(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピリジン−３−スルホン酸を含む反応液に、前記ピリジン−３−スルホン酸に対して１モル当量未満の五塩化リンを、（ｉ）複数に分割して段階的に添加する、又は（ｉｉ）連続的に添加し、前記ピリジン−３−スルホン酸と前記五塩化リンを逐次反応させてピリジン−３−スルホニルクロリドを生成させる工程と、
前記反応液を減圧蒸留して前記ピリジン−３−スルホニルクロリドを精製する工程と、を有するピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
【請求項２】
前記五塩化リンを５以上に分割し、１時間以上かけて前記反応液に段階的に添加する請求項１に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
【請求項３】
前記五塩化リンを、１時間以上かけて前記反応液に連続的に添加する請求項１に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
【請求項４】
前記ピリジン−３−スルホン酸と前記五塩化リンを１００〜１４０℃で反応させる請求項１〜３のいずれか一項に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
【請求項５】
前記ピリジン−３−スルホン酸に対して、前記五塩化リンを０．４モル当量以上用いる請求項１〜４のいずれか一項に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
【請求項６】
前記反応液が、モノクロロベンゼン及びジクロロベンゼンの少なくともいずれかの溶媒をさらに含む請求項１〜５のいずれか一項に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の合成原料・合成中間体等として有用なピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリジン−３−スルホニルクロリドは医薬品を製造するための原料や中間体として有用な化合物である。このようなピリジン−３−スルホニルクロリド等のピリジン環の３位にクロロスルホニル基を有する化合物を製造する方法としては、例えば、３−アミノピリジンのジアゾニウム塩を、銅触媒の存在下、塩化チオニル及び水の混合物で処理してピリジン−３−スルホニルクロリドを製造する方法が知られている（特許文献１）。
【０００３】
また、Ｎ−メチル−２−ピリドン−５−スルホン酸と、五塩化リン（ＰＣｌ5）及びオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）とを反応させて２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリドを製造する方法（特許文献２）や、クロロベンゼン等の溶媒中、五塩化リン（ＰＣｌ5）を用いて３−ピリジンスルホン酸をクロロ化する方法（特許文献３）が知られている。さらに、ヒドロキシピリジンスルホン酸と、三塩化リン（ＰＣｌ3）及び塩素（Ｃｌ2）ガスとを反応させて塩素化されたピリジンスルホン酸クロリドを製造する方法が知られている（特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第４０４６３６０号公報
【特許文献２】独国特許発明第６７８１４８号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１４／１３３０５９号
【特許文献４】特許第４６９５７４２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、本発明者らが特許文献１で開示された方法にしたがってピリジン−３−スルホニルクロリドを製造しようとしたところ、目的物がほとんど得られないことが判明した。また、特許文献２には、目的物である２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリドがほぼ定量的に得られることが記載されている。しかしながら、ピリジン−３−スルホニルクロリドを製造することについては記載されていない。
【０００６】
一方、特許文献３には、ピリジン−３−スルホニルクロリドを８７．９％の収率で製造したことが記載されている。しかしながら、本発明者らが、特許文献３で開示された方法にしたがってピリジン−３−スルホニルクロリドを製造したところ、その収率はより低く、しかも、副生成物である５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが最終物に相当量含まれていることが判明した。
【０００７】
さらに、特許文献４に記載の方法では、ベンゼン環に塩素原子が導入された相当量の副生成物が得られてしまう。また、特許文献４には、ピリジン−３−スルホニルクロリドを製造することについて記載されていない。
【０００８】
本発明は、このような従来技術の有する問題点に鑑みてなされたものであり、その課題とするところは、工業的プロセスに容易に適用可能であるとともに、副生成物の生成量が少なく、従来よりも高収率でピリジン−３−スルホニルクロリドを得ることが可能なピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、以下の構成とすることによって、上記課題を解決することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明によれば、以下に示すピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法が提供される。
［１］ピリジン−３−スルホン酸を含む反応液に、前記ピリジン−３−スルホン酸に対して１モル当量未満の五塩化リンを、（ｉ）複数に分割して段階的に添加する、又は（ｉｉ）連続的に添加し、前記ピリジン−３−スルホン酸と前記五塩化リンを逐次反応させてピリジン−３−スルホニルクロリドを生成させる工程と、前記反応液を減圧蒸留して前記ピリジン−３−スルホニルクロリドを精製する工程と、を有するピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［２］前記五塩化リンを５以上に分割し、１時間以上かけて前記反応液に段階的に添加する前記［１］に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［３］前記五塩化リンを、１時間以上かけて前記反応液に連続的に添加する前記［１］に記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［４］前記ピリジン−３−スルホン酸と前記五塩化リンを１００〜１４０℃で反応させる前記［１］〜［３］のいずれかに記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［５］前記ピリジン−３−スルホン酸に対して、前記五塩化リンを０．４モル当量以上用いる前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
［６］前記反応液が、モノクロロベンゼン及びジクロロベンゼンの少なくともいずれかの溶媒をさらに含む前記［１］〜［５］のいずれかに記載のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法によれば、副生成物の生成量が少なく、従来よりも高収率でピリジン−３−スルホニルクロリドを製造することができる。このため、本発明のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法は、精製に要する負荷等も少なく、工業的プロセスに容易に適用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の実施の形態について説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではない。本発明のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法は、ピリジン−３−スルホン酸と五塩化リンを逐次反応させてピリジン−３−スルホニルクロリドを生成させる工程と、反応液を減圧蒸留してピリジン−３−スルホニルクロリドを精製する工程とを有する。以下、本発明のピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法を、単に「本発明の製造方法」とも記す。
【００１２】
［工程１］
本発明の製造方法は、ピリジン−３−スルホン酸を含む反応液に、ピリジン−３−スルホン酸に対して１モル当量未満の五塩化リンを、（ｉ）複数に分割して段階的に添加する、又は（ｉｉ）連続的に添加し、ピリジン−３−スルホン酸と五塩化リンを逐次反応させてピリジン−３−スルホニルクロリドを生成させる工程（以下、「工程１」とも記す）を有する。
【００１３】
本発明者らは、副生成物である５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが生成するメカニズムについて検討した。その結果、反応系内に過剰に存在する五塩化リンがピリジン−３−スルホン酸と想定外の反応を起こし、ピリジン環の５位にクロロ基を導入して５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが生成することが判明した。この結果を踏まえ、本発明者らは、基質であるピリジン−３−スルホン酸に対する、五塩化リンの使用量を１モル当量未満にするとともに、反応系内（反応液中）に、ピリジン−３−スルホン酸に対して五塩化リンが過剰に存在しない状態とすることによって、副生成物の生成を抑制し、高純度のピリジン−３−スルホニルクロリドを高収率で得られることを見出した。
【００１４】
工程１では、ピリジン−３−スルホン酸を含む反応液に、ピリジン−３−スルホン酸に対して１モル当量未満の五塩化リンを、（ｉ）複数に分割して段階的に添加する、又は（ｉｉ）連続的に添加する。これにより、添加された五塩化リンがピリジン−３−スルホン酸と逐次反応し、反応液中の五塩化リンが、ピリジン−３−スルホン酸に対して過剰に存在しない状態とすることができる。
【００１５】
反応液には溶媒を含有させてもよい。用いることができる溶媒としては、例えば、モノクロロベンゼン、及びジクロロベンゼンなどを挙げることができる。これらの溶媒は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１６】
上記（ｉ）の場合、五塩化リンを５以上に分割し、１時間以上かけて反応液に段階的に添加することが好ましく、１０〜４０に分割し、１．５〜５時間かけて反応液に段階的に添加することがさらに好ましく、１５〜３０に分割し、２〜４時間かけて反応液に段階的に添加することが特に好ましい。このように五塩化リンを反応液に段階的に添加することで、副生成物の生成をさらに抑制し、より高純度のピリジン−３−スルホニルクロリドを得ることができる。
【００１７】
また、上記（ｉｉ）の場合、五塩化リンを１時間以上かけて反応液に連続的に添加することが好ましく、１．５〜５時間かけて反応液に連続的に添加することがさらに好ましく、２〜４時間かけて反応液に連続的に添加することが特に好ましい。このように五塩化リンを反応液に連続的に添加することで、副生成物の生成をさらに抑制し、より高純度のピリジン−３−スルホニルクロリドを得ることができる。
【００１８】
ピリジン−３−スルホン酸に対して、五塩化リンを、通常、０．４モル当量以上、好ましくは０．６モル当量以上、さらに好ましくは０．８モル当量以上、特に好ましくは０．８５モル当量以上用いる。ピリジン−３−スルホン酸に対する五塩化リンの量を１モル当量未満にすれば、副生成物の生成を抑制することができる。一方、０．８モル当量未満とすると反応系内に残存する未反応のピリジン−３−スルホン酸の量が多くなる傾向にある。
【００１９】
但し、ピリジン−３−スルホン酸に対する五塩化リンの量が少なくても、好ましくは０．３モル当量以上、さらに好ましくは０．４モル当量以上であれば、未反応のピリジン−３−スルホン酸を反応系から回収するとともに、回収したピリジン−３−スルホン酸を五塩化リンと再度反応させる（「工程１」を繰り返す）、といったサイクルを繰り返すことによって、副生成物の生成量をさらに抑え、より高純度のピリジン−３−スルホニルクロリドを得ることができる。なお、反応系を、例えば９０℃以下、好ましくは８５℃以下、さらに好ましくは８０℃以下まで冷却すれば、未反応のピリジン−３−スルホン酸が析出するため、ろ過等することによって反応系から容易に回収することができる。
【００２０】
ピリジン−３−スルホン酸と五塩化リンとの反応温度は、１００〜１４０℃とすることが好ましく、１０５〜１３５℃とすることがさらに好ましく、１１０〜１３０℃とすることが特に好ましい。上記の温度範囲とすることで、副生成物の生成を抑制しながら、速やかに反応を進行させることができる。
【００２１】
五塩化リンの添加後には、必要に応じて熟成させてもよい。熟成時の温度は、例えば、反応時の温度と同程度（１００〜１４０℃程度）とすればよい。また、熟成時間は、例えば１５分〜２時間程度とすればよい。
【００２２】
［工程２］
本発明の製造方法は、上記の工程１で得られた反応液を減圧蒸留してピリジン−３−スルホニルクロリドを精製する工程（以下、［工程２］とも記す）を有する。検討の結果、本発明者らは、目的物であるピリジン−３−スルホニルクロリドは水中で不安定であり、加水分解されやすいことを見出した。このため、反応後の反応液と、非水溶性有機溶媒（有機層）及び水（水層）とを混合し、分液することによってピリジン−３−スルホニルクロリドを単離及び精製しようとすると、分液操作中にピリジン−３−スルホニルクロリドが加水分解して収率が低下してしまう。そこで、本発明の製造方法の工程２では、反応液に非水溶性有機溶媒や水を添加することなく、反応後の反応液をそのまま減圧蒸留して、ピリジン−３−スルホニルクロリドを精製する。これにより、加水分解等によるピリジン−３−スルホニルクロリドの損失を抑制し、収率を向上させることができる。
【００２３】
反応液の蒸留は、常法にしたがって実施すればよい。具体的には、先ず、溶媒や反応により生じたオキシ塩化リン等の初留分を一定の加熱及び減圧条件で流出させる。次いで、加熱及び減圧条件を適宜変更してさらに蒸留すれば、目的物であるピリジン−３−スルホニルクロリドを本留分として高い収率（例えば、蒸留収率９０％（実施例１））で得ることができる。初留分を流出させる際の加熱及び減圧条件の一例は、温度：８８〜９２℃、圧力：２．５〜４．５ｋＰａなどである。また、本留分を流出させる際の加熱及び減圧条件の一例は、温度：９２〜９８℃、圧力：０．２〜１．２ｋＰａなどである。なお、本発明の製造方法における反応式の一例を以下に示す。
【００２４】
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【実施例】
【００２５】
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２６】
（実施例１）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．４ｇ（０．０９８モル）を２０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は３０．０質量％であった。また、反応液の量（５４．３ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は９１．７％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０２％であった。
【００２７】
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１４．７ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８２．８％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９９％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０１％であった。
【００２８】
（実施例２）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン１８．７ｇ（０．０９モル）を２０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２８．７質量％であった。また、反応液の量（５２．０ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８４．０％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０１％であった。
【００２９】
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１３．３ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７４．９％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９９％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０１％であった。
【００３０】
（実施例３）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びジクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン１８．７ｇ（０．０９モル）を２０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２８．９質量％であった。また、反応液の量（５２．０ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８４．６％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０３％であった。
【００３１】
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、ジクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１３．４ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７５．５％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９８％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０２％であった。
【００３２】
（比較例１）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２５．０ｇ（０．１２モル）を２０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２６．０質量％であった。また、反応液の量（６０．０ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８７．８％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．３２％であった。
【００３３】
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１３．７ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７７．１％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．６９％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．３１％であった。
【００３４】
（比較例２）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら五塩化リン２５．０ｇ（０．１２モル）を一括で投入した。その後、１２０℃に加熱して１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２６．９質量％であった。また、反応液の量（５４．３ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８２．２％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．９８％であった。
【００３５】
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１２．８ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７２．１質量％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．００％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが１．００％であった。
【００３６】
（比較例３）
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）、五塩化リン２２．９ｇ（０．１１０モル）、及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、１０５℃に加熱して３時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２３．５質量％であった。また、反応液の量（５６．８ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７５．２％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０９％であった。
【００３７】
別の３００ｍＬ四つ口フラスコにトルエン６５ｇ及び水４５ｇを入れ、５℃に冷却した後、内温を１５℃以下に保持しながら反応液を滴下した。５℃に冷却した後、内温を２０℃以下に保持しながら５０質量％炭酸カリウム水溶液を添加してｐＨ７．５に調整した。室温で分液した後、有機相についてＧＣ分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は４．６質量％であった。有機相（抽出相）の量（９３．２ｇ）より算出したピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は２４．０％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．２７％であった。一方、分液した水相（７３．１ｇ）をＨＰＬＣ分析したところ、ピリジン−３−スルホン酸が１３．４質量％（０．６１６モル、収率換算で６１．６％）検出された。このことから、生成したピリジン−３−スルホニルクロリドが、反応液の後処理、抽出、及び洗浄操作によって加水分解され、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率が拡大していたことから、副生成物である５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドは、目的化合物であるピリジン−３−スルホニルクロリドよりも加水分解しにくく濃縮されたことがわかる。
【００３８】
（比較例４）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱し五塩化リン２０．４ｇ（０．０９８モル）を投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２７．６質量％であった。また、反応液の量（５４．２ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８４．２％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．１１％であった。
【００３９】
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１３．１ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７３．８％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．６８％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．１２％であった。
【００４０】
（実施例４）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン１９．７ｇ（０．０９５モル）を５時間かけて連続的に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロライドの濃度は２９．２質量％であった。反応液の量（５３．０）ｇより算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８７．１％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０１％であった。
【００４１】
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１４．０ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は７８．８％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０１％であった。
【００４２】
（比較例５）
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．４ｇ（０．０９８モル）を２０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２９．４質量％であった。また、反応液の量（５４．３ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８９．９％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０２％であった。
【００４３】
別の３００ｍＬ四つ口フラスコにトルエン６５ｇ及び水４５ｇを入れ、５℃に冷却した後、内温を１５℃以下に保持しながら反応液を滴下した。５℃に冷却した後、内温を２０℃以下に保持しながら５０質量％炭酸カリウム水溶液を添加してｐＨ７．５に調整した。室温で分液した後、有機相についてＧＣ分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は４．１質量％であった。有機相（抽出相）の量（９２．７ｇ）より算出したピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は２１．４％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０８％であった。一方、分液した水相（７０．８ｇ）をＨＰＬＣ分析したところ、ピリジン−３−スルホン酸が１５．８質量％（０．０７０４モル、収率換算で７０．４％）検出された。このことから、生成したピリジン−３−スルホニルクロリドが、反応液の後処理、抽出、及び洗浄操作によって加水分解され、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率が拡大していたことから、副生成物である５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドは、目的化合物であるピリジン−３−スルホニルクロリドよりも加水分解しにくく濃縮されたことがわかる。
【００４４】
（実施例５）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．４ｇ（０．０９８モル）を５分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２９．４質量％であった。反応液の量（５４．４ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は９０．０％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０２％であった。
【００４５】
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１４．７ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８２．８％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９８％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０２％であった。
【００４６】
（実施例６）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ（０．１００モル）及びモノクロロベンゼン２３．９ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．４ｇ（０．０９８モル）を２０分割して５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。反応液についてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を行ったところ、ピリジン−３−スルホニルクロリドの濃度は２９．５質量％であった。また、反応液の量（５４．３ｇ）より算出した、反応液中でのピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は９０．２％であり、副生した５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドのＧＣ分析による面積比率（５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド／ピリジン−３−スルホニルクロリド）は０．０２％であった。
【００４７】
［工程２］
反応液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１４．９ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は８３．９％であった。また、ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが９９．９９％であり、５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドが０．０１％であった。
【００４８】
（実施例７）
［工程１］
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ピリジン−３−スルホン酸３１．８ｇ（０．２００モル）及びモノクロロベンゼン４７．７ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．８ｇ（０．１００モル（０．５モル等量））を１０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。内温が８０℃になるまで冷却し、析出した未反応のピリジン−３−スルホン酸をろ過した。
【００４９】
［工程２］
ろ液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１３．２ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は３７．２％であった。ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが１００％であった。
【００５０】
［工程３］
一方、１００ｍＬ四つ口フラスコに、上記「工程１」でろ過して得た未反応のピリジン−３−スルホン酸の湿体、ピリジン−３−スルホン酸１５．９ｇ、及びモノクロロベンゼン４５．５ｇを入れ、撹拌しながら１２０℃に加熱した。内温を１１９〜１２２℃に保持しながら、五塩化リン２０．８ｇ（０．１００モル（０．５モル等量））を１０分割して１５分毎に投入した。五塩化リンの投入終了後、さらに１時間撹拌した。内温が８０℃になるまで冷却し、析出した未反応のピリジン−３−スルホン酸をろ過した。
【００５１】
［工程４］
ろ液を９０℃で３．６ｋＰａまで減圧濃縮し、モノクロロベンゼン及び副生したオキシ塩化リンを留去した。次いで、９４℃、０．４ｋＰａの条件で減圧蒸留し、ピリジン−３−スルホニルクロリド１６．４ｇを得た。ピリジン−３−スルホニルクロリドの収率は４６．２％（五塩化リンの理論収率から９２．４％）であった。ＧＣ分析による面積比率は、ピリジン−３−スルホニルクロリドが１００％であった。なお、上記「工程３」でろ過して得たピリジン−３−スルホン酸の湿体は、同様にして次の反応工程（工程５、６、…）に用いることができる。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明の製造方法は、医薬品を製造するための原料や中間体として有用なピリジン−３−スルホニルクロリドを工業的に製造する方法として好適である。
【要約】
【課題】工業的プロセスに容易に適用可能であるとともに、副生成物の生成量が少なく、従来よりも高収率でピリジン−３−スルホニルクロリドを得ることが可能なピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法を提供する。
【解決手段】ピリジン−３−スルホン酸を含む反応液に、ピリジン−３−スルホン酸に対して１モル当量未満の五塩化リンを、（ｉ）複数に分割して段階的に添加する、又は（ｉｉ）連続的に添加し、ピリジン−３−スルホン酸と五塩化リンを逐次反応させてピリジン−３−スルホニルクロリドを生成させる工程と、反応液を減圧蒸留してピリジン−３−スルホニルクロリドを精製する工程と、を有するピリジン−３−スルホニルクロリドの製造方法である。
【選択図】なし