(57)【要約】本発明は、バルサルタンを含有する即時放出医薬製剤及び持続放出医薬製剤を調製するための溶融造粒プロセスに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルサルタンのＭＲ医薬製剤を調製するためのプロセスであって、
（ａ）バルサルタン、疎水性成分及び、必要により、親水性成分を組み合わせることによってブレンドを調製する工程；及び
（ｂ）前記ブレンドを固体経口投薬形態の錠剤に圧縮する工程
を含む、前記プロセス。
【請求項２】
前記固体経口投薬形態が錠剤である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記ブレンドを錠剤に圧縮する前に、任意の潤滑剤を前記ブレンドと混合する工程をさらに含む、請求項１に記載のプロセスであって、前記ブレンドを錠剤に圧縮する前に、任意の医薬的に許容される賦形剤をブレンドと混合する工程をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記プロセスが実質的に無水の条件下で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
親水性腐食性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、グアーガム及びキサンタンガム、ポリエチレングリコール（ＭＷ＞４００）、セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシポリメチレン、アカシアゴム、トラガカントゴム並びにポリエチレンオキシドからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記親水性腐食性成分がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項７】
前記疎水性成分が、エチルセルロース、メタクリル酸のポリマー及びコポリマー、脂肪酸及びそのエステル、ろう並びに高分子量脂肪族アルコールからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記疎水性成分が、Rohm and HaasからのEUDRAGIT NE 30 D、ステアリン酸、ベヘン酸、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリン、カルナウバろう及びセチルアルコールからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記疎水性成分が、セチルアルコール及びステアリルアルコールからなる群より選択される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記バルサルタンが、前記製剤の約０．１重量％〜約９９重量％を構成する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記親水性腐食性成分が、前記製剤の約１０重量％〜約９０重量％を構成する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記疎水性成分が、前記製剤の約１０重量％〜約３０重量％を構成する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記親水性腐食性成分 対 疎水性成分の比率が９：１〜１：１である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
工程（ａ）の前記ブレンドが約５重量％〜約５５重量％のバルサルタンを含有し、前記親水性腐食性成分と疎水性成分が２：１〜３：１の比率である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記潤滑剤が前記ブレンドの約０重量％〜約６重量％を構成する、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１６】
バルサルタンの即時放出医薬製剤を調製するためのプロセスであって、
（ａ）バルサルタンを希釈剤と混合してプレミックスを形成する工程；
（ｂ）あらかじめ加熱したジャケット容器中でろうを溶融し、前記プレミックスを前記容器に添加して均質な顆粒を得る工程；
（ｃ）前記顆粒を冷却する工程；及び
（ｄ）前記ブレンドを固体経口投薬形態に圧縮する工程
を含む、前記プロセス。
【請求項１７】
前記固体経口投薬形態が錠剤である、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
約５重量％〜約５５重量％のバルサルタンを含む、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
約４０重量％〜約５５重量％のバルサルタンを含む、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２０】
請求項１７に記載のプロセスによって調製される医薬錠剤。
【請求項２１】
５重量％〜約９０重量％のバルサルタン、約５重量％〜約７５重量％の希釈剤、及び約５％〜約７５％のろうを含有する医薬錠剤。
【請求項２２】
前記希釈剤が、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール及びリン酸カルシウムからなる群より選択される、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記ろうが、ベヘン酸、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリン、カルナウバろう、蜜ろう及び鯨ろうからなる群より選択される、請求項１６に記載のプロセスであって、炭化水素の例としては、微結晶ろう及びパラフィンを含むが、これらに限定されず、脂肪族アルコール、すなわち約１４〜約３１個の炭素原子を有する高分子量非揮発性アルコールの例としては、セチルアルコール、例えばクロダ社（Croda Corp.）（ニュージャージー州、エジソン（Edison,NJ））からのCRODACOL C-70；ステアリルアルコール、例えばクロダ社（Croda Corp.）からのCRODACOL S-95；ラウリルアルコール及びミリスチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、製剤化されたバルサルタンの医薬錠剤を調製するための溶融造粒プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
［背景］
バルサルタンを製造する方法及び得られる製剤は、Novartisへの米国特許第6,294,197号及びLupinへの国際公開第2007/052307号に開示されているように乾式圧縮を含む。バルサルタン（およびその塩または水和物形態）を使用する製造方法は、乾式圧縮（米国特許第6,294,197号、Novartis）（国際公開第2007052307号、Lupin）、乾式混合（国際公開第2005041941号、Zentiva）から湿式造粒（国際公開第2006066961号、Krka）までにわたる。湿式造粒法は、従来の湿式技術、例えば水性又は非水性の溶媒を用いたポット造粒（pot granulation）を使用してきた。流動床造粒も欧州特許公開公報第1674080号、Krkaによって教示されている。これらの方法は配合製品（combination product）を得るためにも使用されており、主として即時放出製品を生じる。
【０００３】
バルサルタンはDiovan（登録商標）の商標名で市販されており、そのクラスの中では世界で最大の販売量の抗高血圧薬である。
【０００４】
慣用的に、ワックスと装置、例えばジャケット付き容器及び押出機などを高温で使用する溶融法がＭＲ製剤のために使用されてきた。医薬品に関しては、押出機は、治療用化合物の少なくとも部分的な溶融を必要とする固体分散体及び／又は固溶体の製造のために使用されてきた。溶融法の使用は、治療用化合物の溶融を必要としないＩＲ溶融造粒される固体投薬形態の調製において有用であり得ることが認められた。微細粒径のバルサルタンを出発物質として含む調節放出（modified release）（ＭＲ）及び即時放出（immediate release）（ＩＲ）の製剤を製造するために使用される方法は、典型的には、複数の工程、例えばローラー圧縮と湿式造粒を必要とする方法が求められる。溶融法は、本発明においてＭＲ製品及びＩＲ製品のために検討される乾式のアグロメレーションプロセス（agglomeration process）である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第6,294,197号
【特許文献２】国際公開第2007/052307号
【特許文献３】国際公開第2005041941号
【特許文献４】国際公開第2006066961号
【特許文献５】欧州特許公開公報第1674080号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、加工時間を短縮し、安定性を改善する迅速で強固な乾式プロセスを使用することにより、バルサルタンのＩＲ製剤及びＭＲ製剤の両方を生産する能力を有する、バルサルタンを調製するさらなる方法が求められている。本発明は、溶融造粒技術を利用することによってその必要に応えるものである。本発明の特に独創的な態様は、ジャケット付き容器又は溶融押出機を使用して溶融造粒配合を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
［発明の要旨］
第一の実施形態では、本発明は、バルサルタン又はその医薬的に許容される塩を希釈剤と混合してプレミックスを形成する工程；あらかじめ加熱したジャケット容器中でろうを溶融する工程；溶融したろうを含むジャケット付き容器にプレミックスを添加して均質な顆粒（uniform granulation）を得る工程；顆粒をジャケット付き容器から取り出すことによって冷却する工程；冷却した顆粒を整粒する工程；冷却した顆粒に潤滑剤を混合し、固体経口投薬形態（例えば、錠剤）に圧縮する工程、を含む、バルサルタン又はその医薬的に許容される塩を含有するＩＲ医薬組成物を製造するためのプロセスを特徴とする。特定態様では、崩壊剤をプレミックスに添加する。
【０００８】
第二の実施形態では、本発明は、本発明の第一の実施形態のプロセスによって製造されるＩＲ固体経口投薬形態を対象とする。
【０００９】
第三の実施形態では、本発明は、（ａ）バルサルタン又はその医薬的に許容される塩と、親水性腐食性成分と、疎水性成分とをモノリス性（monolithic）又は単相均質系として組み合わせることによってブレンドを調製する工程；並びに（ｂ）ブレンドを固体経口投薬形態（例えば、錠剤）に圧縮する工程、を含む、バルサルタン又はその医薬的に許容される塩を含有するＭＲ医薬組成物を製造するためのプロセスを対象とする。ＭＲ形態は、急速に膨潤する又は崩壊する作用物質を含まない。
【００１０】
第四の実施形態では、本発明は、本発明の第三の実施形態のプロセスによって製造されるＭＲ固体経口投薬形態を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
［詳細な説明］
本発明は、バルサルタン又はその医薬的に許容される塩のＩＲ医薬組成物及びＭＲ医薬組成物を調製するためのプロセス、並びに、これらのプロセスによって調製される投薬形態に関する。本発明のプロセスは、ジャケット付き容器又は溶融押出機の使用を介して調製される、バルサルタン又はその医薬的に許容される塩の溶融造粒製剤を特徴とする。
【００１２】
本発明における使用に適するバルサルタン又は（（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリン）は、商業的供給源から購入することもできるし、公知の方法によって調製することもできる。例えば、バルサルタンの調製は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第5,399,578号に記載されている。バルサルタンは、その遊離形態で並びに任意の適切な塩形態で本発明のために使用することができる。
また、バルサルタンの塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、類似体等、特にバルサルタンのカルシウム塩も本発明の範囲内に包含される。カルシウム塩の詳細な説明及び製造プロセスは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第2003/0207930号に開示されている。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、哺乳動物が罹患する特定の疾患又は状態を予防する、治療する又は制御するために哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される、バルサルタン又はその医薬的に許容される塩を含有する混合物を意味する。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／危険度の比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び他の問題となる合併症を伴わない、哺乳動物（特に、ヒト）の組織と接触するのに適した化合物、物質、組成物及び／又は投薬形態を指す。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「即時放出（immediate release）」という用語は、経口摂取後に比較的短い時間内（例えば、１時間、４０分、３０分又は２０分以内）に、治療化合物の大部分（例えば、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、又は約９０％超）が迅速に放出されることを指す。即時放出のための特に有用な条件は、経口摂取後３０分以内に治療用化合物の約８０％又は少なくとも約８０％が放出することである。特定治療用化合物のための特定の即時放出条件は、当業者によって認識されるか、又は知られている。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「調節放出（modified release）」という用語は、経口摂取後、治療用化合物の内容物が比較的長い期間にわたって、段階的であるが連続的又は持続的に放出すること（gradual but continuous or sustained release）を指す。放出は一定期間にわたり、医薬組成物が腸に達するまで又は腸に達した後も放出が続く場合もある。持続放出（sustained release）はまた、治療用化合物の放出が、医薬組成物が胃に達したとき直ちに始まるのではなく一定期間遅延され、例えば、漸増ｐＨ（increasing pH）を使用して医薬組成物からの治療用化合物の放出を引き起こす場合は、医薬組成物が腸に達するときまで遅延されるような、遅延放出（delayed release）も意味し得る。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、どちらも全部が本明細書に記載されているかの如くにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第03/004009号（Geneva）に開示されている容器法によって又は国際公開第06/122021号（Novartis）に記載されている溶融押出機によって調製することができる。
【００１８】
一般に、押出機は、バレルの一方の端に位置する任意の金型を備えた固定バレル内に回転スクリューを含む。スクリューの全長に沿って、材料（例えば、治療用化合物、放出遅延物質（release retarding material）、及び任意の他の必要とされる賦形剤）の分配混練がバレル内のスクリューの回転によって提供される。概念的には、押出機は少なくとも３つの区画：供給区画；加熱区画及び測定区画に分けることができる。供給区画では、原材料が、例えばホッパーから、押出機に供給される。加熱区画では、原材料は低圧縮性治療用化合物の融解温度未満の温度に加熱される。加熱区画の後に測定区画があり、測定区画では、混合された材料が、任意の金型を通って、特定の形状（例えば、顆粒又は麺状（noodles））に押し出される。本発明において特に有用な押出機のタイプは、必要により混練パドルで構成される、単軸スクリュー、二軸スクリュー及び多軸スクリューの押出機である。
【００１９】
ひとたび顆粒が得られれば、医薬組成物の外相を構成する付加的な従来の賦形剤を添加することにより、顆粒を経口形態（例えば、錠剤、丸剤、ロゼンジ、カプレット、カプセル又は小袋などの固体経口投薬形態）に製剤化することができる。医薬組成物の外相はまた、付加的な治療用化合物を含有し得る。そのような固体経口投薬形態は、例えば、単位経口投薬形態である。そのような賦形剤の例としては、放出遅延剤、可塑剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤（glidant）、安定剤、増量剤及び希釈剤が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、常套的な実験により、過度の負担を伴わずに、固体経口投薬形態の特定の所望特性に関して、前述の賦形剤の１以上を選択することができる。使用される各々の賦形剤の量は、当該分野において慣例的な範囲内で変化させることができる。すべてが参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献は、経口投薬形態を製剤化するために使用される技術及び賦形剤を開示する。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003);およびRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)を参照のこと。
【００２０】
本発明の１つの態様は、バルサルタン又はその医薬的に許容される塩を希釈剤と混合してプレミックスを形成する工程；あらかじめ加熱したジャケット容器中でろうを溶融する工程；溶融したろうを含むジャケット付き容器にプレミックスを添加して均質な顆粒を得る工程；顆粒をジャケット付き容器から取り出すことによって冷却する工程；冷却した顆粒を整粒する工程；冷却した顆粒に潤滑剤を混合し、固体経口投薬形態（例えば、錠剤）に圧縮する工程、を含む、バルサルタンのＩＲ医薬製剤を調製するためのプロセスに関する。特定態様では、崩壊剤をプレミックスに添加する。
【００２１】
バルサルタンは、医薬発明物（pharmaceutical invention）の約５％〜約９０％、好ましくは約５％〜約５５％、より好ましくは約５％〜約４５％、最も好ましくは約１０％〜約４５％の範囲内で存在し得る。
【００２２】
前述したＩＲ製剤における適切なろうの例としては、ベヘン酸、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリン、カルナウバろう、蜜ろう及び鯨ろうが挙げられるが、これらに限定されない。炭化水素の例としては、微結晶ろう及びパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族アルコール、すなわち約１４個〜約３１個の炭素原子を有する高分子量非揮発性アルコールの例としては、セチルアルコール、例えばクロダ社（Croda Corp.）（ニュージャージー州、エジソン（Edison,NJ））からのCRODACOL C-70；ステアリルアルコール、例えばクロダ社（Croda Corp.）からのCRODACOL S-95；ラウリルアルコール；及びミリスチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。約１０個〜約２２個の炭素原子を有してよい脂肪酸の例としては、ステアリン酸、例えばクロンプトン社（Crompton Corp.）（コネティカット州、ミドルベリ（Middlebury,CT））からのHYSTRENE 5016；デカン酸；パルミチン酸；ラウリン酸；及びミリスチン酸が挙げられるが、これらに限定されない。セチルアルコール及びステアリルアルコールが好ましい。ろうは、組成物の約５重量％〜約７５重量％、好ましくは約５重量％〜約５０重量％、さらに一層好ましくは組成物の約１０重量％〜約３５重量％、最も好ましくは組成物の約２０重量％〜約３５重量％の量で存在し得る。
【００２３】
使用し得る希釈剤としては、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ラクトース、マンニトール、リン酸カルシウム又は任意の医薬的に許容されるものが挙げられるが、これらに限定されない。希釈剤の選択は、必要とされる溶解特徴（例えばＩＲ又はＭＲ）に基づいて為される。希釈剤は、組成物の約５重量％〜約７５重量％、好ましくは組成物の約１０重量％〜約６０重量％の量で存在し得る。
【００２４】
崩壊剤は、顆粒外でも顆粒内でもその両方でもよい。医薬的に許容される崩壊剤の例としては、デンプン；粘土；セルロース、例えばＭＣＣ；アルギネート；ガム；架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン、例えばインターナショナル・スペシャルティ・プロダクツ社（International Specialty Products）（ニュージャージー州ウェイン（Wayne,NJ））からのPOLYPLASDONE XL；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム又はクロスカルメロースナトリウム、例えばＦＭＣからのAC-DI-SOL；及び架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；ダイズ多糖類；並びにグアーガムが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤は、組成物の約０重量％〜約２０重量％、好ましくは組成物の約０．１重量％〜約２０重量％の量で存在し得る。
【００２５】
使用し得る流動促進剤としては、滑石又はコロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。流動促進剤は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在してよく、好ましくは、流動促進剤は組成物の約０．１重量％〜約３重量％の量で存在する。
【００２６】
潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム及びステアリルフマル酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。潤滑剤は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは組成物の約０．１重量％〜約３重量％の量で存在し得る。
【００２７】
ＭＲ錠剤に関しては、好ましい疎水性成分は、天然起源又は合成起源のろう、例えば蜜ろう、カルナウバろう、セチルアルコール及びステアリルアルコールである。必要により、他の放出制御剤、例えば、限定されないが、セルロース（ＨＰＭＣ、ＥＣ又はＨＰＣ）をろうと組み合わせてもよい。
【００２８】
本発明によるＩＲ製剤は、約５％〜約５５％、好ましくは約５％〜約３５％、さらに一層好ましくは約１０％〜約４５％のバルサルタン又はその医薬的に許容される塩；約２０％〜約３５％のろう；約２５％〜約７５％、好ましくは約１０％〜約６０％の希釈剤；約０％〜約２０％、好ましくは約０．１％〜約２０％、さらに一層好ましくは約５％〜約２０％の崩壊剤；約０％〜約５％、好ましくは約０．１％〜約３％の流動促進剤；及び約０．１％〜約５％、好ましくは約０．１％〜約３％の潤滑剤を含有する。
【００２９】
もう１つの実施形態では、本発明は、（ａ）バルサルタン又はその医薬的に許容される塩、親水性腐食性成分及び疎水性成分をモノリス性又は単相均質系として組み合わせることによって、ブレンドを調製する工程；並びに（ｂ）ブレンドを固体経口投薬形態（例えば、錠剤）に圧縮する工程、を含む、バルサルタン又はその医薬的に許容される塩を含有するＭＲ医薬組成物を製造するためのプロセスを対象とする。ＭＲ形態は、急速に膨潤する又は崩壊する作用物質を含まない。
【００３０】
ブレンドは、必要により他の医薬的に許容される賦形剤を含んでもよく、またブレンドは、必要により錠剤に圧縮される前に潤滑化されてもよい。
【００３１】
本発明の親水性腐食性成分は、水を好む可溶性／ゲル化可能物質（water-loving soluble/gellable agent）である、医薬的に許容される賦形剤である。これらの成分は、例えば一定期間にわたって外部の流体を吸収し、溶解／腐食する能力のような性質を有する。典型的な親水性腐食性成分としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；可溶性増量剤、例えばラクトース；錠剤崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム；結合剤、例えばポリビニルピロリドン；ガム、例えばグアーガム及びキサンタンガムが挙げられる。
【００３２】
水溶性及び／又は膨潤性の親水性ポリマーの例としては、分子量が４００を超える（ＭＷ＞４００）固体ポリエチレングリコール、セルロース（ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カルボキシポリメチレン、ゴム（アカシアゴム、グアーガム、トラガカントゴム及びキサンタンガム）、ポリエチレンオキシド等が挙げられる。高分子量のセルロース誘導体が親水性腐食性成分として好ましい。
【００３３】
疎水性成分は、水不溶性であり、かつ、一定期間にわたって水に溶けない、医薬的に許容される賦形剤である。典型的な疎水性成分としては、エチルセルロース、メタクリル酸のポリマー及びコポリマー、例えばRohm and HaasからのEUDRAGIT NE 30 D、脂肪酸及びそのエステル、例えばステアリン酸、ベヘン酸、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリン及び他のろう、例えばカルナウバろうが挙げられる。また、高分子量の脂肪族アルコール、例えばセチルアルコール等も含まれる。セチルアルコール及びステアリルアルコールが疎水性成分として好ましい。
【００３４】
バルサルタンは、医薬発明物の約０．１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約５５％、より好ましくは約５％〜約４５％、最も好ましくは約１０％〜約４５％の範囲内で存在し得る。
【００３５】
親水性腐食性成分は、典型的には製剤の約１０重量％〜約９０重量％に相当する。好ましくは、親水性腐食性成分は約３０重量％〜約７０重量％の量で製剤中に存在する。
【００３６】
疎水性成分は、典型的には製剤の約１重量％〜約３０重量％に相当する。好ましくは、疎水性成分は約１５重量％〜約２５重量％の量で製剤中に存在する。
【００３７】
典型的には、親水性腐食性成分 対 疎水性成分の比率は約９：１〜１：１の範囲内である。好ましくは、比率は約２：１〜３：１の範囲内である。
【００３８】
好ましい製剤は、約４０重量％〜約６０重量％のバルサルタンを含有し、親水性腐食性成分と疎水性成分を約２：１〜３：１の比率で含有する。
【００３９】
バルサルタン、親水性腐食性成分及び疎水性成分は、標準的な技術によってブレンドされる。典型的には、これらの成分を標準的なブレンド装置に添加してブレンドする。室温で固体である疎水性成分、例えばろうは、しばしばブレンド操作の前及び／又はブレンド操作中に液化される。
【００４０】
もう１つの実施形態では、バルサルタンと親水性腐食性成分を標準的な技術によって予備混合し（pre-mix）、その後疎水性成分と組み合わせる。予備混合した成分は、様々な技術によって、例えば予備混合した成分を含むブレンド装置に疎水性成分を添加することによって、疎水性成分と組み合わされる。流動床技術も使用可能であり、疎水性成分がエチルセルロース又はポリメタクリル酸のポリマー又はコポリマーである場合に特に適切である。
【００４１】
バルサルタン、親水性腐食性成分及び疎水性成分を組み合わせることによって生成されるブレンドは、典型的にはモノリス性又は単相の均質な自由流動性粉末である。錠剤を製剤化する場合に典型的であるように、自由流動性粉末ブレンドは、ブレンドの粒径を制御し、大きな凝集塊を除去するためにしばしば摩砕されるか又はふるいにかけられる。
【００４２】
必要に応じて、ブレンドは、錠剤に圧縮される前に必要により潤滑化されてもよい。
【００４３】
典型的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。しかし、疎水性成分の存在により、多くの場合付加的な潤滑剤は不要になる。付加的な潤滑剤は、一般に錠剤製剤の０重量％〜約６重量％に相当する。
【００４４】
低圧縮性薬剤、親水性腐食性成分、疎水性成分及び任意の潤滑剤に加えて、本発明の製剤は、付加的な医薬賦形剤、例えば香味料、結合剤及び／又は増量剤を含有し得る。
【００４５】
プロセスは実質的に無水の条件下で実施されることが好ましい。
【００４６】
バルサルタンの放出速度は、親水性腐食性物質及び疎水性物質によって制御される。そのため、即時放出製剤は、典型的には親水性腐食性成分と疎水性成分を約１：９〜２：８の比率で含有する。親水性腐食性成分の量を増加すると、バルサルタンの放出進度を延長させる（extend the release rate of valsartan）。従って、持続放出性投薬形態は、典型的には親水性腐食性成分と疎水性成分を約３：１〜２：１の比率で含有する。
【００４７】
本発明に従って調製される錠剤について、USP Apparatus IIを使用してリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中で得られた溶解プロフィールは以下のとおりである：
【表１】
2011513328.tif 000002
【００４８】
本発明は、舌下ロゼンジ、バッカル錠、経口ロゼンジ、坐薬及び圧縮錠剤に適用でき、後者は、単位投薬形態で嚥下されることが意図されており、処方されたレジメンに従った摂取後、腸管において定められた割合のバルサルタンの緩やかで規則正しい放出を生じさせる。
【００４９】
好ましい実施形態では、親水性腐食性成分はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、疎水性成分はステアリルアルコールであり、親水性物質と疎水性物質は約３：１〜約２：１の比率である。
【００５０】
最も好ましくは、錠剤は、約２５〜７５重量％のバルサルタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである親水性腐食性成分及びステアリルアルコールである疎水性成分を、３：１〜約２：１の範囲内の親水性腐食性成分 対 疎水性成分の重量比で含有する。
【００５１】
１つの実施形態では、錠剤は約４０〜約６０重量％のバルサルタンを含有し得る。本発明の医薬組成物は、本発明の医薬組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする被験者に投与することにより、高血圧症、うっ血性心不全、アンギナ、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、脳卒中、左心室肥大、認知機能障害、頭痛、又は慢性心不全を治療するために使用され得る。
【実施例】
【００５２】
以下の実施例は例示であり、本明細書で記載する本発明の範囲を限定するものではない。実施例は、単に本発明を実施する方法を示唆することを意図されている。
［実施例１］
【表２】
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【００５３】
バルサルタンを、最初に、０．０５０”スクリーンを備えたＦｉｔ−ｍｉｌｌを中間速度で使用して解砕する（de-lumped）。解砕したバルサルタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel K100 M Premium CRとして入手可能、ミシガン州、ダウ・ケミカル社（Dow Chemical Company,MI））を340 Qt.AMF Planetary Mixerにおいて混合し、１０分間混合してプレミックスブレンドを形成する。プレミックスブレンドをドラムに移す。340 Qt.AMF Planetary Mixerのあらかじめ加熱したジャケット付きボウルにステアリルアルコールを添加し、６５℃以上のジャケット温度で溶融させて透明な液体を形成する。溶融したろうにプレミックスを添加し、均質な顆粒が得られるまで６５℃以上のジャケット温度で加熱しながら混合する。顆粒をクラフト紙で裏打ちしたトレイに移し、２５℃〜３０℃の温度に冷却する。冷却した顆粒を、低エネルギースクリーニング／摩砕装置、例えば１．５ｍＭスクリーンを備えたGlatt Quickふるいを用いて整粒する。３０立方フィート（cu.ft.）のGemco Blenderにおいてステアリン酸マグネシウムを使用して潤滑化を実施する。得られた最終混合物（final-mix）を、改変楕円形ツール（modified oval tools）を用いるManesty Unipress Diamondを使用して錠剤に圧縮する。得られた錠剤の硬度は10-18SCUであった。
【００５４】
USP Apparatus IIを使用してリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中で得られた溶解プロフィール（平均、ｎ＝６）は以下のとおりである：
【表３】
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【００５５】
［実施例２］
【表４】
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【００５６】
０．５％ステアリン酸マグネシウムを含むバルサルタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel K100 M Premium CRとして入手可能、ミシガン州、ダウ・ケミカル社（Dow Chemical Company,MI））をPMA 300 Fielder High Shearにおいて混合し、プレミックスブレンドを形成する。プレミックスブレンドをドラムに移す。340 Qt.AMF Planetary Mixerのあらかじめ加熱したジャケット付きボウルにステアリルアルコールを添加し、６５℃以上のジャケット温度で溶融させて透明な液体を形成する。溶融したろうにプレミックスを添加し、均質な顆粒が得られるまで６５℃以上のジャケット温度で加熱しながら混合する。顆粒をクラフト紙で裏打ちしたトレイに移し、２５℃〜３０℃の温度に冷却する。冷却した顆粒を、低エネルギースクリーニング／摩砕装置、例えば９３スクリーンを備えたQuadro Co-Millを用いて整粒する。予備潤滑化及び潤滑化を、Patterson-Kelley Blenderにおいてそれぞれコロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを使用して実施する。得られた最終混合物を、改変楕円形ツールを用いるManesty Unipress Diamondを使用して錠剤に圧縮する。得られた錠剤の硬度は10-18SCUであった。錠剤の溶解プロフィールは、Glucophagee XR 500mg（ニュージャージー州、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（Bristol-Myers Squibb,NJ））のものと一致した。
【００５７】
USP Apparatus IIを使用してリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中で得られた溶解プロフィール（平均、ｎ＝６）は以下のとおりである：
【表５】
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【００５８】
［実施例３  （即時放出製剤）］
【表６】
2011513328.tif 000007
【００５９】
バルサルタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース（Pharmacoat 606として入手可能、日本国、信越化学工業株式会社（Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.,Japan））を、ステンレス鋼のへらを用いて５００ｍＬガラス製ビーカー中で混合する。ステアリルアルコールをガラス製ビーカー中で溶融する。溶融したろうにプレミックスを添加し、均質な顆粒が得られるまで６５℃以上の温度で加熱しながら混合する。顆粒をクラフト紙に移し、２５℃〜３０℃の温度に冷却する。冷却した顆粒を、スクリーンＮｏ．２０を用いて整粒する。予備潤滑化及び潤滑化を、ステンレス鋼のへらを用いてガラス製ビーカー中で、それぞれコロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを使用して実施する。得られた最終混合物を、Carver油圧プレス（hydraulic press）を使用して錠剤に圧縮する。得られた錠剤の硬度は８ＳＣＵであった。
【００６０】
USP Apparatus IIを使用してリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中で得られた溶解プロフィール（平均、ｎ＝３）は以下のとおりである：
【表７】
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【００６１】
［実施例４  （即時放出製剤）］
【表８】
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【００６２】
バルサルタンと微結晶セルロースを、ステンレス鋼のへらを用いて５００ｍＬガラス製ビーカー中で混合する。ステアリルアルコールをガラス製ビーカー中で溶融する。溶融したろうにプレミックスを添加し、均質な顆粒が得られるまで６５℃以上の温度で加熱しながら混合する。顆粒をクラフト紙に移し、２５℃〜３０℃の温度に冷却する。冷却した顆粒を、スクリーンＮｏ．２０を用いて整粒する。予備潤滑化及び潤滑化を、ステンレス鋼のへらを用いてガラス製ビーカー中で、それぞれコロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを使用して実施する。得られた最終混合物を、Carver油圧プレスを使用して錠剤に圧縮する。得られた錠剤の硬度は８ＳＣＵであった。
【００６３】
USP Apparatus IIを使用してリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中で得られた溶解プロフィール（平均、ｎ＝３）は以下のとおりである：
【表９】
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【００６４】
本発明をその詳細な説明に関連して説明したが、前述した説明は例示のためであり、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことが理解される。他の態様、利点及び改変は特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
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