(57)【要約】本発明はセボフルレンの合成方法に関し、ヘキサフルオロイソプロパノールを原料とし、まず酸の存在下でトリホルモール（又はパラホルム）と反応させてビスヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体を生成し、該ヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体が無水トリハロゲン化アルミニウムの存在下でハロゲン化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを生成し、該ハロゲン化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを金属フッ化物と反応させる、セボフルレンの合成方法である。該方法によれば、コストが低く、反応条件の実現が容易であり、且つセボフルレンの大規模な工業生産に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）酸の存在下で、ヘキサフルオロイソプロパノールとトリホルモール又はパラホルム溶液を縮合反応させて、固体のビスヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体を得る工程と、
（２）得られたビスヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体に無水トリハロゲン化アルミニウムを加入して反応させ、ハロゲン化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを調製する工程と、
（３）金属フッ化物と前記（２）で得られたハロゲン化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを反応させて、セボフルレンを調製する工程と、
を含むことを特徴とするセボフルレンの合成方法。
【請求項２】
前記工程（１）で使用する酸が、硫酸、塩酸、リン酸、クロロスルホン酸及びフルオロスルホン酸から選らばれる１種又は多種であり、
前記工程（３）中の金属フッ化物が、活性化剤の存在下で活性化される金属フッ化物であること、
を特徴とする、請求項１に記載のセボフルレンの合成方法。
【請求項３】
前記工程（１）が、０℃〜１００℃の温度の下で行われ、反応時間が４〜４８時間であり、
前記工程（２）が、０℃〜６０℃の温度の下で行われ、反応時間が４〜４８時間であること、
を特徴とする、請求項２に記載のセボフルレンの合成方法。
【請求項４】
前記工程（１）の反応後、再度温度を-５℃〜５℃に降温し、且つ攪拌しつつ結晶析出を１〜８時間行うこと
を特徴とする、請求項３に記載のセボフルレンの合成方法。
【請求項５】
前記工程（１）で調製して得られたビスヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体の構造が、下記式で示されることを特徴とする、請求項１に記載のセボフルレンの合成方法。
【化４】
2011526253.tif 000005
［式中、nは１以上の整数である。］
【請求項６】
前記工程（１）で調製して得られたビスヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体の主成分が、ビスヘキサフルオロイソプロパノールジホルマール及び/又はビスヘキサフルオロイソプロパノールトリホルマールであること、
を特徴とする、請求項５に記載のセボフルレンの合成方法。
【請求項７】
前記工程（２）において、ビスヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体と無水トリハロゲン化アルミニウムとは溶媒中で反応を行い、
前記溶媒が、エーテル、エステル及びハロゲン化炭化水素中の１種又は多種であること、
を特徴とする、請求項１に記載のセボフルレンの合成方法。
【請求項８】
前記工程（２）で使用する無水トリハロゲン化アルミニウムが、無水三塩化アルミニウム、無水三臭化アルミニウム又は無水三ヨウ化アルミニウムであること、
を特徴とする、請求項１に記載のセボフルレンの合成方法。
【請求項９】
前記工程（２）で得られたハロゲン化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルの構造が、下記式で示される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載のセボフルレンの合成方法。
【化５】
2011526253.tif 000006
［式中、XはCl、Br又はI中の一つである。］
【請求項１０】
前記工程（３）中の活性化剤が、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール又は18-クラウン6-エーテルであること、
を特徴とする、請求項２に記載のセボフルレンの合成方法。
【請求項１１】
前記工程（３）が高沸点不活性溶媒の中で行われることを特徴とする、請求項１に記載のセボフルレンの合成方法。
【請求項１２】
前記高沸点不活性溶媒が、アセトアミド、スルホラン又はN,N-ジメチルホルムアミドから選ばれること、
を特徴とする、請求項１１に記載のセボフルレンの合成方法。
【請求項１３】
前記工程（３）中の金属フッ化物が、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム又はフッ化アンモニウムから選ばれること、
を特徴とする、請求項１に記載のセボフルレンの合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル（セボフルレン(sevoflurane)と称される）の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、フッ素化エーテルが十分有効な吸入麻醉性を有していることが発見された。これらの麻酔剤には、デスフルラン（ＣＦ３ＣＨＦＯＣＨＦ２）、イソフルラン（ＣＦ３ＣＨＣｌＯＣＨＦ２）、エンフルラン（ＣｌＦＣＨＣＦ２ＯＣＨＦ２）及びセボフルレン（（ＣＦ３）２ＣＨＯＣＨ２Ｆ）が含まれる。セボフルレンの麻酔導入期と覚醒期は何れも短く、また当該特性は、吸入麻酔剤として理想的な特性であるため、良好な吸入麻酔剤として応用されている。
【０００３】
米国特許第３６８３０９２及び第３６８９５７１には、セボフルレンを吸入麻酔剤として使用すること、及びクロロメチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルと過剰のフッ化カリウムとを，１２０℃の高沸点溶媒中で、フッ素でクロロメチルを置換する反応をさせる合成方法が開示されている。またこれらの特許には、ヘキサフルオロイソプロパノールと硫酸ジメチルと水酸化ナトリウム溶液とを反応させた後、三フッ化臭素でフッ素化して得られたメチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルにより、セボフルレンを製造する方法が開示されている。また、米国特許第４３２８３７６は、米国特許第３６８９５７１に記載の方法で生成した副生物であるオレフィンから、セボフルレンを単離する方法を開示している。
セボフルレンの他の合成経路は、下記の特許出版物を参照することができる。
【０００４】
米国特許第３８９７５０２：メチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを、２０％フッ素含有アルゴンによりフッ素化する；
米国特許第４２５０３３４及び第４４６９８９８：フッ化水素、ホルムアルデヒド、及び硫酸又はその他の脱水剤を用いて、ヘキサフルオロイソプロパノールのクロロメチル化反応を行なう；及び、
PCT国際出願WO ９７/２５３０３：ヘキサフルオロイソプロパノールとビス（フルオロメチル）エーテルを反応させる。
【０００５】
Okazakiらは、フッ素化学（Fluorine Chem. １９７４, ４(４), ３８７）に、フルオロメチルエーテルを獲得する電気化学的フッ素化反応を記載した。ドイツ特許第２５２０９６２には、１２５℃〜１４９℃及びクロム・オキシフルオライドの存在下で、クロロメチルエーテルとフッ化水素から、フルオロメチルエーテルを合成する方法が開示されている。Bensoamらは、[Tetrahedron Lett., １９７９, ４, ３５３]に、テトラヒドロキシフルオロホスフィンのハロゲン交換によりフルオロメチルエーテルを合成する方法を記載している。また、ドイツ特許第２８２３９６９には、相応する有機クロライド又はプロマイトを、特定のフッ化水素アンモニウムとを反応させて、モノフルオロメチルエーテルを含む有機フッ化物を調製する方法が開示されている。これらの有機フッ化物を調製するために用いられるフッ素化剤の具体的な例としては、トリエチルアミンフッ化水素酸塩とフッ化水素ピリジンが挙げられている。通常、フッ化物の収率は約４０〜８０％である。中国特許第１２４４１８７は、該工程の改良を行い、良好な結果を得ている。
【０００６】
また、米国特許第４８７４９０１は、高温と高圧の条件の下で、クロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルと純粋なフッ化カリウムとを反応させることを開示しているが、反応の転化率は比較的に低かった。
【０００７】
米国特許６１００４３４は、ヘキサフルオロイソプロパノールを原料とし、無水三塩化アルミニウム及びトリホルモールの存在下で、まずクロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを生成し，該生成物と金属フッ化物とを、フッ素置換クロロメチル反応をさせることにより、セボフルレンを製造する方法を開示している。該方法には、以下のような問題が存在する：（１）第一ステップの反応は三相反応であり、反応過程において固化し、攪拌が極めて難しくなり、後続処理において突沸現象が起こりやすく、安全の面で隠れた危険性が存在する；（２）第一ステップの反応産物である{クロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル}の純度が低く、不純物が多い。
【０００８】
PCT国際出願WO２００８０３７０３９には、ヘキサフルオロイソプロパノール（Ｃ３Ｈ２Ｆ６Ｏ、ＨＦＩＰ）を原料とし、ホルムアルデヒド同等物、強酸及び塩素化剤とを直接反応させて、セボフルレンの中間体であるクロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを製造する方法が記載されている。該方法には、主に以下のような技術的問題が存在する：（１）ヘキサフルオロイソプロパノールの転化率が低く、反応不完全なヘキサフルオロイソプロパノールは、ｐＨ値の調整を経てから回収し、精製しなければならないため、製造コストが増加する；（２）反応産物中の不純物が多く、精製し難しいため（例えば、その中のＰ３）、最終的にセボフルレン中の不純物が多くなる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上述した現在のセボフルレン合成方法に存在する欠陥に鑑みて完成されたものであり、上記欠陥を克服したセボフルレンの合成方法を提供する。
【００１０】
本発明の目的は、セボフルレンの合成方法を提供することにある。既存技術と比べ、本発明が提供する合成方法は、セボフルレンの収率を向上させ、製造コストを下げ、製造工程を簡略化する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明はセボフルレンの合成方法を提供する。該方法は、ヘキサフルオロイソプロパノールを原料とし、酸の存在下で、トリホルモール又はパラホルム（paraform）と反応させて、ビスヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体を生成し、該ビスヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体を再度無水トリハロゲン化アルミニウムと反応させて、ハロゲン化メチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを生成し、その後金属フッ化物と反応させて、セボフルレンを生成する。
【００１２】
本発明において、セボフルレンの合成方法は以下に示す通りである：
【化１】
2011526253.tif 000002
本発明において、ヘキサフルオロイソプロパノールとトリホルモール又はパラホルムとの反応は、酸の存在下で行なわれ、当該酸としては、強酸が挙げられ、好ましくは硫酸、塩酸、リン酸、クロロスルホン酸、フルオロスルホン酸から選ばれる1種または多種である。
【００１３】
ヘキサフルオロイソプロパノールとトリホルモール又はパラホルムとの反応により生成されるビスヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体は、下記の式（I）で示される通りである：
【化２】
2011526253.tif 000003
式（I）中、nは自然数である。
【００１４】
式（I）の化合物の代表例として、n＝２（即ち、ビスヘキサフルオロイソプロパノールジホルマール）、n＝３（即ち、ビスヘキサフルオロイソプロパノールトリホルマール）等の化合物が含まれる。
【００１５】
本発明において、ヘキサフルオロイソプロパノールとトリホルモール又はパラホルムの反応により調製されたビスヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体の主成分は、ビスヘキサフルオロイソプロパノールジホルマール及び/又はビスヘキサフルオロイソプロパノールトリホルマールである。
【００１６】
本発明において，ビスヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体と無水トリハロゲン化アルミニウムとの反応は、無溶媒又は溶媒の存在下で行なわれる。溶媒の存在下で行なわれる場合、用いられる溶媒は、好ましくはエーテル、エステル又はハロゲン化炭化水素から選ばれる1種又は多種であり、より好ましくは、テトラヒドロフラニル、エチルエーテル、エチルアセテート、クロロホルム又は塩化メチレンから選ばれる1種又は多種である。
【００１７】
本発明において、ビスヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体と無水トリハロゲン化アルミニウムとの反応における無水トリハロゲン化アルミニウムは、無水三塩化アルミニウム、無水三臭化アルミニウム又は無水三ヨウ化アルミニウムである。
本発明において、ビスヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体と無水トリハロゲン化アルミニウムの反応により生成されるハロゲン化メチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルは、下記式（II）で示す通りである： 
【化３】
2011526253.tif 000004
式（II）中、XはCl、Br又はIである。
【００１８】
式（II）の化合物の代表例としては、X=Cl（即ち、塩化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル）、X=Br（即ち、臭化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル）及びX=I（即ち、ヨウ化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル）である場合の化合物が含まれる。
【００１９】
本発明において、好ましくは活性化剤の存在下で、金属フッ化物とハロゲン化メチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを活性化して反応させる。前記活性化剤としては、好ましくはエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール又は18-クラウン6-エーテルであり、より好ましくは、トリエチレングリコールである。
【００２０】
本発明において、ハロゲン化メチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルと金属フッ化物との反応は、無溶媒又は溶媒が存在する条件の下で行なうことができる。溶媒が存在する場合、用いられる溶媒としては、好ましくは高沸点不活性溶媒が挙げられ、より好ましくはアセトアミド、スルホラン又はN,N-ジメチルホルムアミドである。
【００２１】
本発明において、ハロゲン化メチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルと金属フッ化物の反応における金属フッ化物は、好ましくはフッ化カリウム、フッ化ナトリウム又はフッ化アンモニウムである。
【００２２】
本発明の一つの実施形態において、セボフルレンの合成方法は、下記の工程を含む：
a）酸の存在下で、ヘキサフルオロイソプロパノールとトリホルモール又はパラホルム溶液とを縮合反応させる。ここで、反応温度は０℃〜１００℃であり、反応時間は４〜４８時間である。反応停止後、反応系を静置して、層分離により酸を除去し、再度-５℃〜５℃まで降温し、攪拌下で１〜８時間の結晶析出を行ない、ろ過して固体の未通過物を得、乾燥して必要に備える。ろ液は、転化が不完全なヘキサフルオロイソプロパノール、トリホルモール又はパラホルムの溶液であり、ろ過後、直接再利用に供することができる。
b）a）で得られた未通過物と無水トリハロゲン化アルミニウムを混合し、０℃〜６０℃の下で、４〜４８時間反応させて、ハロゲン化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを得る。
c）活性化剤の存在下で、金属フッ化物とb）で得られたハロゲン化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを活性化して反応させ、セボフルレンの粗製品を得（操作は、中国特許ZL２００５１００７１８４９.９に記載の方法により行なわれる。ここで、当該特許の全文を引用する）、精留して、精製されたセボフルレンを得る。
【００２３】
本発明のまた一つの実施形態において、セボフルレンの合成方法の工程は、下記の通りである：
a）酸の存在下で、ヘキサフルオロイソプロパノールとトリホルモール又はパラホルム溶液を縮合反応させる。ここで、反応温度は３５℃〜４５℃であり、反応時間は４〜６時間である。反応が終わった後、反応系を静置して、層分離により酸を除去してから、再度-５〜０℃まで降温し、攪拌下で４〜８時間結晶析出をさせ、ろ過して固体の未通過物を得、乾燥して必要に備える。ろ液は、転化が不完全なヘキサフルオロイソプロパノール、トリホルモール又はパラホルムの溶液であり、ろ過後直接再利用に供することができる。
b）a）で得られた未通過物と無水トリハロゲン化アルミニウムを混合し、２５℃〜３５℃の下で１０〜１５時間反応させて、ハロゲン化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを得る。
c）活性化剤の存在下で、金属フッ化物とb）で得られたハロゲン化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを活性化して反応させ，セボフルレンの粗製物を得（操作は、中国特許ZL２００５１００７１８４９.９に記載された方法により行なう）、精留して精製されたセボフルレンを得る。
【発明の効果】
【００２４】
本発明が提供するものは、ヘキサフルオロイソプロパノールを使用し、ビスヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体を経てモノハロゲン化メチルエーテルを調製し、セボフルレンを合成する方法であり、今まで開示されたことのない合成方法である。該方法には、下記のような利点がある：（１）反応後、未反応のヘキサフルオロイソプロパノール、ポリホルムアルデヒド溶液は、ろ過を経て直接再利用に供し得るため、回収して精製する操作を省略することができる；（２）中間体のビスヘキサフルオロイソプロパノールホルマール誘導体は固体であり、精製、保存及び搬送がし易く、且つ低沸点不純物を容易に除去することができる；（３）全体工程において、攪拌が良好であり、操作が簡単で、危険性もなく、中間体であるハロゲン化メチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルの純度及び収率が高い；（４）本発明が提供するセボフルレンの合成方法は、原料の消耗が低く、操作が簡単で制御可能であり、廃物の排出も少なく、低コスト、高転化率、反応条件の実現が容易であるなどの利点を有し、大規模な工業生産に適する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下に示す実施例は、当業者の本発明に対する全体的理解を図るものであり、如何なる面においても、本発明に対する限定であると理解すべきではない。
【実施例】
【００２６】
工程１）：中間体の調製
実施例１
ヘキサフルオロイソプロパノール３３６g、トリホルモール９０g、濃硫酸１５ｍLを反応ボトル中に加入し、攪拌しながら４０℃〜４５℃に加熱し，６時間反応させてから、静置して層分離を行い、濃硫酸を除去した後、攪拌しながら０℃前後に降温し、結晶析出を４時間した後、ろ過して、１４９.６gのろ液を得た。該ろ液をガスクロマトグラフ法（GC）により測定した結果、ヘキサフルオロイソプロパノール及びトリホルモールの混合物であることが確認された。簡単なろ過を経て反応原液として繰り返し利用することができた。ろ過により得られた固体の未通過物の乾燥後の重量は２５５.５gであり、GC測定の結果、当該未通過物中のビスヘキサフルオロイソプロパノールトリホルマール（ｎ＝３）含有量が４１％であり、ビスヘキサフルオロイソプロパノールジホルマール（ｎ＝２）含有量が５３％であり、ビスヘキサフルオロイソプロパノールモノホルマール（ｎ＝１）含有量が＜０.５％であった。
【００２７】
実施例２
ヘキサフルオロイソプロパノール３３６g、トリホルモール９０g、濃硫酸１５ｍLを反応ボトル中に加入し、攪拌しながら３５℃〜４０℃に加熱して、約４時間反応させ、静置して層分離を行い、濃硫酸を除去してから、攪拌しながら０℃前後に降温し、結晶析出を４時間した後、ろ過して、１７８.８ｇのろ液を得た。該ろ液をガスクロマトグラフ法（GC）により測定した結果、ヘキサフルオロイソプロパノール及びトリホルモールの混合物であることが確認された。簡単なろ過を経て反応原液として繰り返し利用することができた。ろ過により得られた固体の未通過物の乾燥後の重量は２５０.１gであり、GC測定の結果、該未通過物中のビスヘキサフルオロイソプロパノールトリホルマール（ｎ＝３）含有量が４２％であり、ビスヘキサフルオロイソプロパノールジホルマール（ｎ＝２）含有量が５２％であり、ビスヘキサフルオロイソプロパノールモノホルマール（ｎ＝１）含有量が<０.５％であった。
【００２８】
実施例３
ヘキサフルオロイソプロパノール３３６g、パラホルム９０g、濃塩酸４５ｍLを反応ボトル中に加入し、攪拌しながら０℃〜５℃に加熱して、４８時間反応させ、静置して層分離を行い、濃塩酸を除去してから、攪拌して−５℃前後に降温し、結晶析出を８時間した後、ろ過して、１６２.９ｇのろ液を得た。該ろ液をガスクロマトグラフ法（GC）により測定した結果、ヘキサフルオロイソプロパノール及びトリホルモールの混合物であることが確認された。簡単なろ過を経て反応原液として繰り返して利用することができた。ろ過により得られた固体の未通過物の乾燥後の重量は２３５.６gであり、GC測定の結果、該未通過物中のビスヘキサフルオロイソプロパノールトリホルマール（ｎ＝３）含有量が４９％であり、ビスヘキサフルオロイソプロパノールジホルマール（ｎ＝２）含有量が４４％であり、ビスヘキサフルオロイソプロパノールモノホルマール（ｎ＝１）含有量が<０.２％であった。
【００２９】
実施例４ 
ヘキサフルオロイソプロパノール３３６g、トリホルモール９０g、濃リン酸１５ｍLを反応ボトル中に加入し、攪拌しながら９５℃〜１００℃に加熱して、４時間反応させ、静置して層分離を行い、濃リン酸を除去してから、攪拌しながら５℃前後に降温し、結晶析出を１時間した後、ろ過して、１７２.７gのろ液を得た。該ろ液をガスクロマトグラフ法（GC）により測定した結果、ヘキサフルオロイソプロパノール及びトリホルモールの混合物であることが確認され、簡単なろ過を経て反応原液として繰り返して利用することができる。ろ過により得られた固体の未通過物の乾燥後の重量は２３０.７gであり、GC測定の結果、該未通過物中のビスヘキサフルオロイソプロパノールトリホルマール（ｎ＝３）含有量が３８％であり、ビスヘキサフルオロイソプロパノールジホルマール（ｎ＝２）含有量が５５％であり、ビスヘキサフルオロイソプロパノールモノホルマール（ｎ＝１）含有量が<０.９％であった。
【００３０】
工程２）：中間体の塩化メチル化：
実施例５
実施例１で得られた固体１２３.６gを反応ボトル中に入れ、４０℃〜４５℃に加熱して固体を熔解し、２０℃〜２５℃に降温して，無水三塩化アルミニウム（８４.５g）を分割投入し、２５℃〜３０℃に保持して１０時間反応させ、０℃前後に降温して，１０%希塩酸(５００ml)を 滴下して処理し、静置して層分離を行った後、有機層を５％NaOH水溶液(１００ｍL×２)、水(１００ｍL×２)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、１１１．６gの塩化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル１１１を得た。その純度は９８.７%であった（GC法）。
【００３１】
実施例６
実施例１で得られた固体１２３.６gを反応ボトル中に入れ、且つ二塩化メチレン１００ｍLを加入し、０℃で無水三塩化アルミニウム（８４.５g）を分割投入し、３０℃〜３５℃に保持して１５時間反応させ、０℃に降温して、１０%希塩酸(５３０ml)を滴下して処理し、静置して層分離を行った後、有機層を５％NaOH水溶液(１００ｍL×２)、水(１００ｍL×２)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、得られたろ液を精留して二塩化メチレンを除去し、１１３.３gの塩化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを得た。その純度は９８.１%であった（GC法）。
【００３２】
実施例７
実施例１で得られた固体１２３.６gを反応ボトル中に入れ、１００ｍLのクロロホルムを加入して溶解した後、０〜５℃で無水三臭化アルミニウム（１６８.５ g）を分割投入し、５５℃〜６０℃に保持して４時間反応させ、０℃に降温して、１０%希臭化水素酸(５５０ ml)を滴下して処理し、静置して層分離を行った後、有機層を５％NaOH水溶液(１００ｍL×２)、水(１００ｍL×２)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、精留によりクロロホルムを除去して、合計１２６.６gの臭化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを得た。その純度は９８.８%であった（GC法）。
【００３３】
実施例８
実施例１で得られた固体１２３.６gを反応ボトル中に入れ、１００ｍL二塩化メチレンを加入して溶解した後、０〜５℃で無水三ヨウ化アルミニウム（２５７.５ g）を分割投入し、０℃〜５℃に保持して４８時間反応させ、０℃に降温し、１０%希ヨウ化水素酸(６００ ml)を滴下して処理し、静置して層分離を行った後、有機層を５％NaOH水溶液(１００ｍL×２)、水(１００ｍL×２)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、精留により二塩化メチレンを除去して、合計１４６.７ gのヨウ化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルを得た。その純度は９８.２%であった（GC法）。
【００３４】
工程３）：セボフルレンの調製：
実施例９
塩化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル５００.０g、高活性無水フッ化カリウム１４０.０g、アセトアミド５００.０g及びトリエチレングリコール６０.０gを、１０００ｍLのマグネチックスターラーと還流装置付き一口ボトル中に入れ、８５℃に加熱して、６時間還流反応させ、反応終了後、蒸留して３８８.１gのセボフルレン粗製物を得た、その収率は８４.０%であり、純度は９７.８%（GC法）であった。
３８８.１gのセボフルレン粗製物を精留装置に入れて精留して、３４５.８gのセボフルレンの合格品を得た。その純度は９９.９９８%（GC法）であった。
【００３５】
実施例１０
臭化メチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル５２０.０g、高活性無水フッ化カリウム１３０.０g、スルホラン５００.０g及びトリエチレングリコール６０.０gを、１０００ｍLのマグネチックスターラーと還流装置付き一口ボトル中に入れ、８５℃に加熱し、６時間還流反応させた。反応が終わった後、蒸留して３３４.４gのセボフルレン粗製物を得た。その収率は８３.６%であり、純度は９８.７%（GC法）であった。
３３４.４gのセボフルレン粗製物を精留装置に入れて精留して、２９２.９gのセボフルレン合格品を得た。その純度は、９９.９９７%（GC法）であった。
【００３６】
実施例１１
ヨードメチル２，２，２-トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル６２０.０g、高活性無水フッ化カリウム１２５.０g、N,N-ジメチルホルムアミド５００.０g及びトリエチレングリコール６０.０gを、１０００ｍLのマグネチックスターラーと還流装置付き一口ボトル中に入れ、８５℃に加熱し、６時間還流反応させた。反応が終わった後、蒸留して３３１.７gのセボフルレン粗製物を得た。その収率は８２.４%であり、純度は９８.３%（GC法）であった。
３３１.７gのセボフルレン粗製物を精留装置に入れて精留して、２８６.１gのセボフルレン合格品を得た。その純度は９９.９９７%（GC法）であった。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明の前記セボフルレンの合成方法によれば、得られた産品の純度と収率が高く、取り込まれた不純物の除去が容易であり、原料の回収精製プロセスが簡単で、原料の消耗量も少なく、大規模な工業生産に適する。
【００３８】
特定の実施形態により本発明を記載したが、これらの実施形態に対するある種の修飾と同等的変化は、当業者にとって自明なことであり、且つ本発明の範囲に含まれている。
【国際調査報告】
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