(57)【要約】
2011512355.tif 000051ヒスタミンＨ３受容体の活性を調節する、式（Ｉａ）のアミド誘導体およびそれらの医薬組成物。本発明の化合物およびその医薬組成物は、認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満；日中の過剰な眠気、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、薬からくる副作用としての眠気、作業等の完了に役立つ警戒の維持、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸等の睡眠および覚醒の障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病、疼痛等のヒスタミンＨ３関連障害の治療において有用な方法を対象とする。
2011512355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【化２５】
2011512355.tif 000042
［式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨであるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏであるかまたは存在しない］
から選択される化合物。
【請求項２】
Ｒ１はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２はＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２はフルオロまたはクロロである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、かつＲ４がＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメチルであり、かつＲ４がＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が、両方Ｈである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−４−イル、６−ヒドロキシピリジン−２−イルおよび６−メトキシピリジン−３−イルから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、すべてＨである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍは０である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍは１である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎは１である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎは２である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＶはＯである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＶはＣＨ２である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｖは存在しない、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉｃ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【化２６】
2011512355.tif 000043
［式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨであるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏであるかまたは存在しない］
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉｃ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【化２７】
2011512355.tif 000044
［式中、
Ｒ１はＨまたはメチルであり、
Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択され、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、
Ｖは、ＣＨ２であるかまたは存在しない］
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【化２８】
2011512355.tif 000045
［式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【化２９】
2011512355.tif 000046
［式中、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択される］
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｉｋ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【化３０】
2011512355.tif 000047
［式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
式（Ｉｋ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【化３１】
2011512355.tif 000048
［式中、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択される］
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉｍ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【化３２】
2011512355.tif 000049
［式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式（Ｉｍ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【化３３】
2011512355.tif 000050
［式中、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択される］
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
（Ｒ）−３−メトキシ−１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−シクロプロピル（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−シクロプロピル（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−３−メトキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−シクロプロピル（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）メタノン；
（Ｒ）−３−メトキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）（６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン；
（Ｒ）−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（Ｒ）−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；
（Ｒ）−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン；
（Ｒ）−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−４−メトキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）ブタン−１−オン；
（Ｒ）−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；
（Ｒ）−２−メトキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｒ）−４−メトキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン；
（Ｒ）−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；および
（Ｒ）−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
以下の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
１−（（Ｒ）−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｒ）−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン；
３−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
シクロプロピル（（Ｒ）−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；
（Ｒ）−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン；
（Ｒ）−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；
（Ｒ）−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−２−メトキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エタノン；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エタノン；
１−（（Ｒ）−９−フルオロ−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（５−フルオロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−ヒドロキシ−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（７−メチル−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−メトキシ−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（７−メトキシ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（７−ヒドロキシ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（７−フルオロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−メチル−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（６−（３−フルオロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；および
（Ｒ）−１−（６−（２−クロロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩（形態１）の結晶形態。
【請求項３１】
実質的に図１４に示されている通りの粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３０に記載の結晶形態。
【請求項３２】
実質的に図１６に示されている通りの動的蒸気収着プロフィールを有する、請求項３０または３１に記載の結晶形態。
【請求項３３】
実質的に図１５に示されている通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項３４】
請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３５】
個体において覚醒を誘発するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療有効量の、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項３４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３６】
個体においてヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療有効量の、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項３４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３７】
個体において、認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療有効量の、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項３４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３８】
個体において、認知障害を治療するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療有効量の、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項３４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３９】
個体において、ナルコレプシーを治療するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療有効量の、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項３４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項４０】
個体において、交代勤務睡眠障害、時差ボケ、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害、統合失調症および疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療有効量の、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項３４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
覚醒を誘発するための薬剤の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
【請求項４２】
ヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
【請求項４３】
認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択される障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
【請求項４４】
認知障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
【請求項４５】
ナルコレプシーを治療するための薬剤の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
【請求項４６】
交代勤務睡眠障害、時差ボケ、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害、統合失調症および疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
【請求項４７】
療法による前記ヒトまたは動物体の治療方法にて使用するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項４８】
覚醒を誘発するための方法にて使用するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項４９】
ヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法にて使用するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項５０】
認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法にて使用するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項５１】
認知障害を治療するための方法にて使用するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項５２】
ナルコレプシーを治療するための方法にて使用するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項５３】
交代勤務睡眠障害、時差ボケ、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害、統合失調症および疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法にて使用するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項５４】
請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の活性を調節する式（Ｉａ）の特定の化合物およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物およびその医薬組成物は、認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満；日中の過剰な眠気、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、薬からくる副作用としての眠気、作業等の完了に役立つ警戒の維持、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸等の睡眠および覚醒の障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病、疼痛等のヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療において有用な方法を対象とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０００３】
【化１】
2011512355.tif 000003
［式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨであるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏであるかまたは存在しない］
から選択される特定のアミド誘導体を包含する。
【０００４】
本発明の一態様は、個体において覚醒を誘発するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０００５】
本発明の一態様は、個体においてヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０００６】
本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０００７】
本発明の一態様は、個体において認知障害を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０００８】
本発明の一態様は、個体においててんかんを治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０００９】
本発明の一態様は、個体において睡眠および覚醒の障害を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００１０】
本発明の一態様は、個体においてナルコレプシーを治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００１１】
本発明の一態様は、個体において交代勤務睡眠障害を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００１２】
本発明の一態様は、個体において脱力発作を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００１３】
本発明の一態様は、個体において時差ボケを治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００１４】
本発明の一態様は、個体において睡眠時無呼吸を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００１５】
本発明の一態様は、個体において日中の過剰な眠気を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００１６】
本発明の一態様は、個体において注意欠陥多動性障害を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００１７】
本発明の一態様は、個体において統合失調症を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００１８】
本発明の一態様は、個体において疼痛を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００１９】
本発明の一態様は、覚醒を誘発するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明の一態様は、ヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００２１】
本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択される障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００２２】
本発明の一態様は、認知障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００２３】
本発明の一態様は、てんかんの治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００２４】
本発明の一態様は、睡眠および覚醒の障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００２５】
本発明の一態様は、ナルコレプシーの治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００２６】
本発明の一態様は、交代勤務睡眠障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００２７】
本発明の一態様は、脱力発作の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００２８】
本発明の一態様は、時差ボケの治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００２９】
本発明の一態様は、睡眠時無呼吸の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００３０】
本発明の一態様は、日中の過剰な眠気の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００３１】
本発明の一態様は、注意欠陥多動性障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００３２】
本発明の一態様は、統合失調症の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００３３】
本発明の一態様は、疼痛の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００３４】
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物体の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００３５】
本発明の一態様は、覚醒を誘発するための方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００３６】
本発明の一態様は、ヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００３７】
本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００３８】
本発明の一態様は、認知障害の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００３９】
本発明の一態様は、てんかんの治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００４０】
本発明の一態様は、睡眠および覚醒の障害の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００４１】
本発明の一態様は、ナルコレプシーの治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００４２】
本発明の一態様は、交代勤務睡眠障害の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００４３】
本発明の一態様は、脱力発作の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００４４】
本発明の一態様は、時差ボケの治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００４５】
本発明の一態様は、睡眠時無呼吸の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００４６】
本発明の一態様は、日中の過剰な眠気の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００４７】
本発明の一態様は、注意欠陥多動性障害の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００４８】
本発明の一態様は、統合失調症の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００４９】
本発明の一態様は、疼痛の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。
【００５０】
本発明の一態様は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを混和することを含む、組成物を調製するための化合物に関する。
【００５１】
本発明の一態様は、本発明の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００５２】
本発明の一態様は、個体において覚醒を誘発する方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００５３】
本発明の一態様は、個体においてヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００５４】
本発明の一態様は、個体において認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００５５】
本発明の一態様は、個体において認知障害を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００５６】
本発明の一態様は、個体においててんかんを治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００５７】
本発明の一態様は、個体において睡眠および覚醒の障害を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００５８】
本発明の一態様は、個体においてナルコレプシーを治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００５９】
本発明の一態様は、個体において交代勤務睡眠障害を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００６０】
本発明の一態様は、個体において脱力発作を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００６１】
本発明の一態様は、個体において時差ボケを治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００６２】
本発明の一態様は、個体において睡眠時無呼吸を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００６３】
本発明の一態様は、個体において日中の過剰な眠気を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００６４】
本発明の一態様は、個体において注意欠陥多動性障害を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００６５】
本発明の一態様は、個体において統合失調症を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００６６】
本発明の一態様は、個体において疼痛を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００６７】
覚醒を誘発するための薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。
【００６８】
ヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。
【００６９】
認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択される障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。
【００７０】
認知障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。
【００７１】
てんかんの治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。
【００７２】
睡眠および覚醒の障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。
【００７３】
ナルコレプシーの治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。
【００７４】
交代勤務睡眠障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。
【００７５】
脱力発作の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。
【００７６】
時差ボケの治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。
【００７７】
睡眠時無呼吸の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。
【００７８】
日中の過剰な眠気の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。
【００７９】
注意欠陥多動性障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。
【００８０】
統合失調症の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。
【００８１】
疼痛の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。
【００８２】
療法によるヒトまたは動物体の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００８３】
覚醒を誘発するための方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００８４】
ヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００８５】
認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００８６】
認知障害の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００８７】
てんかんの治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００８８】
睡眠および覚醒の障害の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００８９】
ナルコレプシーの治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００９０】
交代勤務睡眠障害の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００９１】
脱力発作の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００９２】
時差ボケの治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００９３】
睡眠時無呼吸の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００９４】
日中の過剰な眠気の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００９５】
注意欠陥多動性障害の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００９６】
統合失調症の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００９７】
疼痛の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。
【００９８】
本発明の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。
【００９９】
本明細書において開示されている発明のこれらおよび他の態様を、特許開示が進むにつれてさらに詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】図１は、本発明の化合物を調製するための一般的方法を示す。最初に、アリールボロン酸および環状アミン誘導体をパラジウム触媒の存在下でカップリングさせる。第二級アミノ基を、ＰＳ−カルボジイミドの存在下、酸塩化物またはカルボン酸のいずれかでアシル化する。
【図２】図２は、本発明の化合物を調製するための第二の一般的方法を示す。最初に、アリールボロン酸およびＢｏｃ保護環状アミン誘導体をパラジウム触媒の存在下でカップリングさせる。Ｂｏｃ基を酸加水分解によって除去し、次いで、第二級アミノ基を、ＰＳ−カルボジイミドの存在下、酸塩化物またはカルボン酸のいずれかでアシル化する。
【図３】図３は、本発明の化合物の代替調製を示す。最初に、環状アミンを２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンでアシル化して、対応する２−ヒドロキシアセチル誘導体を形成する。これをボロン酸エステルに変換し、次いで、パラジウム触媒の存在下でハロゲン化アリールまたはトリフレートとカップリングさせる。
【図４】図４は、本発明の化合物の調製において有用なフルオロ置換アリールトリフレート中間体を調製するための方法を示す。
【図５】図５は、本発明の化合物の調製において有用なクロロ置換アリールトリフレート中間体を調製するための方法を示す。
【図６】図６は、本発明の化合物を調製するための一般的方法を示す。最初に、環状アミンをＨＯＢｔおよびＥＤＣの存在下で酸塩化物またはカルボン酸との反応によってアシル化する。次に、得られたアミドをパラジウム触媒の存在下でボロン酸誘導体とカップリングさせて、式（Ｉａ）の化合物を得る。
【図７】図７は、イソインドリン誘導体である本発明の化合物を調製するための方法を示す。最初に、ハロゲンで置換されたイソインドリン−１，３−ジオン誘導体を還元して、対応するイソインドリンを得る。イソインドリンをパラジウム触媒の存在下でボロン酸とカップリングさせ、次いで、第二級アミンを酸塩化物またはカルボン酸のいずれかおよびカップリング剤との反応によってアシル化する。
【図８】図８は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体である本発明の化合物を調製するための方法を示す。３−メトキシベンズアルデヒド誘導体から出発し、ニトロメタンとの反応、続いて還元により、対応する２−アミノエチル中間体を得る。代替として、２−アミノエチル中間体は、２−（３−メトキシフェニル）アセトニトリル誘導体の還元によって直接的に調製できる。次に、ホルムアルデヒドでの処理によって環化を達成し、環状アミンを酸塩化物でアシル化する。メトキシ基を、三臭化ホウ素、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物での処理によってトリフルオロメタンスルホニル基に変換し、最後に、パラジウム触媒の存在下でボロン酸誘導体とカップリングさせて、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部分を含有する式（Ｉａ）の化合物を得る。
【図９】図９は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体である本発明の化合物を調製するための別の方法を示す。２−（３−ブロモフェニル）エタンアミン誘導体から出発し、アミンをカルバメートに変換し、ポリリン酸で環化する。鈴木カップリング、アミドの還元および第二級アミンのアシル化により、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部分を含有する式（Ｉａ）の化合物を得る。
【図１０】図１０は、本発明の化合物の合成において有用な中間体を調製するための２つの一般的方法を示す。第一の方法は、２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン誘導体からの、酸塩化物との反応、続いて還元による本発明の化合物の合成において有用な置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製について記載している。第二の方法は、１−メトキシ−３−（２−ニトロビニル）ベンゼン誘導体からの、アルキルリチウムでの処理、続いて還元による本発明の化合物の合成において有用な置換２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン誘導体の調製について記載している。
【図１１】図１１は、本発明の化合物の調製において有用なアリールボロン酸誘導体の合成を示す。最初に、ハロアリールエタノール誘導体をメシレートに変換し、その後、第二級アミンとカップリングさせる。ハロゲンを、塩基の存在下、ホウ酸トリイソプロピルでの処理によってボロン酸に変換する。
【図１２】図１２は、本発明の化合物の調製において有用なトリフルオロメタンスルホン酸アリール誘導体の合成を示す。最初に、メトキシフェニル酢酸誘導体を還元し、メシレートに変換し、次いで、第二級アミンをカップリングさせる。メトキシ基を、三臭化ホウ素、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物での処理によって、アルコールを経由してトリフルオロメタンスルホネートに変換する。
【図１３】図１３は、本発明の特定の化合物の代替合成を示す。最初に、環状アミンを２−クロロ−２−オキソエチルアセテートと反応させてアミドを得、次いで、これをＴＢＤＭＳ保護２−ヒドロキシエチル基を有するアリールボロン酸とカップリングさせる。反応を同時進行のエステル加水分解および脱シリル化に進めてジオールを得、これを塩基で処理することによりアミドを変換してアミンに戻し、次いで、ＴＢＤＭＳクロリドを使用してアルコールを再度保護する。２−クロロ−２−オキソエチルアセテートと再度反応させることにより、アミンを変換してアミドに戻す。次に、ＴＢＤＭＳ基を酸で加水分解し、得られたアルコールをトシル化する。第二級アミンとの反応、続いてエステルの酸加水分解により、２−ヒドロキシアセトアミド基を含有する式（Ｉａ）の化合物を得る。
【図１４】図１４は、結晶形態の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩を含有する試料の粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｌｕｓ粉末Ｘ線回折計、５．０〜４０．０°２θ）を描写する。
【図１５】図１５は、結晶形態の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ１０００、約２５〜約２５０℃、１０℃／分）を描写する。図１５は、結晶形態の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム（オープンセルのＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５０００、１０℃／分）も描写する。
【図１６】図１６は、結晶形態の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩の動的蒸気収着（ＤＶＳ）走査（ＶＴＩ動的蒸気収着分析器）を描写する。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
定義
明瞭さと一貫性のために、本特許文献全体にわたって下記の定義を使用する。
【０１０２】
用語「アゴニスト」は、ヒスタミンＨ３受容体等の受容体と相互作用してそれを活性化し、該受容体の生理学的または薬理学的応答特性を開始する部分を意味するように意図されている。例えば、部分が受容体との結合時に細胞内応答を活性化する場合、または膜とのＧＴＰ結合を増強する場合である。
【０１０３】
用語「アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位にある受容体（例えば、内因性リガンド）と競合的に結合するが、活性型の受容体によって開始される細胞内応答を活性化しない部分を意味するように意図されており、それにより、アゴニストまたは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる。アンタゴニストは、アゴニストも部分的アゴニストも存在しない場合、ベースライン細胞内応答を減少させない。
【０１０４】
用語「接触させるまたは接触させること」は、インビトロ系かインビボ系かにかかわらず、示された部分を一緒に結合することを意味するように意図されている。故に、ヒスタミンＨ３受容体を本発明の化合物と「接触させること」は、ヒスタミンＨ３受容体を有する個体、好ましくはヒトへの本発明の化合物の投与、および、例えば、細胞を含有する試料またはヒスタミンＨ３受容体を含有する、より精製された調製物に本発明の化合物を導入することを含む。
【０１０５】
用語「水和物」は、本明細書において使用される場合、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０１０６】
用語「治療を必要とする」および治療に言及する場合の用語「それを必要とする」は、介護者（例えば、ヒトの場合には、医師、看護師、ナースプラクティショナー等；非ヒト哺乳動物を含む動物の場合には獣医）によって為される、個体または動物が治療を必要とする、または治療から利益を受けるであろうという判断を意味するために同義で使用される。この判断は、介護者の専門知識の領域内であるが、本発明の化合物によって治療可能な疾患、状態または障害の結果として個体または動物が病気である、または病気になるであろうという知識を含む様々な要因に基づいて為される。したがって、本発明の化合物は、保護的または予防的様式で使用され得、または本発明の化合物は、疾患、状態もしくは障害を緩和し、阻害し、もしくは寛解するために使用され得る。
【０１０７】
用語「個体」は、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを意味するように意図されている。
【０１０８】
用語「逆アゴニスト」は、内因性形態の受容体または構成的に活性化された形態の受容体と結合し、活性型の受容体によって開始されるベースライン細胞内応答を、アゴニストも部分的アゴニストも存在しない場合に観察される活性の正常な基準レベルを下回るように阻害するか、または膜とのＧＴＰ結合を低下させる部分を意味するように意図されている。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、逆アゴニストの存在下で、逆アゴニストが存在しない場合のベースライン応答と比較して、少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％阻害される。
【０１０９】
用語「調節する」または「調節すること」は、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効果における増減を意味するように意図されている。
【０１１０】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含むがこれらに限定されない、少なくとも１種の活性成分を含む組成物を意味するように意図されており、それにより、該組成物は、哺乳動物（例えばヒトであるがこれに限定されない）における特定の効果的な結果の調査に適用できる。当業者であれば、活性成分が所望の効果的な結果を有するかを技術者の要求に基づいて決定するのに適した技術を理解し認めるであろう。
【０１１１】
用語「溶媒和物」は、本明細書において使用される場合、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒和物は、非毒性かつ／または微量でのヒトへの投与に適した揮発物である。
【０１１２】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医もしくは介護者が、または個体が求める、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的応答または薬効応答を惹起する活性化合物または医薬品の量を意味するように意図されており、該応答は、下記のうちの１つまたは複数を含む：
（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害にかかりやすいが、疾患の病状または徴候を未だ経験しても見せてもいない個体において、疾患、状態または障害を予防すること、
（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病状または徴候を経験している、または見せている個体において、疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または徴候のさらなる発症を阻止すること）、ならびに
（３）疾患を寛解すること；例えば、疾患、状態または障害の病状または徴候を経験している、または見せている個体において、疾患、状態または障害を寛解すること（すなわち、病状および／または徴候を回復に転じさせること）。
【０１１３】
化学基、部分またはラジカル
用語「Ｃ１〜Ｃ４アシル」は、カルボニル基の炭素に結合したＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルを意味するように意図されており、ここで、アルキルの定義は、本明細書において記載されているのと同じ定義を有し、いくつかの例は、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわちピバロイル）、ｎ−ペンタノイル等を含むがこれらに限定されない。
【０１１４】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書において定義されている通りのＣ１〜Ｃ６アルキルラジカルを意味するように意図されており、いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ等を含む。
【０１１５】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素を含有する直鎖または分枝鎖の炭素ラジカルを意味するように意図されている。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素である。いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素である。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素である。いくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。いくつかの実施形態は、１個の炭素である。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシル等を含むがこれらに限定されない。
【０１１６】
用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素を含有する直鎖または分枝鎖の炭素ラジカルを意味するように意図されている。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素である。いくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。いくつかの実施形態は、１個の炭素である。Ｃ１〜Ｃ４アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。
【０１１７】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を意味するように意図されている。
【０１１８】
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素を含有する芳香環ラジカルを意味するように意図されている。例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【０１１９】
用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素を含有する飽和環ラジカルを意味するように意図されている。いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含有し、いくつかの実施形態は、５〜６個の炭素を含有し、いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含有する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【０１２０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味するように意図されている。
【０１２１】
用語「ヘテロアリール」は、単一の環、２個の縮合環または３個の縮合環であってよい５〜１４個の芳香環原子を含有する芳香環系を意味するように意図されており、ここで、少なくとも１個の芳香環原子は、例えば、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子であり、ここで、Ｎは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されていてよい。いくつかの実施形態は、５〜６個の環原子、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニル等を含有する。いくつかの実施形態は、８〜１４個の環原子、例えば、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルおよびイソベンゾフラン等を含有する。
【０１２２】
用語「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子を含有する非芳香族単環式環を意味するように意図されており、ここで、少なくとも１個の環原子は、例えば、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮＨからなる群から選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子または置換ヘテロ原子であり、ここで、Ｎは、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されている。いくつかの実施形態において、環炭素原子は、オキソで場合によって置換され、故にカルボニル基を形成している。いくつかの実施形態において、複素環式基は、３、４、５、６または７員環である。複素環式基の例は、アジリジン−２−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペリジン（piperzin）−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イル等を含むがこれらに限定されない。複素環式基は、別段の指定がない限り、それぞれの式によって許される通りの任意の利用可能な環炭素でのみ結合できることが理解される。
【０１２３】
用語「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを意味するように意図されている。
【０１２４】
本発明の化合物
本発明の一態様は、式（Ｉａ）に示されている通りの特定の化合物：
【０１２５】
【化２】
2011512355.tif 000004
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｖ、ｍおよびｎは、本明細書において上記および下記で記載されているのと同じ定義を有する］
に関する。
【０１２６】
明瞭にするために別個の実施形態の文脈で記載されている本発明の特定の特色は、単一の実施形態において組合せて提供される場合もあることが認められる。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の種々の特色は、別個にまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供される場合もある。本明細書において記載されている一般的な化学式、例えば、Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ、Ｉｇ、Ｉｉ、Ｉｋ、Ｉｍ、Ｉｏ、Ｉｑ、Ｉｓ、ＩｕおよびＩｗ中に含有される変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｖ、ｍおよびｎ）によって表される化学基に関係する実施形態のすべての組合せは、そのような組合せが安定化合物（すなわち、単離し、特徴付けし、かつ生物活性を試験することができる化合物）をもたらす化合物を包含する限りは、ありとあらゆる組合せが個々に明示的に列挙されているかの如く、本発明によって具体的に包含される。加えて、そのような変数を記載した実施形態において挙げられている化学基のすべてのサブコンビネーションならびに本明細書において記載されている使用および医学的適応のすべてのサブコンビネーションも、ありとあらゆる化学基のサブコンビネーションならびに使用および医学的適応のサブコンビネーションが個々にかつ明示的に列挙されているかの如く、本発明によって具体的に包含される。
【０１２７】
本明細書において使用される場合、「置換されている」は、化学基の少なくとも１個の水素原子が、非水素置換基または基によって置き換えられていることを示し、該非水素置換基または基は、一価または二価であってよい。置換基または基が二価である場合、この基は別の置換基または基でさらに置換されていることが理解される。本明細書において化学基が「置換されている」場合、該基は最大すべての原子価の置換を有し得、例えば、メチル基は、１、２または３個の置換基によって置換されていてよく、メチレン基は、１または２個の置換基によって置換されていてよく、フェニル基は、１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていてよく、ナフチル基は、１、２、３、４、５、６または７個の置換基によって置換されていてよい等である。同様に、「１個または複数の置換基で置換されている」は、１個の置換基から基によって物理的に許される最大合計数の置換基による基の置換を指す。さらに、基が複数の基で置換されている場合、それらの基は同一であってもよく、または異なっていてもよい。
【０１２８】
本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体等の互変異性形態も含み得る。互変異性形態は、平衡しているか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定されていてよい。種々の互変異性形態が本発明の化合物の範囲内にあることが理解される。
【０１２９】
本発明の化合物は、中間体および／または最終化合物中で発生する原子のすべての同位体も含み得る。同位体は、同じ原子数を有するが質量数は異なる原子を含む。例えば、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。
【０１３０】
式（Ｉａ）およびそれに関連する式の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有し得、したがって、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体として存在し得ることが理解され認められる。本発明は、すべてのそのような鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびラセミ体を含むがこれに限定されないそれらの混合物にまでわたり、それらを包含するものと理解される。式（Ｉａ）および本開示全体にわたって使用されている式の化合物は、別段の記述または図示がない限り、すべての個々の鏡像異性体およびそれらの混合物を表すように意図されていることが理解される。
【０１３１】
基Ｒ１：
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。
【０１３７】
基Ｒ２：
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨまたはハロゲンである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はフルオロである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はクロロである。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はブロモである。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はヨードである。
【０１４５】
基Ｒ３およびＲ４：
いくつかの実施形態において、Ｒ３がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、かつＲ４がＨである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４がＨである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３がエチルであり、かつＲ４がＨである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３がイソプロピルであり、かつＲ４がＨである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３がシクロプロピルであり、かつＲ４がＨである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３がシクロブチルであり、かつＲ４がＨである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３がシクロペンチルであり、かつＲ４がＨである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３がシクロヘキシルであり、かつＲ４がＨである。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合した原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合した原子と一緒になって、シクロブチルを形成する。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合した原子と一緒になって、シクロペンチルを形成する。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合した原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成する。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、ともにＨである。
【０１６１】
基Ｒ５：
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、そのそれぞれは、メトキシ、フルオロ、テトラヒドロピラニルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２―ヒドロキシピリジン−４−イルから選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２―ヒドロキシピリジン−４−イル、６―ヒドロキシピリジン−２−イルおよび６−メトキシピリジン−３−イルから選択される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ３〜Ｃ６アルキルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はシクロプロピルである。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はヘテロシクリルである。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はテトラヒドロピラン−４−イルである。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はメトキシメチルである。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は２−メトキシエチルである。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は３−メトキシプロピルである。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はヒドロキシメチルである。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は２−ヒドロキシエチルである。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ヘテロシクリルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はテトラヒドロピラン−４−イルメチルである。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンで場合によって置換されているＣ3〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は２，２−ジフルオロシクロプロピルである。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されているアリールである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は４−メトキシフェニルである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はヘテロアリールである。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はピリジン−２−イルである。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はピリジン−３−イルである。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はピリジン−４−イルである。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はピリミジン−５−イルである。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシルで場合によって置換されているヘテロアリールである。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は６−ヒドロキシピリジン−３−イルである。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は２−ヒドロキシピリジン−４−イルである。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は６−ヒドロキシピリジン−２−イルである。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は６−メトキシピリジン−３−イルである。
【０１９５】
基Ｒ６：
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヒドロキシルから選択される。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２００】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はメトキシである。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はメチルである。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はアミノである。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はハロゲンである。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロである。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はクロロである。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はブロモである。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はヘテロシクリルである。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はヒドロキシルである。
【０２１０】
基Ｒ７：
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヒドロキシルから選択される。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ７アルコキシである。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はメトキシである。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ７アルキルである。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はメチルである。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はアミノである。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はフルオロである。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はクロロである。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はブロモである。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はヘテロシクリルである。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。
【０２２５】
基Ｒ８：
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヒドロキシルから選択される。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣ１〜Ｃ８アルコキシである。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はメトキシである。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はメチルである。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はアミノである。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はハロゲンである。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はフルオロである。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はクロロである。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はブロモである。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はヘテロシクリルである。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はヒドロキシルである。
【０２４０】
基Ｖ：
いくつかの実施形態において、ＶはＣＨ２、Ｏであるかまたは存在しない。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、ＶはＣＨ２である。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、ＶはＯである。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、Ｖは存在しない。
【０２４４】
変数ｍ：
いくつかの実施形態において、mは０または１である。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、mは０である。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、mは１である。
【０２４７】
変数ｎ：
いくつかの実施形態において、ｎは１または２である。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、ｎは２である。
【０２５０】
本発明の特定の組合せ
いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびブロモからそれぞれ独立に選択される。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、すべてＨである。
【０２５４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２５５】
【化３】
2011512355.tif 000005
［式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨであるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、かつ
Ｖは、ＣＨ２、Ｏであるかまたは存在しない］
に関する。
【０２５６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２５７】
【化４】
2011512355.tif 000006
［式中、
Ｒ１はＨまたはメチルであり、
Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択され、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、かつ
Ｖは、ＣＨ２または存在しない］
に関する。
【０２５８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２５９】
【化５】
2011512355.tif 000007
［式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨであるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
ｍは０または１であり、かつ
ｎは１または２である］
に関する。
【０２６０】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２６１】
【化６】
2011512355.tif 000008
［式中、
Ｒ１はＨまたはメチルであり、
Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択され、
ｍは０または１であり、かつ
ｎは１または２である］
に関する。
【０２６２】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２６３】
【化７】
2011512355.tif 000009
［式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
ｍは０または１であり、かつ
ｎは１または２である］
に関する。
【０２６４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２６５】
【化８】
2011512355.tif 000010
［式中、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択され、
ｍは０または１であり、かつ
ｎは１または２である］
に関する。
【０２６６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２６７】
【化９】
2011512355.tif 000011
［式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
に関する。
【０２６８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２６９】
【化１０】
2011512355.tif 000012
［式中、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択される］
に関する。
【０２７０】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｋ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２７１】
【化１１】
2011512355.tif 000013
［式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
に関する。
【０２７２】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｋ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２７３】
【化１２】
2011512355.tif 000014
［式中、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択される］
に関する。
【０２７４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２７５】
【化１３】
2011512355.tif 000015
［式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
に関する。
【０２７６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２７７】
【化１４】
2011512355.tif 000016
［式中、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択される］
に関する。
【０２７８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｏ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２７９】
【化１５】
2011512355.tif 000017
［式中、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
に関する。
【０２８０】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｏ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２８１】
【化１６】
2011512355.tif 000018
［式中、
Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−４−イル、６―ヒドロキシピリジン−２−イルおよび６−メトキシピリジン−３−イルから選択される］
に関する。
【０２８２】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｑ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２８３】
【化１７】
2011512355.tif 000019
［式中、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
に関する。
【０２８４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｑ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２８５】
【化１８】
2011512355.tif 000020
［式中、
Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ  
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−４−イル、６―ヒドロキシピリジン−２−イルおよび６−メトキシピリジン−３−イルから選択される］
に関する。
【０２８６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｓ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２８７】
【化１９】
2011512355.tif 000021
［式中、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
に関する。
【０２８８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｓ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２８９】
【化２０】
2011512355.tif 000022
［式中、
Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ  
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−４−イル、６―ヒドロキシピリジン−２−イルおよび６−メトキシピリジン−３−イルから選択される］
に関する。
【０２９０】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｕ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２９１】
【化２１】
2011512355.tif 000023
［式中、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
に関する。
【０２９２】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｕ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２９３】
【化２２】
2011512355.tif 000024
［式中、
Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ  
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−４−イル、６―ヒドロキシピリジン−２−イルおよび６−メトキシピリジン−３−イルから選択される］
に関する。
【０２９４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｗ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２９５】
【化２３】
2011512355.tif 000025
［式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨであるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、  
Ｒ９がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ１０がＨであるか、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ｐは０または１であり、
ｑは０または１であり、かつ
Ｖは、ＣＨ２、Ｏであるかまたは存在しない］
に関する。
【０２９６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｗ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：
【０２９７】
【化２４】
2011512355.tif 000026
［式中、
Ｒ１はＨまたはメチルであり、
Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イル、６―ヒドロキシピリジン−２−イル、６−メトキシピリジン−３−イルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９はＨまたはメチルであり、
Ｒ１０はＨであり、
ｐは０または１であり、
ｑは０または１であり、かつ
Ｖは、ＣＨ２または存在しない］
に関する。
【０２９８】
本発明のいくつかの実施形態には、下記の群から選択される１種または複数の化合物のすべての組合せが含まれる：
３−メトキシ−１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
シクロプロピル（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
シクロプロピル（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
３−メトキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
シクロプロピル（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）メタノン；
３−メトキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）プロパン−１−オン；
（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（４−メトキシフェニル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン；
（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；
（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン；
（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン；
３−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
４−メトキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）ブタン−１−オン；
（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；
２−メトキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
４−メトキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン；
（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；および
１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン。
【０２９９】
本発明のいくつかの実施形態には、この文章の直前の化合物の群および下記の群を含む化合物の合わせた群から選択される１種または複数の化合物のすべての組合せが含まれる：
１−（１−メチル−８−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン；
３−メトキシ−１−（１−メチル−８−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
シクロプロピル（１−メチル−８−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）メタノン；
（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；
（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン；
（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；
（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（６−メトキシピリジン−３−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
２−メトキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エタノン；
１−（９−フルオロ−１−メチル−８−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
１−（９−クロロ−１−メチル−７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
１−（５−クロロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（５−フルオロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−ヒドロキシ−１−メチル−８−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−メチル−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−メトキシ−１−メチル−８−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−メトキシ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−ヒドロキシ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（１−メチル−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−フルオロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−メチル−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（６−（３−フルオロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；および
１−（６−（２−クロロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン。
【０３００】
本発明のいくつかの実施形態には、表Ａおよび表Ｂに示す下記の群から選択される１種または複数の化合物のすべての組合せが含まれる。
【表Ａ−１】
2011512355.tif 000027
【０３０１】
【表Ａ−２】
2011512355.tif 000028
【０３０２】
【表Ａ−３】
2011512355.tif 000029
【０３０３】
【表Ａ−４】
2011512355.tif 000030
【０３０４】
【表Ｂ−１】
2011512355.tif 000031
【０３０５】
【表Ｂ−２】
2011512355.tif 000032
【０３０６】
【表Ｂ−３】
2011512355.tif 000033
【０３０７】
【表Ｂ−４】
2011512355.tif 000034
【０３０８】
【表Ｂ−５】
2011512355.tif 000035
【０３０９】
【表Ｂ−６】
2011512355.tif 000036
【０３１０】
加えて、本発明の個々の化合物および化学属、例えば、そのジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む表Ａおよび表Ｂに見られる化合物は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物および特に水和物をすべて包含する。
【０３１１】
本発明の式（Ｉａ）の化合物は、当業者によって使用される関連する既刊文献の手順に従って調製できる。これらの反応のための例示的な試薬および手順を、実用的な実施例において以下に定める。保護および脱保護は、当技術分野において一般に公知の手順によって行われ得る（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Greene,  T.  W.およびWuts,  P.  G.  M.、Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis、第３版、１９９９年［Wiley］を参照）。
【０３１２】
本発明は、本明細書において開示されている各化合物および一般式の、各ジアステレオ異性体、各鏡像異性体およびそれらの混合物を、それらが各キラル炭素についての特定の立体化学指定とともにそれぞれ個々に開示されているかの如く包含することが理解される。個々の異性体の分離（キラルＨＰＬＣ、ジアステレオ異性体混合物の再結晶等によるもの等）または個々の異性体の選択的合成（鏡像異性選択的合成等によるもの等）は、当業者に周知である種々の方法の応用によって遂行される。
【０３１３】
適応ならびに予防および／または治療の方法
ヒスタミン［２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン］は、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４と称される４つの異なるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介してその生理的効果を発揮する。ヒスタミンＨ３受容体は、１９８３年に最初に同定され、このとき、Ｈ３受容体は、ヒスタミンの合成および放出の両方を制御する自己受容体として作用することが分かった（Arrangら、Nature、１９８３年、３０２巻、８３２〜７頁を参照）。少なくとも４種のヒトおよび３種のラットスプライス変異が、薬理学的アッセイにおいて機能活性を証明されている（Passaniら、Trends  in  Pharmacol.  Sci.、２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁）。ラットおよびヒトのヒスタミンＨ３受容体は、構成的活性も示し、これは、リガンドが存在しない場合でも該受容体がシグナルを伝達し得ることを意味する。ヒスタミンＨ３受容体は、セロトニン、アセチルコリン、ドーパミンおよびノルアドレナリンを含むいくつかの他の伝達物質の放出を調節するヘテロ受容体（heteroceptor）としても機能する（Brownら、Prog.  Neurobiol、２００１年、６３巻、６３７〜６７２頁を参照）。故に、ヒスタミンＨ３受容体を標的とするリガンドのいくつかの治療的応用があり、ここで、該リガンドは、アンタゴニストまたは逆アゴニストのいずれかとして機能する（総説は、Leursら、Nat.  Rev.  Drug.  Discov.、２００５年、４巻、１０７〜１２０頁、Passaniら、Trends  Pharmacol.  Sci.、２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁を参照）。
【０３１４】
したがって、前臨床研究は、本発明の化合物等、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを用いる治療に適用できるいくつかの適応を同定した。本明細書において開示されている化合物は、数種の疾患および障害の治療および／または予防において、ならびにその症状の寛解において有用であると見られている。これらの化合物は、単独で、または疾患および障害の治療および／もしくは予防用の他の化合物と組み合わせて使用され得る。これらの疾患および障害は、下記を含むがこれに限定されない。
【０３１５】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、覚醒を増大させることが示されている（例えば、Lin  J.  S.ら、Brain  Research、１９９０年、５２３巻、３２５〜３３０頁）。この効果は、Ｈ３受容体アンタゴニストが睡眠および覚醒の障害に有用となり得ることを実証している（Parmentierら、J.  Neurosci.、２００２年、２２巻、７６９５〜７７１１頁、Ligneauら、J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.、１９９８年、２８７巻、６５８〜６６６頁）。例えば、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、異なる病態に関連する傾眠症候群、例えば、睡眠時無呼吸およびパーキンソン病、または生活様式に関連する状況、例えば、夜間の仕事、過労もしくは時差ボケの結果としての睡眠不足からくる日中の傾眠を治療するために使用され得る（Passaniら、Trends  Pharmacol.  Sci.、２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁を参照）。傾眠は、その高い発生率（一般人口の１９〜３７％）ならびに労働災害および交通事故を引き起こすリスクのために、公衆衛生の主要問題の１つである。
【０３１６】
睡眠時無呼吸（sleep  apnea）（代替として睡眠時無呼吸（sleep  apnoea））は、睡眠中の呼吸の短い中断を特徴とする、一般的な睡眠障害である。無呼吸と呼ばれるこれらのエピソードは、１０秒以上持続し、夜通し繰り返し発生する。睡眠時無呼吸を患っている人々は、息をしようともがいて部分的に目覚めるが、朝になると睡眠の妨害に気付いていない場合がある。最も一般的な種類の睡眠時無呼吸は、空気の通路を遮断する喉の奥における軟組織の弛緩によって引き起こされる閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）である。中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、呼吸するための脳の正常なシグナルにおける不規則性によって引き起こされる。該障害の顕著な症状は、日中の過剰な眠気である。睡眠時無呼吸のさらなる症状は、浅い睡眠、大きないびき（沈黙期、続いて息切れを伴う）、日中の居眠り、朝の頭痛、集中力低下、苛立ち、物忘れ、気分または行動の変化、体重増加、心拍数の増加、不安神経症および鬱病を含む。
【０３１７】
２０年を超える研究および試験にもかかわらず、閉塞性睡眠時無呼吸の公知の薬物ベースの治療はわずかである。メチルキサンチンのテオフィリン（カフェインと化学的に類似している）の経口投与は、無呼吸のエピソードの数を低減させることができるが、心悸亢進および不眠症等の副作用も生成し得る。テオフィリンは、ＯＳＡを患っている成人においては概して無効であるが、ＣＳＡ、ならびに無呼吸を患っている乳児および小児を治療するために時折使用される。２００３年および２００４年において、いくつかの神経刺激薬物、特にミルタザピンを含む現世代の抗鬱薬が、閉塞性睡眠時無呼吸の罹患率を低減させると報告された。他の治療ではＯＳＡが完全に治療されない場合、患者の日中の眠気または傾眠を治療するための薬物が時折処方される。これらの薬物は、アンフェタミン等の興奮薬から現代の抗ナルコレプシー薬まで多岐にわたる。薬物モダフィニルは、２００４年以降、この役割での使用が増加している。
【０３１８】
加えて、例えば、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、ナルコレプシーを治療するために使用され得る（Tedfordら、Soc.  Neurosci.  Abstr.、１９９９年、２５巻、４６０．３頁）。ナルコレプシーは、ほとんどの場合、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、睡眠のエピソード、およびレムつまり急速眼球運動睡眠の障害を特徴とする神経学的状態である。ナルコレプシーの主な特徴は、十分な夜間の睡眠の後であっても起こる抗し難い日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）である。ナルコレプシーを患っている人は、多くの場合、不適切な時間および場所で眠気を催したり眠り込んだりしやすい。加えて、夜間の睡眠は頻繁な目覚めによって寸断され得る。ナルコレプシーの古典的症状は、例えば、若干の衰弱（首もしくは膝の疲れ（limpness）、顔面筋のたるみ、または明瞭に話せないこと等）から完全な身体虚脱まで多岐にわたる、筋機能の喪失の突然のエピソードである脱力発作を含む。エピソードは、笑い、怒り、驚きまたは恐れ等の突然の情動反応によって誘起され得、数秒から数分間持続し得る。ナルコレプシーの別の症状は睡眠麻痺で、これは、目覚めた際に一次的に会話や運動ができないことである。他の症状は、例えば、まどろんでいる間、眠り込んでいる間および／または目覚めている間に発生する、鮮明で多くの場合恐ろしい夢のような経験である入眠時幻覚、ならびに、人が睡眠エピソード中に動作（会話、物を片付けること等）を続ける場合に発生するが目覚めたときにはそのような活動を実施したことを記憶していない、無意識下での行動を含む。日中の眠気、睡眠麻痺および入眠時幻覚は、極度の睡眠不足に悩まされている人々等、ナルコレプシーを患っていない人々においても発生する。脱力発作は、概してナルコレプシーに特有のものであるとみなされる。
【０３１９】
現在、ナルコレプシーに利用可能な治療は、症状を治療するが根本原因を治療するわけではない。脱力発作およびレム睡眠時の症状には、抗鬱薬およびレム睡眠を抑制する他の薬物が処方される。眠気は、通常、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）、アンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ）、デキストロアンフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）、メタンフェタミン（Ｄｅｓｏｘｙｎ）、モダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）等の興奮薬を使用して治療される。使用される他の薬は、コデインおよびセレギリンである。脱力発作は、クロミプラミン、イミプラミンまたはプロトリプチリンを使用して治療されるが、これが必要なのは重症例のみである。薬物ガンマ−ヒドロキシブチレート（ＧＨＢ）（Ｘｙｒｅｍ）は、米国において、ナルコレプシーに関連する脱力発作および日中の過剰な眠気の両方を治療するために食品医薬品局によって承認されている。
【０３２０】
興味深いことに、モダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）は、視床下部のヒスタミン放出を増大させることが最近示された（Ishizukaら、Neurosci.  Lett.、２００３年、３３９巻、１４３〜１４６頁）。
【０３２１】
加えて、ナルコレプシーの古典的なドーベルマンモデルを非イミダゾール系ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとともに使用する最近の研究は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが脱力発作の数および該発作の持続時間を低減させ得ることを示した（Carruthers、Ann.  Meet.  Eur.  Histamine  Res.  Soc.、２００４年、抄録３１頁）。
【０３２２】
要約すると、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、過眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、時差障害（time  zone  change  disorder）、および日中の過剰な眠気に関連する他の障害（線維筋痛および多発性硬化症等）等、日中の過剰な眠気に関連する状態の治療および／または予防のために使用され得る（Parmentierら、J.  Neurosci.、２００２年、２２巻、７６９５〜７７１１頁、Ligneauら、J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.、１９９８年、２８７巻、６５８〜６６６頁）。その他の状態は、交代勤務、医学的障害、精神障害、ナルコレプシー、原発性過眠症等による過剰な眠気を含む。ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、交代勤務者、睡眠不足、麻酔後のふらつき、薬からくる副作用としての眠気、軍事使用等における覚醒または警戒を促進するためにも時々使用され得る。
【０３２３】
加えて、覚醒は、注意、学習および記憶を含む数種の脳機能の必須条件であり、環境的負荷に応答して適切な行動をするために必要とされる。ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、種々の動物モデルにおいて認知能力を改善することが示されている（HancockおよびFox、Milestones  in  Drug  Therapy、Buccafusco編、２００３年）。これらの化合物は、認知促進剤（pro-cognitive  agent）として使用され得、警戒を増大させることができる。したがって、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、例えばアルツハイマー病および他の認知症のような、警戒、注意および記憶が正常に機能しない、老化または変性障害において使用され得る。
【０３２４】
神経変性障害であるアルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な原因である。アルツハイマー病は、神経精神症状および行動変化を伴う進行性の認知力低下によって臨床的に特徴付けられる。最も著しい初期症状は記憶の喪失であり、これは通常、病気の進行とともに徐々に明白になっていく軽微な物忘れとして現れ、古い記憶は相対的に保存されている。障害が進行するにつれて、認知（知性）機能障害は、言語、習熟運動、認識、ならびに意思決定および計画等の脳の前頭葉および側頭葉と密接にかかわる機能の分野にまでわたる。現在のところＡＤの治癒法はないが、とりわけ短期記憶障害に関して症状面での利益を提供する薬物がある。これらの薬物は、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ）およびリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤ならびにメマンチン等のＮＭＤＡアンタゴニストを含む。
【０３２５】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、認知障害（Passaniら、Trends  Pharmacol.  Sci.、２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁）、てんかん（Vohoraら、Pharmacol.  Biochem.  Behav.、２００１年、６８巻、７３５〜７４１頁）、鬱病（Perez-Garciaら、Psychopharmacol.、１９９９年、１４２巻、２１５〜２２０頁）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、（Foxら、Behav.  Brain  Res.、２００２年、１３１巻、１５１〜６１頁）および統合失調症（Foxら、J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.、２００５年、３１３巻、１７６〜１９０頁）を治療しまたは予防するために使用され得る。これらの適応について以下で簡潔に記載する。さらなる情報については、Leursら、Nat.  Rev.  Drug.  Discov.、２００５年、４巻、１０７〜１２０頁およびVohora、Investigational  Drugs、２００４年、７巻、６６７〜６７３頁）による総説を参照されたい。ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、昏睡状態の患者または脳に外傷を負った患者における皮質の活性化を回復させるための新規治療アプローチとしても使用され得る（Passaniら、Trends  in  Pharmacol.  Sci.、２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁）。
【０３２６】
上述の通り、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、てんかんを治療しまたは予防するために使用され得る。てんかん（多くの場合、発作性障害と称される）は、再発性で理由のない発作を特徴とする慢性の神経学的状態である。それらの活動パターンの観点から、発作は、部分（焦点）または全身のいずれかとして記載され得る。部分発作には脳の限局性部分のみが関与し、一方、全身発作には皮質全体が関与する。多くの異なるてんかん症候群があり、それぞれ、発作の種類、典型的な発病年齢、脳波（ＥＥＧ）所見、治療および予後について、その独自の組合せを提示する。いくつかの一般的な発作症候群は、例えば、乳児けいれん（ウェスト症候群）、小児期欠神てんかんおよび小児期の良性焦点てんかん（良性ローランドてんかん）、若年性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、ならびにレノックス−ガストー症候群を含む。
【０３２７】
本発明の化合物は、種々の公知の薬物と組み合わせて使用され得る。例えば、本発明の化合物は、発作を予防し、または発作頻度を低減させる１種または複数の薬物とともに使用され得、これらは、カルバマゼピン（一般的な商標名Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、クロバザム（Ｆｒｉｓｉｕｍ）、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）、エトスクシミド（Ｚａｒｏｎｔｉｎ）、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｔｏｌ）、ホスフェニトイン（Ｃｅｒｅｂｙｘ）、フルラゼパム（Ｄａｌｍａｎｅ）、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、レベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ）、オキシカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、メフェニトイン（Ｍｅｓａｎｔｏｉｎ）、フェノバルビタール（Ｌｕｍｉｎａｌ）、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ）、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ）、プリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ）、バルプロ酸ナトリウム（Ｅｐｉｌｉｍ）、チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ）、トピラメート（Ｔｏｐａｍａｘ）、バルプロ酸セミナトリウム（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｅｎｅ、Ｃｏｎｖｕｌｅｘ）およびビガバトリン（Ｓａｂｒｉｌ）を含む。その他の薬物は、一般的に、活動性の発作を停止させ、または発作の興奮を中断するために使用され、これらは、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ）およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ）を含む。難治性てんかん重積の治療においてのみ使用される薬物は、パラアルデヒド（Ｐａｒａｌ）およびペントバルビタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）を含む。
【０３２８】
上述の通り、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、唯一の治療剤として使用され得るか、または他の作用物質と組み合わせて使用され得る。例えば、Ｖｏｈｏｒａらは、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが抗てんかん抗発作薬物として働き得ることを示しており、かつ、無効用量の公知の抗てんかん薬物と組み合わせた無効用量の該Ｈ３受容体アンタゴニストによる効果も示した（Vohoraら、Pharmacol.  Biochem.  Behav.、２００１年、６８巻、７３５〜７４１巻）。
【０３２９】
Perez-Garciaら（Psychopharmacol.、１９９９年、１４２巻、２１５〜２２０頁）は、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストおよびアンタゴニストの能力を不安神経症（高架式十字迷路）および鬱病（強制水泳試験）の実験マウスモデルについて試験した。彼らは、該化合物は不安神経症のモデルに対して有意な効果を有さないが、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは鬱病のモデルにおいて有意な用量依存性の効果を有することを見出した。故に、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、抗鬱効果を有し得る。
【０３３０】
臨床的鬱病は、個体の日常生活の社会的機能および／または活動に破壊的な影響を与える段階まで進んだ悲しみまたはメランコリーの状態である。臨床的鬱病は、人口の約１６％に対して、その生活における少なくとも１つの出来事に影響を及ぼしている。臨床的鬱病は、現在、米国および他の国々における身体障害の一番の原因であり、世界保健機関によれば、２０２０年までに、世界中で身体障害の（心臓病に次いで）第二の原因になるものと予期されている。
【０３３１】
本発明の化合物は、種々の公知の薬物と組み合わせて使用され得る。例えば、本発明の化合物は、鬱病の症状を軽減することができる現在利用可能な薬物の１つまたは複数とともに使用され得る。該薬物は、例えば、Ｎａｒｄｉｌまたはモクロベミド（Ｍａｎｅｒｉｘ）等のモノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）；三環系抗鬱薬；フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、エシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）およびセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ）等のノルエピネフリン再取り込み阻害剤；ならびにベンラファクシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）およびデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）等のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）を含む。
【０３３２】
上述の通り、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療しまたは予防するために使用され得る。Diagnostic  and  Statistical  Manual  of  Mental  Disorders、第４版用語修正版によれば、ＡＤＨＤは、小児期、ほとんどの症例では７歳になる前に生じ、発達上不適切なレベルの不注意および／または多動性−衝動性行動を特徴とし、かつ、家族、友人、教育的、職業的、社会的または順応機能等の１つまたは複数の主要な生活活動における機能障害をもたらす、発達障害である。ＡＤＨＤは、成人期に診断される場合もある。
【０３３３】
ＡＤＨＤを治療するために使用される第一選択薬は、大部分が興奮薬であり、これは、集中、注意および衝動制御を司る脳のエリアを刺激することによって働く。多くの場合に多動性を特徴とする症候群を治療するための興奮薬の使用は、逆説的効果と時折称されるが、興奮薬が脳の阻害および自己組織化機構を活性化して個体がより優れた自己調整を有することが可能になるという点において、真の逆説はない。使用される興奮薬は、例えば、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ、Ｒｉｔａｌｉｎ  ＳＲおよびＲｉｔａｌｉｎ  ＬＡとして販売されている）、Ｍｅｔａｄａｔｅ、Ｍｅｔａｄａｔｅ  ＥＲ、Ｍｅｔａｄａｔｅ  ＣＤ、Ｃｏｎｃｅｒｔａ、Ｆｏｃａｌｉｎ、Ｆｏｃａｌｉｎ  ＸＲまたはＭｅｔｈｙｌｉｎを含む。興奮薬は、例えば、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ  Ｓｐａｎｓｕｌｅｓ、Ａｄｄｅｒａｌｌとして販売されているデキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミンおよびレボアンフェタミン塩の混合物を表す商品名であるＡｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ等のアンフェタミン、Ｄｅｓｏｘｙｎとして販売されているメタンフェタミン、ブプロピオン、ブランド名Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎで市販されているドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤も含む。ＡＤＨＤを治療するための非興奮薬は、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａとして販売されている）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。ＡＤＨＤのために時折使用される他の薬物は、例えば、ベンズフェタミン、Ｐｒｏｖｉｇｉｌ／Ａｌｅｒｔｅｃ／モダフィニルおよびクロニジンを含む。最近、ＡＤＨＤの新生仔ラットモデルにおいて、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが少なくともメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）と同程度に有効であることが報告された（HancockおよびFox、Milestones  in  Drug  Therapy、Buccafusco編、２００３年）。本発明の化合物は、種々の公知の薬物と組み合わせて使用され得る。例えば、本発明の化合物は、ＡＤＨＤおよび関連障害を治療するために使用される薬物の１つまたは複数とともに使用され得る。
【０３３４】
上述の通り、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、統合失調症を治療しまたは予防するために使用され得る。統合失調症は、現実の知覚または表現における機能障害および重大な社会的または職業的機能不全を特徴とする精神障害について記載する精神科診断である。未治療の統合失調症を経験している人は、典型的には、支離滅裂な思考を実証しており、かつ、妄想または幻聴を経験しているものと特徴付けられる。該障害は主として認知に影響を及ぼすと考えられているが、行動および情動の慢性的問題の一因ともなり得る。統合失調症は、多くの場合、「陽性」および「陰性」症状の観点から記載される。陽性症状は、妄想、幻聴および思考障害を含み、典型的には、精神病の兆候とされる。陰性症状は、普通の習性または能力の喪失または不在であるとみなされることからそのように命名されており、平坦な、鈍いまたは抑制された感情および情動、会話の貧困および動機付けの欠如等の特色を含む。統合失調症のいくつかのモデルは、第三群の思考形式の障害および計画困難、「分裂症候群（disorganization  syndrome）」を含む。
【０３３５】
統合失調症の第一選択の薬理学的療法は、通常、抗精神病薬の使用である。抗精神病薬物は、精神病の陽性症状からの症状軽減を提供するとだけ考えられている。より新しい非定型抗精神病薬（クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾール等）は、それらの好適な副作用プロフィールにより、通常、より古い定型抗精神病薬（クロルプロマジンおよびハロペリドール等）よりも好ましい。非定型抗精神病薬に付随する錐体外路副作用および遅発性ジスキネジーは従来の抗精神病薬よりも少ないが、このクラスの作用物質のいくつか（特にオランザピンおよびクロザピン）には、体重増加、高血糖症および高トリグリセリド血症等の代謝系の副作用が付随すると思われ、適切な薬物療法を選定する際には考慮しなくてはならない。
【０３３６】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、肥満を治療するために使用され得る（Hancock、Curr.  Opin.  Investig.  Drugs、２００３年、４巻、１１９０〜１１９７頁）。食糧摂取におけるニューロンヒスタミンの役割は、何年にもわたって立証されてきており、ニューロンヒスタミン放出および／またはシグナル伝達は、レプチン、アミリンおよびボンベシン等の摂食サイクルにおける公知のメディエーターの食欲抑制作用に関与するとされている。脳において、Ｈ３受容体は、視床下部におけるヒスタミン放出の調整に関与している。その上、インシチュ交雑研究は、熱発生の調整における役割を示すラット褐色脂肪組織中でのヒスタミンＨ３受容体ｍＲＮＡ発現を明らかにした（Karlstedtら、Mol.  Cell.  Neurosci.、２００３年、２４巻、６１４〜６２２頁）。さらに、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、肥満の種々の前臨床モデルにおいて調査され、マウスにおける食糧摂取を低減させ、体重を低減させ、かつ総体脂肪を低下させる上で有効であることを示している（Hancockら、Eur.  J.  Pharmacol.、２００４年、４８７巻、１８３〜１９７頁）。肥満の治療に使用される最も一般的な薬物は、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ）およびオーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）であり、これらのいずれも、限られた有効性および重大な副作用を有する。したがって、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト等の新規抗肥満剤が必要である。
【０３３７】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、アレルギー性鼻炎および鼻詰まりを含む上気道アレルギー応答（米国特許第５，２１７，９８６号、同第５，３５２，７０７号および同第５，８６９，４７９号）を治療するためにも使用され得る。アレルギー性鼻炎は、多数の人々に影響を及ぼしている発生頻度の多い慢性疾患である。末梢におけるヒスタミンＨ３受容体発現の定量的ＰＣＲによる最近の分析は、Ｈ３受容体ｍＲＮＡがヒト鼻粘膜において多量に発現することを明らかにした（Vartyら、Eur.  J.  Pharmacol.、２００４年、４８４巻、８３〜８９頁）。加えて、鼻詰まり解消のネコモデルにおいて、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとＨ１受容体アンタゴニストクロルフェニラミンとの組合せは、アドレナリンアゴニストに見られる血圧上昇効果なしに、有意な鼻詰まり解消をもたらした（McLeodら、Am.  J.  Rhinol.、１９９９年、１３巻、３９１〜３９９頁）。故に、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、単独で、またはアレルギー性鼻炎および鼻詰まりの治療用のＨ１受容体遮断と組み合わせて使用され得る。
【０３３８】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、疼痛治療の治療可能性を有する（Medhurstら、Biochemical  Pharmacology（２００７年）、７３巻（８号）、１１８２〜１１９４頁）。
【０３３９】
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書において記載されている通りの１種または複数の化合物と１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０３４０】
本発明のいくつかの実施形態は、医薬組成物を生成する方法であって、本明細書において開示されている化合物の実施形態のいずれかによる少なくとも１種の化合物と薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む方法を含む。
【０３４１】
製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には、活性化合物（複数可）を、液体または微粉化した固体担体または両方と所要の割合で均一に混合し、次いで、必要ならば、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製できる。
【０３４２】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤において、結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、錠剤化滑沢剤および崩壊剤等の従来の賦形剤を使用してよい。経口投与用の液体調製物は、液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤、およびシロップ剤の形態であってよい。代替として、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルで再構成され得る乾燥粉末の形態であってもよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤および香味料および着色料等のさらなる添加物を液体調製物に添加してよい。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、溶液をフィルター滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプルを充填し密封することによって調製できる。これらは、剤形を調製するための、当業者に周知である多くの適切な方法のうち、ごくわずかな例である。
【０３４３】
本発明の化合物は、当業者に周知の技術を使用して、医薬組成物に配合され得る。本明細書において言及されているもの以外の適切な薬学的に許容される担体は当技術分野において公知であり、例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、第２０版、２０００年、Lippincott  Williams  &  Wilkins（Gennaroら編）を参照されたい。
【０３４４】
予防または治療において使用するために、本発明の化合物は、代替的使用において未加工のまたは純粋な化学物質として投与され得ることが可能であるが、しかしながら、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または組成物として化合物または活性成分を提示することが好ましい。
【０３４５】
故に、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、１種もしくは複数の薬学的に許容されるその担体および／または予防成分と一緒に含む医薬製剤をさらに提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合するという意味で「許容される」ものでなくてはならず、かつ、そのレシピエントに対して過度に有害であってはならない。
【０３４６】
医薬製剤は、経口、直腸内、鼻腔内、局所（口腔および舌下を含む）、膣内もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適したもの、または吸入、注入もしくは経皮パッチによる投与に適した形態のものを含む。経皮パッチは、薬物の崩壊を最小限に抑えた効率的な様式で吸収用の薬物を提示することにより、制御された速度で薬物を分注する。典型的には、経皮パッチは、不透過性バッキング層、単一の感圧接着剤、および放出ライナーを有する除去可能な保護層を含む。当業者であれば、技術者の要求に基づいて所望の効果的な経皮パッチを製造するのに適した技術を理解し認めるであろう。
【０３４７】
本発明の化合物は、このように、従来のアジュバント、担体または希釈剤と一緒に医薬製剤の形態に入れられてよく、その単位用量およびそのような形態の単位用量は、錠剤もしくは充填カプセル剤等の固体として、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤もしくはそれらを充填したカプセル剤等の液体としてすべて経口使用に；直腸内投与のための坐剤の形態で；あるいは、非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射溶液の形態で用いられ得る。そのような医薬組成物およびその単位剤形は、さらなる活性化合物または原料の有無にかかわらず従来の成分を従来の割合で含み得、そのような単位剤形は、用いられるように意図された日用量範囲に相応する任意の適切な治療有効量の活性成分を含有し得る。
【０３４８】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液体の形態であってよい。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する用量単位の形態で作製される。そのような用量単位の例は、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはバレイショデンプン等の従来の添加物；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤；コーンスターチ、バレイショデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム等の崩壊剤；およびタルクまたはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を有する、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。活性成分は、組成物として注射によって投与されてもよく、ここで、例えば、生理食塩水、ブドウ糖または水が適切な薬学的に許容される担体として使用され得る。
【０３４９】
本発明の化合物またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体は、医薬組成物中の活性成分として、とりわけヒスタミンＨ３受容体調節剤として使用され得る。用語「活性成分」は、概して医薬的利益を提供しないものとして認識されているであろう「非活性成分」とは対照的に、「医薬組成物」の文脈で定義され、主要な薬理作用を提供する医薬組成物のコンポーネントを意味するように意図されている。
【０３５０】
本発明の化合物を使用する場合の用量は、広い限界内で変動し得、慣例および医師に公知の通り、各個々の症例において個々の状態に合わせられるようになっている。用量は、例えば、治療される病気の性質および重症度によって、患者の状態によって、用いられる化合物によって、あるいは急性もしくは慢性疾患状態が治療されるのか、または予防が実行されるのかによって、あるいは本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかによって決まる。本発明の代表的な用量は、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇを含むがこれらに限定されない。特に比較的多量が必要と思われる場合、日中に複数回用量、例えば２、３または４回用量を投与してよい。個体に応じて、かつ患者の医師または介護者によって適切と思われた場合、本明細書において記載されている用量から上下に逸脱することが必要な場合もある。
【０３５１】
治療において使用するために必要な活性成分またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩によってだけでなく、投与経路、治療されている状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変動し、最終的には担当医または臨床医の裁量に委ねられることになる。概して、当業者は、モデル系、典型的には動物モデルにおいて得られたインビボデータを、ヒト等の別のモデルに外挿する手法を理解している。いくつかの状況において、これらの外挿は、単に哺乳動物、好ましくはヒト等の別のモデルと比較した動物モデルの体重に基づいているだけの場合もあるが、より多くの場合、これらの外挿は単純に体重に基づくものではなく、むしろ様々な要因を組み込んでいる。代表的な要因は、患者の種類、年齢、体重、性別、食習慣および医学的状態；疾患の重症度；投与経路；用いられる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒性プロフィール等の薬理学的考慮事項；薬物送達系が利用されるか；急性もしくは慢性疾患状態が治療されているのか、または予防が実行されるのか；あるいは本発明の化合物に加えてかつ薬物組合せの一部としてさらなる活性化合物が投与されるかを含む。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を治療するための投薬レジメンは、上記で列挙した通りの様々な要因に従って選択される。故に、用いられる実際の投薬レジメンは広く変動し得、したがって好ましい投薬レジメンから逸脱する場合があり、当業者であれば、これらの典型的な範囲外の用量および投薬レジメンを試験することができ、適切な場合、本発明の方法において使用できることを認識するであろう。
【０３５２】
所望の用量は、好都合なことに、単回用量で、または、例えば１日当たり２、３、４回もしくはそれ以上のサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）等の適切な間隔で投与される分割用量として提示され得る。サブ用量自体を、例えば大まかに間隔を空けたいくつかの不連続投与にさらに分割してよい。日用量を、特に比較的多量が投与されるのが適切と思われる場合、数部、例えば２、３または４部の投与に分割してよい。適切ならば、個体の行動に応じて、指示された日用量から上下に逸脱することが必要な場合がある。
【０３５３】
本発明の化合物は、多種多様な経口および非経口剤形で投与され得る。下記の剤形は、活性コンポーネントとして、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物のいずれかを含み得ることが当業者には明らかであろう。
【０３５４】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適切な薬学的に許容される担体の選択肢は、固体、液体または両方の混合物のいずれかであってよい。固体形態調製物は、散剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る１種または複数の物質であってよい。
【０３５５】
散剤において、担体は、微粉化した活性コンポーネントとの混合物中にある微粉化した固体である。
【０３５６】
錠剤において、活性コンポーネントは、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、かつ所望の形状およびサイズに圧縮されている。
【０３５７】
散剤および錠剤は、変動するパーセンテージ量の活性化合物を含有し得る。散剤または錠剤中の代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性化合物を含有し得るが、技術者ならばこの範囲外の量が必要となる場合を知っているであろう。散剤および錠剤に適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。用語「調製物」は、活性化合物の、カプセル剤を提供する担体としての封入材料との製剤を含むことを意図されており、ここで、該活性コンポーネントは、担体の有無にかかわらず、担体に囲まれ、故に担体と会合している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸薬、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態として使用され得る。
【０３５８】
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混和物等の低融点ワックスを最初に融解し、その中に活性コンポーネントを撹拌することによって均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を好都合なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、それによって凝固させる。
【０３５９】
膣内投与に適した製剤は、適切であることが当技術分野において公知であるような担体を活性成分に加えて含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状物またはスプレーとして提示され得る。
【０３６０】
液体形態調製物は、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として配合され得る。注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油脂性懸濁液は、適切な分散化または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って配合され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液等であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、用いられ得るのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣行的に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製における使用を見出している。
【０３６１】
このように、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射または持続注入による）のために配合でき、アンプル、予め充填されたシリンジ、小容量注入における単位用量形態で、または保存料が添加された複数回投薬容器で提示され得る。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルション等の形態をとり得、懸濁化、安定化および／または分散化剤等の製剤化剤（formulatory  agent）を含有し得る。代替として、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によって、または、適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水による使用前の構成用の、溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末形態であってもよい。
【０３６２】
経口使用に適した水性製剤は、活性コンポーネントを水に溶解しまたは懸濁させ、要望に応じて、適切な着色料、香味料、安定化および増粘化剤を添加することによって調製できる。
【０３６３】
経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化した活性コンポーネントを、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは他の周知の懸濁化剤等の粘性材料とともに水中に分散させることによって作製できる。
【０３６４】
使用直前に経口投与用の液体形態調製物に変換するように意図されている固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。これらの調製物は、活性コンポーネントに加えて、着色料、香味料、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有し得る。
【０３６５】
表皮への局所投与のために、本発明による化合物は、軟膏、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして配合され得る。
【０３６６】
軟膏およびクリーム剤は、例えば、適切な増粘化および／またはゲル化剤の添加によって水性または油性基剤と配合され得る。ローション剤は水性または油性基剤と配合され得、概して、１種または複数の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘化剤または着色剤も含有することになる。
【０３６７】
口への局所投与に適した製剤は、香味付けした基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を含む。
【０３６８】
液剤または懸濁剤は、従来の手段によって、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔へ直接塗布される。これらの製剤は、単回または複数回投薬形態で提供され得る。ドロッパーまたはピペットの後者の場合、これは、患者が適切な予め定められた体積の液剤または懸濁剤を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、定量噴霧式スプレーポンプを利用して達成され得る。
【０３６９】
呼吸管への投与は、活性成分が適切な噴射剤とともに加圧パックに入って提供されるエアゾール製剤を利用して達成することもできる。本発明の化合物またはそれらを含む医薬組成物が、エアゾールとして、例えば経鼻エアゾールとしてまたは吸入によって投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプ式ネブライザー、吸入装置、定量吸入器または乾燥粉末吸入器を使用して行われ得る。本発明の化合物のエアゾールとしての投与のための医薬品形態は、当業者に周知の方法によって調製できる。それらの調製のためには、例えば、慣例の添加物、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増大させるための吸収エンハンサー、可溶化剤、分散剤等を使用し、水、水／アルコール混合物または適切な生理食塩溶液中の本発明の化合物の溶液または分散系を用いてよく、適切ならば、慣例の噴射剤は、例えば、二酸化炭素、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン等のＣＦＣ等を含む。エアゾールは、好都合なことに、レシチン等の界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、定量弁の設置によって制御できる。
【０３７０】
呼吸管への投与が意図された鼻腔内製剤を含む製剤において、化合物は、概して、例えばおよそ１０ミクロン以下の小粒径を有するであろう。そのような粒径は、当技術分野において公知の手段によって、例えば微粒子化によって得ることができる。望ましい場合、活性成分の持続放出をもたらすように適合された製剤を用いてよい。
【０３７１】
代替として、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の適切な粉末基剤中の化合物の混合粉体の形態で提供され得る。好都合なことに、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジで、または吸入器を利用してそこから粉末を投与することができるブリスターパックで提示され得る。
【０３７２】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形である。そのような形態において、調製物は、適切な分量の活性コンポーネントを含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物、小包錠剤（packeted  tablet）、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末等の離散的な分量の調製物を含有するパッケージであってよい。また、単位剤形は、それ自体がカプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤であってよく、または、適切な数の包装された形態のこれらのいずれかであってよい。
【０３７３】
経口投与用の錠剤またはカプセル剤および静脈内投与用の液体が好ましい組成物である。
【０３７４】
本発明による化合物は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製された薬学的に許容される酸付加塩を含む薬学的に許容される塩として、場合によって存在し得る。代表的な酸は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるJournal  of  Pharmaceutical  Sciences、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）において挙げられている薬学的に許容される塩等、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸（sulfiric）、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含むがこれらに限定されない。
【０３７５】
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得ることができる。代替案では、適切な酸を含有する適切な溶媒に遊離塩基を溶解し、溶媒を蒸発させることによって、または塩と溶媒とを分離することによって塩を単離してよい。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、標準的な低分子量溶媒との溶媒和物を形成し得る。
【０３７６】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に変換され得る。用語「プロドラッグ」は、当技術分野において公知の特定の化学基で修飾されており、個体に投与されると、これらの基が生体内変化を受けて親化合物をもたらす化合物を指す。故に、プロドラッグは、化合物のある特性を変化させるためまたは排除するための過渡的様式において使用される１個または複数の特殊な非毒性保護基を含有する本発明の化合物としてとらえることができる。１つの一般的な態様において、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を容易にするために利用される。徹底的な議論は、T.  HiguchiおよびV.  Stella、Pro-drugs  as  Novel  Delivery  Systems、A.C.S.  Symposium  Seriesの第１４巻、ならびにBioreversible  Carriers  in  Drug  Design、Edward  B.  Roche編、American  Pharmaceutical  Association  and  Pergamon  Press、１９８７年において提供されており、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３７７】
本発明のいくつかの実施形態は、「併用療法」のための医薬組成物を生成する方法であって、本明細書において開示されている化合物実施形態のいずれかによる少なくとも１種の化合物を、少なくとも１種の本明細書において記載されている通りの公知の医薬品および薬学的に許容される担体と一緒に混和するステップを含む方法を含む。
【０３７８】
医薬組成物においてヒスタミンＨ３受容体調節剤が活性成分として利用される場合、ヒトだけではなく他の非ヒト哺乳動物における使用も意図されていることに留意されたい。実際に、動物ヘルスケア分野における最近の進歩は、コンパニオンアニマル（例えば、ネコ、イヌ等）および家畜動物（例えば、雌ウシ、ニワトリ、魚等）におけるＨ３関連疾患または障害の治療のための、ヒスタミンＨ３受容体調節剤等の活性剤の使用を考慮するように義務付けている。当業者は、そのような境遇におけるそのような化合物の有用性を理解していると容易に信じられる。
【０３７９】
水和物および溶媒和物
本明細書において特定の式に言及する際に、語句「薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物」が使用される場合、特定の式の化合物の溶媒和物および／または水和物、特定の式の化合物の薬学的に許容される塩、ならびに特定の式の化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物および／または水和物を包含するように意図されていることが理解される。
【０３８０】
本発明の化合物は、多種多様な経口および非経口剤形で投与され得る。下記の単位剤形は、活性コンポーネントとして、本発明の化合物もしくは薬学的に許容される塩のいずれかを、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物として含み得ることが、当業者には明白であろう。その上、本発明の化合物の種々の水和物および溶媒和物ならびにそれらの塩は、医薬組成物の製造における中間体としての使用を見出すであろう。本明細書において言及されている手順以外で、適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための典型的な手順は、当業者に周知であり、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、K.J.  Guillory、「Generation  of  Polymorphs,  Hydrates,  Solvates,  and  Amorphous  Solids」、Polymorphism  in  Pharmaceutical  Solids、Harry  G.  Brittan編、第９５巻、Marcel  Dekker、Inc.、New  York、１９９９年の２０２〜２０９頁を参照されたい。したがって、本発明の一態様は、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分光法、ＴＧＡ−赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、カール−フィッシャー滴定、高分解能Ｘ線回折等、当技術分野において公知の方法によって単離され特徴付けされることができる、本発明の化合物の水和物および溶媒和物ならびに／またはそれらの本明細書において記載されている通りの薬学的に許容される塩に関する。溶媒和物および水和物を日常的に同定するための迅速かつ効率的なサービスを提供する数社の民間企業がある。これらのサービスを提供している会社の例は、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、ＣＴ）を含む。
【０３８１】
結晶形態
本発明のさらなる態様は、結晶形態（形態１）の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩（化合物１０のＨＣｌ塩）に関する。化合物１０のＨＣｌ塩の形態１は、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）および他の固体状態法に関するその独自の固体状態特性によって同定できる。結晶形態の水または溶媒含有量に関するさらなる特徴付けは、下記の方法、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＤＳＣ等のいずれかによって計測できる。ＤＳＣについて、観察される温度は、温度変化速度、ならびに試料調製技術および用いられる特定の機器によって決まることが公知である。故に、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書において報告される値は、プラスまたはマイナス約４℃変動し得る。ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書において報告される値はまた、１グラム当たりプラスまたはマイナス約２０ジュール変動し得る。ＰＸＲＤについて、ピークの相対強度は、試料調製技術、試料載置手順および用いられる特定の機器に応じて変動し得る。その上、機器の変位および他の要因は、多くの場合、２θ値に影響を及ぼし得る。したがって、回折パターンのピーク同定は、プラスまたはマイナス約０．２°２θ変動し得る。ＴＧＡについて、本明細書において報告される特色は、約±５℃変動し得る。本明細書において報告されるＴＧＡ特色も、例えば試料の変位による重量変化が約±２％変動し得る。結晶形態の吸湿性に関するさらなる特徴付けは、例えば動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって計測できる。本明細書において報告されるＤＶＳ特色は、相対湿度が約±５％変動し得る。本明細書において報告されるＤＶＳ特色も、重量変化が約±５％で変動し得る。化合物１０のＨＣｌ塩の形態１の物理的特性を以下の表１にまとめる。
【０３８２】
【表１】
2011512355.tif 000037
ＴＧＡデータにおいて観察される少ない重量損失は、化合物１０のＨＣｌ塩の形態１が無水非溶媒和結晶形態であることを示唆している。ＤＳＣサーモグラムは、約２４０℃で開始する融解吸熱をさらに明らかにする。
【０３８３】
化合物１０のＨＣｌ塩の形態１の結晶形態についてのＤＶＳデータは、９０％の相対湿度で約０．２５％の吸収を有する低い吸湿性を明らかにする。
【０３８４】
化合物１０のＨＣｌ塩の形態１の特定の粉末Ｘ線回折ピークを、以下の表２に示す。
【０３８５】
【表２】
2011512355.tif 000038
本発明の一態様は、２θでは約１７．６°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態（形態１）の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、該結晶形態は、２θでは約２４．１°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、該結晶形態は、２θでは約１７．６°および約１８．６°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、該結晶形態は２θでは約２４．１°および約１８．６°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、該結晶形態は２θでは約１７．６°、約２４．１°および約１８．６°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、該結晶形態は２θでは約１７．６°、約２４．１°、約１８．６°、約１４．２°、約２５．７°、約１２．８°および約１４．８°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、該結晶形態は２θでは約１７．６°、約２４．１°、約１８．６°、約１４．２°、約２５．７°、約１２．８°、約１４．８°、約２４．５°、約２５．６°、約２３．２°および約２３．１°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。またさらなる実施形態において、該結晶形態は、実質的に図１４に示されている通りの粉末Ｘ線回折を有し、ここで、「実質的に」は、報告されているピークが約±０．２°２θ変動し得ること、また、報告されているピークの相対強度が変動し得ることを意味する。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、結晶形態（形態１）の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩は、約２３０℃〜約２５０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、該結晶形態は、約２４０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、該結晶形態は、約２３２℃〜約２５２℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、該結晶形態は、約２４２℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、該結晶形態は、１グラム当たり約９０ジュールの関連する熱流量を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。さらなる実施形態において、該結晶形態は、実質的に図１５に示されている通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで、「実質的に」は、報告されているＤＳＣ特色が約±４℃変動し得ること、また、報告されているＤＳＣ特色が１グラム当たり約±２０ジュール変動し得ることを意味する。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、結晶形態（形態１）の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩は、実質的に図１６に示されている通りの動的蒸気収着プロフィールを有し、ここで、「実質的に」は、報告されているＤＶＳ特色について相対湿度が約±５％変動し得ること、また、報告されているＤＶＳ特色について重量変化が約±５％変動し得ることを意味する。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、結晶形態（形態１）の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩は、実質的に図１５に示されている通りの熱重量分析プロフィールを有し、ここで、「実質的に」は、報告されているＴＧＡ特色が約±５℃変動し得ること、また、報告されているＴＧＡ特色について重量変化が約±２％変動し得ることを意味する。
【０３８９】
本明細書において記載されている化合物１０のＨＣｌ塩である結晶形態（形態１）の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩は、結晶多形を調製するための、当技術分野において公知である適切な手順のいずれかによって調製できる。いくつかの実施形態において、化合物１０のＨＣｌ塩の形態１は、実施例１．５７において記載されている通りに調製できる。いくつかの実施形態において、化合物１０のＨＣｌ塩の形態１は、形態１以外の１つまたは複数の結晶形態を含有する化合物１０の結晶性ＨＣｌ塩を加熱することによって調製できる。いくつかの実施形態において、化合物１０のＨＣｌ塩の形態１は、化合物１０のＨＣｌ塩の形態１以外の１つまたは複数の結晶形態を含有する化合物１０の結晶性ＨＣｌ塩を再結晶させることによって調製できる。
【０３９０】
その他の有用性
本発明の別の目的は、放射線撮像においてだけでなく、ヒトを含む組織試料中のヒスタミンＨ３受容体を局在化させ、かつ定量化するための、および放射性標識化合物の阻害結合によってヒスタミンＨ３受容体リガンドを同定するための、インビトロおよびインビボ両方のアッセイにおいても有用となるであろう、放射性標識された本発明の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、そのような放射性標識化合物を含む化合物の新規Ｈ３受容体アッセイを開発することである。
【０３９１】
本発明は、同位体標識された本発明の化合物を包含する。同位体または放射性標識された化合物は、１個または複数の原子が、自然界において最も一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているかまたは置換されているという事実を除き、本明細書において開示されている化合物と同一の化合物である。本発明の化合物に組み込まれ得る適切な放射性核種は、２Ｈ（重水素を表すＤとも表記される）、３Ｈ（三重水素を表すＴとも表記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉを含むがこれらに限定されない。即時の放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途によって決まる。例えば、インビトロヒスタミンＨ３受容体標識および競合アッセイには、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓを組み込んだ化合物が概して最も有用となる。放射線撮像用途には、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが概して最も有用となる。
【０３９２】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１個の放射性核種を組み込んだ式（Ｉａ）、（Ｉｃ）または（Ｉｅ）の化合物であることが理解され、いくつかの実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０３９３】
本発明の特定の同位体標識化合物は、化合物および／または基質組織の分布アッセイにおいて有用である。いくつかの実施形態において、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体は、これらの研究において有用である。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）等のより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少）をもたらし得、故にいくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で代用することによって、以下の図面および実施例で開示されている手順に類似する下記の手順に従うことにより調製できる。有用である他の合成法について以下で論じる。その上、本発明の化合物中に表されている原子はすべて、そのような原子の最も一般的に発生する同位体またはより珍しい放射性同位体もしくは非放射性同位体のいずれかであってよいことを理解すべきである。
【０３９４】
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成法は、本発明の化合物に適用可能であり、当技術分野において周知である。例えば活性レベルの三重水素を標的分子に組み込むこれらの合成法は、下記の通りである。
【０３９５】
Ａ．三重水素ガスによる触媒還元：この手順は、通常、高比放射能生成物を産生し、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
【０３９６】
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］による還元：この手順は、多少安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等の還元性官能基を含有する前駆体を必要とする。
【０３９７】
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］による還元：この手順は、ほぼ理論上の比放射能度で生成物を提供する。この手順も、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等の還元性官能基を含有する前駆体を必要とする。
【０３９８】
Ｄ．三重水素ガス曝露標識：この手順は、交換可能なプロトンを含有する前駆体を適切な触媒の存在下で三重水素ガスに曝露することを含む。
【０３９９】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用するＮ−メチル化：この手順は、通常、適切な前駆体を高比放射能ヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによってＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために用いられる。この方法は、概して、例えば約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ等のより高い比放射能を可能にする。
【０４００】
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に組み込むための合成法は、以下を含む。
【０４０１】
Ａ．ザントマイヤーおよび類似反応：この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをテトラフルオロホウ酸ジアゾニウム塩等のジアゾニウム塩に転換し、その後、Ｎａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に転換する。表されている手順は、Zhu,  G-D.および同僚、J.  Org.  Chem.、２００２年、６７巻、９４３〜９４８頁によって報告された。
【０４０２】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化：この手順は、Collier,  T.  L.および同僚、J.  Labelled  Compd.  Radiopharm.、１９９９年、４２巻、Ｓ２６４〜Ｓ２６６頁によって報告されている通り、フェノールのオルト位への１２５Ｉの組み込みを可能にする。
【０４０３】
Ｃ．臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールの１２５Ｉとの交換：この方法は、概して２ステップ工程である。第一ステップは、トリ−アルキルスズハロゲン化物またはヘキサアルキル二スズ［例えば（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下、例えば、パラジウム触媒反応［すなわちＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用する、またはアリールリチウムまたはヘテロアリールリチウムを介する、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールから対応するトリ−アルキルスズ中間体への変換である。代表的な手順は、Le  Bas,  M.-D.および同僚、J.  Labelled  Compd.  Radiopharm.、２００１年、４４巻、Ｓ２８０〜Ｓ２８２頁によって報告された。
【０４０４】
式（Ｉａ）の放射性標識されたヒスタミンＨ３受容体化合物は、化合物を同定する／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。大まかに言えば、新たに合成または同定された化合物（すなわち試験化合物）を、「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」のＨ３受容体との結合を低減させるその能力について評価することができる。したがって、ヒスタミンＨ３受容体と結合するために「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関している。
【０４０５】
本発明の標識化合物は、ヒスタミンＨ３受容体と結合する。一実施形態において、標識化合物は約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、別の実施形態において、標識化合物は約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、また別の実施形態において、標識化合物は約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、また別の実施形態において、標識化合物は約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、やはりまた別の実施形態において、標識阻害剤は約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０４０６】
開示されている受容体および方法の他の使用は、とりわけ本開示の総説に基づいて、当業者には明白であろう。
【０４０７】
認識される通り、本発明の方法のステップは、任意の特定の回数または任意の特定の順序で実施される必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新規特色は、例示的であることを意図されており限定的であることは意図されていない、その下記の実施例を検討することにより、当業者には明白になるであろう。
【実施例】
【０４０８】
（実施例１）
本発明の化合物の合成
本発明の化合物の合成の説明を図１〜１３に示し、ここで、符号は本開示全体にわたって使用されているのと同じ定義を有する。
【０４０９】
本発明の化合物およびそれらの合成を、下記の実施例によってさらに説明する。下記の実施例は、本発明をさらに定義するために提供されるものであって、本発明をこれらの実施例の特定のものに限定しない。本明細書において上記および下記で記載されている化合物は、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン７．０．１、ＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２、またはＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン９．０．７に従って命名されている。特定の例においては慣用名が使用されており、これらの慣用名は当業者によって認識されるであろうことが理解される。
【０４１０】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、ＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）またはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ勾配が装備されたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００で記録した。化学シフトは、残留溶媒シグナルを基準として使用して、１００万分の１（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲの略号は下記の通りに使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔ＝三重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝広幅一重線、ｂｔ＝広幅三重線。マイクロ波照射は、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）またはＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）上で実施し、分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）はＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）上で実施し、カラムクロマトグラフィーはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用するシリカゲルカラム上で行った。蒸発は、減圧下、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターで行った。
【０４１１】
ＬＣＭＳ仕様：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ、株式会社島津製作所；ＨＰＬＣシステム制御装置：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ、株式会社島津製作所；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、株式会社島津製作所；オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ、ＰＡＬ、Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析計：ターボイオンスプレー源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２。
【０４１２】
（実施例１．１）
（Ｒ）−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
丸底フラスコに、６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（２．００ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（２．０６３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７９ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ベンゼン（３０．００ｍＬ）、エタノール（１０．００ｍＬ）および重炭酸ナトリウムの２．０Ｍ水溶液（８．０５ｍＬ、１６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間還流させた。完了したら水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を１ＭのＨＣｌ溶液に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水層を１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１１に塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。メタノール／ＤＣＭ中５〜１０％の２．０Ｍアンモニアで溶離するシリカゲルカラムによって残留物を精製して、黄色固体（１．２０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  0.99-1.04  (m,  3H),  1.22-1.33  (m,  1H),  1.59-1.69  (m,  2H),  1.81-1.92  (m,  1H),  2.13  (q,  J  =  8.67  Hz,  1H),  2.20-2.34  (m,  2H),  2.65-2.83  (m,  5H),  2.94-3.04  (m,  3H),  3.10-3.18  (m,  1H),  3.91  (s,  2H),  7.09  (d,  J  =  8.08  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H),  7.33-7.40  (m,  2H),  7.53  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H)。
【０４１３】
（実施例１．２）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩（化合物１０）の調製
ジクロロメタン中のＰＳ−カルボジイミド（４．６８ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ酢酸（０．１１９ｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２５０ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７４ｍＬ、１．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンですすいだ。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分を合わせ、１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた遊離塩基を、ジエチルエーテル中１．０ＭのＨＣｌを使用して塩酸塩に変換して、表題化合物をオフホワイトの粉末（０．１４０ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.28  (d,  J  =  6.7  Hz,  0.3H),  1.68  (d,  J  =  6.6  Hz,  2.7H),  1.97-2.14  (m,  2H),  2.18-2.36  (m,  2H),  2.81-3.02  (m,  4H),  3.10-3.27  (m,  2H),  3.46-3.61  (m,  3H),  3.90-4.03  (m,  2H),  4.28  (d,  J  =  3.03  Hz,  2H),  4.48  (s,  1H),  4.83  (s,  1H),  7.16-7.26  (m,  1H),  7.31-7.40  (m,  3H),  7.43  (dd,  J  =  8.08,  1.52  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H)。
【０４１４】
（実施例１．３）
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）（６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩（化合物８）の調製
表題化合物は、実施例１．２において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  0.79-1.04  (m,  1H),  1.16-1.33  (m,  2.3H),  1.66-1.76  (m,  2.7H),  1.79-1.96  (m,  2H),  1.97-2.17  (m,  2H),  2.18-2.37  (m,  2H),  2.56-2.72  (m,  1H),  2.79-3.00  (m,  2H),  3.00-3.09  (m,  1H),  3.10-3.26  (m,  2H),  3.45-3.64  (m,  1H),  3.85-3.95  (m,  1H),  4.00  (s,  1H),  4.82  (s,  2H),  7.23  (d,  J  =  7.83  Hz,  1H),  7.30-7.40  (m,  3H),  7.40-7.48  (m,  1H),  7.54  (d,  J  =  6.06  Hz,  2H)。
【０４１５】
（実施例１．４）
（Ｒ）−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン塩酸塩（化合物１１）の調製
表題化合物は、実施例１．２において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
（実施例１．５）
（Ｒ）−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン塩酸塩（化合物１５）の調製
表題化合物は、実施例１．２において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.16  (d,  J  =  5.56  Hz,  3H),  1.50  (s,  1H),  1.70-2.04  (m,  3H),  2.21-2.49  (m,  3H),  2.84-2.96  (m,  2H),  2.97-3.18  (m,  3H),  3.33  (s,  1H),  3.72  (t,  J  =  4.80  Hz,  1H),  4.06  (s,  1H),  4.66  (s,  1H),  4.95  (s,  1H),  7.27-7.34  (m,  3H),  7.40  (d,  J  =  7.83  Hz,  1H),  7.45-7.55  (m,  3H),  8.89  (s,  2H),  9.32  (s,  1H)。
【０４１７】
（実施例１．６）
（Ｒ）−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン塩酸塩（化合物１８）の調製
表題化合物は、実施例１．２において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
（実施例１．７）
（Ｒ）−４−メトキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン塩酸塩（化合物２０）の調製
表題化合物は、実施例１．２において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.27  (d,  J  =  10.86  Hz,  0.3H),  1.63-1.76  (m,  2.7H),  1.92-2.18  (m,  3H),  2.19-2.38  (m,  2H),  2.45-2.65  (m,  4H),  2.95  (s,  3H),  3.09-3.29  (m,  2H),  3.33  (s,  3H),  3.42-3.62  (m,  4H),  3.70-4.06  (m,  3H),  4.67-4.82  (m,  2H),  7.21  (s,  1H),  7.30-7.38  (m,  3H),  7.41  (d,  J  =  7.58  Hz,  1H),  7.54  (s,  2H)。
【０４１９】
（実施例１．８）
（Ｒ）−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩（化合物２１）の調製
表題化合物は、実施例１．２において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.26  (d,  J  =  5.05  Hz,  0.3H),  1.67  (d,  J  =  6.57  Hz,  2.7H),  1.96-2.15  (m,  3H),  2.17-2.36  (m,  2H),  2.80-2.99  (m,  2H),  3.02  (t,  J  =  5.81  Hz,  2H),  3.09-3.27  (m,  2H),  3.43-3.59  (m,  2H),  3.86  (s,  2H),  3.96-4.08  (m,  1H),  4.80  (s,  2H),  6.64  (d,  J  =  9.35  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  7.33  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  8.08  Hz,  1H),  7.37  (s,  1H),  7.42  (d,  J  =  7.83  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H),  7.65  (dd,  J  =  9.47,  2.40  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  2.02  Hz,  1H)。
【０４２０】
（実施例１．９）
（Ｒ）−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩（化合物２２）の調製
表題化合物は、実施例１．２において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.13  (t,  J  =  5.68  Hz,  3H),  1.40-1.53  (m,  1H),  1.67-1.88  (m,  2H),  1.88-2.01  (m,  1H),  2.23  (q,  J  =  8.84  Hz,  1H),  2.28-2.40  (m,  2H),  2.77-2.98  (m,  3H),  3.00-3.13  (m,  2H),  3.23-3.33  (m,  1H),  3.70  (t,  J  =  5.68  Hz,  1H),  4.00  (t,  J  =  5.94  Hz,  1H),  4.62  (s,  1H),  4.90  (s,  1H),  6.30-6.39  (m,  1H),  6.60  (s,  1H),  7.24-7.33  (m,  3H),  7.34-7.43  (m,  1H),  7.44-7.53  (m,  4H)。
【０４２１】
（実施例１．１０）
（Ｒ）−シクロプロピル（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩（化合物３）の調製
ジクロロメタン中の（Ｒ）−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０８０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（０．０２３ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で２０分間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分を合わせ、１０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた遊離塩基を、ジエチルエーテル中１．０ＭのＨＣｌを使用して塩酸塩に変換して、表題化合物をオフホワイトの固体（０．０６２ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  0.78-0.86  (m,  2H),  1.01-1.08  (m,  2H),  1.24-1.30  (m,  1.3H),  1.65  (d,  J  =  6.57  Hz,  2.7H),  1.79-1.89  (m,  1H),  1.96-2.13  (m,  2H),  2.18-2.34  (m,  2H),  2.81-3.05  (m,  3H),  3.06-3.29  (m,  2H),  3.38-3.49  (m,  1H),  3.52-3.62  (m,  1H),  3.84-3.91  (m,  1H),  3.91-4.06  (m,  2H),  4.77  (s,  1H),  4.91  (s,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.08  Hz,  1H),  7.30-7.46  (m,  4H),  7.54  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H)。
【０４２２】
（実施例１．１１）
（Ｒ）−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン塩酸塩（化合物７）の調製
表題化合物は、実施例１．１０において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.27-1.34  (m,  0.3H),  1.47  (d,  J  =  6.57  Hz,  2.7H),  1.58-1.87  (m,  5H),  1.99-2.22  (m,  2H),  2.29-2.41  (m,  1H),  2.91  (t,  J  =  5.94  Hz,  1H),  2.98-3.20  (m,  4H),  3.22-3.36  (m,  2H),  3.49-3.59  (m,  3H),  3.59-3.70  (m,  1H),  3.70-3.79  (m,  1H),  3.80-3.90  (m,  2H),  3.93-4.02  (m,  2H),  4.72  (s,  1H),  4.83  (s,  1H),  7.21-7.31  (m,  1H),  7.37-7.49  (m,  4H),  7.62  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H)。
【０４２３】
（実施例１．１２）
（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン（化合物９）の調製
表題化合物は、実施例１．１０において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.27  (bs,  0.3H),  1.56  (d,  J  =  6.32,  3.28  Hz,  2.7H),  1.89-2.15  (m,  2H),  2.25  (s,  3H),  2.80-3.37  (m,  9H),  3.52-3.81  (m,  2H),  3.92-4.22  (m,  2H),  4.63-5.02  (m,  2H),  6.91-7.02  (m,  2H),  7.27-7.34  (m,  2H),  7.36  (s,  2H),  7.45  (dd,  J  =  8.59,  3.28  Hz,  2H),  7.53  (d,  J  =  6.82  Hz,  3H)。
【０４２４】
（実施例１．１３）
（Ｒ）−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（化合物１３）の調製
表題化合物は、実施例１．１０において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.29  (d,  J  =  6.82  Hz,  0.3H),  1.56  (d,  J  =  6.57  Hz,  2.7H),  1.86-2.13  (m,  2H),  2.18-2.36  (m,  2H),  2.87-3.14  (m,  5H),  3.17-3.38  (m,  2H),  3.56-3.80  (m,  2H),  4.06  (s,  2H),  4.66  (s,  1H),  4.96  (s,  1H),  7.24-7.62  (m,  7H),  7.71-7.86  (m,  1H),  8.24  (d,  J  =  7.07  Hz,  1H),  8.76-9.04  (m,  2H)。
【０４２５】
（実施例１．１４）
（Ｒ）−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（化合物１４）の調製
表題化合物は、実施例１．１０において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.29  (d,  J  =  7.07  Hz,  0.3H),  1.57  (d,  J  =  6.57  Hz,  2.7H),  1.90-2.12  (m,  2H),  2.19-2.33  (m,  2H),  2.85-3.01  (m,  3H),  3.02-3.12  (m,  2H),  3.17-3.30  (m,  4H),  3.58-3.67  (m,  2H),  4.01-4.12  (m,  2H),  4.53  (s,  1H),  4.96  (s,  1H),  7.28-7.34  (m,  2H),  7.35-7.43  (m,  1H),  7.45-7.57  (m,  2H),  7.69  (s,  2H),  8.88  (s,  2H)。
【０４２６】
（実施例１．１５）
（Ｒ）−２−メトキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物１９）の調製
表題化合物は、実施例１．１０において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.28  (d,  J  =  6.57  Hz,  0.3H),  1.69  (d,  J  =  6.32  Hz,  2.7H),  1.97-2.16  (m,  2H),  2.19-2.36  (m,  2H),  2.83-3.01  (m,  4H),  3.09-3.27  (m,  2H),  3.46  (s,  3H),  3.51-3.55(m,  2H),  3.74  (t,  J  =  5.68  Hz,  1H),  3.88  (t,  J  =  5.81  Hz,  1H),  3.93-4.04  (m,  1H),  4.21  (s,  2H),  4.69  (s,  1H),  4.79  (s,  1H),  7.15-7.26  (m,  1H),  7.30-7.37  (m,  3H),  7.41  (d,  J  =  8.08  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  7.83  Hz,  2H)。
【０４２７】
（実施例１．１６）
（Ｒ）−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩（化合物２３）の調製
表題化合物は、実施例１．１０において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.14  (d,  J  =  6.06  Hz,  3H),  1.41-1.54  (m,  1H),  1.68-1.79  (m,  1H),  1.79-1.88  (m,  1H),  1.89-2.02  (m,  1H),  2.20  (d,  J  =  3.79  Hz,  3H),  2.22-2.30  (m,  1H),  2.31-2.43  (m,  2H),  2.80-2.94  (m,  3H),  2.97  (t,  J  =  5.81  Hz,  1H),  3.03-3.13  (m,  1H),  3.30  (t,  J  =  7.45  Hz,  1H),  3.71  (t,  J  =  5.94  Hz,  1H),  3.86  (t,  J  =  5.94  Hz,  1H),  4.66  (s,  1H),  4.77  (s,  1H),  7.14-7.24  (m,  1H),  7.29  (d,  J  =  7.07  Hz,  2H),  7.36  (d,  J  =  8.59  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  8.08  Hz,  1H),  7.47-7.54  (m,  2H)。
【０４２８】
（実施例１．１７）
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（化合物１６）の調製
ＤＣＭ中の（Ｒ）−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（０．０３０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−２−オン（０．００８２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で８時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を（０．００７ｇ）得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.31  (d,  J  =  7.07  Hz,  0.3H),  1.46  (d,  J  =  6.32  Hz,  2.7H),  1.60-1.81  (m,  2H),  1.83-1.97  (m,  1H),  2.00-2.20  (m,  2H),  2.27-2.41  (m,  2H),  2.62-2.72  (m,  2H),  2.92-3.02  (m,  2H),  3.03-3.19  (m,  2H),  3.46-3.55  (m,  1H),  3.56-3.71  (m,  3H),  3.71-3.83  (m,  1H),  4.22-4.42  (m,  3H),  4.53  (s,  1H),  7.29  (d,  J  =  7.83  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H),  7.50-7.57  (m,  2H),  7.62  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H)。
【０４２９】
（実施例１．１８）
（Ｒ）−７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩の調製
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
厚壁バイアルに、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびベンゼン（３ｍＬ）の混合物中の、ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（０．３７３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、１．６０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波照射下１００℃で１２０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨに溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ／水中０．１％のＴＦＡ）によって精製した。合わせた画分を２ＭのＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を透明黄色油（３０４ｍｇ）として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.36  (d,  J  =  6.32  Hz,  3H),  1.50  (s,  9H),  1.63-1.74  (m,  1H),  1.97-2.07  (m,  2H),  2.17-2.33  (m,  1H),  2.86  (d,  J  =  5.05  Hz,  2H),  2.94-3.09  (m,  4H),  3.14-3.26  (m,  1H),  3.38-3.50  (m,  1H),  3.51-3.62  (m,  1H),  3.66  (s,  2H),  4.61  (s,  2H),  7.16-7.28  (m,  1H),  7.31-7.48  (m,  4H),  7.58  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H)。
【０４３０】
ステップＢ：（Ｒ）−７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩の調製
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．３０４ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（０．５００ｍＬ）中２ＭのＨＣｌを添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮して、表題化合物を白色固体（２６０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
（実施例１．１９）
（Ｒ）−３−メトキシ−１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（化合物１）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１３０ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２２６ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパノイルクロリド（０．０７４６ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分を合わせ、２ＭのＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．１１８ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.49  (d,  J  =  6.32  Hz,  3H),  1.80  (s,  1H),  2.04-2.18  (m,  1H),  2.29-2.39  (m,  1H),  2.76  (q,  J  =  6.40  Hz,  2H),  2.87  (t,  J  =  5.81  Hz,  1H),  2.95  (t,  J  =  5.81  Hz,  1H),  3.08-3.17  (m,  2H),  3.28  (s,  2H),  3.28-3.33  (m,  4H),  3.48-3.57  (m,  1H),  3.58-3.65  (m,  1H),  3.71  (t,  J  =  5.81  Hz,  2H),  3.80  (t,  J  =  5.81  Hz,  3H),  4.73-4.81  (m,  2H),  7.24  (d,  J  =  7.58  Hz,  1H),  7.37-7.47  (m,  4H),  7.55-7.65  (m,  2H)。
【０４３２】
（実施例１．２０）
（Ｒ）−シクロプロピル（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩（化合物２）の調製
表題化合物は、実施例１．１９において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  0.83-0.90  (m,  2H),  0.90-0.95  (m,  2H),  1.50  (d,  J  =  6.06  Hz,  3H),  1.72-1.84  (m,  1H),  2.00-2.18  (m,  3H),  2.30-2.40  (m,  1H),  2.82-2.90  (m,  1H),  2.93-3.03  (m,  1H),  3.11-3.20  (m,  2H),  3.22-3.31  (m,  2H),  3.50-3.59  (m,  1H),  3.59-3.68  (m,  1H),  3.78  (s,  2H),  3.97  (s,  1H),  4.72  (s,  1H),  4.95-5.00  (m,  1H),  7.25  (s,  1H),  7.34-7.50  (m,  4H),  7.60  (s,  2H)。
【０４３３】
（実施例１．２１）
（Ｒ）−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１．００ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．６９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．９６６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。次いで、反応混合物を濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．１５ｇ）を透明油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.45-1.51  (m,  9H),  2.81  (t,  J  =  5.81  Hz,  2H),  3.29-3.34  (m,  2H),  3.61  (t,  J  =  5.68  Hz,  2H),  4.50  (s,  2H),  7.04  (d,  J  =  8.08  Hz,  1H)。
【０４３４】
ステップＢ：（Ｒ）−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩の調製
表題化合物の二塩酸塩（dihydrochroride  salt）は、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートから、実施例１．１８において上述されているのと同様の様式で（ＨＰＬＣの代わりに、シリカカラムクロマトグラフィーを精製方法として使用した）調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
（実施例１．２２）
（Ｒ）−３−メトキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（化合物４）の調製
表題化合物は、実施例１．１９において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.50  (d,  J  =  5.56  Hz,  3H),  1.72-1.83  (m,  1H),  2.04-2.16  (m,  2H),  2.28-2.39  (m,  1H),  2.67-2.75  (m,  2H),  2.82-2.87  (m,  1H),  2.91-2.95  (m,  1H),  3.10-3.18  (m,  2H),  3.22-3.27  (m,  1H),  3.27-3.30  (m,  2H),  3.30-3.32  (m,  1H),  3.49-3.62  (m,  2H),  3.65-3.71  (m,  3H),  3.75  (d,  J  =  4.29  Hz,  3H),  4.67  (s,  1H),  4.71  (s,  1H),  7.13-7.25  (m,  1H),  7.36-7.46  (m,  4H),  7.58  (d,  J  =  6.32  Hz,  2H)。
【０４３６】
（実施例１．２３）
（Ｒ）−５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン二塩酸塩の調製
表題化合物は、実施例１．２１において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
（実施例１．２４）
（Ｒ）−シクロプロピル（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）メタノン塩酸塩（化合物５）の調製
表題化合物は、実施例１．１９において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  0.88-0.94  (m,  2H),  0.94-0.99  (m,  2H),  1.50  (d,  J  =  6.06  Hz,  3H),  1.77  (dd,  1H),  1.88-1.98  (m,  1H),  2.03-2.18  (m,  2H),  2.30-2.41  (m,  1H),  3.08-3.17  (m,  1H),  3.24-3.29  (m,  1H),  3.30-3.32  (m,  2H),  3.51-3.57  (m,  1H),  3.59-3.68  (m,  1H),  3.73-3.81  (m,  1H),  4.76  (d,  J  =  10.11  Hz,  2H),  5.08  (d,  J  =  6.06  Hz,  2H),  7.37-7.45  (m,  3H),  7.53-7.58  (m,  2H),  7.62  (d,  J  =  7.83  Hz,  2H)。
【０４３８】
（実施例１．２５）
（Ｒ）−３−メトキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（化合物６）の調製
表題化合物は、実施例１．１９において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.18-1.27  (m,  1H),  1.51  (d,  J  =  5.81  Hz,  3H),  1.73-1.85  (m,  1H),  1.96-2.02  (m,  1H),  2.04-2.18  (m,  2H),  2.29-2.40  (m,  1H),  2.67  (t,  J  =  5.56  Hz,  2H),  3.09-3.17  (m,  2H),  3.21-3.32  (m,  3H),  3.50-3.66  (m,  2H),  3.72  (t,  J  =  5.94  Hz,  2H),  3.75-3.81  (m,  1H),  4.70  (d,  J  =  12.88  Hz,  2H),  4.88  (d,  J  =  4.55  Hz,  2H),  7.31-7.36  (m,  1H),  7.41  (d,  J  =  7.33  Hz,  2H),  7.48-7.54  (m,  2H),  7.59  (d,  J  =  7.58  Hz,  2H)。
【０４３９】
（実施例１．２６）
（Ｒ）−５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン塩酸塩（化合物１２）の調製
表題化合物は、実施例１．１９において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.34  (d,  J  =  6.57  Hz,  3H),  1.58-1.69  (m,  1H),  1.70-1.77  (m,  2H),  1.79-1.89  (m,  2H),  1.92-2.03  (m,  2H),  2.14-2.26  (m,  1H),  2.81-2.97  (m,  3H),  2.99-3.15  (m,  2H),  3.33-3.46  (m,  1H),  3.48-3.60  (m,  2H),  3.96-4.05  (m,  2H),  4.78  (d,  J  =  9.60  Hz,  2H),  5.02  (d,  J  =  7.83  Hz,  2H),  7.34-7.42  (m,  3H),  7.52-7.64  (m,  4H)。
【０４４０】
（実施例１．２７）
（Ｒ）−４−メトキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）ブタン−１−オン塩酸塩（化合物１７）の調製
表題化合物は、実施例１．１９において上述されているのと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.48  (d,  J  =  6.57  Hz,  3H),  1.71-1.82  (m,  1H),  1.89-1.99  (m,  2H),  2.04-2.18  (m,  2H),  2.30-2.40  (m,  1H),  2.54  (t,  J  =  7.45  Hz,  2H),  3.05-3.19  (m,  2H),  3.22-3.29  (m,  2H),  3.32-3.35  (m,  3H),  3.48  (t,  J  =  6.19  Hz,  2H),  3.50-3.57  (m,  1H),  3.58-3.69  (m,  1H),  3.71-3.81  (m,  1H),  4.77  (d,  J  =  9.85  Hz,  2H),  7.37-7.44  (m,  3H),  7.53-7.59  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H)。
【０４４１】
（実施例１．２８）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩（化合物１０）の調製
ステップＡ：１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノンの調製
乾燥管が装備された、磁気的に撹拌したフラスコに、無水トルエン（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．４３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液を投入し、これに２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（１．９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２０時間還流させた。反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。得られた溶液を約２５ｍＬに体積を低減させ、ヘプタン（２５ｍＬ）を２０分間かけて漸次的に添加すると、沈殿物が形成された。得られた白色固体を濾過によって収集し、１：１トルエン／ヘプタンですすいで、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.48  (bs,  1H),  2.87-2.94  (m,  2H),  3.55  (t,  J  =  5.9  Hz,  1.2H),  3.89  (t,  J  =  6.1  Hz,  0.8H),  4.26  (s,  2H),  4.40  (s,  0.8H),  4.75  (s,  1.2H),  7.00  (d,  J  =  8.3  Hz,  0.4H),  7.07  (d,  J  =  8.3  Hz,  0.6H),  7.32-7.39  (m,  2H)。
【０４４２】
ステップＢ：２−ヒドロキシ−１−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製
無水トルエン（５０ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン（２．０８ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１．６６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をよく撹拌した。４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、続いてトリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下１００℃で２時間撹拌した。冷却すると同時に水を添加し、水層を廃棄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、５０ｍＬの全体積に低減させ、これを今度は５０ｍＬのヘプタンで希釈し、１５分間かけて沈殿物の形成をもたらし、これを濾過によって収集して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.37  (s,  12H),  2.39  (bs,  1H),  2.90-2.97  (m,  2H),  3.51  (t,  J  =  6.0  Hz,  1.2H),  3.90  (t,  J  =  6.1  Hz,  0.8H),  4.25-4.28  (m,  2H),  4.46  (s,  0.8H),  4.82  (s,  1.2H),  7.13  (d,  J  =  7.6  Hz,  0.4H),  7.19  (d,  J  =  7.6  Hz,  0.6H),  7.63  (s,  1H),  7.64-7.69  (m,  1H)。
【０４４３】
ステップＣ：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩（化合物１０）の調製
２０ｍＬバイアル内、エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（７９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ヒドロキシ−１−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（７９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を固体が溶解するまで６０℃で撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３の溶液（２．０Ｍ水溶液、３．０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、続いてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（１００ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をして、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ジクロロメタン中５％の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。合わせた画分を濃縮乾固し、残留物を熱酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）に溶かし、濾過した。濾液を１０ｍＬに濃縮した。沈殿物を収集して、黄褐色固体を得た。次いで、固体を熱エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、これに１．２５ＭのＨＣｌ／エタノール（１．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１５℃に２０分間冷却した。沈殿物を濾過によって収集して、表題化合物を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.20  (d,  J  =  6.6  Hz,  0.4H),  1.42  (d,  J  =  6.6  Hz,  2.6H),  1.58-1.69  (m,  1H),  1.90-2.00  (m,  2H),  2.16-2.24  (m,  1H),  2.82-2.95  (m,  2H),  3.04-3.12  (m,  2H),  3.13-3.22  (m,  2H),  3.39-3.46  (m,  1H),  3.47-3.55  (m,  1H),  3.58-3.67  (m,  2H),  3.70-3.75  (m,  1H),  4.19  (s,  2H),  4.55-4.69  (m,  3H),  7.23-7.32  (m,  1H),  7.40  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.45-7.52  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  10.39  (bs,  1H)。
【０４４４】
（実施例１．２９）
１−（（Ｒ）−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン（化合物２４）の調製
ステップＡ：（Ｒ）−１−（８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノンの調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩（０．１０８ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２５９ｍＬ、１．８６１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０４３ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮して、さらに精製することなく表題化合物（３０４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
ステップＢ：１−（（Ｒ）−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノンの調製
Ｓｍｉｔｈマイクロ波シンセサイザーバイアルに、（Ｒ）−１−（８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１００ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸、ＨＣｌ（０．１３６ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１２４ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．８８９ｍｇ、８．４１μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０．０３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を入れた。反応物をマイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、有機相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体（０．０３０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.48  (d,  J  =  6.57  Hz,  3H),  1.71-1.81  (m,  1H),  1.90-1.99  (m,  2H),  2.03-2.18  (m,  1H),  2.29-2.40  (m,  1H),  2.54  (t,  J  =  7.45  Hz,  2H),  3.02-3.19  (m,  2H),  3.22-3.36  (m,  7H),  3.48  (t,  J  =  6.19  Hz,  2H),  3.50-3.58  (m,  1H),  3.59-3.70  (m,  1H),  3.70-3.82  (m,  1H),  4.77  (d,  J  =  9.85  Hz,  2H),  4.92-4.95  (m,  1H),  7.41  (t,  J  =  7.83  Hz,  3H),  7.54-7.59  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H)。
【０４４６】
（実施例１．３０）
（Ｒ）−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（化合物２５）の調製
ステップＡ：５−ブロモイソインドリンの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモイソインドリン−１，３−ジオン（８．１１７ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素（８．４０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を加熱還流した。還流温度に到達した後、ボランテトラヒドロフラン錯体（１４４ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を１６時間還流撹拌した。混合物を０℃に冷却し、３ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で慎重に処理し、室温で１時間撹拌した。水性混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機相を廃棄した。水層を塩基性化（ｐＨ９〜１０）し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．０２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
ステップＢ：（Ｒ）−５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリンの調製
Ｓｍｉｔｈマイクロ波シンセサイザーバイアルに、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびベンゼン（３０ｍＬ）の混合物中の、５−ブロモイソインドリン（４．０２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（５．４７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、２５．４ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７０４ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で１２０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色固体（１．２７ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
ステップＣ：（Ｒ）−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノンの調製
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン（０．２００ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）およびイソニコチン酸クロリド塩酸塩（０．１１６ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。合わせた有機相を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製した。合わせた画分を２ＭのＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物の塩酸塩を白色固体（０．０９３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.37-1.43  (m,  3H),  1.45  (不明（none）,  1H),  1.61-1.74  (m,  1H),  1.94-2.12  (m,  2H),  2.21-2.31  (m,  1H),  2.97-3.11  (m,  2H),  3.14-3.20  (m,  2H),  3.23-3.28  (m,  1H),  3.41-3.48  (m,  1H),  3.50-3.60  (m,  1H),  3.63-3.75  (m,  1H),  4.80  (s,  1H),  4.99  (d,  J  =  9.35  Hz,  2H),  7.34  (t,  J  =  8.21  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  4.04  Hz,  1H),  7.49-7.60  (m,  4H),  8.27  (d,  J  =  5.81  Hz,  2H),  8.99  (d,  J  =  5.56  Hz,  2H)。
【０４４９】
（実施例１．３１）
（Ｒ）−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（化合物２８）の調製
（Ｒ）−５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリンおよびニコチン酸クロリドから、実施例１．３０、ステップＣにおいて記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物の塩酸塩が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.39  (dd,  J  =  6.32,  3.79  Hz,  3H),  1.60-1.73  (m,  1H),  1.93-2.09  (m,  2H),  2.19-2.31  (m,  1H),  2.96-3.08  (m,  2H),  3.12-3.20  (m,  2H),  3.39-3.47  (m,  1H),  3.50-3.59  (m,  1H),  3.61-3.71  (m,  1H),  4.89  (d,  J  =  8.34  Hz,  2H),  4.98  (d,  J  =  9.35  Hz,  2H),  7.33  (t,  J  =  7.71  Hz,  2H),  7.37-7.44  (m,  1H),  7.46-7.59  (m,  4H),  8.13  (dd,  J  =  7.71,  5.94  Hz,  1H),  8.82  (d,  J  =  7.83  Hz,  1H),  8.92  (d,  J  =  5.56  Hz,  1H),  9.13  (s,  1  H)。
【０４５０】
（実施例１．３２）
（Ｒ）−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン（化合物２９）の調製
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン（０．１００ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−カルボン酸（０．０６０７ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９１０ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）、ＰＳ−カルボジイミド（１．０２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を入れた。反応物を、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体（０．０６０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.26-1.31  (m,  3H),  1.48  (dd,  J  =  6.44,  3.66  Hz,  4H),  2.10  (s,  2H),  3.03-3.18  (m,  2H),  3.44-3.58  (m,  1H),  3.69-3.80  (m,  1H),  4.91-4.96  (m,  1H),  4.96-5.00  (m,  1H),  5.01-5.08  (m,  2H),  7.34-7.50  (m,  4H),  7.54-7.67  (m,  4H),  9.10  (s,  2H),  9.30  (s,  1H)。
【０４５１】
（実施例１．３３）
（Ｒ）−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（化合物３０）の調製
（Ｒ）−５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリンおよびピコリン酸から、実施例１．３２において記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.27-1.33  (m,  1H),  1.48  (dd,  J  =  6.57,  3.03  Hz,  3H),  1.71-1.80  (m,  1H),  2.04-2.19  (m,  2H),  2.31-2.40  (m,  1H),  3.04-3.16  (m,  2H),  3.22-3.28  (m,  1H),  3.49-3.57  (m,  1H),  3.60-3.68  (m,  1H),  3.71-3.80  (m,  1H),  5.04  (d,  J  =  8.34  Hz,  2H),  5.17  (d,  J  =  8.34  Hz,  2H),  7.32-7.49  (m,  3H),  7.55  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H),  7.63  (dd,  J  =  10.48,  8.21  Hz,  3H),  7.88  (d,  J  =  7.83  Hz,  1H),  7.96-8.03  (m,  1H),  8.65-8.71  (m,  1H)。
【０４５２】
（実施例１．３４）
（Ｒ）−２−メトキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エタノン（化合物３３）の調製
（Ｒ）−５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリンおよび２−メトキシアセチルクロリドから、実施例１．３０、ステップＣにおいて記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物の塩酸塩が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.50  (d,  J  =  6.06  Hz,  3H),  1.73-1.84  (m,  1H),  2.06-2.22  (m,  2H),  2.30-2.43  (m,  1H),  3.05-3.20  (m,  2H),  3.25-3.29  (m,  1H),  3.47-3.50  (m,  4H),  3.53-3.60  (m,  2H),  3.62-3.74  (m,  1H),  3.76-3.83  (m,  1H),  4.25  (d,  J  =  2.27  Hz,  2H),  4.84  (d,  J  =  11.37  Hz,  3H),  7.44  (d,  J  =  8.08  Hz,  3H),  7.55-7.59  (m,  1H),  7.61-7.67  (m,  3H)。
【０４５３】
（実施例１．３５）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エタノン（化合物３４）の調製
（Ｒ）−５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリンおよび２−ヒドロキシ酢酸から、実施例１．３２において記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物の塩酸塩が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.13-1.27  (m,  2H),  1.39  (d,  J  =  6.32  Hz,  3H),  1.58-1.75  (m,  1H),  1.93-2.12  (m,  2H),  2.17-2.31  (m,  1H),  2.94-3.10  (m,  2H),  3.10-3.19  (m,  1H),  3.37-3.50  (m,  1H),  3.47-3.61  (m,  1H),  3.62-3.75  (m,  1H),  4.19  (d,  J  =  5.05  Hz,  2H),  4.63-4.74  (m,  4H),  7.23-7.36  (m,  3H),  7.40-7.55  (m,  4H)。
【０４５４】
（実施例１．３６）
１−（（Ｒ）−９−フルオロ−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン（化合物３５）の調製
（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸および（Ｒ）−１−（８−クロロ−９−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノンから、実施例１．２９、ステップＢにおいて記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.24  (d,  J  =  6.95  Hz,  1H),  1.29  (d,  J  =  7.07  Hz,  2H),  1.47  (d,  J  =  6.57  Hz,  3H),  1.70-1.83  (m,  1H),  2.02-2.09  (m,  2H),  2.11-2.19  (m,  2H),  2.29-2.41  (m,  1H),  2.87-3.03  (m,  1H),  3.04-3.18  (m,  2H),  3.19-3.29  (m,  2H),  3.33-3.41  (m,  1H),  3.45-3.55  (m,  2H),  3.58-3.70  (m,  2H),  3.72-3.79  (m,  2H),  3.79-3.87  (m,  1H),  3.88-3.97  (m,  1H),  3.96-4.08  (m,  1H),  7.34-7.38  (m,  1H),  7.41  (d,  J  =  7.96  Hz,  2H),  7.54  (d,  J  =  1.52  Hz,  1H),  7.58-7.64  (m,  2H)。
【０４５５】
（実施例１．３７）
１−（（Ｓ）−９−クロロ−１−メチル−７−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン（化合物３６）の調製
（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸および（Ｓ）−１−（８，９−ジクロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノンから、実施例１．２９、ステップＢにおいて記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.24  (d,  J  =  6.95  Hz,  1H),  1.29  (d,  J  =  7.07  Hz,  2H),  1.47  (d,  J  =  6.57  Hz,  3H),  1.70-1.83  (m,  1H),  2.02-2.11  (m,  2H),  2.12-2.18  (m,  2H),  2.25-2.41  (m,  1H),  2.87-3.02  (m,  1H),  3.09  (d,  J  =  5.94  Hz,  1H),  3.12-3.20  (m,  1H),  3.21-3.29  (m,  2H),  3.34-3.41  (m,  1H),  3.43-3.58  (m,  2H),  3.58-3.70  (m,  2H),  3.71-3.79  (m,  2H),  3.81-3.87  (m,  1H),  3.89-3.96  (m,  1H),  3.98-4.09  (m,  1H),  7.34-7.38  (m,  1H),  7.41  (d,  J  =  7.96  Hz,  2H),  7.54  (d,  J  =  1.52  Hz,  1H),  7.56-7.64  (m,  2H)。
【０４５６】
（実施例１．３８）
１−（７−ヒドロキシ−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン（化合物３９）の調製
（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸および１−（８−クロロ−７−ヒドロキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノンから、実施例１．２９、ステップＢにおいて記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０７．５[Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.23-1.34  (m,  5H),  1.47  (d,  J  =  6.57  Hz,  6H),  2.10-2.16  (m,  4H),  2.99-3.16  (m,  4H),  3.17-3.29  (m,  2H),  3.44-3.58  (m,  3H),  3.59-3.68  (m,  2H),  3.70-3.79  (m,  1H),  3.80-3.92  (m,  1H),  6.67  (d,  J  =  6.57  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  7.58  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H),  7.55  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H)。
【０４５７】
（実施例１．３９）
１−（７−メトキシ−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン（化合物４１）の調製
（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸および１−（８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノンから、実施例１．２９、ステップＢにおいて記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．４[Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.24-1.35  (m,  4H),  1.47  (d,  J  =  6.57  Hz,  3H),  2.00-2.10  (m,  1H),  2.10-2.15  (m,  3H),  2.30-2.40  (m,  1H),  2.84-3.00  (m,  1H),  3.01-3.18  (m,  3H),  3.20-3.29  (m,  4H),  3.47-3.58  (m,  3H),  3.58-3.72  (m,  2H),  3.76  (d,  J  =  2.53  Hz,  4H),  3.82-3.88  (m,  1H),  6.85  (d,  J  =  5.56  Hz,  1H),  7.07  (d,  J  =  7.96  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  7.96  Hz,  2H),  7.47  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H)。
【０４５８】
（実施例１．４０）
３−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（化合物２６）の調製
ステップＡ：（Ｒ）−１−（８−クロロ−１−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ  [ｄ]アゼピン−３−イル）−３−メトキシプロパン−１−オンの調製
ＤＣＭ中の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩（０．１００ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシプロパノイルクロリド（０．１５８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．１５８ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（０．１２１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.29-1.37  (m,  3H),  1.47  (d,  J  =  6.57  Hz,  3H),  1.69-1.80  (m,  1H),  2.02-2.17  (m,  2H),  2.29-2.39  (m,  1H),  2.65-2.70  (m,  2H),  2.84-2.98  (m,  1H),  3.03-3.19  (m,  3H),  3.21-3.29  (m,  6H),  3.46-3.68  (m,  6H),  3.72-3.80  (m,  2H),  3.83-3.97  (m,  1H),  7.19  (t,  J  =  7.33  Hz,  1H),  7.39  (q,  J  =  7.33  Hz,  4H),  7.60  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H)。
【０４５９】
（実施例１．４１）
シクロプロピル（（Ｒ）−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３（２Ｈ）−イル）メタノン（化合物２７）の調製
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン塩酸塩およびシクロプロパンカルボニルクロリドから、実施例１．４０において記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７．３[Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  0.66-0.91  (m,  4H),  1.28-1.39  (m,  3H),  1.47  (d,  J  =  6.57  Hz,  3H),  1.69-1.80  (m,  1H),  1.95-2.19  (m,  3H),  2.30-2.39  (m,  1H),  2.83-2.90  (m,  1H),  2.97-3.20  (m,  3H),  3.21-3.29  (m,  3H),  3.34-3.79  (m,  5H),  3.84-4.16  (m,  2H),  7.20  (dd,  J  =  14.02,  7.71  Hz,  1H),  7.35-7.43  (m,  4H),  7.60  (d,  J  =  8.34  Hz,  2H)。
【０４６０】
（実施例１．４２）
２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物５０）の調製
ステップＡ：４−ブロモフェネチル−（２−メチル）−ピロリジンの調製
アセトニトリル（１２ｍＬ）中の４−ブロモフェネチルメタンスルホネート（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．０４０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加し、よく撹拌した。２−メチルピロリジン（０．４３９ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下で６０℃に加熱した。脱イオン水（６００μＬ）を添加し、反応物を６０℃で終夜撹拌した。さらなる２−メチルピロリジン（１００μＬ）を添加し、反応物を６０℃で１時間撹拌した。さらなる２−メチルピロリジン（１００μＬ）を添加し、反応物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。ＥｔＯＡｃ層を２ＮのＨＣｌで（２回）抽出した。水相を合わせ、氷浴によって冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液の添加によってｐＨ約１２にゆっくり塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を油（８４４ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
ステップＢ：２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（０．２５ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヒドロキシ−１−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（０．３２５ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌して、スラリーを得た。混合物を５０℃に加熱して、透明溶液を得た。水（２．０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．１９８ｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した（注記：約６０℃で加温することによってＮａ２ＣＯ３溶液を調製し、温溶液を反応混合物に添加した）。１０％Ｐｄ−Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ）（５０ｍｇ）を５５℃で添加し、反応混合物を８０℃（油浴温度）で２時間加熱した。さらなる１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、１時間加熱した。さらなる２−ヒドロキシ−１−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（５０ｍｇ）を添加し、２時間（計５時間）加熱した。反応物を室温に冷却し、終夜撹拌しながら放置した。反応混合物をセライトのプラグに通して濾過した。有機溶媒を除去し、水性残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を２ＮのＨＣｌで（２回）抽出した。酸層を氷浴によって冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液の添加によってｐＨ１２にゆっくり塩基性化し、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機抽出物を水で（２回）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１１５．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
（実施例１．４３）
（Ｒ）−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン（化合物３１）の調製
ＤＣＭ中の６−ヒドロキシピコリン酸（０．０２１ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ樹脂（０．６３５ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０４０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。さらなるＤＣＣ樹脂（３．１７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および６−ヒドロキシピコリン酸（０．０２９４ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＨＣｌ塩（４．２ｍｇ）に変換した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
（実施例１．４４）
（Ｒ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン（化合物３２）の調製
ＤＣＭ中の６−メトキシニコチン酸（０．０２３ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ樹脂（０．６３５ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０４０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＨＣｌ塩（４．４ｍｇ）に変換した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
（実施例１．４５）
２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物４３）の調製
ステップＡ：２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチルアセテートの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（０．４００ｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１２２ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−２−オキソエチルアセテート（０．２４２ｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、さらに精製することなく表題化合物を得た。
【０４６５】
ステップＢ：２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製
マイクロ波バイアルに、エタノール：ベンゼンの１：３混合物に溶解された、２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチルアセテート（０．５２９ｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニルボロン酸（０．４７５ｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．６９５ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをアルゴン下で密封し、１００℃で３時間マイクロ波に置いた。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、１０％ＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
ステップＣ：２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェニル）エタノールの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（０．４５０ｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．２８９ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間撹拌して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
ステップＤ：６−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェニル）エタノール（０．１９３ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．８３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．１２６ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。さらなるｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．１１５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、さらに精製することなく表題化合物を得た。
【０４６８】
ステップＥ：２−（６−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチルアセテートの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２００ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７９ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−２−オキソエチルアセテート（０．０８２ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
ステップＦ：２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチルアセテートの調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（６−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチルアセテート（０．１８０ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（０．０２５ｍＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応が完了したら、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
ステップＧ：２−オキソ−２−（６−（４−（２−（トシルオキシ）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸エチルの調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチルアセテート（０．０５４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０２９ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌した。完了したら、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４７１】
ステップＨ：２−オキソ−２−（６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチルアセテートの調製
マイクロ波バイアルに、アセトニトリル（３ｍＬ）中の、２−オキソ−２−（６−（４−（２−（トシルオキシ）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチルアセテート（０．０３５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（６．４６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０２９ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を、マイクロ波照射下１００℃で３時間加熱した。完了したら、反応混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４７２】
ステップＩ：２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製
２−プロパノール（１ｍＬ）中の２−オキソ−２−（６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチルアセテート（０．０２９ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、０．０１７ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。中和した後、それをシリカパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（６．６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.47-1.64  (m,  1H),  1.72-1.92  (m,  3H),  1.99  (d,  J  =  14.65  Hz,  2H),  2.89-3.05  (m,  4H),  3.06-3.16  (m,  2H),  3.32-3.39  (m,  2H),  3.58-3.70  (m,  3H),  3.83  (t,  J  =  5.68  Hz,  1H),  4.33  (s,  2H),  4.61  (s,  1H),  4.74  (s,  1H),  7.24  (d,  J  =  7.83  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H),  7.40-7.48  (m,  2H),  7.60  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H)。
【０４７３】
（実施例１．４６）
２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物４５）の調製
表題化合物は、モルホリンを使用し、実施例１．４５において記載されている様式と同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  2.89-3.01  (m,  2H),  3.06-3.16  (m,  2H),  3.17-3.27  (m,  2H),  3.38-3.48  (m,  2H),  3.51-3.70  (m,  3H),  3.70-3.90  (m,  3H),  3.99-4.17  (m,  2H),  4.33  (s,  2H),  4.61  (s,  1H),  4.74  (s,  1H),  7.24  (d,  J  =  8.08  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H),  7.40-7.48  (m,  2H),  7.61  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H)。
【０４７４】
（実施例１．４７）
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物３７）の調製
ステップＡ：２−クロロ−１−メトキシ−３−（２−ニトロビニル）ベンゼンの調製
２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２．６１４ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．１８１ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）を酢酸（１２．２６ｍＬ）に溶解した。反応物にニトロメタン（４．１３ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃に終夜、および８５℃に６時間加温した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．０７３ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  3.88-3.98  (m,  3H),  7.05  (dd,  J  =  8.27,  1.33  Hz,  1H),  7.18  (dd,  J  =  7.89,  1.33  Hz,  1H),  7.24-7.34  (m,  1H),  7.57  (d,  J  =  13.64  Hz,  1H),  8.45  (d,  J  =  13.64  Hz,  1H)。
【０４７５】
ステップＢ：２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エタンアミンの調製
−２０℃に冷却したテトラヒドロフラン（５３．９ｍＬ）中の２−クロロ−１−メトキシ−３−（２−ニトロビニル）ベンゼン（２．８７８ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（５３．９ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に加温した。２時間後、水および酢酸エチルを添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。濾液の有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．１８８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  3.07-3.21  (m,  4H),  3.82-3.92  (m,  3H),  6.95  (dd,  J  =  7.64,  1.20  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J  =  8.34,  1.14  Hz,  1H),  7.21-7.31  (m,  1H)。
【０４７６】
ステップＣ：５−クロロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
水（１．５３４ｍＬ）中の、２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エタンアミン、ＨＣｌ（０．４２６ｇ、１．９１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルマリン（３７％）（０．２００ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で２時間撹拌し、次いで、水およびジクロロメタンで希釈した。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロエタン（１５．３４ｍＬ）に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（１２．７０ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（５００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  3.13  (t,  J  =  6.57  Hz,  2H),  3.55  (t,  J  =  6.51  Hz,  2H),  3.88-3.93  (m,  3H),  4.33  (s,  2H),  7.07  (d,  J  =  8.59  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  8.59  Hz,  1H)。
【０４７７】
ステップＤ：１−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製
テトラヒドロフラン（２．８１ｍＬ）中の５−クロロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＴＦＡ塩）（０．１０５ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１８８ｍＬ、１．３４８ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．０３１ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル溶液を、１ＭのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をジクロロメタン（３．３８ｍＬ）に溶解した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ）（０．８４５ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（５７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  2.15-2.21  (m,  3H),  2.81-2.99  (m,  2H),  3.65-3.90  (m,  2H),  4.61  (d,  J  =  49.52  Hz,  2H),  5.54-6.00  (m,  1H),  6.87-7.00  (m,  2H)。
【０４７８】
ステップＥ：（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製
ジクロロメタン中の１−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの溶液に、ピリジン（０．０１２ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０１２ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を、１ＭのＨＣｌ（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（０．０１１ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６４７ｍｇ、１．４２６μｍｏｌ）とともにマイクロ波バイアルに入れた。ベンゼン（３ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）、続いて炭酸ナトリウム（０．０４８ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。有機層を分離し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（６．１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.33  (d,  J  =  6.95  Hz,  0.3H),  1.47  (d,  J  =  6.57  Hz,  2.7H),  1.70-1.81  (m,  1H),  2.02-2.18  (m,  2H),  2.20  (d,  J  =  5.05  Hz,  3H),  2.30-2.41  (m,  1H),  2.93  (t,  J  =  6.06  Hz,  1H),  3.03  (t,  J  =  6.19  Hz,  1H),  3.05-3.20  (m,  2H),  3.23-3.34  (m,  2H),  3.50-3.57  (m,  1H),  3.60-3.69  (m,  1H),  3.72-3.79  (m,  1H),  3.79-3.87  (m,  2H),  4.75  (d,  J  =  5.43  Hz,  2H),  7.16-7.22  (m,  2H),  7.35-7.40  (m,  4H)。
【０４７９】
（実施例１．４８）
（Ｒ）−１−（５−フルオロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物３８）の調製
２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドから、実施例１．４７において記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８１．２[Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.32  (d,  J  =  6.82  Hz,  0.3H),  1.46  (d,  J  =  7.07  Hz,  2.7H),  1.69-1.82  (m,  1H),  1.99-2.14  (m,  2H),  2.14-2.22  (m,  2H),  2.28-2.41  (m,  1H),  2.82-2.88  (m,  1H),  2.95  (t,  J  =  5.94  Hz,  1H),  3.02-3.18  (m,  2H),  3.21-3.33  (m,  2H),  3.47-3.57  (m,  1H),  3.58-3.69  (m,  1H),  3.70-3.87  (m,  3H),  4.74  (d,  J  =  5.56  Hz,  2H),  7.07  (t,  J  =  9.03  Hz,  1H),  7.25-7.36  (m,  2H),  7.40  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H),  7.52  (dd,  J  =  8.08,  1.39  Hz,  2  H)。
【０４８０】
（実施例１．４９）
（Ｒ）−１−（７−メチル−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物４０）の調製
ステップＡ：２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）エタンアミンの調製
エタノール（４９．８ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アセトニトリル（２．００８ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１．５４４ｍＬ、１８．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでフラッシュし、パラジウム炭素（０．７９５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＨ２下で終夜撹拌した。さらなるパラジウム炭素を添加し、反応物をＨ２下で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を白色固体（２．４１ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
ステップＢ：（Ｒ）−１−（７−メチル−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製
２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）エタンアミンから、実施例１．４７、ステップＣからＥにおいて記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７７．４[M+H]+;  1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.32  (d,  J  =  6.82  Hz,  0.3H),  1.45-1.49  (d,  J  =  6.82  Hz,  2.7H),  1.70-1.81  (m,  1H),  2.02-2.16  (m,  2H),  2.16-2.20  (m,  6H),  2.30-2.40  (m,  1H),  2.81  (t,  J  =  5.94  Hz,  1H),  2.90  (t,  J  =  5.81  Hz,  1H),  3.01-3.20  (m,  2H),  3.22-3.32  (m,  2H),  3.49-3.58  (m,  1H),  3.60-3.68  (m,  1H),  3.71-3.81  (m,  3H),  4.68  (d,  J  =  7.33  Hz,  2H),  6.97  (s,  1H),  7.07  (d,  J  =  12.00  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =8.08,  2H),  7.35-7.39  (m,  2H)。
【０４８２】
（実施例１．５０）
（Ｒ）−１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン（化合物４２）の調製
マイクロ波バイアルに、３−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．０２８ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（０．０２２ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８８ｍｇ、２．４９０μｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．０８３ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ベンゼン（０．２１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．０７２ｍＬ）を入れた。反応物を、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を粘性白色固体（１０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
（実施例１．５１）
（Ｒ）−１−（７−メトキシ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物４４）の調製
ステップＡ：メチル３−ブロモ−４−メトキシフェネチルカルバメートの調製
氷浴内で冷却したテトラヒドロフラン（９６ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）エタンアミン（４．８１２ｇ、２４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．７０ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（２．７９ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にゆっくり加温し、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌ（２回）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（６．２ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  2.73  (t,  J  =  6.95  Hz,  2H),  3.36-3.41  (m,  2H),  3.66  (s,  3H),  3.88  (s,  3H),  4.67  (s,  1H),  6.84  (d,  J  =  8.34  Hz,  1H),  7.09  (dd,  J  =  8.34,  2.02  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  2.15  Hz,  1H)。
【０４８４】
ステップＢ：６−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
ポリリン酸（３．９８ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）およびメチル３−ブロモ−４−メトキシフェネチルカルバメート（２．０５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に５．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（６３７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
ステップＣ：（Ｒ）−７−メトキシ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
マイクロ波バイアルに、６−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．６２７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸、ＨＣｌ（０．６６０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ベンゼン（９ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および２Ｍの炭酸ナトリウム（２．４４８ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有するＨＰＬＣ画分を合わせ、有機溶媒を減圧下で取り除いた。水相を２ＭのＮａ２ＣＯ３で塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。ＨＣｌ（エーテル中１Ｍ、５ｍＬ）を濾液に添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に再懸濁させ、冷凍し、凍結乾燥して、表題化合物のＨＣｌ塩（０．３０５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.35  (d,  J  =  6.57  Hz,  0.3H),  1.51  (d,  J  =  6.44  Hz,  2.7H),  1.74-1.85  (m,  1H),  2.05-2.22  (m,  2H),  2.38  (d,  J  =  7.58  Hz,  1H),  2.97  (t,  J  =  6.69  Hz,  2H),  3.08-3.21  (m,  2H),  3.26-3.34  (m,  2H),  3.51-3.61  (m,  3H),  3.61-3.72  (m,  1H),  3.75-3.83  (m,  1H),  3.85  (s,  3H),  7.24  (s,  1H),  7.40  (d,  J  =  7.96  Hz,  2H),  7.54  (d,  J  =  7.96  Hz,  2H),  7.63  (s,  1H)。
【０４８６】
ステップＤ：（Ｒ）−１−（７−メトキシ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製
−２０℃に冷却した水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（０．４２３ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（３．０２ｍＬ）中の（Ｒ）−７−メトキシ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）（０．０７７ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間還流させ、２０％ＮａＯＨ溶液でワークアップし、酢酸エチルを添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液にＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ、０．５ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。残留物をクロロホルム（３．２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０１５ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（３６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.32  (d,  J  =  6.82  Hz,  0.3H),  1.46  (d,  J  =  6.32  Hz,  2.7H),  1.68-1.80  (m,  1H),  1.99-2.16  (m,  2H),  2.17-2.21  (m,  3H),  2.28-2.40  (m,  1H),  2.79  (t,  J  =  5.81  Hz,  1H),  2.88  (t,  J  =  5.68  Hz,  1H),  2.98-3.17  (m,  2H),  3.19-3.30  (m,  2H),  3.48-3.56  (m,  1H),  3.58-3.68  (m,  1H),  3.71-3.79  (m,  6H),  4.67-4.73  (m,  2H),  6.87  (d,  J  =  11.62  Hz,  1H),  7.06  (s,  1H),  7.32  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H),  7.46  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H)。
【０４８７】
（実施例１．５２）
（Ｒ）−１−（７−ヒドロキシ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物４６）の調製
ジクロロメタン（０．５３３ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（７−メトキシ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンおよびＴＦＡ（０．０２７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ）（０．１３３ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.32  (d,  J  =  7.07  Hz,  0.3H),  1.46  (d,  J  =  6.57  Hz,  2.7H),  1.68-1.80  (m,  1H),  1.99-2.15  (m,  2H),  2.15-2.18  (m,  3H),  2.28-2.39  (m,  1H),  2.77  (t,  J  =  5.94  Hz,  1H),  2.85  (t,  J  =  5.81  Hz,  1H),  2.97-3.16  (m,  2H),  3.20-3.30  (m,  2H),  3.47-3.56  (m,  1H),  3.58-3.67  (m,  1H),  3.68-3.79  (m,  3H),  4.59-4.65  (m,  2H),  6.64-6.72  (m,  1H),  7.04  (s,  1H),  7.32  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H),  7.54  (d,  J  =  8.34  Hz,  2H)。
【０４８８】
（実施例１．５３）
１−（１−メチル−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物４７）の調製
ステップＡ：６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
氷浴内で冷却したジクロロメタン（２６６ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン（１０．０５８ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（７．０９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で９０分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を１ＭのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（８４ｍＬ）に溶解し、４０℃に加温した。オキシ塩化リン（１１．１０ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を２時間還流させた。冷却後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ジクロロメタンで数回抽出して、有機不純物を排除した。水層を５０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に塩基性化し、次いで、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油（９．６８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  2.32-2.35  (m,  3H),  2.70-2.76  (m,  2H),  3.52-3.60  (m,  2H),  3.86  (d,  3H),  6.81  (d,  J  =  2.53  Hz,  1H),  6.88  (dd,  J  =  8.59,  2.53  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  8.59  Hz,  1H)。
【０４８９】
ステップＢ：６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
メタノール（６１．９ｍＬ）中の６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（２．７１ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１７０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水でクエンチし、有機溶媒を減圧下で取り除いた。水性残留物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１２．５６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.43  (d,  J  =  6.57  Hz,  3H),  2.69-2.76  (m,  1H),  2.83-2.97  (m,  2H),  3.17-3.24  (m,  1H),  3.76  (s,  3H),  3.99  (q,  J  =  6.65  Hz,  1H),  6.64  (d,  J  =  2.53  Hz,  1H),  6.73  (dd,  J  =  8.59,  2.53  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  8.59  Hz,  1H)。
【０４９０】
ステップＣ：１−（１−メチル−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製
６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから、実施例１．４７、ステップＤおよびＥにおいて記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.32  (d,  J  =  6.82  Hz,  0.3H),  1.46  (t,  J  =  6.19  Hz,  3.7H),  1.57  (d,  J  =  6.82  Hz,  1H),  1.69-1.81  (m,  1H),  2.00-2.17  (m,  2H),  2.18  (s,  2H),  2.22  (s,  1H),  2.29-2.40  (m,  1H),  2.84-2.93  (m,  1H),  2.93-3.03  (m,  1H),  3.02-3.19  (m,  3H),  3.21-3.29  (m,  2H),  3.48-3.67  (m,  3H),  3.70-3.79  (m,  1H),  3.90-3.98  (m,  0.66H),  4.51-4.58  (m,  0.34H),  5.11-5.18  (m,  0.34H),  5.54-5.61  (m,  0.66H),  7.21-7.29  (m,  1H),  7.35-7.41  (m,  3H),  7.43-7.47  (m,  1H),  7.60  (d,  J  =  8.34  Hz,  2H)。
【０４９１】
（実施例１．５４）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン（化合物４８）の調製
ステップＡ：（Ｒ）−７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピンの調製
メタノール（９．０５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン（ＴＦＡ塩）（０．０９２ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウムの５０％水溶液（３ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で終夜撹拌した。さらなる水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏおよびメタノールを添加し、反応物を９０℃で終夜撹拌した。混合物から有機溶媒を取り除いた。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで１０回抽出した。合わせた有機抽出物にＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ、２ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に再懸濁させ、冷凍し、凍結乾燥して、表題化合物の塩酸塩（６８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
ステップＢ：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノンの調製
アセトニトリル（１．０８０ｍＬ）および水（０．２７０ｍＬ）中の（Ｒ）−７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン二塩酸塩（０．０２２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセトキシアセチル（８．７１μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（０．２５５ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.32  (d,  J  =  6.82  Hz,  0.3H),  1.46  (d,  J  =  6.57  Hz,  2.7H),  1.69-1.81  (m,  1H),  2.00-2.19  (m,  2H),  2.29-2.40  (m,  1H),  2.93-3.04  (m,  4H),  3.05-3.17  (m,  2H),  3.21-3.30  (m,  2H),  3.48-3.56  (m,  3H),  3.58-3.67  (m,  1H),  3.70-3.79  (m,  3H),  4.29  (s,  2H),  7.21  (d,  J  =  7.58  Hz,  1H),  7.34-7.43  (m,  4H),  7.60  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H)。
【０４９３】
（実施例１．５５）
（Ｒ）−１−（７−フルオロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物４９）の調製
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドから、実施例１．４７において記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８１．４[Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.23  (d,  J  =  6.82  Hz,  0.3H),  1.38  (d,  J  =  6.57  Hz,  2.7H),  1.60-1.72  (m,  1H),  1.91-2.09  (m,  2H),  2.08-2.11  (m,  3H),  2.21-2.31  (m,  1H),  2.76  (t,  J  =  6.06  Hz,  1H),  2.85  (t,  J  =  5.94  Hz,  1H),  2.92-3.11  (m,  2H),  3.13-3.21  (m,  2H),  3.40-3.48  (m,  1H),  3.50-3.59  (m,  1H),  3.63-3.72  (m,  3H),  4.62  (d,  J  =  8.84  Hz,  2H),  6.94  (t,  J  =  11.24  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  7.83  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H),  7.43  (d,  J  =  7.33  Hz,  2H)。
【０４９４】
（実施例１．５６）
１−（４−メチル−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物５１）の調製
ステップＡ：１−メトキシ−３−（１−ニトロプロパン−２−イル）ベンゼンの調製
氷浴内で冷却したメチルリチウムリチウムブロミド錯体（エーテル中１．５Ｍ）（１４．５１ｍＬ、２１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（４．１１ｇ、２１．６０ｍｍｏｌ）、続いてテトラヒドロフラン（５９．８ｍＬ）中の１−メトキシ−３−（２−ニトロビニル）ベンゼン（３ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応物を２時間撹拌し、ＮＨ４ＯＨ（ＮＨ４Ｃｌで飽和させたもの）（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．２４６ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.25  (d,  J  =  7.07  Hz,  3H),  3.44-3.55  (m,  1H),  3.71-3.76  (m,  3H),  4.80  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H),  6.81  (dd,  J  =  8.21,  1.89  Hz,  1H),  6.85-6.92  (m,  2H),  7.23  (t,  J  =  7.83  Hz,  1H)。
【０４９５】
ステップＢ：２−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−アミンの調製
メタノール（２３．４０ｍＬ）中の１−メトキシ−３−（１−ニトロプロパン−２−イル）ベンゼン（１．１４２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％）（０．４３６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、続いてギ酸アンモニウム（１．６６０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を０．５ｍＬの５０％水酸化ナトリウムおよびクロロホルムとともに水に懸濁させた。相を分離し、水層を塩化ナトリウムで飽和させ、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液をＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体（１．１８２ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.30-1.36  (m,  3H),  3.00-3.07  (m,  1H),  3.11-3.16  (m,  2H),  3.77-3.81  (m,  3H),  6.82-6.90  (m,  3H),  7.24-7.32  (m,  1H)。
【０４９６】
ステップＣ：１−（４−メチル−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製
２−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−アミンから、実施例１．４７、ステップＣ、ＤおよびＥにおいて記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７７．４[Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.28  (d,  J  =  7.07  Hz,  1H),  1.34  (d,  J  =  6.82  Hz,  2H),  1.47  (d,  J  =  6.57  Hz,  3H),  1.68-1.81  (m,  1H),  2.00-2.18  (m,  2H),  2.20  (d,  J  =  9.35  Hz,  3H),  2.29-2.39  (m,  1H),  3.01-3.18  (m,  3H),  3.20-3.30  (m,  2H),  3.48-3.79  (m,  5H),  3.88  (dd,  J  =  12.88,  5.31  Hz,  0.5H),  4.48  (d,  J  =  17.43  Hz,  0.5H),  4.67  (d,  J  =  17.43  Hz,  0.5H),  4.95  (d,  J  =  17.43  Hz,  0.5H),  7.23  (t,  J  =  8.46  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  8.08  Hz,  2H),  7.42-7.47  (m,  2H),  7.60  (d,  J  =  8.34  Hz,  2H)。
【０４９７】
（実施例１．５７）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩（化合物１０）の調製
ステップＡ：１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノンの調製
機械式撹拌器、熱電対、ガス注入口、加熱／冷却およびコンデンサーが装備された４Ｌのジャケット付き反応器に、６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１５０ｇ、６０３ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（２．８Ｌ）を投入し、得られたスラリーを機械式撹拌した。グリコール酸（５５．０７ｇ、７２４ｍｍｏｌ）、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０１．６６ｇ、６７２ｍｍｏｌ）およびＮ−（ジメチルアミノプロピル），Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７３．５ｇ、９０５ｍｍｏｌ）、その後、さらなるジクロロメタン（０．２Ｌ）を添加した。効率的に撹拌しながら、４−メチルモルホリン（１３４．２９ｇ、１．３２７ｍｏｌ）を少量ずつゆっくり添加し、その間、温度を２５℃以下に維持し、次いで、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２Ｌ）で処理して固体の形成をもたらし、これを濾過によって除去した。次いで、水層を除去し、有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液から溶媒を除去して、黄金色の油（１９０．６ｇ）を得た。次いで、油を１ＮのＮａＯＨ（１Ｌ）に懸濁させ、微細な無色の固体が析出されるまで撹拌した。固体を濾過によって収集し、水（２×２００ｍＬ）ですすいだ。同じスケールの第二のバッチを同一条件下で調製し、固体をこの段階で固化させた。濾過し、さらなる水（４×５００ｍＬ）ですすいだ後、合わせた固体を真空オーブン内４５℃で４８時間乾燥させて、表題化合物（２９２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.48  (bs,  1H),  2.91  (m,  2H),  3.55  (t,  J  =  5.9  Hz,  1.2H),  3.89  (t,  J  =  6.1  Hz,  0.8H),  4.26  (m,  2H),  4.40  (s,  0.8H),  4.75  (s,  1.2H),  7.00  (d,  J  =  8.3  Hz,  0.4H),  7.07  (d,  J  =  8.3  Hz,  0.6H),  7.37  (m,  2H)。
【０４９８】
ステップＢ：（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジンの調製
機械式撹拌器、熱電対、ガス注入口、加熱／冷却およびコンデンサーが装備された４Ｌのジャケット付き反応器に、４−ブロモフェネチルメタンスルホネート（１９９．８ｇ、７１６ｍｍｏｌ）、続いてアセトニトリル（２．２Ｌ）を投入し、得られたスラリーを効率的に撹拌した。次いで、水（２７０ｍＬ）を添加し、続いて炭酸カリウム（２９７．２ｇ、２．１４７ｍｏｌ）を漸次添加した。次いで、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−タルトレート（１６８．８ｇ、７１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７１℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。残留物を水（５００ｍＬ）に懸濁させ、酢酸イソプロピル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１５０ｍＬ）ですすぎ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、黄金色の油（１９１ｇ）を得た。この材料を、同じ方法によって同一スケールで調製した１８５ｇの材料と合わせ、酢酸イソプロピル（２×５００ｍＬ）に溶解した。混合物を１ＮのＨＣｌ（２×３００ｍＬおよび２００ｍＬ）で抽出した。酸性水層を分離し、２５％ＮａＯＨでｐＨを１１〜１２に調整した。次いで、これを酢酸イソプロピル（２×３５０ｍＬ）で抽出し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（１００ｇ）で乾燥させた。濾過および溶媒除去をすると、淡黄色油が得られて、表題化合物（３３７．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  ppm  1.16  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H),  1.46-1.55  (m,  1H),  1.71-1.81  (m,  1H),  1.82-1.90  (m,  1H),  1.94-2.01  (m,  1H),  2.24-2.31  (m,  1H),  2.32-2.39  (m,  1H),  2.41-2.47  (m,  1H),  2.84  (t,  J  =  8.2  Hz,  2H),  3.01-3.08  (m,  1H),  3.26-3.31  (m,  1H),  7.11  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H)。
【０４９９】
ステップＣ：（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸の調製
機械式撹拌器、温度計および添加漏斗が装備されたＮ２下の１Ｌの３口フラスコに、無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（２６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を投入した。次いで、反応混合物を−７８℃の内部温度に冷却した。内部温度を−７０℃未満に維持しながら、ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、５２ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了したら、撹拌をさらに１５分間続けた後、添加中の内部温度を−６５℃未満に維持しながら、ホウ酸トリイソプロピル（７５ｇ、４００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて５０ｍＬの無水ＴＨＦですすいだ。次いで、反応混合物を１．５時間かけて周囲温度に加温し、その後、２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）の滴下添加によってクエンチした。得られた混合物を終夜撹拌し、溶媒体積を約１５０ｍＬに低減させた。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、濾過し、冷イソプロパノールで軽くすすいだ。濾液体積を再度５０ｍＬに低減させ、工程を繰り返した。濾過ケーキを合わせ、沸騰イソプロパノール（２５０ｍＬ）に溶かし、固体のすべてではないがほとんどを溶解した。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、濾過し、次いで、濾液を半分の体積に濃縮し、工程を繰り返して、さらに２つの収穫物を得た。白色固体が表題化合物（２３ｇ）として得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.41  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H),  1.59-1.68  (m,  1H),  1.89-2.00  (m,  2H),  2.15-2.22  (m,  1H),  3.00-3.07  (m,  2H),  3.11-3.19  (m,  2H),  3.37-3.50  (m,  2H),  3.57-3.65  (m,  1H),  4.80-6.75  (bs,  3  H),  7.27  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.76  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H)。
【０５００】
ステップＤ：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩の調製
エタノール（１５０ｍＬ）およびトルエン（４５０ｍＬ）中の、１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン（２０．８５ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（２９ｇ、純度９０％、９６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａＨＣＯ３（１２５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流した。次いで、反応混合物を冷却し、水、続いてブラインで抽出した。水性抽出物をジクロロメタンでさらに抽出し、有機抽出物を合わせ、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥剤ケーキ（drying  agent  cake）をジクロロメタンで徹底的にすすいだ。溶媒を除去し、残留物をトルエン（１５０ｍＬ）に溶かし、これにヘプタン（１５０ｍＬ）を添加した。白色固体が沈殿し、濾過によって収集した（１９．１ｇ）。濾液を濃縮し、残留物（１２ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーに供して２ｇの濃縮生成物を溶離し、トルエン：ヘプタン１：１からの再結晶により、ここからさらに９００ｍｇの表題化合物が得られ、計２０．０ｇの表題化合物の遊離塩基を得た。これを、異なるバッチからのさらに６．５ｇの材料と合わせて、計２６．５ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）とした。これを３００ｍＬの熱エタノールに溶かし、これに１．２５ＭのＨＣｌ／エタノール（７０ｍＬ）を添加した。溶液を冷却すると、白色固体が形成された。室温に漸次冷却し、氷浴中で１０℃にさらに冷却したら、固体を濾過によって収集し、少量の冷エタノールですすいで、表題化合物を白色固体（２４．９５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.42  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H),  1.64  (m,  1H),  1.96  (m,  2H),  2.20  (m,  1H),  2.86  (m,  0.8H),  2.93  (m,  1.2H),  3.08  (m,  2H),  3.18  (m,  2H),  3.43  (m,  1H),  3.50  (m,  1H),  3.60  (m,  2H),  3.72  (m,  1H),  4.19  (s,  2H),  4.62  (m,  3H),  7.27  (m,  1H),  7.40  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.48  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  8.5  Hz,  2  H),  10.39  (bs,  1H)。
【０５０１】
（実施例１．５８）
（Ｒ）−１−（６−（３−フルオロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物５２）の調製
ステップＡ：２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノールの調製
０℃に冷却したＴＨＦ（１１ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（２７ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２７ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を終夜撹拌しながら自然に排出させた。１６時間後、泡立ちが止まるまで水を慎重に添加することによって反応物をクエンチした。炭酸ナトリウムの飽和溶液とともに撹拌することによって溶液を中和した。次いで、混合物をＭＴＢＥで（３回）抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色油（４．３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１５３．２［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
ステップＢ：２−フルオロ−４−メトキシフェネチルメタンスルホネートの調製
ＤＣＭ（６．４４ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノール（１．０９６ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３４６ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル（０．６０２ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１．６３２ｇ）を得た。
【０５０３】
ステップＣ：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェネチル）−２−メチルピロリジンの調製
アセトニトリル（１６．３４ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メトキシフェネチルメタンスルホネート（１．６２３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−メチルピロリジンベンゼンスルホネート（１．９０１ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７１ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で終夜加熱した。白色の不均質混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物を、１ＭのＨＣｌ（６．５ｍＬ）と一緒にＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。水層を分離し、１ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを含有する水で有機層を抽出した。合わせた水相を０．５ｍＬの５０％ＮａＯＨで処理してｐＨ９に調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）および塩を添加し、水層をＥｔＯＡｃで（２回）さらに抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油（１．３３３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
ステップＤ：（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェノールの調製
ＤＣＭ（５５．７ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェネチル）−２−メチルピロリジン（１．３２２ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ）（１３．９３ｍＬ、１３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．１３７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
ステップＥ：（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートの調製
ＤＣＭ（５５．７ｍＬ）中の（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェノール（０．０４６ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．０５０ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０５２ｍＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、さらに精製することなく表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
ステップＦ：１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製
ＴＨＦ（３９．６ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（２．４６０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の撹拌したスラリーに、トリエチルアミン（４．１４ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴中で冷却し、塩化アセチル（０．８８０ｍＬ、１２．３７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．９８３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  2.17  (d,  J  =  1.52  Hz,  3H),  2.78-2.91  (m,  2H),  3.60-3.86  (m,  2H),  4.53-4.70  (m,  2H),  6.94-7.06  (m,  1H),  7.28-7.36  (m,  2  H)。
【０５０７】
ステップＧ：１−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製
ジメチルスルホキシド（６．３４ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（０．３２２ｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３７３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．４８３ｇ、１．９０１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.31-1.38  (s,  12H),  2.17-2.21  (m,  3H),  2.83-2.98  (m,  2H),  3.72-3.81  (m,  2H),  4.67-4.75  (m,  2H),  7.14-7.22  (m,  1H),  7.55-7.60  (m,  2H)。
【０５０８】
ステップＨ：（Ｒ）−１−（６−（３−フルオロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製
マイクロ波バイアルに、１−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（０．０６０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．０７１ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．９１ｍｇ、５．９８μｍｏｌ）を入れた。ベンゼン（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）、続いてＮａ２ＣＯ３（０．１９９ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.34  (d,  J  =  6.57  Hz,  0.3H),  1.47  (d,  J  =  6.57  Hz,  2.7H),  1.68-1.82  (m,  1H),  2.02-2.19  (m,  2H),  2.17-2.22  (m,  3H),  2.29-2.40  (m,  1H),  2.89-3.02  (m,  2H),  3.07-3.20  (m,  2H),  3.21-3.32  (m,  2H),  3.50-3.68  (m,  2H),  3.74-3.82  (m,  3H),  4.69-4.75  (m,  2H),  7.26  (dd,  J  =  10.67,  8.15  Hz,  1H),  7.38-7.50  (m,  5H)。
【０５０９】
（実施例１．５９）
（Ｒ）−１−（６−（２−クロロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物５３）の調製
ステップＡ：メチル２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテートの調製
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸を添加した。得られた混合物を１６時間加熱還流した。ＭｅＯＨを蒸発させて油を得、これを水とＥｔＯＡｃとに分配した。水相をＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発させて、表題化合物を琥珀色油（１０．５ｇ）として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.57  (s,  2H),  3.64  (s,  3H),  6.09  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J  =  8.3,  2.1  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  10.03  (s,  1H)。
【０５１０】
ステップＢ：メチル２−（３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）アセテートの調製
アセトン（２７ｍＬ）中のメチル２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（２．１９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＭＢＣｌ（ｐ−メトキシベンジルクロリド）（１．８８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）（４．０３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で６０時間加熱した。反応混合物を、ヘキサン中１０％アセトンの溶液および少量のＤＣＭで希釈し、手短に加熱し、次いで室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）／シリカゲルのカラムに通過させた。カラムを１０〜２０％アセトン／ヘキサン（７００ｍＬ）で洗浄し、無色の溶離液を濃縮して、表題化合物を、微量の不純物が含まれたオフホワイトの固体（３．４ｇ）として得た。ＴＬＣ（２０％アセトン／ヘキサン）Ｒｆ＝０．２７。
【０５１１】
ステップＣ：２−（３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）エタノールの調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の０℃に冷却したメチル２−（３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）アセテート（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．６ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌しながら冷浴を排出させた。氷上に注ぐことによって反応物をクエンチし、次いでスラリーをＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、微量の不純物が含まれた表題化合物（０．４９ｇ）を得た。
【０５１２】
ステップＤ：３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェネチルメタンスルホネートの調製
ＤＣＭ（７．４９ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）エタノール（１．０９６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７８３ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル（０．３５０ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、さらに精製することなく表題化合物（１．５２２ｇ）を得た。
【０５１３】
ステップＥ：（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェネチル）−２−メチルピロリジンの調製
３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェネチルメタンスルホネート（１．５１５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．２１ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−メチルピロリジンベンゼンスルホネート（１．１８８ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６９４ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、次いで、１０％ＨＣｌで処理してｐＨ２に調整した。水相をＥｔＯＡｃで（２回）洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮して、表題化合物（９６３ｍｇ）を得た。水層を２ＭのＮａ２ＣＯ３で処理してｐＨ９に調整し、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油（５４７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
ステップＦ：（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェノールの調製
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェネチル）−２−メチルピロリジン（０．９５３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（ｐＨ９まで）でクエンチし、ＤＣＭで（３回）抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３５３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
ステップＧ：（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートの調製
（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェノールから、実施例１．５８、ステップＥにおいて記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．２[Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップＨ：（Ｒ）−１−（６−（２−クロロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製
１−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンおよび（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートから、実施例１．５８、ステップＨにおいて記載されている方法と同様の方法を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９７．４[Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.32  (d,  J  =  6.44  Hz,  0.3H),  1.47  (d,  J  =  6.44  Hz,  2.7H),  1.69-1.81  (m,  1H),  2.02-2.18  (m,  2H),  2.20  (d,  J  =  5.43  Hz,  3H),  2.29-2.40  (m,  1H),  2.85-3.01  (m,  2H),  3.01-3.16  (m,  2H),  3.22-3.31  (m,  2H),  3.49-3.57  (m,  1H),  3.59-3.68  (m,  1H),  3.72-3.83  (m,  3H),  4.70-4.76  (m,  2H),  7.18-7.27  (m,  3H),  7.30-7.37  (m,  2H),  7.50  (s,  1H)。
【０５１６】
（実施例１．６０）
４−ブロモフェネチルメタンスルホネート中間体の調製
４−ブロモフェネチルアルコール（３８．９ｇ、１９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（４０．４ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル（１８ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を添加漏斗によって滴下添加した。氷浴を除去し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌで２回（各１００ｍＬ）、続いて、ブライン、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（５４．０ｇ）を定量的収率で得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  2.89  (s,  3  H),  3.02  (t,  J  =  6.82  Hz,  2  H),  4.40  (t,  J  =  6.82  Hz,  2  H),  7.03  -  7.17  (m,  2  H),  7.43  -  7.47  (m,  2  H)。
【０５１７】
（実施例２）
［３Ｈ］Ｎ−アルファ−メチル−ヒスタミン競合ヒスタミンＨ３受容体結合アッセイ
ヒスタミン受容体結合アッセイは、後述する通りの標準的な実験室手順を使用して実行した。粗膜画分は、組織を均質化するためのポリトロンを使用してラットの大脳皮質全体から調製し、続いてプロテアーゼ阻害剤を含有するＨＥＰＥＳベースの緩衝液中で分画遠心した。膜は、必要になるまで−８０℃で冷凍しておいた。凍った膜を解凍し、５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ＝７．４）を含有する５０ｍＭのＴＲＩＳからなる氷冷アッセイ緩衝液に再懸濁させた。５０マイクログラム（μｇ）の膜タンパク質を、試験化合物および［３Ｈ］−Ｎ−α−メチル−ヒスタミン（１ナノモル（ｎＭ）の最終アッセイ濃度）とともに９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加した。アッセイ陽性対照としてイメチット（Ｉｍｅｔｉｔ）を可変濃度で使用した。プレートを室温で３０分間インキュベートした。細胞収穫器（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して９６ウェルガラス繊維濾過プレート（ＧＦ／Ｃ）に通す急速濾過によってアッセイを終了させた。捕捉した膜を冷アッセイ緩衝液で３回洗浄し、プレートを５０℃で乾燥させた。３５マイクロリットル（μＬ）のシンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ９６ウェルプレートシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して膜結合放射活性を記録した。
【０５１８】
下記の表は、本発明の特定の化合物について観察された活性を示す。
【０５１９】
【数１】
2011512355.tif 000039
本発明の特定の他の化合物は、このアッセイにおいて、０．０９ｎＭ〜１．５２ｎＭの範囲の活性値を有していた。
【０５２０】
（実施例３）
ヒトヒスタミンＨ３受容体結合アッセイ−ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（台湾）
ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（台湾）アッセイ、カタログ番号２３９８１０を使用して、本発明の化合物をヒトヒスタミンＨ３受容体と結合するそれらの能力について試験した。本発明の特定の化合物およびそれらの対応する活性値を下記の表に示す。
【０５２１】
【数２】
2011512355.tif 000040
本発明の特定の他の化合物は、このアッセイにおいて、約０．５３ｎＭ〜約２．８７ｎＭの範囲の活性値を有していた。
【０５２２】
（実施例４）
ＲＡＭＨによって誘発される飲水の遮断アッセイ
げっ歯類に投与されると、（Ｒ）−α−メチル−ヒスタミン（ＲＡＭＨ）等のヒスタミンＨ３受容体アゴニストは、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストによる反転に対して感受性の高い飲水応答を誘発する。ＲＡＭＨによって誘発される飲水の遮断は、したがって、機能的ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト活性のインビボアッセイとして利用され得る。このアッセイでは、雄のスプラーグ−ドーリーラット（２５０〜３５０ｇ）を３匹ずつケージに収容し、１２時間反転した明暗サイクル下（１１：３０に消灯）に維持した。試験日の１０：３０に、ラットを新たなケージに個々に収容し、食糧を除去した。１２０分後、ラットに試験物品（ビヒクルまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、０．３ｍｇ／ｋｇ、経口）を投与した。３０分後、水を除去し、ＲＡＭＨ（ビヒクルまたはＲＡＭＨ  ３ｍｇ／ｋｇ塩、皮下）を投与した。ＲＡＭＨ投与の１０分後、秤量した水のボトルをケージに入れ、飲水を２０分間許可した。各ボトルを０．１ｇ単位で秤量することにより、各動物について水消費量を測定した。データは、下記の式に従って、水摂取量の減少パーセンテージとして表現する：
［（（ビヒクル／ＲＡＭＨ）−（アンタゴニスト／ＲＡＭＨ））／（（ビヒクル／ＲＡＭＨ）−（ビヒクル／ビヒクル））］＊１００
【０５２３】
【数３】
2011512355.tif 000041
（実施例５）
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データは、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定されたＣｕ源、ＣｕＫβ照射を除去するためのＮｉフィルターならびにＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＸ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ粉末回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）で収集した。機器は、供給業者によってケイ素粉末標準物質ＮＩＳＴ６４０ｃ番を使用して較正されていた。ＮＩＳＴ６７５番小角回折標準物質を用いて試験すると、較正は正確であることが分かった。数ミリグラムのそのままの化合物を試料ホルダー上に置き、平板物体とともに秤量紙を試料に押し付けて可能な限り平坦にならすことによって、ＰＸＲＤ走査用の試料を調製した。走査試料台を使用して試料を分析した。走査は、５〜４０°２θの範囲に及ぶものであった。連続走査モードを０．０１７０°２θの刻み幅で使用した。回折データは、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒソフトウェアのバージョン１．０ａおよびＸ’Ｐｅｒｔ  ＨｉｇｈＳｃｏｒｅソフトウェアのバージョン１．０ｂで表示および分析した。結晶形態（形態１）の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩のＰＸＲＤパターンを図１４に示す。
【０５２４】
（実施例６）
示差走査熱量測定
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．のＤＳＣ  Ｑ２０００で１０℃／分において実施した。機器は、温度およびエネルギーについて、供給業者によって、インジウム標準物質の融点および溶融エンタルピーを使用してこの走査速度で較正されていた。試料は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｄｅｏ  ＭＸ５天秤で試料皿底部とともに試料皿蓋の風袋を量ることによって調製した。風袋を量った試料皿の底部に試料を入れた。試料皿蓋を試料皿底部にぴったりとはめ込んだ。試料および皿を再度秤量して、試料重量を得た。熱事象（例えば、開始温度、溶融エンタルピー）は、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェアのバージョン４．１Ｄ、ビルド４．１．０．１６を使用して算出する。結晶形態（形態１）の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩のＤＳＣサーモグラムを、ＴＧＡトレースに重ねて図１５に示す。
【０５２５】
（実施例７）
熱重量測定分析
熱重量測定分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．のＴＧＡ  Ｑ５０００で実施した。機器は、温度について、供給業者によって、強磁性体標準物質のキュリー点を使用して１０℃／分で較正されている。天秤は基準分銅を用いて較正する。試料走査は、１０℃／分で実施する。ＴＧＡ天秤で予め風袋を量っておいた蓋なしの試料皿に試料を入れる。重量損失等の熱事象は、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェアのバージョン４．１Ｄ、ビルド４．１．０．１６を使用して算出する。結晶形態（形態１）の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩のＴＧＡサーモグラムを、ＤＳＣトレースに重ねて図１４に示す。
【０５２６】
（実施例８）
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
吸湿性は、動的水分収着分析器、ＶＴＩ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＳＧＡ−１００を使用して計測した。ＶＴＩ天秤上の風袋を量った試料ホルダーに試料をそのまま入れた。乾燥ステップは、４０℃および相対湿度約１％で１２０分間実行した。等温条件は、２５℃、相対湿度１０％から最大相対湿度９０％、また相対湿度１０％に戻る２０％パーセント刻みの相対湿度とする。重量を２分ごとに確認する。次のステップを引き続き行う前に、２０分または２時間におけるのいずれか先に発生する方の０．０１％未満の重量パーセント変化が必要である。結晶形態（形態１）の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩のＤＶＳプロフィールを図１６に示す。
【０５２７】
当業者であれば、本明細書において説明されている例示的実施例に対する種々の修正、追加、代用および変形が、本発明の趣旨を逸脱することなく為され得、したがって本発明の範囲内であるとみなされることを認識するであろう。印刷刊行物ならびに仮および正規の特許出願を含むがこれらに限定されない上記で参照したすべての文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
2011512355.tif 000052
【図２】
2011512355.tif 000053
【図３】
2011512355.tif 000054
【図４】
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【図５】
2011512355.tif 000056
【図６】
2011512355.tif 000057
【図７】
2011512355.tif 000058
【図８】
2011512355.tif 000059
【図９】
2011512355.tif 000060
【図１０】
2011512355.tif 000061
【図１１】
2011512355.tif 000062
【図１２】
2011512355.tif 000063
【図１３】
2011512355.tif 000064
【図１４】
2011512355.tif 000065
【図１５】
2011512355.tif 000066
【図１６】
2011512355.tif 000067
【国際調査報告】
2011512355.tif 000068
2011512355.tif 000069