(57)【要約】
2011529918.tif 000088本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供し、式中、Ｗは、二環ヘテロ芳香族基である。化合物およびその塩は、有益な治療特性を有している（例えば、免疫抑制特性）。ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において病的なＪａｋの活性化に関連する疾患または状態を処置する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、病的なＪａｋの活性化に関連する疾患または状態（例えば、癌）の予防的または治療的処置に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
2011529918.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化６９】
2011529918.tif 000071
〔式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリールであり、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはヘテロ環は、１個以上の（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の）Ｒａで場合により置換されていてもよく、Ｒ１の任意のヘテロアリールまたはアリールは、１個以上の（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の）Ｒｃで場合により置換されていてもよく；または、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−Ｃ（Ｒｋ）（Ｒｍ）−ＣＮであり；
各Ｒａ基は、独立して、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｒｂ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｂ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロ環、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、オキソ、ＳＨ、ＳＲｂ、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、−ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＯＲｂ、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂから選択され、Ｒａの任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環は、１個以上の（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の）Ｒｃ基で場合により置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立して、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、ヘテロ環、およびヘテロアリールから選択される１個以上の（例えば、１個、２個または３個の）基で場合により置換されていてもよく、ヘテロ環は、１個以上の（例えば、１個、２個または３個の）低級アルキルで置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、アリール、Ｒｄ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｄ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、ＳＨ、ＳＲｄ、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｄ、−ＮＲｄＲｄ、−ＮＨＣＯＲｄ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）環状アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、任意のアリールは、１個以上の（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の）Ｒｅ基で場合により置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、ヘテロ環、およびヘテロアリールから選択される１個以上の（例えば、１個、２個または３個の）基で場合により置換されていてもよく、ヘテロ環は、１個以上の（例えば、１個、２個または３個の）低級アルキルで置換されていてもよく；
各Ｒｅは、独立して、ハロゲン、アリール、Ｒｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｆ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｆ、オキソ、ＳＨ、ＳＲｆ、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｆ、−ＮＲｆＲｆ、−ＮＨＣＯＲｆ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｆ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｄ、−Ｃ（Ｏ）環状アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
各Ｒｆは、独立して、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、ヘテロ環、およびヘテロアリールから選択される１個以上の（例えば、１個、２個または３個の）基で場合により選択されていてもよく、ヘテロ環は、１個以上の（例えば、１個、２個または３個の）低級アルキルで置換されていてもよく；
ＲｇおよびＲｈは一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ＲｋおよびＲｍは、それぞれＨであるか、または、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６スピロ−炭素環を形成し；
Ｗは、
【化７０】
2011529918.tif 000072
【化７１】
2011529918.tif 000073
から選択される〕
またはその塩であり；
ただし、式Ｉの化合物は、
【化７２】
2011529918.tif 000074
ではない、化合物。
【請求項２】
式Ｉａの化合物
【化７３】
2011529918.tif 000075
〔式中、ＲｎおよびＲｐは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ＲｓおよびＲｔは、それぞれＨであるか、または、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６スピロ−炭素環を形成し；
Ｗは、請求項１に定義されている任意の選択肢を有する〕
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式Ｉａの化合物が式Ｉｂの化合物
【化７４】
2011529918.tif 000076
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、
【化７５】
2011529918.tif 000077
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＲｎおよびＲｐは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ＲｎおよびＲｐは一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＲｓおよびＲｔがそれぞれＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ＲｓおよびＲｔが、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６スピロ−炭素環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ＲｓおよびＲｔが、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３スピロ−炭素環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが、
【化７６】
2011529918.tif 000078
から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物が、以下の構造
【化７７】
2011529918.tif 000079
を有する化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記式Ｉの化合物が、以下の構造
【化７８】
2011529918.tif 000080
を有する化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の式
【化７９】
2011529918.tif 000081
【化８０】
2011529918.tif 000082
の化合物またはこれらの塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式
【化８１】
2011529918.tif 000083
の化合物またはこれらの塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の式
【化８２】
2011529918.tif 000084
の化合物またはこれらの塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において病的なＪａｋの活性化に関連する疾患または状態を処置する方法。
【請求項１８】
病的なＪａｋの活性化に関連する疾患または状態の予防的処置または治療としての処置に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
医学的療法で使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
哺乳動物において病的なＪａｋの活性化に関連する疾患または状態を処置する医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
前記病的なＪａｋの活性化に関連する疾患または状態が、癌である、請求項１７、１８または２０。
【請求項２２】
前記病的なＪａｋの活性化に関連する疾患または状態が、血液悪性腫瘍または他の悪性腫瘍である、請求項１７、１８または２０。
【請求項２３】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において免疫応答を抑制する方法。
【請求項２４】
免疫応答の予防的または治療的抑制における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
哺乳動物において免疫応答を抑制する医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
ａ．式２０の対応する化合物
【化８３】
2011529918.tif 000085
〔式中、Ｘは、適切な脱離基である〕
と、式１０２の対応する化合物
【化８４】
2011529918.tif 000086
とを反応させ、式Ｉの化合物またはその塩を得る工程；または、
ｂ．式１０４の対応する化合物：
【化８５】
2011529918.tif 000087
と、式Ｒ１−Ｘの対応する化合物（式中、Ｘは、適切な脱離基である）とを反応させ、式Ｉの化合物を得る工程を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその塩を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００８年８月１日に出願された米国特許出願第６１／０８５，７０５号および２００８年９月１９日に出願された米国特許出願第６１／０９８，５６２号の優先権の利益を主張し、これらの出願は本明細書中に参照として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｋｕｄｌａｃｚらが記載しているように（非特許文献１）、Ｊａｎｕｓキナーゼ３（ＪＡＫ３）は、種々のサイトカイン受容体にとって必須要素である共通ガンマ鎖（γｃ）と会合する、細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。
【０００３】
一般的に使用される免疫抑制剤（例えば、カルシニューリン阻害剤）は、移植拒絶反応の予防に有効であるが、投薬量を制限してしまう多くの顕著な毒性を保持しており、したがって、新しい作用機序を有する薬剤の探求が急務である。ＪＡＫ３の阻害は、その組織分布が限られていること、構成的活性化が起こらないこと、免疫細胞の機能において、その役割が証明されていることから、免疫を抑制するのに魅力的な戦略である。ＪＡＫ３は、免疫抑制および移植拒絶反応にとって現実味のある標的である。また、Ｊａｋ−３に特異的な阻害剤は、病的なＪａｋの活性化を含む、血液悪性腫瘍および他の悪性腫瘍の処置にも有用な場合がある。
【０００４】
現時点で、病的なＪａｋの活性化に関連する疾患および状態の処置に有用な化合物、組成物、方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、２００４、４、５１−５７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物である本発明の化合物またはその塩を提供する。
【０００７】
【化１】
2011529918.tif 000003
式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリールであり、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはヘテロ環は、１個以上の（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の）Ｒａで場合により置換されていてもよく、Ｒ１の任意のヘテロアリールまたはアリールは、１個以上の（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の）Ｒｃで場合により置換されていてもよく；または、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−Ｃ（Ｒｋ）（Ｒｍ）−ＣＮであり；
各Ｒａ基は、独立して、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｒｂ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｂ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロ環、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、オキソ、ＳＨ、ＳＲｂ、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、−ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＯＲｂ、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂから選択され、Ｒａの任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環は、１個以上の（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の）Ｒｃ基で場合により置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立して、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、ヘテロ環、およびヘテロアリールから選択される１個以上の（例えば、１個、２個または３個の）基で場合により置換されていてもよく、ヘテロ環は、１個以上の（例えば、１個、２個または３個の）低級アルキルで置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、アリール、Ｒｄ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｄ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、ＳＨ、ＳＲｄ、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｄ、−ＮＲｄＲｄ、−ＮＨＣＯＲｄ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）環状アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、任意のアリールは、１個以上の（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の）Ｒｅ基で場合により置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、ヘテロ環、およびヘテロアリールから選択される１個以上の（例えば、１個、２個または３個の）基で場合により置換されていてもよく、ヘテロ環は、１個以上の（例えば、１個、２個または３個の）低級アルキルで置換されていてもよく；
各Ｒｅは、独立して、ハロゲン、アリール、Ｒｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｆ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｆ、オキソ、ＳＨ、ＳＲｆ、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｆ、−ＮＲｆＲｆ、−ＮＨＣＯＲｆ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｆ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｄ、−Ｃ（Ｏ）環状アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
各Ｒｆは、独立して、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、ヘテロ環、およびヘテロアリールから選択される１個以上の（例えば、１個、２個または３個の）基で場合により選択されていてもよく、ヘテロ環は、１個以上の（例えば、１個、２個または３個の）低級アルキルで置換されていてもよく；
ＲｇおよびＲｈは一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ＲｋおよびＲｍは、それぞれＨであるか、または、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６スピロ−炭素環を形成し；
Ｗは、
【０００８】
【化２】
2011529918.tif 000004
【０００９】
【化３】
2011529918.tif 000005
【００１０】
【化４】
2011529918.tif 000006
から選択される。
【００１１】
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において病的なＪａｋの活性化に関連する疾患または状態を処置する方法を提供する。
【００１３】
ある実施形態では、本発明は、病的なＪａｋの活性化に関連する疾患または状態（例えば、癌）の予防的または治療的処置に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
ある実施形態では、本発明は、医学的療法で使用するための（例えば、病的なＪａｋの活性化に関連する疾患または状態の処置で使用するための）、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに哺乳動物（例えば、ヒト）において病的なＪａｋの活性化に関連する疾患または状態を処置する医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００１５】
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するのに有用な、本明細書で開示しているプロセスおよび中間体（例えば、以下のスキーム１〜７および実施例に示されているもの）を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（詳細な記載）
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖の一価の基であるアルキル基を指す。
【００１７】
用語「低級アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖の一価の基であるアルキル基を指す。この用語の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルなどのような基である。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜３個の環を含み、環ごとに３〜８個の炭素を含み、複数の環のシクロアルキルは、互いに縮合していても、スピロ結合していてもよいが、架橋結合は有していないような、飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素環系を指す。したがって、シクロアルキルは、以下に定義するような架橋環状炭化水素を含まない。例示的な基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、デカヒドロナフタレン、およびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
【００２０】
用語「低級シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個の環と、３〜６個の炭素原子とを含むシクロアルキルを指す。例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２１】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、６〜１４個の炭素原子を有する、一価の芳香族環状基であって、１個の環（例えば、フェニル）または複数の縮合した環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する基を指し、縮合した環は、芳香族であってもよく、飽和または部分的に飽和であってもよく、ただし、縮合した環のうち、少なくとも１つは芳香族である。例示的なアリールとしては、限定されないが、フェニル、インダニル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、１〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを環に含む基を指す。硫黄および窒素といったヘテロ原子が、酸化した形態で存在していてもよい。このようなヘテロアリール基は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する１個の芳香族環（例えば、ピリジル、ピリミジニルまたはフリル）を有していてもよく、または、複数の縮合した環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有していてもよく、この場合、すべての縮合した環が、芳香族であっても、芳香族でなくてもよく、および／または、ヘテロ原子を含有していても、含有していなくてもよいが、ただし、縮合した環のうち、少なくとも１つは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族である。例示的なヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、キノキサニル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンなどが挙げられる。
【００２３】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」は、１〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを環に含む基を指す。硫黄および窒素といったヘテロ原子が、酸化した形態で存在していてもよい。このようなヘテロ環基としては、少なくとも１個のヘテロ原子を有する、１個の飽和または部分的に不飽和の環が挙げられる（例えば、アゼチジニルまたはピペリジニル）。また、ヘテロ環基は、複数の縮合した環を含み、この縮合した環は、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環であってもよいが、ヘテロアリールではなく、ただし、縮合した環のうち、少なくとも１つがヘテロ環（すなわち、少なくとも１個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環）である。ヘテロ環は、以下に定義するような、アザ架橋した環状炭化水素を含まない。ヘテロ環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、およびジヒドロオキサゾリルを挙げることができる。
【００２４】
用語「環状アミノ」は、本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルの部分集合であり、飽和または部分的に不飽和の、少なくとも１個の窒素原子を有する一価の３員環〜８員の単環の芳香族ではない環を指し、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１個以上の同じかまたは異なるヘテロ原子を有していてもよく、窒素原子または硫黄原子は、酸化されていてもよい。アザ架橋した環状炭化水素は、除く。環状アミノとしては、限定されないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノのような選択肢が挙げられる。
【００２５】
キラル中心を有する本発明の化合物が存在してもよく、光学活性のある形態およびラセミ形態に単離されてもよいことが、当業者には理解されるであろう。ある種の化合物は、多形を示してもよい。本発明が、本明細書に記載する有用な性質を保持しているような、本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性な形態、多形形態、または立体異性体形態、またはこれらの混合物を包含していてもよいことが理解されるべきであり、光学活性な形態の調製方法が、当該技術分野で十分に知られている（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割によって、光学活性な出発物質から合成することによって、キラル合成によって、または、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）。
【００２６】
化合物が十分に塩基性であるか、または酸性である場合、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を単離するか、または精製するための中間体として有用な場合がある。さらに、式Ｉの化合物を医薬的に許容される酸性塩または塩基性塩として投与することが適切な場合がある。医薬的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸を用いて形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸、およびα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む、適切な無機塩を形成してもよい。
【００２７】
医薬的に許容される塩を、当該技術分野でよく知られている標準的な手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物（例えば、アミン）と、生理学的に許容されるアニオンを与える適切な酸とを反応させることによって得てもよい。また、カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を作製してもよい。
【００２８】
特定の式Ｉの化合物は、
【００２９】
【化５】
2011529918.tif 000007
またはその塩である。
【００３０】
別の特定の式Ｉの化合物は、
【００３１】
【化６】
2011529918.tif 000008
またはその塩である。
【００３２】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００３３】
【化７】
2011529918.tif 000009
ではない。
【００３４】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物である式Ｉの化合物
【００３５】
【化８】
2011529918.tif 000010
〔式中、ＲｎおよびＲｐは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ＲｓおよびＲｔは、それぞれＨであるか、または、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６スピロ−炭素環を形成し；
Ｗは、請求項１に定義されている任意の値を有する〕
またはその塩を提供する。
【００３６】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉｂの化合物である式Ｉの化合物
【００３７】
【化９】
2011529918.tif 000011
またはその塩を提供し、Ｗは、
【００３８】
【化１０】
2011529918.tif 000012
から選択される。
【００３９】
本発明のある特定の実施形態では、Ｗは、
【００４０】
【化１１】
2011529918.tif 000013
から選択される。
【００４１】
本発明のある特定の実施形態では、Ｗは、
【００４２】
【化１２】
2011529918.tif 000014
ではない。
【００４３】
本発明のある特定の実施形態では、ＲｎおよびＲｐは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）である。
【００４４】
本発明のある特定の実施形態では、ＲｎおよびＲｐは一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である。
【００４５】
本発明のある特定の実施形態では、ＲｓおよびＲｔは、それぞれＨである。
【００４６】
本発明のある特定の実施形態では、ＲｓおよびＲｔは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６スピロ−炭素環を形成する。
【００４７】
本発明のある特定の実施形態では、ＲｓおよびＲｔと、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３スピロ−炭素環を形成する。
【００４８】
本発明のある特定の実施形態では、Ｗは、
【００４９】
【化１３】
2011529918.tif 000015
から選択される。
【００５０】
本発明のある特定の実施形態では、Ｗは、
【００５１】
【化１４】
2011529918.tif 000016
から選択される。
【００５２】
ある特定の実施形態では、本発明は、以下の化合物
【００５３】
【化１５】
2011529918.tif 000017
【００５４】
【化１６】
2011529918.tif 000018
またはその塩を提供する。
【００５５】
ある特定の実施形態では、本発明は、以下の化合物
【００５６】
【化１７】
2011529918.tif 000019
またはその塩を提供する。
【００５７】
ある特定の実施形態では、本発明は、以下の化合物
【００５８】
【化１８】
2011529918.tif 000020
またはその塩を提供する。
【００５９】
本発明のある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物
【００６０】
【化１９】
2011529918.tif 000021
である。
【００６１】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリールであり、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはヘテロ環は、１個以上の（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の）Ｒａで場合により置換されていてもよく、Ｒ１の任意のヘテロアリールまたはアリールは、１個以上の（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の）Ｒｃで場合により置換されていてもよく；または、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−Ｃ（Ｒｋ）（Ｒｍ）−ＣＮである。
【００６２】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリールであり、Ｒ１の任意のシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはヘテロ環は、１個以上の（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の）Ｒａで場合により置換されていてもよく、Ｒ１の任意のヘテロアリールまたはアリールは、１個以上の（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の）Ｒｃで場合により置換されていてもよく；または、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−Ｃ（Ｒｋ）（Ｒｍ）−ＣＮである。
【００６３】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１はヘテロ環であり、１個以上の（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の）Ｒａで場合により置換されていてもよい。
【００６４】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−Ｃ（Ｒｋ）（Ｒｍ）−ＣＮである。
【００６５】
式Ｉの化合物を調製するプロセスを、本明細書のさらなる実施形態として与えており、スキーム１、２、３に示している。
【００６６】
【化２０】
2011529918.tif 000022
式Ｉの化合物を調製する一般的な方法をスキーム２に示す。対応する化合物（２０）とピペリジン１０２（または１０２の塩；例えば、ＨＣｌ塩）を、適切な条件下で反応させ、脱離基Ｘを交換し、式Ｉの化合物（２２）を得る。
【００６７】
【化２１】
2011529918.tif 000023
例えば、化合物（２０）とピペリジン２１（または２１の塩；例えば、ＨＣｌ塩）を、適切な条件下で反応させ、脱離基Ｘ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または活性化された酸素）を交換し、式Ｉの化合物（２２）を得る。
【００６８】
構造２０に示す、さらなるヘテロアリール化合物は、文献の手順によって調製することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９、２４、７９３；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、５１、３６４９；ＵＳ２００７０８２９０１；Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １９６２、６５７、１４１；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９４、１３（８）、１７３９；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３、８４０；Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６７；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、４０２１；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６、７８、２４１８；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７４、１９９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７０、２６、３３５７；Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．Ｐａｔｅｎｔ  ＤＥ  ２３４９５０４、１９７３；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６、１２８、１５３７２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００７、４８、５２６１）。化合物がヒドロキシル基を含む場合、このヒドロキシル基を、既知の文献の手順にしたがって、クロロ、ブロモまたはヨードに変換してもよく、または活性化されたヒドロキシル（例えば、Ｏトシル、Ｏメシル）に変換してもよい。
【００６９】
【化２２】
2011529918.tif 000024
ヘテロアリール化合物（２０）と、保護されたピペリジン（またはその塩）とを、適切な条件下で反応させ、ヘテロアリール化合物の脱離基Ｘを交換し、保護されたピペリジン中間体１０３を得て、これを脱保護し、対応する遊離ピペリジン１０４を得て、これを式Ｒ１−Ｘの化合物（式中、Ｘは適切な脱離基である）と反応させ、式Ｉの化合物を得てもよい。
【００７０】
式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体のヘテロアリール化合物を調製するためのプロセスを、スキーム４および５に示す。
【００７１】
【化２３】
2011529918.tif 000025
【００７２】
【化２４】
2011529918.tif 000026
【００７３】
【化２５】
2011529918.tif 000027
式Ｉの化合物を調製するためのさらなるプロセスを、本発明のさらなる実施形態として与え、スキーム６および７に示す。
【００７４】
【化２６】
2011529918.tif 000028
式１０６の化合物は、Ｍａｒｑｕｅｓら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、８５（１２）、４４８５−４５１７（２００２）によって報告されている手順にしたがって調製することができる。
【００７５】
【化２７】
2011529918.tif 000029
ある実施形態では、本発明は、スキーム１〜７のいずれかに示されている新規プロセスまたは中間体化合物を提供する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、
ａ．式２０の対応する化合物
【００７７】
【化２８】
2011529918.tif 000030
〔式中、Ｘは、適切な脱離基である〕
と、式１０２の対応する化合物
【００７８】
【化２９】
2011529918.tif 000031
とを反応させ、式Ｉの化合物またはその塩を得る工程；または、
ｂ．式１０４の対応する化合物：
【００７９】
【化３０】
2011529918.tif 000032
と、式Ｒ１−Ｘの対応する化合物（式中、Ｘは、適切な脱離基である）とを反応させ、式Ｉの化合物を得る工程を含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法を提供する。
【００８０】
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、酸とを、塩を得るのに適した条件で反応させる工程を含む、式Ｉの化合物の塩を調製する方法を提供する。
【００８１】
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアとを混合し、医薬組成物を得る工程を含む、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を調製する方法を提供する。
【００８２】
式Ｉの化合物を医薬組成物として配合し、選択した投与経路に適した種々の形態で（すなわち、経口または非経口で、静脈経路、筋肉内経路、局所経路または皮下経路によって）哺乳動物宿主（例えば、ヒト患者）に投与してもよい。
【００８３】
したがって、本発明の化合物を、例えば、経口で、医薬的に許容されるビヒクル（例えば、不活性希釈剤または吸収可能な食用キャリア）と組み合わせて全身投与してもよい。本発明の化合物を、硬質シェルゼラチンカプセルまたは軟質シェルゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤になるように圧縮してもよく、または、患者の食事のための食品に直接組み込んでもよい。経口治療による投与の場合、活性化合物を、１つ以上の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、口腔用錠剤、トローチ剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、シロップ剤、ウエハーなどの形態で使用してもよい。このような組成物および製剤は、活性化合物を少なくとも０．１％含有すべきである。もちろん、組成物および製剤の割合は、さまざまであってもよく、便宜上、所与の単位投薬形態の約２〜約６０重量％であってもよい。このような治療に有用な組成物に含まれる活性化合物の量は、有効な投薬濃度が得られるような量である。
【００８４】
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセルなどは、以下のものを含有していてもよい。バインダー、例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えば、第二リン酸カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；甘味剤、例えば、ショ糖、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム、または香味剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリー香味剤を加えてもよい。単位投薬形態がカプセルである場合、この単位投薬形態は、上述の種類の物質に加え、液体キャリア、例えば、植物油またはポリエチレングリコールを含有していてもよい。コーティングとして、または固体単位投薬形態の物理形態を変えるためのものとして、種々の他の物質が存在していてもよい。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルを、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物と、甘味剤としてショ糖またはフルクトースと、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベンと、染料と、チェリーフレーバーまたはオレンジフレーバーのような香味剤とを含有していてもよい。もちろん、任意の単位投薬形態を調製する際に使用する任意の材料は、医薬的に許容されるものであり、使用量で実質的に毒性のないものでなければならない。それに加え、活性化合物を、徐放性の製剤およびデバイスに組み込んでもよい。
【００８５】
また、活性化合物を、注入または注射によって、静脈内投与してもよく、または腹腔内投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液を、水中で調製してもよく、場合により、非イオン性界面活性剤と混合してもよい。また、分散物を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中で調製してもよく、油中で調製してもよい。通常の貯蔵条件および使用条件で、微生物の成長を防ぐために、これらの製剤に防腐剤が含まれている。
【００８６】
注射または注入に適した医薬投薬形態としては、活性成分を含む滅菌の水溶液または水系分散物、または、滅菌の注射または注入可能な溶液または分散物をその場で調製するのに適した活性成分を含む滅菌粉末を挙げることができ、場合により、リポソームでカプセル化されていてもよい。すべての場合において、最終的な投薬形態は、滅菌の流体であり、製造条件および貯蔵条件で安定でなければならない。液体のキャリアまたはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、毒性のないグリセリルエステル、およびこれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であってもよい。例えば、リポソームを形成させるか、分散物の場合には必要な粒径を維持するか、または界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。種々の抗菌剤および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって、微生物の作用を防ぐことができる。多くの場合、等張化剤（例えば、糖類、バッファまたは塩化ナトリウム）を含むことが好ましいだろう。吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンの組成物の状態で用いることによって、注射用組成物を持続的に吸収させることができる。
【００８７】
滅菌した注射用溶液は、適切な溶媒に、必要な場合には上に列挙した種々の他の成分とともに、活性化合物を必要な量を組み込み、次いで滅菌濾過することによって調製される。滅菌した注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、減圧乾燥および凍結乾燥の技術であり、すでに滅菌濾過した溶液中に、活性成分と、任意のさらなる望ましい成分が存在する粉末が得られる。
【００８８】
局所投与の場合、本発明の化合物は、すなわち、化合物が液体の場合には、純粋な形態で付与されてもよい。しかし、一般的に、固体であっても液体であってもよいが、皮膚科学的に許容されるキャリアと組み合わせた、組成物または配合物として皮膚に投与することが望ましいであろう。
【００８９】
有用な固体キャリアとしては、タルク、クレイ、微晶質セルロース、シリカ、アルミナなどのような、精密に分割した固体が挙げられる。有用な液体キャリアとしては、水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、本発明の化合物を、場合によっては、毒性のない界面活性剤を用い、有効な濃度で溶解するか、または分散してもよい。所与の用途のための性質を最適化するために、香料のようなアジュバント、およびさらなる抗菌薬を加えてもよい。得られた液体組成物を、包帯および他の帯具に染み込ませるために使用する吸収パッドから適用してもよく、または、ポンプ型スプレーまたはエアロゾルスプレーを用いて、罹患領域に噴霧してもよい。
【００９０】
使用者の皮膚に直接付与するために、広げることが可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩および脂肪酸エステル、脂肪アルコール、改質セルロースまたは改質鉱物物質のような増粘剤を、液体キャリアとともに使用してもよい。
【００９１】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するのに使用可能な、有用な皮膚科用組成物の例は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【００９２】
式Ｉの化合物の有用な投薬量は、これらの物質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性、および動物モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効な投薬量をヒトに外挿する方法は、当業者には知られており、例えば、米国特許４，９３８，９４９号を参照されたい。
【００９３】
処置に使用するのに必要な本化合物、またはこれらの活性塩またはその誘導体の量は、選択する特定の塩だけではなく、投与経路、処置する状態の性質、患者の年齢および状態によっても変わり、最終的には、主治医または臨床医に決定権があると思われる。
【００９４】
しかし、一般的に、適切な投薬量は、１日あたり、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重であり、例えば、１日あたり、受容者の体重１ｋｇあたり３〜約５０ｍｇであり、好ましくは、６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは、１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。
【００９５】
化合物は、簡便には、単位投薬形態で配合され、例えば、単位投薬形態あたり、活性成分が５〜１０００ｍｇ、簡便には１０〜７５０ｍｇ、最も簡便には、５０〜５００ｍｇである。ある実施形態では、本発明は、このような単位投薬形態で配合される、本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【００９６】
所望な投薬量は、簡便には、１回の投薬量中に含まれていてもよく、または、適切な間隔で複数回の投薬量に含まれていてもよい（例えば、１日に２回、３回、４回またはそれ以上の部分的な投薬量）。この部分的な投薬量自体をさらに分割してもよく、例えば、ゆるく間隔があけられた多くの投与に分割されてもよい（例えば、吸入器からの複数回の吸入、または点眼薬を目に複数回適用することによる）。
【００９７】
また本発明の化合物を、他の治療薬、例えば、免疫抑制に有用な他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。したがって、ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの他の治療薬と、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアとを含む組成物も提供する。また、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの他の治療薬と、包装材料と、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩および他の治療薬、または動物において免疫応答を抑制するための１つ以上の薬剤とを投与するための指示書とを含むキットを提供する。
【００９８】
本発明の化合物がＪａｋ−３に結合する能力は、当該技術分野でよく知られている薬理学的モデルを用いて、または以下に記載する試験Ａを用いて決定してもよい。
【００９９】
（試験Ａ）
ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン触媒）キナーゼに対し、結合定数（Ｋｄ）を決定した。Ｆａｂｉａｎら（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第２３巻、ｐ．３２９、およびＫａｒａｍａｎら（２００８）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第２６巻、ｐ．１２７に記載されているように、アッセイを行った。２つ組で行った１１点の投薬量応答曲線を用い、Ｋｄを決定した。典型的には、式Ｉの代表的な化合物について観察したＫｄは、１０ｕＭ未満であった。
【０１００】
本発明の化合物が免疫制御効果を与える能力も、当該技術分野でよく知られている薬理学的モデルを用いて決定することができる。本発明の化合物が抗癌効果を与える能力も、当該技術分野でよく知られている薬理学的モデルを用いて決定することができる。
【０１０１】
ここで、本発明を以下の非限定的な例によって説明する。
【０１０２】
【化３１】
2011529918.tif 000033
【０１０３】
【化３２】
2011529918.tif 000034
【実施例】
【０１０４】
（実施例１：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１）
【０１０５】
【化３３】
2011529918.tif 000035
シアノ酢酸（５ｇ、５８．７８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（６．７６ｇ、５８．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で撹拌して懸濁させ、これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ｄｉｃｙｃｈｏｈｅｘｙｌ  ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）（１２．１２ｇ、５８．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を２０℃で１８時間撹拌した。分離した固体を濾過し、濾液を濃縮し、未精製の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ２−シアノアセテート１９（６．５ｇ、クルード）を得た。これをそのまま次の工程で使用した。
【０１０６】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン１８（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ２−シアノアセテート１９（０．２ｇ）を２０℃で加え、２０℃で１８時間撹拌した。さらに、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ２−シアノアセテート１９（０．２ｇ）を加え、さらに４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン（０から５０％）中、酢酸エチルおよびメタノールの混合物（９：１）で溶出）によって精製し、純粋な３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１）（６７ｍｇ、５３．６％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．８２（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、２．６、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．７、４．６、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１８．０、４Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、１．８９−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３．１（Ｍ＋１）、３３５．１（Ｍ＋２３）。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き。移動相：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル）Ｒｔ＝１６．１２５（１００％）。
【０１０７】
（中間体化合物１８の調製）
ａ．カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（６４．８５ｇ、５７７．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液を撹拌し、この溶液に、温度を３０℃未満に維持しつつ、炭酸ジメチル（３６．４１ｇ、４０４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、温度が３０℃未満に維持されるような速度で、３−アミノ−４−メチルピリジン（２５ｇ、２３１．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を加えた。粘性反応混合物をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）で希釈し、１８時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をあわせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびヘキサン（４００ｍＬ）から再結晶し、純粋な４−メチルピリジン−３−イルカルバミン酸メチル４（３４．８ｇ、９０．５％）をクリーム色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．１１（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝４．９、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝４．９、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１６７．２（Ｍ＋１）．１８９．２（Ｍ＋２３）。分析：Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２として計算値：Ｃ、５７．８２；Ｈ、６．０６；Ｎ、１６．８５  実測値：Ｃ、５７．７０；Ｈ、６．１２；Ｎ、１６．７９．
ｂ．４−メチルピリジン−３−イルカルバミン酸メチル４（３４ｇ、２０４．６０ｍｍｏｌ）の酢酸（４００ｍＬ）溶液に窒素ガスをバブリングし、２時間脱気した。この溶液に、ロジウム／炭素（５％、５０％湿潤状態、５ｇ）を加え、１００℃（外部ジャケット温度）で７２時間水素化した（１５０ｐｓｉ、水素）。反応混合物をセライト濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエンと共沸させ、未精製の４−メチルピペリジン−３−イルカルバミン酸メチル５を酢酸塩として得た（５７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ６．８７（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、３．５３（ｍ、４Ｈ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、２．８６−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１３．０、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１２．８、１Ｈ）、２．４２（ｄｔ、Ｊ＝７．９、２１．３、２Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．１９（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１７３．３（Ｍ＋１）。
【０１０８】
ｃ．４−メチルピペリジン−３−イルカルバミン酸メチル５（５６．１７ｇ、３２６．５９ｍｍｏｌ）および酢酸（２０ｍＬ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液を撹拌し、この溶液に、ベンズアルデヒド（５１．９８ｇ、４８９．８９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応物を２０℃で２．５時間撹拌した。得られたイミンを、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０３．８２ｇ、４８９．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を撹拌したものに２０℃で加えた。反応物を２０℃で１８時間撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を用い、ｐＨを７．０〜７．５に調節した。水層を分離し、トルエンで抽出した（２００ｍＬ×２回）。トルエン層をあわせ、濃ＨＣｌ（７０ｍＬ）を加え、約２時間かけて８０℃まで加熱した。この溶液を乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をトルエンで摩砕した。得られた固体を濾過によって集め、乾燥し、１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イルカルバミン酸メチル塩酸塩６（３６．５ｇ、４を基準として６０％）を無色結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １２．３１（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、７．６２−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１２．９、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１０．８、１Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝１１．５、１Ｈ）、２．９１−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝１３．６、１Ｈ）、１．８３（ｓ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝１５．１、１Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６３．２（Ｍ＋１）。
【０１０９】
ｄ．１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イルカルバメート塩酸塩６（３５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中で撹拌して懸濁させ、この懸濁物に、水素化アルミニウムリチウム（６．７ｇ、１７５．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）溶液を−１５℃で加えた。反応混合物を２時間還流させ、０℃まで冷却した。水を加えることによって反応混合物を注意深くクエンチし、得られた無機塩を濾別し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣にイソプロパノール（５００ｍＬ）を加え、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた固体をイソプロパノールで摩砕し、濾過によって集め、減圧下で乾燥し、ｃｉｓ−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩７（２９．５ｇ、８６．４％）を無色結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨ３ＣＮ＋Ｄ２Ｏ）δ  ７．５２（ｓ、５Ｈ）、４．５１−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．４、２Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝２７．３、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、１Ｈ）、２．０３−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１５．２、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２１９．３（Ｍ＋１）。
【０１１０】
ｅ．ｃｉｓ−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩７（２９ｇ、９９．５７ｍｍｏｌ）の水（４８．５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１００．５６ｍＬ、２０１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。このスラリーにイソプロパノール（１３０．５１ｍＬ）およびメタノール（３３．５２ｍＬ）を加えることによってスラリーを溶解した。この溶液に、ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸８（１９．２２ｇ、４９．７８ｍｍｏｌ）を加え、均一になるまで加熱して還流させ、２０℃まで冷却し、２０℃で１６時間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、ビス［（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミン］ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸９（１６．９ｇ、２０．６％）を無色結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０５（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．３８−７．２２（ｍ、７Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１２．８、１Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１２．８、１Ｈ）、３．０９（ｓ、１Ｈ）、２．９８−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１６．２、２Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝４．２、１Ｈ）、１．６６−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２１９．３（Ｍ＋１）。分析：Ｃ４８Ｈ６２Ｎ４Ｏ８（Ｈ２Ｏ）１．２５として計算値Ｃ、６８．１８；Ｈ、７．６８；Ｎ６．６２  実測値：Ｃ、６７．９２；Ｈ、７．４６；Ｎ、６．４４。
【０１１１】
ｆ．ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート１１（５０ｇ、４１２．３７ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン１０（５４．５ｇ、４１２．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液を撹拌し、これに塩酸水溶液（５ｍＬ、２Ｎ）を加えた。ディーンスターク装置を用いて反応を設置し（ｓｅｔ  ｕｐ）、９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（１８ｍＬ）で中和し、濾過して無機物を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、エーテルで摩砕した。得られた固体を濾過によって集め、乾燥しているｔｅｒｔ−ブチル  １Ｈ−ピロール−１−イルカルバメート１２（４３ｇ、５７．２％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．６２（ｔ、Ｊ＝２．３、２Ｈ）、６．０２（ｔ、Ｊ＝２．３、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１８１．１（Ｍ−１）。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き。移動相：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル）Ｒｔ＝１８．４４、（１００％）。分析：Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２として計算値：Ｃ、５９．３２；Ｈ、７．７４；Ｎ、１５．３７  実測値：Ｃ、５９．３２；Ｈ、７．６５；Ｎ、１５．０２。
【０１１２】
ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル  １Ｈ−ピロール−１−イルカルバメート１２（４０ｇ、２１９．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５０ｍＬ）溶液を撹拌し、これにクロロスルホニルイソシアネート（３２．６２ｇ、２３０．５０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、０℃で３０分間撹拌を続けた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を５℃未満で加え、０℃で１時間撹拌を続けた。この反応混合物を、砕いた氷（１Ｌ）と酢酸エチル（１Ｌ）との混合物に注いだ。層を分離し、有機層を水（５００ｍＬ）、塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、未精製の生成物（４３ｇ）を得た。この未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン０−５０％中、酢酸エチルで溶出）によって精製し、純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバメート１３（３０ｇ、６６％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １０．８０（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、７．２３（ｄｄ、Ｊ−１．７、２．９、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．３、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、４．３、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き。移動相：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル）Ｒｔ＝１６．２１６（９８．１４％）。分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２として計算値：Ｃ、５７．９５；Ｈ、６．３２；Ｎ、２０．２７  実測値：Ｃ、５８．０２；Ｈ、６．４５；Ｎ、２０．１８。
【０１１３】
ｈ．ｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバメート１３（５ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（１００ｍｌ）溶液を撹拌し、これに濃水酸化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を２０℃で加え、次いで、過酸化水素（７．４ｍＬ、７２．３８ｍｍｏｌ、水中３０％）を２０℃でゆっくりと加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（５０ｍＬ×２回）。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をあわせ、水（１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから結晶化させ、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバメート１４（４．０ｇ、７３．６％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．８９（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、７．３１（ｄ、Ｊ＝３８．５、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１．９、２．８、２Ｈ、１Ｈは、Ｄ２Ｏで交換可能）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．９、４．２、１Ｈ）、５．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、４．２、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き。移動相：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル）Ｒｔ＝１２．８１７、（９７．６８６１％）。分析：Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ３として計算値：Ｃ、５３．３２；Ｈ、６．７１；Ｎ、１８．６５  実測値：Ｃ、５３．４０；Ｈ、６．７４；Ｎ、１８．５５。
【０１１４】
ｉ．ｔｅｒｔ−ブチル  ２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバメート１４（２ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、２０℃でトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、過剰なトリフルオロ酢酸を除去し、ジクロロメタンで希釈した。この残渣にオルトギ酸トリエチル（３０ｍＬ）を加え、一晩、７９℃まで加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ヘキサンで摩砕し、得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、未精製のピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール１５（１．１ｇ、９１％）を暗褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １１．６３（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、７．８３（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、２．６、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．３、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．７、４．３、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１３６．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き。移動相：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル）Ｒｔ＝１２．８１７（９５．９％）。
【０１１５】
ｊ．ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール１５（１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３．２９ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．３５ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を撹拌し、この溶液を８０℃まで加熱し、８０℃でオキシ塩化リン（６．８８ｇ、４４．４０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮してアセトニトリルおよびオキシ塩化リンを除去した。氷水（２０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２回）。酢酸エチル抽出物をあわせ、これを塩酸（１Ｎ、３０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ×１回）、水（５０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン（０から５％）中、酢酸エチルで溶出］によって精製し、純粋な４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン１６（０．７ｇ、６１．６％）を無色油状物として得て、この物質は、冷蔵庫に放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、２．５、１Ｈ）、７．１２（ｑｄ、Ｊ＝２．０、４．６、２Ｈ）。
【０１１６】
ｋ．ビス［（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミン］ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸塩９（０．６１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン１６（０．２２７ｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）中で撹拌して懸濁させ、これを１００℃で４日間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。３有機層をあわせ、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。この未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋なＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン１７（０．３５ｇ、７２．１％）を粘性シロップ状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、２．６、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．３、４Ｈ）、７．２４（ｄｔ、Ｊ＝４．４、８．９、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、４．６、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝２．０、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１１．６、１Ｈ）、２．６７（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝９．６、１Ｈ）、２．２７（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３６．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（ＢＣＸ−５０１０法、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き。移動相：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル）Ｒｔ＝２０．３２（９６．７％）。
【０１１７】
ｌ．Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン１７（０．３２３、０．９６４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（２Ｎ、１ｍＬ）および水酸化パラジウム（０．２５ｇ、２０ｗｔ％、乾燥量基準）を加えた。懸濁物をｐａｒシェーカー内で、５０ｐｓｉで４８時間水素化した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、セライト栓で濾過し、濃縮した。この未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム（０から２５％）中、ＣＭＡ  ８０で溶出］によって精製し、純粋なＮ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン１８（０．２１ｇ、６８．６％）を淡黄色粘性シロップ状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、２．６、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．７、４．５、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１２．１、１Ｈ）、２．８１（ｄｄｄ、Ｊ＝３．６、１１．０、１２．７、２Ｈ）、２．６２（ｄｔ、Ｊ＝４．５、１２．３、１Ｈ）、２．３１（ｓ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、１Ｈ）、１．５３−１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４６．２（Ｍ＋１）。
【０１１８】
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００５、９、５１−５６に記載されているように、化合物７を調製してもよい。国際特許公開第ＷＯ２００７／０６４９３１号に記載されているように、化合物１３を調製してもよい。
【０１１９】
【化３４】
2011529918.tif 000036
（実施例２：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２４））
【０１２０】
【化３５】
2011529918.tif 000037
４−クロロ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン２３（０．１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、水（１ｍＬ）中の３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル塩酸塩２１（０．１４９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（５４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機層をあわせ、水（２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中、０−５０％  ＣＭＡ  ８０で溶出）によって精製し、所望の化合物２４を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）（３５０°Ｋ）δ  ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、１Ｈ）、１．８５−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３１４．１（１００％：Ｍ＋１）、３３６．１（３０％、Ｍ＋２３）。
【０１２１】
（中間体化合物２１の調製）
ａ．ビス［（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミン］ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸塩９（１６．４６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（２：１）（１００ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（３２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）および無水ｂｏｃ（９．８２ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、ジオキサンを除去した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をあわせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４０ｇ、ヘキサン０−４０％中、酢酸エチルで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル（メチル）カルバメート（１０．４５ｇ、８２％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．４７−７．１８（ｍ、５Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１９．２（１００％、Ｍ＋１）。分析：Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、７０．６６；Ｈ、９．５２；Ｎ、８．６７  実測値：Ｃ、７０．７２；Ｈ、９．４３；Ｎ、８．６５。
【０１２２】
ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル（メチル）カルバメート（１０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（炭素に１０％担持、１．５ｇ）を加え、Ｐａｒｒシェーカーで、６０ｐｓｉで７２時間水素化した。反応混合物をセライト栓で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（６．１７ｇ、８７％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ３．８９（ｓ、１Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１２．２、２Ｈ），２．５３（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２９．２（１００％、Ｍ＋１）。
【０１２３】
ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（５．６４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、この溶液に、シアノ酢酸（３．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７．６７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩で室温まで加温した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、ヘキサン０−５０％中、酢酸エチルを流して溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）４−メチルピペリジン−３−イル（メチル）カルバメート（３．６ｇ、５０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ４．１６−４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１３．３、１Ｈ）、３．６６−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）、１．６９−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６１３．３（１００％、２Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２４】
ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）４−メチルピペリジン−３−イル（メチル）カルバメート（２．６６ｇ、９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２．５ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（２２．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル塩酸塩２１（１．９５ｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．６４−８．２３（ｍ、２Ｈ、交換可能）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９６．３（１００％、Ｍ＋１）。
【０１２５】
（中間体化合物２３の調製）
【０１２６】
【化３６】
2011529918.tif 000038
ｅ．３−フロ酸９６（５４．４ｇ、４８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０５ｍｌ、７５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２５．２ｍＬ、７８６ｍｍｏｌ）のトルエン（８００ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１５７．８ｍＬ、７３２ｍｍｏｌ）を４５分かけて室温で滴下した。得られた溶液を還流状態で６時間加熱し、室温で一晩おいた。反応物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で２回抽出した。有機層をあわせ、水（８００ｍＬ）、塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、活性炭で脱色し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の半固体を得た。半固体を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）およびヘキサン（６００ｍＬ）から結晶化し、ｔｅｒｔ−ブチルフラン−３−イルカルバメート９７（６１．５ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、１．７５−１．３２（ｓ、９Ｈ）。
【０１２７】
ｆ．ｔｅｒｔ−ブチルフラン−３−イルカルバメート９７（５．４９ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を−４０℃まで冷却し、これにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、４５ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を−４０℃で４時間撹拌し、エーテル（３００ｍＬ）中の乾燥ＣＯ２（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を水（３００ｍＬ）に撹拌しながら注ぎ、水層を分離した。水層をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をあわせ、水で抽出した（１００ｍＬ×２回）。水層をあわせ、濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×３回）。酢酸エチル層をあわせて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得た（５．４８ｇ）。この黄色固体をヘキサンで摩砕し、得られた固体を濾過によって集め、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フラン−２−カルボン酸９８（３．６ｇ、５３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １３．２３（ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝１０．０、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ、９Ｈ）。
【０１２８】
ｇ．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フラン−３−カルボン酸９８（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２．７５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．４７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応物を０．４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機層をあわせ、水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ヘキサン中、酢酸エチル０から１００％で溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイルフラン−３−イルカルバメート９９（０．７５ｇ、７５％）を白色固体として得た：ＭＰ  １４０〜１４３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、１．５７−１．３９（ｍ、９Ｈ）。
【０１２９】
ｈ．ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイルフラン−３−イルカルバメート９９（２．４７ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をオルトギ酸トリエチル（４０ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で５時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた白色固体をエーテル（２５０ｍＬ）で摩砕し、濾過によって集め、減圧下で乾燥させ、フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１００（１．５４７ｇ、１００％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １２．８７−１２．２５（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３０】
ｉ．上述のフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１００（１．５４７ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（５．１８ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）、ジメチルアニリン（２．１６ｍＬ、１７．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、８０℃で、オキシ塩化リン（６．６ｍＬ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷冷した水でクエンチし、０．５時間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機層をあわせ、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中、０−１００％［９：１］酢酸エチル／メタノールで溶出）によって精製し、２３（０．８３６ｇ、５０％）をオフホワイト色固体として得た；ｍｐ１２２．５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３１】
【化３７】
2011529918.tif 000039
（実施例３：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２７））
【０１３２】
【化３８】
2011529918.tif 000040
シアノ酢酸（５ｇ、５８．７８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（６．７６ｇ、５８．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で撹拌して懸濁させ、これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ｄｉｃｙｃｈｏｈｅｘｙｌ  ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）（１２．１２ｇ、５８．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を２０℃で１８時間撹拌した。分離した固体を濾過し、濾液を濃縮し、未精製の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ２−シアノアセテート（１９）（６．５ｇ、クルード）を得た。これをそのまま次の工程で使用した。
【０１３３】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２６）（０．０８９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−シアノアセテート（０．３２ｇ）を室温で加え、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン０−５０％中、酢酸エチルおよびメタノール（９：１）で溶出］によって精製し、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２７）（４６ｍｇ、４１．７％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．１３（ｓ、１Ｈ）、４．６３−４．４６（ｍ、３Ｈ）、３．７９−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．２１（ｍ、５Ｈ）、３．０９（２ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．４９（ｍ、２Ｈ）、０．９７（２ｄ、Ｊ＝５．６、３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：２２５４ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１６．１（Ｍ＋１）、３３８．１（Ｍ＋２３）。
【０１３４】
（中間体化合物（２６）の調製）
ａ．ビス［（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミン］ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸塩（９）（０．８８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２３）（０．３３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９４５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中で撹拌して懸濁させ、これを１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機層をあわせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５）（０．３５ｇ、７２．１％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝２４．２、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１１．７、１Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１１．７、１Ｈ）、２．３５−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３７．２（Ｍ＋１）；分析：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、７０．４５；Ｈ、７．２３；Ｎ、１６．４３；実測値：Ｃ、７０．０８；Ｈ、７．２３；Ｎ、１５．４６。
【０１３５】
ｂ．Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）Ｎ−メチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５）（０．３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（２Ｎ、１ｍＬ）および水酸化パラジウム（０．２５ｇ、２０ｗｔ％、乾燥量基準）を加えた。懸濁物をｐａｒｒシェーカー内で、５０ｐｓｉで１６時間水素化した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、セライト栓で濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム０から２５％中、ＣＭＡ  ８０で溶出）によって精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２６）（０．１８０ｇ、８１．２％）を淡黄色シロップ状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．２０−８．０１（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．４１（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．０１（ｍ、３Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能、１Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｔｄ、Ｊ＝５．７、１１．８、２Ｈ）、１．６１（ｄｄｔ、Ｊ＝４．４、９．１、１３．５、１Ｈ）、１．４３（ｄｔｄ、Ｊ＝３．４、５．７、９．１、１Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４９．２（Ｍ＋１）。
【０１３６】
【化３９】
2011529918.tif 000041
（実施例４：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（３４））
【０１３７】
【化４０】
2011529918.tif 000042
４−クロロイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３３）（０．２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２１）（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキサン−水（３：８ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．０８４ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波によって１００℃で３０分間加熱し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中、０−２０％  ＣＭＡ−８０で溶出）によって精製し、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（３４）（０．０５ｇ、１６％）をオフホワイト色固体として得た；ｍｐ  ７２．０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．４５−５．７３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４７−２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ３１４．１（１００％、Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１３８】
（中間体化合物（３３）の調製）
ａ．１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、−１０℃で、リチウムヘキサメチルジシラザン（１．１０ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１０分間撹拌した後、ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミン（６．４９ｇ、２７．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、室温で一晩撹拌した。透明溶液が生成するまで、反応物を水でクエンチし、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した（１００×５回）。有機抽出物をあわせ、減圧下で濃縮し、１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（３１）（３．１ｇ、９４％）を褐色油状物として得た。この物質は、次の工程で使用するのに十分に純粋であった。
【０１３９】
ｂ．上述の１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（３１）（３．１ｇ）とホルムアミジン酢酸塩（１１．１６ｇ、１０７．２ｍｍｏｌ）をエタノール中で混合し、還流状態で一晩加熱した。反応混合物を乾燥するまで減圧下で濃縮し、水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（７５ｍＬ×２回）。酢酸エチル層をあわせ、減圧下で濃縮し、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（３２）（２ｇ、６８．７％）を白色固体として得た。この物質は、次の工程で使用するのに十分に純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １２．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）。
【０１４０】
ｃ．イミダゾ［１，２ーｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（３２）（０．５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１５ｍＬ）溶液を撹拌し、これを還流状態で１６時間加熱した。反応物を濃縮してオキシ塩化リンを除去し、氷水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。酢酸エチル抽出物をあわせ、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン０から５％中、酢酸エチルで溶出）によって精製し、４−クロロイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３３）（０．３４ｇ、６０％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．０、１Ｈ）。
【０１４１】
【化４１】
2011529918.tif 000043
（実施例５：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（４５））
【０１４２】
【化４２】
2011529918.tif 000044
７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４４）（０．２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を撹拌し、これに３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２１）（０．２９９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．１０８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物にマイクロ波を３０分間照射した（１００℃、Ｐｏｗｅｒ  Ｍａｘ、Ｐｏｗｅｒ  ７５ｗ）。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、クロロホルム０から１００％中、ＣＭＡ  ８０で溶出）によって精製した。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン０から１００％中、酢酸エチルおよびメタノール（９：１）で溶出］によって再び精製し、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（４５）（２５ｍｇ、６．１８％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．８５（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、６．８７−６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．２１−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２２．８、１Ｈ）、３．８４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝５．０、１Ｈ）、３．０６（２Ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝１９．２、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、０．９９（２ｄ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１４．１（Ｍ＋１）、３３６．１（Ｍ＋２３）、（ＥＳ−）：３１２．０（Ｍ−１）。
【０１４３】
（中間体化合物（４４）の調製）
ａ．１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（４０）（１７ｇ、２０２．１８ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液を撹拌し、これに２，３−ジブロモプロパン酸エチル（４１）（５２．５ｇ、２０２．１８ｍｍｏｌ）を加え、還流状態で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）アクリル酸エチル（４２）（５ｇ、２７．４％）をクリーム色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．２０（ｄｄ、Ｊ＝１．１、１３．３、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１５．１、１Ｈ）、７．４３−７．２３（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、６．０７（ｔ、Ｊ＝１３．３、１Ｈ）、４．２５−４．０８（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ−７．１、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１８３．２（Ｍ＋１）。
【０１４４】
ｂ．３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）アクリル酸エチル（４２）（２．９８ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液を撹拌し、これにナトリウムメトキシド（１４ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ、２５％メタノール溶液）を室温で１８時間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（４３）（１．９ｇ、８５．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．１３（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：１３５．０（Ｍ−１）。
【０１４５】
ｃ．［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（４３）（１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２２．５３ｇ、１４６．９３ｍｍｏｌ）溶液を還流状態で６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、冷水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機層をあわせ、水（１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４４）（０．３ｇ、２６．４％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．４８（ｄ、Ｊ＝７．１、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．１、１Ｈ）。
【０１４６】
【化４３】
2011529918.tif 000045
（実施例６：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（４７））
【０１４７】
【化４４】
2011529918.tif 000046
５，７−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（４６）（０．０８２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を撹拌し、これに３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２１）（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．０３６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）を加えた。この混合物にマイクロ波を３０分間照射した（１００℃、Ｐｏｗｅｒ  Ｍａｘ、Ｐｏｗｅｒ  ５０ｗ）。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム０から１００％中、ＣＭＡ−８０で溶出）によって精製した。得られた精製物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン（０から１００％）中、酢酸エチルおよびメタノールの混合物（９：１）で溶出］によって再び精製し、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（４７）（１４ｍｇ、９．３８％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、３８０Ｋ）δ  ７．６８（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝５．１、２Ｈ）、３．８８−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１３．７、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝３５．６、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝６．９、１Ｈ）、１．８０−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４７．１（Ｍ＋１）、３６９．０（Ｍ＋２３）。
【０１４８】
化合物４６は、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されているか、または、Ｒｅｖａｎｋａｒ、Ｇａｎａｐａｔｈｉ  Ｒ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７５、１８（１２）；またはＧ．Ｒ．Ｒｅｖａｎｋａｒ  ａｎｄ  Ｒ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９７５、２５５、１６６に記載されるように調製することができる。
【０１４９】
【化４５】
2011529918.tif 000047
（実施例７：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５１））
【０１５０】
【化４６】
2011529918.tif 000048
７−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０）（０．１７１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２１）（０．２５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２ｍＬ）中で混合し、マイクロ波によって１２５℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中、０−１００％酢酸アセテート／メタノール（９：１）で溶出］によって精製し、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５１）（０．１１ｇ、３３％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．２３（ｄ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝３．１、１Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．０３（ｍ、３Ｈ）、４．０１−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１５．７、３Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、１．８６−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．０３（２ｄ’ｓ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）；ＭＳ  ３６４．５（１００％、Ｍ＋Ｃｌ；ＥＳ−）；ＨＰＬＣ［Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き、「Ａ」バッファ＝（アセトニトリル２％中、０．１Ｍ酢酸アンモニウム９８％）、「Ｂ」バッファ＝１００％アセトニトリル、ＵＶ吸光度；Ｒｔ＝１５．９８４（９７．８７％）］；分析：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６ＯＳ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、５３．７９；Ｈ、５．５７；Ｎ、２５．０９；Ｓ、９．５７；実測値：Ｃ、５３．７３；Ｈ、５．６３；Ｎ、２４．８６；Ｓ、９．７２。
【０１５１】
（中間体化合物（５０）の調製）
ａ．５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（４８）（５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍｌ）溶液を撹拌し、これに硫化ナトリウム（４．８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、濃ＨＣｌ（１ｍｌ）で酸性にした。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−チオール（４９）（４．０９ｇ、８３．１３％）を褐色固体として得て、この物質は、次の工程で使用するのに十分に純粋であった。
【０１５２】
ｂ．５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−チオール（４９）（４ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル溶液を還流するまで１時間加熱した。反応混合物を、元々の容積の６０％になるまで濃縮し、冷蔵庫で冷却した。得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、７−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０）（２．８ｇ、６６．０４％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）。
【０１５３】
【化４７】
2011529918.tif 000049
（実施例８：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５６）
【０１５４】
【化４８】
2011529918.tif 000050
７−クロロ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５５）（０．１４５ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル塩酸塩（２１）（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１１９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）を加え、撹拌しつつ、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機層をあわせ、水（２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中、０−５０％  ＣＭＡ  ８０で溶出）によって精製し、（５６）を得て、これを酢酸エチルから再結晶し、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５６）（１８ｍｇ、６．３５％）を白色固体として得た；ｍｐ  １１９．３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．３７（２ｓ、１Ｈ）、６．４３（２ｓ、１Ｈ）、５．２６−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１１（２ｓ、３Ｈ）、２．４７（２ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．０５（２ｄ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３２８．２（１００％：Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ［（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き、「Ａ」バッファ＝（アセトニトリル２％中、０．１Ｍ酢酸アンモニウム９８％）、「Ｂ」バッファ＝１００％アセトニトリル、ＵＶ吸光度；Ｒｔ＝２６．６９（９９．５１％）；分析：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、５７．９０；Ｈ、６．５２；Ｎ、２９．５４；実測値：Ｃ、５７．９５；Ｈ、６．４８；Ｎ、２９．２９。
【０１５５】
（中間体化合物（５５）の調製）
ａ．アセト酢酸エチル（５３）（２３．２１ｇ、１７８．４０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５２）（１５ｇ、１７８．４０）の酢酸（９０ｍＬ）溶液を還流状態で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（５４）（１２．５ｇ、４６．６％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １３．２１（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２０．０、１Ｈ）、５．８２（ｔ、Ｊ＝１０．０、１Ｈ）、２．４２−２．２１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、１７３．１（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）：１８５．０（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ６Ｈ６Ｎ４Ｏとして計算値：Ｃ、４７．９９；Ｈ、４．０２；Ｎ、３７．３１；実測値：Ｃ、４７．６２；Ｈ、３．８０；Ｎ、３７．１１。
【０１５６】
ｂ．５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（５４）（２ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（８．２３ｇ、５３．６４ｍｍｏｌ）溶液を、還流状態で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣に氷水を加えることによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機層をあわせ、水で洗浄し（５０ｍＬ×２回）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン０から５０％中、酢酸エチルおよびメタノール（９：１）で溶出］によって精製し、７−クロロ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５５）（９００ｍｇ、４０．０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．７６−８．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１４．６、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、１６９．２（Ｍ＋１）、１９１．１（Ｍ＋Ｎａ）；分析：Ｃ６Ｈ５ＣｌＮ４として計算値：Ｃ、４２．７４；Ｈ、２．９８；Ｎ、３３．２３；実測値：Ｃ、４２．８３；Ｈ、２．９１；Ｎ、３３．２５。
【０１５７】
【化４９】
2011529918.tif 000051
（実施例９：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５８））
【０１５８】
【化５０】
2011529918.tif 000052
４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５７）（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル塩酸塩（２１）（０．１３５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．０４９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、水（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波を用いて１時間加熱した（１００℃、Ｐｏｗｅｒ  ｍａｘ  ｏｎ、Ｐｏｗｅｒ  ５０ｗ）。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、クロロホルム中、０−５０％  ＣＭＡ  ８０で溶出）によって精製し、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５８）（０．０１７ｇ、８．９５％）を白色固体として得た；ｍｐ  ７４．３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、３５０Ｋ）δ  ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝６．２、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．２、１Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１２．０、１Ｈ）、４．０７−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、１Ｈ）、１．７９（ｓ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３３０．１（１００％：Ｍ＋１）。
【０１５９】
化合物５７は、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから市販されているか、または、Ｈｗａｎｇ、Ｋｉ−Ｊｕｎら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００１、２４（４）、２７０−２７５；Ｈｅｓｓｅ、Ｓｔｅｐｈａｎｉｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００７、４８（３０）、５２６１−５２６４；またはＲｏｂｂａ、Ｍａｘら、Ｃｏｍｐｔｅｓ  Ｒｅｎｄｕｓ  ｄｅｓ  Ｓｅａｎｃｅｓ  ｄｅ  ｌ’Ａｃａｄｅｍｉｅ  ｄｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｅｒｉｅ  Ｃ：Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ、１９６７、２６４（２）、２０７−９に記載されるように調製することができる。
【０１６０】
【化５１】
2011529918.tif 000053
（実施例１０：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（７７））
【０１６１】
【化５２】
2011529918.tif 000054
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩（７６）（０．８２ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、これにシアノ酢酸（０．１５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９６８ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した。この混合物に、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ、０．３９９ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム０から１００％中、ＣＭＡ  ８０で溶出）によって精製した後、別のカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン０から１００％中、酢酸エチルおよびメタノール（９：１）で溶出］によって精製し、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（７７）（１６５ｍｇ、３３．６％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １０．６０（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝３．４、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．８５−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２８．１（Ｍ＋１）、３５０．１（Ｍ＋２３）；ＨＰＬＣ［Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き、「Ａ」バッファ＝（アセトニトリル２％中、０．１Ｍ酢酸アンモニウム９８％）、「Ｂ」バッファ＝１００％アセトニトリル、ＵＶ吸光度；Ｒｔ＝１５．５８（９７．３２％）］。
【０１６２】
（中間体化合物（７６）の調製）
ａ．２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（５０．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６５．０ｇ、７９２ｍｍｏｌ）を水（７５０ｍＬ）中で混合し、これを６５℃で加熱し、これに、クロロアセトアルデヒド水溶液（５５ｍＬ、４３２ｍｍｏｌ、５０％水溶液）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。濾液をデカンテーションし、元々の容積の６５％になるまで減圧下で濃縮し、冷蔵庫で一晩冷却した。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（７３）（５２ｇ、アセテートのピークについてＮＭＲからわかるように、１５％のＮａＯＡｃが混入している）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １０．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、３．４、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．２、３．４、１Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）。
【０１６３】
ｂ．２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（７３）（５．０ｇｍ、酢酸ナトリウム１５％が混入している上の工程から３３．３ｍｍｏｌ）、ジメチルアニリン（４．２２ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１５．２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、室温でＰＯＣｌ３（１８．６ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流状態で３時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、冷たい濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を用いてｐＨを５〜６に調節した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７４）を得て、この物質は、次の工程に進むのに十分に純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １１．４６（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、６．４９（ｓ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）。
【０１６４】
ｃ．４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７４）（０．２５３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）ビス［（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミン］ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸塩（９）（０．７４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１：１、１０ｍＬ）中で混合し、これを還流状態で６０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中、０−１００％酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出］によって精製し、Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（７５）（０．０７１ｇ、１４％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １０．６８（２ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝４．４、３Ｈ）、７．２２（ｄｔ、Ｊ＝７．４、１４．６、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、７．１、１Ｈ）、６．３９（２ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、３．５６−３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、２．６０（ｓ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、１Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３５１．２（Ｍ＋１）。
【０１６５】
ｄ．Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（７５）（０．５２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５１２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（０．５５ｇ、２０ｗｔ％、乾燥量基準）を加えた。この懸濁物を、Ｐａｒｒシェーカー中、５０ｐｓｉで３．５時間水素化した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、セライト濾過して触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンのトリフルオロ酢酸塩（７６）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６１．１（Ｍ＋１）。
【０１６６】
【化５３】
2011529918.tif 000055
（実施例１１：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（７９））
【０１６７】
【化５４】
2011529918.tif 000056
４−クロロ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７８）（０．１１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２１）（０．１８９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４７５ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２ｍＬ）中で混合し、マイクロ波を用いて１２５℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中、０−１００％酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出］によって精製し、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（７９）（０．０２ｇ、９％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １１．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、３．９６−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１１．０、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、１Ｈ）、１．８２（ｓ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、１Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  −５４．０３；ＨＰＬＣ［Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き、「Ａ」バッファ＝（アセトニトリル２％中、０．１Ｍ酢酸アンモニウム９８％）、「Ｂ」バッファ＝１００％アセトニトリル、ＵＶ吸光度；Ｒｔ＝１６．１０（９８．２９％）］。
【０１６８】
（中間体化合物（７８）の調製）
ａ．−６０℃に冷却したテフロン（登録商標）製瓶で、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７４）（０．４６４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、ＨＦのピリジン溶液（１０ｍＬ、３０％ピリジン中、７０％ＨＦ）に溶解し、この溶液に亜硝酸ｔ−ブチル（０．９８ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を２時間かけて−４０℃まで加温し、クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、Ｋ２ＣＯ３（３ｇ）を含有する氷冷した水溶液に注意深く注いだ。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を分離し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中、０−１００％酢酸エチルで溶出）によって精製し、４−クロロ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７８）（０．２５ｇ、５３％）をオフホワイト色固体として得た；ｍｐ  １８０．０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １２．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  −５４．７７．ＭＳ：分析：Ｃ６Ｈ３ＣｌＦＮ３として計算値：Ｃ、４２．０１；Ｈ、１．７６；Ｎ、２４．４９；Ｃｌ、２０．６７；実測値：Ｃ、４２．２３；Ｈ、１．７０；Ｎ、２４．５８；Ｃｌ、２０．４０。
【０１６９】
【化５５】
2011529918.tif 000057
（実施例１２：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル（８９））
【０１７０】
【化５６】
2011529918.tif 000058
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８７）（０．１２９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を撹拌し、これに１−シアノシクロプロパンカルボン酸（８８）（０．０８９ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃まで冷却した。この混合物に、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ、０．３９９ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を加え、１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルとメタノールの混合物（９：１）で抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機層をあわせ、水で洗浄し（１５ｍＬ×２回）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム０から１００％中、ＣＭＡ  ８０で溶出）によって精製し、１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル（８９）（１００ｍｇ、５６．８２％）を淡いベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．３７−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４７−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ［Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き、「Ａ」バッファ＝（アセトニトリル２％中、０．１Ｍ酢酸アンモニウム９８％）、「Ｂ」バッファ＝１００％アセトニトリル、ＵＶ吸光度；Ｒｔ＝１６．６５（９７．７１％）］；分析：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、６３．０４；Ｈ、６．６１；Ｎ、２４．５０；実測値：Ｃ、６３．４０；Ｈ、６．５４；Ｎ、２４．２８。
【０１７１】
（中間化合物（８７）の調製）
ａ．シアノ酢酸エチル８１（２２７．９７ｇ、２０１５．５２ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルエーテル（８０）（８０ｇ、４０５．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５．９９ｇ、４０５．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間還流させた（反応中、ＣＯ２の発生が見られた）。ＣＯ２の発生が止まった後、反応混合物を還流状態でさらに４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）およびジエチルエーテル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。エーテル層をあわせ、水で洗浄し（１００ｍＬ×２回）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた精製物を減圧下で蒸留し、エチル−２−シアノ−４，４−ジエトキシブタノエート（８２）（４７．５ｇ、５１．０％）を無色油状物として得た；Ｂ．Ｐ：１０３℃／１ｍｍ  Ｈｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ４．６１（ｔ、Ｊ＝５．７、１Ｈ）、４．２４−４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．６７−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｔ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、１．１１（ｔｄ、Ｊ＝４．９、７．０、６Ｈ）；ＩＲ（ニート）：３４８２、２９８０、２９０１、２３６１、２２５２、１７４９、１４４６、１３７４、１２６２、１２１８、１１２８、１０６２、８５７ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ−）：２６３．６（Ｍ＋３５）；分析：Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ４・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、５６．５１；Ｈ、８．４０；Ｎ、５．９９；実測値：Ｃ、５６．７１；Ｈ、８．１６；Ｎ、５．９６。
【０１７２】
ｂ．ナトリウムエトキシド溶液［エタノール（２５０ｍＬ）およびナトリウム金属（９．０２ｇ、３９２．５５ｍｍｏｌ）］を新しく調製し、この溶液に、２−シアノ−４，４−ジエトキシブタン酸エチル（８２）（４５ｇ、１９６．２７ｍｍｏｌ）、チオウレア（１４．９４ｇ、１９６．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を撹拌しつつ、還流状態で３．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮してエタノールを除去した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、温度を１０℃未満に維持しつつ、希塩酸水溶液（３Ｎ）を用いてｐＨ７になるまで中和した。得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、６−アミノ−５−（２，２−ジエトキシエチル）−２−メルカプトピリミジン−４−オール（８３）（３０．６ｇ、６０．１９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １１．７５（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、１１．４４（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、６．０７（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、３．５９（ｄｑ、Ｊ＝７．０、９．５、２Ｈ）、３．４０（ｄｑ、Ｊ＝７．０、９．６、２Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝５．６、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．０、６Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２２６、２９７３、２９０９、１６２４、１５６９、１４７４、１３７６、１２８７、１２１３、１１１４、１０４９、９９３、８９２、８２２、７８９、７６３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋１）２６０．１（Ｍ＋１）、２８２．１（Ｍ＋２３）、（ＥＳ−）：２５８．３（Ｍ−１）；ＨＰＬＣ［（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き。移動相：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル）Ｒｔ＝１１．４０８分（９９．６４％］）；分析：Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値：Ｃ、４６．４５；Ｈ、６．７２；Ｎ、１６．０６；実測値：Ｃ、４６．３１；Ｈ、６．６０；Ｎ、１６．２０。
【０１７３】
ｃ．６−アミノ−５−（２，２−ジエトキシエチル）−２−メルカプトピリミジン−４−オール（８３）（２９ｇ、１１１．９６ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（８７ｇ）を水（１０００ｍＬ）中でスラリーにし、これに濃水酸化アンモニウム水溶液（９０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を還流状態で１時間加熱し、セライト濾過して触媒を除去した。濾液を７７０ｍＬになるまで濃縮し、濃塩酸（１３ｍＬ）で中和した。反応物を１６時間撹拌し、得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（８４）（１２．６ｇ、８３．３％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １１．８５（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、１１．７７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．０８−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．１、３．３、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋１）１３６．２（Ｍ＋１）、１５８．２（Ｍ＋２３）；ＨＰＬＣ［（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き。移動相：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル）Ｒｔ＝５．２１４分（１００％）］；分析：Ｃ６Ｈ５Ｎ３Ｏとして計算値：Ｃ、５３．３３；Ｈ、３．７２；Ｎ、３１．０９；実測値：Ｃ、５２．９７；Ｈ、３．６６；Ｎ、３０．７７。
【０１７４】
ｄ．７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（８４）（５ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（５０ｍＬ）懸濁物を撹拌しつつ、還流状態で１．５時間加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮してオキシ塩化リンを除去した。得られた残渣に、氷冷した水を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出した（５００ｍＬ×２回）。有機層をあわせ、水で洗浄し（２００ｍＬ×２回）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕し、得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８５）（２．４６７ｇ、４３．４％）を白色結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １２．５８（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）；ＨＰＬＣ［［（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き。移動相：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル）Ｒｔ＝１２．７６分（９７．９７％）。
【０１７５】
ｅ．ビス［（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミン］ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸塩（９）（０．６８５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８５）（０．２４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）中で撹拌して懸濁させ、１００℃で１０８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）、トルエン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。トルエン層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２回）、水（２０ｍＬ×２回）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン０から１００％中、酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出］によって精製し、Ｎ（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８６）（０．２３７ｇ、４４．１％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １１．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、３．５７−３．４３（ｍ、５Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１１．５、１Ｈ）、２．６８−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝２３．６、２Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３６．２（Ｍ＋１）。
【０１７６】
ｆ．Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８６）（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１０８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（０．１６ｇ、２０ｗｔ％）を加えた。この懸濁物をＰａｒｒシェーカー中、５０ｐｓｉで５．５時間水素化した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、セライト栓で濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中、０−２５％  ＣＭＡ  ８０で溶出）によって精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８７）（０．４５ｇ、３９％）を無色固体として得た；ｍｐ  １５８．４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １１．５９（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏで交換可能）、８．０８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、４Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ、Ｄ２Ｏ、交換可能）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｄｔ、Ｊ＝４．２、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７−２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝４．４、９．５、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４６．１（Ｍ＋１）；分析：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５として計算値：Ｃ、６３．６４；Ｈ、７．８０；Ｎ、２８．５４；実測値：Ｃ、６３．９５；Ｈ、７．８３；Ｎ、２８．２０。
【０１７７】
【化５７】
2011529918.tif 000059
（実施例１３：２−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）オキセタン−３−イル）アセトニトリル（９３））
【０１７８】
【化５８】
2011529918.tif 000060
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８７）（０．１ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに２−（オキセタン−３−イリデン）アセトニトリル（９２）（０．０３８、０．４０７ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０６２ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を還流状態で１８時間加熱し、室温まで冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機層をあわせ、水（２０ｍＬ×２回）、塩水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、クロロホルム０から２０％中、エチル  ＣＭＡ  ８０で溶出、２回目は、ヘキサン０から１００％中、酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出］によって２回精製し、２−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）オキセタン−３−イル）アセトニトリル（９３）（０．００４ｇ、２．８８％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝３．９、１Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝６．２、２Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１０．３、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１１．３、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１１．３、２Ｈ）、２．４８−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、１Ｈ）、１．９２−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．１（Ｍ＋１）、３６３．１（Ｍ＋２３）。ＨＰＬＣ［Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き、「Ａ」バッファ＝（アセトニトリル２％中、０．１Ｍ酢酸アンモニウム９８％）、「Ｂ」バッファ＝１００％アセトニトリル、ＵＶ吸光度；Ｒｔ＝１６．７５（１００％）］。
【０１７９】
（中間体化合物（９２）の調製）
ａ．水素化ナトリウム（４．１２ｇ、１０２．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１２０ｍＬ）中でスラリーにし、０〜５℃で、反応温度が５℃に維持される速度で、ジエチルシアノメチルホスホネート（９１）（１６．２ｍＬ、９９．８ｍｍｏｌ）を加えた。不均一な混合物を０〜５℃で３０分撹拌すると、均一になった。この混合物に、オキセタン−３−オン（９０）（１０．１ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液を５℃で滴下し、この混合物を一晩で室温まで加温した。反応物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ、１００ｍＬ）。有機層をあわせ、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、２−（オキセタン−３−イリデン）アセトニトリル（９２）（８．０ｇ、６０％）を油状物として得て、この物質は放置すると固化する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．４３−５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．３５−５．２３（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １６３．５７、１１４．１７、９０．８８、７８．６６、７８．５３。ＩＲ（ＫＢｒ）２２１９ｃｍ−１；分析：Ｃ５Ｈ５ＮＯとして計算値：Ｃ、６３．１５；Ｈ、５．３０；Ｎ、１４．７３；実測値：Ｃ、６３．００；Ｈ、５．３６；Ｎ、１４．４４。
【０１８０】
【化５９】
2011529918.tif 000061
（実施例１４：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル（９５））
【０１８１】
【化６０】
2011529918.tif 000062
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１８）（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−シアノシクロプロパンカルボン酸（８８）（０．０９９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃まで冷却した。この混合物に、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ、０．３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、１０℃未満で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機層をあわせ、水で洗浄し（１５ｍＬ×２回）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム０から１００％中、ＣＭＡ  ８０で溶出）によって精製し、１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル（９５）（１２５ｍｇ、４５．６％）を淡いベージュ色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、２．６、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝３．９、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．７、４．６、１Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．０３−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き、「Ａ」バッファ＝（アセトニトリル２％中、０．１Ｍ酢酸アンモニウム９８％）、「Ｂ」バッファ＝１００％アセトニトリル、ＵＶ吸光度；Ｒｔ＝１７．２０７（９７．８４％））；分析；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ・０．５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、６２．２２；Ｈ、６．６７；Ｎ、２４．１９；実測値：Ｃ、６２．０７；Ｈ、６．８５；Ｎ、２４．００。
【０１８２】
【化６１】
2011529918.tif 000063
（実施例１５：２−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）オキセタン−３−イル）アセトニトリル（１０１））
【０１８３】
【化６２】
2011529918.tif 000064
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１８）（０．３０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、２−（オキセタン−３−イリデン）アセトニトリル（９２）（０．１２７、１．３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム０から１００％中、ＣＭＡ  ８０で溶出）によって精製し、２−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）オキセタン−３−イル）アセトニトリル（１０１）（１０ｍｇ、３％）をオフホワイト色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、２．６、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝３．７、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．７、４．６、１Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１５．８、２Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．３、２５．７、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．７９−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１２（Ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２４３ｃｍ−１、ＭＳ（ＥＳ−）：３７５．０（Ｍ＋３５）；ＨＰＬＣ［改良した５１９１方法、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き、「Ａ」バッファ＝（アセトニトリル２％中、０．１Ｍ酢酸アンモニウム９８％）、「Ｂ」バッファ＝１００％アセトニトリル、ＵＶ吸光度；Ｒｔ＝１７．３６１（９５．６２％）］。
【０１８４】
【化６３】
2011529918.tif 000065
（実施例１６：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２８））
【０１８５】
【化６４】
2011529918.tif 000066
４−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２３）（０．２３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル塩酸塩（２１）（０．３４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１２６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を撹拌しつつ、還流状態で１時間加熱し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機層をあわせ、水（２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中、０−５０％  ＣＭＡ  ８０で溶出）によって精製し、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２８）（７ｍｇ、１．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．３３（ｓ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．２、２Ｈ）、６．８６（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、４．５６−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７８（ｓ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３６５．１（１００％：Ｍ＋１）、３８７（５０％、Ｍ＋２３）。さらに溶出させ、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２４）（３４ｍｇ、７．２３％）を白色固体として得た；ｍｐ  １０７．７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）（３５０°Ｋ）δ  ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．１、１１４）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、１Ｈ）、１．８５−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）３．４．１（１００％：Ｍ−１）、３３６（３０％、Ｍ＋２３）。
【０１８６】
【化６５】
2011529918.tif 000067
（実施例１７：Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３０））
【０１８７】
【化６６】
2011529918.tif 000068
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（２９）（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１６）（０．１６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．０９３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で混合し、これに１００℃でマイクロ波を１０分間照射した。さらに、４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．０５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波によって１００℃で５０分間加熱を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン０から１００％中、酢酸エチルで溶出）によって精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３０）（０．１２ｇ、６７．５％）を白色固体として得た；ｍｐ  １０３．４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｔｄ、Ｊ＝１．４、２．９、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、４．６、２Ｈ）、６．６７（ｔｄ、Ｊ＝２．７、４．５、２Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１３．１、１Ｈ）、４．２９−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．９、１Ｈ）、１．８１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３６３．１（１００％：Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ［（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍ、ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍガードカートリッジ付き。移動相：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル）Ｒｔ＝１９．４８２分、（９８．９２％）］；分析：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、６２．１９；Ｈ、６．１８；Ｎ、３０．５３。実測値：Ｃ、６２．１１；Ｈ、６．０１；Ｎ、３０．１４。
【０１８８】
（中間体化合物（２９）の調製）
ａ．ジ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン）ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸塩（９）（２０．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（２：１、１２０ｍＬ）溶液に、３Ｎ  ＮａＯＨ（２５．６ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ））および無水ｂｏｃ（１１．５２ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析から、反応が起こっていないことが示された（ｐＨは塩基性ではなかった）。反応混合物に、３Ｎ  ＮａＯＨ（１６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）、無水ｂｏｃ（１０．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をあわせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４０ｇ、ヘキサン０−４０％中、酢酸エチルで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル（メチル）カルバメート（５９）（１７．９ｇ、８２％）を無色油状物として得て、この物質には、無水ｂｏｃが混入していた（ＮＭＲ分析から）。これを次の工程でそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．４７−７．１８（ｍ、５Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１９．２（１００％、Ｍ＋１）。
【０１８９】
ｂ．上述のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル（メチル）カルバメート（５９）（１７．９ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（炭素に１０％担持、１．５ｇ）を加え、Ｐａｒｒシェーカーで、６０ｐｓｉで７２時間水素化した。反応混合物をセライト栓で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（６０）および（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６１）（１２．１８ｇ）の混合物を無色油状物として得て、この物質をそのまま次の工程で使用した。この未精製の無色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートの分析サンプルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ３．８９（ｓ、１Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２２９．２（１００％，Ｍ＋１）。
【０１９０】
ｃ．上の工程から得た、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（６０）および（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６１）の混合物（１１．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５０ｍＬ）中に含有する溶液を０℃まで冷却し、これにシアノ酢酸（６．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５．３ｇ、８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで加温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し（１００ｍＬ×２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４００ｇ、ヘキサン０−７０％中、酢酸エチルで溶出）によって精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６１）（４．２ｇ、２８％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）、３．２−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１８Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６７９．３２（１００％、２Ｍ＋Ｎａ）；分析：Ｃ１７Ｈ３２Ｎ２Ｏ４として計算値：Ｃ：６２．１７；Ｈ：９．８２；Ｎ：８．５３；実測値：Ｃ：６１．７９；Ｈ：９．７２；Ｎ：８．７３。さらに溶出させ、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル（メチル）カルバメート（６２）（６．５８ｇ、４５％）を白色固体として得た；ｍｐ  １１８．３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ４．１６−４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）、１．６９−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６１３．３（１００％、２Ｍ＋Ｎａ）；分析：Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３として計算値：Ｃ、６０．９９；Ｈ、８．５３；Ｎ、１４．２３；実測値：Ｃ、６１．１２；Ｈ、８．６０；Ｎ、１４．０４。
【０１９１】
ｄ．（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６１）（４．１８ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（６４ｍＬ、２５４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（２９）（２．４９ｇ、９７％）を白色固体として得た；ｍｐ  ２３６．９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．５６（ｓ、３Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、１Ｈ）、１．８７（ｓ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：１２９．３（２５％、Ｍ＋１）；分析：Ｃ７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２として計算値：Ｃ、４１．８０；Ｈ、９．０２；Ｎ、１３．９３；Ｃｌ、３５．２５；実測値：Ｃ、４１．６０；Ｈ、９．０７；Ｎ、１３．４５；Ｃｌ、３５．６８。
【０１９２】
【化６７】
2011529918.tif 000069
（実施例１８：Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（７２））
【０１９３】
【化６８】
2011529918.tif 000070
４−クロロ−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（７１）（ＷＯ２００３００９８５２、０．１ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル塩酸塩（２１）（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４７５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）を加え、撹拌しつつ、１００℃で９６時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機層をあわせ、水（２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中、０−５０％  ＣＭＡ  ８０で溶出）によって精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（７２）（６５ｍｇ、４０．６％）をベージュ色固体として得た；ｍｐ  １２６．９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １１．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５．７、１Ｈ）、７．３２−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、０．８、５．７、１Ｈ）、６．５７−６．４１（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄｔ、Ｊ＝６．９、１３．７、２Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｔｄｄ、Ｊ＝４．０、９．２、１７．０、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．９、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２４５．２（１００％：Ｍ＋１）。
【０１９４】
（実施例１９）
以下に、ヒトにおいて、治療または予防で使用するための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な医薬投薬形態を示す。
（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝                                      １００．０
ラクトース                                      ７７．５
ポビドン                                        １５．０
クロスカルメロースナトリウム                    １２．０
微晶質セルロース                                ９２．５
ステアリン酸マグネシウム                        ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝                                      ２０．０
微晶質セルロース                                ４１０．０
デンプン                                        ５０．０
グリコール酸デンプンナトリウム                  １５．０
ステアリン酸マグネシウム                        ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ＝                                      １０．０
コロイド状二酸化ケイ素                          １．５
ラクトース                                      ４６５．５
アルファ化デンプン                              １２０．０
ステアリン酸マグネシウム                        ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射液１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態）                        １．０
リン酸水素ナトリウム                            １２．０
リン酸二水素ナトリウム                          ０．７
塩化ナトリウム                                  ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（ｐＨを７．０〜７．５に調節）                  適量
注射用の水                                      １ｍＬにするのに適量
（ｖ）注射液２（１０ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態）                        １０．０
リン酸水素ナトリウム                            ０．３
リン酸二水素ナトリウム                          １．１
ポリエチレングリコール４００                    ２００．０
０１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（ｐＨを７．０〜７．５に調節）                  適量
注射用の水                                      １ｍＬにするのに適量
（ｖｉ）エアロゾル ｍｇ／缶
化合物Ｘ＝                                      ２０．０
オレイン酸                                      １０．０
トリクロロモノフルオロメタン                    ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン                        １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン                    ５，０００．０
上の配合物を、医薬品分野でよく知られている従来の手順によって得てもよい。
【０１９５】
すべての刊行物、特許、特許文書は、それぞれが参考として組み込まれているかのように、本明細書で参考として組み込まれる。本発明を、種々の特定の実施形態および技術、ならびに好ましい実施形態および技術を参照して記載している。しかし、本発明の精神および範囲内に入るように、多くの改変例および変更例がなされてもよいことを理解すべきである。
【国際調査報告】
2011529918.tif 000089
2011529918.tif 000090
2011529918.tif 000091
2011529918.tif 000092
2011529918.tif 000093