(57)【要約】被検者の目に準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つを実施するためのシステムは、被検者の目に向かって光を伝送するように構成される光源と、光源から発射され、被検者の目から受光される光の焦点を合わせるように構成されるレンズと、焦点を合わせられた光の少なくとも一部分を受光するように配置され、かつ受光された光の第１の部分を反射するように構成される測定反射器と、受光された光の第１の部分を受光するように構成および配置され、かつ受光された光の第１の部分に対応する画像のインデックスを提供するように構成されるカメラと、カメラに連結され、かつ画像の光の強度を分析して目の一部分の界面に対応する基準点の場所を決定するように構成される、プロセッサとを含む。
2011515189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者の目に準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つを実施するためのシステムであって、該システムは、
測定される該目の中の場所を操作者が選択することを可能にするように、該目の画像を示す表示スクリーンと、
該目の選択された場所に準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つを実行するため、かつ実施される準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つと関連するデータを収集するためのプロセッサに連結された光学ユニットと
を備え、該プロセッサは、該操作者による再検討のために、該表示スクリーン上に該データを表示する、システム。
【請求項２】
準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つからのデータは、前記同じ表示スクリーン上に表示される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記データは、６０ミリ秒以下のサイクルで収集される、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記システムは、最大１０回の連続サイクルを実行する、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記データは、検査設定と、前記目の正面視野および断面視野の画像と、準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つに対する平均強度値と、準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つに対する自己相関関数の図式描写と、自己相関データへの指数関数適合に基づく曲線適合パラメータととして、前記表示スクリーン上に表示される、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
収集される前記データは、実施される準弾性光散乱と関連する散乱光の平均強度、および実施される蛍光リガンド走査と関連する平均蛍光強度のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記データは、前記目の水晶体の核領域および該目の水晶体の核上領域のうちの少なくとも１つから収集される、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記目の水晶体の前記核領域中の場所の蛍光リガンド走査と関連する平均蛍光強度（ＩＦＬＳ−Ｎ）と、該目の水晶体の前記核上領域中の場所の蛍光リガンド走査と関連する平均蛍光強度（ＩＦＬＳ−ＳＮ）との間の比（ＦＬＳＮｏｒｍ）は、方程式ＦＬＳＮｏｒｍ＝ＩＦＬＳ−ＳＮ／ＩＦＬＳ−Ｎに従って決定されてもよく、該目の水晶体の該核領域中の準弾性光散乱と関連する散乱光の平均強度（ＩＱＬＳ−Ｎ）と、該目の水晶体の該核上領域中の準弾性光散乱と関連する散乱光の平均強度（ＩＱＬＳ−ＳＮ）との間の比（ＱＬＳＮｏｒｍ）は、方程式ＱＬＳＮｏｒｍ＝ＩＱＬＳ−ＳＮ／ＩＱＬＳ−Ｎに従って決定されてもよく、ＦＬＳＮｏｒｍまたはＱＬＳＮｏｒｍの増加は、該目の中の物質または物体の存在における増加を示す、請求項６に記載のシステム。
【請求項９】
測定品質の測定基準（Ｎｘ）は、ＱＬＳＮｏｒｍとＦＬＳＮｏｒｍとの積として計算される、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記システムは、前記目の中の物質または物体の存在を検出する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記物質または物体は、β−アミロイドタンパク質である、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
収集される前記データの少なくとも一部分は、疾患の進行を追跡するために使用される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つの測定品質は、曲線ｙ（ｔ）＝Ｉｅ−ｋｔを使用して分析され、式中、Ｉは、平均強度であり、ｋは、減衰時定数であり、ｔは、時間である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記プロセッサは、前記目に造影剤を導入する前に該目の蛍光の第１のデータを測定し、該造影剤を導入した後に該目の蛍光の第２のデータを測定し、該第１のデータを該第２のデータと比較する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記第１のデータを前記第２のデータと比較することは、該第２のデータから該第１のデータを引くことを含む、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
被検者の目に準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つを実施するための方法であって、該方法は、
分析される該目の中の場所を選択することと、
該選択された場所に弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つを実施することと、
弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つと関連するデータを収集することと、
操作者の再検討のために該データを提示することと
を含む、方法。
【請求項１７】
収集される前記データは、実施される準弾性光散乱と関連する散乱光の平均強度、および実施される蛍光リガンド走査と関連する平均蛍光強度のうちの少なくとも１つを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記平均強度データは、前記目の水晶体の核領域および該目の水晶体の核上領域の中の場所から収集され、該目の水晶体の該核領域からの散乱光の該平均強度と、該目の水晶体の該核上領域からの散乱光の該平均強度との間の比が決定される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記平均強度データは、前記目の水晶体の核領域および該目の水晶体の核上領域の中の場所から収集され、該目の水晶体の該核領域からの該平均蛍光強度と、該目の水晶体の該核上領域からの該平均蛍光強度との間の比が決定される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
蛍光リガンド走査を実施することは、
前記被検者の目を照射することと、
該目に造影剤を導入する前に、該目の蛍光の第１のデータを測定することと、
該目に該造影剤を導入することと、
該目に該造影剤を導入した後に、該目の蛍光の第２のデータを測定することと、
該第１のデータを該第２のデータと比較することと
を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１のデータを前記第２のデータと比較することは、該第２のデータから該第１のデータを引くことを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記データは、前記目からの前記平均蛍光強度である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２のデータの前記測定は、前記目に前記造影剤を導入してから２４時間以内に行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法は、前記目の中の物質または物体の存在を検出することが可能である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記物質または物体は、β−アミロイドである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
疾患の進行は、前記目の中の蛍光のレベルを測定することによって追跡され得る、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
被検者の目に準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つを実施するためのシステムであって、該システムは、
該被検者の目に向かって光を伝送するように構成される光源と、
該光源から発射され、該被検者の目から受光される光の焦点を合わせるように構成されるレンズと、
該焦点を合わせられた光の少なくとも一部分を受光するように配置され、かつ該受光された光の第１の部分を反射するように構成される、測定反射器と、
該受光された光の少なくとも一部分を受光するように構成および配置され、かつ該受光された光の該第１の部分に対応する画像のインデックスを提供するように構成される、カメラと、
操作者が分析するための該目の領域を選択することを可能にするように、該画像を表示するための表示スクリーンと、
該カメラに連結され、かつ準弾性光散乱からの散乱光および蛍光リガンド走査からの蛍光のうちの少なくとも１つを分析して、該目の選択された領域に位置する関心の物質または物体を検出するように構成される、プロセッサと
を備える、システム。
【請求項２８】
前記関心の物質または物体は、β−アミロイドである、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記散乱光および蛍光のうちの少なくとも１つの平均強度は、前記目の水晶体の核上領域および前記目の水晶体の核領域のうちの少なくとも１つに対して分析される、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３０】
前記目の水晶体の前記核領域からの散乱光の平均強度を、該目の水晶体の前記核上領域に対する散乱光の平均強度と比較することは、該目の中の前記関心の物質または物体の存在を評価するための相関係数を提供する、請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
前記目の水晶体の前記核領域からの平均蛍光強度を、該目の水晶体の前記核上領域に対する平均蛍光強度と比較することは、該目の中の前記関心の物質または物体の存在を評価するための相関係数を提供する、請求項２９に記載のシステム。
【請求項３２】
前記プロセッサは、造影剤の導入前および造影剤の導入後に、前記目の領域から蛍光強度を測定して、該２つの強度間の差異を決定する、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３３】
前記プロセッサは、操作者の再検討のために前記表示スクリーン上にデータを表示し、該データは、前記散乱光および蛍光のうちの少なくとも１つの平均強度を含む、実施される準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つについての情報を含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３４】
準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つを実行し、準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つからのデータを前記表示スクリーン上に表示するように、前記システムを制御するためのコンピュータ可読でコンピュータ実行可能な命令を含有する、コンピュータをさらに備える、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３５】
前記プロセッサは、準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つが実施されている間に、データが前記被検者の運動によって生じているかどうかを評価するために自己相関関数を実行する、請求項２７に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年３月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／０７２，１９９号の優先権を主張し、その開示全体が本明細書に参考として援用される。この出願は、２００７年４月１１日に出願された米国特許第１１／７８６，５１４号の一部継続出願であり、米国特許第１１／７８６，５１４号は２００６年４月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／７９１，２８８号の優先権を主張し、その開示全体が本明細書に参考として援用される。米国特許第７，１０７，０９２号の開示全体も本明細書に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
進行において早期に疾患を検出することが常に望ましい。早期検出は、種々の疾患の治療において、より高い成功率をもたらすことが概して証明されている、早期治療を可能にする。近年、人々の目、特に、目の水晶体の分析が、種々の種類の疾患の兆候をもたらすことができると発見されている。例えば、目の内側で散乱する光から得られた測定値は、アルツハイマー病（ＡＤ）等の疾患の進行を検出し、監視するのに有用な診断情報を提供することが示されている。特にこの疾患は、近年、目の水晶体の核上領域中で変化を引き起こすことが示されている。この領域は、ほんの１ミリメートルの厚さしかないため、有用となる、この領域の測定は、測定の位置の情報が非常に正確となる必要がある。これは、患者が照射標的を凝視している時でさえも、ヒトの目がほぼ常に運動しているため、特に当てはまる。
【０００３】
正常な対照値と比較した、検査哺乳類の目の核上および／または皮質水晶体領域中の集合体の存在または量の増加は、検査哺乳類が、アミロイド生成性疾患等の神経変性疾患に罹患しているか、またはそれを発現する危険性があることを示すことが、示されている。アミロイド生成性疾患は、ＡＤ、家族性ＡＤ、散発性ＡＤ、クロイツフェルト・ヤコブ病、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、海綿状脳症、プリオン病（スクレイピー、ウシ海綿状脳症、および他の家畜プリオン病を含む）、パーキンソン病、ハンチントン病（およびトリヌクレオチド反復疾患）、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群（トリソミー２１）、ピック病（前頭側頭認知症）、レビー小体病、脳鉄蓄積を伴う神経変性（ハレルフォルデン・スパッツ病）、シヌクレイン病（パーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症、およびその他を含む）、神経核内封入体病、タウオパシー（進行性核上麻痺、ピック病、大脳皮質基底核変性症、遺伝性前頭側頭認知症（パーキンソニズムを伴う、または伴わない）、およびグアム型筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症症候群を含む）を含む。これらの障害は、単独で、または種々の組み合わせで発生する場合がある。集合体の分析も、脳の致命的海綿状神経変性によって特徴付けられるプリオン媒介疾患であり、重症かつ致命的な神経兆候および症状と関連する、感染性海綿状脳症（ＴＳＥ）を検出するのに有用である。ＴＳＥプリオン病は、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｎｖ−ＣＪＤ）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー、アルパース症候群、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、スクレイピー、および慢性消耗病（ＣＷＤ）を含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（概要）
一般に、いくつかの局面では、本発明は、被検者の目に準弾性光散乱および蛍光リガンド走査を実施するためのシステムを提供する。システムは、被検者の目に向かって光を伝送するように構成される光源と、光源から発射され、被検者の目によって散乱させられる光の焦点を合わせるように構成されるレンズと、焦点を合わせられた光の少なくとも一部分を受光するように配置され、かつ受光された光の第１の部分を反射するように構成される、測定反射器と、受光された光の第１の部分を受光するように構成および配置され、かつ受光された光の第１の部分に対応する画像のインデックスを提供するように構成されるカメラと、カメラに連結され、かつ画像の光の強度を分析して目の一部分の界面に対応する基準点の場所を決定するように構成される、プロセッサとを含んでもよい。
【０００５】
基準点は、目の水晶体嚢の界面、目の水晶体嚢と前房との間の界面、後水晶体嚢界面、外気・角膜界面、角膜・房水界面、および目の網膜の界面に対応してもよい。また、光源およびプロセッサは、蛍光リガンド走査を実施するように構成されてもよい。そのためには、システムは、被検者の目に入射する光の経路に対して実質的に９０度のみで散乱させられる光が、収集され、分析されるように構成されてもよい。
【０００６】
さらに、本発明の実装はまた、以下の特徴のうちの１つ以上を含んでもよい。
・赤外光を伝送するように構成される光源
・受光された光の第１の部分を反射するように構成される鏡を含む、測定反射器であって、鏡は、受光された光の第２の部分が鏡によって反射されずに通過することを可能にするように構成される、開口部を画定する、測定反射器
・測定された散乱光強度を経時的に相関させるために使用されてもよい、受光された光の第２の部分を受光するように、反射器に連結される相関器
・受光された光の第２の部分が、基準点に対する目の選択された部分から散乱させられる光に対応するように、測定反射器を作動させるように構成されるプロセッサ
・相関器に連結され、かつ受光された光の第２の部分のインデックスを分析するように構成されるプロセッサ
・受光された光の第２の部分のインデックス、および受光された光の第２の部分が散乱させられた目の中の場所に基づいて、被検者の病状と関連する物質の存在の指標を提供するように構成されるプロセッサ
さらに、本発明の実装は、以下の特徴のうちの１つ以上を含んでもよい。
・画像の光強度を分析して、基準点に対する目の中の領域の場所を決定するように構成されるプロセッサ
・画像の光強度を、光強度と関連する光が散乱させられた領域と関連付けるように構成されるプロセッサ
・目の核上、核、および皮質の場所を決定するように構成されるプロセッサ
システムは、いくつかの実施形態によれば、プロセッサに連結されるディスプレイであって、プロセッサは、画像の中の楕円をプロセッサに表示させるように構成される、ディスプレイと、ペンシルビームおよび／または扇形ビームを伝送するように構成される光源とを、さらに含んでもよい。そのためには、プロセッサは、画像に対して楕円のサイズおよび位置を調整するように、画像の光強度を分析して目の虹彩の場所を決定するように、かつ画像中の虹彩を覆って楕円をサイズ決定し、位置付けるように、および／またはシステムのユーザからの入力に応じて楕円のサイズを調整するように、構成されてもよい。
【０００７】
一般に、別の局面では、本発明は、被検者の目の中へペンシルビームを伝送するステップと、被検者の目によって散乱させられるペンシルビームから光を取得するステップと、目の一部分の界面に対応する基準点の場所を決定するように、取得した散乱光を分析するステップとを含む、診断用光散乱方法を提供する。
【０００８】
分析するステップは、目の水晶体嚢に対応する点として基準点を決定するステップと、ペンシルビームの伝搬の線に沿って高強度の第１および第２の領域を決定するように、目によって散乱させられる光の強度を評価するステップとを含んでもよい。そのためには、第１および第２の領域は、散乱光を実質的に含まない比較的大きい第３の領域によって、ペンシルビームから分離されてもよく、その場合、第２の領域はさらに、ペンシルビームの光源からの伝搬の線に沿っており、水晶体嚢に対応することが決定される。分析するステップは、目の水晶体嚢と前房との間の界面、後水晶体嚢界面、外気・角膜界面、角膜・房水界面、および目の網膜の界面のうちの１つに対応する点として、基準点を決定するステップを含んでもよい。分析するステップはさらに、目の皮質、核上、および／または核の場所を決定するステップを含んでもよい。
【０００９】
本発明の方法の局面はさらに、選択された部分における物質の物理的性質を決定するように、基準点に対する目の選択された部分から散乱させられる光の強度を分析するステップと、選択された部分における物質の物理的性質の指標を提供するステップとを含んでもよい。指標を提供するステップは、目の核上における集合体の存在の指標を提供するステップを含んでもよい。
【００１０】
本発明の方法の局面はさらに、取得した光から画像を形成するステップと、取得するステップの前にペンシルビームを反射するステップと、取得した光の特定の部分の所望の位置に対して、画像中の取得した光の特定の部分の実際の位置を決定するステップと、取得した光の特定の部分の実際の位置および所望の位置の分離を低減するように、反射させるステップを改変するステップとを含んでもよい。
【００１１】
取得するステップは、ペンシルビームの伝搬の方向に対して約９０度のみで目によって散乱させられる光を取得するステップを含んでもよい。
【００１２】
本発明のいくつかの方法の局面は、被検者の目の中へ扇形ビームを伝送するステップと、被検者の目によって散乱させられる扇形ビームから光を取得するステップと、被検者の目によって散乱させられる取得された扇形ビームから目の画像を形成するステップと、画像中の目の虹彩のサイズおよび場所に接近して、画像中で楕円を重ね合わせるステップとを含んでもよい。重ね合わせるステップは、コンピュータによって自動的に実施されてもよく、コンピュータによる画像中の光強度の分析を通して、コンピュータによって形成されてもよい。
【００１３】
いくつかの方法の局面は、準弾性光散乱を含み、デバイスを使用して実施されてもよい。そのような方法はさらに、同じデバイスを使用して蛍光リガンド走査を実施するステップを含んでもよい。蛍光リガンド走査を実施するステップは、被検者の目を照射するステップと、目に造影剤を導入する前に、目の蛍光の第１のデータを測定するステップと、目に造影剤を導入するステップと、目に造影剤を導入した後に、目の蛍光の第２のデータを測定するステップと、第１および第２のデータを比較するステップとを含んでもよい。
【００１４】
一般に、別の局面では、本発明は、被検者の目の画像診断用システムを提供し、システムは、放射の刺激された放出によって光を伝送するように構成される光源と、光源から垂直扇形ビームを生成し、垂直扇形ビームを左右に直線的に掃引するように構成される光走査デバイスと、光走査デバイスから発射される光の焦点を合わせて、被検者の視線と同一平面上にあり、かつ被検者の目の一部分を通る垂直断面である虚像面を生成するように構成される第１のレンズと、光走査デバイスから発射され、被検者の目によって散乱させられる光の焦点を合わせて、被検者の目の虚像面と一致する急な焦点面を生成するように構成される第２のレンズと、焦点を合わせられた光の少なくとも一部分を受光するように配置され、かつ受光された光の第１の部分を反射するように構成される第１の測定反射器と、受光された光の第１の部分を受光するように構成および配置され、かつ受光された光の第１の部分に対応する画像のインデックスを提供するように構成される第１のカメラと、カメラに連結され、かつ画像の光の強度を分析して、目の一部分の界面に対応する基準点の場所を決定するように構成されるプロセッサとを含み、光走査デバイスによる垂直扇形ビームの左右の直線的掃引は、被検者の目の虚像面に沿って内外に垂直扇形ビームを横断する。
【００１５】
本発明の実装は、以下の特徴のうちの１つ以上を含んでもよい。基準点は、目の水晶体嚢の界面に対応する。基準点は、目の水晶体嚢と前房との間の界面に対応する。基準点は、後水晶体嚢界面、外気・角膜界面、角膜・房水界面、および目の網膜の界面のうちの１つに対応する。光源およびプロセッサは、蛍光リガンド走査を実施するように構成される。光源は、赤外光を伝送するように構成される。システムは、被検者の目に入射する光の経路に対して実質的に９０度のみで散乱させられる光が、収集され、分析されるように構成される。
【００１６】
さらに、本発明の実装は、以下の特徴のうちの１つ以上を含んでもよい。測定反射器は、受光された光の第１の部分を反射するように構成され、受光された光の第２の部分が鏡によって反射されずに通過することを可能にするように構成される、開口部を画定する、鏡を含み、システムはさらに、受光された光の第２の部分を受光するように、かつ測定された散乱光強度を経時的に相関させるように、反射器に連結される相関器を備える。プロセッサは、受光された光の第２の部分が、基準点に対する目の選択された部分から散乱させられる光に対応するように、測定反射器を作動させるように構成され、プロセッサは、相関器に連結され、かつ受光された光の第２の部分のインデックスを分析するように構成される。プロセッサは、受光された光の第２の部分のインデックス、および受光された光の第２の部分が散乱させられた目の中の場所に基づいて、被検者の病状と関連する物質の存在の指標を提供するように構成される。システムはさらに、焦点を合わせられた光の少なくとも一部分を受光するように配置され、かつ受光された光の第２の部分を反射するように構成される、第２の測定反射器を備える。
【００１７】
一般に、別の局面では、本発明は、操作者が測定される目の場所を選択することを可能にするように、目の画像を示す表示スクリーンを含む、被検者の目に準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つを実施するためのシステムを提供する。システムは、目の選択された場所に準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つを実行するため、かつ実施される準弾性光散乱および／または蛍光リガンド走査と関連するデータを収集するためのプロセッサに連結される光学ユニットを含んでもよい。プロセッサはさらに、操作者による再検討のために、表示スクリーン上にデータを表示してもよい。そのためには、準弾性光散乱および／または蛍光リガンド走査と関連するデータが、同じ表示スクリーン上で報告され、および／または、わずか６０ミリ秒のサイクルで収集されてもよい。いくつかの実施形態では、プロセッサは、最大１０回の連続サイクルを実行してもよい。また、表示スクリーン上に表示されるデータは、検査設定、目の正面図および断面図、準弾性光散乱および／または蛍光リガンド走査の平均強度値、準弾性光散乱および／または蛍光リガンド走査の自己相関関数の図式描写、および自己相関データへの指数関数適合に基づく曲線適合パラメータを含んでもよい。データは、β−アミロイドタンパク質を無制限に含む、関心の物質または物体の存在を検出し、および／または疾患の進行を追跡するために使用されてもよい。
【００１８】
いくつかの実施形態では、システムによって収集されるデータは、実施される準弾性光散乱と関連する散乱光の平均強度、および／または実施される蛍光リガンド走査と関連する平均蛍光強度を含んでもよい。本発明の実装は、目の水晶体の核および／または核上領域中の場所からデータを収集して、目の水晶体の核領域の蛍光リガンド走査と関連する平均蛍光強度と、目の水晶体の核上領域の蛍光リガンド走査の平均蛍光強度との間の比を決定してもよい。同様の比が、目の水晶体の核および核上領域の準弾性光散乱について決定されてもよい。比の増加が目の中の物質および／または物体の量の増加を示すように、比は、目の疾患の状態と相関してもよい。いくつかの実施形態はまた、これらの比を一緒に乗ずること、または曲線ｙ（ｔ）＝Ｉｅ−ｋｔを使用することによって計算される、測定品質の測定基準を組み込んでもよく、式中、Ｉは、平均強度であり、ｋは、減衰時定数であり、ｔは、時間である。
【００１９】
本発明の付加的なシステムの局面は、操作者が分析するための目の領域を選択することを可能にするように、画像を表示するための表示スクリーン、ならびに、準弾性光散乱からの散乱光および／または蛍光リガンド走査からの蛍光放射を分析して、目の選択された領域に位置する関心の物質または物体を検出するように構成される過程を含んでもよい。関心の物質または物体は、β−アミロイドであってもよい。いくつかの実施形態では、目の水晶体の核上および／または核領域からの散乱光および／または蛍光放射の平均強度が、分析されてもよい。また、目の中の関心の物質または物体の存在を評価するための相関係数を提供するように、目の水晶体の核領域からの散乱光または蛍光放射の平均強度は、目の水晶体の核上領域に対する散乱光または蛍光の平均強度と比較されてもよい。いくつかの実施形態では、プロセッサは、造影剤の導入前および造影剤の導入後に、目の領域から蛍光強度を測定して、２つの強度間の差異を決定してもよい。いくつかの実施形態では、プロセッサは、目に造影剤を導入する前の蛍光の第１のデータ、および造影剤を導入した後の蛍光の第２のデータを測定し、次いで、第１のデータおよび第２のデータを比較してもよい。比較は、例えば、測定された蛍光の差異を決定するように、第２のデータから第１のデータを引くステップを含んでもよい。さらに、プロセッサは、操作者の再検討のために、表示スクリーン上に準弾性光散乱および／または蛍光リガンド走査からのデータを表示してもよい。データは、実施される準弾性光散乱および／または蛍光リガンド走査についての任意の情報を含んでもよい。
【００２０】
本発明の別の局面は、被検者の目に準弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つを実施するための方法を提供する。方法は、データを収集するための目の中の場所を選択するステップと、選択された場所に弾性光散乱および蛍光リガンド走査のうちの少なくとも１つを実施するステップと、弾性光散乱および／または蛍光リガンド走査からデータを収集するステップと、データを提示するステップとを含んでもよい。データは、表示スクリーン上に表示される、および／またはプリントアウトされてもよい。そのためには、収集されるデータは、実施される準弾性光散乱と関連する散乱光のうちの少なくとも１つの平均強度、および実施される蛍光リガンド走査と関連する平均蛍光強度を含んでもよい。平均強度データは、目の水晶体の核上および／または核領域中の場所から収集されてもよく、目の水晶体の核領域からの散乱光の平均強度と、目の水晶体の核上領域からの散乱光の平均強度との間の比が決定されてもよい。同様の比が、蛍光リガンド走査に関して決定されてもよい。
【００２１】
本発明の方法の局面はさらに、被検者の目を照射することによって蛍光リガンド走査を含むステップと、目に造影剤を導入する前に、目の蛍光の第１のデータを測定するステップと、目に造影剤を導入するステップと、目に造影剤を導入した後に、目の蛍光の第２のデータを測定するステップと、第１のデータを第２のデータと比較するステップとを含んでもよい。いくつかの実施形態では、第１のデータおよび第２のデータは、目からの平均蛍光強度を含んでもよく、第１のデータおよび第２のデータを比較するステップは、第２のデータから第１のデータを引くステップを含んでもよい。いくつかの実施形態では、第２のデータの測定は、目に前記造影剤を導入してからわずか２４時間後に実施されてもよい。方法はまた、目の中のβ−アミロイドタンパク質の存在を検出すること、および／または、目の中の蛍光のレベルを測定することによって、疾患の進行が追跡されることを可能にすることができてもよい。
【００２２】
また、本発明の実装は、以下の特徴のうちの１つ以上を含んでもよい。システムはさらに、受光された光の第２の部分を受光するように構成および配置され、かつ受光された光の第２の部分に対応する画像のインデックスを提供するように構成される第２のカメラを含んでもよい。システムはさらに、焦点を合わせられた光の少なくとも一部分を第２の測定反射器に反射し、第１の測定反射器に焦点を合わせられた光の少なくとも一部分を伝送するように構成および配置される、二色性ビームスプリッタを含む。プロセッサは、画像の光の強度を分析して、基準点に対する目の中の領域の場所を決定するように構成される。プロセッサは、画像の光強度を、光強度と関連する光が散乱させられた領域と関連付けるように構成される。プロセッサは、目の核上、核、および皮質の場所を決定するように構成される。システムはさらに、プロセッサに連結されるディスプレイを含み、プロセッサは、画像の中の楕円をプロセッサに表示させるように構成される。プロセッサは、画像に対して楕円のサイズおよび位置を調整するように構成される。プロセッサは、画像の光強度を分析して目の虹彩の場所を決定するように、かつ画像中の虹彩を覆って楕円をサイズ決定し、位置付けるように構成される。プロセッサは、システムのユーザからの入力に応じて、楕円のサイズを調整するように構成される。
【００２３】
一般に、別の局面では、本発明は、被検者の目に蛍光リガンド走査を実施するためのシステムを提供する。システムは、被検者の目に向かって光を伝送するように構成される光源と、光源から被検者の目に向かって発射される光の焦点を合わせて、目に当たる光の焦点を生じるように構成および配置される、第１の顕微鏡対物レンズと、可動性の第１のレンズに連結され、かつ被検者の目の内側で、第１の顕微鏡対物レンズから可動性の第１のレンズを通して発射される光の焦点を位置付けるように構成される、アクチュエータと、光源から発射され、被検者の目によって散乱させられる光の焦点を合わせるように構成されるレンズと、受光された光の第１の部分を受信するように構成および配置され、かつ受光された光の第１の部分に対応する画像のインデックスを提供するように構成される、光電子増倍管または同様の検出器と、光電子増倍管または同様の検出器に連結され、かつ画像の光の強度を分析して目の一部分の界面に対応する基準点の場所を決定するように構成される、プロセッサとを含む。
【００２４】
本発明の実装は、以下の特徴のうちの１つ以上を含んでもよい。被検者の目によって散乱させられ、光電子増倍管検出器において受光される光は、光源から発射された光と実質的に同様の経路に沿って進む。第１の顕微鏡対物レンズは、光源が、被検者の目に向かった平行ビームとして光を伝送することを可能にするように、除去される。
【００２５】
さらに、本発明の実装は、以下の特徴のうちの１つ以上を含んでもよい。システムはさらに、光源から発射され、被検者の目によって散乱させられる光の焦点を合わせるように構成される第２のレンズと、第２のレンズから受光された光の第１の部分を受信するように構成および配置され、かつ受光された光の第１の部分に対応する画像のインデックスを提供するように構成される、検出器とを含み、プロセッサはさらに、検出器に連結され、かつ画像の光の強度を分析して目の一部分の界面に対応する基準点の場所を決定するように構成され、被検者の目によって散乱させられ、第２のレンズによって焦点を合わせられた光は、被検者の視線に対して４５度であり、光源からの光の経路に対して９０度である経路に沿って進む。
【００２６】
また、本発明の実装は、以下の特徴のうちの１つ以上を含んでもよい。システムはさらに、第２のレンズによって受光される光の経路に配置される、第１の二色性ビームスプリッタと、光源からの光の経路に配置される、少なくとも１つの第２の二色性ビームスプリッタとを含み、第１の二色性ビームスプリッタおよび少なくとも１つの第２の二色性ビームスプリッタは、検出器に、受光される光の少なくとも一部分を反射するように構成される。システムはさらに、光が光源から被検者の目に向かって進むにつれて、光の経路の中の点に配置される高速シャッタを含む。システムはさらに、心拍数モニタを含み、プロセッサは、鼓動間の静止期間にデータ収集を同期化するように構成される。心拍数モニタは、被検者用の額当ての一部分として構成される。心拍数モニタは、被検者用の顎当ての一部分として構成される。システムはさらに、被検者の鼓動を調節するように構成されるペースメーカーを含み、プロセッサは、鼓動間の静止期間にデータ収集を同期化するように構成される。
【００２７】
本発明の実装によれば、以下の能力のうちの１つ以上が提供されてもよい。
・目の水晶体における局所測定が可能である、実行可能な蛍光強度測定システム（例えば、ＦＬＳ）。
・目の測定値を使用して疾患を検出するための、実行可能、準弾性、および／または光散乱強度走査システム。
・単一のデバイスを使用する１人の操作者によって、目の診断測定値を採取することができる。例えば、疾患関連情報についての目の診断測定値は、目との物理的接触なしで得ることができる。
・目の内側の光散乱強度の反復可能で高度に正確な測定を実施することができる。
・蛍光リガンド走査（ＦＬＳ）および準弾性光散乱（ＱＬＳ）（動的光散乱、自己ビート分光、ホモダイン分光、レーザレイリー散乱、および他の名前としても知られている）を、単一のプラットフォーム／デバイスで実施することができる。
・診断測定中に、被検者の目の運動を補うことができる。
・例えば、レーシック手術のために、非侵襲的に眼内インプラントの測定値を決定することができる。目の内側の位置に対する蛍光強度の赤外（ＩＲ）フォトドキュメンテーションを得ることができる。
・光散乱測定の目の内側の場所を、正確に決定することができる。
・測定したデータについて目の内側の場所を検証するように、品質管理を提供することができる。
・目の生体形態計測値、例えば、レンズ方程式で使用するためのパラメータ、前部の深度、角膜の厚さ、および／またはレンズの厚さの測定値を決定することができる。
・例えば、白内障、分子時代、糖尿病、放射線被曝（例えば、航空機パイロット、放射線作業者、宇宙飛行士、癌患者に対する）、および／または眼毒性（例えば、全身性ステロイドおよび／または抗精神病薬への長期暴露に対する）に関連する、目の中の凝集の測定を実施することができる。
・神経変性疾患および／またはＴＳＥを診断し、予後を提供することができる。
・薬物検査、例えば、前臨床および臨床哺乳類検査を実施することができる。
・診断測定中に、鼓動による被検者の目の運動を補うことができる。
・目の連続断面走査を実施することができる。
・網膜における照射の安全なレベルで目を維持しながら、目の測定の領域が十分に照射されてもよい。
【００２８】
本発明自体とともに、本発明のこれらの能力および他の能力は、以下の図、発明を実施するための形態、および請求項を再検討した後に、より完全に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、本発明のいくつかの実施形態による、患者の目の内側で散乱する光を測定する際に使用するための光散乱システムの予想図である。
【図２】図２は、図１に示されたコンピュータのブロック図である。
【図３】図３は、ペンシルおよび扇形ビームレーザの両方がオンになっている、図１に示されたシステムによって提供される目の断面像である。
【図４】図４は、ペンシルビームレーザのみがオンになっている、図１に示されたシステムによって提供される目の断面像である。
【図５】図５は、図１に示されたシステムを使用して、被検者の目から散乱する光を測定する過程のブロックフロー図である。
【図６】図６は、本発明のいくつかの実施形態による、蛍光リガンド走査を実施する過程のブロックフロー図である。
【図７】図７は、本発明のいくつかの実施形態による、準弾性光散乱および蛍光リガンド走査を実施する過程のブロックフロー図である。
【図８】図８は、本発明のいくつかの実施形態による、データの取得のタイミングを示す概略図である。
【図９】図９は、準弾性光散乱および蛍光リガンド走査を実施する前に、本発明のいくつかの実施形態による、検査設定情報および目の正面図および断面図を示す、サンプルディスプレイウィンドウである。
【図１０】図１０は、準弾性光散乱および蛍光リガンド走査を行った後に、本発明のいくつかの実施形態による測定を示す、サンプルディスプレイウィンドウである。
【図１１】図１１は、本発明のいくつかの実施形態による、患者の目の内側で測定値を採取するための走査シャインプルーク照射および走査シャインプルーク撮像システムのブロック図である。
【図１２】図１２は、本発明のいくつかの実施形態による、患者の目の内側で散乱する光を測定する際に使用するための光散乱システムの一部分の側面図である。
【図１３】図１３は、本発明のいくつかの実施形態による、患者の目の内側で散乱する光を測定する際に使用するための光散乱システムの斜視図である。
【図１４】図１４は、本発明のいくつかの実施形態による、患者の頭に関して患者の目の内側で散乱する光を測定する際に使用するための光散乱システムの斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明のいくつかの実施形態は、診断目的で、被検者の目、例えば、ヒトの目の内側で散乱する光を測定するための技法を提供する。例えば、光散乱システムは、被検者の目の中へレーザビームを照らす、レーザアセンブリを含む。移送レンズが、測定鏡上に画像を形成する散乱レーザの焦点を合わせる。移送レンズと測定鏡との間で、光は、所望の位置で測定鏡上に画像を位置付けるように調整することができる、操縦可能な鏡から反射される。測定鏡は、散乱レーザ光のうちのいくらかが、単一の光子検出器を通過し、光子検出器によって検出され、ハードウェアまたはソフトウェア相関器によって分析されることを可能にする、ピンホールを有する。ピンホールを通過しない散乱レーザ光は、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラに向かって測定鏡によって反射される。カメラは、散乱レーザ光の画像を得て、画像をコンピュータに提供する。コンピュータは、相関器から情報を、カメラから画像を得る。コンピュータは、測定された散乱光および目の内側の位置に関して、相関器（相関関数）の出力を分析して、目に疾患等の異常の兆候があるかどうかを決定することができる。コンピュータはさらに、目からの散乱光の画像を提供するように、かつ操縦鏡に制御信号を送信して、被検者の目の運動に合わせて調整するように、かつ目の所望の場所からの光が測定鏡のピンホールを通って方向づけられていることを確実にするのに役立つように、カメラからの画像情報を処理することができる。しかしながら、この光散乱システムは、例示的であり、本開示による他の実装が可能であるため、本発明を限定しない。
【００３１】
図１を参照すると、光散乱システム１０は、光源１２と、移送レンズ１４と、操縦型鏡アセンブリ１６と、測定鏡１８と、ＣＣＤカメラ２０と、相関器２２と、コンピュータ２４とを含む。光源１２、移送レンズ１４、鏡アセンブリ１６、測定鏡１８、およびＣＣＤカメラ２０の組み合わせは、光学ユニット１１を形成する。光学ユニット１１は、被検者の目２６に器具を整合させる際に単一ユニットとして移動させられてもよい。システム１０は、被検者の目２６の中へレーザ光線を発射するように構成される。目２６から散乱させられる光は、操縦型鏡アセンブリ１６によって決定される位置で測定鏡１８に焦点を合わせられる。鏡１８に入射する光のいくらかは、光子検出器１９に光を伝導する光ファイバ２８へと、小さな穴３８を通過する。検出器１９は、分析のために相関器２２にパルスを出力することができ、相関はまた、特定のハードウェア相関器、またはソフトウェアおよびハードウェアの組み合わせを伴わずに、ソフトウェアで実施することもできる。散乱光の他の部分は、鏡１８からＣＣＤカメラ２０に方向づけられ、散乱光領域の画像は、コンピュータ２４に提供される。コンピュータ２４はまた、相関器によって受信される光の相関関数および強度測定を受信し、診断検査を行って被検者における疾患の可能性および疾患の種類を決定するように、かつ操縦型鏡アセンブリ１６によって光の方向変更を制御して、光が測定され、相関器２２に提供される目２６における場所を制御するように、相関関数および強度測定を処理することができる。示されていないが、システム１０は、必要に応じて光源の位置および／または角度の微調整を伴って、被検者の目２６が光源１２によって照射されるよう位置付けられるように、被検者の頭部を位置付けるのに役立つ顎当ておよび額当てを含む。
【００３２】
光源１２は、目２６に複数のレーザビームを提供するように構成されてもよい。例えば、光源１２は、ペンシルビーム３０の複数部分を散乱させる目２６に向かってレーザペンシルビーム２０を発射するように構成されてもよい。ペンシルビーム３０は、直線に沿って目２６に深く浸透し、目２６の内側の異なる物質によって様々な程度に散乱させられる。レーザ源１２はさらに、目２６に方向づけられる扇形ビームまたはスリットビーム３２を提供するように構成されてもよい。扇形ビーム３２は、同様に目２６に深く浸透し、種々の物質によって異なる程度に散乱させられる、非常に細い平面的なビームである。扇形ビーム３２は、被検者に器具１１を整合させるのに操作者を支援するために使用される。整合中、目の照射は、１秒に数回、ペンシルビーム３０から扇形ビーム３２に変更され、戻される。測定中、好ましくは、ペンシルビーム３０のみがオンにされる。
【００３３】
レーザ光線３０、３２は、好ましくは、患者にとって可視的ではないか、わずかにしか可視的ではない波長であり、患者の目２６にビーム３０、３２を照らすことが、患者への不快感を及ぼして患者の望ましくない動きをもたらし得るようなことがない。好ましくは、ビーム３０、３２の両方は、約４００ｎｍ〜８２０ｎｍの波長を有する。
【００３４】
移送レンズ１４は、その長手方向軸がペンシルビーム３０および扇形ビーム３２に対して垂直な状態で配設される（すなわち、ビーム３０、３２の伝搬の方向）。ビーム３０、３２と移送レンズ１４の軸との間の好ましくは９０°の角度は、目２６から受光される散乱光の標的領域の寸法を低減／最小限化するのに役立つ。移送レンズ１４は、目２６から測定鏡１８上に散乱させられる光の焦点を合わせるように構成される。操縦型鏡アセンブリ１６は、鏡３４と、鏡駆動モータ３６とを含む。鏡３４が、移送レンズ１４から焦点を合わせられた散乱光を受光し、測定鏡１８上の散乱領域の焦点像に、ビーム３０、３２に対応するビーム４０、４２で、この光を方向づけ直すように、鏡３４が構成され、アセンブリ１６が位置付けられる。鏡３４は、コンピュータ２４から受信される制御信号に従って２つの軸で鏡３４の角度を調整するように構成される、駆動モータ３６に接続される。モータ３６は、光が所望の相対位置で鏡１８に入射するように（例えば、散乱光の所望の部分が鏡１８の穴を通過するように）、鏡３４を駆動して移送レンズ１４からの散乱光を方向づけるように構成される。
【００３５】
測定鏡１８は、操縦型鏡アセンブリ１６からＣＣＤカメラ２０に光を反射するように構成および配置される。鏡１８は、ＣＣＤカメラ２０が、目２６からの散乱光を画像化するためにビーム４０、４２から反射光を受光することができるように、鏡３４から散乱光を反射する。穴３８が、鏡１８の中央に提供されてもよい。この穴３８は、好ましくは、ピンホール（例えば、直径約５０μｍ）である。穴は、散乱ビーム４０からの光が光ファイバ２８を通過し、光ファイバによって受光されることを可能にする。光ファイバ２８は、電子インデックスを相関器２２に提供する検出器１９へとピンホール３８を通過する、ビーム４０の複数部分のインデックスを移送する。
【００３６】
検出器１９は、光ファイバケーブル２８を通して測定鏡１８に接続される。検出器１９は、ケーブル２８から受光された光を電子パルスに変換するように、および相関器２２にパルスを送信するように構成される。
【００３７】
相関器２２は、検出器１９から電子パルスを受信するように構成され、かつピンホール３８を通して受光される光の光強度の変動を経時的に分析するように構成される。相関器２２は、受光された光の強度のインデックスを使用して自己相関アルゴリズムを行い、目の水晶体２６の中のタンパク質集合体のサイズを決定するように構成される。相関器２２はさらに、コンピュータ２４に接続され、かつ目の水晶体２６の中のタンパク質集合体のサイズに関する情報をコンピュータ２４に提供するように構成される。
【００３８】
ＣＣＤカメラ２０は、光ビーム４０、４２から、測定鏡１８から反射された光を受光するように配置および構成される。カメラ２０は、ピンホール３８に焦点を合わせられるように、および目２６によって散乱させられた反射光の画像を提供するように構成される。カメラ２０は、反射光を処理して、扇形ビーム３２およびペンシルビーム３０から散乱させられた光による目の水晶体２６の断面を示す画像を生じるように構成される。カメラ２０はさらに、コンピュータ２４に接続され、かつコンピュータ２４による表示のために目２６の画像に関する情報をコンピュータ２４に提供するように構成される。
【００３９】
コンピュータ２４は、相関器およびカメラ２０から情報を受信し、それに応じてこの情報を処理して、所望の情報を収集し、診断動作を実施するように構成される。コンピュータ２４は、相関器２２からの集合体の種類およびサイズの指標を処理して、疾患の兆候を決定することができる。コンピュータ２４は、カメラ２０からの目２６の画像を処理し、鏡３４の位置付けを調整して、ビーム４０の散乱光のどの部分がピンホール３８に入射するのかを制御するようにアセンブリ１６に制御信号を提供することができる。
【００４０】
また、図２も参照すると、コンピュータシステム２４は、プロセッサ８２と、メモリ８４と、ディスクドライブ８６と、ディスプレイ８８と、キーボード９０と、マウス９２とを含む。プロセッサ８２は、Ｉｎｔｅｌ（登録商標）Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のもの等のパーソナルコンピュータ中央処理装置（ＣＰＵ）となり得る。メモリ８４は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）および読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）を含む。ディスクドライブ８６は、ハードディスクドライブを含み、かつフロッピー（登録商標）ディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、および／またはｚｉｐドライブを含むことができる。ディスプレイ８８は、陰極線管（ＣＲＴ）であるが、他の形態のディスプレイ、例えば、ＴＦＴディスプレイを含む液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）が、受諾可能である。キーボード９０およびマウス９２は、ユーザ用のデータ入力機構（図示せず）を提供する。構成要素８２、８４、８６、８８、９０、および９２は、バス９４によって接続される。コンピュータシステム２４は、例えば、メモリ８４に、以下で説明される機能を果たして、目２６によって散乱させられる光を画像化および分析するようにプロセッサ８２を制御するためのコンピュータ可読でコンピュータ実行可能な命令を含有する、ソフトウェアコードを記憶することができる。
【００４１】
また、図３−４も参照すると、コンピュータ２４は、ビーム３０、３２の散乱光から目２６の画像５０を生じるように構成される。画像５０の中で示されるように、光は、角膜において有意な強度で散乱させられ、画像５０の中の輝点５２として現れる。ペンシルビーム３０がさらに目２６の中へ入るにつれて、光は目２６の硝子体液領域５４によって有意に散乱させられず、したがって、画像５０の中の暗い領域として現れる。画像５０の中で左に移動して、光は、水晶体嚢、核上領域５８、および目２６の核６０の中のＩＶ型コラーゲンにより、水晶体嚢５６によって有意に散乱させられる。有意な散乱は、カメラ２０によって受光される散乱光の増加した強度により、画像５０の中に示される明るい部分をもたらす。また、プルキンエ点である、輝点５３が、角膜から反射する光によって引き起こされる。
【００４２】
カメラ２０は、約３０画像／秒を生じ、当業者であれば、他のフーレムレートも使用されてもよいことを理解する。相関関数は、約１ミリ秒から１秒の間の時間枠で取得される。通常は、目の所与の点に焦点を合わせた測定１１により、５つの相関関数が目２６の各位置で得られる。例えば、被検者の鼓動ならびに他の要因による圧力上昇により、目２６の正常な運動は、通常は、情報を得て相関関数を生じるために使用される時間の間に、目２６を動かす。そのような運動は、生じるデータの有効性、したがって実施される測定の有効性、結果として診断結果を低減し得る。システム１０、特にコンピュータ２４は、好ましくは、目２６の運動を補うことによって、画像５０を安定させるのに役立つように構成される。
【００４３】
測定を実施する時は、好ましくは、ペンシルビーム３０のみがオンにされ、追跡機構が動作中である。図４を参照すると、コンピュータ２４は、種々の原因による目２６の運動に適応することができる。例えば、衝動性眼球運動、瞬き、（例えば、鼓動による）脈動、または目２６の随意運動は、コンピュータ制御信号の追跡機構およびモータ３６を使用して適応させることができる。コンピュータ２４は、レーザビーム３０が２つの既知の領域の間と通過する位置を決定し、目２６の特定部分の位置を特定する際に使用するため、および目２６の所望の位置についてピンホール３８を通してデータを収集するために鏡３４を調整する際に使用するための、基準点を決定することができる。例えば、コンピュータ２４は、水晶体嚢５６と硝子体液領域５４との間の界面に対応する前水晶体嚢界面６１、後水晶体嚢界面６３、外気・角膜界面６５、角膜・房水領域界面６７、硝子体液・網膜界面等の場所を決定することができる。界面６１については、コンピュータ２４は、角膜５２が画像５０の中で右から左に移動した後に、散乱強度が急激に上昇する場所を決定することによって、レーザビーム３０が房水領域５４から前水晶体嚢５６に入る位置を決定することができる。上記の界面のうちのいずれかを、測定、マッピング、および追跡のための基準点として使用することができる。
【００４４】
コンピュータ２４は、取り込まれた画像５０の中で、前水晶体嚢界面６１付近の基準点の場所に、マーカー、例えば、「Ｘ」５５を設置して、適正な追跡動作の将来的な視覚確認を可能にする。ピンホール３８に対応するピックアップ点６６は、画像５０の中の同じピクセルアドレスにとどまる。目２６における所望のピックアップ点６４は、水晶体嚢５６から測定される特定数のピクセルとなるように、設定画面中で設定される。水晶体嚢５６、所望のピックアップ点６４、および実際のピックアップ点６６のピクセル位置が分かると、コンピュータ２４は、所望のピックアップ点６４と実際のピックアップ点６６との間の存在している誤差を計算し、鏡３４を移動させて、この差異を補うことができる。この動作は、目２６における所望の位置６４で実際のピックアップ点６６を維持するように、（例えば）１秒に３０回実施される。コンピュータ２４は、このようにして、水晶体嚢５６の現在位置を決定することができる。コンピュータ２４は、画像５０の中の水晶体嚢５６の現在位置から水晶体嚢５６の所望の位置までのピクセルの距離を決定することができる。決定された距離は、（例えば）目２６の現在位置から、カメラ２０の視野、したがって画像５０に対する所望の位置までの水平距離である。コンピュータ２４は、画像５０の中の目２６の実際の水平位置が、画像５０の中の目２６の所望の水平位置であるように、アセンブリ１６に制御信号を送信して、モータ３６に鏡３４を移動させることができる。コンピュータ２４は、目２６の測定中に、これらの調整を行い続ける。コンピュータ２４はさらに、目２６の現在位置と所望の位置との間の相対垂直距離を決定し、モータ３６に制御信号を送信して、目２６の垂直運動を補うように、モータ３６に鏡３４を調整させることができる。コンピュータ２４は、経時的に得られた情報を分析し、目２６の運動または瞬きにより、どの情報が破棄されるべきかを決定することができる。コンピュータ２４は、目の運動または瞬きによって損なわれていない（または、運動が十分に補われた）情報を保持し、目の運動または瞬きによって損なわれた（または、運動が十分に補われなかった）情報を破棄することができる。
【００４５】
初期整合手順の一部として、コンピュータ２４はさらに、両方のレーザビーム３０、３２がオンにされた状態で、画像５０に楕円６８を重ね合わせるように構成されてもよい。楕円６８は、好ましくは、目２６の瞳孔７０と整合するようにサイズ決定され、配置される。楕円６８は、例えば、キーボード９０またはマウス９２を使用して、コンピュータ２４のユーザによって手動でサイズ決定することができる。ユーザは、水晶体の種々の領域（皮質５７、核上５８、核６０）の間の境界を選択し、各領域内で収集されるデータを有するために、画像５０を使用することができる。ユーザは、楕円６８を挿入するか、または重ね合わせることを選択し、被検者に対して光学ユニット１１を移動させることによって、目２６の画像５０を移動させることができる。楕円６８が目２６の瞳孔７０に合致し、被検者が標的（図示せず）を凝視しているように光学ユニット１１が位置付けられると、レーザビーム３０は、目２６の水晶体における独自の経路を通過し、１つの測定セッションから別のセッションに再現可能な位置で、測定が実施されてもよい。ユーザは、例えば、楕円６８を選択し、カーソルをドラッグして楕円６８のいずれか一方の軸でサイズを調整することによって、楕円６８をサイズ決定することができる。この整合手順を使用して、被検者に実施される手技または投与される薬剤の成功を評価するように、目２６の手術または薬剤の投与等の手技の前後に、同被検者を分析することができる。
【００４６】
コンピュータ２４はさらに、目の画像５０を領域に分けるように構成されてもよい。図３に示されるように、コンピュータ２４は、画像５０の強度を分析し、画像５０を、目２６の皮質５７、核上５８、および核６０領域に分けることができる。コンピュータ２４は、アセンブリ１６を制御して測定領域６４の位置を決定するために、目の画像５０の区分化を使用することができる。例えば、コンピュータ２４は、核上５８または核６０領域の光の散乱強度を測定することを特異的に選択することができる。具体的には、コンピュータ２４は、例えば、角膜５２に対する目２６の内側の４つの異なる深度で、測定領域６４を使用して、測定を実施させることができる。
【００４７】
システム１０は、単一のプラットフォーム／デバイスで準弾性光走査（ＱＬＳ）および他の形態の走査の両方を実施するために使用することができる。例えば、特定種類のアイテム、例えば、疾患を示す集合体に結合または付着し、かつ特徴的に検出することができる方法で光に反応する、造影剤を導入することができる。好ましくは、造影剤は、光に反応して蛍光を発するように構成され、その場合、走査は蛍光リガンド走査（ＦＬＳ）と呼ばれる。造影剤は、種々の方法で、例えば、点眼薬、クリーム、ローション、軟膏、全身的方法等を通して、目に導入することができる。光源１２は、特定の造影剤に適切な波長および偏光特性を有する。例えば、造影剤が蛍光物質であれば、波長は、好ましくは、造影剤の吸収スペクトルのピークに同調される。光源１２は、造影剤が反応する光の波長に同調することができ、ピンホール３８を通過する、結果として生じる画像部分は、集合体の存在および量を決定することができるように、コンピュータ２４によって分析することができる。造影剤は、発色団（可視光スペクトルにおける比色である）、光に反応して蛍光を発する蛍光物質（例えば、蛍光プローブ）、または可視光または非可視光（例えば、赤外光）に特徴的かつ検出可能に反応する他の物質等の、種々の形態を成すことができる。特徴的な反応は独特である必要はないが、もしあれば、造影剤以外の関心の領域中の物質の反応とは（例えば、波長および／または反応の程度が）異なるようなものである。蛍光造影剤は、好ましくは、目２６の中の物質とは異なる光の波長および／または（蛍光波長において）目２６の中の物質よりも多い量で、蛍光を発する。例示的な蛍光物質は、米国特許第６，８４９，２４９号（その全体で参照することにより本明細書に組込まれる）で論議されており、クリサミンまたは｛（トランス，トランス），−１−ブロモ−２，５−ビス−（３−ヒドロキシカルボニル−４−ヒドロキシ）スチルベンゼン（ＢＳＢ）｝等のクリサミン誘導体を含む。システム１０はまた、ＱＬＳおよびＦＬＳ測定の両方に同じカメラ２０を使用することもできる。システム１０は、ＦＬＳおよびスリットビーム３２で光学的区分を行い、目２６のマッピング（例えば、目２６の区分）を支援することができる。２つのビーム３０、３２から散乱される光は、示されるような画像５０上に共同で合わせることができる。さらに、コンピュータ２４は、ＱＬＳ測定を確認するためにＦＬＳ測定を使用することができ、および／または、ＦＬＳ測定および診断結果を確認するためにＱＬＳ測定を使用することができる。
【００４８】
したがって、システム１０は、哺乳類、例えば、ヒト被検者の眼組織を、アミロイドタンパク質またはプレアミロイドタンパク質集合体に結合する検出可能に標識された化合物と接触させることによって、診断目的で使用することができる。化合物は、β−プリーツシート含有タンパク質と比較して、アミロイドタンパク質に優先的に結合する。好ましくは、検出可能に標識された化合物は、蛍光プローブを含有する。例えば、蛍光プローブまたは蛍光物質は、クリサミンまたは｛（トランス，トランス），−１−ブロモ−２，５−ビス−（３−ヒドロキシカルボニル−４−ヒドロキシ）スチルベンゼン（ＢＳＢ）｝等のクリサミン誘導体化合物である。クリサミンＧおよびその誘導体が、当技術分野で公知である（例えば、米国特許第６，１３３，２５９号、第６，１６８，７７６号、第６，１１４，１７５号）。これらの化合物は、Ａβペプチドに結合するが、蛍光性ではない。診断方法は、目の中のＡβペプチドを検出するために、極めて脂溶性の蛍光アミロイド結合クリサミンＧを利用する。生物学的に利用可能な脂溶性蛍光プローブも、使用されてもよい。そのような蛍光物質およびプローブは、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）から市販されている。いくつかの染料、例えば、Ｘ−３４または｛（トランス，トランス），−１−ブロモ−２，５−ビス−（３−ヒドロキシカルボニル−４−ヒドロキシ）スチルベンゼン（ＢＳＢ）｝（Ｓｔｙｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．４８：１２２３−１２３２；Ｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ２２：２１７−２２６；およびＳｋｒｏｖｏｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．，Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：７６０９−７６１４）が、（眼組織ではなく）脳組織を分析するために使用されてきた。これらのプローブは、青緑色範囲の光を放射し、したがって、診断に関連する蛍光のレベルは、青緑色範囲のヒト水晶体の自己蛍光の量を超える。他の有用な化合物は、Ｍｅ−Ｘ０４（１，４−ビス（４’−ヒドロキシスチル）−２−メトキシベンゼン）等の検出可能なメトキシ剤を含む。他のメトキシ剤は、例えば、クリサミンまたは｛（トランス，トランス），−１−ブロモ−２，５−ビス−（３−ヒドロキシカルボニル−４−ヒドロキシ）スチルベンゼン（ＢＳＢ）｝等のクリサミン誘導体化合物を含む。そのような化合物は、Ｍａｔｈｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，ｖｏｌ．１０（１３）：１４６９−９３（２００４）、米国特許第６，４１７，１７８号、第６，１６８，７７６号、第６，１３３，２５９号、および第６，１１４，１７５号で説明されており、これらの各々の全体が本明細書に参考として援用される。チオフラビンＴ、チオフラビンＳ、またはコンゴレッド染料等の非特異的アミロイド親和性プローブも、使用されてもよい。
【００４９】
システム１０、特にコンピュータ２４は、測定結果のフォトドキュメンテーションを提供することができる。コンピュータ２４は、得られた全てのＦＬＳ番号について、ＦＬＳ番号を決定するために分析された画像５０の中のどこから光が発生したかという指標を提供することができる。このようにして、コンピュータ２４は、種々のＦＬＳ指標が発生した領域を文書化することができる。次いで、ＦＬＳ番号が特定の疾患または他の原因に対応するかどうかを決定するために、ＦＬＳ番号および対応する関心の領域を使用することができる。目２６の一領域中の集合体を示す指標またはＦＬＳ番号が、疾患または他の異常を示してもよい一方で、目２６の異なる領域中の同じＦＬＳ番号は、無害であってもよい。したがって、コンピュータ２４は、好ましくは、測定されたＦＬＳ番号を、ＦＬＳ番号に達するように測定が実施された目２６の内側の対応する領域と関連付ける。
【００５０】
コンピュータ２４はさらに、目２６の異なる部分を分析して、画像５０の中の強度ピーク間の距離を決定してもよい。例えば、強度ピークは、例えば、眼内インプラントを選択する際に使用するための目２６の深度、例えば、被検者の目２６に埋め込むための人工眼内レンズ（ＩＯＬ）のサイズを決定するために使用することができる。したがって、システム１０は、非侵襲的に使用するように適切な眼内インプラントを決定するために、使用することができる。システム１０はまた、前房の深度、角膜および水晶体の厚さ等を決定するために使用することもできる。
【００５１】
図１−３をさらに参照して、図５を参照すると、システム１０を使用して被検者の目２６の中の物体を測定および分析するための過程１１０は、示された段階を含む。過程１１０は、システム１０を使用してＦＬＳおよび／またはＱＬＳを実施するために使用することができる。しかしながら、過程１１０は、例示的にすぎず、限定的ではない。過程１１０は、例えば、段階を追加、除去、または再編成することによって、修正されてもよい。
【００５２】
段階１１２では、レーザ源１２が、被検者の目２６にレーザのビーム３０、３２を照らす。ビーム３２は、目２６の断面を画像化することができるように、レーザ赤外光の平面を提供する。扇形ビーム３２は、断面像５０が形成されることを可能にする一方で、ペンシルビーム３０は、集合体等の顕著な特性について目の異なる領域を分析するための焦点を合わせられた光を提供する。
【００５３】
段階１１４では、レーザビーム３０、３２から目２６によって散乱させられる光が画像化される。目２６によって散乱させられる光は、好ましくは、入射ビーム伝搬方向に対して９０°で収集される。目２６によって散乱させられる光は、レンズ１４によって測定鏡１８に焦点を合わせられる。測定鏡１８は、受光された光を処理して目２６の断面像５０を形成するカメラ２０に、散乱光を反射する。断面像５０は、ビーム３０により散乱させられた光のオーバーレイを伴う目２６の断面図である。断面像５０は、好ましくは、角膜、水晶体、および目２６の核の一部を含む、目２６の前部である。画像情報は、コンピュータのモニタ８８に表示するために、カメラ２０によってコンピュータ２４に提供される。
【００５４】
段階１１６では、楕円６８が目２６の画像５０を覆って位置付けられる。器具１０のユーザによって、光学ユニット１１を位置付けることができ、楕円６８を手動でサイズ決定することができる。例えば、楕円が目２６の瞳孔に対応するように、楕円６８がサイズ決定され、光学ユニット１１が移動させられる。楕円６８は、過程１１０を同じ目２６の上で異なる時に繰り返すことができるように、目２６の上に繰り返し位置付けることができ、経時的な目２６の変化と比較するよう、目２６の同じ領域について測定を確実に実施することができるように、目２６の一貫した測定を可能にする。
【００５５】
段階１１８では、目２６の内側の種々の領域が識別される。これは、キーボード９０および／またはマウス９２等の入力デバイスを操作するコンピュータ２４のユーザによって手動で、またはコンピュータ２４によって自動的に実施することができる。自動的に実施される場合、コンピュータ２４は、画像５０の強度パターンを分析し、目の画像の強度分布の既知の性質を考慮して目２６の種々の領域を識別する。コンピュータ２４は、ビーム３０の伝搬の方向に沿って移動し、画像５０の中の広い高強度領域を見出すことによって、角膜５２を識別し、画像５０の中の目２６の内側部分に向かって移動し、画像強度が低強度の広い領域の後に有意である次の場所を見出すことによって、水晶体嚢５６を識別する。コンピュータ２４は、線６２に沿ってビーム３２によって散乱させられた絶対および／または相対強度レベルを分析することにより、皮質５７、核上５８、および核６０領域を識別することによって、画像５０をさらに区切る。コンピュータ２４は、例えば、種々の物体と目２６の領域との間のピクセルの数の指標として、角膜５６と目２６の内側の種々の領域との間の距離の指標を記憶する。
【００５６】
段階１２０では、目２６の所望の領域を測定するように、ビーム３０からの散乱光が、測定鏡１８のピンホール３８に方向づけられる。コンピュータ２４は、モータ３６に制御信号を送信して鏡３４を駆動および操縦し、目２６の所望の領域からピンホール３８へ、ビーム３０から散乱させられた光を方向づける。コンピュータ２４は、測定が実施されることが所望される、目２６の所望の領域を決定する。コンピュータ２４は、ピンホール３８に対応する測定領域６６が所望の測定領域６４に位置付けられるように、モータ３６に制御信号を送信して鏡３４を２つの軸で操縦する。コンピュータ２４は、目２６の内側の一式の所望の領域、例えば、皮質、核上内の２つの測定、および核内の１つの測定等の、目の異なる領域に対応する一式の４つの領域に、測定領域６４を位置付けることができる。他の量の測定および／または領域、または領域内の測定の分布が、使用されてもよい。さらに、コンピュータ２４は、例えば、特定の異常を診断するために、特定の領域または特定の場所に測定領域６４を位置付けて、目２６の内側の特定の位置で目２６の特性を測定してもよい。例えば、測定領域６４は、アルツハイマー病、他の神経変性疾患、ＴＳＥ等に対応する集合体についてナビゲーションするように、核上５８に設置することができる。ピンホール３８に対応する測定領域から受光される散乱光は、収集され、光ファイバケーブル２８を通して検出器１９に伝送され、検出された信号は、相関器２２に送信される。相関器２２は、相関関数を計算して、受光された光の強度を経時的に分析し、例えば、目２６の内側の異常の決定のために、この分析の指標をコンピュータ２４に提供する。
【００５７】
段階１２０の間に実施される段階１２２では、システム１０が、目２６の運動に適応する。コンピュータ２４は、水晶体嚢５６の所望の場所に対して、目２６の特定部分、例えば、水晶体嚢の場所を決定するように画像５０を分析し、鏡３４の角度を調整して目２６の運動に適応するようにモータ３６に制御信号を送信する。したがって、システム１０は、目２６の比較的安定した画像を提供することができ、測定された光強度が、目２６の内側の所望の検査場所内の集合体の存在または非存在および集合体の種類を正確に反映するように、目２６の内側の比較的安定した場所から測定値を採取することができる。
【００５８】
段階１２４では、コンピュータ２４が、診断目的で相関器２２からの測定結果を分析する。コンピュータ２４は、目２６の内側の測定領域６４の場所の知識と併せて、相関器２２からのデータを分析する。この情報を使用して、コンピュータ２４は、目２６の内側の集合体または他の物体の存在および種類を決定し、例えば、コンピュータのディスプレイ８８を通して、ユーザに、目２６の内側の物体の存在、非存在、および／または種類を提供することができる。
【００５９】
図１−３をさらに参照して、図６を参照すると、被検者の目２６にＦＬＳを実施するための過程１５０は、示された段階を含む。しかしながら、過程１５０は、例示的にすぎず、限定的ではない。過程１５０は、例えば、段階を追加、除去、または再編成することによって、修正されてもよい。例えば、段階１５２が除去されてもよく、段階１５６が、測定された強度を以前に測定された強度と比較するステップを排除するように修正されてもよい。さらに、光に応じて蛍光を測定するステップが以下で論議されるが、過程１５０は、上記で論議されるように、他の形態のエネルギーを使用する、および／または他の特性を測定するように修正することができる。
【００６０】
段階１５２では、目２６が照射され、蛍光が測定される。目２６は光源で照射され、照射に反応して目２６から放射される蛍光が測定され、記録される。放射された蛍光の規模およびこれらの規模の場所が、相関され、記録される。
【００６１】
段階１５４では、造影剤が目２６に導入される。造影剤は、目２６に存在してもよい関心の物質／物体に結合するように構成され、光源からの光に反応して蛍光を放射するように構成される。造影剤は、種々の方式で、例えば、目２６に投与される点眼薬を通して、静脈内投与等で、導入されてもよい。
【００６２】
段階１５６では、目２６が光源からの光で照射され、目２６からの蛍光が測定される。強度の規模および場所が、相関され、記憶され、段階１５２で記録された規模と比較され、段階１５２および１５６において同様の場所から測定された規模が比較される。比較は、規模の差異を分析するステップと、関心の物質／物体の存在、および実際に目２６に存在する場合は物質／物体の量を決定するステップとを含む。アルツハイマー病等の疾患の存在および／または病期等の被検者の病状等の、関心の物質／物体の存在および／または量の示唆に関して、結論を決定することができる。
【００６３】
システム１０のいくつかの実施形態は、ＱＬＳおよびＦＬＳ技術の両方を統合して、所定の生物学的物質（例えば、１つ以上のタンパク質）の非侵襲性定量的測定が、疾患（例えば、アルツハイマー病）の早期発見のために、水晶体の特定領域中の堆積物を検査し、測定することを可能にしてもよい。例えば、システムは、水晶体の核上領域中のβ−アミロイド集合体を識別することによって、アルツハイマー病の診断（例えば、スクリーニング）を支援するために使用されてもよい。このためには、ＱＬＳは、目の中の物質および／または物体の相対量の定量的尺度を提供し、ＦＬＳは、そのような物質および／または物体が目の中に位置する場合に、それらの視覚的識別を提供する。
【００６４】
いくつかの実施形態によれば、ＱＬＳおよびＦＬＳ測定は、目の同じ解剖学的領域から実施されてもよい。断面像上で基準点を選択することによって、検流計が、７８０ｎｍレーザについて（例えば、ソフトウェアによって）位置付けられてもよく、ステッピングモータが、操作者によって特定された解剖学的場所でデータを収集するように、４０５ｎｍレーザについて位置付けられてもよい。場所は、選択され基準点の周囲の２００ミクロンエリアとして画定されてもよい。
【００６５】
図８−１０をさらに参照して、図７を参照すると、システム１０を使用して被検者の目２６の中の物体を測定し、分析するための過程１５１は、示された段階を含む。過程１５１は、システム１０でＱＬＳおよびＦＬＳ技術を使用して実施される。しかしながら、過程１５１は、例示的にすぎず、限定的ではない。過程１５１は、例えば、段階を追加、除去、または再編成することによって、修正されてもよい。
【００６６】
段階１５３では、操作者が、図９に示されるような表示スクリーン上に表示された正面図および／または断面図から、測定される目２６の解剖学的領域を選択してもよい（例えば、断面像上でクリックするために、キーボード９０またはマウス９２を使用する）。解剖学的領域は、指定されてもよい。段階１５５では、データ収集および測定分析が開始する。解剖学的領域の場所は、選択された解剖学的場所における全ての断面像上でマークする（例えば、マークを重ね合わせることによって）ように、（例えば、ソフトウェア処理を介して）記録されてもよい。正面像については、画像の中央の瞳孔と同様のサイズの円が、（例えば、ソフトウェア制御を介して）重ね合わせられてもよい。システムのいくつかの実施形態は、図８に示されるように、各測定サイクルにわたって、ＱＬＳおよびＦＬＳのうちの少なくとも１つに対する６０ミリ秒のデータを収集してもよい。被検者を再整合させることなく、１０回ほどの測定が、立て続けに自動的に実施されてもよい。これは、１つ以上のデータセットが被検者の運動により損なわれた場合に、被検者の再検査を必要とすることなく、いくつかのデータセットの収集を可能にする。受諾可能な検査の選択は、データセットを受け取る前に操作者によって手動で、またはコンピュータによって自動的に実施されてもよい。
【００６７】
段階１５７では、システム１０が、ＱＬＳおよびＦＬＳ測定結果の報告を提供する。図１０を参照すると、いくつかの実施形態は、操作者の再検討のために、各測定の一連の画面上および／または印刷可能報告を提供する、ソフトウェアを含んでもよい。報告は、検査設定、データ収集の場所を画定し、特徴付ける各測定と関連する画像、各データセットに対する平均ＱＬＳ強度（ＩＤ−ＱＬＳ）および平均ＦＬＳ強度（ＩＤ−ＦＬＳ）、各データセットの受諾または拒否について評価するようにＱＬＳおよびＦＬＳの両方について図式形態で提供される自己相関関数、および自己相関データへの指数関数適合に基づく曲線適合パラメータのうちの１つ以上を備えてもよく、それは、いくつかの実施形態ではデータの分析で使用されなくてもよい。
【００６８】
ＱＬＳに関して、光強度の測定は、例えば、６０ミリ秒以下の少ない時間増分で、検出器１９から光子の光強度を収集することによって実施されてもよい。わずかな時間間隔で検出器１９から光強度を収集することによって、経時的に強度の自己相関関数を計算する（例えば、ソフトウェアを使用して）ことが可能である。次いで、自己相関関数は、流体基質に存在する粒子の相対サイズを計算するために使用することができる。いくつかの実施形態では、自己相関関数が被検者の運動等の測定アーチファクトに敏感であるため、自己相関関数は、ＱＬＳ測定の品質を評価するために使用されてもよい。
【００６９】
カウント毎秒の測定時間にわたる平均強度が、（例えば、ソフトウェアを介して）報告されてもよい。いくつかの実施形態では、これらの測定は、表計算形式で別個に分析されてもよい。いくつかの実施形態では、分析用の１次ＱＬＳ尺度は、照明源（例えば、光源１２）に対してある角度で設置される検出器１９によって捕捉される、波長の光子の毎秒の平均強度（ＩＤ−ＱＬＳ）である。光の波長は、例えば、７８５ｎｍであってもよく、検出器１９の入射角は、照明源の伝搬の線に対して９０度であってもよい。測定は、目２６の水晶体の核上および核領域の両方で実施されてもよい。水晶体の核領域は、β−アミロイドを発現せず、したがって、内部対照尺度の役割を果たす。統計分析の尺度は、目の核上領域中の散乱光の平均強度（ＩＤ−ＱＬＳ−ＳＮ）と、目の核領域中の散乱光の平均強度（ＩＤ−ＱＬＳ−Ｎ）との間の比（ＱＬＳＮｏｒｍ）である。
【００７０】
【数１】
2011515189.tif 000003
いくつかの実施形態では、ＱＬＳＮｏｒｍの値は、病状に直接相関してもよく、そのようなものとして、臨床的病状の増加（すなわち、目の中の物質および／または物体凝集の増加した量）とともに増加する。すなわち、散乱光強度が経時的に増加する場合、潜在的診断を実施することができ、目によって反射される散乱光の強度レベルを測定することによって、臨床医および／または医師が患者の疾患の進行を追跡することを可能にする。加えて、散乱光強度の増加はまた、臨床医、医師、および／または研究者が、臨床試験設定で疾患に対する薬剤の有効性を監視することを可能にしてもよい。
【００７１】
ＦＬＳに関して、測定は、蛍光放射ピークにおける光子の数を収集し、例えば、帯域通過フィルタリングによって、他の波長を除外することによって、実施されてもよい。β−アミロイドタンパク質に結合するための例示的な化合物は、４８０〜５２０ｎｍのピーク吸収スペクトルを有する、Ｍｅｔｈｏｘｙ−Ｘ０４およびＭｅｔｈｏｘｙ  Ｘ−３４を無制限に含む。わずかな時間間隔で検出器１９から光強度を収集することによって、システム１０は、経時的に蛍光強度の自己相関関数を計算することが可能である。
【００７２】
カウント毎秒の測定時間にわたる平均蛍光強度は、視覚表示または印刷のいずれか一方によって報告されてもよい。測定はまた、表計算形式で別個に分析されてもよい。いくつかの実施形態では、分析用の１次ＦＬＳ尺度は、ＦＬＳ照明源（例えば、光源１２）に共焦点的に整合される検出器１９によって捕捉される、波長の光子の毎秒の平均強度（ＩＤ−ＦＬＳ）である。光の波長は、例えば、４８０〜５２０ｎｍであってもよい。測定は、目２６の水晶体の核上および核領域の両方で実施されてもよい。水晶体の核領域は、β−アミロイドを発現せず、したがって、内部対照尺度の役割を果たす。したがって、統計分析の尺度は、目の核上領域中の散乱光の平均蛍光強度（ＩＤ−ＦＬＳ−ＳＮ）と、目の核領域中の散乱光の平均蛍光強度（ＩＤ−ＦＬＳ−Ｎ）との間の比（ＦＬＳＮｏｒｍ）であってもよい。
【００７３】
【数２】
2011515189.tif 000004
いくつかの実施形態では、ＦＬＳＮｏｒｍの値は、病状に直接相関してもよく、そのようなものとして、臨床的病状の増加（すなわち、目の中の物質および／または物体凝集の増加した量）とともに増加する。言い換えれば、蛍光が経時的に増加する場合、潜在的診断を実施することができ、蛍光のレベルを測定することによって、臨床医および／または医師が患者の疾患の進行を追跡することを可能にする。加えて、蛍光の増加はまた、臨床医、医師、および／または研究者が、臨床試験設定で疾患に対する薬剤の有効性を監視することを可能にしてもよい。
【００７４】
付加的な実施形態は、目２６に造影剤（例えば、リガンド）を投与する前に、測定された蛍光強度の差異を決定するステップを含んでもよい。より具体的には、目２６が、最初に光源で照射されてもよく、照射に反応して目２６から放射される蛍光の強度（ＩＢａｓｅｌｉｎｅ）の規模が、測定され、記録されてもよい。目２６の中に存在する場合がある関心の物質および／または物体に結合するように構成され、かつ照射に反応して蛍光を発するように構成される造影剤が、目２６に導入されてもよい。造影剤が導入されてもよい目の１つの場所は、目２６の水晶体の核上領域である。目２６が光源で照射されると、照射に反応して目２６から放射される蛍光の強度（ＩＩｍａｇｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ）の規模が、測定され、記録されてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、統計分析の尺度が、これら２つの強度の間の差異（ＩＤＩＦＦ）であってもよい。
ＩＤＩＦＦ＝ＩＩｍａｇｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ−ＩＢａｓｅｌｉｎｅ
いくつかの実施形態では、ＩＩｍａｇｉｎｇ  Ａｇｅｎｔは、結合剤の流出が発生した後の２４時間以内に目２６から放射される蛍光の強度の測定値または規模であってもよい。さらに、いくつかの実施形態では、測定は、目の水晶体の核上領域中で実施されてもよい。
【００７５】
いくつかの実施形態は、目の中に蓄積した生物学的物質、例えば、β−アミロイドの尺度としてのＱＬＳおよびＦＬＳ測定の精度および有用性を評価するための追加尺度を含んでもよい。一実施形態は、複合測定基準においてＱＬＳおよびＦＬＳ尺度の両方を結び付ける複合尺度であってもよい。この分析は、偽陽性結果または矛盾する結果の可能性に対処するために採用されてもよい。これは、ＱＬＳが（疾患の種類ではなく）疾患の進行のより敏感な測定基準を提供してもよく、およびＦＬＳがβ−アミロイド（アルツハイマー病の選択的マーカー）の有無に対する敏感な尺度を提供してもよいという可能性を考慮している。複合尺度Ｎｘは、ＱＬＳＮｏｒｍおよびＦＬＳＮｏｒｍの積として計算されてもよい。
Ｎｘ＝ＱＬＳＮｏｒｍ×ＦＬＳＮｏｒｍ
加えて、いくつかの実施形態では、測定「品質」の操作者の解釈のために指定期間にわたって強度データをグラフにするために、線形およびマルチタウ自己相関アルゴリズムが採用されてもよい。ＱＬＳの以前の臨床研究は、相関関数がデータ収集中の運動アーチファクトの敏感な測定であることを見出している。方程式ｙ（ｔ）＝Ｉｅ−ｋｔに基づいて（例えば、ソフトウェアを使用して）、相関関数のユーザ選択可能な「高速」および「低速」領域中で曲線が適合されてもよく、式中、Ｉは、平均強度（振幅）であり、ｋは、減衰時定数（ガンマ）である。この分析は、病状の決定において有用であってもよい。
【００７６】
さらに、いくつかの実施形態では、各測定は、最大１０グループの６０ミリ秒のＱＬＳおよびＦＬＳ測定（１グループあたり合計１２０秒の測定）から成ってもよい。各測定グループは、測定の場所を画定するように、３０ミリ秒の画像取得によって分離されてもよい。画像および測定の組み合わせは、各検査を画定してもよい。平均値、自己相関関数、および画像を含む、検査は、操作者に報告され、操作者によって評価されてもよい。測定は、データ測定に含まれる、少なくとも５つの受諾可能な尺度を生じることが予期されてもよい。
【００７７】
いくつかの実施形態では、初期予備研究のための経時的測定が、Ｘ軸上に時間を、Ｙ軸上に各平均強度を伴う、Ｘ−Ｙ散布図として報告されてもよい。加えて、各時点における各被検者およびグループの平均および標準偏差が報告される。造影剤の適用後の測定のための最適な時間は、正常群と疾患群との間でＦＬＳＮｏｒｍおよびＮｘの最大の分離を提供する時間として選択されてもよい。次いで、この時間は、検査方法を標準化するために、以降の研究で使用されてもよい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、各被検者は、造影剤を用いずにＱＬＳおよびＦＬＳの両方で検査されてもよい。このデータは、造影剤の適用後のＱＬＳ測定と比較するための対照を提供してもよい。仮説として、造影剤は、造影剤の状態とは無関係に、各患者の測定の時間的経過の全体を通して一貫したままとなるべきである、ＱＬＳ測定に影響を及ぼさない場合がある。被検者内および被検者間のＱＬＳＮｏｒｍの平均値は、造影剤を用いた、または用いていない、ＱＬＳ尺度の差異について、このデータを評価するように、ノンパラメトリック符号付き順位検定を使用して評価されてもよい。
【００７９】
システム１０は、異なる診断目的で幅広い適用性を有する。例えば、システム１０は、被検者内の種々の種類の疾患または他の種類の異常を診断するための集合体を決定するために、上記で説明されるように使用することができる。
【００８０】
システム１０はさらに、被検者の目２６に挿入される、眼内インプラント、例えば、人工眼内レンズのサイズを選択する際に使用するために、被検者の目の深度を決定するために使用することができる。
【００８１】
さらに、システム１０はまた、麻酔を使用せずにＦＬＳおよび／またはＱＬＳを実施するために使用することもできる。動物への麻酔の使用は、麻酔をかけられたヒト以外の動物の目の脱水により、ＱＬＳを実施する能力を阻害する。しかしながら、システム１０は、麻酔なしでＱＬＳを実施することができ、したがって、測定およびそのような測定からの診断結果の品質を改善する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、レーザ源１２以外の光源を使用することができる。例えば、光源は、本質的に全方向性である（例えば、電球）、および／または扇形ビームを提供することができる、および／またはペンシルビームを提供することができる、広域スペクトル光源であってもよい。一種類の方向性、または異なる方向性の組み合わせを提供するために、１つ以上の光源が使用されてもよい。さらに、光スペクトル外のエネルギーに反応する造影剤と組み合わせて、光スペクトル外のエネルギーを提供する１つ以上のエネルギー源が使用されてもよい。例えば、マイクロ波、無線周波エネルギー、磁場等に反応する、造影剤を使用することができる。適切なエネルギー形態に反応する１つ以上の造影剤と組み合わせて、光エネルギーまたは非光エネルギー両方をまとめて提供する複数のエネルギー源、または該エネルギーを提供する単一のエネルギー源も、使用されてもよい。これらの技法の使用は、造影剤の蛍光放射をもたらさない場合があるが、これらの技法は、ＦＬＳの一部と見なすことができる。
【００８３】
図１１は、本発明のいくつかの実施形態による、シャインプルーク照射および撮像システム１６０を示し、それは、光源１６２、光走査システム１６４、一対の平面対物レンズ１６６および１７０、二色性ビームスプリッタ１７２、スリットを伴う一対の鏡１７４および１７６、一対の検出器１７８および１８０、一対のＣＣＤカメラ１８２および１８４、自己相関器１８６、コンピュータおよびモニタ１８８、および検眼鏡１９０のうちの１つ以上（好ましくは全て）を含んでもよい。シャインプルーク照射および撮像システム１６０は、検眼鏡１９０で患者の目にシステムを整合させる単一ユニットとして移動させられてもよい。システム１６０は、被検者の目１６８の中へレーザ光線を発射するように構成され、その場合、第２の対物レンズ１７０および二色性ビームスプリッタ１７２によって、目１６８から散乱させられた光が、それぞれ１７４、１７６の上で、スリットを伴う鏡に焦点を合わせられる。各鏡１７４、１７６に入射する光のいくらかは、それぞれ、ＱＬＳおよびＦＬＳ検出器１８０、１７８へと、各鏡の上のスリットを通過してもよい。
【００８４】
検出器１７８、１８０のうちの少なくとも１つ、好ましくは両方が、分析のために自己相関器１８６に出力することができる。散乱光の他の部分が、それぞれ、鏡１７４、１７６からＣＣＤカメラ１８２、１８４に方向づけられてもよく、散乱光および蛍光領域の画像が、コンピュータ１８８に提供されてもよい。コンピュータ１８８はまた、相関器によって受信される光の相関関数および強度測定を受信し、相関関数および強度測定を処理して診断検査を行い、被検者の疾患の可能性および疾患の種類を決定することもできる。コンピュータ制御システムは、好ましくは、カスタマイズされたグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）を通して、システムのいくつかの局面、および好ましくは全ての局面を監視する。画像収集ソフトウェアは、画像を収集し、それらを分析のためにファイルに記憶してもよい（ファイルは、以前に開示されているように分析されてもよい）。検眼鏡１９０は、ヒト用の標準眼科用の頭当ておよび顎当てであってもよい。光学プラットフォーム全体が、（例えば）ジョイスティック制御を通して目１６８に位置付けられる。可動域は、好ましくは、両目の前部における任意の場所で測定を実施するのに十分である。カスタムホルダが、霊長類およびげっ歯類の種々の動物研究のための頭当ておよび顎当てに適応されるか、または取って代わってもよい。
【００８５】
光源１６２は、好ましくは、垂直扇形ビームを生じるように一式のレンズおよび光走査システム１６４を通して焦点を合わせられる、偏光レーザビームを提供するように構成されてもよい。当業者であれば、光走査システム１６４が、第１の平面対物レンズ１６６の対物面において放射の線形掃引運動（ページを横断して左右）を生じるためのいくつかの異なる方法のうちの１つを利用してもよいことを理解するであろう。
【００８６】
複数のレンズ要素を含有してもよい、第１の平面対物レンズ１６６は、好ましくは、患者の目１６８の前部を通る垂直断面１６９を作製する虚像面を生成するように、シャインプルークの法則に基づいて、ある角度で傾転させられる。照明の入射角は、好ましくは、患者の視線に対して４５度である。光走査システム１６４は、目１６８の前部を横断して垂直扇形ビームを掃引するために使用される。輻輳角は、発散角が同様に急勾配であるように、かなり急勾配となるべきである。この例示的構成は、断面１６９内で急な焦点領域を可能にするだけでなく、天然水晶体の裏から出射する光が、同様に発散し、網膜に到達した時に低エネルギーであることも確実にする。
【００８７】
走査システム１６４は、好ましくは、角膜の前の（例えば）１〜２ｍｍを起点とする目１６８の前部の中へ、（例えば）１０ｍｍの光線を横断させるために使用される。この実施形態では、具体的な測定値が求められるが、それらは例示的にすぎず、限定的ではない。目を通る（例えば）１６〜３３ミリ秒の単一通過走査時間を、垂直扇形ビームで作ることができる。焦点を合わせられた垂直扇形ビームは、画像面１６９において約５０μｍ×１０ｍｍ（幅×長さ）であってもよい。所要電力は、目に安全となるように選択される。安全性を確保するように、リアルタイム電力監視を組み込むことができる。
【００８８】
第２の平面対物レンズ１７０は、例えば、視線に対して４５度、および目の前部断面１６９を横断して走査される垂直扇形ビームとしての照明に対して９０度で、散乱光を画像化するように構成および／または配置されてもよい。複数のレンズ要素を含有してもよい、第２の平面対物レンズ１７０は、好ましくは、患者の目１６８の照明の画像面１６９と一致する明確に焦点を合わせられた対物面を生成するように、シャインプルークの法則に基づいて、ある角度で傾転させられてもよい。
【００８９】
二色性ビームスプリッタ１７２は、（例えば）鏡の表面にスリット開口を伴う前面鏡１７４に、レーザの励起波長を通すように構成および／または配置されてもよい。これは、好ましくは、ＱＬＳ検出用の画像面である。画像化の入射角は、好ましくは、患者の視線に対して４５度である。ＱＬＳは、分解能および効率を最大限化するように、好ましくは約５０μｍ×１０ｍｍ（Ｗ×Ｌ）の幅で、水平に（ページ面の左右）走るスリットを通るＱＬＳ画像面で検出されてもよい。検出器１８０（好ましくは、光電子増倍管）は、スリットの後ろにあってもよく、検出器の信号が、コンピュータおよびモニタ１８８に連結される自己相関器１８６に送達されてもよい。
【００９０】
扇形ビームの散乱像がスリットを横断して走査されると、ＱＬＳ測定が、検出器１８０および自己相関器１８６により実施されてもよい。（例えば）５０ナノ秒から５０μ秒に及ぶサンプル時間が、（例えば）３〜３３ミリ秒の走査中に作られてもよい。これは、数百点の分解能を可能にする。情報は、ファイルに読み込まれ、コンピュータ１８８によって分析されてもよい。断面構造の整合および総和は、ソフトウェアアルゴリズムを通して実施されてもよい。
【００９１】
ＣＣＤカメラ１８２は、鏡１７４から反射された光を受光するように配置および／または構成されてもよい。ＣＣＤカメラ１８２は、大きな目の運動を不適格と見なし、画像中のスリット運動に合わせて調整し、目１６８の断面励起像を示すために使用されてもよい。カメラ１８２はさらに、コンピュータ１８８に接続され、かつコンピュータ１８８による表示のために目１６８の画像に関する情報をコンピュータ１８８に提供するように構成されてもよい。断面カメラは、電荷結合素子（ＣＣＤ）または相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）素子であってもよい。光散乱分析の高速および低速構成要素を図式的に表す、自己相関関数が求められてもよく、ならびに流体力学的半径（分子サイズおよび分子量の代用となる）の推定値が、傾斜の決定から導出されてもよい。
【００９２】
ＱＬＳ測定は、角膜を通るライン走査である。他の実施形態では、断面像を横断して上下にスリットを走査することによって、または対物面と画像面との間に別の走査デバイスを設置することによって、または扇形ビームの代わりに単一の照明点をラスタすることによって、２次元走査が実施されてもよい。
【００９３】
蛍光リガンド走査（ＦＬＳ）は、アミロイド凝集の存在を決定するための重要な第２のツールである。垂直扇形ビームが目１６８の前部断面を横断して走査されると、リガンドの蛍光は、視線に対して４５度、および平面対物レンズ１７０による励起照明に対して９０度で画像化されてもよい。複数のレンズ要素を含有してもよい、対物レンズ１７０は、好ましくは、患者の目の照明の画像面１６９と一致する対物面を生成するように、シャインプルークの法則に基づいて、ある角度で傾転させられてもよい。蛍光は、スリット１７６を伴う前面鏡にリガンドの放射波長を反射する、二色性ビームスプリッタ１７２から画像化されてもよい。これは、好ましくは、ＦＬＳ検出用の画像面である。画像化の入射角は、好ましくは、患者の視線に対して４５度である。ＦＬＳは、分解能および効率を最大限化するように、好ましくは約５０〜２００μｍ×１０ｍｍ（Ｗ×Ｌ）の幅で、垂直に（ページ面の上下）走るスリットを通るＦＬＳ画像面で検出されてもよい。検出器１７８（好ましくは、光電子増倍管）は、スリットの後ろにあってもよく、検出器の信号が、コンピュータおよびモニタ１８８に連結される自己相関器１８６に送達されてもよい。
【００９４】
扇形ビームの散乱像が鏡１７６のスリットを横断して走査されると、ＦＬＳ測定が、検出器１７８により実施されてもよい。（例えば）５０ナノ秒から５０μ秒に及ぶサンプル時間が、（例えば）３〜３３ミリ秒の走査中に作られてもよい。これは、数百点の分解能を可能にする。情報は、ファイルに読み込まれ、コンピュータ１８８によって分析されてもよい。断面構造の整合および総和は、ソフトウェアアルゴリズムを通して実施されてもよい。
【００９５】
ＣＣＤカメラ１８４は、鏡１７４から反射された光を受光するように配置および／または構成されてもよい。ＣＣＤカメラ１８４は、大きな目の運動を不適格と見なし、画像中のスリット運動に合わせて調整し、目１６８の断面励起像を示すために使用されてもよい。カメラ１８４はさらに、コンピュータ１８８に接続され、かつコンピュータ１８８による表示のために目１６８の画像に関する情報をコンピュータ１８８に提供するように構成されてもよい。断面カメラは、電荷結合素子（ＣＣＤ）または相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）素子であってもよい。
【００９６】
ＦＬＳ測定は、角膜を通るライン走査である。他の実施形態では、断面像を横断して上下にスリットを走査することによって、または対物面と画像面との間に別の走査デバイスを設置することによって、または扇形ビームの代わりに単一の照明点をラスタすることによって、２次元走査が実施されてもよい。
【００９７】
ＱＬＳおよびＦＬＳ像面の両方の画像面に焦点を合わせられるカメラ１８２、１８４は、それぞれ、断面像および蛍光画像を提供してもよい。カメラ１８２、１８４は、（例えば）３０〜６０ｆｐｓのフレームレートを有してもよい。加えて、鏡１７４、１７６のＱＬＳおよびＦＬＳスリットが画像を横断する基準の役割を果たすため、これらの画像は、衝動性眼球運動および閉鎖（瞬き）のフィードバック情報を提供して、ＱＬＳおよびＦＬＳ測定の正確度および精度を強化する。
【００９８】
システム１６０の較正は、カスタムミクロスフェアで充填されたカスタムキュベットを使用して実施されてもよい。球体のいくつかの濃度および異なるサイズの球体が利用されてもよい。初期較正は、好ましくは、視線に対して４５度回転させられた四角キュベットにより実施されてもよい。これは、キュベットの面が入射照明および出射散乱に対して垂直であることを確実にする。加えて、第２の種類のキュベットが、管内の管で作られてもよい。半径およびそれらの位置は、好ましくは、角膜および眼間レンズに接近する。内管は、未クロスフェアで充填されてもよく、外管は、水で充填されてもよい。
【００９９】
図１２および１４をさらに参照して、図１３を参照すると、本発明のいくつかの実施形態による光散乱システム２３０は、第１のレーザ光源２００、第１のレンズ２０１、第１の二色性ビームスプリッタ２０２、第２のレンズ２０３、第２のレーザ源２０４、第１の顕微鏡対物レンズ２０５、鏡２０６、第３のレンズ２０７、第２の二色性ビームスプリッタ２０８、第４のレンズ２０９、第２の顕微鏡対物レンズ２１０、光フィルタ２１１、検出器２１２、レンズ架台２１４、モータ２１５、第５のレンズ２１６、第３の二色性ビームスプリッタ２１７、スリット開口２１８、第２の検出器２１９、第２のモータ２２０、カメラ２２１、拡大図整合カメラ２２２、第４の二色性ビームスプリッタ２２３、第２の光フィルタ２２４、狭角標的２２５、交差点整合システム２２６、広視野整合カメラ２２７、および定位プラットフォーム２２８のうちの１つ以上（好ましくは全て）を含んでもよい。システム２３０は、被検者の目の中にレーザ光線を発射するように構成される。目から散乱させられる光は、第１および第２の検出器２１２、２１９に焦点を合わせられる。
【０１００】
第１のレーザ光源２００は、目に方向づけることができるレーザビームを提供するように構成されてもよい。好ましくは、レーザ光源ビームは、約７８０ｎｍの波長を有する。レーザ源２００からの光は、目に当たる光点を生じるように、一式の第１のレンズ２０１、第１の二色性ビームスプリッタ２０２、および第２のレンズ２０３を通して焦点を合わせられてもよい。光の焦点は、目の直径において（例えば）約５０〜２００μｍである。所要電力は、目に安全となるように選択される。安全性を確保するように、リアルタイム電力監視が組み込まれてもよい。
【０１０１】
第２のレーザ光源２０４は、目に方向づけることができるレーザビームを提供するように構成されてもよい。好ましくは、レーザ光源ビームは、（例えば）約４０５ｎｍの波長を有する。例示的実施形態では、レーザ源２０４からの励起光が、ＦＬＳ測定を達成するために使用されてもよい。レーザ源２０４からの光は、第１の顕微鏡対物レンズ２０５を通して鏡２０６に焦点を合わせられてもよい。顕微鏡対物レンズ２０５は、機構２１３の使用を通して、光学経路の外に移動させられてもよい。顕微鏡対物レンズ２０５の除去は、目における焦点の代わりに、平行光線を生じる。平行光は、平行であり、したがって平面波形を含む光線を有する、光である。
【０１０２】
鏡２０６は、目に当たる光の焦点を生じるように、顕微鏡対物レンズ２０５から、レンズ２０７、二色性ビームスプリッタ２０８、２０２、およびレンズ２０３を通して光を反射するように構成および／または配置されてもよい。
【０１０３】
第４のレンズ２０９は、二色性ビームスプリッタ２０８から反射された光を、顕微鏡対物レンズ２１０およびフィルタ２１１を通して検出器２１２に焦点を合わせられるように構成および／または配置されてもよい。好ましくは、検出器２１２は、その開口を覆うピンホールを伴う光電子増倍管（ＰＭＴ）型検出器であるが、他の種類の検出器が使用されてもよい。検出器２１２の開口は、システム２３０のＦＬＳ検出用の画像面であってもよい。示されていないが、検出器２１２のＰＭＴ信号は、コンピュータおよびモニタ（例えば、図１１の１８８）に連結される自己相関器（図１１の１８６）に送達されてもよい。
【０１０４】
レンズ架台２１４は、レンズ２０３を担持するように構成されてもよく、かつモータ２１５に取り付けられてもよい。第２のレーザ源２０４から発生する光の焦点は、レンズ架台２１４に取り付けられてもよいモータ２１５の運動によって、好ましくは、患者の視線に対して４５度で目を通して走査されてもよい。したがって、好ましくは、モータ２１５の運動は、光線の軸に沿ってレンズ２０３の運動を引き起こす。レンズの運動は、焦点の場所を変化させてもよく、かつ光の焦点を合わせられた点の運動をもたらしてもよい。
【０１０５】
目に当たる焦点を選択することにより、目の内側に光錐を生成し、蛍光測定のための解剖学的に所望される場所で光強度を最大限化する一方で、目の水晶体の遠位に位置付けられる、網膜のより広い領域にわたってレーザエネルギーが分散させられることを可能にする。この設計は、より大きい電力が測定の領域を照射することを可能にする一方で、過剰な露光による損傷を受けやすい網膜において「目に安全な」レベルの照明を維持する。目の安全性のための具体的な計算は、ＡＮＳＩ  Ｚ１３６．１「レーザの安全な使用」内で定義されている。
【０１０６】
目の水晶体を横断して、（好ましくは）不連続ステップで、焦点が移動させられると、リガンドの蛍光は、第２の二色性ビームスプリッタ２０８から反射するように、レンズ２０３および二色性ビームスプリッタ２０２を通したシステムを通して後方散乱させられ、画像化されてもよい。上記のような二色性ビームスプリッタ２０８から反射された光は、レンズ２０９を通過してもよく、かつ顕微鏡対物レンズ２１０によって、その開口を覆うピンホールを伴う検出器２１２へと光フィルタ２１１を通して、ある点に画像化されてもよい。
【０１０７】
検出器２１２によって収集される信号は、蛍光相関分光法を実施するように、経時的な光強度の自己相関等の関心の領域の蛍光挙動を説明するいくつかの分析技法を実施するために使用されてもよく、総信号レベルを画定するように、既知の測定期間にわたる総強度および／または平均強度の測定を実施することができる。
【０１０８】
第５のレンズ２１６は、好ましくは、視線に対して４５度、および光源２００からの照明レーザ光線の経路に対して９０度で、目から散乱させられる光の焦点を合わせるように方向づけられ、および／または構成されてもよい。第５のレンズ２１６は、第３の二色性ビームスプリッタ２１７上に光の焦点を合わせてもよい。
【０１０９】
第３の二色性ビームスプリッタ２１７は、スリット開口２１８上に光を反射してもよい。スリット開口２１８は、光が第２の検出器２１９を通過し、第２の検出器２１９によって受光されることを可能にするように構成されてもよい。これは、ＱＬＳ検出用の画像面であってもよい。画像化の入射角は、好ましくは、患者の視線に対して４５度である。スリット２１８の幅は、分解能および効率を最大限化するように、好ましくは、約５０〜２００μｍ×１０ｍｍ（Ｗ×Ｌ）である。示されていないが、検出器２１９（ＡＰＤ、または同様の敏感な光検出器）の信号は、コンピュータおよびモニタ（例えば、図１１の１８８）に連結される自己相関器（図１１の１８６）に送達されてもよい。
【０１１０】
光線の散乱像は、モータ２２０でスリット開口２１８および検出器２１９を平行移動させることによって走査されてもよい。ＱＬＳ測定は、検出器２１９および自己相関器で実施されてもよい。離散場所／量のサンプルは、約３０ミリ秒（ビデオの１フレーム）となり得て、次いで、光学システムは、関心の解剖学的領域を通して、次の測定のために目の次の解剖学的場所等に走査する。水晶体嚢から皮質まで測定するための好ましい方法は、目を通して段階的に、約５０〜２００ｕｍの量を占める約３３ミリ秒の「ステップ」で測定を実施するステップを含んでもよい。望ましい特徴は、この過程が（鼓動または他の眼球運動による）有意な眼球運動を伴わずに生じることを可能にすることである。
【０１１１】
単一のＱＬＳ測定セッションで、この過程が何回採用されてもよいかに関する限度はないため、測定は、目を通した多くの「ステップ」の繰り返される「走査」を伴って、（例えば）数ミリ秒ほどの短さ、または数十秒もの長さとなり得る。（例えば）１μ秒から２００μ秒に及ぶサンプル時間が、走査中に作られてもよい。スキャン速度は、水晶体の異なる解剖学的特徴を捕捉するように変動され、鼓動、目のマイクロサッカード等を含む、種々の理由による運動に対処するように後処理されてもよい。情報は、ファイルに読み込まれ、コンピュータによって分析されてもよい。断面構造の整合および総和は、ソフトウェアアルゴリズムを通して実施されてもよい。
【０１１２】
カメラまたは同様の検出器２２１は、二色性ビームスプリッタ２１７を通って進む、目からの散乱光を受光し、解剖学的参照画像を提供するように配置および／または構成されてもよい。カメラ２２１は、大きな目の運動を不適格と見なし、画像中のスリット運動に合わせて調整し、断面励起像を示すために使用されてもよい。カメラ２２１は、電荷結合素子（ＣＣＤ）、相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）素子、または画像を取り込むための任意の他の種類の適切なデバイスであってもよい。光散乱分析の高速および低速構成要素を図式的に表す、自己相関関数が求められてもよく、ならびに流体力学的半径（分子サイズおよび分子量の代用となる）の推定値が、傾斜の決定から導出されてもよい。ＱＬＳ測定は、角膜を通るライン走査である。追加光学フィルタが、検出された信号の信号対雑音比を強化するように、光学経路内に設置されてもよい。
【０１１３】
広視野整合カメラ２２７は、技術者が患者の目にシステム２３０を整合させるのを助けるように構成されてもよい。カメラ２２７は、技術者が患者を粗く整合させることを可能にしてもよい。
【０１１４】
拡大図整合カメラ２２２は、ビームスプリッタ２２３およびフィルタ２２４を通して見られるような患者の虹彩の拡大図を提供するように構成および配置されてもよい。
【０１１５】
システム２３０の整合は、左または右の目に光学システム２３０全体を上下に移動させるジョイスティック制御下で実施されてもよい。デバイスは、虹彩を中心とする角膜頂点上で相互に重なる２つの点を投影する、交差点整合システム２２６を使用して、操作者によって手動で患者に整合させることができる。標的は、目および整合カメラ２２２、２２７に可視的であってもよい、着色発光ダイオード（ＬＥＤ）で照射することができる。赤外（ＩＲ）ＬＥＤ照明が、照準用の追加照明を提供するように含まれてもよい。
【０１１６】
狭角標的２２５は、患者が自分の視覚を固定させるための点標的を提供するようにビームスプリッタ２２３からフィルタ２２４を通して反射されるように構成および／または配置されてもよい。標的は、赤色ＬＥＤによって背後から光を当てられてもよい。標的２２５の焦点は、患者の屈折補正に対処するように調整可能であってもよい。点標的は、約２度の範囲を定める。使用中、患者は、眼鏡を外してもよく、標的２２５は、公称平均度数処方に調整されてもよい。拡大視野カメラ２２２は、目の光軸と同軸上にある正面視野を提供するように、固定標的２２５に照準を合わせられてもよい。
【０１１７】
定位プラットフォーム２２８は、ヒト用の標準眼科用の頭当ておよび顎当てであってもよい。光学プラットフォーム全体が、上記で説明されるようなジョイスティック制御を通して目に位置付けられてもよい。可動領域は、両目の水晶体における任意の場所で測定を実施するのに十分であってもよい。カスタムホルダが、霊長類およびげっ歯類の種々の動物研究のための頭および顎当てに適合するか、または取って代わるように設計されてもよい。
【０１１８】
上記のように、手動で、またはモータで作動させることができる機構２１３により、顕微鏡対物レンズ２０５を除去することによって、代替的な測定の実施形態を実装することができる。光源２０４からの光の経路からの顕微鏡対物レンズ２０５の除去は、光源２０４からの励起光が平行ビームとして放射されることを可能にする。適切な平行光学系の追加によって、より低品質のレーザの視準を達成できることが、当技術分野で公知である。この実施形態の形式では、平行ペンシルビームが、目を透過し、網膜の比較的平行な点として当たってもよい。適正に選択された検出器および光学系により、この配設は、目に安全ではないレベルでのレーザ照明を必要とすることなく、十分な照明を供給することができる。
【０１１９】
この平行ビーム構成では、多数の測定を実施するために、両方の検出器２１２、２１９が採用されてもよい。平行ペンシルビームは、目の水晶体を横断して位置付けられてもよく、リガンドの蛍光は、検出器２１２におけるＦＬＳ測定のために、システムを通して後方散乱させられ、画像化されてもよい。リガンドの蛍光はまた、全方向に放射され、好ましくは、視線に対して４５度、およびレンズ２１６による照明ビーム経路に対して９０度で、画像化することができる。光は、ＱＬＳ測定のためにスリットの後ろに検出器２１９を伴って、ビームスプリッタ２１７からスリット２１８上に画像化されてもよい。検出器２１９によって収集される信号は、４０５ｎｍの狭域通過フィルタが検出器の直前に設置される時に、７８０ｎｍで実施される測定と同様に４０５ｎｍでＱＬＳを実施する等、関心の領域の蛍光挙動を説明するいくつかの分析技法を実施するために使用することができ、経時的な光強度の自己相関は、蛍光相関分光法を実行するように実施することができ、既知の測定期間にわたる総強度および／または平均強度は、総信号レベルを画定するように実施することができる。ＦＬＳ検出はまた、フィルタ選択の適切な変更を伴って、この構成で実施することもできる。
【０１２０】
他の代替的実施形態では、システム２３０は、リガンドの蛍光減衰特性を検出するために使用することができ、レンズ自己蛍光等の、他の蛍光源からのリガンドによる蛍光を単離する代替的方法を可能にする。これは、部分的に、高速切替能力を伴う４０５ｎｍレーザ源２０４を選択することによって、あるいは、励起ビーム経路または検出経路（上記で説明されるような）のいずれか一方に高速スイッチまたはシャッタ（ｑスイッチ等）２２９を設置し、以前に説明された蛍光検出経路のうちのいずれかを使用することによって、達成することができる。
【０１２１】
システム２３０の光学的測定は、１５０μｍを超える目の平行移動に対して臨床的に敏感である。元の実施形態では、運動アーチファクトの大きな源は、鼓動関連運動によって誘発された眼球運動であった。これらの予測可能なアーチファクトを回避するために、多数の方法を採用することができる。
【０１２２】
解剖学的構造と関連付けながら測定量の相対位置を評価することによって、またはこの尺度で運動の顕著な特性を探して、相関関数を評価することによって、スリットランプカメラ２２１における解剖学的構造の位置で運動アーチファクトを認識する、コンピュータアルゴリズムを利用することができる。
【０１２３】
鼓動による運動アーチファクトを回避する第２のアプローチは、鼓動にデータ収集を同期化することであってもよい。ヒトの静止心拍数は、通常は、５０〜８５拍／分（ＢＰＭ）であるが、病的頻脈の場合は１２０ＢＰＭを超え得る。鼓動間の静止期間に測定を同期化することによって、このアーチファクトを回避することができる。
【０１２４】
鼓動間の静止期間に測定を同期化する方法は、以下を含む。
ｉ．被検者に心拍数モニタを設置し、データ取得の開始および停止制御するため、および関心の解剖学的領域を通した測定の数および位置分布を計算するために、これは、任意の数の市販または特注の心拍数モニタ信号を使用して実施することができる。
ｉｉ．額当てまたは顎当て等のデバイスの利便的な接触点に心拍数モニタを組み込み、データ取得の開始および停止制御するため、および関心の解剖学的領域を通した測定の数および位置分布を計算するために、被検者の心拍数を使用するステップ。これは、電極の適切な場所とともに、任意の数の市販または特注の心拍数モニタ信号を使用して実施することができる。
ｉｉｉ．組み込まれたペースメーカーを伴ってシステム２３０を構築し、欠点のないデータ収集を確実にする適切な方式で鼓動およびデータ収集の両方を変調するためにペースメーカーを使用するステップ。
【０１２５】
他の実施形態が、本発明の範囲および精神内にある。例えば、ソフトウェアの本質により、ソフトウェア、ハードウェア、ファームウェア、配線、またはこれらのうちのいずれかの組み合わせを使用して、上記で説明される機能を実装することができる。機能を実装する特徴はまた、機能の複数部分が異なる物理的場所で実装されるように分布していることを含んで、種々の位置に物理的に位置してもよい。
【０１２６】
さらに、上記の説明は本発明を参照するが、説明は、２つ以上の発明を含んでもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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