(57)【要約】マススペクトルデータ解析と分類アルゴリズムを用いた方法により、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）患者が、小分子の上皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ）およびモノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤を含む、上皮増殖因子受容体経路を標的化する薬物の恩恵を受ける見込みがあるかどうかを決定することが可能である。本方法は、ａ）患者の血液ベースのサンプルからマススペクトルを得ること；ｂ）工程ａ）で得られたマススペクトルに対して１以上の予め規定した前処理工程を行うこと；ｃ）工程ｂ）のマススペクトルに対する前処理工程を行った後に、１以上の予め規定したｍ／ｚ範囲での該スペクトルにおける選択した特徴の積分強度値を求めること；およびｄ）その患者が該薬物による処置の恩恵を受ける見込みがある患者なのかその見込みのない患者なのかを同定するために、他の患者由来の血液ベースのサンプルから作成した分類標識されたスペクトルを含んでなるトレーニングセットを用いて工程ｃ）で得た数値を分類アルゴリズムに用いること、を含んでなる。
2011513728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）患者がＥＧＦＲ経路を標的化する薬物による処置の恩恵を受ける見込みがあるかどうかを決定する方法であって、
ａ）患者の血液ベースのサンプルからマススペクトルを得ること；
ｂ）工程ａ）で得られたマススペクトルに対して１以上の予め規定した前処理工程を行うこと；
ｃ）工程ｂ）のマススペクトルに対する前処理工程を行った後に、１以上の予め規定したｍ／ｚ範囲での該スペクトルにおける選択した特徴の積分強度値を求めること；および
ｄ）その患者が該薬物による処置の恩恵を受ける見込みがある患者なのかその見込みのない患者なのかを同定するために、他の患者由来の血液ベースのサンプルから作成した分類標識されたスペクトルを含んでなるトレーニングセットを用いて工程ｃ）で得た数値を分類アルゴリズムに用いること
を含んでなる方法。
【請求項２】
マススペクトルがＭＡＬＤＩ質量分析計により得られる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
予め規定された前処理工程が、バックグラウンド除去スペクトルを作成するバックグラウンド除去工程と、バックグラウンド除去スペクトルの正規化を行う正規化工程を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
トレーニングセットは、非小細胞肺癌患者由来の血液ベースのサンプルから作成した分類標識されたスペクトルを含んでなる、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）経路を標的化する薬物による治療の恩恵を受ける見込みのある癌患者を同定する分野に属する。治療のための最初の選択のための同定は、他の患者からの分類標識されたスペクトルのトレーニングセット（training set）を用いた分類アルゴリズムと連動した、患者から得た血液サンプルのマススペクトル解析によるものである。
【背景技術】
【０００２】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は米国において男女とも一番多い死亡原因である。ＮＳＣＬＣには、腺癌、扁平上皮癌、大細胞肺癌、気管支肺胞細胞癌の少なくとも４つのタイプが存在する。肺の扁平上皮（類表皮）癌は、喫煙に最も関連性の高い組織型（microscopic type）の癌である。肺の腺癌は米国における肺癌の全症例の５０％を超える。この癌は女性に一般的で、非喫煙者において最も頻度の高いタイプである。大細胞肺癌は、特に神経内分泌に特徴的であるものは、一般的に脳への拡散を伴う。ＮＳＣＬＣが血流に入ると、肝臓、骨、脳、および肺の他の場所などの末梢部位へ拡がる。
【０００３】
長年、ＮＳＣＬＣの治療は十分でなかった。進行癌治療の主流である化学療法の効果は、限局癌を除き、ごく僅かである。外科手術は、ＮＳＣＬＣの最も根治の可能性の高い選択肢であるが、癌のステージによっては常に可能というわけではない。
【０００４】
ＮＳＣＬＣ患者を治療するための抗癌剤の開発に関する最近のアプローチは、癌細胞の増殖および分化能力を減少または消滅させることに焦点が当てられている。これらの抗癌剤は、癌細胞に増殖または死を指令するシグナル伝達を遮断するために用いられる。通常、細胞増殖は、細胞が受け取るシグナルによって厳密に制御されている。しかし、癌細胞においては、このシグナルに異常が発生し、細胞は制御できない状態で増殖と分化を続け、これにより腫瘍が形成する。上皮細胞増殖因子と呼ばれる化学物質が体内の多くの細胞表面に存在する受容体に結合すると、これらのシグナル伝達経路のひとつが開始される。上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）として知られるこの受容体は、細胞内に存在するチロシンキナーゼ（ＴＫ）と呼ばれる酵素の活性化を介して細胞にシグナルを送る。このシグナルは細胞に増殖と分化を知らせるために用いられる。
【０００５】
腫瘍学における標的化治療の使用は、化学療法が以前は唯一実行可能な選択肢であった進行したステージの充実性腫瘍における治療法を改善する新しい機会を生み出した。例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）経路を標的とする薬物（タルセバ（エルロチニブ）、エルビタックス（セツキシマブ）、イレッサ（ゲフィチニブ）が挙げられるがこれに限定されない）が承認され、あるいは特定の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における進行したステージの充実性腫瘍の治療に関して試験中である。Metro G et al, Rev Recent Clin Trials. 2006 Jan; 1(1): 1-13。
【０００６】
ほぼ全身的な癌治療の一つの制限は、１種類の薬剤が少数の患者にしか効かないということである。標的化治療の分野が発展するにつれて、予測バイオマーカーが、任意の与えられた治療の成功に欠かせないということが明らかになってきた。事実、行政当局によって最近承認された多くの試薬が、遍在する分子の変化を隠し持っている疾患において存続している、事実上の予測マーカーである（例えば、慢性骨髄性白血病におけるイマチニブ）、または患者を選択するためのアッセイと連動するもの（例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌患者におけるトラスツズマブ）である。同様に、選択されなかった患者集団に対する標的化試薬の投与（例えば、ＨＮＳＣＣにおいてゲフィチニブ２５０ｍｇ）では、通常、奏功率は僅かか全くない。これらのマーカーが個々の患者が恩恵を受ける見込みを顕著に増大するであろうから、表向きは、任意の薬物の成功を収めた開発はその効力の予測因子と関連する。死亡率と効果のない薬剤で癌患者を治療する負担に鑑みると、これらの努力を払うことは必要不可欠である。
【０００７】
いくつかの臨床試験においてＥＧＦＲ阻害剤（ＥＧＦＲ−Ｉ）が、選択されなかった集団においても十分な延命効果をもたらすことが示されているが、他の集団では実質的な効果はなかった。このことはアストラゼネカ社がＥＧＦＲ−チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）（ゲフィチニブ、イレッサ）を米国市場から撤退させることにつながった。承認されたＥＧＦＲ−Ｉのケースにおいてさえ、有効性と信頼性の試験には、ＥＧＦＲ−Ｉによる治療の恩恵を受ける患者とそうでないと思われる患者を区別する必要があるということがますます明らかになってきている。Landanyi M, et al., Mod Pathol. 2008 May; 21 Suppl 2:S16-22。
【０００８】
我々の先の出願である米国特許出願第１１／３９６，３２８号（米国特許公報第２００７／０２３１９２１）において、我々は、質量分析法を用いた簡単な血清ベースの前治療試験と、その疾患を有する他の患者から得た分類子と分類標識されたスペクトルのトレーニングセットを用いた高度なデータ解析技術により、非小細胞肺癌患者におけるＥＧＦＲ経路を標的化する薬物による治療のための患者選択に有望であることを示した。本明細書の一部を構成するTaguchi F et al., JNCI 2007 v99(11), 838-846も参照。商品化バージョンではVeriStratと称するこの試験は、「VeriStrat good」または「VeriStrat poor」のラベルを前治療の血清または血漿サンプルに割り当てる。ＪＮＣＩの文献では、「VeriStrat good」対「VeriStrat poor」の患者のハザード比が約０．５で、「VeriStrat good」の患者は「VeriStrat poor」の患者よりもＥＧＦＲ−Ｉ治療の恩恵を受ける見込みが高いことが示されている。
【０００９】
ここでは、頭頸部扁平上皮細胞癌は、口腔、咽頭および喉頭、唾液腺、副鼻腔、鼻腔、並びに首の上部のリンパ節の扁平上皮細胞癌によって特徴付けられる様々な癌を指すのに用いる。頭頸部癌は米国におけるすべての癌のおよそ３〜５％を占める。これらの癌は男性と５０歳以上の人に多い。タバコ（かみタバコを含む）とアルコールは頭頸部癌、特に口腔、中咽頭、下咽頭および喉頭の癌、の最も重要な危険因子である。頭頸部癌の８５％は喫煙に関連している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
我々は、患者のサンプルのマススペクトル解析および我々の以前の特許出願で開示したトレーニングセットを用いた分類の方法が、ＥＧＦＲ経路を標的化する薬物からの恩恵を受けると思われるＮＳＣＬＣ患者を最初に同定するための選択ツールとなるだけでなく、この方法が、そのような薬物による治療のための頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）患者の選択のための選択ツールにもなることを発見した。
【００１１】
さらに我々は、そのような治療のための選択（ＮＳＣＬＣ患者およびＨＮＳＣＣ患者に関する選択を含む）は、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥＧＦＲ−Ｉ）の２つの主要なクラス、即ち、
（１）ゲフィチニブおよびエルロチニブ等の小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩｓ）と（２）セツキシマブ（エルビタックス）およびパニツムマブ等のモノクローナル抗体ＥＧＦＧ−Ｉ、に当てはまることを発見した。
【００１２】
さらに、開示した方法は単純な血液サンプルのみを必要とするので、本方法は、そのような患者の選択を迅速且つ煩わしさを伴うことなく行うことが可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
１つの具体的な態様では、あるＨＮＳＣＣ患者が、ＥＧＦＲ経路を標的化する薬物（例えば、タルセバ（エルロチニブ）、エルビタックス（セツキシマブ）、イレッサ（ゲフィチニブ）または等価物等のＥＧＦＲ−ＴＫＩ）による治療の恩恵を受ける見込みがあるか否かを決定する方法であって、以下の工程を含んでなる方法を開示する：
ａ）患者の血液ベースのサンプルからマススペクトルを得ること；
ｂ）工程ａ）で得られたマススペクトルに対して１以上の予め規定した前処理工程を行うこと；
ｃ）工程ｂ）のマススペクトルに対する前処理工程を行った後に、１以上の予め規定したｍ／ｚ範囲での該スペクトルにおける選択した特徴の積分強度値を求めること；および
ｄ）工程ｃ）で得た数値を、他の患者由来の血液ベースのサンプルから作成した分類標識されたスペクトルを含んでなるトレーニングセットを用いて分類アルゴリズムにおいて用い、その患者が該薬物による処置の恩恵を受ける見込みがある患者なのかその見込みのない患者なのかを同定すること。
【００１４】
１つの好ましい態様では、マススペクトルは、ＭＡＬＤＩ質量分析計により得られる。
【００１５】
一態様では、薬物は小分子の上皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤を含んでなる。あるいは、薬物は、モノクローナル抗体の上皮細胞増殖因子受容体阻害剤である。
【００１６】
好ましい態様では、予め規定された前処理工程は、バックグラウンド除去スペクトルを作成するバックグラウンド除去工程と、バックグラウンド除去スペクトルの正規化を行う正規化工程を含んでなる。
【００１７】
１つの可能な態様では、トレーニングセットは、非小細胞肺癌患者由来の血液ベースのサンプルから作成した分類標識されたスペクトルを含んでなる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、本発明の好ましい態様による、ＥＧＦＲ−Ｉによる治療のためのＨＮＳＣＣ癌患者の選択の方法を示すフローチャートである。
【図２】図２は、ゲフィチニブで治療したＨＮＳＣＣ患者と、図１の方法を用いて血清サンプルに割り当てた分類ラベルについてのカプラン・マイヤープロットである。このプロットは、「good」対「poor」のハザード比が０．４１（９５％ＣＩ：．２２−．７９）であり、「good」とラベルされた患者が「poor」とラベルされた患者よりもゲフィチニブによる治療後の予後が良好であることを示している。
【図３】図３は、セツキシマブで治療したＨＮＳＣＣ患者と、図１の方法を用いて血清サンプルに割り当てた分類ラベルについてのカプラン・マイヤープロットである。このプロットは、「good」対「poor」のハザード比が０．２６（９５％ＣＩ：．０６−１．０６）であり、「good」とラベルされた患者が「poor」とラベルされた患者よりもセツキシマブによる治療後の予後が良好であることを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
我々は、単剤療法としてゲフィチニブ、エルロチニブまたはセツキシマブ、またはＥＧＦＲ−Ｉを含む組合せレジメにより治療した再発および／または転移性のＮＳＣＬＣおよびＨＮＳＣＣ患者由来の、そしてＥＧＦＲ−Ｉで処置しなかった患者由来の血清または血漿サンプルのＭＳプロファイルを検討した。各サンプルからＭＡＬＤＩマススペクトルを得、生存比較のため各患者を「good」または「poor」予後グループに分類した。我々は、このＭＳプロファイルは、すべてのＥＧＦＲＩ処置集団において生存予後を予測するものであるが、コントロール集団ではそうではないことを見出した。
【００２０】
ＥＧＦＲ−Ｉ標的化による治療のためのＮＳＣＬＣおよびＨＮＳＣＣ患者の選択の方法は、図１のフローチャートのプロセス１００として示している。
【００２１】
ステップ１０２では、血清または血漿サンプルを患者から得る。一態様では、血清サンプルを３つのアリコートに分け、各アリコートそれぞれに対して独立に、質量分析とその後のステップ１０４、１０６（サブステップ１０８、１１０および１１２を含む）を行う。
【００２２】
ステップ１０４では、サンプルを質量分析にかける。質量分析の好ましい方法は、マトリックス支援レーザー脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ）飛行時間（ＴＯＦ）質量分析法であるが、他の方法も可能である。質量分析法は、当分野において慣用であるように、複数の質量対電荷比（ｍ／ｚ）での強度を示すデータポイントを作成する。一態様例では、サンプルを解凍し、４℃にて１５００ｒｐｍで５分間遠心する。さらに、血漿サンプルをＭｉｌｌｉＱ水中で１：１０または１：５に希釈することができる。希釈したサンプルは、ＭＡＬＤＩプレート上でランダムに配置された位置に３回スポットされる（即ち、３つの異なるＭＡＬＤＩターゲットに）。０．７５μＬの希釈した血清をＭＡＬＤＩプレートにスポットした後、３５ｍｇ／ｍＬのシナピン酸（５０％アセトニトリルおよび０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中）０．７５μＬを加え、ピペットで液を５回上下させることにより混合することができる。プレートを室温で乾燥させることができる。本発明の原理に則って血清を調製し処理するために他の技術および手順を用いることができるということは理解される。
【００２３】
マススペクトルは、スペクトルの自動または手動校正を備えたVoyager DE-PROまたはDE-STR MALDI TOF質量分析計を用いてリニアモードで陽イオンについて得ることができる。各血清標本について平均５２５または５００のスペクトルを作成するために、７５または１００のスペクトルを、各MALDIスポット内の７または５つの位置から集める。スペクトルは、タンパク質標準の混合物（インスリン（ウシ）、チオレドキシン（大腸菌）、およびアポミオグロビン（ウマ））を用いて外部校正する。
【００２４】
ステップ１０６では、ステップ１０４で得られたスペクトルを１またはそれ以上の予め規定された前処理ステップに付する。前処理ステップ１０６は、ステップ１０４で得られたマススペクトルデータにおいて動作するソフトウェア命令を用い汎用コンピュータで実施する。前処理ステップ１０６はバックグラウンド除去（ステップ１０８）、正規化（ステップ１１０）およびアライメント（ステップ１１２）を含む。バックグラウンド除去のステップは、好ましくは、スペクトルにおけるバックグラウンドの頑健な（robust）、非対称推定（asymmetrical estimate）の作成を伴い、スペクトルからバックグラウンドを除去する。ステップ１０８は、本明細書の一部を構成する米国特許出願公開第２００７／０２３１９２１号および同第２００５／０２６７６８９号に記載されているバックグラウンド除去技術を用いる。正規化ステップ１１０は、バックグラウンド除去スペクトルの正規化を行うものである。我々の前の特許出願ＵＳ２００７／０２３１９２１に記載されているように、正規化は部分イオン電流または全イオン電流正規化の形態をとることができる。ステップ１１２は、ＵＳ２００７／０２３１９２１に記載されているように、正規化されたバックグラウンド除去されたスペクトルを、分類子により用いられるトレーニングセットの検証から得られる予め規定されたマススケールにアラインする。
【００２５】
前処理ステップ１０６を行ったら、プロセス１００はステップ１１４に進み、予め規定されたｍ／ｚ範囲にわたってスペクトルの選択した特徴（ピーク）の値を得る。ピーク発見アルゴリズムのピーク幅の設定を用いて、正規化したおよびバックグラウンド除去した振幅をこれらｍ／ｚ範囲にわたって積分し、この積分値（即ち、特徴の幅間の曲線下面積）を特徴に割り当てることができる。このｍ／ｚ範囲内にピークが検出されなかったスペクトルについては、積分範囲を、現在のｍ／ｚの位置のピーク幅に対応する幅を有するこの特徴の平均ｍ／ｚの位置付近のインターバルとして定義することができる。このステップはまた、我々の前の特許出願ＵＳ２００７／０２３１９２１においてさらに詳細に開示されている。
【００２６】
ステップ１１４では、我々の前の特許出願ＵＳ２００７／０２３１９２１において記載したように、スペクトルにおける特徴の積分値は、１またはそれ以上の以下のｍ／ｚ範囲で得られる：
５７３２〜５７９５
５８１１〜５８７５
６３９８〜６４６９
１１３７６〜１１５１５
１１４５９〜１１５９９
１１６１４〜１１７５６
１１６８７〜１１８３１
１１８３０〜１１９７６
１２３７５〜１２５２９
２３１８３〜２３５２５
２３２７９〜２３６２２および
６５９０２〜６７５０２。
【００２７】
好ましい態様では、これらｍ／ｚ範囲の少なくとも８つのｍ／ｚ範囲、より好ましくは全１２のｍ／ｚ範囲で値を得る。これらピークの有意度および発見の方法は前の特許出願ＵＳ２００７／０２３１９２１に例示されている。
【００２８】
ステップ１１６では、ステップ１１４で得られた値を分類子に適用し、これは記載した態様ではｋ最近傍（ＫＮＮ）分類子である。分類子は、他の患者の集団（ＮＳＣＬＣ患者またはＨＮＳＣＣ癌患者であろう）から得られた分類標識されたスペクトルのトレーニングセットを使用する。１１４の値に対するＫＮＮ分類アルゴリズムおよびトレーニングセットの適用は、我々の特許出願公開ＵＳ２００７／０２３１９２１において説明されている。確率的ＫＮＮ分類子または他の分類子を含む、その他の分類子を用いることができる。
【００２９】
ステップ１１８では、分類子は、スペクトルについて、「good」、「poor」または「undefined」のいずれかのラベルを付与する。上記したように、ステップ１０４〜１１８は与えられた患者のサンプルからの別々の３つのアリコートに対して並行して行う。ステップ１２０では、チェックを行い３つのアリコートすべてが同じ分類ラベルか確認する。同じでなければ、ステップ１２２に示すように未確定の結果が返される。すべてのアリコートが同じラベルであれば、ステップ１２４に示すようにそのラベルが報告される。
【００３０】
ステップ１２４で報告されたラベルが「good」であれば、その患者がＥＧＦＲ経路標的化薬物の投与、または治療の過程で患者をモニターしている場合は継続投与、による恩恵を受ける見込みがあることを示す。ステップ１２４で報告されたラベルが「poor」であれば、その患者がそのような薬物による恩恵を受ける見込みがないことを示す。
【００３１】
ステップ１０６、１１４、１１６および１１８が、前処理ステップ１０６、ステップ１１４のスペクトル値の入手、ステップ１１６のＫＮＮ分類アルゴリズムの適用およびステップ１１８の分類ラベルの作成をコードするソフトウェアを用いるプログラムされた汎用コンピュータで典型的に実行されることは理解される。ステップ１１６で用いた分類標識されたスペクトルのトレーニングセットは、コンピュータのメモリーまたはコンピュータにアクセス可能なメモリーに保存される。
【００３２】
本願に記載された方法を、ゲフィチニブ（商品名イレッサ、アストラゼネカ）による処治療前に採取したＨＮＳＣＣ患者の５５個のサンプルのセットに適用した。このうち、３１個のサンプルが「good」、２３個のサンプルが「poor」、１個のサンプルが「undefined」であった。解析は完全に盲検化、即ち、ラベルを決定する間は臨床データを入手できないようにして行った。ラベルが付いたら、臨床データを非盲検とし、全生存率のエンドポイントについて、臨床データからカプラン・マイヤー解析を行った。「good」および「poor」のラベルの患者についてカプラン・マイヤー曲線を図２に示す。「good」の患者は、ゲフィチニブの処置後の予後が「poor」の患者よりも良好であった（「good」対「poor」のハザード比０．４１（９５％ＣＩ：．２２−．７９））。「good」と「poor」の曲線は、統計的に有意差がある（long-rank p=0.07）。これらの結果は、本願に記載した試験が、ＨＮＳＣＣ患者を、ゲフィチニブの処置後の予後が統計的に異なるグループに分けることができることを示している。
【００３３】
本願に記載した方法はさらに、セツキシマブ（商品名エルビタックス、イムクローン）による処置の前に採取したＨＮＳＣＣ患者由来の２１個のサンプルのセットに適用した。
このうち、１６個のサンプルが「good」、５個のサンプルが「poor」であった。解析は完全に盲検化、即ち、ラベルを決定する間は臨床データを入手できないようにして行った。ラベルが付いたら、臨床データを非盲検とし、全生存率のエンドポイントについて、臨床データからカプラン・マイヤー解析を行った。「good」および「poor」のラベルの患者についてカプラン・マイヤー曲線を図３に示す。「good」の患者は、セツキシマブの処置後の予後が「poor」の患者よりも良好であった（「good」対「poor」のハザード比０．２６（９５％ＣＩ：．０６−１．０６））。「good」と「poor」の曲線は、統計的有意差に近い（long-rank p=0.061）。これらの結果は、本願に記載した試験が、ＨＮＳＣＣ患者を、セツキシマブの処置後の予後が統計的に異なるグループに分けることができることを示している。
【００３４】
上記の考察から、
ａ）患者の血液ベースのサンプルからマススペクトルを得ること；
ｂ）工程ａ）で得られたマススペクトルに対して１以上の予め規定した前処理工程を行うこと；
ｃ）工程ｂ）のマススペクトルに対する前処理工程を行った後に、１以上の予め規定したｍ／ｚ範囲での該スペクトルにおける選択した特徴の積分強度値を求めること；および
ｄ）その患者が該薬物による処置の恩恵を受ける見込みがある患者なのかその見込みのない患者なのかを同定するために、他の患者由来の血液ベースのサンプルから作成した分類標識されたスペクトルを含んでなるトレーニングセットを用いて工程ｃ）で得た数値を分類アルゴリズムに用いること
を含んでなる、ＨＮＳＣＣ患者がＥＧＦＲ経路を標的化する薬物による処置の恩恵を受ける見込みがあるかどうかを決定する方法が記載されていることが認識されよう。
【００３５】
好ましい態様では、１以上のｍ／ｚ範囲は以下からなるｍ／ｚ範囲の群から選択される１以上のｍ／ｚ範囲を含んでなる：
５７３２〜５７９５
５８１１〜５８７５
６３９８〜６４６９
１１３７６〜１１５１５
１１４５９〜１１５９９
１１６１４〜１１７５６
１１６８７〜１１８３１
１１８３０〜１１９７６
１２３７５〜１２５２９
２３１８３〜２３５２５
２３２７９〜２３６２２および
６５９０２〜６７５０２。
【００３６】
好ましくは、マススペクトルはＭＡＬＤＩ質量分析計により得られるが、必須ではない。
【００３７】
患者がそれによる恩恵を受ける見込みがあるか否かが同定される薬物には、小分子の上皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ゲフィチニブまたはエルロチニブ）、あるいはセツキシマブ等のモノクローナル抗体の上皮細胞増殖因子受容体阻害剤を含んでなる。
【００３８】
開示した好ましい態様の具体的な詳細からの変更は、本発明の範囲から逸脱することなく勿論可能である。添付する特許請求の範囲を参照することによって範囲が決まる。
【図１】
2011513728.tif 000003
【図２】
2011513728.tif 000004
【図３】
2011513728.tif 000005
【国際調査報告】
2011513728.tif 000006
2011513728.tif 000007
2011513728.tif 000008