(57)【要約】  本発明は、受動拡散型ヌクレオシド輸送体ＥＮＴ１阻害特性を有する式（Ｉ）【化１】2011503147.tif 000225で表される新規な化合物、この化合物を含有して成る製薬学的組成物、この化合物を製造するための化学的方法およびそれらを動物、特にヒトにおけるＥＮＴ１受容体の阻害に関連した疾患の治療で用いることに関する。
2011503147.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
如何なる立体化学異性体形態も包含する式（Ｉ）
【化１】
2011503147.tif 000219
［式中、
−Ａ−Ｂ−は、
【化２】
2011503147.tif 000220
を表し、かつ
ｎは、整数０または１であり、
Ｒ１３は、ヒドロキシまたはハロを表し、
Ｒ１４は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
前記二価基（ａ−４）、（ａ−５）および（ａ−６）中の同一もしくは異なる炭素原子上に存在する水素原子のいずれもハロに置き換わっていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＯ２、Ｃｙｃｌｅ１、Ｃｙｃｌｅ２またはＸ−Ｒ８から選択され、かつ
Ｘは、ＯまたはＮＲ９を表し、かつ
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルであり、そして
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃｙｃｌｅ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｙｃｌｅ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｃｙｃｌｅ１またはＣｙｃｌｅ２で置換されているＣ１−６アルキル、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、かつＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択され、
ｍは、整数０、１または２であり、
Ｃｙｃｌｅ１は、
【化３】
2011503147.tif 000221
から選択され、かつ
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり、そして
Ｃｙｃｌｅ２は、
【化４】
2011503147.tif 000222
から選択され、かつ
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、またはハロまたはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキルオキシカルボニルである］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される酸付加塩またはこれの溶媒和物またはこれのＮ−オキサイド形態物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２の両方がハロである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２の両方がＣ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
基−Ａ−Ｂ−が（ａ−１）を表す請求項１記載の化合物。
【請求項５】
基−Ａ−Ｂ−が（ａ−２）を表す請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素でありそしてＲ５がＸ−Ｒ８である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−（２−｛７−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝エチル）−２，６−ジクロロベンズアミドまたはこれの製薬学的に許容される酸付加塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−［２−（７−アミノ−８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］−２，６−ジクロロベンズアミドまたはこれの製薬学的に許容される酸付加塩である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
製薬学的に許容される担体および請求項１から８のいずれか記載の化合物を治療的に有
効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、治療的に有効な量の請求項１から８のいずれか記載化合物と製薬学的に許容される担体を密に混合する方法。
【請求項１１】
薬剤として用いるための請求項１から８のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）で表される化合物に式（ＩＩ）で表される化合物を用いたＮ−アルキル化を反応に不活性な溶媒中で場合により適切な塩基を存在させて受けさせるか、
【化５】
2011503147.tif 000223
或は、
ｂ）式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物を反応に不活性な溶媒中で場合により適切な塩基を存在させて反応させるか、
【化６】
2011503147.tif 000224
或は、
ｃ）式（Ｉ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換反応に従って互いに変化させるか、或は必要ならば、式（Ｉ）で表される化合物を製薬学的に許容される酸付加塩に変化させるか、或は逆に、式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態物に変化させ、そして必要ならば、それの立体化学異性体形態物を生じさせる、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、受動拡散型ヌクレオシド輸送体ＥＮＴ１阻害特性を有する式（Ｉ）で表される新規な化合物、この化合物を含有して成る製薬学的組成物、この化合物を製造するための化学的方法およびそれらを動物、特にヒトにおけるＥＮＴ１受容体の阻害に関連した疾患の治療で用いることに関する。
【０００２】
ヌクレオシドが細胞膜を通り抜けるには特定の輸送体が必要である。ヌクレオシド輸送体ファミリーの中では受動拡散型ヌクレオシド輸送体（ＥＮＴ）が最も幅広く発現し、ヒトでは下記の４種類のヒトＥＮＴが同定された：ｈＥＮＴ−１、ｈＥＮＴ−２、ｈＥＮＴ−３およびｈＥＮＴ−４。細胞表面蛋白質であるｈＥＮＴ−１およびｈＥＮＴ−２が最も徹底的に特徴付けられ、それらはプリンおよびピリミジン両方のヌクレオシドに幅広く選択的である。それらはニトロベンジルメルカプトプリンリボシド（ＮＢＭＰＲ）による阻害に対してそれらが示す感受性によって互いに区別可能である。ＥＮＴ１はナノモル濃度のＮＢＭＰＲによって強力に阻害され、従ってまたＮＢＭＰＲ感受性受動拡散型ヌクレオシド輸送体蛋白質とも呼ばれる。ＥＮＴ２はナノモル濃度のＮＢＭＰＲに感受性を示さないが、より高い（ミクロモル）濃度のＮＢＭＰＲによって阻害され得、従ってまたＮＢＭＰＲ非感受性受動拡散型ヌクレオシド輸送体蛋白質（ｉＥＮＴＰ）とも呼ばれる［非特許文献１を参照］。
【０００３】
アデノシンは内因性のプリンヌクレオシドであり、これは特に虚血、炎症および痛みの如き病態生理学的状態の時に放出される。それはそのような状況下で重要な神経および免疫調節役割を果たす。ヒトにおける様々な侵害受容療法で投与されるアデノシンは鎮痛作用を示す。アデノシンの半減期が短くかつそれの投与によって引き起こされる副作用が理由で内因性アデノシンが示す効果を高める方法を見つけだすことにかなりの興味が持たれていた。ＥＮＴ１を阻害すると細胞へのアデノシン吸収が遮断されることでそれの有益な効果が増強される可能性がある。
【０００４】
【非特許文献１】Ｇｒｉｆｆｉｔｈ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈ．Ａｃｔａ  １２８６：１５３−１８１（１９８６）
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、如何なる立体化学異性体形態も包含する式（Ｉ）
【化１】
2011503147.tif 000003
［式中、
−Ａ−Ｂ−は、
【化２】
2011503147.tif 000004
を表し、かつ
ｎは、整数０または１であり、
Ｒ１３は、ヒドロキシまたはハロを表し、
Ｒ１４は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
前記二価基（ａ−４）、（ａ−５）および（ａ−６）中の同一もしくは異なる炭素原子上に存在する水素原子のいずれもハロに置き換わっていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＯ２、Ｃｙｃｌｅ１、Ｃｙｃｌｅ２またはＸ−Ｒ８から選択され、かつ
Ｘは、ＯまたはＮＲ９を表し、かつ
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルであり、そして
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃｙｃｌｅ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｙｃｌｅ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｃｙｃｌｅ１またはＣｙｃｌｅ２で置換されているＣ１−６アルキル、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、かつＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択され、
ｍは、整数０、１または２であり、
Ｃｙｃｌｅ１は、
【化３】
2011503147.tif 000005
から選択され、かつ
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり、そして
Ｃｙｃｌｅ２は、
【化４】
2011503147.tif 000006
から選択され、かつ
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、またはハロまたはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキルオキシカルボニルである］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される酸付加塩または溶媒和物またはＮ−オキサイド形態物に関する。
【０００６】
この上の記述で用いた如き、
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、
Ｃ１−４アルキルは、炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチル−エチル、２−メチルプロピルなどを定義するものであり、
Ｃ１−６アルキルは、これにＣ１−４アルキルおよび炭素原子数が５または６の高級同族体、例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含させることを意味し、
Ｃ３−６アルケニルは、炭素原子数が３から６の直鎖および分枝鎖不飽和炭化水素基、例えばプロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルなどを定義するものであり、
ポリハロＣ１−４アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１−４アルキル、特に２から６個のハロゲン原子で置換されているＣ１−４アルキル（本明細書の上で定義した如き）、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどであると定義し、
ポリハロＣ１−６アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、特に２から６個のハロゲン原子で置換されているＣ１−６アルキル（本明細書の上で定義した如き）、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどであると定義し、
Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態物」は、前記式（Ｉ）で表される化合物が取り得る可能な異性体形態物の全部を定義するものである。特に記述も指示もしない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。置換基Ｒ１およびＲ２が異なる意味を有する場合、アリール基とカルボニル基の間の結合がキラリティー軸を形成する。軸方向キラル化合物の鏡像異性体に通常は立体化学標識ＲａおよびＳａ（またはａＲまたはａＳ）を与え、そのような鏡像異性体もまた用語「立体化学異性体形態物」の下に含まれる。
【０００８】
前記式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態物は明らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【０００９】
当業者は良く知られた方法、例えばＸ線回折などを用いることで前記式（Ｉ）で表され
る化合物およびこれらの製造で用いる中間体が有する絶対的立体化学配置を容易に決定することができるであろう。
【００１０】
その上、式（Ｉ）で表されるいくつかの化合物およびそれらの調製で用いる中間体の数種は多形を示す可能性がある。本発明は本明細書の上に示した条件の処理で用いるに有用な特性を有する如何なる多形形態物も包含すると理解されるべきである。
【００１１】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に許容される酸付加塩は、これに前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る製薬学的に有効な無毒の酸付加塩形態物を包含させることを意味する。そのような製薬学的に許容される酸付加塩は、便利に、塩基形態物をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００１２】
逆に、前記塩形態物を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態物に変化させることができる。
【００１３】
前記式（Ｉ）で表される化合物は非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」を本明細書では本発明の化合物を含有しかつ１種以上の製薬学的に許容される溶媒分子、例えば水またはエタノールなどを含有して成る分子複合体を記述する目的で用いる。前記溶媒が水の時には用語「水化物」を用いる。
【００１４】
前記式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキサイド形態物は当該技術分野で公知の様式で調製可能であり、それらに１個または数個の窒素原子が酸化されてＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。特に、ピペリジンの窒素がＮ−オキサイドになっているＮ−オキサイドが考えられる。
【００１５】
興味の持たれる式（Ｉ）で表される化合物は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物である：
ａ）Ｒ１およびＲ２の両方がハロ、特にクロロであるか、或は
ｂ）Ｒ１およびＲ２の両方がＣ１−４アルキル、特にメチルであるか、或は
ｃ）基−Ａ−Ｂ−が（ａ−１）を表すか、或は
ｄ）基−Ａ−Ｂ−が（ａ−２）を表すか、或は
ｅ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＸ−Ｒ８から選択されかつＸがＯを表すか、或は
ｆ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＸ−Ｒ８から選択されかつＸがＯを表しそしてＲ８がＣ１−６アルキルまたはＨｅｔ２を表すか、或は
ｇ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＸ−Ｒ８から選択されかつＸがＯを表しそしてＲ８がＨｅｔ２を表しかつＨｅｔ２が基（ｃ−２）を表すか、或は
ｈ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＸ−Ｒ８から選択されかつＸがＮＲ９を表すか、或は
ｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＸ−Ｒ８から選択されかつＲ８が水素でありそしてＸがＮＲ９を表しかつＲ９が水素を表すか、或は
ｊ）Ｒ３が水素であるか、或は
ｋ）Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロであるか、或は
ｌ）Ｒ５がＸ−Ｒ８であるか、或は
ｍ）Ｒ６がハロであるか、或は
ｎ）ｎが整数０である。
【００１６】
興味の持たれる他の化合物は、Ｎ−（２−｛７−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝エチル）−２，６−ジクロロベンズアミドまたはＮ−［２−（７−アミノ−８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］−２，６−ジクロロベンズアミドまたはこれらの製薬学的に許容される酸付加塩である。
【００１７】
以下のパラグラフに式（Ｉ）で表される化合物のいろいろな調製方法を記述する。式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの調製に介在する中間体の構造式を簡潔にする目的で、本明細書では以降ベンズアミド部分を記号Ｔで表す。
【化５】
2011503147.tif 000007
【００１８】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は一般に式（ＩＩＩ）で表される中間体に式（ＩＩ）で表される中間体を用いたＮ−アルキル化を受けさせることで実施可能であり、ここで、Ｗは適切な脱離基、例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど、またはある場合には、Ｗはまたスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどのような反応性脱離基であってもよい。この反応は反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなど中で場合により適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などを存在させて実施可能である。撹拌を行うと反応速度が速くなり得る。この反応を好適には約０℃の温度で実施する。
【化６】
2011503147.tif 000008
【００１９】
式（Ｉ）で表される化合物の調製をまた式（ＩＶ）で表される中間体と式（Ｖ）で表される中間体を反応させることで実施することも可能である。この反応は反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなど中で場合により適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などを存在させて実施可能である。
【化７】
2011503147.tif 000009
【００２０】
式（Ｉ−ａ）で表される化合物［−Ａ−Ｂ−が基（ａ−１）を表しかつｎが０である式（Ｉ）で表される化合物であると定義］の調製は、式（ＶＩ）で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体を反応に不活性な溶媒、例えばメタノールなど中でピロリジンを存在させて反応させることで実施可能である。
【化８】
2011503147.tif 000010
【００２１】
式（Ｉ−ｂ）で表される化合物［−Ａ−Ｂ−が基（ａ−２）を表しかつｎが０である式（Ｉ）で表される化合物であると定義］の調製は、式（ＶＩＩＩ）で表される中間体と式（ＩＸ）で表される中間体を反応に不活性な溶媒、例えばトルエンなど中でピロリジンを存在させて反応させるか或はトルエン中でｐ−トルエンスルホン酸およびモレキュラーシーブを存在させて反応させることで実施可能である。
【化９】
2011503147.tif 000011
【００２２】
式（Ｉ−ｃ）で表される化合物［−Ａ−Ｂ−が基（ａ−４）を表しかつｎが０である式（Ｉ）で表される化合物であると定義］から式（Ｉ−ａ）で表される化合物を生じさせる変換は、接触水添条件、例えば水素ガスおよび触媒、例えばラネーニッケルなどを反応に不活性な溶媒、例えばメタノールなど中で用いることなどで実施可能である。
【化１０】
2011503147.tif 000012
【００２３】
式（Ｉ−ａ）で表される化合物から式（Ｉ−ｄ−１）で表される化合物［−Ａ−Ｂ−が基（ａ−６）を表しかつＲ１１がヒドロキシを表しそしてｎが０である式（Ｉ）で表される化合物であると定義］を生じさせる変換は、当該技術分野で公知の還元手順、例えばホウ水素化ナトリウムを用いた処理を適切な溶媒、例えばメタノールなど中で行うことなどで実施可能である。
【化１１】
2011503147.tif 000013
【００２４】
式（Ｉ−ｄ−１）で表される化合物から式（Ｉ−ｃ）で表される化合物を生じさせる変換は、それに水素化トリエチルシリルを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタンなど中でトリフルオロ酢酸を存在させて受けさせることで実施可能である。
【化１２】
2011503147.tif 000014
【００２５】
式（Ｉ−ａ）で表される化合物から式（Ｉ−ｅ）で表される化合物［−Ａ−Ｂ−が基（ａ−３）を表しかつｎが０である式（Ｉ）で表される化合物であると定義］を生じさせる変換は、それにヒドロキシルアミンを用いた処理を塩基性条件下で受けさせることで実施可能である。
【化１３】
2011503147.tif 000015
【００２６】
式（Ｉ−ｄ−１）で表される化合物から式（Ｉ−ｆ）で表される化合物［−Ａ−Ｂ−が基（ａ−５）を表しかつｎが０である式（Ｉ）で表される化合物であると定義］を生じさせる変換は、それに塩酸を用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせることで実施可能である。
【化１４】
2011503147.tif 000016
【００２７】
式（Ｉ−ｆ）で表される化合物から式（Ｉ−ｃ）で表される化合物を生じさせる変換は、接触水添条件、例えば水素ガスおよび触媒、例えば炭素に担持されている白金などを反応に不活性な溶媒、例えばメタノールなど中で用いることなどで実施可能である。
【化１５】
2011503147.tif 000017
【００２８】
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物を生じさせる変換をまた三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが当該技術分野で知られている手順に従って実施することも可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００２９】
出発材料および中間体の中の数種は公知化合物でありかつ商業的に入手可能であるか或は当該技術分野で一般に公知の通常の反応手順に従って調製可能である。本明細書の上に記述した方法で調製する如き式（Ｉ）で表される化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成可能であり、それらを互いに当該技術分野で公知の分割手順に従って分離することができる。ラセミ形態で得られた式（Ｉ）で表される化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させてもよい。その後、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせた後、アルカリを用いてそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、相当する適切な出発材料の立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、立体特異的製造方法を用い
て前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００３０】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらの製薬学的に許容される塩および立体異性体形態物は、薬理学的実施例Ｃ．１に示すように、受動拡散型ヌクレオシド輸送体ＥＮＴ１阻害特性を有する。
【００３１】
従って、式（Ｉ）で表される本化合物は、特に、受動拡散型ヌクレオシド輸送体ＥＮＴ１、特に受動拡散型ヌクレオシド輸送体ＥＮＴ１阻害活性によって治療が達成される疾患または病気を治療する時の薬剤として用いるに有用である。従って、本化合物は受動拡散型ヌクレオシド輸送体ＥＮＴ１活性、特に受動拡散型ヌクレオシド輸送体ＥＮＴ１阻害活性によって治療が達成される疾患または病気を治療するための薬剤を製造する目的で使用可能である。
【００３２】
本発明は、また、受動拡散型ヌクレオシド輸送体ＥＮＴ１疾患もしくは病気から選択される疾患または病気を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩を用いることも提供する。
【００３３】
１つの態様において、本発明は、受動拡散型ヌクレオシド輸送体ＥＮＴ１疾患もしくは病気から選択される疾患もしくは病気を治療する時の薬剤として用いるためか或はそれの治療で用いるための式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【００３４】
その上、本発明は、また、哺乳動物被験体における受動拡散型ヌクレオシド輸送体ＥＮＴ１活性によって治療が達成される疾患を治療する方法も提供し、この方法は、そのような治療を必要としている哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００３５】
受動拡散型ヌクレオシド輸送体ＥＮＴ１媒介疾患もしくは障害は、例えば急性および慢性痛疾患（炎症性痛、神経障害性痛、癌痛を包含）、心臓保護、脳保護、外傷性脳障害（ＴＢＩ）、骨髄保護、神経保護、慢性皮膚褥瘡、創傷治癒、抗痙攣、臓器移植（心臓麻痺の場合の如き臓器保存）、睡眠障害、膵炎、糸球体腎炎および抗血栓（抗血小板）などである。
【００３６】
慢性痛疾患は痛覚過敏および異痛に関係している。そのような疾患には、急性痛、骨格筋痛、腰痛および神経根障害、上肢痛、線維筋痛および筋筋膜疼痛症候群、口腔顔面痛、腹痛、幻想痛、疼痛性チックおよび非定型顔面痛、神経根損傷およびクモ膜炎、老人性疼痛、中心性疼痛、炎症性痛が含まれ得る。
【００３７】
神経障害性痛は末梢および中枢神経系の損傷の結果としてもたらされる。それはしばしば体性感覚障害に関連しており、痛みの分布は大部分が体知覚機能不全領域に関係している。そのような痛みは原因となる事象が起こってから数カ月または数年後に始まることさえあり得る。神経障害性痛の原因はいくつか存在することに加えて症状および神経学的欠損の度合はかなり多様である。例は外傷性圧迫損傷、虚血、毒素、栄養不足、ウイルス感染および肝臓および腎臓の合併症が原因で起こる末梢神経損傷である。
【００３８】
本明細書で用いる如き用語「治療する」および「治療」は、治癒、一時的および予防治療を指し、それには、そのような用語が当てはまる病気、障害または疾患またはそのような病気、障害または疾患の１つ以上の症状の回復、軽減、進行の抑制または防止が含まれる。
【００３９】
加うるに、本発明は、少なくとも１種の製薬学的に許容される担体および式（Ｉ）で表される化合物を治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物も提供する。
【００４０】
本発明の製薬学的組成物を製造しようとする時、有効な量の個々の化合物を塩基もしくは酸付加塩形態で有効成分として少なくとも１種の製薬学的に許容される担体と密な混合物として一緒にするが、そのような担体は、投与に必要な製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。好ましくは、そのような製薬学的組成物を好適には経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態にする。
【００４１】
例えば、本組成物を経口投与形態物として調製する場合、通常の液状製薬学的担体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状の製薬学的担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口注入用組成物の場合の製薬学的担体は主に無菌水を含んで成るが、有効成分の溶解性を向上させる他の材料を含有させることも可能である。例えば、食塩水溶液、グルコース溶液または両方の混合物を含んで成る製薬学的担体を用いて注射可能溶液を調製することができる。また、注射可能な懸濁液の調製も適切な液状担体、懸濁剤などを用いることで実施可能である。経皮投与に適した組成物の場合、その製薬学的担体に場合により透過促進剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合により皮膚に対して有害な影響を大きな度合ではもたらさない適切な添加剤と低い比率で一緒にしてもよい。そのような添加剤は有効成分を皮膚に投与し易くしそして／または所望組成物の調製に役立つように選択可能である。局所用組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏などとして投与可能である。式（Ｉ）で表される化合物の付加塩は、相当する塩基形態に比べて水への溶解度が高いことから、水性組成物の調製で用いるに明らかにより適する。
【００４２】
本発明の製薬学的組成物を投薬単位形態物として構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「投薬単位形態物」は、各単位が必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯など、そしてそれらを複数に分けたものである。
【００４３】
本発明の製薬学的組成物を経口投与する場合にそれに持たせる形態は固体状の投与形態、例えば錠剤（飲み込むことができる形態およびかみ砕くことができる形態の両方）、カプセルまたはゲルカップであってもよく、それらの調製は製薬学的に許容される賦形剤および担体および結合剤（例えば前以てゼラチン状にしておいたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填材（例えばラクトース、微結晶性セルロース、燐酸カルシウムなど）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えばジャガイモ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを用いて通常手段で実施可能である。また、そのような錠剤に被覆を当該技術分野で良く知られた方法を用いて受けさせることも可能である。
【００４４】
経口投与用液状製剤に持たせる形態は例えば溶液、シロップまたは懸濁液などであってもよいか、或はそれらを使用前に水および／または別の適切な液状担体と混合するに適し
た乾燥製品として構築することも可能である。そのような液状製剤の調製は場合により他の製薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水添植物脂肪）、乳化剤（例えばレシチンおよびアカシア）、非水性担体（例えばアーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）、甘味剤、香味料、マスキング剤および防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）を用いて通常手段で実施可能である。
【００４５】
本発明の製薬学的組成物で用いるに有用な製薬学的に受け入れられる甘味剤に、好適には、少なくとも１種の強力甘味剤、例えばアスパルテーム、アセサルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、または好適にはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、および場合により、少なくとも１種のバルク甘味剤、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソモルト、グルコース、水添グルコースシロップ、キシリトール、キャラメルまたはハチミツなどを含めてもよい。強力な甘味剤の場合にはそれを通常は低濃度で用いる。例えばサッカリンナトリウムの場合には、前記濃度を最終製剤の約０．０４％から０．１％（重量／体積）の範囲にしてもよい。そのようなバルク甘味剤は、約１０％から約３５％、好適には約１０％から１５％（重量／体積）の範囲の高濃度で用いた時に有効であり得る。
【００４６】
低投薬量の製剤に入っている材料の苦い味を隠し得る製薬学的に許容される香味料は、好適には果実香味料、例えばチェリー、ラズベリー、クロフサスグリまたはストロベリー香味料などである。２種類の香味料の組み合わせを用いると非常に良好な結果が得られる可能性がある。高投薬量の製剤の場合には、より強力な製薬学的に許容される香味料、例えばキャラメルチョコレート、ミントクール、ファンタジーなどが要求される可能性もある。各香味料を最終的組成物に約０．０５％から１％（重量／体積）の範囲の濃度で存在させてもよい。有利には、前記強力な香味料の組み合わせを用いる。好適には、本製剤の環境下で味および／または色の変化も損失も全くもたらさない香味料を用いる。
【００４７】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、注入、便利には静脈内注射、筋肉内または皮下注射、例えばボーラス注射または連続静脈内輸液などで非経口投与する目的で構築可能である。注入用製剤は、単位投薬形態物、例えばアンプルまたは複数回投与用容器に入っている状態で提供可能であり、それに防腐剤を添加することも可能である。それらに持たせる形態は、油性もしくは水性媒体に入っている懸濁液、溶液または乳液の形態であってもよく、かつそれらに配合剤、例えば等張剤、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などを含有させることも可能である。別法として、本有効成分を適切な媒体、例えば発熱物質が入っていない無菌水などで使用前に混合するに適した粉末形態で提供することも可能である。
【００４８】
また、前記式（Ｉ）で表される化合物を直腸用組成物、例えば座薬または停留浣腸などとして構築することも可能であり、それらに例えば通常の座薬用基材、例えばココアバターおよび／または他のグリセリドなどを含有させてもよい。
【００４９】
カンナビノイド受容体の媒介に関連した疾患の治療の技術を有する技術者は、本明細書の以下に示す試験の結果から式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量を容易に決定するであろう。治療的に有効な量は一般に治療すべき患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１０ｍｇであろうと考えている。その治療的に有効な量を当日全体に渡って適切な間隔で２回以上のサブドースの形態で投与する方が適切である可能性がある。前記サブドースは各々が例えば有効成分を単位投薬形態物１個当たり約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、より特別には約１から約５００ｍｇ含有する単位投薬形態物として構築可能である。
【００５０】
ある化合物の「治療的に有効な量」を本明細書で用いる場合、これは、ある化合物をヒトまたは動物に投与した時に結果としてその化合物が前記ヒトまたは動物にＥＮＴ１輸送体の阻害を感知できるほど引き起こすに充分なほど高い濃度をもたらす量である。
【００５１】
正確な投与量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用する式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の病気、治療すべき病気のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的身体状態ばかりでなく当該患者が受けている可能性のある他の医療に依存する。その上、治療を受けさせる患者の反応に応じそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて前記「治療的に有効な量」を少なくするか或は多くすることも可能である。従って、本明細書の上に記述した１日当たりの有効な量の範囲は単に指針である。
【００５２】
実験部分
本明細書の以下に記述する手順では下記の省略形を用いた：「ＣＨ３ＯＨ」はメタノールを意味し、「ＣＨ２Ｃｌ２」はジクロロメタンを意味し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸二ナトリウム塩を意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸二ナトリウム塩を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＣＦ３ＣＯＯＨ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Ｈ２ＳＯ４」は硫酸を意味し、「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを意味し、「ＮＨ３」はアンモニアを意味し、「ＮａＢＨ４」はホウ水素化ナトリウムを意味し、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はトリアセテートヒドロホウ酸ナトリウムを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウムを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］を意味し、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し、「ＢＢｒ３」はトリブロモボランを意味し、「ＢＦ３」はトリフルオロボランを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＮＨ２ＯＨ」はヒドロキシルアミンを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸モノナトリウム塩を意味し、「ＮａＯＡｃ」は酢酸ナトリウムを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＰＴＳＡ」はｐ−トルエンスルホン酸を意味し、「ＤＭＳ」はジメチルスルフィドを意味し、「ＬｉＯＨ」は水酸化リチウムを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス［μ−「（１，２−η：４．５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジパラジウムを意味し、「ＨＢＴＵ」はヘキサフルオロ燐酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム（１−）３−オキサイドを意味し、「ＮＨ４ＨＣＯ３」は炭酸モノアンモニウム塩を意味し、「ＣＨＣｌ３」はトリクロロメタンを意味し、「ＨＮＯ３」は硝酸を意味し、「ＣＨ３ＮＨ２」はメタンアミンを意味し、「ＮＨ４ＯＨ」は水酸化アンモニウムを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキサイドを意味し、そして「ＮａＢＨ３ＣＮ」はシアノホウ水素化ナトリウムを意味する。
【００５３】
高性能液クロ精製方法：
精製方法Ａ：
生成物の精製を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基で不活性化したシリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］を用いて実施した。３種類の可動相（相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ、相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）を用いて勾配をかけた。所望画分を集めた後に処理した。
【実施例】
【００５４】
Ａ．中間体の合成
（実施例Ａ．１）
中間体（１）
【化１６】
2011503147.tif 000018
の製造
４’−カルバモイル−２’−クロロ−５’−ヒドロキシアセトアニリド（０．０８１モル）とＨ２ＳＯ４（１５ｍｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）に入れて撹拌しながら１時間還流させた。メタノールを蒸発（真空）させた。水（１００ｍｌ）を加えた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空）させることで中間体（１）を１５．０ｇ得た。
【００５５】
（実施例Ａ．２）
ａ）中間体（２）
【化１７】
2011503147.tif 000019
の製造
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０６７モル）と中間体（１）（０．０８モル）とピロリジン（０．００６６モル）をトルエン（２００ｍｌ）に入れて撹拌しながら一晩還流させた。トルエンを蒸発させた。沈澱物を濾過で取り出し、ＤＩＰＥ（２００ｍｌ）で３回洗浄した後、乾燥させることで中間体（２）を２３．３ｇ得た。
【００５６】
ｂ）中間体（３）
【化１８】
2011503147.tif 000020
の製造
中間体（１）（０．０４０７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれにＣＦ３ＣＯＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ、５０／５０）をゆっくり加えた後、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて行い、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（３）を１１．８４ｇ得た。
【００５７】
ｃ）中間体（４）
【化１９】
2011503147.tif 000021
の製造
中間体（３）（０．０３１モル）と２−クロロアセトニトリル（０．０４６モル）とＤＩＰＥＡ（０．１５５モル）をＣＨ３ＣＮ（１５０ｍｌ）に入れて撹拌しながら１時間還流させた。ＣＨ３ＣＮを蒸発（真空）させた。その残留物を水（１５０ｍｌ）に入れて撹拌し、沈澱物を濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥（真空）させることで中間体（４）を９．３ｇ得た。
【００５８】
ｄ）中間体（５）
【化２０】
2011503147.tif 000022
の製造
中間体（４）（０．０３モル）をＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にラネーニッケル（触媒量）を触媒として用いた水添をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下１４℃で受けさせた。水素（２当量、１５００ｍｌの水素）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物の再結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて行った後、沈澱物を濾過で取り出すことで中間体（５）を６．６ｇ得た。
【００５９】
（実施例Ａ．３）
ａ）中間体（６）
【化２１】
2011503147.tif 000023
の製造
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．１モル）をトルエン（４２００ｍｌ）に入れて室温で撹拌した。その反応混合物にＤＩＰＥＡ（２．３モル）を加えた。その反応混合物に２−クロロ−アセトニトリル（２．２モル）をゆっくり加えた後、８０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を冷却した。次に、その反応混合物を水（２０００ｍｌ）で２回洗浄した。その有機層を分離して、それの溶媒を蒸発させることで残留物を１７５．３ｇ得た。その分離した２水層を一緒にした後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０００ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発（そしてトルエンと一緒に蒸発）させることで残留物を更に１００ｇ得た。前記残留物を一緒にし、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３に溶解させた後、ラネーニッケル（触媒量）を触媒として用いた水添を実施した。水素（２当量）吸収後、その混合物を濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体（６）を２４２．１ｇ得た。
【００６０】
ｂ）中間体（７）
【化２２】
2011503147.tif 000024
の製造
中間体（６）（１．０４モル）をＤＩＰＥＡ（５．２３モル）とＣＨ２Ｃｌ２（２０００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で撹拌した。その反応混合物に０℃で塩化２，６−ジクロロベンゾイル（１．２５モル）を５０分かけてゆっくり滴下した。その反応混合物を室温に温めた。その反応混合物に水（２０００ｍｌ）を加えた。その有機層を分離して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ（１０００ｍｌ）で取り上げた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空）させることで中間体（７）を３２１ｇ得た。
【００６１】
ｃ）中間体（８）
【化２３】
2011503147.tif 000025
の製造
中間体（７）（０．１８０モル）を水（８６１ｍｌ）とＨＣｌ（４３０ｍｌ、１２Ｍ）に溶解させた。その反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。その反応混合物を１ｋｇの氷の中に注ぎ込んだ後、Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ性にした。その水性混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて２時間撹拌した後、濾過で取り出しそして真空下で乾燥させることで中間体（８）を得た。
【００６２】
（実施例Ａ．４）
ａ）中間体（９）
【化２４】
2011503147.tif 000026
の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（８ｇ、０．０４３モル）をメタノール（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に炭素に担持されているパラジウム（１０％）（１ｇ）を触媒として用いた水添をＫＯＡｃ（５ｇ）の存在下で受けさせた。水素（１２１２ｍｌ）吸収後、その反応混合物をそのまま４−アミノ−２−ヒドロキシベンズアミド（０．０４８０モル）および４−アミノ−２−ヒドロキシベンズアミド（０．０４８モル）と一緒に用い、その反応混合物にさらなる水添をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下７５℃（１００気圧の水素圧）で受けさせた。水素吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＩＰＥ下ですり潰し、濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（９）を４．８ｇ得た。
【００６３】
ｂ）中間体（１０）
【化２５】
2011503147.tif 000027
の製造
中間体（９）（０．００５１モル）と１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．００５１モル）をＣＨ３ＣＮに入れることで生じさせた混合物を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。水（５０ｍｌ）を加え、その結果として生じた白色沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空、５０℃、１６時間）させることで中間体（１０）（２種類の位置異性体が１：１の混合物）を０．８５０ｇ得た。
【００６４】
（実施例Ａ．５）
中間体（１１）
【化２６】
2011503147.tif 000028
の製造
４−アミノ−２−ヒドロキシベンズアミド（０．０３９モル）とシクロペンタノン（０．０３９モル）をメタノール（１００ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に炭素に担持されているパラジウム（１０％）（１ｇ）を触媒として用いた水添をチオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下５０℃で受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＩＰＥ下ですり潰し、濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（１１）を４．１ｇ得た。
【００６５】
中間体（１２）の調製をシクロペンタノンの代わりにホルムアルデヒドを用いて同じ手順に従って実施した。
中間体（１２）
【化２７】
2011503147.tif 000029
【００６６】
（実施例Ａ．６）
中間体（１３）
【化２８】
2011503147.tif 000030
の製造
４’−アセチル−２’−クロロ−５’−ヒドロキシアセトアニリド（０．０１４モル）をＨ２ＳＯ４（５ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１時間還流させた。メタノールを蒸発させた。その反応混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液で中和してｐＨ＝７にした。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して水（１００ｍｌ）で洗浄した後、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発（真空）させることで中間体（１３）を１．６ｇ得た。
【００６７】
（実施例Ａ．７）
中間体（１４）
【化２９】
2011503147.tif 000031
の製造
４−アミノ−２−ヒドロキシベンズアミド（０．０３２８モル）とベンズアルデヒド（０．０３２８モル）をメタノール（１００ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に炭素に担持されているパラジウム（１０％）（１ｇ）を触媒として用いた予備水添をチオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下５０℃で受けさせた。水素（１当量）吸収後、反応混合物を更に反応させた。その粗反応混合物にホルムアルデヒド（１．５ｇ）を加えた後、その全体にさらなる水添（１００気圧の水素下）を７５℃で受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物に炭素に担持されているパラジウム（１０％）（１ｇ）を触媒として用いた水添をメタノール（１５０ｍｌ）中で受けさせることで、それに還元による脱ベンジルを受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体（１４）を３．７ｇ得た。
【００６８】
（実施例Ａ．８）
中間体（１５）
【化３０】
2011503147.tif 000032
の製造
中間体（１１）（０．０１２２モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．０１２２モル）を一度に加えた。その反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物に水を加えた。沈澱物を濾過で取り出した後、酢酸エチルに溶解させた。その有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）さ
せ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンが５０／５０体積／体積）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１５）を２．５ｇ得た。
【００６９】
中間体（１６）の調製を中間体（１２）を用いて出発する以外は同じ手順に従って実施した。
中間体（１６）
【化３１】
2011503147.tif 000033
【００７０】
（実施例Ａ．９）
中間体（１７）
【化３２】
2011503147.tif 000034
の製造
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（１−メチルエトキシ）安息香酸メチルエステル（０．０２７３モル）をジオキサン中０．５ＮのＮＨ３（３００ｍｌ）に溶解させた後、その結果として得た反応混合物を１００℃で一晩撹拌した（オートクレーブ）。溶媒を蒸発させた。その残留物を７ＮのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨに溶解させた後、その溶液をオートクレーブに入れて１００℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その得た残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１７）（融点：１７９．５℃）を５．１４ｇ得た。
【００７１】
中間体（１７）の調製を２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルを用いて出発する以外は同じ手順に従って実施した。
中間体（１８）
【化３３】
2011503147.tif 000035
【００７２】
（実施例Ａ．１０）
ａ）中間体（１９）
【化３４】
2011503147.tif 000036
の製造
水素化ナトリウム（０．０９７０モル）をＤＭＦ（３０ｇ）に入れることで生じさせた懸濁液をアルゴン雰囲気下液体窒素で冷却して、これに２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．０９７４モル）をＤＭＦ（６０ｇ）に入れて加えた（遊離した水素によって激しい発泡が生じることが理由でこの手順を５００ｍｌのフラスコ内で実施した）。その反応混合物を撹拌子で撹拌しながらゆっくりと室温にした。水素の発生が止んだ後の混合物を更に３０分間撹拌した。ブロモシクロペンタン（０．１２２０モル）を加えた後の混合物を１００℃に２時間加熱した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加え、沈澱物を濾過で取り出した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。そのＣＨ２Ｃｌ２溶液を一緒にして、それに蒸発を真空下で受けさせた。粗生成物をメタノール（２０ｇ）に溶解させた後、その得た溶液に結晶化を−１０℃（冷凍庫内）で１５時間受けさせた。結晶を濾過で取り出し、冷メタノール（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した後、真空下で乾燥させることで中間体（１９）（融点：４２−４３℃）を１０．５ｇ得た。
【００７３】
ｂ）中間体（２０）
【化３５】
2011503147.tif 000037
の製造
中間体（１９）（０．０７９７モル）をＣＨ３ＯＨ中７ＮのＮＨ３（３００ｍｌ）に溶解させた後、その混合物をオートクレーブに入れて１２５℃で１８時間撹拌した。次に、その混合物を室温に冷却し、濃縮した後、メタノールを用いた共蒸発を実施した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９７／３）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで生成物画分Ａを得た。純度が低い方の画分をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１）で更に精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで生成物画分Ｂを得た。また、高純度ではない生成物画分（混合画分）も集めてカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１）で更に精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで生成物画分Ｃを得た。生成物画分Ａ、ＢおよびＣを一緒にすることで中間体（２０）（融点：１４６℃）を８．０５ｇ得た。
【００７４】
（実施例Ａ．１１）
中間体（２１）
【化３６】
2011503147.tif 000038
の製造
中間体（１９）（０．０８６６モル）をＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）に溶解させた。１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．０９０１モル）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら±１６時間還流させた。溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）を加えた。その混合物を水（２００ｍｌ）そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過しそして溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチルを９８／２から９７／３）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物に酢酸エチルに続いてＣＨ２Ｃｌ２を用いた共蒸発を受けさせた。その残留物をＴＨＦ（１１０ｍｌ）とメタノール（１１ｍｌ）に入れて再び溶解させた。その溶液に１ＭのＮａＯＨ（１４０ｍｌ）を加えた後、その混合物を還流温度（８５℃）に２７０分間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）を用いた抽出を実施した。その反応混合物を６ＮのＨＣｌ（±２５ｍｌ）で酸性にした後、酢酸エチルを用いた抽出を実施した（２ｘ１５０ｍｌ）。その酢酸エチル層を食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。その濾液の溶媒を蒸発させた。その得た残留物をメチルエステルに変化させた。従って、その残留物をメタノールに溶解させた後、Ｈ２ＳＯ４（０．７９２ｍｌ）を滴下した。その反応混合物を撹拌しながら３時間還流させた。次に、更にＨ２ＳＯ４（１ｍｌ）を加えた後の混合物を撹拌しながら１週間還流させた。溶媒を蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加えた。その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた（２ｘ１５０ｍｌ）。その有機層を分離して食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に蒸発させた。その残留物をメタノール中７ＮのＮＨ３（３００ｍｌ）に入れ、オートクレーブに入れて１００℃で一晩撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化を２−プロパノール（９０ｍｌ）を用いて実施した。沈澱物を濾過で除去した後、その濾液を室温で一晩貯蔵した。新しく生じた沈澱物を濾過で取り出し［残留物（Ｉ）］、そしてその濾液の溶媒を蒸発させた［残留物（ＩＩ）］。残留物（Ｉ）と（ＩＩ）を一緒にした後、再結晶化を２−プロパノールを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出し、２−プロパノールを用いた再結晶化を行い、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（２１）（融点：１８１℃）を３．６９ｇ得た。
【００７５】
（実施例Ａ．１２）
中間体（２２）
【化３７】
2011503147.tif 000039
の製造
中間体（１４）（０．０１４４モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．０１４４モル）を一度に加えた。その反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。溶媒（ＤＭＦ）を減圧下で蒸発させた。その残留物に水を加えた。沈澱物を濾過で取り出した後、酢酸エチルに溶解させた。その有機溶液を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンを５０／５０体積／体積）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２２）を１．５３ｇ得た。
【００７６】
（実施例Ａ．１３）
中間体（２３）
【化３８】
2011503147.tif 000040
の製造
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０６７０モル）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン（１４ｍｌ）を加えた。４−メチルベンゼン−スルホニルクロライド（０．０７４０モル）を窒素下でゆっくり加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を加えた後の混合物に抽出、乾燥そして濾過を受けさせた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をピリジンに溶解させた。４−メチルベンゼンスルホニルクロライドをピリジンに入れて０℃で加えた。その反応混合物を窒素下室温で一晩撹拌した。沈澱物を濾過で除去した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物（濾液）をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた後、水を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。トルエンを用いた共蒸発を実施した後、その残留物をヘプタンで取り上げそして沈澱物を濾過で取り出すことで中間体（２３）を得た。
【００７７】
（実施例Ａ．１４）
ａ）中間体（２４）
【化３９】
2011503147.tif 000041
の製造
窒素雰囲気下の反応。シクロペンタンカルボン酸（０．１０５モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷浴で冷却しながらこれに塩化ナトリウム（０．５２５モル）を加えた。その混合物を２時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に溶解させた後、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．０７モル）およびＥｔ３Ｎ（１９．６ｍｌ、０．１４０モル）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解させた。その有機層を水（３０ｍｌ）そして飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２を２／１から０／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２４）を８ｇ得た。
【００７８】
ｂ）中間体（２５）
【化４０】
2011503147.tif 000042
の製造
窒素雰囲気下の反応。中間体（２４）（０．０２６モル）を無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解させた。その溶液にボラン／ＤＭＳ（２．６ｍｌ、０．０２６モル）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した後、１２時間還流させた。その混合物を室温に冷却した後、１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）を加えた。その有機相を分離した後、その水層にＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２を４／１から１００％のＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２５）を２．８ｇ得た。
【００７９】
ｃ）中間体（２６）
【化４１】
2011503147.tif 000043
の製造
中間体（２５）（０．０２３５モル）を無水ＴＨＦ（１４７ｍｌ）に溶解させた。その溶液にＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（１４７ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次に、その混合物を室温に冷却した後、有機溶媒を蒸発させた。沈澱物を濾過で取り出した後、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その混合物をＨＣｌ（濃）で沈澱物が完全に溶解するまで酸性にした。その水層にＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体（２６）を６．００ｇ得た。
【００８０】
ｄ）中間体（２７）
【化４２】
2011503147.tif 000044
の製造
窒素雰囲気下の反応。中間体（２６）（０．０１９４モル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解させた。その溶液に４−メチルモルホリン（０．０２１３モル）を加えた後、その混合物を氷浴で０℃に冷却した。次に、クロロ蟻酸２−メチルプロピル（０．０３８８モル）をゆっくり加え、その反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で１時
間撹拌した。その混合物に０℃でＮＨ３を３０分かけて導入した後、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させることで中間体（２７）を１０．６ｇ得た。
【００８１】
ｅ）中間体（２８）
【化４３】
2011503147.tif 000045
の製造
中間体（２７）（０．０１９４モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１００ｍｌ）に溶解させた。その溶液にピペラジン（０．１９４モル）を加えた後、その反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。次に、１−メチル−２−ピロリジノンを蒸発させた後、その残留物に水を加えた。沈澱物を濾過で取り出した後、酢酸エチルに溶解させた。その溶液を乾燥させ、乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を石油エーテルとジイソプロピルエーテルの混合物（１／１体積／体積）で洗浄することで中間体（２８）を３．８ｇ得た。
【００８２】
（実施例Ａ．１５）
ａ）中間体（２９）
【化４４】
2011503147.tif 000046
の製造
４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（０．１モル）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．３モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（８００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を４０℃で撹拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（０．２モル）を加えた。その反応混合物を５分間撹拌した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００２モル）およびＢＩＮＡＰ（０．００３モル）を加えた。その反応溶液に窒素雰囲気と真空を交互にかけることで脱気を受けさせた。その反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。１−メチル−２−ピロリジノン溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２９）を１３ｇ得た。
【００８３】
ｂ）中間体（３０）
【化４５】
2011503147.tif 000047
の製造
中間体（２９）（０．０４９モル）と１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．０４４モル）をＣＨ３ＣＮ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら１
００℃で３時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離剤：石油エーテル／酢酸エチルを１００／０から５０／５０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３０）を７ｇ得た。
【００８４】
ｃ）中間体（３１）
【化４６】
2011503147.tif 000048
の製造
中間体（３０）（０．０２３３モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させた。ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（２Ｎ）（３００ｍｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒（ＴＨＦ）を蒸発させた。ｐＨをｐＨ＝８に変化させた。ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）を加えた。その有機層を分離し、水（２ｘ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体（３１）を６．５８ｇ得た。
【００８５】
ｄ）中間体（３２）
【化４７】
2011503147.tif 000049
の製造
中間体（３１）（０．０２２７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に窒素ガスで保護しながら溶解させた。４−メチルモルホリン（０．０２４９７モル）を加えた。その溶液を７分間撹拌した。クロロ蟻酸２−メチルプロピル（０．０２４９７モル）を滴下した。その結果として得た反応混合物を室温で±３０分間撹拌した。その溶液にＮＨ３を出発材料が全部消失するまで導入した。その反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を真空下で乾燥させることで中間体（３２）を７ｇ得た。
【００８６】
ｅ）中間体（３３）
【化４８】
2011503147.tif 000050
の製造
中間体（３２）（０．０２１モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１２０ｍｌ）に溶解させた。ピペラジン（０．２１モル）を加えた。その反応混合物を１４０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチルを１００／０から５０／５０にする勾配）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３３）を４．５ｇ得た。
【００８７】
（実施例Ａ．１６）
ａ）中間体（３４）
【化４９】
2011503147.tif 000051
の製造
５−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ安息香酸（０．０１０モル）をＤＩＰＥＡ（２ｍｌ）とＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＨＢＴＵ（０．０１２モル）を分割して加えた後、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を氷／ＥｔＯＨ浴で−１０℃に冷却した。ジオキサン中０．５ＭのＮＨ３（４０ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温になるまで温めた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水（１００ｍｌ）で取り上げた後、室温で３０分間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した。その残留物をＣＨ３ＣＮに入れて撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空）させることで中間体（３４）を１．７ｇ得た。
【００８８】
ｂ）中間体（３５）
【化５０】
2011503147.tif 000052
の製造
中間体（３４）（０．００７４モル）とピペラジン（０．０２２３モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（７ｍｌ）に入れて１４０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、水（１００ｍｌ）の中に注ぎ込んだ。その反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空）させることで中間体（３５）を１．１ｇ得た。
【００８９】
（実施例Ａ．１７）
ａ）中間体（３６）
【化５１】
2011503147.tif 000053
の製造
５−クロロ−２−メトキシ−４−（メチルアミノ）安息香酸（０．０１０モル）とＨＢＴＵ（０．０１０モル）とＤＩＰＥＡ（０．１００モル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を氷−エタノール浴で冷却した後、ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５０モル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を氷水（±５００ｍｌ）の中に注ぎ出した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（３６）を１．７６０ｇ得た。
【００９０】
ｂ）中間体（３７）
【化５２】
2011503147.tif 000054
の製造
中間体（３６）（０．０１０モル）とピペラジン（０．０３０モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を密封型反応瓶に入れて１４０℃で２０時間撹拌した。その混合物を氷水（１８０ｍｌ）の中に注ぎ出した後、１ＮのＨＣｌで中和した。その混合物を室温で週末に渡って撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（３７）を１．４１３ｇ得た。
【００９１】
（実施例Ａ．１８）
ａ）中間体（３８）
【化５３】
2011503147.tif 000055
の製造
４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（０．１３８モル）と１−アセチル−４−ピペリジノン（０．１４モル）をメタノール（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に炭素に担持されているパラジウム（１０％）（３ｇ）を触媒として用いた水添をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下１００℃（１００バール）で３２時間受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒をジカライトを用いた濾過で除去した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：最初に酢酸エチルが１００％そして次にＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９５／５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３８）を４１．５ｇ得た。
【００９２】
ｂ）中間体（３９）
【化５４】
2011503147.tif 000056
の製造
中間体（３８）（０．１３モル）をＤＭＦ（５００ｍｌ）に入れて６０℃に温めた。１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．１３モル）を分割して加えた後の反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水に入れて撹拌した。その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を分離して、それの溶媒を蒸発させた。その残留物の再結晶化を酢酸エチルを用いて行い、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空）させることで中間体（３９）を１６．５ｇ得た。
【００９３】
ｃ）中間体（４０）
【化５５】
2011503147.tif 000057
の製造
中間体（３９）（０．０４７モル）をＴＨＦ（１８８ｍｌ）と水（９４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（０．０９４モル）を加えた後、室温で１６時間撹拌した。その反応混合物をｐＨ＝７になるまで酸性にした。溶媒を蒸発させた後、その残留物を水で取り上げた。沈澱物を濾過で取り出した後、再結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて行った。その沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空）させることで中間体（４０）を７．３ｇ得た。
【００９４】
ｄ）中間体（４１）
【化５６】
2011503147.tif 000058
の製造
中間体（４０）（０．００８８７モル）をＤＩＰＥＡ（０．０１０６モル）とＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＨＢＴＵ（０．０１０６モル）を加えた後、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を氷浴で０−５℃に冷却した。その反応混合物にジオキサン中０．５ＭのＮＨ３（３５ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を室温になるまでゆっくり温めた。その混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水（１００ｍｌ）で取り上げた。沈澱物を濾過で取り出すことで画分Ａを得た。その濾液に酢酸エチルを用いた再抽出を受けさせた。その有機層を分離して画分Ａと一緒にした後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を１００／０から９７／３）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の再結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて行い、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空）させることで中間体（４１）を１．９ｇ得た。
【００９５】
ｅ）中間体（４２）
【化５７】
2011503147.tif 000059
の製造
中間体（４１）（０．００５８モル）とピペラジン（０．０１８モル）と１−メチル−２−ピロリジノン（６ｍｌ）を１４０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、水（１００ｍｌ）の中に注ぎ出した。その混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空）させることで中間体（４２）を１．
５ｇ得た。
【００９６】
（実施例Ａ．１９）
ａ）中間体（４３）
【化５８】
2011503147.tif 000060
の製造
窒素流下の反応。４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（０．０４０モル）と１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン（０．０４８モル）の混合物に１−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍｌ）を加えた。その混合物を完全な溶解が起こるまで撹拌した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０６モル）を加えた。その反応混合物を４０℃に加熱した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０００４モル）および９８％のＢＩＮＡＰ（０．００１２モル）を加えた。次に、その反応混合物を１１０℃で１６時間激しく撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、水（２００ｍｌ）の中に注ぎ出した。次に、その反応混合物に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた（２回）。その有機層を分離して、それの溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。次に、その混合物を乾燥させ、濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを１００／０から９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の再結晶化をＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空）させることで中間体（４３）を８ｇ得た。
【００９７】
ｂ）中間体（４４）
【化５９】
2011503147.tif 000061
の製造
中間体（４３）（０．００７８モル）と１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．００７８モル）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で１６時間撹拌した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水で洗浄した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を分離して、それの溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をヘキサンで取り上げた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空）させることで中間体（４４）を１．８ｇ得た。
【００９８】
ｃ）中間体（４５）
【化６０】
2011503147.tif 000062
の製造
中間体（４４）（０．００４６８モル）を水（９ｍｌ）とＴＨＦ（１８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（０．００９３５モル）を加えた。
その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。その残留物を水（１０ｍｌ）に入れて撹拌した。その混合物を１ＮのＨＣｌ（水溶液）（９ｍｌ）で酸性にした。沈澱物を濾過で取り出した後、ＤＩＰＥで再び取り上げた。次に、再結晶化で生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空させることで中間体（４５）を１．５ｇ得た。
【００９９】
ｄ）中間体（４６）
【化６１】
2011503147.tif 000063
の製造
中間体（４５）（０．００８８モル）とＨＢＴＵ（０．０１０モル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながらこれにＤＩＰＥＡ（０．０２０モル）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を氷−エタノール浴で冷却した後、ジオキサン中０．５ＭのＮＨ３（０．０２０モル）を加えた。その反応混合物を氷−エタノール浴で冷却しながら１時間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水／ＣＨ３ＣＮに入れて一晩撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾過で取り出しそして乾燥させることで中間体（４６）を３．２７ｇ得た。
【０１００】
ｅ）中間体（４７）
【化６２】
2011503147.tif 000064
の製造
中間体（４６）（０．００３モル）とピペラジン（０．００９モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を密封型反応瓶に入れて１４０℃で１６時間撹拌した。その混合物を水（１０ｍｌ）の中に注ぎ出した後、酢酸で中和した。その混合物を室温で週末に渡って撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（４７）を０．８２５ｇ得た。
【０１０１】
（実施例Ａ．２０）
中間体（４８）
【化６３】
2011503147.tif 000065
の製造
４−［［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ］−１−ピペリジン−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０２１モル）とピペラジン（０．０６３モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（２１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、
氷水（３００ｍｌ）の中に注ぎ出した。その混合物を酢酸でｐＨ＝±４になるまで酸性にした。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、ＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、真空下で乾燥させることで中間体（４８）を７．３ｇ得た。
【０１０２】
（実施例Ａ．２１）
ａ）中間体（４９）
【化６４】
2011503147.tif 000066
の製造
４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（０．２９モル）とシクロペンタノン（５２ｍｌ）をトルエン（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に炭素に担持されているパラジウム（１０％）（３ｇ）を触媒として用いた水添を４％のチオフェン溶液（２ｍｌ）の存在下１３０℃（５０ｋｇの水素圧）で２０時間受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒をジカライトを用いた濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体（４９）を７２ｇ得た。
【０１０３】
ｂ）中間体（５０）
【化６５】
2011503147.tif 000067
の製造
中間体（４９）（０．２９モル）とＮａＯＨ（１．５モル）を水（１０００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら２時間還流させた。その反応溶液を冷却し、結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、再結晶化を２−プロパノールを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（５０）を５１．７ｇ得た。
【０１０４】
ｃ）中間体（５１）
【化６６】
2011503147.tif 000068
の製造
中間体（５０）（０．００８５０モル）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．００９３５モル）を加えた後、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を水（３００ｍｌ）の中に注ぎ出した後、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、水で洗
浄し、ＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、乾燥（真空）させた。その得た画分の再結晶化をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空）させることで中間体（５１）を１．０ｇ得た。
【０１０５】
ｄ）中間体（５２）
【化６７】
2011503147.tif 000069
の製造
中間体（５１）（０．０３５モル）をＤＭＦ（ｐ．ａ．）（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＤＩＰＥＡ（０．０５０モル）を加えた。その反応混合物にＨＢＴＵ（０．０３５モル）を分割して加えた後、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を氷／ＥｔＯＨ浴で冷却した。ジオキサン中０．５ＭのＮＨ３（１００ｍｌ）を加えた後、撹拌を氷／ＥｔＯＨ浴上で１時間実施した。その反応混合物を室温で更に１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を氷水／いくらかのＣＨ３ＣＮに入れて撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（５２）を１１．５６ｇ得た。
【０１０６】
ｅ）中間体（５３）
【化６８】
2011503147.tif 000070
の製造
中間体（５２）（０．０１０モル）とピペラジン（０．０３０モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ出した後、酢酸でｐＨ＝７になるまで中和した。その混合物を室温で週末に渡って撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（５３）を１．９６０ｇ得た。
【０１０７】
（実施例Ａ．２２）
ａ）中間体（５４）
【化６９】
2011503147.tif 000071
の製造
窒素流下の反応。４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（９８％）（０．０３２モル）とモルホリン（０．０３８モル）の混合物に１−メチル−２−ピロリジノン（３２ｍｌ）を加えた。その混合物を完全な溶解が起こるまで撹拌した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０４８モル）を加えた。その反応混合物を４０℃に加熱した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０００３２モル）およびＢＩＮＡＰ（９８％）（０．０００９６モル）を加えた。次に、その反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、水（２００ｍｌ）の中に注ぎ出した。次に、その反応混合物に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた（２回）。その有機層を分離して、それの溶媒を蒸発させた。
その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げ、乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを１００／０から９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空）させることで中間体（５４）を３．８ｇ得た。
【０１０８】
ｂ）中間体（５５）
【化７０】
2011503147.tif 000072
の製造
中間体（５４）（０．０１４モル）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．０１４モル）を加えた。その反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（５５）を２．６ｇ得た。
【０１０９】
ｃ）中間体（５６）
【化７１】
2011503147.tif 000073
の製造
中間体（５５）（０．００９１モル）を水（１８ｍｌ）とＴＨＦ（３６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（０．０１８２モル）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。その残留物を水（４０ｍｌ）に入れて撹拌した。その混合物を１ＮのＨＣｌ（水溶液）（９ｍｌ）で中和した。沈澱物を濾過で取り出した後、水で洗浄した。次に、沈澱物を乾燥（真空）させることで中間体（５６）を２．３ｇ得た。
【０１１０】
ｄ）中間体（５７）
【化７２】
2011503147.tif 000074
の製造
窒素流下の反応。中間体（５６）（０．０２０モル）とＤＩＰＥＡ（０．０２６モル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＨＢＴＵ（０．０２４モル）を加えた後、室温で１時間撹拌した。次に、その反応混合物を氷浴で冷却して５℃にした。その反応混合物にジオキサン中０．５ＭのＮＨ３（０．０４０モル）を滴下した後、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を酢酸エチルで取り上げた。その混合物を水で洗浄した。その有機層を分離して、それの溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮに入れて撹拌し、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（５７）を５．４ｇ得た。
【０１１１】
ｅ）中間体（５８）
【化７３】
2011503147.tif 000075
の製造
中間体（５７）（０．０１モル）とピペラジン（０．０３モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、水（１００ｍｌ）の中に注ぎ出した。その反応混合物を１ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝６になるまで酸性にした。沈澱物を濾過で取り出した後、濾過残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。その沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空）させることで中間体（５８）を１．４ｇ得た。
【０１１２】
（実施例Ａ．２３）
ａ）中間体（５９）
【化７４】
2011503147.tif 000076
の製造
４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（０．３モル）をＣＨＣｌ３（１０００ｍｌ）に入れて撹拌しながら加熱することで溶解させた。その混合物を±３５℃に冷却した。チオホスゲン（０．３９モル）を滴下し、その結果として得た反応混合物をゆっくりと加熱して還流温度にした後、撹拌を行いながら一晩還流させた。その反応混合物を冷却した後、氷水の中に注ぎ出した。その有機層を分離し、水で３回洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を真空蒸留で精製（沸点が０．２ｍｍＨｇ下１３８℃）することで中間体（５９）を５６．５ｇ得た。
【０１１３】
ｂ）中間体（６０）
【化７５】
2011503147.tif 000077
の製造
２，２−ジエトキシエタンアミン（０．２４モル）をＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解させた。中間体（５９）（０．２４モル）を加えた（発熱によって温度が±６０℃まで上昇した）。沈澱が始まった。その反応混合物を一晩撹拌することで室温に冷却した。溶媒を蒸発させることで中間体（６０）を±８０ｇ得た。
【０１１４】
ｃ）中間体（６１）
【化７６】
2011503147.tif 000078
の製造
中間体（６０）（０．２４モル）に１０％のＨＣｌ（４８０ｍｌ）を加えた。その反応
混合物を温めた（±９０℃になるまで）。固体が生じた。±９０℃で水（３００ｍｌ）を加えた。その混合物をゆっくり冷却して室温にした。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、水そして石油エーテルで洗浄した後、乾燥させた。この画分（Ｉ）の一部を１０％のＨＣｌ（４８０ｍｌ）中で再び反応させた。その反応混合物を撹拌しながら４５分間還流させた後、氷浴で冷却し、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、少量の水に続いて石油エーテルで洗浄した後、乾燥させることで画分（Ｉａ）を得た。画分（Ｉ）の別の部分を１０％のＨＣｌ（４８０ｍｌ）中で再び反応させた。その反応混合物を撹拌しながら４５分間還流させた後、氷浴で冷却し、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、少量の水に続いて石油エーテルで洗浄した後、乾燥させることで画分（Ｉｂ）を得た。両方の生成物画分（Ｉａ）と（Ｉｂ）を一緒にすることで中間体（６１）を５０．７ｇ得た。
【０１１５】
ｄ）中間体（６２）
【化７７】
2011503147.tif 000079
の製造
ＨＮＯ３（５３．１３ｍｌ）を水（１２７．８ｍｌ）に加えた。ＮａＮＯ２（０．４２ｇ）を加えた（発熱で温度が±３５℃にまで上昇した）。３０−３５℃で中間体（６１）（０．１０６モル）を温度が３０℃から３５℃の範囲に維持されるように分割して加えた（発熱；蒸気、沈澱開始）。中間体（６１）の添加が終了した時点で反応混合物をゆっくり加熱して４５℃にした。その反応混合物を４５℃で１５分間撹拌した後、室温に冷却し、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、少量の水で洗浄した後、少量の水で取り上げた。その混合物を結果として完全な溶解が起こるまでアルカリ性にした。水を加えた（必要な場合）。この混合物をＨＣｌで酸性にし、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（６２）を１８．５ｇ得た。
【０１１６】
ｅ）中間体（６３）
【化７８】
2011503147.tif 000080
の製造
中間体（６２）（０．０１４モル）とＤＩＰＥＡ（０．０３１モル）をＤＭＦ（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。ＨＢＴＵ（０．０１６モル）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、氷浴で冷却して±５℃にしそしてジオキサン中０．５ＭのＮＨ３（５６ｍｌ）を滴下した。その反応混合物を±５℃で３０分間撹拌した。その混合物を室温に温めた後、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄し、ＣＨ３ＣＮに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、乾燥（真空）させることで中間体（６３）を２．９ｇ得た。
【０１１７】
ｆ）中間体（６４）
【化７９】
2011503147.tif 000081
の製造
中間体（６３）（０．０１３モル）とピペラジン（０．０４０モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却し、水（１００ｍｌ）の中に注ぎ込んだ後、１ＮのＨＣｌでｐＨが約４になるまで酸性にした。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、乾燥（真空）させることで中間体（６４）を１．６ｇ得た。
【０１１８】
（実施例Ａ．２４）
ａ）中間体（６５）
【化８０】
2011503147.tif 000082
の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（０．０２０モル）を１，３−ジブロモプロパン（４０ｍｌ）とＤＩＰＥＡ（６．６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で２時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを１００／０から９９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。沈澱物を濾過で取り出して乾燥させることで中間体（６５）を３．７７０ｇ得た。
【０１１９】
ｂ）中間体（６６）
【化８１】
2011503147.tif 000083
の製造
中間体（６５）（０．０２０モル）をメタノール中２ＭのＣＨ３ＮＨ２（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を密封型瓶に入れて５０℃で２４時間撹拌した。その反応混合物の溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロ（ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液を用いた標準的勾配溶液）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（６６）を５ｇ得た。
【０１２０】
ｃ）中間体（６７）
【化８２】
2011503147.tif 000084
の製造
中間体（６６）（０．０１７５モル）とＤＩＰＥＡ（０．０２０モル）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．０２０モル）をＣＨ２Ｃｌ２（ｐ．ａ．）（２０ｍｌ）に入れて滴下した後、室温で撹拌した。その反応混合物を氷水で２回洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（６７）を７．２ｇ得た。
【０１２１】
ｄ）中間体（６８）
【化８３】
2011503147.tif 000085
の製造
中間体（６７）（０．０１７５モル）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３５モル）を水（５０ｍｌ）とジオキサン（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で２時間に続いて室温で一晩撹拌した。その反応混合物を５０℃で更に４時間に続いて室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を氷水で取り上げた後、１ＮのＨＣｌ（水溶液）（１３５ｍｌ）で中和した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（６８）を５．５３ｇ得た。
【０１２２】
ｅ）中間体（６９）
【化８４】
2011503147.tif 000086
の製造
中間体（６８）（０．０１４７モル）とＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれにＨＢＴＵ（０．０１５モル）を分割して加えた後、室温で１時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＨ／氷浴で冷却した。その反応混合物にジオキサン中０．５ＭのＮＨ３（０．０３０モル）を１０ｍｌずつに分割して加えた後、氷浴上で２時間撹拌した。次に、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を氷水にいくらかのＣＨ３ＣＮと一緒に入れて撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（６９）を５．３ｇ得た。
【０１２３】
ｆ）中間体（７０）
【化８５】
2011503147.tif 000087
の製造
中間体（６９）（０．００３モル）とピペラジン（０．００９０モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ出した後、１ＮのＨＣｌ水溶液および酢酸で中和した。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その水層を分離して、それの溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルを９０／１０から５０／５０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（７０）を０．８ｇ得た。
【０１２４】
（実施例Ａ．２５）
ａ）中間体（７１）
【化８６】
2011503147.tif 000088
の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（０．１モル）と２−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１モル）とヨウ化カリウム（触媒量）をＤＩＰＥＡ（１６．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１３０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に再び２−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０５６モル）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ）を加えた後、１３０℃で４時間撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ出した後、水（２００ｍｌ）とＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）に入れて撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（７１）を２６．１ｇ得た。
【０１２５】
ｂ）中間体（７２）
【化８７】
2011503147.tif 000089
の製造
中間体（７１）（０．０２７モル）をＮＨ４ＯＨ（１１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下１２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を沸騰ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮに入れて撹拌した後、一晩撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（７２）を８．１７ｇ得た。
【０１２６】
ｃ）中間体（７３）
【化８８】
2011503147.tif 000090
の製造
中間体（７２）（０．０２０モル）を酢酸アセチル（４０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（６．６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で２時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを１００／０から９９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（７３）を３．７６ｇ得た。
【０１２７】
ｄ）中間体（７４）
【化８９】
2011503147.tif 000091
の製造
中間体（７３）（０．０１３モル）とピペラジン（０．０３９モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で２０時間撹拌した。その反応混合物に更にピペラジンをいくらか（０．０３９５モル）加えた後、１４０℃で２４時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、氷水（２００ｍｌ）の中に注ぎ出した。その反応混合物を濾過した後、その残留物を廃棄した。その濾液を酢酸で中和した。その沈澱物を濾液で取り出した後、乾燥させることで中間体（７４）を２．４２ｇ得た。
【０１２８】
（実施例Ａ．２６）
ａ）中間体（７５）
【化９０】
2011503147.tif 000092
の製造
２−ブロモ−１−クロロ−４−メトキシベンゼン（０．４４８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−２０℃で撹拌しながらこれにＢＢｒ３（５０ｍｌ）を１５分かけてゆっくり滴下した。その結果として得た反応混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、それを室温に温めて室温で１時間撹拌することで中間体（７５）を８５ｇ得た。
【０１２９】
ｂ）中間体（７６）
【化９１】
2011503147.tif 000093
の製造
中間体（７５）（０．０２４モル）とＥｔ３Ｎ（０．０２４モル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に塩化アセチル（０．０３６モル）をゆっくり加えた。その結果として得た反応混合物を撹拌しながら１２時間還流させた後、室温に冷却し、２．５ＭのＮａＯＨ水溶液に続いて２．５ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（７６）を４．９ｇ得た。
【０１３０】
ｃ）中間体（７７）
【化９２】
2011503147.tif 000094
の製造
フラスコに中間体（７６）（０．２４モル）および酢酸−三フッ化ホウ素錯体（２：１）（３２０ｍｌ）を仕込んだ。その反応溶液を撹拌しながら３時間還流させた後、室温に冷却した。その混合物（沈澱物を含有）をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分離させた。その水層にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にし、水で洗浄した後、調製用薄層クロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（７７）を３３ｇ得た。
【０１３１】
ｄ）中間体（７８）
【化９３】
2011503147.tif 000095
の製造
フラスコに中間体（７７）（０．００８モル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３６６ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．３９８ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０１２モル）を仕込んだ。次に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．０１２モル）を加えた。その混合物をＤＭＦに溶解させた。その反応溶液を１２０℃で１３時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈した（３ｘ）。その有機相を食塩水で洗浄した（２ｘ）。その有機層を一緒にして乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を調製用高性能液クロで精製した。生成物画分に固体状ＮａＨＣＯ３を添加することでそれをアルカリ性にした（ｐＨ８−９）。塩化ナトリウムを加えた。その水相を酢酸エチルで洗浄した（２ｘ）。その有機層を一緒にして水で洗浄（２ｘ）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を高真空下で乾燥させることで中間体（７８）を２．１６ｇ得た。
【０１３２】
（実施例Ａ．２７）
中間体（７９）
【化９４】
2011503147.tif 000096
の製造
フラスコに中間体（７７）（０．０１２モル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５４９ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．５９７ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０１８モル）を仕込んだ。次に、１−メチルピペラジン（０．０１８モル）を加えた。その混合物をＤＭＦに溶解させた。その反応溶液を１２０℃で１３時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈した（３ｘ）。その有機相を食塩水で洗浄した（３ｘ）。その水相を酢酸エチルで２回洗浄した。その有機層を一緒にして乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーに続いて調製用高性能液クロで精製した。その精製した有機混合物を塩化ナトリウムで飽和状態にした。その水相を１ＮのＮａＯＨそして酢酸エチル（２ｘ）で洗浄した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を高真空下で乾燥させることで中間体（７９）を１ｇ得た。
【０１３３】
（実施例Ａ．２８）
中間体（８０）
【化９５】
2011503147.tif 000097
の製造
フラスコに中間体（７７）（０．０１２モル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５４９ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．５９７ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０１８モル）を仕込んだ。次に、２−メトキシエタンアミン（０．０１８モル）を加えた。その混合物をＤＭＦに溶解させた。その反応溶液を１２０℃で１３時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈した（３ｘ）。その有機相を食塩水で洗浄した（３ｘ）。その水相を酢酸エチルで２回洗浄した。その有機層を一緒にして乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーに続いて調製用高性能液クロで精製した。その精製した有機混合物を塩化ナトリウムで飽和状態にした。その水相を１ＮのＮａＯＨそして酢酸エチル（２ｘ）で洗浄した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を高真空下で乾燥させることで中間体（８０）を０．６００ｇ得た。
【０１３４】
（実施例Ａ．２９）
ａ）中間体（８１）
【化９６】
2011503147.tif 000098
の製造
２，６−ジメチル安息香酸（０．０６６６モル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に溶解させた。ＤＭＦを１滴加えた。塩化チオニル（０．３３モル）を窒素雰囲気下室温で
滴下した。その反応混合物を撹拌しながら１時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を乾燥（オイルポンプ真空）させることで中間体である酸クロライドを得て、それを無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解させることで溶液（Ｉ）を得た。１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−エタンアミン（０．０７３３モル）とＥｔ３Ｎ（０．０６６６モル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に溶液（Ｉ）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら９０分間還流させた。その反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体（８１）を２３ｇ得た。
【０１３５】
ｂ）中間体（８２）
【化９７】
2011503147.tif 000099
の製造
中間体（８１）（０．０６６モル）とＨＣｌ（８０ｍｌ）を水（１６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた。その混合物を氷の中に注ぎ出した。その混合物をＮａ２ＣＯ３でアルカリ性にしてｐＨ＝９にした後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を濾過した後、減圧下で処理した。その残留物を真空下で乾燥させることで中間体（８２）を１７．２０ｇ得た。
【０１３６】
（実施例Ａ．３０）
中間体（８３）
【化９８】
2011503147.tif 000100
の製造
１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン（０．０３２０モル）とＫ２ＣＯ３（８．８７ｇ）とヨウ化ナトリウム（０．２４ｇ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌した。２−ブロモプロパン（０．０３２０モル）を加えた。その反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、水で洗浄した。その有機層に蒸発を受けさせた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンを９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（８３）を０．５５ｇ得た。
【０１３７】
（実施例Ａ．３１）
中間体（８４）
【化９９】
2011503147.tif 000101
の製造
１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン（０．０５４モル）と中間体（２３）（０．０６７モル）とＮａＨＣＯ３（９ｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。溶媒を蒸発させた。その反応混合物を１２０℃に８時間加熱した後、室温に冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。その有機混合物を水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（８４）を１４．６ｇ得た。
【０１３８】
（実施例Ａ．３２）
ａ）中間体（８５）
【化１００】
2011503147.tif 000102
の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（０．０６９モル）と１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．０８８モル）とＤＩＰＥＡ（０．０６９モル）の混合物を１５０℃で２時間撹拌した。次に、その溶液を室温に冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その溶液を水に続いて飽和食塩水そして次に再び水で洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２を１／１から０／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで中間体（８５）を１０ｇ得た。
【０１３９】
ｂ）中間体（８６）
【化１０１】
2011503147.tif 000103
の製造
中間体（８５）（０．０２７９モル）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水中１ＭのＬｉＯＨ（８０ｍｌ）を加えた後、４０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その濃縮液を中和してｐＨ＝７にした。沈澱物を濾過で集めた後、乾燥（真空）させることで中間体（８６）を４．５ｇ得た。
【０１４０】
ｃ）中間体（８７）
【化１０２】
2011503147.tif 000104
の製造
窒素流下の反応。中間体（８６）（０．０３４０モル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に４−メチルモルホリン（０．０３７０モル）を加えた。次に、その反応混合物にクロロ蟻酸２−メチル−プロピルをゆっくり加えた後、０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その反応混合物に０℃でＮＨ３を３０分間かけて加えた。溶媒を蒸発させることで中間体（８７）を１０ｇ得た。
【０１４１】
ｄ）中間体（８８）
【化１０３】
2011503147.tif 000105
の製造
中間体（８７）（０．０３７０モル）とピペラジン（０．３７０モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を１４０℃で１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その粗生成物に水を加えた後、その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を３回受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２を５０／５０から０／１００）で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（８８）を７ｇ得た。
【０１４２】
（実施例Ａ．３３）
ａ）中間体（８９）
【化１０４】
2011503147.tif 000106
の製造
シクロぺンタノール（０．２４００モル）と４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（０．１４００モル）と水酸化カリウム（０．９６００モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に溶解させた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を水で洗浄した。有機層を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（８９）を２１．５ｇ得た。
【０１４３】
ｂ）中間体（９０）
【化１０５】
2011503147.tif 000107
の製造
１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン（０．０５５０モル）をＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）に溶解させた後、中間体（８９）（０．０６６０モル）およびＮａＨＣＯ３（１１ｇ）を加えた。その反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。水を加えた。沈澱物を濾過で取り出した後、水で洗浄することで中間体（９０）を得た。
【０１４４】
（実施例Ａ．３４）
中間体（９１）
【化１０６】
2011503147.tif 000108
の製造
Ｎ−［５−（アセチルオキシ）−２−メチルフェニル］−アセトアミド（０．０８７モル）と三塩化アルミニウム（０．２７モル）と塩化ナトリウム（４ｇ）の混合物を１６０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を冷却した。氷を加えた。その反応混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、濾液の溶媒を蒸発で除去した。その残留物を真空下で乾燥させることで中間体（９１）を９ｇ得た。
【０１４５】
（実施例Ａ．３５）
ａ）中間体（９２）
【化１０７】
2011503147.tif 000109
の製造
５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸（０．０４２０モル）と中間体（２３）（０．０７３０モル）とＫ２ＣＯ３（１０．１ｇ）をＤＭＳＯ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１２５℃で撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その有機層を分離して、それの溶媒を蒸発させることで中間体（９２）を１５ｇ得た。
【０１４６】
ｂ）中間体（９３）
【化１０８】
2011503147.tif 000110
の製造
中間体（９２）（０．０３７５モル）を２ＮのＬｉＯＨ（５００ｍｌ）とＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物にＨＣｌをｐＨが６から７の範囲になるまで加えた。その反応混合物にエーテルを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して、それの溶媒を蒸発させることで中間体（９３）を１０ｇ得た。
【０１４７】
ｃ）中間体（９４）
【化１０９】
2011503147.tif 000111
の製造
中間体（９３）（０．０１１９モル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メタノン（０．０１４３モル）を分割して加えた後、室温で１時間撹拌した。その反応混合物をメタノール中７ＮのＮＨ３（２００ｍｌ）に３０分以内に滴下した。その反応混合物を０℃で１時間に続いて室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体（９４）を得た。
【０１４８】
ｄ）中間体（９５）
【化１１０】
2011503147.tif 000112
の製造
中間体（９４）（０．０１３０モル）とピペラジン（０．１１６９モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。ピペラジンと１−メチル−２−ピロリジノンを蒸発させた（真空）。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２を５０／５０からＣＨ２Ｃｌ２そして次にＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチルを４／１）で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（９５）を４．１ｇ得た。
【０１４９】
（実施例Ａ．３６）
中間体（９６）
【化１１１】
2011503147.tif 000113
の製造
４−［［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０２１モル）とピペラジン（０．０６３モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（２１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、氷水（３００ｍｌ）の中に注ぎ出した。その混合物を酢酸で酸性にしてｐＨ＝±４にした。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、ＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、真空下で乾燥させることで中間体（９６）を７．３ｇ得た。
【０１５０】
（実施例Ａ．３７）
ａ）中間体（９７）
【化１１２】
2011503147.tif 000114
の製造
４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．２５１０モル）をＤＭＦに入れることで生じさせた溶液に１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．２２７０モル）をＤＭＦに入れることで生じさせた溶液を滴下した後、４０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロで精製した。所望生成物画分を集めた後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨが８−９に到達するまで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍｌ）を加えた。その有機層を分離して水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（９７）を１４ｇ得た。
【０１５１】
ｂ）中間体（９８）
【化１１３】
2011503147.tif 000115
の製造
中間体（９７）（０．０４９６モル）をＮＨ３で飽和状態にしておいてＣＨ３ＯＨ（６００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をオートクレーブに入れて１２５℃で１４時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥで洗浄することで中間体（９８）を８．５ｇ得た。
【０１５２】
（実施例Ａ．３８）
中間体（９９）
【化１１４】
2011503147.tif 000116
の製造
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−メチルフェニル）エタノン（０．０１２０モル）と２−ブロモプロパン（０．０１２０モル）を２−ブタノン（８ｍｌ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（０．０２１０モル）、ヨウ化カリウム（触媒量）およびＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら５時間還流させた。その混合物を４０℃に冷却した後、水（２２ｍｌ）で希釈した。生成物をトルエン（３０ｍｌで２回）で抽出した。そのトルエン溶液を０．５ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌで２回）、１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）で１回そして水（２０ｍｌ）で２回洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（９９）を１．３ｇ得た。
【０１５３】
（実施例Ａ．３９）
中間体（１００）
【化１１５】
2011503147.tif 000117
の製造
２０％のＮａＯＨ（水溶液）（５００ｍｌ）とベンゼン（２００ｍｌ）の混合物を＋５℃で充分に撹拌しながらこれに臭化水素酸２−ブロモエタンアミン（０．３３００モル）を加えた。その混合物を＋３℃（氷塩浴）で１０分間撹拌した後、２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（０．３３２０モル）をベンゼン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を温度を＋７℃未満に維持しながら２０分かけて加えた。その結果として得た混合物を２０℃で１５分間撹拌した。沈澱してきた生成物を濾過で取り出し、水（５ｘ２００ｍｌ）でｐＨが約７になるまで洗浄し、乾燥させた後、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）に溶解させ、その溶液を活性炭で処理し、濃縮して１３５ｇにした後、結晶化を＋２５℃で１５時間に続いて−１０℃で２時間実施した。結晶を傾斜法で取り出し、真空下で乾燥させた後、微粉末になる度合まで磨り潰した後、０．０５ｍｍＨｇ下１００℃で１時間乾燥させることで中間体（１００）（融点：１１０−１１１℃）を８２ｇ得た。
【０１５４】
（実施例Ａ．４０）
ａ）中間体（１０１）
【化１１６】
2011503147.tif 000118
の製造
中間体（９１）（０．０２２０モル）と４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０２５０モル）とピロリジン（０．０４８０モル）をメタノール（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１ＮのＮａＯＨの間で分離させた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥとＣＨ３ＣＮに入れて懸濁させ、濾過で取り出した後、真空下５０℃で乾燥させることで中間体（１０１）を３．５ｇ得た。
【０１５５】
ｂ）中間体（１０２）
【化１１７】
2011503147.tif 000119
の製造
中間体（１０１）（０．０１３０モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れて窒素雰囲気下で撹拌した。水素化ナトリウム（０．０１７０モル）を加えた。その反応混合物を５０℃で１５分間撹拌した。１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．０２５０モル）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら２０時間還流させた。追加的１−ブロモ−３−メトキシ
プロパンを加えた。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分離させた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１０２）を４．５ｇ得た。
【０１５６】
ｃ）中間体（１０３）
【化１１８】
2011503147.tif 000120
の製造
中間体（１０２）（０．０１００モル）を６ＮのＨＣｌ（１７ｍｌ）とＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、冷却しそしてＥｔＯＨを蒸発させて除去した。その水層を５０％のＮａＯＨでアルカリ性にした（冷却しながら！）。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１０３）を１．８ｇ得た。
【０１５７】
（実施例Ａ．４１）
ａ）中間体（１０４）
【化１１９】
2011503147.tif 000121
の製造
中間体（１０１）（０．０１０３モル）をＴＨＦに窒素雰囲気下で入れた。水素化ナトリウム（０．０１２０モル）を加えた後、４０℃で１５分間撹拌した。次に、ヨードメタン（０．０２００モル）を加えた後、還流下で２０時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／水で取り上げた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１０４）を３ｇ得た。
【０１５８】
中間体（１０５）
【化１２０】
2011503147.tif 000122
の製造
中間体（１０４）（０．００７５モル）を６ＮのＨＣｌ（１５ｍｌ）とＥｔＯＨ（５０
ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を２０時間還流させた。その反応混合物を冷却し、ＥｔＯＨを蒸発させた後、残留物を冷却しながら５０％のＮａＯＨでアルカリ性にした。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせ、その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾過で取り出した後、真空下で乾燥させることで中間体（１０５）を１．９ｇ得た。
【０１５９】
（実施例Ａ．４２）
ａ）中間体（１０６）
【化１２１】
2011503147.tif 000123
の製造
中間体（１０１）（０．００５０モル）をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に入れることで混合物を生じさせた。６ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）を加えた後、その結果として得た反応混合物を撹拌しながら１時間還流させた。その反応混合物を冷却した後、ＥｔＯＨ溶媒を蒸発させた。その水性酸性濃縮液を氷浴で冷却しながら５０％のＮａＯＨでアルカリ性にした。固体を濾過で取り出し、水で洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させることで中間体（１０６）を１ｇ得た。
【０１６０】
ｂ）中間体（１０７）
【化１２２】
2011503147.tif 000124
の製造
中間体（１０６）（０．００４０モル）をＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にジ−ｔ−ブチルジカーボネートをＣＨＣｌ３（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を加えた。その反応混合物を５分間撹拌した後、水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させた後、真空下５０℃で乾燥させることで中間体（１０７）を１ｇ得た。
【０１６１】
ｃ）中間体（１０８）
【化１２３】
2011503147.tif 000125
の製造
中間体（１０７）（０．００６０モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）と酢酸（１．２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にシクロペンタンカルボキサルデヒド（０．００８０モル）を加えた後、チタンイソプロポキサイド（過剰量）を加えて、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．５ｇ）を加えた後の反応混合物を室温
で２時間撹拌した。その混合物を１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させることで中間体（１０８）を２．５ｇ得た。
【０１６２】
ｄ）中間体（１０９）
【化１２４】
2011503147.tif 000126
の製造
中間体（１０８）（０．００６０モル）をＣＨＣｌ３（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴上に置きながらこれにトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／１ＮのＮａＯＨで洗浄した後、有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１０９）を１．８ｇ得た。
【０１６３】
（実施例Ａ．４３）
中間体（１１０）
【化１２５】
2011503147.tif 000127
の製造
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−メチルフェニル）エタノン（０．０２４モル）とブロモシクロペンタン（２．７ｍｌ）を２−ブタノン（１６ｍｌ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（５．８ｇ）、ヨウ化カリウム（触媒量）およびＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら５時間還流させた。その混合物を４０℃に冷却した後、水（５０ｍｌ）で希釈した。生成物をトルエン（３０ｍｌで２回）で抽出した。そのトルエン溶液を０．５ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌで２回）、１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌで１回）そして水（２０ｍｌで２回）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１１０）を３．５ｇ得た。
【０１６４】
（実施例Ａ．４４）
中間体（１１１）
【化１２６】
2011503147.tif 000128
の製造
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−メチルフェニル）エタノン（０．０１８モル）と中間体（２３）（０．０１９モル）を２−ブタノン（１２ｍｌ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（４．４ｇ）、ヨウ化カリウム（触媒量）およびＤＭＳＯ（２．２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら一晩還流させた。その混合物を４０℃に冷却した後、水（５０
ｍｌ）で希釈した。生成物をトルエン（３０ｍｌで２回）で抽出した。そのトルエン溶液を０．５ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌで２回）、１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌで１回）そして水（２０ｍｌで２回）で洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１１１）を４．９ｇ得た。
【０１６５】
（実施例Ａ．４５）
ａ）中間体（１１２）
【化１２７】
2011503147.tif 000129
の製造
中間体（１０１）（０．０１３モル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れて窒素流下で撹拌した。水素化ナトリウム（０．０１７モル）を加えた。その反応混合物を５０℃で１５分間撹拌した。３−ブロモ−１−プロパノール（０．０２５モル）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら２０時間還流させた後、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分離させた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１１２）を１．８ｇ得た。
【０１６６】
ｂ）中間体（１１３）
【化１２８】
2011503147.tif 000130
の製造
中間体（１１２）（０．００４モル）と６ＮのＨＣｌ（５．４ｍｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた。その反応混合物を冷却した後、エタノール溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液を５０％のＮａＯＨでアルカリ性にした。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（＋ＣＨ３ＯＨ）／少量の水＋塩化ナトリウムに入れて撹拌した。その混合物を撹拌した後、濾過した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濾液の溶媒を蒸発させることで中間体（１１３）を０．７ｇ得た。
【０１６７】
（実施例Ａ．４６）
ａ）中間体（１１４）
【化１２９】
2011503147.tif 000131
の製造
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−メチルフェニル）エタノン（１２．０３５ミリモル）と４−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１２．０３５ミリモル）を２−ブタノン（８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にヨウ化カリウム（触媒量）、炭酸カリウム（３ｇ）およびＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を２０時間還流させた後、冷却した。水を加えた後の反応混合物にトルエンを用いた抽出を受けさせた。その有機層を１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１１４）を１．７ｇ得た。
【０１６８】
（実施例Ａ．４７）
ａ）中間体（１１５）
【化１３０】
2011503147.tif 000132
の製造
２−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸（３２８．６ミリモル）を硫酸（濃１７５ｍｌ）に溶解させた。その混合物を０℃に冷却した。硝酸（濃１５．２ｍｌ）と硫酸（濃、１５．２ｍｌ）の混合物を滴下した。その混合物を２０℃で更に７時間撹拌した。その混合物を濾過した後、その残留物に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた。その有機層を水（１００ｍｌ＊３）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。生成物を真空下６０℃で８時間乾燥させることで中間体（１１５）を３０ｇ得た。
【０１６９】
ｂ）中間体（１１６）
【化１３１】
2011503147.tif 000133
の製造
中間体（１１５）（１５２．１７ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解させた。硫酸（濃、３０ｍｌ）を０℃で加えた。その混合物を８５℃で１６時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、真空下６０℃で１２時間乾燥させることで中間体（１１６）を１３ｇ得た。
【０１７０】
ｃ）中間体（１１７）
【化１３２】
2011503147.tif 000134
の製造
中間体（１１６）をＴＨＦ（１６５ｍｌ）に溶解させた。ＮａＨＣＯ３（２６０．５ミリモル）に続いて水（１６５ｍｌ）を加えた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１５６．３ミリモル）を分割して加えた後、ＣＨ３ＯＨ（１６５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をＨＣｌ（２Ｎ）溶液に溶解させた。その残留物にＣＨ２Ｃｌ２（２＊５０ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その水層を固体状ＮａＨＣＯ３でｐＨが８になるまで塩基性にした後、酢酸エチルを用いた抽出を実施した。
その有機層を水（５０ｍｌ＊３）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで中間体（１１７）を６．６ｇ得た。
【０１７１】
ｄ）中間体（１１８）
【化１３３】
2011503147.tif 000135
の製造
アンモニアガスを−７８℃のＣＨ３ＯＨに１．５時間かけて導入することでＮＨ３／ＣＨ３ＯＨを得た後、この反応で直ちに用いた。中間体（１１７）をＮＨ３／ＣＨ３ＯＨに溶解させた。その混合物をオートクレーブに入れて１２５℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下５０℃で蒸発させた。粗生成物をカラム（勾配溶離：石油エーテル／酢酸を１５／０から４／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。生成物を真空下６０℃で１２時間乾燥させることで中間体（１１８）を４ｇ得た。
【０１７２】
（実施例Ａ．４８）
ａ）中間体（１１９）
【化１３４】
2011503147.tif 000136
の製造
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１３７．２ミリモル）をトルエン（６００ｍｌ）に溶解させた。塩化スルフリル（２２．２ｍｌ）を滴下した。その混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、６０℃に６時間加熱した。水（１００ｍｌ）を加えた後の混合物をＮａ２ＣＯ３でｐＨ＝７に調整した。その有機層を分離して除去した後、水相に酢酸エチル（１００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物の再結晶化をジオキサンを用いて行うことで高純度の生成物を７．６ｇ得た。次に、母液を蒸発乾固させた後、ＲＰ−１８使用調製用高性能液クロ（溶離剤：ＣＦ３ＣＯＯＨが０．１％入っているＣＨ３ＣＮ／水を４５／５５から８５／１５体積／体積）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒蒸発させることで高純度の生成物を９．６ｇ得た。２バッチの高純度生成物を一緒にして中間体（１１９）を１７．２ｇ得て、それを次の段階で用いた。
【０１７３】
ｂ）中間体（１２０）
【化１３５】
2011503147.tif 000137
の製造
中間体（１１９）（３５．０９ミリモル）をアンモニアで飽和状態にしておいたＣＨ３ＯＨ（４００ｍｌ）に溶解させた。その反応物を密封型管に入れて１２５℃で２４時間撹
拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を石油エーテル（２０ｍｌ）とイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）の混合物で洗浄した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（１２０）を６．２ｇ得た。
【０１７４】
（実施例Ａ．４９）
ａ）中間体（１２１）
【化１３６】
2011503147.tif 000138
の製造
２，４−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（８９２．９ミリモル）をＤＭＦ（１２００ｍｌ）に溶解させた。１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（８９２．９ミリモル）を加えた。その反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を高性能液クロ（溶離剤：ＣＦ３ＣＯＯＨが０．１％入っているＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを３０／７０から６０／３０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。生成物を真空下５０℃で１２時間乾燥させることで中間体（１２１）を４５ｇ得た。
【０１７５】
ｂ）中間体（１２２）
【化１３７】
2011503147.tif 000139
の製造
中間体（１２１）（１４８．０８ミリモル）をＤＭＦ（３５０ｍｌ）に溶解させた。ヨウ化ナトリウム（７．４０ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（２９６．１５ミリモル）を加えた。ブロモ−シクロペンタン（２９６．１５ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で３０分かけて加えた。その混合物を６０℃で３時間撹拌した。その混合物を２５℃に冷却した後、Ｎａ２ＣＯ３を濾過で除去した。その濾液を２ＮのＮａＯＨ溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物の結晶化を酢酸エチルを用いて行うことで中間体（１２２）を２１．５ｇ得た。
【０１７６】
ｃ）中間体（１２３）
【化１３８】
2011503147.tif 000140
の製造
アンモニアガスをドライアイス／アセトン浴の中に置いたＣＨ３ＯＨの中に３０分間吸収させることでＮＨ３／ＣＨ３ＯＨを得た。中間体（１２２）（７０．１８３２ミリモル）をＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（１０００ｍｌ）に溶解させた。その混合物をオートクレーブに
入れて３ＭＰａ下１２５℃で２４時間撹拌した。その反応を薄層クロマトグラフ（石油エーテル／酢酸エチルを１：１、体積／体積）で追跡した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄した。沈澱物を濾過で取り出した後、真空下５０℃で２４時間乾燥させることで中間体（１２３）を１６．４ｇ得た。
【０１７７】
（実施例Ａ．５０）
ａ）中間体（１２４）
【化１３９】
2011503147.tif 000141
の製造
中間体（１２１）（９８．７ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解させた。２−ブロモ−プロパン（１９７ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（４．９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１９７ミリモル）を加えた。その反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過で除去した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に溶解させた。その混合物を水（３０ｍｌ）で洗浄した。その有機物を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラム（溶離剤：石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２を９９／１から３０／１）で精製した。生成物画分を集めた後、乾燥させることで中間体（１２４）を６．１ｇ得た。
【０１７８】
ｂ）中間体（１２５）
【化１４０】
2011503147.tif 000142
の製造
中間体（１２４）（２４．９ミリモル）をアンモニアで飽和状態にしておいたＣＨ３ＯＨ（１８０ｍｌ）に溶解させた。その反応物を密封型管に入れて１２５℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を石油エーテル（２０ｍｌ）とイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）の混合物で洗浄した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（１２５）を５．４ｇ得た。
【０１７９】
（実施例Ａ．５１）
ａ）中間体（１２６）
【化１４１】
2011503147.tif 000143
の製造
１−（２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロフェニル）−エタノン（９２ミリモル）と４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１１０ミリモル）とピロリジン（２２０ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（６００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で３時間撹拌した。その反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させ
た。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾過で取り出した後、真空下５０℃で乾燥させることで中間体（１２６）を１７ｇ得た。
【０１８０】
ｂ）中間体（１２７）
【化１４２】
2011503147.tif 000144
の製造
中間体（１２６）（４４ミリモル）をメタノール（３００ｍｌ）に溶解させた後、その混合物にＰｄ／Ｃ（１０％）（３ｇ）を触媒として用いた水添をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下２５℃で受けさせた。水素（３当量）吸収後、反応混合物を濾過して触媒を除去した。その濾液を濃縮乾固させ、ＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾過した後、真空下５０℃で乾燥させることで中間体（１２７）を１４ｇ得た。
【０１８１】
ｃ）中間体（１２８）
【化１４３】
2011503147.tif 000145
の製造
中間体（１２７）（５．７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）とＣＨ３ＣＯＯＨ（１．２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にチタンイソプロポキサイド（１０ｍｌ）を加えた。シクロペンタンカルボキサルデヒド（７ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．５ｇ）を加えた。その混合物を室温で２０時間撹拌し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１２８）を１．７ｇ得た。
【０１８２】
ｄ）中間体（１２９）
【化１４４】
2011503147.tif 000146
の製造
中間体（１２８）（４ミリモル）をＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴上に置きながらこれにＣＦ３ＣＯＯＨ（１３ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／１ＮのＮａＯＨで抽出した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾過した後、真空下で乾燥させることで中間体（１２９）を０．６６ｇ得た。
【０１８３】
（実施例Ａ．５２）
ａ）中間体（１３０）
【化１４５】
2011503147.tif 000147
の製造
中間体（１２７）（７．２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）とＣＨ３ＣＯＯＨ（１．２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にチタンイソプロポキサイド（１０ｍｌ）を加えた。シクロペンタノン（７ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．６ｇ）を加えた。その混合物を室温で２０時間撹拌し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１３０）を２．８ｇ得た。
【０１８４】
ｂ）中間体（１３１）
【化１４６】
2011503147.tif 000148
の製造
中間体（１３０）（６．７ミリモル）をＣＨＣｌ３（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴上に置きながらこれにＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。その有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させることで中間体（１３１）を１．５ｇ得た。
【０１８５】
（実施例Ａ．５３）
ａ）中間体（１３２）
【化１４７】
2011503147.tif 000149
の製造
中間体（１２７）（５．７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）と酢酸（１．２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０ミリモル）を加えた。チタンイソプロポキサイド（１２ミリモル）を加えた。その反応混合
物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．７ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で２０時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１３２）を２．２ｇ得た。
【０１８６】
ｂ）中間体（１３３）
【化１４８】
2011503147.tif 000150
の製造
中間体（１３２）（５．３ミリモル）をＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴上に置きながらこれにＣＦ３ＣＯＯＨ（１７ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。その有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させることで中間体（１３３）を１ｇ得た。
【０１８７】
（実施例Ａ．５４）
ａ）中間体（１３４）
【化１４９】
2011503147.tif 000151
の製造
中間体（１２７）（８．７ミリモル）とパラホルム（０．２６ｇ）をＣＨ３ＯＨに入れることで生じさせた混合物にＰｄ／Ｃ（１０％）（０．５ｇ）を触媒として用いた水添をチオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下で受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾過で取り出した後、真空下で乾燥させることで中間体（１３４）を２ｇ得た。
【０１８８】
ｂ）中間体（１３５）
【化１５０】
2011503147.tif 000152
の製造
中間体（１３４）（５．５ミリモル）をＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）に入れて撹拌した。氷浴上でＣＦ３ＣＯＯＨ（１８ｍｌ）を加えた。その反応混合物を氷浴上で１時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１３５）を１．５５ｇ得た。
この生成物をさらなる精製無しに用いた。
【０１８９】
（実施例Ａ．５５）
ａ）中間体（１３６）
【化１５１】
2011503147.tif 000153
の製造
中間体（１２７）（８．７ミリモル）を１，２−ジクロロ−エタン（２６ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下で撹拌しながらこれに２−メトキシ−１−プロペン（１３ミリモル）、酢酸（０．５ｍｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．８ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。その混合物を１ＮのＮａＯＨで洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１３６）を１．８ｇ得た。
【０１９０】
ｂ）中間体（１３７）
【化１５２】
2011503147.tif 000154
の製造
中間体（１３６）（４．７ミリモル）をＣＨＣｌ３（２５ｍｌ）に入れて撹拌した。氷浴上でＣＦ３ＣＯＯＨ（１４ｍｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌した。その混合物を冷却しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１３７）を１．３ｇ得た。
【０１９１】
（実施例Ａ．５６）
中間体（１３８）
【化１５３】
2011503147.tif 000155
および中間体（１３９）
【化１５４】
2011503147.tif 000156
の製造
４−クロロ−２−メトキシ−フェノール（６３．０５８ミリモル）をＢＦ３・ＨＯＡｃ（７２ｍｌ）に溶解させた。その混合物を１３５℃に２４時間加熱した。その混合物を４０℃に冷却した後、氷の中に注ぎ込んだ。その混合物に抽出（ＣＨ２Ｃｌ２）を受けさせた。その有機層を水で洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１０ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンを７０／３０）で精製することで中間体（１３８）および中間体（１３９）を４．９ｇ得た。
【０１９２】
（実施例Ａ．５７）
ａ）中間体（１４０）
【化１５５】
2011503147.tif 000157
の製造
中間体（１０７）（８．６６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。トリエチルアミン（９．５２６ミリモル）およびシクロペンタンアセチルクロライド（９．５２６ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１時間行った後の反応混合物に水を加えた。その混合物に抽出（ＣＨ２Ｃｌ２）を受けさせ、その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をそのまま用いたが、それによって中間体（１４０）を４．５ｇ得た。
【０１９３】
ｂ）中間体（１４１）
【化１５６】
2011503147.tif 000158
の製造
中間体（１４０）（４．３８ミリモル）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に溶解させた。ＨＣｌ（６Ｍ、４３．８０４ミリモル）を加えた。その反応混合物を１時間還流させた後、室温に冷却した。沈澱物を濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させた。その残留物を粗のまま用いたが、それによって中間体（１４１）を１．６６ｇ得た。
【０１９４】
最終的化合物の調製で用いた他の中間体化合物は当該技術分野で公知の化合物、例えば２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアミド、２−アセチル−４−クロロ−５−メチルフェニル、２−ヒドロキシ−４−アセトアミド−５−クロロベンズアミド、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−ベンズアミド、２−アセチル−５−アミノフェノール、２−アセチルフェノール、２−アセチル−４，５−ジメチルフェノール、２−アセチル−４−メチルフェノール、２−アセチルベンゼン−１，３−ジオール、２−アセチル−５−エトキシ
フェノール、２−アセチル−４−メトキシフェノール、１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−エタノン、１−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン、１−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−エタノン、１−（４−エトキシ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−エタノン、１−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−エタノン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−エタノン、１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−エタノン、４−アミノ−１−メチルピペリジン、１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−エタノン、１−（５−エトキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン、１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−エタノン、１−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−エタノン、１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−エタノン、１−［２−ヒドロキシ−６−（２−プロペニルオキシ）フェニル）］−エタノン、１−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−エタノン、１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン、１−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−エタノン、１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−エタノン、１−［２−ヒドロキシ−３−メチル−４−（フェニル−メトキシ）フェニル］−エタノン、１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−エタノン、１−（５−エチル−２−ヒドロキシフェニル）−エタノン、１−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−エタノン、１−（２−ヒドロキシ−３，６−ジメトキシフェニル）−エタノン、１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−エタノン、１−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−エタノン、１−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−エタノン、１−（ｔ−ブトキシ−カルボニル）−４−アミノピペリジン、Ｎ−（３−アセチル−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル、１−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−エタノン、３−メトキシ−１−プロパンアミン、Ｎ−（４−アセチル−３−ヒドロキシフェニル）−アセトアミド、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、無水トリフルオロ酢酸、塩酸シクロペンタンメタンアミン、２’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−５’−メチル−アセトフェノン、２’，３’−ジヒドロキシ−５’−メチル−アセトフェノンおよび３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミドなどである。
【０１９５】
Ｂ．最終的化合物の製造
（実施例Ｂ．１）
化合物（１）
【化１５７】
2011503147.tif 000159
の製造
中間体（５）（０．００４８２モル）とＤＩＰＥＡ（０．０２４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）とＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に塩化２，６−ジクロロベンゾイル（０．００７２３モル）を５分かけて滴下した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を９５／５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて沈澱させた後、その沈澱物を濾過で取り出すことで化合物（１）を０．７１０ｇ得た。
【０１９６】
（実施例Ｂ．２）
化合物（２）
【化１５８】
2011503147.tif 000160
の製造
化合物（１）（０．００２１モル）とホルムアルデヒド（０．１２４ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に炭素に担持されている白金（５％；０．２ｇ）を触媒として用いた水添をチオフェン溶液（０．３ｍｌ）の存在下で受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の再結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて行った後、沈澱物を濾過で取り出すことで化合物（２）を０．１４３ｇ得た。
【０１９７】
（実施例Ｂ．３）
化合物（３）
【化１５９】
2011503147.tif 000161
の製造
中間体（８）（０．００９モル）と中間体（９）（０．００９モル）をトルエンに入れることで生じさせた混合物にピロリジン（０．０００９モル）を加えた。その反応混合物を撹拌しながらＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ水分離装置を用いて１６時間還流させた。トルエンを減圧下で留出させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。その混合物を水で洗浄し、食塩水で洗浄しそして次に再び水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ下で磨り潰し、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物（３）を０．１５１ｇ得た。
【０１９８】
（実施例Ｂ．４）
化合物（１７）
【化１６０】
2011503147.tif 000162
の製造
化合物（７）（０．０００４６モル）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＢＨ４（０．０００５５モル）を加えた後、５０℃で一晩撹拌した。その反応
混合物の反応をＮＨ４Ｃｌで消滅させた。その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を分離して食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物（１７）を０．１９０ｇ得た。
【０１９９】
（実施例Ｂ．５）
化合物（１０）
【化１６１】
2011503147.tif 000163
の製造
化合物（１７）（０．０００３９モル）とトリエチルシラン（０．００３９モル）をトリフルオロ酢酸（０．００２３５モル）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に入れ、密封型管に入れて６０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。その混合物をＮＨ３水溶液で洗浄した後、水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９７／３）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１０）を０．０８９ｇ得た。
【０２００】
（実施例Ｂ．６）
化合物（２２）
【化１６２】
2011503147.tif 000164
の製造
化合物（２１）（０．０１６７モル）と４−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０２８３モル）とＫ２ＣＯ３（６．９ｇ）をＣＨ３ＣＮに入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１６時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。水（２００ｍｌ）を加えた。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）を加えた。その粗油状溶液を放置し、その結果として生じた白色沈澱物を濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させることで化合物（２２）を６．１６ｇ得た。
【０２０１】
（実施例Ｂ．７）
化合物（２３）
【化１６３】
2011503147.tif 000165
の製造
化合物（２２）（０．００９２モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸をＣＨ２Ｃｌ２（５０％）（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解させた。その有機溶液を１ＮのＮａＯＨで洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて沈澱させ、濾過で取り出した後、乾燥（真空、５０℃）させることで化合物（２３）を３．２８ｇ得た。
【０２０２】
この反応をまたイソプロパノールまたはジオキサンに溶解させたＨＣｌを用いて実施することも可能である。
【０２０３】
化合物（９９）の調製を化合物（１０３）を用いて出発してジオキサンに溶解させたＨＣｌを用いることで同様に実施した。
【０２０４】
（実施例Ｂ．８）
化合物（２６）
【化１６４】
2011503147.tif 000166
の製造
化合物（２３）（０．００２６４モル）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させた。ホルムアルデヒド（０．００７９２モル）を一度に加えた後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９５％）（０．０７９２モル）を加えた。その反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。追加的ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９５％）（１ｇ）を加えた（気体が１０分間発生）。溶媒を減圧下で蒸発させた。水（１００ｍｌ）を加えた後、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌに及ぶ）を加えた。その混合物に酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて沈澱させた後、濾過で取り出しそして乾燥（５０℃、一晩、減圧下）させることで化合物（２６）を０．９８４ｇ得た。
【０２０５】
（実施例Ｂ．９）
化合物（２７）
【化１６５】
2011503147.tif 000167
の製造
化合物（２３）（０．００１７６モル）とＤＩＰＥＡ（０．００８８０モル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、０℃に冷却した。塩化アセチル（０．００３５２モル）を滴下した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物（粗油）の結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて実施した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物（２７）を０．８２５ｇ得た。
【０２０６】
（実施例Ｂ．１０）
化合物（４３）
【化１６６】
2011503147.tif 000168
の製造
化合物（４２）（０．００１７３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（ｐ．ａ．）（５ｍｌ）の混合物を滴下した後の反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水／ＣＨ３ＣＮで取り上げた後、１ＮのＮａＯＨでアルカリ性にした。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物（４３）を０．５０１ｇ得た。
【０２０７】
（実施例Ｂ．１１）
化合物（４５）
【化１６７】
2011503147.tif 000169
の製造
中間体（８）（０．０１３モル）とピロリジン（０．０４３モル）をメタノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．０２１モル）を加えた。その反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に溶解させた。その有機溶液を水に続いて食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空
下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを２００／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の再結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物（４５）を２．６ｇ得た。
【０２０８】
化合物（１０３）の調製を中間体（８）および（８４）を用いて同様に実施した。
【０２０９】
（実施例Ｂ．１２）
化合物（８８）
【化１６８】
2011503147.tif 000170
の製造
マイクロ波オーブン内の反応。化合物（８７）（０．００５４９モル）とＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２４ｇ）とＢＩＮＡＰ（０．２７ｇ）とＣｓ２ＣＯ３（０．０１０９７モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（６０ｍｌ）に溶解させた。次に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．０１０９７モル）を加えた。その反応混合物を１１０℃で５０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、水（２ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を調製用高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＣｌ／１，４−ジオキサンで酸性にした。塩を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物（８８）を０．４８ｇ得た。
【０２１０】
（実施例Ｂ．１３）
化合物（９１）
【化１６９】
2011503147.tif 000171
の製造
化合物（７４）（０．０１０７モル）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解させた。ラネーニッケル（触媒量）を加えた。その混合物に水添を１２時間受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を１，４−ジオキサンに溶解させた後、ＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に変化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空）させることで化合物（９１）を０．７５ｇ得た。
【０２１１】
（実施例Ｂ．１４）
化合物（９３）
【化１７０】
2011503147.tif 000172
の製造
窒素雰囲気下の反応。化合物（５８）（０．００６５モル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、−２０℃に冷却した。ＢＢｒ３（３０ｍｌ）を−２０℃で加えた。その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を加えた（ＢＢｒ３を消滅）。Ｋ２ＣＯ３を添加してｐＨをｐＨ＝７に調整した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その混合物を水（２ｘ）で洗浄した。その有機層を分離した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、塩化ナトリウムを飽和状態になるまで加えた。Ｋ２ＣＯ３を添加してｐＨ値を９にした。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その有機層を分離した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を乾燥（真空オーブン）させることで化合物（９３）を０．３５０ｇ得た。
【０２１２】
（実施例Ｂ．１５）
化合物（９６）
【化１７１】
2011503147.tif 000173
の製造
化合物（８３）（０．０１１０モル）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）に溶解させた。酢酸アセチル（０．０１００モル）およびＥｔ３Ｎ（６．８ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を水に続いてＮａ２ＣＯ３水溶液そして再び水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物（９６）を得た。
【０２１３】
化合物（１００）の調製を化合物（９９）を用いて出発して同様に実施した。
【０２１４】
（実施例Ｂ．１６）
化合物（９７）
【化１７２】
2011503147.tif 000174
の製造
化合物（１２１）（０．００２２モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＫ２ＣＯ３（０．００５６モル）および１−ブロモブタン（０．００２２モル）を加えた後、その反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物を水（３０ｍｌ）の中に注ぎ込んだ。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機
層を分離して水で洗浄した。その有機層を分離して、それの溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（９７）を０．６ｇ得た。
【０２１５】
（実施例Ｂ．１７）
化合物（１５１）
【化１７３】
2011503147.tif 000175
の製造
中間体（１７）（０．０１３２モル）と中間体（８２）（０．０１５８モル）をトルエン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にモレキュラーシーブ４Å（１５ｇ）そして次にＰＴＳＡ（０．００１３モル）を加えた後、撹拌しながら５０℃で１２時間還流させた。トルエンを蒸発（真空）させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。その混合物をＮａＯＨ（２Ｎ）で洗浄した後、食塩水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカ使用カラムクロマトグラフィー［溶離剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／（メタノール中７ＮのＮＨ３）を１００／１００／１そして０／５０／１］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をＥｔＯＨを用いて実施した後、沈澱物を濾過で取り出すことで化合物（１５５）を２．２ｇ得た。
【０２１６】
化合物（１３５）の調製を中間体（８）および（９８）を用いて同様に実施した。
【０２１７】
（実施例Ｂ．１８）
化合物（１０６）
【化１７４】
2011503147.tif 000176
の製造
化合物（８７）（０．０００５モル）とＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．０００９モル）とＮａＯＡｃ（０．０７５ｇ）をＥｔＯＨに入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させた。反応が完了した後の反応混合物を室温に冷却した。沈澱物を濾過で取り出した後、メタノールを用いた結晶化で化合物（１０６）を得た。
【０２１８】
（実施例Ｂ．１９）
化合物（１０８）
【化１７５】
2011503147.tif 000177
の製造
化合物（１０４）（０．０００３モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させた後、１ＮのＨＣｌ（０．８ｍｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。その反応物をＮａＨＣＯ３でアルカリ性にした後、水を用いた抽出および洗浄を実施した。その混合物をアイソリュート（ｉｓｏｌｕｔｅ）の上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１０８）を得た。
【０２１９】
（実施例Ｂ．２０）
化合物（１１７）
【化１７６】
2011503147.tif 000178
の製造
化合物（１０８）（０．００１５モル）に炭素に担持されている白金（５％）（０．３ｇ）を用いた水添をメタノール（４０ｍｌ）中で受けさせた。水素（１当量）吸収後、その反応混合物を濾過した。溶媒を蒸発させた。生成物を逆相高性能液クロで精製した。その残留物に抽出（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ）、乾燥そして濾過を受けさせた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１１７）を得た。
【０２２０】
（実施例Ｂ．２１）
化合物（１２１）
【化１７７】
2011503147.tif 000179
の製造
化合物（８１）をメタノールに入れることで生じさせた混合物にラネーニッケルを触媒として用いた水添を１２時間受けさせた。水素（３当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、溶媒を蒸発させることで化合物（１２１）を０．９２ｇ得た。
【０２２１】
（実施例Ｂ．２２）
化合物（１２７）
【化１７８】
2011503147.tif 000180
の製造
化合物（１２０）（０．００１２モル）とヨードシクロペンタン（０．００５０モル）の混合物をマイクロ波オーブン内で１８０℃に４０分間加熱した。残存する粗反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（＋メタノール）とアンモニア水溶液の間で分離させた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。この反応を４回実施した。残留物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒の一部を蒸発させた。その濃縮液をＣＨ２Ｃｌ２と水（１滴のアンモニア）の間で分離させた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾過で取り出した後、真空下５０℃で乾燥させることで化合物（１２７）を０．０９ｇ得た。
【０２２２】
（実施例Ｂ．２３）
化合物（１３０）
【化１７９】
2011503147.tif 000181
の製造
化合物（４１）（０．００２０モル）と塩化ナトリウム（０．４８２ｇ）とオキソン（０．００２０モル）を２−プロパノン（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水（１５０ｍｌ）を加えた。その混合物を室温で週末に渡って撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２と数滴のメタノールとＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２から９０／１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３））で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１３０）を得た。
【０２２３】
（実施例Ｂ．２４）
化合物（１４１）
【化１８０】
2011503147.tif 000182
の製造
中間体（１１３）（０．００４３モル）と中間体（１００）（０．００５０モル）とＤＩＰＥＡ（０．００５５モル）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を
室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分離させた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を９７／３）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾過で取り出した後、乾燥（真空、４０℃）させることで化合物（１４１）を０．４ｇ得た。
【０２２４】
（実施例Ｂ．２５）
化合物（１８０）
【化１８１】
2011503147.tif 000183
の製造
化合物（４０）と塩化ナトリウム（０．１５７ｇ）とオキソン（０．０００７モル）をアセトン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水（５０ｍｌ）を加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２と数滴のメタノールとＮａＨＣＯ３で抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２から９０／１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３））で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１８０）を得た。
【０２２５】
（実施例Ｂ．２６）
化合物（１８１）
【化１８２】
2011503147.tif 000184
の製造
化合物（１２３）（０．００１６モル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下で撹拌した。水素化ナトリウム（０．００１６モル）を加えた後の反応混合物を５０℃で１０分間撹拌した。１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．００２７モル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分離させた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物（１８１）を０．８ｇ得た。
【０２２６】
（実施例Ｂ．２７）
化合物（１３３）
【化１８３】
2011503147.tif 000185
の製造
化合物（１２０）（０．００１１モル）と１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．５ｇ）を１８０℃で３０分間撹拌した。その混合物を冷却した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（＋メタノール）と水の間で分離させた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水（＋滴量のＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させた後、濾過で取り出した。その画分を再び高性能液クロにかけた。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をしゅう酸塩として酢酸エチルを用いて起こさせ、それを濾過で取り出した後、真空下５０℃で乾燥させることで化合物（１３３）を０．０３５ｇ得た。
【０２２７】
（実施例Ｂ．２８）
化合物（２０８）
【化１８４】
2011503147.tif 000186
の製造
化合物（１２９）（０．４モル）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に溶解させた。Ｎ−クロロスクシニミド（０．０５１ｇ）を加えた。その反応混合物を６５℃で８時間撹拌した後、室温で更に一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後の混合物に抽出（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３）を受けさせた。その有機相を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その混合物を方法Ａの逆相ＨＰＬＣで精製することで化合物（２０８）を３９ｍｇ得た。
【０２２８】
（実施例Ｂ．２９）
化合物（１８９）
【化１８５】
2011503147.tif 000187
の製造
化合物（２３５）（３．２３７ミリモル）とＫ２ＣＯ３（４．２０８ミリモル）とヨウ
化カリウム（触媒）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にブロモ−シクロペンタン（４．８５６ミリモル）を加えた。その反応混合物を６０℃で２２時間撹拌した。更にブロモ−シクロペンタン（０．１ｍｌ）を加えた後の反応混合物を更に３時間撹拌した。室温に冷却した後に水を加えた。その反応混合物に抽出（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ）を受けさせた。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その混合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）を９６／４）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた（１ｇ）。その残留物の結晶化をＤＩＰＥを用いて行うことで化合物（１８９）を５３０ｍｇ得た。
【０２２９】
（実施例Ｂ．３０）
化合物（２３９）
【化１８６】
2011503147.tif 000188
の製造
化合物（２３３）（１．４ｇ）とパラホルム（０．０９０ｇ）をＣＨ３ＯＨ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＰｔ／Ｃ（５％）（０．０５ｇ）を触媒として用いた水添をチオフェン溶液（０．１ｍｌ）の存在下で受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を高性能カラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた。２番目の画分を方法Ａを用いた高性能カラムクロマトグラフィーで再び精製する必要があった。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物（２３９）を７７ｍｇ得た。
【０２３０】
（実施例Ｂ．３１）
化合物（２２２）
シス
【化１８７】
2011503147.tif 000189
および化合物（１９９）
トランス
【化１８８】
2011503147.tif 000190
の製造
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−オキソ−１−ピペリジニル）エチル］−ベンズアミド（９ミリモル）と中間体（１１４）（１２．４８５ミリモル）とピロリジン（１８ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で４８時間撹拌した後、冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで抽出した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を方法Ａを用いたクロマトグラフィーで精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分１の結晶化をしゅう酸塩として酢酸エチル中で起こさせ、それを濾過で取り出した後、真空下５０℃で乾燥させることで化合物（２２２）を３０５ｍｇ得た。画分２の結晶化をしゅう酸塩として酢酸エチル中で起こさせ、それを濾過で取り出した後、真空下５０℃で乾燥させることで化合物（１９９）を１４７ｍｇ得た。
【０２３１】
（実施例Ｂ．３２）
化合物（２２３）
【化１８９】
2011503147.tif 000191
の製造
反応をＮ２雰囲気下で実施した。化合物（２２６）（５．５８ミリモル）を酢酸（無水氷酢酸、３０ｍｌ）に溶解させた後、シクロペンタノン（３９．０６ミリモル）を加えた。その混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３３．５ミリモル）を分割して加えた。その反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。シクロペンタノンを更に５００ｍｇ加えた後の反応物を２５℃で１時間撹拌し続けた。水（３０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加えた後、その溶液のｐＨを固体状Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。次に、その混合物の濾過を行って無機塩を除去した。その水相にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を再び受けさせた。その有機層を一緒にし、食塩水そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＲＰ−１８使用調製用高性能液クロ（溶離剤：ＣＦ３ＣＯＯＨが０．１％入っているＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを４５／５５から８５／１５体積／体積）で精製した。所望画分を集め、ＮａＨＣＯ３で塩基性にしてｐＨ＝８にした後、酢酸エチルを用いた抽出を２回実施した。その有機層を一緒にし、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで高純度の生成物を得た。その生成物を真空オーブンに入れて６０℃で更に１２時間乾燥させることで化合物（２２３）を１．１６ｇ得た。
【０２３２】
（実施例Ｂ．３３）
化合物（２０５）
【化１９０】
2011503147.tif 000192
の製造
反応をマイクロ波オーブン内で実施した。化合物（２２６）（６．２０１０３ミリモル）と１，１’−オキシビス［２−ブロモ−エタン（３１．００５１ミリモル）と炭酸カリウム（１２．４０２１ミリモル）とヨウ化ナトリウム（０．６２０１ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で４０分間撹拌した。炭酸カリウムを濾過で除去した。その濾液を濃縮し、ＣＨ３ＯＨに溶解させた後、活性炭を用いた脱色を実施した。その混合物を濾過した後、濃縮した。その残留物を調製用高性能液クロ（ＣＦ３ＣＯＯＨが０．１％入っているＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを１５／８５から４０／６０）で精製した。生成物を固体状Ｎａ２ＣＯ３でｐＨが９になるまで塩基性にした後、ＣＨ３ＣＮを蒸発させた。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄（１０ｍｌで２回）し、濾過した後、ＣＨ３ＣＮを用いた再結晶化を実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、真空下８０℃で１時間乾燥させることで化合物（２０５）を５６３．３６ｍｇ得た。
【０２３３】
表Ｆ−１、Ｆ−２、Ｆ−３、Ｆ−４およびＦ−５に、前記実施例の中の１つに従って調製した化合物を挙げる。
【０２３４】
【表１−１】
2011503147.tif 000193
【０２３５】
【表１−２】
2011503147.tif 000194
【０２３６】
【表１−３】
2011503147.tif 000195
【０２３７】
【表１−４】
2011503147.tif 000196
【０２３８】
【表１−５】
2011503147.tif 000197
【０２３９】
【表１−６】
2011503147.tif 000198
【０２４０】
【表１−７】
2011503147.tif 000199
【０２４１】
【表１−８】
2011503147.tif 000200
【０２４２】
【表１−９】
2011503147.tif 000201
【０２４３】
【表２−１】
2011503147.tif 000202
【０２４４】
【表２−２】
2011503147.tif 000203
【０２４５】
【表２−３】
2011503147.tif 000204
【０２４６】
【表３】
2011503147.tif 000205
【０２４７】
【表４−１】
2011503147.tif 000206
【０２４８】
【表４−２】
2011503147.tif 000207
【０２４９】
【表４−３】
2011503147.tif 000208
【０２５０】
【表４−４】
2011503147.tif 000209
【０２５１】
【表４−５】
2011503147.tif 000210
【０２５２】
【表４−６】
2011503147.tif 000211
【０２５３】
【表５−１】
2011503147.tif 000212
【０２５４】
【表５−２】
2011503147.tif 000213
【０２５５】
Ｃ．分析部分
Ｃ．１融点
いろいろな化合物が示す融点（ｍ．ｐ．）を測定した。値をピーク値または溶融範囲のいずれかで示し、それらを分析方法に一般的に関連した実験不確実さを伴って得た。表Ｆ−６に報告する融点はＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ；３０℃／分の温度勾配、最高温度４００℃）、Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；１０℃／分の温度勾配、最高温度３００℃）、ＷＲＳ−２Ａ融点装置（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄ；０．２−５．０℃／分の加熱速度で直線的に加熱、最高温度３００℃）またはＫｏｆ
ｌｅｒホットベンチ［線形温度勾配で加熱されるプレート、スライディングポインター（ｓｌｉｄｉｎｇ  ｐｏｉｎｔｅｒ）および摂氏度の温度スケールで構成］を用いて得た融点であった。
【０２５６】
【表６−１】
2011503147.tif 000214
【０２５７】
【表６−２】
2011503147.tif 000215
【０２５８】
Ｃ．２  ＬＭＣＳ手順
一般的手順Ａ
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特に明記しない限り４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定す
る如きカラムが備わっているＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ分光計に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。０．１秒のドウェル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０２５９】
ＬＭＣＳ一般的手順Ｂ
ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（２２０ｎｍの波長を使用）、カラムヒーターおよび以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを用いてＨＰＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｇ１９４６ＣとＧ１９５６Ａに送った。ＭＳ検出器にはＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）が備わっていた。１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの場合には２５００Ｖにしそして負イオン化モードの場合には３０００Ｖにした。フラグメンターション電圧を５０Ｖにした。流量を１０  ｌ／分にして乾燥ガスの温度３５０℃に維持した。
【０２６０】
ＬＭＣＳ一般的手順Ｃ
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ分光計に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。０．０２秒のドウェル時間を用いて０．１８秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３．５ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０２６１】
ＬＣＭＳ−手順１
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から６．５分かけてＡが１％でＢが４９％でＣが５０％にし、１分かけてＡが１％でＢが９９％にしてその条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。用いた注入体積は１０μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２６２】
ＬＣＭＳ−手順２
一般的手順Ａに加えて、カラムヒーターを６０℃に設定した。Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から６．５分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、０．５分かけてＢが１００％にしてその条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。用いた注入体積は１０μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２６３】
ＬＣＭＳ−手順３
一般的手順Ａに加えて、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：メタノールが７０％＋Ｈ２Ｏが３０％；可動相Ｂ：９５／５のＨ２Ｏ／メタノール中０．１％の蟻酸）を用いてＢが１００％から１２分かけてＢが５％＋Ａが９５％にする勾配条件で流した。用いた注入体積は１０μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２６４】
ＬＣＭＳ−手順４
一般的手順Ｂに加えて、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２．０ｍｍ  ５μｍカラムを用いた逆相ＨＰＬＣを流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のアセトニトリル）を用いた。最初に、Ａが１００％を１分間保持した。次に、４分かけてＡが４０％でＢが６０％になるように勾配をかけそして２．５分間保持した。用いた典型的注入体積は２μｌであった。オーブンの温度を５０℃にした（ＭＳ極性：正）。
【０２６５】
ＬＣＭＳ−手順５
一般的手順Ｂに加えて、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２．０ｍｍ  ５μｍカラムを用いた逆相ＨＰＬＣを流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のアセトニトリル）を用いた。最初に、Ａが９０％でＢが１０％を０．８分間保持した。次に、３．７分かけてＡが２０％でＢが８０％になるように勾配をかけそして３分間保持した。用いた典型的注入体積は２μｌであった。オーブンの温度を５０℃にした（ＭＳ極性：正）。
【０２６６】
ＬＣＭＳ−手順６
一般的手順Ｃに加えて、橋状エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）を用いた逆相ＵＰＬＣ（Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：９５／５のＨ２Ｏ／メタノール中０．１％の蟻酸；可動相Ｂ：メタノール）を用いてＡが９５％でＢが５％から１．３分かけてＡが５％でＢが９５％にして０．２分間保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は０．５μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２６７】
ＬＣＭＳ−手順９
一般的手順Ｂに加えて、Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８、５０ｘ２．１ｍｍ  ５μｍカラムを用いた逆相ＨＰＬＣを流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相（可動相Ｃ：１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３；可動相Ｄ：アセトニトリル）を用いた。最初に、Ｃが９０％でＤが１０％を０．８分間保持した。次に、３．７分かけてＣが２０％でＤが８０％になるように勾配をかけそして３分間保持した。用いた典型的注入体積は２μｌであった。オーブンの温度を５０℃にした（ＭＳ極性：正）。
【０２６８】
ＬＣＭＳ−手順１０
一般的手順Ａに加えて、カラムヒーターを４５℃に設定した。Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：９５／５のＨ２Ｏ／メタノール中０．１％の蟻酸；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から７分かけてＡが１％でＢが４９％でＣが５０％にしそしてその条件を１分間保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は１０μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにした。
【０２６９】
【表７−１】
2011503147.tif 000216
【０２７０】
【表７−２】
2011503147.tif 000217
【０２７１】
Ｄ．  薬理学的データ
Ｄ．１  ｈＥＮＴ１−ＮＢＭＰＲ−ＥＲＹＴＨ検定
化合物がヒトＥＮＴ１輸送体に対して示す親和性の測定をＭｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｂｒｅａ、ＣＡ）の［３Ｈ］ＮＢＭＰＲ（１９．９Ｃｉ／ミリモル）を用いた結合検定で実施した。新しく単離したＥＤＴＡ抗凝固ヒト血液から赤血球を単離した。４ｍｌのヒト全血を１１ｍｌの洗浄用緩衝液（２０ｍＭのＭＯＰＳ、１３０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）で希釈した後、８００ｇの遠心分離に５分間かけた。赤血球を洗浄用緩衝液と一緒にして８００ｇの遠心分離に５分間かけることで２回洗浄した後、洗浄用緩衝液の中に元々の全血体積になるように入れて再懸濁させた後、−８０℃で貯蔵した。洗浄した赤血球を検定用緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ、１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）と１ｎＭの放射性リガンドで１：２００に希釈して、それを用いた結合実験をみかけ結合平衡状態で実施した（室温で３０分間インキュベートした）。試験化合物を前記赤血球と一緒に室温で前以て３０分間インキュベートしておいた。１μＭのＤｒａｆｌａｚｉｎｅの存在下で非特異的結合を推定した。９６穴ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ収穫装置に備わっているＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｃフィラメントプレートを用いた迅速濾過に続いて氷冷検定用緩衝液を用いた洗浄を３回行うことでインキュベーションを停止させた。結合した放射能を液体シンチレーション計数（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））で測定した。ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ（ＩＣ５０）値を以下の表Ｆ−８に示した。
【０２７２】
【表８】
2011503147.tif 000218
【国際調査報告】
2011503147.tif 000226
2011503147.tif 000227
2011503147.tif 000228