたは基Ｚ−Ｒ４であり；
Ｒ１が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ２が水素、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、またはＯ−Ｒ６もしくはＮＲ７Ｒ８から選択される基であり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されているアルキルであり；
ＱがＯ、ＮＲ９、Ｃ（＝Ｏ）であり；
ＺがＯ、ＮＲ９であり；
Ｒ４が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ５が必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基Ｏ−Ｒ１０であり；
Ｒ６が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、基（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５であるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ９が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリールであり；
Ｒ１０が必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉが、独立して水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
ｎが１〜１２の整数であり；
ｍが０〜１２の整数であり；
ｐが０〜６の整数である、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３９】
これらの実施形態では、ＡがＯである式Ｉの特定の化合物が提供される。
【００４０】
いくつかの実施形態によれば、式Ｉの化合物であって、式中：
ＡがＯであり；
Ｙが、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり；
Ｗが、水素、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているシクロアルキル、基−（ＣＲｅＲｆ）ｐ−ＣＲｇＲｈＲｉまたは基Ｚ−Ｒ４であり；
Ｒ１が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ２が水素、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、またはＯ−Ｒ６もしくはＮＲ７Ｒ８から選択される基であり；
Ｒ３が水素またはハロゲンであり；
ＱがＯ、ＮＲ９であり；
ＺがＯ、ＮＲ９であり；
Ｒ４が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ５が必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基Ｏ−Ｒ１０であり；
Ｒ６が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、基（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５であるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ９が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリールであり；
Ｒ１０が必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉが、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
ｎが１〜１２の整数であり；
ｍが０〜１２の整数であり；
ｐが０〜６の整数である、化合物が提供される。
【００４１】
特定の実施形態では、適切なアリール基は、フェニル、α−またはβ−ナフチル、インダニルおよびビフェニルから選択される。
【００４２】
特定の実施形態によれば、式Ｉの化合物であって、式中：
ＡがＯであり；
Ｙが、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルまたは基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり；
Ｗが水素、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているシクロアルキル、基−（ＣＲｅＲｆ）ｐ−ＣＲｇＲｈＲｉまたは基Ｚ−Ｒ４であり；
Ｒ１が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ２が水素、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、またはＯ−Ｒ６もしくはＮＲ７Ｒ８から選択される基であり；
Ｒ３が水素であり；
ＱがＯ、ＮＲ９であり；
ＺがＯ、ＮＲ９であり；
Ｒ４が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ５が必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または基Ｏ−Ｒ１０であり；
Ｒ６が水素、必要に応じて置換されているアルキル、または必要に応じて置換されているシクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、基（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ９が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリールであり；
Ｒ１０が必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉが、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
ｎが１〜１２の整数であり；
ｍが０〜１２の整数であり；
ｐが０〜６の整数である、化合物が提供される。
【００４３】
本発明のこの第一の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下を含む群から選択される：
２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−フェニルブチル）ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−カルボキサミド
５−ブロモ−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−（ヒドロキシメチル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−モルホリノ−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
５−［ベンジル（メチル）アミノ］−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−ピリミジン−１−カルボキサミド
５−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−ヨード−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−メトキシ−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ヘキシル−５−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
３−ブテン−３−イル−Ｎ−ヘキシル−５−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
５−シアノ−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド    
Ｎ−ヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（ｐ−トリル）ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−（２−ナフチル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
メチル５−ブロモ−３−（ヘキシルカルバモイル）−２，６−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレート
イソブチル５−ブロモ−３−（ヘキシルカルバモイル）−２，６−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−Ｎ−ヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
イソブチル３−（ヘキシルカルバモイル）−２，６−ジオキソ−５−フェニル−ピリミジン−１−カルボキシレート
Ｎ−ヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
イソブチル３−（ヘキシルカルバモイル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレート
イソブチル５−クロロ−３−（ヘキシルカルバモイル）−２，６−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレート
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（３−ピリジル）ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−オクチル−２，４−ジオキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−カルボキサミド
２，４−ジオキソ−Ｎ−（５−フェニルペンチル）ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−［（４−ブチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−［（４−プロピルシクロヘキシル）メチル］−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド。
【００４４】
本発明のこの第一の態様の他の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下からなる群より選択される：
Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（２−ピリジル）ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−１−カルボキサミド
５−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−フェネチル−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（４−ピリジル）ピリミジン−１−カルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−ヘキシル−３−（メトキシメチル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチルヘキシル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（１−ピペリジル）ピリミジン−１−カルボキサミド
【００４５】
ＩＩ．式Ｉの化合物のサブセット
本発明者らはまた、ウラシルの５位および６位が非置換であり、かつ１−カルボキサミド部分が親油基で終わるアルキル鎖を保有する特定のウラシル誘導体が、効果的な治療的な活性、特に抗ガン活性を示すことを見出した。
【００４６】
本発明の特定の実施形態によれば、ＡがＯである式Ｉａの化合物のサブセットが提供され、
【００４７】
【化３】
0005826972.tif 000004
【００４８】
かつ、式中、
Ｒ１は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｙは、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルまたは基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり；
Ｗは、水素、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているシクロアルキル、基−（ＣＲｅＲｆ）ｐ−ＣＲｇＲｈＲｉまたは基Ｚ−Ｒ４であり；
Ｑは、Ｏ、ＮＲ９であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ９であり；
Ｒ４は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または基Ｏ−Ｒ１０であり；
Ｒ９は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリールであり；
Ｒ１０は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
ｎは１〜１２の整数であり；
ｍは０〜１２の整数であり；
ｐは０〜６の整数であり；
ただし、Ｗが水素である場合、Ｙは基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−である。
【００４９】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ５である。
【００５０】
式Ｉａの化合物の特定の実施形態では、ＡはＯである。
【００５１】
式Ｉａの化合物の特定の実施形態では、
ＡはＯであり、
Ｒ１は、水素、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンより選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、オキセタン、テトラヒドロフランもしくはテトラヒドロピランから選択されるか、または基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であって、式中、Ｒ５は必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択されるか、または基Ｏ−Ｒ１０であって；
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｙは、必要に応じて置換されているアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり；
Ｗは、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、チアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジンもしくはピリミジンから選択されるか、または必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択され；
ＱがＯであり；
Ｒ１０が必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、ピラゾールもしくはピリジンから選択されるか、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、もしくはピペラジンから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、独立して水素、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、オキセタン、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択されるか、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
ｎは１〜１２の整数であり；
ｍは０〜１２の整数である。
【００５２】
特定の実施形態では、ｎは１〜６の整数であり、ｍは０〜６の整数である。
【００５３】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物であって、式中、
ＡがＯであり、
Ｒ１が水素、必要に応じて置換されているシクロアルキルまたは基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり
ここで、Ｒ５が必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、インダニル、およびビフェニルから選択され、ならびに必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択されるか、または基Ｏ−Ｒ１０であり；
Ｒ２およびＲ３が水素であり；
Ｙが、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキルまたは基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり；
Ｗが必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリールであるか、または必要に応じて置換されているシクロアルキルであり；
ＱがＯであり；
Ｒ１０が必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄが、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
ｎが１〜１２の整数であり；
ｍが０〜１２の整数である化合物が提供される。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｗが必要に応じて置換されているアリールであって、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、インダニル、ビフェニルから選択されるか、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、チアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジンもしくはピリミジンから選択されるか、または必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択される式Ｉａの化合物が提供される。
【００５５】
ＩＩＩ．式Ｉｂの化合物のサブセット
本発明者らは、また、ウラシルの５位が非置換であり、６位が非置換であり、かつ１−カルボキサミド部分が親油基で終わるアルキル鎖を保有する特定のウラシル誘導体が、有効な治療的な活性、特に抗ガン活性を保持することを見出した。
【００５６】
本発明のさらなる態様によれば、ＡがＯである式Ｉｂの化合物のサブセットが提供され、
【００５７】
【化４】
0005826972.tif 000005
【００５８】
かつ式中、
Ｙは、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルまたは基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり；
Ｗは、水素、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているシクロアルキル、基−（ＣＲｅＲｆ）ｐ−ＣＲｇＲｈＲｉまたは基Ｚ−Ｒ４であり；
Ｒ１は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ２は、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、またはＯ−Ｒ６もしくはＮＲ７Ｒ８から選択される基であり；
Ｒ３は水素であり；
ＱはＯ、ＮＲ９であり；
ＺはＯ、ＮＲ９であり；
Ｒ４は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または基Ｏ−Ｒ１０であり；
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されているアルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、基（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５であるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ９は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリールであり；
Ｒ１０は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
ｎは１〜１２の整数であり；
ｍは０〜１２の整数であり；
ｐは０〜６の整数である。
【００５９】
式Ｉｂの化合物のサブセットの特定の実施形態では、必要に応じて置換されているアルキルは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシから選択される基で必要に応じて置換されている。
【００６０】
特定の実施形態では、ＡはＯである。
【００６１】
式Ｉｂのサブセットの特定の実施形態では、
Ａは、Ｏであり、
Ｙは、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキル、好ましくは低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり；
Ｗは、水素、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているシクロアルキルであり；
Ｒ１は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ２は、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、またはＯ−Ｒ６もしくはＮＲ７Ｒ８から選択される基であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｑは、Ｏ、ＮＲ９であり；
Ｒ５は、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または基Ｏ−Ｒ１０であり；
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されているアルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリールであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ９は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリールであり；
Ｒ１０は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
ｎは、１〜１２の整数であり；
ｍは、０〜１２の整数である。
【００６２】
式Ｉｂのサブセットにおける特定の実施形態によれば、
Ａは、Ｏであり、
Ｙは、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり；
Ｗは、水素、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、もしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択され；
Ｒ１は、水素、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ２は、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、もしくはピペラジンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、もしくはビフェニルから選択されるか、または基Ｏ−Ｒ６もしくはＮＲ７Ｒ８から選択される基であり；
Ｒ３は、水素であり；
ＱはＯであり；
Ｒ５は必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾールもしくはピリジンから選択されるか、または基Ｏ−Ｒ１０であり；
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、インダニル、もしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾールもしくはピリジンから選択されるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、もしくはピペラジンから選択され、
Ｒ１０は、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、ピラゾールもしくはピリジンから選択されるか、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、もしくはピペラジンから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、オキセタン、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択されるか、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
ｎは、１〜１２の整数であり；
ｍは、０〜１２の整数である。
【００６３】
式Ｉｂの化合物のサブセットの特定の実施形態によれば、ｎは１〜６の整数であり、ｍは０〜６の整数である。
【００６４】
いくつかの実施形態によれば、式Ｉｂの化合物であって、式中
ＡがＯであり、
Ｙが必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり；
Ｗが水素、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているシクロアルキルであり；
Ｒ１が水素、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、または基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ２が塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、インダニル、およびビフェニルから選択されるか、またはＯ−Ｒ６もしくはＮＲ７Ｒ８から選択される基であり；
Ｒ３が水素であり；
ＱがＯであり；
Ｒ５が必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニル、もしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾールもしくはピリジンから選択されるか、または基Ｏ−Ｒ１０であり；
Ｒ６が水素、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して水素、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、インダニル、およびビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジンから選択されるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択され、
Ｒ１０は、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、ピラゾールもしくはピリジンから選択されるか、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、もしくはピペラジンから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、は、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、オキセタン、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、もしくはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
ｎは、１〜１２の整数であり；
ｍは、０〜１２の整数である、化合物が提供される。
【００６５】
典型的には、式ＩａおよびＩｂの化合物のサブセットは、（Ｒ）−および（Ｓ）−光学異性体として、ならびにラセミ混合物として存在してもよい。本発明は、その保護の範囲内に、全ての可能性のある異性体およびそれらのラセミ混合物を包含する。さらなる対称中心が存在すべき場合はいずれも、本発明は、全ての可能なジアステレオ異性体および同様に関連の混合物を包含する。
【００６６】
ＩＶ．定義
本明細書に用いられる全ての技術用語および科学用語は、別段規定しない限り、当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
【００６７】
本出願の詳細な説明および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、別段規定しない限り、本明細書において以降に特定される意味を有する。
【００６８】
「アルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、１〜１６個の炭素原子の直鎖および分岐鎖の基を含んでいる、飽和された脂肪族炭化水素基を示す。特定の実施形態では、アルキルとは、具体的には、１〜１２個の炭素原子を指す。
【００６９】
「低級アルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、１〜６個の炭素原子の直鎖および分岐鎖のラジカルを指す。アルキルの非限定的な例は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、ｉｓｏ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどである。
【００７０】
任意のアルキル基が、非置換であっても、または１つ以上の置換基で置換されてもよい。従って、「置換されたアルキル」という用語は、アルキル部分の１つ以上の原子または官能基が、例としては、アルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アルキルアミノ、硫酸塩を含めて別の原子または官能基で置き換えられている、本明細書において上記のアルキル基を包含する。特定の実施形態では、アルキルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置き換えられる。
【００７１】
「アルケニル」という用語は、本明細書において用いる場合、少なくとも２つの炭素原子からなっており、かつ少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含んでいる、本明細書において定義されるようなアルキル基を示す。代表的な例としては、限定するものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニルなどが挙げられる。任意のアルケニル基は、非置換であってもよいし、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００７２】
「アルキニル」という用語は、本明細書において用いる場合、本明細書において定義されるような、アルキル基であって、少なくとも２つの炭素原子からなっており、かつ少なくとも１つの炭素−炭素間の三重結合を含んでいる、アルキル基を指す。代表的な例としては、限定するものではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニル、などが挙げられる。任意のアルキニル基は、非置換であってもよく、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００７３】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、３員〜７員の全てが炭素の単環式の環であって、１つ以上の二重結合を含んでもよいが、完全にコンジュゲートされたπ電子系は有さない、環を示す。
【００７４】
シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、およびシクロヘプタンが挙げられる。
【００７５】
特定の実施形態では、適切なシクロアルキル基は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、およびシクロヘプタンから選択される。
【００７６】
シクロアルキル基は、非置換であってもよいし、または低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノを含む基から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されてもよい。
【００７７】
「アリール」という用語は、本明細書において用いる場合、単環、二環または三環式の環系からなる炭化水素であって、ここでこの環が一緒に縮合されているか、またはお互いに対して共有結合されており、かつ炭素環のうちの少なくとも１つが芳香族である、炭化水素を示す。特定の実施形態では、「アリール」という用語は、環状芳香族、例えば、６員の炭化水素、２つの６員の縮合された炭化水素、および２つの共有結合された６員の炭化水素を意味する。
【００７８】
アリール基の非限定的な例としては、限定するものではないが、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、などが挙げられる。アリール基は、１つ以上のアリール基置換基で必要に応じて置換されていてもよく（「置換されたアリール」）、この置換基は同じであっても異なってもよく、ここで「アリール基置換基」としては、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、カルボキシル、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレン、および−ＮＫ’Ｋ’’が挙げられ、ここでＫ’およびＫ’’は各々独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびアラルキルであってもよい。
【００７９】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において用いる場合、窒素、酸素およびイオウから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる単環、二環または三環式の環系であって、ここでこの環は、一緒に縮合されるか、またはお互いに共有結合されており、その環の少なくとも一つは芳香族である環系を示す。
【００８０】
ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピロリル、フロイル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。
【００８１】
特定の実施形態では、適切なヘテロアリール基は、チオフェニル、フロイル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびキナゾリニルから選択される。
【００８２】
ヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、または１つ以上のヘテロアリール基置換基で置換されてもよく（置換されたヘテロアリール）、この置換基は、同じであってもまたは異なってもよく、ここで、「ヘテロアリール基置換基」としては、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、カルボキシル、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレン、および−ＮＫ’Ｋ’’が挙げられ、ここでＫ’およびＫ’’は、各々、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびアラルキルであってもよい。
【００８３】
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、本明細書において用いる場合、３員〜７員の、飽和または部分的に不飽和の炭素環であって、ここで１つ以上の炭素原子が独立して窒素、酸素およびイオウで置き換えられている炭素環を意味する。ヘテロ原子の窒素およびイオウは必要に応じて酸化され、窒素原子（単数または複数）は、必要に応じて四級化される。ヘテロシクリル基の非限定的な例としては、例えば、オキシラン、アジリジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、ピラゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリン、ジオキサン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、エキサメチレンイミン、ホモピペラジン、などに由来の基が挙げられる。
【００８４】
ヘテロシクリル基または複素環は、非置換であってもよいし、または低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００８５】
特定の実施形態では、適切なヘテロシクリル基は、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、オキサゾリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択される。
【００８６】
「芳香族」という用語は、構成要素の原子が不飽和環系を形成しており、この環系中の全ての原子がｓｐ２対合され、π電子の総数が４ｎ＋２に等しく、ここでｎが整数である部分を指す。
【００８７】
「アルコキシ」という用語は、本明細書において用いる場合、酸素原子を通じて分子の残りと結合された非置換のアルキル鎖または置換されたアルキル鎖を意味する。アルコキシの例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ベンジルオキシなどが挙げられる。
【００８８】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２ラジカルを意味する。
【００８９】
「アリールオキシ」という用語は、本明細書において用いる場合、酸素原子を通じて分子の残りと結合された非置換のアリール基または置換されたアリール基を意味する。アリールオキシの例としては、限定するものではないが、フェノキシ、α−もしくはβ−ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ、などが挙げられる。
【００９０】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、本明細書において用いる場合、酸素原子を通じて分子の残りと結合された非置換のシクロアルキル基または置換されたシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルオキシの例としては、限定するものではないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロヘキサジエニルオキシ、シクロヘプタニルオキシなどが挙げられる。
【００９１】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、本明細書において用いる場合、酸素原子を通じて分子の残りと結合された非置換のヘテロアリール基または置換されたヘテロアリール基を意味する。そこで用いられる「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素原子を通じて分子の残りと結合された非置換のヘテロシクリル基または置換されたヘテロシクリル基を意味する。
【００９２】
「ハロゲン」という用語は、本明細書において用いる場合、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を示す。
【００９３】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００９４】
「モノアルキルアミノ」という用語は、本明細書において用いる場合、水素原子のうちの１つがアルキル鎖で置換されているアミノ基に相当する。モノアルキルアミノの非限定的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、などが挙げられる。
【００９５】
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書において用いる場合、両方の水素原子がアルキル鎖で置換されている、アミノ基に相当する。２つのアルキル鎖は、同じであっても異なってもよい。ジアルキルアミノの非限定的な例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、などが挙げられる。
【００９６】
「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ３基を意味する。
【００９７】
「トリフルオロメトキシ」という用語は、−ＯＣＦ３基を意味する。
【００９８】
Ｖ．薬学的に許容される塩
本明細書において用いる場合、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物に対する言及は、薬学的に許容される塩またはその誘導体も含むことを意味することが理解される。
【００９９】
さらに、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物は、置換基の種類次第で、酸付加塩または塩基との塩を形成し得、それらの塩は、それらが薬学的に許容される塩である限り、本発明に包含される。
【０１００】
「本発明の化合物（単数および複数）」および「式Ｉの化合物」という用語は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物の各々を指し、かつ、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および結晶型、ならびに本明細書において以降に図示される任意の適切な形態も含むことを意味する。
【０１０１】
本明細書において用いる場合、「塩」という用語は、無機または有機の酸または塩基から調製された本発明による化合物の任意の塩、および内部形成された塩を指す。典型的には、このような塩は、生理学的に許容される陰イオンまたは陽イオンを有する。
【０１０２】
本発明の化合物の適切に生理学的に許容される塩または薬理学的に許容される塩としては、塩酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩および硝酸塩が挙げられ、塩酸塩が好ましい。
【０１０３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物の塩は、塩基化合物と所望の酸とを溶液中で反応することによって調製され得る。
【０１０４】
生理学的にまたは薬学的に許容される塩は、それらが親化合物に対して水溶性が大きいという理由で、医薬適用のために特に適切である。
【０１０５】
薬学的に許容される塩はまた、従来の方法を用いて、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物の他の薬学的に許容される塩を含む、他の塩から調製してもよい。
【０１０６】
有機化学の分野における当業者は、多くの有機化合物が、溶媒であって、それらがその中で反応されるか、またはそれから沈殿されるかもしくは結晶化される溶媒と複合体を形成し得ることを理解する。これらの複合体は、「溶媒和物」として公知である。例えば、水との複合体は、「水和物」として公知である。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式Ｉの化合物を、適切な溶媒の結晶化またはエバポレーションによって溶媒分子と会合して容易に単離して、対応する溶媒和物を得てもよい。
【０１０７】
本発明の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物は、結晶型であってもよい。特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物の結晶型は、多形である。
【０１０８】
本発明の主題はまた、式Ｉおよび以下で言及された化合物とは、１つ以上の原子が、自然界で通常みられる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置換されているという事実以外は、同一である、同位体的に標識された化合物を包含する。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に組み込まれてもよい同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素、および塩素、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物およびこのような化合物の薬学的に許容される塩（上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む）は、本発明の範囲内である。同位体的に標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、特にその調製が容易でかつ検出性について好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、特にＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）で有用であり、１２５Ｉ同位体は、特にＳＰＥＣＴ（単一光子放出型コンピュータ断層撮影）で有用であり、すべてが脳画像化に有用である。さらに、より重い方の同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈでの置換は、より大きい代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長または投薬必要量の低下をもたらし得、従って、いくつかの環境では好ましい場合がある。式Ｉの同位体的に標識された化合物、および本発明の以下は一般には、同位体ではない標識の試薬を、容易に利用可能な同位体的に標識された試薬で置換することによって、下のスキームで、および／または実施例で開示される手順を行うことによって調製され得る。
【０１１０】
本発明に含まれる特定の基／置換基は、異性体として存在しても、または１つ以上の互変異性体型で存在してもよい。従って、特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物は、置換基の種類によって、他の互変異性体または幾何異性体の形態で、ある場合には存在してもよい。本明細書では、この化合物は、このような異性体の１つの形態でのみ記載されている場合があるが、本発明は、このような異性体、その異性体の単離型、またはそれらの混合物を包含する。さらに、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物は、不斉炭素原子、または軸非対称をある場合には有してもよく、対応して、これは、（Ｒ）型、（Ｓ）型などのような光学異性体の形態で存在してもよい。本発明は、ラセミ化合物、光学異性体、およびそれらの混合物を含む、全てのこのような異性体をその範囲内に包含する。
【０１１１】
具体的には、本発明の範囲内には、全ての立体異性体型が含まれ、これには、光学異性体、ジアステレオ異性体、およびそれらの混合物が含まれ、これには、ラセミ化合物を含んでおり、かつ式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物に対する一般的な言及には、別段示さない限り、全ての立体異性体型を包含する。
【０１１２】
一般的には、本発明の化合物または塩は、それ自体であっても、または水中であっても、化学的に不安定であり、経口、非経口その他いずれであっても全ての投与経路を通じた薬学的な使用について明らかに不適切である化合物は（もしあっても）除外すると解釈されるべきである。このような化合物は、熟練した科学者には公知である。しかし、エキソビボで安定であり、哺乳動物（例えば、ヒト）身体中で本発明の化合物に変換可能であるプロドラッグまたは化合物は包含される。
【０１１３】
ＶＩ．式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物を調製するための方法
さらなる態様では、本発明は、式Ｉａ、Ｉｂの化合物を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【０１１４】
式Ｉの化合物は、参照として本明細書に援用される、例えば、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−マーチの新有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）：反応の機構および構造（ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第６版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，２００７に報告される、人工的な変換を含むプロセスを通じて調製され得る。化学基の別のものへの変換には、この官能基を含んでいる化合物中の１つ以上の反応性中心を保護して、望ましくない副反応を回避することを必要とする場合があるということが当業者には周知である。このような反応性中心の保護および人工的な変換の終わりにおける引き続く脱保護は、例えば、参照として本明細書に援用される、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，２００６に記載される標準的手順に従って達成され得る。
【０１１５】
本明細書において用いる場合、式Ｉの化合物に対する言及は、適切な場合には、本明細書において以降に記載されるような、式ＩａおよびＩｂの化合物のサブセットも包含することを意味することが理解される。
【０１１６】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物またはその塩と、式ＩＩＩのイソシアネートとの反応によって得てもよく、
【０１１７】
【化５】
0005826972.tif 000006
【０１１８】
式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＷは、上記のとおりであり、かつＲ１は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。
【０１１９】
式ＩＩの化合物は、市販されているか、または、例えば、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−マーチの新有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）：反応の機構および構造（ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第６版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，２００７において；またはＪａｖｉｅｒ  Ｉ．Ｂａｒｄａｇｉ、Ｒｏｂｅｒｔｏ  Ａ．Ｒｏｓｓｉ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００９，４１，４７９−５１４、およびそこに引用される引用文献（参照として本明細書に援用される）に報告されるような、標準的な合成方法によって調製され得るかのいずれかである。
【０１２０】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、当業者に公知のように、同じ式ＩＩによって示される別の化合物を適切な試薬で処理して、合成工程の１つに導入された１つ以上の保護基を除去することによって得てもよい。このような反応性中心の保護および引き続く脱保護は、例えば、参照によって本明細書に援用されるＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，２００６に記載の標準的な手順に従って達成され得る。
【０１２１】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物は、同じ式ＩＩによって示される別の化合物を適切な試薬で処理して、１つ以上の官能基を１つ以上の新規な官能基に変換することによって得てもよい。
【０１２２】
式ＩＩＩのイソシアネートは、上記のとおり、市販されているか、または例えば、参照として本明細書に援用される、Ｍｏｌｉｎａ  Ｐ．，Ｔａｒｒａｇａ  Ａ．，Ａｒｑｕｅｓ  Ａ．ｉｎ  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  Ａ．Ｒ．，Ｔａｙｌｏｒ  Ｒ．Ｊ．ｋ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００４，Ｖｏｌ．５，Ｐａｇ．９４９−９７３において；またはＭｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−マーチの新有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）：反応の機構および構造（ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第６版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，２００７、ならびにそこに引用される参考文献に報告されているような合成方法によって調製されてもいずれでもよい。
【０１２３】
式ＩＩの化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ３が水素であり、Ａが上記されており、かつＲ２が基ＮＲ７Ｒ８である化合物は、式ＩＶの化合物であって、式中Ａが上記されたとおりである化合物と、式Ｖの二級アミンとの反応によって得てもよく、
【０１２４】
【化６】
0005826972.tif 000007
【０１２５】
式中、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、それらは必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。
【０１２６】
上記で定義されるような、式Ｖのアミンは、市販されているか、または例えば、参照によって本明細書に援用される、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−マーチの新有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）：反応の機構および構造（ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第６版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，２００７、およびそこに引用される参考文献に報告されるような、標準的な合成方法によって、当業者に公知の、適切な前駆体から調製されるかのいずれかである。
【０１２７】
式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ１およびＡは、上で定義されるとおりであり、Ｒ３は水素であり、かつＲ２は、必要に応じて置換されているアリールである）は、式ＶＩの化合物であって、
【０１２８】
【化７】
0005826972.tif 000008
【０１２９】
式中、Ｒ１およびＡが上で定義されるとおりであり、かつＲ２が必要に応じて置換されているアリールである、化合物のベンズヒドリル基の酸媒介性の切断によって得てもよい。
【０１３０】
上記で定義されるような式ＶＩの化合物は、Ｒ１およびＡが上記で定義されたとおりである式ＶＩＩの化合物と、式ＶＩＩＩのボロン酸であって、
【０１３１】
【化８】
0005826972.tif 000009
【０１３２】
式中、Ｒ２が必要に応じて置換されているアリールであるボロン酸との間の金属触媒交差カップリング反応によって得てもよい。
【０１３３】
上記で定義されたとおりである、式ＶＩＩの化合物は、例えば、参照によって本明細書に援用される、Ｆａｎ  Ｗｕ、Ｍｕｓｏｌｅ  Ｇ．Ｂｕｈｅｎｄｗａ、Ｄｏｎａｌｄ  Ｆ．Ｗｅａｖｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，６９，９３０７〜９３０９、およびそこに引用される参考文献に報告されるような、標準的な合成手順によって、当業者に公知であるように、Ｒ１およびＡが上記で定義されたとおりであり、Ｒ２がヨウ素であり、かつＲ３が水素である、式ＩＩの化合物と、ブロモジフェニルメタンとの反応によって得てもよい。
【０１３４】
上記で定義されるような、式ＶＩＩＩのボロン酸は、商業的に入手されるか、または例えば、参照として本明細書に援用される、Ｎｏｒｉｏ  ＭｉｙａｕｒａおよびＡｋｉｒａ  Ｓｕｚｕｋｉ，有機ホウ素化合物のパラジウム触媒クロスカップリング反応（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｂｏｒｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９５，９５，２４５７−２４８３に、またはＭｉｃｈａｅｌＳｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−マーチの新有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）：反応の機構および構造（ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第６版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，２００７，およびそこに引用される参考文献に報告されるような標準的な合成方法によって、当業者に公知のように、適切な前駆体から調製されてもよい。
【０１３５】
別の実施形態では、Ｒ２およびＡが上記で定義されるとおりであり、Ｒ３が水素であり、かつＲ１が必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである、式ＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基であって、
【０１３６】
【化９】
0005826972.tif 000010
【０１３７】
式中Ｒ２およびＡが上記で定義されたとおりであり、かつＲ１が必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである基の塩基媒介性の切断によって得てもよい。
【０１３８】
上記で定義されるような、式ＩＸの化合物は、Ｒ２およびＡが上記で定義されるとおりである式Ｘの化合物と、式ＸＩのハロゲン化物であって
【０１３９】
【化１０】
0005826972.tif 000011
【０１４０】
式中、Ｈａｌが臭素またはヨウ素であり、かつＲ１が必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、または必要に応じて置換されているアリールである、ハロゲン化物との反応によって得てもよい。
【０１４１】
上記で定義されるような式Ｘの化合物は、当業者に公知であるような、標準的な合成手順によって、ＡおよびＲ２が上記で定義されたとおりであり、かつＲ１およびＲ３が水素である式ＩＩの化合物と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートとの反応によって得てもよい。
【０１４２】
上記で定義されるような、式ＸＩのハロゲン化物は、市販されているか、または例えば、参照として本明細書に援用される、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−マーチの新有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）：反応の機構および構造（ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第６版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，２００７、およびそこに引用される参考文献に報告されるように、標準的な合成方法に従って、当業者に公知のように、適切な前駆体から調製することができるかのいずれかである。
【０１４３】
別の実施形態では、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、およびＷが上記で定義されたとおりである式Ｉの化合物は、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が上記で定義されたとおりである、式ＩＩの化合物（塩化カルバモイルとして）の活性化および式ＸＩＩのアミンであって、
【０１４４】
【化１１】
0005826972.tif 000012
【０１４５】
式中、ＹおよびＷが上記で定義されたとおりである式ＸＩＩのアミンとの引き続く反応によって得てもよい。
【０１４６】
式ＸＩＩのアミンは、市販されているか、または、例えば、参照として本明細書に援用される、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−マーチの新有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）：反応の機構および構造（ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第６版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，２００７，およびそこに引用される引用文献に報告されるように、標準的な合成方法によって、当業者に公知のとおり、適切な前駆体から調製することができるかのいずれかである。
【０１４７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を同じ式Ｉによって示される別の化合物に変換する工程を包含するプロセスによって得てもよい。このような変換は、限定するものではないが、以下の例によって例示される。
【０１４８】
Ｒ３、ＹおよびＷが上記で定義されたとおりであり、Ｒ１が基（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５であり、ここでＲ５が上記のとおりであり、かつＲ２が水素、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または−ＣＮ、Ｏ−Ｒ６、Ｓ−Ｒ６、もしくはＮＲ７Ｒ８から選択される基であり、ここでＲ７およびＲ８が水素とは異なる式Ｉの化合物は、Ｒ３、ＹおよびＷが上記で定義されたとおりであり、Ｒ１が水素であり、かつＲ２が水素、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または−ＣＮ、Ｏ−Ｒ６、Ｓ−Ｒ６、もしくはＮＲ７Ｒ８から選択される基であり、ここでＲ７およびＲ８が水素とは異なる、同じ式Ｉによって示される別の化合物を、式ＸＩＩＩの適切な塩化物であって、
【０１４９】
【化１２】
0005826972.tif 000013
【０１５０】
式中、Ｒ５が上記のとおりである塩化物を用いて処理することによって得てもよい。
【０１５１】
Ｒ１、Ｒ３、ＹおよびＷが上記で定義されたとおりであり、Ｒ２が基ＮＲ７Ｒ８であり、式中Ｒ７が基（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５であり、式中Ｒ５が上記で定義されるとおりであり、かつＲ８が水素または必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルである、式Ｉの化合物は、同じ式Ｉによって提示される別の化合物であって、Ｒ１、Ｒ３、ＹおよびＷが上記で定義されたとおりであり、Ｒ２が基ＮＲ７Ｒ８であり、式中Ｒ７が水素であり、かつＲ８が水素または必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルである化合物を、Ｒ５が上記で定義されるとおりである式ＸＩＩＩの適切な塩化物を用いて処理することによって、得てもよい。
【０１５２】
式ＸＩＩＩの塩化物は、市販されているか、または例えば、参照によって本明細書に援用される、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−マーチの新有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）：反応の機構および構造（ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第６版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，２００７、およびそこに引用される参考文献に報告されるような、標準的な合成方法によって、当業者に公知のとおり、適切な前駆体から調製することができるかいずれかである。
【０１５３】
上記の合成プロセスによる、式Ｉの化合物の合成は、段階的に行われてもよく、それによって、各々の中間体は、引き続く反応を行う前に、例えば、カラムクロマトグラフィーなどの標準的な精製技術によって単離および精製される。あるいは、合成順序の２つ以上の工程は、当該分野で公知のとおり、いわゆる「ワンポット」手順で行われてもよく、それによって、２つ以上の工程から生じる化合物のみが単離され精製される。
【０１５４】
上記の化合物は、以下の手順で例示されるとおり調製され得る。
【０１５５】
式Ｉの化合物であって、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、およびＷが上記で定義されたとおりであり、かつＲ１が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである化合物は、上記のような式ＩＩの化合物と、上記のような式ＩＩＩのイソシアネートとの反応によって得てもよい。この反応は好ましくは、無水、極性の非プロトン性溶媒、例えば、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタンなどの中で、室温から１００℃までにおよぶ温度で、１０分〜１８時間の期間行われる。その反応は、４−ジメチルアミノピリジン、ジ−イソプロピルエチルアミン、などのような三級アミンの存在下で行ってもよい。
【０１５６】
Ｒ１およびＲ３が水素であり、Ａが上記で定義されるとおりであり、かつＲ２が基ＮＲ７Ｒ８である、式ＩＩの化合物は、上記で定義されるような式ＩＶの化合物と、上記で定義されるような式Ｖの二級アミンとの反応によって得てもよい。この反応は好ましくは、溶媒なしで、マイクロ波照射の下で、９０℃〜１６０℃の範囲の温度で、１０分〜６時間の期間にわたって、行われる。
【０１５７】
Ｒ１およびＡが上記で定義されたとおりであり、Ｒ３が水素であり、かつＲ２が必要に応じて置換されているアリールである式ＩＩの化合物は、上記のような式ＶＩの化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸のような強い無機酸を用いて処理することによって得てもよい。この反応は、好ましくは、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中で、−１０℃〜室温におよぶ温度で、かつ１時間〜５時間の期間行う。
【０１５８】
Ｒ１およびＡが上記で定義されたとおりであり、かつＲ２が必要に応じて置換されているアリールである式ＶＩの化合物は、上記のような式ＶＩＩの化合物と上記のような式ＶＩＩＩのボロン酸との間の金属−触媒のクロスカップリング反応によって得てもよい。この反応は好ましくは、トルエン／エタノール、アセトニトリル／水、テトラヒドロフラン／水のような溶媒、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサンのような溶媒の混合物中で、室温〜１６０℃におよぶ温度で、かつ１０分〜４８時間の期間行われる。この反応は、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、水酸化カリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、フッ化カリウム（ＫＦ）、など、およびパラジウムを含んでいる触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの存在を必要とする。
【０１５９】
Ｒ１およびＡが上記で定義されたとおりである式ＶＩＩの化合物は、Ｒ１およびＡが上記で定義されたとおりであり、Ｒ２がヨウ素であり、かつＲ３が水素である式ＩＩの化合物とブロモジフェニルメタンとの反応によって得てもよい。この反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、などの中で、室温〜９０℃におよぶ温度で、かつ２時間〜１０時間の期間行われる。その反応は、シリル含有Ｏ保護試薬、例えば、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）などの存在下で、および触媒、例えば、ヨウ素（Ｉ２）およびテトラブチルアンモニウムヨウ素などの存在下で行う。
【０１６０】
Ｒ２およびＡが上記で定義されたとおりであり、Ｒ３が水素であり、かつＲ１が必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである式ＩＩの化合物は、上記のような、式ＩＸの化合物のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の塩基媒介性の切断によって得てもよい。その反応は、水、メタノール、エタノールなどの極性のプロトン性溶媒中で、かつ炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で行われる。この反応は、０℃〜１００℃にわたる温度で、かつ１５分〜１８時間の期間にわたって行われる。
【０１６１】
Ｒ２およびＡが上記で定義されたとおりであり、かつＲ１が必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである式ＩＸの化合物は、上記のような式Ｘの化合物と、上記のような式ＸＩのハロゲン化物との反応によって得てもよい。この反応は、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの中で、かつ無機塩基、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの存在下で、０℃〜４０℃におよぶ温度で、１時間〜１８時間の期間にわたって、行われる。
【０１６２】
Ｒ２およびＡが上記で定義されたとおりである式Ｘの化合物は、Ａが上記で定義されるとおりであり、かつＲ１およびＲ３が水素である式ＩＩの化合物と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの反応によって得てもよい。この反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの中で、０℃〜５０℃におよぶ温度で、１時間〜１８時間の期間行う。時には、この反応は、三級アミン、例えば４−ジメチルアミノピリジン、ジ−イソプロピルエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミンなどの存在下で行ってもよい。
【０１６３】
上記で定義されるような式Ｉの化合物は、上記のような式ＩＩの化合物を、活性化剤、例えば、ホスゲン、エチルクロロギ酸エステル、ｐ−ニトロフェニルクロロギ酸エステル、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンなどを用いる処理、および上記のような、式ＸＩＩのアミンとの引き続く反応によって調製してもよい。このような反応は、いわゆる「ワンポット」手順において、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ピリジン、またはそれらの混合物の中で、および適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で、−１０℃〜４０℃におよぶ温度で、かつ１時間〜７２時間の期間にわたって、行う。
【０１６４】
Ｒ３、ＹおよびＷが上記で定義されたとおりであり、Ｒ１が基（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５であり、かつＲ２が水素、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または−ＣＮ、Ｏ−Ｒ６、Ｓ−Ｒ６、もしくはＮＲ７Ｒ８から選択される基であって、ここでＲ７およびＲ８が水素とは異なる式Ｉの化合物は、同じ式Ｉによって示される別の化合物であって、Ｒ１、Ｒ３、ＹおよびＷが上記で定義されたとおりであり、Ｒ２が水素、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または−ＣＮ、Ｏ−Ｒ６、Ｓ−Ｒ６、もしくは基ＮＲ７Ｒ８から選択される基であり、ここでＲ７およびＲ８が水素とは異なる化合物を、上記で定義されるような式ＸＩＩＩの塩化物を用いて処理することによって得てもよい。このような反応は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ピリジン、またはそれらの混合物の中で、かつ適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、またはピリジンの存在下で、−１０℃〜４０℃におよぶ温度で、かつ１時間〜７２時間の期間にわたって、行う。
【０１６５】
Ｒ１、Ｒ３、ＹおよびＷが上記で定義されたとおりであり、かつＲ２が基ＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７が基（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５であり、かつＲ８が水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである式Ｉの化合物は、同じ式Ｉによって示される別の化合物であって、ここでＲ１、Ｒ３、ＹおよびＷが上記で定義されたとおりであり、Ｒ２が基ＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７が水素であり、かつＲ８が水素または必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルである化合物を、上記で定義されるような式ＸＩＩＩの塩化物を用いて処理することによって得てもよい。このような反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ピリジン、またはそれらの混合物のような適切な溶媒中で、かつトリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、またはピリジンのような適切な塩基の存在下で、−１０℃〜４０℃におよぶ温度で、かつ１時間〜７２時間におよぶ期間行う。
【０１６６】
ＶＩＩ．式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物の医学的使用
本発明の第二の態様によれば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物は、医薬としての使用のために提供される。
【０１６７】
さらなる態様によれば、本発明は、例えば、酸セラミダーゼが過活性であるかまたは過剰発現される被験体における、酸セラミダーゼのタンパク質または機能のレベルの増大（生理学的レベルまたは所望のレベルに対して）に関連する疾患または障害を処置することにおける使用のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物を提供する。
【０１６８】
別の態様によれば、例えば、酸セラミダーゼが過活性であるかまたは過剰発現される被験体における、酸セラミダーゼのタンパク質または機能のレベルの増大（生理学的レベルまたは所望のレベルに対して）に関連する疾患または障害の処置の方法も提供される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物、およびそれらの薬学的組成物ならびにそれらを投与する方法は、細胞の過剰増殖および／またはスフィンゴ脂質のシグナル伝達の機能不全に関与する疾患および障害を処置するのに有用である。
【０１７０】
これらの疾患および障害としては、限定するものではないが、原発性および転移性の腫瘍性疾患が挙げられる。細胞の過剰増殖に関与する疾患および障害としては、前癌状態、限定するものではないが、例えば、過形成、異形成または形成不全、癌、癌転移、良性腫瘍、過剰増殖性障害、および良性異常増殖性障害が挙げられる。
【０１７１】
この処置は、予防的であっても、または治療的であってもよい。
【０１７２】
処置されるべき被験体は、動物（例えば、マウス、ラット、非ヒト霊長類、および非ヒト哺乳動物）であっても、またはヒトであってもよい。
【０１７３】
ここに開示した主題の方法、化合物および組成物によって処置されるか、および／または予防され得る原発性および転移性の腫瘍性疾患および関連の障害としては、限定するものではないが、前立腺癌、結腸直腸癌、肝癌、頭頸部癌、乳癌、黒色腫、転移性黒色腫、前癌性皮膚状態、例えば光線性角化症、皮膚癌、例えば扁平上皮癌および基底細胞癌、ならびに血液学的悪性腫瘍、例えば慢性骨髄性白血病が挙げられる。
【０１７４】
特定の実施形態によれば、本発明は、処置の必要な被験体において、上記の実施形態のうちの１つ以上による、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの治療上有効な化合物の投与を包含する、癌、癌転移、または乾癬の処置または予防のための方法を提供する。
【０１７５】
ここで開示した主題の方法および組成物によって処置および／または予防され得る癌および関連の障害としては、限定するものではないが、急性および慢性の白血病；真性赤血球増加症；リンパ腫、例えば、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、プラズマ細胞腫；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）；免疫グロブリン異常症；重鎖病；骨および結合組織の肉腫；脳腫瘍；乳癌；副腎癌；甲状腺癌；膵臓癌；下垂体癌；眼癌；膣癌；外陰部癌；子宮頸癌；子宮癌；卵巣癌；頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣｓ）、食道癌；胃癌；結腸癌；直腸癌；肝臓癌；胆管癌；精巣癌、前立腺癌；陰茎癌；口腔癌；基底癌；唾液腺癌；咽頭癌；皮膚癌；腎臓癌；ウィルムス腫瘍；膀胱癌、粘液肉腫、骨肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、内皮腫、滑液腫瘍、血管芽細胞腫、上皮性腫瘍、嚢胞腺癌、気管支癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌および乳頭腺癌が挙げられる。特定の実施形態では、本発明は、乳癌、前立腺癌、黒色腫、肺胞癌、または頭頸部癌の処置および／または予防における使用のための式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物を提供する。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、およびそれらの薬学的組成物、ならびにそれらを投与する方法は、他の処置と組み合わせて施した場合、疾患または障害を処置するかまたは予防するのに有用である。
【０１７７】
さらなる態様では、本発明はまた、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物またはそれらを含んでいる薬学的組成物を用いる併用の治療または処置にも関する。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、およびそれらの薬学的組成物、ならびにそれらを投与する方法は、他の薬剤または活性成分と組み合わせて投与した場合に癌の処置に有用である。
【０１７９】
特定の実施形態では、これらの薬剤は、化学療法剤であって、これには限定するものではないが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール−ウラシル（ＵＦＴ）、ダカルバジン、フェンレチニド、カンプトテシン、イリノテカン、フルダラビン、ビンブラスチン、タキソール、マイトマイシンＣが挙げられる。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、およびそれらの薬学的組成物ならびにそれらを投与する方法は、放射線療法による患者の処置の前、間または後に投与された場合に種々の癌を処置するのに有用である。
【０１８１】
追加の態様によれば、本発明は、上記のような式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物と生物学的サンプルとを接触させることによってセラミダーゼ関連活性を阻害する方法を提供する。
【０１８２】
特定の実施形態では、この生物学的サンプルは、インビトロの細胞サンプルまたはインビボの細胞サンプルである。この生物学的サンプルとしては、培養培地中の細胞または溶解された細胞（酸セラミダーゼを含む）が挙げられる。この生物学的サンプルとしては、血漿、尿、組織もしくは臓器のサンプル中に存在する細胞、または被験体中に存在する細胞が挙げられる。特定の実施形態によれば、本発明の方法は、酸セラミダーゼおよびセラミダーゼ関連活性に関連する医学的研究または科学的研究で有用であり得る。
【０１８３】
ＶＩＩＩ．薬学的組成物
第三の態様では、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物の薬学的組成物を提供する。
【０１８４】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することによって作製された任意の組成物を包含する。このような組成物は、動物またはヒトにおける薬学的な使用のために適切である。
【０１８５】
本発明の薬学的組成物は、治療上有効な量の１つ以上の式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む。薬学的組成物は必要に応じて、他の活性成分を含んでもよい。
【０１８６】
「担体」という用語は、治療成分または活性成分が一緒に投与されるビヒクル、賦形剤、希釈剤、またはアジュバントを指す。投与について所望される調製物の形態について適切な任意の担体および／または賦形剤が、本明細書に開示される化合物での使用について考慮される。
【０１８７】
担体は、投与について所望される調製の形態、例えば経口または非経口（静脈内を含む）次第で広範な種々の形態をとってもよい。経口剤形のための組成物を調製するには、任意の有用な薬学的媒体、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、着色剤など（経口液体調製物、例えば、懸濁液、エリキシル、および溶液などの場合）；または担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤など（経口固体調製物、例えば、粉末、硬性および軟性のカプセル、および錠剤などの場合）を使用してもよく、固体の経口調製物が、液体調製物よりも好ましい。
【０１８８】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、従来の薬学的な配合技術によって、適切な薬学的な担体および／または賦形剤との均質混合中に活性成分として組み合わされてもよい。
【０１８９】
この組成物は、皮下、筋肉内、および静脈内、肺、経鼻、直腸、局所または経口投与を含めて、非経口投与に適切な組成物を包含する。任意の所定の場合における投与の適切な経路は、一部は処置されている状態の性質および重篤度に、およびその活性成分の性質に依存する。投与の例示的な経路は、経口経路である。その組成物は、便宜上単位剤形で存在してもよく、製剤の当該分野で周知の任意の方法で調製されてもよい。好ましい組成物としては、経鼻または口腔内吸入投与の形態における、口腔、非経口、局所、皮下または肺のために適切な組成物が挙げられる。この組成物は、製剤の当該分野で周知の任意の方法によって調製され得る。
【０１９０】
薬学的組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、溶液、懸濁剤、エマルジョン、粉末、坐剤の形態、および徐放性処方物としてであってもよい。
【０１９１】
必要に応じて、錠剤は、標準的な水性技術でコーティングしても、または非水性技術でコーティングしてもよい。特定の実施形態では、このような組成物および調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含んでもよい。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、当然ながら、変化してもよく、適宜単位の重量の約１パーセント〜約６０パーセントであってもよい。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、治療上有効な投薬量が得られるような量である。この活性化合物はまた、例えば、液体の点滴またはスプレーとして鼻腔内に投与されてもよい。錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、結合剤、例えば、ガムトラガカント、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、アルギン酸；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味料、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンを含んでもよい。投与剤形がカプセルである場合、これは、上記の種類の材料に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含んでもよい。
【０１９２】
種々の他の材料が、コーティングとして存在してもよいし、または剤形の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤は、セラック、糖または両方でコーティングされてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、スクロースを甘味料として、メチルおよびプロピルパラベンを防腐剤として、色素および芳香剤、例えば、チェリーまたはオレンジの香料を含んでもよい。胃腸管の上部を通じた移行の間の破壊を防ぐために、組成物は、腸溶性のコーティング処方物であってもよい。
【０１９３】
局所投与のための組成物としては、限定するものではないが、軟膏、クリーム、ローション、溶液、ペースト、ゲル、スティック、リポソーム、ナノ粒子、パッチ、バンデージおよび創傷被覆材が挙げられる。特定の実施形態では、局所処方物は、浸透促進剤を含む。
【０１９４】
肺投与のための組成物としては、限定するものではないが、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物またはその塩の粉末、ならびに適切な担体および／または潤滑剤の粉末からなる乾燥粉末組成物が挙げられる。肺投与のための組成物は、当業者に公知の任意の適切な乾燥粉末吸入デバイスから吸入されてもよい。組成物の投与は、被験体における炎症および疼痛を低減するために十分なプロトコールおよび投与量のもとで行われる。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物中では、活性成分（単数または複数）が一般には、剤形に処方される。この剤形は、毎日の投与のために１投与量あたり０．１〜１０００ｍｇの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物を含んでもよい。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、局所処方物についての有効な量は、疾患、障害または状態の重篤度、以前の治療、個体の健康状態および薬物に対する応答に依存する。いくつかの実施形態では、この用量は、処方物の重量あたり０．００１重量％〜約６０重量％の範囲である。
【０１９７】
１つ以上の他の活性成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物および他の活性成分は、お互いを単独で用いる場合よりも低用量で用いてもよい。
【０１９８】
投与の任意の種々の投与経路に関する処方物に関して、薬物の投与のための方法および処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｇｅｎｎａｒｏら、編集、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ  ＡＲ第２０版，２０００，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ＰＡ，ＵＳＡ、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ編集，２００５において；ならびにＡｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第８版．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ編，２００５，（参照として本明細書に援用される）に開示される。
【０１９９】
ＩＸ．酸セラミダーゼについて化合物を試験するための方法
ラット酸セラミダーゼ
リソソームラット酸セラミダーゼ（ｒＡＣ）タンパク質調製は、０．３２Ｍのスクロースを含む２０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）中に再懸濁したｒＡＣを安定に発現する細胞から得た。サンプルを超音波処理して、８００×ｇで１５分間４℃で遠心分離した。次いで上清を１２，０００×ｇで、３０分間４℃で遠心分離した。ペレットをＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に再懸濁して、−８０℃で２回の凍結解凍サイクルに供した。その懸濁物を最後は、１０５，０００×ｇで、１時間４℃で遠心分離し、次いで、ｒＡＣを含有する上清を酵素アッセイに用いた。
【０２００】
ｒ−ＡＣタンパク質サンプルを、種々の濃度の試験化合物またはビヒクルコントロールとともに、１００ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４／クエン酸緩衝液（ｐＨ４．５），０．１％のＮｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０，３ｍＭのＤＴＴの中で、３０分間、３７℃でプレインキュベートした。サンプルを１００μＭのＮ−ラウロイルセラミド（Ｎｕ−Ｃｈｅｋ  Ｐｒｅｐ，Ｅｌｙｓｉａｎ，ＭＮ）とともに３７°で３０分間インキュベートした。その反応を、１ｎｍｏｌのヘプタデカン酸（ＨＤＡ；ＮｕＣｈｅｋ  Ｐｒｅｐ）を含有するクロロホルム／メタノール（２：１の容積／容積）の混合物の添加によって停止した。その有機相を収集し、窒素下で乾燥し、内部標準としてヘプタデカン酸（ＨＤＡ）を用いて陰イオン方式でＬＣ／ＭＳで分析した（ラウリン酸についてはｍ／ｚ＝１９９、ＨＤＡについてはｍ／ｚ＝２６９）。ＨＤＡは、０．２５％酢酸および５ｍＭの酢酸アンモニウムを両方が含んでいる９５％のメタノールおよび５％の水の溶媒混合物を用いて、ＸＤＢ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｃ１８カラムで、等張性で、２．２ｍＬ／分で１分間溶出した。カラムの温度は５０℃であった。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）は、ネガティブモードであって、キャピラリー電圧は４ｋＶであって、かつフラグメンター（ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ）電圧は１００Ｖであった。窒素は、乾燥ガスとして１３Ｌ／分の流速で、かつ３５０℃の温度で用いた。ネブライザーの圧力は、６０ｐｓｉに設定した。本発明者らは、内部標準としてＨＤＡを用いて選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）モードで［Ｍ−Ｈ］−をモニタリングした。
【０２０１】
ｒＡＣ活性の阻害は、ビヒクルコントロールに比較したサンプル中のラウリン酸の低下として算出した。半抑制濃度（ＩＣ５０）値は、標準の勾配曲線フィッティングを適用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、ｌｏｇ［濃度］／阻害曲線の非線形回帰分析で算出した。
【０２０２】
ヒトの酸セラミダーゼ
組み換えヒト酸セラミダーゼ発現
ヒト酸セラミダーゼ（ｈＡＣ）ｃＤＮＡは、Ｏｐｅｎ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ（ｃｌｏｎｅ  ＩＤ  ３９２３４５１）から購入し、ネオマイシン耐性遺伝子を含んでいる、哺乳動物発現ベクターｐＣＤＮＡ３．１中にサブクローニングした。細胞株ＨＥＫ２９３を、製造業者の指示に従って、ＪｅｔＰＥＩ試薬（Ｐｏｌｙｐｕｓ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ（商標），Ｉｌｌｋｉｒｃｈ，ＦＲ）を用いてｈＡＣ−ｐＣＤＮＡ３．１構築物でトランスフェクトした。ｈＡＣ過剰発現ＨＥＫ２９３の安定な細胞株を、Ｇ４１８（１ｍｇ／ｍｌ）での選択によって生成して、細胞クローンは、限外希釈プレートによって誘導した。ｈＡＣ発現クローンは、ウエスタンブロットによって分析した。
【０２０３】
タンパク質調製
ｈＡＣを過剰発現するＨｅｋ２９３細胞を、０．３２Ｍのスクロースを含有する２０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中に懸濁して、超音波処理して、８００×ｇで１５分間４℃で遠心分離した。上清を、再度、１２，０００×ｇで３０分間４℃で遠心分離した。そのペレットをリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）に懸濁して、−８０℃で２回の凍結−解凍のサイクルに供した。その懸濁物を１０５，０００×ｇで１時間４℃で遠心分離した。ｈＡＣを含有する上清を、使用まで−８０℃で保持した。タンパク質濃度は、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて測定した。
【０２０４】
酸セラミダーゼ活性
ｈＡＣタンパク質調製物（１０μｇ）を、インヒビター（最終ＤＭＳＯ濃度１％）とともに、アッセイ緩衝液（１００ｍＭのリン酸ナトリウム，０．１％のＮｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０，１５０ｍＭのＮａＣｌ，３ｍＭのＤＴＴ，１００ｍＭのクエン酸ナトリウム，ｐＨ４．５）の中で、３０分間、３７℃でプレインキュベートした。反応は、５０μＭのＮ−ラウロイルセラミド（Ｎｕ−Ｃｈｅｋ  Ｐｒｅｐ，Ｅｌｙｓｉａｎ，ＭＮ）の添加によって開始して、３７℃で３０分間行った。反応は、１ｎｍｏｌの１１−ラウロレイン酸（ＮｕＣｈｅｋ  Ｐｒｅｐ）を含有するクロロホルム／メタノールの混合物（２：１，容積／容積）の添加によって停止した。有機相を収集し、窒素下で乾燥して、内部標準として１１−ラウロレイン酸を用いる反応生成物（ラウリン酸，ｍ／ｚ＝１９９）をモニタリングする陰イオンモードでＵＰＬＣ／ＭＳ（Ａｃｑｕｉｔｙ，Ｗａｔｅｒｓ）によって分析した。
【０２０５】
脂質は、０．２５％酢酸および５ｍＭの酢酸アンモニウムを両方が含有している、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）および水を用いて１．５分間で０．５ｍｌ／分で、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ長，２．１ｍｍの内径，１．７μｍの細孔サイズ，Ｗａｔｅｒｓ）で溶出した（７０％〜１００％のＣＨ３ＣＮが０．５分、１００％のＣＨ３ＣＮが０．５分、７０％のＣＨ３ＣＮが０．４分）。カラム温度は、４０℃であった。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）は、ネガティブモードであり、キャピラリー電圧は、１ｋＶであって、コーン電圧は５０Ｖであった。窒素を乾燥ガスとして５００Ｌ／ｈの流速で、かつ４００℃の温度で用いた。
【０２０６】
［Ｍ−Ｈ］−イオンは、選択イオンモニタリングモード（ｍ／ｚ値：ラウリン酸１９９，１１−ラウロレイン酸１９７．３５）中でモニターした。較正曲線は、標準のラウリン酸（Ｎｕ  Ｃｈｅｃｋ  Ｐｒｅｐ）を用いて生成した。酸セラミダーゼ活性の阻害は、ビヒクルコントロールに比較したサンプル中のラウリン酸の低下として算出した。ＩＣ５０は、標準の勾配曲線フィッティングを適用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、ｌｏｇ［濃度］／阻害曲線の非線形回帰分析で算出した。
【０２０７】
実施例に記載された選択された化合物のＩＣ５０値は、以下の表１に報告される。
【０２０８】
【表１】
0005826972.tif 000014
【０２０９】
治療活性について化合物をスクリーニングするための方法
脂質抽出およびセラミド分析。脂質は、内部標準を含んでいるクロロホルム／メタノール混合物（２：１容積／容積，３ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を収集して、窒素下で乾燥して、ＬＣ／ＭＳ分析のためにメタノール／クロロホルム（３：１容積／容積）に溶解した。
【０２１０】
セラミドは、ＬＣ／ＭＳｎによって、Ｉｏｎ  ＴｒａｐＸＣＴを装備し、ＥＳＩ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）とインターフェースした１１００−ＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、分析した。それらを、３０℃に維持したＰｏｒｏｓｈｅｌｌ  ３００  ＳＢ  Ｃ１８  カラム（２．１×７５ｍｍ（内径），５μｍ；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で分離した。５ｍＭの酢酸アンモニウムおよび０．２５％の酢酸を含んでいる水の中のメタノールの直線勾配（８０％〜１００％のメタノールを３分に）を、１ｍＬ／分の流速で適用した。検出は、ポジティブモードであって、キャピラリー電圧は４．５ｋＶ，スキマー（ｓｋｉｍｍｅｒ）電圧は−４０Ｖ、およびキャピラリー出口は−１５１Ｖであった。窒素は、１０Ｌ／ｍｉｎの流速、３５０℃の温度、および８０ｐｓｉのネブライザー圧力で乾燥ガスとして用いた。ヘリウムは、衝突ガスとして用いた。
【０２１１】
組織由来のセラミドは、それらのＬＣ保持時間およびＭＳｎ断片化パターンとそれらの認証標準（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ）との比較によって特定した。抽出されたイオンクロマトグラムを用いて、ミリストイルセラミド（Ｃ１４：０，ｍ／ｚ５１０．５＞４９２．５＞２６４．３）、パルミトイルセラミド（Ｃ１６：０，ｍ／ｚ  ５３８．５＞５２０．３＞２６４．３）、ステアロイルセラミド（Ｃ１８：０  ｍ／ｚ  ５６６．５＞５４８．３＞２６４．３）、リグノセロイルセラミド（Ｃ２４：０  ｍ／ｚ  ６５０．５＞６３２．３＞２６４．３）、ネルボノイルセラミド（Ｃ２４：１  ｍ／ｚ  ６４８．５＞６３０．３＞２６４．３）を定量し、ラウロイルセラミド標準（ｍ／ｚ  ４８２．５＞４６４．５＞２６４．３）を用いた。検出および分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ／Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓソフトウェアバージョン５．２で制御した。ＭＳスペクトルは、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔのＭＳプロセッサ（Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）を用いて処理した。
【０２１２】
化合物４および５は、図１に示されるように、ヒト結腸腺癌細胞株ＳＷ４０３中で、Ｃ１４：０、Ｃ１６：０およびＣ１８：０セラミドのレベルを増大した。細胞を、３時間、化合物４および化合物５を３μＭの濃度で用いて処理し、次いで、セラミドレベルを測定した。
【０２１３】
細胞生存度および増殖アッセイ
細胞生存度は、サンプル中の生きた細胞の数として定義してもよい。細胞生存度を評価するためには、トリパンブルー色素排除、ＭＴＴ還元またはクリスタルバイオレットのような、多くの十分規定され、広範に用いられている方法がある［概説に関しては、Ｓｔｏｄｄａｒｔ  ＭＪ、Ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙｓ：ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１１，Ｖｏｌ．７４０を参照のこと］。
【０２１４】
細胞を、１２ウェルまたは９６ウェルのプレート中で、完全培地中で、処理前に２４時間播種し、次いで、血清なしの培地中で種々の薬物濃度で２４時間（単回処理）または７２時間（複数回処理）インキュベートした。次いで、細胞生存度を評価した。
【０２１５】
トリパンブルー排除アッセイは、生きている細胞がインタクトな細胞膜を有しており、従ってトリパンブルー色素を排除できるという原理に基づく。細胞生存度は薬物とのインキュベーション２４時間後に測定した。細胞を回収して、１２００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、ペレットをＰＢＳ中に再懸濁した。生存度を評価するために、細胞を０．４％のトリパンブルー色素（Ｓｉｇｍａ）を用いて１：１希釈して、１分間インキュベートし、白い（生きている）細胞を、血球計でカウントした。
【０２１６】
あるいは、細胞生存度は、ミトコンドリアによる不溶性ホルマザンへの可溶性テトラゾリウム塩ＭＴＴ［（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］の還元に基づく、ＭＴＴアッセイによってミトコンドリア機能を測定して評価した。要するに、処理後、細胞を、ＰＢＳで洗浄して、０．５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴを用いて室温で２時間インキュベートした。ＭＴＴ還元は、ＵＶ可視プレートリーダーを用いて５７０ｎｍで吸収によって定量した。
【０２１７】
最終的に、クリスタルバイオレットアッセイを用いて、細胞形態および増殖を評価した：特定の時点（７日間の間に２４時間ごと）に培地を取り出し、細胞を、ＰＢＳを用いて１回洗浄し、４％ホルムアルデヒドを用いて１０分間固定した。細胞を、５０％ＭｅＯＨ中に含まれる０．４％クリスタルバイオレットを用いて２０分間染色して、水で徹底的に洗浄して、過剰の色素を除いた。クリスタルバイオレットをＤＭＳＯ中に溶解した。溶解した色素の吸光度（生存細胞の数に相当する）をＵＶ可視プレートリーダー中で５７０ｎｍで測定した。
【０２１８】
イソボログラフィック分析。薬物の間の相互作用は、個々の薬物の用量効果曲線に従う用量等価の概念に基づいて、イソボログラフィック分析によって評価した（Ｔａｌｌａｒｉｄａ  ＲＪ，Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｏｃｃｕｐｉｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００７，１１３，１９７〜２０９；Ｔａｌｌａｒｉｄａ  ＲＪ，Ｒａｆｆａ  ＲＢ，Ｔｈｅ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｄｏｓｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１０，１２７，１６５−１７４）。具体的には、個々の薬物の能力および有効性によって、２つの薬物の組み合わせの予期される効果を算出することが可能になる。
【０２１９】
併用処置の実験では、イソボログラムを、７２時間の慢性には至らない処置の後のトリパンブルーアッセイによって測定した単一薬物のＥＤ５０データを垂直軸および水平軸にプロットすることによって構築した。軸切片を有する直線は、加法性のイソボール（ｉｓｏｂｏｌｅ）に相当し、理論上の添加用量を算出することが可能になる。特定の効果に関してはイソボールの下をプロットする、観察された対（ｘ，ｙ）による相乗作用が示されるが、観察された対（ｘ，ｙ）がイソボールの上にプロットする時は、加法にはいたらないことが示される。
【０２２０】
化合物４および５は、トリパンブルーアッセイ（図２Ａおよび２Ｂ）によって、またはＭＴＴアッセイ（図３）によって測定した場合、ヒト結腸腺癌細胞株ＳＷ４０３の生存度の低下を生じた。図３は、ＳＷ４０３細胞の慢性にはいたらない処理（７２時間）であって、５−フルオロウラシル（５ＦＵ，３００ｎＭ）、化合物４（３０μＭ，上部パネル）、および化合物５（３０μＭ，下側パネル）を用いる処理が、ＭＴＴアッセイによって測定した場合の細胞生存度を低下したことを示す。化合物４および５は、細胞生存度の低下において５ＦＵでの相乗効果を示した。
【０２２１】
化合物４および５はまた、ＳＷ４０３細胞の生存度の低下において、２つの別個の抗悪性腫瘍剤、５−フルオロウラシル（５ＦＵ，図２および図３）、およびタキソール（図２）での相乗効果を示した。化合物４または化合物５および５−ＦＵを用いるＳＷ４０３細胞の長期の処理後に得られたデータのイソボログラフィック分析を、図２Ｃおよび図２Ｄに報告する。イソボログラムは、トリパンブルーアッセイによって測定した半有効量（ＥＤ５０）データで構築した。相加効果を得るために３００ｎＭの５ＦＵで用いられるべき化合物４または化合物５の理論的用量（Ｔｈ）は、実験値（ＥＸ）より高い、それぞれ、７．８μＭおよび１４．９μＭであった。その効果は、相乗作用的であった。結果は、平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）として表し、各々の実験は２回行った。
【０２２２】
化合物４または化合物５およびタキソールでのＳＷ４０３細胞の長期の処理後に得られたデータのイソボログラフィック分析を、図２Ｅおよび図２Ｆに報告する。イソボログラムは、トリパンブルーアッセイによって測定したＥＤ５０データで構築した。相加効果を得るために２０ｎＭタキソールで用いられるべき化合物４または化合物５の理論的用量（Ｔｈ）は、実験値（ＥＸ）より高い、それぞれ、４．９μＭおよび９．５μＭであった。その効果は、相乗作用的であった。結果は、平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）として表し、各々の実験は２回行った。
【０２２３】
統計学。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を、統計学的分析のために用いた。データは、スチューデントのｔ検定または一元ＡＮＯＶＡ、続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉポストホック検定を用いて多重比較のために分析した。二元ＡＮＯＶＡを用いて、２つの独立の変数とデータの平均を比較した。群の間の相違は、ｐ＜０．０５の値で統計学的に有意とみなした。結果は平均±ＳＥＭとして表した。
【０２２４】
一般的な精製および分析の方法
ＵＰＬＣ−ＭＳ分析を、エレクトロスプレーイオン化インターフェースおよびフォトダイオードアレイ検出器を装備したＳＱＤ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｍａｓｓ  ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒからなるＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ−ＭＳで行った。この分析は、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍのＩＤ，粒径１．７μｍ）で、ＶａｎＧｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ｐｒｅ−カラム（５×２．１ｍｍのＩＤ，粒径１．７μｍ）を用いて行った。移動相は、酢酸で調節したｐＨ５の１０ｍＭの酢酸アンモニウム（Ａ）と、ｐＨ５のアセトニトリル−水（９５：５）に含有される１０ｍＭの酢酸アンモニウム（Ｂ）とであった。エレクトロスプレーイオン化を、ポジティブモードおよびネガティブモードで、質量スキャン範囲１００〜５００Ｄａで用いた。
【０２２５】
自動化カラムクロマトグラフィー精製は、異なるサイズ（４ｇ〜４０ｇ）の正常な相の事前充填シリカゲルカラムを備える、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ）を用いて行った。代表的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーとは、固定相としてＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）を充填した正常なガラスカラムを用いて行った精製とする。両方の場合に、シクロヘキサンまたは石油エーテルおよび酢酸エチルの漸増する極性の混合物を溶出液として用いた。
【０２２６】
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅの事前充填シリカカートリッジ（２ｇまたは５ｇ）で、またはガラスカラムで、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）を固定相として用いて手動で行った。
【０２２７】
分取ＨＰＬＣ−ＭＳによる精製は、エレクトロスプレーイオン化インターフェースおよび２９９８フォトダイオード・アレイ・検出器（Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を装備した３１００  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ  Ｍａｓｓ  ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒからなっているＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。このＨＰＬＣシステムは、２７４７サンプルマネージャー（Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ），２５４５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ、ＳｙｓｔｅｍＸＢｒｉｄｇｅ(商標)Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  カラム（１００×１９ｍｍＩＤ，粒径５μｍ）とともにＸＢｒｉｄｇｅ(商標)Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（１０×１９ｍｍＩＤ，粒径５μｍ）Ｇｕａｒｄ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを備えた。移動相は、１）水およびアセトニトリル（Ｂ）または２）１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ５）（酢酸で調節）（Ａ）およびアセトニトリル−水（９５：５）の中に含まれる１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ５）（Ｂ）のいずれかであった。エレクトロスプレーイオン化は、ポジティブモードおよびネガティブモードで、質量スキャン範囲１００〜５００Ｄａで用いた。
【０２２８】
流動水素化（ｆｌｏｗ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）反応を、種々の市販の事前充填された異種触媒のカートリッジを用いて、Ｔｈａｌｅｓｎａｎｏ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．のＨ−Ｃｕｂｅ装置で行った。小型フォーマット（ｓ−ｃａｒｔ）カートリッジを、採用した（３０×４ｍｍ，約１４０ｍｇの触媒を含む）。マイクロ波加熱を、Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）−４８ポジション装置（ＣＥＭ）を用いて行った。ＮＭＲ実験は、ＢＢＩインバースプローブおよびＺ−グラジエントを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００システム（１Ｈについて４００．１３ＭＨｚ、および１３Ｃについて１００．６２ＭＨｚ）で行った。示さない限り、スペクトルは、重水素化したジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）および重水素化したクロロホルム（ＣＤＣｌ３）を溶媒として用いて、３００Ｋで得た。
【０２２９】
本発明をさらによく例示する目的であって、ここに限定はしないが、下の表２に報告される実施例を示す。
【０２３０】
【表２】
0005826972.tif 000015
【０２３１】
【表３】
0005826972.tif 000016
【０２３２】
【表４】
0005826972.tif 000017
【０２３３】
【表５】
0005826972.tif 000018
【０２３４】
【表６】
0005826972.tif 000019
【０２３５】
【表７】
0005826972.tif 000020
【０２３６】
【表８】
0005826972.tif 000021
【０２３７】
表２に報告される化合物は、下に記載の通り合成した。
【実施例】
【０２３８】
以下の実施例によって例示的な実施形態が示される。本開示および当業者の一般的なレベルに照らして、当業者は、以下の実施例が、例示的なものに過ぎないこと、ならびに多くの変化、改変および変更がここで開示された主題の範囲から逸脱することなく使用され得ることを理解し得る。
【０２３９】
材料および方法
以下の手順では、出発材料の後に、詳細な説明に対する言及を一般的に示す。出発材料は、言及された説明から調製されている必要がない場合がある。
【０２４０】
以下の実施例で用いられる溶媒および試薬は、種々の供給業者から市販されており、さらに精製することなく用いた。簡便のために、溶媒および試薬は以下のとおり示した。
【０２４１】
アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、塩酸（ＨＣｌ）、ヨウ素（Ｉ２）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、メタノール（ＭｅＯＨ）、シリカ（ＳＩ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）。
【０２４２】
実施例１
２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−フェニルブチル）ピリミジン−１−カルボキサミド
ウラシル（０．１０ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（４．４ｍｌ）に溶解した。ＤＭＡＰ（０．１２ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を、窒素雰囲気下で室温で３０分間撹拌した。次いで、４−フェニルブチルイソシアネート（０．２７ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ，１．８当量）を添加して、得られた混合物を、１２時間撹拌した。その溶媒を減圧下でエバポレートして、その粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ５０：５０〜３０：７０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（０．１０ｇ，５９％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．５９−１．８２（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９−３．６０（ｍ，２Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．２３−７．３４（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。８．６６（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２８．６９、２８．９２、３５．５６、４１．２３、７７．１６、１０４．０１、１２６．０６、１２８．５３、１３９．０８、１４１．９５、１４９．８４、１５１．５１、１６２．３０  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０［Ｍ−Ｎａ］−。
【０２４３】
実施例２
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、ウラシル（０．３７ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）から出発して得た；１．３当量の２，２−ジフェニルエチルイソシアネートを、その中では用いた。粗生成物をジクロロメタン中に採取した；表題の化合物を沈殿させて、ろ過して除いた。表題の化合物（０．８５ｇ，７６％）を白色の粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．３９（ｍ，８Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１１．６６（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４４．９３、５０．６１、１０３．９８、１２７．０９、１２７．１８、１２８．６０、１３８．７９、１４２．５８、１４２．９１  １５０．２７、１５１．９３、１６１．０３．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４４】
実施例３
５−クロロ−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、５−クロロウラシル（０．１０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）から出発して得た；１．２当量のヘキシルイソシアネートを、その中では用いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ７０：３０〜５０：５０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０６ｇ，３１％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１−１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．４６−１．５４（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．２９（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１２．２４（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．８５、２１．９７、２５．８１、２８．５７、３０．８２、４０．５５、１０９．５５、１３５．５６、１４９．２１、１５０．６１、１５８．７８．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４５】
実施例４
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、５−（トリフルオロメチル）ウラシル（０．２０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、ＳＩ（５ｇ）カートリッジ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃが９０：１０）を用いて精製して、表題の化合物（０．１２ｇ，３４％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６−１．４９（ｍ，６Ｈ）、１．４９−１．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｄｔ，Ｊ＝５．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１４、２２．５６、２６．５６、３１．３３、３１．４１、４１．７１、１０８．２１、１２１．２７（ｑ、Ｊ＝２７０．７  Ｈｚ）、１４０．１３、１４８．４８、１５０．２５、１５７．４１．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４６】
実施例５
５−ブロモ−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例１の化合物の合成について記載された手順に従って、５−ブロモウラシル（０．０３ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（石油エーテル：ＥｔＯＡｃが６０：４０〜１００％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、表題の化合物（０．３１ｇ，６２％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４−１．３２（ｍ，６Ｈ）、１．４０−１．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１２．２０（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１２、２２．６５、２６．６１、２９．２３、３１．４９、４１．６３、１００．１５、１３８．４１、１４８．９１、１５０．７０、１５８．０８．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４７】
実施例６
５−シアノ−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
５−シアノウラシル（０．１０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（５．０ｍｌ）に溶解して、ヘキシルイソシアネート（０．０８ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、マイクロ波照射下で１００℃まで１０分間加熱し、次いで水（５０ｍｌ）に注いだ。その生成物を、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、ＳＩ（２ｇ）カートリッジ（ジクロロメタン）を用いて精製し、引き続いて温かいヘプタンを用いて洗浄して、表題の化合物（０．０３ｇ，１６％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８６−０．９６（ｍ，３Ｈ）、１．２９−１．４１（ｍ，６Ｈ）、１．５７−１．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｑ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４８】
実施例７
Ｎ−ヘキシル−５−（ヒドロキシメチル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例６の合成について記載された手順に従って、５−（ヒドロキシメチル）ウラシル（０．０７ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および１．１当量のジヘキシルイソシアネートから出発して得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトンが６０：４０）によって精製して、表題の化合物（０．０４ｇ，２７％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１−１．３９（ｍ，６Ｈ）、１．５６−１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１３、２２．６６、２６．６３、２９．２７、３１．５１、４１．４７、５８．８２、１１５．２６、１３６．１９、１４９．７４、１５１．０９、１６２．４９．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２［Ｍ−Ｎａ］＋、３０８［Ｍ−Ｋ］＋．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４９】
実施例８
Ｎ−ヘキシル−５−ヨード−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、５−ヨードウラシル（０．１０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、ＳＩ（５ｇ）カートリッジ（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）を用いて精製して、表題の化合物（０．３０ｇ，１９％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７７−０．９５（ｍ，３Ｈ）、１．２２−１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．６６（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｄｔ，Ｊ＝５．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １３．９８、２２．５０、２６．４６、２９．０８、３１．３４、４１．４２、１３４．６４、１４３．４１、１４８．７１、１５０．９７、１５９．０６．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例９
Ｎ−ヘキシル−５−メトキシ−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
５−メトキシウラシル（０．０５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（１．６ｍＬ）に溶解し、およびヘキシルイソシアネート（０．０９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０℃で４時間加熱した。その反応物を水（５ｍＬ）に注いで、形成された沈殿物を濾過して、水およびヘキサンで洗浄した。粗生成物を、シクロヘキサンを用いて粉砕して、表題の化合物（０．０５ｇ，５６％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６−１．３１（ｍ，６Ｈ）、１．４７−１．５４（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１１．９４（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．８６、２１．９７、２５．８７、２８．６７、３０．８３、４０．３５、５６．４９、１１６．１７、１３６．５２、１５０．１３、１５０．２４、１５８．７８．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０［Ｍ−Ｈ］＋、２８７［Ｍ−ＮＨ４］＋、３０８［Ｍ−Ｋ］＋。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５１】
実施例１０
５−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．  ５−［ベンジル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
５−ブロモウラシル（０．１５ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ベンジルメチルアミン（２．０ｍＬ、１５．７０ｍｍｏｌ）に分散して、１２０℃で１時間マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を、水（１ｍＬ）で希釈して、濃縮した。得られた白色固体を、水（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中での分散によって収集した。その溶媒をエバポレーションによって取り除いて、表題の化合物（０．２２ｇ，８６％）を白色の粉末として得た。分析データは、文献で報告されるデータと一致した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００５，６１（１２），３１０７−３１１３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．４２（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．３９（ｍ，５Ｈ）、１０．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．０７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２５２】
工程２．５−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、５−［ベンジル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．１２ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、ＳＩ（５ｇ）カートリッジ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ６０：４０）を用いて精製して、表題の化合物（０．１４ｇ，７６％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．４８−１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｄｔ，Ｊ＝５．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、７．１９−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １３．９９、２２．５０、２６．５２、２９．１９、３１．３９、３８．９９、４１．２３、５７．４４、１２２．２１、１２７．４６、１２８．１１、１２８．３６、１２８．８８、１３７．０４、１５０．２２、１５０．４２、１６０．３２．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５３】
実施例１１
Ｎ−ヘキシル−５−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
５−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド（０．１０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解して、Ｈ−Ｃｕｂｅ装置中で水素化した（１０％のＰｄ／Ｃを触媒として，１ｂａｒの水素圧力、４０℃で用いる）。その反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、ＳＩ（２ｇ）カートリッジ（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）を用いて精製して、表題の化合物（０．０２ｇ，２７％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．７８−０．９９（ｍ，３Ｈ）、１．１７−１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１１．８７（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１３．８５、２１．９６、２５．８９、２８．７１、２９．７０、３０．８２、４０．２１、１０６．７４、１２６．４９、１５０．０１、１５０．６８、１６０．０１．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５４】
実施例１２
Ｎ−ヘキシル−５−モルホリノ−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．５−モルホリノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１０の合成について記載された手順（工程１）にしたがって、５−ブロモウラシル（０．１０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および２０当量のモルホリンから出発して得た。粗生成物を、酸性水（１０ｍＬ、ｐＨ５）中での沈殿によって精製して、表題の化合物（０．０８ｇ，７６％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．７４−２．８４（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）、１１．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
工程２．Ｎ−ヘキシル−５−モルホリノ−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、５−モルホリノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．０６ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して得た。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、表題の化合物（０．０４ｇ，６０％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７７−０．９５（ｍ，３Ｈ）、１．２６−１．４３（ｍ，６Ｈ）、１．５１−１．６６（ｍ，２Ｈ）、２．９０−３．０７（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｄｔ，Ｊ＝５．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３−３．９４（ｍ，４Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １３．９８、２２．５０、２６．５０、２９．１８、３１．３７、４１．２８、５０．３２、６６．５４、１２２．４４、１２８．３３、１５０．０６、１５０．１４、１５９．５９．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５６】
実施例１３
Ｎ−ヘキシル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１０の合成について記載された手順（工程１）に従って、５−ブロモウラシル（０．１０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および２０当量の１−メチルピペラジンから出発して得た。粗生成物を、水（１０ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄することによって精製し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中への分散によって収集した。その溶媒をエバポレーションによって取り除いて、表題の化合物（０．１５ｇ，９１％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．３４−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．７４−２．８４（ｍ，４Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）。１０．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２５７】
工程２．Ｎ−ヘキシル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．１５ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、ＳＩ（５ｇ）カートリッジ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ６０：４０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０４ｇ，１７％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８３−０．９４（ｍ，３Ｈ）、１．２０−１．３７（ｍ，６Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．２３−３．３６（ｍ，６Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１１．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．３５、２２．４５、２６．３５、２９．１４、３１．３１、４０．８０、４５．８８、４９．３７、５４．６５、１２１．１７、１２８．２６、１５０．７２、１５０．８６、１６０．６１．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５８】
実施例１４
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．１−ベンズヒドリル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
５−ヨードウラシル（０．１０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＣＮ（２．１ｍＬ）中に懸濁して、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物が透明になった場合、ブロモジフェニルメタン（０．１５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）および触媒量のＩ２を添加して、その反応混合物を、８４℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗浄した。その水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃが６０：４０）を用いて精製して、表題の化合物（０．１５ｇ，８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ，６Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２５９】
工程２．１−ベンズヒドリル−５−フェニル−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
１−ベンズヒドリル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジオン（０．０６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、１：１のトルエン／エタノール混合物（１．６ｍＬ）中に懸濁した。フェニルボロン酸（０．０３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．０８２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を、窒素雰囲気下で１０分間脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波照射下で１００℃で３０分間加熱した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水を添加した。２つの相を分けて、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ６０：４０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０３ｇ，６２％）を、淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ，５Ｈ）、８．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２６０】
工程３．５−フェニル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
１−ベンズヒドリル−５−フェニル−ピリミジン−２，４−ジオン（０．１３ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＴＦＡ（０．８７ｍＬ）中のトリフル酸（０．０９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を、２時間撹拌し、次いで、氷を添加することによってクエンチした。その白色沈殿物を濾過して、乾燥した。その濾液をＥｔＯＡｃで希釈して、２つの相を分けた。その水層をさらにＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物を、１：１のジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物で採取して；その生成物を白色固体として沈殿させ、それを濾過して、単離された最初の画分と合わせた（０．０６ｇ，６５％）。分析データは、文献で報告されるデータと一致した（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，１３９６−１３９９）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、１１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８７［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６１】
工程４．Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、５−フェニルウラシル（０．０５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から出発して得た；１．８当量のヘキシルイソシアネートを、その中では用いた。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃが７０：３０）によって精製して、表題の化合物（０．０４ｇ，４４％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６−１．３７（ｍ，６Ｈ）、１．４３−１．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、１１．９４（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１４、２２．６７、２６．６６、２９．３１、３１．５３、４１．５０、１１６．８７、１２８．５３、１２８．７６、１３１．４９、１３６．０５、１４９．９２、１５１．０３、１６１．３１．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３［Ｍ−ＮＨ４］＋．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６２】
実施例１５
Ｎ−ヘキシル−５，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
トリホスゲン（０．１２ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（２．０ｍＬ）に０℃で添加した。その混合物を、１０分間撹拌し、次いで乾燥ピリジン（３．０ｍＬ）中の５，６−ジメチルウラシル（０．１０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。形成された淡黄色の懸濁物を、室温で５時間撹拌し、次いで０℃に冷却した後に、ヘキシルアミン（０．１０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加して、その生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０２ｇ，６％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５−１．３８（ｍ、６Ｈ）、１．５３−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｄｔ、Ｊ＝５．６、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２−７．６５（ｍ、１Ｈ）、９．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．００、１３．３４、１５．７７、２２．３５、２６．１２、２８．９１、３１．３０、４０．７０、１０４．６８、１４６．２４、１４９．３５、１６２．１５、１６４．２０．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６３】
実施例１６
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ヘキシル−５−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＣＮ（２．２ｍＬ）中に溶解して、炭酸セシウムを添加し（０．２２ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、続いて（ブロモメチル）シクロプロパン（０．１３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、窒素雰囲気下で室温で１８時間撹拌した。次いで、その反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和されたＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。その水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その溶媒を、減圧下で取り除いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０９ｇ，７２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．３８−０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．４３−０．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，９Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ−Ｎａ］−。
【０２６４】
工程２．３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、文献に記載の手順に従って（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．２００１，３１，３７３９−３７４６）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレート（０．０９ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物（０．０６ｇ）を、白色粉末として得て、それを次の工程でさらなる精製なしに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．３７−０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．４４−０．５２（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２−７．１１（ｍ，１Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６５】
工程３．３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ヘキシル−５−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．０５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から出発して得た；１．８当量のヘキシルイソシアネートを、その中では用いた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、表題の化合物（０．０２ｇ，２３％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．３６−０．４４（ｍ，２Ｈ）、０．４４−０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７−１．４８（ｍ，６Ｈ）、１．５０−１．７７（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．３７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．０２、９．７６、１３．４７、１４．１５、２２．６６、２６．７０、２９．３５、３１．５５、４１．３４、４６．２５、１１１．８１、１３２．６２、１５０．７７、１５２．７１、１６３．１６．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例１７
５−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ヘキシル−５−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド（０．０８ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（４ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液中に、塩化ベンゾイル（０．０４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で、窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、ＳＩ（５ｇ）カートリッジ（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８４：１６）を用いて精製して、表題の化合物（０．０５ｇ，４５％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８−１．３３（ｍ、６Ｈ）、１．５３−１．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｄｔ、Ｊ＝５．７、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．４３（ｍ、５Ｈ）、８．２２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）８．８８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １３．９６、２２．４８、２６．４４、２９．０４、３１．３１、３７．１７、４１．４１、１２１．４７、１２７．１７、１２８．４３、１３０．２７、１３５．２９、１３７．６３、１４９．０３、１５０．０５、１５９．０１、１７１．７８．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６７】
実施例１８
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．１−ベンズヒドリル−５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程２）に従って、１−ベンズヒドリル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジオン（０．３０ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）を用いて精製して、表題の化合物（０．１７ｇ，６３％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．４６（ｍ，８Ｈ）、１１．６９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３［Ｍ−Ｈ］＋３７１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６８】
工程２．５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程３）に従って、１−ベンズヒドリル−５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジオン（０．１７ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から出発して得た。その粗生成物（０．１０ｇ）を、白色粉末として得て、それを次の工程でさらなる精製なしに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、１１．１３（ｓ，１Ｈ）、１１．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０２６９】
工程３．５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例６の合成について記載された手順に従って、５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．１０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）から出発して得た；４．５当量のヘキシルイソシアネートをここで用いて、２つのアリコート（各々が２．２当量）に分けて、その反応混合物を、マイクロ波照射下で、１１０℃まで１時間加熱した（各々３０分の２サイクル）。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８４：１６）を用いて精製して、表題の化合物（０．０３ｇ，２段階にわたって２２％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７−１．４２（ｍ、６Ｈ）、１．５８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｔｄ、Ｊ＝７．１、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．９３−９．１６（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １４．４１、２２．３３、２６．６２、２９．２６、３１．３８、４１．４６、１１５．６２、１２６．９７、１３０．２７、１３５．８３、１４９．５７、１５０．６０、１６０．９３、１６２．８１（ｄ、Ｊ＝２５０．５  Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例１９
Ｎ−ヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．１−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程２）に従って、１−ベンズヒドリル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジオン（０．３０ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ６０：４０）を用いて精製して、表題の化合物（０．１４ｇ，４９％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７２（ｓ，３Ｈ）、６．８５−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ）、１１．６２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２７１】
工程２．５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程３）に従って、１−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジオン（０．１４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物（０．０６ｇ）は、白色粉末として得て、これを次の工程でさらなる精製なしに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７５（ｓ，３Ｈ）、６．８６−６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１１．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１１．１７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２７２】
工程３．Ｎ−ヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例６の合成について記載された手順に従って、５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．０６ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）から出発して得た；５．４当量のヘキシルイソシアネートを、ここで用いて、３つのアリコート（各々が１．８当量）に分けて、その反応混合物を、マイクロ波照射下で１００℃まで１時間加熱した（各々２０分の３サイクル）。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０２ｇ，２工程にまたがって１７％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９−１．４３（ｍ，６Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．８９−７．００（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．５７（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １４．６３、２２．４７、２６．８５、２９．２６、３１．６３、４１．３４、５５．３７、１１４．１４、１１６．３２、１２３．６６、１２９．３９、１３４．３４、１４９．８３、１５０．７１、１５９．８７、１６１．５８。
【０２７３】
実施例２０
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（ｐ−トリル）ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．１−ベンズヒドリル−５−（ｐ−トリル）ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程２）に従って、１−ベンズヒドリル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジオン（０．１１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびｐ−トリルボロン酸（０．０６ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃが７５：２５）を用いて精製して、表題の化合物（０．０５ｇ，５０％）白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ，６Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ，６Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２７４】
工程２．５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程３）に従って、１−ベンズヒドリル−５−（ｐ−トリル）ピリミジン−２，４−ジオン（０．０５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から出発して得た。オレンジ色の反応混合物を、ここで１時間０℃で撹拌し、次いで、氷冷の水（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。氷冷のジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、その生成物を沈殿させた。−２０℃で１５時間保管した後、表題の化合物を、濾過によって得て（白色固体）、さらなる精製なしに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３０（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１１．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
工程３．Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（ｐ−トリル）ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．０３ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から出発して得た。その反応物を、ここで６６時間撹拌し、その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）を用いて精製して、表題の化合物を（０．０１３ｇ，２工程にわたって３０％）白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３−１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．４８−１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．９０（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１４、２１．３８、２２．６７、２６．６６、２９．３２、３１．５３、４１．４８、１１６．８５、１２８．３９、１２８．５４、１２９．４５、１３５．５４、１３８．７４、１４９．９９、１５１．１２、１６１．４８．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７６】
実施例２１
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．１−ベンズヒドリル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程２）に従って、１−ベンズヒドリル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジオン（０．３３ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．２３ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）を用いて精製して、表題の化合物（０．１５ｇ，４５％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９９（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．３５−７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．７３（ｍ，２Ｈ）、１１．７８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１［Ｍ−Ｈ］−。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３［Ｍ−Ｈ］＋，３９０［Ｍ−ＮＨ４］＋。
【０２７７】
工程２．５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程３）に従って、１−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジオン（０．１５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物（０．０９ｇ）を、褐色粉末として得て、これを、次の工程でさらなる精製なしに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．８４（ｍ，３Ｈ）、１１．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、１１．３３−１１．３７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５［Ｍ−Ｈ］−．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２７８】
工程３．Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、粗生成物５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．０９ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０３ｇ，２工程にまたがって２２％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６−１．４５（ｍ，６Ｈ）、１．５３−１．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４−７．７４（ｍ，４Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）９．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１４．３１、２２．４７、２６．６２、２９．１６、３１．４７、４１．３８、１１５．３６、１２４．２２（ｑ、Ｊ＝２７１．５  Ｈｚ）、１２５．５５、１２８．７０、１３０．５０、１３４．９３、１４９．７３、１５０．９７、１６１．０１．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７９】
実施例２２
Ｎ−ヘキシル−５−（２−ナフチル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．１−ベンズヒドリル−５−（２−ナフチル）ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程２）に従って、１−ベンズヒドリル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジオン（０．１１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および２−ナフチルボロン酸（０．０７ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃが７０：３０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０９ｇ，８０％）オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．４７（ｍ，１０Ｈ）、７．７６−７．８８（ｍ，５Ｈ）、８．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２８０】
工程２．５−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程３）に従って、１−ベンズヒドリル−５−（２−ナフチル）ピリミジン−２，４−ジオン（０．０９ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から出発して得た。ここでは、オレンジ色の反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、氷冷の水（１５ｍＬ）の添加およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。氷冷ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加して、生成物を沈殿させた。−２０℃で１５時間貯蔵した後、表題の化合物を、濾過によって得て（淡緑色の固体，０．０３３ｇ，６５％）、さらなる精製なしに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ，３Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１１．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．２９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８１】
工程３．Ｎ−ヘキシル−５−（２−ナフチル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、５−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．０３ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から出発して得た。反応物をここで、６６時間撹拌して、その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０１３ｇ，２８％）白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１−１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．４９−１．５９（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．３４（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−７．９８（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１２．００（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１５、２２．６７、２６．６７、２９．３２、３１．５４、４１．５３、１１６．８１、１２５．９０、１２６．５６、１２６．７５、１２７．７７、１２７．９０、１２８．３７、１２８．４６、１２８．９５、１３３．２９、１３３．３７、１３６．２７、１４９．９８、１５１．１０、１６１．４７．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８２】
実施例２３
メチル５−ブロモ−３−（ヘキシルカルバモイル）−２，６−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド（実施例５）（０．１８ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）およびピリジン（０．１０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）の中に溶解した。クロロギ酸メチル（０．０５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、その反応物を、室温で５時間撹拌して、室温まで緩徐に温めさせた。追加部のクロロギ酸メチル（０．２０ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、その反応を室温でさらに１５時間撹拌した。その溶媒を減圧下で取り除いて、その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃが７５：２５）を用いて精製して、表題の化合物（０．０１６ｇ，７．４％）を、透明な、黄色っぽい油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７−１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．５７−１．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．６，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１３、２２．６４、２６．５９、２９．１７、３１．４８、４１．７８、５６．９２、９８．７１、１３７．７９、１４８．４６、１４９．０５、１４９．４０、１５５．９９．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３［Ｍ−ＮＨ４］＋。
【０２８３】
実施例２４
イソブチル５−ブロモ−３−（ヘキシルカルバモイル）−２，６−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド（実施例５）（０．０６ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１．５ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸イソブチル（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。その反応物を室温で１５時間撹拌し、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）を用いて精製して、表題の化合物（０．１０ｇ，４８％）を透明な、無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．２８−１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．５７−１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．７，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１２、１８．９０、２２．６３、２６．５８、２７．８１、２９．１８、３１．４７、４１．７６、７６．８４、９８．７８、１３７．７２、１４８．４６、１４８．５５、１４９．４４、１５６．０４．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９［Ｍ−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３］−。
【０２８４】
実施例２５
５−ブロモ−Ｎ−ヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレートの調製
表題の化合物は、実施例１６について記載の手順（工程１）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレート（１．４３ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）から出発して得た；ここではヨードメタンを用い、その反応物は、窒素下で１．５時間撹拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）を用いて精製して、表題の化合物（０．８５ｇ，５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．６２（ｓ，９Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８５】
工程２．５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、文献（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．２００１，３１，３７３９−３７４６）に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレート（０．８５ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物（０．５０ｇ）を、白色粉末として得て、これを、次の工程でさらなる精製なしに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．３２（ｓ，３Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２８６】
工程３．５−ブロモ−Ｎ−ヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．１７ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）から出発して得た。その粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃが８０：２０）を用いて精製して、表題の化合物（０．１４ｇ，５１％）を透明な、無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８−１．３９（ｍ、６Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、９．１６−９．２２（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１４、２２．６５、２６．６４、２９．２５、２９．４９、３１．５１、４１．６０、９９．０９、１３６．３１、１４９．４０、１５１．８０、１５８．５５．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０３［Ｍ−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３］−。
【０２８７】
実施例２６
イソブチル３−（ヘキシルカルバモイル）−２，６−ジオキソ−５−フェニル−ピリミジン−１−カルボキシレート
表題の化合物は、実施例２４の合成について記載された手順に従って、Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−ピリミジン−１−カルボキサミド（実施例１４）（０．０５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）から出発して得た；９．０当量のクロロギ酸イソブチルを、その中では用いた。追加部のクロロギ酸イソブチル（９．０当量）を、５時間後に添加して、その反応物を室温で１５時間撹拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０４３ｇ，３９％）を透明な、無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．２９−１．４１（ｍ，６Ｈ）、１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．５３−７．５７（ｍ，３Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１４、１８．９６、２２．６５、２６．６３、２７．８４、２９．２６、３１．５２、４１．６５、７６．４２、１１６．５８、１２８．５８、１２８．７８、１２８．９２、１３１．１９、１３５．３４、１４９．４５、１４９．５４、１４９．７８、１５９．３５．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例２７
Ｎ−ヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．１−ベンズヒドリル−３−メチル−５−フェニル−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１６の合成について記載された手順（工程１）に従って、１−ベンズヒドリル−５−フェニル−ピリミジン−２，４−ジオン（実施例１４、工程２のとおり調製）（０．３７ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から出発して得た；１：１混合物の乾燥ＭｅＣＮ／ＴＨＦおよびヨードメタンを、その中では用いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）を用いて精製して、表題の化合物（０．１６ｇ，４３％）を淡赤色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４６（ｓ，３Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ，６Ｈ）、７．２８−７．４３（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ３６９［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２８９】
工程２．Ｎ−ヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程３）に従って、１−ベンズヒドリル−３−メチル−５−フェニル−ピリミジン−２，４−ジオン（０．１６０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）から出発して得た。オレンジ色の反応混合物を、１時間窒素下で０℃で撹拌し、次いで、氷（約２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して、２つの相を分けた。その水層をさらに、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その溶媒を、減圧下で取り除いて、３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、粗生成物の赤／褐色の固体として得た（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０３［Ｍ−Ｈ］＋）。粗生成物３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを用いて、表題の化合物を、実施例１の合成について記載された手順に従って調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０５９ｇ，４２％）を黄色い、粘着性の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０−１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．５３−７．５６（ｍ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１５、２２．６７、２６．６９、２８．５５、２９．３３、３１．５５、４１．４８、１１６．１８、１２８．５２、１２８．６３、１２８．７４、１３２．４６、１３４．０３、１５０．４３、１５２．２０、１６１．５２．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例２８
Ｎ−ヘキシル−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
イミダゾール（０．２０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．７２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）の中の５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．２８４ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。白色のスラリーを、室温で４８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。その水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗化合物（白色固体，０．２８ｇ，５４％）を、次の工程でさらなる精製なしに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．１３（ｓ，６Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２９１】
工程２．５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．２８ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）から出発して得た；２．２当量のＤＭＡＰおよび２．２当量のヘキシルイソシアネートを、その中では用いた。その反応物を、ここでは６６時間撹拌し、その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７５：２５）を用いて精製して、表題の化合物（０．３０ｇ，７３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．１２（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、１．２９−１．３９（ｍ，６Ｈ）、１．５８−１．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２９２】
工程３．５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−Ｎ−ヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例１６の合成について記載された手順（工程１）に従って、５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド（０．１４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から出発して得た；ヨードメタンを、ここでは用いて、その反応物を、窒素下で室温で４５分撹拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０５５ｇ，３７％）を透明な、無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．１２（ｓ，６Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、１．２９−１．４１（ｍ，６Ｈ）、１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．４７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．３２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２９３】
工程４．Ｎ−ヘキシル−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−Ｎ−ヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド（０．０５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、４：１：１）を用いて室温で処理した。その反応物を、２２時間撹拌した。水（３ｍＬ）を添加し、その溶液を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１（３×６ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機相を、約１ｍＬに濃縮し、次にこれをジクロロメタン（１．５ｍＬ）で希釈して、４ｇのＳｉＯ２カラムに注入し、続いて、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０３３ｇ，８８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８−１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｂｓ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｂｓ、１Ｈ）、９．２６（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１５、２２．６６、２６．６７、２８．０６、２９．３０、３１．５３、４１．４７、５９．６２、１１４．３９、１３３．９７、１５０．２２、１５２．３１、１６２．７７．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例２９
イソブチル３−（ヘキシルカルバモイル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレート
工程１．イソブチル５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−（ヘキシルカルバモイル）−２，６−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレートの調製
表題の化合物は、実施例２４の合成について記載された手順に従って、５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド（実施例２８、工程２）（０．３０ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）を用いて精製して、表題の化合物（０．１７ｇ，４５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．１２（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．２８−１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．２，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．４７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２９５】
工程２．イソブチル３−（ヘキシルカルバモイル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレートの調製
表題の化合物は、実施例２８の合成について記載された手順（工程４）に従って、イソブチル５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−（ヘキシルカルバモイル）−２，６−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）を用いて精製して、表題の化合物（０．１１ｇ，８９％）を透明な、無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．２８−１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１３、１８．９２（２Ｃ）、２２．６５、２６．６１、２７．８３、２９．２３、３１．５０、４１．６２、５８．７７、７６．４８、１１５．０１、１３５．５２、１４９．０８、１４９．３７、１４９．８９、１６０．３０．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例３０
イソブチル５−クロロ−３−（ヘキシルカルバモイル）−２，６−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキシレート
表題の化合物は、実施例２４の合成について記載された手順に従って、５−クロロ−Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド（実施例３）（０．１１９ｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）から出発して得た；２．４当量のクロロギ酸イソブチルを、その中では用いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）を用いて精製して、表題の化合物（０．０４７ｇ，２９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．２８−１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．５７−１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．５，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１２、１８．８９（２Ｃ）、２２．６３、２６．５８、２７．８１、２９．１９、３１．４８、４１．７７、７６．７７、１１１．１４、１３５．１４、１４８．４０、１４８．５８、１４９．２０、１５６．０４．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１［Ｍ−ＮＨ４］＋。
【０２９７】
実施例３１
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（３−ピリジル）ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．１−ベンズヒドリル−５−（３−ピリジル）ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程２）に従って、１−ベンズヒドリル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジオン（０．８１ｇ，２ｍｍｏｌ）および３−ピリジルボロン酸（０．３７０ｇ，３ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３０：７０）を用いて精製して、表題の化合物（０．１７ｇ，２４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２９８】
工程２．５−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程３）に従って、１−ベンズヒドリル−５−（３−ピリジル）ピリミジン−２，４−ジオン（０．０８５ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）から出発して得た。ここでは、アニソール（０．１６３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、トリフル酸／ＴＦＡ混合物とともに添加して、そのオレンジ色の反応混合物を、ここでは１時間０℃で撹拌した。ＴＦＡを、窒素のストリームによって、取り出し、残りのＴＦＡを、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）での同時エバポレーションによって取り除いた。水（１５ｍＬ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を添加し、ドライアイス−アセトン浴中で固定して、粗生成物の表題の化合物を、凍結乾燥によって得た。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（ジクロロメタン：ジクロロメタン中に含有される２０％メタノールが３０：７０）を用いて精製して、表題の化合物をトリフル酸塩（０．０６７ｇ，８１％）として、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝  ６．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５５（ｓ，１Ｈ）、１１．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２９９】
工程３．Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（３−ピリジル）ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、５−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．０６７ｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）から出発して得た。ここでは、２当量のＤＭＡＰおよび２．７当量のヘキシルイソシアネートが含有される４ｍｌピリジンを用いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４０：６０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０４ｇ，５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９−１．４１（ｍ，６Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｄｔ，Ｊ  ＝７．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１３、２２．６６、２６．６４、２９．２９、３１．５１、４１．５８、７７．１６、１１３．７４、１２３．５０、１２７．９３、１３６．３９、１３６．５８、１４８．７０、１４９．４８、１４９．７４、１５１．０９、１６１．３０．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３００】
実施例３２
Ｎ−オクチル−２，４−ジオキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、５−（トリフルオロメチル）ウラシル（０．１０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）から出発して得た；３．０当量のオクチルイソシアネートを、その中では用いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃが７０：３０からシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃが６０：４０までの勾配）を用いて精製し、次いで、ｎ−ヘプタンで洗浄して、表題の化合物（０．０４ｇ，２２％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８−１．４４（ｍ，１０Ｈ）、１．５３−１．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．９０−８．９７（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １４．２０、２２．７５、２６．９２、２９．２０、２９．２６、３１．８９、４１．８０、１２１．１６（ｑ、Ｊ＝２６８．７  Ｈｚ）、１３９．７３、１４８．２５、１５０．８３、１５６．８６．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０１】
実施例３３
Ｎ−ヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（３−ピリジル）ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．２−（５−フェニルペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン
５−フェニルペンタン−１−オール（０．５０ｇ，３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４５ｇ，３ｍｍｏｌ）、およびフタルイミド（０．８０ｇ，３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中で、０℃まで冷却しながら徹底的に撹拌した。５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＤＩＡＤ（０．６２ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却した混合物中に滴下した。室温で１２時間撹拌した後、その溶媒を、減圧下で取り除いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）を用いて精製して、表題の化合物（０．６８ｇ，７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２２−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．６９（ｍ，４Ｈ）、２．５２−２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．７５−７．９５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０２】
工程２．５−フェニルペンタン−１−アミンの調製
ヒドラジン一水和物（０．３６ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＥｔＯＨ中に含まれる２−（５−フェニルペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．６８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を、還流下で５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。その白色沈殿物を、濾過によって取り除いて、濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、１Ｎ溶液のＮａＯＨ（８０ｍＬ）中に溶解して、クロロホルム（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（ＴＥＡによる固体沈着，溶出液：１％のＴＥＡを含むジクロロメタン中の２０％のＭｅＯＨ）を用いて精製して、表題の化合物（０．２８ｇ，７３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．３７−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．７２（ｍ，４Ｈ）、２．５７−２．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０３０３】
工程３．２，４−ジオキソ−Ｎ−（５−フェニルペンチル）ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
５−フェニルペンタン−１−アミン（０．０７ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（４．５ｍＬ）中に溶解した。その溶液を、０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４．５ｍＬ）を添加した。二相性の混合物を、１０分間０℃で撹拌し、その層を分離させ、次いで、乾燥トルエン（２．５ｍＬ）中のトリホスゲンの溶液（０．５１ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を有機層に添加した。１５分後、その水層を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、その溶媒を、減圧下で取り除いた。得られた残渣を、乾燥ピリジン（５ｍＬ）中に含まれるウラシル（０．０５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その懸濁物を、室温で１８時間撹拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７５：２５）を用いて精製して、表題の化合物（０．０４ｇ，３２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．６４（ｍ，５Ｈ）、２．５４−２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．３６（ｍ，５Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１１（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２６．１８、２８．５６、３０．７９、３５．１２、４１．８１、４０．２６、１０３．４８、１２５．７８、１２８．１１、１２９．３０、１３９．７０、１４９．２３、１５１．１３、１６１．８０。
【０３０４】
実施例３４
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．５−（４−フルオロフェニル）ペンタン−１−オールの調製
窒素雰囲気下で、０℃で、乾燥Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）の中のＬｉＡｌＨ４（０．２７ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）の中の５−（４’−フルオロフェニル）吉草酸（０．３５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で４時間反応させて、次いで０℃でＨ２Ｏ（０．３５ｍＬ）、３ＭのＫＯＨ溶液（０．３５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を、極めて緩徐に添加した。その混合物を、１時間０℃で撹拌し、濾過して、固体残渣を取り除き、そして有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その有機溶液を、再度濾過して、乾燥するまで濃縮し、表題の化合物（０．３２ｇ，９７％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．３４−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７２（ｍ，４Ｈ）、２．４９−２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６−７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０３０５】
工程２．２−［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例３３の合成について記載された手順（工程１）に従って、５−（４−フルオロフェニル）ペンタン−１−オール（０．３２ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃが９０：１０）を用いて精製して、表題の化合物（０．３７ｇ，６６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２２−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．６９（ｍ，４Ｈ）、２．５２−２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６−７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．９５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３０６】
工程３．５−（４−フルオロフェニル）ペンタン−１−アミンの調製
表題の化合物は、実施例３３の合成について記載された手順（工程２）に従って、２−［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．３７ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（ＴＥＡでの固体沈着，溶出液：１％のＴＥＡを有するジクロロメタン中の２０％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、表題の化合物（０．１５ｇ，７０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２２−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．６４（ｍ，４Ｈ）、７．０１−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３０７】
工程４．Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例３３の合成について記載された手順（工程３）に従って、５−（４−フルオロフェニル）ペンタン−１−アミン（０．０７ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７５：２５）を用いて精製して、表題の化合物（０．０１５ｇ，１３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．２９−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．７２（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝５．５４，７．０９Ｈｚ，２Ｈ）、５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９−７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１７（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２６．２８、２９．００、３１．０５、３４．８８、４１．１１、１０３．８７、１１４．９０、１１５．１１、１２９．５９、１２９．６７、１３８．８６、１４９．５８、１５１．２９、１６１．８５。
【０３０８】
実施例３５
Ｎ−［（４−ブチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例３３の合成について記載された手順（工程３）に従って、（４−ブチルフェニル）メタンアミン（０．１２ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃが７５：２５）を用いて精製して、表題の化合物（０．０７２ｇ，３６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．６９（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．６６（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ）、５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．８５，８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．２５（ｍ，４Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、９．３３−９．４６（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １３．９１、２２．３１、３３．５８、３５．２８、４４．９３、１０３．９８、１２７．６３、１２８．８８、１３４．０１、１３８．８８、１４２．６９、１４９．８０、１５１．２９、１６２．１１．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例３６
Ｎ−［（４−プロピルシクロヘキシル）メチル］−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．（４−プロピルシクロヘキシル）メタノールの調製
表題の化合物は、実施例３４の合成について記載された手順（工程１）に従って、４−トランス−Ｎ−プロピルシクロヘキサンカルボン酸（０．５０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物（０．４５ｇ，９９％）を、無色の油状物として得て、これを、次の工程でさらなる精製なしに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８０−０．８８（ｍ，７Ｈ）、１．１０−１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．２３−１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．６４−１．７９（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１０】
工程２．２−［（４−プロピルシクロヘキシル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例３３の合成について記載された手順（工程１）に従って、（４−プロピルシクロヘキシル）メタノール（０．４５ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃが９０：１０）を用いて精製して、表題の化合物（０．６９ｇ，８３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８０−０．８８（ｍ，７Ｈ）、１．１０−１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．２３−１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．６４−１．７９（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５−７．９５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３１１】
工程３．（４−プロピルシクロヘキシル）メタンアミンの調製
表題の化合物は、実施例３３の合成について記載された手順（工程２）に従って、２−［（４−プロピルシクロヘキシル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．６９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（ＴＥＡでの固体沈着、溶出液：１％のＴＥＡを有するジクロロメタン中の２０％のＭｅＯＨ）を用いて精製して、表題の化合物（０．１５ｇ，７０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．７７−０．９０（ｍ，７Ｈ）、１．０８−１．１９（ｍ，４Ｈ）、１．２２−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．７９（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１２】
工程４．Ｎ−［（４−プロピルシクロヘキシル）メチル］−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例３３の合成について記載された手順（工程３）に従って、（４−プロピルシクロヘキシル）メタンアミン（０．０７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃが７５：２５）を用いて精製して、表題の化合物（０．００５ｇ，４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：０．７７−１．０４（ｍ，７Ｈ）、１．１０−１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．７１−１．８２（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．７２，６．７５Ｈｚ，２Ｈ）、５．８２−５．９５（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４．２６、２０．０６、３０．７８、３２．５２、３７．３８、３８．００、４０．０３、４７．４５、１０３．５７、１３８．９３、１４９．７０、１５１．３２、１６１．４９．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１［Ｍ−ＮＨ４］＋。
【０３１３】
実施例３７
３−ブタ−３−エニル−Ｎ−ヘキシル−５−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例１６の調製における副生成物として得て、無色の油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７−１．３９（ｍ，６Ｈ）、１．５９−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．３７−２．４３（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．０６（ｍ，２Ｈ）、５．０３−５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３．４０、１４．１４、２２．６６、２６．７０、２９．３４、３１．５５、３１．９８、４１．０２、４１．３７、７７．１６、１１１．７０、１１７．４０、１３２．６２、１３４．６２、１５０．６９、１５２．４６、１６２．８８。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例３８
Ｎ−ヘキシル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．１−ベンズヒドリル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジオンの調製。
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程２）に従って、１−ベンズヒドリル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジオン（０．２０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３０：７０）を用いて精製して、表題の化合物（０．１２ｇ，３４％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．５７（ｓ，３Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．４６（ｍ，６Ｈ）、１１．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ−Ｈ］＋，３８１［Ｍ−Ｎａ］＋。
【０３１５】
工程２．５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程３）に従って、１−ベンズヒドリル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジオン（０．１２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物（０．０９ｇ）は、淡いオレンジ色の粉末として得て、これを、次の工程でさらなる精製なしに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．６７（ｓ，３Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１１．２０−１１．３２（ｍ，１Ｈ）、１１．３２−１１．４５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３１６】
工程３．Ｎ−ヘキシル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．０５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０２ｇ，２工程にまたがって１７％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８−１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．５８−１．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１−８．５９（ｍ，２Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １４．３５、２２．４５、２７．０２、２９．１３、３１．７３、３７．８４、４１．５４、１０８．３２、１３３．２４、１３３．４０、１３８．５０、１４９．２４、１５０．７６、１６０．１１．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［Ｍ−Ｈ］＋。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１７】
実施例３９
Ｎ−ヘキシル−５−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミド
工程１．１−ベンズヒドリル−５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程２）に従って、１−ベンズヒドリル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジオン（０．３０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃが６０：４０〜ＥｔＯＡｃ１００％）を用いて精製して、表題の化合物（０．１７ｇ，６１％）を褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．５７（ｓ，３Ｈ）、６．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．４８（ｍ，６Ｈ）、１１．６０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５［Ｍ−Ｈ］＋，４０７［Ｍ−Ｎａ］＋。
【０３１８】
工程２．５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例１４の合成について記載された手順（工程３）に従って、１−ベンズヒドリル−５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジオン（０．１７ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物（０．０６ｇ）を、灰色の粉末として得た。これを、次の工程でさらなる精製なしに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．７２（ｓ，３Ｈ）、６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．８８−１０．９４（ｍ，１Ｈ）、１１．１１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９［Ｍ−Ｈ］＋，２３６［Ｍ−ＮＨ４］＋。
【０３１９】
工程３．Ｎ−ヘキシル−５−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボキサミドの調製
表題の化合物は、実施例１の合成について記載された手順に従って、５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．０６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）を用いて精製して、表題の化合物（０．０１５ｇ，２工程にまたがって６％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．８６−０．９９（ｍ，３Ｈ）、１．２８−１．４３（ｍ，６Ｈ）、１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｔ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ  １Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １４．２６、２２．１６、２６．６６、２９．１０、３１．４６、４０．５８、５５．３６、１１０．７４、１２０．３１、１２０．７０、１３０．１５、１３１．１６、１３７．１６、１５０．６０、１５０．６８、１５７．２９、１６０．９０．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６［Ｍ−Ｈ］＋。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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