(57)【要約】本発明はイオンチャンネルの抑制剤として有用な複素環誘導体に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む製薬上許容しうる組成物および種々の障害の処置における組成物の使用方法を提供する。これらの化合物および製薬上許容しうる組成物は例えば限定しないが、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部または頸部の疼痛、重度または難治性の疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後疼痛または癌性疼痛を含む種々の疾患、障害または状態の処置または重症度の低下のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ:
【化１２９】
2011503112.tif 000138
［式中、各々独立して、
環ＺはＲ０〜２個で場合により置換されているチアゾールまたはチアジアゾールであり；
ＶはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール、Ｃ３−Ｃ８環式脂肪族、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである］
の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｚが下記：
【化１３０】
2011503112.tif 000139
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが下記：
【化１３１】
2011503112.tif 000140
である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、またはＣＦ３である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが下記：
【化１３２】
2011503112.tif 000141
であり、そしてＲ１、Ｒ２、およびＲ３が水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、またはＣＦ３である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＶがＣＨ２である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＶがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも２つがハロである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＨまたはＣｌである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが下記：
【化１３３】
2011503112.tif 000142
であり、そしてＶがＣＨ２である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが下記：
【化１３４】
2011503112.tif 000143
であり、そしてＶがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが下記：
【化１３５】
2011503112.tif 000144
であり、そしてＲ１およびＲ３がＣｌである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが下記：
【化１３６】
2011503112.tif 000145
であり、そしてＲ１およびＲ２がＣｌである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
下記式Ｉａ:
【化１３７】
2011503112.tif 000146
［式中、各々独立して、
環ＺはＲ０〜２個で場合により置換されているチアゾールまたはチアジアゾールであり；
ＶはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール、Ｃ３−Ｃ８環式脂肪族、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである］
の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項１５】
Ｚが下記：
【化１３８】
2011503112.tif 000147
である請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、またはＣＦ３である請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
ＶがＣＨ２である請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
ＶがＯである請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも２つがハロである請求項１４記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＨまたはＣｌである請求項１４記載の化合物。
【請求項２１】
下記：
【化１３９】
2011503112.tif 000148
よりなる群から選択される請求項１４記載の化合物。
【請求項２２】
下記式Ｉｂ:
【化１４０】
2011503112.tif 000149
［式中、各々独立して、
環ＺはＲ０〜２個で場合により置換されているチアゾールまたはチアジアゾールであり；
ＶはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール、Ｃ３−Ｃ８環式脂肪族、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである］
の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項２３】
Ｚが下記：
【化１４１】
2011503112.tif 000150
である請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、またはＣＦ３である請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
ＶがＣＨ２である請求項２２記載の化合物。
【請求項２６】
ＶがＯである請求項２２記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも２つがハロである請求項２２記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＨまたはＣｌである請求項２２記載の化合物。
【請求項２９】
下記：
【化１４２】
2011503112.tif 000151
よりなる群から選択される請求項２２記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安およびうつ病、双極性障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部または頸部の疼痛、重度または難治性の疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスまたは運動誘導性のアンギナ、動悸、高血圧、片頭痛または異常な胃腸の運動性の対象における処置または重症度の低下の方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の請求項１記載の化合物、または、化合物を含む製薬上許容しうる組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
大腿の癌性疼痛；非悪性慢性骨疼痛；関節リウマチ；骨関節炎；脊髄狭窄；神経障害性下背部痛；神経障害性下背部痛；筋筋膜疼痛症候群；繊維筋肉痛；側頭下顎関節疼痛；慢性内臓痛、例えば腹部；膵臓；ＩＢＳ疼痛；慢性および急性の頭痛性疼痛；片頭痛；緊張性頭痛、例えばクラスター頭痛；慢性および急性の神経障害性の疼痛、例えばヘルペス後の神経痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコーマリートゥース神経障害；遺伝性感覚神経障害；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位の放電；神経根障害；化学療法誘導性の神経障害性疼痛；放射線療法誘導性の神経障害性疼痛；乳房切除後の疼痛；中枢疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節疼痛；機械的下背部痛；頸部疼痛；腱炎；損傷／運動性の疼痛；急性内臓痛、例えば腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア等；胸部疼痛、例えば心臓痛；骨盤疼痛、腎仙痛、急性分娩疼痛、例えば陣痛；帝王切開疼痛；急性炎症性、熱傷および外傷の疼痛；急性間欠痛、例えば子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛、例えば副鼻腔炎疼痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；ハンセン病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎の疼痛；ギャン−バレー疼痛；痛足動足；ハグルンド症候群；先端紅痛症の疼痛；ファブリー病の疼痛；膀胱および泌尿器の疾患、例えば尿失禁；活動亢進膀胱；膀胱痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）のＩ型およびＩＩ型；またはアンギナ誘導の疼痛の処置または重症度の低下のために使用される、請求項３１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願への相互参照）
本願は、２００７年１１月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／９８７，４８５号および２００８年８月１２日に出願された同第６１／０８８，１４１号に対する利益を米国特許法§１１９のもとに主張する。米国仮特許出願第６０／９８７，４８５号および同第６１／０８８，１４１号の両方の内容は、参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明はイオンチャンネルの抑制剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む製薬上許容しうる組成物および種々の障害の処置における組成物を用いる方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
Ｎａチャンネルはニューロンおよび筋細胞のような全ての興奮性細胞において活動電位の発生の中心である。それらは脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道を包含する興奮性組織において重要な役割を果たしている。そのためそれらは種々の疾患状態、例えば、癲癇（非特許文献１参照）、疼痛（非特許文献２および非特許文献３参照）、ミオトニー（非特許文献４ならびに非特許文献５参照）、運動失調（非特許文献６参照）、多発性硬化症（非特許文献７および非特許文献８参照）、過敏性腸（非特許文献９および非特許文献１０参照）、尿失禁および内蔵痛（非特許文献１１参照）、ならびに一連の精神機能不全、例えば不安およびうつ病（非特許文献１２）において重要な役割を果たしている。
【０００４】
電圧ゲートＮａチャンネルは９種の異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１−ＮａＶ１．９）よりなる遺伝子ファミリーを含む。表１に示す通り、これらのサブタイプは組織特異的な局在化および機能の相違を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４参照）。遺伝子ファミリーの３つのメンバー（ＮａＶ１．８、１．９、１．５）はよく知られたＮａチャンネルブロッカーＴＴＸによるブロックに対して耐性であり、この遺伝子ファミリー内でのサブタイプ特異性を示している。突然変異分析によればＴＴＸ結合のための重要な残基としてグルタメート３８７が識別されている（Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら（１９８９）”Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ”ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：２１３−６参照）。
【０００５】
【表１】
2011503112.tif 000002
一般的に、電圧ゲートナトリウムチャンネル（ＮａＶ）は、正常および異常な疼痛の感覚を構成してコードしている電気信号を伝達する、神経系における興奮性組織の活動電位の迅速な上昇の開始を担っている。ＮａＶチャンネルの拮抗剤はこれらの疼痛シグナルを減衰させることができ、そして、限定しないが例えば急性、慢性、炎症性および神経障害性の疼痛を包含する種々の疼痛状態を処置するために有用である。既知のＮａＶ拮抗剤、例えばＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．およびＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）”Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ”Ｐａｉｎ  ８７（１）：７−１７．参照）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８参照）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）”Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ”Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２５−３２およびＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８参照）、およびカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）”Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１４−７参照）はヒトおよび動物のモデルにおいて疼痛を減衰させる場合に有用であることがわかっている。
【０００６】
組織損傷または炎症の存在下で発生する痛覚過敏（痛みを生じさせるものに対する究極的な感受性）は、少なくとも部分的には、損傷の部位を神経支配する高閾値の一次求心性ニューロンの興奮性の増大を反映している。電圧感受性ナトリウムチャンネルの活性化はニューロンの活動電位の発生および伝播のために重要である。ＮａＶ電流のモジュレーションがニューロン興奮性を制御するために使用される内因性の機序であることを示している証拠は大量化しつつある（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４参照）。幾つかの動態的および薬理学的に異なる電圧ゲートナトリウムチャンネルが脊髄後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンに存在する。ＴＴＸ耐性電流はマイクロモル濃度のテトロドトキシンに対して非感受性であり、そして緩徐な活性化および不活性化の動態、そして、他の電圧ゲートナトリウムチャンネルと比較してより脱分極化した活性化の閾値を示す。ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は侵害受容に関与すると考えられる感覚ニューロンのサブ集団におもに限定される。特に、ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は小さい細胞本体直径を有し；そして小直径緩徐伝導軸索をもたらすような、そして、カプサイシンに応答するようなニューロンにおいてのみ、概ね発現される。ＴＴＸ耐性ナトリウムチャンネルがＣ繊維上で発現され、そして脊髄への侵害受容情報の伝送において重要であることを示す多くの実験的証拠が存在する。
【０００７】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャンネル（ＮａＶ１．８）のユニークな領域をターゲティングするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの髄腔内投与は、ＰＧＥ２誘導痛覚過敏の有意な低減をもたらしている（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（１９９８）”Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７−２０参照）。より最近では、機能的ＮａＶ１．８を欠いているノックアウトマウス系統をＷｏｏｄらが作成している。突然変異は炎症性物質カラギーナンに対する動物の応答を評価する試験において鎮痛作用を有している（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（１９９９）”Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ”Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：５４１−８参照）。さらにまた、機械受容体および熱受容体の両方の欠損がこれらの動物において観察された。ＮａＶ１．８ノックアウト突然変異体により示された鎮痛作用は、侵害受容におけるＴＴＸ耐性電流の役割に関する観察結果に合致している。
【０００８】
免疫組織化学的なインサイチュのハイブリダイゼーションおよびインビトロの電気生理学的実験は全て、ナトリウムチャンネルＮａＶ１．８は脊髄後根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在化していることを示している（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら（１９９６）”Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：２５７−６２参照）。これらのニューロンの主要な役割は侵害受容刺激の検出および伝送である。アンチセンスおよび免疫組織化学的証拠もまた、神経障害性の疼痛におけるＮａＶ１．８の役割を裏付けている（Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（２００２）”Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８  ”Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：１４３−５２およびＬａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら（２０００）”Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１−１３参照）。ＮａＶ１．８タンパク質は神経損傷に隣接する未損傷のＣ繊維に沿ってアップレギュレートされる。アンチセンス処置は神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布を防止し、そして神経障害性の疼痛を逆行させる。合わせて考えると、遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスのデータは炎症性および神経障害性の疼痛の検出および伝送におけるＮａＶ１．８の役割を裏付けている。
【０００９】
神経障害性の疼痛の状態においてはＮａチャンネルの分布およびサブタイプのリモデリングが存在する。損傷を受けた神経においては、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の発現は大きく減少するのに対し、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３の発現は５〜１０倍アップレギュレートされる（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｆｊｅｌｌら（１９９９）”Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”Ｐａｉｎ  ８３（３）：５９１−６００参照）。ＮａＶ１．３の増大の時間的過程は、動物モデルにおける神経損傷に後続する異痛の発生と並行する。ＮａＶ１．３チャンネルの生物物理学的特徴は、不活性後に続く活動電位の極めて高速のリプライミングを示す点において異なる。これにより損傷を受けた神経において頻繁に見られるような高発火の持続的速度を可能にする（Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏら（２００１）”ＮａＶ１．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：５９５２−６１）。ＮａＶ１．３はヒトの中枢および末梢系において発現される。ＮａＶ１．９はそれが脊髄後根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在化する点においてＮａＶ１．８と同様である（Ｆａｎｇ，Ｘ．，Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉら（２００２）“Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９（ＮａＮ）ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ．”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：７４２５−３３参照）。これは不活性化の緩徐な速度および活性化のための左側シフトした電圧依存性を有する（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．，Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋら（２００２）”ＮａＮ／ＮａＶ１．９：ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）：２５３−９参照）。これらの２種の生物物理学的特性によりＮａＶ１．９は侵害受容ニューロンの静止期膜電位の確立において役割を果たすことができる。ＮａＶ１．９発現細胞における静止期の膜電位は−５５〜−５０ｍＶの範囲であるのに対し、大部分の他の末梢および中枢のニューロンでは−６５ｍＶである。この継続的脱分極は大部分においてＮａＶ１．９チャンネルの持続性低レベルの活性化に起因する。この脱分極によりニューロンは侵害受容刺激に応答して発火活動電位のための閾値に到達することがより容易となる。ＮａＶ１．９チャンネルをブロックする化合物は疼痛刺激の検出のためのセットポイントを確立する場合に重要な役割を果��し得る。慢性の疼痛の状態において、神経および神経末端は腫脹して過敏になり、軽刺激または無刺激であっても高頻度の活動電位発火を示す。これらの病理学的な神経腫脹は神経腫と称され、神経腫に発現される主なＮａチャンネルはＮａＶ１．８およびＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．，Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌら（２００２）”Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ-ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ＡｃｔａＮｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０参照）。ＮａＶ１．６およびＮａＶ１．７もまた脊髄後根神経節ニューロンにおいて発現され、これらの細胞において見られる小ＴＴＸ感受性成分に寄与している。したがって特にＮａＶ１．７はその神経内分泌興奮性における役割に加えて潜在的な疼痛の標的となる場合がある（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａら（１９９５）”Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：１０８４−９０参照）。
【００１０】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉら（２００１）”Ｎａｖ１．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ．”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：７０３−５参照）およびＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉら（２００１）”Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８（１１）：６３８４−９参照）は熱性痙攣を包含する癲癇状態に関連付けられている。熱性痙攣に伴うＮａＶ１．１における遺伝子突然変異は９種を超えている（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）”Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１参照）。
【００１１】
ＮａＶ１．５に対する拮抗剤が開発されており、そして心不整脈を処置するために使用されている。電流に対してより多くの非不活性化成分を生成するＮａＶ１．５における遺伝子欠損は、ヒトにおける長ＱＴに関連付けられており、そして経口使用可能な局所麻酔剤メキシリチンがこの症状を処置するために使用されている（Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０参照）。
【００１２】
幾つかのＮａチャンネルブロッカーが癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）”Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１参照）、急性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３参照）、慢性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３，およびＧｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）”Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：１０７０−８１参照）、炎症性（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）”Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６４５−９参照）および神経障害性の疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１，およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．，Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら（２００２）”Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ”Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１−４参照）、心不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら（１９９６）”Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：１０３−８，およびＷａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０参照）、神経保護（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．およびＬ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）”Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７−９８参照）の処置のため、および麻酔薬（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１）として現在使用されているか、または臨床試験に付されている。
【００１３】
臨床上重要な種々の動物モデルが多くの異なる種類の疼痛の適応症に関してナトリウムチャンネルモジュレーターの研究のために開発されている。例えば悪性の慢性疼痛に関しては、Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３を参照；大腿の癌性疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３参照）、非悪性慢性骨疼痛（Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．１９９４；４２（６）：５９３−６参照）、関節リウマチ（Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂ．ら、Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７；２４（１）：１１−２９参照）、骨関節炎（Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４参照）、脊髄狭窄（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；１０４（２）：１９１−８参照）、神経障害性下背部痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９参照）；神経障害性下背部痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９参照）、筋筋膜疼痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ  ＆  Ｄｏｄｄｓ，Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２；１６（１）：９９−１０４；Ｓｌｕｋａ  ＫＡら、Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．２００１；２４（１）：３７−４６参照）、繊維筋肉痛（Ｂｅｎｎｅｔ  ＆  Ｔａｉ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；１５（３）：１１５−９参照）、側頭下顎関節疼痛（Ｉｍｅ  Ｈ，Ｒｅｎ  Ｋ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；６７（１）：８７−９７参照）、慢性内臓痛、例えば腹部（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５参照）、骨盤／会陰疼痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９８；２４６（２）：７３−６参照）、膵臓（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３；９８（２）：４７４−８４参照）、ＩＢＳ疼痛（Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．ら、Ｐａｉｎ．２００３；１０５（１−２）：２２３−３０；Ｌａ  ＪＨら、Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）：２７９１−５参照）、慢性頭痛性疼痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ  ＆  Ｓｔａｒｋ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３；２３（１０）：９６３−７１参照）、片頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；８１（２）：４７９−９３参照）、緊張性頭痛、例えばクラスター頭痛（Ｃｏｓｔａ，Ａ．ら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１参照）、慢性神経障害性疼痛、例えばヘルペス後の神経痛（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋ��ｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５参照）、糖尿病性神経障害（Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａら、Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；２０（３）：１７４−８；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．ら、Ｐａｉｎ．１９９３；５３（１）：８１−８参照）、ＨＩＶ関連神経障害（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ  ＆  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ  ＥＫら、Ｐａｉｎ．２００４；１０７（１−２）：１４７−５８；Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（１４）：５０２７−３５参照）、三叉神経痛（Ｓａｔｏ，Ｊ．ら、Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．２００４；９７（１）：１８−２２；Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙら、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９７；１１６（１）：９７−１０３参照）、シャルコーマリートゥース神経障害（Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；１６（５）：１０４９−６０参照）、遺伝性感覚神経障害（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．２００３；１２（１５）：１９１７−２５参照）、末梢神経損傷（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ，１９８８，Ｐａｉｎ  ３３：８７；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．＆  Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，２０００，Ｐａｉｎ  ８７：１４９；Ｓｈｉｒ，Ｙ．＆  Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．１９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２参照）、疼痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．２００１；４６（１）：１５−２２；Ｄｅｖｏｒ  ＆  Ｒａｂｅｒ，Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）：２７６−８３参照）、異所性近位および遠位の放電（Ｌｉｕ，Ｘ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１；９００（１）：１１９−２７参照）、神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８；Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎら、Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５参照）、化学療法誘導性の神経障害性疼痛（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（１）：２５９−６５参照）、放射線療法誘導性の神経障害性疼痛；乳房切除後の疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８参照）、中枢疼痛（Ｃａｈａｎａ，Ａ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（６）：１５８１−４），脊髄損傷疼痛（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６４（２）：４２６−３７参照）、卒中後疼痛；視床痛（ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２０００；２９０（１）：７９−８３参照）、複合性局所疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（１）：７５−８３；Ｘａｎｔｏｓ  Ｄら、Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；５（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１参照）、幻肢痛（Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７；Ｌｅｖｉｔｔ  ＆  Ｈｅｙｂａｃｋ，Ｐａｉｎ．１９８１；１０（１）：６７−７３参照）、難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（８）：８１０−３参照）、急性疼痛、急性術後疼痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（４）：１０５０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．１９９６；６４（３）：４９３−５０１参照）、急性筋骨格疼痛；関節疼痛（Ｇｏｔｏｈ，Ｓ．ら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．１９９３；５２（１１）：８１７−２２参照）、機械的下背部痛（Ｋｅｈｌ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）：３３３−４３参照）、頸部疼痛；腱炎；損傷／運動性の疼痛（Ｓｅｓａｙ，Ｍ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３参照）、急性内臓痛、例えば腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア等（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａ．ら、Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９参照）、胸部疼痛、例えば心臓痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４参照）、骨盤疼痛、腎仙痛、急性分娩疼痛、例えば陣痛（Ｓｅｇａｌ，Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９参照）、帝王切開疼痛；急性炎症性、熱傷および外傷の疼痛；急性間欠痛、例えば子宮内膜症（Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．ら、Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１参照）、急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎（Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１参照）、突出痛；口腔顔面痛、例えば副鼻腔炎疼痛、歯痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．ら、Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１；Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００２；６（１）：５５−６７参照）、多発性硬化症（ＭＳ）疼痛（Ｓａｋｕｒａｉ  ＆  Ｋａｎａｚａｗａ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８参照）、うつ病の疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．２００３；１９（４）：２７２−７参照）、ハンセン病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ  ＆  Ｏｒａｎｊｅ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；２４（３）：２４０−１参照）、静脈炎の疼痛；ギャン−バレー疼痛；痛足動足（ｐａｉｎｆｕｌ  ｌｅｇｓ  ａｎｄ  ｍｏｖｉｎｇ  ｔｏｅｓ）；ハグルンド症候群；先端紅痛症の疼痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．ら、Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３；１３０（４）：４２９−３３参照）、ファブリー病の疼痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００２；１９６（２）：１８３−９０参照）、膀胱および泌尿器の疾患、例えば尿失禁（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．１９９３；１５０（５Ｐｔ１）：１５４０−３参照）、活動亢進膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；６１（３）：６６４−７０参照）、膀胱痛症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（２１）：８６９０−６参照）、間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ＆  Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏｌ．１９９２；６４（４）：３３７−９；Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｍ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２０００；１６４（１）：２０３−８参照）、および前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．１９９８；８３（４）：３４７−９；Ｋｅｉｔｈ，Ｉ．Ｍ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（１）：３２３−８参照）。
【００１４】
残念なことに、上記した通り、上記した疾患状態に対して現在使用されているナトリウムチャンネルブロッカーの薬効は多くの副作用によりかなり限定されてきた。これらの副作用には種々のＣＮＳ撹乱、例えば霞み目、眩暈、吐き気および沈静化、ならびに、より潜在的に致命的な心不整脈および心不全が包含される。したがって、さらなるＮａチャンネル拮抗剤、好ましくはより高い力価およびより少ない副作用を有するものを開発する必要性が存在している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）“Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１
【非特許文献２】Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（１９９９）“Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ９６（１４）：７６３５−９
【非特許文献３】Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら（２０００）“Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ”Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７−２８
【非特許文献４】Ｍｅｏｌａ，Ｇ．およびＶ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）“Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ”Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３−６１
【非特許文献５】Ｍａｎｋｏｄｉ，Ａ．およびＣ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２）“Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ”Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５−５２
【非特許文献６】Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１
【非特許文献７】Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（２０００）“Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ９７（２１）：１１５９８−６０２
【非特許文献８】Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら（２００３）“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：２３５−４２
【非特許文献９】Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら（１９９９）“Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ”Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：Ｇ１１８０−８
【非特許文献１０】Ｌａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（２００２）“Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ＮａＶ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：８３５２−６
【非特許文献１１】Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓ．Ｓｅｋｉら（２００１）“Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８（ＰＮ３／ＳＮＳ）ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０−６
【非特許文献１２】Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（２００２）“Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６０−７３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
今では本発明の化合物およびその製薬上許容しうる組成物が電圧ゲートナトリウムチャンネルの抑制剤として有用であることがわかった。これらの化合物は下記一般式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2011503112.tif 000003
を有するもの、またはその製薬上許容しうる塩である。
【００１８】
これらの化合物および製薬上許容しうる組成物は例えば限定しないが、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部または頸部の疼痛、重度または難治性の疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後疼痛または癌性疼痛を含む種々の疾患、障害または状態の処置または重症度の低下のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
１つの実施形態において、本発明は下記式Ｉ：
【００２０】
【化２】
2011503112.tif 000004
［式中、
環ＺはＲ０〜２個で場合により置換されているチアゾールまたはチアジアゾールであり；
ＶはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール、Ｃ３−Ｃ８環式脂肪族、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである］の化合物またはその製薬上許容しうる塩を提供する。
【００２１】
本発明の目的のためには化学元素は元素周期律表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ第７５版に準じて識別される通りとする。さらにまた、有機化学の一般的原理は参照により内容が本明細書に組み込まれるＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．編Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００２２】
本明細書に記載する通り、本発明の化合物は、上記において一般的に説明した通り、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび物質種により例示される通り、置換基１つ以上により場合により置換されていてよい。当然ながら、「場合により置換された」という表現は「置換または未置換の」という表現と互換的に使用される。一般的に、「置換された」という用語は「場合により」という用語が先行するか否かに関わらず、ある構造における水素ラジカルの特定の置換基のラジカルによる置き換えを指す。特段の記載が無い限り、場合により置換された基は、基の各置換可能な（すなわちある置換基に対して使用可能である必要な原子価を有する）位置において置換基を有してよく、そして、何れかのある構造中の１つより多い位置が、特定の群から選択された１つより多い置換基で置換されていてよい場合、該置換基は各位置において同じかまたは異なっていてよい。本発明により包含される置換基の組み合わせは好ましくは、安定であるか、化学的に実現可能である化合物の形成をもたらすものである。「安定な」という用語は本明細書においては、化合物の製造、検出、および、好ましくはそれらの回収、精製および本明細書に開示した１つ以上の目的のための使用を可能にする条件に付した場合に、実質的に改変されない化合物を指す。一部の実施形態においては、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下において、４０℃以下の温度で保持した場合に実質的に改変されないものである。
【００２３】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は本明細書においては、完全に飽和しているか、または、不飽和単位１つ以上を含有する、直鎖（即ち未分枝鎖）または分枝鎖の、置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。特段の記載が無い限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態においては、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態においては、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態においては、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、そしてまたさらに他の実施形態においては、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適当な脂肪族基は、例えば限定しないが、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル基を包含する。「環状脂肪族」という用語は、単環の炭化水素、二環または三環の炭化水素であって、完全に飽和しているか、または不飽和単位１つ以上を含有するものであるが、芳香族ではなく、そして分子の残余への結合点１つを有するものである。一部の実施形態においては、「環状脂肪族」という用語は、単環のＣ３−Ｃ８炭化水素または二環のＣ８−Ｃ１２炭化水素であって、完全に飽和しているか、または不飽和単位１つ以上を含有するものであるが、芳香族ではなく、そして分子の残余への結合点１つを有するものであり、ここで前記二環系における何れの個々の環は３〜７員を有している。
【００２４】
特段の記載が無い限り「複素環」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環式」という用語は本明細書においては非芳香族の単環、二環または三環の系であり、ここで、環員１つ以上における環原子１つ以上が独立して選択されたヘテロ原子である。複素環式環は飽和し得るか、または１つ以上の不飽和結合を含有し得る。一部の実施形態においては、「複素環」、「ヘテロサイクリル」または「複素環式」の基は３〜１４個の環員を有し、ここで１つ以上の環員は酸素、イオウ、窒素またはリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、そして環系における各環は３〜７環員を含有する。
【００２５】
「ヘテロ原子」という用語は酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の何れかの酸化形態；何れかの塩基性窒素の第４化形態または；複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合）を包含する）を意味する。
【００２６】
「不飽和」という用語は本明細書においては、不飽和単位１つ以上を有するが芳香族ではない部分を意味する。
【００２７】
「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は本明細書においては、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して基本となる炭素原子鎖に結合した、前記の通り定義されるアルキル基を指す。
【００２８】
「アリール」という用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される場合、合計で５〜１４個の環炭素原子を有する単環、二環および三環の環系を指し、ここで系における環少なくとも１つは芳香族であり、そして系における各環は３〜７個の環炭素原子を含有する。「アリール」という用語は「アリール環」という用語と互換的に使用してよい。
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きな部分の一部として使用される場合、合計で５〜１４個の環員を有する単環、二環および三環の環系を指し、ここで系における環少なくとも１つは芳香族であり、そして系における環少なくとも１つはヘテロ原子１つ以上を含有し、そして系における各環は３〜７個の環員を含有する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素芳香族式」という用語と互換的に使用してよい。
【００３０】
「アルキリデン鎖」という用語は完全に飽和しているか、または、不飽和単位１つ以上を有してもよく、そして分子の残余への結合点２つを有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖をさす。
【００３１】
「スピロシクロアルキレン」という用語は同じ炭素原子から分子の残余への結合点２つを有する環状脂肪族環を指す。
【００３２】
特段の記載が無い限り、本明細書に記載した構造は、構造の全ての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（またはコンホーメーション））形態を包含することを意味しており；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）のコンホーメーション異性体が挙げられる。したがって本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（またはコンホーメーション）混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００３３】
特段の記載が無い限り、本発明の化合物の全ての互変異体形態は本発明の範囲内に包含される。例えば、水素および環Ｚが例えばチアゾール−２−イルまたはピリジミジン−２−イルである式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態は、Ｚがチアゾール−２−イルである化合物に関して下記：
【００３４】
【化３】
2011503112.tif 000005
に示すような互変異体の形態で存在できる。
【００３５】
即ち本発明の範囲に包含されるものは、環Ｚがチアゾールまたはチアジアゾールであり、環Ｚ内の環窒素原子が１〜３互変異体シフト（例えばＺがチアゾール−２−イル環の場合）または１〜５互変異体シフト（例えば環Ｚがチアジアゾール−２−イル環である場合）に適合した式（Ｉ）の化合物の互変異体である。
【００３６】
さらにまた、特段の記載が無い限り、本明細書に記載する構造は同位体的にリッチ化された原子１つ以上の存在においてのみ異なる化合物を包含することを意味している。例えば水素原子１つ以上が重水素またはトリチウムで置き換えられているか、または、炭素原子１つ以上が１３Ｃまたは１４Ｃリッチ化炭素で置き換えられている式（Ｉ）の化合物は本発明の範囲に包含される。そのような化合物は例えば分析用ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または向上した治療プロファイルを有するナトリウムチャンネルブロッカーとして有用である。
【００３７】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００３８】
【化４】
2011503112.tif 000006
から選択される場合により置換された環である。
【００３９】
本発明の化合物の特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００４０】
【化５】
2011503112.tif 000007
から選択される。
【００４１】
本発明の化合物の特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００４２】
【化６】
2011503112.tif 000008
である。
【００４３】
本発明の化合物の特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００４４】
【化７】
2011503112.tif 000009
である。
【００４５】
１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＦ３である。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、またはＣＦ３である。
【００４６】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００４７】
【化８】
2011503112.tif 000010
であり、そしてＲ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＦ３である。
【００４８】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００４９】
【化９】
2011503112.tif 000011
であり、そしてＲ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、またはＣＦ３である。別の実施形態においては、Ｚは下記：
【００５０】
【化１０】
2011503112.tif 000012
であり、そしてＲ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、またはＣＦ３である。
【００５１】
１つの実施形態において、ＶはＯまたはＣＨ２である。別の実施形態においては、ＶはＣＨ２である。別の実施形態においては、ＶはＯである。
【００５２】
１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはハロである。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも２つはハロである。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨまたはハロである。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨまたはＣｌである。別の実施形態においては、Ｒ１およびＲ３はＣｌである。別の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はＣｌである。
【００５３】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００５４】
【化１１】
2011503112.tif 000013
であり、そしてＶはＣＨ２である。別の実施形態においては、Ｚは下記：
【００５５】
【化１２】
2011503112.tif 000014
であり、そしてＶはＯである。
【００５６】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００５７】
【化１３】
2011503112.tif 000015
であり、そしてＲ１およびＲ３はＣｌである。別の実施形態においては、Ｚは下記：
【００５８】
【化１４】
2011503112.tif 000016
であり、そしてＲ１およびＲ２はＣｌである。
【００５９】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００６０】
【化１５】
2011503112.tif 000017
であり、ＶはＣＨ２であり、そしてＲ１およびＲ３はＣｌである。
【００６１】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００６２】
【化１６】
2011503112.tif 000018
であり、ＶはＯであり、そしてＲ１およびＲ３はＣｌである。
【００６３】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００６４】
【化１７】
2011503112.tif 000019
であり、ＶはＯであり、そしてＲ１およびＲ２はＣｌである。
【００６５】
１つの実施形態において、本発明は下記式Ｉａ：
【００６６】
【化１８】
2011503112.tif 000020
［式中、
環ＺはＲ０〜２個で場合により置換されているチアゾールまたはチアジアゾールであり；
ＶはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール、Ｃ３−Ｃ８環式脂肪族、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである］の化合物を提供する。
【００６７】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００６８】
【化１９】
2011503112.tif 000021
から選択される場合により置換された環である。
【００６９】
本発明の化合物の特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００７０】
【化２０】
2011503112.tif 000022
から選択される。
【００７１】
本発明の化合物の特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００７２】
【化２１】
2011503112.tif 000023
である。
【００７３】
本発明の化合物の特定の実施形態においては、Ｚは下記：
【００７４】
【化２２】
2011503112.tif 000024
である。
【００７５】
１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＦ３である。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、またはＣＦ３である。
【００７６】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００７７】
【化２３】
2011503112.tif 000025
であり、そしてＲ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＦ３である。
【００７８】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００７９】
【化２４】
2011503112.tif 000026
であり、そしてＲ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、またはＣＦ３である。別の実施形態においては、Ｚは下記：
【００８０】
【化２５】
2011503112.tif 000027
であり、そしてＲ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、またはＣＦ３である。
【００８１】
１つの実施形態において、ＶはＯまたはＣＨ２である。別の実施形態においては、ＶはＣＨ２である。別の実施形態においては、ＶはＯである。
【００８２】
１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはハロである。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも２つがハロである。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨまたはハロである。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨまたはＣｌである。別の実施形態においては、Ｒ１およびＲ３はＣｌである。別の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はＣｌである。
【００８３】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００８４】
【化２６】
2011503112.tif 000028
であり、そしてＶはＣＨ２である。別の実施形態においては、Ｚは下記：
【００８５】
【化２７】
2011503112.tif 000029
であり、そしてＶはＯである。
【００８６】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００８７】
【化２８】
2011503112.tif 000030
であり、そしてＲ１およびＲ３はＣｌである。別の実施形態においては、Ｚは下記：
【００８８】
【化２９】
2011503112.tif 000031
であり、そしてＲ１およびＲ２はＣｌである。
【００８９】
１つの実施形態において、本発明は下記式Ｉｂ：
【００９０】
【化３０】
2011503112.tif 000032
［式中、
環ＺはＲ０〜２個で場合により置換されているチアゾールまたはチアジアゾールであり；
ＶはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール、Ｃ３−Ｃ８環式脂肪族、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである］の化合物またはその製薬上許容しうる塩を提供する。
【００９１】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【００９２】
【化３１】
2011503112.tif 000033
である。別の実施形態においては、Ｚは下記：
【００９３】
【化３２】
2011503112.tif 000034
である。
【００９４】
１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＦ３である。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、またはＣＦ３である。
【００９５】
別の実施形態においては、Ｚは下記：
【００９６】
【化３３】
2011503112.tif 000035
であり、そしてＲ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＦ３である。別の実施形態においては、Ｚは下記：
【００９７】
【化３４】
2011503112.tif 000036
であり、そしてＲ１、Ｒ２、およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、またはＣＦ３である。
【００９８】
１つの実施形態において、ＶはＯまたはＣＨ２である。別の実施形態においては、ＶはＣＨ２である。別の実施形態においては、ＶはＯである。
【００９９】
１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはハロである。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも２つがハロである。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨまたはハロである。別の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨまたはＣｌである。別の実施形態においては、Ｒ１およびＲ３はＣｌである。別の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はＣｌである。
【０１００】
１つの実施形態において、Ｚは下記：
【０１０１】
【化３５】
2011503112.tif 000037
であり、そしてＶはＣＨ２である。別の実施形態においては、Ｚは下記：
【０１０２】
【化３６】
2011503112.tif 000038
であり、そしてＶはＯである。別の実施形態においては、Ｚは下記：
【０１０３】
【化３７】
2011503112.tif 000039
であり、そしてＲ１およびＲ３はＣｌである。別の実施形態においては、Ｚは下記：
【０１０４】
【化３８】
2011503112.tif 000040
であり、そしてＲ１およびＲ２はＣｌである。
【０１０５】
本発明の例示される化合物を以下の表２に示す。
【０１０６】
【表２】
2011503112.tif 000041
本発明の化合物は当該分野で知られた方法を用いて容易に製造される。以下のスキーム１〜スキーム８において示すものは、本発明の化合物を製造するための方法である。
【０１０７】
一般的スキーム１
【０１０８】
【化３９】
2011503112.tif 000042
一般的スキーム２
【０１０９】
【化４０】
2011503112.tif 000043
一般的スキーム３
【０１１０】
【化４１】
2011503112.tif 000044
一般的スキーム４
【０１１１】
【化４２】
2011503112.tif 000045
一般的スキーム５
【０１１２】
【化４３】
2011503112.tif 000046
一般的スキーム６
【０１１３】
【化４４】
2011503112.tif 000047
一般的スキーム７
【０１１４】
【化４５】
2011503112.tif 000048
一般的スキーム８
【０１１５】
【化４６】
2011503112.tif 000049
中間体
１．下記式Ｎ−１：
【０１１６】
【化４７】
2011503112.tif 000050
［式中、
環ＺはＲ０〜２個で場合により置換されているチアゾールまたはチアジアゾールであり；
Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール、Ｃ３−Ｃ８環式脂肪族、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆであり；
Ｐは−Ｏ−ＰＧまたは適当な保護基であり； 
ＰＧは適当な脱離基である］を有する化合物。
【０１１７】
１つの実施形態において、Ｐは適当な保護基である。適当な保護基はメトキシメチル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニル、アリルカーボネート、トリメチルシリル、t-ブチル−ジフェニルシリル、t-ブチル-ジメチル−シリル、アセテート、ベンゾイル、ベンジル、p-メトキシベンジル等を包含する。他の適当な保護基は当業者に良く知られており、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；第２章、ｐ１７−２４５を参照のこと。
【０１１８】
別の実施形態においては、Ｐは−Ｏ−ＰＧである。適当な脱離基は本発明においては置き換えが可能な基である。「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、ｐｐ．３３９−３５７，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９２）を参照のこと。
【０１１９】
そのような脱離基の例はトリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、トシレート、ハロ等を包含する。他の適当な脱離基は当業者に良く知られている。
【０１２０】
使用、製剤および投与
製薬上許容しうる組成物
上記考察した通り、本発明は電圧ゲートナトリウムイオンチャンネルの抑制剤である化合物を提供し、そしてこのため、本発明の化合物は例えば限定しないが、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群および失禁を包含する疾患、障害および状態の処置のために有用である。したがって、本発明の別の態様において、製薬上許容しうる組成物が提供され、その場合、これらの組成物は本明細書に記載した化合物のいずれかを含み、そして場合により製薬上許容しうる担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。特定の実施形態においては、これらの組成物は場合によりさらに追加的な治療薬１つ以上を含む。
【０１２１】
当然ながら、本発明の化合物の特定のものは、処置用には遊離の形態において、または適宜、その製薬上許容しうる誘導体として、存在することができる。本発明によれば、製薬上許容しうる誘導体は例えば限定しないが、製薬上許容しうる塩、エステル、そのようなエステルの塩、または、必要とする対象への投与時に直接もしくは間接的に、本明細書に別様に記載した化合物またはその代謝産物もしくは残基を与えることができる何れかの他の付加物または誘導体を包含する。
【０１２２】
本明細書においては、「製薬上許容しうる塩」という用語は、調和のとれた医学的判断の範囲内において、予定外の毒性、刺激性、アレルギー応答等を伴うことなくヒトおよびより下等な動物の組織と接触させて使用することに適しており、そして、合理的な利益／危険性の比においてバランスの取れている塩をさす。「製薬上許容しうる塩」とは、レシピエントへの投与時に本発明の化合物またはその抑制活性代謝産物もしくは残基を直接または間接的に与えることができる、本発明の化合物の何れかの非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。本明細書においては、「その抑制活性代謝産物または残基」という用語はその代謝産物または残基もまた電圧ゲートナトリウムイオンチャンネルの抑制剤であることを意味する。
【０１２３】
製薬上許容しうる塩は当該分野で良く知られている。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において製薬上許容しうる塩を詳細に説明している。本発明の化合物の製薬上許容しうる塩は適当な無機および有機の酸ならびに塩基から誘導したものを包含する。製薬上許容しうる非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、または、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸を用いて、または、イオン交換のような当該分野で使用されている他の方法を用いることにより形成されたアミノ基の塩である。他の製薬上許容しうる塩はアジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基から誘導された塩はアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を包含する。本発明はまた、本明細書に開示する化合物の何れかの塩基性窒素含有基の四級化を包含する。水溶性または油溶性または分散性の生成物はこのような四級化により得てよい。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを包含する。別の製薬上許容しうる塩は、適宜、対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートを用いて形成された非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンのカチオンを包含する。
【０１２４】
上記した通り、本発明の製薬上許容しうる組成物は追加的に製薬上許容しうる担体、アジュバントまたはビヒクルを含み、これらは、本明細書においては、如何なる、そして全ての溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散または懸濁補助剤、界面活性剤、等張性付与剤、濃厚化剤または乳化剤、保存料、固体結着剤、潤滑剤などを、所望の特定の剤型に適するように包含する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．，１９８０）は製薬上許容しうる組成物を製剤する場合に使用される種々の担体およびそれらの製造のための知られた手法を開示している。如何なる従来の担体媒体も、何らかの望ましくない生物学的作用を生じさせることによるか、または、別様に製薬上許容しうる組成物の何れかの他の成分と有害な態様において相互作用することによる等、本発明の化合物と不適合となる場合を除き、その使用は本発明の範囲内に包含されることを意図している。製薬上許容しうる担体として機能することができる物質の一部の例は、例えば限定しないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、羊毛脂、糖類、例えば乳糖、グルコースおよびスクロース；澱粉、例えばコーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤用ワックス；油脂類、例えばピーナツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油；グリコール；例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有の水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合する潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、フレーバーおよび芳香剤、保存料および抗酸化剤を包含し、製剤者の判断に従って組成物中に存在できる。
【０１２５】
化合物および製薬上許容しうる組成物の使用
さらに別の態様において、有効量の化合物または化合物を含む製薬上許容しうる組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安およびうつ病、双極性障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部または頸部の疼痛、重度または難治性の疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後疼痛または癌性疼痛の処置または重症度の低下のための方法が提供される。
【０１２６】
特定の実施形態においては、有効量の化合物または化合物を含む製薬上許容しうる組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスまたは運動誘導性のアンギナ、動悸、高血圧、片頭痛または異常な胃腸の運動性の処置または重症度の低下のための方法が提供される。
【０１２７】
特定の実施形態においては、有効量の化合物または製薬上許容しうる組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛の処置または重症度の低下のための方法が提供される。特定の他の実施形態においては、有効量の化合物または製薬上許容しうる組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部の疼痛または頸部の疼痛の処置または重症度の低下のための方法が提供される。さらに他の実施形態においては、有効量の化合物または製薬上許容しうる組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、重度または難治性の疼痛、急性の疼痛、術後疼痛、背部疼痛、耳鳴または癌性疼痛の処置または重症度の低下のための方法が提供される。
【０１２８】
特定の実施形態においては、有効量の化合物または製薬上許容しうる組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、大腿の癌性疼痛；非悪性慢性骨疼痛；関節リウマチ；骨関節炎；脊髄狭窄；神経障害性下背部痛；神経障害性下背部痛；筋筋膜疼痛症候群；繊維筋肉痛；側頭下顎関節疼痛；慢性内臓痛、例えば腹部；膵臓；ＩＢＳ疼痛；慢性および急性の頭痛性疼痛；片頭痛；緊張性頭痛、例えばクラスター頭痛；慢性および急性の神経障害性の疼痛、例えばヘルペス後の神経痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコーマリートゥース神経障害；遺伝性感覚神経障害；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位の放電；神経根障害；化学療法誘導性の神経障害性疼痛；放射線療法誘導性の神経障害性疼痛；乳房切除後の疼痛；中枢疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節疼痛；機械的下背部痛；頸部疼痛；腱炎；損傷／運動性の疼痛；急性内臓痛、例えば腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア等；胸部疼痛、例えば心臓痛；骨盤疼痛、腎仙痛、急性分娩疼痛、例えば陣痛；帝王切開疼痛；急性炎症性、熱傷および外傷の疼痛；急性間欠痛、例えば子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛、例えば副鼻腔炎疼痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；ハンセン病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎の疼痛；ギャン−バレー疼痛；脚部痛および踵骨の移動；ハグルンド症候群；先端紅痛症の疼痛；ファブリー病の疼痛；膀胱および泌尿器の疾患、例えば尿失禁；活動亢進膀胱；膀胱痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）のＩ型およびＩＩ型；アンギナ誘導の疼痛の処置または重症度の低下のための方法が提供される。
【０１２９】
本発明の特定の実施形態においては、「有効量」の化合物または製薬上許容しうる組成物とは、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部または頸部の疼痛、重度または難治性の疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴または癌性疼痛の１つ以上の処置または重症度の低下のために有効な量である。
【０１３０】
化合物および組成物は、本発明の方法によれば、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、クラスター頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全般的神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部または頸部の疼痛、重度または難治性の疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴または癌性疼痛の１つ以上の処置または重症度の低下のために有効な、何れかの量および何れかの投与経路を用いて、投与してよい。必要な厳密な量は対象の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象毎に変動する。本発明の化合物は好ましくは投与の容易さおよび投薬の均一性のために単位剤型において製剤される。「単位剤型」という表現は本明細書においては処置すべき対象に対して適切である薬剤の物理的に異なる個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は調和の取れた医療上の判断の範囲内で担当医師により決定されることになると理解される。何れかの特定の対象または生物に対する特定の有効用量レベルは、種々の要因、例えば処置すべき障害および障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；対象の年齢、体重、全身状態、性別および食餌；投与時間、投与経路および使用する特定の化合物の排出の速度；処置期間；使用する特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬剤および医療の当該分野で知られた同様の要因に応じて変動する。「対象」という用語は本明細書においては、動物、好ましくは哺乳類、そして最も好ましくはヒトである。
【０１３１】
本発明の製薬上許容しうる組成物はヒトおよび他の動物に経口、直腸、非経腸、クモ膜下槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏またはドロップによる等）、口腔内、口腔用または鼻腔用粉末として等、処置すべき感染症の重症度に応じて投与することができる。特定の実施形態においては、本発明の化合物は経口または非経腸で、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量レベルで、１日１回以上所望の治療効果を得るために投与してよい。
【０１３２】
経口投与用の液体剤型は、例えば限定しないが、製薬上許容しうる懸濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含する。活性化合物に加えて得液体剤型は当該分野で一般的に使用されている不活性の希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ピーナツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含有してよい。不活性希釈剤の他に、経口用組成物はアジュバント、例えば水和剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、フレーバー剤および芳香剤も包含できる。
【０１３３】
注射用調製品、例えば滅菌された注射用の水性または油性の懸濁液は、適当な分散または水和剤および懸濁剤を用いた当該分野で知られる通り製剤してよい。滅菌された注射用の調製品はまた、非毒性の非経腸許容性の希釈液または溶媒中の滅菌された注射用の溶液、懸濁液または乳液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用してよい許容されるビヒクルおよび溶媒に包含されるものは、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐおよび等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらにまた、滅菌された固定油が溶媒または懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のためには、何れかの銘柄の固定油、例えば合成のモノまたはジグリセリドを使用できる。さらにまた、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射剤の製造において使用される。
【０１３４】
注射用の製材は例えば細菌保持性のフィルターを通す濾過により、または、使用前に滅菌水または他の滅菌された注射剤用媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を配合することにより、滅菌できる。
【０１３５】
本発明の化合物の作用を長期化させるためには、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐化させることが望ましい場合が多い。これは水溶性の乏しい結晶性または不定形の物質の液体懸濁液の使用により達成してよい。次に化合物の吸収速度はその溶解速度に依存しており、そしてこれは結晶の大きさおよび結晶の形態に依存する場合がある。あるいは非経腸投与された化合物の形態の遅延された吸収は油脂ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより達成される。注射用蓄積形態はポリラクチド−ポリグリコリドのような生体分解性重合体中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。化合物の重合体に対する比、および、使用する特定の重合体の性質に応じて、化合物の放出の速度を制御することができる。他の生体分解性重合体の例はポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を包含する。蓄積注射用製剤はまた身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕獲することによっても製造される。
【０１３６】
直腸または膣内投与用の製剤は好ましくは、周囲温度においては固体であるが体温では液体となるため直腸または膣校内で溶融して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座剤用ワックスのような適当な非刺激性の賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することにより製造できる座剤である。
【０１３７】
経口投与用の固体剤型はカプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を包含する。そのような固体剤型において、活性化合物は少なくとも１つの不活性の製薬上許容しうる賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸２カルシウムおよび／またはａ）充填剤または膨張剤、例えば澱粉、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ）錠剤崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば第４級アンモニウム化合物、ｇ）水和剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物、と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合は、剤型はまた緩衝剤を含んでよい。
【０１３８】
同様の型の固体組成物はまた、乳糖またはミルクシュガーならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いたソフトまたはハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用してよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル、丸薬および顆粒の固体剤型はコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬品製剤技術の当該分野で良く知られた他のコーティングを用いて製造できる。それらは不透明化剤も場合により含有してよく、そしてまた場合により遅延された態様において、腸管の特定の部分においてのみ、あるいは優先的に活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例は重合体物質およびワックスを包含する。同様の型の固体組成物はまた、乳糖またはミルクシュガーならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いたソフトまたはハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用してよい。
【０１３９】
活性化合物はまた、上記した賦形剤１つ以上と共にマイクロカプセルの携帯であることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル、丸薬および顆粒の固体剤型はコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品製剤技術の当該分野で良く知られた他のコーティングを用いて製造できる。そのような固体剤型においては、活性化合物は少なくとも１つの不活性の希釈剤、例えばスクロース、乳糖または澱粉に添加混合してよい。そのような剤型はまた通常の慣行通り不活性希釈剤以外の追加的物質、例えば錠剤潤滑剤および他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含んでよい。カプセル、錠剤および丸薬の場合は、剤型はまた緩衝剤を含んでよい。それらは不透明化剤も場合により含有してよく、そしてまた場合により遅延された態様において、腸管の特定の部分においてのみ、あるいは優先的に活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例は重合体物質およびワックスを包含する。
【０１４０】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤型は軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、インヘラーまたはパッチを包含する。活性化合物を滅菌条件下に製薬上許容しうる担体および何れかの必要な保存料または必要に応じて緩衝剤に添加混合する。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた本発明の範囲に包含されるものとして意図される。さらにまた、本発明は身体への化合物の制御送達を行うという追加的利点を有する経皮パッチの使用を意図している。そのような剤型は適切な媒体中に化合物を溶解または分注することにより製造される。吸収増強剤もまた皮膚を通過する化合物の流速を増大させるために使用できる。速度は速度制御膜を設けることによるか、または、重合体マトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることにより、制御することができる。
【０１４１】
上記において一般的に記載した通り、本発明の化合物は電圧ゲートナトリウムイオンチャンネルの抑制剤として有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物はＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９の１つ以上の抑制剤であり、そしてこのため、如何なる特定の理論にも制約されないが、化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９の１つ以上の活性化または活動更新が疾患、状態または障害に関与していると疑われる疾患、状態または障害の処置または重症度の低下のために特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９の活性化または活動更新が特定の疾患、状態または障害に関与している場合、疾患、状態または障害はまた「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９媒介の疾患、状態または障害」とも称される。したがって、別の態様においては、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９の１つ以上の活性化または活動更新が疾患に関与していると疑われる疾患、状態または障害の処置または重症度の低下のための方法を提供する。
【０１４２】
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９の抑制剤として本発明において使用される化合物の活性は、本明細書に記載する実施例において一般的に説明する方法に従って、または、当業者の使用できる方法に従ってアッセイしてよい。
【０１４３】
特定の例示される実施形態において、本発明の化合物はＮａＶ１．３および／またはＮａＶ１．１の抑制剤として有用である。
【０１４４】
当然ながら、本発明の化合物および製薬上許容しうる組成物は複合療法において使用することができ、即ち、化合物および製薬上許容しうる組成物は１つ以上の他の所望の治療薬または医療処置と同時、その前、またはその後に投与することができる。複合用法において使用すべき療法（治療薬または処置）の特定の組み合わせは所望の治療薬および／または処置の適合性および達成すべき所望の治療効果を考慮することになる。また当然ながら使用される療法は同じ障害に対して所望の作用を達成してよく（例えば本発明の化合物は同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与してよい）、または、それらは異なる作用を達成してよい（例えば何れかの有害作用の制御）。本明細書においては、特定の疾患または状態を処置または防止するために通常投与される追加的治療薬は「処置される疾患または状態に対して適切である」ものとして知られている。例えば例示される追加的治療薬は限定しないが、非オピオイド鎮痛剤（インドール類、例えばエトドラック、インドメタシン、ズリンダック、トルメトリン；ナフチルアルカノン類、例えばナブメトン；オキシカム類、例えばピロキシカム；パラアミノフェノール誘導体類、例えばアセトアミノフェン；プロピオン酸類、例えばフェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン；サリシレート類、例えばアスピリン、コリンマグネシウムトリサリシレート、ジフルニサール；フェナメート類、例えばメクロフェナミン酸、メフェナミン酸；およびピラゾール類、例えばフェニルブタゾン）；またはオピオイド（麻薬性）アゴニスト（例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン）を包含する。さらにまた、非薬剤鎮痛剤の方策も本発明の化合物１つ以上の投与と組み合わせて利用してよい。例えば麻酔科的（脊髄内注入、神経ブロック）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経溶解）、神経刺激的（経皮的電気的神経刺激、後索刺激）、物理療法的（理学療法、矯正装具、ジアテルミー）または精神科的（認知方法−催眠、バイオフィードバックまたは行動的方法）な方策もまた利用できる。追加的な適切な治療薬または方策は、一般的に、参照により全体が本明細書に組み込まれるＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ  Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９および食品医薬品局のウエブサイトｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに記載されている。
【０１４５】
本発明の組成物中に存在する追加的治療薬の量は唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物中において通常投与される量を超えない。好ましくは、本明細書において開示する組成物中の追加的治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその治療薬を含む組成物中において通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となる。
【０１４６】
本発明の化合物またはその製薬上許容しうる組成物はまた、移植可能な医療用装置、例えば補綴物、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテルをコーティングするための組成物中に配合してもよい。したがって、本発明は、別の態様において、上記にて一般的に記載した、そして本明細書に記載したクラスおよびサブクラス中の本発明の化合物、および、移植可能な装置をコーティングするために適する担体を含む、前記移植可能な装置をコーティングするための組成物を包含する。さらに別の態様において、本発明は、上記において一般的に記載した、そして本明細書に記載したクラスおよびサブクラス中の本発明の化合物、および、移植可能な装置をコーティングするために適する担体を含む組成物でコーティングされた前記移植可能な装置を包含する。適当なコーティングおよびコーティングされた移植可能な装置の一般的製造は米国特許６，０９９，５６２；５，８８６，０２６および５，３０４，１２１に記載されている。コーティングは典型的には生体適合性の重合体物質、例えばヒドロゲル重合体、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびこれらの混合物である。コーティングは場合により、組成物に制御放出特性を付与するためにフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせの適当なトップコートでさらに被覆してよい。
【０１４７】
本発明の別の態様は生物学的試料または対象中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９活性の１つ以上を抑制することに関し、この方法は式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を対象に投与すること、またはそれに前記生物学的試料を接触させることを含む。「生物学的試料」という用語は本明細書においては、例えば限定しないが、細胞培養物またはその抽出液；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出液；および血液、唾液、尿、便、精液、涙液または他の体液、またはその抽出液を包含する。
【０１４８】
生物学的試料中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９活性の１つ以上の抑制は当業者で知られた種々の目的のために有用である。そのような目的の例は、限定しないが、生物学的および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャンネルの研究；および新しいナトリウムイオンチャンネル抑制剤の比較評価を包含する。
【実施例】
【０１４９】
一般的方法。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ）のスペクトルは重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルホルムアミド−Ｄ６（ＤＭＳＯ）中の溶液として求めた。質量スペクトル（ＭＳ）はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ５０ｘ４．６０ｍｍｌｕｎａ−５μＣ１８カラムを装着したＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ  ＥＸＬＣ／ＭＳを用いて求めた。ＬＣ／ＭＳ溶離系は４．５分の直線勾配および４．０ｍＬ／分の流量を用いて、０．０３５％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸を添加したＨ２Ｏ中１０〜９９％アセトニトリルとした。シリカゲルクロマトグラフィーは２３０〜４００メッシュの粒径を有するシリカゲル−６０を用いて実施した。ピリジン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は乾燥窒素下に保持されているＡｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌボトルから得た。全ての反応は特段の記載が無い限り時期攪拌した。特段の記載が無い限り、全ての温度は内部反応温度を指す。後述する方法において、Ｑは下記：
【０１５０】
【化４８】
2011503112.tif 000051
を示し、式中、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の通り定義され、そして一般的に「アミン」と称する。
【０１５１】
１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミンの合成
方法Ａ
（Ｅ）−Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【０１５２】
【化４９】
2011503112.tif 000052
室温においてＮ２雰囲気下に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１７４ｍＬ、１５０ｇ、１．３１モル）をチオ尿素（９０．０ｇ、１．２モル）とＭｅＯＨ（９５０ｍＬ）の混合物に添加し、反応混合物を４時間加熱して還流した。混合物を室温に冷却し、１９時間攪拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、１時間攪拌した。形成した沈殿を濾別し、ＭｅＯＨとヘキサンの１：１混合物で洗浄し、（Ｅ）−Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを白色固体として得た（１３３ｇ、８５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H),8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=132.0;tR=0.37分。
【０１５３】
１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミン
【０１５４】
【化５０】
2011503112.tif 000053
（Ｅ）−Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（３．９ｇ、３０ミリモル）、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（３．７ｇ、３３ミリモル）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を８０℃で８時間加熱した。室温に冷却後、トリエチルアミンを添加し、そして混合物を室温で１９時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの９：１混合物（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより、白色固体として１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを得た（１．４ｇ、４７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 2H),7.85 (s, 1H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=102.1;tR=0.39分。
【０１５５】
方法Ｂ
１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミン
【０１５６】
【化５１】
2011503112.tif 000054
ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中のホルムアミジン（ＨＯＡｃ塩、５００ｇ、４．８モル）の溶液にカリウムチオシアネート（４６５ｇ、４．８モル）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、得られた溶液に０℃でＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５２０ｇ、９．６モル）の溶液を添加し、次に−１５℃において溶液に臭素（２５０ｍＬ、４．８モル）を滴下した。−１０℃で０．５時間、０℃で０．５時間そして室温で３時間攪拌した後、ＭｅＯＨを減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、不溶性の物質を濾過した。濾液をＮａＣｌ飽和水溶液に注ぎ込み、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。残存するガム状物をＥｔ２Ｏで抽出し、粗製の化合物［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミン（２２１ｇ）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１５７】
塩酸１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミン
【０１５８】
【化５２】
2011503112.tif 000055
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミン（２２０ｇ、２．１９モル）の溶液に、ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０００ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を添加した。添加後、得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。固体の生成物を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して塩酸１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１３７．７ｇ、２工程に渡って２１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.02(s, 1 H).  MS (ESI) m/e (M+H+) 101.2。
【０１５９】
一般的操作法１
方法Ａ
【０１６０】
【化５３】
2011503112.tif 000056
４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１当量）、アミノ複素環（１当量）およびピリジン（２．２〜４．４Ｍ）の混合物を室温で１９時間Ｎ２雰囲気下に攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により所望の生成物を得た。
【０１６１】
方法Ｂ
【０１６２】
【化５４】
2011503112.tif 000057
４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１当量、１ミリモル）、アミノ複素環（１当量、１ミリモル）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（１当量、１ミリモル）およびアセトニトリル（４．８ｍＬ）の混合物を一晩室温で攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により所望の生成物を得た。
【０１６３】
４−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１６４】
【化５５】
2011503112.tif 000058
一般的操作法１、方法Ａに従って合成した。収率：９９％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.71 (m,4H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=319.0;tR=3.22分。
【０１６５】
一般的操作法２
【０１６６】
【化５６】
2011503112.tif 000059
０℃でＮ２下、アミノ複素環（２．４当量、２．４ミリモル）およびピリジン（０．３５ｍＬ）の攪拌溶液にピプシルクロリド（１当量、１ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で１７時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−２／１を添加した。混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。固体を磨砕して所望の生成物を得た。
【０１６７】
４−ヨード−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１６８】
【化５７】
2011503112.tif 000060
０℃でＮ２下、２−アミノチアゾール（１３．２ｇ、１３２．２ミリモル）およびピリジン（２０ｍＬ）の攪拌溶液にピプシルクロリド（２０．０ｇ、５５．１ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で１７時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−２／１（１００ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で磨砕して白色固体として所望のスルホンアミドを得た（８．４ｇ、２０．９ミリモル、３８％収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s,1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 4.6 Hz, 1H)。
【０１６９】
経路１
（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
【０１７０】
【化５８】
2011503112.tif 000061
Ｎ２下０℃で、（Ｒ）−（−）−ジメチル−５−オキソ−１，２−ジオキソラン−４−酢酸（１５．８ｇ、９１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９０ｍＬ）の攪拌溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１００ｍＬ、１００ミリモル）を６０分間かけて滴下した。混合物を０℃で２．５時間攪拌し、次に２５℃に温めた。混合物を室温で１９時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、２５℃において減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、透明な油状物として所望のアルコールを得た（７．１ｇ、４４．６ミリモル、４９％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.61-4.51 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m,1H), 1.64 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)。
【０１７１】
（Ｒ）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０１７２】
【化５９】
2011503112.tif 000062
（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（３３．０ｇ、２０６ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４００ｍｇ、２．１ミリモル）、およびベンゼン（３００ｍＬ）の溶液を２５℃で３時間攪拌した。溶液を２５℃で減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、透明な油状物として所望のラクトンを得た（１８．０ｇ、１７６ミリモル、８５％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.57- 4.52 (m, 1H), 4.44 (td, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 3.72 (s,1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H)。 
（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０１７３】
【化６０】
2011503112.tif 000063
Ｎ２下０℃で（Ｒ）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４１．０ｇ、４０１ミリモル）、イミダゾール（６１．４ｇ、９２０ミリモル）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）の攪拌溶液に、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１２９ｍＬ、１３８ｇ、４９７ミリモル）を３０分間かけて滴下した。混合物を室温で１９時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間に分配した。有機性の部分を減圧下に濃縮乾固させた。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として所望のラクトンを得た（１２７ｇ、３７３ミリモル、９３％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84- 7.82 (m, 2H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 6H), 4.41 - 4.31 (m, 2H),4.06 - 4.00 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 1.10 (s, 9H)。
【０１７４】
一般的操作法３
【０１７５】
【化６１】
2011503112.tif 000064
Ｎ２下０℃でアニリン（１．３ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．５ｍＬ）の攪拌懸濁液に、トリメチルアルミニウム（１．３ミリモル）を２０分間かけて滴下した。溶液を周囲温度で３０分間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、次に３０分間かけてＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１ミリモル）を滴下した。溶液を周囲温度で１９時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を１．５時間かけて滴下した。有機性の部分を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｘ１．０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下に蒸発乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを用いたシリカゲルにより精製し、白色固体として所望のアミドを得た。
【０１７６】
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタンアミド
【０１７７】
【化６２】
2011503112.tif 000065
一般的操作法３に従って合成した。反応はスルファチアゾール（１２２ｇ、４７７ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ、２３９ｍＬ、４７７ミリモル）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１２５ｇ、３６７ミリモル）で設定した。反応混合物はＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルにより精製し、白色固体として所望のアミドを得た（２０７ｇ、３４８ミリモル、９５％収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H),7.76 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 4H), 7.44 - 7.28(m, 8H), 7.09 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 4.1,6.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 6.1, 11.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.91(m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.10 (s, 9H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=596.5;tR=1.93分。
【０１７８】
一般的操作法４
【０１７９】
【化６３】
2011503112.tif 000066
方法Ａ
Ｎ２下０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（３．０当量、３．０ミリモル）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）の攪拌溶液にトリブチルホスフィン（３．０当量、３．０ミリモル）を５分間かけて滴下した。無色の溶液を０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（０．６０ｍＬ）中のアミドアルコール（１．０当量、１．０ミリモル）の溶液を５分間かけて滴下した。溶液を周囲温度で２時間攪拌した。この溶液にＨ２Ｏ（４０ｕL）を添加し、該溶液を蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルにより精製し、所望のラクタムを得た。
【０１８０】
方法Ｂ
無水ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のアルコール（１．０当量、１．０ミリモル）を攪拌し、０℃に冷却した。これに無水ＤＣＭ（０．９０ｍＬ）中のＰＰｈ３（１．５当量、１．５ミリモル）の溶液をゆっくり添加し、次いで無水ＤＣＭ（０．９０ｍＬ）中のＣＢｒ４（１．５当量、１．５ミリモル）をゆっくり添加した。ＣＢｒ４添加終了後、０℃で５分間反応混合物を維持した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ）および塩水（１ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（勾配０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ブロミドを得た。クロロホルム（３．５ｍＬ；ＨＰＬＣ等級）中のブロミド（１．０当量、１．０ミリモル）の溶液にＤＢＵ（２．０当量、２．０ミリモル）を添加し、Ｎ２雰囲気下に室温で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３ｘ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ）および塩水（１ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濃縮して所望のラクタムを得た。
【０１８１】
（Ｒ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【０１８２】
【化６４】
2011503112.tif 000067
一般的操作法４、方法Ａに従って合成した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（１．８１ｇ、７．８８ミリモル）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、トリブチルホスフィン（１．５９ｇ、７．８８ミリモル）、および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタンアミド（１．５６ｇ、２．６３ミリモル）で反応を設定した。残留物をヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルで精製し、白色固体として所望のラクタムを得た（１．３ｇ、２．３ミリモル、８６％収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.76(m, 4H), 7.70 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 2H), 7.39 -7.29 (m, 6H), 7.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J =7.9, 9.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H)1.11 (s, 9H)。
【０１８３】
一般的操作法４、方法Ｂに従って合成した。（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ブタンアミド（１０．０ｇ、１６．７８ミリモル、１．０当量）、ＤＣＭ（７０ｍＬ）、ＰＰｈ３（６．６ｇ、２５．２ミリモル、１．５当量）、ＣＢｒ４（８．３５ｇ、２５．２ミリモル、１．５当量）、ＤＢＵ（３．５３ｍＬ、２３．５８ミリモル、２．０当量）で反応を設定した。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濃縮して黄色固体としてラクタムを得た（６．２５ｇ、９２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.76(m, 4H), 7.70 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 2H), 7.39 -7.29 (m, 6H), 7.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J =7.9, 9.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H)1.11 (s, 9H)。 
【０１８４】
一般的操作法５
【０１８５】
【化６５】
2011503112.tif 000068
０℃でＮ２下、ＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）中のベンゼンスルホンアミド（１．０ミリモル）の攪拌懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ミリモル）、次いで、アリルブロミド（２．０ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で１９時間攪拌した。混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルで精製し、所望のアルキルスルホンアミドを得た。
【０１８６】
（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１８７】
【化６６】
2011503112.tif 000069
一般的操作法５に従って合成した。（Ｒ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２イル）ベンゼンスルホンアミド（５０．０ｇ、８６．６ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０．２ｍＬ、１７３．２ミリモル）、およびアリルブロミド（１５．０ｍＬ、１７３．２ミリモル）で反応を設定した。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルで精製し白色固体として所望のスルホンアミドを得た（４５．０ｇ、７２．７ミリモル、８４％収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ.  7.85 -7.79 (m, 6H), 7.70 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 6H), 7.36 (d, J =4.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.90 - 5.82 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 1.3,10.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 3H), 3.76 - 3.72 (m,1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 1H), 1.11 (s, 9H)。
【０１８８】
（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１８９】
【化６７】
2011503112.tif 000070
０℃でＮ２下、（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７８．７ｇ、１２７ミリモル）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）の攪拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２５５ｍＬ、２５５ミリモル）を２０分間かけて滴下した。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。この溶液にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、次いで蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルで精製し、白色固体として所望のアルコールを得た（３９．５ｇ、１０４ミリモル、８２％収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.80(m, 4H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.92 - 5.83 (m,2H), 5.17 (dd, J = 1.3, 10.3 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 4.55 (dt, J =5.3, 1.7 Hz, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.70 (td, J = 9.5,5.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H)。
【０１９０】
一般的操作法６
【０１９１】
【化６８】
2011503112.tif 000071
−４０℃でＮ２下、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のアルコール（１．０ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ミリモル）を添加し、次いで２０分間かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１ミリモル）を滴下した。混合物を−４０℃で１時間攪拌した。この溶液に−４０℃でアミン（１．５ミリモル）を添加した。溶液を所定時間、所定温度（−２０℃〜２５℃）に維持し、次いでＨ２Ｏでクエンチングした。反応混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨを用いたシリカゲルで精製し、所望のラクタムを得た。
【０１９２】
一般的操作法７
【０１９３】
【化６９】
2011503112.tif 000072
アリルスルホンアミド（１．０ミリモル）およびＣＨ３ＣＮ（３．８ｍＬ）の攪拌懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ミリモル）および１，３−ジメチルバルビツール酸（１０ミリモル）を添加した。６０℃で４時間混合物を加熱した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨを用いたシリカゲルで精製し、所望のスルホンアミドを得た。
【０１９４】
経路２
一般的操作法８
【０１９５】
【化７０】
2011503112.tif 000073
Ｎ２下、ＴＨＦ中の保護されたＴＢＤＰＳスルホンアミド（１当量）の溶液（０．５〜１Ｍ）に、ＴＨＦ（１Ｍ、４当量）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液を添加した。添加終了後、混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１９６】
（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１９７】
【化７１】
2011503112.tif 000074
一般的操作法８に従って合成した。Ｎ２下、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５．５ｇ、９．５３ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、４０ｍＬ、３８．１ミリモル）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液を添加した。添加終了後、混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．６ｇ、７６％）を得た。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=340.0;tR=0.54分。
【０１９８】
一般的操作法９
【０１９９】
【化７２】
2011503112.tif 000075
−４０℃でＮ２雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２〜４当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中のアルコール（１当量）の溶液に滴下した。この溶液に反応混合物の内部温度を−４０℃未満に維持しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１〜２．１当量）を滴下した。添加終了後、混合物を−４０℃で１時間攪拌した。この溶液に反応混合物の内部温度を−４０℃未満に維持しながらＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のアミン（１．５〜３当量）の溶液を滴下した。反応混合物を−２０℃まで温め、この温度で４８時間維持した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により所望の生成物を得た。
【０２００】
一般的操作法１０
【０２０１】
【化７３】
2011503112.tif 000076
０℃でＮ２雰囲気下、ＤＭＡＰ（１．５〜３当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中のアルコール（１当量）の溶液に添加した。次に反応混合物にトリエチルアミン（２０当量）を添加した。この溶液に０℃でメタンスルホン酸無水物（１０当量）を添加した。添加終了後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によりメシル化アルコールを得た。
【０２０２】
（Ｒ）−２−オキソ−１−（４−（Ｎ−チアゾール−２−イルスルファモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート
【０２０３】
【化７４】
2011503112.tif 000077
一般的操作法１０に従って合成した。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=498.3;tR=1.18分。
【０２０４】
一般的操作法１１
【０２０５】
【化７５】
2011503112.tif 000078
方法Ａ
ＤＭＦ（０．３〜０．５Ｍ）中のメシレート（１当量）、トリエチルアミン（３当量）、アミン（２〜５当量）の溶液を室温で１９時間Ｎ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣによる精製により所望の生成物を得た。
【０２０６】
方法Ｂ
アセトニトリル（０．３〜０．５Ｍ）中のメシレート（１当量）、フッ化カリウム（１当量）、アミン（２〜５当量）の溶液を１５０℃において１０分間マイクロ波照射下に加熱した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣによる精製により所望の生成物を得た。
【０２０７】
一般的操作法１２
【０２０８】
【化７６】
2011503112.tif 000079
−２０℃でＮ２雰囲気下、ＤＭＡＰ（１．５〜３当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中のアルコール（１当量）の溶液に添加した。この反応混合物に次に、トリエチルアミン（３当量）を添加した。この溶液に−２０℃においてＰ−トルエンスルホン酸無水物（３当量）を滴下した。添加終了後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によりビストシル化アルコールを得た。
【０２０９】
（Ｒ）−２−オキソ−１−（４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）−Ｎ−トシルスルファモイル）フェニル）−ピロリジン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【０２１０】
【化７７】
2011503112.tif 000080
一般的操作法１２に従って合成した。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=648.5;tR=1.92分。
【０２１１】
一般的操作法１３
【０２１２】
【化７８】
2011503112.tif 000081
ＤＭＦ（０．３〜０．５Ｍ）中のトシル化アルコール（１当量）、トリエチルアミン（４当量）、アミン（４当量）の溶液を６０℃で１９時間Ｎ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣによる精製により所望の生成物を得た。
【０２１３】
４−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−モルホリノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２１４】
【化７９】
2011503112.tif 000082
一般的操作法１３に従って合成した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のトシル化アルコール（２．０ｇ、３ミリモル）、トリエチルアミン（１．７３ｍＬ、２．４ミリモル）、２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリン（１．９９ｇ、６．２ミリモル）の溶液を６０℃で１９時間、Ｎ２雰囲気下に攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により白色固体として４−（（３Ｓ）−３−（２−（（３，５−ジクロロフェニル）モルホリノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（０．２８２ｇ、１６．４  ％）。LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=553.3;tR=1.45分。次にジアステレオマー混合物を超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２ｘ２５ｃｍ）、５５％メタノール（１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、５０ｍＬ／分）を用いて精製することにより両方のジアステレオマー４−（（Ｓ）−３（（Ｒ）−２−（（３，５−ジクロロフェニル）モルホリノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ）および４−（（Ｓ）−３（（Ｓ）−２−（（３，５−ジクロロフェニル）モルホリノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ）を得た。
【０２１５】
（Ｓ、Ｒ）ジアステレオマー：
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.71 (s, 1H),7.84 - 7.77 (m, 4H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 1.7, 9.8 Hz, 1H),3.97-3.91 (m, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 2H),2.69-2.66 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 2H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=553.3;tR=1.45分。ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（０．４６ｘ２５ｃｍ）、５５％メタノール（１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、３ｍＬ／分）：ｔＲ＝５．６分。
【０２１６】
（Ｓ、Ｓ）ジアステレオマー:
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 - 7.78 (m,4H), 7.54 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 4.6 Hz,1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 1.9, 9.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 9.9Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 4H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.51-2.45(m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=553.3;tR=1.44分。ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（０．４６ｘ２５ｃｍ）、５５％メタノール（１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、３ｍＬ／分）：ｔＲ＝６．８分。
【０２１７】
経路３
一般的操作法１４
【０２１８】
【化８０】
2011503112.tif 000083
−２０℃でＮ２下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のα−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１当量）の溶液に滴下した。次に反応混合物の内部温度を−２０℃未満に維持することによりトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１〜１．２当量）を滴下した。添加終了後、混合物を−２０℃で１時間攪拌した。次に−２０℃においてアミン（１．５当量）を滴下した。反応混合物を３０分かけて室温に温め、そして室温で１６時間攪拌を継続した。反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ）で洗浄した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により所望の生成物を得た。
【０２１９】
一般的操作法１５
【０２２０】
【化８１】
2011503112.tif 000084
室温で窒素下、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中のスルファチアゾール（１〜１．２当量）の溶液に、５分間かけてヘキサン（２．０Ｍ、１〜１．２当量）中トリメチルアルミニウムの溶液を添加した。室温で２０分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４Ｍ）中のラクトン（１当量）の溶液を１０分間かけて添加した。室温または還流下、１８〜３６時間、攪拌を継続し、次に反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を慎重に添加することによりクエンチングした。相を分離させ、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により所望の生成物を得た。
【０２２１】
一般的操作法１６
【０２２２】
【化８２】
2011503112.tif 000085
Ｎ２下０℃でＴＨＦ（０．４Ｍ）中のジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２〜４当量）の黄色溶液にトリブチルホスフィン（２〜４当量）をゆっくり添加した。得られた光延試薬の無色溶液を室温で１０分間攪拌し、次にＮ２下０℃でＴＨＦ（０．３Ｍ）中のアミドアルコール（１当量）の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによりクエンチングした。ＥｔＯＡｃを添加し、相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により所望の生成物を得た。
【０２２３】
一般的操作法１７
【０２２４】
【化８３】
2011503112.tif 000086
Ｎ２下０℃でＴＨＦ（０．４Ｍ）中のジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２〜４当量）の黄色溶液にトリブチルホスフィン（２〜４当量）をゆっくり添加した。得られた光延試薬の無色溶液を室温で１０分間攪拌し、次にＮ２下０℃でＴＨＦ（０．３Ｍ）中のアミドアルコール（１当量）の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによりクエンチングした。ＥｔＯＡｃを添加し、相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により所望の生成物を得た。
【０２２５】
一般的操作法１８
【０２２６】
【化８４】
2011503112.tif 000087
Ｎ２下０℃でクロロスルホン酸（５〜３０当量）に少しずつフェニル−ピロリジン−２−オン（１当量）を添加した。反応混合物を１５〜２０分間、５０〜６０℃に加熱し、そして室温に冷却後、氷水に慎重に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃまたはＣＨ２Ｃｌ２を添加し、相を分離させ、そして水層をＥｔＯＡｃまたはＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により所望の生成物を得た。
【０２２７】
一般的操作法１９
【０２２８】
【化８５】
2011503112.tif 000088
方法Ａ
アセトニトリル（０．３〜０．５Ｍ）中のスルホニルクロリド（１当量）、２−ｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（５当量）、およびチアゾールまたはチアジアゾールアミン（１当量）の溶液を室温で１９時間、Ｎ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣによる精製により所望の生成物を得た。
【０２２９】
方法Ｂ
アセトニトリル（０．３〜０．５Ｍ）中のスルホニルクロリド（１当量）、ＤＡＢＣＯ（５当量）、およびチアゾールまたはチアジアゾールアミン（１当量）の溶液を室温で１９時間、Ｎ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣによる精製により所望の生成物を得た。
【０２３０】
方法Ｃ
ピリジン（０．３〜０．５Ｍ）中のスルホニルクロリド（１当量）、およびチアゾールまたはチアジアゾールアミン（１当量）の溶液を室温で１９時間、Ｎ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣによる精製により所望の生成物を得た。
【０２３１】
方法Ｄ
アセトニトリル（０．３〜０．５Ｍ）中のスルホニルクロリド（１当量）、ホスファゼン塩基Ｐ１−ｔ−Ｂｕ−トリス（テトラメチレン）（５当量）、およびチアゾールまたはチアジアゾールアミン（１当量）の溶液を室温で１９時間、Ｎ２雰囲気下に攪拌した。１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣによる精製により所望の生成物を得た。
【０２３２】
一般的操作法２０
【０２３３】
【化８６】
2011503112.tif 000089
４−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド（１当量）、ピロリジン−２−オン（１．２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０モル％）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２０モル％）、およびＫ２ＣＯ３（４当量）をマイクロ波バイアル中で混合し、そして窒素下に置いた。ＮＭＰ（０．４Ｍ）を添加し、そしてマイクロ波照射を用いた反応混合物を３０分間で２００℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）で希釈し、そして、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製することにより所望の生成物を得た。
【０２３４】
経路４
（Ｒ）−Ｓ−エチル２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンチオエート
【０２３５】
【化８７】
2011503112.tif 000090
０℃でＮ２下、（Ｒ）−（−）−ジメチル−５−オキソ−１，２−ジオキソラン−４−酢酸（３．５ｇ、２０ミリモル）、およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）の攪拌懸濁液に５分間かけてイソバレリルクロロホルメート（２．９ｍＬ、２２ミリモル）を滴下した。混合物を０℃で１０分間攪拌した。トリエチルアミン（５．５ｍＬ、４０ミリモル）を０℃で滴下し、次いで、エタンチオール（３．４ｍＬ、４４ミリモル）を滴下した。ピンク色の混合物を０℃で１０分間攪拌した。反応混合物にＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、０．１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機性の溶液を減圧下に蒸発乾固させ、透明な油状物として所望のチオエステルを得た（３．４ｇ、１６ミリモル、８２％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71 - 4.65 (m,1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.11-2.70 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H),0.87-0.86 (m, 3H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=219.4;tR=1.33分。
【０２３６】
一般的操作法２１
【０２３７】
【化８８】
2011503112.tif 000091
２５℃でＮ２下、（Ｒ）−Ｓ−エチル２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンチオエート（１当量）、１０％パラジウム炭素（４７０ｍｇ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５〜１Ｍ）の攪拌混合物に、トリエチルアミン（１．５当量）を１０分間かけて滴下した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下に蒸発乾固させ、透明な油状物として所望のアルデヒドを得た。アルデヒドをスルファチアゾール（０．５当量）、ＭｅＯＨ（１Ｍ）、およびトリフルオロ酢酸（０．１Ｍ）の攪拌混合物に添加した。この溶液に１０分間かけて少しずつナトリウムボロハイドライド（２．５当量）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、減圧下に蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のアミンを得た。
【０２３８】
（Ｒ）−４−（２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２３９】
【化８９】
2011503112.tif 000092
一般的操作法２１に従って合成した。２５℃でＮ２下、（Ｒ）−Ｓ−エチル２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンチオエート（１．９ｇ、８．７ミリモル）、１０％パラジウム炭素（４７０ｍｇ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の攪拌混合物に、１０分間かけて少しずつトリエチルアミン（２．０８ｍＬ、１３．０ミリモル）を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下に蒸発乾固させ、透明な油状物として所望のアルデヒドを得た（１．２ｇ）。アルデヒドをスルファチアゾール（１．１ｇ、４．３ミリモル）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）の攪拌混合物に添加した。この溶液に１０分間かけて少しずつナトリウムボロハイドライド（８１３ｍｇ、２１．４ミリモル）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、減圧下に蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として所望のアミンを得た（１．５ｇ、３．９ミリモル、４５％収率）。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=398.3;tR=1.18分。
【０２４０】
一般的操作法２２
【０２４１】
【化９０】
2011503112.tif 000093
ベンゼンスルホンアミド（１当量）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．１当量）、およびＴＨＦ（０．５〜１Ｍ）の攪拌溶液を８０℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のラクタムを得た。
【０２４２】
（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２４３】
【化９１】
2011503112.tif 000094
一般的操作法２２に従って合成した。（Ｒ）−４−（２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（８３３ｍｇ、２．１５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４２ｍｇ、０．２２ミリモル）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の攪拌溶液を８０℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として所望のラクタムを得た（４９６ｇ、１．４ミリモル、６５％収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (dd, J =2.1, 6.9 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.83 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 1.9, 9.0 Hz, 1H), 3.71- 3.69 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 9.2, 12.3 Hz, 1H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=340.2;tR=0.50分。
【０２４４】
一般的操作法２３
【０２４５】
【化９２】
2011503112.tif 000095
０℃でＮ２下、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５〜１Ｍ）中のＮ−ベンゼンスルホンアミド（１当量）の攪拌懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１当量）、次いで、アリルブロミド（１当量）を添加した。混合物を周囲温度で１９時間攪拌した。混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルで精製し、所望のスルホンアミドを得た。
【０２４６】
（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２４７】
【化９３】
2011503112.tif 000096
一般的操作法２３に従って合成した。０℃でＮ２下、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５９ミリモル）の攪拌懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５９ミリモル）、次いで、アリルブロミド（５１ｕＬ、０．５９ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で１９時間攪拌した。混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルで精製し、白色固体として所望のスルホンアミドを得た（２２０ｍｇ、０．５７ミリモル、９６％収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.80(m, 4H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.92 - 5.83 (m,2H), 5.17 (dd, J = 1.3, 10.3 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 4.55 (dt, J =5.3, 1.7 Hz, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.70 (td, J = 9.5,5.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H)。 
【０２４８】
一般的操作法２４
【０２４９】
【化９４】
2011503112.tif 000097
−７８℃でＮ２下、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（１当量）をアニリン（１当量）、トリエチルアミン（１当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．６Ｍ）の溶液に滴下した。反応混合物を３０分間かけて室温に温めた。減圧下に溶媒を蒸発させた後、７／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により所望の生成物を得た。
【０２５０】
一般的操作法２５
【０２５１】
【化９５】
2011503112.tif 000098
アセトアミド（１当量）およびクロロスルホン酸（５当量）の混合物を１５５℃で１５分間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、７／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０２５２】
一般的操作法２６
【０２５３】
【化９６】
2011503112.tif 000099
Ｎ２雰囲気下スルホニルクロリド（１ミリモル）およびアミノ複素環（１ミリモル）、およびピリジン（１．０ｍＬ）の混合物を室温で１９時間攪拌した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２５４】
一般的操作法２７
【０２５５】
【化９７】
2011503112.tif 000100
スルホンアミド（１当量）、ＮａＯＨ（１０当量）、およびＨ２Ｏ（０．２５Ｍ）の溶液を室温で１時間攪拌し、次に０℃に冷却した。酢酸（１０当量）を添加し、そして反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。形成した沈殿を濾別し、真空下に乾燥し、所望の生成物を得た。
【０２５６】
一般的操作法２８
【０２５７】
【化９８】
2011503112.tif 000101
室温で窒素下、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中スルファチアゾール（１〜１．２当量）の溶液に５分間かけてヘキサン（２．０Ｍ、１〜１．２当量）中トリメチルアルミニウムの溶液を添加した。室温で２０分間攪拌したのち、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４Ｍ）中のラクトン（１当量）の溶液を１０分間かけて添加した。室温または還流下に１８〜３６時間攪拌を継続し、次に反応混合物を０℃に冷却し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を慎重に添加することによりクエンチングした。相を分離させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０２５８】
一般的操作法２９
【０２５９】
【化９９】
2011503112.tif 000102
Ｎ２下０℃でＴＨＦ（０．４Ｍ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２〜４当量）の黄色溶液にトリブチルホスフィン（２〜４当量）をゆっくり添加した。得られた光延試薬の無色溶液を室温で１０分間攪拌し、次にＮ２下０℃でＴＨＦ（０．３Ｍ）中のアミドアルコール（１当量）の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによりクエンチングした。ＥｔＯＡｃを添加し、相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによる精製により所望の生成物を得た。
【０２６０】
経路５
一般的操作法３０
【０２６１】
【化１００】
2011503112.tif 000103
５℃（氷浴）でＮ２下、スルホンアミド（１当量）およびＤＭＦ（０．６Ｍ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１当量）を添加した。この溶液に４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１当量）を１０分間かけて少しずつ添加した。溶液を周囲温度で２０分間攪拌した。この溶液にＭｅＯＨを添加した。混合物を氷浴を用いて５℃に冷却し、そして３０分間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥することにより所望のビススルホンアミドを得た。
【０２６２】
（（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２６３】
【化１０１】
2011503112.tif 000104
一般的操作法３０に従って合成した。５℃（氷浴）でＮ２下、（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、１４．８ミリモル）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）の攪拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４．８ミリモル）を添加した。この溶液に、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２．９ｇ、１４．８ミリモル）を１０分間かけて少しずつ添加した。溶液を周囲温度で２０分間攪拌した。この溶液にＭｅＯＨ（７５ｍＬ）を添加した。混合物を氷浴を用いて５℃に冷却し、そして３０分間攪拌した。沈殿を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥することにより白色固体として所望のスルホンアミドを得た（６．５ｇ、１３．１ミリモル、８９％収率）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 - 7.96 (m,2H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz,1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 2.0, 15.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J =5.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m,1H), 3.71 (td, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.87 (td, J = 9.4,4.1 Hz, 1H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=498.3;tR=1.32分。
【０２６４】
一般的操作法３１
【０２６５】
【化１０２】
2011503112.tif 000105
方法Ａ
Ｎ２下のアルコール（１．０ミリモル、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ミリモル、３．０当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）の攪拌懸濁液を−２０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５ミリモル、１．５当量）を１０分間かけて滴下した。懸濁液を−２０℃で１時間攪拌した。アミン（１．０ミリモル、１．０当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）の溶液を５分間かけて滴下した。混合物を−２０℃で１．５時間攪拌した。モルホリン（２．０ミリモル、２．０当量）を５分間かけて滴下した。混合物を−２０℃で２時間攪拌した。溶液を室温に温め、減圧下に濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０２６６】
方法Ｂ。Ｎ２下、アルコール（１．０ミリモル、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ミリモル、２当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）の攪拌懸濁液を−４０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１ミリモル、１．１当量）を１０分間かけて滴下した。懸濁液を−４０℃で１時間攪拌した。アミン（１．５ミリモル、１．５当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の溶液を１０分間かけて滴下した。混合物を６時間かけて緩徐に室温に温めた。水（２０μＬ）を添加し、混合物をシリカゲル床（５ｇ）を通して濾過し、次にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に付した。濾液を減圧下に蒸発乾固させた。残留物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。この攪拌溶液に、２５℃でＮ２下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０ミリモル、１当量）を１回で添加した。溶液を２５℃で３０分間攪拌し、次に減圧下に濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物を得た。
【０２６７】
方法Ｃ。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアルコール（１．０ミリモル、１当量）の溶液を−２０℃で窒素下に攪拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ミリモル、２当量）を添加し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２ミリモル、１．２当量）を滴下した。反応混合物を−２０℃で１時間攪拌した。ＤＣＭ（１．２５ｍＬ）中のアミン（１．５ミリモル、１．５当量）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．９  ミリモル、０．９当量）の溶液を反応混合物に添加し、そして攪拌を−２０℃で継続した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を−２０℃に冷却した。モルホリン（２．０ミリモル、２当量）を反応混合物に添加し、−２０℃で１時間窒素下に攪拌を継続した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０２６８】
４−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２６９】
【化１０３】
2011503112.tif 000106
一般的操作法３１、方法Ａに従って合成した。Ｎ２下、（（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０７ｇ、２．１５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ、６．５０ミリモル）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）の攪拌懸濁液を−２０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５４５μＬ、３．２５ミリモル）を１０分間かけて滴下した。懸濁液を−２０℃で１時間攪拌した。（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリン（５００ｍｇ、２．１５ミリモル）［２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリンのエナンチオマーはそのラセミ混合物の分取用ＳＦＣ分離により得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２ｘ１５ｃｍ）、５０％エタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、５０ｍＬ／分］およびＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）の溶液を５分間かけて滴下した。混合物を−２０℃で１．５時間攪拌した。モルホリン（３７５μＬ、４．３０ミリモル）を５分間かけて滴下した。混合物を−２０℃で２時間攪拌した。溶液を室温に温め、減圧下に濃縮乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として所望のラクタムを得た（８１４ｍｇ、１．４８ミリモル、６９％収率）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 - 7.78 (m,4H), 7.54 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 4.6 Hz,1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 1.9, 9.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 9.9Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 4H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.51-2.45(m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=553.3;tR=1.44分。ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ、ＡＳ−Ｈ（０．４６ｘ２５ｃｍ）、５５％メタノール（１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、３ｍＬ／分）：ｔＲ＝６．８分。
【０２７０】
４−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２７１】
【化１０４】
2011503112.tif 000107
一般的操作法３１、方法Ａに従って合成した。Ｎ２下、（（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．００ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６５μＬ、３．００ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）の攪拌懸濁液を−２０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２２０μＬ、１．３ミリモル）を１０分間かけて滴下した。懸濁液を−２０℃で１時間攪拌した。（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリン（２４８ｍｇ、１．００ミリモル）［２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリンのエナンチオマーは、そのラセミ混合物の分取用ＳＦＣ分離により得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２ｘ２５ｃｍ）、５０％エタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、５０ｍＬ／分］およびＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）の溶液を５分間かけて滴下した。混合物を−２０℃で１．５時間攪拌した。モルホリン（１７４μＬ、２．０ミリモル）を５分間かけて滴下した。混合物を−２０℃で２時間攪拌した。溶液を室温に温め、減圧下に濃縮乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として所望のラクタムを得た（４２０ｍｇ、０．７６ミリモル、７６％収率）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.71 (s, 1H),7.84 - 7.77 (m, 4H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 1.7, 9.8 Hz, 1H),3.97-3.91 (m, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 2H),2.69-2.66 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 2H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=553.3;tR=1.45分。ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、（０．４６ｘ２５ｃｍ）、５５％メタノール（１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、３ｍＬ／分）：ｔＲ＝５．６分。
【０２７２】
４−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２７３】
【化１０５】
2011503112.tif 000108
一般的操作法３１、方法Ａに従って合成した。窒素下−２０℃で無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５４０ｍｇ、１．１０ミリモル）の溶液に順次ＤＩＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２４ミリモル）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４６０ｍｇ、０．２７ｍＬ、１．６２ミリモル）を滴下した。混合物をこの温度で１時間攪拌し、次に（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン（２５０ｍｇ、１．０８ミリモル）を無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中−２０℃において滴下した。混合物をこの温度で１時間攪拌した。モルホリン（０．１８ｍＬ、０．３０ミリモル）を−２０℃で滴下した。混合物をこの温度で１時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体として生成物を得た（２１０ｍｇ、３５％収率）。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=553.0;tR=1.37分。
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) δ7.96- 7.91 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 2.2,10.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 4H), 3.71 - 3.66 (m, 1H),3.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.38- 2.31 (m, 1H) および 2.24 - 2.14 (m, 1H)。
【０２７４】
一般的操作法３２
【０２７５】
【化１０６】
2011503112.tif 000109
２−クロロアセトアミド（１．０ミリモル、１当量）およびエチルアルコール（２．８ｍＬ）の攪拌溶液にエチルアルコール（２．３ｍＬ）中の水酸化カリウム（２．０ミリモル、２当量）の溶液を添加した。混合物を２０分間１００℃でマイクロ波により加熱した。溶液を減圧下に蒸発させ、ジクロロメタンと水とで分配した。有機相をＭｇＳＯ４上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。熱酢酸エチルを用いた磨砕により所望のモルホリン−３−オンを得た。
【０２７６】
一般的操作法３３
【０２７７】
【化１０７】
2011503112.tif 000110
０℃でＮ２下、モルホリン−３−オン（１．０ミリモル、１当量）とエチルアルコール（３．７５ｍＬ）の攪拌溶液に５分間かけてボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０ミリモル、１当量）を滴下した。反応混合物をさらに０℃で５分間攪拌し、そして次に５分間かけて水を滴下することによりクエンチングした。ｐＨを濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ０に調節し、５分間攪拌した。ｐＨを２ＭＮａＯＨ水溶液でｐＨ１３に調節し、そして次にジクロロメタン（１０ｍＬ）と分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、１ミリモル、１当量）を添加し、得られた混合物を減圧下に蒸発させた。ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから残留物を結晶化して所望の生成物を得た。
【０２７８】
一般的操作法３４
【０２７９】
【化１０８】
2011503112.tif 000111
５℃Ｎ２下のアミン（１．０ミリモル、１当量）、トリエチルアミン（１．０ミリモル、１当量）、（Ｒ）−（−）−α−ＯＭｅ−フェニル酢酸（１．０ミリモル、１当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）の攪拌溶液にＨＡＴＵ（１．０ミリモル、１当量）を添加した。溶液を１時間周囲温度で攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製および分離により得られた２つの個別のジアステレオマーを任意に割り付けた。
【０２８０】
（Ｒ）−１−（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリノ）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン  および（Ｒ）−１−（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリノ）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン
【０２８１】
【化１０９】
2011503112.tif 000112
一般的操作法３４に従って合成した。５℃Ｎ２下の２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン（１．０ｇ、４．３ミリモル）、トリエチルアミン（４３５ｍｇ、６００μＬ、４．３ミリモル）、（Ｒ）−（−）−α−ＯＭｅ−フェニル酢酸（７１５ｍｇ、４．３ミリモル）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の攪拌溶液にＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．３ミリモル）を添加した。溶液を１時間周囲温度で攪拌した。溶液をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルにより精製し、ジアステレオマー混合物を得た（１．９ｇ）。混合物をヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルで精製し、透明な油状物として任意に割り付けた（Ｒ、Ｒ）−産物（６２０ｍｇ、１．６ミリモル、７６％収率）および（Ｒ、Ｓ）−生成物（６２０ｍｇ、１．６ミリモル、７６％収率）を得た。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),(R、R)m/z:M+1obs=380.3;tR=1.84分。(R,S)m/z:M+1 obs=380.3;tR=1.89分。
【０２８２】
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリノ）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン  および（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリノ）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン
【０２８３】
【化１１０】
2011503112.tif 000113
一般的操作法３４に従って合成した。５℃Ｎ２下の２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリンオキサレート（５０ｍｇ、０．１６ミリモル）、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ミリモル）、（Ｒ）−（−）−  α−ＯＭｅ−フェニル酢酸（２６ｍｇ、０．１６ミリモル）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の攪拌溶液にＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１６ミリモル）を添加した。溶液を１時間周囲温度で攪拌した。溶液をヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルにより精製し、透明油状物として（Ｒ、Ｒ）−生成物（最初に溶出、２４ｍｇ、８１％収率）および（Ｒ、Ｓ）−生成物（２番目に溶出、２５ｍｇ、８５％収率）を得た。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),(R、R)m/z:M+1obs=380.3;tR=2.05分。(R,S)m/z:M+1 obs=380.3;tR=1.96分。
【０２８４】
一般的操作法３５
【０２８５】
【化１１１】
2011503112.tif 000114
０℃Ｎ２下のアミド（１．０ミリモル、１当量）およびＴＨＦ（５．５ｍＬ）の攪拌溶液にＴＨＦ（１．０Ｍ、６．３ミリモル、６．３当量）中スーパーハイドライドの溶液を１０分間かけて滴下した。溶液を３０分間０℃で攪拌した。溶液を１ＭＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ込んだ。次に溶液をＮＨ４ＯＨで塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、エナンチオマー的に純粋なアミンを得た。
【０２８６】
（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン
【０２８７】
【化１１２】
2011503112.tif 000115
一般的操作法３５に従って合成した。０℃Ｎ２下の（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−モルホリノ）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン（６２０ｍｇ、１．６３ミリモル）およびＴＨＦ（９ｍＬ）の攪拌溶液にＴＨＦ（１．０Ｍ、１０．３ｍＬ、１０．３ミリモル）中のスーパーハイドライドの溶液を１０分間かけて滴下した。溶液を３０分間０℃で攪拌した。溶液を１ＭＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ込んだ。次に溶液をＮＨ４ＯＨで塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により透明油状物として任意に（Ｒ）配置に割りつけた所望のモルホリンを得た（２９０ｍｇ、１．３ミリモル、８０％収率）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50- 7.49 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz,1H), 4.09 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 1.9, 12.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.09(dd, J = 2.5, 12.5 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 3.1, 10.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.69 (m,1H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=232.3;tR=0.67分。
【０２８８】
（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）オキシラン
【０２８９】
【化１１３】
2011503112.tif 000116
室温窒素下にメカニカルスターラー、熱電対および１Ｌの添加漏斗を備えた水浴中の５Ｌ容の３首フラスコに、（３ａＲ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−３ａ，４，５，６−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１Ｍを４９．８ｍＬ、４９．８ミリモル）、次いでボラン−テトラヒドロフラン錯体（８９７ｇ、１Ｍを９９９ｍＬ、９９９ミリモル）を窒素加圧下にカニューレを介して投入した。１５分間混合物を攪拌した後、ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の２−ブロモ−３’，４’，ジクロロアセトフェノン（２６７ｇ、９９７ミリモル）の溶液を、ポット温度を２５℃未満に維持しながら６時間かけて２〜４ｍＬ／分の速度で滴下した。添加後、反応混合物を１時間室温で攪拌した。反応混合物はメタノール（２０２ｍＬ、４．９８モル）を１０分間かけて滴下することによりクエンチングした。混合物にＮａＯＨ（２Ｍを９９７ｍＬ、１．９９モル）を慎重に添加（３５℃まで僅かに発熱）し、混合物を１時間室温で攪拌した。混合物を分離漏斗に移し、相を分離させた。有機相を真空下に濃縮し、次にＭＴＢＥ６００ｍＬで希釈した。水相をＭＴＢＥ６００ｍＬで抽出し、有機相を最初の有機相と合わせた。合わせた有機相を塩水１Ｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、セライトを通して濾過し、そして真空下に濃縮し、濃厚な油状物として（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）オキシラン（１８４ｇ、９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54-7.38 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 2.2, 8.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 2.8, 4.0 Hz, 1H),3.17 (dd, J = 4.0, 5.2 Hz, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),イオン観察せず;tR=1.57分。
【０２９０】
（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール
【０２９１】
【化１１４】
2011503112.tif 000117
周囲温度の水浴中のメカニカルスターラー、熱電対および添加漏斗を備えた３首フラスコにエタノールアミン（３３０ｍＬ、５．４７モル）を添加した。イソプロパノール（７５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）オキシラン（１８４ｇ、９７６ミリモル）を１時間かけて滴下した。添加中、反応温度は３０℃未満に維持した。反応混合物を１４時間周囲温度で攪拌し、氷水２０００ｍＬで希釈し、そして酢酸エチル１０００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上に乾燥し、セライトを通して濾過し、真空下に濃縮し、白色半固体として（１Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−エタノール（２４４ｇ、１００％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58-7.54 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 5.0, 7.2 Hz,1H), 4.49 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 5.0, 10.4 Hz, 2H), 2.69-2.50 (m, 4H)。 
LC/MS(10%―99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=250.3;tR=0.84分。
【０２９２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）−カーバメート
【０２９３】
【化１１５】
2011503112.tif 000118
メカニカルスターラー、熱電対および添加漏斗を備えた３首フラスコに（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（３７０ｇ、１．４８モル）、次いで、ＤＣＭ（１．４８Ｌ）を添加した。ＤＣＭ５００ｍＬ中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（３０７ｇ、３２３ｍＬ、１．４１モル）の溶液を添加漏斗を用いて滴下した。反応混合物を２時間室温で攪拌した。混合物を水１０００ｍＬ、塩水１０００ｍＬで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、セライトを通して濾過し、真空下に濃縮し、濃厚な泡状の油状物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）−カーバメート（５１８ｇ、１００％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.59 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 4.76-4.70 (m,2H), 3.49-3.24 (m, 4H), 1.26 (s, 9H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=350.3;tR=1.64分。
【０２９４】
（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン
【０２９５】
【化１１６】
2011503112.tif 000119
水浴を用いたメカニカルスターラー、熱電対および添加漏斗を備えた３首フラスコに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）−カーバメート（５８８ｇ、１．６７９モル）、次いで、ＭＴＢＥ（２．５Ｌ）を添加した。混合物にトリフェニルホスフィン（５２８ｇ、４６７ｍＬ、２．０２モル）、次いで、イソプロピルＮ−イソプロポキシカルボニルイミノカーバメート（４０７ｇ、３９０ｍＬ、２．０２モル）を滴下した。添加中、反応温度は還流温度まで徐々に上昇した。反応混合物を１時間周囲温度で攪拌させた。生じた沈殿および混合物を１５℃まで氷浴で冷却した。得られた沈殿を濾過し、濾過残渣をＭＴＢＲ２Ｌで洗浄した。濾液を約２Ｌまで真空下に濃縮し、反応容器に戻した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍを１．２６  Ｌ、５．０４モル）を添加し、混合物を３時間５５℃で攪拌した。発泡が観察された。混合物を１０時間室温で攪拌し、そして５ＭＮａＯＨ１Ｌでクエンチングした。相を分離させ、有機相を塩水１Ｌで洗浄し、真空下に濃縮し、得られた油状物は９８％ｅｅであった（キラルＨＰＬＣ）。メカニカルスターラー、熱電対および加熱マントルを備えた３首フラスコに、粗製の黄色油状物を氷酢酸（２．５Ｌ）を用いた添加した。溶液を加熱し、そして混合物に（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］ブタンジ酸（６４９ｇ、１．６８モル）を添加し、白色スラリーとした。混合物を加熱して還流させ、透明な琥珀色の溶液を得た。トランスファーチューブおよびフィルターとしてのコーススパージチューブを用いた清潔な５Ｌ容のフラスコに混合物を真空移送した。混合物に結晶種を添加し、周囲温度で約４５℃に冷却し、そして次に１２℃まで氷浴で冷却した。得られた混合物をミディアムフリットの漏斗で濾過し、氷酢酸５００ｍＬで洗浄した。濾過残渣をＭＴＢＥ（５００ｍＬ２回）でスラリー化し、濾過し、乾燥することにより白色固体として（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］ブタンジオ酸塩（２３３ｇ）を得た。合わせた母液を真空下に２Ｌまで濃縮した。溶液を１２時間放置し、濾過し、濾過残渣をＭＴＢＥ１Ｌで洗浄した。これによりさらに１８６ｇの生成物が得られ、そして合計で生成物４１９ｇとなった（４０％、＞９９％ｅｅ）。遊離の塩基を製造するために塩（１７８ｇ、２８８ミリモル）を２Ｌ容の三角フラスコに入れ、ＭＴＢＥ１Ｌで希釈した。２Ｍ  ＮａＯＨ（４００ｍＬ）を添加し、混合物を透明になるまで攪拌した。有機相を分離させ、水相を５００ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上に乾燥し、真空下に濃縮し、無色油状物として遊離塩基の（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−モルホリン（６６ｇ、１００％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50- 7.49 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz,1H), 4.09 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 1.9, 12.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.09(dd, J = 2.5, 12.5 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 3.1, 10.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.69 (m,1H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=232.3;tR=0.67分。キラルＨＰＬＣ（Ａｓｔｅｃ  Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｖ２カラム（２５ｃｍｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、１００％メタノール（０．１％ＮＨ４ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分）ｔＲ（Ｒ）＝１０．８１分；ｔＲ（Ｓ）＝１３．６５分。
【０２９６】
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン
【０２９７】
【化１１７】
2011503112.tif 000120
一般的操作法３５に従って合成した。０℃Ｎ２下の（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−モルホリノ）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン（６２０ｍｇ、１．６３ミリモル）およびＴＨＦ（９ｍＬ）の攪拌溶液に、１０分間かけてＴＨＦ中スーパーハイドライドの溶液（１．０Ｍ、１０．３ｍＬ、１０．３ミリモル）を滴下した。溶液を３０分間０℃で攪拌した。溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。次に溶液をＮＨ４ＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、透明油状物として任意に（Ｓ）配置に割り付けた所望のモルホリンを得た（２５０ｍｇ、１．１ミリモル、６７％収率）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50- 7.49 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H),4.09 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 1.9, 12.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.09 (dd, J= 2.5, 12.5 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 3.1, 10.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.69 (m, 1H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=232.3;tR=0.65分。
【０２９８】
（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリン
【０２９９】
【化１１８】
2011503112.tif 000121
一般的操作法３５に従って合成した。０℃Ｎ２下の（Ｒ）−１−（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−モルホリノ）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン（２４ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＴＨＦ（２．２ｍＬ）の攪拌溶液に  １０分間かけてＴＨＦ（１．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ミリモル）中スーパーハイドライドの溶液を滴下した。溶液を３０分間０℃で攪拌した。溶液を２ＭのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）に注ぎ込み、ジエチルエーテル（３ｘ３ｍＬ）で洗浄した。水相を濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製した。ｅｅは＞９８％であることがわかった。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=232.1;tR=1.04分。ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，（０．４６ｘ２５ｃｍ）、３５％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、３ｍＬ／分）：ｔＲ（Ｓ）＝２．０分、ｔＲ（Ｒ）＝３．３９分。
【０３００】
一般的操作法３６
【０３０１】
【化１１９】
2011503112.tif 000122
無水トルエン（１０ｍＬ）中のアリールブロミド（１．０ミリモル、１当量）、３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（１．３ミリモル、１．３当量）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．１ミリモル、２．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４モル％）の混合物を窒素下８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により生成物を得た。
【０３０２】
３−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン
【０３０３】
【化１２０】
2011503112.tif 000123
一般的操作法３６に従って合成した。無水トルエン（１８ｍＬ）中の１−ブロモ−３，５−ジクロロ−ベンゼン（４２４ｍｇ、１．８８ミリモル）、３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（５００ｍｇ、２．４４ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．９６ｍＬ、３．９３ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８９ｍｇ、４モル％）の混合物を窒素下８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下に濃縮することにより得られた淡黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として３−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン（４８１ｍｇ、７４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1H), 7.85 -7.82 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 2H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=224.3;tR=1.21分。
【０３０４】
一般的操作法３７
【０３０５】
【化１２１】
2011503112.tif 000124
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および２ＭＨＣｌ（０．３ｍＬ）中のピリジン（１．０ミリモル、１当量）の溶液をＰａｒｒ振とう器を用いた３時間ＰｔＯ２（０．６ミリモル、０．６当量）の存在下６０ｐｓｉのＨ２下に攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾過残渣をＭｅＯＨで十分洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、所望の生成物を得た。
【０３０６】
塩酸３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン
【０３０７】
【化１２２】
2011503112.tif 000125
一般的操作法３７に従って合成した。ＭｅＯＨ（４．６ｍＬ）および  ２ＭＨＣｌ（０．６ｍＬ）中の３−（３，５−ジクロロフェニル）−ピリジン（４８１ｍｇ、２．１５ミリモル）の溶液をＰａｒｒ振とう器を用いた３時間ＰｔＯ２（２８３ｍｇ、１．２４６ミリモル）の存在下６０ｐｓｉのＨ２下に攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾過残渣をＭｅＯＨで十分洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、塩酸３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン（５６４ｍｇ、９２％）を得た。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=230.3;tR=1.14分。
【０３０８】
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−２−フェニルエタノンおよび（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン
【０３０９】
【化１２３】
2011503112.tif 000126
一般的操作法３４に従って合成した。無水ＤＣＭ（９ｍＬ）中の塩酸３−（３，５−ジクロロフェニル）−ピペリジン（５２７ｍｇ、１．９８ミリモル）、（Ｒ）−（−）−α−メトキシ−フェニル酢酸（３２９ｍｇ、１．９８ミリモル）およびトリエチルアミン（４００ｍｇ、０．５５ｍＬ、３．９５ミリモル）の溶液に室温において１回でＨＡＴＵ（７５２ｍｇ、１．９８ミリモル）を添加した。１時間後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％酢酸エチル）で精製した。第１の溶出画分を任意に（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン（２２２ｍｇ、３０％）に割り付け、そして第２の溶出画分を任意に（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン（２２０ｍｇ、３０％）に割り付けた。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=278.3;tR(R,R)=2.06分、tR(R,S)=2.00分。
【０３１０】
（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン
【０３１１】
【化１２４】
2011503112.tif 000127
一般的操作法３５に従って合成した。０℃窒素下の無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン（９８ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液にスーパーハイドライド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．６３ｍＬ、１．６３ミリモル）を滴下した。溶液を２時間０℃で攪拌し、次に２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）中に注ぎ込んだ。水相をＥｔ２Ｏ（２×３ｍｌ）で２回洗浄し、次に０℃でＮＨ４ＯＨを添加することにより塩基性化した。生成物をＤＣＭ（３×３  ｍｌ）で抽出し、有機相をあわせ、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、次に減圧下に濃縮し、淡黄色油状物として（Ｓ）配置に任意に割り付けた３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン（５９ｍｇ、６７％）を得た。この物質はさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 7.20 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 2H),3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.77 (m,1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 2H)。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=230.3;tR=1.10分。
【０３１２】
一般的操作法３８
【０３１３】
【化１２５】
2011503112.tif 000128
窒素下−４０℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中のアルコール（１．０ミリモル、１当量）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ミリモル、３当量）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０ミリモル、２当量）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、温度を−４０℃〜−５０℃の間に維持した。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のアミン（１．５ミリモル、１．５当量）の溶液を添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、一晩攪拌した。粗製の物質の精製をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて実施し、所望の生成物を得た。
【０３１４】
一般的操作法３９
【０３１５】
【化１２６】
2011503112.tif 000129
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中のビススルホンアミド（１．０ミリモル、１当量）の溶液に室温でモルホリン（２．０ミリモル、２当量）を滴下した。反応混合物を１５分間攪拌し、次に溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得た。
【０３１６】
４−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３１７】
【化１２７】
2011503112.tif 000130
一般的操作法３８に従って合成した。窒素下−４５℃の無水ＤＣＭ（０．９５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１４４ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液にＤＩＥＡ（１１３ｍｇ、０．１５ｍＬ、０．８７ミリモル）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１６４ｍｇ、０．０９８ｍＬ、０．５８ミリモル）を順次滴下した。混合物を１時間この温度で攪拌し、次に無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中で３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン（８８ｍｇ、０．４４ミリモル）を滴下した。反応混合物を一晩攪拌し、温度を徐々に室温に戻した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチル）で精製することにより生成物を得た（１０７ｍｇ、５２％）。ピペリジンの配置は任意に（Ｓ）に割り付けた。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=709.5;tR=1.66分。
【０３１８】
４−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３１９】
【化１２８】
2011503112.tif 000131
一般的操作法３９に従って合成した。乾燥アセトニトリル（１．４５ｍＬ）中の４−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０７ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液にモルホリン（２６ｍｇ、２６μＬ、０．３０ミリモル）を室温で滴下した。反応混合物を１５分間攪拌し、次に溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し白色固体として生成物を得た（６０ｍｇ、７２％）。
LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/z:M+1obs=551.3;tR=1.31分。
1H NMR (400.0MHz, DMSO) δ7.84 - 7.77 (m, 4H), 7.43 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz,2H), 7.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 3H),2.97 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 9.0, 11.0 Hz,1H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 9.2, 12.5 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 11.2Hz, 1H), 1.73 - 1.70 (m, 1H) および 1.58 - 1.44 (m, 2H).
以下の表３は上記表２の化合物の分析データを示す。
【０３２０】
【表３】
2011503112.tif 000132
化合物のＮａＶ抑制特性を検出および計測するためのアッセイ
化合物のＮａＶ抑制特性をアッセイするための光学的方法
本発明の化合物は電圧ゲートナトリウムイオンチャンネルの拮抗剤として有用である。試験化合物の拮抗特性を以下の通り評価した。目的のＮａＶを発現する細胞をマイクロプレートに入れた。インキュベーション時間の後、細胞を膜内外電位差に感受性の蛍光染料で染色した。試験化合物をマイクロプレートに添加した。細胞を化学的または電気的な集団の何れかで刺激することにより未ブロックのチャンネルからのＮａＶ依存性の膜電圧変化を誘発し、これを膜内外電位差感受性染料で検出および計測した。拮抗剤は刺激への低減した膜電位応答として検出された。光学的膜電位アッセイはＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎの記載した電圧感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ．，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）”Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ６９（４）：１２７２−８０ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ．，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ”Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ４（４）：２６９−７７参照）を蛍光の変化を計測するための機材、例えば電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）”Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔ”Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ４（９）：４３１−４３９参照）と組み合わせて利用している。
【０３２１】
化学的刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ方法
細胞の取扱および染料のローディング
ＶＩＰＲ上のアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２型電圧ゲートＮａＶを内因性に発現するＣＨＯ細胞をウェル当たり６０，０００個の細胞密度において９６穴ポリリジンコーティングプレートに播種した。他のサブタイプは目的のＮａＶを発現する細胞系統において類似の様式で実施した。
１）アッセイ当日、培地を吸引し、細胞を浴溶液２番（ＢＳ＃２）２２５μＬで２回洗浄した。
２）１５ｕＭＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液は５ｍＭのクマリン保存溶液を１０％プルロニック１２７と１：１混合し、次に混合物を適切な容量のＢＳ＃２に溶解することにより製造する。
３）浴溶液を９６穴プレートから除去したのち、細胞にＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液８０μＬをロードする。プレートを室温で３０分間暗所でインキュベートする。
４）細胞をクマリンで染色している間、ＢＳ＃２中の１５μＬのオキソノール溶液を製造する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）のほかに、この溶液は０．７５ｍＭのＡＢＳＣ１および３０μＬのベラトリジン（１０ｍＭのＥｔＯＨ保存液から調製、Ｓｉｇｍａ＃Ｖ−５７５４）を含有しなければならない。
５）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、細胞をＢＳ＃２の２２５μＬで２回洗浄する。前回通り、残存容量は４０μＬでなければならない。
６）浴を除去した後、細胞にＤｉＳＢＡＣ２（３）８０μＬをロードし、その後ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を添加することにより薬剤添加プレートの各ウェルに対して所望の試験濃度を達成し、十分混合する。ウェル中の容量は概ね１２１μＬとしなければならない。次に細胞を２０〜３０分間インキュベートする。
７）インキュベーション終了後、細胞はナトリウム足し戻しプロトコルによるＶＩＰＲ（登録商標）上のアッセイが可能となる。１２０μＬの浴溶液＃１を添加することによりＮａＶ依存性脱分極を刺激する。２００μＬのテトラカインをＮａＶチャンネルのブロックに関する拮抗剤の陽性対照として使用した。
【０３２２】
ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析
データを分析し、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャンネルにおいて計測したバックグラウンド差し引き発光強度の規格化された比として報告する。次にバックグラウンド強度を各アッセイチャンネルから差し引く。バックグラウンド強度は細胞が存在しない同様に処理されたアッセイウェルからの同じ時間の長さにおける発光強度を計測することにより得られる。次に時間の関数としての応答を以下の式を用いて得られた比として報告する。
【０３２３】
【数１】
2011503112.tif 000133
データはさらに初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）の比を計算することにより換算することができる。これらは刺激前の期間の一部またはすべての間、および刺激期間の間のサンプリングポイントの間の平均の比の値である。次に刺激Ｒへの応答＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。Ｎａ＋足し戻し分析の時間ウインドウについては、ベースラインは２〜７秒であり、最終応答は１５〜２４秒にサンプリングする。
【０３２４】
対照応答はテトラカインのような所望の特性を有する化合物の存在下（陽性対照）、および、薬理学的物質の非存在下（陰性対照）においてアッセイを実施することにより得られる。陰性（Ｎ）および陽性（Ｐ）対照に対する応答は上記した通り計算する。化合物の拮抗活性Ａは以下の通り定義する。
【０３２５】
【数２】
2011503112.tif 000134
式中、Ｒは試験化合物の比応答である。
【０３２６】
溶液［ｍＭ］
浴溶液＃１：ＮａＣｌ１６０、ＫＣｌ４．５、ＣａＣｌ２２、ＭｇＣｌ２１、ＨＥＰＥＳ１０、ＮａＯＨでｐＨ７．４
浴溶液＃２：ＴＭＡ−Ｃ１１６０、ＣａＣｌ２０．１、ＭｇＣｌ２１、ＨＥＰＥＳ１０、ＫＯＨでｐＨ７．４（最終Ｋ濃度〜５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中５ｍＭの保存溶液として調製し、−２０℃で保存する。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中１２ｍＭの保存液として調製し、−２０℃で保存する。
ＡＢＳＣ１：蒸留水中２００ｍＭの保存液として調製し、室温で保存する。
【０３２７】
細胞培養
ＣＨＯ細胞を１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、検定済み、ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１６１４０−０７１）および１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１５１４０−１２２）を添加したＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏの変性イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１０５６９−０１０）中で生育させる。細胞を換気性キャップのフラスコ中、９０％湿度および１０％ＣＯ２において、１００％コンフルエントとなるまで生育させる。それらは通常はトリプシン処理により日程の要求に応じて１：１０または１：２０にスプリットされ、そして次回のスプリットまで２〜３日生育させる。
【０３２８】
電気的刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ方法
以下に記載するものはＮａＶ１．３抑制活性をどのようにして光学的膜電位方法＃２を用いて計測するかを示す例である。他のサブタイプは目的のＮａＶを発現する細胞系統において類似の様式で実施される。
【０３２９】
ＮａＶ１．３を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を９６穴のマイクロプレートにプレーティングする。適切なインキュベーション時間の後、細胞を以下の通り電圧感受性染料ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で染色する。
【０３３０】
試薬
１００ｍｇ／ｍＬプルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）、乾燥ＤＭＳＯ中
１０ｍＭＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）、乾燥ＤＭＳＯ中
１０ｍＭＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）、乾燥ＤＭＳＯ中
２００ｍＭＡＢＳＣ１、水中
Ｈａｎｋバランス塩溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３０２６８．０２）、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）添加
ローディングプロトコル
２ＸＣＣ−２ＤＭＰＥ＝２０μＭＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭＣＣ２−ＤＭＰＥを等しい容量の１０％プロトコルロニックと回転混合し、次に１０ｍＭＨＥＰＥＳ含有ＨＢＳＳの必要量中で回転混合させる。各細胞プレートは５ｍＬの２ＸＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とすることになる。洗浄細胞を含有するウェルに対して５０μＬの２ＸＣＣ２−ＤＭＰＥとすることにより１０μＭの最終染色濃度となる。細胞は室温で暗所において３０分間染色する。
【０３３１】
２ＸＤＩＳＢＡＣ２（３）とＡＢＳＣ１＝６μＭＤＩＳＢＡＣ２（３）および１ｍＭのＡＢＳＣ１：１０ｍＭのＤＩＳＢＡＣ２（３）の必要量を５０ｍＬの三角試験管に添加し、作成すべき溶液の各ｍＬに対して１μＬの１０％プルロニックと混合し、ともに回転混合する。次にＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを添加して２Ｘ溶液を作成する。最後にＡＢＳＣ１を添加する。
【０３３２】
２ＸＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を使用して化合物プレートを溶媒和させることができる。化合物プレートは２Ｘ薬剤濃度で作成することに留意する。染色したプレートを再度洗浄し、残存容量５０μＬとする。５０μＬ／ウェルのＡＢＳＣ１を有する２ＸＤｉＳＢＡＣ２（３）を添加する。室温で暗所３０分間染色する。
【０３３３】
電気的刺激の機材および使用方法は参照により本明細書に組み込まれるＩｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている。機材はマイクロプレートハンドラー、クマリン染料を励起すると同時にクマリンおよびオキソノールの発光を記録するための光学系、波形発生器、電流または電圧制御の増幅器、および、ウェルに電極を挿入するための装置を含む。組み込まれたコンピューターの制御下において、この機材はユーザープログラミングされた電気刺激プロトコルをマイクロプレートのウェル内の細胞に送る。
【０３３４】
試薬
試験緩衝液＃１
１４０ｍＭＮａＣｌ、４．５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ２、１ｍＭＭｇＣｌ２、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
プルロニック保存液（１０００Ｘ）：１００ｍｇ／ｍＬプルロニック１２７、乾燥ＤＭＳＯ中
オキソノール保存液（３３３３Ｘ）：１０ｍＭＤｉＳＢＡＣ２（３）、乾燥ＤＭＳＯ中
クマリン保存液（１０００Ｘ）：１０ｍＭＣＣ２−ＤＭＰＥ、乾燥ＤＭＳＯ中
ＡＢＳＣ１保存液（４００Ｘ）：２００ｍＭＡＢＳＣ１、水中
試験プロトコル
試験すべき各ウェルに電極を挿入するか使用する。
【０３３５】
電流制御増幅器を使用して３秒間刺激波パルスを送達する。２秒間の刺激前記録を行うことにより未刺激強度を得る。５秒間の刺激後記録を行うことにより休止状態までの緩和を調べる。
【０３３６】
データの分析
データを分析し、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャンネルにおいて計測したバックグラウンド差し引き発光強度の規格化された比として報告する。次にバックグラウンド強度を各アッセイチャンネルから差し引く。バックグラウンド強度は細胞が存在しない同様に処理されたアッセイウェルからの同じ時間の長さにおける発光強度を計測することにより得られる。次に時間の関数としての応答を以下の式を用いて得られた比として報告する。
【０３３７】
【数３】
2011503112.tif 000135
データはさらに初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）の比を計算することにより換算することができる。これらは刺激前の期間の一部またはすべての間、および刺激期間の間のサンプリングポイントの間の平均の比の値である。次に刺激Ｒへの応答＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。
【０３３８】
対照応答はテトラカインのような所望の特性を有する化合物の存在下（陽性対照）、および、薬理学的物質の非存在下（陰性対照）においてアッセイを実施することにより得られる。陰性（Ｎ）および陽性（Ｐ）対照に対する応答は上記した通り計算する。化合物の拮抗活性Ａは以下の通り定義する。
【０３３９】
【数４】
2011503112.tif 000136
式中、Ｒは試験化合物の比応答である。
【０３４０】
試験化合物のＮａＶ活性および試験化合物の抑制に関する電気生理学的アッセイ
パッチクランプ電気生理学的特徴を用いて脊髄後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャンネルブロッカーの効力および選択性を評価した。ラットニューロンを脊髄後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下に２〜１０日間培養物中に維持した（培地組成はＢ２７、グルタミンおよび抗生物質を添加したニューロベーサルＡとした）。小直径ニューロン（ノシセプター、直径８〜１２μｍ）を目視により識別し、増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に連結した微細先端ガラス電極でプロービングした。「電圧クランプ」モードを用いて−６０ｍＶに細胞を保持する化合物のＩＣ５０を評価した。さらに、「電流クランプ」モードを用いて電流注入に応答した活動電位発生のブロッキングにおける化合物の効力を試験した。これらの実験の結果は化合物の効力のプロファイルの定義に加味されている。
【０３４１】
ＤＲＧニューロンにおける電圧クランプアッセイ
ＴＴＸ耐性ナトリウム電流をパッチクランプ手法の全細胞バリエーションを用いてＤＲＧ体から記録した。記録は室温（−２２℃）で行い、肥厚した壁面を有するホウケイ酸塩のガラス電極を用いた（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）使用）。全細胞配置を確立した後、約１５分間を設けて溶液をピペッティングすることにより細胞内部を平衡化した後に記録を開始した。電気は２〜５ｋＨｚの間でローパスフィルタリングし、１０ｋＨｚでデジタルサンプリングした。シリーズ抵抗を６０〜７０％補償し、そして実験全体を通じて継続してモニタリングした。細胞内ピペット溶液と外部の記録溶液との間の液体接合部の電位（−７ｍＶ）はデータの分析において考慮しなかった。試験溶液は重力駆動高速灌流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）により細胞に適用した。
【０３４２】
用量応答関係は６０秒に１回実験特異的な保持電位から＋１０ｍＶの試験電位まで細胞を反復して脱分極させることにより電圧クランプモードにおいて測定した。ブロッキング作用を平衡状態に達させた後に次の試験濃度に進んだ。
【０３４３】
溶液
細胞内溶液（ｍＭ単位）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
【０３４４】
細胞外溶液（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５ｘ１０−３）。
【０３４５】
化合物のＮａＶチャンネル抑制活性に関する電流クランプアッセイ
マルチプランプ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）を用いた全細胞配置において細胞を電圧クランプに付した。ホウケイ酸塩ピペット（４〜５Ｍｏｈｍ）に（ｍＭ単位で）１５０Ｋ−グルコネート、１０ＮａＣｌ、０．１ＥＧＴＡ、１０Ｈｅｐｅｓ、２ＭｇＣｌ２（ＫＯＨでｐＨ７．３４に緩衝）を充填した。細胞は（ｍＭ単位で）１４０ＮａＣｌ、３ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、１ＣａＣｌ２および１０Ｈｅｐｅｓで水浴した。ピペット電位をゼロとした後にシール形成し；液体接合部の電位は獲得中補正しなかった。記録は室温で行った。
【０３４６】
本明細書の表２の例示される化合物は表４に示す通り上記アッセイを用いて計測した場合にナトリウムチャンネル１つ以上に対して活性である。
【０３４７】
【表４】
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本明細書に記載した実施形態の多くの改変および変更は、当業者の知る通り、範囲から外れることなく行えるものである。本明細書に記載した特定の実施形態は例示としてのみ提示している。
【国際調査報告】
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