(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−（プロピル−（２−チオフェン−２−イルエチル）アミノ）テトラリン−１−オール（ロチゴチン）のリン酸二水素塩を含み、医薬上許容される電解質を含んでもよい医薬製剤であって、ここで該ロチゴチンリン酸二水素塩がｐＨ＜６で少なくとも１６マイクロモル／ｍｌの、および／またはｐＨ≦５で少なくとも３０マイクロモル／ｍｌの水溶液中飽和溶解度を有し、該飽和溶解度はすべて該リン酸二水素塩中のロチゴチンの合計した量に基づいて計算されている、経皮デリバリーシステムにて適用するためのものであり、該システムがイオントレフェーゼシステムである、医薬製剤。
【請求項２】
電解質が塩化物塩である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
塩化物塩の濃度が１−１４０ミリモル／ｌである、請求項１または２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４】
医薬製剤のｐＨが≦５である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
水溶液中飽和溶解度が１８−２５℃で提供される、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６】
ロチゴチンのリン酸二水素塩を、飽和を達成するのに必要な量の１００％未満の量にて含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７】
パーキンソン病、レストレスレッグ症候群、パーキンソンプラス症候群、鬱病、線維筋痛および／またはパーキンソン随伴症状などのＣＮＳ障害を予防または治療するための請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−（プロピル−（２−チオフェン−２−イルエチル）アミノ）テトラリン−１−オール（ロチゴチン）の新規な塩、およびその医薬として、例えば、特に電動投与（electromotive administration）を介する、パーキンソン病、ＲＬＳ、線維筋痛および／またはうつ病の治療用の医薬としての使用に関する。
【０００２】
もう一つ別の態様において、本発明は、ロチゴチンおよび／またはその塩の各々の装置、組成物およびエレクトロ輸送デリバリーの改善方法に関する。
【０００３】
本発明は、イオントフォレシスに適する医薬製剤であって、ロチゴチンの少なくとも一つの標的となる組織へのイオントフォレーゼのデリバリーを強化する製剤を提供する。該製剤はさらには該塩の水溶液中での良好ないし優れた溶解度により特徴付けられる。本発明はまた、本発明の製剤をイオン導入的にデリバーすることで、ロチゴチンを少なくとも一つの対象の標的組織に投与する、および／または上記した疾患の一つを治療する方法を提供する。
【０００４】
本発明は、ロチゴチンの少なくとも一つの酸付加塩を含む医薬組成物、およびその使用、特にイオントフォレーゼのデリバリーシステムに用いるための使用に関する。さらには、パーキンソン病などのＣＮＳ障害、および／またはレストレスレッグ症候群を治療するためのロチゴチンのこれら酸付加塩の使用に関する。さらには、新規なロチゴチン酸付加塩、特にリン酸二水素ロチゴチンに関する。
【背景技術】
【０００５】
ロチゴチンは、以下の構造式：
【化３】
0005771607.tif 000002
で示される、化合物（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノールの国際一般的名称（ＩＮＮ）である。
【０００６】
ロチゴチンは、構造的にドーパミンと類似し、同じような受容体特性を有するが、より高い受容体アフィニティを有する非エルゴリン性Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３ドーパミンアゴニストである。
他の非エルゴリンドーパミンアゴニストと異なり、ロチゴチンは著しいＤ１活性を有し、それはより生理学的な作用に寄与しうる。
【０００７】
エルゴリン化合物と異なり、ロチゴチンは５ＨＴ２Ｂ受容体に対するアフィニティがかなり低く、かくして線維症を誘発する危険性が低い。非ドーパミン作動性受容体に対する作用（例えば、５−ＨＴ１ＡアゴニズムおよびＡ２Ｂアンタゴニズム）は、抗運動障害活性、神経保護活性および抗鬱作用などの他の有益な作用に寄与する可能性がある。
【０００８】
ロチゴチンは、パーキンソン病（ＷＯ  ２００２／０８９７７７）、パーキンソン病付加の症候群（ＷＯ  ２００５／０９２３３１）、うつ病（ＷＯ  ２００５／００９４２４）およびレストレスレッグ症候群（ＷＯ  ２００３／０９２６７７）を患っている患者を治療するための、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失（ＷＯ  ２００５／０６３２３７）の治療または防止のための活性剤として開示されている。
【０００９】
ロチゴチンはその遊離塩基の形態にて、または塩酸ロチゴチンとして試験されてきた。
【００１０】
レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）は、それ自体を擬似感覚として表す、神経学的疾患であり、強い動的な衝動を伴う。ＲＬＳの徴候としてチクチク感、突っ張り感、疼き、そう痒、ヒリヒリ感、痙攣または疼痛が挙げられ、その関連する人々において行動に対して抑え難い衝動を惹起する。この障害はその関連する人々が休んでいる時に最も頻繁に生じる。治療実験は、ドーパミンアゴニスト、鎮痛薬、ベンゾジアゼピン、カルバマゼピン、クロニジンまたはレボドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）での単独療法にて、ドーパ脱炭酸酵素阻害剤との組み合わせにて得られる多様な結果を示す。ＲＬＳを治療する際のＬ−ＤＯＰＡの使用は特に多数の論文の主題である。長期にわたるＬ−ＤＯＰＡ療法は、睡眠および生活を改善して該障害を明らかに緩和する。最も一般的な単独療法の不利な点は、治療期間に応じて、該治療を成功させるために、活性成分の量を漸次増やさなければならないことである。意外な知見は、ロチゴチン含有の経皮用組成物の単独投与が、特にパッチ形態の時に、活性成分としてのロチゴチンで、ＲＬＳ徴候の抑制および軽減が得られることを示した。
【００１１】
パーキンソン病は黒質でのドーパミン作動性ニューロンの変性により主に惹起されると考えられている。パーキンソン病は主に中年以降の疾患であり、男性および女性の両方が均等に罹患する。パーキンソン病が最も高い発生率は７０歳以上の年齢の群にあり、その母集団の１．５ないし２．５％がパーキンソン病に罹っている。罹患する平均年齢は５８ないし６２歳であり、大部分の患者は５０〜７９歳にてパーキンソン病を発症する。合衆国にはパーキンソン病のヒトが約８０００００人いる。パーキンソン病との臨床的診断は特徴的な身体的兆候のあることに基づく。該疾患は発症の際には穏やかであり、ゆっくりと進行し、臨床症状は可変的であることが知られている。線条体ドーパミン含量が症状を発症する前の年齢適合対照にて認められるレベルより２０％低下していることが明らかにされた。
【００１２】
パーキンソン病の治療は、とりわけ、未だにパーキンソン病の治療における代表的な判断基準である、Ｌ−ドーパ（レボドーパ）を用いて試みられている。レボドーパはドーパミンの先駆体として血液脳関門を通過し、ついで脳にてドーパミンに変換される。Ｌ−ドーパはパーキンソン病の徴候を改善するが、重篤な副作用を惹起する可能性がある。その上、該薬剤は治療してから２ないし３年後にその効能を失う傾向にある。５ないし６年後に、患者のわずかに２５％ないし５０％が改善を維持するに過ぎない。その上さらに、パーキンソン病の治療に最近利用されている療法の最大の欠点は、運動障害の運動が「オン」の期間と、運動低下症または無動症の「オフ」の期間とが切り替わることで特徴付けられる、「全か無か」の状態をもたらす、「ゆらぎ症候群」の最終的な徴候にある。
【００１３】
経口的抗パーキンソン療法で予想できないまたは一定しない「オン−オフ」の現象を示す患者は、Ｌ−ドーパおよび他のドーパミンアゴニストの静脈内投与に対して予測可能な有益な応答を示し、そのことは薬物の血漿中濃度の変動が「オン−オフ」現象に関与していることを示唆する。「オン−オフ」変動の頻度はまた、ドーパミン受容体アゴニストであるアポモルヒネとリスリドの持続注入により改善される。しかしながら、この投与法は不便である。したがって、より安定した血漿中濃度を付与する、局所投与などの別の投与方法が有益であり、過去において示唆されてきた。
【００１４】
経皮薬物デリバリーは経口的薬物デリバリーまたは皮下注射に代わるデリバリーである。皮膚を介して薬物のデリバリーを増やす異なるデリバリー方法が何年も研究されている。経皮デリバリーは、それにより肝臓初回通過作用が回避される、十分に確立された薬物を投与する方法である。ロチゴチンの経皮デリバリーに関していくつかの研究が実施された。その結果は経口デリバリーと比べてバイオアベイラビリティにおいて顕著な増加を示し、持続的なデリバリーパターンを提供した。しかしながら、経皮投与を制御する受動拡散でのロチゴチンの単独療法は皮膚浸透性により限定され、個々の治療の必要量に見合った漸増量が必要である。今日まで、ロチゴチンの投与について種々の経皮治療システム（ＴＴＳ）が記載されている。
【００１５】
ＷＯ  ９４／０７４６８は、活性物質として塩酸ロチゴチンを含有し、連続相としての疎水性ポリマー物質、およびその中に含まれ、主に薬物および含水シリカを含有する分散親水性相により形成される、二相マトリックスの経皮治療システムを開示する。シリカはＴＴＳにおける親水性塩の可能な最大充填量を増加させる。
【００１６】
その上、ＷＯ  ９４／０７４６８の製剤は、通常、付加的な疎水性溶媒、浸透性を促進する物質、分散剤および、特に活性素の親油性ポリマー相中水溶液を乳化するのに必要な乳化剤を含有する。かかるシステムを用いて調製される、ＴＴＳを健康な対象およびパーキンソン患者で試験した。このシステムを用いて得られる平均薬物血漿中濃度は約０．１５ｎｇ／ｍＬであり、２０ｃｍ２パッチで１０ｍｇの塩酸ロチゴチンを含有した。この濃度は、パーキンソン病に関連する徴候を真に効果的に治療または緩和するには少なすぎると考えられる。
【００１７】
種々のさらなる経皮治療システム（ＴＴＳ）が、例えば、ＷＯ  ９９／４９８５２にて記載されている。ＴＴＳは、マトリックスの構成物に対して不活性な裏層、有効量のロチゴチンまたは塩酸ロチゴチンを含有する自己接着性マトリックス層、および使用前に取り除かれる保護フィルムを含む。該マトリックスシステムは、アクリル酸またはシリコーンをベースとする、非水性のポリマー接着性システムからなる。
【００１８】
ＷＯ  ９４／０７４６８および多くの関連出願に記載の経皮デリバリーシステム（ＴＤＳ、ＴＴＳと同義的に使用される）において、薬物は受動拡散により皮膚を横切っている。これらの型の経皮投与の欠点は、例えば、個々の用量、制限された最大日用量、オンデマンド塗布、持続型またはパルス型投与、投与期間を考慮して、利用可能な用量の幅に大きな制限があることである。
【００１９】
しかしながら、皮膚は大部分の薬物の候補体にとって極めて有効な障壁として認められるから、かかる型の膜制御システムは、活性物質（非常に高い皮膚透過性を示す）の経皮投与に実際には大なり小なり限定される。加えて、薬物放出速度に対する要件は、同様に、数日間にわたって定常のデリバリーに適合するものでなければならない。これらの受動経皮治療システムで得られるロチゴチンのフラックスはすべての患者にとって必ずしも十分ではない。
【００２０】
皮膚を介する薬物デリバリーを強化するのに、種々のデリバリー方法が長年にわたって研究されてきた。
【００２１】
電気エネルギーおよび超音波エネルギーなどの代替エネルギー源を用いることで経皮薬物デリバリーの速度を増加させるいくつかの試みがなされた。電気式経皮デリバリーはエレクトロ輸送とも称される。本願明細書にて用いられる「エレクトロ輸送」または「電動投与」なる語は、一般に、試薬（例えば、薬物）の、皮膚、粘膜または爪などの膜を介するデリバリーをいう。可能性の一つがイオントフォレシスである。わずかな電流を皮膚を横切って流すことで、少し帯電したイオン分子の経皮デリバリーを強化することが可能である。イオントフォレシスは起電力を加え、皮層を通してイオンを標的組織に引き付けさせるか、または反発させることを含む。特に適する標的組織は、局所治療のためのデリバリー部位に隣接する組織を包含する。帯電していない分子は、エレクトロオスモシスと称される工程を介し、イオントフォレシスを用いてデリバリーされ得る。この「エレクトロ輸送」の技術は、例えば、経口および注射または受動経皮薬物デリバリーに比べていくつかの利点を示す。イオントフォレシスによる薬物デリバリーの重要な利点は、注射針の挿入に伴う痛みおよび感染の可能性を回避すること、薬物のデリバリー速度を制御しうること、薬物デリバリープロフィールを計画しうること、および局所的な組織損傷を最小にすることを包含する。この技法の興味のある特性の一つが、皮膚に入り、そこを通る輸送速度を制御しうることである。このことはドーパミンアゴニストなどの治療域の狭い薬物では重要な利点である。
【００２２】
イオントフォレーゼの経皮デリバリーは、印加電界の影響下にて、医薬上活性な化合物のイオンまたは可溶化塩を体内組織に導入することに関する。
【００２３】
特定のケースにおいて、例えば、受動拡散での制御パッチによる経皮デリバリーが、皮膚を通過する量が小さく、極めて大きなパッチを用いる必要があるとの理由で、効率的でなく、許容できないことが明らかな場合、イオントフォレーゼの経皮デリバリーがその化合物をデリバーする有利な方法を提供するかもしれない。さらには、イオントフォレーゼの経皮デリバリーは投与量が正確に制御され、数週間までの期間にわたって患者にて特定の投与レベルまで容易に漸増させるのに用いることができるとの大きな利点を有する。
【００２４】
エレクトロ輸送装置は、皮膚、爪、粘膜または体の他の表面の部分と電気接触する、少なくとも２つの電極を使用する。一般に「ドナー」電極と称される、一の電極は、そこから試薬が体内にデリバーされる電極である。典型的には、「カウンター」電極と称される、他の電極は、体を通る電気回路を閉じるのに供される。例えば、デリバーされる試薬がプラスに帯電している、すなわちカチオンである場合、その場合、アノードがドナー電極であり、その一方でカソードが該回路を完結するのに供されるカウンター電極である。また、試薬がマイナスに帯電している、すなわちアニオンである場合、カソードがドナー電極であり、アノードがカウンター電極である。加えて、アニオンおよびカチオンの両性イオンの試薬が、あるいは帯電していない溶解した試薬がデリバーされる場合、アノードおよびカソードの両方がドナー電極であると考えられてもよい。その上、エレクトロ輸送デリバリーシステムは、一般に、体内にデリバーされる試薬の少なくとも１つの（薬物）リザバーまたは供給源を必要とする。
【００２５】
イオントフォレシスは経皮薬物デリバリーにて用いるのに十分に確立されている。この方法の利点は、経皮パッチとは異なり、電場内で活性な輸送に依存することである。該方法は皮膚を通して効果的に吸収されない水可溶性イオン性薬物のデリバリーを可能とする。電場の存在下では、電子移動およびエレクトロオスモシスが物質輸送における優勢的な力である。これらの動きは化学フラックス単位、通常、マイクロモル／ｃｍ２時間にて測定される。皮膚ｐＨ、薬物の濃度および特性、イオン競合、分子の大きさ、電流、電圧、印加時間および皮膚抵抗を含め、イオントフォレーゼの輸送に影響を及ぼす多くの因子がある。
【００２６】
この方法（例えば、イオントフォレシス）の利点は、フラックスが正確に制御され、外部にて適用される電流により操作され得ることである。得られる強化レベルは、その大部分が、薬物の帯電、親油性および分子量に依存する。薬物の経皮浸透性を強化する化合物のヒトにおける適用性は、該化合物の惹起しうる皮膚刺激のレベルにより限定されるが、これらの化合物が受動経皮実験にて広く適用された。イオントフォレシスは、低電圧電流により皮膚を横切って誘発される外部印加電位差の下で可溶性の塩イオンが膜を通って移動することを可能とする技術である。電流の適用は皮膚電気抵抗の変化に応じて電圧を調節する電子装置により制御される。帯電した薬物ならびに他のイオンは誘発されるイオン流の成分として皮膚を介して運ばれる。印加電流密度に関するフラックス比例性および薬物以外のイオンの存在を含む、多くの因子がイオントフォレーゼのデリバリーに影響を及ぼす。０．５ｍＡ／ｃｍ２までの電流は患者にとって許容されうると考えられる。イオントフォレーゼ処置での作用開始は迅速であり、反対に受動経皮デリバリーでは数時間を要する。薬物デリバリーは印加電流に比例するため、イオントフォレシスの顕著な利点は、薬物デリバリーを前もって計画すること、個々の基準に基づいて用量を調整すること、または定常またはパルス方式で時間調整しうることを包含する。
【００２７】
受動経皮デリバリーと比較して、イオントフォレシスは、パーキンソン病の治療にて有用ないくつかの利点を提供する：例えば、電流を調節することで必要とする治療的速度でのフラックスを計画することができる。薬物の量が個々の要求に調節され得ることは薬物を必要とする患者にとって有利な点である。もう一つ別の利点は、イオントフォレシスが持続型ならびにパルス型投与を可能とし、必要に応じて、イオントフォレーゼのデリバリーシステムを簡単にオンまたはオフにすることで、医薬の投与が迅速に開始または終了されうることである。
【００２８】
薬物デリバリーの速度および期間の制御は、過剰に投与する可能性のある危険性を、および不十分な投与の不快性を回避するのに一の方法にて処理され得ることは利点のあることである。
【００２９】
しかしながら、所定のエレクトロ輸送工程においては、少なくとも「受動」拡散を含む、複数の工程がある程度は同時に生じるかもしれない。したがって、本願明細書にて用いる「エレクトロ輸送」または「電動投与」なる語は、試薬を実際に輸送する具体的な機構（複数も可）が何であっても、少なくとも１つの試薬、例えば、帯電していても、帯電していなくても、またはその混合物であってもよい試薬の電気的に誘発されるまたは強化される輸送を包含するように、可能な限り最も広く解釈されるべきである。例えば、全体のイオントフォレーゼのフラックスは、受動フラックス（Ｊｐａｓｓ）と、エレクトロオスモティックフラックス（ＪＥＯ）と、電子移動フラックス（ＪＥＭ）とからなる。後者の２つはイオントフォレーゼフラックスを示している。
【００３０】
パーキンソン病の治療に用いられるもう一つ別のドーパミンアゴニストはＲ−アポモルヒネである。Ｒ−アポモルヒネは、化合物（Ｒ）−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾキノリン−１１，１２−ジオールの国際一般的名称（ＩＮＮ）である。Ｒ−アポモルヒネのイオントフォレーゼ投与のシステムを開発するためのいくつかの方法がこれまでに記載されている（例えば、R. van der Geest, M. Danhof, H.E. Bodde"Iontophoretic Delivery of Apomorphine: In Vitro Optimization and Validation", Pharm. Res. (1997), 14,1797- 1802; M. Danhof, R. van der Geest, T. van Laar, H. E. Bodde, "An integrated pharmacokinetic-pharmacodynamic approach to optimization of R-apomorphine delivery in Parkinson's disease", Advanced Drug Delivery Reviews (1998), 33,253-263を参照のこと）。しかしながら、これらの努力にも拘わらず、１．４ないし１０．７ｎｇ／ｍｌの範囲の治療濃度の下端での濃度を得ることができたに過ぎない。
【００３１】
さらなるドーパミンアンタゴニストは塩酸ロピニロールである。ロピニロール（ＩＮＮ）は４−［（２−ジプロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２オンである。ロピニロールのイオントフォレーゼ投与が適していると考えられたが、治療範囲の下端でのフラックスを得ることが可能であったにすぎない（A.Luzardo-Alvarez、M. B. Delgado-Charro, J. Blanco-Mendez, "Iontophoretic Delivery of Ropinirole Hydrochloride: Effect of Current Density and Vehicle Formulation", Pharmaceutical Research (2001), 18 (12), 1714-1720を参照のこと）。
【００３２】
ＷＯ２００４／０５００８３は、ドーパミン受容体アゴニストのロチゴチンのイオントフォレーゼのデリバリーを用いる、パーキンソン病の徴候を治療または緩和するための方法に関する。イオントフォレーゼのデリバリーシステムに用いられる組成物は、その塩酸塩の形態のロチゴチンと、少なくとも１つの塩化物塩とを、ｐＨ４ないし６．５の組成物を１ないし１４０ナノモル／リットルの濃度にて含む。最適には、欧州特許の実施例１および２より誘導されるように、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌの塩酸ロチゴチン濃度が好ましい。
【００３３】
しかしながら、塩酸ロチゴチンの経皮イオントフォレーゼのデリバリーの研究において、皮膚を介して電流を適用することで、受動デリバリーと比べて、より安定した状態のフラックスがより短いタイムラグで得ることができ、これらの実験においてドナー相にある塩酸ロチゴチンの最大溶解度が、皮膚を介するそのイオントフォレーゼ輸送の制限因子であることが明らかにされた。ドナー溶液を変えることで、例えば界面活性剤または共溶媒を添加することで、またはＣｌ−イオンの供給源を変えることでロチゴチンの溶解度を増加させようとした。このイオントフォレーゼのデリバリーシステムの欠点は、例えば、塩化ナトリウム濃度の上昇がロチゴチンのフラックスの減少をもたらすことである。
【００３４】
さらなる制限因子が、塩酸ロチゴチンの水性溶媒中での限定された溶解度、ならびに例えば塩化ナトリウムの強い塩析作用である。
【００３５】
多くの患者が上記した組成物のイオントフォレーゼデリバリーを用いて実行可能な濃度よりも顕著に高い濃度を必要とし、および／または長期間の投与に対する要求がある。
【００３６】
一方で用量についてより大きな順応性（例えば、個々の用量）を提供し、他方で長期間の投与に適するならば、持続型ならびにパルス型投与を可能とする経皮デリバリーシステムを開発することについてさらなる要求がある。
【００３７】
本発明の目的は、ロチゴチンを薬物リザバーから皮膚に向かって、そしてそこを横切っての輸送を制御し（すなわち、方向付け／誘導し）、それによりその患者が必要とするロチゴチンの個々の投与量を最適化し、ロチゴチンのＴＤＳ／皮膚の界面を介するフラックスを強化することである。
【００３８】
本発明のもう一つ別の目的および態様は、少なくとも２４時間にわたって、好ましくは２４時間以上、ロチゴチンを皮膚に、そして皮膚を通ってデリバーすることを強化する適当な組成物を提供することである。
【００３９】
本発明のもう一つ別の目的は、活性化合物の持続型ならびにパルス型デリバリーを提供することである。
【発明の概要】
【００４０】
本発明は医薬上許容されるロチゴチン塩およびその組成物のヒト皮膚を介するデリバリーを提供する経皮イオントフォレシス法に関する。
【００４１】
本発明はロチゴチンの少なくとも一の標的組織へのイオントフォレーゼデリバリーを強化するイオンとフォレシスに適する医薬製剤を提供する。該製剤はさらには該塩の水性溶液中での良好ないしは優れた溶解性により特徴付けられる。本発明はまた、当該発明の製剤をイオントフォレーゼによりデリバーすることで、患者の少なくとも一の標的組織にロチゴチンを投与する方法、および／または患者の上記した疾患の一を治療する方法を提供する。
【００４２】
本発明は、６−（プロピルー２（２−チオフェン−２−イルエチル）アミノ）テトラリン−１−オール（ロチゴチン）の少なくとも一の医薬上許容される酸付加塩と、任意に医薬上許容される電解質とを含み、ここで該ロチゴチン塩は水性溶液中にてｐＨ＜６で少なくとも１６マイクロモル／ｍｌの、および／またはｐＨ＜５．５で少なくとも３０マイクロモル／ｍｌの飽和溶解度を有し、ここで上記したすべての飽和溶解度は医薬上許容される酸付加塩のロチゴチンの全量に基づいて計算される：ただし、医薬上許容される酸付加塩の少なくとも一は塩酸ロチゴチン以外の塩である。
【００４３】
本発明はさらには、ロチゴチン二水素リン酸塩、ロチゴチン二水素クエン酸塩、ロチゴチンオロチン酸塩、ロチゴチン１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（naphtoate）、ロチゴチン水素硫酸塩、ロチゴチン水素酒石酸、ロチゴチンナトリウムなどのロチゴチンの新規な医薬上許容される塩を提供する。
【００４４】
意外にも、医薬上許容されるロチゴチン塩、特にロチゴチン二水素リン酸塩（ロチゴチン  Ｈ３ＰＯ４）の最大溶解度の増加により、ロチゴチンＨＣｌと比べて、少なくとも２４時間維持され、その使用を容易にしうる、最大フラックスの実質的な増加が達成され得ることが判明した。ロチゴチン二水素リン酸塩の場合、ロチゴチンＨＣｌと比べて、少なくとも２４時間維持され、その使用を容易にしうる、ロチゴチンＨ３ＰＯ４の最大溶解度の増加、最大フラックスの１７０％増加が達成され得ることが判明した。溶解度とデリバリーの間の効率のバランスは、ドナーのｐＨを、例えば５と６の間に選択することにより達成され得る。イオントフォレシスでは、治療レベルが迅速な開始時間で達成され、電流密度を調節することにより制御方式にて維持され得る。
【００４５】
さらに意外なことに、一の実施態様において、ロチゴチンＨＣｌの溶解度と対照的に、ＮａＣｌの存在は本発明のロチゴチン塩、例えばロチゴチンＨ３ＰＯ４の溶解度に影響しない。
【００４６】
本発明は、例えばパーキンソン病の対症療法としての経皮受動拡散よりも、イオントフォレシスと組み合わせたロチゴチンのイオントフォレーゼデリバリーの極めて重要な２つの利点を提供する。一つは、活性な経皮デリバリーであるため、所望の濃度に達する開始時間が顕著に減少され得ることである。第二に、電流密度を調整することで、血漿中濃度の漸増が可能であり、所望の投与計画に従ってデリバリーを個別に制御して実施することができることである。
【００４７】
インビトロでの輸送をモデリングすることで測定されるパラメータを用いることで、インビボでの模倣は、イオントフォレシスでの治療レベルが迅速な開始時間で達成され、電流密度を調節することで制御方式にて維持され得ることを示す。
【００４８】
約５０μｇ／ｃｍ２／時間のフラックスが達成され得る。イオントフォレシス（定常状態のフラックス）と電流密度の間で線状関係が得られ、そのことは患者への個々の用量の漸増を可能とする。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】イオントフォレシスセルの見本となるデザインを示す。
【図２】薬物濃度に対するロチゴチンのイオントフォレーゼの定常状態のフラックス±ｓ．ｄ．を示す。
【図３】ロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４をクエン酸緩衝液（ｐＨ５）に溶かしたイオントフォレーゼのフラックス時間特性を示す。
【図４】異なるｐＨでの、ドナー濃度に対する、受動相（電流なし）とイオントフォレーゼ相（電流密度＝５００μＡ／ｃｍ２）との間のＦｌｕｘｓｓの相関関係を示す。
【図５】ロチゴチンの受動およびイオントフォレシスでの経皮定常状態のフラックスに対するドナー溶液のｐＨと薬物濃度とを組み合わせた影響を示す。
【図６】電流密度の、ドナー溶液からの経皮定常状態の薬物フラックスに対する影響を示す。
【図７】ロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４のイオントフォレーゼのデリバリーの模倣の集団予測を示すグラフである。
【図８】リン酸二水素ロチゴチンの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【図９】リン酸二水素ロチゴチンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１０】クエン酸二水素ロチゴチンのＸＲＰＤを示す。
【図１１】クエン酸二水素ロチゴチンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１２】酒石酸水素ロチゴチンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１３】オロチン酸ロチゴチンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１４】オロチン酸ロチゴチンのＸＲＰＤを示す。
【図１５】１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸ロチゴチンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１６】１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸ロチゴチンのＸＲＰＤを示す。
【図１７】１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸ロチゴチンのＤＳＣを示す。
【図１８】硫酸水素ロチゴチンのＸＲＰＤを示す。
【図１９】硫酸水素ロチゴチンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２０】ロチゴチンナトリウムの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明は、ロチゴチンなる語と同義語である、６−（プロピル−（２−チオフェン−２−イルエチル）アミノ）テトラリン−１−オールの新規な塩に関する。
【００５１】
一の態様において、本発明は、イオントフォレシスに適し、ロチゴチンのその治療を必要とする患者への、好ましくはヒト患者へのイオントフォレーゼデリバリーの強化を提供する医薬製剤を提供する。
【００５２】
かくして、本発明は、陰極または陽極イオントフォレシスを含む、ロチゴチンのイオントフォレーゼデリバリーに関する。
【００５３】
本発明はまた、（ａ）イオントフォレシスによる経皮投与用の装置にて、または該装置にて用いるための準備が整っている化合物含有のカートリッジを含むキットにて用いるための製剤、（ｂ）イオントフォレシスによる経皮投与に適する装置であって、式Ｉの化合物またはその組成物を含有し、所望により医薬上許容される電解質を含有してもよいリザバーを有し、一般式Ｉの医薬化合物およびその組成物のデリバリー特性を制御する方法にて用いることができ、その制御デリバリー特性が疼痛障害、特にＣＮＳ障害、特にパーキンソン病およびレストレスレッグ症候群の治療にて有用である、装置、を調製するための一般式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５４】
ロチゴチンは塩基であるため、ロチゴチンの塩は、典型的には、酸付加塩、例えばクエン酸塩、リン酸塩等である。本発明の製剤に用いられるロチゴチンの酸付加塩は、典型的には、ｐＨ＜６で少なくとも約１６マイクロモル／ｍｌの水溶解度を、および／またはｐＨ＜５で少なくとも約３０マイクロモル／ｍｌの水溶解度を有し、上記した飽和溶解度はすべてその医薬上許容される酸付加塩中のロチゴチンの合計量に基づいて計算されている。ロチゴチンの酸付加塩である、リン酸二水素ロチゴチンは、典型的には、約４ないし５．５のｐＨ範囲で約８３ないし３４マイクロモル／ｍｌの水溶解度を有する。該塩が溶液（例えば、水溶液）に置かれると、該塩は溶解し、プロトン化されたロチゴチンのカチオンと、カウンター（例えば、クエン酸イオンまたはリン酸イオン）アニオンを形成する。ロチゴチンのカチオンはエレクトロ輸送デリバリー装置の陽極電極よりデリバーされる。
【００５５】
一の実施態様において、製剤中の、ロチゴチンの遊離塩基として計算した、活性剤であるロチゴチンの濃度は、ｐＨ＜６で、少なくとも約１６マイクロモル／ｍｌであり、および／またはｐＨ＜５で、濃度そのものは、少なくとも約３０マイクロモル／ｍｌである。もう一つ別の実施態様において、製剤中の、ロチゴチンの遊離塩基として計算した、活性剤であるロチゴチンの濃度は、ｐＨ＜４で、少なくとも約５０マイクロモル／ｍｌである。
【００５６】
該明細書および特許請求の範囲において特定の数値が記載されている場合、特記しない限り、「約」なる語は、当業者により決定されるように、特定の数値について許容され得る誤差の範囲内にあることを意味する。一の実施態様において、「約」なる語は±１０％、もう一つ別の実施態様において±５％、もう一つ別の実施態様において±２％、もう一つ別の実施態様において±１％、またはもう一つ別の実施態様において±０．５％を意味する。
【００５７】
本発明の一の目的は、一般式：
【化４】
0005771607.tif 000003
［式中、Ｘｎ−は医薬上許容される無機または有機酸の酸アニオンである］
で示される化合物、ただし、ロチゴチン・ＨＣｌ以外の化合物を提供することである。本発明は、Ｘｎ−が一価および／または多価のアニオンを含む、一般式Ｉの化合物に関する。一より多くの塩化され得る酸プロトンを有する特定の酸がある。例えば、クエン酸は３個のカルボキシル基を有し、そのすべてが、または一部がロチゴチン塩基により塩化され得る。かくして、本発明の製剤は、クエン酸二水素一ロチゴチン、クエン酸水素二ロチゴチンまたはクエン酸三ロチゴチンあるいはロチゴチンのクエン酸塩の混合物を含みうる。同じことが、同様に、酒石酸、硫酸、リン酸等の他の酸付加塩にも適合する。
【００５８】
式（Ｉ）に、または後記する式に存在する個々の原子は、実際に、天然で存在する同位体のいずれの形態で存在してもよく、最も豊富に存在する同位体が好ましい。かくして、一例として、式（Ｉ）または後記する式に存在する個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）または３Ｈ（三重水素）原子として存在してもよい；１Ｈが好ましい。同様に、一例として、式（Ｉ）または後記する式に存在する個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃ原子として存在してもよい；１２Ｃが好ましい。このことはまた、その遊離塩基の形態のロチゴチンにも当てはまる。
【００５９】
当業者にとって、特記しない限り、（Ｓ）−６−（プロピル−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・酒石酸塩（酒石酸ロチゴチン）は酒石酸二ロチゴチンなる語と同義であり、（Ｓ）−６−（プロピル−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・クエン酸塩（クエン酸ロチゴチン）はクエン酸三ロチゴチンなる語と同義であり、および（Ｓ）−６−（プロピル−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・リン酸塩はリン酸三ロチゴチンなる語と同義である。
【００６０】
代表的な酸付加塩は、限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸粘、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、１−ヒドロキシ−ナフトエ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、二炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩および硫酸塩を包含し、上記したすべては部分的な塩化から完全な塩化までのすべての変形を含む。
【００６１】
一の実施態様において、酸付加塩は、（Ｓ）−６−（プロピル−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・臭化水素酸塩、（Ｓ）−６−（プロピル−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・ｐ−トルエンスルホン酸塩、（Ｓ）−６−（プロピル−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・ヘミナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、（Ｓ）−６−（プロピル−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・酒石酸塩、および（Ｓ）−６−（プロピル−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・リン酸塩ではない。
【００６２】
もう一つ別の実施態様において、酸付加塩はさらには、（Ｓ）−６−（プロピル−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・クエン酸塩、（Ｓ）−６−（プロピル−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・硫酸塩および（Ｓ）−６−（プロピル−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・メタンスルホン酸塩ではない。
【００６３】
さらに具体的には、本発明は、リン酸水素二ロチゴチン、リン酸二水素ロチゴチン、クエン酸二水素ロチゴチン、クエン酸水素二ロチゴチン、オロチン酸ロチゴチン、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸ロチゴチン、硫酸水素ロチゴチン、硫酸ロチゴチン、酒石酸水素ロチゴチンまたはその混合物より選択される、一般式Ｉの医薬化合物に関連付けられる。
【００６４】
もう一つ別の実施態様において、酸付加塩は、リン酸二水素ロチゴチン、クエン酸二水素ロチゴチン、オロチン酸ロチゴチン、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸ロチゴチン、硫酸水素ロチゴチン、酒石酸水素ロチゴチンまたはその混合物より選択される。
【００６５】
その上さらに具体的には、本発明は、上記した一般式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその混合物の使用であって、線維筋痛、レストレスレッグ症候群およびＣＮＳ障害、特にパーキンソン病の治療ための医薬を製造するための使用に関連付けられる。
【００６６】
本発明は、Ｘｎ−が一価および／または多価アニオンを含む、一般式Ｉの医薬化合物の経皮イオントフォレーゼのデリバリーに関する。さらに具体的には、本発明は、その塩がリン酸水素二ロチゴチン、リン酸二水素ロチゴチン、クエン酸二水素ロチゴチン、クエン酸水素二ロチゴチン、オロチン酸ロチゴチン、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸ロチゴチン、硫酸水素ロチゴチン、硫酸ロチゴチン、酒石酸水素ロチゴチン、酒石酸ロチゴチンまたはその混合物である、一般式Ｉの医薬化合物の経皮イオントフォレーゼのデリバリーに関連付けられる。
【００６７】
一般式Ｉの医薬化合物の経皮イオントフォレーゼのデリバリーの一の実施態様において、Ｘｎ−は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、安息香酸、アジピン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、フマル酸、コハク酸、硫酸、オロチン酸、１−ヒドロキシ−ナフトエ酸の酸アニオンより選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｘｎ−は、リン酸、硫酸、オロチン酸、１−ヒドロキシ−ナフトエ酸、クエン酸、酒石酸の酸アニオンより選択され、特にリン酸二水素イオンである。
【００６８】
上記したように、式Ｉの化合物は、無機または有機酸から誘導される医薬上許容される塩の形態にて使用され得る。プロドラッグの塩もまた本発明の範囲内にある。「医薬上許容される塩」なる語は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、利益／危険性の割合に相応する、ヒトおよび下等動物の組織と接触して用いるのに適する塩を意味する。医薬上許容される塩は当該分野にて周知である。該塩は本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に系内にて調製され得、あるいは遊離塩基の官能基と適当な有機酸とを反応させることで別個に調製され得る。
【００６９】
これらの化合物は、特に、パーキンソン病などのＣＮＳ障害、線維筋痛、レストレスレッグ症候群、鬱病および／またはパーキンソン随伴症状を治療するための医薬として用いるのに適する。それらは経皮デリバリーシステムでの使用に適している。かかる経皮デリバリーシステムは、例えば、パッチ、エレクトロ輸送装置、イオントフォレーゼデリバリシステムであり得る。
【００７０】
本発明の一の目的は、ｐＨが６未満の溶液中で、改善された溶解度を有するロチゴチンの安定した塩を提供することである。遊離塩基としてのロチゴチンは通常の有機溶媒では高い溶解度を有するが、水中での溶解度は低い。
【００７１】
本発明の条件下で、さらに塩（イオン）、例えば塩化物塩を添加しなくても、有効量のロチゴチンを高濃度で維持する医薬組成物が可能である。当該分野で公知の該システムの欠点は塩析作用であり、それにより皮膚を通る利用可能なロチゴチンの輸送が減少する。従前の試みにおいて、ロチゴチン・ＨＣｌのイオントフォレーゼ輸送における主たる制限の一つがその低い溶解度であった。例えば、ロチゴチン・ＨＣｌの最大溶解度は、（さらに塩化物塩を付加しない場合には）ｐＨ５で２２．４マイクロモル／ｍｌに過ぎず、０．０７モルのＮａＣｌの存在下で、ロチゴチン・ＨＣｌの最大溶解度はｐＨ５で６．３マイクロモル／ｍｌに下がった。該実験で、１．４と３．９マイクロモル／ｍｌの間の可変ロチゴチン・ＨＣｌ濃度でイオントフォレーゼ輸送は、Ｆｌｕｘｓｓとドナー濃度の間で線形関係を示した。このことは、ロチゴチンの最大イオントフォレーゼのフラックスが未だに達成されていないが、ロチゴチン・ＨＣｌの低溶解度がイオントフォレーゼのフラックスがさらに増加することを妨げていることを示す。
【００７２】
ロチゴチンの溶解度が最大薬物濃度における重要な決定因子である。ｐＨが約６の水溶液中で最大溶解度が１６マイクロモル／ｍｌ（医薬上許容される酸付加塩中のロチゴチンの合計量に基づいて計算）未満であるか、ｐＨが約５．５の水溶液中で最大溶解度が３０マイクロモル／ｍｌであるロチゴチン酸付加塩の問題は、ロチゴチン・ＨＣｌと同様に、イオントフォレーゼの輸送割合が低いために、そのエレクトロ輸送での使用が制限されることである。もう一つ別の欠点は、塩化物塩の添加がロチゴチン・ＨＣｌの溶解度に及ぼす、したがって皮膚浸透に利用しうる有効なロチゴチン濃度に及ぼす負の影響である。
【００７３】
意外にも、ロチゴチンの特定の酸付加塩がロチゴチン塩酸塩の形態と比べてより可溶性であり、かくして経皮エレクトロ輸送、例えばイオントフォレシスにて用いるための医薬組成物に特に適していることが見出された。経皮エレクトロ輸送に適するロチゴチン塩は、例えば、本願明細書に記載の塩である。一の実施態様において、塩は、ロチゴチンのオロチン酸塩、クエン酸塩（クエン酸水素塩、クエン酸二水素塩を包含する）、酒石酸塩（酒石酸水素塩、酒石酸塩を包含する）、リン酸塩（リン酸二水素塩、リン酸水素塩およびリン酸塩を包含する）より選択される。一の実施態様において、塩はロチゴチンの硫酸水素塩、オロチン酸塩、クエン酸二水素塩、酒石酸水素塩、特にＬ−酒石酸水素塩および／またはリン酸二水素塩より選択される。もう一つ別の実施態様において、塩はロチゴチンのオロチン酸塩、酒石酸水素塩、特にＬ−酒石酸水素塩および／またはリン酸二水素塩より選択される。さらにもう一つ別の実施態様において、医薬上許容される塩は、以下の式：
【化５】
0005771607.tif 000004
のリン酸二水素ロチゴチンである。
【００７４】
一の実施態様は、６−（プロピル−（２−チオフェン−２−イルエチル）アミノ）テトラリン−１−オール（ロチゴチン）の少なくとも１種の医薬上許容される酸付加塩を含み、医薬上許容される電解質を含んでもよい医薬製剤であって、ここで該ロチゴチン塩がｐＨ＜６で少なくとも約１６マイクロモル／ｍｌの水溶液中飽和溶解度を有し、該飽和溶解度はすべて医薬上許容される酸付加塩中のロチゴチンの合計した量に基づいて計算されている、ただし、ロチゴチンの少なくとも一つの医薬上許容される酸付加塩はロチゴチン・ＨＣｌではない、医薬製剤を包含する。特に、ロチゴチン酸付加塩として、少なくともリン酸二水素ロチゴチンを含む医薬組成物を包含する。もう一つ別の実施態様において、医薬組成物は、ｐＨ＜５．５で少なくとも約３０マイクロモル／ｍｌの水溶液中飽和溶解度を有することを特徴とする、ロチゴチンの少なくとも１つの医薬上許容される酸付加塩を、特に少なくともリン酸二水素ロチゴチンを含む。もう一つ別の実施態様において、医薬組成物は、ｐＨ＜５で少なくとも約４０マイクロモル／ｍｌの水溶液中飽和溶解度を有することを特徴とする、ロチゴチンの少なくとも１つの医薬上許容される酸付加塩を、特に少なくともリン酸二水素ロチゴチンを含む。上記の飽和溶解度はすべて医薬上許容される酸付加塩中のロチゴチンの合計した量に基づいて計算される。
【００７５】
本発明の医薬組成物に用いることのできる他の塩は、上記にて、および特許請求の範囲にて開示されている。一の実施態様において、医薬組成物は、ＨＣｌ以外のロチゴチンの酸付加塩、ロチゴチンの酒石酸塩またはリン酸塩を含む。まさにもう一つ別の実施態様において、医薬組成物は、経皮エレクトロ輸送システムにて用いるための、ロチゴチン・ＨＣｌ塩ではない、ロチゴチン酸付加塩を含む。もう一つ別の実施態様は、イオントフォレーゼ装置の調製におけるロチゴチンの酸付加塩の使用である。本発明のもう一つ別の態様は、上記した医薬組成物を含むイオントフォレーゼ装置である。本発明のもう一つ別の態様は経皮医薬または装置、特にイオントフォレーゼの装置を製造するための、本願明細書に記載の医薬組成物の使用である。
【００７６】
温度は飽和溶解度が通常約１５−４０℃の範囲で提供される範囲にある。一の実施態様において約１８−３８℃の範囲にあり、他の実施態様において約１８−２５℃の範囲にある。
【００７７】
一の実施態様において、イオントフォレシスに望ましい溶液は、薬物がすべて溶解し、薬物の濃度がその溶解限度に近すぎないものである。薬物濃度がその溶解限度に近いと、温度または組成物のわずかな変化が薬物の沈殿をもたらしうる。
【００７８】
一の実施態様において、ロチゴチンの少なくとも１つの医薬上許容される塩の沈殿を回避するために、ロチゴチン塩の配合量は該溶液の飽和を達成するのに要する量よりも少なくする。もう一つ別の実施態様において、本発明の医薬組成物は飽和を達成するのに要する量の少なくとも８０％の量のロチゴチンの少なくとも１つの医薬上許容される塩を含む。もう一つ別の実施態様において、該量は飽和を達成するのに要する量の少なくとも９０％である。
【００７９】
一の実施態様において、医薬組成物のｐＨは６未満であり、他の実施態様においてはｐＨ＜５．５であり、さらに別の実施態様においてはｐＨ＜５である。もう一つ別の実施態様において、ｐＨは３ないし５．９の範囲にあり、もう一つ別の実施態様においては４ないし５．５の範囲にある。一の実施態様において、ロチゴチン塩の飽和溶解度は４ないし５．５のｐＨの範囲で、少なくとも３０マイクロモル／ｍｌである。
【００８０】
薬物リザバー中の溶液のｐＨはある実施態様においては少なくとも約３．０であってもよい。他の実施態様においては、ｐＨは約６以下であってもよい。さらに別の実施態様においては、ｐＨは約４．０ないし約５．９または６の範囲にあってもよい。クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液などの緩衝液によりｐＨは一定レベルに維持され得る。
【００８１】
一の実施態様において、医薬組成物はさらに緩衝溶媒を含む。適当な緩衝溶媒は、少量の酸または塩基が要求されるｐＨの範囲内で添加される場合に、溶液のｐＨがほとんど変化しないことを規定するあらゆる緩衝液である。このことはｐＨの範囲が＜６であることを包含する。適当な緩衝液は、例えば、ＨＣｌ、クエン酸ナトリウム、クエン酸／クエン酸ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、クエン酸／Ｎａ２ＨＰＯ４である。
【００８２】
一の実施態様において、医薬上許容されるロチゴチン塩は約３と６（好ましくは約４と５．９）の間、あるいは５と６（好ましくは約５と５．９）の間のｐＨの緩衝液中で製剤化される。
【００８３】
「緩衝液」なる語は、製剤中の医薬または獣医薬的使用で安全であることが知られており、製剤の望ましい範囲のｐＨに製剤のｐＨを維持し、または調整する効果を有する、化合物の溶液をいう。
【００８４】
薬物のリザバーにおいて、ロチゴチンの医薬上許容される塩の濃度は、例えば、ｐＨ＜６で少なくとも約１６マイクロモル／ｍｌであってもよく、ここで該濃度は医薬上許容される酸付加塩中のロチゴチンの合計した量に基づいて計算される、ただし、ロチゴチンの少なくとも１つの医薬上許容される酸付加塩はロチゴチン・ＨＣｌではない。薬物リザバー中のロチゴチン塩の濃度は、例えば、もう一つ別の実施態様においては、ｐＨ＜５．５で少なくとも約３０マイクロモル／ｍｌであり、さらに別の実施態様において、薬物リザバー中のロチゴチン塩の濃度はｐＨ＜５で約４０マイクロモル／ｍｌであってもよい。
【００８５】
加えて、イオントフォレーゼシステムの薬物リザバーはさらに添加剤を含んでもよい。かかる添加剤はイオントフォレシスにて周知かつ一般的な添加剤より選択される。かかる添加剤は、例えば、抗菌剤、保存剤、酸化防止剤、浸透促進剤および緩衝剤を包含する。
【００８６】
意外にも、一般式（Ｉ）の特定の活性な化合物を患者に投与することによりイオントフォレーゼのデリバリー（用量および特性）が、薬物および電解質の初期の濃度および印加電流（定常／可変）をイオントフォレーゼシステムにて適当に組み合わせることで制御され得ることが見出された。例えば、電流密度（定常／可変）と電解質の初期の量を組み合わせることで、薬物デリバリー特性の調節を可能とする、極めて妥当な大きさのイオントフォレーゼの装置が得られることが判明した。
【００８７】
イオントフォレシスにおける薬物のデリバリーの調整能は、使用者における薬物の効果の制御を増大させる可能性がる。加えて、イオントフォレシスにおける薬物のデリバリー特性の調整能は式（Ｉ）の化合物のイオントフォレーゼのデリバリーをより実践的に効果的な投与方法とする可能性がある。
【００８８】
電動投与、特にイオントフォレーゼ投与の目的のために、その水溶液の形態に加えて、医薬上許容されるロチゴチン塩をロチゴチンイオンを動きに対して自由にするいずれの形態に製剤化することもできる。かかる製剤においては、イオントフォレシス法を便利にするために、薬剤はゲル（ゼラチンなど）、ヒドロゲル、ガム、フォームまたは非イオン性クリームに配合され得る。
【００８９】
陽極リザバーでのｐＨ安定性を維持するための方法として、経皮エレクトロ輸送デリバリーについて銀陽極電極が提案されてきた。エレクトロ輸送デリバリー装置にて銀陽極電極を用いることの欠点の一つが、すなわち、銀電極を通して電流を加えると、銀は酸化されるようになり（Ａｇ→Ａｇ＋＋ｅ−）、それにより銀陽イオンが形成され、エレクトロ輸送により皮膚にデリバリーされる陽イオンの薬物と競合することである。銀イオンの皮膚への移動は皮膚にて一時的な表皮変色（ＴＥＤ）をもたらす。したがって、ある実施態様においては、塩化物塩などの補助的な塩化物イオン供給源が本発明の製剤中に含まれる。これらの塩化物は銀陽極電極を用いて経皮的にロチゴチンをエレクトロ輸送によってデリバーする場合に銀イオンの移動、および付随する皮膚変色を妨げるのに十分な塩化物を提供するのに効果的である。
【００９０】
Ａｇ／ＡｇＣｌ電極を用いて陽極側に電気化学反応物を供給するために、電解質としての塩化物塩をドナー溶液に添加することも多い。適当な電解質の例として、ＨＣｌ、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、塩化トリエチルアンモニウムおよび塩化トリブチルアンモニウムなどの、水可溶性である、Ｃｌ−を付与するすべての化合物が挙げられる。一の実施態様において、適当な電解質は、水可溶性である、Ｃｌ−を付与するすべての化合物が挙げられる：ただし、ロチゴチン・ＨＣｌではない。一の実施態様において、電解質はＮａＣｌを含む。電解質の必要な量は、装置の輸送領域、ビヒクルまたはキャリアの容量、活性化合物の濃度、電流密度、イオントフォレシスの持続期間および輸送効率などの因子に依存しうる。塩化物の適切な濃度は１ないし１４０ミリモル／ｌ、好ましくは５０ないし１００ミリモル／ｌ、より好ましくは６０ないし８０ミリモル／ｌの範囲内にある。他の実施態様において、電解質は、例えば、少なくとも約０．００５ミリモル、少なくとも約０．０１ミリモルまたは少なくとも約０．０５ミリモルの量で配合されてもよい。電解質は、例えば、多くて約２ミリモル、多くて約１．０ミリモル、または多くて約０．３ミリモルの量にて配合されてもよい。電解質の初期量は、例えば、少なくとも約０．００５Ｍ、少なくとも約０．０１Ｍ、または少なくとも約０．０３Ｍの濃度として表現されてもよい。電解質の初期量は、例えば、多くて約２Ｍ、多くて約０．２Ｍ、または多くて約０．０２Ｍの濃度として表現されてもよい。
【００９１】
本明細書に記載の組成物はイオントフォレーゼ装置のドナー相として用いられ得る。通常、ドナー相はドナーリザバーに含まれる。本発明ではいずれの一般的なイオントフォレーゼ装置が使用されてもよい。かかるイオントフォレーゼ装置は、例えば、V. Nair、O. Pillai、R. Poduri、R. Panchagnula、“Transdermal Iontophoresis. PartI: Basic Principles and Considerations” Methods Find. Exp. Clin. Pjarmacol. (1999), 21 (2), 139-151に記載されている。
【００９２】
薬物リザバーは、薬物と、ビヒクルまたはキャリアとして、水性溶液または（ヒドロ）ゲルのいずれかと一緒に任意の電解質を含有する。リザバーゲルは水可溶性ポリマーまたはヒドロゲルを含んでもよい。原則として、いずれのゲルも用いることができる。
【００９３】
本発明の組成物は主にイオントフォレーゼ装置のドナー相にて使用される。
【００９４】
ある実施態様において、イオントフォレーゼシステムは、（ａ）第一電極および第二電極、および上記した式Ｉの化合物を含み得るリザバー、および所望により第一および第二電極と電気連絡している医薬上許容される電解質を含む、皮膚に接着可能な経皮デリバリー装置、および（ｂ）電源を第一および第二電極と連結するための手段を含む。
【００９５】
イオントフォレーゼ装置は、特に極性の電気的に帯電した薬物の経皮輸送を強化する能力を提供する。薬物輸送の強化に加えて、イオントフォレシスはプログラム方式にて薬物をデリバーする能力を提供する。このことは、パーキンソン病は治療域が狭く、正確な個人に合わせた用量が極めて大事であるため、かかる疾患の治療に重要である。従って、イオントフォレーゼ装置はパルス型または持続型投与を提供する。
【００９６】
一の実施態様において、経皮投与に用いられる本発明の医薬組成物は、特にイオントフォレーゼ投与に用いられる場合、パルス型ならびに持続型投与に用いられ得る。
【００９７】
一の実施態様において、本発明の医薬組成物は、パーキンソン病、レストレスレッグ症候群、鬱病、線維筋痛および／またはパーキンソン随伴症状の治療に適している。もう一つ別の実施態様において、医薬組成物はパーキンソン病および／またはＲＬＳの治療のためにエレクトロ輸送を介して投与するためのイオントフォレーゼ装置にて用いられる。
【００９８】
該製剤はイオントフォレシスを介して投与されるのが好ましい。イオントフォレシスの間に用いられる電流密度は、患者の要求に応じて変化し、イオントフォレーゼ装置および使用される組成物に依存するであろう。適切な電流は顧問医により決定され得る。例えば、電流密度は約０．００１ないし約１．０ｍＡ／ｃｍ２の濃度である。一般に、適切な電流密度は好ましくは２００ないし５００μＡ／ｃｍ２の範囲であろう。一の実施態様において、電流密度は２５０ないし４００μＡ／ｃｍ２の範囲である。もう一つ別の実施態様において、電流密度は３００ないし３８０μＡ／ｃｍ２の範囲である。
【００９９】
一の実施態様において、少なくとも１５０μＡ／ｃｍ２の電流密度を適用し、もう一つ別の実施態様においては少なくとも１６７μＡ／ｃｍ２であり、もう一つ別の実施態様においては少なくとも３００μＡ／ｃｍ２であり、もう一つ別の実施態様においては少なくとも３５０μＡ／ｃｍ２であり、もう一つ別の実施態様においては少なくとも５００μＡ／ｃｍ２である。
【０１００】
一の実施態様において、少なくとも約１２μｇ／ｃｍ２／時間のフラックス、もう一つ別の実施態様において、少なくとも約２０μｇ／ｃｍ２／時間のフラックス、少なくとも約３０μｇ／ｃｍ２／時間のフラックス、少なくとも約４０μｇ／ｃｍ２／時間のフラックスが達成される。イオントフォレシスは皮膚における有効量の薬物を達成するのに十分な時間適用され得る。
【０１０１】
デリバリーを持続している間、定常または可変、例えばパルスまたは交流電圧／電流を適用することで電流を起こしてもよい。あるいはまた、式（Ｉ）の化合物の濃度を漸増させるために、デリバリーを持続している間に電流を増加させてもよい。
【０１０２】
電流を適用する工程でチャージされる電圧は、生物の皮膚を損傷せず、活性化合物の経皮吸収速度に悪影響を及ぼさない電圧の範囲から選択される。該電圧は、例えば、少なくとも約０．１Ｖ、または少なくとも約０．５Ｖ、あるいは少なくとも約１Ｖであり得る。該電圧はまた、例えば、約４０Ｖ未満、または約２０Ｖ未満、あるいは約１０Ｖ未満であり得る。
【０１０３】
パルスまたは交流電圧の周波数は、例えば、少なくとも約０．０１Ｈｚ、または少なくとも約１００Ｈｚ、あるいは少なくとも約５ｋＨｚである。パルスまたは交流電圧の周波数は、例えば、多くて約２００ｋＨｚ、または多くて約１００ｋＨｚ、あるいは多くて約８０ｋＨｚである。パルスまたは交流電圧は、実質的に、例えば、正弦型、四角型、三角型、鋸歯状、矩形等を含む、いずれの波形型を用いてもよい。加えて、パルスまたは交流電圧は１００％未満の負荷サイクルで適用されてもよい。
【０１０４】
室温で特定の容量に溶解しうるロチゴチン塩の最大量は、飽和溶解度または最大溶解度を表し、同義的に用いられる。
【０１０５】
本発明はさらには以下の包括的ではない実施態様に関する：
【０１０６】
１．  ６−（プロピル−（２−チオフェン−２−イルエチル）アミノ）テトラリン−１−オール（ロチゴチン）の少なくとも１種の医薬上許容される酸付加塩を含み、医薬上許容される電解質を含んでもよい医薬製剤であって、ここで該ロチゴチン塩がｐＨ＜６で少なくとも１６マイクロモル／ｍｌの、および／またはｐＨ＜５で少なくとも３０マイクロモル／ｍｌの水溶液中飽和溶解度を有し、該飽和溶解度はすべて医薬上許容される酸付加塩中のロチゴチンの合計した量に基づいて計算されている、ただし、該塩はロチゴチン・ＨＣｌ以外の塩である、医薬製剤。
２．  電解質が塩化物塩である、実施態様１の医薬製剤。
３．  電解質がロチゴチン・ＨＣｌ以外である、実施態様２の医薬製剤。
４．  電解質がＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、塩化トリエチルアンモニウムおよび／または塩化トリブチルアンモニウムから選択される、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
５．  塩化物塩の濃度が少なくとも約１ミリモル／ｌである、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
６．  塩化物塩の濃度が約１−１４０ミリモル／ｌである、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
７．  医薬製剤のｐＨが＜６である、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
８．  医薬製剤のｐＨが＜５である、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
９．  約４−６の範囲のｐＨの溶液を含む、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
１０．  水溶液中飽和溶解度が約１５−４０℃で提供される、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
【０１０７】
１１．  水溶液中飽和溶解度が約１８−３８℃で提供される、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
１２．  水溶液中飽和溶解度が約１８−２５℃で提供される、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
１３．  ロチゴチンの少なくとも１種の医薬上許容される塩を、飽和を達成するのに必要な量の１００％未満の量にて含む、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
１４．  ロチゴチンの少なくとも１種の医薬上許容される塩を、飽和を達成するのに必要な量の少なくとも８０％の量にて含む、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
１５．  ロチゴチンの少なくとも１種の医薬上許容される塩を、飽和を達成するのに必要な量の少なくとも９０％の量にて含む、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
１６．  さらに緩衝溶媒を含む、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
１７．  緩衝液がクエン酸塩緩衝液である、上記した実施態様１６の医薬製剤。
１８．  ロチゴチンの少なくとも１種の医薬上許容される酸付加塩が、リン酸水素二ロチゴチン、リン酸二水素ロチゴチン、クエン酸二水素ロチゴチン、クエン酸水素二ロチゴチン、オロチン酸ロチゴチン、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸ロチゴチン、硫酸水素ロチゴチン、硫酸ロチゴチンおよび酒石酸水素ロチゴチンより選択される、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
１９．  ロチゴチンの少なくとも１種の医薬上許容される酸付加塩がリン酸二水素ロチゴチンである、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
２０．  経皮デリバリーシステムにて適用するための上記した実施態様のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
【０１０８】
２１．  経皮投与用のエレクトロ輸送装置にて適用するための上記した実施態様のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
２２．  経皮デリバリーシステムにて適用するための使用であって、該システムがイオントフォレーゼシステムである、上記した実施態様のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
２３．  製剤がドナー相にて使用される、上記した実施態様のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
２４．  経皮投与にて電流を適用する工程の間に、エレクトロ輸送装置が定常および／または可変電流をデリバーすることができる、実施態様２１ないし２３の医薬製剤の使用。
２５．  イオントフォレーゼ装置がパルス型または持続型投与を提供する、実施態様２１ないし２４の医薬製剤の使用。
２６．  ｐＨ６でロチゴチンの少なくとも１種の医薬上許容される酸付加塩の少なくとも１３マイクロモル／ｍｌの濃度で、そのフラックスが少なくとも４３μｇ／ｃｍ２／時間であり、および／またはｐＨ５．５でロチゴチンの少なくとも１種の医薬上許容される酸付加塩の少なくとも３１マイクロモル／ｍｌの濃度で、そのフラックスが少なくとも４７．９μｇ／ｃｍ２／時間であり、および／またはｐＨ５でロチゴチンの少なくとも１種の医薬上許容される酸付加塩の少なくとも２２マイクロモル／ｍｌの濃度で、そのフラックスが少なくとも３７μｇ／ｃｍ２／時間であり、ここで上記した濃度はすべて医薬上許容される酸付加塩中のロチゴチンの合計した量に基づいて計算されているところの、実施態様２０ないし２５の医薬製剤の使用。
２７．  パーキンソン病、レストレスレッグ症候群、パーキンソンプラス症候群、鬱病、線維筋痛および／またはパーキンソン随伴症状などのＣＮＳ障害を予防または治療するための上記した実施態様のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
２８．  一般式Ｉ：
【化６】
0005771607.tif 000005
［式中、Ｘｎ−は医薬上許容される無機または有機酸の酸アニオンであり、ｎは１−５である］
で示される化合物、ただし、ロチゴチン・ＨＣｌ以外の化合物。
２９．  さらには、式Ｉの化合物が、（Ｓ）−６−（プロピル（２−チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・臭化水素酸塩、（Ｓ）−６−（プロピル（２−チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・ｐ−トルエンスルホン酸塩、（Ｓ）−６−（プロピル（２−チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・ヘミナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、（Ｓ）−６−（プロピル（２−チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・酒石酸塩、（Ｓ）−６−（プロピル（２−チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・クエン酸塩、ロチゴチン・メタンスルホン酸塩および（Ｓ）−６−（プロピル（２−チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール・リン酸塩以外の化合物である、実施態様２８の化合物。
３０．  Ｘｎ−がベンゼンスルホン酸、リン酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、安息香酸、アジピン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、フマル酸、コハク酸、硫酸、オロチン酸、１−ヒドロキシナフトエ酸の酸アニオンより選択される、実施態様２８または２９の化合物。
【０１０９】
３１．  Ｘｎ−がリン酸、硫酸、オロチン酸、１−ヒドロキシナフトエ酸、クエン酸および／または酒石酸の酸アニオンより選択される、実施態様２８ないし３０の化合物。
３２．  式Ｉの化合物がリン酸二水素ロチゴチンである、実施態様２８ないし３１の化合物。
３３．  一般式ＩＩ：
【化７】
0005771607.tif 000006
［式中、Ｍ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋および／またはアルギナートより選択される］
で示される化合物。
３４．  Ｍ＋がＮａ＋である、実施態様３３の化合物。
３５．  医薬として使用される、実施態様２８ないし３４の化合物。
３６．  ＣＮＳ障害、パーキンソン病、線維筋痛、レストレスレッグ症候群、鬱病および／またはパーキンソン随伴症状の治療用医薬品を製造するための実施態様２８ないし３４のいずれかの化合物。
３７．  実施態様２８ないし３４に記載の化合物を含む医薬製剤。
３８．  経皮デリバリーシステムにて使用されるための、実施態様２８ないし３４のいずれかに記載の化合物の使用。
３９．  経皮デリバリーシステムがパッチである、実施態様３８の使用。
４０．  経皮デリバリーシステムがイオントフォレーゼ装置である、実施態様３８の使用。
【０１１０】
４１．  実施態様が酒石酸ロチゴチンまたはリン酸ロチゴチンに適用しない、実施態様３８の使用。
４２．  ＣＮＳ障害、パーキンソン病、線維筋痛、レストレスレッグ症候群、鬱病および／またはパーキンソン随伴症状の予防または治療用イオントフォレーゼの装置を製造するための、実施態様２８ないし３４のいずれかの一般式Ｉまたは式ＩＩの少なくとも１の化合物またはその混合物、および任意の医薬上許容される電解質の使用。
４３．  イオントフォレーゼの装置が式Ｉの化合物またはその組成物あるいは式ＩＩの化合物またはその組成物、および任意の医薬上許容される電解質を含有する、リザバーを有する、実施態様４２の使用。
４４．  式Ｉの化合物および任意の電解質を、水溶液またはゲルからなるビヒクルまたはキャリアに溶かす、実施態様４２−４３のいずれかの使用。
４５．  イオントフォレーゼ装置が、イオントフォレシスにより経皮投与に適用される場合に、ビヒクルまたはキャリアを皮膚より分離する膜を付加的に含有する、実施態様４３または４４の使用。
４６．  イオントフォレシスによる経皮投与の電流適用工程の間にイオントフォレーゼ装置が一定電流をデリバーすることを特徴とする、実施態様４２−４５の使用。
４７．  イオントフォレシスによる経皮投与の電流適用工程の間にイオントフォレーゼ装置が可変電流をデリバーすることを特徴とする、実施態様４２−４６の使用。
４８．  イオントフォレシスによる経皮投与の電流適用工程の間にイオントフォレーゼ装置が増加電流をデリバーすることを特徴とする、実施態様４６または４７の使用。
４９．  イオントフォレーゼ装置が約０．００１ないし約１．０ｍＡ／ｃｍ２の濃度で電流密度をデリバーしうることを特徴とする、実施態様４２−４８の使用。
５０．  イオントフォレーゼ装置が約２００ないし５００μＡ／ｃｍ２の濃度で電流密度をデリバーしうることを特徴とする、実施態様４９の使用。
【０１１１】
５１．  イオントフォレーゼ装置が約５０μｇ／ｃｍ２／時間のフラックスをデリバーしうることを特徴とする、実施態様４２−５０の使用。
５２．  ｐＨ５に緩衝させた溶液中の化合物の濃度は４．４ｍＭないし４７．５ｍＭであり、および／またはｐＨ５に緩衝させた溶液中の化合物の濃度はロチゴチン遊離塩基の１．４ｍｇ／ｍｌないし１５ｍｇ／ｍｌに相当し、および／またはｐＨ６に緩衝させた溶液中の化合物の濃度は４．４ｍＭないし１３．５ｍＭであり、および／またはｐＨ６に緩衝させた溶液中の化合物の濃度はロチゴチン遊離塩基の１．４ｍｇ／ｍｌないし４．３ｍｇ／ｍｌに相当する、実施態様４２−５１の使用。
５３．  式Ｉの化合物がリン酸二水素ロチゴチンである、実施態様４２−５２の使用。
５４．  式Ｉの化合物がオロチン酸ロチゴチンである、実施態様４２−５２の使用。
５５．  式Ｉの化合物が硫酸水素ロチゴチンである、実施態様４２−５２の使用。
５６．  式ＩＩの化合物がロチゴチンナトリウム塩である、実施態様４２−５１の使用。
５７．  イオントフォレシスが陽極で、約６未満のｐＨで行われる、実施態様４２−５５の使用。
５８．  イオントフォレシスが陰極で、少なくとも約７．５のｐＨで行われる、実施態様４２−５５または５６の使用。
５９．  皮膚を通して化合物をデリバリーするためのイオントフォレーゼシステムであって、（ａ）第一電極および第二電極、および一般式Ｉの化合物またはその製剤を含有するリザバー、および所望により第一および第二電極と電気連絡している医薬上許容される電解質を含む、皮膚に接着可能な経皮デリバリー装置、（ｂ）電源を第一および第二電極と連結するための手段、および（ｃ）所望によりリザバーを閉じる膜を含む、イオントフォレーゼシステム。
６０．  化合物がリン酸二水素ロチゴチンである、実施態様５９のイオントフォレーゼシステム。
【０１１２】
６１．  化合物がオロチン酸ロチゴチンである、実施態様５９のイオントフォレーゼシステム。
６２．  化合物が硫酸水素ロチゴチンである、実施態様５９のイオントフォレーゼシステム。
６３．  イオントフォレーゼ装置をその必要とする患者の皮膚に塗布することで特徴付けられるパーキンソン病、線維筋痛、レストレスレッグ症候群、鬱病および／またはパーキンソン随伴症状などのＣＮＳ障害の治療または予防方法であって、該装置が一般式Ｉの化合物および所望により少なくとも１種の電解質を含む組成物からなり、該組成物が６未満のｐＨを有する；ただし、一般式Ｉの化合物は塩酸ロチゴチン以外である、方法。
６４．  式Ｉおよび／または式ＩＩの医薬上許容されるロチゴチン塩を患者に投与する方法であって、その必要とする患者の体表に実施態様１ないし２７のいずれか一の製剤をイオントフォレーゼにて投与することを含む、方法。
【０１１３】
実施例
ロチゴチンの医薬上許容される塩、例えばロチゴチンＨ３ＰＯ４の最大溶解度を、ロチゴチンＨＣｌの溶解度と比較するために、ロチゴチン塩の溶解度の試験を、ロチゴチンＨＣｌの溶解度を測定した、Nugrohoら（Pharm. Res. 21 (2004), 844-855）（出典明示により本願明細書の一部とする）に記載されているように実施した。簡単にいえば、ロチゴチン塩をＮａＣｌと共にまたはなしで（室温で）ｐＨ４．５および６の１０ｍＭクエン酸緩衝液に溶かした。その後で、連続振とうの下で少量の１Ｍ  ＮａＯＨを添加して、その後でｐＨを測定することで、各溶液のｐＨが最初の緩衝値で安定化されるまで、各試験管のｐＨ調節を変更して行った。各溶液をさらに４８時間振とうさせ、その後で各溶液を遠心分離に付して濾過した。各溶液の濃度をＨＰＬＣで測定した。本願において使用される室温または外界温度は、１８℃から２５℃までの範囲、好ましくは約２０℃が適用されると認識されるべきである。
【０１１４】
ヒト角質層（ＨＳＣ）の調製は以前に記載の方法（Ｎｕｇｒｏｈｏら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  （２００５）１０３、３９３−４０３）（出典明示により本願明細書の一部とする）に従って行われた。簡単にいえば、ヒトの皮膚残渣を外科的に摘出した後の２４時間以内に、皮下脂肪を取り除いた。皮膚を約３００μｍの厚みにデルマトム（dermatom）することで、デルマトムされたヒト皮膚（ＤＨＳ）を得た。ＨＳＣを得るために、ＤＨＳを皮膚側（dermal side）が１５０ｍＭリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４（ＮａＣｌ：８ｇＬ−１，Ｎａ２ＨＰＯ４：２．８６ｇＬ−１，ＫＨ２ＰＯ４：０．２ｇＬ−１，ＫＣｌ：０．１９ｇＬ−１）中０．１％トリプシン溶液に浸したホワットマンペーパー上になるようにして４℃で一夜、その後で３７℃で１時間インキュベートし、その後で下層の生存表皮および真皮よりＨＳＣを剥がした。ＨＳＣをその後でミリポール水中０．１％トリプシン阻害剤溶液で一回、水で数回洗浄し、Ｎ２雰囲気下のデシケータ−で貯蔵した。
【０１１５】
イオントフォレシスの間、一定直流を付与するために、９チャンネルのコンピューター制御電力供給装置を用いることでインビトロ輸送実験を行った（Electronics Department, Gorlaeus Laboratories, Leiden University, The Netherlands）。該システムは電流源毎に示差入力チャネルを備えており、各拡散セルにてＨＳＣを横切る電気抵抗をオンラインで測定可能であった。Ａｇ／ＡｇＣｌを駆動電極対として用いた。すべての輸送実験を別途記載のようにセルを通して３チャンバーの連続フローを用いて行った（Nurgohoら、J Control Release (2005) 103, 393-403）。１０ｍＭクエン酸緩衝液で緩衝させた、ドナー製剤をアノード側に適用した。カソードチャンバーをＰＢＳ（ｐＨ７．４）で満たした。３２℃に維持したアクセプター相をＰＢＳ  ｐＨ６．２（ＮａＣｌ：８ｇＬ−１，ＫＣｌ：０．１９ｇＬ−１、Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ：０．４３ｇＬ−１，ＫＨ２ＰＯ４：０．９７ｇＬ−１）で７．０ｍｌｈ−１の流速で連続してかん流させた。特記されていない場合、イオントフォレシス実験では以下のプロトコルを用いた：受動拡散を６時間、つづいて５００μＡｃｍ−２の電流密度を用いるイオントフォレシスを９時間、および受動拡散を５時間行う。サンプルを自動フラクション収集装置（ISCO Retriver IV, Beun De Ronda BV, Abcoude, The Netherlands）を用いて１時間毎に集めた。個々の輸送実験の具体的な条件を以下に示す。
【０１１６】
分析方法
輸送実験の前および最後に、ドナーおよびアクセプターコンパートメントのｐＨを測定した。イオントフォレーゼ輸送実験のサンプルはすべて、Supersher（登録商標）60 RP-selectB、75mm-4mmカラム（Merck KGaA、Darstadt, Germany）を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで分析した。ロチゴチンをスキャンニング蛍光検出装置（Water（登録商標）474, Millipore, Milford, MA, USA）を２７６および３０２ｎｍの励起および発光波長を用いて検出した。アセトアミノフェンをＵＶ検出装置（Dual ramda Absorbance Detector 2487, Waters, Milford, USA）を用いて２５４ｎｍの波長で検出した。濾過かつ脱気した移動相は６０％Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）、４０％ＡＣＮ（ｖ／ｖ）および０．０５％メタンスルホン酸（ｖ／ｖ）を含有した。注入容量は５０μＬであり、流速を１．０ｍＬ／分にセットした。
【０１１７】
ロチゴチンの濃度を０．００５、２および５μｇ／ｍＬの３つの標準濃度値に従って定量した。保持時間および面積のアッセイ内偏差は２．０％未満であった。アセトアミノフェンでは、較正曲線は０．１から４０μｇ／ｍＬの化合物の濃度を用いた場合に線形応答を示した（ｒ２＞０．９９９９）。アセトアミノフェンの検出限界（ＬＯＤ）および定量限界（ＬＯＱ）を、各々、５．８および９．６ｎｇ／ｍＬで実験的に測定した。文献によれば、ロチゴチン（塩基）の検出限界は１１ｎｇ／ｍＬであった。
【０１１８】
データ分析
受動およびイオントフォレーゼ輸送の間の定常状態フラックスを測定するために、輸送の累積フラックスを時間の関数としてプロットした。定常状態のフラックスを、透過ラグタイム法に従って、このプロットの傾斜の直線部分より推量した。すべてのデータを平均±標準偏差（ｓ．ｄ．）として表した。統計分析を２群だけを比較して行う場合、スチューデントｔ−試験を用いて行った。３またはそれ以上の群を比較して行う場合、１−ウェイのＡＮＯＶＡ統計分析を遂行した。すべてのｐ−値は０．０５未満であったならば、異なる群と比較するのに、ボンフェロニ（bonferonni）事後試験を適用した。すべての統計分析に、ｐ＜０．０５の有意レベルを用いた。
【０１１９】
実施例１：
ロチゴチンリン酸水素塩およびロチゴチン塩酸塩の溶解度
ロチゴチン塩酸塩（Ｒｏ・ＨＣｌと略す）とロチゴチン・リン酸水素塩（ロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４またはＲｏ・Ｈ３ＰＯ４と略す）の最大溶解度を多くの溶媒でのｐＨの関数として試験した（表１）。Ｒｏ・Ｈ３ＰＯ４を所定の緩衝液に溶かし、それに水酸化ナトリウム溶液を添加することで形成された溶液のｐＨを標的値に調整した。添加する間に、ロチゴチンが沈殿し、それは飽和が達成されたことを示す。濾過溶液をＨＰＬＣ分析に付すことで薬物をアッセイした。
【０１２０】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Merck Supersher 60 RP-selectB、長さ：７．５ｃｍ、カラム内径：４ｍｍ、粒径：５μｍ
移動相：６０％（ｖ／ｖ）水、４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル、０．０５％（ｖ／ｖ）メタンスルホン酸
流速：１．０ｍｌ／分
注入容量：収集フラクション：５０μｌ、希釈ドナー溶液：４μｌ
カラム温度：外界温度
検出：蛍光、λｅｘ＝２７６ｎｍ、λｅｍ＝３０２ｎｍ
【０１２１】
表１：ｐＨ４、５および６の異なる溶媒中、６８ｍＭのＮａＣｌの存在または不存在下でのロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４およびロチゴチン・ＨＣｌの溶解度（ｎ＝２から３）
【表１】
0005771607.tif 000007
【０１２２】
表１に示されるように、ドナー製剤中にＮａＣｌがあると、ロチゴチンの溶解度は、ＨＣｌがＨ３ＰＯ４で置き換えられていると、実質的に増加した。
【０１２３】
選択されたｐＨ値で、ＮａＣｌの添加は、NugrohoによりロチゴチンＨＣｌで得られる結果とは異なり、ロチゴチンＨ３ＰＯ４の溶解度に顕著に影響しなかった（２−ウェイＡＮＯＶＡ；ｐ＞０．０５）。ロチゴチン・ＨＣｌでは、溶解度は６８ｍＭのＮａＣｌを添加すると大いに減少した。ｐＨはロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４の溶解度に大幅に影響を与えた。ドナー相のｐＨを６から５に、さらにｐＨ４に減少させると、ロチゴチンの溶解度は顕著な増加をもたらした（２−ウェイＡＮＯＶＡ；ｐ＜０．０５）。ロチゴチン・ＨＣｌと比較して、ロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４の溶解度は、ｐＨ６、５および４で、各々、２、７、１２倍大きい。さらには、ＨＣｌ塩の溶解度と異なり、ＮａＣｌの存在はロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４の溶解度に影響を及ぼさなかった。
【０１２４】
実施例２
イオントフォレシス実験
実験の多くは以下の試験条件−標準条件（特記しない限り、これらの条件は個々の実施例にて使用される）に従って行った：
ドナー溶媒：クエン酸緩衝液（１０ｍＭクエン酸塩、表２を参照）、４ｇ／ｌのＮａＣｌおよび２３ｇ／ｌのマンニトール、実験毎に示されるｐＨ
【０１２５】
表２：所定のｐＨのクエン酸緩衝液、上記した他の成分を生成するための濃度
【表２】
0005771607.tif 000008
【０１２６】
ドナー液体調製物：一定量のロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４を所定のドナー溶媒に溶かし、十分な量の選択される濃度のドナー液体を生成する。形成された溶液のｐＨは水酸化ナトリウム溶液を添加して標的とする値に調整される。ついで、該溶液を膜フィルター（孔径：０．４５μｍ）を通して濾過し、必要に応じて同じドナー溶媒で希釈し、所定の濃度の濃縮した薬物溶液を生成する。
【０１２７】
アクセプター液：ＰＢＳ  ｐＨ＝６．２：０．９６５ｇ／ｌ  ＫＨ２ＰＯ４、０．４２５ｇ／ｌ  Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、８ｇ／ｌ  ＮａＣｌ、０．１９ｇ／ｌ  ＫＣｌ
【０１２８】
カソード液：ＰＢＳ  ｐＨ＝７．４、０．１９ｇ／ｌ  ＫＨ２ＰＯ４、１．４４ｇ／ｌ  Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、８ｇ／ｌ  ＮａＣｌ、０．１９ｇ／ｌ  ＫＣｌ
【０１２９】
アクセプター液の流速：６．５ｍｌ／時間
循環水浴の温度：３７℃
イオントフォレシスプロトコル：６時間：無電流、９時間：５００μＡ／ｃｍ３、５時間：無電流
定常状態のフラックスの計算：時間間隔内で記録されたフラックス値からの平均値であり、各フラックスの値は多くて平均から１０％しか逸脱しない範囲内にある。
【０１３０】
該実験にて使用されるイオントフォレシスセルは３つのコンパートメントセルである。セルのデザインの好例は図１に示される。
セルは図１に示すように３つのコンパートメントからなる。ＡｇおよびＡｇＣｌ電極を、各々、陽極（＋電極）および陰極（−電極）コンパートメントに取り付ける。ドナー（陽極）コンパートメントに、正に帯電した薬物のロチゴチンを緩衝溶液に溶かす。陽極と陰極のコンパートメントの間に、第３のコンパートメントを設置する。イオントフォレシス実験の間に、一定流量の緩衝液がこのコンパートメントを通して輸送され、インビボにおける血液の流れを模倣する。中央のコンパートメントの両端で（陽極−アクセプターコンパートメントと、陰極−アクセプターコンパートメントの間で）、ヒトの皮膚をクランプする。皮膚または角質層の内側部がアクセプターコンパートメントと対面するように、皮膚をクランプする。このように、インビボの状況がよく模倣されている。
【０１３１】
これらの条件のいくつかは、薬物フラックスに対するその変数の効果を試験するために、実験にて変えられる。
【０１３２】
以下に示すように、種々の条件下での一連のイオントフォレーゼ輸送の実験を行い、ロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４のイオントフォレーゼデリバリーを試験した。イオントフォレシスの前の６時間の間は、電流を加えず、６時間以内に定常状態に達する、ロチゴチンの受動輸送を観察した。累積フラックスに対する時間のプロフィールの線形部分の傾斜から、受動定常状態（Ｆｌｕｘｐｓｓ）を計算した。ドナー溶液のｐＨのロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４の受動輸送に対する影響を試験した。ドナーのｐＨ５および６と比較して、種々のドナー濃度での輸送実験の結果を図４に示す。非線形の双曲線適合は、ｐＨ５でＦｌｕｘｐｓｓとドナー濃度（Ｒ２＝０．８８９）の間で相関性を示した。ドナー相のｐＨが５から６に増加すると、ロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４の受動フラックスは本当に大幅に増加した：ロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４のドナー相での飽和近くで、達成され得る最大フラックスはｐＨ５で１０．８±１．９ナノモル／ｃｍ２／時間であり、ｐＨ６で２４．９±２．５ナノモル／ｃｍ２／時間であった。
【０１３３】
一連のイオントフォレーゼ輸送実験を行い、種々の条件下でロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４のイオントフォレーゼ輸送を、具体的には（ｉ）フラックスとドナー濃度の間の関係、（ｉｉ）ｐＨの影響、（ｉｉｉ）輸送数の決定、（ｉｖ）電流密度の影響、（ｖ）塩化物塩の影響、（ｖｉ）インビボ模倣に焦点を当てて調べた。
【０１３４】
（ｉ）ドナー濃度の影響
これらの輸送実験にて、ｐＨ５で緩衝させた、４つの異なる濃度のロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４（４．４ｍＭ，９．５ｍＭ，２２．２ｍＭおよび４７．５ｍＭ（ロチゴチン遊離塩基の濃度、１．４ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌおよび１５ｍｇ／ｍｌに相当する））を用いた。すべての輸送実験はドナー相中で６８ｍＭのＮａＣｌの存在下で実施した。
【０１３５】
表３：ドナー相中の薬物濃度ｖｓ．定常状態のフレックス値、条件：ｐＨ＝５．０、他の条件、テキストを参照のこと。注意点：この表の４種の実験からの平均値、濃度は公称の値であり、実際のアッセイした薬物濃度は実験毎に変化する。
【表３】
0005771607.tif 000009
【０１３６】
この図２のグラフの最大の薬物濃度はｐＨ＝５．０でロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４の最大溶解度の８０％を示す。
【０１３７】
ロチゴチン・ＨＣｌについて初期に観察される、０．５から１．４ｍｇ／ｍｌの範囲の薬物濃度と、定常状態のフラックスとの線形の関係は、１．４と１５ｍｇ／ｍｌの間のより高い濃度範囲ではもはや存在しない。代わりに、薬物濃度が７から１５ｍｇ／ｍｌに上がっても、フラックスは３８から４１μｇ／ｃｍ２／時間に増えただけである。
【０１３８】
図３に示されるように、電流の適用は、ロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４のフラックスにおいて即時の増加をもたらし、４時間以内に定常状態に達する。ｐＨ５で４．４ｍＭから４７．５ｍＭに、ｐＨ６で４．４、１３．５ｍＭ（ミリモル）に変化する異なる濃度のロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４の一連のイオントフォレーゼ輸送実験の結果を図２および４に示す。非線形の関係は、ＦｌｕｘｓｓとｐＨ５のドナー濃度（Ｒ２＝０．８２５）の間で記載され得る。それにより、同じロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４濃度でのＦｌｕｘｓｓはドナー溶液のｐＨの上昇に伴って増加する。
【０１３９】
（ｉｉ）ｐＨの影響
ｐＨ５で緩衝させた、４つの異なる濃度のロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４（４．４ｍＭ，９．５ｍＭ，２２．２ｍＭおよび４７．５ｍＭ）の（ｉ）に記載の輸送実験と同様に、ｐＨ６で緩衝させたロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４（４．４および１３．０ｍＭ）の輸送を調べた。すべての輸送実験をドナー相にて６８ｍＭのＮａＣｌの存在下で行った。
【０１４０】
しかしながら、ドナー相の飽和に近いｐＨ５および６のＦｌｕｘｓｓと比較した場合、そのＦｌｕｘｓｓ値は図４に示されるように非常に類似している。
【０１４１】
実験は、受動およびイオントフォレーゼの薬物のフラックスに対する、ｐＨおよびドナー濃度の効果を試験するのに実施された。アクセプター溶媒のｐＨ（＝６．２）はすべての実験で同じである。表４および図５は多くの実験の受動および活性段階の間のロチゴチンの定常状態のフラックスに対するｐＨおよび薬物の濃度の影響を要約する。
【０１４２】
表４：受動およびイオントフォレーゼの経皮ロチゴチン（遊離塩基として計算）のフラックスに対するドナー溶液のｐＨ値の影響
【表４】
0005771607.tif 000010
【０１４３】
表からわかるように、ｐＨ５．０、５．５および６．０で最も高い試験したロチゴチンの濃度は約４、１０および１５ｍｇ／ｍｌであり、それはそのｐＨ値のロチゴチンの酸付加塩、例えばロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４の最大溶解度の９０％（ｐＨ＝５．０および５．５）または８０％（ｐＨ＝６．０）である。
【０１４４】
（ｉｉｉ）輸送数の測定
Ｆｌｕｘｓｓと電流密度との間の関係を、単一の実験にて、ｐＨ５．５に緩衝させ、３１．３ｍＭのロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４を含有するドナー溶液を用いて６８ｍＭのＮａＣｌの存在下で試験した。以下のプロトコルを用いた：６時間の受動＋６時間の１６６μＡ／ｃｍ２＋６時間の３３３μＡ／ｃｍ２＋６時間の５００μＡ／ｃｍ２＋６時間の受動。ドナー濃度は、これらの条件下で、ロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４の最大溶解度の９０％であった。電流密度の増加はフラックスの顕著な増加をもたらし、電流を加えて６時間以内に定常状態に達した。０μＡ／ｃｍ２（受動相）、１６６μＡ／ｃｍ２、３３３μＡ／ｃｍ２および５００μＡ／ｃｍ２は、各々、２４．４±１．９ナノモル／ｃｍ２／時間、６５．８±９．３ナノモル／ｃｍ２／時間、１０９．７±１５．７ナノモル／ｃｍ２／時間および１５４．５±２７．０ナノモル／ｃｍ２／時間のＦｌｕｘｓｓをもたらした。Ｆｌｕｘｓｓおよび電流密度（Ｒ２=０．９９９）の間で優れた直線関係が観察され、輸送数を０．７％での相関性の傾斜から計算した。ｐＨ５．５で、６８ｍＭのＮａＣｌの存在下でのロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４の輸送数をＦｌｕｘｓｓと０．７％での電流密度との間の関係の傾斜より推定した。その数はｐＨ５でのロチゴチン・ＨＣｌ（０．４％）の輸送数よりも多く、そのことはロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４のドナー濃度がより高いことで説明され得る。
【０１４５】
（ｉｖ）電流密度の影響
電流密度を以下に示す実験時間で変化させた：０−６時間：電流なし；６−１２時間：１６７μＡ／ｃｍ２；１２−１８時間：３３３μＡ／ｃｍ２；１８−２４時間：５００μＡ／ｃｍ２；２４−３０時間：電流なし。
【０１４６】
プロトコルａ：イオントフォレーゼ電流密度の薬物の定常状態のフラックスに対する影響を薬物のドナー濃度（遊離塩基として計算）の７ｍｇ／ｍｌおよびｐＨ＝５．０で試験した。一の実験当たり、３種の電流密度を一の電流値で２つのセルにて試験した。
【０１４７】
プロトコルｂ：イオントフォレーゼ電流密度の薬物の定常状態のフラックスに対する影響をｐＨ＝５．５、薬物のドナー濃度（遊離塩基として計算）の９．９ｍｇ／ｍｌ（３１．３ｍＭ）（ｐＨ＝５．５での最大溶解度の約９０％）にて試験した。一の実験当たり、３種の電流密度を一の電流値で２つのセルにて試験した。結果を表５にて要約する。
【０１４８】
表５：種々の電流密度値、薬物濃度：７ｍｇ／ｍｌ（プロトコルａ）および９．９ｍｇ／ｍｌ（プロトコルｂ）でのイオントフォレーゼ定常状態のフラックス
【表５】
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【０１４９】
図６に示されるこれらの結果から、適用される電流密度と経皮ロチゴチンのフラックスの間に両方のｐＨ値および濃度で直線関係があると結論付けられ得る。また、スイッチで電流を切ると、薬物フラックスは受動拡散レベルを示す。電流密度の変更は予測可能な方法にてロチゴチンのフラックスを速やかに変え、したがって該フラックスは個々の患者の要件に調整され得る。
【０１５０】
電流密度の関係をさらに、クエン酸緩衝液でｐＨ５．５に緩衝させ、６８ｍＭのＮａＣｌを含有する、３１．３ｍＭのロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４濃度で試験した。以下のプロトコルを用いた：６時間  受動＋６時間  １６６μＡ／ｃｍ２＋６時間  ３３３μＡ／ｃｍ２＋６時間  ５００μＡ／ｃｍ２＋６時間  受動。
【０１５１】
（ｖ）塩化ナトリウムの影響
表１に示されるように、塩化ナトリウムはロチゴチンリン酸塩の溶解度に対して負の影響を与えず、かくしてドナー溶液に添加して陽極側に電気化学反応を供給することができる。
【０１５２】
（ｖｉ）インビボ模倣
この見込みのある化合物のインビトロにおける経皮デリバリーを特徴付けかつ最適化した後、ロチゴチンのイオントフォレーゼのデリバリーのインビボでの可能性を薬動力学モデルを用いて一連の模倣にて評価した。最初の工程は、ｐＨ５で緩衝させた、ロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４（４７ｍＭ）のヒト角質層を通るインビトロにてイオントフォレーゼのデリバリーを駆動するパラメータを測定することである。Ｆｌｕｘｓｓの値は透過ラグタイム法により推定される値とよく一致する。加えて、データモデリングの診断プロットは、このモデルはロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４のインビトロでのイオントフォレーゼの輸送をうまく記載することを確認する。次の工程にて、文献に報告されているロチゴチンの見かけの薬物学的パラメータを、Ｆｌｕｘｓｓ、ＫＲおよびｔＬの最良適合値と組み合わせてインビボにおける血漿中濃度を推定する。これらの模倣では、２つの異なるプロトコルを用いてロチゴチンのイオントフォレーゼデリバリー（４７ｍＭ、ｐＨ５）を２４時間評価し、ロチゴチンの受動デリバリーと比較した。文献に示されるように、ロチゴチンの、２４時間で２ｍｇをデリバーすると判断される、１０ｃｍ２のパッチの大きさの受動デリバリーは、１６時間で２１５ｐｇ／ｍｌの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらした。図７に示されるように、２４時間の３５０μＡ／ｃｍ２の電流密度を提供すること（プロトコル１）は、６３０ｐｇ／ｍｌのＣｍａｘをもたらすと考えられる。高いフラックスがイオントフォレシスで確立され得るだけでなく、さらに興味のあることに既に５時間で２４０ｐｇ／ｍｌの血漿中濃度にも達し得る。従って、インビボでのロチゴチンのイオントフォレーゼデリバリーを、まず３５０μＡ／ｃｍ２の電流密度を５時間加え、その後で電流密度を１５０μＡ／ｃｍ２にまで下げ、その結果、１９時間にわたって定常状態の血漿中濃度を維持する、プロトコル２を用いて模倣した。これらの模倣はパーキンソン病の症候性治療のために経皮受動拡散よりもイオントフォレシスと組み合わせたロチゴチンのイオントフォレーゼデリバリーの２つの極めて重要な利益を明示する。活性な経皮デリバリーのため、所望の濃度を得るための開始時間は顕著に減少させ得る。第二に、電流密度を調整することで、血漿中濃度を漸増することが可能であり、所望の投与計画に従ってデリバリーを個々に調整することも実施可能である。
【０１５３】
結論
一の利点は、ロチゴチン・ＨＣｌの溶解度と比べて、ロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４の溶解度の増加にあり、その結果として、最大イオントフォレーゼ輸送が増加する。ｐＨ５で、ロチゴチン・ＨＣｌは８０．２±１４．４ナノモル／ｃｍ２／時間の最大イオントフォレーゼフラックスをもたらし、その一方でロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４では１３５．８±１２．５ナノモル／ｃｍ２／時間の最大イオントフォレーゼフラックスが得られた。このことは、ＨＣｌ塩をＨ３ＰＯ４で置換することにより、最大フラックスが１７０％増加され得ることを意味する。高いフラックスとは別に、もう一つ別の実際の利点は、ｐＨ５で高ドナー濃度を用いた場合に確立され得る。計算では、２４時間後に、１３５．８ナノモル／ｃｍ２／時間の最大フラックスを維持し、ドナー相のロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４の量が３５％減少することが明らかにされた。このドナー濃度の減少は定常状態のフラックスの１０％減少だけをもたらし、高ドナー濃度では、高フラックスは長期間維持され得ることを示す。これらの結果を考慮して、ドナー溶液のｐＨを選択することで、輸送効率とドナー濃度の間のバランスを求めることが好ましい。一方で、ｐＨを上げることで輸送効率を上げることが可能であるが、化合物のｐＨ６での溶解度の制限が高濃度の使用を妨げることとなる。他方で、ｐＨ５では輸送効率は低いが、それにもかかわらず、ロチゴチン・Ｈ３ＰＯ４の高溶解度のため、高フラックスが長期間確立され得る。
【０１５４】
６よりも低いｐＨで、該塩が水溶液中で１６マイクロモル／ｍｌよりも高い飽和溶解度を提供し、ｐＨ＜５で水溶液中で少なくとも３０マイクロモル／ｍｌの飽和溶解度を提供する、ここですべての上記した飽和溶解度は医薬上許容される酸付加塩のロチゴチンの合計量に基づいて計算される、ロチゴチン酸付加塩、特にロチゴチン二水素リン酸塩を用いるロチゴチンのイオントフォレシスが有望であることは得られたデータから明らかである。
【０１５５】
約５０μｇ／ｃｍ２／時間のフラックスが得られ得る。イオントフォレシス（定常状態のフラックス）および電流密度の間で線状の関係が得られ、そのことは患者への個々の用量の漸増を可能とする。
【０１５６】
実施例３：
ロチゴチン酸付加塩調整の一般的方法
ロチゴチン遊離塩基（６ｇ）を外界温度（約２０℃）でイソプロパノール（ＩＰＡ）（２４ｍｌ、４倍用量）に溶かし、８００μｌをバイアルに詰め、それに蓋をし、外界温度で１．５時間貯蔵した。該溶液を６０℃に加熱し、ストック溶液（溶解度に応じて、Ｈ２ＯまたはＴＨＦ中で１当量）として酸を添加した。反応混合物を高温で１０分間撹拌し、ついでゆっくりと外界温度にまで冷却した。外界温度で２時間後に、反応混合物の溶液を４℃で１６時間貯蔵した。
【０１５７】
ロチゴチン二水素リン酸塩（ＬＪＣ−０２８−０３７−１）
ロチゴチン遊離塩基（５００ｍｇ、１．５８ｘ１０−３モル）を５ｍｌの丸底フラスコに充填し、ＩＰＡ（１．５ｍｌ、３倍）を外界温度で添加した。該溶液に、Ｈ３ＰＯ４（１７１ｍｇ、１．１当量）を固体として充填し、直ちに白色物質の凝集塊が形成された。白色物質の塊を破壊するのに、該反応混合物を外界温度で３０分間撹拌し、超音波処理に付した。粉末を１時間撹拌し、固体を濾過して洗浄した。固体が潮解し始め、それを濾液に戻し、水（７５μｌ）を添加した。反応混合物を５５℃に加熱し、１５分間保持し、外界温度に冷却した。撹拌することなく、外界温度で１２日間静置した後、黄色溶液をガム状物よりデカントし、減圧下で濃縮し、白色／灰白色固体を得た。物質を真空下で２時間４０℃でオーブン乾燥に付した。５２５ｍｇの収量で非晶質固体として得、ＸＲＰＤ（図８）により分析した。非晶質であるため、回折図は参考に供され得ない。非結晶性サンプルにおいては、そのサンプル中の分子は配向性がランダムであり、したがってその振幅をより均一に広げ、その強度が大きく減少した、連続的フーリエスペクトルを有し、より重要なことは配向性情報を失うことを理解することが重要である。結晶においては、分子は結晶内で同じ配向性を採用し、それに対して液体、粉末または非晶質においては、観察されるシグナルは可能性のある分子の配向性で平均化される。したがって、塩はさらに１Ｈ  ＮＭＲ（図９）（少量のＩＰＡを含む）および最終分析（元素分析）により特徴化された。炭素および水素含量はＤＩＮ５１７２１に従って測定された；リンおよびイオウはＤＩＮ  ＥＮ  １１８９（光度計）に従って測定された：Ｃ５１．３％、Ｈ６．９６％、Ｓ６．７５％、Ｐ８．１７％。結果はすべて計算値に対応する。ＤＳＣは明快なシグナルを示さなかった。
【０１５８】
ロチゴチン二水素クエン酸塩（ＬＪＣ−０２８−０３７−２）
クエン酸（１．７４ｍｌ、１当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を５ｍｌの丸底フラスコに入れ、ロチゴチン遊離塩基（５００ｍｇ、１．５８ｍｇｘ１０−３モル）を少しずつ加えた。橙色の凝集塊が形成され、それが攪拌の邪魔をした。手で振盪させて、ゼラチン状物質をほとんどＴＨＦに溶かしても、攪拌は依然として困難であった。Ｈ２Ｏ（８７μｌ）を加え、反応混合物を５０℃に５分間加熱し、ついで４０℃にゆっくりと冷却した。この温度で、ヘプタン（５ｘ２００μｌ）を加え、濁点は得られず、そこで該反応混合物を外界温度に冷却した。油状ガムが１６時間後に形成され、それをＥｔ２Ｏでトリチュレートし、−２０℃でさらに１６時間貯蔵した。溶媒をデカントし、該ガムを外界温度とし、ついでトリチュレーションをｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ＭｔＢＥおよびＥｔ２Ｏで行った。固体は得られなかった。該ガムを９日間外界温度で静置すると、ゆっくりと非晶質固体として固化し始め、ＸＲＰＤ（図１０）で分析した。その塩を１Ｈ  ＮＭＲ（図１１）でさらに特徴付けした。
【０１５９】
ロチゴチン水素Ｌ−酒石酸塩（ＬＪＣ−０２８−０５０−１）
ロチゴチン遊離塩基（１００ｍｇ、３．１７ｘ１０−４モル）をバイアルに詰め、ＩＰＡ（３００μｌ、３倍容量）を外界温度で添加した。ついで、該溶液を６０℃に加熱し、Ｌ−酒石酸（６３０μｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、該溶液を高温で１０分間保持した。熱を取り除き、該溶液をゆっくりと冷却した。沈殿物は形成されず、それで該溶液を４℃で１６時間貯蔵した。１０日後に、該溶液を真空下で濃縮して油状物とし、それをＥｔ２Ｏでトリチュレートした。該油状物を固化させ、１Ｈ  ＮＭＲ（図１２）により酒石酸塩であることを確認した。
【０１６０】
ロチゴチンオロチン酸塩（ＬＪＣ−０２８−０４５−２）
ロチゴチン遊離塩基（１．０ｇ、３．１７０ｘ１０−３モル）を２５ｍｌの丸底フラスコに入れ、ＩＰＡ（４ｍｌ）を添加した。すべての固体が溶解するまで、反応混合物を攪拌し、オロチン酸（４９０ｍｇ、１当量）を固体として添加した。懸濁液を外界温度で１０分間攪拌し、ついで７５℃に加熱した。ある程度の物質は溶けたが、完全な溶液ではなかった。７５℃で１０分後、加熱を止め、該反応混合物をゆっくりと１時間につき１０℃ずつ冷却した。５５℃になると、該反応混合物を１６時間放置した。ついで、粉末と非常に硬い固体の混合物が存在する、該反応混合物を外界温度に冷却した。粉末を濾過し、硬い物質を手で破壊し、ついで濾過した。該固体をＩＰＡで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲはオロチン酸塩を確認した（図１３）。
【０１６１】
このオロチン酸塩（約７５ｍｇ）をバイアルに入れ、２５℃から５０℃への複合（double）加熱／冷却サイクルでｉＰｒＯＡｃ（１０倍容量）中にてスラリーにした。該バイアルを４８時間振盪させ、ついで濾過し、乾燥させ、真空下４０℃で乾燥させた。ＸＲＰＤにより結晶物質を確認した（図１４）。
【０１６２】
ロチゴチン１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（ＬＪＣ−０２８−０２０−１）
ロチゴチン遊離塩基（１００ｍｇ、３．１７ｘ１０−４モル）をバイアルに詰め、ＩＰＡ（３００μｌ、３倍容量）を外界温度で添加した。ついで、該溶液を６０℃に加熱し、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（napthoic acid）（ＴＨＦ中１Ｍ、６３０μｌ）を加え、該溶液を高温で１０分間保持した。熱を取り除き、該溶液をゆっくりと冷却した。沈殿物は形成されず、そこで該溶液を４℃で１６時間貯蔵した。１０日後、該溶液を減圧下で油に濃縮し、それをＥｔ２Ｏでトリチュレートした。該油はＥｔ２Ｏと極めて混和性であった。溶媒を蒸発させ、該油を４℃で５日間貯蔵すると、それは結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲにより該塩を１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸であると確認し、ＸＲＰＤにより結晶である（図１５、１６）と、ＤＳＣで１７６．３７℃にピークがあること（図１７）を確認した。
【０１６３】
ロチゴチン水素硫酸塩（ＬＪＣ−０２８−００７−２）
ロチゴチン遊離塩基（１００ｍｇ）をＩＰＡ（１ｍｌ）中ストック溶液としてバイアルに詰め、硫酸（１当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を外界温度で添加した。該反応混合物を８時間攪拌すると、その後で沈殿物が形成した。これを濾過し、洗浄し、真空下４０℃で乾燥させた。ＸＲＰＤで該塩が非晶質であることを確認した（図１８）。１Ｈ  ＮＭＲは顕著なピークシフトが認められるために該塩であることを確認した（図１９）。
【０１６４】
実施例４：
ロチゴチンは塩基性と酸性の両方の基を有する。したがって、同様に塩基を用いることで塩形成がなされた。高ｐＫａ値に起因して、３種の塩基が適当である：ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬ−アルギニン（水酸化物についてはｐＫａ＝１４、Ｌ−アルギニンについては１３．２）。実験操作は以下に記載されるとおりである。
【０１６５】
ロチゴチンナトリウム塩（ＬＪＣ−０２８−０５３−１）
ＮａＯＨ（ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（３：１）中０．９５Ｍ）を丸底フラスコに入れ、外界温度で攪拌した。ＳＰＭ９６２（６００μｌ中の２００ｍｇ）を該ＮａＯＨ溶液に加え、油状物が直ちに形成した。反応混合物を外界温度で１６時間攪拌した。桃色油が存在した。外界温度で合計７２時間経過した後、該油を真空下で濃縮し、ついで高真空ライン上で処置した。該油は１６時間後に固化し始めた。１Ｈ  ＮＭＲはスペクトルにおける顕著なピークシフトにより塩を確認した（図２０）。
【０１６６】
分析方法
核磁気共鳴分光学（ＮＭＲ）
すべてのスペクトルをＤＭＳＯでのBruker AVANCE 400MHzスペクトロメーターに集めた。
【０１６７】
Ｘ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＹＺステージおよび自動式サンプル位置決定のためのレーザビデオ顕微鏡；およびHiStar面積検出装置を備えたBruker C2回折装置で１２０秒の典型的な収集時間にてＸ−線粉末回折を行った。密封した銅管（Ｃｕ  Ｋα照射；１．５４０６Å）の電圧およびアンペア数を４０ｋＶおよび４０ｍＡでセットした。Ｃ２上のＸ−線視覚装置は、０．３ｍｍのピンホールコリメータと連結した単一のGobelミラーからなる。
【０１６８】
ビーム広がり、すなわち、Ｘ−線スポットの有効サイズは、約４ｍｍの値を付与する。シータ−シータの連続的スキャンは、３．２−２９．８°の効果的な２０の範囲を付与する、２０ｃｍのサンプル−検出装置の距離で行われた。コランダム（α−Ａｌ２Ｏ３）標体（ＮＩＳＴ  １９７６フラットプレート）を月１回で動かし、装置の較正をチェックした。
【０１６９】
サンプル調製物は、スライドガラスにわずかに押しつけて平坦面とした、１−２ｍｇのサンプルからなる。
【０１７０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータをＴＡ装置Ｑ１０００で収集した。エネルギーおよび温度の較正標体はインジウムであった。サンプルは、特記されない限り、開放されたアルミニウムパンにて、窒素雰囲気下（３０ｍＬ／分のパージ速度）、１０℃／分の速度で加熱された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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